EA023463B1 - Производные бетулиновой кислоты с противовирусной активностью - Google Patents

Abstract

Описаны соединения формулы Iкоторые обладают уникальной противовирусной активностью, представлены в качестве ингибиторов развития ВИЧ. Эти соединения применимы для лечения ВИЧ и СПИД.

Description

которые обладают уникальной противовирусной активностью, представлены в качестве ингибиторов развития ВИЧ. Зги соединения применимы для лечения ВИЧ и СПИД.

Ссылка на родственную заявку

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США 61/537099, поданной 21 сентября 2011 г.

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, применимым против вируса ВИЧ, и, более конкретно, к соединениям, полученным из бетулиновой кислоты и других структурно связанных соединений, которые применимы в качестве ингибиторов развития ВИЧ-инфекции, и к содержащим их фармацевтическим композициям, а также к способам их получения.

Уровень техники

Инфекция ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита человека-1) остается основной медицинской проблемой при установленном количестве 45-50 млн инфицированных человек в мире в конце 2010 г. Число случаев ВИЧ и СПИД (синдрома приобретенного иммунодефицита) быстро растет. В 2005 г. было сообщено приблизительно 5,0 млн новых инфекций и 3,1 млн человек умерло от СПИД. Существующие лекарственные средства для лечения ВИЧ включают в себя нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ОТ) или одобренные комбинации в одной пилюле: зидовудин (или ΑΖΤ или ΚοίτονίΓ®), диданозин (или У1бех®), ставудин (или Ζογι!®). ламивудин (или 3ТС или Ερίνίτ®), зальцитабин (или ΌΌΟ или Ηίνίά®), абакавира сукцинат (или Ζίαβοη®). фумаратная соль тенофовира дизопроксила (или Упеаб®), эмтрицитабин (или РТС-Ет1г|уа®), СотЬМг® (содержит -3ТС плюс ΑΖΤ), Ττίζίνίτ® (содержит абакавир, ламивудин и зидовудин), Ερζίαοιη® (содержит абакавир и ламивудин), Тгиуаба (содержит Уиеаб® и ΕιηΙπνα®): ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: рилпивирин (или Ебигап!®), невирапин (или Унатипе®), делавирдин (или Кексг1р1ог®) и эфавиренз (или ЗикНуа®), А1г1р1а® (Тгиуаба® + ЗикНуа®), Сотр1ега® (Тгиуаба® + Ебигап!® ) и этравирин, и пептидомиметические ингибиторы протеазы или одобренные составы: саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир, лопинавир, Ка1е1га® (лопинавир и ритонавир), дарунавир, атазанавир (Κеуаίаζ®) и типранавир (Αρΐίνπδ®), и ингибиторы интегразы, такие как ралтегравир (Пейгекк®), и ингибиторы входа, такие как энфувиртид (Т-20) (Ριιζοοη®) и маравирок (§екейгу®).

Каждое из этих лекарственных средств может только временно ограничивать репликацию вируса при раздельном использовании. Тем не менее, при использовании в комбинации эти лекарственные средства характеризуются сильным действием на вирусемию и прогрессирование заболевания. Фактически, значительные сокращения показателей смертности среди больных СПИД были недавно документально зафиксированы как следствие распространенного применения комбинированной терапии. Тем не менее, несмотря на эти впечатляющие результаты, комбинированное медикаментозное лечение от 30 до 50% пациентов может в конечном итоге не оправдать ожиданий. Недостаточная действенность лекарственного вещества, несоответствие, ограниченная проницаемость ткани и зависящие от лекарственного средства ограничения в определенных типах клеток (например, большинство нуклеозидных аналогов не могут быть фосфорилированы в дремлющих клетках) могут быть причиной неполного подавления чувствительных вирусов. Более того, высокая скорость размножения и быстрый обмен ВИЧ-1 в сочетании с частым включением мутаций приводит к появлению резистентных к лекарственным средствам вариантам и к неудачам лечения при присутствии недостаточно оптимальных концентраций лекарственного средства. Таким образом, новые анти-ВИЧ агенты, проявляющие отдельные образцы сопротивляемости и подходящие фармакокинетические показатели, а также показатели безопасности, необходимы для обеспечения больших вариантов лечения. Улучшенные ингибиторы слияния ВИЧ и антагонисты корецептора входа ВИЧ являются двумя примерами новых классов анти-ВИЧ агентов, которые далее изучались рядом исследователей.

Ингибиторы присоединения ВИЧ являются дополнительным подклассом противовирусных соединений, которые связываются с ВИЧ поверхностным гликопротеином др120 и вмешиваются во взаимодействие между поверхностным белком др120 и рецептором клетки-хозяина СЭ4. Таким образом, они препятствуют присоединению ВИЧ к человеческой СЭ4 Т-клетке и блокируют ВИЧ ответ на первой стадии цикла жизни ВИЧ. Свойства ингибиторов присоединения ВИЧ были улучшены с целью получения соединений максимальной полезности и эффективности в качестве противовирусных агентов. В частности, в патентах США №№ 7354924 и 2005/0209246 наглядно представлены ингибиторы присоединения ВИЧ.

Другой новый класс соединений для лечения ВИЧ называется ингибиторы развития ВИЧ. Созревание является последней из не менее 10 или более стадий при ВИЧ ответе или цикле жизни ВИЧ, при этом ВИЧ становится инфекционным вследствие нескольких катализируемых ВИЧ-протеазой последовательных этапов расщепления в дад-белке, что в конечном итоге приводит к высвобождению капсидного белка (КБ). Ингибиторы развития предотвращают капсид ВИЧ от надлежащей сборки и созревания, от образования защитного верхнего покрытия или от выхода из человеческих клеток. Вместо этого производились неинфекционные вирусы с предотвращением последующих циклов инфекции ВИЧ.

В настоящее время было показано, что определенные производные бетулиновой кислоты проявляют сильную анти-ВИЧ активность как ингибиторы развития ВИЧ. Например, в патенте США № 7365221

- 1 023463 раскрыты производные моноацилированного бетулина и дигидробетулина и их применение в качестве анти-ВИЧ агентов. Как обсуждалось в ссылке '221, эстерификация бетулиновой кислоты (1) определенными замещенными ацильными группами, такими как 3',3'-диметилглутарильные и 3',3'диметилсукцинильные группы, давала производные с усиленной активностью (Какктгака, Υ., е! а1., 1. Мек. Скет. 39:1016-1017 (1996)). Ацилированная бетулиновая кислота и производные дигидробетулиновой кислоты, которые представляют собой сильные анти-ВИЧ агенты, также описаны в патенте США № 5679828. Эстерификация гидроксила в 3 углероде бетулина сукциновой кислотой также давала соединение, способное ингибировать активность ВИЧ-1.

Другие ссылки относительно применения для лечения инфекции ВИЧ при помощи соединений, полученных из бетулиновой кислоты, включают в себя патенты США №№ 2005/0239748 и 2008/0207573, а также ΑΟ2006/053255, ΑΟ2009/100532 и ΑΟ2011/007230.

Находящееся на стадии разработки одно ингибиторное соединение созревания ВИЧ было определено как Веушта! или РА-457 с химической формулой С₃₆Н₅₆О₆ и названием ШРАС 3в-(3-карбокси-3метилбутаноилокси)-луп-20(29)-ен-28-оновая кислота.

Также в настоящем описании были сделаны ссылки на заявки от Вт181о1-Муег8 ЗсциЬЬ под названием ΜΟΌΙΡΙΕΌ С-3 ВЕТиЫМС АСГО ΌΕΚίνΑΤίνΕδ А8 ΗΙν ΜΑΤϋΚΑΊΊΟΝ ΙΝΗΙΒΙΤΟΚ8, υδδΝ 13/151706, подана 2 июня 2011 г. (υδ 20120142707А1) и С-28 ΑΜΙΌΕδ ОР ΜΟΌΙΡΙΕΌ С-3 ВЕТиЬГШС АСГО ^ΕΚIVΑΤIVΕδ Αδ ΗΙν ΜΑΤυΚΑΤIΟN ΙΝΗΚΙΤΟΡδ υδδΝ 13/151722, подана 2 июня 2011 г. (^20120142653А1). Также были сделаны ссылки на заявки под названием С-28 ΑΜINΕδ ΟΡ С-3 ΜΟΌΙΡΙΕΌ ВРИ/ММС АСГО Ι)ΕΚΙ\ΑΤ]\Γδ Αδ ΗΙν ΜΑΤυΚΑΤIΟN ΙΝΗΚΙΤΟΗδ υδδΝ 13/359680, подана 27 января 2012 г. и С-17 АХО С-3 ΜΟΌΙΡΙΕΌ ΤΚΙΤΕΚΡΕΝΟΙΌδ ΑΙΤΗ ΗΙν ΜΑΤυΚΑΤIΟN ΙΝΗΚΙΤΟΚΥ АСПУПУ υδδΝ 13/359727, подана 27 января 2012 г.

В настоящей области техники необходимы новые соединения, которые применимы в качестве ингибиторов развития ВИЧ, а также новые фармацевтические композиции, содержащие эти соединения.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы Ι ниже, включая их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтическим составам и их применению к пациентам, страдающим от или чувствительным к такому вирусу, как ВИЧ. Соединения формулы Ι являются эффективными противовирусными агентами, в частности, как ингибиторы ΗΙν. Они применимы для лечения ВИЧ и СПИД.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы Ι, включая

формула I где а равно 1;

X представляет собой -О;

К₁ представляет собой -С(О)СН₂С(СН₃)₂СООН, -С(О)С(СН₃)₂СН₂СООН

-С(О)СН2С(СН₃)2СН2СООН;

К₂ выбран из группы, состоящей из -Н, метила, изопропенила и изопропила;

К₃ и К₄ независимо выбраны из -С_1-6 алкила или К₃ и К₄ взяты вместе со смежным атомом Ν с образованием цикла, выбранного из группы или

К₅ представляет собой -Н;

Кб представляет собой -δΟ₂Κ₇;

К₇ представляет собой -С₁.₆ алкил.

