CN103814042B - 具有抗病毒活性的桦木酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有独特抗病毒活性的式I化合物作为HIV成熟抑制剂。这些化合物可用于治疗HIV和AIDS。

Description

具有抗病毒活性的桦木酸衍生物
相关申请的交叉引用
本申请主张2011年9月21日提出申请的美国临时申请61/537,099的优先权权益。
技术领域
本发明涉及可用于抗HIV的新化合物，且更具体而言，涉及可用作HIV成熟抑制剂的，衍生自桦木酸的化合物和其它结构相关的化合物，且涉及含有这些化合物的药物组合物以及它们的制备方法。
背景技术
HIV-1(人类免疫缺陷病毒-1)感染仍是主要医学问题，且在2010年底全世界估计会有4500万至5000万人感染。HIV和AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的病例数已迅速上升。2005年，报导了约500万例新感染且310万人死于AIDS。用于治疗HIV的当前可用药物包含核苷逆转录酶(RT)抑制剂或经核准的单一药丸组合：齐多夫定(zidovudine)(或AZT或立妥威()、去羟肌苷(didanosine)(或惠妥滋()、司他夫定(stavudine)(或赛瑞特 )、拉米夫定(lamivudine)(或3TC或益平维、扎昔他宾(zalcitabine)(或DDC或赫韦德()、琥珀酸阿巴卡韦(abacavir succinate)(或赛进()、替诺福韦酯富马酸盐(Tenofovirdisoproxil fumaratesalt)(或惠立妥()、恩曲他滨(emtricitabine)(或FTC-恩曲他滨 )、可比韦((含有-3TC加AZT)、三协唯(含有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)、恩普替康((含有阿巴卡韦和拉米夫定)、特鲁瓦达((和)；非核苷逆转录酶抑制剂：利匹韦林(rilpivirine)(或艾杜兰特()、奈韦拉平(nevirapine)(或维乐命()、地拉韦啶(delavirdine)(或瑞斯瑞普特 )和依法韦仑(efavirenz)(或萨斯迪瓦()、阿托普拉  康普拉( +艾杜兰 )和依曲韦林(etravirine)；和拟肽蛋白酶抑制剂或经核准制剂：沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、氨普那韦(amprenavir)、洛匹那韦(lopinavir)、克力芝((洛匹那韦和利托那韦)、达芦那韦(darunavir)、阿扎那韦(atazanavir)(瑞塔滋)和替拉那韦(tipranavir)(捷伏滋)和诸如雷特格韦(raltegravir)(宜升瑞 )等整合酶抑制剂和诸如恩夫韦地(enfuvirtide)(T-20)(福艾 )和马拉维若(maraviroc)(塞恩瑞()等进入抑制剂。
这些药物中的每一个若单独使用仅可短暂性地阻止病毒复制。然而，当组合使用时，这些药物对病毒血症和疾病进展则具有显著的影响。事实上，最近已有文件证明AIDS患者中死亡率的显著降低是组合疗法广泛应用的结果。然而，尽管有这些印象深刻的结果，但对于30至50%的患者而言，组合药物疗法最终仍可能失败。药物效能不足、不顺从性、受限的组织穿透和某些细胞类型中的药物特异性限制(例如，在静止细胞中大部分核苷类似物不能磷酸化)可解释敏感病毒未能完全抑制的原因。此外，HIV-1高复制速率和快速转换与突变作用频繁结合的组合导致当存在次佳药物浓度时会出现耐药性变体和治疗失败。因此，需要展现独特抵抗模式和有利药代动力学以及安全性特征的新抗HIV剂以提供更多治疗选择。经改良的HIV融合抑制剂和HIV进入共受体拮抗剂是许多研究者正进一步研究的新型抗HIV剂的两个实例。
HIV附着抑制剂是抗病毒化合物的其它子类，这些化合物会结合至HIV表面糖蛋白gp120，且干扰表面蛋白gp120与宿主细胞受体CD4之间的相互作用。因此，其防止HIV附着至人类CD4T细胞，且阻断HIV生命周期的第一阶段中的HIV复制。已努力改良HIV附着抑制剂的特性以获得具有最大化效用和功效的化合物作为抗病毒剂。具体而言，US7,354,924和US2005/0209246说明了HIV附着抑制剂。
用于治疗HIV的另一类新兴化合物称为HIV成熟抑制剂。成熟是在HIV复制或HIV生命周期中的多达10个或更多个步骤中的最后一个，在成熟步骤中由于gag蛋白中的若干HIV蛋白酶介导的裂解事件而使HIV具有传染性，这最终导致衣壳(CA)蛋白的释放。成熟抑制剂会阻碍HIV衣壳正确组装和成熟，阻碍形成保护性外层或阻碍从人类细胞释放出来。取而代之的是产生不具感染性的病毒，从而防止了HIV感染的后续循环。
现已显示桦木酸的某些衍生物展现作为HIV成熟抑制剂的有效抗HIV活性。例如，US7,365,221披露单酰化桦木脑和二氢桦木脑衍生物和其作为抗HIV剂的用途。如于'221参考文献中所论述，具有某些经取代酰基(例如3',3'-二甲基戊二酰基和3',3'-二甲基琥珀酰基)的桦木酸(1)的酯化产生具有增强活性的衍生物(Kashiwada,Y.等人，J.Med.Chem.39:1016-1017(1996))。为强效抗HIV剂的经酰化的桦木酸和二氢桦木酸衍生物也阐述于美国专利5,679,828中。桦木脑的3碳中的羟基与琥珀酸的酯化也产生能够抑制HIV-1活性的化合物。
用衍生自桦木酸的化合物治疗HIV感染的用途的其它参考文献包含US2005/0239748和US2008/0207573，以及WO2006/053255、WO2009/100532和WO2011/007230。
研发中的一种HIV成熟化合物经鉴定为贝韦立马(Bevirimat)或PA-457，其具有C36H56O6的化学式和3β-(3-羧基-3-甲基-丁酰氧基)羽扇豆-20(29)-烯-28-酸(3β-(3-carboxy-3-methyl-butanoyloxy)lup-20(29)-en-28-oic acid)的IUPAC名称。
本文也参考以下申请：由Bristol-MyersSquibb于2011年6月2日提出的发明名称为“MODIFIED C-3BETULINIC ACID DERIVATIVES ASHIV MATURATION INHIBITORS”的申请USSN13/151,706(US20120142707A1)和2011年6月2日提出的发明名称为“C-28AMIDES OF MODIFIED C-3BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS”的申请USSN13/151,722(US20120142653A1)。也参考以下申请：于2012年1月27日提出的发明名称为“C-28AMINES OFC-3MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATIONINHIBITORS”的申请USSN13/359,680和2012年1月27日提出的发明名称为“C-17ANDC-3MODIFIED TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY”的申请USSN13/359,727。
