JP6620149B2 - 拡張ベツリン酸類似体 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2014年11月14日に出願された米国特許仮出願第62/079,957号の優先権を主張するものである。
Xは、フェニル、ヘテロアリール、C4〜8シクロアルキル、C4〜8シクロアルケニル、C4〜9スピロシクロアルキル、C4〜9スピロシクロアルケニル、C4〜8オキサシクロアルキル、C6〜8ジオキサシクロアルケニル、C6〜9オキサスピロシクロアルキル及びC6〜9オキサスピロシクロアルケニル環の群から選択され、
ここでXは、Aにより置換されており、Aは、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルキル、-CN、-NR8R9、-COOR2、-CONR2R2及び-C1〜6アルキル-Qの群から選択される少なくとも1つであり、
Qは、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR3、-NR2R2、-SO2R7、-CONHSO2R3及び-CONHSO2NR2R2の群から選択され、
R2は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル又はベンジルであり、
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3〜6シクロアルキル-COOR2、-C2〜6アルケニル-COOR2、-C2〜6アルキニル-COOR2、-C1〜6アルキル-COOR2、-アルキル置換C1〜6アルキル-COOR2、-CF2-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール及び-CONHOHの群から選択され、
ここで、n=1〜6であり、
Wは、-C2〜6アルキル-、-C2〜6アルキル-CO-、-C2〜6アルケニル-、-C2〜6アルケニル-CO-、-ヘテロアリール-及び
R3は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル又はベンジルであり、
R4は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-C(OR3)2-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル-Q1、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q1、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され、
Q1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11及び-SO2R7の群から選択され、
R5は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C1〜6アルキル-NR8R9、-COR10、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され、
又はR4及びR5は、隣接するNと一緒になって、
但し、R4又はR5の一方のみが、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され得、さらに、R4又はR5は、Wが-C2〜6アルキル-CO-、-C2〜6アルケニル-CO-又は
R6は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6置換シクロアルキル-Q2、-C1〜6アルキル-Q2、-C1〜6アルキル置換アルキル-Q2、-C3〜6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2、-NR2R2及び-OR2の群から選択され、
Q2は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3及び-CONHSO2NR2R2の群から選択され、
R7は、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-CF3、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
R8及びR9は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2及び-COOR3の群から独立して選択され、
又はR8及びR9は、隣接するNと一緒になって、
但し、R8又はR9の一方のみが-COOR3であり得、
R10は、-H、-C1〜6アルキル、-NR2R2及び-COOR3の群から選択され、
R11は、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-COR7、-COONR2R2、-SOR7及び-SONR2R2の群から選択され、
R12は、-H、-C1〜6アルキル、-COOR3及びアリールの群から選択される]
の群から選択される、薬学的に許容されるその塩を含む化合物を対象とする。
出願の他の部分に特定的に記載されない限り、1つ以上の以下の用語を本明細書において使用しても良く、以下の意味を有する。
Xは、フェニル、ヘテロアリール、C4〜8シクロアルキル、C4〜8シクロアルケニル、C4〜9スピロシクロアルキル、C4〜9スピロシクロアルケニル、C4〜8オキサシクロアルキル、C6〜8ジオキサシクロアルケニル、C6〜9オキサスピロシクロアルキル及びC6〜9オキサスピロシクロアルケニル環の群から選択され、
ここでXは、Aにより置換されており、Aは、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルキル、-CN、-NR8R9、-COOR2、-CONR2R2及び-C1〜6アルキル-Qの群から選択される少なくとも1つであり、
Qは、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR3、-NR2R2、-SO2R7、-CONHSO2R3及び-CONHSO2NR2R2の群から選択され、
R2は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル又はベンジルであり、
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3〜6シクロアルキル-COOR2、-C2〜6アルケニル-COOR2、-C2〜6アルキニル-COOR2、-C1〜6アルキル-COOR2、-アルキル置換C1〜6アルキル-COOR2、-CF2-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール及び-CONHOHの群から選択され、
ここで、n=1〜6であり、
Wは、-C2〜6アルキル-、-C2〜6アルキル-CO-、-C2〜6アルケニル-、-C2〜6アルケニル-CO-、-ヘテロアリール-及び
R3は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル又はベンジルであり、
R4は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-C(OR3)2-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル-Q1、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q1、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され、
Q1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11及び-SO2R7の群から選択され、
R5は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C1〜6アルキル-NR8R9、-COR10、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され、
又はR4及びR5は、隣接するNと一緒になって、
但し、R4又はR5の一方のみが、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され得、さらに、R4又はR5は、Wが-C2〜6アルキル-CO-、-C2〜6アルケニル-CO-又は
R6は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6置換シクロアルキル-Q2、-C1〜6アルキル-Q2、-C1〜6アルキル置換アルキル-Q2、-C3〜6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2、-NR2R2及び-OR2の群から選択され、
Q2は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3及び-CONHSO2NR2R2の群から選択され、
R7は、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-CF3、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
R8及びR9は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2及び-COOR3の群から独立して選択され、
又はR8及びR9は、隣接するNと一緒になって、
但し、R8又はR9の一方のみが-COOR3であり得、
R10は、-H、-C1〜6アルキル、-NR2R2及び-COOR3の群から選択され、
R11は、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-COR7、-COONR2R2、-SOR7及び-SONR2R2の群から選択され、
R12は、-H、-C1〜6アルキル、-COOR3及びアリールの群から選択される]
の群から選択される、薬学的に許容されるその塩を含む化合物を対象とする。
本発明は、式I及びIIの化合物、それらの医薬製剤及びHIV感染に罹患している又は罹患しやすい患者におけるそれらの使用を含む。式I及びIIの化合物には、薬学的に許容されるその塩も含まれる。式I及びIIの化合物及びそれらの合成に有用な中間体を構築する手順は、略語の後に記載されている。