Согласно дополнительному варианту осуществления представлен способ лечения млекопитающих, инфицированных вирусом, особенно если указанный вирус представляет собой ВИЧ, причем способ включает введение указанному млекопитающему противовирусного эффективного количества соединения формулы Ι выше и одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей. Необязательно, соединение формулы Ι может быть введено в комбинации с противовирусным эффективным количеством другого агента для лечения СПИД, выбранного из группы, состоящей из (а) противовирусного агента против СПИД; (Ь) противовоспалительного агента; (с) иммуномодулятора и (к) других ингибиторов входа для ВИЧ.

- 2 023463

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей противовирусное эффективное количество соединения формулы I и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей; и необязательно в комбинации с противовирусным эффективным количеством другого агента для лечения СПИД, выбранного из группы, состоящей из (а) противовирусного агента против СПИД; (Ь) противовоспалительного агента; (с) иммуномодулятора и (б) других ингибиторов входа для ВИЧ.

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к одному или нескольким способам получения соединений формулы I.

Также в настоящем описании представлены промежуточные соединения, применимы при получении соединений формулы I.

Настоящее изобретение относится к этим, а также к другим описанным ниже важным целям.

Подробное описание изобретения

Поскольку соединения по настоящему изобретению могут обладать центрами асимметрии и, таким образом, встречаются в виде смесей диастереомеров и энантиомеров, настоящее раскрытие включает в себя отдельные диастереоизомерные и энантиомерные формы соединений формулы I вдобавок к их смесям.

Определения.

Если особым образом не отмечено в другом месте в настоящей заявке, в настоящем описании могут быть использованы один или несколько следующих терминов, и они будут обладать следующими значениями:

Н относится к водороду, включая его изотопы, такие как дейтерий.

Используемый в настоящем описании и в формуле изобретения термин С₁.6 алкил (если не отмечено иное) означает алкильные группы с неразветвленной или разветвленной цепью, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, амил, гексил и т.п.

С₁-С₄ фторалкил относится к Р-замещенному С₁-С₄ алкилу, где по меньшей мере один атом Н замещен атомом Р и каждый атом Н может быть независимо замещен атомом Р;

Галоген относится к хлору, брому, йоду или фтору.

Арил или группа Аг относится ко всем углеродным моноциклическим или полициклическим с конденсированным кольцом (т.е. кольца, которые делят смежные пары атомов углерода) группам с полностью конъюгированной пи-электронной системой. Примерами арильных групп без ограничения являются фенил, нафталенил и антраценил. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Если замещенная, то замещенная(ые) группа(ы) предпочтительно представляет(ют) собой одну или несколько выбранных из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклического соединения, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, Самидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметила, уреидо, амино и -ΝΚ.''Κ.-'. если К^х и К^у независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, карбонила, С-карбокси, сульфонила, тригалонгенметила и объединенного пяти- или шестичленного гетероалициклического кольца.

Используемый в настоящем описании термин гетероарильная группа относится к группе с моноциклическим или конденсированным кольцом (т.е. кольца, которые делят смежную пару атомов), содержащей в кольце(ах) один или несколько атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и, кроме того, содержащей полностью конъюгированную пи-электронную систему. Если не отмечено иное, гетероарильная группа может быть присоединена или при атоме углерода, или при атоме азота в гетероарильной группе. Следует отметить, что термин гетероарил включает охват Ν-оксида исходного гетероарила, если такой Ν-оксид является химически осуществимым, как известно из уровня техники. Примеры гетероарильных групп без ограничения представляют собой фурил, тиенил, бензотиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, пирролил, пиранил, тетрагидропиранил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, карбазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, пиразинил. диазинил, пиразин, триазинил, тетразинил и тетразолил. Если замещенная, то замещенная(ые) группа(ы) предпочтительно представляет(ют) собой одну или несколько выбранных из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклического соединения, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиоалкокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, С-амидо, Ν-амидо, Скарбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметила, уреидо, амино и -ΝΚ/'Κ?', где К^х и К^у таковы, как определено выше.

Используемый в настоящем описании термин гетероалициклическая группа относится к группе с моноциклическим или конденсированным кольцом, содержащей в кольце(ах) один или несколько атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Кольца выбраны из колец, которые обеспечивают стабильные расположения связей и которые не включают охватывать системы, которые не будут существовать. Кольца также могут содержать одну или несколько двойных связей. Тем не менее,

- 3 023463 кольца не обладают полностью конъюгированной пи-электронной системой. Примерами гетероалициклических групп без ограничения являются азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолинил, тиазолидинил, 3-пирролидин-1-ил, морфолинил, тиоморфолинил и тетрагидропиранил. Если замещенная, то замещенная(ые) группа(ы) предпочтительно представляет(ют) собой одну или несколько выбранных из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклического соединения, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, Отиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметансульфонамидо, тригалогенметансульфонила, силила, гуанила, гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -ЛК^хК^у, где К^х и К^у таковы, как определено выше.

Алкильная группа относится к насыщенному алифатическому углеводороду, включая группы с неразветвленной цепью и с разветвленной цепью. Предпочтительно алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода (каждый раз, если есть числовой диапазон; например, в настоящем документе указано 1-20, это означает, что группа, в этом случае алкильная группа, может содержать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода, и т.д., вплоть до и включая 20 атомов углерода). Более предпочтительно она представляет собой алкил среднего размера с 1-10 атомами углерода. Более предпочтительно она представляет собой низший алкил с 1-4 атомами углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Если замещенная, замещающая(ие) группа(ы) предпочтительно представляет(ют) собой один или несколько отдельно выбранных из тригалогеналкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклического соединения, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, Стиоамидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметансульфонамидо, тригалогенметансульфонила и объединенное пяти- или шестичленное гетероалициклическое кольцо.

Циклоалкильная группа относится к группе с моноциклическим углеродным или конденсированным кольцом (т.е. кольца, которые делят смежную пару атомов), где одно или несколько колец не содержат полностью конъюгированную пи-электронную систему. Примеры циклоалкильных групп без ограничения представляют собой циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогептан, циклогептен и адамантан. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Если замещенная, замещающая(ие) группа(ы) предпочтительно представляет(ют) собой один или несколько отдельно выбранных из алкила, арила, гетероарила, гетероалициклического соединения, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, Ν-амидо, Скарбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалоген- метансульфонамидо, тригалогенметансульфонила, силила, амидино, гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -ΝΡ.^χΡ?'. с К^х и К^у, определенными выше.

Алкенильная группа относится к алкильной группе, определенной в настоящем описании, содержащей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод.

Алкинильная группа относится к алкильной группе, определенной в настоящем описании, содержащей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод.

Гидрокси группа относится к -ОН группе.

Алкокси группа относится как к -О-алкильной, так и к -О-циклоалкильной группе, определенной в настоящем описании.

Арилокси группа относится как к -О-арильной, так и к -О-гетероарильной группе, определенной в настоящем описании.

Гетероарилокси группа относится к группе гетероарил-О- с гетероарилом, определенным в настоящем описании.

Гетероалициклокси группа относится к группе гетероалициклическое соединение-О- с гетероалициклическим соединением, определенным в настоящем описании.

Тиогидрокси группа относится к -δΗ группе.

Тиоалкокси группа относится как к δ-алкильной, так и к -δ-циклоалкильной группе, определенной в настоящем описании.

Тиоарилокси группа относится как Κ-δ-арильной, так и к -δ-гетероарильной группе, определенной в настоящем описании.

Тиогетероарилокси группа относится к группе гетероарил-δ- с гетероарилом, определенным в настоящем описании.

Тиогетероалициклокси группа относится к группе гетероалициклическое соединение-δ- с гетероалициклическим соединением, определенным в настоящем описании.

Карбонильная группа относится к -С(=О)-К группе, где К выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через атом углерода) и

- 4 023463 гетероалициклического соединения (связанного через кольцевой атом углерода), каждая из которых определена в настоящем описании.

Альдегидная группа относится к карбонильной группе, где К представляет собой водород.

Тиокарбонильная группа относится к -С(=8)-К группе с К, как определено в настоящем документе.

Кето группа относится к -СС(=О)С- группе, где углерод на любой из двух или на обеих вместе сторонах С=О может быть алкилом, циклоалкилом, арилом или углеродом гетероарильной или гетероалициклической группы.

Тригалогенметанкарбонил группа относится к 2₃СС(=О)- группе, причем указанный Ζ представляет собой галоген.

С-карбокси группа относится к -С(=О)О-К группам с К, как определено в настоящем документе.

О-карбокси группа относится к КС(-О)О- группе с К, как определено в настоящем документе.

Группа карбоновой кислоты относится к С-карбоксигруппе, в которой К представляет собой водород.

Тригалогенметильная группа относится к -ί'.'Ζ₃ группе, где Ζ представляет собой группу галогена, как определено в настоящем документе.

Тригалогенметансульфонильная группа относится к Ζ₃Сδ(=О)₂- группам с Ζ, как определено в настоящем документе.

Тригалогенметансульфонамидо группа относится к Ζ₃Сδ(=О)₂NК^x- группе с Ζ, как определено в настоящем документе, и К^х представляет собой Н или (С1_-6)алкил.

