TW201443073A - 具有ｈｉｖ成熟抑制活性之ｃ－１９經修飾類三萜化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明闡述具有藥物及生物作用性質之化合物、其醫藥組合物及使用方法。具體而言，提供具有獨特抗病毒活性之C-19經修飾類三□化合物作為HIV成熟抑制劑，如由式I及式II之化合物代表：□□該等化合物可用於治療HIV及AIDS。

Description

具有HIV成熟抑制活性之C-19經修飾類三萜化合物 相關申請案交叉參考
本申請案主張2013年2月6日提出申請之美國臨時申請案第61/761,403號之優先權，該臨時申請案以引用方式併入本文中。
本發明係關於可用於抗HIV之新穎化合物，且更具體而言關於可用作HIV成熟抑制劑之衍生自樺木酸之化合物及其他結構相關化合物，且關於含有該等化合物之醫藥組合物以及其製備方法。
HIV-1(人類免疫缺陷病毒-1)感染仍係主要醫學問題，且在2010年底世界範圍內估計有45-50百萬人感染。HIV及AIDS(獲得性免疫缺陷症候群)之病例數目已迅速上升。2005年，據報導約5.0百萬新感染者且3.1百萬人死於AIDS。當前用於治療HIV之可用藥物包括核苷逆轉錄酶(RT)抑制劑或經批准之單一藥丸組合：齊多夫定(zidovudine)(或AZT或立妥威(RETROVIR)®)、去羥肌苷(didanosine)(或惠妥滋(VIDEX)®)、司他夫定(stavudine)(或滋利特(ZERIT)®)、拉米夫定(lamivudine)(或3TC或速汰滋(EPIVIR)®)、紮西他濱(zalcitabine)(或DDC或赫韋德(HIVID)®)、琥珀酸阿巴卡韋(abacavir succinate)(或濟而剛(ZIAGEN)®)、替諾福韋酯富馬酸鹽(Tenofovir disoproxil fumarate salt)(或惠立妥(VIREAD)®)、恩曲他濱(emtricitabine)(或FTC-依米特 瓦(EMTRIVA)®)、卡貝茲(COMBIVIR)®(含有-3TC加AZT)、三協唯(TRIZIVIR)®(含有阿巴卡韋、拉米夫定及齊多夫定)、恩普替康(EPZICOM)®(含有阿巴卡韋及拉米夫定)、特魯瓦達(TRUVADA)®(含有惠立妥®及恩曲他濱®)；非核苷逆轉錄酶抑制劑：奈韋拉平(nevirapine)(或維樂命(VIRAMUNE)®)、地拉韋啶(delavirdine)(或瑞斯瑞普特(RESCRIPTOR)®)及依法韋侖(efavirenz)(或薩斯迪瓦(SUSTIVA)®)、阿托普拉(ATRIPLA)®(特魯瓦達®+薩斯迪瓦®)及依曲韋林(etravirine)；及擬肽蛋白酶抑制劑或經批准之調配物：沙奎那韋(saquinavir)、茚地那韋(indinavir)、利托那韋(ritonavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、洛匹那韋(lopinavir)、快利佳(KALETRA)®(洛匹那韋及利托那韋)、地瑞那韋(darunavir)、阿紮那韋(atazanavir)(瑞塔滋(REYATAZ)®)及替拉那韋(tipranavir)(捷伏滋(APTIVUS)®)及可比西他(cobicistat)、及諸如雷特格韋(raltegravir)(宜升瑞(ISENTRESS)®)等整合酶抑制劑及諸如恩夫韋地(enfuvirtide)(T-20)(福艾(FUZEON)®)及馬拉維若(maraviroc)(塞恩瑞(SELZENTRY)®)等進入抑制劑。
該等藥物之每一者若單獨使用僅可短暫阻止病毒複製。然而，當組合使用時，該等藥物對病毒血症及疾病進展具有顯著影響。事實上，最近已有文件證明AIDS患者中死亡率之顯著降低係組合療法廣泛應用之結果。然而，儘管有該等驕人的結果，但組合藥物療法對30%至50%患者最終可能失敗。藥物效能不足、不依從性、受限之組織穿透及某些細胞類型中之藥物特異性限制(例如，在靜止細胞中大部分核苷類似物不能磷酸化)可解釋敏感病毒之不完全抑制。此外，HIV-1之高複製速率及快速轉換與突變之頻繁納入之組合導致在存在次最佳藥物濃度時出現耐藥性變體且治療失敗。因此，需要展現獨特抵抗模式及有利藥代動力學以及安全性特徵之新穎抗HIV劑以提供更 多治療選擇。經改良之HIV融合抑制劑及HIV進入共受體拮抗劑係許多研究者正進一步研究之新型抗HIV劑之兩個實例。
HIV附著抑制劑係抗病毒化合物之又一子類，該等化合物結合至HIV表面糖蛋白gp120，且干擾表面蛋白gp120與宿主細胞受體CD4之間之相互作用。因此，其防止HIV附著至人類CD4 T細胞，且阻斷HIV生命週期之第一階段中之HIV複製。已努力改良HIV附著抑制劑之性質以獲得具有最大化效用及功效之化合物作為抗病毒劑。具體而言，US 7,354,924及US 7,745,625說明瞭HIV附著抑制劑。
用於治療HIV之另一類新興化合物稱為HIV成熟抑制劑。成熟係在HIV複製或HIV生命週期中之多達10個或更多個步驟中之最後一者，在成熟步驟中由於gag蛋白中之若干HIV蛋白酶介導的裂解事件而使HIV具有傳染性，此最終導致衣殼(CA)蛋白之釋放。成熟抑制劑防止HIV衣殼正確組裝及成熟，防止形成保護性外層或防止自人類細胞排除。而是，產生非感染性病毒，從而防止HIV感染之後續循環。
現已證實樺木酸之某些衍生物展現作為HIV成熟抑制劑之高效抗HIV活性。例如，US 7,365,221揭示單醯化樺木醇及二氫樺木醇衍生物及其作為抗HIV劑之用途。如於‘221參考文獻中所論述，樺木酸(1)利用某些經取代醯基(例如3’,3’-二甲基戊二醯基及3’,3’-二甲基琥珀醯基)之酯化產生具有增強活性之衍生物(Kashiwada,Y.等人，J.Med.Chem.39：1016-1017(1996))。高效抗-HIV藥劑醯化樺木酸及二氫樺木酸衍生物亦闡述於美國專利第5,679,828號中。利用琥珀酸酯化樺腦3位碳上之羥基亦產生能夠抑制HIV-1活性之化合物(Pokrovskii,A.G.等人，Khimiya y Interesakh Ustoichivogo Razvitiya，第9卷，第3冊，第485頁至第491頁(2001))。
用衍生自樺木酸之化合物治療HIV感染之用途之其他參考文獻包括US 2005/0239748及US 2008/0207573以及WO2006/053255、 WO2009/100532及WO2011/007230。
已將研發中之一種HIV成熟化合物識別為貝韋立馬(Bevirimat)或PA-457，其具有C36H56O6之化學式及3β-(3-羧基-3-甲基-丁醯氧基)羽扇豆-20(29)-烯-28-酸之IUPAC名稱。
本文亦參考以下申請案：由Bristol-Myers Squibb於2011年6月2日提出申請之標題為「MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」USSN 13/151,706者(現為US 2012-0142707)及2011年6月2日提出申請之標題為「C-28 AMIDES OF MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」USSN 13/151,722者(現為US 2012-0142653)。亦參考2012年1月27日提出申請之標題為「C-28 AMINES OF C-3 MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」USSN 13/359,680之申請案(現為U.S.2013-0029954)。另外，亦參考2012年1月27日提出申請之標題為「C-17 AND C-3 MODIFIED TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY」USSN 13/359,727之申請案(現為U.S.2013-0035318)及2013年3月13日提出申請之標題「C-17 BICYCLIC AMINES OF TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY」,USSN 13/799,479之申請案(現為U.S.2013-0296554)。
現業內需要的係可用作HIV成熟抑制劑之新的化合物以及含有該等化合物之新的醫藥組合物。
本發明提供以下式I及式II之化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)、其醫藥調配物及其在遭受病毒(例如HIV)或對其敏感之患者中之用途。式I及式II之化合物係有效抗病毒劑，尤其作為HIV抑制劑。其可 用於治療HIV及AIDS。
本發明之一實施例係關於化合物，包括其醫藥上可接受之鹽，其係選自以下之群：式I化合物 其中X係選自由下列組成之群：苯基、雜芳基環、C4-8環烷基、C4-8環烯基、C4-9螺環烷基、C4-9螺環烯基、C4-8氧雜環烷基、C4-8二氧雜環烷基、C6-8氧雜環烯基、C6-8二氧雜環烯基、C6環二烯基、C6氧雜環二烯基、C6-9氧雜螺環烷基及C6-9氧雜螺環烯基環；且進一步其中X經A取代，其中A係至少一個選自以下之群之成員：-H、-鹵基、-羥基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-Q1、-經烷基取代之C1-6烷基-Q1、-CN、-CF2Q1、-NR2R2、-COOR2及-CONR2R2；其中Q1係選自以下之群：芳基、雜芳基、經取代雜芳基、-OR2、-COOR3、-NR2R2、-SO2R7、-CONHSO2R3及-CONHSO2NR2R2；Y係選自以下之群：-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3-6環烷基-COOR2、-C2-6烯基-COOR2、-C2-6炔基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-經烷基取代之C1-6烷基、-COOR2、CF2-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、- SO2NR2C(O)R2、-四唑及-CONHOH，其中n=1至6；R1係選自以下之群： W不存在或係-CH2或-CO；Z係選自以下之群：-NR28R29、-OR30、-COOR2、-CONR18R19、F、Cl、Br及I；U係選自以下之群：-NR28R29、-OR30、-COOR2、-CONR18R19、F、Cl、Br、I、芳基及雜芳基；R2係選自以下之群：-H、苄基、-C1-6烷基、-經烷基取代之C1-6烷基及-經芳基取代之C1-6烷基；R3係苄基、-C1-6烷基或-經烷基取代之C1-6烷基；R4係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(OR3)2-C3-6環烷基、-C1-6經取代烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C1-6烷基-Q2、-C1-6烷基-C3-6環烷基-Q2、芳基、雜芳基、經取代雜芳基、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、-SO2NR2R2、 其中Q2係選自以下之群：雜芳基、經取代雜芳基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11及-SO2R7； R5係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6經烷基取代之烷基、-C1-6烷基-NR8R9、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及-SO2NR2R2；條件係當W係CO時，R4或R5不能係-COR6或-COCOR6；另一條件係R4或R5中僅一者可選自-COR6、-COCOR6、-SO2R7及-SO2NR2R2之群；或當W不存在或係CH2時，則R4及R5可連同毗鄰N一起形成 R6係選自以下之群：-C1-6烷基、-C1-6烷基-經取代烷基、-C3-6環烷基、-C3-6經取代環烷基-Q3、-C1-6烷基-Q3、-C1-6烷基-經取代烷基-Q3、-C3-6環烷基-Q3、芳基-Q3、-NR13R14及-OR15；其中Q3係選自以下之群：芳基、雜芳基、經取代雜芳基、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3及-CONHSO2NR2R2；R7係選自以下之群：-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基、-C3-6環烷基、-CF3、芳基及雜芳基；R8及R9獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基、芳基、雜芳基、經取代芳基、經取代雜芳基及-C1-6烷基-Q2；R8亦可係-COOR3；R8及R9亦可獨立地選自以下之群： 或R8及R9連同毗鄰N一起形成選自以下之群之環： V係選自以下之群：-CR24R25、-SO2、-O及-NR12；M係選自以下之群：-CHR24R25、-NR26R27、-SO2R7、-SO2NR3R3及-OH；R10及R11獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基及-C3-6環烷基，或R10及R11連同毗鄰N一起形成環，例如 R12係選自以下之群：-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH；-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基、-C3-6環烷基、-COR7、-COONR18R19、-SOR7及-SONR20R21；R13及R14獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、- C1-6經取代烷基、-C1-6烷基-Q4、-C1-6烷基-C3-6環烷基-Q4、C1-6經取代烷基-Q4及 或R13及R14連同毗鄰N一起形成選自以下之群之環： R15係選自以下之群：-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6經取代烷基、-C1-6烷基-Q4、-C1-6烷基-C3-6環烷基-Q4及-C1-6經取代烷基-Q4；Q4係選自以下之群：雜芳基、經取代雜芳基、-NR2R2、-CONR2R2、-COOR2、-OR2及-SO2R3；R16係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-NR2R2及-COOR3；R17係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-COOR3及芳基；R18及R19獨立地選自以下之群：H、-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基及-C1-6環烷基；R18亦可係-COOR3；或R18及R19連同毗鄰N一起形成選自以下之群之環： R20及R21獨立地來自以下之群：H、-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基、-C1-6烷基-Q5、-C1-6環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基及經取 代雜芳基，Q5係選自鹵素及SO2R3之群；R24及R25係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-經烷基取代之C1-6烷基、-SO2R3、-SO2NR2R2或-OH、-NR2R2、-NR2SO2R3、-NR2COR3及-NR2CONR2R2；條件係R24及R25中僅一者可選自以下之群：-OH、-NR2R2、-NR2SO2R3、-NR2COR3及-NR2CONR2R2；R26及R27獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-經烷基取代之C1-6烷基、-C1-3烷基芳基、C1-3烷基雜芳基、-CO2R2及-SO2R7；條件係R26及R27中僅一者可選自-CO2R2或-SO2R7之群；R28及R29獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-經烷基取代之C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷基-Q6、-COC1-6烷基-Q6、-COOR3；-COCF3；R28亦可選自-COOR3及-CONR18R19；或R28及R29連同毗鄰N一起形成選自以下之群之環：
R30係選自以下之群：H、-C1-6烷基、-經烷基取代之C1-6烷基、-C3-6環烷基及-C1-6烷基-Q6；其中Q6係選自以下之群：H、-OR2、-COOR2、-COCOOR2、- NR31R32；R31及R32獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基、-C1-6經取代烷基-OR2及-COR3，或R31及R32連同毗鄰N一起形成選自以下之群之環： 及；及 R33係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基及-C1-6經取代烷基-Q7，其中Q7係選自-COOR2及-COONR2R2之群。
在又一實施例中，提供用於治療感染病毒、尤其其中該病毒係HIV之哺乳動物之方法，其包含向該哺乳動物投與抗病毒有效量之選自上文式I及式II之化合物之群之化合物及一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。視情況，可將式I及/或式II化合物與抗病毒有效量之另一AIDS治療劑組合投與，該治療劑係選自以下之群：(a)AIDS抗病毒劑；(b)抗感染劑；(c)免疫調節劑；及(d)其他HIV進入抑制劑。
本發明之另一實施例係醫藥組合物，其包含抗病毒有效量之選自式I及式II之化合物之群之化合物及一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑及稀釋劑；且視情況與抗病毒有效量之另一AIDS治療劑組合，該治療劑選自以下之群：(a)AIDS抗病毒劑；(b)抗感染劑；(c)免疫調節劑；及(d)其他HIV進入抑制劑。
在本發明之另一實施例中，提供一或多種用於製備本文式I及式II之化合物之方法。
本文亦提供可用於製備本文式I及式II之化合物之中間化合物。
本發明係關於下文闡述之該等以及其他重要目的。
由於本發明化合物可具有不對稱中心且因此作為非鏡像異構物及鏡像異構物之混合物存在，除其混合物以外，本發明亦包括式I及式II之化合物之個別非鏡像異構及鏡像異構形式。
定義
除非在申請案中其他地方另外明確說明，否則在本文可使用以下術語中之一或多者，且應具有以下含義：「H」係指氫，包括其同位素，例如氘。
本文及申請專利範圍中所用之術語「C1-6烷基」(除非另有說明)意指直鏈或具支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基及諸如此類。
「C1-C4氟烷基」係指經F取代之C1-C4烷基，其中至少一個H原子經F原子取代，且每一H原子可獨立地經F原子取代；「鹵素」係指氯、溴、碘或氟。
「芳基」或「Ar」基團係指具有完全共軛π電子系統之所有碳單環或稠合環多環(即，共用毗鄰碳原子對之環)基團。芳基之實例係(但不限於)苯基、萘基及蒽基。芳基可經取代或未經取代。當經取代時，取代基團較佳選自以下中之一或多者：烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環氧基、硫醇基、硫芳氧基、硫雜芳氧基、硫雜脂環氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、C-羧基、O-羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵代甲基、脲基、胺基及-NRxRy，其中Rx及Ry獨立地選自以下之群：氫、烷基、環烷基、芳基、羰基、C-羧基、磺醯基、三鹵代甲基，且其組合時為五或六員雜脂環族環。
本文所用「雜芳基」係指在環中具有一或多個選自氮、氧及硫之群之原子且此外具有完全共軛π電子系統之單環或稠合環(即，共用吡鄰原子對之環)基團。除非另外表明，否則雜芳基可在雜芳基內之碳或氮原子處附接。應注意，術語雜芳基意欲涵蓋母體雜芳基之N-氧化物，若如業內已知該N-氧化物化學上係可行的。雜芳基之實例係(但不限於)呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氫吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪、三嗪基、四嗪基及四唑基。當經取代時，取代基團較佳係選自以下中之一或多者：烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環氧基、硫烷氧基、硫醇基、硫芳氧基、硫雜芳氧基、硫雜脂環氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、C-羧基、O-羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵代甲基、脲基、胺基及-NRxRy，其中Rx及Ry係如上所定義。
本文所用「雜脂環族」基團係指在環中具有一或多個選自氮、氧及硫之群之原子之單環或稠合環基團。環係選自提供穩定鍵佈置之彼等且並不意欲涵蓋將不存在之系統。環亦可具有一或多個雙鍵。然而，環不具有完全共軛π電子系統。雜脂環族基團之實例係(但不限於)氮雜環丁基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、咪唑啉基、噻唑啶基、3-吡咯啶-1-基、嗎啉基、硫嗎啉基及四氫吡喃基。當經取代時，取代基團較佳係選自以下中之一或多者：烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環氧基、硫醇基、硫烷氧基、硫芳氧基、硫雜芳氧基、硫雜脂環氧基、氰基、鹵 素、硝基、羰基、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、C-硫醯胺基、N-醯胺基、C-羧基、O-羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵代甲磺醯胺基、三鹵代甲磺醯基、矽基、脒基、胍基、脲基、膦醯基、胺基及-NRxRy，其中Rx及Ry係如上所定義。
「烷基」係指包含直鏈及具支鏈基團之飽和脂肪族烴。較佳地，烷基具有1至20個碳原子(無論數值範圍如何；例如，本文所述「1-20」意指基團、在此情形下烷基可含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，最多且包括20個碳原子)。更佳地，其係具有1至10個碳原子之中等大小之烷基。更佳地，其係具有1至4個碳原子之低碳數烷基。烷基可經取代或未經取代。當經取代時，取代基團較佳係各自選自以下中之一或多者：三鹵代烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環氧基、硫醇基、硫烷氧基、硫芳氧基、硫雜芳氧基、硫雜脂環氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、C-硫醯胺基、N-醯胺基、C-羧基、O-羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵代甲磺醯胺基、三鹵代甲磺醯基，且其組合時為五員或六員雜脂環族環。
「環烷基」係指所有碳單環或稠合環(即共用毗鄰碳原子對之環)基團，其中一或多個環不具有完全共軛π電子系統。環烷基之實例係(但不限於)環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、環庚烷、環庚烯及金剛烷。環烷基可經取代或未經取代。當經取代時，取代基團較佳係個別地選自以下中之一或多者：烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環氧基、硫醇基、硫烷氧基、硫芳氧基、硫雜芳氧基、硫雜脂環氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯 基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、C-硫醯胺基、N-醯胺基、C-羧基、O-羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵代甲磺醯胺基、三鹵代甲磺醯基、矽基、脒基、胍基、脲基、膦醯基、胺基及-NRxRy，且Rx及Ry係如上所定義。
「烯基」係指如本文所定義之具有至少兩個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之烷基。
「炔基」係指如本文所定義之具有至少兩個碳原子及至少一個碳-碳三鍵之烷基。
「羥基」係指-OH基團。
「烷氧基」係指如本文所定義之-O-烷基與-O-環烷基兩者。
「芳氧基」係指如本文所定義之-O-芳基與-O-雜芳基兩者。
「雜芳氧基」係指雜芳基-O-基團，且雜芳基係如本文所定義。
「雜脂環氧基」係指雜脂環族-O-基團，且雜脂環族係如本文所定義。
「硫醇基」係指-SH基團。
「硫烷氧基」係指如本文所定義之S-烷基與-S-環烷基兩者。
「硫芳氧基」係指如本文所定義之-S-芳基與-S-雜芳基兩者。
「硫雜芳氧基」係指雜芳基-S-基團，且雜芳基係如本文所定義。
「硫雜脂環氧基」係指雜脂環族-S-基團，且雜脂環族係如本文所定義。
「羰基」係指-C(=O)-R”基團，其中R”係選自以下之群：氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜脂環族(經由環碳鍵結)，每一者係如本文所定義。
「醛」基團係指R”係氫之羰基。
「硫代羰基」係指-C(=S)-R”基團，其中R”係如本文所定義。
「酮」基團係指-CC(=O)C-基團，其中在C=O之任一側或兩側之碳可係烷基、環烷基、芳基或雜芳基或雜脂環族基團之碳。
「三鹵代甲烷羰基」係指Z3CC(=O)-基團且該Z係鹵素。
「C-羧基」係指-C(=O)O-R”基團，其中R”係如本文所定義。
「O-羧基」係指R”C(-O)O-基團，其中R”係如本文所定義。
「羧酸」基團係指R”係氫之C-羧基。
「三鹵代甲基」係指-CZ3基團，其中Z係如本文所定義之鹵素基團。
「三鹵代甲磺醯基」係指Z3CS(=O)2-基團，且Z係如上所定義。
「三鹵代甲磺醯胺基」係指Z3CS(=O)2NRx-基團，其中Z係如上所定義且Rx係H或(C1-6)烷基。
「亞磺醯基」係指-S(=O)-R”基團，其中R”係(C1-6)烷基。
「磺醯基」係指-S(=O)2R”基團，其中R”係(C1-6)烷基。
「S-磺醯胺基」係指-S(=O)2NRXRY，其中RX及RY獨立地係H或(C1-6)烷基。
「N-磺醯胺基」係指R”S(=O)2NRX-基團，其中Rx係H或(C1-6)烷基。
「O-胺甲醯基」係指-OC(=O)NRxRy基團，其中RX及RY獨立地係H或(C1-6)烷基。
「N-胺甲醯基」係指RxOC(=O)NRy基團，其中Rx及Ry獨立地係H或(C1-6)烷基。
「O-硫胺甲醯基」係指-OC(=S)NRxRy基團，其中Rx及Ry獨立地係H或(C1-6)烷基。
「N-硫胺甲醯基」係指RxOC(=S)NRy-基團，其中Rx及Ry獨立地係H或(C1-6)烷基。
「胺基」係指-NH2基團。
「C-醯胺基」係指-OC(=O)NRxRy基團，其中Rx及Ry獨立地係H或(C1-6)烷基。
「C-硫醯胺基」係指-C(=S)NRxRy基團，其中Rx及Ry獨立地係H或(C1-6)烷基。
「N-醯胺基」係指RxC(=O)NRy-基團，其中Rx及Ry獨立地係H或(C1-6)烷基。
「脲基」係指-NRxC(=O)NRyRy2基團，其中Rx、Ry及Ry2獨立地係H或(C1-6)烷基。
「胍基」係指-RxNC(=N)NRyRy2基團，其中Rx、Ry及Ry2獨立地係H或(C1-6)烷基。
「脒基」係指RxRyNC(=N)-基團，其中Rx及Ry獨立地係H或(C1-6)烷基。
「氰基」係指-CN基團。
「矽基」係指-Si(R”)3，其中R”係(C1-6)烷基或苯基。
「膦醯基」係指P(=O)(ORx)2，其中Rx係(C1-6)烷基。
「肼基」係指-NRxNRyRy2基團，其中Rx、Ry及Ry2獨立地係H或(C1-6)烷基。
「4、5或6員環環狀N-內醯胺」基團係指
任兩個毗鄰R基團可組合以形成與初始具有彼等R基團之環稠合之另一芳基、環烷基、雜芳基或雜環。
業內已知雜芳基系統中之氮原子可「參與雜芳基環雙鍵」，且此係指在包含五員環雜芳基之兩個互變異構結構中形成雙鍵。此指示氮是否可如業內化學家所瞭解經取代。本發明及本發明之申請專利範圍 係基於化學鍵結之已知一般原理。應理解，申請專利範圍不涵蓋基於文獻已知不穩定或不能存在之結構。
本文所揭示化合物之醫藥上可接受之鹽及前藥係在本發明之範圍內。本文及申請專利範圍中所用之術語「醫藥上可接受之鹽」意欲包括無毒鹼加成鹽。適宜鹽包括衍生自有機酸及無機酸之彼等，例如(但不限於)鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亞磺酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸及諸如此類。本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」亦意欲包括酸性基團(例如羧酸根)與諸如銨、鹼金屬鹽(尤其鈉或鉀)、鹼土金屬鹽(尤其鈣或鎂)等抗衡離子之鹽，及與適宜有機鹼(例如低碳數烷基胺(甲胺、乙胺、環己胺及諸如此類)或經取代低碳數烷基胺(例如經羥基取代之烷基胺，例如二乙醇胺、三乙醇胺或三(羥基甲基)-胺基甲烷)或與諸如六氫吡啶或嗎啉等鹼之鹽。
如上所述，本發明化合物亦包括「前藥」。本文所用術語「前藥」涵蓋術語「前藥酯」及術語「前藥醚」二者。
術語「C-19」及「C-3」係指按照IUPAC規則編號之三萜核心之某些位置(下文針對說明性三萜：樺腦繪示之位置)：
如上文所述，本發明係關於化合物，包括其醫藥上可接受之鹽，其係選自以下之群：式I化合物 式II化合物 其中X係選自以下之群：苯基、雜芳基環、C4-8環烷基、C4-8環烯基、C4-9螺環烷基、C4-9螺環烯基、C4-8氧雜環烷基、C4-8二氧雜環烷基、C6-8氧雜環烯基、C6-8二氧雜環烯基、C6環二烯基、C6氧雜環二烯基、C6-9氧雜螺環烷基及C6-9氧雜螺環烯基環；且進一步其中X經A取代，其中A係至少一個選自以下之群之成員：-H、-鹵基、-羥基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-Q1、-經烷基取代之C1-6烷基-Q1、-CN、-CF2Q1、-NR2R2、-COOR2及-CONR2R2；其中Q1係選自以下之群：芳基、雜芳基、經取代雜芳基、-OR2、-COOR3、-NR2R2、-SO2R7、-CONHSO2R3及-CONHSO2NR2R2；Y係選自以下之群：-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3-6環烷基-COOR2、-C2-6烯基-COOR2、-C2-6炔基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-經烷基取代之C1-6烷基、-COOR2、CF2-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑及-CONHOH，其中n=1至6；R1係選自以下之群： W不存在或係-CH2或-CO；Z係選自以下之群：-NR28R29、-OR30、-COOR2、-CONR18R19、F、Cl、Br及I；U係選自以下之群：-NR28R29、-OR30、-COOR2、-CONR18R19、F、Cl、Br、I、芳基及雜芳基；R2係選自以下之群：-H、苄基、-C1-6烷基、-經烷基取代之C1-6烷基及-經芳基取代之C1-6烷基；R3係苄基、-C1-6烷基或-經烷基取代之C1-6烷基；R4係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(OR3)2-C3-6環烷基、-C1-6經取代烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C1-6烷基-Q2、-C1-6烷基-C3-6環烷基-Q2、芳基、雜芳基、經取代雜芳基、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、-SO2NR2R2、 其中Q2係選自以下之群：雜芳基、經取代雜芳基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11及-SO2R7；R5係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6經烷基取代之烷基、-C1-6烷基-NR8R9、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及-SO2NR2R2； 條件係當W係CO時，R4或R5不能係COR6或COCOR6；另一條件係R4或R5中僅一者可選自-COR6、-COCOR6、-SO2R7及-SO2NR2R2之群；或當W不存在或係CH2時，則R4及R5可連同毗鄰N一起形成 R6係選自以下之群：-C1-6烷基、-C1-6烷基-經取代烷基、-C3-6環烷基、-C3-6經取代環烷基-Q3、-C1-6烷基-Q3、-C1-6烷基-經取代烷基-Q3、-C3-6環烷基-Q3、芳基-Q3、-NR13R14及-OR15；其中Q3係選自以下之群：芳基、雜芳基、經取代雜芳基、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3及-CONHSO2NR2R2；R7係選自以下之群：-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基、-C3-6環烷基、-CF3、芳基及雜芳基；R8及R9獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基、芳基、雜芳基、經取代芳基、經取代雜芳基、-C1-6烷基-Q2及-COOR3；R8亦可係-COOR3；R8及R9亦可獨立地選自以下之群： 或R8及R9連同毗鄰N一起形成選自以下之群之環： V係選自-CR24R25、-SO2、-O及-NR12之群；M係選自以下之群：-CHR24R25、-NR26R27、-SO2R7、-SO2NR3R3及-OH；R10及R11獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基及-C3-6環烷基，或R10及R11連同毗鄰N一起形成環，例如 R12係選自以下之群：-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH；-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基、-C3-6環烷基、-COR7、-COONR18R19、-SOR7及-SONR20R21；R13及R14獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、- C1-6經取代烷基、-C1-6烷基-Q4、-C1-6烷基-C3-6環烷基-Q4、C1-6經取代烷基-Q4及 或R13及R14連同毗鄰N一起形成選自以下之群之環： R15係選自以下之群：-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6經取代烷基、-C1-6烷基-Q4、-C1-6烷基-C3-6環烷基-Q4及-C1-6經取代烷基-Q4；Q4係選自以下之群：雜芳基、經取代雜芳基、-NR2R2、-CONR2R2、-COOR2、-OR2及-SO2R3；R16係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-NR2R2及-COOR3；R17係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-COOR3及芳基；R18及R19獨立地選自以下之群：H、-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基及-C1-6環烷基；R18亦可係-COOR3；或R18及R19連同毗鄰N一起形成選自以下之群之環： R20及R21獨立地來自以下之群：H、-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基、-C1-6烷基-Q5、-C1-6環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基及經取 代雜芳基，Q5係選自鹵素及SO2R3之群；R24及R25獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-經烷基取代之C1-6烷基、-SO2R3、-SO2NR2R2或-OH、-NR2R2、-NR2SO2R3、-NR2COR3及-NR2CONR2R2；條件係R24及R25中僅一者可選自以下之群：-OH、-NR2R2、-NR2SO2R3、-NR2COR3及-NR2CONR2R2；R26及R27獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-經烷基取代之C1-6烷基、-C1-3烷基芳基、C1-3烷基雜芳基、-CO2R2及-SO2R7；條件係R26及R27中僅一者可選自-CO2R2或-SO2R7之群；R28及R29獨立地選自以下之群：H、-C1-6烷基、-經烷基取代之C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷基-Q6、-COC1-6烷基-Q6、-COOR3；-COCF3；R28亦可選自-COOR3及-CONR18R19；或R28及R29連同毗鄰N一起形成選自以下之群之環： R30係選自以下之群：H、-C1-6烷基、-經烷基取代之C1-6烷基、-C3-6環烷基及-C1-6烷基-Q6；其中Q6係選自以下之群：H、-OR2、-COOR2、-COCOOR2及- NR31R32；R31及R32獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基、-C1-6經取代烷基-OR2及-COR3，或R31及R32連同毗鄰N一起形成選自以下之群之環： 及；及 R33係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基及-C1-6經取代烷基-Q7，其中Q7係選自-COOR2及-COONR2R2之群。
具體而言，X係苯基之式I及II之化合物較佳。
亦較佳者係A係-H或鹵基、尤其-F之化合物。
其他較佳者係Y係-COOR2之化合物。R2係-H者亦較佳。
亦較佳者係選自以下之群之化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)：
根據上文闡述之所有各實施例，本發明化合物可經口、非經腸(包括皮下注射、靜脈內、肌內、經胸骨內注射或輸注技術)、藉由吸 入噴霧或經直腸及藉由其他方式以含有對熟習此項技術者而言可用之無毒醫藥上可接受之載劑、賦形劑及稀釋劑之劑量單位調配物投與。亦可包括一或多種佐劑。
因此，本發明進一步提供用於治療諸如HIV感染及AIDS等病毒感染之治療方法及醫藥組合物。該治療包括向需要該治療之患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物含有抗病毒有效量之一或多種式I及式II之化合物以及一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。本文所用術語「抗病毒有效量」意指組合物及方法之每一活性組份之總量足以顯示有意義之患者益處，即以抑制HIV感染為特徵之抑制、減輕或治癒急性病況。當向個體施加單獨投與之活性成份時，該術語係指此單獨活性成份。當組合施加時，術語係指產生治療效果之活性成份之組合量，不論係組合、連續或同時投與。本文及申請專利範圍中所用之術語「治療(treat、treating、treatment)」意指預防、減輕或治癒與HIV感染相相關之疾病。
本發明之醫藥組合物可呈經口投與之懸浮液或錠劑以及鼻噴霧、無菌可注射製劑(例如作為無菌可注射水性或油性懸浮液或栓劑)之形式。醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑可用於醫藥組合物，且係醫藥製劑技術中所用之彼等。
當作為懸浮液經口投與時，根據醫藥調配技術中通常已知之技術製備該等組合物，且該等組合物可含有用於使體積增大之微晶纖維素、作為懸浮劑之海藻酸或海藻酸鈉、作為黏度增強劑之甲基纖維素及業內已知之甜味劑/矯味劑。就即刻釋放錠劑而言，該等組合物可含有微晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及乳糖及/或業內已知之其他賦形劑、黏合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑。
可根據已知技術使用適宜無毒、非經腸可接受之稀釋劑或溶劑(例如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)或等滲 氯化鈉溶液)或適宜分散或潤濕及懸浮劑(例如，包括合成甘油單酯或甘油二酯之無菌、溫和、不揮發油及包括油酸之脂肪酸)調配可注射溶液或懸浮液。
本文所述之化合物可以約1mg/kg體重至100mg/kg體重之劑量範圍以分開劑量通常經延長時期(例如數天、數週、數月或甚至數年)經口投與人類。一較佳劑量範圍係約1mg/kg體重至10mg/kg體重，其呈分開劑量經口投與。另一較佳劑量範圍係約1mg/kg體重至20mg/kg體重，其呈分開劑量。然而，應瞭解，對於任一特定患者，特定劑量量及給藥頻率可能會不同且應端視各種因素而定，包括所用特定化合物之活性、彼化合物之代謝穩定性及作用時間長度、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與模式及時間、排泄速率、藥物組合、具體病況之嚴重程度及接受治療之主體。
本文亦涵蓋本文所述之式I及II之化合物以及一或多種可用於治療AIDS之其他試劑之組合。例如，無論在暴露前及/或暴露後之時期，本發明化合物可有效地與有效量之AIDS抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染劑或疫苗組合投與，例如以下非限制性表中之彼等：抗病毒劑
此外，本文所述之本發明化合物可與HIV進入抑制劑組合使用。該等HIV進入抑制劑之實例論述於DRUGS OF THE FUTURE 1999,24(12)，第1355頁至第1362頁；CELL，第9卷，第243頁至第246頁， 1999年10月29日；及DRUG DISCOVERY TODAY，第5卷，第5冊，2000年5月，第183頁至第194頁及Inhibitors of the entry of HIV into host cells,Meanwell,Nicholas A.；Kadow,John F.Current Opinion in Drug Discovery & Development(2003),6(4),451-461。特定而言，該等化合物可與附著抑制劑(attachment inhibitor)、融合抑制劑及針對CCR5或CXCR4共受體之趨化因子受體拮抗劑組合使用。HIV附著抑制劑亦闡述於US 7,354,924及US 2005/0209246中。
應瞭解，本申請案之化合物與AIDS抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染劑、HIV進入抑制劑或疫苗之組合之範圍並不限於上表中之列示，而是原則上包括與任一可用於治療AIDS之醫藥組合物之任何組合。
較佳組合係用本發明化合物及HIV蛋白酶抑制劑及/或非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑同時或交替治療。組合中之可選第四組份係HIV逆轉錄酶之核苷抑制劑，例如AZT、3TC、ddC或ddI。較佳HIV蛋白酶抑制劑係瑞塔滋®(活性成份阿紮那韋)。通常每天一次投與300mg至600mg之劑量。此可與低劑量之利托那韋(50mg至500mg)共同投與。另一較佳HIV蛋白酶抑制劑係快利佳®。另一可用HIV蛋白酶抑制劑係茚地那韋，其係N-(2(R)-羥基-1-(S)-二氫茚基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N’-(第三丁基甲醯胺基)-六氫吡嗪基))-戊醯胺乙醇合物之硫酸鹽且係根據U.S.5,413,999合成。茚地那韋通常以800mg之劑量一天3次投與。其他較佳蛋白酶抑制劑係奈非那韋及利托那韋。另一較佳HIV蛋白酶抑制劑係沙奎那韋，其以600mg或1200mg之劑量每日三次(tid)投與。較佳非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑包括依法韋侖。該等組合對於限制HIV感染之散佈及程度可具有意想不到的效應。較佳組合包括具有以下之彼等：(1)茚地那韋與依法韋侖，且視情況與AZT及/或3TC及/或ddI及/或ddC；(2)茚地那韋， 及AZT及/或ddI及/或ddC及/或3TC中之任一者，具體而言，茚地那韋及AZT及3TC；(3)司他夫定及3TC及/或齊多夫定；(4)替諾福韋酯富馬酸鹽及恩曲他濱。
在該等組合中，本發明化合物與其他活性劑可單獨投與或結合投與。另外，一個要素可在其他藥劑投與之前、同時或之後投與。
縮寫：NBS=N-溴琥珀醯亞胺
TBDMS=第三丁基二甲基矽烷
PTFE=聚四氟乙烯
NMO=4-甲基嗎啉-N-氧化物
THF=四氫呋喃
TLC=薄層層析
DCM=二氯甲烷
DCE=二氯乙烷
TFA=三氟乙酸
LCMS=液相層析質譜
Prep=製備型
HPLC=高效液相層析
DAST=(二乙基胺基)三氟化硫
TEA=三乙胺
DIPEA=N,N-二異丙基乙胺