现在本领域需要的是可用作HIV成熟抑制剂的新化合物以及含有这些化合物的新药物组合物。
发明内容
本发明提供以下式I化合物，包含其药学上可接受的盐、其药物制剂 和其在遭受病毒(例如HIV)或对病毒敏感的患者中的用途。式I化合物是有效的抗病毒剂，尤其作为HIV的抑制剂。它们可用于治疗HIV和AIDS。
本发明的一个实施方案涉及式I化合物，包含其药学上可接受的盐，所述式I化合物为： 
其中a是1至4；
X是-O；
R1是-C(O)CH2C(CH3)2COOH、-C(O)C(CH3)2CH2COOH或-C(O)CH2C(CH3)2CH2COOH；
R2选自-H、甲基、异丙烯基和异丙基；
R3和R4独立地选自-H、-C1-6烷基、经-C1-6烷基取代的烷基和-C3-6环烷基；
或R3和R4连同相邻N一起形成选自以下的环：
R5独立地是-H或-C1-6烷基；
R6选自-SO2R7、-SO2NR8R9；
R7选自-C1-6烷基、经-C1-6烷基取代的烷基、-C3-6环烷基和芳基；且
R8和R9独立地选自-H、-C1-6烷基和经-C1-6烷基取代的烷基。
在又一个实施方案中，提供用于治疗感染病毒，尤其其中所述病毒是HIV的哺乳动物的方法，其包括向所述哺乳动物给予抗病毒有效量的以上式I化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。任选地，可将式I化合物与抗病毒有效量的另一AIDS治疗剂组合给予，所述治疗剂选自以下：(a)AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)其它HIV进入抑制剂。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，其包含抗病毒有效量的式I化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂；并任选地与 抗病毒有效量的另一AIDS治疗剂组合，所述治疗剂选自以下：(a)AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)其它HIV进入抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中提供一种或多种用于制备式I化合物的方法。
本申请也提供可用于制备式I化合物的中间体化合物。
本发明涉及这些以及下文阐述的其它重要目的。
具体实施方式
由于本发明的化合物可具有不对称中心且因此作为非对映异构体和对映异构体的混合物存在，因此，本发明包含式I化合物的单个非对映异构和对映异构形式还有它们的混合物。
定义
除非在本申请中的其它地方另外明确说明，否则在本申请中可使用以下术语中的一个或多个，且应具有以下含义：
“H”是指氢，包含诸如氘等其同位素。
在本申请和权利要求中所用的术语“C1-6烷基”(除非另有说明)意指直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“C1-C4氟烷基”是指经F取代的C1-C4烷基，其中至少一个H原子是经F原子取代，且每一H原子可独立地经F原子取代。
“卤素”是指氯、溴、碘或氟。
“芳基”或“Ar”基团是指具有完全共轭π电子体系的全碳单环状或稠合环多环状(即，共享相邻碳原子对的环)基团。芳基的实例是(但不限于)苯基、萘基和蒽基。芳基可经取代或未经取代。当经取代时，取代基团优选选自以下中的一个或多个：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂脂环基氧基、巯基、芳基硫基(thioaryloxy)、杂芳基硫基(thioheteroaryloxy)、杂脂环基硫基(thioheteroalicycloxy)、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤代甲基、脲基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自以下：氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、C-羧基、磺酰基、三卤代甲基，且若组 合，为五或六元杂脂环族环。
本申请所用“杂芳基”是指在环中具有一个或多个选自氮、氧和硫的原子且此外具有完全共轭π电子体系的单环状或稠合环(即，共享相邻原子对的环)基团。除非另外表明，杂芳基可在杂芳基内的碳或氮原子处连接。应注意，术语杂芳基意欲涵盖母体杂芳基的N-氧化物，如果本领域已知所述N-氧化物化学上是可行的。杂芳基的实例是(但不限于)呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪、三嗪基、四嗪基和四唑基。当经取代时，所述取代基团优选选自以下中的一个或多个：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂脂环基氧基、烷硫基、巯基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂脂环基硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤代甲基、脲基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry如上所定义。
本申请所用的“杂脂环基”基团是指在环中具有一个或多个选自氮、氧和硫的原子的单环状或稠合环基团。这些环选自可提供稳定键结布置的那些且并不意欲涵盖不存在的体系。这些环也可具有一个或多个双键。然而，这些环不具有完全共轭π电子体系。杂脂环基基团的实例是(但不限于)氮杂环丁基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑烷基、3-吡咯烷-1-基、吗啉基、硫吗啉基和四氢吡喃基。当经取代时，取代基团优选选自以下中的一个或多个：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂脂环基氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂脂环基硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤代甲烷磺酰氨基、三卤代甲烷磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酰基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry如上所定义。
