JP2016507558A - Ｈｉｖ成熟阻害活性を有するｃ−１９修飾トリテルペノイド類 - Google Patents

Ｈｉｖ成熟阻害活性を有するｃ−１９修飾トリテルペノイド類 Download PDF

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Abstract

薬物および生体作用特性を有する化合物、その医薬組成物および使用方法を記載する。特に、式ＩおよびIIにより表される、独特な抗ウイルス活性を有するＣ−１９修飾トリテルペノイド類が、ＨＩＶ成熟阻害剤として提供される。これらの化合物は、ＨＩＶおよびＡＩＤＳの処置に有用である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年２月６日出願の米国仮特許出願番号６１／７６１,４０３に基づく優先権を主張し、これを引用により本明細書に包含させる。
発明の分野
本発明は、ＨＩＶに対して有用な新規化合物、より具体的に、ＨＩＶ成熟阻害剤として有用なベツリン酸由来化合物および他の構造的に関係する化合物および同化合物を含む医薬組成物ならびにその製造方法に関する。
発明の背景
ＨＩＶ−１(ヒト免疫不全ウイルス−１)感染は重要な医学的問題のままであり、２０１０年末には、世界で４５００〜５０００万人が感染していたと推定される。ＨＩＶおよびＡＩＤＳ(後天性免疫不全症候群)の症例数は急激に増加している。２００５年には約５００万人の新規感染が報告され、３１０万人がＡＩＤＳにより死亡した。ＨＩＶの処置のために現在利用可能な薬物はヌクレオシド逆転写酵素(ＲＴ)阻害剤および承認された次の単剤の組み合わせを含む。ジドブジン(またはＡＺＴまたはレトロビル(登録商標))、ジダノシン(またはヴァイデックス(登録商標))、スタブジン(またはゼリット(登録商標))、ラミブジン(または３ＴＣまたはエピビル(登録商標))、ザルシタビン(またはＤＤＣまたはハイビッド(登録商標))、アバカビルコハク酸塩(またはザイアジェン(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(またはビリアード(登録商標))、エムトリシタビン(またはFTC-EMTRIVA(登録商標))、コンビビル(登録商標)(３ＴＣとＡＺＴを含む)、トリジビル(登録商標)(アバカビル、ラミブジンおよびジドブジンを含む)、エプジコム(登録商標)(アバカビルおよびラミブジンを含む)、ツルバダ(登録商標)(ビリアード(登録商標)およびエムトリバ(登録商標)を含む)；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤：ネビラピン(またはビラミューン(登録商標))、デラビルジン(またはレスクリプター(登録商標))およびエファビレンツ(またはサスティバ(登録商標))、アトリプラ(登録商標)(ツルバダ(登録商標)＋サスティバ(登録商標))、およびエトラビリンおよびペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤またはその承認製剤：サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、カレトラ(登録商標)(ロピナビルおよびリトナビル)、ダルナビル、アタザナビル(レイアタッツ(登録商標))およびチプラナビル(アプティバス(登録商標))およびコビシスタットおよびラルテグラビル(アイセントレス(登録商標))のようなインテグラーゼ阻害剤およびエンフュービルタイド(Ｔ−２０)(フゼオン(登録商標))およびマラビロク(シーエルセントリ(登録商標))のような進入阻害剤。
これらの薬物の各々は、単独で使用したとき、ウイルスの複製を一過性にのみ抑制できる。しかしながら、組み合わせで使用したとき、これらの薬物はウイルス血症および疾患進行に顕著な効果を有する。事実、組み合わせ治療の適用が広まった結果として、ＡＩＤＳ患者の死亡率の有意な低下が最近報告されている。しかしながら、これらの素晴らしい結果にもかかわらず、患者の３０〜５０％は最終的に組み合わせ薬物治療で成功していない。不十分な薬効、服用指示違反、組織への浸透不良および細胞タイプによる薬物特異的制限(例えば、大部分のヌクレオシドアナログは静止期細胞でリン酸化され得ない)が、感受性ウイルスの不完全な抑制の原因であり得る。さらに、ＨＩＶ−１の高複製率および急速複製回転が頻繁な変異の取り込みと組み合わさって、薬物が最適濃度に達していないとき、薬物耐性変異体の出現と処置の不成功に至る。それゆえに、異なる耐性パターンおよび好ましい薬物動態と安全性特性を示す新規抗ＨＩＶ剤が、さらなる処置選択肢を提供するために必要とされている。改善されたＨＩＶ融合阻害剤およびＨＩＶ進入共受容体アンタゴニストが、多くの研究者らがさらに研究している抗ＨＩＶ剤の新規クラスの二つの例である。
ＨＩＶ付着阻害剤は、ＨＩＶ表面糖タンパク質ｇｐ１２０と結合し、表面タンパク質ｇｐ１２０と宿主細胞受容体ＣＤ４の間の相互作用を妨害する、抗ウイルス化合物のさらなるサブクラスである。それゆえに、これらはＨＩＶがヒトＴ細胞のＣＤ４に付着することを妨げ、ＨＩＶ生活環の第一期でＨＩＶ複製を阻止する。ＨＩＶ付着阻害剤の特性は、抗ウイルス剤としての有用性および有効性が最大である化合物を得る努力において改善されている。特に、ＵＳ７,３５４,９２４およびＵＳ７,７４５,６２５はＨＩＶ付着阻害剤の例である。
他に登場したＨＩＶ処置のための化合物群はＨＩＶ成熟阻害剤と呼ばれる。成熟は、ＨＩＶ複製またはＨＩＶ生活環の１０またはそれ以上の段階の最終過程であり、ここで、ＨＩＶはｇａｇタンパク質でのＨＩＶプロテアーゼ介在開裂事象のいくつかの結果として感染性となり、これは最終的にカプシド(ＣＡ)タンパク質の放出に至る。成熟阻害剤は、ＨＩＶカプシドが適切に組み立てられ、成熟することを妨げ、保護的外皮の形成を妨げ、またはヒト細胞から排出されることを阻止する。その代わり、非感染性ウイルスが産生され、ＨＩＶ感染のその後のサイクルが阻止される。
ベツリン酸のある種の誘導体が、ＨＩＶ成熟阻害剤として強力な抗ＨＩＶ活性を示すことが現在示されている。例えば、ＵＳ７,３６５,２２１は、モノアシル化ベツリンおよびジヒドロベツリン誘導体および抗ＨＩＶ剤としてのそれらの使用を開示する。引用文献‘２２１に論じられているように、ベツリン酸(１)の、３’,３’−ジメチルグルタリルおよび３’,３’−ジメチルスクシニル基のようなある種の置換アシル基でのエステル化は、活性が増強された誘導体を生じる(Kashiwada, Y., et al., J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996))。強力な抗ＨＩＶ剤であるアシル化ベツリン酸およびジヒドロベツリン酸誘導体は米国特許番号５,６７９,８２８にも記載されている。ベツリンの３炭素におけるヒドロキシルのコハク酸でのエステル化も、ＨＩＶ−１活性の阻害が可能な化合物を生じる(Pokrovskii, A. G., et al., Khimiya y Interesakh Ustoichivogo Razvitiya, Vol. 9, No. 3, pp. 485-491 (2001))。
ベツリン酸由来化合物のＨＩＶ感染処置への使用についての他の参照はＵＳ２００５／０２３９７４８およびＵＳ２００８／０２０７５７３、ならびにＷＯ２００６／０５３２５５、ＷＯ２００９／１００５３２およびＷＯ２０１１／００７２３０を含む。
開発中のＨＩＶ成熟化合物の一つは、化学式Ｃ３６Ｈ５６Ｏ６およびＩＵＰＡＣ名３β−(３−カルボキシ−３−メチル−ブタノイルオキシ)ルプ−２０(２９)−エン−２８−オイック酸を有するベビリマットまたはＰＡ−４５７として定義されている。
Bristol-Myers Squibbにより出願された２０１１年６月２日出願の“ＨＩＶ成熟阻害剤としての修飾Ｃ−３ベツリン酸誘導体”なる名称のＵＳＳＮ１３／１５１,７０６(現在ＵＳ２０１２−０１４２７０７)および２０１１年６月２日出願の“ＨＩＶ成熟阻害剤としての修飾Ｃ−３ベツリン酸誘導体のＣ−２８アミド類”なる名称のＵＳＳＮ１３／１５１,７２２(現在ＵＳ２０１２−０１４２６５３)もここで引用する。２０１２年１月２７日出願の“ＨＩＶ成熟阻害剤としてのＣ−３修飾ベツリン酸誘導体のＣ−２８アミン類”なる名称のＵＳＳＮ１３／３５９,６８０(現在Ｕ.Ｓ.２０１３−００２９９５４)の出願もここに引用する。さらに、２０１２年１月２７日出願の“ＨＩＶ成熟阻害活性を有するＣ−１７およびＣ−３修飾トリテルペノイド類”なる名称のＵＳＳＮ１３／３５９,７２７(現在Ｕ.Ｓ.２０１３−００３５３１８)および２０１３年３月１３日出願の“ＨＩＶ成熟阻害活性を有するトリテルペノイド類のＣ−１７二環式アミン類”なる名称のＵＳＳＮ１３／７９９,４７９(現在Ｕ.Ｓ.２０１３−０２９６５５４)の出願もここに引用する。
現在当分野で必要とされているのは、ＨＩＶ成熟阻害剤として有用である新規化合物ならびにこれらの化合物を含む新規医薬組成物である。
発明の概要
本発明は、その薬学的に許容される塩を含む下記式ＩおよびIIの化合物、その医薬製剤およびＨＩＶのようなウイルスに罹患しているまたは罹患し易い患者へのその使用を提供する。式ＩおよびIIの化合物は、抗ウイルス剤として、特にＨＩＶの阻害剤として有効である。これらは、ＨＩＶおよびＡＩＤＳの処置に有用である。
本発明の一つの態様は、次の式Iおよび式IIで表される化合物群から選択され、その薬学的に許容される塩を含む化合物に関する。
式Ｉ
の化合物；および式II
の化合物
〔式中、Ｘはフェニル、ヘテロアリール環、Ｃ４−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｃ４−９スピロシクロアルキル、Ｃ４−９スピロシクロアルケニル、Ｃ４−８オキサシクロアルキル、Ｃ４−８ジオキサシクロアルキル、Ｃ６−８オキサシクロアルケニル、Ｃ６−８ジオキサシクロアルケニル、Ｃ６シクロジアルケニル、Ｃ６オキサシクロジアルケニル、Ｃ６−９オキサスピロシクロアルキルおよびＣ６−９オキサスピロシクロアルケニル環からなる群から選択され；
さらに、ＸはＡで置換されており、ここで、Ａは−Ｈ、−ハロ、−ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ１、−アルキル置換Ｃ１−６アルキル−Ｑ１、−ＣＮ、−ＣＦ２Ｑ１、−ＮＲ２Ｒ２、−ＣＯＯＲ２および−ＣＯＮＲ２Ｒ２の群からなる群から選択される少なくとも１個のメンバーであり；
ここで、Ｑ１はアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ３、−ＮＲ２Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３および−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から選択され；
Ｙは−ＣＯＯＲ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、−Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＯＯＲ２、−Ｃ２−６アルケニル−ＣＯＯＲ２、−Ｃ２−６アルキニル−ＣＯＯＲ２、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＲ２、−アルキル置換Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ２、ＣＦ２−ＣＯＯＲ２、−ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、−テトラゾールおよび−ＣＯＮＨＯＨからなる群から選択され、
ここで、ｎは１〜６であり；
Ｒ１は次のものからなる群から選択され
Ｗは存在しないかあるいは−ＣＨ２または−ＣＯであり；
Ｚは−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＲ３０、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され；
Ｕは−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＲ３０、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は−Ｈ、ベンジル、−Ｃ１−６アルキル、−アルキル置換Ｃ１−６アルキルおよび−アリール置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３はベンジル、−Ｃ１−６アルキルまたは−アルキル置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ(ＯＲ３)２−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ２、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ２、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、
からなる群から選択され、
ここで、Ｑ２はヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から選択され；
ただし、ＷがＣＯであるときＲ４またはＲ５は−ＣＯＲ６または−ＣＯＣＯＲ６であってはならず；
さらに、ただし、Ｒ４またはＲ５の一方のみが−ＣＯＲ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から選択でき；
またはＷが存在しないかＣＨ２であるならば、Ｒ４およびＲ５は隣接するＮと一体となって
を形成してよく；
Ｒ６は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６置換シクロアルキル−Ｑ３、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ３、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル−Ｑ３、−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ３、アリール−Ｑ３、−ＮＲ１３Ｒ１４および−ＯＲ１５からなる群から選択され；
ここで、Ｑ３はアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３および−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から選択され；
Ｒ７は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｑ２からなる群から選択され；
Ｒ８は−ＣＯＯＲ３であってもよく；
Ｒ８およびＲ９はまた独立して
からなる群から選択でき、
またはＲ８およびＲ９は隣接するＮと一体となって、
からなる群から選択される環を形成し；
Ｖは−ＣＲ２４Ｒ２５、−ＳＯ２、−Ｏおよび−ＮＲ１２からなる群から選択され；
Ｍは−ＣＨＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２６Ｒ２７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３および−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、
またはＲ１０およびＲ１１は隣接するＮと一体となって
のような環を形成し；
Ｒ１２は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ；−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯＲ７および−ＳＯＮＲ２０Ｒ２１からなる群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ４、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ４、Ｃ１−６置換アルキル−Ｑ４および
からなる群から選択され、
またはＲ１３およびＲ１４は隣接するＮと一体となって、
からなる群から選択される環を形成し；
Ｒ１５は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ４、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ４および−Ｃ１−６置換アルキル−Ｑ４からなる群から選択され；
Ｑ４はヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＮＲ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ２、−ＣＯＯＲ２、−ＯＲ２および−ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択され；
Ｒ１６は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ２Ｒ２および−ＣＯＯＲ３からなる群から選択され；
Ｒ１７は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ３およびアリールからなる群から選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキルおよび−Ｃ１−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１８は−ＣＯＯＲ３であってもよく；
またはＲ１８およびＲ１９は隣接するＮと一体となって
からなる群から選択される環を形成し；
Ｒ２０およびＲ２１は独立してＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ５、−Ｃ１−６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｑ５はハロゲンおよびＳＯ２Ｒ３からなる群から選択され；
Ｒ２４およびＲ２５は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−アルキル置換Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２または−ＯＨ、−ＮＲ２Ｒ２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＣＯＲ３および−ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ２からなる群から選択され；
ただし、Ｒ２４およびＲ２５の一方のみが−ＯＨ、−ＮＲ２Ｒ２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＣＯＲ３および−ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ２からなる群から選択でき；
Ｒ２６およびＲ２７は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−アルキル置換Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ２および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
ただし、Ｒ２６およびＲ２７の一方のみが−ＣＯ２Ｒ２または−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択でき；
Ｒ２８およびＲ２９は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−アルキル置換Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ６、−ＣＯＣ１−６アルキル−Ｑ６、−ＣＯＯＲ３；−ＣＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２８はまた−ＣＯＯＲ３および−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９からも選択でき；
またはＲ２８およびＲ２９は隣接するＮと一体となって、
からなる群から選択される環を形成し；
Ｒ３０はＨ、−Ｃ１−６アルキル、−アルキル置換Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｑ６からなる群から選択され；
ここで、Ｑ６はＨ、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＣＯＯＲ２、−ＮＲ３１Ｒ３２からなる群から選択され；
Ｒ３１およびＲ３２は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル−ＯＲ２および−ＣＯＲ３からなる群から選択され、
またはＲ３１およびＲ３２は隣接するＮと一体となって
からなる群から選択される環を形成し；
Ｒ３３は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキルおよび−Ｃ１−６置換アルキル−Ｑ７からなる群から選択され、
ここで、Ｑ７は−ＣＯＯＲ２および−ＣＯＯＮＲ２Ｒ２からなる群から選択される。〕。
さらなる態様において、ウイルスに感染している哺乳動物の、特に該ウイルスがＨＩＶであるときの処置方法であって、抗ウイルス有効量の上記式ＩおよびIIの化合物からなる群から選択される化合物および１種以上の薬学的に許容される担体、添加物または希釈剤を該哺乳動物に投与することを含む、方法が提供される。所望により、式Ｉおよび／またはIIの化合物を、抗ウイルス有効量の(ａ)ＡＩＤＳ抗ウイルス剤；(ｂ)抗感染剤；(ｃ)免疫調節剤；および(ｄ)他のＨＩＶ進入阻害剤からなる群から選択される他のＡＩＤＳ処置剤と組み合わせて投与できる。
本発明の他の態様は、抗ウイルス有効量の式ＩおよびIIの化合物からなる群から選択される化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体、添加物および希釈剤；および所望により抗ウイルス有効量の(ａ)ＡＩＤＳ抗ウイルス剤；(ｂ)抗感染剤；(ｃ)免疫調節剤；および(ｄ)他のＨＩＶ進入阻害剤からなる群から選択される他のＡＩＤＳ処置剤との組み合わせを含む医薬組成物である。
本発明の他の態様において、ここでの式ＩおよびIIの化合物の製造方法の１個以上を提供する。
また提供されるのは、ここでの式ＩおよびIIの化合物の製造において有用な中間体化合物である。
本発明は、これらならびに次に記載する他の重要な目的に関する。
態様の詳細な記載
本発明の化合物は不斉中心を有し、それゆえに、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として存在する可能性があるため、本開示は個々のジアステレオ異性およびエナンチオマー形態の式ＩおよびIIの化合物と、それに加えてこれらの混合物を含む。
定義
本明細書のどこかで具体的に示さない限り、次の用語の１つ以上は、ここで次の意味を有して使用してよく、次の意味を有するべきである。
“Ｈ”は重水素のような同位体を含む水素をいう。
ここでおよび特許請求の範囲で使用する用語“Ｃ１−６アルキル”は(特に断らない限り)メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなどのような直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
“Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル”は、少なくとも１個のＨ原子がＦ原子で置換されており、各Ｈ原子が独立してＦ原子で置換され得るＦ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルをいう。
“ハロゲン”は塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素をいう。
“アリール”または“Ａｒ”基は、完全に共役したパイ電子系を有する、全炭素単環式または縮合環多環式(すなわち、炭素原子の隣接対を共有する複数環)基をいう。アリール基の例は、限定するものではないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。アリール基は置換されていても非置換でもよい。置換されているとき、置換基は好ましくはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環式オキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環式オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノおよび−ＮＲｘＲｙからなる群から選択される１個以上であり、ここで、ＲｘおよびＲｙは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、スルホニル、トリハロメチルおよび一体となって５員または６員ヘテロ脂環式環からなる群から選択される。
ここで使用する“ヘテロアリール”基は、環内に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上の原子を有し、さらに、完全に共役したパイ電子系を有する、単環式または縮合環(すなわち、原子の隣接する対を共有する複数環)をいう。特に断らない限り、ヘテロアリール基はヘテロアリール基内の炭素原子または窒素原子いずれで結合してもよい。用語ヘテロアリールは、親ヘテロアリールのＮ−オキシドが当分野で知られるように化学的に実行可能であるならば、そのようなＮ−オキシドを包含することを意図することは留意すべきである。ヘテロアリール基の例は、限定しないが、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニル、テトラジニルおよびテトラゾリルである。置換されているとき、置換基は好ましくはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環式オキシ、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環式オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノおよび−ＮＲｘＲｙから選択される１個以上であり、ここで、ＲｘおよびＲｙは上に定義したとおりである。
ここで使用する“ヘテロ脂環式”基は、環内に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上の原子を有する単環式または縮合環基をいう。環は結合の安定な配置をもたらすものから選択され、存在しないであろう系を包含することを意図しない。環は１個以上の二重結合も有してよい。しかしながら、環は完全に共役したパイ電子系を有しない。ヘテロ脂環式基の例は、限定しないが、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリｎｙｌ、チアゾリジニル、３−ピロリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピラニルである。置換されているとき、置換基は好ましくはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環式オキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環式オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙから選択される１個以上であり、ここで、ＲｘおよびＲｙは上に定義したとおりである。
“アルキル”基は、直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素をいう。好ましくは、アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有する(数値範囲例えば、“１〜２０”がここで記載されているとき、これは該基が、この場合、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などから２０個まで(２０個を含む)の炭素原子を含み得ることを意味する)。より好ましくは、１〜１０個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルである。最も好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は置換されていても、非置換でもよい。置換されているとき、置換基は好ましくはトリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環式オキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環式オキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニルおよび一体となって５員または６員ヘテロ脂環式環から選択される１個以上である。
“シクロアルキル”基は、１個以上の環が完全に共役したパイ電子系を有しない、全炭素単環式または縮合環(すなわち、炭素原子の隣接対を共有する複数環)基をいう。シクロアルキル基の例は、限定しないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテンおよびアダマンタンである。シクロアルキル基は置換されていても、非置換でもよい。置換されているとき、置換基は好ましくはアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環式オキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環式オキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロ−メタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙから独立して選択される１個以上であり、ＲｘおよびＲｙは上に定義したとおりである。
“アルケニル”基は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、ここに定義するアルキル基をいう。
“アルキニル”基は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、ここに定義するアルキル基をいう。
“ヒドロキシ”基は−ＯＨ基をいう。
“アルコキシ”基は、ここで定義する−Ｏ−アルキル基および−Ｏ−シクロアルキル基の両者をいう。
“アリールオキシ”基は、ここに定義する−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基の両者をいう。
“ヘテロアリールオキシ”基はヘテロアリール−Ｏ−基をいい、ヘテロアリールはここに定義したとおりである。
“ヘテロ脂環式オキシ”基はヘテロ脂環式−Ｏ−基をいい、ヘテロ脂環式はここに定義したとおりである。
“チオヒドロキシ”基は−ＳＨ基をいう。
“チオアルコキシ”基は、ここに定義するＳ−アルキル基および−Ｓ−シクロアルキル基の両者をいう
“チオアリールオキシ”基は、ここに定義する−Ｓ−アリール基および−Ｓ−ヘテロアリール基の両者をいう。
“チオヘテロアリールオキシ”基はヘテロアリール−Ｓ−基をいい、ヘテロアリールはここに定義したとおりである。
“チオヘテロ脂環式オキシ”基はヘテロ脂環式−Ｓ−基をいい、ヘテロ脂環式はここに定義したとおりである。
“カルボニル”基は“−Ｃ(=Ｏ)−Ｒ”基をいい、ここで、Ｒ”は、各々ここで定義される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合)からなる群から選択される。
“アルデヒド”基はカルボニル基をいい、ここで、Ｒ”は水素である。
“チオカルボニル”基は−Ｃ(＝Ｓ)−Ｒ”基をいい、Ｒ”はここに定義したとおりである。
“ケト”基は−ＣＣ(＝Ｏ)Ｃ−基をいい、ここで、Ｃ＝Ｏのいずれかの側または両側の炭素はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールまたはヘテロ脂環式基の炭素であってよい。
“トリハロメタンカルボニル”基はＺ３ＣＣ(＝Ｏ)−基をいい、該Ｚはハロゲンである。
“Ｃ−カルボキシ”基は−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ”基をいい、Ｒ”はここに定義したとおりである。
“Ｏ−カルボキシ”基はＲ”Ｃ(−Ｏ)Ｏ−基をいい、Ｒ”はここに定義したとおりである。
“カルボン酸”基はＣ−カルボキシ基をいい、ここで、Ｒ”は水素である。
“トリハロメチル”基は−ＣＺ３基をいい、ここで、Ｚはここに定義したハロゲン基である。
“トリハロメタンスルホニル”基はＺ３ＣＳ(＝Ｏ)２−基をいい、Ｚは上に定義したとおりである。
“トリハロメタンスルホンアミド”基はＺ３ＣＳ(＝Ｏ)２ＮＲｘ−基をいい、Ｚは上に定義したとおりであり、ＲｘはＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
“スルフィニル”基は−Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ”基をいい、Ｒ”は(Ｃ１−６)アルキルである。
“スルホニル”基は−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ”をいい、Ｒ”は(Ｃ１−６)アルキルである。
“Ｓ−スルホンアミド”基は−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲＸＲＹをいい、ＲＸおよびＲＹは独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
“Ｎ−スルホンアミド”基はＲ”Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲＸ−基をいい、ＲｘはＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
“Ｏ−カルバミル”基は−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｘＲｙ基をいい、ＲＸおよびＲＹは独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
“Ｎ−カルバミル”基はＲｘＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｙ基をいい、ＲｘおよびＲｙは独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
“Ｏ−チオカルバミル”基は−ＯＣ(＝Ｓ)ＮＲｘＲｙ基をいい、ＲｘおよびＲｙは独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
“Ｎ−チオカルバミル”基はＲｘＯＣ(＝Ｓ)ＮＲｙ−基をいい、ＲｘおよびＲｙは独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
“アミノ”基は−ＮＨ２基をいう。
“Ｃ−アミド”基は−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｘＲｙ基をいい、ＲｘおよびＲｙは独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
“Ｃ−チオアミド”基は−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲｘＲｙ基をいい、ＲｘおよびＲｙは独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
“Ｎ−アミド”基はＲｘＣ(＝Ｏ)ＮＲｙ−基をいい、ＲｘおよびＲｙは独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
“ウレイド”基は−ＮＲｘＣ(＝Ｏ)ＮＲｙＲｙ２基をいい、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｙ２は独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
“グアニジノ”基は−ＲｘＮＣ(＝Ｎ)ＮＲｙＲｙ２基をいい、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｙ２は独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
“アミジノ”基はＲｘＲｙＮＣ(＝Ｎ)−基をいい、ＲｘおよびＲｙは独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
“シアノ”基は−ＣＮ基をいう。
“シリル”基は−Ｓｉ(Ｒ”)３基をいい、Ｒ”は(Ｃ１−６)アルキルまたはフェニルである。
“ホスホニル”基はＰ(＝Ｏ)(ＯＲｘ)２をいい、Ｒｘは(Ｃ１−６)アルキルである。
“ヒドラジノ”基は−ＮＲｘＮＲｙＲｙ２基をいい、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｙ２は独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
“４員、５員または６員環環状Ｎ−ラクタム”基は
をいう。
任意の２個の隣接するＲ基は、一体となって、これらのＲ基を最初に有していた環と縮合し、さらなるアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成し得る。
ヘテロアリール系の窒素原子は“ヘテロアリール環二重結合を構成”できることは当分野で知られ、これは５員環ヘテロアリール基を構成する２個の互変異性構造における二重結合の形成を意味する。これは、当分野の化学者に十分理解されるとおり、窒素が置換できるか否かに影響する。本明細書および特許請求の範囲は、化学結合の一般的既知原則に基づく。特許請求の範囲は、文献に基づき不安定であることが知られるまたは存在できないことが知られる構造を包含しないことが理解される。
ここに開示する化合物の薬学的に許容される塩およびプロドラッグは本発明の範囲内である。本明細書でおよび特許請求の範囲で使用する用語“薬学的に許容される塩”は非毒性塩基付加塩を含むことを意図する。適切な塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸などのような、しかしこれらに限定されない、有機酸および無機酸由来のものを含む。ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、カルボン酸基のような酸性基の、アンモニウム、アルカリ金属塩、特にナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、特にカルシウムまたはマグネシウムのようなカウンターイオンとの塩および低級アルキルアミン類(メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミンなど)または置換低級アルキルアミン類(例えばジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタンのようなヒドロキシル置換アルキルアミン類)との塩またはピペリジンまたはモルホリンのような塩基類との塩も包含することを意図する。
上記のとおり、本発明の化合物は“プロドラッグ”も含む。ここで使用する用語“プロドラッグ”は、用語“プロドラッグエステル類”および用語“プロドラッグエーテル類”
の両者を含む。
用語“Ｃ−１９”および“Ｃ−３”は、ＩＵＰＡＣのルールに従い番号付けしたトリテルペンコアの位置をいう(トリテルペンの一例であるベツリンに関して位置を下に記載する)。
上記のとおり、本発明は、次のものからなる群から選択される、その薬学的に許容される塩を含む化合物に関する。
式Ｉ
の化合物；および
式II
の化合物
〔式中、Ｘはフェニル、ヘテロアリール環、Ｃ４−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｃ４−９スピロシクロアルキル、Ｃ４−９スピロシクロアルケニル、Ｃ４−８オキサシクロアルキル、Ｃ４−８ジオキサシクロアルキル、Ｃ６−８オキサシクロアルケニル、Ｃ６−８ジオキサシクロアルケニル、Ｃ６シクロジアルケニル、Ｃ６オキサシクロジアルケニル、Ｃ６−９オキサスピロシクロアルキルおよびＣ６−９オキサスピロシクロアルケニル環からなる群から選択され；
さらに、ＸはＡで置換されており、ここで、Ａは−Ｈ、−ハロ、−ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ１、−アルキル置換Ｃ１−６アルキル−Ｑ１、−ＣＮ、−ＣＦ２Ｑ１、−ＮＲ２Ｒ２、−ＣＯＯＲ２および−ＣＯＮＲ２Ｒ２の群からなる群から選択される少なくとも１個のメンバーであり；
ここで、Ｑ１はアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ３、−ＮＲ２Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３および−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から選択され；
Ｙは−ＣＯＯＲ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、−Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＯＯＲ２、−Ｃ２−６アルケニル−ＣＯＯＲ２、−Ｃ２−６アルキニル−ＣＯＯＲ２、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＲ２、−アルキル置換Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ２、ＣＦ２−ＣＯＯＲ２、−ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、−テトラゾールおよび−ＣＯＮＨＯＨからなる群から選択され、
ここで、ｎは１〜６であり；
Ｒ１は次のものからなる群から選択され
Ｗは存在しないかあるいは−ＣＨ２または−ＣＯであり；
Ｚは−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＲ３０、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され；
Ｕは−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＲ３０、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は−Ｈ、ベンジル、−Ｃ１−６アルキル、−アルキル置換Ｃ１−６アルキルおよび−アリール置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３はベンジル、−Ｃ１−６アルキルまたは−アルキル置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ(ＯＲ３)２−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ２、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ２、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、
からなる群から選択され、
ここで、Ｑ２はヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から選択され；
ただし、ＷがＣＯであるときＲ４またはＲ５は−ＣＯＲ６または−ＣＯＣＯＲ６であってはならず；
さらに、ただし、Ｒ４またはＲ５の一方のみが−ＣＯＲ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から選択でき；
またはＷが存在しないかＣＨ２であるならば、Ｒ４およびＲ５は隣接するＮと一体となって
を形成してよく；
Ｒ６は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６置換シクロアルキル−Ｑ３、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ３、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル−Ｑ３,−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ３、アリール−Ｑ３、−ＮＲ１３Ｒ１４および−ＯＲ１５からなる群から選択され；
ここで、Ｑ３はアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３および−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から選択され；
Ｒ７は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ２および−ＣＯＯＲ３からなる群から選択され：
Ｒ８は−ＣＯＯＲ３であってもよく；
Ｒ８およびＲ９はまた独立して
からなる群から選択でき、
またはＲ８およびＲ９は隣接するＮと一体となって、
からなる群から選択される環を形成し；
Ｖは−ＣＲ２４Ｒ２５、−ＳＯ２、−Ｏおよび−ＮＲ１２からなる群から選択され；
Ｍは−ＣＨＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２６Ｒ２７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３および−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、
またはＲ１０およびＲ１１は隣接するＮと一体となって
のような環を形成し；
Ｒ１２は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ；−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯＲ７および−ＳＯＮＲ２０Ｒ２１からなる群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ４、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ４、Ｃ１−６置換アルキル−Ｑ４および
からなる群から選択され、
またはＲ１３およびＲ１４は隣接するＮと一体となって、
からなる群から選択される環を形成し；
Ｒ１５は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ４、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ４および−Ｃ１−６置換アルキル−Ｑ４からなる群から選択され；
Ｑ４はヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＮＲ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ２、−ＣＯＯＲ２、−ＯＲ２および−ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択され；
Ｒ１６は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ２Ｒ２および−ＣＯＯＲ３からなる群から選択され；
Ｒ１７は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ３およびアリールからなる群から選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキルおよび−Ｃ１−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１８は−ＣＯＯＲ３であってもよく；
またはＲ１８およびＲ１９は隣接するＮと一体となって
からなる群から選択される環を形成し；
Ｒ２０およびＲ２１は独立してＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ５、−Ｃ１−６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｑ５はハロゲンおよびＳＯ２Ｒ３からなる群から選択され、
Ｒ２４およびＲ２５は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−アルキル置換Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２または−ＯＨ、−ＮＲ２Ｒ２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＣＯＲ３および−ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ２からなる群から選択され；
ただし、Ｒ２４およびＲ２５の一方のみが−ＯＨ、−ＮＲ２Ｒ２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＣＯＲ３および−ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ２からなる群から選択でき；
Ｒ２６およびＲ２７は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−アルキル置換Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ２および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
ただし、Ｒ２６およびＲ２７の一方のみが−ＣＯ２Ｒ２または−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択でき；
Ｒ２８およびＲ２９は独立してＨ、−Ｃ１−６アルキル、−アルキル置換Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ６、−ＣＯＣ１−６アルキル−Ｑ６、−ＣＯＯＲ３；−ＣＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２８はまた−ＣＯＯＲ３および−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９からも選択でき；
またはＲ２８およびＲ２９は隣接するＮと一体となって、
からなる群から選択される環を形成し；
Ｒ３０はＨ、−Ｃ１−６アルキル、−アルキル置換Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｑ６からなる群から選択され；
ここで、Ｑ６はＨ、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＣＯＯＲ２および−ＮＲ３１Ｒ３２からなる群から選択され；
Ｒ３１およびＲ３２は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル−ＯＲ２および−ＣＯＲ３からなる群から選択され、
またはＲ３１およびＲ３２は隣接するＮと一体となって
からなる群から選択される環を形成し；
Ｒ３３は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキルおよび−Ｃ１−６置換アルキル−Ｑ７からなる群から選択され、
ここで、Ｑ７は−ＣＯＯＲ２および−ＣＯＯＮＲ２Ｒ２からなる群から選択される。〕
特に、Ｘがフェニルである式ＩおよびIIの化合物が好ましい。
また好ましいのは、Ａが−Ｈまたはハロ、特に−Ｆである化合物である。
さらに好ましいのは、Ｙが−ＣＯＯＲ２である化合物である。Ｒ２が−Ｈであるのも好ましい。
また好ましいのは、次のものからなる群から選択される、その薬学的に許容される塩を含む、化合物である。
上記の全ての種々の態様に従う本発明の化合物は、経口的に、非経腸的に(皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または点滴技術を含む)、吸入スプレーによりまたは直腸におよび他の手段により、当業者が利用可能な非毒性の薬学的に許容される担体、添加物および希釈剤を含む投与量単位製剤で投与してよい。１種以上のアジュバントも含んでよい。
それゆえに、本発明によって、さらにＨＩＶ感染およびＡＩＤＳのようなウイルス感染の処置方法およびそのための医薬組成物がさらに提供される。処置は、そのような処置を必要とする患者に、抗ウイルス有効量の１種以上の式ＩおよびIIの化合物を１種以上の薬学的に許容される担体、添加物または希釈剤と共に含む医薬組成物を投与することを含む。ここで使用する用語“抗ウイルス有効量”は、患者が意義のある利益、すなわち、ＨＩＶ感染の阻害により特徴付けられる急性状態の阻止、軽減または治癒を示すのに十分である組成物および方法における各活性成分の総量を意味する。個体に活性成分を適用したとき、単独で投与なる用語は、その成分単独をいう。組み合わせで適用するとき、この用語は、投与が組み合わせであれ、連続的であれまたは同時であれ、治療効果をもたらす活性成分の組み合わせ量をいう。本明細書および請求の範囲で使用する用語“処置”は、ＨＩＶ感染と関係する疾患の予防、軽減または治癒を意味する。
本発明の医薬組成物は経口投与可能懸濁液または錠剤の形ならびに経鼻スプレー、例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液としての無菌注射用製剤または坐薬であり得る。薬学的に許容される担体、添加物または希釈剤を医薬組成物で使用してよく、これらは医薬製剤の分野で利用されるものである。
懸濁液として経口投与するとき、これらの組成物は医薬製剤の分野で典型的に知られる方法に従い製造し、嵩を増やすための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤;としてのメチルセルロースおよび当分野で知られる甘味剤／風味剤を含み得る。即時放出錠剤として、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトースおよび／または当分野で知られる他の添加物、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含み得る。
注射可能溶液または懸濁液は、適切な非毒性の、非経腸的に許容される希釈剤または溶媒、例えばマンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンゲル液または等張塩化ナトリウム溶液または適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む無菌、非刺激、固定油およびオレイン酸を含む脂肪酸を使用して、既知技術に従い製剤できる。
ここに示す化合物は、約１〜１００mg／kg体重の投与量範囲で、分割投与量で、通常数日間、数週間、数ヶ月または数年にわたる長期間、ヒトに経口で投与できる。一つの好ましい投与量範囲は、経口で約１〜１０mg／kg体重の分割投与量である。他の好ましい投与量範囲は、約１〜２０mg／kg体重の分割投与量である。しかし、当然のことながら、ある特定の患者への特定の投与量レベルおよび投与頻度は変わってよく、用いる具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食習慣、投与方法および時間、排泄速度、薬物組み合わせ、特定の状態の重症度および治療を受けている宿主を含む種々の因子による。
またここで意図されるのは、ここに示す式ＩおよびIIの化合物と、ＡＩＤＳの処置に有用である１種以上の他の薬剤の組み合わせである。例えば、本発明の化合物を、次の非限定的表に示すような、有効量のＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤またはワクチンと組み合わせて、暴露前および／または暴露後の期間に有効に投与できる。
さらに、ここに示す本発明の化合物は、ＨＩＶ進入阻害剤と組み合わせて使用し得る。このようなＨＩＶ進入阻害剤の例は、DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999; and DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, pp. 183-194およびInhibitors of the entry of HIV into host cells, Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461に述べられている。具体的に、本化合物は、付着阻害剤、融合阻害剤およびＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４共受容体を目的とするケモカイン受容体アンタゴニストと組み合わせて利用できる。ＨＩＶ付着阻害剤はまたＵＳ７,３５４,９２４およびＵＳ２００５／０２０９２４６に示されている。
本発明の化合物とＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、ＨＩＶ進入阻害剤またはワクチンとの組み合わせの範囲は、上記表に挙げたものに限定されず、ＡＩＤＳの処置に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを原則として含むことは理解される。
好ましい組み合わせは、本発明の化合物とＨＩＶプロテアーゼの阻害剤および／またはＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤の同時のまたは交互の処置である。組み合わせにおける任意の第四の成分はＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣまたはｄｄＩのようなＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。好ましいＨＩＶプロテアーゼの阻害剤はレイアタッツ(登録商標)(活性成分アタザナビル)である。典型的に３００〜６００mgの投与量を１日１回投与する。これは、低用量リトナビル(５０〜５００mg)と併用してよい。他の好ましいＨＩＶプロテアーゼの阻害剤はカレトラ(登録商標)である。他の有用なＨＩＶプロテアーゼの阻害剤はインジナビルであり、これはＮ−(２(Ｒ)−ヒドロキシ−１−(Ｓ)−インダニル)−２(Ｒ)−フェニルメチル−４−(Ｓ)−ヒドロキシ−５−(１−(４−(３−ピリジル−メチル)−２(Ｓ)−Ｎ’−(ｔ−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミドエタノール付加物の硫酸塩であり、Ｕ.Ｓ.５,４１３,９９９に従い合成される。インジナビルは、一般に１日３回８００mgの投与量で投与される。他の好ましいプロテアーゼ阻害剤はネルフィナビルおよびリトナビルである。他の好ましいＨＩＶプロテアーゼの阻害剤はサキナビルであり、これは１日３回６００mgまたは１２００mgの投与量で投与する。好ましいＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤はエファビレンツを含む。これらの組み合わせは、ＨＩＶ感染の拡散および程度の制限に予測されない効果を有し得る。好ましい組み合わせは、次の(１)インジナビルとエファビレンツおよび、所望により、ＡＺＴおよび／または３ＴＣおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣ；(２)インジナビルおよびＡＺＴおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣおよび／または３ＴＣ、特に、インジナビルおよびＡＺＴおよび３ＴＣのいずれか；(３)スタブジンおよび３ＴＣおよび／またはジドブジン；(４)テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビンとの組み合わせを含む。
このような組み合わせにおいて、本発明の化合物と他の活性剤は別々にまたは同時に投与してよい。さらに、一成分の投与は、他剤の投与の前でも、同時でも後でもよい。
略語：
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミン
ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン
ＰＴＦＥ＝ポリテトラフルオロエチレン
ＮＭＯ＝４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
Ｐｒｅｐ＝分取
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＤＡＳＴ＝三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ＝[Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート]
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＴＢＴＵ＝Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
min＝分
ｈ＝時間
sat.＝飽和
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｆ２ＮＰｈ＝(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド
ジオキサン＝１,４−ジオキサン
ＰＧ＝保護基
atm＝雰囲気
mol＝モル濃度
mmol＝ミリモル濃度
mg＝ミリグラム
μg＝マイクログラム
μl＝マイクロリットル
μm＝マイクロメートル
mm＝ミリメートル
次の実施例は、上に一般的に記載した式ＩおよびIIの化合物の典型的合成法を説明する。これらの実施例は専ら説明のためのものであり、如何なる意味においても本発明を限定することを意図しない。反応材および出発物質は、当業者にとって容易に入手可能である。
化学
選択した実施例化合物の典型的製造方法および同定：
特に断らない限り、溶媒および反応材は、業者から入手したものをそのまま使用し、反応は窒素雰囲気下で行った。フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル６０(粒子径０.０４０〜０.０６３；EM Science supply)で行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Bruker DRX-500fで５００MHzで(またはBruker AV 400 MHz, Bruker DPX-300BまたはVarian Gemini 300の場合は、３００MHzで)記録した。化学シフトを、δＴＭＳ＝０に対するδスケールを用いてppmで記録した。次の内部参照を、次の溶媒における残留プロトンについて使用した。ＣＤＣｌ３(δＨ ７.２６)、ＣＤ３ＯＤ(δＨ ３.３０)、酢酸−ｄ４(酢酸ｄ４)(δＨ １１.６、２.０７)、ＤＭＳＯ混合またはＤＭＳＯ−Ｄ６＿ＣＤＣｌ３(δＨ ２.５０および８.２５)(比７５％：２５％)およびＤＭＳＯ−Ｄ６(δＨ ２.５０)。多重項パターンの記載は標準的略語を用いた。ｓ(一重項)、ｂｒ. ｓ(幅広一重項)、ｄ(二重項)、ｔ(三重項)、ｑ(四重項)、ｍ(多重項)、ｂ(幅広)、ａｐｐ(見かけ)。結合定数(Ｊ)はヘルツである。全液体クロマトグラフィー(ＬＣ)データを、Shimadzu LC-10AS液体クロマトグラフで、SPD-10AV UV-Visディテクターを使用して記録し、マススペクトロメトリー(ＭＳ)はエレクトロスプレーモードでＬＣのためのMicromass Platformを使用して決定した。
ＬＣ／ＭＳ方法：
方法１
２分にわたる勾配で開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、１００％Ｂに維持
流速＝４mL／分
波長＝２２０nm
溶媒Ａ＝９５％水、５％メタノール、１０mM 酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ＝５％水、９５％メタノール、１０mM 酢酸アンモニウム
カラム＝Xbridge C18 ５μm ４.６×５０mm
方法２
２分にわたる勾配で開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、１００％Ｂに維持
流速＝４mL／分
波長＝２２０nm
溶媒Ａ＝９５％水、５％メタノール、１０mM 酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ＝５％水、９５％メタノール、１０mM 酢酸アンモニウム
カラム＝Phenomenex Luna C18, ５μm、３.０×５０mm
方法３
２分にわたる勾配で開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、１００％Ｂに維持
流速＝１mL／分
波長＝２２０nm
溶媒Ａ＝９５％水、５％アセトニトリル、１０mM 酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ＝５％水、９５％アセトニトリル、１０mM 酢酸アンモニウム
カラム＝Phenomenex Luna C18, ３μm、２.０×３０mm
方法４
２分にわたる勾配で開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、１００％Ｂに維持
流速＝１mL／分
波長＝２２０nm
溶媒Ａ＝９５％水、５％メタノール、１０mM 酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ＝５％水、９５％メタノール、１０mM 酢酸アンモニウム
カラム＝Phenomenex Luna C18, ３μm、２.０×３０mm
方法５
２分にわたる勾配で開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、１００％Ｂに維持
流速＝１mL／分
波長＝２２０nm
溶媒Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Phenomenex Luna C18, ３μm、２.０×３０mm
方法６
２分にわたる勾配で開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、１００％Ｂに維持
流速＝１mL／分
波長＝２２０nm
溶媒Ａ＝９０％水、１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Phenomenex Luna C18, ３μm、２.０×３０mm
分取ＨＰＬＣ方法：
分取ＨＰＬＣ方法１
１０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝２５、最終％Ｂ＝１００、１００％Ｂに維持
流速＝２５mL／分
溶媒Ａ＝５％ＭｅＯＨ−９５％Ｈ２Ｏ−１０mM 酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＯＨ〜５％Ｈ２Ｏ−１０mM 酢酸アンモニウム
カラム＝XBridge Phenyl １９×１００mm Ｓ５
分取ＨＰＬＣ方法２
２０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、４分１００％Ｂに維持
流速＝５０mL／分
溶媒Ａ＝９０％水、１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters Sunfire C18、５μm、３０×１５０mm
分取ＨＰＬＣ方法３
１５分にわたる勾配で開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、４分１００％Ｂに維持
流速＝５０mL／分
溶媒Ａ＝９０％水、１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters Sunfire C18、５μm、３０×１５０mm
分取ＨＰＬＣ方法４
２５分にわたる勾配で開始％Ｂ＝１５、最終％Ｂ＝１００、４分１００％Ｂに維持
流速＝５０mL／分
溶媒Ａ＝９０％水、１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters Sunfire C18、５μm、３０×１５０mm
分取ＨＰＬＣ方法５
１０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝１５、最終％Ｂ＝１００、４分１００％Ｂに維持
流速＝５０mL／分
溶媒Ａ＝９０％水、１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters Sunfire C18、５μm、３０×１５０mm
分取ＨＰＬＣ方法６
３０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝１５、最終％Ｂ＝１００、４分１００％Ｂに維持
流速＝５０mL／分
溶媒Ａ＝９０％水、１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters Sunfire C18、５μm、３０×１５０mm
分取ＨＰＬＣ方法７
２５分にわたる勾配で開始％Ｂ＝１５、最終％Ｂ＝１００、４分１００％Ｂに維持
流速＝５０mL／分
溶媒Ａ＝９５％水、５％アセトニトリル、１０mM 酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ＝５％水、９５％アセトニトリル、１０mM 酢酸アンモニウム
カラム＝Waters Sunfire C18、５μm、３０×１５０mm
分取ＨＰＬＣ方法８