HATU=[O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸 鹽]；DMAP=二甲基胺基吡啶
TMS=三甲基矽基
NMR=核磁共振
DPPA=二苯基磷醯基疊氮化物
AIBN=偶氮二異丁腈
TBAF=四丁基氟化銨
DMF=二甲基甲醯胺
TBTU=O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N，,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽
min=分鐘
h=小時
sat.=飽和
TEA=三乙胺
EtOAc=乙酸乙酯
TFA=三氟乙酸
PCC=氯鉻酸吡啶鎓鹽
TLC=薄層層析
Tf2NPh=(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺
二噁烷=1,4-二噁烷
PG=保護基團
atm=氣氛
mol=莫耳
mmol=毫莫耳
mg=毫克
μg=微克
μl=微升
μm=微米
mm=毫米
實例
以下實例說明如上文所概述之式I及II之化合物之典型合成，。 該等實例僅為說明性且並非意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者可容易地獲得試劑及起始材料。
化學 所選實例之典型程序及表徵：
除非另有說明，否則溶劑及試劑係如自商業來源所獲得直接使用，且在氮氣氛下實施反應。在矽膠60(0.040-0.063粒徑；EM Science供應)上實施急驟層析。於Bruker DRX-500f上於500MHz下記錄1H NMR光譜(或於Bruker AV 400MHz、Bruker DPX-300B或Varian Gemini 300上於300MHz下，如上所述)。化學位移係相對於δTMS=0之δ標度以ppm報告。對以下溶劑中之殘餘質子使用以下內部參考：CDCl3(δH 7.26)、CD3OD(δH 3.30)、乙酸-d4(乙酸d 4 )(δH 11.6,2.07)、DMSO混合物或DMSO-D6_CDCl3((H 2.50及8.25)(比率75%：25%)及DMSO-D6(δH 2.50)。採用標準首字母縮寫詞來闡述多重性模式：s(單峰)、br.s(寬單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、b(寬峰)、app(表觀)。偶合常數(J)係以赫茲(Hertz)表示。所有液相層析(LC)數據均係在Shimadzu LC-10AS液相層析儀上使用SPD-10AV UV-Vis檢測器記錄，且質譜(MS)數據係使用用於LC之Micromass Platform以電噴霧模式測定。
LC/MS方法：
方法1
開始% B=0，最終% B=100，經2分鐘梯度，在100% B下保持
流速=4mL/min
波長=220nm
溶劑A=95%水、5%甲醇、10mM乙酸銨
溶劑B=5%水、95%甲醇、10mM乙酸銨
管柱=Xbridge C18 5μm 4.6×50mm
方法2
開始% B=0，最終% B=100，經2分鐘梯度，在100% B下保持
流速=4mL/min
波長=220nm
溶劑A=95%水、5%甲醇、10mM乙酸銨
溶劑B=5%水、95%甲醇、10mM乙酸銨
管柱=Phenomenex Luna C18,5μm,3.0×50mm
方法3
開始% B=0，最終% B=100，經2分鐘梯度，在100% B下保持
流速=1mL/min
波長=220nm
溶劑A=95%水、5%乙腈、10mM乙酸銨
溶劑B=5%水、95%乙腈、10mM乙酸銨
管柱=Phenomenex Luna C18,3μm,2.0×30mm
方法4
開始% B=0，最終% B=100，經2分鐘梯度，在100% B下保持
流速=1mL/min
波長=220nm
溶劑A=95%水、5%甲醇、10mM乙酸銨
溶劑B=5%水、95%甲醇、10mM乙酸銨
管柱=Phenomenex Luna C18,3μm,2.0×30mm
方法5
開始% B=0，最終% B=100，經2分鐘梯度，在100% B下保持
流速=1mL/min
波長=220nm
溶劑A=90%水、10%甲醇、0.1% TFA
溶劑B=10%水、90%甲醇、0.1% TFA
管柱=Phenomenex Luna C18,3μm,2.0×30mm
方法6
開始% B=0，最終% B=100，經2分鐘梯度，在100% B下保持
流速=1mL/min
波長=220nm
溶劑A=90%水、10%乙腈、0.1% TFA
溶劑B=10%乙腈、90%水、0.1% TFA
管柱=Phenomenex Luna C18,3μm,2.0×30mm
製備型HPLC方法：
製備型HPLC方法1
開始% B=25，最終% B=100，經10分鐘梯度，在100% B下保持
流速=25mL/min
溶劑A=5% MeOH-95% H2O-10mM乙酸銨
溶劑B=95% MeOH-5% H2O-10mM乙酸銨
管柱=XBridge Phenyl 19×100mm S5
製備型HPLC方法2
開始% B=0，最終% B=100，經20分鐘梯度，在100% B下保持4分鐘
流速=50mL/min
溶劑A=90%水、10%乙腈、0.1% TFA
溶劑B=10%水、90%乙腈、0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire C18,5μm,30×150mm
製備型HPLC方法3
開始% B=0，最終% B=100，經15分鐘梯度，在100% B下保持 4分鐘
流速=50mL/min
溶劑A=90%水、10%乙腈、0.1% TFA
溶劑B=10%水、90%乙腈、0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire C18,5μm,30×150mm
製備型HPLC方法4
開始% B=15，最終% B=100，經20分鐘梯度，在100% B下保持4分鐘
流速=50mL/min
溶劑A=90%水、10%乙腈、0.1% TFA
溶劑B=10%水、90%乙腈、0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire C18,5μm,30×150mm
製備型HPLC方法5
開始% B=15，最終% B=100，經10分鐘梯度，在100% B下保持4分鐘
流速=50mL/min
溶劑A=90%水、10%乙腈、0.1% TFA
溶劑B=10%水、90%乙腈、0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire C18,5μm,30×150mm
製備型HPLC方法6
開始% B=15，最終% B=100，經30分鐘梯度，在100% B下保持4分鐘
流速=50mL/min
溶劑A=90%水、10%乙腈、0.1% TFA
溶劑B=10%水、90%乙腈、0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire C18,5μm,30×150mm
製備型HPLC方法7
開始% B=15，最終% B=100，經20分鐘梯度，在100% B下保持4分鐘
流速=50mL/min
溶劑A=95%水、5%乙腈、10mM乙酸銨
溶劑B=5%水、95%乙腈、10mM乙酸銨
管柱=Waters Sunfire C18,5μm,30×150mm
製備型HPLC方法8
開始% B=15，最終% B=100，經30分鐘梯度，在100% B下保持15分鐘
流速=50mL/min
溶劑A=90%水、10%乙腈、0.1% TFA
溶劑B=10%水、90%乙腈、0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire C18,5μm,30×150mm
製備型HPLC方法9
開始% B=25，最終% B=100，經10分鐘梯度，在100% B下保持
溶劑A=5% MeOH-95% H2O-10mM乙酸銨
流速=25mL/min
溶劑B=95% MeOH-5% H2O-10mM乙酸銨
管柱=Waters-Sunfire OBD 19×100mm S5
製備型HPLC方法10
開始% B=20，最終% B=100，經20分鐘梯度，在100% B下保持5分鐘
流速=50mL/min
溶劑A=90%水、10%乙腈、0.1% TFA
溶劑B=10%水、90%乙腈、0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire C18,5μm,30×150mm
製備型HPLC方法11
開始% B=20，最終% B=100，經30分鐘梯度，在100% B下保持4分鐘
流速=50mL/min
溶劑A=90%水、10%乙腈、0.1% TFA
溶劑B=10%水、90%乙腈、0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire C18,5μm,30×150mm
製備型HPLC方法12
開始% B=0，最終% B=100，經20分鐘梯度，在100% B下保持4分鐘
流速=50mL/min
溶劑A=95%水、5%乙腈、10mM乙酸銨
溶劑B=5%水、95%乙腈、10mM乙酸銨
管柱=Waters Sunfire C18,5μm,30×150mm
製備型HPLC方法13
開始% B=0，最終% B=100，經15分鐘梯度，在100% B下保持4分鐘
流速=50mL/min
溶劑A=95%水、5%乙腈、10mM乙酸銨
溶劑B=5%水、95%乙腈、10mM乙酸銨
管柱=Waters Sunfire C18,5μm,30×150mm
製備型HPLC方法14
開始% B=0，最終% B=100，經10分鐘梯度，在100% B下保持4分鐘
流速=50mL/min
溶劑A=90%水、10%乙腈、0.1% TFA
溶劑B=10%水、90%乙腈、0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire C18,5μm,30×150mm
製備型HPLC方法15
開始% B=0，最終% B=100，經20分鐘梯度，在100% B下保持4分鐘
流速=50mL/min
溶劑A=90%水、10%乙腈、0.1% TFA
溶劑B=10%水、90%乙腈、0.1% TFA
管柱=Waters XBridge Phenyl,5μm,30×100mm
製備型HPLC方法16
開始% B=0，最終% B=100，經30分鐘梯度，在100% B下保持4分鐘
流速=50mL/min
溶劑A=90%水、10%乙腈、0.1% TFA
溶劑B=10%水、90%乙腈、0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire C18,5μm,30×150mm
製備型HPLC方法17
開始% B=0，最終% B=100，經30分鐘梯度，在100% B下保持4分鐘
流速=50mL/min
溶劑A=95%水、5% MeOH、10mM碳酸氫銨
溶劑B=5%水、95% MeOH、10mM碳酸氫銨
管柱=Waters Sunfire C18,5μm,30×150mm
製備型HPLC方法18
開始% B=20，最終% B=60，經10分鐘梯度，在100% B下保持5min
流速=20mL/min
溶劑A=水-20mM乙酸銨
溶劑B=95%乙腈-5% H2O-20mM乙酸銨
管柱=XBridge Phenyl C18 19×200mm S5
製備型HPLC方法19
開始% B=0，最終% B=100，經40分鐘梯度，在100% B下保持4分鐘
流速=50mL/min
溶劑A=90%水、10%乙腈、0.1% TFA
溶劑B=10%水、90%乙腈、0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire C18,5μm,30×150mm
製備型HPLC方法20
開始% B=30，最終% B=100，經15分鐘梯度，在100% B下保持
流速=25mL/min
溶劑A=5% MeOH-95% H2O-10mM乙酸銨
溶劑B=95% MeOH-5% H2O-10mM乙酸銨
管柱=XBridge Phenyl 19×100mm S5
製備型HPLC方法21
開始% B=15，最終% B=90，經20分鐘梯度，在100% B下保持
流速=40mL/min
溶劑A=90%水-10%乙腈、0.1% TFA
溶劑B=10%水-90%乙腈、0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire C18,5μM,30×100mm
製備型HPLC方法22
開始% B=25，最終% B=90，經15分鐘梯度，在100% B下保持
流速=40mL/min
溶劑A=90%水-10%乙腈、0.1% TFA
溶劑B=10%水-90%乙腈、0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire C18,5μM,30×100mm
製備型HPLC方法23
開始% B=30，最終% B=100，經20分鐘梯度，在100% B下保持10分鐘
流速=50mL/min
溶劑A=90%水、10%乙腈、0.1% TFA
溶劑B=10%水、90%乙腈、0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire C18,5μm,30×100mm
製備型HPLC方法24
開始% B=30，最終% B=100，經12分鐘梯度，在100% B下保持8分鐘
流速=50mL/min
溶劑A=90%水、10%乙腈、0.1% TFA
溶劑B=10%水、90%乙腈、0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire C18,5μm,30×100mm
製備型HPLC方法25
開始% B=20，最終% B=100，經15分鐘梯度，在100% B下保持5分鐘
流速=50mL/min
溶劑A=90%水、10%乙腈、0.1% TFA
溶劑B=10%水、90%乙腈、0.1% TFA
管柱=Waters XBridge Phenyl,5μm,30×100mm
製備型HPLC方法26
開始% B=20，最終% B=100，經10分鐘梯度，在100% B下保持15分鐘
流速=50mL/min
溶劑A=90%水、10%乙腈、0.1% TFA
溶劑B=10%水、90%乙腈、0.1% TFA
管柱=Waters XBridge Phenyl,5μm,30×100mm
關鍵中間體之製備：中間體1至4可如以下反應圖中所顯示製備：
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羥基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯之製備
向樺腦酸(12g,26.3mmol)及碳酸鉀(7.26g,52.6mmol)於DMF(150mL)中之懸浮液中添加苄基溴(3.28mL,27.6mmol)。將混合物加熱至60℃，保持3.5h，且然後將其冷卻至室溫。在冷卻後開始沈澱出固體。用水(200mL)稀釋混合物並藉由過濾來收集所形成固體，得到呈白色固體形式之標題化合物(13.92g,25.5mmol，產率97%)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.39-7.28(m,5 H),5.16-5.06(m,2 H),4.71(d,J=1.83Hz,1 H),4.59(s,1 H),3.17(ddd,J=11.44,5.65,5.49Hz,1 H),3.01(td,J=10.99,4.88Hz,1 H),2.27(ddd,J=12.36,3.20,3.05Hz,1 H),2.21-2.13(m,1 H),1.93-1.81(m,2 H),1.67(s,3 H),0.95(s,3 H),0.93(s,3 H),1.71-0.82(m,20 H),0.79(s,3 H),0.75(s,3 H),0.74(s,3 H)。
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯之製備
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羥基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(7.1g,12.98mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加PCC(4.20g,19.48mmol)。攪拌5分鐘後，混合物變成深緋紅色。將混合 物進一步攪拌5.5h。藉助矽藻土/矽膠墊過濾混合物，用二氯甲烷且然後用乙酸乙酯：己烷之1：1混合物洗滌該墊。在減壓下濃縮濾液，得到呈白色泡沫狀物形式之標題化合物(6.92g,12.7mmol，產率98%)。 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.38-7.28(m,5 H),5.17-5.06(m,2 H),4.72(d,J=1.83Hz,1 H),4.59(s,1 H),3.01(td,J=10.99,4.88Hz,1 H),2.51-2.43(m,1 H),2.42-2.34(m,1 H),2.28(dt,J=12.59,3.17Hz,1 H),2.21(td,J=12.28,3.51Hz,1 H),1.94-1.82(m,3 H),1.67(s,3 H),1.05(s,3 H),1.01(s,3 H),1.73-0.95(m,17 H),0.94(s,3 H),0.89(s,3 H),0.78(s,3 H)。
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺醯氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯之製備.中間體1
將(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(29.0g,53.2mmol)於THF(200mL)中之溶液冷卻至-78℃。向該溶液中添加KHMDS(0.5M於甲苯中)(213mL,106mmol)。將該黃色溶液在-78℃下攪拌25分鐘並經由插管添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺醯基甲磺醯胺(20.92g,58.6mmol)於THF(70mL)及甲苯(30mL)中之溶液。將該溶液在-78℃下攪拌3h。然後，添加額外1.0g 1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺醯基甲磺醯胺並在-78℃下攪拌混合物。攪拌1h後，用水(300mL)淬滅混合物並用乙酸乙酯(3×200mL)萃 取混合物。用MgSO4乾燥合併之有機層。藉由過濾去除乾燥劑，並在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體形式之標題化合物(40.0g,59.1mmol)。藉助矽膠TLC(存於己烷中之5% EtOAc)並使用Hanessian染色可視化，產物Rf=0.57。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.29-7.41(m,5 H),5.54(dd,J=6.71,1.53Hz,1 H),5.13-5.18(m,1 H),5.05-5.12(m,1 H),4.72(d,J=1.53Hz,1 H),4.59(s,1 H),3.02(td,J=10.99,4.58Hz,1 H),2.25-2.31(m,1 H),2.22(td,J=12.21,3.36Hz,1 H),2.14(dd,J=17.09,6.71Hz,1 H),1.81-1.96(m,2 H),1.67(s,3 H),1.10(s,3 H),1.00(s,3 H),0.94(s,3 H),0.91-1.77(m,17 H),0.88(s,3 H),0.77(s,3 H)。
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯之製備.
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺醯氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(6.21g,9.18mmol)於二噁烷(25mL)中之溶液中添加2-丙醇(25mL)及水(15mL)，隨後添加一水碳酸鈉(3.42g,27.5mmol)、4-甲氧基羰基苯基酸(2.478g,13.77mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(0.318g,0.275mmol)。將燒瓶附接至回流冷凝器，用N2沖洗並 加熱至回流，過夜。然後將混合物冷卻至室溫並用水(75mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×75mL)萃取混合物並用鹽水(75mL)洗滌。用MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物吸收至矽膠中並藉由矽膠急驟層析使用存於己烷中之0-20%乙酸乙酯梯度純化。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀物形式之標題化合物(4.16g,6.28mmol，產率68.4%)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.92(d,J=8.24Hz,2 H),7.40-7.29(m,5 H),7.19(d,J=8.24Hz,2 H),5.28(dd,J=6.10,1.83Hz,1 H),5.19-5.07(m,2 H),4.73(d,J=1.83Hz,1 H),4.60(s,1 H),3.90(s,3 H),3.04(td,J=10.91,4.73Hz,1 H),2.20-2.32(m,2 H),2.09(dd,J=17.24,6.26Hz,1 H),1.95-1.82(m,2 H),1.69(s,3 H),0.97(s,3 H),0.95(s,3 H),0.92(s,3 H),0.91(s,3 H),1.75-0.87(m,17 H),0.82(s,3 H)。
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸第三丁基二甲基矽基酯之製備.中間體2
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(3.82g,5.76mmol)於二氯乙烷(100mL)中之溶液 中添加三乙胺(1.285mL,9.22mmol)、第三丁基二甲基矽烷(1.912mL,11.52mmol)及乙酸鈀(II)(0.647g,2.88mmol)。用N2沖洗混合物並加熱至60℃。2h後，將反應冷卻至室溫，藉助矽藻土/矽膠墊過濾以去除固體，用存於己烷中之25% EtOAc洗滌該等固體。在減壓下濃縮濾液並用乙酸(25mL)、THF(10mL)及水(3mL)處理。攪拌1h後，藉由過濾來收集所形成固體並用水洗滌，得到呈白色固體形式之標題化合物(3.62g,5.27mmol，產率91%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.94(d,J=8.28Hz,2 H),7.21(d,J=8.28Hz,2 H),5.30(dd,J=6.15,1.63Hz,1 H),4.75(d,J=1.76Hz,1 H),4.62(s,1 H),3.92(s,4 H),3.08(td,J=10.92,4.27Hz,1 H),2.35-2.22(m,2 H),2.17-2.06(m,1 H),2.02-1.84(m,2 H),1.71(s,3 H),1.01(s,6 H),0.99(br.s.,3 H),0.98(s,9 H),0.94(s,6 H),1.78-0.90(m,16 H),0.32-0.28(m,6 H)。
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸之製備.
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊 [a]-3a-甲酸第三丁基二甲基矽基酯(3.12g,4.54mmol)於二噁烷(25mL)中之溶液中添加TBAF(75重量%於水中)(2.375g,6.81mmol)並在室溫下將混合物攪拌4h。用1N HCl(25mL)及水(5mL)稀釋反應混合物並用二氯甲烷(3×100mL)萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下部分地濃縮至約10mL體積。向該經部分地濃縮之混合物中添加1N HCl(50mL)。藉由過濾來收集所形成固體並用水洗滌，得到呈白色固體形式之標題化合物(2.58g,4.50mmol，產率99%)。LCMS：m/e 571.47(M-H)-,3.60min(方法2)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 9.80(br.s.,1 H),7.92(d,J=8.24Hz,2 H),7.18(d,J=8.24Hz,2 H),5.32-5.26(m,1 H),4.75(s,1 H),4.62(br.s.,1 H),3.90(s,3 H),3.07-2.99(m,1 H),2.33-2.21(m,2 H),2.10(dd,J=17.09,6.10Hz,1 H),2.06-1.94(m,2 H),1.70(s,3 H),1.01(br.s.,3 H),1.00(br.s.,3 H),0.98(s,3 H),0.91(s,6 H),1.79-0.89(m,17 H)。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-異氰酸基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊 [a]-3a-甲酸(10g,17.46mmol)於1,4-二噁烷(200mL)中之漿液中添加三乙胺(4.38mL,31.4mmol)，隨後添加二苯基磷醯基疊氮化物(5.82mL,26.2mmol)。將所得白色漿液加熱至100℃。5h後，使反應冷卻至室溫且然後用EtOAc稀釋並用1N NaOH(2×70mL)洗滌。用EtOAc(2×150mL)萃取合併之水層。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並濃縮成漿液(75mL)，將其在冰箱中儲存過夜。過濾漿液並用Et2O洗滌白色固體產物。將液體濾液濃縮成黃色漿液，將其過濾並用Et2O洗滌，得到更多的白色固體產物。合併該兩批白色固體並在真空中乾燥，得到呈白色固體形式之標題化合物(8.6g,15.09mmol，產率86%)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 8.0(2 H,d,J=8.2Hz),7.2(2 H,d,J=8.2Hz),5.3(1 H,d,J=4.6Hz),4.8(1 H,s),4.7(1 H,s),3.9(3 H,s),2.6(1 H,td,J=10.8,5.8Hz),2.1-2.2(2 H,m),1.8-2.0(4 H,m),1.7-1.8(1 H,m),1.7(3 H,s),1.5-1.7(5 H,m),1.4-1.5(5 H,m),1.3-1.4(2 H,m),1.2-1.3(2 H,m),1.1(3 H,s),1.1-1.1(1 H,m),1.0(3 H,s),1.0(3 H,s),1.0(3 H,br.s.),1.0(3 H,br.s.)。13C NMR(氯仿-d)δ ppm 14.2,15.4,16.2,19.2,19.5,20.8,21.0,24.7,27.4,29.0,29.2,33.3,36.0,37.2,39.0,39.0,40.3,41.5,41.8,47.8,49.0,49.2,51.7,52.6,66.8,71.3,110.2,121.3,123.7,127.6,128.2,129.8,146.0,148.4,148.6,166.9。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯之製備.中間體3
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-異氰酸基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(5.47g,9.60mmol)於THF(100mL)中之混濁溶液中添加濃鹽酸(19.83mL,240mmol)。在室溫下將所得均勻混合物攪拌72h，將反應混合物濃縮至乾燥，得到呈白色固體形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯HCl(4.98g,8.58mmol，產率89%)。LCMS：m/e 544.5(M+H)+,3.26min(方法3)。1H NMR(500MHz,1：1 CDCl 3 ：MeOD，MeOD鎖場)δ ppm 7.9(2 H,d,J=8.5Hz),7.3(1 H,t,J=7.8Hz),7.2(2 H,d,J=8.5Hz),7.1(1 H,t,J=7.3Hz),5.3(1 H,d,J=4.6Hz),4.8(1 H,s),4.7(1 H,br.s.),3.9(2 H,s),3.6(2 H,dt,J=15.6,6.6Hz),3.3(1 H,dt,J=3.1,1.6Hz),2.6(1 H,td,J=11.0,6.1Hz),2.1(1 H,dd,J=17.1,6.4Hz),2.0(1 H,d,J=13.4Hz),1.9-2.0(1 H,m),1.8-1.9(2 H,m),1.7-1.7(3 H,m),1.6-1.7(3 H,m),1.5-1.6(3 H,m),1.5-1.5(2 H,m),1.4(1 H,br.s.),1.3-1.4(1 H,m),1.2-1.3(1 H,m),1.1-1.2(2 H,m),1.1-1.1(1 H,m),1.0(3 H,s),1.0(3 H,s),0.9(3 H,s),0.9(3 H,s)。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基-4-硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-異丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯之製備中間體4
將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-1-異丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(600mg,1.10mmol)、4-(2-氯乙基)硫嗎啉1,1-二氧化物(600mg,2.56mmol)(如WO2002045652中所闡述製備)、無水磷酸鉀(3.00g,14.1mmol)及碘化鉀(10mg,0.060mmol)於乙腈(50mL)中之混合物放置於150mL AceGlass可再封壓力容器中。用氮氣覆蓋白色懸浮液。將容器密封並升溫至115至125℃，保持48h。藉助短矽膠床過濾粗製反應物並用乙酸乙酯洗滌。在真空中濃縮濾液並藉由矽膠層析洗脫利用乙酸乙酯及己烷(0-50%)純化，提供呈無色泡沫狀物形式之標題化合物(566mg,73%)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.95(d,J=8.2Hz,2H),7.22(d,J=8.2Hz,2H),5.31(d,J=4.6Hz,1H),4.74(d,J=1.8Hz,1H),4.62(s,1H),3.93(s,3H),3.22-2.99(m,9H),2.79-2.55(m,4H),2.52-2.42(m,1H),2.18-2.09(m,1H),1.99-1.02(m,20H),1.72(s,3H),1.11(s,3H),1.01(s.,3H),1.10(s,3H),0.95(s,3H),0.95(s.,3H)。LCMS：m/e 705.51(M+H)+,3.01min (方法4)。
中間體5係如以下反應圖中所顯示製備：
步驟1：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯之製備
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺醯氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(17.2g,25.4mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中之懸浮液中添加2-丙醇(100mL)、水(40mL)、一水碳酸鈉(9.45g,76mmol)、4-第三丁氧基羰基苯基酸(8.46g,38.1mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(0.881g,0.762mmol)。將具有混合物之燒瓶附接至回流冷凝器，用氮氣沖刷並加熱至回流(油浴溫度90℃)。加熱後，混合物中之固體溶解，且混合物變成緋紅色。加熱3.5h後，將混合物冷卻至室溫。冷卻後形成晶體，藉由過濾將其收集並用水洗滌。將晶體溶解於 DCM及EtOH中並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並通過矽藻土/矽膠塞。在減壓下濃濾液縮，得到呈淺灰色泡沫狀物形式之預期產物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(13.8g,19.57mmol，產率77%)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.87(d,J=8.2Hz,2H),7.40-7.29(m,5H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),5.26(dd,J=6.3,1.7Hz,1H),5.16(d,J=12.2Hz,1H),5.09(d,J=12.2Hz,1H),4.73(d,J=2.1Hz,1H),4.60(s,1H),3.03(td,J=10.9,4.7Hz,1H),2.32-2.20(m,2H),2.08(dd,J=17.1,6.4Hz,1H),1.95-1.82(m,2H),1.68(s,3H),1.58(s,9H),0.97(s,3H),0.95(s,3H),0.90(s,3H),0.90(s,3H),1.76-0.88(m,17H),0.82(s,3H)。
步驟2：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸第三丁基二甲基矽基酯之製備.中間體5
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(13.8g,19.57mmol)於DCE(200mL)中之溶液中添加三乙胺(4.37mL,31.3mmol)、第三丁基二甲基矽烷(6.49mL,39.1mmol)及乙酸鈀(II)(1.099g,4.89mmol)。用氮氣沖刷混合物並加熱至60℃。加熱3.5h後，將混合物冷卻至室溫並藉助矽膠矽藻土墊過濾，用二氯甲烷、隨後存於己烷中之25%乙酸乙酯洗滌該墊。在減壓下濃縮濾液。用200mL水稀釋混合物並用二氯甲烷(3×200mL)萃 取。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀物形式之(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸第三丁基二甲基矽基酯(13.75g,18.86mmol，產率96%)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=7.87(d,J=7.9Hz,2H),7.16(d,J=7.9Hz,2H),5.26(d,J=4.9Hz,1H),4.73(d,J=1.5Hz,1H),4.60(s,1H),3.06(td,J=10.9,4.7Hz,1H),2.31-2.22(m,2H),2.09(dd,J=17.2,6.3Hz,1H),1.98-1.82(m,2H),1.69(s,3H),1.58(s,9H),0.99(s,6H),0.96(br.s.,3H),0.96(s,9H),0.91(s,6H),1.76-0.88(m,17H),0.28(s,6H)。
中間體6係如以下反應圖中所顯示製備：
步驟1. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯之製備.
用N2沖洗(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺醯氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(4.0g,5.91mmol)、3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基酸(1.287g,6.50mmol)、一水碳酸鈉(2.198g,17.73mmol)及Pd(PPh3)4(0.205g,0.177mmol)於1,4-二噁烷(24mL)及水(6mL)中之懸浮液並將混合物加熱至回流。加熱2h後，將混合物冷卻至室溫。然後用水(40 mL)稀釋反應混合物並用二氯甲烷(3×40mL)萃取。用Na2SO4乾燥合併之有機層。藉由過濾去除乾燥劑並在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM中並藉助矽藻土/矽膠墊過濾，用存於己烷中之25% EtOAc溶液洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈深灰色泡沫狀物形式之標題化合物(3.59g,5.27mmol，產率89%)。粗製產物未經額外純化即用於下一步驟。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.80(1 H,t,J=7.8Hz),7.29-7.42(5 H,m),6.96(1 H,d,J=7.9Hz),6.91(1 H,d,J=11.9Hz),5.28-5.33(1 H,m),5.16(1 H,d,J=12.5Hz),5.09(1 H,d,J=12.2Hz),4.73(1 H,s),4.59(1 H,br.s.),3.92(3 H,s),3.03(1 H,td,J=10.8,4.7Hz),2.20-2.33(2 H,m),2.09(1 H,dd,J=17.1,6.4Hz),1.81-1.97(2 H,m),1.68(3 H,s),0.96(3 H,s),0.92(3 H,s),0.92(3 H,s),0.91(3 H,s),0.81(3 H,s),0.79-1.75(17 H,m)。
步驟2. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸之製備.
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(3.59g,5.27mmol)於DCE(25mL)中之溶液中添加TEA(1.176mL,8.44mmol)、第三丁基二甲基矽烷(1.749mL,10.54mmol)及乙酸鈀(II)(0.118g,0.527mmol)。用N2沖洗混合物並加熱至60℃，保持1h。將混合物冷卻至室溫並藉助矽藻土及矽膠塞過濾(用存於己烷中之25% EtOAc洗滌)。在減壓下濃縮濾液。用25mL二噁烷稀釋殘餘物並添加TBAF(75%於水中)(2.76g,7.91mmol)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘，然後用50mL 1N HCl稀釋。藉由過濾來收集所 形成固體並用水洗滌，得到呈白色固體形式之標題化合物(2.95g,4.99mmol，產率95%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.83(1 H,t,J=7.9Hz),6.90-7.00(2 H,m),5.34(1 H,dd,J=6.1,1.6Hz),4.77(1 H,d,J=2.0Hz),4.64(1 H,s),3.94(3 H,s),3.04(1 H,td,J=10.7,4.8Hz),2.24-2.34(2 H,m),2.13(1 H,dd,J=17.3,6.3Hz),1.96-2.06(2 H,m),1.72(3 H,s),1.03(3 H,s),1.02(3 H,s),0.98(3 H,s),0.93-0.96(6 H,m),0.91-1.80(17 H,m)。
步驟3. 2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-異氰酸基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(2.95g,4.99mmol)於甲苯(50mL)及TEA(1.39mL,9.99mmol)中之溶液中添加疊氮磷酸二苯酯(1.614mL,7.49mmol)並將混合物加熱至回流。3h後，在減壓下濃縮反應混合物，將其吸收至矽膠中，並藉由急驟層析使用存於己烷中之0-10% EtOAc梯度純化，得到呈白色固體形式之標題化合物。該物質未經額外純化即用於下一步驟。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.81(1 H,t,J=7.8Hz),6.96(1 H,dd,J=7.9,1.5Hz),6.92(1 H,dd,J=11.9,1.5Hz),5.31(1 H,dd,J=6.3,1.7Hz),4.75(1 H,s),4.64(1 H,s),3.92(3 H,s),2.55(1 H,td,J=10.8,5.8Hz),2.05-2.16(2 H,m),1.76-1.92(4 H,m),1.68(3 H,s),1.09-1.11(3 H,m),0.97(3 H,s),0.96(3 H,s),0.94(3 H,s),0.92(3 H,s),0.88-1.75(16 H,m)。
步驟4. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基- 5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯二鹽酸鹽之製備.中間體6.
向粗製2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-異氰酸基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(2.93g,4.99mmol)於THF(35mL)中之溶液中添加12N HCl(10mL,121mmol)。將混合物攪拌24h後，用水(100mL)稀釋混合物直至沈澱出固體。藉由過濾來收集固體並用水洗滌，提供呈灰白色固體形式之標題化合物(2.75g,4.33mmol，產率87%)，其未經額外純化即用於下一步驟。LCMS：m/e 562(M+H)+,1.96min(方法5)。
用於製備C-30胺(實例1至6)之一般反應圖.
實例1至6係按照以下反應圖自中間體2或5製備：
實例1
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-羧基苯基)- 5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙基胺基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備
步驟1：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-溴丙-1-烯-2-基)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸第三丁基二甲基矽基酯之製備
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸第三丁基二甲基矽基酯(0.315g,0.458mmol)於CCl4(5mL)中之溶液中添加NBS(0.102g,0.573mmol)。在室溫下將混合物攪拌16h，然後藉助矽藻土墊過濾(用DCM洗滌)並在減壓下濃縮濾液。將殘餘物裝載至12g矽膠管柱上並藉由急驟層析使用存於己烷中之0至10%乙酸乙酯梯度純化。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃 縮，得到呈白色泡沫狀物形式之(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-溴丙-1-烯-2-基)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸第三丁基二甲基矽基酯(0.205g,0.268mmol，產率58.4%)。LCMS：m/e 765,767.5(M+H)+,4.78min(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.91(d,J=8.2Hz,2H),7.18(d,J=8.2Hz,2H),5.30-5.25(m,1H),5.13(s,1H),5.04(s,1H),4.01-3.96(m,2H),3.89(s,3H),3.09(td,J=11.2,4.1Hz,1H),2.31-2.24(m,2H),2.17-2.05(m,2H),1.86(dd,J=12.4,7.8Hz,1H),0.96(s,9H),1.80-0.76(m,32H),0.31-0.27(m,6H)。
步驟2：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙基胺基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備.
