JP2017510659A - ハロアルキル置換基を有する非芳香族環により３位で置換されている、ｈｉｖ成熟阻害活性を有するトリテルペノイド - Google Patents

ハロアルキル置換基を有する非芳香族環により３位で置換されている、ｈｉｖ成熟阻害活性を有するトリテルペノイド Download PDF

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Abstract

薬物及び生体に影響を与える特性を有する化合物、それらの医薬組成物及び使用方法が記載される。特に、特有の抗ウイルス活性を有するトリテルペノイドが、HIV成熟阻害剤として提供され、式Iの化合物として表され、ここでXは、C4〜8シクロアルキル、C4〜8シクロアルケニル、C4〜9スピロシクロアルキル、C4〜9スピロシクロアルケニル、C4〜8オキサシクロアルキル、C4〜8ジオキサシクロアルキル、C6〜8オキサシクロアルケニル、C6〜8ジオキサシクロアルケニル、C6シクロジアルケニル、C6オキサシクロジアルケニル、C6〜9オキサスピロシクロアルキル及びC6〜9オキサスピロシクロアルケニル環から選択され、XはAで置換されており、Aは、-C1〜6アルキル-ハロである。これらの化合物は、HIV及びAIDSの治療に有用である。【化１】【選択図】なし

Description

本発明は、HIVに対して有用な新規化合物、より詳細には、HIV成熟阻害剤として有用であるベツリン酸から誘導される化合物及び他の構造的に関連する化合物、それを含有する医薬組成物、並びにこれらの調製方法に関する。
HIV-1(ヒト免疫不全ウイルス1型)感染は、大きな医療問題であり続けており、2010年の末には世界中で推定4千5百万から5千万人が感染している。HIV及びAIDS(後天性免疫不全症候群)の症例数は、急速に上昇してきた。2005年には、およそ5千万件の新たな感染が報告されており、3百10万人がAIDSによって死亡した。HIV治療に現在利用可能な薬物には、ヌクレオシド逆転写酵素(RT)阻害剤又は承認された単一丸剤の組合せ:ジドブジン(又はAZT若しくはRETROVIR(登録商標))、ジダノシン(又はVIDEX(登録商標))、スタブジン(又はZERIT(登録商標))、ラミブジン(又は3TC若しくはEPIVIR(登録商標))、ザルシタビン(又はDDC若しくはHIVID(登録商標))、アバカビルコハク酸塩(又はZIAGEN(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(又はVIREAD(登録商標))、エムトリシタビン(又はFTC-EMTRIVA(登録商標))、COMBIVIR(登録商標)(-3TC+AZTを含有)、TRIZIVIR(登録商標)(アバカビル、ラミブジン及びジドブジンを含有)、EPZICOM(登録商標)(アバカビル及びラミブジンを含有)、TRUVADA(登録商標)(VIREAD(登録商標)及びEMTRIVA(登録商標)を含有);非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤:ネビラピン(又はVIRAMUNE(登録商標))、デラビルジン(又はRESCRIPTOR(登録商標))及びエファビレンツ(又はSUSTIVA(登録商標))、ATRIPLA(登録商標)(TRUVADA(登録商標)+SUSTIVA(登録商標))及びエトラビリン、並びにペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤又は承認された製剤:サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、KALETRA(登録商標)(ロピナビル及びリトナビル)、ダルナビル、アタザナビル(REYATAZ(登録商標))及びチプラナビル(APTIVUS(登録商標))、及びコビシスタット、及びラルテグラビル(ISENTRESS(登録商標))などのインテグラーゼ阻害剤、及びエンフビルチド(T-20)(FUZEON(登録商標))及びマラビロク(SELZENTRY(登録商標))などの侵入阻害剤が含まれる。
これらの薬物は、それぞれ、単独で使用された場合にウイルス複製を一時的にしか抑制することができない。しかし、組み合わせて使用されると、これらの薬物はウイルス血症及び疾患進行に対して顕著な効果を有する。事実、AIDS患者の死亡率における有意な低減が、併用療法の適用の広がりの結果として近年考証されている。しかし、これらの印象的な結果にもかかわらず、30〜50%の患者では、最終的に組合せ薬物療法が失敗することがある。不十分な薬物効力、服薬非遵守、限定された組織浸透及びある特定の細胞型内における薬物特異的な制限(例えば、大部分のヌクレオシド類縁体は、休止細胞においてリン酸化され得ない)が、感受性のあるウイルスに対する不完全な抑制の原因であり得る。さらに、突然変異体の頻繁な組み込みと組み合わされた、HIV-1の高い複製率及び急速な代謝回転は、最適以下の薬物濃度が存在すると、薬物耐性変異体の出現及び治療の失敗をもたらす。したがって、特有の抵抗パターン及び好ましい薬物動態、並びに安全なプロファイルを示す新規な抗HIV剤が、より多くの治療選択肢を提供するために必要である。改善されたHIV融合阻害剤及びHIV侵入補助受容体アンタゴニストは、多数の研究者たちによりさらに研究されている新たなクラスの抗HIV剤の2つの例である。
HIV結合阻害剤は、HIV表面糖タンパク質gp120に結合し、表面タンパク質gp120と宿主細胞受容体CD4との相互作用を妨げる抗ウイルス化合物のさらなるサブクラスである。したがって、これらは、HIVがヒトCD4 T細胞に結合するのを防止し、HIV生活環の第1のステージにおけるHIV複製を遮断する。HIV結合阻害剤の特性は、抗ウイルス剤として最大限の有用性及び有効性を有する化合物を得ようとする努力によって改善されてきた。特に、US 7,354,924及びUS 7,745,625は、HIV結合阻害剤を説明している。
HIVを治療する別の新しいクラスの化合物は、HIV成熟阻害剤と呼ばれる。成熟は、HIVの複製又はHIVの生活環における10以上もあるステップの最後のものであり、HIVは、最終的にカプシド(CA)タンパク質の遊離をもたらす、gagタンパク質におけるいくつかのHIVプロテアーゼ媒介切断事象の結果として、感染性になる。成熟阻害剤は、HIVカプシドが正確に組み立てられ、成熟すること、保護外皮(protective outer coat)を形成すること又はヒト細胞に出現することを防止する。代わりに非感染性ウイルスが産生され、後に続くHIV感染のサイクルを防止する。
ベツリン酸のある特定の誘導体は、HIV成熟阻害剤として強力な抗HIV活性を呈することが示されている。例えば、US 7,365,221は、モノアシル化ベツリン及びジヒドロベツリン誘導体、並びにこれらの抗HIV剤としての使用を開示する。'221参考文献において考察されているように、3',3'-ジメチルグルタリル及び3',3'-ジメチルスクシニル基などの、ある特定の置換アシル基によるベツリン酸(1)のエステル化は、増強された活性を有する誘導体を産生した(Kashiwada, Y.ら、 J. Med. Chem. 39:1016〜1017 (1996))。強力な抗HIV剤であるアシル化ベツリン酸及びジヒドロベツリン酸誘導体も、US 5,679,828に記載されている。コハク酸によるベツリンの第3の炭素におけるヒドロキシルのエステル化も、HIIV-1活性を阻害することができる化合物を産生した(Pokrovskii, A. G.ら、「Synthesis of derivatives of plant triterpenes and study of their antiviral and immunostimulating activity」、Khimiya y Interesakh Ustoichivogo Razvitiya、9巻、3号、485〜491頁(2001))(英語の要約)。
ベツリン酸から誘導される化合物によるHIV感染の治療するための使用についての他の参考文献には、US 2005/0239748及びUS 2008/0207573、並びにWO2006/053255、WO2009/100532及びWO2011/007230が含まれる。
開発中の1つのHIV成熟化合物は、Bevirimat又はPA-457と特定されており、化学式のC36H56O6及びIUPAC名称の3β-(3-カルボキシ-3-メチル-ブタノイルオキシ)ルパ-20(29)-エン-28-酸を有する。
Bristol-Myers Squibbによる表題「MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」USSN 13/151,706、2011年6月2日出願(現在、US 8,754,068)及び「C-28 AMIDES OF MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」USSN 13/151,722、2011年6月2日出願(現在、US 8,802,661)の出願も、本明細書に参照される。表題「C-28 AMINES OF C-3 MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」USSN 13/359,680、2012年1月27日出願(現在、US 8,748,415)の出願も、参照される。加えて、表題「C-17 AND C-3 MODIFIED TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY」USSN 13/359,727、2012年1月27日出願(現在、US 8,846,647)の出願も、参照される。さらに、表題「C-3 CYCLOALKENYL TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY」USSN 13/760,726、2013年2月6日出願(現在、US 8,906,889)の出願も、参照される。
US 7,354,924 US 7,745,625 US 7,365,221 US 5,679,828 US 2005/0239748 US 2008/0207573 WO2006/053255 WO2009/100532 WO2011/007230 US 8,754,068 US 8,802,661 US 8,748,415 US 8,846,647 US 8,906,889
Kashiwada, Y.ら、 J. Med. Chem. 39:1016〜1017 (1996) Pokrovskii, A. G.ら、「Synthesis of derivatives of plant triterpenes and study of their antiviral and immunostimulating activity」、Khimiya y Interesakh Ustoichivogo Razvitiya、9巻、3号、485〜491頁(2001)
当技術分野に現在必要なものは、HIV成熟阻害剤として有用な新たな化合物、並びにこれらの化合物を含有する新たな医薬組成物である。
本発明は、薬学的に許容されるその塩を含む下記の式Iの化合物、それらの医薬製剤及びHIVなどのウイルスに罹患している又は罹患しやすい患者におけるそれらの使用を提供する。式Iの化合物は、特にHIVの阻害剤として有効な抗ウイルス剤である。これらは、HIV及びAIDSの治療に有用である。
本発明の1つの実施形態は、薬学的に許容されるその塩を含む、式Iの化合物を対象とする:
[式中、R1は、イソプロペニル又はイソプロピルであり、
Xは、C4〜8シクロアルキル、C4〜8シクロアルケニル、C4〜9スピロシクロアルキル、C4〜9スピロシクロアルケニル、C4〜8オキサシクロアルキル、C4〜8ジオキサシクロアルキル、C6〜8オキサシクロアルケニル、C6〜8ジオキサシクロアルケニル、C6シクロジアルケニル、C6オキサシクロジアルケニル、C6〜9オキサスピロシクロアルキル及びC6〜9オキサスピロシクロアルケニル環の群から選択され、
ここでXは、Aにより置換されており、Aは、-C1〜6アルキル-ハロであり、
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3〜6シクロアルキル-COOR2、-C2〜6アルケニル-COOR2、-C2〜6アルキニル-COOR2、-C1〜6アルキル-COOR2、-アルキル置換C1〜6アルキル、-CF2-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール及び-CONHOHの群から選択され、
ここで、n=1〜6であり、
R2は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル又は-アリール置換C1〜6アルキルであり、
Wは、不在であるか又は-CH2若しくは-COであり、
R3は、-H、-C1〜6アルキル又は-アルキル置換C1〜6アルキルであり、
R4は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-Q1、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q1、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COR6、-SO2R7、-SO2NR2R2及び

の群から選択され、
ここでGは、-O-、-SO2-及び-NR12の群から選択され、
ここでQ1は、-C1〜6アルキル、-C1〜6フルオロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR8R9及び-SO2R7の群から選択され、
R5は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C1〜6アルキル-NR8R9、-COR3、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され、
但し、R4又はR5は、Wが-COである場合、-COR6となり得ないことが条件であり、
さらに、R4又はR5の一方のみが、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され得ることが条件であり、
又はWが不在であるか若しくは-CH2である場合、R4及びR5は、隣接するNと一緒になって、

を形成することができ、
R6は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6置換シクロアルキル-Q2、-C1〜6アルキル-Q2、-C1〜6アルキル置換アルキル-Q2、-C3〜6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2、-NR13R14及び-OR15の群から選択され、
ここでQ2は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3及び-CONHSO2NR2R2の群から選択され、
R7は、-H、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-CF3、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
R8及びR9は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2及び-COOR3の群から独立して選択され、
又はR8及びR9は、隣接するNと一緒になって、

の群から選択される環を形成し、
Mは、-R15、-SO2R2、-SO2NR2R2、-OH及び-NR2R12の群から選択され、
Vは、-CR10R11-、-SO2-、-O-及び-NR12-の群から選択され、
但し、R8又はR9の一方のみが-COOR3であり得ることが条件であり、
R10及びR11は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル及び-C3〜6シクロアルキルの群から独立して選択され、
R12は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル、-CONR2R2、-SO2R3、-SO2NR2R2の群から選択され、
R13及びR14は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3、C1〜6置換アルキル-Q3及び

の群から独立して選択され、
Q3は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-NR2R12、-CONR2R2、-COOR2、-OR2及び-SO2R3の群から選択され、
R15は、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3及び-C1〜6置換アルキル-Q3の群から選択され、
R16は、-H、-C1〜6アルキル、-NR2R2及び-COOR2の群から選択され、
但し、Vが-NR12-である場合、R16は-NR2R2であり得ないことが条件であり、
R17は、-H、-C1〜6アルキル、-COOR3及びアリールの群から選択される]。
さらなる実施形態では、ウイルスに感染した哺乳動物を治療する方法であって、とりわけ前記ウイルスがHIVであり、式Iの化合物の群から選択される化合物の抗ウイルス有効量及び1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を、前記哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。任意選択で、式Iの化合物を、(a)AIDS抗ウイルス剤、(b)抗感染剤、(c)免疫調節剤及び(d)他のHIV侵入阻害剤からなる群から選択される別のAIDS治療剤の抗ウイルス有効量と組み合わせて投与することができる。
本発明の別の実施形態は、1つ以上の式Iの化合物と、1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤とを、任意選択で、(a)AIDS抗ウイルス剤、(b)抗感染剤、(c)免疫調節剤及び(d)他のHIV侵入阻害剤からなる群から選択される別のAIDS治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物である。
本発明の別の実施形態では、本明細書の式Iの化合物を作製する1つ以上の方法が提供される。
本明細書の式Iの化合物を作製するのに有用な中間化合物も、本明細書において提供される。
本発明は、これら、並びに以降に記載される他の重要な目的を対象とする。
本明細書で使用する場合、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈から特に明示されない限り、複数の参照を含む。
本発明の化合物が、不斉中心を有し、したがってジアステレオマーの混合物として生じることもあるので、本開示は、式Iの化合物の個別のジアステレオ異性体の形態を、その混合物に加えて含む。
定義
出願の他の部分に特定的に記載されない限り、1つ以上の以下の用語を本明細書において使用しても良く、以下の意味を有する。
「H」は、重水素などのその同位体を含む水素を指す。
用語「C1〜6アルキル」は、本明細書及び特許請求の範囲(特に明記しない限り)で使用する場合、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、アミル、ヘキシルなどの直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
「C1〜C4フルオロアルキル」は、少なくとも1個のH原子がF原子で置換されており、各H原子が、F原子により独立して置換され得る、F置換C1〜C4アルキルを指す。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素を指す。
「アリール」又は「Ar」基は、完全にコンジュゲートされたパイ電子系を有する、全て炭素の単環式又は縮合環の多環式(すなわち、隣接する炭素原子対を共有する環)基を指す。アリール基の例は、限定されることなく、フェニル、ナフタレニル及びアントラセニルである。アリール基は、置換されていても、非置換であっても良い。置換されている場合、置換基(複数可)は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式(heteroalicyclic)、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ(heteroalicycloxy)、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ及び-NRxRyから選択される1つ以上であり、ここでRx及びRyは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、C-カルボキシ、スルホニル、トリハロメチル及び組み合わせた5員又は6員複素脂環式環からなる群から独立して選択される。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1個以上の原子を環(複数可)に有し、加えて完全にコンジュゲートされたパイ電子系を有する、単環式又は縮合環(すなわち、隣接する原子対を共有する環)基を指す。特に示されない限り、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基内の炭素又は窒素原子のいずれかに結合しても良い。ヘテロアリールという用語は、親ヘテロアリールのN-オキシドを、そのようなN-オキシドが当技術分野において知られているように化学的に実現可能である場合に包含することが意図されることに、留意するべきである。ヘテロアリール基の例は、限定されることなく、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニル、テトラジニル及びテトラゾリルである。置換されている場合、置換された基(複数可)は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ及び-NRxRyから選択される1つ以上であり、ここでRx及びRyは、上記に定義されたとおりである。
本明細書で使用する場合、「複素脂環式」基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1個以上の原子を環(複数可)に有する、単環式又は縮合環基を指す。環は、結合の安定した配置を提供するものから選択され、存在しない系を包含することを意図しない。また環は、1つ以上の二重結合を有していても良い。しかし環は、完全にコンジュゲートされたパイ電子系を有さない。複素脂環式基の例は、限定されることなく、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、3-ピロリジン-1-イル、モルホリニル、チオモルホリニル及びそのSオキシド、並びにテトラヒドロピラニルである。置換されている場合、置換された基(複数可)は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノ及び-NRxRyから選択される1つ以上であり、ここでRx及びRyは、上記に定義されたとおりである。
「アルキル」基は、直鎖及び分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、アルキル基は、1〜20個の炭素原子を有する(数値範囲、例えば「1〜20」が本明細書において記述される場合は常に、基が、この場合にはアルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、20個までの炭素原子を含有しても良いことを意味する)。より好ましくは、1〜10個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルである。最も好ましくは、1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は、置換されていても、非置換であっても良い。置換されている場合、置換基(複数可)は、好ましくは、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル及び組み合わせた5員又は6員複素脂環式環から独立して選択される1つ以上である。
「シクロアルキル」基は、1つ以上の環が、完全にコンジュゲートされたパイ電子系を有さない、全て炭素の単環式又は縮合環(すなわち、隣接する炭素原子対を共有する環)基を指す。シクロアルキル基の例は、限定されることなく、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテン及びアダマンタンである。シクロアルキル基は、置換されていても、非置換であっても良い。置換されている場合、置換基(複数可)は、好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノ及び-NRxRyから独立して選択される1つ以上であり、ここでRx及びRyは、上記に定義されたとおりである。
「アルケニル」基は、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、本明細書に定義されているアルキル基を指す。
「アルキニル」基は、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、本明細書に定義されているアルキル基を指す。
「ヒドロキシ」基は、-OH基を指す。
「アルコキシ」基は、本明細書に定義されている-O-アルキル及び-O-シクロアルキル基の両方を指す。
「アリールオキシ」基は、本明細書に定義されている-O-アリール及び-O-ヘテロアリール基の両方を指す。
「ヘテロアリールオキシ」基は、本明細書に定義されているヘテロアリールを有するヘテロアリール-O-基を指す。
「ヘテロアリシクロオキシ」基は、本明細書に定義されている複素脂環式を有する複素脂環式-O-基を指す。
「チオヒドロキシ」基は、-SH基を指す。
「チオアルコキシ」基は、本明細書に定義されているS-アルキル及び-S-シクロアルキル基の両方を指す。
「チオアリールオキシ」基は、本明細書に定義されている-S-アリール及び-S-ヘテロアリール基の両方を指す。
「チオヘテロアリールオキシ」基は、本明細書に定義されているヘテロアリールを有するヘテロアリール-S-基を指す。
「チオヘテロアリシクロオキシ」基は、本明細書に定義されている複素脂環式がを有する複素脂環式-S-基を指す。
「カルボニル」基は、-C(=O)-R"基を指し、ここでR"は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)及び複素脂環式(環炭素を介して結合)からなる群から選択され、それぞれ本明細書に定義されている。
「アルデヒド」基は、R"が水素であるカルボニル基を指す。
「チオカルボニル」基は、-C(=S)-R"基を指し、R"は本明細書に定義されているとおりである。
「ケト」基は、C=Oのいずれか一方又は両側の炭素が、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール若しくは複素脂環式基の炭素であり得る-CC(=O)C-基を指す。
「トリハロメタンカルボニル」基は、Z3CC(=O)-基を指し、前記Zはハロゲンである。
「C-カルボキシ」基は、-C(=O)O-R"基を指し、R"は本明細書に定義されているとおりである。
「O-カルボキシ」基は、R"C(-O)O-基を指し、R"は本明細書に定義されているとおりである。
「カルボン酸」基は、R"が水素であるC-カルボキシ基を指す。
「トリハロメチル」基は、Zが本明細書に定義されているハロゲンである-CZ3基を指す。
「トリハロメタンスルホニル」基は、Zが上記に定義されたとおりであるZ3CS(=O)2-基を指す。
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、Zが上記に定義されたとおりであり、RxがH又は(C1〜6)アルキルである、Z3CS(=O)2NRx-基を指す。
「スルフィニル」基は、-S(=O)-R"基を指し、R"は(C1〜6)アルキルである。
「スルホニル」基は、-S(=O)2-R"基を指し、R"は(C1〜6)アルキルである。
「S-スルホンアミド」基は、-S(=O)2NRXRYを指し、RX及びRYは、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
「N-スルホンアミド」基は、R"S(=O)2NRX-基を指し、RXはH又は(C1〜6)アルキルである。
「O-カルバミル」基は、-OC(=O)NRxRy基を指し、RＸ及びRＹは、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
「N-カルバミル」基は、RxOC(=O)NRy基を指し、Rx及びRyは、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
「O-チオカルバミル」基は、-OC(=S)NRxRy基を指し、Rx及びRyは、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
「N-チオカルバミル」基は、RxOC(=S)NRy-基を指し、Rx及びRyは、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
「アミノ」基は、-NH2基を指す。
「C-アミド」基は、-C(=O)NRxRy基を指し、Rx及びRyは、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
「C-チオアミド」基は、-C(=S)NRxRy基を指し、Rx及びRyは、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
「N-アミド」基は、RxC(=O)NRy-基を指し、Rx及びRyは、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
「ウレイド」基は、-NRxC(=O)NRyRy2基を指し、Rx、Ry及びRy2は、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
「グアニジノ」基は、-RxNC(=N)NRyRy2基を指し、Rx、Ry及びRy2は、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
「アミジノド」基は、RxRyNC(=N)-基を指し、Rx及びRyは、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
「シアノ」基は、-CN基を指す。
「シリル」基は、-Si(R")3を指し、R"は(C1〜6)アルキル又はフェニルである。
「ホスホニル」基は、P(=O)(ORx)2を指し、Rxは(C1〜6)アルキルである。
「ヒドラジノ」基は、-NRxNRyRy2基を指し、Rx、Ry及びRy2は、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
「4員、5員又は6員環の環状N-ラクタム」基は、

を指す。
「スピロ」基は、環が1個の原子だけで接続している二環式有機基である。環は、性質が異なり得る又は同一であり得る。接続原子は、また、スピロ原子と呼ばれ、ほとんどの場合には第四級炭素(「スピロ炭素」)と呼ばれる。
「オキソスピロ」又は「オキサスピロ」基は、二環式環構造内に含有された酸素を有するスピロ基である。「ジオキソスピロ」又は「ジオキサスピロ」基は、二環式環構造内に2個の酸素を有する。
任意の2つの隣接するR基を組み合わせて、それらのR基を最初から有する環に縮合されている、追加のアリール、シクロアリール、ヘテロアリール又は複素環式環を形成しても良い。
ヘテロアリール系における窒素原子は、「ヘテロアリール環二重結合に参加できる」ことが、当技術分野において知られており、このことは、5員環ヘテロアリール基を含む2つの互変異性構造に二重結合を形成することを指す。これは、窒素が置換され得るかを決定付け、当技術分野の化学者には良く知られている。本開示の開示及び特許請求の範囲は、化学結合の既知の一般原則に基づいている。特許請求の範囲は、文献に基づいて不安定であること又は存在できないことが知られている構造を包含しない。
本明細書に開示されている化合物の薬学的に許容される塩及びプロドラッグは、本発明の範囲内である。用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書及び特許請求の範囲で使用する場合、非毒性塩基付加塩を含むことが意図される。適切な塩には、限定されることなく、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸他などの有機及び無機酸から誘導されるものが含まれる。用語「薬学的に許容される塩」には、本明細書で使用する場合、アンモニウムなどの対イオンを有するカルボン酸塩、アルカリ金属塩、特にナトリウム又はカリウム、アルカリ土類金属塩、特にカルシウム又はマグネシウムなどの酸性基の塩、及び低級アルキルアミン(メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミンなど)又は置換低級アルキルアミン(例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタンなどのヒドロキシル置換アルキルアミン)などの適切な有機塩基との、又はピペリジン若しくはモルホリンなどの塩基との塩が含まれることも意図される。
上記に記述したように、本発明の化合物には、「プロドラッグ」も含まれる。用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグエステル」及び用語「プロドラッグエーテル」の両方を包含する。
上記に記載されたように、本発明は、薬学的に許容されるその塩を含む、式Iの化合物を対象とし、

式中、R1は、イソプロペニル又はイソプロピルであり、
Xは、C4〜8シクロアルキル、C4〜8シクロアルケニル、C4〜9スピロシクロアルキル、C4〜9スピロシクロアルケニル、C4〜8オキサシクロアルキル、C4〜8ジオキサシクロアルキル、C6〜8オキサシクロアルケニル、C6〜8ジオキサシクロアルケニル、C6シクロジアルケニル、C6オキサシクロジアルケニル、C6〜9オキサスピロシクロアルキル及びC6〜9オキサスピロシクロアルケニル環の群から選択され、
ここでXは、Aにより置換されており、Aは、-C1〜6アルキル-ハロであり、
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3〜6シクロアルキル-COOR2、-C2〜6アルケニル-COOR2、-C2〜6アルキニル-COOR2、-C1〜6アルキル-COOR2、-アルキル置換C1〜6アルキル、-CF2-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール及び-CONHOHの群から選択され、
ここで、n=1〜6であり、
R2は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル又は-アリール置換C1〜6アルキルであり、
Wは、不在であるか又は-CH2若しくは-COであり、
R3は、-H、-C1〜6アルキル又は-アルキル置換C1〜6アルキルであり、
R4は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-Q1、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q1、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COR6、-SO2R7、-SO2NR2R2及び

の群から選択され、
ここでGは、-O-、-SO2-及び-NR12の群から選択され、
ここでQ1は、-C1〜6アルキル、-C1〜6フルオロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR8R9及び-SO2R7の群から選択され、
R5は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C1〜6アルキル-NR8R9、-COR3、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され、
但し、R4又はR5は、Wが-COである場合、-COR6となり得ないことが条件であり、
さらに、R4又はR5の一方のみが、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され得ることが条件であり、
又はWが不在であるか若しくは-CH2である場合、R4及びR5は、隣接するNと一緒になって、

を形成することができ、
R6は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6置換シクロアルキル-Q2、-C1〜6アルキル-Q2、-C1〜6アルキル置換アルキル-Q2、-C3〜6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2、-NR13R14及び-OR15の群から選択され、
ここでQ2は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3及び-CONHSO2NR2R2の群から選択され、
R7は、-H、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-CF3、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
R8及びR9は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2及び-COOR3の群から独立して選択され、
又はR8及びR9は、隣接するNと一緒になって、

の群から選択される環を形成し、
Mは、-R16、-SO2R2、-SO2NR2R2、-OH及び-NR2R12の群から選択され、
Vは、-CR10R11-、-SO2-、-O-及び-NR12-の群から選択され、
但し、R8又はR9の一方のみが-COOR3であり得ることが条件であり、
R10及びR11は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル及び-C3〜6シクロアルキルの群から独立して選択され、
R12は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル、-CONR2R2、-SO2R3、-SO2NR2R2;の群から選択され、
R13及びR14は、-H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3、C1〜6置換アルキル-Q3及び

