EA022470B1

EA022470B1 - C-17 и c-3 модифицированные тритерпеноиды с ингибиторной активностью созревания вич

Info

Publication number: EA022470B1
Application number: EA201391127A
Authority: EA
Inventors: Алисия Регуэйро-Рен; Чжэн Лю; Джейкоб Свидорски; Ны Син; Брайан Ли Венаблс; Син-Юэнь Сит; Янь Чэнь; Цзе Чэнь; Николас А. Минвелл
Original assignee: Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date: 2011-01-31
Filing date: 2012-01-27
Publication date: 2016-01-29
Also published as: MY162186A; JP2014503595A; CN103429607B; US8846647B2; CL2013002185A1; JP6001560B2; EA201391127A1; AR085053A1; TN2013000321A1; IL227678B; TW201309717A; IL227678A0; SG192144A1; CN103429607A; ES2653847T3; US20160151387A1; WO2012106190A1; ZA201306546B; KR101886467B1; US20140343000A1

Abstract

Рассмотрены соединения, имеющие лекарственные свойства и оказывающие биовоздействие, их фармацевтические композиции и способы применения. В частности, C-17 и C-3 модифицированные тритерпеноиды, которые обладают уникальной противовирусной активностью, описаны в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, которые представлены соединениями формул I, II и IIIЭти соединения являются пригодными для лечения ВИЧ и СПИД.

Description

Заявка на данный патент испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/437893, поданной 31 января 2011 г.

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, пригодным против ВИЧ, и, в частности, к соединениям, полученным из бетулиновой кислоты и других структурно родственных соединений, которые являются пригодными в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также к способам их получения.

Уровень техники

ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита человека 1 типа) инфекция остается одной из главных медицинских проблем, принимая во внимание, что по оценкам к концу 2010 года во всем мире количество инфицированных составляло 45-50 млн человек. Число случаев ВИЧ и СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) резко возросло. В 2005 году было зарегистрировано около 5,0 млн новых инфекций, и 3,1 млн человек умерли от СПИДа. Имеющиеся в настоящее время лекарственные средства для лечения ВИЧинфекции включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ВТ) или утвержденные композиции в одной таблетке: зидовудин (или ΑΖΤ, или Вс1гоу|г®). диданозин (или УИех®), ставудин (или ΖθΓίΐ®), ламивудин (или 3ТС, или Ερίνίτ®), зальцитабин (или ОЭС, или Ηίνίά®), абакавир сукцинат (или Ζίαβοη®), тенофовира дизопроксилфумарат соль (или Унеай®), эмтрицитабин (или РТС - ΕιηΙπνα®), Комбивир® (содержит 3ТС плюс ΑΖΤ), Ττίζίνίτ® (содержит абакавир, ламивудин и зидовудин), Ερζίсот® (содержит абакавир и ламивудин), Тгихайа® (содержит Унсай® и Етйтуа®); ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, невирапин (или Унатиие®), делавирдин (или ВекспрЮг®) и эфавиренз (или ЗикОуа®), Айтр1а® (Тгиуайа® + δυδίίνα®) и этравирин, и пептидомиметические ингибиторы протеазы или утвержденные композиции: саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир, лопинавир, Ка1е1га (лопинавир и ритонавир), дарунавир, атазанавир (Κеуаίаζ®) и типранавир (ΑρΙίνυκ®), и ингибиторы интегразы, такие как ралтегравир (НеиНекк®), и ингибиторы входа, такие как энфувиртид (Т-20) (Р^еои®) и маравирок (Зекеийу®).

Каждое из этих лекарственных средств может лишь временно сдерживать репликацию вируса, если используется как таковое. Однако при применении в комбинации эти лекарственные средства имеют огромное влияние на вирусемию и прогрессирование заболевания. В действительности, значительные снижения смертности среди пациентов, больных СПИДом, недавно были документированы как следствие широкого применения комбинированной терапии. Однако, несмотря на эти впечатляющие результаты, для 30-50% пациентов комбинированная лекарственная терапия может в конечном итоге не дать результатов. Недостаточная действенность лекарственного средства, несовместимость, ограниченное проникновение в ткани и определенные лекарственные ограничения в пределах определенных типов клеток (например, большинство аналогов нуклеозидов не могут быть фосфорилированы в дремлющих клетках) могут быть причиной неполного подавления поддающихся лечению вирусов. Кроме того, высокая скорость репликации и циркуляции ВИЧ-1 в сочетании с частым включением мутаций приводит к появлению лекарственно-устойчивых вариантов, и при неоптимальных концентрациях лекарственных средств наблюдаются терапевтические неудачи. Таким образом, новые лекарственные средства против ВИЧ, представляющие различные формы противодействия и благоприятную фармакокинетику, а также профили безопасности, являются необходимыми для обеспечения новых возможностей лечения. Улучшенные ингибиторы слияния ВИЧ и антагонисты корецепторов входа ВИЧ представляют собой два примера новых классов анти-ВИЧ агентов, которые также изучаются рядом исследователей. Ингибиторы прикрепления ВИЧ являются другим подклассом противовирусных соединений, которые связываются с поверхностным гликопротеином ВИЧ др120, и препятствуют взаимодействию между поверхностным белком §р120 и рецептором СЭ4 клетки хозяина. Таким образом, они препятствуют прикреплению ВИЧ к СЭ4 Т-клеткам человека, и блокируют репликацию ВИЧ на первой стадии жизненного цикла ВИЧ. Свойства ингибиторов прикрепления ВИЧ были улучшены с целью получения соединений с максимальной полезностью и эффективностью в качестве противовирусных препаратов. В частности, в патентах США И8 7354924 и И8 2005/0209246 демонстрируются ингибиторы прикрепления ВИЧ.

Другим перспективным классом соединений для лечения ВИЧ-инфекции являются соединения, называемые ингибиторами созревания ВИЧ. Созревание является последней из 10 или более стадий репликации ВИЧ или жизненного цикла ВИЧ, в которых ВИЧ становится инфекционным после нескольких стадий расщепления ВИЧ, опосредованных протеазой, в ОАО белок, который в конечном итоге приводит к высвобождению капсидного (СА) белка. Ингибиторы созревания препятствуют правильной сборке капсида ВИЧ и созреванию, образованию защитной наружной оболочки, или выходу из клеток человека. Вместо этого, образуются неинфекционные вирусы, предотвращая последующие циклы ВИЧ-инфекции.

Некоторые производные бетулиновой кислоты, как уже показано в настоящее время, обладают мощной анти-ВИЧ активностью как ингибиторы созревания ВИЧ. Например, в патенте США И8 7365221 раскрываются моноацилированный бетулин и производные дигидробетулина, а также их использование в качестве анти-ВИЧ агентов. Как отмечается в '221 ссылке, этерификация бетулиновой ки- 1 022470 слоты (1) с некоторыми замещенными ацильными группами, такими как 3',3'-диметилглутарил и 3',3'диметилсукцинил группами, приводит к получению производных, обладающих повышенной активностью (КакЬтаба, Υ., е! а1., I. Меб. СЬет. 39:1016-1017 (1996)). Ацилированная бетулиновая кислота и призводные дигидробетулиновой кислоты, которые являются потенциальными анти-ВИЧ агентами, также описаны в патенте США υδ № 5679828. Этерификация гидроксильных 3 углеродных атомов бетулина с янтарной кислотой также дает соединение, способное ингибировать ВИЧ-1 активность (Рокгоуккл, Ά.Ο. е! а1., Оо8. МшсЬпуа Тзейг У1гц8о1. Вю1екЬпо1. Уес!ог 9:485-491 (2001)).

Другие ссылки на использование для лечения ВИЧ-инфекции соединений, полученных из бетулиновой кислоты, включают патенты США υδ 2005/0239748 и υδ 2008/0207573, также как и \УО 2006/053255, \\Ό 2009/100532 и \\Ό 2011/007230.

Одно соединение, ингибирующее созревание ВИЧ, которое находится в разработке, было идентифицировано как бевиримат (Веушта!) или РА-457 с химической формулой С₃₆Н₅₆О₆ и обозначением по номенклатуре ШРАС 3в-(3-карбокси-3-метилбутаноилокси)луп-20(29)-ен-28-оевая кислота.

В настоящем документе также делается ссылка на предварительные заявки Вп81о1-Муег8 ЕкццЬЬ. озаглавленные Модифицированные С-3 производные бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания ВИЧ υδδΝ 13/151706, поданную 2 июня 2011 г., и С-28 амиды модифицированных производных С-3 бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания ВИЧ υδδΝ 13/151722, поданную 2 июня 2011 г. Также делается ссылка на предварительную заявку, озаглавленную С-28 амины С-3 модифицированных производных бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания ВИЧ υδδΝ 61/437870, поданную 31 января 2011 г.

То, что сейчас является необходимым в данной области, это создание новых соединений, которые являются пригодными в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, а также новых фармацевтических композиций, содержащих эти соединения.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к нижеприведенным соединениям формул I и II, включая их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтические композиции и их применение для пациентов, страдающих или восприимчивых к вирусу, такому как ВИЧ соединения формул Ι-ΙΙ, представляют собой эффективные противовирусные вещества, в частности, в качестве ингибиторов ВИЧ. Они пригодны для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы соединение формулы I соединение формулы II

в которых К; представляет собой изопропенил или изопропил,

X представляет собой фенил, замещенный А, где А представляет собой -Н или -гало, когда Υ представляет собой -СООК₂, К₂ представляет собой -Н, -С1_-6алкил, -3,4,5-тригидрокси-6бензилоксикарбонилтетрагидропиран-2-илокси, 3,4,5-тригидрокси-6-карбонилтетрагидропиран-2илокси, и когда Υ представляет собой -С(О)NК₂δО₂Кз, К₂ представляет собой -Н и К₃ представляет собой циклопропил;

Кд представляет собой:

1) Н, (С1-С₄)алкил, СОКз, СОСОКб_а, где Кб_а представляет собой диметиламино, тиазол-2-иламино, циклогексиламино, ОН;

2) тиазол-2-ил замещенный 1-2 радикалами, выбранными из (С1-С₄)алкила, тиен-2-ила, пиридинила;

3) (С1-С₆)алкил-Р1, где Οι представляет собой:

а) 5-6-членный гетероциклил или возможно бензоконденсированный 5-6-членный гетероарил, со- 2 022470 держащий 1-4 гетероатомов, выбранных из О, Ν, 8, возможно замещенные 1-2 радикалами, выбранными из группы (С₁-С₄)алкила, оксо, фтор, карбокси, трифторметил, трет-бутоксикарбонил, (С₁С₃)алкилсульфонил, диметилкарбамоил, циклопропилсульфонил;

Ь) мезилат, гидрокси, циклопропил, карбокси, 2-гидроксиэтилсульфонил, ΝΚ₈Κ₉, ί'ΌΝΚ|₀Κ||. где К₈представляет собой Н, метил, 2-карбоксиэтил, К₉ представляет собой 2-карбоксиэтил, 2диметилкарбамоилэтил, 2-гидроксиэтил, трет-бутоксикарбонил, метил, ацетил, фенил, спиро[3,3]оксетаназетин-1-ил; 5-6-членный насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий 1-2гетероатомов, выбранных из Ν, 8, О, возможно замещенный одним радикалом, выбранным из метила, метилсульфонила; Κ₁₀ представляет собой Н, (Ц-С₂)алкил, Кп представляет собой (С1-С₃)алкил или атом N вместе с К₁₀ и Кп образуют пирролидинил;

где К₆ представляет собой ΝΚι₃Κι₄, (С₀-С₃)алкил-Ц₂, где О₂ представляет собой:

a) 5-6-членный гетероциклил или возможно бензоконденсированный 4-6-членный гетероарил, содержащий 1 -4 гетероатомов, выбранных из О, Ν, 8, возможно замещенный 1 -2 радикалами, выбранными из группы (С1-С₄)алкил, оксо, фтор, хлор, фенил, 2-карбоксиэтил, трет-бутоксикарбонил;

b) диметиламино, 2-метоксиэтил(метил)амино, 2-гидроксиэтиламино, 2-гидрокси-1-фениламино, тиен-2-ил-сульфониламино, 1,1-диоксотетрагидротиен-2-иламино, диизопропаноламино, 4фторфениламино;

К₁₃ и К₁₄ выбраны из -Н, -С1_-6алкила, возможно замещенного диметиламино, -С^алкил-Ц^ возможно замещенного циклопропилом, метилом, гидроксиметилом, где О₃ представляет собой карбокси, третбутоксикарбониламино, диэтиламино, гидроксиэтил, метиламино, мезилатамино, индол, Сп₆алкокси, 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатомов, выбранных из О, Ν, 8, возможно замещенный 1-2 радикалами, выбранными из группы оксо, или 5-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из Ν и 8, возможно замещенных 1-2 метилами, или атом Ν вместе с К_в и К;₄образует пиперазинил, 1,4-диазепанил, возможно замещенные 1-2 радикалами, выбранными из метила, ацетила, оксо, циклопентила, 2-гидроксиэтила, гидроксиметила, гидрокси, 2-диметиламиноэтила, карбоксиметила, трет-бутоксикарбонила, 1-метилпиперидин-4-ила;

К₅ представляет собой Н, 2-(морфолин-4-ил)этил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, метил, ацетил, 2оксобутил, 2-диметиламиноэтил; или вместе с атомом азота Ν, К₄ и К₅ образуют 1-азациклопропил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения млекопитающих, зараженных вирусом, особенно, если указанный вирус представляет собой ВИЧ, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества противовирусного соединения, которое выбрано из группы соединений формул I и II, и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей. Необязательно, соединения формул I и II могут быть введены в комбинации с эффективным количеством другого противовирусного агента для лечения СПИДа, выбранного из группы, состоящей из (а) противовирусного средства против СПИДа, (б) противоинфекционного средства; (с) иммуномодулятора и (г) других ингибиторов входа ВИЧ.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество противовирусного соединения, которое выбрано из группы соединений формул I и II и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей и разбавителей, и, необязательно, в сочетании с эффективным количеством противовирусного агента для лечения СПИДа, выбранного из группы, состоящей из (а) противовирусного средства против СПИДа, (б) антибактериального средства; (с) иммуномодулятора и (г) других ингибиторов входа ВИЧ.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем документе обеспечивается один или более способов получения соединений формул I и II. Также в настоящем документе предлагаются промежуточные соединения, пригодные для приготовления соединений формул I и II, указанных здесь.

Настоящее изобретение относится к этим, а также другим важным концевым группам, описанным ниже.

Подробное описание изобретения

Поскольку соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметричные центры и, следовательно, встречаются в виде смесей диастереомеров и энантиомеров, настоящее изобретение включает в себя отдельные диастереоизомерные и энантиомерные формы соединений формул I и III, в дополнение к их смесям.

Определения.

Если другое не сформулировано конкретно в каком-либо месте в этом изобретении, то один или более из следующих терминов могут быть использованы в настоящем документе и будут иметь следующие значения.

Н относится к водороду, в том числе к его изотопам, таким как дейтерий.

Термин Сп₆алкил, используемый здесь и в формуле изобретения (если не указано иное), означает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, такие как метил-, этил-, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, амил, гексил и подобные.

С1-С₄-фторалкил относится к Р-замещенному С1-С₄-алкилу, в котором по меньшей мере один

- 3 022470 атом водорода замещен атомом Р и каждый атом Н может быть независимо замещен атомом Р.

Галоген относится к хлору, брому, йоду или фтору.

Арил или Ар группа относится к моноциклическим или полициклическим конденсированным кольцевым (т.е. к кольцам, которые разделяют смежные пары атомов углерода) группам, имеющим полностью сопряженную пи-электронную систему.

Примеры, без ограничения, арильных групп представляют собой фенил, нафталенил и антраценил. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения замещенная группа (группы), предпочтительно одна или более, выбрана из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, О-карбамила, Νкарбамила, С-амидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометил, уреидо, амино и -ИК^хК^у, где К^х и К^у независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, карбонила, С-карбокси, сульфонила, тригалометила, и объединенного 5- или 6-членного гетероалициклического кольца.

Используемый здесь термин гетероарильная группа относится к моноциклической или конденсированной кольцевой (т.е. кольцам, которые разделяют пары соседних атомов) группе, имеющей в кольце (кольцах) один или более атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы и, кроме того, имеющей полностью сопряженную пи-электронную систему. Если не указано иное, то гетероарильная группа может быть присоединена к любому атому углерода или азота в пределах гетероарильной группы. Следует отметить, что термин гетероарил, как предполагается, охватывает Ν-оксид исходного гетероарила, если такой Ν-оксид является химически возможным, как известно в данной области. Примеры, без ограничения, гетероарильных групп представляют собой фурил, тиенил, бензотиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, пирролил, пиранил, тетрагидропиранил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, карбазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, пиразинил, диазинил, пиразин, триазинил, тетразинил и тетразолил. В случае замещения замещенная группа(ы), предпочтительно одна или более, выбрана(ы) из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиоалкокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, пиано, галогена, нитро, карбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, С-амидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометила, уреидо, амино и -ΝΚ.''Κ.^;/. где К^х и К^у такие, как определены вышеИспользуемый здесь термин гетероалициклическая группа относится к группе, представляющей собой моноциклическое или конденсированное кольцо и имеющей в кольце (кольцах) один или несколько атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Кольца выбраны из тех, которые обеспечивают устойчивое распределение связей, и, как предполагается, не включают системы, которые не могли бы существовать. Кольца также могут иметь одну или несколько двойных связей. Однако кольца не имеют полностью сопряженной пи-электронной системы. Примеры, без ограничения, гетероалициклогрупп представляют собой азетидинил, пиперидил, пиперазинил, имидазолинил тиазолидинил, 3пирролидин-1-ил, тиоморфолинил и тетрагидропиранил. В случае замещения замещенная группа, предпочтительно одна или несколько, выбрана из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, тиокарбонила, Окарбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометансульфонамидо, тригалометансульфонила, силила, гуанила, гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -ИК^хК^у, где К^х и К^у такие, как определены выше.

Группа алкил относится к насыщенному алифатическому углеводороду, включая группы с прямыми и разветвленными цепями. Предпочтительно алкильная группа имеет от 1 до 20 атомов углерода (когда здесь устанавливается числовой диапазон, например 1-20, это означает, что группа, в данном случае алкильная группа, может содержать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.д. вплоть до 20 атомов углерода). Более предпочтительно это средний размер алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода. Наиболее предпочтительно, чтобы это был низший алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения замещающая группа(ы) представляет собой предпочтительно одну или несколько групп, отдельно выбранных из тригалоалкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, гало, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Νтиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометансульфонамидо, тригалометансульфонила, и объединенного 5- или 6-членного гетероалициклического кольца.

Группа циклоалкил относится к полностью углеродной моноциклической или конденсированной кольцевой (т.е. кольцам, которые делят смежную пару атомов углерода) группе, где одно или несколько

- 4 022470 колец не имеют полностью сопряженной пи-электронной системы. Примерами, без ограничения, циклоалкильной группы являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогептан, циклогептен и адамантан. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения замещающая группа(ы) представляет собой предпочтительно одну или несколько отдельно выбранных из алкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, гало, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, Отиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометансульфонамидо, тригалометансульфонила, силила, амидино, гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -ЫК^хК^у, где К^х и К^у такие, как определены выше.

Группа алкенил относится к алкильной группе, как здесь определено, имеющей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь.

Группа алкинил относится к алкильной группе, как здесь определено, имеющей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь.

Группа гидрокси относится к -ОН группе.

Группа алкокси относится как к -О-алкильной, так и к -О-циклоалкильной группе, как здесь определено.

Группа арилокси относится как к -О-арильной, так и к -О-гетероциклоалкильной группе, как здесь определено.

Группа гетероарилокси относится к гетероарил-О- группе с гетероарилом, как здесь определено.

Группа гетероалициклокси относится к гетероалицикло-О- группе с гетероалицикло, как здесь определено.

Группа тиогидрокси относится к -δΗ группе.

Группа тиоалкокси относится как к δ-алкильной, так и к -δ-циклоалкильной группе, как здесь определено.

Группа тиоарилокси относится как к δ-арильной, так и к -δ-гетероарильной группе, как здесь определено.

Группа тиогетероарилокси относится к гетероарил-δ- группе с гетероарилом, как здесь определено.

Группа тиогетероалициклокси относится к гетероалицикло-δ- группе с гетероалицикло, как здесь определено.

Группа карбонил относится к -С(=О)-К группе, где К выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного посредством углеродного кольца) и гетероалициклической группы (связанной посредством углеродного кольца), как каждый определен в настоящем документе.

Группа альдегид относится к карбонильной группе, где К представляет собой водород.

Группа тиокарбонил относится к -С(=8)-К группе с К, как здесь определено.

Группа кето относится к -СС(=О)С- группе, в которой углерод на одной или на обеих сторонах С=О может быть алкилом, циклоалкилом, арилом или углеродом гетероарильной или гетероалициклической группы.

Группа тригалометанкарбонил относится к 2₃СС(=О)- группе, в которой указанный Ζ является галогеном.

Группа С-карбокси относится к -С(=О)О-К, в которой К, как здесь определено.

Группа О-карбокси относится к КС(-О)О- группе, в которой К, как здесь определено.

Группа карбоновая кислота относится к С-карбоксигруппе, в которой К представляет собой водород.

Группа тригалометил относится к -ί'.'Ζ₃. группе, в которой Ζ представляет собой группу галогена, как здесь определено.

Группа тригалометансульфонил относится к Ζ₃Сδ(=О)2- группам, в которых Ζ такой, как определен выше.

Группа тригалометансульфонамидо относится к Ζ₃Сδ(=О)₂NК^x- группе, в которой Ζ такой, как определен выше, и К^х представляет собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа сульфинил относится к -8(=О)-К группе, в которой К представляет собой (С1_-6)алкил.

Группа сульфонил относится к ^(=О)₂К группе, в которой К представляет собой (С_1-6)алкил.

Группа δ-сульфонамидо относится к ^(=О)₂ЫК^ХК^¥, в которой К^х и К^¥ независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа Ν-сульфонамидо относится к К'^(=О)₂ЫК_х- группе, в которой К_х представляет собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа О-карбамил относится к -ОС(=О)ЫК^ХК^¥ группе, в которой К^х и К^¥ независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа Ν-карбамил относится к К^ХОС(=О)ЫК^¥ группе, в которой К^х и К^¥ независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

- 5 022470

Группа О-тиокарбамил относится к -ΘΟ(=δ)ΝΚ^χΚ^γ группе, в которой К^х и Κ^γ независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа Ν-тиокарбамил относится к Κ^χϋί'’(=δ)ΝΡ^γ- группе, в которой К^х и Κ^γ независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа амино относится к -ΝΗ₂ группе.

Группа С-амидо относится к -ί'’(=ϋ)ΝΚ^χΡ^γ группе, в которой К^х и Κ^γ независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа С-тиоамидо относится к -С(=8^К^хК^х группе, в которой К^х и Κ^γ независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа Ν-амидо относится к Κ^χί.’(=Θ)ΝΚ^γ- группе, в которой К^х и Κ^γ независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа уреидо относится к -ΝΒ'Γ.’(=Ο)ΝΒ^;'Κ^;'^Υ группе, в которой К^х, К^у и К^у2 независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа гуанидино относится к -Β^χΝίΓ=Ν)ΝΡ^;'Κ^;'^γ группе, в которой К^х, К^у и К^у2 независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа амидино относится к К^ХК^С(=К)- группе, в которой К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа циано относится к -ΟΝ группе.

Группа силил относится к -δί(Κ)₃, в которой К представляет собой (С_1-6)алкил или фенил.

Группа фосфонил относится к Р(=О)(ОК^Х)2, в которой К^х представляет собой (С1-6)алкил.

Группа гидразино относится к -ΝΒ^χΝΡ^;χΡ^;χ2 группе, в которой К^х, К^у и К^у2 независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа циклический Ν-лактам с 4-, 5- или 6-членным кольцом относится к группе

Любые две смежные К группы могут объединяться с образованием дополнительного арильного, циклоалкильного, гетероарильного или гетероциклического кольца, конденсированного с кольцом, изначально несущим эти К группы.

Как известно в данной области, атомы азота в гетероарильных системах могут принимать участие в гетероарильной кольцевой двойной связи, и это относится к образованию двойных связей в двух таутомерных структурах, которые содержат пятичленное кольцо гетероарильной группы. Это определяет возможность замещения атомов азота, как хорошо понимали химики в данной области. Описание настоящего изобретения и формула изобретения основаны на известных общих принципах образования химической связи. Понятно, что формула изобретения не охватывает структуры, которые, как известно, являются нестабильными или не могут существовать, как следует из литературы. Фармацевтически приемлемые соли и пролекарства соединений, описанных здесь, находятся в пределах объема изобретения. Термин фармацевтически приемлемые соли, как используется здесь и в формуле изобретения, предназначен для включения нетоксичной соли присоединения основания. Подходящие соли включают соли, полученные из органических и неорганических кислот, таких как, без ограничения, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, сульфиновая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, сорбиновая кислоты, аконитовая кислота, салициловая кислота, фталевая кислота и т.п. Термин фармацевтически приемлемая соль, используемый здесь, также предназначен для включения солей кислотных групп, таких как карбоксилат, с такими противоионами, как аммоний, соли щелочных металлов, в частности натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, в частности кальция или магния, и соли с подходящими органическими основаниями, такими как низшие алкиламины (метиламин, этиламин, циклогексиламин и подобные), или с замещенными низшими алкиламинами (например, гидроксил-замещенные алкиламины, такие как диэтаноламин, триэтаноламин или трис(гидроксиметил)аминометан), или с основаниями, такими как пиперидин или морфолин.

Как было установлено выше, соединения по изобретению включают также пролекарства. Термин пролекарства, используемый здесь, включает в себя как термин пролекарственные сложные эфиры, так и термин пролекарственные простые эфиры. Термин пролекарственные сложные эфиры, используемый здесь, включает сложные эфиры и карбонаты, полученные посредством реакции одного или более гидроксилов соединений формулы I либо с алкилом, алкокси, либо с арилом, замещенным ацилирующими агентами или фосфорилирующими агентами, с использованием процедур, известных специалистам в данной области, для получения ацетатов, пивалатов, метилкарбонатов, бензоатов, сложных эфиров аминокислот, фосфатов, полукислотных сложных эфиров, таких как малонаты, сукцинаты или глутараты и т.п. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения сложные эфиры аминокислот могут быть особенно предпочтительными. Примеры таких пролекарственных сложных эфиров включают

- 6 022470

Термин пролекарственные простые эфиры включает как фосфат ацетали, так и О-глюкозиды. Типичные примеры таких пролекарственных простых эфиров включают

Как указано выше, настоящее изобретение относится к соединению, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы соединение формулы I соединение формулы II

где Κι представляет собой изопропенил или изопропил,

X представляет собой фенил, замещенный А, где А является -Н или -гало, когда Υ представляет собой -СООК₂, К₂ представляет собой -Н, -С_1-6алкил, -3,4,5-тригидрокси-6бензилоксикарбонилтетрагидропиран-2-илокси, 3,4,5-тригидрокси-6-карбонилтетрагидропиран-2- илокси, и когда Υ представляет собой -С(О)ХК₂ЗО₂К₃, К₂ представляет собой -Н и К₃ представляет собой циклопропил,

К₄ представляет собой:

1) Н, (С1-С₄)алкил, СОК₆, СОСОК_6а, где К_6а представляет собой диметиламино, тиазол-2-иламино, циклогексиламино, ОН,

2) тиазол-2-ил, замещенный 1-2 радикалами, выбранными из (С₁-С₄)алкила, тиен-2-ила, пиридинила,

3) (С₁-С₆) алкил-Ць где 0₁ представляет собой:

a) 5-6-членный гетероциклил или возможно бензоконденсированный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатомов, выбранных из О, Ν, 3, возможно замещенные 1-2 радикалами, выбранными из группы (С1-С₄)алкила, оксо, фтор, карбокси, трифторметил, трет-бутоксикарбонил, (С₁С₃)алкилсульфонил, диметилкарбамоил, циклопропилсульфонил,

b) мезилат, гидрокси, циклопропил, карбокси, 2-гидроксиэтилсульфонил, ΝΚ₈Κ₉, ^ΝΚ₁₀Κ_π, где Κ₈представляет собой Н, метил, 2-карбоксиэтил, К₉ представляет собой 2-карбоксиэтил, 2диметилкарбамоилэтил, 2-гидроксиэтил, трет-бутоксикарбонил, метил, ацетил, фенил, спиро[3,3]оксетаназетин-1-ил; 5-6-членный насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий 1-2гетероатомов, выбранных из Ν, 3, О, возможно замещенный одним радикалом, выбранным из метила, метилсульфонила; К_!0 представляет собой Н, (С₁-С₂)алкил, Κ₁₁ представляет собой (С1-С₃)алкил или атом N вместе с Κ₁₀ и Κ₁₁ образуют пирролидинил; где К₆ представляет собой ΝΚ₁₃Κ₁₄, (С₀-С₃)алкил-Ц₂, где О₂представляет собой:

a) 5-6-членный гетероциклил или возможно бензоконденсированный 4-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатомов, выбранных из О, Ν, 3, возможно замещенный 1-2 радикалами, выбранными из группы (С₁-С₄)алкил, оксо, фтор, хлор, фенил, 2-карбоксиэтил, трет-бутоксикарбонил;

Κ₁₃ и Κ₁₄ выбраны из -Н, -С_1-6алкила, возможно замещенного диметиламино, -С_1-6алкил-О₃, возмож- 7 022470 но замещенного циклопропилом, метилом, гидроксиметилом, где О₃ представляет собой карбокси, третбутоксикарбониламино, диэтиламино, гидроксиэтил, метиламино, мезилатамино, индол, С_|-6алкокси. 56-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатомов, выбранных из О, Ν, 8, возможно замещенный 12 радикалами, выбранными из группы оксо, или 5-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из N и 8, возможно замещенных 1-2 метилами, или атом N вместе с Κ₁₃ и Κ₁₄ образует пиперазинил, 1,4-диазепанил, возможно замещенные 1-2 радикалами, выбранными из метила, ацетила, оксо, циклопентила, 2-гидроксиэтила, гидроксиметила, гидрокси, 2-диметиламиноэтила, карбоксиметила, трет-бутоксикарбонила, 1 -метилпиперидин-4-ила;

Даже более предпочтительными являются соединения, включающие такие, где Κι представляет собой изопропенил.

Более предпочтительными являются соединения, включающие такие, которые охватываются формулой I. Предпочтительными являются соединения формулы I, где Υ находится в пара-положении.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, где А представляет собой -гало, где -гало выбран из группы, состоящей из -С1, -Р и -Вг, с более предпочтительным -Р.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, где Υ представляет собой -СООК₂ и более предпочтительно -СООН.

Также предпочтительными являются соединения, где К₄ выбран из группы, состоящей из -Н, -С1_-6алкила, -С_1-6алкил-О₁ и -СОК₆. Особенно предпочтительными являются соединения, где К₄ представляет собой -С’мдлкил^ или -СОК₆.

Также предпочтительным является то, что К₅ представляет собой -Н.

В дополнение, предпочтительным является то, что 0₁ представляет собой -ΝΚ₈Κ₉.

Другие соединения, включая их фармацевтически приемлемые соли, которые являются предпочтительными как часть настоящего изобретения, включают следующие:

- 8 022470

- 9 022470

- 10 022470

- 11 022470

- 12 022470

- 13 022470

Также предпочтительными являются следующие соединения, включая их фармацевтически приемлемые соли:

- 14 022470

- 15 022470

Соединения по настоящему изобретению, согласно всем различным вариантам осуществления, описанные выше, могут быть введены перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, внутригрудинные инъекции или вливания), посредством ингаляции или ректально, и с помощью других средств, в виде композиций в единице дозирования, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, наполнители и разбавители, имеющиеся в распоряжении специалистов в данной области. Также могут быть включены одно или более вспомогательных средств.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением дополнительно описывается способ лечения и фармацевтическая композиция для лечения вирусных инфекций, таких как ВИЧ-инфекция и СПИД. Лечение включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, которая содержит противовирусное эффективное количество одного или нескольких соединений формул I и II, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями. Используемый здесь термин противовирусное эффективное количество означает общее количество каждого активного компонента композиции и способ, который является достаточным, чтобы показать значимые преимущества пациенту, т.е. замедление, улучшение или исцеление острого состояния, характеризующегося торможением ВИЧ-инфекции. Применительно к отдельному активному ингредиенту, вводимому отдельно, термин относится к этому одному ингредиенту. При применении к комбинации термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые в результате обеспечивают терапевтический эффект, независимо от того, вводят их в комбинации, последовательно или одновременно. Термины лечить, лечение, используемые здесь и в формуле изобретения, означают предупреждение, облегчение или исцеление заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекцией.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть в форме перорально вводимых суспен- 16 022470 зий или таблеток, а также назальных спреев, стерильных инъецируемых препаратов, например, стерильных инъецируемых водной или масляной суспензий или суппозиториев. Фармацевтически приемлемые носители, наполнители или разбавители могут быть использованы в фармацевтических композициях, и являются такими, которые используются в области фармацевтических препаратов.

При пероральном введении в виде суспензии эти композиции получают с помощью технических приемов, как правило, известных в области технологии приготовления лекарственных средств, и они могут содержать микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу для увеличения вязкости, и подсластители/ароматизаторы, известные в данной области. Как таблетки немедленного высвобождения, эти композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие наполнители, связующие вещества, удешевляющие добавки, разрыхлители, разбавители и смазывающие вещества, известные в данной области.

Инъецируемые растворы или суспензии могут быть приготовлены в соответствии с известными в данной области способами, с использованием подходящих нетоксичных, парентерально приемлемых разбавителей или растворителей, таких как маннитол, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или подходящих диспергирующих или смачивающих и суспендирующих агентов, таких как стерильные легкие нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.

Соединения, представленные здесь, могут быть введены человеку перорально в диапазоне доз от около 1 до 100 мг/кг массы тела небольшими дозами, как правило, в течение длительного периода времени, например, дней, недель, месяцев или даже лет. Один предпочтительный диапазон доз составляет от около 1 до 10 мг/кг массы тела перорально небольшими дозами. Другой предпочтительный диапазон доз составляет около от около 1 до 20 мг/кг массы тела небольшими дозами. Следует понимать, однако, что конкретный уровень доз и частота введения дозы для каждого конкретного пациента может изменяться и будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, режим и время введения, скорость выведения, лекарственной комбинации, тяжесть конкретного состояния и пациента, проходящего курс лечения.

Кроме того, в настоящем изобретении описываются комбинации соединений формул I и II, предлагаемых здесь, вместе с одним или более другими агентами, используемыми при лечении СПИДа. Например, соединения по настоящему изобретению можно эффективно вводить или в периоды предъинфекционные, и/или постконтактные, в сочетании с эффективным количеством противовирусных препаратов против СПИДа, иммуномодуляторов, противомикробных средств или вакцин, таких как показано в следующей неограничивающей таблице.

- 17 022470

Противовирусные препараты

Наименование Производитель Показание лекарственного средства

097	НоесЬзСВауег	ВИЧ инфекция, СПИД АВС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (КТ))
Ампренавир 141 №94 О№ 141	СЙахо №е!1соте	ВИЧ инфекция, СПИД АКС (ингибитор протеазы)
Абакавир (15921189) О№ 1592	О1ахо №е11соте	ВИЧ инфекция, СПИД АКС (КТ ингибитор)
Ацеманнан	Сагппскт ЬаЬз (Ιπτη§, ТХ)	АКС
Ацикловир	Виггои§Ьз №е11соте	ВИЧ инфекция, СПИД АКС
Αϋ-439	Тапох Вюзузитз	ВИЧ инфекция, СПИД АКС
Αϋ-519	Тапох Вюзузитз	ВИЧ инфекция, СПИД АКС
Адефовир дипивоксил	Сп1еа<1 Зсюпсез	ВИЧ инфекция,
АЬ-721	ΕΛϊββη (Ьоз Ап§е1ез, СА)	АКС, ПГЛ, ВИЧ-положительный, СПИД
Альфа-интерферон	О1ахо №е11соте	Саркома Калоши, ВИЧ в комбинаци с Ретровиром

- 18 022470

Ансамицин ЬМ 427

АКС

Антитело, которое нейтрализует рН лабильный аберрантный альфа-интерферон

АК177

Бета-фтор-сМА

ВМ8-234475 (СОР-61755)

С1-1012

Цидофовир

Курддан сульфат

Цитомегаловиру с Иммун глобин

Цитовен

Ганцикловир

Айпа ЬаЬогаЮпез (ϋιΛΙίη, ОН) ЕгЬатогН (8(атГок1, СТ)

Айтапсей ВюШегару Сопсер1з (КосктШе, МГ»

Агопех РЬагт

ΝβΙ'Ι Сапсег 1п51йи1е

Впз1о1-Муегз 8(ЦнЬЬ/ Νονητΐίδ \Уашег-ЬатЬег(

СЫеай ваепсе

АЛ РЬагта Ц8А

МеЛттипе

8уп1ех

СПИД, АКС

ВИЧ инфекция, СПИД,

АКС

Спид-ассоциированный синдром

ВИЧ инфекция, СПИД,

АКС (ингибитор протеазы)

ВИЧ-1 инфекция

ЦМВ ретинит, герпес, папилломавиру с

ВИЧ-1 инфекция

ΆΛ Ο ретинит

Угроза потери зрения

ЦМВ периферический ЦМВ ретинит

- 19 022470

Дарунавир	ТОэсЯес- I & I	ВИЧ инфекция. СПИД АКС (ингибитор протеазы)
Делавиридин	РЬагтааа-ИррЧт	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (КТ ингибитор)
Декстран сульфата	иепо Рте СЬет. 1пс1 Ш. (Оаака, Иран)	СПИД, АКС ВИЧ позитивный бессимптомный
аас Дидеоксицитидин	НоГГтап-Ьа КосЬе	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
<М1 Дидеоксиинозин	Впз(о1-Муег5 8цшЬЬ	ВИЧ инфекция, СПИД АКС; Комбинация с ΑΖΤ44Τ
ϋΜΡ-450	АУЮ (Сатбеп, N1)	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Эфавиренц (ϋΜΡ 266, διίΕΐίνβ®) (-)6-хлор-4-(8)- циклопропилэтинил- 4(8)-трифтор- метил-1,4-дигидро- 2Н-3,1 -бензоксазин- 2-он, 8ТОСКР4Е	Вп5(о1 Муегз 8цшЬЬ	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидный КТ ингибитор)
ЕЫО	Е1ап Согр, РЬС (ОатеэтШе, ОА)	ВИЧ инфекция

- 20 022470

Этравирин

ТтЬоЛес/ Л & Л

Фамцикловир

С8 840

8ιιιιΐ1ι К1ше

ОПеас!

ΗΒΥ097

Ноесйз! Мапоп Коиззе!

Гиперицин

Рекомбинантный интерферон бета человека

Интерферон альфа-пЗ

Индинавир

УЛМКх РЬагт.

Тп(оп Вюзаепеез (Л1тес1а. СА)

ЛпЛегГегоп Заепсез

Мегск

1815 2922

1818 РЬагтасеийсаП

ВИЧ инфекция, СПИД,

АКС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)

Герпес зостер, простой герпес

ВИЧ инфекция, СПИД АКС (ингибитор обратной транскриптазы)

ВИЧ инфекция, СПИД,

АКС

СПИД саркома Калоши АКС

АКС, СПИД

ВИЧ инфекция, СПИД, АКС, бессимптомный ВИЧположительный, также в комбинации с АгТ/ФЯ/ФЛС

ЦМВ ретинит

- 21 022470

ВИЧ-ассоциированные заболевания

ВИЧ инфекция, СПИД,

ЛЕС (ингибитор обратной транскриптазы); также с ΑΖΤ

ЦМВ инфекция

ВИЧ инфекция, СПИД АКС (ингибитор протеазы)

ВИЧ инфекция, СПИД АКС (ингибитор КТ)

ВИЧ ингибитор

СПИД

ЦМВ ретинит, ВИЧ инфекция, другие ЦМВ инфекции

ВИЧ инфекция, СПИД,

АКС (ингибитор протеазы)

ВИЧ инфекция, СПИД

ВИЧ инфекция, СПИД,

АКС

- 22 022470

Ритонавир	АЬЬоП	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Саквинавир	Нойтаип- ЬаКосйе	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Ставудин, (14Т Дидегидродеокси- тимидии	Впг1о1-Муег5 ЗцшЪЬ	ВИЧ инфекция, СПИД. АКС
Типранавир	ВоеЬппаег 1пс-е11те1 т	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Вал ацикловир	О1ахо АеИсоте	Генитальный ВПГ и ЦМВ Инфекции
Виразол	\Ίπ(ΐο1;/Κ'Ν	бессимптомный ВИЧ-
Рибавирин	(Соз(а Меза, С А)	положительный, ЬА8 (ЛАС), АКС
νΧ-478	Уейех	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
Залцитабин	Нойтапп-ЬаКосйе	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС, с ΑΖΤ
Зидовудин, ΑΖΤ	С1ахо АеПсоте	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС, саркома Калоши в комбинации с другой терапией
Тенофовира дизопроксил фу марат соль (\’иеа<1®)	ОДеас!	ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор обратной

- 23 022470 транскриптазы)

Епйпуа® (Эмтрицитабин) (РТС)	ОПеай	ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
СогпЫуй®	О8К	ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
Абакавир сукцинат (или Ζι'ι§βιν)	О8К	ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
К.еуа1аг® (или атазанавир)	Впз1о1-Муег8 8^и^ЬЬ	ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор протеазы)
Ригеоп® (Энфувиртид или Т-20)	КосЬе / Тптепз	ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор вирусного слияния
Ьехча® (или Фосампренавир кальция)	ОЗК/УеПех	ВИЧ инфекция, СПИД, ингибитор вирусной протеазы
Зекепйу Маравирок; (ИК 427857)	Рйгег	ВИЧ инфекция, СПИД, (ССВ.5 антагонист, в стадии разработки)
ΤπζΐνΪΓ®	ОЗК	ВИЧ инфекция СПИД, (композиция из трех лекарственных средств)
8сЬ-417690(викривирок)	8сЬегт§-Р1ои§Ь	ВИЧ инфекция СПИД (ССК.5 антагонист, в стадии разработки)

- 24 022470

ТАК-652	Такеба	ВИЧ инфекция СПИД, (ССР5 антагонист, в стадии разработки)
О8К 873140 (ΟΝΟ-4128)	Ο3Κ/0Ν0	ВИЧ инфекция СПИД, (ССК5 антагонист в стадии разработки)
Ингибитор интегразы МК-0518 Ралтегравир	Мегск	ВИЧ инфекция СПИД
Тп\|\'а(.1а'^!'	ОПеай	Композиция соли Тенофовира дизопроксил фу марат (Ун'еасГ) и ЕпЦпутгОмтрицитабиЩ
Ингибитор интегразы С8917/ЛТС-303 Элвитегравир	ОПеа<Шарап ТоЬассо	ВИЧ инфекция СПИД в стадии разработки
Композиция из трех	Сй1еас1Вг1зто1-Муег5	Композиция соли тенофовира
лекарственных средств А1пр1а®	Зс]шЫ)	дизопроксил фу марат (Уиеаб®), Ет1п¥а®(Эмтрицитабин) и διίδΐίνβ® (Эфаверенц)
Резйпауи®	Опсо1уз ВюРЬаппа	ВИЧ инфекция
4'-этинил-с14Т	ВпзЮкМуегз Зс\|шЬЬ	ВИЧ инфекция СПИД в стадии разработки
СМХ-157 Липидный конъюгат нуклеотидного тенофовира	СЫтепх	ВИЧ инфекция СПИД
О8К1349572 Ингибитор интегразы	О8К	ВИЧ инфекция СПИД

- 25 022470

Иммуномодуляторы

Наименомание Производитель Показание лекарственного средства

АЗ-101	№уе111-АуегЫ	СПИД
Бропиримин	Рйаггпааа ир\|оЬп	Запущенный СПИД
Ацеманнан	Сагппщоп ЬаЬв, 1пс. (1тп§, ТХ)	СПИД, АКС
СЬ246,738	\Ууе\|Н Ьес1ег1е ЬаЬв	СПИД, саркома Калоши
РР-21399	Гик1 [ттипоРЬагт	В1оскз Ηΐν слияния с СП4- клетки
Гамма интерферон	ОепеШесЬ	АКС, в комбинации с ΤΝΓ (фактор некроза опухоли)
Гранулоцит колониестимулирующий фактор макрофагов	Оепенс:; ΙηΟιΙιιΙο 8ап4ог	СПИД
Гранулоцит колониестимулирующий фактор макрофагов	НоесЬк(-Кои?,?,е1 1ттипех	СПИД
Гранулоцит колониестимулирующий	8сНег1п§-Р1ои§Ь	СПИД, комбинация с ΑΖΤ

фактор макрофагов

- 26 022470

Иммуностимулятор коровой частицы ВИЧ	Когег	Серопозитивность по ВИЧ
1Ь-2 интерлейкин-2	Сетиз	СПИД, в комбинации с ΑΖΤ
ΙΕ-2 интерлейкин-2	НоКтап-ЕаКосЬе 1ттциех	СПИД, АКС, ВИЧ в комбинациям с ΑΖΤ
1Ь-2 интерлейкин-2 (альдеслейкин)	СЙ1гоп	СПИД, увеличение подсчета клеток СО4
Иммуноглобулин (человека)	СиПег В1о1ое1са1 (Вегке1еу. СА)	Детский СПИД, в комбинациии с ΑΖΤ
ΙΜΚΕΟ-1	1тге§ (Νενν Ог1еапэ, ЬА)	СПИД, Саркома Калоши, АКС, РСгЕ
ΙΜΚΕΟ-2	1тге8 (Νβτν Ог1еапз, ЬА)	СПИД Саркома Калоши, АКС, РОБ
Иммутиол диэтилдитиокарбамат	Мепеих 1пзй1и1е	СПИД, АКС
Альфа-2 интерферон	8сЬепп§ Р1ои§Ь	Саркома Капоши с ΑΖΤ, СПИД
Мегионин- энкефалин	ΤΝΙ РЬагтасеийса! (СЫса§о, 1Ь)	СПИД, АКС

- 27 022470

МТР-РЕ С|Ьа-Се1от Согр. Саркома Капоши

Мурачил-трипептид

Гранулоцит Ашиеп СПИД, в комбинациии с ΑΖΤ колониестимулирующий фактор

Ремун гСО4

Растворимые рекомбинантные СЕМ человека гСО4-1§О гибриды

Растворимые рекомбинантные СЕМ человека

Интерферон альфа 2а [тптипе Кезроиве Согр. Иммунотерапия

ОепеШесЬ

СПИД, АКС

Вюдеп

СПИД, АКС

СПИД АКС

Нойтап-Ьа КосЬе

8К&Р 106528 Растворимые Т4 Тимопентин δητίΰι К1те

1ттипоЫо1о£у КезеагсЬ 1пЫ1(и1е (Аппапс1а1е. N1)

Саркома Капоши СПИД, АКС, в комбинации с ΑΖΤ

ВИЧ инфекция

Фактор некроза опухоли; Сепеп1есН ΤΝΡ

АКС, в комбинации с гамма интерфероном

- 28 022470

Противоинфекционные средства

Наименование Производитель Показания лекарственных средств

Клиндамицин с Примакином	РНагтаека ир)ойп	РСР (плазмоклеточная пневмония)
Флуконазол	ΡΓιζογ	Криптококковый менингит, кандидоз
Пастилка Нистатиновая пастилка	ЗсцаЬЪ Согр	Предупреждение орального кандидоза
Орнидил Эфлорнитин	Мегге11 ϋονν	РСР
Пентамидин Изетионат (ΙΜ & IV)	ЬурЬоМед (Козе тот, 1Ь)	РСР лечение
Триметоприм		Антибактериальное средство
Триметоприм/сульфа		Антибактериальное средство
Пиритрексим	ВиггоидЬз ВДеПсоте	РСР лечение
Пентамидин Изетионат для Ингаляции	Р15ОИ5 Согрогайоп	РСР профилактика
Спирамицин	КЬопе-Рои1епс сНаггНеа	Криптоспоридия
Интраконазол- К51211	.[апззеп-РЬагт.	Г истоплазмоз; криптококковый менингит

- 29 022470

Триметрексат №атег-1,атЬег| РСР

Даунорубицин	ИеХДаг, 8ецииз	Саркома Капоши
Рекомбинантный человеческий эритропоэтин	Огйю Рйагт Согр.	Анемия тяжелой степени, ассоциированная с ΑΖΤ терапией
Рекомбинантный человеческий самотропный гормон	8егопо	СПИД-связанное истощение, кахексия
Мегестрол ацетат	Вп51о1-Муег5 8цшЬЬ	Лечение анорексии, связанной со СПИД
Тестостерон	А1га, δπΰΐΐι КИпе	СПИД-связанное истощение
Общее энтеральное питание	N оглт ей Еа1оп РНагтасеийсаК	Диарея и малабсорбция, связанные со СПИД

Кроме того, соединения по изобретению, предложенные здесь, могут применяться в комбинации с ингибиторами входа ВИЧ. Примеры таких ингибиторов входа ВИЧ обсуждаются в ΌΚΠΟδ ОР ТНЕ РИТИКЕ 1999, 24(12), р. 1355-1362; СЕРЬ, νοί. 9, р. 243-246, Ос1. 29, 1999; и ΌΚυΟδ ΌΙδΟΟνΕΚΥ ΤΟΌΑΥ, νοί. 5, № 5, Мау 2000, р. 183-194 и ΙηΙιίόίΙοίΈ ο£ Же ейгу ο£ Ηΐν ίηίο Ροδί сеШ. Мсап\ус11. №сЬо1а8 А.; Каботе, ίοΐιη Р. Сиггеп! Ορίηίοη ίη Игидз ^^8сονе^у & ^еνе1οртеηί (2003), 6(4), 451-461. В частности, соединения могут быть использованы в комбинации с дополнительными ингибиторами, ингибиторами слияния и антагонистами хемокиновых рецепторов, нацеленными либо на ССК5, либо на СХСК4 корецептор. Дополнительные ингибиторы ВИЧ также предлагаются в патентах США υδ 7354924 и υδ 2005/0209246.

Следует иметь в виду, что объем комбинаций соединений по данному изобретению с противовирусными препаратами, иммуномодуляторами, противоинфекционными средствами, ингибиторами входа ВИЧ или вакцинами против СПИДа не ограничивается списком в таблице выше, но включает, в принципе, любые комбинации с любой фармацевтической композицией, пригодной для лечения СПИДа.

Предпочтительные комбинации представляют собой одновременное или альтернативное лечение с соединением по настоящему изобретению и ингибитором протеазы ВИЧ и/или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. Необязательный четвертый компонент в комбинации представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, такой как ΑΖΤ, 3ТС, ббС или 66Ι. Предпочтительным ингибитором протеазы ВИЧ является Кеуа1а7® (активный ингредиент Атазанавир). Обычно доза от 300 до 600 мг вводится один раз в сутки. Она может вводиться совместно с низкой дозой ритонавира (от 50 до 500 мг). Другой предпочтительный ингибитор протеазы ВИЧ представляет собой Калетра®. Еще одним пригодным ингибитором протеазы ВИЧ является индинавир, который представляет собой сульфатую соль И-(2(К)-гидрокси-1-^)-инданил)-2(К)-фенилметил-4-^)-гидрокси-5-(1-(4-(3пиридилметил)-2^)-№-(1-бутилкарбоксамидо)пиперазинил))пентанамид этанолят, и синтезируется согласно патенту США υδ 5413999. Индинавир обычно вводится в дозе 800 мг три раза в сутки. Другие предпочтительные ингибиторы протеазы представляют собой нелфинавир и ритонавир. Еще один предпочтительный ингибитор протеазы ВИЧ представляет собой саквинавир, который вводится в дозе 600 или 1200 мг три раза в сутки. Предпочтительные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ включают эфавиренз. Эти комбинации могут иметь неожиданное влияние на ограничение распространения и степень инфицирования ВИЧ. Предпочтительные комбинации включают следующие: (1) индинавир с эфавирензом, и, необязательно, с ΑΖΤ, и/или 3ТС, и/или 66Ι, и/или ИИС; (2) индинавир, и любой из ΑΖΤ, и/или 66Ι, и/или ббС, и/или 3ТС, в частности, индинавир и ΑΖΤ и 3ТС; (3) ставудин и 3ТС и/или зидовудин; (4) тенофовира дизопроксила фумарата соль и эмтрицитабин.

В таких комбинациях соединения по настоящему изобретению и другие активные агенты могут вводиться по отдельности или в сочетании. При этом введение одного элемента может осуществляться до, одновременно или после введения другого агента (агентов).

- 30 022470

Общая химия (методика синтеза)

Настоящее изобретение включает соединения формул I, II и III, их фармацевтические композиции и их применение для пациентов, страдающих или восприимчивых к ВИЧ инфекции. Соединения формул I, II и III также включают их фармацевтически приемлемые соли. Общие процедуры для построения соединений формул I и II и промежуточных соединений, используемых для их синтеза, описаны в следующих схемах (после сокращений).

Сокращения.

Одно или более следующих сокращений, большинство из которых являются обычными сокращениями, хорошо известными специалистам в данной области, могут быть использованы в описании изобретения и примеров:

В/₂О = бензойный ангидрид;

ТВТи = О-(бензотриазол-1-ил)-Н,Ы,Ы',Ы'-тетраметилурония тетрафторборат;

НАТи = 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат метаналюминия;

ИСЕ = дихлорэтан;

ИСМ = дихлорметан;

СТО = карбонилдиимидазол;

препаративная ВЭЖХ = препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография; г1 = комнатная температура;

ИГРЕА = диизопропилэтиламин;

ИМАР = 4-диметиламинопиридин;

^МδО = диметилсульфоксид;

ТНР = тетрагидрофуран;

ΚΉΜΌδ = калия бис-(триметилсилил)амид; мин = минута(ы); ч = час(ы);

насыщ. = насыщенный;

ТЕА = триэтиламин;

ЕЮАс = этилацетат;

ТРА = трифторуксусная кислота;

РСС = пиридиний хлорхромат;

ТЬС = тонкослойная хроматография;

ТГ₂ЫР11 = (трифторметилсульфонил)метансульфонамид; диоксан = 1,4-диоксан;

РО = защитная группа; атм = атмосфера(ы); моль = моль(и); ммоль = миллимоль(и); мг = миллиграмм(ы); мкг = микрограмм(ы); мкл = микролитр(ы); мкм = микрометр(ы); мм = миллиметр(ы);

НОАс = уксусная кислота;

МеОН = метанол;

ИМР = Ν,Ν-диметилформамид;

ТВАР = тетрабутиламмония фторид;

ТВ^ΜδС1 = трет-бутилдиметилсилил хлорид.

Термины С-3 и С-28 относятся к определенным позициям тритерпенового ядра, котрые пронумерованы в соответствии с правилами ШРАС (позиции изображены ниже по отношению к иллюстративному тритерпену: бетулину)

Та же нумерация сохраняется по отношению к сериям соединений в схемах и общим описаниям методик.

- 31 022470

Общие схемы получения соединений формул I и II.

Соединения формул I и II могут быть получены из коммерчески доступной (Λΐάπαίι. др.) бетулиновой кислоты посредством химических реакций, описанных в следующих схемах.

Соединения формул II описаны далее.

Предлагаются следующие общие схемы реакций.

- 32 022470

Схема 1 описывает получение ключевого промежуточного С-17 первичного амина из бетулиновой кислоты. Карбоновая кислота, присутствующая в бетулиновой кислоте, была защищена подходящей защитной группой. Стандартным окислением (например, РСС, Десса-Мартина) С-3 гидроксильной группы получали С-3 кетон, который затем превращался в трифлат с использованием условий, известных специалистам в данной области. Катализируемое палладием кросс-сочетание с производным бороновой кислоты (также может быть использовано сочетание Стилле с применением станнанов) дает соответствующие производные С-3-модифицированной бетулиновой кислоты. С-28 сложный эфир карбоновой кислоты затем был избирательно лишен защиты и подвергался условиям перегруппировки Курциуса с получением С-17 первичного амина. Эта реакция может быть проведена в один этап или поэтапно через выделение промежуточных соединений изоцианата, как показано на схеме 1

Изоцианат может быть далее модифицирован для приготовления мочевин, как показано на схеме 2. Добавление амина к раствору изоцианата в растворителе, таком как ТНР или диоксан в присутствии основания Хунига или ТЕА при комнатной температуре или при нагревании в случае необходимости, дает соответствующую С-17 мочевину. Гидролизом бензойного эфира получали производное бензойной кислоты.

Аналогично, карбаматы могут быть получены путем добавления спирта к изоцианату в растворе ТНР или диоксана в присутствии основания, такого как гидрид натрия, при комнатной температуре или при нагревании в случае необходимости, с последующим гидролизом сложного эфира карбоновой кислоты. Удаление защитной группы может также происходить в условиях первой реакции, так что дополнительный этап может не понадобиться.

С-17 первичный амин может быть дополнительно модифицирован с использованием стандартных методик, известных специалистам в данной области. Некоторые примеры показаны на следующих схемах.

- 33 022470

С-17 амиды могут быть получены путем реакции карбоновой кислоты с С-17 первичным амином в присутствии подходящего агента сочетания, такого как НАТИ, ЭСС и другие, известные специалистам в данной области техники, в присутствии основания, такого как основание Хунига, ТЕА и т.д., в подходящем растворителе (ΌΟΜ, ТНР, ΌΜΡ и т.п.). Гидролизом сложного эфира карбоновой кислоты получают бензойную кислоту. В качестве альтернативы, некоторые амиды могут быть получены путем обработки С-17 первичного амина соответствующим реагентом хлоридом карбоновой кислоты вместо кислоты. Подобным образом, сульфонамиды могут быть получены из С-17 первичного амина с применением сульфонилхлорида в качестве сульфонилирующего агента.

С-17 первичный амин может быть обработан альдегидом в условиях восстановительного аминирования (например, ЫаВН(ОАс)₃) в присутствии АсОН/ЫаОАс или П(ОРг)₄ в растворителе, таком как ТНР, 1,4-диоксан, ΌΟΕ или ΌΟΜ) с получением С-17 вторичных аминов. Гидролиз сложного эфира карбоновой кислоты приводит к соединению бензойной кислоты.

Некоторые С-17 амины могут быть получены алкилированием С-17 первичного амина алкилирующим агентом (К-ЬС), где ЬС представляет собой замещаемую группу, такую как, но не ограничиваясь ими, Вг, С1, I, мезилат, тозилат или трифлат, в присутствии основания. В некоторых случаях может быть необходимо нагревание. Гидролиз сложного эфира карбоновой кислоты приводит к продукту бензойной кислоты.

В некоторых случаях, при увеличении продолжительности реакции и нагревании реакционной смеси, также может образовываться диалкилированный продукт.

В качестве альтернативы, некоторые С-17 амины могут быть получены путем 1,4-присоединения к акцепторам Михаэля с последующим гидролизом сложного эфира. Заместители К, К' и К могут содержать функциональные группы (например, СООН, СООК, ОН, ХНК), которые могут быть дополнительно модифицированы способами, известными специалистам в данной области. Модификация может быть

- 34 022470 проведена до или после окончательного снятия защиты с карбоновой кислоты и выполняется в зависимости от природы функциональной группы.

В качестве альтернативы, С-17 вторичный амин может быть дополнительно модифицирован (т.е. алкилирован, ацилирован, сульфонилирован т.д.), с использованием некоторых методик, описанных выше, или другими стандартными способами, известными специалистам в данной области. Насыщение изопропенильной группы может быть выполнено путем гидрирования конечных продуктов в стандартных условиях.

Бензойная кислота может быть дополнительно модифицирована способами, известными специалистам в данной области техники. Пример таких модификаций показан на схеме 9, свободная бензойная кислота может быть превращена в соответствующий хлорид кислоты и затем обработана соответствующим нуклеофилом, например сульфаниламидом или сульфамидом мочевины, в присутствии основания, с получением производного сульфаниламида или ацилсульфамида.

Соединения формулы I, где модификация в положении С-3 отличается от бензойной кислоты, могут быть получены путем выбора соответствующей бороновой кислоты на этапе катализируемого палладием кросс-сочетания, показанного на схеме 1 (схема 10). Затем С-28 позиция может быть модифицирована с использованием химических методик, описанных в приведенных выше схемах для получения соответствующих аминопроизводных С-17.

В качестве альтернативы, соединения формулы I могут быть получены из бетулиновой кислоты, как описано на схеме 11. Перегруппировка Курциуса бетулиновой кислоты может быть осуществлена без защиты С-3 гидроксильной группы для превращения С-17 изоцианата, который в результате гидролиза кислоты дает С-17 амин. С-17 амин затем избирательно защищают аминовой защитной группой (например, Р-тос, Вое), чтобы затем выполнить окисление С-3 гидроксильной группы до кетона в стандартных условиях (т.е. РСС, реагент Десс-Мартина и т.д.). Преобразование кетона в его трифлат может быть достигнуто способами, известными специалистам в данной области. Защитная группа в амино группе затем снимается с образованием С-17 незамещенного амина. Образование С-3 фрагмента осуществляется путем сочетания по Сузуки трифлата с соответствующей бороновой кислотой, как описано выше. С-17 амино группа затем может быть дериватизирована, как показано выше в предыдущих схемах (алкилированием, ацилированием и т.д.).

- 35 022470

Соединения формулы II могут быть получены с использованием химических методик, описанных выше для соединений формулы I, с одним дополнительным этапом, который состоит из насыщения двойных связей, как показано ниже на схеме 12:

- 36 022470

Следующие примеры иллюстрируют типовые синтезы соединений формул I и II, как описано в общем выше. Эти примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения раскрытия любым способом. Реагенты и исходные материалы легко доступны любому специалисту в данной области.

Химия

Типовые способы и определение параметров выбранных примеров.

Если не указано иное, растворители и реагенты использовались непосредственно такими, какие были получены из коммерческих источников, и реакции проводились в атмосфере азота. Флэшхроматография проводилась на силикагеле марки 60 (размер частиц 0,040-0,063; ЕМ §аеисе). Спектры ¹Н ЯМР записывали с помощью спектрометра Вгикег ΌΡΧ-500Γ при частоте 500 МГц (или Вгикег АУ 400 МГц, Вгикег ΌΡΧ-300Β или Уапаи Сеш1И1 300 при частоте 300 МГц, как указано). Химические сдвиги были приведены в ррт (миллионных долях) на шкале δ относительно δΤΜδ = 0. Следующие внутренние ссылки использовались для остаточных протонов в следующих растворителях: СЭС1₃ (δ_Η 7.26), СЭ₃ОЭ (δ_Η 3.30), Лсейс-64 (уксусная кислота ά₄) (δ_Η 11.6, 2.07), ΌΜδΟιηί.χ или ΌΜδ0-06_ί'Ό0₃ (δ_Η 2.50 и 8.25) (соотношение 75%:25%) и ΌΜδΟ-Ό₆ (δ_Η 2.50). Для описания множества образцов использовались стандартные сокращения: 8 (синглет), Ьг. 8 (широкий синглет), ά (дублет), ΐ (триплет), с| (квартет), т (мультиплет), Ь (широкий), арр (кажущийся). Константа связывания (I) измеряется в герцах. Все данные ЖХ были получены на жидкостном хроматографе δΐιίιηαάζιι ЬС-10Л§ с использованием детектора 8РЭ-10ЛУ ИУ-У18 и данных масс-спектрометрии (Μ8), полученных с использованием Мюгота88 РВцГогт для ЖХ в режиме электрораспыления.

Методики ЖХ/МС.

Методика 1.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 0. Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 2 мин, удерживание при 100% В.

Скорость потока = 4 мл/мин

Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 95% вода, 5% метанол, 10 мМ ацетат аммония

Растворитель В = 5% вода, 95% метанол, 10 мМ ацетат аммония

Колонка = РВеиотеиех Ьипа С18, 5 мкм, 3.0x50 мм

Методика 2.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 0, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 2 мин, удерживание при 100% В

Скорость потока = 1 мл/мин

Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0.1% ΤΡΑ

- 37 022470

Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0.1% ТРА Колонка = РЬепотепех Ьипа С18, 3 мкм, 2.0x30 мм Методика 3.

Скорость потока = 4 мл/мин Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 95% вода, 5% метанол, 10 мМ ацетат аммония Растворитель В = 5% вода, 95% метанол, 10 мМ ацетат аммония Колонка = \Уа1егк ХЬгМде С18, 5 мкм, 4.6x50 мм

Методика 4.

Скорость потока = 0.8 мл/мин Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 95% вода, 5% метанол, 10 мМ ацетат аммония Растворитель В = 5% вода, 95% метанол, 10 мМ ацетат аммония Колонка = \Уа1егк ХЬгМде С18, 3.5 мкм, 2.1x50 мм

Методика 5.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 15, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 2 мин, удерживание при 100% В

Скорость потока = 1 мл/мин Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 95% вода, 5% ацетонитрил, 10 мМ ацетат аммония Растворитель В = 5% вода, 95% ацетонитрил, 10 мМ ацетат аммония Колонка = РЬепотепех Ьипа С18, 3 мкм, 2.0x30 мм

Методика 6.

Скорость потока = 1 мл/мин Длина волны = 220 нм

Методика 7.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 25, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 2 мин, удерживание при 100% В

Скорость потока = 1 мл/мин Длина волны = 220 нм

Методика 8.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 0, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 4 мины, удерживание при 100% В

Скорость потока = 5 мл/мин Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% ТРА Колонка = РЬепотепех Ьипа С18, 10 мкм 3.0x50 мм Методика 9.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 20, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 2 мин, удерживание при 100% В

Скорость потока = 1 мл/мин Длина волны = 220 нм

Методика 10.

- 38 022470

Скорость потока = 1 мл/мин Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 95% вода, 5% метанол, 10 мМ ацетат аммония Растворитель В = 5% вода, 95% метанол, 10 мМ ацетат аммония Колонка = РЬепотепех Ьипа С18, 3 мкм, 2.0x30 мм

Методика 11.

Скорость потока = 1 мл/мин Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% ТРА Колонка = РЬепотепех Ьипа С18, 3 мкм, 2.0x30 мм Методика 12.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 30, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 1 мин

Растворитель А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% ТРА Колонка = ХЬббде РНепу1 2.1x50 мм 2.5 мкм Методика 13.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 20, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 2 мин

Скорость потока = 0.8 мл/мин Длина волны = 254 нм

Растворитель А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% ТРА Колонка = ХЬббде РНепу1 2.1x50 мм 2.5 мкм Методика 14.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 0, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 4 мин, удерживание при 100% В

Скорость потока = 1 мл/мин Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 95% вода, 5% ацетонитрил, 10 мМ ацетат аммония Растворитель В = 5% вода, 95% ацетонитрил, 10 мМ ацетат аммония Колонка = \Уа1ег5 ВЕН С18, 1.7 мкм, 2.0x50 мм

Методика 15.

Скорость потока = 0.5 мл/мин Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 95% вода, 5% метанол, 10 мМ ацетат аммония Растворитель В = 5% вода, 95% метанол, 10 мМ ацетат аммония Колонка = \Уа1ег5 ВЕН С18, 1.7 мкм, 2.0x50 мм

Методика 16.

Скорость потока = 1 мл/мин Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% ТРА Колонка = РЬепотепех Ьипа С18, 3 мкм, 2.0x30 мм Методика 17.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 10%, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 1 мин, удерживание при 100% В

Растворитель А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% ТРА Колонка = РНепотепех-1ипа. 2.0x30 мм, 3.0 мкм

- 39 022470

Методики препаративной ВЭЖХ Методика 1 препаративной ВЭЖХ:

Начальная концентрация растворителя В (%) = 35, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 10 мин, удерживание при 100% В в течение 8 мин

Скорость потока = 100 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0.1% ТРА Колонка = РНепотепех Ьииа С8(2), 10 мкм, 50x250 мм (100А)

Методика 2 препаративной ВЭЖХ:

Начальная концентрация растворителя В (%) = 15, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 12 мин, удерживание при 100% В в течение 6 мин

Скорость потока = 50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0.1% ТРА Колонка = Аа1ег8 §иийге С18, 5 мкм, 30x100 мм Методика 3 препаративной ВЭЖХ:

Начальная концентрация растворителя В (%) = 20, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 8 мин, удерживание при 100% В в течение 10 мин

Скорость потока = 50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0.1% ТРА Колонка = Аа1ег8 §иийге С18, 5 мкм, 30x100 мм Методика 4 препаративной ВЭЖХ:

Начальная концентрация растворителя В (%) = 20, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 15 мин, удерживание при 100% В в течение 8 мин

Скорость потока = 100 мл/мин

Методика 5 препаративной ВЭЖХ:

Начальная концентрация растворителя В (%) = 15, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 20 мин, удерживание при 100% В в течение 4 мин Скорость потока = 50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0.1% ТРА Колонка = Аа1ег8 §иийге С18, 5 мкм, 30x100 мм

Методика 6 препаративной ВЭЖХ:

Начальная концентрация растворителя В (%) = 30, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 20 мин, удерживание при 100% В в течение 6 мин

Скорость потока = 40 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% ТРА Колонка = РНепотепех Ьииа С18(2), 5 мкм, 30x100 мм Методика 7 препаративной ВЭЖХ:

Начальная концентрация растворителя В (%) = 0, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 30 мин, удерживание при 100% В в течение 8 мин

Скорость потока = 50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0.1% ТРА Колонка = Аа1ег8 хЬгйде РНепук 5 мкм, 30x 100 мм Методика 8 препаративной ВЭЖХ:

Начальная концентрация растворителя В (%) = 0, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 15 мин, удерживание при 100% В в течение 10 мин

Скорость потока = 50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0.1% ТРА Колонка = Аа1ег8 хЬгйде РНепук 5 мкм, 30x 100 мм Методика 9 препаративной ВЭЖХ:

Начальная концентрация растворителя В (%) = 30, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 20 мин, удерживание при 100% В в течение 10 мин

Скорость потока = 50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0.1% ТРА

- 40 022470

Колонка = \Уа1сг5 §ипйте С18, 5 мкм, 30x100 мм Методика 10 препаративной ВЭЖХ:

Начальная концентрация растворителя В (%) = 0, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 20 мин, удерживание при 100% В в течение 4 мин

Скорость потока = 50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0.1% ТРА Колонка = \Уа1ег5 ХЬтШде РНепу1. 5 мкм, 30х 100 мм Методика 11 препаративной ВЭЖХ:

Начальная концентрация растворителя В (%) = 20, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 10 мин, удерживание при 100% В в течение 15 мин

Скорость потока = 50 мл/мин Длина волны = 220 нм

Парные растворители = Вода - Метанол- ТРА Растворитель А = 90% Вода - 10% Метанол - 0.1% ТРА Растворитель В = 10% Вода - 90% Метанол - 0.1% ТРА Колонка = \Уа1ег5 §ипйте С18, 5 мкм, 30x150 мм

Аналитические методики ВЭЖХ Аналитическая методика 1 ВЭЖХ:

Начальная концентрация растворителя В (%) = 10 Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 Продолжительность градиентной элюции = 15 мин Скорость потока = 1 мл/мин Длина волны 1 = 220 нм Длина волны 2 = 254 нм

Растворитель А = 10 мМ бикарбонат аммония (рН = 9.5)/95% вода/5% метанол Растворитель В = 10 мМ бикарбонат аммония (рН = 9.5)/5% вода/95% метанол Колонка = ХЬтШде РЬепу1 3.5 мкм, 3.0x150 мм

Аналитическая методика 2 ВЭЖХ:

Начальная концентрация растворителя В (%) = 10 Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 Продолжительность градиентной элюции = 15 мин Скорость потока = 1 мл/мин

Длина волны 1 = 220 нм Длина волны 2 = 254 нм

Растворитель А = 0.1% ТРА/95% вода/5% ацетонитрил Растворитель В = 0.1% ТРА/5% вода/95% ацетонитрил Колонка = ХЬтШде РЬепу1 3.5 мкм, 3.0x150мм.

- 41 022470

пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата.