向含有(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-溴丙-1-烯-2-基)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸第三丁基二甲基矽基酯(26mg,0.034mmol)之燒瓶中添加2-嗎啉基乙胺(0.056mL,0.430mmol)。將所形成漿液溶解於DCE(1mL)中並在室溫下攪拌過夜。在室溫下將混合物攪拌18.5h後，在氮氣流下將其濃縮並藉由製備型HPLC(方法1)純化。合併含有產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀物形式之(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙基胺基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊 [a]-3a-甲酸(17.6mg,0.025mmol，產率74.0%)。LCMS：m/e 701.6(M+H)+,2.37min(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.91(d,J=8.24Hz,2 H),7.17(d,J=8.24Hz,2 H),5.27(d,J=4.58Hz,1 H),5.06(s,1 H),4.97(s,1 H),3.90(s,3 H),3.73(t,J=4.27Hz,3 H),3.40-3.50(m,2 H),2.86-3,00(m,3 H),2.59-2.72(m,2 H),2.53(br.s.,4 H),2.24-2.37(m,2 H),2.05-2.16(m,2 H),1.88-1.96(m,1 H),1.61-1.75(m,2 H),1.03-1.57(m,16 H),1.00(s,3 H),0.97(s,3 H),0.96(s,3 H),0.91(s,6 H)。
步驟3：保護基團去除
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙基胺基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(17.6mg,0.025mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之溶液中添加1N NaOH(0.126mL,0.126mmol)。將混合物加熱至75℃，保持19.5h，然後冷卻至室溫。向混合物中添加5mL 1N HCl並在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC(方法1)來純化殘餘物，得到呈灰白色固體形式之(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙基胺基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(6.4mg,9.32μmol，產率37.1%)。LCMS：m/e 687.5(M+H)+,1.99min(方法1)。1H NMR(500MHz，乙酸d 4 )δ ppm 8.03(d,J=8.24Hz,2 H),7.30(d,J=8.55Hz,2 H),5.38(d,J=4.88Hz,1 H),5.23(s,1 H),5.07(s,1 H),3.96(br.s.,4 H),3.69-3.90(m,6 H),3.45(br.s.,4 H),2.96-3.07(m,1 H),2.30-2.40(m,2 H),1.10(s,3 H),1.08-2.24(m,20 H),1.07(s,3 H),1.06(s,3 H),1.01(s,3 H),1.00(s,3 H)。
實例2
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-羧基苯基)-1-(3-(2-羥基乙基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備
步驟1：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-溴丙-1-烯-2-基)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸第三丁基二甲基矽基酯之製備
經1h向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸第三丁基二甲基矽基酯(2.0g,2.74mmol)於CCl4(10mL)中之溶液中逐份添加NBS(0.57g,3.20mmol)。在室溫下將混合物攪拌6h。藉助矽藻土墊過濾混合物(用DCM洗滌)並在減壓下濃縮。將 殘餘物裝載至90g矽膠管柱上並藉由急驟層析使用存於己烷中之0至10%乙酸乙酯梯度純化。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀物形式之標題化合物(1.29g,1.60mmol，產率58.4%)。LCMS：m/e 807,809.4(M+H)+,6.31min(方法1)。
步驟2：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(3-(2-羥基乙基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-溴丙-1-烯-2-基)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸第三丁基二甲基矽基酯(0.125g,0.155mmol)於DCE(2mL)中之溶液中添加乙醇胺(0.093mL,1.547mmol)。在室溫下將混合物攪拌20.5h，然後在減壓下濃縮並藉由製備型HPLC(方法1)純化。合併含有產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀物形式之標題化合物(56mg,0.083mmol，產率53.7%)。LCMS：m/e 674.4(M+H)+,2.45min(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.87(d,J=8.2Hz,2H),7.15(d,J=8.2Hz,2H),5.26(d,J=4.9Hz,1H),5.15(s,1H),5.08(s,1H),3.93-3.80(m,2H),3.50(br.s.,2H),3.07-2.90(m, 3H),1.58(s,9H),0.99(s,6H),0.97(s,3H),0.90(s,6H),2.43-0.84(m,22H)。
步驟3：保護基團之去除
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(3-(2-羥基乙基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(0.025g,0.037mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加TFA(0.1mL,1.298mmol)。在室溫下將混合物攪拌16.25h，然後在氮氣流下濃縮。藉由製備型HPLC(方法1)來純化殘餘物。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體形式之(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-羧基苯基)-1-(3-(2-羥基乙基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(8.0mg,0.013mmol，產率34.9%)。LCMS：m/e 618.3(M+H)+,2.00min(方法1)。1H NMR(400MHz，乙酸-d4)δ ppm 8.03(d,J=8.03Hz,2 H),7.29(d,J=8.03Hz,2 H),5.37(d,J=5.27Hz,1 H),5.25(s,1 H),5.18(s,1 H),4.02(t,J=4.77Hz,2 H),3.75-3.92(m,2 H),3.37-3.44(m,2 H),2.98-3.07(m,1 H),2.29-2.42(m,2 H),1.11-2.24(m,20 H),1.10(s,3 H),1.06(s,6 H),1.00(s,3 H),0.99(s,3 H)。
實例3
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-羧基苯基)-1-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備
步驟2：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-溴丙-1-烯-2-基)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸第三丁基二甲基矽基酯(0.125g,0.155mmol)於DCE(1mL)中之溶液中添加二甲胺(2M於THF中)(0.773mL,1.547mmol)。在室溫下將混合物攪拌21h後，在減壓下將其濃縮並藉由製備型HPLC (方法1)純化。合併含有產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀物形式之(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(74mg,0.112mmol，產率72.7%)。LCMS：m/e 658.6(M+H)+,2.75min(方法1)。
步驟3：向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(25mg,0.038mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加TFA(0.1mL,1.298mmol)。在室溫下將混合物攪拌16.5h，然後在氮氣流下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇及二噁烷中並藉由製備型HPLC純化。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體形式之(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-羧基苯基)-1-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(5.8mg,9.64μmol，產率25.4%)。LCMS：m/e 602.4(M+H)+,2.05min(方法1)。1H NMR(400MHz，乙酸-d 4 )δ ppm 7.99(d,J=8.28Hz,2 H),7.25(d,J=8.28Hz,2 H),5.38(s,1 H),5.33(d,J=4.77Hz,1 H),5.26(s,1 H),3.89(d,J=14.05Hz,1 H),3.73(d,J=14.31Hz,1 H),2.93-3.03(m,1 H),2.93(s,6 H),0.99-2.40(m,22 H),1.05(s,3 H),1.03(s,6 H),0.97(s,3 H),0.95(s,3 H)。
實例4
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-羧基苯基)-1-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊 [a] -3a-甲酸之製備
步驟2：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-溴丙-1-烯-2-基)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸第三丁基二甲基矽基酯(0.125g,0.155mmol)於DCE(2mL)中之溶液中添加N,N,N’-三甲基乙二胺(0.201mL,1.547mmol)。在室溫下將混合物攪拌20h，然後在減壓下濃縮並藉由製備型HPLC(方法1)純化。合併含有產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀物形式之(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧 基羰基)苯基)-1-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(64mg,0.090mmol，產率57.9%)。LCMS：m/e 713.5(M-H)-,2.76min(方法1)。
步驟3：向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(0.025g,0.035mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加TFA(0.1mL,1.298mmol)。在室溫下將混合物攪拌16.5h，然後在氮氣流下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇及二噁烷中並藉由製備型HPLC(方法1)純化。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體形式之(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-羧基苯基)-1-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(17.8mg,0.027mmol，產率77%)。LCMS：m/e 657.4(M-H)-,2.16min(方法1)。1H NMR(400MHz，乙酸-d 4 )δ ppm 7.99(d,J=8.28Hz,2 H),7.25(d,J=8.28Hz,2 H),5.42(s,1 H),5.31-5.35(m,1 H),5.31(s,1 H),3.83-4.00(m,2 H),3.77(s,4 H),2.88-3.00(m,10 H),2.25-2.39(m,2 H),0.99-2.24(m,20 H),1.05(s,3 H),1.03(s,6 H),0.97(s,3 H),0.95(s,3 H)。
實例5
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-羧基苯基)-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備
步驟2：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-溴丙-1-烯-2-基)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸第三丁基二甲基矽基酯(0.125g,0.155mmol)於DCE(2mL)中之溶液中添加N,N-二甲基乙二胺。在室溫下將混合物攪拌21h，然後在減壓下濃縮並藉由製備型HPLC(方法1)純化。合併含有產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀物形式之(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯 基)-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(78mg,0.111mmol，產率71.9%)。LCMS：m/e 699.5(M-H)-,2.53min(方法1)。
步驟3：向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(25mg,0.036mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加TFA(0.1mL,1.298mmol)。在室溫下將混合物攪拌15.5h，然後在氮氣流下濃縮並藉由製備型HPLC(方法1)來純化殘餘物。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮。分離出呈白色固體形式之產物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-羧基苯基)-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(4.7mg,7.29μmol，產率20%)。LCMS：m/e 643.4(M-H)-,2.08min(方法1)。1H NMR(500MHz，乙酸)δ ppm 8.03(d,J=8.24Hz,2 H),7.30(d,J=8.24Hz,2 H),5.38(d,J=4.88Hz,1 H),5.23(s,1 H),5.10(s,1 H),3.70-3.90(m,6 H),2.99(s,6 H),2.97-3.08(m,1 H),2.30-2.40(m,2 H),1.08-2.24(m,20 H),1.10(s,3 H),1.07(s,6 H),1.01(s,3 H),1.00(s,3 H)。
實例6
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-(2-羧基乙基胺基)丙-1-烯-2-基)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備
步驟2：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-溴丙-1-烯-2-基)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸第三丁基二甲基矽基酯(0.125g,0.155mmol)於DCE(2mL)及三乙胺(0.216mL,1.547mmol)中之溶液中添加β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(0.238g,1.547mmol)。在室溫下將混合物攪拌22h，然後升溫至40℃並再攪拌6h。將混合物冷卻至室溫並在室溫下攪拌90h，然後在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(方法1)來純化殘餘物。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體形式之(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯 基)-1-(3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(73mg,0.100mmol，產率64.6%)。LCMS：m/e 728.5(M-H)-,2.57min(方法1)。
步驟3：向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(0.035g,0.048mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加TFA(0.1mL,1.298mmol)。在室溫下將混合物攪拌21.5h，然後在氮氣流下去除溶劑。將粗製產物溶解於0.5mL二噁烷中並將0.4mL 1N NaOH添加至混合物中。將其升溫至75℃，保持18.25h，然後冷卻至室溫。用1mL甲醇稀釋混合物並藉由製備型HPLC(方法1)純化。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體形式之(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-(2-羧基乙基胺基)丙-1-烯-2-基)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(11mg,0.017mmol，產率35.5%)。LCMS：m/e 644.4(M-H)-,1.91min(方法1)。1H NMR(500MHz，乙酸-d 4 )δ ppm 8.03(d,J=8.24Hz,2 H),7.30(d,J=8.24Hz,2 H),5.37(d,J=5.19Hz,1 H),5.25(s,1 H),5.19(s,1 H),3.86-3.91(m,1 H),3.78-3.83(m,1 H),3.50(t,J=6.71Hz,2 H),2.98-3.07(m,1 H),2.94(t,J=6.71Hz,2 H),2.30-2.40(m,2 H),2.12-2.23(m,2 H),1.10-2.10(m,18 H),1.10(s,3 H),1.07(s,6 H),1.01(s,3 H),1.00(s,3 H)。
實例7
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(2-(二甲基胺基) 乙基胺甲醯基)-1-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備
步驟1：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)-1-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸第三丁基酯之製備
向含有(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊 [a]-3a-甲酸(50mg,0.076mmol)之小瓶中添加草醯氯(2M於DCM中)(2mL,4.00mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並在減壓下再濃縮2次。用DCE(2mL)稀釋粗製產物並添加DIEA(0.066mL,0.380mmol)、N,N-二甲基乙二胺(0.022mL,0.204mmol)及DMAP(1mg,8.19μmol)。在室溫下將混合物攪拌18.5h，然後在減壓下濃縮。粗製產物未經純化即用於下一步驟。LCMS：m/e 726.6(M-H)-,2.87min(方法1)。
步驟2：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)-1-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸第三丁基酯(55.3mg,0.076mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加TFA(0.1mL,1.298mmol)。在室溫下將混合物攪拌15h，然後在氮氣流下濃縮並藉由製備型HPLC(方法1)來純化殘餘物。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮。分離出呈白色固體形式之預期產物4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)-1-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(24.8mg,0.037mmol，產率48.6%)。LCMS：m/e 672.4(M+H)+,2.10min(方法1)。1H NMR(500MHz，乙酸-d 4 )δ ppm 8.03(d,J=8.24Hz,2 H),7.29(d,J=8.24Hz,2 H),5.40(s,1 H),5.37(d,J=5.19Hz,1 H),5.29(s,1 H),3.91(d,J=14.34Hz,1 H),3.68-3.80(m,3 H),3.33-3.42(m,2 H),3.09-3.17(m,1 H),2.99(s,6 H),2.96(s,6 H),2.50-2.57(m,1 H),1.08-2.23(m,21 H),1.08(s,3 H),1.07(s,3 H),1.04(s,3 H),1.01(s,3 H),0.99(s,3 H)。
實例8
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備
步驟1：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-溴丙-1-烯-2- 基)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸第三丁基二甲基矽基酯(0.125g,0.155mmol)於DCE(2mL)中之溶液中添加N,N,N’三甲基乙二胺(0.201mL,1.547mmol)。在室溫下將混合物攪拌20h，然後在減壓下濃縮並藉由製備型HPLC(方法1)純化。合併含有產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀物形式之(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(64mg,0.090mmol，產率57.9%)。LCMS：m/e 713.5(M-H)-,2.76min(方法1)。
步驟2：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸第三丁基酯之製備
向含有(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)丙-1-烯-2-基)- 5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(0.037g,0.052mmol)之小瓶中添加草醯氯(2M於DCM中)(2mL,4.00mmol)。在室溫下將混合物攪拌2.5小時並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並再濃縮2次。用DCE(2mL)及DIEA(0.045mL,0.259mmol)稀釋粗製殘餘物。添加N,N-二甲基胺基乙胺(0.011mL,0.103mmol)及DMAP(1mg,8.19μmol)並將混合物攪拌18.5h，然後在減壓下濃縮，得到粗製產物，其未經額外純化即直接用於下一步驟。LCMS：m/e 786.65(M+H)+,2.77min(方法1)。
步驟3：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸第三丁基酯(40.8mg,0.052mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加TFA(0.1mL,1.298mmol)。在室溫下將混合物攪拌15h，然後在氮氣流下濃縮並藉由製備型HPLC(方法1)來純化殘餘物。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(27mg,0.037mmol，產率71.2%)。LCMS：m/e 729.64(M+H)+,2.14min(方法1)。1H NMR(500MHz，乙酸-d 4 )δ ppm 8.03(d,J=7.93Hz,2 H),7.29(d,J=8.24Hz,2 H),5.43(s,1 H),5.37(d,J=4.88Hz,1 H),5.31(s,1 H),4.00(d,J=14.34Hz,1 H),3.88(d,J=14.34Hz,1 H),3.82(br.s.,4 H),3.73(t,J=5.65Hz,2 H), 3.33-3.42(m,2 H),3.08-3.18(m,1 H),3.01(s,3 H),2.98(s,6 H),2.95(s,6 H),2.51-2.58(m,1 H),2.13-2.23(m,2 H),1.09-2.13(m,19 H),1.08(s,3 H),1.07(s,3 H),1.04(s,3 H),1.01(s,3 H),1.00(s,3 H)。
實例9
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(2-羧基乙基胺甲醯基)-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備
步驟1：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-(第三丁氧基羰基(2-(二甲基胺基)乙基)胺基)丙-1-烯-2-基)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(45mg,0.064mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(1N)(0.25mL,0.250mmol)及Boc2O(0.030mL,0.128mmol)。在室溫下將混合物攪拌17.5h，然後用水(4mL)稀釋並用二氯甲烷(3×5mL)萃取。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於1,4-二噁烷(1mL)中並用1N氫氧化鈉(0.2mL,0.2mmol)處理。將混合物攪拌97h，然後用甲醇稀釋並藉由製備型HPLC純化。合併含有產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體形式之(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-(第三丁氧基羰基(2-(二甲基胺基)乙基)胺基)丙-1-烯-2-基)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸。LCMS：m/e 799.6(M-H)-,2.76min(方法1)。
步驟2：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-(第三丁氧基羰基(2-(二甲基胺基)乙基)胺基)丙-1-烯-2-基)-3a-(3-乙氧基-3-側氧基丙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基- 2,3,3a,4,5,Sa,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸第三丁基酯之製備
向含有(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-(第三丁氧基羰基(2-(二甲基胺基)乙基)胺基)丙-1-烯-2-基)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(26mg,0.024mmol)之燒瓶中添加草醯氯(2M於DCM中)(1mL,2.000mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時，然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並再濃縮2次。將粗製產物溶解於DCE(1mL)中並添加DIEA(0.021mL,0.122mmol)、β-丙胺酸、乙基酯鹽酸鹽(7.48mg,0.049mmol)及DMAP(0.5mg,4.09μmol)。在室溫下將混合物攪拌2.5h，然後用水(5mL)淬滅反應並用二氯甲烷(3×5mL)萃取。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮，得到粗製產物，其未經額外純化即用於下一步驟。LCMS：m/e 898.7(M-H)-,2.75min(方法1)。
步驟3：3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-(第三丁氧基羰基(2-(二甲基胺基)乙基)胺基)丙-1-烯-2-基)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊 [a] -3a-甲醯胺基)丙酸之製備
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-(第三丁氧基羰基(2-(二甲基胺基)乙基)胺基)丙-1-烯-2-基)-3a-(3-乙氧基-3-側氧基丙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸第三丁基酯(0.022g,0.024mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之溶液中添加NaOH(1N)(0.120mL,0.120mmol)。將混合物加熱至75℃，保持87h，然後冷卻至室溫並在減壓下濃縮。粗製產物未經額外純化即用於下一步驟。LCMS：m/e 870.6(M-H)-,2.46min(方法1)。
步驟4：BOC去保護：向3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-(第三丁氧基羰基(2-(二甲基胺基)乙基)胺基)丙-1-烯-2-基)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲醯胺基)丙酸(20.93mg,0.024mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加TFA(0.25mL,3.24mmol)。在室溫下將混合物攪拌16.5h，然後在氮氣流下濃縮。將殘餘物溶解於二噁烷及甲醇中並藉由製備型HPLC(方法1)純化。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮。 藉由製備型HPLC(方法9)再純化含有雜質之殘餘物。合併含有產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(2-羧基乙基胺甲醯基)-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(6.2mg,8.66μmol，經4個步驟之產率13.5%)。LCMS：m/e 714.5(M-H)-,1.93min(方法1)。1H NMR(500MHz，乙酸d4)δ ppm 8.03(d,J=8.24Hz,2 H),7.30(d,J=8.24Hz,2 H),5.37(d,J=4.88Hz,1 H),5.21(s,1 H),5.05(s,1 H),3.69-3.90(m,6 H),3.45-3.67(m,2 H),3.19(t,J=12.51Hz,1 H),2.99(s,6 H),2.68(t,J=6.41Hz,2 H),2.51-2.63(m,1 H),1.08-2.25(m,21 H),1.08(s,3 H),1.07(s,3 H),1.06(s,3 H),1.01(s,3 H),0.99(s,3 H)。
實例10
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-(3-羧基-N-甲基丙醯胺基)丙-1-烯-2-基)-3a-(2-羧基乙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(甲基胺基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-溴丙-1-烯-2-基)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸第三丁基二甲基矽基酯(0.125g,0.155mmol)於DCE(1mL)中之溶液中添加甲胺(2M存於THF中)(0.773mL,1.547mmol)。在室溫下將混合物攪拌20h，然後添加額外0.8mL甲胺(2M存於THF中)並在室溫下將混合物攪拌1h，然後升溫至40℃並再攪拌8h。在減壓下濃縮混合物並使產物自甲醇、1,4-二噁烷及水之溶液結晶，得到呈灰白色固體形式之粗製產物(85mg,0.132mmol，產率85%)。LC/MS：m/e 644.4(M+H)+，2.44分鐘(方法1)。
步驟2：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(3-(4-甲氧基-N-甲基-4-側氧基丁醯胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(甲基胺基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊 [a]-3a-甲酸(0.04g,0.062mmol)於DCE(2mL)中之溶液中添加DIEA(0.054mL,0.311mmol)、4-氯-4-側氧基丁酸甲基酯(0.038mL,0.311mmol)及DMAP(1mg,8.19μmol)。在室溫下將混合物攪拌3h，然後用2mL水及6mL 1N HCl稀釋，並用二氯甲烷(3×7mL)萃取。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用存於己烷中之0-100%乙酸乙酯梯度(其中向該混合物中添加0.1%乙酸)來純化殘餘物。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體形式之預期產物(0.047g,0.062mmol，產率50%)。LC/MS：m/e 758.4(M+H)+，2.57分鐘(方法1)。
步驟3：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(3-乙氧基-3-側氧基丙基胺甲醯基)-1-(3-(4-甲氧基-N-甲基-4-側氧基丁醯胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸第三丁基酯之製備
向含有(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(3-(4-甲氧基-N-甲基-4-側氧基丁醯胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊 [a]-3a-甲酸(0.047g,0.062mmol)之小瓶中添加草醯氯(2M於二氯甲烷)(1mL,2.0mmol)。在室溫下將溶液攪拌2h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中並再濃縮2次，然後在在室內真空下乾燥1h。將殘餘物溶解於DCE(1mL)中並添加Hunig鹼(0.032mL,0.186mmol)，隨後添加β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(0.014g,0.093mmol)。在室溫下將混合物攪拌17h，然後在氮氣流下濃縮並藉由急驟層析使用存於己烷中之0-50%乙酸乙酯梯度及12g矽膠管柱純化。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮。分離出呈白色固體形式之預期產物(15mg,0.017mmol，產率28%)。LC/MS：m/e 857.5(M+H)+，2.57分鐘(方法1)。
步驟4：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(3-乙氧基-3-側氧基丙基胺甲醯基)-1-(3-(4-甲氧基-N-甲基-4-側氧基丁醯胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(3-乙氧基-3-側氧基丙基胺甲醯基)-1-(3-(4-甲氧基-N-甲基-4-側氧基丁醯胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊 [a]-9-基)苯甲酸第三丁基酯(0.015g,0.017mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中添加TFA(0.05mL,0.649mmol)。在室溫下將混合物攪拌23h，然後在減壓下濃縮且未經額外純化即用於下一步驟。LC/MS：m/e 801.4(M+H)+，2.11分鐘(方法1)。
步驟5：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(3-乙氧基-3-側氧基丙基胺甲醯基)-1-(3-(4-甲氧基-N-甲基-4-側氧基丁醯胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(0.017mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(1N)(0.1mL,0.100mmol)。將混合物加熱至75℃，保持72h，然後藉由製備型HPLC純化。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸中並在減壓下濃縮，得到呈透明無色膜形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-(3-羧基-N-甲基丙醯胺基)丙-1-烯-2-基)-3a-(2-羧基乙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(3.0mg,0.0037mmol，產率22%)。LC/MS：m/e 759.4(M+H)+，1.74分鐘(方法1)。
實例11
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備
步驟1：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-溴丙-1-烯-2-基)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸苄基酯之製備
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(3.25g,4.90mmol)於四氯化碳(25mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(1.00g,5.62mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h，並添加額外0.25g N-溴琥珀醯亞胺。在室溫下將混合物攪拌18h 後，藉助矽藻土墊將其過濾(用DCM洗滌)並在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析使用160矽膠管柱及存於己烷中之0-10%乙酸乙酯梯度來純化殘餘物。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到1.44g呈白色固體形式之預期產物。合併數份較不純之流份，濃縮，並藉由急驟層析再純化(存於己烷中之0-5%乙酸乙酯，90g矽膠管柱)。合併分離物，得到呈白色固體形式之產物(2.1g,2.83mmol，產率57.7%)。LC/MS：m/e 741,743.2(M+H)+，4.13分鐘(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.93(d,J=8.2Hz,2H),7.44-7.31(m,5H),7.20(d,J=8.2Hz,2H),5.29(dd,J=6.1,1.5Hz,1H),5.23-5.08(m,3H),5.05(s,1H),4.03-3.97(m,2H),3.92(s,3H),3.10(d,J=4.3Hz,1H),2.34(dt,J=12.6,3.0Hz,1H),2.27-2.19(m,1H),2.15-2.05(m,2H),1.92(dd,J=12.7,7.8Hz,1H),1.79(t,J=11.3Hz,1H),1.00(s,3H),0.96(s,3H),0.93(s,3H),0.92(s,3H),1.75-0.90(m,16H),0.82(s,3H)。
步驟2：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(苄氧基羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備
向NaH(60%礦物油分散液)(0.135g,3.37mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之懸浮液中添加4-(2-羥基乙基)嗎啉(0.204mL,1.685mmol)及(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-溴丙-1-烯-2-基)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(0.25g,0.337mmol)。在室溫下攪拌混合物，然後加熱至50℃，保持20h。將反應冷卻至室溫並用水(10mL)淬滅，然後用二氯甲烷(3×20mL)萃取。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用存於二氯甲烷中之0-10%MeOH梯度及12g矽膠管柱來純化殘餘物。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀物形式之標題化合物(0.133g,0.171mmol，產率50.7%)。LC/MS：m/e 778.4(M+H)+，2.44分鐘(方法1)。
步驟3：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(苄氧基羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(0.078g,0.00μmol)於DCE(2mL)中之溶液中添加三乙胺(0.022mL,0.160mmol)、第三丁基二甲基矽烷(0.033mL,0.200mmol)及乙酸鈀(II)(0.011g,0.050mmol)。用氮氣沖刷混合物並加熱至60℃，保持5.5h，然後冷卻至室溫並攪拌過夜。藉助矽藻土墊過濾混合物以去除固體(用二氯甲烷洗滌)並在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於THF(2mL)中並用四丁基氟化銨水合物(0.042g,0.150mmol)處理。1.25h後，用水(5mL)稀釋混合物並用二氯甲烷(3×7mL)萃取。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由自熱二噁烷及水結晶來純化殘餘物。藉由過濾來收集冷卻後形成之固體並用水洗滌。使所收集固體自熱乙醇、二噁烷重結晶，並緩慢添加水。藉由過濾來收集所形成固體並用乙醇洗滌，得到呈灰白色固體形 式之產物(10mg,0.0145mmol，產率14.5%)。LC/MS：m/e 688.4(M+H)+，2.18分鐘(方法1)。1H NMR(500MHz，乙酸d4)δ ppm 8.03(d,J=8.2Hz,2H),7.30(d,J=8.2Hz,2H),5.37(d,J=4.3Hz,1H),5.03(br.s.,1H),5.02(br.s.,1H),4.11-3.99(m,6H),3.95-3.90(m,2H),3.49-3.45(m,2H),3.00-2.92(m,1H),2.39-2.30(m,2H),1.10(s,3H),1.07(s,6H),2.23-1.05(m,24H),1.01(s,3H),1.00(s,3H)。
實例12
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(2-羧基乙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備
步驟1：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸苄基酯之製備
將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(苄氧基羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(0.38g,0.488mmol)於甲苯(3mL)及甲醇(0.75mL)中之混濁溶液冷卻至0℃並逐滴添加TMS-重氮甲烷(2M存於己烷中)(0.317mL,0.635mmol)。該溶液劇烈地起泡5分鐘，然後起泡停止。將混合物升溫至室溫並攪拌。攪拌4h後，添加額外0.1mL 2N TMS-重氮甲烷溶液並在室溫下將混合物攪拌1h。用20mL乙酸乙酯稀釋混合物並用飽和碳酸氫鈉、隨後飽和氯化鈉洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用存於二氯甲烷中之0-5% MeOH梯度及25g矽膠管柱來純化殘餘物。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀物形式之產物(0.295g,0.350mmol，產率71.7%)。LC/MS：m/e 792.4(M+H)+，3.51分鐘(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.92(d,J=8.24Hz,2 H),7.29-7.39(m,5 H),7.18(d,J=7.93Hz,2 H),5.27(d,J=5.19Hz,1 H),5.06-5.18(m,2 H),4.93(s,1 H),4.91(s,1 H),3.94(s,2 H),3.90(s,3 H),3.72(t,J=4.58Hz,4 H),3.57(t,J=5.80Hz,2 H),2.87-2.95(m,1 H),2.60(t,J=5.80Hz,2 H),2.52(br.s.,4 H),2.27-2.33(m,1 H), 2.20(td,J=12.28,3.20Hz,1 H),2.08(dd,J=17.09,6.10Hz,1 H),1.85-2.00(m,2 H),1.73(t,J=11.29Hz,1 H),1.64(d,J=16.79Hz,1 H),0.98-1.53(m,15 H),0.97(s,3 H),0.94(s,3 H),0.91(s,3 H),0.90(s,3 H),0.80(s,3 H)。
步驟2：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(0.288g,0.364mmol)於DCE(3.5mL)中之溶液中添加TEA(0.081mL,0.582mmol)、第三丁基二甲基矽烷(0.121mL,0.727mmol)及乙酸鈀(0.020g,0.091mmol)。用N2沖洗混合物，並加熱至60℃。2.5h後，將混合物冷卻至室溫並藉助矽藻土墊過濾以去除固體，然後在減壓下濃縮。用5mL THF稀釋殘餘物並向混濁溶液中添加四丁基氟化銨水合物(0.152g,0.545mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h，用水(15mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用存於二氯甲烷中之0-5%甲醇梯度及25g矽膠管柱來純化殘餘物。合併含 有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體形式之產物(0.188g,0.268mmol，產率73.7%)。LC/MS：m/e 702.4(M+H)+，2.66分鐘(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.90(d,J=8.24Hz,2 H)7.16(d,J=8.24Hz,2 H),5.26(d,J=4.88Hz,1 H),4.92(d,J=1.83Hz,2 H),3.93(s,2 H),3.88(s,3 H),3.74(t,J=4.43Hz,4 H),3.62(t,J=5.49Hz,2 H),2.89(td,J=10.83,4.27Hz,1 H),2.58-2.74(m,6 H),2.21-2.32(m,2 H),1.99-2.13(m,2 H),1.91(dd,J=12.05,8.09Hz,1 H),1.72(t,J=11.29Hz,1 H),1.65(d,J=16.79Hz,1 H),1.01-1.56(m,15 H),0.99(s,3 H),0.98(s,3 H),0.95(s,3 H),0.90(s,6 H)。
步驟3：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(3-乙氧基-3-側氧基丙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備
向含有(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(0.188g,0.268mmol)之燒瓶中添加草醯氯(2M於DCM 中)(3mL,6.00mmol)。在室溫下將溶液(其在添加草醯氯後起泡數分鐘)攪拌2h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並再濃縮2次以去除任何剩餘草醯氯。粗製醯氯產物未經額外純化即用於下一步驟。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(氯羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(32.2mg,0.0447mmol)於DCE(1mL)中之懸浮液中添加β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(10.30mg,0.067mmol)及二異丙基乙胺(0.023mL,0.134mmol)。在室溫下將混合物攪拌5h，然後藉由急驟層析使用存於DCM中之0-5% MeOH梯度進行直接純化(其中向該混合物中添加0.1%乙酸銨)。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀物形式之產物(32mg,0.040mmol，產率89%)。LC/MS：m/e 801.4(M+H)+，2.66分鐘(方法1)。
步驟4：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(3-乙氧基-3-側氧基丙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.032g,0.040mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之溶液中添加NaOH(1N)(0.199mL,0.199mmol)。將混合物加熱至75℃，保持15h，然後冷卻至室溫並藉由製備型HPLC(方法1)純化。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體形式之產物(18mg,0.024mmol，產率59.6%)。LC/MS：m/e 759.4(M+H)+，1.99分鐘(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.94(d,J=8.24Hz,2 H),7.16(d,J=8.24Hz,2 H),6.83(t,J=5.49Hz,1 H),5.17(d,J=4.58Hz,1 H),4.90(s,1 H),4.93(s,1 H),3.91-4.00(m,2 H),3.90 (t,J=4.58Hz,4 H),3.78-3.85(m,1 H),3.56-3.72(m,3 H),3.00-3.13(m,6 H),2.75-2.82(m,1 H),2.49-2.63(m,2 H),2.38-2.44(m,1 H),2.10-2.20(m,2 H),1.81-2.00(m,3 H),1.03(s,3 H),1.01-1.67(m,16 H),0.99(s,3 H),0.91(s,3 H),0.89(s,6 H)。
實例13至17
利用C-30乙基嗎啉基醚製備C-28醯胺之一般反應圖.