３０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝１５、最終％Ｂ＝１００、１５分１００％Ｂに維持
流速＝５０mL／分
溶媒Ａ＝９０％水、１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters Sunfire C18、５μm、３０×１５０mm
分取ＨＰＬＣ方法９
１０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝２５、最終％Ｂ＝１００、１００％Ｂに維持
溶媒Ａ＝５％ＭｅＯＨ−９５％Ｈ２Ｏ−１０mM 酢酸アンモニウム
流速＝２５mL／分
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＯＨ〜５％Ｈ２Ｏ−１０mM 酢酸アンモニウム
カラム＝Waters-Sunfire OBD １９×１００mm Ｓ５
分取ＨＰＬＣ方法１０
２０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝１００、５分１００％Ｂに維持
流速＝５０mL／分
溶媒Ａ＝９０％水、１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters Sunfire C18、５μm、３０×１５０mm
分取ＨＰＬＣ方法１１
３０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝１００、４分１００％Ｂに維持
流速＝５０mL／分
溶媒Ａ＝９０％水、１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters Sunfire C18、５μm、３０×１５０mm
分取ＨＰＬＣ方法１２
２０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、４分１００％Ｂに維持
流速＝５０mL／分
溶媒Ａ＝９５％水、５％アセトニトリル、１０mM 酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ＝５％水、９５％アセトニトリル、１０mM 酢酸アンモニウム
カラム＝Waters Sunfire C18、５μm、３０×１５０mm
分取ＨＰＬＣ方法１３
１５分にわたる勾配で開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、４分１００％Ｂに維持
流速＝５０mL／分
溶媒Ａ＝９５％水、５％アセトニトリル、１０mM 酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ＝５％水、９５％アセトニトリル、１０mM 酢酸アンモニウム
カラム＝Waters Sunfire C18、５μm、３０×１５０mm
分取ＨＰＬＣ方法１４
１０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、４分１００％Ｂに維持
流速＝５０mL／分
溶媒Ａ＝９０％水、１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters Sunfire C18、５μm、３０×１５０mm
分取ＨＰＬＣ方法１５
２０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、４分１００％Ｂに維持
流速＝５０mL／分
溶媒Ａ＝９０％水、１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters Xbridge Phenyl、５μm、３０×１００mm
分取ＨＰＬＣ方法１６
３０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、４分１００％Ｂに維持
流速＝５０mL／分
溶媒Ａ＝９０％水、１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters Sunfire C18、５μm、３０×１５０mm
分取ＨＰＬＣ方法１７
３０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、４分１００％Ｂに維持
流速＝５０mL／分
溶媒Ａ＝９５％水、５％ＭｅＯＨ、１０mM 重炭酸アンモニウム
溶媒Ｂ＝５％水、９５％ＭｅＯＨ、１０mM 重炭酸アンモニウム
カラム＝Waters Sunfire C18、５μm、３０×１５０mm
分取ＨＰＬＣ方法１８
１０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝６０、５分１００％Ｂに維持
流速＝２０mL／分
溶媒Ａ＝水−２０mM 酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ＝９５％アセトニトリル〜５％Ｈ２Ｏ−２０mM 酢酸アンモニウム
カラム＝XBridge Phenyl C18 １９×２００mm Ｓ５
分取ＨＰＬＣ方法１９
４０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、４分１００％Ｂに維持
流速＝５０mL／分
溶媒Ａ＝９０％水、１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters Sunfire C18、５μm、３０×１５０mm
分取ＨＰＬＣ方法２０
１５分にわたる勾配で開始％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、１００％Ｂに維持
流速＝２５mL／分
溶媒Ａ＝５％ＭｅＯＨ−９５％Ｈ２Ｏ−１０mM 酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＯＨ〜５％Ｈ２Ｏ−１０mM 酢酸アンモニウム
カラム＝XBridge Phenyl １９×１００mm Ｓ５
分取ＨＰＬＣ方法２１
２０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝１５、最終％Ｂ＝９０、１００％Ｂに維持
流速＝４０mL／分
溶媒Ａ＝９０％水〜１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水−９０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters Sunfire C18、５μM、３０×１００mm
分取ＨＰＬＣ方法２２
１５分にわたる勾配で開始％Ｂ＝２５、最終％Ｂ＝９０、１００％Ｂに維持
流速＝４０mL／分
溶媒Ａ＝９０％水〜１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水−９０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters Sunfire C18、５μM、３０×１００mm
分取ＨＰＬＣ方法２３
２０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、１０分１００％Ｂに維持
流速＝５０mL／分
溶媒Ａ＝９０％水、１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters Sunfire C18、５μm、３０×１００mm
分取ＨＰＬＣ方法２４
１２分にわたる勾配で開始％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、８分１００％Ｂに維持
流速＝５０mL／分
溶媒Ａ＝９０％水、１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters Sunfire C18、５μm、３０×１００mm
分取ＨＰＬＣ方法２５
１５分にわたる勾配で開始％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝１００、５分１００％Ｂに維持
流速＝５０mL／分
溶媒Ａ＝９０％水、１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters Xbridge Phenyl、５μm、３０×１００mm
分取ＨＰＬＣ方法２６
１０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝１００、１５分１００％Ｂに維持
流速＝５０mL／分
溶媒Ａ＝９０％水、１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters Xbridge Phenyl、５μm、３０×１００mm
鍵となる中間体の製造：
中間体１〜４を、次のスキームに示すとおり製造できる。
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,９Ｓ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル９−ヒドロキシ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
ベツリン酸(１２ｇ、２６.３mmol)および炭酸カリウム(７.２６ｇ、５２.６mmol)のＤＭＦ(１５０mL)懸濁液に、臭化ベンジル(３.２８mL、２７.６mmol)を添加した。混合物を６０℃で３.５時間加熱し、ｒｔに冷却した。冷却により固体が沈殿し始めた。混合物を水(２００mL)で希釈し、形成した固体を濾過により取得して、表題化合物(１３.９２ｇ、２５.５mmol、９７％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.39-7.28 (m, 5 H), 5.16-5.06 (m, 2 H), 4.71 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.17 (ddd, J=11.44, 5.65, 5.49 Hz, 1 H), 3.01 (td, J=10.99, 4.88 Hz, 1 H), 2.27 (ddd, J=12.36, 3.20, 3.05 Hz, 1 H), 2.21-2.13(m, 1 H), 1.93-1.81 (m, 2 H), 1.67 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 1.71-0.82 (m, 20 H), 0.79 (s, 3 H), 0.75 (s, 3 H), 0.74 (s, 3 H)
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,９Ｓ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル９−ヒドロキシ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(７.１ｇ、１２.９８mmol)のジクロロメタン(１００mL)溶液に、ＰＣＣ(４.２０ｇ、１９.４８mmol)を添加した。５分撹拌後、混合物は深紅色に変わった。混合物をさらに５.５時間撹拌した。混合物をセライトおよびシリカゲルのパットで濾過し、これをジクロロメタン、次いで酢酸エチル：ヘキサンの１：１混合物で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、表題化合物(６.９２ｇ、１２.７mmol、９８％収率)を白色泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.38-7.28 (m, 5 H), 5.17-5.06 (m, 2 H), 4.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.01 (td, J=10.99, 4.88 Hz, 1 H), 2.51-2.43 (m, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.28 (dt, J=12.59, 3.17 Hz, 1 H), 2.21 (td, J=12.28, 3.51 Hz, 1 H), 1.94-1.82 (m, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.73-0.95 (m, 17 H), 0.94 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H), 0.78 (s, 3 H)
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−９−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造。中間体１
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(２９.０ｇ、５３.２mmol)のＴＨＦ(２００mL)溶液を−７８℃に冷却した。溶液にＫＨＭＤＳ(トルエン中０.５Ｍ)(２１３mL、１０６mmol)を添加した。黄色溶液を−７８℃で２５分撹拌し、１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−(トリフルオロメチル)スルホニルメタンスルホンアミド(２０.９２ｇ、５８.６mmol)のＴＨＦ(７０mL)およびトルエン(３０mL)溶液をカニューレを通して添加した。溶液を−７８℃で３時間撹拌した。さらに１.０ｇの１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−(トリフルオロメチル)スルホニルメタンスルホンアミドを添加し、混合物を−７８℃で撹拌した。１時間撹拌後、混合物を水(３００mL)で反応停止させ、混合物を酢酸エチル(３×２００mL)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮して、表題化合物(４０.０ｇ、５９.１mmol)を黄色固体として得た。生成物Ｒｆ＝０.５７(シリカゲルＴＬＣ、５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、Hanessian染色を使用して可視化)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.29-7.41 (m, 5 H), 5.54 (dd, J=6.71, 1.53 Hz, 1 H), 5.13-5.18 (m, 1 H), 5.05-5.12 (m, 1 H), 4.72 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.02 (td, J=10.99, 4.58 Hz, 1 H), 2.25-2.31 (m, 1 H), 2.22 (td, J=12.21, 3.36 Hz, 1 H), 2.14 (dd, J=17.09, 6.71 Hz, 1 H), 1.81-1.96 (m, 2 H), 1.67 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.91-1.77 (m, 17 H), 0.88 (s, 3 H), 0.77 (s, 3 H)
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ｂＲ)−ベンジル５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−９−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(６.２１ｇ、９.１８mmol)のジオキサン(２５mL)溶液に、２−プロパノール(２５mL)および水(１５mL)、続いて炭酸ナトリウム一水和物(３.４２ｇ、２７.５mmol)、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(２.４７８ｇ、１３.７７mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.３１８ｇ、０.２７５mmol)を添加した。フラスコに還流冷却器を装着し、Ｎ２を通気し、一夜加熱還流した。混合物をｒｔに冷却し、水(７５mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(３×７５mL)で抽出し、塩水(７５mL)で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、表題化合物(４.１６ｇ、６.２８mmol、６８.４％収率)を白色泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.40-7.29 (m, 5 H), 7.19 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.28 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H), 5.19-5.07 (m, 2 H), 4.73 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.04 (td, J=10.91, 4.73 Hz, 1 H), 2.20-2.32 (m, 2 H), 2.09 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 1.95-1.82 (m, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 1.75-0.87 (m, 17 H), 0.82 (s, 3 H)
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造。中間体２
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(３.８２ｇ、５.７６mmol)のジクロロエタン(１００mL)溶液に、トリエチルアミン(１.２８５mL、９.２２mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン(１.９１２mL、１１.５２mmol)および酢酸パラジウム(II)(０.６４７ｇ、２.８８mmol)を添加した。混合物にＮ２を通気し、６０℃に加熱した。２時間後、反応物をｒｔに冷却し、セライトおよびシリカゲルのパッドで濾過して固体を取り、これを２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、酢酸(２５mL)、ＴＨＦ(１０mL)および水(３mL)で処理した。１時間撹拌後、形成した固体を濾過により取得し、水で洗浄して、表題化合物(３.６２ｇ、５.２７mmol、９１％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.30 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.92 (s, 4 H), 3.08 (td, J=10.92, 4.27 Hz, 1 H), 2.35-2.22 (m, 2 H), 2.17-2.06 (m, 1 H), 2.02-1.84 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.01 (s, 6 H), 0.99 (br. s., 3 H), 0.98 (s, 9 H), 0.94 (s, 6 H), 1.78-0.90 (m, 16 H), 0.32-0.28 (m, 6 H)
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ、１３ａＲ,１３ｂＲ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(３.１２ｇ、４.５４mmol)のジオキサン(２５mL)溶液にＴＢＡＦ(７５％ｗｔ水溶液)(２.３７５ｇ、６.８１mmol)を添加し、混合物をｒｔで４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ(２５mL)および水(５mL)で希釈し、ジクロロメタン(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、約１０mL体積まで一部減圧下に濃縮した。一部濃縮した混合物に１Ｎ ＨＣｌ(５０mL)を添加した。形成した固体を濾過により取得し、水で洗浄して、表題化合物(２.５８ｇ、４.５０mmol、９９％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/e 571.47 (M-H)-, 3.60分(方法2). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.80 (br. s., 1 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.32-5.26 (m, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.62 (br. s., 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.07-2.99 (m, 1 H), 2.33-2.21 (m, 2 H), 2.10 (dd, J=17.09, 6.10 Hz, 1 H), 2.06-1.94 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H), 1.01 (br. s., 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.91 (s, 6 H), 1.79-0.89 (m, 17 H)
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−イソシアナト−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(１０ｇ、１７.４６mmol)の１,４−ジオキサン(２００mL)中のスラリーに、トリエチルアミン(４.３８mL、３１.４mmol)、続いてジフェニルホスホリルアジド(５.８２mL、２６.２mmol)を添加した。得られた白色スラリーを１００℃で加熱した。５時間後、反応物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ(２×７０mL)で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ(２×１５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、スラリー(７５mL)を得て、これを冷蔵庫に一夜保存した。スラリーを濾過し、白色固体生成物をＥｔ２Ｏで洗浄した。液体濾液を濃縮して黄色スラリーとし、これを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、さらに白色固体生成物を得た。２バッチの白色固体を合わせ、減圧下乾燥して、表題化合物(８.６ｇ、１５.０９mmol、８６％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.0 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.3 (1 H, d, J=4.6 Hz), 4.8 (1 H, s), 4.7 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 2.6 (1 H, td, J=10.8, 5.8 Hz), 2.1-2.2 (2 H, m), 1.8-2.0 (4 H, m), 1.7-1.8 (1 H, m), 1.7 (3 H, s), 1.5-1.7 (5 H, m), 1.4-1.5 (5 H, m), 1.3-1.4 (2 H, m), 1.2-1.3 (2 H, m), 1.1 (3 H, s), 1.1-1.1 (1 H, m), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, br. s.), 1.0 (3 H, br. s.). 13C NMR (クロロホルム-d) δ ppm 14.2, 15.4, 16.2, 19.2, 19.5, 20.8, 21.0, 24.7, 27.4, 29.0, 29.2, 33.3, 36.0, 37.2, 39.0, 39.0, 40.3, 41.5, 41.8, 47.8, 49.0, 49.2, 51.7, 52.6, 66.8, 71.3, 110.2, 121.3, 123.7, 127.6, 128.2, 129.8, 146.0, 148.4, 148.6, 166.9
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造。中間体３
濁ったメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−イソシアナト−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(５.４７ｇ、９.６０mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、濃塩酸(１９.８３mL、２４０mmol)を添加した。得られた均一混合物をｒｔで７２時間撹拌し、反応混合物を濃縮乾固して、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート、ＨＣｌ(４.９８ｇ、８.５８mmol、８９％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/e 544.5 (M+H)+, 3.26分(方法3). 1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD, MeODロック) δ ppm 7.9 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.3 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.1 (1 H, t, J=7.3 Hz), 5.3 (1 H, d, J=4.6 Hz), 4.8 (1 H, s), 4.7 (1 H, br. s.), 3.9 (2 H, s), 3.6 (2 H, dt, J=15.6, 6.6 Hz), 3.3 (1 H, dt, J=3.1, 1.6 Hz), 2.6 (1 H, td, J=11.0, 6.1 Hz), 2.1 (1 H, dd, J=17.1, 6.4 Hz), 2.0 (1 H, d, J=13.4 Hz), 1.9-2.0 (1 H, m), 1.8-1.9 (2 H, m), 1.7-1.7 (3 H, m), 1.6-1.7 (3 H, m), 1.5-1.6 (3 H, m), 1.5-1.5 (2 H, m), 1.4 (1 H, br. s.), 1.3-1.4 (1 H, m), 1.2-1.3 (1 H, m), 1.1-1.2 (2 H, m), 1.1-1.1 (1 H, m), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, s), 0.9 (3 H, s), 0.9 (3 H, s)
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシド−４−チオモルホリニル)エチル)アミノ)−１−イソプロペニル−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造。中間体４
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−１−イソプロペニル−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(６００mg、１.１０mmol)、４−(２−クロロエチル)チオモルホリン１,１−ジオキシド(６００mg、２.５６mmol)(ＷＯ２００２０４５６５２に記載のとおり製造)、無水リン酸カリウム(３.００ｇ、１４.１mmol)およびヨウ化カリウム(１０mg、０.０６０mmol)のアセトニトリル(５０mL)中の混合物を、１５０mLのAceGlass再封可能封管に入れた。白色懸濁液を窒素で覆った。容器を閉じ、１１５〜１２５℃で４８時間加熱した。粗製の反応物をシリカゲル層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサン(０〜５０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(５６６mg、７３％)を無色泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.31 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.22-2.99 (m, 9H), 2.79-2.55 (m, 4H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.99-1.02 (m, 20H), 1.72 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.01 (s., 3H), 1.10 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.95 (s., 3H). LCMS: m/e 705.51 (M+H)+, 3.01分(方法4)
中間体５は次のスキームに示すとおり製造した。
工程１：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−９−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(１７.２ｇ、２５.４mmol)の１,４−ジオキサン(１００mL)懸濁液に、２−プロパノール(１００mL)、水(４０mL)、炭酸ナトリウム一水和物(９.４５ｇ、７６mmol)、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルボロン酸(８.４６ｇ、３８.１mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.８８１ｇ、０.７６２mmol)を添加した。混合物の入ったフラスコを還流冷却器に接続し、窒素を通気し、還流するまで加熱した(９０℃油浴温度)。加熱により、混合物中の固体が溶解し、混合物は深紅色となった。３.５時間加熱後、混合物をｒｔに冷却した。冷却により結晶が形成され、これを濾過により取得し、水で洗浄した。結晶をＤＣＭおよびＥｔＯＨに溶解し、減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、セライトおよびシリカゲルのプラグを通した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物である(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(１３.８ｇ、１９.５７mmol、７７％収率)を明灰色泡状物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.40-7.29 (m, 5H), 7.16 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.26 (dd, J=6.3, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (d, J=12.2 Hz, 1H), 5.09 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.03 (td, J=10.9, 4.7 Hz, 1H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.08 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.58 (s, 9H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 1.76-0.88 (m, 17H), 0.82 (s, 3H)
工程２：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造。中間体５
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(１３.８ｇ、１９.５７mmol)のＤＣＥ(２００mL)溶液にトリエチルアミン(４.３７mL、３１.３mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン(６.４９mL、３９.１mmol)および酢酸パラジウム(II)(１.０９９ｇ、４.８９mmol)を添加した。混合物に窒素を通気し、６０℃に加熱した。３.５時間加熱後、混合物をｒｔに冷却し、シリカゲルおよびセライトのパッドで濾過し、これをジクロロメタン、続いて２５％酢酸エチルのヘキサン溶液で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。混合物を水(２００mL)で希釈し、ジクロロメタン(３×２００mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(１３.７５ｇ、１８.８６mmol、９６％収率)を白色泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ=7.87 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.26 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.06 (td, J=10.9, 4.7 Hz, 1H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.09 (dd, J=17.2, 6.3 Hz, 1H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.58 (s, 9H), 0.99 (s, 6H), 0.96 (br. s., 3H), 0.96 (s, 9H), 0.91 (s, 6H), 1.76-0.88 (m, 17H), 0.28 (s, 6H)
中間体６は次のスキームに示すとおり製造した。
工程１：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル９−(３−フルオロ−４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−９−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(４.０ｇ、５.９１mmol)、３−フルオロ−４−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(１.２８７ｇ、６.５０mmol)、炭酸ナトリウム一水和物(２.１９８ｇ、１７.７３mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.２０５ｇ、０.１７７mmol)の１,４−ジオキサン(２４mL)および水(６mL)中の懸濁液にＮ２を通気し、混合物を加熱還流した。２時間加熱後、混合物をｒｔに冷却した。混合物を水(４０mL)で希釈し、ジクロロメタン(３×４０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、セライトおよびシリカゲルのパッドで濾過し、２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、表題化合物(３.５９ｇ、５.２７mmol、８９％収率)を暗灰色泡状物として得た。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.29-7.42 (5 H, m), 6.96 (1 H, d, J=7.9 Hz), 6.91 (1 H, d, J=11.9 Hz), 5.28-5.33 (1 H, m), 5.16 (1 H, d, J=12.5 Hz), 5.09 (1 H, d, J=12.2 Hz), 4.73 (1 H, s), 4.59 (1 H, br. s.), 3.92 (3 H, s), 3.03 (1 H, td, J=10.8, 4.7 Hz), 2.20-2.33 (2 H, m), 2.09 (1 H, dd, J=17.1, 6.4 Hz), 1.81-1.97 (2 H, m), 1.68 (3 H, s), 0.96 (3 H, s), 0.92 (3 H, s), 0.92 (3 H, s), 0.91 (3 H, s), 0.81 (3 H, s), 0.79-1.75 (17 H, m)
工程２：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−９−(３−フルオロ−４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル９−(３−フルオロ−４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(３.５９ｇ、５.２７mmol)のＤＣＥ(２５mL)溶液にＴＥＡ(１.１７６mL、８.４４mmol)、ｔ−ブチルジメチルシラン(１.７４９mL、１０.５４mmol)および酢酸パラジウム(II)(０.１１８ｇ、０.５２７mmol)を添加した。混合物にＮ２を通気し、６０℃に１時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、セライトおよびシリカゲルのプラグで濾過した(２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で洗浄)。濾液を減圧下に濃縮した。残渣をジオキサン(２５mL)で希釈し、ＴＢＡＦ(７５％水溶液)(２.７６ｇ、７.９１mmol)を添加した。混合物を３０分、ｒｔで撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ(５０mL)で希釈した。形成した固体を濾過により取得し、水で洗浄して、表題化合物(２.９５ｇ、４.９９mmol、９５％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.83 (1 H, t, J=7.9 Hz), 6.90-7.00 (2 H, m), 5.34 (1 H, dd, J=6.1, 1.6 Hz), 4.77 (1 H, d, J=2.0 Hz), 4.64 (1 H, s), 3.94 (3 H, s), 3.04 (1 H, td, J=10.7, 4.8 Hz), 2.24-2.34 (2 H, m), 2.13 (1 H, dd, J=17.3, 6.3 Hz), 1.96-2.06 (2 H, m), 1.72 (3 H, s), 1.03 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 0.98 (3 H, s), 0.93-0.96 (6 H, m), 0.91-1.80 (17 H, m)
工程３：メチル２−フルオロ−４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−イソシアナト−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−９−(３−フルオロ−４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(２.９５ｇ、４.９９mmol)のトルエン(５０mL)およびＴＥＡ(１.３９mL、９.９９mmol)溶液に、ジフェニルリン酸アジド(１.６１４mL、７.４９mmol)を添加し、混合物を加熱還流した。３時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルに吸着させ、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。物質をさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.81 (1 H, t, J=7.8 Hz), 6.96 (1 H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 6.92 (1 H, dd, J=11.9, 1.5 Hz), 5.31 (1 H, dd, J=6.3, 1.7 Hz), 4.75 (1 H, s), 4.64 (1 H, s), 3.92 (3 H, s), 2.55 (1 H, td, J=10.8, 5.8 Hz), 2.05-2.16 (2 H, m), 1.76-1.92 (4 H, m), 1.68 (3 H, s), 1.09-1.11 (3 H, m), 0.97 (3 H, s), 0.96 (3 H, s), 0.94 (3 H, s), 0.92 (3 H, s), 0.88-1.75 (16 H, m)。
工程４：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート二塩酸塩の製造。中間体６。
粗製のメチル２−フルオロ−４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−イソシアナト−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(２.９３ｇ、４.９９mmol)のＴＨＦ(３５mL)溶液に、１２Ｎ ＨＣｌ(１０mL、１２１mmol)を添加した。混合物を２４時間撹拌後、混合物を固体が沈殿するまで水(１００mL)で希釈した。固体を濾過により取得し、水で洗浄して、表題化合物(２.７５ｇ、４.３３mmol、８７％収率)を灰白色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS: m/e 562 (M+H)+, 1.96分(方法5)
Ｃ−３０アミン類(実施例１〜６)の製造のための一般的スキーム
実施例１〜６を、中間体２または５から次のスキームに従い製造した。
実施例１
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−カルボキシフェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
工程１：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１−(３−ブロモプロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(０.３１５ｇ、０.４５８mmol)のＣＣｌ４(５mL)溶液に、ＮＢＳ(０.１０２ｇ、０.５７３mmol)を添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、セライトのパッドで濾過し(ＤＣＭで洗浄)、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を１２ｇシリカゲルカラムに載せ、ヘキサン中０〜１０％酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１−(３−ブロモプロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(０.２０５ｇ、０.２６８mmol、５８.４％収率)を白色泡状物として得た。LCMS: m/e 765, 767.5 (M+H)+, 4.78分(方法1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.91 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.30-5.25 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.09 (td, J=11.2, 4.1 Hz, 1H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.86 (dd, J=12.4, 7.8 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 1.80-0.76 (m, 32H), 0.31-0.27 (m, 6H)
工程２：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１−(３−ブロモプロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(２６mg、０.０３４mmol)を含むフラスコに、２−モルホリノエチルアミン(０.０５６mL、０.４３０mmol)を添加した。形成したスラリーをＤＣＥ(１mL)に溶解し、ｒｔで一夜撹拌した。混合物をｒｔで１８.５時間撹拌後、窒素流下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(１７.６mg、０.０２５mmol、７４.０％収率)を白色泡状物として得た。LCMS: m/e 701.6 (M+H)+, 2.37分(方法1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.91 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.27 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.73 (t, J=4.27 Hz, 3 H), 3.40-3.50 (m, 2 H), 2.86-3.00 (m, 3 H), 2.59-2.72 (m, 2 H), 2.53 (br. s., 4 H), 2.24-2.37 (m, 2 H), 2.05-2.16 (m, 2 H), 1.88-1.96 (m, 1 H), 1.61-1.75 (m, 2 H), 1.03-1.57 (m, 16 H), 1.00 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.91 (s, 6 H)
工程３：保護基除去
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(１７.６mg、０.０２５mmol)の１,４−ジオキサン(１mL)溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(０.１２６mL、０.１２６mmol)を添加した。混合物を７５℃で１９.５時間加熱し、混合物に１Ｎ ＨＣｌ(５mL)を添加し、混合物を減圧下に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−カルボキシフェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(６.４mg、９.３２μmol、３７.１％収率)を灰白色固体として得た。
LCMS: m/e 687.5 (M+H)+, 1.99分(方法1). 1H NMR (500 MHz, 酢酸d4) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 5.38 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 3.96 (br. s., 4 H), 3.69-3.90 (m, 6 H), 3.45 (br. s., 4 H), 2.96-3.07 (m, 1 H), 2.30-2.40 (m, 2 H), 1.10 (s, 3 H), 1.08-2.24 (m, 20 H), 1.07 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)
実施例２
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−カルボキシフェニル)−１−(３−(２−ヒドロキシエチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
工程１：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１−(３−ブロモプロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(２.０ｇ、２.７４mmol)のＣＣｌ４(１０mL)溶液に、ＮＢＳ(０.５７ｇ、３.２０mmol)を１時間かけて少しずつ添加した。混合物をｒｔで６時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し(ＤＣＭで洗浄)、減圧下に濃縮した。残渣を９０ｇシリカゲルカラムに載せ、ヘキサン中０〜１０％酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、表題化合物(１.２９ｇ、１.６０mmol、５８.４％収率)を白色泡状物として得た。LCMS: m/e 807, 809.4 (M+H)+, 6.31分(方法1)
工程２：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−(２−ヒドロキシエチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１−(３−ブロモプロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(０.１２５ｇ、０.１５５mmol)のＤＣＥ(２mL)溶液に、エタノールアミン(０.０９３mL、１.５４７mmol)を添加した。混合物をｒｔで２０.５時間撹拌し、減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、表題化合物(５６mg、０.０８３mmol、５３.７％収率)を白色泡状物として得た。LCMS: m/e 674.4 (M+H)+, 2.45分(方法1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.26 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.93-3.80 (m, 2H), 3.50 (br. s., 2H), 3.07-2.90 (m, 3H), 1.58 (s, 9H), 0.99 (s, 6H), 0.97 (s, 3H), 0.90 (s, 6H), 2.43-0.84 (m, 22H)
工程３：保護基の除去
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−(２−ヒドロキシエチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(０.０２５ｇ、０.０３７mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、ＴＦＡ(０.１mL、１.２９８mmol)を添加した。混合物をｒｔで１６.２５時間撹拌し、窒素流下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−カルボキシフェニル)−１−(３−(２−ヒドロキシエチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(８.０mg、０.０１３mmol、３４.９％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/e 618.3 (M+H)+, 2.00分(方法1). 1H NMR (400 MHz, 酢酸-d4) δ ppm 8.03 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 4.02 (t, J=4.77 Hz, 2 H), 3.75-3.92 (m, 2 H), 3.37-3.44 (m, 2 H), 2.98-3.07 (m, 1 H), 2.29-2.42 (m, 2 H), 1.11-2.24 (m, 20 H), 1.10 (s, 3 H), 1.06 (s, 6 H), 1.00 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)
実施例３
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−カルボキシフェニル)−１−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
工程２：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１−(３−ブロモプロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(０.１２５ｇ、０.１５５mmol)のＤＣＥ(１mL)溶液に、ジメチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ)(０.７７３mL、１.５４７mmol)を添加した。混合物をｒｔで２１時間撹拌後、減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(７４mg、０.１１２mmol、７２.７％収率)を白色泡状物として得た。LCMS: m/e 658.6 (M+H)+, 2.75分(方法1)
工程３：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(２５mg、０.０３８mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、ＴＦＡ(０.１mL、１.２９８mmol)を添加した。混合物をｒｔで１６.５時間撹拌し、窒素流下で濃縮した。残渣をメタノールおよびジオキサンに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−カルボキシフェニル)−１−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(５.８mg、９.６４μmol、２５.４％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/e 602.4 (M+H)+, 2.05分(方法1). 1H NMR (400 MHz, 酢酸-d4) δ ppm 7.99 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.33 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 3.89 (d, J=14.05 Hz, 1 H), 3.73 (d, J=14.31 Hz, 1 H), 2.93-3.03 (m, 1 H), 2.93 (s, 6 H), 0.99-2.40 (m, 22 H),1.05 (s, 3 H), 1.03 (s, 6 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H)
実施例４
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−カルボキシフェニル)−１−(３−((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
工程２：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１−(３−ブロモプロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(０.１２５ｇ、０.１５５mmol)のＤＣＥ(２mL)溶液に、Ｎ,Ｎ,Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン(０.２０１mL、１.５４７mmol)を添加した。混合物をｒｔで２０時間撹拌し、減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(６４mg、０.０９０mmol、５７.９％収率)を白色泡状物として得た。LCMS: m/e 713.5 (M-H)-, 2.76分(方法1)
工程３：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(０.０２５ｇ、０.０３５mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、ＴＦＡ(０.１mL、１.２９８mmol)を添加した。混合物をｒｔで１６.５時間撹拌し、窒素流下で濃縮した。残渣をメタノールおよびジオキサンに溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−カルボキシフェニル)−１−(３−((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(１７.８mg、０.０２７mmol、７７％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/e 657.4 (M-H)-, 2.16分(方法1). 1H NMR (400 MHz, 酢酸-d4) δ ppm 7.99 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.42 (s, 1 H), 5.31-5.35 (m, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 3.83-4.00 (m, 2 H), 3.77 (s, 4 H), 2.88-3.00 (m, 10 H), 2.25-2.39 (m, 2 H), 0.99-2.24 (m, 20 H), 1.05 (s, 3 H), 1.03 (s, 6 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H)
実施例５
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−カルボキシフェニル)−１−(３−(２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
工程２：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−(２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１−(３−ブロモプロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(０.１２５ｇ、０.１５５mmol)のＤＣＥ(２mL)溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを添加した。混合物をｒｔで２１時間撹拌し、減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−(２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(７８mg、０.１１１mmol、７１.９％収率)を白色泡状物として得た。LCMS: m/e 699.5 (M-H)-, 2.53分(方法1)
工程３：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−(２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(２５mg、０.０３６mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、ＴＦＡ(０.１mL、１.２９８mmol)を添加した。混合物をｒｔで１５.５時間撹拌し、窒素流下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。生成物、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−カルボキシフェニル)−１−(３−(２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(４.７mg、７.２９μmol、２０％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/e 643.4 (M-H)-, 2.08分(方法1). 1H NMR (500 MHz, 酢酸) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.38 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 3.70-3.90 (m, 6 H), 2.99 (s, 6 H), 2.97-3.08 (m, 1 H), 2.30-2.40 (m, 2 H), 1.08-2.24 (m, 20 H), 1.10 (s, 3 H), 1.07 (s, 6 H), 1.01 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)
実施例６
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(３−(２−カルボキシエチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−カルボキシフェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
工程２：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−(３−エトキシ−３−オキソプロピルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１−(３−ブロモプロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(０.１２５ｇ、０.１５５mmol)のＤＣＥ(２mL)およびトリエチルアミン(０.２１６mL、１.５４７mmol)溶液に、ベータ−アラニンエチルエステル塩酸塩(０.２３８ｇ、１.５４７mmol)を添加した。混合物をｒｔで２２時間撹拌し、４０℃に温め、さらに６時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、９０時間、ｒｔで撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−(３−エトキシ−３−オキソプロピルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(７３mg、０.１００mmol、６４.６％収率)を灰白色固体として得た。LCMS: m/e 728.5 (M-H)-, 2.57分(方法1)
工程３：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−(３−エトキシ−３−オキソプロピルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(０.０３５ｇ、０.０４８mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、ＴＦＡ(０.１mL、１.２９８mmol)を添加した。混合物をｒｔで２１.５時間撹拌し、溶媒を窒素流下除去した。粗製の生成物をジオキサン(０.５mL)に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ(０.４mL)を混合物に添加した。７５℃１８.２５時間温め、ｒｔに冷却した。混合物をメタノール(１mL)で希釈し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(３−(２−カルボキシエチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−カルボキシフェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(１１mg、０.０１７mmol、３５.５％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/e 644.4 (M-H)-, 1.91分(方法1). 1H NMR (500 MHz, 酢酸-d4) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 5.19 (s, 1 H), 3.86-3.91 (m, 1 H), 3.78-3.83 (m, 1 H), 3.50 (t, J=6.71 Hz, 2 H), 2.98-3.07 (m, 1 H), 2.94 (t, J=6.71 Hz, 2 H), 2.30-2.40 (m, 2 H), 2.12-2.23 (m, 2 H), 1.10-2.10 (m, 18 H), 1.10 (s, 3 H), 1.07 (s, 6 H), 1.01 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)
実施例７
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(２−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)−１−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(２−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)−１−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(５０mg、０.０７６mmol)を含むバイアルに、塩化オキサリル(ＤＣＭ中２Ｍ)(２mL、４.００mmol)を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をさらに２回ＤＣＭに溶解し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をＤＣＥ(２mL)およびＤＩＥＡ(０.０６６mL、０.３８０mmol)で希釈し、Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(０.０２２mL、０.２０４mmol)およびＤＭＡＰ(１mg、８.１９μmol)を添加した。混合物をｒｔで１８.５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物を、さらに精製することなく次工程で使用した。LCMS: m/e 726.6 (M-H)-, 2.87分(方法1)
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(２−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)−１−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(５５.３mg、０.０７６mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(０.１mL、１.２９８mmol)を添加した。混合物をｒｔで１５時間撹拌し、窒素流下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。所望の生成物である４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(２−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)−１−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸(２４.８mg、０.０３７mmol、４８.６％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/e 672.4 (M+H)+, 2.10分(方法1). 1H NMR (500 MHz, 酢酸-d4) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 5.37 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 3.91 (d, J=14.34 Hz, 1 H), 3.68-3.80 (m, 3 H), 3.33-3.42 (m, 2 H), 3.09-3.17 (m, 1 H), 2.99 (s, 6 H), 2.96 (s, 6 H), 2.50-2.57 (m, 1 H), 1.08-2.23 (m, 21 H), 1.08 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)
実施例８
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(３−((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−３ａ−(２−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１−(３−ブロモプロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(０.１２５ｇ、０.１５５mmol)のＤＣＥ(２mL)溶液に、Ｎ,Ｎ,Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン(０.２０１mL、１.５４７mmol)を添加した。混合物をｒｔで２０時間撹拌し、減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(６４mg、０.０９０mmol、５７.９％収率)を白色泡状物として得た。LCMS: m/e 713.5 (M-H)-, 2.76分(方法1)