の群から独立して選択され、
Q3は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-NR2R12、-CONR2R2、-COOR2、-OR2及び-SO2R3の群から選択され、
R15は、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3及び-C1〜6置換アルキル-Q3の群から選択され、
R16は、-H、-C1〜6アルキル、-NR2R2及び-COOR2の群から選択され、
但し、Vが-NR12-である場合、R16は-NR2R2であり得ないことが条件であり、
R17は、-H、-C1〜6アルキル、-COOR3及びアリールの群から選択される。
より好ましい化合物には、R1がイソプロペニルであるものが含まれる。
Wが不在である化合物も好ましい。
他の好ましい化合物には、XがC4〜8シクロアルケニル、より好ましくはC6シクロアルケニルであるものが含まれる。
加えて、AがC1〜C3アルキル-ハロ、より好ましくはメチル-ハロ、より好ましくはメチル-フルオロである、式Iの化合物が好ましい。
Aが置換基Xにおいてパラ置換されている化合物も好ましい。
Yが-COOR2、より好ましくは-COOHである、式Iの化合物も好ましい。ある特定の実施形態では、Yが-COOHであり、Aがメチル-フルオロであるものも好ましい。
Yがパラ位置にある、式Iの化合物も好ましい。
置換基A及び置換基Yが両方とも、置換基Xの同じ結合点、より好ましくは置換基Xの-パラ位置を共有する式Iの化合物が、さらに好ましい。
多くの実施形態では、R4がC1〜6アルキル-Q1であり、Q1が-NR8R9であるものも好ましい。
一部の実施形態では、R4が-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキルであるものが好ましい。
ある特定の実施形態では、R5がC1〜6アルキル-NR8R9であるものも好ましい。
多くの場合、-NR8R9が、上記に記載された環構造を形成することも好ましい。
本発明の一部として、薬学的に許容されるその塩を含む好ましい化合物には、以下が含まれる。
本発明の一部として、薬学的に許容されるその塩を含む好ましい化合物には、以下も含まれる。
上記の化合物は、ジアステレオ異性体の混合物及び2つの個別のジアステレオマーを表す。ある特定の実施形態では、特定のジアステレオマーの一方が特に好ましいことがある。
本発明の化合物は、上記に記載された様々な実施形態の全てによると、経口、非経口(皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射若しくは注入の技術を含む)、吸入噴霧又は直腸内により及び他の手段により、当業者に利用可能な非毒性の薬学的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤を含有する投与単位製剤で投与され得る。1つ以上のアジュバントも含まれ得る。
したがって、本発明によると、HIV感染及びAIDSなどのウイルス感染を治療するための治療方法及び医薬組成物がさらに提供される。治療は、抗ウイルス有効量の1つ以上の式Iの化合物を1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含有する医薬組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを伴う。本明細書で使用する場合、用語「抗ウイルス有効量」は、意味のある患者利益を示すのに、すなわち、HIV感染の阻害により特徴付けられる急性の状態を阻害する、寛解させる又は治癒するのに十分である、組成物及び方法におけるそれぞれの有効成分の総量を意味する。単独で投与される個別の活性成分に適用されるとき、この用語は、その成分のみを指す。組合せに適用されるとき、この用語は、組合せにより、順次に又は同時に投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量を指す。用語「治療する、治療すること、治療」は、本明細書及び特許請求の範囲で使用する場合、HIV感染に関連する疾患及び状態を予防する、阻害する、寛解させる及び/又は治癒することを意味する。
本発明の医薬組成物は、経口投与用懸濁剤又は錠剤、並びに鼻腔噴霧剤、滅菌注射用調合剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性の懸濁剤又は坐剤の形態であり得る。薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を、医薬組成物に利用しても良く、これらは医薬調合剤の技術分野において利用されるものである。
懸濁剤として経口投与されるとき、これらの組成物は、医薬製剤の技術分野において典型的に知られている技術に従って調製され、嵩を付与するために微結晶セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤としてメチルセルロース、及び当技術分野に既知の甘味料/香味剤を含有しても良い。即時放出錠剤として、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及びラクトース、並びに/又は当技術分野に既知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を含有しても良い。
注射用液剤又は懸濁剤は、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液若しくは等張塩化ナトリウム溶液などの適切な非毒性の非経口的に許容される希釈剤若しくは溶媒、又は合成モノ-若しくはジグリセリドを含む滅菌され無刺激の固定油及びオレイン酸を含む脂肪酸などの適切な分散若しくは湿潤及び懸濁剤を使用して、公知技術に従って製剤化することができる。
本明細書に記載されている化合物は、約1〜100mg/kg体重の投与範囲で、通常は数日間、数週間、数か月間、さらには数年間などの長期間にわたって分割用量でヒトに経口投与することができる。1つの好ましい投与範囲は、経口分割用量の約1〜10mg/kg体重である。別の好ましい投与範囲は、分割用量の約1〜20mg/kg体重である。しかし、任意の特定の患者への投与量の特定の用量レベル及び頻度は変わり得ること、並びに用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与様式及び時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の状態の重篤度、及び宿主が受けている療法を含む様々な要因によって左右されることが理解されるであろう。
AIDSの治療に有用な1つ以上の他の作用物質と一緒にした、本明細書に記載されている式Iの化合物の組合せも、本明細書において考慮される。例えば、本開示の化合物は、曝露前及び/又は曝露後の期間にかかわらず、有効量のAIDS抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染薬又はワクチンと組み合わせて有効に投与することができ、例えば以下の非限定的な表におけるものである。
加えて、本明細書の開示に記載されている化合物を、HIV侵入阻害剤と組み合わせて使用しても良い。そのようなHIV侵入阻害剤の例は、DRUGS OF THE FUTURE 1999、24(12)、1355〜1362頁、CELL、9巻、243〜246頁、1999年10月29日及びDRUG DISCOVERY TODAY、5巻、5号、2000年5月、183〜194頁、並びにInhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell、Nicholas A.; Kadow, John F.、Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003)、6(4)、451〜461頁において考察されている。具体的には、化合物を、結合阻害剤、融合阻害剤、及びCCR5又はCXCR4補助受容体のいずれかに向けられているケモカイン受容体アンタゴニストと組み合わせて利用することができる。HIV結合阻害剤は、米国特許第7,354,924号及び米国特許第7,745,625号にも記載されている。
本出願の化合物と、AIDS抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染薬、HIV侵入阻害剤又はワクチンとの組合せの範囲は、上記の表に提示されたものに限定されず、原則としてAIDSの治療に有用な任意の医薬組成物との任意の組合せが含まれることが理解される。
好ましい組合せは、本開示の化合物と、HIVプロテアーゼの阻害剤及び/又はHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤による同時又は交互の治療である。組合せにおける任意選択の第4の構成成分は、AZT、3TC、ddC又はddIなどのHIV逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。HIVプロテアーゼの好ましい阻害剤は、REYATAZ(登録商標)(活性成分アタザナビル(Atazanavir))である。典型的には、300〜600mgの用量が1日1回投与される。これは、低用量のリトナビル(Ritonavir)(50〜500mg)と共投与される。HIVプロテアーゼの別の好ましい阻害剤は、KALETRA(登録商標)である。HIVプロテアーゼの別の有用な阻害剤はインジナビル(indinavir)であり、これは、N-(2(R)-ヒドロキシ-1-(S)-インダニル)-2(R)-フェニルメチル-4-(S)-ヒドロキシ-5-(1-(4-(3-ピリジル-メチル)-2(S)-N'-(t-ブチルカルボキサミド)-ピペラジニル))-ペンタンアミドエタノレートの硫酸塩であり、米国特許第5,413,999号に従って合成される。インジナビルは、一般に、800mgの用量で1日に3回投与される。他の好ましいプロテアーゼ阻害剤は、ネルフィナビル(nelfinavir)及びリトナビルである。HIVプロテアーゼの別の好ましい阻害剤はサキナビル(saquinavir)であり、これは、600又は1200mgの用量で1日に3回投与される。HIV逆転写酵素の好ましい非ヌクレオシド阻害剤には、エファビレンツ(efavirenz)が含まれる。これらの組合せは、HIV感染の蔓延及び程度を制限する予想外の効果を有し得る。好ましい組合せには、以下の(1)インジナビルと、エファビレンツ、任意選択でAZT及び/又は3TC及び/又はddI及び/又はddC、(2)インジナビルと、AZT及び/又はddI及び/又はddC及び/又は3TCのいずれか、特にインジナビルと、AZT及び3TC、(3)スタブジン(stavudine)と、3TC及び/又はジドブジン(zidovudine)、(4)テノホビルジソプロキシル(tenofovir disoproxil)フマル酸塩とエムトリシタビン(emtricitabine)が含まれる。
そのような組合せでは、本発明の化合物及び他の活性剤を別々に又は併せて投与しても良い。加えて、1つの要素の投与は、他の作用物質の投与の前、同時又は後であっても良い。
一般化学(合成方法)
本発明は、式Iの化合物、それらの医薬製剤及びHIV感染に罹患している又は罹患しやすい患者におけるそれらの使用を含む。式Iの化合物には、薬学的に許容されるその塩も含まれる。式Iの化合物及びそれらの合成に有用な中間体を構築する一般的な手順は、以下のスキーム(略語の後)に記載されている。
略語
1つ以上の以下の略語は、大部分が当業者に周知の慣用の略語であり、開示及び実施例の記載全体にわたって使用され得る。
RT=室温
BHT=2,6-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシトルエン
CSA=ショウノウスルホン酸
LAD=リチウムジイソプロピルアミド
KHMDS=カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
SFC=超臨界流体クロマトグラフィー
Quant=定量的
TBDMS=tert-ブチルジメチルシラン
PTFE=ポリテトラフルオロエチレン
NMO=4-メチルモルホリン-N-オキシド
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
DCM=ジクロロメタン
DCE=ジクロロエタン
TFA=トリフルオロ酢酸
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
Prep=分取
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
DAST=(ジエチルアミノ)硫酸トリフルオリド
TEA=トリエチルアミン
DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン
HATU=[O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート]
DCC=N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP=ジメチルアミノピリジン
TMS=トリメチルシリル
MMR=核磁気共鳴
DPPA=ジフェニルホスホリルアジド
AIBN=アゾビスイソブチロニトリル
TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム
DMF=ジメチルホルムアミド
TBTU=O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
Min=分
h=時間
sat.=飽和
TEA=トリエチルアミン
EtOAc=酢酸エチル
TFA=トリフルオロ酢酸
PCC=クロロクロム酸ピリジニウム
TLC=薄層クロマトグラフィー
Tf2NPh=(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド
ジオキサン=1,4-ジオキサン
PG=保護基
atm=雰囲気
mol=モル
mmol=ミリモル
mg=ミリグラム
μg=マイクログラム
μl=マイクロリットル
μm=マイクロメートル
mm=ミリメートル
用語「C-3」及び「C-28」は、IUPAC規則に従って番号付けされたトリテルペンコアのある特定の位置を指す(下記に描写されている位置は、説明されているトリテルペン:ベツリンに対するものである)。
スキーム及び方法の一般的記載における一連の化合物を参照するときには、同じ番号付けが維持されている。
式Iの化合物の一般化学スキームの調製:
式Iの化合物は、市販(Aldrich他)のベツリン酸から、以下のスキームに記載されている化学によって調製することができる。
一般的反応スキームは以下のように記載される。
式Iの化合物は、スキーム1に記載のようにベツリン酸から調製することができる。ベツリン酸のCurtis転位を、C-3ヒドロキシル基の保護なしで達成して、C-17イソシアネートをもたらすことができ、その酸加水分解によって、C-17アミンを得る。次にC-17アミンをアミン保護基(例えば、F-moc、Boc)により選択的に保護し、次にC-3ヒドロキシ基の酸化を実施して、標準的な条件下(すなわち、PCC、Dess-Martin試薬など)においてケトンにする。ケトンからトリフレートへの変換は、当業者に既知の方法によって達成することができる。次にアミノ基の保護基を取り外して、C-17非置換アミンを生成する。C-3部分の取り付けは、対応するボロン酸によるトリフレートのスズキカップリングによって、上記に記載されたように達成される。あるいは、対応するボロン酸とのトリフレートのカップリングは、C-17アミンの脱保護の前に実施することができる。脱保護されると、次にC-17アミノ基を、アルキル化、還元的アミノ化、アシル化などの当業者に既知の方法によってさらに誘導体化することができる。これらの方法のいくつかは、下記のスキーム(スキーム2〜7)に記載されている。いくつかの場合において、保護基により官能化され得る任意の官能基のマスクを取るために、追加のステップが必要である(すなわち、YがCOOHである場合、この最後のステップまで対応するエステルCOORとして常にマスクされている)。
C-17第一級アミンを、当業者に既知の標準的な方法の使用によりさらに修飾することができる。いくつかの例を以下のスキームに示す。
C-17アミドは、カルボン酸を、HATU、DCC及び当業者に既知の他のものなどの適切なカップリング試薬の存在下、Hunig塩基、TEAなどの塩基の存在下、適切な溶媒(DCM、THF、DMFなど)においてC-17第一級アミンと反応させることによって、調製することができる。カルボン酸エステルの加水分解によって、安息香酸を得る。あるいは、いくつかのアミドは、C-17第一級アミンを、酸の代わりに対応するカルボン酸塩化物試薬で処理することによって、調製することができる。同様に、スルホンアミン及びスルホンアミドは、塩化スルホニルをスルホニル化剤として使用することによって、C-17第一級アミンから調製することができる。
C-17尿素は、対応する塩化カルバモイル又はイソシアネートを、Hunig塩基、TEAなどの塩基の存在下、適切な溶媒(DCM、THF、DMFなど)において反応させることによって、調製することができる。C-17カルバメートは、塩化カルバモイルの代わりにクロロホルメートを使用して、同様に調製することができる。
C-17第一級アミンを、還元的アミノ化条件下(例えば、THF、1,4-ジオキサン、DCE又はDCMなどの溶媒中のAcOH/NaOAc又はTi(OPr)4の存在下のNaBH(OAc)3)でアルデヒドにより処理して、C-17第二級アミンを得ることができる。
いくつかのC-17アミンは、C-17第一級アミンを、塩基の存在下で、LGが、Br、Cl、I、メシレート、トシレート又はトリフレートなどであるが、これらに限定されない脱離基であるアルキル化剤(R-LG)によりアルキル化して、調製することができる。いくつかの場合において加熱が必要になることもある。カルボン酸エステルの加水分解は、安息香酸生成物をもたらす。
いくつかの場合において、反応時間を延長し、反応混合物を加熱することによって、ジアルキル化生成物を形成することもできる。
あるいは、いくつかのC-17アミンは、マイケル受容体への1,4-付加によって調製することができる。
置換基R、R'及びR"は、当業者に既知の方法によりさらに修飾され得る官能基(すなわち、COOH、COOR、OH、NHR)を含有しても良い。修飾は、カルボン酸の最終脱保護の前又は後に実施することができ、官能基の性質に応じて実施される。
あるいは、C-17第二級アミンは、上記に記載された方法又は当業者に既知の他の標準的な方法のいくつかを使用して、さらに修飾(すなわち、アルキル化、アシル化、スルホニル化など)することができる。
[実施例]
以下の実施例は、上記に一般的に記載された式Iの化合物の典型的な合成を説明する。これらの実施例は、説明のためだけのものであり、決して開示を制限することを意図しない。試薬及び出発材料は、当業者により容易に入手可能である。
化学
選択された実施例の典型的な手順及び特徴付け:
特に記述されない限り、溶媒及び試薬は商業的供給源から得たものを直接使用し、反応は、窒素雰囲気下で実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル60(粒径0.040〜0.063、EM Science supply)によって実施した。1H NMRスペクトルは、500MHzでBruker DRX-500fにより(又は記述されているように300MHzでBruker AV 400MHz、Bruker DPX-300B若しくはVarian Gemini 300により)記録した。化学シフトは、δスケールにおいてδTMS=0に対してppmで報告した。以下の内部基準を以下の溶媒中の残留プロトンのために使用した。CDCl3(δH7.26)、CD3OD(δH3.30)、酢酸-d4(酢酸d4)(δH11.6、2.07)、DMSOミックス又はDMSO-D6-CDCl3(δH2.50及び8.25)(比75%:25%)及びDMSO-D6(δH2.50)。標準的な頭字語を用いて、多重度パターンを記載した。s(一重項)、br.s(広帯一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、b(広帯)、app(見掛け)。カップリング定数(J)はヘルツによる。全ての液体クロマトグラフ(LC)データは、SPD-10AV UV-Vis検出器を使用してShimadzu LC-10AS液体クロマトグラフにより記録し、質量分析(MS)データは、エレクトロスプレーモードでLCのMicromass Platformを使用して決定した。
セクション1
LC/MS方法
方法1
開始%B=0、最終%B=2分かけて100濃度勾配、100%Bで保持
流速=1mL/分
波長=220nm
溶媒A=90%水、10%メタノール、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%メタノール、0.1%TFA
カラム=Phenomenex Luna C18、3μm、2.0×30mm
方法2
開始%B=0、最終%B=4分かけて100濃度勾配、100%Bで保持
流速=0.8mL/分
波長=220nm
溶媒A=90%水、10%メタノール、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%メタノール、0.1%TFA
カラム=Phenomenex Luna C18、3μm、2.0×50mm
方法3
開始%B=0、最終%B=2分かけて100濃度勾配、100%Bで保持
流速=1mL/分
波長=220nm
溶媒A=90%水、10%アセトニトリル、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%アセトニトリル、0.1%TFA
カラム=Phenomenex Luna C18、3μm、2.0×30mm
方法4
開始%B=20、最終%B=2分かけて100濃度勾配、100%Bで保持
流速=0.8mL/分
波長=220nm
溶媒A=90%水、10%メタノール、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%メタノール、0.1%TFA
カラム=Waters Xbridge Phenyl、2.5μm、2.1×50mm
方法5
開始%B=20、最終%B=100、濃度勾配時間=1.5分
流速=0.8mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH-90%水-0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH-10%水-0.1%TFA
カラム=Waters Xbridge Phenyl 2.1×50mm 2.5μm
方法6
開始%B=2、最終%B=1.5分かけて98濃度勾配、98%Bで保持
流速=0.8mL/分
波長=220nm
溶媒A=100%水、0.05%TFA
溶媒B=100%アセトニトリル、0.05%TFA
カラム=Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm
方法7
開始%B=20、最終%B=100、濃度勾配時間=3分
流速=0.6mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH-90%水-0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH-10%水-0.1%TFA
カラム=Waters Xbridge Phenyl 2.1×50mm 2.5μm
方法8
開始%B=20、最終%B=100、濃度勾配時間=2分
流速=0.6mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH-90%水-0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH-10%水-0.1%TFA
カラム=Waters Xbridge Phenyl 2.1×50mm 2.5μm
方法9
開始%B=0、最終%B=2分かけて100濃度勾配、100%Bで保持
流速=0.6mL/分
波長=220nm
溶媒A=90%水、10%メタノール、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%メタノール、0.1%TFA
カラム=Xbridge Phenyl、2.5μm、2.1×50mm
方法10
開始%B=30、最終%B=4分かけて100濃度勾配、100%Bで保持
流速=.8ml/分
波長=220
溶媒対=Water-メタノール-0.1%TFA
溶媒A=90%水-10%メタノール-0.1%TFA
溶媒B=10%水-90%メタノール-0.1%TFA
カラム2=(2)PHENOMENEX-LUNA 2.0×50mm 3μm
方法11
開始%B=40、最終%B=4分かけて100濃度勾配、100%Bで保持
流速=.8ml/分
波長=220
溶媒対=アセトニトリル:水:10mM酢酸アンモニウム
溶媒A=5%アセトニトリル:95%水:10mM酢酸アンモニウム
溶媒B=95%アセトニトリル:5%水:10mM酢酸アンモニウム
カラム2=2.)PHENOMENEX-LUNA 2.0×50mm 3μm
方法12
開始%B=20、最終%B=4分かけて100濃度勾配、100%Bで保持
流速=.8ml/分
波長=220
溶媒対=アセトニトリル:水:10mM酢酸アンモニウム
溶媒A=5%アセトニトリル:95%水:10mM酢酸アンモニウム
溶媒B=95%アセトニトリル:5%水:10mM酢酸アンモニウム
カラム2=2.)PHENOMENEX-LUNA 2.0×50mm 3μm
SFC方法:
方法1
機器=SFC Thar 350/A5
流速=220mL/分
波長=220nm
移動相=CO2/[ヘプタン/IPA=4:1(容量:容量)]=80/20定組成
カラム=Whelko(rr) 50×5cm、10μm
注入容量=1.0mL[溶質濃度=ヘプタン/IPA 4:1(容量:容量)100mg/mL]
注入プログラム:スタック注入(2分毎に1.0mL)
分取HPLC方法:
分取HPLC方法1
開始%B=30、最終%B=16分かけて67濃度勾配、10分間で100%Bとするステップ
流速=100mL/分
溶媒A=90%水、10%アセトニトリル、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%アセトニトリル、0.1%TFA
カラム=Waters Sunfire C18、5μm、50×250mm
分取HPLC方法2
開始%B=0、最終%B=20分かけて100濃度勾配、4分間100%Bで保持
流速=50mL/分
溶媒A=90%水、10%アセトニトリル、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%アセトニトリル、0.1%TFA
カラム=Waters XBridge Phenyl、5μm、30×100mm
分取HPLC方法3
開始%B=15、最終%B=20分かけて100濃度勾配、4分間100%Bで保持
流速=50mL/分
溶媒A=90%水、10%アセトニトリル、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%アセトニトリル、0.1%TFA
カラム=Waters XBridge Phenyl、5μm、30×100mm
分取HPLC方法4
開始%B=20、最終%B=20分かけて100濃度勾配、5分間100%Bで保持
流速=50mL/分
溶媒A=90%水、10%アセトニトリル、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%アセトニトリル、0.1%TFA
カラム=Waters Sunfire C18、5μm、30×150mm
分取HPLC方法5
開始%B=30、最終%B=15分かけて100濃度勾配、5分間100%Bで保持
流速=20mL/分
溶媒A=90%水、10%アセトニトリル、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%アセトニトリル、0.1%TFA
カラム=Waters Xbridge Phenyl、5μm、19×250mm
分取HPLC方法6
開始%B=20、最終%B=20分かけて65濃度勾配、5分間で100%Bとするステップ
流速=50mL/分
溶媒A=90%水、10%アセトニトリル、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%アセトニトリル、0.1%TFA
カラム=Waters Sunfire C18、5μm、30×150mm
分取HPLC方法7
開始%B=20、最終%B=30分かけて100濃度勾配、4分間100%Bで保持
流速=50mL/分
溶媒A=90%水、10%アセトニトリル、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%アセトニトリル、0.1%TFA
カラム=Waters Sunfire C18、5μm、30×150mm
分取HPLC方法8
開始%B=30、最終%B=18分かけて100濃度勾配、2分間100%Bで保持
流速=25mL/分
ELSDにより収集
溶媒A=95%水、5%アセトニトリル、10mM酢酸アンモニウム
溶媒B=5%水、95%アセトニトリル、10mM酢酸アンモニウム
カラム=XBridge OBD 分取シールドRP 1819×100mm 5μm
分取HPLC方法9
開始%B=10、最終%B=10分かけて100濃度勾配、5分間100%Bで保持
流速=50mL/分
溶媒A=90%水、10%アセトニトリル、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%アセトニトリル、0.1%TFA
カラム=Waters Sunfire C18、5μm、30×100mm
分取HPLC方法10
開始%B=10、最終%B=10分かけて100濃度勾配、5分間100%Bで保持
流速=50mL/分
溶媒A=95%水、5%アセトニトリル、10mM酢酸アンモニウム
溶媒B=5%水、95%アセトニトリル、10mM酢酸アンモニウム
カラム=Xbridge OBD 分取シールドRP、5μm、19×100mm
分取HPLC方法11
開始%B=25、最終%B=15分かけて100濃度勾配、100%Bで保持
流速=40mL/分
溶媒A=90%水、10%アセトニトリル、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%アセトニトリル、0.1%TFA
カラム=Waters Sunfire C18、5μm、30×100mm
分取HPLC方法12
開始%B=20、最終%B=15分かけて100濃度勾配、100%Bで4分間保持
流速=50ml/分
波長=220
溶媒対=水-アセトニトリル-TFA
溶媒A=90%水-10%アセトニトリル-0.1%TFA
溶媒B=10%水-90%アセトニトリル-0.1%TFA
カラム=Waters Sunfire C18、5μm、30×150mm
分取HPLC方法13
開始%B=30、最終%B=15分かけて100濃度勾配、100%Bで15分間保持
流速=50ml/分
波長=220
溶媒対=水-アセトニトリル-TFA
溶媒A=90%水-10%アセトニトリル-0.1%TFA
溶媒B=10%水-90%アセトニトリル-0.1%TFA
カラム=Waters Sunfire C18、5μm、30×150mm
分取HPLC方法14
開始%B=30、最終%B=20分かけて100濃度勾配、100%Bで6分間保持
流速=50ml/分
波長=220
溶媒対=水-アセトニトリル-TFA
溶媒A=90%水-10%アセトニトリル-0.1%TFA
溶媒B=10%水-90%アセトニトリル-0.1%TFA
カラム=Waters Sunfire C18、5μm、30×150mm
分取HPLC方法15
開始%B=30、最終%B=15分かけて100濃度勾配、100%Bで5分間保持
流速=50ml/分
波長=220
溶媒対=水-アセトニトリル-TFA
溶媒A=90%水-10%アセトニトリル-0.1%TFA
溶媒B=10%水-90%アセトニトリル-0.1%TFA
カラム=Waters Sunfire C18、5μm、30×150mm
分取HPLC方法16
開始%B=20、最終%B=10分かけて100濃度勾配、100%Bで4分間保持
流速=50ml/分
波長=220
溶媒対=水-アセトニトリル-TFA
溶媒A=90%水-10%アセトニトリル-0.1%TFA
溶媒B=10%水-90%アセトニトリル-0.1%TFA
カラム=Waters Sunfire C18、5μm、30×150mm
分取HPLC方法17
開始%B=30、最終%B=30分かけて50濃度勾配、50%Bで5分間保持
流速=25ml/分
波長=220
溶媒対=水-アセトニトリル-TFA
溶媒A=90%水-10%アセトニトリル-0.1%TFA
溶媒B=10%水-90%アセトニトリル-0.1%TFA
カラム=YMC-OBD 20×100mm S5
エチル1-(フルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製
ステップ1.エチル1-(ヒドロキシメチル)-4-((トリメチルシリル)オキシ)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

エチル2-(ヒドロキシメチル)アクリレート(5.21g、40mmol)及び(ブタ-1,3-ジエン-2-イルオキシ)トリメチルシラン(8.54g、60.0mmol)のトルエン(100mL)中溶液を窒素でフラッシュし、密封し、圧力フラスコ中150℃で48時間加熱した。得られた薄黄色反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、粗生成物を油状物として得、これを精製せずに次のステップに使用した。MS: m/e 201.05 (M+H-シリル)+, 0.839分 (方法4).
ステップ2.エチル1-(ヒドロキシメチル)-4-オキソシクロヘキサンカルボキシレートの調製

エチル1-(ヒドロキシメチル)-4-((トリメチルシリル)オキシ)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(10.9g、40.0mmol)のTHF(5mL)中溶液に、HCl(0.005N)(1mL、5.00μmol)を加えた。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)で、続いてブライン(10mL)で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色油状物として得た(3g、37.4%)。MS: m/e 200.95 (M+H)+, 0.853分 (方法4). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.28 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 4H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 3H).
ステップ3.エチル4-オキソ-1-((((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシレートの調製

エチル1-(ヒドロキシメチル)-4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(1,170mg、5.84mmol)及びピリジン(0.614mL、7.60mmol)のDCM(10mL)中撹拌混合物に、-10℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(7.60mL、7.60mmol)を滴下添加した。得られた混合物を-10℃で30分間撹拌し、氷冷1N HCl溶液及びブラインで洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、残留物を精製せずにそのまま使用した。MS: m/e 333.05 (M+H)+, 1.969分 (方法4).
ステップ4.エチル1-(フルオロメチル)-4-オキソシクロヘキサンカルボキシレートの調製

エチル4-オキソ-1-((((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(1.941g、5.84mmol)のDCM(10mL)中撹拌混合物に、25℃でテトラブチルアンモニウムビフルオリド(3.63mL、7.01mmol)を滴下添加した。得られた混合物を25℃で18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をヘキサン50mL中で撹拌すると2層が形成された。上層をフラスコにデカント除去し、真空乾固して、無色油状物を得た。この残留物をシリカゲルカラム12g及びヘキサン中0-35%EtOAc濃度勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色油状物として得た(0.20g、9.0%)。MS: m/e 203.15 (M+H)+, 1.470分 (方法4). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.49 - 4.30 (m, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 2H), 2.50 - 2.35 (m, 4H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -223.02 - -225.00 (m, 1F).
ステップ5.エチル1-(フルオロメチル)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

KHMDS(1.27ml、1.27mmol)を、-78℃でエチル1-(フルオロメチル)-4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(0.20g、0.98mmol)及び1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.38g、1.07mmol)のTHF(20mL)中淡黄色溶液に加えた。得られた黄色溶液を-78℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAc(10mL)で1回抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム12g及びヘキサン中0-10%EtOAc濃度勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色油状物として得た(179mg、54.7%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.84 - 5.69 (m, 1H), 4.60 - 4.37 (m, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 2.89 - 2.70 (m, 1H), 2.56 - 2.33 (m, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.07 - 1.81 (m, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -225.18 - -225.70 (m, 1F).
ステップ6.エチル1-(フルオロメチル)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.179g、0.53mmol)を含むフラスコに、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.143g、0.56mmol)、酢酸カリウム(0.156g、1.59mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(0.013g、0.016mmol)を加えた。混合物をジオキサン(8mL)で希釈し、窒素でフラッシュし、70℃に5時間加熱した。室温に冷却した時点で、混合物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をIscoシリカゲルカラム12g及びヘキサン中0-10%EtOAc濃度勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を透明無色油状物として得た(91mg、54%)。MS: m/e 313.20 (M+H)+, 2.299分 (方法4). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.50 (td, J=3.9, 2.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.32 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 2.74 - 2.52 (m, 1H), 2.30 - 2.08 (m, 3H), 1.98 - 1.69 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 15H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -225.59 - -226.36 (m, 1F).
エチル1-(フルオロメチル)-4-オキソシクロヘキサンカルボキシレートを調製するための代替方法
ステップ1.エチル2-(フルオロメチル)アクリレートの調製

エチル2-(ヒドロキシメチル)アクリレート(5g、38.4mmol)のDCM(50mL)中溶液に、-78℃でDAST(6.60mL、49.9mmol)を加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。混合物を25℃に加温し、さらに3時間撹拌を続けた。反応混合物をCH2Cl2(20mL)及び飽和NaHCO3水溶液(20mL)を加えることによりクエンチした。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(20mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて残留油状物を得、これを精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 6.49 - 6.33 (m, 1H), 6.03 - 5.87 (m, 1H), 6.45 - 5.84 (m, 2H), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H). 19F NMR (470MHz, クロロホルム-d) δ-220.33 - -221.86 (m, 1F).
ステップ2.エチル1-(フルオロメチル)-4-((トリメチルシリル)オキシ)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

エチル2-(フルオロメチル)アクリレート(4.7g、35.6mmol))及び(ブタ-1,3-ジエン-2-イルオキシ)トリメチルシラン(10.12g、71.1mmol)のトルエン(100mL))中溶液を窒素でフラッシュし、密封し、圧力容器中150℃で48時間加熱した。得られた淡黄色溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、標題化合物を油状物として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.83 (t, J=3.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.38 (m, 2H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.19 - 1.99 (m, 4H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 3H), 0.24 - 0.15 (m, 9H). 19F NMR (470MHz, クロロホルム-d) δ -224.80 - -225.37 (m, 1F).
ステップ3.エチル1-(フルオロメチル)-4-オキソシクロヘキサンカルボキシレートの調製

エチル1-(フルオロメチル)-4-((トリメチルシリル)オキシ)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(9.76g、35.6mmol)のTHF(5ml)中溶液に、HCl(0.005N)(1mL、5.00μmol)を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)で、続いてブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム80g及びヘキサン中0-25%EtOAc濃度勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを集め、減圧下で濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た(6.5g、90.2%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.59 - 4.42 (m, 2H), 4.30 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.58 - 2.34 (m, 6H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -223.54 - -223.99 (m, 1F).
ベンジル1-(フルオロメチル)-4-オキソシクロヘキサンカルボキシレートの調製
方法A。
ステップ1.エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートの調製。

3Lの3口丸底フラスコ中に、エチル4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(100g、570mmol)、エタン-1,2-ジオール(0.159L、2849mmol)、((1S,4R)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)メタンスルホン酸(1.324g、5.70mmol)及び乾燥トルエン(1.2L)を入れた。ディーン-スターク水トラップ及び冷却器を取り付け、混合物を撹拌しながら加熱還流した。非混合蒸留物をディーン-スタークトラップ中に集め、定期的に除去した。合計28時間還流した後、非混合蒸留物合計82mLをディーン-スタークトラップから除去した。混合物を約40℃に冷却した後、飽和NaHCO3(400mL)を素早く撹拌しながら反応混合物に加えた。混合物を分液漏斗に移し、振盪し、相を分離した。有機層を水(4×500mL)で、次いで5%NaHCO3(200mL)で、次いでブライン(100mL)で洗浄した。有機物を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、微黄色粘着性油状物を得た(118.50g、収率97%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.15 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.96 (s, 4H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 1.96 (dt, J=8.7, 4.3 Hz, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 4H), 1.68 - 1.49 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ 175.2, 108.1, 64.3, 60.3, 41.6, 33.8, 26.3, 14.3.
ステップ2:エチル8-ホルミル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートの調製。

エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(32.31g、151mmol)のTHF(250mL)中-78℃溶液に、2MリチウムジイソプロピルアミドのTHF中溶液(98mL、196mmol)をカヌーレにより5分かけて加えた。得られた茶褐色溶液を-78℃で撹拌した。1時間後、冷却浴を氷浴に置き換え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を-78℃に再度冷却し、ギ酸エチル(18.65mL、226mmol)のTHF(40mL)中溶液で45分かけて滴下添加処理した。得られた薄茶褐色反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。冷却浴を除去し、混合物に飽和NH4Cl水溶液(250mL)を滴下添加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。得られた黄色混合物をEtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機相を0.5N HCl(300mL)で、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、茶褐色粘着性油状物を得た。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ750g、9:1ヘキサン/EtOAc及び5:1ヘキサン/EtOAcでステップ溶出)により精製して、回収した出発物質、エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(8.6g、40.1mmol、収率26.6%)及び所望の生成物、エチル8-ホルミル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(20.1g、83mmol、収率55.0%)の両方を粘着性黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.50 (s, 1H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 4H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 2.01 (ddd, J=13.5, 8.3, 5.1 Hz, 2H), 1.75 - 1.48 (m, 4H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H).
ステップ3:エチル8-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートの調製。

エチル8-ホルミル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(28.9g、119mmol)のエタノール(300mL)中0℃溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(5.30g、137mmol)を加え、得られた混合物を0℃で撹拌した。3時間後、飽和NH4Cl水溶液(200mL)を滴下漏斗により滴下添加することにより反応混合物をクエンチした。氷浴を除去し、得られたスラリー液をH2O(150mL)でゆっくり処理した。得られた混合物を濾過して、少量の白色固体を除去した。液体の濾液を濃縮して、ほとんどの有機溶媒を除去し、残留物をEtOAc(4×250mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥して、エチル8-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(27.7g、113mmol、収率95%)を透明粘着性油状物として得た。この実施例からの物質をさらには精製せずに次のステップに直接使用した。別の実験において、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、3:1ヘキサン:EtOAcで溶出)により精製して、エチル8-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを収率91%で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 4H), 3.61 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.23 (br. s., 1H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.72 - 1.51 (m, 6H), 1.32 - 1.20 (m, 3H).
ステップ4.ベンジル8-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートの調製。

エチル8-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(27.6g、113mmol)のTHF(150mL)及びMeOH(50mL)中溶液に、3N水酸化リチウム水溶液(45.2mL、136mmol)を加え、混合物を撹拌しながら60℃に17時間加熱した。次いでさらに3N水酸化リチウム水溶液(30.1mL、90mmol)を加え、混合物を60℃にさらに14時間加熱した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して、対応するカルボキシレート(24.5g、107mmol)を含む残留物を得、これをさらには精製せずに使用した。
DMF(200mL)中のこの残留物に、臭化ベンジル(12.98mL、107mmol)を加え、得られた混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、元々の容量の約半量にし、EtOAc(250mL)で希釈し、1N HCl(200mL)で洗浄した。水相をEtOAc(3×250mL)で抽出した。合わせた有機相をH2O(100mL)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、薄黄色粘着性油状物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、70:30ヘキサン:EtOAc次いで1:1ヘキサン:EtOAcでステップ濃度勾配溶出)により精製し、減圧下で乾燥して、ベンジル8-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(23.1g、71.6mmol、3ステップで収率63%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 3.91 (s, 4H), 3.64 (s, 2H), 2.34 (br. s., 1H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.54 (m, 2H). 13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ175.3, 135.8, 128.5 (s, 2C), 128.1, 127.8, 108.3, 68.5, 66.4, 64.2, 64.1, 48.1, 31.3, 27.9.
ステップ5.ベンジル8-((((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートの調製。

500mLの丸底フラスコ中で、ベンジル8-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(14.9g、48.6mmol)を乾燥DCM(250mL)と合わせた。溶液を氷/アセトン浴中で約-10℃に冷却し、これにピリジン(5.31mL、65.7mmol)を加え、続いてTf2O(11.09mL、65.7mmol)を30分かけて滴下添加した。微黄色懸濁液を0℃(氷水浴)で1.5時間撹拌した。得られた相当量の懸濁した固体を含む深オレンジ色混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを真空下に置いて過剰のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を除去し、次いで残留物をDCM(150mL)に再度溶解した。混合物を濾過して、相当量の白色固体を除去し、これをDCMで濯いだ。深赤/オレンジ色濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ330g、100%DCMで溶出)により精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して濃厚オレンジ色油状物を得、これを撹拌しながら高真空下に終夜置いた。色は青/緑に変色した。このように所望の生成物(20.94g、収率98%)を青/緑色粘着性油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.48 - 7.30 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.04 - 3.87 (m, 4H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.76 - 1.56 (m, 6H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -74.39 (s, 1F).
ステップ6.ベンジル8-(フルオロメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートの調製。

500mLの丸底フラスコ中、窒素雰囲気下カヌーレにより導入してベンジル8-((((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(20.76g、47.4mmol)を無水THF(150mL)と合わせた。青色溶液に、添加漏斗によりTHF中1.0M TBAF(71.0mL、71.0mmol)を15分かけて滴下添加した。TBAFを加えたときに混合物は直ちに鮮黄色に変色した。混合物を室温で1時間撹拌した。粗製の混合物を濃縮して濃厚油状物を得、これを酢酸エチル(700mL)で希釈し、水(2×250mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、濃厚黄色残留物を得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ330g、濃度勾配100%ヘキサンから2:1ヘキサン:EtOAcで溶出)により精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た(13.73g、収率94%)。LCMS: m/e 309.2 (M+H)+, 1.27分 (方法6). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.44 - 7.31 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 4.45 (d, J=47.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 4H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 1.75 - 1.55 (m, 6H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -223.25 (t, J=46.8 Hz, 1F).
ステップ7.氷浴中で冷却した2Lの丸底フラスコ中で、ベンジル8-(フルオロメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(13.72g、44.5mmol)をTHF(500mL)と合わせ、次いで1.5M塩酸水溶液(534mL、801mmol)を2分かけてゆっくり加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して有機物を除去し、残留物を酢酸エチル(300mL)で抽出した。酢酸エチル相を水(2×200mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。減圧下で濃縮して、所望の生成物(12.13g、定量的)を黄色油状物として得た。LCMS: m/e 265.3 (M+H)+, 1.19分 (方法6). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.47 - 7.32 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 4.52 (d, J=47.2 Hz, 2H), 2.57 - 2.42 (m, 4H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -223.41 (t, J=46.8 Hz, 1F).
方法B
ステップ1.ベンジル2-(ヒドロキシメチル)アクリレートの調製

1-Lのフラスコ中、アクリル酸ベンジル(44.6mL、292mmol)、ジオキサン(290mL)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(32.7g、292mmol)及び水(270mL)を入れた。混合物を室温で激しく撹拌して乳濁液を形成した。撹拌混合物に、ホルムアルデヒドの水溶液(37%、23.9mL、321mmol)を加え、室温で14時間撹拌を続けた。粗製の反応混合物を塩化メチレン(3×150mL)で抽出した。有機層を分離し、合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液とHCl(0.2N)との50:50混合物で洗浄した。減圧(2cmHg)下45℃で蒸発させ濃縮して、流動性のあるシロップ49.1gを得た。粗生成物をEtOAc/ヘキサンの濃度勾配混合物で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を透明無色シロップとして得た(27g、141mmol、48%)。LCMS: m/e 193.05 (M+H)+, 1.78分 (方法1). 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ7.50 - 7.30 (m, 5H), 6.34 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.38 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.20 (t, J=6.6 Hz, 1H); 13C NMR (126MHz, クロロホルム-d) δ166.1, 139.3, 135.7, 128.7, 128.4, 128.2, 126.2, 66.6, 62.7.
ステップ2.ベンジル2-(フルオロメチル)アクリレートの調製

ベンジル2-(ヒドロキシメチル)アクリレート(13.7g、71.3mmol)を、窒素下乾燥塩化メチレン(100mL)に溶解し、混合物を-78℃で冷却した。この撹拌溶液に、ポリエチレン製ピペットを用いて、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST、13.0mL、98mmol)を5分間かけて4回に分けて加えた。淡オレンジ色溶液が形成された。添加が完了した時点で、ドライアイス浴を除去し、反応温度を室温に上げた。室温で合計4時間撹拌を続けた。反応混合物を冷却(約4℃)した飽和重炭酸ナトリウム水溶液と水との50:50混合物中に滴下添加した。全ての粗製の反応混合物を移した時点で、これをBHT-安定化エーテル(3×150mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(50mL)で1回洗浄した。有機相からの溶媒を減圧下周囲温度以下(約15℃)で除去して、一定重量(14.2g、定量的)になった。粗製物を次のステップに直ちに使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ7.44 - 7.34 (m, 5H), 6.49 - 6.43 (m, 1H), 5.99 (dt, J=2.8, 1.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.13 (d, J=46.5 Hz, 2H); 19F NMR (470MHz, クロロホルム-d) δ-220.91 (t, J=46.2 Hz).
ステップ3-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((トリメチルシリル)オキシ)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

500mLの再封可能な圧力容器に、トルエン(200mL)中の粗製の出発物質ベンジル2-(フルオロメチル)アクリレート(14.2g、73.1mmol)及び(ブタ-1,3-ジエン-2-イルオキシ)トリメチルシラン(Sigma Aldrich物質を購入品として使用した、18.73g、132mmol)を加えた。容器を-78℃で80μHgに排気し、続いて窒素でパージした。プロセスを2回繰り返した。フラスコを密封し、室温に加温した後、これを油浴中に125℃で22時間浸漬した。混合物を室温に冷却した。少量のアリコート(25μL)を粗製の反応物から除去し、1H及び19FでのNMR分析用に室温で真空乾固した。NMRの結果は、標題化合物及び少量の対応するディールス-アルダー位置異性体の形成と一致した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ7.43 - 7.29 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.80 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.52 (dq, J=46.9, 8.4 Hz, 2H), 2.65 - 2.49 (m, 1H), 2.21 - 2.00 (m, 4H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 0.24 - 0.12 (m, 9H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ-224.76 (t, J=47.7 Hz, 1F)及び副次的19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ-225.20 (t, J=46.8 Hz, 0.06F).粗製物を蒸発させ、一定重量(24.6g、定量的)になるまで真空(20μHg)下約35℃で乾燥した。この粗製物をさらには精製せずにそのまま次のステップに使用した。
ステップ4.前ステップからの粗製物(24.6gm、73mmol)を室温でTHF(200mL)に溶解して、透明溶液を形成した。1N HCl水溶液(2mL、2mmol)及び水4mLを加えた。透明溶液を室温で合計16時間撹拌した。粗製の反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムアンモニウム水溶液と水との50:50混合物150mLでクエンチした。有機層をEtOAc(3×75mL)で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固して、濃厚シロップ18.8gを得た。粗製の残留物を、約25カラム容量でヘキサン中0から25容量/容量%酢酸エチルの濃度勾配混合物で溶出するシリカゲルカラム330gを用いて精製して、標題化合物(15.6g、81.0%)を得た。LCMS: m/e 265.15 (M+H)+, 1.60分 (方法3). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ7.50 - 7.30 (m, 5H), 5.26 (s, 2H), 4.43 (d, J=46.9 Hz, 2H), 2.54 - 2.29 (m, 6H), 1.90 - 1.71 (m, 2H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ-223.47 (t, J=46.8 Hz, 1F).
(R)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート及び(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製。
ステップ1.ベンジル1-(フルオロメチル)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製。