Сульфинильная группа относится к -§(=О)-К группе, в которой К представляет собой (С_1-6)алкил.

Сульфонильная группа относится к -§(=О)₂К группе, в которой К представляет собой (С_1-6)алкил.

δ-сульфонамидо группа относится к -§(=О)₂МК^ХК^У, где К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Ν-сульфонамидо группа относится к К§(=О)₂МК^х- группе, где К^х представляет собой Н или (С_1-6)алкил.

О-карбамильная группа относится к -ОС(=О)ЯК^хК^у группе, где К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Ν-карбамильная группа относится к К^хОС(=О)ЯК^у группе, где К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

О-тиокарбамильная группа относится к -ОС(=8)МК.^хК^у группе, где К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Ν-тиокарбамильная группа относится к К^хОС(=8^К^у- группе, где К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Амино группа относится к -ΝΗ₂ группе.

С-амидо группа относится к -С(=О^К^хК^у группе, где К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

С-тиоамидо группа относится к -С(=8)МК.^хК^у группе, где К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Ν-амидо группа относится к К^хС(=О)ЯК^у- группе, где К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Уреидо группа относится к -МК^хС(=О)МК.^уК^у2 группе, где К^х, К^у и К^у2 независимо представляют собой Н или(С_1-6)алкил.

Гуанидино группа относится к -К^хШ(=Х)КК^уК^у2 группе, где К^х, К^у и К^у2 независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Амидино группа относится к К^хК^С(=Х)- группе, где К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Циано группа относится к -ΟΝ группе.

Силильная группа относится к -§1(К)₃, где К представляет собой (С_1-6)алкил или фенил.

Фосфонильная группа относится к Р(=О)(ОК^х)2, где К^х представляет собой (С1-6)алкил.

Гидразино группа относится к -ΝΟΟ.⁵'² группе, где К^х, К^у и К^у2 независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа 4-, 5- или 6-членное кольцо циклического Ν-лактама относится к

Две смежные группы К могут объединяться с образованием дополнительного арильного, циклоалкильного, гетероарильного или гетероциклического кольца, конденсированного с кольцом, первоначально несущим эти группы К.

- 5 023463

Из области техники известно, что атомы азота в гетероарильных системах могут быть участвующими в двойной связи гетероарильного кольца, и это относится к форме двойных связей в двух таутомерных структурах, которые включают в себя гетероарильные группы с пятичленным кольцом. Это обуславливает, могут ли быть атомы азота быть замещенными, а также понятными химикам в настоящей области техники. Описание и формула настоящего изобретения основаны на известных общих принципах химического связывания. Следует понимать, что формула изобретения не охватывает структуры, которые известны как нестабильные или не способны к существованию, исходя из литературы.

Раскрытые в настоящем описании фармацевтически приемлемые соли и пролекарства соединений находятся в пределах объема настоящего изобретения. Подразумевается, что используемый в настоящем описании и формуле изобретения термин фармацевтически приемлемая соль включает в себя нетоксичные основно-аддитивные соли. Подходящие соли включают в себя те соли, которые получены из органических и неорганических кислот, таких как без ограничения хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, виннокаменная кислота, молочная кислота, сульфиновая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, сорбиновая кислота, аконитиновая кислота, салициловая кислота, фталевая кислота и т.п. Также подразумевается, что используемый в настоящем описании термин фармацевтически приемлемая соль включает в себя соли кислотных групп, такие как карбоксилат, с такими противоионами, как аммоний, соли щелочных металлов, в частности натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, в частности кальция или магния, и соли с подходящими органическими основаниями, такими как низшие алкиламины (метиламин, этиламин, циклогексиламин и т.п.), или с замещенными низшими алкиламинами, например гидроксилзамещенными алкиламинами, такими как диэтаноламин, триэтаноламин или трис-(гидроксиметил)аминометан), или с основаниями, такими как пиперидин или морфолин.

Как отмечено выше, соединения по настоящему изобретению также включают в себя пролекарства. Используемый в настоящем описании термин пролекарство охватывает как термин сложные эфиры пролекарства, так и термин эфиры пролекарства. Используемый в настоящем описании термин сложные эфиры осуществления взаимодействия одного или нескольких гидроксилов соединений формулы I или с алкил-, алкокси- или арилзамещенными ацилирующими агентами, или с фосфорилирующим агентом с использованием методик, которые применяются специалистами настоящей области техники, с образованием ацетатов, пивалатов, метилкарбонатов, бензоатов, сложных эфиров аминокислот, фосфатов, полукислотных сложных эфиров, таких как малонаты, сукцинаты или глутараты, и т.п. Согласно определенным вариантам осуществления сложные эфиры аминокислот могут быть особым образом предпочтительны.

Как представлено выше, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, включая их фармацевтически приемлемые соли формула I где а равно 1;

X представляет собой -О;

К₁ представляет собой -С(О)СН₂С(СН₃)₂СООН, -С(О)С(СН₃)₂СН₂СООН или

-С(О)СН₂С(СН₃)₂СН₂СООН;

К₂ выбран из группы, состоящей из -Н, метила, изопропенила и изопропила;

К₃ и К₄ независимо выбраны из -С_1-6 алкила;

или К₃ и Кд взяты вместе со смежным атомом N с образованием цикла, выбранного из группы

К₅ представляет собой -Н;

Кб представляет собой -§О₂К₇;

К₇ представляет собой -С_1-6 алкил.

Более предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где а равно 1.

Также предпочтительными являются соединения, где К1 представляет собой

-С(О)СН2С(СН3)2СООН.

- 6 023463

Предпочтительное соединение формулы I характеризуется структурной формулой

Другие соединения, которые предпочтительны в рамках настоящего изобретения, включают в себя следующее:

включая их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения по настоящему изобретению согласно всем различным описанным выше вариантам осуществления могут быть введены перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутри- 7 023463 венную, внутримышечную, надчревную инъекцию или методики вливания), ингаляционным вбрызгиванием или ректально, а также другими способами, в виде однодозовых составов, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, наполнители и разбавители, доступные квалифицированному специалисту. Также могут быть включены в состав одно или несколько вспомогательных веществ.

Таким образом, согласно настоящему изобретению дополнительно предусмотрен способ лечения и фармацевтическая композиция для лечения вирусных инфекций, таких как ВИЧ-инфекция и СПИД. Лечение включает в себя введение нуждающемуся в таком лечении пациенту фармацевтической композиции, которая содержит противовирусное эффективное количество одного или нескольких соединений формулы I вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями. Используемый в настоящем описании термин противовирусное эффективное количество означает общее количество каждого активного компонента композиции и способа, достаточного, чтобы показать существенную пользу для пациента, т.е. ингибирование, улучшение или лечение острых условий, что характеризуется ингибированием инфекции ВИЧ. При использовании отдельного активного ингредиента, вводимого отдельно, термин относится только к этому ингредиенту. При использовании комбинации термин относится к комбинированным количествам активных ингредиентов, что приводит к терапевтическому эффекту, будет ли это введено в комбинации, последовательно или одновременно. Используемые в настоящем описании и формуле изобретения термины лечить, лечение, лечимый означают предотвращение, улучшение или излечивание заболеваний, связанных с ВИЧинфекцией.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть в форме перорально вводимых суспензий или таблеток; а также назальных спреев, стерильных инъецируемых препаратов, например, в виде стерильных инъецируемых водных или маслянистых суспензий или суппозиториев. Фармацевтически приемлемые носители, наполнители или разбавители могут быть использованы в фармацевтических композициях, и быть использованы в области фармацевтических препаратов.

При пероральном введении в виде суспензий эти композиции получали методиками, типично известными из области фармацевтических составов, и они могут содержать микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве усилителя вязкости и подсластители/ароматизаторы, известные из области техники. В виде таблетки с быстрым высвобождением эти композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния и лактозу, и/или другие наполнители, связующие, расширители, разрыхлители, разбавители и смазывающие вещества, известные из области техники.

Инъецируемые растворы или суспензии могут быть составлены согласно известному уровню техники с применением подходящих нетоксичных, парентерально приемлемых разбавителей или растворителей, таких как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или подходяще диспергирующих или смачивающих и суспендирующих агентов, таких как стерильные, мягкие, жирные масла, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.

Представленные в настоящем описании соединения могут быть введены людям перорально в диапазоне доз от приблизительно 1 до 100 мг/кг на массу тела отдельными дозами, обычно в течение длительного периода, такого как дни, недели, месяцы или даже годы. Один предпочтительный диапазон доз составляет от приблизительно 1 до 10 мг/кг на массу тела отдельными дозами при пероральном введении. Другой предпочтительный диапазон доз составляет от приблизительно 1 до 20 мг/кг на массу тела отдельными дозами. Тем не менее, следует понимать, что конкретный уровень дозы и частота дозирования для каждого отдельного пациента может варьировать и будет зависеть от различных факторов, включая активность используемого конкретного соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия такого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, способ и время введения, коэффициент выделения, комбинацию лекарственного средства, тяжесть конкретного состояния и хозяина, подвергающегося терапии.

Также в настоящем документе рассматривали комбинации представленных в настоящем описании соединений формулы I вместе с одним или несколькими другими агентами, применимыми при лечении СПИД. Например, соединения по настоящему описанию могут быть эффективно введены или при периодах предварительного воздействия, и/или послевоздействия в комбинации с эффективными количествами противовирусных препаратов против СПИД, иммуномодуляторов, противоинфекционных средств или вакцин, таких, которые представлены в следующей неограничивающей таблице.

- 8 023463

Противовирусные препараты.