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(３−((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−３ａ−(２−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(０.０３７ｇ、０.０５２mmol)を含むバイアルに、塩化オキサリル(ＤＣＭ中２Ｍ)(２mL、４.００mmol)を添加した。混合物をｒｔで２.５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をさらに２回ＤＣＭに溶解し、濃縮した。粗製の残渣をＤＣＥ(２mL)およびＤＩＥＡ(０.０４５mL、０.２５９mmol)で希釈した。Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン(０.０１１mL、０.１０３mmol)およびＤＭＡＰ(１mg、８.１９μmol)を添加し、混合物を１８.５時間撹拌し、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得て、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。LCMS: m/e 786.65 (M+H)+, 2.77分(方法1)
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(３−((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−３ａ−(２−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(４０.８mg、０.０５２mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(０.１mL、１.２９８mmol)を添加した。混合物をｒｔで１５時間撹拌し、窒素流下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(３−((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−３ａ−(２−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸(２７mg、０.０３７mmol、７１.２％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/e 729.64 (M+H)+, 2.14分(方法1). 1H NMR (500 MHz, 酢酸-d4) δ ppm 8.03 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.43 (s, 1 H), 5.37 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 4.00 (d, J=14.34 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=14.34 Hz, 1 H), 3.82 (br. s., 4 H), 3.73 (t, J=5.65 Hz, 2 H), 3.33-3.42 (m, 2 H), 3.08-3.18 (m, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 2.98 (s, 6 H), 2.95 (s, 6 H), 2.51-2.58 (m, 1 H), 2.13-2.23 (m, 2 H), 1.09-2.13 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)
実施例９
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(２−カルボキシエチルカルバモイル)−１−(３−(２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−(２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(４５mg、０.０６４mmol)の１,４−ジオキサン(２mL)溶液に、水酸化ナトリウム(１Ｎ)(０.２５mL、０.２５０mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(０.０３０mL、０.１２８mmol)を添加した。混合物をｒｔで１７.５時間撹拌し、水(４mL)で希釈し、ジクロロメタン(３×５mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を１,４−ジオキサン(１mL)に溶解し、１Ｎ 水酸化ナトリウム(０.２mL、０.２mmol)で処理した。混合物を９７時間撹拌し、メタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸を白色固体として得た。LCMS: m/e 799.6 (M-H)-, 2.76分(方法1)
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−３ａ−(３−エトキシ−３−オキソプロピルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(２６mg、０.０２４mmol)を含むフラスコに、塩化オキサリル(ＤＣＭ中２Ｍ)(１mL、２.０００mmol)を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をさらに２回ＤＣＭに溶解し、濃縮した。粗製の生成物をＤＣＥ(１mL)に溶解し、ＤＩＥＡ(０.０２１mL、０.１２２mmol)、ベータ−アラニンエチルエステル塩酸塩(７.４８mg、０.０４９mmol)およびＤＭＡＰ(０.５mg、４.０９μmol)を添加した。混合物をｒｔで２.５時間撹拌し、水(５mL)で反応停止させ、ジクロロメタン(３×５mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS: m/e 898.7 (M-H)-, 2.75分(方法1)
工程３：３−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキサミド)プロパン酸の製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−３ａ−(３−エトキシ−３−オキソプロピルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０２２ｇ、０.０２４mmol)の１,４−ジオキサン(１mL)の溶液に、ＮａＯＨ(１Ｎ)(０.１２０mL、０.１２０mmol)を添加した。混合物を７５℃で８７加熱し、ｒｔに冷却し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS: m/e 870.6 (M-H)-, 2.46分(方法1)
工程４：ＢＯＣ脱保護：３−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキサミド)プロパン酸(２０.９３mg、０.０２４mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液に、ＴＦＡ(０.２５mL、３.２４mmol)を添加した。混合物をｒｔで１６.５時間撹拌し、窒素流下で濃縮した。残渣をジオキサンおよびメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。不純物を含む残渣を分取ＨＰＬＣで再精製した(方法９)。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(２−カルボキシエチルカルバモイル)−１−(３−(２−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸(６.２mg、８.６６μmol、４工程で１３.５％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/e 714.5 (M-H)-, 1.93分(方法1). 1H NMR (500 MHz, 酢酸d4) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 3.69-3.90 (m, 6 H), 3.45-3.67 (m, 2 H), 3.19 (t, J=12.51 Hz, 1 H), 2.99 (s, 6 H), 2.68 (t, J=6.41 Hz, 2 H), 2.51-2.63 (m, 1 H), 1.08-2.25 (m, 21 H), 1.08 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)
実施例１０
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(３−(３−カルボキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド)プロプ−１−エン−２−イル)−３ａ−(２−カルボキシエチルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(メチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１−(３−ブロモプロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(０.１２５ｇ、０.１５５mmol)のＤＣＥ(１mL)溶液に、メチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ)(０.７７３mL、１.５４７mmol)を添加した。混合物をｒｔで２０時間撹拌し、さらに０.８mLのメチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ)を添加し、混合物をｒｔで１時間撹拌し、４０℃に温め、さらに８時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、生成物をメタノール、１,４−ジオキサンおよび水の溶液から結晶化して、粗製の生成物を灰白色固体として得た(８５mg、０.１３２mmol、８５％収率)。LC/MS: m/e 644.4 (M+H)+, 2.44分 (方法1)
工程２：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−(４−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミド)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(メチルアミノ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(０.０４ｇ、０.０６２mmol)のＤＣＥ(２mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０５４mL、０.３１１mmol)、メチル４−クロロ−４−オキソブチレート(０.０３８mL、０.３１１mmol)およびＤＭＡＰ(１mg、８.１９μmol)を添加した。混合物をｒｔで３時間撹拌し、水(２mL)および１Ｎ ＨＣｌ(６mL)で希釈し、ジクロロメタン(３×７mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配と該混合物に添加した０.１％酢酸を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た(０.０４７ｇ、０.０６２mmol、５０％収率)。LC/MS: m/e 758.4 (M+H)+, 2.57分 (方法1)
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(３−エトキシ−３−オキソプロピルカルバモイル)−１−(３−(４−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミド)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−(４−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミド)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(０.０４７ｇ、０.０６２mmol)を含むバイアルに、塩化オキサリル(２Ｍのジクロロメタン)(１mL、２.０mmol)を添加した。溶液をｒｔで２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をさらに２回ジクロロメタンに溶解し、濃縮し、ハウスバキューム下、１時間乾燥した。残渣をＤＣＥ(１mL)に溶解し、ヒューニッヒ塩基(０.０３２mL、０.１８６mmol)を添加し、続いてベータ−アラニンエチルエステル塩酸塩(０.０１４ｇ、０.０９３mmol)を添加した。混合物をｒｔで１７時間撹拌し、窒素流下で濃縮し、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配および１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。所望の生成物を白色固体として得た(１５mg、０.０１７mmol、２８％収率)。LC/MS: m/e 857.5 (M+H)+, 2.57分 (方法1)
工程４：４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(３−エトキシ−３−オキソプロピルカルバモイル)−１−(３−(４−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミド)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(３−エトキシ−３−オキソプロピルカルバモイル)−１−(３−(４−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミド)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０１５ｇ、０.０１７mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液に、ＴＦＡ(０.０５mL、０.６４９mmol)を添加した。混合物をｒｔで２３時間撹拌し、減圧下に濃縮し、これをさらに精製することなく次工程で使用した。LC/MS: m/e 801.4 (M+H)+, 2.11分 (方法1)
工程５：４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(３−エトキシ−３−オキソプロピルカルバモイル)−１−(３−(４−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミド)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸(０.０１７mmol)の１,４−ジオキサン(１mL)の溶液に、水酸化ナトリウム(１Ｎ)(０.１mL、０.１００mmol)を添加した。混合物を７５℃で７２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸に溶解し、減圧下に濃縮して、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(３−(３−カルボキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド)プロプ−１−エン−２−イル)−３ａ−(２−カルボキシエチルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸(３.０mg、０.００３７mmol、２２％収率)を無色透明のフィルム状物として得た。LC/MS: m/e 759.4 (M+H)+, 1.74分 (方法1)
実施例１１
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−カルボキシフェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
工程１：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−ベンジル１−(３−ブロモプロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(３.２５ｇ、４.９０mmol)の四塩化炭素(２５mL)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.００ｇ、５.６２mmol)を添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌し、さらに０.２５ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。混合物を１８時間、ｒｔで撹拌後、セライトのパッドで濾過し(ＤＣＭで洗浄)、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を１６０ｇシリカゲルカラムおよびヘキサン中０〜１０％酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、１.４４ｇの所望の生成物を白色固体として得た。いくつかの低純度のフラクションを合わせ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(０〜５％酢酸エチルのヘキサン溶液、９０ｇシリカゲルカラム)で再精製した。精製物を合わせて、生成物(２.１ｇ、２.８３mmol、５７.７％収率)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 741, 743.2 (M+H)+, 4.13分 (方法1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.93 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.29 (dd, J=6.1, 1.5 Hz, 1H), 5.23-5.08 (m, 3H), 5.05 (s, 1H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.10 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.34 (dt, J=12.6, 3.0 Hz, 1H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.92 (dd, J=12.7, 7.8 Hz, 1H), 1.79 (t, J=11.3 Hz, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 1.75-0.90 (m, 16H), 0.82 (s, 3H)
工程２：４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(ベンジルオキシカルボニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
ＮａＨ(６０％鉱油分散)(０.１３５ｇ、３.３７mmol)の１,４−ジオキサン(３mL)中の懸濁液に、４−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン(０.２０４mL、１.６８５mmol)および(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−ベンジル１−(３−ブロモプロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(０.２５ｇ、０.３３７mmol)を添加した。混合物をｒｔで撹拌し、５０℃で２０時間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、水(１０mL)で反応停止させ、ジクロロメタン(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配および１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、表題化合物(０.１３３ｇ、０.１７１mmol、５０.７％収率)を白色泡状物として得た。LC/MS: m/e 778.4 (M+H)+, 2.44分 (方法1)
工程３：４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(ベンジルオキシカルボニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸(０.０７８ｇ、０.００μmol)のＤＣＥ(２mL)溶液に、トリエチルアミン(０.０２２mL、０.１６０mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン(０.０３３mL、０.２００mmol)および酢酸パラジウム(II)(０.０１１ｇ、０.０５０mmol)を添加した。混合物に窒素を通気し、６０℃で５.５時間に加熱し、ｒｔに冷却し、一夜撹拌した。混合物をセライトパットで濾過して固体を除去し(ジクロロメタンで洗浄)、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＴＨＦ(２mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物(０.０４２ｇ、０.１５０mmol)で処理した。１.２５時間後、混合物を水(５mL)で希釈し、ジクロロメタン(３×７mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を熱ジオキサンおよび水からの結晶化により精製した。冷却により形成した固体を濾過により取得し、水で洗浄した。この固体を熱エタノールから再結晶し、ジオキサンおよび水をゆっくり添加した。形成した固体を濾過により取得し、エタノールで洗浄して、生成物(１０mg、０.０１４５mmol、１４.５％収率)を灰白色固体として得た。LC/MS: m/e 688.4 (M+H)+, 2.18分 (方法1). 1H NMR (500 MHz, 酢酸d4) δ ppm 8.03 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.37 (d, J=4.3 Hz, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.11-3.99 (m, 6H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.07 (s, 6H), 2.23-1.05 (m, 24H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)
実施例１２
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(２−カルボキシエチルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−ベンジル９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(ベンジルオキシカルボニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸(０.３８ｇ、０.４８８mmol)のトルエン(３mL)およびメタノール(０.７５mL)中の濁った溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳ−ジアゾメタン(ヘキサン中２Ｍ)(０.３１７mL、０.６３５mmol)を滴下した。溶液は５分激しく泡立ち、その後泡立ちは止んだ。混合物をｒｔに温め、撹拌した。４時間撹拌後、さらに０.１mLの２Ｎ ＴＭＳ−ジアゾメタン溶液を添加し、混合物をｒｔで１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(２０mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨの勾配および２５ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、生成物(０.２９５ｇ、０.３５０mmol、７１.７％収率)を白色泡状物として得た。LC/MS: m/e 792.4 (M+H)+, 3.51分 (方法1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.29-7.39 (m, 5 H), 7.18 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.27 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 5.06-5.18 (m, 2 H), 4.93 (s, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.72 (t, J=4.58 Hz, 4 H), 3.57 (t, J=5.80 Hz, 2 H), 2.87-2.95 (m, 1 H), 2.60 (t, J=5.80 Hz, 2 H),2.52 (br. s., 4 H),2.27-2.33 (m, 1 H),2.20 (td, J=12.28, 3.20 Hz, 1 H),2.08 (dd, J=17.09, 6.10 Hz, 1 H), 1.85-2.00 (m, 2 H),1.73 (t, J=11.29 Hz, 1 H),1.64 (d, J=16.79 Hz, 1 H), 0.98-1.53 (m, 15 H),0.97 (s, 3 H),0.94 (s, 3 H),0.91 (s, 3 H),0.90 (s, 3 H),0.80 (s, 3 H)
工程２：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−ベンジル９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(０.２８８ｇ、０.３６４mmol)のＤＣＥ(３.５mL)溶液に、ＴＥＡ(０.０８１mL、０.５８２mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン(０.１２１mL、０.７２７mmol)および酢酸パラジウム(０.０２０ｇ、０.０９１mmol)を添加した。混合物にＮ２を通気し、６０℃に加熱した。２.５時間後、混合物をｒｔに冷却し、セライトパットで濾過して固体を除去し、減圧下に濃縮した。残渣をＴＨＦ(５mL)で希釈し、濁った溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物(０.１５２ｇ、０.５４５mmol)を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、水(１５mL)で希釈し、酢酸エチル(３×１５mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜５％メタノールの勾配および２５ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、生成物(０.１８８ｇ、０.２６８mmol、７３.７％収率)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 702.4 (M+H)+, 2.66分 (方法1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.90 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.26 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.92 (d, J=1.83 Hz, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.74 (t, J=4.43 Hz, 4 H), 3.62 (t, J=5.49 Hz, 2 H), 2.89 (td, J=10.83, 4.27 Hz, 1 H), 2.58-2.74 (m, 6 H), 2.21-2.32 (m, 2 H), 1.99-2.13 (m, 2 H), 1.91 (dd, J=12.05, 8.09 Hz, 1 H), 1.72 (t, J=11.29 Hz, 1 H), 1.65 (d, J=16.79 Hz, 1 H), 1.01-1.56 (m, 15 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.90 (s, 6 H)
工程３：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(３−エトキシ−３−オキソプロピルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(０.１８８ｇ、０.２６８mmol)を含むフラスコに、塩化オキサリル(ＤＣＭ中２Ｍ)(３mL、６.００mmol)を添加した。溶液(塩化オキサリル添加により数分泡立つ)をｒｔで２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をさらに２回ＤＣＭに溶解し、濃縮して、残存塩化オキサリルを除去した。粗製の酸クロライド生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(クロロカルボニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(３２.２mg、０.０４４７mmol)のＤＣＥ(１mL)懸濁液に、ベータ−アラニンエチルエステル塩酸塩(１０.３０mg、０.０６７mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０２３mL、０.１３４mmol)を添加した。混合物をｒｔで５時間撹拌し、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨの勾配と該混合物に添加した０.１％酢酸アンモニウムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、生成物(３２mg、０.０４０mmol、８９％収率)を白色泡状物として得た。LC/MS: m/e 801.4 (M+H)+, 2.66分 (方法1)
工程４：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(３−エトキシ−３−オキソプロピルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０３２ｇ、０.０４０mmol)の１,４−ジオキサン(１mL)溶液に、ＮａＯＨ(１Ｎ)(０.１９９mL、０.１９９mmol)を添加した。混合物を７５℃で１５時間加熱し、ｒｔに冷却し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、生成物(１８mg、０.０２４mmol、５９.６％収率)を白色固体として得た。
LC/MS: m/e 759.4 (M+H)+, 1.99分 (方法1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.94 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.16 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 6.83 (t, J=5.49 Hz, 1 H), 5.17 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 3.91-4.00 (m, 2 H), 3.90 (t, J=4.58 Hz, 4 H), 3.78-3.85 (m, 1 H), 3.56-3.72 (m, 3 H), 3.00-3.13 (m, 6 H), 2.75-2.82 (m, 1 H), 2.49-2.63 (m, 2 H), 2.38-2.44 (m, 1 H), 2.10-2.20 (m, 2 H), 1.81-2.00 (m, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01-1.67 (m, 16 H), 0.99 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.89 (s, 6 H)
実施例１３〜１７
Ｃ−３０エチルモルホリノエーテルを用いるＣ−２８アミドの製造の一般的スキーム。
実施例１３
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)エチルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)エチルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(クロロカルボニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(３２.２mg、０.０４４７mmol)(合成は上のメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(３−エトキシ−３−オキソプロピルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造において記載)のＤＣＥ(１mL)懸濁液に、２−(２−アミノエチルアミノ)エタノール(１６μL、０.１５８mmol)を添加した。混合物をｒｔで一夜撹拌した。１６時間撹拌後、混合物にジイソプロピルエチルアミン(０.０２３mL、０.１３４mmol)を添加した。混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配と該混合物に添加した０.１％水酸化アンモニウムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで直接精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、生成物(１９mg、０.０２４mmol、５３.９％収率)を白色泡状物として得た。LC/MS: m/e 788.4 (M+H)+, 2.52分 (方法1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.91 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 6.57 (br. s., 1 H), 5.27 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.74-3.80 (m, 2 H), 3.70-3.74 (m, 4 H), 3.39-3.63 (m, 5 H), 2.88-3.06 (m, 6 H), 2.59 (t, J=5.80 Hz, 2 H), 2.41-2.56 (m, 5 H), 1.93-2.13 (m, 3 H), 1.80 (dd, J=12.21, 7.63 Hz, 1 H), 0.98-1.74 (m, 17 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.87-0.93 (m, 6 H)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)エチルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０１９ｇ、０.０２４mmol)の１,４−ジオキサン(１mL)溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(０.１２１mL、０.１２１mmol)を添加した。混合物を７５℃で２３時間加熱し、ｒｔに冷却し、さらに６３時間撹拌した。反応物にさらに０.１mLの１Ｎ ＮａＯＨを添加し、混合物を７５℃で２３時間加熱し、ｒｔに冷却し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。
所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、生成物(１５mg、０.０１９mmol、８０％収率)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 774.6 (M+H)+, 2.07分 (方法1). 1H NMR (500 MHz, 酢酸) δ ppm 8.03 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.37 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.01 (br. s., 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.09-3.96 (m, 8H), 3.91 (br. s., 2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 3H), 3.38-3.32 (m, 4H), 3.04 (td, J=10.6, 3.5 Hz, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 2.24-0.97 (m, 24H)
実施例１４
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(２−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(２−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(クロロカルボニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(４０mg、０.０５６mmol)(合成は上のメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(３−エトキシ−３−オキソプロピルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造において記載)のＤＣＥ(１mL)懸濁液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン(７.３４mg、０.０８３mmol)を添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、混合物にジイソプロピルエチルアミン(０.０２３mL、０.１３４mmol)を添加した。さらに２時間、ｒｔで撹拌し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配と該混合物に添加した０.１％水酸化アンモニウムおよび１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで直接精製した。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物(３８.４mg、０.０５０mmol、９０％収率)を白色泡状物として得た。LC/MS: m/e 772.5 (M+H)+, 2.68分 (方法1)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(２−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(３８.４mg、０.０５０mmol)の１,４−ジオキサン(１mL)溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(０.２４９mL、０.２４９mmol)を添加した。混合物を７５℃で１５時間加熱し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、生成物(１４mg、０.０１８mmol、３７％収率)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 758.6 (M+H)+, 2.14分 (方法1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.93 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=7.94 Hz, 2 H), 7.11 (br. s., 1 H), 5.28 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 3.88-3.96 (m, 2 H), 3.74 (t, J=4.58 Hz, 4 H), 3.59 (t, J=5.49 Hz, 2 H), 3.47-3.53 (m, 2 H), 2.96-3.04 (m, 1 H), 2.74-2.82 (m, 2 H), 2.61-2.68 (m, 2 H), 2.58 (br. s., 4 H), 2.51 (s, 6 H), 2.39-2.47 (m, 1 H), 1.93-2.11 (m, 3 H), 1.75-1.83 (m, 1 H), 1.58-1.69 (m, 2 H), 0.96-1.53 (m, 15 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (s, 6 H), 0.91 (s, 6 H)
実施例１５
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−３ａ−(３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピルカルバモイル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−３ａ−(３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピルカルバモイル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(クロロカルボニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(３２.２mg、０.０４４７mmol)(合成は上のメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(３−エトキシ−３−オキソプロピルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造において記載)のＤＣＥ(１mL)懸濁液に、１−(３−アミノプロピル)−２−ピロリジノン(９.４０μL、０.０６７mmol)を添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン(０.０２３mL、０.１３４mmol)を混合物に添加し、さらに１時間、ｒｔで撹拌した。混合物をジクロロメタン中０〜５％メタノールの勾配と該混合物に添加した０.１％酢酸アンモニウムおよび１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、生成物(３６.４mg、０.０４４mmol、９９％収率)を白色泡状物として得た。LC/MS: m/e 826.5 (M+H)+, 2.59分 (方法1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 6.91 (t, J=6.10 Hz, 1 H), 5.28 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.92 (br. s., 2 H), 3.95 (br. s., 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.72 (t, J=4.58 Hz, 4 H), 3.58 (t, J=5.04 Hz, 2 H), 3.33-3.48 (m, 3 H), 3.20-3.33 (m, 2 H),2.96-3.08 (m, 2 H), 2.60 (t, J=5.80 Hz, 2 H), 2.52 (br. s., 5 H), 2.43 (t, J=8.09 Hz, 2 H), 1.95-2.18 (m, 5 H), 1.81 (dd, J=11.90, 7.93 Hz, 1 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98-1.72 (m, 19 H), 0.97 (s, 3 H),0.95 (s, 3 H), 0.91 (s, 6 H)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−３ａ−(３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピルカルバモイル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０３６４ｇ、０.０４４mmol)の１,４−ジオキサン(１mL)溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(０.２２０mL、０.２２０mmol)を添加した。混合物を７５℃で１５時間加熱し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、生成物(３１mg、０.０３５mmol、８１％収率)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 812.5 (M+H)+, 2.11分 (方法1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.65 (br. s., 1 H), 7.94 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 6.91 (t, J=6.26 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.88-4.93 (m, 2 H), 3.88-3.98 (m, 2 H), 3.80 (t, J=4.58 Hz, 4 H), 3.67 (t, J=5.49 Hz, 2 H), 3.34-3.46 (m, 3 H), 3.21-3.33 (m, 2 H), 3.00-3.09 (m, 2 H), 2.40-2.51 (m, 3 H), 2.14 (d, J=12.21 Hz, 1 H), 1.96-2.10 (m, 5 H), 1.80 (dd, J=11.90, 7.63 Hz, 1 H), 0.96-1.71 (m, 24 H), 0.95 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.90 (br. s., 6 H)
実施例１６
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(クロロカルボニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(２５mg、０.０３５mmol)(合成は上のメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(３−エトキシ−３−オキソプロピルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造において記載)のＤＣＥ(１mL)懸濁液に、１−(３−アミノプロピル)イミダゾール(８μL、０.０６７mmol)を添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン(０.０２３mL、０.１３２mmol)を添加した。混合物を３０分、ｒｔで撹拌し、０.１％水酸化アンモニウムを添加したジクロロメタン中０〜５％メタノールの勾配および１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで直接精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、生成物(１０.８mg、０.０１３mmol、３８.５％収率)を白色泡状物として得た。LC/MS: m/e 809.4 (M+H)+, 2.55分 (方法1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.91 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.18 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 5.69 (t, J=5.95 Hz, 1 H), 5.27 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 3.99 (td, J=6.94, 2.90 Hz, 2 H), 3.94 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.72 (t, J=4.73 Hz, 4 H), 3.53-3.61 (m, 2 H), 3.30-3.38 (m, 1 H), 3.13-3.22 (m, 1 H), 3.00 (td, J=11.14, 3.97 Hz, 1 H), 2.60 (t, J=5.80 Hz, 2 H), 2.42-2.55 (m, 5 H), 2.09 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 1.94-2.04 (m, 3 H), 1.88 (d, J=13.73 Hz, 1 H), 0.99-1.75 (m, 18 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.91 (s, 6 H)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０１０８ｇ、０.０１３mmol)の１,４−ジオキサン(１mL)の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(０.０６７mL、０.０６７mmol)を添加した。混合物を７５℃で１５時間加熱し、混合物をｒｔに冷却した。さらに０.０６７μLの１Ｎ ＮａＯＨを混合物に添加し、７５℃に加熱した。８時間加熱後、混合物をｒｔに冷却し、さらに６３時間、ｒｔで撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、生成物(９mg、１０.１９μmol、７６％収率)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 795.5 (M+H)+, 2.09分 (方法1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.95 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.16 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 5.71 (br. s., 1 H), 5.25 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 3.96-4.06 (m, 2 H), 3.94 (s, 2 H), 3.73-3.81 (m, 4 H), 3.61-3.67 (m, 2 H), 3.34-3.46 (m, 1 H), 3.11-3.20 (m, 1 H), 2.97-3.05 (m, 1 H), 2.59-2.76 (m, 6 H), 2.45 (br. s., 1 H), 1.95-2.10 (m, 4 H), 1.89 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 0.96-1.74 (m, 18 H), 0.97 (s, 6 H), 0.94 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H), 0.86 (s, 3 H)
実施例１７
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(２−(カルボキシメチルアミノ)エチルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(２−(２−メトキシ−２−オキソエチルアミノ)エチルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(クロロカルボニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(３２.２mg、０.０４４７mmol)(合成は上のメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(３−エトキシ−３−オキソプロピルカルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造において記載)のＤＣＥ(１mL)の懸濁液に、メチル２−(２−アミノエチルアミノ)アセテート(８.８６mg、０.０６７mmol)を添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌した。混合物にジイソプロピルエチルアミン(０.０２３mL、０.１３４mmol)を添加し、混合物を３.５時間、ｒｔで撹拌した。。さらに１０mgのメチル２−(２−アミノエチルアミノ)アセテートを添加し、反応物をさらに１９時間、ｒｔで撹拌した。混合物にさらに１０mgのメチル２−(２−アミノエチルアミノ)アセテートを添加し、さらにｒｔで撹拌した。混合物をさらに６０時間、ｒｔで撹拌後、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配と該混合物に添加した０.１％水酸化アンモニウムおよび１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで直接精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、生成物(３１mg、０.０２７mmol、５９.５％収率)を白色泡状物として得た。LC/MS: m/e 816.5 (M+H)+, 2.57分 (方法1)
工程２：２−(２−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−(２−モルホリノエトキシ)プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキサミド)エチルアミノ)酢酸(３０mg、０.０２６mmol)の１,４−ジオキサン(１mL)溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(０.２mL、０.２００mmol)を添加した。混合物を７５℃で１５時間加熱し、ｒｔに冷却し、分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、生成物(１０mg、０.０１３mmol、４８.５％収率)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 788.5 (M+H)+, 2.01分 (方法1). 1H NMR (500 MHz, 酢酸d4) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 5.01 (br. s., 1 H), 5.00 (br. s., 1 H), 3.29-4.12 (m, 20 H), 3.00-3.10 (m, 1 H), 2.51-2.60 (m, 1 H), 1.09 (s, 3 H), 1.08-2.26 (m, 21 H), 1.07 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)
実施例１８
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(２−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)−１−(３−(４−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミド)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(２−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)−１−(３−(４−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミド)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(３−(４−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミド)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(０.１ｇ、０.１３２mmol)を含むバイアルに、塩化オキサリル(ＤＣＭ中２Ｍ)(２mL、４.００mmol)を添加した。溶液をｒｔで２.５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をさらに２回ＤＣＭに溶解し、濃縮して、残存塩化オキサリルを除去した。残渣を減圧下に乾燥後、ＤＣＥ(２mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(０.０６９mL、０.３９６mmol)を添加し、続いてＮ１,Ｎ１−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.０２２mL、０.１９８mmol)を添加した。混合物をｒｔで６７時間撹拌し、水(７mL)で希釈し、ジクロロメタン(３×７mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配および１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、生成物(７３.４mg、０.０８９mmol、６７％収率)を灰白色泡状物として得た。LC/MS: m/e 828.6 (M+H)+, 2.54分 (方法1)
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−(２−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)−１−(３−(４−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミド)プロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(７３mg、０.０８８mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(０.１mL、１.２９８mmol)を添加した。混合物をｒｔで一夜１６時間撹拌し、窒素流下で濃縮した。残渣を１,４−ジオキサン(２mL)で希釈し、７５℃で加熱した。２２時間加熱後、混合物をｒｔに冷却した。１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ヒートガンで加熱し、ｒｔで一夜静置した。結晶が形成されないとき、混合物を分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。残渣を同じＨＰＬＣ方法を使用して第２回目の再精製をした。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、生成物(１４mg、０.０１８mmol、２１％収率)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 772.5 (M+H)+, 2.05分 (方法1)
実施例１９〜２１
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＳ,９Ｓ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−１−(１−カルボキシプロプ−１−エン−２−イル)−３ａ−((２−(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸(実施例１９)、４−((１Ｓ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＳ,９Ｓ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−１−(１−カルボキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸、異性体１(実施例２０)および４−((１Ｓ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＳ,９Ｓ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−１−(１−カルボキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸、異性体２(実施例２１)の製造
工程１：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−ベンジル１−(３−ブロモプロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(３.０２ｇ、４.２９mmol)のＣＣｌ４(５０mL)溶液に、ＮＢＳ(０.９５４ｇ、５.３６mmol)を添加した。混合物をｒｔで１５.５時間撹拌し、セライトパットで濾過して固体を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を１６０ｇシリカゲルカラムおよびヘキサン中０〜１０％酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、２.２２ｇの生成物を白色泡状物として得て(７０％純度)、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ=7.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.42-7.30 (m, 5H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.26 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.22-5.07 (m, 3H), 5.04 (s, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.09 (td, J=11.1, 4.7 Hz, 1H), 1.58 (s, 9H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 6H), 0.80 (s, 3H), 2.36-0.78 (m, 22H)
工程２：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(４−エトキシ−４−オキソブト−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−ベンジル１−(３−ブロモプロプ−１−エン−２−イル)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(１.５ｇ、１.３３９mmol)の１,４−ジオキサン(２０mL)およびエタノール(１０mL)溶液を含む耐圧封管に、炭酸カリウム(０.３７０ｇ、２.６８mmol)を添加した。混合物を窒素のバブリングにより１０分脱気し、パラジウムテトラキス(０.０７７ｇ、０.０６７mmol)を添加した。混合物を３回排気および窒素充填し、２回一酸化炭素充填および排気を行い、最後に一酸化炭素を８５psiまで充填し、油浴中８５℃で加熱した。２４時間加熱後、混合物をｒｔに冷却し、２５mLの水で希釈し、酢酸エチル(３×２５mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配および９０ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、主および副生成物を得て、主生成物(０.５９１ｇ、０.７６１mmol、５７％収率)が表題化合物である。LC/MS: m/e 794.5 (M+18), 4.08分 (方法1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ=7.87 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.45-7.29 (m, 5H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.26 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.20-5.05 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.11-2.95 (m, 3H), 2.37-2.18 (m, 2H), 2.08 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 0.97 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 6H), 1.72-0.88 (m, 20H), 0.80 (s, 3H)
工程３：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(４−エトキシ−４−オキソブト−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(４−エトキシ−４−オキソブト−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(０.５８８ｇ、０.７５７mmol)のＤＣＥ(７mL)溶液に、トリエチルアミン(０.１６９mL、１.２１１mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン(０.２５１mL、１.５１３mmol)および酢酸パラジウム(II)(０.０４２ｇ、０.１８９mmol)を添加した。混合物に窒素を通気し、６０℃に加熱した。５時間加熱後、混合物をｒｔに冷却し、セライトパットで濾過して固体を除去し、減圧下に濃縮した。粗製の物質をさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ=7.86 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.26 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.11-2.95 (m, 3H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.08 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 1.71-0.84 (m, 35H), 0.27 (s, 6H)
工程４：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(４−エトキシ−４−オキソブト−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(４−エトキシ−４−オキソブト−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(０.６０７ｇ、０.７５７mmol)のＴＨＦ(１０mL)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物(０.３１７ｇ、１.１３６mmol)を添加した。黄色溶液をｒｔで３.５時間撹拌し、水(２０mL)および１Ｎ ＨＣｌ(１０mL)で希釈し、ジクロロメタン(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配および４０ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、生成物(０.４８５ｇ、０.７０６mmol、９３％収率)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 685.5 (M-H)-, 2.90分 (方法1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ=7.87 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.16 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.27 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.15 (q, J=7.02 Hz, 2 H), 2.97-3.06 (m, 3 H), 2.30 (d, J=12.82 Hz, 1 H), 2.24 (td, J=12.13, 3.20 Hz, 1 H), 2.01-2.14 (m, 2 H), 1.97 (dd, J=12.51, 7.93 Hz, 1 H), 1.58 (s, 9 H), 1.27 (t, J=7.02 Hz, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.00-1.72 (m, 17 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.91 (s, 6 H)