500mLの丸底フラスコ中で、ベンジル1-(フルオロメチル)-4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(12.65g、47.9mmol)及びN,N-ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(18.81g、52.7mmol)を無水テトラヒドロフラン(250mL)中で合わせた。溶液をドライアイス/アセトン浴中で-78℃に冷却した。冷却溶液に、トルエン中0.5Mカリウムヘキサメチルジシラジド(105mL、52.7mmol)を30分かけて滴下添加した。混合物を-78℃で合計2.5時間撹拌し、次いで冷却浴から取り除き、室温でさらに20分間撹拌した。混合物を-78℃浴中に再度置き、これに撹拌しながら飽和塩化アンモニウム水溶液125mLを加えた。得られた懸濁液を冷浴から除去し、撹拌しながら室温にした。混合物を減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去し、次いで混合物に酢酸エチル(600mL)及び水(300mL)を加え、混合物を振盪し、相を分離した。有機層を水(2×200mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色/オレンジ色油状物を得た。粗製の残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ800g、定組成3:2ヘキサン:DCMで溶出)により精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、所望の生成物(17.43g、収率92%)を極微黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 - 7.31 (m, 5H), 5.78 (br. s., 1H), 5.26 - 5.15 (m, 2H), 4.52 (dm, J=46.7 Hz, 2H), 2.78 (d, J=16.9 Hz, 1H), 2.52 - 2.33 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 1.94 (dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -73.88 (s, 1F), -225.02 (t, J=46.8 Hz, 1F).
ステップ2.ベンジル1-(フルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製。

500mLの丸底フラスコ中で、ベンジル1-(フルオロメチル)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(17.42g、44.0mmol)、酢酸カリウム(0.030g、0.307mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(11.72g、46.1mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(3.03mg、3.69μmol)及び無水ジオキサン(200mL)を合わせた。フラスコを窒素雰囲気下に置き、70℃に加熱した。5時間後、混合物を室温に冷却し、終夜静置した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の深赤色残留物を酢酸エチル(600mL)及び水(300mL)で希釈した。混合物を振盪し、相を分離した。有機物を水(250mL)で、次いでブライン(100mL)で洗浄した。有機相を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、深赤色粘着性油状物を得た。粗製の混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ800g;1:3ヘキサン:DCMを4L、次いで100%DCMを5Lのステップ溶出。最初の精製からの混合フラクションからの物質2gを、濃度勾配100%ヘキサンから100%DCで溶出するシリカゲル80g上で再度精製した)により精製して、所望の生成物を無色濃厚油状物として得た(13.06g、収率79.4%)。LCMS: m/e 375.3 (M+H)+, 1.52分 (方法6). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.44 - 7.30 (m, 5H), 6.54 (br. s., 1H), 5.25 - 5.11 (m, 2H), 4.51 (dm, J=47.4 Hz, 2H), 2.67 (d, J=19.3 Hz, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.28 (s, 12H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ-225.62 (t, J=45.1 Hz, 1F).
ステップ3.ラセミ体のベンジル1-(フルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(11.15g、0.0298mmol)を超臨界液体クロマトグラフィー(SFC方法1)により精製して、分離した単一異性体の標題化合物を得た:
(R)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート。これはSFCキラル分離から溶出した最初の異性体であった。生成物を黄色油状物として単離した(5.45g、98%SFC回収、キラル純度99.2%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.42 - 7.30 (m, 5H), 6.54 (br. s., 1H), 5.24 - 5.12 (m, 2H), 4.51 (dm, J=47.2 Hz, 2H), 2.67 (d, J=19.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.28 (s, 12H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -225.62 (t, J=46.8 Hz, 1F).
(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート。これはSFCキラル分離から溶出した2番目の異性体であった。生成物を黄色油状物として単離した(4.94g、89%SFC回収、キラル純度99.3%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 - 7.31 (m, 5H), 6.54 (br. s., 1H), 5.24 - 5.13 (m, 2H), 4.52 (dm, J=47.2 Hz, 2H), 2.68 (d, J=19.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.28 (s, 12H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ-225.61 (t, J=48.6 Hz, 1F).
4-(2-ブロモエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシドの調製
ステップ1 エチル2-(ジヒドロ-2H-チオピラン-4(3H)-イリデン)アセテートの調製

Lammek, Derdowska及びRekowskiのPolish Journal of Chemistry 64, 351(1990)により報告されている方法に従って、標題中間体を調製した。
ステップ2:エチル2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アセテートの調製

PCT WO00/44713に公開されている方法に従って、標題中間体を2ステップで収率64%にて調製した(1及び2)。
ステップ3:2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エタノールの調製

エチル2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アセテート(6.4g、34.0mmol)のジエチルエーテル(100mL)中冷却(氷冷浴、0℃)溶液に、500mLのフラスコ中で、貯蔵した水素化アルミニウムリチウムのTHF中1M溶液(34.0mL、34.0mmol)を滴下添加した。濁った懸濁液が初期に形成され、水素ガスの発生が観察された。約2/3のLiAlH4試薬を加えると、反応混合物は透明になった。氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度(約19-21℃)に4時間加温した。自由に撹拌できるようになるまで、反応物を0.5N HCl中の半飽和NH4Cl溶液で滴下クエンチし、白色懸濁液が形成された。固体を濾別し、さらに溶媒で洗浄した。濾液及び洗液を合わせ、真空下で濃縮して、標題中間体を得た(4.9gm 99%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.71 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.78 - 2.53 (m, 4H), 2.03 (d, J=13.3 Hz, 2H), 1.52 (dd, J=6.8, 3.3 Hz, 3H), 1.46 - 1.33 (m, 2H).
ステップ4:4-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシドの調製

2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エタノール(182mg、1.244mmol)のアセトン(3mL)中溶液に、室温でオキソン(登録商標)(1.53gm、2.5mmol)の水(7mL)中懸濁液を加えた。穏やかな発熱が検出され、室温で2時間撹拌を続けた。粗製の反応懸濁液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮して、標題化合物を含む濃厚シロップを得た(66mg 29.8%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.74 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.12 - 2.92 (m, 4H), 2.15 (dd, J=13.8, 2.5 Hz, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.61 (q, J=6.4 Hz, 2H)
ステップ5:2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチルメタンスルホネートの調製

4-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド(30mg、0.168mmol)のDCM(1mL)中溶液を、窒素下氷浴中で冷却した。DIPEA(0.088ml、0.505mmol)を、続いてメタンスルホニルクロリド(0.020ml、0.252mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水(2mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を50-100%EtOAc/ヘキサンで溶出するELS検出器を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を油状物として得た(37mg、86%)。LCMS m/e 257.10 (M+H)+, 1.086分 (方法3). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ4.29 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.11 - 2.94 (m, 4H), 2.14 (dt, J=14.2, 1.2 Hz, 2H), 1.98 - 1.73 (m, 5H).
ステップ6:4-(2-ブロモエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシドの調製

2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチルメタンスルホネート(37mg、0.144mmol)のTHF(2mL)中溶液に、臭化リチウム(37.6mg、0.433mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をDCM(20mL)に溶解し、ブライン(20mL)で洗浄した。水層をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせたDCM層をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を40-75%EtOAc/ヘキサンで溶出するELS検出器を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を固体として得た(30mg、86%)。LCMS m/e 241.05 (M+H)+, 1.5分 (方法3). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ3.46 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.12 - 2.94 (m, 4H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 5H).
4-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシドの調製
ステップ1:N-(2-アミノ-2-メチルプロピル)アセトアミドの調製

米国特許第4,906,661号にて公開されている手順に従って、標題中間体を82%で調製した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 6.01 (br. s., 1H), 3.15 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.14 (s, 6H).
ステップ2:N-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-メチルプロピル)アセトアミドの調製

N-(2-アミノ-2-メチルプロピル)アセトアミド(2.3g、17.67mmol)の2-プロパノール(28mL)中溶液に、再封可能な圧力容器中で(ビニルスルホニル)エテン(2.3g、19.47mmol)を加えた。これを窒素でフラッシュし、100℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、固体が分離し始めた。固体を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して、所望の生成物(2.7gm、61.5%)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) d 5.73 (br. s., 1H), 3.28 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 8H), 2.04 (s, 3H), 1.15 - 1.10 (m, 6H).
ステップ3:4-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシドの調製

N-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-メチルプロピル)アセトアミド(100mg、0.403mmol)のMeOH(2mL)中溶液に、1N NaOH(2.013ml、2.013mmol)を加え、混合物を70℃で18時間撹拌した。さらにNaOH(2.013ml、2.013mmol)を加え、溶液を90℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去し、残留物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を5-10%MeOH/CH2Cl2で溶出するELS検出器を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を油状物として定量的収率で得た。LCMS m/e 207.20 (M+H)+, 0.268分 (方法3). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ3.07 (s, 8H), 2.71 (s, 2H), 1.11 (s, 6H).
[実施例1]
ジアステレオマーの(1R)-及び(1S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.エチル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(240mg、0.321mmol)(WO2013123019に記載されている通りに調製した)、ラセミ体のエチル1-(フルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(91mg、0.291mmol)、炭酸ナトリウム水和物(108mg、0.874mmol)及びパラジウムテトラキス(20.21mg、0.017mmol)の混合物を、窒素下ジオキサン(4mL)に溶解した。オレンジ色溶液が形成され、これは水(1mL)を加えると極淡黄色懸濁液に変わった。混合物を-78℃に冷却し、排気/パージサイクルを3回行った。フラスコを85℃で加熱した油浴に合計2時間浸漬した。得られた黒色懸濁液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(30mL)で洗浄した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た(180mg、79%)。MS: m/e 783.47 (M+H)+, 2.36分 (方法1) 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ5.32 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.18 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.58 - 4.37 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.24 - 2.41 (m, 14H), 2.27 - 1.76 (m, 20H), 1.70 (s, 3H), 1.64 - 1.31 (m, 13H), 1.10 - 1.04 (m, 5H), 1.00 - 0.88 (m, 8H), 0.85 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ-225.42 (s, 1F).
ステップ2.NaOH(1N、2mL、2.0mmol)を、エチル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(180mg、0.230mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)及びMeOH(2mL)中溶液に加えた。混合物を66℃で2時間撹拌して、透明溶液を形成した。粗製の反応混合物を分取HPLC(Xbridge OBD 分取シールドRP C18 19×100mm)(MeCN/H2O/AcONH4)により精製して、1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸を白色固体として得た(29mg、16.7%)。MS: m/e 755.50 (M+H)+, 2.548分 (方法4) 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ5.34 (br. s., 1H), 5.19 (br. s., 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.61-4.49 (m, 3H), 3.18 (d, J=10.5 Hz, 2H), 2.97 - 2.40 (m, 12H), 2.35 - 1.78 (m, 14H), 1.73 - 1.60 (m, 6H), 1.58 - 1.17 (m, 11H), 1.13 (br. s., 3H), 1.08 (m, 4H), 1.01 - 0.90 (m, 8H), 0.86 (br. s., 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ-217.84 - -231.26 (m, 1F).
実施例1a及び1bの調製
実施例1の(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(実施例1a)及び(R)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(実施例1b)へのHPLC分離

2種のジアステレオマーを分取HPLC(方法17)を用いて分離した。溶出する最初の生成物は、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(実施例1a)(白色固体、18mg、29.6%)と同定した。MS: m/e 755.55 (M+H)+, 2.620分 (方法4). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ5.35 (br. s., 1H), 5.21 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.63 - 4.39 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 3H), 3.28 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.20 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.10 (br. s., 1H), 3.02 - 2.96 (m, 3H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.35 - 1.78 (m, 16H), 1.77 (s, 3H), 1.74 - 1.28 (m, 15H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, メタノール-d4) δ-227.00 (s, 1F).
単離した2番目の化合物は、(R)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、(実施例1b)、(白色固体、20mg、32.8%)と同定した。MS: m/e 755.55 (M+H)+, 2.626分 (方法4) 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ5.35 (br. s., 1H), 5.21 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.85 (br. s., 1H), 4.75 (s, 1H), 4.61 - 4.36 (m, 2H), 3.38 - 3.19 (m, 6H), 3.05 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.50 (m, 2H), 2.45 - 1.97 (m, 14H), 1.92 - 1.80 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.73 - 1.28 (m, 14H), 1.21 (br. s., 3H), 1.14 - 1.08 (m, 3H), 1.01 - 0.99 (m, 3H), 0.97 - 0.94 (m, 3H), 0.93 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, メタノール-d4) δ-227.04 (s, 1F).
実施例1a:(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸ビス塩酸塩の代替調製方法
ステップ1.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製。

スレッドストッパーを有する350mLのガラス製圧力容器中、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(9.00g、12.05mmol)、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(4.96g、13.25mmol)及びクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(X-Phosアミノビフェニルパラジウムクロリドプレ触媒、XPhos-Pd-G2、0.569g、0.723mmol)を合わせた。容器を窒素でパージし、反応フラスコに無水THF(180mL)を加えた。調製したての0.5M K3PO4水溶液を窒素ガスでパージし、容器に加えた(60.2mL、30.1mmol)。容器を密封し、得られた黄色溶液を80℃で撹拌した。混合物の色は30分かけて極深緑色へと暗くなった。混合物を18時間加熱した。薄緑色反応混合物をEtOAc(700mL)で希釈し、5%重炭酸ナトリウム水溶液(250mL×2)で、次いでブライン(100mL)で洗浄した。水相をクロロホルム2×100mLで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色泡状固体を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ800g、3:1ヘキサン:アセトンを8L、次いで1:1ヘキサン:アセトンを4Lでステップ溶出)により精製した。最初のクロマトグラフィーから混合したフラクション(物質1.0g)をフラッシュシリカクロマトグラフィー(シリカ80g、濃度勾配100%ヘキサンから3:1ヘキサン:アセトンを8カラム容量かけて溶出、3:1ヘキサン:アセトンを10カラム容量で保持)により再度精製した。このように所望の物質(7.18g、収率70.5%)を黄色泡状固体として得た。LCMS: m/e 845.6 (M+H)+, 1.57分 (方法6). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.31 (m, 5H), 5.32 (s, 2H), 5.23 - 5.15 (m, 2H), 5.13 (dd, J=6.0, 1.6 Hz, 1H), 4.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.44 (m, 3H), 3.13 (dd, J=15.4, 13.0 Hz, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 4H), 2.68 - 2.53 (m, 4H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 2.21-1.16 (m, 31H), 1.13 - 0.99 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -225.07 (t, J=46.8 Hz, 1F).
ステップ2.(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製。

500mLの丸底フラスコ中で、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(7.17g、8.48mmol)を1.0M水酸化リチウム水溶液(42.4mL、42.4mmol)並びにテトラヒドロフラン(50mL)及びMeOH(50mL)と合わせた。混合物を75℃に2.5時間加熱した。ほぼ黒色混合物を減圧下で濃縮して、固体残留物を得た。残留物をアセトニトリル(50mL)及びクロロホルム(50mL)の混合物に再度溶解し、黒色溶液をトリフルオロ酢酸(6.54mL、85mmol)で滴下処理した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、2相混合物(上記流動性のある透明溶液を含む黒色油状物)を得た。この混合物をアセトニトリル:クロロホルム(150mL)で希釈し、減圧下で再度濃縮した。この溶解/再濃縮をもう一度繰り返して黒色油状物を得、これを高真空下に終夜置いた。黒色油状物は終夜で固化して泡状物になった。粗製の黒色固体をクロロホルム(20mL)及びアセトン(5mL)の混合物に溶解し、トップにセライト(約25g)を含むシリカ(約60g)から成るショートカラム上に充填した。1:1アセトン:クロロホルム(500mL)で、続いて3:1アセトン:クロロホルム(1000mL)で溶出して黒色を除去し、生成物を黄色バンドとして溶出した。生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、吸湿性のある黄色泡状固体を得た(16g)。この固体の一部(約1.4g)を80:20アセトニトリル:水5mLに直ちに溶解し、Isco Redisep Rf Gold C18カートリッジ130g上に充填した。溶媒A=90%水、10%アセトニトリル、0.1%TFA。溶媒B=10%水、90%アセトニトリル、0.1%TFA。濃度勾配30-100%Bを8カラム容量かけて溶出し、次いで100%Bを8カラム容量で保持した。生成物を含むフラクションを減圧下で濃縮して、きれいな白色粉体を得た。この純粋な物質をバッチ1として保管した。粗製物の残り(約14.5g)をアセトニトリル:水の80:20混合物20mLに直ちに溶解した。この粗製物を分取HPLC方法1を用いる逆相分取HPLCにより9回の注入で精製した。この方法で得られた純粋物を、予め得られていたバッチ1の純粋な物質と合わせて、きれいな白色粉体(バッチ2)6.32gを、混合したフラクションからの僅かに不純物を含む物質(1.40g)と共に得た。混合したフラクション物質(1.40g)を最少量の80:20アセトニトリル:水中でIsco Redisep Rf Gold C18カートリッジ130g上に充填した。溶媒A=90%水、10%アセトニトリル、0.1%TFA。溶媒B=10%水、90%アセトニトリル、0.1%TFA。濃度勾配30-100%Bを10カラム容量かけて溶出し、次いで100%Bを4カラム容量で保持。生成物を含むフラクションを減圧下で濃縮して、きれいな白色泡状物(1.17g)を得た。この物質をきれいなバッチ2物質と合わせて、標題化合物をTFA塩として得た(7.41g、収率89%、白色泡状物)。LCMS: m/e 755.6 (M+H)+, 1.29分 (方法6). 1H NMR (400MHz, 酢酸) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.24 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.56 (dm, J=47.2 Hz, 2H), 3.93 - 3.65 (m, 6H), 3.43 (tt, J=11.3, 3.9 Hz, 1H), 3.26 (t, J=12.3 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.61 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.43 (d, J=13.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.13 (m, 7H), 2.13 - 2.09 (m, 1H), 2.01 - 1.78 (m, 4H), 1.78 - 1.70 (m, 4H), 1.69 - 1.45 (m, 9H), 1.45 - 1.27 (m, 3H), 1.24 - 1.12 (m, 5H), 1.10 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 酢酸) δ -76.46 (s, 1F), -225.82 (t, J=46.8 Hz, 1F).
ステップ3.磁気撹拌子を入れた500mLの丸底フラスコ中で、アセトニトリル(150mL)を6.0M塩酸水溶液(37.1mL、223mmol)と合わせた。素早く撹拌した混合物に、アセトニトリル(60mL)に溶解した(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、TFA塩(7.30g、7.42mmol)の溶液を滴下漏斗により加えた。ほぼ直ちに白色沈殿物が形成され、添加が進むにつれ重くなった。添加は合計20分かけて完了した。乳白色懸濁液を室温で1.25時間撹拌した。懸濁液を氷浴中で冷却し、このように生成した極微小の白色固体を濾取し、氷冷アセトニトリルで濯ぎ、空気乾燥し、次いで高真空下、室温で乾燥した。このように所望の生成物を白色粉体として単離した(5.857g、収率95%)。LCMS: m/e 755.5 (M+H)+, 1.27分 (方法6). 1H NMR (400MHz, 酢酸) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.55 (dm, J=47.2 Hz, 2H), 4.13 - 3.87 (m, 4H), 3.82 (br. s., 2H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.39 (br. s., 1H), 3.03 (s, 3H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.62 (d, J=17.9 Hz, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 2.43 - 2.14 (m, 8H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 4H), 1.69 - 1.47 (m, 9H), 1.47 - 1.28 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.96 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 酢酸) δ -225.81 (t, J=45.1 Hz, 1F).
実施例1bの調製の代替方法:
(R)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(3.0g、5.38mmol)、(R)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(2.013g、5.38mmol)(WO2013169578に記載されている通りに調製した)及びリン酸三カリウム(3.43g、16.14mmol)を含むフラスコに、第2世代のBuchwald X-Phosプレ触媒(0.042g、0.134mmol)を加えた。混合物をTHF(20mL)及び水(4mL)で希釈し、窒素でフラッシュし、50℃に加熱した。混合物を15.5時間加熱した後、これを室温に冷却し、減圧下で部分的に濃縮した。混合物を水(75mL)で希釈し、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中0-10%メタノール濃度勾配及びシリカゲルカラム220gを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物(3.34g、収率95%)を灰白色泡状物として得た。LCMS: m/e: 656.6 (M+H)+, 2.30分 (方法1). 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ= 7.39 - 7.30 (m, 5H), 5.32 (br. s., 1H), 5.21 - 5.15 (m, 2H), 5.11 (dd, J=6.1, 1.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J=2.1, 1.3 Hz, 1H), 4.53 (dm, J=47.3 Hz, 2H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.23 - 1.93 (m, 7H), 1.70 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 1.85 - 0.83 (m, 22H).
ステップ2.(R)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(3.34g、5.09mmol)を含む密封可能なフラスコに、リン酸カリウム塩(5.40g、25.5mmol)、ヨウ化カリウム(0.930g、5.60mmol)及び1-(2-クロロエチル)-4-(メチルスルホニル)ピペリジンHCl(4.01g、15.28mmol)を加えた。混合物をアセトニトリル(50mL)で希釈し、窒素でフラッシュし、次いでフラスコを密封し、100℃に加熱した。4時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、室温で終夜撹拌した。混合物をアセトニトリル50mLで希釈し、さらに1-(2-クロロエチル)-4-(メチルスルホニル)ピペリジンHCl(1g)を加えた。フラスコを密封し、混合物を100℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水(75mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中0-8%MeOH濃度勾配及びシリカゲルカラム220gを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(C18カラム150g、0.1%TFAを加えた水中30-90%アセトニトリル濃度勾配)により再度精製して、標題生成物のTFA塩(3.17g、3.30mmol、収率64.9%)を白色泡状物として得た。LCMS: m/e: 845.6 (M+H)+, 2.10分 (方法1). 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ= 7.39 - 7.30 (m, 5H), 5.32 (br. s., 1H), 5.21 - 5.15 (m, 2H), 5.11 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.53 (dm, J=47.1 Hz, 2H), 3.44 - 3.21 (m, 6H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.79 - 2.57 (m, 4H), 1.69 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 2.37 - 0.83 (m, 31H).
ステップ3.(R)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(3.17g、3.75mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)及びメタノール(10mL)中溶液に、NaOH(3N)(7.50mL、22.50mmol)を加え、混合物を80℃に17時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で部分的に濃縮した。1N HClを加えることにより混合物を酸性化し、形成した固体を濾取した。集めた固体物質に水20mL及び1N NaOH溶液(9.38mL、9.38mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水(20mL)及びアセトニトリル(30mL)で希釈し、TFA(1.445mL、18.75mmol)で処理した。次いで混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルに吸着させ、アセトン中20-30%クロロホルム濃度勾配及びシリカゲルカラム220gを用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、生成物をTFA塩として得た。HCl塩に変換するために、残留物をアセトニトリル200mLで希釈し、6N HCl溶液(6.66mL、40.0mmol)を加えた。形成した固体及び混合物をクロロホルム20mLで希釈した。固体は溶解しなかったので、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル及びクロロホルムで再度希釈し、6N HCl(6.66mL、40.0mmol)を加えた。混合物を減圧下で濃縮し、この手順を3回繰り返した。次いで固体をアセトニトリルで希釈し、加熱還流し、次いで室温に冷却し、濾取して、所望の生成物のHCl塩を得た。約1.5%の不純物がまだ存在していたので、精製するために水20mL及び1N NaOH(8.26mL、8.26mmol)を加え、数分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することにより、混合物をTFA塩に再度変換した。次いで残留物を水(20mL)及びアセトニトリル(30mL)で希釈し、TFA(1.273mL、16.52mmol)で処理した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルに吸着させ、アセトン中20-30%クロロホルム濃度勾配及びシリカゲルカラム220gを用いて精製した。標題化合物を含むクラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、生成物をTFA塩として得た。残留物のHPLCは、少量の不純物がまだ存在していることを示した。混合物をC18カラム150g及び0.1%TFAを加えた水中30-90%アセトニトリル濃度勾配を用いて再度精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を白色固体、標題生成物のTFA塩として得た。HCl塩に変換するため、残留物をアセトニトリルに溶解し、6N HCl溶液(6.66mL、40.0mmol)で処理し、次いで減圧下で濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返し、次いで固体をアセトニトリルで希釈し、加熱還流し、冷却し、濾取して、(R)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、ビスHCl塩(1.6g、1.859mmol、収率49.6%)を白色固体として得た。LCMS: m/e: 755.5 (M+H)+, 1.69分 (方法1).1H NMR (400MHz, 酢酸-d4) δ= 5.37 (br. s., 1H), 5.22 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.53 (dm, J=47.0 Hz, 2H), 4.09 - 3.72 (m, 6H), 3.51 - 3.27 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.59 (d, J=17.6 Hz, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 2.39 - 1.04 (m, 29H), 1.00 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H). C45H71FN2O4S・2.0 HCl・1.530 H2O.
[実施例2]
ジアステレオマーの(1R)-及び(1S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.エチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製
反応剤として(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(WO2013123019に記載されている通りに調製した)を(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに用い、エチル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製として上記した手順に従って、標題化合物を収率82%で調製した。MS: m/e 755.55 (M+H)+, 2.706分 (方法4) . 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ5.32 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.18 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.17 - 2.92 (m, 8H), 2.83 - 2.45 (m, 6H), 2.22 - 2.05 (m, 3H), 2.03 - 1.72 (m, 5H), 1.69 (s, 3H), 1.65 - 1.26 (m, 16H), 1.23 (br. s., 3H), 1.18 - 1.02 (m, 7H), 1.01 - 0.89 (m, 8H), 0.86 (s, 3H), 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ-225.41 (s, 1F).
ステップ2.反応剤としてエチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートをエチル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの代わりに用い、エチル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製としてステップ2に上記した手順に従って、標題化合物を収率11.5%で調製した。MS: m/e 727.55 (M+H)+, 2.527分 (方法4) . 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ5.34 (br. s., 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.76 (br. s., 1H), 4.64 - 4.56 (m, 2H), 4.48 (br. s., 1H), 3.26 - 2.94 (m, 8H), 2.90 - 2.38 (m, 6H), 2.32 - 1.77 (m, 10H), 1.70 (m, 6H), 1.61 - 1.17 (m, 12H), 1.15 - 1.03 (m, 6H), 1.01 - 0.91 (m, 8H), 0.87 (br. s., 3H), 19F NMR (470MHz, クロロホルム-d) δ-225.02 (br. s., 1F).
実施例2a及び2bの調製
実施例2の(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(実施例2a)及び(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(実施例2b)へのHPLC分離

2種のジアステレオマーを分取HPLC(方法17)を用いて分離した。溶出した最初の生成物は、(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸と同定した、(実施例2a)(白色固体、7mg、33%)。MS:m/e 727.55(M+H)+、2.650分(方法4)。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ5.35 (br. s., 1H), 5.27 - 5.15 (m, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.73 (br. s., 1H), 4.62 - 4.37 (m, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 8H), 3.16 - 3.05 (m, 3H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.80 (td, J=11.0, 5.5 Hz, 1H), 2.63 - 2.46 (m, 1H), 2.36 - 1.80 (m, 12H), 1.76 (br. s., 3H), 1.75 - 1.29 (m, 15H), 1.20 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, メタノール-d4) δ-227.04 (s, 1F).
2番目に溶出し単離した化合物は、(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸と同定した、(実施例2b)(白色固体、7mg、33%)。MS: m/e 727.55 (M+H)+, 2.644分 (方法4). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ5.36 (br. s., 1H), 5.22 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.64 - 4.36 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 8H), 3.17 - 3.03 (m, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 1H), 2.37 - 1.97 (m, 8H), 1.92 - 1.80 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 1.74 - 1.28 (m, 15H), 1.22 - 1.19 (m, 3H), 1.15 - 1.11 (m, 3H), 0.99 (br. s., 3H), 0.97 (s, 3H), 0.95 - 0.92 (m, 3H). 19F NMR (376MHz, メタノール-d4) δ-227.05 (br. s., 1F).
実施例2bの調製の代替方法
方法A:キラルな(R)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートからの(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸
ステップ1:(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(1.75g、2.434mmol)、(R)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(1.00g、2.68mmol)、Na2CO3.H2O(0.91g、7.30mmol)及びPd(Ph3P)4(0.17g、0.15mmol)のジオキサン(40mL)及び水(10.00mL)中混合物を、N2下-78℃に冷却した。溶液は固体になった。排気/N2でのパージサイクルを3回行った。混合物を70℃で1時間撹拌した。暗茶褐色に変色した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を0-35%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を固体として得た(1.12g、56%)。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ7.39 - 7.30 (m, 5H), 5.32 (s, 1H), 5.22 - 5.14 (m, 2H), 5.11 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 3.13 - 2.98 (m, 8H), 2.72 - 2.54 (m, 5H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.23 - 1.00 (m, 27H), 1.69 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C NMR (126MHz, クロロホルム-d) δ174.30, 150.72, 147.90, 139.10, 135.94, 128.52, 128.13, 127.97, 121.41, 121.30, 109.41, 87.60, 86.21, 66.62, 62.72, 57.21, 52.91, 51.29, 51.00, 49.71, 49.39, 47.38, 45.84, 45.70, 41.98, 41.64, 40.64, 38.71, 37.46, 36.80, 36.09, 34.14, 33.61, 30.05, 29.74, 29.18, 29.14, 29.06, 28.66, 26.79, 26.43, 26.39, 25.24, 21.52, 21.36, 19.66, 19.56, 16.30, 16.04, 14.34. 19F NMR (470MHz, クロロホルム-d) δ-225.09 (t, J=47.3 Hz, 1F). MS m/e 817.50 (M+H)+, 2.32分 (方法5).
ステップ2:(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(2.3g、2.81mmol)の1,4-ジオキサン(60mL)及びH2O(30mL)中溶液を氷浴中で冷却し、1N NaOH(28mL、28mmol)を加えた。得られた濁った混合物を室温に加温し、次いで70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷浴中に入れた後、これを0.5N HClで中和した。混合物を終夜撹拌した。沈殿した固体を濾取し、MeOH-H2Oで洗浄し、真空乾固した。固体をMeCN(80mL)及びジオキサン(20mL)に溶解し、6N HCl(50mL)を滴下添加した。混合物を1時間撹拌した。沈殿した固体を濾取し、MeCNで洗浄し、真空乾固して、(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートをビス-HCl塩として得た(1.95g、90%)。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ5.34 (s, 1H), 5.20 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 2H), 3.45 - 3.11 (m, 12H), 2.87 (td, J=11.0, 5.5 Hz, 1H), 2.55 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.34 - 1.08 (m, 27H), 1.77 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H). 13C NMR (126MHz, メタノール-d4) δ178.20, 149.71, 149.37, 140.47, 123.31, 122.51, 112.28, 89.36, 87.98, 73.56, 54.52, 51.90, 50.64, 50.43, 49.82, 47.03, 46.91, 46.76, 43.44, 42.95, 42.13, 40.78, 38.87, 38.77, 37.41, 34.96, 33.19, 30.55, 30.46, 30.42, 30.38, 29.37, 27.91, 27.72, 27.67, 27.54, 26.53, 22.26, 20.82, 19.41, 17.33, 17.09, 14.85. 19F NMR (470MHz, メタノール-d4) δ-227.03 (s, 1F). MS m/e 727.45 (M+H)+, 2.55分 (方法4).
方法B:
ステップ1.(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製。
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(8.9g、15.96mmol)、(R)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(6.57g、17.55mmol)及びリン酸三カリウム(10.16g、47.9mmol)を含むフラスコに、Buchwald第2世代Xphosプレ触媒(0.313g、0.399mmol)を加えた。混合物をTHF(50mL)及び水(10mL)で希釈し、窒素でフラッシュし、次いで50℃に22時間加熱した。混合物を室温に冷却し、部分的に濃縮し、水(150mL)で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出し(最初の抽出における層間に多少の固体が認められたので、過剰の酢酸エチルを加えて生成物を確実に溶解させた)、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中0-10%メタノール濃度勾配及びシリカゲルカラム220gを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得、これは少量の不純物を含んでおり、次のステップに使用する。
ステップ2.(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(10.5g、16.0mmol)を含む密封可能なフラスコに、リン酸三カリウム(13.59g、64.0mmol)、ヨウ化カリウム(3.99g、24.01mmol)及び4-(2-クロロエチル)チオモルホリン1,1-ジオキシド、HCl(9.37g、40.0mmol)を加えた。混合物をアセトニトリル(200mL)で希釈し、窒素でフラッシュし、密封し、100℃に加熱した。混合物を16時間加熱した後、これを室温に冷却し、ジクロロメタンを用いて丸底フラスコに移し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL次いで2×150mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中0-6%メタノール濃度勾配及びシリカゲルカラム330gを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、他の不純物と共に生成物を濃厚赤色油状物として得た。残留物をアセトニトリルに溶解し、3つのフラクションに分け、25-100%AからB濃度勾配(A=0.1%TFAを加えた9:1水:アセトニトリル、B=0.1%TFAを加えた1:9水:アセトニトリル)及びC18カラム275gを用いて再度精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、生成物のTFA塩を得た。不純物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、次いで上記と同じ逆相方法を用いて再度精製した。生成物のTFA塩を飽和NaHCO3水溶液(150mL)で希釈し、ジクロロメタン(150mL次いで3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物(7.52g、9.2mmol、2ステップで収率57.5%)を白色固体として得た。
ステップ3.(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.6g、0.734mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)及びメタノール(2mL)中溶液に、NaOH(1N)(2.94mL、2.94mmol)を加えた。混合物を60℃に2.5時間加熱し、次いで室温に冷却した。
ステップ4.1N HCl溶液(5mL、5.00mmol)を混合物に加え、固体が形成し始めるまでこれを減圧下で部分的に濃縮し、次いで混合物を冷蔵庫中に終夜置いた。
形成した固体を濾取し、水で洗浄して、(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートのHCl塩(0.55g、0.706mmol、収率96%)を白色固体として得た。標題化合物の新規な分析データは、異なる方法を用いて調製した同一の化合物にて予め得られていたデータと一致した。
[実施例3]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-モルホリノエチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製。
ステップ1.(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製。

75mLのガラス製圧力容器中で、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.850g、1.524mmol)、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.599g、1.600mmol)及びXPhos-Pd-G2(0.036g、0.046mmol)を合わせた。容器をゴム製セプタムで密封した。針をセプタム中に挿入し、容器を繰り返し排気し、次いで真空オーブン中室温で10分間かけて4回窒素でパージした。窒素をフラッシュした反応容器に無水THF(20mL)及び調製したてで窒素でスパージした0.5M K3PO4水溶液(7.62mL、3.81mmol)を加えた。容器をPTFE製栓で密封し、得られた黄色溶液を80℃で撹拌した。色は30分かけて極深緑色に暗くなった。混合物を20時間加熱した。反応混合物をEtOAc(70mL)で希釈し、5%重炭酸ナトリウム水溶液(25mL×2)で、次いでブライン(10mL)で洗浄した。水層をクロロホルム2×10mLで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色泡状固体を得た。粗製の黄色物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ40g、濃度勾配100%DCMから20:1DCM:MeOHで溶出)により精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して黄色濃厚油状物を得、これは高真空下に置くと泡状物になった。微黄色泡状物の合計回収量=0.493g(収率49%)。LCMS: m/e 656.5 (M+H)+, 1.59分 (方法6). 1H NMR (400MHz, CDCl3及びCD3ODの1:1混合物、CD3ODロック) δ 7.38 - 7.26 (m, 5H), 5.31 (br. s., 1H), 5.21 - 5.12 (m, 2H), 5.12 - 5.06 (m, 1H), 4.77 - 4.71 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.57 (dm, J=47.4 Hz, 2H), 2.59 (d, J=17.6 Hz, 1H), 2.50 (td, J=10.6, 5.3 Hz, 1H), 2.16 - 1.93 (m, 6H), 1.78 - 1.65 (m, 7H), 1.60 (dd, J=12.0, 9.0 Hz, 5H), 1.55 - 1.39 (m, 8H), 1.38 - 1.22 (m, 4H), 1.11 - 1.03 (m, 4H), 1.03 - 0.93 (m, 4H), 0.89 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).
ステップ2.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-モルホリノエチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製。