Название лекарственного средства	Изготовитель	Показание
097	НоесЬвСВаует	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ОТ))
Ампренавир 141 \У94 ОЗУ 141	О1ахо ЗУеПсоте	ВИЧ-инфекция, СПИД АКС (ингибитор протеазы)
Абакавир (1592И89) ОХУ 1592	О1ахо ЗУеПсоте	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ингибитор ОТ)
Ацеманнан	СагпгщДоп ЬаЬз (Ιτνιηβ, ТХ)	АКС
Ацикловир	ВштоидЬз ЗУеПсоте	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС
АО-439	Тапох ВюкувГетз	ВИЧ-инфекция, СПИД АКС
АО-519	Тапох Вю5у81ет5	ВИЧ-инфекция, СПИД АКС
Адефовир дипивоксил АЬ-	Ойеай Зсюпсез ЕПидеп (Ьоа	ВИЧ-инфекция, АКС, РОЬ,
721	Ап§е1е5, СА)	ВИЧ позитивный, СПИД
Альфа интерферон	С1ахо ЗУеПсоте	Саркома Калоши, ВИЧ в сочетании с уу/ΚβΐΓθνΐΓ
Ансамицин ЬМ 427	Айла ЬаЬогаюпез (ОиЫт, ОН) ЕгЪатоп! (81атГогй, СТ)	АКС
Антитело, которое нейтрализует рН лабильный альфа Аберрантный интерферон	Айуапсей Вюйегару Сопсери (КоскуЛе, МО)	СПИД АКС
АК177	Агопех РЬагт	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС
Бета-фтор-ййА	1Ча4’1 Сапсег 1п£Ши1е	Связанные со СПИД заболевания
ΒΜ3-234475 (СОР-61755)	ВпзЮЬМуегз 8ςιιίΜ>/Νον3ΐίΐ5	ВИЧ-инфекция, СПИД АКС (ингибитор протеазы)
С1-1012	зУатег-ЬатЬег!	ВИЧ-1 инфекция
Цидофовир	ОПеай 8с1епсе	Ретинит СМУ, герпес, вирус папилломы
Курдлан сульфат	АЛ РЬагта 118 А	ВИЧ-инфекция
Иммуноглобулин цитомегаловируса	МесПттипе	Ретинит СМУ
Цитовин Ганцикловир	8уп1ех	Угроза зрению Периферический СМУ, ретинит СМУ
Дарунавир	Т]Ьо(ес- 3 & 1	ВИЧ-инфекция, СПИД АКС (ингибитор протеазы)
Делавиридин	РЬагтас1а-ирщЬп	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ингибитор ОТ)

- 9 023463

Декстран сульфат	11епо Ппе СЬет. ίηά. ΐΛά. (Озака, Ларап)	СПИД АКС, ВИЧ положительный, бессимптомный
(МС дидеоксицитидин	Нойтап-Ьа КосЬе	ВИЧ-инфекция, СПИД АКС
<1(11 дидеоксиинозин	Влз1о1-Муегз 8дшЬЪ	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС; в сочетании с ΑΖΤΛ14Τ
ОМР-450	(СапМеп, N5)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Эфаверенц (ЭМР 266, 8изнуа®) (-)6-хлор-4-(8)циклопропилэтинил-4(8)трифторметил-1,4-ди гидро211 -3,1 -бенз оксазин-2 -он. ЗТОСМИЕ	Βπϊίοΐ Муеге 8цшЬЬ	ВИЧ-инфекция, СПИД АКС (ненуклеозидный ингибитор ОТ)
ЕЫО	Е1ап Согр, РЬС (ОатезуШе, ОА)	ВИЧ-инфекция
Этравирин	Т|Ъо1ес/1 & 1	ВИЧ-инфекция, СПИД АКС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
Фамцикловир	ЗтйЬ КЬпе	Герпес ζοκίβΓ, герпес зппр1ех
С3 840	ОПеай	ВИЧ-инфекция, СПИД АКС (ингибитор обратной транскриптазы)
ΗΒΥ097	НоесЬз! Малой Коизяе1	ВИЧ-инфекция, СПИД АКС (ненуклеозидный ингибитор обратной тран скрипт азы)
Гиперицин	УГМКх РЬапи.	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС
Рекомбинантный бета-	Τήΐοη В1о8С1епсез (А1теба,	СПИД саркома Калоши,
интерферон человека	СА)	АКС
Интерферон альфа-пЗ	1тегГегоп 8с<епсез	АКС, СПИД
Индинавир	Мегск	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС, бессимптомный ВИЧ положительный, также в сочетании с ΑΖΤ/άάΙ'άά€
1818 2922	1818 РЬагтасеийсак	Ретинит СМУ
ΚΝΙ-272	Ха1'1 Сапсег 1пзЬ1и1е	Связанные с ВИЧ заболевания
Ламивудин, ЗТС	О1ахо \Уе11соте	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ингибитор обратной транскриптазы); также с ΑΖΤ
Лобукавир	ВпзЮ1-Муегз 8<|шЬЬ	Инфекция СМУ
Нелфинавир	Адоигоп РЬагтасеиЬсак	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)

- 10 023463

Невирапин

Новапрен

Последовательность пептид Т-октапсптид

Тринатрийфосфон-формиат

ΡΝυ-140690

Пробу кол

ВВС-СО4

Рилпивирин

Ритонавир

Саквииавир

Ставу дин; ά4Τ дидегидродеокситимидин

Типранавир

Вал ацикловир

Виразол

Рибавирин

УХ-478

Зальцитабин

Зидовудин; ΑΖΤ

Фумаратная соль тенофовира дизопроксила (Унеад®)

ЕпЦпуа® (эмтрицитабин) (РТС)

СотЬшг®

Абакавир сукцинат (или Ζία§βη®)

Веуа1аг® (или атазанавир)

ВоеЬеппдег 1п§1еЬе1т

ΝοναΤβΓοη ЬаЬз, Гпс. (Акгоп, ОН)

РешпзиГа ЬаЬз (Ве1топ1, СА)

Аз1га РЬагт. РгодшМз,1пс.

РЬагтааа ир)оЬп

Уугех

ЗЬейзеЫ Мед. ТесЬ (Ноиз1оп, ТХ)

НЪоГес

АЬЬоп

НоЯтапп-ЬаВосЬе

Впз1о1-Муегз ЗсцпЬЬ ВоеЬппдег 1п§е1Ьеип

СИахо УУеНсоте νΐ!3ΐβί/Ι€Ν (Соз1а Меза, СА)

Уеяех

НоГГтапп-ГаКосЬе

С1ахо \Уе11соте

Сйеад

Ойеад

О8К

О8К

Впз1о1-Муегз ЗцигЬЪ

ВИЧ-инфекция, СПИД АВС (ингибитор ОТ) Ингибитор ВИЧ

СПИД

Ретинит СМУ, ВИЧинфекция, другие инфекции СМУ ВИЧ-инфекция, СПИД АВС (ингибитор протеазы) ВИЧ-инфекция, СПИД ВИЧ-инфекция, СПИД АВС

ВИЧ-инфекция, СПИД АВС (ΝΝΒΤΙ) ВИЧ-инфекция, СПИД АВС (ингибитор протеазы) ВИЧ-инфекция, СПИД АВС (ингибитор протеазы) ВИЧ-инфекция, СПИД АВС

ВИЧ-инфекция, СПИД АВС (ингибитор протеазы) Генитальный НЗУ и инфекции СМУ Бессимптомный ВИЧ позитивный, ЬАЗ, АВС ВИЧ-инфекция, СПИД АВС

ВИЧ-инфекция, СПИД АВС, вместе с ΑΖΤ ВИЧ-инфекция, СПИД АВС, саркома Капоши, в сочетании с другими терапиями

ВИЧ-инфекция, СПИД (ингибитор обратной транскриптазы) ВИЧ-инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы) ВИЧ-инфекция, СПИД (ингибитор обратной транскриптазы) ВИЧ-инфекция, СПИД (ингибитор обратной транскриптазы) ВИЧ-инфекция СПИД, ингибитор протеазы

- 11 023463

Ρυζβοη® (энфувиртид или Т-20)

Ьех1Уа® (или фосампренавир кальция)

Целзеитри (Маравирок); (ϋΚ 427857)

ΤπζίνΐΓ®

8сЬ-417690 (викривирок)

ТАК-652

ОЗК 873140 (ΟΝΟ-4128)

Ингибитор интегразы МК0518 Ралтегравир Тгиуа^а®

Ингибитор интегразы С8917/ТГК-303 Эльвитегравир Комбинация трех лекарственных средств А1пр1а®

Рейцпаутг

СМХ-157 Липидный конъгаг нуклеотида тенофовира Ингибитор интегразы С8К1349572

Иммуномодуляторы.

