EA030178B1 - Тритерпеноиды с активностью ингибиторов созревания вич, замещенные в положении 3 неароматическим кольцом, имеющим галогеналкильный заместитель - Google Patents
Тритерпеноиды с активностью ингибиторов созревания вич, замещенные в положении 3 неароматическим кольцом, имеющим галогеналкильный заместитель Download PDFInfo
- Publication number
- EA030178B1 EA030178B1 EA201691760A EA201691760A EA030178B1 EA 030178 B1 EA030178 B1 EA 030178B1 EA 201691760 A EA201691760 A EA 201691760A EA 201691760 A EA201691760 A EA 201691760A EA 030178 B1 EA030178 B1 EA 030178B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- hiv
- aids
- mmol
- mixture
- ethyl
- Prior art date
Links
- 230000035800 maturation Effects 0.000 title abstract description 10
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 title 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 96
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 65
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 63
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 63
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 3
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 74
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 62
- -1 3-carboxy-3-methyl- butanoyloxy Chemical group 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC=CC1 VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical class C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 8
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 7
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 5
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 5
- 241000795633 Olea <sea slug> Species 0.000 description 5
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 5
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 5
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 5
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 5
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 5
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUQCFJNLXJKVNB-UHFFFAOYSA-N FCC1(CCC(CC1)=O)C(=O)OCC Chemical compound FCC1(CCC(CC1)=O)C(=O)OCC IUQCFJNLXJKVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 4
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 4
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 4
- ZGQOMNJGQIGNBW-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-(hydroxymethyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(CO)CCC21OCCO2 ZGQOMNJGQIGNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 3
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017976 MgO 4 Inorganic materials 0.000 description 3
- KFOSYNZNRQJBOH-UHFFFAOYSA-N OCC1(CCC2(OCCO2)CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OCC1(CCC2(OCCO2)CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KFOSYNZNRQJBOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N betulin Chemical class C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N 0.000 description 3
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 3
- JLFGTHGNDLLJDF-UHFFFAOYSA-N chrysen-3-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C(C=3C(=CC=C(C=3)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C3)C3=C21 JLFGTHGNDLLJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXXWGBLTOSRBAY-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCC21OCCO2 UXXWGBLTOSRBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKIVRVCORBPIQI-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-formyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=O)CCC21OCCO2 MKIVRVCORBPIQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 3
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 3
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 3
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Substances [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 3
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100434503 Arabidopsis thaliana AGO8 gene Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 208000006081 Cryptococcal meningitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZPRWRDQAIGECP-UHFFFAOYSA-N FCC(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)=C Chemical compound FCC(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)=C BZPRWRDQAIGECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWZXLISLCMWUEN-UHFFFAOYSA-N FCC1(CC=C(CC1)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(=O)OCC Chemical compound FCC1(CC=C(CC1)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(=O)OCC HWZXLISLCMWUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPAKIAMVONBREB-UHFFFAOYSA-N FCC1(CCC2(OCCO2)CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound FCC1(CCC2(OCCO2)CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JPAKIAMVONBREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027209 Meningitis cryptococcal Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- ORGJNHGVTHIDQX-UHFFFAOYSA-N O=C1CCC(CC1)(C(=O)OCC)COS(=O)(=O)C(F)(F)F Chemical compound O=C1CCC(CC1)(C(=O)OCC)COS(=O)(=O)C(F)(F)F ORGJNHGVTHIDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N Oxyallobutulin Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJHHNXSKVUKTAT-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-(fluoromethyl)-4-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound FCC1(CCC(CC1)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IJHHNXSKVUKTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVRKWNZMRCEGIX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(hydroxymethyl)prop-2-enoate Chemical compound OCC(=C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SVRKWNZMRCEGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N betulin Natural products CC(=O)OC1CCC2(C)C(CCC3(C)C2CC=C4C5C(CCC5(CO)CCC34C)C(=C)C)C1(C)C MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 2
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- GVWGADAWRSJKLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(hydroxymethyl)-4-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CO)CCC(=O)CC1 GVWGADAWRSJKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMMBFXIYKFWBFT-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(hydroxymethyl)-4-trimethylsilyloxycyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CO)CCC(O[Si](C)(C)C)=CC1 FMMBFXIYKFWBFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJWVRIJGCYYTH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(fluoromethyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)CF UMJWVRIJGCYYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYGAXBISYRORDR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(hydroxymethyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)CO SYGAXBISYRORDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 2
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 2
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N pentamidine isethionate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 2
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 2
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- TXIOIJSYWOLKNU-FLQODOFBSA-N (1r,3as,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13ar,13br)-9-(3-carboxy-3-methylbutanoyl)oxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1 Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.C1C[C@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C TXIOIJSYWOLKNU-FLQODOFBSA-N 0.000 description 1
- JZZMDHQYBFQRMW-ROUWMTJPSA-N (1s,3as,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13ar,13br)-3a-(hydroxymethyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-propan-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysen-9-ol Chemical class C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C JZZMDHQYBFQRMW-ROUWMTJPSA-N 0.000 description 1
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- IXPBPUPDRDCRSY-YLZLUMLXSA-N (5e)-8-[4-(2-butoxyethoxy)phenyl]-1-(2-methylpropyl)-n-[4-[(s)-(3-propylimidazol-4-yl)methylsulfinyl]phenyl]-3,4-dihydro-2h-1-benzazocine-5-carboxamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(OCCOCCCC)=CC=C1C1=CC=C(N(CC(C)C)CCC\C(=C/2)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)[S@@](=O)CC=3N(C=NC=3)CCC)C\2=C1 IXPBPUPDRDCRSY-YLZLUMLXSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZTLLUYFWAOGGB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane dioxane Chemical compound C1COCCO1.C1COCCO1 FZTLLUYFWAOGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSGXXXRUQDVIPN-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)-4h-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(C(F)(F)F)C(=O)OCC2=C1 LSGXXXRUQDVIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 description 1
- YRCGAHTZOXPQPR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylnonanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(CC)C(O)=O YRCGAHTZOXPQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZAWPBDFRQGFGZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)thiomorpholine Chemical compound ClCCN1CCSCC1 FZAWPBDFRQGFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 1
- 208000012124 AIDS-related disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101100404726 Arabidopsis thaliana NHX7 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 239000001879 Curdlan Substances 0.000 description 1
- 229920002558 Curdlan Polymers 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- YHBIWAMOJGOCMU-UHFFFAOYSA-N FC(S(=O)(=O)OCC1(CCC2(OCCO2)CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)(F)F Chemical compound FC(S(=O)(=O)OCC1(CCC2(OCCO2)CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)(F)F YHBIWAMOJGOCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 102100031470 Homeobox protein ARX Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 101000923090 Homo sapiens Homeobox protein ARX Proteins 0.000 description 1
- 101001054334 Homo sapiens Interferon beta Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine Substances CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010071384 Peptide T Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 102000057028 SOS1 Human genes 0.000 description 1
- 108700022176 SOS1 Proteins 0.000 description 1
- 101100197320 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPL35A gene Proteins 0.000 description 1
- 241000287219 Serinus canaria Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150100839 Sos1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101800000483 Surface protein gp120 Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N [(1s,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methanol;4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940091181 aconitic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000001512 anti-cytomegaloviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- GSTANBWEAXRNHP-UHFFFAOYSA-N azanium;hydrogen carbonate;sodium Chemical compound [NH4+].[Na].OC([O-])=O GSTANBWEAXRNHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- XGKGDDJQPAKQRZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-(fluoromethyl)-4-(trifluoromethylsulfonyloxy)cyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound FCC1(CC=C(CC1)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XGKGDDJQPAKQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N benzyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAPBVRQZQYKMS-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-dien-2-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC(=C)C=C JOAPBVRQZQYKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L calcium;[(2r,3s)-1-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-[[(3s)-oxolan-3-yl]oxycarbonylamino]-4-phenylbutan-2-yl] phosphate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]([C@H](OP([O-])([O-])=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000020128 chhaachh Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019316 curdlan Nutrition 0.000 description 1
- 229940078035 curdlan Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940036098 cytomegalovirus immunoglobulin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940116901 diethyldithiocarbamate Drugs 0.000 description 1
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-FZFNOLFKSA-N dihydrobetulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C PZXJOHSZQAEJFE-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 description 1
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000005520 electrodynamics Effects 0.000 description 1
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 1
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHWXRHXKBGNBBJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(fluoromethyl)-4-trimethylsilyloxycyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound FCC1(CC=C(CC1)O[Si](C)(C)C)C(=O)OCC YHWXRHXKBGNBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXYAWONOWHSQRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxocyclohexanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(=O)CC1 ZXYAWONOWHSQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002933 fosamprenavir calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound OC1=CC(O)=C(C2=O)C3=C1C1C(O)=CC(=O)C(C4=O)=C1C1=C3C3=C2C(O)=CC(C)=C3C2=C1C4=C(O)C=C2C MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 229940120922 lopinavir and ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229950002475 mesilate Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001624 pentamidine isethionate Drugs 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N primaquine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Substances [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N rifabutin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C2N3)C(=O)C=4C(O)=C5C)C)OC)C5=C1C=4C2=NC13CCN(CC(C)C)CC1 ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 1
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 1
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 1
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 229950009860 vicriviroc Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940100050 virazole Drugs 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
В изобретении представлены соединения, обладающие лекарственными и биологически воздействующими свойствами, их фармацевтические композиции и способы использования. В частности, предложены тритерпеноиды, которые обладают уникальной противовирусной активностью в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, которые представляют собой соединения формулы Iс X, выбранным из Сциклоалкильного, Сциклоалкенильного, Сспироциклоалкильного, Сспироциклоалкенильного, Соксациклоалкильного, Сдиоксациклоалкильного, Соксациклоалкенильного, Сдиоксациклоалкенильного, Сциклодиалкенильного, Соксациклодиалкенильного, Соксаспироциклоалкильного и Соксаспироциклоалкенильного кольца, причем X замещен А, где А представляет собой -Салкил-галоген. Эти соединения полезны для лечения ВИЧ и СПИД.
Description
изобретение относится к новым соединениям, полезным против ВИЧ и, более конкретно, к соединениям, которые являются производными бетулиновой кислоты, которые полезны в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, и к фармацевтическим композициям, содержащим таковые соединения, а также к способам их получения.
Предшествующий уровень техники
Инфекция ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита-1) остается основной медицинской проблемой с учетом того, что в конце 2010 года насчитывалось 45-50 миллионов инфицированных людей по всему миру. Количество случаев ВИЧ и СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) быстро растет. В 2005 году сообщалось о приблизительно 5,0 миллионах новых инфицированиях, и 3,1 миллионов людей умерли от СПИД. Доступные в настоящее время лекарственные средства для лечения ВИЧ включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (КТ) или разрешенные к применению комбинации в одной таблетке: зидовудин (или ΑΖΤ, или ΚΕΤΚΟνίΚ®), диданозин (или УГОЕХ®). ставудин (или ΖΕΚΙΤ®), ламивудин (или 3ТС, или ΕΡίνίΚ®), залцитабин (или ИИС, или ΗΜΌ®), абакавира сукцинат (или ΖΙΑΟΕΝ®), тенофовира дизопроксила фумаратная соль (или νίΚΕΑΌ®), эмтрицитабин (или РТСΕΜΤΚίνΑ®), ΡΌΜΒίνίΡ® (содержит -3ТС плюс ΑΖΤ), ΤΚΙΖίνίΚ® (содержит абакавир, ламивудин и зидовудин), ΕΡΖΙΤΌΜ® (содержит абакавир и ламивудин), ΤΚυνΑΌΑ® (содержит νίΚΕΑΌ® и ΕΜΤΚίνΑ®); ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: невирапин (или νίΚΑΜυΝΕ®), делавирдин (или ΚΕδΟΚΙΡΤΟΚ®) и эфавиренз (или δυδΤΙνΑ®), ΑΤΚΙΡΤΑ® (ΤΚυνΑΌΑ®+δυδΤΙνΑ®) и этравирин; и пептидомиметические ингибиторы протеазы или разрешенные к применению препараты: саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир, лопинавир, ΚΑΓΕΤΚΑ® (лопинавир и ритонавир), даруновир, атазанавир (ΚΕΥΑΤΑΖ®) и типранавир (ΑΡΤΙνυδ®) и кобицистат; ингибиторы интегразы, такие как ралтегравир (ΙδΕΝΤΚΕδδ®), и ингибиторы проникновения, такие как энфувиртид (Т-20) (ΡυΖΕΟΝ®) и маравирок (δΕΤΖΕΝΤΚΥ®).
Каждое из этих лекарственных средств может только временно сдерживать репликацию вирусов, если использовать только его одного. Однако при использовании в комбинации эти лекарственные средства оказывают сильное воздействие на вирусемию и прогрессирование заболевания. Фактически благодаря широкому применению комбинированной терапии недавно было документально подтверждено значительное снижение показателей смертности среди СПИД-пациентов. Однако несмотря на эти ощутимые результаты у 30-50% пациентов терапия комбинированными лекарственными средствами в конечном счете может быть безуспешной. Недостаточная эффективность лекарственного средства, несовместимость, ограниченная тканевая проницаемость и специфические в отношении лекарственного средства ограничения в некоторых типах клеток (например, большинство нуклеозидных аналогов не могут фосфорилироваться в покоящихся клетках) могут стать причиной неполного подавления чувствительных вирусов. Кроме того, высокая скорость репликации и быстрое обновление ВИЧ-1 в сочетании с частым включением мутаций приводят к появлению устойчивых к лекарственному средству вариантов и к неуспешному лечению, когда присутствуют субоптимальные концентрации лекарственного средства. Следовательно, необходимы новые агенты против ВИЧ, демонстрирующие иные характеристики резистентности и благоприятную фармакокинетику, а также профили безопасности, чтобы предоставлять больше возможностей для лечения. Улучшенные ингибиторы слияния ВИЧ и антангонисты-корректоры проникновения ВИЧ являются двумя примерами новых классов агентов против ВИЧ, которые также исследуют многие исследователи.
Ингибиторы прикрепления ВИЧ являются еще одним подклассом противовирусных соединений, которые связываются с поверхностным гликопротеином др120 ВИЧ и препятствуют взаимодействию между поверхностным белком др120 и рецептором СИ4 клетки-хозяина. Таким образом они препятствуют прикреплению ВИЧ к СИ4 Т-клетке человека и блокируют репликацию ВИЧ на первой стадии жизненного цикла ВИЧ. Свойства ингибиторов прикрепления ВИЧ были улучшены в стремлении получить соединения с максимизированными пригодностью и эффективностью в качестве противовирусных агентов. В частности, в υδ 7354924 и υδ 7745625 иллюстрируются ингибиторы прикрепления ВИЧ.
Еще одним появившимся классом соединений для лечения ВИЧ являются ингибиторы созревания ВИЧ. Созревание является последней из 10 или более стадий репликации ВИЧ или жизненного цикла ВИЧ, на которой ВИЧ становится инфекционным вследствие нескольких опосредованных протеазой ВИЧ событий расщепления в дад-белке, которые в конечном счете приводят к высвобождению капсидного (СА) белка. Ингибиторы созревания препятствуют сборке и созреванию капсидного белка ВИЧ, образованию защитной внешней оболочки или выходу из клеток человека. Вместо этого продуцируются неинфекционные вирусы, препятствующие последующим циклам ВИЧ-инфекции.