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−(２−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)−１−(４−エトキシ−４−オキソブト−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート、ＨＣｌの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−９−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)−１−(４−エトキシ−４−オキソブト−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(０.１５ｇ、０.２１８mmol)を含む炉乾燥した丸底フラスコに、塩化オキサリル(ＤＣＭ中２Ｍ)(５mL、１０.００mmol)を添加した。混合物をｒｔで２.５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をさらに２回ＤＣＭに溶解し、濃縮して、過剰の塩化オキサリルを除去した。粗製の生成物をＤＣＥ(２mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(０.１１４mL、０.６５５mmol)を添加し、続いてＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(０.０３６mL、０.３２８mmol)およびＤＭＡＰ(１mg、８.１９μmol)を添加した。混合物をｒｔで２０時間撹拌し、水(１０mL)で希釈し、ジクロロメタン(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配および１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、表題化合物(０.１２ｇ、０.１５１mmol、６９.３％収率)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 757.6 (M+H)+, 2.29分 (方法6). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ=12.41 (br. s., 1 H), 7.87 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.73 (br. s., 1 H), 7.15 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.24-5.28 (m, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 4.14 (q, J=7.32 Hz, 2 H), 3.62-3.80 (m, 2 H), 3.05-3.20 (m, 3 H), 2.95-3.03 (m, 2 H), 2.81-2.89 (m, 6 H), 2.42-2.51 (m, 1 H), 2.36 (d, J=14.04 Hz, 1 H), 2.09 (dd, J=17.40, 6.41 Hz, 1 H), 1.86-1.99 (m, 2 H), 1.58 (s, 9 H), 1.26 (t, J=7.17 Hz, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.95-1.72 (m, 17 H), 0.96 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.90 (s, 6 H)
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−(２−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)−１−(４−エトキシ−４−オキソブト−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.１１５ｇ、０.１４５mmol)の１,４−ジオキサン(２mL)溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(０.７２５mL、０.７２５mmol)を添加した。混合物を８５℃で３９時間加熱した。ＮａＯＨ(１０Ｎ、０.１mL)を混合物に添加し、再び８５℃で加熱した。２２時間加熱後、混合物をｒｔに冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。形成した固体を濾過により取得して、８５mgの生成物の混合物を得て、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。生成物の混合物を含むバイアルに、４Ｎ ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(３mL)を添加した。混合物をｒｔで２.５時間撹拌し、窒素流下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。生成物の混合物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。生成物の混合物を酢酸(２mL)およびメタノール(４mL)に溶解し、窒素で脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ(２０mg)を添加した。混合物を１気圧のＨ２下に３時間撹拌し、さらに１００mgのＰｄ／Ｃを添加し、混合物を１気圧のＨ２下に撹拌した。２１時間撹拌後、混合物をセライトのプラグで濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１)で精製した。３つの大きなピークが最初の分取ＨＰＬＣ精製で分離された。一水素化生成物含有フラクションを合わせ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで再精製した(方法１０)。他の２つの生成物の各々を濃縮して、二ヒドロキシル化生成物の２個のジアステレオマーを得た。
実施例１９：(単離体１)４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＳ,９Ｓ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−１−(１−カルボキシプロプ−１−エン−２−イル)−３ａ−((２−(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸(４.０mg、０.００６mmol、４％収率)
LC/MS: m/e 675.5 (M+H)+, 2.05分 (方法1). 1H NMR (400 MHz, 可溶化のために3滴のメタノール-d4を添加したクロロホルム-d(7.27 ppmのクロロホルムピークを参照)) δ=7.81 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.66 (s, 1H), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.12 (td, J=10.7, 3.9 Hz, 1H), 2.62 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.00 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.84 (br. s., 3H), 2.49-0.71 (m, 25H), 0.65 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)
実施例２０：(単離体２)４−((１Ｓ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＳ,９Ｓ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−１−(１−カルボキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸、異性体１(６.５mg、０.０１０mmol、７％収率)
LC/MS: m/e 677.6 (M+H)+, 2.19分 (方法1). 1H NMR (500 MHz, 可溶化のために3滴のメタノール-d4を添加したクロロホルム-d(7.27 ppmのクロロホルムピークを参照)) δ=7.82 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.37 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.39-2.24 (m, 3H), 2.16-2.08 (m, 2H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.76-1.60 (m, 4H), 0.88 (s, 3H), 0.84 (br. s., 6H), 0.74 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.51-0.70 (m, 17H), 0.63 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)
実施例２１：(単離体３)４−((１Ｓ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＳ,９Ｓ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−１−(１−カルボキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸、異性体２(５.５mg、０.００８mmol、５.５％収率)
LC/MS: m/e 677.5 (M+H)+, 2.04分 (方法1). 1H NMR (500 MHz, 可溶化のために3滴のメタノール-d4を添加したクロロホルム-d(7.27 ppmのクロロホルムピークを参照)) δ=7.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.53-3.46 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.66 (br. s., 6H), 2.48-2.31 (m, 4H), 2.20-0.74 (m, 37H), 0.71 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)
実施例２２
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)シクロヘキサ−３−エンカルボン酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの製造
ＷＯ１３１２３０１９に記載のとおりに製造した４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)シクロヘキサ−３−エンカルボン酸(０.１ｇ、０.１４４mmol)のトルエン(２mL)およびメタノール(０.５mL)溶液を０℃に冷却した。この溶液にＴＭＳ−ジアゾメタン(エーテル中２Ｍ)(０.０８６mL、０.１７３mmol)を滴下した。ガス発生が止んだ後、混合物をｒｔに温め、黄色溶液をｒｔで２時間撹拌した。混合物を１mLの酢酸を注意深く添加することにより酸性とし、減圧下に濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５mL)で希釈し、ジクロロメタン(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、表題生成物(０.０８６ｇ、０.１２１mmol、８４％収率)を灰白色泡状物として得た。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ=5.35 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 4.59 (br. s., 1H), 3.69 (s, 3H), 3.14-2.97 (m, 8H), 2.74-2.41 (m, 6H), 2.34-2.27 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 2.06-0.78 (m, 40H)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート(０.０８６ｇ、０.１２１mmol)を含むフラスコに、アセチルアセトンコバルト(II)塩(０.０６２ｇ、０.２４３mmol)を添加した。混合物をＴＨＦ(２mL)で希釈し、フェニルシラン(０.０６０mL、０.４８５mmol)を添加した。混合物に窒素を通気し、酸素のバルーン下に置いた。１.５時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、４ｇシリカゲルカラムで濾過した(１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で洗浄)。濾液を減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜８％ＭｅＯＨの勾配および１２ｇシリカゲルカラムを使用して再精製した。
主精製物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、５６mgの薄緑色固体を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程３：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート(０.０５６ｇ、０.０７７mmol)の１,４−ジオキサン(２mL)溶液に、ＮａＯＨ(１Ｎ)(０.３８５mL、０.３８５mmol)を添加し、混合物を７０℃に加熱した。混合物を１８時間加熱後、ｒｔに冷却し、分取ＨＰＬＣで精製した(方法２１)。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)シクロヘキサ−３−エンカルボン酸、ＴＦＡ(９.２mg、１１.１μmol、１４％収率)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 713.6 (M+H)+, 1.44分 (方法6). 1H NMR (400 MHz, 酢酸) δ=5.39 (br. s., 1H), 5.24 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.38-3.01 (m, 12H), 2.65-2.55 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 2.40-0.84 (m, 38H)
実施例２３
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−５−イル)エチル)アミノ)−１−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)シクロヘキサ−３−エンカルボン酸の製造
工程１：エチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−５−イル)エチル)アミノ)−１−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの製造
ＷＯ１３１６９５７８に記載のとおりに製造したエチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−５−イル)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート(４６.５mg、０.０６８mmol)ｗお含むフラスコに、アセチルアセトンコバルト(II)塩(３４.８mg、０.１３５mmol)を添加した。混合物をＴＨＦ(２mL)で希釈し、フェニルシラン(０.０３３mL、０.２７１mmol)を添加した。混合物に窒素を通気し、酸素のバルーン下に置いた。４.５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配および１２ｇシリカゲルカラムを使用して直接精製した。２つの主単離体を含むフラクションを減圧下に濃縮して、表題化合物(７.５mg、０.０１１mmol、１６％収率)を薄緑色固体として得た。LC/MS: m/e 705.7 (M+H)+, 1.76分 (方法6)
工程２：エチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−５−イル)エチル)アミノ)−１−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート(７.５mg、１１μmol)の１,４−ジオキサン(０.５mL)溶液に、ＮａＯＨ(１Ｎ)(０.０７４mL、０.０７４mmol)を添加した。混合物を７５℃で３時間温め、ｒｔに冷却し、分取ＨＰＬＣで精製した(方法２２)。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−５−イル)エチル)アミノ)−１−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)シクロヘキサ−３−エンカルボン酸、ＴＦＡ(１.８mg、２.３μmol、２２％収率)を無色透明のフィルム状物として得た。LC/MS: m/e 677.7 (M+H)+, 1.40分 (方法6). 1H NMR (500 MHz, 酢酸) δ=5.39 (br. s., 1H), 5.23 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.98-3.44 (m, 11H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.41-0.74 (m, 48H)
実施例Ａ１
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−１−(３−ヒドロキシプロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロ安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエートの製造
ＷＯ２０１２０６１９０に記載のとおりに製造したメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(１.５ｇ、２.６７mmol)およびトリエチルアミン(０.７４４mL、５.３４mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(０.９３０mL、４.００mmol)を添加した。反応混合物を１５時間、室温で撹拌した。反応混合物を蒸留水(１５mL)で反応停止させ、ジクロロメタン(２×１５mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を無色油状物として得た(１.８ｇ、１００％)。LCMS: m/e 662.42 (M+H)+, 3.39分(方法4)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(２−メチルオキシラン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエートの製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(１８００mg、２.７２mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液に、０℃で３−クロロベンゾペルオキシ酸(６７０mg、２.９９mmol)を添加した。反応混合物を２時間、０℃で撹拌し、室温に２時間温めた。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液(２５mL)で反応停止させ、ジクロロメタン(２×３０mL)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を無色油状物として得た。残渣を０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、所望の生成物を白色固体として得た(１.０ｇ、５４％)。LCMS: m/e 678.39 (M+H)+, 3.69分(方法4)
工程３：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−１−(３−ヒドロキシプロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエートの製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(２−メチルオキシラン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(２００mg、０.２９５mmol)およびＨＣｌ(０.５１６mL、２.０６５mmol)のＴＨＦ(２mL)中の混合物を、ＬＣＭＳで出発物質の消費が示されるまで２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をアセトニトリル(１mL)に溶解し、ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を白色固体として得た(３０mg、１５％)。LCMS: m/e 578.5 (M+H)+, 1.93分(方法6)
工程４：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−１−(３−ヒドロキシプロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(３０mg、０.０４４mmol)および１Ｎ ＮａＯＨ(０.４４３mL、０.４４３mmol)のジオキサン(１mL)中の混合物を７８℃で３時間温めた。反応混合物は、ｒｔに冷却後沈殿した。白色固体を濾過し、水(２mL)およびアセトニトリル(２mL)で洗浄して、所望の生成物(１９mg、６１％)を得た。LCMS: m/e 664.5 (M+H)+, 2.55分(方法6). 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.90 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=11.9, 1.4 Hz, 1H), 5.38 (dd, J=6.1, 1.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.72-1.08 (m, 23H), 1.42 (s, 9H), 1.15 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H)
実施例Ａ２
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−アミノ−１−(３−ヒドロキシプロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロ安息香酸の製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−アミノ−１−(３−ヒドロキシプロプ−１−エン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(６mg、１０.３８μmol)および１Ｎ ＮａＯＨ(０.１０４mL、０.１０４mmol)の混合物を７８℃で３時間温めた。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４〜６まで中和し、白色沈殿を濾過し、蒸留水で洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た(４mg、６５％)。LCMS: m/e 564.18 (M+H)+, 2.44分(方法4). 1H NMR (400 MHz, 酢酸) δ 7.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.78-2.60 (m, 1H), 2.33-1.13 (m, 22H), 1.16 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)
実施例Ａ３
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(２−メチルオキシラン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロ安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(２−メチルオキシラン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエートの製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(２−メチルオキシラン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(１５０mg、０.２２１mmol)および塩化水素(１.１０６mL、４.４３mmol)のＴＨＦ(３mL)中の混合物を３０時間撹拌した。蒸留水(４mL)で反応を停止およびクエンチし、ジクロロメタン(３×２mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(１００mg、７８％)。LCMS: m/e 578.2 (M+H)+, 1.98分(方法4)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(２−メチルオキシラン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエートの製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(２−メチルオキシラン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(６８.４mg、０.３４６mmol)、リン酸カリウム(１１０mg、０.５１９mmol)およびヨウ化カリウム(２８.７mg、０.１７３mmol)のアセトニトリル(１mL)中の混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を蒸留水(３mL)で反応停止させ、ジクロロメタン(３×２mL)で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製物を黄色油状物として得た。粗製物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色油状物として得た(２０mg、１６％)。LCMS: m/e 739.55 (M+H)+, 2.09分(方法6)
工程３：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(２−メチルオキシラン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(２０mg、０.０２７mmol)および１Ｎ ＮａＯＨ(０.２７１mL、０.２７１mmol)のジオキサン(１mL)中の混合物を７８℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(２−メチルオキシラン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロ安息香酸を無色油状物として得た(１０mg、５０％)。LCMS: m/e 725.55 (M+H)+, 2.67分(方法6). 1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.81 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=12.2, 1.4 Hz, 1H), 5.33 (dd, J=6.1, 1.9 Hz, 1H), 3.28-2.54 (m, 15H), 2.21-0.98 (m, 22H), 1.18 (s, 3H), 1.07-0.99 (m, 9H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)
実施例Ａ４および実施例Ａ５
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロ安息香酸(ジアステレオ異性体１およびジアステレオ異性体２)の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエートの製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(２０００mg、３.５６mmol)および炭酸ナトリウム(１５０９mg、１４.２４mmol)のＴＨＦ(５０mL)および水(５０mL)中の混合物に、室温で(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチルカルボノクロリダート(１１０５mg、４.２７mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、蒸留水(１０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(３×６mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の物質を移動相として０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、シリカゲルを使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た(２.３ｇ、８１％)。LCMS: m/e 784.3 (M+H)+, 4.7分(方法4)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(２−メチルオキシラン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエートの製造
Ｒ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(９５０mg、１.２１２mmol)のジクロロメタン(４mL)溶液に、０℃で３−クロロベンゾペルオキシ酸(３２６mg、１.４５４mmol)を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(２５mL)で反応停止させ、ジクロロメタン(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた黄色油状物を移動相として０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、シリカゲルを使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た(７８０mg、８０％)。LCMS: m/e 800.29 (M+H)+, 3.21分(方法4)
工程３：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−オキソプロパン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエートの製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(２−メチルオキシラン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(７８０mg、０.９７５mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、室温でＢＦ３.ＯＥｔ２(０.２４７mL、１.９５０mmol)を添加した。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、蒸留水(４０mL)で反応停止させ、ジクロロメタン(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物を移動相として０〜３５％酢酸エチル／ヘキサンを用い、シリカゲルを使用して精製して、ジアステレオ異性体混合物として表題化合物を得た(白色固体、４８０mg、６２％)。LCMS: m/e 800.6 (M+H)+, 3.40/3.61分(方法6)
工程４：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエートの製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−オキソプロパン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(６０mg、０.０７５mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム(５.６７mg、０.１５０mmol)を添加した。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、蒸留水(２mL)で反応停止させ、ジクロロメタン(２×２mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、表題化合物をジアステレオマー混合物として得た(白色固体、５０mg、８３％)。LCMS: m/e 802.6/802.6 (M+H)+, 2.98/3.41分(方法6)
工程５：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−１−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエートの製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(５０mg、０.０６２mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、２０℃でピペリジン(１０６mg、１.２４７mmol)を添加した。反応混合物を２時間、２０℃で撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をアセトニトリル(２mL)に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物の２個のジアステレオマーであるジアステレオマー１(１２mg、３３％)およびジアステレオマー２(２０mg、５５％)を白色固体として得た。LCMS: m/e 580.5/580.6(M+H)+, 1.56/1.60分(方法6)
工程６：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエートの製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−１−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(ジアステレオマー１),４−(２−クロロエチル)チオモルホリン１,１−ジオキシド(２０.４６mg、０.１０３mmol)、リン酸カリウム(２１.９７mg、０.１０３mmol)およびヨウ化カリウム(５.７３mg、０.０３４mmol)のアセトニトリル(１mL)中の混合物を１２０℃で１５時間加熱した。反応混合物を水(２mL)で反応停止させ、ジクロロメタン(２×２mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(ジアステレオマー１)を白色固体として得た(９mg、３５％)。LCMS: m/e 741.44 (M+H)+, 2.00分(方法4)
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(ジアステレオマー２)は、上にジアステレオマー１について記載したのと同じ方法に従い、出発物質としてメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−１−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(ジアステレオマー２)を使用して製造した。生成物を白色固体として得た(２２mg、８６％)。LCMS: m/e 741.4(M+H)+, 2.24分(方法4)
工程７：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(ジアステレオマー１)(９mg、０.０１２mmol)および水酸化ナトリウム(０.２９７mL、０.２９７mmol)のアセトニトリル(１mL)中の混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、次の化合物を得た。
実施例Ａ４：４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロ安息香酸(ジアステレオマー１)を白色固体として得た(５mg、２２％)。LCMS: m/e 727.6 (M+H)+, 1.34分(方法6). 1H NMR (500 MHz, 酢酸) δ 7.97 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=11.8, 1.3 Hz, 1H), 5.44 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=11.2, 5.7 Hz, 1H), 3.67-3.54 (m, 1H), 3.47-3.24 (m, 8H), 3.22-3.00 (m, 4H), 2.63-2.43 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.17-1.30 (m, 21H), 1.31 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H)
実施例Ａ５：４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロ安息香酸(ジアステレオマー２)は、上にジアステレオマー１について記載したのと同じ方法に従い、出発物質としてメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(ジアステレオマー２)を使用して製造した。生成物を白色固体として得た(１３mg、５７％)。LCMS: m/e 727.6(M+H)+, 1.93分(方法6). 1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.81 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 5.31 (dd, J=6.0, 1.8 Hz, 1H), 3.34-2.89 (m, 14H), 2.65-2.47 (m, 1H), 2.18-1.05 (m, 23H), 1.16 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.76 (d, J=6.8 Hz, 3H)
実施例Ａ６および実施例Ａ７
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−１−(１−カルボキシエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロ安息香酸(ジアステレオマー１およびジアステレオマー２)の製造
工程１：２−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−９−(３−フルオロ−４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−１−イル)プロパン酸の製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−オキソプロパン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(ジアステレオマー混合物)(１５０mg、０.１８７mmol)のｔＢｕＯＨ(４mL)およびＴＨＦ(８mL)溶液に、２０℃でリン酸二水素ナトリウム(２０２mg、１.６８７mmol)および亜塩素酸ナトリウム(１１５mg、１.２７５mmol)の水(５mL)溶液を０.５〜１時間かけて添加した。反応混合物をさらに１時間、２０℃で撹拌し、水(１０mL)で反応停止させ、ジクロロメタン(２×１０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、表題化合物をジアステレオマー混合物として得た(白色固体、１００mg、６５％)。LCMS: m/e 816.3 (M+H)+, 2.68分(方法4)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−１−(１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエートの製造
２−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−９−(３−フルオロ−４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−１−イル)プロパン酸(１００mg、０.１２３mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液に、２０℃で塩化チオニル(０.０４５mL、０.６１３mmol)を添加した。反応混合物を２時間、２０℃で撹拌し、減圧下に濃縮して、褐色残渣を得た。メタノール(４mL)をゆっくり残渣に添加し、混合物をさらに１０分撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、表題化合物をジアステレオマー混合物として得た(褐色固体、９６mg、９４％)。LCMS: m/e 830.35/830.34 (M+H)+, 3.59/3.83分(方法4)
工程３：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−１−(１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(ジアステレオマー１およびジアステレオマー２)の製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−１−(１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(９６mg、０.１１６mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、２０℃でピペリジン(１９７mg、２.３１３mmol)を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をアセトニトリル(１mL)に溶解し、透明溶液を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物の次の２個のジアステレオマーを得た。メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−１−(１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(ジアステレオマー１)を白色固体として得た(１２mg、１７％)。LCMS: m/e 607.24 (M)+/591.25(M-NH2)+, 1.88分(方法4)。およびメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−１−(１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(ジアステレオマー２)を白色固体として得た(２３mg、３３％)。LCMS: m/e 607.24 (M)+/591.25(M-NH2)+, 2.00分(方法4)
工程４：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(ジアステレオマー１およびジアステレオマー２)の製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−１−(１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(ジアステレオマー１)(１２mg、０.０２０mmol)、リン酸カリウム(２４.１０mg、０.１１４mmol)、４−(２−クロロエチル)チオモルホリン１,１−ジオキシド(２２.４４mg、０.１１４mmol)およびヨウ化カリウム(６.２８mg、０.０３８mmol)のアセトニトリル(１mL)中の混合物を１２０℃で１５時間加熱した。反応混合物を水(２mL)で反応停止させ、ジクロロメタン(２×２mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(ジアステレオマー１)を白色固体として得た(１０mg、３４％)。LCMS: m/e 769.33 (M+H)+, 2.24分(方法4)
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(ジアステレオマー２)は、上にジアステレオマー１の合成について記載した方法に従い、出発物質としてメチルメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−１−(１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(ジアステレオマー２)を使用して製造した。生成物を白色固体として得た(１６mg、５５％)。LCMS: m/e 769.33(M+H)+, 2.26分(方法4)
工程５：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(ジアステレオマー１)(１０mg、０.０１３mmol)および水酸化ナトリウム(０.１３０mL、０.１３０mmol)の混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−１−(１−カルボキシエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロ安息香酸(ジアステレオマー１)を白色固体として得た(４mg、３９％)。LCMS: m/e 741.25 (M+H)+, 1.55分(方法4). 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.85 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=12.1, 1.3 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=6.2, 1.8 Hz, 1H), 3.34-3.07 (m, 7H), 3.06-2.88 (m, 5H), 2.81-2.66 (m, 1H), 2.36-2.14 (m, 2H), 2.07-1.26 (m, 21H), 1.22 (s, 3H), 1.15 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)
実施例Ａ７：４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−１−(１−カルボキシエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロ安息香酸(ジアステレオマー２)は、上の４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−１−(１−カルボキシエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロ安息香酸(ジアステレオマー１)の合成について記載した方法に従い、出発物質としてメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２−フルオロベンゾエート(ジアステレオマー２)を使用して製造した。表題化合物を白色固体として得た(７mg、６９％)。LCMS: m/e 741.5(M+H)+, 2.21分(方法4). 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.85 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=12.1, 1.3 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 3.31-3.08 (m, 7H), 3.07-2.97 (m, 4H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.18 (dd, J=17.3, 6.4 Hz, 1H), 2.09-1.27 (m, 21H), 1.21 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.08 (d, J=5.4 Hz, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)
実施例Ａ８
(１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−９−(４−カルボキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
工程１：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,９Ｓ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−ベンジル１−アセチル−９−ヒドロキシ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,９Ｓ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アセチル−９−ヒドロキシ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(１.６ｇ、３.４９mmol)、炭酸カリウム(０.９６４ｇ、６.９８mmol)および(ブロモメチル)ベンゼン(０.４３５mL、３.６６mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(１００mL)を添加した。白色沈殿を取得し、減圧下に乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た(１.７ｇ、８９％)。LCMS: m/e 549.3 (M+H)+, 2.54分(方法4)
工程２：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,９Ｓ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((ベンジルオキシ)カルボニル)−９−ヒドロキシ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−１−カルボン酸の製造
水酸化ナトリウム(１.７４９ｇ、４３.７mmol)の水(３０mL)溶液に、二臭素(０.７８９mL、１５.３１mmol)を０℃でゆっくり添加し、反応混合物を２０分、０℃で撹拌し、この新たに製造した橙色溶液を(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,９Ｓ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−ベンジル１−アセチル−９−ヒドロキシ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(１.２ｇ、２.１８７mmol)のジオキサン(４０mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、ｒｔに温め、１５時間撹拌した。反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ３〜４に中和し、ジクロロメタン(２×４０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物を移動相として０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、シリカゲルを使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た(１.１ｇ、９１％)。LCMS: m/e 549.18 (M-H)-, 2.26分(方法4)
工程３：(１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,９Ｓ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル１−((アジドカルボニル)アミノ)−９−ヒドロキシ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,９Ｓ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((ベンジルオキシ)カルボニル)−９−ヒドロキシ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−１−カルボン酸(１１００mg、１.９９７mmol)、ジフェニルリン酸アジド(１.０７６mL、４.９９mmol)およびトリエチルアミン(０.８３５mL、５.９９mmol)のジオキサン(３０mL)中の混合物を、ＴＬＣで出発物質の消費が示されるまで７５℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を移動相として０〜４２％酢酸エチル／ヘキサンを用い、シリカゲルを使用して精製して、表題化合物を白色固体として得た(１.２ｇ、１００％)。LCMS: m/e 589.29 (M-H)-, 2.40分(方法4)
工程４：(１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル１−((アジドカルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−９−オキソイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
(１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,９Ｓ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル１−((アジドカルボニル)アミノ)−９−ヒドロキシ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(１.２ｇ、２.０３１mmol)およびＰＣＣ(１.０９５ｇ、５.０８mmol)のＴＨＦ(２０mL)中の混合物を２０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を移動相として０〜３５％酢酸エチル／ヘキサンを用い、シリカゲルを使用して精製して、生成物を無色油状物として得た(１.１５ｇ、９６％)。LCMS: m/e 589.29 (M+H)+, 2.48分(方法4)
工程５：(１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル１−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−９−オキソイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
(１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル１−((アジドカルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−９−オキソイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(１.１５ｇ、１.９５３mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、１Ｎ 水酸化ナトリウム(９.７７mL、９.７７mmol)を添加した。反応混合物を出発物質が消費されるまで１時間撹拌した。反応混合物にＨＣｌ(０.５９３mL、１９.５３mmol)を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌し、ジクロロメタン(３×１５mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、表題化合物を薄黄色固体として得た。(１.０ｇ、９６％)。LCMS: m/e 520.28 (M+H)+, 2.30分(方法4)
工程６：(１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−９−オキソイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
(１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル１−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−９−オキソイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(９７０５５−０１３、０１１)(１.０５ｇ、２.０２０mmol)、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(０.７０４mL、３.０３mmol)およびトリエチルアミン(０.８４５mL、６.０６mmol)のＴＨＦ(１０mL)中の混合物を、２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を蒸留水(１５mL)で反応停止させ、ジクロロメタン(２×１５mL)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製物を移動相として０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、シリカゲルを使用して精製して、生成物を白色固体として得た(０.８３ｇ、６６％)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.47-7.31 (m, 5H), 5.14 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.63-2.47 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.29 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.86 (dd, J=12.5, 7.9 Hz, 1H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.62-1.09 (m, 17H), 1.46 (s, 9H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)
工程７：(１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−９−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
(１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−９−オキソイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(０.８３ｇ、１.３３９mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(２.９４mL、２.６８mmol)を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１５分撹拌し、１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(０.５２６ｇ、１.４７３mmol)のＴＨＦ(４mL)溶液を添加した。反応混合物を２時間、−７８℃で撹拌した。反応混合物を蒸留水(２０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(２×２０mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。粗製物を移動相として０〜３３％酢酸エチル／ヘキサンを用い、シリカゲルを使用して精製して、表題化合物を無色油状物として得て、これを減圧下乾燥させて、白色泡状固体を得た(０.５ｇ、５０％)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.49-7.30 (m, 5H), 5.58 (dd, J=6.7, 1.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.29 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.24-2.12 (m, 3H), 1.99-1.07 (m, 19H), 1.46 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)
工程８：(１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−９−(４−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−１−エン−１−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
エチル４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート(１４９mg、０.５３２mmol)、(１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−９−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(２００mg、０.２６６mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１５.３７mg、０.０１３mmol)および重炭酸ナトリウム(１１２mg、１.３３０mmol)のジオキサン(５mL)および水(５mL)中の混合物を７６℃で３時間加熱した。反応混合物を蒸留水(１０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(３×１０mL)で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物を移動相として０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンを用い、シリカゲルを使用して精製して、表題化合物を無色油状物として得た(０.１５ｇ、７５％)。LCMS: m/e 778.65 (M+Na)+, 3.77分(方法6)
工程９：(１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−９−(４−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−１−エン−１−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
(１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−９−(４−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−１−エン−１−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(８０mg、０.１０６mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン(２４.６１mg、０.２１２mmol)、酢酸パラジウム(II)(１１.８８mg、０.０５３mmol)およびトリエチルアミン(０.０４４mL、０.３１７mmol)のジクロロエタン(２mL)中の混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物ををシリカゲルパッドで濾過してＰｄ触媒を除去し、濾液を減圧下に濃縮して、粗製物を黄色油状物として得た。この黄色油状物をＴＨＦ(２mL)に溶解し、ＴＢＡＦ(１１１mg、０.３１７mmol)で処理した。混合物を出発物質が消費されるまで２時間撹拌した。反応混合物をｐＨ４に到達するまで１Ｎ ＨＣｌで処理した。水(２mL)を添加し、白色沈殿を形成させた。沈殿を取得し、乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(４５mg、６４％)。LCMS: m/e 688.6 (M+Na)+, 2.71分(方法6)
工程１０：(１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−９−(４−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−１−エン−１−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(６mg、９.０１μmol)および水酸化ナトリウム(０.０９０mL、０.０９０mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣで精製して、(１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−９−(４−カルボキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸を白色固体として得た(１.５mg、２５％)。LCMS: m/e 636.23 (M-H)-, 2.28分(方法4). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.39 (br. s., 1H), 5.21 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.80-1.04 (m, 30H), 1.46 (s, 9H), 1.01-0.77 (m, 15H)
実施例Ａ９
４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−３ａ−((２−(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)シクロヘキサ−３−エンカルボン酸の製造
工程１：エチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−３ａ−((２−(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの製造
(１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−９−(４−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−１−エン−１−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(１０mg、０.０１５mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液に、シュウ酸ジクロライド(０.０１５mL、０.０３０mmol)を室温で添加し、反応混合物を出発物質が消費されるまで１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、減圧下２時間乾燥して、中間体酸クロライドを黄色油状物として得た。Ｎ１,Ｎ１−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(１.９８６mg、０.０２３mmol)およびヒューニッヒ塩基(５.２５μL、０.０３０mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液に、先に製造した酸クロライドのジクロロメタン(１mL)溶液を添加し、反応混合物を１６時間撹拌し、蒸留水(２mL)で反応停止させ、ジクロロメタン(２×２mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し(３mL)、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た(６mg、５４％)。LCMS: m/e 736.6 (M+H)+, 3.02分(方法3)
工程２：４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−３ａ−((２−(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)シクロヘキサ−３−エンカルボン酸の製造
エチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−３ａ−((２−(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート(６mg、８.１５μmol)およびＮａＯＨ(０.０８２mL、０.０８２mmol)のジオキサン(１mL)中の混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を無色油状物として得た(１.１mg、１８％)。LCMS: m/e 708.5 (M+H)+, 1.76分(方法6). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.51 (s, 1H), 5.48-5.31 (m, 1H), 5.20 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.84-3.46 (m, 2H), 3.19 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.86 (br. s., 6H), 2.60 (br. s., 1H), 2.42-1.04 (m, 29H), 1.44 (s, 9H), 1.01-0.76 (m, 15H)
実施例Ｂ１
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１,２−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１およびメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１,２−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体２の製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシド−４−チオモルホリニル)エチル)アミノ)−１−イソプロペニル−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(１.１１ｇ、１.５７mmol)、クエン酸一水和物(０.６６２ｇ、３.１５mmol)および４−メチルモルホリンＮ−オキシド(０.２０３ｇ、１.７３mmol)の混合物にｔｅｒｔ−ブタノール(３０mL)、続いて水(３０mL)を添加した。ｔｅｒｔ−ブタノール中２.５％の四酸化オスミウム(０.８００ｇ、０.９８８mL、０.０７９mmol)を添加し、得られた混合物をｒｔで２７時間撹拌した。オリーブ色溶液を減圧下に濃縮して残渣を得て、ＴＨＦ(１５０mL)に再溶解した。溶液を塩水(７５mL)で洗浄し、有機物を塩水(５０mL)と１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(１０mL)の混合物で２回、さらに塩水(５０mL)で１回洗浄した。合わせた水性抽出物をＴＨＦ(７５mL)で逆抽出し、有機層を合わせた。有機物にシリカゲル(１１ｇ)を添加し、混合物を減圧下に濃縮して、自由に流動する粉末を得て、これを５０℃で１６時間真空オーブンに入れた。自由に流動する粉末を８０ｇシリカゲルカラムの上に載せた。溶出勾配１００％ＤＣＭ〜９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨにより、表題化合物の２個のジアステレオマーを分離した。表題化合物の２個の異性体のカラムから最初に溶出したものを異性体１(０.２３２ｇ、２０％収率)と称し、表題化合物の２個の異性体のカラムから２番目に溶出したものを異性体２(０.４７６ｇ、４１％収率)と称する。
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１,２−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１の分析データ：LCMS: m/e 739.7 (M+H)+, 2.12分(方法5). 1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD, MeODロック) δ ppm 7.96-7.87 (m, J=8.1 Hz, 2H), 7.27-7.17 (m, J=8.1 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.51 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.19-3.08 (m, 6H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.86-1.61 (m, 6H), 1.60-1.40 (m, 7H), 1.39-1.24 (m, 4H), 1.17 (s, 3H), 1.15-1.08 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１,２−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体２の分析データ：LCMS: m/e 739.7 (M+H)+, 2.13分(方法5). 1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD, MeODロック) δ ppm 7.94-7.87 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.25-7.18 (m, J=8.3 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.49 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.18-2.97 (m, 8H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.16 (dd, J=17.2, 6.2 Hz, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 7H), 1.60-1.32 (m, 8H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (br. s., 3H), 1.15-1.06 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (br. s., 3H)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
撹拌中のメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１,２−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体２(０.０２０ｇ、０.０２７mmol)および２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン(０.０２８ｇ、０.１３５mmol)のクロロホルム(０.５mL)中の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸メチル(０.０２２ｇ、０.１３５mmol)を添加した。溶液を含むバイアルを密閉し、７０℃で１８時間加熱した。さらにトリフルオロメタンスルホン酸メチル(０.０２２ｇ、０.１３５mmol)を添加し、混合物を再び７０℃で３０分加熱した。混合物をクロロホルム(２mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(３×１mL)で洗浄した。有機層を窒素流で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製して、表題化合物(０.００９４ｇ、３５.４％収率)をビス−ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/e 753.8 (M+H)+, 2.31分(方法5). 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ ppm 8.00-7.90 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, J=8.6 Hz, 2H), 5.34 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.32 (dd, J=7.5, 2.3 Hz, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.24-3.11 (m, 6H), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 3H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.69-1.53 (m, 6H), 1.53-1.41 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.32 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)
工程３：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０９４ｇ、０.００９６mmol)、水酸化リチウム一水和物(０.００４０ｇ、０.０９６mmol)、メタノール(０.３mL)、ＴＨＦ(０.３mL)および水(０.３mL)の混合物を７５℃で８０分撹拌しながら加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法３)で精製して、表題化合物(０.０１０４ｇ、＞１００％収率)をビス−ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/e 739.6 (M+H)+, 2.08分(方法5). 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ ppm 8.03-7.92 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.34-7.25 (m, J=8.3 Hz, 2H), 5.39-5.29 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.24-3.12 (m, 6H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.27-2.10 (m, 3H), 2.01-1.89 (m, 3H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.69-1.53 (m, 6H), 1.53-1.42 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.32 (d, J=12.7 Hz, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)
実施例Ｂ２
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１,２−ジメトキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１,２−ジメトキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
撹拌中のメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１,２−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体２(０.０２０ｇ、０.０２７mmol)および２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン(０.０５６ｇ、０.２７１mmol)のクロロホルム(０.５mL)中の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸メチル(０.０５８ｇ、０.３５２mmol)を添加した。溶液を含むバイアルを密閉し、７０℃で４時間加熱した。混合物をクロロホルム(１.５mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(１mL)で洗浄した。水性洗液をクロロホルム(２×１mL)で逆抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を窒素流で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製して、表題化合物を得た(０.０１０ｇ、４８.２％収率)。LCMS: m/e 767.7 (M+H)+, 2.34分(方法5). 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ ppm 8.00-7.90 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.35-7.25 (m, J=8.3 Hz, 2H), 5.35 (dd, J=6.0, 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.22 (br. s., 3H), 3.19 (s, 4H), 3.17-3.12 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.36 (dd, J=12.0, 8.8 Hz, 1H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 3H), 1.78 (s, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 6H), 1.54-1.38 (m, 4H), 1.34 (s, 4H), 1.31 (br. s., 1H), 1.15 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)
工程２：４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１,２−ジメトキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１,２−ジメトキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０１５５ｇ、０.０１６mmol)、水酸化リチウム一水和物(０.００６５ｇ、０.１５６mmol)、メタノール(０.３mL)、ＴＨＦ(０.３mL)および水(０.３mL)の混合物を７５℃で８０分撹拌しながら加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法３)で精製して、表題化合物(０.０１１８ｇ、７６％収率)を得た。LCMS: m/e 753.6 (M+H)+, 2.19分(方法5). 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ ppm 7.98 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.35 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.43-3.25 (m, 9H), 3.25-3.11 (m, 9H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.58 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.35 (dd, J=11.9, 8.7 Hz, 1H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.80 (d, J=18.1 Hz, 3H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.60 (dd, J=15.9, 7.8 Hz, 6H), 1.54-1.38 (m, 4H), 1.35 (s, 4H), 1.31 (br. s., 1H), 1.17-1.12 (m, 6H), 1.10 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H)
実施例Ｂ３
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
撹拌中のメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシド−４−チオモルホリニル)エチル)アミノ)−１−イソプロペニル−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０５０ｇ、０.０７１mmol)およびアセチルアセトナトコバルト(II)(３.７mg、０.０１４mmol)の乾燥ＴＨＦ(１mL)中の混合物にフェニルシラン(０.０１５ｇ、０.１４２mmol)を添加した。混合物を酸素ガスで覆い、バイアルを密閉し、混合物を７０℃で６９時間加熱した。混合物を熱源から離した。さらにアセチルアセトナトコバルト(II)(２４mg、０.１１mmol)およびフェニルシラン(０.０１５ｇ、０.１４２mmol)を添加し、バイアルに酸素ガスバルーンを設置し、混合物をｒｔで３時間撹拌した。逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法４)による精製により、表題化合物(０.０１９６ｇ、２９％収率)をビス−ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/e 723.6 (M+H)+, 2.20分(方法5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00-7.92 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.26-7.17 (m, J=8.3 Hz, 2H), 5.32 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.35-3.10 (m, 8H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.93 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.28-2.12 (m, 2H), 2.12-1.91 (m, 4H), 1.87 (dd, J=13.8, 5.3 Hz, 1H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 4H), 1.63-1.34 (m, 11H), 1.29 (s, 4H), 1.25 (s, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０１９５ｇ、０.０２１ｍmol)、水酸化リチウム一水和物(０.０１０３ｇ、０.２４６mmol)、メタノール(０.３mL)、ＴＨＦ(０.３mL)および水(０.３mL)の混合物を７５℃で８０分撹拌しながら加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法３)で精製して、表題化合物(０.０１８６ｇ、９６％収率)をビス−ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/e 709.6 (M+H)+, 2.01分(方法5). 1H NMR (400 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD, MeODロック) δ ppm 7.96-7.89 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.24-7.16 (m, J=8.3 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.32-3.14 (m, 6H), 3.14-2.99 (m, 6H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 4H), 1.81-1.68 (m, 3H), 1.67-1.53 (m, 5H), 1.53-1.36 (m, 6H), 1.31-1.25 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (br. s., 3H)
実施例Ｂ４
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(２−メトキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(２−メトキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
撹拌中のメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０２０ｇ、０.０２１mmol)および２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン(０.０４３ｇ、０.２１０mmol)のクロロホルム(０.５mL)中の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸メチル(０.０３５ｇ、０.２１０mmol)を添加した。溶液を含むバイアルを密閉し、７０℃に加熱したで８０分。粗製の混合物を窒素流で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法４)で精製して、表題化合物(０.０１６４ｇ、８１％収率)をビス−ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/e 737.7 (M+H)+, 2.34分(方法5). 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ ppm 7.99-7.91 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, J=8.3 Hz, 2H), 5.34 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.43-3.27 (m, 4H), 3.27-3.15 (m, 6H), 3.13 (s, 3H), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.44 (t, J=8.1 Hz, 1H), 2.27-2.18 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 3H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 6H), 1.53-1.44 (m, 3H), 1.41 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.38-1.28 (m, 5H), 1.17-1.14 (m, 6H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(２−メトキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０１６２ｇ、０.０１７mmol)、水酸化リチウム一水和物(０.００８４ｇ、０.２０１mmol)、メタノール(０.３５mL)、ＴＨＦ(０.３５mL)および水(０.２mL)の混合物を、７０℃で２０分撹拌しながら加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法５)で精製して、表題化合物(０.０１５１ｇ、９１％収率)をビス−ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/e 723.7 (M+H)+, 2.18分(方法5). 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ ppm 8.04-7.90 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.35-7.24 (m, J=8.3 Hz, 2H), 5.35 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.43-3.26 (m, 4H), 3.26-3.21 (m, 3H), 3.18 (d, J=9.0 Hz, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.46 (t, J=7.9 Hz, 1H), 2.29-2.19 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 3H), 1.88-1.70 (m, 6H), 1.67-1.44 (m, 9H), 1.41 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.34-1.28 (m, 2H), 1.15 (s, 6H), 1.13 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H)
実施例Ｂ５
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸異性体１の製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシド−４−チオモルホリニル)エチル)アミノ)−１−イソプロペニル−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.１００ｇ、０.１４２mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液を氷浴で冷却し、ＴＨＦ中１.０Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体(０.３４０mL、０.３４０mmol)でゆっくり処理した。混合物をｒｔで１６時間、次いで７０℃で３０分撹拌した。混合物を再び氷浴で冷却し、それにエタノール(０.１８０mL、３.１mmol)および飽和酢酸ナトリウム水溶液(０.０６６mL)を添加し、続いて３０％過酸化水素(０.０９２mL、０.９０mmol)をゆっくり添加した。得られた混合物をｒｔで３時間撹拌した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法４)で精製して、白色固体(５６.７mg)を得た。これは、反応の主異性体生成物を含む。副異性体は精製しなかった。この固体の一部(２０.０mg、取得した総量の３５.３％)をＭｅＯＨ(０.２５mL)とＴＨＦ(０.２５mL)の混合物に溶解し、１.０Ｍ ＬｉＯＨ水溶液(０.２５２mL、０.２５２mmol)で７０℃で４５分処理した。この混合物の逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法４)による精製、続いて生成物フラクションの１Ｍ ＨＣｌ水溶液での処理と、続く減圧下の濃縮により、異性体１表題化合物ビスＨＣｌ塩を白色固体として得た(０.０１３８ｇ、３３.９％全体的収率)。LCMS: m/e 709.7 (M+H)+, 1.95分(方法5). 1H NMR (400 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD, MeODロック) δ ppm 7.96-7.88 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.24-7.17 (m, J=8.1 Hz, 2H), 5.31 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.28 (br. s., 3H), 3.65 (dd, J=10.9, 6.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=11.1, 6.2 Hz, 1H), 3.31-3.24 (m, 3H), 3.23-3.13 (m, 2H), 3.13-2.99 (m, 5H), 2.42-2.25 (m, 2H), 2.17 (dd, J=17.2, 6.2 Hz, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 3H), 1.78-1.67 (m, 3H), 1.66-1.38 (m, 11H), 1.33-1.23 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.99-0.90 (m, 9H)
実施例Ｂ６
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸異性体２の製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシド−４−チオモルホリニル)エチル)アミノ)−１−イソプロペニル−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(１.００ｇ、１.４２mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を氷浴で冷却し、ＴＨＦ中１.０Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体(３.４０mL、３.４０mmol)でゆっくり処理した。混合物をｒｔで１６時間、次いで７０℃で３０分撹拌した。混合物を再び氷浴で冷却し、それにエタノール(０.９０mL、１５.４mmol)および飽和酢酸ナトリウム水溶液(０.３３mL)を添加し、続いて３０％過酸化水素(０.４６mL、４.５mmol)をゆっくり添加した。得られた混合物をｒｔで２.５時間撹拌した。有機物にシリカゲル(１１ｇ)を添加し、混合物を減圧下に濃縮して、自由に流動する粉末を得て、これを５０℃で１６時間真空オーブンに入れた。自由に流動する粉末を１６０ｇシリカゲルカラムの上に載せた。溶出勾配１００％ＤＣＭ〜９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨにより２個のジアステレオマーを分離した。反応物からの主異性体メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１はカラムから最初に溶出した(０.４５８ｇ、４４.６％収率)。LCMS: m/e 723.6 (M+H)+, 2.14分(方法5). 1H NMR (400 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD, MeODロック) δ ppm 7.94-7.88 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.25-7.18 (m, J=8.3 Hz, 2H), 5.33-5.26 (m, 1H), 4.25 (br. s., 1H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (dd, J=10.5, 4.2 Hz, 1H), 3.17-2.95 (m, 9H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.14 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 10H), 1.48-1.32 (m, 5H), 1.30-1.18 (m, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.09 (d, J=14.9 Hz, 2H), 1.01 (s, 6H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)
反応により形成した２個の異性体の副異性体は主異性体に続いてカラムから溶出し、不純物と混合していた。副異性体を含むこれらの不純物フラクションを逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法６)で再精製して、固体(５３.８mg)を得た。この固体の一部(２５mg、全体の４６.５％)をＭｅＯＨ(０.３mL)とＴＨＦ(０.３mL)の混合物に溶解し、１.０Ｍ ＬｉＯＨ水溶液(０.２６３mL、０.２６３mmol)で７０℃で４５分処理した。この混合物の逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法７)による精製により、異性体２表題化合物を白色固体遊離塩基として得た(０.０１１５ｇ、５.２％全体的収率)。LCMS: m/e 710.5 (M+H)+, 2.18分(方法5). 1H NMR (400 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD, MeODロック) δ ppm 7.86 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.27 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.18-2.97 (m, 8H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.12 (dd, J=16.9, 5.9 Hz, 2H), 1.94 (s, 4H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.79 (dd, J=12.7, 7.1 Hz, 1H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.65-1.36 (m, 11H), 1.35-1.20 (m, 4H), 1.15 (s, 3H), 1.11 (d, J=13.9 Hz, 1H), 1.02 (s, 6H), 0.94 (s, 6H), 0.81 (d, J=6.8 Hz, 3H)
実施例Ｂ７
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−メトキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシド−４−チオモルホリニル)エチル)アミノ)−１−イソプロペニル−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.１００ｇ、０.１４２mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液を氷浴で冷却し、ＴＨＦ中１.０Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体(０.３４０mL、０.３４０mmol)でゆっくり処理した。混合物をｒｔで１６時間、次いで７０℃で３０分撹拌した。混合物を再び氷浴で冷却し、これにエタノール(０.１８０mL、３.１mmol)および飽和酢酸ナトリウム水溶液(０.０６６mL)を添加し、続いて３０％過酸化水素(０.０９２mL、０.９０mmol)をゆっくり添加した。得られた混合物をｒｔで３時間撹拌した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法６)で精製して、白色固体(５６.７mg)を得た。これは、反応の主異性体生成物を含む。副異性体を精製しなかった。この固体の一部(３０.０mg、取得した全体の５２.９％)をクロロホルム(０.５mL)に溶解し、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン(０.０６５ｇ、０.３１５mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸メチル(０.０５２ｇ、０.３１５mmol)で処理した。混合物をｒｔで１６時間、次いで７０℃で３０分撹拌した。この混合物の逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法３)での精製により、表題化合物ビス−ＴＦＡ塩を無色ガラス状固体として得た(０.０１７７ｇ、２４.０％全体的収率)。LCMS: m/e 737.7 (M+H)+, 2.34分(方法5). 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ ppm 8.03-7.93 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.35-7.26 (m, J=8.1 Hz, 2H), 5.40-5.30 (m, 1H), 3.50 (dd, J=9.5, 6.8 Hz, 1H), 3.36-3.06 (m, 17H), 2.45-2.28 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.96-1.69 (m, 6H), 1.69-1.39 (m, 12H), 1.39-1.34 (m, 1H), 1.33 (s, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3H)
実施例Ｂ８
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−フルオロプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１の製造
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシド−４−チオモルホリニル)エチル)アミノ)−１−イソプロペニル−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(１.００ｇ、１.４２mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を氷浴で冷却し、ＴＨＦ中１.０Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体(３.４０mL、３.４０mmol)でゆっくり処理した。混合物をｒｔで１６時間、次いで７０℃で３０分撹拌した。混合物を再び氷浴で冷却し、それにエタノール(０.９０mL、１５.４mmol)および飽和酢酸ナトリウム水溶液(０.３３mL)を添加し、続いて３０％過酸化水素(０.４６mL、４.５mmol)をゆっくり添加した。得られた混合物をｒｔで２.５時間撹拌した。有機物にシリカゲル(１１ｇ)を添加し、混合物を減圧下に濃縮して、自由に流動する粉末を得て、これを５０℃で１６時間真空オーブンに入れた。自由に流動する粉末を１６０ｇシリカゲルカラムの上に載せた。溶出勾配１００％ＤＣＭ〜９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨにより２個のジアステレオマーを分離した。反応物からの主異性体メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１はカラムから最初に溶出した(０.４５８ｇ、４４.６％収率)。LCMS: m/e 723.6 (M+H)+, 2.14分(方法5). 1H NMR (400 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD, MeODロック) δ ppm 7.94-7.88 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.25-7.18 (m, J=8.3 Hz, 2H), 5.33-5.26 (m, 1H), 4.25 (br. s., 1H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (dd, J=10.5, 4.2 Hz, 1H), 3.17-2.95 (m, 9H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.14 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 10H), 1.48-1.32 (m, 5H), 1.30-1.18 (m, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.09 (d, J=14.9 Hz, 2H), 1.01 (s, 6H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−フルオロプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１(０.０２５ｇ、０.０３５mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を−７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ(０.００７８ｇ、０.０４８mmol)で処理した。混合物をｒｔに温め、２１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法８)で精製して、表題化合物(０.００９７ｇ、２９％収率)をビス−ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/e 725.6 (M+H)+, 2.35分(方法5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05-7.87 (m, J=8.1 Hz, 2H), 7.26-7.12 (m, J=8.1 Hz, 2H), 5.32 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.58-4.28 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.39-3.11 (m, 8H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.91 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.38-2.22 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 1.95 (d, J=10.5 Hz, 4H), 1.84-1.61 (m, 5H), 1.55 (s, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.51-1.31 (m, 6H), 1.31-1.15 (m, 5H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.97 (br. s., 3H), 0.95 (br. s., 3H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H)
工程３：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−フルオロプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.００９５ｇ、０.０１０mmol)、１.０Ｍ 水酸化リチウム一水和物水溶液(０.１００mL、０.１００mmol)、メタノール(０.３mL)およびＴＨＦ(０.３mL)の混合物を、７０℃で４５分撹拌しながら加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製して、表題化合物(０.０１５２ｇ、＞１００％収率)をビス−ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/e 711.4 (M+H)+, 2.19分(方法5). 1H NMR (400 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD, MeODロック) δ ppm 7.96-7.88 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.25-7.17 (m, J=8.1 Hz, 2H), 5.31 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 3.30-3.00 (m, 13H), 2.33-2.21 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 3H), 1.76 (br. s., 1H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.52 (dd, J=14.1, 3.1 Hz, 3H), 1.47 (br. s., 3H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3H)
実施例Ｂ９
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１,２−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸、異性体１の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
中間体３(４.００ｇ、６.８９mmol)を含むフラスコに重炭酸ナトリウム(２.９０ｇ、３４.５mmol)を添加した。混合物をＴＨＦ(８０mL)および水(２５mL)で希釈し、９−フルオレニルメトキシカルボニル−クロライド(２.１４０ｇ、８.２７mmol)を添加し、混合物をｒｔで撹拌した。２時間撹拌後、ＴＬＣは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃ(３５０mL)で希釈し、水(３×１００mL)で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣(約５.５ｇ灰白色ガラス状固体)をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配１０カラム体積で９６：４ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜６５：３５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製して、生成物を白色固体として得た。総取得量＝４.２５ｇ(８０％収率)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.64 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.44 (td, J=7.2, 4.0 Hz, 2H), 7.35 (tdd, J=7.5, 2.9, 1.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.32 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.76 (br. s., 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.63-4.54 (m, 2H), 4.36-4.22 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.61-2.34 (m, 3H), 2.13 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.04-1.85 (m, 1H), 1.81-1.60 (m, 7H), 1.61-1.40 (m, 8H), 1.39-1.20 (m, 6H), 1.18-1.06 (m, 4H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (br. s., 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−１−(１,２−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１およびメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−１−(１,２−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体２の製造
ＰＴＦＥスクリューキャップと撹拌棒を備えた２０mLシンチレーションバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(２.５０ｇ、３.２６mmol)とＮＭＯ(０.７６５ｇ、６.５３mmol)をＴＨＦ(６０mL)および水(１０mL)中で混合した。固形四酸化オスミウム(０.４１５ｇ、１.６３２mmol)を導入した。混合物に窒素を通気し、密閉し、ｒｔで７日間撹拌した。黄色混合物を酢酸エチル(７００mL)および水(３００mL)で希釈し、振盪し、層を分離した。有機物を再び水(２×２５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色固体を得た。粗製の固体をシリカクロマトグラフィー(溶出勾配１００％ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、４カラム体積４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液維持、次いで５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液まで勾配)で精製した。２個の生成物を得た。副生成物(異性体２)はカラムから溶出した２個の異性体の最初であった。異性体２は灰色固体として得た(０.１８３ｇ、７.０％収率)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.64 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.67 (br. s., 1H), 4.55 (dd, J=10.3, 6.8 Hz, 1H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.58-3.41 (m, 2H), 2.60 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 3H), 1.88-1.68 (m, 4H), 1.69-1.31 (m, 12H), 1.26-1.16 (m, 2H), 1.11 (br. s., 6H), 1.04 (s, 6H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)
主生成物(異性体１)はシリカカラムから溶出した２個の異性体の２番目であった。異性体１は灰色固体として得た(１.１６５ｇ、４４.６％収率)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.00-7.93 (m, 2H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.64 (t, J=6.7 Hz, 2H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.39-5.29 (m, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.55 (dd, J=10.5, 6.8 Hz, 1H), 4.43-4.29 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.66 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.46 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.59 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.16 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.03-1.77 (m, 6H), 1.76-1.31 (m, 13H), 1.24 (s, 3H), 1.10 (br. s., 4H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (br. s., 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)
工程３：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−１−(１−アセトキシ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１の製造
ＰＴＦＥスクリューキャップを備えた２０mLシンチレーションバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−１−(１,２−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１(０.３０ｇ、０.３７５mmol)をクロロホルム(５mL)に溶解した。混合物にピリジン(０.２４３mL、３.００mmol)、続いて塩化アセチル(０.１３３mL、１.８７５mmol)を添加した。発熱が見られた。ＴＬＣは５分以内の反応の完了を確認した。粗製の混合物をを最少量のＣＨＣｌ３に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配６カラム体積にわたり１００％ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、６カラム体積５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液に維持)で精製した。主生成物をこうして白色固体として得た。総取得量＝０.２６０ｇ(８２％収率)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.64 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.63 (br. s., 1H), 4.57 (dd, J=10.3, 6.8 Hz, 1H), 4.35 (br. s., 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.58 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 4H), 1.98 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 3H), 1.82-1.32 (m, 14H), 1.26 (d, J=5.4 Hz, 4H), 1.09 (br. s., 4H), 1.03 (d, J=4.2 Hz, 6H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)
工程４：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アセトキシ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１の製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−１−(１−アセトキシ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１(０.２６０ｇ、０.３０９mmol)をクロロホルム(５mL)に溶解し、ピペリジン(０.５mL、５.０５mmol)を添加した。混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配６カラム体積にわたり１００％ＤＣＭ〜９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、６カラム体積９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨに維持)で精製した。同様に生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、０.１８０９ｇ(９５％収率)の帯黄色泡状固体を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.32 (dd, J=6.2, 1.8 Hz, 1H), 4.14-4.01 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.99-1.76 (m, 4H), 1.76-1.44 (m, 11H), 1.43-1.17 (m, 11H), 1.15 (s, 3H), 1.02 (s, 6H), 0.96 (s, 6H)
工程５：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アセトキシ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１の製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アセトキシ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１(０.１８０ｇ、０.２９０mmol)を含む７５mL中圧容器中、４−(２−クロロエチル)チオモルホリン１,１−ジオキシド(０.１５０ｇ、０.７５９mmol)、リン酸カリウム塩(０.２２９ｇ、１.０７９mmol)およびＫＩ(０.１１０ｇ、０.６６３mmol)を添加した。混合物をアセトニトリル(１２mL)で希釈した。容器にＮ２を通気し、密閉し、油浴中、１１０℃で１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)および水(５０mL)で希釈し、振盪し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を得た。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配６カラム体積にわたり１００％ＤＣＭ〜９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、６カラム体積９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨに維持)で精製して、黄色油状物(０.２９７ｇ)を得て、これをさらに精製することなく直接次工程で使用した。LCMS: m/z=781.7 (M+H)+, 2.21分(方法5)
工程６：２０mLシンチレーションバイアル中、粗製のメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アセトキシ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１(０.２２７ｇ、０.２９０mmol)および水酸化リチウム一水和物(０.０８５ｇ、２.０３０mmol)とテトラヒドロフラン(４mL)、ＭｅＯＨ(３mL)および水(２mL)を混合した。バイアルをＰＴＦＥスクリューキャップで密閉し、混合物を撹拌しながら７５℃で２時間加熱した。さらに水酸化リチウム一水和物(３６mg、０.８５７mmol)を添加し、混合物をさらに４５分７５℃に再加熱した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１,２−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸、異性体１(０.１７３ｇ、６１.２％収率)を白色粉末ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/z=725.6 (M+H)+, 1.94分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.31 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.31-3.14 (m, 6H), 3.08 (br. s., 6H), 2.26 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.18 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.91-1.67 (m, 6H), 1.66-1.36 (m, 11H), 1.28 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.21-1.16 (m, 6H), 1.14 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (br. s., 3H), 0.95 (br. s., 3H)
実施例Ｂ１０
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１,２−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸、異性体２の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−１−(１−アセトキシ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体２の製造
２０mLシンチレーションバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−１−(１,２−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体２(０.１６９、０.２１１mmol)をクロロホルム(５mL)に溶解した。混合物にピリジン(０.１３７mL、１.６９０mmol)を添加した。混合物を氷浴で冷却し、塩化アセチル(０.０７５mL、１.０５６mmol)をゆっくり添加した。ＰＴＦＥスクリューキャップをバイアルに付け、混合物をｒｔで１０分撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配１０カラム体積にわたり１００％ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、１０カラム体積４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液に維持)で精製して、帯黄色固体を得た(０.１３８６ｇ、７８％収率)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.64 (t, J=6.7 Hz, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.66-4.56 (m, 2H), 4.39-4.29 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.58 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.86-1.64 (m, 5H), 1.63-1.17 (m, 14H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (br. s., 3H), 1.04 (s, 6H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アセトキシ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体２の製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−１−(１−アセトキシ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体２(０.１３５ｇ、０.１６０mmol)をクロロホルム(５mL)に溶解し、ピペリジン(０.５mL、５.０５mmol)を添加した。混合物をｒｔで１８時間撹拌した。混合物を窒素流で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配８カラム体積にわたり１００％ＤＣＭ〜９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、６カラム体積９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨに維持)で精製して、帯黄色固体を得た(０.０８４８ｇ、８５％収率)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.32 (dd, J=6.1, 1.5 Hz, 1H), 4.15-3.96 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 5H), 2.09-1.75 (m, 5H), 1.71 (d, J=16.9 Hz, 1H), 1.67-1.44 (m, 10H), 1.44-1.30 (m, 5H), 1.30-1.18 (m, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 4H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)
工程３：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アセトキシ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体２の製造
１５mL中圧容器中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アセトキシ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体２(０.０８２ｇ、０.１３２mmol)、４−(２−クロロエチル)チオモルホリン１,１−ジオキシド(０.０６５ｇ、０.３３１mmol)、リン酸カリウム塩(０.０９８ｇ、０.４６３mmol)およびＫＩ(０.０５５ｇ、０.３３１mmol)を混合した。混合物をアセトニトリル(６mL)で希釈した。容器にＮ２を通気し、密閉し、油浴中、１１０℃で一夜加熱した。混合物をクロロホルム(５０mL)で希釈し、濾過して固体を除いた。粗製の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配６カラム体積にわたり１００％ＤＣＭ〜９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、６カラム体積９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨに維持)で精製して、非常にわずかに黄色の油状物を得た(０.０９９ｇ、９６％収率)。LCMS: m/z=781.6 (M+H)+, 2.16分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.32 (dd, J=6.0, 1.6 Hz, 1H), 4.13-3.96 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.16-2.97 (m, 12H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.25-2.07 (m, 5H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.79-1.63 (m, 4H), 1.62-1.36 (m, 9H), 1.35-1.20 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 4H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (br. s., 3H)
工程４：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アセトキシ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体２(０.０２５ｇ、０.０３２mmol)および水酸化リチウム一水和物(０.０１６ｇ、０.３８４mmol)とテトラヒドロフラン(０.４mL)、ＭｅＯＨ(０.４mL)および水(０.４mL)を混合した。バイアルをＰＴＦＥスクリューキャップで密閉し、混合物を撹拌しながら７５℃で２時間加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製して、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１,２−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸、異性体２(０.０２６ｇ、８４％収率)を白色ガラス状固体ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/z=725.6 (M+H)+, 1.95分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.31 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.53 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.32-3.23 (m, 5H), 3.23-3.14 (m, 2H), 3.13-3.00 (m, 6H), 2.40 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.23-2.03 (m, 3H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 3H), 1.73 (d, J=16.9 Hz, 1H), 1.69-1.36 (m, 12H), 1.32-1.24 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.09-1.05 (m, 3H), 1.05-1.01 (m, 3H), 0.98-0.96 (m, 3H), 0.95 (br. s., 3H)