Название лекарственного средства

А8-101

Бропиримин

Ацеманнан

КосЬе/Тптепз

ОЗКАеПех

Рйгег

СЗК

8сЬепп§-Р1ои§Ь

Такеёа

СЗК/ΌΝΟ

Метек

Ойеаб

СйеаА'Зарап ТоЬассо

ОПеаб/ВпзЮЬМуетз ЗцшЬЬ

Опсо1уз ВюРЬагта

СЫтепх

ОЗК

Изготовитель

Ауейт-Ауегд

РЬаппааа ирркп СагппдЮп ЬаЬз, 1пс. (Iινίηβ,

ВИЧ-инфекция СПИД, ингибитор слияния вирусов ВИЧ-инфекция СПИД, вирусный ингибитор протеазы

ВИЧ-инфекция СПИД, (ССК.5 антагонист, на стадии разработки) ВИЧ-инфекция СПИД (комбинация трех лекарственных средств) ВИЧ-инфекция СПИД (ССК5 антагонист, на стадии разработки) ВИЧ-инфекция СПИД, (ССК5 антагонист, на стадии разработки) ВИЧ-инфекция СПИД, (ССР.5 антагонист, на стадии разработки) ВИЧ-инфекция, СПИД

Комбинация фумаратной соли тенофовира дизопроксила СУггеаИ ) и Етшуа® (эмтрицитабин) ВИЧ-инфекция, СПИД на стадии разработки

Комбинация фумаратной соли тенофовира ф

дизопроксила (Уиеаб ), Ειηΐήνδ® (эмтрицитабин) и Зизйуа® (эфавиренз) ВИЧ-инфекция, СПИД на стадии разработки ВИЧ-инфекция, СПИД

ВИЧ-инфекция, СПИД

Показание

СПИД

Прогрессирующий СПИД СПИД АКС

- 12 023463

СЬ246,738

РР-21399

Г амма-интерферон

Гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор

Гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор

Гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор

Иммуносгимулянт частиц ядра ВИЧ 1Ь-интерл ей кин-2

Д-интерлейкин-2

1Ь-2 интерлейкин-2 (альдеслукин) Иммуноглобулин внутривенный (человека) ΙΜΚΕΟ-1

1МКЕС-2

Имутиол диэтилдитиокарбамат

Альфа-2-интерферон

Метионин-энкефалин

МТР-РЕ мурамилтрипептид

Г ранулоцитарный колониестимулирующий фактор

Кешине

1СИ4 рекомбинантный растворимый гСЕ>4 человека гСИ4-1дС гибриды Рекомби н антный растворимый гСИ4 человека

Интерферон альфа-2а

8К&Р106528 растворимый Т4

Тимопентин

Фактор некроза опухолей; ΤΝΡ '

IX)

Шуей Ьебейе ЬаЬз РиЬ> 1штипоРЬагт

ОелеШесЬ

Оепейсз 1пзй1и1е Балбог

НоесЫ-Коиззе! 1ттиг,ех

5сЬегт£-Р1ои§Ь

Когег

СеГиз

НоЙтап-ЬаКосЬе 1ттипех

СЬноп

СиНег Вю1о§1са] (Вегке1еу, СА) [тгед (Νβ\ν ОНеапз, ЬА) Гтге§ (Νβ\ν ОНеапз, ЬА)

Мепеих 1пзй1и(е

8сЬепп§ Р1ои§Ь

ΤΝΙ РЬагтасеийса] (СЫса§о, 1Ь)

С|Ьа-Ое1£у Согр.

Атуеп

I штиле Кезропзе Согр.

ОепепгесЬ

Βίο§βη

НоГГтап-Ьа КосЬе

8тйЬ ΚΙΐηβ

1ттипоЪю1о£у КезеагсЬ 1пз1ии1е (Аппапба1е, N1) ОепепГесЬ

СПИД саркома Калоши

Блокирует слияние ВИЧ с

СО4= клетками

АКС, в сочетании с \ν/ΤΝΡ (фактор некроза опухолей)

СПИД

СПИД

СПИД, в сочетании с \ν/ΑΖΤ

Сероположительный ВИЧ

СПИД в сочетании с ιν/ΑΖΤ

СПИД АКС, ВИЧ, в сочетании с \ν/ΑΖΤ СПИД увеличение СО4 клеток

Педиатрический СПИД, в сочетании с \ν/ΑΖΤ СПИД саркома Калоши, АКС, РОЬ

СПИД, саркома Калоши, АКС, РОЬ СПИД АКС

Саркома Калоши с и/А/ Г, СПИД СПИД, АКС Саркома Калоши

СПИД в сочетании с ντ/ΑΖΤ

Иммунотерапевтическое действие

СПИД АКС

СПИД, АКС

СПИД АКС

Саркома Калоши СПИД, АКС, в сочетании с ιν/ΑΖΤ ВИЧ-инфекция

ВИЧ-инфекция

АКС, в сочетании с νν/гамма-интерфероном

- 13 023463

Противоинфекционные средства.

Название лекарственного	Изготовитель	Показание
средства Кпиндамицин с	РЬагтааа ирщЬп	РСР
примаквином Флуконазол	Рйгег	Криптококковый ментнгит,
Пастилки нистатина	5чшЪЬ Согр.	кандидоз Пр едотвращение
Орнидил-эфлорнитин	Метге11 ϋον.·	перорального кандидоза РСР
Пентамидина изетионат	ТурЬоМей (КозепюШ, 1Ь)	Лечение РСР
(ΙΜ & IV) Триметоприм Тримегоприм/сульфа Пиритрексим	ВштоидНз ХХ’еПсоте	Антибактериальное действие Антибактериальное действие Лечение РСР
Пентамидина изетионат	Ρΐϊοηδ Согрогайоп	Профилактика РСР
для ингаляции Спирамицин	КЬопе-Рои1епс	Криптоспоридная диарея
Интраконазол-К.51211	1апззеп-РНапп.	Гистоплазмоз,
Триметриксат	ХУатег-ЬатЬей	криптококковый менингит РСР
Даунорубицин	ЧеХзГаг, δβςιιυί	Саркома Калоши
Рекомбинантный	ОггЬо РЬагт Согр.	Сильная анемия, связанная
эритропоетин человека Рекомбинантный гормон	Зегопо	с ΑΖΤ-тер алией Связанная со СПИД
роста человека Мегестрола ацетат	Впз1о1-Муегз ЗцшЬЬ	слабость, кахексия Лечение анорексии,
Тестостерон	А1га, ЗтйЬ КНпе	связанное с XV/С ПИД Связанная со СПИД
Общее энтеральное	ΝοηνίεΗ ЕаГоп	слабость Связанная со СПИД диарея
питание	РЬагтасеийсаЕ	и малабсорбция

Кроме того, изложенные в настоящем описании соединения могут быть использованы в сочетании с ингибиторами входа ВИЧ. Примеры таких ингибиторов входа ВИЧ обсуждали в ΌΚυΟδ ОР ТНЕ РИТИКЕ 1999, 24(12), р. 1355-1362; СЕЬЬ, Уо1. 9, р. 243-246, Ос1. 29, 1999 и ΌΚυΟ ΌΙδΟΟνΕΚΥ ΤΟΌΑΥ, Уо1. 5, Νο. 5, Мау 2000, р. 183-194 и 1п1иЬЬог5 οί (Не ейгу οί Ηΐν ίηΐο 1ю51 се118. Мсап\ус11. №сйо1а8 А.; Каботе, 1оНп Р. СиггеШ Ор1шоп ίη Эгид Игксоуегу & Оеуе1ортеп1 (2003), 6(4), 451-461. Как правило, соединения могут быть использованы в сочетании с ингибиторами присоединения, ингибиторами слияния и антагонистами хемокинового рецептора, нацеленными или на ССК5, или на СХСК4 корецептор. Ингибиторы присоединения ВИЧ также изложены в патентах США №№ 7354924 и 2005/0209246.

Следует понимать, что объем комбинаций соединений по настоящей заявке с противовирусными соединениями против СПИД, иммуномодуляторами, противоинфекционными соединениями, ингибиторами входа ВИЧ или вакцинами не ограничен списком в представленной выше таблице, а в основном включает любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, применимой для лечения СПИД.

Предпочтительными комбинациями являются одновременные или переменные обработки соединением по настоящему раскрытию и ингибитором ВИЧ протеазы и/или ненуклеозидным ингибитором ВИЧ обратной траскриптазы. Необязательным четвертым компонентом в комбинации является нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, такой как ΑΖΤ, 3ТС, ббС или 66Ι. Предпочтительный ингиби- 14 023463 тор ВИЧ протеазы представляет собой К.суа1а/® (активный ингредиент Атазанавир). Типично один раз в день вводили дозу от 300 до 600 мг. Его могли вводить совместно с низкой дозой Ритонавира (50-500 мг). Другим предпочтительным ингибитором ВИЧ протеазы является Ка1е1га®. Другой предпочтительный ингибитор ВИЧ протеазы представляет собой идинавир, который является сульфатной солью Ν(2(К)-гидрокси-1-(§)-инданил)-2(К)-фенилметил-4-(§)-гидрокси-5-(1-(4-(3-пиридилметил)-2(§)-№-(1-бутилкарбоксамидо)пиперазинил))пентанамид этанолята, и его синтезировали согласно патенту США № 5413999. Идинавир, как правило, вводили в дозировке 800 мг три раза в день. Другие предпочтительные ингибиторы протеазы представляют собой нелфинавир и ритонавир. Другим предпочтительным ингибитором ВИЧ протеазы является саквинавир, который вводили в дозировке 600 или 1200 мг три раза в день. Предпочтительные ненуклеозидные ингибиторы ВИЧ обратной траскриптазы включают в себя эфавиренз. Эти комбинации могут обладать неожиданными действиями относительно ограничения распространения и степени инфекции ВИЧ. Предпочтительные комбинации включают в себя такие со следующим (1) идинавир с эфавирензом, и, необязательно, ΑΖΤ, и/или 3ТС, и/или 66Ι, и/или 66С; (2) идинавир и любой из ΑΖΤ, и/или, 661, и/или 66С, и/или 3ТС, в частности идинавир и ΑΖΤ и 3ТС; (3) ставудин и 3ТС и/или зидовудин; (4) фумаратная соль тенофовира дизопроксила и эмтрицитабин.

В таких комбинациях соединение по настоящему изобретению и другие активные агенты могут быть введены отдельно или вместе. Кроме того, введение одного элемента может быть перед, одновременно или последовательно за введением другого(их) агента(ов).