“烷基”是指包含直链和支链基团的饱和脂肪族烃。优选地，烷基具有1至20个碳原子(每当在本申请中提及数值范围(例如，“1-20”)时，意指基 团(在此情形下为烷基)可含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，最高且包含20个碳原子)。更优选地，其是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。更优选地，其是具有1至4个碳原子的低碳数烷基。烷基可经取代或未经取代。当经取代时，取代基团优选是独立选自以下中的一个或多个：三卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂脂环基氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂脂环基硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤代甲烷磺酰氨基、三卤代甲烷磺酰基，且若组合，为五元或六元杂脂环族环。
“环烷基”是指所有碳单环状或稠合环(即共享相邻碳原子对的环)基团，其中一个或多个环不具有完全共轭π电子体系。环烷基的实例是(但不限于)环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环庚烷、环庚烯和金刚烷。环烷基可经取代或未经取代。当经取代时，取代基团优选独立地选自以下中的一个或多个：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂脂环基氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂脂环基硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤代甲烷磺酰氨基、三卤代甲烷磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酰基、氨基和-NRxRy，且Rx和Ry如上所定义。
“烯基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键的如本申请所定义的烷基。
“炔基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键的如本申请所定义的烷基。
“羟基”是指-OH基团。
“烷氧基”是指如本申请所定义的-O-烷基与-O-环烷基。
“芳基氧基”是指如本申请所定义的-O-芳基与-O-杂芳基。
“杂芳基氧基”是指杂芳基-O-基团，且杂芳基如本申请所定义。
“杂脂环基氧基”是指杂脂环基-O-基团，且杂脂环基如本申请所定义。
“巯基”是指-SH基团。
“烷硫基”是指如本申请所定义的S-烷基与-S-环烷基。
“芳基硫基”是指如本申请所定义的-S-芳基与-S-杂芳基。
“杂芳基硫基”是指杂芳基-S-基团，且杂芳基如本申请所定义。
“杂脂环基硫基”是指杂脂环基-S-基团，且杂脂环基如本申请所定义。
“羰基”是指-C(=O)-R''基团，其中R''选自以下：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基(经由环碳键结)和杂脂环基(经由环碳键结)，每一个如本申请所定义。
“醛”基团是指羰基，其中R''是氢。
“硫羰基”是指-C(=S)-R''基团，且R''如本申请所定义。
“酮”基团是指-CC(=O)C-基团，其中在C=O的任一侧或两侧的碳可是烷基、环烷基、芳基，或可是杂芳基或杂脂环基基团的碳。
“三卤代甲烷羰基”是指Z3CC(=O)-基团且所述Z是卤素。
“C-羧基”是指-C(=O)O-R''基团，且R''如本申请所定义。
“O-羧基”是指R''C(-O)O-基团，且R''如本申请所定义。
“羧酸”基团是指C-羧基，其中R''是氢。
“三卤代甲基”是指-CZ3基团，其中Z是如本申请所定义的卤素基团。
“三卤代甲烷磺酰基”是指Z3CS(=O)2-基团，且Z如上所定义。
“三卤代甲烷磺酰氨基”是指Z3CS(=O)2NRx-基团，其中Z如上所定义且Rx是H或(C1-6)烷基。
“亚磺酰基”是指-S(=O)-R''基团，其中R''是(C1-6)烷基。
“磺酰基”是指-S(=O)2R''基团，其中R''是(C1-6)烷基。
“S-磺酰氨基”是指-S(=O)2NRXRY，其中RX和RY独立地是H或(C1-6)烷基。
“N-磺酰氨基”是指R''S(=O)2NRX-基团，其中Rx是H或(C1-6)烷基。
“O-氨基甲酰基”是指-OC(=O)NRxRy基团，其中RX和RY独立地是H或(C1-6)烷基。
“N-氨基甲酰基”是指RxOC(=O)NRy基团，其中Rx和Ry独立地是H或(C1-6)烷基。
“O-硫代氨基甲酰基”是指-OC(=S)NRxRy基团，其中Rx和Ry独立地是H或(C1-6)烷基。
“N-硫代氨基甲酰基”是指RxOC(=S)NRy-基团，其中Rx和Ry独立地是H或(C1-6)烷基。
“氨基”是指-NH2基团。
“C-酰氨基”是指-OC(=O)NRxRy基团，其中Rx和Ry独立地是H或(C1-6)烷基。
“C-硫代酰氨基”是指-C(=S)NRxRy基团，其中Rx和Ry独立地是H或(C1-6)烷基。
“N-酰氨基”是指RxC(=O)NRy-基团，其中Rx和Ry独立地是H或(C1-6)烷基。
“脲基”是指-NRxC(=O)NRyRy2基团，其中Rx、Ry和Ry2独立地是H或(C1-6)烷基。
“胍基”是指-RxNC(=N)NRyRy2基团，其中Rx、Ry和Ry2独立地是H或(C1-6)烷基。
“脒基”是指RxRyNC(=N)-基团，其中Rx和Ry独立地是H或(C1-6)烷基。
“氰基”是指-CN基团。
“甲硅烷基”是指-Si(R'')3，其中R''是(C1-6)烷基或苯基。
“膦酰基”是指P(=O)(ORx)2，其中Rx是(C1-6)烷基。
“肼基”是指-NRxNRyRy2基团，其中Rx、Ry和Ry2独立地是H或(C1-6)烷基。
“4、5或6元环环状N-内酰胺”基团是指
任意两个相邻R基团可组合以形成与最初具有那些R基团的环稠合的额外芳基、环烷基、杂芳基或杂环状环。
本领域已知杂芳基体系中的氮原子可“参与杂芳基环双键”，且这是指在包含五元环杂芳基的两个互变异构结构中形成双键。这指示氮是否可如本领域化学家所了解经取代。本发明的公开内容和本发明的权利要求是基于化学键结的已知一般原理。应理解，权利要求不涵盖基于文献已知不稳定或不能存在的结构。
本申请所披露化合物的药学上可接受的盐和前药是在本发明的范围 中。在本申请和权利要求中所用的术语“药学上可接受的盐”意欲包含无毒碱加成盐。适宜盐包含衍生自有机酸和无机酸的那些，例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亚磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、山梨酸、乌头酸(aconiticacid)、水杨酸、邻苯二甲酸等。本申请所用的术语“药学上可接受的盐”也意欲包含酸性基团(例如羧酸根)与诸如铵、碱金属盐(尤其钠或钾)、碱土金属盐(尤其钙或镁)等抗衡离子的盐，和与适宜有机碱(例如低碳数烷基胺(甲胺、乙胺、环己胺等)，或经取代低碳数烷基胺(例如经羟基取代的烷基胺，例如二乙醇胺、三乙醇胺或三(羟基甲基)-氨基甲烷)或与诸如哌啶或吗啉等碱的盐。