В настоящее время показано, что некоторые производные бетулиновой кислоты проявляют мощную активность против ВИЧ в качестве ингибиторов созревания ВИЧ. Например, в υδ 7365221 раскры- 1 030178
ты моноацилированные производные бетулина и дигидробетулина и их применение в качестве агентов против ВИЧ. Как обсуждается в υ8 7365221, этерификация бетулиновой кислоты (1) некоторыми замещенными ацильными группами, такими как 3',3'-диметилглутарильная группа и 3',3'диметилсукцинильная группа, обеспечивает получение производных, обладающих повышенной активностью (КакЬГОаба Υ., с1 а1., 1. Меб. СЬет. 39:1016-1017 (1996)). Ацилированные производные бетулиновой кислоты и дигидробетулиновой кислоты, которые являются сильнодействующими агентами против ВИЧ, также описаны в патенте США № 5679828. Этерификация гидроксила на атоме углерода в положении 3 бетулина янтарной кислотой также обеспечивала получение соединения, способного ингибировать активность ВИЧ-1 (Рокгоукки А.С., е1 а1., "8уп1Ьеч5 οί бепуаЬуез οί р1аи! 1гбегреие8 апб Чибу οί Ней аибуиа1 апб 1ттипо8бти1абпд аебуйу," КЬишуа у ШегекакЬ ичо1с1йуодо Ра/уЩуа. νοί. 9, Νο. 3, рр. 485-491 (2001) (ЕпдЬкЬ аЬзГгас!)).
Другие источники информации о применении в лечении ВИЧ-инфекции соединений, являющихся производными бетулиновой кислоты, включают И8 2005/0239748 и И8 2008/0207573, а также ΑΟ 2006/053255, АО 2009/100532 и АО 2011/007230.
Одно соединение-ингибитор созревания ВИЧ, которое находится в разработке, было идентифицировано как бевиримат (Ве\апта1) или РА-457, имеющий химическую формулу С36Н56О6 и название согласно ГОРАС 3в-(3-карбокси-3-метил-бутаноилокси)-луп-20(29)-ен-28-овая кислота.
В данном описании делается ссылка также на заявки компании Вг181о1-Муег8 8с|шЬЬ под названиями "ΜΟΌΙΡΙΕΌ С-3 РИ/ПАЕМС АСИ) ЭЕР1УАТ1УЕ8 А8 ШУ ΜΑΤυΚΑΊΊΟΝ ΙΝΗΙΒΙΤΟΚ8" υ88Ν 13/151706, поданную 2 июня 2011 года (теперь и8 8754068), и "С-28 АМГОЕ8 ΟΡ ΜΟΌΙΡΙΕΌ С-3 ВЕТЕЕЕМС АСГО 1)14^23)^48 А8 ШУЕ ΜΑΤυΚΑΤIΟN ΙΝΗΙΒΙΤΟΚ8" υ88Ν 13/151722, поданную 2 июня 2011 года (теперь и8 8802661). Делается также ссылка на заявку под названием "С-28 АМГОЕ8 ΟΡ С-3 ΜΟΌΙΡΕΌ ВЕТОИМС АСГО 14444)448 А8 ШУЕ ΜΑΤυΚΑΤIΟN ΙΝΗΙΒΙΤΟΚ8" υ88Ν 13/359680, поданную 27 января 2012 года (теперь υ8 8748415). Кроме того, делается ссылка на заявку под названием "С-17 АЫО С-3 ΜΟΌΙΡΕΌ ТКПЕКРЕ^ГОЗ ΑΙΤΗ НГУ ΜΑΤυΚΑΤIΟN ΙΝΗΙΒΙΤΟΚΥ ΑСΤIУIΤΥ" υ88Ν 13/359727, поданную 27 января 2012 года (теперь υ8 8846647). Дополнительно делается ссылка на заявку "С-3 СУСЕС)АЕКЕ\¥Е ΤΚIΤΕΚРΕNΟГО8 ΑΙΤΗ ШУЕ ΜΑΤυΚΑΤIΟN ΙΝΗΙΒΙΤΟΚΥ АСПУПУ" υ88Ν 13/760,726, поданную 6 февраля 2013 года (теперь υ8 8906889).
В настоящее время в данной области необходимы новые соединения, которые полезны в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, а также новые фармацевтические композиции, содержащие эти соединения.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены соединения приведенных ниже формул, включая их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтические композиции и способ лечения млекопитающего, инфицированного вирусом ВИЧ. Соединения по настоящему изобретению являются эффективными противовирусными агентами, в частности, в качестве ингибиторов ВИЧ. Они полезны для лечения ВИЧ и СПИД.
Одно воплощение настоящего изобретения относится к соединению, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы
Другим воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение, имеющее формулу
- 2 030178
и/или соединение, имеющее формулу
вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами и/или разбавителями. Предпочтительно указанная фармацевтическая композиция, полезная для лечения инфекции, вызванной ВИЧ, дополнительно содержит агент для лечения СПИД, выбранный из группы, состоящей из (а) противовирусного агента для лечения СПИД; (б) противоинфекционного агента; (в) иммуномодулятора и (г) ингибитора проникновения ВИЧ.
Еще одним воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение
вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами и/или разбавителями.
В еще одном воплощении предложен способ лечения млекопитающего, инфицированного вирусом ВИЧ, включающий введение указанному млекопитающему противовирусного эффективного количества соединения по настоящему изобретению и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или разбавителей.
Настоящее изобретение направлено на достижение этих, а также других важных целей, описанных ниже.
Подробное описание воплощений
Использованные в данном документе формы единственного числа включают множественное число, если контекст четко не диктует иное.
Поскольку соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрические центры и, следовательно, существовать в виде смесей диастереомеров, раскрытие настоящего изобретения охватывает индивидуальные диастереоизомерные формы указанных соединений в дополнение к их смесям.
Определения.
Фармацевтически приемлемые соли и пролекарства соединений, раскрытых в данном документе, входят в объем изобретения. Термин "фармацевтически приемлемая соль", использованный в данном описании и в формуле изобретения, охватывает нетоксичные соли присоединения основания. Подходящие соли включают соли, получаемые из органических и неорганических кислот, таких как, без ограничения, соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, сульфиновая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, сорбиновая кислота, аконитовая кислота, салициловая кислота, фталевая кислота и т.п. Термин "фармацевтически приемлемая соль", использованный в данном документе, также охватывает соли, образуемые кислотными группами, такими как карбоксилат, с такими противоионами, как аммоний, соли щелочных металлов, в частности натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, в частности кальция или магния, и соли с подходящими органическими основаниями, например с низшими алкиламинами (метиламином, этиламином, циклогексиламином и т.п.) или с замещенными низшими алкиламинами (например, гидроксилзамещенными алкиламинами, такими как диэтаноламин, триэтаноламин или трис(гидроксиметил)аминометан), или с такими основаниями, как пиперидин или морфолин.
Соединения по настоящему изобретению, включая их фармацевтически приемлемые соли, как часть изобретения включают следующие соединения:
- 3 030178
Соединения, указанные выше, представляют собой смесь диастереоизомеров и два индивидуальных диастереомера. В некоторых воплощениях один из конкретных диастереомеров может быть особенно предпочтительным.
Соединения по настоящему изобретению согласно всем различным воплощениям, описанным выше, можно вводить перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрастернальные инъекции или инфузионные методы), ингаляционным распылением или ректально и другими способами в стандартных лекарственных формах, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты и разбавители, известные специалисту. Один или более адъювантов также могут входить в состав.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предложены также способ лечения и фармацевтическая композиция для лечения вирусных инфекций, таких как ВИЧ-инфекция и СПИД. Лечение включает в себя введение нуждающемуся в таком лечении пациенту фармацевтической композиции, содержащей противовирусное эффективное количество одного или более соединений по настоящему изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями. В данном документе термин "противовирусное эффективное количество" означает общее количество каждого активного компонента композиции и способа, которое является достаточным для того, чтобы оказывать значительную пользу для пациента, т.е. торможение, ослабление симптомов или излечение острых состояний, характеризующееся подавлением ВИЧ-инфекции. Применительно к индивидуальному активному ингредиенту термин "вводят сам по себе" относится к этому ингредиенту одному. Применительно к комбинации этот термин относится к суммарному количеству активных ингредиентов, которое оказывает терапевтическое действие, вводят ли их совместно, последовательно или одновременно. Термины "лечить", "осуществление лечения" и "лечение" в описании и формуле изобретения означает предупреждение, торможение, ослабление симптомов и/или излечение заболеваний и состояний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.
Фармацевтические композиции по изобретению могут находиться в форме перорально вводимых суспензий или таблеток, а также в виде назальных спреев, стерильных инъецируемых препаратов, например в виде стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий, или суппозиториев. В фармацевтических композициях могут быть использованы фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или разбавители, используемые в области приготовления фармацевтических препаратов.
При пероральном введении в виде суспензии эти композиции получают способами, общеизвестными в области приготовления фармацевтических композиций, и они могут содержать микрокристаллическую целлюлозу для создания объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве агента, увеличивающего вязкость, и подсластители/корригенты, известные в данной области. В виде таблеток немедленного высвобождения эти композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие эксципиенты, связывающие вещества, вещества, увеличивающие объем, разрыхлители, разбавители и смазывающие вещества, известные в данной области.
Инъецируемые растворы или суспензии могут быть приготовлены известными в данной области способами с использованием подходящих нетоксичных, парентерально приемлемых разбавителей или растворителей, таких как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или подходящих диспергирующих или увлажняющих и суспендирующих агентов, таких стерильные, безвкусные, нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.
Соединения, описанные в данном документе, можно вводить людям перорально в дозировке в диапазоне от примерно 1 до 100 мг/кг массы тела в разделенных дозах, обычно в течение продолжительного периода времени, такого как дни, недели, месяцы или даже годы. Один предпочтительный диапазон дозировок составляет от примерно 1 до 10 мг/кг массы тела перорально в разделенных дозах. Другой предпочтительный диапазон дозировок составляет от примерно 1 до 20 мг/кг массы тела перорально в разделенных дозах. Однако будет понятно, что конкретный уровень дозы и частота введения доз для конкрет- 4 030178
ного пациента будет варьировать и будет зависеть от различных факторов, включающих активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и длительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и хозяина, получающего терапию.
Предусмотрены также комбинации соединений по настоящему изобретению вместе с одним или более другими агентами, полезными в лечении СПИД. Например, раскрытые соединения можно эффективно вводить в периоды до воздействия и/или после воздействия в комбинации с эффективными количествами применяемых при СПИД противовирусных средств, иммуномодуляторов, противоинфекционных средств или вакцин, таких как те, которые указаны, без ограничения, в приведенной ниже таблице.
Противовирусные средства
| Название лекарственного средства | Производитель | Показания |
| 097 | НоеспзНВауег | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС (СПИД-ассоциированный комплекс) (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (КТ)) |
| Ампренавир 141 \Л/94 ОМ 141 | О1ахо МеНсоте | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС (ингибитор протеазы) |
| Абакавир (15921189) е\/У1592 | О1ахо МеНсоте | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС (ингибитор РТ) |
| Ацеманнан | Сагппд1оп 1_аЬз (1тпд, ТХ) | АРС |
| Ацикловир | ВиггоидИз МеНсоте | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС |
| Αϋ-439 | Тапох Вюзуз1етз | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС |
| Αϋ-519 | Тапох Вюзуз1етз | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС |
| Адефовира дипивоксил АЬ-721 | ОЛеас! Заепсез Е1И|деп (1_оз Апде1ез, СА) | ВИЧ-инфекция, АРС, РО1_ (прогрессивная генерализованная лимфоденопатия) ВИЧположительная, СПИД |
| альфа-интерферон | О1ахо МеНсоте | Саркома Капоши, ВИЧ в комбинации с ретровиром |
| Ансамицин Ι.Μ 427 | Ас1па 1_аЬога1опез (ОиЫ|П, ОН) ЕгЬатоп! ($1атТогс1, СТ) | АРС |
| Антитело, которое нейтрализует рН Лабильный аберрантный альфа-интерферон | Аскапсес! ВюИгегару Сопсер1з (РосМНе, Μϋ) | СПИД, АРС |
| АР177 | Агопех РИагт | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС |
| бета-фтор-с!с1А | №И Сапсег 1пзМи1е | СПИД-ассоциированные заболевания |
| ΒΜ3-234475 (СОР-61755) | Впз1о1-Муегз 5ηιιί66/ Ыоуагйз | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС (ингибитор протеазы) |
| С1-1012 | \/Уагпег-1_атЬег1 | ВИЧ-1 инфекция |
| Цидофовир | ОЛеас) Заепсе | СМ\/ (цитомегаловирусный) ретинит, герпес, папилломавирус |
| Курдлана сульфат | АЛ РИагта иЗА | ВИЧ-инфекция |
| Антицитомегаловирусный иммунноглобулин | МесПттипе | СМ\/ ретинит |
| Цитовен | Зуп1ех | Угроза потери зрения |
| Ганцикповир | СМУ, периферический СМ\/ ретинит | |
| Даруновир | ΤίβΟίΘΟ- ϋ & ϋ | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС (ингибитор протеазы) |
| Делавиридин | РИагтааа-ир.|о1т | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС (ингибитор РТ) |
| Декстрана сульфат | 11епо Ρίηβ Спет. 1п<± Ш. (Озака, | СПИД, АРС, ВИЧположительные |
- 5 030178
| иарап) | бессимптомные | |
| аас дидезоксицитидин | НоЯтап-Ьа РосИе | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС |
| аа1 дидезоксиинозин | Впз1о1-Муегз Зци|ЬЬ | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС; комбинация с ΑΖΤ/64Τ |
| ϋΜΡ-450 | АУЮ (Сатаеп, Νϋ) | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС (ингибитор протеазы) |
| Эфавиренз (ϋΜΡ 266, δυδτινΑ®) (-)6-Хлор-4-(5)цикпопропилэтинил-4(3)трифтор-метил-1,4дигидро-2Н-3,1бензоксазин-2-он, δΤΟΟΡΙΝΕ | ΒήβΙοΙ Муегз δςιοΡΡ | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС (ненуклеозидный ингибитор РТ) |