Общая химия (способы синтеза).

Настоящее изобретение включает в себя соединения формулы I, их фармацевтические составы и их применение у пациентов, страдающих от или подверженных ВИЧ-инфекции. Соединения формулы I также включают в себя их фармацевтически приемлемые соли. Общие методики образования соединений формулы I и используемые для их синтеза промежуточные соединения описаны в следующих схемах (после аббревиатур).

Аббревиатуры.

Одна или несколько из следующих аббревиатур, большинство которых представляет собой традиционные аббревиатуры, хорошо известные специалистам настоящей области техники, могут быть использованы по всему описанию раскрытия и в примерах:

Βζ₂Ο = бензангидрид,

ΤΒΤυ = О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуроний тетрафторборат,

НАТи=2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфатметанаминий,

ЭСЕ = дихлорэтан,

ЭСМ = дихлорметан,

СЭ1 = карбонилдиимидазол, преп. ВЭЖХ = препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография, к.т. = комнатная температура,

ΌΙΡΕΑ = диизопропилэтиламин,

ΌΜΑΡ = 4-диметиламинопиридин,

ΌΜδΟ = диметилсульфоксид,

ΤΗΡ = тетрагидрофуран,

ΚΗΜΌδ = калия бис-(триметилсилил)амид, мин = минута(ы), ч = час(ы), нас. = насыщенный,

ΤΕΑ = триэтиламин,

ЕЮЛс = этилацетат,

ΤΡΑ = трифтоуксусная кислота,

РСС = пиридиний хлорхромат,

ТСХ = тонкослойная хроматография,

ΤΓ₂ΝΡ1ι = (трифторметилсульфонил)метансульфонамид, диоксан = 1,4-диоксан,

РС = защитная группа, атм = атмосфера(ы), моль = моль(и), ммоль = миллимоль(и), мг = миллиграмм(ы), мкг = микрограмм(ы), мкл = микролитр(ы), мкм = микрометр(ы), мм = миллиметр(ы),

НОАс = уксусная кислота,

- 15 023463

МеОН = метанол,

ΌΜΡ = Ν,Ν-диметилформамид,

ТВАР = тетрабутиламмонийфторид.

Общие схемы синтеза получения соединений формулы I.

Соединения формулы I могут быть получены из коммерчески доступной (А1йпсН и др.) бетулиновой кислоты при помощи химического взаимодействия, описанного в следующих схемах.

Общие схемы реакции представлены в следующем виде:

Бетулиновая кислота может быть превращена в соответствующий аналог С-17 амина при помощи перегруппировки Курциуса. Селективное алкилирование амина может быть выполнено обработкой алкилирующим агентом (К-ЬО), где ЬО представляет собой уходящую группу, такую как без ограничения Вг, С1, I, мезилат, тозилат или трифлат, в присутствии основания. В некоторых случаях может быть необходимо нагревание. В некоторых случаях путем пролонгирования времени реакции и нагревания реакционной смеси также может быть образован диалкилированный продукт. Ацилирование С-3 гидроксила может быть выполнено нагреванием в присутствии соответствующего ангидрида. Альтернативно, ацилирование также может быть выполнено добавлением соответствующей карбоновой кислоты и связывающего агента, такого как без ограничения НАТи или ТВТИ. Насыщение двойной связи может быть выполнено при стандартных условиях на любой стадии синтеза

Примеры

Следующие примеры иллюстрируют типичные синтезы соединений формулы I, как описано в общем смысле выше. Эти примеры являются только иллюстративными и никаким образом не предназначены для ограничения раскрытия. Реагенты и исходные вещества легко доступны специалисту настоящей области техники.

Химия.

Типичные методики и характеристика выбранных примеров.

Если не отмечено иное, растворители и реагенты использовали непосредственно в том виде, как были получены из коммерческих источников, и взаимодействия выполняли в атмосфере азота Флешхроматографию проводили на силикагеле 60 (размер частиц 0,040-0,063; поставщик ЕМ §аепсе). ¹Н ЯМР спектры регистрировали на Вгикег ΌΡΧ-500Γ при 500 МГц (или Вгикег АУ 400 МГц, Вгикег ΌΡΧ-300Β или Уапап ОешЫ 300 при 300 МГц, как указано). Химические сдвиги сообщали в ррт на δ шкале относительно δΓΜδ = 0. Следующие внутренние ссылки использовали для остаточных протонов в следующих растворителях: ί’Όί’Ε (δ_Η 7,26), ί’Ό₃ΟΌ (δ_Η 3,30), уксусный-й4 (уксусная кислота й₄) (δ_Η 11,6, 2,07), смесь ΌΜδΟ или ΌΜδΟ-Ό6_ί’Όί’Ε, (_Н 2,50 и 8,25) (соотношение 75:25%) и ΌΜ8Ο-Ό6 (δ_Η 2,50). Стандартные аббревиатуры использовали для описания типов мультиплетности: 8 (синглет), Ьг.8. (широкий синглет), й (дублет), ΐ (триплет), с.] (квартет), т (мультиплет), Ь (широкий), арр (видимый). Константа связи (й) представлена в герцах. Все данные жидкостной хроматографии (ЬС) регистрировали на жидкостном хроматографе 5>1йтай/и ЬС-10А§ с применением детектора δΡΌ-ЮАУ ИУ-У18 с данными массспектрометрии (Μ& применением Μ^с^ота88 РкчГогт для ЬС при способе электрораспыления.

Способы ЬС/Μδ.

Способ 1.

Начало %В = 0, конец %В = 100 в течение 2-минутного градиента.

Скорость потока = 1 мл/мин.

Растворитель А = 95% Н₂О/5% МеОН/10 мМ NΗ₄ΟАс.

Растворитель В = 5% Н₂О/95% МеОН/10 мМ N1 ЕС)Ас.

Колонка = ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ-ΡυΝΆ 2.0 х 30 мм, 3 мкм.

Получение соединений.

Примеры 1 и 2. Получение 4-(((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,9δ,11аК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)окси)-3,3-диметил-4-оксобутановой кислоты и 4-(((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,9δ,11аК,13аК,13ЬК)-3а- 16 023463 ((2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)окси)-2,2-диметил-4-оксобутановой кислоты.

Стадия 1. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК.)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола

a) Смесь (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,98,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК.)-9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (5 г, 10,95 ммоль), дифенилфосфоразидата (3,54 мл, 16,42 ммоль) и триэтиламина (4,58 мл, 32,8 ммоль) в толуоле (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч при 110°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали в силикагеле с применением 6-30% этилацетата/гексанов с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (2,8 г).

b) К этому промежуточному соединению (2,8 г, 6,17 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли НС1 (4н., 10,14 мл, 123 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали в силикагеле с применением 0-10% метиленхлорида/метанола/5% ТЕА. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали в метаноле/диоксане/воде с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (2,3 г, 50%). ЖХМС: т/е 428,23 (М+Н)+, 2,26 мин (способ 1). Ή ЯМР (500 МГц, уксусный) δ 4,86 (5, 1Н), 4,73 (5, 1Н), 3,32 (йй, 1=10,4, 5,5 Гц, 1Н), 2,78 (й, 1=6,1 Гц, 1Н), 2,38-2,12 (т, 2Н), 1,98-0,93 (т, 22Н), 1,76 (5, 3Н), 1,13 (5, 3Н), 1,07 (5, 3Н), 0,99 (5, 3Н), 0,90 (5, 3Н), 0,81 (5, 3Н).

Стадия 2. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК.)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола

Смесь (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК.)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола (1,03 г, 2,408 ммоль), 4-(2-хлорэтил)тиоморфолина (1,428 г, 7,22 ммоль), фосфата калия (2,045 г, 9,63 ммоль) и йодида калия (0,959 г, 5,78 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревали при 120°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали в силикагеле с применением 10-100% этилацетата/гексанов с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г, 64%). ЖХМС: т/е 589,38 (М+Н)+, 2,46 мин (способ 1).

Стадия 3. Получение 4-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,13аК,13ЬК.)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)окси)-3,3-диметил-4-оксобутановой кислоты

- 17 023463

Пример 1 и 4-(((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,9δ,11аΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)окси)-2,2-диметил-4-оксобутановой кислоты

Пример 2.

Смесь (1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,9δ,11аΚ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола (100 мг, 0,170 ммоль), 3,3-диметилдигидрофуран-2,5-диона (436 мг, 3,4 ммоль) и ^ΜΑΡ (208 мг, 1,7 ммоль) в пиридине (1 мл) нагревали при 150°С в течение 37 ч. Реакционную смесь отфильтровывали и очищали преп. ВЭЖХ с получением названных соединений 4-(((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,9δ,11аΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)окси)-3,3-диметил-4-оксобутановой кислоты, пример 1, в виде белого твердого вещества (17 мг, 13%). ЖХМС: т/е 717,51 (М+Н)+, 2,39 мин (способ 1). ¹Н ЯМР (500 МГц, уксусный) δ 4,83 (5, 1Н), 4,75 (5, 1Η), 4,51 (кк, 1=10,8, 5,6 Гц, 1Н), 3,41-3,11 (т, 11Н), 3,10-2,99 (т, 1Η), 2,82 (!к, 1=10,8, 5,5 Гц, 1Η), 2,75-2,63 (т, 2Н), 2,27-1,04 (т, 24Н), 1,76 (5, 3Η), 1,31 (5, 6Н), 1,19 (5, 3Η), 1,13 (5, 3Η), 0,95 (5, 3Η), 0,92 (5, 3Η), 0,92 (5, 3Η), и 4-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,98,11аК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-дцоксидо-4тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)окси)-2,2-диметил-4-оксобутановой кислоты, пример 2, в виде белого твердого вещества (60 мг, 47%). ЖХМС: т/е 717,51 (М+Н)+, 2,44 мин (способ 1). Ή ЯМР (500 МГц, уксусный) δ 4,82 (5, 1Η), 4,72 (5, 1Η), 4,57 (кк, 1=10,2, 6,0 Гц, 1Н), 3,44 (к, 1=12,5 Гц, 1Н), 3,35-3,20 (т, 6Н), 3,19-3,09 (т, 3Η), 3,05 (к, 1=4,6 Гц, 2Н), 2,97-2,85 (т, 1Η), 2,81-2,58 (т, 2Н), 2,32-2,13 (т, 2Н), 1,79-1,05 (т, 22Н), 1,75 (5, 3Η), 1,33 (5, 3Η),

1,31 (5, 3Η), 1,23 (5, 3Η), 1,11 (5, 3Η), 0,96 (5, 3Η), 0,90 (5, 3Η), 0,89 (5, 3Η).