實例13
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(2-(2-羥基乙基胺基)乙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備
步驟1：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(2-(2-羥基乙基胺基)乙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(氯羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(32.2mg,0.0447mmol)(上文在4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(3-乙氧基-3-側氧基丙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯之製備中闡述之合成)於DCE(1mL)中之懸浮液中添加2-(2-胺基乙基胺基)乙醇(16μL,0.158mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。攪拌16h後，向混合物中添加二異丙基乙胺(0.023mL,0.134mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h，然後藉由急驟層析使用存於二氯甲烷中之0-10%甲醇梯度(其中向混合物中添加0.1%氫氧化銨)進行直接純化。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀物形式之產物(19mg,0.024mmol，產率53.9%)。LC/MS：m/e 788.4(M+H)+,2.52分鐘(方法1)。1H NMR(500MHz，氯 仿-d)δ ppm 7.91(d,J=8.24Hz,2 H),7.18(d,J=8.24Hz,2 H),6.57(br.s.,1 H),5.27(d,J=4.58Hz,1 H),4.92(s,1 H),4.91(s,1 H),3.94(s,2 H),3.89(s,3 H),3.74-3.80(m,2 H),3.70-3.74(m,4 H),3.39-3.63(m,5 H),2.88-3.06(m,6 H),2.59(t,J=5.80Hz,2 H),2.41-2.56(m,5 H),1.93-2.13(m,3 H),1.80(dd,J=12.21,7.63Hz,1 H),0.98-1.74(m,17 H),0.99(s,3 H),0.97(s,3 H),0.95(s,3 H),0.87-0.93(m,6 H)。
步驟2：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(2-(2-羥基乙基胺基)乙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.019g,0.024mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之溶液中添加1N NaOH(0.121mL,0.121mmol)。將混合物加熱至75℃，保持23h，然後冷卻至室溫並再攪拌63h。向反應物中添加額外0.1mL 1N NaOH並將混合物加熱至75℃，保持23h，然後冷卻至室溫並藉由製備型HPLC(方法1)來純化。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體形式之產物(15mg,0.019mmol，產率80%)。LC/MS：m/e 774.6(M+H)+，2.07分鐘(方法1)。1H NMR(500MHz，乙酸)δ ppm 8.03(d,J=8.2Hz,2H),7.29(d,J=8.5Hz,2H),5.37(d,J=4.6Hz,1H),5.01(br.s.,1H),5.00(br.s.,1H),4.09-3.96(m,8H),3.91(br.s.,2H),3.78-3.71(m,1H),3.70-3.63(m,1H),3.54-3.44(m,3H),3.38-3.32(m,4H),3.04(td,J=10.6,3.5Hz,1H),2.56-2.49(m,1H),1.09(s,3H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),1.01(s,3H),0.99(s,3H),2.24-0.97(m,24H)。
實例14
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(2-(二甲基胺基) 乙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(氯羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(40mg,0.056mmol)(上文在4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(3-乙氧基-3-側氧基丙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯之製備中闡述之合成)於DCE(1mL)中之懸浮液中添加N,N-二甲基胺基乙胺(7.34mg,0.083mmol)。在室溫下將混合物攪拌16h，然後向混合物中添加二異丙基乙胺(0.023mL,0.134mmol)。在室溫下將其再攪拌2h，然後藉由急驟層析使用存於DCM中 之0-10% MeOH梯度(其中向混合物中添加0.1%氫氧化銨)及12g矽膠管柱進行直接純化。合併含有產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀物形式之預期產物(38.4mg,0.050mmol，產率90%)。LC/MS：m/e 772.5(M+H)+，2.68分鐘(方法1)。
步驟2：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(38.4mg,0.050mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之溶液中添加1N NaOH(0.249mL,0.249mmol)。將混合物加熱至75℃，保持15h，然後藉由製備型HPLC(方法1)純化。合併含有產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體形式之產物(14mg,0.018mmol，產率37%)。LC/MS：m/e 758.6(M+H)+，2.14分鐘(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.93(d,J=7.93Hz,2 H),7.15(d,J=7.94Hz,2 H),7.11(br.s.,1 H),5.28(d,J=4.88Hz,1 H),4.91(s,1 H),4.89(s,1 H),3.88-3.96(m,2 H),3.74(t,J=4.58Hz,4 H),3.59(t,J=5.49Hz,2 H),3.47-3.53(m,2 H),2.96-3.04(m,1 H),2.74-2.82(m,2 H),2.61-2.68(m,2 H),2.58(br.s.,4 H),2.51(s,6 H),2.39-2.47(m,1 H),1.93-2.11(m,3 H),1.75-1.83(m,1 H),1.58-1.69(m,2 H),0.96-1.53(m,15 H),0.96(s,3 H),0.94(s,6 H),0.91(s,6 H)。
實例15
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-3a-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基胺甲醯基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備
步驟1：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-3a-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基胺甲醯基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(氯羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(32.2mg,0.0447mmol)(上文在4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(3-乙氧基-3-側氧基丙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯之製備中闡述之合成)於DCE(1mL)中之懸浮液中添加1-(3-胺基丙基)-2-吡咯啶酮(9.40μL,0.067mmol)。在室溫下將混合物攪拌16h，然後將二異丙基乙胺(0.023mL,0.134mmol)添加至混合物中並在室溫下將其再攪拌1h。藉由急驟層析使用存於二氯甲烷中之0-5%甲醇梯度(其中向混合物中添加0.1%乙酸銨)及12g矽膠管柱來純化混合物。合併含有產物之流份並在減壓下濃縮，得到 呈白色泡沫狀物形式之產物(36.4mg,0.044mmol，產率99%)。LC/MS：m/e 826.5(M+H)+，2.59分鐘(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.92(d,J=8.24Hz,2 H),7.18(d,J=7.93Hz,2 H),6.91(t,J=6.10Hz,1 H),5.28(d,J=4.88Hz,1 H),4.92(br.s.,2 H),3.95(br.s.,2 H),3.90(s,3 H),3.72(t,J=4.58Hz,4 H),3.58(t,J=5.04Hz,2 H),3.33-3.48(m,3 H),3.20-3.33(m,2 H),2.96-3.08(m,2 H),2.60(t,J=5.80Hz,2 H),2.52(br.s.,5 H),2.43(t,J=8.09Hz,2 H),1.95-2.18(m,5 H),1.81(dd,J=11.90,7.93Hz,1 H),0.99(s,3 H),0.98-1.72(m,19 H),0.97(s,3 H),0.95(s,3 H),0.91(s,6 H)。
步驟2：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-3a-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基胺甲醯基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.0364g,0.044mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之溶液中添加1N NaOH(0.220mL,0.220mmol)。將混合物加熱至75℃，保持15h，然後藉由製備型HPLC(方法1)純化。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體形式之產物(31mg,0.035mmol，產率81%)。LC/MS：m/e 812.5(M+H)+，2.11分鐘(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 8.65(br.s.,1 H),7.94(d,J=7.93Hz,2 H),7.17(d,J=8.24Hz,2 H),6.91(t,J=6.26Hz,1 H),5.25(d,J=4.88Hz,1 H),4.88-4.93(m,2 H),3.88-3.98(m,2 H),3.80(t,J=4.58Hz,4 H),3.67(t,J=5.49Hz,2 H),3.34-3.46(m,3 H),3.21-3.33(m,2 H),3.00-3.09(m,2 H),2.40-2.51(m,3 H),2.14(d,J=12.21Hz,1 H),1.96-2.10(m,5 H),1.80(dd,J=11.90,7.63Hz,1 H),0.96-1.71(m,24 H),0.95(s,3 H),0.95(s,3 H),0.92(s,3 H),0.90(br.s.,6 H)。
實例16
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(氯羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(25mg,0.035mmol)(上文在4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(3-乙氧基-3-側氧基丙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯之製備中闡述之合成)於DCE(1mL)中之懸浮液中添加1-(3-胺基丙基)咪唑(8μL,0.067mmol)。在室溫下將混合 物攪拌16h，然後添加二異丙基乙胺(0.023mL,0.132mmol)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘，然後藉由急驟層析使用存於二氯甲烷中之0-5%甲醇梯度(其中添加0.1%氫氧化銨)及12g矽膠管柱進行直接純化。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀物形式之產物(10.8mg,0.013mmol，產率38.5%)。LC/MS：m/e 809.4(M+H)+，2.55分鐘(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.91(d,J=7.93Hz,2 H),7.49(s,1 H),7.18(d,J=7.93Hz,2 H),7.07(s,1 H),6.94(s,1 H),5.69(t,J=5.95Hz,1 H),5.27(d,J=4.88Hz,1 H),4.93(s,1 H),4.91(s,1 H),3.99(td,J=6.94,2.90Hz,2 H),3.94(s,2 H),3.90(s,3 H),3.72(t,J=4.73Hz,4 H),3.53-3.61(m,2 H),3.30-3.38(m,1 H),3.13-3.22(m,1 H),3.00(td,J=11.14,3.97Hz,1 H),2.60(t,J=5.80Hz,2 H),2.42-2.55(m,5 H),2.09(dd,J=17.24,6.26Hz,1 H),1.94-2.04(m,3 H),1.88(d,J=13.73Hz,1 H),0.99-1.75(m,18 H),0.99(s,3 H),0.98(s,3 H),0.95(s,3 H),0.91(s,6 H)。
步驟2：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.0108g,0.013mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之溶液中添加1N NaOH(0.067mL,0.067mmol)。將混合物加熱至75℃，保持15h，然後將混合物冷卻至室溫。向混合物中添加額外0.067μL 1N NaOH並將其加熱至75℃。加熱8h後，將混合物冷卻至室溫並在室溫下再攪拌63h。藉由製備型HPLC來純化混合物。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體形式之產物(9mg,10.19μmol，產率76%)。LC/MS：m/e 795.5(M+H)+，2.09分鐘(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.95 (d,J=7.93Hz,2 H),7.64(s,1 H),7.16(d,J=8.24Hz,2 H),7.12(s,1 H),6.95(s,1 H),5.71(br.s.,1 H),5.25(d,J=4.88Hz,1 H),4.93(s,1 H),4.91(s,1 H),3.96-4.06(m,2 H),3.94(s,2 H),3.73-3.81(m,4 H),3.61-3.67(m,2 H),3.34-3.46(m,1 H),3.11-3.20(m,1 H),2.97-3.05(m,1 H),2.59-2.76(m,6 H),2.45(br.s.,1 H),1.95-2.10(m,4 H),1.89(d,J=13.43Hz,1 H),0.96-1.74(m,18 H),0.97(s,6 H),0.94(s,3 H),0.89(s,3 H),0.86(s,3 H)。
實例17
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(2-(羧基甲基胺基)乙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備
步驟1：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基胺基)乙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(氯羰基)- 5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(32.2mg,0.0447mmol)(上文在4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(3-乙氧基-3-側氧基丙基胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯之製備中闡述之合成)於DCE(1mL)中之懸浮液中添加2-(2-胺基乙基胺基)乙酸甲基酯(8.86mg,0.067mmol)。在室溫下將混合物攪拌16h。向混合物中添加二異丙基乙胺(0.023mL,0.134mmol)並在室溫下將混合物攪拌3.5h。添加額外10mg 2-(2-胺基乙基胺基)乙酸甲基酯並在室溫下將反應再攪拌19h。向混合物中添加額外10mg 2-(2-胺基乙基胺基)乙酸甲基酯並在室溫下將其進一步攪拌。在室溫下將混合物再攪拌60h後，藉由急驟層析使用存於二氯甲烷中之0-10%甲醇梯度(其中向混合物中添加0.1%氫氧化銨)及12g矽膠管柱將其直接純化。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀物形式之產物(31mg,0.027mmol，產率59.5%)。LC/MS：m/e 816.5(M+H)+，2.57分鐘(方法1)。
步驟2：向2-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-(2-嗎啉基乙氧基)丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲醯胺基)乙基胺基)乙酸(30mg,0.026mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之溶液中添加1N NaOH(0.2mL,0.200mmol)。將混合物加熱至75℃，保持15h，然後冷卻至室溫並藉由製備型HPLC(方法1)純化。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體形式之產物(10mg,0.013mmol，產率48.5%)。LC/MS：m/e 788.5(M+H)+，2.01分鐘(方法1)。1H NMR(500MHz，乙酸d 4 )δ ppm 8.03 (d,J=8.24Hz,2 H),7.29(d,J=8.24Hz,2 H),5.37(d,J=4.88Hz,1 H),5.01(br.s.,1 H),5.00(br.s.,1 H),3.29-4.12(m,20 H),3.00-3.10(m,1 H),2.51-2.60(m,1 H),1.09(s,3 H),1.08-2.26(m,21 H),1.07(s,3 H),1.05(s,3 H),1.01(s,3 H),0.99(s,3 H)。
實例18
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)-1-(3-(4-甲氧基-N-甲基-4-側氧基丁醯胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備
步驟1：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)-1-(3-(4-甲氧基-N-甲基-4-側氧基丁醯胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸第三丁基酯之製備
向含有(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(3-(4-甲氧基-N-甲基-4-側氧基丁醯胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(0.1g,0.132mmol)之小瓶中添加草醯氯(2M於DCM中)(2mL,4.00mmol)。在室溫下將溶液攪拌2.5並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並再濃縮2次以去除剩餘草醯氯。在真空下乾燥殘餘物後，將其溶解於DCE(2mL)中並添加二異丙基乙胺(0.069mL,0.396mmol)，隨後添加N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.022mL,0.198mmol)。在室溫下將混合物攪拌67h，然後用7mL水稀釋並用二氯甲烷(3×7mL)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用存於二氯甲烷中之0-10%甲醇梯度及12g矽膠管柱來純化殘餘物。合併含有產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈灰白色泡沫狀物形式之產物(73.4mg,0.089mmol，產率67%)。LC/MS：m/e 828.6(M+H)+，2.54分鐘(方法1)。
步驟2：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-(2- (二甲基胺基)乙基胺甲醯基)-1-(3-(4-甲氧基-N-甲基-4-側氧基丁醯胺基)丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸第三丁基酯(73mg,0.088mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加TFA(0.1mL,1.298mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜，在室溫下保持16h，然後在氮氣流下濃縮。用1,4-二噁烷(2mL)稀釋殘餘物並加熱至75℃。在加熱22h後，將混合物冷卻至室溫。然後用1N HCl將其酸化並用熱風器加熱並使其在室溫下靜置過夜。當未形成晶體時，藉由製備型HPLC(方法1)來純化混合物。合併含有產物之流份並在減壓下濃縮。再次使用相同HPLC方法將殘餘物再純化。合併含有產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體形式之產物(14mg,0.018mmol，產率21%)。LC/MS：m/e 772.5(M+H)+，2.05分鐘(方法1)。
實例19至21
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-(1-羧基丙-1-烯-2-基)-3a-((2-(二甲基胺基)乙基)胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸(實例19)、4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-(1-羧基丙-2-基)-3a-((2-(二甲基胺基)乙基)胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸異構物1(實例20)及4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-(1-羧基丙-2-基)-3a-((2-(二甲基胺基)乙基)胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸異構物2(實例21)之製備
步驟1：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-溴丙-1-烯-2-基)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊 [a] -3a-甲酸苄基酯之製備
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(3.02g,4.29mmol)於CCl4(50mL)中之溶液中添加NBS(0.954g,5.36mmol)。在室溫下將混合物攪拌15.5h，然後藉助矽藻土墊過濾以去除固體並在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析使用160g矽膠管柱及存於己烷中之0-10%乙酸乙酯梯度來純化殘餘物。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到2.22g呈白色泡沫狀物形式之產物(純度70%)，其未經額外純化即用於下一步驟。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=7.87(d,J=8.2Hz,2H),7.42-7.30(m,5H),7.16(d,J=7.9Hz,2H),5.26(d,J=4.9Hz,1H),5.22-5.07(m,3H),5.04(s,1H),4.01-3.96(m,2H),3.09(td,J=11.1,4.7Hz,1H),1.58(s,9H),0.98(s,3H),0.94(s,3H),0.90(s,6H),0.80(s,3H),2.36-0.78(m,22H)。
步驟2：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(4-乙氧基-4-側氧基丁-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸苄基酯之製備
向含有(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(3-溴丙-1-烯-2-基)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(1.5g,1.339mmol)於1,4-二噁烷(20mL)及乙醇(10mL)中之溶液之可加壓容器中添加碳酸鉀(0.370g,2.68mmol)。藉由鼓吹氮氣使混合物脫氣10分鐘，並添加四(三苯基膦)鈀(0.077g,0.067mmol)。對混合物抽真空並用氮氣回填3次，然後用一氧化碳填充並抽真空兩次，然後最後填充至85psi一氧化碳，並在油浴中加熱至85℃。在24h加熱後，將混合物冷卻至室溫，用25mL水稀釋，並用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用存於己烷中之0-10% EtOAc梯度及90g矽膠管柱來純化殘餘物。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到主要及次要產物，主要產物(0.591g,0.761mmol，產率57%)係標題化合物。LC/MS：m/e 794.5(M+18)，4.08分鐘(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=7.87(d,J=7.9Hz,2H),7.45-7.29(m,5H),7.16(d,J=7.6Hz,2H),5.26(d,J=5.5Hz,1H),5.20-5.05(m,2H),4.97(s,1H),4.84(s,1H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.11-2.95(m,3H),2.37-2.18(m,2H),2.08(dd,J=17.1,6.4Hz,1H),2.01-1.85(m,2H),1.58(s,9H),0.97(s,3H),0.94(s,3H),0.90(s, 6H),1.72-0.88(m,20H),0.80(s,3H)。
步驟3：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(4-乙氧基-4-側氧基丁-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸第三丁基二甲基矽基酯之製備
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(4-乙氧基-4-側氧基丁-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(0.588g,0.757mmol)於DCE(7mL)中之溶液中添加三乙胺(0.169mL,1.211mmol)、第三丁基二甲基矽烷(0.251mL,1.513mmol)及乙酸鈀(II)(0.042g,0.189mmol)。用氮氣沖刷混合物並加熱至60℃。加熱5h後，將混合物冷卻至室溫，藉助矽藻土墊過濾以去除固體並在減壓下濃縮。粗製物質未經額外純化即用於下一步驟。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=7.86(d,J=7.9Hz,2H),7.15(d,J=8.2Hz,2H),5.26(d,J=5.5Hz,1H),4.97(s,1H),4.83(s,1H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),3.11-2.95(m,3H),2.30-2.21(m,2H),2.08(dd,J=17.1,6.4Hz,1H),2.02-1.91(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.57(s,9H),0.94(s,9H),1.71-0.84(m,35H),0.27(s,6H)。
步驟4：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(第三丁氧 基羰基)苯基)-1-(4-乙氧基-4-側氧基丁-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(4-乙氧基-4-側氧基丁-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸第三丁基二甲基矽基酯(0.607g,0.757mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨水合物(0.317g,1.136mmol)。在室溫下將黃色溶液攪拌3.5h，然後用20mL水稀釋及10mL 1N HCl並用二氯甲烷(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用存於己烷中之0-50%乙酸乙酯梯度及40g矽膠管柱來純化殘餘物。合併含有產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體形式之產物(0.485g,0.706mmol，產率93%)。LC/MS：m/e 685.5(M-H)-，2.90分鐘(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=7.87(d,J=7.93Hz,2 H),7.16(d,J=8.24Hz,2 H),5.27(d,J=4.58Hz,1 H),4.99(s,1 H),4.86(s,1 H),4.15(q,J=7.02Hz,2 H),2.97-3.06(m,3 H),2.30(d,J=12.82Hz,1 H),2.24(td,J=12.13,3.20Hz,1 H),2.01-2.14(m,2 H),1.97(dd,J=12.51,7.93Hz,1 H),1.58(s,9 H),1.27(t,J=7.02Hz,3 H),1.01(s,3 H),1.00-1.72 (m,17 H),0.99(s,3 H),0.97(s,3 H),0.91(s,6 H)。
步驟5：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)-1-(4-乙氧基-4-側氧基丁-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸第三丁基鹽HCl之製備
向含有(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-1-(4-乙氧基-4-側氧基丁-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(0.15g,0.218mmol)之烘箱乾燥圓底燒瓶中添加草醯氯(2M於DCM中)(5mL,10.00mmol)。在室溫下將混合物攪拌2.5h並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並再濃縮2次以去除任何過量草醯氯。將粗製產物溶解於DCE(2mL)中並添加二異丙基乙胺(0.114mL,0.655mmol)，隨後N,N-二甲基乙二胺(0.036mL,0.328mmol)及DMAP(1mg,8.19μmol)。在室溫下將混合物攪拌20h，然後稀釋水(10mL)並用二氯甲烷(3×10mL)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用存於二氯甲烷中之0-10%甲醇梯度及12g矽膠管柱來純化殘餘物。合併含有產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.12g,0.151 mmol，產率69.3%)。LC/MS：m/e 757.6(M+H)+，2.29分鐘(方法6)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=12.41(br.s.,1 H),7.87(d,J=8.24Hz,2 H),7.73(br.s.,1 H),7.15(d,J=8.24Hz,2 H),5.24-5.28(m,1 H),4.98(s,1 H),4.83(s,1 H),4.14(q,J=7.32Hz,2 H),3.62-3.80(m,2 H),3.05-3.20(m,3 H),2.95-3.03(m,2 H),2.81-2.89(m,6 H),2.42-2.51(m,1 H),2.36(d,J=14.04Hz,1 H),2.09(dd,J=17.40,6.41Hz,1 H),1.86-1.99(m,2 H),1.58(s,9 H),1.26(t,J=7.17Hz,3 H),0.99(s,3 H),0.95-1.72(m,17 H),0.96(s,3 H),0.95(s,3 H),0.90(s,6 H)。
步驟6：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)-1-(4-乙氧基-4-側氧基丁-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸第三丁基酯(0.115g,0.145mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加1N NaOH(0.725mL,0.725mmol)。將混合物加熱至85℃，保持39h。將NaOH(10N,0.1mL)添加至混合物中並再次將其加熱至85℃。加熱22h後，將混合物冷卻至室溫並用1N HCl酸化至pH=1。藉由過濾來收集所形成固體，得到85mg產物混合物，其未經額外純化即直接用於下一步驟。向含有產物混合物之小瓶中添加3mL存於1,4二噁烷中之4N HCl。在室溫下將混合物攪拌2.5h，然後在氮氣流下濃縮。藉由製備型HPLC(方法1)來純化殘餘物。合併含有產物混合物之流份並在減壓下濃縮。將產物混合物溶解於乙酸(2mL)及甲醇(4mL)中，用氮氣脫氣並將20mg 10% Pd/C添加至混合物中。在1 ATM H2下將混合物攪拌3h，然後添加額外100mg Pd/C並在1 ATM H2下攪拌混合物。在攪拌21h後，藉助矽藻土塞過濾混合物並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(方法1)來純化殘餘物。在第一製備 型HPLC純化中分離出三個主峰。合併含有單氫化產物之流份，濃縮並藉由製備型HPLC(方法10)再純化。濃縮另兩種產物中之每一者，得到雙-羥基化產物之兩種非鏡像異構物。
實例19：(分離物1)4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-(1-羧基丙-1-烯-2-基)-3a-((2-(二甲基胺基)乙基)胺甲醯基)-Sa,5b,8,8,11a-五甲基二十氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸(4.0mg,0.006mmol，產率4%)
LC/MS：m/e 675.5(M+H)+，2.05分鐘(方法1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d，具有三滴甲醇-d4以增溶(參考7.27ppm處氯仿峰))δ=7.81(d,J=8.3Hz,2H),7.12(d,J=8.3Hz,2H),5.66(s,1H),3.35-3.29(m,2H),3.12(td,J=10.7,3.9Hz,1H),2.62(t,J=5.9Hz,2H),2.40(s,6H),2.00(s,3H),0.89(s,3H),0.86(s,3H),0.84(br.s.,3H),2.49-0.71(m,25H),0.65(s,3H),0.59(s,3H)。
實例20：(分離2)4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-(1-羧基丙-2-基)-3a-((2-(二甲基胺基)乙基)胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸異構物1(6.5mg,0.010mmol，產率7%)
LC/MS：m/e 677.6(M+H)+，2.19分鐘(方法1)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d，具有三滴甲醇-d4以增溶(參考7.27ppm處氯仿峰))δ=7.82(d,J=7.9Hz,2H),7.11(d,J=8.2Hz,2H),3.37(t,J=5.2Hz,2H),2.78-2.70(m,2H),2.50(s,6H),2.39-2.24(m,3H),2.16-2.08(m,2H),2.07-1.94(m,3H),1.76-1.60(m,4H),0.88(s,3H),0.84(br.s.,6H),0.74(d,J=6.1Hz,3H),1.51-0.70(m,17H),0.63(s,3H),0.59(s,3H)。
實例21：(分離3)4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-(1-羧基丙-2-基)-3a-((2-(二甲基胺基)乙基)胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a- 五甲基二十氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸異構物2(5.5mg,0.008mmol，產率5.5%)
LC/MS：m/e 677.5(M+H)+，2.04分鐘(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d，具有三滴甲醇-d4以增溶(參考7.27ppm處氯仿峰))δ=7.89(d,J=8.2Hz,2H),7.19(d,J=8.5Hz,2H),3.53-3.46(m,2H),2.96-2.88(m,2H),2.66(br.s.,6H),2.48-2.31(m,4H),2.20-0.74(m,37H),0.71(s,3H),0.65(s,3H)。
實例22
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(2-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a，4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)環己-3-烯甲酸之製備
步驟1：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)環己-3-烯甲酸甲基酯之製備
將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)環己-3-烯甲酸(如WO 13123019中所闡述製備)(0.1g,0.144mmol)於甲苯(2mL)及甲醇(0.5mL)中之溶液冷卻至0℃。向該溶液中逐滴添加TMS-重氮甲烷(2M於醚中)(0.086mL,0.173mmol)。在氣體逸出停止後，將混合物升溫至室溫並在室溫下將黃色溶液攪拌2h。藉由小心地添加1mL乙酸使混合物呈酸性，然後在減壓下濃縮。用飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)稀釋殘餘物並用二氯甲烷(3×10mL)萃取。經硫酸鈉乾燥合併有機層，過濾並在減壓下濃縮，得到呈灰白色泡沫狀物形式之標題產物(0.086g,0.121mmol，產率84%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=5.35(br.s.,1H),5.19(d,J=5.0Hz,1H),4.71(br.s.,1H),4.59(br.s.,1H),3.69(s,3H),3.14-2.97(m,8H),2.74-2.41(m,6H),2.34-2.27(m,2H),2.22-2.13(m,2H),1.69(s,3H),2.06-0.78(m,40H)。
步驟2：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(2-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)環己-3-烯甲酸甲基酯之製備
向含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)環己-3-烯甲酸甲基酯(0.086g,0.121mmol)之燒瓶中添加乙醯基丙酮鈷(II)鹽(0.062g,0.243mmol)。用THF(2mL)稀釋混合物並添加苯基矽烷(0.060mL,0.485mmol)。用氮氣吹掃混合物，然後放置於氧氣球下。1.5h後，用二氯甲烷稀釋混合物並藉助4g矽膠管柱(用存於DCM中之10% MeOH洗滌)過濾。在減壓下濃縮濾液。使用存於二氯甲烷中之0-8% MeOH梯度及12g矽膠管柱再純化殘餘物。
合併含有主要分離物之流份並在減壓下濃縮，得到56mg淺綠色固體，其未經額外純化即用於下一步驟。
步驟3：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(2-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)環己-3-烯甲酸甲基酯(0.056g,0.077mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加NaOH(1N)(0.385mL,0.385mmol)並將混合物加熱至70℃。將混合物加熱18h後，將其冷卻至室溫，並藉由製備型HPLC(方法21)純化。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(2-羥基丙-2-基)- 5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)環己-3-烯甲酸TFA(9.2mg,11.1μmol，產率14%)。LC/MS：m/e 713.6(M+H)+，1.44分鐘(方法6)。1H NMR(400MHz，乙酸)δ=5.39(br.s.,1H),5.24(d,J=5.8Hz,1H),3.38-3.01(m,12H),2.65-2.55(m,1H),1.28(s,3H),1.26(s,3H),1.22(s,3H),1.12(s,3H),2.40-0.84(m,38H)。
實例23
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基)乙基)胺基)-1-(2-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)環己-3-烯甲酸之製備
步驟1：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基)乙基)胺基)-1-(2-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊 [a] -9-基)環己-3-烯甲酸乙基酯之製備
向含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙基酯(46.5mg,0.068mmol)(如WO13169578中所述製備)之燒瓶中添加乙醯基丙酮鈷(II)鹽(34.8mg,0.135mmol)。用THF(2mL)稀釋混合物並添加苯基矽烷(0.033mL,0.271mmol)。用氮氣吹掃混合物，然後放置於氧氣球下。將混合物攪拌4.5h後，用二氯甲烷稀釋並使用存於二氯甲烷中之0-10% MeOH梯度及12g矽膠管柱直接純化。在減壓下濃縮含有該兩種主要分離物之流份，得到呈淺綠色固體形式之標題化合物(7.5mg,0.011mmol，產率16%)。LC/MS：m/e 705.7(M+H)+，1.76分鐘(方法6)。
步驟2：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基)乙基)胺基)-1-(2-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙基酯(7.5mg,11μmol)於1,4-二噁烷(0.5mL)中之溶液中添加NaOH(1N)(0.074mL,0.074mmol)。將混合物升溫至75℃，保持3小時，然後冷卻至室溫並藉由製備型HPLC(方法22)純化。合併含有預期產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈透明無色膜 形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基)乙基)胺基)-1-(2-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)環己-3-烯甲酸TFA(1.8mg,2.3μmol，產率22%)。LC/MS：m/e 677.7(M+H)+，1.40分鐘(方法6)。1H NMR(500MHz，乙酸)δ=5.39(br.s.,1H),5.23(d,J=6.3Hz,1H),4.74(s,1H),4.57(s,1H),4.23-4.16(m,1H),3.98-3.44(m,11H),2.64-2.56(m,1H),2.41-0.74(m,48H)。
實例A1
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(3-羥基丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)-2-氟苯甲酸之製備
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((第三丁氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯之製備
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(如WO201206190中所述製備)(1.5g,2.67mmol)及三乙胺(0.744mL,5.34mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁基酯(0.930mL,4.00mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌15小時。然後用蒸餾水(15mL)淬滅反應混合物，用二氯甲烷(2×15mL)萃取。合併有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供呈無色油狀物形式之期望產物(1.8g,100%)。LCMS：m/e 662.42(M+H)+,3.39min(方法4)。
步驟2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((第三丁氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(2-甲基氧雜環丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯之製備
在0℃下向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((第三丁氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊 [a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(1800mg,2.72mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加3-氯苯并過氧酸(670mg,2.99mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌2小時且然後升溫至室溫，保持2小時。然後用飽和Na2S2O3水溶液(25mL)淬滅反應混合物，用二氯甲烷(2×30mL)萃取，合併有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供呈無色油狀物形式之期望產物。在矽膠上利用0-30%乙酸乙酯/己烷純化殘餘物，提供呈白色固體形式之期望產物(1.0g,54%)。LCMS：m/e 678.39(M+H)+,3.69min(方法4)。
步驟3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(3-羥基丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯之製備
將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((第三丁氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(2-甲基氧雜環丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(200mg,0.295mmol)及HCl(0.516mL,2.065mmol)於THF(2mL)中之混合物攪拌2小時直至LCMS指示起始材料耗盡。在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於乙腈(1mL)中並藉由HPLC來純化，提供呈白色固體形式之期望產物(30mg,15%)。LCMS：m/e 578.5(M+H)+,1.93min(方法6)。
步驟4：在78℃下將4- ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(3-羥基丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(30mg,0.044mmol)及1N NaOH(0.443mL,0.443mmol)於二噁烷(1mL)中之混合物加熱3小時。在冷卻至室溫後沈澱反應混合物。過濾白色固體並用水(2mL)及乙腈(2mL)洗滌，提供期望產物(19mg,61%)。LCMS：m/e 664.5(M+H)+,2.55min(方法6)。1H NMR(400MHz，丙酮)δ 7.90(t,J=7.9Hz,1H),7.10(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.02(dd,J=11.9,1.4Hz,1H),5.38(dd,J=6.1,1.9Hz,1H),5.01(d,J=1.8Hz,1H),4.88(s,1H),4.10(s,2H),2.72-1.08(m,23H),1.42(s,9H),1.15(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),1.01(s,3H),0.99(s,3H)。
實例A2
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-胺基-1-(3-羥基丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)-2-氟苯甲酸之製備
在78℃下將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-胺基-1-(3-羥基丙-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(6mg,10.38μmol)及1N NaOH(0.104 mL,0.104mmol)之混合物加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後用1N HCl中和至pH約4至6，過濾白色沈澱物並用蒸餾水洗滌，提供呈白色固體形式之期望產物(4mg,65%)。LCMS：m/e 564.18(M+H)+,2.44min(方法4)。1H NMR(400MHz，乙酸)δ 7.92(t,J=7.9Hz,1H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),6.98(d,J=12.0Hz,1H),5.38(d,J=4.8Hz,1H),5.08(s,1H),5.00(s,1H),4.21(s,2H),2.78-2.60(m,1H),2.33-1.13(m,22H),1.16(s,3H),1.08(s,3H),1.03(s,3H),0.99(s,3H),0.97(s,3H)。
實例A3
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(2-甲基氧雜環丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)-2-氟苯甲酸之製備
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(2-甲基氧雜環丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯之製備
將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((第三丁氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(2-甲基氧雜環丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(150mg,0.221mmol)及氯化氫(1.106mL,4.43mmol)於THF(3mL)中之混合物攪拌30小時。停止反應並用蒸餾水(4mL)淬滅，用二氯甲烷(3×2mL)萃取，經硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾並在減壓下濃縮，提供呈無色油狀物形式之標題化合物(100mg,78%)。LCMS：m/e 578.2(M+H)+,1.98min(方法4)。
步驟2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(2-甲基氧雜環丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯之製備
在120℃下將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(2-甲基氧雜環丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(68.4mg,0.346mmol)、磷酸鉀(110mg,0.519mmol)及碘化鉀(28.7mg,0.173mmol)於乙腈(1mL)中之混合物 加熱2小時。用蒸餾水(3mL)淬滅反應混合物，用二氯甲烷(3×2mL)萃取，經Na2SO4乾燥合併之有機相，過濾並在減壓下濃縮，提供呈黃色油狀物形式之粗製物。藉由製備型HPLC來純化粗製物，提供呈無色油狀物形式之標題物(20mg,16%)。LCMS：m/e 739.55(M+H)+,2.09min(方法6)。
步驟3.在78℃下將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(2-甲基氧雜環丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(20mg,0.027mmol)及1N NaOH(0.271mL,0.271mmol)於二噁烷(1mL)中之混合物加熱3小時。過濾反應混合物並藉由製備型HPLC純化，提供呈無色油狀物形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(2-甲基氧雜環丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸(10mg,50%)。LCMS：m/e 725.55(M+H)+,2.67min(方法6)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ 7.81(t,J=8.0Hz,1H),7.04(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),6.99(dd,J=12.2,1.4Hz,1H),5.33(dd,J=6.1,1.9Hz,1H),3.28-2.54(m,15H),2.21-0.98(m,22H),1.18(s,3H),1.07-0.99(m,9H),0.95(s,3H),0.93(s,3H)。
實例A4及實例A5
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)-2-氟苯甲酸(非鏡像異構物1及非鏡像異構物2)之製備
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯之製備
在室溫下向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(2000mg,3.56mmol)及碳酸鈉(1509mg,14.24mmol)於THF(50mL)及水(50mL)中之混合物中添加存於THF(5mL)中之氯甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯(1105mg,4.27mmol)。將 反應混合物攪拌2小時，用蒸餾水(10mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×6mL)萃取，經硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾並在減壓下濃縮。使用矽膠利用0-30%乙酸乙酯/己烷作為流動相來純化粗製物質，提供呈白色固體形式之期望產物(2.3g,81%)。LCMS：m/e 784.3(M+H)+,4.7min(方法4)。
步驟2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(2-甲基氧雜環丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯之製備
在0℃下向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(950mg,1.212mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(326mg,1.454mmol)。將反應混合物攪拌18小時，用飽和Na2S2O3(25mL)淬滅並用二氯甲烷(2×30mL)萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。使用矽膠利用0-30%乙酸乙酯/己烷作為流動相來純化所得黃色油狀物，提供呈白色固體形式之期望產物(780mg,80%)。LCMS：m/e 800.29(M+H)+,3.21min(方法4)。
步驟3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-側氧基丙-2-基)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯之製備
在室溫下向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(2-甲基氧雜環丙烷-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(780mg,0.975mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加BF3.OEt2(0.247mL,1.950mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，用蒸餾水(40mL)淬滅並用二氯甲烷(2×30mL)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾並在減壓下濃縮。使用矽膠利用0-35%乙酸乙酯/己烷作為流動相來純化粗製物，提供呈非鏡像異構物混合物形式之標題化合物(白色固體，480mg,62%)。LCMS：m/e 800.6(M+H)+,3.40/3.61min(方法6)。
步驟4. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-1-(1-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯之製備
在室溫下向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a- ((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-側氧基丙-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(60mg,0.075mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(5.67mg,0.150mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，然後用蒸餾水(2mL)淬滅並用二氯甲烷(2×2mL)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾並在減壓下濃縮，提供呈非鏡像異構物混合物形式之標題化合物(白色固體，50mg,83%)。LCMS：m/e 802.6/802.6(M+H)+,2.98/3.41min(方法6)。
步驟5. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-1-(1-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯之製備
在20℃下向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-1-(1-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(50mg,0.062mmol)於THF(1mL)中之溶液中添加六氫吡啶(106mg,1.247mmol)。在20℃下將反應混合物攪拌2小時且然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙腈(2mL)中並藉由製備型HPLC純化，提供標題化合物之兩種非鏡像異構物：呈白色固體形式之非鏡像異構物1(12mg,33%)及非鏡像異構物2(20mg,55%)。LCMS：m/e 580.5/580.6(M+H)+,1.56/1.60min(方法6)。
步驟6. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯之製備
在120℃下將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-1-(1-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(非鏡像異構物1)、4-(2-氯乙基)硫嗎啉1,1-二氧化物(20.46mg,0.103mmol)、磷酸鉀(21.97mg,0.103mmol)及碘化鉀(5.73mg,0.034mmol)於乙腈(1mL)中之混合物加熱15小時。用水(2mL)淬滅反應混合物並用二氯甲烷(2×2mL)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾並在減壓下濃縮，提供呈白色固體形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(非鏡像異構物1)(9mg,35%)。LCMS：m/e 741.44(M+H)+,2.00min(方法4)。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(非鏡像異構物2)係按照上文針對非鏡 像異構物1所述相同之方法使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-1-(1-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(非鏡像異構物2)作為起始材料來製備。分離出呈白色固體形式之產物(22mg,86%)。LCMS：m/e 741.4(M+H)+,2.24min(方法4)。
步驟7.在80℃下將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(非鏡像異構物1)(9mg,0.012mmol)及氫氧化鈉(0.297mL,0.297mmol)於乙腈(1mL)中之混合物加熱2小時。過濾反應混合物並藉由製備型HPLC純化，提供呈白色固體形式之實例A4：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸(非鏡像異構物1)(5mg,22%)。LCMS：m/e 727.6(M+H)+,1.34min(方法6)。1H NMR(500MHz，乙酸)δ 7.97(t,J=8.0Hz,1H),7.10(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.04(dd,J=11.8,1.3Hz,1H),5.44(d,J=4.7Hz,1H),3.86(dd,J=11.2,5.7Hz,1H),3.67-3.54(m,1H),3.47-3.24(m,8H),3.22-3.00(m,4H),2.63-2.43(m,1H),2.35-2.22(m,2H),2.17-1.30(m,21H),1.31(s,3H),1.13(s,3H),1.12(s,3H),1.05(s,3H),1.02(s,3H),1.00(d,J=6.9Hz,3H)。
實例A5：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2- (1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸(非鏡像異構物2)係按照上文針對非鏡像異構物1所述方法使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(非鏡像異構物2)作為起始材料來製備。分離出呈白色固體形式之產物(13mg,57%)。LCMS：m/e 727.6(M+H)+,1.93min(方法6)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ 7.81(t,J=7.9Hz,1H),7.03(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.00-6.93(m,1H),5.31(dd,J=6.0,1.8Hz,1H),3.34-2.89(m,14H),2.65-2.47(m,1H),2.18-1.05(m,23H),1.16(s,3H),1.04(s,3H),0.98(s,3H),0.95(s,3H),0.93(s,3H),0.76(d,J=6.8Hz,3H)。
實例A6及實例A7
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-(1-羧基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)-2-氟苯甲酸(非鏡像異構物1及非鏡像異構物2)之製備
步驟1. 2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-9-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -1-基)丙酸之製備
在20℃下經0.5h至1h向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-側氧基丙-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊 [a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(非鏡像異構混合物)(150mg,0.187mmol)於tBuOH(4mL)及THF(8mL)中之溶液中添加磷酸二氫鈉(202mg,1.687mmol)及亞氯酸鈉(115mg,1.275mmol)於水(5mL)中之溶液。在20℃下將反應混合物再攪拌1小時，用水(10mL)淬滅並用二氯甲烷(2×10mL)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾並在減壓下濃縮，提供呈非鏡像異構物混合物形式之標題化合物(白色固體，100mg,65%)。LCMS：m/e 816.3(M+H)+,2.68min(方法4)。
步驟2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-1-(1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯之製備
在20℃下向2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-9-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-1-基)丙酸(100mg,0.123mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(0.045mL,0.613mmol)。在20℃下將反應混合物攪拌2小時且然後在減壓下濃縮，提供褐色殘餘物。將甲醇(4mL)緩慢添加至殘餘物中並將混合物再攪拌10分鐘。然後在減壓下濃縮反應混合物，提供呈非鏡像異構物混合物形式之標題化合物(褐色固體，96mg,94%)。LCMS：m/e 830.35/830.34(M+H)+,3.59/3.83min(方法4)。
步驟3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-1-(1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(非鏡像異構物1及非鏡像異構物2)之製備
在20℃下向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-1-(1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(96mg,0.116mmol)於THF(1mL)中之溶液中添加六氫吡啶(197mg,2.313mmol)。將反應混合物攪拌1小時且然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙腈(1mL)中並藉由製備型HPLC來純化該透明溶液，提供標題化合物之兩種非鏡像異構物：呈白色固體形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-1-(1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(非鏡像異構物1)(12mg,17%)。LCMS：m/e 607.24(M)+/591.25(M-NH2)+,1.88min(方法4)。及呈白色固體形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-1-(1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊 [a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(非鏡像異構物2)(23mg,33%)。LCMS：m/e 607.24(M)+/591.25(M-NH2)+,2.00min(方法4)。
步驟4. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(非鏡像異構物1及非鏡像異構物2)之製備
在120℃下將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-1-(1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(非鏡像異構物1)(12mg,0.020mmol)、磷酸鉀(24.10mg,0.114mmol)、4-(2-氯乙基)硫嗎啉1,1-二氧化物(22.44mg,0.114mmol)及碘化鉀(6.28mg,0.038mmol)於乙腈(1mL)中之混合物加熱15小時。用水(2mL)淬滅反應混合物，用二氯甲烷(2×2mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供呈白色固體形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(非鏡像異構物1)(10mg,34%)。 LCMS：m/e 769.33(M+H)+,2.24min(方法4)。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(非鏡像異構物2)係按照上文針對非鏡像異構物1之合成所述方法使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-1-(1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(非鏡像異構物2)作為起始材料來製備。分離出呈白色固體形式之產物(16mg,55%)。LCMS：m/e 769.33(M+H)+,2.26min(方法4)。
步驟5.在80℃下將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(非鏡像異構物1)(10mg,0.013mmol)及氫氧化鈉(0.130mL,0.130mmol)之混合物加熱2小時。過濾反應混合物並藉由製備型HPLC純化，提供呈白色固體形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-(1-羧基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸(非鏡像異構物1)(4mg,39%)。LCMS：m/e 741.25(M+H)+,1.55min(方法4)。1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ 7.85(t,J=7.9Hz,1H),7.08(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.03(dd,J= 12.1,1.3Hz,1H),5.37(dd,J=6.2,1.8Hz,1H),3.34-3.07(m,7H),3.06-2.88(m,5H),2.81-2.66(m,1H),2.36-2.14(m,2H),2.07-1.26(m,21H),1.22(s,3H),1.15(d,J=7.1Hz,3H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),1.00(s,3H),0.98(s,3H)。
實例A7：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-(1-羧基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸(非鏡像異構物2)係按照上文針對4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-(1-羧基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸(非鏡像異構物1)之合成所述方法使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(非鏡像異構物2)作為起始材料來製備。分離出呈白色固體形式之標題化合物(7mg，69%)。LCMS：m/e 741.5(M+H)+,2.21min(方法4)。1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ 7.85(t,J=8.0Hz,1H),7.08(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.03(dd,J=12.1,1.3Hz,1H),5.37(dd,J=6.1,1.7Hz,1H),3.31-3.08(m,7H),3.07-2.97(m,4H),2.95-2.85(m,1H),2.84-2.70(m,2H),2.18(dd,J=17.3,6.4Hz,1H),2.09-1.27(m,21H),1.21(s,3H),1.09(s,3H),1.08(d,J=5.4Hz,3H),1.15(s,3H),1.00(s,3H),0.98(s,3H)。
實例A8
(1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-9-(4-羧基環己-1-烯-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備
步驟1. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bS)-1-乙醯基-9-羥基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸苄基酯之製備
在60℃下將(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bS)-1-乙醯基-9-羥基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(1.6g,3.49mmol)、碳酸鉀(0.964g,6.98mmol)及(溴甲基)苯(0.435mL,3.66mmol)於DMF(10mL)中之混合物加熱18小時。將反應混合物冷卻至室溫並添加100mL水。收集白色沈澱物並在真空下乾燥，提供呈白色固體形式之期望產物(1.7g,89%)。LCMS：m/e 549.3(M+H)+,2.54min(方法4)。
步驟2. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bS)-3a-((苄氧基)羰基)-9-羥基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氫-1H-環戊[a] -1-甲酸之製備
在0℃下向氫氧化鈉(1.749g,43.7mmol)於水(30mL)中之溶液中緩慢添加二溴(0.789mL,15.31mmol)，在0℃下將反應混合物攪拌20min，將此剛製備之橙色溶液緩慢添加至(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bS)-1-乙醯基-9-羥基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(1.2g,2.187mmol)於二噁烷(40mL)中之溶液中。在0℃下將反應混合物攪拌4小時且然後升溫至室溫並攪拌15小時。然後藉由濃HCl將反應混合物中和至pH=3至4並用二氯甲烷(2×40mL)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾並在減壓下濃縮。使用矽胺利用0-60%乙酸乙酯/己烷作為流動相來純化粗製物，提供呈白色固體形式之期望產物(1.1g,91%)。LCMS：m/e 549.18(M-H)-,2.26min(方法4)。
步驟3. (1R,3aR,5aR,5bR,7aR,9S,1laR,11bR,13aR,13bR)-1-((疊氮基羰基)胺基)-9-羥基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸苄基酯之製備
在75℃下將(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bS)-3a-((苄氧基)羰基)-9-羥基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氫-1H-環戊[a]-1-甲酸(1100mg,1.997mmol)、疊氮磷酸二苯酯(1.076mL,4.99mmol)及三乙胺(0.835mL,5.99mmol)於二噁烷(30mL)中之混合物加熱2小時直至TLC指示起始材料耗盡。在減壓下濃縮反應混合物並使用矽膠利用0-42%乙酸乙酯/己烷作為流動相來純化殘餘物，提供呈白色固體形式之標題化合物(1.2g,100%)。LCMS：m/e 589.29(M-H)-,2.40min(方法4)。
步驟4. (1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-1-((疊氮基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基二十氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸苄基酯之製備
在20℃下將(1R,3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-1-((疊氮基羰基)胺基)-9-羥基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(1.2g,2.031mmol)及PCC(1.095g,5.08mmol)於THF(20mL)中之混合物攪拌17小時。在減壓下濃縮反應混合物並在 矽膠上利用0-35%乙酸乙酯/己烷作為流動相來純化殘餘物，提供呈無色油狀物形式之產物(1.15g,96%)。LCMS：m/e 589.29(M+H)+,2.48min(方法4)。
步驟5. (1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-1-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基二十氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸苄基酯之製備
向(1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-1-((疊氮基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基二十氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(1.15g,1.953mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加1N氫氧化鈉(9.77mL,9.77mmol)。將反應混合物攪拌1小時直至起始材料耗盡。向反應混合物中添加HCl(0.593mL,19.53mmol)，將反應混合物再攪拌2小時並用二氯甲烷(3×15mL)萃取，經硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾並在減壓下濃縮，提供呈淺黃色固體形式之標題化合物(1.0g,96%)。LCMS：m/e 520.28(M+H)+,2.30min(方法4)。
步驟6. (1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基二十氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸苄基酯之製備
在20℃下將(1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-1-胺基- 5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基二十氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸酯(97055-013,011)(1.05g,2.020mmol)、二碳酸二-第三丁基苄基酯(0.704mL,3.03mmol)及三乙胺(0.845mL,6.06mmol)於THF(10mL)中之混合物攪拌48小時。用蒸餾水(15mL)淬滅反應混合物並用二氯甲烷(2×15mL)萃取，合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供粗製物，使用矽膠利用0-40%乙酸乙酯/己烷作為流動相來純化粗製物，提供呈白色固體形式之產物(0.83g,66%)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.47-7.31(m,5H),5.14(d,J=6.5Hz,2H),2.63-2.47(m,1H),2.46-2.36(m,1H),2.29(d,J=12.0Hz,1H),2.23-2.12(m,2H),2.01-1.90(m,1H),1.86(dd,J=12.5,7.9Hz,1H),1.75-1.64(m,1H),1.62-1.09(m,17H),1.46(s,9H),1.09(s,3H),1.04(s,3H),0.94(s,3H),0.93(s,3H),0.75(s,3H)。
步驟7. (1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸苄基酯之製備
在-78℃下向(1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基二十氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(0.83g,1.339mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽基)醯胺鉀(2.94mL,2.68mmol)。在-78℃下將反應混合物攪拌15分鐘，添加存於4mL THF中之1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(0.526g,1.473mmol)。在-78℃下將反應混合 物攪拌2小時。用蒸餾水(20mL)淬滅反應混合物並用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合併有機相，經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。使用矽膠利用0-33%乙酸乙酯/己烷作為流動相來純化粗製物，提供呈無色油狀物形式之標題化合物，在真空下將其乾燥，得到白色泡沫狀物固體(0.5g,50%)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.49-7.30(m,5H),5.58(dd,J=6.7,1.8Hz,1H),5.14(d,J=8.4Hz,2H),2.29(d,J=12.0Hz,1H),2.24-2.12(m,3H),1.99-1.07(m,19H),1.46(s,9H),1.13(s,3H),1.03(s,3H),0.93(s,3H),0.91(s,3H),0.73(s,3H)。
步驟8. (1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-9-(4-(乙氧基羰基)環己-1-烯-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸苄基酯之製備
在76℃下將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)環己-3-烯甲酸乙基酯(149mg,0.532mmol)、(1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(200mg,0.266mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(15.37mg,0.013mmol)及碳酸氫鈉(112mg,1.330mmol)於二噁烷(5mL)及水(5mL)中之混合物加熱3小時。用蒸餾水(10mL)淬滅反應混合物，並用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並在 減壓下濃縮。使用矽膠利用0-25%乙酸乙酯/己烷作為流動相來純化粗製物，提供呈無色油狀物形式之標題化合物(0.15g,75%)。LCMS：m/e 778.65(M+Na)+,3.77min(方法6)。
步驟9. (1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-9-(4-(乙氧基羰基)環己-1-烯-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備
在60℃下將(1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-9-(4-(乙氧基羰基)環己-1-烯-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(80mg,0.106mmol)、第三丁基二甲基矽烷(24.61mg,0.212mmol)、乙酸鈀(II)(11.88mg,0.053mmol)及三乙胺(0.044mL,0.317mmol)於二氯乙烷(2mL)中之混合物加熱3小時。然後藉助矽膠墊過濾混合物以去除Pd觸媒，在減壓下濃縮濾液，提供呈黃色油狀物形式之粗製物。將此黃色油狀物溶解於2mL THF中並用TBAF(111mg,0.317mmol)處理。將混合物攪拌2小時直至起始材料耗盡。用1N HCl處理反應混合物直至達到pH 4。添加水(2mL)並形成白色沈澱物。收集沈澱物並乾燥，提供呈白色固體形式之標題化合物(45mg,64%)。LCMS：m/e 688.6(M+Na)+,2.71min(方法6)。
步驟10.在80℃下將(1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-9-(4-(乙氧基羰基)環己-1-烯-1-基)- 5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(6mg,9.01μmol)及氫氧化鈉(0.090mL,0.090mmol)於乙腈(1mL)中之溶液加熱3小時。過濾反應混合物並藉由HPLC純化，提供呈白色固體形式之(1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-9-(4-羧基環己-1-烯-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(1.5mg,25%)。LCMS：m/e 636.23(M-H)-,2.28min(方法4)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.39(br.s.,1H),5.21(t,J=5.6Hz,1H),2.80-1.04(m,30H),1.46(s,9H),1.01-0.77(m,15H)。
實例A9
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3a-((2-(二甲基胺基)乙基)胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)環己-3-烯甲酸之製備
步驟1. 4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3a-((2-(二甲基胺基)乙基)胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲 基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)環己-3-烯甲酸乙基酯之製備
在室溫下向(1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-9-(4-(乙氧基羰基)環己-1-烯-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(10mg,0.015mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中添加草醯氯(0.015mL,0.030mmol)，將反應混合物攪拌1小時直至起始材料耗盡。在減壓下濃縮反應混合物並在真空下乾燥2小時，提供呈黃色油狀物形式之中間體醯氯。向N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(1.986mg,0.023mmol)及Hunig鹼(5.25μL,0.030mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中添加存於二氯甲烷(1mL)中之先前製備之醯氯，將反應混合物攪拌16小時，用蒸餾水(2mL)淬滅並用二氯甲烷(2×2mL)萃取，用鹽水(3mL)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供呈褐色油狀物形式之標題化合物(6mg,54%)。LCMS：m/e 736.6(M+H)+,3.02min(方法3)。
步驟2. 4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3a-((2-(二甲基胺基)乙基)胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)環己-3-烯甲酸之製備
在80℃下將4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3a-((2-(二甲基胺基)乙基)胺甲醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙基酯(6mg,8.15μmol)及NaOH(0.082mL,0.082mmol)於二噁烷(1mL)中之混合物加熱2小時。過濾反應混合物並藉由HPLC純化，提供呈無色油狀物形式之期望產物(1.1mg,18%)。LCMS：m/e 708.5(M+H)+,1.76min(方法6)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.51(s,1H),5.48-5.31(m,1H),5.20(d,J=6.3Hz,1H),3.84-3.46(m,2H),3.19(d,J=5.5Hz,2H),2.86(br.s.,6H),2.60(br.s.,1H),2.42-1.04(m,29H),1.44(s,9H),1.01-0.76(m,15H)。
實例B1
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(2-羥基-1-甲氧基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1,2-二羥基丙-2-基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯異構物1及4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1,2-二羥基丙-2-基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯異構物2之製備.