К суспензии бетулиновой кислоты (12 г, 26.3 ммоль) и карбоната калия (7.26 г, 52.6 ммоль) в ΌΜΡ (150 мл) добавляли бензилбромид (3.28 мл, 27.6 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 3.5 ч и затем ее охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества начинали выпадать в осадок при охлаждении. Смесь разбавляли водой (200 мл) и образовавшиеся твердые вещества собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (13.92 г, 25.5 ммоль, выход 97%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.39-7.28 (т, 5Н), 5.16-5.06 (т, 2Н), 4.71 (ά, 1 = 1.83 Гц, 1Н), 4.59 (5, 1Н), 3.17 (άάά, 1 = 11.44, 5.65, 5.49 Гц, 1Н), 3.01 (ίά, 1 = 10.99, 4.88 Гц, 1Н), 2.27 (άάά, 1 = 12.36, 3.20, 3.05 Гц, 1Н), 2.21-2.13 (т, 1Н), 1.93-1.81 (т, 2Н), 1.67 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н), 1.71-0.82 (т, 20Н), 0.79 (5, 3Н), 0.75 (5, 3Н), 0.74 (5, 3Н).

Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 5а,5Ь,8,8,11а-пенгаметил-9-оксо-1(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата.

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (7.1 г, 12.98 ммоль)

- 42 022470 в дихлорметане (100 мл) добавляли РСС (4.20 г, 19.48 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин смесь становилась темно-малинового цвета. Смесь дополнительно перемешивали в течение 5.5 ч. Смесь фильтровали через слой целита и силикагеля, который промывали дихлорметаном и затем смесью 1:1 этилацетат:гексаны. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6.92 г, 12.7 ммоль, выход 98%) в виде белой пены.

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.38-7.28 (т, 5Н), 5.17-5.06 (т, 2Н), 4.72 (ά, I = 1.83 Гц, 1Н), 4.59 (5, 1Н), 3.01 (ΐά, I = 10.99, 4.88 Гц, 1Н), 2.51-2.43 (т, 1Н), 2.42-2.34 (т, 1Н), 2.28 (άΐ, I = 12.59, 3.17 Гц, 1Н), 2.21 (ΐά, I = 12.28, 3.51 Гц, 1Н), 1.94-1.82 (т, 3Н), 1.67 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 1.73-0.95 (т, 17Н), 0.94 (5, 3Н), 0.89 (5, 3Н), 0.78 (5, 3Н).

Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11аК, 11ЬК, 13аК,13ЬК)-бензил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-9-(трифторметилсульфонилокси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата.

Раствор (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11аК, 11ЬК,13аК, 13ЬК)-бензил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (29.0 г, 53.2 ммоль) в ТНР (200 мл) охлаждали до -78°С. К раствору добавляли ΚΉΜΌ8 (0.5 М в толуоле) (213 мл, 106 ммоль). Раствор желтого цвета перемешивали при -78°С в течение 25 мин и добавляли через канюлю раствор 1,1,1-трифтор^фенил-^(трифторметил)сульфонил метансульфонамида (20.92 г, 58.6 ммоль) в ТНР (70 мл) и толуол (30 мл). Раствор перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Затем добавляли 1.0 г 1,1,1-трифтор-№фенил-№ (трифторметил)сульфонила метансульфонамида, и смесь перемешивали при -78°С. После перемешивания в течение 1 ч реакцию останавливали водой (300 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические слои высушивали М§8О₄. Высушивающее вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, содержащего указанное соединение (40.0 г, 59.1 ммоль), которое использовалось на следующей стадии без дополнительной очисткив виде желтого твердого вещества. КТ продукта = 0.57 путем ТЬС на силикагеле, 5% ЕЮЛс в гексанах, визуализируемой с помощью Наие551аи окрашивания.

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.29-7.41 (т, 5Н), 5.54 (άά, I = 6.71, 1.53 Гц, 1Н), 5.13-5.18 (т, 1Н), 5.05-5.12 (т, 1Н), 4.72 (ά, I = 1.53 Гц, 1Н), 4.59 (5, 1Н), 3.02 (ΐά, I = 10.99, 4.58 Гц, 1Н), 2.25-2.31 (т, 1Н), 2.22 (ΐά, I = 12.21, 3.36 Гц, 1Н), 2.14 (άά, I = 17.09, 6.71 Гц, 1Н), 1.81-1.96 (т, 2Н), 1.67 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.91-1.77 (т, 17Н), 0.88 (5, 3Н), 0.77 (5, 3Н).

Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК,13ЬК)-бензил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата.

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13ЬК)бензил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-9-(трифторметилсульфонилокси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (6.21 г, 9.18 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли 2-пропанол (25 мл) и воду (15 мл) с последующим добавлением моногидрата карбоната натрия (3.42 г, 27.5 ммоль), 4метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (2.478 г, 13.77 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0.318 г, 0.275 ммоль). Колбу присоединяли к обратному холодильнику, продували Ν₂ и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (75 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x75 мл) и промывали рассолом (75 мл). Объединенные органические слои высушивали М§8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента смеси 0-20% этилацетат в гексанах. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4.16 г, 6.28 ммоль, выход 68.4%) в виде белой пены.

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.92 (ά, I = 8.24 Гц, 2Н), 7.40-7.29 (т, 5Н), 7.19 (ά, I = 8.24

- 43 022470

Гц, 2Н), 5.28 (άά, 1 = 6.10, 1.83 Гц, 1Н), 5.19-5.07 (т, 2Н), 4.73 (ά, 1 = 1.83 Гц, 1Н), 4.60 (5, 1Н), 3.90 (5, 3Н), 3.04 (ίά, 1 = 10.91, 4.73 Гц, 1Н), 2.20-2.32 (т, 2Н), 2.09 (άά, 1 = 17.24, 6.26 Гц, 1Н), 1.95-1.82 (т, 2Н), 1.69 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.92 (5, 3Н), 0.91 (5, 3Н), 1.75-0.87 (т, 17Н), 0.82 (5, 3Н).

Получение (1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК, 11αδ, 11ЪК,13аК,13ЪК)-трет-бутилдиметилсилил 9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3акарбоксилата.

К раствору (1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК,11аδ,11ЪК,13аК,13ЪК)-бензил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (3.82 г, 5.76 ммоль) в дихлорэтане (100 мл) добавляли триэтиламин (1.285 мл, 9.22 ммоль), трет-бутилдиметилсилан (1.912 мл, 11.52 ммоль) и ацетат палладия (II) (0.647 г, 2.88 ммоль). Смесь продували Ν₂ и нагревали до 60°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита и силикагеля для удаления твердых веществ, которые промывали 25% ЕЮАс в гексанах. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и обрабатывали уксусной кислотой (25 мл), ТНР (10 мл) и водой (3 мл). После перемешивания в течение 1 ч, образовавшиеся твердые вещества собирали фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (3.62 г, 5.27 ммоль, выход 91%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.94 (ά, 1 = 8.28 Гц, 2Н), 7.21 (ά, 1 = 8.28 Гц, 2Н), 5.30 (άά, 1 = 6.15, 1.63 Гц, 1Н), 4.75 (ά, 1 = 1.76 Гц, 1Н), 4.62 (5, 1Н), 3.92 (5, 4Н), 3.08 (ίά, 1 = 10.92, 4.27 Гц, 1Н), 2.352.22 (т, 2Н), 2.17-2.06 (т, 1Н), 2.02-1.84 (т, 2Н), 1.71 (5, 3Н), 1.01 (5, 6Н), 0.99 (Ъг. 5., 3Н), 0.98 (5, 9Н), 0.94 (5, 6Н), 1.78-0.90 (т, 16Н), 0.32-0.28 (т, 6Н).

Получение (1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК,11аδ,11ЪК,13аК,13ЪК)-9-(4-(меτоксикарбонил)фенил)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

К раствору (1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК,11аδ,11ЪК,13аК,13ЪК)-трет-бутилдиметилсилил 9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (3.12 г, 4.54 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли ТВАР (75 мас.%, в воде) (2.375 г, 6.81 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли 1Ν НС1 (25 мл) и водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические слои высушивали над №^О₊ фильтровали и частично концентрировали при пониженном давлении до объема около 10 мл. К частично концентрированной смеси добавляли 1Ν НС1 (50 мл). Образовавшиеся таким образом твердые вещества собирали фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (2.58 г, 4.50 ммоль, выход 99%) в виде белого твердого вещества. ^'^δ (ЖХ/МСжидкостная хроматомасс-спектрометрия): т/е 571.47 (М-Н)^-, 3.60 мин (методика 1).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 9.80 (Ъг. 5., 1Н), 7.92 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.18 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 5.32-5.26 (т, 1Н), 4.75 (5, 1Н), 4.62 (Ъг. 5., 1Н), 3.90 (5, 3Н), 3.07-2.99 (т, 1Н), 2.33-2.21 (т, 2Н), 2.10 (άά, 1 = 17.09, 6.10 Гц, 1Н), 2.06-1.94 (т, 2Н), 1.70 (5, 3Н), 1.01 (Ъг. 5., 3Н), 1.00 (Ъг. 5., 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.91 (5, 6Н), 1.79-0.89 (т, 17Н).

Получение метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК, 11αδ, 11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-изоцианато-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

- 44 022470

К кашице (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (10 г, 17.46 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) добавляли триэтиламин (4.38 мл, 31.4 ммоль) с последующим добавлением дифенилфосфорилазида (5.82 мл, 26.2 ммоль). Полученную в результате кашицу белого цвета нагревали до 100°С. Через 5 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем разбавляли ΕίΘΛο и промывали 1Ν ЫаОН (2x70 мл). Объединенный водный слой экстрагировали ΕίΘΛο (2x150 мл). Объединенный органический слой высушивали над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали до кашицы (75 мл), которую хранили в холодильнике в течение ночи. Кашицу фильтровали, и твердый продукт белого цвета промывали Εΐ₂Θ. Жидкий фильтрат концентрировали до кашицы желтого цвета, которую фильтровали и промывали Εΐ₂Θ с получением твердого продукта более белого цвета. Две порции твердого вещества белого цвета объединяли и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (8.6 г, 15.09 ммоль, выход 86%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ό) δ ррт 8.0 (2Н, 4, I = 8.2 Гц), 7.2 (2Н, 4, I = 8.2 Гц), 5.3 (1Н, 4, I = 4.6 Гц), 4.8 (1Н, 5), 4.7 (1Н, 5), 3.9 (3Н, 5), 2.6 (1Н, ΐ4, I = 10.8, 5.8 Гц), 2.1-2.2 (2Н, т), 1.8-2.0 (4Н, т), 1.71.8 (1Н, т), 1.7 (3Н, 5), 1.5-1.7 (5Н, т), 1.4-1.5 (5Н, т), 1.3-1.4 (2Н, т), 1.2-1.3 (2Н, т), 1.1 (3Н, 5), 1.1-1.1 (1Н, т), 1.0 (3Н, 5), 1.0 (3Н, 5), 1.0 (3Н, Ьг. 5.), 1.0 (3Н, Ьг. 5.).

¹³С ЯМР (хлороформ-4) δ ррт 14.2, 15.4, 16.2, 19.2, 19.5, 20.8, 21.0, 24.7, 27.4, 29.0, 29.2, 33.3, 36.0, 37.2, 39.0, 39.0, 40.3, 41.5, 41.8, 47.8, 49.0, 49.2, 51.7, 52.6, 66.8, 71.3, 110.2, 121.3, 123.7, 127.6, 128.2, 129.8, 146.0, 148.4, 148.6, 166.9.

Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-

К мутному раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (5.47 г, 9.60 ммоль) в ТНГ (100 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (19.83 мл, 240 ммоль). Полученную в результате гомогенную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, реакционную смесь концентрировали досуха с получением метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, НС1 (4.98 г, 8.58 ммоль, выход 89%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 544.5 (М+Н)+, 3.26 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СОС1₃:МеОП, МеО1) 1оск) δ ррт 7.9 (2Н, 4, 1 = 8.5 Гц), 7.3 (1Н, ΐ, 1 = 7.8 Гц), 7.2 (2Н, 4, 1 = 8.5 Гц), 7.1 (1Н, ΐ, 1 = 7.3 Гц), 5.3 (1Н, 4, 1 = 4.6 Гц), 4.8 (1Н, 5), 4.7 (1Н, Ьг. 5.), 3.9 (2Н, 5), 3.6 (2Н, 4ΐ, 1 = 15.6, 6.6 Гц), 3.3 (1Н, 4ΐ, 1 = 3.1, 1.6 Гц), 2.6 (1Н, ΐ4, 1 = 11.0, 6.1 Гц), 2.1 (1Н, 44, 1 = 17.1, 6.4 Гц), 2.0 (1Н, 4, 1 = 13.4 Гц), 1.9-2.0 (1Н, т), 1.8-1.9 (2Н, т), 1.7-1.7 (3Н, т), 1.6-1.7 (3Н, т), 1.5-1.6 (3Н, т), 1.5-1.5 (2Н, т), 1.4 (1Н, Ьг. 5.), 1.3-1.4 (1Н, т), 1.2-1.3 (1Н, т), 1.1-1.2 (2Н, т), 1.1-1.1 (1Н, т), 1.0 (3Н, 5), 1.0 (3Н, 5), 0.9 (3Н, 5), 0.9 (3Н, 5).

Пример 1.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 45 022470

Указанное в заголовке соединение образовалось в качестве побочного продукта в процессе получения метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата. Очисткой с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ получали не совсем белое твердое вещество (100 мг, выход 3.5%) моно-ТРА соль. ЖХ/МС: т/ζ 530 (М+Н+), время удерживания

2.29 мин (методика 11).

¹Н ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СЭС1₃ и МеОЭ, МеОЭ 1оск) δ ррт 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 0.95 (Ьг. 5., 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 1.09-1.22 (т, 4Н), 1.22-1.30 (т, 1Н), 1.30-1.47 (т, 3Н), 1.49-1.57 (т, 4Н), 1.58-1.72 (т, 6Н), 1.73 (5, 3Н), 1.74-1.91 (т, 4Н), 1.91-1.99 (т, 1Н), 2.02-2.18 (т, 2Н), 2.51-2.63 (т, 1Н), 4.71 (5, 1Н), 4.81 (5, 1Н), 5.29 (Д, I = 4.88 Гц, 1Н), 7.20 (ά, I = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (ά, I = 8.24 Гц, 2Н).

Раздел 1. Мочевина.

Пример 2.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((1-трет-бутоксикарбониламино)циклопропил)метиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((1-(третбутоксикарбониламино)циклопропил)метиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (600 мг, 1.053 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0.734 мл, 4.21 ммоль) в ТНР (6 мл) добавляли трет-бутил 1-(аминометил)циклопропилкарбамат (294 мг, 1.579 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 16 ч растворитель концентрировали. Сырой материал растворяли в ТНР (1 мл) и МеОН (2 мл), фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (методика 1) с получением указанного в заголовке соединения (499.5 мг, выход 58%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 756.7 (М+Н)+, 2.75 мин (методика 7).

’Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.0 (2Н, ά, I = 8.5 Гц), 7.2 (2Н, ά, I = 8.5 Гц), 5.3-5.3 (1Н, т),

- 46 022470

5.1 (1Н, Ьг. 5.), 4.8 (1Н, 5), 4.7 (1Н, 5), 3.9 (3Н, 5), 3.5-3.5 (1Н, т), 3.4 (1Н, 4, 1 = 14.3 Гц), 2.8 (1Н, Ьг. 5.), 2.6 (1Н, 4, 1 = 12.8 Гц), 2.4 (1Н, 44, 1 = 12.2, 8.2 Гц), 2.1 (1Н, 44, 1 = 17.4, 6.4 Гц), 1.9-2.1 (2Н, т), 1.8 (1Н, 4, 1 = 13.4 Гц), 1.7-1.8 (1Н, т), 1.7 (3Н, 5), 1.7-1.7 (2Н, т), 1.5-1.7 (3Н, т), 1.5 (9Н, 5), 1.4-1.5 (5Н, т), 1.2-1.3 (1Н, т), 1.1-1.2 (2Н, т), 1.1 (3Н, 5), 1.0 (3Н, 5), 1.0 (3Н, 5), 0.9 (6Н, 5), 0.8-0.9 (3Н, т).

¹³С ЯМР (хлороформ-4) δ ррт 14.1, 15.4, 16.1, 19.0, 19.5, 20.7, 20.8, 24.8, 27.0, 28.1, 29.1, 29.2, 29.4,

31.4, 33.2, 35.1, 36.0, 36.6, 37.2, 40.4, 41.4, 41.6, 46.0, 49.1, 49.6, 51.7, 52.5, 77.3, 80.1, 109.9, 123.7, 127.6, 128.2, 129.8, 146.0, 148.4, 149.2, 167.0.

Этап 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((1-(третбутоксикарбониламино)циклопропил)метиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-((1-(третбутоксикарбониламино)циклопропил)метил)уреидо)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (91 мг, 0.12 ммоль) в ТНР (5 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксидалития (20.2 мг, 0.481 ммоль) в воде (1.00 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием методики препаративной ВЭЖХ 2 фракции ВЭЖХ, содержащие пики продукта, обрабатывали насыщенным водным раствором NаНССН (100 мл), объединяли и концентрировали Полученный в результате остаток растирали в порошок с Н₂О (8 мл) и экстрагировали смесь ТНР (30 мл) и ЕЮЛс (50 мл) Органический слой промывали рассолом, сушили над М§8О₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (58,1 мг, 0,069 ммоль, выход 57,7%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС т/е 742,6 (М+Н)+, 2,13 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,9 (2Н, 4, 1 = 1,9 Гц), 7,2 (2Н, 4, 1 = 8,2 Гц), 5,3 (1Н, 4, 1 = 6,1 Гц),

4,8 (1Н, 5), 4,6 (1Н, 5), 3,9-4,0 (1Н, т), 3,3 (2Н, 4, 1 = 9,5 Гц), 2,7 (1Н, Ьг 5), 2,6 (1Н, 4, 1 = 13,4 Гц), 2,4 (1Н, 44, 1 = 11,7, 8,7 Гц), 2,2 (1Н, 44, 1 = 17,2, 6,3 Гц), 1,9-2,0 (3Н, т), 1,7-1,8 (2Н, т), 1,7 (3Н, 5), 1,7-1,7 (1Н, т), 1,5-1,6 (3Н, т), 1,5-1,5 (6Н, т), 1,5 (9Н, 5), 1,4 (2Н, 4, 1 = 2,1 Гц), 1,2-1,4 (6Н, т), 1,2 (3Н, 5), 1,1-1,1 (2Н, т), 1,0 (6Н, Ьг 5), 1,0 (3Н, 5), 1,0 (3Н, 5), 0,9-0,9 (1Н, т).

¹³С ЯМР (МеОЭ) δ ррт 11,2, 13,9, 15,5, 16,1, 18,4, 18,6, 20,0, 20,7, 21,6, 23,9, 25,6, 27,5, 27,8, 29,1,

29.1, 29,8, 29,9, 30,0, 33,8, 35,7, 36,5, 37,6, 37,7, 40,8, 41,9, 42,1, 49, 9, 49,9, 53,3, 63,8, 67,3, 79,2, 109,5,

124.1, 128,7, 130,1, 146,8, 150,4, 157,5, 159,2

Пример 3.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(2-(диметиламино)этил)уреидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(2(диметиламино)этил)уреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

- 47 022470

К раствору метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (610.0 мг, 1.071 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0.559 мл, 3.21 ммоль) и Ν,Ν-диметилэтилендиамин (0.353 мл, 3.21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли Е!ОАс (50 мл) и обрабатывали 1Ν НС1 (5 мл). Смесь концентрировали до пасты и затем растирали в порошок с Е!ОАс, фильтровали и промывали Е!₂О. Твердое вещество белого цвета сохраняли, и жидкий фильтрат концентрировали, и этапы фильтрования и растирания в порошок повторяли еще дважды. Объединенный твердый продукт белого цвета сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (650.0 мг, 0.958 ммоль, выход 90%). ЖХ/МС: т/е 658.4 (М+Н)+, 4.25 мин (методика 8).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.9 (2Н, ά, I = 8.5 Гц), 7.2 (2Н, ά, I = 8.2 Гц), 5.3 (1Н, άά, I =

6.3, 1.7 Гц), 4.8 (1Н, 5), 4.6 (1Н, 5), 3.9 (3Н, 5), 3.7-3.8 (1Н, т), 3.5-3.6 (1Н, т), 3.2 (2Н, Ьг. 5.), 2.9 (6Н, Ьг. 5.), 2.7-2.7 (1Н, т), 2.6 (1Н, ά, I = 13.4 Гц), 2.4 (1Н, άά, I = 11.6, 8.2 Гц), 2.1 (1Н,бб, I = 17.2, 6.3 Гц), 2.0-2.1 (1Н, т), 1.8-1.9 (1Н, т), 1.8 (1Н, ά, I = 12.8 Гц), 1.7 (3Н, 5), 1.7 (1Н, ά, I = 6.7 Гц), 1.6-1.7 (1Н, т), 1.5-1.6 (2Н, т), 1.5 (4Н, ά, I = 2.1 Гц), 1.3-1.4 (5Н, т), 1.2-1.3 (1Н, т), 1.1 (3Н, 5), 1.0-1.1 (2Н, т), 1.0 (3Н, 5), 1.01.0 (3Н, т), 0.9 (6Н, 5).

¹³С ЯМР (хлороформ-ά) δ ррт 14.2, 15.8, 16.3, 18.4, 19.2, 19.5, 20.7, 21.1, 25.0, 27.1, 29.1, 29.5, 29.6,

33.3, 35.3, 35.4, 36.0, 37.2, 37.3, 40.3, 41.4, 41.7, 43.4, 46.7, 49.3, 51.7, 52.6, 53.4, 58.9, 63.9, 77.3, 109.8, 123.9, 127.6, 128.2, 129.8, 145.9, 148.5, 149.4, 157.5, 167.0.

Этап 2. Получение 4-((1К^,5аК,5ЬК,7аК,1^,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(2(диметиламино)этил)уреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

К мутному раствору метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(2(диметиламино)этил)уреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.255 г, 0.388 ммоль) в ТНР (5 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (0.049 г, 1.16 ммоль) в воде (1.00 мл). Реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали 1Ν НС1 (1 мл) и концентрировали под вакуумом, абсорбировали на силикагеле (3.5 г), загружали в колонку с силикагелем (картридж 12 г) и элюировали смесью 90:10 ЭСМ:МеОН с получением указанного в заголовке соединения (237 мг, 0.368 ммоль, выход 95%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 644.4 (М+Н)+, 3.95 мин (методика 8).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ ррт 7.9 (2Н, ά, 1 = 8.2 Гц), 7.2 (2Н, ά, 1 = 8.2 Гц), 5.9 (1Н, 5), 5.3-5.3 (1Н, т), 4.8 (1Н, ά, 1 = 1.8 Гц), 4.6 (1Н, 5), 3.7-3.8 (1Н, т), 3.4-3.6 (2Н, т), 3.4 (1Н, 5), 3.2-3.3 (2Н, т), 2.9 (6Н, 5), 2.7 (1Н, !ά, 1 = 11.1, 5.0 Гц), 2.6 (1Н, άά, 1 = 10.2, 3.2 Гц), 2.4 (1Н, άά, 1 = 12.1,8.1 Гц), 2.2 (1Н, άά, 1 =

17.4, 6.4 Гц), 1.9-2.0 (2Н, т), 1.8 (1Н, ά, 1 = 13.4 Гц), 1.7 (3Н, 5), 1.7 (1Н, Ьг. 5.), 1.7-1.7 (1Н, т), 1.6-1.6 (2Н, т), 1.5-1.6 (4Н, т), 1.4-1.4 (5Н, т), 1.3-1.4 (3Н, т), 1.2 (3Н, 5), 1.1-1.1 (1Н, т), 1.0-1.1 (6Н, т), 1.0 (3Н, 5), 1.0 (3Н, 5).

¹³С ЯМР (МеОЭ) δ ррт 14.5, 16.3, 16.8, 19.2, 20.6, 21.3, 22.2, 26.3, 28.2, 29.7, 30.4, 30.5, 34.5, 36.2,

36.4, 37.1, 38.2, 38.4, 41.5, 42.6, 42.8, 43.6, 48.1, 49.0, 49.3, 49.3, 50.4, 50.6, 54.0, 55.6, 59.9, 64.9, 110.3,

111.1, 124.8, 129.3, 130.7, 147.5, 150.9, 160.4.

Пример 4.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(1-карбоксициклопропил)уреидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь- 48 022470 октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в

25% из метил 4((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(2-(диметиламино)этил)уреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что этилового эфира 1-аминоциклопропан-1-карбоновой кислоты гидрохлорид применяли вместо Ν,Ν-диметилэтилендиамина на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 657.3 (М+Н)+, 4.18 мин (методика 8).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОБ) δ ррт 7.9 (2Н, Д, 1 = 8.2 Гц), 7.2 (2Н, Д, 1 = 8.2 Гц), 5.3-5.3 (1Н, т), 4.8 (1Н, Ьг. 5.), 4.6 (1Н, Ьг. 5.), 3.7-3.8 (1Н, т), 3.6-3.6 (1Н, т), 3.5-3.6 (1Н, т), 2.5-2.7 (2Н, т), 2.4 (1Н, ДД, 1 =

12.1, 8.4 Гц), 2.2 (1Н, ДД, 1 = 17.1, 6.4 Гц), 2.0 (1Н, Д, 1 = 11.9 Гц), 1.9 (2Н, Д1, 1 = 6.6, 3.2 Гц), 1.8-1.9 (2Н, т), 1.7-1.8 (4Н, т), 1.4-1.7 (7Н, т), 1.4 (3Н, 1Д, 1 = 13.1, 4.0 Гц), 1.3 (3Н, ί, 1 = 11.7 Гц), 1.2 (3Н, 5), 1.1-1.1 (3Н, т), 1.1 (3Н, Д, 1 = 2.4 Гц), 1.0 (3Н, 5), 1.0 (2Н, 5), 0.9 (1Н, т).

Пример 5.

Получение 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(3-(2-метил1-морфолинопропан-2-ил)уреидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 16% из метил 4((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(2-(диметиламино)этил)уреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-метил-2-морфолинопропан-1-амин применяли вместо Ν,Νдиметилэтилендиамина на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 714.3 (М+Н)+, 3.97 мин (методика 8).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОБ) δ ррт 7.9 (2Н, Д, 1 = 8.2 Гц), 7.2 (2Н, Д, 1 = 8.2 Гц), 5.3 (1Н, Д, 1 = 4.6 Гц), 4.7 (1Н, Ьг. 5.), 2.5-2.7 (1Н, т), 2.2 (1Н, ДД, 1 = 16.9, 6.0 Гц), 2.1 (1Н, ДД, 1 = 13.3, 9.9 Гц), 1.9-2.0 (2Н, т),

1.8-1.9 (3Н, т), 1.8 (3Н, Ьг. 5.), 1.7-1.8 (1Н, т), 1.6-1.7 (5Н, т), 1.5-1.6 (3Н, т), 1.4 (2Н, Д, 1 = 13.4 Гц), 1.31.4 (1Н, т), 1.2 (3Н, Ьг. 5.), 1.1 (3Н, Ьг. 5.), 1.1 (3Н, Ьг. 5.), 1.0 (3Н, Ьг. 5.), 1.0 (3Н, Ьг. 5.).

Пример 6.

Получение 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(3-(2-метил2-морфолинопропил)уреидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 49 022470

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 20% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(2-(диметиламино)этил)уреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-метил-2-морфолинопропан-1-амин применяли вместо Ν,Νдиметилэтилендиамина на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 714.3 (М+Н)+, 3.95 мин (методика 8).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ ррт 7.9 (2Н, ά, 1 = 8.2 Гц), 7.2 (2Н, ά, 1 = 8.2 Гц), 5.3 (1Н, ά, 1 = 6.1 Гц),

4.8 (1Н, 5), 4.7 (1Н, 5), 4.1 (2Н, ά, 1 = 12.2 Гц), 3.7-3.9 (2Н, т), 3.5-3.6 (2Н, т), 3.4-3.5 (2Н, т), 3.2 (2Н, ΐ, 1 = 11.9 Гц), 2.6-2.7 (2Н, т), 2.4 (1Н, άά, 1 = 12.1, 8.4 Гц), 2.2 (1Н, άά, 1 = 17.1,6.1 Гц), 2.0 (1Н, ΐ, 1 = 10.8 Гц),

1.8-1.9 (1Н, т), 1.8 (1Н, Ьг. 5.), 1.7 (3Н, 5), 1.7 (1Н, ΐά, 1 = 13.3, 3.4 Гц), 1.6-1.6 (2Н, т), 1.5-1.6 (4Н, т), 1.41.5 (3Н, т), 1.4-1.4 (6Н, т), 1.3 (1Н, ά, 1 = 9.5 Гц), 1.1 (3Н, 5), 1.1 (3Н, Ьг. 5.), 1.1 (3Н, Ьг. 5.), 1.0 (3Н, 5), 1.0 (3Н, 5).

Пример 7.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(1-((диэтиламино)метил)циклопропил)уреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 25% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(2-(диметиламино)этил)уреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 1-((диэтиламино)метил)циклопропанамин, 2 НС1 применяли вместо Ν,Ν-диметилэтилендиамина на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 698.3 (М+Н)+, 3.97 мин (методика 8).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ ррт 7.9-8.0 (2Н, т), 7.2-7.3 (2Н, т), 5.3 (1Н, άά, 1 = 4.0, 1.8 Гц), 4.8 (1Н, Ьг. 5.), 4.7 (1Н, Ьг. 5.), 3.2-3.3 (4Н, т), 2.6 (1Н, ά, 1 = 12.8 Гц), 2.5-2.6 (1Н, т), 2.3-2.4 (1Н, т), 2.2 (1Н, άά, 1 = 16.0, 5.3 Гц), 1.9-2.0 (1Н, т), 1.7-1.8 (3Н, т), 1.7 (3Н, Ьг. 5.), 1.6-1.7 (4Н, т), 1.5 (4Н, ά, 1 = 7.3 Гц), 1.41.5 (2Н, т), 1.4 (8Н, άά, 1 = 7.0, 5.2 Гц), 1.3 (2Н, Ьг. 5.), 1.1-1.2 (1Н, т), 1.1 (3Н, Ьг. 5.), 1.1 (6Н, Ьг. 5.), 1.0 (3Н, ά, 1 = 1.5 Гц), 1.0 (3Н, Ьг. 5.), 0.9 (3Н, Ьг. 5.).

Пример 8.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(3-(1(пиперидин-1-илметил)циклопропил)уреидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(2-(диметиламино)этил)уреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной

- 50 022470 кислоты, за исключением того, что 1-(пиперидин-1-илметил)циклопропанамин, 2 НС1 применяли вместо Ν,Ν-диметилэтилендиамина на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 710.6 (М+Н)+, 2.00 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ ррт 7.9 (2Н, ά, 1 = 1.9 Гц), 7.2 (2Н, ά, 1 = 1.9 Гц), 5.3 (1Н, ά, 1 = 4.9 Гц),

4.8 (1Н, 5), 4.7 (1Н, 5), 3.5-3.7 (2Н, т), 3.3 (1Н, 5), 3.2-3.3 (2Н, т), 3.0 (2Н, άάά, 1 = 12.0, 8.5, 3.7 Гц), 2.6 (1Н, ά, 1 = 13.4 Гц), 2.6 (1Н, ίά, 1 = 10.9, 5.0 Гц), 2.4 (1Н, άά, 1 = 11.9, 8.2 Гц), 2.2 (1Н, άά, 1 = 17.1, 6.4 Гц),

1.9-2.1 (3Н, т), 1.7-1.9 (5Н, т), 1.7 (3Н, 5), 1.7-1.7 (1Н, т), 1.5-1.7 (8Н, т), 1.3-1.5 (6Н, т), 1.2-1.2 (1Н, т), 1.1 (1Н, ά, 1 = 4.0 Гц), 1.1 (3Н, 5), 1.1 (6Н, Ьг. 5.), 1.0 (3Н, 5), 1.0 (3Н, 5), 0.9-0.9 (2Н, т).

Пример 9.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(4-((3§,4§)-4-(диметиламино)тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 20% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(2-(диметиламино)этил)уреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что (3§,4§)-^^диметил-4-(пиперазин-1-ил)тетрагидрофуран-3-амин применяли вместо Ν,Ν-диметилэтилендиамина на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 755.6 (М+Н)+, 1.85 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол) δ = 7.93 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.23 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.31 (ά, 1 = 6.1 Гц, 1Н), 4.78 (5, 1Н), 4.64 (Ьг. 5., 1Н), 4.09 (ά, 1 = 3.4 Гц, 1Н), 4.05 (ά, 1 = 4.9 Гц, 2Н), 4.02 (ίά, 1 = 3.5, 6.8 Гц, 1Н), 3.96 (ίά, 1 = 5.1, 10.1 Гц, 1Н), 3.73 (ά, 1 = 5.2Гц, 1Н), 3.56-3.41 (т, 4Н), 2.96 (5, 6Н), 2.87-2.66 (т, 5Н), 2.59 (ά, 1 = 13.1 Гц, 1Н), 2.45 (άά, 1 = 8.7, 11.7 Гц, 1Н), 2.16 (άά, 1 = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 1.97-1.90 (т, 1Н), 1.90-1.82 (т, 1Н), 1.82-1.74 (т, 2Н), 1.73 (5, 3Н), 1.66-1.54 (т, 3Н), 1.51 (ά, 1 = 12.5 Гц, 4Н), 1.45-1.26 (т, 6Н), 1.23-1.15 (т, 2Н), 1.13 (5, 3Н), 1.10 (ά, 1 = 13.4 Гц, 2Н), 1.06 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н).

Общая методика для образования С-17 мочевины

Этап 1. Общий способ для получения метиловых эфиров С-17 мочевины.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата в ТНР (приблизительно 0.1 М) добавляли основание Хунига (3-9 экв.) и амин (3 экв.) Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-72 ч. Реакционную смесь концентрировали и повторно растворяли в смеси ТНР и метанола и несколько раз добавляли пару капель воды. Смесь фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ.

Этап 2. Общая методика гидролиза бензойного эфира с использованием №ЮН или ЫОН-Н₂О.

- 51 022470

С-17 мочевину, полученную на описанном выше этапе 1, растворяли или в 1,4-диоксане, или в ТНР с получением приблизительно 0.1 М раствора. К смеси добавляли водный 1Ν ΝαΟΗ (4 экв.) и ее нагревали до 50-85°С. После нагревания в течение 2-48 ч смесь охлаждали до комнатной температуры Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ.

В качестве альтернативы, гидролиз сложного эфира может быть осуществлен следующим образом: С-17 мочевину, образованную на описанном выше (этапе 1), растворяли или в 1,4-диоксане, или в ТНР с получением приблизительно 0,1 М раствора. К раствору добавляли воду (в соотношении 4:1 или 5:1 органический 1,4-диоксан или ТНР:вода) с последующим добавлением ЫОН-Н₂О (5-12 экв.). Смесь нагревали до 50-85°С. После нагревания в течение от как минимум 60 с до как максимум 24 ч смесь охлаждали до комнатной температуры. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ.

Пример 10.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(3-(диметиламино)пропил)уреидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием Ν1,Ν1диметилпропан-1,3-диамина в качестве реактантного амина. Моно-ТРА соль продукта отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (60 мг, выход 32.7%). ЖХ/МС: т/ζ 658 (М+Н+), время удерживания 1.86 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ ррт 0.97 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 1.07 (5, 6Н), 1.11-1.13 (т, 1Н), 1.15 (5, 3Н),

1.17-1.22 (т, 1Н), 1.28-1.48 (т, 5Н), 1.48-1.64 (т, 6Н), 1.64-1.83 (т, 7Н), 1.83-2.01 (т, 4Н), 2.18 (άά, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.37 (άά, 1 = 12.21, 8.24 Гц, 1Н), 2.58-2.68 (т, 2Н), 2.90 (5, 6Н), 3.13 (ΐά, 1 = 7.02, 1.83 Гц, 2Н), 3.25 (ΐά, 1 = 6.49, 0.76 Гц, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 4.78 (ά, 1 = 1.53 Гц, 1Н), 5.33 (άά, 1 = 6.10, 1.22 Гц, 1Н), 7.25 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.95 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 11.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пенгаметил-3а-(3-(3морфолинопропил)уреидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 3морфолинопропан-1-амина в качестве реактантного амина. МоЬо-ТРА соль продукта отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (85 мг, выход 43%). ЖХ/МС: т/ζ 700 (М+Н+), время удерживания 1.89 мин (методика 2).

1.17-1.21 (т, 1Н), 1.28-1.47 (т, 5Н), 1.50-1.63 (т, 6Н), 1.64-1.72 (т, 1Н), 1.74 (Ьг. 5., 1Н), 1.75 (5, 3Н), 1.761.83 (т, 2Н), 1.87 (ΐά, 1 = 12.21, 3.36 Гц, 1Н), 1.91-1.99 (т, 3Н), 2.18 (άά, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.35 (άά, 1 = 12.05, 8.09 Гц, 1Н), 2.58-2.67 (т, 2Н), 3.11-3.20 (т, 4Н), 3.25-3.31 (т, 2Н), 3.45 (ΐ, 1 = 12.97 Гц, 2Н), 3.81 (ΐ, 1 = 12.51 Гц, 2Н), 4.11 (ά, 1 = 12.82 Гц, 2Н), 4.66 (5, 1Н), 4.78 (5, 1Н), 5.33 (άά, 1 = 6.10, 1.83 Гц, 1Н), 7.24 (т, 1 = 8.55 Гц, 2Н), 7.95 (т, 1 = 8.55 Гц, 2Н).

Пример 12.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(3-(3-(2метил-1Н-имидазол-1-ил)пропил)уреидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной

- 52 022470 кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 3-(2-метил-1Нимидазол-1-ил)пропан-1-амина дигидрохлорида в качестве реактантного амина. Моно-ТРА соль продукта отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (40 мг, выход 21%). ЖХ/МС: т/ζ 709 (М+Н+), время удерживания 1.83 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ ррт 0.97 (к, 3Н), 0.99 (к, 3Н), 1.07 (к, 6Н), 1.12 (ά, ί = 13.43 Гц, 1Н), 1.15 (к, 3Н), 1.17-1.22 (т, 1Н), 1.27-1.46 (т, 5Н), 1.47-1.64 (т, 6Н), 1.66-1.82 (т, 7Н), 1.83-1.98 (т, 2Н), 2.04 (цшп, ί = 6.94 Гц, 2Н), 2.18 (άά, ί = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.38 (άά, ί = 12.36, 8.09 Гц, 1Н), 2.58-2.65 (т, 2Н), 2.66 (к, 3Н), 3.18 (ΐ, ί = 6.71 Гц, 2Н), 4.18 (ΐ, ί = 7.17 Гц, 2Н), 4.66 (к, 1Н), 4.78 (ά, ί = 1.83 Гц, 1Н), 5.33 (άά, ί = 6.26, 1.68 Гц, 1Н), 7.24 (т, ί = 8.55 Гц, 2Н), 7.47 (ά, ί = 1.83 Гц, 1Н), 7.59 (ά, ί = 2.14 Гц, 1Н), 7.95 (т, ί = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 13.

Получение 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬЕ,7аК, 11а8,11ЬВ. 13аК,13ЬЕ)-3а-(3-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)уреидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием гистамина в качестве реактантного амина. Моно-ТРА соль продукта отделяли после очистки путем обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (23 мг, выход 11%). ЖХ/МС: т/ζ 667 (М+Н+), время удерживания 1.79 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ ррт 0.97 (к, 3Н), 0.99 (к, 3Н), 1.05 (к, 3Н), 1.06 (к, 3Н), 1.07-1.11 (т, 1Н), 1.12 (к, 3Н), 1.13-1.20 (т, 1Н), 1.26-1.45 (т, 5Н), 1.49-1.68 (т, 7Н), 1.71 (ά, ί = 11.60 Гц, 1Н), 1.74 (к, 3Н), 1.75-1.94 (т, 4Н), 2.17 (άά, ί = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.31 (άά, ί = 12.36, 8.09 Гц, 1Н), 2.54-2.64 (т, 2Н), 2.90 (ΐ, ί = 6.71 Гц, 2Н), 3.45 (ΐ, ί = 6.87 Гц, 2Н), 4.65 (к, 1Н), 4.76 (ά, ί = 1.83 Гц, 1Н), 5.33 (άά, ί = 6.10, 1.83 Гц, 1Н), 7.24 (ά, ί = 8.24 Гц, 2Н), 7.34 (к, 1Н), 7.94 (ά, ί = 8.24 Гц, 2Н), 8.84 (ά, ί = 1.22 Гц, 1Н).

Пример 14.

Получение 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)уреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 3-(1Нимидазол-1-ил)пропан-1-амина в качестве реактантного амина. Моно-ТРА соль продукта отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (109 мг, выход 53%). ЖХ/МС: т/ζ 681 (М+Н+), время удерживания 1.82 мин (методика 2).

- 53 022470

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ ррт 0.97 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 1.06 (5, 6Н), 1.09-1.14 (т, 1Н), 1.15 (5, 3Н),

1.17-1.21 (т, 1Н), 1.27-1.46 (т, 5Н), 1.47-1.63 (т, 6Н), 1.64-1.73 (т, 2Н), 1.75 (5, 3Н), 1.76-1.82 (т, 2Н), 1.83-2.00 (т, 2Н), 2.07 (дб, I = 7.07, 6.87 Гц, 2Н), 2.18 (бб, I = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.39 (бб, I = 12.36, 8.09 Гц, 1Н), 2.58-2.68 (т, 2Н), 3.11-3.23 (т, 2Н), 4.31 (ΐ, I = 6.87 Гц, 2Н), 4.66 (5, 1Н), 4.78 (б, I = 1.83 Гц, 1Н), 5.33 (бб, I = 6.10, 1.83 Гц, 1Н), 7.24 (т, I = 8.54 Гц, 2Н), 7.60 (ΐ, I = 1.53 Гц, 1Н), 7.71 (ΐ, I = 1.68 Гц, 1Н), 7.94 (т, I = 8.54 Гц, 2Н), 9.00 (5, 1Н).

Пример 15.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(пиперидин1-карбоксамидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием пиперидина в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (10 мг, выход 6%). ЖХ/МС: т/ζ 641 (М+Н+), время удерживания 2.67 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ ррт 0.97 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.12 (6ϊ, I = 13.81, 3.17 Гц, 1Н), 1.16 (5, 3Н), 1.17-1.22 (т, 1Н), 1.28-1.47 (т, 5Н), 1.48-1.65 (т, 11Н), 1.65-1.70 (т, 2Н), 1.711.90 (т, 7Н), 1.91-2.02 (т, 1Н), 2.14-2.21 (т, 1Н), 2.49 (бб, 1 = 12.36, 8.09 Гц, 1Н), 2.59-2.71 (т, 2Н), 3.353.48 (т, 4Н), 4.63-4.67 (т, 1Н), 4.80 (б, 1 = 1.83 Гц, 1Н), 5.33 (бб, 1 = 6.10, 1.83 Гц, 1Н), 7.25 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.94 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 16.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(карбоксиметил)уреидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием гидрохлорида метилового эфира глицина в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (59 мг, выход 45%). ЖХ/МС: т/ζ 631 (М+Н+), время удерживания 2.17 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СЭС1₃ и МеОЭ, МеОЭ 1оск) δ ррт 0.94 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 1.02 (5, 6Н), 1.04-1.11 (т, 2Н), 1.12 (5, 3Н), 1.23-1.41 (т, 5Н), 1.42-1.61 (т, 6Н), 1.65 (ΐ, 1 = 11.60 Гц, 1Н), 1.68-1.79 (т, 6Н), 1.85 (ϊ6, 1 = 12.21, 3.36 Гц, 1Н), 1.92-2.05 (т, 1Н), 2.13 (бб, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.36 (бб, 1 = 12.36, 8.09 Гц, 1Н), 2.55-2.66 (т, 2Н), 3.80-3.95 (т, 2Н), 4.58-4.64 (т, 1Н), 4.74 (б, 1 = 1.83 Гц, 2Н), 5.29 (бб, 1 = 6.26, 1.68 Гц, 1Н), 7.19-7.23 (т, 2Н), 7.91-7.95 (т, 2Н).

Пример 17.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-((§)-1-карбоксиэтил)уреидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 54 022470

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием гидрохлорида метилового эфира Ь-аланина в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (74 мг, выход 54%). ЖХ/МС: т/ζ 645 (М+Н+), время удерживания 2.26 мин (методика 2).

¹Н ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь С1ХЪ и \1еО1). \1еО1) 1оск) δ ррт 0.93 (Ьг. 8., 3Н), 0.94 (Ьг. 8., 3Н), 0.99 (8, 6Н), 1.02-1.09 (т, 2Н), 1.10 (8, 3Н), 1.19-1.35 (т, 5Н), 1.37 (ά, I = 7.32 Гц, 3Н), 1.39-1.57 (т, 6Н), 1.63 (ΐ, I = 11.60 Гц, 1Н), 1.66-1.76 (т, 6Н), 1.76-1.85 (т, 1Н), 1.88-1.99 (т, 1Н), 2.11 (άά, I = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.35 (άά, I = 12.36, 8.09 Гц, 1Н), 2.50-2.61 (т, 2Н), 4.28 (ц, I = 7.02 Гц, 1Н), 4.61 (Ьг. 8., 1Н), 4.72 (Ьг. 8., 1Н), 5.26-5.31 (т, 1Н), 7.20 (ά, I = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (ά, I = 8.55 Гц, 2Н).

Пример 18.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-((8)-1-карбокси-2-гидроксиэтил)уреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием гидрохлорида метилового эфира Ь-серина в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (70 мг, выход 48%). ЖХ/МС: т/ζ 661 (М+Н+), время удерживания 2.19 мин (методика 2).

’Н ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь С1)С1_; и \1еО1). \1еО1) 1оск) δ ррт 0.93 (Ьг. 8., 3Н), 0.93 (8, 3Н), 0.99 (Ьг. 8., 3Н), 1.00 (8, 3Н), 1.03-1.09 (т, 2Н), 1.11 (8, 3Н), 1.21-1.41 (т, 5Н), 1.41-1.57 (т, 6Н), 1.64 (ΐ, I = 11.60 Гц, 1Н), 1.67-1.77 (т, 6Н), 1.84 (ΐά, I = 12.21, 3.36 Гц, 1Н), 1.88-1.99 (т, 1Н), 2.11 (άά, I = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.35 (άά, I = 12.21, 8.24 Гц, 1Н), 2.54-2.63 (т, 2Н), 3.80 (άά, I = 10.99, 3.66 Гц, 1Н), 3.93 (άά, I = 10.99,

4.27 Гц, 1Н), 4.37 (ΐ, I = 3.97 Гц, 1Н), 4.61 (Ьг. 8., 1Н), 4.72 (ά, I = 1.53 Гц, 1Н), 5.28 (άά, I = 6.26, 1.68 Гц, 1Н), 7.20 (т, I = 8.54 Гц, 2Н), 7.92 (т, I = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 19.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-((К)-1-карбоксиэтил)уреидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием гидрохлорида метилового эфира Ό-аланина в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (68 мг, выход 50%). ЖХ/МС: т/ζ 645 (М+Н+), время удерживания 2.23 мин (методика 2).

’Н ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь С1)С1_; и \1еО1). \1еО1) 1оск) δ ррт 0.93 (Ьг. 8., 3Н), 0.94 (Ьг. 8., 3Н), 1.00

- 55 022470 (δ, 6Η), 1.03-1.14 (т, 5Н), 1.20-1.36 (т, 5Н), 1.37 (б, 1 = 7.02 Гц, 3Н), 1.40-1.58 (т, 6Н), 1.58-1.68 (т, 2Н), 1.68-1.75 (т, 5Н), 1.75-1.83 (т, 1Н), 1.92-2.03 (т, 1Н), 2.11 (бб, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.34 (бб, 1 = 12.21, 8.24 Гц, 1Н), 2.51-2.60 (т, 2Н), 4.27 (ц, 1 = 7.32 Гц, 1Н), 4.60 (Ьг. з., 2Н), 4.72 (б, 1 = 1.53 Гц, 1Н), 5.28 (бб, 1 = 6.10, 1.53 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1 = 8.55 Гц, 2Н), 7.92 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 20.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-((К)-1-карбокси-2-гидроксиэτил)уреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием гидрохлорида метилового эфира Ό-серина в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (51 мг, выход 34%). ЖХ/МС: т/ζ 661 (М+Н+), время удерживания 2.11 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь С1ХЪ и МеОИ, МеОИ Жск) δ ррт 0.92 (Ьг. з., 6Н), 0.98 (Ьг. з., 6Н), 1.02-1.14 (т, 5Н), 1.17-1.38 (т, 5Н), 1.39-1.58 (т, 6Н), 1.58-1.75 (т, 7Н), 1.76-1.86 (т, 1Н), 1.90-2.04 (т, 1Н), 2.04-2.13 (т, 1Н), 2.36 (1, 1 = 9.77 Гц, 1Н), 2.56 (б, 1 = 12.51 Гц, 2Н), 3.81 (б, 1 = 10.99 Гц, 1Н), 3.94 (б, 1 = 10.99 Гц, 1Н), 4.35 (б, 1 = 2.44 Гц, 1Н), 4.60 (Ьг. з., 1Н), 4.71 (Ьг. з., 1Н), 5.28 (Ьг. з., 1Н), 7.19 (т, 1 = 7.32 Гц, 2Н), 7.92 (т, 1 = 7.63 Гц, 2Н).

Пример 21.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((2-(1,1-диоксидо-4-τиоморфолинил)этил)карбамоил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 4-(2аминоэтил)тиоморфолина 1,1-диоксида в качестве реактантного амина. Моно-ТРА соль продукта отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (121 мг, выход 74%). ЖХ/МС: т/ζ 734 (М+Н+), время удерживания 2.49 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь С1)С1_; и МеОИ, МеОИ Ьск) δ ррт 0.94 (з, 3Н), 0.95 (з, 3Н), 1.02 (Ьг. з., 3Н), 1.03 (Ьг. з., 3Н), 1.10 (з, 3Н), 1.11-1.17 (т, 2Н), 1.21-1.60 (т, 11Н), 1.63-1.82 (т, 8Н), 1.86-2.00 (т, 1Н), 2.13 (бб, 1 = 17.24, 6.26 Гц, 1Н), 2.35 (бб, 1 = 12.05, 8.39 Гц, 1Н), 2.52-2.63 (т, 2Н), 3.20 (Ьг. з., 2Н), 3.39-3.52 (т, 6Н), 3.69 (Ьг. з., 4Н), 4.63 (з, 1Н), 4.75 (б, 1 = 1.22 Гц, 1Н), 5.29 (б, 1 = 4.58 Гц, 1Н), 7.21 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.93 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 22.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((3-(1,1-диоксидо-4-τиоморфолинил)пропил)карбамоил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 56 022470

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 4-(3аминопропил)тиоморфолина 1,1-диоксида в качестве реактантного амина. Моно-ТРА соль продукта отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (115 мг, выход 59%). ЖХ/МС: т/ζ 748 (М+Н+), время удерживания 2.44 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и МеОО, \1еО1) 1оск) δ ррт 0.95 (5, 3Η), 0.96 (5, 3Η), 1.02 (Ьг. 5., 3Η), 1.03 (Ьг. 5., 3Η), 1.11 (5, 3Η), 1.12-1.18 (т, 2Η), 1.24-1.44 (т, 5Η), 1.44-1.60 (т, 6Η), 1.63-1.80 (т, 8Η), 1.85-1.99 (т, 3Η), 2.14 (άά, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Η), 2.32 (άά, 1 = 12.05, 8.09 Гц, 1Η), 2.52-2.63 (т, 2Η), 3.14 (ΐ, 1 = 7.02 Гц, 2Η), 3.19-3.30 (т, 2Η), 3.50 (ά, 1 = 4.58 Гц, 4Η), 3.65 (ά, 1 = 5.19 Гц, 4Η), 4.63 (5, 1Η), 4.75 (5, 1Η), 5.27-5.32 (т, 1Η), 7.21 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Η), 7.93 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Η).

Пример 23.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(2-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)этил)уреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 2-((2аминоэтил)(метил)амино)этанола в качестве реактантного амина. Моно-ТРА соль продукта отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (43 мг, выход 69%). ЖХ/МС: т/ζ 674 (М+Н+), время удерживания 2.41 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и МеОО, \1еО1) 1оск) δ ррт 0.93 (Ьг. 5., 3Η), 0.94 (Ьг. 5., 3Η), 1.00 (Ьг. 5., 3Η), 1.00 (Ьг. 5., 3Η), 1.08 (5, 3Η), 1.08-1.15 (т, 2Η), 1.22-1.39 (т, 5Η), 1.40-1.56 (т, 6Η), 1.59-1.79 (т, 8Η), 1.85-1.99 (т, 1Η), 2.11 (άά, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Η), 2.35 (Ьг. 5., 1Η), 2.48-2.61 (т, 2Η), 2.96 (5, 3Η), 3.09-3.61 (т, 6Η), 3.87 (ΐ, 1 = 5.19 Гц, 2Η), 4.61 (Ьг. 5., 1Η), 4.73 (Ьг. 5., 1Η), 5.24-5.31 (т, 1Η), 7.20 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Η), 7.92 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Η).

Пример 24.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(2-(диметиламино)этил)-3метилуреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием Ν1,Ν1,Ν2триметилэтан-1,2-диамина в качестве реактантного амина. Моно-ТРА соль продукта отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (34 мг, выход 57%). ЖХ/МС: т/ζ 658 (М+Н+), время удерживания 2.41 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и МеОЭ, МеОЭ 1оск) δ ррт 0.93 (Ьг. 5., 3Η), 0.94 (Ьг. 5., 3Η), 1.00

- 57 022470 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.10-1.20 (т, 2Н), 1.20-1.28 (т, 1Н), 1.31-1.42 (т, 4Н), 1.44-1.58 (т, 7Н), 1.62-1.80 (т, 7Н), 1.88-2.01 (т, 1Н), 2.12 (άά, I = 17.09, 6.10 Гц, 1Н), 2.41-2.56 (т, 3Н), 2.92 (5, 6Н), 3.03 (5, 3Н), 3.18-3.31 (т, 2Н), 3.51 (άάά, I = 15.11, 5.95, 5.80 Гц, 1Н), 3.73-3.83 (т, 1Н), 4.54 (5, 1Н), 4.64 (Ьг. 5., 1Н), 4.75 (5, 1Н), 5.25-5.31 (т, 1Н), 7.20 (ά, I = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (ά, I = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 25.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(2-(1Н-имидазол-1-ил)этил)-3метилуреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 2-(1Нимидазол-1-ил)-^метилэтанамина, 2НС1, в качестве реактантного амина. Моно-ТРА соль продукта отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (35 мг, выход 56%). ЖХ/МС: т/ζ 681 (М+Н+), время удерживания 2.39 мин (методика 11).

’Н ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и \1еО1). \1еО1) 1оск) δ ррт 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 1.00 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.09-1.19 (т, 2Н), 1.23-1.42 (т, 5Н), 1.43-1.54 (т, 6Н), 1.54-1.60 (т, 1Н), 1.61-1.76 (т, 7Н), 1.80-1.94 (т, 1Н), 2.12 (άά, I = 17.24, 6.26 Гц, 1Н), 2.29 (άά, I = 12.67, 8.09 Гц, 1Н), 2.352.51 (т, 2Н), 3.01 (5, 3Н), 3.65 (άί, I = 14.57, 5.84 Гц, 1Н), 3.79-3.89 (т, 1Н), 4.33-4.43 (т, 2Н), 4.64 (Ьг. 5., 1Н), 4.74 (Ьг. 5., 1Н), 5.25-5.31 (т, 1Н), 7.20 (ά, I = 8.55 Гц, 2Н), 7.41 (ί, I = 1.53 Гц, 1Н), 7.51 (ί, I = 1.68 Гц, 1Н), 7.92 (ά, I = 8.24 Гц, 2Н), 8.88 (ά, I = 1.22 Гц, 1Н).

Пример 26.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(2-ацетамидоэтил)уреидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием Ν-(2аминоэтил)ацетамида в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (24 мг, выход 48%). ЖХ/МС: т/ζ 658 (М+Н+), время удерживания 2.73 мин (методика 11).

’Н ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт 0.93 (Ьг. 5., 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 1.00 (Ьг. 5., 3Н), 1.00 (Ьг. 5., 3Н), 1.04-1.15 (т, 5Н), 1.21-1.41 (т, 6Н), 1.41-1.58 (т, 6Н), 1.58-1.67 (т, 2Н), 1.70 (5, 3Н), 1.70-1.82 (т, 3Н), 1.86-1.94 (т, 1Н), 1.96 (5, 3Н), 2.11 (άά, I = 17.40, 6.41 Гц, 1Н), 2.34 (άά, I = 12.05, 8.09 Гц, 1Н), 2.49-2.61 (т, 2Н), 3.19-3.27 (т, 4Н), 4.61 (Ьг. 5., 1Н), 4.72 (5, 1Н), 5.25-5.31 (т, 1Н), 7.20 (ά, I = 8.55 Гц, 2Н), 7.92 (ά, I = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 27.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(3-(2-(2оксопиперидин-1-ил)этил)уреидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 58 022470

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 1-(2аминоэтил)пиперидин-2-она гидробромида в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (37 мг, выход 68%). ЖХ/МС: т/ζ 698 (М+Н+), время удерживания 2.83 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СЭС1₃ и МеОЭ, МеОЭ 1оск) δ ррт 0.93 (Ьг. 5., 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 1.00 (5, 6Н), 1.04-1.14 (т, 5Н), 1.21-1.41 (т, 5Н), 1.41-1.58 (т, 6Н), 1.58-1.67 (т, 2Н), 1.70 (5, 3Н), 1.70-1.85 (т, 7Н), 1.86-1.97 (т, 1Н), 2.11 (άά, I = 17.09, 6.10 Гц, 1Н), 2.29-2.39 (т, 3Н), 2.50-2.61 (т, 2Н), 3.30-3.32 (т, 1Н), 3.40 (ΐ, I = 5.34 Гц, 2Н), 3.45 (ΐ, I = 5.95 Гц, 2Н), 4.61 (Ьг. 5., 1Н), 4.72 (Ьг. 5., 1Н), 5.25-5.31 (т, 1Н), 7.20 (ά, I = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (ά, I = 8.24 Гц, 2Н).

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(3-(2-(2оксопирролидин-1-ил)этил)уреидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием соли 1-(2аминоэтил)пирролидин-2-она щавелевой кислоты в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (37 мг, выход 67%). ЖХ/МС: т/ζ 684 (М+Н+), время удерживания 2.78 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СЭС1₃ и МеОЭ, МеОЭ 1оск) δ ррт 0.93 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 1.00 (5, 6Н), 1.04-1.15 (т, 5Н), 1.21-1.41 (т, 6Н), 1.41-1.59 (т, 6Н), 1.59-1.67 (т, 2Н), 1.67-1.81 (т, 6Н), 1.86-1.97 (т, 1Н), 2.00-2.08 (т, 2Н), 2.11 (άά, I = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.33 (άά, I = 12.36, 8.09 Гц, 1 Н), 2.38 (ΐ, I = 8.09 Гц, 2Н), 2.50-2.60 (т, 2Н), 3.28-3.32 (т, 2Н), 3.53 (ΐ, I = 7.32 Гц, 2Н), 4.61 (5, 1Н), 4.72 (ά, I = 1.53 Гц, 1Н), 5.28 (άά, I = 5.95, 1.68 Гц, 1Н), 7.20 (т, I = 8.54 Гц, 2Н), 7.92 (т, I = 8.24 Гц, 2Н).

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(3-(3-(2оксопирролидин-1-ил)пропил)уреидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 1-(3аминопропил)пирролидин-2-она в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (38 мг, выход 69%). ЖХ/МС: т/ζ 698 (М+Н+), время удерживания 2.79 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СЭС1₃ и МеОЭ, МеОЭ 1оск) δ ррт 0.93 (Ьг. 5., 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 1.00 (Ьг. 5., 3Н), 1.00 (5, 3Н), 1.04-1.16 (т, 5Н), 1.21-1.41 (т, 5Н), 1.41-1.59 (т, 6Н), 1.59-1.76 (т, 9Н), 1.80 (ΐά, I = 12.21, 3.05 Гц, 1Н), 1.88-2.00 (т, 1Н), 2.03-2.16 (т, 3Н), 2.36 (άά, I = 12.21, 8.24 Гц, 1Н), 2.42 (ΐ, I = 8.09 Гц, 2Н), 2.51-2.64 (т, 2Н), 3.09 (ΐ, I = 6.56 Гц, 2Н), 3.25-3.38 (т, 2Н), 3.47 (ΐ, I = 7.17 Гц, 2Н), 4.61 (5,

- 59 022470

1Н), 4.73 (4, 1 = 1.53 Гц, 1Н), 5.25-5.32 (т, 1Н), 7.20 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 30.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3,3-бис-(3-(диметиламино)пропил)уреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием Ν1-(3(диметиламино)пропил)-Н3,№-диметилпропан-1,3-диамина в качестве реактантного амина. Бис-ТРА соль продукта отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (15 мг, выход 20%). ЖХ/МС: т/ζ 743 (М+Н+), время удерживания 2.27 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь С1)С1_; и \1еО1). \1еО1) 1оск) δ ррт 0.94 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.11-1.19 (т, 2Н), 1.26 (4, 1 = 6.71 Гц, 1Н), 1.30-1.44 (т, 3Н), 1.44-1.62 (т, 8Н), 1.63-1.81 (т, 7Н), 1.83-1.95 (т, 1Н), 2.02 (Ьг. 5., 4Н), 2.13 (44, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.41 (44, 1 = 12.51, 8.24 Гц, 1Н), 2.51 (ΐ4, 1 = 10.91, 5.04 Гц, 1Н), 2.59 (4, 1 = 13.43 Гц, 1Н), 2.89 (5, 12Н), 3.13 (ί, 1 = 7.02 Гц, 4Н), 3.34-3.43 (т, 4Н), 4.76 (5, 1Н), 5.26-5.33 (т, 1Н), 7.20 (т, 1 = 8.55 Гц, 2Н), 7.92 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 31.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)уреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 2-амино-Ы^диметилацетамида в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (7 мг, выход 14%). ЖХ/МС: т/ζ 658 (М+Н+), время удерживания 2.77 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь С1)С1_; и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт 0.93 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 1.01 (5, 6Н), 1.05-1.16 (т, 5Н), 1.21-1.41 (т, 6Н), 1.41-1.57 (т, 6Н), 1.60-1.78 (т, 7Н), 1.84 (ί4, 1 = 12.28, 3.51 Гц, 1Н), 1.91-2.01 (т, 1Н), 2.12 (44, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.36 (44, 1 = 12.21, 7.93 Гц, 1Н), 2.55-2.64 (т, 2Н), 2.98 (5, 3Н), 3.03 (5, 3Н), 3.89-4.07 (т, 2Н), 4.61 (4, 1 = 1.22 Гц, 1Н), 4.73 (4, 1 = 1.83 Гц, 1Н), 5.29 (44, 1 = 6.10, 1.83 Гц, 1Н), 7.20 (4, 1 = 8.54 Гц, 2Н), 7.92 (4, 1 = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 32.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3,3-диметилуреидо)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение образовалось в качестве побочного продукта в процессе получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)уреидо)- 60 022470

5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты. Путем гидролиза предпоследнего метилового эфира по общей методике, как было описано, и очисткой с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ получали твердое вещество белого цвета (13 мг, выход 29%). ЖХ/МС: т/ζ 601 (М+Н+), время удерживания 2.90 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт 0.94 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.11-1.19 (т, 2Н), 1.24-1.44 (т, 6Н), 1.45-1.60 (т, 7Н), 1.61-1.66 (т, 1Н), 1.69 (ά, I = 5.49 Гц, 2Н), 1.71 (5, 3Н), 1.72-1.78 (т, 2Н), 1.91-2.01 (т, 1Н), 2.12 (άά, I = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.42-2.52 (т, 2Н), 2.56 (άΐ, I = 13.20, 3.32 Гц, 1Н), 2.95 (5, 6Н), 4.63 (ά, I = 1.53 Гц, 1Н), 4.74 (ά, I = 1.83 Гц, 1Н), 5.29 (άά, I = 6.26, 1.68 Гц, 1Н), 7.20 (т, I = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (т, I = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 33.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(2-карбоксиэτил)уреидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием метил-3аминопропаноата НС1 в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (33 мг, выход 67%). ЖХ/МС: т/ζ 645 (М+Н+), время удерживания 2.69 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт 0.93 (Ьг. 5., 3Н), 0.94 (5, 3Н), 1.00 (5, 6Н), 1.03-1.14 (т, 5Н), 1.21-1.40 (т, 5Н), 1.40-1.58 (т, 6Н), 1.58-1.67 (т, 2Н), 1.67-1.75 (т, 5Н), 1.75-1.83 (т, 1Н), 1.87-1.98 (т, 1Н), 2.11 (άά, I = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.34 (άά, I = 12.05, 8.09 Гц, 1Н), 2.49 (ΐ, I = 6.26 Гц, 2Н), 2.51-2.63 (т, 2Н), 3.37 (ΐά, I = 6.33, 3.81 Гц, 2Н), 4.60 (5, 1Н), 4.72 (ά, I = 1.83 Гц, 1Н), 5.28 (άά, I = 6.10, 1.53 Гц, 1Н), 7.20 (т, I = 8.54 Гц, 2Н), 7.92 (т, I = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 34.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пенτамеτил-3а-(4-меτил-1,4диазепан-1-карбоксамидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 1-метил-1,4диазепана в качестве реактантного амина. Моно-ТРА соль продукта отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (30 мг, выход 48%). ЖХ/МС: т/ζ 670 (М+Н+), время удерживания 2.41 мин (методика 11).

Ή ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь С1)С1_; и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт 0.94 (5, 6Н), 1.00 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.10-1.22 (т, 3Н), 1.22-1.45 (т, 5Н), 1.45-1.64 (т, 8Н), 1.64-1.81 (т, 7Н), 1.87-2.01 (т, 1Н), 2.12 (άά, I = 17.19, 6.40 Гц, 1Н), 2.33 (Ьг. 5., 2Н), 2.40-2.53 (т, 2Н), 2.58 (ά, I = 13.30 Гц, 1Н), 2.92 (5, 3Н), 3.54 (Ьг. 5., 2Н), 4.64 (5, 1Н), 4.75 (ά, I = 1.00 Гц, 1Н), 5.26-5.33 (т, 1Н), 7.20 (т, I = 8.28 Гц, 2Н), 7.92 (т, I = 8.28 Гц, 2Н).

Пример 35.

Получение 4-(1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(4-ацеτил-1,4-диазепан-1карбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 61 022470

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 1-[1,4диазепан1-ил]этанона в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (27 мг, выход 48%). ЖХ/МС: т/ζ 698 (М+Н+), время удерживания 2.74 мин (методика 11).

Ή ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь СБС1₃ и МеОБ, МеОБ 1оск) δ ррт 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 1.01 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.10-1.19 (т, 2Н), 1.21-1.66 (т, 14Н), 1.67-1.78 (т, 6Н), 1.85-2.02 (т, 3Н), 2.11 (5, 2Н), 2.12-2.17 (т, 2Н), 2.34-2.50 (т, 2Н), 2.54-2.64 (т, 1Н), 3.41-3.48 (т, 2Н), 3.50-3.64 (т, 5Н), 4.63 (Ьг. 5., 1Н), 4.75 (Д, 1 = 9.16 Гц, 1Н), 5.29 (Д, 1 = 4.58 Гц, 1Н), 7.20 (Д, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (Д, 1 = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 36.

Получение 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(метоксикарбониламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение образовалось в качестве побочного продукта в процессе этапа образования мочевины при получении 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а311ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(4-ацетил-1,4диазепан-1-карбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты. Путем гидролиза предпоследнего метилового эфира по общей методике, как было описано, и очисткой с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ получали твердое вещество белого цвета (6 мг, выход 13%). ЖХ/МС: т/ζ 588 (М+Н+), время удерживания 3.07 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СБС1₃ и МеОБ, МеОБ 1оск) δ ррт 0.93 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.09-1.16 (т, 2Н), 1.23-1.27 (т, 1Н), 1.28-1.44 (т, 5Н), 1.45-1.57 (т, 6Н), 1.59-1.77 (т, 9Н), 1.88-2.00 (т, 1Н), 2.12 (ДД, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.28-2.39 (т, 1Н), 2.45-2.58 (т, 2Н), 3.62 (Ьг. 5., 3Н), 4.62 (Д, 1 = 1.53 Гц, 1Н), 4.74 (Д, 1 = 1.83 Гц, 1Н), 5.29 (ДД, 1 = 6.26, 1.68 Гц, 1Н), 7.20 (Д, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (Д, 1 = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 37.

Получение 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК, 11а3,11ЬК,13аК, 13ЬК)-3а-(4-циклопентил-3-оксопиперазин-1карбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 1циклопентилпиперазин-2-она, НС1, 0.5 Н₂О, в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (18 мг, выход 28%). ЖХ/МС: т/ζ 724 (М+Н+), время удерживания 2.97 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СБС1₃ и МеОБ, МеОБ 1оск) δ ррт 0.93 (Ьг. 5., 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 1.00

- 62 022470 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.11-1.19 (т, 2Н), 1.24 (4, 1 = 8.85 Гц, 1Н), 1.30-1.42 (т, 4Н), 1.43-1.60 (т, 10Н), 1.62-1.67 (т, 2Н), 1.67-1.80 (т, 9Н), 1.82-1.90 (т, 2Н), 1.90-2.00 (т, 1Н), 2.12 (44, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.40-2.60 (т, 3Н), 3.35-3.41 (т, 2Н), 3.53-3.68 (т, 2Н), 3.94-4.04 (т, 1Н), 4.04-4.13 (т, 1Н), 4.63 (Ьг. 5., 1Н), 4.75 (5, 1Н), 4.90 (ςυΐη, 1 = 8.47 Гц, 1Н), 5.25-5.31 (т, 1Н), 5.34-5.38 (т, 1Н), 7.20 (4, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (4, 1 = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 38.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1карбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 2-(пиперазин1-ил)этанола в качестве реактантного амина. МоЬо-ТГЛ соль продукта отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (12 мг, выход 18%). ЖХ/МС: т/ζ 686 (М+Н+), время удерживания 2.41 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СЭС1₃ и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт 0.94 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.09-1.19 (т, 2Н), 1.24-1.28 (т, 1Н), 1.32-1.43 (т, 4Н), 1.44-1.59 (т, 7Н), 1.67-1.80 (т, 7Н), 1.86-1.98 (т, 1Н), 2.12 (44, 1 = 17.24, 6.26 Гц, 1Н), 2.42 (44, 1 = 12.36, 8.09 Гц, 1Н), 2.532.65 (т, 2Н), 3.23-3.29 (т, 3Н), 3.92 (44, 1 = 5.95, 4.43 Гц, 2Н), 4.75 (4, 1 = 1.53 Гц, 1Н), 5.29 (44, 1 = 6.10, 1.83 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (т, 1 = 8.54 Гц, 2Н).

Пример 39.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(4-(2-(диметиламино)этил)пиперазин1-карбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием Ν,Ν-диметил2-(пиперазин-1-ил)этанамина в качестве реактантного амина. Бис-ТГА соль продукта отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (15 мг, выход 19%). ЖХ/МС: т/ζ 713 (М+Н+), время удерживания 2.44 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СЭС1₃ и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт 0.94 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.09-1.20 (т, 2Н), 1.24-1.44 (т, 7Н), 1.44-1.62 (т, 7Н), 1.64-1.79 (т, 7Н), 1.88-2.00 (т, 1Н), 2.12 (44, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.44 (44, 1 = 12.21, 8.24 Гц, 1Н), 2.51 (4ΐ, 1 = 10.15, 5.15 Гц, 1Н), 2.57 (4, 1 = 13.12 Гц, 1Н), 2.73 (Ьг.5., 4Н), 2.87-2.99 (т, 8Н), 3.39-3.55 (т, 4Н), 4.75 (5, 1Н), 5.29 (4, 1 = 4.58 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 40.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 63 022470

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 1-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазина в качестве реактантного амина. Бис-ТРА соль продукта отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (48 мг, выход 61%). ЖХ/МС: т/ζ 739 (М+Н+), время удерживания 2.41 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь С1)С1_; и МеОИ, МеОИ 1оск) δ ррт 0.93 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.09-1.19 (т, 2Н), 1.23-1.28 (т, 1Н), 1.29-1.44 (т, 4Н), 1.44-1.64 (т, 9Н), 1.65-1.79 (т, 7Н), 1.87-1.99 (т, 1Н), 1.99-2.08 (т, 2Н), 2.12 (άά, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.40-2.60 (т, 3Н), 2.77-2.93 (т, 5Н), 3.03-3.13 (т, 1Н), 3.35 (Ъг. 5., 4Н), 3.47 (Ъг. 5., 4Н), 3.99-4.15 (т, 2Н), 4.63 (5, 1Н), 4.75 (ά, 1 = 1.22 Гц, 1Н), 5.29 (άά, 1 = 6.10, 1.53 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1 = 8.54 Гц, 2Н), 7.92 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 41.