| ЕНО | Е1ап Согр, Р1_С (Са1пезу|Не, СА) | ВИЧ-инфекция |
| Этравирин | “ПЬо1ес/Э & ϋ | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) |
| Фамцикловир | ЗтКИ КИпе | опоясывающий лишай, простой герпес |
| СЗ 840 | СЛеаа | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС (ингибитор обратной транскриптазы) |
| ΗΒΥ097 | Ноеспз1 Мапоп Роиззе! | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) |
| Гиперицин | νΐΜΡχ РИагт. | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС |
| Рекомбинантный человеческий интерферон бета | Τπίοη Вюзс1епсез (А1теаа, СА) | СПИД, саркома Калоши, АРС |
| Интеферон альфа-пЗ | 1п1егГегоп Заепсез | АРС, СПИД |
| Индинавир | Мегск | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС, бессимптомные ВИЧположительные, также в комбинации с ΑΖΤ/661/ббС |
| 1813 2922 | Ι5Ι5 Рпагтасеи1юа1з | СМ\/ ретинит |
| ΚΝΙ-272 | №Г1 Сапсег 1п$Ше | ВИЧ-ассоциированные заболевания |
| Ламивудин, ЗТС | О1ахо \Л/е11соте | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС (ингибитор обратной транскриптазы); также с ΑΖΤ |
| Лобукавир | Впз1о1-Муегз 3ςυί66 | СМ\/ инфекция |
| Нелфинавир | Адоигоп РИагтасеи11са1з | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС (ингибитор протеазы) |
| Невирапин | ВоеЬеппдег 1пд1епе1т | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС (ингибитор РТ) |
| Новапрен | ЫоуаТегоп 1_аЬз, 1пс. (Акгоп, ОН) | ингибитор ВИЧ |
| Пептид Т окгапептидная последовательность | Реп1пзи1а 1_аЬз (Ве1топ1, СА) | СПИД |
| Тринатрийфосфоноформиат | Аз1га РИагт. Ргобис1з, 1пс. | СМ\/ ретинит, ВИЧинфекция, другие СМ\/ инфекции |
| ΡΝυ-140690 | РЬагтас1а иррИп | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС (ингибитор протеазы) |
| Пробукол | \/угех | ВИЧ-инфекция, СПИД |
| РВС-СО4 | ЗНеТЛе1с1 Меб. ТесИ (НоизЮп, ТХ) | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС |
| Ритонавир | АЬЬой | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС (ингибитор протеазы) |
- 6 030178
| Саквинавир | НоЯтапп-каРосНе | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС (ингибитор протеазы) |
| Ставудин; с!4Т дидегидродезокситимидин | Впз1о1-Муегз Зци|ЬЬ | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС |
| Типранавир | ВоеИппдег 1пде1йе1т | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС (ингибитор протеазы) |
| Валацикловир | О1ахо \Л/е11соте | генитальные Н5\/ (вирус простого герпеса) & СМ\/ инфекции |
| Виразол Рибавирин | νϊΓ3ΐθΚ/Ι0Ν (Соз1а Меза, СА) | Бессимптомные ВИЧположительные, 1_А5 (синдром лимфаденопатии), АРС |
| νΧ-478 | Х/ег1ех | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС |
| Залцитабин | НоГГтапп-ЬаРоспе | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС, οΑΖΤ |
| Зидовудин; ΑΖΤ | О1ахо МеНсоте | ВИЧ-инфекция, СПИД, АРС, саркома Капоши, в комбинации с другими терапиями |
| Тенофовира дизопроксил, фумаратная соль (νίΡΕΑϋ®) | ОЛеас! | ВИЧ-инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы) |
| ΕΜΤΚίνΑ® (Эмтрицитабин) (РТС) | ОЛеас! | ВИЧ-инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы) |
| СОМВМР® | О5К | ВИЧ-инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы) |
| Абакавира сукцинат (или ΖΙΑΟΕΝ®) | О5К | ВИЧ-инфекция, СПИД, (ингибитор обратной |
| транскриптазы) | ||
| ΚΕΥΑΤΑΖ® (или атазанавир) | Впз1о1-Муегз 5ци|ЬЬ | ВИЧ-инфекция СПИД, ингибитор протеазы |
| ρυζΕΟΝ® (энфувиртид или Т-20) | КосКе/Тптепз | ВИЧ-инфекция СПИД, ингибитор слияния вируса |
| ίΕΧίνΑ® (или фосампренавиркальций) | С5КЛ/ег1ех | ВИЧ-инфекция СПИД, ингибитор протеазы вируса |
| Селзентри Маравирок; (ик 427857) | ΡίΐζβΓ | ВИЧ-инфекция СПИД, (антагонист ССР5, в разработке) |
| ΤπζίνίΓ® | О5К | ВИЧ-инфекция СПИД, (комбинация трех лекарственных средств) |
| δοή-417690 (викривирок) | 5сЬеппд-Р1оидп | ВИЧ-инфекция, СПИД, (антагонист ССР5, в разработке) |
| ТАК-652 | Такес1а | ВИЧ-инфекция, СПИД, (антагонист ССВ5, в разработке) |
| 65К 873140 (ΟΝΟ-4128) | Ο5Κ/ΟΝΟ | ВИЧ-инфекция, СПИД, (антагонист ССВ5, в разработке) |
| Ингибитор интегразы МК-0518 Ралтегравир | Мегск | ВИЧ-инфекция, СПИД |
| ΤΚυνΑϋΑ® | ОЛеас! | Комбинация тенофовира дизопроксила фумаратной соли (νίΡΕΑϋ®) и ΕΜΤΡΙΧ/Α® (эмтрицитабин) |
| Ингибитор интегразы 05917/ ЛК-303 Элвитегравир | 0Леас1/иарап ТоЬассо | ВИЧ-инфекция, СПИД, в разработке |
- 7 030178
| Тройная комбинация лекарственных средств ΑΤΡΙΡίΑ® | С|1еаб/Вп51о1-Муегз 3ηιιί66 | Комбинация тенофовира дизопроксила фумаратной соли (νίΡΕΑϋ®), ΕΜΤΡίνΑ® (эмтрицитабина)и δυδΤΙΧ/Α® (эфавиренза) |
| ΡΕδΤΙΝΑνίΡ® 4’-этинил-с14Т | Опсо1уз ВюРИагта ВМЗ | ВИЧ-инфекция, СПИД, в разработке |
| СМХ-157 Конъюгат липида с нуклеотидным тенофовиром | СМтепх | ВИЧ-инфекция, СПИД |
| О5К1349572 ингибитор ингегразы долутегравир | езк | ВИЧ-инфекция, СПИД |
| 8/С8К1265744 Ингибитор интегразы | езк | ВИЧ-инфекция, СПИД |
Иммуномодуляторы
| Название лекарственного средства | Производитель | Показания |
| АЗ-101 | \Л/уе1И-Ауегз1 | СПИД |
| Бропиримин | РИагтааа ΙΙρίοΜη | Прогрессирующий СПИД |
| Ацеманнан | Сагппд1оп 1_аЬз, 1пс. (1плпд, ТХ) | СПИД, АРС |
| С1_246,738 | \Л/уе1И 1_ес1ег1е 1_аЬз | СПИД, саркома Калоши |
| ЕР-21399 | РиН 1ттипоРпагт | Блокирует слияние ВИЧ с СО4+ клетками |
| Г амма-интерферон | Сепеп1есИ | АРС, в комбинации сТЫР (фактор некроза опухоли) |
| Гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор | Оепейсз 1пзШи(е Запс1о2 | СПИД |
| Г ранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор | НоесИзЕРоиззе! 1ттипех | СПИД |
| Гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор | ЗсИеппд-Р1оидН | СПИД, комбинация οΑΖΤ |
| Иммуностимулятор коровой частицы ВИЧ | Рогег | Сероположигельный ВИЧ |
| И-2 Интерлейкин-2 | Се1из | СПИД, в комбинации с ΑΖΤ |
| И-2 Ингерлейкин-2 | НоТГтап-ЬаРосИе 1ттипех | СПИД, АРС, ВИЧ, в комбинации с ΑΖΤ |
| П_-2 Ингерлейкин-2 (альдеслукин) | СЫгоп | СПИД, увеличение числа С04 клеток |
| Иммуноглобулин внутривенный (человеческий) | СиНег Вю1одюа1 (Вегке1еу, СА) | Педиатрический СПИД, в комбинации с ΑΖΤ |
| 1МРЕС-1 | 1тгед (Νθα ОИеапз, 1_А) | СПИД, саркома Калоши, АРС, РОЬ |
| 1МРЕС-2 | 1тгед (Νθα ОИеапз, 1_А) | СПИД, саркома Калоши, АРС, РО1_ |
| Имутиол диэтилдитиокарбамат | Мепеих 1п$Ши(е | СПИД, АРС |
| Интерферон альфа-2 | ЗсИеппд Р1оидИ | Саркома Калоши, с ΑΖΤ, СПИД |
| Метионин- | ΤΝΙ РНагтасеиЬса! | СПИД, АРС |
- 8 030178
| энкефалин | (СНюадо, И) | |
| МТР-РЕ Мурамил-трипептид | С|Ьа-Се1ду Согр. | Саркома Калоши |
| Г ранулоцитарный колониестимулирующий фактор | Атдеп | СПИД, в комбинации с ΑΖΤ |
| Ремун | 1ттипе Резропзе Согр. | Иммунотерапевтическое средство |
| гС04 Рекомбинантные растворимые человеческие С04 | Сепеп1есИ | СПИД, АРС |
| гС04-1дС гибриды | СПИД, АРС | |
| Рекомбинантные растворимые человеческие С04 | Вюдеп | СПИД, АРС |
| Интерферон альфа-2а | Но1Фтап-1_а РосИе | Саркома Калоши, СПИД, АРС, в комбинации с ΑΖΤ |
| 8К&Р106528 Растворимый Т4 | ЗтйЬ КНпе | ВИЧ-инфекция |
| Тимопентин | 1ттипоЬю1оду РезеагсИ ΙηδΙίΙιιΙθ (Аппапс1а1е, N6) | ВИЧ-инфекция |
| Фактор некроза опухоли; ΤΝΡ | СепеШесИ | АРС, в комбинации с гамма-интерфероном |
Противоинфекционные средства
| Название лекарственного средства | Производитель | Показания |
| Клиндамицин с примаквином | РЬагтас1а иррЬп | РСР (пневмоцистная пневмония) |
| Флуконазол | Ρίίζβτ | Криптококковый менингит, кандидоз |
| Нистатиновые пастилки | δηιηΡΡ Согр. | Предупреждение ротового кандидоза |
| Орнидил Эфлорнитин | МеггеН ϋονν | РСР |
| Пентамидина изетионат (в.м. и в.в.) | ЬурпоМес! (Коеетоп1, И) | Лечение РСР |
| Триметоприм | Антибактериальное средство | |
| Триметоприм/сульфа | Антибактериальное средство | |
| Пиритрексим | МеНсоте | Лечение РСР |
| Пентамидина изетионат для ингаляции | Ρίδοηδ Согрогайоп | Профилактика РСР |
| Спирамицин | РИопе-Рои1епс | Криптоспоридиальная диарея |
| ИнтраконозолР51211 | бапззеп-РЬагт. | гистоплазмоз; криптококковый менингит |
| Триметрексат | \Л/агпег-1_атЬег1 | РСР |
| Даунорубицин | ЫеХз1аг, δβςιιιΐδ | Саркома Калоши |
| Рекомбинантный человеческий эритропоэтин | ΟΠήο РИагт. Согр. | Тяжелая анемия, ассоциированная с ΑΖΤтерапией |
| Рекомбинантный человеческий гормон роста | Зегопо | СПИД-ассоциированное истощение, кахексия |
| Мегестрола ацетат | Впз1о1-Муегз | Лечение анорексии, ассоциированной со СПИД |
| Тестостерон | А1га, διτιΐΐή ΚΙίηβ | СПИД-ассоциированное истощение |
| Общее энтеральное питание | ΝοπΛ'ίοή Еа1оп РПагтасеи11са1з | Диарея и мальабсорбция, связанные со СПИД |
Дополнительно соединения, раскрытые в данном документе, могут быть использованы в комбинации с ингибиторами проникновения ВИЧ. Примеры таких ингибиторов проникновения ВИЧ обсуждаются в Όκυοδ ОР ТНЕ ЕитиКЕ 1999, 24(12), рр. 1355-1362; СЕРЬ, νοί. 9, рр. 243-246, Ос1. 29, 1999; 1)НГ'С.
- 9 030178
ΌΙδΟΟνΕΚΥ ΤΘΌΆΥ, νοί. 5, Νο. 5, Мау 2000, ρρ. 183-194, и 1пЫЬбог8 οί Не ейгу οί Ηΐν ίηΐο 1ιο5ΐ се115. МеаиетеИ, №с1ю1а5 Α.; Κ;·ιύο\ν. ΐοΐιπ Ρ., Сиггей Ορίηίοη ίη Эгид Όίδ^νΌΐΎ & ^еνе1ορтеηί (2003), 6(4), 451461. Конкретно, соединения могут быть использованы в комбинации с ингибиторами прикрепления, ингибиторами слияния и антагонистами хемокиновых рецепторов, направленно воздействующими либо на ССК5, либо на СХСК4 корецептор. Ингибиторы прикрепления ВИЧ также описаны в И8 7354924 и И8 7745625.
Следует иметь в виду, что рамки комбинаций соединений данной заявки с противовирусными средствами для лечения СПИД, иммуномодуляторами, противоинфекционными средствами, ингибиторами проникновения ВИЧ или вакцинами не ограничены списком, приведенном выше в таблице, а охватывают в принципе любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, полезной для лечения СПИД.
Предпочтительными комбинациями являются одновременные или попеременные терапии соединением по настоящему изобретению и ингибитором протеазы ВИЧ и/или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. Возможным четвертым компонентом в комбинации является нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, такой как ΑΖΤ, 3ТС, ббС или 66Ι. Предпочтительным ингибитором протеазы ВИЧ является ΚΕΥΑΤΑΖ® (активный ингредиент атазанавир). Обычно вводят дозу от 300 до 600 мг один раз в сутки. Его можно совместно вводить с низкой дозой ритонавира (от 50 до 500 мг). Другим предпочтительным ингибитором протеазы ВИЧ является КАЬЕТКА®. Другим полезным ингибитором протеазы ВИЧ является индинавир, который представляет собой сульфатную соль этанолята ^(2(К)-гидрокси-1-(§)инданил)-2(К)-фенилметил-4-(§)гидрокси-5-(1-(4-(3-пиридил-метил)-2(§)-№(трет-бутилкарбоксамидо)пиперазинил))пентанамида и синтезируется согласно И8 5413999. Индинавир обычно вводят в дозировке 800 мг три раза в сутки. Другими предпочтительными ингибиторами протеазы являются нелфинавир и ритонавир. Еще одним предпочтительным ингибитором протеазы ВИЧ является саквинавир, который вводят в дозировке 600 или 1200 мг три раза в сутки. Предпочтительные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ включают эфавиренз. Эти комбинации могут оказывать неожиданные эффекты по ограничению распространения и степени ВИЧ-инфекции. Предпочтигельные комбинации включают следующие комбинации: (1) индинавир с эфавирензом и, возможно, с ΑΖΤ, и/или 3ТС, и/или 66Ι, и/или ббС; (2) индинавир и любой из ΑΖΤ, и/или 66Ι, и/или ббС, и/или 3ТС, в частности индинавир и ΑΖΤ и 3ТС; (3) ставудин и 3ТС и/или зидовудин; (4) тенофовира дизопроксила фумаратная соль и эмтрицитабин.
В таких комбинациях соединение по настоящему изобретению и другие активные агенты можно вводить по отдельности или совместно. Кроме того, введение одного элемента можно осуществлять до, параллельно или последовательно с введением другого(их) агента(ов).
Общая химия (способы синтеза).
Настоящее изобретение охватывает соединения, их фармацевтические композиции и их применение у пациентов, страдающих ВИЧ-инфекцией или восприимчивых к ВИЧ-инфекции. Соединения по настоящему изобретению также включают их фармацевтически приемлемые соли. Общие методики для конструирования соединений по настоящему изобретению и промежуточные соединения, используемые для их синтеза, представлены на приведенных ниже схемах (после раздела "Сокращения").
Сокращения.
В тексте описания изобретения и в примерах могут быть использованы одно или более нижеследующих сокращений, большинство из которых являются общепринятыми сокращениями, известными специалистам в данной области:
к.т. - комнатная температура,
ВНТ - 2,6-ди-трет-бутил-4-гидрокситолуол,
СδΑ - камфорсульфоновая кислота, ϋΌΑ - диизопропиламид лития,
ΚΗΜΌδ - бис-(триметилсилил)амид калия,
СФХ - сверхкритическая флюидная хроматография, колич. - количественный,
ΤΒΌΜδ - трет-бутилдиметилсилан,
ΡΤΡΕ - политетрафторэтилен,
ΝΜΟ - 4-метилморфолин^-оксид,
ΤΗΡ - тетрагидрофуран,
ΤXС - тонкослойная хроматография,
ЭСМ - дихлорметан,
ОСЕ - дихлорэтан,
ΤΡΑ - трифторуксусная кислота,
ЖХ/МС - жидкостная хроматография/масс-спектроскопия, преп. - препаративная,
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,
- 10 030178
ΌΆδΤ - трифторид (диэтиламино)серы,
ΤΕΑ - триэтиламин,
ΌΙΡΕΑ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин,
ΗΑΤυ - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония,
ЭСС - Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид,
ΌΜΑΡ - диметиламинопиридин,
ΤΜδ - триметилсилил,
ЯМР - ядерный магнитный резонанс,
ΌΡΡΑ - дифенилфосфорилазид,
ΑΙΒΝ - азобисизобутиронитрил,
ΤΒΑΡ - фторид тетрабутиламмония,
ΌΜΡ - диметилформамид,
ΤΒΤυ - тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-ХХ,№,№-тетраметилурония,
мин - минута(ы),
ч - час(ы),
нас. - насыщенный,
ΤΕΑ - триэтиламин,
ΕΐΘΑο - этилацетат,
ΤΡΑ - трифторуксусная кислота,
РСС - хлорхромат пиридиния,
ТХС - тонкослойная хроматография,
ΤΕΝΡΙι - (трифторметилсульфонил)метансульфонамид, диоксан - 1,4-диоксан,
ΡΟ - защитная группа, атм. - атмосфера(ы), моль - моль(и), ммоль - миллимоль(и), мг - миллиграмм(ы), мкг - микрограмм(ы), мкл - микролитр(ы), мкм - микрометр(ы), мм - миллиметр(ы).