1つ以上の以下の略語は、大部分が当業者に周知の慣用の略語であり、開示及び実施例の記載全体にわたって使用され得る。
RT=室温
BHT=2,6-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシトルエン
CSA=ショウノウスルホン酸
LAD=リチウムジイソプロピルアミド
KHMDS=カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
SFC=超臨界流体クロマトグラフィー
Quant=定量的
TBDMS=tert-ブチルジメチルシラン
PTFE=ポリテトラフルオロエチレン
NMO=4-メチルモルホリン-N-オキシド
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
DCM=ジクロロメタン
DCE=ジクロロエタン
TFA=トリフルオロ酢酸
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
Prep=分取
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
DAST=(ジエチルアミノ)硫酸トリフルオリド
TEA=トリエチルアミン
DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン
HATU=[O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート]
DCC=N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP=ジメチルアミノピリジン
TMS=トリメチルシリル
MMR=核磁気共鳴
DPPA=ジフェニルホスホリルアジド
AIBN=アゾビスイソブチロニトリル
TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム
DMF=ジメチルホルムアミド
TBTU=O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
Min=分
h=時間
sat.=飽和
TEA=トリエチルアミン
EtOAc=酢酸エチル
TFA=トリフルオロ酢酸
PCC=クロロクロム酸ピリジニウム
TLC=薄層クロマトグラフィー
Tf2NPh=(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド
ジオキサン=1,4-ジオキサン
PG=保護基
atm=雰囲気
mol=モル
mmol=ミリモル
mg=ミリグラム
μg=マイクログラム
μl=マイクロリットル
μm=マイクロメートル
mm=ミリメートル
Rpm=毎分回転数
SM=出発物質
TLC=薄層クロマトグラフィー
AP=面積百分率
Equiv.=当量
DMP=デス-マーチンペルヨージナン
TMSCl=トリメチルシリルクロリド
TBSCl=tert-ブチルジメチルシリルクロリド
TBSOTf=トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
PhMe=トルエン
PhNTf2=N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)
S-Phos=2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル
TFDO=メチル(トリフルオロメチル)ジオキシラン
TEMPO=2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルオキシ
DI=脱イオン水
選択された実施例の典型的な手順及び特徴付け:
特に記述されない限り、溶媒及び試薬は商業的供給源から得たものを直接使用し、反応は、窒素雰囲気下で実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル60(粒径0.040〜0.063、EM Science supply)によって実施した。1H NMRスペクトルは、500MHzでBruker DRX-500fにより(又は記述されているようにBruker AV 400MHz、300MHzでBruker DPX-300B若しくはVarian Gemini 300により)記録した。化学シフトは、δスケールにおいてδTMS=0に対してppmで報告した。以下の内部基準を以下の溶媒中の残留プロトンのために使用した。CDCl3(δH7.26)、CD3OD(δH3.30)、酢酸-d4(酢酸d4)(δH11.6、2.07)、DMSOミックス又はDMSO-D6-CDCl3(δH2.50及び8.25)(比75%:25%)及びDMSO-D6(δH2.50)。標準的な頭字語を用いて、多重度パターンを記載した。s(一重項)、br.s(広帯一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、b(広帯)、app(見掛け)。カップリング定数(J)はヘルツによる。全ての液体クロマトグラフ(LC)データは、SPD-10AV UV-Vis検出器を使用してShimadzu LC-10AS液体クロマトグラフにより記録し、質量分析(MS)データは、エレクトロスプレーモードでLCのMicromass Platformを使用して決定した。
LC/MS方法:
方法1
開始%B=30、最終%B=100、勾配時間=2分
流速=0.8mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA
カラム=Xbridge Phenyl 2.1×50mm 2.5μm
開始%B=40、最終%B=100、勾配時間=2分
流速=1mL/分
波長=220
溶媒A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4OAc
溶媒B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4OAc
カラム=Phenomenex LUNA C18 30×2mm 3μm
開始%B=30、最終%B=100、勾配時間=1分
流速=0.8mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA
カラム=Xbridge Phenyl 2.1×50mm 2.5μm
開始%B=30、最終%B=100、勾配時間=2分
流速=1mL/分
波長=220
溶媒A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4OAc
溶媒B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4OAc
カラム=Phenomenex LUNA C18 30×2mm 3μm
開始%B=20、2分間の勾配で最終%B=100、100%Bで保持
流速=1mL/分
波長=220nm
溶媒A=95%水、5%メタノール、10mM酢酸アンモニウム
溶媒B=5%水、95%メタノール、10mM酢酸アンモニウム
カラム=Phenomenex Luna C18、3μm、2.0×30mm
開始%B=20、2分間の勾配で最終%B=100、100%Bで保持
流速=0.8mL/分
波長=220nm
溶媒A=90%水、10%メタノール、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%メタノール、0.1%TFA
カラム=Xbridge Phenyl、2.5μm、2.1×50mm
方法1
開始%B=10、10分間の勾配で最終%B=100、100%Bで保持
流速=40mL/分
波長=220nm
溶媒A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA
カラム=YMC COMBIPREP ODS 30×50mm S5
第1通過
分取カラム:Whelko-RR(5'50cm、10μm、#786710)
BPR圧:100bar
温度:30℃
流速:350mL/分
移動相:CO2/2-プロパノール(85/15)
検出器波長:215nm
分離プログラム::スタック注入
注入:サイクル時間:1.9分で1.46mL
試料調製:180g/1000mL IPA:DCM(1:1)、180mg/mL
スループット:7.88g/hr
(E)-3-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリル酸の調製
0℃のTHF(20mL)中のtert-ブチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(2.0g、3.34mmol)(WO2012106188に記載されている通りに調製)の懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル(1.34mL、6.68mmol)、続いてNaH(鉱油中60%)(0.22g、5.6mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温し、3日間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(20mL)、続いて0.5N HCl(20mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を、酢酸エチルとヘキサンとの混合物で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物(2.06g、88%)を固体として得た。MS: m/e 611.6 (M-t-Bu-H)-, 2.70分 (方法2). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J=15.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.92 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.28 (dd, J=6.3, 1.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.95 - 0.85 (m, 21H), 1.72 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 6H).