Получение 4-(1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК, 11ηδ. 11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-(4-ацетилпиперазин-1-карбоксамидо)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 1-(пиперазин1-ил)этанона в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (6 мг, выход 11%). ЖХ/МС: т/ζ 684 (М+Н+), время удерживания 2.81 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь С1)С1_; и МеОИ, МеОИ 1оск) δ ррт 0.94 (Ъг. 5., 3Н), 0.94 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.10-1.20 (т, 2Н), 1.24-1.28 (т, 2Н), 1.29-1.45 (т, 4Н), 1.45-1.62 (т, 7Н), 1.64-1.79 (т, 7Н), 1.89-2.00 (т, 1Н), 2.08-2.16 (т, 4Н), 2.46 (άά, 1 = 12.36, 8.09 Гц, 1Н), 2.52 (ίά, 1 = 10.60, 5.34 Гц, 1Н), 2.58 (άάά, 1 = 13.35, 3.36, 3.13 Гц, 1Н), 3.35-3.48 (т, 3Н), 3.49-3.60 (т, 3Н), 3.60-3.73 (т, 2Н), 4.75 (ά, 1 = 1.53 Гц, 1Н), 5.29 (άά, 1 = 6.10, 1.53 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1 = 8.54 Гц, 2Н), 7.92 (т, 1 = 8.54 Гц, 2Н).

Пример 42.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК,11аδ,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пенτамеτил-3а-(5-оксо-1,4диазепан-1-карбоксамидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 1,4-диазепан-5она в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (26 мг, выход 46%). ЖХ/МС: т/ζ 670 (М+Н+), время удерживания 2.70 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь С1)С1_; и МеОИ, МеОИ 1оск) δ ррт 0.94 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.10-1.19 (т, 2Н), 1.26 (άά, 1 = 7.17, 3.20 Гц, 1Н), 1.31-1.43 (т, 5Н), 1.45-1.54 (т, 6Н), 1.55-1.60 (т, 2Н), 1.63-1.80 (т, 7Н), 1.88-1.99 (т, 1Н), 2.13 (άά, 1 = 16.94, 6.26 Гц, 1Н), 2.44-2.53 (т, 2Н), 2.60 (άάά, 1 = 13.50, 2.82, 2.59 Гц, 1Н), 2.68 (ί, 1 = 5.19 Гц, 2Н), 3.49-3.68 (т, 4Н), 4.57 (5, 1Н), 4.75

- 64 022470 (ά, ί = 1.53 Гц, 1Н), 5.29 (άά, ί = 6.10, 1.53 Гц, 1Н), 7.20 (ά, ί = 8.54 Гц, 2Н), 7.92 (ά, ί = 8.54 Гц, 2Н). Пример 43.

Получение 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(2-аминоэтил)-3-(2карбоксиэтил)уреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение образовалось в качестве побочного продукта в процессе этапа гидролиза сложного эфира при получении 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-(5-оксо-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты. Очисткой с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ получали твердое вещество белого цвета (10 мг, выход 15%) моно-ТРА соль. ЖХ/МС: т/ζ 688 (М+Н+), время удерживания 2.40 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и МеОО, МеОН 1оск) δ ррт 0.94 (к, 6Н), 1.01 (к, 3Н), 1.04 (к, 3Н), 1.07-1.17 (т, 5Н), 1.23-1.42 (т, 7Н), 1.44-1.62 (т, 7Н), 1.67-1.81 (т, 6Н), 1.84-2.00 (т, 2Н), 2.13 (άά, ί = 17.39, 6.41 Гц, 1Н), 2.38 (άά, ί = 11.90, 7.93 Гц, 1Н), 2.51-2.58 (т, 1Н), 2.59-2.66 (т, 1Н), 2.66-2.73 (т, 1Н), 2.77 (ΐά, ί = 10.83, 4.58 Гц, 1Н), 2.99-3.10 (т, 2Н), 3.36-3.46 (т, 3Н), 3.76 (άάά, ί = 15.56, 9.31, 3.81 Гц, 1Н), 4.76 (ά, ί = 1.83 Гц, 1Н), 5.29 (άά, ί = 6.10, 1.53 Гц, 1Н), 7.20 (т, ί = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (т, ί = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 44.

Получение 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(3-метил-3(2-(пирролидин-1-ил)этил)уреидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием Ы-метил-2(пирролидин-1-ил)этанамина в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (34 мг, выход 54%), моноТРА соль. ЖХ/МС: т/ζ 684 (М+Н+), время удерживания 2.41 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и МеОЭ, МеОЭ 1оск) δ ррт 0.94 (Ьг. к., 3Н), 0.94 (Ьг. к., 3Н), 1.00 (к, 3Н), 1.04 (к, 3Н), 1.10 (к, 3Н), 1.10-1.21 (т, 2Н), 1.26 (άά, ί = 10.68, 2.75 Гц, 1Н), 1.32-1.43 (т, 4Н), 1.451.59 (т, 7Н), 1.62-1.81 (т, 8Н), 1.87-2.00 (т, 1Н), 2.08 (Ьг. к., 4Н), 2.12 (άά, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.412.57 (т, 3Н), 3.03 (к, 3Н), 3.06 (Ьг. к., 2Н), 3.25-3.39 (т, 2Н), 3.52 (άΐ, 1 = 14.65, 6.26 Гц, 1Н), 3.63-3.83 (т, 3Н), 4.64 (Ьг. к., 1Н), 4.75 (к, 1Н), 5.26-5.32 (т, 1Н), 7.20 (ά, 1 = 7.93 Гц, 2Н), 7.92 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 45.

Получение 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(пиперазин1-карбоксамидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 65 022470

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 1-(пиперазин1-ил)этанона в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (5 мг, выход 8%), моно-ТРА соль. ЖХ/МС: т/ζ 642 (М+Н+), время удерживания 2.42 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и \1еО1). \1еО1) 1оск) δ ррт 0.94 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.09-1.19 (т, 2 Н), 1.26 (άά, 1 = 8.09, 2.29 Гц, 1Н), 1.29-1.44 (т, 4Н), 1.441.51 (т, 4Н), 1.51-1.62 (т, 3 Н), 1.67-1.80 (т, 7Н), 1.87-1.97 (т, 1Н), 2.12 (άά, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.43 (άά, 1 = 12.36, 8.09 Гц, 1Н), 2.53-2.63 (т, 2Н), 3.13-3.27 (т, 4Н), 3.55-3.68 (т, 4Н), 4.75 (ά, 1 = 1.53 Гц, 1Н), 4.95 (5, 1Н), 5.29 (άά, 1 = 6.10, 1.53 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1 = 8.54 Гц, 2Н), 7.92 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 46.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(3-(диметиламино)пропил)-3метилуреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием Ν1,Ν1,Ν3триметилпропан-1,3-диамина в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (21 мг, выход 31%), моноТРА соль. ЖХ/МС: т/ζ 672 (М+Н+), время удерживания 1.86 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и \1еО1). \1еО1) 1оск) δ ррт 0.94 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.07-1.20 (т, 5Н), 1.24-1.29 (т, 2Н), 1.33-1.39 (т, 2Н), 1.40-1.59 (т, 9Н), 1.62-1.80 (т, 7Н), 1.88-2.02 (т, 3Н), 2.13 (άά, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.43 (άά, 1 = 12.51, 8.24 Гц, 1Н), 2.46-2.55 (т, 2Н), 2.87 (5, 6Н), 2.98-3.10 (т, 5Н), 3.34-3.49 (т, 2Н), 4.76 (ά, 1 = 1.22 Гц, 1Н), 5.29 (άά, 1 = 6.10, 1.83 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 47.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пенгамеτил-3а-(3-(2(метилсульфонамидо)этил)уреидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием Ν-(2аминоэтил)метансульфонамида гидрохлорида в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (28 мг, выход 51%). ЖХ/МС: т/ζ 694 (М+Н+), время удерживания 2.17 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь С1)С1_; и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт 0.93 (Ьг. 5., 3Н), 0.94 (5, 3Н), 1.00 (5, 6Н), 1.04-1.16 (т, 5Н), 1.23-1.43 (т, 6Н), 1.45-1.56 (т, 5Н), 1.59-1.83 (т, 8Н), 1.87-2.00 (т, 1Н)2.11 (άά, 1 = 17.19, 6.40 Гц, 1Н), 2.36 (άά, 1 = 12.05, 8.28 Гц, 1Н), 2.49-2.63 (т, 2Н), 2.95 (5, 3Н), 3.09-3.17 (т, 2Н), 3.203.30 (т, 2Н), 4.61 (5, 1Н), 4.72 (ά, 1 = 1.76 Гц, 1Н), 5.29 (άά, 1 = 6.02, 1.51 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1 = 8.28 Гц, 2Н), 7.92 (т, 1 = 8.28 Гц, 2Н).

Пример 48.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(2-(1Н-индол-1-ил)этил)-3метилуреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 66 022470

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 2-(1Н-индол-1ил)-^метилэтанамина в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (30 мг, выход 39%), моно-ТРА соль. ЖХ/МС: т/ζ 730 (М+Н+), время удерживания 2.73 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СЭС1₃ и МеОЭ, МеОЭ 1оск) δ ррт 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 0.95 (Ьг. 5., 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 1.01-1.12 (т, 2Н), 1.21-1.29 (т, 3Н), 1.32-1.37 (т, 2Н), 1.38-1.53 (т, 7Н), 1.54-1.73 (т, 7Н), 1.79-1.92 (т, 1Н), 2.09 (άά, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.19 (ΐά, 1 = 10.61, 4.43 Гц, 1Н), 2.42 (5, 3Н), 2.48-2.57 (т, 2Н), 3.60 (άάά, 1 = 14.50, 5.49, 5.34 Гц, 1Н), 3.71 (άάά, 1 = 14.65, 5.65, 5.34 Гц, 1Н), 4.28-4.39 (т, 2Н), 4.60 (Ьг. 5., 1Н), 4.69 (5, 1Н), 5.27 (ά, 1 = 6.10 Гц, 1Н), 6.51 (ά, 1 = 3.05 Гц, 1Н), 7.057.12 (т, 2Н), 7.15-7.22 (т, 3Н), 7.38 (ά, 1 = 8.24 Гц, 1Н), 7.61 (ά, 1 = 7.93 Гц, 1Н), 7.92 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 49.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13ак,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(3-(3-Щметилметилсульфонамидо)пропил)уреидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием Ν-(3аминопропил)^-метилметансульфонамида в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (36 мг, выход 62%). ЖХ/МС: т/ζ 730 (М+Н+), время удерживания 2.25 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СЭС1₃ и МеОЭ, МеОЭ 1оск) δ ррт 0.93 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 1.00 (5, 6Н), 1.05-1.15 (т, 5Н), 1.21-1.41 (т, 5Н), 1.41-1.59 (т, 6Н), 1.62-1.81 (т, 10Н), 1.88-1.99 (т, 1Н), 2.11 (άά, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.35 (άά, 1 = 12.36, 8.09 Гц, 1Н), 2.50-2.63 (т, 2Н), 2.85 (5, 3Н), 2.86 (5, 3Н), 3.123.23 (т, 4Н), 4.61 (5, 1Н), 4.72 (ά, 1 = 1.53 Гц, 1Н), 5.25-5.32 (т, 1Н), 7.20 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (т, 1 =

8.24 Гц, 2Н).

Пример 50.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13ак,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(3-(2-Щметилметилсульфонамидо)этил)уреидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием Ν-(2аминоэтил)-^метилметансульфонамида в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (37 мг, выход 65%). ЖХ/МС: т/ζ 708 (М+Н+), время удерживания 2.25 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СЭС1₃ и МеОЭ, МеОЭ 1оск) δ ррт 0.93 (Ьг. 5., 3Н), 0.94 (5, 3Н), 1.00 (5,

- 67 022470

6Н), 1.04-1.15 (т, 5Н), 1.21-1.41 (т, 5Н), 1.41-1.58 (т, 6Н), 1.59-1.75 (т, 7Н), 1.75-1.83 (т, 1Н), 1.88-2.00 (т, 1Н), 2.11 (άά, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.36 (άά, 1 = 12.36, 8.09 Гц, 1Н), 2.51-2.64 (т, 2Н), 2.86 (5, 3Н), 2.91 (5, 3Н), 3.18-3.25 (т, 2Н), 3.31 (ΐ, 1 = 5.49 Гц, 2Н), 4.61 (5, 1Н), 4.72 (ά, 1 = 1.53 Гц, 1Н), 5.28 (άά, 1 = 6.26, 1.68 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1 = 8.54 Гц, 2Н), 7.92 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 51.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1карбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 2-(1,4диазепан-1-ил)этанола в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (49 мг, выход 72%), моно-ТРА соль. ЖХ/МС: т/ζ 700 (М+Н+), время удерживания 1.77 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь С1)С1_; и \1еО1Х \1еО1) 1оск) δ ррт 0.94 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.10-1.18 (т, 2Н), 1.18-1.64 (т, 13Н), 1.64-1.82 (т, 7Н), 1.85-2.01 (т, 1Н), 2.12 (άά, 1 = 17.19, 6.40 Гц, 1Н), 2.29-2.41 (т, 2Н), 2.41-2.53 (т, 2Н), 2.58 (ά, 1 = 13.30 Гц, 1Н), 3.25-3.32 (т, 2Н), 3.35-3.63 (т, 6Н), 3.69-4.00 (т, 4Н), 4.64 (Ьг. 5., 1Н), 4.75 (5, 1Н), 5.29 (ά, 1 = 4.77 Гц, 1Н), 7.19 (т, 2Н), 7.91 (т, 2Н).

Пример 52.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(2-(диметиламино)этил)-3-(2гидроксиэтил)уреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 2-(2(диметиламино)этиламино)этанола в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (35 мг, выход 51%), моно-ТРА соль. ЖХ/МС: т/ζ 688 (М+Н+), время удерживания 1.79 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и МеОЭ, МеОЭ 1оск) δ ррт 0.93 (Ьг. 5., 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 1.01 (Ьг. 5., 3Н), 1.02 (Ьг. 5., 3Н), 1.06-1.18 (т, 5Н), 1.20-1.66 (т, 12Н), 1.66-1.81 (т, 7Н), 1.81-2.01 (т, 2Н), 2.12 (άά, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.37 (άά, 1 = 12.05, 8.09 Гц, 1Н), 2.46-2.61 (т, 2Н), 2.93 (5, 6Н), 3.21-3.31 (т, 2Н), 3.48-3.61 (т, 3Н), 3.72-3.79 (т, 2Н), 4.61 (Ьг. 5., 1Н), 4.74 (Ьг. 5., 1Н), 5.23-5.35 (т, 1Н), 7.20 (ά, 1 =

8.24 Гц, 2Н), 7.92 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 53.

Получение 4-(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(карбоксиметил)-3-(2морфолиноэтил)уреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 68 022470

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием этил 2-(2морфолиноэтиламино)ацетата в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (5 мг, выход 6%), моно-ТРА соль. ЖХ/МС: т/ζ 744 (М+Н+), время удерживания 1.81 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь С1)С1_; и МеОИ, МеОИ Ьск) δ ррт 0.94 (Ьг. з., 3Н), 0.94 (з, 3Н), 1.01 (з, 3Н), 1.02 (з, 3Н), 1.10 (б, 1 = 2.44 Гц, 1 Н), 1.11-1.16 (т, 4Н), 1.19-1.64 (т, 12Н), 1.64-1.80 (т, 7Н), 1.871.98 (т, 1Н), 2.13 (бб, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.35 (бб, 1 = 12.51, 8.24 Гц, 1Н), 2.47-2.59 (т, 2Н), 3.23-3.30 (т, 2 Н), 3.37 (з, 3Н), 3.58 (1б, 1 = 10.38, 4.88 Гц, 1Н), 3.70-4.03 (т, 6Н), 4.72 (з, 1Н), 4.78 (б, 1 = 1.53 Гц, 1Н), 5.29 (бб, 1 = 6.10, 1.53 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 54.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пенτамеτил-3а-(4метилпиперазин-1-карбоксамидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 1метилпиперазина в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (49 мг, выход 75%), моно-ТРА соль. ЖХ/МС: т/ζ 656 (М+Н+), время удерживания 2.44 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и МеОИ, МеОИ Ьск) δ ррт 0.94 (Ьг. з., 3Н), 0.94 (з, 3Н), 1.00 (з, 3Н), 1.03 (з, 3Н), 1.05-1.19 (т, 5Н), 1.23-1.28 (т, 1Н), 1.31-1.42 (т, 4Н), 1.44-1.59 (т, 7Н), 1.64-1.81 (т, 7Н), 1.86-1.98 (т, 1Н), 2.12 (бб, 1 = 17.24, 6.26 Гц, 1Н), 2.42 (бб, 1 = 12.36, 8.39 Гц, 1Н), 2.51-2.65 (т, 2Н), 2.90 (з, 3Н), 3.34 (Ьг. з., 4Н), 3.96 (Ьг. з., 2Н), 4.64 (Ьг. з., 1Н), 4.75 (б, 1 = 1.22 Гц, 1Н), 5.29 (бб, 1 = 6.26, 1.68 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (т, 1 = 8.55 Гц, 2Н).

Пример 55.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК, 11ηδ. 11ЬК, 13аК,13ЬК)-3а-(1,4-диазепан-1-карбоксамидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием гомопиперазина в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (33 мг, выход 53%), моно-ТРА соль. ЖХ/МС: т/ζ 656 (М+Н+), время удерживания 2.43 мин (методика 11).

Ή ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь С1)С1_; и МеОИ, МеОИ Жск) δ ррт 0.94 (з, 6Н), 1.00 (з, 3Н), 1.04 (з, 3Н), 1.09 (з, 3Н), 1.10-1.22 (т, 2Н), 1.24-1.30 (т, 1Н), 1.34-1.59 (т, 11Н), 1.64-1.82 (т, 7Н), 1.86-2.01 (т, 1Н), 2.12 (бб, 1 = 17.07, 6.27 Гц, 1Н), 2.18-2.29 (т, 2Н), 2.42-2.53 (т, 2Н), 2.59 (б, 1 = 13.30 Гц, 1Н), 3.20- 69 022470

3.31 (т, 4Н), 3.48-3.62 (т, 2Н), 3.76 (ΐ, I = 4.27 Гц, 2Н), 4.47 (8, ’Н), 4.64 (8, ’Н), 4.75 (8, ’Н), 5.29 (ά, I = 4.77 Гц, ’Н), 7.20 (т, I = 8.03 Гц, 2Н), 7.92 (т, I = 8.03 Гц, 2Н).

Пример 56.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(карбоксиметил)-3-оксопиперазин1-карбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием этил 2-(3оксопиперазин-2-ил)ацетата в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (38 мг, выход 64%). ЖХ/МС: т/ζ 714 (М+Н+), время удерживания 2.66 мин (методика 11). Этот материал представляет собой диастереомерную смесь в соотношении приблизительно 1:1.

’Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и \1еО1). \1еО1) 1оск) δррт 0.91-0.97 (т, 6Н), 0.97-1.04 (т, 6Н), 1.05-1.17 (т, 5Н), 1.19-1.64 (т, 13Н), 1.65-1.80 (т, 7Н), 1.80-2.08 (т, 3Н), 2.12 (άΐ, I = 17.07, 6.02 Гц, ’Н),

2.23 (άά, I = 12.30, 8.28 Гц, 0.5Н), 2.34-2.44 (т, 0.5Н), 2.58 (ά, I = 13.30 Гц, 0.5Н), 2.65-2.76 (т, ’Н), 2.802.96 (т, 2Н), 2.97-3.13 (т, 2Н), 3.14-3.24 (т, ’Н), 3.50-3.64 (т, 1.5Н), 3.94-4.03 (т, 0.5Н), 4.07 (άά, I = 13.80, 2.76 Гц, 0.5Н), 4.70-4.80 (т, 2Н), 5.25-5.32 (т, ’Н), 7.19 (ά, I = 8.03 Гц, 2Н), 7.92 (ά, 2Н).

Пример 57.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(3оксопиперазин-1-карбоксамидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием пиперазин-2она в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (7 мг, выход 12%). ЖХ/МС: т/ζ 656 (М+Н+), время удерживания 2.71 мин (методика 11).

’Н ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и \1еО1). \1еО1) 1оск) δ ррт 0.94 (8, 3Н), 0.94 (8, 3Н), 1.00 (8, 3Н), 1.03 (8, 3Н), 1.10 (8, 3Н), 1.10-1.20 (т, 2Н), 1.25 (ά, I = 10.07 Гц, ’Н), 1.29-1.44 (т, 4Н), 1.44-1.63 (т, 7Н), 1.65-1.80 (т, 7Н), 1.89-2.00 (т, ’Н), 2.13 (άά, I = 17.09, 6.41 Гц, ’Н), 2.46 (άά, I = 12.51, 8.24 Гц, ’Н), 2.49-2.61 (т, 2Н), 3.36-3.45 (т, 2Н), 3.54-3.67 (т, 2Н), 3.91-4.02 (т, ’Н), 4.02-4.13 (т, ’Н), 4.64 (ά, I = 1.22 Гц, ’Н), 4.76 (ά, I = 1.22 Гц, ’Н), 5.29 (άά, I = 6.26, 1.68 Гц, ’Н), 7.20 (ά, I = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (ά, I = 8.55 Гц, 2Н).

Пример 58.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(2-аминоэтил)-3-(карбоксиметил)уреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 70 022470

Указанное в заголовке соединение образовалось в качестве побочного продукта в процессе этапа гидролиза сложного эфира при получении 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-(3-оксопиперазин-1-карбоксамидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты. Очисткой с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ получали твердое вещество белого цвета (22 мг, выход 33%), моно-ТРА соль. ЖХ/МС: т/ζ 674 (М+Н+), время удерживания 2.41 мин (методика 11).

Ή ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь С1)С1_; и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт 0.94 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.07-1.18 (т, 5Н), 1.20-1.59 (т, 12Н), 1.60-1.79 (т, 8Н), 1.86-2.01 (т, 1Н), 2.12 (бб, 1 = 17.07, 6.27 Гц, 1Н), 2.37-2.51 (т, 2Н), 2.51-2.60 (т, 1Н), 3.05-3.18 (т, 2Н), 3.47 (ббб, 1 = 15.37, 5.46,

5.27 Гц, 1Н), 3.70-3.82 (т, 1Н), 3.93-4.06 (т, 2Н), 4.62 (5, 1Н), 4.75 (б, 1 = 1.51 Гц, 1Н), 5.29 (бб, 1 = 6.02, 1.51 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1 = 8.28 Гц, 2Н), 7.92 (т, 1 = 8.28 Гц, 2Н).

Пример 59.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2(карбоксиметил)пиперазин-1-карбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием трет-бутил 3(2-метокси-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилата в качестве реактантного амина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (39 мг, выход 63%). ЖХ/МС: т/ζ 800 (М+Н+), время удерживания 2.94 мин (методика 11). Этот материал представляет собой диастереомерную смесь в соотношении приблизительно 2:1.

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ ррт 0.89-0.97 (т, 6Н), 0.97-1.05 (т, 6Н), 1.05-1.18 (т, 5Н), 1.25 (б, 1 = 3.36 Гц, 1Н), 1.29-1.44 (т, 5Н), 1.48 (б, 1 = 5.80 Гц, 13Н), 1.51-1.62 (т, 3Н), 1.65-1.80 (т, 7Н), 1.81-2.00 (т, 2Н), 2.12 (ббб, 1 = 17.09, 6.10, 3.66 Гц, 1Н), 2.27-2.42 (т, 1Н), 2.57 (бб, 1 = 17.24, 4.12 Гц, 1Н), 2.63 (бб, 1 = 12.82, 9.77 Гц, 2Н), 2.75 (Ьг. 5., 0.5Н), 2.88 (б, 1 = 7.02 Гц, 1.5Н), 2.95-3.04 (т, 1Н), 3.09 (Ьг. 5., 0.5Н), 3.80 (б, 1 = 11.60 Гц, 0.5Н), 3.91 (б, 1 = 12.21 Гц, 0.5Н), 4.03 (б, 1 = 10.38 Гц, 1Н), 5.29 (бб, 1 = 4.27, 2.14 Гц, 1Н), 7.20 (бб, 1 = 8.24, 2.44 Гц, 2Н), 7.92 (б, 1 = 7.32 Гц, 2Н).

Пример 60.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(5-(диметиламино)пентил)уреидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием Ν1,Ν1- 71 022470 диметилпентан-1,5-диамина в качестве реактантного амина. Моно-ТРА соль продукта отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (21 мг, выход 57%). ЖХ/МС: т/ζ 686 (М+Н+), время удерживания 2.44 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт 0.93 (Ьг. 5., 3Н), 0.94 (5, 3Н), 1.00 (Ьг. 5., 3Н), 1.01 (Ьг. 5., 3Н), 1.04-1.16 (т, 5Н), 1.23-1.26 (т, 1Н), 1.28-1.44 (т, 7Н), 1.44-1.59 (т, 7Н), 1.59-1.67 (т, 2Н), 1.67-1.84 (т, 8Н), 1.86-1.98 (т, 1Н), 2.12 (άά, I = 17.40, 6.41 Гц, 1Н), 2.34 (άά, I = 12.21, 8.24 Гц, 1Н), 2.50-2.63 (т, 2Н), 2.86 (5, 6Н), 3.03-3.17 (т, 4Н), 4.61 (5, 1Н), 4.72 (ά, I = 1.53 Гц, 1Н), 5.24-5.32 (т, 1Н), 7.20 (т, I = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (т, I = 8.24 Гц, 2Н).

Пример 61.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2(гидроксиметил)пиперазин-1 -карбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием трет-бутил 3(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата в качестве реактантного амина. Продукт отделяли в виде смеси двух диастереомеров после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (68 мг, выход 60%). ЖХ/МС: т/ζ 772 (М+Н+), время удерживания 2.91 и 2.99 мин (методика 11). Этот материал представляет собой диастереомерную смесь в соотношении приблизительно 5:4.

Ή ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт 0.89-0.98 (т, 6Н), 0.98-1.04 (т, 6Н), 1.05-1.18 (т, 5Н), 1.20-1.44 (т, 6Н), 1.47 (ά, I = 2.26 Гц, 9Н), 1.48-1.61 (т, 6Н), 1.62-1.77 (т, 7Н), 1.80-2.01 (т, 2Н), 2.12 (άά, I = 16.81, 6.02 Гц, 1Н), 2.32-2.42 (т, 1Н), 2.46-2.56 (т, 1Н), 2.60 (άά, I = 13.30, 2.51 Гц, 1Н), 2.98-3.15 (т, 2Н), 3.21 (άάά, I = 18.63, 13.87, 4.64 Гц, 1Н), 3.61-3.69 (т, 1Н), 3.71-3.91 (т, 4Н), 3.944.06 (т, 1Н), 4.61 (ά, I = 8.78 Гц, 1Н), 4.74 (άά, I = 10.79, 1.25 Гц, 1Н), 5.24-5.33 (т, 1Н), 7.20 (άά, I = 8.41, 1.88 Гц, 2Н), 7.86-7.92 (т, 1Н), 7.93 (5, 1Н).

Пример 62.

Получение 4-(трет-бутоксикарбонил)-1-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4карбоксифенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аилкарбамоил)пиперазин-2-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 1-трет-бутил 3метил пиперазин-1,3-дикарбоксилата в качестве реактантного амина. Продукт отделяли в виде смеси двух диастереомеров после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (76 мг, выход 62%). ЖХ/МС: т/ζ 786 (М+Н+), время удерживания 2.84 мин (методика 11). Этот материал представляет собой диастереомерную смесь в соотношении приблизительно 1:1.

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт 0.93 (Ьг. 5., 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 1.01 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.04-1.18 (т, 5Н), 1.19-1.43 (т, 6Н), 1.46 (ά, I = 2.75 Гц, 9Н), 1.47-1.61 (т, 6Н), 1.611.80 (т, 8Н), 1.91-2.05 (т, 1Н), 2.12 (άά, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.43 (άά, 1 = 12.21, 8.24 Гц, 1Н), 2.46-2.53 (т, 1Н), 2.53-2.62 (т, 1Н), 2.98 (Ьг. 5., 1Н), 3.17 (ά, 1 = 9.77 Гц, 1Н), 3.35-3.44 (т, 1Н), 3.50 (ά, 1 = 9.77 Гц, 1Н), 4.09 (Ьг. 5., 1Н), 4.60 (ά, 1 = 13.73 Гц, 1Н), 4.63 (Ьг. 5., 1Н), 4.68 (Ьг. 5., 1Н), 4.75 (Ьг. 5., 1Н), 5.29 (ά, 1 = 4.58 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Н).

- 72 022470

Пример 63.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-карбоксифенил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-илкарбамоил)пиперазин-2-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием метил пиперазин-2-карбоксилата в качестве реактантного амина. Продукт отделяли в виде смеси двух диастереомеров после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (75 мг, выход 41%), моно-ТРА соль. ЖХ/МС: т/ζ 686 (М+Н+), время удерживания 2.46 мин (методика 11).

Этот материал представляет собой диастереомерную смесь в соотношении приблизительно 1:1.

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт 0.93 (Ьг. 5., 3Η), 0.93 (Ьг. 5., 3Η), 0.99 (5, 3Η), 1.02 (5, 3Η), 1.05-1.18 (т, 5Η), 1.25 (ά, 1 = 7.63 Гц, 1Η), 1.28-1.42 (т, 4Η), 1.42-1.52 (т, 5Η), 1.521.64 (т, 2Η), 1.65-1.84 (т, 7Η), 1.87-1.99 (т, 1Η), 2.11 (άά, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Η)2.41 (ΐά, 1 = 11.90, 8.85 Гц, 1Η), 2.55 (άά, 1 = 13.43, 2.75 Гц, 1Η), 2.63 (ΐΐ, 1 = 10.72, 5.46 Гц, 1Η), 3.07-3.18 (т, 0.5Η), 3.19-3.27 (т, 0.5Η), 3.34-3.51 (т, 2Η), 3.57-3.71 (т, 1Η), 3.71-3.83 (т, 1Η), 3.98-4.05 (т, 0.5Η), 4.07-4.16 (т, 1Η), 4.164.25 (т, 0.5Η), 4.63 (5, 1Η), 4.76 (Ьг. 5., 1Η), 5.28 (ά, 1 = 4.88 Гц, 1Η), 7.19 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Η), 7.92 (т, 1 =

8.24 Гц, 2Η).

Пример 64.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-гидрокси-1,4-диазепан-1карбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным выше для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 1,4-диазепан-6ола дигидробромида в качестве реактантного амина. Продукт отделяли в виде смеси двух диастереомеров после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (30 мг, выход 35%), моно-ТРА соль. ЖХ/МС: т/ζ 672 (М+Н+), время удерживания 2.42 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт 0.89-0.96 (т, 6Η), 0.97-1.05 (т, 6Η),

1.05-1.17 (т, 5Η), 1.22-1.42 (т, 6Η), 1.42-1.60 (т, 7Η), 1.64-1.80 (т, 7Η), 1.82-2.02 (т, 2Η), 2.12 (άά, 1 = 17.09, 6.10 Гц, 1Η), 2.49-2.65 (т, 2Η), 3.12-3.32 (т, 4Η), 3.36-3.44 (т, 1Η), 3.45-3.53 (т, 1Η), 3.78 (ά, 1 = 15.56 Гц, 0.5Η), 3.95 (ά, 1 = 15.56 Гц, 0.5Η), 4.25-4.44 (т, 2Η), 4.62 (ά, 1 = 8.85 Гц, 1Η), 4.71 (Ьг. 5., 0.5Η), 4.75 (Ьг. 5., 0.5Η), 5.29 (ά, 1 = 6.10 Гц, 1Η), 5.69 (5, 0.5Η), 5.74 (5, 0.5Η), 7.20 (άά, 1 = 8.24, 1.53 Гц, 2Η), 7.92 (ά, 1 = 7.93 Гц, 2Η).

Пример 65.

Получение 4-(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)(2-гидроксиэтил)карбамоил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 73 022470

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием смеси 2-((третбутил(диметил)силил)окси)-^(2-( 1,1 -диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)этанамина и 2-((2-( 1,1 -диоксидо4-тиоморфолинил)этил)амино)этанола, полученной ниже на этапе 3 в качестве реактантного амина. На этапе образования мочевины получали десилилированный материал непосредственно в качестве основного продукта реакции, поэтому этап десилилирования не был необходимым. После гидролиза сложного эфира моно-ТРА соль продукта отделяли очисткой с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (96 мг, выход 57%). ЖХ/МС: т/ζ 778 (М+Н+), время удерживания 2.43 мин (методика 11).

’Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 0.94 (5, 3Н), 1.01 (Ьг. 5., 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.06-1.16 (т, 5Н), 1.20-1.45 (т, 6Н), 1.45-1.64 (т, 6Н), 1.64-1.79 (т, 6Н), 1.81-2.00 (т, 2Н), 2.12 (άά, I = 17.07, 6.27 Гц, 1Н), 2.38 (άά, I = 11.80, 8.03 Гц, 1Н), 2.48-2.63 (т, 2Н), 3.16 (Ьг. 5., 2Н),

3.30 (Ьг. 5., 1Н), 3.37 (Ьг. 5., 4Н), 3.43-3.58 (т, 3Н), 3.60 (Ьг. 5., 4Н), 3.76 (Ьг. 5., 2Н), 4.61 (ά, I = 1.51 Гц, 1Н), 4.73 (ά, I = 1.25 Гц, 1Н), 5.29 (ά, I = 4.77 Гц, 1Н), 7.20 (т, I = 8.28 Гц, 2Н), 7.92 (т, I = 8.28 Гц, 2Н).

Синтез амина, применяемого при получении 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((2(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)(2-гидроксиэтил)карбамоил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензойной кислоты:

Этап 1. Получение ^(2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)-2-нитробензолсульфонамида.

Смесь 4-(2-аминоэтил)тиоморфолин 1,1-диоксида (2.00 г, 11.2 ммоль) и триэтиламина (1.42 г, 14.0 ммоль) в ЭСМ (100 мл) охлаждали на бане со льдом и медленно обрабатывали 2-нитробензол-1сульфонилхлоридом (2.49 г, 11.2 ммоль). Смесь вынимали из ледяной бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную в результате смесь промывали водой (2x50 мл), и объединенный водный промывочный раствор экстрагировали ЭСМ (50 мл). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом до твердого вещества желтого цвета. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (линейный градиент 100% ЭСМ до 100:1 ЭСМ:МеОН) получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (3.47 г, выход 85%). ЖХ/МС: т/ζ 364 (М+Н+), время удерживания 0.98 мин (методика 11).

’Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 2.71 (ί, I = 5.49 Гц, 2Н), 2.96 (Ьг. 5., 4Н), 3.05 (Ьг. 5., 4Н), 3.20

- 74 022470 (я, 1 = 5.49 Гц, 2Н), 5.93 (Ьг. 5., 1Н), 7.73-7.84 (т, 2Н), 7.84-7.93 (т, 1Н), 8.11-8.23 (т, 1Н).

Этап 2. Получение ^(2-((трет-бутил(диметил)силил)окси)этил)-Ы-(2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)-2-нитробензолсульфонамида.

^(2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)-2-нитробензолсульфонамид (0.400 г, 1.10 ммоль) соединяли с карбонатом цезия (0.538 г, 1.65 ммоль) в ЭМЕ (5 мл). Кашицу перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем к ней добавляли (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (0.527 г, 2.20 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Разбавлением этилацетатом (60 мл) и водой (40 мл) с последующим встряхиванием получали разделение фаз. Органическую фазу отделяли, промывали водой (2x30 мл) и рассолом (25 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом до получения остатка. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (градиент 100% ЭСМ до 100:1 ЭСМ:МеОН) получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0.560 г, выход 8%). ЖХ/МС: т/ζ 522 (М+Н+), время удерживания 2.22 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) δ ррт 0.01 (5, 6Н), 0.86 (5, 9Н), 2.75 (ί, 1 = 5.95 Гц, 2Н), 3.05 (5, 8Н), 3.44 (ί, 1 = 5.49 Гц, 2Н), 3.57 (ί, 1 = 6.41 Гц, 2Н), 3.70 (ί, 1 = 5.49 Гц, 2Н), 7.63-7.78 (т, 3Н), 8.02-8.11 (т, 1Н).

Этап 3. Получение смеси 2-((трет-бутил(диметил)силил)окси)-Х-(2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)этанамина и 2-((2-( 1,1 -диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)амино)этанола.

^(2-((трет-бутил(диметил)силил)окси)этил)-Х-(2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)-2нитробензолсульфонамид (0.550 г, 1.05 ммоль) и тиофенол (0.348 г, 3.16 ммоль) объединяли в безводном ацетонитриле (10 мл). Добавляли карбонат калия (0.583 г, 4.22 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали для удаления нежелательных твердых веществ. Сырой фильтрат концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в метаноле, и загружали в картридж с сильной катионообменной смолой для улавливания целевого продукта. Нежелательные вещества элюировали из картриджа метанолом, и затем целевой материал освобождали из смолы элюированием смесью 2 М аммиака в метаноле. Концентрированием под вакуумом получали желтое масло (0.300 г, выход 85%). 'Н ЯМР показал, что собранный материал представлял собой смесь примерно 2:3 целевого продукта и десилилированного целевого материала. Дополнительную очистку не проводили и смесь переносили на следующий этап.

Пример 66.

Получение 4-(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((1,1-диоксидо)-4тиоморфолинил)этил)(3-гидроксипропил)карбамоил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 3-((третбутил(диметил)силил)окси)-Х-(2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)-1-пропанамина в качестве реактантного амина (приготовленного, как описано ниже). На этапе образования мочевины получали десилилированный материал непосредственно в качестве основного продукта реакции, поэтому этап десилилирования не был необходимым. После гидролиза сложного эфира моно-ТРА соль продукта отделяли очисткой с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (86 мг,

- 75 022470 выход 53%). ЖХ/МС: т/ζ 792 (М+Н+), время удерживания 2.45 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СБСЕ и МеОБ, МеОБ 1оск) δ ррт 0.93 (Ьг. 5., 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 1.00 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.07-1.17 (т, 5Н), 1.25 (Д, 1 = 7.02 Гц, 1Н), 1.28-1.45 (т, 5Н), 1.45-1.65 (т, 7Н), 1.651.75 (т, 6Н), 1.75-1.85 (т, 2Н), 1.85-1.99 (т, 2Н), 2.12 (ДД, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.41 (ДД, 1 = 12.05, 8.09 Гц, 1Н), 2.58 (Д, 1 = 13.43 Гц, 1Н), 2.66 (1Д, 1 = 10.91, 4.73 Гц, 1Н), 3.09 (Ьг. 5., 2Н), 3.39-3.52 (т, 2Н), 3.54 (Ьг. 5., 4Н), 3.55-3.63 (т, 2Н), 3.67 (ДДД, 1 = 10.76, 5.26, 5.04 Гц, 1Н), 4.62 (5, 1Н), 4.75 (5, 1Н), 5.29 (Д, 1 = 4.58 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (т, 1 = 8.24 Гц, 2Н).

Синтез амина, применяемого при получении 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а((1,1-диоксидо)-4-тиоморфолинил)этил)(3-гидроксипропил)карбамоил)амино)-1-изопропенил5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты:

Этап 1. Получение ^(3-((трет-бутил(диметил)силил)окси)пропил)-^(2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)-2-нитробензолсульфонамида.

^(2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)-2-нитробензолсульфонамид (0.400 г, 1.10 ммоль) объединяли с карбонатом цезия (0.538 г, 1.65 ммоль) в БМР (5 мл). Кашицу перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем к ней добавляли (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилан (0.558 г, 2.20 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. ЖХ/МС показала неполное превращение, поэтому добавляли дополнительные (3-бромпропокси)(третбутил)диметилсилан (0.558 г, 2.20 ммоль) и карбонат цезия (0.538 г, 1.65 ммоль), и смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч. Разбавлением этилацетатом (60 мл) и водой (40 мл) с последующим встряхиванием получали разделение фаз. Органическую фазу отделяли, промывали водой (2x30 мл) и рассолом (25 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом до получения остатка. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (градиент 100% БСМ до 100:1 БСМ:МеОН) получали указанное в заголовке соединение в виде липкого материала желтого цвета, частично кристаллического (0.548 г, выход 93%). ЖХ/МС: т/ζ 536 (М+Н+), время удерживания 2.26 мин (методика 11).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) δ ррт 0.02 (5, 6Н), 0.87 (5, 9Н), 1.63-1.75 (т, 2Н), 2.72 (1, 1 = 6.40 Гц, 2Н), 3.07 (5, 8Н), 3.32-3.40 (т, 2Н), 3.47 (1, 1 = 6.40 Гц, 2Н), 3.56 (1, 1 = 5.90 Гц, 2Н), 7.63-7.76 (т, 3Н), 8.08 (ДД, 1 = 7.53, 1.76 Гц, 1Н).

Этап 2. Получение 3-((трет-бутил(диметил)силил)окси)^-(2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)-1 -пропанамина.

\ ?^г0 ,,..Ζ4 >

- 76 022470 ^(3-((трет-бутил(диметил)силил)окси)пропил)-Ы-(2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)-2нитробензолсульфонамид (0.540 г, 1.01 ммоль) и тиофенол (0.333 г, 3.02 ммоль) объединяли в безводном ацетонитриле (10 мл). Добавляли карбонат калия (0.557 г, 4.03 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали для удаления нежелательных твердых веществ. Сырой фильтрат концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в метаноле и загружали в картридж с сильной катионообменной смолой для улавливания целевого продукта. Нежелательные вещества элюировали из картриджа метанолом, и затем целевой материал освобождали из смолы элюированием смесью 2 М аммиака в метаноле. Концентрированием под вакуумом получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0.294 г, выход 83%). Дополнительную очистку не проводили, и смесь переносили на следующий этап. ЖХ/МС: т/ζ 351 (М+Н+).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 0.06 (5, 6Н), 0.90 (5, 9Н), 1.75 (ςυΐη, I = 6.46 Гц, 2Н), 2.692.72 (т, 2Н), 2.72-2.80 (т, 4Н), 3.00-3.11 (т, 8Н), 3.70 (ΐ, I = 6.02 Гц, 2Н).

Пример 67.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)(2-метоксиэтил)карбамоил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)-И-(2-метоксиэтил)этанамина (приготовленного, как описано ниже) в качестве реактантного амина. После гидролиза сложного эфира моно-ТРА соль продукта отделяли очисткой с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (89 мг, выход 57%). ЖХ/МС: т/ζ 792 (М+Н+), время удерживания 2.48 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь С1)С1_; и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 0.95 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.06-1.17 (т, 5Н), 1.24-1.29 (т, 1Н), 1.30-1.42 (т, 4Н), 1.44-1.55 (т, 6Н), 1.55-1.65 (т, 2Н), 1.65-1.77 (т, 6Н), 1.82 (ΐά, I = 12.13, 3.20 Гц, 1Н), 1.86-1.98 (т, 1Н), 2.13 (άά, I = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.38 (άά, I = 12.36, 8.09 Гц, 1Н), 2.47 (ΐά, I = 10.99, 5.19 Гц, 1Н), 2.51-2.61 (т, 1Н), 3.03-3.19 (т, 2Н), 3.343.44 (т, 5Н), 3.51 (5, 3Н), 3.52-3.69 (т, 8Н), 4.64 (5, 1Н), 4.73 (5, 1Н), 5.29 (ά, I = 4.58 Гц, 1Н), 7.20 (т, I =

8.24 Гц, 2Н), 7.92 (т, I = 8.24 Гц, 2Н).

Синтез амина, применяемого при получении 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((2(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)(2-метоксиэтил)карбамоил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение нитробензолсульфонамида.

^(2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)-Ы-(2-метоксиэтил)-2-

- 77 022470

N-(2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)-2-нитробензолсульфонамид (0.400 г, 1.10 ммоль) объединяли с карбонатом цезия (0.538 г, 1.65 ммоль) в ИМР (5 мл). Кашицу перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем к ней добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (0.306 г, 2.20 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. ЖХ/МС показала неполное превращение, поэтому добавляли дополнительные 1-бром-2-метоксиэтан (0.306 г, 2.20 ммоль) и карбонат цезия (0.538 г, 1.65 ммоль), и смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч. Разбавлением этилацетатом (60 мл) и водой (40 мл) с последующим встряхиванием получали разделение фаз. Органическую фазу отделяли, промывали водой (2x30 мл) и рассолом (25 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом до получения остатка. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (градиент 100% ИСМ до 60:1 ИСМ:МеОН) получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0.486 г, выход 105%). ЖХ/МС: т/ζ 422 (М+Н+), время удерживания 1.35 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 2.72 (ί, 1 = 6.41 Гц, 2Н), 3.01 (5, 8Н), 3.21 (5, 3Н), 3.39-3.52 (т, 6Н), 7.62-7.66 (т, 1Н), 7.66-7.74 (т, 1 = 7.48, 7.32, 7.32, 7.32, 1.68 Гц, 2Н), 8.01 (άά, 1 = 7.78, 1.68 Гц, 1Н).

Этап 2. Получение 2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)-Н-(2-метоксиэтил)этанамина.

I

N-(2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)-N-(2-метоксиэтил)-2-нитробензолсульфонамид (0.470 г, 1.12 ммоль) и тиофенол (0.369 г, 3.35 ммоль) объединяли в безводном ацетонитриле (10 мл). Добавляли карбонат калия (0.616 г, 4.46 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали для удаления нежелательных твердых веществ. Сырой фильтрат концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в метаноле, и загружали в картридж с сильной катионообменной смолой для улавливания целевого продукта. Нежелательные вещества элюировали из картриджа метанолом, и затем целевой материал освобождали из смолы элюированием смесью 2 М аммиака в метаноле. Концентрированием под вакуумом получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0.222 г, выход 84%). Дополнительную очистку не проводили и смесь переносили на следующий этап. ЖХ/МС: т/ζ 237 (М+Н+).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 2.15 (Ъг. 5., 1Н), 2.66-2.71 (т, 2Н), 2.71-2.77 (т, 2Н), 2.82 (ί, 1 = 5.04 Гц, 2Н), 2.97-3.05 (т, 4Н), 3.05-3.10 (т, 4Н), 3.37 (5, 3Н), 3.51 (ί, 1 = 5.04 Гц, 2Н).

Пример 68.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК,11аδ,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-(((2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)(3-метоксипропил)карбамоил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием N-(2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)-3-метокси-1-пропанамина (приготовленного, как описано ниже) в качестве реактантного амина. После гидролиза сложного эфира моно-ТРА соль продукта отделяли очисткой с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (132 мг, выход 82%). ЖХ/МС: т/ζ 806 (М+Н+), время удерживания 2.52 мин (методика 11).

Ή ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь и МеОИ, МеОИ 1оск) δ ррт 0.94 (Ъг. 5., 3Н), 0.95 (5, 3Н), 1.01 (5,

3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.11-1.21 (т, 2Н), 1.21-1.42 (т, 5Н), 1.43-1.65 (т, 8Н), 1.65-1.77 (т, 6Н), 1.77-1.98 (т, 5Н), 2.12 (άά, 1 = 17.07, 6.27 Гц, 1Н), 2.40 (άά, 1 = 12.17, 8.16 Гц, 1Н), 2.55-2.67 (т, 2Н), 3.01 (ί, 1 = 6.15 Гц, 2Н), 3.29 (ά, 1 = 5.02 Гц, 4Н), 3.34-3.42 (т, 1Н), 3.42-3.59 (т, 11Н), 4.74 (ά, 1 = 1.51 Гц, 1Н), 5.24-5.34 (т, 1Н), 7.20 (т, 1 = 8.28 Гц, 2Н), 7.92 (т, 1 = 8.28 Гц, 2Н).

Синтез амина, применяемого при получении 4-((1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК,11аδ,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-(((2(1,1 -диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)(3 -метоксипропил)карбамоил)амино)-1 -изопропенил-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензойной кислоты.

- 78 022470

Этап 1. Получение Ы-(2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)-Н-(3-метоксипропил)-2нитробензолсульфонамида.

Ы-(2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)-2-нитробензолсульфонамид (0.400 г, 1.10 ммоль) объединяли с карбонатом цезия (0.538 г, 1.65 ммоль) в ЭМР (5 мл). Кашицу перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем к ней добавляли 1-бром-3-метоксипропан (0.337 г, 2.20 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. ЖХ/МС показала неполное превращение, поэтому добавляли дополнительные 1-бром-3-метоксипропан (0.337 г, 2.20 ммоль) и карбонат цезия (0.538 г, 1.65 ммоль) и смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч. Разбавлением этилацетатом (60 мл) и водой (40 мл) с последующим встряхиванием получали разделение фаз. Органическую фазу отделяли, промывали водой (2x30 мл) и рассолом (25 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом до получения остатка. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (градиент 100% ЭСМ до 60:1 ЭСМ:МеОН) получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0.522 г, выход 109%). ЖХ/МС: т/ζ 436 (М+Н+), время удерживания 1.50 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 1.68-1.77 (т, 2Н), 2.67 (ΐ, 1 = 6.26 Гц, 2Н), 3.02 (Ьг. к., 8Н), 3.16 (к, 3Н), 3.27 (ΐ, 1 = 5.80 Гц, 2Н), 3.31-3.37 (т, 2Н), 3.41 (ΐ, 1 = 6.26 Гц, 2Н), 7.61-7.65 (т, 1Н), 7.66-7.74 (т, 2Н), 7.99-8.03 (т, 1Н).

Этап 2. Получение Ы-(2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)-3-метокси-1-пропанамина.

М-(2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)-Н-(3-метоксипропил)-2-нитробензолсульфонамид (0.510 г, 1.17 ммоль) и тиофенол (0.387 г, 3.51 ммоль) объединяли в безводном ацетонитриле (10 мл). Добавляли карбонат калия (0.647 г, 4.68 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали для удаления нежелательных твердых веществ. Сырой фильтрат концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в метаноле и загружали в картридж с сильной катионообменной смолой для улавливания целевого продукта. Нежелательные вещества элюировали из картриджа метанолом и затем целевой материал освобождали из смолы элюированием смесью 2 М аммиака в метаноле. Концентрированием под вакуумом получали желтое масло (0.255 г, выход 87%). Дополнительную очистку не проводили, и смесь переносили на следующий этап. ЖХ/МС: т/ζ 251 (М+Н+).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 1.77 (цит, 1 = 6.53 Гц, 2Н), 2.13 (Ьг. к., 2Н), 2.62-2.68 (т, 2Н), 2.68-2.75 (т, 4Н), 2.93-3.11 (т, 8Н), 3.32 (к, 3Н), 3.44 (ΐ, 1 = 6.15 Гц, 2Н).

Пример 69.

Получение 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((бис-(2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)карбамоил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной

- 79 022470 кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя общим методикам, описанным для образования С-17 мочевины, и с последующим гидролизом сложного эфира с использованием 2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)-Ы-(2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)этанамина (приготовленного, как описано ниже) в качестве реактантного амина. После гидролиза сложного эфира бис-ТРА соль продукта отделяли очисткой с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в виде слегка желтого твердого вещества (109 мг, выход 64%). ЖХ/МС: т/ζ 895 (М+Н+), время удерживания 2.42 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и МеОИ, МеОИ Жск) δ ррт 0.94 (Ьг. з., 3Н), 0.95 (Ьг. з., 3Н), 1.01 (з, 3Н), 1.04 (з, 3Н), 1.12 (з, 3Н), 1.13-1.22 (т, 2Н), 1.23-1.32 (т, 2Н), 1.33-1.43 (т, 2Н), 1.43-1.63 (т, 8Н), 1.64-1.81 (т, 7Н), 1.84-1.96 (т, 1Н), 2.13 (бб, 1 = 17.24, 6.26 Гц, 1Н), 2.38 (1б, 1 = 10.61, 5.04 Гц, 1Н), 2.47 (бб, 1 = 12.51, 8.24 Гц, 1Н), 2.50-2.59 (т, 1Н), 3.01 (Ьг. з., 4Н), 3.26 (Ьг. з., 8Н), 3.35-3.50 (т, 10Н), 3.50-3.62 (т, 2Н), 4.67 (з, 1Н), 4.80 (з, 1Н), 5.29 (бб, 1 = 6.10, 1.53 Гц, 1Н), 7.20 (б, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (б, 1 = 8.55 Гц, 2Н).

Синтез амина, применяемого при получении 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(бис(2-1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)карбамоил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение Х,Ы-бис-(2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)-2-нитробензолсульфонамида.

Ы-(2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)-2-нитробензолсульфонамид (0.500 г, 1.38 ммоль) объединяли с 4-(2-гидроксиэтил)тиоморфолин 1,1-диоксидом (0.296 г, 1.65 ммоль) в ТНР (10 мл). К этой смеси добавляли трифенилфосфин (0.541 г, 2.06 ммоль) и диэтил азодикарбоксилат (0.359 г, 2.06 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь концентрировали под вакуумом, затем повторно растворяли в ацетонитриле. Очисткой с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (0.863 г, выход 83%), бис-ТРА соль. ЖХ/МС: т/ζ 525 (М+Н+), время удерживания

1.25 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОИ) δ ррт 2.85 (1, 1 = 6.71 Гц, 4Н), 3.14 (б, 1 = 5.49 Гц, 8Н), 3.18 (б, 1 = 5.80 Гц, 8Н), 3.51 (1, 1 = 6.71 Гц, 4Н), 7.71-7.75 (т, 1Н), 7.75-7.84 (т, 2Н), 8.05 (б, 1 = 7.63 Гц, 1Н).

- 80 022470

Этап 2. Получение 2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)-^(2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)этанамина.

^^бис-(2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)-2-нитробензолсульфонамид (0.85 г, 1.13 ммоль) и тиофенол (0.373 г, 3.39 ммоль) объединяли в безводном ацетонитриле (10 мл). Добавляли карбонат калия (0.936 г, 6.78 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали для удаления нежелательных твердых веществ. Сырой фильтрат концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в метаноле и загружали в картридж с сильной катионообменной смолой для улавливания целевого продукта. Нежелательные вещества элюировали из картриджа метанолом, и затем целевой материал освобождали из смолы элюированием смесью 2 М аммиака в метаноле. Концентрированием под вакуумом получали вязкое желтое масло (0.381 г, выход 100%). Дополнительную очистку не проводили, и смесь переносили на следующий этап.

Пример 69-1.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-уреидо-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензойной кислоты и 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(1-карбамоилуреидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (50 мг, 0.092 ммоль) в ЭСМ (1 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0.016 мл, 0.092 ммоль) и изоцианатотриметилсилан (15.89 мг, 0.138 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. ЖХ/МС показала целевой продукт при М+1 = 587.48 (2.87 мин, методика 13) и побочный продукт М+1 = 630.48 (2.97 мин, методика 13). Летучие вещества удаляли под вакуумом. Сырые продукты получали в виде желтого масла и применяли на следующем этапе как есть.

Этап 2.

4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-3ауреидо-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензойную кислоту получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(диметиламино)-2-оксоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, этап 2. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (15 мг, выход 28%).

Пример 69-1: ЖХ/МС: т/е 573.45 (М+Н)+, 2.67 мин (методика 13).

Ή ЯМР (400 МГц, метанолШ₄) δ7.94 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.24 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 5.32 (άά, 1 = 6.1, 1.6 Гц, 1Н), 4.78 (ά, 1 = 1.8 Гц, 1Н), 4.67-4.63 (т, 1Н), 2.69-2.59 (т, 2Н), 2.40 (άά, 1 = 12.2, 8.2 Гц, 1Н), 2.17

- 81 022470 (άά, 1 = 17.2, 6.4 Гц, 1Н), 2.04-1.84 (т, 2Н), 1.74 (5, 3Н), 1.82-1.67 (т, 3Н), 1.63-1.48 (т, 6Н), 1.46-1.26 (т, 6Н), 1.16 (5, 3Н), 1.22-1.08 (т, 2Н), 1.06 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Раздел 2. Карбаматы.

Пример 70.

Получение бензойной кислоты, 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[[3-(1,1диоксидо-4-тиоморфолинил)пропокси]карбонил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил].

К мутному раствору 4-(3-гидроксипропил)тиоморфолин 1,1-диоксида (407 мг, 2.106 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (84 мг, 2.106 ммоль). Полученную в результате белую кашицу перемешивали при комнатной температуре. Через 40 мин полученную в результате пасту разбавляли тетрагидрофураном (5 мл) и обрабатывали одной порцией метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (200 мг, 0.351 ммоль). Полученную в результате белую кашицу перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Через 16 ч реакционную смесь вливали в 0.1Ν НС1 (20 мл) и экстрагировали 2x50 мл ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над М§§О₄, фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде белой пены. Сырой материал растворяли в 2 мл ТНР, фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя методику 1 ВЭЖХ, с получением моно-ТРА соли указанного в заголовке соединения (123.1 мг, 0.143 ммоль, выход 40.6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 749.5 (М+Н)+, 2.10 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 МеОП.СПС1₃) δ = 7.92 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.20 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 5.29 (άά, 1 = 1.8, 6.1 Гц, 1Н), 4.75 (ά, 1 = 1.5 Гц, 1Н), 4.63 (ά, 1 = 1.2 Гц, 1Н), 4.09 (ί, 1 = 5.8 Гц, 2Н), 3.42 (Ьг. 5., 3Н), 2.98 (ί, 1 = 7.0 Гц, 2Н), 2.57 (άί, 1 = 5.3, 10.9 Гц, 1Н), 2.51 (ά, 1 = 12.8 Гц, 1Н), 2.35-2.28 (т, 1Н), 2.12 (άά, 1 = 6.4,

17.1 Гц, 1Н), 2.02-1.88 (т, 3Н), 1.82-1.65 (т, 7Н), 1.65-1.45 (т, 6Н), 1.45-1.19 (т, 6Н), 1.15-1.10 (т, 2Н), 1.09 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н).

¹³С ЯМР (1:1 МеОО:СПС1₃) δ ррт 15.2, 16.5, 17.2, 19.9, 20.7, 21.8, 22.3, 26.2, 26.5, 28.2, 29.9, 30.2, 30.5, 34.5, 37.2, 38.4, 38.6, 41.6, 42.7, 43.0, 48.2, 50.1, 50.5, 50.6, 51.9, 53.9, 54.6, 62.4, 64.9, 78.8, 111.0, 124.9, 129.3, 129.7, 131.0, 147.4, 149.8, 150.4, 156.3, 170.1.

Пример 71.

Получение бензойной кислоты, 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[[2-(1,1диоксидо-4-тиоморфолинил)этокси]карбонил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил].

Указанное в

24% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая была описана для получения бензойной кислоты, 4[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[[3-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)пропокси]карбонил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил], за исключением того, что 4-(2-гидроксиэтил)тиоморфолин 1,1-диоксид применяли вместо 4-(3гидроксипропил)тиоморфолин 1,1-диоксида. ЖХ/МС: т/е 735.3 (М+Н)+, 2.63 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-ά^ δ = 7.95 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.25 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 5.33 (άά, 1 = 1.7, 6.3 Гц, 1Н), 4.79 (ά, 1 = 1.8 Гц, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 4.38-4.28 (т, 1Н), 4.27-4.19 (т, 1Н), 3.56-3.43 (т, 3Н),

3.31 (Ьг. 5., 2Н), 3.17 (Ьг. 5., 2Н), 2.71 (άί, 1 = 5.3, 11.1 Гц, 1Н), 2.57 (ά, 1 = 13.4 Гц, 1Н), 2.33 (άά, 1 = 8.4,

- 82 022470

12.1 Гц, 1Н), 2.18 (44, 1 = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 2.00-1.89 (т, 2Н), 1.84-1.76 (т, 2Н), 1.75 (5, 3Н), 1.73 (4, 1 = 4.3 Гц, 1Н), 1.71-1.64 (т, 1Н), 1.62-1.56 (т, 2Н), 1.56-1.48 (т, 4Н), 1.47-1.35 (т, 4Н), 1.31 (4ΐ, 1 = 4.0, 9.3 Гц, 2Н), 1.15 (5, 3Н), 1.12 (4, 1 = 3.1 Гц, 1Н), 1.07 (5, 6Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример 72.

Получение бензойной кислоты, 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[[4-(1,1диоксидо-4-тиоморфолинил)бутокси]карбонил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил].

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 55% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая была описана для получения бензойной кислоты, 4[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[[3-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)пропокси]карбонил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил], за исключением того, что 4-(4-гидроксибутил)тиоморфолин 1,1-диоксид применяли вместо 4-(3гидроксипропил)тиоморфолин 1,1-диоксида. ЖХ/МС: т/е 763.5 (М+Н)+, 2.14 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-4₄) δ = 7.95 (4, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.24 (4, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.32 (44, 1 = 1.5,

6.1 Гц, 1Н), 4.78 (4, 1 = 1.5 Гц, 1Н), 4.65 (5, 1Н), 4.14-4.04 (т, 2Н), 3.87-3.79 (т, 4Н), 3.62-3.51 (т, 4Н), 2.69 (4ΐ, 1 = 5.0, 11.1 Гц, 1Н), 2.56 (4, 1 = 13.4 Гц, 1Н), 2.32 (44, 1 = 8.9, 11.3 Гц, 1Н), 2.18 (44, 1 = 6.3, 17.2 Гц, 1Н), 2.00-1.91 (т, 2Н), 1.91-1.82 (т, 2Н), 1.82-1.75 (т, 3Н), 1.74 (5, 4Н), 1.70-1.56 (т, 3Н), 1.51 (4, 1 = 11.0 Гц, 4Н), 1.46-1.34 (т, 4Н), 1.33-1.26 (т, 2Н), 1.14 (5, 3Н), 1.13-1.09 (т, 2Н), 1.08-1.06 (т, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н)

Раздел 3. Амиды.

Пример 73.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

- 83 022470

К мутному раствору смеси метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.240 г, 0.441 ммоль) в ТНР (5 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.461 мл, 2.65 ммоль), 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3тетраметилизоуроний гексафторфосфат (V) (0.369 г, 0.971 ммоль) и 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорид (0.136 г, 0.883 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 16 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл), промывали 1Ν НС1 (5 мл), 5% NаНСОз, рассолом, сушили над М§8О₄, фильтровали и концентрировали до вязкого масла. Сырой материал растворяли в ТНР (1 мл) и МеОН (1.5 мл), фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя методику 4 ВЭЖХ, с получением метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, ТРА (93.8 мг, 0.116 ммоль, выход 26.4%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 643.3 (М+Н)+, 4.17 мин (методика 8).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 МеОП:СПС1₃) δ = 7.97-7.85 (т, 2Н), 7.29-7.23 (т, 2Н), 7.21 (Ьг. 5., 1Н), 5.32 (ά, 1 = 4.0 Гц, 1Н), 4.80 (Ьг. 5., 1Н), 4.67 (Ьг. 5., 1Н), 3.97-3.88 (т, 3Н), 3.43-3.37 (т, 2Н), 2.92 (Ьг. 5., 6Н), 2.842.77 (т, 2Н), 2.77-2.68 (т, 2Н), 2.46-2.38 (т, 1Н), 2.22-2.13 (т, 1Н), 2.05-1.88 (т, 2Н), 1.83 (ά, 1 = 13.4 Гц, 1Н), 1.75 (Ьг. 5., 5Н), 1.66-1.49 (т, 7Н), 1.48-1.34 (т, 4Н), 1.32 (Ьг. 5., 1Н), 1.16 (Ьг. 5., 4Н), 1.07 (Ьг. 5., 6Н), 0.98 (Ьг. 5., 3Н), 0.96 (Ьг. 5., 3Н).

¹³С ЯМР (1:1 МеОО:СПС1₃) δ ррт 13.8, 15.4, 16.0, 18.4, 19.9, 20.6, 21.4, 25.6, 27.5, 28.7, 29.0, 29.5, 29.7, 33.8, 34.8, 36.4, 37.5, 37.5, 40.8, 41.8, 42.1, 47.0, 49.5, 49.8, 51.5, 53.3, 54.5, 65.8, 102.7, 109.7, 124.3, 128.2, 128.5, 130.3, 146.7, 149.2, 150.1, 167.6, 170.3.

Этап 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, ТРА (87.9 мг, 0.116 ммоль) в ТНР (5 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (19.49 мг, 0.464 ммоль) в воде (1.00 мл). Реакционную смесь перемешивали при 75°С. Через 8 ч реакционную смесь концентрировали досуха. Сырой материал растворяли в ТНР (1 мл) и МеОН (1.5 мл), фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя методику 1 ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке соединения (59.5 мг, 0.078 ммоль, выход 67.6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 629.4 (М+Н)+, 4.17 мин (методика 8).

Ή ЯМР (500 МГц, метанолЩ) δ = 7.95 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.24 (ά, 1 = 8.2 Гц, 3Н), 5.33 (άά, 1 = 1.5,

6.1 Гц, 1Н), 4.80 (ά, 1 = 1.5 Гц, 1Н), 4.67 (5, 1Н), 3.40 (ΐ, 1 = 6.6 Гц, 2Н), 2.92 (5, 6Н), 2.88-2.69 (т, 4Н), 2.42 (άά, 1 = 8.4, 12.4 Гц, 1Н), 2.18 (άά, 1 = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 2.05-1.89 (т, 2Н), 1.83 (ά, 1 = 11.3 Гц, 1Н), 1.791.76 (т, 1Н), 1.75 (5, 3Н), 1.74-1.71 (т, 1Н), 1.66-1.56 (т, 3Н), 1.56-1.49 (т, 4Н), 1.47-1.28 (т, 5Н), 1.221.17 (т, 1Н), 1.16 (5, 3Н), 1.15-1.10 (т, 1Н), 1.07 (5, 6Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

¹³С ЯМР (МеОЭ) δ ррт 14.5, 16.1, 16.8, 19.1, 20.6, 21.3, 22.1, 26.2, 28.2, 29.4, 29.7, 30.4, 34.5, 35.5, 37.1, 38.1, 38.2, 41.5, 42.5, 42.8, 43.2, 47.6, 49.3, 50.1, 50.5, 54.0, 55.1, 66.4, 110.4, 124.9, 129.5, 130.9, 147.4, 149.6, 150.8, 169.6, 171.0.

- 84 022470

Пример 74.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(4-(диметиламино)бутанамидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке

соединение получали с выходом 26% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 4-(диметиламино)масляной кислоты гидрохлорид применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 643.4 (М+Н)+, 4.19 мин (методика 8).

’Н ЯМР (500 МГц,метанолШ₄) δ = 7.95 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.24 (ά, I = 8.5 Гц, 2Н), 5.33 (άά, I = 1.7, 6.3 Гц, ’Н), 4.80 (ά, I = 1.5 Гц, ’Н), 4.67 (8, ’Н), 3.21-3.14 (т, 2Н), 2.93 (8, 6Н), 2.82-2.67 (т, 2Н), 2.49 (ΐ, I = 6.9 Гц, 2Н), 2.41 (άά, I = 8.2, 12.2 Гц, ’Н), 2.18 (άά, I = 6.4, 17.1 Гц, ’Н), 2.06-1.96 (т, 3Н), 1.96-1.86 (т, ’Н), 1.85-1.79 (т, ’Н), 1.77 (Ьг. 8., ’Н), 1.75 (8, 3Н), 1.73-1.69 (т, ’Н), 1.64-1.56 (т, 3Н), 1.55-1.48 (т, 4Н), 1.47-1.38 (т, 3Н), 1.35 (ά, I = 12.2 Гц, ’Н), 1.33-1.27 (т, ’Н), 1.21-1.17 (т, ’Н), 1.15 (8, 3Н), 1.12 (ά, I = 3.4 Гц, ’Н), 1.07 (8, 6Н), 0.99 (8, 3Н), 0.97 (8, 3Н).

Пример 75.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(3-(1-метилУказанное в

29% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пропановую кислоту применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 666.4 (М+Н)+, 4.15 мин (методика 8).

’Н ЯМР (500 МГц, метанолШ₄) δ = 7.95 (ά, I = 8.5 Гц, 2Н), 7.53-7.46 (т, 2Н), 7.25 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 5.33 (άά, I = 1.8, 6.1 Гц, ’Н), 4.79 (ά, I = 1.5 Гц, ’Н), 4.66 (8, ’Н), 3.91 (8, 3Н), 3.30-3.18 (т, 2Н), 2.84-2.79 (т, 2Н), 2.73 (άΐ, I = 5.2, 11.1 Гц, ’Н), 2.64 (ά, I = 12.5 Гц, ’Н), 2.35 (άά, I = 8.2, 12.2 Гц, ’Н), 2.18 (άά, I = 6.4, 17.4 Гц, ’Н), 1.96 (άΐ, I = 3.2, 12.1 Гц, ’Н), 1.91-1.78 (т, 2Н), 1.77 (8, ’Н), 1.74 (8, 3Н), 1.71-1.66 (т, ’Н), 1.60 (Ьг. 8., 2Н), 1.46-1.26 (т, 7Н), 1.22-1.13 (т, ’Н), 1.11 (8, 3Н), 1.07 (8, 3Н), 1.05 (8, 4Н), 0.99 (8, 3Н), 0.97 (8, 3Н).

Пример 76.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(диметиламино)-2-оксоацетамидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 85 022470

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 13% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что Ν,Ν-диметилоксаминовую кислоту применяли вместо 3(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 627.6 (М-Н)^-, 1.91 мин (методика 5).

Ή ЯМР (500 МГц, 2:1 МеОП:СПС1₃) δ = 7.93 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.55 (5, 1Н), 7.21 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н),

5.30 (бб, 1 = 1.7, 6.3 Гц, 1Н), 4.77 (б, 1 = 1.2 Гц, 1Н), 4.65 (5, 1Н), 3.22 (5, 3Н), 3.01 (5, 3Н), 2.71-2.59 (т, 2Н), 2.46 (бб, 1 = 8.2, 11.9 Гц, 1Н), 2.14 (бб, 1 = 6.3, 17.2 Гц, 1Н), 2.02-1.93 (т, 1Н), 1.89 (6ϊ, 1 = 3.4, 12.2 Гц, 1Н), 1.79 (б, 1 = 13.1 Гц, 1Н), 1.75 (б, 1 = 3.7 Гц, 1Н), 1.71 (Ьг. 5., 1Н), 1.66 (6ϊ, 1 = 3.5, 13.5 Гц, 1Н), 1.61-1.54 (т, 2Н), 1.54-1.48 (т, 4Н), 1.46 (Ьг. 5., 1Н), 1.45-1.40 (т, 3Н), 1.40-1.34 (т, 1Н), 1.28 (Ьг. 5., 2Н), 1.20-1.14 (т, 2Н), 1.13 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н).

Пример 77.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(1Н-тетразол-5-ил)ацетамидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 8% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что (1Н-тетразол-5-ил)уксусную кислоту применяли вместо 3(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 640.5 (М+Н)+, 1.58 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-б₄) δ = 7.95 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.48 (5, 1Н), 7.25 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.33 (бб, 1 = 1.5, 6.1 Гц, 1Н), 4.82 (б, 1 = 1.8Гц, 1Н), 4.68 (5, 1Н), 4.12-4.00 (т, 2Н), 2.79 (6ϊ, 1 = 5.0, 11.2 Гц, 1Н), 2.72-2.62 (т, 1Н), 2.45-2.35 (т, 1Н), 2.19 (бб, 1 = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 2.07-1.92 (т, 2Н), 1.84 (б, 1 = 11.6 Гц, 1Н), 1.77 (Ьг. 5., 1Н), 1.76 (5, 3Н), 1.73 (б, 1 = 7.3 Гц, 1Н), 1.66-1.56 (т, 3Н), 1.56-1.49 (т, 4Н), 1.48-1.27 (т, 6Н), 1.23-1.15 (т, 1Н), 1.12 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример 78.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2оксоацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 86 022470

Указанное в

21% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-(1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-оксоуксусную кислоту применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 683.6 (М-Н)^-, 1.77 мин (методика 9).