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基-4-硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-異丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(1.11g,1.57mmol)、一水檸檬酸(0.662g,3.15mmol)及4-甲基嗎啉N-氧化物(0.203g,1.73mmol)中之混合物中添加第三丁醇(30mL)，隨後添加水(30mL)。然後添加四氧化鋨(2.5%於第三丁醇中)(0.800g,0.988mL,0.079mmol)並在室溫下將所得混合物攪拌27小時。在真空中將該橄欖綠色溶液濃縮成殘餘物且然後重新溶解於THF(150mL)中。用鹽水(75mL)洗滌該溶液，然後用鹽水(50mL)與1N水溶液NaOH(10mL)之混合物將有機相洗滌兩次，且然後用鹽水(50mL)洗滌一次以上。用THF(75mL)反萃取合併之水性萃取物併合併有機相。向有機相中添加矽膠(11g)並在真空中將混合物濃縮成鬆散粉末，將其在真空烘箱中在50℃下放置16h。將該鬆散粉末裝載於80g矽膠管柱頂部上。洗脫梯度100% DCM至9：1 DCM：MeOH產生標題化合物之兩種非鏡像異構物之分離。自管柱洗脫出來的標題化合物之該兩種異構物中之第一者標記為異構物1(0.232g，產率20%)且自管柱洗脫出來的標題化合物之該兩種異構物中之第二者標記為異構物2(0.476g，產率41%)。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1,2-二羥基丙-2-基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊 [a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物1之分析數據：LCMS：m/e 739.7(M+H)+,2.12min(方法5)。1H NMR(500MHz，1：1 CDCl 3 ：MeOD，MeOD鎖場)δ ppm 7.96-7.87(m,J=8.1Hz,2H),7.27-7.17(m,J=8.1Hz,2H),5.30(d,J=4.6Hz,1H),4.23(s,1H),3.91(s,3H),3.51(d,J=11.2Hz,1H),3.19-3.08(m,6H),3.08-2.96(m,2H),2.80-2.63(m,2H),2.63-2.50(m,1H),2.50-2.35(m,1H),2.23-2.05(m,2H),1.98-1.86(m,2H),1.86-1.61(m,6H),1.60-1.40(m,7H),1.39-1.24(m,4H),1.17(s,3H),1.15-1.08(m,1H),1.05(s,3H),1.04(s,3H),1.01(s,3H),0.95(s,3H),0.94(s,3H)。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1,2-二羥基丙-2-基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物2之分析數據：LCMS：m/e 739.7(M+H)+,2.13min(方法5)。1H NMR(500MHz，1：1 CDCl 3 ：MeOD，MeOD鎖場)δ ppm 7.94-7.87(m,J=8.3Hz,2H),7.25-7.18(m,J=8.3Hz,2H),5.30(d,J=4.9Hz,1H),4.23(s,1H),3.91(s,3H),3.49(d,J=10.8Hz,1H),3.40(d,J=11.0Hz,1H),3.18-2.97(m,8H),2.78-2.64(m,2H),2.61-2.49(m,1H),2.49-2.38(m,1H),2.16(dd,J=17.2,6.2Hz,1H),2.06-1.98(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.83-1.62(m,7H),1.60-1.32(m,8H),1.31-1.24(m,2H),1.18(s,3H),1.16(br.s.,3H),1.15-1.06(m,2H),1.04(s,3H),1.01(s,3H),0.95(s,3H),0.94(br.s.,3H)。
步驟2：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(2-羥基-1-甲氧基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊 [a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1,2-二羥基丙-2-基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物2(0.020g,0.027mmol)及2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶(0.028g,0.135mmol)於氯仿(0.5mL)中之經攪拌混合物中添加三氟甲磺酸甲酯(0.022g,0.135mmol)。將含有該溶液之小瓶密封並加熱至70℃，保持18h。添加額外三氟甲磺酸甲酯(0.022g,0.135mmol)並再次將混合物加熱至70℃，保持30min。用氯仿(2mL)稀釋混合物並用飽和氯化銨水溶液(3×1mL)洗滌。經由氮氣流濃縮有機相並藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)純化，提供呈雙-TFA鹽形式之標題化合物(0.0094g，產率35.4%)。LCMS：m/e 753.8(M+H)+,2.31min(方法5)。1H NMR(400MHz，丙酮d6)δ ppm 8.00-7.90(m,2H),7.35-7.25(m,J=8.6Hz,2H),5.34(dd,J=6.1,1.7Hz,1H),3.89(s,3H),3.43-3.35(m,3H),3.35(s,3H),3.32(dd,J=7.5,2.3Hz,2H),3.29-3.24(m,2H),3.24-3.11(m,6H),3.11-3.01(m,2H),2.45-2.36(m,1H),2.35-2.27(m,1H),2.27-2.18(m,2H),2.18-2.11(m,1H),2.00-1.92(m,3H),1.88-1.79(m,2H),1.79-1.70(m,2H),1.69-1.53(m,6H),1.53-1.41(m,4H),1.36(s,3H),1.32(d, J=11.0Hz,2H),1.19(s,3H),1.17(s,3H),1.09(s,3H),1.00(s,3H),0.98(s,3H)。
步驟3：將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(2-羥基-1-甲氧基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.094g,0.0096mmol)、一水氫氧化鋰(0.0040g,0.096mmol)、甲醇(0.3mL)、THF(0.3mL)及水(0.3mL)之混合物攪拌加熱至75℃，保持80min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法3)來純化粗製混合物，提供呈雙-TFA鹽形式之標題化合物(0.0104g，產率>100%)。
LCMS：m/e 739.6(M+H)+,2.08min(方法5)。1H NMR(400MHz，丙酮d6)δ ppm 8.03-7.92(m,J=8.3Hz,2H),7.34-7.25(m,J=8.3Hz,2H),5.39-5.29(m,1H),4.05(s,1H),3.42-3.36(m,2H),3.35(s,3H),3.33-3.29(m,2H),3.29-3.24(m,2H),3.24-3.12(m,6H),3.11-3.02(m,2H),2.44-2.36(m,1H),2.36-2.27(m,1H),2.27-2.10(m,3H),2.01-1.89(m,3H),1.88-1.79(m,2H),1.79-1.70(m,2H),1.69-1.53(m,6H),1.53-1.42(m,4H),1.36(s,3H),1.32(d,J=12.7Hz,2H),1.19(s,3H),1.17(s,3H),1.10(s,3H),1.00(s,3H),0.98(s,3H)。
實例B2
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1,2-二甲氧基丙-2-基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備
步驟1：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1,2-二甲氧基丙-2-基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1,2-二羥基丙-2-基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物2(0.020g,0.027mmol)及2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶(0.056g,0.271mmol)於氯仿(0.5mL)中之經攪拌混合物中添加三氟甲磺酸甲酯(0.058g,0.352mmol)。將含有該溶液之 小瓶密封並加熱至70℃，保持4h。用氯仿(1.5mL)稀釋混合物並用飽和氯化銨水溶液(1mL)洗滌。用氯仿(2×1mL)反萃取水性洗液併合併有機相。經由氮氣流濃縮合併之有機相並藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)純化，提供標題化合物(0.010g，產率48.2%)。LCMS：m/e 767.7(M+H)+,2.34min(方法5)。1H NMR(400MHz，丙酮d6)δ ppm 8.00-7.90(m,J=8.3Hz,2H),7.35-7.25(m,J=8.3Hz,2H),5.35(dd,J=6.0,1.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.40(s,2H),3.39-3.34(m,2H),3.33(s,3H),3.32-3.26(m,1H),3.22(br.s.,3H),3.19(s,4H),3.17-3.12(m,2H),3.12-3.01(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.36(dd,J=12.0,8.8Hz,1H),2.28-2.17(m,2H),2.15-2.09(m,1H),2.03-1.92(m,2H),1.91-1.79(m,3H),1.78(s,1H),1.76-1.68(m,1H),1.66-1.54(m,6H),1.54-1.38(m,4H),1.34(s,4H),1.31(br.s.,1H),1.15(s,3H),1.15(s,3H),1.09(s,3H),1.00(s,3H),0.98(s,3H)。
步驟2：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1,2-二甲氧基丙-2-基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備
將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1,2-二甲氧 基丙-2-基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.0155g,0.016mmol)、一水氫氧化鋰(0.0065g,0.156mmol)、甲醇(0.3mL)、THF(0.3mL)及水(0.3mL)之混合物攪拌加熱至75℃，保持80min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法3)來純化粗製混合物，提供標題化合物(0.0118g，產率76%)。LCMS：m/e 753.6(M+H)+,2.19min(方法5)。1H NMR(400MHz，丙酮d6)δ ppm 7.98(d,J=8.3Hz,2H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),5.35(d,J=4.9Hz,1H),3.43-3.25(m,9H),3.25-3.11(m,9H),3.11-2.98(m,2H),2.58(t,J=8.4Hz,1H),2.35(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),2.29-2.16(m,2H),2.16-2.09(m,1H),2.03-1.90(m,2H),1.90-1.84(m,1H),1.80(d,J=18.1Hz,3H),1.75-1.67(m,1H),1.60(dd,J=15.9,7.8Hz,6H),1.54-1.38(m,4H),1.35(s,4H),1.31(br.s.,1H),1.17-1.12(m,6H),1.10(s,3H),1.00(s,3H),0.99(s,3H)。
實例B3
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(2-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(2-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基-4-硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-異丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.050g,0.071mmol)及乙醯丙酮酸鈷(II)(3.7mg,0.014mmol)於無水THF(1mL)中之經攪拌混合物中添加苯基矽烷(0.015g,0.142mmol)。用氧氣覆蓋混合物並將小瓶密封並將混合物加熱至70℃，保持69h。對混合物移除熱。添加額外乙醯丙酮酸鈷(II)(24mg,0.11mmol)及苯基矽烷(0.015g,0.142mmol)，用氧氣球填充小瓶，並在室溫下將混合物攪拌3h。藉由反相製備型HPLC(製 備型HPLC方法4)純化，提供呈雙-TFA鹽形式之標題化合物(0.0196g，產率29%)。LCMS：m/e 723.6(M+H)+,2.20min(方法5)。1H NMR(400MHz，CDCl 3 )δ ppm 8.00-7.92(m,J=8.3Hz,2H),7.26-7.17(m,J=8.3Hz,2H),5.32(d,J=4.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.35-3.10(m,8H),3.10-2.99(m,2H),2.93(d,J=13.2Hz,1H),2.89-2.77(m,1H),2.28-2.12(m,2H),2.12-1.91(m,4H),1.87(dd,J=13.8,5.3Hz,1H),1.83-1.76(m,1H),1.76-1.63(m,4H),1.63-1.34(m,11H),1.29(s,4H),1.25(s,4H),1.18(s,3H),1.12(s,3H),1.04(s,3H),0.97(s,3H),0.95(s,3H)。
步驟2：將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(2-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.0195g,0.021mmol)、一水氫氧化鋰(0.0103g,0.246mmol)、甲醇(0.3mL)、THF(0.3mL)及水(0.3mL)之混合物攪拌加熱至75℃，保持80min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法3)來純化粗製混合物，提供呈雙-TFA鹽形式之標題化合物(0.0186g，產率96%)。LCMS：m/e 709.6(M+H)+,2.01min(方法5)。1H NMR(400MHz,1：1 CDCl 3 ：MeOD，MeOD鎖場)δ ppm 7.96-7.89(m,J=8.3Hz,2H),7.24-7.16(m,J=8.3Hz,2H),5.30(d,J=4.6Hz,1H),3.98(s,1H),3.37(s,1H),3.32-3.14(m,6H),3.14-2.99(m,6H),2.23-2.11(m,2H),2.11-1.99(m,2H),1.95-1.81(m,4H),1.81-1.68(m,3H),1.67-1.53(m,5H),1.53-1.36(m,6H),1.31-1.25(m,2H),1.24(s,3H),1.22(s,3H),1.17(s,3H),1.14(s,3H),1.04(s,3H),0.96(s,3H),0.95(br.s.,3H)。
實例B4
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(2-甲氧基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(2-甲氧基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(2-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.020g,0.021mmol)及2,6-二-第三丁基-4-甲 基吡啶(0.043g,0.210mmol)於氯仿(0.5mL)中之經攪拌混合物中添加三氟甲磺酸甲酯(0.035g,0.210mmol)。將含有該溶液之小瓶密封並加熱至70℃，保持80min。經由氮氣流濃縮粗製混合物並藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法4)純化，提供呈雙-TFA鹽形式之標題化合物(0.0164g，產率81%)。LCMS：m/e 737.7(M+H)+,2.34min(方法5)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ ppm 7.99-7.91(m,J=8.3Hz,2H),7.34-7.27(m,J=8.3Hz,2H),5.34(dd,J=6.1,1.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.43-3.27(m,4H),3.27-3.15(m,6H),3.13(s,3H),3.11-3.01(m,2H),2.44(t,J=8.1Hz,1H),2.27-2.18(m,2H),2.18-2.09(m,2H),2.04-1.95(m,2H),1.89-1.80(m,3H),1.80-1.71(m,2H),1.67-1.53(m,6H),1.53-1.44(m,3H),1.41(d,J=11.2Hz,1H),1.38-1.28(m,5H),1.17-1.14(m,6H),1.13(s,3H),1.09(s,3H),1.00(s,3H),0.98(s,3H)。
步驟2：將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(2-甲氧基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.0162g,0.017mmol)、一水氫氧化鋰(0.0084g,0.201mmol)、甲醇(0.35mL)、THF(0.35mL)及水(0.2mL)之混合物攪拌加熱至70℃，保持20min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法5)來純化粗製混合物，提供呈雙-TFA鹽形式之標題化合物(0.0151g，產率91%)。LCMS：m/e 723.7(M+H)+,2.18min(方法5)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ ppm 8.04-7.90(m,J=8.3Hz,2H),7.35-7.24(m,J=8.3Hz,2H),5.35(d,J=4.6Hz,1H),3.43-3.26(m,4H),3.26-3.21(m,3H),3.18(d,J=9.0Hz,3H),3.13(s,3H),3.11-3.00(m,2H),2.46(t,J=7.9Hz,1H),2.29-2.19(m,2H),2.19- 2.11(m,2H),2.03-1.88(m,3H),1.88-1.70(m,6H),1.67-1.44(m,9H),1.41(d,J=11.0Hz,1H),1.35(s,3H),1.34-1.28(m,2H),1.15(s,6H),1.13(s,3H),1.10(s,3H),1.00(s,3H),0.99(s,3H)。
實例B5
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸異構物1之製備.
在冰浴中冷凍4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基-4-硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-異丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.100g,0.142mmol)於THF(1mL)中之溶液並用硼烷-四氫呋喃複合物緩慢處理(1.0M於THF中)(0.340mL,0.340mmol)。在室溫下將混合物攪拌16h，然後在70℃下攪拌30min。再次在冰浴中冷凍混合物並向其中添加乙醇(0.180mL,3.1mmol)及飽和乙酸鈉水溶液(0.066mL)，隨後緩慢添加30%過氧化氫(0.092mL,0.90mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌3h。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法4)來純化混合物，提供含有該反應之主要異構物產物之白色固體(56.7mg)。不對次要異構物進行分離。將一部分此固體 (20.0mg，所回收總量的35.3%)溶解於MeOH(0.25mL)與THF(0.25mL)之混合物中並在70℃下用1.0M LiOH水溶液(0.252mL,0.252mmol)處理45min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法4)來純化此混合物，隨後用1M HCl水溶液處理產物流份且隨後在真空中濃縮，提供呈白色固體形式之異構物1標題化合物雙HCl鹽(0.0138g，總產率33.9%)。LCMS：m/e 709.7(M+H)+,1.95min(方法5)。1H NMR(400MHz,1：1 CDCl 3 ：MeOD，MeOD鎖場)δ ppm 7.96-7.88(m,J=8.3Hz,2H),7.24-7.17(m,J=8.1Hz,2H),5.31(d,J=4.6Hz,1H),4.28(br.s.,3H),3.65(dd,J=10.9,6.2Hz,1H),3.46(dd,J=11.1,6.2Hz,1H),3.31-3.24(m,3H),3.23-3.13(m,2H),3.13-2.99(m,5H),2.42-2.25(m,2H),2.17(dd,J=17.2,6.2Hz,1H),2.09-2.01(m,1H),2.00-1.91(m,2H),1.90-1.78(m,3H),1.78-1.67(m,3H),1.66-1.38(m,11H),1.33-1.23(m,2H),1.20(s,3H),1.09(s,3H),1.04(s,3H),0.99-0.90(m,9H)。
實例B6
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸異構物2之製備.
在冰浴中冷凍4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a- ((2-(1,1-二氧離子基-4-硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-異丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(1.00g,1.42mmol)於THF(10mL)中之溶液並用硼酸-四氫呋喃複合物(1.0M於THF中)(3.40mL,3.40mmol)緩慢處理。在室溫下將混合物攪拌16h，然後在70℃下攪拌30min。再次在冰浴中冷凍混合物並向其中添加乙醇(0.90mL,15.4mmol)及飽和乙酸鈉水溶液(0.33mL)，隨後緩慢添加30%過氧化氫(0.46mL,4.5mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2.5h。向有機相中添加矽膠(11g)並在真空中將混合物濃縮成鬆散粉末，將其在真空烘箱中在50℃下放置16h。將該鬆散粉末裝載於160g矽膠管柱頂部上。洗脫梯度100% DCM至9：1 DCM：MeOH產生兩種非鏡像異構物之分離。該反應之主要異構物4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物1首先自管柱洗脫出來(0.458g，產率44.6%)。LCMS：m/e 723.6(M+H)+,2.14min(方法5)。1H NMR(400MHz,1：1 CDCl 3 ：MeOD，MeOD鎖場)δ ppm 7.94-7.88(m,J=8.3Hz,2H),7.25-7.18(m,J=8.3Hz,2H),5.33-5.26(m,1H),4.25(br.s.,1H),3.91(s,3H),3.74(dd,J=10.5,4.2Hz,1H),3.17-2.95(m,9H),2.78-2.62(m,2H),2.62-2.52(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.14(dd,J=17.1,6.4Hz,1H),2.00-1.80(m,4H),1.80-1.71(m,2H),1.71-1.48(m,10H),1.48-1.32(m,5H),1.30-1.18(m,3H),1.15(s,3H),1.09(d,J=14.9Hz,2H),1.01(s,6H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),0.95(s,3H),0.94(s,3H)。
在反應中形成之該兩種異構物之次要產物在主要異構物後自管柱洗脫出來並混合有雜質。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法6)來再純化含有次要異構物之該等不純流份，提供固體(53.8mg)。將一部分此固體(25mg，總量的46.5%)溶解於MeOH(0.3mL)與THF(0.3mL)之混合物中並在70℃下用1.0M LiOH水溶液(0.263mL,0.263mmol)處理45min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法7)來純化此混合物，提供呈白色固體游離鹼形式之異構物2標題化合物(0.0115g，總產率5.2%)。LCMS：m/e 710.5(M+H)+,2.18min(方法5)。1H NMR(400MHz,1：1 CDCl 3 ：MeOD，MeOD鎖場)δ ppm 7.86(d,J=8.1Hz,2H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),5.27(d,J=4.6Hz,1H),3.43-3.35(m,2H),3.18-2.97(m,8H),2.80-2.65(m,2H),2.65-2.54(m,1H),2.54-2.43(m,1H),2.12(dd,J=16.9,5.9Hz,2H),1.94(s,4H),1.92-1.84(m,2H),1.79(dd,J=12.7,7.1Hz,1H),1.75-1.66(m,2H),1.65-1.36(m,11H),1.35-1.20(m,4H),1.15(s,3H),1.11(d,J=13.9Hz,1H),1.02(s,6H),0.94(s,6H),0.81(d,J=6.8Hz,3H)。
實例B7
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
在冰浴中冷凍4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基-4-硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-異丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸酯(0.100g,0.142mmol)於THF(1mL)中之溶液並用硼烷-四氫呋喃複合物(1.0M於THF)(0.340mL,0.340mmol)緩慢處理。在室溫下將混合物攪拌16h，然後在70℃下攪拌30min。再次在冰浴中冷凍混合物並向其中添加乙醇(0.180mL,3.1mmol)及飽和乙酸鈉水溶液(0.066mL)，隨後緩慢添加30%過氧化氫(0.092mL,0.90mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌3h。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法6)來純化混合物，提供含有該反應之主要異構物產物之白色固體(56.7mg)。不對次要異構物進行分離。將一部分此固體(30.0mg，所回收總量的52.9%)溶解於氯仿(0.5mL)中並用2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶(0.065g,0.315mmol)及三氟甲磺酸甲酯(0.052g,0.315mmol)處理。在室溫下將混合物攪拌16h，然後在70℃下攪拌30min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法3)來純化此混合物，提供呈無色玻璃狀固體形式之標題化合物雙TFA鹽(0.0177g，總產率24.0%)。LCMS：m/e 737.7(M+H)+,2.34min(方法5)。1H NMR(400MHz，丙酮d6)δ ppm 8.03-7.93(m,J=8.3Hz,2H),7.35-7.26(m,J =8.1Hz,2H),5.40-5.30(m,1H),3.50(dd,J=9.5,6.8Hz,1H),3.36-3.06(m,17H),2.45-2.28(m,2H),2.28-2.19(m,2H),2.19-2.12(m,2H),1.96-1.69(m,6H),1.69-1.39(m,12H),1.39-1.34(m,1H),1.33(s,4H),1.13(s,3H),1.10(s,3H),1.01(s,3H),0.99(s,3H),0.90(d,J=6.8Hz,3H)。
實例B8
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-氟丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯異構物1之製備.
在冰浴中冷凍4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基-4-硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-異丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸酯(1.00g,1.42mmol)於THF(10mL)中之溶液並用硼烷-四氫呋喃複合物(1.0M於THF中)(3.40mL,3.40mmol)緩慢處理。在室溫下將混合物攪拌16h，然後在70℃下攪拌30min。再次在冰浴中冷凍混合物並向其中添加乙醇(0.90mL,15.4mmol)及飽和乙酸鈉水溶液(0.33mL)，隨後緩慢添加30%過氧化氫(0.46mL,4.5mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2.5h。向有機層中添加矽膠(11g)並在真空中將混合物濃縮成鬆散粉末，將其在真空烘箱中在50℃下放置16h。將該鬆散粉末裝載於160g矽膠管柱頂部。洗脫梯度100% DCM至9：1 DCM：MeOH產生兩種非鏡像異構物之分離。該反應之主要異構物4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物1首先自管柱洗脫出來(0.458g，產率44.6%)。LCMS：m/e 723.6(M+H)+,2.14min(方法5)。1H NMR(400MHz,1：1 CDCl 3 ：MeOD，MeOD鎖場)δ ppm 7.94-7.88(m,J=8.3Hz,2H),7.25-7.18(m,J=8.3Hz,2H),5.33-5.26(m,1H),4.25(br.s., 1H),3.91(s,3H),3.74(dd,J=10.5,4.2Hz,1H),3.17-2.95(m,9H),2.78-2.62(m,2H),2.62-2.52(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.14(dd,J=17.1,6.4Hz,1H),2.00-1.80(m,4H),1.80-1.71(m,2H),1.71-1.48(m,10H),1.48-1.32(m,5H),1.30-1.18(m,3H),1.15(s,3H),1.09(d,J=14.9Hz,2H),1.01(s,6H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),0.95(s,3H),0.94(s,3H)。
步驟2：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-氟丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物1(0.025g,0.035mmol)於DCM(1mL)中之溶液冷卻至-78℃並用DAST(0.0078g,0.048mmol)處理。使混合物升溫至室溫並攪拌21h。濃縮反應混合物並藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法8)純化，提供呈雙-TFA鹽形式之標題化合物(0.0097g，產率29%)。LCMS：m/e 725.6(M+H)+,2.35min(方法5)。1H NMR(400MHz，CDCl 3 )δ ppm 8.05-7.87(m,J=8.1Hz,2H),7.26-7.12(m,J=8.1Hz,2H),5.32(d,J=4.9Hz,1H),4.58-4.28(m,2H),3.93 (s,3H),3.39-3.11(m,8H),3.11-2.98(m,2H),2.91(d,J=12.0Hz,2H),2.38-2.22(m,2H),2.22-2.11(m,2H),1.95(d,J=10.5Hz,4H),1.84-1.61(m,5H),1.55(s,2H),1.57(s,3H),1.51-1.31(m,6H),1.31-1.15(m,5H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.97(br.s.,3H),0.95(br.s.,3H),0.91(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟3：將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-氟丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.0095g,0.010mmol)、1.0M一水氫氧化鋰水溶液(0.100mL,0.100mmol)、甲醇(0.3mL)及THF(0.3mL)之混合物攪拌加熱至70℃，保持45min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化粗製混合物，提供呈雙-TFA鹽形式之標題化合物(0.0152g，產率>100%)。LCMS：m/e 711.4(M+H)+,2.19min(方法5)。1H NMR(400MHz,1：1 CDCl 3 ：MeOD，MeOD鎖場)δ ppm 7.96-7.88(m,J=8.3Hz,2H),7.25-7.17(m,J=8.1Hz,2H),5.31(d,J=4.6Hz,1H),4.49-4.38(m,1H),3.30-3.00(m,13H),2.33-2.21(m,2H),2.21-2.11(m,2H),2.11-2.03(m,2H),2.02-1.95(m,1H),1.94-1.78(m,3H),1.76(br.s.,1H),1.74-1.65(m,2H),1.65-1.55(m,4H),1.52(dd,J=14.1,3.1Hz,3H),1.47(br.s.,3H),1.45-1.37(m,2H),1.32-1.24(m,2H),1.21(s,3H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.96(s,3H),0.95(s,3H),0.93(d,J=6.8Hz,3H)。
實例B9
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1,2-二羥基丙-2-基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸異構物1之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
向含有中間體3(4.00g,6.89mmol)之燒瓶中添加碳酸氫鈉(2.90g,34.5mmol)。用THF(80mL)及水(25mL)稀釋混合物，然後添加9-茀基甲氧基羰基氯(2.140g,8.27mmol)，並在室溫下攪拌混合物。2h攪拌後，TLC顯示反應完成。用350mL EtOAc稀釋混合物並用水(3×100mL)洗滌。經MgSO4乾燥有機相，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(洗脫梯度96：4己烷：EtOAc至65：35己烷：EtOAc，超過10倍管柱體積)來純化殘餘物(約5.5g灰白色玻璃狀固體)，得到呈白色固體形式之產物。總回收量=4.25g(產率80%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.96(d,J=8.3Hz,2H),7.80(d,J=7.6Hz,2H),7.64(t,J=6.8Hz,2H),7.44(td,J=7.2,4.0Hz,2H),7.35(tdd,J=7.5,2.9,1.0Hz,2H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),5.32(d,J=4.6Hz,1H),4.76(br.s.,1H),4.65(br.s.,1H),4.63-4.54(m,2H),4.36-4.22(m,2H),3.94(s,3H),2.61-2.34(m,3H),2.13(dd,J=17.1,6.4Hz,1H),2.04-1.85(m,1H),1.81-1.60(m,7H),1.61-1.40(m,8H),1.39-1.20(m,6H),1.18-1.06(m,4H),1.03(s,3H),1.01(br.s.,3H),0.98(s,3H),0.96(s,3H)。
步驟2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-1-(1,2-二羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯異構物1及4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-1-(1,2-二羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯異構物2之製備.
在具有PTFE螺旋蓋及攪拌棒之20mL閃爍小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(2.50g,3.26mmol)與NMO(0.765g,6.53mmol)組合於THF(60mL)及水(10mL)中。然後引入固體四氧化鋨(0.415g,1.632mmol)。用氮氣沖刷混合物，密封並在室溫下攪拌7天。用乙酸乙酯(700mL)及水(300mL)稀釋黃色混合物並震盪並分離各相。再次用水(2×250mL)且然後用鹽水(50mL)洗滌有機相。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾並在真空中濃縮成褐色固體。藉由二氧化矽層析(洗脫梯度存於己烷中之100%己烷至40% EtOAc，保持存於己烷中之40% EtOAc(4倍管柱體積)，然後梯度至存於己烷中之50% EtOAc)來純化粗製固體。分離出兩種產物。次要產物(異構物2)係該兩種異構物中第一個自管柱洗脫出來。分離出呈灰色固體形式之異構物2(0.183g，產率7.0%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.96(d,J=8.3Hz,2H),7.80(d,J=7.6Hz,2H),7.64(t,J=6.8Hz,2H),7.47-7.39(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),5.33(d,J=4.6Hz,1H),4.67(br.s.,1H),4.55(dd,J=10.3,6.8Hz,1H),4.37-4.28(m,1H),4.28-4.21(m,1H),3.94(s,3H),3.58-3.41(m,2H),2.60(d, J=13.7Hz,1H),2.40-2.28(m,1H),2.21-2.11(m,1H),2.10-2.06(m,1H),2.02-1.89(m,3H),1.88-1.68(m,4H),1.69-1.31(m,12H),1.26-1.16(m,2H),1.11(br.s.,6H),1.04(s,6H),0.98(s,3H),0.96(s,3H)。主要產物(異構物1)係該兩種異構物中第二個自二氧化矽管柱洗脫出來。分離出呈灰色固體形式之異構物1(1.165g，產率44.6%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.00-7.93(m,2H),7.80(d,J=7.6Hz,2H),7.64(t,J=6.7Hz,2H),7.48-7.39(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),5.39-5.29(m,1H),4.65(br.s.,1H),4.55(dd,J=10.5,6.8Hz,1H),4.43-4.29(m,1H),4.28-4.22(m,1H),3.94(s,3H),3.66(d,J=10.8Hz,1H),3.46(d,J=9.3Hz,1H),2.59(d,J=10.5Hz,1H),2.37-2.26(m,1H),2.16(dd,J=17.1,6.4Hz,1H),2.03-1.77(m,6H),1.76-1.31(m,13H),1.24(s,3H),1.10(br.s.,4H),1.04(s,3H),1.01(br.s.,3H),0.98(s,3H),0.96(s,3H)。
步驟3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-1-(1-乙醯氧基-2-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯異構物1之製備.
在具有PTFE螺旋蓋之20mL閃爍小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-1-(1,2-二羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物1(0.30g,0.375mmol)溶解於氯仿(5mL)中。向混合物中添加吡啶(0.243mL,3.00mmol)，隨後添加乙醯氯(0.133mL,1.875mmol)。注意到放熱。TLC證實反應在5min內完成。將粗製混合物溶解於最小量之CHCl3中並藉由矽膠層析(洗脫梯度存於己烷中之100%己烷至50% EtOAc，超過6倍管柱體積，保持存於己烷中之50% EtOAc，6倍管柱體積)純化。藉此分離出呈白色固體形式之主要產物。總回收量=0.260g(產率82%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.96(d,J=8.3Hz,2H),7.80(d,J=7.6Hz,2H),7.64(t,J=6.8Hz,2H),7.47-7.39(m,2H),7.37-7.30(m,2H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),5.33(d,J=4.6Hz,1H),4.63(br.s.,1H),4.57(dd,J=10.3,6.8Hz,1H),4.35(br.s.,1H),4.28-4.21(m,1H),4.11-4.02(m,2H),3.94(s,3H),2.58(d,J=11.2Hz,1H),2.38-2.27(m,1H),2.20-2.09(m,4H),1.98(d,J=6.4Hz,1H),1.93-1.82(m,3H),1.82-1.32(m,14H),1.26(d,J=5.4Hz,4H),1.09(br.s.,4H),1.03(d,J=4.2Hz,6H),0.98(s,3H),0.96(s,3H)。
步驟4. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-乙醯氧基-2-羥基丙-2-基)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯異構物1之製備.
將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-1-(1-乙醯氧基-2-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物1(0.260g,0.309mmol)溶解於氯仿(5mL)中並添加六氫吡啶(0.5mL,5.05mmol)。在室溫下將混合物攪拌18h。在真空中濃縮反應物並藉由矽膠層析(洗脫梯度100% DCM至9：1 DCM：MeOH，超過6倍管柱體積，保持9：1 DCM：MeOH，6倍管柱體積)來純化粗製殘餘物。合併相同產物流份並在真空中濃縮，得到0.1809g(產率95%)淺黃色泡沫狀固體。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.95(d,J=8.3Hz,2H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),5.32(dd,J=6.2,1.8Hz,1H),4.14-4.01(m,2H),3.93(s,3H),2.14(s,6H),1.99-1.76(m,4H),1.76-1.44(m,11H),1.43-1.17(m,11H),1.15(s,3H),1.02(s,6H),0.96(s,6H)。
步驟5. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-乙醯氧基-2-羥基丙-2-基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯異構物1之製備.