1,4-ジオキサン(100mL)及びMeOH(10mL)中のtert-ブチル4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(1.0g、1.50mmol)の溶液に、10N NaOH(3mL、30mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を1N HClで中和し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカゲル中で精製して、生成物(527mg、55%)を固体として得た。MS: m/e 639.7 (M-H)-, 2.89分 (方法2). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.91 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.28 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1H), 4.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 2.54 (td, J=11.0, 5.1 Hz, 1H), 2.14 (dd, J=17.1, 6.3 Hz, 1H), 1.95 - 0.86 (m, 21H), 1.72 (s, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
(E)-3-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリル酸の調製
tert-ブチル4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの調製
2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-オキソ酢酸の調製
tert-BuOH(2mL)及びTHF(2mL)中のtert-ブチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(150mg、0.25mmol)の溶液に、2-メチルブタ-2-エン(2mL、24mmol)を添加した。H2O(4mL)中の亜塩素酸ナトリウム(227mg、2.5mmol)及び第一リン酸ナトリウム一水和物(450mg、3.3mmol)の溶液を、10分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をH2O(5mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカゲル上で精製して、生成物(121mg、79%)を固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.28 (dd, J=6.0, 1.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.03 (td, J=10.9, 4.4 Hz, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.11 (dd, J=17.4, 6.7 Hz, 1H), 2.06 - 0.89 (m, 20H), 1.71 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 1.02 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.92 (s, 6H).
CH2Cl2(5mL)中のステップ1からの(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(60mg、0.1mmol)の溶液に、二塩化オキサリル(CH2Cl2中2M)(0.075mL、0.15mmol)、続いてDMF(0.76μL、0.01mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を固体として得た。
CH2Cl2(5mL)中のステップ2からのtert-ブチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(クロロカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(62mg、0.098mmol)、1-(シアノメチル)テトラヒドロ-1H-チオフェン-1-イウムブロミド[Ju, L.; Lippert, A. R.; Bode, J. W. J. Am. Chem. Soc. 2008、130、4253〜4255](31mg、0.15mmol)及びDMAP(0.6mg、4.9μmol)の溶液に、DIPEA(0.05mL、0.29mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加の1-(シアノメチル)テトラヒドロ-1H-チオフェン-1-イウムブロミド(31mg、0.15mmol)を添加し、撹拌を終夜続けた。反応物をNH4Cl(5mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物(14mg、20%)を固体として得た。MS: m/e 724.5 (M+H)+, 3.71分 (方法1). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.28 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.24 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.12 (dd, J=17.1, 6.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.07 (m, 25H), 1.72 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (s, 6H).
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-2-カルボキシビニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-3-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製
CH2Cl2(2mL)中の粗製のメチル4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-3-クロロ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(40mg、0.061mmol)の溶液に、2-(ジメチルアミノ)エタンイミニウム(8mg、0.09mmol)、HATU(35mg、0.09mmol)、DIPEA(0.05mL、0.3mmol)及びDMAP(0.4mg、0.003mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。粗混合物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(6mg、15%)を固体として得た。MS: m/e 669.6 (M+H)+, 1.87分 (方法3). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (br. s, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.93 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.27 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.40 - 3.29 (m, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.59 - 2.50(m, 1H), 2.10 (dd, J=16.1, 5.3 Hz, 1H), 1.95 - 0.85 (m, 21H), 1.72 (s, 3H), 1.02 (s, 6H), 0.97 (s, 3H), 0.91 (s, 6H).
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製
反応剤としてチオモルホリン1,1-ジオキシドを使用し、4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-3-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製のためのステップ1に記載した手順に従って、標題化合物(固体、収率12%)を中間体2から調製した。MS: m/e 716.6 (M+H)+, 2.42分 (方法3). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.93 (d, J=16.3 Hz, 1H), 5.29 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1H), 4.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.25 - 4.03 (m, J=17.6 Hz, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.21 - 2.99 (m, J=16.3 Hz, 4H), 2.55 (dt, J=11.0, 5.5 Hz, 1H), 2.11 (dd, J=17.1, 6.3 Hz, 1H), 1.95 - 0.86 (m, 21H), 1.71 (s, 3H), 1.02 (s, 6H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 6H).