15mLのガラス製圧力容器中で、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.091g、0.139mmol)を4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(0.077g、0.416mmol)、リン酸三カリウム(0.147g、0.694mmol)及びヨウ化カリウム(0.046g、0.277mmol)と乾燥アセトニトリル(5mL)中で合わせた。容器を密封し、油浴中で撹拌しながら120℃に19時間加熱した。粗製の混合物を窒素気流下で濃縮し、EtOAc(30mL)に溶解し、水(3×10mL)及びブライン(5mL)で洗浄した。合わせた水相をクロロホルム(10mL)で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。このように得られた粗製の残留物を次のステップに直接使用した。LCMS: m/e 769.6 (M+H)+, 2.47分 (方法1).
ステップ3.PTFE製スクリュー栓を有する1ドラムバイアル中、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-モルホリノエチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートを含むステップ2からの粗製の混合物を、1.0M水酸化リチウム水溶液(0.973mL、0.973mmol)、MeOH(1mL)及びテトラヒドロフラン(1mL)と合わせた。バイアルを密栓し、75℃に45分間加熱した。粗製の混合物を逆相分取HPLC(分取HPLC方法2)により精製した。次いでこのように得られた物質を逆相分取HPLC(分取HPLC方法3)により再度精製して、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートを白色固体TFA塩として得た(0.0191g、2ステップで収率17.3%)。LCMS: m/e 679.5 (M+H)+, 4.26分 (方法2). 1H NMR (400MHz, CDCl3及びCD3ODの1:1混合物、CD3ODロック) δ 5.33 (br. s., 1H), 5.23 - 5.15 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.49 dm, J=47.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.68 (m, 4H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.71 (dd, J=13.7, 3.4 Hz, 3H), 2.63 - 2.50 (m, 3H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 1.91 (m, 7H), 1.83 - 1.75 (m, 3H), 1.73 (s, 4H), 1.67 - 1.30 (m, 12H), 1.19 (s, 3H), 1.17 - 1.09 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
[実施例4]
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製。
ステップ1.(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製。

15mLのガラス製圧力容器中で、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.091g、0.139mmol)を、(1S,4S)-5-(2-クロロエチル)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン2,2-ジオキシド(0.075g、0.358mmol)(WO2013169578に記載されている通りに調製した)、リン酸三カリウム(0.147g、0.694mmol)及びヨウ化カリウム(0.046g、0.277mmol)と乾燥アセトニトリル(5mL)中で合わせた。容器を密封し、油浴中で撹拌しながら120℃に19時間加熱した。粗製の混合物を窒素気流下で濃縮し、EtOAc(30mL)に溶解し、水(3×10mL)で、次いでブライン(5mL)で洗浄した。合わせた水相をクロロホルム(10mL)で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。このように得られた粗製の残留物を次のステップ中に直接使用した。LCMS: m/e 829.6 (M+H)+, 2.44分 (方法1).
ステップ2.PTFE製スクリュー栓を有する1ドラムバイアル中、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.115g、0.139mmol)を含むステップ1からの粗製の混合物を、1.0M水酸化リチウム水溶液(0.695mL、0.695mmol)、MeOH(0.7mL)及びテトラヒドロフラン(0.7mL)と合わせた。バイアルを密栓し、75℃に45分間加熱した。粗製の混合物を逆相分取HPLC(分取HPLC方法4)により精製し、次いでこのように得られた黄色固体を逆相分取HPLC(分取HPLC方法5)により、続いて3番目及び最後の逆相分取HPLC精製(分取HPLC方法6)により再度精製して、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート47.4mg(2ステップで収率39.2%)を白色粉体TFA塩として得た。LCMS: m/e 739.5 (M+H)+, 4.22分 (方法2). 1H NMR (400MHz, CDCl3及びCD3ODの1:1混合物、CD3ODロック) δ 5.33 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.48 (dm, J=47.2 Hz, 2H), 4.00 (br. s., 1H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 3.13 - 2.95 (m, 4H), 2.79 (td, J=11.1, 5.0 Hz, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.53 (br. s., 1H), 2.42 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.28 - 2.06 (m, 4H), 2.06 - 1.91 (m, 6H), 1.86 - 1.74 (m, 3H), 1.73 (s, 4H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.54 - 1.38 (m, 7H), 1.38 - 1.23 (m, 3H), 1.20 - 1.14 (m, 1H), 1.13 - 1.08 (m, 4H), 1.07 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
[実施例5]
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシド-1,4-チアゼパン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製。
ステップ1.4-(2-クロロエチル)-1,4-チアゼパン1,1-ジオキシドの調製。

1,4-チアゼパン1,1-ジオキシド(200mg、1.340mmol)及び2-クロロアセトアルデヒド、水中50重量%溶液(0.234mL、1.877mmol)のメタノール(5mL)及び酢酸(1mL)中混合物に、2-ピコリンボラン-錯体(158mg、1.474mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを飽和Na2CO3(10mL)で洗浄し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。水相をクロロホルム(10mL)で抽出した。合わせた有機相を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物334mg(定量的)を粗製の赤色がかった茶褐色油状物として得、これは静置すると一部固化した。この粗製物を次のステップに直接そのまま使用した。LCMS: m/e 212.0 (M+H)+, 0.18分 (方法1).
ステップ2.(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシド-1,4-チアゼパン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製。

15mLのガラス製圧力容器中で、4-(2-クロロエチル)-1,4-チアゼパン1,1-ジオキシド(0.065g、0.305mmol)を含むステップ1からの粗製物を(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.100g、0.152mmol)、リン酸三カリウム(0.162g、0.762mmol)及びヨウ化カリウム(0.051g、0.305mmol)と乾燥アセトニトリル(5mL)中で合わせた。容器を密封し、油浴中で撹拌しながら120℃に17時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(30mL)に溶解し、水(3×10mL)及びブライン(5mL)で洗浄した。合わせた水相をクロロホルム(10mL)で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。このように得られた粗製の残留物をさらには精製せずにそのまま鹸化ステップに使用した。LCMS: m/e 831.6 (M+H)+, 2.39分 (方法1).
ステップ3.PTFE製スクリュー栓を有する1ドラムバイアル中、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシド-1,4-チアゼパン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.126g、0.152mmol)を含むステップ2からの粗製の混合物を1.0M水酸化リチウム水溶液(1.064mL、1.064mmol)、MeOH(1mL)及びテトラヒドロフラン(1mL)と合わせた。バイアルを密栓し、混合物を75℃に45分間加熱した。混合物を濾過し、逆相分取HPLC(分取HPLC方法7)により精製して、(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシド-1,4-チアゼパン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸を白色固体TFA塩として得た(36.7mg、2ステップで収率28.2%)。LCMS: m/e 741.5 (M+H)+, 2.26分 (方法1). 1H NMR (400MHz, CDCl3及びCD3ODの1:1混合物、CD3ODロック) δ 5.33 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.49 (dm, J=47.4 Hz, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 5H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.79 (td, J=11.0, 4.6 Hz, 1H), 2.55 (d, J=17.1 Hz, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 1.91 (m, 9H), 1.86 - 1.74 (m, 3H), 1.73 (s, 4H), 1.68 - 1.55 (m, 4H), 1.55 - 1.42 (m, 6H), 1.41 - 1.24 (m, 3H), 1.19 - 1.09 (m, 5H), 1.07 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
[実施例6]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製。
ステップ1.1-(2-クロロエチル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジンの調製。

1-(メチルスルホニル)ピペラジン(0.200g、1.218mmol)及び2-クロロアセトアルデヒド、水中50重量%溶液(0.212mL、1.705mmol)のメタノール(5mL)及び酢酸(1mL)中混合物に、2-ピコリン-ボラン-錯体(0.143g、1.340mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを飽和Na2CO3(10mL)で洗浄し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。水相をクロロホルム(10mL)で抽出した。合わせた有機相を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物394mg(収率>100%)を無色油状物として得、これは静置すると固化して蝋状微黄色固体を得た。この粗製物を次のステップに直接そのまま使用した。LCMS: m/e 227.0 (M+H)+, 0.19分 (方法1).
ステップ2.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製。

15mLのガラス製圧力容器中で、1-(2-クロロエチル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン(0.069g、0.305mmol)を含むステップ1からの粗製物を(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.100g、0.152mmol)、リン酸三カリウム(0.162g、0.762mmol)及びヨウ化カリウム(0.051g、0.305mmol)と乾燥アセトニトリル(5mL)中で合わせた。容器を密封し、油浴中で撹拌しながら120℃に15時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(30mL)に溶解し、水(3×10mL)及びブライン(5mL)で洗浄した。合わせた水相をクロロホルム(10mL)で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。このように得られた粗製の残留物をさらには精製せずにそのまま鹸化ステップに使用した。LCMS: m/e 846.7 (M+H)+, 2.43分 (方法1).
ステップ3.PTFE製スクリュー栓を有する1ドラムバイアル中、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.129g、0.152mmol)を含むステップ2からの粗製の混合物を1.0M水酸化リチウム水溶液(1.064mL、1.064mmol)、MeOH(1mL)及びテトラヒドロフラン(1mL)と合わせた。バイアルを密栓し、混合物を75℃に45分間加熱した。混合物を濾過し、逆相分取HPLC(分取HPLC方法7)により精製して、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸を白色固体TFA塩として得た(47.4mg、2ステップで収率35.8%)。LCMS: m/e 756.5 (M+H)+, 4.21分 (方法2). 1H NMR (400MHz, CDCl3及びCD3ODの1:1混合物、CD3ODロック) δ 5.33 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.48 (dm, J=47.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.84 - 2.64 (m, 6H), 2.55 (d, J=17.6 Hz, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.14 - 1.91 (m, 7H), 1.86 - 1.75 (m, 3H), 1.73 (s, 4H), 1.65 - 1.47 (m, 7H), 1.45 - 1.34 (m, 4H), 1.29 (dd, J=17.7, 5.0 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.16 - 1.08 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
[実施例7]
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1:(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製
(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(45mg、0.069mmol)、4-(2-ブロモエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド(17mg、0.069mmol)、K3PO4(44mg、0.206mmol)及びNaI(17mg、0.103mmol)のMeCN(1mL)中懸濁液を窒素でフラッシュし、密封し、100℃で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をELS検出器を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー(0-40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題生成物を固体として得た(28mg、50%)。LCMS m/e 816.45 (M+H)+, 3.864分 (方法7). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.32 (s., 1H), 5.17 (d, J=1.3 Hz, 2H), 5.15 - 5.09 (m, 1H), 4.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 3.13 - 2.90 (m, 4H), 2.64 - 2.41 (m, 4H), 2.21 - 0.80 (m, 34H), 1.69 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).
ステップ2.(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(28mg、0.034mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)及びMeOH(1mL)中溶液に、1N NaOH(1mL、1.0mmol)を加えた。混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を分取HPLC(方法8)により精製して、(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸を固体として得た(16mg、64%)。LCMS m/e 726.50 (M+H)+, 3.528分 (方法7). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ5.34 (s, 1H), 5.18 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.10 - 2.89 (m, 4H), 2.66 - 2.48 (m, 4H), 2.27 - 0.91 (m, 34H), 1.68 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.86 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ-224.87 (s, 1F).
[実施例8]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1:(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製
(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(50mg、0.076mmol)及び2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(13mg、0.091mmol)のCH2Cl2(1mL)中混合物に、DIPEA(0.05ml、0.305mmol)を、続いてHATU(44mg、0.114mmol)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をELS検出器を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー(20-45%EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物を固体として得た(定量的収率)。LCMS m/e 782.55 (M+H)+, 4.346分 (方法8). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ7.39 - 7.29 (m, 5H), 5.32 (s, 1H), 5.21 - 5.14 (m, 2H), 5.12 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.61- 4.56 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 3.96 (dd, J=11.3, 3.5 Hz, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.60 (d, J=17.3 Hz, 1H), 2.51 (dd, J=12.4, 8.2 Hz, 1H), 2.42 (td, J=10.5, 5.3 Hz, 1H), 2.19 - 0.92 (m, 32H), 1.70 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).
ステップ2.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(60mg、0.077mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)及びMeOH(1.5mL)中溶液に、1N NaOH(1.5mL、1.5mmol)を加えた。混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を分取HPLC(方法8)により精製して、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸を固体として得た(45mg、85%)。LCMS m/e 692.55 (M+H)+, 3.141分 (方法8). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ5.33 (s, 1H), 5.18 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.97 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.43 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.70 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.63 - 2.36 (m, 3H), 2.28 - 0.95 (m, 32H), 1.70 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.86 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -225.31 (s, 1F).
[実施例9]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)アミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1:(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)アミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製
(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(50mg、0.076mmol)、4-(2-ブロモエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(15mg、0.076mmol)、K3PO4(49mg、0.229mmol)及びNaI(19mg、0.114mmol)のMeCN(1mL)中懸濁液を窒素でフラッシュし、密封し、90℃で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をELS検出器を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー(0-40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物を固体として得た(30mg、51%)。LCMS m/e 768.55 (M+H)+, 3.033分 (方法8). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.39 - 7.29 (m, 5H), 5.32 (s, 1H), 5.22 - 5.14 (m, 2H), 5.14 - 5.10 (m, 1H), 4.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 4H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.50 - 2.36 (m, 2H), 2.18 - 0.87 (m, 34H), 1.69 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ-225.06 (s, 1F).
ステップ2.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)アミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(30mg、0.039mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)及びMeOH(1mL)中溶液に、1N NaOH(1mL、1.0mmol)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を分取HPLC(方法8)により精製して、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)アミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸を固体として得た(12mg、45%)。LCMS m/e 678.50 (M+H)+, 2.968分 (方法8). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ5.34 (s, 1H), 5.18 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.97 (d, J=11.3 Hz, 2H), 3.39 (tdd, J=11.8, 4.5, 2.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.48 (m, 4H), 2.19 - 0.89 (m, 34H), 1.69 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.86 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ-225.04 (s, 1F).
[実施例10]
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-メチルプロピル)アミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1:(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(2.0g、3.50mmol)、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(1.44g、3.85mmol)、Na2CO3 H2O(1.3g、10.5mmol)及びPd(Ph3P)4(0.24g、0.21mmol)のジオキサン(40mL)中混合物を窒素でフラッシュし、密封し、70℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を(0-15%EtOAc/ヘキサン)で溶出するELS検出器を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を固体として得た(1.85g、79%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ9.69 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 5.31 (br. s., 1H), 5.21 - 5.14 (m, 2H), 5.12 (dd, J=6.3, 1.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.62 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 2.89 (td, J=11.1, 5.9 Hz, 1H), 2.60 (d, J=16.3 Hz, 1H), 2.17 - 1.72 (m, 11H), 1.71 (s, 3H), 1.53 - 1.19 (m, 14H), 1.11 - 1.01 (m, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.84 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -225.07 (s, 1F)
ステップ2:(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-メチルプロピル)アミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製
(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(70mg、0.105mmol)及び4-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(32mg、0.157mmol)のDCE(1mL)中懸濁液を室温で1時間撹拌した。得られた溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(20mg、0.314mmol)及びAcOH(0.012mL、0.209mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(5mL)で希釈し、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をELS検出器を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー(20-80%EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物を固体として得た(18mg、20%)。LCMS m/e 859.55 (M+H)+, 3.113分 (方法8). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.32 (s, 1H), 5.21 - 5.14 (m, 2H), 5.12 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 3.07 (m, 8H), 2.73 - 2.55 (m, 3H), 2.42 (td, J=11.0, 5.6 Hz, 1H), 2.18 - 0.92 (m, 29H), 1.69 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.84 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ-225.06 (s, 1F).
ステップ3:(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-メチルプロピル)アミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(18mg、0.021mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)及びMeOH(0.5mL)中溶液に、1N NaOH(0.5mL、0.5mmol))を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を分取HPLC(方法8)により精製して、(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-メチルプロピル)アミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸を固体として得た(6mg、37%)。LCMS m/e 769.55 (M+H)+, 2.816分 (方法8). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ5.33 (s, 1H), 5.17 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 8H), 3.01 - 0.89 (m, 33H), 1.68 (s, 3H), 1.15 (s, 6H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ-224.76 (s, 1F).
[実施例11]
(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.(R)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製
25mLの圧力容器中、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(164mg、0.287mmol)、(R)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(118mg、0.316mmol)、Na2CO3・H2O(107mg、0.862mmol)及びPd(Ph3P)4(19.92mg、0.017mmol)のジオキサン(2mL)及び水(0.500mL)中混合物を、N2下-78℃に冷却した。混合物は固化し、排気/N2でのパージサイクルを3回行った。混合物を70℃で1時間撹拌すると、暗茶褐色に変色した。反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を精製(シリカゲルカラム24g;0-25%、25%EtOAc/ヘキサン;ELS検出器)して、標題化合物を白色固体として得た(122mg、63.5%)。LCMS: m/e 691.45 (M+Na)+, 4.428分 (方法9). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ9.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.25 (m, 5H), 5.35 (br. s., 1H), 5.20 (d, J=1.8 Hz, 2H), 5.16 - 5.09 (m, 1H), 4.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 2.89 (td, J=11.1, 5.9 Hz, 1H), 2.63 (d, J=18.3 Hz, 1H), 2.31 - 1.85 (m, 8H), 1.85 - 1.76 (m, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.61 - 1.20 (m, 14H), 1.15 - 1.05 (m, 2H), 1.04 - 1.00 (m, 3H), 0.99 (br. s., 3H), 0.96 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
ステップ2.(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製
(R)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(122mg、0.182mmol)のDCE(2mL)中溶液に、酢酸(0.021mL、0.365mmol)及び4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(70.1mg、0.365mmol)を加えた。溶液は最初濁り、10分後には透明になった。混合物を室温で2時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(193mg、0.912mmol)を加え、得られた混合物を18時間撹拌した。酸性酸(0.2mL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(193mg、0.912mmol)を加え、混合物を18時間撹拌した。次いで混合物を飽和NaHCO3(7mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×7mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を精製した(シリカゲル)。所望の生成物を含むフラクションを集め、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(130mg、84%)。LCMS: m/e 845.60 (M+H)+, 3.116分 (方法9). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ7.41 - 7.29 (m, 5H), 5.34 - 5.29 (m, 1H), 5.18 (d, J=2.3 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.47 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 12H), 2.95 - 2.82 (m, 3H), 2.68 - 2.51 (m, 4H), 2.48 - 2.33 (m, 2H), 2.24 - 2.07 (m, 3H), 2.03-1.91 (m, 4H), 1.91 - 1.73 (m, 6H), 1.71 (br. s., 3H), 1.63 - 1.30 (m, 11H), 1.08 (br. s., 3H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).
ステップ3.(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(130mg、0.154mmol)の1,4-ジオキサン(6mL)及びMeOH(3mL)中溶液に、1N NaOH(3mL、3.00mmol)を加えた。混合物を66℃で2時間撹拌して、透明溶液を得た。反応混合物を分取HPLC(方法9)により精製して、(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸を白色固体として得た(55mg、45%)。LCMS: m/e 755.50 (M+H)+, 2.837分 (方法9). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ5.29 (br. s., 1H), 5.15 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.50 (q, J=8.8 Hz, 1H), 4.39 (q, J=8.6 Hz, 1H), 3.36 (d, J=6.0 Hz, 4H), 3.33 - 3.28 (m, 4H), 3.23 - 3.10 (m, 3H), 2.95 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.82 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.40 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.14 - 1.89 (m, 7H), 1.85 - 1.61 (m, 10H), 1.60 - 1.13 (m, 13H), 1.12 - 1.04 (m, 4H), 1.01 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.87 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ-222.66 - -223.63 (m, 1F).
[実施例12]
(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((N-(3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アセトアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製

(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(20mg、0.026mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液に、無水酢酸(0.012mL、0.132mmol)及びDMAP(0.324mg、2.65μmol)を加えた。得られた混合物を50℃で24時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をMeOH(4mL)に再度溶解し、分取HPLC(方法10)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(3mg、13.5%)。LCMS: m/e 797.55 (M+H)+, 3.103分 (方法9). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ5.35 (br. s., 1H), 5.21 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 3.64 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.49 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 4H), 3.03 (d, J=5.5 Hz, 4H), 2.68 - 2.47 (m, 4H), 2.27 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.22 - 1.93 (m, 9H), 1.89 - 1.23 (m, 21H), 1.17 (s, 3H), 1.16 - 1.07 (m, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.92 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, メタノール-d4) δ-226.56 - -227.82 (m, 1F).
[実施例13]
(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4,4-ビス(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.((R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製
(R)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(669mg、1.788mmol)、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(950mg、1.703mmol)、炭酸ナトリウム水和物(634mg、5.11mmol)及びパラジウムテトラキス(118mg、0.102mmol)の混合物を窒素雰囲気下に置いた。ジオキサン(16mL)を加え、オレンジ色溶液が形成された。水(4mL)を加え、極淡黄色懸濁液が形成された。全混合物を-78℃に冷却し、排気/パージサイクルを3回行い、最後に窒素パージを行った。フラスコを油浴中に65-85℃で浸漬した。混合物の色は、淡黄色懸濁液から10分間かけて暗茶褐色に変色した。85℃で合計5時間加熱を行った。反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.78g、69.8%)。LCMS: m/e 656.50 (M+H)+, 3.003分 (方法9). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ7.46 - 7.29 (m, 5H), 5.43 - 5.28 (m, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 2H), 5.13 (dd, J=6.1, 2.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 2.68 - 2.51 (m, 2H), 2.26 - 1.94 (m, 6H), 1.84 - 1.72 (m, 4H), 1.72 (s, 3H), 1.65 - 1.28 (m, 12H), 1.27 (s, 3H), 1.14 (d, J=13.9 Hz, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.06 (m, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
ステップ2.(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製
フレーム乾燥した75mLの厚肉の再密封可能な容器中、(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.78g、1.189mmol)及びフレーム乾燥したリン酸カリウム(1.262g、5.95mmol)を、続いて1,2-ジクロロエタン(20mL)及びアセトニトリル(10mL)を入れた。反応混合物を窒素でフラッシュし、密封し、130℃に36時間加温した。粗製の反応混合物をシリカゲルのショートパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄して、極淡オレンジ色溶液を得た。溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物を灰白色固体として得た。化合物をさらには精製せずにそのまま使用した。LCMS: m/e 682.50 (M+H)+, 700.55 (M+H2O) +, 714.55 (M+MeOH) + , 3.053分 (方法9).
ステップ3.ジエチル1-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((R)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの調製
(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(100mg、0.147mmol)を15mLの密封管中に入れた。CH3CN(2mL)を、続いてジエチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(67.2mg、0.293mmol)を加えた。この懸濁液にヨウ化ナトリウム(24.18mg、0.161mmol)及びリン酸カリウム(93mg、0.440mmol)を加えた。得られた混合物を125℃で15時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム及びブラインにより洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲル(0-25%酢酸エチル/ヘキサン)上で精製して、標題化合物を白色固体として得た(60mg、48%)。LCMS: m/e 911.65 (M+H)+, 3.213分 (方法9). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ7.41 - 7.31 (m, 5H), 5.31 (br. s., 1H), 5.22 - 5.14 (m, 2H), 5.10 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 4H), 3.01 - 2.79 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.54 - 2.29 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 6H), 2.00 - 1.73 (m, 15H), 1.70 - 1.67 (s, 3H), 1.67 - 1.49 (m, 10H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 11H), 1.07 (s, 3H), 0.97 - 0.93 (m, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).
ステップ4.ジエチル1-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((R)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)カルボニル)-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの調製
ジエチル1-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((R)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(60mg、0.066mmol)のDCE(3mL)中溶液に、TEA(0.015mL、0.105mmol)、t-ブチルジメチルシラン(0.022mL、0.132mmol)及び酢酸パラジウム(II)(3.70mg、0.016mmol)を加えた。混合物をN2でフラッシュし、60℃に加熱した。3時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、シリカゲル(ヘキサン中50%EtOAc、次いでジクロロメタンで洗浄した)。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を固体として得た(61mg.100%)。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。LCMS: m/e 935.70 (M+H)+, 3.247分 (方法9).
ステップ5.ジエチル1-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((R)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)カルボニル)-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(15mg、0.016mmol)のTHF(4mL)中溶液に、TBAF(THF中1M)(0.024mL、0.024mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を分取HPLC(方法9)により精製して、(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4,4-ビス(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸を白色固体として得た(7mg、53.2%)。LCMS: m/e 821.60 (M+H)+, 2.901分 (方法9). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ5.38 - 5.32 (m, 1H), 5.17 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.72 - 4.40 (m, 3H), 4.32 - 4.21 (m, 4H), 3.54 - 3.24 (m, 4H), 3.10 (br. s., 3H), 2.90 - 2.60 (m, 2H), 2.36 (br. s., 4H), 2.28 - 1.73 (m, 12H), 1.69 (s, 3H), 1.66 - 1.50 (m, 6H), 1.44 (br. s., 3H), 1.38-1.33 (m, 3H), 1.32 - 1.24 (m, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.08 (d, J=8.3 Hz, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
[実施例14及び実施例15]
(1R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(3-(エトキシカルボニル)-1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(異性体1)の調製及び(1R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(3-(エトキシカルボニル)-1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(異性体2)の調製
ステップ1.エチル4-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((R)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)チオモルホリン-3-カルボキシレートの調製
出発物質としてチオモルホリン-3-カルボン酸エチルエステル塩酸塩をジエチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの代わりに用い、ジエチル1-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((R)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの調製にて上記した手順に従って、標題化合物を収率26.3%で調製した。MS: m/e 857.65. (M+H)+, 3.876分 (方法9) . 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ7.38 - 7.31 (m, 5H), 5.31 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.23 - 5.13 (m, 2H), 5.10 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.63 (ddd, J=12.5, 5.8, 3.5 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J=12.4, 9.9, 2.9 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J=12.4, 8.5, 5.8 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J=9.9, 6.0, 3.5 Hz, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.93 - 2.66 (m, 5H), 2.64 - 2.32 (m, 5H), 2.17 - 2.08 (m, 3H), 2.00 - 1.77 (m, 8H), 1.69 (s, 3H), 1.64 - 1.48 (m, 8H), 1.18 - 1.01 (m, 8H), 0.99 - 0.80 (m, 16H).
ステップ2.エチル4-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((R)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)チオモルホリン-3-カルボキシレート1,1-ジオキシドの調製
エチル4-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((R)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)チオモルホリン-3-カルボキシレート(32mg、0.037mmol)のMeOH(2mL)中混合物の溶液に、0℃でオキソン(登録商標)(34.4mg、0.056mmol)の水(2.00mL)中懸濁液を、続いてアセトン(5mL)を加えた。得られた混合物を0℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をヒドロ亜硫酸ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を固体として得た。粗生成物30mgをさらには精製せずに次のステップに使用した。MS: m/e 889.55. (M+H)+, 3.26分 (方法9).
ステップ3.エチル4-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((R)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)カルボニル)-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)チオモルホリン-3-カルボキシレート1,1-ジオキシドの調製
出発物質としてエチル4-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((R)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)チオモルホリン-3-カルボキシレート1,1-ジオキシドをジエチル1-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((R)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの代わりに用い、ジエチル1-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((R)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)カルボニル)-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの調製にて上記した手順に従って、標題化合物を収率97%で調製した。MS: m/e 913.65. (M+H)+, 3.204分 (方法9)
ステップ4.エチル4-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((R)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)カルボニル)-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)チオモルホリン-3-カルボキシレート1,1-ジオキシド(20mg、0.022mmol)のTHF(4mL)中溶液に、TBAF(THF中1M)(0.032mL、0.032mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を分取HPLC(方法9)により精製して、2種の生成物を得た:
実施例14:(1R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(3-(エトキシカルボニル)-1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(異性体1)を白色固体として(2mg、11.43%)。LCMS: m/e 799.50 (M+H)+, 2.866分 (方法9). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ5.40 - 5.29 (m, 1H), 5.19 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.49 (q, J=8.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.46 - 2.85 (m, 10H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.26 - 2.06 (m, 5H), 2.02 - 1.75 (m, 7H), 1.72 (s, 3H), 1.67 - 1.50 (m, 7H), 1.37 - 1.27 (m, 8H), 1.13 (s, 3H), 1.09-1.01 (m, 4H), 1.04 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.94 - 0.91 (m, 3H), 0.88 (s, 3H)及び
実施例15:(1R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(3-(エトキシカルボニル)-1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸異性体2を白色固体(2mg、11.43%)として異性体2として。LCMS: m/e 799.55 (M+H)+, 2.778分 (方法9). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ5.44 - 5.31 (m, 1H), 5.20 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 2H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 3.67 (br. s., 1H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.34 - 3.09 (m, 5H), 3.05 - 2.86 (m, 3H), 2.61 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.19 - 2.15 (m, 2H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.76 (m, 14H), 1.73 (s, 3H), 1.64 - 1.01 (m, 12H), 1.12 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.88 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ-224.87 - -225.57 (m, 1F).
[実施例16]
1-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((R)-4-カルボキシ-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の調製

(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4,4-ビス(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(5mg、6.09μmol))の1,4-ジオキサン(2mL)及びMeOH(1mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(1mL、1.000mmol)を加えた。混合物を66℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を分取HPLC(方法9)により精製して、標題化合物をフィルムとして得た(0.8mg、15.46%)。LCMS: m/e 765.60 (M+H)+, 2.928分 (方法9).
[実施例17]
1-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((R)-4-カルボキシ-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の調製
1-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((R)-4-カルボキシ-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の精製の間に標題化合物を単離した。(白色固体、1.2mg、22.36%)。LCMS: m/e 793.60 (M+H)+, 2.992分 (方法9). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ5.37 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.63 - 4.37 (m, 2H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.56 - 1.17 (m, 40H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.9 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
[実施例18]
4-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((R)-4-カルボキシ-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)チオモルホリン-3-カルボン酸の調製

エチル4-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((R)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)チオモルホリン-3-カルボキシレート(0.030g、0.035mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)及びMeOH(1mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(1ml、1.000mmol)を加えた。混合物を66℃で2時間撹拌し、透明溶液が形成された。粗製の反応混合物を分取HPLC(方法10)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(4.5mg、16.53%)。LCMS: m/e 739.55 (M+H)+, 2.838分 (方法9). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ5.35 (br. s., 1H), 5.21 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.75 - 4.68 (m, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.22 - 2.90 (m, 4H), 2.89 - 2.68 (m, 4H), 2.66 - 2.48 (m, 3H), 2.44 - 2.23 (m, 2H), 2.18 - 1.98 (m, 8H), 1.85 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.77 (d, J=4.0 Hz, 3H), 1.74 - 1.28 (m, 14H), 1.25 - 1.17 (m, 3H), 1.14 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.11 - 1.08 (m, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94 - 0.89 (m, 3H). 19F NMR (376MHz, メタノール-d4) δ-226.92 (m, 1F).
[実施例19]
(R)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.(R)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製
CH3CN(6mL)中の(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(230mg、0.337mmol)に、チオモルホリン-3,5-ジイルジメタノール(77mg、0.472mmol)、ヨウ化ナトリウム(55.6mg、0.371mmol)及びリン酸カリウム(215mg、1.012mmol)を加えた。得られた懸濁液を125℃で15時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。粗製物をシリカゲルを用いて精製して、灰白色固体を得た(6mg、2.5%)。LCMS: m/e 700.55 (M+H)+, 2.925分 (方法9).
ステップ2.(R)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(6mg、8.57μmol)を、MeOH(2mL)とジオキサン(2mL)との混合物に溶解した。水酸化ナトリウム(1ml、1.000mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で15時間撹拌し、分取HPLC(方法9)により精製して、(R)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸を白色固体として得た(2.0mg、36.3%)。LCMS: m/e 610.55 (M+H)+, 2.928分 (方法9).
実施例20及び21の調製に関する一般スキーム
[実施例20]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製
(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.1g、0.152mmol)及び1-(2-クロロエチル)ピロリジン-2-オン(0.056g、0.381mmol)を含む密封可能なフラスコに、リン酸カリウム塩(0.129g、0.610mmol)及びヨウ化カリウム(0.038g、0.229mmol)を加えた。混合物をアセトニトリル(2mL)で希釈し、窒素でフラッシュし、次いでバイアルを密封し、100℃に21時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中0-5%メタノール濃度勾配及びシリカゲルカラム12gを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(0.104g、0.136mmol、収率89%)を透明フィルムとして得た。LCMS: m/e 767.6 (M+H)+, 2.20分 (方法3).
ステップ2.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.104g、0.136mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)及びMeOH(0.5mL)中溶液に、NaOH(1N)(0.542mL、0.542mmol)を加えた。混合物を60℃に加熱した。4.5時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、25-100%AからB濃度勾配(A=0.1%TFAを加えた9:1水:アセトニトリル、B=0.1%TFAを加えた1:9水:アセトニトリル)及びC18カラム50gを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物のTFA塩(0.076g、0.096mmol、収率71%)を白色固体として得た。LCMS: m/e 677.4 (M+H)+, 1.73分 (方法3). 1H NMR (500MHz, 酢酸 d4) δ 5.37 (br. s., 1H), 5.22 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.63 - 4.45 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.63 - 2.48 (m, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 2.34 - 1.04 (m, 29H), 0.98 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
[実施例21]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製
(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.1g、0.152mmol)及び1-(3-クロロプロピル)ピロリジン-2-オン(0.074g、0.457mmol)を含む密封可能なフラスコに、リン酸カリウム塩(0.129g、0.610mmol)及びヨウ化カリウム(0.038g、0.229mmol)を加えた。混合物をアセトニトリル(2mL)で希釈し、窒素でフラッシュし、次いでバイアルを密封し、100℃に16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をDCM中0-5%MeOH濃度勾配及びシリカゲルカラム12gを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物(0.074g、0.095mmol、収率62%)を透明フィルムとして得た。LCMS: m/e 781 (M+H)+, 2.20分 (方法3).
ステップ2.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.074g、0.095mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)及びメタノール(0.4mL)中溶液に、1N NaOH(0.379mL、0.379mmol)を加え、混合物を60℃に加温した。4時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、分取HPLC(方法11)により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題生成物のTFA塩(0.042g、0.052mmol、収率55%)を白色固体として得た。LCMS: m/e 691.5 (M+H)+, 1.73分 (方法3). 1H NMR (500MHz, 酢酸 d4) δ5.39 (br. s., 1H), 5.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.65 - 4.47 (m, 2H), 3.56 - 3.41 (m, 4H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.52 (t, J=8.1 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 2.36 - 1.06 (m, 31H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
[実施例22]
(R)-4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.(R)-2-(トリメチルシリル)エチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製
(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(180mg、0.248mmol)及び2-(トリメチルシリル)エチルN,N'-ジイソプロピルカルバムイミデート(91mg、0.371mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中混合物を、80℃で4時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール(3mL)及びテトラヒドロフラン(4mL)で希釈した。得られた混合物を室温で14時間静置した。白色固体が形成され、これを濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物をメタノール(2mL)及び水(5mL)で処理して、白色沈殿物を得た。固体を濾取し、ジエチルエーテル(4mL)で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た(130mg、60%)。LCMS: m/e 827.8 (M+H)+, 2.39分 (方法3).
ステップ2.(R)-2-(トリメチルシリル)エチル4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製
(R)-2-(トリメチルシリル)エチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(50mg、0.060mmol)及びPd-C(6.43mg、6.04μmol)のテトラヒドロフラン(2mL)及びメタノール(1mL)中混合物を、水素雰囲気下20℃で31時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過して、パラジウム触媒を除去し、テトラヒドロフラン(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(40mg、64%、純度80%)。LCMS: m/e 829.8 (M+H)+, 2.43分 (方法3).
ステップ3.(R)-2-(トリメチルシリル)エチル4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(15mg、0.014mmol)及びテトラ-N-ブチルアンモニウムフルオリド(101mg、0.289mmol)のジオキサン(1mL)中混合物を、20℃で5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、0-70アセトニトリル/水/TFAを用いる分取HPLCにより精製して、所望の生成物を無色油状物として得た(6mg、54%)。LCMS: m/e 729.7 (M+H)+, 1.90分 (方法3). 1H NMR (500MHz, 酢酸) δ 5.40 (br. s., 1H), 5.31 - 5.17 (m, 1H), 4.73 - 4.56 (m, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 3.58 - 3.02 (m, 12H), 2.62 (d, J=16.9 Hz, 1H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.25 - 1.13 (m, 28H), 1.26 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.8 Hz, 3H).
[実施例23]
4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸の調製