在含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-乙醯氧基-2-羥基丙-2-基)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物1(0.180g,0.290mmol)之75mL中壓容器中添加4-(2-氯乙基)硫嗎啉1,1-二氧化物(0.150g,0.759mmol)、磷酸鉀鹽(0.229g,1.079mmol)及KI(0.110g,0.663mmol)。用乙腈(12mL)稀釋混合物。然後用N2沖洗容器並密封，並在油浴中加熱至110℃，保持16h。用EtOAc(100mL)及水(50mL)稀釋混合物，震盪並分離各相。經MgSO4乾燥有機相，過濾並在真空中濃縮成殘餘物。藉由矽膠層析(洗脫梯度100% DCM至9：1 DCM：MeOH，超過6倍管柱體積，保持9：1 DCM：MeOH，6倍管柱體積)來純化粗製殘餘物，提供黃色油狀物(0.297g)，其未經進一步純化即直接進行下一步驟。LCMS：m/z=781.7(M+H)+,2.21min(方法5)。
步驟6：在20mL閃爍小瓶中將粗製4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-乙醯氧基-2-羥基丙-2-基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物1(0.227g,0.290mmol)及一水氫氧化鋰(0.085g,2.030mmol)與四氫呋喃(4mL)、MeOH(3mL)及水(2mL)組合。用PTFE螺旋蓋蓋住小瓶並將混合物攪拌加熱至75℃，保持2h。添加額外一水氫氧化鋰(36mg,0.857mmol)並將混合物重新加熱至75℃，再保持45min。藉由反相製備型HPLC來純化混合物，提供呈白色粉末TFA鹽形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1,2-二羥基丙-2-基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸異構物1(0.173g，產率61.2%)。LCMS：m/z=725.6(M+H)+,1.94min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇- d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),5.31(d,J=4.6Hz,1H),3.68-3.57(m,2H),3.48-3.39(m,2H),3.31-3.14(m,6H),3.08(br.s.,6H),2.26(d,J=8.8Hz,2H),2.18(dd,J=17.1,6.4Hz,1H),2.09-1.96(m,2H),1.91-1.67(m,6H),1.66-1.36(m,11H),1.28(d,J=10.5Hz,1H),1.22(s,3H),1.21-1.16(m,6H),1.14(s,3H),1.04(s,3H),0.96(br.s.,3H),0.95(br.s.,3H)。
實例B10
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1,2-二羥基丙-2-基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸異構物2之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-1-(1-乙醯氧基-2-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯異構物2之製備.
在20mL閃爍小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧 基)羰基)胺基)-1-(1,2-二羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物2(0.169,0.211mmol)溶解於氯仿(5mL)中。向混合物中添加吡啶(0.137mL,1.690mmol)。在冰浴中冷凍混合物並緩慢添加乙醯氯(0.075mL,1.056mmol)。將PTFE螺旋蓋固定至小瓶並在室溫下將混合物攪拌10min。然後在真空中濃縮混合物。藉由矽膠層析(洗脫梯度存於己烷中之100%己烷至40% EtOAc，超過10倍管柱體積，保持存於己烷中之40% EtOAc，10倍管柱體積)來純化粗製混合物，提供淺黃色固體0.1386g(產率78%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.96(d,J=8.3Hz,2H),7.80(d,J=7.3Hz,2H),7.64(t,J=6.7Hz,2H),7.47-7.40(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),5.33(d,J=4.9Hz,1H),4.66-4.56(m,2H),4.39-4.29(m,1H),4.28-4.22(m,1H),4.10-3.99(m,2H),3.94(s,3H),2.58(d,J=11.5Hz,1H),2.38-2.28(m,1H),2.21-2.11(m,4H),2.08-1.94(m,1H),1.90(s,1H),1.86-1.64(m,5H),1.63-1.17(m,14H),1.13(s,3H),1.09(br.s.,3H),1.04(s,6H),0.98(s,3H),0.96(s,3H)。
步驟2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-乙醯氧基-2-羥基丙-2-基)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯異構物2之製備.
將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-1-(1-乙醯氧基-2-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物2(0.135g,0.160mmol)溶解於氯仿(5mL)中並添加六氫吡啶(0.5mL,5.05mmol)。在室溫下將混合物攪拌18h。經由氮氣流濃縮混合物，然後藉由矽膠層析(洗脫梯度100% DCM至9：1 DCM：MeOH，超過8倍管柱體積，保持9：1 DCM：MeOH，6倍管柱體積)來純化，得到淺黃色固體(0.0848g，產率85%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.95(d,J=8.3Hz,2H),7.22(d,J=8.3Hz,2H),5.32(dd,J=6.1,1.5Hz,1H),4.15-3.96(m,2H),3.93(s,3H),2.21-2.10(m,5H),2.09-1.75(m,5H),1.71(d,J=16.9Hz,1H),1.67-1.44(m,10H),1.44-1.30(m,5H),1.30-1.18(m,3H),1.16(s,3H),1.14(s,4H),1.04(s,3H),1.02(s,3H),0.96(s,3H),0.95(s,3H)。
步驟3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-乙醯氧基-2-羥基丙-2-基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯異構物2之製備.
在15mL中壓容器中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-乙醯氧基-2-羥基丙-2-基)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物2(0.082g,0.132mmol)、4-(2-氯乙基)硫嗎啉1,1-二氧化物(0.065g,0.331mmol)、磷酸鉀鹽(0.098g,0.463mmol)及KI(0.055g,0.331mmol)組合。用乙腈(6mL)稀釋混合物。然後用N2沖洗容器並密封，並在油浴中加熱至110℃，過夜。用氯仿(50mL)稀釋混合物並過濾以去除固體。藉由矽膠層析(洗脫梯度100% DCM至9：1 DCM：MeOH，超過6倍管柱體積，保持9：1 DCM：MeOH，6倍管柱體積)來純化粗製混合物，得到極淡黃色的油狀物(0.099g，產率96%)。LCMS：m/z=781.6(M+H)+,2.16min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.95(d,J=8.3Hz,2H),7.22(d,J=8.3Hz,2H),5.32(dd,J=6.0,1.6Hz,1H),4.13-3.96(m,2H),3.93(s,3H),3.16-2.97(m,12H),2.77-2.61(m,2H),2.60-2.49(m,1H),2.49-2.39(m,1H),2.25-2.07(m,5H),2.05-1.95(m,1H),1.95-1.83(m,2H),1.82(s,1H),1.79-1.63(m,4H),1.62-1.36(m,9H),1.35-1.20(m,4H),1.16(s,3H),1.14(s,4H),1.04(s,3H),1.01(s,3H),0.96(s,3H),0.95(br.s.,3H)。
步驟4：在1打蘭小瓶中將4- ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-乙醯氧基-2-羥基丙-2-基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物2(0.025g,0.032mmol)及一水氫氧化鋰(0.016g,0.384mmol)與四氫呋喃(0.4mL)、MeOH(0.4mL)及水(0.4mL)組合。用PTFE螺旋蓋蓋住小瓶並將混合物攪拌加熱至75℃，保持2h。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化粗製混合物，得到呈白色玻璃狀固體TFA鹽形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1,2-二羥基丙-2-基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸異構物2(0.026g，產率84%)。LCMS：m/z=725.6(M+H)+,1.95min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),5.31(d,J=4.4Hz,1H),3.53(d,J=11.2Hz,1H),3.32-3.23(m,5H),3.23-3.14(m,2H),3.13-3.00(m,6H),2.40(t,J=8.6Hz,1H),2.23-2.03(m,3H),1.98-1.90(m,1H),1.89-1.77(m,3H),1.73(d,J=16.9Hz,1H),1.69-1.36(m,12H),1.32-1.24(m,2H),1.21(s,3H),1.13(s,3H),1.09-1.05(m,3H),1.05-1.01(m,3H),0.98-0.96(m,3H),0.95(br.s.,3H)。
實例B11及B12
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-((R)-1-羥基乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸異構物1及4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基 硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-((R)-1-羥基乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸異構物2之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-乙醯基-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1,2-二羥基丙-2-基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯兩種異構物(0.280g,0.379mmol)及高碘酸鈉(0.324g,1.515mmol)之混合物溶解於THF(10mL)與水(2mL)之混合物中。將混合物攪拌1h且然後用THF(75mL)及鹽水(30mL)稀釋並 震盪所得混合物並分離各相。用THF(2×50mL)且然後用氯仿(2 x 50mL)萃取水相。合併有機相並將混濁產物濃縮至約30mL。添加甲醇直至有機相係完全溶液，然後添加矽膠(3g)並將混合物濃縮成鬆散粉末，將其放置於真空烘箱中過夜。將粉末裝載於經DCM預平衡之25g矽膠柱頂部上。洗脫(梯度100% DCM至40% DCM：MeOH之9：1混合物)得到呈淺灰白色玻璃狀固體形式之產物(0.2462g，產率92%)。LCMS：m/z=707.6(M+H)+,2.25min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.91(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),5.29(d,J=4.9Hz,1H),3.90(s,3H),3.33(s,5H),3.07-2.97(m,2H),2.92(td,J=11.0,5.1Hz,1H),2.76-2.66(m,2H),2.66-2.57(m,1H),2.48-2.39(m,1H),2.20(s,3H),2.17-2.01(m,3H),1.94(d,J=13.9Hz,1H),1.87(dd,J=12.7,7.8Hz,1H),1.75-1.63(m,2H),1.62-1.41(m,8H),1.39-1.18(m,5H),1.15(d,J=2.0Hz,1H),1.12(s,4H),1.08(d,J=4.9Hz,1H),1.04(s,3H),1.00(s,3H),0.94(s,3H),0.93(s,3H)。
步驟2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
在具有PTFE螺旋蓋之1打蘭小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-乙醯基-3a-((2-(1,1-二 氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.020g,0.028mmol)與硼氫化鈉(0.00535g,0.141mmol)組合於無水乙醇(1mL)中。在室溫下將混合物攪拌30min，但混合物並未完全溶解。添加THF(1mL)並在室溫下將此刻的完全溶液攪拌16h。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法4)來部分地純化粗製混合物，提供0.026g呈異構物混合物形式之TFA鹽物質，其未經進一步處理即繼續進行下一步驟。LCMS：m/z=709.5(M+H)+,2.14min(方法5)。
步驟3：在具有PTFE螺旋蓋之1打蘭小瓶中將來自步驟2之含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-((R)-1-羥基乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯之TFA鹽之物質(0.026g,0.014mmol)與一水氫氧化鋰(1.0M水溶液)(0.280mL,0.28mmol)及四氫呋喃(0.3mL)及MeOH(0.3mL)組合。用PTFE螺旋蓋蓋住小瓶並將混合物攪拌加熱至70℃，保持45min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化粗製混合物。分離出兩種單獨的產物。洗脫出來的第一種物質係主要產物且標記為4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸異構物1(0.0169g，產率61.5%，白色粉末TFA鹽)。次要產物第二個洗脫出來且標記為4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊 [a]-9-基)苯甲酸異構物2(0.0051g，產率18.6%，白色粉末TFA鹽)。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸異構物1之分析數據：LCMS：m/z=695.4(M+H)+,1.95min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.93(d,J=8.1Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),5.31(d,J=5.1Hz,1H),3.88(d,J=6.4Hz,2H),3.27(d,J=1.2Hz,2H),3.22-2.97(m,8H),2.24-1.84(m,9H),1.82-1.69(m,3H),1.68-1.32(m,12H),1.32-1.24(m,2H),1.21(s,3H),1.16(d,J=6.4Hz,3H),1.11(s,3H),1.05(s,3H),1.00-0.96(m,3H),0.95(br.s.,3H)。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸異構物2之分析數據：LCMS：m/z=695.4(M+H)+,2.01min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),5.34-5.27(m,1H),4.07(dd,J=6.2,4.5Hz,1H),3.31-2.99(m,11H),2.60-2.48(m,1H),2.17(dd,J=16.8,6.2Hz,1H),2.12-1.95(m,3H),1.94-1.84(m,1H),1.79-1.68(m,3H),1.67-1.38(m,11H),1.32-1.24(m,3H),1.20(s,3H),1.10(s,3H),1.07-1.06(m,3H),1.05(s,3H),0.96(br.s.,3H),0.95(br.s.,3H)。
實例B13
4-((3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-亞乙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯異構物1及4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯異構物2之製備.
在具有橡膠隔片之7mL閃爍小瓶中在氮氣氣氛下將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-乙醯基-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊 [a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.100g,0.141mmol)與硼氫化鈉(0.021g,0.566mmol)組合於乙醇(2mL)與無水THF(2mL)之混合物中。在室溫下將混合物攪拌2h。向混合物中逐滴添加飽和氯化銨直至起泡停止。用少量THF稀釋混合物並過濾。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法10)來純化粗製混合物。洗脫出來的第一種物質係主要產物；此主要產物標記為異構物1且經分離呈白色粉末TFA鹽形式(0.0547g，產率41.3%)。洗脫出來的第二種物質係次要產物；此次要產物標記為異構物2且經分離呈白色粉末TFA鹽形式(0.0219g，產率16.5%)。一部分未反應起始材料(0.0328g,24.8%)係洗脫出來的第三種物質。
將異構物1溶解於DCM與甲醇之1：1混合物中並裝載至1克Waters Oasis MCX陽離子交換柱上。用1：1 DCM：MeOH(20mL)且然後用MeOH(10mL)沖洗該柱。然後用存於甲醇(20mL)中之2.0M氨自該柱洗脫異構物1物質。藉此定量地回收呈淺灰白色固體及游離鹼物質形式之異構物1。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物1之分析數據：LCMS：m/z=709.4(M+H)+,2.18min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.91(d,J=8.1Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),5.30(d,J=4.6Hz,1H),3.95-3.83(m,4H),3.20-2.98(m,8H),2.88-2.46(m,4H),2.15(dd,J=17.1,6.4Hz,1H),1.95-1.83(m,3H),1.83-1.63(m,5H),1.63-1.41(m,9H),1.41-1.22(m,4H),1.20-1.10(m,7H),1.04(s,3H),1.02(s,3H),0.95(s,3H),0.94(s,3H)。
步驟2. 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧 離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-亞乙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
在具有橡皮塞之1打蘭小瓶中將該游離鹼4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-((R)-1-羥基乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸酯異構甲基物1(0.025g,0.035mmol)放置於DCM(1mL)中。在乾冰/丙酮浴中將混合物冷凍至-78℃並向經攪拌混合物中添加DAST(6.99μl,0.053mmol)。去除冷卻浴並在室溫下將混合物攪拌2h。在氮氣流下將混合物濃縮成殘餘物，將其重新溶解於最小量之THF：MeOH混合物(約4至1)中並藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法11)純化。藉此分離出呈白色固體形式TFA鹽之產物(0.0139g，產率43%)。LCMS：m/z=691.3(M+H)+,2.31min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.96(d,J=8.3Hz,2H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),5.72-5.58(m,1H),5.36-5.29(m,1H),3.94(s,3H),3.42-3.29(m,1H),3.25-2.95(m,10H),2.94-2.83(m,1H),2.60-2.47(m,1H),2.38-2.25(m,2H),2.23-1.97(m,6H),1.80(br.s.,1H),1.78-1.70(m,2H),1.69-1.37(m,12H),1.31-1.24(m,2H),1.23-1.18(m,3H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.98(s,3H),0.96(s,3H)。
步驟3：在1打蘭小瓶中將4- ((3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-亞乙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽(0.0139g,0.015mmol)與一水氫氧化鋰(1.0M水溶液)(0.151mL,0.151mmol)及四氫呋喃(0.3mL)及MeOH(0.3mL)組合。用襯有PTFE之螺旋蓋蓋住小瓶並將混合物加熱至70℃，保持35min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法4)來純化粗製混合物，提供呈白色固體TFA鹽形式之4-((3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-亞乙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(0.0092g，產率61.8%)。LCMS：m/z=677.4(M+H)+,2.17min(方法5)。1H NMR(400MHz，丙酮)δ 7.98(d,J=8.1Hz,2H),7.30(d,J=8.3Hz,2H),5.68(d,J=5.1Hz,1H),5.35(dd,J=6.4,1.5Hz,1H),3.26(d,J=5.1Hz,9H),2.63-2.44(m,3H),2.43-2.29(m,2H),2.25-2.14(m,4H),1.88-1.72(m,4H),1.70-1.51(m,10H),1.24(br.s.,8H),1.14(s,3H),1.09(s,3H),1.01(s,3H),0.99(s,3H)。
實例B14及實例B15
4-((1R,3as,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-(羥基亞胺基)乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸異構物1及4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-(羥基亞胺基)乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊 [a] -9-基)苯甲酸異構物2之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-(羥基亞胺基)乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備
在具有PTFE螺旋蓋之1打蘭小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-乙醯基-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.028g,0.040mmol)與羥基胺鹽酸鹽(0.028g,0.396mmol)及乙酸鈉(0.049g,0.594mmol)組合於無水甲醇(2.3mL)與四氫呋喃(1.5mL)之混合物中。將懸浮液快速攪拌5天且然後在氮氣流下濃縮。將混合物重新溶解於最小量之THF與甲醇之混合物中並藉 由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法12)來純化。藉此獲得呈白色固體形式之產物(0.0248g，產率87%)。LCMS：m/z=722.4(M+H)+,2.15min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.95(d,J=8.3Hz,2H),7.22(d,J=8.3Hz,2H),5.31(dd,J=6.0,1.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.18-2.97(m,8H),2.86(br.s.,1H),2.76-2.55(m,3H),2.49(br.s.,1H),2.13(dd,J=17.2,6.5Hz,1H),1.96-1.80(m,7H),1.69(d,J=17.1Hz,3H),1.64-1.40(m,10H),1.36(td,J=12.7,2.6Hz,2H),1.29-1.20(m,3H),1.12(br.s.,4H),1.01(s,6H),0.96(s,3H),0.95(br.s.,3H)。
步驟2：在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-((E)-1-(羥基亞胺基)乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.020g,0.028mmol)與一水氫氧化鋰(1.0M水溶液)(0.277mL,0.277mmol)、四氫呋喃(0.3mL)及MeOH(0.3mL)組合。用襯有PTFE之螺旋蓋蓋住小瓶並將混合物攪拌加熱至70℃，保持30min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法12)來純化粗製混合物。收集兩個峰。自製備型HPLC洗脫出來的第一種物質標記為4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-(羥基亞胺基)乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸異構物1(0.0041g，產率20.7%)且受主要異構物2產物污染。自製備型HPLC洗脫出來的第二種物質係主要產物，標記為4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-(羥基亞胺基)乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊 [a]-9-基)苯甲酸異構物2並經完全分離呈白色粉末形式(0.0119g，產率60.1%)。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-(羥基亞胺基)乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸異構物1之分析數據：HPLC顯示此材料係異構物1肟與異構物2肟之73：27混合物。LCMS：m/z=708.4(M+H)+,1.95min(方法5)。1H NMR(400MHz，丙酮)δ 7.98(d,J=8.1Hz,2H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),5.33(dd,J=5.6,1.2Hz,1H),3.94-3.78(m,1H),3.19-3.01(m,11H),2.25-2.13(m,1H),2.12-2.09(m,2H),2.02(d,J=2.2Hz,3H),1.95-1.87(m,2H),1.80(s,6H),1.65-1.45(m,8H),1.40-1.26(m,6H),1.22(s,3H),1.19-1.10(m,2H),1.07(d,J=1.5Hz,6H),1.00(s,3H),0.98(s,3H)。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-(羥基亞胺基)乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸異構物2之分析數據：HPLC顯示此材料係純淨單一的化合物。LCMS：m/z=708.4(M+H)+,1.99min(方法5)。1H NMR(400MHz，丙酮)δ 7.98(d,J=8.3Hz,2H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),5.33(dd,J=6.0,1.6Hz,1H),3.16-2.98(m,10H),2.85(dt,J=10.8,5.2Hz,3H),2.77-2.70(m,3H),2.69-2.61(m,2H),2.57-2.47(m,1H),2.18(dd,J=17.0,6.5Hz,1H),1.98(br.s.,1H),1.96(br.s.,1H),1.93-1.84(m,1H),1.79(s,4H),1.77-1.71(m,2H),1.67(d,J=14.4Hz,1H),1.63-1.57(m,2H),1.47(d,J=5.4Hz,4H),1.45-1.27(m,5H),1.27-1.22(m,1H),1.21(s,3H),1.10(d,J=13.9Hz,1H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),0.99(s,3H),0.98(s,3H)。
實例B16
4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-嗎啉基丙-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-嗎啉基丙-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
在具有橡膠隔片及攪拌棒之1打蘭小瓶中將4- ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物1(0.025g,0.035mmol)及2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶(0.021g,0.104mmol)組合於無水氯仿(1mL)中。在室溫下向該經攪拌溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(0.013g,0.045mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h，然後向混合物中添加嗎啉(0.030mL,0.346mmol)並在室溫下將所得溶液攪拌30min，且然後加熱至60℃，保持90min。在氮氣流下濃縮反應混合物並重新溶解於最小量之THF與MeOH之混合物中。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法3)純化得到呈白色粉末TFA鹽形式之期望產物(0.0199g，產率50.7%)。LCMS：m/z=792.7(M+H)+,1.97min(方法5)。
步驟2：在1打蘭小瓶中將4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-嗎啉基丙-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽(0.0192g,0.019mmol)與一水氫氧化鋰(1.0M水溶液)(0.188mL,0.188mmol)組合於四氫呋喃(0.3mL)及MeOH(0.3mL)中。用襯有PTFE之螺旋蓋蓋住小瓶並將混合物攪拌加熱至70℃，保持40min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法3)來純化粗製混合物，提供呈白色粉末TFA鹽形式之4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-嗎啉基丙-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(0.0139g，產率73%)。LCMS：m/z=778.7(M+H)+，1.75min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之 1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.22(s,2H),5.31(d,J=4.6Hz,1H),3.96(br.s.,4H),3.31-2.95(m,16H),2.38(br.s.,1H),2.17(dd,J=17.1,6.1Hz,2H),2.07(d,J=13.9Hz,1H),2.03-1.89(m,3H),1.89-1.82(m,1H),1.81-1.72(m,2H),1.72-1.40(m,12H),1.39-1.25(m,3H),1.22(s,3H),1.15(d,J=6.4Hz,3H),1.12(s,3H),1.05(s,3H),0.97(br.s.,3H),0.96(br.s.,3H)。
實例B17
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-羧基苯基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -1-甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-側氧基丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
在75mL Chemglass壓力容器中將中間體4 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(1.50g,2.13mmol)與二氧化硒(0.295g,2.66mmol)及乙酸(30mL)組合。將容器密封並將混合物加熱至100℃，保持45min。使混合物冷卻至室溫並添加額外0.25當量二氧化硒(0.059g,0.67mmol)。將容器重新加熱至100℃，保持15min。藉助微細玻璃料漏斗過濾混合物以去除微細黑色固體，並在真空中將濾液濃縮成橙色泡沫狀殘餘物。藉由矽膠層析(洗脫梯度100%己烷至3：1己烷：丙酮，超過6倍管柱體積，保持3：1己烷：丙酮，6倍管柱體積)來純化粗製混合物。合併產物流份並濃縮，得到呈灰白色固體形式之產物：0.747g(產率48.8%)。LCMS：m/z=719.6(M+H)+,2.56min(方法3)。
步驟2. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -1-甲酸之製備.
在用橡皮塞密封之100mL圓底燒瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-側氧基丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.590g,0.821mmol)與一水檸檬酸(0.345g,1.64mmol)組合。然後，添加第三丁醇(18mL)，隨後添加水(15mL)。向經攪拌混合物中添加NMO(50重量%水溶液)(0.374mL,1.81mmol)，隨後添加四氧化鋨(2.5%於第三丁醇中)(0.515mL,0.041mmol)。在室溫下將混合物攪拌30.5小時。向混合物中添加固體高碘酸鈉(1.229g,5.74mmol)。固體在5min內開始自溶液沈澱。攪拌90min後，用125mL水稀釋反應混合物，此使得出現重質微細沈澱。過濾懸浮液以分離微細淡灰色固體，藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法13)將其純化，得到灰白色粉末：0.2386g(產率41.0%)。LCMS：m/z=709.5(M+H)+,1.68min(方法3)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.91(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),5.33-5.26(m,1H),3.91(s,3H),3.19-2.99(m,8H),2.79-2.58(m,4H),2.55-2.46(m,1H),2.13(dd,J=17.1,6.4Hz,2H),2.07-1.98(m,1H),1.94(d,J=12.7Hz,1H),1.87(dd,J=12.7,7.8Hz,1H),1.82-1.76(m,1H),1.76-1.66(m,2H),1.65-1.41(m,9H),1.41-1.32(m,2H),1.31-1.21(m,2H),1.17(br.s.,1H),1.14(s,3H),1.11-1.08(m,1H),1.04(s,3H),1.01(s,3H),0.95 (s,3H),0.93(s,3H)。
步驟3：在1打蘭小瓶中將(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-1-甲酸(0.020g,0.028mmol)與一水氫氧化鋰(1.0M水溶液)(0.282mL,0.282mmol)、四氫呋喃(0.3mL)及MeOH(0.3mL)組合。用襯有PTFE之螺旋蓋蓋住小瓶並將混合物加熱至70℃，保持30min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化粗製混合物。合併產物流份並在真空中濃縮，提供呈白色粉末TFA鹽形式之(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-9-(4-羧基苯基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-1-甲酸(0.0212mg，產率80%)。LCMS：m/z=695.4(M+H)+,1.93min(方法5)。
實例B18
4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
在具有橡膠隔片及攪拌棒之1打蘭小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-羥基丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物1(0.150g,0.207mmol)及無水氯仿(2mL)組合。在冰/鹽浴中冷凍混合物，並向-10℃經攪拌漿液中添加三氟甲烷磺酸酐(0.046mL,0.270mmol)。在-10℃下將所得混合物攪拌1h，然後向混合物中添加硫嗎啉1,1-二氧化物(0.280g,2.075mmol)並將混合物攪拌加熱至70℃。濃縮粗製混合物並重新溶解於最小量之THF及MeOH中並藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化。 藉此分離出呈白色玻璃狀固體TFA鹽形式之產物(0.0105g，產率4.3%)。LCMS：m/z=840.6(M+H)+,2.16min(方法5)。
步驟2：在1打蘭小瓶中將4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽(0.0106g,9.92μmol)與一水氫氧化鋰(1.0M水溶液)(0.099mL,0.099mmol)組合於四氫呋喃(0.5mL)及MeOH(0.5mL)中。將混合物攪拌加熱至70℃，保持60min。經由氮氣流濃縮粗製反應混合物，然後重新溶解於乙腈/甲醇中，過濾並藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化，提供呈白色粉末TFA鹽形式之4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)丙-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(0.0080g，產率65.6%)。LCMS：m/z=826.6(M+H)+,1.94min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),5.35-5.27(m,1H),3.28(d,J=1.5Hz,4H),3.23-3.02(m,13H),3.01-2.93(m,2H),2.55(dd,J=13,3,4.0Hz,1H),2.36-2.24(m,2H),2.17(dd,J=17.2,6.5Hz,1H),2.13-1.97(m,3H),1.96-1.85(m,3H),1.81-1.67(m,4H),1.66-1.54(m,5H),1.53-1.40(m,5H),1.34-1.24(m,4H),1.22(s,3H),1.10(s,3H),1.06(s,3H),0.99(d,J=6.8Hz,3H),0.98-0.97(m,3H),0.96(br.s.,3H)。
實例B19
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-胺基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸異構物1之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-胺基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯異構物1之製備.
在20mL閃爍小瓶中將氯化鈦(III)於3% HCl中之20重量%溶液(0.766mL,1.21mmol)及乙酸鈉(0.099g,1.212mmol)組合於乙醇(1mL)中。在冰浴中冷卻所得淡紫色溶液並添加THF(2mL)，隨後添加4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基 硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-(羥基亞胺基)乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.175g,0.242mmol)。用襯有PTFE之螺旋蓋蓋住小瓶並在室溫下將所得懸浮液攪拌30min，然後在氮氣流下濃縮成固體並在室溫及高真空下放置過夜。添加THF(2mL)及乙醇(1mL)，然後緩慢添加固體硼氫化鈉(0.092g,2.424mmol)，自反應混合物產生大量逸氣。在t=130min下，添加過量硼氫化鈉(經由刮勺，約另10當量或更多)，立即發生大量逸氣並在室溫下將混合物攪拌總計16小時。向反應混合物中緩慢添加氯化銨水溶液以淬滅反應。在氮氣流下將混合物濃縮成殘餘物且然後重新溶解於最小量之乙腈/甲醇/水中，過濾並藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化，提供呈單一異構物灰棕色固體TFA鹽形式之期望材料(0.079g，產率31%)。LCMS：m/z=708.5(M+H)+,2.06min(方法5)。
步驟2：在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-((R)-1-胺基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物1 TFA鹽(0.040g,0.038mmol)與一水氫氧化鋰(1.0M水溶液)(0.381mL,0.381mmol)組合於四氫呋喃(0.5mL)及MeOH(0.5mL)中。將混合物攪拌加熱至70℃，保持30min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化粗製反應混合物，提供呈白色粉末TFA鹽形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-胺基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸異構物1(0.040g，產率99%)。LCMS：m/z=694.5 (M+H)+,1.83min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),5.31(d,J=4.9Hz,1H),3.43(q,J=6.6Hz,1H),3.31-3.23(m,4H),3.23-3.13(m,3H),3.13-3.00(m,5H),2.51(t,J=9.7Hz,1H),2.17(dd,J=17.0,6.2Hz,1H),2.11-2.02(m,2H),2.02-1.91(m,3H),1.89-1.77(m,2H),1.74(d,J=17.4Hz,1H),1.68-1.53(m,7H),1.52-1.44(m,4H),1.43-1.35(m,J=16.3,7.5Hz,1H),1.30(d,J=6.8Hz,4H),1.22(s,3H),1.12(s,3H),1.05(s,3H),0.97(s,3H),0.96(br.s.,3H)。
實例B20
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-嗎啉基乙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-嗎啉基乙 基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
在20mL閃爍小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-胺基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽(0.020g,0.019mmol)與1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.00883g,0.038mmol)及三乙胺(0.016mL,0.114mmol)組合於1,4-二噁烷(0.5mL)中。將混合物加熱至85℃，保持30min，此並未引起反應。將混合物轉移至5mL微波容器中並用無水乙腈(2mL)稀釋。向混合物中添加額外1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(另10當量；0.0445g,0.190mmol)以及2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶(0.023g,0.114mmol)。將所得混合物在微波中加熱至120℃，保持90min。在氮氣流下濃縮該容器之內含物，用少量THF、乙腈及甲醇之混合物重新溶解，過濾並藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化。藉此獲得呈白色固體形式之期望產物並使其直接進行下一步驟。LCMS：m/z=778.6(M+H)+,2.13min(方法5)。
步驟2：在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-嗎啉基乙基)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽(0.021g,0.019mmol)與一水氫氧化鋰(1.0M水溶液)(0.190mL,0.190mmol)組合於四氫呋喃(0.5mL)及MeOH(0.5mL)中。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並將混合物攪拌加熱至70℃，保持30min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法14)來純化粗製混合物，提供呈白色粉末TFA鹽形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-嗎啉基乙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(0.0182g，經2個步驟之產率86%)。LCMS：m/z=764.6(M+H)+,1.85min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),5.31(d,J=5.1Hz,1H),3.88(br.s.,4H),3.30-2.96(m,16H),2.41(br.s.,2H),2.17(dd,J=17.0,6.5Hz,1H),2.09(d,J=15.7Hz,1H),2.04-1.86(m,4H),1.86-1.69(m,3H),1.67-1.55(m,6H),1.54-1.42(m,5H),1.33-1.24(m,5H),1.22(s,3H),1.13(s,3H),1.05(s,3H),0.96(br.s.,3H),0.96(br.s.,3H)。
實例B21
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-乙醯胺基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-乙醯胺基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備
在具有襯有PTFE之螺旋蓋及攪拌棒之1打蘭小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-胺基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽(0.019g,0.018mmol)與TEA(0.025mL,0.181mmol)組合於無水氯仿(1mL)中。然後一次性添加乙醯氯 (1.930μl,0.027mmol)並在室溫下將溶液攪拌30min。在氮氣流下濃縮反應混合物且未經純化直接進行下一步驟。LCMS：m/z=750.5(M+H)+,2.17min(方法5)。
步驟2：在具有襯有PTFE之螺旋蓋之1打蘭小瓶中將含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-乙醯胺基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.014g,0.018mmol)之粗製混合物與一水氫氧化鋰(1.0M水溶液)(0.180mL,0.180mmol)組合於四氫呋喃(0.5mL)及MeOH(0.5mL)中。將混合物攪拌加熱至70℃，保持30min。藉由反相製備型HPLC以一次性注射(製備型HPLC方法2)來純化粗製混合物。藉此獲得呈白色粉末TFA鹽形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-乙醯胺基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(0.0108g，產率61.6%)。LCMS：m/z=736.5(M+H)+,1.94min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.22(d,J=8.3Hz,2H),5.35-5.28(m,1H),4.25(quin,J=7.2Hz,1H),3.30-2.99(m,12H),2.27-2.11(m,2H),2.09-2.01(m,1H),1.98(s,3H),1.90-1.76(m,5H),1.76-1.54(m,7H),1.53-1.32(m,6H),1.31-1.23(m,2H),1.20(s,3H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),1.05(s,3H),1.03(s,3H),0.96(s,3H),0.95(s,3H)。
實例B22及實例B23
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-((甲氧基羰基)胺基)乙基)-5a,5b,8,8,11a- 五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸及4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-((甲氧基羰基)胺基)乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯及4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
在具有攪拌棒之20mL閃爍小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-胺基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽(0.019g,0.018mmol)與TEA(0.025mL,0.181mmol)放置於無水氯仿(1mL)中。向混合物中添加氯甲酸甲酯(2.102μl,0.027mmol)並在室溫下將溶液攪拌15min。在氮氣流下將粗製反應混合物濃縮成殘餘物，使其直接進行下一步驟。LCMS：m/z=766.5(M+H)+,2.24min及804.5(M+H)+,2.32min(方法5)。
步驟2：在具有PTFE螺旋蓋之1打蘭小瓶中將含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-((甲氧基羰基)胺基)乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯及4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯之粗製混合物(總計0.018mmol)與一水氫氧化鋰(1.0M水溶液)(0.180mL,0.180mmol)組合於四氫呋喃(0.5mL)及MeOH(0.5mL)中。將混合物攪拌加熱至70℃，保持25min。藉由 反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化粗製混合物。藉此分離出該兩種標題化合物：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(1-((甲氧基羰基)胺基)乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸：經分離呈白色粉末TFA鹽形式(0.0039g，產率21.9%)。LCMS：m/z=752.5(M+H)+,2.03min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.97-7.89(m,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),6.42(d,J=9.3Hz,1H),5.32(dd,J=6.0,1.3Hz,1H),4.01-3.89(m,1H),3.65(s,2H),3.29-2.98(m,12H),2.27(d,J=8.1Hz,1H),2.21-2.10(m,1H),2.09-2.01(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.91-1.62(m,9H),1.62-1.38(m,8H),1.33-1.24(m,3H),1.20(s,3H),1.15(d,J=6.8Hz,3H),1.05(s,6H),0.96(br.s.,3H),0.95(br.s.,3H)。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸：經分離呈白色粉末TFA鹽形式(0.0066g，產率35.7%)。LCMS：m/z=790.5(M+H)+,2.12min(方法5)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.93(d,J=8.1Hz,2H),7.22(d,J=8.3Hz,2H),5.35-5.27(m,1H),4.33(t,J=8.3Hz,1H),3.30(br.s.,7H),3.13-3.00(m,5H),2.50-2.40(m,1H),2.17(dd,J=16.9,6.4Hz,1H),2.09-1.90(m,4H),1.73(d,J=2.2Hz,3H),1.71-1.55(m,6H),1.55-1.42(m,5H),1.37-1.26(m,3H),1.24(d,J=6.8Hz,3H),1.19(s,3H),1.05(s,3H),1.02(s,3H),0.96(s,3H),0.96(br.s.,3H)。
實例B24及實例B25
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(2-(亞磺酸基氧基)乙醯基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸及4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(2-羥基乙醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
在具有攪拌棒之1打蘭小瓶中放置氫氧化鈉(3.0M水溶液)(0.471mL,1.414mmol)。在冰/丙酮浴中將小瓶冷卻至-10℃。經2min向經攪拌溶液中逐滴添加溴(0.026mL,0.495mmol)。在冷卻浴中將所得黃色/綠色溶液攪拌10min，然後極緩慢逐滴添加1,4-二噁烷(0.30mL)並將所得黃色溶液再攪拌冷卻5min。將冷黃色次溴酸鹽溶液逐滴添加至4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-乙醯基-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.050g,0.071mmol)於1,4-二噁烷(1.15mL)及水(0.20mL)中之0℃冷凍懸浮液中。立即使所得黃色懸浮液升溫至室溫並在室溫下攪拌80min。向混合物中添加0.2mL飽和亞硫酸鈉水溶液溶液，並將混合物加熱至80℃，保持25min。在氮氣流下將混合 物濃縮成固體殘餘物。向殘餘物中添加THF(2mL)、甲醇(0.5mL)、水(0.3mL)及乙腈(0.3mL)。震盪小瓶並過濾內含物以去除固體。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化粗製混合物。合併含有期望化合物之流份並藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法12)進行再純化。藉此分離出該兩種標題化合物：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(2-(亞磺酸基氧基)乙醯基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸：經分離呈白色粉末形式(0.0091g，產率12.6%)。LCMS：m/z=773.4(M+H)+,2.03min(方法5)。1H NMR(400MHz，乙酸)δ 7.93(d,J=8.1Hz,2H),7.18(d,J=8.1Hz,2H),5.32(d,J=5.4Hz,1H),3.85(td,J=10.8,5.6Hz,1H),3.47-3.08(m,13H),2.67(t,J=11.7Hz,1H),2.57-2.40(m,1H),2.18(d,J=3.9Hz,3H),1.99-1.93(m,2H),1.84-1.71(m,3H),1.70-1.38(m,12H),1.33(br.s.,3H),1.28-1.19(m,4H),1.16(s,3H),1.09(s,3H),0.98(s,3H),0.96(s,3H)。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(2-羥基乙醯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸：經分離呈白色粉末形式(0.0042g，產率6.2%)。LCMS：m/z=709.4(M+H)+,1.96min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.92(d,J=8.1Hz,2H),7.19(d,J=8.3Hz,2H),5.29(d,J=4.6Hz,1H),4.28(d,J=4.4Hz,2H),3.19-3.07(m,5H),3.07-2.98(m,2H),2.94(td,J=10.9,4.8Hz,2H),2.78-2.58(m,3H),2.45(dt,J=11.6,3.9Hz,1H),2.20(t,J=11.4Hz,1H),2.15-2.04(m,2H),2.01(s,1H),1.98-1.82(m,2H), 1.75-1.63(m,2H),1.62-1.20(m,12H),1.20-1.06(m,5H),1.04(s,3H),1.00(s,3H),0.95(br.s.,3H),0.94(br.s.,3H)。
實例B26