如上所述，本发明的化合物也包含“前药”。本申请所用的术语“前药”涵盖术语“前药酯”和术语“前药醚”。本申请所采用术语“前药酯”包含酯和碳酸盐，这些酯和碳酸酯是通过以下形成：采用本领域技术人员已知的操作，使式I化合物的一个或多个羟基与经烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂或磷酸化剂反应，以产生乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯、氨基酸酯、磷酸酯、诸如丙二酸酯、琥珀酸酯或戊二酸酯等的半酸酯等。在某些实施方案中，氨基酸酯可是尤其优选的。
如上所述，本发明涉及式I化合物，包含其药学上可接受的盐：
其中a是1至4；
X是-O；
R1是-C(O)CH2C(CH3)2COOH、-C(O)C(CH3)2CH2COOH或-C(O)CH2C(CH3)2CH2COOH；
R2选自-H、甲基、异丙烯基和异丙基；
R3和R4独立地选自-H、-C1-6烷基、经-C1-6烷基取代的烷基和-C3-6环烷基；
或R3和R4连同相邻N一起形成选自以下的环：
R5独立地是-H或-C1-6烷基；
R6选自-SO2R7、-SO2NR8R9；
R7选自-C1-6烷基、经-C1-6烷基取代的烷基、-C3-6环烷基和芳基；且
R8和R9独立地选自-H、-C1-6烷基和经-C1-6烷基取代的烷基。
更优选的式I化合物包含其中a是1的那些。
也优选的是其中R1是-C(O)CH2C(CH3)2COOH的化合物。
优选的式I化合物具有结构式：
作为本发明的部分的其它优选化合物包含以下：
包含其药学上可接受的盐。
根据以上阐述的所有多种实施方案，本发明的化合物可口服、肠胃外 (包含皮下注射、静脉内、肌内、经胸骨内注射或输注技术)、通过吸入喷雾或经直肠和通过其它方式以含有对本领域技术人员而言可用的无毒药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂的剂量单位制剂给予。也可包含一种或多种佐剂。
因此，本发明进一步提供用于治疗诸如HIV感染和AIDS等病毒感染的治疗方法和药物组合物。治疗涉及向需要所述治疗的患者给予药物组合物，所述药物组合物含有抗病毒有效量的一种或多种式I化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本申请所用的术语“抗病毒有效量”意指组合物和方法的每一活性组分的总量足以显示有意义的患者益处，即以抑制HIV感染为特征的抑制、减轻或治愈急性病症。当向个体施加单独给予的活性成分时，所述术语是指此单独活性成分。当组合施加时，术语是指引起治疗效果的活性成分的组合量，不论是组合、连续或同时给予。在本申请和权利要求中所用的术语“治疗(treat、treating、treatment)”意指预防、减轻或治愈与HIV感染相关联的疾病。
本发明的药物组合物可呈口服给予的混悬剂或片剂以及鼻喷雾剂、无菌可注射制剂(例如作为无菌可注射水性或油性混悬剂)或栓剂的形式。药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂可用于药物组合物，且是药物制剂技术中所用的那些。
当作为混悬剂口服给予时，根据药物配制技术中通常已知的技术制备这些组合物，且这些组合物可含有用于使体积增大的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素和本领域已知的甜味剂/矫味剂。就立即释放片剂而言，这些组合物可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
可根据已知技术，使用适宜的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格溶液或等渗氯化钠溶液)或适宜的分散或润湿和悬浮剂(例如，包含合成甘油单酯或甘油二酯的无菌、温和、固定油和包含油酸的脂肪酸)配制可注射溶液剂或混悬剂。
本申请所述的化合物可以约1mg/kg体重至100mg/kg体重的剂量范围以分开剂量通常经延长时期(例如数天、数周、数月或甚至数年)口服给予人类。一个优选剂量范围是约1mg/kg体重至10mg/kg体重，其呈分开剂量 口服给予。另一优选剂量范围是约1mg/kg体重至20mg/kg体重，其呈分开剂量。然而，应理解，对于任一具体患者而言，特定剂量水平和给予频率可变化且将取决于多种因素而定，包含所用特定化合物的活性、此化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、给予模式和时间、排泄速率、药物组合、具体病症的严重程度和接受治疗的主体。
本申请也涵盖本申请所述的式I化合物以及一种或多种可用于治疗AIDS的其它试剂的组合。例如，无论在暴露前和/或暴露后的时期，本发明的化合物可有效地与有效量的AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗组合给予，例如以下非限制性表中的那些：
抗病毒剂
此外，本申请所述的本发明化合物可与HIV进入抑制剂组合使用。这些HIV进入抑制剂的实例论述于DRUGS OF THE FUTURE1999,24(12)，第1355-1362页；CELL,第9卷，第243-246页，1999年10月29日和DRUG DISCOVERYTODAY，第5卷，第5期，2000年5月，第183-194页和Inhibitors of the entry of HIV into host cells.Meanwell、NicholasA.;Kadow,JohnF.Current Opinion in Drug Discovery & Development(2003),6(4),451-461中。特 定地，化合物可与附着抑制剂、融合抑制剂和针对CCR5或CXCR4共受体的趋化因子受体拮抗剂组合使用。HIV附着抑制剂也阐释于US7,354,924和US2005/0209246中。
应了解，本申请的化合物与AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂、HIV进入抑制剂或疫苗的组合的范围并不限于上表中的列示，而是原则上包含与任何可用于治疗AIDS的药物组合物的任何组合。
优选组合是用本发明的化合物和HIV蛋白酶抑制剂和/或非核苷HIV逆转录酶抑制剂同时治疗或交替治疗。组合中可选的第四组分是HIV逆转录酶的核苷抑制剂，例如AZT、3TC、ddC或ddI。优选HIV蛋白酶抑制剂是 (活性成分阿它扎那韦)。通常每天一次给予300mg至600mg的剂量。这可与低剂量的利托那韦(50mg至500mg)共同给予。另一优选HIV蛋白酶抑制剂是克力芝。另一可用HIV蛋白酶抑制剂是茚地那韦，其是N-(2(R)-羟基-1-(S)-二氢茚基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N'-(叔丁基甲酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺乙醇合物的硫酸盐，且是根据U.S.5,413,999合成。茚地那韦通常以800mg的剂量一天3次给予。其它优选蛋白酶抑制剂是奈非那韦和利托那韦。另一优选HIV蛋白酶抑制剂是沙奎那韦，其以600mg或1200mg的剂量每日三次(tid)给予。优选非核苷HIV逆转录酶抑制剂包含依法韦仑。这些组合对于限制HIV感染的散布和程度可具有意想不到的效应。优选组合包含具有以下的那些：(1)茚地那韦与依法韦仑，和任选的AZT和/或3TC和/或ddI和/或ddC；(2)茚地那韦，和AZT和/或ddI和/或ddC和/或3TC中的任何药物，具体而言，茚地那韦和AZT和3TC；(3)司他夫定和3TC和/或齐多夫定；(4)替诺福韦酯富马酸盐和恩曲他滨。