Ή ЯМР (500 МГц, 2:1 МеОП.СПС1₃) δ = 9.13 (5, 1Н), 7.92 (ά, I = 8.5 Гц, 2Н), 7.45 (5, 1Н), 7.21 (ά, I =

8.2 Гц, 2Н), 5.37-5.24 (т, 1Н), 4.81-4.78 (т, 1Н), 4.67 (5, 1Н), 2.67-2.56 (т, 2Н), 2.55-2.47 (т, 1Н), 2.15 (άά, I = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 1.99-1.90 (т, 1Н), 1.82 (άά, I = 10.5, 16.3 Гц, 3Н), 1.74 (5, 3Н), 1.71 (Ьг. 5., 1Н), 1.591.44 (т, 9Н), 1.44-1.39 (т, 1Н), 1.30-1.24 (т, 1Н), 1.22-1.14 (т, 2Н), 1.10 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н).

Пример 79.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-оксо-2(тиазол-2-иламино)ацетамидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 23% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)уксусную кислоту применяли вместо 3(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 684.5 (М+Н)+, 2.04 мин (методика 9).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 МеОП.СПС1₃) δ = 7.92 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.54 (ά, 1 = 3.7 Гц, 1Н), 7.49 (5, 1Н), 7.22-7.19 (т, 3Н), 5.30 (άά, 1 = 1.8, 6.1 Гц, 1Н), 4.79 (ά, 1 = 1.2 Гц, 1Н), 2.65-2.55 (т, 2Н), 2.53-2.46 (т, 1Н),

2.14 (άά, 1 = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 1.98-1.89 (т, 1Н), 1.88-1.76 (т, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 1.70 (5, 1Н), 1.61-1.36 (т, 11Н), 1.29-1.22 (т, 1Н), 1.21-1.14 (т, 2Н), 1.09 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 0.95-0.94 (т, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

Пример 80.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(циклогексиламино)-2-оксоацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 87 022470

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 40% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-(циклогексиламино)-2-оксоуксусную кислоту применяли вместо 3(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 681.7 (М-Η)^-, 2.42 мин (методика 9).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 8.03 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Η), 7.61 (5, 1Η), 7.52 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Η), 7.25 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Η), 6.51 (Ьг. 5., 1Η), 5.33 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1Η), 4.79 (ά, 1 = 1.2 Гц, 1Η), 4.67 (5, 1Η), 3.83-3.72 (т, 1Η), 2.62-2.54 (т, 2Η), 2.50 (άά, 1 = 8.5, 11.6 Гц, 1Η), 2.14 (άά, 1 = 6.3, 17.2 Гц, 1Η), 2.00-1.89 (т, 3Η), 1.86-1.75 (т, 4Η), 1.71-1.62 (т, 2Η), 1.61-1.36 (т, 13Η), 1.35-1.20 (т, 5Η), 1.18-1.11 (т, 2Η), 1.08 (5, 3Η), 1.05-1.02 (т, 3Η), 1.00 (5, 3Η), 0.96 (5, 6Η).

Пример 81.

Получение бензойной кислоты, 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[3-(1,1-диоксидо4-тиоморфолинил)-1-оксопропил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро5а,5Ь,8,8,1 Ы-пентаметилЛ-Ц-метилэтенилЦШ-циклопентаИхризен^-ил].

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 70% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 3-(1,1-диоксо-1-лямбда-6,4-тиазинан-4-ил)пропановую кислоту применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 719.5 (М+Η)/ 1.88 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 2:1 МеОП.СПС1₃) δ = 7.93 (ά, 1 = 7.9 Гц, 2Η), 7.25 (Ьг. 5., 1Η), 7.21 (ά, 1 = 7.9 Гц, 2Η), 5.30 (ά, 1 = 6.1 Гц, 1Η), 4.78 (5, 1Η), 4.66 (5, 1Η), 3.47 (Ьг. 5., 4Η), 3.36 (Ьг. 5.,4Η), 3.19 (Ьг. 5., 2Η), 2.722.59 (т, 4Η), 2.40 (άά, 1 = 8.9, 11.9 Гц, 1Η), 2.15 (άά, 1 = 6.3, 17.2 Гц, 1Η), 1.98-1.86 (т, 2Η), 1.80 (ά, 1 = 13.1 Гц, 1Η), 1.73 (5, 3Η), 1.71-1.66 (т, 1Η), 1.63-1.43 (т, 8Η), 1.42-1.23 (т, 5Η), 1.22-1.13 (т, 2Η), 1.12 (5, 3Η), 1.05 (Ьг. 5., 3Η), 1.04 (Ьг. 5., 3Η), 0.97 (Ьг. 5., 3Η), 0.95 (Ьг. 5., 3Η).

Пример 82.

Получение бензойной кислоты, 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)ацетил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил].

Указанное в

61% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 4-тиоморфолинуксусную кислоту 1,1-диоксид применяли вместо 3(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 704.5 (М+Щ+, 1.90 мин (ме- 88 022470 тодика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 2:1 МеОП.СПС1₃) δ = 7.93 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.23 (Ьг. з., 1Н), 7.21 (з, 2Н), 5.31 (бб, 1 = 1.7, 6.0 Гц, 1Н), 4.78 (б, 1 = 1.2 Гц, 1Н), 4.67 (з, 1Н), 3.29 (б, 1 = 5.2 Гц, 4Н), 3.24 (б, 1 = 5.2 Гц, 4Н), 2.67-2.60 (т, 1Н), 2.53 (б1, 1 = 5.5, 10.8 Гц, 1Н), 2.47 (бб, 1 = 8.1, 12.7 Гц, 1Н), 2.16 (бб, 1 = 6.3, 17.2 Гц, 1Н), 1.94-1.78 (т, 3Н), 1.76 (б, 1 = 2.1 Гц, 1Н), 1.74 (з, 3Н), 1.62-1.49 (т, 7Н), 1.47-1.33 (т, 4Н), 1.31-1.25 (т, 1Н), 1.21-1.13 (т, 2Н), 1.12 (з, 3Н), 1.07 (з, 3Н), 1.05 (з, 3Н), 0.97 (з, 3Н), 0.96 (з, 3Н).

Пример 83.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-((2δ,6К)-2,6-димеτилморфолино)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 43% из метил 4((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что [(2К^)-2,6-диметилморфолин-4-ил]уксусную кислоту применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 685.6 (М+Н)+, 2.48 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.20 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.29 (бб, 1 = 1.5, 6.1 Гц, 1Н), 4.75 (б, 1 = 1.2Гц, 1Н), 3.89 (бб, 1 = 6.3, 9.0 Гц, 2Н), 3.64 (Ьг. з., 1Н), 3.24 (Ьг. з., 2Н), 2.692.49 (т, 4Н), 2.39 (бб, 1 = 8.1, 12.4 Гц, 1Н), 2.13 (бб, 1 = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 1.93-1.76 (т, 3Н), 1.74 (Ьг. з., 1Н), 1.72 (з, 3Н), 1.70-1.66 (т, 1Н), 1.60-1.42 (т, 8Н), 1.42-1.30 (т,3Н), 1.25 (б, 1 = 3.1 Гц, 3Н), 1.24 (б, 1 = 2.7 Гц, 3Н), 1.18-1.11 (т, 2Н), 1.08 (з, 3Н), 1.03 (з, 3Н), 1.01 (з, 3Н), 0.95 (з, 3Н), 0.94 (з, 3Н).

Пример 84.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК, 11ηδ, 11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 23% из метил 4((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что [4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]уксусной кислоты дигидрохлорид применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 700.6 (М+Н)+, 2.03 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (б, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.20 (б, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 6.96 (з, 1Н),

5.30 (бб, 1 = 1.7, 6.0 Гц, 1Н), 4.76 (з, 1Н), 4.66 (з, 1Н), 3.93-3.89 (т, 2Н), 3.42 (Ьг. з., 2Н), 3.30-3.25 (т, 2Н), 3.22 (б, 1 = 4.6 Гц, 2Н), 2.97 (Ьг. з., 3Н), 2.68-2.60 (т, 1Н), 2.55-2.47 (т, 1Н), 2.44 (бб, 1 = 8.2, 12.5 Гц, 1Н), 2.13 (бб, 1 = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 1.91-1.77 (т, 2Н), 1.75 (Ьг. з., 1Н), 1.72 (з, 3Н), 1.72-1.68 (т, 1Н), 1.62-1.31 (т, 11Н), 1.30-1.24 (т, 1Н), 1.15 (б, 1 = 13.1 Гц, 2Н), 1.08 (з, 3Н), 1.05 (з, 3Н), 1.02 (з, 3Н), 0.95 (з, 3Н), 0.94 (з, 3Н).

- 89 022470

Пример 85.

Получение 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)ацетамидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в

34% из метил 4((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-(4-этилпиперазин-1-ил)уксусную кислоту применяли вместо 3(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 684.6 (М+Н)+, 2.35 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.20 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 6.90 (к, 1Н),

5.29 (ά, 1 = 6.1 Гц, 1Н), 4.75 (ά, 1 = 1.2 Гц, 1Н), 3.27-3.14 (т, 5Н), 2.96 (Ьг. к., 3Н), 2.64 (ά, 1 = 13.4 Гц, 1Н), 2.55-2.38 (т, 2Н), 2.13 (άά, 1 = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 1.92-1.76 (т, 2Н), 1.74 (Ьг. к., 1Н), 1.72 (к, 3Н), 1.70-1.67 (т, 1Н), 1.61-1.41 (т, 9Н), 1.37 (ΐ, 1 = 13 Гц, 4Н), 1.35-1.31 (т, 1Н), 1.29-1.23 (т, 1Н), 1.18-1.12 (т, 2Н), 1.06 (к, 3Н), 1.03 (к, 3Н), 1.01 (к, 2Н), 0.94 (к, 3Н), 0.94 (к, 3Н).

Пример 86.

Получение 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13ЬУказанное в

38% из метил 4((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что ЛЗ-(2-метоксиэтил)-ЛЗ-метилглицин применяли вместо 3(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 659.6 (М+Н)+, 2.41 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (ά, 1 = 7.9 Гц, 2Н), 7.43 (к, 1Н), 7.20 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н),

5.29 (ά, 1 = 5.8 Гц, 1Н), 4.75 (к, 1Н), 3.96 (Ьг. к., 2Н), 3.73 (ΐ, 1 = 4.7 Гц, 2Н), 3.42 (к, 3Н), 3.40 (Ьг. к., 2Н), 2.94 (к, 3Н), 2.73-2.61 (т, 2Н), 2.36 (άά, 1 = 8.4, 12.1 Гц, 1Н), 2.12 (άά, 1 = 6.1, 17.1 Гц, 1Н), 1.88 (ΐ, 1 = 11.6 Гц, 2Н), 1.77 (ά, 1 = 11.6 Гц, 1Н), 1.73 (Ьг. к., 1Н), 1.71 (к, 3Н), 1.70-1.65 (т, 1Н), 1.58-1.30 (т, 11Н), 1.25 (ά, 1 = 6.1 Гц, 1Н), 1.18-1.10 (т, 2Н), 1.09 (к, 3Н), 1.02 (к, 3Н), 1.01 (к, 3Н), 0.94 (Ьг. к., 3Н), 0.93 (Ьг. к., 3Н).

Пример 87.

Получение 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-(4-фенил1Н-пиразол-1-ил)ацетамидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 90 022470

Указанное в

22% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-(3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)уксусную кислоту применяли вместо 3(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 714.6 (М+Н)+, 2.59 мин (методика 6).

’Н ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.91 (ά, I = 8.2 Гц, 4Н), 7.67 (ά, I = 2.1 Гц, 1Н), 7.42 (ά, I =

7.3 Гц, 2Н), 7.40 (5, 1Н), 7.37-7.31 (т, 1Н), 7.18 (ά, I = 7.9 Гц, 2Н), 5.24 (ά, I = 4.6 Гц, 1Н), 4.86-4.75 (т, 2Н), 4.59 (5, 1Н), 3.37 (5, 3Н), 2.50 (άά, I = 2.4, 9.2 Гц, 1Н), 2.47-2.38 (т, 2Н), 1.97 (άά, I = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 1.93-1.83 (т, 1Н), 1.64 (5, 3Н), 1.60-1.52 (т, 2Н), 1.50-1.37 (т, 4Н), 1.37-1.27 (т, 7Н), 1.26-1.19 (т, 1Н), 1.16-1.11 (т, 1Н), 1.00 (άά, I = 2.4, 9.2 Гц, 1Н), 0.90 (5, 3Н), 0.89 (5, 6Н), 0.79 (5, 3Н), 0.61 (5, 3Н), 0.49 (άά, I = 4.3, 13.1 Гц, 1Н).

Пример 88.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)ацетамидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 36% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 1Н-1,2,3-триазол-1-уксусной кислоты гидрохлорид применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 639.5 (М+Н)+, 2.04 мин (методика 6).

’Н ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.94 (ά, I = 0.9 Гц, 1Н), 7.92 (ά, I = 8.5 Гц, 2Н), 7.77 (ά, I = 0.9 Гц, 1Н), 7.20 (ά, I = 8.5 Гц, 2Н), 6.93 (5, 1Н), 5.29 (άά, I = 1.7, 6.3 Гц, 1Н), 5.15 (5, 2Н), 4.75 (ά, I = 1.5 Гц, 1Н), 4.64 (Ьг. 5., 1Н), 2.63-2.57 (т, 1Н), 2.57-2.50 (т, 1Н), 2.37 (άά, I = 8.1, 12.7 Гц, 1Н), 2.12 (άά, I = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 1.94-1.83 (т, 1Н), 1.78-1.72 (т, 3Н), 1.70 (5, 3Н), 1.69-1.64 (т, 1Н), 1.58-1.39 (т, 8Н), 1.38-1.29 (т, 3Н), 1.24 (άά, I = 3.7, 10.4 Гц, 1Н), 1.15-1.06 (т, 2Н), 1.02 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

Пример 89.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(1Н-имидазол-1-ил)ацетамидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 91 022470

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 60% из метил 4((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что имидазол-1-илуксусную кислоту применяли вместо 3(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 638.5 (М+Н)+, 2.05 мин (методика 6).

Ή ЯМР (400 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 8.88 (5, 1Н), 7.92 (ά, I = 8.3 Гц, 2Н), 7.47 (άάά, I = 1.6, 1.8, 9.7 Гц, 2Н), 7.42 (5, 1Н), 7.20 (ά, I = 8.5 Гц, 2Н), 5.33-5.25 (т, 1Н), 5.02 (ά, I = 5.0 Гц, 2Н), 4.78 (ά, I = 1.3 Гц, 1Н), 4.65 (ά, I = 1.8 Гц, 2Н), 2.72 (άΐ, I = 5.3, 11.0 Гц, 1Н), 2.66-2.57 (т, 1Н), 2.33 (άά, I = 8.2, 12.7 Гц, 1Н), 2.13 (άά, I = 6.3, 17.1 Гц, 1Н), 2.00-1.88 (т, 2Н), 1.80 (ά, I = 14.6 Гц, 1Н), 1.74 (Ьг. 5., 1Н), 1.72 (5, 3Н), 1.71-1.67 (т, 1Н), 1.60-1.32 (т, 11Н), 1.30-1.22 (т, 1Н), 1.19-1.13 (т, 1Н), 1.12 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.02 (5, 2Н), 0.95 (5, 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н).

Пример 90.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(1Н-индол-1-ил)ацеτамидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 31% из метил 4((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-(1Н-индол-1-ил)уксусную кислоту применяли вместо 3(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 687.6 (М+Н)+, 2.60 мин (методика 6).

Ή ЯМР (400 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (ά, I = 8.5 Гц, 2Н), 7.72 (ά, I = 7.8 Гц, 1Н), 7.40-7.35 (т, 1Н), 7.32-7.25 (т, 1Н), 7.24-7.16 (т, 4Н), 6.71 (άά, I = 0.8, 3.3 Гц, 1Н), 5.27 (άά, I = 1.6, 6.1 Гц, 1Н), 4.90 (5, 1Н), 4.83 (5, 2Н), 4.44 (5, 1Н), 4.33 (ά, I = 1.8 Гц, 1Н), 2.48 (ά, I = 12.5 Гц, 1Н), 2.39-2.31 (т, 1Н), 2.08 (άά, I = 6.4, 17.2 Гц, 1Н), 1.64 (ά, I = 16.6 Гц, 1Н), 1.54 (ά, I = 8.0 Гц, 2Н), 1.50 (5, 3Н), 1.39 (Ьг. 5., 3Н), 1.37-1.23 (т, 6Н), 1.23-1.13 (т, 4Н), 1.04 (Ьг. 5., 1Н), 1.00 (5, 4Н), 0.95 (5, 3Н), 0.92 (5, 3Н), 0.87 (5, 3Н), 0.82 (5, 3Н).

Пример 91 (изомер 1) и пример 92 (изомер 2).

Получение бензойной кислоты, 4-[(1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)фенилацетил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил].

- 92 022470

Указанные в заголовке соединения получали с выходом 21 и 11% соответственно из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-(1,1-диоксо-1-лямбда-6,4-тиазинан-4-ил)-2-фенилуксусную кислоту применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. Два изомера, образовавшихся в ходе реакции, разделяли с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ.

Изомер 1 ЖХ/МС т/е 781.6 (М+Н)+, 2.21 мин (методика 6).

Ή ЯМР (400 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (4, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.49-7.44 (т, 2Н), 7.43-7.36 (т, 3Н),

7.20 (4, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 6.62 (5, 1Н), 5.29 (44, 1 = 1.6, 6.1 Гц, 1Н), 4.76 (4, 1 = 1.3 Гц, 1Н), 4.64 (Ьг 5, 1Н),

4.26 (5, 1Н), 3.19-3.13 (т, 4Н), 3.12-3.01 (т, 4Н), 2.57-2.48 (т, 2Н), 2.40 (44, 1 = 8.0, 11.8 Гц, 1Н), 2.12 (44, 1 = 6.3, 17.1 Гц, 1Н), 1.76 (4, 1 = 14.6 Гц, 1Н), 1.71 (Ьг 5, 1Н), 1.70 (5, 3Н), 1.66 (4, 1 = 11.0 Гц, 3Н), 1.50 (4, 1 = 16.3 Гц, 3Н), 1.46-1.38 (т, 3Н), 1.38-1.09 (т, 9Н), 1.00 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.92 (5, 3Н), 0.84 (5, 3Н).

Изомер 2 ЖХ/МС т/е 781.6 (М+Н)+, 2.22 мин (методика 6).

Ή ЯМР (400 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (4, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 7.49-7.44 (т, 2Н), 7.43-7.34 (т, 3Н),

7.21 (4, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 6.64 (5, 1Н), 5.30 (44, 1 = 1.6, 6.1 Гц, 1Н), 4.75 (5, 1Н), 4.65 (5, 1Н), 4.16 (5, 1Н), 3.25-2.99 (т, 8Н), 2.65-2.57 (т, 1Н), 2.42 (4ί, 1 = 5.6, 10.9 Гц, 1Н), 2.32 (44, 1 = 8.3, 12.5 Гц, 1Н), 2.15 (44, 1 = 6.4, 16.9 Гц, 1Н), 1.85-1.72 (т, 3Н), 1.70 (5, 3Н), 1.61-1.23 (т, 14Н), 1.10 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н).

Пример 93.

Получение бензойной кислоты, 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[2-(1,1-диоксидо4-тиоморфолинил)-1-оксопропил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил].

Указанное в

44% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)пропионовую кислоту применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 719.5 (М+Н)+, 2.03 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (4, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.54 (5, 1Н), 7.20 (4, 1 = 7.9 Гц, 2Н),

5.29 (4, 1 = 5.2 Гц, 1Н), 4.75 (4, 1 = 10.4 Гц, 1Н), 4.66 (Ьг. 5., 1Н), 3.48-3.39 (т, 1Н), 3.28-3.11 (т, 8Н), 2.692.55 (т, 1Н), 2.50-2.34 (т, 2Н), 2.13 (44, 1 = 6.1, 17.1 Гц, 1Н), 1.80 (4, 1 = 11.6 Гц, 2Н), 1.72 (5, 6Н), 1.591.44 (т, 8Н), 1.43-1.36 (т, 2Н), 1.33 (44, 1 = 6.9, 14.8 Гц, 4Н), 1.25 (4, 1 = 6.7 Гц, 1Н), 1.15 (4, 1 = 11.0 Гц, 2Н), 1.08 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 6Н).

Пример 94.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(3,3-дифторазетидин-1ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной

- 93 022470

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(3,3-дифторазетидин1-ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

К раствору метил 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-бромацетамидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (129 мг, 0.194 ммоль) в ТНР (3 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0.338 мл, 1.941 ммоль) и 3,3-дифторазетидин, НС1 (126 мг, 0.970 ммоль) Реакционную смесь перемешивали при 160°С в течение 5 ч Смесь концентрировали и сырой остаток растворяли в ТНР (1.5 мл), фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя методику 3 препаративной ВЭЖХ, с получением метил 4((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (28.8 мг, 0.043 ммоль, выход 21.9%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 677.5 (М+Н)+, 2.93 мин (методика 6).

Этап 2. Получение 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(3,3-дифторазетидин-1ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА.

К раствору метил 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(3,3-дифторазетидин-1ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (28.8 мг, 0.043 ммоль) в ТНР (объем: 3 мл) добавляли 0.753 молярный раствор Ь1-НО-Н₂О (0.340 мл, 0.170 ммоль) в Н₂О. Реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 6 ч и затем концентрировали до коричневого вязкого масла. Сырой остаток растворяли в ТНР (1.3 мл) и 0.2 мл 1Ν НС1, фильтровали и очищали с

- 94 022470 помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя методику 3 препаративной ВЭЖХ, с получением 4-((1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК, 11;·ιδ, 11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)ацетамидо)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА (17.6 мг, 0.022 ммоль, выход 52.7%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 663.7 (М+Н)+, 2.22 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СОС^метанол-Л,) δ = 7.90 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.18 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.27 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.73 (5, 1Н), 3.88 (ί, 1 = 12.5 Гц, 2Н), 3.69-3.59 (т, 1Н), 3.55-3.39 (т, 3Н), 2.64-2.53 (т, 2Н), 2.39 (άά, 1 = 12.2, 8.2 Гц, 1Н), 2.10 (άά, 1 = 17.1, 6.4 Гц, 1Н), 1.93-1.73 (т, 3Н), 1.69 (5, 3Н), 1.67 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 1.58-1.39 (т, 8Н), 1.39-1.29 (т, 3Н), 1.23 (ά, 1 = 10.1 Гц, 1Н), 1.11 (ά, 1 = 13.7 Гц, 2Н), 1.06 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.92 (Ъг. 5., 3Н), 0.91 (Ъг. 5., 3Н).

Пример 95.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК,11аδ,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пенτамеτил-3а-(2-(2оксопирролидин-1-ил)ацетамидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 14% из метил 4((1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК,11аδ,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК,11аδ,11ЪК,13аК,13ЪК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-(2-оксопирролидин-1-ил)уксусную кислоту применяли вместо 3(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 655.5 (М+Н)+, 1.99 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (ά, 1 = 7.9 Гц, 2Н), 7.20 (ά, 1 = 7.9 Гц, 2Н), 6.77 (5, 1Н),

5.29 (ά, 1 = 4.7 Гц, 1Н), 4.75 (ά, 1 = 1.3 Гц, 1Н), 4.63 (5, 1Н), 3.97-3.85 (т, 2Н), 3.58-3.51 (т, 2Н), 2.65-2.54 (т, 2Н), 2.47 (ί, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 2.38 (άά, 1 = 8.4, 12.5 Гц, 1Н), 2.17-2.07 (т, 3Н), 1.95-1.85 (т, 1Н), 1.831.74 (т, 2Н), 1.73 (Ъг. 5., 1Н), 1.70 (5, 3Н), 1.68-1.62 (т, 1Н), 1.60-1.43 (т, 8Н), 1.42-1.22 (т, 6Н), 1.13 (Ъг.

5., 1Н), 1.09 (5, 3Н), 1.01 (5, 6Н), 0.94 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

Пример 96.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК,11аδ,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-(2-(4-изопропилпиперазин-1ил)ацетамидо)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 22% из метил 4((1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК,11аδ,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК,11аδ,11ЪК,13аК,13ЪК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что (4-изопропил-пиперазин-1-ил)-уксусную кислоту применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 698.6 (М+Н)+, 2.64 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.37 (Ъг. 5., 1Н), 7.20 (ά, 1 = 8.2 Гц,

- 95 022470

2Н), 6.34-6.03 (т, 1Н), 5.29 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.76 (Ьг. 5., 1Н), 4.70 (Ьг. 5., 1Н), 3.95 (Ьг. 5., 1Н), 3.84-3.55 (т, 8Н), 3.17 (ц, 1 = 7.2 Гц, 2Н), 2.64 (ά, 1 = 13.1 Гц, 2Н), 2.39 (М, 1 = 8.1, 11.4 Гц, 1Н), 2.12 (άά, 1 = 6.3,

17.2 Гц, 1Н), 1.96-1.84 (т, 2Н), 1.79 (ά, 1 = 12.5 Гц, 1Н), 1.76-1.65 (т, 5Н), 1.59-1.40 (т, 14Н), 1.35 (ΐ, 1 =

7.2 Гц, 4Н), 1.29-1.21 (т, 1Н), 1.15 (ά, 1 = 6.1 Гц, 1Н), 1.10 (Ьг. 5.,3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.01 (Ьг. 5., 2Н), 0.94 (Ьг.

5., 3Н), 0.93 (Ьг. 5., 3Н).

Пример 97.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2морфолиноацетамидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 40% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что морфолин-4-ил-уксусную кислоту применяли вместо 3(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 657.6 (М+Н)+, 2.20 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.91 (ά, 1 = 7.9 Гц, 2Н), 7.48 (Ьг. 5., 1Н), 7.19 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.28 (ά, 1 = 4.9 Гц, 1Н), 4.77 (Ьг. 5., 1Н), 4.12-3.79 (т, 6Н), 3.57-3.40 (т, 2Н), 3.22-3.11 (ш, 1Н), 2.74 (Ьг. 5., 1Н), 2.65 (ά, 1 = 12.8 Гц, 1Н), 2.42-2.29 (т, 1Н), 2.12 (άά, 1 = 6.1, 17.1 Гц, 1Н), 2.03-1.85 (т, 2Н), 1.79 (ά, 1 = 12.8 Гц, 1Н), 1.72 (Ьг. 5., 1Н), 1.71 (5, 3Н), 1.69 (Ьг. 5., 1Н), 1.60-1.30 (т, 12Н), 1.24 (ά, 1 = 5.8 Гц, 1Н), 1.14 (Ьг. 5., 1Н), 1.10 (Ьг. 5., 4Н), 1.02 (Ьг. 5., 3Н), 1.00 (Ьг. 5., 3Н), 0.93 (Ьг. 5., 3Н), 0.92 (Ьг. 5., 3Н).

Пример 98.

Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пенгамеτил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-(2-тиоморфолиноацетамидо)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 44% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-тиоморфолиноуксусную кислоту применяли вместо 3(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 671.8 (М-Н)^-, 2.37 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.47 (5, 1Н), 7.20 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н),

5.29 (ά, 1 = 4.3 Гц, 1Н), 4.75 (5, 1Н), 3.79-3.63 (т, 2Н), 3.58 (ΐά, 1 = 6.5, 12.9 Гц, 1Н), 3.47-3.35 (т, 3Н), 2.95 (Ьг. 5., 4Н), 2.68-2.57 (т, 2Н), 2.37 (άά, 1 = 8.4, 12.4 Гц, 1Н), 2.13 (άά, 1 = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 1.92-1.82 (т, 2Н), 1.81-1.76 (т, 1Н), 1.73 (Ьг. 5., 1Н), 1.71 (5, 3Н), 1.69-1.64 (т, 1Н), 1.60-1.31 (т, 12Н), 1.30-1.22 (т, 1Н), 1.19-1.11 (т, 2Н), 1.09 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 0.93 (Ьг. 5., 3Н).

Пример 99.

Получение бензойной кислоты, 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[3-циклогексил- 96 022470

2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)-1-оксопропил]амино]2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил].

Указанное в

23% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1-лямбда-6,4-тиазинан-4-ил)пропановую кислоту применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 801.6 (М+Н)+, 2.43 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.20 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 6.56 (5, 1Н),

5.29 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 3.58 (ίά, 1 = 6.6, 13.4 Гц, 1Н), 3.44 (άά, 1 = 5.0, 9.6 Гц, 1Н), 3.30-3.25 (т, 3Н), 3.24-3.15 (т, 2Н), 3.14-3.06 (т, 2Н), 2.68 (ά, 1 = 13.4 Гц, 1Н), 2.56 (άί, 1 = 5.6, 11.1 Гц, 1Н), 2.41 (άά, 1 = 8.4, 12.7 Гц, 1Н), 2.13 (άά, 1 = 6.3, 17.2 Гц, 1Н), 1.92-1.75 (т, 5Н), 1.73 (Ьг. 5., 1Н), 1.72 (5, 3Н), 1.70-1.64 (т, 4Н), 1.61-1.40 (т, 10Н), 1.40-1.29 (т, 3Н), 1.28-1.11 (т, 7Н), 1.09 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.97 (ά, 1 = 3.1 Гц, 1Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 0.93 (Ьг. 5., 3Н).

Пример 100.

Получение бензойной кислоты, 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,3Ь-октадекагидро-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1метилэтенил)-3 а- [ [ [метил(тетрагидро-1,1 -диоксидо-3 -тиенил)амино] ацетил] амино] -1Нциклопента[а]хризен-9-ил].

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 17% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что ^(1,1-диоксидотетрагидро-3-тиенил)-Н-метилглицин применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 719.5 (М+Н)+, 2.00 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1₃:МеОП) δ = 7.92 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.30 (ά, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.29 (ά, 1 = 4.9 Гц, 1Н), 3.80 (Ьг. 5., 1Н), 3.40 (άά, 1 = 7.6, 13.4 Гц, 1Н), 3.30-3.05 (т, 4Н), 2.60 (Ьг.

5., 1Н), 2.57 (ά, 1 = 1.5 Гц, 3Н), 2.55-2.41 (т, 3Н), 2.23 (ςυΐη, 1 = 10.6 Гц, 1Н), 2.13 (άά, 1 = 6.1, 17.1Гц, 1Н), 1.91-1.76 (ш, 2Н), 1.73 (Ьг. 5., 1Н), 1.71 (5, 3Н), 1.70 (Ьг. 5., 1Н), 1.60-1.29 (т, 12Н), 1.25 (ά, 1 = 7.0 Гц, 1Н), 1.21-1.11 (т, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.93 (Ьг. 5., 3Н).

Пример 101.

Получение бензойной кислоты, 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[3-(1,1-диоксидо4-тиоморфолинил)-1-оксо-3-(2-тиенил)пропил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил.

- 97 022470

Указанное в

39% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 3-(1,1-диоксо-1-лямбда-6,4-тиазинан-4-ил)-3-(2-тиенил)пропановую кислоту применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 801.6 (М+Н)+, 2.16 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (4, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.36-7.28 (т, 1Н), 7.20 (4, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.05-6.91 (т, 2Н), 6.59 (5, 1Н), 5.29 (4, 1 = 4.9 Гц, 1Н), 4.74 (4, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 4.60-4.52 (т, 2Н), 3.183.05 (т, 6Н), 3.04-2.93 (т, 2Н), 2.91-2.72 (т, 2Н), 2.68-2.49 (т, 2Н), 2.48-2.40 (т, 1Н), 2.27 (44, 1 = 8.5, 11.9 Гц, 1Н), 2.12 (44, 1 = 4.9, 17.1 Гц, 1Н), 1.93-1.72 (т, 3Н), 1.69 (4, 1 = 7.9 Гц, 3Н), 1.64 (4, 1 = 11.6 Гц, 1Н), 1.61-1.38 (т, 8Н), 1.37-1.19 (т, 5Н), 1.13 (Ьг. 5., 1Н), 1.11 (Ьг. 5., 15Н), 1.10 (Ьг. 5., 2Н), 1.02 (Ьг. 5., 1Н), 1.01 (Ьг. 5., 2Н), 1.01 (Ьг. 5., 1Н), 1.00 (Ьг. 5., 2Н), 0.95 (Ьг. 5., 1Н), 0.95 (Ьг. 5., 2Н), 0.93 (5, 3Н).

Пример 102.

Получение 4-(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-(2-(пиразин-2-ил)ацетамидо)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 14% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-пиразин-уксусную кислоту применяли вместо 3(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 650.6 (М+Н)+, 2.12 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 8.68-8.50 (т, 3Н), 7.92 (4, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.20 (4, 1 = 8.2 Гц, 3Н), 5.29 (44, 1 = 1.7, 6.0 Гц, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 3.79 (ф 1 = 14.3 Гц, 2Н), 2.66-2.53 (т, 2Н), 2.42-2.31 (т, 1Н), 2.12 (44, 1 = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 1.91-1.74 (т, 3Н), 1.72 (Ьг. 5., 1Н), 1.71 (5, 2Н), 1.67 (4, 1 = 11.9 Гц, 2Н), 1.571.18 (т, 13Н), 1.17-1.02 (т, 3Н), 1.00 (Ьг. 5., 3Н), 1.00 (Ьг. 5., 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.92 (Ьг. 5., 3Н), 0.92 (Ьг. 5., 3Н).

Пример 103.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(1Н-тетразол-1-ил)ацетамидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 98 022470

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 33% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 1-Н-тетразол-1-уксусную кислоту применяли вместо 3(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 638.7 (М-Н)^-, 1.98 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 9.10 (5, 1Н), 7.93 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.39 (5, 1Н), 7.21 (ά, I =

8.2 Гц, 2Н), 5.30 (άά, I = 1.5, 6.1 Гц, 1Н), 5.27 (ά, I = 1.5 Гц, 2Н), 4.78 (ά, I = 1.2 Гц, 1Н), 4.65 (5, 1Н), 2.71 (άΐ, I = 5.2, 11.1 Гц, 1Н), 2.64-2.56 (т, 1Н), 2.34 (άά, I = 8.1, 12.7 Гц, 1Н), 2.13 (άά, I = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 2.00-1.86 (т, 2Н), 1.80 (ά, I = 11.0 Гц, 1Н), 1.74 (Ьг. 5., 1Н), 1.72 (5, 3Н), 1.71-1.66 (т, 1Н), 1.62-1.30 (т, 11Н), 1.29-1.22 (т, 1Н), 1.20-1.14 (т, 1Н), 1.12 (5, 3Н), 1.10 (ά, I = 4.3 Гц, 1Н), 1.03 (5, 6Н), 0.95 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н).

Пример 104.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(7-хлор-2-оксо-2,4-дигидро-1НбензоВД[1,3]оксазин-1-ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 36% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-(6-хлор-3-оксо-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)уксусную кислоту применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 653.5 (М+Н)+, 2.29 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (ά, I = 8.5 Гц, 2Н), 7.21 (ά, I = 8.5 Гц, 2Н), 7.05-7.01 (т, 1Н), 7.01-6.97 (т, 2Н), 6.83 (5, 1Н), 5.29 (άά, I = 1.7, 6.3 Гц, 1Н), 4.73 (ά, I = 1.8 Гц, 1Н), 4.70 (ά, I = 1.2 Гц, 2Н), 4.66 (Ьг. 5., 1Н), 4.63 (5, 1Н), 4.57-4.50 (т, 1Н), 2.65-2.57 (т, 1Н), 2.51-2.34 (т, 2Н), 2.13 (άά, I = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 1.96-1.85 (т, 1Н), 1.83-1.72 (т, 3Н), 1.70 (5, 3Н), 1.69-1.64 (т, 1Н), 1.63-1.55 (т, 2Н), 1.541.45 (т, 4Н), 1.45-1.30 (т, 5Н), 1.30-1.23 (т, 1Н), 1.18-1.12 (т, 2Н), 1.10 (5, 3Н), 1.02 (5, 6Н), 0.95 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н).

Пример 105.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-(2оксооксазолидин-3-ил)ацетамидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 99 022470

Указанное в

29% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-(2-оксооксазолидин-3-ил)уксусную кислоту применяли вместо 3(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 657.5 (М+Н)+, 1.97 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.20 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 6.82 (5, 1Н),

5.29 (άά, 1 = 1.7, 6.3 Гц, 1Н), 4.76 (ά, 1 = 1.5 Гц, 1Н), 4.64 (5, 2Н), 4.43 (άΐ, 1 = 1.7, 8.2 Гц, 2Н), 3.98-3.84 (т, 2Н), 3.74 (ΐ, 1 = 8.1 Гц, 2Н), 2.69-2.56 (т, 2Н), 2.40 (άά, 1 = 8.1, 12.4 Гц, 1Н), 2.13 (άά, 1 = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 1.98-1.81 (т, 2Н), 1.81-1.75 (т, 1Н), 1.73 (Ьг. 5., 1Н), 1.71 (5, 3Н), 1.70-1.65 (т, 1Н), 1.61-1.43 (т, 7Н), 1.421.29 (т, 4Н), 1.29-1.21 (т, 2Н), 1.16-1.12 (т, 1Н), 1.10 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н).

Пример 106.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(2-гидроксиэтиламино)ацетамидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 14% в виде побочного продукта в процессе описанного выше получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а(2-(2-оксооксазолидин-3 -ил)ацетамидо)-1-(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты. ЖХ/МС: т/е 631.5 (М+Н)+, 1.94 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.20 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.29 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 4.65 (5, 1Н), 3.87-3.75 (т, 4Н), 3.17-3.12 (т, 2Н), 2.73-2.62 (т, 2Н), 2.37 (άά, 1 = 8.4, 12.1 Гц, 1Н), 2.13 (άά, 1 = 6.3, 17.2 Гц, 1Н), 2.16-2.09 (т, 1Н), 1.95-1.85 (т, 2Н), 1.79 (ά, 1 = 11.0 Гц, 1Н), 1.74 (Ьг. 5., 1Н), 1.72 (5, 3Н), 1.71-1.66 (т, 1Н), 1.58-1.47 (т, 6Н), 1.47-1.32 (т, 5Н), 1.30-1.23 (т, 1Н), 1.16-1.11 (т, 2Н), 1.10 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н).

Пример 107.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-((8)-2оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил)ацетамидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 100 022470

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 30% из метил 4((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что (3)-(+)-2-оксо-4-фенил-3-оксазолидинуксусную кислоту применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 733.5 (М+Н)+, 2.25 мин (методика 6).

Ή ЯМР (400 МГц, 1:1 СБС1₃:МеОБ) δ = 7.92 (Д, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 7.47-7.39 (т, 3Н), 7.37-7.32 (т, 2Н), 7.20 (Д, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 6.60 (5, 1Н), 5.28 (Д, 1 = 4.5 Гц, 1Н), 5.04 (1, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 4.75 (1, 1 = 8.9 Гц, 1Н), 4.71 (5, 1Н), 4.61 (Ьг. 5., 1Н), 4.25-4.19 (т, 1Н), 4.04 (Д, 1 = 16.3 Гц, 1Н), 3.40 (Д, 1 = 16.3 Гц, 1Н), 2.65-2.59 (т, 1Н), 2.47 (Д1, 1 = 4.8, 11.0 Гц, 1Н), 2.37 (ДД, 1 = 8.2, 11.7 Гц, 1Н), 2.11 (ДД, 1 = 6.3, 17.1Гц, 1Н), 1.84-1.70 (т, 4Н), 1.69 (5, 3Н), 1.66-1.59 (т, 1Н), 1.58-1.40 (т, 7Н), 1.39-1.22 (т, 6Н), 1.09 (Ьг. 5., 1Н), 1.07 (5, 3Н), 1.00 (5, 6Н), 0.95 (5, 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н).

Пример 108.

Получение 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-((3)-2-гидрокси-1-фенилэтиламино)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 8% в виде побочного продукта в процессе описанного выше получения 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а(2-((3)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил)ацетамидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты. ЖХ/МС: т/е 707.5 (М+Н)+, 2.18 мин (методика 6).

Ή ЯМР (400 МГц, 1:1 СБС1₃:МеОБ) δ = 7.92 (Д, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 7.49-7.45 (т, 3Н), 7.45-7.40 (т, 2Н),

7.19 (Д, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 5.28 (Д, 1 = 4.8 Гц, 1Н), 4.71 (5, 1Н), 4.62 (Ьг. 5., 2Н), 4.35 (ДД, 1 = 4.9, 7.7 Гц, 1Н), 4.04-3.90 (т, 2Н), 3.72-3.55 (т, 2Н), 2.60-2.50 (т, 2Н), 2.36 (ДД, 1 = 8.5, 12.0 Гц, 1Н), 2.10 (ДД, 1 = 6.4, 17.2 Гц, 1Н), 1.91-1.75 (т, 2Н), 1.73 (Д, 1 = 7.3Гц, 2Н), 1.69 (5, 3Н), 1.65-1.60 (т, 1Н), 1.50-1.37 (т, 6Н), 1.371.19 (т, 7Н), 1.07 (Д, 1 = 18.6 Гц, 3Н), 0.99 (5, 6Н), 0.97 (5, 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н).

Пример 109.

Получение 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-((3)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-2-оксопирролидин-1-ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 34% из метил 4((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что (3)-2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)-2-оксопирролидин-1ил)уксусную кислоту применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 770.6 (М+Н)+, 2.07 мин (методика 6).

- 101 022470 ’Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СОС1₃:МеОО) δ = 7.92 (ά, I = 8.0 Гц, 2Н), 7.20 (ά, I = 8.0 Гц, 2Н), 6.83-6.60 (т, ’Н), 5.29 (ά, I = 4.8 Гц, ’Н), 4.76 (8, ’Н), 4.63 (Ьг 8, ’Н), 4.32-4.16 (т, ’Н), 4.07-3.84 (т, 2Н), 3.44 (ά, I = 7.0 Гц, 2Н), 2.70-2.56 (т, 2Н), 2.55-2.44 (т, ’Н), 2.43-2.31 (т, ’Н), 2.13 (άά, I = 6.3, 17.1 Гц, ’Н), 2.08-1.95 (т, ’Н), 1.94-1.82 (т, 2Н), 1.81-1.73 (т, 2Н), 1.71 (8, 3Н), 1.68-1.62 (т, ’Н), 1.61-1.48 (т, 6Н), 1.46 (8, 9Н), 1.43-1.22 (т, 6Н), 1.13 (Ьг 8, ’Н), 1.10 (ά, I = 3.8 Гц, 3Н), 1.02 (8, 6Н), 0.95 (Ьг 8, 3Н), 0.94 (Ьг 8, 3Н)

Пример 110 (изомер 1) и пример 111 (изомер 2).

Получение бензойной кислоты, 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[2-(1,1-диоксидо4-тиоморфолинил)-3-метил-1-оксобутил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил]

((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-(1,1-диоксо-1-лямбда-6,4-тиазинан-4-ил)3-метилбутановую кислоту (91 мг, 0.388 ммоль) применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1 Два изомера, образовавшихся в ходе этой реакции, разделяли с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ

Изомер 1: ЖХ/МС: т/е 747.5 (М+Н)+, 2.23 мин (методика 6).

’Н ЯМР (500 МГц, 1:1 СОС1₃:МеОО) δ = 7.92 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.20 (ά, I = 8.5 Гц, 2Н), 6.42 (8, ’Н),

5.29 (άά, I = 1.5, 6.1 Гц, ’Н), 4.75 (ά, I = 1.5 Гц, ’Н), 4.64 (Ьг. 8., ’Н), 3.31-3.23 (т, 2Н), 3.16-3.07 (т, 4Н), 3.06-2.97 (т, 2Н), 2.84 (ά, I = 10.4 Гц, ’Н), 2.77-2.71 (т, ’Н), 2.63 (άΐ, I = 5.5, 11.1 Гц, ’Н), 2.42 (άά, I = 8.2, 12.5 Гц, ’Н), 2.12 (άά, I = 6.4, 17.1 Гц, ’Н), 2.03 (цф I = 6.5, 16.9 Гц, ’Н), 1.91-1.81 (т, 2Н), 1.78 (ά, I =

12.2 Гц, ’Н), 1.73 (Ьг. 8., ’Н), 1.71 (8, 3Н), 1.68 (ά, I = 11.3 Гц, ’Н), 1.62 (άά, I = 3.4, 13.4 Гц, ’Н), 1.57 (ά, I = 4.9 Гц, ’Н), 1.51 (Ьг. 8., 3Н), 1.47 (ά, I = 12.5 Гц, ’Н), 1.44-1.28 (т, 5Н), 1.28-1.23 (т, 2Н), 1.18 (ά, I = 13.7 Гц, ’Н), 1.11 (άά, I = 4.0, 12.8 Гц, ’Н), 1.08 (8, 3Н), 1.02 (8, 3Н), 1.01 (8, 4Н), 0.99 (8, 2Н), 0.94 (8, 3Н), 0.94 (Ьг. 8., 3Н), 0.90 (ά, I = 6.4 Гц, 3Н).

Изомер 2: ЖХ/МС: т/е 747.5 (М+Н)+, 2.29 мин (методика 6).

’Н ЯМР (500 МГц, 1:1 СОС1₃:МеОО) δ = 7.92 (ά, I = 8.5 Гц, 2Н), 7.20 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 6.40 (8, ’Н),

5.29 (άά, I = 1.5, 6.1 Гц, ’Н), 4.76 (ά, I = 1.5 Гц, ’Н), 4.64 (8, ’Н), 3.77-3.72 (т, ’Н), 3.23-3.14 (т, 2Н), 3.133.06 (т, 4Н), 3.05-2.99 (т, 2Н), 2.80 (ά, 1 = 10.4 Гц, ’Н), 2.74-2.67 (т, ’Н), 2.61 (άΐ, 1 = 5.3, 11.1 Гц, ’Н), 2.49 (άά, 1 = 8.4, 12.7 Гц, ’Н), 2.12 (άά, 1 = 6.4, 17.1 Гц, ’Н), 2.08-2.01 (т, ’Н), 1.99-1.91 (т, ’Н), 1.88 (άάά, 1 = 3.1, 3.3, 6.8 Гц, ’Н), 1.86-1.82 (т, ’Н), 1.78 (ά, 1 = 11.0 Гц, ’Н), 1.72 (Ьг. 8., ’Н), 1.71 (8, 3Н), 1.69 (ά, 1 = 4.6 Гц, ’Н), 1.67-1.63 (т, ’Н), 1.61-1.53 (т, 2Н), 1.51 (Ьг. 8., ’Н), 1.48 (Ьг. 8.,2Н), 1.47-1.41 (т, 2Н), 1.12 (άά, 1 = 3.4, 13.4 Гц, 2Н), 1.07 (8, 3Н), 1.01 (Ьг. 8., 3Н), 1.00 (8, 3Н), 0.99 (8, 3Н), 0.97 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 0.93 (8, 3Н), 0.93 (8, 3Н).

Пример 112.

Получение бензойной кислоты, 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1метилэтенил)-3а-[[3-метил-1-оксо-2-[(тетрагидро-1,1-диоксидо-3-тиенил)амино]бутил]амино]-1Нциклопента[а]хризен-9-ил].

Указанное в

30% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)- 102 022470

2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-(1,1-диоксо-тетрагидро-1-лямбда-6-тиофен-3-ил-амино)-3метилмасляную кислоту применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 747.5 (М+Н)+, 2.09 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.25 (Ьг. 5., 1Н), 7.19 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 5.28 (ά, I = 4.9 Гц, 1Н), 4.78 (5, 1Н), 4.65 (Ьг. 5., 1Н), 3.73 (άάά, I = 6.6, 6.7, 9.3 Гц, 1Н), 3.47 (άά, I = 7.2, 13.3 Гц, 1Н), 3.41 (άΐ, I = 4.1, 8.6 Гц, 1Н), 3.27 (Ьг. 5., 1Н), 3.17-3.07 (т, 1Н), 2.75-2.63 (т, 2Н), 2.59 (άά, I = 7.2, 13.0 Гц, 1Н), 2.43 (άά, I = 8.5, 12.2 Гц, 1Н), 2.35 (άά, I = 8.9, 12.8 Гц, 1Н), 2.25-2.16 (т, 1Н), 2.12 (άά, I = 6.3, 17.2 Гц, 1Н), 1.91-1.76 (ш, 3Н), 1.74 (Ьг. 5., 1Н), 1.71 (5, 3Н), 1.69 (Ьг. 5., 1Н), 1.58-1.47 (т, 6Н), 1.46-1.35 (т, 4Н), 1.35-1.28 (т, 1Н), 1.25 (ά, I = 9.8 Гц, 1Н), 1.18-1.12 (т, 2Н), 1.10 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.06 (ά, I = 7.3 Гц, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н), 0.93 (Ьг. 5., 3Н).

Пример 113.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пенτамеτил-3а-(1(метилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 17% из метил 4((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 1-(метилсульфонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 705.5 (М+Н)+, 2.04 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (ά, I = 8.5 Гц, 2Н), 7.20 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 6.88 (5, 1Н),

5.29 (άά, I = 1.5, 6.1 Гц, 1Н), 4.76 (ά, I = 1.5 Гц, 1Н), 4.10 (άά, I = 3.1, 8.8 Гц, 1Н), 3.60 (άάά, I = 3.5, 7.0,

10.2 Гц, 1Н), 3.40 (άΐ, I = 6.4, 9.6 Гц, 1Н), 2.96 (5, 3Н), 2.62-2.52 (т, 2Н), 2.42 (άά, I = 8.2, 11.6 Гц, 1Н), 2.31 (άάάά, I = 3.2, 3.4, 6.4, 9.7 Гц, 1Н), 2.21-2.16 (т, 1Н), 2.16-2.10 (т, 1Н), 2.03 (ΐάά, I = 3.2, 6.6, 13.0 Гц, 1Н), 1.99-1.89 (т, 2Н), 1.82-1.75 (т, 1Н), 1.75-1.72 (т, 1Н), 1.70 (5, 3Н), 1.69-1.66 (т, 1Н), 1.58-1.46 (т, 6Н), 1.46-1.29 (т, 5Н), 1.28-1.22 (т, 1Н), 1.14 (ά, I = 13.1 Гц, 2Н), 1.09 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.93 (5, 6Н).

Пример 114.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((δ)-1-(τреτ-буτоксикарбонил)-4,4дифторпирролидин-2-карбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 29% из метил 4((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата,

- 103 022470 следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что ^)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновую кислоту применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 763.5 (М+Н)+, 2.55 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (б, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.20 (б, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 6.46 (Ьг. з., 1Н), 5.29 (бб, 1 = 1.7, 6.3 Гц, 1Н), 4.72 (з, 1Н), 4.63 (Ьг. з., 1Н), 4.50 (б, 1 = 9.2 Гц, 1Н), 3.84 (Ьг. з., 1Н), 3.72 (1б, 1 = 6.7, 13.4 Гц, 1Н), 2.84 (Ьг. з., 1Н), 2.55 (б, 1 = 13.4 Гц, 1Н), 2.51-2.37 (т, 2Н), 2.12 (бб, 1 = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 1.96 (Ьг. з., 1Н), 1.73 (Ьг. з., 1Н), 1.70 (з, 4Н), 1.61 (Ьг. з., 2Н), 1.56 (Ьг. з., 9Н), 1.53-1.45 (т, 5Н), 1.45-1.37 (т, 3Н), 1.36-1.29 (т, 2Н), 1.28-1.23 (т, 1Н), 1.17-1.09 (т, 2Н), 1.08 (з, 3Н), 1.02 (з, 6Н), 0.94 (з, 3Н), 0.93 (з, 3Н).

Пример 115.

Получение 4-(1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пенτамеτил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-(2-(тиофен-2-сульфонамидо)ацетамидо)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в

31% из метил 4((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-(тиофен-2-сульфонамидо)уксусную кислоту применяли вместо 3(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 733.6 (М+Н)+, 2.06 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (б, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.73 (бб, 1 = 1.4, 5.0 Гц, 1Н), 7.66 (бб, 1 = 1.2, 3.7 Гц, 1Н), 7.20 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.16 (бб, 1 = 3.8, 5.0 Гц, 1Н), 6.88 (з, 1Н), 5.32-5.26 (т, 1Н), 4.78 (б, 1 = 1.5 Гц, 1Н), 3.58-3.45 (т, 2Н), 2.63-2.57 (т, 1Н), 2.56-2.50 (т, 1Н), 2.42 (бб, 1 = 8.2, 12.2 Гц, 1Н), 2.13 (бб, 1 = 6.3, 17.2 Гц, 1Н), 1.98-1.88 (т, 1Н), 1.87-1.76 (т, 2Н), 1.73 (Ьг. з., 1Н), 1.72 (з, 3Н), 1.701.66 (т, 1Н), 1.63-1.53 (т, 3Н), 1.53-1.46 (т, 4Н), 1.45-1.37 (т, 3Н), 1.37-1.30 (т, 2Н), 1.28-1.22 (т, 1Н),

1.14 (з, 3Н), 1.10 (б, 1 = 3.1 Гц, 1Н), 1.03 (з, 3Н), 1.02 (з, 3Н), 0.94 (з, 3Н), 0.94 (Ьг. з., 3Н).

- 104 022470

Пример 116.

Получение бензойной кислоты, 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1метилэтенил)-3а-[[1-оксо-2-[(тетрагидро-1,1-диоксидо-3-тиенил)амино]бутил]амино]-1Нциклопента[а]хризен-9-ил].

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 19% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-(1,1-диоксо-тетрагидро-1-лямбда-6-тиофен-3-ил-амино)-масляную кислоту применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 733.6 (М+Н)+, 2.00 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.38 (Ьг. 5., 1Н), 7.20 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.29 (б, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.77 (б, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 3.77 (Ьг. 5., 1Н), 3.51-3.36 (т, 2Н), 3.22-3.09 (т, 2Н), 2.65 (б, 1 = 15.9 Гц, 3Н), 2.37 (Ьг. 5., 2Н), 2.13 (бб, 1 = 6.4, 17.4 Гц, 1Н), 1.96-1.77 (т, 5Н), 1.73 (Ьг. 5., 1Н), 1.73 (5, 3Н), 1.72-1.67 (т, 1Н), 1.61-1.52 (т, 2Н), 1.50 (б, 1 = 2.1 Гц, 3Н), 1.48-1.30 (т, 6Н), 1.29-1.23 (т, 1Н), 1.22-1.14 (т, 2Н), 1.12 (5, 2Н), 1.09 (б, 1 = 1.8 Гц, 2Н), 1.08-1.05 (т, 1Н), 1.04 (б, 1 = 1.8 Гц, 4Н), 1.03 (б, 1 = 4.0 Гц, 4Н), 0.95 (Ьг. 5., 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н).

Пример 117.

Получение бензойной кислоты, 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1метилэтенил)-3а-[[(тетрагидро-1,1-диоксидо-2Н-1,2-тиазин-2-ил)ацетил]амино]-1Н-циклопента[а]хризен9-ил].

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 13% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(3-(диметиламино)пропанамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что (1,1-диоксо-1,6-[1,2]тиазинан-2-ил)уксусную кислоту применяли вместо 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 705.5 (М+Н)+, 2.01 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-б₄) δ = 7.92 (б, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.20 (б, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 6.83 (5, 1Н), 5.325.26 (т, 1Н), 4.77 (б, 1 = 1.5 Гц, 1Н), 4.64 (5, 1Н), 3.83-3.72 (т, 2Н), 3.63-3.46 (т, 2Н), 3.37 (5, 2Н), 3.213.11 (т, 2Н), 2.62-2.54 (т, 1Н), 2.53-2.50 (т, 1Н), 2.49-2.41 (т, 1Н), 2.32-2.23 (т, 2Н), 2.13 (бб, 1 = 6.6,

17.2 Гц, 1Н), 1.99-1.87 (т, 1Н), 1.78 (Ьг 5, 1Н), 1.77-1.73 (т, 3Н), 1.72 (5, 3Н), 1.71-1.67 (т, 1Н), 1.62-1.51 (т, 3Н), 1.48 (б, 1 = 5.2 Гц, 3Н), 1.46-1.31 (т, 5Н), 1.28-1.23 (т, 1Н), 1.14 (б, 1 = 13.4 Гц, 2Н), 1.11 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н).

Пример 118.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(4,4-дифторпиперидин-1ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)- 105 022470

2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной

5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, НС1 (403 мг, 0.694 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0.484 мл, 2.78 ммоль), бромуксусную кислоту (106 мг, 0.764 ммоль) и 2-(3Н[1,2,3]триазоло[4,5-в]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоуроний гексафторфосфат(У) (317 мг, 0.833 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и сырой остаток растворяли в ТНР (3.0 мл), фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя методику 3 ВЭЖХ, с получением метил 4((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-бромацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата (148.9 мг, 0.224 ммоль, выход 32.3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 664.6 (М+Н)+, 2.41 мин (методика 6).

Этап 2. Получение метил 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(4,4дифторпиперидин-1-ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аЕ,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-бромацетамидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (30 мг, 0.045 ммоль) в ТНР (3 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0.039 мл, 0.226 ммоль) и 4,4-дифторпиперидин, НС1 (21.34 мг, 0.135 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Добавляли дополнительные Ν,Νдиизопропилэтиламин (0.078 мл, 0.452 ммоль) и 4,4-дифторпиперидин, НС1 (40 мг, 0.354 ммоль), и смесь нагревали до 150°С под воздействием микроволн в течение 7.5 ч. Смесь концентрировали до коричнево- 106 022470 го вязкого масла. Сырой остаток растворяли в ТИР (1.5 мл), фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя методику 3 ВЭЖХ, с получением метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Шциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, ТРА (13.1 мг, 0.016 ммоль, выход 35.4%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 705.6 (М+Щ+, 2.95 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 7.94 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Η), 7.90-7.80 (т, 1Η), 7.21 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Η), 6.32 (5, 1Η), 5.31 (άά, 1 = 1.4, 6.0 Гц, 1Η), 4.77 (5, 1Η), 4.67 (5, 1Η), 3.93 (5, 3Η), 3.72-3.61 (т, 3Η), 3.513.41 (т, 5Η), 2.83 (ά, 1 = 2.7 Гц, 2Η), 2.63 (ά, 1 = 13.1 Гц, 1Η), 2.56 (άΐ, 1 = 5.3, 10.9 Гц, 1Η), 2.39 (άά, 1 = 8.2, 12.8 Гц, 1Η), 2.12 (άά, 1 = 6.4, 17.1 Гц, 1Η), 1.91-1.81 (т, 1Η), 1.79-1.73 (т, 2Η), 1.72 (5, 3Η), 1.70-1.64 (т, 1Η), 1.54-1.40 (т, 7Η), 1.39-1.26 (т, 3Η), 1.26-1.21 (т, 1Η), 1.18-1.09 (т, 2Η), 1.04 (5, 3Η), 1.02 (5, 3Η), 1.00 (5, 3Η), 0.95 (Ьг. 5., 3Η), 0.94 (Ьг. 5., 3Η).

Этап 3. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(4,4-дифторпиперидин-1ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(4,4-дифторпиперидин-1ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (13.1 мг, 0.019 ммоль) в ТЧЕ (3 мл) добавляли 0.753 молярный водный раствор иОМ-ШО (0.149 мл, 0.074 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали до коричневого вязкого масла, и сырой материал очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя методику 3 ВЭЖХ, с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА (9.4 мг, 0.012 ммоль, выход 62.8%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 691.6 (М+Η/, 2.34 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, метанолШ₄) δ = 7.92 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Η), 7.43 (5, 1Η), 7.20 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Η), 5.30 (άά, 1 = 1.7, 6.3 Гц, 1Η), 4.75 (ά, 1 = 1.2 Гц, 1Η), 4.66 (ά, 1 = 1.5 Гц, 1Η), 3.71-3.58 (т, 2Η), 3.24 (Ьг. 5., 3Η), 2.67-2.61 (т, 1Η), 2.57 (άΐ, 1 = 5.3, 11.1 Гц, 1Η), 2.41 (άά, 1 = 8.2, 12.5 Гц, 1Η), 2.33-2.22 (т, 4Η), 2.13 (άά, 1 = 6.4, 17.1 Гц, 1Η), 1.95-1.83 (т, 1Η), 1.81 (ά, 1 = 9.2 Гц, 2Η), 1.74 (Ьг. 5., 1Η), 1.72 (5, 3Η), 1.71-1.67 (т, 1Η), 1.59-1.43 (т, 8Η), 1.42-1.31 (т, 3Η), 1.29-1.23 (т, 1Η), 1.18-1.12 (т, 2Η), 1.09 (5, 3Η), 1.04 (5, 3Η), 1.02 (5, 3Η), 0.95 (5, 3Η), 0.94 (Ьг. 5., 3Η).

Пример 119.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(3,3-дифторпирролидин-1ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 38% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной

- 107 022470 кислоты, за исключением того, что 3,3-дифторпирролидин, НС1, применяли вместо 4,4дифторпиперидина, НС1, на этапе 2. ЖХ/МС: т/е 677.5 (М+Н)+, 2.26 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 7.92 (4, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.40 (5, 1Н), 7.20 (4, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.29 (44, 1 = 1.7, 6.3 Гц, 1Н), 4.75 (4, 1 = 1.2 Гц, 1Н), 4.65 (5, 1Н), 3.59-3.44 (т, 2Н), 3.43-3.36 (т, 1Н), 3.313.20 (т, 2Н), 2.63-2.55 (т, 1Н), 2.55-2.47 (т, 3Н), 2.47-2.39 (т, 1Н), 2.13 (44, 1 = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 1.941.83 (т, 1Н), 1.81-1.76 (т, 2Н), 1.76-1.73 (т, 1Н), 1.72 (5, 3Н), 1.70-1.65 (т, 1Н), 1.57-1.46 (т, 6Н), 1.461.40 (т, 2Н), 1.39-1.31 (т, 2Н), 1.26 (44, 1 = 2.7, 10.7 Гц, 1Н), 1.19-1.10 (т, 2Н), 1.09 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н).

Общая методика для параллельного синтеза С-17 амидов:

Приготавливали исходный раствор метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, НС1 (0.990 г, 1.7 ммоль), и ΌΙΡΕΑ (1.10 г, 8.52 ммоль) в ОСЕ (13 мл). Приготавливали исходный раствор НАТИ (1.94 г, 5.11 ммоль) в ОСЕ (13 мл). К каждой из карбоновых кислот (0.393 ммоль), навешанных в 16x100 мм колбы Уитона, добавляли 1 мл исходного раствора НАТИ. Колбы закрывали и встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин перед добавлением 1 мл раствора метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, НС1/Э1РЕА. в каждую колбу. Колбы закрывали и встряхивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Образцы концентрировали. Приготавливали исходный раствор моногидрата гидроксида лития (0.286 г, 6.81 ммоль) в воде (6.50 мл). К каждой из реакционных колб добавляли 2.5 мл ТНР и 0.5 мл исходного раствора гидроксида лития. Колбы закрывали, и реакционные смеси перемешивали при 75°С в течение 18 ч. Добавляли дополнительные 0.5 мл исходного раствора гидроксида лития и перемешивали при 75°С в течение дополнительных 48 ч. Образцы концентрировали, повторно растворяли в малом количестве смеси ТНР и метанола, фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ.

Пример 120.

Получение бензойной кислоты, 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1метилэтенил)-3а-[(3-пиридинилацетил)амино]-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил].

Указанное

из метил

4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общей методике, описанной выше для параллельного синтеза С-17 амидов, с применением пиридилуксусной кислоты гидрохлорида в качестве реакционной карбоновой кислоты. ЖХ/МС: т/е 649.6 (М+Н)+, 4.09 мин (методика 3).

Пример 121.

- 108 022470

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК,11аδ,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-(2-(пиридин-3-илокси)ацетамидо)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное

из метил

4((1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК,11аδ,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общей методике, описанной выше для параллельного синтеза С-17 амидов, с применением 3пиридилоксиуксусной кислоты в качестве реакционной карбоновой кислоты. ЖХ/МС: т/е 665.6 (М+Н)+, 4.37 мин (методика 3).

Пример 122.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК,11аδ,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-(2(пиперидин-1-ил)ацетамидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное

из метил

4((1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК,11аδ,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общей методике, описанной выше для параллельного синтеза С-17 амидов, с применением пиперидин-1-илуксусной кислоты гидрохлорида в качестве реакционной карбоновой кислоты. ЖХ/МС: т/е 655.7 (М+Н)+, 4.68 мин (методика 3).

Пример 123.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК, 11ηδ, 11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-(2-(диизопропиламино)ацетамидо)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное

из метил

4((1К,3аδ,5аК,5ЪК,7аК,11аδ,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общей методике, описанной выше для параллельного синтеза С-17 амидов, с применением диизопропиламино-уксусной кислоты в качестве реакционной карбоновой кислоты. ЖХ/МС: т/е 671.7 (М+Н)+, 4.99 мин (методика 3).

Ή ЯМР (599 МГц, <^ΜδО_С^С1з>) δ = 8.45-8.37 (т, 1Н), 7.89 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.69-7.65 (т, 1Н), 7.24-7.20 (т, 2Н), 5.31-5.24 (т, 1Н), 4.79-4.73 (т, 1Н), 4.67-4.62 (т, 1Н), 3.95 (Ъг. 5., 2Н), 3.66 (ά, 1 = 5.9 Гц, 3Н), 2.94 (5, 1Н), 2.78 (5, 1Н), 2.74 (Ъг. 5., 1Н), 2.63 (ά, 1 = 13.5 Гц, 1Н), 2.30 (ί, 1 = 9.1 Гц, 1Н), 2.13 (άά, 1 = 6.2, 16.7 Гц, 1Н), 2.07-1.98 (т, 1Н), 1.75 (Ъг. 5., 1Н), 1.72 (5, 4Н), 1.69-1.61 (т, 1Н), 1.52-1.41 (т, 8Н), 1.36-1.33 (т, 3Н), 1.33-1.31 (т, 2Н), 1.30-1.28 (т, 3Н), 1.28-1.25 (т, 3Н), 1.09 (5, 6Н), 1.01 (5, 6Н), 0.93 (Ъг. 5., 6Н).

- 109 022470

Пример 124.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-(2метилпиперидин-1-ил)ацетамидо)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное

из метил

4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общей методике, описанной выше для параллельного синтеза С-17 амидов, с применением (2метилпиперидин-1-ил)уксусной кислоты в качестве реакционной карбоновой кислоты. ЖХ/МС: т/е 669.7 (М+Н)+, 4.73 мин (методика 3).

Пример 125.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(4-фторфениламино)ацетамидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общей методике, описанной выше для параллельного синтеза С-17 амидов, с применением (4фторфениламино)уксусной кислоты в качестве реакционной карбоновой кислоты. ЖХ/МС: т/е 681.7 (М+Н)+, 6.62 мин (методика 3).

Пример 126.

Получение 4-(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-(2-(пиримидин-2-ил)ацетамидо)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общей методике, описанной выше для параллельного синтеза С-17 амидов, с применением 2пиримидинуксусной кислоты в качестве реакционной карбоновой кислоты. ЖХ/МС: т/е 650.6 (М+Н)+, 5.57 мин (методика 3).

Ή ЯМР (599 МГц, <ОМ8О_СЭС1₃,>) δ = 8.78 (ά, I = 4.7 Гц, 2Н), 7.88 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.29 (5, 1Н), 7.22 (ά, I = 7.6 Гц, 2Н), 5.28 (ά, I = 5.3 Гц, 1Н), 4.75 (5, 1Н), 4.62 (Ьг. 5., 1Н), 3.93 (5, 1Н), 3.82 (ά, I = 14.6 Гц, 1Н), 2.77-2.72 (т, 1Н), 2.63 (ά, I = 12.9 Гц, 1Н), 2.40-2.32 (т, 1Н), 2.16-2.04 (т, 1Н), 2.00-1.81 (т, 2Н), 1.73 (Ьг. 5., 2Н), 1.71 (5, 3Н), 1.67-1.52 (т, 4Н), 1.50-1.39 (т, 7Н), 1.36-1.20 (т, 7Н), 0.99 (Ьг. 5., 6Н), 0.98 (Ьг. 5., 3Н), 0.93 (Ьг. 5., 3Н), 0.93 (Ьг. 5., 3Н).

- 110 022470

Пример 127.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-(2-(пиридин-2-ил)ацетамидо)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное

из метил

4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общей методике, описанной выше для параллельного синтеза С-17 амидов, с применением 2пиридилуксусной кислоты гидрохлорида в качестве реакционной карбоновой кислоты. ЖХ/МС: т/е 649.6 (М+Н)+, 4.23 мин (методика 3).

Пример 128.

Получение 4-(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-(2-(пиридин-3-ил)ацетамидо)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное

из метил

4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общей методике, описанной выше для параллельного синтеза С-17 амидов, с применением 3пиридилуксусной кислоты гидрохлорида в качестве реакционной карбоновой кислоты. ЖХ/МС т/е 649.6 (М+Н)+, 4.07 мин (методика 3).

’Н ЯМР (599 МГц, 1)\18О С1)С1_;·) δ = 8.49 (ά, I = 5.3 Гц, 2Н), 7.88 (5, 2Н), 7.33 (ά, I = 5.3 Гц, 2Н), 7.22 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.17 (5, 1Н), 5.28 (ά, I = 5.3 Гц, 1Н), 4.86-4.81 (т, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 4.63 (Ьг 5, 1Н), 3.66 (ά, I = 12.9 Гц, 1Н), 3.49 (ά, I = 12.9 Гц, 1Н), 2.85-2.79 (т, 1Н), 2.60-2.56 (т, 1Н), 2.35-2.28 (т, 1Н), 2.12 (άά, I = 6.4, 17.0 Гц, 1Н), 2.06 (ί, I = 11.1 Гц, 1Н), 1.87-1.79 (т, 1Н), 1.73 (Ьг 5, 2Н), 1.71 (5, 3Н), 1.611.50 (т, 2Н), 1.50-1.35 (т, 6Н), 1.37-1.27 (т, 3Н), 1.24 (ά, 1 = 9.4 Гц, 3Н), 1.13-1.05 (т, I = 12.9 Гц, 1Н), 1.03-1.00 (т, 6Н), 0.97 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

Пример 129.

Получение 4-((18,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)ацетил)амино)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

- 111 022470

Этап 1. Получение метил 4-[(18,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[2-(1,1-диоксо-1,4тиазинан-4-ил)ацетил]амино]-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1,2,3,4,5,6,7,7а,11,11Ь,12,13,13а,13Ьтетрадекагидроциклопента[а]хризен-9-ил]бензоата.

Раствор метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (152 мг, 0.211 ммоль) в ТНР (10 мл) продували Ν₂ (г) и добавляли гидроксид палладия (44.5 мг, 0.063 ммоль). Реакционную смесь продували Н₂ (г), затем перемешивали в атмосфере Н2 (г). Через 68 ч реакционную смесь продували Ν2 (г), катализатор удаляли фильтрованием через слой целита и промывали ЭСМ. Полученный в результате жидкий фильтрат концентрировали до вязкого масла, которое растворяли в ТНР (2.0 мл), фильтровали и подвергали для очистки обращеннофазовой ВЭЖХ, с использованием методики 5 ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке соединения (28.8 мг, 0.040 ммоль, выход 18.89%; выход 62.8% в расчете на восстановленный исходный материал). ЖХ/МС: т/ζ 721.6 (М+Н+), время удерживания 2.655 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 8.47 (Ьг. 5., 2Н), 7.95 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.22 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 6.98 (5, 1Н), 5.32 (άά, 1 = 1.5, 6.1 Гц, 1Н), 3.94 (5, 3Н), 3.69-3.61 (т, 1Н), 3.58-3.52 (т, 4Н), 3.31-3.27 (т, 3Н), 2.65 (ά, 1 = 11.6 Гц, 1Н), 2.37 (άά, 1 = 7.5, 12.7 Гц, 1Н), 2.20-2.11 (т, 1Н), 1.98-1.86 (т, 1Н), 1.72 (ά, 1 = 15.9 Гц, 3Н), 1.62-1.52 (т, 3Н), 1.52-1.36 (т, 9Н), 1.34-1.23 (т, 3Н), 1.21-1.14 (т, 2Н), 1.03 (5, 3Н), 1.02 (Ьг. 5., 3Н), 1.01 (Ьг. 5., 3Н), 0.95 (5, 6Н), 0.91 (ά, 1 = 7.0 Гц, 3Н), 0.81 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н).