実施例Ｂ１１およびＢ１２
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−((Ｒ)−１−ヒドロキシエチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸異性体１および４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−((Ｒ)−１−ヒドロキシエチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸異性体２の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アセチル−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１,２−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの両異性体(０.２８０ｇ、０.３７９mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(０.３２４ｇ、１.５１５mmol)の混合物をＴＨＦ(１０mL)と水(２mL)の混合物に溶解した。混合物を１時間撹拌し、ＴＨＦ(７５mL)および塩水(３０mL)で希釈し、得られた混合物を振盪し、層を分離した。水層をＴＨＦ(２×５０mL)およびクロロホルム(２×５０mL)で抽出した。有機物を合わせ、得られた濁った液体を約３０mLまで濃縮した。メタノールを有機物が完全に溶解するまで添加し、シリカゲル(３ｇ)を添加し、混合物を自由に流動する粉末まで濃縮し、これを真空オーブンに一夜入れた。粉末をＤＣＭで予め平衡化した２５ｇシリカゲルカートリッジの上に載せた。溶出(勾配１００％ＤＣＭ〜４０％のＤＣＭ：ＭｅＯＨの９：１混合物)により、生成物(０.２４６２ｇ、９２％収率)をわずかに灰白色のガラス状固体として得た。LCMS: m/z=707.6 (M+H)+, 2.25分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.91 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.29 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.33 (s, 5H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.92 (td, J=11.0, 5.1 Hz, 1H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.17-2.01 (m, 3H), 1.94 (d, J=13.9 Hz, 1H), 1.87 (dd, J=12.7, 7.8 Hz, 1H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.62-1.41 (m, 8H), 1.39-1.18 (m, 5H), 1.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 1.12 (s, 4H), 1.08 (d, J=4.9 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシエチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
ＰＴＦＥスクリューキャップを備えた１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アセチル−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０２０ｇ、０.０２８mmol)と水素化ホウ素ナトリウム(０.００５３５ｇ、０.１４１mmol)を無水エタノール(１mL)中で混合した。混合物をｒｔで３０分撹拌したが、混合物は完全には溶解しなかった。ＴＨＦ(１mL)を添加し、完全溶液をｒｔで１６時間撹拌した。粗製の混合物を一部逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法４)で精製して、０.０２６ｇのＴＦＡ塩物質を異性体混合物として得て、これをさらに操作することなく次工程で使用した。LCMS: m/z=709.5 (M+H)+, 2.14分(方法5)
工程３：ＰＴＦＥスクリューキャップを備えた１ドラムバイアルで、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−((Ｒ)−１−ヒドロキシエチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０２６ｇ、０.０１４mmol)のＴＦＡ塩を含む工程２からの物質と１.０Ｍ 水酸化リチウム一水和物水溶液(０.２８０mL、０.２８mmol)およびテトラヒドロフラン(０.３mL)およびＭｅＯＨ(０.３mL)を混合した。バイアルをＰＴＦＥスクリューキャップで蓋し、混合物を撹拌しながら、７０℃で４５分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製した。２個の別々の生成物を得た。最初に溶出した物質は主生成物であり、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシエチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸異性体１(０.０１６９ｇ、６１.５％収率白色粉末ＴＦＡ塩)とした。副生成物は４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシエチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸異性体２(０.００５１ｇ、１８.６％収率白色粉末ＴＦＡ塩)とした。
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシエチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸異性体１の分析データ：LCMS: m/z=695.4 (M+H)+, 1.95分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.27 (d, J=1.2 Hz, 2H), 3.22-2.97 (m, 8H), 2.24-1.84 (m, 9H), 1.82-1.69 (m, 3H), 1.68-1.32 (m, 12H), 1.32-1.24 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00-0.96 (m, 3H), 0.95 (br. s., 3H)
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシエチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸異性体２の分析データ：LCMS: m/z=695.4 (M+H)+, 2.01分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.34-5.27 (m, 1H), 4.07 (dd, J=6.2, 4.5 Hz, 1H), 3.31-2.99 (m, 11H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.17 (dd, J=16.8, 6.2 Hz, 1H), 2.12-1.95 (m, 3H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 3H), 1.67-1.38 (m, 11H), 1.32-1.24 (m, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.07-1.06 (m, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (br. s., 3H), 0.95 (br. s., 3H)
実施例Ｂ１３
４−((３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−エチリデン−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシエチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１およびメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシエチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体２の製造
ラバーセプタムを備えた７mLシンチレーションバイアル中、窒素雰囲気下、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アセチル−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.１００ｇ、０.１４１mmol)と水素化ホウ素ナトリウム(０.０２１ｇ、０.５６６mmol)をエタノール(２mL)と乾燥ＴＨＦ(２mL)の混合物中で混合した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物に泡立ちが止むまで飽和塩化アンモニウムを滴下した。混合物を少量のＴＨＦで希釈し、濾過した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１０)で精製した。最初に溶出した物質は主生成物であり、この主生成物を異性体１とし、白色粉末(０.０５４７ｇ、４１.３％収率)ＴＦＡ塩として得た。二番目に溶出した物質は副生成物であり、この副生成物を異性体２とし、白色粉末(０.０２１９ｇ、１６.５％収率)ＴＦＡ塩として得た。三番目に溶出した物質は、未反応出発物質の一部(０.０３２８ｇ、２４.８％)であった。
異性体１をＤＣＭとメタノールの１：１混合物に溶解し、１ｇのWaters Oasis MCXカチオン交換カートリッジに載せた。カートリッジを１：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(２０mL)、次いでＭｅＯＨ(１０mL)で濯いだ。異性体１物質は、２.０Ｍアンモニアのメタノール溶液(２０mL)によりカートリッジから溶出した。、こうして、遊離塩基物質としての異性体１を、わずかに灰白色の固体として、定量的収率で取得した。
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシエチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１の分析データ：LCMS: m/z=709.4 (M+H)+, 2.18分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.91 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.95-3.83 (m, 4H), 3.20-2.98 (m, 8H), 2.88-2.46 (m, 4H), 2.15 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.83-1.63 (m, 5H), 1.63-1.41 (m, 9H), 1.41-1.22 (m, 4H), 1.20-1.10 (m, 7H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)
工程２：メチル４−((３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−エチリデン−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
ゴム栓付１ドラムバイアルに、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−((Ｒ)−１−ヒドロキシエチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１(０.０２５ｇ、０.０３５mmol)のＤＣＭ(１mL)を入れた。混合物をドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却し、撹拌中の混合物にＤＡＳＴ(６.９９μl、０.０５３mmol)を添加した。冷浴を除き、混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物を窒素流下で濃縮して残渣を得て、これを最少ＴＨＦ：ＭｅＯＨ混合物(約４対１)に再溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１１)で精製した。生成物をこうして白色固体(０.０１３９ｇ、４３％収率)ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/z=691.3 (M+H)+, 2.31分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.72-5.58 (m, 1H), 5.36-5.29 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.42-3.29 (m, 1H), 3.25-2.95 (m, 10H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 2H), 2.23-1.97 (m, 6H), 1.80 (br. s., 1H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.69-1.37 (m, 12H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.23-1.18 (m, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)
工程３：１ドラムバイアル中、メチル４−((３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−エチリデン−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩(０.０１３９ｇ、０.０１５mmol)と１.０Ｍ 水酸化リチウム一水和物水溶液(０.１５１mL、０.１５１mmol)およびテトラヒドロフラン(０.３mL)およびＭｅＯＨ(０.３mL)を混合した。バイアルを、ＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで蓋し、混合物を７０℃で３５分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法４)で精製して、４−((３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−エチリデン−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸を白色固体(０.００９２ｇ、６１.８％収率)ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/z=677.4 (M+H)+, 2.17分(方法5). 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.98 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.68 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=6.4, 1.5 Hz, 1H), 3.26 (d, J=5.1 Hz, 9H), 2.63-2.44 (m, 3H), 2.43-2.29 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 4H), 1.88-1.72 (m, 4H), 1.70-1.51 (m, 10H), 1.24 (br. s., 8H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H)
実施例Ｂ１４および実施例Ｂ１５
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−(ヒドロキシイミノ)エチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸異性体１および４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−(ヒドロキシイミノ)エチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸異性体２の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−(ヒドロキシイミノ)エチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
ＰＴＦＥスクリューキャップを備えた１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アセチル−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０２８ｇ、０.０４０mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(０.０２８ｇ、０.３９６mmol)および酢酸ナトリウム(０.０４９ｇ、０.５９４mmol)を乾燥メタノール(２.３mL)とテトラヒドロフラン(１.５mL)の混合物中で混合した。懸濁液を５日間急速に撹拌し、窒素流下に濃縮した。混合物を最少量のＴＨＦとメタノールの混合物に再溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１２)で精製した。こうして、生成物を白色固体として得た(０.０２４８ｇ、８７％収率)。LCMS: m/z=722.4 (M+H)+, 2.15分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.31 (dd, J=6.0, 1.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.18-2.97 (m, 8H), 2.86 (br. s., 1H), 2.76-2.55 (m, 3H), 2.49 (br. s., 1H), 2.13 (dd, J=17.2, 6.5 Hz, 1H), 1.96-1.80 (m, 7H), 1.69 (d, J=17.1 Hz, 3H), 1.64-1.40 (m, 10H), 1.36 (td, J=12.7, 2.6 Hz, 2H), 1.29-1.20 (m, 3H), 1.12 (br. s., 4H), 1.01 (s, 6H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (br. s., 3H)
工程２：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−((Ｅ)−１−(ヒドロキシイミノ)エチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０２０ｇ、０.０２８mmol)と１.０Ｍ 水酸化リチウム一水和物水溶液(０.２７７mL、０.２７７mmol)、テトラヒドロフラン(０.３mL)およびＭｅＯＨ(０.３mL)を混合した。バイアルを、ＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで蓋し、混合物を撹拌しながら７０℃で３０分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１２)で精製した。２個のピークを取得した。分取ＨＰＬＣから最初に溶出した物質を４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−(ヒドロキシイミノ)エチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸異性体１(０.００４１ｇ、２０.７％収率)であり、主異性体２生成物で汚染されていた。分取ＨＰＬＣから２番目に溶出したのは主生成物であり、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−(ヒドロキシイミノ)エチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸異性体２であって、白色粉末として高純度に精製されていた(０.０１１９ｇ、６０.１％収率)
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−(ヒドロキシイミノ)エチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸異性体１の分析データ：ＨＰＬＣはこの物質が異性体１オキシム対異性体２オキシムの７３：２７混合物であることを示した。LCMS: m/z=708.4 (M+H)+, 1.95分(方法5). 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.98 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.33 (dd, J=5.6, 1.2 Hz, 1H), 3.94-3.78 (m, 1H), 3.19-3.01 (m, 11H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 2.02 (d, J=2.2 Hz, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.65-1.45 (m, 8H), 1.40-1.26 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.19-1.10 (m, 2H), 1.07 (d, J=1.5 Hz, 6H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−(ヒドロキシイミノ)エチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸異性体２の分析データ：ＨＰＬＣは、この物質が高純度の単一化合物であることを示した。LCMS: m/z=708.4 (M+H)+, 1.99分(方法5). 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.98 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.33 (dd, J=6.0, 1.6 Hz, 1H), 3.16-2.98 (m, 10H), 2.85 (dt, J=10.8, 5.2 Hz, 3H), 2.77-2.70 (m, 3H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.18 (dd, J=17.0, 6.5 Hz, 1H), 1.98 (br. s., 1H), 1.96 (br. s., 1H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.79 (s, 4H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.67 (d, J=14.4 Hz, 1H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.47 (d, J=5.4 Hz, 4H), 1.45-1.27 (m, 5H), 1.27-1.22 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.10 (d, J=13.9 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)
実施例Ｂ１６
４−((１Ｓ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−モルホリノプロパン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｓ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−モルホリノプロパン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
ラバーセプタムおよび撹拌棒を備えた１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１(０.０２５ｇ、０.０３５mmol)および２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン(０.０２１ｇ、０.１０４mmol)を乾燥クロロホルム(１mL)中で混合した。撹拌中の溶液にトリフルオロメタンスルホン無水物(０.０１３ｇ、０.０４５mmol)をｒｔで滴下した。混合物をｒｔで１時間撹拌し、混合物にモルホリン(０.０３０mL、０.３４６mmol)を添加し、得られた溶液をｒｔで３０分撹拌し、６０℃で９０分加熱した。反応混合物を窒素流下に濃縮し、最少量のＴＨＦとＭｅＯＨの混合物に再溶解した。逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法３)での精製により、所望の生成物を白色粉末(０.０１９９ｇ、５０.７％収率)ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/z=792.7 (M+H)+, 1.97分(方法5)
工程２：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｓ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−モルホリノプロパン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩(０.０１９２ｇ、０.０１９mmol)と１.０Ｍ 水酸化リチウム一水和物水溶液(０.１８８mL、０.１８８mmol)をテトラヒドロフラン(０.３mL)およびＭｅＯＨ(０.３mL)中で混合した。バイアルを、ＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで蓋し、混合物を撹拌しながら７０℃で４０分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法３)で精製して、４−((１Ｓ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−モルホリノプロパン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸を白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.０１３９ｇ、７３％収率)。LCMS: m/z=778.7 (M+H)+, 1.75分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.22 (s, 2H), 5.31 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.96 (br. s., 4H), 3.31-2.95 (m, 16H), 2.38 (br. s., 1H), 2.17 (dd, J=17.1, 6.1 Hz, 2H), 2.07 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.03-1.89 (m, 3H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.72-1.40 (m, 12H), 1.39-1.25 (m, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (br. s., 3H), 0.96 (br. s., 3H)
実施例Ｂ１７
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−カルボキシフェニル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−１−カルボン酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−オキソプロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
７５mL Chemglass耐圧封管中、中間体４であるメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(１.５０ｇ、２.１３mmol)と二酸化セレン(０.２９５ｇ、２.６６mmol)および酢酸(３０mL)を混合した。容器を密閉し、混合物を１００℃で４５分加熱した。混合物をｒｔに冷却し、さらに０.２５当量の二酸化セレン(０.０５９ｇ、０.６７mmol)を添加した。容器を１００℃で１５分再加熱した。混合物を細かいフリット漏斗で濾過して、細かい黒色固体を除去し、濾液を減圧下に橙色泡状残渣まで濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配６カラム体積にわたり１００％ヘキサン〜３：１ヘキサン：アセトン、６カラム体積３：１ヘキサン：アセトンに維持)で精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して、生成物を灰白色固体として得た(０.７４７ｇ、４８.８％収率)。LCMS: m/z=719.6 (M+H)+, 2.56分(方法3)
工程２：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−１−カルボン酸の製造
ゴム栓で蓋した１００mL丸底フラスコ中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−オキソプロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.５９０ｇ、０.８２１mmol)とクエン酸一水和物(０.３４５ｇ、１.６４mmol)を混合した。ｔｅｒｔ−ブタノール(１８mL)、続いて水(１５mL)を添加した。撹拌中の混合物にＮＭＯの５０重量％水溶液(０.３７４mL、１.８１mmol)、続いてｔ−ブタノール中２.５％の四酸化オスミウム(０.５１５mL、０.０４１mmol)を添加した。混合物をｒｔで３０.５時間撹拌した。混合物に固形過ヨウ素酸ナトリウム(１.２２９ｇ、５.７４mmol)を添加した。固体は５分以内に溶液から沈殿し始めた。９０分撹拌後、反応混合物を１２５mLの水で希釈し、これにより、重い細かい沈殿が生じた。懸濁液を濾過して、細かい帯灰色固体を得て、これを逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１３)で精製して、灰白色粉末を得た(０.２３８６ｇ、４１.０％収率)。LCMS: m/z=709.5 (M+H)+, 1.68分(方法3). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.91 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.33-5.26 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.19-2.99 (m, 8H), 2.79-2.58 (m, 4H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.13 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.94 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.87 (dd, J=12.7, 7.8 Hz, 1H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.65-1.41 (m, 9H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H), 1.17 (br. s., 1H), 1.14 (s, 3H), 1.11-1.08 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)
工程３：１ドラムバイアル中、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−１−カルボン酸(０.０２０ｇ、０.０２８mmol)と１.０Ｍ 水酸化リチウム一水和物水溶液(０.２８２mL、０.２８２mmol)、テトラヒドロフラン(０.３mL)およびＭｅＯＨ(０.３mL)を混合した。バイアルを、ＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで蓋し、混合物を７０℃で３０分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−９−(４−カルボキシフェニル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−１−カルボン酸を白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.０２１２mg、８０％収率)。LCMS: m/z=695.4 (M+H)+, 1.93分(方法5)
実施例Ｂ１８
４−((１Ｓ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)プロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｓ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)プロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
ラバーセプタムおよび撹拌棒を備えた１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１(０.１５０ｇ、０.２０７mmol)および乾燥クロロホルム(２mL)を混合した。混合物を氷／塩浴で冷却し、−１０℃で撹拌しているスラリーにトリフルオロメタンスルホン無水物(０.０４６mL、０.２７０mmol)を添加した。得られた混合物を−１０℃で１時間撹拌し、混合物にチオモルホリン１,１−ジオキシド(０.２８０ｇ、２.０７５mmol)を添加し、混合物を７０℃で撹拌しながら加熱した。粗製の混合物を濃縮し、最少量のＴＨＦおよびＭｅＯＨに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製した。生成物をこうして白色ガラス状固体ＴＦＡ塩として得た(０.０１０５ｇ、４.３％収率)。LCMS: m/z=840.6 (M+H)+, 2.16分(方法5)
工程２：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｓ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)プロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩(０.０１０６ｇ、９.９２μmol)と１.０Ｍ 水酸化リチウム一水和物水溶液(０.０９９mL、０.０９９mmol)をテトラヒドロフラン(０.５mL)およびＭｅＯＨ(０.５mL)中で混合した。混合物を撹拌しながら７０℃で６０分加熱した。粗製の反応混合物を窒素流で濃縮し、アセトニトリル／メタノールに再溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製して、４−((１Ｓ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)プロパン−２−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸を白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.００８０ｇ、６５.６％収率)。LCMS: m/z=826.6 (M+H)+, 1.94分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.35-5.27 (m, 1H), 3.28 (d, J=1.5 Hz, 4H), 3.23-3.02 (m, 13H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.55 (dd, J=13.3, 4.0 Hz, 1H), 2.36-2.24 (m, 2H), 2.17 (dd, J=17.2, 6.5 Hz, 1H), 2.13-1.97 (m, 3H), 1.96-1.85 (m, 3H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.66-1.54 (m, 5H), 1.53-1.40 (m, 5H), 1.34-1.24 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.98-0.97 (m, 3H), 0.96 (br. s., 3H)
実施例Ｂ１９
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アミノエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸異性体１の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アミノエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１の製造
２０mLシンチレーションバイアル中、３％ＨＣｌ中２０％ｗｔ溶液の塩化チタン(III)(０.７６６mL、１.２１mmol)および酢酸ナトリウム(０.０９９ｇ、１.２１２mmol)をエタノール(１mL)中で混合した。得られたラベンダー色溶液を氷浴で冷却し、ＴＨＦ(２mL)を添加し、続いてメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−(ヒドロキシイミノ)エチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.１７５ｇ、０.２４２mmol)を添加した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで蓋し、得られた懸濁液をｒｔで３０分撹拌し、窒素流下に濃縮して固体を得て、高真空下、ｒｔで一夜置いた。ＴＨＦ(２mL)およびエタノール(１mL)を添加し、固体水素化ホウ素ナトリウム(０.０９２ｇ、２.４２４mmol)をゆっくり添加し（反応混合物から相当量のガス放出が起こった）。ｔ＝１３０分で、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを添加し(スパチュラにより、さらに約１０当量以上、顕著なガス発生あり）、混合物をｒｔで計１６時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液をゆっくり添加して、反応停止させた。混合物を窒素流下に濃縮して残渣を得て、最少のアセトニトリル／メタノール／水に再溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製して、所望の物質を単一異性体ベージュ色固体ＴＦＡ塩として得た(０.０７９ｇ、３１％収率)。LCMS: m/z=708.5 (M+H)+, 2.06分(方法5)
工程２：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−((Ｒ)−１−アミノエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１ ＴＦＡ塩(０.０４０ｇ、０.０３８mmol)と１.０Ｍ 水酸化リチウム一水和物水溶液(０.３８１mL、０.３８１mmol)をテトラヒドロフラン(０.５mL)およびＭｅＯＨ(０.５mL)中で混合した。混合物を撹拌しながら７０℃で３０分加熱した。粗製の反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製して、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アミノエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸異性体１を白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.０４０ｇ、９９％収率)。LCMS: m/z=694.5 (M+H)+, 1.83分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.31 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.43 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.31-3.23 (m, 4H), 3.23-3.13 (m, 3H), 3.13-3.00 (m, 5H), 2.51 (t, J=9.7 Hz, 1H), 2.17 (dd, J=17.0, 6.2 Hz, 1H), 2.11-2.02 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 3H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.74 (d, J=17.4 Hz, 1H), 1.68-1.53 (m, 7H), 1.52-1.44 (m, 4H), 1.43-1.35 (m, J=16.3, 7.5 Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (br. s., 3H)
実施例Ｂ２０
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−モルホリノエチル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−モルホリノエチル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
２０mLシンチレーションバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アミノエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩(０.０２０ｇ、０.０１９mmol)と１−ブロモ−２−(２−ブロモエトキシ)エタン(０.００８８３ｇ、０.０３８mmol)およびトリエチルアミン(０.０１６mL、０.１１４mmol)の１,４−ジオキサン(０.５mL)を混合した。混合物を８５℃で３０分加熱したが、反応は起こらなかった。混合物を５mL マイクロ波容器に移し、乾燥アセトニトリル(２mL)で希釈した。混合物にさらに１−ブロモ−２−(２−ブロモエトキシ)エタン(さらに１０当量；０.０４４５ｇ、０.１９０mmol)ならびに２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン(０.０２３ｇ、０.１１４mmol)を添加した。得られた混合物を１２０℃で９０分、マイクロ波中で加熱した。容器の内容物を窒素流下に濃縮し、少量のＴＨＦ、アセトニトリルおよびメタノールの混合物に再溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製した。所望の生成物をこうして白色固体として得て、次工程で直接使用した。LCMS: m/z=778.6 (M+H)+, 2.13分(方法5)
工程２：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−モルホリノエチル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩(０.０２１ｇ、０.０１９mmol)と１.０Ｍ 水酸化リチウム一水和物水溶液(０.１９０mL、０.１９０mmol)のテトラヒドロフラン(０.５mL)およびＭｅＯＨ(０.５mL)を混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を撹拌しながら７０℃で３０分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１４)で精製して、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−モルホリノエチル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸を白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.０１８２ｇ、２工程で８６％収率)。LCMS: m/z=764.6 (M+H)+, 1.85分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.88 (br. s., 4H), 3.30-2.96 (m, 16H), 2.41 (br. s., 2H), 2.17 (dd, J=17.0, 6.5 Hz, 1H), 2.09 (d, J=15.7 Hz, 1H), 2.04-1.86 (m, 4H), 1.86-1.69 (m, 3H), 1.67-1.55 (m, 6H), 1.54-1.42 (m, 5H), 1.33-1.24 (m, 5H), 1.22 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (br. s., 3H), 0.96 (br. s., 3H)
実施例Ｂ２１
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アセトアミドエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アセトアミドエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
ＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップおよび撹拌棒を備えた１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アミノエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩(０.０１９ｇ、０.０１８mmol)とＴＥＡ(０.０２５mL、０.１８１mmol)を乾燥クロロホルム(１mL)中で混合した。塩化アセチル(１.９３０μl、０.０２７mmol)を全て一度に添加し、溶液をｒｔで３０分撹拌した。反応混合物を窒素流下に濃縮し、精製せずに次工程で直接使用した。LCMS: m/z=750.5 (M+H)+, 2.17分(方法5)
工程２：ＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップを備えた１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アセトアミドエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０１４ｇ、０.０１８mmol)を含む粗製の混合物と１.０Ｍ 水酸化リチウム一水和物水溶液(０.１８０mL、０.１８０mmol)をテトラヒドロフラン(０.５mL)およびＭｅＯＨ(０.５mL)中で混合した。混合物を撹拌しながら７０℃で３０分加熱した。粗製の混合物を一度の注入で逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製した。これにより４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アセトアミドエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸を白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.０１０８ｇ、６１.６％収率)。LCMS: m/z=736.5 (M+H)+, 1.94分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.35-5.28 (m, 1H), 4.25 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.30-2.99 (m, 12H), 2.27-2.11 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.90-1.76 (m, 5H), 1.76-1.54 (m, 7H), 1.53-1.32 (m, 6H), 1.31-1.23 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)
実施例Ｂ２２および実施例Ｂ２３
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−((メトキシカルボニル)アミノ)エチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸および４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)エチル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−((メトキシカルボニル)アミノ)エチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートおよびメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)エチル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
撹拌棒を備えた２０mLシンチレーションバイアルに、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アミノエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩(０.０１９ｇ、０.０１８mmol)とＴＥＡ(０.０２５mL、０.１８１mmol)の乾燥クロロホルム(１mL)を仕込んだ。混合物にクロロギ酸メチル(２.１０２μl、０.０２７mmol)を添加し、溶液をｒｔで１５分撹拌した。粗製の反応混合物を窒素流下で濃縮して残渣を得て、これを直接次工程で使用した。LCMS: m/z=766.5 (M+H)+, 2.24 minおよび804.5 (M+H)+, 2.32分(方法5)
工程２：ＰＴＦＥスクリューキャップを備えた１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−((メトキシカルボニル)アミノ)エチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートおよびメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)エチル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(計０.０１８mmol)を含む粗製の混合物と１.０Ｍ 水酸化リチウム一水和物水溶液(０.１８０mL、０.１８０mmol)をテトラヒドロフラン(０.５mL)およびＭｅＯＨ(０.５mL)中で混合した。混合物を７０℃で２５分、撹拌しながら加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製した。こうして、２種の表題化合物を得た。
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(１−((メトキシカルボニル)アミノ)エチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸：白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.００３９ｇ、２１.９％収率)。LCMS: m/z=752.5 (M+H)+, 2.03分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.97-7.89 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.42 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.32 (dd, J=6.0, 1.3 Hz, 1H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.29-2.98 (m, 12H), 2.27 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.91-1.62 (m, 9H), 1.62-1.38 (m, 8H), 1.33-1.24 (m, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.05 (s, 6H), 0.96 (br. s., 3H), 0.95 (br. s., 3H)
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)エチル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸：白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.００６６ｇ、３５.７％収率)。LCMS: m/z=790.5 (M+H)+, 2.12分(方法5). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.35-5.27 (m, 1H), 4.33 (t, J=8.3 Hz, 1H), 3.30 (br. s., 7H), 3.13-3.00 (m, 5H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.17 (dd, J=16.9, 6.4 Hz, 1H), 2.09-1.90 (m, 4H), 1.73 (d, J=2.2 Hz, 3H), 1.71-1.55 (m, 6H), 1.55-1.42 (m, 5H), 1.37-1.26 (m, 3H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.96 (br. s., 3H)
実施例Ｂ２４および実施例Ｂ２５
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(２−(スルフィノオキシ)アセチル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸および４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(２−ヒドロキシアセチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
撹拌棒を備えた１ドラムバイアル中、３.０Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液(０.４７１mL、１.４１４mmol)を仕込んだ。バイアルを、氷／アセトン中−１０℃に冷却した。撹拌中の溶液に臭素(０.０２６mL、０.４９５mmol)を２分かけて滴下した。得られた黄色／緑色溶液を冷浴中１０分撹拌し、１,４−ジオキサン(０.３０mL)を極めてゆっくり滴下し、得られた黄色溶液をさらに５分冷却下に撹拌した。冷黄色次亜臭素酸溶液を、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アセチル−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０５０ｇ、０.０７１mmol)の１,４−ジオキサン(１.１５mL)および水(０.２０mL)中の０℃の冷凍結懸濁液に滴下した。得られた黄色懸濁液を直ぐにｒｔに温め、ｒｔで８０分撹拌した。混合物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(０.２mL)を添加し、混合物を８０℃で２５分加熱した。混合物を窒素流下、固形残渣まで濃縮した。残渣にＴＨＦ(２mL)、メタノール(０.５mL)、水(０.３mL)およびアセトニトリル(０.３mL)を添加した。バイアルを振盪し、内容物を濾過して固体を除いた。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを合わせ、相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１２)で再精製した。こうして、２種の表題化合物を得た。
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(２−(スルフィノオキシ)アセチル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸：白色粉末として得た(０.００９１ｇ、１２.６％収率)。LCMS: m/z=773.4 (M+H)+, 2.03分(方法5). 1H NMR (400 MHz, 酢酸) δ 7.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.32 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.85 (td, J=10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.47-3.08 (m, 13H), 2.67 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.57-2.40 (m, 1H), 2.18 (d, J=3.9 Hz, 3H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 3H), 1.70-1.38 (m, 12H), 1.33 (br. s., 3H), 1.28-1.19 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3)
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(２−ヒドロキシアセチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸：白色粉末として得た(０.００４２ｇ、６.２％収率)。LCMS: m/z=709.4 (M+H)+, 1.96分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.92 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.29 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.19-3.07 (m, 5H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.94 (td, J=10.9, 4.8 Hz, 2H), 2.78-2.58 (m, 3H), 2.45 (dt, J=11.6, 3.9 Hz, 1H), 2.20 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.15-2.04 (m, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.62-1.20 (m, 12H), 1.20-1.06 (m, 5H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.95 (br. s., 3H), 0.94 (br. s., 3H)
実施例Ｂ２６
４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−((メトキシカルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−((メトキシカルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
１ドラムバイアル中、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−１−カルボン酸(０.０２５ｇ、０.０３５mmol)とトリエチルアミン(８.８５μl、０.０６３mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(０.０１１mL、０.０５３mmol)を乾燥１,４−ジオキサン(０.５mL)中で混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を１００℃で７５分加熱した。混合物にｒｔでメタノール中０.５Ｍ ナトリウムメトキシド溶液(０.７０５mL、０.３５３mmol)を添加した。１時間後、反応混合物を窒素流で濃縮し、粗製の残渣を次工程のエステルの加水分解に進めた。LCMS: m/z=738.7 (M+H)+, 2.25分(方法3)
工程２：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−((メトキシカルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０２６ｇ、０.０３５mmol)と、１.０Ｍ 水酸化リチウム一水和物水溶液(０.３５２mL、０.３５２mmol)およびテトラヒドロフラン(０.３mL)およびＭｅＯＨ(０.３mL)を混合した。バイアルをＰＴＦＥスクリューキャップで蓋し、混合物を撹拌しながら、７０℃で２０分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製して、メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−((メトキシカルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートを白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.０１１３ｇ、３２.７％収率)。LCMS: m/z=724.4 (M+H)+, 1.96分(方法3). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.11-3.96 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.27-2.87 (m, 12H), 2.38-2.23 (m, 1H), 2.22-2.04 (m, 3H), 2.03-1.82 (m, 3H), 1.76 (t, J=16.5 Hz, 3H), 1.69-1.37 (m, 10H), 1.36-1.23 (m, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (br. s., 3H), 0.95 (br. s., 3H)
実施例Ｂ２７
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(モルホリン−４−カルボニル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(モルホリン−４−カルボニル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
１ドラムバイアル中、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−１−カルボン酸(０.０２５ｇ、０.０３５mmol)とモルホリン(３.９９μl、０.０４６mmol)、ＨＡＴＵ(０.０１７ｇ、０.０４６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０２０mL、０.１１３mmol)をクロロホルム(１mL)中で混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物をｒｔで一夜撹拌した。混合物を窒素流下濃縮し、最少量のアセトニトリルとメタノールの混合物に再溶解した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法５)で精製して、生成物を白色固体ＴＦＡ塩として得た(０.０２７６ｇ)。LCMS: m/z=778.5 (M+H)+, 2.26分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.91 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73-3.50 (m, 8H), 3.29-3.14 (m, 8H), 3.14-2.96 (m, 5H), 2.71 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 3H), 1.90-1.64 (m, 5H), 1.64-1.52 (m, 5H), 1.47 (d, J=12.0 Hz, 4H), 1.28 (d, J=10.3 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.14 (s, 4H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)
工程２：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(モルホリン−４−カルボニル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩(０.０２７ｇ、０.０２７mmol)と１.０Ｍ 水酸化リチウム一水和物水溶液(０.１３４mL、０.１３４mmol)およびテトラヒドロフラン(０.３mL)およびＭｅＯＨ(０.３mL)を混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を撹拌しながら、６０℃で３０分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製して、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(モルホリン−４−カルボニル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸を白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.０３２３ｇ、２工程で９２％収率)。LCMS: m/z=764.5 (M+H)+, 2.06分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.73-3.52 (m, 8H), 3.28-3.13 (m, 8H), 3.12-2.95 (m, 5H), 2.71 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.20-2.04 (m, 3H), 1.79 (d, J=4.2 Hz, 2H), 1.65 (br. s., 3H), 1.64-1.35 (m, 9H), 1.33-1.23 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.14 (s, 4H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)
実施例Ｂ２８