在这些组合中，本发明的化合物和其它活性剂可单独给予或组合给予。此外，一种成分的给予可在其它试剂给予之前、同时或之后。
一般化学(合成方法)
本发明包括式I化合物、其药物制剂和其在患有HIV感染或对HIV感染敏感的患者中的用途。式I化合物也包含其药学上可接受的盐。构造式I化合物和可用于其合成的中间体的一般操作阐述于以下方案中(在缩写之后)。
缩写
在本发明和实施例的整个描述中可使用以下缩写中的一个或多个，大部分缩写是本领域技术人员所熟知的常规缩写：
Bz2O=苯甲酸酐
TBTU=O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
HATU=2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵
DCE=二氯乙烷
DCM=二氯甲烷
CDI=羰基二咪唑 
prep.HPLC=制备性高效液相色谱
rt=室温
DIPEA=二异丙基乙胺 
DMAP=4-二甲基氨基吡啶
DMSO=二甲基亚砜 
THF=四氢呋喃
KHMDS=双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
min=分钟
h=小时
sat.=饱和
TEA=三乙胺
EtOAc=乙酸乙酯
TFA=三氟乙酸
PCC=氯铬酸吡啶鎓盐
TLC=薄层色谱
Tf2NPh=(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺
二噁烷=1,4-二噁烷
PG=保护基团
atm=气氛
mol=摩尔
mmol=毫摩尔
mg=毫克
μg=微克
μl=微升
μm=微米
mm=毫米
HOAc=乙酸
MeOH=甲醇
DMF=N,N-二甲基甲酰胺 
TBAF=四丁基氟化铵 
制备式I化合物的一般化学方案：
可通过阐述于以下方案中的化学方法自市面有售(Aldrich、其它)的桦木酸制备式I化合物。
一般反应方案阐释如下：
可经由柯提斯重排(Curtius'rearrangement)将桦木酸转化成相应C-17胺类似物。可通过用烷基化剂(R-LG)(其中LG是离去基团，例如(但不限于)Br、Cl、I、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)在碱的存在下处理，实现胺的选择性烷基化。在一些情形下可能需要加热。在一些情形下，也可通过延长反应时间和加热反应混合物形成二烷基化产物。可在相应酸酐存在下通过加热实现C-3羟基的酰化。另一选择为，也可通过添加相应羧酸与偶联剂(例如(但不限于)HATU或TBTU)完成酰化。可在标准条件下在合成的任一阶段中实施双键的饱和。
实施例
以下实施例说明如以上一般地阐述的式I化合物的典型合成。这些实施例仅用于说明的目的，且并不意欲以任何方式限制本发明。本领域技术人员可容易地获得试剂和起始材料。
化学
所选实施例的典型操作和特征：
除非另有说明，否则溶剂和试剂如自商业来源所获得直接使用，且在氮气氛下实施反应。在硅胶60(0.040-0.063粒径；EMScience供应)上实施急骤色谱。将1HNMR光谱于500MHz下记录于BrukerDRX-500f上(或于300MHz下于BrukerAV400MHz、BrukerDPX-300B或VarianGemini300上，如上所述)。化学位移是相对于δTMS=0的δ标度以ppm报告。使用以下内部参考用于以下溶剂中的残余质子：CDCl3(δH7.26)、CD3OD(δH3.30)、乙酸-d4(乙酸d4)(δH11.6,2.07)、DMSO混合物或DMSO-D6_CDCl3(δH2.50和8.25)(比率75%:25%)和DMSO-D6(δH2.50)。采用标准首字母缩写词来阐述多重性模式：s(单峰)、br.s(宽单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、b(宽峰)、app(表观)。偶合常数(J)是以赫兹(Hertz)表示。所有液相色谱(LC)数据是在ShimadzuLC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器记录，且质谱(MS)数据是使用用于LC的MicromassPlatform以电喷雾模式测定的。
LC/MS方法：
方法1
开始%B=0、最终%B=100，经2分钟梯度
流速=1mL/min
溶剂A=95%H2O/5%MeOH/10mMNH4OAc
溶剂B=5%H2O/95%MeOH/10mMNH4OAc
柱=PHENOMENEX-LUNA2.0×30mm3μm
化合物的制备：
实施例1和实施例2
制备4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-硫吗啉-4-基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]-9-基)氧基)-3,3-二甲基-4-氧代丁酸和4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-硫吗啉-4- 基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
方案1
步骤1：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]-9-醇
a)将(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]-3a-甲酸(5g,10.95mmol)、叠氮磷酸二苯酯(3.54mL,16.42mmol)和三乙胺(4.58mL,32.8mmol)在甲苯(50mL)中的混合物在110℃回流16h。在减压下浓缩反应混合物且在硅胶中使用6-30%乙酸乙酯/己烷纯化残余物，提供白色固体状标题化合物(2.8g)。
b)将HCl(4N,10.14mL,123mmol)添加至在THF(20mL)中的此中间体(2.8g,6.17mmol)且在60℃将反应混合物加热48h。在减压下浓缩反应混合物且在硅胶中使用0-10%二氯甲烷/甲醇/5%TEA纯化残余物。将所得固体于甲醇/二噁烷/水中重结晶，提供白色固体状标题化合物(2.3g,50%)。LCMS：m/e428.23(M+H)+，2.26min(方法1)。1HNMR(500MHz，乙酸)δ4.86(s,1H)、4.73(s,1H)、3.32(dd,J=10.4,5.5Hz,1H)、2.78(d,J=6.1Hz,1H)、2.38-2.12(m,2H)、1.98-0.93(m,22H)、1.76(s,3H)、1.13(s,3H)、1.07(s,3H)、 0.99(s,3H)、0.90(s,3H)、0.81(s,3H)。