Этап 2. Получение 4-((18,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)ацетил)амино)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

К раствору метил 4-[(18,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[2-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4ил)ацетил]амино]-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1,2,3,4,5,6,7,7а,11,11Ь,12,13,13а,13Ьтетрадекагидроциклопента[а]хризен-9-ил]бензоата, ТРА (33 мг, 0.040 ммоль) в ТНР (объем: 3 мл) добавляли 0.753 молярный раствор моногидрата гидроксида лития (0.316 мл, 0.158 ммоль) в Н₂О. Реакционную смесь нагревали до 75°С. Через 5.5 ч реакционную смесь концентрировали досуха. Сырой остаток растворяли в ТНР (1.2 мл), МеОН (0.3 мл) и 1Ν НС1 (0.2 мл). Раствор фильтровали и подвергали для очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ, с использованием методики 3 ВЭЖХ, с получением 4((18,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)ацетил)амино)-1изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА (17.9 мг, 0.021 ммоль, выход 54.1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/ζ 707.6 (М+Н+), время удерживания 2.030 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-ά^ δ = 7.93 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.21 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.13 (5, 1Н), 5.31 (άά, 1 = 1.5, 6.1 Гц, 1Н), 3.26-3.22 (т, 5Н), 3.21-3.15 (т, 4Н), 2.66-2.59 (т, 1Н), 2.37 (άά, 1 = 6.7, 12.5 Гц, 1Н), 2.17 (άά, 1 = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 1.99-1.91 (т, 1Н), 1.80-1.70 (т, 4Н), 1.67-1.57 (т, 2Н), 1.57-1.45 (т, 9Н), 1.44-1.39 (т, 1Н), 1.39-1.26 (т, 3Н), 1.18-1.11 (т, 2Н), 1.09 (5, 3Н), 1.04 (5, 6Н), 0.96 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.91 (ά, 1 = 7.0 Гц, 3Н), 0.82 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н).

Пример 130.

Получение 4-((18,3а8,5аК,5ЬК,7а8,98,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)ацетил)амино)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 112 022470

тиазинан-4-ил)ацетил]амино]-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1,2,3,4,5,6,7,7а,9,10,11,11Ь, 12,13,13а,13Ь -гексадекагидроциклопента[а] хризен-9-ил] бензоата.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (51 мг, 0.071 ммоль) в ТНР (3 мл) добавляли палладий на активированном угле (содержание Ρά 10%) (18 мг, 0.017 ммоль). Реакционную смесь медленно продували путем барботирования Н₂ (г) через смесь на протяжении 30 мин, и затем смесь перемешивали в атмосфере Н₂(г). Через 24 ч реакционную смесь продували Ν₂ (г), и добавляли больше катализатора (36 мг, 0.034 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н₂ (г) в течение дополнительных 24 ч. Смесь затем продували Ν2 (г), отфильтровывали катализатор и промывали ТНР. Жидкий фильтрат концентрировали. Сырой остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя методику 5 ВЭЖХ, с получением метил 4-[(1§,5аК,5ЬК,7а8,9§,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[2-((1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4ил)ацетил]амино]-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1,2,3,4,5,6,7,7а,9,10,11,11Ь,12,13,13а,13Ьгексадекагидроциклопента[а]хризен-9-ил]бензоата, ТРА (24.4 мг, 0.029 ммоль, выход 41.1%), в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/ζ 723.6 (М+Н+), время удерживания 2.648 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 7.94 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.25 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.13 (Ьг. 5., 2Н), 7.05 (5, 1Н), 3.56-3.49 (т, 1Н), 3.48-3.39 (т, 5Н), 3.27-3.19 (т, 4Н), 2.66 (ά, 1 = 12.5 Гц, 1Н), 2.42 (άά, 1 = 3.2, 13.3 Гц, 1Н), 2.40-2.34 (т, 1Н), 2.16-2.07 (т, 1Н), 1.96-1.90 (т, 1Н), 1.74-1.60 (т, 6Н), 1.59-1.51 (т, 2Н), 1.51-1.38 (т, 9Н), 1.37-1.31 (т, 2Н), 1.30-1.26 (т, 1Н), 1.21-1.10 (т, 2Н), 1.03 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.95 (5, 1Н), 0.91 (ά, 1 = 7.0 Гц, 3Н), 0.81 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 0.78 (5, 3Н), 0.72 (5, 3Н).

¹³С ЯМР (хлороформ-ά) δ ррт 167.7, 167.2, 149.5, 129.8, 129.4, 128.4, 128.3, 127.5, 65.9, 58.8, 57.3, 55.7, 51.8, 51.3, 49.9, 49.9, 48.2, 44.7, 41.9, 40.4, 40.3, 37.9, 37.4, 37.3, 34.5, 34.0, 29.4, 29.2, 28.1, 26.8, 26.2, 24.6, 22.6, 21.8, 20.4, 18.5, 17.4, 16.1, 15.6, 14.5, 14.1.

Этап 2. Получение 4-(1§,3а8,5аК,5ЬК,7а8,9§,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((1,1-диоксидо)-4тиоморфолинил)ацетил)амино)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

К раствору 4-[(1§,5аК,5ЬК,7а8,9§,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[2-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4ил)ацетил]амино]-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1,2,3,4,5,6,7,7а,9,10,11,11Ь,12,13,13а,13Ьгексадекагидроциклопента[а]хризен-9-ил]бензоата, ТРА (24.3 мг, 0.029 ммоль), в ТНР (3 мл) добавляли 0.753 молярный водный раствор моногидрата гидроксида лития (0.232 мл, 0.116 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 75°С. Через 5.5 ч реакционную смесь концентрировали досуха. Сырой остаток растворяли в ТНР (1.2 мл), МеОН (0.3 мл) и 1Ν НС1 (0.2 мл). Полученный в результате раствор фильтровали и очищали, используя методику 3 препаративной ВЭЖХ, с получением 4((18,3а8,5аК,5ЬК,7а8,9§,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)ацетил)амино)-1изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА (16.5 мг, 0.020 ммоль, выход 69.1%), в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/ζ 709.6 (М+Н+), время удерживания 2.072 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, метанолШ₄) δ = 7.91 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.26 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.11 (5, 1Н), 3.253.20 (т, 6Н), 3.17 (ά, 1 = 5.5 Гц, 4Н), 2.65-2.59 (т, 1Н), 2.44 (άά, 1 = 2.7, 13.1 Гц, 1Н), 2.37 (άά, 1 = 7.0, 12.5 Гц, 1Н), 2.19-2.04 (т, 1Н), 1.98-1.89 (т, 1Н), 1.85 (ά, 1 = 13.1 Гц, 1Н), 1.74 (άά, 1 = 3.7, 7.9 Гц, 2Н), 1.711.60 (т, 3Н), 1.56-1.45 (т, 8Н), 1.44-1.37 (т, 4Н), 1.36-1.25 (т, 2Н), 1.16-1.09 (т, 2Н), 1.05 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.95 (ά, 1 = 2.1 Гц, 1Н), 0.91 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 0.81 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 0.78 (5, 3Н), 0.72 (5, 3Н).

- 113 022470

Пример 130-1.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(карбоксиформамидо)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 25% как побочный продукт в процессе гидролиза сложного эфира на этапе 2 получения 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2(диметиламино)-2-оксоацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты. ЖХ/МС: т/е 600.5 (М-Н)^-, 1.33 мин (методика 5).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ = 8.02 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.26 (б, 1 = 8.2 Гц, 3Н), 5.33 (б, 1 = 4.9 Гц, 1Н), 4.80 (з, 1Н), 4.70 (з, 1Н), 3.84-3.80 (т, 1Н), 2.59 (б, 1 = 10.1 Гц, 1Н), 2.54 (б, 1 = 5.2 Гц, 1Н), 2.46 (бб, 1 = 8.4, 11.7 Гц, 1Н), 2.18-2.11 (т, 1Н), 1.91 (ббб, 1 = 3.1, 3.3, 6.8 Гц, 2Н), 1.83-1.75 (т, 2Н), 1.74 (з, 3Н), 1.62-1.34 (т, 12Н), 1.28 (з, 1Н), 1.27-1.12 (т, 3Н), 1.07 (з, 3Н), 1.05 (з, 3Н), 1.02 (з, 3Н), 0.97 (Ьг. з., 3Н), 0.96 (Ьг. з., 3Н).

Пример 130-2.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(1-(τреτ-буτоксикарбониламино)циклопропанкарбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору смеси метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.302 г, 0.555 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0.580 мл, 3.33 ммоль) в ИСМ (5 мл) добавляли 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоуроний

- 114 022470 гексафторфосфат(У) (0.465 г, 1.222 ммоль) и 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоновую кислоту (0.223 г, 1.111 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ЭСМ (20 мл) и добавляли силикагель (4 г). Смесь концентрировали досуха и сушили под вакуумом до свободнотекучего порошка. Материал загружали в колонку с силикагелем (25 г картридж), градиент 100% гексаны до 25% ЕЮАс в гексанах, объем 240 мл, удерживание 25% ЕЮАс в гексанах, с получением метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(1-(третбутоксикарбониламино)циклопропанкарбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (234 мг, 0.309 ммоль, выход 55.6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 727.4 (М+Н)+, 5.17 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 7.97-7.89 (т, 2Н), 7.20 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 6.47 (Ьг. 5., 1Н), 5.30 (άά, 1 = 6.3, 1.7 Гц, 1Н), 5.16-5.06 (т, 1Н), 4.72 (ά, 1 = 1.8 Гц, 1Н), 4.62 (5, 1Н), 4.19-4.09 (т, 1Н), 3.92 (5, 3Н), 2.66-2.60 (т, 1Н), 2.49 (ά, 1 = 4.6 Гц, 2Н), 2.11 (άά, 1 = 17.1, 6.4 Гц, 1Н), 2.07-1.96 (т, 1Н), 1.53 (5, 9Н), 1.46 (5, 3Н), 1.43 (ά, 1 = 2.1 Гц, 1Н), 1.37 (ά, 1 = 3А Гц, 1Н), 1.34 (ά, 1 = 3.7 Гц, 1Н), 1.26 (άά, 1 = 7.0, 3.1 Гц, 1Н), 1.19-1.16 (т, 1Н), 1.12 (Ьг. 5., 3Н), 1.10-1.07 (т, 1Н), 1.01 (5, 3Н), 1.01-0.99 (т, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н).

Этап 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(1-(третбутоксикарбониламино)циклопропанкарбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (101 мг, 0.139 ммоль) в ТНР (5 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (17.49 мг, 0.417 ммоль) в воде (1.000 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 75°С. Через 18 ч реакционную смесь концентрировали. Остаток повторно растворяли в ТНР/МеОН, добавляли силикагель (2 г) и смесь концентрировали досуха. Абсорбируемый материал загружали в колонку с силикагелем (25 г картридж) и элюировали смесью 0% В (растворитель В = (90.10 ЭСМ МеОН, А = 100% ЭСМ) до 50% В объемом 180 мл, затем удерживание при 50% В объемом 900 мл. Таким образом получали 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойную кислоту (39 мг, 0.054 ммоль, выход 38.6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС т/е 713.6 (М+Н)+, 2.32 мин (методика 1).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 С1ХТ метанол-ά,,) δ = 7.92 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.20 (ά, 1 = 8.2 Гц, 3Н), 6.62 (Ьг 5, 1Н), 5.33-5.24 (т, 1Н), 4.72 (5, 1Н), 4.63 (5, 1Н), 2.61-2.36 (т, 3Н), 2.13 (άά, 1 = 11.2, 6.3 Гц, 1Н), 2.041.95 (т, 1Н), 1.73 (Ьг 5, 1Н), 1.71 (5, 3Н), 1.41 (ά, 1 = 6.1 Гц, 2Н), 1.26 (Ьг 5, 9Н), 1.15 (5, 3Н), 1.10 (Ьг 5, 1Н), 1.03 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.88 (ά, 1 = 6.7 Гц, 2Н), 0.86-0.83 (т, 2Н).

Пример 130-3.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

- 115 022470

(((бензилокси)карбонил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, НС1 (265 мг, 0.457 ммоль), в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.278 мл, 1.598 ммоль), (1К,33)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-2,2диметилциклобутанкарбоновую кислоту (152 мг, 0.548 ммоль) (для получения см.: 1. Адш1ега е1 а1. Те1гаЬеДгоп Л5утте1гу 2008, 19, 302) и О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуроний гексафторфосфат (226 мг, 0.594 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С. Через 6 ч смесь разбавляли Е1ОАс (30 мл) и промывали 1Ν НС1 (5 мл). Водный слой экстрагировали Е1ОАс (25 мл). Объединенный органический слой промывали 5% NаНСОз, рассолом, сушили над М§3О₄, фильтровали и концентрировали с получением светло-коричневого вязкого масла. Материал растворяли в БСМ, загружали на силикагельную колонку и элюировали смесью 97:3 БСМ:МеОН с получением метил 4((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((1К,33)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-2,2диметилциклобутанкарбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (335 мг, 0.355 ммоль, выход 78%) в виде коричневой пены. ЖХ/МС: т/е 802.4 (М+Н)+, 4.23 мин (методика 8).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) δ = 7.95 (Д, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 7.40-7.37 (т, 5Н), 7.21 (Д, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 5.31 (Д, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 5.18-5.12 (т, 2Н), 5.10-5.06 (т, 1Н), 4.97 (5, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 3.93 (5, 3Н), 2.85 (5, 6Н), 2.69-2.55 (т, 2Н), 2.44-2.29 (т, 3Н), 2.17-2.09 (т, 2Н), 1.94-1.81 (т, 3Н), 1.72 (5, 3Н), 1.70-1.66 (т, 1Н), 1.62-1.52 (т, 4Н), 1.46 (Д, 1 = 13 Гц, 1Н), 1.42 (Д, 1 = 2.7 Гц, 1Н), 1.37 (5, 3Н), 1.32-1.22 (т,3Н), 1.15 (Д, 1 = 11.7 Гц, 2Н), 1.09 (5,2Н), 1.02 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.95 (5, 6Н).

Этап 2. Получение 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((1К,33)-3(((бензилокси)карбонил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензойной кислоты.

К раствору метил 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((1К,33)-3(((бензилокси)карбонил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоксамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата (135 мг, 0.168 ммоль) в ТНР (5 мл), МеОН (2 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (0.014 мл, 0.504 ммоль) в воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 75°С. Через 4 ч смесь концентрировали до белой пасты. Сырой материал растворяли в ТНР (1.75 мл), МеОН (1 мл) и 1Ν НС1 (0.25 мл) и подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя методику 11 ВЭЖХ, и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (30.4 мг, 0.035 ммоль, выход 21.09%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 789.4 (М+Н)+, 3.14 мин (методика 8).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) δ ррт 8.02 (Д, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 7.41-7.37 (т, 4Н), 7.36 (Д, 1 = 3.4 Гц, 1Н), 7.25 (Д, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 5.33 (Д, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 5.19-5.07 (т, 3Н), 4.99 (Ьг. 5., 1Н), 4.77 (5, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 3.98-3.88 (т, 1Н), 2.70-2.55 (т, 3Н), 2.47-2.28 (т, 3Н), 2.19-2.09 (т, 2Н), 1.99-1.87 (т, 1Н), 1.76 (Д, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 1.72 (5, 3Н), 1.71-1.63 (т, 2Н), 1.58 (Д, 1 = 8.1 Гц, 3Н), 1.50 (Ьг. 5., 3Н), 1.43 (Ьг. 5., 1Н), 1.37 (Ьг. 5., 3Н), 1.33 (Д, 1 = 12.2 Гц, 2Н), 1.28 (5, 3Н), 1.24 (Д, 1 = 7.1 Гц, 1Н), 1.16 (Д, 1 = 12.2 Гц, 2Н), 1.09 (5, 3Н), 1.02 (5, 6Н), 1.01 (Ьг. 5., 3Н), 0.96 (5, 6Н).

Раздел 4. Сульфониламиды.

- 116 022470

Пример 131.

Получение 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-(пиридин-2-илметилсульфонамидо)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-3а-(пиридин-2-илметилсульфонамидо)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

Метил 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоат (0.100 г, 0.184 ммоль) объединяли с пиридин-2-илметансульфонилхлоридом, солью трифлатной кислоты (0.189 г, 0.552 ммоль). К смеси добавляли безводный 1,4-диоксан (1.5 мл) с последующим добавлением Э1РЕА (0.095 г, 0.736 ммоль). Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Сырую реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в смеси МеОН и ТНР, и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Указанное в заголовке соединение отделяли в виде белой твердой моно-ТРА соли (66 мг, выход 44%). ЖХ/МС: т/ζ 699 (М+Н+), время удерживания 3.03 мин (методика 11).

Ή ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь С1)С1_; и МеОЭ, МеОЭ 1оск) δ ррт 0.93 (к, 3Н), 0.94 (к, 3Н), 1.01 (ά, 1 = 1.76 Гц, 6Н), 1.07-1.20 (т, 5Н), 1.21-1.28 (т, 1Н), 1.34-1.57 (т, 11Н), 1.63-1.78 (т, 6Н), 1.78-1.95 (т, 2Н), 1.95-2.05 (т, 1Н), 2.12 (άά, 1 = 17.19, 6.40 Гц, 1Н), 2.31-2.41 (т, 1Н), 2.41-2.51 (т, 1Н), 2.61 (ΐά, 1 = 10.98, 4.64 Гц, 1Н), 3.90 (к, 3Н), 4.56-4.59 (т, 1Н), 4.64 (Ьг. к., 1Н), 4.75 (ά, 1 = 1.51 Гц, 1Н), 5.28 (άά, 1 = 6.02, 1.51 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1 = 8.28 Гц, 2Н), 7.53 (Ьг. к., 1Н), 7.70 (ά, 1 = 6.27 Гц, 1Н), 7.90 (т, 1 = 8.28 Гц, 2Н), 7.98 (ΐ, 1 = 7.78 Гц, 1Н), 8.67 (Ьг. к., 1Н).

Этап 2. Получение 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-3а-(пиридин-2-илметилсульфонамидо)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

В 1 мензурке с РТРЕ завинчивающейся крышкой объединяли метил 4((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-3а-(пиридин-2илметилсульфонамидо)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н- 117 022470 циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.060 г, 0.086 ммоль), моногидрат гидроксида лития (0.022 г, 0.515 ммоль), 1,4-диоксан (0.8 мл) и воду (0.4 мл). Мензурку герметично закрывали и нагревали с перемешиванием при 75°С в течение 7 мин. Добавляли небольшие количества МеОН и ТНГ до полного растворения всех твердых веществ и смесь фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Моно-ТГА соль продукта отделяли после очистки в виде белого твердого вещества (56 мг, выход 96%). ЖХ/МС: т/ζ 685 (М+Н+), время удерживания 2.62 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт 0.94 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 1.02 (4, 1 =

2.14 Гц, 6Н), 1.09-1.20 (т, 5Н), 1.22-1.29 (т, 1Н), 1.29-1.40 (т, 1Н), 1.40-1.60 (т, 9Н), 1.65-1.80 (т, 6Н), 1.82-2.02 (т, 3Н), 2.13 (44, 1 = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.33-2.41 (т, 1Н), 2.41-2.49 (т, 1Н), 2.64 (ΐ4, 1 = 11.06, 4.73 Гц, 1Н), 4.64 (5, 3Н), 4.77 (4, 1 = 1.53 Гц, 1Н), 5.29 (44, 1 = 6.26, 1.68 Гц, 1Н), 7.20 (4, 1 = 8.54 Гц, 2Н), 7.61-7.67 (т, 1Н), 7.80 (4, 1 = 7.93 Гц, 1Н), 7.92 (4, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 8.11 (ΐ4, 1 = 7.78, 1.53 Гц, 1Н), 8.69 (4, 1 = 3.97 Гц, 1Н).

Раздел 5. Амины.

Пример 132.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-фторпиридин-4-ил)метиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-фторпиридин-4ил)метиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, НС1 (318 мг, 0.548 ммоль) в ΩίΈ (10 мл) добавляли ледяную уксусную кислоту (0.314 мл, 5.48 ммоль), ацетат натрия (67.4 мг, 0.822 ммоль), 2-фторпиридин-4карбоксальдегид (206 мг, 1.644 ммоль) и 4А молекулярные сита. Реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли триацетоксигидроборат натрия (581 мг, 2.74 ммоль), и полученную в результате смесь нагревали до 65°С в течение 7.5 ч, затем смесь оставляли при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (50 мл) и промывали насыщенным ЫаНСО₃ (20 мл). Водный слой экстрагировали ЭСМ (2x25 мл). Объединенный органический слой высушивали над М§§О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный в результате темно-коричневый остаток растворяли в ТНГ (3 мл) и МеОН (0.6 мл), фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя методику 3 ВЭЖХ, с получением метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-фторпиридин-4-ил)метиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, ТГА (218.4 мг, 0.285 ммоль, выход 52.0%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 653.4 (М+Н)+, 2.69 мин (методика 6).

- 118 022470

Этап 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-фторпиридин-4ил)метиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-фторпиридин-4ил)метиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, ТРА (77.7 мг, 0.101 ммоль) в ТНР (3 мл) добавляли 0.753 молярный водный раствор ЫОН-Н₂О (0.539 мл, 0.405 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 75°С. Через 4 ч реакционную смесь концентрировали. Сырой остаток растворяли в ТНР (1.5 мл) и МеОН (200 мкл), фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя методику 3 ВЭЖХ, с получением 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-фторпиридин-4-ил)метиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА (30.6 мг, 0.037 ммоль, выход 36.1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 637.7 (М-Н^)-, 3.12 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 8.24 (ά, I = 5.2 Гц, 1Н), 7.92 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.43 (ά, I = 5.2 Гц, 1Н), 7.24 (5, 1Н), 7.20 (ά, I = 8.5 Гц, 2Н), 5.29 (άά, I = 1.7, 6.3 Гц, 1Н), 4.78 (5, 1Н), 4.17 (Ьг. 5., 2Н), 2.78-2.69 (т, 1Н), 2.18-2.10 (т, 2Н), 2.09-2.01 (т, 2Н), 1.98 (άά, I = 3.1, 11.9 Гц, 1Н), 1.96-1.88 (т, 1Н), 1.83-1.76 (т, 1Н), 1.72 (5, 3Н), 1.70-1.64 (т, 1Н), 1.63-1.40 (т, 10Н), 1.39-1.31 (т, 1Н), 1.31-1.23 (т, 2Н), 1.13 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н).

¹³С ЯМР (1:1 СОС1₃:МеОП) δ ррт 15.3, 16.6, 17.4, 19.5, 20.6, 21.8, 22.2, 26.1, 27.6, 29.0, 29.5, 30.2, 33.9, 34.6, 37.2, 38.2, 38.4, 41.8, 42.8, 43.1, 45.7, 47.2, 49.7, 49.9, 50.3, 50.5, 53.9, 78.8, 123.1, 123.2, 124.9, 129.3, 129.7, 131.0, 147.4, 149.7, 164.0, 166.0, 170.1.

Пример 133.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((5-фторпиридин-2-ил)метиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 47% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-((2-фторпиридин-4-ил)метиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 5-фтор-2-формилпиридин применяли вместо 2-фторпиридин-4карбоксальдегида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 639.5 (М+Н)+, 3.33 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 8.46 (ά, I = 2.7 Гц, 1Н), 7.93 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.68 (άΐ, I = 2.1, 8.2 Гц, 1Н), 7.53 (άά, I = 4.1, 8.7 Гц, 1Н), 7.21 (ά, I = 8.5 Гц, 2Н), 5.31 (άά, I = 1.7, 6.3 Гц, 1Н), 4.83 (5, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 4.49 (ά, I = 15.3 Гц, 1Н), 4.32 (ά, I = 15.0 Гц, 1Н), 2.78 (άΐ, I = 5.3, 10.9 Гц, 1Н), 2.22-2.06 (т, 5Н), 1.96 (άΐ, I = 3.4, 12.2 Гц, 1Н), 1.89-1.82 (т, 1Н), 1.80 (ά, I = 10.7 Гц, 2Н), 1.76 (5, 3Н), 1.74-1.66 (т, 2Н), 1.64-1.54 (т, 4Н), 1.53-1.47 (т, 2Н), 1.46-1.42 (т, 1Н), 1.41-1.37 (т, 1Н), 1.33 (5, 3Н), 1.29 (άά, I = 3.8, 9.9 Гц, 1Н), 1.24 (άά, I = 4.1, 13.0 Гц, 1Н), 1.13 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н).

Пример 134.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-((3-(трифторметил)пиридин-2-ил)метиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь- 119 022470 октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 42% из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя той же методике, которая описана для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-((2-фторпиридин-4-ил)метиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 3-трифторметилпиридин-2-карбальдегид применяли вместо 2фторпиридин-4-карбоксальдегида на этапе 1. ЖХ/МС: т/е 689.6 (М+Н)+, 4.12 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП) δ = 8.83 (4, 1 = 4.3 Гц, 1Н), 8.28 (4, 1 = 7.9 Гц, 1Н), 7.93 (4, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.72 (44, 1 = 5.0, 7.8 Гц, 1Н), 7.21 (4, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 5.31 (44, 1 = 1.5, 6.1 Гц, 1Н), 4.85 (5, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 4.44 (4, 1 = 16.2 Гц, 1Н), 2.80 (4ί, 1 = 5.5, 11.0 Гц, 1Н), 2.25-2.10 (т, 5Н), 2.02 (4ί, 1 = 3.5, 12.1 Гц, 1Н), 1.92-1.79 (т, 2Н), 1.78 (5, 3Н), 1.76-1.68 (т, 3Н), 1.64-1.54 (т, 4Н), 1.52-1.43 (т, 3Н), 1.40 (Ьг 5, 1Н), 1.36 (5, 3Н), 1.32-1.22 (т, 2Н), 1.16-1.13 (т, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н).

Пример 135.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(2-гидроксиэтилсульфонил)этиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-3а-(2-(винилсульфонил)этиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (30 мг, 0.055 ммоль), ТЕА (0.023 мл, 0.165 ммоль) и винилсульфонилэтена (19.5 мг, 0.165 ммоль) в ЕЮН (1 мл) нагревали в течение 3 ч при 100°С. Реакционную смесь останавливали водой, экстрагировали ЭСМ (3 х2 мл). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (25 мг, выход 68%). ЖХ/МС т/е 662.42 (М+Н)+, 3.45 мин (методика 10).

Этап 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(2гидроксиэтилсульфонил)этиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Смесь метил 4-(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-(2-(винилсульфонил)этиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (25 мг, 0.038 ммоль) и гидроксида натрия (0.189 мл, 0.189 ммоль)

- 120 022470 в диоксане (1 мл) нагревали при 78°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали, и прозрачный раствор очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (14 мг, выход 53%). ЖХ/МС т/е 666.39 (М+Н)+, 2.48 мин (методика 10).

’Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота ά₄) δ ррт 8.03 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.30 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 5.37 (ά, 1 = 4.27 Гц, ’Н), 4.87 (8, ’Н), 4.75 (8, ’Н), 4.31-4.01 (т, 3Н), 3.93-3.74 (т, 3Н), 3.68-3.41 (т, 2Н), 3.062.73 (т, ’Н), 2.48-1.26 (т, 22Н), 1.76 (8, 3Н), 1.23 (8, 3Н), 1.14 (8, 3Н), 1.09 (8, 3Н), 1.02 (8, 3Н), 1.00 (8, 3Н).

Пример 136.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2(метилсульфонил)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали следующим способом, описанным выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(2-гидроксиэтилсульфонил)этиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя метилсульфонилэтен вместо винилсульфонилэтена на этапе 1. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (6 мг, выход 39%). ЖХ/МС: т/е 636.37 (М+Н)+, 2.53 мин (методика 10).

’Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота ά4) δ ррт 8.04 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.30 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 5.44-5.33 (т, ’Н), 4.88 (8, ’Н), 4.76 (8, ’Н), 4.17-4.00 (т, ’Н), 3.93-3.69 (т, 3Н), 3.22 (8, 3Н), 3.00-2.85 (т, ’Н), 2.40-1.26 (т, 22Н), 1.77 (8, 3Н), 1.23 (8, 3Н), 1.14 (8, 3Н), 1.10 (8, 3Н), 1.02 (8, 3Н), 1.00 (8, 3Н).

Пример 137.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата. Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата (600 мг, 1.10 ммоль), 4-(2-хлорэтил)тиоморфолин 1,1-диоксида (600 мг, 2.56 ммоль) (приготовлен, как описано в \УО 2002045652), безводного фосфата калия (3.00 г, 14.1 ммоль) и иодида калия (10 мг, 0.060 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) помещали в 150 мл АсеО1а88 закрывающийся сосуд под давлением. Суспензию белого цвета заливали азотом. Сосуд герметично закрывали и нагревали до 115125°С в течение 48 ч. Сырую реакционную смесь фильтровали через короткий слой силикагеля и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексанов (0-50%), с получением указанного в заголовке со- 121 022470 единения в виде бесцветной пены (566 мг, выход 73%).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 7.95 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.22 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 5.31 (ά, I = 4.6 Гц, 1Н), 4.74 (ά, I = 1.8 Гц, 1Н), 4.62 (5, 1Н), 3.93 (5, 3Н), 3.22-2.99 (т, 9Н), 2.79-2.55 (т, 4Н), 2.52-2.42 (т, 1Н), 2.18-2.09 (т, 1Н), 1.99-1.02 (т, 20Н), 1.72 (5, 3Н), 1.11 (5, 3Н), 1.01 (5., 3Н), 1.10 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.95 (5., 3Н). ЖХ/МС: т/е 705.51 (М+Н)+, 3.01 мин (методика 10).

Этап 2. Получение 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил]бензойной кислоты.

Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (500 мг, 0.709 ммоль) и водного гидроксида натрия 10Ν (1.42 мл, 14.2 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали при 78°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и полученный в результате прозрачный раствор очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (200 мг, выход 39%). ЖХ/МС: т/е 691.59 (М+Н)+, 2.53 мин (методика 10).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота ά4) δ ррт 8.04 (ά, I = 8.24 Гц, 2Н), 7.30 (ά, I = 8.24 Гц, 2Н), 5.45-5.34 (т, 1Н), 4.85 (5, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 3.55-3.40 (т, 1Н), 3.39-3.22 (т, 6Н), 3.22-3.11 (т, 4Н), 3.113.03 (т, 1Н), 3.04-2.94 (т, 1Н), 2.36-1.18 (т, 22Н), 1.76 (5, 3Н), 1.30 (5, 3Н), 1.15 (5, 3Н), 1.12 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н).

Пример 138.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(третбутоксикарбониламино)этиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоату (1.00 г, 1.84 ммоль) в ОСЕ (5 мл) добавляли трет-бутил 2-оксоэтилкарбамат (1.17 г, 7.36 ммоль) и тетраизопропоксититан (0.700 мл, 2.39 ммоль) Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1.17 г, 5.52 ммоль) Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакцию останавливали бикарбонатом натрия и экстрагировали ЭСМ (3x40 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя этилацетат и гексаны (20-100%) в качестве элюэнта, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла (900 мг, выход 71%). ЖХ/МС т/е 688,24 (М+Н)+, 2,51 мин (методика 11).

Этап 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(третбутоксикарбониламино)этиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу гидролиза, описанного выше для синтеза 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(2-гидроксиэтилсульфонил)этиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь- 122 022470 октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (10 мг, 0.015 ммоль) в качестве исходного материала. Указанное в заголовке соединение отделяли в виде белого твердого вещества (4 мг, выход 39%). ЖХ/МС: т/е 673.45 (М+Н)+, 2.65 мин (методика 10).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота б4) δ ррт 8.04 (б, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.30 (б, 1 = 8.55 Гц, 2Н), 5.51-5.32 (т, 1Н), 4.87 (з, 1Н), 4.75 (з, 1Н), 3.82-3.53 (т, 1Н), 3.53-3.24 (т, 3Н), 3.04-2.83 (т, 1Н), 2.371.15 (т, 22Н), 1.77 (з, 3Н), 1.53-1.49 (т, 9Н), 1.27 (з, 3Н), 1.14 (з, 3Н), 1.11 (з, 3Н), 1.02 (з, 3Н), 1.00 (з, 3Н).

Пример 139.

Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ, 1^δ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-аминоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-(2-аминоэтиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-(2-(Ίретбутоксикарбониламино)этиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (900 мг, 1.310 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли НС1 (4 М в диоксане) (4.26 мл, 17.03 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (769 мг, выход 100%). ЖХ/МС: т/е 588.08 (М+Н)+, 2.44 мин (методика 11).

Этап 2. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-(2-аминоэтиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу гидролиза, описанного выше для синтеза 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-(2-(2-гидроксиэтилсульфонил)этиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя метил 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-(2-аминоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоат (4 мг, 0.006 ммоль) в качестве исходного материала. Указанное в заголовке соединение отделяли в виде белого твердого вещества (2.4 мг, выход 67%). ЖХ/МС т/е 573.2 (М+Н)+, 2.39 мин (методика 10).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота б4) δ ррт 8.03 (б, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.30 (б, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 5.37 (б, 1 = 4.27 Гц, 1Н), 4.87 (з, 1Н), 4.76 (з, 1Н), 3.80-3.68 (т, 3Н), 3.68-3.59 (т, 1Н), 2.97-2.80 (т, 1Н), 2.381.21 (т, 22Н), 1.78 (з, 3Н), 1.20 (з, 3Н), 1.14 (з, 3Н), 1.09 (з, 3Н), 1.01 (з, 3Н), 1.00 (з, 3Н).

Примеры 140 и 141.

Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ, 11ηδ, 11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(2-карбоксиэтиламино)этиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты и 3,3'-(2((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-9-(4-карбоксифенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аиламино)этилазанедиил)дипропановой кислоты.

- 123 022470

Этап 1. Получение метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-(2-(3-метокси-3оксопропиламино)этиламино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата и диметил 3,3'-(2-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-иламино)этилазанедиил)дипропаноата.

Метилакрилат (9.97 мг, 0.116 ммоль) добавляли к раствору метил 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-(2-аминоэтиламино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата (34 мг, 0.058 ммоль) в МеОН (2 мл) и смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением смеси двух указанных в заголовке соединений в виде коричневого масла (20 мг, выход 51%). ЖХ/МС: т/е 673.47 (М+Н)+, 2.96 мин и 759.51 (М+Н)+, 3.43 мин (методика 10). Смесь переносили на следующий этап без дополнительной очистки.

Этап 2. Гидролиз сложного эфира.

Смесь эфиров с предыдущего этапа (20 мг) в диоксане (1 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (0.297 мл, 0.297 ммоль) при 78°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением следующих двух соединений:

Пример 140.

4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-(2-(2-карбоксиэтиламино)этиламино)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота.

Белое твердое вещество (16 мг, 43% за 2 этапа). ЖХ/МС: т/е 645.44 (М+Н)+, 2.37 мин (методика

10).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота ά4) δ ррт 8.04 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.30 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 5.37 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.87 (5, 1Н), 4.75 (5, 1Н), 3.78 (5., 2Н), 3.77-3.59 (т, 2Н), 3.45 (ί, 1 = 6.4 Гц, 2Н), 2.90 (ί, 1 = 6.4 Гц, 2Н), 2.87-2.72 (т, 1Н), 2.42-1.22 (т, 22Н), 1.78 (5, 3Н), 1.20 (5, 3Н), 1.13 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н).

Пример 141.

3,3'-(2-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-9-(4-карбоксифенил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пенτамеτил1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-иламино)этилазанедиил)дипропановая кислота. Белое твердое вещество (5.7 мг, 57% за 2 этапа). ЖХ/МС т/е 717.51 (М+Н)+, 2.25 мин (методика 10).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота ά4) δ ррт 8.03 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.29 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.36 (ά, 1 = 4.9 Гц, 1Н), 4.88 (5, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 3.83-3.66 (т, 4Н), 3.51 (ί, 1 = 6.3 Гц, 4Н), 2.93 (ί, 1 = 6.9 Гц, 4Н), 2.88-2.74 (т, 1Н), 2.42-1.22 (т, 22Н), 1.78 (5, 3Н), 1.19 (5, 3Н), 1.14 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н),

- 124 022470

0.99 (5, 3Н).

Пример 142.

Получение 4-(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(3-диметиламино)-3-оксопропиламино)этиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(2-карбоксиэтиламино)этиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя Ν,Ν-диметилакриламид в качестве реагента акцепторов Михаэля на первом этапе. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (9 мг, выход 50%). ЖХ/МС т/е 672.47 (М+Н)+, 2.33 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота б₄) δ ррт 8.04 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.30 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.37 (б, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.88 (5, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 3.86-3.59 (т, 4Н), 3.51-3.37 (т, 2Н), 3.07 (5, 3Н), 2.99 (5, 3Н), 2.95 (ΐ, 1 = 5.6 Гц, 2Н), 2.90-2.76 (т, 1Н), 2.37-1.22 (т, 22Н), 1.78 (5, 3Н), 1.20 (5, 3Н), 1.14 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н).

Пример 142.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пропиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(третбутоксикарбониламино)пропиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

Уксусную кислоту (0.013 мл, 0.221 ммоль) и трет-бутил 3-оксопропилкарбамат (38.2 мг, 0.221 ммоль) добавляли к раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (40 мг, 0.074 ммоль) в ЕЮН (1 мл) и диоксана (1.0 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (78 мг, 0.368 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3 мл), промывали 0.1Ν НС1 (5 мл) и рассолом (5 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x5 мл). Все экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (28 мг, выход 54%). ЖХ/МС: т/е 701.51 (М+Н)+, 4.0 мин (методика 10).

Этап 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(третбутоксикарбониламино)пропиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной

- 125 022470 кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу гидролиза, описанного выше для синтеза 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ьк)-3а-(2-(2-гидроксиэтилсульфонил)этиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пропиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (5 мг, 0.007 ммоль) в качестве исходного материала. Указанное в заголовке соединение отделяли в виде белого твердого вещества (3 мг, выход 58%). ЖХ/МС: т/е 687.54 (М+Η/, 2.69 мин (методика 10).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота ά4) δ ррт 8.04 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Η), 7.30 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Η), 5.37 (ά, 1 = 4.58 Гц, 1Η), 4.87 (5, 1Η), 4.74 (5, 1Η), 3.38-3.17 (т, 4Η), 3.04-2.86 (т, 1Η), 2.36-1.17 (т, 24 ч), 1.77 (5, 3Η), 1.50 (5, 9Η), 1.25 (5, 3Η), 1.14 (5, 3Η), 1.09 (5, 3Η), 1.02 (5, 3Η), 1.00 (5, 3Η).

Пример 144.

Получение 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[3-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)пропил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил]бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-аминопропиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-Ш-циклопентаИхризен^-ил^ензоата.

4.0 М ΗΟ в диоксане (32.8 мкл, 0.131 ммоль) добавляли к раствору метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пропиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-Ш-циклопентаИхризен^-ил^ензоата (23 мг, 0.033 ммоль) в диоксане (1 мл) и смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (15 мг, выход 76%). ЖХ/МС т/е 601.48 (М+Щ+, 2.88 мин (методика 10).

Этап 2. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)пропил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Винилсульфонилэтен (5.90 мг, 0.050 ммоль) и триэтиламин (6.96 мкл, 0.050 ммоль) добавляли к смеси метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-аминопропиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Ηциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (15 мг, 0.025 ммоль) в ΕΏΗ (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде коричневого твердого вещества (15 мг, выход 76%). ЖХ/МС: т/е 719.46 (М+Щ+, 3.68 мин (методика 10).

Этап 3. Получение 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[3-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)пропил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил]бензойной кислоты.

Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)пропил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной

- 126 022470 кислоты (15 мг, 0.021 ммоль) и ΙΝ гидроксида натрия (0.104 мл, 0.104 ммоль) в диоксане (1 мл) нагревали при 78°С в течение 3 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9 мг, выход 58%). ЖХ/МС: т/е 705.49 (М+Н)+, 2.60 мин (методика 10).

’Н ЯМР (400 МГц, уксусная кислота ά4) δ ррт 7.99 (ά, I = 8.28 Гц, 2Н), 7.25 (ά, I = 8.28 Гц, 2Н), 5.33 (ά, I = 4.77 Гц, 1Н), 4.82 (5, 1Н), 4.71 (5, 1Н), 3.87 (Ьг. 5., 4Н), 3.56 (ά, I = 4.27 Гц, 4Н), 3.51-3.40 (т, 2Н), 3.39-3.22 (т, 2Н), 2.86-2.69 (т, 1Н), 2.57-2.34 (т, 2Н), 2.27-1.18 (т, 22Н), 1.72 (5, 3Н), 1.16 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н).

Пример 145.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-диметиламино)-2-оксоэтиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(диметиламино)-2оксоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (50 мг, 0.092 ммоль), 2-хлор-^^диметилацетамида (33.5 мг, 0.276 ммоль), фосфата калия (78 мг, 0.368 ммоль) и иодида калия (36.6 мг, 0.221 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) нагревали при 120°С в течение 33 ч в герметично закрытой пробирке. Реакцию останавливали дистиллированной водой (5 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x5 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (30 мг, выход 52%). ЖХ/МС т/е 629.51 (М+Н)+, 3.03 мин (методика 10). Продукт применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.

Этап 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-диметиламино)-2оксоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-диметиламино)-2оксоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (30 мг, 0.048 ммоль) и водного 1Ν гидроксида натрия (0.048 мл, 0.048 ммоль) в диоксане (1 мл) нагревали при 78°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали, и прозрачный раствор очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9.5 мг, выход 31%). ЖХ/МС: т/е 615.56 (М+Н)+, 2.52 мин (методика 10).

’Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота ά4) δ ррт 8.04 (ά, I = 8.24 Гц, 2Н), 7.30 (ά, I = 8.24 Гц, 2Н), 5.38 (ά, I = 4.58 Гц, 1Н), 4.89 (5, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 4.52 (ά, I = 16.17 Гц, 1Н), 4.04 (ά, I = 16.17 Гц, 1Н), 3.08 (ά, I = 10.99 Гц, 6Н), 3.01-2.86 (т, 1Н), 2.37-1.22 (т, 22Н), 1.79 (5, 3Н), 1.30 (5, 3Н), 1.14 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н).

Пример 146.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пенгаметил-3а-(2-(2оксопирролидин-1-ил)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 127 022470

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(диметиламино)-2-оксоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 1-(2-хлорэтил)пирролидин-2-он в качестве алкилирующего агента на этапе 1. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (19 мг, выход 62%). ЖХ/МС: т/е 641.57 (М+Н)+, 2.58 мин (методика 10).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота ά4) δ ррт 8.04 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.30 (ά, 1 = 8.55 Гц, 2Н), 5.37 (ά, 1 = 4.88 Гц, 1Н), 4.91 (5, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 3.89-3.73 (т, 2Н), 3.72-3.56 (т, 3Н), 3.55-3.45 (т, 1Н), 2.932.80 (т, 1Н), 2.57 (ΐά, 1 = 8.24, 3.97 Гц, 2Н), 2.34-1.19 (т, 24 ч), 1.78 (5, 3Н), 1.23 (5, 3Н), 1.13 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н).

Пример 147.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-оксо-2(пирролидин-1-ил)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-диметиламино)-2-оксоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 2-хлор-1-(пирролидин-1-ил)этанон в качестве алкилирующего агента на этапе 1. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (19 мг, выход 46%). ЖХ/МС: т/е 641.46 (М+Н)+, 2.55 мин (методика 10).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота ά4) δ ррт 8.04 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.30 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 5.38 (ά, 1 = 4.58 Гц, 1Н), 4.89 (5, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 4.43 (ά, 1 = 16.48 Гц, 1Н), 3.99 (ά, 1 = 16.17 Гц, 1Н), 3.73-3.42 (т, 4Н), 3.15-2.86 (т, 1Н), 2.41-1.19 (т, 26Н), 1.79 (5, 3Н), 1.28 (5, 3Н), 1.14 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н).

Пример 148.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пенгаметил-3а-(2(метиламино)-2-оксоэтиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-диметиламино)-2-оксоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 2-хлор^-метилацетамид в качестве алкилирующего агента на этапе 1. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (41 мг, выход 80%). ЖХ/МС т/е 601.45 (М+Н)+, 2.31 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота ά4) δ ррт 8.04 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.30 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 5.38 (ά, 1 = 4.58 Гц, 1Н), 4.88 (5, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 4.24 (ά, 1 = 15.56 Гц, 1Н), 3.92 (ά, 1 = 15.26 Гц, 1Н), 2.88 (5, 3Н), 3.08-2.74 (т, 1Н), 2.31-1.30 (т, 22Н), 1.78 (5, 3Н), 1.29 (5, 3Н), 1.14 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н),

- 128 022470

1.01 (к, 3Н).

Пример 149.

Получение 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,3аК,13ЬК)-3а-2-(диэтиламино)-2-оксоэтиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(диметиламино)-2-оксоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 2-хлор-^^диэтилацетамид в качестве алкилирующего агента на этапе 1. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (20 мг, выход 39%). ЖХ/МС: т/е 643.50 (М+Н)+, 2.35 мин (методика 11).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.99 (ά, 1 = 8.28 Гц, 2Н), 7.24 (ά, 1 = 8.28 Гц, 2Н), 5.31 (ά, 1 = 4.52 Гц, 1Н), 4.74 (ά, 1 = 1.76 Гц, 1Н), 4.60 (к, 1Н), 3.58-3.21 (т, 6Н), 2.82-2.69 (т, 1Н), 2.22-1.02 (т, 28Н), 1.72 (к, 3Н), 1.18 (к, 3Н), 1.01 (к, 3Н), 1.00 (к, 3Н), 0.95 (к, 6Н).

Пример 150.

Получение 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(изопропиламино)-2оксоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-диметиламино)-2-оксоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 2-хлор-^изопропилацетамид в качестве алкилирующего агента на этапе 1. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (50 мг, выход 81%). ЖХ/МС: т/е 629.46 (М+Н)+, 2.60 мин (методика 10).

Ή ЯМР (400 МГц, уксусная кислота ά4) δ ррт 7.99 (ά, 1 = 8.53 Гц, 2Н), 7.26 (ά, 1 = 8.53 Гц, 2Н), 5.34 (ά, 1 = 4.77 Гц, 1Н), 4.84 (к, 1Н), 4.72 (к, 1Н), 4.15 (ά, 1 = 15.31 Гц, 1Н), 4.06 (άΐ, 1 = 13.11, 6.62 Гц, 1Н), 3.85 (ά, 1 = 15.31 Гц, 1Н), 3.07-2.77 (т, 1Н), 2.41-1.26 (т, 22Н), 1.74 (к, 3Н), 1.24 (к, 3Н), 1.16 (ά, 1 = 6.53 Гц, 6Н), 1.10 (к, 3Н), 1.06 (к, 3Н), 0.99 (к, 3Н), 0.97 (к, 3Н).

Пример 151.

Получение 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-гидроксиэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

- 129 022470

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (300 мг, 0.552 ммоль) в ОСЕ (4 мл) добавляли (третбутилдиметилсилилокси)ацетальдегид (131 мл, 0.690 ммоль) и титана (IV) изопропоксид (0.202 мл, 0.690 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, и добавляли триацетоксиборогидрид натрия (234 мг, 1.103 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч, и добавляли дополнительные 0.1 мл (трет-бутилдиметилсилилокси)ацетальдегида и дополнительные 150 мг триацетоксиборогидрида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 22 ч, затем разбавляли 15 мл насыщенного NаНСΟз и экстрагировали дихлорметаном (3x15 мл). Объединенные органические слои высушивали №₂8О₄, высушивающее вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-10% ЕЮАс в гексанах. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0.211 г, 0.301 ммоль, выход 54.5%) в виде прозрачной желтой пленки. Продукт применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ/МС: т/е 702.7 (М+Н)+, 2.35 мин (методика 2).

Этап 2. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-гидроксиэтиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пенгаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.211 г, 0.301 ммоль) в ТНР (2 мл) добавляли ТВАР (1 М в ТНР) (0.601 мл, 0.601 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.75 ч, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические слои высушивали №₂8О₄, высушивающее вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-25% ЕЮАс в гексанах. Указанное в заголовке соединение (93.4 мг, 0.159 ммоль, выход 52.9%), отделяли в виде бесцветной пленки. ЖХ/МС: т/е 588.6 (М+Н)+, 1.98 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.91 (ά, I = 8.24 Гц, 2Н), 7.18 (ά, I = 8.24 Гц, 2Н), 5.27 (ά, I = 4.58 Гц, 1Н), 4.70 (ά, I = 1.83 Гц, 1Н), 4.59 (5, 1Н), 3.89 (5, 3Н), 3.54-3.64 (т, 2Н), 2.52-2.69 (т, 3Н), 2.09 (άά, I = 17.09, 6.41 Гц, 1Н), 1.68 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.93-2.05 (т, 21Н), 0.91 (5, 3Н), 0.91 (5, 3Н).

Этап 3. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-гидроксиэтиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-гидроксиэтиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (35 мг, 0.060 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли №ЮН (1Ν) (0.298 мл, 0.298 ммоль). Смесь нагревали до 85°С в течение 15 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли МеОН и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением

- 130 022470 указанного в заголовке соединения (25 мг, 0.041 ммоль, выход 69.5%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 574.5 (М+Н)+, 1.69 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота ά4) δ ррт 8.04 (2Н, ά, 1 = 8.2 Гц), 7.30 (2Н, ά, 1 = 8.2 Гц), 5.37 (1Н, ά, 1 = 4.6 Гц), 4.86 (1Н, 5), 4.75 (1Н, 5), 3.95-4.11 (2Н, т), 3.25-3.43 (2Н, т), 2.90-2.98 (1Н, т), 1.77 (3Н, 5), 1.21 (3Н, 5), 1.14 (3Н, 5), 1.09 (3Н, 5), 1.02 (3Н, 5), 1.00 (3Н, 5), 0.97-2.32 (22Н, т).

Пример 152.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(циклопропилметиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а(циклопропилметиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.022 г, 0.040 ммоль) в ОСЕ (0.25 мл) добавляли циклопропанкарбальдегид (2.84 мг, 0.040 ммоль) и титана (IV) изопропоксид (0.015 мл, 0.051 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0.017 г, 0.081 ммоль). После перемешивания смеси в течение 16.75 ч, смесь разбавляли 3 мл воды и фильтровали через слой целита, затем экстрагировали дихлорметаном (3x4 мл). Объединенные органические слои высушивали №₂8О₄. Высушивающее вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0.024 г, 0.040 ммоль, выход 99%) в виде прозрачной пленки. Сырой продукт применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ/МС: т/е 598.6 (М+Н)+, 2.13 мин (методика 2).

Этап 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(циклопропилметиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пенгаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

К мутной смеси метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а(циклопропилметиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.024 г, 0.040 ммоль) в 1,4-диоксане (1.5 мл) добавляли №ЮН (1Ν) (0.5 мл, 0.5 ммоль). Смесь нагревали до 65°С. Через 2 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через слой стекловаты и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0.007 г, 10.79 мкмоль, выход 26.9%) в виде белой пленки. ЖХ/МС: т/е 584.6 (М+Н)+, 1.83 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.00 (2Н, ά, I = 8.0 Гц), 7.21 (2Н, ά, I = 8.0 Гц), 5.31 (1Н, ά, I = 5.0 Гц), 4.75 (1Н, ά, I = 1.5 Гц), 4.61 (1Н, 5), 2.76 (1Н, ίά, I = 10.9, 5.6 Гц), 2.62 (1Н, άά, I = 11.2, 6.1 Гц), 2.23 (1Н, άά, I = 11.5, 7.8 Гц), 1.97-2.16 (3Н, т), 1.82-1.95 (2Н, т), 1.70 (3Н, 5), 1.16 (3Н, 5), 1.01 (3Н, 5), 1.00 (3Н, 5), 0.96 (3Н, 5), 0.95 (3Н, 5), 0.80-1.77 (19Н, т), 0.48-0.58 (2Н, т), 0.09-0.24 (2Н, т).

Пример 153.

Получение трет-бутил 3-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аиламино)метил)пиперидин-1-карбоксилата.

- 131 022470

Этап 1. Получение трет-бутил 3-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аиламино)метил)пиперидин-1-карбоксилата.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (30 мг, 0.055 ммоль) в ΩίΈ (0.5 мл) добавляли 3-формилпиперидин1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (14.71 мг, 0.069 ммоль) и титана (IV) изопропоксид (0.020 мл, 0.069 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и добавляли триацетоксиборогидрид натрия (23.38 мг, 0.110 ммоль). После перемешивания смеси в течение 16.5 ч, смесь разбавляли 3 мл насыщенного ЫаНСО₃ и экстрагировали дихлорметаном (3x5 мл). Объединенные органические слои высушивали Ыа₂8О₄. Высушивающее вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-10% ΕΐОАс в гексанах и 12 г силикагельую колонку ТНопъоп. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 0.039 ммоль, выход 70.9%) в виде не совсем белой пленки. Продукт применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ/МС: т/е 741.7 (М+Н)+, 3.76 мин (методика 2).

Этап 2. Получение трет-бутил 3-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аиламино)метил)пиперидин-1-карбоксилата.

К раствору трет-бутил 3-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аиламино)метил)пиперидин-1-карбоксилата (0.029 г, 0.039 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли ЫаОН (1Ν) (0.196 мл, 0.196 ммоль). Смесь нагревали до 85°С в течение ночи. После нагревания смеси в течение 22 ч, ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли МеОН, и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 0.031 ммоль, выход 80%) в виде прозрачной бесцветной пленки. ЖХ/МС: т/е 727.7 (М+Н)+, 2.00 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) δ ррт 7.98 (2Н, 4, I = 7.9 Гц), 7.21 (2Н, 4, I = 7.9 Гц), 5.29 (1Н, 4, I = 5.5 Гц), 4.70 (1Н, Ьг. 5.), 4.58 (1Н, Ьг. 5.), 3.83-4.22 (4Н, т), 2.46-2.85 (4Н, т), 2.29 (2Н, Ьг. 5.), 1.68 (3Н, 5), 1.47 (9Н, 4, I = 4.6Гц), 1.10 (3Н, 4, I = 1.9 Гц), 0.98 (6Н, Ьг. 5.), 0.93 (3Н, 5), 0.92 (3Н, 5), 0.77-2.15 (25Н, т).

Пример 154.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(пиперидин3-ил метиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 132 022470

К раствору 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-3-ил)метиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (0.019 г, 0.026 ммоль) в ЭСМ (1 мл) добавляли ТРА (0.25 мл, 3.24 ммоль) Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.75 ч. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (14.2 мг, 0.021 ммоль, выход 81%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС т/е 627.6 (М+Н)+, 1.50 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота ά₄) δ ррт 8.04 (2Н, ά, I = 8.2 Гц), 7.30 (2Н, ά, I = 1.9 Гц), 5.37 (1Н, 5), 4. 85 (1Н, ά, I = 5.5 Гц), 4.75 (1Н, 5), 2.98-3.83 (6Н, т), 2.82-2.91 (1Н, т), 2. 57-2.72 (1Н, т), 0.852.33 (44 ч, т)

Пример 155.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(фуран-2-илметиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(фуран-2илметиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (30 мг, 0.055 ммоль) в ОСЕ (0.5 мл) добавляли фурфурол (5.71 мкл, 0.069 ммоль) и титана (IV) изопропоксид (0.020 мл, 0.069 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли триацетоксиборогидрид натрия (23.38 мг, 0.110 ммоль). После перемешивания смеси в течение 16 ч при комнатной температуре добавляли дополнительные 5 мкл фурфурола одновременно с дополнительными 0.025 г триацетоксиборогидрида натрия. После перемешивания смеси в течение ночи при комнатной температуре, ее очищали путем пропускания через слой силикагеля и промывали смесью 0-25% ЕЮАс в гексанах. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 0.050 ммоль, выход 90%) в виде светло-желтой пленки. Продукт применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ/МС: т/е 625.6 (М+Н)+, 3.08 мин (методика 2).

Этап 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(фуран-2-илметиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(фуран-2-илметиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (31 мг, 0.050 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 1Ν №ЮН (0.248 мл, 0.248 ммоль). Смесь нагревали до 85°С в течение 22 ч, затем охлаждали до

- 133 022470 комнатной температуры. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (19.3 мг, 0.030 ммоль, выход 60.5%) в виде прозрачной пленки. ЖХ/МС: т/е 610.69 (М+Н)+, 2.35 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) δ ррт 8.00 (Д, 1 = 7.78 Гц, 2Н), 7.37 (Д, 1 = 1.00 Гц, 1Н), 7.23 (Д, 1 = 7.78 Гц, 2Н), 6.33 (ДД, 1 = 3.14, 1.88 Гц, 1Н), 6.21 (Д, 1 = 2.76 Гц, 1Н), 5.53 (Ьг. 5., 1Н), 5.29-5.34 (т, 1Н), 4.72 (Д, 1 = 1.76 Гц, 1Н), 4.60 (5, 1Н), 3.67 (5, 2Н), 2.64 (1Д, 1 = 10.85, 5.40 Гц, 1Н), 1.71 (5, 3Н), 1.10-1.15 (т, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.97-2.18 (т, 22Н), 0.96 (5, 6Н).

Пример 156.

Получение 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК, 11а3,11ЬК,3аК,13ЬК)-3а-(2,2-диметоксиэтиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2,2диметоксиэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, НС1 (0.9 г, 1.551 ммоль) в БСМ (Объем: 15 мл) добавляли раствор глиоксаль 1,1-диметил ацеталь (45% в МТВЕ) (0.498 мл, 1.939 ммоль), уксусную кислоту (0.178 мл, 3.10 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0.493 г, 2.326 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 4 ч перемешивания дополнительные 0.5 мл раствора глиоксаль 1,1-диметил ацеталь (45% в МТВЕ) добавляли одновременно с дополнительными 0.5 г триацетоксиборогидрида натрия. После в общей сложности 7 ч перемешивания смесь разбавляли 25 мл насыщенного NаНСОз и экстрагировали дихлорметаном (3x25 мл). Объединенные органические слои высушивали №₂3О₄. Высушивающее вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-10% Е1ОАс в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (0.67 г, 1.060 ммоль, выход 68.4%) в виде белой пены. ЖХ/МС: т/е 632.75 (М+Н)+, 2.45 мин (методика 11).

Этап 2. Получение 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2,2-диметоксиэтиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

К раствору метил 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2,2-диметоксиэтиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.025 г, 0.040 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли №ЮН (1Ν) (0.198 мл, 0.198 ммоль). Смесь нагревали до 85°С. Через 6 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли МеОН и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 0.026 ммоль, выход 66.1%) в виде прозрачной пленки. ЖХ/МС: т/е 618.8 (М+Н)+, 2.28 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-Д) δ ррт 7.99 (Д, 1 = 7.93 Гц, 2Н), 7.20 (Д, 1 = 7.93 Гц, 2Н), 5.28 (Д, 1 = 4.88 Гц, 1Н), 5.12 (Ьг. 5., 1Н), 4.72 (5, 1Н), 4.58 (5, 1Н), 4.53 (1, 1 = 5.49 Гц, 1Н), 3.44 (5, 3Н), 3.41 (5, 3Н), 2.64-2.74 (т, 2Н), 2.60 (ДД, 1 = 11.44, 6.56 Гц, 1Н), 1.97-2.13 (т, 2Н), 1.86-1.95 (т, 2Н), 1.81 (ДД, 1 = 12.51, 8.24 Гц, 1Н), 1.68 (5, 3Н), 1.11 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.97 (Ьг. 5., 3Н), 0.95-1.72 (т, 17Н), 0.93 (Ьг. 5., 6Н).

Пример 157.

- 134 022470

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2карбоксициклопропил)метиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2(этоксикарбонил)циклопропил)метиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (30 мг, 0.055 ммоль) в ОСЕ (0.5 мл) добавляли этил 2-формил-1циклопропанкарбоксилат (9.13 мл, 0.069 ммоль) и титана (IV) изопропоксид (0.020 мл, 0.069 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли триацетоксиборогидрид натрия (23.38 мг, 0.110 ммоль). После перемешивания смеси в течение 16.25 ч добавляли дополнительный этил 2-формил-1-циклопропанкарбоксилат (9.13 мл, 0.069 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (23.38 мг, 0.110 ммоль), и смесь снова перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь загружали непосредственно на силикагельную колонку и очищали с помощью флэшхроматографии, применяя градиент 0-25% ЕЮАс в гексанах. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(этоксикарбонил)циклопропил)метиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (33 мг, 0.049 ммоль, выход 89%). ЖХ/МС: т/е 670.8 (М+Н)+, 2.47 мин (методика 11).

Этап 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2карбоксициклопропил)метиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2(этоксикарбонил)циклопропил)метиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (33 мг, 0.049 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли ЫаОН (1Ν) (0.246 мл, 0.246 ммоль). Смесь нагревали до 85°С в течение 22 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Дополнительные 0.25 мл 1Ν №ЮН добавляли к смеси и ее снова нагревали до 85°С. После перемешивания смеси на протяжении выходных, реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. ’Н ЯМР показал еще присутствие примесей, поэтому смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8.3 мг, 0.012 ммоль, выход 24.15%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 628.6 (М+Н)+, 1.66 мин (методика 2).

- 135 022470

Пример 158.

Получение 4-(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-(тиофен-3-илметиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-3а-(тиофен-3-илметиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (30 мг, 0.055 ммоль) в ОСЕ (0.5 мл) добавляли 3тиофенкарбоксальдегид (7.73 мг, 0.069 ммоль) и титана (IV) изопропоксид (0.020 мл, 0.069 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли триацетоксиборогидрид натрия (23.38 мг, 0.110 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь загружали непосредственно на силикагельную колонку и очищали с помощью флэшхроматографии, применяя градиент 0-25% ЕЮАс в гексанах. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 0.05 ммоль, выход 91%). ЖХ/МС: т/е 640.6 (М+Н)+, 2.13 мин (методика 2).

Этап 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-3а-(тиофен-3-илметиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-3а-(тиофен-3-илметиламино)- 2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (32 мг, 0.050 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли №ЮН (1Ν) (0.250 мл, 0.250 ммоль). Смесь нагревали до 85°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 0.027 ммоль, выход 53.5%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 626.5 (М+Н)+, 1.82 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ ррт 8.00 (2Н, 4, 1 = 8.3 Гц), 7.30 (1Н, 44, 1 = 4.8, 3.0 Гц), 7.24 (2Н, 4, 1 = 8.3 Гц), 7.20 (1Н, 4, 1 = 2.0 Гц), 7.12 (1Н, 44, 1 = 5.0, 1.0 Гц), 5.30-5.34 (1Н, т), 4.72 (1Н, 4, 1 = 1.8 Гц), 4.61 (1Н, 5), 2.61 (1НД4, 1 = 10.7, 5.4 Гц), 1.89-2.17 (5Н, т), 1.77-1.88 (1Н, т), 1.72 (3Н, 5), 1.14 (3Н, 5), 1.02 (3Н, 5), 1.00 (3Н, 5), 0.94-1.74 (18Н, т), 0.96 (6Н, 5).

Пример 159.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2морфолиноэтиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 136

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-диметиламино)-2-оксоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 4-(2-хлорэтил)морфолин гидрохлорид в качестве алкилирующего агента на этапе 1. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (65 мг, выход 49.4%). ЖХ/МС: т/е 643.6 (МН+), 2.35 мин (методика 13).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7.95 (т, I = 8.3 Гц, 2Н), 7.24 (т, I = 8.3 Гц, 2Н), 5.31 (ά, I = 4.8 Гц, 1Н), 4.86 (5, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 3.82-3.99 (т, 4Н), 3.37-3.58 (т, 4Н), 3.21 (ά, I = 4.5 Гц, 2Н), 3.19 (Ьг. 5., 2Н), 2.67-2.86 (т, 1Н), 2.02-2.26 (т, 5Н), 1.83-1.90 (т, 1Н), 1.64-1.81 (т, 8Н), 1.45-1.64 (т, 7Н), 1.34-1.45 (т, 2Н), 1.27-1.34 (т, 1Н), 1.15-1.27 (т, 4Н), 1.12 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

Пример 160.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(бис-(2-морфолиноэтил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в качестве побочного продукта при получении 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-морфолиноэтиламино)-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (20 мг, выход 12.2%). ЖХ/МС: т/е 756.7 (МН+), 2.41 мин (методика 13).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7.95 (т, I = 8.3 Гц, 2Н), 7.24 (т, I = 8.3 Гц, 2Н), 5.32 (ά, I = 4.8 Гц, 1Н), 4.86 (5, 1Н), 4.73 (5, 1Н), 4.19 (ΐ, I = 7.5 Гц, 2Н), 4.02-4.14 (т, 6Н), 3.88 (ΐ, I = 4.4 Гц, 4Н), 3.70-3.84 (т, 4Н), 3.57 (Ьг. 5., 2Н), 3.42-3.51 (т, 2Н), 2.96-3.19 (т, 4Н), 2.79 (Ьг. 5., 1Н), 2.01-2.26 (т, 5Н), 1.87-1.96 (т, 1Н), 1.68-1.82 (т, 6Н), 1.46-1.68 (т, 8Н), 1.26-1.45 (т, 4Н), 1.17-1.26 (т, 4Н), 1.13 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример 161.

Получение 4-(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-(тиазол-4-илметиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(диметиламино)-2-оксоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 4-(хлорметил)тиазол в качестве алкилирующего агента на этапе 1. М§: т/е 627.5 (М+Н)+, 1.56 мин (методика 12).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 0.95 (5., 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.21 (5, 3Н), 1.72 (5, 3Н), 0.89-1. 83 (т, 16Н), 1.84-2.05 (т, 3Н), 2.07-2.22 (т, 1Н), 2.13 (άά, I = 17.07, 6.53 Гц, 1Н), 2.22-2.32 (т, 1Н), 2.33-2.49 (т, 1Н), 4.24 (ά, I = 14.05 Гц, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 4.72 (ά, I = 13.55 Гц, 1Н), 4.81 (5, 1Н), 5.31 (άά, I = 6.02, 1.51 Гц, 1Н), 7.24 (ά, I = 8.28 Гц, 2Н), 7.59 (5, 1Н), 8.00 (ά, I = 8.28 Гц, 2Н), 8.83 (5, 1Н).

Пример 162.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2метилтиазол-4-ил)метиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 137 022470

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-(2-(диметиламино)-2-оксоэтиламино)-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 4-(хлорметил)-2-метилтиазол гидрохлорид в качестве алкилирующего агента на этапе 1. Μδ: т/е 641.5 (М+Н)+, 1.56 мин (методика 12).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 0.96 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.26 (5, 3Н), 1.71 (5, 3Н), 0.88-1.83 (т, 16Н), 1.89-2.04 (т, 3Н), 2.08-2.21 (т, 1Н), 2.14 (άά, 1 = 17.19, 6.15 Гц, 1Н), 2.22-2.30 (т, 1Н), 2.33-2.45 (т, 1Н), 2.68 (5, 3Н), 4.09 (ά, 1 = 13.05 Гц, 1Н), 4.64 (ά, 1 = 12.80 Гц, 1Н), 4.69 (5, 1Н), 4.80 (5, 1Н), 5.32 (ά, 1 = 4.52 Гц, 1Н), 7.24 (ά, 1 = 8.28 Гц, 2Н), 7.28 (5, 1Н), 8.00 (ά, 1 = 8.28 Гц, 2Н).

Пример 163.

Получение 4-((1δ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропил-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Смесь 4-((1К^,5аК,5ЪК,7аК,1^,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (100 мг, 0.145 ммоль) и 10% Ρά/С (90 мг, 0.087 ммоль) в метаноле (5 мл) и этилацетате (5 мл) загружали в вибрационный реактор ΡΛΚΚ и обрабатывали водородом в течение 25 ч под давлением 40 р51 (фунт на квадратный дюйм) при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целита для удаления катализатора. Фильтрат очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5.6 мг, выход 28%). ЖХ/МС т/е 693.46 (М+Н)+, 2.46 мин (методика 10).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота ά4) δ ррт 8.04 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.31 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.39 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 3.50-3.36 (т, 1Н), 3.36-3.21 (т, 6Н), 3.21-2.98 (т, 5Н), 2.31-1.29 (т, 24 ч), 1.29 (5, 3Н), 1.13 (5, 6Н), 1.03 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.94 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 0.86 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н).

Пример 164.

Получение N-(циклопропилсульфонил)-4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-((2-(1,1диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензамида

- 138 022470

тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоилхлорида.

Смесь 4-((1К^,5аК,5ЬК,7аК,1Ш11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (200 мг, 0.289 ммоль) и тионилхлорида (0.211 мл, 2.89 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (150 мг, выход 73%). ЖХ/МС: т/е 705.46 (М-С1+ОМе+Н)+, 3.0 мин (методика 10).

Этап 2. Получение N-(циклопропилсульфонил)-4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а((2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензамида.

Смесь 4-(1К^,5аК,5ЬК,7аК,1Ш11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(диоксидо)-4тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоилхлорида (30 мг, 0.042 ммоль), циклопропансульфонамида (6.15 мг, 0.051 ммоль), основания Хунига (0.022 мл, 0.127 ммоль) и ИМАР (2.58 мг, 0.021 ммоль) в дихлорметане (1 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Сырую реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4 мг, выход 11%). ЖХ/МС: т/е 794.53 (М+Н)+, 2.44 мин (методика 10).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота б4) δ ррт 7.94 (б, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.32 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.38 (б, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.84 (з, 1Н), 4.74 (з, 1Н), 3.56-3.39 (т, 1Н), 3.38-3.21 (т, 7Н), 3.21-3.11 (т, 3Н), 3.113.03 (т, 2Н), 3.01-2.89 (т, 1Н), 2.41-1.16 (т, 26Н), 1.76 (з, 3Н), 1.29 (з, 3Н), 1.15 (з, 3Н), 1.11 (з, 3Н), 1.03 (з, 3Н), 1.00 (з, 3Н).

Пример 165.

Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пенτамеτил-3а-(3морфолинопропиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-(2-(диметиламино)-2-оксоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 4-(3-хлорпропил)морфолин гидрохлорид в качестве алкилирующего агента на этапе 1. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (60 мг, вы- 139 022470 ход 48.1%). ЖХ/МС т/е 657.55 (М+Н)+, 2.24 мин (методика 13).

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ = 7.95 (б, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 7.26 (б, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 5.33 (б, 1 = 4.5 Гц, 1Н), 4.88 (5, 1Н), 4.75 (5, 1Н), 3.97 (т, 4Н), 3.30-3.04 (т, 8Н), 2.85-2.66 (т, 1Н), 2.46-2.24 (т, 2Н), 2.241.85 (т, 7Н), 1.82-1.65 (т, 7Н), 1.65-1.45 (т, 7Н), 1.45-1.26 (т, 4Н), 1.22 (5, 3Н), 1.14 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н).

Пример 166.

Получение 4-(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(диметиламино)-2-оксоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 4-(2-хлорэтил)пиридин в качестве алкилирующего агента на этапе 1. Продукт отделяли в виде не совсем белого твердого вещества (10 мг, выход 2.9%). ЖХ/МС: т/е 635.40 (М+Н)+, 2.31 мин (методика 13).

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ = 8.83 (б, 1 = 5.8 Гц, 2Н), 8.06 (б, 1 = 6.0 Гц, 2Н), 7.95 (б, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.25 (б, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 5.33 (б, 1 = 4.5 Гц, 1Н), 4.90 (5, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 3.57-3.46 (т, 4Н), 2.86-2.75 (т, 1Н), 2.27-2.08 (т, 5Н), 2.05-1.89 (т, 2Н), 1.79 (5, 3Н), 1.85-1.67 (т, 4Н), 1.66-1.49 (т, 7Н), 1.45-1.23 (т, 4Н), 1.21 (5, 3Н), 1.14 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н).

Пример 167.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(бис-(2-(пирролидин-1ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-диметиламино)-2-оксоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 1-(2-хлорэтил)пирролидин гидрохлорид в качестве алкилирующего агента на этапе 1. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (10 мг, выход 2.57%). ЖХ/МС: т/е 724.52 (М+Н)+, 1.43 мин (методика 15).

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б) δ = 7.88 (б, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 7.19 (б, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 5.26 (б, 1 = 4.8 Гц, 1Н), 4.79 (5, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 4.03-3.86 (т, 4Н), 3.86-3.62 (т, 6Н), 3.59-3.29 (т, 6Н), 2.81-2.58 (т, 1Н),

2.26 (Ьг. 5., 4Н), 2.21-1.88 (т, 9Н), 1.82 (б, 1 = 13.1 Гц, 1Н), 1.73-1.62 (т, 5Н), 1.62-1.40 (т, 9Н), 1.40-1.19 (т, 4Н), 1.13 (5, 4Н), 1.06 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н), 0.91 (5, 3Н).