Пример 3. Получение 5-(((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,9δ,11аΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-(1,1-диоκсидо-4тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)окси)-3,3-диметил-5-оксопентановой кислоты

Смесь (1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,9δ,11аΚ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола (50 мг, 0,085 ммоль), 4,4-диметилдигидро-2Н-пиран-2,6(3Ц)-диона (242 мг, 1,7 ммоль) и ^ΜΑΡ (104 мг, 0,85 ммоль) в пиридине (1 мл) нагревали при 150°С в течение 33 ч. Реакционную смесь фильтровали с удалением любых твердых веществ, а прозрачных раствор очищали преп. ВЭЖХ с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (48 мг, 74%). ЖХМС: т/е 731,48 (М+Н)+, 2,44 мин (способ 1). Ή ЯМР (500 МГц, уксусный) δ 4,82 (5, 1Η), 4,73 (5, 1Н), 4,63-4,50 (т, 1Н), 3,44 (к, 1=12,5 Гц, 1Η), 3,36-3,20 (т, 6Н), 3,19-3,11 (т, 3Η), 3,09-3,01 (т, 2Н), 2,99-2,85 (т, 1Η), 2,66-2,42 (т, 4Н), 2,31-1,06 (т, 24Н), 1,75 (5, 3Η), 1,23 (5, 3Η), 1,18 (5, 3Η), 1,17 (5, 3Η), 1,12 (5, 3Η), 0,98 (5, 3Η), 0,93 (5, 6Η).

Примеры 4 и 5. Получение 3,3-диметил-4-оксо-4-((1К/^,5аК,5ЬК,7аК^,11аК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апенΊаметил-3а-(2-морфолиноэтиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Η-циклопенΊа[а]хризен-9-илокси)бутановой кислоты и 2,2-диметил-4-оксо-4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,9δ,11аΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а(2-морфолиноэтиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-илокси)бутановой кислоты

Названные соединения получали следующим способом, описанным в схеме 1, с применением 4-(2хлорэтил)морфолина в качестве алкилирующего реагента вместо 4-(2-хлорэтил)тиоморфолина. Неочищенное вещество очищали с применением преп. ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 3,3-диметил4-оксо-4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,9δ,11аΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-морфолиноэтиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-илокси)бутановой кислоты, пример 4, в виде белого твердого вещества (4 мг, 8%). ЖХМС: т/е 669,36 (М+Н)+, 2,51 мин (способ 1). ¹Н ЯМР (500

- 18 023463

МГц, уксусный) δ 4,85 (5, 1Н), 4,73 (5, 1Н), 4,54 (άά, 1=10,8, 5,6 Гц, 1Н), 3,94 Ьг. 5., 4Н), 3,73-3,51 (т, 4Н),

3,29 Ьг. 5., 4Н), 2,91-2,79 (т, 1Н), 2,75-2,65 (т, 2Н), 2,26-1,03 (т, 24Н), 1,76 (5, 3Н), 1,32 (5, 6Н), 1,16 (5, 3Н), 1,10 (5, 3Н), 0,95 (5, 3Н), 0,93 (5, 3Н), 0,92 (5, 3Н), и 2,2-диметил-4-оксо-4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-морфолиноэтиламино)-1-(проп-1-ен-2ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-илокси)бутановой кислоты, пример 5, в виде белого твердого вещества (23 мг, 44%). ЖХМС: т/е 669,55 (М+Н)+, 2,58 мин (способ 1). 'Н ЯМР (500 МГц, уксусный) δ 4,84 (5, 1Н), 4,73 (5, 1Н), 4,61-4,52 (т, 1Н), 3,94 Ьг. 5., 4Н), 3,72-3,52 (т, 4Н), 3,28 Ьг. 5., 4Н), 2,89-2,79 (т, 1Н), 2,78-2,62 (т, 2Н), 2,28-1,19 (т, 24Н), 1,75 (5, 3Н), 1,33 (5, 3Н), 1,31 (5, 3Н), 1,15 (5, 3Н), 1,10 (5, 3Н), 0,94 (5, 3Н), 0,90 (5, 3Н), 0,88 (5, 3Н).

Пример 6. Получение 4-(((1§,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4тиоиорфолинил)этил)амино)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметнликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен9-ил)окси)-2,2-диметил-4-оксобутановой кислоты

Смесь 4-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)окси)-2,2-диметил-4-оксобутановой кислоты (10 мг, 0,014 ммоль) и 10% палладия на угле (14,84 мг, 0,014 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали при 20°С в течение 18 ч в атмосфере водорода при 40 пси. Реакционную смесь отфильтровывали с удалением катализатора, и раствор очищали преп. ВЭЖХ с обращенной фазой с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (4,1 мг, 39%). ЖХМС: т/е 719,53 (М+Н)+, 2,41 мин (способ 1). Ή ЯМР (500 МГц, уксусный) δ 4,58 (άά, 1=10,5, 5,6 Гц, 1Н), 3,433,36 (т, 1Н), 3,34-3,19 (т, 6Н), 3,18-3,01 (т, 5Н), 2,80-2,61 (т, 2Н), 2,27-0,89 (т, 26Н), 1,33 (5, 3Н), 1,32 (5, 3Н), 1,23 (5, 3Н), 1,09 (5, 3Н), 0,98 (5, 3Н), 0,93 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,90 (5, 6Н), 0,84 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).

Пример 7. Получение 5-(((1§,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен9-ил)окси) -3,3 -диметил-5 -оксопентановой кислоты

Смесь 5-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)окси)-3,3-диметил-5-оксопентановой кислоты (15 мг, 0,021 ммоль) и 10% палладия на угле (21,83 мг, 0,021 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали при 20°С в течение 18 ч в атмосфере водорода при 35 пси. Реакционную смесь отфильтровывали с удалением катализатора и раствор очищали преп. ВЭЖХ с обращенной фазой с получением названного соединения в виде бесцветного масла (7 мг, 44%). ЖХМС: т/е 733,30 (М+Н)+, 2,44 мин (способ 1). 'II ЯМР (500 МГц, уксусный) δ 4,66-4,46 (т, 1Н), 3,38 (ά, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,34-2,99 (т, 11Н), 2,61-2,44 (т, 4Н), 2,26-1,03 (т, 26Н), 1,24 (5, 3Н), 1,19 (5, 3Н), 1,18 (5, 3Н), 1,10 (5, 3Н), 0,99 (5, 3Н), 0,93 (5, 6Н), 0,92 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,85 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).

Примеры 8 и 9.

Получение 3,3-диметил-4-оксо-4-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)окси)бутановой кислоты и 2,2-диметил-4-оксо-4(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)окси)бутановой кислоты

Названные соединения получали следующим способом, описанным в схеме 1, с применением 1-(2хлорэтил)-4-(метилсульфонил)пиперидина в качестве алкилирующего реагента вместо 4-(2хлорэтил)тиоморфолина. 3,3-диметил-4-оксо-4-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)окси)бутановую кислоту, пример 8, выделяли в виде белого твердого вещества

- 19 023463 (1,5 мг, 7%). ЖХМС: т/е 745,6 (М+Н)+, 2,3 мин (способ 1). 'Н ЯМР (500 МГц, уксусный) δ 4,85 (₈, 1Н), 4,74 (5, 1Н), 4,54 (бб, 1=10,8, 5,0 Гц, 1Н), 3,80-3,50 (т, 6Н), 3,46-3,26 (т, 1Н), 3,09-3,02 (т, 2Н), 3,02 (₈, 3Н), 2,90-2,74(т, 1Н), 2,76-2,61 (т, 2Н), 2,47-2,32 (т, 2Н), 2,26-1,05 (т, 26Н), 1,76 (5, 3Н), 1,32 (5, 6Н), 1,16 (5, 3Н), 1,10 (5, 3Н), 0,95 (5, 3Н), 0,93 (5, 3Н), 0,92 (5, 3Н), и 2,2-диметил-4-оксо-4(((1Р,3а8,5аР,5ЬР,7аР,9§,11аР,13аР,13ЬР)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)окси)бутановую кислоту, пример 9, выделяли в виде белого твердого вещества (8,2 мг, 36%). ЖХМС: т/е 743,55 (М-Н)^-, 2,34 мин (способ 1). 'Н ЯМР (400 МГц, уксусный) δ 4,81 (5, 1Н), 4,69 (5, 1Н), 4,60-4,45 (т, 1Н), 3,77-3,43 (т, 6Н), 3,38-3,22 (т, 1Н), 3,06-2,92 (т, 2Н), 2,97 (5, 3Н), 2,82-2,73 (т, 1Н), 2,73-2,59 (т, 2Н), 2,44-2,27 (т, 2Н), 2,19-1,01 (т, 26Н), 1,72 (5, 3Н), 1,29 (5, 3Н), 1,27 (5, 3Н), 1,12 (5, 3Н), 1,06 (5, 3Н), 0,90 (5, 3Н), 0,86 (5, 3Н), 0,85 (5, 3Н).