(R)-2-(トリメチルシリル)エチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(18mg、0.022mmol)及びPd-C(4.63mg、4.35μmol)のテトラヒドロフラン(2mL)及びメタノール(2mL)中混合物を、20℃で3日間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、次いでテトラヒドロフラン(2mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、固体を得た。固体をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、テトラ-N-ブチルアンモニウムフルオリド(152mg、0.435mmol)を反応物に加えた。混合物を20℃で2日間撹拌した。反応混合物を濾過し、0-70アセトニトリル/水/TFAを用いる分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(4mg、24%)。LCMS: m/e 731.8 (M+H)+, 1.87分 (方法3). 1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ 5.28 (dd, J=6.5, 1.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.27 - 2.97 (m, 11H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.20 - 1.24 (m, 32H), 1.16 (s, 3H), 1.13 - 1.11 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 3H).
[実施例24]
(1R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(2,6-ジメチル-1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.4-(2-クロロエチル)-2,6-ジメチルチオモルホリン1,1-ジオキシドの調製
2,6-ジメチルチオモルホリン1,1-ジオキシド(100mg、0.613mmol)、2-クロロアセトアルデヒド(135mg、0.858mmol)及びボラン-2-ピコリン錯体(72.1mg、0.674mmol)のメタノール(2mL)及び酢酸(1mL)中混合物を、室温で17時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム(10mL)で洗浄し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た(90mg、65%)。LCMS: m/e 226.2 (M+H)+, 0.54分 (方法3).
ステップ2.4-(2-クロロエチル)-2,6-ジメチルチオモルホリン1,1-ジオキシド(20.65mg、0.091mmol)、(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(30mg、0.046mmol)、ヨウ化カリウム(8.35mg、0.050mmol)及びリン酸カリウム(48.5mg、0.229mmol)のアセトニトリル(1mL)中混合物を、120℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸留水(3mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×3mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。この固体をアセトニトリル(1mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(0.457mL、0.457mmol)を加えた。混合物を80℃で3時間加熱し、次いでこれを濾過し、アセトニトリル/水/TFAを用いる分取HPLCにより精製して、(1R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(2,6-ジメチル-1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸を白色固体として得た(12mg、33%)。LCMS: m/e 755.8 (M+H)+, 1.96分 (方法3). 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 5.36 (br. s., 1H), 5.22 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 4.86 (br. s., 1H), 4.76 (s, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 3.39-3.11 (m, 7H), 3.01 - 2.73 (m, 4H), 2.57 (d, J=17.7 Hz, 1H), 2.38 - 1.15 (m, 27H), 1.79 (s, 3H), 1.30 (dd, J=6.8, 3.3 Hz, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
[実施例25]
(1S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(2,6-ジメチル-1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製

(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(30mg、0.046mmol)、4-(2-クロロエチル)-2,6-ジメチルチオモルホリン1,1-ジオキシド(20.65mg、0.091mmol)、ヨウ化カリウム(8.35mg、0.050mmol)及びリン酸カリウム(48.5mg、0.229mmol)のアセトニトリル(1mL)中混合物を、120℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸留水(3mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×3mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。この白色固体をアセトニトリル(1mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(0.457mL、0.457mmol)を加えた。混合物を80℃で3時間加熱し、濾過し、アセトニトリル/水/TFAを用いる分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(12mg、33%)。LCMS: m/e 755.8 (M+H)+, 1.92分 (方法3). 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 5.35 (br. s., 1H), 5.22 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.76 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 3.39- 3.07 (m, 7H), 3.01 - 2.73 (m, 4H), 2.57 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.37 - 1.20 (m, 27H), 1.78 (s, 3H), 1.30 (dd, J=6.7, 3.1 Hz, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
[実施例26]
(1R)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(6-メチル-1,1-ジオキシド-1,4-チアゼパン-4-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.4-(2-クロロエチル)-6-メチル-1,4-チアゼパン1,1-ジオキシドの調製
6-メチル-1,4-チアゼパン1,1-ジオキシド(100mg、0.613mmol)、2-クロロアセトアルデヒド(0.107mL、0.858mmol)及びボラン-2-ピコリン錯体(72.1mg、0.674mmol)のメタノール(1mL)及び酢酸(0.5mL)中混合物を、室温で17時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム(3mL)で洗浄し、酢酸エチル(3×2mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た(105mg、76%)。LCMS: m/e 226.2 (M+H)+, 0.33分 (方法3).
ステップ2.(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(20mg、0.030mmol)、4-(2-クロロエチル)-6-メチル-1,4-チアゼパン1,1-ジオキシド(27.5mg、0.122mmol)、ヨウ化カリウム(5.57mg、0.034mmol)及びリン酸カリウム(32.4mg、0.152mmol)のアセトニトリル(1mL)中混合物を、120℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸留水(3mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×2mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の中間体の白色固体を得た。この固体をジオキサン(1mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(0.305mL、0.305mmol)を加えた。混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を濾過し、0-70アセトニトリル/水/TFAを用いる分取HPLCにより精製して、(1R)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(6-メチル-1,1-ジオキシド-1,4-チアゼパン-4-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸を無色油状物として得た(9.8mg、40%)。LCMS: m/e 755.9 (M+H)+, 1.93分 (方法3). 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 5.36 (br. s., 1H), 5.22 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 4.86 (br. s., 1H), 4.76 (s, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 3.69 - 3.14 (m, 9H), 3.11 - 2.75 (m, 4H), 2.57 (d, J=17.2 Hz, 1H), 2.49 - 2.24 (m, 2H), 2.22 - 1.15 (m, 26H), 1.78 (s, 3H), 1.19 (d, J=3.0 Hz, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (dd, J=7.0, 4.8 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (d, J=2.0 Hz, 3H).
[実施例27]
(1S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(6-メチル-1,1-ジオキシド-1,4-チアゼパン-4-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製

(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(20mg、0.030mmol)、4-(2-クロロエチル)-6-メチル-1,4-チアゼパン1,1-ジオキシド(34.4mg、0.152mmol)、ヨウ化カリウム(5.57mg、0.034mmol)及びリン酸カリウム(32.4mg、0.152mmol)のアセトニトリル(1mL)中混合物を、120℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸留水(3mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×2mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。この固体をジオキサン(1mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(0.305mL、0.305mmol)を加えた。混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を濾過し、0-70アセトニトリル/水/TFAを用いる分取HPLCにより精製して、標題化合物を無色油状物として得た(6mg、25%)。LCMS: m/e 755.9 (M+H)+, 1.90分 (方法3). 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 5.35 (br. s., 1H), 5.22 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 4.86 (br. s., 1H), 4.76 (s, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 3.67 - 3.15 (m, 9H), 3.10 - 2.75 (m, 4H), 2.57 (d, J=18.1 Hz, 1H), 2.49 - 2.23 (m, 2H), 2.21 - 1.14 (m, 26H), 1.78 (s, 3H), 1.22 - 1.17 (m, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.10 - 1.06 (m, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).
[実施例28]
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((カルボキシメチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製。
ステップ1.2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((S)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)酢酸の調製。
(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.250g、0.381mmol)及び2-オキソ酢酸一水和物(0.053g、0.572mmol)のメタノール(1mL)、THF(1mL)及び酢酸(0.5mL)中混合物を、ボラン2-ピコリン錯体(0.061g、0.572mmol)で処理した。添加と共に混合物は直ちに泡立ち、室温で撹拌した。2.5時間撹拌した後、混合物をさらにボラン2-ピコリン錯体(0.061g、0.572mmol)及び2-オキソ酢酸一水和物(0.053g、0.572mmol)で処理し、得られた溶液を室温でさらに96時間撹拌した。粗製の混合物を逆相分取HPLC(分取HPLC方法14)により精製して、所望の物質(0.213g、収率78%)を無色ガラス状固体TFA塩として得た。LCMS: m/z 714.4 (M+H)+, 2.63分 (方法1). 1H NMR (400MHz, CDCl3及びCD3ODの1:1混合物、CD3ODロック) δ 7.59 (s, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 5.31 (br. s., 1H), 5.21 - 5.12 (m, 2H), 5.10 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.61 - 4.38 (dm, J=47.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.12 (d, J=7.8 Hz, 3H), 2.08 - 1.87 (m, 6H), 1.84 - 1.67 (m, 8H), 1.67 - 1.57 (m, 3H), 1.56 - 1.40 (m, 6H), 1.40 - 1.28 (m, 3H), 1.28 - 1.21 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.11 - 1.00 (m, 4H), 0.93 - 0.82 (m, 9H).
ステップ2.2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((S)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)酢酸TFA塩(0.050g、0.060mmol)を、1M LiOH水溶液(0.483mL、0.483mmol)及びTHF(0.5mL)とMeOH(0.5mL)との混合物と合わせた。得られた混合物を80℃で30分間撹拌した。粗製の混合物を逆相分取HPLC(分取HPLC方法15)により精製して、標題化合物(0.0318g、収率71%)を白色固体TFA塩として得た。LCMS: m/z 624.4 (M+H)+, 2.43分 (方法1). 1H NMR (400MHz, CDCl3及びCD3ODの1:1混合物、CD3ODロック) δ 5.33 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.60 - 4.39 (dm, J=47.2 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.65 (td, J=11.0, 5.1 Hz, 1H), 2.55 (d, J=17.9 Hz, 1H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 1.86 (m, 7H), 1.85 - 1.66 (m, 8H), 1.66 - 1.43 (m, 8H), 1.43 - 1.24 (m, 4H), 1.18 (s, 4H), 1.14 - 1.01 (m, 4H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
[実施例29]
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-オキソエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製。
ステップ1.(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-オキソエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製。
PTFE製スクリュー栓を有する1ドラムバイアル中、2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((S)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)酢酸、TFA(0.025g、0.030mmol)をチオモルホリン1,1-ジオキシド(10.20mg、0.075mmol)及びHATU(0.029g、0.075mmol)とTHF(1mL)中で合わせた。混合物にDIPEA(0.026mL、0.151mmol)を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。粗製の混合物を逆相分取HPLC(分取HPLC方法16)により精製して、生成物(0.0269g、収率94%)を白色粉体TFA塩として得た。LCMS: m/z 831.5 (M+H)+, 2.50分 (方法1).
ステップ2.PTFE製スクリュー栓を有する1ドラムバイアル中、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-オキソエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート、TFA(0.0269g、0.028mmol)を1M LiOH水溶液(0.063mL、0.063mmol)及びTHF(0.5mL)とMeOH(0.5mL)との混合物と合わせた。得られた混合物を70℃で30分間、次いで80℃に1時間撹拌した。さらに1M LiOH水溶液(0.080mL、0.080mmol)を加え、混合物を70℃に20分間、次いで80℃に30分間加熱した。粗製の混合物を逆相分取HPLC(分取HPLC方法4)により精製して、標題化合物(0.0178g、収率66%)を白色ガラス状固体TFA塩として得た。LCMS: m/z 741.5 (M+H)+, 2.34分 (方法1). 1H NMR (400MHz, CDCl3及びCD3ODの1:1混合物、CD3ODロック) δ 5.33 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.59 - 4.40 (dm, J=47.2 Hz, 2H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 4.13 - 3.86 (m, 4H), 3.25 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.18 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.55 (d, J=16.4 Hz, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 5H), 1.91 - 1.71 (m, 7H), 1.71 - 1.20 (m, 14H), 1.18 (s, 3H), 1.15 - 1.02 (m, 4H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
[実施例30]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製。
ステップ1.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製。
PTFE製スクリュー栓を有する1ドラムバイアル中、2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((S)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(フルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)酢酸、TFA(0.025g、0.030mmol)を4-メチルピペリジン-4-オール(8.69mg、0.075mmol)及びHATU(0.029g、0.075mmol)とTHF(1mL)中で合わせた。混合物にDIPEA(0.026mL、0.151mmol)を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。粗製の混合物を逆相分取HPLC(分取HPLC方法16)により精製して、生成物(0.0280g、収率100%)をガラス状固体TFA塩として得た。LCMS: m/z 811.6 (M+H)+, 2.54分 (方法1).
ステップ2.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート、TFA(0.028g、0.030mmol)を1,2-ジクロロエタン(1mL)に溶解し、得られた溶液にトリエチルアミン(10.97μl、0.079mmol)、tert-ブチルジメチルシラン(0.015mL、0.091mmol)及び酢酸パラジウム(II)(1.699mg、7.57μmol)を加えた。混合物を窒素でフラッシュし、60℃に1時間加熱した。次いで混合物を窒素気流により濃縮して残留物を得、次いでTHF(0.8mL)に再度溶解した。混合物にTHF中1.0M TBAF(0.106mL、0.106mmol)を加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。粗製の混合物を逆相分取HPLC(分取HPLC方法16)により精製して、標題化合物(0.0204g、収率79%)を白色固体TFA塩として得た。LCMS: m/z 721.5 (M+H)+, 2.16分 (方法1). 1H NMR (400MHz, CDCl3及びCD3ODの1:1混合物、CD3ODロック) δ 5.33 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.44 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 1.92 (m, 7H), 1.90 - 1.71 (m, 7H), 1.71 - 1.45 (m, 13H), 1.45 - 1.30 (m, 4H), 1.28 (d, J=4.2 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
[実施例31]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製。

ステップ1において4-(メチルスルホニル)ピペリジン(0.012g、0.075mmol)を4-メチルピペリジン-4-オールの代わりに用いた以外は、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製にて使用した同様の手順により、標題化合物を調製した。粗製のステップ2混合物を逆相分取HPLC(分取HPLC方法12)により精製して、標題化合物(0.0205g、2ステップで収率70%)を白色固体TFA塩として得た。LCMS: m/z 769.4 (M+H)+, 2.33分 (方法1). 1H NMR (400MHz, CDCl3及びCD3ODの1:1混合物、CD3ODロック) δ 5.33 (br. s., 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.29 - 3.13 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 4H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.55 (d, J=17.4 Hz, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 7H), 1.89 - 1.75 (m, 5H), 1.74 (s, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 4H), 1.58 (br. s., 1H), 1.55 - 1.41 (m, 5H), 1.40 - 1.25 (m, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.13 - 1.08 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
[実施例32]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-モルホリノ-2-オキソエチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製。

ステップ1においてモルホリン(6.58μl、0.075mmol)を4-メチルピペリジン-4-オールの代わりに用いた以外は、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製にて使用した同様の手順により、標題化合物を調製した。粗製のステップ2混合物を逆相分取HPLC(分取HPLC方法12)により精製して、標題化合物(0.0185g、2ステップで収率74%)を白色固体TFA塩として得た。LCMS: m/z 693.4 (M+H)+, 2.35分 (方法1). 1H NMR (400MHz, CDCl3及びCD3ODの1:1混合物、CD3ODロック) d 5.33 (br. s., 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.05 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J=15.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.55 (d, J=16.4 Hz, 1H), 2.19 (d, J=19.3 Hz, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 6H), 1.88 - 1.75 (m, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.72 - 1.56 (m, 5H), 1.56 - 1.42 (m, 5H), 1.42 - 1.25 (m, 4H), 1.19 (s, 4H), 1.15 - 1.08 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
[実施例33]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製。

ステップ1において1-(メチルスルホニル)ピペラジン(0.012g、0.075mmol)を4-メチルピペリジン-4-オールの代わりに用いた以外は、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製にて使用した同様の手順により、標題化合物を調製した。粗製のステップ2混合物を逆相分取HPLC(分取HPLC方法12)により精製して、標題化合物(0.0210g、2ステップで収率77%)を白色固体TFA塩として得た。LCMS: m/z 770.5 (M+H)+, 2.33分 (方法1). 1H NMR (400MHz, CDCl3及びCD3ODの1:1混合物、CD3ODロック) δ 5.33 (br. s., 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.21 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.96 (d, J=15.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.73 (ddd, J=13.6, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.71 (td, J=11.1, 4.9 Hz, 1H), 2.55 (d, J=15.9 Hz, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 1.91 (m, 7H), 1.89 - 1.71 (m, 7H), 1.71 - 1.60 (m, 4H), 1.60 - 1.41 (m, 6H), 1.41 - 1.21 (m, 4H), 1.19 (s, 4H), 1.13 - 1.08 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
[実施例34]
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシド-1,4-チアゼパン-4-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製

ステップ1において1,4-チアゼパン1,1-ジオキシド(0.011g、0.075mmol)を4-メチルピペリジン-4-オールの代わりに用いた以外は、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製にて使用した同様の手順により、標題化合物を調製した。粗製のステップ2混合物を逆相分取HPLC(分取HPLC方法12)により精製して、標題化合物(0.0188g、2ステップで収率70%)を白色固体TFA塩として得た。LCMS: m/z 755.4 (M+H)+, 2.32分 (方法1). 1H NMR (400MHz, CDCl3及びCD3ODの1:1混合物、CD3ODロック) δ 5.33 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 3H), 3.66 - 3.48 (m, 1H), 3.41 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.55 (d, J=17.9 Hz, 1H), 2.32 - 2.13 (m, 3H), 2.13 - 1.91 (m, 8H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 4H), 1.59 - 1.44 (m, 5H), 1.44 - 1.29 (m, 4H), 1.19 (d, J=2.2 Hz, 4H), 1.10 (d, J=7.1 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
[実施例35]
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチアゾリジン-3-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製。

ステップ1においてチアゾリジン1,1-ジオキシド(9.15mg、0.075mmol)を4-メチルピペリジン-4-オールの代わりに用いた以外は、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製にて使用した同様の手順により、標題化合物を調製した。粗製のステップ2混合物を逆相分取HPLC(分取HPLC方法12)により精製して、標題化合物(0.0117g、2ステップで収率45%)を白色固体TFA塩として得た。LCMS: m/z 727.4 (M+H)+, 2.31分 (方法1). 1H NMR (400MHz, CDCl3及びCD3ODの1:1混合物、CD3ODロック) δ 5.33 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 4.64 (br. s., 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 4.01 - 3.84 (m, 1H), 3.49 (t, J=6.1 Hz, 1H), 3.41 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.55 (d, J=17.1 Hz, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 2.09 (br. s., 1H), 2.07 - 1.92 (m, 5H), 1.92 - 1.75 (m, 4H), 1.73 (s, 3H), 1.69 - 1.44 (m, 9H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 2H), 1.17 (d, J=4.6 Hz, 3H), 1.14 - 1.01 (m, 4H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
[実施例36]
(1S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(3-(メチルスルホニル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製。

ステップ1において3-(メチルスルホニル)ピロリジン(0.011g、0.075mmol)を4-メチルピペリジン-4-オールの代わりに用いた以外は、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製にて使用した同様の手順により、標題化合物を調製した。粗製のステップ2混合物を逆相分取HPLC(分取HPLC方法12)により精製して、標題化合物(0.0117g、2ステップで収率57%)を白色固体TFA塩として得た。LCMS: m/z 755.4 (M+H)+, 2.31分 (方法1). 1H NMR (400MHz, CDCl3及びCD3ODの1:1混合物、CD3ODロック) δ 5.33 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.19 - 3.97 (m, 2H), 3.97 - 3.81 (m, 3H), 3.81 - 3.61 (m, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 3H), 2.75 - 2.46 (m, 4H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 1.91 (m, 7H), 1.88 - 1.75 (m, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.71 - 1.61 (m, 4H), 1.59 - 1.42 (m, 6H), 1.41 - 1.29 (m, 3H), 1.26 (br. s., 1H), 1.19 (s, 4H), 1.10 (d, J=8.6 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
[実施例37]
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製。

ステップ1において(1S,4S)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン2,2-ジオキシド、臭化水素酸塩(0.017g、0.075mmol)を4-メチルピペリジン-4-オールの代わりに用いた以外は、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製にて使用した同様の手順により、標題化合物を調製した。粗製のステップ2混合物を逆相分取HPLC(分取HPLC方法12)により精製して、標題化合物(0.0154g、2ステップで収率57%)を白色固体TFA塩として得た。LCMS: m/z 753.4 (M+H)+, 2.31分 (方法1). 1H NMR (400MHz, CDCl3及びCD3ODの1:1混合物、CD3ODロック) δ 5.33 (br. s., 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 5.11 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.76 - 4.70 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.84 - 3.69 (m, 1H), 3.30 - 3.13 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.42 (m, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 1.90 (m, 7H), 1.87 - 1.75 (m, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 4H), 1.59 - 1.41 (m, 6H), 1.41 - 1.21 (m, 4H), 1.21 - 1.15 (m, 4H), 1.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
[実施例38]
(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)カルバモイル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、TFAの調製。
ステップ1.(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の調製。
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(1.500g、2.216mmol)のDCE(20mL)及び酢酸(5mL)中溶液に、N2(ガス)雰囲気下パラジウム黒(0.047g、0.443mmol)を加えた。反応容器をH2(ガス)でパージし、H2(ガス)雰囲気下5時間撹拌し、濾過し、DCM(50mL)で洗浄し、濃縮して、白色固体を得た。粗製物を最少量のDCM及びヘキサンで摩砕し、濃縮して白色スラリー液とし、濾過し、ヘキサンで洗浄して、所望の生成物の最初のクロップを得た。液体の濾液をさらに濃縮して白色スラリー液とし、濾過し、ヘキサンで洗浄して、2番目のクロップを得た。両方のクロップを合わせ、真空乾固して、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(1.1g、1.875mmol、収率85%)を白色固体として得た。LCMS: m/e 587.2 (M+H)+, 3.23分 (方法1). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.57 (d, J=3.9 Hz, 1H), 4.76 (br. s., 1H), 4.63 (br. s., 1H), 3.03 (br. s., 1H), 2.46 - 2.10 (m, 3H), 2.00 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 6H), 1.59 - 1.32 (m, 12H), 1.25 (br. s., 3H), 1.13 (br. s., 3H), 1.02 (br. s., 3H), 1.00 (br. s., 6H), 0.93 (br. s., 3H). 13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ 182.0, 155.4, 150.3, 113.7, 109.8, 56.4, 53.3, 49.2, 48.9, 46.9, 42.5, 40.6, 40.3, 38.5, 37.9, 37.1, 36.4, 33.3, 32.1, 30.6, 29.7, 27.5, 25.5, 21.4, 19.4, 19.39 - 19.33, 18.9, 16.2, 15.7, 14.6. 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -74.82 (br. s., 3F).
ステップ2.(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)カルバモイル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネートの調製。
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(0.500g、0.852mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.520mL、2.98mmol)のDCM(10mL)中溶液に、HATU(0.389g、1.023mmol)及び4-(2-アミノエチル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(0.182g、1.023mmol)を加えた。反応物を室温で撹拌した(10:25am)。2時間後、反応物をDCMで希釈し、5%クエン酸水溶液20mLで洗浄した。水層をDCM(25mL)で抽出した。合わせた有機物を10%Na2CO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、透明粘着性油状物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Iscoカートリッジ24g、97:3DCM:MeOHで溶出)により精製し、真空乾固して、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)カルバモイル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(394mg、0.527mmol、収率61.9%)を白色固体として得た。LCMS: m/e 747.5 (M+H)+, 2.75分 (方法1). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.87 (t, J=5.4 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=6.6, 1.7 Hz, 1H), 4.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.37 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 3.05 (s, 7H), 2.66 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.16 (dd, J=17.1, 6.8 Hz, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.66 - 1.54 (m, 3H), 1.52 - 1.30 (m, 10H), 1.25 - 1.16 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.10 - 1.06 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.91 (s, 3H). 13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ 176.3, 155.3, 150.6, 113.7, 109.6, 55.7, 55.6, 53.3, 51.3, 50.7, 50.0, 49.0, 46.8, 42.5, 40.6, 40.2, 38.6, 38.4, 37.9, 37.8, 36.3, 36.3, 33.8, 33.5, 30.8, 29.4, 27.4, 25.5, 21.5, 19.5, 19.4, 19.0, 16.2, 15.9, 14.6. 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -74.83 (s, 3F).
ステップ3.(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)カルバモイル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート、TFAの調製。
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)カルバモイル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(250mg、0.335mmol),(R)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(150mg、0.402mmol)及びBuchwaldプレ触媒13(92371-003-01)(10.53mg、0.013mmol)を合わせた。反応容器を真空オーブン中で15分間排気し、次いでN2(ガス)で再充填した。反応フラスコにN2(ガス)で予めスパージしたTHF(4mL)及び0.5M K3PO4水溶液(1.673mL、0.837mmol)を入れた。反応混合物をN2(ガス)でスパージし、72℃で15時間撹拌し、室温に終夜冷却した。反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、1.5N K3PO4で洗浄した。水層をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、茶褐色粘着性油状物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、97:3DCM:MeOHで溶出)により精製し、乾燥して生成物を得たが、まだいくらかの不純物を含んでいた。この物質を逆相分取HPLC(分取-HPLC方法8)によりさらに精製し、真空乾固して、(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)カルバモイル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート、TFA(161mg、0.166mmol、収率49.6%)を白色固体として得た。LCMS: m/e 845.7 (M+H)+, 3.25分 (方法1). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.39 - 7.30 (m, 5H), 6.78 (br. s., 1H), 5.32 (br. s., 1H), 5.24 - 5.14 (m, 2H), 5.11 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 3.82 - 3.57 (m, 6H), 3.46 (br. s., 4H), 3.25 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.05 (td, J=11.0, 3.9 Hz, 1H), 2.60 (d, J=17.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 3H), 1.88 - 1.72 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 4H), 1.46 - 1.18 (m, 10H), 1.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 6H), 0.87 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).
ステップ4.(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)カルバモイル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート、TFA(96mg、0.100mmol)のTHF(1.0mL)及びMeOH(0.5mL)中溶液に、1N水酸化リチウムの溶液(0.500mL、0.500mmol)を加え、60℃で撹拌した(11:25AM)。2時間後、LC/MSは反応が完了していることを示し、これを室温に冷却した。反応混合物を逆相分取HPLC(分取-HPLC方法12)により精製し、真空乾固して、(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)カルバモイル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、TFA(66.1mg、0.075mmol、収率75%)を白色固体として得た。LCMS: m/e 755.5 (M+H)+, 2.69分 (方法1). 1H NMR (400MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ 5.30 (br. s., 1H), 5.16 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 3.09 (s, 6H), 3.06 - 3.01 (m, 1H), 2.67 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.12 (br. s., 1H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 2.02 (br. s., 1H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.63 - 1.52 (m, 3H), 1.50 - 1.30 (m, 10H), 1.29 - 1.14 (m, 5H), 1.09 - 0.99 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (br. s., 3H), 0.89 (s, 3H), 0.84 (s, 3H). ). 13C NMR (101MHz, 1:1 CD3Cl3:メタノール-d4) δ 178.7, 178.0, 151.6, 148.9, 140.0, 122.3, 122.2, 110.0, 78.6, 56.6, 56.2, 53.9, 51.7, 51.5, 50.9, 50.4, 47.6, 46.2, 46.1, 43.2, 42.6, 41.4, 39.0, 38.7, 38.3, 37.1, 36.9, 34.57 - 34.44, 33.9, 31.6, 30.3, 30.2, 29.9, 29.8, 27.1, 26.6, 22.2, 22.1, 20.45 - 20.36 (m, 1C), 19.8, 16.9, 16.5, 15.1. 19F NMR (376MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ -76.79 (s, 3F), -226.23 (t, J=47.7 Hz, 1F).
[実施例39及び実施例40]
(1S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、TFA(異性体A)及び(1S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、TFA異性体B)の調製。
ステップ1.(1S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((1,1,1-トリフルオロ-3-ニトロプロパン-2-イル)アミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート。
(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(190mg、0.290mmol)のDCM(2mL)中溶液に、(1E)-3,3,3-トリフルオロ-1-ニトロプロ-1エン(64.5mg、0.434mmol)を加え、室温で撹拌した。16時間後、反応物を濃縮して茶褐色粘着性油状物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Iscoカートリッジ24g、9:1Hex:EtOAcで溶出)により精製し、真空乾固して、(1S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((1,1,1-トリフルオロ-3-ニトロプロパン-2-イル)アミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(171.2mg、0.215mmol、収率74.2%)を白色固体として得た。LCMS: m/e 797.5 (M+H)+, 4.55分 (方法10).
ステップ2.(1S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート。
(1S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((1,1,1-トリフルオロ-3-ニトロプロパン-2-イル)アミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(26mg、0.033mmol)のTHF(1mL)中溶液に、1N HCl(0.489mL、0.489mmol)を加えた。得られたスラリー液にTHF中1.5N Rieke亜鉛溶液(0.217mL、0.326mmol)を加えた。得られた灰色スラリー液に、MeOH(1mL)を加えた。反応物は均一溶液になり、室温で終夜撹拌した。15時間後、反応物を濃縮した。得られた残留物をTHF(5mL)で溶解し、1.5K3PO4(5mL)で中和し、混合物をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、白色泡状物を得た。物質を次のステップに粗製物のまま使用した。LCMS: m/e 767.6 (M+H)+, 4.96分 (方法10).
ステップ3.(1S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、TFA(異性体A)及び(1S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、TFA異性体B)。
実施例99699-178からの粗製物、(1S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(25mg、0.033mmol)のTHF(1mL)及びMeOH(0.5mL)中溶液に、1N水酸化リチウムの溶液(0.114mL、0.114mmol)を加えた。反応物を65℃で撹拌した。4時間後、反応物を室温に冷却し、逆相分取HPLC(分取-方法13)により精製し、真空乾固して、異性体A、(1S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、TFA及び異性体B、(1S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、TFA;両方を白色固体として得た。
実施例39:異性体A:LCMS: m/e 675.8 (M+H)+, 4.29分 (方法11). 1H NMR (400MHz, 1:1 クロロホルム-d :メタノール-d4) δ 5.31 (br. s., 1H), 5.16 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 4.67 (br. s., 1H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 4.45 - 4.38 (m, 2H), 4.25 (br. s., 2H), 3.73 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.59 (br. s., 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.69 (td, J=11.0, 5.6 Hz, 1H), 2.53 (d, J=18.3 Hz, 1H), 2.17 (d, J=18.6 Hz, 2H), 2.05 (d, J=18.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 4H), 1.68 (s, 3H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.56 (d, J=16.4 Hz, 1H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.38 - 1.22 (m, 5H), 1.20 (s, 1H), 1.07 (br. s., 2H), 1.04 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.91 (s, 2H), 0.85 (s, 3H). 19F NMR-1H デカップリング(376MHz, 1:1 クロロホルム-d :メタノール-d4) δ -73.36 (s, 3F), -76.38 (s, 3F), -226.33 (s, 1F). 19F NMR (376MHz, 1:1 クロロホルム-d :メタノール-d4) δ -73.37 (d, J=6.9 Hz, 3F), -76.39 (s, 3F), -226.14 - -226.54 (m, 1F).
実施例40:異性体B: . LCMS: m/e 675.7 (M+H)+, 4.63分 (方法11). 1H NMR (400MHz, 1:1 クロロホルム-d :メタノール-d4) δ 5.30 (br. s., 1H), 5.16 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 3.72 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=7.2, 3.5 Hz, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 4H), 1.86 (dt, J=6.7, 3.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.66 (br. s., 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 3H), 1.47 - 1.38 (m, 5H), 1.38 - 1.29 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 2H), 1.12 (br. s., 2H), 1.07 (s, 3H), 1.04 (br. s., 1H), 0.97 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, 1:1 クロロホルム-d :メタノール-d4) δ -73.84 (s, 3F), -76.35 (s, 5F), -226.26 (s, 1F).
[実施例41及び実施例42]
(1S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、TFA(異性体A)及び(1S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、TFA(異性体B)の調製。
ステップ1.(1S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製。
(1S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(107mg、0.139mmol)の2-プロパノール(3mL)中溶液に、ジビニルスルホン(0.020mL、0.167mmol)を加え、85℃で撹拌した。22時間後、反応物を室温に冷却し、濃縮して、(1S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートを粘着性茶褐色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。
ステップ2.(1S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、TFA(異性体A)及び(1S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、TFA(異性体B)の調製。
(1S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートをTHF(1mL)及びMeOH(1mL)に溶解し、1N水酸化リチウムの溶液(0.697mL、0.697mmol)で処理し、65℃に4時間加熱し、室温に冷却した。反応内容物を以下の分取-方法を用いる逆相HPLC精製に供し真空乾固して、異性体Aを(1S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、TFA(32mg、0.035mmol、収率24.98%)として、異性体Bを(1S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、TFA(24.3mg、0.026mmol、収率18.97%)として、両方を白色固体として得た。
実施例41:異性体A: LCMS: m/e 795.6 (M+H)+, 4.11分 (方法11). 1H NMR (400MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ5.30 (br. s., 1H), 5.16 (t, J=4.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.70 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 1H), 3.23 - 2.94 (m, 10H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.70 - 2.46 (m, 3H), 2.44 - 2.27 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.81 - 1.69 (m, 3H), 1.68 (s, 1H), 1.66 (s, 2H), 1.61 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.34 (m, 7H), 1.34 - 1.18 (m, 4H), 1.11 - 1.05 (m, 1H), 1.04 (s, 2H), 0.98 (s, 1.5H), 0.96 (s, 1.5H), 0.94 (s, 6H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (s, 1.5H), 0.85 (br. s., 1.5H).
実施例42:異性体B: LCMS: m/e 795.6 (M+H)+, 4.19分 (方法11). 1H NMR (400MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ 5.30 (br. s., 1H), 5.20 - 5.14 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 3H), 3.86 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.21 - 2.99 (m, 9H), 2.96 - 2.71 (m, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.52 (d, J=17.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.12 (m, 3H), 2.05 (d, J=19.1 Hz, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 3H), 1.81 - 1.67 (m, 4H), 1.66 (s, 3H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.54 - 1.36 (m, 7H), 1.35 - 1.12 (m, 5H), 1.07 (br. s., 1H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).
[実施例43]
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)スルホニル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、2TFAの調製。
ステップ1.(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)スルホニル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート。
(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.100g、0.152mmol)のDCE(1mL)中溶液に、ジビニルスルホン(0.037mL、0.305mmol)を加え、65℃で15時間撹拌し、室温に冷却した。LCMS: m/e 774.5 (M+H)+, 4.53分 (方法10).
上記の反応混合物に、チオモルホリン1,1-ジオキシド(0.041g、0.305mmol)を加え、85℃で8時間撹拌し、室温に再度冷却した。反応物を濃縮し、真空乾固して、粗製の(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)スルホニル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートを粘着性暗茶褐色油状物として得、これを次のステップに粗製物のまま使用した。LCMS: m/e 909.8 (M+H)+, 4.79分 (方法10).
ステップ2.(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)スルホニル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、2TFAの調製。
粗製の(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)スルホニル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(139mg、0.153mmol)のTHF(1mL)及びMeOH(0.5mL)中溶液に、1N水酸化リチウムの溶液(0.535mL、0.535mmol)を加えた。反応物を65℃で3時間撹拌し、室温に冷却した。反応内容物を逆相分取HPLC(分取-方法12)により精製し、真空乾固して、(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)スルホニル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、2TFA(66.7mg、0.061mmol、3反応ステップで収率39.6%)を白色固体として得た。LCMS: m/e 819.7 (M+H)+, 3.90分 (方法12). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ 5.34 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.07 (br. s., 3H), 3.78 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.47 (m, 4H), 3.32 (dt, J=14.7, 5.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 10H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.56 (d, J=17.4 Hz, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.69 (br. s., 1H), 1.63 - 1.49 (m, 4H), 1.44 (br. s., 4H), 1.37 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.30 (br. s., 2H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.88 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -75.76 (s, 6F), -224.87 (s, 1F).
セクション2
LC/MS方法
LC/MS方法2-1
条件:2分かけて0%B→100%B濃度勾配、100%Bで1分間保持
溶媒A:90%水、10%メタノール、0.1%TFA
溶媒B:10%水、90%メタノール、0.1%TFA
カラム:Phenomenex Luna C18、2.0×50mm、3μm
流速:1mL/分
検出器波長:220nm
LC/MS方法2-2
条件:4分かけて0%B→100%B濃度勾配、100%Bで1分間保持
溶媒A:90%水、10%メタノール、0.1%TFA
溶媒B:10%水、90%メタノール、0.1%TFA
カラム:Phenomenex Luna C18、3mm、2.0×50mm
流速:1mL/分
検出器波長:220nm
LC/MS方法2-3
条件:4分かけて0%B→100%B濃度勾配、100%Bで2分間保持
溶媒A:90%水、10%メタノール、0.1%TFA
溶媒B:10%水、90%メタノール、0.1%TFA
カラム:Phenomenex Luna C18、3mm、2.0×50mm
流速:0.8mL/分
検出器波長:220nm
分取HPLC方法
分取HPLC方法2-1
条件:20分かけて30%B→100%B濃度勾配、100%Bで4分間保持
溶媒A:5%アセトニトリル、95%水、0.1%TFA
溶媒B:95%アセトニトリル、5%水0.1%TFA
カラム:Waters Xbridge 30×100mm、5μm
流速:40mL/分
検出器波長:220nm
分取HPLC方法2-2
条件:実験項参照
溶媒A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水
溶媒B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水
カラム:Waters Xbridge C18、19×200mm、5-μm
流速:20mL/分
検出器波長:220nm
分取HPLC方法2-3
条件:20分かけて50B→100%B濃度勾配、100%Bで5分間保持
溶媒A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水
溶媒B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水
カラム:Xbridge C18、19×200mm、5-μm粒子
流速:20mL/分
検出器波長:220nm
分取HPLC方法2-4
条件:20分かけて10%B→100%B濃度勾配、100%Bで5分間保持
溶媒A:5%アセトニトリル、95%水、0.1%TFA
溶媒B:95%アセトニトリル、5%水0.1%TFA
カラム:Waters Sunfire 30×150mm、5um
流速:40mL/分
検出器波長:220nm
分取HPLC方法2-5
条件:20分かけて30%B→100%B濃度勾配、100%Bで5分間保持
溶媒A:5%アセトニトリル、95%水、0.1%TFA
溶媒B:95%アセトニトリル、5%水0.1%TFA
カラム:Waters Sunfire 30×150mm、5um
流速:40mL/分
検出器波長:220nm
分取HPLC方法2-6
条件:20分かけて10%B→100%B濃度勾配、100%Bで2分間保持
溶媒A:10%メタノール、90%水、0.1%TFA
溶媒B:90%メタノール、10%水0.1%TFA
カラム:Waters Sunfire 30×100mm、5μm
流速:40mL/分
検出器波長:220nm
分析的HPLC方法
分析的HPLC方法2-1
条件:15分かけて10%B→100%B濃度勾配、100%Bで10分間保持
溶媒A:10%メタノール、90%水、0.1%TFA
溶媒B:90%メタノール、10%水、0.1%TFA
カラム:Waters Sunfire C18、4.6×150mm、3.5mm
流速:1mL/分
検出器波長:220nm
分析的HPLC方法2-2
条件:15分かけて10%B→100%B濃度勾配、100%Bで10分間保持
溶媒A:10%メタノール、90%水、0.1%TFA
溶媒B:90%メタノール、10%水、0.1%TFA
カラム:Waters Xbridge phenyl、4.6×150mm、3.5mm
流速:1mL/分
検出器波長:220nm
分析的HPLC方法2-3
濃度勾配:3分かけて0→100%B、次いで100%Bで0.5分間保持
溶媒A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水
溶媒B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水
カラム:Waters BEH C18、2.0×50mm、1.7-μm粒子
流速:1mL/分
検出器波長:220nm
温度:50℃
分析的HPLC方法2-4
濃度勾配:3分かけて0→100%B、次いで100%Bで0.5分間保持
溶媒A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水
溶媒B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水
カラム:Waters BEH C18、2.0×50mm、1.7-μm粒子
流速:1mL/分
検出器波長:220nm
温度:50℃
分析的HPLC方法2-5
条件:15分かけて10%B→100%B濃度勾配、100%Bで10分間保持
溶媒A:5%アセトニトリル、95%水、0.1%TFA
溶媒B:95%アセトニトリル、5%水、0.1%TFA
カラム:Waters Sunfire C18、3.0×150mm、3.5um
流速:0.5mL/分
検出器波長:220nm
分析的HPLC方法2-6
条件:15分かけて10%B→100%B濃度勾配、100%Bで10分間保持
溶媒A:5%アセトニトリル、95%水、0.1%TFA
溶媒B:95%アセトニトリル、5%水、0.1%TFA
カラム:Waters Xbridge phenyl、3.0×150mm、3.5um
流速:0.5mL/分
検出器波長:220nm
[実施例2-1]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.3-ヒドロキシ-3-メチルブチル4-メチルベンゼンスルホネートの調製