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-3-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製
反応剤として4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシドを使用し、4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-3-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製のためのステップ1に記載した手順に従って、標題化合物(固体、収率12%)を中間体2から調製した。MS: m/e 773.5 (M+H)+, 1.94分 (方法3). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.93 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73 - 3.65 (m, 4H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 4H), 3.25 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.54 (td, J=10.9, 5.0 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.11 (dd, J=17.6, 6.5 Hz, 1H), 1.95 - 0.85 (m, 21H), 1.71 (s, 3H), 1.02 (s, 6H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 6H).
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-3-(メトキシ(メチル)アミノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製
CH2Cl2(2mL)中の(E)-3-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリル酸(100mg、0.16mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(18mg、0.18mmol)の溶液に、DIPEA(0.14mL、0.78mmol)、続いてHATU(89mg、0.23mmol)を添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(101mg、95%)を固体として得た。MS: m/e 684.6 (M+H)+, 3.12分 (方法3). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J=17.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.50 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.28 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.60 (td, J=11.1, 4.9 Hz, 1H), 2.10 (dd, J=17.1, 6.3 Hz, 1H), 1.98 - 0.86 (m, 21H), 1.72 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.02 (s, 6H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 6H).
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロパ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製
トルエン(1mL)中のtert-ブチル4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(15mg、0.020mmol)の溶液に、1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(0.02mL、0.1mmol)及び塩化白金酸(THF中0.04M)(0.05mL、0.002mmol)を添加した。得られた褐色溶液を50℃で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく粗生成物を得た。MS: m/e 744.6 (M+H)+, 2.30分(方法3)。
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-3-オキソプロピル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製
トルエン(5mL)中のtert-ブチル4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(50mg、0.066mmol)の溶液に、1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(0.058mL、0.330mmol)、続いて塩化白金酸(THF中0.04M)(0.082mL、3.30μmol)を添加した。得られた褐色溶液を70℃で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(41mg、82%)を固体として得た。MS: m/e 760.7 (M+H)+, 2.88分 (方法1). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.28 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.10 - 3.05 (m, 4H), 2.50 (td, J=11.0, 5.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.17 (m, 2H), 2.11 (dd, J=17.2, 6.4 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.96 - 0.86 (m, 23H), 1.60 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製
CH2Cl2(2mL)中の2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-オキソ酢酸(中間体4)(13mg、0.02mmol)及び4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(8mg、0.04mmol)の溶液に、DIPEA(0.02mL、0.1mmol)、続いてHATU(12mg、0.03mmol)を添加した。得られた溶液を室温で2日間撹拌した。LC/MSは、反応が完了しておらず約50%の変換であることを示した。追加の4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(16mg、0.08mmol)、HATU(24mg、0.06mmol)及びDMAP(3mg、0.025mmol)を添加した。混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(5mL)で希釈し、H2O(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を固体(16mg)として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MS: m/e 817.6 (M+H)+, 3.46分(方法1)。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製
DCM(2mL)中の2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-オキソ酢酸(中間体4)(28mg、0.044mmol)、4-(2-アミノエチル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(16mg、0.087mmol)及びDMAP(3mg、0.025mmol)の溶液に、DIPEA(0.08mL、0.5mmol)、続いてHATU(25mg、0.07mmol)を添加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(5mL)で希釈し、H2O(5mL)、続いてブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を固体として得た。MS: m/e 803.6 (M+H)+, 3.65分(方法1)。
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製
tert-ブチル4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(300mg、0.448mmol)をジオキサン(2mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(1N、2mL)を滴下添加した。得られた溶液を24時間撹拌した。混合物を、HCl(1N)を添加して約pH4に酸性化した。揮発物を真空下で除去し、残留物をCH2Cl2で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を蒸発乾固させた。粗物質を、最初に酢酸エチル/ヘキサン(2〜8%)、続いてMeOH/CH2Cl2(1〜3%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体(200mg、69%)として得た。MS: m/e 585.47 (M-56+H)+, 3.89分 (方法6). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.43 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 5.97 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.31 - 5.28 (m, 1H), 4.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 2.56 (td, J=11.0, 5.0 Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 4H), 1.61 (s, 9H), 1.58 - 1.38 (m, 5H), 1.36 - 1.21 (m, 6H), 1.20 - 1.07 (m, 2H), 1.04 (s, 6H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