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-((甲氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-((甲氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
在1打蘭小瓶中將(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-1-甲酸(0.025g,0.035mmol)與三乙胺(8.85μl,0.063mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.011mL,0.053mmol)組合於無水1,4-二噁烷(0.5mL)中。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並將混合物加熱至100℃，保持75min。在室溫下向混合物中添加甲醇鈉於甲醇中之0.5M溶液(0.705mL,0.353mmol)。1h後，經由氮氣流濃縮反應混合物並使粗製殘餘物繼續進行下一步驟中之酯水解。LCMS：m/z=738.7(M+H)+,2.25min(方法3)。
步驟2：在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-((甲氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.026g,0.035mmol)與一水氫氧化鋰(1.0M水溶液)(0.352mL,0.352mmol)及四氫呋喃(0.3mL)及MeOH(0.3mL)組合。用PTFE螺旋蓋蓋住小瓶並將混合物攪拌加熱至70℃，保持20min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化粗製混合物，得到呈白色粉末TFA鹽形式之4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-((甲氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.0113g，產率32.7%)。LCMS：m/z=724.4(M+H)+,1.96min(方法3)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz, 2H),6.87(d,J=8.3Hz,1H),5.30(d,J=4.6Hz,1H),4.11-3.96(m,1H),3.64(s,3H),3.27-2.87(m,12H),2.38-2.23(m,1H),2.22-2.04(m,3H),2.03-1.82(m,3H),1.76(t,J=16.5Hz,3H),1.69-1.37(m,10H),1.36-1.23(m,3H),1.19(s,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.96(br.s.,3H),0.95(br.s.,3H)。
實例B27
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(嗎啉-4-羰基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(嗎啉-4-羰基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備
在1打蘭小瓶中將(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-1-甲酸(0.025g,0.035mmol)與嗎啉(3.99μl,0.046mmol)、HATU(0.017g,0.046mmol)及DIPEA(0.020mL,0.113mmol)組合於氯仿(1mL)中。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並在室溫下將混合物攪拌過夜。在氮氣流下濃縮混合物，然後重新溶解於最小量之乙腈與甲醇之混合物中。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法5)來純化粗製混合物，得到呈白色固體TFA鹽形式之產物(0.0276g)。LCMS：m/z=778.5(M+H)+,2.26min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.91(d,J=8.1Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),5.30(d,J=4.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.73-3.50(m,8H),3.29-3.14(m,8H),3.14-2.96(m,5H),2.71(t,J=11.7Hz,1H),2.35-2.22(m,1H),2.19-2.04(m,3H),1.90-1.64(m,5H),1.64-1.52(m,5H),1.47(d,J=12.0Hz,4H),1.28(d,J=10.3Hz,2H),1.20(s,3H),1.14(s,4H),1.04(s,3H),0.96(s,3H),0.94(s,3H)。
步驟2：在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(嗎啉-4-羰基)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽(0.027g,0.027mmol)與一水氫氧化鋰(1.0M水溶液)(0.134mL,0.134mmol)及四氫呋喃(0.3mL)及MeOH(0.3mL)組合。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並將混合物攪拌加熱至60℃，保持30min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化粗製混合物，得到呈白色粉末TFA鹽形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(嗎啉-4-羰基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(0.0323g，經2個步驟之產率92%)。LCMS：m/z=764.5(M+H)+,2.06min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),5.30(d,J=4.6Hz,1H),3.73-3.52(m,8H),3.28-3.13(m,8H),3.12-2.95(m,5H),2.71(t,J=11.6Hz,1H),2.34-2.22(m,1H),2.20-2.04(m,3H),1.79(d,J=4.2Hz,2H),1.65(br.s.,3H),1.64-1.35(m,9H),1.33-1.23(m,2H),1.21(s,3H),1.14(s,4H),1.04(s,3H),0.96(s,3H),0.95(s,3H)。
實例B28
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(甲基胺甲醯基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(甲基胺甲醯基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
藉由與針對4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(嗎啉-4-羰基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯之製備所述程序類似之程序來製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(甲基胺甲醯基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯，只是使用甲胺(2.0M於THF中)(0.176mL, 0.353mmol)代替嗎啉。此外，在製備型HPLC純化後，必須使用不同條件(製備型HPLC方法12)對材料實施再純化，提供呈白色粉末形式之期望產物(0.0142g，產率55.8%)。LCMS：m/z=722.6(M+H)+,2.02min(方法3)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.91(d,J=8.1Hz,2H),7.44-7.36(m,1H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),5.29(d,J=4.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.19-2.95(m,8H),2.75-2.68(m,5H),2.67-2.58(m,1H),2.57-2.40(m,2H),2.16-1.88(m,4H),1.83(dd,J=12.8,7.9Hz,1H),1.78-1.66(m,2H),1.65-1.42(m,8H),1.42-1.29(m,4H),1.29-1.21(m,2H),1.21-1.14(m,1H),1.12(s,3H),1.03(s,3H),1.00(s,3H),0.94(s,3H),0.93(s,3H)。
步驟2：在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(甲基胺甲醯基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.0142g,0.020mmol)與一水氫氧化鋰(1.0M水溶液)(0.197mL,0.197mmol)及四氫呋喃(0.3mL)及MeOH(0.3mL)組合。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並將混合物攪拌加熱至60℃，保持30min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化粗製混合物，得到呈白色粉末TFA鹽形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(甲基胺甲醯基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(0.0171mg，產率92%)。LCMS：m/z=708.4(M+H)+,1.98min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.92(d,J=8.3Hz,2H),7.20(d,J=8.3Hz, 2H),5.30(d,J=4.6Hz,1H),3.37(s,3H),3.26-3.04(m,10H),3.00(d,J=4.2Hz,2H),2.85(br.s.,1H),2.75(s,3H),2.51(t,J=11.6Hz,1H),2.21-2.07(m,3H),2.06-1.97(m,1H),1.90-1.67(m,5H),1.65-1.34(m,10H),1.21(br.s.,2H),1.18(s,3H),1.10(s,3H),1.03(s,3H),0.96(s,3H),0.94(s,3H)。
實例B29
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-甲基脲基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-((疊氮基羰基)胺基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
在1打蘭小瓶中將(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-1-甲酸(0.085g,0.120mmol)與三乙胺(0.030mL,0.216mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.028mL,0.132mmol)組合於無水1,4-二噁烷(2mL)中。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並在室溫下將混合物攪拌100min，然後加熱至100℃並攪拌2h。向混合物中添加更多的疊氮磷酸二苯酯(0.028mL,0.132mmol)並將混合物重新加熱至100℃並攪拌1h。粗製混合物未經純化直接進行下一步驟。LCMS：m/z=749.6(M+H)+,2.30min(方法3)。
步驟2. 4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-甲基脲基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-((疊氮基羰基)胺基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.030g,0.040mmol)與甲胺(1.0M於THF中)(0.400mL,0.400mmol)組合。在室溫下將混合物攪拌1h。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化粗製混合物，提供呈白色粉末TFA鹽形式之期望產物(0.0193g，經2個步驟產率之50%)。LCMS：m/z=737.4(M+H)+,2.14min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.91(d,J=8.1Hz,2H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),5.30(d,J=4.9Hz,1H),4.12-4.01(m,1H),3.91(s,3H),3.31-3.01(m,11H),2.97(d,J=11.2Hz,1H),2.71(s,3H),2.36-2.21(m,1H),2.15(dd,J=17.1,6.4Hz,1H),2.11-2.02(m,2H),2.01-1.92(m,1H),1.91-1.79(m,2H),1.79-1.37(m,13H),1.33-1.22(m,2H),1.18(s,3H),1.09(s,3H),1.04(s,3H),0.96(s,3H),0.94(s,3H)。
步驟3：在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-甲基脲基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽(0.019g,0.020mmol)與一水氫氧化鋰(1.0M水溶液)(0.197mL,0.197mmol)及四氫呋喃(0.3mL)及MeOH(0.3mL)組合。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並將混合物攪拌加熱至60℃，保持30min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化粗製混合物，提供呈白色粉末TFA鹽形式之4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(3-甲基脲基)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(0.0203g，產率106%)。LCMS：m/z=723.4(M+H)+,1.93min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),5.30(d,J=4.6Hz,1H),4.16-3.99(m,1H),3.28-3.00(m,11H),3.00-2.86(m,1H),2.72(s,3H),2.38-2.21(m,1H),2.16(dd,J=17.2,6.5Hz,1H),2.12-2.01(m,2H),2.01-1.93(m,1H),1.90-1.55(m,10H),1.35(d,J=11.7Hz,6H),1.29(d,J=10.8Hz,2H),1.18(s,3H),1.09(s,3H),1.04(s,3H),0.96(br.s.,3H),0.95(br.s.,3H)。
實例B30
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(吡咯啶-1-甲醯胺基)-2,3,3a,4,5,5a，5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二 氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(吡咯啶-1-甲醯胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-((疊氮基羰基)胺基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.030g,0.040mmol)與吡咯啶(0.033mL,0.400mmol)組合。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並在室溫下將混合物攪拌1h。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化粗製混合物。藉此獲得呈白色粉末TFA鹽形式之期望產物(0.0178g，產率44.3%)。LCMS：m/z=777.5(M+H)+,2.16min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.91(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),5.30(d,J=4.9Hz,1H),4.16(br.s.,1H),3.91(s,3H),3.31-3.00(m,12H),2.94(br.s.,1H),2.38-2.21(m,2H),2.16(dd,J=17.0,6.2Hz,1H),2.09(d,J=14.7Hz,1H),2.01-1.66(m,12H),1.65-1.34(m,10H),1.33-1.22(m,2H),1.18(s,3H),1.10(s,3H),1.04(s,3H),0.96(br.s.,3H),0.95(br.s.,3H)。
步驟2：在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基 硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(吡咯啶-1-甲醯胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽(0.019g,0.019mmol)與一水氫氧化鋰(1.0M水溶液)(0.189mL,0.189mmol)及四氫呋喃(0.3mL)及MeOH(0.3mL)組合。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並將混合物攪拌加熱至60℃，保持30min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化粗製混合物，提供呈白色粉末TFA鹽形式之4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(吡咯啶-1-甲醯胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(0.0163g，產率85%)。LCMS：m/z=763.4(M+H)+,2.04min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),5.30(d,J=4.9Hz,1H),4.21-4.08(m,1H),3.27-3.00(m,12H),2.93(d,J=9.3Hz,1H),2.28(t,J=11.4Hz,2H),2.16(dd,J=17.1,6.4Hz,1H),2.09(d,J=15.4Hz,1H),1.99-1.90(m,5H),1.90-1.80(m,2H),1.79-1.66(m,4H),1.66-1.54(m,4H),1.54-1.34(m,6H),1.33-1.22(m,3H),1.18(s,3H),1.10(s,3H),1.04(s,3H),0.96(br.s.,3H),0.95(br.s.,3H)。
實例B31
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(2-甲醯基肼羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
在1打蘭小瓶中將(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-1-甲酸(0.050g,0.071mmol)與甲酸醯肼(8.47mg,0.141mmol)、HATU(0.035g,0.092mmol)及DIPEA(0.039mL,0.226mmol)組合於氯仿(1mL)中。在室溫下將混合物攪拌26h。經由氮氣流濃縮混合物，然後重新溶解於最小量之乙腈/MeOH混合物中，過濾並藉由反相 製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化。藉此分離出呈白色固體TFA鹽形式之期望產物(0.0396g，產率57.4%)。LCMS：m/z=751.4(M+H)+,2.11min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 8.04(s,1H),7.91(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),5.29(d,J=4.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.27-3.04(m,10H),3.03-2.88(m,3H),2.57(t,J=11.9Hz,1H),2.32-2.18(m,1H),2.18-2.02(m,3H),1.95-1.65(m,5H),1.64-1.32(m,10H),1.31-1.21(m,2H),1.18(s,3H),1.10(s,3H),1.03(s,3H),0.95(s,3H),0.94(s,3H)。
步驟2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(2-甲醯基肼羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽(0.020g,0.020mmol)及DIPEA(0.036mL,0.204mmol)與乙腈(0.5mL)組合。向混合物中添加對甲苯磺醯氯(0.031g,0.163mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法12)來純化粗製混合物。藉此獲得期望產物 (0.0084g，產率56.1%)。LCMS：m/z=733.7(M+H)+,2.32min(方法3)。
步驟3：在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.0084g,0.011mmol)與一水氫氧化鋰(1.0M水溶液)(0.115mL,0.115mmol)及四氫呋喃(0.3mL)及MeOH(0.3mL)組合。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並將混合物攪拌加熱至70℃，保持30min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法3)來純化粗製混合物，提供呈白色粉末TFA鹽形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(0.0106g，產率97%)。LCMS：m/z=719.4(M+H)+,1.92min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 8.70(s,1H),7.92(d,J=8.3Hz,2H),7.19(d,J=8.3Hz,2H),5.32-5.21(m,1H),3.75(td,J=11.1,3.7Hz,1H),3.27-2.92(m,11H),2.65(t,J=12.0Hz,1H),2.57-2.42(m,1H),2.26-1.76(m,7H),1.72-1.33(m,10H),1.26(br.s.,3H),1.20(s,3H),1.16-1.05(m,4H),1.02(s,3H),0.95(s,3H),0.94(s,3H),0.91-0.84(m,1H)。
實例B32
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫- 1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
在5mL微波小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-胺基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.025g,0.035mmol)與4-氯丁醯氯(5.94μl,0.053mmol)及2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶(0.029g,0.141mmol)組合 於乙腈(0.5mL)與1,4-二噁烷(0.5mL)之混合物中。在室溫下將混合物攪拌5min且然後在微波反應器中加熱至120℃，保持1h。使混合物冷卻至室溫，然後將氫化鈉(存於礦物油中之60% NaH分散液)(過量，約20mg)添加至混合物中，產生明顯的排氣。在室溫下將混合物攪拌24h。粗製混合物未經進一步處理即繼續進行下一步驟。LCMS：m/z=776.5(M+H)+,2.18min(方法5)。
步驟2：藉由緩慢添加水(1mL)來淬滅存於THF中之含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.027g,0.035mmol)及過量氫化鈉之粗製反應混合物，產生劇烈排氣。然後添加甲醇(1mL)，並將所得混合物加熱至60℃，保持30min。經由氮氣流將混合物濃縮至約0.5mL，用乙腈(1mL)及甲醇(1mL)稀釋，然後過濾並藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法3)來純化，提供呈白色粉末TFA鹽形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(0.0270g，經2個步驟之產率76%)。LCMS：m/z=762.5(M+H)+,1.98min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),5.31(d,J=4.9Hz,1H),4.38-4.28(m,1H),3.62-3.53(m,1H),3.49-3.40(m,1H),3.27-2.93(m,11H),2.49-2.29(m,2H),2.29-2.12(m,2H),1.98(br.s.,4H),1.95-1.79(m,5H),1.78-1.68(m,2H),1.52(d,J=6.1Hz,6H),1.50-1.32(m,5H),1.31-1.25(m,2H),1.22(br.s.,3H),1.21(s,3H),1.05(s,6H),0.96 (br.s.,3H),0.95(br.s.,3H)。
實例B33
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-胺基-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
在20mL閃爍小瓶中將(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-1-甲酸三乙銨鹽(0.100g,0.123mmol)與疊氮磷酸二苯酯(0.080mL,0.370mmol)及三乙胺(0.034mL,0.247mmol)組合於無水1,4-二噁烷(5mL)中。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並將混合物加熱至80℃，保持2h。使混合物冷卻至室溫並在室溫下擱置1.5h。向經快速攪拌之混合物中一次性添加氫氧化鈉(1.0M水溶液)(4.93mL,4.93mmol)。在室溫下將所得混濁混合物快速攪拌30min。經由氮氣流濃縮混合物並藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法15)來純化。藉此分離出呈白色固體TFA鹽形式之期望產物(0.0739g，產率59.5%)。LCMS：m/z=666.3(M+H)+,1.79min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),5.31(d,J=4.9Hz,1H),3.85(t,J=8.6 Hz,1H),3.27-3.12(m,6H),3.11-2.83(m,6H),2.48(br.s.,1H),2.23-1.97(m,5H),1.93-1.80(m,2H),1.75(d,J=16.1Hz,2H),1.69-1.34(m,11H),1.33-1.24(m,2H),1.21(s,3H),1.09(s,3H),1.06(s,3H),0.97(s,3H),0.96(s,3H)。
實例B34
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(二甲基胺基)-3a-((2-((2-((2-甲氧基乙基)磺醯基)乙基)(甲基)胺基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-胺基-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備
在1打蘭小瓶中將(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-1-甲酸(0.150g,0.212mmol)與疊氮磷酸二苯酯(0.114mL,0.529mmol)及三乙胺(0.118mL,0.846mmol)組合於無水1,4-二噁烷(2mL)中。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並將混合物加熱至80℃，保持45min。添加額外疊氮磷酸二苯酯(0.057mL,0.265mmol)並將混合物加熱至85℃，再保持20分鐘。對混合物移除熱，使其冷卻至室溫，並向其中添加氫氧化鈉(3.0M水溶液)(1.41mL,4.23mmol)。攪拌45min後，在冰浴中冷卻混合物並向其中緩慢添加12M鹽酸(0.353mL,4.23mmol)。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法3)來純化粗製混合物。分離出呈白色粉末TFA鹽形式之期望產物(0.0558g，產率25.8%)。LCMS：m/z=680.4(M+H)+,1.93min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.92(d,J=8.3Hz,2H),7.22(d,J=8.3Hz,2H),5.30(d,J=4.6Hz,1H),3.95-3.81(m,4H),3.30-2.84(m,12H),2.59-2.37(m,1H),2.32-2.21(m,1H),2.21-2.01(m,4H),2.00-1.70(m,4H),1.69-1.33(m,12H),1.33-1.24(m,2H),1.21(s,3H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.96(s,3H),0.95(s,3H)。
步驟2. 4-(2-(((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(二甲基 胺基)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-基)胺基)乙基)-4-甲基硫嗎啉-4-鎓1,1-二氧化物之製備.
在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-胺基-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽(0.021g,0.021mmol)與2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶(0.042g,0.205mmol)組合於氯仿(0.5mL)中。向此經攪拌混合物中添加三氟甲磺酸甲酯(0.011mL,0.103mmol)。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並在70℃下將混合物攪拌30min。添加額外5當量三氟甲磺酸甲酯(0.011mL,0.103mmol)並將混合物重新加熱至70℃，再保持105min。經由氮氣流濃縮混合物並重新溶解於最小量之甲醇(其中添加微量THF)中。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化粗製混合物。藉此分離出的產物直接進行下一步驟。LCMS：m/z=722.4(M+H)+,2.04min(方法5)。
步驟3：在1打蘭小瓶中將4-(2-(((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(二甲基胺基)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-基)胺基)乙基)-4-甲基硫嗎啉-4-鎓1,1-二氧化物(0.010g,9.12μmol)與1.0M氫氧化鋰水合物水溶液(0.091mL,0.091mmol)及四氫呋 喃(0.3mL)及MeOH(0.3mL)組合。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並將混合物攪拌加熱至70℃，保持30min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法3)來純化粗製混合物，提供呈白色粉末TFA鹽形式之4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(二甲基胺基)-3a-((2-((2-((2-甲氧基乙基)磺醯基)乙基)(甲基)胺基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(0.0048g，經2個步驟之產率20%)。LCMS：m/z=740.4(M+H)+,1.88min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.93(d,J=8.1Hz,2H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),5.30(dd,J=6.0,1.3Hz,1H),4.24-4.10(m,1H),3.84(t,J=4.6Hz,2H),3.67-3.56(m,2H),3.49-3.43(m,J=6.2,6.2Hz,2H),3.25-3.12(m,3H),3.01-2.74(m,8H),2.72(s,3H),2.35-2.21(m,1H),2.21-2.06(m,2H),2.06-1.97(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.73(d,J=17.1Hz,1H),1.68-1.42(m,12H),1.35-1.20(m,8H),1.17(s,3H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.96(br.s.,3H),0.95(br.s.,3H)。
實例B35
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-(甲基胺基)乙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-(甲基胺基)乙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-胺基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.020g,0.028mmol)與2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶(0.029g,0.141mmol)組合於氯仿(0.5mL)中。向此經攪拌混合物中添加三氟甲磺酸甲酯(4.98μl,0.045mmol)並安裝襯有PTFE之螺 旋蓋並在室溫下將混合物攪拌45min。向混合物中添加更多的三氟甲磺酸甲酯(7μl，約0.063mmol，2.25當量)並在室溫下攪拌1.5h。向混合物中添加存於THF中之1.0M氨，然後在氮氣流下將混合物濃縮成殘餘物，重新溶解於最小量之1：1 THF/MeOH混合物中並藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法12)純化。合併含有期望產物之流份並藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法3)再純化，提供呈白色粉末TFA鹽形式之期望產物(0.0123g，產率40.9%)。LCMS：m/z=722.3(M+H)+,2.01min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.92(d,J=8.3Hz,2H),7.22(d,J=8.3Hz,2H),5.31(d,J=4.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.28-2.96(m,12H),2.74(s,3H),2.50(td,J=10.9,2.6Hz,1H),2.21-1.91(m,6H),1.90-1.68(m,4H),1.68-1.37(m,11H),1.34(s,3H),1.31-1.24(m,2H),1.21(s,3H),1.12(s,3H),1.05(s,3H),0.96(br.s.,3H),0.95(br.s.,3H)。
步驟2：在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-(甲基胺基)乙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽(0.0093g,8.74μmol)與1.0M氫氧化鋰水合物水溶液(0.087mL,0.087mmol)、四氫呋喃(0.3mL)及MeOH(0.3mL)組合。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並將混合物加攪拌熱至70℃，保持30min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法16)來純化粗製混合物，提供呈白色玻璃狀固體TFA鹽形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-(甲基胺基)乙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(0.0078g，產率80%)。LCMS：m/z=708.4(M+H)+, 1.79min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),5.31(d,J=4.6Hz,1H),3.27-2.95(m,12H),2.74(s,3H),2.57-2.44(m,1H),2.23-1.92(m,6H),1.90-1.68(m,4H),1.68-1.40(m,11H),1.34(d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.24(m,3H),1.21(s,3H),1.12(s,3H),1.05(s,3H),0.97(br.s.,3H),0.96(br.s.,3H)。
實例B36
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-乙醯胺基-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
在1打蘭小瓶中將(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-1-甲酸(0.020g,0.028mmol)與疊氮磷酸二苯酯(0.015mL,0.071mmol)及三乙胺(0.016mL,0.113mmol)組合於無水1,4-二噁烷(1mL)中。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並將混合物加熱至80℃，保持20min。然後經由移液管將反應混合物直接添加至含有氫氧化鈉(3.0M水溶液)(0.235mL,0.705mmol)之80℃小瓶中。1分鐘後對混合物移 除熱。用乙酸酐(0.135g,1.33mmol)處理混合物並將所得混合物加熱至70℃，保持10min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法16)來純化粗製混合物，提供呈無色固體TFA鹽形式之期望產物(0.0149g，產率54%)。LCMS：m/z=708.3(M+H)+,1.92min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 8.08(d,J=8.3Hz,1H),7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),5.30(dd,J=6.0,1.3Hz,1H),4.25(q,J=11.2Hz,1H),3.27-3.00(m,11H),2.91(dt,J=14.6,7.2Hz,1H),2.38-2.23(m,1H),2.22-2.05(m,3H),2.05-1.96(m,1H),1.92(s,3H),1.90-1.66(m,5H),1.65-1.35(m,11H),1.34-1.22(m,3H),1.18(s,3H),1.09(s,3H),1.04(s,3H),0.96(br.s.,3H),0.95(br.s.,3H)。
實例B37及實例B38
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(甲基胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸及4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(二甲基胺基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(甲基胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯及4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(二甲基胺基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
實施兩個單獨的步驟1及步驟2實驗。合併來自該兩個實驗之在步驟2後所得最終粗製反應混合物並純化以提供標題化合物：
實驗1：在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-胺基-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽(0.021g,0.021mmol)與2,6-二-第三丁 基-4-甲基吡啶(0.042g,0.205mmol)組合於氯仿(0.5mL)中。向此經攪拌混合物中添加三氟甲磺酸甲酯(0.011mL,0.103mmol)。安裝襯有PTFE之螺旋蓋並在室溫下將混合物攪拌過夜。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法16)來純化粗製混合物。藉此自製備型HPLC獲得呈TFA鹽形式之該兩種期望產物之混合物(0.0123g)。該物質直接進行下一步驟(步驟2實驗1)。LCMS：m/z=694.6(M+H)+，1.92min及708.6(M+H)+，2.07min(方法3)。
實驗2：在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-胺基-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽(0.021g,0.021mmol)與2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶(0.042g,0.205mmol)組合於氯仿(0.5mL)中。向此經攪拌混合物中添加三氟甲磺酸甲酯(0.011mL,0.103mmol)。安裝襯有PTFE之螺旋蓋並將混合物加熱至70℃，保持30min。添加額外三氟甲磺酸甲酯(0.011mL,0.103mmol)並將混合物加熱至70℃，保持105min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化粗製混合物。藉此自製備型HPLC獲得呈TFA鹽形式之該兩種期望產物之混合物(0.010g)。該物質直接進行下一步驟(步驟2實驗2)。
步驟2：
實驗1：在1打蘭小瓶中將來自步驟1實驗1之含有4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(甲基胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽及4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(二甲基胺基)-3a-((2- (1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽(0.0123g,0.012mmol)之混合物與1M氫氧化鋰水合物水溶液(0.117mL,0.117mmol)、四氫呋喃(0.3mL)及MeOH(0.3mL)組合。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並將混合物攪拌加熱至70℃，保持30min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法16)來純化粗製混合物。
實驗2：在1打蘭小瓶中將來自步驟1實驗2之含有4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(甲基胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽及4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(二甲基胺基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽(0.010g,9.52μmol)之混合物與氫氧化鋰水合物(0.095mL,0.095mmol)、四氫呋喃(0.3mL)及MeOH(0.3mL)組合。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並將混合物攪拌加熱至70℃，保持30min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法3)來純化粗製混合物。
來自步驟2實驗1及步驟2實驗2之合併之殘餘物之再純化：合併來自步驟2實驗1及步驟2實驗2之自製備型HPLC純化之含有產物之流份並藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法17)再純化。藉由用88%乙腈、10%水、2%TFA處理混合物、隨後在真空中再濃縮將經濃縮相同產物流份轉化成TFA鹽。藉此獲得呈TFA鹽形式之經分離期望產物。
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(甲基胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(實例B37)：回收呈無色固體TFA鹽形式之此材料(0.0086g，經2個步驟之合併產率18%)。LCMS：m/z=680.4(M+H)+,1.73min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),5.31(dd,J=5.6,1.2Hz,1H),3.77-3.66(m,1H),3.25-3.01(m,8H),3.00-2.82(m,4H),2.71(s,3H),2.42-2.26(m,1H),2.23-2.12(m,1H),2.11-1.92(m,4H),1.80-1.70(m,2H),1.70-1.43(m,10H),1.43-1.34(m,1H),1.33-1.23(m,4H),1.20(s,3H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),0.97(s,3H),0.96(br.s.,3H)。
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(二甲基胺基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(實例B38)：回收呈無色固體TFA鹽形式之此材料(0.0097g，經2個步驟之合併產率21%)。LCMS：m/z=694.4(M+H)+,1.76min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.93(d,J=8.1Hz,2H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),5.37-5.24(m,1H),4.22-4.07(m,1H),3.28-3.03(m,8H),3.03-2.89(m,4H),2.85(s,6H),2.35-2.22(m,1H),2.21-1.99(m,6H),1.81-1.34(m,14H),1.33-1.24(m,2H),1.20(s,3H),1.12(s,3H),1.05(s,3H),0.97(br.s.,3H),0.96(br.s.,3H)。
實例B39
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-(二甲基胺基)乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基 -2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸異構物1之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-(二甲基胺基)乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯異構物1及4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-(二甲基胺基)乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯異構物2之製備.
在15mL壓力容器中，用二甲胺(2.0M於THF中)(1.061mL,2.122mmol)、乙酸(0.121mL,2.122mmol)及氰基硼氫化鈉(0.019g,0.283 mmol)處理4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-乙醯基-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.100g,0.141mmol)於MeOH(1mL)中之溶液。將該容器密封並在油浴中將混合物加熱至110℃，保持6d。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法16)來純化粗製混合物。藉此分離出期望產物：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-(二甲基胺基)乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物1係主要產物且係呈白色固體TFA鹽形式回收(0.0246g，產率16.1%)。LCMS：m/z=736.4(M+H)+,2.05min(方法5)。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-(二甲基胺基)乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物2係次要產物且係呈白色黏性固體TFA鹽形式回收(0.0116g，產率7.6%)。
步驟2：在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-((R)-1-(二甲基胺基)乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物1 TFA鹽(0.0246g,0.023mmol)與1M氫氧化鋰水合物水溶液(0.228mL,0.228mmol)、四氫呋喃(0.3mL)及MeOH(0.3mL)組合。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並將混合物攪拌加熱至80℃，保持20min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法 16)來純化粗製混合物。需要合併產物流份並藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法15)再純化，提供呈白色玻璃狀固體TFA鹽形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-(二甲基胺基)乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸異構物1(0.0151g，產率62.2%)。LCMS：m/z=722.4(M+H)+,1.80min(方法5)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.95(d,J=8.3Hz,2H),7.25(d,J=8.3Hz,2H),5.34(d,J=4.6Hz,1H),3.56-3.45(m,1H),3.30-3.05(m,10H),3.04-2.78(m,7H),2.63-2.50(m,1H),2.29-1.97(m,6H),1.93-1.75(m,4H),1.73-1.48(m,11H),1.40(d,J=6.8Hz,3H),1.38-1.30(m,2H),1.29(s,3H),1.20(s,3H),1.11(s,3H),1.01(s,3H),0.99(s,3H)。
實例B40
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-(二甲基胺基)乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸異構物2之製備.
在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-((R)-1-(二甲基胺基)乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物2 TFA鹽(0.0116g,10.76μmol)與1M氫氧化鋰水合物水溶液(0.108mL,0.108mmol)、四氫呋喃(0.3mL)及MeOH(0.3mL)組合。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並將混合物攪拌加熱至80℃，保持20min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法3)來純化粗製混合物。分離出呈黏性膠狀TFA鹽形式之期望產物(0.0053g，產率46.3%)。LCMS：m/z=722.4(M+H)+,1.82min(方法5)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.95(d,J=8.1Hz,2H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),5.34(d,J=4.4Hz,1H),3.55(d,J=7.1Hz,1H),3.29-3.18(m,8H),3.14(br.s.,4H),2.91(br.s.,6H),2.26-1.98(m,6H),1.95-1.73(m,5H),1.72-1.47(m,13H),1.41(d,J=6.6Hz,4H),1.35-1.23(m,13H),1.14(s,3H),1.11(s,3H),1.02(s,3H),0.99(s,3H),0.96-0.86(m,3H)。
實例B41
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-胺基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸異構物2之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-胺基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯異構物1及4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-胺基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯異構物2之製備.
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-乙醯基-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.050g,0.071mmol)於MeOH(0.5mL)及THF(0.5mL)中之溶液中添加乙酸銨(0.055g,0.707mmol)及氰基硼氫 化鈉(7.02mg,0.106mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌24h且然後加熱至70℃，保持6d。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法16)來純化粗製混合物，提供期望產物：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-胺基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物1：經分離呈無色固體TFA鹽形式(0.0233g，產率31.4%)。LCMS：m/z=708.4(M+H)+,2.01min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.92(d,J=8.3Hz,2H),7.22(d,J=8.3Hz,2H),5.30(d,J=4.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.49-3.39(m,1H),3.30-2.92(m,12H),2.44(dd,J=8.9,6.2Hz,1H),2.16(dd,J=17.1,6.4Hz,1H),2.11-1.92(m,5H),1.90-1.77(m,2H),1.73(d,J=17.1Hz,1H),1.69-1.35(m,13H),1.33-1.24(m,5H),1.21(s,3H),1.11(s,3H),1.05(s,3H),0.96(s,3H),0.95(s,3H)。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-胺基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物2：經分離呈無色固體TFA鹽形式(0.0090g，產率12.1%)。LCMS：m/z=708.4(M+H)+,2.06min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.92(d,J=8.3Hz,2H),7.22(d,J=8.3Hz,2H),5.30(d,J=4.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.58-3.47(m,1H),3.28-3.12(m,8H),3.12-2.95(m,4H),2.75-2.62(m,1H),2.23-2.05(m,3H),2.05-1.84(m,3H),1.83-1.39(m,15H),1.35-1.23(m,7H),1.21(s,3H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.96(s,3H),0.95(br.s.,3H)。
步驟2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1-胺基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸異構物2之製備.
在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-((R)-1-胺基乙基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯異構物2TFA鹽(0.0081g,7.71μmol)與1M氫氧化鋰水合物水溶液(0.077mL,0.077mmol)、四氫呋喃(0.3mL)及MeOH(0.3mL)組合。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並將混合物攪拌加熱至80℃，保持20min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法16)來純化粗製混合物。分離出呈白色玻璃狀固體TFA鹽形式之期望化合物(0.0076g，產率93%)。LCMS：m/z=694.4(M+H)+,1.83min(方法5)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.95(d,J=8.1Hz,2H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),5.34(d,J=4.6Hz,1H),3.58(q,J=6.3Hz,1H),3.30-3.17(m,8H),3.17-3.04(m,3H),2.98(d,J=5.1Hz,1H),2.66(br.s.,1H),2.28-2.10(m,3H),2.09-1.99(m,1H),1.77(br.s.,5H),1.75-1.45(m,11H),1.44-1.29(m,7H),1.27(s,3H),1.14(s,3H),1.11(s,3H),1.01(s,3H),0.99(s,3H)。
實例B42
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(羥基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. (碳酸單乙酯)(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -1-甲酸酐之製備.