3-メチルブタン-1,3-ジオール(1.00g、9.60mmol)のピリジン(10mL)中溶液に、0℃でp-トルエンスルホニルクロリド(2.014g、10.56mmol)を加えた。氷水浴を取り除くことにより反応混合物を室温にゆっくり加温しながら、反応混合物を16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)を含む分液漏斗に移した。有機層を1N HCl(3×50mL)で洗浄した。次いで有機層を飽和NaHCO3溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→50%酢酸エチル、カラム220g)により精製して、3-ヒドロキシ-3-メチルブチル4-メチルベンゼンスルホネート(2.03g、7.86mmol、収率82%)を無色油状物として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.37 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 2H), 4.23 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.88 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H); LC/MS: 生成物はイオン化しなかった、tR= 1.78分 (方法2-1).
ステップ2.4-ブロモ-2-メチルブタン-2-オールの調製

3-ヒドロキシ-3-メチルブチル4-メチルベンゼンスルホネート(400mg、1.548mmol)のTHF(15mL)中溶液に、室温で臭化リチウム(403mg、4.65mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)及び水(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層をエーテル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%→40%酢酸エチル、カラム80g)により精製して、4-ブロモ-2-メチルブタン-2-オール(231mg、1.383mmol、収率89%)を無色油状物として得た:1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 3.55 - 3.49 (m, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 2H), 1.28 (s, 6H).
ステップ3.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

オーブン乾燥したバイアル中の(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(70mg、0.107mmol)、4-ブロモ-2-メチルブタン-2-オール(24.96mg、0.149mmol)、リン酸三カリウム(68.0mg、0.320mmol)及びヨウ化カリウム(24.80mg、0.149mmol)の混合物に、アセトニトリル(0.8mL)を加えた。蓋を密封し、反応混合物を120℃で2時間加熱した。この間溶媒は蒸発した。さらにアセトニトリル(0.8mL)を加え、反応混合物を120℃で1時間加熱した。混合物を水(5mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10%9:1アセトン:メタノール/90%ヘキサン→30%9:1アセトン:メタノール/70%ヘキサン、カラム24g、λ=220nm)により精製して、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(56.6mg、0.076mmol、収率72%)を無色泡状物として得た:1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.42 - 7.31 (m, 5H), 5.33 (br. s., 1H), 5.23 - 5.16 (m, 2H), 5.13 (dd, J=6.2, 1.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.18 - 0.86 (m, 29H), 1.69 (s, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.07 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); LC/MS m/e 742.6 [(M+H)+, C49H73FNO3の計算値: 742.6], tR = 4.86分 (方法2-3).
ステップ4.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(72mg、0.097mmol)の1,4-ジオキサン(1.4mL)及びEtOH(0.7mL)中溶液を、水酸化ナトリウム(2M水溶液)(0.243mL、0.485mmol)で処理した。反応混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLC(方法2-1)により精製した。有機溶媒を回転蒸発器上で蒸発させ、水性混合物を凍結乾燥して、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸TFA(55.4mg、収率74%)を白色非晶質固体として得た:1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.27 - 5.21 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.61 (dt, J=10.8, 9.0 Hz, 1H), 4.51 (dt, J=10.8, 9.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.61 (d, J=17.1 Hz, 1H), 2.32 - 1.09 (m, 29H), 1.75 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 3H); LC/MS m/e 652.5 [(M+H)+, C42H67FNO3の計算値: 652.5], tR = 4.40分 (方法2-2); HPLC (方法2-1): tR = 18.97分; HPLC (方法2-2): tR = 20.16分.
[実施例2-2]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル4-メチルベンゼンスルホネートの調製

2-メチルプロパン-1,2-ジオール(415mg、4.60mmol)のピリジン(5mL)中溶液に、0℃でp-トルエンスルホニルクロリド(966mg、5.07mmol)を加えた。氷水浴を取り除くことにより反応混合物を室温にゆっくり加温しながら、反応混合物を16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)を含む分液漏斗に移した。有機層を1N HCl(3×25mL)で洗浄した。次いで有機層を飽和NaHCO3溶液(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→50%酢酸エチル、カラム120g)により精製して、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル4-メチルベンゼンスルホネート(1.01g、4.13mmol、収率90%)を無色油状物として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.24 (s, 6H); LC/MS: 生成物はイオン化しなかった、tR = 1.70分 (方法2-1).
ステップ2.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル4-メチルベンゼンスルホネート(22.35mg、0.091mmol)のアセトニトリル(0.7mL)中溶液に、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(50mg、0.076mmol)、リン酸三カリウム(32.4mg、0.152mmol、2当量)及びヨウ化カリウム(63.27mg、0.381mmol)を加えた。反応混合物を100℃で6時間加熱した。次いでさらに2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル4-メチルベンゼンスルホネート(56mg、0.229mmol、3当量)及びリン酸三カリウム(16mg、0.076mmol、1当量)を加え、反応混合物を120℃で22時間加熱した。次いでさらに2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル4-メチルベンゼンスルホネート(37mg、0.153mmol、2当量)、リン酸三カリウム(32mg、0.152mmol、2当量)及びヨウ化カリウム(28mg、0.168mmol、2.2当量)を加え、反応混合物を120℃でさらに18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。混合物を水(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をさらには精製せずに次のステップに直接使用した:LC/MS m/e 728.6 [(M+H)+, C48H71FNO3の計算値: 728.5], tR = 4.72分 (方法2-2).
ステップ3.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(55mg、0.076mmol)の1,4-ジオキサン(0.5mL)及びEtOH(0.25mL)中溶液を、水酸化ナトリウム(0.189mL、0.378mmol)で処理した。反応混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLC(方法2-1)により精製した。有機溶媒を回転蒸発器上で蒸発させ、水性混合物を凍結乾燥して、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸TFA(2.7mg、収率5%)を白色非晶質固体として得た:1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 3.51 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.06 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.61 (d, J=16.9 Hz, 1H), 2.32 - 1.07 (m, 27H), 1.75 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); LC/MS m/e 738.6 [(M+H)+, C41H65FNO3の計算値: 738.5], tR = 4.29分 (方法2-2). HPLC (方法2-1): tR = 18.88分; HPLC (方法2-2): tR = 20.24分.
[実施例2-3]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-オールの調製

DIBAL(1.314mL、1.314mmol)を、窒素下-78℃で5,5-ジメチルジヒドロフラン-2(3H)-オン(100mg、0.876mmol)のTHF(10mL)中溶液に加えた。反応混合物を-78℃で3時間撹拌した。ロッシェル塩の溶液を反応混合物に加え、これを室温で30分間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗生成物(35mg、0.301mmol、収率34%)を得た。粗生成物の1H-NMRは、これが4-ヒドロキシ-4-メチルペンタナールと5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-オールとが平衡状態にあり、5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-オール(35mg、0.301mmol、収率34%)が優勢な形態であることを示した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.51 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.90 (br. s., 1H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
ステップ2.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(25mg、0.038mmol)及び5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-オール(13.28mg、0.114mmol)のDCE(0.6mL)中溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(0.018mL、0.061mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.15mg、0.076mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCMと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮して、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(28.8mg、0.038mmol、収率100%)を得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。LC/MS m/e 756.7 [(M+H)+, C50H74FNO3の計算値: 756.6] tR = 2.66分 (方法2-1).
ステップ3.水酸化ナトリウム(0.048mL、0.190mmol、4N水溶液)を、粗製の(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(28.7mg、.038mmol)のジオキサン(1mL)及びエタノール(0.500mL)中溶液に加えた。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、粗製物を逆相分取HPLC(方法2-2、濃度勾配:10分かけて60-100%B、次いで100%で15分保持)により精製して、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(2.8mg、4.08μmol、収率11%)を得た;LC/MS m/e 666.6 [(M+H)+, C43H68FNO3の計算値: 666.5] tR = 2.40分 (方法2-1); HPLC (方法2-3): tR = 2.76分; HPLC (方法2-4): tR = 2.11分.
[実施例2-4]
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-エチル-3-ヒドロキシペンチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.3-エチルヘキサ-5-エン-3-オールの調製

アリルマグネシウムブロミド(13.93mL、13.93mmol)のTHF(10mL)中溶液に、0℃でペンタン-3-オン(400mg、4.64mmol)を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、飽和NH4Cl水溶液(20mL)を加えることによりクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、水層を酢酸エチル(4×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、3-エチルヘキサ-5-エン-3-オール(595mg、4.64mmol、収率100%)を無色油状物として得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに直接使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.86 (ddt, J=16.7, 10.6, 7.5 Hz, 1H), 5.21 - 5.07 (m, 2H), 2.23 (dt, J=7.4, 1.2 Hz, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 4H), 0.90 (t, J=7.5 Hz, 6H)
ステップ2.3-エチル-3-ヒドロキシペンタナールの調製

3-エチルヘキサ-5-エン-3-オール(595mg、4.64mmol)のジオキサン(30mL)及び水(7.50mL)中溶液に、0℃で2,6-ルチジン(1.081mL、9.28mmol)、四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%)(1.165mL、0.093mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(3970mg、18.56mmol)を加えた。反応混合物を16時間撹拌しながら氷水浴が溶けるにつれて室温に加温した。混合物を水(20mL)及び飽和NaHCO3水溶液(30mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→8%メタノール、カラム40g)により精製して、3-エチル-3-ヒドロキシペンタナール(217mg、1.667mmol、収率36%)を無色油状物として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.85 (t, J=2.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 1.65 - 1.41 (m, 4H), 0.86 (t, J=7.5 Hz, 6H).
ステップ3.(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-エチル-3-ヒドロキシペンチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

チタン(IV)イソプロポキシド(0.036mL、0.122mmol)を、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(50mg、0.076mmol)及び3-エチル-3-ヒドロキシペンタナール(15.88mg、0.122mmol)のDCE(0.6mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(32.3mg、0.152mmol)を加え、反応混合物を3日間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とCH2Cl2との間で分配した。水層をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(0%9:1アセトン/メタノール/100%ヘキサン→40%9:1アセトン/メタノール/60%ヘキサン、カラム24g、λ=220nm)により精製して、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-エチル-3-ヒドロキシペンチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(14mg、0.018mmol、収率24%)を無色油状物として得た:LC/MS (ESI) m/e 770.6 [(M+H)+, C51H76FNO3の計算値: 770.6] tR = 2.61分 (方法2-1).
ステップ4.水酸化ナトリウム(0.023mL、0.091mmol)を、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-エチル-3-ヒドロキシペンチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(14mg、0.018mmol)のジオキサン(1mL)及びエタノール(0.500mL)中溶液に加えた。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。粗製物を逆相分取HPLC(方法2-2、濃度勾配15分かけて60-100%B、次いで100%Bで6分保持)により精製して、(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-エチル-3-ヒドロキシペンチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(5.9mg、8.5μmol、収率47%)を得た;1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 5.25 (br. s., 1H), 5.12 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.67 (br. s., 1H), 4.55 (br. s., 1H), 4.48 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 3H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 0.93 (m, 32H), 1.65 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.80-0.77 (m, 6H); LC/MS (ESI) m/e 680.5 [(M+H)+, C44H70FNO3の計算値: 680.5] tR = 2.38分 (方法2-1); HPLC (方法2-3): tR = 2.29分; HPLC (方法2-4): tR = 2.40分.
[実施例2-5]
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3,3-ジシクロプロピル-3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.1,1-ジシクロプロピルブタ-3-エン-1-オールの調製

アリルマグネシウムブロミド(10.89mL、10.89mmol)のTHF(10mL)中溶液に、0℃でジシクロプロピルメタノン(400mg、3.63mmol)を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を氷水浴中で冷却し、飽和NH4Cl水溶液(20mL)を加えることによりクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、水層を酢酸エチル(4×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、1,1-ジシクロプロピルブタ-3-エン-1-オール(553mg、3.63mmol、収率100%)を無色油状物として得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに直接使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.16 - 5.98 (m, 1H), 5.21 - 5.08 (m, 2H), 2.37 (dt, J=7.5, 1.1 Hz, 2H), 0.94 - 0.79 (m, 2H), 0.49 - 0.25 (m, 8H).
ステップ2.3,3-ジシクロプロピル-3-ヒドロキシプロパナールの調製

1,1-ジシクロプロピルブタ-3-エン-1-オール(553mg、3.63mmol)のジオキサン(12mL)及び水(3mL)中溶液に、0℃で2,6-ルチジン(0.846mL、7.26mmol)、四酸化オスミウム(水中4%)(0.444mL、0.073mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(3,106mg、14.52mmol)を加えた。反応混合物を16時間撹拌しながら氷水浴が溶けるにつれて室温に加温した。混合物を水(20mL)及び飽和NaHCO3水溶液(30mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→8%メタノール、カラム40g)により精製して、3,3-ジシクロプロピル-3-ヒドロキシプロパナール(152mg、0.986mmol、収率27%)を無色油状物として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.96 (t, J=2.8 Hz, 1H), 2.63 (d, J=2.8 Hz, 2H), 0.94 (tt, J=8.2, 5.8 Hz, 2H), 0.51 - 0.38 (m, 8H).
ステップ3.(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3,3-ジシクロプロピル-3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート

(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(40mg、0.061mmol)及び3,3-ジシクロプロピル-3-ヒドロキシプロパナール(14.10mg、0.091mmol)のMeOH(0.5mL)及び酢酸(0.1mL)中溶液に、ボラン-2-ピコリン錯体(9.78mg、0.091mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(0%9:1アセトン:メタノール/90%ヘキサン→40%9:1アセトン:メタノール/60%ヘキサン、カラム24g、λ=220nm)により精製して、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3,3-ジシクロプロピル-3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(11mg、0.014mmol、収率23%)を無色油状物として得た:LC/MS (ESI) m/e 794.6 [(M+H)+, C53H76FNO3の計算値: 794.6] tR = 2.66分 (方法2-1).
ステップ4.水酸化ナトリウム(0.017mL、0.069mmol)を、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3,3-ジシクロプロピル-3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(11mg、0.014mmol)のジオキサン(1mL)及びエタノール(0.500mL)中溶液に加えた。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。粗製物を逆相分取HPLC(方法2-2、10分かけて70-100%B、次いで100%Bで15分保持)により精製して、(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3,3-ジシクロプロピル-3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(1.0mg、1.37μmol、収率10%)を得た;1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.25 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.62 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.31 - 2.32 (m, 28H), 1.14 - 1.10 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.87 - 0.76 (m, 2H), 0.65 - 0.35 (m, 8H); LC/MS (ESI) m/e 704.6 [(M+H)+, C46H70FNO3の計算値: 704.5] tR = 2.44分 (方法2-1); HPLC (方法2-3): tR = 2.43分; HPLC (方法2-4): tR = 2.46分.
[実施例2-6]
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3,3-ジシクロプロピルアリル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3,3-ジシクロプロピルアリル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート

チタン(IV)イソプロポキシド(0.036mL、0.122mmol)を、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(50mg、0.076mmol)及び3,3-ジシクロプロピル-3-ヒドロキシプロパナール(18.81mg、0.122mmol)のDCE(0.6mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(32.3mg、0.152mmol)を加え、反応混合物を3日間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)とCH2Cl2(10mL)との間で分配した。水層をCH-2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗生成物、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3,3-ジシクロプロピルアリル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(32mg、0.041mmol、収率54%)をさらには精製せずに次のステップに使用した。LC/MS (ESI) m/e 776.6 [(M+H)+, C53H74FNO2の計算値: 776.6], tR = 2.67分 (方法2-1).
ステップ2.水酸化ナトリウム(0.052mL、0.206mmol)を、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3,3-ジシクロプロピルアリル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(32mg、0.041mmol)のジオキサン(1mL)及びエタノール(0.500mL)中溶液に加えた。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。粗製物を逆相分取HPLC(方法2-2、20分かけて90-100%B、次いで100%Bで25分保持)により精製して、(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3,3-ジシクロプロピルアリル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(1.0mg、1.34μmol、収率3.3%)を得た;1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 2H), 5.27 - 5.22 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.01 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.89 (br. s., 1H), 2.62 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.30 - 0.85 (m, 31H), 1.75 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 0.66 - 0.60 (m, 2H), 0.47 - 0.36 (m, 2H); LC/MS (ESI) m/e 686.6 [(M+H)+, C46H68FNO2の計算値: 686.5] tR = 2.44分 (方法2-1); HPLC (方法2-3): tR = 2.62分; HPLC (方法2-4): tR = 1.96分.
[実施例2-7]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(イソペンチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(イソペンチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(35mg、0.053mmol)及び3-メチルブタナール(7.35mg、0.085mmol)のDCE(0.6mL)中溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(0.025mL、0.085mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(22.62mg、0.107mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10%9:1アセトン:メタノール/90%ヘキサン→30%9:1アセトン:メタノール/70%ヘキサン、カラム24g、λ=220nm)により精製して、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(イソペンチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(20mg、0.028mmol、収率52%)を無色泡状物として得た:LC/MS m/e 726.6 [(M+H)+, C49H73FNO2の計算値: 726.6], tR = 5.10分 (方法2-3).
ステップ2.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(イソペンチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(20mg、0.028mmol)の1,4-ジオキサン(0.5mL)及びEtOH(0.25mL)中溶液を、水酸化ナトリウム(2M水溶液)(0.069mL、0.138mmol)で処理した。反応混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLC(方法2-3)により精製して、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(イソペンチルアミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸TFA(9.9mg、収率48%)を得た:1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.61 (dt, J=10.9, 8.8 Hz, 1H), 4.52 (dt, J=11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.62 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.30-1.10 (m, 30H), 1.75 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 6H); LC/MS m/e 636.3 [(M+H)+, C42H67FNO2の計算値: 636.5], tR = 4.49分 (方法2-2); HPLC (方法2-3): tR = 2.54分; HPLC (方法2-4): tR = 2.59分.
[実施例2-8]
(1S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.4-(3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシドの調製

チオモルホリン1,1-ジオキシド(2.40g、17.75mmol)のDCE(4.4mL)中溶液に、注射器により2-(クロロメチル)オキシラン(1.392mL、17.75mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を50℃で48時間撹拌した。形成した白色固体(4,4'-(2-ヒドロキシプロパン-1,3-ジイル)ビス(チオモルホリン1,1-ジオキシド)を濾別した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中3%→5%メタノール、カラム120g)により精製して、4-(3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(2.57g、11.29mmol、収率64%)を無色油状物として得、これは静置すると固化した:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.95 (dq, J=8.9, 4.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 6H), 2.75 (dd, J=13.1, 4.3 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=13.1, 8.5 Hz, 1H); LC/MS m/e 228.1 [(M+H)+, C7H15ClNO3Sの計算値: 228.0], tR = 0.26分, (イオン化ピーク、UVなし) (方法2-1).
ステップ2.(1S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製
(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(120mg、0.183mmol)、4-(3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(146mg、0.640mmol)、リン酸三カリウム(175mg、0.823mmol)及びヨウ化カリウム(137mg、0.823mmol)をオーブン乾燥したバイアル中で合わせた。アセトニトリル(2mL)を加え、バイアルを密封し、反応混合物を120℃で20時間加熱した。さらに4-(3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(83mg、0.366mmol、2当量)、リン酸三カリウム(78mg、0.366mmol、2当量)及びヨウ化カリウム(60.7mg、0.366mmol、2当量)を加え、反応混合物をさらに16時間加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物を水(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10%9:1アセトン:メタノール/90%ヘキサン→30%9:1アセトン:メタノール/70%ヘキサン、カラム40g、λ=220nm)により精製して、(1S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(71.4mg、0.084mmol、収率46%)を淡青色泡状物として得た:1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.39 - 7.31 (m, 5H), 5.33 (br. s., 1H), 5.23 - 5.15 (m, 2H), 5.15 - 5.10 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.61 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 3.23 - 3.03 (m, 8H), 2.73 - 2.53 (m, 5H), 2.37 (dd, J=11.7, 7.2 Hz, 1H, ジアステレオ異性体A), 2.29 (dd, J=11.7, 8.1 Hz, 1H, ジアステレオ異性体B), 2.19 - 0.83 (m, 47H) (ジアステレオ異性体の混合物); LC/MS m/e 847.6 [(M+H)+, C51H76FN2O5Sの計算値: 847.5], tR = 4.58分 (方法2-2).
ステップ3.(1S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(30mg、0.035mmol)の1,4-ジオキサン(0.5mL)及びEtOH(0.2mL)中溶液を、水酸化ナトリウム(0.089mL、0.177mmol)で処理した。反応混合物を70℃で2時間加熱した。混合物をシリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLC(方法2-1)により精製した。有機溶媒を回転蒸発器上で蒸発させ、水性混合物を凍結乾燥して、(1S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸TFA(13.6mg、収率43%)を白色非晶質固体として得た:1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.24 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.75 (br. s., 1H), 4.73 - 4.67 (m, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 3H), 3.65 - 3.51 (m, 6H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.23 (dd, J=12.4, 8.5 Hz, 1H, ジアステレオ異性体A), 3.07 (t, J=11.4 Hz, 1H, ジアステレオ異性体B), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.61 (d, J=17.1 Hz, 1H), 2.32 - 1.09 (m, 27H), 1.76 (s, 3H, ジアステレオ異性体A), 1.76 (s, 3H, ジアステレオ異性体B), 1.15 (s, 3H), 1.11 (s, 3H, ジアステレオ異性体A), 1.10 (s, 3H, ジアステレオ異性体B), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H) (ジアステレオ異性体の混合物; LC/MS m/e 757.6 [(M+H)+, C44H70FN2O5Sの計算値: 757.5], tR = 4.24分 (方法2-2); HPLC (方法2-1): tR = 18.72分; HPLC (方法2-2): tR = 20.02分.
[実施例2-9]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1-ヒドロキシシクロブチル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.1-アリルシクロブタノールの調製

アリルマグネシウムブロミド(12.8mL、12.8mmol)のTHF(10mL)中溶液に、0℃でシクロブタノン(300mg、4.28mmol)のTHF(5mL)中溶液を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を氷水浴中で冷却し、飽和NH4Cl溶液(20mL)を加えることによりクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、水層を酢酸エチル(4×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、1-アリルシクロブタノール(377mg、3.36mmol、収率79%)を無色油状物として得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに直接使用した:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.90 (ddt, J=16.4, 10.7, 7.3 Hz, 1H), 5.27 - 5.16 (m, 2H), 2.41 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 4H), 1.93 (s, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 1H).
ステップ2.2-(1-ヒドロキシシクロブチル)アセトアルデヒドの調製

1-アリルシクロブタノール(350mg、3.12mmol)のジオキサン(30mL)及び水(7.50mL)中溶液に、0℃で2,6-ルチジン(0.727mL、6.24mmol)、四酸化オスミウム(水中4%)(0.490mL、0.062mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(2670mg、12.48mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(25mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→8%メタノール、カラム40g)により精製して、2-(1-ヒドロキシシクロブチル)アセトアルデヒド(187mg、1.638mmol、収率53%)を油状物として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.86 (t, J=1.8 Hz, 1H), 2.32 - 1.95 (m, 4H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.69 - 1.43 (m, 2H).
ステップ3.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1-ヒドロキシシクロブチル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

バイアル中の(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(50mg、0.076mmol)及び2-(1-ヒドロキシシクロブチル)アセトアルデヒド(13.92mg、0.122mmol)のジクロロエタン(0.6mL)中溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(0.036mL、0.122mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(32.3mg、0.152mmol)を加え、反応混合物を4日間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)とCH2Cl2(10mL)との間で分配した。水層をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→10%メタノール/60%ヘキサンを含む40%アセトン、カラム24g、λ=220nm)により精製して、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1-ヒドロキシシクロブチル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(51mg、0.068mmol、収率89%)を油状物として得た:LC/MS (ESI) m/e 754.6 [(M+H)+, C50H72FNO3の計算値: 754.6], tR = 2.74分 (方法2-1).
ステップ4.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1-ヒドロキシシクロブチル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(51mg、0.068mmol)のジオキサン(1mL)及びエタノール(0.500mL)中溶液を、水酸化ナトリウム(0.085mL、0.338mmol)で処理した。反応混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLC(方法2-1)により精製した。有機溶媒を回転蒸発器上で蒸発させ、水性混合物を凍結乾燥して、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1-ヒドロキシシクロブチル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸TFA(12.9mg、0.016mmol、収率24%)を白色非晶質固体として得た:1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.29 - 5.21 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.28 (t, J=9.9 Hz, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.61 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.31 - 0.83 (m, 35H), 1.75 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/e 664.6 [(M+H)+, C43H66FNO3の計算値: 664.5], tR = 2.43分 (方法2-1). HPLC (方法2-1): tR = 19.00分; HPLC (方法2-2): tR = 20.57分.
[実施例2-10]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.3-アリルオキセタン-3-オールの調製

アリルマグネシウムブロミド(7.29mL、7.29mmol)のTHF(40mL)中溶液に、-78℃でオキセタン-3-オン(500mg、6.94mmol)のTHF(10mL)中溶液を加えた。反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液(40mL)を加えることによりクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、3-アリルオキセタン-3-オール(735mg、6.44mmol、収率93%)を無色油状物として得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.97 - 5.78 (m, 1H), 5.28 (t, J=1.0 Hz, 1H), 5.27 - 5.22 (m, 1H), 4.64 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 2.65 (d, J=7.0 Hz, 2H); 13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ 131.8, 120.1, 83.2, 73.3, 42.4.
ステップ2.2-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)アセトアルデヒドの調製

3-アリルオキセタン-3-オール(508mg、4.45mmol)を、100mLの丸底フラスコ中でCH2Cl2(35mL)及びMeOH(3.5mL)に溶解した。N-メチルモルホリン-N-オキシド(NMO)(626mg、5.34mmol)を加え、混合物を-78℃に冷却した[Schwartz,C., Raible,J., Mott,K., Dussault,P.H. Org.Lett. 2006, 8, 3199-3201]。溶液がオゾンで飽和するまで(青色に変色した)及びその後数分(合計10分)、オゾンを反応混合物に吹き込んだ。次いで青色が消失するまで、窒素を反応混合物に吹き込んだ。次いで硫化ジメチル(3.29mL、44.5mmol)を加え、反応混合物を0℃で14時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1%メタノール/50%ヘキサンを含む50%酢酸エチル→1%メタノールを含む100%酢酸エチル、カラム80g)により精製して、2-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)アセトアルデヒド(287mg、2.472mmol、収率56%)を無色油状物として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.85 (s, 1H), 4.71 (d, J=7.5 Hz, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 2H), 3.14 (d, J=0.5 Hz, 2H); 13C NMR (100MHz, クロロホルム-d) δ 201.1, 83.0, 71.4, 50.7.
ステップ3.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

バイアル中、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(500mg、0.762mmol)、ボラン-2-ピコリン錯体(163mg、1.524mmol)及び2-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)アセトアルデヒド(177mg、1.524mmol)のMeOH(8mL)及び酢酸(1.6mL)中混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10%9:1アセトン:メタノール/90%ヘキサン→40%9:1アセトン:メタノール/60%ヘキサン、カラム80g、λ=220nm)により精製して、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(320mg、0.423mmol、収率56%)を無色油状物として得た:LC/MS (ESI) m/e 756.6 [(M+H)+, C49H70FNO4の計算値: 756.5], tR = 2.59分 (方法2-1).
ステップ4.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(320mg、0.423mmol)のジオキサン(4mL)及びエタノール(2mL)中溶液を、水酸化ナトリウム(0.529mL、2.116mmol)で処理した。反応混合物を70℃で2.5時間加熱した。LC/MSは、所望の生成物の形成を示した。混合物をシリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLC(方法2-5)により精製した。有機溶媒を回転蒸発器上で除去し、水性混合物を凍結し、凍結乾燥機上に置いて、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸TFA(220mg、0.282mmol、収率67%)を白色非晶質固体として得た:1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.81 - 4.77 (m, 2H), 4.75 - 4.68 (m, 2H), 4.67 - 4.57 (m, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.61 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.42 (m, 2H), 2.31 - 1.32 (m, 25H), 1.14 - 1.12 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); LC/MS m/e 666.5 [(M+H)+, C42H67FNO4の計算値: 666.5], tR = 2.44分 (方法2-1); HPLC (方法2-1): tR = 18.63分; HPLC (方法2-2): tR = 19.94分.
[実施例2-11]
(R)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.(R)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(100mg、0.152mmol)及び2-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)アセトアルデヒド(31.9mg、0.274mmol)をMeOH(1.2mL)に懸濁した。ボラン-2-ピコリン錯体(29.4mg、0.274mmol)を、続いて酢酸(0.24mL)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(1mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(4×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/80%ヘキサンを含む20%酢酸エチル→5%メタノール/10%ヘキサンを含む90%酢酸エチル、カラム24g)により精製して、(R)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(110mg、0.145mmol、収率95%)を無色油状物として得た:1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.42 - 7.31 (m, 5H), 5.34 (br. s., 1H), 5.24 - 5.16 (m, 2H), 5.12 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.73 (br. s., 1H), 4.69 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 2H), 4.53 - 4.46 (m, 2H), 4.43 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.48 (m, 3H), 2.26 - 1.87 (m, 8H), 1.82 - 0.91 (m, 21H), 1.69 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); LC/MS m/e 756.6 [(M+H)+, C49H71FNO4の計算値: 756.6], tR = 4.59分 (方法2-3).
ステップ2.(R)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(105mg、0.139mmol)の1,4-ジオキサン(1.5mL)及びMeOH(0.5mL)中溶液を、水酸化ナトリウム(2M水溶液)(0.347mL、0.694mmol)で処理した。反応混合物を70℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、6N HCl(70μL)を加えることにより部分的に中和した。次いで混合物をシリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLC(方法2-5)により精製した。有機溶媒を回転蒸発器上で蒸発させ、水性混合物を凍結乾燥して、(R)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸TFA(38.0mg、0.048mmol、収率35%)を白色非晶質固体として得た:1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.24 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.80 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.74 - 4.69 (m, 2H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 3.47 (ddd, J=12.7, 6.1, 3.2 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J=12.5, 9.2, 2.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.61 (d, J=17.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.22 - 1.32 (m, 24H), 1.75 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.14 - 1.12 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); LC/MS m/e 666.5 [(M+H)+, C42H65FNO4の計算値: 666.5], tR = 4.31分 (方法2-2); HPLC (方法2-5): tR = 10.94分; HPLC (方法2-6): tR = 10.82分.
[実施例2-12]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.4-アリルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールの調製

アリルマグネシウムブロミド(20.98mL、20.98mmol)のTHF(40mL)中溶液に、0℃でジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(700mg、6.99mmol)のTHF(10mL)中溶液をカヌーレにより加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を氷水浴中で冷却し、飽和NH4Cl溶液(40mL)を加えることによりクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%→60%酢酸エチル、カラム80g)により精製して、4-アリルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(818mg、5.75mmol、収率82%)を無色油状物として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.90 (ddt, J=17.2, 9.9, 7.5 Hz, 1H), 5.28 - 5.14 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 4H), 2.28 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.51 (dq, J=14.0, 2.5 Hz, 3H).
ステップ2.2-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアルデヒドの調製

4-アリルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(150mg、1.055mmol)のジオキサン(12mL)及び水(3mL)中溶液に、0℃で2,6-ルチジン(0.246mL、2.110mmol)、四酸化オスミウム(0.265mL、0.021mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(903mg、4.22mmol)を加えた。反応混合物を14時間撹拌しながら氷水浴が溶けるにつれて室温に加温した。混合物を水(10mL)及び飽和NaHCO3水溶液(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中3%→6%メタノール、カラム40g)により精製して、2-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアルデヒド(67mg、0.465mmol、収率44%)を無色油状物として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.89 (t, J=1.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 2.70 (d, J=1.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 4H).
ステップ3.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(40mg、0.061mmol)及び2-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアルデヒド(13.19mg、0.091mmol)のDCE(0.5mL)中溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(0.027mL、0.091mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(25.8mg、0.122mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10%9:1アセトン:メタノール/90%ヘキサン→40%9:1アセトン:メタノール/60%ヘキサン、カラム24g、λ=220nm)により精製して、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(33.2mg、0.042mmol、収率69%)を無色泡状物として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 - 7.32 (m, 5H), 5.36 - 5.31 (m, 1H), 5.23 - 5.16 (m, 2H), 5.14 (dd, J=6.0, 1.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.67 - 2.51 (m, 2H), 2.19 - 0.86 (m, 33H), 1.70 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); LC/MS m/e 784.6 [(M+H)+, C51H75FNO4の計算値: 784.6], tR = 4.69分 (方法2-2).
ステップ4.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(56mg、0.071mmol)の1,4-ジオキサン(0.7mL)及びEtOH(0.35mL)中溶液を、水酸化ナトリウム(2M水溶液)(0.179mL、0.357mmol)で処理した。反応混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLC(方法2-1)により精製した。有機溶媒を回転蒸発器上で蒸発させ、水性混合物を凍結乾燥して、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸TFA(37.1mg、収率64%)を白色非晶質固体として得た:
1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ5.39 (br. s., 1H), 5.28 - 5.21 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 4H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.61 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.34 - 1.09 (m, 33H), 1.75 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.96 (s, 3H); LC/MS m/e 694.6 [(M+H)+, C44H69FNO4の計算値: 694.5], tR = 4.27分 (方法2-2); HPLC (方法2-1): tR = 18.95分; HPLC (方法2-2): tR = 20.14分.
[実施例2-13]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.4-アリル-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシドの調製