0℃のDCM(5mL)中の(E)-3-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリル酸(200mg、0.312mmol)の溶液に、DPPA(0.074mL、0.343mmol)、続いてトリエチルアミン(0.065mL、0.468mmol)を添加した。得られた溶液を4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチル/ヘキサンの混合物(1%〜4%)で溶出するシリカゲルを用いて精製して、標題化合物を白色固体(140mg、67.3%)として得た。MS: m/e 610.48 (M-56+H)+, 4.86分 (方法6). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 - 7.82 (m, 2H), 7.40 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 5.94 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.29 (dd, J=6.3, 1.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J=1.5 Hz, 1H), 2.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.12 (dd, J=17.1, 6.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.77 (br. s., 1H), 1.73 (s, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 4H), 1.61 (s, 9H), 1.51 - 1.06 (m, 14H), 1.04 - 1.01 (m, 6H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
トルエン(10mL)中のtert-ブチル4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-3-アジド-3-オキソプロパ-1-エニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(140mg、0.21mmol)の溶液を、80℃に3時間加温した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留黄色油状物を、シリカゲルを用いて精製して、標題化合物を白色固体(140mg、約100%)として得た。MS: m/e 670.56 (M+31+H)+, 3.98分(方法6)。
ジオキサン(10mL)及び水(10.00mL)中のtert-ブチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-2-イソシアナトビニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(160mg、0.251mmol)の溶液に、PPTS(31.5mg、0.125mmol)を添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。上部に浮遊している白色固体が観察された。混合物を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、水性残留物をCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体(140mg、91%)として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MS: m/e 613.66 (M+H)+, 4.06分 (方法6). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.86 (s, 1H), 8.04 - 7.78 (m, 2H), 7.23 - 7.00 (m, 2H), 5.29 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.11 (d, J=17.1 Hz, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 4H), 1.72 (s, 3H), 1.61 (s, 9H), 1.55 - 1.38 (m, 7H), 1.27 (m, 4H), 1.12 (m, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 1.01 - 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
DCE(2mL)中のtert-ブチル4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-オキソエチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(50mg、0.082mmol)の溶液に、酢酸(0.014mL、0.245mmol)及びチオモルホリン1,1-ジオキシド(25.4mg、0.188mmol)を添加した。混合物は、最初は濁ったが、10分後には透明溶液になった。混合物を室温で2時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(86mg、0.408mmol)を添加し、撹拌を72時間続けた。得られた混合物を飽和NaHCO3(7mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×7mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、最初にヘキサン/アセトンの混合物、続いてMeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を白色固体(50mg、83%)として得た。MS: m/e 732.73 (M+H)+, 3.01分 (方法6). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 5.30 - 5.25 (m, 1H), 4.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 4H), 3.13 - 3.06 (m, 4H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.54 - 2.37 (m, 2H), 2.11 (dd, J=17.2, 6.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.78 (m, 3H), 1.74 (m, 4H), 1.70 (s, 3H), 1.67 - 1.62 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.56 - 1.17 (m, 11H), 1.11 - 1.08 (m, 3H), 1.07 - 1.03 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (s, 6H).
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)エチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製
反応剤として4-(2-アミノエチル)チオモルホリン1,1-ジオキシドを使用し、4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製のステップ5に上記した手順に従って、標題化合物を収率79%で調製した。MS: m/e 775.79 (M+H)+, 2.99分(方法6)。
4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)(メチル)アミノ)エチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製
LC/MS方法1A
開始%B=2、1.5分間の勾配で最終%B=98、98%Bで保持
流速=0.8mL/分
波長=220nm
溶媒A=100%水、0.05%TFA
溶媒B=100%アセトニトリル、0.05%TFA
カラム=Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7ミクロン
開始%B=0、2分間の勾配で最終%B=100、100%Bで保持
流速=1mL/分
波長=220nm
溶媒A=90%水、10%アセトニトリル、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%アセトニトリル、0.1%TFA
カラム=Phenomenex LUNA C18、3μm、2.0×30mm
開始%B=25、20分間の勾配で最終%B=100、100%Bで保持
溶媒A=10%ACN-90%H2O-0.1%TFA
溶媒B=90%ACN-10%H2O-0.1%TFA
カラム=Waters Sunfire 30×100mm S5
流速=40mL/分
開始%B=25、15分間の勾配で最終%B=100、100%Bで保持
溶媒A=10%ACN-90%H2O-0.1%TFA
溶媒B=90%ACN-10%H2O-0.1%TFA
カラム=Waters-Sunfire 30×100mm S5
流速=40mL/分
(S)-4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(異性体1及び異性体2)の調製
エタノール(100mL)及びジクロロメタン(100mL)中の(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-オール(10g、22.59mmol)の懸濁液を含有するフラスコに、10%パラジウム炭素(1.202g、1.129mmol)を添加した。混合物を1atmの水素下で18時間撹拌し、次いで水素を排気し、セライトを添加した。混合物をセライトのパッドで慎重に濾過し、エタノールとジクロロメタンとの混合物(1:1)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、1.53gの生成物を白色固体として得た。残りの物質がまだ溶解していなかったので、セライトパッドをクロロホルムとメタノールとの混合物で希釈し、数分間撹拌した。混合物を再度濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。形成された固体を水で希釈し、濾過により収集した。次いでこれらを水で洗浄して、標題生成物(8.6g、19.3mmol、収率85%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 3.79 (dd, J=10.6, 4.7 Hz, 1H), 3.32 (dd, J=10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.21 (dt, J=11.0, 5.5 Hz, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.78 - 0.67 (m, 37H).
ジクロロメタン(100mL)中の(1S,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-オール(1.53g、3.44mmol)の懸濁液に、クロロクロム酸ピリジニウム(1.854g、8.60mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、次いでシリカゲル及びセライトのプラグに通して濾過した。プラグをジクロロメタンで、次いで1:1のヘキサン中酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物(1.5g、3.4mmol、収率99%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.66 (d, J=1.3 Hz, 1H), 2.55 - 2.47 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 2.04 (td, J=12.1, 4.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.57 - 0.93 (m, 17H), 0.89 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.79 (d, J=6.8 Hz, 3H).