在1打蘭小瓶中將(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a- ((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-1-甲酸三乙銨鹽(0.020g,0.025mmol)與氯甲酸乙酯(0.014ml,0.148mmol)及三乙胺(6.87μl,0.049mmol)組合於無水氯仿中。在室溫下將混合物攪拌10min。粗製反應混合物直接用於下一步驟中。LCMS：m/z=781.4(M+H)+,2.30min(方法5)。
步驟2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(羥基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
用THF(0.75mL)稀釋存於氯仿(1 mL)中之含有(碳酸單乙酯)(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-1-甲酸酐(0.020g,0.025mmol)之粗製混合物並用硼氫化鈉(9.46mg,0.250mmol)處理。5min後，顯現無氣體逸出且固體硼氫化鈉仍漂浮於混合物中。向混合物中添加無水甲醇(0.75mL)且立即發生冒泡。15min後，添加額外硼氫化鈉(9.46mg,0.250mmol)並在氮氣下將混合物攪拌過夜。在氮氣流下濃縮粗製混合物且然後重新溶解於最小量之MeOH與THF之混合物中並藉由反相製備型HPLC(製備型 HPLC方法12)來純化。獲得呈白色玻璃狀固體形式之期望產物(0.0080g，產率93%)。LCMS：m/z=695.4(M+H)+,2.20min(方法5)。
步驟3：在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(羥基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.008g,0.012mmol)與1M氫氧化鋰水合物水溶液(0.115mL,0.115mmol)、四氫呋喃(0.3mL)及MeOH(0.3mL)組合。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並將混合物攪拌加熱至80℃，保持30min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法18)來純化粗製混合物，提供4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-(羥基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(0.0055g，產率52.6%)。LCMS：m/z=681.6(M+H)+,1.99min(方法5)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 7.97(s,1H),7.88(d,J=8.2Hz,2H),7.24(d,J=7.9Hz,2H),5.28(d,J=5.2Hz,1H),4.63(br.s.,1H),3.56-3.48(m,1H),3.21-3.03(m,12H),2.13(dd,J=17.2,6.6Hz,1H),2.03(br.s.,2H),1.84(d,J=7.0Hz,3H),1.78-1.64(m,3H),1.61-1.39(m,10H),1.34(d,J=16.2Hz,1H),1.30-1.20(m,4H),1.11(s,3H),1.00(br.s.,3H),0.98(br.s.,3H),0.92(br.s.,6H)。
實例B43及實例B44
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸及4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)- 3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-胺基-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯及4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(甲基胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
在100mL圓底燒瓶中將4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-胺基-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸TFA鹽(0.410g,0.407mmol)與無水DCM(15mL)及甲醇(15mL)組合。向該溶液中添加TMS-重氮甲烷(1.424mL,2.85mmol)。在已添加約一半重氮甲烷溶液後繼而發生輕微放熱及明顯的排氣。在室溫下將混合物攪拌3h且然後在真空中濃縮成固體殘餘物。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法4)來純化粗製混合物。藉此獲得呈淺黃色固體TFA鹽形式之該兩種期望產物之混合物(0.259g，產率70.2%)。該混合物繼續進行下一步驟。LCMS：m/z=680.5(M+H)+及694.6(M+H)+，2.04min(方法5)。
步驟2. 4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯及4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
製備草醯氯(14.0mg；0.110mmol)於無水THF(1mL)中之標準溶液。在1打蘭小瓶中將來自步驟1之含有4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-胺基-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽及4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(甲基胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽(0.020g,0.022mmol)之混合物與DIPEA(0.019mL,0.110mmol)組合於無水THF(0.5mL)中。向此混合物中添加含有草醯氯(1.396mg,0.011mmol)之0.1mL標準草醯氯/THF溶液，並在室溫下將所得混合物攪拌3h。向混合物中添加另一當量草醯氯(1.396mg,0.011mmol)(0.1mL標準溶液)。在室溫下將混合物攪拌1h，且然後添加另一當量草醯氯(1.396mg,0.011mmol)(0.1mL標準溶液)並在室溫下攪拌30min。在氮氣流下濃縮混合物且粗製殘餘物按原樣直接進行下一步驟。LCMS：m/z=776.5(M+H)+,2.28min及m/z=790.6(M+H)+,2.47min(方法5)。
步驟3：在1打蘭小瓶中用1M氫氧化鋰水合物水溶液(0.176mL,0.176mmol)處理來自步驟2之含有4- ((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯及4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.017g,0.022mmol)之粗製反應混合物並添加MeOH(0.3mL)。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並將混合物攪拌加熱至70℃，保持30min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法6)來純化粗製混合物。藉此獲得該兩種期望產物。
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸係自製備型HPLC洗脫出來的第一種化合物。分離出呈白色粉末TFA鹽形式之此產物(0.0110g，產率50%)。LCMS：m/z=762.4(M+H)+,2.11min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場))δ 7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.20(d,J=8.1Hz,2H),5.31(s,1H),4.39(td,J=11.2,2.8Hz,1H),3.27-2.82(m,12H),2.45-2.28(m,2H),2.21-1.99(m,3H),1.98-1.85(m,2H),1.84-1.70(m,3H),1.67-1.36(m,10H),1.33-1.24(m,3H),1.19(s,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.96(s,3H),0.95(br.s.,3H)。
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸係自製備型HPLC洗脫出來的第二種化合 物。分離出呈白色粉末TFA鹽形式之此產物(0.0042g，產率18%)。LCMS：m/z=776.5(M+H)+,2.13min(方法5)。
實例B45
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(4-(3-(三氟甲基)-3H-雙吖丙啶-3-基)苯甲醯胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(4-(3-(三氟甲基)-3H-雙吖丙啶-3-基)苯甲醯胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-胺基-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.025g,0.037mmol)及4-(3-(三氟甲基)-3H-雙吖丙啶-3-基)苯甲酸(11.00mg,0.048mmol)與HATU(0.022g,0.059mmol)及DIPEA(0.019mL,0.110mmol)組合於氯仿(1mL)中。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶，包裹在鋁箔中，並在室溫下將內含物攪拌過夜。在氮氣流下將粗製混合物濃縮成殘餘物，然後將混合物重新溶解於最小量之甲醇中。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法16)來純化粗製混合物。分離出呈白色固體TFA鹽形式之期望產物(0.0290g，產率80%)。LCMS：m/z=892.6(M+H)+,2.41min(方法5)。
步驟2：在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(4-(3-(三氟甲基)-3H-雙吖丙啶-3-基)苯甲醯胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.0295g,0.033mmol)溶解於四氫呋喃(0.3mL)與MeOH(0.3mL)之混合物中且然後用1M氫氧化鋰水合物水溶液(0.132mL,0.132mmol)處理混合物。將該小瓶包裹在鋁箔中以阻止光 進入，用襯有PTFE之螺旋蓋密封並將混合物攪拌加熱至70℃，保持45min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法19)來純化粗製混合物，提供呈白色固體TFA鹽形式之期望產物(0.0190g，產率53.9%)。LCMS：m/z=878.6(M+H)+,2.25min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 8.63(d,J=7.8Hz,1H),7.92(d,J=8.3Hz,2H),7.85(d,J=8.6Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,2H),7.19(d,J=8.3Hz,2H),5.27(d,J=4.6Hz,1H),4.50(br.s.,1H),3.30-2.87(m,12H),2.53-2.33(m,2H),2.20-1.75(m,8H),1.75-1.64(m,2H),1.64-1.35(m,9H),1.26(br.s.,3H),1.19(s,3H),1.10(s,3H),1.02(s,3H),0.95(br.s.,3H),0.94(br.s.,3H)。
實例B46
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-乙醯基-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-乙醯基-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
將混合物二醇非鏡像異構物4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-(1,2-二羥基丙-2-基)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(12.26g,16.59mmol)溶解於THF(450mL)與水(150mL)之混合物中並在冰浴中冷凍所得溶液。添加高碘酸鈉(7.10g,33.2mmol)。澄清溶液迅速變渾濁並沈澱出白色絮凝固體。在室溫下將混合物攪拌30min且然後用氯仿(1200mL)及水(500mL)稀釋並震盪所得混合物並分離各相。再次用氯仿(2×400mL)萃取水相。合併有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(300g二氧化矽，洗脫梯度100% DCM至20：1 DCM：MeOH，超過6倍管柱體積，保持20：1 DCM：MeOH，8倍管柱體積)來純化殘餘物，提供呈白色固體形式之期望產物(1.70g，產率18.8%)。LCMS：m/z=546.4(M+H)+,2.36min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.91(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),5.29(dd,J=6.2,1.6Hz,1H),3.91(s,3H),2.90(td,J=11.3,5.7Hz,1H),2.43-2.19(m,5H),2.18-2.06(m,1H),2.00-1.91(m,2H),1.85-1.44(m,12H),1.44-1.34(m,4H),1.27(d,J=10.0Hz,1H),1.14(s,3H),1.13-1.08(m,1H),1.07(s,3H),1.02(s,3H),0.95 (s,3H),0.94(s,3H)。
步驟2：在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-乙醯基-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.035g,0.064mmol)與四氫呋喃(0.3mL)與MeOH(0.3mL)之混合物組合且然後用1M氫氧化鋰水合物水溶液(0.257mL,0.257mmol)處理混合物。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並將混合物攪拌加熱至70℃，保持45min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法16)來純化粗製混合物，提供呈白色粉末TFA鹽形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-乙醯基-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(0.0253g，產率60%)。LCMS：m/z=532(M+H)+,2.11min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.92(d,J=8.6Hz,2H),7.20(d,J=8.6Hz,2H),5.29(dd,J=6.1,1.5Hz,1H),2.88(td,J=11.2,6.1Hz,1H),2.36(t,J=11.7Hz,1H),2.31-2.20(m,4H),2.13(dd,J=17.1,6.4Hz,1H),2.00-1.89(m,2H),1.87-1.47(m,11H),1.47-1.33(m,3H),1.31-1.23(m,1H),1.14(s,3H),1.10(br.s.,1H),1.07(s,3H),1.03(s,3H),0.95(s,3H),0.94(s,3H)。
實例B47
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-乙醯基-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
在1打蘭小瓶中將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-乙醯基-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(0.0262g,0.028mmol)與一水氫氧化鋰1.0M水溶液(0.249mL,0.249mmol)、四氫呋喃(0.3mL)及MeOH(0.3mL)組合。用襯有PTFE之螺旋蓋密封小瓶並將混合物攪拌加熱至70℃，保持35min。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法2)來純化粗製混合物，提供呈白色粉末TFA鹽形式之標題化合物(0.0208g，產率80%)。LCMS：m/z=693.6(M+H)+,2.16min(方法5)。1H NMR(400MHz，氯仿-d與甲醇-d4之1：1混合物，甲醇-d4鎖場)δ 7.92(d,J=8.3Hz,2H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),5.33-5.26(m,1H),3.31-2.98(m,12H),2.57(t,J=11.6Hz,1H),2.44-2.33(m,1H),2.26(s,3H),2.19-2.01(m,3H),1.88-1.75(m,2H),1.75-1.64(m,3H),1.64-1.50(m,5H),1.50-1.38(m,4H),1.32-1.23(m,2H),1.19(s,3H),1.16-1.06(m,5H),1.03(s,3H),0.96(s,3H),0.95(s,3H)。
實例B48
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備.
步驟1. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-((S)-2,2-二溴-1-甲基環丙基)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸苄基酯之製備.
快速攪拌(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(11.0g,16.6mmol)及N-苄基-N,N-二乙基乙銨溴化物(0.903g,3.32mmol)於溴仿(29.0mL,332mmol)中之溶液並用氫氧化鈉(13.3g,332mmol)水溶液(50mL)緩慢處理。將所得二相混合 物加熱至63℃並快速攪拌。添加額外溴仿(29.0mL,332mmol)及NaOH(13.3g,332mmol)水溶液(50mL)，並在63℃下將混合物快速攪拌60h。用水(700mL)緩慢稀釋混合物並用DCM(3×200mL)洗滌。合併有機萃取物並在真空中濃縮成淺褐色油狀物，藉由矽膠管柱層析(梯度100%己烷至30：1己烷：EtOAc)純化，得到6.85g(產率49.5%)白色固體。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.95-7.89(m,J=8.2Hz,2H),7.40-7.28(m,5H),7.22-7.16(m,J=8.2Hz,2H),5.29(dd,J=6.1,1.5Hz,1H),5.17(d,J=12.2Hz,1H),5.03(d,J=12.2Hz,1H),3.90(s,3H),2.35-2.23(m,3H),2.20-2.06(m,2H),1.98(dd,J=12.5,7.6Hz,1H),1.71-1.55(m,5H),1.55(s,3H),1.51-1.27(m,12H),1.26(s,5H),1.20(dd,J=10.8,2.9Hz,1H),1.18-1.07(m,2H),0.98(s,3H),0.95(s,3H),0.91(d,J=2.4Hz,6H),0.88(t,J=6.9Hz,2H),0.81(s,3H)。
步驟2. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸苄基酯之製備.
用三正丁基氫化錫(14.3g,13.1mL,49.0mmol)、隨後AIBN(0.067g,0.409mmol)處理(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bS)-1-((S)-2,2-二溴-1-甲基環丙基)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(6.82g,8.17mmol)於甲苯(100mL)中之溶液。在100℃下將混合物攪拌加熱18h。在真空中濃縮混合物並藉由矽膠管柱層析(梯度100%己烷至25：1己烷：EtOAc)純化。合併產物流份並在真空中濃縮，然後將殘餘物重新溶解於DCM中並使用DCM作為洗脫液使其通過由90重量%二氧化矽及10重量%KF組成之管柱。在真空中濃縮，提供5.48g(99%)白色泡沫狀物固體。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 8.00-7.91(m,J=8.2Hz,2H),7.42-7.31(m,5H),7.26-7.18(m,J=8.2Hz,2H),5.36-5.29(m,1H),5.15(d,J=12.2Hz,1H),5.08(d,J=12.5Hz,1H),3.94(s,3H),2.32-2.24(m,1H),2.24-2.11(m,2H),2.07-1.97(m,1H),1.94-1.87(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.77-1.67(m,2H),1：67-1.59(m,1H),1.56-1.36(m,10H),1.36-1.26(m,2H),1.26-1.20(m,2H),1.19-1.13(m,1H),1.02(s,3H),1.00(s,3H),0.95(br.s.,3H),0.95(br.s.,3H),0.94(br.s.,3H),0.85(s,3H),0.46-0.40(m,1H),0.38(dt,J=9.2,4.7Hz,1H),0.31-0.20(m,2H)。
步驟3. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸第三丁基二甲基矽基酯之製備.
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基) 苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸苄基酯(5.34g,7.89mmol)於1,2-二氯乙烷(100mL)中之溶液中添加三乙胺(1.76mL,12.6mmol)、第三丁基二甲基矽烷(2.62mL,1.84g,15.8mmol)及乙酸鈀(II)(0.443g,1.97mmol)。將混合物加熱至60℃，保持22h。以10：1己烷：EtOAc作為洗脫液使粗製反應混合物通過矽膠/矽藻土塞。在真空中濃縮得到6.34g(產率>100%)白色固體，其未經進一步純化即進行下一步驟。
步驟4. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -3a-甲酸之製備.
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-第三丁基二甲基矽基9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸酯(5.53g,7.89mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中之溶液中添加TBAF(1.0M於THF中)(11.8mL,11.8mmol)。將混合物攪拌2.5h，然後添加400mL 1M HCl水溶液並在室溫下將所得白色固體懸浮液攪拌10min。藉由過濾分離出固體沈澱物並乾燥，提供呈白色粉末形式之標題化合物(4.43g，產率96%)。LCMS：m/e 587.4(M+H)+,4.58min(方法5)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 9.61(br.s., 1H),8.01-7.90(m,2H),7.26-7.18(m,2H),5.33(dd,J=6.3,1.7Hz,1H),3.94(s,3H),2.34-2.23(m,1H),2.23-2.13(m,2H),2.08-1.99(m,1H),1.99-1.90(m,2H),1.80-1.62(m,3H),1.60-1.36(m,12H),1.34-1.19(m,4H),1.05(s,3H),1.04-0.99(m,6H),0.98-0.93(m,9H),0.47-0.41(m,1H),0.41-0.36(m,1H),0.33-0.22(m,2H)。
步驟5：在20mL閃爍小瓶中將(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(0.080g,0.136mmol)與一水氫氧化鋰(0.023g,0.545mmol)組合於THF(1mL)、甲醇(1mL)及水(0.5mL)中。將經懸浮混合物升溫至60℃，保持1h。藉由反相製備型HPLC(製備型HPLC方法26)來純化粗製混合物。獲得呈白色粉末形式之期望產物(0.042g，產率51.6%)。LCMS：m/e 571.7(M-H)-,2.35min(方法3)。1H NMR(500MHz,CDCl3與MeOD之1：1混合物，MeOD鎖場)d 7.88(d,J=8.2Hz,2H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),5.29-5.21(m,1H),2.21-2.13(m,2H),2.10(dd,J=17.1,6.4Hz,1H),1.99-1.91(m,1H),1.88-1.78(m,2H),1.67(d,J=17.1Hz,1H),1.65-1.53(m,2H),1.51-1.38(m,8H),1.38-1.26(m,4H),1.25-1.12(m,4H),0.98(s,3H),0.95(s,3H),0.94(br.s.,3H),0.88(s,4H),0.88(br.s.,3H),0.38-0.27(m,2H),0.23-0.12(m,2H)。
實例B49
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-異氰酸基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-3a-甲酸(3.50g,5.96mmol)於1,4-二噁烷(60mL)中之漿液中添加三乙胺(1.50mL,10.7mmol)及疊氮磷酸二苯酯(1.93mL,2.46g,8.95mmol)。將所得漿液加熱至100℃，保持5h。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並用1N NaOH(2×70mL)且然後用鹽水(25mL)洗滌。固體從有機相中沉墜出來並藉由過濾分離。濃縮濾液提供另一批沈澱物。該兩種初始沈澱物二者均為相同物質並乾燥成白色粉末(2.25g， 產率64.6%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.01-7.92(m,J=8.3Hz,2H),7.26-7.18(m,J=8.3Hz,2H),5.34(dd,J=6.1,1.7Hz,1H),3.93(s,3H),2.18(dd,J=17.1,6.4Hz,1H),2.13-1.99(m,2H),1.92-1.64(m,6H),1.63-1.36(m,11H),1.32-1.18(m,4H),1.13(s,3H),1.04(s,3H),1.01(s,3H),0.97(s,3H),0.96(s,3H),0.95(s,3H),0.46-0.38(m,2H),0.38-0.25(m,2H)。
步驟2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯鹽酸鹽之製備.
用濃HCl(7.93mL,96mmol)處理4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-異氰酸基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯(2.24g,3.84mmol)於THF(40mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌48h。過濾混合物以去除固體且然後在真空中將濾液濃縮成白色粉末(2.30g，產率100%)。LCMS：m/e 559(M+H)+,2.12min(方法6)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.07(br.s.,2H),7.98-7.91(m,J=8.1Hz,2H),7.26-7.17(m,J=8.1Hz,2H),5.34(d,J=5.1Hz,1H),3.93(s,3H),2.43(dd,J=12.7,9.0Hz,1H),2.31-2.10(m,4H),2.06-1.83(m,4H),1.78-1.67(m,4H),1.65- 1.44(m,11H),1.30(br.s.,6H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.98(br.s.,3H),0.96(br.s.,3H),0.96(br.s.,3H),0.54(br.s.,1H),0.42(d,J=5.1Hz,2H),0.35-0.23(m,1H)。
步驟3：將存於密封小瓶中之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯鹽酸鹽(0.050g,0.090mmol)及一水氫氧化鋰1.0M水溶液(0.359mL,0.359mmol)於THF(0.8mL)及MeOH(0.8mL)中之混合物升溫至75℃，提供均勻溶液。1h後對混合物移除熱。藉由反相製備型HPLC使用製備型HPLC方法24來純化粗製混合物，得到呈淺黃色粉末形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(48.5mg，產率79%)。LCMS：m/e 544.7(M+H)+,1.94min(方法6)。1H NMR(400MHz，CDCl3與MeOD之1：1混合物，MeOD鎖場)δ ppm 6.68(d,J=8.3Hz,2H),5.96(d,J=8.0Hz,2H),4.14-4.00(m,1H),2.09(dt,J=3.2,1.5Hz,1H),1.00-0.86(m,2H),0.86-0.64(m,2H),0.60-0.44(m,5H),0.43-0.22(m,10H),0.18-0.02(m,4H),-0.04- -0.14(m,4H),-0.17(s,3H),-0.20(s,3H),-0.27(s,4H),-0.28(s,3H),-0.29(br.s.,3H),-0.73- -0.87(m,2H),-0.87- -0.97(m,2H)。
實例B50
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(甲基胺基)-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊 [a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(甲基胺基)-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
用碘甲烷(0.016mL,0.036g,0.25mmol)處理存於密封小瓶中之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯鹽酸鹽(50mg,0.084mmol)及碳酸鉀(23.3mg,0.168mmol)於DMF(1mL)中之混合物並加熱至75℃，保持3h。 用THF及鹽水稀釋混合物。震盪混合物並分離各相。在真空中將有機相濃縮成殘餘物。在使用製備型HPLC方法25進行反相製備型HPLC純化後分離出呈玻璃狀白色固體單TFA鹽形式之產物(57.2mg，產率99%)。LCMS：m/e 572.6(M+H)+,2.18min(方法6)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.02-7.88(m,J=8.1Hz,2H),7.26-7.17(m,J=8.1Hz,2H),5.33(d,J=4.6Hz,1H),3.93(s,3H),2.65(br.s.,3H),2.27-2.09(m,3H),2.09-1.99(m,1H),1.95(dd,J=13.8,8.4Hz,1H),1.89-1.74(m,3H),1.72-1.69(m,1H),1.66(d,J=2.9Hz,1H),1.61-1.39(m,10H),1.38-1.24(m,4H),1.14(s,3H),1.10(s,3H),1.04(s,3H),0.99-0.91(m,9H),0.49-0.40(m,2H),0.40-0.35(m,1H),0.35-0.27(m,1H)。
步驟2：將存於密封小瓶中之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(甲基胺基)-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯TFA鹽(57mg,0.083mmol)、1.0M LiOH水溶液(0.417mL,0.417mmol)、THF(0.8mL)及甲醇(0.8mL)之混合物升溫至75℃，保持1h，然後在60℃下保持18h。在使用製備型HPLC方法24進行反相製備型HPLC純化後分離出呈白色固體單TFA鹽形式之標題化合物4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(甲基胺基)-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(44.1mg，產率69%)。LCMS：m/e 558.7(M+H)+,1.98min(方法6)。1H NMR(400MHz，CDCl3與MeOD之1：1混合物，MeOD鎖場)δ ppm 6.69(d,J=8.0Hz,2H),5.97(d,J=8.0Hz,2H),4.07(d,J=4.8Hz,1H),2.09(dt,J=3.2,1.5Hz,1H),1.35(s,3H), 1.01-0.86(m,2H),0.86-0.72(m,2H),0.72-0.56(m,3H),0.52(d,J=16.3Hz,2H),0.39-0.10(m,11H),0.05(dd,J=10.9,6.7Hz,1H),-0.01- -0.07(m,1H),-0.08(s,3H),-0.15(s,3H),-0.19(s,3H),-0.26(s,3H),-0.28(br.s.,3H),-0.29(br.s.,3H),-0.72- -0.81(m,1H),-0.83(dd,J=6.7,3.9Hz,1H),-0.86- -0.96(m,2H)。
實例B51
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙醯胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙醯胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
用HATU(0.044g,0.117mmol)及DIPEA(0.063mL,0.359mmol)處理4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯鹽酸鹽(50mg,0.084mmol)及2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙酸(0.023g,0.117mmol)於DCM(1mL)中之混合物。在室溫下將混合物攪拌3h。在氮氣流下將混合物濃縮成殘餘物，然後重新溶解於甲醇與THF之混合物中。在使用製備型HPLC方法25進行反相製備型HPLC純化後分離出呈玻璃狀灰白色固體單TFA鹽形式之產物(44.9mg，產率59%)。LCMS：m/e 733.6(M+H)+,2.66min(方法6)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.01-7.90(m,J=8.3Hz,2H),7.26-7.18(m,J=8.3Hz,2H),5.34(dd,J=6.1,1.7Hz,1H),3.94(s,3H),3.35-3.20(m,6H),3.12(d,J=5.1Hz,4H),2.71-2.56(m,1H),2.46(dd,J=12.5,8.3Hz,1H),2.19(dd,J=17.0,6.5Hz,1H),2.13-2.01(m,1H),1.87-1.69(m,3H),1.64-1.62(m,1H),1.61-1.34(m,12H),1.32-1.26(m,2H),1.23-1.13(m,1H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),1.03(br.s.,3H),0.98(s,3H),0.96(s,6H),0.54-0.44(m,1H),0.41-0.32(m,2H),0.32-0.23(m,1H)。
步驟2：將存於密封小瓶中之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙醯胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯三氟乙酸鹽(0.0449g,0.053mmol)及1M氫氧化鋰水溶液(0.265mL,0.265mmol)與THF(0.5mL)及MeOH(0.5mL)之混合物加熱至75℃，保持1h。在使用製備型HPLC方法24進行反相製備型HPLC純化後分離出呈白色固體單TFA鹽形式之標題化合物4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙醯胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(37.6mg，產率83%)。LCMS：m/e 719.7(M+H)+,2.32min(方法6)。1H NMR(400MHz，CDCl3與MeOD之1：1混合物，MeOD鎖場)δ ppm 6.65(d,J=8.3Hz,2H),5.94(d,J=8.3Hz,2H),4.04(d,J=4.6Hz,1H),1.94(br.s.,6H),1.86(d,J=5.6Hz,4H),1.31(d,J=13.0Hz,1H),1.13(dd,J=12.7,8.1Hz,1H),0.90(dd,J=17.1,6.4Hz,1H),0.84(d,J=10.8Hz,1H),0.58-0.45(m,2H),0.44-0.20(m,9H),0.20- -0.08(m,7H),-0.13(d,J=12.7Hz,1H),-0.21(s,3H),-0.22(s,3H),-0.24(s,4H),-0.31(s,3H),-0.32- -0.36(m,6H),-0.76- -0.85(m,1H),-0.85- -0.93(m,1H),-0.93- -1.04(m,2H)。
實例B52
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
步驟1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸甲基酯之製備.
將含有存於乙腈(3mL)中之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯鹽酸鹽(100mg,0.168mmol)、4-(2-氯乙基)硫嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽(0.122mg,0.522mmol)(如WO1002045652中所闡述製備)、磷酸三鉀(0.157g,0.740mmol)及碘化鉀(0.075g,0.454mmol)之壓力容器密封並加熱至120℃，保持64h。用THF稀釋 粗製混合物並過濾以去除固體。濃縮濾液並在使用製備型HPLC方法25進行反相製備型HPLC純化後分離出呈白色固體雙TFA鹽形式之產物(0.0982mg，產率61.6%)。LCMS：m/e 719.7(M+H)+,2.10min(方法6)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.02-7.88(m,J=8.3Hz,2H),7.26-7.17(m,J=8.3Hz,2H),5.41-5.26(m,1H),3.94(s,3H),3.33-3.10(m,8H),3.10-2.99(m,2H),2.98-2.83(m,2H),2.25-2.04(m,3H),2.02-1.80(m,5H),1.79-1.69(m,2H),1.66-1.36(m,11H),1.27(d,J=9.0Hz,2H),1.21(s,3H),1.11(s,3H),1.05(s,3H),0.97(br.s.,3H),0.96(s,6H),0.49-0.40(m,2H),0.40-0.27(m,2H)。
步驟2：將存於密封小瓶中之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸甲基酯三氟乙酸鹽(0.098g,0.118mmol)及1M氫氧化鋰水溶液(0.588mL,0.588mmol)與THF(1mL)及MeOH(1mL)之混合物加熱至75℃，保持1h。在使用製備型HPLC方法24進行反相製備型HPLC純化後分離出呈白色固體雙TFA鹽形式之標題化合物4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(89.9mg，產率79%)。LCMS：m/e 705.8(M+H)+,1.93min(方法6)。1H NMR(400MHz，CDCl3與MeOD之1：1混合物，MeOD鎖場)δ ppm 7.91(d,J=8.3Hz,2H),7.19(d,J=8.1Hz,2H),5.29(d,J=4.4Hz,1H),3.28-3.09(m,7H),3.09-2.89(m,5H),2.16(dd,J=17.0,6.2Hz,1H),2.07(d,J=14.7Hz,3H),1.98-1.89(m,1H),1.89-1.78(m,3H),1.78-1.64(m,2H),1.63-1.36(m,12H),1.35 -1.25(m,2H),1.17(s,3H),1.10(s,3H),1.03(s,3H),0.95(br.s.,3H),0.94(br.s.,3H),0.93(br.s.,3H),0.47-0.37(m,2H),0.37-0.24(m,2H)。
實例B53
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-3a-(2-(4-(甲基磺醯基)六氫吡啶-1-基)乙基胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
標題化合物係藉由用於製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸之相同兩步驟製程來製備，只是在步驟1中使用1-(2-氯乙基)-4-(甲基磺醯基)六氫吡啶(0.152g,0.673mmol)代替4-(2-氯乙基)硫嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽。在使用製備型HPLC方法24對步驟2反應混合物進行反相製備型HPLC純化後分離出呈白色固體雙TFA鹽形式之標題化合物(70.5mg，產率71.5%)。LCMS：m/e 733.6(M+H)+,2.28min(方法5)。1H NMR(400MHz，CDCl3與MeOD之1：1混合物，MeOD鎖場)δ ppm 7.97-7.87(m,J=8.3Hz,2H),7.25-7.15(m,J=8.6Hz,2H),5.31(dd,J=6.0,1.6Hz,1H),3.26(t,J=11.7Hz,2H),3.21-3.16(m,2H),3.16-3.02(m,2H),2.94(s,3H),2.92-2.83(m, 1H),2.56(t,J=11.2Hz,1H),2.42(t,J=12.0Hz,1H),2.27-2.13(m,3H),2.13-1.94(m,5H),1.94-1.83(m,3H),1.82-1.66(m,3H),1.63-1.38(m,11H),1.35(d,J=12.2Hz,1H),1.31-1.23(m,1H),1.20(s,3H),1.11(s,3H),1.04(s,3H),0.98(s,3H),0.96(s,3H),0.94(s,3H),0.50-0.39(m,2H),0.39-0.26(m,2H)。
實例B54
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)二十氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
用氮氣覆蓋4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(0.036g,0.055mmol)及乙酸乙酯(2mL)之混合物，然後添加10%碳載鈀(0.023g,0.022mmol)。對燒瓶安裝氫氣球，並在氫氣氣氛下將混合物快速攪拌18h。過濾混合物以去除觸媒並在真空中濃縮。在使用製備型HPLC方法24對反應混合物進行反相製備型HPLC純化後分離出呈白色固體單TFA鹽形式之標題化合物(13.1mg，產率36.4%)。LCMS：m/e 546.7(M+H)+,1.95min(方法6)。1H NMR(400MHz，CDCl3與MeOD之1：1混合物，MeOD鎖場)δ ppm 7.89(d,J=8.3Hz,2H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),2.42(dd,J=13.1,2.8Hz,1H),2.19-2.08(m,2H),2.04-1.97(m,1H),1.92-1.71(m,5H),1.66-1.40 (m,11H),1.39-1.28(m,3H),1.24(br.s.,1H),1.10(s,5H),1.06(s,4H),0.99(s,3H),0.95(s,4H),0.76(s,3H),0.70(s,3H),0.49-0.41(m,1H),0.41-0.34(m,1H),0.34-0.26(m,2H)。
實例B55
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(甲基胺基)-1-(1-甲基環丙基)二十氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
標題化合物係按照與針對4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)二十氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸之合成所述類似之程序製備，只是使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(甲基胺基)-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸(0.034g,0.051mmol)代替4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸。藉由反相製備型HPLC使用製備型HPLC方法23來純化粗製混合物，得到呈白色固體單TFA鹽形式之標題化合物(25.5mg，產率63.6%)。LCMS：m/e 560.8(M+H)+,2.14min(方法6)。1H NMR(400MHz，CDCl3與MeOD之1：1混合物，MeOD鎖場)δ ppm 7.89(d,J=8.3Hz,2H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),2.56(s,3H),2.42(dd,J=13.2,2.9Hz,1H),2.17-2.09(m,2H),2.05-1.77(m,6H),1.73-1.54(m,4H),1.54-1.28(m,10H),1.21-1.13(m,1H),1.11(s,3H),1.09(s,3H),1.06(br.s.,1H),0.99(s,3H),0.96(s,4H),0.76(s,3H),0.70(s,3H),0.50-0.42(m,1H),0.42-0.35(m,1H),0.35-0.25(m,2H)。
實例B56
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-3a-(2-(4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基)乙基胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a] -9-基)苯甲酸之製備.
標題化合物係藉由用於製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基環丙基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊[a]-9-基)苯甲酸之相同兩步驟製程來製備，只是在步驟1中使用1-(2-氯乙基)-4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪(0.118g,0.522mmol)代替4-(2-氯乙基)硫嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽。在使用製備型HPLC方法4對步驟2反應混合物進行反相製備型HPLC純化後分離出呈白色固體雙TFA鹽 形式之標題化合物(58.7mg，產率59.2%)。LCMS：m/e 734.4(M+H)+,2.30min(方法5)。1H NMR(400MHz，CDCl3與MeOD之1：1混合物，MeOD鎖場)δ ppm 7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),5.32(d,J=4.6Hz,1H),3.31-3.21(m,2H),3.21-3.10(m,2H),3.10-2.99(m,2H),2.88(s,3H),2.83-2.66(m,6H),2.18(dd,J=17.0,6.2Hz,1H),2.14-2.02(m,2H),2.02-1.82(m,3H),1.82-1.68(m,2H),1.68-1.39(m,12H),1.37(d,J=11.7Hz,1H),1.33-1.23(m,2H),1.21(s,3H),1.13(s,3H),1.05(s,3H),0.98(s,3H),0.96(s,6H),0.51-0.42(m,2H),0.42-0.27(m,2H)。
實例之生物數據「μM」意指微莫耳；「mL」意指毫升；「μl」意指微升；「mg」意指毫克；「μg」意指微克；下文闡述用於獲得表1中所報告結果之材料及實驗程序。
HIV細胞培養分析-自NIH AIDS Research及Reference Reagent Program獲得MT-2細胞及293T細胞。使MT-2細胞在補充有10%熱滅活胎牛血清、100μg/ml青黴素G及至多100單位/ml鏈黴素之RPMI 1640培養基中繁殖。使293T細胞在補充有10%熱滅活胎牛血清(FBS)、100單位/ml青黴素G及100μg/ml鏈黴素之DMEM培養基中繁殖。自NIH AIDS Research及Reference Reagent Program獲得前病毒DNA純系NL4-3。將重組NL4-3病毒用作參考病毒，在該重組病毒中來自NL4-3之nef基因之一部分經Renilla螢光素酶基因替代。另外，將殘基Gag P373轉化成P373S。簡言之，藉由轉染經改變前病毒純系NL4-3製備重組病毒。根據製造商之說明書，使用購自Invitrogen(Carlsbad,CA)之 LipofectAMINE PLUS在293T細胞中實施轉染。在MT-2細胞中使用螢光素酶酶活性作為標記滴定病毒。使用購自Promega(Madison,WI)之雙重螢光素酶套組並對製造商之方案進行修改來量化螢光素酶。將經稀釋之被動裂解溶液與重懸浮螢光素酶分析試劑及重懸浮之Stop & Glo受質(2：1：1比率)預混合。將五十(50)μL混合物添加至分析板上之每一通氣孔(aspirated well)且立即在Wallac TriLux(Perkin-Elmer)上量測螢光素酶活性。在抑制劑之連續稀釋液存在下藉由量測經NLRluc重組體感染4-5天之細胞之螢光素酶活性來量化抑制劑對重組病毒之抗病毒活性。該等化合物之EC50數據顯示於表1中。
以上描述僅係說明性且不應理解為以任何方式限制本發明之範 圍或基本原理。實際上，除彼等本文所顯示及所闡述者外，熟習此項技術者自以上實例及上述描述應易知本發明之多種修改。該等修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範圍內。

Claims (12)

  1. 一種化合物，包括其醫藥上可接受之鹽，其係選自以下之群：式I化合物 式II化合物 其中X係選自以下之群：苯基、雜芳基環、C4-8環烷基、C4-8環烯基、C4-9螺環烷基、C4-9螺環烯基、C4-8氧雜環烷基、C4-8二氧雜環烷基、C6-8氧雜環烯基、C6-8二氧雜環烯基、C6環二烯基、C6氧雜環二烯基、C6-9氧雜螺環烷基及C6-9氧雜螺環烯基環；且進一步其中X經A取代，其中A係至少一個選自以下之群之成員：-H、-鹵基、-羥基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-Q1、-經烷基取代之C1-6烷基-Q1、-CN、-CF2Q1、-NR2R2、-COOR2及-CONR2R2；其中Q1係選自以下之群：芳基、雜芳基、經取代雜芳基、-OR2、-COOR3、-NR2R2、-SO2R7、-CONHSO2R3及-CONHSO2NR2R2；Y係選自以下之群：-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3-6環烷基-COOR2、-C2-6烯基-COOR2、-C2-6炔基-COOR2、-C1-6烷基- COOR2、-經烷基取代之C1-6烷基、-COOR2、CF2-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑及-CONHOH，其中n=1至6；R1係選自以下之群： W不存在或係-CH2或-CO；Z係選自以下之群：-NR28R29、-OR30、-COOR2、-CONR18R19、F、Cl、Br及I；U係選自以下之群：-NR28R29、-OR30、-COOR2、-CONR18R19、F、Cl、Br、I、芳基及雜芳基；R2係選自以下之群：-H、苄基、-C1-6烷基、-經烷基取代之C1-6烷基及-經芳基取代之C1-6烷基；R3係苄基、-C1-6烷基或-經烷基取代之C1-6烷基；R4係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(OR3)2-C3-6環烷基、-C1-6經取代烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C1-6烷基-Q2、-C1-6烷基-C3-6環烷基-Q2、芳基、雜芳基、經取代雜芳基、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、-SO2NR2R2、 其中Q2係選自以下之群：雜芳基、經取代雜芳基、F、Cl、 Br、I、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11及-SO2R7；R5係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6經烷基取代之烷基、-C1-6烷基-NR8R9、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及-SO2NR2R2；條件係當W係CO時，R4或R5不能係-COR6或-COCOR6；另一條件係R4或R5中僅一者可選自以下之群：-COR6、-COCOR6、-SO2R7及-SO2NR2R2；或當W不存在或係CH2時，則R4及R5可連同毗鄰N一起形成 R6係選自以下之群：-C1-6烷基、-C1-6烷基-經取代烷基、-C3-6環烷基、-C3-6經取代環烷基-Q3、-C1-6烷基-Q3、-C1-6烷基-經取代烷基-Q3、-C3-6環烷基-Q3、芳基-Q3、-NR13R14及-OR15；其中Q3係選自以下之群：芳基、雜芳基、經取代雜芳基、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3及-CONHSO2NR2R2；R7係選自以下之群：-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基、-C3-6環烷基、-CF3、芳基及雜芳基；R8及R9獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基、芳基、雜芳基、經取代芳基、經取代雜芳基、-C1-6烷基-Q2及-COOR3；R8亦可係-COOR3；R8及R9亦可獨立地選自以下之群： 或R8及R9連同毗鄰N一起形成選自以下之群之環： V係選自以下之群：-CR24R25、-SO2、-O及-NR12；M係選自以下之群：-CHR24R25、-NR26R27、-SO2R7、-SO2NR3R3及-OH；R10及R11獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基及-C3-6環烷基，或R10及R11連同毗鄰N一起形成環，例如 R12係選自以下之群：-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH；-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基、-C3-6環烷基、-COR7、-COONR18R19、-SOR7及-SONR20R21； R13及R14獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6經取代烷基、-C1-6烷基-Q4、-C1-6烷基-C3-6環烷基-Q4、-C1-6經取代烷基-Q4及 或R13及R14連同毗鄰N一起形成選自以下之群之環： R15係選自以下之群：-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6經取代烷基、-C1-6烷基-Q4、-C1-6烷基-C3-6環烷基-Q4及-C1-6經取代烷基-Q4；Q4係選自以下之群：雜芳基、經取代雜芳基、-NR2R2、-CONR2R2、-COOR2、-OR2及-SO2R3；R16係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-NR2R2及-COOR3；R17係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-COOR3及芳基；R18及R19獨立地選自以下之群：H、-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基及-C1-6環烷基；R18亦可係-COOR3；或R18及R19連同毗鄰N一起形成選自以下之群之環： R20及R21獨立地來自以下之群：H、-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基、-C1-6烷基-Q5、-C1-6環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基及經取代雜芳基，Q5係選自鹵素及SO2R3之群；R24及R25獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-經烷基取代之C1-6烷基、-SO2R3、-SO2NR2R2或-OH、-NR2R2、-NR2SO2R3、-NR2COR3及-NR2CONR2R2；條件係R24及R25中僅一者可選自以下之群：-OH、-NR2R2、-NR2SO2R3、-NR2COR3及-NR2CONR2R2；R26及R27獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-經烷基取代之C1-6烷基、-C1-3烷基芳基、-C1-3烷基雜芳基、-CO2R2及-SO2R7；條件係R26及R27中僅一者可選自-CO2R2或-SO2R7之群；R28及R29獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-經烷基取代之C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷基-Q6、-COC1-6烷基-Q6、-COOR3；-COCF3；R28亦可選自-COOR3及-CONR18R19；或R28及R29連同毗鄰N一起形成選自以下之群之環： R30係選自以下之群：H、-C1-6烷基、-經烷基取代之C1-6烷基、-C3-6環烷基及-C1-6烷基-Q6；其中Q6係選自以下之群：H、-OR2、-COOR2、-COCOOR2及-NR31R32；R31及R32獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基、-C1-6經取代烷基-OR2及-COR3，或R31及R32連同毗鄰N一起形成選自以下之群之環： 及；及 R33係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C1-6經取代烷基及-C1-6經取代烷基-Q7，其中Q7係選自-COOR2及-COONR2R2之群。
  2. 如請求項1之化合物，其中X係苯基。
  3. 如請求項2之化合物，其中A係-H。
  4. 如請求項1之化合物，其中Y係-COOR2。
  5. 如請求項4之化合物，其中Y係-COOH。
  6. 一種化合物，包括其醫藥上可接受之鹽，其係選自以下之群：
  7. 一種醫藥組合物，其包含抗病毒有效量之一或多種如請求項1之化合物以及一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其可用於治療HIV感染，其另外包含抗病毒有效量之選自以下之群之AIDS治療劑：(a)AIDS抗病毒劑；(b)抗感染劑；(c)免疫調節劑；及(d)另一HIV進入抑制劑。
  9. 一種如請求項1之化合物之用途，其用於製造用於治療感染HIV之哺乳動物之藥劑。
  10. 一種醫藥組合物，其包含抗病毒有效量之一或多種如請求項6之化合物以及一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其可用於治療HIV感染，其另外包含抗病毒有效量之選自以下之群之AIDS治療劑：(a)AIDS抗病毒劑；(b)抗感染劑；(c)免疫調節劑；及(d)另一HIV進入抑制劑。
  12. 一種如請求項10之化合物之用途，其用於製造用於治療感染HIV病毒之哺乳動物之藥劑。
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