Пример 168.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-(2-тиоморфолиноэтиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 140 022470

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4(1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-диметиламино)-2-оксоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 4-(2-хлорэтил)тиоморфолин гидрохлорид (получен как описано в \УО 2009058859) в качестве алкилирующего агента на этапе 1. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (3 мг, выход 0.85%). ЖХ/МС: т/е 659.37 (М+Н)+, 2.38 мин (методика 13).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ = 8.00 (ά, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 7.21 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 5.32-5.19 (т, 1Н), 4.77 (к, 1Н), 4.65 (к, 1Н), 3.11-2.98 (т, 1Н), 2.89 (т, 5Н), 2.75 (т, 5Н), 2.67-2.57 (т, 1Н), 2.31-2.16 (т, 1Н), 2.14-1.85 (т, 6Н), 1.71 (к, 7Н), 1.59-1.40 (т, 6Н), 1.38-1.15 (т, 8Н), 1.08-0.96 (т, 10Н), 0.94 (к, 3Н).

Пример 169.

Получение 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(диметиламино)пропиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(диметиламино)-2-оксоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 3-хлор^^-диметилпропан-1-амин гидрохлорид в качестве алкилирующего агента на этапе 1. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (3 мг, выход 0.85%). ЖХ/МС: т/е 615.75 (М+Н)+, 2.24 мин (методика 13).

Ή ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ = 7.95 (ά, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 7.25 (ά, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 5.34 (к, 1Н), 4.89 (к, 1Н), 4.75 (к, 1Н), 3.58-3.36 (т, 2Н), 3.26 (Ьг. к., 8Н), 2.78 (ά, 1 = 1.5 Гц, 1Н), 2.51-2.26 (т, 3Н), 2.26-1.97 (т, 7Н), 1.92 (т, 1Н), 1.78 (т, 6Н), 1.63-1.47 (т, 6Н), 1.45-1.36 (т, 2Н), 1.32-1.18 (т, 5Н), 1.14 (к, 3Н), 1.08 (к, 3Н), 1.00 (к, 3Н), 0.98 (к, 3Н).

Пример 170.

Получение 1-(2-(((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-карбоксифенил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-ил)амино)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-диметиламино)-2-оксоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя метил 1-(2-хлорэтил)пиперидин-4-карбоксилат гидрохлорид (приготовленный как описано ниже) в качестве алкилирующего агента на этапе 1. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (8 мг, выход 83%). ЖХ/МС: т/е 685.6 (М+Н)+, 2.33 мин (методика 10).

Ή ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ = 7.94 (ά, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 7.23 (ά, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 5.31 (ά, 1 = 4.5 Гц, 1Н), 4.86 (к, 1Н), 4.74 (к, 1Н), 3.48-3.36 (т, 5Н), 3.12-2.88 (т, 2Н), 2.79-2.69 (т, 1Н), 2.68-2.60 (т, 1Н),

- 141 022470

2.24-2.11 (т, 4Н), 2.11-2.00 (т, 4Н), 1.97-1.81 (т, 3Н), 1.77 (5, 3Н), 1.81-1.71 (т, 2Н), 1.70-1.46 (т, 10Н), 1.45-1.27 (т, 4Н), 1.21 (5, 3Н), 1.12 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Получение метил 1-(2-хлорэтил)пиперидин-4-карбоксилата

К раствору 1-трет-бутил 4-метил пиперидин-1,4-дикарбоксилата (5.4 г, 22.19 ммоль) в простом эфире добавляли хлорид водорода (27.7 мл, 111 ммоль) в диоксане. Полученный в результате прозрачный раствор перемешивали в течение 4 ч. Наблюдались пузыри и белый осадок. Затем растворитель удаляли и сушили под вакуумом. Остаток суспендировали в ацетонитриле (50 мл), и добавляли 2бромэтанол (1.567 мл, 22.19 ммоль) с последующим добавлением порошкообразного К₂СО₃ (14.72 г, 107 ммоль). После того, как реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч, ее фильтровали и концентрировали. Остаток повторно растворяли в воде (50.0 мл) и экстрагировали этилацетатом (50.0 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия. После фильтрования растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в ОСЕ (50.0 мл) перед добавлением тионил хлорида (2.428 мл, 33.3 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, затем все летучие вещества удаляли под вакуумом, полученное в результате твердое вещество суспендировали в простом эфире, затем фильтровали и промывали простым эфиром (50.0 мл), повторно суспендировали в этилацетате и нейтрализовали бикарбонатом натрия. Органический слой собирали и сушили сульфатом натрия с получением метил 1-(2-хлорэтил)пиперидин-4-карбоксилата (1 г, 4.86 ммоль, выход 21.91%) в виде коричневого масла.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ = 3.70 (5, 3Н), 3.61 (ΐ, 1 = 1.0 Гц, 2Н), 2.97-2.86 (т, 2Н), 2.75 (ΐ, 1 = 1.2 Гц, 2Н), 2.40-2.27 (т, 1Н), 2.19 (т, 2Н), 2.01-1.88 (т, 2Н), 1.87-1.72 (т, 2Н).

Пример 171.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(4-(диметилкарбамоил)пиперидин1 -ил)этиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аиламино)этил)пиперидин-4-карбоксилата (40 мг) в диоксане (1 мл) добавляли гидроксид лития (27 мг, 0.112 ммоль) в воде (1 мл) Наблюдался белый осадок Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч Целевой продукт наблюдали при т/е 699.7 (М+Н)+, 2.703 мин, методика 10 Реакционную смесь нейтрализовали 1 Ν НС1 до рН ~4 и разбавляли метиленхлоридом (10 мл). Затем органический слой собирали, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. После удаления растворителя сырой продукт получали в виде масла (40 мг, выход ~100%), которое применяли без дополнительной очистки.

Этап 2 К раствору 1-(2-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аил)амино)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (40 мг, 0.057 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при комнатной температуре добавляли диметиламин (7.6 мг, 0.17 ммоль) и НАТИ (65 мг, 0.18 ммоль) с последующим добавлением Э1ЕА (29 мг, 0.23ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученную в результате смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой высушивали над сульфатом натрия. Сырой продукт получали после удаления растворителя в виде белого

- 142 022470 твердого вещества (40 мг, выход ~ 100%), которое применяли без дополнительной очистки.

Этап 3. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(4-(диметилкарбамоил)пиперидин-1ил)этиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойную кислоту получали, следуя этапу 2 способа, описанного выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(диметиламино)-2-оксоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (9 мг, выход 23.0%). ЖХ/МС: т/е 712.64 (М+Н)+, 2.265 мин (методика 11).

Ή ЯМР (400 МГц, метанолШ4) δ = 7.95 (ά, I = 8.3 Гц, 2Н), 7.25 (ά, I = 8.3 Гц, 2Н), 5.33 (ά, I = 4.5 Гц, 1Н), 4.87 (5, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 3.65-3.38 (т, 6Н), 3.16 (5, 3Н), 3.05 (т, 2Н), 2.96 (5, 3Н), 2.75 (т, 1Н), 2.231.85 (т, 11Н), 1.82-1.74 (т, 6Н), 1.70-1.48 (т, 9Н), 1.44-1.28 (т, 3Н), 1.22 (т, 4Н), 1.13 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н).

Пример 172.

Получение 4-(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(4,4-дифторпиперидин-1ил)этиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 4,4-дифторпиперидин гидрохлорид в качестве алкилирующего агента на этапе 3. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (20 мг, выход 58.3%). ЖХ/МС: т/е 677.57 (М+Н)+,

2.30 мин (методика 11).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ = 7.97 (ά, I = 8.3 Гц, 2Н), 7.22 (ά, I = 8.3 Гц, 2Н), 5.27 (ά, I = 4.8 Гц, 1Н), 4.82 (5, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 3.32 (т, 1Н), 3.19-3.05 (т, 1Н), 2.94 (т, 2Н), 2.83-2.68 (т, 5Н), 2.36-2.21 (т, 2Н), 2.15-1.90 (т, 7Н), 1.74 (Ьг. 5., 7Н), 1.60-1.45 (т, 6Н), 1.44-1.30 (т, 4Н), 1.26 (5, 2Н), 1.18 (5, 3Н), 1.06 (5, 4Н), 0.98 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ = -98.39 (Ьг. 5., 2Р).

Пример 173.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-ил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а- 143 022470 пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.160 г, 0.276 ммоль) в смеси ацетонитрила (25 мл) и дихлорэтана (5 мл) добавляли безводный фосфат калия (0.25 мг, 1.18 ммоль). Полученную в результате суспензию нагревали до 120°С в атмосфере азота в толстостенной пробирке в течение 24 ч. Охлажденную реакционную суспензию фильтровали через короткий слой силикагеля (Туре-Н), промывали этилацетатом (60 мл). Прозрачный фильтрат концентрировали под вакуумом с получением твердого вещества белого цвета (0.150 г, выход 96%). ЖХ/МС: т/е 570.5 (М+Н)+, 3.32 мин (методика 12, но модифицирована градиентом на протяжении 3 мин).

’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ = 7.95 (ά, I = 8.3 Гц, 2Н), 7.22 (ά, I = 8.5 Гц, 2Н), 5.31 (άά, I = 6.1, 1.6 Гц, 1Н), 4.81-4.73 (т, 1Н), 4.67-4.59 (т, 1Н), 3.93 (5, 3Н), 2.82-2.45 (т, 1Н), 2.19-2.04 (т, 1Н), 1.88-1.74 (т, 1Н), 1.71 (5, 3Н), 1.68 (Ьг. 5., 1Н), 1.63-1.21 (т, 7Н), 1.11 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.95 (5, 6Н).

Этап 2. К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-ил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.150 г, 0.264 ммоль) в смеси метанола (2 мл) и ТНР (6 мл) при комнатной температуре добавляли исходный раствор гидроксид лития (1.0 молярный, 2 мл, 2.0 ммоль), образуя густую суспензию. Смесь выдерживали при 50°С в атмосфере азота в течение 60 ч. Реакционную смесь нейтрализовали НС1 (0.5 молярный, 10 мл), органический материал экстрагировали этилацетатом (30 мл). 2-фазную смесь белого цвета перемешивали при комнатной температуре, белый осадок медленно отделяли. Его фильтровали с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13ЬК)-3а-(азиридин-1ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества (99 мг, выход 68%). ЖХ/МС: т/е 592.5 (М+МеОН+№)+, 3.03 мин (методика 12, но модифицирована градиентом на протяжении 3 мин). Отобран ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ = 8.01 (ά, I = 8.3 Гц, 2Н), 7.24 (ά, I = 8.3 Гц, 2Н), 5.28 (т, 1Н), 4.94 (Ьг. 5, 1Н), 4.73 (Ьг. 5, 1Н), 1.74 (5, 3Н), 1.20 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример 174.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-3-ил)метиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (30 мг, 0.055 ммоль) в дихлорэтане (0.5 мл) добавляли третбутиловый эфир 3-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты (14.71 мг, 0.069 ммоль) и титана (IV) изопропоксид (0.020 мл, 0.069 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли триацетоксиборогидрид натрия (23.38 мг, 0.110 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16.5 ч, затем разбавляли 3 мл насыщенного NаНСОз и экстрагировали дихлорметаном (3x5 мл). Объединенные органические слои высушивали №₂8О₄, фильтровали и концентрировали

- 144 022470 при пониженном давлении. Остаток адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флэшхроматографии, применяя градиент 0-10% этилацетат в гексанах и 12 г силикагельную колонку ТНопъоп. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белой пены. ЖХ/МС: т/е 741.7 (М+Н)+, 3.76 мин (методика 2).

Этап 2. К раствору трет-бутил 3-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аиламино)метил)пиперидин-1-карбоксилата (0.029 г, 0.039 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли №ЮН (1Ν) (0.196 мл, 0.196 ммоль). Смесь нагревали до 85°С в течение 22 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли МеОН и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3ил)метиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (24 мг, 0.031 ммоль, выход 56% за 2 этапа) в виде прозрачной бесцветной пленки. ЖХ/МС: т/е 727.7 (М+Н)+, 2.00 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.98 (ά, 1 = 7.93 Гц, 2Н), 7.21 (ά, 1 = 7.93 Гц, 2Н), 5.29 (ά, 1 = 5.49 Гц, 1Н), 4.70 (Ьг. 5., 1Н), 4.58 (Ьг. 5., 1Н), 3.82-4.51 (т, 5Н), 1.68 (5, 3Н), 1.47 (ά, 1 = 4.58 Гц, 9Н), 1.10 (ά, 1 = 7.93 Гц, 3Н), 0.98 (Ьг. 5., 6Н), 0.93 (5, 3Н), 0.92 (5, 3Н), 0.90-2.85 (т, 30Н).

Пример 175.

К раствору 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-3-ил)метиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пенгаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (0.019 г, 0.026 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли ТРА (0.25 мл, 3.24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.75 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пенгаметил-3а-(пиперидин-3-илметиламино)1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (14.2 мг, 0.021 ммоль, выход 81%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС т/е 627.6 (М+Н)+, 1.50 мин (методика 2).

Примеры 176 и 177.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а(метиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты и 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3адиметиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 145 022470

((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, НС1 (1.0 г, 1.72 ммоль), добавляли карбонат калия (0.48 г, 3.45 ммоль). Смесь разбавляли ЭМР (15 мл) и добавляли метилиодид (323 мл, 3.45 ммоль). Сосуд герметично закрывали, и смесь нагревали до 75°С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Сосуд открывали и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли 20 мл насыщенного водного тиосульфата натрия. Образовывались твердые вещества и их собирали фильтрованием и промывали водой. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, применяя градиент 0-25% этилацетат в гексанах с 0.1% гидроксида аммония, добавленного к смеси. Два основных изолята выделяли из колонки. Менее полярный продукт, метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-диметиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.247 г, 0.405 ммоль, выход 23.5%), выделяли в виде белой пены. Более полярный изолят, метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а(метиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.5 г, 0.807 ммоль, выход 46.8%), выделяли в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС менее полярного изолята: т/е 572.6 (М+Н)+, 2.03 мин (методика 2).

’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ = 7.96-7.92 (т, 2Н), 7.23-7.19 (т, 2Н), 5.31-5.29 (т, ’Н), 4.71 (ά, 1 = 2.0 Гц, ’Н), 4.61 (άά, 1 = 2.3, 1.3 Гц, ’Н), 3.92 (8, 3Н), 2.86 (ΐά, 1 = 11.2, 6.1 Гц, ’Н), 2.34-2.24 (т, 7Н), 2.12 (άά, 1 = 17.1, 6.5 Гц, ’Н), 2.04-1.80 (т, 5Н), 1.70 (8, 3Н), 1.10 (8, 3Н), 1.02 (8, 3Н), 1.00 (8, 3Н), 0.94 (8, 3Н), 0.94 (8, 3Н), 1.74-0.85 (т, 15Н). ЖХ/МС более полярного изолята: т/е 558.6 (М+Н)+, 2.04 мин (методика 2).

’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ = 7.93 (ά, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 7.20 (ά, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 5.30 (άά, 1 = 6.1,

1.6 Гц, ’Н), 4.72 (ά, 1 = 2.0 Гц, ’Н), 4.59 (8, ’Н), 3.92 (8, 3Н), 2.60 (ΐά, 1 = 10.9, 5.8 Гц, ’Н), 2.24 (8, 3Н), 2.11 (άά, 1 = 17.2, 6.1 Гц, ’Н), 2.03-1.91 (т, 2Н), 1.88-1.79 (т, 2Н), 1.09 (8, 3Н), 1.00 (8, 3Н), 0.99 (8, 3Н), 0.94 (8, 3Н), 0.93 (8, 3Н), 1.69-0.91 (т, 20Н).

Этап 2. Омыление изолятов проводили независимо:

Пример 176.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а(метиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, НС1.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а(метиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (88 мг, 0.158 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли №ЮН (1 М) (1 мл, 1.000 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 17 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 3 мл 1Ν НС1. Твердые вещества, образовавшиеся во время стояния, собирали фильтрованием и промывали водой. Твердые вещества растворяли и очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя градиент смеси 0-40% метанол в этилацетате и 25 г силикагельную колонку ТНопъоп. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении, затем повторно растворяли в дихлорметане и метаноле и фильтровали через пробку из целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-(метиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, НС1 (40 мг, 0.065 ммоль, выход 41%), в

- 146 022470 виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 544.5 (М+Н)+, 1.79 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота 44) δ = 8.01 (4, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.27 (4, I = 8.2 Гц, 2Н), 5.34 (4, I = 4.6 Гц, 1Н), 4.84 (5, 1Н), 4.71 (5, 1Н), 2.85-2.77 (т, 1Н), 2.74 (5, 3Н), 1.75 (5, 3Н), 1.16 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 2.24-0.95 (т, 22Н).

Пример 177.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-диметиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

К суспензии метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-диметиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, НС1 (100 мг, 0.164 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 1Ν ЫаОН (1 мл, 1.000 ммоль), и смесь нагревали до 70°С Через 3.75 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 2 мл МеОН и затем добавляли 1Ν НС1 (6 мл). Образовавшиеся таким образом твердые вещества собирали фильтрованием и промывали водой Твердые вещества растворяли в диоксане и метаноле и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(диметиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензойной кислоты (45 мг, 0.077 ммоль, выход 46.6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС т/е 558.3 (М+Н)+, 2.28 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота 4₄) δ ррт 8.04 (2Н, 4, I = 8.2 Гц), 7.30 (2Н, 4, I = 8.2 Гц), 5.37 (1Н, 4, I = 4.9 Гц), 4.92 (1Н, 5), 4.77 (1Н, 5), 3.08 (7Н, Ьг 5), 1.80 (3Н, 5), 1.22 (3Н, 5), 1.18 (3Н, 5), 1.09 (3Н, 5), 1.02 (3Н, 5), 1.00 (3Н, 5), 0.98-2.46 (22Н, т).

Пример 178.

Получение 4-(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(ацетил(2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной

диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((1,1-диоксидо)-4тиоморфолинил)ацетил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.05 г, 0.071 ммоль) в дихлорэтане (1 мл) и основания Хунига (0.062 мл, 0.355 ммоль) добавляли ацетилхлорид (0.020 мл, 0.284 ммоль). Смесь нагревали до 50°С. После нагревания смеси в течение 71.25 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, непосредственно загружали на 12 г силикагельную колонку ТНопъоп и очищали с помощью флэш-хроматографии ВюПще. применяя градиент смеси 0-5% МеОН в дихлорметане. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(ацетил(2-(1,1-диоксидо4-тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (40 мг, 0.054 ммоль, выход 75%) в виде прозрачной бесцветной пленки. ЖХ/МС: т/е 747.5 (М+Н)+, 2.26 мин (методика 2).

Этап 2. К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(ацетил(2-(1,1диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (40 мг, 0.054 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли №ЮН (1Ν) (0.27 мл, 0.27 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16.5 ч, затем очищали непосредственно с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(ацетил(2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной

- 147 022470 кислоты (14 мг, 0.018 ммоль, выход 33%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 733.5 (М+Н)+, 1.96 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ = 7.99 (ά, I = 7.8 Гц, 2Н), 7.22 (ά, I = 7.8 Гц, 2Н), 5.23 (ά, I = 4.0 Гц, 1Н), 4.85 (Ьг. 5., 1Н), 4.68 (Ьг. 5., 1Н), 3.65 (Ьг. 5., 2Н), 3.40-3.04 (т, 8Н), 2.97-2.46 (т, 4Н), 1.74 (5, 3Н), 1.27 (5, 3Н), 1.03-0.98 (т, 9Н), 0.95 (Ьг. 5., 3Н), 0.89 (Ьг. 5., 3Н), 2.20-0.71 (т, 21Н).

Пример 179.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-фторэтил)амино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-фторэтил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

В герметично закрывающийся сосуд, содержащий метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, НС1 (0.075 г, 0.129 ммоль), добавляли карбонат калия (0.036 г, 0.258 ммоль). Смесь разбавляли ЭМР (1 мл) и добавляли 1-фтор-2-иодоэтан (0.032 мл, 0.388 ммоль). Сосуд герметично закрывали, и смесь нагревали до 75°С в течение 26 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли 3 мл насыщенного водного тиосульфата натрия и экстрагировали дихлорметаном (3x4 мл). Объединенные органические слои высушивали сульфатом натрия, высушивающее вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле, загружали в 12 г силикагельную колонку ТЬот5ои и очищали с помощью флэш-хроматографии ВюЮде, применяя градиент 015% этилацетат в гексанах с 0.1% гидроксида аммония, добавленного к смеси. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-фторэтил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата (0.062 г, 0.103 ммоль, выход 80%) в виде белой пены. ЖХ/МС: т/е 590.6 (М+Н)+, 2.05 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ = 7.94 (ά, I = 8.53 Гц, 2Н), 7.21 (ά, I = 8.28 Гц, 2Н), 5.30 (άά, I = 2.01, 6.27 Гц, 1Н), 4.73 (ά, I = 2.01 Гц, 1Н), 4.58-4.64 (т, 2Н), 4.50 (ΐ, I = 4.89 Гц, 1Н), 3.92 (5, 3Н), 2.572.85 (т, 3Н), 2.11 (άά, I = 6.40, 17.19 Гц, 1Н), 1.71 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.86-2.05 (т, 21Н).

Этап 2. К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-фторэтил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.059 г, 0.100 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли №ОН (1Ν) (0.5 мл, 0.500 ммоль). Смесь нагревали до 85°С в течение 15.25 ч, охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли метанолом и 1,4-диоксаном и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-фторэтил)амино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (29.2 мг, 0.048 ммоль, выход 48.2%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 576.6 (М+Н)+, 1.74 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, уксусная кислота ά4) δ = 7.99 (ά, I = 8.53 Гц, 2Н), 7.26 (ά, I = 8.28 Гц, 2Н), 5.33 (ά, I = 4.77 Гц, 1Н), 4.73-4.99 (т, 3Н), 4.70 (5, 1Н), 3.41-3.73 (т, 2Н), 2.83-2.94 (т, 1Н), 1.73 (5, 3Н), 1.19 (5, 3Н), 1.11 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.82-2.27 (т, 22Н).

Пример 180.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК,13ЬК)-3а-(этиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 148 022470

Этап 1. Получение метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-(этиламино)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

В герметично закрывающийся сосуд, содержащий метил 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, НС1 (0.075 г, 0.129 ммоль), добавляли карбонат калия (0.036 г, 0.258 ммоль). Смесь разбавляли ИМР (1 мл) и добавляли иодоэтан (0.031 мл, 0.388 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 23 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли 1 мл ИМР и к смеси добавляли дополнительный иодоэтан (0.031 мл, 0.388 ммоль). Сосуд герметично закрывали и нагревали до 75°С в течение 24 ч, затем концентрировали при пониженном давлении и адсорбировали на силикагеле. Смесь очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя градиент 0-25% ЕЮАс в гексанах с добавлением 0.1% гидроксида аммония, и на 12 г силикагельной колонке ТЬотзои. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-(этиламино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата (0.039 г, 0.065 ммоль, выход 50.1%) в виде белой пены. ЖХ/МС: т/е 572.7 (М+Н)+, 2.16 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ = 7.94 (ά, 1 = 8.28 Гц, 2Н), 7.21 (ά, 1 = 8.53 Гц, 2Н), 5.30 (άά, 1 = 1.76, 6.27 Гц, 1Н), 4.73 (ά, 1 = 2.51 Гц, 1Н), 4.59 (άά, 1 = 1.38, 2.38 Гц, 1Н), 3.92 (5, 3Н), 2.62 (άί, 1 = 5.40, 10.98 Гц, 1Н), 2.38-2.53 (т, 2Н), 2.11 (άά, 1 = 6.40, 17.19 Гц, 1Н), 1.88-2.03 (т, 3Н), 1.83 (άά, 1 = 7.78, 12.55 Гц, 1Н), 1.70 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.11 (ί, 1 = 7.03 Гц, 3Н), 0.99 (5, 6Н), 0.94 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.91-1.74 (т, 17Н).

Этап 2. К раствору метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-(этиламино)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.037 г, 0.065 ммоль) в 1,4-диоксане (1.5 мл) добавляли ЫаОН (1Ν) (0.3 мл, 0.300 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 18.5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метанолом и 1,4-диоксаном, фильтровали через пробку из стекловаты и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-(этиламино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензойной кислоты (0.023 г, 0.040 ммоль, выход 61.2%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 558.6 (М+Н)+, 1.77 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, уксусная кислота ά4) δ = 7.99 (ά, 1 = 8.53 Гц, 2Н), 7.26 (ά, 1 = 8.28 Гц, 2Н), 5.33 (ά, 1 = 4.52 Гц, 1Н), 4.82 (5, 1Н), 4.69 (5, 1Н), 3.23 (ц, 1 = 7.11 Гц, 2Н), 2.81-2.92 (т, 1Н), 1.72 (5, 3Н), 1.40 (ί, 1 = 7.15 Гц, 3Н), 1.19 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.83-2.24 (т, 22Н).

Пример 181.

Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ, 1^δ,11ЪК, 13аК,13ЪК)-3а-(изобутиламино)-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-(изобутиламино)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата. В герметично закрывающийся сосуд, содержащий

- 149 022470 метил 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоат, НС1 (0.075 г, 0.129 ммоль), добавляли карбонат калия (0.036 г, 0.258 ммоль). Смесь разбавляли БМР (1 мл) и добавляли изобутил иодид (0.045 мл, 0.388 ммоль). Сосуд герметично закрывали, и смесь нагревали до 75°С в течение 23 ч, затем смесь охлаждали до комнатной температуры. ЖХ/МС показала образование целевого продукта, но еще оставался исходный продукт. К смеси добавляли дополнительный изобутил иодид (0.045 мл, 0.388 ммоль), и сосуд герметично закрывали и нагревали до 75°С в течение 48 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли 5 мл воды. Образовавшиеся таким образом твердые вещества собирали фильтрованием, затем промывали водой с получением целевого продукта, метил 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(изобутиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (53 мг, 0.075 ммоль, выход 58.1%) в виде светло-желтого твердого вещества. Сырой продукт применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ/МС: т/е

600.6 (М+Н)+, 2.14 мин (методика 2).

Этап 2. К раствору метил 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(изобутиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (52 мг, 0.087 ммоль) в 1,4-диоксане (1.5 мл) добавляли №ЮН (1Ν) (0.3 мл, 0.300 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 67 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли 1,4-диоксаном и метанолом, фильтровали через пробку из стекловаты, и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 4((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(изобутиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензойной кислоты (25.2 мг, 0.041 ммоль, выход 47.1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 586.6 (М+Н)+, 1.85 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, уксусная кислота Д4) δ = 8.00 (Д, 1 = 8.28 Гц, 2Н), 7.26 (Д, 1 = 8.28 Гц, 2Н), 5.33 (Д, 1 = 4.52 Гц, 1Н), 4.81 (5, 1Н), 4.69 (5, 1Н), 3.15 (ДД, 1 = 5.02, 12.05 Гц, 1Н), 2.88-2.98 (т, 1Н), 2.78 (ДД, 1 = 9.03, 11.80 Гц, 1Н), 1.72 (5, 3Н), 1.22 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.09 (Д, 1 = 6.78 Гц, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 1.01 (Д, 1 = 6.78 Гц, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.83-2.31 (т, 23Н).

Пример 182.

Получение 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-((3,3,3-трифторпропил)амино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-3а-((3,3,3-трифторпропил)амино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

В герметично закрывающийся сосуд, содержащий метил 4((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, НС1 (0.075 г, 0.129 ммоль), добавляли карбонат калия (0.036 г, 0.258 ммоль). Смесь разбавляли БМР (1 мл) и добавляли 1-иодо-3,3,3-трифторпропан (0.045 мл, 0.388 ммоль). Сосуд герметично закрывали, и смесь нагревали до 75°С в течение 23 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. ЖХ/МС показала смесь исходного материала и продукта. Добавляли дополнительные 0.045 мл 1-иодо-3,3,3трифторпропана, и смесь нагревали до 75°С в течение 48 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. ЖХ/МС показала дальнейшее протекание реакции, но реакция еще не была завершена. Добавляли дополнительные 0.045 мл 1-иодо-3,3,3-трифторпропана, и смесь нагревали до 75°С в течение 71 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-15% Е1ОАс в гексанах с 0.1% гидроксида аммония, добавленного к смеси и 12 г силикагельную колонку ТНопъоп. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)3а-((3,3,3-трифторпропил)амино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.032 г, 0.044 ммоль, выход 34.1%) в виде белой пены. ЖХ/МС: т/е

- 150 022470

640.6 (М+Η/, 2.15 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 7.92 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Η), 7.19 (ά, 1 = 8.24 Гц, 2Η), 5.28 (άά, 1 = 1.53, 6.10 Гц, 1Η), 4.70 (ά, 1 = 1.83 Гц, 1Η), 4.59 (5, 1Η), 3.90 (5, 3Η), 2.60-2.73 (т, 2Η), 2.56 (άΐ, 1 = 5.34, 10.91 Гц, 1Η), 2.21-2.32 (т, 2Η), 2.09 (άά, 1 = 6.41, 17.09 Гц, 1Η), 1.68 (5, 3Η), 1.07 (5, 3Η), 0.98 (5, 6Η), 0.92 (5, 3Η), 0.92 (Ьг. 5., 3Η), 0.84-2.01 (т, 21Η).

Этап 2. К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил1-(проп-1-ен-2-ил)-3а-((3,3,3-трифторпропил)амино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.032 г, 0.050 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли NаОΗ (1Ν) (0.2 мл, 0.200 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 22.5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли метанолом, фильтровали через пробку из стекловаты и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-3а-((3,3,3-трифторпропил)амино)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (0.022 г, 0.033 ммоль, выход 66.8%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 626.6 (М+Η/, 1.87 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, уксусная кислота ά4) δ = 7.99 (ά, 1 = 8.28 Гц, 2Η), 7.25 (ά, 1 = 8.28 Гц, 2Η), 5.33 (ά, 1 = 4.77 Гц, 1Η), 4.82 (5, 1Η), 4.70 (5, 1Η), 3.36-3.51 (т, 2Η), 2.81-2.97 (т, 3Η), 2.12-2.28 (т, 4Η), 1.72 (5, 3Η), 1.17 (5, 3Η), 1.09 (5, 3Η), 1.05 (5, 3Η), 0.98 (5, 3Η), 0.96 (5, 3Η), 0.82-2.11 (т, 18Η).

Пример 183.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(4,5-диметилгиазол-2-иламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-Ш-циклопентаИхризен^-ил^ензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-(3-(((9Η-флуорен-9ил)метокси)карбонил)тиоуреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а- 151 022470 пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата. НС1 (2 г. 3.45 ммоль) в ЭСМ (50 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (3.00 мл, 17.23 ммоль) и Ртос-изотиоизоцианат (1.939 г, 6.89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч реакционную смесь промывали 0.1 Ν НС1 (50 мл). Водный слой экстрагировали ЭСМ (50 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали до около 30 мл ЭСМ и обрабатывали МеОН (100 мл). Смесь концентрировали для удаления всего ЭСМ, пока не оставалось приблизительно 50 мл МеОН. Полученный в результате желтый осадок фильтровали и промывали МеОН. Твердый продукт сохраняли и жидкий фильтрат концентрировали для получения большего количества осадка. Полученное в результате твердое вещество отделяли путем фильтрования и промывали МеОН. Объединенный твердый продукт сушили при 50°С в вакуумной печи с получением метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)тиоуреидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (2.52 г, 3.05 ммоль, выход 89%) в виде желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) δ = 9.84 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 7.95 (4, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.82 (4, 1 = 7.6 Гц, 2Н), 7.64 (ί, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.49-7.44 (т, 2Н), 7.38 (ίί, 1 = 1.5, 7.4 Гц, 2Н), 7.21 (4, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 5.335.27 (т, 1Н), 4.79 (5, 1Н), 4.67 (5, 1Н), 4.58-4.53 (т, 2Н), 4.29 (ί, 1 = 6.9 Гц, 1Н), 3.93 (5, 3Н), 3.39 (4, 1 = 13.7 Гц, 1Н), 3.23 (44, 1 = 8.2, 12.8 Гц, 1Н), 2.50 (4ί, 1 = 5.3, 10.8 Гц, 1Н), 2.13 (44, 1 = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 1.98-1.88 (т, 1Н), 1.87-1.77 (т, 3Н), 1.74 (5, 3Н), 1.70 (4, 1 = 17.4 Гц, 1Н), 1.54-1.42 (т, 8Н), 1.41-1.29 (т, 3Н), 1.24 (4, 1 = 10.4 Гц, 1Н), 1.19-1.10 (т, 2Н), 1.05 (5, 3Н), 1.00 (5, 6Н), 0.94 (5, 6Н).

Этап 2. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-3а-тиоуреидо-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а] хризен-9 -ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(3-(((9Н-флуорен-9ил)метокси)карбонил)тиоуреидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (2.51 г, 3.04 ммоль) в ЭСМ (30 мл) добавляли пиперидин (1.502 мл, 15.21 ммоль). Полученную в результате коричневую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали и растирали в порошок с МеОН с получением твердого продукта белого цвета и фульвен аддукта. Этот материал затем повторно растворяли в горячем ЭСМ и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Полученный в результате белый осадок фильтровали и промывали холодным ЭСМ. Жидкий фильтрат концентрировали и более белый осадок фильтровали. Объединенный твердый продукт белого цвета сушили в вакуумной печи. Жидкий фильтрат концентрировали и загружали в колонку с 8Ю₂ (90 г) и элюировали смесью ЭСМ (1 л), чтобы удалить верхнее пятно побочного продукта, затем целевой продукт элюировали смесью 97:3 ЭСМ:МеОН. После сушки в вакуумной печи весь твердый продукт соединяли с получением метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-3а-тиоуреидо2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (1.7 г, 2.82 ммоль, выход 93%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 603.5 (М+Н)+, 2.51мин (методика 1).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) δ = 7.94 (4, 1 = 7.9 Гц, 2Н), 7.28 (5, 1Н), 7.21 (4, 1 = 7.9 Гц, 2Н), 6.07 (Ьг. 5., 1Н), 5.94 (Ьг. 5., 1Н), 5.34-5.28 (т, 2Н), 4.78 (5, 1Н), 4.68 (Ьг. 5., 1Н), 3.92 (5, 3Н), 2.64-2.55 (т, 1Н), 2.17-2.02 (т, 2Н), 1.85-1.74 (т, 3Н), 1.71 (5, 3Н), 1.67 (Ьг. 5., 1Н), 1.60-1.38 (т, 10Н), 1.35-1.35 (т, 1Н), 1.27-1.17 (т, 2Н), 1.13 (5, 4Н), 1.02 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.95 (Ьг. 5., 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 0.91-0.90 (т, 1Н).

¹³С ЯМР (126 МГц, хлороформ-4) δ = 182.0, 167.4, 148.8, 148.4, 146.4, 130.2, 128.6, 128.0, 124.0, 111.0, 66.8, 53.5, 53.0, 52.1, 50.3, 49.5, 46.8, 42.0, 41.8, 40.6, 37.9, 37.6, 36.4, 34.2, 33.5, 29.7, 29.5, 29.5, 27.6, 25.1, 21.3, 21.1, 19.8, 19.4, 16.5, 15.9, 14.6.

Этап 3. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(4,5-диметилтиазол-2иламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

- 152 022470

К раствору метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-3а-тиоуреидо-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (150 мг, 0.249 ммоль) в ИМР (5 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0.173 мл, 0.995 ммоль) и 3-бромбутан-2-он (56.4 мг, 0.373 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 18 ч реакционную смесь выливали в разделительную воронку, содержащую Н₂О (10 мл), и экстрагировали Е1ОАс (50 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над М^О₄, фильтровали и концентрировали до белого твердого вещества. Материал повторно растворяли в ИСМ (5 мл) и добавляли МеОН для осаждения. Смесь концентрировали для удаления большей части ИСМ, и полученный в результате белый осадок фильтровали, промывали холодным МеОН, и сушили в вакуумной печи с получением метил 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-(4,5-диметилтиазол-2-иламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (121 мг, 0.175 ммоль, выход 70.5%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 655.3 (М+Н)+, 2.72 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ = 7.95 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.21 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.31 (б, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.76 (Ьг. з., 1Н), 4.65 (з, 1Н), 3.93 (з, 3Н), 2.43 (б, 1 = 10.4 Гц, 1Н), 2.21 (з, 3Н), 2.15 (з, 3Н), 2.11 (б, 1 = 6.7 Гц, 1Н), 2.07-1.96 (т, 1Н), 1.80-1.65 (т, 6Н), 1.57-1.36 (т, 8Н), 1.35-1.27 (т, 2Н), 1.23 (б, 1 = 10.1 Гц, 1Н), 1.17-1.11 (т, 1Н), 1.09 (з, 3Н), 1.03 (з, 3Н), 1.00 (з, 3Н), 0.94 (з, 6Н).

Этап 4. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-(4,5-диметилтиазол-2иламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА.

К раствору метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-(4,5-диметилтиазол-2-иламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (107 мг, 0.163 ммоль) в ТНР (3 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (20.57 мг, 0.490 ммоль) в воде (1.000 мл). Реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в МеОН (2 мл) и ТНР (1 мл), фильтровали и затем для очистки подвергали (2 ввода) обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием методики 3 препаративной ВЭЖХ с получением 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-(4,5-диметилтиазол-2-иламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА (58.3 мг, 0.073 ммоль, выход 44.4%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 641.3 (М+Н)+, 2.51 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ = 10.10 (з, 1Н), 8.02 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.25 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.33 (б, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.84 (з, 1Н), 4.69 (з, 1Н), 2.97 (б1, 1 = 5.2, 11.0 Гц, 1Н), 2.48 (б, 1 = 13.7 Гц, 1Н), 2.32-2.25 (т, 2Н), 2.23 (з, 3Н), 2.20 (з, 3Н), 2.16 (бб, 1 = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 2.03-1.89 (т, 1Н), 1.89-1.79 (т, 2Н), 1.74 (з, 3Н), 1.71 (Ьг. з., 1Н), 1.60-1.34 (т, 11Н), 1.26-1.19 (т, 1Н), 1.12 (б, 1 = 13.4 Гц, 1Н), 1.06 (з, 3Н), 1.03 (з, 3Н), 1.01 (з, 3Н), 0.96 (з, 3Н), 0.94 (з, 3Н).

¹³С ЯМР (126 МГц, хлороформ-б) δ = 171.0, 164.9, 149.8, 148.9, 146.2, 132.4, 130.3, 129.2, 127.0, 124.4, 117.7, 111.4, 110.7, 68.1, 53.1, 50.3, 49.8, 45.4, 41.9, 40.8, 37.6, 36.5, 36.4, 33.8, 33.1, 29.6, 27.3, 25.3, 21.2, 19.9, 19.6, 16.5, 15.7, 14.5, 11.4, 10.8.

Примеры 184А и 184В.

Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((4-эτилτиазол-2-ил)(2оксобутил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)- 153 022470

2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты и 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(4-этилтиазол-2-иламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((4-этилтиазол-2-ил)(2оксобутил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата и метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(4-этилтиазол-2-иламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а] хризен-9 -ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-3а-тиоуреидо-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (158 мг, 0.262 ммоль) в ЭМР (3 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0.183 мл, 1.048 ммоль) и 1-бромбутан-2-он (0.042 мл, 0.393 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 16 ч реакционную смесь выливали в Н₂О (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (50 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над М§§О₄, фильтровали и концентрировали. Сырой материал растворяли в ЭСМ и обрабатывали МеОН, чтобы вызвать осаждение. Смесь концентрировали для удаления всего ЭСМ. и полученный в результате белый осадок фильтровали и промывали МеОН. Продукт сушили в вакуумной печи с получением смеси метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((4-этилтиазол-2-ил)(2-оксобутил)амино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата и метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(4этилтиазол-2-иламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата в виде белого твердого вещества с количественным выходом (173 мг, 0.264 ммоль). ЖХ/МС: т/е 725.4 (М+Н)+, 2.70 мин и т/е 655.3 (М+Н)+, 2.95 мин (методика 9) соответственно. Обращенно-фазовая аналитическая ВЭЖХ показала соотношение главного продукта с временем удерживания = 23.45 мин (т/е 655.3 (М+Н)) к минорному продукту с временем удерживания = 26.86 мин (т/е 725.4 (М+Н)+) 82%: 18% (с использованием аналитической методики ВЭЖХ 1).

Этап 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((4-этилтиазол-2-ил)(2оксобутил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной

- 154 022470 кислоты, ТРА и 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(4-этилтиазол-2-иламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА.

К смеси метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((4-этилтиазол-2-ил)(2оксобутил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата и метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(4-этилтиазол-2-иламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата в ТНР (3 мл) добавляли раствор Ы-НО-Н₂О (32.7 мг, 0.779 ммоль) в воде (1.50 мл). Реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в МеОН (2 мл) и ТНР (1 мл), фильтровали и затем для очистки подвергали (2 ввода) обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием методики 3 препаративной ВЭЖХ с получением 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((4-этилтиазол-2-ил)(2-оксобутил)амино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА (22.3 мг, 0.027 ммоль, выход 10.31%), и 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(4-этилтиазол-2-иламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА (91.7 мг, 0.118 ммоль, выход 45.4%), оба продукта в виде белого твердого вещества.

Пример 184А: ЖХ/МС: т/е 711.4 (М+Н)+, 2.45 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ = 8.14 (Ьг. 5., 1Н), 7.97 (б, 1 = 7.9 Гц, 2Н), 7.21 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 6.56-6.45 (т, 1Н), 6.32 (5, 1Н), 5.26 (б, 1 = 5.2 Гц, 1Н), 5.16 (б, 1 = 19.5 Гц, 1Н), 4.84 (5, 1Н), 4.67 (Ьг. 5., 1Н), 3.11-2.98 (т, 1Н), 2.89-2.77 (т, 1Н), 2.73-2.61 (т, 2Н), 2.54-2.47 (т, 1 Н), 2.43 (бб, 1 = 7.6, 16.2 Гц, 1Н), 2.30-2.22 (т, 1Н), 2.21-2.11 (т, 1Н), 2.11-1.98 (т, 2 Н), 1.95-1.87 (т, 1Н), 1.71 (5, 3Н), 1.63 (б, 1 = 16.2 Гц, 2Н), 1.51 (б, 1 = 11.0 Гц, 2Н), 1.48-1.37 (т, 6Н), 1.34-1.25 (т, 6Н), 1.23-1.19 (т, 1Н), 1.16 (ΐ, 1 = 7.2 Гц, 3Н), 1.11 (б, 1 = 10.7 Гц, 1Н), 1.00 (Ьг. 5., 3Н), 0.99 (Ьг. 5., 3Н), 0.96 (Ьг. 5., 6Н), 0.95 (Ьг. 5., 2Н).

¹³С ЯМР (126 МГц, хлороформ-б) δ = 203.2, 170.6, 167.1, 149.4, 148.6, 146.3, 144.3, 130.2, 129.1,

127.8, 124.6, 110.7, 100.1, 70.7, 55.2, 53.0, 50.7, 49.4, 44.3, 42.0, 41.8, 40.7, 37.6, 36.4, 36.3, 33.6, 33.4, 32.7, 29.6, 29.4, 27.3, 27.2, 25.2, 21.5, 21.2, 20.7, 19.8, 19.7, 16.5, 15.5, 14.5, 10.8,7.3.

Пример 184В: ЖХ/МС: т/е 641.3 (М+Н)+, 2.51 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ = 10.17 (5, 1Н), 8.02 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.25 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 6.07 (5, 1Н), 5.33 (б, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.85 (5, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 2.97 (6ϊ, 1 = 5.0, 11.1 Гц, 1Н), 2.71 (бд, 1 = 0.9, 7.5 Гц, 2Н), 2.53-2.45 (т, 1Н), 2.32 (бб, 1 = 7.8, 13.0 Гц, 1Н), 2.26 (6ϊ, 1 = 2.9, 12.1 Гц, 1Н), 2.16 (бб, 1 = 6.3, 17.2 Гц, 1Н), 2.05-1.92 (т, 1Н), 1.90-1.79 (т, 2Н), 1.74 (5, 3Н), 1.69 (б, 1 = 16.8 Гц, 1Н), 1.60-1.35 (т, 11Н), 1.30 (ΐ, 1 = 7.6 Гц, 3Н), 1.23 (бб, 1 = 4.1, 9.6 Гц, 1Н), 1.13 (б, 1 = 13.1 Гц, 1Н), 1.06 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н).

¹³С ЯМР (126 МГц, хлороформ-б) δ = 171.5, 167.1, 163.3, 163.0, 149.8, 148.8, 146.2, 144.6, 130.3, 129.3, 127.1, 124.4, 117.5, 115.2, 110.8, 98.3, 68.3, 53.1, 50.3, 49.7, 45.4, 41.9, 40.8, 37.6, 36.5, 36.4, 33.8,

32.8, 29.6, 27.3, 27.1, 25.3, 21.7, 21.2, 19.8, 19.6, 16.5, 15.7, 14.5, 11.8.

Пример 185.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(4-трет-бутилтиазол-2-иламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 155 022470

Этап 1. Получение 4-((1К.3а8.5аК.5ЬК.7аК.11а8.11ЬК.13аК.13ЬР)-3а-(4-трет-бутилтиа’!ол-2иламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-3а-тиоуреидо-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (150 мг, 0.249 ммоль) в ЭМР (3 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0.217 мл, 1.244 ммоль) и 1-бромпинаколон (0.056 мл, 0.373 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Через 18 ч реакционную смесь выливали в разделительную воронку, содержащую Н₂О (5 мл), и экстрагировали ЕЮАс (50 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над М§8О₄, фильтровали и концентрировали до белого твердого вещества. Материал повторно растворяли в ЭСМ (3 мл), добавляли МеОН и концентрировали до удаления большей части ЭСМ. Полученный в результате белый осадок фильтровали, промывали холодным МеОН, и сушили в вакуумной печи с получением метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(4трет-бутилгиазол-2-иламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (154.0 мг, 0.225 ммоль, выход 91%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 683.4 (М+Н)+, 2.88 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 7.95 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.22 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 6.06 (5, 1Н), 5.31 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.88 (5, 1Н), 4.77 (5, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 3.93 (5, 3Н), 2.72 (ά, 1 = 13.7 Гц, 1Н), 2.68-2.62 (т, 1Н), 2.55 (άά, 1 = 8.1, 12.7 Гц, 1Н), 2.13 (άά, 1 = 6.4, 17.1 Гц, 1Н), 2.07-1.98 (т, 1Н), 1.92-1.83 (т, 1Н), 1.821.76 (т, 1Н), 1.74 (5, 3Н), 1.73-1.66 (т, 2Н), 1.61 (5, 1Н), 1.57-1.49 (т, 3Н), 1.49-1.40 (т, 4Н), 1.40-1.31 (т, 3Н), 1.29 (5, 9Н), 1.27-1.21 (т, 1Н), 1.18-1.12 (т, 1Н), 1.10 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.95 (5, 6Н).

Этап 2. Получение 4-((1К.3а8.5аК.5ЬК.7аК.11а8.11ЬК.Р3аК.Р3ЬР)-3а-(4-трет-бутилтиа’!ол-2иламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА.

- 156 022470

К раствору метил 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(4-трет-бутилтиазол-2иламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (139 мг, 0.204 ммоль) в ТНР (3 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (25.6 мг, 0.611 ммоль) в воде (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в МеОН (2 мл) и ТНР (1 мл), фильтровали и затем для очистки подвергали (2 ввода) обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием методики 3 препаративной ВЭЖХ с получением 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а(4-трет-бутилтиазол-2-иламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА (49.3 мг, 0.059 ммоль, выход 28.8%), в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 669.4 (М+Н)+, 2.61 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 8.02 (ά, 1 = 7.9 Гц, 2Н), 7.25 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 6.05 (к, 1Н), 5.33 (ά, 1 = 4.9 Гц, 1Н), 4.86 (к, 1Н), 4.70 (к, 1Н), 3.52 (к, 1Н), 3.03 (άΐ, 1 = 5.0, 10.9 Гц, 1Н), 2.54 (ά, 1 = 14.0 Гц, 1Н), 2.34 (άά, 1 = 8.1, 12.7 Гц, 1Н), 2.31-2.22 (т, 1Н), 2.16 (άά, 1 = 6.3, 17.2 Гц, 1Н), 2.09-1.96 (т, 1Н), 1.921.80 (т, 2Н), 1.75 (к, 3Н), 1.69 (ά, 1 = 16.8 Гц, 1Н), 1.58 (Ьг. 8., 1Н), 1.53-1.42 (т, 8Н), 1.39 (к, 9Н), 1.28 (к, 2Н), 1.23 (ά, 1 = 9.2 Гц, 2Н), 1.13 (ά, 1 = 13.7 Гц, 1Н), 1.08 (к, 4Н), 1.04 (к, 3Н), 1.01 (к, 3Н), 0.95 (Ьг. 8., 3Н), 0.95 (Ьг. к., 3Н).

¹³С ЯМР (126 МГц, хлороформ-ά) δ = 170.9, 167.4, 151.7, 149.5, 148.3, 145.6, 129.9, 128.8, 126.5, 124.0, 110.5, 96.6, 68.0, 52.7, 50.0, 49.3, 44.9, 41.5, 41.5, 40.3, 37.2, 36.1, 36.0, 33.5, 33.4, 32.3, 29.2, 29.2, 28.5, 27.0, 26.8, 24.9, 20.8, 20.7, 19.4, 19.3, 16.1, 15.4, 14.1.

Пример 186.

Получение 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-(4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-иламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты и 4((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-оксо-2-(тиофен-3ил)этил)(4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-3а-(4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-иламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата и метил 4((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-оксо-2-(тиофен-3ил)этил)(4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)- 157 022470

2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-3а-тиоуреидо-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (150 мг, 0.249 ммоль) в ЭМР (3 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0.217 мл, 1.244 ммоль) и 2-бром-1-(тиофен-3-ил)этанон (77 мг, 0.373 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Через 18 ч реакционную смесь выливали в разделительную воронку, содержащую Н₂О (5 мл), и экстрагировали ЕЮАс (50 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над М§8О₄, фильтровали и концентрировали до белого твердого вещества. Материал повторно растворяли в ЭСМ (3 мл). Добавляли МеОН, и смесь концентрировали для удаления большей части ЭСМ. Полученный в результате белый осадок фильтровали, промывали холодным МеОН, и сушили в вакуумной печи с получением смеси 4:1 (как определяли путем интегрирования ВЭЖХ) метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-3а-(4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-иламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата и метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-оксо-2-(тиофен-3ил)этил)(4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (134 мг, выход 82%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 709.3 (М+Н)+, 3.62 мин и т/е 833.3 (М+Н)+, 2.63 мин (методика 9) соответственно. Обращенно-фазовая аналитическая ВЭЖХ показала соотношение основного продукта с временем удерживания = 16.04 мин (т/е 709.3 (М+Н)+) и минорного продукта с временем удерживания = 15.42 мин (т/е 833.3 (М+Н)+) 80%:20% (с использованием аналитической методики 2 ВЭЖХ).

Этап 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-3а-(4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-иламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА и 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-оксо-2-(тиофен-3ил)этил)(4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА.

К смеси метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-3а-(4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-иламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (119.36 мг, 0.168 ммоль) и метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-оксо-2-(тиофен-3ил)этил)(4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (29.84 мг, 0.036 ммоль) в ТНР (3 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (25.4 мг, 0.606 ммоль) в воде (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в МеОН (2 мл) и ТНР (1 мл), фильтровали и затем для очистки подвергали (2 ввода) обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием методики 3 препаративной ВЭЖХ с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-3а-(4(тиофен-3-ил)тиазол-2-иламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА (110.7 мг, 0.134 ммоль, выход 80%), и 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-оксо-2-(тиофен-3ил)этил)(4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)- 158 022470

2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА (13.4 мг, 0.016 ммоль, выход 9.52%).

Пример 186. ЖХ/МС т/е 695.3 (М+Н)+, 2.92 мин (методика 11).

’Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 8.12 (Ьг 5, 1Н), 8.03 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.42-7.39 (т, 1Н), 7.387.36 (т, 1Н), 7.25 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 6.52 (5, 1Н), 5.33 (ά, I = 4.6 Гц, 1Н), 4.86 (5, 1Н), 4.71 (5, 1Н), 3.04 (άί, I = 5.0, 11.1 Гц, 1Н), 2.58 (ά, I = 14.0 Гц, 1Н), 2.39 (άά, I = 7.9, 12.8 Гц, 1Н), 2.33-2.25 (т, 1Н), 2.15 (άά, I =

6.4, 17.1 Гц, 1Н), 2.06-1.98 (т, 1Н), 1.92-1.82 (т, 2Н), 1.76 (5, 3Н), 1.70 (ά, I = 17.1 Гц, 1Н), 1.64-1.56 (т, 1Н), 1.55-1.47 (т, 5Н), 1.46-1.37 (т, 5Н), 1.23 (ά, I = 10.1 Гц, 1Н), 1.15 (ά, I = 13.1 Гц, 1Н), 1.06 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н).

’³С ЯМР (126 МГц, хлороформ-ά) δ 171.2, 167.1, 163.3, 149.3, 148.5, 145.9, 129.9, 128.8, 127.0, 126.9, 124.7, 124.4, 123.9, 117.4, 115.1, 110.4, 98.1, 68.0, 52.6, 50.0, 49.3, 45.0, 41.6, 41.5, 40.4, 37.2, 36.2, 36.0,

33.4, 32.6, 29.2, 29.2, 27.0, 26.9, 24.9, 20.8, 19.5, 19.2, 16.1, 15.3, 14.1.

Пример 186А. ЖХ/МС: т/е 818.4 (М+Н)+, 2.50 мин (методика 11).

Примеры 187 и 187 А.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-(4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-иламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты и 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-оксо-2-(пиридин-2ил)этил)(4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-ил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-3а-(4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-иламино)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата и метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-оксо-2-(пиридин-2ил)этил)(4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-ил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-3а-тиоуреидо-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (150 мг, 0.249 ммоль) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.217 мл, 1244 ммоль) и 2-бром-1-(пиридин-2-ил)этанон гидробромид (116 мг, 0.373 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Через 18 ч реакционную смесь вылива- 159 022470 ли в разделительную воронку, содержащую Н₂О (5 мл), и экстрагировали ЕЮАс (50 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над М§§О₄, фильтровали и концентрировали до коричневого твердого вещества. Материал повторно растворяли в ЭСМ (3 мл), добавляли МеОН и полученную в результате смесь концентрировали для удаления большей части ЭСМ. Полученный в результате белый осадок фильтровали, промывали холодным МеОН и сушили в вакуумной печи с получением 91:9 смеси (как определяли интегрированием ВЭЖХ) метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-3а-(4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-иламино)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата и метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-оксо-2-(пиридин-2ил)этил)(4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-ил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (137 мг, выход 76.57%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС т/е 704.3 (М+Н)+, 3.72 мин и т/е 823.4 (М+Н)+, 2.56 мин (методика 9) соответственно.

Обращенно-фазовая аналитическая ВЭЖХ показала соотношение основного продукта с временем удерживания = 22.43 мин (т/е 704.3 (М+Н)+) и минорного продукта с временем удерживания = 23.61 мин (т/е 823.4 (М+Н)+) 91% 9% (с использованием аналитической методики 1 ВЭЖХ).

Этап 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-3а-(4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-иламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА и 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-оксо-2-(пиридин-2ил)этил)(4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-ил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА.

К смеси метил 4-(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен2-ил)-3а-(4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-иламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (117.66 мг, 0.167 ммоль) и метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-оксо-2-(пиридин-2ил)этил)(4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-ил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (19.6 мг, 0.024 ммоль) в ТНР (3 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (25.2 мг, 0.602 ммоль) в воде (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в МеОН (2 мл) и ТНР (1 мл), фильтровали и для очистки подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием методики 3 препаративной ВЭЖХ с получением 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пенгаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-3а-(4(пиридин-2-ил)тиазол-2-иламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА (70.2 мг, 0.085 ммоль, выход 50.7%) и 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-оксо-2-(пиридин-2ил)этил)(4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-ил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА (10.3 мг, 0.011 ммоль, выход 6.86%).

Пример 187: ЖХ/МС: т/е 690.3 (М+Н)+, 2.53 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 9.67 (Ьг. 5., 1Н), 8.73 (ίά, 1 = 0.9, 5.0 Гц, 1Н), 8.14 (ά, 1 = 7.9 Гц, 1Н), 8.02 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.96 (άί, 1 = 1.7, 7.9 Гц, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 7.40 (άάά, 1 = 0.9, 4.9, 7.6 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 5.33 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.86 (5, 1Н), 4.71 (5, 1Н), 2.99 (άί, 1 = 4.9, 11.0 Гц, 1Н), 2.642.58 (т, 1Н), 2.41 (άά, 1 = 8.1, 12.7 Гц, 1Н), 2.23 (άί, 1 = 3.1, 12.1 Гц, 1Н), 2.16 (άά, 1 = 6.3, 17.2 Гц, 1Н), 2.06-2.00 (т, 1Н), 1.90 (ί, 1 = 11.7 Гц, 1Н), 1.85 (ά, 1 = 12.5 Гц, 1Н), 1.76 (5, 3Н), 1.70 (ά, 1 = 17.1 Гц, 1Н), 1.64-1.55 (т, 1Н), 1.55-1.39 (т, 9Н), 1.30-1.21 (т, 1Н), 1.17 (ά, 1 = 13.1 Гц, 1Н), 1.08 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н).

¹³С ЯМР (126 МГц, хлороформ-ά) δ = 170.8, 167.4, 149.3, 148.4, 146.3, 145.9, 141.1, 138.6, 129.9, 128.8, 126.8, 123.9, 123.9, 121.2, 110.4, 104.8, 77.3, 68.1, 52.6, 49.9, 49.3, 45.2, 41.6, 41.5, 40.4, 37.2, 36.5, 36.0, 33.3, 32.7, 29.2, 29.2, 26.9, 24.9, 20.8, 19.4, 19.2, 16.1, 15.4, 14.2.

Пример 187А: ЖХ/МС: т/е 809.5 (М+Н)+, 2.38 мин (методика 11).

- 160 022470

Пример 188.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-(2-(пиридин-2-иламино)этиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

В 1 мензурке в атмосфере азота объединяли (2К)-1-[(1К)-1-[бис-(1,1-диметилэтил)фосфино]этил]-2(дициклогексилфосфино)ферроцен (СА§ # 158923-11-6) (2.101 мг, 3.79 мкмоль), ацетат палладия (II) (0.851 мг, 3.79 мкмоль) и сухой ОМЕ (0.5 мл). Содержимое сосуда перемешивали в течение 10 мин, и затем добавляли все одной порцией к разделенной смеси 2-бромпиридина (0.012 г, 0.076 ммоль) и третбутоксида натрия (0.032 г, 0.333 ммоль) в сухом ОМЕ (0.5 мл), находящейся в отдельной 1 мензурке. Полученную в результате смесь оставляли перемешиваться очень короткое время (1 мин) перед тем, как добавляли ТВЭМ8С1 (0.025 г, 0.167 ммоль). Сосуд кратковременно встряхивали, и добавляли одной порцией твердый метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-аминоэтиламино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-Ш-циклопентаИхризен^-ил^ензоат, бис ΗΟ соль (0.050 г, 0.076 ммоль). После последнего добавления наблюдался небольшой экзотермический эффект. Смесь нагревали до 110°С в течение 15 мин. ЖХ/МС показала практически полное расходование исходного материала. К смеси добавляли воду (0.5 мл) и метанол (1.5 мл), и полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 дней. Очисткой сырой смеси с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием методики 6 препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (0.0092 г, выход 13.1%) в виде бежевого порошка, бис ТРА соль. ЖХ/МС: т/е 650.4 (М+Η)/ 3.76 мин (методика 16).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь ОХЪ и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт 8.01 (ά, I = 4.9 Гц, 1Η), 7.95-7.88 (т, I = 8.2 Гц, 2Η), 7.72 (ΐ, I = 7.3 Гц, 1Η), 7.23-7.16 (т, I = 8.2 Гц, 2Η), 6.92 (ά, I = 8.2 Гц, 1Η), 6.85 (ΐ, I = 6.3 Гц, 1Η), 5.29 (ά, I = 4.9 Гц, 1Η), 4.86 (5, 1Η), 4.74 (Ьг. 5., 1Η), 3.90-3.72 (т, 2Η), 3.23-3.14 (т, 1Η), 2.78-2.67 (т, 1Η), 2.17-2.04 (т, 2Η), 2.03-1.82 (т, 5Η), 1.73 (5, 3Η), 1.71-1.66 (т, 1Η), 1.65-1.46 (т, 6Η), 1.45-1.22 (т, 9Η), 1.21-1.09 (т, 1Η), 1.06 (5, 3Η), 0.99 (Ьг. 5., 3Η), 0.98 (Ьг. 5., 3Η), 0.94 (5, 3Η), 0.93 (Ьг. 5., 3Η), 0.910.84 (т, 1 = 6.7, 3.4 Гц, 1Η).

Пример 189.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-(2-(пиридин-3-иламино)этиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-Ш-циклопентаИхризен^-ил^ензойной кислоты.

В 1 мензурке в атмосфере азота объединяли (2К)-1-[(1К)-1-[бис-(1,1-диметилэтил)фосфино]этил]-2(дициклогексилфосфино)ферроцен (СА§# 158923-11-6) (2.101 мг, 3.79 мкмоль), ацетат палладия (II) (0.851 мг, 3.79 мкмоль) и сухой ОМЕ (0.5 мл). Содержимое мензурки перемешивали в течение 10 мин и затем добавляли одной порцией к отдельной смеси 3-бромпиридина (0.014 г, 0.091 ммоль) и третбутоксида натрия, 2.0 М раствор в ТОТ (0.167 мл, 0.333 ммоль) в сухом ОМЕ (0.333 мл), содержащейся в отдельной 1 мензурке. Полученную в результате смесь оставляли перемешиваться на очень короткое время (1 мин) перед тем, как твердый метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2аминоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, бис ΗΟ соль (0.050 г, 0.076 ммоль), добавляли одной порцией. Смесь нагревали до 110°С в течение ночи. К смеси добавляли моногидрат гидроксид лития (6.4 мг, 0.152 ммоль) с водой (0.2 мл) и метанолом (0.5 мл), и полученную в результате смесь перемешивали в течение 4 дней. Очисткой сырой смеси с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием методики 7 препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (0.0407 г, выход 57.5%) в виде бежевого порошка, бис ТРА

- 161 022470 соль. ЖХ/МС: т/е 650.4 (М+Н)+, 2.26 мин (методика 11).

’Н ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь и \1еО1). \1еО1) 1оск) δ ррт 8.26 (ά, 1 = 2.4 Гц, ’Н), 8.02 (ά, 1 =

4.9 Гц, ’Н), 7.94-7.87 (т, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.77 (άά, 1 = 8.9, 1.5 Гц, ’Н), 7.67 (άά, 1 = 8.9, 5.2 Гц, ’Н), 7.227.14 (т, 2Н), 5.28 (άά, 1 = 6.3, 1.7 Гц, ’Н), 4.82 (8, ’Н), 4.74 (8, ’Н), 3.89-3.78 (т, ’Н), 3.70 (άΐ, 1 = 14.6, 4.5 Гц, ’Н), 3.30-3.23 (т, 2Н), 2.85 (ΐά, 1 = 11.1, 5.5 Гц, ’Н), 2.21-2.05 (т, 3Н), 2.03-1.94 (т, 2Н), 1.94-1.85 (т, ’Н), 1.85-1.76 (т, ’Н), 1.72 (8, 3Н), 1.70-1.64 (т, ’Н), 1.64-1.51 (т, 3Н), 1.51-1.44 (т, 3Н), 1.43-1.20 (т, 6Н), 1.19-1.08 (т, 2Н), 1.07-1.04 (т, 3Н), 1.04-1.00 (т, 3Н), 0.99 (8, 3Н), 0.95-0.88 (т, 7Н).

Пример 190.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-(2-(пиридин-4-иламино)этиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя сходному способу, как описано для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-3а-(2(пиридин-3-иламино)этиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 4-бромпиридин гидрохлорид (0.018 г, 0.091 ммоль) применяли вместо 3-бромпиридин, и использовали дополнительные 1.2 экв. третбутоксид натрия, 2.0 М раствор в ТНР (в общей сложности 5.6 экв., 0.212 мл, 0.424 ммоль). Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием методики 7 препаративной ВЭЖХ, в виде бежевого твердого вещества (74 мг, выход 54%), бис ТРА соль. ЖХ/МС: т/е 650.4 (М+Н)+, 3.85 мин (методика 16).

’Н ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СИСЬ и \1еО1). \1еО1) 1оск) δ ррт 8.19-7.97 (т, 2Н), 7.91 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.19 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.06 (Ьг. 8., 2Н), 5.28 (ά, 1 = 4.6 Гц, ’Н), 4.83 (8, ’Н), 4.73 (8, ’Н), 3.96-3.81 (т, 2Н), 3.31-3.19 (т, 2Н), 2.88-2.76 (т, ’Н), 2.18-2.03 (т, 3Н), 1.97 (άά, 1 = 10.4, 6.4 Гц, 3Н), 1.83 (ά, 1 = 12.5 Гц, ’Н), 1.72 (8, 3Н), 1.68 (Ьг. 8., ’Н), 1.66-1.45 (т, 7Н), 1.44-1.28 (т, 5Н), 1.24 (ά, 1 = 8.2 Гц, ’Н), 1.18-1.11 (т, ’Н), 1.09 (8, 3Н), 1.06 (8, 3Н), 1.01 (8, 3Н), 0.93 (8, 3Н), 0.92 (8, 3Н).

Пример 191.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-(1-метил1Н-имидазол-2-иламино)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя сходному способу, как описано для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-3а-(2(пиридин-3-иламино)этиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-бром-1-метил-1Н-имидазол (0.015 г, 8.88 мкл, 0.091 ммоль) применяли вместо 3-бромпиридина. Также добавление ЫОН, воды и метанола не было необходимым для этого примера, так как гидролиз сложного эфира произошел спонтанно во время протекания реакции аминирования. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием методики 8 препаративной ВЭЖХ в виде бежевого твердого вещества (38.1 мг, выход 51.5%), бис ТРА соль. ЖХ/МС: т/е 653.4 (М+Н)+, 3.88 мин (методика 16).

’Н ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь и \1еО1). \1еО1) 1оск) δ ррт 7.91 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.19 (ά, 1 =

7.9 Гц, 2Н), 6.86 (8, ’Н), 6.83-6.79 (т, ’Н), 5.28 (ά, 1 = 5.5 Гц, ’Н), 4.84 (8, ’Н), 4.73 (8, ’Н), 4.71 (Ьг. 8., ’Н), 3.98-3.82 (т, 2Н), 3.58 (8, 3Н), 3.25 (Ьг. 8., ’Н), 2.89-2.78 (т, ’Н), 2.18-2.07 (т, 3Н), 2.05-1.92 (т, 3Н), 1.901.79 (т, ’Н), 1.72 (8, 4Н), 1.69 (Ьг. 8., ’Н), 1.62-1.54 (т, 3Н), 1.53-1.47 (т, 3Н), 1.46-1.34 (т, 5Н), 1.28-1.20 (т, 2Н), 1.18-1.12 (т, ’Н), 1.11 (8, 3Н), 1.09-1.03 (т, 4Н), 1.01 (8, 3Н), 0.93 (Ьг. 8., 3Н), 0.93 (Ьг. 8., 3Н).

- 162 022470

Пример 192.

Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-(2(фениламино)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя сходному способу, как описано для синтеза 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-3а-(2(пиридин-3-иламино)этиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что бромбензол (0.014 г, 9.58 мкл, 0.091 ммоль) применяли вместо 3-бромпиридина. Продукт отделяли после очистки путем обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с использованием методики 7 препаративной ВЭЖХ в виде бежевого твердого вещества (29.7 мг, выход 42%), бис ТРА соль. ЖХ/МС: т/е 649.4 (М+Н)+, 2.42 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и МеОИ, МеОИ 1оск) δ ррт 7.94-7.88 (т, 1 = 7.9 Гц, 2Н), 7.22 (ί, 1 = 7.8 Гц, 2Н), 7.20-7.15 (т, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 6.82 (ί, 1 = 7.3 Гц, 1Н), 6.75 (ά, 1 = 1.9 Гц, 2Н), 5.27 (ά, 1 = 5.5 Гц, 1Н), 4.81 (5, 1Н), 4.73 (5, 1Н), 3.68-3.58 (т, 1Н), 3.58-3.51 (т, 1Н), 3.25-3.17 (т, 2Н), 2.82 (ίά, 1 = 11.0, 5.2 Гц, 1Н), 2.18-2.05 (т, 2Н), 2.01-1.92 (т, 2Н), 1.90 (Ъг. 5., 1Н), 1.83-1.72 (т, 2Н), 1.71 (5, 3Н), 1.68 (ά, 1 = 17.4Гц, 1Н), 1.64-1.46 (т, 6Н), 1.45-1.30 (т, 5Н), 1.27-1.11 (т, 4Н), 1.10-1.02 (т, 2Н), 1.02-0.99 (т, 6Н), 0.98 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н), 0.91 (5, 3Н).

Пример 193.

Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-5а,5Ъ,8,8,11а-пенτамеτил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-(2-(тиазол-2-иламино)этиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя сходному способу, как описано для синтеза 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-3а-(2(пиридин-3-иламино)этиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-бромтиазол (0.015 г, 0.091 ммоль) применяли вместо 3-бромпиридина. Продукт отделяли после очистки путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием методики 7 препаративной ВЭЖХ в виде бежевого твердого вещества (12.8 мг, выход 18%), бис ТРА соль. ЖХ/МС: т/е 656.4 (М+Н)+, 2.38 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь и МеОИ, МеОИ 1оск) δ ррт 7.91 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.19 (ά, 1 =

8.2 Гц, 2Н), 7.08 (ά, 1 = 3.7 Гц, 1Н), 6.68 (ά, 1 = 4.0 Гц, 1Н), 5.28 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.86 (5, 1Н), 4.74 (Ъг. 5., 1Н), 3.69 (άά, 1 = 9.9, 5.3 Гц, 1Н), 3.43-3.36 (т, 1Н), 2.13 (άά, 1 = 17.2, 6.3 Гц, 1Н), 2.05 (ά, 1 = 15.0 Гц, 1Н), 2.01-1.79 (т, 6Н), 1.73 (5, 4Н), 1.70-1.46 (т, 8Н), 1.46-1.27 (т, 6Н), 1.27-1.22 (т, 2Н), 1.22-1.10 (т, 2Н), 1.07 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н), 0.92 (5, 3Н).

Пример 194.

Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-5а,5Ъ,8,8,11а-пенτамеτил-3а-(2-(6метилпиридазин-3-иламино)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 163 022470

В 1 мензурке в атмосфере азота объединяли (2К)-1-[(1К)-1-[бис-(1,1-диметилэтил)фосфино]этил]-2(дициклогексилфосфино)ферроцен (СΑδ # 158923-11-6) (2.52 мг, 4.55 мкмоль), ацетат палладия (II) (1.02 мг, 4.55 мкмоль) и сухой ИМЕ (0.5 мл). Содержимое мензурки перемешивали в течение 10 мин, и затем добавляли одной порцией к отдельной смеси 3-бром-6-метилпиридазина (0.017 г, 0.100 ммоль) и третбутоксида натрия, 2.0 М раствор в ТНР (0.200 мл, 0.400 ммоль) в сухом ИМЕ (0.500 мл), содержащейся в отдельной 1 мензурке. Полученную в результате смесь оставляли перемешиваться на очень короткое время (1 мин) перед тем, как твердый метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-(2аминоэтиламино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, бис НС1 соль (0.060 г, 0.091 ммоль), добавляли одной порцией. Смесь нагревали до 110°С в течение ночи. Многократной очисткой сырой смеси с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, сначала с использованием методики 9 препаративной ВЭЖХ и затем повторной очисткой по методике 10 препаративной ВЭЖХ, получали указанное в заголовке соединение (0.0070 г, выход 8.3%) в виде белого стеклообразного твердого вещества, бис ТРА соль. ЖХ/МС: т/е 665.5 (М+Н)+, 2.22 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и МеОИ, МеОИ 1оск) δ ррт 7.90 (б, I = 8.5 Гц, 2Н), 7.49-7.42 (т, 1Н), 7.32-7.23 (т, 1Н), 7.18 (б, I = 8.2 Гц, 2Н), 5.27 (бб, I = 6.0, 1.4 Гц, 1Н), 4.88 (Ьг. з., 1Н), 4.72 (Ьг. з., 1Н), 3.94-3.84 (т, 1Н), 3.84-3.73 (т, 1Н), 3.26-3.13 (т, 1Н), 2.84 (б, I = 12.5 Гц, 1Н), 2.57 (з, 3Н), 2.12 (бб, I = 16.9, 6.3 Гц, 1Н), 2.05 (б, I = 15.6 Гц, 1Н), 2.01-1.91 (т, 2Н), 1.91-1.74 (т, 2Н), 1.70 (з, 3Н), 1.69-1.59 (т, 2Н), 1.59-1.43 (т, 4Н), 1.43-1.28 (т, 4Н), 1.28-1.18 (т, 4Н), 1.18-1.06 (т, 2Н), 1.05 (з, 3Н), 0.99 (з, 3Н), 0.97 (з, 3Н), 0.92 (з, 3Н), 0.92-0.89 (т, 3Н).