THF(15mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.581g、4.42mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、カリウムtert-ブトキシド(THF中1M)(4.77mL、4.77mmol)を添加した。混合物を氷浴から取り出し、30分間撹拌した。混合物に、THF(15mL)中の(1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルバルデヒド(1.5g、3.40mmol)の溶液を添加した。15分撹拌した後、TLCは、出発物質が残っていないことを示した。反応物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中0〜25%酢酸エチルの勾配及び80gのシリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題生成物(1.1g、2.507mmol、収率73.7%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ = 5.99 (dd, J=17.7, 11.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=11.1, 1.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J=17.8, 1.6 Hz, 1H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.97 - 0.82 (m, 24H), 0.79 (d, J=6.8 Hz, 3H).
THF(20mL)中の(1S,3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-ビニルオクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9(5bH)-オン(1.1g、2.507mmol)及び1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.985g、2.76mmol)の溶液を-78℃に冷却し、LiHMDS(THF中1M)(3.76mL、3.76mmol)をゆっくりと添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで氷浴から取り出し、室温に加温した。室温で3時間撹拌した後、混合物を水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中0〜5%酢酸エチルの勾配及び80gのシリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物(1.36g、2.383mmol、収率95%)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ = 5.99 (dd, J=17.7, 11.1 Hz, 1H), 5.57 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=11.1, 1.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J=17.8, 1.6 Hz, 1H), 2.18 (dd, J=17.1, 6.9 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.93 - 0.90 (m, 23H), 0.87 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.79 (d, J=6.6 Hz, 3H). 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -74.84 (s, 1F).
この反応は、J. Am. Chem. Soc. 1997、119、6189〜6190におけるエポキシ化手順から変更した。(1S,3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-ビニル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(1.36g、2.383mmol)及びメチルトリオキソレニウム(VII)(0.030g、0.119mmol)を含有するフラスコに、ジクロロメタン(15mL)、続いてピリジン(0.023mL、0.286mmol)、最後に過酸化水素(30%)(0.365mL、3.57mmol)を滴下添加した。混合物を室温で24時間撹拌し、次いで追加の365μLの過酸化水素を添加し、混合物を室温でさらに撹拌した。室温でさらに7日間撹拌した後、混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を10mgのMnO2で処理し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物では、出発物質から所望のエポキシド(ジアステレオマーの65:35混合物)へのきれいな変換が1H NMRにより示された。粗生成物をシリカゲル及びセライトのプラグに通過させ(DCMで、次いで1:1 EtOAc:ヘキサンで洗浄)、濾液を減圧下で濃縮して、1.36gの所望の生成物をジアステレオ異性体の65:35混合物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 5.60 - 5.57 (m, 1H), 3.09 - 3.07 (m, 0.35H), 3.07-3.05 (m, 0.65H), 2.80 - 2.77 (m, 0.65H), 2.73 - 2.70 (m, 0.35H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 0.75 (m, 44H).
(1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(オキシラン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(1.06g、1.806mmol)を含有するバイアルに、(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.845g、2.258mmol)、リン酸カリウム塩(1.150g、5.42mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.020g、0.090mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル(S-phos)(0.056g、0.135mmol)を添加した。混合物を窒素でフラッシュし、次いでバイアルを密封し、75℃に加熱した。16時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、減圧下で部分的に濃縮した。混合物を水(25mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中0〜20%EtOAcの勾配及び80gのシリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を白色泡状物(比が0.65:0.35のエポキシド異性体)として得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.39 - 7.30 (m, 5H), 5.33 (br. s., 1H), 5.22 - 5.15 (m, 2H), 5.14 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 2H), 3.10 (t, J=3.4 Hz, 0.35H), 3.07 (t, J=3.2 Hz, 0.65H), 2.79 (t, J=4.5 Hz, 0.65H), 2.71 (t, J=4.5 Hz, 0.35H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.22 - 0.74 (m, 50H).
(S)-ベンジル1-(フルオロメチル)-4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(オキシラン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.1g、0.146mmol)を含有するバイアルに、N,N-ジメチルエチレンジアミン(0.5mL、4.54mmol)を添加した。混合物を100℃に終夜87時間加熱し、次いで室温に冷却し、分取HPLC(方法1)により精製した。分離した2種の異性体のそれぞれを含有する画分を減圧下で濃縮して、異性体1(5.7mg)及び異性体2(10.2mg)をそれらのそれぞれのTFA塩として得た。
異性体1:LC/MS: m/e 773.45 (M+H)+, 1.62分 (方法1A). 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.39 - 7.29 (m, 5H), 5.32 (br. s., 1H), 5.21 - 5.14 (m, 2H), 5.13 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 4.30 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.49 (m, 4H), 3.27 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.09 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.60 (d, J=17.3 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.83 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.76 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.21 - 0.71 (m, 31H).