アリルマグネシウムブロミド(10.83mL、10.83mmol)のTHF(15mL)中溶液に、0℃でジヒドロ-2H-チオピラン-4(3H)-オン1,1-ジオキシド(1.07g、7.22mmol)のTHF(50mL)中溶液をカヌーレにより加えた(油浴中で70℃に加温することにより溶解した)。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を氷水浴中で冷却し、飽和NH4Cl溶液(50mL)を加えることによりクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、水層を酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、4-アリル-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド(1.42g、7.46mmol、収率103%)を無色固体として得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに直接使用した:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.85 (ddt, J=17.2, 9.9, 7.6 Hz, 1H), 5.34 - 5.28 (m, 1H), 5.23 (dq, J=17.1, 1.4 Hz, 1H), 3.43 (td, J=13.6, 3.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.32 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.23 (td, J=13.8, 3.3 Hz, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H).
ステップ2.2-(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アセトアルデヒドの調製

4-アリル-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド(1.52g、7.99mmol)のジオキサン(80mL)及び水(20mL)中溶液に、0℃で2,6-ルチジン(1.861mL、15.98mmol)、四酸化オスミウム(水中4%)(1.254mL、0.160mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(6.84g、32.0mmol)を加えた。反応混合物を14時間撹拌しながら氷水浴が溶けるにつれて室温に加温した。混合物を1N HCl溶液(50mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(12×50mL)で抽出した。合わせた有機層を1N HCl溶液(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中3%→10%メタノール、カラム80g)により精製して、2-(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アセトアルデヒド(821mg、4.27mmol、収率54%)を無色油状物として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.86 (s, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 3H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 4H).
ステップ3.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(632mg、0.963mmol)及び2-(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アセトアルデヒド(296mg、1.542mmol)のDCE(7.5mL)中溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(0.452mL、1.542mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(408mg、1.927mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10%9:1アセトン:メタノール/90%ヘキサン→40%9:1アセトン:メタノール/60%ヘキサン、カラム80g、λ=220nm)により精製して、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(591mg、0.710mmol、収率74%)を無色泡状物として得た:1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.32 (m, 5H), 5.34 (br. s., 1H), 5.23 - 5.16 (m, 2H), 5.14 (dd, J=6.2, 1.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.62 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.53 (td, J=10.8, 5.6 Hz, 1H), 2.17 - 1.06 (m, 33H), 1.70 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); LC/MS m/e 832.6 [(M+H)+, C51H75FNO5Sの計算値: 832.5], tR = 4.64分 (方法2-2).
ステップ4.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(500mg、0.601mmol)の1,4-ジオキサン(6mL)及びEtOH(3mL)中溶液を、水酸化ナトリウム(2M水溶液)(1.502mL、3.00mmol)で処理した。反応混合物を70℃で2.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、6N HCl(0.20mL、2当量)を加えて反応混合物を部分的に中和した。混合物をシリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLC(方法2-1)により精製した。有機溶媒を回転蒸発器上で蒸発させ、水性混合物を凍結乾燥して、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸TFA(435mg、収率84%)を白色非晶質固体として得た:1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.24 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.59 - 3.33 (m, 4H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.61 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.42 - 1.12 (m, 33H), 1.75 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); LC/MS m/e 742.6 [(M+H)+, C44H69FNO5Sの計算値: 742.5], tR = 4.19分 (方法2-2); HPLC (方法2-1): tR = 18.71分; HPLC (方法2-2): tR = 19.66分.
[実施例2-14]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.4-アリル-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オールの調製

アリルマグネシウムブロミド(5.08mL、5.08mmol)のTHF(15mL)中溶液に、0℃で1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オン(300mg、1.693mmol)のTHF(5mL)中溶液をカヌーレにより加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を氷水浴中で冷却し、飽和NH4Cl溶液(20mL)を加えることによりクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、水層を酢酸エチル(4×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、4-アリル-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オール(423mg、1.929mmol、収率114%(不純物を含む))を無色固体として得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 5.87 (ddt, J=17.2, 10.0, 7.6 Hz, 1H), 5.28 - 5.24 (m, 1H), 5.23 - 5.17 (m, 1H), 3.61 (dt, J=11.4, 2.4 Hz, 2H), 3.05 (td, J=11.9, 3.0 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.27 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H).
ステップ2.2-(4-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アセトアルデヒドの調製

4-アリル-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オール(210mg、0.958mmol)のジオキサン(12mL)及び水(3mL)中溶液に、0℃で2,6-ルチジン(0.223mL、1.915mmol)、四酸化オスミウム(水中4%)(0.150mL、0.019mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(819mg、3.83mmol)を加えた。反応混合物を14時間撹拌しながら氷水浴が溶けるにつれて室温に加温した。混合物を水(10mL)及び飽和NaHCO3水溶液(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(5×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中3%→8%メタノール、カラム40g)により精製して、2-(4-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アセトアルデヒド(101mg、0.456mmol、収率48%)を無色油状物として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.87 (s, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.73 (d, J=0.8 Hz, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.73 (dd, J=12.8, 4.5 Hz, 2H).
ステップ3.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(50mg、0.076mmol)及び2-(4-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アセトアルデヒド(25.3mg、0.114mmol)のDCE(0.6mL)中溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(0.034mL、0.114mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(32.3mg、0.152mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10%9:1アセトン:メタノール/90%ヘキサン→30%9:1アセトン:メタノール/70%ヘキサン、カラム24g、λ=220nm)により精製して、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(49mg、0.057mmol、収率75%)を無色泡状物として得た:1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.31 (m, 5H), 5.33 (br. s., 1H), 5.22 - 5.16 (m, 2H), 5.13 (dd, J=6.2, 1.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.49 (td, J=8.9, 5.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.62 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.55 (td, J=10.9, 5.6 Hz, 1H), 2.18 - 0.86 (m, 33H), 1.70 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); LC/MS m/e 861.6 [(M+H)+, C52H78FN2O5Sの計算値: 861.6], tR = 4.63分 (方法2-2).
ステップ4.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(48mg、0.056mmol)の1,4-ジオキサン(0.7mL)及びEtOH(0.35mL)中溶液を、水酸化ナトリウム(2M水溶液)(0.139mL、0.279mmol)で処理した。反応混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLC(方法2-1)により精製した。有機溶媒を回転蒸発器上で蒸発させ、水性混合物を凍結乾燥して、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸TFA(38.6mg、収率77%)を白色非晶質固体として得た:1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.61 (d, J=17.5 Hz, 1H), 2.33 - 1.09 (m, 33H), 1.75 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); LC/MS m/e 771.6 [(M+H)+, C45H72FN2O5Sの計算値: 771.5], tR = 4.43分 (方法2-2); HPLC (方法2-1): tR = 18.97分; HPLC (方法2-2): tR = 20.11分.
[実施例2-15]
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.1-(4-アリル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタノンの調製

1-アセチルピペリジン-4-オン(1.00g、7.08mmol)のTHF(50mL)中溶液に、-10℃(アセトン/氷浴)でアリルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中1M)(7.44mL、7.44mmol)を加えた。反応混合物を-10℃で30分間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液(50mL)を加えることによりクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、1-(4-アリル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタノン(836mg、4.56mmol、収率64%)を茶褐色油状物として得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに直接使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.88 (ddt, J=17.2, 10.1, 7.6 Hz, 1H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 5.19 (ddt, J=17.1, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.04 (ddd, J=13.4, 9.3, 6.1 Hz, 1H), 2.26 (d, J=7.8 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 4H).
ステップ2.2-(1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)アセトアルデヒドの調製

1-(4-アリル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタノン(280mg、1.528mmol)のジオキサン(12mL)及び水(3mL)中溶液に、0℃で2,6-ルチジン(0.356mL、3.06mmol)、四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%)(0.384mL、0.031mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(1307mg、6.11mmol)を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を水(10mL)及び飽和NaHCO3水溶液(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層をクロロホルム中5%メタノール(8×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中4%→10%メタノール、カラム24g)により精製して、2-(1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)アセトアルデヒド(48.6mg、0.262mmol、収率17%)を無色油状物として得た。1H NMRは、生成物が完全には純品でないことを示した。生成物を次のステップに直接使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.88 (t, J=1.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 3H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.54 (tdd, J=12.8, 8.0, 4.9 Hz, 2H).
ステップ3.(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(50mg、0.076mmol)及び2-(1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)アセトアルデヒド(42.4mg、0.229mmol)のDCE(0.6mL)中溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(0.067mL、0.229mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(48.5mg、0.229mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10%9:1アセトン:メタノール/90%ヘキサン→40%9:1アセトン:メタノール/60%ヘキサン、カラム24g、λ=220nm)により精製して、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(46mg、0.056mmol、収率73%)を無色泡状物として得た:1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.31 (m, 5H), 5.33 (br. s., 1H), 5.22 - 5.16 (m, 2H), 5.15 - 5.10 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.62 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.38 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.19 - 0.87 (m, 33H), 2.11 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); LC/MS m/e 825.6 [(M+H)+, C53H78FN2O4の計算値: 825.6], tR = 4.74分 (方法2-3).
ステップ4.(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(45mg、0.055mmol)の1,4-ジオキサン(0.7mL)及びEtOH(0.35mL)中溶液を、水酸化ナトリウム(2M水溶液)(0.136mL、0.273mmol)で処理した。反応混合物を50℃で2時間、次いで65℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLC(方法2-1)により精製した。有機溶媒を回転蒸発器上で蒸発させ、水性混合物を凍結乾燥して、(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸TFA(34mg、収率73%)を白色非晶質固体として得た:1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.25 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.83 (br. s., 1H), 4.73 (s, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 2.61 (d, J=17.2 Hz, 1H), 2.39 - 1.10 (m, 33H), 2.18 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); LC/MS m/e 735.6 [(M+H)+, C46H76FN2O4の計算値: 739.6], tR = 4.27分 (方法2-2); HPLC (方法2-1): tR = 18.86分; HPLC (方法2-2): tR = 19.90分.
2-((trans)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アセトアルデヒド及び2-((cis)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アセトアルデヒドの調製
ステップ1.8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールの調製

丸底フラスコ中でTHF(100mL)に、N2下-78℃にてメチルリチウム(48.0mL、77mmol)及びメチルマグネシウムブロミド(12.81mL、38.4mmol)を注射器により加えた。-78℃で1時間撹拌した後、THF(50mL)中の1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(5.00g、32.0mmol)をカヌーレにより加えた。反応混合物を-78℃で1.5時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(100mL)を加えることによりクエンチした。混合物を水(50mL)を含む分液漏斗に移し、水層を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(5.47g、収率99%)を得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.03 - 3.91 (m, 4H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.56 (m, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.17 (s, 1H); 13C NMR (100MHz, クロロホルム-d) δ 108.27, 68.52, 63.87, 63.81, 36.33, 30.47, 29.39.
ステップ2.4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキサノンの調製

8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(5.26g、30.5mmol)のアセトン(40mL)及び水(60mL)中溶液に、室温で4M HCl(22.91mL、92mmol)を加えた。反応混合物を40℃で14時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体の炭酸ナトリウムを加えることにより中和した。アセトンを回転蒸発器上で除去し、水層を酢酸エチル(7×150mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中70%酢酸エチル)により精製して、4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキサノン(3.27g、25.5mmol、収率84%)を白色固体として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.39 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, クロロホルム-d) δ 211.55, 68.14, 38.40, 36.80, 29.51.
ステップ3.(trans)-1-アリル-4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジオール及び(cis)-1-アリル-4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジオールの調製

4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキサノン(3.20g、24.97mmol)のTHF(200mL)中溶液に、0℃でアリルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中1M)(62.4mL、62.4mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液(70mL)を加えることによりクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、水層を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→90%酢酸エチル、カラム330g、35分濃度勾配)により精製して、(trans)-1-アリル-4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジオール(1.90g、11.16mmol、収率45%)を白色固体として、(cis)-1-アリル-4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジオール(2.35g、13.80mmol、収率55%)を無色油状物として得、これは静置すると固化した。
(trans)-1-アリル-4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジオール:
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.92 (ddt, J=17.3, 10.1, 7.5 Hz, 1H), 5.23 - 5.12 (m, 2H), 2.26 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 4H), 1.55 - 1.43 (m, 4H), 1.28 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, クロロホルム-d) δ 133.08, 118.72, 69.66, 68.77, 47.59, 33.87, 32.29, 30.80.
(trans)-1-アリル-4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジオールの構造を、X-線結晶構造解析により確認した。
(cis)-1-アリル-4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジオール:
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.90 (ddt, J=17.2, 10.0, 7.5 Hz, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 2H), 2.25 (dt, J=7.5, 1.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 4H), 1.57 - 1.47 (m, 4H), 1.24 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, クロロホルム-d) δ 133.12, 118.59, 70.01, 69.34, 44.54, 35.55, 33.99, 26.76.
ステップ4a.2-((trans)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アセトアルデヒドの調製(方法A)

(trans)-1-アリル-4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジオール(0.98g、5.76mmol)のジオキサン(40mL)及び水(10mL)中溶液に、0℃で2,6-ルチジン(1.341mL、11.51mmol)、四酸化オスミウム(水中4%)(0.704mL、0.115mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(4.92g、23.03mmol)を加えた。反応混合物を14時間撹拌しながら氷水浴が溶けるにつれて室温に加温した。混合物を1N HCl(水溶液)(25mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(20×50mL)で抽出した。(生成物を水層から抽出することは困難であった。)合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液(8mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。重炭酸塩洗液のTLCは、多少の生成物が水層中に移っていることを示した。この層を濃縮した。残留物を有機抽出物からの残留物と共にジクロロメタンに懸濁し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(3%メタノール/30%ヘキサンを含む70%酢酸エチル→3%メタノールを含む100%酢酸エチル、カラム120g)により精製して、2-((trans)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アセトアルデヒド(0.78g、4.53mmol、収率79%)を白色固体として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.91 (t, J=1.6 Hz, 1H), 2.65 (d, J=1.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 4H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.28 (s, 3H).
ステップ4a.2-((trans)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アセトアルデヒドの調製の代替方法(方法B)
(trans)-1-アリル-4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジオール(1.00g、5.87mmol)を250mLの丸底フラスコ中でCH2Cl2(50mL)及びMeOH(10mL)に溶解した。N-メチルモルホリン-N-オキシド(NMO)(0.826g、7.05mmol)を加え、混合物を-78℃に冷却した[Schwartz,C., Raible,J., Mott,K., Dussault,P.H. Org.Lett. 2006, 8, 3199-3201]。溶液がオゾンで飽和するまで(青色に変色した)及びその後数分(合計時間10分)、オゾンを反応混合物に吹き込んだ。次いで青色が消失するまで、窒素を反応混合物に吹き込んだ。次いで硫化ジメチル(4.34mL、58.7mmol)を加え、反応混合物を0℃で2.5時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1%メタノール/50%ヘキサンを含む50%酢酸エチル→1%メタノール/5%ヘキサンを含む95%酢酸エチル、カラム80g)により精製して、2-((trans)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アセトアルデヒド(937mg、5.44mmol、収率93%)を白色固体として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.90 (s, 1H), 2.65 (s, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 4H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.28 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, クロロホルム-d) δ 203.02, 69.65, 68.45, 55.15, 33.34, 32.46, 30.90.
ステップ4b.2-((cis)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アセトアルデヒドの調製

(cis)-1-アリル-4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジオール(185mg、1.087mmol)のジオキサン(8mL)及び水(2mL)中溶液に、0℃で2,6-ルチジン(0.253mL、2.173mmol)、四酸化オスミウム(水中4%)(0.133mL、0.022mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(930mg、4.35mmol)を加えた。反応混合物を14時間撹拌しながら氷水浴が溶けるにつれて室温に加温した。混合物を1N HCl(水溶液)(15mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(10mL)で抽出した。最初に抽出した後、水層を塩化ナトリウムで飽和し、水層を酢酸エチル(17×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(2mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中8%→12%メタノール、カラム40g)により精製して、2-((cis)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アセトアルデヒド(146mg、0.848mmol、収率78%)を無色油状物として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.91 (t, J=1.8 Hz, 1H), 2.65 (d, J=2.0 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.63 - 1.46 (m, 4H), 1.26 (s, 3H).
[実施例2-16]
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((trans)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((trans)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(1.00g、1.524mmol)及び2-((trans)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アセトアルデヒド(0.420g、2.439mmol)を、MeOH(12.5mL)及び酢酸(2.5mL)に溶解した。ボラン-2-ピコリン錯体(0.261g、2.439mmol)を加え、混合物を室温で14時間撹拌した。さらに2-((trans)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アセトアルデヒド(0.131g、0.762mmol、0.5当量)及びボラン-2-ピコリン錯体(0.082g、0.762mmol、0.5当量)を反応混合物に加え、撹拌を1時間続けた。反応混合物を水(5mL)及び固体の炭酸ナトリウムを加えることにより中和した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(7×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/80%ヘキサンを含む20%酢酸エチル→5%メタノール/10%ヘキサンを含む90%酢酸エチル、カラム120g、25分濃度勾配)により精製して、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((trans)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(856mg、1.054mmol、収率69%)を無色泡状物として得た:1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.31 (m, 5H), 5.33 (br. s., 1H), 5.23 - 5.16 (m, 2H), 5.13 (dd, J=6.2, 1.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 2H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.18 - 1.02 (m, 37H), 1.69 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); LC/MS m/e 812.6 [(M+H)+, C53H79FNO4の計算値: 812.6], tR = 4.89分 (方法2-3).
ステップ2.(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((trans)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(401mg、0.494mmol)の1,4-ジオキサン(7.5mL)及びEtOH(2.5mL)中溶液を、水酸化ナトリウム(2M水溶液)(1.234mL、2.469mmol)で処理した。反応混合物を70℃で2.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、メタノール(4mL)(沈殿物を溶解するため)で希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLC(方法2-4)により精製した。有機溶媒を回転蒸発器上で蒸発させ、水性混合物を凍結乾燥して、(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((trans)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸TFA(267mg、0.316mmol、収率64%)を白色非晶質固体として得た:1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.27 - 5.22 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.61 (d, J=16.9 Hz, 1H), 2.31 - 1.34 (m, 35H), 1.75 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.15 - 1.11 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); LC/MS m/e 722.6 [(M+H)+, C46H73FNO4の計算値: 722.6], tR = 4.36分 (方法2-2); HPLC (方法2-1): tR = 19.03分; HPLC (方法2-2): tR = 20.26分.
[実施例2-17]
(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((trans)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((trans)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(120mg、0.183mmol)及び2-((trans)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アセトアルデヒド(56.7mg、0.329mmol)を、MeOH(1.5mL)及び酢酸(0.3mL)に溶解した。ボラン-2-ピコリン錯体(35.2mg、0.329mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(2mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(4×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/80%ヘキサンを含む20%酢酸エチル→5%メタノール/10%ヘキサンを含む90%酢酸エチル、カラム80g、20分濃度勾配)により精製して、(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((trans)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(96.7mg、0.119mmol、収率65%)を無色泡状物として得た:1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.39 - 7.31 (m, 5H), 5.33 (br. s., 1H), 5.22 - 5.15 (m, 2H), 5.11 (dd, J=6.1, 1.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.21 - 0.87 (m, 37H), 1.69 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); LC/MS m/e 812.6 [(M+H)+, C53H79FNO4の計算値: 812.6], tR = 4.58分 (方法2-3).
ステップ2.(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((trans)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(95mg、0.117mmol)の1,4-ジオキサン(1.5mL)及びMeOH(0.5mL)中溶液を、水酸化ナトリウム(2M水溶液)(0.292mL、0.585mmol)で処理した。反応混合物を70℃で4時間加熱した。反応は完了した。混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLC(方法2-4)により精製した。有機溶媒を回転蒸発器上で蒸発させ、水性混合物を凍結乾燥して、(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((trans)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸TFA(40.8mg、0.049mmol、収率42%)を白色非晶質固体として得た:1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.25 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.62 (d, J=16.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.26 - 1.35 (m, 34H), 1.75 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (d, J=9.5 Hz, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); LC/MS m/e 722.6 [(M+H)+, C46H73FNO4の計算値: 722.6], tR = 4.34分 (方法2-2); HPLC (方法2-5): tR = 11.74分; HPLC (方法2-6): tR = 11.29分.
[実施例2-18]
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((cis)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((cis)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(100mg、0.152mmol)、2-((cis)1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アセトアルデヒド(52.5mg、0.305mmol)及びボラン-2-ピコリン錯体(32.6mg、0.305mmol)のMeOH(1.4mL)及び酢酸(0.35mL)中混合物を、室温で18時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10%9:1アセトン:メタノール/90%ヘキサン→30%9:1アセトン:メタノール/70%ヘキサン、カラム40g、λ=220nm)により精製して、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((cis)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(72.5mg、0.089mmol、収率59%)を白色泡状物として得た:1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.38 - 7.34 (m, 5H), 5.33 (br. s., 1H), 5.23 - 5.16 (m, 2H), 5.13 (dd, J=6.1, 1.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 2H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.18 - 1.00 (m, 37H), 1.69 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); LC/MS m/e 812.7 [(M+H)+, C53H79FNO4の計算値: 812.6], tR = 4.78分 (方法2-3).
ステップ2.(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((cis)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(65mg、0.080mmol)の1,4-ジオキサン(1.0mL)及びEtOH(0.5mL)中溶液を、水酸化ナトリウム(2M水溶液)(0.200mL、0.400mmol)で処理した。反応混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLC(方法2-1)により精製した。生成物(37mg)は、相当量の不純物(約10%)を含んでいた。次いで生成物を逆相分取HPLC(方法2-5)により再度精製して、(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((cis)-1,4-ジヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸TFA(22.1mg、収率33%)を白色非晶質固体として得た:1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.61 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.31 - 1.11 (m, 37H), 1.75 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); LC/MS m/e 722.6 [(M+H)+, C46H73FNO4の計算値: 722.6], tR = 4.34分 (方法2-2); HPLC (方法2-1): tR = 18.87分; HPLC (方法2-2): tR = 20.20分.
4-(メチルスルホニル)シクロヘキサノンの調製(ルート1)
ステップ1.1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル4-メチルベンゼンスルホネートの調製

1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(10g、63.2mmol)、トリエチルアミン(13.22mL、95.0mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(0.772g、6.32mmol)のCH2Cl2(400mL)中0℃溶液に、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(13.26g、69.5mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を16時間撹拌しながら室温に加温した。反応混合物をCH2Cl2(400mL)で希釈し、水(2×400mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%→30%酢酸エチル、粗生成物を半分に分け、2種のカラム330g上で精製した)により精製して、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル4-メチルベンゼンスルホネート(19.6g、62.7mmol、収率99%)を得た:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.66 (tt, J=6.0, 3.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.95 - 1.74 (m, 5H), 1.63 - 1.51 (m, 3H); LC/MS (ESI) m/e 335.2 [(M+Na)+, C15H20O5SNaの計算値: 335.1], tR = 2.06分 (方法2-1).
ステップ2.8-(メチルチオ)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカンの調製

エタノール(26.7mL)中の1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル4-メチルベンゼンスルホネート(19.6g、62.7mmol)を、ナトリウムチオメトキシド(13.19g、188mmol)のMeOH(80mL)中溶液に加えた。反応混合物を密封した圧力容器中80℃で16時間加熱した。LC-MSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチル(3×250mL)で抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物をCH2Cl2と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水層をさらにCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→5%メタノール/75%ヘキサンを含む25%酢酸エチル、カラム330g)により精製して、8-(メチルチオ)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(9.6g、51.0mmol、収率81%)を無色油状物として得た:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.93 (s, 4H), 2.62 (tt, J=9.9, 3.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 4H); LC/MS (ESI) m/e 189.2 [(M+H)+, C9H16O2Sの計算値: 189.1], tR = 1.91分 (方法2-1).
ステップ3.8-(メチルスルホニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカンの調製

8-(メチルチオ)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(9.6g、51.0mmol)のCH2Cl2(400mL)中溶液に、0℃でmCPBA(22.85g、102mmol)を加えた。溶液を室温に加温し、15時間撹拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液(200mL)を含む分液漏斗に移し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、8-(メチルスルホニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(9.42g、42.8mmol、収率84%)を得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.99 - 3.95 (m, 4H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 4H), 1.67 - 1.56 (m, 2H).
ステップ4.4-(メチルスルホニル)シクロヘキサノンの調製

丸底フラスコ中、HCl(71.1mL、427mmol)を、8-(メチルスルホニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(9.4g、42.7mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間終夜撹拌した。反応混合物を真空中部分的に濃縮し、EtOAc(200mL)と水(200mL)との間で分配した。水層をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1%メタノール/30%ヘキサンを含む70%酢酸エチル→1%メタノールを含む100%酢酸エチル、カラム330g)により精製して、4-(メチルスルホニル)シクロヘキサノン(4.7g、26.7mmol、収率63%)を得た:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.35 - 3.21 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.54 - 2.35 (m, 4H), 2.16 - 2.01 (m, 2H).
4-(メチルスルホニル)シクロヘキサノンを調製する代替方法(ルート2)

(メチルスルホニル)エテン(10.0g、94mmol)のベンゼン(50mL)中溶液に、(ブタ-1,3-ジエン-2-イルオキシ)トリメチルシラン(14.07g、99mmol)及びヒドロキノン(20mg、0.182mmol)を加えた。混合物を-78℃で数回脱気した後、加熱した。内容物を密封し、105℃で48時間加熱した。反応物をCDCl3中でのNMRにより分析し、これはビニルスルホン残留物が約10%存在することを示した。さらに(ブタ-1,3-ジエン-2-イルオキシ)トリメチルシラン(4mL)を加え、さらに48時間再度加熱した。反応混合物を真空下、室温(約19℃)で蒸発させて、濃厚ゴム状物を得た。混合物をアセトン(250mL)で再度希釈すると、透明溶液が形成された。混合物を冷却するまで氷浴中で冷却した。0.25N HCl(同じ氷浴中で予め冷却した)4mLを加えると濁った混合物が形成され、これは0℃で15分撹拌した後透明になり、次いでさらに10分で濁った状態に戻り、これは残りの撹拌期間も濁ったままだった。合計約1時間の反応時間後、アセトン溶液をシリカゲルタイプ-Hのショートベッドに通して濾過し、次いでさらにアセトンで洗浄した。濾液を19℃の浴温にて回転蒸発器上で濃縮した。粗生成物を精製のため各7.75gmの2つに分けた。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチル→100%酢酸エチル、2種のカラム330g)により精製して、4-(メチルスルホニル)シクロヘキサノン(16.7g、収率100%)を白色固体として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.29 (tt, J=11.0, 3.9 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.58 - 2.37 (m, 4H), 2.15 (qd, J=11.9, 4.5 Hz, 2H).
2-(cis-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド及び2-(trans-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)アセトアルデヒドの調製
ステップ1.(cis)-1-アリル-4-(メチルスルホニル)シクロヘキサノール及び(trans)-1-アリル-4-(メチルスルホニル)シクロヘキサノールの調製

4-(メチルスルホニル)シクロヘキサノン(1.03g、5.84mmol)のTHF(40mL)中溶液に、0℃でアリルマグネシウムブロミド(7.60mL、7.60mmol)をカヌーレにより加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液(25mL)を加えることによりクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、水層を酢酸エチル(5×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1%メタノール/30%ヘキサンを含む70%酢酸エチル→1%メタノールを含む100%酢酸エチル、カラム40g)により精製して、(cis)-1-アリル-4-(メチルスルホニル)シクロヘキサノール(374mg、1.713mmol、収率29%)を白色固体として、(trans)-1-アリル-4-(メチルスルホニル)シクロヘキサノール(551mg、2.52mmol、収率43%)を無色油状物として得た。
(cis)-1-アリル-4-(メチルスルホニル)シクロヘキサノール:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.96 - 5.79 (m, 1H), 5.26 - 5.21 (m, 1H), 5.18 (ddt, J=17.1, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.80 (tt, J=12.5, 3.6 Hz, 1H), 2.25 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.97 (qd, J=13.0, 3.8 Hz, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 132.50, 120.02, 69.06, 62.26, 47.86, 36.85, 35.67, 21.13.
(cis)-1-アリル-4-(メチルスルホニル)シクロヘキサノールの構造を、X-線結晶構造解析により確認した。
(trans)-1-アリル-4-(メチルスルホニル)シクロヘキサノール:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.88 (ddt, J=17.2, 10.1, 7.4 Hz, 1H), 5.28 - 5.16 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.35 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 132.62, 120.19, 69.20, 62.41, 48.00, 36.98, 35.83, 21.29.
ステップ2a.2-((cis)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)アセトアルデヒドの調製(方法A)

(cis)-1-アリル-4-(メチルスルホニル)シクロヘキサノール(125mg、0.573mmol)のジオキサン(4.4mL)及び水(1.1mL)中溶液に、0℃で2,6-ルチジン(0.133mL、1.145mmol)、四酸化オスミウム(水中4%)(0.070mL、0.011mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(490mg、2.290mmol)を加えた。反応混合物を14時間撹拌しながら氷水浴が溶けるにつれて室温に加温した。混合物を1N HCl(水溶液)(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(20×15mL)で抽出した。(生成物を水層から抽出することは困難であった。)合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液(8mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。重炭酸塩洗液のTLCは、多少の生成物が水層中に移っていることを示した。この層を濃縮した。残留物を有機抽出物からの残留物と共にジクロロメタンに懸濁し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(3%メタノール/20%ヘキサンを含む80%酢酸エチル→3%メタノールを含む100%酢酸エチル、カラム40g)により精製して、2-((cis)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド(94.4mg、0.429mmol、収率75%)を無色油状物として得、これは静置すると固化した:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.87 (t, J=1.3 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.68 (d, J=1.0 Hz, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 6H), 1.50 - 1.39 (m, 2H).
ステップ2a.2-((cis)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)アセトアルデヒドの調製(方法B)
(trans)-1-アリル-4-(メチルスルホニル)シクロヘキサノール(3.4g、15.57mmol)を、500mLの丸底フラスコ中でCH2Cl2(160mL)及びMeOH(32.0mL)に溶解した。N-メチルモルホリン-N-オキシド(NMO)(2.189g、18.69mmol)を加え、混合物を-78℃に冷却した[Schwartz,C., Raible,J., Mott,K., Dussault,P.H. Org.Lett. 2006, 8, 3199-3201]。溶液がオゾンで飽和するまで(青色に変色した)及びその後数分(合計時間25分)、オゾンを反応混合物に吹き込んだ。次いで青色が消失するまで、窒素を反応混合物に吹き込んだ。次いで硫化ジメチル(11.52mL、156mmol)を加え、反応混合物を0℃で16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1%メタノール/50%ヘキサンを含む50%酢酸エチル→1%メタノール/5%ヘキサンを含む95%酢酸エチル、カラム330g)により精製して、2-((1s,4s)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド(3.31g、15.03mmol、収率96%)を白色固体として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.87 (t, J=1.1 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.67 (d, J=1.3 Hz, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 6H), 1.50 - 1.38 (m, 2H); 13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ 202.5, 68.9, 61.9, 54.9, 36.8, 35.9, 20.8.
ステップ2b.2-((trans)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)アセトアルデヒドの調製

(trans)-1-アリル-4-(メチルスルホニル)シクロヘキサノール(242mg、1.108mmol)のジオキサン(10mL)及び水(2.5mL)中溶液に、0℃で2,6-ルチジン(0.258mL、2.217mmol)、四酸化オスミウム(水中4%)(0.135mL、0.022mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(948mg、4.43mmol)を加えた。反応混合物を14時間撹拌しながら氷水浴が溶けるにつれて室温に加温した。混合物を1N HCl(水溶液)(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(20×20mL)で抽出した。(生成物を水層から抽出することは困難であった。)合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液(8mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。重炭酸塩洗液のTLCは、多少の生成物が水層中に移っていることを示した。この層を濃縮した。残留物を有機抽出物からの残留物と共にジクロロメタンに懸濁し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(3%メタノール/20%ヘキサンを含む80%酢酸エチル→3%メタノールを含む100%酢酸エチル、カラム40g)により精製して、2-((trans)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド(191mg、0.867mmol、収率78%)を無色油状物として得た:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.89 (t, J=1.3 Hz, 1H), 3.13 (br. s., 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.79 (d, J=1.3 Hz, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H).
[実施例2-19]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((cis)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((cis)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(550mg、0.838mmol)、2-((cis)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド(406mg、1.845mmol)及びボラン-2-ピコリン錯体(197mg、1.845mmol)のMeOH(8mL)及び酢酸(1.6mL)中混合物を、室温で14時間撹拌した。LC/MSは、多少残っている出発物質と共に所望物が有するピークを示した。さらに2-((cis)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド(56mg、0.254mmol、0.3当量)及びボラン-2-ピコリン錯体(27mg、0.252mmol、0.3当量)を加え、撹拌を3時間続けた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(2mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10%9:1アセトン:メタノール/90%ヘキサン→70%9:1アセトン:メタノール/30%ヘキサン、20分濃度勾配、カラム80g、λ=220nm)により精製して、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((cis)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(566mg、0.658mmol、収率78%)を白色固体として得た:1H NMR (500MHz, クロロホルム-d δ 7.41 - 7.31 (m, 5H), 5.33 (br. s., 1H), 5.23 - 5.16 (m, 2H), 5.13 (dd, J=6.2, 1.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 2H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.83 - 2.69 (m, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.19 - 1.02 (m, 36H), 1.70 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); LC/MS m/e 860.6 [(M+H)+, C53H79FNO5Sの計算値: 860.6], tR = 4.63分 (方法2-3).
ステップ2.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((cis)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(537mg、0.624mmol)の1,4-ジオキサン(9mL)及びEtOH(3mL)中溶液を、水酸化ナトリウム(2M水溶液)(1.561mL、3.12mmol)で処理した。反応混合物を70℃で2.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、メタノール(4mL)(沈殿物を溶解するため)で希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLC(方法2-1)により精製した。有機溶媒を回転蒸発器上で蒸発させ、水性混合物を凍結乾燥して、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((cis)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸TFA(438mg、0.495mmol、収率79%)を白色非晶質固体として得た:1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.27 - 5.21 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.61 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.31 - 1.11 (m, 37H), 1.75 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); LC/MS m/e 770.5 [(M+H)+, C46H73FNO5Sの計算値: 770.5], tR = 4.22分 (方法2-2); HPLC (方法2-1): tR = 18.75分; HPLC (方法2-2): tR = 19.89分.
[実施例2-20]
(R)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((cis)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.(R)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((cis)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

(R)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(100mg、0.152mmol)及び2-((cis)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド(60.4mg、0.274mmol)のMeOH(1.2mL)中懸濁液に、ボラン-2-ピコリン錯体(29.4mg、0.274mmol)を、続いて酢酸(0.24mL)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(1mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(4×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/80%ヘキサンを含む20%酢酸エチル→5%メタノール/10%ヘキサンを含む90%酢酸エチル、カラム24g)により精製して、(R)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((cis)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(120mg、0.139mmol、収率92%)を無色泡状物として得た:1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.30 (m, 5H), 5.33 (br. s., 1H), 5.23 - 5.15 (m, 2H), 5.11 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 2H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.83 - 2.69 (m, 4H), 2.64 - 2.49 (m, 2H), 2.21 - 0.90 (m, 36H), 1.70 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.85 (s, 3H); LC/MS m/e 860.6 [(M+H)+, C53H79FNO4の計算値: 812.6], tR = 4.62分 (方法2-3).
ステップ2.(R)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((cis)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(115mg、0.134mmol)の1,4-ジオキサン(1.5mL)及びMeOH(0.5mL)中溶液を、水酸化ナトリウム(2M水溶液)(0.334mL、0.668mmol)で処理した。反応混合物を70℃で4時間加熱した。反応は完了した。混合物を室温に冷却した。混合物を室温に冷却し、6N HCl(70μL)を加えることにより部分的に中和した。次いで混合物をシリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLC(方法2-5)により精製した。有機溶媒を回転蒸発器上で蒸発させ、水性混合物を凍結乾燥して、(R)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((cis)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸TFA(72.6mg、0.082mmol、収率61%)を白色非晶質固体として得た:1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.24 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.61 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.35 - 1.71 (m, 21H), 1.75 (s, 3H), 1.65 - 1.32 (m, 14H), 1.17 (s, 3H), 1.13 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); LC/MS m/e 770.5 [(M+H)+, C46H73FNO5Sの計算値: 770.5], tR = 4.33分 (方法2-2); HPLC (方法2-5): tR = 11.55分; HPLC (方法2-6): tR = 11.20分.
[実施例2-21]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((trans)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((trans)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(150mg、0.229mmol)、2-((trans)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド(126mg、0.572mmol)及びボラン-2-ピコリン錯体(61.1mg、0.572mmol)のメタノール(2.5mL)及び酢酸(0.5mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(2mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10%9:1アセトン:メタノール/90%ヘキサン→50%9:1アセトン:メタノール/50%ヘキサン、カラム24g、λ=220nm)により精製して、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(143mg、0.166mmol、収率73%)を無色フィルムとして得た:1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.32 (m, 5H), 5.33 (br. s., 1H), 5.23 - 5.16 (m, 2H), 5.13 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 4.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.71 - 2.50 (m, 3H), 2.19 - 1.04 (m, 36H), 1.69 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); LC/MS m/e 860.6 [(M+H)+, C53H79FNO5Sの計算値: 860.6], tR = 4.61分 (方法2-3).
ステップ2.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((trans)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(80mg、0.093mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)及びEtOH(0.5mL)中溶液を、水酸化ナトリウム(2M水溶液)(0.232mL、0.465mmol)で処理した。反応混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLC(方法2-1)により精製した。生成物(59mg)は相当量の不純物(約5-10%)を含んでいた。次いで生成物を逆相分取HPLC(方法2-6)により再度精製した。有機溶媒を回転蒸発器上で蒸発させ、水性混合物を凍結乾燥して、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((trans)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸TFA(27.2mg、収率33%)を白色非晶質固体として得た:1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 3.42 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.61 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.31 - 1.11 (m, 37H), 1.75 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 3H); LC/MS m/e 770.5 [(M+H)+, C46H73FNO5Sの計算値: 770.5], tR = 4.20分 (方法2-2); HPLC (方法2-1): tR = 18.74分; HPLC (方法2-2): tR = 20.05分.
[実施例2-22]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1-ヒドロキシ-4-((メチルスルホニル)オキシ)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.4-オキソシクロヘキシルメタンスルホネートの調製

メタンスルホニルクロリド(0.746mL、9.64mmol)及びトリエチルアミン(1.343mL、9.64mmol)を、4-ヒドロキシシクロヘキサノン(1g、8.76mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(0%ヘキサン→60%9:1アセトン:メタノール/40%ヘキサン、カラム80g、λ=220nm)により精製して、4-オキソシクロヘキシルメタンスルホネート(1.65g、8.58mmol、収率98%)を無色油状物として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.14 (tt, J=5.5, 2.8 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.49 - 2.28 (m, 4H), 2.24 - 2.06 (m, 2H).
ステップ2.4-アリル-4-ヒドロキシシクロヘキシルメタンスルホネートの調製

アリルマグネシウムブロミド(9.83mL、9.83mmol)のTHF(75mL)中溶液に、-78℃で4-オキソシクロヘキシルメタンスルホネート(1.8g、9.36mmol)を加えた。混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液(60mL)を加えることによりクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をエーテル(5×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、4-アリル-4-ヒドロキシシクロヘキシルメタンスルホネート(1.15g、4.91mmol、収率52%)を無色油状物として得た。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10%ヘキサン:酢酸エチル:MeOH(4:4:1)/90%ヘキサン→50%ヘキサン:酢酸エチル:MeOH(4:4:1)/50%ヘキサン、カラム120g)により精製して、4-アリル-4-ヒドロキシシクロヘキシルメタンスルホネート(1.15g、4.91mmol、収率52%)を得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.83 (ddt, J=17.2, 9.9, 7.5 Hz, 1H), 5.20 - 5.04 (m, 2H), 4.68 - 4.53 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.18 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 4H), 1.71 (s, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 2H).
ステップ3.4-ヒドロキシ-4-(2-オキソエチル)シクロヘキシルメタンスルホネートの調製

4-アリル-4-ヒドロキシシクロヘキシルメタンスルホネート(182mg、0.777mmol)のジオキサン(12mL)及び水(3.00mL)中溶液に、0℃で2,6-ルチジン(0.181mL、1.553mmol)、四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%)(0.195mL、0.016mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(665mg、3.11mmol)を加えた。反応混合物を14時間撹拌しながら氷水浴が溶けるにつれて室温に加温した。反応混合物を水(50mL)及び飽和NaHCO3水溶液(50mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%→8%メタノール、カラム40g)により精製して、4-ヒドロキシ-4-(2-オキソエチル)シクロヘキシルメタンスルホネート(91mg、0.385mmol、収率50%)を無色油状物として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.86 (t, J=1.3 Hz, 1H), 4.66 (tt, J=10.5, 4.2 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.65 (d, J=1.3 Hz, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 4H), 1.54 - 1.43 (m, 2H).
ステップ4.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1-ヒドロキシ-4-((メチルスルホニル)オキシ)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(60mg、0.091mmol)、4-ヒドロキシ-4-(2-オキソエチル)シクロヘキシルメタンスルホネート(32.4mg、0.137mmol)及びボラン-2-ピコリン錯体(14.68mg、0.137mmol)のMeOH(1mL)及び酢酸(0.200mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1-ヒドロキシ-4-((メチルスルホニル)オキシ)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(15mg、収率17%)を得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。LC/MS m/e 876.6 [(M+H)+, C53H78FNO6Sの計算値: 876.6], tR = 2.66分 (方法2-1).
ステップ5.水酸化ナトリウム(0.038mL、0.150mmol)を、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1-ヒドロキシ-4-((メチルスルホニル)オキシ)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(13.14mg、0.015mmol)のジオキサン(0.5mL)及びエタノール(0.125mL)中溶液に加えた。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。粗製物をシリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLC(方法2-2、濃度勾配10分かけて50-100%B、次いで100%Bで15分保持)により精製して、精製した生成物、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1-ヒドロキシ-4-((メチルスルホニル)オキシ)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(3.2mg、3.87μmol、収率26%)を得た:1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.25 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 2H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.40 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.15 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.90 (br. s., 1H), 2.62 (d, J=17.2 Hz, 1H), 2.35 - 0.91 (m, 35H), 1.75 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H); LC/MS m/e 786.8 [(M+H)+, C46H72FNO6Sの計算値: 786.5], tR = 2.46分 (方法2.1); HPLC (方法2-3): tR = 2.54分; HPLC (方法2-4): tR = 2.29分.
[実施例2-23]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-クロロエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(100mg、0.152mmol)、2-クロロアセトアルデヒド(0.028mL、0.229mmol)及びボラン-2-ピコリン錯体(24.46mg、0.229mmol)のMeOH(1mL)及び酢酸(0.2mL)中混合物を、室温で18時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(4×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10%9:1アセトン:メタノール/90%ヘキサン→50%9:1アセトン:メタノール/50%ヘキサン、カラム40g、λ=220nm)により精製して、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-クロロエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(57mg、0.079mmol、収率52%)を白色泡状物として得た:1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.31 (m, 5H), 5.33 (br. s., 1H), 5.23 - 5.16 (m, 2H), 5.14 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 4.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 2.17 - 1.02 (m, 27H), 1.71 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); LC/MS m/e 718.6 [(M+H)+, C46H66ClFNO2の計算値: 718.5], tR = 4.82分 (方法2-3).
ステップ2.(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-クロロエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(15mg、0.021mmol)、4-メチルピペリジン-4-オール(7.21mg、0.063mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.018mL、0.104mmol)及びヨウ化カリウム(4.16mg、0.025mmol)のDMSO(0.4mL)中混合物を、80℃で14時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、NaOH(0.052mL、0.104mmol)を加えた。反応混合物を70℃で2時間加熱した。反応混合物を濾過し、逆相分取HPLC(方法2-1)により精製して、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸2TFA(9.5mg、収率48%)を白色非晶質固体として得た:1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.24 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 4H), 3.56 (br. s., 2H), 3.43 (br. s., 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.61 (d, J=16.9 Hz, 1H), 2.31 - 1.11 (m, 32H), 1.75 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/e 707.6 [(M+H)+, C45H72FN2O3の計算値: 707.6], tR = 4.31分 (方法2-2); HPLC (方法2-1): tR = 18.63分; HPLC (方法2-2): tR = 19.58分.
[実施例2-24]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.3-(2-ブロモエチル)オキサゾリジン-2-オンの調製

3-(2-ヒドロキシエチル)オキサゾリジン-2-オン(1.0g、7.63mmol)のCH2Cl2(30mL)中溶液に、四臭化炭素(3.03g、9.15mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却した後、トリフェニルホスフィン(2.80g、10.68mmol)を少しずつ加えた。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をエーテル(75mL)に懸濁し、30分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1%→4%メタノール、カラム220g)により精製した。クロマトグラフィーから単離された最初の化合物は、主に生成物(1.01g)が無色油状物としてであり、これは静置すると固化した(トリフェニルホスフィンオキシドの存在のため)。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0.5%→3%メタノール、カラム120g)により再度精製して、3-(2-ブロモエチル)オキサゾリジン-2-オン(785mg、4.05mmol、収率53%)を無色油状物として得た。1HNMRは、生成物がトリフェニルホスフィンオキシドを不純物として含んでいることを示した。トリフェニルホスフィンオキシドは生成物とトリフェニルホスフィンオキシドとの7:1モル比として存在していた。生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ4.46 - 4.35 (m, 2H), 3.82 - 3.67 (m, 4H), 3.58 - 3.52 (m, 2H).
ステップ2.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

オーブン乾燥した圧力容器中の(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(70mg、0.107mmol)、3-(2-ブロモエチル)オキサゾリジン-2-オン(72.5mg、0.373mmol)、リン酸三カリウム(91mg、0.427mmol)及びヨウ化カリウム(62.0mg、0.373mmol)の混合物に、アセトニトリル(1.0mL)を加えた。蓋を密封し、反応混合物を120℃で14時間加熱した。混合物を水(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10%9:1アセトン:メタノール/90%ヘキサン→30%9:1アセトン:メタノール/70%ヘキサン、カラム24g、λ=220nm)により精製して、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(54.5mg、0.071mmol、収率66%)を無色泡状物として得た:1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.32 (m, 5H), 5.33 (br. s., 1H), 5.23 - 5.16 (m, 2H), 5.13 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.33 (dt, J=14.1, 5.5 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J=12.0, 7.3, 5.0 Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 3H), 2.19 - 1.10 (m, 27H), 1.70 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); LC/MS m/e 769.6 [(M+H)+, C49H70FN2O4の計算値: 769.5], tR = 4.65分 (方法2-2).
ステップ3.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(53mg、0.069mmol)の1,4-ジオキサン(0.7mL)及びEtOH(0.35mL)中溶液を、水酸化ナトリウム(2M水溶液)(0.172mL、0.345mmol)で処理した。反応混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLC(方法2-1)により精製して、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸TFA(31.4mg、収率62%)を白色非晶質固体として得た:1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.24 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 3H), 3.84 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.61 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.32 - 1.11 (m, 27H), 1.76 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); LC/MS m/e 679.5 [(M+H)+, C42H64FN2O4の計算値: 679.5], tR = 4.18分 (方法2-2); HPLC (方法2-1): tR = 18.68分; HPLC (方法2-2): tR = 19.92分.
[実施例2-25]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホネートの調製

1-(2-ヒドロキシエチル)イミダゾリジン-2-オン(500mg、3.84mmol)のピリジン(5mL)中溶液に、0℃でp-トルエンスルホニルクロリド(806mg、4.23mmol)を加えた。反応混合物が氷水浴の溶解により室温にゆっくり加温する間、反応混合物を16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)を含む分液漏斗に移した。水層を1N HCl(2×25mL)で洗浄した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中3%→7%メタノール、カラム120g)により精製して、2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホネート(356mg、1.252mmol、収率33%)を黄色固体として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.51 (br. s., 1H), 4.17 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.47 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.48 (s, 3H); LC/MS m/e 285.1 [(M+H)+, C12H17N2O4Sの計算値: 285.1], tR = 1.58分 (方法2-1).
ステップ2.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(40mg、0.061mmol)、2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホネート(69.4mg、0.244mmol)、リン酸三カリウム(64.7mg、0.305mmol)及びヨウ化カリウム(50.6mg、0.305mmol)をバイアル中で合わせた。アセトニトリル(1mL)を加え、バイアルを密封し、反応混合物を120℃で16時間加熱した。混合物を水(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10%9:1アセトン:メタノール/90%ヘキサン→40%9:1アセトン:メタノール/60%ヘキサン、カラム40g、λ=220nm)により精製して、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(31mg、0.040mmol、収率66%)を無色泡状物として得た:1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.38 - 7.33 (m, 5H), 5.33 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=2.4 Hz, 2H), 5.13 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 3H), 3.46 - 3.35 (m, 4H), 3.24 (dt, J=13.8, 5.3 Hz, 1H), 2.70 - 2.52 (m, 4H), 2.20 - 0.85 (m, 26H), 1.70 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.85 (s, 3H); LC/MS m/e 768.6 [(M+H)+, C49H71FN3O3の計算値: 768.5], tR = 4.61分 (方法2-2).
ステップ3.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(31mg、0.040mmol)の1,4-ジオキサン(0.5mL)及びEtOH(0.25mL)中溶液を、水酸化ナトリウム(0.101mL、0.202mmol)で処理した。反応混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLC(方法2-1)により精製して、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸TFA(19.0mg、収率58%)を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ5.39 (br. s., 1H), 5.24 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 6H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.61 (d, J=17.5 Hz, 1H), 2.32 - 1.08 (m, 26H), 1.76 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 3H); LC/MS m/e 678.5 [(M+H)+, C42H65FN3O3の計算値: 678.5], tR = 4.30分 (方法2-2); HPLC (方法2-1): tR = 18.88分; HPLC (方法2-2): tR = 20.30分.
[実施例2-26]
(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホネートの調製

2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホネート(135mg、0.475mmol)のTHF(4mL)中溶液に、0℃でナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.522mL、0.522mmol)を加えた。5分間撹拌した後、ヨードメタン(0.119mL、1.899mmol)を注射器により加えた。冷却浴を除去し、混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(4×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中1%→5%メタノール、カラム40g)により精製して、2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホネート(91.3mg、0.306mmol、収率65%)を淡緑色油状物として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.15 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.45 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/e 299.2 [(M+H)+, C13H19N2O4Sの計算値: 299.1], tR = 1.61分 (方法2-1).
ステップ2.1-(2-ブロモエチル)-3-メチルイミダゾリジン-2-オンの調製

2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホネート(158mg、0.530mmol)のTHF(5mL)中溶液に、室温で臭化リチウム(138mg、1.589mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物を60℃で3時間加熱した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)及び水(5mL)を含む分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル(4×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中2%→5%メタノール、カラム40g)により精製して、1-(2-ブロモエチル)-3-メチルイミダゾリジン-2-オン(92.3mg、0.446mmol、収率84%)を黄色油状物として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 4H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 2.82 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/e 207.2 [(M+H)+, C6H12BrN2Oの計算値: 207.0], tR = 1.70分 (方法2-1).
ステップ3.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製
オーブン乾燥した圧力容器中の(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(60mg、0.091mmol)、1-(2-ブロモエチル)-3-メチルイミダゾリジン-2-オン(56.8mg、0.274mmol)、リン酸三カリウム(78mg、0.366mmol)及びヨウ化カリウム(45.6mg、0.274mmol)の混合物に、アセトニトリル(1.0mL)を加えた。蓋を密封し、反応混合物を120℃で14時間加熱した。混合物を水(5mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10%9:1アセトン:メタノール/90%ヘキサン→50%9:1アセトン:メタノール/50%ヘキサン、カラム24g、λ=220nm)により精製して、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(47.7mg、0.061mmol、収率66%)を白色泡状物として得た:1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.33 (m, 5H), 5.33 (br. s., 1H), 5.23 - 5.16 (m, 2H), 5.14 (dd, J=6.2, 1.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 3.45 - 3.20 (m, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.68 - 2.51 (m, 4H), 2.19 - 0.87 (m 27H), 1.70 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.85 (s, 3H); LC/MS m/e 782.6 [(M+H)+, C50H73FN3O3の計算値: 782.6], tR = 4.56分 (方法2-3).
ステップ4.(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(46mg、0.059mmol)の1,4-ジオキサン(0.7mL)及びEtOH(0.35mL)中溶液を、水酸化ナトリウム(2M水溶液)(0.147mL、0.294mmol)で処理した。反応混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLC(方法2-1)により精製して、(S)-1-(フルオロメチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸TFA(35.6mg、収率74%)を白色非晶質固体として得た:
1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ5.39 (br. s., 1H), 5.25 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.63 - 3.40 (m, 8H), 2.84 (s, 3H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.61 (d, J=16.5 Hz, 1H), 2.31 - 1.12 (m, 27H), 1.76 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); LC/MS m/e 692.6 [(M+H)+, C43H67FN3O3の計算値: 692.5], tR = 4.19分 (方法2-2); HPLC (方法2-1): tR = 18.80分; HPLC (方法2-2): tR = 20.44分.
[実施例2-27]
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-アセチル-3,3-ジメチル-2-オキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の調製
ステップ1.4-アセチル-3,3-ジメチルピペラジン-2-オンの調製

3,3-ジメチルピペラジン-2-オン(50mg、0.390mmol)のCH2Cl2(1.2mL)中溶液に、0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.204mL、1.170mmol)を加え、続いて塩化アセチル(0.031mL、0.429mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を0℃で4時間撹拌した。次いで混合物を濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(0.2%NH4OH/75%CH2Cl2を含む25%4:1CH2Cl2:MeOH→0.2%NH4OHを含む100%4:1CH2Cl2:MeOH、カラム40g、λ=220nm)により精製して、4-アセチル-3,3-ジメチルピペラジン-2-オン(59.6mg、0.350mmol、収率90%)を無色固体として得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.77 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/e 171.3 [(M+H)+, C8H15N2O2の計算値: 171.2], tR = 0.43分 (方法2-1).
ステップ2.(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-クロロエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの調製

(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(100mg、0.152mmol)、2-クロロアセトアルデヒド(0.028mL、0.229mmol)及びボラン-2-ピコリン錯体(24.46mg、0.229mmol)のMeOH(1mL)及び酢酸(0.2mL)中混合物を、室温で18時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を含む分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(4×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10%9:1アセトン:メタノール/90%ヘキサン→50%9:1アセトン:メタノール/50%ヘキサン、カラム40g、λ=220nm)により精製して、(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-クロロエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(57mg、0.079mmol、収率52%)を無色泡状物として得た:1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.31 (m, 5H), 5.33 (br. s., 1H), 5.23 - 5.16 (m, 2H), 5.14 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 4.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 2.17 - 1.02 (m, 27H), 1.71 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); LC/MS m/e 718.6 [(M+H)+, C46H66ClFNO2の計算値: 718.5], tR = 4.82分 (方法2-3).
ステップ3.(S)-ベンジル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-クロロエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(22mg、0.031mmol)、4-アセチル-3,3-ジメチルピペラジン-2-オン(15.64mg、0.092mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(9.87mg、0.031mmol)のTHF(0.6mL)中混合物に、窒素下0℃でナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.092mL、0.092mmol)を加えた。混合物を0℃で5分間撹拌した。冷却浴を除去し、次いで反応混合物を75℃で14時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をジオキサン/メタノール/水に溶解し、2N HCl(0.10mL)を加えることにより中和した。溶液を濾過し、逆相分取HPLC(方法2-1)により精製して、(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-アセチル-3,3-ジメチル-2-オキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸TFA(9.6mg、収率34%)を白色非晶質固体として得た:1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.25 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 3H), 3.73 - 3.64 (m, 3H), 3.53 (t, J=4.1 Hz, 2H), 2.82 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.61 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.31 - 1.12 (s, 27H), 2.22 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.96 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/e 762.6 [(M+H)+, C47H73FN3O4の計算値: 762.6], tR = 4.29分 (方法2-2); HPLC (方法2-1): tR = 19.04分; HPLC (方法2-2): tR = 20.23分.
HIV細胞培養アッセイ-MT-2細胞及び293T細胞をNIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得た。MT-2細胞を、10%熱不活性化ウシ胎児血清、100μg/mLのペニシリンG及び100単位/mLまでのストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地に繁殖させた。293T細胞を、10%熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)、100単位/mLのペニシリンG及び100μg/mLのストレプトマイシンを補充したDMEM培地に繁殖させた。NL4-3のプロウイルスDNAクローンは、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得た。NL4-3のnef遺伝子のセクションがRenilla(ウミシイタケ)ルシフェラーゼ遺伝子に置き換えられている組換えNL4-3ウイルスを、標準ウイルスとして使用した。加えて、残基Gag P373をP373Sに変換した。簡潔には、組換えウイルスを、NL4-3の変更プロウイルスクローンの形質移入によって調製した。形質移入は、293T細胞において、Invitrogen(Carlsbad、CA)のLipofectAMINE PLUSを製造会社の使用説明書に従って使用することにより実施した。ルシフェラーゼ酵素活性をマーカーとして使用して、ウイルスをMT-2細胞に滴定した。ルシフェラーゼは、Promega(Madison、WI)のDual Luciferaseキットを、製造会社のプロトコールを変更して使用して定量化した。希釈Passive Lysis溶液を、再懸濁Luciferase Assay Reagent及び再懸濁Stop & Glo Substrateと予備混合した(2:1:1の比)。50μLの混合物をアッセイプレートの各吸引ウェルに加え、ルシフェラーゼ活性をWallac TriLux(Perkin-Elmer)により、直ちに測定した。組換えウイルスに対する阻害剤の抗ウイルス活性は、阻害剤の段階希釈の存在下でNLRluc組換え体により4〜5日間感染させた細胞のルシフェラーゼ活性を測定することによって定量化した。化合物のEC50データを下記の表1に示す。
WTのEC50、A364VのEC50及び92UG029ウイルスのEC50の決定:
WTは、野生型HIVウイルスを指す。
Renillaルシフェラーゼ遺伝子を発現するHIV-1 NL4-3を、部位特異的突然変異誘発によりgag A364Vウイルスに変換した。A364Vは、部位特異的突然変異体である。
HIV-1 92UG029を、NIH(カタログ番号1650)から得た。これは、ウガンダのサブタイプA Gga及びサブタイプA Env, X4(SI)ウイルスである。参考文献:WHO Network for HIV Isolation and Characterization. AIDS Res Hum Retroviruses 10:1359、1994。92UG029のGag/Pr領域を使用して、Renillaルシフェラーゼ遺伝子を発現するHIV-1 NL4-3ウイルスのGag/Pr領域を置き換えた。
両方の組換えウイルスを、NL4-3ウイルスのHIV細胞培養アッセイにおいて上記に記載されたとおりに使用した。化合物におけるWTのEC50、A364VのEC50及び92UG029のEC50データを、表1及び表2に示す。
表2のデータは、表1に報告された通常のスクリーンデータから生成されたデータより3倍高いウイルス投入量で生成した。
比較データ-
この態様では、比較化合物A及びB(US20130210787-WO2013/123019に記載されている)、並びに本明細書の発明の一部である化合物2を、1-(R)及び1-(S)-ジアステレオマーの混合物として調製し、WT、A364V耐性ウイルス及び分岐群Aウイルス92UG029に対する効力について評価した。化合物Aは、WTに対して良好な効力を示したが、A364V及び92UC029に対して、効力が化合物2よりそれぞれ約7倍及び>100倍少なかった。化合物Bは、化合物2と比較すると、WTに対して匹敵する効力を有した。しかし化合物Bは、他の2つのウイルス(A364V及び92UC029)に対する効力が、化合物2より6倍少なかった。選択された化合物を、ラットにおける薬物動態特性についても評価した(示される場合)。結果を下記の表2に記載する。化合物2は、化合物A及びBと比較して、より良い組合せプロファイル(WTのEC50+A364VのEC50+92UC029のEC50)を有した。したがって、単一のジアステレオマーの化合物2a及び2bを、さらなる評価のために分離した及び/又は別々に合成した。単一のジアステレオマー(化合物2a及び2b)の効力/PKも、ジアステレオ異性体の混合物(化合物2)において観察されたものに匹敵した。したがって、2a及び2bも実施可能な化合物である。任意の抗レトロウイルス薬に対するウイルス耐性の発生がHIV-1感染の治療において重大な問題であり得るので、HIV-1ウイルスの野生型と突然変異体の両方に対して最良の効力プロファイルを有するこれらの化合物は、多くの場合に、薬物開発における優れた候補である。
ラットの薬物動態学的研究:
ラットにおける化合物のPO薬物動態学的研究では、化合物を、それぞれPEG-400/エタノール(90/10)に液剤として溶解した。
ラット。頸静脈にカニューレを移植した、雄のSprague-Dawleyラット(300〜350g、Hilltop Lab Animals, Inc.、Scottsdale、PA)を使用した。ラットを、PO薬物動態学的研究において一晩絶食させた。0.3mLの血液試料を、頸静脈からEDTA含有マイクロティナチューブ(Becton Dickinson、Franklin Lakes、NJ)に採取し、遠心分離して、血漿を分離した。
試験化合物のPO研究では、ラット(n=3)は、示された化合物の5mg/kgの経口用量を受けた。一連の血液試料を、投与前、並びに投与の15、30、45、60、120、240、360、480及び1440min後に採取した。
血漿中の化合物の定量化。類似した化合物の内部基準を含有する2容量のアセトニトリルにより血漿タンパク質を沈殿させることによって、ラット研究の血漿試料のアリコートを分析用に調製した。得られた上澄みを、10分間遠心分離して、沈殿タンパク質から分離し、オートサンプラーバイアルに移した。試料を、手作業により又はTomitec自動液体ハンドラーの使用により調製した。5μLのアリコートを分析用に注入した。
HPLC系は、2台のShimadzu LC10ADポンプ(Columbia、MD)、Shimadzu SIL-HTCオートサンプラー(Columbia、MD)及びHewlett Packard Series 1100カラムコンパートメント(Palo Alto, CA)からなった。カラムは、60℃及び流速0.3ml/minに維持されたYMC Pro C18(2.0×50mm、3μmの粒子、Waters Co.、Milford、MA)であった。移動相は、水中10mMのギ酸アンモニウム及び0.1%のギ酸(A)、並びにメタノール中10mMのギ酸アンモニウム及び0.1%のギ酸(B)からなった。初期移動相組成は、95%Aであった。試料を注入した後、移動相を、2分間かけて15%A/85%Bに変化させ、その組成をさらに1分間保持した。次に移動相を初期状態に戻し、カラムを1分間で再び平衡にした。総分析時間は、4分間であった。
HPLCを、Micromass Quattro LCと連結させた。超高純度窒素を、噴霧には100L/hrの流速及び溶解には1100L/hrの流速により、噴霧及び溶解ガスとして使用した。溶解温度は300℃であり、供給源温度は150℃であった。取得データは、選択的反応モニタリング(SRM)を利用した。化合物及び内部基準の(M+H)+種を表すイオンを、MS1において選択し、アルゴンを2×10-3トールの圧力で用いて衝突解離させて、特定の生成物イオンを形成し、これを後にMS2によりモニターした。
前述の記載は単なる説明であり、本発明の範囲又は基本原理を制限するものとして決して理解されるべきではない。事実、本明細書に示され記載されているものに加えて、本発明の様々な変更が、以下の例及び前述の記載から当業者には明白である。そのような変更も、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。

Claims (22)

  1. 薬学的に許容されるその塩を含む、式Iの化合物
    [式中、R1は、イソプロペニル又はイソプロピルであり、
    Xは、C4〜8シクロアルキル、C4〜8シクロアルケニル、C4〜9スピロシクロアルキル、C4〜9スピロシクロアルケニル、C4〜8オキサシクロアルキル、C4〜8ジオキサシクロアルキル、C6〜8オキサシクロアルケニル、C6〜8ジオキサシクロアルケニル、C6シクロジアルケニル、C6オキサシクロジアルケニル、C6〜9オキサスピロシクロアルキル及びC6〜9オキサスピロシクロアルケニル環の群から選択され、
    ここでXは、Aにより置換されており、Aは、-C1〜6アルキル-ハロであり、
    Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3〜6シクロアルキル-COOR2、-C2〜6アルケニル-COOR2、-C2〜6アルキニル-COOR2、-C1〜6アルキル-COOR2、-アルキル置換C1〜6アルキル、-CF2-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール及び-CONHOHの群から選択され、
    ここで、n=1〜6であり、
    R2は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル又は-アリール置換C1〜6アルキルであり、
    Wは、不在であるか又は-CH2若しくは-COであり、
    R3は、-H、-C1〜6アルキル又は-アルキル置換C1〜6アルキルであり、
    R4は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-Q1、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q1、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COR6、-SO2R7、-SO2NR2R2及び
    の群から選択され、
    ここでGは、-O-、-SO2-及び-NR12の群から選択され、
    ここでQ1は、-C1〜6アルキル、-C1〜6フルオロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR8R9及び-SO2R7の群から選択され、
    R5は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C1〜6アルキル-NR8R9、-COR3、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され、
    但し、R4又はR5は、Wが-COである場合、-COR6となり得ないことが条件であり、
    さらに、R4又はR5の一方のみが、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され得ることが条件であり、
    又はWが不在であるか若しくは-CH2である場合、R4及びR5は、隣接するNと一緒になって、
    を形成することができ、
    R6は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6置換シクロアルキル-Q2、-C1〜6アルキル-Q2、-C1〜6アルキル置換アルキル-Q2、-C3〜6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2、-NR13R14及び-OR15の群から選択され、
    ここでQ2は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3及び-CONHSO2NR2R2の群から選択され、
    R7は、-H、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-CF3、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
    R8及びR9は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2及び-COOR3の群から独立して選択され、
    又はR8及びR9は、隣接するNと一緒になって、
    の群から選択される環を形成し、
    Mは、-R15、-SO2R2、-SO2NR2R2、-OH及び-NR2R12の群から選択され、
    Vは、-CR10R11-、-SO2-、-O-及び-NR12-の群から選択され、
    但し、R8又はR9の一方のみが-COOR3であり得ることが条件であり、
    R10及びR11は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル及び-C3〜6シクロアルキルの群から独立して選択され、
    R12は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル、-CONR2R2、-SO2R3、-SO2NR2R2の群から選択され、
    R13及びR14は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3、C1〜6置換アルキル-Q3及び
    の群から独立して選択され、
    Q3は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-NR2R12、-CONR2R2、-COOR2、-OR2及び-SO2R3の群から選択され、
    R15は、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3及び-C1〜6置換アルキル-Q3の群から選択され、
    R16は、-H、-C1〜6アルキル、-NR2R2及び-COOR2の群から選択され、
    但し、Vが-NR12-である場合、R16は-NR2R2であり得ないことが条件であり、
    R17は、-H、-C1〜6アルキル、-COOR3及びアリールの群から選択される]。
  2. R1がイソプロペニルである、請求項1に記載の化合物。
  3. Wが不在である、請求項2に記載の化合物。
  4. XがC4〜8シクロアルケニルである、請求項1に記載の化合物。
  5. XがC6シクロアルケニルである、請求項4に記載の化合物。
  6. AがC1〜C3アルキル-ハロである、請求項5に記載の化合物。
  7. Aがメチル-フルオロである、請求項6に記載の化合物。
  8. Aがメチル-ハロである、請求項1に記載の化合物。
  9. Aがメチル-フルオロである、請求項8に記載の化合物。
  10. Yが-COOR2である、請求項1に記載の化合物。
  11. Yが-COOHである、請求項10に記載の化合物。
  12. の群から選択される、薬学的に許容されるその塩を含む化合物。
  13. 請求項1に記載の1つ以上の化合物を、1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤と一緒に含む、医薬組成物。
  14. 請求項12に記載の1つ以上の化合物を、1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤と一緒に含む、医薬組成物。
  15. 化合物
    を1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤と一緒に含む、医薬組成物。
  16. (a)AIDS抗ウイルス剤、(b)抗感染剤、(c)免疫調節剤及び(d)HIV侵入阻害剤からなる群から選択されるAIDS治療剤を追加的に含む、HIVの感染を治療するのに有用な、請求項14に記載の医薬組成物。
  17. HIVウイルスに感染した哺乳動物を治療する方法であって、抗ウイルス有効量の請求項1に記載の化合物、並びに1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  18. の群から選択される、中間化合物。
  19. の群から選択される、薬学的に許容されるその塩を含む、化合物。
  20. 請求項19に記載の1つ以上の化合物を、1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤と一緒に含む、医薬組成物。
  21. Yが-COOHである、請求項9に記載の化合物。
  22. 薬学的に許容されるその塩を含む、式Iの化合物
    [式中、R1は、イソプロペニル又はイソプロピルであり、
    Xは、C4〜8シクロアルキル、C4〜8シクロアルケニル、C4〜9スピロシクロアルキル、C4〜9スピロシクロアルケニル、C4〜8オキサシクロアルキル、C4〜8ジオキサシクロアルキル、C6〜8オキサシクロアルケニル、C6〜8ジオキサシクロアルケニル、C6シクロジアルケニル、C6オキサシクロジアルケニル、C6〜9オキサスピロシクロアルキル及びC6〜9オキサスピロシクロアルケニル環の群から選択され、
    ここでXは、Aにより置換されており、Aは、-C1〜6アルキル-ハロであり、
    Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3〜6シクロアルキル-COOR2、-C2〜6アルケニル-COOR2、-C2〜6アルキニル-COOR2、-C1〜6アルキル-COOR2、-アルキル置換C1〜6アルキル、-COOR2、-CF2-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール及び-CONHOHの群から選択され、
    ここで、n=1〜6であり、
    R2は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル又は-アリール置換C1〜6アルキルであり、
    Wは、不在、CH2又はCOであり、
    R3は、-C1〜6アルキル又は-アルキル置換C1〜6アルキルであり、
    R4は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-C(OR3)2-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル-Q1、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q1、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、-SO2NR2R2、
    の群から選択され、
    但し、R4又はR5は、WがCOである場合、COR6又はCOCOR6となり得ないことが条件であり、
    ここでQ1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11及び-SO2R7の群から選択され、
    R5は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C1〜6アルキル-NR8R9、-COR10、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され、
    但し、R4又はR5の一方のみが、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され得ることが条件であり、
    又はWが不在であるか若しくはCH2である場合、R4及びR5は、隣接するNと一緒になって、
    を形成することができ、
    R6は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6置換シクロアルキル-Q2、-C1〜6アルキル-Q2、-C1〜6アルキル置換アルキル-Q2、-C3〜6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2、-NR13R14及び-OR15の群から選択され、
    ここでQ2は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3及び-CONHSO2NR2R2の群から選択され、
    R7は、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-CF3、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
    R8及びR9は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2及び-COOR3の群から独立して選択され、
    R8及びR9は、
    の群から独立して選択されることも可能であり、
    又はR8及びR9は、隣接するNと一緒になって、
    の群から選択される環を形成し、
    但し、R8又はR9の一方のみが-COOR3であり得ることが条件であり、
    R10及びR11は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル及び-C3〜6シクロアルキルの群から独立して選択され、又は
    R10及びR11は、隣接するNと一緒になって、
    などの環を形成し、
    R12は、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-COR7、-COONR22R23、-S(O)mR7及び-SONR24R25の群から選択され、ここでm=1又は2であり、
    R13及びR14は、-H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3、C1〜6置換アルキル-Q3及び
    の群から独立して選択され、
    Q3は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-NR20R21、-CONR2R2、-COOR2、-OR2及び-SO2R3の群から選択され、
    R15は、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3及び-C1〜6置換アルキル-Q3の群から選択され、
    R16は、-H、-C1〜6アルキル、-NR2R2及び-COOR3の群から選択され、
    R17は、-H、-C1〜6アルキル、-COOR3及びアリールの群から選択され、
    R18は、-COOR2及び-C1〜6アルキル-COOR2の群から選択され、
    R19は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-Q4、-COR3、-COOR3の群から選択され、
    ここでQ4は、-NR2R2及び-OR2の群から選択され、
    R20及びR21は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6置換アルキル-OR2及び-COR3の群から独立して選択され、
    又はR20及びR21は、隣接するNと一緒になって、
    の群から選択される環を形成し、
    但し、R20又はR21の一方のみが、-COR3であり得ることが条件であり、
    R22及びR23は、H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル及び-C1〜6シクロアルキルの群から独立して選択され、又は
    R22及びR23は、隣接するNと一緒になって、
    の群から選択される環を形成し、
    R24及びR25は、H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q5、-C1〜6シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールの群から独立して選択され、
    ここでQ5は、ハロゲン及びSO2R3の群から選択される]。
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