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(メチルカルバモイル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(メチルカルバモイル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(メチルカルバモイル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートを、ＴＨＦ中２.０Ｍ メチルアミン溶液(０.１７６mL、０.３５３mmol)をモルホリンの代わりに使用した以外、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(モルホリン−４−カルボニル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造について記載した方法に準じる方法で製造した。また、分取ＨＰＬＣ精製後、物質を異なる条件(分取ＨＰＬＣ方法１２)で再精製しなければならず、所望の生成物を白色粉末として得た(０.０１４２ｇ、５５.８％収率)。LCMS: m/z=722.6 (M+H)+, 2.02分(方法3). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.91 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.29 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.19-2.95 (m, 8H), 2.75-2.68 (m, 5H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.57-2.40 (m, 2H), 2.16-1.88 (m, 4H), 1.83 (dd, J=12.8, 7.9 Hz, 1H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.65-1.42 (m, 8H), 1.42-1.29 (m, 4H), 1.29-1.21 (m, 2H), 1.21-1.14 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)
工程２：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(メチルカルバモイル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０１４２ｇ、０.０２０mmol)と１.０Ｍ 水酸化リチウム一水和物水溶液(０.１９７mL、０.１９７mmol)およびテトラヒドロフラン(０.３mL)およびＭｅＯＨ(０.３mL)を混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を撹拌しながら、６０℃で３０分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製して、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(メチルカルバモイル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸を白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.０１７１mg、９２％収率)。LCMS: m/z=708.4 (M+H)+, 1.98分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.92 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.26-3.04 (m, 10H), 3.00 (d, J=4.2 Hz, 2H), 2.85 (br. s., 1H), 2.75 (s, 3H), 2.51 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.21-2.07 (m, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.90-1.67 (m, 5H), 1.65-1.34 (m, 10H), 1.21 (br. s., 2H), 1.18 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)
実施例Ｂ２９
４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−メチルウレイド)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−((アジドカルボニル)アミノ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
１ドラムバイアル中、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−１−カルボン酸(０.０８５ｇ、０.１２０mmol)とトリエチルアミン(０.０３０mL、０.２１６mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(０.０２８mL、０.１３２mmol)を乾燥１,４−ジオキサン(２mL)中で混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物をｒｔで１００分撹拌し、１００℃で加熱し、２時間撹拌した。混合物にさらにジフェニルホスホリルアジド(０.０２８mL、０.１３２mmol)を添加し、混合物を１００℃に再加熱し、１時間撹拌した。粗製の混合物をさらに精製することなく次工程で直接使用した。LCMS: m/z=749.6 (M+H)+, 2.30分(方法3)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−メチルウレイド)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−((アジドカルボニル)アミノ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０３０ｇ、０.０４０mmol)とＴＨＦ中１.０Ｍ メタンアミン溶液(０.４００mL、０.４００mmol)を混合した。混合物をｒｔで１時間撹拌した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製して、所望の生成物を白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.０１９３ｇ、２工程で５０％収率)。LCMS: m/z=737.4 (M+H)+, 2.14分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.91 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.31-3.01 (m, 11H), 2.97 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.36-2.21 (m, 1H), 2.15 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.11-2.02 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.79-1.37 (m, 13H), 1.33-1.22 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)
工程３：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−メチルウレイド)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩(０.０１９ｇ、０.０２０mmol)と１.０Ｍ 水酸化リチウム一水和物水溶液(０.１９７mL、０.１９７mmol)およびテトラヒドロフラン(０.３mL)およびＭｅＯＨ(０.３mL)を混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を撹拌しながら、６０℃で３０分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製して、４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(３−メチルウレイド)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸を白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.０２０３ｇ、１０６％収率)。LCMS: m/z=723.4 (M+H)+, 1.93分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.16-3.99 (m, 1H), 3.28-3.00 (m, 11H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.38-2.21 (m, 1H), 2.16 (dd, J=17.2, 6.5 Hz, 1H), 2.12-2.01 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.90-1.55 (m, 10H), 1.35 (d, J=11.7 Hz, 6H), 1.29 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (br. s., 3H), 0.95 (br. s., 3H)
実施例Ｂ３０
４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(ピロリジン−１−カルボキサミド)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(ピロリジン−１−カルボキサミド)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−((アジドカルボニル)アミノ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０３０ｇ、０.０４０mmol)とピロリジン(０.０３３mL、０.４００mmol)を混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物をｒｔで１時間撹拌した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製した。所望の生成物をこうして白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.０１７８ｇ、４４.３％収率)。LCMS: m/z=777.5 (M+H)+, 2.16分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.91 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.16 (br. s., 1H), 3.91 (s, 3H), 3.31-3.00 (m, 12H), 2.94 (br. s., 1H), 2.38-2.21 (m, 2H), 2.16 (dd, J=17.0, 6.2 Hz, 1H), 2.09 (d, J=14.7 Hz, 1H), 2.01-1.66 (m, 12H), 1.65-1.34 (m, 10H), 1.33-1.22 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (br. s., 3H), 0.95 (br. s., 3H)
工程２：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(ピロリジン−１−カルボキサミド)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩(０.０１９ｇ、０.０１９mmol)と１.０Ｍ 水酸化リチウム一水和物水溶液(０.１８９mL、０.１８９mmol)およびテトラヒドロフラン(０.３mL)およびＭｅＯＨ(０.３mL)を混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を撹拌しながら、６０℃で３０分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製して、４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(ピロリジン−１−カルボキサミド)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸を白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.０１６３ｇ、８５％収率)。LCMS: m/z=763.4 (M+H)+, 2.04分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.21-4.08 (m, 1H), 3.27-3.00 (m, 12H), 2.93 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.28 (t, J=11.4 Hz, 2H), 2.16 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.09 (d, J=15.4 Hz, 1H), 1.99-1.90 (m, 5H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 4H), 1.66-1.54 (m, 4H), 1.54-1.34 (m, 6H), 1.33-1.22 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (br. s., 3H), 0.95 (br. s., 3H)
実施例Ｂ３１
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(２−ホルミルヒドラジンカルボニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
１ドラムバイアル中、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−１−カルボン酸(０.０５０ｇ、０.０７１mmol)とギ酸ヒドラジド(８.４７mg、０.１４１mmol)、ＨＡＴＵ(０.０３５ｇ、０.０９２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０３９mL、０.２２６mmol)をクロロホルム(１mL)中で混合した。混合物をｒｔで２６時間撹拌した。混合物を窒素流で濃縮し、最少量のアセトニトリル／ＭｅＯＨ混合物に再溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製した。所望の生成物をこうして白色固体ＴＦＡ塩として得た(０.０３９６ｇ、５７.４％収率)。LCMS: m/z=751.4 (M+H)+, 2.11分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.29 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.27-3.04 (m, 10H), 3.03-2.88 (m, 3H), 2.57 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 3H), 1.95-1.65 (m, 5H), 1.64-1.32 (m, 10H), 1.31-1.21 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(２−ホルミルヒドラジンカルボニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩(０.０２０ｇ、０.０２０mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０３６mL、０.２０４mmol)とアセトニトリル(０.５mL)を混合した。混合物にｐ−トルエンスルホニルクロライド(０.０３１ｇ、０.１６３mmol)を添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１２)で精製した。これにより所望の生成物(０.００８４ｇ、５６.１％収率)を得た。LCMS: m/z=733.7 (M+H)+, 2.32分(方法3)
工程３：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.００８４ｇ、０.０１１mmol)と１.０Ｍ 水酸化リチウム一水和物水溶液(０.１１５mL、０.１１５mmol)およびテトラヒドロフラン(０.３mL)およびＭｅＯＨ(０.３mL)を混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を撹拌しながら、７０℃で３０分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法３)で精製して、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸を白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.０１０６ｇ、９７％収率)。LCMS: m/z=719.4 (M+H)+, 1.92分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 8.70 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.32-5.21 (m, 1H), 3.75 (td, J=11.1, 3.7 Hz, 1H), 3.27-2.92 (m, 11H), 2.65 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.57-2.42 (m, 1H), 2.26-1.76 (m, 7H), 1.72-1.33 (m, 10H), 1.26 (br. s., 3H), 1.20 (s, 3H), 1.16-1.05 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.91-0.84 (m, 1H)
実施例Ｂ３２
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
５mL マイクロ波バイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アミノエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０２５ｇ、０.０３５mmol)と４−クロロブタノイルクロライド(５.９４μl、０.０５３mmol)および２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン(０.０２９ｇ、０.１４１mmol)を、アセトニトリル(０.５mL)と１,４−ジオキサン(０.５mL)の混合物中で混合した。混合物をｒｔで５分撹拌し、マイクロ波リアクター中、１２０℃で１時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中６０％ＮａＨ分散)(過剰、約２０mg)を混合物に添加し（顕著なガス発生を生じる。）、混合物をｒｔで２４時間撹拌した。粗製の混合物をさらに操作することなく次工程で使用した。. LCMS: m/z=776.5 (M+H)+, 2.18分(方法5)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０２７ｇ、０.０３５mmol)および過剰の水素化ナトリウムを含む粗製の反応混合物のＴＨＦ溶液を、水(１mL)をゆっくり添加して反応停止させ、活発なガス発生をもたらした。メタノール(１mL)を添加し、得られた混合物を６０℃で３０分加熱した。混合物を窒素流で約０.５mLに濃縮し、アセトニトリル(１mL)およびメタノール(１mL)で希釈し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法３)で精製して、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸を白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.０２７０ｇ、２工程で７６％収率)。LCMS: m/z=762.5 (M+H)+, 1.98分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.31 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.27-2.93 (m, 11H), 2.49-2.29 (m, 2H), 2.29-2.12 (m, 2H), 1.98 (br. s., 4H), 1.95-1.79 (m, 5H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.50-1.32 (m, 5H), 1.31-1.25 (m, 2H), 1.22 (br. s., 3H), 1.21 (s, 3H), 1.05 (s, 6H), 0.96 (br. s., 3H), 0.95 (br. s., 3H)
実施例Ｂ３３
４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アミノ−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
２０mLシンチレーションバイアル中、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−１−カルボン酸トリエチルアンモニウム塩(０.１００ｇ、０.１２３mmol)とジフェニルホスホリルアジド(０.０８０mL、０.３７０mmol)およびトリエチルアミン(０.０３４mL、０.２４７mmol)を乾燥１,４−ジオキサン(５mL)中で混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、ｒｔで１.５時間静置した。急速に撹拌している混合物に１.０Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液(４.９３mL、４.９３mmol)を全て一度に添加した。得られた濁った混合物をｒｔで３０分急速に撹拌した。混合物を窒素流で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１５)で精製した。所望の生成物をこうして白色固体ＴＦＡ塩として得た(０.０７３９ｇ、５９.５％収率)。LCMS: m/z=666.3 (M+H)+, 1.79分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.31 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.85 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.27-3.12 (m, 6H), 3.11-2.83 (m, 6H), 2.48 (br. s., 1H), 2.23-1.97 (m, 5H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.75 (d, J=16.1 Hz, 2H), 1.69-1.34 (m, 11H), 1.33-1.24 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)
実施例Ｂ３４
４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(ジメチルアミノ)−３ａ−((２−((２−((２−メトキシエチル)スルホニル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アミノ−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
１ドラムバイアル中、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−１−カルボン酸(０.１５０ｇ、０.２１２mmol)とジフェニルホスホリルアジド(０.１１４mL、０.５２９mmol)およびトリエチルアミン(０.１１８mL、０.８４６mmol)を乾燥１,４−ジオキサン(２mL)中で混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を８０℃で４５分加熱した。さらにジフェニルホスホリルアジド(０.０５７mL、０.２６５mmol)を添加し、混合物を８５℃でさらに２０分加熱した。混合物を熱源から離し、ｒｔに冷却し、それに３.０Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液(１.４１mL、４.２３mmol)を添加した。４５分撹拌後、混合物を氷浴で冷却し、それに１２Ｍ 塩酸(０.３５３mL、４.２３mmol)をゆっくり添加した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法３)で精製した。所望の生成物を白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.０５５８ｇ、２５.８％収率)。LCMS: m/z=680.4 (M+H)+, 1.93分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.92 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.95-3.81 (m, 4H), 3.30-2.84 (m, 12H), 2.59-2.37 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.21-2.01 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 4H), 1.69-1.33 (m, 12H), 1.33-1.24 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)
工程２：４−(２−(((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(ジメチルアミノ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−イル)アミノ)エチル)−４−メチルチオモルホリン−４−イウム１,１−ジオキシドの製造
１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アミノ−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩(０.０２１ｇ、０.０２１mmol)と２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン(０.０４２ｇ、０.２０５mmol)をクロロホルム(０.５mL)中で混合した。この撹拌中の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸メチル(０.０１１mL、０.１０３mmol)を添加した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を７０℃で３０分撹拌した。さらに５当量のトリフルオロメタンスルホン酸メチル(０.０１１mL、０.１０３mmol)を添加し、混合物を７０℃でさらに１０５分再加熱した。混合物を窒素流で濃縮し、少量のＴＨＦを添加した最少量のメタノールに再溶解した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製した。こうして得た生成物を直接次工程で使用した。LCMS: m/z=722.4 (M+H)+, 2.04分(方法5)
工程３：１ドラムバイアル中、４−(２−(((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(ジメチルアミノ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−イル)アミノ)エチル)−４−メチルチオモルホリン−４−イウム１,１−ジオキシド(０.０１０ｇ、９.１２μmol)と１.０Ｍ 水酸化リチウム水和物水溶液(０.０９１mL、０.０９１mmol)およびテトラヒドロフラン(０.３mL)およびＭｅＯＨ(０.３mL)を混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を撹拌しながら、７０℃で３０分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法３)で精製して、４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(ジメチルアミノ)−３ａ−((２−((２−((２−メトキシエチル)スルホニル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸を白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.００４８ｇ、２工程で２０％収率)。LCMS: m/z=740.4 (M+H)+, 1.88分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.30 (dd, J=6.0, 1.3 Hz, 1H), 4.24-4.10 (m, 1H), 3.84 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, J=6.2, 6.2 Hz, 2H), 3.25-3.12 (m, 3H), 3.01-2.74 (m, 8H), 2.72 (s, 3H), 2.35-2.21 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.73 (d, J=17.1 Hz, 1H), 1.68-1.42 (m, 12H), 1.35-1.20 (m, 8H), 1.17 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (br. s., 3H), 0.95 (br. s., 3H)
実施例Ｂ３５
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−(メチルアミノ)エチル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−(メチルアミノ)エチル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アミノエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０２０ｇ、０.０２８mmol)と２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン(０.０２９ｇ、０.１４１mmol)をクロロホルム(０.５mL)中で混合した。この撹拌中の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸メチル(４.９８μl、０.０４５mmol)を添加し、ＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップを付け、混合物をｒｔで４５分撹拌した。混合物にさらにトリフルオロメタンスルホン酸メチル(７μl、約０.０６３mmol、２.２５当量)を添加し、ｒｔで１.５時間撹拌した。混合物にＴＨＦ中１.０Ｍ アンモニア溶液を添加し、混合物を窒素流下に濃縮して残渣を得て、最少量の１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１２)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法３)で再精製して、所望の生成物を白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.０１２３ｇ、４０.９％収率)。LCMS: m/z=722.3 (M+H)+, 2.01分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.92 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.31 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.28-2.96 (m, 12H), 2.74 (s, 3H), 2.50 (td, J=10.9, 2.6 Hz, 1H), 2.21-1.91 (m, 6H), 1.90-1.68 (m, 4H), 1.68-1.37 (m, 11H), 1.34 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (br. s., 3H), 0.95 (br. s., 3)
工程２：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−(メチルアミノ)エチル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩(０.００９３ｇ、８.７４μmol)と１.０Ｍ 水酸化リチウム水和物水溶液(０.０８７mL、０.０８７mmol)、テトラヒドロフラン(０.３mL)およびＭｅＯＨ(０.３mL)を混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を撹拌しながら、７０℃で３０分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１６)で精製して、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−(メチルアミノ)エチル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸を白色ガラス状固体ＴＦＡ塩として得た(０.００７８ｇ、８０％収率)。LCMS: m/z=708.4 (M+H)+, 1.79分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.31 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.27-2.95 (m, 12H), 2.74 (s, 3H), 2.57-2.44 (m, 1H), 2.23-1.92 (m, 6H), 1.90-1.68 (m, 4H), 1.68-1.40 (m, 11H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31-1.24 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (br. s., 3H), 0.96 (br. s., 3H)
実施例Ｂ３６
４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アセトアミド−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
１ドラムバイアル中、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−１−カルボン酸(０.０２０ｇ、０.０２８mmol)とジフェニルホスホリルアジド(０.０１５mL、０.０７１mmol)およびトリエチルアミン(０.０１６mL、０.１１３mmol)を乾燥１,４−ジオキサン(１mL)中で混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を８０℃で２０分加熱した。反応混合物を３.０Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液(０.２３５mL、０.７０５mmol)を含む８０℃のバイアルに直接ピペットで添加した。混合物を１分後熱源から離した。混合物を酢酸無水物(０.１３５ｇ、１.３３mmol)で処理し、得られた混合物を７０℃で１０分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１６)で精製して、所望の生成物を無色固体ＴＦＡ塩として得た(０.０１４９ｇ、５４％収率)。LCMS: m/z=708.3 (M+H)+, 1.92分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.30 (dd, J=6.0, 1.3 Hz, 1H), 4.25 (q, J=11.2 Hz, 1H), 3.27-3.00 (m, 11H), 2.91 (dt, J=14.6, 7.2 Hz, 1H), 2.38-2.23 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 3H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.90-1.66 (m, 5H), 1.65-1.35 (m, 11H), 1.34-1.22 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (br. s., 3H), 0.95 (br. s., 3H)
実施例Ｂ３７および実施例Ｂ３８
４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(メチルアミノ)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸および４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(ジメチルアミノ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(メチルアミノ)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートおよびメチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(ジメチルアミノ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
２個の別々の工程１および工程２実験を行った。両実験からの工程２後の最終的に得られた粗製の反応混合物を合わせ、精製して表題化合物を得た。
実験１：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アミノ−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩(０.０２１ｇ、０.０２１mmol)と２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン(０.０４２ｇ、０.２０５mmol)をクロロホルム(０.５mL)中で混合した。この撹拌中の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸メチル(０.０１１mL、０.１０３mmol)を添加した。ＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップを付け、混合物をｒｔで一夜撹拌した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１６)で精製した。２個の所望の生成物の混合物を、分取ＨＰＬＣによりこうしてＴＦＡ塩(０.０１２３ｇ)として得た。物質を直接次工程で使用した(実験１工程２)。LCMS: m/z=694.6 (M+H)+, 1.92分および708.6 (M+H)+, 2.07分(方法3)
実験２：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アミノ−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩(０.０２１ｇ、０.０２１mmol)と２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン(０.０４２ｇ、０.２０５mmol)をクロロホルム(０.５mL)中で混合した。この撹拌中の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸メチル(０.０１１mL、０.１０３mmol)を添加した。ＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップを付け、混合物を７０℃で３０分加熱した。さらにトリフルオロメタンスルホン酸メチル(０.０１１mL、０.１０３mmol)を添加し、混合物を７０℃で１０５分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製した。２個の所望の生成物の混合物を、こうして分取ＨＰＬＣからこうしてＴＦＡ塩(０.０１０ｇ)として得た。物質を直接次工程で使用した(実験２工程２)。
工程２：
実験１：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(メチルアミノ)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩およびメチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(ジメチルアミノ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩(０.０１２３ｇ、０.０１２mmol)を含む実験１の工程１からの混合物と１Ｍ 水酸化リチウム水和物水溶液(０.１１７mL、０.１１７mmol)、テトラヒドロフラン(０.３mL)およびＭｅＯＨ(０.３mL)を混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を撹拌しながら、７０℃で３０分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１６)で精製した。
実験２：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(メチルアミノ)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩およびメチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(ジメチルアミノ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩(０.０１０ｇ、９.５２μmol)を含む実験２の工程１からの混合物と水酸化リチウム水和物(０.０９５mL、０.０９５mmol)、テトラヒドロフラン(０.３mL)およびＭｅＯＨ(０.３mL)を混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を撹拌しながら７０℃で３０分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法３)で精製した。
実験１工程２および実験２工程２からの合わせた残渣の再精製：実験１工程２および実験２工程２からの分取ＨＰＬＣ精製による生成物を含むフラクションを合わせ、逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１７)で再精製した。濃縮した類似生成物フラクションを８８％アセトニトリル、１０％水、２％ＴＦＡの混合物での処理によりＴＦＡ塩に変換し、続いて減圧下再濃縮した。こうして、分離された所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。
４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(メチルアミノ)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸(実施例Ｂ３７)：この物質は無色固体ＴＦＡ塩として取得した(０.００８６ｇ、２工程の合わせた収率１８％)。LCMS: m/z=680.4 (M+H)+, 1.73分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.31 (dd, J=5.6, 1.2 Hz, 1H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.25-3.01 (m, 8H), 3.00-2.82 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.42-2.26 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.11-1.92 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.70-1.43 (m, 10H), 1.43-1.34 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (br. s., 3H)
４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(ジメチルアミノ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸(実施例Ｂ３８)：この物質は無色固体ＴＦＡ塩として取得した(０.００９７ｇ、２工程の合わせた収率２１％)。LCMS: m/z=694.4 (M+H)+, 1.76分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.37-5.24 (m, 1H), 4.22-4.07 (m, 1H), 3.28-3.03 (m, 8H), 3.03-2.89 (m, 4H), 2.85 (s, 6H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.21-1.99 (m, 6H), 1.81-1.34 (m, 14H), 1.33-1.24 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (br. s., 3H), 0.96 (br. s., 3H)
実施例Ｂ３９
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−(ジメチルアミノ)エチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸異性体１の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−(ジメチルアミノ)エチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１およびメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−(ジメチルアミノ)エチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体２の製造
１５mL耐圧封管中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アセチル−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.１００ｇ、０.１４１mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液をＴＨＦ中２.０Ｍ ジメチルアミン溶液(１.０６１mL、２.１２２mmol)、酢酸(０.１２１mL、２.１２２mmol)およびナトリウムシアノボロハイドライド(０.０１９ｇ、０.２８３mmol)で処理した。容器を密閉し、混合物を油浴中、１１０℃で６日間加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１６)で精製した。所望の生成物をこうして得た。
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−(ジメチルアミノ)エチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１は主生成物であり、白色固体ＴＦＡ塩として取得した(０.０２４６ｇ、１６.１％収率)。LCMS: m/z=736.4 (M+H)+, 2.05分(方法5)
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−(ジメチルアミノ)エチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体２は副生成物であり、白色粘性固体ＴＦＡ塩として取得した(０.０１１６ｇ、７.６％収率)。
工程２：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−((Ｒ)−１−(ジメチルアミノ)エチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１ ＴＦＡ塩(０.０２４６ｇ、０.０２３mmol)と１Ｍ 水酸化リチウム水和物水溶液(０.２２８mL、０.２２８mmol)、テトラヒドロフラン(０.３mL)およびＭｅＯＨ(０.３mL)を混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を撹拌しながら８０℃で２０分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１６)で精製した。生成物フラクションを合わせ、逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１５)により再精製することが必要であり、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−(ジメチルアミノ)エチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸異性体１を白色ガラス状固体ＴＦＡ塩として得た(０.０１５１ｇ、６２.２％収率)。LCMS: m/z=722.4 (M+H)+, 1.80分(方法5). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.34 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.30-3.05 (m, 10H), 3.04-2.78 (m, 7H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.29-1.97 (m, 6H), 1.93-1.75 (m, 4H), 1.73-1.48 (m, 11H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.38-1.30 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H)
実施例Ｂ４０
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−(ジメチルアミノ)エチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸異性体２の製造
１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−((Ｒ)−１−(ジメチルアミノ)エチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体２ ＴＦＡ塩(０.０１１６ｇ、１０.７６μmol)と１Ｍ 水酸化リチウム水和物水溶液(０.１０８mL、０.１０８mmol)、テトラヒドロフラン(０.３mL)およびＭｅＯＨ(０.３mL)を混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を撹拌しながら８０℃で２０分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法３)で精製した。所望の生成物を粘性ガム状ＴＦＡ塩として得た(０.００５３ｇ、４６.３％収率)。LCMS: m/z=722.4 (M+H)+, 1.82分(方法5). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.95 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.34 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.55 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.29-3.18 (m, 8H), 3.14 (br. s., 4H), 2.91 (br. s., 6H), 2.26-1.98 (m, 6H), 1.95-1.73 (m, 5H), 1.72-1.47 (m, 13H), 1.41 (d, J=6.6 Hz, 4H), 1.35-1.23 (m, 13H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.96-0.86 (m, 3H)
実施例Ｂ４１
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アミノエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸異性体２の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アミノエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１およびメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アミノエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体２の製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アセチル−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０５０ｇ、０.０７１mmol)のＭｅＯＨ(０.５mL)およびＴＨＦ(０.５mL)溶液に、酢酸アンモニウム(０.０５５ｇ、０.７０７mmol)およびナトリウムシアノボロハイドライド(７.０２mg、０.１０６mmol)を添加した。反応混合物をｒｔで２４時間撹拌し、７０℃で６日間加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１６)で精製して、所望の生成物を得た。
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アミノエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体１：無色固体ＴＦＡ塩として得た(０.０２３３ｇ、３１.４％収率)。LCMS: m/z=708.4 (M+H)+, 2.01分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.92 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.30-2.92 (m, 12H), 2.44 (dd, J=8.9, 6.2 Hz, 1H), 2.16 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.11-1.92 (m, 5H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.73 (d, J=17.1 Hz, 1H), 1.69-1.35 (m, 13H), 1.33-1.24 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アミノエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体２：無色固体ＴＦＡ塩として得た(０.００９０ｇ、１２.１％収率)。LCMS: m/z=708.4 (M+H)+, 2.06分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.92 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.28-3.12 (m, 8H), 3.12-2.95 (m, 4H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.23-2.05 (m, 3H), 2.05-1.84 (m, 3H), 1.83-1.39 (m, 15H), 1.35-1.23 (m, 7H), 1.21 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (br. s., 3H)
工程２：４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１−アミノエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸異性体２の製造
１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−((Ｒ)−１−アミノエチル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート異性体２ ＴＦＡ塩(０.００８１ｇ、７.７１μmol)と１Ｍ 水酸化リチウム水和物水溶液(０.０７７mL、０.０７７mmol)、テトラヒドロフラン(０.３mL)およびＭｅＯＨ(０.３mL)を混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を撹拌しながら８０℃で２０分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１６)で精製した。所望の化合物を白色ガラス状固体ＴＦＡ塩として得た(０.００７６ｇ、９３％収率)。LCMS: m/z=694.4 (M+H)+, 1.83分(方法5). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.95 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.34 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.58 (q, J=6.3 Hz, 1H), 3.30-3.17 (m, 8H), 3.17-3.04 (m, 3H), 2.98 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.66 (br. s., 1H), 2.28-2.10 (m, 3H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.77 (br. s., 5H), 1.75-1.45 (m, 11H), 1.44-1.29 (m, 7H), 1.27 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H)
実施例Ｂ４２
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(ヒドロキシメチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：(炭酸エチル)(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−１−カルボン酸無水物の製造
１ドラムバイアル中、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−１−カルボン酸トリエチルアンモニウム塩(０.０２０ｇ、０.０２５mmol)とクロロギ酸エチル(０.０１４ml、０.１４８mmol)およびトリエチルアミン(６.８７μl、０.０４９mmol)を乾燥クロロホルム中で混合した。混合物をｒｔで１０分撹拌した。粗製の反応混合物を直接次工程で使用した。LCMS: m/z=781.4 (M+H)+, 2.30分(方法5)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(ヒドロキシメチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
(炭酸エチル)(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−１−カルボン酸無水物(０.０２０ｇ、０.０２５mmol)のクロロホルム(１mL)溶液を含む粗製の混合物をＴＨＦ(０.７５mL)で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム(９.４６mg、０.２５０mmol)で処理した。５分後、ガス発生は明白ではなく、固体水素化ホウ素ナトリウムは混合物中、浮いたままであった。混合物に乾燥メタノール(０.７５mL)を添加し、発泡が直ぐに起こった。１５分後、さらに水素化ホウ素ナトリウム(９.４６mg、０.２５０mmol)を添加し、混合物を窒素下に一夜撹拌した。粗製の混合物を窒素流下に濃縮し、最少量のＭｅＯＨとＴＨＦの混合物に再溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１２)で精製した。所望の生成物を白色ガラス状固体として得た(０.００８０ｇ、９３％収率)。LCMS: m/z=695.4 (M+H)+, 2.20分(方法5)
工程３：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(ヒドロキシメチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.００８ｇ、０.０１２mmol)と１Ｍ 水酸化リチウム水和物水溶液(０.１１５mL、０.１１５mmol)、テトラヒドロフラン(０.３mL)およびＭｅＯＨ(０.３mL)を混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を撹拌しながら８０℃で３０分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１８)で精製して、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−(ヒドロキシメチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸(０.００５５ｇ、５２.６％収率)を得た。LCMS: m/z=681.6 (M+H)+, 1.99分(方法5). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.28 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.63 (br. s., 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.21-3.03 (m, 12H), 2.13 (dd, J=17.2, 6.6 Hz, 1H), 2.03 (br. s., 2H), 1.84 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.78-1.64 (m, 3H), 1.61-1.39 (m, 10H), 1.34 (d, J=16.2 Hz, 1H), 1.30-1.20 (m, 4H), 1.11 (s, 3H), 1.00 (br. s., 3H), 0.98 (br. s., 3H), 0.92 (br. s., 6H)
実施例Ｂ４３および実施例Ｂ４４
４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸および４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アミノ−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートおよびメチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(メチルアミノ)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
１００mL丸底フラスコ中、４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アミノ−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸ＴＦＡ塩(０.４１０ｇ、０.４０７mmol)と乾燥ＤＣＭ(１５mL)およびメタノール(１５mL)を混合した。この溶液にＴＭＳ−ジアゾメタン(１.４２４mL、２.８５mmol)を添加した。溶液を約半分添加した後、わずかな発熱と顕著なガス発生が確認された。混合物をｒｔで３時間撹拌し、減圧下に濃縮して、固体残渣を得た。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法４)で精製した。２個の所望の生成物の混合物を、こうして帯黄色固体ＴＦＡ塩として得た(０.２５９ｇ、７０.２％収率)。混合物を直接次工程で使用した。LCMS: m/z=680.5 (M+H)+および694.6 (M+H)+, 2.04分(方法5)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートおよびメチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
シュウ酸ジクロライド(１４.０mg、０.１１０mmol)の乾燥ＴＨＦ(１mL)中の標準溶液を調製した。１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アミノ−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩およびメチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(メチルアミノ)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩(０.０２０ｇ、０.０２２mmol)を含む工程１からの混合物とＤＩＰＥＡ(０.０１９mL、０.１１０mmol)を乾燥ＴＨＦ(０.５mL)中で混合した。この混合物に０.１mLのシュウ酸ジクロライド(１.３９６mg、０.０１１mmol)を含む標準シュウ酸ジクロライド／ＴＨＦ溶液を添加し、得られた混合物をｒｔで３時間撹拌した。混合物にさらに１当量のシュウ酸ジクロライド(１.３９６mg、０.０１１mmol)(０.１mLの標準溶液)を添加した。混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、さらに１当量のシュウ酸ジクロライド(１.３９６mg、０.０１１mmol)(０.１mLの標準溶液)を添加し、ｒｔで３０分撹拌した。混合物を窒素流下で濃縮し、粗製の残渣をそのまま直接次工程で使用した。LCMS: m/z=776.5 (M+H)+, 2.28分およびm/z=790.6 (M+H)+, 2.47分(方法5)
工程３：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートおよびメチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０１７ｇ、０.０２２mmol)を含む工程２からの粗製の反応混合物を１Ｍ 水酸化リチウム水和物水溶液(０.１７６mL、０.１７６mmol)およびＭｅＯＨ(０.３mL)で処理した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を撹拌しながら、７０℃で３０分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法６)で精製した。これにより２個の所望の生成物を得た。
４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸は分取ＨＰＬＣから最初に溶出した化合物であった。この生成物を白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.０１１０ｇ、５０％収率)。LCMS: m/z=762.4 (M+H)+, 2.11分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック)) δ 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.39 (td, J=11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.27-2.82 (m, 12H), 2.45-2.28 (m, 2H), 2.21-1.99 (m, 3H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 3H), 1.67-1.36 (m, 10H), 1.33-1.24 (m, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (br. s., 3H)