Пример 10. Получение 4-(((1Р,3а8,5аР,5ЬР,7аР,9§,11аР,13аР,13ЬР)-3а-((2-(диметиламино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)окси)-2,2-диметил-4-оксобутановой кислоты

Названное соединение получали следующим способом, описанным в схеме 1, с применением 2хлор-№^-диметилэтанамина гидрохлорида в качестве алкилирующего реагента вместо 4-(2хлорэтил)тиоморфолина. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (0,6 мг, 23%). ЖХМС: т/е 627,6 (М+Н)+, 2,39 мин (способ 1). 'Н ЯМР (500 МГц, уксусный) δ 4,85 (5, 1Н), 4,74 (5, 1Н), 4,63-4,47 (т, 1Н), 3,94-3,59 (т, 4Н), 3,00 (5, 6Н), 2,88-2,77 (т, 1Н), 2,77-2,59 (т, 2Н), 2,39-1,18 (т, 24Н), 1,76 (5, 3Н),

1,32 (5, 3Н), 1,31 (5, 3Н), 1,12 (5, 3Н), 1,10 (5, 3Н), 0,93 (5, 3Н), 0,89 (5, 3Н), 0,88 (5, 3Н).

Получение 2,2-диметил-4-оксо-4-(((1Р,3а8,5аР,5ЬР,7аР,9§,11аР,13аР,13ЬР)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)окси)бутановой кислоты

Названное соединение получали следующим способом, описанным в схеме 1, с применением 1-(2хлорэтил)-4-(метилсульфонил)пиперазина в качестве алкилирующего реагента вместо 4-(2хлорэтил)тиоморфолина. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (5,1 мг, 40%). ЖХМС: т/е 746,6 (М+Н)+, 2,15 мин (способ 1). 'Н ЯМР (500 МГц, уксусный) δ 4,84 (5, 1Н), 4,73 (5, 1Н), 4,62-4,47 (т, 1Н), 3,70-3,37 (т, 7Н), 3,31 (бб, 1=12,2, 6,1 Гц, 1Н), 3,16 Ьг. 5., 4Н), 2,93 (5, 3Н), 2,90-2,82 (т, 1Н), 2,792,62 (т, 2Н), 2,29-1,00 (т, 24Н), 1,75 (5, 3Н), 1,33 (5, 3Н), 1,31 (5, 3Н), 1,19 (5, 3Н), 1,10 (5, 3Н), 0,94 (5, 3Н), 0,89 (5, 3Н), 0,88 (5, 3Н).

Биологические данные для примеров:

мкМ означает микромолярный;

мл означает миллилитр;

мкл означает микролитр;

мг означает миллиграмм;

мкг означает микрограмм.

Материалы и экспериментальные процедуры, которые использовали для получения результатов, сообщенных в табл. 1, 2, описаны ниже.

Анализ клеточной культуры на ВИЧ.

МТ-2 клетки и 293Т клетки получали от №Н ΑΙΌδ Ре5еагсЬ апб РеГегепсе РеадеШ Ргодгат. МТ-2 клетки размножали в РРМ1 1640 среде, дополненной 10% инактивированной теплом эмбриональной бычьей сывороткой, 100 мкг/мл пенициллина О и до 100 единиц/мл стрептомицина. Клетки 293Т размножали в ΌΜΕΜ среде, дополненной 10% инактивированной теплом эмбриональной бычьей сывороткой (ЕВ8), 100 единиц/мл пенициллина О и 100 мкг/мл стрептомицина. Клон провирусной ДНК ΝΌ_4-3 получали от №Н ΑΙΌδ Ре5еагсН апб РеГегепсе Реадеп! Ргодгат. Рекомбинантный вирус ΝΌ_4-3, в котором участок пеГ-гена от ΝΕ_4-3 заменяли геном люциферазы РепШа, использовали в качестве эталонного вируса. Кроме того, остаток Оад Р373 превращали в Р3738. Кратко, рекомбинантный вирус получали путем трансфекции измененного провирусного клона ΝΌ_4-3. Трансфекции выполняли в 293Т клетках с применением ЫроГеСАМШЕ РЬИ8 от 1пуйгодеп (СагкЬаб, СА) по инструкции изготовителя. Вирус был оттитрован в клетках МТ-2 с применением ферментативной активности люциферазы в качестве маркера. Про- 20 023463 изводили количественный анализ люциферазы с применением набора для анализа двойной люциферазы от Рготеда (МаФкоп, XVI) с модификациями согласно протоколу изготовителя. Разбавленный раствор для пассивного лизиса предварительно смешивали с повторно суспендированным реагентом анализа люциферазы и повторно суспендированным субстратом δΐορ & С1о (соотношение 2:1:1). Пятьдесят (50) мкл смеси добавляли в каждую аспирированную лунку на аналитических планшетах и незамедлительно измеряли люциферазную активность на Χναΐΐαα ТпЬих (Регкш-Е1тег). Противовирусные активности ингибиторов по отношению к рекомбинантному вирусу подсчитывали измерением люциферазной активности в клетках, инфицированных в течение 4-5 дней рекомбинантами ХЬК1ис в присутствии последовательных разбавлений ингибитора. Данные ЕС₅₀ для соединений представлены в табл. 2. Табл. 1 представляет собой разъяснение данных табл. 2.

Результаты.

Таблица 1

Биологическое распределение соединений по группам в зависимости от ЕС₅₀

Соединения с ЕС;0 >0,1 мкМ	Соединения с ЕС» < 0,1 мкМ
Г руппа «В»	Группа«А»

Таблица 2

№ примера	Структура	10%РВ5 (ЕСИ, мкМ)
1		А
2	уууСг 1 I ί 1 н Ρν	А
3	I 1 I Н Гм АхУАдА	А
4	А «у о 1 Χι	А
5	Лгу О ι X ι Ха1 α ν< '	А
6	У, »Лу О°г IX ιΧΧ1 о '	А

- 21 023463

7	_1 О0’	А
8	1 Г1 X Й	А
9	==4, л-50гМе ι 1 11н ΓΝ	А
10	д О	А
11	ΰ ,5ОгМе __ Ζ-'Ν нГД < ) . I | I н Ρνη ноос—	А

Предшествующее описание является только иллюстративным и его не следует понимать как ограничивающее объем или основные принципы настоящего изобретения любым способом. Более, различные модификации настоящего изобретения, вдобавок к представленным и описанным в настоящем документе, станут очевидными специалистам настоящей области техники из следующих примеров и следующего описания. Подразумевается, что такие модификации попадают в объем приложенной формулы изобретения.

1. Соединение формулы I, включая его фармацевтически приемлемые соли

Claims (11)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где а равно 1;

   X представляет собой -О;

   Κι представляет собой -С(О)СН₂С(СН₃)₂СООН, -С(О)С(СН₃)₂СН₂СООН или

   С(О)СН2С(СНз)2СН2СООН;

   К₂ выбран из группы, состоящей из -Н, метила, изопропенила и изопропила;

   К₃ и К₄ независимо выбраны из -С₁.6 алкила или К₃ и К₄ взяты вместе со смежным атомом Ν с образованием цикла, выбранного из группы

   К₅ представляет собой -Н;

   Кб представляет собой -δΟ₂Κ₇;

   К₇ представляет собой -С₁.₆ алкил.
2. 2. Соединение по п.1, где Κι представляет собой -С(О)СН₂С(СН₃)₂СООН.

   - 22 023463
3. 3. Соединение, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое представляет собой где К₂ выбран из группы, состоящей из изопропенила и изопропила;

   К₃ и К₄ независимо выбраны из -С_1-6 алкила или К₃ и К₄ взяты вместе со смежным атомом N с образованием цикла, выбранного из группы

   К₅ представляет собой -Н;

   Кб представляет собой -§О₂К₇;

   К₇ представляет собой -С₁.₆ алкил.
4. 4. Соединение, выбранное из включая его фармацевтически приемлемые соли.
5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая противовирусное эффективное количество одного или нескольких соединений по п.1 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями.
6. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая противовирусное эффективное количество одного или нескольких соединений по п.3 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями.
7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая противовирусное эффективное количество одного или нескольких соединений по п.4 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями.
8. 8. Фармацевтическая композиция по пп.5-7, которая применима для лечения инфекции, вызванной ВИЧ, причем она дополнительно содержит противовирусное эффективное количество агента для лечения СПИД, выбранного из группы, состоящей из (а) противовирусного агента против СПИД; (Ь) противовоспалительного агента; (с) иммуномодулятора и (б) другого ингибитора входа для ВИЧ.
9. 9. Способ лечения млекопитающего, инфицированного вирусом ВИЧ, который включает введение указанному млекопитающему противовирусного эффективного количества соединения по п.1 или фармацевтической композиции по п.5.
10. 10. Способ лечения млекопитающего, инфицированного вирусом ВИЧ, который включает введение указанному млекопитающему противовирусного эффективного количества соединения по п.3 или фармацевтической композиции по п.6.
11. 11. Способ лечения млекопитающего, инфицированного вирусом ВИЧ, который включает введение указанному млекопитающему противовирусного эффективного количества соединения по п.4 или фармацевтической композиции по п.7.