步骤2：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-硫吗啉-4-基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]-9-醇
将(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]-9-醇(1.03g,2.408mmol)、4-(2-氯乙基)硫吗啉(1.428g,7.22mmol)、磷酸钾(2.045g,9.63mmol)和碘化钾(0.959g,5.78mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在120℃加热20h。在减压下浓缩反应混合物且在硅胶中使用10-100%乙酸乙酯/己烷纯化粗制物，提供白色固体状标题化合物(0.9g,64%)。LCMS：m/e589.38(M+H)+，2.46min(方法1)。
步骤3：制备4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-硫吗啉-4-基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]-9-基)氧基)-3,3-二甲基-4-氧代丁酸
和4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-硫吗啉-4-基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
将(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-硫吗啉-4-基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]-9-醇(100mg,0.170mmol)、3,3-二甲基二氢呋喃-2,5-二酮(436mg,3.4mmol)和DMAP(208mg,1.7mmol)在吡啶(1mL)中的混合物在150℃加热37h。将反应混合物过滤且通过制备性HPLC纯化，提供呈白色固体状的标题化合物4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-硫吗啉-4-基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并  -9-基)氧基)-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(实施例1)(17mg,13%)。LCMS：m/e717.51(M+H)+，2.39min(方法1)。1HNMR(500MHz，乙酸)δ4.83(s,1H)、4.75(s,1H)、4.51(dd,J=10.8,5.6Hz,1H)、3.41-3.11(m,11H)、3.10-2.99(m,1H)、2.82(td,J=10.8,5.5Hz,1H)、2.75-2.63(m,2H)、2.27-1.04(m,24H)、1.76(s,3H)、1.31(s,6H)、1.19(s,3H)、1.13(s,3H)、0.95(s,3H)、0.92(s,3H)、0.92(s,3H)，和呈白色固体状的4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-硫吗啉-4-基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(实施例2)(60mg,47%)。LCMS：m/e717.51(M+H)+，2.44min(方法1)。1HNMR(500MHz，乙酸)δ4.82(s,1H)、4.72(s,1H)、4.57(dd,J=10.2,6.0Hz,1H)、3.44(d,J=12.5Hz,1H)、3.35-3.20(m,6H)、3.19-3.09(m,3H)、3.05(d,J=4.6Hz,2H)、2.97-2.85(m,1H)、2.81-2.58(m,2H)、2.32-2.13(m,2H)、1.79-1.05(m,22H)、1.75(s,3H)、1.33(s,3H)、1.31(s,3H)、1.23(s,3H)、1.11(s,3H)、0.96(s,3H)、0.90(s,3H)、0.89(s,3H)。
实施例3
制备5-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-硫吗啉-4-基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]-9-基)氧基)-3,3-二甲基-5-氧代戊酸
将(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-硫吗啉-4-基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并 [a]-9-醇(50mg,0.085mmol)、4,4-二甲基二氢-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(242mg,1.7mmol)和DMAP(104mg,0.85mmol)在吡啶(1mL)中的混合物在150℃加热33h。过滤反应混合物以移除任何固体且通过制备性HPLC纯化澄清溶液，提供白色固体状标题化合物(48mg,74%)。LCMS：m/e731.48(M+H)+，2.44min(方法1)。1HNMR(500MHz，乙酸)δ4.82(s,1H)、4.73(s,1H)、4.63-4.50(m,1H)、3.44(d,J=12.5Hz,1H)、3.36-3.20(m,6H)、3.19-3.11(m,3H)、3.09-3.01(m,2H)、2.99-2.85(m,1H)、2.66-2.42(m,4H)、2.31-1.06(m,24H)、1.75(s,3H)、1.23(s,3H)、1.18(s,3H)、1.17(s,3H)、1.12(s,3H)、0.98(s,3H)、0.93(s,6H)。
实施例4和实施例5
制备3,3-二甲基-4-氧代-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-吗啉代乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]-9-基氧基)丁酸和2,2-二甲基-4-氧代-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-吗啉代乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]-9-基氧基)丁酸