４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸ｗは分取ＨＰＬＣから二番目に溶出した化合物であった。この生成物を白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.００４２ｇ、１８％収率)。LCMS: m/z=776.5 (M+H)+, 2.13分(方法5)
実施例Ｂ４５
４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)−３Ｈ−ジアジリン−３−イル)ベンズアミド)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)−３Ｈ−ジアジリン−３−イル)ベンズアミド)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アミノ−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０２５ｇ、０.０３７mmol)および４−(３−(トリフルオロメチル)−３Ｈ−ジアジリン−３−イル)安息香酸(１１.００mg、０.０４８mmol)とＨＡＴＵ(０.０２２ｇ、０.０５９mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０１９mL、０.１１０mmol)のクロロホルム(１mL)を混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、アルミホイルで包み、内容物をｒｔで一夜撹拌した。粗製の混合物を窒素流下に濃縮して残渣を得て、混合物を最少量のメタノールに再溶解した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１６)で精製した。所望の生成物を白色固体ＴＦＡ塩として得た(０.０２９０ｇ、８０％収率)。LCMS: m/z=892.6 (M+H)+, 2.41分(方法5)
工程２：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＲ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)−３Ｈ−ジアジリン−３−イル)ベンズアミド)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０２９５ｇ、０.０３３mmol)をテトラヒドロフラン(０.３mL)とＭｅＯＨ(０.３mL)の混合物に溶解し、混合物を１Ｍ 水酸化リチウム水和物水溶液(０.１３２mL、０.１３２mmol)で処理した。バイアルをアルミホイルで包んで遮光し、ＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を撹拌しながら、７０℃で４５分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１９)で精製して、所望の生成物を白色固体ＴＦＡ塩として得た(０.０１９０ｇ、５３.９％収率)。LCMS: m/z=878.6 (M+H)+, 2.25分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 8.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.27 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 3.30-2.87 (m, 12H), 2.53-2.33 (m, 2H), 2.20-1.75 (m, 8H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.64-1.35 (m, 9H), 1.26 (br. s., 3H), 1.19 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.95 (br. s., 3H), 0.94 (br. s., 3H)
実施例Ｂ４６
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アセチル−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アセチル−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
混合物ジオールジアステレオマーメチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−(１,２−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(１２.２６ｇ、１６.５９mmol)をＴＨＦ(４５０mL)と水(１５０mL)の混合物に溶解し、得られた溶液を氷浴で冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム(７.１０ｇ、３３.２mmol)を添加した。透明溶液は急速に濁り、白色綿状固体が沈殿した。混合物を３０分、ｒｔで撹拌し、クロロホルム(１２００mL)および水(５００mL)で希釈し、得られた混合物を振盪し、層を分離した。水層をクロロホルム(２×４００mL)で再び抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(３００ｇシリカ、溶出勾配６カラム体積で１００％ＤＣＭ〜２０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、８カラム体積２０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨに維持)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た(１.７０ｇ、１８.８％収率)。LCMS: m/z=546.4 (M+H)+, 2.36分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.91 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.29 (dd, J=6.2, 1.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.90 (td, J=11.3, 5.7 Hz, 1H), 2.43-2.19 (m, 5H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.85-1.44 (m, 12H), 1.44-1.34 (m, 4H), 1.27 (d, J=10.0 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.13-1.08 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)
工程２：１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アセチル−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０３５ｇ、０.０６４mmol)とテトラヒドロフラン(０.３mL)とＭｅＯＨ(０.３mL)の混合物を合わせ、混合物を１Ｍ 水酸化リチウム水和物水溶液(０.２５７mL、０.２５７mmol)で処理した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を撹拌しながら、７０℃で４５分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法１６)で精製して、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アセチル−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸を白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.０２５３ｇ、６０％収率)。LCMS: m/z=532 (M+H)+, 2.11分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.29 (dd, J=6.1, 1.5 Hz, 1H), 2.88 (td, J=11.2, 6.1 Hz, 1H), 2.36 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.31-2.20 (m, 4H), 2.13 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.87-1.47 (m, 11H), 1.47-1.33 (m, 3H), 1.31-1.23 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (br. s., 1H), 1.07 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)
実施例Ｂ４７
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アセチル−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
１ドラムバイアル中、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−１−アセチル−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(０.０２６２ｇ、０.０２８mmol)と１.０Ｍ 水酸化リチウム一水和物水溶液(０.２４９mL、０.２４９mmol)、テトラヒドロフラン(０.３mL)およびＭｅＯＨ(０.３mL)を混合した。バイアルをＰＴＦＥ裏打ちスクリューキャップで密閉し、混合物を撹拌しながら７０℃で３５分加熱した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２)で精製して、表題化合物を白色粉末ＴＦＡ塩として得た(０.０２０８ｇ、８０％収率)。LCMS: m/z=693.6 (M+H)+, 2.16分(方法5). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-dおよびメタノール-d4の1:1混合物, メタノール-d4ロック) δ 7.92 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.33-5.26 (m, 1H), 3.31-2.98 (m, 12H), 2.57 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.19-2.01 (m, 3H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 3H), 1.64-1.50 (m, 5H), 1.50-1.38 (m, 4H), 1.32-1.23 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.16-1.06 (m, 5H), 1.03 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)
実施例Ｂ４８
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−９−(４−カルボキシフェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
工程１：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−ベンジル１−((Ｓ)−２,２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(１１.０ｇ、１６.６mmol)およびＮ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジエチルエタナミニウムブロマイド(０.９０３ｇ、３.３２mmol)のブロモホルム(２９.０mL、３３２mmol)溶液を急速に撹拌し、水酸化ナトリウム(１３.３ｇ、３３２mmol)の水(５０mL)溶液でゆっくり処理した。得られた二相混合物を急速に撹拌しながら６３℃に加熱した。さらにブロモホルム(２９.０mL、３３２mmol)および水性(５０mL)ＮａＯＨ(１３.３ｇ、３３２mmol)を添加し、混合物を６３℃で６０時間急速に撹拌した。混合物を水(７００mL)でゆっくり希釈し、ＤＣＭ(３×２００mL)で洗浄した。有機抽出物を合わせ、減圧下に濃縮して、明褐色油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配１００％ヘキサン〜３０：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)での精製により、６.８５ｇ(４９.５％収率)の白色固体を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.95-7.89 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.40-7.28 (m, 5H), 7.22-7.16 (m, J=8.2 Hz, 2H), 5.29 (dd, J=6.1, 1.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J=12.2 Hz, 1H), 5.03 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.35-2.23 (m, 3H), 2.20-2.06 (m, 2H), 1.98 (dd, J=12.5, 7.6 Hz, 1H), 1.71-1.55 (m, 5H), 1.55 (s, 3H), 1.51-1.27 (m, 12H), 1.26 (s, 5H), 1.20 (dd, J=10.8, 2.9 Hz, 1H), 1.18-1.07 (m, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.91 (d, J=2.4 Hz, 6H), 0.88 (t, J=6.9 Hz, 2H), 0.81 (s, 3H)
工程２：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＳ)−ベンジル１−((Ｓ)−２,２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(６.８２ｇ、８.１７mmol)のトルエン(１００mL)溶液を、水素化トリ−ｎ−ブチル錫(１４.３ｇ、１３.１mL、４９.０mmol)、続いてＡＩＢＮ(０.０６７ｇ、０.４０９mmol)を添加した。混合物を撹拌しながら１００℃で１８時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配１００％ヘキサン〜２５：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭに再溶解し、重量で９０％シリカおよび１０％ＫＦからなるカラムを、溶離剤としてＤＣＭを使用して通した。減圧下の濃縮により、５.４８ｇ(９９％)の白色泡状固体を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.00-7.91 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 5H), 7.26-7.18 (m, J=8.2 Hz, 2H), 5.36-5.29 (m, 1H), 5.15 (d, J=12.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.24-2.11 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.56-1.36 (m, 10H), 1.36-1.26 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.95 (br. s., 3H), 0.95 (br. s., 3H), 0.94 (br. s., 3H), 0.85 (s, 3H), 0.46-0.40 (m, 1H), 0.38 (dt, J=9.2, 4.7 Hz, 1H), 0.31-0.20 (m, 2H)
工程３：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(５.３４ｇ、７.８９mmol)の１,２−ジクロロエタン(１００mL)溶液に、トリエチルアミン(１.７６mL、１２.６mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン(２.６２mL、１.８４ｇ、１５.８mmol)および酢酸パラジウム(II)(０.４４３ｇ、１.９７mmol)を添加した。混合物を６０℃で２２時間加熱した。粗製の反応混合物を溶離剤として１０：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル／セライトプラグを通した。減圧下の濃縮により、６.３４ｇ(＞１００％収率)の白色を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程４：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(５.５３ｇ、７.８９mmol)の１,４−ジオキサン(１００mL)溶液に、ＴＨＦ中１.０Ｍ ＴＢＡＦ(１１.８mL、１１.８mmol)を添加した。混合物を２.５時間撹拌し、４００mLの１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加し、得られた白色固体の懸濁液を１０分、ｒｔで撹拌した。固体沈殿を濾過により単離し、乾燥して、表題化合物を白色粉末として得た(４.４３ｇ、９６％収率)。LCMS: m/e 587.4 (M+H)+, 4.58分(方法5). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.61 (br. s., 1H), 8.01-7.90 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 5.33 (dd, J=6.3, 1.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 3H), 1.60-1.36 (m, 12H), 1.34-1.19 (m, 4H), 1.05 (s, 3H), 1.04-0.99 (m, 6H), 0.98-0.93 (m, 9H), 0.47-0.41 (m, 1H), 0.41-0.36 (m, 1H), 0.33-0.22 (m, 2H)
工程５：２０mLシンチレーションバイアル中、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(０.０８０ｇ、０.１３６mmol)と水酸化リチウム一水和物(０.０２３ｇ、０.５４５mmol)のＴＨＦ(１mL)、メタノール(１mL)および水(０.５mL)を混合した。懸濁した混合物を６０℃で１時間温めた。
粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(分取ＨＰＬＣ方法２６)で精製した。所望の生成物を白色粉末として得た(０.０４２ｇ、５１.６％収率)。LCMS: m/e 571.7 (M-H)-, 2.35分(方法3). 1H NMR (500 MHz, CDCl3とMeODの1:1混合物, MeODロック) d 7.88 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.29-5.21 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 2H), 2.10 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.67 (d, J=17.1 Hz, 1H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 8H), 1.38-1.26 (m, 4H), 1.25-1.12 (m, 4H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (br. s., 3H), 0.88 (s, 4H), 0.88 (br. s., 3H), 0.38-0.27 (m, 2H), 0.23-0.12 (m, 2H)
実施例Ｂ４９
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−イソシアナト−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−９−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(３.５０ｇ、５.９６mmol)の１,４−ジオキサン(６０mL)中のスラリーに、トリエチルアミン(１.５０mL、１０.７mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(１.９３mL、２.４６ｇ、８.９５mmol)を添加した。得られたスラリーを１００℃で５時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ(２×７０mL)および塩水(２５mL)で洗浄した。固体が有機層から析出し、濾過により単離した。濾液の濃縮により、２番目の沈殿を得た。２個の最初の沈殿は両者とも同じ物質であり、乾燥して、白色粉末(２.２５ｇ、６４.６％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.01-7.92 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.26-7.18 (m, J=8.3 Hz, 2H), 5.34 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.18 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.92-1.64 (m, 6H), 1.63-1.36 (m, 11H), 1.32-1.18 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.46-0.38 (m, 2H), 0.38-0.25 (m, 2H)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート塩酸塩の製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−イソシアナト−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート(２.２４ｇ、３.８４mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液を濃ＨＣｌ(７.９３mL、９６mmol)で処理した。得られた溶液をｒｔで４８時間撹拌した。混合物を濾過して固体を除去し、濾液を減圧下に濃縮して、白色粉末(２.３０ｇ、１００％収率)を得た。LCMS: m/e 559 (M+H)+, 2.12分(方法6). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.07 (br. s., 2H), 7.98-7.91 (m, J=8.1 Hz, 2H), 7.26-7.17 (m, J=8.1 Hz, 2H), 5.34 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.43 (dd, J=12.7, 9.0 Hz, 1H), 2.31-2.10 (m, 4H), 2.06-1.83 (m, 4H), 1.78-1.67 (m, 4H), 1.65-1.44 (m, 11H), 1.30 (br. s., 6H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (br. s., 3H), 0.96 (br. s., 3H), 0.96 (br. s., 3H), 0.54 (br. s., 1H), 0.42 (d, J=5.1 Hz, 2H), 0.35-0.23 (m, 1H)
工程３：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート塩酸塩(０.０５０ｇ、０.０９０mmol)および１.０Ｍ 水酸化リチウム一水和物水溶液(０.３５９mL、０.３５９mmol)のＴＨＦ(０.８mL)およびＭｅＯＨ(０.８mL)中の混合物を密閉バイアル中で７５℃に温めて、均一溶液を得た。混合物を１時間後熱源から離した。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣ方法２４を使用する逆相分取ＨＰＬＣで精製して、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸を帯黄色粉末として得た(４８.５mg、７９％収率)。LCMS: m/e 544.7 (M+H)+, 1.94分(方法6). 1H NMR (400 MHz, CDCl3とMeODの1:1混合物, MeODロック) δ ppm 6.68 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.96 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.14-4.00 (m, 1H), 2.09 (dt, J=3.2, 1.5 Hz, 1H), 1.00-0.86 (m, 2H), 0.86-0.64 (m, 2H), 0.60-0.44 (m, 5H), 0.43-0.22 (m, 10H), 0.18-0.02 (m, 4H), -0.04--0.14 (m, 4H), -0.17 (s, 3H), -0.20 (s, 3H), -0.27 (s, 4H), -0.28 (s, 3H), -0.29 (br. s., 3H), -0.73--0.87 (m, 2H), -0.87--0.97 (m, 2H)
実施例Ｂ５０
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−(メチルアミノ)−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−(メチルアミノ)−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート塩酸塩(５０mg、０.０８４mmol)および炭酸カリウム(２３.３mg、０.１６８mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を、密閉バイアル中、ヨウ化メチル(０.０１６mL、０.０３６ｇ、０.２５mmol)で処理し、７５℃で３時間加熱した。混合物をＴＨＦおよび塩水で希釈した。混合物を振盪し、層を分離した。有機物を減圧下に濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ方法２５を使用する逆相分取ＨＰＬＣ精製後、生成物をガラス状白色固体(５７.２mg、９９％収率)一ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/e 572.6 (M+H)+, 2.18分(方法6). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.02-7.88 (m, J=8.1 Hz, 2H), 7.26-7.17 (m, J=8.1 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.65 (br. s., 3H), 2.27-2.09 (m, 3H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.95 (dd, J=13.8, 8.4 Hz, 1H), 1.89-1.74 (m, 3H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.66 (d, J=2.9 Hz, 1H), 1.61-1.39 (m, 10H), 1.38-1.24 (m, 4H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.99-0.91 (m, 9H), 0.49-0.40 (m, 2H), 0.40-0.35 (m, 1H), 0.35-0.27 (m, 1H)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−(メチルアミノ)−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートＴＦＡ塩(５７mg、０.０８３mmol)、１.０Ｍ ＬｉＯＨ水溶液(０.４１７mL、０.４１７mmol)、ＴＨＦ(０.８mL)およびメタノール(０.８mL)の混合物を、密閉バイアル中、７５℃で１時間、次いで６０℃で１８時間温めた。表題化合物である４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−(メチルアミノ)−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸を、分取ＨＰＬＣ方法２４を使用する逆相分取ＨＰＬＣ精製後、白色固体(４４.１mg、６９％収率)一ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/e 558.7 (M+H)+, 1.98分(方法6). 1H NMR (400 MHz, CDCl3とMeODの1:1混合物, MeODロック) δ ppm 6.69 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.97 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.07 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.09 (dt, J=3.2, 1.5 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.01-0.86 (m, 2H), 0.86-0.72 (m, 2H), 0.72-0.56 (m, 3H), 0.52 (d, J=16.3 Hz, 2H), 0.39-0.10 (m, 11H), 0.05 (dd, J=10.9, 6.7 Hz, 1H), -0.01--0.07 (m, 1H), -0.08 (s, 3H), -0.15 (s, 3H), -0.19 (s, 3H), -0.26 (s, 3H), -0.28 (br. s., 3H), -0.29 (br. s., 3H), -0.72--0.81 (m, 1H), -0.83 (dd, J=6.7, 3.9 Hz, 1H), -0.86--0.96 (m, 2H)
実施例Ｂ５１
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−(２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)アセトアミド)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−(２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)アセトアミド)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート塩酸塩(５０mg、０.０８４mmol)および２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)酢酸(０.０２３ｇ、０.１１７mmol)のＤＣＭ(１mL)中の混合物を、ＨＡＴＵ(０.０４４ｇ、０.１１７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０６３mL、０.３５９mmol)で処理した。混合物をｒｔで３時間撹拌した。混合物を窒素流下に濃縮して残渣を得て、メタノールとＴＨＦの混合物に再溶解した。分取ＨＰＬＣ方法２５を使用する逆相分取ＨＰＬＣ精製後、生成物をガラス状灰白色固体(４４.９mg、５９％収率)一ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/e 733.6 (M+H)+, 2.66分(方法6). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.01-7.90 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.26-7.18 (m, J=8.3 Hz, 2H), 5.34 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.35-3.20 (m, 6H), 3.12 (d, J=5.1 Hz, 4H), 2.71-2.56 (m, 1H), 2.46 (dd, J=12.5, 8.3 Hz, 1H), 2.19 (dd, J=17.0, 6.5 Hz, 1H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.87-1.69 (m, 3H), 1.64-1.62 (m, 1H), 1.61-1.34 (m, 12H), 1.32-1.26 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (br. s., 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 6H), 0.54-0.44 (m, 1H), 0.41-0.32 (m, 2H), 0.32-0.23 (m, 1H)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−(２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)アセトアミド)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートトリフルオロ酢酸塩(０.０４４９ｇ、０.０５３mmol)および１Ｍ 水酸化リチウム水溶液(０.２６５mL、０.２６５mmol)の混合物とＴＨＦ(０.５mL)およびＭｅＯＨ(０.５mL)を、密閉バイアル中、７５℃で１時間加熱した。表題化合物である４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−(２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)アセトアミド)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸を、分取ＨＰＬＣ方法２４を使用する逆相分取ＨＰＬＣ精製後、白色固体(３７.６mg、８３％収率)一ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/e 719.7 (M+H)+, 2.32分(方法6). 1H NMR (400 MHz, CDCl3とMeODの1:1混合物, MeODロック) δ ppm 6.65 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.94 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.04 (d, J=4.6 Hz, 1H), 1.94 (br. s., 6H), 1.86 (d, J=5.6 Hz, 4H), 1.31 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.13 (dd, J=12.7, 8.1 Hz, 1H), 0.90 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 0.84 (d, J=10.8 Hz, 1H), 0.58-0.45 (m, 2H), 0.44-0.20 (m, 9H), 0.20--0.08 (m, 7H), -0.13 (d, J=12.7 Hz, 1H), -0.21 (s, 3H), -0.22 (s, 3H), -0.24 (s, 4H), -0.31 (s, 3H), -0.32--0.36 (m, 6H), -0.76--0.85 (m, 1H), -0.85--0.93 (m, 1H), -0.93--1.04 (m, 2H)
実施例Ｂ５２
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートの製造
メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエート塩酸塩(１００mg、０.１６８mmol)、４−(２−クロロエチル)チオモルホリン１,１−ジオキシド塩酸塩(０.１２２mg、０.５２２mmol)(ＷＯ１００２０４５６５２に記載のとおり製造)、リン酸三カリウム(０.１５７ｇ、０.７４０mmol)およびヨウ化カリウム(０.０７５ｇ、０.４５４mmol)のアセトニトリル(３mL)溶液を含む耐圧封管を密閉し、１２０℃で６４時間加熱した。粗製の混合物をＴＨＦで希釈し、濾過して固体を除いた。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ方法２５を使用する逆相分取ＨＰＬＣ精製後、生成物を白色固体(０.０９８２mg、６１.６％収率)ビス−ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/e 719.7 (M+H)+, 2.10分(方法6). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.02-7.88 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.26-7.17 (m, J=8.3 Hz, 2H), 5.41-5.26 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.33-3.10 (m, 8H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.98-2.83 (m, 2H), 2.25-2.04 (m, 3H), 2.02-1.80 (m, 5H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.66-1.36 (m, 11H), 1.27 (d, J=9.0 Hz, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (br. s., 3H), 0.96 (s, 6H), 0.49-0.40 (m, 2H), 0.40-0.27 (m, 2H)
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ベンゾエートトリフルオロ酢酸塩(０.０９８ｇ、０.１１８mmol)および１Ｍ 水酸化リチウム水溶液(０.５８８mL、０.５８８mmol)とＴＨＦ(１mL)およびＭｅＯＨ(１mL)のＡ混合物を、密閉バイアル中、７５℃で１時間加熱した。表題化合物である４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸を、分取ＨＰＬＣ方法２４を使用する逆相分取ＨＰＬＣ精製後、白色固体(８９.９mg、７９％収率)ビス−ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/e 705.8 (M+H)+, 1.93分(方法6). 1H NMR (400 MHz, CDCl3とMeODの1:1混合物, MeODロック) δ ppm 7.91 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.29 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.28-3.09 (m, 7H), 3.09-2.89 (m, 5H), 2.16 (dd, J=17.0, 6.2 Hz, 1H), 2.07 (d, J=14.7 Hz, 3H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 3H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.63-1.36 (m, 12H), 1.35-1.25 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (br. s., 3H), 0.94 (br. s., 3H), 0.93 (br. s., 3H), 0.47-0.37 (m, 2H), 0.37-0.24 (m, 2H)
実施例Ｂ５３
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−３ａ−(２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチルアミノ)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
表題化合物を、工程１において４−(２−クロロエチル)チオモルホリン１,１−ジオキシド塩酸塩の代わりに１−(２−クロロエチル)−４−(メチルスルホニル)ピペリジン(０.１５２ｇ、０.６７３mmol)を使用した以外、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造に用いたものと同じ２工程法で製造した。分取ＨＰＬＣ方法２４を使用する工程２の反応混合物の逆相分取ＨＰＬＣ精製後、表題化合物を白色固体(７０.５mg、７１.５％収率)ビス−ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/e 733.6 (M+H)+, 2.28分(方法5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3とMeODの1:1混合物, MeODロック) δ ppm 7.97-7.87 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.25-7.15 (m, J=8.6 Hz, 2H), 5.31 (dd, J=6.0, 1.6 Hz, 1H), 3.26 (t, J=11.7 Hz, 2H), 3.21-3.16 (m, 2H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.56 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.42 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.27-2.13 (m, 3H), 2.13-1.94 (m, 5H), 1.94-1.83 (m, 3H), 1.82-1.66 (m, 3H), 1.63-1.38 (m, 11H), 1.35 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.31-1.23 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.50-0.39 (m, 2H), 0.39-0.26 (m, 2H)
実施例Ｂ５４
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＳ,９Ｓ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸(０.０３６ｇ、０.０５５mmol)および酢酸エチル(２mL)の混合物を、窒素ガスで覆い、１０％パラジウム／炭素(０.０２３ｇ、０.０２２mmol)を添加した。フラスコに水素ガスのバルーンを接続し、混合物を水素雰囲気下、１８時間急速に撹拌した。混合物を濾過して触媒を除去し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣ方法２４を使用する反応混合物の逆相分取ＨＰＬＣ精製後、表題化合物を白色固体(１３.１mg、３６.４％収率)一ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/e 546.7 (M+H)+, 1.95分(方法6). 1H NMR (400 MHz, CDCl3とMeODの1:1混合物, MeODロック) δ ppm 7.89 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 2.42 (dd, J=13.1, 2.8 Hz, 1H), 2.19-2.08 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.92-1.71 (m, 5H), 1.66-1.40 (m, 11H), 1.39-1.28 (m, 3H), 1.24 (br. s., 1H), 1.10 (s, 5H), 1.06 (s, 4H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 4H), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H), 0.49-0.41 (m, 1H), 0.41-0.34 (m, 1H), 0.34-0.26 (m, 2H)
実施例Ｂ５５
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＳ,９Ｓ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−(メチルアミノ)−１−(１−メチルシクロプロピル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
表題化合物を、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の代わりに４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−(メチルアミノ)−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸(０.０３４ｇ、０.０５１mmol)を使用する以外、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＳ,９Ｓ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の合成について記載した方法に準じて製造した。粗製の混合物の分取ＨＰＬＣ方法２３を使用する逆相分取ＨＰＬＣでの精製により、表題化合物を白色固体(２５.５mg、６３.６％収率)一ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/e 560.8 (M+H)+, 2.14分(方法6). 1H NMR (400 MHz, CDCl3とMeODの1:1混合物, MeODロック) δ ppm 7.89 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.42 (dd, J=13.2, 2.9 Hz, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H), 2.05-1.77 (m, 6H), 1.73-1.54 (m, 4H), 1.54-1.28 (m, 10H), 1.21-1.13 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.06 (br. s., 1H), 0.99 (s, 3H), 0.96 (s, 4H), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H), 0.50-0.42 (m, 1H), 0.42-0.35 (m, 1H), 0.35-0.25 (m, 2H)
実施例Ｂ５６
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−３ａ−(２−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)エチルアミノ)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造
表題化合物を、工程１において４−(２−クロロエチル)チオモルホリン１,１−ジオキシド塩酸塩の代わりに１−(２−クロロエチル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン(０.１１８ｇ、０.５２２mmol)を使用する以外、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(１−メチルシクロプロピル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)安息香酸の製造に用いたのと同じ２工程法により製造した。工程２の反応混合物の分取ＨＰＬＣ方法４を使用する逆相分取ＨＰＬＣ精製後、表題化合物を白色固体(５８.７mg、５９.２％収率)ビス−ＴＦＡ塩として得た。LCMS: m/e 734.4 (M+H)+, 2.30分(方法5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3とMeODの1:1混合物, MeODロック) δ ppm 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.32 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.31-3.21 (m, 2H), 3.21-3.10 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.83-2.66 (m, 6H), 2.18 (dd, J=17.0, 6.2 Hz, 1H), 2.14-2.02 (m, 2H), 2.02-1.82 (m, 3H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.68-1.39 (m, 12H), 1.37 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.33-1.23 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 6H), 0.51-0.42 (m, 2H), 0.42-0.27 (m, 2H)
実施例化合物の生物学データ
・“μM”はマイクロモル濃度を意味し；
・“mL”はミリリットルを意味し；
・“μl”はマイクロリットルを意味し；
・“mg”はミリグラムを意味し；
・“μg”はマイクログラムを意味する。
表１に記載する結果を得るために使用した材料および実験法を下に記載する
ＨＩＶ細胞培養アッセイ − ＭＴ−２細胞および２９３Ｔ細胞を、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得た。ＭＴ−２細胞を、１０％熱不活化ウシ胎児血清、１００μg／mlペニシリンＧおよび１００単位／mlまでのストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ １６４０培地で増殖させた。２９３Ｔ細胞を、１０％熱不活化ウシ胎児血清(ＦＢＳ)、１００単位／mlペニシリンＧおよび１００μg／mlストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭで増殖させた。ＮＬ４−３のプロウイルスＤＮＡクローンは、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得た。ＮＬ４−３からのｎｅｆ遺伝子部分がウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子に置き換わっている組み換えＮＬ４−３ウイルスを対照ウイルスとして使用した。さらに、残渣Ｇａｇ Ｐ３７３をＰ３７３Ｓに変換した。簡単に述べると、組み換えウイルスを、改変されたＮＬ４−３のプロウイルスクローンのトランスフェクションにより調製した。トランスフェクションは、Invitrogen(Carlsbad, CA)からのLipofectAMINE PLUSを、製造業者の指示に従い使用して２９３Ｔ細胞で行った。ウイルスを、マーカーとしてルシフェラーゼ酵素活性を使用してＭＴ−２細胞中で力価測定した。ルシフェラーゼは、Promega(Madison, WI)からのDual Luciferaseキットを、製造業者のプロトコルを改変して使用して定量した。希釈したPassive Lysis溶液を再懸濁したLuciferase Assay Reagentおよび再懸濁したStop & Glo Substrateと予め混合した(２：１：１比)。５０μLの混合物をアッセイプレートの各吸引したウェルに添加し、ルシフェラーゼ活性を直ちにWallac TriLux(Perkin-Elmer)で測定した。組み換えウイルスに対する阻害剤の抗ウイルス活性を、阻害剤の連続希釈存在下、ＮＬＲｌｕｃ組み換え体で４〜５日間感染させた細胞におけるルシフェラーゼ活性の測定により定量した。化合物のＥＣ５０データを表１に示す。
前記は単なる説明であり、いかなる方法でも本発明の範囲または基礎となる原則を限定すると解釈してはならない。事実、ここに示し、記載するものに加えて、本発明の種々の修飾が上記実施例および先の記載から当業者には明らかとなる。このような修飾は、添付する特許請求の範囲の範囲内に入ることも意図される。

Claims (12)

  1. 次の
    の化合物；および式II
    の化合物
    〔式中、Ｘはフェニル、ヘテロアリール環、Ｃ４−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｃ４−９スピロシクロアルキル、Ｃ４−９スピロシクロアルケニル、Ｃ４−８オキサシクロアルキル、Ｃ４−８ジオキサシクロアルキル、Ｃ６−８オキサシクロアルケニル、Ｃ６−８ジオキサシクロアルケニル、Ｃ６シクロジアルケニル、Ｃ６オキサシクロジアルケニル、Ｃ６−９オキサスピロシクロアルキルおよびＣ６−９オキサスピロシクロアルケニル環からなる群から選択され；
    さらに、ＸはＡで置換されており、ここで、Ａは−Ｈ、−ハロ、−ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ１、−アルキル置換Ｃ１−６アルキル−Ｑ１、−ＣＮ、−ＣＦ２Ｑ１、−ＮＲ２Ｒ２、−ＣＯＯＲ２および−ＣＯＮＲ２Ｒ２の群からなる群から選択される少なくとも１個のメンバーであり；
    ここで、Ｑ１はアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ３、−ＮＲ２Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３および−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から選択され；
    Ｙは−ＣＯＯＲ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、−Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＯＯＲ２、−Ｃ２−６アルケニル−ＣＯＯＲ２、−Ｃ２−６アルキニル−ＣＯＯＲ２、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＲ２、−アルキル置換Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ２、ＣＦ２−ＣＯＯＲ２、−ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、−テトラゾールおよび−ＣＯＮＨＯＨからなる群から選択され、
    ここで、ｎは１〜６であり；
    Ｒ１は次のものからなる群から選択され
    Ｗは存在しないかあるいは−ＣＨ２または−ＣＯであり；
    Ｚは−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＲ３０、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され；
    Ｕは−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＲ３０、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ２は−Ｈ、ベンジル、−Ｃ１−６アルキル、−アルキル置換Ｃ１−６アルキルおよび−アリール置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３はベンジル、−Ｃ１−６アルキルまたは−アルキル置換Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ４は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ(ＯＲ３)２−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ２、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ２、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、
    からなる群から選択され、
    ここで、Ｑ２はヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
    Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から選択され；
    ただし、ＷがＣＯであるときＲ４またはＲ５は−ＣＯＲ６または−ＣＯＣＯＲ６であってはならず；
    さらに、ただし、Ｒ４またはＲ５の一方のみが−ＣＯＲ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から選択でき；
    またはＷが存在しないかＣＨ２であるならば、Ｒ４およびＲ５は隣接するＮと一体となって
    を形成してよく；
    Ｒ６は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６置換シクロアルキル−Ｑ３、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ３、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル−Ｑ３,−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ３、アリール−Ｑ３、−ＮＲ１３Ｒ１４および−ＯＲ１５からなる群から選択され；
    ここで、Ｑ３はアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３および−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から選択され；
    Ｒ７は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ８およびＲ９は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ２および−ＣＯＯＲ３からなる群から選択され；
    Ｒ８は−ＣＯＯＲ３であってもよく；
    Ｒ８およびＲ９はまた独立して
    からなる群から選択でき、
    またはＲ８およびＲ９は隣接するＮと一体となって、
    からなる群から選択される環を形成し；
    Ｖは−ＣＲ２４Ｒ２５、−ＳＯ２、−Ｏおよび−ＮＲ１２からなる群から選択され；
    Ｍは−ＣＨＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２６Ｒ２７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３および−ＯＨからなる群から選択され；
    Ｒ１０およびＲ１１は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、
    またはＲ１０およびＲ１１は隣接するＮと一体となって
    のような環を形成し；
    Ｒ１２は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ；−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯＲ７および−ＳＯＮＲ２０Ｒ２１からなる群から選択され；
    Ｒ１３およびＲ１４は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ４、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ４、−Ｃ１−６置換アルキル−Ｑ４および
    からなる群から選択され、
    またはＲ１３およびＲ１４は隣接するＮと一体となって、
    からなる群から選択される環を形成し；
    Ｒ１５は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ４、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ４および−Ｃ１−６置換アルキル−Ｑ４からなる群から選択され；
    Ｑ４はヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＮＲ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ２、−ＣＯＯＲ２、−ＯＲ２および−ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択され；
    Ｒ１６は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ２Ｒ２および−ＣＯＯＲ３からなる群から選択され；
    Ｒ１７は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ３およびアリールからなる群から選択され；
    Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキルおよび−Ｃ１−６シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１８は−ＣＯＯＲ３であってもよく；
    またはＲ１８およびＲ１９は隣接するＮと一体となって
    からなる群から選択される環を形成し；
    Ｒ２０およびＲ２１は独立してＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ５、−Ｃ１−６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｑ５はハロゲンおよびＳＯ２Ｒ３からなる群から選択され
    Ｒ２４およびＲ２５は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−アルキル置換Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２または−ＯＨ、−ＮＲ２Ｒ２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＣＯＲ３および−ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ２からなる群から選択され；
    ただし、Ｒ２４およびＲ２５の一方のみが−ＯＨ、−ＮＲ２Ｒ２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ２ＣＯＲ３および−ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ２からなる群から選択でき；
    Ｒ２６およびＲ２７は独立そて−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−アルキル置換Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ２および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択さ；
    ただし、Ｒ２６およびＲ２７の一方のみが−ＣＯ２Ｒ２または−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択でき；
    Ｒ２８およびＲ２９は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−アルキル置換Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ６、−ＣＯＣ１−６アルキル−Ｑ６、−ＣＯＯＲ３；−ＣＯＣＦ３からなる群から選択され；
    Ｒ２８はまた−ＣＯＯＲ３および−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９からも選択でき；
    またはＲ２８およびＲ２９は隣接するＮと一体となって、
    からなる群から選択される環を形成し；
    Ｒ３０はＨ、−Ｃ１−６アルキル、−アルキル置換Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｑ６からなる群から選択され；
    ここで、Ｑ６はＨ、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＣＯＯＲ２および−ＮＲ３１Ｒ３２からなる群から選択され；
    Ｒ３１およびＲ３２は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル−ＯＲ２および−ＣＯＲ３からなる群から選択され、
    またはＲ３１およびＲ３２は隣接するＮと一体となって
    からなる群から選択される環を形成し；
    Ｒ３３は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキルおよび−Ｃ１−６置換アルキル−Ｑ７からなる群から選択され、
    ここで、Ｑ７は−ＣＯＯＲ２および−ＣＯＯＮＲ２Ｒ２からなる群から選択される。〕
    からなる群から選択される、その薬学的に許容される塩を含む、化合物。
  2. Ｘがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａが−Ｈである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｙが−ＣＯＯＲ２である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｙが−ＣＯＯＨである、請求項４に記載の化合物。
  6. 次のものからなる群から選択される、その薬学的に許容される塩を含む、化合物。
  7. 請求項１に記載の化合物の１種以上の抗ウイルス有効量を、１種以上の薬学的に許容される担体、添加物または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
  8. ＨＩＶによる感染の処置に有用であり、さらに抗ウイルス有効量の(ａ)ＡＩＤＳ抗ウイルス剤；(ｂ)抗感染剤；(ｃ)免疫調節剤；および(ｄ)さらなるＨＩＶ進入阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳ処置剤を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 哺乳動物に抗ウイルス有効量の請求項１の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体、添加物または希釈剤を投与することを含む、ＨＩＶウイルスに感染した哺乳動物の処置方法。
  10. 抗ウイルス有効量の請求項６に記載する化合物の１種以上を、１種以上の薬学的に許容される担体、添加物または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
  11. ＨＩＶによる感染の処置に有用であり、さらに抗ウイルス有効量の(ａ)ＡＩＤＳ抗ウイルス剤；(ｂ)抗感染剤；(ｃ)免疫調節剤；および(ｄ)さらなるＨＩＶ進入阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳ処置剤を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 哺乳動物に抗ウイルス有効量の請求項１０に記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体、添加物または希釈剤を投与することを含む、ＨＩＶウイルスに感染した哺乳動物の処置方法。
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