異性体2:LC/MS: m/e 773.45 (M+H)+, 1.63分 (方法1A). 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.31 (m, 5H), 5.34 (br. s., 1H), 5.22 - 5.16 (m, 2H), 5.15 (dd, J=6.0, 1.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.45 (m, 3H), 3.72 - 3.52 (m, 4H), 3.19 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.62 (d, J=17.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.84 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.77 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.24 - 0.68 (m, 31H).
実施例20:(S)-4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、異性体1のための代表的な手順:1,4-ジオキサン(1mL)及びメタノール(0.2mL)中のステップ7からの異性体1(5.7mg)の溶液に、水酸化ナトリウム(1.0N)(0.037mL、0.037mmol)を添加した。混合物を70℃に8時間加熱し、次いで室温に冷却し、終夜撹拌した。混合物を分取HPLC(方法2A)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を透明フィルム状物として得た。
(S)-4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(異性体1)の調製
(S)-4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸、異性体2の調製
標題化合物を、そのジアステレオ異性体について上記した手順と同じ手順を用いて調製したが、但し、(S)-4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸を出発物質として使用した。16時間撹拌した後、追加の10mgの4-クロロベンズアルデヒド及び7.5mgのボラン-2-ピコリン錯体を混合物に添加した。そのジアステレオ異性体について後処理及び精製を上記の通り行って、標題化合物を白色固体(19.2mg)として得た。1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ 7.67 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.37 (br. s., 1H), 5.22 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.62 - 4.43 (m, 3H), 4.07 - 3.98 (m, 3H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.59 (d, J=17.0 Hz, 1H), 0.84 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.75 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.37 - 0.65 (m, 44H).
以下は、本発明の実施形態の一つである。
(1)式Iの化合物
Xは、フェニル、ヘテロアリール、C 4〜8 シクロアルキル、C 4〜8 シクロアルケニル、C 4〜9 スピロシクロアルキル、C 4〜9 スピロシクロアルケニル、C 4〜8 オキサシクロアルキル、C 6〜8 ジオキサシクロアルケニル、C 6〜9 オキサスピロシクロアルキル及びC 6〜9 オキサスピロシクロアルケニル環の群から選択され、
ここでXは、Aにより置換されており、Aは、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C 1〜6 アルキル、-C 1〜6 アルコキシ、-C 1〜6 ハロアルキル、-CN、-NR 8 R 9 、-COOR 2 、-CONR 2 R 2 及び-C 1〜6 アルキル-Qの群から選択される少なくとも1つであり、
Qは、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR 2 、-COOR 3 、-NR 2 R 2 、-SO 2 R 7 、-CONHSO 2 R 3 及び-CONHSO 2 NR 2 R 2 の群から選択され、
R 2 は、-H、-C 1〜6 アルキル、-アルキル置換C 1〜6 アルキル又はベンジルであり、
Yは、-COOR 2 、-C(O)NR 2 SO 2 R 3 、-C(O)NHSO 2 NR 2 R 2 、-NR 2 SO 2 R 2 、-SO 2 NR 2 R 2 、-C 3〜6 シクロアルキル-COOR 2 、-C 2〜6 アルケニル-COOR 2 、-C 2〜6 アルキニル-COOR 2 、-C 1〜6 アルキル-COOR 2 、-アルキル置換C 1〜6 アルキル-COOR 2 、-CF 2 -COOR 2 、-NHC(O)(CH 2 ) n -COOR 2 、-SO 2 NR 2 C(O)R 2 、-テトラゾール及び-CONHOHの群から選択され、
ここで、n=1〜6であり、
Wは、-C 2〜6 アルキル-、-C 2〜6 アルキル-CO-、-C 2〜6 アルケニル-、-C 2〜6 アルケニル-CO-、-ヘテロアリール-及び
R 3 は、-H、-C 1〜6 アルキル、-アルキル置換C 1〜6 アルキル又はベンジルであり、
R 4 は、-H、-C 1〜6 アルキル、-C 1〜6 アルキル-C(OR 3 ) 2 -C 3〜6 シクロアルキル、-C 1〜6 置換アルキル、-C 1〜6 アルキル-C 3〜6 シクロアルキル、-C 1〜6 アルキル-Q 1 、-C 1〜6 アルキル-C 3〜6 シクロアルキル-Q 1 、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COR 6 、-COCOR 6 、-SO 2 R 7 及び-SO 2 NR 2 R 2 の群から選択され、
Q 1 は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、-CF 3 、-OR 2 、-COOR 2 、-NR 8 R 9 、-CONR 10 R 11 及び-SO 2 R 7 の群から選択され、
R 5 は、-H、-C 1〜6 アルキル、-C 3〜6 シクロアルキル、-C 1〜6 アルキル置換アルキル、-C 1〜6 アルキル-NR 8 R 9 、-COR 10 、-COR 6 、-COCOR 6 、-SO 2 R 7 及び-SO 2 NR 2 R 2 の群から選択され、
又はR 4 及びR 5 は、隣接するNと一緒になって、
但し、R 4 又はR 5 の一方のみが、-COR 6 、-COCOR 6 、-SO 2 R 7 及び-SO 2 NR 2 R 2 の群から選択され得、さらに、R 4 又はR 5 は、Wが-C 2〜6 アルキル-CO-、-C 2〜6 アルケニル-CO-又は
R 6 は、-H、-C 1〜6 アルキル、-C 1〜6 アルキル置換アルキル、-C 3〜6 シクロアルキル、-C 3〜6 置換シクロアルキル-Q 2 、-C 1〜6 アルキル-Q 2 、-C 1〜6 アルキル置換アルキル-Q 2 、-C 3〜6 シクロアルキル-Q 2 、アリール-Q 2 、-NR 2 R 2 及び-OR 2 の群から選択され、
Q 2 は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR 2 、-COOR 2 、-NR 8 R 9 、SO 2 R 7 、-CONHSO 2 R 3 及び-CONHSO 2 NR 2 R 2 の群から選択され、
R 7 は、-C 1〜6 アルキル、-C 1〜6 置換アルキル、-C 3〜6 シクロアルキル、-CF 3 、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
R 8 及びR 9 は、-H、-C 1〜6 アルキル、-C 1〜6 置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C 1〜6 アルキル-Q 2 及び-COOR 3 の群から独立して選択され、
又はR 8 及びR 9 は、隣接するNと一緒になって、
但し、R 8 又はR 9 の一方のみが-COOR 3 であり得、
R 10 は、-H、-C 1〜6 アルキル、-NR 2 R 2 及び-COOR 3 の群から選択され、
R 11 は、-C 1〜6 アルキル、-C 1〜6 アルキル-OH、-C 1〜6 アルキル、-C 1〜6 置換アルキル、-C 3〜6 シクロアルキル、-COR 7 、-COONR 2 R 2 、-SOR 7 及び-SONR 2 R 2 の群から選択され、
R 12 は、-H、-C 1〜6 アルキル、-COOR 3 及びアリールの群から選択される]
の群から選択される、薬学的に許容されるその塩を含む化合物。
(2)Xがフェニル又はC 4〜8 シクロアルケニルである、(1)に記載の化合物。
(3)Yが-COOHである、(2)に記載の化合物。
(4)式Iの化合物である、(3)に記載の化合物。
(5)下記化合物
(6)下記化合物
(7)HIVを寛解させる量の(1)に記載の1つ以上の化合物を、1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤と一緒に含む、組成物。
(8)HIVを寛解させる量の(5)に記載の1つ以上の化合物を、1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤と一緒に含む、組成物。
(9)HIVウイルスに感染した哺乳動物を治療する方法であって、HIVを寛解させる量の(1)に記載の化合物を、1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤と一緒に該哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
(10)HIVウイルスに感染した哺乳動物を治療する方法であって、HIVを寛解させる量の(5)に記載の化合物を、1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤と一緒に該哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
Claims (8)
- 式Iの化合物
Xは、フェニル、ヘテロアリール、C4〜8シクロアルキル、C4〜8シクロアルケニル、C4〜9スピロシクロアルキル、C4〜9スピロシクロアルケニル、C4〜8オキサシクロアルキル、C6〜8ジオキサシクロアルケニル、C6〜9オキサスピロシクロアルキル及びC6〜9オキサスピロシクロアルケニル環の群から選択され、
ここでXは、Aにより置換されており、Aは、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルキル、-CN、-NR8R9、-COOR2、-CONR2R2及び-C1〜6アルキル-Qの群から選択される少なくとも1つであり、
Qは、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR3、-NR2R2、-SO2R7、-CONHSO2R3及び-CONHSO2NR2R2の群から選択され、
R2は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル又はベンジルであり、
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3〜6シクロアルキル-COOR2、-C2〜6アルケニル-COOR2、-C2〜6アルキニル-COOR2、-C1〜6アルキル-COOR2、-アルキル置換C1〜6アルキル-COOR2、-CF2-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール及び-CONHOHの群から選択され、
ここで、n=1〜6であり、
Wは、-C2〜6アルキル-、-C2〜6アルキル-CO-、-C2〜6アルケニル-、-C2〜6アルケニル-CO-、-ヘテロアリール-及び
R3は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル又はベンジルであり、
R4は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-C(OR3)2-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル-Q1、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q1、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され、
Q1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11及び-SO2R7の群から選択され、
R5は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C1〜6アルキル-NR8R9、-COR10、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され、
又はR4及びR5は、隣接するNと一緒になって、
但し、R4又はR5の一方のみが、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され得、さらに、R4又はR5は、Wが-C2〜6アルキル-CO-、-C2〜6アルケニル-CO-又は
R6は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6置換シクロアルキル-Q2、-C1〜6アルキル-Q2、-C1〜6アルキル置換アルキル-Q2、-C3〜6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2、-NR2R2及び-OR2の群から選択され、
Q2は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3及び-CONHSO2NR2R2の群から選択され、
R7は、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-CF3、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
R8及びR9は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2及び-COOR3の群から独立して選択され、
又はR8及びR9は、隣接するNと一緒になって、
但し、R8又はR9の一方のみが-COOR3であり得、
R10は、-H、-C1〜6アルキル、-NR2R2及び-COOR3の群から選択され、
R11は、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-COR7、-COONR2R2、-SOR7及び-SONR2R2の群から選択され、
R12は、-H、-C1〜6アルキル、-COOR3及びアリールの群から選択される]
の群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Xがフェニル又はC4〜8シクロアルケニルである、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Yが-COOHである、請求項1又は2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 化合物が式Iの化合物である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 下記化合物
- 下記化合物
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の1つ以上の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤と一緒に含む、組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤と一緒に含む、HIVウイルスに感染した哺乳動物を治療するための剤。
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