根据方案1中所阐述的方法，使用4-(2-氯乙基)吗啉代替4-(2-氯乙基)硫吗啉作为烷基化剂制备标题化合物。使用反相制备性HPLC纯化粗制物材料，得到呈白色固体状的3,3-二甲基-4-氧代-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-吗啉代乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]-9-基氧基)丁酸(实施例4)(4mg,8%)。LCMS：m/e669.36(M+H)+，2.51min(方法1)。1HNMR(500MHz,乙酸)δ4.85(s,1H)、4.73(s,1H)、4.54(dd,J=10.8,5.6Hz,1H)、3.94(br.s.,4H)、3.73-3.51(m,4H)、3.29(br.s.,4H)、2.91-2.79(m,1H)、2.75-2.65(m,2H)、2.26-1.03(m,24H)、1.76(s,3H)、1.32(s,6H)、1.16(s,3H)、1.10(s,3H)、0.95(s,3H)、0.93(s,3H)、0.92(s,3H)，和呈白色固体状的2,2-二甲基-4-氧代-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2- 吗啉代乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]-9-基氧基)丁酸(实施例5)(23mg,44%)。LCMS：m/e669.55(M+H)+，2.58min(方法1)。1HNMR(500MHz,乙酸)δ4.84(s,1H)、4.73(s,1H)、4.61-4.52(m,1H)、3.94(br.s.,4H)、3.72-3.52(m,4H)、3.28(br.s.,4H)、2.89-2.79(m,1H)、2.78-2.62(m,2H)、2.28-1.19(m,24H)、1.75(s,3H)、1.33(s,3H)、1.31(s,3H)、1.15(s,3H)、1.10(s,3H)、0.94(s,3H)、0.90(s,3H)、0.88(s,3H)。
实施例6
制备4-(((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-硫吗啉-4-基)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
将4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-硫吗啉-4-基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(10mg,0.014mmol)和10%钯/碳(14.84mg,0.014mmol)在甲醇(5mL)中的混合物在20℃和40psi氢下搅拌18h。过滤反应混合物以移除催化剂且通过反相制备性HPLC纯化溶液，提供白色固体状标题化合物(4.1mg,39%)。LCMS：m/e719.53(M+H)+，2.41min(方法1)。1HNMR(500MHz,乙酸)δ4.58(dd,J=10.5,5.6Hz,1H)、3.43-3.36(m,1H)、3.34-3.19(m,6H)、3.18-3.01(m,5H)、2.80-2.61(m,2H)、2.27-0.89(m,26H)、1.33(s,3H)、1.32(s,3H)、1.23(s,3H)、1.09(s,3H)、0.98(s,3H)、0.93(d,J=6.7Hz,3H)、0.90(s,6H)、0.84(d,J=6.7Hz,3H)。
实施例7
制备5-(((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-硫吗啉-4-基)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]-9-基)氧基)-3,3-二甲基-5-氧代戊酸
将5-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-硫吗啉-4-基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]-9-基)氧基)-3,3-二甲基-5-氧代戊酸(15mg,0.021mmol)和10%钯/碳(21.83mg,0.021mmol)在甲醇(5mL)中的混合物在20℃和35psi氢下搅拌18h。过滤反应混合物以移除催化剂且使用反相制备性HPLC纯化溶液，提供无色油状标题化合物(7mg,44%)。LCMS：m/e733.30(M+H)+，2.44min(方法1)。1HNMR(500MHz,乙酸)δ4.66-4.46(m,1H)、3.38(d,J=11.6Hz,1H)、3.34-2.99(m,11H)、2.61-2.44(m,4H)、2.26-1.03(m,26H)、1.24(s,3H)、1.19(s,3H)、1.18(s,3H)、1.10(s,3H)、0.99(s,3H)、0.93(s,6H)、0.92(d,J=6.7Hz,3H)、0.85(d,J=6.7Hz,3H)。
实施例8和实施例9
制备3,3-二甲基-4-氧代-4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]-9-基)氧基)丁酸和2,2-二甲基-4-氧代-4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]-9-基)氧基)丁酸
根据方案1中所阐述的方法，使用1-(2-氯乙基)-4-(甲基磺酰基)哌啶代替4-(2-氯乙基)硫吗啉作为烷基化剂制备标题化合物。分离出呈白色固体状的3,3-二甲基-4-氧代-4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环 戊并[a]-9-基)氧基)丁酸(实施例8)(1.5mg,7%)。LCMS：m/e745.6(M+H)+，2.3min(方法1)。1HNMR(500MHz，乙酸)δ4.85(s,1H)、4.74(s,1H)、4.54(dd,J=10.8,5.0Hz,1H)、3.80-3.50(m,6H)、3.46-3.26(m,1H)、3.09-3.02(m,2H)、3.02(s,3H)、2.90-2.74(m,1H)、2.76-2.61(m,2H)、2.47-2.32(m,2H)、2.26-1.05(m,26H)、1.76(s,3H)、1.32(s,6H)、1.16(s,3H)、1.10(s,3H)、0.95(s,3H)、0.93(s,3H)、0.92(s,3H)。分离出呈白色固体状的2,2-二甲基-4-氧代-4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]-9-基)氧基)丁酸(实施例9)(8.2mg,36%)。LCMS：m/e743.55(M-H)-，2.34min(方法1)。1HNMR(400MHz，乙酸)δ4.81(s,1H)、4.69(s,1H)、4.60-4.45(m,1H)、3.77-3.43(m,6H)、3.38-3.22(m,1H)、3.06-2.92(m,2H)、2.97(s,3H)、2.82-2.73(m,1H)、2.73-2.59(m,2H)、2.44-2.27(m,2H)、2.19-1.01(m,26H)、1.72(s,3H)、1.29(s,3H)、1.27(s,3H)、1.12(s,3H)、1.06(s,3H)、0.90(s,3H)、0.86(s,3H)、0.85(s,3H)。