Термины "С-3" и "С-28" относятся к определенным положениям тритерпенового ядра, которые пронумерованы в соответствии с правилами ЩΡΑС (ниже положения указаны для иллюстративного тритерпена, а именно бетулина)
Такая же нумерация сохраняется при ссылке на серию соединений, представленных на схемах и в общих описаниях способов
- 11 030178
Общие химические схемы получения соединений по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены из коммерчески доступной (ЛМйсЬ
и другие) бетулиновой кислоты химическими способами, представленными на приведенных ниже схемах.
Общие реакционные схемы представлены следующим образом:
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены из бетулиновой кислоты, как показано на схеме 1. Перегруппировка Курциуса бетулиновой кислоты может быть осуществлена без защиты С-3 гидроксильной группы с получением С-17 изоцианата, который после кислотного гидролиза превращается в С-17 амин. С-17 амин затем селективно защищают защитной группой аминогруппы (т.е. Ртос, Вос), затем осуществляют окисление С-3 гидроксигруппы с получением кетона в стандартных условиях (т.е. РСС, реагент Десс-Мартина и т.д.). Превращение кетона в его трифлат может быть осуществлено способами, известными специалистам в данной области. Защитную группу с аминогруппы затем удаляют с получением С-17 незамещенного амина. Введение С-3 группировки осуществляют путем проведения реакции сочетания Сузуки трифлата с соответствующей бороновой кислотой, как описано выше. Альтернативно, реакцию сочетания трифлата с соответствующей бороновой кислотой можно проводить до удаления защитной группы с С-17 амина. Сразу после удаления защитной группы С-17 аминогруппа затем может быть дополнительно дериватизирована способами, известными специалистам в данной области, такими как алкилирование, восстановительное аминирование, ацилирование и т.д. Несколько таких способов представлено на схемах, приведенных ниже (схемы 4-7). В некоторых случаях необходима дополнительная стадия для демаскировки функциональной группы, которая может быть функционализирована защитной группой (т.е. когда Υ представляет собой СООН, он всегда маскируется в виде соответствующего эфира СООК до этой последней стадии).
С-17 первичный амин может быть модифицирован стандартными способами, известными специалистам в данной области. Некоторые примеры показаны на приведенных ниже схемах.
С-17 первичный амин может быть обработан альдегидом в условиях восстановительного аминирования (например, №ВН(ОЛс)3 в присутствии АсОН/ЫаОАс или Τί(ΟΡτ)4 в растворителе, таком как ТНР,
- 12 030178
1,4-диоксан, ΌΟΕ или Όί','Μ) с получением С-17 вторичных аминов.
Некоторые С-17 амины могут быть получены в результате алкилирования С-17 первичного амина алкилирующим агентом (К-ЬС), где ЬС представляет собой уходящую группу, такую как, но без ограничения, Вг, С1, I, мезилат, тозилат или трифлат, в присутствии основания. В некоторых случаях может потребоваться нагревание. Гидролиз сложного эфира карбоновой кислоты приводит к получению продукта - бензойной кислоты.
В некоторых случаях при увеличении времени реакции и нагревании реакционной смеси может быть образован диалкилированный продукт.
Альтернативно, некоторые С-17 амины могут быть получены в результате 1,4-присоединения акцепторов Михаэля.
Примеры
Приведенные ниже примеры иллюстрируют типичные способы синтеза соединений по настоящему изобретению, как в общем описано выше. Эти примеры являются только иллюстративными и никоим образом неограничивают изобретение. Реагенты и исходные вещества легкодоступны специалисту в данной области.
Химия.
Типичные методики и определение характеристик в выбранных примерах.
Если не указано иное, растворители и реагенты использовали в том виде, в котором они были получены из коммерческих источников, и реакции проводили в атмосфере азота. Флэш-хроматографию проводили на силикагеле 60 (размер частиц 0,040-0,063; поставка ЕМ §с1еисе). 1Н ЯМР спектры регистрировали на Вгикег ΌΡΧ-500Γ при 500 МГц (или Вгикег Αν 400 МГц, Вгикег ΌΡΧ-300Β, или Уапап Сеш1ш 300 при 300 МГц, как указано). Химические сдвиги приведены в м.д. (миллионных долях) по шкале δ относительно δΤΜδ=0. Следующие внутренние стандарты использовали для остаточных протонов в следующих растворителях: СОС13 (δΗ 7.26), Τ’Ό3ΟΌ (δΗ 3.30), уксусная-б4 (уксусная кислота б4) (δΗ 11.6, 2.07), ΌΜδΟ смесь или ΌΜδΟ-Ό6ΥΌα3 (δΗ 2.50 и 8.25) (соотношение 75:25%) и ΌΜδΟ-Ό6 (δΗ 2.50). Для характеристики мультиплетности использовали стандартные акронимы: 8 (синглет), Ьг. 8 (уширенный синглет), б (дублет), I (триплет), с| (квартет), т (мультиплет), Ь (уширенный), арр (кажущийся). Константа связывания (1) указана в герцах. Данные жидкостной хроматографии (ЖХ) регистрировали на жидкостном хроматографе δ1ιίιη;·ι6ζιι Εί.’-10Αδ с использованием детектора δΡΌ-10Αν ϋν-νΐ8, и данные масс-спектрометрии (МС) определяли с использованием ΜΚγοιπ;·188 Р1абогт для ЖХ в режиме электрораспыления.
Раздел 1.
Методы ЖХ/МС.
Метод 1.
Начальный % В=0, конечный % В=100, градиент за 2 мин, выдержка при 100% В.
Скорость потока 1 мл/мин.
Длина волны 220 нм.
Растворитель А=90% воды, 10% метанола, 0,1% ΤΡΑ.
Растворитель В=10% воды, 90% метанола, 0,1% ΤΡΑ.
Колонка - РЬеиотеиех Ьииа С18, 3 мкм, 2,0x30 мм.
Метод 3.
Начальный % В=0, конечный % В=100, градиент за 2 мин, выдержка при 100% В.
- 13 030178
Скорость потока 1 мл/мин.
Длина волны 220 нм.
Растворитель А=90% воды, 10% ацетонитрила, 0,1% ТРА.
Растворитель В=10% воды, 90% ацетонитрила, 0,1% ТРА.
Колонка - Рйепошепех Кипа С18, 3 мкм, 2,0x30 мм.
Метод 4.
Начальный % В=20, конечный % В=100, градиент за 2 мин, выдержка при 100% В.
Скорость потока 0,8 мл/мин.
Длина волны 220 нм.
Растворитель А=90% воды, 10% метанола, 0,1% ТРА.
Растворитель В=10% воды, 90% метанола, 0,1% ТРА.
Колонка - А'а1е1+ ХЪпйде Рйепу1, 2,5 мкм, 2,1x50 мм.
Метод 5.
Начальный % В=20, конечный % В=100, время градиента=1,5 мин.
Скорость потока 0,8 мл/мин.
Длина волны 220 нм.
Растворитель А=10% МеОН-90% воды-0,1% ТРА.
Растворитель В=90% МеОН-10% воды-0,1% ТРА.
Колонка - А'а1е1+ ХЪпйде Рйепу1, 2,1 х50 мм, 2,5 мкм.
Метод 6.
Начальный % В=2, конечный % В=98, градиент за 1,5 мин, выдержка при 98% В.
Скорость потока 0,8 мл/мин.
Длина волны 220 нм.
Растворитель А=100% воды, 0,05% ТРА.
Растворитель В=100% ацетонитрила, 0,05% ТРА.
Колонка - Аа1ег> АсдШу ПРТС ВЕН С18, 2,1 х50 мм, 1,7 мкм.
Методы СФХ.
Метод 1.
Прибор - 8РС ТИаг 350/А5.
Скорость потока 220 мл/мин.
Длина волны 220 нм.
Подвижная фаза=СО2/[гептан/1РА (изопропиламин)=4:1 (об.:об.)]=80/20 изократическая.
Колонка - АЪе1ко(гг) 50x5 см, 10 мкм.
Впрыскиваемый объем=1,0 мл [концентрация растворенного вещества=100 мг/мл смеси гептан/1РА4:1 (об.:об.)].
Программа впрыскивания: Пакетированные впрыскивания (1,0 мл каждые 2 мин).
Методы преп. ВЭЖХ.
Метод 17 преп. ВЭЖХ.
Начальный % В=30, конечный % В=50, градиент за 30 мин, выдержка при 50% В в течение 5 мин. Скорость потока 25 мл/мин.
Длина волны 220 нм.
Пара растворителей=вода-ацетонитрил-ТРА.
Растворитель А=90% воды-10% ацетонитрила-0,1% ТРА.
Растворитель В=10% воды-90% ацетонитрила-0,1% ТРА.
Колонка - УМС-ОВЭ 20x100 мм 85.
Получение этил-1-(фторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилата
- 14 030178
Стадия 1. Получение этил-1-(гидроксиметил)-4-((триметилсилил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата
Раствор этил-2-(гидроксиметил)акрилата (5,21 г, 40 ммоль) и (бета-1,3-диен-2илокси)триметилсилана (8,54 г, 60,0 ммоль) в толуоле (100 мл) продували азотом, герметично закрывали и нагревали в колбе под давлением при 150°С в течение 48 ч. Полученную светло-желтую реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде масла, которое использовали на следующей стадии без очистки. МС: т/е 201,05 (М+Нсилил)+, 0,839 мин (метод 4).
Стадия 2. Получение этил-1-(гидроксиметил)-4-оксоциклогексанкарбоксилата
В раствор этил-1-(гидроксиметил)-4-((триметилсилил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата (10,9 г, 40,0 ммоль) в ТНР (5 мл) добавляли НС1 (0,005 н.) (1 мл, 5,00 мкмоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл), промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (5 мл), затем рассолом (10 мл). Органический экстракт сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/гексаны, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (3 г, 37,4%). МС: т/е 200,95 (М+Н)+, 0,853 мин (метод 4). 'ΐ I ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 4.28 (ф 1=7.3 Гц, 2Н), 3.75 (5, 2Н), 2.57-2.45 (т, 2Н), 2.45-2.33 (т, 4Н), 1.86-1.71 (т, 2Н), 1.39-1.30 (т, 3Н).
Стадия 3. Получение этил-4-оксо-1-((((трифторметил)сульфонил)окси)метил)циклогексанкарбоксилата
В перемешиваемую смесь этил-1-(гидроксиметил)-4-оксоциклогексан-карбоксилата (1,170 мг, 5,84 ммоль) и пиридина (0,614 мл, 7,60 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при -10°С по каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (7,60 мл, 7,60 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -10°С в течение 30 мин и промывали охлажденным во льду 1н. раствором НС1 и рассолом. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли, и остаток использовали как есть без очистки. МС: т/е 333,05 (М+Н)+, 1,969 мин (метод 4).
Стадия 4. Получение этил-1-(фторметил)-4-оксоциклогексанкарбоксилата
В перемешиваемую смесь этил-4-оксо-1-((((трифторметил)сульфонил)-окси)метил)циклогексанкарбоксилата (1,941 г, 5,84 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при 25°С по каплям добавляли фторид тетрабутиламмония (3,63 мл, 7,01 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. После перемешивания полученного остатка в 50 мл гексанов образовались два слоя. Верхний слой декантировали в колбу и сушили под вакуумом с получением бесцветного масла. Этот остаток очищали флэш-хроматографией, используя силикагелевую колонку 12 г и градиент 0-35% ЕЮАс в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,20 г, 9,0%). МС: т/е 203,15 (М+Н)+, 1,470 мин (метод 4). 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 4.49-4.30 (т, 2Н), 4.25-4.11 (т, 2Н), 2.50-2.35 (т, 4Н), 2.33-2.20 (т, 2Н), 1.80-1.64 (т, 2Н), 1.30-1.20 (т, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-й) δ -223.02 - -225.00 (т, 1Р).
Стадия 5. Получение этил-1-(фторметил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3енкарбоксилата
ΚΉΜΌδ (1,27 мл, 1,27 ммоль) добавляли в бледно-желтый раствор этил-1-(фторметил)-4оксоциклогексанкарбоксилата (0,20 г, 0,98 ммоль) и 1,1,1-трифтор-М-фенил-М-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (0,38 г, 1,07 ммоль) в ТНР (20 мл) при -78°С. Полученный желтый раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали один раз 10 мл ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом (10 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт
- 15 030178
очищали флэш-хроматографией, используя силикагелевую колонку 12 г и градиент 0-10% ЕЮАс в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (179 мг, 54,7%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ 5.84-5.69 (т, 1Н), 4.60-4.37 (т, 2Н), 4.30-4.15 (т, 2Н), 2.89-2.70 (т, 1Н), 2.56-2.33 (т, 2Н), 2.32-2.14 (т, 2Н), 2.07-1.81 (т, 1Н), 1.34-1.22 (т, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-4) δ -225.18 - -225.70 (т, 1Р).
Стадия 6.
В колбу, содержащую этил-1-(фторметил)-4-(((трифторметил)-сульфонил)окси)циклогекс-3енкарбоксилат (0,179 г, 0,53 ммоль), добавляли бис-(пинаколато)дибор (0,143 г, 0,56 ммоль), ацетат калия (0,156 г, 1,59 ммоль) и дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) (0,013 г, 0,016 ммоль). Эту смесь разбавляли диоксаном (8 мл), продували азотом и нагревали до 70°С в течение 5 ч. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом магния. Осушающий агент удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, используя силикагелевую колонку Рсо 12 г и градиент 0-10% ЕЮАс в гексанах. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного, бесцветного масла (91 мг, 54%). МС: т/е 313,20 (М+Н)+, 2,299 мин (метод 4). 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ 6.50 (14, 1=3.9, 2.0 Гц, 1Н), 4.59-4.32 (т, 2Н), 4.23-4.13 (т, 2Н), 2.74-2.52 (т, 1Н), 2.30-2.08 (т, 3Н), 1.98-1.69 (т, 2Н), 1.321.20 (т, 15Н). 19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-4) δ -225.59 - -226.36 (т, 1Р).
Альтернативный способ получения этил-1-(фторметил)-4-оксоциклогексанкарбоксилата
Стадия 1. Получение этил-2-(фторметил)акрилата
Ю-Ду0-/
о
В раствор этил-2-(гидроксиметил)акрилата (5 г, 38,4 ммоль) в ЭСМ (50 мл) добавляли ΌΑδΤ (6,60 мл, 49,9 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Смесь подогревали до 25°С и непрерывно перемешивали в течение еще 3 ч. Реакционную смесь гасили добавлением СН2С12 (20 мл) и насыщенного водного раствора ЫаНСО3 (20 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дважды СН2С12 (20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением остаточного масла, которое использовали на следующей стадии без очистки. 'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) δ 6.49-6.33 (т, 1Н), 6.03-5.87 (т, 1Н), 6.45-5.84 (т, 2Н), 4.27 (ц, 1=7.1 Гц, 2Н), 1.33 (1, 1=7.1 Гц, 3Н). 19Р ЯМР (470 МГц, хлороформ-4) δ -220.33 - -221.86 (т, 1Р).
Стадия 2. Получение этил-1-(фторметил)-4-((триметилсилил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата
Раствор этил-2-(фторметил)акрилата (4,7 г, 35,6 ммоль) и (бута-1,3-диен-2-илокси)триметилсилана (10,12 г, 71,1 ммоль) в толуоле (100 мл) продували азотом, герметично закрывали и нагревали при 150°С в герметизируемом сосуде в течение 48 ч. Полученный бледно-желтый раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ 4.83 (1, 1=3.3 Гц, 1Н), 4.64-4.38 (т, 2Н), 4.25-4.12 (т, 2Н), 2.62-2.48 (т, 1Н), 2.19-1.99 (т, 4Н), 1.93-1.78 (т, 1Н), 1.34-1.22 (т, 3Н), 0.24-0.15 (т, 9Н). 19Р ЯМР (470 МГц, хлороформ-4) δ -224.80 - -225.37 (т, 1Р).
Стадия 3. Получение этил-1-(фторметил)-4-оксоциклогексанкарбоксилата
В раствор этил-1-(фторметил)-4-((триметилсилил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата (9,76 г, 35,6 ммоль) в ТНР (5 мл) добавляли НС1 (0,005н.) (1 мл, 5,00 мкмоль). Полученный раствор перемешивали
- 16 030178
при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл), промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз (5 мл), затем рассолом (10 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией, используя силикагелевую колонку 80 г и градиент 0-25% ЕЮАс в гексанах. Фракцию, содержащую ожидаемый продукт, собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (6,5 г, 90,2%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 4.59-4.42 (т, 2Н), 4.30 (д, 1=7.0 Гц, 2Н), 2.58-2.34 (т, 6Н), 1.88-1.73 (т, 2Н), 1.33 (1, 1=7.2 Гц, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-й) δ -223.54 - -223.99 (т, 1Р).
Получение бензил-1-(фторметил)-4-оксоциклогексанкарбоксилата
Стадия 1. Получение этил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата
Г~\
о, >о
ЕЮ О
В 3-литровую трехгорлую круглодонную колбу помещали этил-4-оксоциклогексанкарбоксилат (100 г, 570 ммоль), этан-1,2-диол (0,159 л, 2849 ммоль), ((18,4К)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан-1ил)-метансульфоновую кислоту (1,324 г, 5,70 ммоль) и сухой толуол (1,2 л). Устанавливали ловушку Дина-Старка и конденсатор, и смесь нагревали до температуры дефлегмации при перемешивании. Несмешиваемый дистиллят собирали в ловушку Дина-Старка и периодически удаляли. Через 28 ч общего времени дефлегмации в сумме 82 мл несмешиваемого дистиллята было извлечено из ловушки Дина-Старка. После охлаждения смеси до приблизительно 40°С в реакционную смесь добавляли нас. ЫаНСО3 (400 мл) при быстром перемешивании. Смесь переносили в делительную воронку, встряхивали, и фазы разделяли. Органический слой промывали водой (4x500 мл), затем 5%-ным ЫаНСО3 (200 мл) и затем рассолом (100 мл). Органическое вещество сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтоватого вязкого масла (118,50 г, выход 97%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 4.15 (д, 1=7.3 Гц, 2Н), 3.96 (5, 4Н), 2.41-2.27 (т, 1Н), 1.96 (й1, 1=8.7, 4.3 Гц, 2Н), 1.89-1.74 (т, 4Н), 1.68-1.49 (т, 2Н), 1.27 (1, 1=7.1 Гц, 3Н). 13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-й) δ 175.2, 108.1, 64.3, 60.3, 41.6, 33.8, 26.3, 14.3.
Стадия 2. Получение этил-8-формил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата
При -78°С в раствор этил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (32,31 г, 151 ммоль) в ТНР (250 мл) добавляли 2М раствор диизопропиламида лития (98 мл, 196 ммоль) в ТНР через канюлю в течение 5 мин. Полученный коричневый раствор перемешивали при -78°С. Через 1 ч холодную баню заменяли ледяной баней, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°С и обрабатывали раствором этилформиата (18,65 мл, 226 ммоль) в ТНР (40 мл), добавляя его по каплям в течение 45 мин. Полученную светло-коричневую реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Холодную баню удаляли, в эту смесь по каплям добавляли насыщенный водный раствор МН4С1 (250 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение
- 17 030178
30 мин. Полученную желтую смесь экстрагировали ЕЮАс (3x300 мл). Объединенную органическую фазу промывали 0,5 н. НС1 (300 мл), затем рассолом, сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали до коричневого вязкого масла. Это неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (750 г силикагеля, ступенчатое элюирование смесью 9:1 гексаны/ЕЮАс и смесью 5:1 гексаны/ЕЮАс) с получением выделенных исходного вещества, то есть этил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8карбоксилата (8,6 г, 40,1 ммоль, выход 26,6%), и целевого продукта, то есть этил-8-формил-1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (20,1 г, 83 ммоль, выход 55,0%), обоих в виде вязкого желтого масла. 'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 9.50 (5, 1Н), 4.17 (ф 1=7.2 Гц, 2Н), 3.94-3.86 (т, 4Н), 2.24-2.09 (т, 2Н), 2.01 (άάά, 1=13.5, 8.3, 5.1 Гц, 2Н), 1.75-1.48 (т, 4Н), 1.23 (1, 1=7.2 Гц, 3Н).
Стадия 3. Получение этил-8-(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата
При 0°С в раствор этил-8-формил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (28,9 г, 119 ммоль) в этаноле (300 мл) добавляли боргидрид натрия (5,30 г, 137 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 0°С. Через 3 ч реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором МН4С1 (200 мл), который добавляли по каплям через капельную воронку. Ледяную баню удаляли, и полученную суспензию обрабатывали медленно Н2О (150 мл). Полученную смесь фильтровали для удаления небольшого количества белого твердого вещества. Жидкий фильтрат концентрировали до удаления большей части органического растворителя, и остаток экстрагировали Е10Ас (4x250 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили над М§§04, фильтровали, концентрировали и сушили при пониженном давлении с получением этил-8-(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (27,7 г, 113 ммоль, выход 95%) в виде прозрачного вязкого масла. Вещество, полученное в результате этого эксперимента, напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. В отдельном эксперименте неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией (δί02, элюирование смесью 3: 1 гексаны:Е10Ас) с получением этил-8-(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата с выходом 91%. 'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 4.18 (ф 1=7,1 Гц, 2Н), 3.98-3.87 (т, 4Н), 3.61 (ά, 1=6.1 Гц, 2Н), 2.23 (Ьг. 5., 1Н), 2.17-2.07 (т, 2Н), 1.72-1.51 (т, 6Н), 1.32-1.20 (т, 3Н).
Стадия 4. Получение бензил-8-(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата
В раствор этил-8-(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (27,6 г, 113 ммоль) в ТНР (150 мл) и МеОН (50 мл) добавляли 3н. водный раствор гидроксида лития (45,2 мл, 136 ммоль), и эту смесь нагревали до 60°С при перемешивании в течение 17 ч. Затем добавляли дополнительное количество 3н. водного раствора гидроксида лития (30,1 мл, 90 ммоль), и смесь нагревали до 60°С в течение еще 14 ч. Реакционную смесь концентрировали и сушили при пониженном давлении с получением остатка, содержащего соответствующий карбоксилат (24,5 г, 107 ммоль), который использовали без дополнительной очистки. К этому остатку в ЭМР (200 мл) добавляли бензилбромид (12,98 мл, 107 ммоль), и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали до примерно половины первоначального объема, разбавляли Е10Ас (250 мл) и промывали 1н. НС1 (200 мл). Водную фазу экстрагировали 3x250 мл Е10Ас. Объединенную органическую фазу промывали Н2О (100 мл), рассолом, сушили над Мд304, фильтровали и концентрировали до светло-желтого вязкого масла. Это неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией (δί02, ступенчатое градиентное элюирование смесью 70:30 гексан:Е10Ас, затем 1:1 гексан:Е10Ас) и сушили при пониженном давлении с получением бензил-8-(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (23,1 г, 71,6 ммоль, выход 63% за 3 стадии). 'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.40-7.28 (т, 5Н), 5.16 (5, 2Н), 3.91 (5, 4Н), 3.64 (5, 2Н), 2.34 (Ьг. 5., 1Н), 2.22-2.12 (т, 2Н), 1.70-1.63 (т, 4Н), 1.62-1.54 (т, 2Н). 13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-ά) δ 175.3, 135.8, 128.5 (5, 2С), 128.1, 127.8, 108.3, 68.5, 66.4, 64.2, 64.1, 48.1, 31.3, 27.9.
Стадия 5. Получение бензил-8-((((трифторметил)сульфонил)окси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата
В круглодонной колбе на 500 мл объединяли бензил-8-(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан8-карбоксилат (14,9 г, 48,6 ммоль) с сухим ЭСМ (250 мл). Раствор охлаждали в бане лед/ацетон до при- 18 030178
близительно -10°С, и в него добавляли пиридин (5,31 мл, 65,7 ммоль), затем по каплям добавляли ТР2О (11,09 мл, 65,7 ммоль) в течение 30 мин. Светло-желтую суспензию перемешивали при 0°С (баня вода со льдом) в течение 1,5 ч. Полученную темно-оранжевую смесь со значительным количеством суспендированных твердых частиц концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который помещали в вакуум для удаления избытка трифторметансульфонового ангидрида, затем остаток растворяли в ЭСМ (150 мл). Смесь фильтровали для удаления значительного количества белого твердого вещества, которое промывали ЭСМ. Фильтрат глубокого красновато-оранжевого цвета концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (330 г силикагеля, элюирование 100%-ным ЭСМ). Фракции продукта объединяли и концентрировали до густого оранжевого масла, которое помещали в глубокий вакуум при перемешивании на ночь. Цвет менялся на сине-зеленый. Таким образом был получен целевой продукт (20,94 г, выход 98%) в виде сине-зеленого вязкого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.48-7.30 (т, 5Н), 5.21 (5, 2Н), 4.53 (5, 2Н), 4.04-3.87 (т, 4Н), 2.30-2.14 (т, 2Н), 1.76-1.56 (т, 6Н). 19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ -74.39 (5, 1Р).
Стадия 6. Получение бензил-8-(фторметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата
В круглодонную колбу на 500 мл в атмосфере азота объединяли бензил-8((((трифторметил)сульфонил)окси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (20,76 г, 47,4 ммоль) с безводным ТНР (150 мл), который вводили через канюлю. В синий раствор добавляли по каплям посредством капельной воронки ТВАР, 1М раствор в ТНР (71,0 мл, 71,0 ммоль), по каплям в течение 15 мин. При добавлении ТВАР смесь немедленно становилась канареечно-желтой.
Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Неочищенную смесь концентрировали до остатка в виде густого масла, которое разбавляли этилацетатом (700 мл) и промывали водой (2x250 мл) и рассолом (100 мл). Органическую фазу сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали до густого желтого остатка. После очистки колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (330 г силикагеля, элюирование с градиентом от 100% гексанов до смеси 2:1 гексаны:ЕЮАс) получили целевой продукт в виде желтого масла (13,73 г, выход 94%). ЖХ/МС: т/е 309,2 (М+Н)+, 1,27 мин (метод 6). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.44-7.31 (т, 5Н), 5.21 (5, 2Н), 4.45 (ά, 1=47.2 Гц, 2Н), 4.01-3.89 (т, 4Н), 2.28-2.16 (т, 2Н), 1.75-1.55 (т, 6Н). 19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ -223.25 (ΐ, 1=46.8 Гц, 1Р).
Стадия 7.
В 2-литровой круглодонной колбе, охлажденной в ледяной бане, объединяли бензил-8-(фторметил)1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (13,72 г, 44,5 ммоль) с ТНР (500 мл), и затем медленно добавляли соляную кислоту, 1,5М водный раствор (534 мл, 801 ммоль) в течение 2 мин. Ледяную баню удаляли, и смесь перемешивали при к.т. в течение 15 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении до удаления органики, и остаток экстрагировали этилацетатом (300 мл). Этилацетатную фазу промывали водой (2x200 мл) и рассолом (50 мл). После концентрирования при пониженном давлении получили целевой продукт (12,13 г, количественный выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС: т/е 265,3 (М+Н)+, 1,19 мин (метод 6). !Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.47-7.32 (т, 5Н), 5.27 (5, 2Н), 4.52 (ά, 1=47.2 Гц, 2Н), 2.57-2.42 (т, 4Н), 2.42-2.31 (т, 2Н), 1.87-1.76 (т, 2Н). 19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ -223.41 (ΐ, 1=46.8 Гц, 1Р).
Способ В.
Стадия 1. Получение бензил-2-(гидроксиметил)акрилата
о
В 1-литровую колбу помещали бензилакрилат (44,6 мл, 292 ммоль), диоксан (290 мл), 1,4диазабицикло[2.2.2]октан (32,7 г, 292 ммоль) и воду (270 мл). Эту смесь энергично перемешивали при к.т. до образования эмульсии. В смесь при перемешивании добавляли водный раствор формальдегида (37%, 23,9 мл, 321 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 14 ч при к.т. Неочищенную реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (3x150 мл). Органические слои отделяли, объединяли и промывали смесью 50:50 насыщенного водного раствора хлорида аммония и НС1 (0,2 н.). После выпаривания и концентрирования при пониженном давлении (2 см Нд) при 45°С получили 49,1 г свободно текущего сиропа. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, градиентно элюируя смесью ЕЮАс/гексаны, с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного бесцветного сиропа
- 19 030178
(27 г, 141 ммоль, 48%). ЖХ/МС: т/е 193,05 (М+Н)+, 1,78 мин (метод 1). 1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-Д) δ 7.50-7.30 (т, 5Η), 6.34 (5, 1Η), 5.89 (5, 1Н), 5.25 (5, 2Н), 4.38 (Д, >6.4 Гц, 2Н), 2.20 (ΐ, ΐ=6.6 Гц, 1Н); 13С ЯМР (126 МГц, хлороформ-Д) δ 166.1, 139.3, 135.7, 128.7, 128.4, 128.2, 126.2, 66.6, 62.7.
Стадия 2. Получение бензил-2-(фторметил)акрилата
о
Бензил-2-(гидроксиметил)акрилат (13,7 г, 71,3 ммоль) растворяли в сухом метиленхлориде (100 мл) под азотом, и эту смесь охлаждали при -78°С. В этот раствор при перемешивании и с использованием полиэтиленовой пипетки добавляли трифторид диэтиламиносеры (ΌΑδΤ, 13,0 мл, 98 ммоль) 4 порциями за период времени 5 мин. Образовался бледно-оранжевый раствор. Сразу после окончания добавления баню с сухим льдом удаляли, и температуру реакции поднимали до к.т. Перемешивание продолжали при к.т. в течение в сумме 4 ч. Реакционную смесь переносили по каплям в охлажденную (~4°С) смесь 50:50 насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и воды. Сразу после того, как вся неочищенная реакционная смесь была перенесена, ее экстрагировали ВНТ-стабилизированным диэтиловым эфиром (3x150 мл). Органические слои объединяли и промывали один раз водой (50 мл). Растворитель из органической фазы удаляли при пониженном давлении при температуре несколько ниже температуры окружающей среды (~15°С) до постоянной массы (14,2 г, колич.). Неочищенное вещество немедленно использовали на следующей стадии. 1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-Д) δ 7.44-7.34 (т, 5Н), 6.49-6.43 (т, 1Н), 5.99 (ДГ, >2.8, 1.5 Гц, 1Н), 5.26 (5, 2Η), 5.13 (Д, Д=46.5 Гц, 2Н); 19Р ЯМР (470 МГц, хлороформ-Д) δ -220.91 (ΐ, >46.2 Гц).