Пример 195.

Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-(2-ацеτамидоэτиламино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя сходному способу, как описано для синтеза 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ, 11ηδ, 11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-(6-метилпиридазин-3иламино)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 4-бромпиримидин (0.016 г, 0.100 ммоль) применяли вместо 3-бром-6-метилпиридазина. Реакция не дала целевой продукт, но вместо него получили побочный продукт указанного в заголовке соединения как основной изолят. Многократной очисткой сырой смеси с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, сначала с использованием методики 9 препаративной ВЭЖХ и затем повторной очисткой по методике 10 препаративной ВЭЖХ, получали указанное в заголовке соединение в виде белого стеклообразного твердого вещества (7.5 мг, выход 9.6%), моно ТРА соль. ЖХ/МС: т/е 615.5 (М+Н)+, 2.42 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и МеОИ, МеОИ 1оск) δ ррт 8.18 (з, 1Н), 7.94-7.84 (т, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.24-7.13 (т, I = 8.2 Гц, 2Н), 5.27 (б, I = 4.6 Гц, 1Н), 4.83 (з, 1Н), 4.72 (Ьг. з., 1Н), 3.89 (з, 3Н), 3.61 (Ьг. з., 2Н), 3.18 (Ьг. з., 2Н), 2.71 (1б, I = 11.1, 6.3 Гц, 2Н), 2.12-1.92 (т, 6Н), 1.90-1.76 (т, 3Н), 1.76-1.66 (т, 5Н), 1.66-1.43 (т, 9Н), 1.42-1.33 (т, 3Н), 1.24 (Ьг. з., 2Н), 1.17 (з, 3Н), 1.07 (з, 3Н), 1.01 (з, 3Н), 0.93 (з, 3Н), 0.92 (Ьг. з., 3Н).

Пример 196.

Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пенτамеτил-3а-(2-(5(метилтио)пиридин-2-иламино)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 164 022470

Указанное в заголовке соединение получали, следуя сходному способу, как описано для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-(6-метилпиридазин-3иламино)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-бром-5(метилтио)пиридин (0.020 г, 0.100 ммоль) применяли вместо 3-бром-6-метилпиридазина. Многократной очисткой сырой смеси с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, сначала с использованием методики 9 препаративной ВЭЖХ и затем повторной очисткой по методике 10 препаративной ВЭЖХ, получали указанное в заголовке соединение в виде белого стеклообразного твердого вещества (5.2 мг, выход 5.9%), бис ТРА соль. ЖХ/МС: т/е 696.5 (М+Н)+, 2.34 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт 8.03 (ά, 1 = 1.8 Гц, 1Н), 7.93-7.88 (т, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.61-7.57 (т, 1Н), 7.21-7.14 (т, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 6.71 (ά, 1 = 8.9 Гц, 1Н), 5.27 (άά, 1 = 6.1, 1.5 Гц, 1Н), 4.87 (5, 1Н), 4.75 (Ьг. 5., 1Н), 4.72 (Ьг. 5., 1Н), 3.80-3.72 (т, 1Н), 3.72-3.63 (т, 1Н), 3.18-3.09 (т, 1Н), 2.72-2.64 (т, 1Н), 2.39 (5, 3Н), 2.11 (άά, 1 = 17.1, 6.4 Гц, 1Н), 2.08-2.01 (т, 1Н), 2.00-1.90 (т, 3Н), 1.90-1.74 (т, 3Н), 1.72 (5, 3Н), 1.71-1.66 (т, 2Н), 1.65-1.44 (т, 7Н), 1.44-1.33 (т, 3Н), 1.33-1.12 (т, 7Н), 1.04 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.91 (Ьг. 5., 3Н), 0.91 (Ьг. 5., 3Н), 0.87 (5, 3Н).

Пример 197.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-(4(метилтио)пиримидин-2-иламино)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя сходному способу, как описано для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пенгаметил-3а-(2-(6-метилпиридазин-3иламино)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-хлор-4(метилтио)пиримидин (0.016 г, 0.100 ммоль) применяли вместо 3-бром-6-метилпиридазина. Многократной очисткой сырой смеси с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, сначала с использованием методики 9 препаративной ВЭЖХ и затем повторной очисткой по методике 10 препаративной ВЭЖХ, получали указанное в заголовке соединение в виде белого стеклообразного твердого вещества (12.0 мг, выход 14%), бис ТРА соль. ЖХ/МС: т/е 697.5 (М+Н)+, 2.30 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СОСЪ и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт 7.99-7.85 (т, 3Н), 7.17 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 6.75-6.63 (т, 1Н), 5.26 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.82 (5, 1Н), 4.70 (Ьг. 5., 1Н), 3.96 (5, 1Н), 3.85 (Ьг. 5., 2Н), 3.43-3.34 (т, 1Н), 3.25 (Ьг. 5., 1Н), 2.72 (Ьг. 5., 1Н), 2.55 (5, 3Н), 2.10 (άά, 1 = 17.1, 6.4 Гц, 1Н), 2.04 (ά, 1 = 15.3 Гц, 1Н), 2.01-1.89 (т, 3Н), 1.89-1.77 (т, 2Н), 1.70 (5, 4Н), 1.68-1.49 (т, 5Н), 1.46 (ά, 1 = 7.3 Гц, 3Н), 1.42-1.18 (т, 7Н), 1.18-1.06 (т, 2Н), 1.03 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.92 (5, 3Н), 0.91 (Ьг. 5., 3Н).

Пример 198.

Получение 4-((1Κ,3а8,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11а8,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пенгамеτил-3а-(2-(6(метилтио)пиридин-2-иламино)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 165 022470

Указанное в заголовке соединение получали, следуя сходному способу, как описано для синтеза 4((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК, 11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-(6-метилпиридазин-3иламино)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-бром-6(метилтио)пиридин (0.020 г, 0.100 ммоль) применяли вместо 3-бром-6-метилпиридазина. Многократной очисткой сырой смеси с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, сначала с использованием методики 9 препаративной ВЭЖХ и затем повторной очисткой по методике 10 препаративной ВЭЖХ, получали указанное в заголовке соединение в виде белого стеклообразного твердого вещества (10.3 мг, выход 12%), бис ТРА соль. ЖХ/МС: т/е 696.5 (М+Н)+, 2.34 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СБС1₃ и МеОБ, МеОБ 1оск) δ ррт 7.95-7.85 (т, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.39 (1, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 7.20-7.12 (т, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 6.53 (Д, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 6.37 (Д, 1 = 1.9 Гц, 1Н), 5.25 (Д, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.85 (5, 1Н), 4.72 (Ьг. 5., 1Н), 3.96 (5, 1Н), 3.78-3.59 (т, 2Н), 3.28-3.13 (т, 2Н), 2.95-2.83 (т, 1Н), 2.49 (5, 3Н), 2.08-1.86 (т, 6Н), 1.78-1.69 (т, 4Н), 1.69-1.52 (т, 5Н), 1.52-1.31 (т, 6Н), 1.31-1.07 (т, 7Н), 1.01 (5, 3Н), 0.95-0.83 (т, 9Н), 0.57 (5, 3Н).

Пример 199.

Получение 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-(2-(пиримидин-2-иламино)этиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя сходному способу, как описано для синтеза 4(1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-(6-метилпиридазин-3иламино)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-бромпиримидин (0.016 г, 0.100 ммоль) применяли вместо 3-бром-6-метилпиридазина. Многократной очисткой сырой смеси с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, сначала с использованием методики 9 препаративной ВЭЖХ и затем повторной очисткой по методике 10 препаративной ВЭЖХ, получали указанное в заголовке соединение в виде белого стеклообразного твердого вещества (8.0 мг, выход 8.2%), бис ТРА соль. ЖХ/МС: т/е 651.5 (М+Н)+, 2.27 мин (методика 11).

Пример 200.

Получение 4-(1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-(2-(пиридазин-3-иламино)этиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 166 022470

(проп-1-ен-2-ил)-3а-(2-(пиридазин-3-иламино)этиламино)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя сходному способу, как описано для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-(6-метилпиридазин-3иламино)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 3-хлорпиридазин (0.011 г, 0.100 ммоль) применяли вместо 3-бром-6-метилпиридазина. Очисткой сырой смеси с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием методики 9 препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение в виде белого стеклообразного твердого вещества (4.9 мг, выход 6.0%), бис ТРА соль. ЖХ/МС: т/е 665.5 (М+Н)+, 2.40 мин (методика 11).

Этап 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-3а-(2-(пиридазин-3-иламино)этиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Раствор метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-3а-(2-(пиридазин-3-иламино)этиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата и моногидрата гидроксида лития (2.3 мг, 0.055 ммоль) в смеси воды (0.5 мл), ТНР (0.25 мл) и МеОН (0.25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 дней. Очисткой сырой смеси с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием методики 10 препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (5.0 мг, выход 100%), бис ТРА соль. ЖХ/МС: т/е 651.5 (М+Н)+, 2.26 мин (методика 11).

Пример 201.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-(5(метилсульфонил)пиридин-2-иламино)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя сходному способу, как описано для синтеза 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пенгаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-3а-(2(пиридазин-3-иламино)этиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 2-бром-5(метилсульфонил)пиридин (0.024 г, 0.100 ммоль) применяли вместо 3-хлорпиридазина. Очисткой сырой смеси с Этапа 2 с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием методики 10 препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (10.6 мг, выход 11.9% за 2 этапа), бис ТРА соль. ЖХ/МС: т/е 728.5 (М+Н)+, 2.22 мин (методика

- 167 022470

11).

Ή ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь С1)С1_; и МеОЭ. МеОЭ 1оск) δ ррт 8.61 (4, I = 1.8 Гц, 1Н), 7.95-7.87 (т, 3Н), 7.19 (4, I = 8.2 Гц, 2Н), 6.80 (4, I = 8.9 Гц, 1Н), 5.29 (4, I = 4.6 Гц, 1Н), 4.90 (5, 1Н), 4.82 (Ьг. 5., 1Н), 3.96-3.85 (т, 1Н), 3.85-3.71 (т, 1Н), 3.42 (Ьг. 5., 1Н), 3.37 (5, 3Н), 3.27-3.18 (т, 1Н), 3.10 (5, 3Н), 2.70 (Ьг. 5., 1Н), 2.14 (44, I = 17.2, 6.3 Гц, 1Н), 2.10-1.95 (т, 5Н), 1.91-1.77 (т, 3Н), 1.74 (5, 3Н), 1.71 (4, I = 17.4 Гц, 2Н), 1.65-1.47 (т, 6Н), 1.47-1.34 (т, 3Н), 1.34-1.11 (т, 6Н), 1.06 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.94 (5, 6Н), 0.93 (5, 3Н).

Раздел 6. Производные Р-бензойной кислоты.

Пример А1.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензойной кислоты.

Этап 1. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-бинзил 9-(3-фтор-4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3акарбоксилата.

Суспензию (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-9-(трифторметилсульфонилокси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (4.0 г, 5.91 ммоль), 3-фтор-4(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты (1.287 г, 6.50 ммоль), моногидрата карбоната натрия (2.198 г, 17.73 ммоль) и Р4(РРН₃)₄ (0.205 г, 0.177 ммоль) в 1,4-диоксане (24 мл) и воде (6 мл) продували Ν₂, и смесь нагревали с обратным холодильником. После 2 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x40 мл). Объединенные органические слои высушивали №₂8О₄. Высушивающее вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭСМ и фильтровали через слой це- 168 022470 лита и силикагель, промывали раствором 25% ЕЮАс в гексанах. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3.59 г, 5.27 ммоль, выход 89%) в виде темно-серой пены. Сырой продукт применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.80 (1Н, ΐ, I = 7.8 Гц), 7.29-7.42 (5Н, т), 6.96 (1Н, ά, I = 7.9 Гц), 6.91 (1Н, ά, I = 11.9 Гц), 5.28-5.33 (1Н, т), 5.16 (1Н, ά, I = 12.5 Гц), 5.09 (1Н, ά, I = 12.2 Гц), 4.73 (1Н, 5), 4.59 (1Н, Ьг. 5.), 3.92 (3Н, 5), 3.03 (1Н, ΐά, I = 10.8, 4.7 Гц), 2.20-2.33 (2Н, т), 2.09 (1Н, άά, I = 17.1, 6.4 Гц), 1.81-1.97 (2Н, т), 1.68 (3Н, 5), 0.96 (3Н, 5), 0.92 (3Н, 5), 0.92 (3Н, 5), 0.91 (3Н, 5), 0.81 (3Н, 5), 0.79-1.75 (17Н, т).

Этап 2. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(3-фтор-4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-бинзил 9-(3-фтор-4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (3.59 г, 5.27 ммоль) в ОСЕ (25 мл) добавляли ТЕА (1.176 мл, 8.44 ммоль), ΐ-бутилдиметилсилан (1.749 мл, 10.54 ммоль) и ацетат палладия (II) (0.118 г, 0.527 ммоль).

Смесь продували Ν₂ и нагревали до 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через пробку из целита и силикагель (промывали 25% ЕЮАс в гексанах). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли 25 мл диоксана и добавляли ТВАР (75% в воде) (2.76 г, 7.91 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем разбавляли 50 мл 1Ν НС1. Образовавшиеся таким образом твердые вещества собирали фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (2.95 г, 4.99 ммоль, выход 95%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.83 (1Н, ΐ, I = 7.9 Гц), 6.90-7.00 (2Н, т), 5.34 (1Н, άά, I = 6.1, 1.6 Гц), 4.77 (1Н, ά, I = 2.0 Гц), 4.64 (1Н, 5), 3.94 (3Н, 5), 3.04 (1Н, ΐά, I = 10.7, 4.8 Гц), 2.24-2.34 (2Н, т), 2.13 (1Н, άά, I = 17.3, 6.3 Гц), 1.96-2.06 (2Н, т), 1.72 (3Н, 5), 1.03 (3Н, 5), 1.02 (3Н, 5), 0.98 (3Н, 5), 0.930.96 (6Н, т), 0.91-1.80 (17Н, т).

Этап 3. Получение метил 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (2.95 г, 4.99 ммоль) в толуоле (50 мл) и ТЕА (1.39 мл, 9.99 ммоль) добавляли дифенилфосфорилазид (1.614 мл, 7.49 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, адсорбировали на силикагеле, и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-10% ЕЮАс в гексанах с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Материал применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.81 (1Н, ΐ, I = 7.8 Гц), 6.96 (1Н, άά, I = 7.9, 1.5 Гц), 6.92 (1Н, άά, I = 11.9, 1.5 Гц), 5.31 (1Н, άά, I = 6.3, 1.7 Гц), 4.75 (1Н, 5), 4.64 (1Н, 5), 3.92 (3Н, 5), 2.55 (1Н, ΐά, I = 10.8, 5.8 Гц), 2.05-2.16 (2Н, т), 1.76-1.92 (4Н, т), 1.68 (3Н, 5), 1.09-1.11 (3Н, т), 0.97 (3Н, 5), 0.96 (3Н, 5), 0.94 (3Н, 5), 0.92 (3Н, 5), 0.88-1.75 (16Н, т).

Этап 4. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоатадигидрохлорида.

К раствору сырого метил 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (2.93 г, 4.99 ммоль) в ТНР (35 мл) добавляли 12Ν НС1 (10 мл, 121 ммоль). После перемешивания смеси в течение 24 ч, смесь разбавляли водой (100 мл) пока твердые вещества не выпадали в осадок. Твердые вещества собирали фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (2.75 г, 4.33 ммоль, выход 87%), в виде не совсем белого твердого вещества, которое применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ/МС: т/е 562 (М+Н)+, 1.96 мин (методика 2).

Этап 5. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензойной кислоты.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (100 мг, 0.178 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 1Ν №ЮН (0.890 мл, 0.890 ммоль). Твердые вещества образовывались в результате добавления №ЮН. Смесь

- 169 022470 нагревали до 60°С. После 20 мин нагоевания смесь все еще содержала твердые вещества. Смесь дополнительно разбавляли 1 мл МеОН и 2 мл диоксана, затем нагревали до 60°С в течение ночи (твердые вещества растворились не полностью).

После нагревания в течение 21 ч смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли 3 мл воды, и твердые вещества, которые оставались, собирали фильтрованием и промывали водой, затем эфиром с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензойной кислоты (67 мг, 0.113 ммоль, выход 63.2%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 548.4 (М+Н)+, 2.29 мин (методика 11).

Пример А2.

Получение метил-4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил] -2-фтор-бензоат, НС1.

Этап 1. Получение бензойной кислоты, 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[2-(1,1диоксидо-4-тиоморфолинил)этил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил]-2-фтор-, метиловый эфир. В герметично закрывающуюся колбу, содержащую метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоат, НС1 (319 мг, 0.533 ммоль), добавляли 4-(2хлорэтил)-тиоморфолин-1,1-диоксид гидрохлорид (385 мг, 1.644 ммоль), иодид калия (240 мг, 1.446 ммоль) и фосфорной кислоты калиевую соль (500 мг, 2.356 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (10 мл), продували Ν₂, затем сосуд герметично закрывали и нагревали до 120°С в течение 115 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и сразу же очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя градиент 0-5% МеОН в ЭСМ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0.308 г, 0.426 ммоль, выход 80%) в виде не совсем белой пены. ЖХ/МС: т/е 723.5 (М+Н)+, 1.94 мин (методика 2).

Этап 2. Получение бензойной кислоты, 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[2-(1,1диоксидо-4-тиоморфолинил)этил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил]-2-фтор-, НС1.

К раствору метил-4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил]-2-фтор- бензоата (0.308 г, 0.426 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 1Ν гидроксид натрия (2.130 мл, 2.130 ммоль). Смесь нагревали до 70°С в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. К смеси медленно добавляли 1Ν НС1 до тех пор, пока твердые вещества не начинали образовываться. Твердые вещества собирали фильтрованием и промывали водой с получением бензойной кислоты, 4[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил]амино]2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил]-2-фтор-, НС1, в виде не совсем белого твердого вещества (0.295 г, 0.396 ммоль, выход 93%). ЖХ/МС: т/е 709.5 (М+Н)+, 1.66 мин (методика 2).

¹Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота 44) δ ррт 7.96 (1Н, ί, 1 = 7.8 Гц), 7.09 (1Н, 44, 1 = 7.9, 1.5 Гц), 7.03 (1Н, 4, 1 = 11.9 Гц), 5.43 (1Н, 4, 1 = 4.6 Гц), 4.84 (1Н, 5), 4.74 (1Н, 5), 3.43-3.49 (1Н, т), 3.02-3.36 (11Н, т), 2.91-3.00 (1Н, т), 1.77 (3Н, 5), 1.30 (3Н, 5), 1.15 (3Н, 5), 1.10 (3Н, 5), 1.04 (3Н, 5), 1.01 (3Н, 5), 0.98-2.34 (22Н, т).

- 170 022470

Пример А3.

Получение 2-фтор-4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2морфолиноэтиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 2-фтор-4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-(2-морфолиноэтиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

В герметично закрываемую колбу, содержащую метил 4((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2фторбензоат, НС1 (0.1 г, 0.167 ммоль), добавляли 4-(2-хлорэтил)морфолин, НС1 (0.093 г, 0.501 ммоль), фосфорной кислоты калиевую соль (0.156 г, 0.735 ммоль) и иодид калия (0.075 г, 0.451 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (3 мл), продували Ν₂, и сосуд герметично закрывали и нагревали до 120°С. После нагревания смеси в течение 16 ч, ее охлаждали до комнатной температуры. Сырой продукт адсорбировали на силикагеле, затем очищали с помощью флэш-хроматографии, используя 12 г силикагельную колонку ТЬоткои и градиент 0-5% МеОН в ЭСМ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 2-фтор-4((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-морфолиноэтиламино)-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (77 мг, 0.114 ммоль, выход 68.3%) в виде не совсем белой пены. ЖХ/МС т/е 675.5 (М+Н)+, 1.91 мин (методика 2).

Этап 2. Получение 2-фтор-4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил3а-(2-морфолиноэтиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

К раствору метил 2-фтор-4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил3а-(2-морфолиноэтиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.075 г, 0.111 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли №ГОН (1 М) (0.5 мл, 0.500 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 15 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-фтор-4((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-морфолиноэтиламино)-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (30 мг, 0.043 ммоль, выход 38.8%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 661.5 (М+Н)+, 1.66 мин (методика 2).

¹Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота ά₄) δ ррт 7.96 (1Н, ΐ, 1 = 7.9 Гц), 7.09 (1Н, άά, 1 = 8.2, 1.2 Гц), 7.03 (1Н, ά, 1 = 11.6 Гц), 5.42 (1Н, ά, 1 = 4.6 Гц), 4.86 (1Н, к), 4.74 (1Н, к), 3.89-3.99 (4Н, т), 3.53-3.69 (4Н, т), 3.29 (4Н, Ьг. к.), 2.81-2.90 (1Н, т), 1.77 (3Н, к), 1.23 (3Н, к), 1.13 (3Н, к), 1.08 (3Н, к), 1.04 (3Н, к), 1.01 (3Н, к), 0.85-2.26 (22Н, т).

Пример А4.

Получение 2-фтор-4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-(2оксопирролидин-1-ил)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 171 022470

Этап 1. Получение метил 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

В сосуд, содержащий ^(2-гидроксиэтил)-2-пирролидон (0.5 мл, 4.42 ммоль), добавляли ОМАР (0.054 г, 0.442 ммоль) и ТЕА (0.925 мл, 6.64 ммоль). Смесь разбавляли ά-хлороформом (10 мл) и охлаждали до 0°С, затем медленно добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0.822 мл, 4.87 ммоль). Во время добавления ангидрида смесь приобрела темно-красный цвет. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 мин 0.442 М раствор непосредственно применяли в качестве алкилирующего агента для следующей реакции. В герметично закрываемую колбу, содержащую метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2фторбензоат (50 мг, 0.089 ммоль), добавляли иодид калия (39.9 мг, 0.240 ммоль) и фосфорной кислоты калиевую соль (83 мг, 0.392 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (1 мл) и добавляли сырой алкилирующий раствор, описанный выше (1.007 мл, 0.445 ммоль). Смесь продували Ν₂, и сосуд герметично закрывали и нагревали до 120°С. Через 15.5 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли дополнительные 0.5 мл сырого алкилирующего раствора, и смесь снова нагревали до 120°С. Через 70.25 ч смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя 0-5% МеОН в ЭСМ градиент и 12 г силикагельную колонку ТНопъоп. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (25 мг, 0.037 ммоль, выход 41.7%) в виде желтой пленки. ЖХ/МС: т/е 673.5 (М+Н)+, 2.03 мин (методика 2).

Этап 2. Получение 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил3а-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

К раствору метил 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил3а-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.025 г, 0.037 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли №ЮН (1Ν) (0.5 мл, 0.500 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 15.5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил3а-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)- 172 022470

2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (11 мг, 0.016 ммоль, выход 42.2%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 659.5 (М+Н)+, 1.77 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ 7.82 (ΐ, 1 = 6.9 Гц, 1Н), 6.91 (б, 1 = 6.1 Гц, 1Н), 6.86 (б, 1 = 11.9 Гц, 1Н), 5.27 (б, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.71 (5, 1Н), 4.58 (5, 1Н), 3.54-3.43 (т, 3Н), 3.39-3.31 (т, 1Н), 1.68 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н), 0.90 (5, 3Н), 0.90 (5, 3Н), 2.75-0.66 (т, 29Н).

Пример А5.

Получение 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(3-(2оксопирролидин-1-ил)пропиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

В сосуд, содержащий 1-(3-гидроксипропил)-2-пирролидон (0.5 мл, 3.84 ммоль), добавляли ОМАР (0.047 г, 0.384 ммоль) и ТЕА (0.803 мл, 5.76 ммоль). Смесь разбавляли б-хлороформом (10 мл) и охлаждали до 0°С. К охлажденному раствору медленно добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0.714 мл, 4.23 ммоль). Во время добавления ангидрида смесь становилась красного цвета. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры, тогда как ледяная баня таяла. Через 1 ч перемешивания при комнатной температуре Ή ЯМР показала, что исходного материала не осталось. Сырую реакционную смесь применяли непосредственно в следующей реакции без очистки.

В герметично закрываемую колбу, содержащую метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2фторбензоат (50 мг, 0.089 ммоль), добавляли иодид калия (39.9 мг, 0.240 ммоль) и фосфорной кислоты калиевую соль (83 мг, 0.392 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (1 мл) и добавляли 3-(2оксопирролидин-1-ил)пропил трифторметансульфонат (сырой раствор, приготовленный выше) (1.0 мл, 0.384 ммоль). Смесь продували Ν₂, затем сосуд герметично закрывали и нагревали до 120°С. Через 15.5 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли дополнительные 0.5 мл вышеприготовленного сырого раствора, содержащего трифлат, и смесь снова нагревали до 120°С. После нагревания смеси в течение дополнительные 70.25 ч смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-5% МеОН в ЭСМ и 12 г силикагельную колонку ТЬотзои. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 2-фтор-4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(3-(2-оксопирролидин-1ил)пропиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (16 мг, 0.023 ммоль, выход 26.2%) в виде желтой пленки. ЖХ/МС: т/е 687.5 (М+Н)+, 2.04 мин (методика 2).

Этап 2. Получение 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил3а-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

К раствору метил 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил3а-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (16 мг, 0.023 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли №ЮН (1Ν) (0.25 мл, 0.250 ммоль). Смесь нагревали

- 173 022470 до 60°С в течение ночи в течение 15.25 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь сразу загружали для очистки с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-фтор-4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(3-(2-оксопирролидин-1ил)пропиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (6 мг, 8.02 мкмоль, выход 34.5%) в виде прозрачной бесцветной пленки. ЖХ/МС т/е 673.5 (М+Н)+, 1.75 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота ά₄) δ = 1.96 (ΐ, I = 1.9 Гц, 1Н), 7.09 (άά, I = 1.9, 1.2 Гц, 1Н), 7.03 (ά, I = 11.9 Гц, 1Н), 5.42 (ά, I = 4.6 Гц, 1Н), 4.86 (5, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 3.58-3.40 (т, 4Н), 3.26-3.16 (т, 2Н), 2.94-2.85 (т, 1Н), 2.56-2.48 (т, 2Н), 1.76 (5, 3Н), 1.22 (5, 3Н), 1.13 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 2.29-0.85 (т, 26Н).

Пример А6.

Получение бензойной кислоты, 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[3-(1,1-диоксидо4-тиоморфолинил)пропил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил] -2-фтор.

Этап 1. Получение бензойной кислоты, 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[3-(1,1диоксидо-4-тиоморфолинил)пропил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил]-2-фтор-, метиловый эфир.

В сосуд, содержащий ^(3-гидроксипропил)тиоморфолин-1,1-диоксид (0.15 г, 0.776 ммоль), добавляли ОМАР (9.48 мг, 0.078 ммоль) и ТЕА (0.162 мл, 1.164 ммоль). Смесь разбавляли ά-хлороформом (2 мл) и охлаждали до 0°С. К охлажденному раствору медленно добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0.144 мл, 0.854 ммоль). Смесь становилась оранжевого цвета во время добавления ангидрида и превращалась в густой гель, который плохо перемешивался. Через 2 ч смесь разбавляли дополнительным 1 мл ά-хлороформа и сразу применяли в следующей реакции как сырую реакционную смесь. В герметично закрываемую колбу, содержащую метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоат (50 мг, 0.089 ммоль), добавляли иодид калия (39.9 мг, 0.240 ммоль) и фосфорной кислоты калиевую соль (83 мг, 0.392 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (1 мл) и добавляли раствор сырой смеси из вышеописанной реакции (1.718 мл, 0.445 ммоль). Смесь продували Ν₂ и сосуд герметично закрывали и нагревали до 120°С. После перемешивания смеси в течение 66 ч ее охлаждали до комнатной температуры. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя 12 г силикагельную колонку ТНопъоп и градиент 0-5% МеОН в ЭСМ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил- 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[3-(1,1диоксидо-4-тиоморфолинил)пропил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил]-2-фторбензоата (43 мг, 0.058 ммоль, выход 65.6%), в виде желтой пленки. ЖХ/МС: т/е 737.5 (М+Н)+, 1.88 мин (методика 2).

Этап 2. Получение бензойной кислоты, 4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[3-(1,1диоксидо-4-тиоморфолинил)пропил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил]-2-фтор-.

К раствору метил-4-[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ьк)-3а-[[3-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)пропил]амино]-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил] -2-фтор-бензоата (0.043 г,

- 174 022470

0.058 ммоль), в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли №ЮН (1 М) (0.5 мл, 0.500 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 15.25 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь сразу загружали для очистки с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением бензойной кислоты, 4[(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-[[3-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)пропил]амино]2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1метилэтенил)-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил]-2-фтор- (13.2 мг, 0.017 ммоль, выход 29.4%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 723.5 (М+Н)+, 1.62 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, уксусная кислота 44) δ = 7.92 (ί, I = 7.9 Гц, 1Н), 7.04 (4, I = 8.0 Гц, 1Н), 6.98 (4, I = 11.8 Гц, 1Н), 5.38 (4, I = 4.8 Гц, 1Н), 4.82 (5, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 3.71 (Ьг. 5., 4Н), 3.48 (Ьг. 5., 4Н), 3.25 (ί, I = 1.5 Гц, 4Н), 2.82 (Ьг. 5., 1Н), 2.46-2.30 (т, 2Н), 1.72 (5, 3Н), 1.16 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 2.24-0.82 (т, 22Н).

Пример А7.

Получение 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2морфолиноэтиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-(2-морфолиноэтиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

В герметично закрываемую колбу, содержащую метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2фторбензоата гидрохлорид (0.1 г, 0.167 ммоль), добавляли 4-(2-хлорэтил)морфолин гидрохлорид (0.093 г, 0.501 ммоль), фосфорной кислоты калиевую соль (0.156 г, 0.735 ммоль) и иодид калия (0.075 г, 0.451 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (3 мл), продували азотом, затем сосуд герметично закрывали и нагревали до 120°С. После нагревания смеси в течение 16 ч смесь охлаждали до комнатной температуры. Сырой продукт адсорбировали на силикагеле, затем очищали с помощью флэш-хроматографии, используя 12 г силикагельную колонку ТНопъоп и градиент 0-5% метанол в дихлорметане. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 2фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2морфолиноэтиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (77 мг, 0.114 ммоль, выход 68.3%) в виде не совсем белой пены. ЖХ/МС: т/е 675.5 (М+Н)+, 1.91 мин (методика 2).

Этап 2. К раствору метил 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-(2-морфолиноэтиламино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.075 г, 0.111 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли №ЮН (1 М) (0.5 мл, 0.500 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 15 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь подкисляли 1Ν НС1 (3 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли 15 мл воды, и оставшиеся твердые вещества собирали фильтрованием и промывали водой, затем простым эфиром. Соединение растворяли в ЭМР и метаноле и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-фтор-4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(2-морфолиноэтиламино)-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (30 мг, 0.043 ммоль, выход 38.8%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 661.5 (М+Н)+, 1.67 мин (методика 2).

'Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота 4₄) δ ррт 7.96 (1Н, ί, I = 7.9 Гц), 7.09 (1Н, 44, I = 8.2, 1.2 Гц), 7.03 (1Н, 4, I = 11.6 Гц), 5.42 (1Н, 4, I = 4.6 Гц), 4.86 (1Н, 5), 4.74 (1Н, 5), 3.89-3.99 (4Н, т), 3.53-3.69 (4Н, т), 3.29 (4Н, Ьг. 5.), 2.81-2.90 (1Н, т), 1.77 (3Н, 5), 1.23 (3Н, 5), 1.13 (3Н, 5), 1.08 (3Н, 5), 1.04 (3Н, 5), 1.01 (3Н, 5), 0.85-2.26 (22Н, т).

Пример А8.

Получение 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)- 175 022470

2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 2-фтор-4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2гидроксиэтил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

В герметично закрываемую колбу, содержащую метил 4((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2фторбензоат, НС1 (1.0 г, 1.671 ммоль), добавляли иодид калия (0.694 г, 4.18 ммоль), фосфорной кислоты калиевую соль (1.774 г, 8.36 ммоль) и 2-бромэтанол (0.475 мл, 6.69 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (15 мл) и сосуд герметично закрывали и нагревали до 120°С в течение 21 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (50 мл). Твердые вещества собирали фильтрованием, затем промывали водой. Твердые вещества очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-5% метанол в дихлорметане с 0.1% гидроксида аммония, добавленного к смеси. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Продукт повторно очишали с использованием градиента 0-20% Е1ОАс в гексанах с 0.1% ТЕА, добавленного к смеси. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 2-фтор-4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-гидроксиэтил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.135 г, 0.223 ммоль, выход 13%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 606.7 (М+Н)+, 2.02 мин (методика 2).

Этап 2. Получение метил 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-хлорэтил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата, НС1.

В колбу, содержащую метил 2-фтор-4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2гидроксиэтил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.135 г, 0.223 ммоль), добавляли тионилхлорид (2.5 мл, 34.3 ммоль). Прозрачный бесцветный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч, затем реакцию осторожно останавливали водой (20 мл), и образовавшиеся таким образом твердые вещества собирали фильтрованием и промывали водой с получением твердого вещества, содержащего ожидаемый продукт. Целевой продукт, метил 4((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-хлорэтил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)2-фторбензоат, НС1 (0.173 г, 0.262 ммоль, выход 117%), отделяли в виде не совсем белого твердого вещества, которое сразу использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ/МС: т/е 624.6 (М+Н)+, 2.42 мин (методика 11).

Этап 3. Получение метил 2-фтор-4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К суспензии метил 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аКЦ1а3,11ЬК,13аКД3ЬК)-3а-((2-хлорэтил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата, НС1 (0.147 г, 0.223 ммоль), в БМ3О (2 мл)

- 176 022470 добавляли 1-метансульфонил-пиперазин (0.073 г, 0.446 ммоль) и основание Хунига (0.195 мл, 1.115 ммоль). После добавления основания твердые вещества растворились. Раствор нагревали до 120°С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x30 мл), затем рассолом (20 мл), затем высушивали над сульфатом магния. Высушивающее вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-50% этилацетат в гексанах с 0.1% триэтиламина, добавленного к смеси. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.056 г, 0.074 ммоль, выход 33.4%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 752.7 (М+Н)+, 1.95 мин (методика 2).

Этап 4. К раствору метил 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.056 г, 0.074 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли №ОН (1Ν) (0.372 мл, 0.372 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 6.5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли метанолом и 1,4-диоксаном, фильтровали через пробку из стекловаты и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (30.1 мг, 0.039 ммоль, выход 52.0%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 738.6 (М+Н)+, 1.66 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, уксусная кислота ά4) δ = 7.92 (ΐ, I = 7.9 Гц, 1Н), 7.04 (άά, I = 8.0, 1.5 Гц, 1Н), 7.016.96 (т, 1Н), 5.38 (ά, 1 = 5.0 Гц, 1Н), 4.81 (5, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 3.59-3.25 (т, 8Н), 3.15 (Ьг. 5., 4Н), 2.90 (5, 3Н), 2.94-2.81 (т, 1Н), 1.72 (5, 3Н), 1.21 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 2.23-0.83 (т, 22Н).

Раздел В. Амины (продолжение).

Пример В1.

Получение 5-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пенгамеτил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2фторбензойной кислоты, применяя 5-(метоксикарбонил)тиофен-2-илбороновую кислоту в качестве реагента связывания на этапе 1. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (2.7 мг, выход 44%). ЖХ/МС: т/е 536.30 (М+Н)+, 2.25 мин (методика 10).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ 7.77 (ά, 1 = 4.0 Гц, 1Н), 6.98 (ά, 1 = 3.7 Гц, 1Н), 5.87 (ά, 1 = 4.3 Гц, 1Н), 4.88 (5, 1Н), 4.75 (5, 1Н), 2.79 (ΐά, 1 = 10.5, 6.7 Гц, 1Н), 2.35-2.13 (т, 4Н), 1.98-1.85 (т, 4Н), 1.831.07 (т, 14Н), 1.77 (5, 3Н), 1.19 (5, 3Н), 1.14 (5, 3Н), 1.14 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н).

Пример В2.

Получение 4-((18,3а8,5аК,5ЬК,7а8,98,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 177 022470

Этап 1. Получение (1δ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аδ,9δ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-1-изопропил-9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

Смесь палладия на угле (67.4 мг, 0.063 ммоль) и (1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-бинзил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (140 мг, 0.211 ммоль) в метаноле (2мл) перемешивали при 20°С в атмосфере водорода под давлением 1 атмосфера в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита для удаления Ρά/С. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (100 мг, выход 82%). ЖХ/МС т/е 577.33 (М+Н)+, 3.22 мин (методика 10).

Этап 2. Получение метил 4-((1δ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аδ,9δ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-амино-1-изопропил5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

Смесь (1δ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аδ,9δ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-1-изопропил-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (100 мг, 0.173 ммоль), дифенилфосфоразидата (0.056 мл, 0.260 ммоль) и триэтиламина (0.072 мл, 0.520 ммоль) в толуоле (4 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. ТЬС показала исрасходование исходного материала и образование целевого продукта. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой силикагеля, и фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением целевого промежуточного соединения в виде бесцветного масла. К этому промежуточному соединению (70 мг, 0.122 ммоль) в ТНР (4 мл) добавляли НС1 (0.037 мл, 1.220 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле смесью 20-70% этилацетат/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (50 мг, выход 50%). ЖХ/МС: т/е 548.49 (М+Н)+, 2.58 мин (методика 11).

Этап 3. Получение метил 4-((Ш^,5аК,5ЪК^^,1Ш11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-изопропил-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

Смесь метил 4-((1δ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аδ,9δ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-амино-1-изопропил-5а,5Ъ,8,8,11апентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (50 мг, 0.091 ммоль), 4-(2хлорэтил)тиоморфолин 1,1-диоксида (54.1 мг, 0.274 ммоль), фосфата калия (77 мг, 0.365 ммоль) и иодида калия (36.4 мг, 0.219 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали при 120°С в течение 20 ч. Реакцию останавливали дистиллированной водой (5 мл), экстрагировали дихлорметаном (3x5 мл), органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта в виде желтого твердого вещества (40 мг, выход 62%). ЖХ/МС: т/е 709.53 (М+Н)+, 2.46 мин (методика 11).

Этап 4. Получение 4-((Ш^,5аК,5ЪК^^,1Ш11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-изопропил-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Смесь метил 4-((Ш^,5аК,5ЪК^^,1Ш11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-изопропил-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н- 178 022470 циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (40 мг, 0.056 ммоль) и гидроксида натрия (0.564 мл, 0.564 ммоль) в диоксане (1 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (30 мг, выход 73%). ЖХ/МС: т/е 695.46 (М+Н)+, 2.55 мин (методика 10).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ = 8.02 (б, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.36 (б, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 3.44-3.36 (т, 1Н), 3.35-3.21 (т, 6Н), 3.19-2.99 (т, 5Н), 2.50 (бб, 1 = 13.0, 2.9 Гц, 1Н), 2.34-1.01 (т, 26Н), 1.28 (з, 3Н), 1.13 (з, 3Н), 1.10 (з, 3Н), 0.93 (б, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 0.85 (б, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 0.84 (з, 3Н), 0.80 (з, 3Н).

Пример В3.

Получение 4-((1δ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аδ,9δ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-амино-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11апентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2фторбензойной кислоты, применяя метил 4-((1δ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аδ,9δ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-амино-1изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат в качестве исходного материала на этапе 5. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (12 мг, выход 47%). ЖХ/МС: т/е 532.43 (М-Н)^-, 2.37 мин (методика 10).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ = 7.84 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.19 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 2.42 (бб, 1 = 13.0,

2.9 Гц, 1Н), 2.18 (цб, 1 = 13.3, 3.1 Гц, 1Н), 2.07-1.24 (т, 25Н), 1.16 (з, 3Н), 1.07 (з, 3Н), 1.03 (з, 3Н), 0.93 (б, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 0.83 (б, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 0.79 (з, 3Н), 0.74 (з, 3Н).

Пример В4.

Получение 4-((1δ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аδ,9δ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил3а-((2-морфолиноэтил)амино)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1δ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аδ,9δ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 4-(2-хлорэтил)морфолин в качестве алкилирующего агента на этапе 3. Продукт отделяли в виде бесцветного масла (4 мг, выход 39%). ЖХ/МС: т/е 647.58 (М+Н)+, 2.35 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ = 8.02 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.36 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 3.94 (б, 1 = 3.7 Гц, 4Н), 3.73-3.44 (т, 4Н), 3.27 (Ьг. з., 4Н), 2.50 (б, 1 = 10.4 Гц, 1Н), 2.32-1.01 (т, 26Н), 1.21 (з, 3Н), 1.12 (з, 3Н), 1.08 (з, 3Н), 0.93 (б, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 0.86 (б, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 0.83 (з, 3Н), 0.79 (з, 3Н).

Пример В5.

Получение 4-((1δ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аδ,9δ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-(димеτиламино)эτил)амино)-1изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1δ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аδ,9δ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, при- 179 022470 меняя 2-хлор-Ц^диметилэтанамин в качестве алкилирующего агента на этапе 3. Продукт отделяли в виде бесцветного масла (0.9 мг, выход 37%). ЖХ/МС: т/е 605.56 (М+Η)', 2.35 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ = 8.02 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Η), 7.36 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Η), 3.89-3.72 (т, 2Η), 3.70-3.55 (т, 1Η), 3.07-2.91 (т, 1Η), 3.00 (5, 6Η), 2.60-2.40 (т, 1Η), 2.34-1.04 (т, 26Η), 1.18 (5, 3Η), 1.12 (5, 3Η), 1.07 (5, 3Η), 0.93 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Η), 0.86 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Η), 0.83 (5, 3Η), 0.79 (5, 3Η).

Пример В6.

Получение 4-((18,3а8,5аК,5ЬК,7а8,98,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(бис-(2(димеτиламино)эτил)амино)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пенτамеτиликосагидро-1Η-циклопенτа[а]хризен9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в качестве побочного продукта при получении((18,3а8,5аК,5ЬК,7а8,98,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(диметиламино)этил)амино)-1-изопропил5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты. Продукт отделяли в виде бесцветного масла (0.7 мг, выход 26%). ЖХ/МС: т/е 676.63 (М+Η/, 2.33 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ = 8.02 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Η), 7.35 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Η), 4.33-4.09 (т, 4Η), 3.85 (Ьг. 5., 3Η), 3.73 (Ьг. 5., 1Η), 3.40 (5, 6Η), 3.01 (5, 6Η), 2.50 (ά, 1 = 14.0 Гц, 1Η), 2.37-1.04 (т, 26Η), 1.17 (5, 3Η), 1.12 (5, 3Η), 1.07 (5, 3Η), 0.93 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Η), 0.87 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Η), 0.85 (5, 3Η), 0.79 (5, 3Η).

Примеры В7А и В7В.

Получение (28,38,48,5К,6К)-6-((4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9ил)бензоил)окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты.

К раствору (28,38,48,5К,6К)-3,4,5,6-тетрагидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты (1 г, 5.15 ммоль) и ТВАР в ТОТ (6.18 мл, 6.18 ммоль) и в ЭМР (7 мл) медленно добавляли (бромметил)бензол (0.925 г, 5.41 ммоль) при 0°С. Прозрачный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и оставляли его перемешиваться в течение 17 ч. ТЬС показала, что реакция завершена (20% ίΡιΌΗ/ί'Ή^Τ'Ρ) Растворитель удаляли, и реакционный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле сме- 180 022470 сью 10-20% 1РгОН/СН₂С1₂ с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (950 мг, выход 65%). ЖХ/МС т/е 283.31 (М-Н)^-, 2.55 мин (методика 10).

Этап 2. Получение (28,38,48,5К,6К)-бензил 6-((4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоил)окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата.

Смесь (28,38,48,5К)-бензил 3,4,5,6-тетрагидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (61.7 мг, 0.217 ммоль), 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (100 мг, 0.145 ммоль), НАТИ (88 мг, 0.232 ммоль) и Ν-метилморфолина (0.048 мл, 0.434 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, прозрачный раствор очищали с помощью препаративной ВЭЖХ смесью ацетонитрил/вода/ацетат аммония с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (20 мг, выход 14%). ЖХ/МС: т/е 957.7 (М+Н)+, 2.36 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ = 8.05 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.58-7.14 (т, 7Н), 5.95 (ά, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 5.38 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 5.26 (5, 2Н), 4.84 (5, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 4.30 (ά, 1 = 9.5 Гц, 1Н), 4.05-3.78 (т, 3Н), 3.46 (ά, 1 = 11.9 Гц, 1Н), 3.38-3.22 (т, 6Н), 3.20-3.11 (т, 3Н), 3.07 (Ьг. 5., 2Н), 2.95 (άΐ, 1 = 10.8, 5.5 Гц, 1Н), 2.42-1.01 (т, 22Н), 1.77 (5, 3Н), 1.30 (5, 3Н), 1.15 (5, 3Н), 1.12 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н).

Этап 3. Получение (28,38,48,5К,6К)-6-((4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоил)окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты.

Смесь (28,38,48,5К,6К)-бензил 6-((4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоил)окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (8 мг, 8.36 мкмоль), третбутилдиметилсилана (1.943 мг, 0.017 ммоль), палладия ацетата (3.75 мг, 0.017 ммоль) и триэтиламина (5.82 мкл, 0.042 ммоль) в дихлорэтане (1 мл) нагревали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтраты концентрировали до получения остатка. К этому остатку в ТНР (1.0 мл) добавляли ТВАР (10.93 мг, 0.042 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (4 мг, выход 52%). ЖХ/МС: т/е 867.69 (М+Н)+, 2.42 мин (методика 10).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ = 8.06 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.31 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.96 (ά, 1 =

1.9 Гц, 1Н), 5.37 (ά, 1 = 4.4 Гц, 1Н), 4.84 (5, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 4.40-4.16 (т, 1Н), 4.02-3.76 (т, 3Н), 3.46 (ά, 1 = 12.3 Гц, 1Н), 3.37-3.22 (т, 6Н), 3.20-3.11 (т, 3Н), 3.07 (Ьг. 5., 2Н), 3.00-2.82 (т, 1Н), 2.37-1.03 (т, 22Н), 1.76 (5, 3Н), 1.29 (5, 3Н), 1.14 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н).

Пример В8.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((1,1-диоксидотетрагидротиофен- 181 022470

3-ил)амино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной

дигидротиофен 1,1-диоксида (200 мг, 1.693 ммоль) в этаноле (3 мл) нагревали при 78°С в течение 16 ч. ТЬС показала, что исходный материал исрасходован и образовался целевой продукт (30% метанол/этилацетат). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле смесью 0-35% метанол/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (260 мг, выход 86%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ = 3.78-3.56 (т, 3Н), 3.38-3.21 (т, 2Н), 3.14-3.00 (т, 1Н), 2.94 (άά, 1 = 13.3, 6.0 Гц, 1Н), 2.85-2.68 (т, 2Н), 2.53-2.34 (т, 1Н), 2.22-2.03 (т, 1Н).

Этап 2. Получение 3-((2-хлорэтил)амино)тетрагидротиофен 1,1-диоксида.

Смесь 3-((2-гидроксиэтил)амино)тетрагидротиофен 1,1-диоксида (260 мг, 1.451 ммоль) и тионил хлорида (863 мг, 7.25 ммоль) в дихлорэтане (3 мл) нагревали при 78°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением масла черного цвета. К этому черному маслу добавляли ТНР(5 мл) и дихлорметан (5 мл), и наблюдось серо-белое твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и собирали с получением целевого продукта в виде серого твердого вещества (230 мг, выход 80%). ЖХ/МС т/е 198.1 (М+Н)+, 0.60 мин (методика 6).

Этап 3. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((1,1диоксидотетрагидротиофен-3-ил)амино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (50 мг, 0.092 ммоль), 3-((2-хлорэтил)амино)тетрагидротиофен 1,1диоксида (45.4 мг, 0.230 ммоль), фосфата калия (58.5 мг, 0.276 ммоль) и иодида калия (30.5 мг, 0.184 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) нагревали при 120°С в течение 18 ч. Реакцию останавливали дистиллированной водой (3 мл), экстрагировали дихлорметаном (3x3 мл), органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта в виде белого твердого вещества (40 мг, выход 62%). ЖХ/МС: т/е 705.48 (М+Н)+, 2.44 мин (методика 11).

Этап 4. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((1,1- 182 022470 диоксидотетрагидротиофен-3-ил)амино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,1’а-пентаметил-’-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((1,1-диоксидотетрагидротиофен3-ил)амино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (40 мг, 0.057 ммоль) и гидроксида натрия (0.567 мл, 0.567 ммоль) в диоксане (1 мл) нагревали при 78°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и прозрачный раствор очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (26 мг, выход 63%). ЖХ/МС: т/е 691.46 (М+Н)+, 2.24 мин (методика 11).

’Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ = 8.04 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.30 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.37 (ά, 1 =

4.9 Гц, ’Н), 4.87 (8, ’Н), 4.75 (8, ’Н), 4.06 (цти, 1 = 1.1 Гц, ’Н), 3.67-3.45 (т, 4Н), 3.44-3.34 (т, ’Н), 3.333.11 (т, 2Н), 2.92-2.80 (т, ’Н), 2.77-2.59 (т, ’Н), 2.42-2.29 (т, ’Н), 2.26-1.02 (т, 23Н), 1.77 (8, 3Н), 1.22 (8, 3Н), 1.13 (8, 3Н), 1.10 (8, 3Н), 1.02 (8, 3Н), 1.00 (8, 3Н).

Пример В9.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((1,1-диоксидотетрагидротиофен3-ил)амино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Смесь 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,1 ’ЬК, 13аК,13ЬК)-3а-((2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (15 мг, 0.024 ммоль) и Ρά/С (7.61 мг, 7.16 мкмоль) в метаноле (1 мл) и этилацетат (1.000 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 1 атмосфера. Реакционную смесь фильтровали, и раствор очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6 мг, выход 38%). ЖХ/МС: т/е 633.48 (М+Н)+, 2.62 мин (методика 10).

’Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ = 8.02 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.36 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 4.17 (ά, 1 =

15.6 Гц, ’Н), 4.09 (ςυΐη, 1 = 6.6 Гц, ’Н), 3.82 (ά, 1 = 15.3 Гц, ’Н), 2.50 (άά, 1 = 13.1, 2.7 Гц, ’Н), 2.34-1.05 (т, 26Н), 1.27 (8, 3Н), 1.19 (8, 3Н), 1.18 (8, 3Н), 1.13 (8, 3Н), 1.08 (8, 3Н), 0.94 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 0.86 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 0.84 (8, 3Н), 0.80 (8, 3Н).

Пример В10.

Получение 4-((18,3а8,5аК,5ЬК,7а8,98,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил3а-((2-(метиламино)-2-оксоэтил)амино)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4- 183 022470 ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК, 13ЬК)-3а-((2-(( 1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 ил)амино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(метиламино)-2-оксоэтил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойную кислоту в качестве исходного материала. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (3 мг, выход 28%). ЖХ/МС: т/е 605.45 (М+Н)+, 2.58 мин (методика 10).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ = 8.02 (4, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.36 (4, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 4.22 (4, 1 =

15.6 Гц, 1Н), 3.85 (4, 1 = 15.6 Гц, 1Н), 2.87 (5, 3Н), 2.50 (44, 1 = 13.1, 2.4 Гц, 1Н), 2.35-1.02 (т, 26Н), 1.28 (5, 3Н), 1.13 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 0.95 (4, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 0.87 (4, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 0.84 (5, 3Н), 0.80 (5, 3Н).

Пример В11.

Получение 4-((18,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((3-морфолинопропил)амино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК, 13ЬК)-3а-((2-(( 1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 ил)амино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((3морфолинопропил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойную кислоту в качестве исходного материала. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (5 мг, выход 40%). ЖХ/МС т/е 659.55 (М+Н)+, 2.86 мин (методика 10).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ = 8.04 (4, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.30 (4, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.38 (4, 1 =

4.6 Гц, 1Н), 3.98 (Ьг 5, 4Н), 3.47-3.14 (т, 6Н), 2.58-2.34 (т, 1Н), 2.30-1.04 (т, 27Н), 1.21 (5, 3Н), 1.11 (5, 3Н), 1.11 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.93 (4, 1 = 6.7 Гц, 4Н), 0.86 (4, 1 = 6.7 Гц, 3Н).

Пример В12.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК,13ЬК)-3а-((2-карбоксиэтил)амино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-метокси-3оксопропил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата. Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н- 184 022470 циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (20 мг, 0.037 ммоль), метилакрилата (0.013 мл, 0.147 ммоль) и триэтиламина (0.026 мл, 0.184 ммоль) в этаноле (1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде желтого масла (15 мг, выход 65%). ЖХ/МС: т/е 630.43 (М+Н)+, 3.81 мин (методика 10).

Этап 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-карбоксиэтил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-метокси-3-оксопропил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (15 мг, 0.024 ммоль) и гидроксида натрия (0.238 мл, 0.238 ммоль) в диоксане (1 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали, прозрачный раствор очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5 мг, выход 33%). ЖХ/МС: т/е 602.43 (М+Н)+, 2.25 мин (методика 10).

’Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ = 8.04 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.30 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 5.37 (ά, I =

4.9 Гц, 1Н), 4.86 (5, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 3.39 (ί, I = 4.4 Гц, 2Н), 3.17-3.02 (т, 1Н), 2.98-2.80 (т, 2Н), 2.31-1.02 (т, 22Н), 1.77 (5, 3Н), 1.24 (5, 3Н), 1.14 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н).

Пример В13.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной

гидроксиэтил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (1500 мг, 2.76 ммоль), 2-бромэтанола (1034 мг, 8.27 ммоль), фосфата калия (1756 мг, 8.27 ммоль) и иодида калия (916 мг, 5.52 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали при 120°С в течение 15 ч. Реакционную смесь выливали в дистиллированную воду (40 мл). Белый осадок фильтровали и промывали дистиллированной водой (100 мл). Твердое вещество белого цвета сушили под вакуумом с получением целевого продукта (1. 4 г, выход 86%). ЖХ/МС т/е 588.5 (М+Н)+, 2.40 мин (методика 11).

Этап 2. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-хлорэтил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-гидроксиэтил)амино)- 185 022470

5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (1400 мг, 2.381 ммоль) и тионилхлорида (1.738 мл, 23.81 ммоль) в дихлорэтане (15 мл) нагревали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде коричневого твердого вещества (1.3 г, выход 90%). ЖХ/МС: т/е 606.48 (М+Н)+, 2.46 мин (методика 11).

Этап 3. Получение трет-бутил 4-(2-(((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аил)амино)этил)пиперазин-1-карбоксилата.

Смесь метил 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-хлорэтил)амино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (230 мг, 0.379 ммоль), основания Хунига (0.331 мл, 1.895 ммоль) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (141 мг, 0.759 ммоль) в ЭМ8О (3 мл) нагревали при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь останавливали водой (10 мл), экстрагировали этилацетатом (3x8 мл), экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого материала, сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле смесью 0-30% этилацетат/гексаны с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (150 мг, выход 52%). ЖХ/МС: т/е 756.66 (М+Н)+, 2.50 мин (методика 11).

Этап 4. Получение 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(третбутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Смесь трет-бутил 4-(2-(((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)амино)этил)пиперазин-1-карбоксилата (4 мг, 5.29 мкмоль) и гидроксида натрия (0.053 мл, 0.053 ммоль) в диоксане (1 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали, и прозрачный раствор очищали с помощью ВЭЖХ с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (1.6 мг, выход 39%). ЖХ/МС: т/е 742.65 (М-Н)^-, 2.68 мин (методика 10).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ = 8.03 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.30 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.37 (ά, 1 =

4.6 Гц, 1Н), 4.86 (к, 1Н), 4.75 (к, 1Н), 3.73 (Ьг. 8., 4Н), 3.66-3.45 (т, 4Н), 3.21 (Ьг. 8., 4Н), 2.98-2.75 (т, 1Н), 2.31-1.00 (т, 22Н), 1.77 (к, 3Н), 1.50 (к, 9Н), 1.23 (к, 3Н), 1.13 (к, 3Н), 1.09 (к, 3Н), 1.02 (к, 3Н), 1.00 (к, 3Н).

Пример В14.

Получение 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1Е,3а8,5аК,5ЬЕ,7аК, 11а8,11ЬЕ,13аК,13ЬЕ)-3а-((2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты с использованием 4-(метилсульфонил)пиперидина в качестве алкилирующего агента на этапе 3. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (200 мг, выход 84%). ЖХ/МС: т/е 719.58 (М+Н)+, 2.31 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ = 8.04 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.30 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.37 (ά, 1 =

4.6 Гц, 1Н), 4.87 (к, 1Н), 4.75 (к, 1Н), 3.76-3.70 (т, 2Н), 3.68-3.54 (т, 4Н), 3.48-3.29 (т, 1Н), 3.18-3.03 (т, 2Н), 3.02 (к, 3Н), 2.84 (ΐά, 1 = 11.8, 4.7 Гц, 1Н), 2.46-1.03 (т, 26Н), 1.77 (к, 3Н), 1.22 (к, 3Н), 1.14 (к, 3Н),

1.10 (к, 3Н), 1.02 (к, 3Н), 1.00 (к, 3Н).

Пример В15.

Получение 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 186 022470

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 1-(метилсульфонил)пиперазин в качестве алкилирующего агента на этапе 3. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (220 мг, выход 89%). ЖХ/МС: т/е 720.58 (М+Н)+, 2.25 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ = 8.04 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.30 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 5.37 (ά, I =

4.6 Гц, 1Н), 4.86 (5, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 3.74-3.38 (т, 7Н), 3.37-3.25 (т, 1Н), 3.17 (Ьг. 5., 4Н), 2.94 (5, 3Н), 2.91-2.80 (т, 1Н), 2.35-1.01 (т, 22Н), 1.77 (5, 3Н), 1.26 (5, 3Н), 1.14 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н).

Пример В16.

Получение 4-((1§,3а8,5аК,5ЬК,7а8,9§,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу, описанному в Примере В2 для синтеза 4-((1§,3а8,5аК,5ЬК,7а8,9§,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 1-(2-хлорэтил)-4-(метилсульфонил)пиперазин (приготовленный как описано ниже) в качестве алкилирующего агента на этапе 3. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (11 мг, выход 56%). ЖХ/МС: т/е 724.6 (М+Н)+, 2.44 мин (методика 10).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ = 8.02 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.36 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 3.63-3.29 (т, 7Н), 3.25-3.14 (т, 1Н), 3.13-2.99 (т, 4Н), 2.93 (5, 3Н), 2.50 (άά, I = 13.0, 2.6 Гц, 1Н), 2.32-0.98 (т, 26Н), 1.25 (5, 3Н), 1.12 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 0.93 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 0.86 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 0.83 (5, 3Н), 0.79 (5, 3Н).

Получение 1-(2-хлорэтил)-4-(метилсульфонил)пиперазина.

С1'^ХХ^^М'^

Смесь 1-(метилсульфонил)пиперазина (250 мг, 1.522 ммоль), карбоната калия (1262 мг, 9.13 ммоль) и 1-бром-2-хлорэтана (1092 мг, 7.61 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. ЖХ/МС показала образование целевого продукта. Реакционную смесь фильтровали для удаления белого осадка, затем реакцию останавливали дистиллированной водой (10 мл), экстрагировали этилацетатом (3x8 мл), экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением чистого целевого продукта в виде белого твердого вещества (100 мг, выход 29%). ЖХ/МС: т/е 227.15 (М+Н)+, 1.21 мин (методика 10).

Пример В17.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 187 022470

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК, 13ЬК)-3а-((2-(( 1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 ил)амино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 6-(2-хлорэтил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (приготовленный как описано ниже) в качестве алкилирующего агента на этапе 3. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (1.1 мг, выход 18%). ЖХ/МС: т/е 655.53 (М+Η/, 2.29 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ = 8.04 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Η), 7.30 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Η), 5.37 (ά, 1 = 4.9 Гц, 1Η), 4.93 (5., 4Η), 4.86 (5, 1Η), 4.75 (Ьг. 5., 1Η), 4.71-4.32 (т, 4Η), 4.05-3.86 (т, 2Η), 3.70-3.40 (т, 2Η), 3.00-2.66 (т, 1Η), 2.25-1.05 (т, 22Η), 1.76 (5, 3Η), 1.18 (5, 3Η), 1.13 (5, 3Η), 1.08 (5, 3Η), 1.02 (5, 3Η), 1.00 (5, 3Η).

Получение 6-(2 -хлорэтил)-2 -окса-6-азаспиро [3.3] гептана.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 1-(2хлорэтил)-4-(метилсульфонил)пиперазина, применяя 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан в качестве исходного реагента. Продукт отделяли в виде бесцветного масла (10 мг, выход 12%). ЖХ/МС: т/е 162.15 (М+Η/, 0.87 мин (методика 10).

Пример В18.

Получение 4-((18,3а8,5аК,5ЬК,7а8,98,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)икосагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу, описанному выше для синтеза 4((18,3а8,5аК,5ЬК,7а8,98,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1изопропил-5а,5Ь,8,8,1 Ы-пентаметиликосагидро-Ш-циклопентаИхризен^-ил^ензойной кислоты, применяя 1-(2-хлорэтил)-4-(метилсульфонил)пиперидин (приготовленный как описано ниже) в качестве алкилирующего агента на этапе 3. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (24 мг, выход 36%). ЖХ/МС: т/е 723.56 (М+Η/, 2.28 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ = 8.02 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Η), 7.36 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Η), 3.77-3.63 (т, 2Η), 3.62-3.54 (т, 3Η), 3.50 (ά, 1 = 5.5 Гц, 1Η), 3.35 (ΐά, 1 = 11.4, 3.7 Гц, 1Η), 3.08-2.89 (т, 2Η), 3.02 (5, 3Η), 2.50 (ά, 1 = 13.1 Гц, 1Η), 2.42-2.29 (т, 2Η), 2.28-1.03 (т, 28Η), 1.21 (5, 3Η), 1.12 (5, 3Η), 1.08 (5, 3Η), 1.01 (ά, 1 = 11.3 Гц, 1Η), 0.93 (ά, 1 = 6.7 Гц, 4Η), 0.86 (ά, 1 = 6.7 Гц, 4Η), 0.83 (5, 3Η), 0.79 (5, 3Η).

Получение 1-(2-хлорэтил)-4-(метилсульфонил)пиперидина.

✓ ЗОзМэ гг

НС1

Этап 2

НО

5О_гМе _ЙОС|

Этап 3

СГ

5О₂Ме

Этап 1. Получение 4-(метилсульфонил)пиперидина.

ΗΝ^

Смесь трет-бутил 4-(метилсульфонил)пиперидин-1-карбоксилата (1.5 г, 5.70 ммоль) и соляной кислоты (7.12 мл, 28.5 ммоль) в ТОТ (20 мл) перемешивали при 20°С в течение 15 ч. ТЬС показала образование целевого продукта, реакционную смесь фильтровали, и собирали бледно-желтое твердое вещество с получением целевого продукта (1 г, выход 88%). ЖХ/МС: т/е 163.96 (М+Η/, 0.25 мин (методика 10).

- 188 022470

Этап 2. Получение 2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этанола.

>ЗО₂Ме

Смесь 4-(метилсульфонил)пиперидина гидрохлорида (900 мг, 4.51 ммоль), 2-бромэтанола (1126 мг, 9.01 ммоль) и карбоната калия (1869 мг, 13.52 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) нагревали при 60°С в течение 13 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, сырой продукт очищали смесью 0-35% этил ацетат/метанол с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (620 мг, выход 66%). ЖХ/МС: т/е 208.1 (М+Н)+, 0.27 мин (методика 6).

Этап 3. Получение 1-(2-хлорэтил)-4-(метилсульфонил)пиперидина.

,50гМе

Смесь 2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этанола (620 мг, 2.99 ммоль) и тионилхлорида (1.092 мл, 14.95 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) нагревали при 74°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получение сырого продукта, в сырой продукт добавляли ТНР (10 мл), наблюдался серый осадок, который собирали. Твердое вещество сушили под вакуумом в течение 20 ч с получением целевого продукта в виде серого твердого вещества (400 мг, выход 59%). ЖХ/МС: т/е 226.1 (М+Н)+, 1.00 мин (методика 6).

Пример В19.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу, описанному выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 1-(этилсульфонил)пиперазин в качестве алкилирующего агента на этапе 3. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (11 мг, выход 53%). ЖХ/МС: т/е 734.56 (М+Н)+, 2.28 мин (методика 11).

Ή ЯМР (400 МГц, уксусная кислота) δ = 7.99 (ά, I = 8.5 Гц, 2Н), 7.26 (ά, I = 8.3 Гц, 2Н), 5.34 (ά, I =

4.5 Гц, 1Н), 4.81 (5, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 3.63-3.28 (т, 7Н), 3.26-3.16 (т, 1Н), 3.14-2.98 (т, 6Н), 2.95-2.75 (т, 1Н), 2.33-1.06 (т, 22Н), 1.73 (5, 3Н), 1.32 (ΐ, I = 1Л Гц, 3Н), 1.23 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример В20.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 189 022470

Этап 1. Получение метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил3а-((2-(пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата гидрохлорида.

Смесь трет-бутил 4-(2-(((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)амино)этил)пиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0.198 ммоль) и НС1 (0.248 мл, 0.992 ммоль) в ТНР (4 мл) перемешивали при 20°С в течение 18 ч Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде коричневого твердого вещества (120 мг, выход 87%). ЖХ/МС т/е 656.7 (М+Н)+, 1.62 мин (методика 11).

Этап 2. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Смесь метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (7.5 мг, 0.011 ммоль) и гидроксида натрия (0.057 мл, 0.057 ммоль) в диоксане (1 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали, и прозрачный раствор очищали с помощью ВЭЖХ с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (2.3 мг, выход 31%). ЖХ/МС: т/е 642.62 (М+Н)+, 2.29 мин (методика 11).

Ή ЯМР (400 МГц, уксусная кислота) δ 8.00 (б, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.26 (б, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 5.34 (б, 1 = 4.8 Гц, 1Н), 4.80 (з, 1Н), 4.70 (з, 1Н), 3.59-3.28 (т, 6Н), 3.25-3.11 (т, 1Н), 3.09-2.73 (т, 6Н), 2.31-1.15 (т, 22Н), 1.73 (з, 3Н), 1.26 (з, 3Н), 1.11 (з, 3Н), 1.08 (з, 3Н), 0.99 (з, 3Н), 0.97 (з, 3Н).

Пример В21.

Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пенτамеτил-3а-((2(метилсульфонамидо)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Этап 1. Получение метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил3а-((2-(метилсульфонамидо)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-аминоэтил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (15 мг, 0.026 ммоль) и основания Хунига (0.013

- 190 022470 мл, 0.077 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли метансульфонилхлорид (3.81 мг, 0.033 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч.

Реакционную смесь разбавляли дистиллированной водой (3 мл), экстрагировали дихлорметаном (3x3 мл), экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (15 мг, выход 88%). ЖХ/МС: т/е 665.55 (М+Н)+, 2.44 мин (методика 11).

Этап 2. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(метилсульфонамидо)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Смесь метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ, 1^δ,11ЪК,13аК, 13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(метилсульфонамидо)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (15 мг, 0.023 ммоль) и гидроксида натрия (0.113 мл, 0.113 ммоль) в диоксане (1 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали, и прозрачный раствор очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (7 мг, выход 45%). ЖХ/МС: т/е 651.52 (М+Н)+, 2.28 мин (методика 11).

Ή ЯМР (400 МГц, уксусная кислота) δ = 7.99 (ά, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 7.26 (ά, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 5.33 (ά, 1 =

4.5 Гц, 1Н), 4.81 (5, 1Н), 4.71 (5, 1Н), 3.53 (Ъг. 5.,2Н), 3.36-3.26 (т, 2Н), 3.07 (5, 3Н), 2.96-2.75 (т, 1Н), 2.302.11 (т, 3Н), 1.84-1.06 (т, 19Н), 1.74 (5, 3Н), 1.22 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н).

Пример В22.

Получение 4-((1К^,5аК,5ЪК,7аК,1^,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(4(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной

(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (26 мг, 0.040 ммоль) и основания Хунига (0.035 мл, 0.198 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор циклопропансульфонилхлорида (11.14 мг, 0.079 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 20°С, и ЖХ/МС показала образование целевого продукта и расход исходного материала. Реакционную смесь разбавляли дистиллированной водой (4 мл), экстрагировали дихлорметаном (3x4 мл), экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (30 мг, выход 100%). ЖХ/МС: т/е 760.61 (М+Н)+, 2.40 мин (методика 11).

Этап 2. Получение 4-((1К^,5аК,5ЪК,7аК,1^,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(4(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Смесь метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-((2-(4(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (30 мг, 0.039 ммоль) и гидроксида натрия (0.395 мл, 0.395 ммоль) в диоксане (0.5 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и прозрачный раствор очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (13 мг, выход 42%).

- 191 022470

ЖХ/МС: т/е 746.58 (М+Н)+, 2.27 мин (методика 11).

Ή ЯМР (400 МГц, уксусная кислота) δ = 7.99 (б, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 7.26 (б, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 5.34 (б, 1 =

4.8 Гц, 1Н), 4.81 (5, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 3.63-3.44 (т, 5Н), 3.43-3.26 (т, 2Н), 3.24-3.13 (т, 1Н), 3.05 (б, 1 = 4.3 Гц, 4Н), 2.86 (Ьг. 5., 1Н), 2.58-2.40 (т, 1Н), 2.27-1.02 (т, 22Н), 1.73 (5, 3Н), 1.24 (5, 3Н), 1.13 (б, 1 = 4.5 Гц, 2Н), 1.10 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 1.02 (б, 1 = 4.5 Гц, 2Н), 0.97 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н).

Пример В23.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-((2-(4-(пропилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу, описанному выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя пропан-1-сульфонилхлорид в качестве реагента на этапе 1. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (8 мг, выход 48%). ЖХ/МС: т/е 748.6 (М+Н)+, 2.30 мин (методика 11).

Ή ЯМР (400 МГц, уксусная кислота) δ = 7.99 (б, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 7.26 (б, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 5.34 (б, 1 =

4.5 Гц, 1Н), 4.81 (5, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 3.59-3.26 (т, 7Н), 3.23-3.11 (т, 1Н), 3.09-2.95 (т, 6Н), 2.93-2.80 (т, 1Н), 2.27-1.02 (т, 24Н), 1.73 (5, 3Н), 1.24 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 1.05 (ΐ, 1 = 8.3 Гц, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример В24.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-ацетилпиперазин-1ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя ацетилхлорид в качестве реагента на этапе 1. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (5.4 мг, выход 35%). ЖХ/МС: т/е 684.67 (М+Н)+, 2.27 мин (методика 11).

Ή ЯМР (400 МГц, уксусная кислота) δ = 7.99 (б, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 7.26 (б, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 5.33 (б, 1 = 4.8 Гц, 1Н), 4.82 (5, 1Н), 4.72 (5, 1Н), 4.09-3.89 (т, 1Н), 3.85 (Ьг. 5., 3Н), 3.68 (Ьг. 5., 4Н), 3.53-3.14 (т, 4Н), 2.92-2.66 (т, 1Н), 2.28-1.01 (т, 22Н), 2.17 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 1.18 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н).