实施例10
制备4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
根据方案1中所阐述的方法，使用2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐代替4-(2-氯乙基)硫吗啉作为烷基化剂制备标题化合物。分离出白色固体状产物(0.6mg,23%)。LCMS：m/e627.6(M+H)+，2.39min(方法1)。1HNMR(500MHz,乙酸)δ4.85(s,1H)、4.74(s,1H)、4.63-4.47(m,1H)、3.94-3.59(m,4H)、3.00(s,6H)、2.88-2.77(m,1H)、2.77-2.59(m,2H)、2.39-1.18(m,24H)、1.76(s,3H)、1.32(s,3H)、1.31(s,3H)、1.12(s,3H)、1.10(s,3H)、0.93(s,3H)、0.89(s,3H)、0.88(s,3H)。
制备2,2-二甲基-4-氧代-4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基 -3a-((2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]-9-基)氧基)丁酸
根据方案1中所阐述的方法，使用1-(2-氯乙基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪代替4-(2-氯乙基)硫吗啉作为烷基化剂制备标题化合物。分离出白色固体状产物(5.1mg,40%)。LCMS：m/e746.6(M+H)+，2.15min(方法1)。1HNMR(500MHz，乙酸)δ4.84(s,1H)、4.73(s,1H)、4.62-4.47(m,1H)、3.70-3.37(m,7H)、3.31(dd,J=12.2,6.1Hz,1H)、3.16(br.s.,4H)、2.93(s,3H)、2.90-2.82(m,1H)、2.79-2.62(m,2H)、2.29-1.00(m,24H)、1.75(s,3H)、1.33(s,3H)、1.31(s,3H)、1.19(s,3H)、1.10(s,3H)、0.94(s,3H)、0.89(s,3H)、0.88(s,3H)。
实施例的生物数据
·“μM”意指微摩尔；
·“mL”意指毫升； 
·“μl”意指微升； 
·“mg”意指毫克； 
·“μg”意指微克。 
下文阐述用于获得表1-2中所报告结果的材料和实验操作。
HIV细胞培养分析-自NIHAIDS Research and Reference Reagent Program获得MT-2细胞和293T细胞。使MT-2细胞在补充有10%热灭活胎牛血清、100μg/ml青霉素G和至多100单位/ml链霉素的RPMI1640培养基中繁殖。使293T细胞在补充有10%热灭活胎牛血清(FBS)、100单位/ml青霉素G和100μg/ml链霉素的DMEM培养基中繁殖。自NIH AIDS Research and Reference Reagent Program获得NL4-3的前病毒DNA克隆。将重组NL4-3病毒用作参考病毒，在所述重组NL4-3病毒中来自NL4-3的nef基因片段经花虫荧光素酶基因替代。此外，将残基GagP373转换成P373S。简而言之，通过转染NL4-3的经改变的前病毒克隆制备重组病毒。根据制备商的说明书，使用购自Invitrogen(Carlsbad,CA)的LipofectAMINEPLUS在293T细胞中实施转染。在MT-2细胞中使用荧光素酶酶活性作为标记滴定病毒。使用购 自Promega(Madison,WI)的双重荧光素酶试剂盒并对制备商的方案进行修改来量化荧光素酶。将经稀释的被动裂解溶液与重悬浮荧光素酶分析试剂和重悬浮的Stop&Glo底物(2:1:1比率)预混合。将五十(50)μL混合物添加至分析板上的每一通气孔(aspirated well)且立即在Wallac TriLux(Perkin-Elmer)上量测荧光素酶活性。在抑制剂的连续稀释液存在下通过量测经NLRluc重组体感染4-5天的细胞的荧光素酶活性来量化抑制剂针对重组病毒的抗病毒活性。化合物的EC50数据显示于表2中。表1是表2中数据的说明(key)。
结果
表1EC50的生物学数据说明
EC50>0.1μM的化合物 EC50<0.1μM的化合物
群组“B” 群组“A”
表2
以上描述仅是说明性的且不应理解为以任何方式限制本发明的范围或基本原理。实际上，除那些本申请所显示和所阐述的之外，本领域技术人 员自以下实施例和上述描述应易知本发明的多种修改。这些修改也意欲属于所附权利要求的范围内。

Claims (11)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中a是1；
X是-O；
R1是-C(O)CH2C(CH3)2COOH、-C(O)C(CH3)2CH2COOH或-C(O)CH2C(CH3)2CH2COOH；
R2选自甲基、异丙烯基和异丙基；
R3和R4独立地选自-C1-6烷基；
或R3和R4连同相邻N一起形成选自以下的环：
R5独立地是-H；
R6选自-SO2R7；且
R7选自-C1-6烷基。
2.如权利要求1的化合物，其中R1是-C(O)CH2C(CH3)2COOH。
3.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：
4.一种化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
5.一种药物组合物，其包含抗病毒有效量的一种或多种如权利要求1的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
6.一种药物组合物，其包含抗病毒有效量的一种或多种如权利要求3的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
7.一种药物组合物，其包含抗病毒有效量的一种或多种如权利要求4的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
8.一种药物组合物，其用于治疗HIV感染，其包含抗病毒有效量的如权利要求1的式I化合物且额外包含抗病毒有效量的选自以下的AIDS治疗剂：(a)AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)另一HIV进入抑制剂。
9.如权利要求1的化合物在制备用于治疗感染有HIV病毒的哺乳动物的药物中的用途。
10.如权利要求3的化合物在制备用于治疗感染有HIV病毒的哺乳动物的药物中的用途。
11.如权利要求4的化合物在制备用于治疗感染有HIV病毒的哺乳动物的药物中的用途。
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