Стадия 3. Получение бензил-1-(фторметил)-4-((триметилсилил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата
В герметизируемый сосуд для проведения реакций под давлением на 500 мл добавляли неочищенное исходное вещество бензил-2-(фторметил)акрилат (14,2 г, 73,1 ммоль) и (бета-1,3-диен-2илокси)триметилсилан (§1§ша Л1Дг1ск. это вещество использовали в том виде, в котором оно поставляется, 18,73 г, 132 ммоль) в толуоле (200 мл). Сосуд вакуумировали до 80 мкм Η§ при -78°С, затем продували азотом. Этот процесс повторяли дважды. Колбу герметично закрывали и нагревали до к.т., после чего ее опускали в масляную баню при 125°С на 22 ч. Смесь оставляли охлаждаться до к.т. Небольшую аликвоту (25 мкл) отбирали из неочищенной реакционной смеси и сушили в вакууме при к.т. для ЯМРанализов, 1Н и 19Р. Результаты ЯМР соответствовали образованию указанного в заголовке соединения и небольшого количества соответствующего региоизомера по Дильсу-Альдеру. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) δ 7.43-7.29 (т, 5Н), 5.18 (5, 2Н), 4.80 (Д, Д=3.0 Гц, 1Н), 4.52 (Дд, Д=46.9, 8.4 Гц, 2Н), 2.65-2.49 (т, 1Н), 2.21-2.00 (т, 4Н), 1.92-1.78 (т, 1Н), 0.24-0.12 (т, 9Н); 19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-Д) δ -224.76 (ΐ, ΐ=47.7 Гц, 1Р) и неосновной 19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-Д) δ -225.20 (ΐ, >46.8 Гц, 0.06Р). Неочищенное вещество упаривали и сушили под вакуумом (20 мкм Η§) при ~35°С до постоянной массы (24,6 г, колич.). Неочищенное вещество использовали на следующей стадии как есть без дополнительной очистки.
Стадия 4.
Неочищенное вещество с предыдущей стадии (24,6 г, 73 ммоль) растворяли в ΤΗΡ (200 мл) при к.т. до образования прозрачного раствора. Добавляли 1н. водный раствор ΗΟ (2 мл, 2 ммоль) и воду (4 мл). Прозрачный раствор перемешивали при к.т. в течение в сумме 16 ч. Неочищенную реакционную смесь гасили 150 мл смеси 50:50 насыщенного водного бикарбоната аммония натрия и воды. Органический слой экстрагировали ΕΐΟΑс (3x75 мл). Органические слои объединяли и упаривали досуха с получением 18,8 г густого сиропа. Этот неочищенный остаток очищали, используя 330 г силикагелевую колонку и элюируя градиентно смесью от 0 до 25% об./об. этилацетата в гексанах в ~25 колоночных объемах с получением указанного в заголовке соединения (15,6 г, 81,0%). ЖХ/МС: т/е 265,15 (М+Н)+, 1,60 мин (метод 3). !Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) δ 7.50-7.30 (т, 5Н), 5.26 (5, 2Н), 4.43 (Д, Д=46.9 Гц, 2Н), 2.54-2.29 (т, 6Н), 1.90-1.71 (т, 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-Д) δ -223.47 (ΐ, >46.8 Гц, 1Р).
Получение (К)бензил-1-(фторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилата и (§)бензил-1-(фторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилата
- 20 030178
Стадия 1. Получение бензил-1-(фторметил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3енкарбоксилата
ВпО о
В круглодонной колбе на 500 мл объединяли бензил-1-(фторметил)-4-оксоциклогексанкарбоксилат (12,65 г, 47,9 ммоль) и Х,Ы-бис-(трифторметилсульфонил)анилин (18,81 г, 52,7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (250 мл). Раствор охлаждали до -78°С в бане сухой лед/ацетон. В этот холодный раствор добавляли по каплям гексаметилдисилазид калия, 0,5М в толуоле (105 мл, 52,7 ммоль) в течение 30 мин. Смесь перемешивали при -78°С в течение в сумме 2,5 ч и затем вынимали из охлаждающей бани и перемешивали в течение еще 20 мин при к.т. Смесь помещали назад в баню при -78°С, и в нее добавляли при перемешивании 125 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную суспензию удаляли из охлаждающей бани и оставляли доходить до к.т. при перемешивании. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя, затем в эту смесь добавляли этилацетат (600 мл) и воду (300 мл), смесь встряхивали, и фазы разделяли. Органический слой промывали водой (2x200 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением в остатке желто-оранжевого масла. Этот неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (800 г силикагеля, элюирование изократическое смесью 3:2 гексаны:ЭСМ). Фракции продукта объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (17,43 г, выход 92%) в виде очень светло-желтого масла. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ 7.43-7.31 (т, 5Н), 5.78 (Ьг. 5., 1Н), 5.26-5.15 (т, 2Н), 4.52 (4т, 1=46.7 Гц, 2Н), 2.78 (4, 1=16.9 Гц, 1Н), 2.52-2.33 (т, 2Н), 2.33-2.17 (т, 2Н), 1.94 (4ΐ, 1=13.8, 6.9 Гц, 1Н). 19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-4) δ -73.88 (5, 1Р), -225.02 (ΐ, 1=46.8 Гц, 1Р).
Стадия 2. Получение бензил-1-(фторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)циклогекс-3 -енкарбоксилата
В круглодонной колбе на 500 мл объединяли бензил-1-(фторметил)-4(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилат (17,42 г, 44,0 ммоль), ацетат калия (0,030 г, 0,307 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (11,72 г, 46,1 ммоль), дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) (3,03 мг, 3,69 мкмоль) и безводный диоксан (200 мл). Колбу помещали в атмосферу азота и нагревали до 70°С. Через 5 ч смесь оставляли охлаждаться до к.т. и стоять в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный темно-красный остаток разбавляли этилацетатом (600 мл) и водой (300 мл). Смесь встряхивали, и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (250 мл) и затем рассолом (100 мл). Органическую фазу сушили над безводным Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до темнокрасного вязкого масла. После очистки неочищенной смеси колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (800 г силикагеля; ступенчатое элюирование смесью 1:3 гексаны:ЭСМ в объеме 4 л, затем 100% ЭСМ в объеме 5 л; 2 г вещества из смешанных фракций после первой очистки снова очищали на 80 г силикагеля, элюируя градиентно от 100% гексанов до 100% ЭСМ) с получением целевого продукта в виде бесцветного густого масла (13,06 г, выход 79,4%). ЖХ/МС: т/е 375,3 (М+Н)+, 1,52 мин (метод 6). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ 7.44-7.30 (т, 5Н), 6.54 (Ьг. 5., 1Н), 5.25-5.11 (т, 2Н), 4.51 (4т, 1=47.4 Гц,
- 21 030178
2Н), 2.67 (ά, 1=19.3 Гц, 1Н), 2.29-2.10 (т, 3Н), 2.02-1.89 (т, 1Н), 1.86-1.74 (т, 1Н), 1.28 (5, 12Н). 19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ -225.62 (1, 1=45.1 Гц, 1Р).
Стадия 3.
Рацемический бензил-1-(фторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилат (11,15 г, 0,0298 ммоль) очищали сверхкритической флюидной хроматографией (СФХ, метод 1) с получением отдельных индивидуальных изомеров указанного в заголовке соединения:
(К)-бензил-1-(фторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилат. Этот изомер первым элюировался в результате СФХ хирального разделения. Продукт был выделен в виде желтого масла (5,45 г, СФХ выход 98%, хиральная чистота 99,2%). 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.42-7.30 (т, 5Н), 6.54 (Ьг. 5., 1Н), 5.24-5.12 (т, 2Н), 4.51 (йт, 1=47.2 Гц, 2Н), 2.67 (ά, 1=19.3 Гц, 1Н), 2.27-2.10 (т, 3Н), 2.00-1.90 (т, 1Н), 1.85-1.75 (т, 1Н), 1.28 (5, 12Н). 19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ -225.62 (1, 1=46.8 Гц, 1Р).
(К)-бензил-1-(фторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилат. Этот изомер вторым элюировался в результате СФХ хирального разделения. Продукт был выделен в виде желтого масла (4,94 г, СФХ выход 89%, хиральная чистота 99,3%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.43-7.31 (т, 5Н), 6.54 (Ьг. 5., 1Н), 5.24-5.13 (т, 2Н), 4.52 (бт, 1=47.2 Гц, 2Н), 2.68 (ά, 1=19.3 Гц, 1Н), 2.27-2.10 (т, 3Н), 2.01-1.90 (т, 1Н), 1.85-1.75 (т, 1Н), 1.28 (5, 12Н). 19Р ЯМР (376 МГц, хлороформά) δ -225.61 (1, 1=48.6 Гц, 1Р).
Вспомогательный пример 1. Получение диастереомерной (1К)- и (1§)-1-(фторметил)-4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК, 13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а] хризен-9-ил)циклогекс-3 -енкарбоновой кислоты
Стадия 1. Получение этил-1-(фторметил)-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата.
Смесь (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил-трифторметансульфоната (240 мг, 0,321 ммоль) (полученного как описано в ΥΘ 2013123019), рацемического этил-1-(фторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (91 мг, 0,291 ммоль), гидрата карбоната натрия (108 мг, 0,874 ммоль) и Ρά(Ρ1ι3,Ρ).·ι (20,21 мг, 0,017 ммоль) растворяли в диоксане (4 мл) под азотом. Образовался оранжевый раствор, который после добавления воды (1 мл) превратился в бледно-желтую суспензию. Эту смесь охлаждали до -78°С, и выполняли циклы вакуумирования/продувки 3 раза. Колбу погружали в масляную баню и нагревали при 85°С в течение в сумме двух часов. Полученную черную суспензию разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (30 мл). Органическую фазу собирали и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с получением белого твердого вещества (180 мг, 79%). МС: т/е 783,47 (М+Н)+, 2,36 мин (метод 1) Й ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5.32 (ά, 1=3.5 Гц, 1Н), 5.18 (ά, 1=5.5 Гц, 1Н), 4.75 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.62 (5, 1Н), 4.58-4.37 (т, 2Н), 4.25-4.15 (т, 2Н), 3.24-2.41 (т, 14Н), 2.27-1.76 (т, 20Н), 1.70 (5, 3Н), 1.64-1.31 (т, 13Н), 1.10-1.04 (т, 5Н), 1.00-0.88 (т, 8Н), 0.85 (5, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ -225.42 (5, 1Р).
Стадия 2.
ЫаОН (1н., 2 мл, 2,0 ммоль) добавляли в раствор этил-1-(фторметил)-4((1В.3а5>.5аР.5ЬВ.7аР. 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (180 мг, 0,230 ммоль) в 1,4-диоксане
- 22 030178
(4 мл) и МеОН (2 мл). Эту смесь перемешивали при 66°С в течение 2 ч, при этом образовался прозрачный раствор. Эту неочищенную реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (ХЪгЛде ОВЪ преп., защита, КР С18 19x100 мм) (МеСЫ/Н2О/АсОНН4) с получением 1-(фторметил)-4((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК, 11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (29 мг, 16,7%). МС: т/е 755,50 (М+Н)+, 2,548 мин (метод 4) 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5.34 (Ъг. 5., 1Н), 5.19 (Ъг. 5., 1Н), 4.74 (Ъг. 5., 1Н), 4.61-4.49 (т, 3Н), 3.18 (ά, 1=10.5 Гц, 2Н), 2.97-2.40 (т, 12Н), 2.35-1.78 (т, 14Н), 1.73-1.60 (т, 6Н), 1.58-1.17 (т, 11Н), 1.13 (Ъг. 5., 3Н), 1.08 (т, 4Н), 1.01-0.90 (т, 8Н), 0.86 (Ъг. 5., 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ -217.84 - -231.26 (т, 1Р).
Пример 2. Получение диастереомерной (1К)- и (1§)-4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5, 5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(фторметил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты
Стадия 1. Получение этил-4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а, 8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(фторметил)циклогекс-3енкарбоксилата.
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 82% по методике, описанной выше для получения этил-1-(фторметил)-4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ, 6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата, используя в качестве реагента (1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а, 8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил-трифторметансульфонат (полученный как описано в \УО 2013123019) вместо (1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ, 6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил-трифторметансульфоната. МС: т/е 755,55 (М+Н)+, 2,706 мин (метод 4) 'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5.32 (ά, 1=3.5 Гц, 1Н), 5.18 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 4.73 (ά, 1=1.8 Гц, 1Н), 4.66-4.58 (т, 1Н), 4.56-4.39 (т, 2Н), 4.26-4.15 (т, 2Н), 3.172.92 (т, 8Н), 2.83-2.45 (т, 6Н), 2.22-2.05 (т, 3Н), 2.03-1.72 (т, 5Н), 1.69 (5, 3Н), 1.65-1.26 (т, 16Н), 1.23 (Ъг. 5, 3Н), 1.18-1.02 (т, 7Н), 1.01-0.89 (т, 8Н), 0.86 (5, 3Н), 19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ -225.41 (5, 1Р).
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 11,5% по методике, описанной выше для стадии 2, используя в качестве реагента этил-4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК, 13ЪК)-3а-((2(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6, 7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(фторметил)циклогекс-3енкарбоксилат вместо этил-1-(фторметил)-4-((1 К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ, 6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата. МС: т/е 727,55 (М+Н)+, 2,527 мин (метод 4) 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5.34 (Ъг. 5., 1Н), 5.18 (Ъг. 5, 1Н), 4.76 (Ъг. 5., 1Н), 4.64-4.56 (т, 2Н), 4.48 (Ъг. 5., 1Н), 3.26-2.94 (т, 8Н), 2.90-2.38 (т, 6Н), 2.321.77 (т, 10Н), 1.70 (т, 6Н), 1.61-1.17 (т, 12Н), 1.15-1.03 (т, 6Н), 1.01-0.91 (т, 8Н), 0.87 (Ъг. 5., 3Н), 19Р ЯМР (470 МГц, хлороформ-ά) δ -225.02 (Ъг. 5., 1Р).
Получение соединений примеров 2а и 2Ъ.
ВЭЖХ-разделение соединения примера 2 на (8)-4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а- 23 030178
((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а, 5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(фторметил)циклогекс-3-енкарбоновую кислоту (пример 2а) и (К)-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6, 7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(фторметил)циклогекс-3енкарбоновую кислоту (пример 2Ь)
Два диастереоизомера разделяли, используя препаративную ВЭЖХ (метод 17). Продукт, который элюировался первым, был идентифицирован как (8)-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а, 5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(фторметил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота (пример 2а) (белое твердое вещество, 7 мг, 33%) МС т/е 727,55 (М+Н)+, 2,650 мин (метод 4) !Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 5.35 (Ьг к , 1Н), 5.27-5.15 (т, 1Н), 4.87-4.80 (т, 1Н), 4.73 (Ьг к, 1Н), 4.62-4.37 (т, 2Н), 3.29-3.17 (т, 8Н), 3.16-3.05 (т, 3Н), 3.02-2.86 (т, 1Н), 2.80 (1б, 1=110, 55 Гц, 1Н), 2.63-2.46 (т, 1Н), 2.36-1.80 (т, 12Н), 1.76 (Ьг к, 3Н), 1.75-1.29 (т, 15Н), 1.20 (к, 3Н), 1.13 (к, 3Н), 1.00 (к, 3Н), 0.98 (к, 3Н), 0.95 (к, 3Н) 19Ρ ЯМР (376 МГц, метанол-б4) δ -227.04 (к, 1Ρ).
Выделенное соединение, которое элюировалось вторым, было идентифицировано как (Κ)-4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8, 11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)-1-(фторметил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота (пример 2Ь) (белое твердое вещество, 7 мг, 33%) МС т/е 727,55 (М+Н)+, 2,644 мин (метод 4) 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 5.36 (Ьг к , 1Н), 5.22 (б, 1=45 Гц, 1Н), 4.88-4.81 (т, 1Η), 4.78-4.68 (т, 1Η), 4.64-4.36 (т, 2Η), 3.30-3.15 (т, 8Η), 3.17-3.03 (т,3Ц), 2.99-2.88 (т, 1Η), 2.86-2.72 (т, 1Η), 2.63-2.50 (т, 1Η), 2.37-1.97 (т, 8Η), 1.92-1.80 (т, 4Η), 1.78 (к, 3Н), 1.74-1.28 (т, 15Η), 1.22-1.19 (т, 3Η), 1.15-1.11 (т, 3Η), 0.99 (Ьг. к., 3Η), 0.97 (к, 3Η), 0.950.92 (т, 3Η). 19Ρ ЯМР (376 МГц, метанол-б4) δ -227.05 (Ьг. к., 1Ρ).
Альтернативные способы получения соединения примера 2Ь.
Способ А. (К)-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13, 13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(фторметил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота с использованием хирального (К)-бензил-1-(фторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)циклогекс-3 -енкарбоксилата
Стадия 1. Получение (К)-бензил-4-((1 К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(фторметил)циклогекс-3енкарбоксилата.
Смесь (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)- 24 030178
5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил-трифторметансульфоната (1,75 г, 2,434 ммоль), (К)-бензил-1(фторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (1,00 г, 2,68 ммоль), №2СО3.Н2О (0,91 г, 7,30 ммоль) и Ρ6(ΡΗ3Ρ)4 (0,17 г, 0,15 ммоль) в диоксане (40 мл) и воде (10,00 мл) под Ν2 охлаждали до -78°С. Раствор превращался в твердое вещество. Выполняли циклы вакуумирования/продувки Ν2 три раза. Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Цвет изменялся на темнокоричневатый. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали ΕιΟΑο (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над Να2δΟ.4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя смесью 0-35% ΕίΟΑο/гексан, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (1,12 г, 56%). 'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ 7.39-7.30 (т, 5Н), 5.32 (5, 1Н), 5.22-5.14 (т, 2Н), 5.11 (б, 6=5.0 Гц, 1Н), 4.71 (5, 1Н), 4.60 (5, 1Н), 4.60-4.45 (т, 2Н), 3.13-2.98 (т, 8Н), 2.72-2.54 (т, 5Н), 2.51-2.43 (т, 1Н), 2.23-1.00 (т, 27Н), 1.69 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н), 0.87 (5, 3Н), 0.85 (5, 3Н). 13С ЯМР (126 МГц, хлороформ-б) δ 174.30, 150.72, 147.90, 139.10, 135.94, 128.52, 128.13, 127.97, 121.41, 121.30, 109.41, 87.60, 86.21, 66.62, 62.72,
57.21, 52.91, 51.29, 51.00, 49.71, 49.39, 47.38, 45.84, 45.70, 41.98, 41.64, 40.64, 38.71, 37.46, 36.80, 36.09,
34.14, 33.61, 30.05, 29.74, 29.18, 29.14, 29.06, 28.66, 26.79, 26.43, 26.39, 25.24, 21.52, 21.36, 19.66, 19.56,
16.30, 16.04, 14.34. 19Ρ ЯМР (470 МГц, хлороформ-б) δ -225.09 (ί, 1=47.3 Гц, 1Ρ). Μδ т/е 817,50 (М+Н)+,
2.32 мин (метод 5).
Стадия 2.
Раствор (Κ)-бензил-4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13, 13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(фторметил)циклогекс-3-енкарбоксилата (2,3 г, 2,81 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) и Н2О (30 мл) охлаждали в ледяной бане и добавляли 1н. NаΟΗ (28 мл, 28 ммоль). Полученную мутную смесь подогревали до к.т., затем перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и затем помещали в ледяную баню, после чего нейтрализовали добавлением 0,5 н. НС1. Смесь перемешивали в течение ночи. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием, промывали МеОН-Н2О и сушили под вакуумом. Твердое вещество растворяли в ΜеСN (80 мл) и диоксане (20 мл) и добавляли по каплям 6н. НС1 (50 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием, промывали ΜеСN и сушили под вакуумом с получением (Κ)-бензил-4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,
11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(фторметил)циклогекс-3-енкарбоксилата в виде бис-НС1-соли (1,95 г, 90%). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 5.34 (5, 1Н), 5.20 (бб, 1=6.1, 1.6 Гц, 1Н), 4.87 (5, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 4.58-4.39 (т, 2Н), 3.45-3.11 (т, 12Н), 2.87 (1б, 1=11.0, 5.5 Гц, 1Н), 2.55 (б, 1=16.6 Гц, 1Н), 2.34-1.08 (т, 27Н), 1.77 (5, 3Н), 1.19 (5, 3Н), 1.11 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н). 13С ЯМР (126 МГц, метанол-б4) δ 178.20, 149.71, 149.37, 140.47, 123.31, 122.51, 112.28, 89.36, 87.98,
73.56, 54.52, 51.90, 50.64, 50.43, 49.82, 47.03, 46.91, 46.76, 43.44, 42.95, 42.13, 40.78, 38.87, 38.77, 37.41, 34.96, 33.19, 30.55, 30.46, 30.42, 30.38, 29.37, 27.91, 27.72, 27.67, 27.54, 26.53, 22.26, 20.82, 19.41, 17.33, 17.09, 14.85. 19Ρ ЯМР (470 МГц, метанол-б4) δ -227.03 (5, 1Ρ). Μδ т/е 727,45 (М+Н)+, 2,55 мин (метод 4).
Способ В.
Стадия 1. Получение (Κ)-бензил-4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а, 8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(фторметил)циклогекс-3енкарбоксилата.
- 25 030178
В колбу, содержащую (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил-трифторметансульфонат (8,9 г, 15,96 ммоль), (К)-бензил-1-(фторметил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилат (6,57 г, 17,55 ммоль) и трехосновный фосфат калия (10,16 г, 47,9 ммоль), добавляли прекатализатор Бухвальда второго поколения Хр1о8 (0,313 г, 0,399 ммоль). Смесь разбавляли ΤΗΡ (50 мл) и водой (10 мл), продували азотом и затем нагревали до 50°С в течение 22 ч. Смесь охлаждали до к.т., частично концентрировали, разбавляли водой (150 мл), экстрагировали этилацетатом (3x150 мл) (некоторое количество твердого вещества было замечено между слоями после первой экстракции, поэтому добавляли избыток этилацетата, чтобы обеспечить растворение продукта), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, используя градиент 0-10% метанола в дихлорметане и 220 г силикагелевую колонку. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтого твердого вещества с незначительным количеством примеси, которое переносили на следующую стадию.
Стадия 2.
В герметизируемую колбу, содержащую (К)-бензил-4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК, 13ЬК)3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(фторметил)циклогекс-3-енкарбоксилат (10,5 г, 16,0 ммоль), добавляли трехосновный фосфат калия (13,59 г, 64,0 ммоль), йодид калия (3,99 г, 24,01 ммоль) и 4-(2-хлорэтил)тиоморфолина 1,1-диоксид-НС1 (9,37 г, 40,0 ммоль). Эту смесь разбавляли ацетонитрилом (200 мл), продували азотом, герметично закрывали и нагревали до 100°С. После нагревания смеси в течение 16 ч ее охлаждали до к.т., переносили в круглодонную колбу, используя дихлорметан, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл, затем 2x150 мл). Органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией, используя градиент 0-6% метанола в дихлорметане и силикагелевую колонку 330 г. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта вместе с другими примесями в виде густого красного масла. Остаток растворяли в ацетонитриле, разделяли на три фракции и повторно очищали, используя градиент от 25-100% А до В (А=9:1 вода:ацетонитрил с добавлением 0,1% ΤΡΑ, В=1:9 вода:ацетонитрил с добавлением 0,1% ΤΡΑ) и С18 колонку 275 г. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением ΤΡΑ соли продукта. Менее чистые фракции объединяли и концентрировали, затем снова очищали, используя тот же обращенно-фазный метод, описанный выше. Продукт в форме ΤΡΑ соли разбавляли нас. водн. NаΗСΟз (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном (150 мл, затем 3x75 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (7,52 г, 9,2 ммоль, выход 57,5% за две стадии) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3.
В раствор (К)-бензил-4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(фторметил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,6 г, 0,734 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и метаноле (2 мл) добавляли ΝαΟΗ (1н.) (2,94 мл, 2,94 ммоль). Эту смесь нагревали до 60°С в течение 2,5 ч, затем охлаждали до к.т.
Стадия 4.
1н. НС1 раствор (5 мл, 5,00 ммоль) добавляли в эту смесь, и ее частично концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не начало образовываться твердое вещество, затем смесь помещали в холодильник на ночь.
Твердое вещество, которое образовалось, собирали фильтрованием и промывали водой с получением НС1-соли (К)-бензил-4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12, 13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(фторметил)циклогекс-3 -енкарбоксилата (0,55 г, 0,706 ммоль, выход 96%) в виде белого твердого вещества. Новые аналитические данные для указанного в заголовке соединения соответствовали данным, ранее полученным для того же соединения, полученного другими способами.
Анализ культуры клеток ВИЧ.
Клетки МТ-2 и клетки 293Т были предоставлены ΝΙΗ ΑΙΌδ Ке8еагс1 аиб КеГегепсе Кеадеи! Ргодгат (Программа по референсным реагентам и исследованиям СПИД Национального института здравоохранения). Клетки МТ-2 размножали в среде ΚΡΜΙ 1640, дополненной 10% термически инактивированной сыворотки плода коровы, 100 мкг/мл пенициллина С и до 100 ед./мл стрептомицина. Клетки 293Т размножали в среде ΌΜΕΜ, дополненной 10% термически инактивированной сыворотки плода коровы (ΡΒδ), 100 мкг/мл пенициллина С и до 100 ед./мл стрептомицина. Провирусный ДНК клон ΝΌ4-3 был
- 26 030178
предоставлен Ы1Н АГО8 Кезеагсй апй КеГегепсе Кеадеп! Ргодгат. Рекомбинантный вирус ЫЬ4-3, в котором участок гена пеГ из ΝΣ4-3 был заменен геном люциферазы КепШа, использовали в качестве референсного вируса. Кроме того, остаток Оад Р373 превращали в Р3738. Кратко, рекомбинантный вирус был получен в результате трансфекции измененного провирусного клона ΝΣ4^. Трансфекции осуществляли в клетках 293Т, используя ЫроГеСАМТЫЕ РШ8 от 1пуШодеп (Саг1зЪай, СА), согласно инструкции производителя. Вирус титровали в клетках МТ-2, используя активность фермента люциферазы в качестве маркера. Люциферазу количественно определяли с использованием набора 1)иа1 ЕисЛегазе от Рготеда (МаФзоп, Ш1) с модификациями протокола производителя. Разведенный раствор для пассивного лизиса предварительно смешивали с ресуспендированным реагентом для анализа люциферазы и ресуспендированным субстратом 81ор & О1о (соотношение 2:1:1). 50 мкл этой смеси добавляли в каждую аспирированную лунку на аналитических планшетах, и активность люциферазы немедленно измеряли на Ша11ас ТпЬих (РегктЕ1тег). Противовирусную активность ингибиторов по отношению к рекомбинантному вирусу количественно определяли путем измерения активности люциферазы в клетках, инфицированных в течение 4-5 суток ΝΣΚ1^ рекомбинантами, в присутствии последовательных разведений ингибитора. Данные по ЕС50 для соединений представлены в табл. 1 ниже.
Определение ЕС50 в отношении ШТ, ЕС50 в отношении А364У и ЕС50 в отношении 92ИО029 вирусов.
ШТ означает вирус ВИЧ дикого типа.
ВИЧ-1 Ж^3, экспрессирующий ген люциферазы КепШа, превращали в дад А364У вирус посредством сайт-направленного мутагенеза. А364У представляет собой сайт-направленный мутант.
ВИЧ-1 92ИО029 был предоставлен ΝΙΉ (номер по каталогу: 1650). Это подтип А Оад и подтип А Епу, Х4 (8Ι) вирус из Уганды. Ссылка: ШНО ЖТуогк Гог Н1У 1зо1айоп апй СНагас1еп2айоп. АГО8 Кез Нит Кейоуиизез 10:1359, 1994. Оад/Рг область из 92ИО029 использовали для замены таковой в вирусе ВИЧ-1 Ж^3, экспрессирующем ген люциферазы КепШа.
Оба рекомбинантных вируса использовали, как описано выше, в анализе культуры клеток ВИЧ в отношении вируса ΝΣ4^. Данные по ЕС50 ШТ, ЕС50 А364У и ЕС50 92ИО029 для соединений представлены в табл. 1 и 2.
Данные в табл. 2 были получены с вводимым количеством вирусов в 3 раза выше, чем для данных для нормального скрининга, приведенных в табл. 1.
Таблица 1
| Пример № | Структура | νντ (ес50, мкМ) | А364У (ес50, мМ) | 921ΙΘ029 Клад Τ3323Λ/36 2ΙΛ/370Α (ЕС5о, мкМ) |
| 2 | г | 0,00129 | 0,0847 | 0,00461 |
| 2а | , Г11н | 0,00198 | 0,160 | 0,00706 |
| 2Ь | =( О г | 0,00148 | 0,201 | 0,00618 |
Сравнительные данные.
Для данного аспекта сравнительные соединения А и В (которые были указаны и описаны в И8 20130210787 и ШО 2013/123019), а также соединение 2 как часть данного изобретения были получены в виде смеси 1-(К)- и 1-(8)-диастереомеров, и была произведена оценка их эффективности против ШТ, устойчивого вируса А364У и вируса 92ИО029 клада А. Соединение А продемонстрировало хорошую эффективность против ШТ, но было примерно в 7 раз и более чем в 100 раз менее эффективным, чем соединение 2, против А364У и 92ИС029 соответственно. Соединение В имело сравнимую эффективность против ШТ по сравнению с соединением 2. Однако соединение В было в 6 раз менее эффективным, чем соединение 2, против остальных двух вирусов (А364У и 92ИС029). Оценивали также фармакокинетиче- 27 030178
ские свойства выбранных соединений на крысах (где показано). Результаты представлены в табл. 2 ниже. Соединение 2 имело лучший профиль (ЕС50 УТ+ЕСУг, А364У+ЕС5092ЦСО29) по сравнению с соединениями А и В. Поэтому индивидуальные диастереомеры соединение 2а и соединение 2Ь были разделены и/или были синтезированы по отдельности для их оценки. Эффективность/РК (фармакокинетика) индивидуальных диастереомеров (соединений 2а и 2Ь) также были сравнимыми с наблюдаемыми в случае смеси диастереоизомеров (соединение 2). Следовательно, соединения 2а и 2Ь также были жизнеспособными соединениями. Поскольку развитие устойчивости вируса к любому антиретровирусному лекарственному средству может создавать значительную проблему при лечении ВИЧ-1 инфекции, те соединения, которые имеют наилучший профиль эффективности как против форм вируса ВИЧ-1 дикого типа, так и мутантных форм часто являются превосходными кандидатами для разработки лекарственных средств
Таблица 2
| Соединение | ес50 \¥Т (мкМ) | ес50 Α364ν (мкМ) | ес50 921X3029 (мкМ) | Крысы дис (нМ*ч) |
| А | 0,004 | 1,5 | 0,61 | (не тестировали) |
| В | 0,002 | 1,3 | 0,03 | 6,457 |
| 2 | 0,002 | 0,21 | 0,005 | 7,933 |
| 2а | 0,002 | 0,78 | 0,02 | 7,032 |
| 2Ь | 0,003 | 0,17 | 0,001 | 7,394 |
АПС - площадь под кривой.
Исследования фармакокинетики на крысах.
Для РО (пероральных) фармакокинетических исследований соединений на крысах каждое соединение растворяли в смеси РЕС-400/этанол (90/10) в виде раствора.
Крыса.
Использовали самцов крыс Зрга§ие-Ба^1еу (300-350 г, НПНор ЬаЬ Ашта1з, 1пс., Зсойзйа1е, РА) с канюлями, имплантированными в яремную вену. В РО фармакокинетических исследованиях крысы голодали в течение ночи. Образцы крови по 0,3 мл собирали из яремной вены в ЕБТА-содержащие микропробирки (Вес1оп Бюктзоп, РгапкЛп Ьакез, N1) и центрифугировали для отделения плазмы.
В РО исследовании тестируемых соединений крысы (п=3) получали пероральную дозу 5 мг/кг указанного соединения. Серийные образцы крови собирали перед введением доз и через 15, 30, 45, 60, 120, 240, 360, 480 и 1440 мин после введения доз.
Количественное определение соединений в плазме.
Аликвоты образцов плазмы, взятых у крыс для исследований, подготавливали для анализа путем осаждения белков плазмы двумя объемами ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт подобного соединения. Полученные надосадочные жидкости отделяли от осаждеииых белков центрифугированием в течение 10 мин и переносили в виалы устройства для автоматического ввода проб. Образцы либо подготавливали вручную, либо с использованием автоматизированного жидкостного манипулятора Тош1ес. Аликвоту 5 мкл вводили для анализа.
ВЭЖХ-система состояла из двух насосов ЗНннай/н БС10АБ (СоЫтЫа, МБ), устройства для автоматического ввода проб ЗНннай/н З1Б-НТС (СоЫтЫа, МБ) и колоночного отделения 11е\с1еИ Раскагй Зепез 1100 (Ра1о АНо, СА). Колонку УМС Рго С18 (2,0x50 мм, размер частиц 3 мкм, Жа1егз Со., МИГогй, МА) поддерживали при температуре 60°С, и скорость потока составляла 0,3 мл/мин. Подвижная фаза
- 28 030178
состояла из 10 мМ формиата аммония и 0,1% муравьиной кислоты в воде (А) и 100% 10 мМ формиата аммония и 0,1% муравьиной кислоты в метаноле (В). Начальная подвижная фаза композиция представляла собой 95% А. После ввода образца подвижную фазу изменяли до смеси 15% А/85% В за 2 мин и выдерживали в этом составе в течение еще 1 мин. Подвижную фазу затем возвращали к первоначальным условиям, и колонку повторно уравновешивали в течение 1 мин. Общее время анализа составляло 4 мин.
ВЭЖХ была сопряжена с М1сгота88 Циайго ЬС. Азот ультравысокой чистоты использовали в качестве распыляющего и десольватирующего газа при скоростях потока 100 л/ч для распыления и 1100 л/ч для десольватации. Температура десольватации была равна 300°С, и температура источника была равна 150°С. Для сбора данных использовали мониторинг селективных реакций (§КМ). Ионы, представляющие вид (М+Н)+, для соединения и внутреннего стандарта были выбраны при Μδ1 и диссоциированы при столкновениях аргоном при давлении 2х10-3 торр (266,6х10-3 Па) с образованием ионов конкретного продукта, которые затем отслеживали при Μδ2.
Приведенное выше описание является лишь иллюстративным, и его никоим образом не следует понимать как ограничение объема или основных принципов изобретения. Несомненно, различные модификации изобретения, помимо тех, которые показаны и описаны в данном документе, будут понятны специалистам в данной области из примеров и приведенного выше описания. Такие модификации также входят в объем прилагаемой формулы изобретения.
Claims (5)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы
- 2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1, имеющее формулуи/или соединение по п.1, имеющее формулувместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами и/или разбавителями.
- 3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединениевместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами и/или разбавителями.- 29 030178
- 4. Фармацевтическая композиция по п.2, полезная для лечения инфекции, вызванной ВИЧ, дополнительно содержащая агент для лечения СПИД, выбранный из группы, состоящей из: а) противовирусного агента для лечения СПИД; б) противоинфекционного агента; в) иммуномодулятора и г) ингибитора проникновения ВИЧ.
- 5. Способ лечения млекопитающего, инфицированного вирусом ВИЧ, включающий введение указанному млекопитающему противовирусного эффективного количества соединения по п.1 и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или разбавителей.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461978306P | 2014-04-11 | 2014-04-11 | |
| PCT/US2015/025029 WO2015157483A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-04-09 | Triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity, substituted in position 3 by a non-aromatic ring carrying a haloalkyl substituent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201691760A1 EA201691760A1 (ru) | 2017-02-28 |
| EA030178B1 true EA030178B1 (ru) | 2018-06-29 |
Family
ID=53002809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691760A EA030178B1 (ru) | 2014-04-11 | 2015-04-09 | Тритерпеноиды с активностью ингибиторов созревания вич, замещенные в положении 3 неароматическим кольцом, имеющим галогеналкильный заместитель |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US9527882B2 (ru) |
| EP (2) | EP3129392B1 (ru) |
| JP (1) | JP6568202B2 (ru) |
| KR (1) | KR102411082B1 (ru) |
| CN (1) | CN106604909B (ru) |
| AR (1) | AR101077A1 (ru) |
| AU (1) | AU2015243500B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016023414B1 (ru) |
| CA (1) | CA2944778C (ru) |
| CL (1) | CL2016002528A1 (ru) |
| CR (1) | CR20160472A (ru) |
| CY (1) | CY1123742T1 (ru) |
| DK (1) | DK3129392T3 (ru) |
| DO (1) | DOP2016000277A (ru) |
| EA (1) | EA030178B1 (ru) |
| ES (1) | ES2828705T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20201645T1 (ru) |
| HU (1) | HUE051719T2 (ru) |
| IL (1) | IL248053B (ru) |
| LT (1) | LT3129392T (ru) |
| MA (1) | MA39374A1 (ru) |
| MX (1) | MX2016013425A (ru) |
| NZ (1) | NZ724644A (ru) |
| PE (1) | PE20161391A1 (ru) |
| PH (1) | PH12016501951A1 (ru) |
| PL (1) | PL3129392T3 (ru) |
| PT (1) | PT3129392T (ru) |
| RS (1) | RS60959B1 (ru) |
| SG (2) | SG11201608041QA (ru) |
| SI (1) | SI3129392T1 (ru) |
| TW (1) | TWI659964B (ru) |
| UA (1) | UA120927C2 (ru) |
| UY (1) | UY36070A (ru) |
| WO (1) | WO2015157483A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201606748B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015157483A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity, substituted in position 3 by a non-aromatic ring carrying a haloalkyl substituent |
| EP3377177A2 (en) * | 2015-11-20 | 2018-09-26 | VIIV Healthcare UK(No.4) Limited | Hiv maturation inhibitor formulations |
| AR107512A1 (es) * | 2016-02-04 | 2018-05-09 | VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD | Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1 |
| US20190183901A1 (en) * | 2016-08-31 | 2019-06-20 | Viiv Healthcare Company | Combinations and uses and treatments thereof |
| US20210347813A1 (en) * | 2018-04-24 | 2021-11-11 | Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited | Compounds with hiv maturation inhibitory activity |
| PT3894424T (pt) * | 2018-12-10 | 2023-02-28 | Viiv Healthcare Uk No 4 Ltd | Sal mesilato de um composto de amino-lupano com atividade inibidora da maturação do vih |
| CN109705189B (zh) * | 2018-12-29 | 2020-06-05 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 具有式i所示结构的三萜衍生物及其制备方法和应用 |
| CN110981765A (zh) * | 2019-11-07 | 2020-04-10 | 肇庆巨元生化有限公司 | 一种25-羟基维生素d3中间体的制备方法 |
| UY38982A (es) * | 2019-12-09 | 2021-06-30 | Viiv Healthcare Co | Composiciones farmacéuticas |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013123019A1 (en) * | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | C-3 cycloalkenyl triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4906661A (en) | 1981-11-12 | 1990-03-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Esters of aryloxypropanolamine derivatives |
| US5413999A (en) | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
| US5679828A (en) | 1995-06-05 | 1997-10-21 | Biotech Research Labs, Inc. | Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives and uses therefor |
| AR035311A1 (es) | 1999-01-27 | 2004-05-12 | Wyeth Corp | Derivados de acido hidroxamico que contienen alquinilo, como inhibidores de las metalloproteinasas de matriz y de la tace, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento |
| US20040110785A1 (en) | 2001-02-02 | 2004-06-10 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
| US7365221B2 (en) | 2002-09-26 | 2008-04-29 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Monoacylated betulin and dihydrobetulin derivatives, preparation thereof and use thereof |
| US7745625B2 (en) | 2004-03-15 | 2010-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents |
| RU2387665C2 (ru) | 2004-03-17 | 2010-04-27 | Панакос Фармасьютикалз, Инк. | Фармацевтические соли 3-о-(3', 3'-диметилсукцинил)бетулиновой кислоты |
| TW200628161A (en) | 2004-11-12 | 2006-08-16 | Panacos Pharmaceuticals Inc | Novel betulin derivatives, preparation thereof and use thereof |
| WO2008115281A2 (en) | 2006-10-16 | 2008-09-25 | Myriad Genetics, Inc. | Compounds for treating viral infections |
| EP2178376A4 (en) * | 2007-08-03 | 2011-12-14 | Advanced Life Sciences Inc | LUPANIC TRITERPENOIDS MODIFIED IN 30-POSITION AND ITS ANALOG |
| AU2009214779A1 (en) | 2008-02-14 | 2009-08-20 | Virochem Pharma Inc. | Novel 17beta lupane derivatives |
| US9067966B2 (en) | 2009-07-14 | 2015-06-30 | Hetero Research Foundation, Hetero Drugs Ltd. | Lupeol-type triterpene derivatives as antivirals |
| ES2548905T3 (es) | 2010-06-04 | 2015-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Amidas C-28 de derivados del ácido betulínico C-3 modificados como inhibidores de la maduración del VIH |
| WO2011153315A1 (en) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors |
| EP2670764B1 (en) | 2011-01-31 | 2015-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | C-28 amines of c-3 modified betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors |
| JP6001560B2 (ja) | 2011-01-31 | 2016-10-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | Ｈｉｖ成熟阻害活性を有するｃ−１７およびｃ−３修飾トリテルペノイド |
| US8889854B2 (en) * | 2012-05-07 | 2014-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | C-17 bicyclic amines of triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity |
| WO2015157483A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity, substituted in position 3 by a non-aromatic ring carrying a haloalkyl substituent |
-
2015
- 2015-04-09 WO PCT/US2015/025029 patent/WO2015157483A1/en active Application Filing
- 2015-04-09 SG SG11201608041QA patent/SG11201608041QA/en unknown
- 2015-04-09 CA CA2944778A patent/CA2944778C/en active Active
- 2015-04-09 RS RS20201276A patent/RS60959B1/sr unknown
- 2015-04-09 AR ARP150101078A patent/AR101077A1/es unknown
- 2015-04-09 LT LTEP15718402.9T patent/LT3129392T/lt unknown
- 2015-04-09 UY UY0001036070A patent/UY36070A/es not_active Application Discontinuation
- 2015-04-09 DK DK15718402.9T patent/DK3129392T3/da active
- 2015-04-09 BR BR112016023414-6A patent/BR112016023414B1/pt active IP Right Grant
- 2015-04-09 US US14/682,179 patent/US9527882B2/en active Active
- 2015-04-09 MX MX2016013425A patent/MX2016013425A/es active IP Right Grant
- 2015-04-09 EP EP15718402.9A patent/EP3129392B1/en active Active
- 2015-04-09 ES ES15718402T patent/ES2828705T3/es active Active
- 2015-04-09 PT PT157184029T patent/PT3129392T/pt unknown
- 2015-04-09 NZ NZ724644A patent/NZ724644A/en unknown
- 2015-04-09 CN CN201580031487.2A patent/CN106604909B/zh active Active
- 2015-04-09 PE PE2016001948A patent/PE20161391A1/es unknown
- 2015-04-09 JP JP2017504607A patent/JP6568202B2/ja active Active
- 2015-04-09 KR KR1020167031312A patent/KR102411082B1/ko active IP Right Grant
- 2015-04-09 AU AU2015243500A patent/AU2015243500B2/en active Active
- 2015-04-09 HU HUE15718402A patent/HUE051719T2/hu unknown
- 2015-04-09 UA UAA201609970A patent/UA120927C2/uk unknown
- 2015-04-09 SI SI201531396T patent/SI3129392T1/sl unknown
- 2015-04-09 PL PL15718402T patent/PL3129392T3/pl unknown
- 2015-04-09 MA MA39374A patent/MA39374A1/fr unknown
- 2015-04-09 TW TW104111466A patent/TWI659964B/zh active
- 2015-04-09 CR CR20160472A patent/CR20160472A/es unknown
- 2015-04-09 EP EP20187878.2A patent/EP3750910A1/en active Pending
- 2015-04-09 EA EA201691760A patent/EA030178B1/ru unknown
- 2015-04-09 SG SG10201709017PA patent/SG10201709017PA/en unknown
-
2016
- 2016-09-26 IL IL248053A patent/IL248053B/en active IP Right Grant
- 2016-09-29 ZA ZA2016/06748A patent/ZA201606748B/en unknown
- 2016-10-03 PH PH12016501951A patent/PH12016501951A1/en unknown
- 2016-10-05 CL CL2016002528A patent/CL2016002528A1/es unknown
- 2016-10-11 DO DO2016000277A patent/DOP2016000277A/es unknown
- 2016-11-07 US US15/344,756 patent/US20170056420A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-08-16 US US15/678,381 patent/US10245275B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-22 US US16/253,393 patent/US10780102B2/en active Active
-
2020
- 2020-08-03 US US16/983,052 patent/US11464790B2/en active Active
- 2020-10-13 HR HRP20201645TT patent/HRP20201645T1/hr unknown
- 2020-10-27 CY CY20201101017T patent/CY1123742T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013123019A1 (en) * | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | C-3 cycloalkenyl triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA030178B1 (ru) | Тритерпеноиды с активностью ингибиторов созревания вич, замещенные в положении 3 неароматическим кольцом, имеющим галогеналкильный заместитель | |
| JP6186012B2 (ja) | Ｃ−３アルキルおよびアルケニル修飾ベツリン酸誘導体 | |
| JP6155285B2 (ja) | Ｈｉｖ成熟阻害活性のあるｃ−３シクロアルケニルトリテルペノイド | |
| CA3089590A1 (en) | Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection | |
| JP6212545B2 (ja) | Ｈｉｖ成熟阻害活性を有するｃ−１７二環式アミンのトリテルペノイド | |
| EA027371B1 (ru) | C-19 модифицированные тритерпеноиды с ингибиторной активностью созревания вич | |
| EA022393B1 (ru) | С-3 модифицированные производные бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания вич | |
| EA023578B1 (ru) | C28-амины c3-модифицированных производных бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания вич | |
| EA019749B1 (ru) | Противовирусные соединения | |
| EA019558B1 (ru) | Макроциклические ингибиторы интегразы | |
| RU2716502C2 (ru) | C-3 и C-17 модифицированные тритерпеноиды в качестве ингибиторов ВИЧ-1 | |
| JP2017533937A (ja) | オキソルペン誘導体 | |
| AU2019292599B2 (en) | Triterpene amine derivatives | |
| CN103459390A (zh) | 用于治疗猫免疫缺陷病毒的大环整合酶抑制剂 | |
| CA2950030A1 (en) | Cyclic compounds having a 1,3 diamino-functionality for use in the treatment of hiv infection | |
| JP2017533934A (ja) | Ｃ１７アリール置換ベツリン酸類似体 |