Пример В25.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(2-(диметиламино)-2оксоацетил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 192 022470

Этап 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(2(диметиламино)-2-оксоацетил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

Смесь метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пенгаметил-3а-((2(пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (50 мг, 0.076 ммоль), 2-(1Н-бензоВД[1,2,3]триазол1- ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония тетрафторбората (29.4 мг, 0.091 ммоль), ^этил-Ы-изопропилпропан2- амина (11.82 мг, 0.091 ммоль) и 2-(диметиламино)-2-оксоуксусной кислоты (26.8 мг, 0.229 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли дистиллированной водой (5 мл), экстрагировали этилацетатом (3x4 мл), экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде желтого масла (40 мг, выход 70%). ЖХ/МС: т/е 755.68 (М+Н)+, 2.42 мин (методика 11).

Этап 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(2-(диметиламино)-2оксоацетил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(2-диметиламино)-2оксоацетил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (40 мг, 0.053 ммоль) и гидроксида натрия (0.530 мл, 0.530 ммоль) в диоксане (1 мл) нагревали при 82°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и прозрачный раствор очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (17 мг, выход 41%). ЖХ/МС: т/е 741.65 (М+Н)+, 2.29 мин (методика 11).

4.5 Гц, 1Н), 4.82 (5, 1Н), 4.71 (5, 1Н), 4.14-3.78 (т, 2Н), 3.75-3.36 (т, 6Н), 3.22 (Ьг. 5., 4Н), 3.03 (5, 3Н), 3.00 (5, 3Н), 2.92-2.75 (т, 1Н), 2.29-1.05 (т, 22Н), 1.73 (5, 3Н), 1.20 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н).

Пример В26.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а5>. 11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя пропан-2-сульфонилхлорид в качестве реагента на этапе 1. Продукт отделяли в виде

- 193 022470 бесцветного масла (6 мг, выход 36%). ЖХ/МС: т/е 748.63 (М+Н)+, 2.31 мин (методика 11).

Ή ЯМР (400 МГц, уксусная кислота) δ = 7.99 (ά, I = 8.0 Гц, 2Н), 7.26 (ά, I = 8.0 Гц, 2Н), 5.33 (ά, I =

5.3 Гц, 1Н), 4.82 (5, 1Н), 4.71 (5, 1Н), 3.80-3.55 (т, 8Н), 3.49-3.25 (т, 5Н), 2.92-2.68 (т, 1Н), 2.32-1.04 (т, 22Н), 1.73 (5, 3Н), 1.32 (5, 3Н), 1.30 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н).

Пример В27.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(трет-бутил)пиперазин-1ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 1-(трет-бутил)пиперазин в качестве алкилирующего агента на этапе 3. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (9 мг, выход 40%). ЖХ/МС: т/е 698.67 (М+Н)+, 2.27 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ = 8.04 (ά, I = 8.0 Гц, 2Н), 7.30 (ά, I = 8.0 Гц, 2Н), 5.38 (ά, I = 5.2 Гц, 1Н), 4.84 (5, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 3.77 (Ьг. 5., 2Н), 3.51-2.82 (т, 11Н), 2.41-1.16 (т, 22Н), 1.77 (5, 3Н), 1.49 (5, 9Н), 1.30 (5, 3Н), 1.15 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н).

Пример В28.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4метилпиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу, описанному выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 1-метилпиперазин в качестве алкилирующего агента на этапе 3. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (3 мг, выход 19%). ЖХ/МС: т/е 656.62 (М+Н)+, 2.19 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ = 8.04 (ά, I = 8.0 Гц, 2Н), 7.30 (ά, I = 8.0 Гц, 2Н), 5.38 (ά, I = 5.7 Гц, 1Н), 4.84 (5, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 3.73 (Ьг. 5., 1Н), 3.62-2.85 (т, 12Н), 2.94 (5, 3Н), 2.34-1.15 (т, 22Н), 1.77 (5, 3Н), 1.29 (5, 3Н), 1.15 (5, 3Н), 1.11 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н).

Пример В29.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(2оксо-2-(пиперидин-1-ил)ацетил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 194 022470

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК, 11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(2-диметиламино)-2-оксоацетил)пиперазин-1ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)уксусную кислоту в качестве кислоты на этапе 1. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (1.1 мг, выход 18%). ЖХ/МС: т/е 781.7 (М+Н)+, 1.72 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-Д) δ = 7.99 (Д, 1 = 8.4 Гц, 2Н), 7.24 (Д, 1 = 8.4 Гц, 2Н), 5.31 (Д, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.77 (5, 1Н), 4.65 (5, 1Н), 3.84 (ДД, 1 = 7.6, 2.7 Гц, 1Н), 3.68-3.56 (т, 3Н), 3.49 (1, 1 = 4.9 Гц, 2Н), 3.43-3.30 (т, 2Н), 2.93-2.63 (т, 9Н), 2.60-1.05 (т, 28Н), 1.72 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример В30.

Получение 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(1метилэтилсульфонамидо)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК, 11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(метилсульфонамидо)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя пропан-2-сульфонилхлорид в качестве реагента на этапе 1. Продукт отделяли в виде бесцветного масла (3.5 мг, выход 34%). ЖХ/МС: т/е 679.55 (М+Н)+, 2.36 мин (методика 11).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) δ = 9.56 (Ьг. 5., 1Н), 7.98 (Д, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.23 (Д, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 6.91 (1, 1 = 6.3 Гц, 1Н), 5.94 (Ьг. 5., 1Н), 5.18 (Д, 1 = 4.5 Гц, 1Н), 4.87 (5, 1Н), 4.71 (5, 1Н), 3.88-3.69 (т, 1Н), 3.63-3.49 (т, 1Н), 3.37-3.16 (т, 3Н), 2.90-2.68 (т, 1Н), 2.26-1.07 (т, 22Н), 1.70 (5, 3Н), 1.44 (ДД, 1 = 8.8, 6.8 Гц, 6Н), 1.20 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.92 (5, 3Н).

Пример В31.

Получение 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2(циклопропансульфонамидо)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК, 11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(метилсульфонамидо)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя циклопропансульфонилхлорид в качестве реагента на этапе 1. Продукт отделяли в виде бесцветного масла (3.5 мг, выход 34%). ЖХ/МС: т/е 677.52 (М+Н)+, 2.32 мин (методика 11).

- 195 022470 ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ = 9.55 (Ьг. 8., ’Н), 7.98 (ά, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 7.23 (ά, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 6.76 (Ьг. 8., ’Н), 5.99 (Ьг. 8., ’Н), 5.21 (ά, 1 = 5.0 Гц, ’Н), 4.85 (8, ’Н), 4.71 (8, ’Н), 3.92-3.71 (т, ’Н), 3.693.55 (т, ’Н), 3.23 (Ьг. 8., 2Н), 2.91-2.70 (т, ’Н), 2.63-2.44 (т, ’Н), 2.25-1.02 (т, 26Н), 1.70 (8, 3Н), 1.18 (8, 3Н), 1.02 (8, 3Н), 0.97 (8, 3Н), 0.92 (8, 3Н), 0.92 (8, 3Н).

Пример В32.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(диоксидо)-1,2-тиазинан-2ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,1 ’ЬК, 13аК, 13ЬК)-3а-((2-(( 1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 ил)амино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя 1-(2-хлорэтил)-4-(метилсульфонил)пиперазин (приготовленный как описано ниже) в качестве алкилирующего агента на этапе 3. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (5.2 мг, выход 36%). ЖХ/МС: т/е 691.55 (М+Н)+, 2.35 мин (методика 11).

’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ = 7.99 (ά, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 7.23 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 5.27 (ά, 1 = 4.5 Гц, ’Н), 4.82 (8, ’Н), 4.70 (8, ’Н), 3.87-3.74 (т, ’Н), 3.72-3.48 (т, 3Н), 3.39 (Ьг. 8., 2Н), 3.18-3.08 (т, 2Н), 2.96-2.78 (т, ’Н), 2.34-1.10 (т, 26Н), 1.71 (8, 3Н), 1.23 (8, 3Н), 1.05 (8, 3Н), 0.99 (8, 3Н), 0.96 (8, 3Н), 0.96 (8, 3Н).

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной ранее для синтеза 1-(2хлорэтил)-4-(метилсульфонил)пиперазина, применяя 1,2-тиазинан 1,1-диоксид в качестве исходного реагента и гидрид натрия в качестве основания. Продукт отделяли в виде бесцветного масла (120 мг, выход 41%). ЖХ/МС: т/е 198.08 (М+Н)+, 1.24 мин (методика 11).

Пример В33.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(этилсульфонамидо)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(метилсульфонамидо)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя этансульфонилхлорид в качестве реагента на этапе 1. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (8.7 мг, выход 56%). ЖХ/МС: т/е 665.46 (М+Н)+, 2.29 мин (методика 11).

’Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 9.27 (Ьг. 8., ’Н), 8.00 (ά, 1 = 1.1 Гц, 2Н), 7.25 (ά, 1 = 1.1 Гц, 2Н), 6.84 (Ьг. 8., ’Н), 6.07 (Ьг. 8., ’Н), 5.24 (ά, 1 = 6.3 Гц, ’Н), 4.85 (8, ’Н), 4.73 (8, ’Н), 3.84-3.68 (т, ’Н), 3.54 (ά, 1 = 14.8 Гц, ’Н), 3.37-3.21 (т, 2Н), 3.17 (ц, 1 = 7.4 Гц, 2Н), 2.83-2.76 (т, ’Н), 2.36-0.95 (т, 22Н), 1.72 (8, 3Н), 1.46 (ΐ, 1 = 7.4 Гц, 3Н), 1.20 (8, 3Н), 1.05 (8, 3Н), 0.97 (8, 3Н), 0.95 (8, 3Н), 0.95 (8, 3Н).

Пример В34.

Получение 4-(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-((2-(пропилсульфонамидо)этил)амино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 196 022470

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(метилсульфонамидо)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя пропан-1-сульфонилхлорид в качестве реагента на этапе 1. Продукт отделяли в виде белого твердого вещества (9 мг, выход 49%). ЖХ/МС: т/е 679.48 (М+Н)+, 2.34 мин (методика 11).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) δ = 9.36 (Ьг. 5., 1Н), 8.00 (4, I = 8.4 Гц, 2Н), 7.25 (4, I = 8.2 Гц, 2Н), 6.81 (Ьг. 5., 1Н), 6.04 (Ьг. 5., 1Н), 5.31-5.19 (т, 1Н), 4.86 (5, 1Н), 4.73 (5, 1Н), 3.85-3.67 (т, 1Н), 3.54 (4, I = 14.7 Гц, 1Н), 3.38-3.18 (т, 2Н), 3.15-3.07 (т, 2Н), 2.80 (ί4, I = 11.2, 5.9 Гц, 1Н), 2.26-0.95 (т, 24Н), 1.71 (5, 3Н), 1.20 (5, 3Н), 1.12 (ί, I = 7.4 Гц, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н).

Общий способ для получения примеров В35-В-52.

К соответствующему замещенному реагенту сульфонилхлориду (сульфонилирующий агент) (0.075 ммоль) добавляли раствор метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-(пиперазин-1 -ил)этил)амино)-1 -(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (29 мг, 0.044 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0.039 мл, 0.221 ммольв) в ОСЕ (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали с получением сухого остатка. К остатку в диоксане (0.8 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (14.7 мг, 0.35 ммоль) в воде (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивали со скоростью 350 об/мин в шейкере с платформой 1ппоуа при 70°С в течение ночи. Растворитель удаляли и добавляли ЭМР (1.5 мл). Смесь фильтровали, и прозрачный раствор очищали с помощью ВЭЖХ с получением целевых продуктов с выходом в пределах 6-50% за два этапа.

Пример В35.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(изобутилсульфонил)пиперазин1-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

ноос

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 11.9 мг из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя изобутансульфонилхлорид в качестве сульфонилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 762.8 (М+Н)+, 3.65 мин (методика

14).

Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-4₆) δ = 7.87 (4, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.22 (4, I = 8.2 Гц, 2Н), 5.25 (4, I = 4.9 Гц, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 4.57 (5, 1Н), 3.17 (Ьг. 5., 4Н), 3.00-2.82 (т, 2Н), 2.70-2.53 (т, 5Н), 2.48-2.30 (т, 4Н), 2.242.03 (т, 2Н), 2.00-1.83 (т, 2Н), 1.80-1.01 (т, 19Н), 1.67 (5, 3Н), 1.11 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.90 (5, 3Н), 0.88 (5, 3Н).

Пример В36.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-((2-(4-(пиридин-3 -илсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)амино)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 197 022470

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 12.7 мг из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя пиридин-3сульфонилхлорид в качестве сульфонилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 783.8 (М+Н)+, 3.42 мин (методика 14).

’Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-Д₆) δ = 8.95 (ά, I = 2.1 Гц, 1Н), 8.89 (άά, I = 4.7, 1.4 Гц, 1Н), 8.32-8.16 (т, 1Н), 7.88 (ά, I = 8.2 Гц, 2 Н), 7.73 (άά, I = 7.9, 4.9 Гц, 1Н), 7.25 (ά, I = 7.9 Гц, 2Н), 5.25 (ά, I = 4.9 Гц, 1Н), 4.64 (ά, I = 1.8 Гц, 1Н), 4.53 (5, 1Н), 3.11-2.92 (т, 4Н), 2.65-2.46 (т, 5Н), 2.45-2.20 (т, 4Н), 2.05 (άά, I = 17.4, 6.4 Гц, 1Н), 1.91-1.76 (т, 2Н), 1.73-0.99 (т, 19Н), 1.63 (5, 3Н), 1.03 (5, 3 Н), 0.94 (5, 3Н), 0.91 (5, 3Н), 0.87 (5, 3Н), 0.61 (5, 3Н).

Пример В37.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(^Ыдиэтилсульфамоил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 10.6 мг из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя диметилсульфамоилхлорид в качестве сульфонилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 777.8 (М+Н)+, 3.82 мин (методика

14).

’Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-Д₆) δ = 7.87 (ά, I = 7.9 Гц, 2Н), 7.22 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 5.25 (ά, I = 4.6 Гц, 1Н), 4.70 (ά, I = 2.1 Гц, 1Н), 4.56 (5, 1Н), 3.22 (φ I = 7.1 Гц, 4Н), 3.08 (Ьг. 5., 4Н), 2.69-2.57 (т, 1Н), 2.562.47 (т, 4Н), 2.44-2.31 (т, 4Н), 2.08 (άά, I = 17.5,6.3 Гц, 1Н), 1.95-1.00 (т, 21Н), 1.67 (5, 3Н), 1.12 (ί, I = 7.0 Гц, 6Н), 1.09 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.91 (5, 3Н), 0.90 (5, 3Н).

Пример В38.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-((3хлорпропил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 10.9 мг из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя 3хлорпропансульфонилхлорид в качестве сульфонилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 782.7 (М+Н)+, 3.59 мин (методика 14).

- 198 022470

Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-Д₆) δ = 7.87 (ά, 1 = 7.9 Гц, 2Н), 7.22 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.25 (ά, 1 = 4.9 Гц, 1Н), 4.70 (ά, 1 = 2.1 Гц, 1Н), 4.57 (5, 1Н), 3.76 (ΐ, 1 = 6А Гц, 2Н), 3.26-3.13 (т, 6Н), 2.63 (ΐά, 1 = 10.5, 4.9 Гц, 1Н), 2.56 (ά, 1 = 7.6 Гц, 4Н), 2.48-2.33 (т, 4Н), 2.21-2.04 (т, 3Н), 1.98-1.83 (т, 2Н), 1.83-1.02 (т, 19Н), 1.67 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.90 (5, 3Н), 0.90 (5, 3Н).

Пример В39.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(бутилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 13.6 мг из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя бутан-1сульфонилхлорид в качестве сульфонилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 762.8 (М+Н)+, 3.66 мин (методика

14).

Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-Д₆) δ = 7.87 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.22 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.25 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.70 (ά, 1 = 2.1 Гц, 1Н), 4.56 (5, 1Н), 3.19 (Ьг. 5., 4Н), 3.12-2.96 (т, 2Н), 2.63 (ΐά, 1 = 10.8, 5.3 Гц, 1Н),

2.55 (Ьг. 5., 4Н), 2.47-2.30 (т, 4Н), 2.08 (άά, 1 = 17.2, 6.3 Гц, 1Н), 1.98-1.83 (т, 2Н), 1.82-1.02 (т, 23Н), 1.67 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.91 (ΐ, 1 = 4.7 Гц, 3Н), 0.90 (5, 3Н), 0.89 (5, 3Н).

Пример В40.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-((4этилфенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 3.7 мг из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя 4-этил-бензол1-сульфонилхлорид в качестве сульфонилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 810.9 (М+Н)+, 4.12 мин (методика 14).

Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-Д₆) δ = 7.89 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.68 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.49 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.24 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.26 (ά, 1 = 4.9 Гц, 1Н), 4.63 (Ьг. 5., 1Н), 4.55 (Ьг. 5., 1Н), 3.03-2.90 (т, 4Н), 2.71 (μ, 1 = 7.7 Гц, 2Н), 2.52 (ά, 1 = 1.5 Гц, 5Н), 2.49-2.34 (т, 4Н), 2.06 (άά, 1 = 17.7, 6.4 Гц, 1Н), 1.80 (ά, 1 = 9.8 Гц, 2Н), 1.75-1.01 (т, 19Н), 1.63 (5, 3Н), 1.21 (ΐ, 1 = 7.5 Гц, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н), 0.92 (5, 3Н), 0.92 (5, 3Н), 0.85 (5, 3Н).

Пример В41.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(бензилсульфонил)пиперазин-1ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 199 022470

выходом

16.4 мг из метил 4Указанное в заголовке соединение получали ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя фенилметансульфонилхлорид в качестве сульфонилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 796.8 (М+Н)+, 3.73 мин (методика 14).

Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-4₆) δ = 7.87 (4, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.46-7.41 (т, 2Н), 7.41-7.31 (т, 3Н), 7.22 (4, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.25 (4, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.72 (4, 1 = 1.5 Гц, 1Н), 4.58 (5, 1Н), 4.53-4.39 (т, 2Н), 3.11 (Ьг. 5., 4Н), 2.64-2.54 (т, 1Н), 2.53-2.45 (т, 2Н), 2.46-2.29 (т, 6Н), 2.09 (44, 1 = 17.2, 6.3 Гц, 1Н), 1.96-1.80 (т, 3Н), 1.78-1.02 (т, 18Н), 1.68 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.89 (5, 3Н), 0.87 (5, 3Н).

Пример В42.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4(((метилсульфонил)метил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 5.5 мг из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя метансульфонил-метансульфонилхлорид в качестве сульфонилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 798.8 (М+Н)+, 3.28 мин (методика 14).

Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-4₆) δ = 7.87 (4, 1 = 7.9 Гц, 2Н), 7.22 (4, 1 = 7.9 Гц, 2Н), 5.29 (5, 2Н), 5.25 (4, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 4.57 (5, 1Н), 3.29 (Ьг. 5., 8Н), 3.19 (5, 3Н), 2.64-2.55 (т, 1Н), 2.48-2.34 (т, 4Н), 2.08 (44, 1 = 17.2, 6.3 Гц, 1Н), 1.97-1.80 (т, 3Н), 1.79-0.99 (т, 18Н), 1.67 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.90 (5, 3Н), 0.90 (5, 3Н).

Пример В43.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-((1метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке

мг из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя 1-метил-1Нимидазол-4-сульфонилхлорид в качестве сульфонилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 786.8 (М+Н)+, 3.08 мин (методика 14).

- 200 022470

Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-6₆) δ = 7.92-7.84 (т, 3Н), 7.77 (5, 1Н), 7.23 (ά, I = 7.9 Гц, 2Н), 5.26 (ά, I = 4.9 Гц, 1Н), 4.66 (ά, I = 1.8 Гц, 1Н), 4.55 (5, 1Н), 3.73 (5, 3Н), 3.04 (Ьг. 5., 4Н), 2.63-2.47 (т, 5Н), 2.45-2.26 (т, 4Н), 2.08 (άά, I = 17.4, 6.4 Гц, 1Н), 1.91-1.77 (т, 2Н), 1.77-1.00 (т, 19Н), 1.65 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н), 0.89 (5, 3Н).

Пример В44.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4(фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 3.9 мг из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя бензолсульфонилхлорид в качестве сульфонилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 782.8 (М+Н)+, 4.98 мин (методика 15).

Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-6₆) δ = 7.89 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.78 (ά, I = 7.0 Гц, 2Н), 7.75-7.62 (т, 3Н), 7.26 (ά, I = 7.9 Гц, 2Н), 5.25 (ά, I = 4.9 Гц, 1Н), 4.64 (Ьг. 5., 1Н), 4.54 (Ьг. 5., 1Н), 2.92 (Ьг. 5., 4Н), 2.57 (Ьг. 5., 5Н), 2.47-2.27 (т, 4Н), 2.05 (άά, I = 17.4, 6.4 Гц, 1Н), 1.93-1.77 (т, 2Н), 1.76-0.98 (т, 19Н), 1.63 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.91 (5, 3Н), 0.86 (5, 3Н), 0.58 (5, 3Н).

Пример В45.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-((3метоксифенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 3.2 мг из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя 3метоксибензолсульфонилхлорид в качестве сульфонилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 812.8 (М+Н)+, 4.98 мин (методика 15).

Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-6₆) δ = 7.89 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.64-7.51 (т, 1Н), 7.34 (ά, I = 7.9 Гц, 1Н), 7.28-7.13 (т, 4Н), 5.25 (ά, I = 4.6 Гц, 1Н), 4.64 (5, 1Н), 4.53 (5, 1Н), 3.85 (5, 3Н), 3.03-2.87 (т, 4Н), 2.64-2.51 (т, 5Н), 2.46-2.22 (т, 4Н), 2.05 (άά, I = 17.2, 6.3 Гц, 1Н), 1.93-1.76 (т, 2Н), 1.75-0.98 (т, 19Н), 1.63 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.91 (5, 3Н), 0.87 (5, 3Н), 0.63 (5, 3Н).

Пример В46.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-((4хлорфенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 201 022470

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 2.1 мг из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя 4-хлорбензол1-сульфонилхлорид в качестве сульфонилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 816.8 (М+Н)+, 3.94 мин (методика 14).

Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ = 7.89 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.81 (ά, I = 8.5 Гц, 2Н), 7.73 (ά, I = 8.9 Гц, 2Н), 7.24 (ά, I = 7.9 Гц, 2Н), 5.25 (ά, I = 4.6 Гц, 1Н), 4.66 (Ьг. 5., 1Н), 4.57 (Ьг. 5., 1Н), 2.96 (Ьг. 5.,4Н), 2.712.55 (т, 4Н), 2.51-2.30 (т, 5Н), 2.06 (άά, I = 17.4, 6.4 Гц, 1Н), 1.98-1.79 (т, 2Н), 1.78-0.89 (т, 19Н), 1.65 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н), 0.92 (5, 3Н), 0.80 (5, 3Н).

Пример В47.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-((4метоксифенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 9.5 мг из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя 4метоксибензол-1-сульфонилхлорид в качестве сульфонилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 812.8 (М+Н)+, 3.69 мин (методика 14).

Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОШ₆) δ = 7.89 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.70 (ά, I = 8.9 Гц, 2Н), 7.24 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.16 (ά, I = 8.9 Гц, 2Н), 5.25 (ά, I = 4.6 Гц, 1Н), 4.63 (ά, I = 2.1 Гц, 1Н), 4.53 (5, 1Н), 3.83 (5, 3Н), 2.91 (5, 4Н), 2.61-2.46 (т, 5Н), 2.41 (Ьг. 5., 2Н), 2.36-2.22 (т, 2Н), 2.05 (άά, I = 17.5, 6.3 Гц, 1Н), 1.90-1.75 (т, 2Н), 1.74-1.03 (т, 19Н), 1.63 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.92 (5, 3Н), 0.92 (5, 3Н), 0.88 (5, 3Н), 0.75 (5, 3Н).

Пример В48.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-((2-(4-тозилпиперазин-1-ил)этил)амино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 4.6 мг из метил ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя

44- 202 022470 метилбензол-1-сульфонилхлорид в качестве сульфонилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 796.8 (М+Н)+, 3.91 мин (методика 14).

Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О^₆) δ = 7.88 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.65 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.46 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.24 (ά, 1 = 7.9 Гц, 2Н), 5.25 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.62 (ά, 1 = 2.1 Гц, 1Н), 4.53 (к, 1Н), 2.91 (к, 4Н), 2.592.45 (т, 5Н), 2.41 (к, 5Н), 2.36-2.25 (т, 2Н), 2.06 (άά, 1 = 17.4, 6.4 Гц, 1Н), 1.88-1.74 (т, 2Н), 1.73-0.99 (т, 19Н), 1.63 (к, 3Н), 0.97 (к, 3Н), 0.92 (к, 3Н), 0.92 (к, 3Н), 0.91 (к, 3Н), 0.81 (к, 3Н).

Пример В49.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пенгаметил-3а-((2-(4(нафталин-1-илсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 3.0 мг из метил 4((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя нафталин-1сульфонилхлорид в качестве сульфонилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 832.8 (М+Н)+, 4.00 мин (методика 14).

Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О^₆) δ = 8.75 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 8.29 (ά, 1 = 7.9 Гц, 1Н), 8.17 (ά, 1 = 13 Гц, 1Н), 8.10 (ά, 1 = 8.2 Гц, 1Н), 7.90 (ά, 1 = 1.9 Гц, 2Н), 7.81-7.62 (т, 3Н), 7.28 (ά, 1 = 7.9 Гц, 2Н), 5.24 (ά, 1 = 5.5 Гц, 1Н), 4.62 (Ьг. к., 1Н), 4.52 (Ьг. к., 1Н), 3.08 (Ьг. к., 4Н), 2.52 (Ьг. к., 5Н), 2.45-2.22 (т, 4Н), 2.02 (άά, 1 = 17.7, 6.1 Гц, 1Н), 1.91-1.74 (т, 2Н), 1.73-1.02 (т, 19Н), 1.61 (к, 3Н), 1.06 (к, 3Н), 0.94 (к, 3Н), 0.87 (к, 3Н), 0.79 (к, 3Н), 0.48 (к, 3Н).

Пример В50.

Получение 4-((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-((4фторфенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 5.7 мг из метил 4((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя 4-фторбензол1-сульфонилхлорид в качестве сульфонилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 800.8 (М+Н)+, 4.95 мин (методика 15).

Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О^₆) δ = 7.93-7.80 (т, 4Н), 7.50 (ΐ, 1 = 8.7 Гц, 2Н), 7.24 (ά, 1 = 1.9 Гц, 2Н), 5.25 (ά, 1 = 4.9 Гц, 1Н), 4.64 (ά, 1 = 2.1 Гц, 1Н), 4.53 (к, 1Н), 3.05-2.84 (т, 4Н), 2.64-2.47 (т, 5Н), 2.40 (Ьг. к., 2Н), 2.35-2.22 (т, 2Н), 2.05 (άά, 1 = 17.2, 6.3 Гц, 1Н), 1.90-0.97 (т, 21Н), 1.63 (к, 3Н), 0.99 (к, 3Н), 0.93 (к, 3Н), 0.91 (к, 3Н), 0.87 (к, 3Н), 0.67 (к, 3Н).

Пример В51.

Получение 4-((4-(2-(((1Е,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-карбоксифенил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-ил)амино)этил)пиперазин-1-ил)сульфонил)бензойной кислоты.

- 203 022470

Указанное в заголовке соединение получали с выходом 10.1 мг из метил 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ, 11;·ιδ, 11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя 4(хлорсульфонил)бензойную кислоту в качестве сульфонилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 826.8 (М+Н)+, 2.75 мин (методика 14).

Ή ЯМР (500 МГц, ^МδΟ-б₆) δ = 8.18 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.89 (бб, 1 = 8.4, 3.8 Гц, 4Н), 7.25 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.23 (б, 1 = 4.9 Гц, 1Н), 4.63 (з, 1Н), 4.54 (з, 1Н), 3.10-2.93 (т, 4Н), 2.68-2.53 (т, 5Н), 2.49-2.32 (т, 4Н), 2.03 (бб, 1 = 17.2, 6.0 Гц, 1Н), 1.90-1.76 (т, 2Н), 1.75-0.99 (т, 19Н), 1.63 (з, 3Н), 0.95 (з, 3Н), 0.91 (з, 3Н), 0.90 (з, 3Н), 0.85 (з, 3Н), 0.77 (з, 3Н).

Пример В52.

Получение 4-((1К^,5аК,5ЬК,7аК,1Ш11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-((2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение

выходом

13.2 из метил 4получали ((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ, 11ηδ, 11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя 2,3-дигидро1,4-бензодиоксин-6-сульфонилхлорид в качестве сульфонилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 840.8 (М+Н)+, 3.66 мин (методика 14).

Ή ЯМР (500 МГц, ^МδΟ-б₆) δ = 7.88 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.31-7.18 (т, 4Н), 7.08 (б, 1 = 8.2 Гц, 1Н), 5.25 (б, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.64 (б, 1 = 2.1 Гц, 1Н), 4.54 (з, 1Н), 4.42-4.21 (т, 4Н), 2.91 (з, 4Н), 2.62-2.51 (т, 5Н), 2.41 (Ьг. з., 2Н), 2.36-2.26 (т, 2Н), 2.06 (бб, 1 = 17.4, 6.4 Гц, 1Н), 1.90-1.76 (т, 2Н), 1.75-0.88 (т, 19Н), 1.64 (з, 3Н), 0.98 (з, 3Н), 0.93 (з, 3Н), 0.92 (з, 3Н), 0.91 (з, 3Н), 0.78 (з, 3Н).

Общий способ для получения примеров В53-В64.

Раствор соответствующей замещенной карбоновой кислоты (ацилирующий агент) (0.039 ммоль) и НАТи (14.78 мг, 0.039 ммоль) в ИМР (0.5 мл) перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли раствор метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (17 мг, 0.026 ммоль) и И1РЕА (0.018 мл, 0.104 ммоль) в ИМР (0.500 мл). Реакционную смесь перемешивали со скоростью 350 об/мин в шейкере с платформой 1ппоуа при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали с получением сухого остатка. К остатку в диоксане (0.8 мл) добавляли моногидрат гидроксид лития (8.70 мг, 0.207 ммоль), растворенный в воде (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Растворитель удаляли и добавляли ИМР (1.0 мл). Смесь фильтровали, и прозрачный раствор очищали с помощью ВЭЖХ с получением целевых продуктов с выходом в пределах 2-31% за два этапа.

Пример В53.

Получение 4-((1К,3а5,5аК,5ЪК,7аК,11а5,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4(циклогексанкарбонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 204 022470

Указанное в заголовке соединение (4.9 мг) получали из метил 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя циклогексанкарбоновую кислоту в качестве ацилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 752.8 (М+Н)+, 3.90 мин (методика

14).

Ή ЯМР (500 МГц, 1)\ШО-с1₆) δ = 7.85 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.19 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.24 (ά, 1 = 4.9 Гц, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 4.56 (5, 1Н), 3.49 (Ъг. 5., 4Н), 2.70-2.53 (т, 4Н), 2.48-2.31 (т, 5Н), 2.31-2.18 (т, 1Н), 2.08 (άά, 1 = 17.4, 6.1 Гц, 1Н), 1.99-1.79 (т, 3Н), 1.78-1.00 (т, 28Н), 1.67 (5, 3Н), 1.08 (5., 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.90 (5, 3Н), 0.90 (5, 3Н).

Пример В54.

Получение 4-((1К^,5аК,5ЪК,7аК,1^,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(4(циклобутанкарбонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение (3.1 мг) получали из метил 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя циклобутанкарбоновую кислоту в качестве ацилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 724.8 (М+Н)+, 3.66 мин (методика

14).

Ή ЯМР (500 МГц, метанолЦ₄) δ = 7.89 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.17 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.30 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.79 (5, 1Н), 4.68 (5, 1Н), 3.83-3.54 (т, 2Н), 3.53-3.38 (т, 3Н), 2.91 (ά, 1 = 2.1 Гц, 1Н), 2.85-2.71 (т, 2Н), 2.62 (ά, 1 = 10.1 Гц, 3Н), 2.55-2.39 (т, 2Н), 2.36-1.18 (т, 29Н), 1.75 (5, 3Н), 1.22 (5., 3Н), 1.11 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н).

Пример В55.

Получение 4-((1К^,5аК,5ЪК,7аК,1^,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(4(циклопентанкарбонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение (3.1 мг) получали из метил 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя циклопентанкарбоновую кислоту в качестве ацилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 738.8 (М+Н)+, 3.84 мин (методика

- 205 022470

14).

Ή ЯМР (500 МГц, метанолШ4) δ = 7.89 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Η), 7.17 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Η), 5.30 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1Η), 4.79 (5, 1Η), 4.69 (5, 1Η), 3.78-3.52 (т, 4Η), 3.13-3.01 (т, 2Η), 2.97-2.89 (т, 1Η), 2.86-2.73 (т, 2Η), 2.72-2.61 (т, 3Η), 2.60-2.41 (т, 2Η), 2.20-1.80 (т, 8Η), 1.75 (5, 3Η), 1.74-1.18 (т, 22Η), 1.23 (5., 3Η), 1.11 (5, 3Η), 1.06 (5, 3Η), 0.97 (5, 3Η), 0.97 (5, 3Η).

Пример В56.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(2циклопентилацетил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-окτадекагидро-1Η-циклопенτа[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение (3.1 мг) получали из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Ηциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя циклопентилуксусную кислоту в качестве ацилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 752.9 (М+Η/, 3.93 мин (методика 14).

Ή ЯМР (500 МГц, метанолШ4) δ = 7.89 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Η), 7.17 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Η), 5.30 (ά, 1 = 4.6 Гц, 1Η), 4.80 (5, 1Η), 4.69 (5, 1Η), 3.70 (Ьг. 5., 1Η), 3.66-3.53 (т, 3Η), 3.12-3.01 (т, 1Η), 2.95-2.89 (т, 1Η), 2.862.72 (т, 2Η), 2.71-2.61 (т, 3Η), 2.60-2.54 (т, 1Η), 2.51-2.47 (т, 1Η), 2.45 (ά, 1 = 7.3 Гц, 2Η), 2.27-1.90 (т, 6Η), 1.89-1.79 (т, 3Η), 1.76 (5, 3Η), 1.73-1.18 (т, 22Η), 1.23 (5, 3Η), 1.11 (5, 3Η), 1.06 (5, 3Η), 0.97 (5, 3Η), 0.97 (5, 3Η).

Пример В57.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(2циклогексилацетил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-окτадекагидро-1Η-циклопенτа[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение (3.4 мг) получали из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Ηциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя циклопентилуксусную кислоту в качестве ацилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 766.9 (М+Η/, 4.09 мин (методика 14).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-ά/ δ = 7.89 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Η), 7.17 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Η), 5.30 (ά, 1 = 4.9 Гц, 1Η), 4.79 (5, 1Η), 4.69 (5, 1Η), 3.72 (άά, 1 = 10.5, 6.0 Гц, 1Η), 3.67-3.53 (т, 3Η), 3.11-3.01 (т, 1Η), 2.92 (ά, 1 = 10.7 Гц, 1Η), 2.87-2.72 (т, 2Η), 2.71-2.60 (т, 3Η), 2.60-2.53 (т, 1Η), 2.51-2.41 (т, 1Η), 2.31 (ά, 1 = 6.4 Гц, 2Η), 2.20-1.90 (т, 5Η), 1.84 (ΐά, 1 = 12.1, 3.4 Гц, 1Η), 1.75 (5, 3Η), 1.75-1.02 (т, 27Η), 1.23 (5, 3Η), 1.11 (5, 3Η), 1.06 (5, 3Η), 0.97 (5, 3Η), 0.97 (5, 3Η).

Пример В58.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(2фенилпропаноил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 206 022470

Указанное в заголовке соединение (4.1 мг) получали из метил 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пенгаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя 2фенилпропионовую кислоту в качестве ацилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 774.9 (М+Н)+, 3.87 мин (методика 14).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-ά^) δ = 7.89 (ά, 1 = 7.0 Гц, 2Н), 7.41-7.31 (т, 2Н), 7.29-7.22 (т, 3Н), 7.18 (άά, 1 = 8.2, 3.1 Гц, 2Н), 5.30 (ά, 1 = 4.9 Гц, 1Н), 4.77 (5, 1Н), 4.67 (5, 1Н), 4.11 (дшп, 1 = 6.4 Гц, 1Н), 3.893.44 (т, 4Н), 2.99-2.92 (т, 1Н), 2.86-2.67 (т, 3Н), 2.67-2.57 (т, 1Н), 2.51 (ά, 1 = 13.7 Гц, 2Н), 2.46-2.27 (т, 2Н), 2.21-2.09 (т, 2Н), 2.07-1.85 (т, 4Н), 1.80-1.15 (т, 16Н), 1.74 (5, 3Н), 1.40 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.09 (ά, 1 = 8.5 Гц, 3Н), 1.07 (ά, 1 = 13 Гц, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н).

Пример В59.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(3метилбутаноил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение (3.3 мг) получали из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя изовалериановую кислоту в качестве ацилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 726.8 (М+Н)+, 3.71 мин (методика 14).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол^4) δ = 7.89 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.17 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.30 (ά, 1 = 4.9 Гц, 1Н), 4.79 (5, 1Н), 4.69 (5, 1Н), 3.77-3.55 (т, 4Н), 3.09-3.02 (т, 1Н), 2.91 (Ьг. 5., 1Н), 2.86-2.72 (т, 2Н), 2.712.60 (т, 3Н), 2.59-2.52 (т, 1Н), 2.52-2.43 (т, 1Н), 2.31 (ά, 1 = 7.3 Гц, 2Н), 2.21-1.80 (т, 7Н), 1.76 (5, 3Н), 1.73-1.08 (т, 16Н), 1.22 (5, 3Н), 1.11 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.99 (ά, 1 = 6.4 Гц, 6Н), 0.97 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример В60.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-((2-(4-пропионилпиперазин-1-ил)этил)амино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение (5.5 мг) получали из метил 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пенгаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя пропионовую кислоту в качестве ацилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 698.8 (М+Н)+, 3.39 мин (методика 14).

Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ5>О^₆) δ = 7.87 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.22 (ά, 1 = 1.9 Гц, 2Н), 5.25 (ά, 1 = 4.9 Гц, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 4.56 (5, 1Н), 3.52-3.43 (т, 4Н), 3.11 (Ьг. 5., 2Н), 2.71-2.53 (т, 2Н), 2.47-2.20 (т, 7Н), 2.08

- 207 022470 (бб, 1 = 17.2, 6.3 Гц, 1Н), 1.97-1.80 (т, 3Н), 1.79-1.03 (т, 18Н), 1.67 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 0.99 (ΐ, 1 = 8.0 Гц, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.90 (5, 3Н), 0.90 (5, 3Н).

Пример В61.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-бутирилпиперазин-1ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение (1.2 мг) получали из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя масляную кислоту в качестве ацилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 712.8 (М+Н)+, 4.97 мин (методика 15).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-б₄) δ = 7.89 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.16 (б, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.30 (б, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.78 (5, 1Н), 4.68 (5, 1Н), 3.79-3.55 (т, 4Н), 3.12-2.98 (т, 1Н), 2.97-2.82 (т, 2Н), 2.78 (ϊ6, 1 = 10.9, 5.0 Гц, 1Н), 2.71-2.61 (т, 3Н), 2.60-2.54 (т, 1Н), 2.52-2.44 (т, 1Н), 2.40 (ΐ, 1 = 1.5 Гц, 2Н), 2.19-1.80 (т, 6Н), 1.75 (5, 3Н), 1.73-1.04 (т, 18Н), 1.23 (5, 3Н), 1.11 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.99 (ΐ, 1 = 7.5 Гц, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример В62.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение (0.9 мг) получали из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя циклопропанкарбоновую кислоту в качестве ацилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 710.8 (М+Н)+, 4.41 мин (методика

15).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-б₄) δ = 7.88 (б, 1 = 7.9 Гц, 2Н), 7.16 (б, 1 = 1.9 Гц, 2Н), 5.30 (б, 1 = 4.9 Гц, 1Н), 4.78 (5, 1Н), 4.67 (5, 1Н), 3.84 (Ьг. 5., 2Н), 3.77-3.50 (т, 2Н), 3.09-2.97 (т, 1Н), 2.94-2.81 (т, 2Н), 2.77 (ϊ6, 1 = 10.5, 5.3 Гц, 1Н), 2.73-2.57 (т, 4Н), 2.48 (Ьг. 5., 1Н), 2.21-1.82 (т, 8Н), 1.75 (5, 3Н), 1.73-1.07 (т, 15Н), 1.24 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.93-0.87 (т, 2Н), 0.87-0.79 (т, 2Н).

Пример В63.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(1метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 208 022470

Указанное в заголовке соединение (0.9 мг) получали из метил 4((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК, 11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя 1метилциклопропан-1-карбоновую кислоту в качестве ацилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 724.8 (М+Н)+, 4.49 мин (методика 15).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-Д₄) δ = 7.89 (Д, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.16 (Д, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 5.30 (Д, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 4.78 (5, 1Н), 4.67 (5, 1Н), 3.90-3.63 (т, 4Н), 3.09-2.98 (т, 1Н), 2.96-2.82 (т, 2Н), 2.81-2.73 (т, 1Н), 2.71-2.61 (т, 3Н), 2.54 (Ьг. 5., 2Н), 2.24-2.12 (т, 1Н), 2.11-1.82 (т, 5Н), 1.75 (5, 3Н), 1.72-1.14 (т, 16Н), 1.32 (5., 3Н), 1.23 (5., 3Н), 1.11 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.93-0.88 (т, 2Н), 0.68-0.58 (т, 2Н).

Пример В64.

Получение 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК, 11а3,11ЬК, 13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-изобутирилпиперазин-1ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение (0.4 мг) получали из метил 4((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(пиперазин-1ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя общему способу, как описано выше, применяя изомасляную кислоту в качестве ацилирующего агента. ЖХ/МС: т/е 712.8 (М+Н)+, 4.46 мин (методика 15).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-Д₄) δ = 7.88 (Д, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.15 (Д, 1 = 7.9 Гц, 2Н), 5.30 (Д, 1 = 4.9 Гц, 1Н), 4.78 (5, 1Н), 4.67 (5, 1Н), 3.77-3.54 (т, 4Н), 2.97 (Д1, 1 = 13.4, 6.6 Гц, 2Н), 2.86-2.71 (т, 3Н), 2.70-2.51 (т, 4Н), 2.46 (Ьг. 5., 1Н), 2.15 (ДД, 1 = 17.1, 6.4 Гц, 1Н), 2.08-1.82 (т, 5Н), 1.75 (5, 3Н), 1.73-1.18 (т, 16Н), 1.22 (5, 3Н), 1.11 (Д, 1 = 6.7 Гц, 6Н), 1.10 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.97 (5., 3Н), 0.97 (5., 3Н).

Пример В65.

Получение (1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил

Этап 1. Получение (1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,93,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола

- 209 022470

К суспензии бетулиновой кислоты (10 г, 21.90 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли триэтиламин (9.16 мл, 65.7 ммоль) и дифенилфосфорилазид (7.08 мл, 32.8 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником. В результате нагревания все твердые вещества растворились. После нагревания смеси в течение 26 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли 100 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические слои высушивали сульфатом натрия. Высушивающее вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента смеси 0-15% ЕЮАс в гексанах и 240 г силикагельную колонку ТЬот5оп. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Вторую порцию менее очищенного продукта концентрировали и повторно очищали с использованием 240 г колонки ТЬот5оп и такого же градиента. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли с первой порцией с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола (7.76 г, 17.10 ммоль, выход 78%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ = 4.75 (5, 1Н), 4.67-4.62 (т, 1Н), 3.20 (άΐ, I = 11.3, 5.6 Гц, 1Н), 2.55 (ΐά, I = 10.9, 5.9 Гц, 1Н), 2.17-2.03 (т, 1Н), 1.92-1.76 (т, 5Н), 1.69 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.85 (5, 3Н), 0.78 (5, 3Н), 1.74-0.66 (т, 19Н).

Этап 2. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола, НС1.

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК, 11ЬК, 13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола (7.76 г, 17.10 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли НС1 (37%) (21.07 мл, 257 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 15 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане и метаноле и концентрировали два дополнительных раза с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола, НС1 (7.75 г, 16.70 ммоль, выход 98%) в виде не совсем белой пены. Сырой продукт применяли на следующем этапе без очистки.

Этап 3. Получение трет-бутил ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-гидрокси5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)карбамата.

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола, НС1 (7.76 г, 16.72 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли воду (25 мл), бикарбонат натрия (4.21 г, 50.2 ммоль) и Вое ангидрид (5.82 мл, 25.08 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем смесь разбавляли 100 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)карбамата в виде не совсем белой пены.

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 4.74 (ά, I = 1.6 Гц, 1Н), 4.64-4.62 (т, 1Н), 4.34 (Ьг. 5., 1Н), 3.243.18 (т, 1Н), 2.63-2.35 (т, 3Н), 2.06-1.93 (т, 1Н), 1.71 (5, 3Н), 1.46 (5, 9Н), 1.04 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.86 (5, 3Н), 0.79 (5, 3Н), 1.77-0.68 (т, 22Н).

Этап 4. Получение трет-бутил ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а- 210 022470 пентаметил-9-оксо-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)карбамата.

К раствору трет-бутил ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,98,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)карбамата в дихлорметане (100 мл) добавляли пиридиния хлорхромат (4.69 г, 21.74 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем добавляли дополнительный 1.0 г РСС, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтровали через пробку из силикагеля и целита, которую промывали раствором 25% этилацетата в гексанах. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)карбамата в виде светло-желтой пены.

’Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 4.74 (ά, 1 = 1.7 Гц, ’Н), 4.63 (ΐ, 1 = 1.7 Гц, ’Н), 4.34 (Ьг. 8., ’Н), 2.65-2.34 (т, 5Н), 2.05-1.88 (т, 2 Н), 1.71 (8, 3Н), 1.47 (8, 9Н), 1.10 (8, 3Н), 1.08 (8, 3Н), 1.05 (8, 3Н), 0.99 (8, 3Н), 0.96 (8, 3Н), 1.76-0.93 (т, 18Н).

Этап 5. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((трет-бутоксикарбонил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната.

Раствор трет-бутил ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)карбамата в ТНР (100 мл) охлаждали до 78°С. К раствору добавляли КНМО8 (0.91 М в ТНР) (40.4 мл, 36.8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин при -78°С, затем добавляли раствор 1,1,1-трифтор^-фенил-^(трифторметил)сульфонил метансульфонамида (7.47 г, 20.90 ммоль) в ТНР (100 мл) через канюлю. Смесь перемешивали при -78°С в течение 5 ч, затем реакцию останавливали 100 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные органические слои высушивали сульфатом магния. Высушивающее вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в небольшое количество ЭСМ и метанола и образовавшиеся твердые вещества желтого цвета удаляли фильтрованием. Фильтрат снова концентрировали и обрабатывали метанолом, и образовавшиеся таким образом твердые вещества снова удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали и адсорбировали на силикагеле и затем очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента смеси 0-50% этилацетат в гексанах и 240 г силикагельной колонки ТЬот8ои. Фракции, содержащие незащищенный продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси продуктов. Целевой продукт повторно очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента смеси 0-10% ЕЮАс в гексанах и 240 г силикагельной колонки ТЬот8ои. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната (1.31 г, 1.99 ммоль, выход 11.9% за 3 этапа).

’Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 5.57 (άά, 1 = 6.7, 1.8 Гц, ’Н), 4.73 (8, ’Н), 4.62 (8, ’Н), 4.32 (Ьг. 8., ’Н), 2.64-2.31 (т, 3Н), 2.16 (άά, 1 = 17.0, 6.8 Гц, ’Н), 2.04-1.94 (т, ’Н), 1.70 (8, 3Н), 1.45 (8, 9Н), 1.13 (8, 3Н), 1.06 (8, 3Н), 1.03 (8, 3Н), 0.97 (8, 3Н), 0.93 (8, 3Н), 1.82-0.86 (т, 18Н).

Этап 6. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната.

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11аК, 1 ’ЬК, 13аК,13ЬК)-3а-((трет-бутоксикарбонил)амино)- 211 022470

5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната (0.2 г, 0.304 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0.5 мл, 6.49 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические слои высушивали №₂8О₄. Высушивающее вещество удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали и адсорбировали на силикагеле, затем очищали с помощью флэшхроматографии, используя градиент смеси 12-100% этилацетат в гексанах и 12 г силикагельную колонку Т1ют5оп. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната (0.109 г, 0.195 ммоль, выход 64.3%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) δ = 5.57 (44, 1 = 6.8, 1.9 Гц, 1Н), 4.73 (4, 1 = 1.6 Гц, 1Н), 4.63-4.60 (т, 1Н), 2.54 (ί4, 1 = 10.9, 5.3 Гц, 1Н), 2.17 (44, 1 = 17.1, 6.9 Гц, 1Н), 2.08-1.99 (т, 1Н), 1.70 (5, 3Н), 1.13 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н), 1.82-0.91 (т, 20Н).

Биологические данные для примеров.

мкМ означает микромоль;

мл означает миллилитр;

мкл означает микролитр;

мг означает миллиграмм;

мкг означает микрограмм.

Материалы и экспериментальные способы, используемые для получения результатов, представленных в табл. 1-2, описаны ниже.

Анализ культуры клеток ВИЧ - МТ-2 клетки и 293Т клетки были получены по Программе исследования №Н СПИД и референтных реагентов. МТ-2 клетки были размножены в среде КРМ1 1640, дополненной 10% инактивированной нагреванием эмбриональной бычьей сывороткой, 100 мкг/мл пенициллина С и до 100 единиц/мл стрептомицина. 293Т клетки были размножены в среде ИМЕМ, дополненной 10% инактивированной нагреванием эмбриональной бычьей сывороткой (РВ8), 100 единиц/мл пенициллина С и 100 мкг/мл стрептомицина. Клон провирусной ДНК ΝΣ_4-3 был получен по Программе исследования №Н СПИД и референтных реагентов. Рекомбинантный вирус ΝΣ_4-3, в котором часть пеГ гена из ΝΣ_4-3 была заменена на ген люциферазы КепШа, применялся в качестве эталонного вируса. Дополнительно, остаток Сад Р373 был преобразован в Р3738. В нескольких словах, рекомбинантный вирус получали путем трансфекции измененного провирусного клона ΝΣ_4-3. Трансфекции проводили в клетках 293Т с использованием ЫроГес1АМШЕ РЬИ8 от 1пуйгодеп (Саг15Ьа4, СА), в соответствии с инструкцией изготовителя. Вирус титровали в МТ-2 клетках с использованием ферментативной активности люциферазы в качестве маркера. Количественный анализ люциферазы проводили с использованием двойного набора люциферазы от Рготеда (Ма415оп, XVI), с изменениями в протоколе производителя. Разбавленный раствор Ра551уе Ьу515 предварительно смешивали с повторно суспендированным химическим реагентом люциферазы и повторно суспендированным субстратом 81ор & С1о (отношение 2:1:1). Пятьдесят (50) мкл смеси добавляли в каждую аспирированную лунку на аналитических планшетах и сразу же измеряли активность люциферазы на Vа11ас ТпЬих (Регкш-Е1тег). Противовирусные активности ингибиторов по отношению к рекомбинантному вирусу количественно определяли путем измерения активности люциферазы в клетках, инфицированных в течение 4-5 дней МБК1ис рекомбинантами в присутствии серийных разведений ингибитора. Значения ЕС₅₀ для соединений показаны в табл. 2. Табл. 1 является ключом для данных в табл. 2.

- 212 022470

Результаты.

Таблица 1

Ключ биологических данных для значений ЕС₅₀

Соединения с ЕС 50 >0.1 мкМ	Соединения с ЕС -ч, < 0.1 мкМ
Группа “В”	Группа“А”

Таблица 2

Пример №	Структура	ЕС50 (мкМ)
1	д. I ΓιΤηΎ’Ν^ ОН	А
2	д . Γ?Η?Ν^Ν-χ^ΝΗθ00/'-ΙΧ'-ΙΧ'-.Χ н н А ОН	А
3	X н 1 \ о ι ΐ γγπΥν^λν-'-^ν- он	0.004
4	X 5/.он он	В
5	X н / \ ο . , Α'Ό 1 Γ?ίΗΓ^Ν^^Ν^^Ν'^ н η он	А

- 213 022470

6	_Ογ1 ОН	г	X н Г Г.Та ТнТ= Ла	Л О Г'н'^'м'Дс'⁴'^ н н /\	А
Ί		ί	X н Г 1 1 \|1^йТнТ^;	Л О _π Д ДЛ-т'^'к./' н н	А
	οψί он		Л^н
8		1	д н 1 ι Г 1 Т А	РЛдО > н н	А
	0^ он		/\ А
9	οψί он	г	X ^н 1 ι ΓιΧ^Ύ ТаР л а	\ о 'й^ДТ ИМе₂ -у	0.003
10	он		д н г . Г \| Тн Дн	А о < X _л Γ*Ν Ν -^Ν 4 Η Η \|	А

- 214 022470

- 215 022470

- 216 022470

- 217 022470

- 218 022470

- 219 022470

36	он	4	А
Г ⁷	Т А Т _ЧЙ	н / \ о ΎανΑα н
37				Υ
			хи Ан	н 1 IX н	Υ ⁰ ЪЛг<'У° > н ι 1	0.004
	ο_;ιΑ
	он
38				Υ
			Ου	н т .Та	А о Υν^νΆ ;^н < γ. '--^ он	А
	ί\|		Аа
	οΥί.
	ОН
39				γ
			Ου	н Г Та	А о αΎνά η ι 1	А
	ί\|		Аа		1

	он
40	[Г	γ	СО Ан	4 н 7 Т А	А о ΚΛιΉΑ ^н А_п	А

	он
41		А

- 220 022470

- 221 022470

46	0<А	у	Си /\н	X н [ • Та	А о Αν / Н I	1	А
	ОН
47				и.
				н Г	А о	Η
				I 1 й	/-V
				χΙχΑχ^-	> н н	0 0	А
			1ДА	Т ^ζ
			Ай

	ОН
48				и
				н/	\ θ	_Г\
				Т А Т	Сн-
					н 1	Α=ζ
		X	[ А	'-			А
	ί		/\н
		_хгА '
	ОН
49				Л
				н Г	λ о	0 η
				'⁴4^⁴>	ί А	К
				1 н ]	*Ν Ν	Α χ
					Η Η	1	А
		X	Т й	=

	ο.-.Αί		/\н

	ОН
50				4
				Н ]~	А о	\|
				1 1 Й	]ЧЛ\|А
			-^''χΙχΤ⁴		Η Η	0 0	А
			I^й	I -
		'^г	Α/Αζ
	„ 1	]	Ан

	ОН
51		А

- 222 022470

- 223 022470

- 224 022470

- 225 022470

- 226 022470

- 227 022470

- 228 022470

- 229 022470

- 230 022470

- 231 022470

96	4 ⁼ ° V он	А
97	4 ⁼ ° ^° он	А
98	4 θ³ он	А
99	χφ££ί^^ΝΗϊ ^Ν^ он	А
100	д ° Г> 8-/> он	А

- 232 022470

- 233 022470

- 234 022470

- 235 022470

- 236 022470

- 237 022470

- 238 022470

- 239 022470

- 240 022470

134	С ОН		0.10
н Г ж Г ж Т Н т н т = н	А А³ СР₃
135	г (РТ/ но.А^А О	л н £ Г \| Т н 1 Т аТ \А	/ он к^ЗО₂	А
136	ιΧτ ноА^ О	а. н / 1 X 1X & Лй	Ύ*ΝΗ \| 4з°2	А
137	(Г ΓΎλ но-^-А^ ' О	А, н ГЛ 1X ιΧ¹^¹ X Т аД = н	О°²	А
138	Γι ΓΎλ^ ΟγΛί^ но	А н рЛ Г ι \| Α Ρν^ζ А1АА н А Т =	~“γ°Τ О	А
139	гмУ ГУл* но	А, ^н ТА ι Т Α ΓΙ'Ή 1ЛО н	\^.ΝΗ,	А

- 241 022470

- 242 022470

145	но_ 0	О	4. н Г~\	А О	А
Се Ай	1 X йТгУ
146			ночх о	[ ч^	СЕ Ай	4. н £~\ ΤαΤνη	°ν> N-4	А
147	но.	О	X Со	ΊΓ н \й	4 н Г~ Та Т	\ о ) Ν—-/ ·νη4		А
148			^нох О	(У	ОС Ай	4 ΤαΤνη а	А
149	но.	О	г СТ	у А \й	4 н ΐ Τ’¹ т	у < > Ν-^ ‘νη^Α		А
150	но.	О	г Со	Т⁰ ЛН	4 н С ιΤαΤ	\ н / у^м-< *ΝΗ Ь		А

- 243 022470

151	X ОН	А
152	4 он	А
153	X ^ψΓι'Χ%'Γ' С%\ у ϊ ο,/Χ⁷' ^>0'° он	В
154	X /χΧϊΜ+'Π [Г Т а Т^а „ ГГХГ^ НО^О он	А
155	д. он	А

- 244 022470

- 245 022470

- 246 022470

166	0		4 и [ \| \| \| Т н /\н	Γ*ΝΗ > V-	4	А
167	^Н0>Л 0	о	4. и /~ Г .ΊΓ а Ай	? О	.«ο	0.004
168	О		II	Η	Π	А
169	нск^ о	θ'	4 И Г . Г \| У А Аа	Τ'⁴ Η	^'гГ 1	А
170	А о	г	4 ^н 4 ι X \|Т^й X ТнТ = \й	’Ν''⁴- Η	Ο	А

- 247 022470

171	% о X	—1, 0 н гл .ίΐΡΫΝ^ν ι ЛЛХЛЛ н Τ αΤ - \Η	А
172	[ΓΥ 0	Одр Λα	А
173
	но^л, о	^иС1дг^м7 Г рр Ли	А
174	о_тО он	д н Г\ ,ΛΛίΛτ'Ί X X^й X^{; Ν} /\Й^ О^'О	03
175	суС ОН	и н Г\ яЖЛ ΧΖλ т Лн	0 01
176	он	4 н Г\ „υ/ιΧ/уЛ Лн	А

- 248 022470

177	X ОН	0,009
178	А, 0 н ГЛ 1^5=0 НОуЦ^ 0	А
179	1 Г, он	А
180	д он	А
181	X ОН	А

- 249 022470

182	ί суСь он	Тн /\й	и	в
н _у ТУ	н
183			4 Н / г Т н 1	> гТ
	ί	Т й	Н	А
	ОуСЬ	Ауй
	он
184А			4	-л )
			н [ I I Й	тС Г’гГ з
		Су	т	У	0.39
		Дн		к
	он
184В			4
		Су	н Г I I й	-л л> \|*гГ е ) н	А
		Дн
	он
185			4„ н Г г Т й г	>4 5
	ί	Т й	Н	В
	суСь	А^н
	он
186		В

- 250 022470

- 251 022470

191	ОН	г лх^-	Та Л А	А . у / \	А	А
, Тн	'•ν''' н
192				А н у^-		н
		ί	Та	ι Т й '	Τι''⁴ н	-Ό	А

	(ί		Л^н
	^αν
	он
193				А
				Н 1		н
				.Та	'^,Ν'^Λ н		0.02
		ί	Та	I -
		'^т	А й

	он
194				А
				и		н
				Т н Τ'	•ν''⁴'	_ΖΝ, ,Ν.,, ΊΓ '^Ν
					н		А
		[1	1 й ]
		^:^⁵т^х	\ Й
	Л	Т ^/
	он
195				А
				_л н /		н
				1 I^й	Ρν' ) н
			От	Т = ~
		(ΓΎ	Л й
		М
	он

- 252 022470

196	<ψί он	г	\ Й	X н £'	н	АХ	А
А	1 А Г
197					χ н £' ΐ Та Т	\|\К>· н	н -Ν___N..5.
		г		А	II Т	А
			\ А
		Ά
	он
198	А	г	\ н	А	х н £~ Т А Т	'Ν'^ Н	/Χν ?х V	А
	он
199					х
					н /		н
			X		Г . Т А аТ-	ΤΎ 4 н	χ^^ΝγΝ Νχ^	А
		ΓΥ		А
	А	и
	он
200					χ
			с		н £ £. Т а А Т =	'ριΎ > н	Η ^^Νγ%	А
				А
	О.ХХ
	он

- 253 022470

- 254 022470

- 255 022470

- 256 022470

- 257 022470

В11	НО.Д О	л	А. ^н к ι ГιΤϋ Л Т нТ= Ан	-νη~>Ά	А
В12	но,, 0	θ'	А и Г > Г Т н ГддД^ Ан	А ° Ι’ΝΗ	А
В13	НО..Д О	л	А н Г~ » Л ι Т н Г ТнТ= Ан	Вое А 'ΝΗ	А
В14	но,Д. 0	ί	А и Г» Т н Τ*^ν^ Т н т = ΛΗ	—.,5О₂Ме	А
ΒΙ5	НООС'	д	I ,5О,Ме Ул П »Г\ мУ I 1 ι 1 ^н Γνη /\ н	А

- 258 022470

В16	О	4	Т н /\н	4, и г~\ Ун 1л\	о	А
В17				4, * ϋ Ζ	л 4 ? ,^Ν—
	ноос	&	Γχ /\ н	£ Т н нТ ^Ξ	Т*нн	А
ΒΙΧ	ΗΟ,/Ι	у '	Тн \Н	4, н Т н ]*	5О₂Ме >43 ΝΗ	А
	О
Β19	г ноос	г	Тн \н	д н Тн р	,5О_гЕ( О ΝΗ^'²	А
Β20				т н / Г Т н	_ /~~ΝΗ ' > 4 Γνη	А
	г ноос	□г¹	Ух Дн	н ] = ’
Β21				т н Г 1 ¥ I н	4 н 4 /\χ^Ν' Т*МН 5О_гМе	А
	ί ноос	[[ -X	т Дн	н Т -

- 259 022470

В22	χ НООС	X ^Ζ	л н	О_г У ' ) ΝΗ	А
У н Ун	1 н Г
В23				Л н ул	У/---.,. г/ Ν-Χ
				ΐ 1 н Γνη	А
		Х	I Н	= *
		и	Дн
	ноосг
В24				л н Л I 1 Н ]	О > о^к ί /У-⁷ *ΝΗ	А
			Ох	Т Ξ ^ν
		ХУ	Лн
	ноос
В25	+	А
В26				л н У^ Т н у	О₂ У ΝΗ	А
		г	X^н	Т ξ ^ν
		и	Лн
	НОСКУ
В27				Л н Л	> о^х X _ζΝ-Χ
				I 1 ^н ]	*ΝΗ	А
			Ох	Т - ~
		ΓΎ	Лн
	ноос'
В2Я				л ^н 1	_, /Л \ О У ,ν-Ή
				1 I н	]*ΝΗ	А
			ί Тнр
		СУ	Лн
	ноос⁷

- 260 022470

В29	Г носку	/ А/ «А	4, н > Г.ТяΊ*μη ТнТ= \н	о О О ⁰ N—4	Α
ВЗО	НООС;	гУ	4. н г т Гт Т й У Γχ£ϊ- АН	'мн-'	η 4 Ν-./' ο₂	Α
В31	ί НООС '	ί	4 н А I Γ»Τη Τ^Τ^ΞАн	’νη^'	η 4 ,^νΆ Ο₂	А
В32	ί НООС	У	4 ^н ί > ГжТй (434^х Ан	Ανη^ζ'	ο „,4 ο₂	Α
ВЗЗ	НООС'	о	4 н Γ Г-Тн Ан	Л н ) ^ΝΗ^4	0.005
В34	НООС'	О'	4, ^н ΪΓ £ 7 н 1 Ан	*ΝΗ	Α Ο₂	Α

- 261 022470


В35	ί ноос	_л 1	4 Н Г .£.£ну ТнТ= Лн	°₂ / О 'ΝΗ	А
В36	ί ноос	X	4, н у ιΧιΧΧρ Т нТ^Ξ\й	гД? ΝΗ	А
В37	ноос'	ί и	4 нГ¹ ιΧιΧ^Τ Лн	0₂ ,— Д-Ν \_ \ ο Г /\Χ^Ν ⁷ ^ΓΝΗ	А
В38	ноос'	А	4. Н Г~ >Γ.ΊΓη7 Лн	0₂ ο4 ; χ-Λ-^ θ¹ *ΝΗ	А
В39	ноос'	А	4 н Л Ж Г Т Н Лн	Ο_£ > сА ζ 1 ^νΝΗ	А
В40	ноос'	О	д н у Г Т н Сйф Лн	4 Γ^ΝΛ Д4 5 Α^^Ν^5Ο₂ ΓΝΗ 1 ί> Εΐ	А

- 262 022470

- 263 022470

В46	4 ноос/ °²³\^ч и С1	А
В47	4 ноос^4 ^{Н Ог3}4\ м ОМе	А
В48	4 ^^^^вД^дддынД ноогг'4 ” °^г5у=\ ц	А
В49	4 ноос^'4 °_гз^^Д	А
В 50	4. ноос.-^ ^_ °^г5>^\ м г	А

- 264 022470

- 265 022470

В56	ί ноос;	4	Α
(Г X ^ζ	[ -7 Η АА/ Α ο Λπ ^Ν “Αί
В57			4
	Г ηοοΥ	г ΎΥ γ	η ! \ - Γ ι I Α Γ^νηΑ ΆΆ® _<Ν ΙΥ С χ \ μ ^Μ “Аз	Α
В58			4
	Ιί НООС	ί ΑΥ 'Υ	Η [ \ I Γ I Τ Η ΡΝηΑ ΆΆ® _λν γγ ο \π ^Ν Α	Α
В59			4,
	ηοοΥ	ί υ	ι Γ ι Τ ^Η Ϊ*νηΑ ;Ο^ζ ο _ογ	Α
В60			4,
	ηοοΥ	θ'	^Η το I Γ 1 Η ΤνηΑ ο „А	Α
В61			4,
	ΗΟΟΟ	Γ 4	I ΓI Τ η ]*νηΑ А ο Α	Α

В61			4,
	ΗΟΟυ	(У	I Γ I Τ ^Η Γ^ΝΗΟ ζ4Α1Α4 _-Ν ο л й ^Ν ^Λ °Υ7	Α
В63	НООС^-	4	Д η » ΓϊΤη Γ^νηΟ αΥααάΥΥ г-н ? С Ί Απ ιΎ Α	Α
В64			4
	НООС	&	Η ί \ V Γ· (Ά ηΑ Ου αχ υ γ	Α

- 266 022470

Вышеизложенное описание является всего лишь иллюстративным и в любом случае не должно пониматься как ограничение объема или основных принципов изобретения. Действительно, различные модификации изобретения в дополнение к тем, показанным и описанным здесь, станут очевидными для специалистов в данной области из следующих примеров и приведенного выше описания. Такие модификации также находятся в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы, состоящей из соединения формулы I

Формула I соединения формулы II

Формула II где К! представляет собой изопропенил или изопропил,

X представляет собой фенил, замещенный А, где А является -Н или -гало, когда Υ представляет собой -СООК₂, К₂ представляет собой -Н, -С^алкил, -3,4,5-тригидрокси-6бензилоксикарбонилтетрагидропиран-2-илокси, 3,4,5-тригидрокси-6-карбонилтетрагидропиран-2илокси, и когда Υ представляет собой -С(О)ИК₂§О₂К₃, К₂ представляет собой -Н и К₃ представляет собой циклопропил,

К₄ представляет собой:

2. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу I.

2 радикалами, выбранными из группы оксо, или 5-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из N и δ, возможно замещенных 1-2 метилами, или атом N вместе с К₁₃, и Κι₄ образует пиперазинил, 1,4-диазепанил, возможно замещенные 1-2 радикалами, выбранными из метила, ацетила, оксо, циклопентила, 2-гидроксиэтила, гидроксиметила, гидрокси, 2-диметиламиноэтила, карбоксиметила, трет-бутоксикарбонила, 1 -метилпиперидин-4-ила;

К₅ представляет собой Н, 2-(морфолин-4-ил)этил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, метил, ацетил, 2оксобутил, 2-диметиламиноэтил; или вместе с атомом азота N К₄ и К₅ образуют 1-азациклопропил.

3. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу II.

3) (Ц-СДалкил-Оь где Οι представляет собой:

a) 5-6-членный гетероциклил или возможно бензоконденсированный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатомов, выбранных из О, Ν, 8, возможно замещенные 1-2 радикалами, выбранными из группы: (С1-С₄)алкил, оксо, фтор, карбокси, трифторметил, трет-бутоксикарбонил, (С₁С₃)алкилсульфонил, диметилкарбамоил, циклопропилсульфонил;

b) мезилат, гидрокси, циклопропил, карбокси, 2-гидроксиэтилсульфонил, ΝΡ_ΧΡ₉. ^ΝΚ.ι₀Κιι, где представляет собой Н, метил, 2-карбоксиэтил, К₉ представляет собой 2-карбоксиэтил, 2диметилкарбамоилэтил, 2-гидроксиэтил, трет-бутоксикарбонил, метил, ацетил, фенил, спиро[3,3]оксетаназетин-1-ил; 5-6-членный насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий 1-2гетероатомов, выбранных из Ν, 8, О, возможно замещенный одним радикалом, выбранным из метила, метилсульфонила; К₁₀ представляет собой Н, (Ц-СДалкил; К_п представляет собой (Ц-СДалкил или атом N вместе с К₁₀ и К_п образует пирролидинил;

где Кб представляет собой ΝΚ₁₃Κ₁₄, (С₀-С₃)алкил-Ц₂, где 0₂ представляет собой:

a) 5-6-членный гетероциклил или возможно бензоконденсированный 4-6-членный гетероарил, содержащий 1 -4 гетероатомов, выбранных из О, Ν, 8, возможно замещенный 1 -2 радикалами, выбранными из группы: (С1-С₄)алкил, оксо, фтор, хлор, фенил, 2-карбоксиэтил, трет-бутоксикарбонил;

b) диметиламино, 2-метоксиэтил(метил)амино, 2-гидроксиэтиламино, 2-гидрокси-1-фениламино, тиен-2-илсульфониламино, 1,1-диоксотетрагидротиен-2-иламино, диизопропаноламино, 4фторфениламино;

К₁₃ и К₁₄ выбраны из -Н, -С1_-6алкила, возможно замещенного диметиламино, -С1_-6алкил-р₃, возможно замещенного циклопропилом, метилом, гидроксиметилом, где Ц₃ представляет собой карбокси, третбутоксикарбониламино, диэтиламино, гидроксиэтил, метиламино, мезилатамино, индол, С1_-6алкокси, 56-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатомов, выбранных из О, Ν, 8, возможно замещенный 1- 267 022470

4. Соединение по п.2, где Κι представляет собой изопропенил.

5. Соединение по п.1, где Υ представляет собой -СООК₂.

6. Соединение по п.5, где Υ представляет собой -СООН.

7. Соединение по п.4, где А представляет собой -Н.

8. Соединение по п.4, где К₄ выбран из группы: -Н, -С1_-4алкил, -С_1-6алкил-О₁ и -СОК₆.

9. Соединение по п.8, где К₅ представляет собой -Н.

10. Соединение по п.8, где К₄ представляет собой -С_1-6алкил-О₁.

11. Соединение по п.8, где К₄ представляет собой -СОК₆.

12. Соединение, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы, состоящей из:

- 268 022470

- 269 022470

- 270

- 271

- 272

- 273 022470

13. Соединение, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы, состоящей из:

- 274 022470

275 022470

14. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное противовирусное количество одного или более соединений по п.1, совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, пригодная для лечения ВИЧ-инфекции, дополнительно содержащая эффективное противовирусное количество вещества для лечения СПИД, выбранного из группы, состоящей из (а) противовирусного агента для лечения СПИД, (Ь) противоинфекционного агента, (с) иммуномодулятора и (б) другого ингибитора входа ВИЧ.

- 276 022470

16. Способ лечения млекопитающего, инфицированного вирусом ВИЧ, включающий введение указанному млекопитающему противовирусного эффективного количества соединения по п.1 и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей.

17. Промежуточное соединение, которое выбрано из группы: