WO2020173426A1 - 基于戊二酰亚胺骨架的含硫化合物及其应用 - Google Patents

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姜标
仇星
孙宁
孙仁红
刘林义
任超伟
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Definitions

  • the present disclosure generally relates to compounds represented by general formula (I) or their salts, solvates, isotopically enriched analogs, tautomers, polymorphs, stereoisomers (including enantiomers) Isomers), or mixtures of stereoisomers, and their application in the treatment of tumors.
  • Multiple myeloma is a malignant hematological cancer, accounting for about all tumors
  • Thalidomide is the first generation of immunomodulatory drugs. It was used to treat morning sickness in pregnant women in the 1950s and 1960s, but it was forbidden to use it because it would cause malformed fetuses.
  • Singhal et al. used thalidomide as a single agent for the treatment of refractory multiple myeloma patients for the first time, it showed good clinical effectiveness; subsequently, a large number of studies on thalidomide as a single agent or combined with dexamethasone A clinical trial of Metsone in the treatment of refractory or relapsed multiple myeloma.
  • Thalidomide's immunomodulatory and anti-tumor activities have been discovered, and these drugs have attracted widespread attention.
  • scientists have synthesized a series of phthalimide-replaced derivatives Pomalidomide and Lena with thalidomide as the lead compound.
  • Degree amine Limalidomide
  • Lenalidomide is a derivative with lower toxicity but higher activity. In 2006, it was approved by the FDA in combination with dexamethasone for the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma.
  • the third-generation immunomodulatory drug pomalidomide was approved for at least two drugs including lenalidomide and bortezomib Patients with relapsed/refractory multiple myeloma included in treatment.
  • the detailed mechanism of action has not been clear until a study in 2010 used biochemical methods to affinity purify proteins that interact with thalidomide and identify the main targets of thalidomide and its analogs The point is Cereblon, and research in related fields is becoming increasingly active.
  • immunomodulatory drugs can bind to the CRBN protein in cells, so that CRL4A eRBN ubiquitin ligase ubiquitinates and degrades the transcription factors IKZF1 and IKZF3. These two transcription factors are essential in the development and survival of B cells.
  • Professor Harper discovered five endogenous ligase substrates through the ubiquitination analysis of the protein chip: GRINL1A, MBOAT7, OTUD7B, C6orfl41 and MEIS2.
  • MEIS2 as a transcription factor, plays an important role in the normal development of the human body.
  • MEIS2 myelodysplastic syndrome
  • SILAC cell culture
  • thalidomide drugs and their derivatives play a vital role in the treatment of multiple myeloma and other related malignant tumors, but the current reports of such compounds substituted by heteroatoms The biological activity needs to be further improved. Therefore, it is urgent to design and synthesize a series of thalidomide drugs with high activity in order to achieve better curative effect. Summary of the invention
  • the present invention provides a compound of formula (I) or a salt, solvate, isotope-enriched analog, tautomer, polymorph, stereoisomer (including enantiomers) Isomer), or a mixture of stereoisomers:
  • B, U, V, W are the same or different and each independently represents CH or N, where B, U, V, and W are not N at the same time;
  • Y represents O or S;
  • R represents SH, and L and Xi f exist;
  • R represents S, L represents an optionally substituted linear or branched alkyl group, and ⁇ does not exist;
  • R represents S(O) or S(0) 2
  • L represents an optionally substituted linear or branched alkyl group or amino group, and Xi f is present;
  • R represents S, S(O) or S(0) 2 ,
  • L represents an optionally substituted linear or branched alkylene group, wherein the linear or branched alkylene group is optionally interrupted one or more times by one or more groups selected from: 0, C(O), S, S(O), S(0) 2 , C(0)N(Ri), N(R 2 )C(0), N(R 3 ), N(R 4 )C( 0) N(R 5 ), optionally substituted cycloalkylene, optionally substituted arylene, optionally substituted heterocyclylene, optionally substituted heteroarylene, or any combination thereof, wherein Ri , R 2, R 3, R 4 and 115 each independently represent H or Ci_ 3 ware group;
  • Xi represents NReR ?, C(0)NR e R f , NHC(0)R 8 , NHC(0)NR 9 R IO ⁇ quaternary ammonium salt group, OR h , SH, optional substitution (especially optionally A straight or branched chain alkyl group substituted by one or more fluorines, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted heteroaryl group, wherein, Re, R 7 , R e , R f , R h , R 9 and R 10 each independently represent H, an optionally substituted linear or branched alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group Group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted heteroaryl group, provided that R 6 and R 7 are not H at the same time, and which represents a linear or branched alkyl group, an aryl group,
  • Xi represents a group of the formula (Gi):
  • B L U I , V I , ⁇ are the same or different and independently represent CH or N, where Bp Up Vi Wi is not N at the same time;
  • Z represents S, S(O) or S(0) 2;
  • Another object of the present invention is to provide a compound of formula (r) or a salt, solvate, isotope-enriched analog, tautomer, polymorph, stereoisomer (including enantiomers) Structure), or a mixture of stereoisomers:
  • A, B, U, V, W, Y are as defined in formula (I) herein;
  • R represents S, S(O) or S(0) 2;
  • L represents an optionally substituted linear or branched alkylene group, wherein the linear or branched alkylene group is optionally interrupted one or more times by one or more groups selected from: 0, C(O), S, S(O), S(0) 2 , S(0) 2 N(R I ), N(R 2 )S(O) 2 , C(0)N(Ri), N (R 2 )C(0), N(R 3 ), N(R 4 )C(0)N(R 5) , optionally substituted cycloalkylene, optionally substituted arylene, optionally substituted heterocyclylene, optionally substituted heteroarylene group, or any combination thereof, wherein Ri, R 2, R 3, R 4 and 115 each independently represent H or C M alkyl; and
  • X ! represents NHC O)! ⁇ or SR j , where and each independently represent optionally selected from ( ⁇ _ 6 alkyl, oxo, halogen, cyano, trifluoromethyl, amino , Hydroxy, Ci_ 3 alkoxy, halo Ci_ 3 alkoxy, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or cycloalkyl substituted with any combination of substituents, Or Xi means optionally selected from Ci_ 6 alkyl, oxo, halogen, cyano, trifluoromethyl, amino, hydroxy, Ci_ 3 alkoxy, halogenated Ci_ 3 alkoxy, methanesulfonyloxy , Cycloalkyl substituted with trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or any combination thereof; or
  • NReRy represents H or Cw alkyl
  • R 7 represents optionally selected from the group consisting of ⁇ _ 6 alkyl, oxo, halogen, cyano, trifluoromethyl, amino, hydroxy, Ci_ 3 alkoxy, halogen Substitute Ci_ 3 alkoxy, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or any combination of substituents substituted cycloalkyl; or
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of formula (I), compound of formula (r), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or isotope thereof Enrichment of analogs, tautomers, polymorphs, stereoisomers (including enantiomers), or mixtures of stereoisomers, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides a kit or a kit, which comprises the compound of formula (I), compound of formula (r), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Solvates, isotopically enriched analogs, tautomers, polymorphs, stereoisomers (including enantiomers), or mixtures of stereoisomers, or the pharmaceutical composition of the present invention .
  • the present invention also provides a compound of formula (I), or a compound of formula (r), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, isotope-enriched analog, Tautomers, polymorphs, stereoisomers (including enantiomers), or mixtures of stereoisomers, which are used as pharmaceuticals.
  • the compound of formula (I), or compound of formula (r) according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, isotope-enriched analog, or tautomer Forms, polymorphs, stereoisomers (including enantiomers), or mixtures of stereoisomers or the pharmaceutical composition of the present invention are used to treat cancer or tumors.
  • the present invention also provides a compound of formula (I), compound of formula (r), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, isotope-enriched analog, and mutual Tautomers, polymorphs, stereoisomers (including enantiomers), or mixtures of stereoisomers or the use of the pharmaceutical composition of the present invention, which are used to prepare for treatment Cancer or tumor medicine.
  • the present invention also provides a method of treating cancer or tumor, which comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) or the compound of formula (r), or Its pharmaceutically acceptable salts, solvates, isotopically enriched analogs, tautomers, polymorphs, stereoisomers (including enantiomers), or mixtures of stereoisomers, Or said pharmaceutical composition.
  • Figure 1 shows the reported target proteins of small immunomodulatory molecules and their indications.
  • Figure 2 is a study on the degradation of IKZF1 and IKZF3 proteins in MM1S cells by the compounds of the present invention. detailed description
  • Embodiment 1 a compound of formula (I) or a salt, solvate, isotope-enriched analog, tautomer, polymorph, or stereoisomer thereof Isomers (including enantiomers), or stereoisomers Body mixture:
  • B, U, V, and W are the same or different and independently represent CH or N, where B, U, V, and W are not N at the same time;
  • Y means 0 or S
  • R represents SH, and L and Xi f exist;
  • R represents S, L represents an optionally substituted linear or branched alkyl group, and ⁇ does not exist;
  • R represents S(O) or S(0) 2
  • L represents an optionally substituted linear or branched alkyl group or amino group, and Xi f is present;
  • R represents S, S(O) or S(0) 2 ,
  • L represents an optionally substituted linear or branched alkylene group, wherein the linear or branched alkylene group is optionally interrupted one or more times by one or more groups selected from: 0, C(O), S, S(O), S(0) 2 , C(0)N(Ri), N(R 2 )C(0), N(R 3 ), N(R 4 )C( 0) N(R 5 ), optionally substituted cycloalkylene, optionally substituted arylene, optionally substituted heterocyclylene, optionally substituted heteroarylene or any combination thereof, wherein, R 2, R 3, R 4 and 115 each independently represent H or a group firing (firing preferably Ci_ 3-yl); and
  • X ! represents NRgRy ⁇ C(0)NR e R f , NHC(0)R 8 , NHC(0)NR 9 Rio ⁇ quaternary ammonium salt group, OR h , SH, optional substitution (especially optionally substituted by One or more fluorine-substituted linear or branched alkyl groups, optionally substituted cycloalkyl groups, optionally substituted aryl groups, optionally substituted heterocyclic groups or optionally substituted heteroaryl groups, wherein, R 7 , R e , R f , R h , and R 1Q each independently represent H, an optionally substituted linear or branched alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optional A substituted heterocyclic group or an optionally substituted heteroaryl group, provided that R 6 is not H at the same time, and 11 8 represents a linear or branched alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or
  • Xi represents a group of the formula (Gi): Formula (GO
  • Bi, Ui, Vi, ⁇ are the same or different and independently represent CH or N, where, Ui,: and Wi are not N at the same time;
  • Z represents S, S(O) or S(0) 2;
  • Embodiment 2 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 1) ,, Or a mixture of stereoisomers, wherein the ring atoms B, U, V, and W in formula (I) are the same, and all are CH.
  • Embodiment 3 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 1) ,, Or a mixture of stereoisomers, wherein one of the ring atoms B, U, V, and W in formula (I) is N, and the rest are CH.
  • Embodiment 4 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope enriched analog, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 1) ,, Or a mixture of stereoisomers, wherein two of the ring atoms B, U, V, and W in formula (I) are N, and the rest are CH.
  • Embodiment 5 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 1) ,, Or a mixture of stereoisomers, wherein three of the ring atoms B, U, V, and W in formula (I) are N, and the rest are CH.
  • Embodiment 6) It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analog, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 1) ,, Or a mixture of stereoisomers, which are also compounds of formula (la):
  • Embodiment 7 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope enriched analog, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 1) ,, Or a mixture of stereoisomers, which are also compounds of formula Ob):
  • Embodiment 8 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope enriched analog, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 1) ,, Or a mixture of stereoisomers, which are also compounds of formula (Ic):
  • Embodiment 9 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 1) ,, Or a mixture of stereoisomers, which are also compounds of formula (Id): Formula (Id)
  • Embodiment 10 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 1) ,, Or a mixture of stereoisomers, which are also compounds of formula (Ie):
  • Embodiment 11 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 1)-10) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where Y represents 0.
  • Embodiment 12 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 1)-10) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, wherein Y in formula (I) represents S.
  • Embodiment 13 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph as described in any one of embodiments 1)-11) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where A in formula (I) represents cco).
  • Embodiment 14 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 1)-11) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where A in formula (I) represents CH 2 .
  • Embodiment 15 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 1)-14) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, wherein R in formula (I) represents S, L represents an optionally substituted linear or branched alkyl group, and XiF is present. In a sub-embodiment, R represents S, and L represents an optionally substituted linear or branched C MO alkyl (especially ( ⁇ alkane) ⁇ ), and does not exist.
  • R represents S
  • L represents methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, Neopentyl, tertpentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, or pentadecyl, and Xi f exists.
  • Embodiment 16 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 1)-14) Form, stereoisomer, or mixture of stereoisomers, wherein R in formula (I) represents S(O) or S(0) 2 , and L represents an optionally substituted linear or branched alkyl group Or amino, and Xi F is present. In a sub-embodiment, R represents S(O) or S(0) 2 , L represents an optionally substituted linear or branched C MO alkyl (especially C MO alkyl) or amino group, and does not exist.
  • R represents S(O) or S(0) 2
  • L represents methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, p-pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl Group, pentadecyl group or amino group, and Xi does not exist.
  • Embodiment 17 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of Embodiments 1)-14) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where R represents SH, and L and Xi f are present.
  • Embodiment 18 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph as described in any one of the embodiments 1)-14) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where
  • R represents S, S(O) or S(0) 2;
  • L represents an optionally substituted linear or branched C MO alkylene group, wherein the linear or branched C MO alkylene group is optionally interrupted by one or more groups selected from Times: 0, C(0), S, S(0), S(0) 2 , C(0)N(Ri), N(R 2 )C(0), N(R 3 ), N(R 4 ) C(0)N(R5 ) , optionally substituted cycloalkylene, optionally substituted arylene, optionally substituted heterocyclylene, optionally substituted heteroarylene or any of them A combination, wherein Ri, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represent an H or Ci- 3 alkyl group; and
  • X ! represents NRgRy ⁇ C(0)NR e R f , NHC(0)R 8 , NHC(0)NR 9 Rio ⁇ 0R h , SH, quaternary ammonium salt group, optional substitution (especially optionally substituted by One or more fluorine-substituted linear or branched Cwo alkyl groups, optionally substituted cycloalkyl groups, selected substituted aryl groups, selected substituted heterocyclic groups or selected substituted heteroaryl groups ,
  • R 6 , R 7 , Re, R f , R h , R 9 and R 1Q each independently represent H, optionally substituted linear or branched Cwo alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclyl or optionally substituted heteroaryl, wherein with the proviso that, 117 are not simultaneously H, and wherein R 8 represents a linear or branched ⁇ _ 8 alkyl group, Aryl,
  • Xi represents a group of the formula (Gi): Formula (GO
  • Bi, Ui, Vi, ⁇ are the same or different and independently represent CH or N, where, Ui,: and Wi are not N at the same time;
  • Z represents S, S(O) or S(0) 2 .
  • Embodiment 19 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 1)-14) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where
  • R represents S, S(O) or S(0) 2;
  • L represents an optionally substituted linear or branched C MO alkylene group, wherein the linear or branched C MO alkylene group is optionally interrupted by one or more groups selected from Times: 0, C(O), S, S(O), S(0) 2 , C(0)N(Ri), N(R 2 )C(0), N(R 3 ), N(R 4) C (0) N ( R 5), optionally substituted with substituents selected from halogen, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy group or Ci_ 5 alkyl substituents arylene, optionally substituted with substituents selected from halogen, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy group, oxo group or Ci_ 5 alkyl substituents heterocyclylene , optionally substituted with halo, methan
  • Xi represents NRgRy, C(0)NR e R f , NHC(0)R 8 , NHC(0)NR 9 Rio, OR h , SH, a quaternary ammonium salt group, optionally substituted by one or more fluorine Straight or branched Cwo alkyl, optionally selected from halogen, oxo, cyano, trifluoromethyl, amino, hydroxy, Ci_ 3 alkoxy, halo Ci_ 3 alkoxy, methanesulfonyl Cycloalkyl substituted with substituents of oxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, Ci_ 6 alkyl or any combination thereof, optionally selected from halogen, oxo, cyano, Trifluoromethyl, amino, hydroxy, Ci_ 3 alkoxy, halogenated Ci_ 3 alkoxy, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfony
  • Ci_ 6 alkyl optionally substituted 6-membered aryl, optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclyl, optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl or any combination of substituents substituted hetero
  • R 6 , R 7 , R e , R f , R h , R 9 and R 1Q each independently represent H, an optionally substituted linear or branched chain
  • Embodiment 20 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph, and stereo as described in embodiment 1) or 19) Isomers, or mixtures of stereoisomers, where L represents the following optionally substituted (for example, optionally selected from halogen, C alkyl, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluene Sulfonyloxy or any combination of substituents substituted) group: straight or branched CVC 40 alkylene, *-((CH 2 ) nl O) ml -(CH 2 ) n2 -, *- ((CH 2) nl 0) ml - (CH 2) n2 -0- (CH 2) n3 -, * - (CH 2) nl -0- (CH 2) n2 -, * - ((CRiiR)
  • R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 and R 26 are each independently selected from 11 and C M alkyl groups;
  • R11, R12, Rl3, Rl4, Rl5, Rl6, Rl7, Rl8, Rl9 and R2 Q each independently represent H, linear or branched CrCn ) alkyl or C 3 -C 1 () cycloalkyl, wherein When in the same group L, R n , R 12 , R 13 , R 14 , or R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 2Q are not H at the same time; and nl, n2, n3, ml independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or An integer of 20.
  • Embodiment 21 It relates to a compound of formula (I) or a salt, solvate, isotope-enriched analog, tautomer, polymorph, or stereoisomer as described in embodiment 20) , Or a mixture of stereoisomers, where L represents an optionally substituted linear or branched CrC % alkylene group.
  • L represents optionally substituted with a substituent selected from halogen, Cw alkyl, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or any combination thereof
  • Embodiment 22 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph, and stereo as described in embodiment 20) or 21) Isomers, or mixtures of stereoisomers, where L represents the following optionally selected from halogen, Cw alkyl, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, or p-toluenesulfonyloxy or any combination group substituents: -CH 2-; - (CH 2 ) 2-; - (CH 2) 3-; - (CH 2) 4 - ;-( CH 2) 5-; - (CH 2 ) 6 -; -(CH 2 ) 7 -; -(CH 2 ) 8 -; -(CH 2 ) 9 -; -(CH 2 )i0-; -(CH 2 )n-; -(CH 2 ) i 2 - ;
  • L represents -CH 2-; - (CH 2) 2 - ;-( CH 2) 3 - ;-( CH 2) 4 - ;-( CH 2) 5 - ;-( CH 2 ) 6 -;-(CH 2 ) 7 -;-(CH 2 ) 8 -;-(CH 2 ) 9 -;-(CH 2 )IO-; -(CH 2 )H-;- (CH2)12 -;-(CH2)13-;-(CH2)14-;-(CH2)15-;-(CH2)16-;-(CH2)17-;-(CH2)18-;-(CH2)19_; -(CH2)20-.
  • Embodiment 23 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 20) , Or a mixture of stereoisomers, where L represents the following optionally substituted (for example, optionally selected from halogen, Cw alkyl, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy ((CH 2 ) nl O) ml -(CH 2 ) n2 -, *- ((CH 2 ) nl 0) ml -(CH 2 ) n2 -0-(CH 2 ) n3 -, *-(CH 2 ) nl -0-(CH 2 ) n2 -, *-((CRnRi 2 ) ni O) mi -(CRi3Ri4)
  • Embodiment 24 It relates to the compound of formula (I) or a salt, solvate, isotope-enriched analog, tautomer, polymorph, or stereo as described in embodiment 20) or 23) Isomers, or mixtures of stereoisomers, where L represents the following optionally substituted (for example, optionally selected from halogen, C alkyl, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluene Sulfonyloxy or any combination of substituents substituted) group:
  • Embodiment 25 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analog, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 20) , Or a mixture of stereoisomers, where L represents the following optionally substituted (for example, optionally selected from halogen, Ci_ 5 alkyl, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyl Oxy or any combination of substituents) *-(CH 2 ) nl -N(R 2i )-(CH 2 ) n2 -, where * represents the point of attachment to the group R; R 21 is selected from H and Ci_ 3 alkyl; nl and n2 each independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or An integer of 20.
  • L represents the following optionally substituted (for example, optionally selected from halogen, Ci
  • Embodiment 26 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph, and stereo as described in embodiment 20) or 25) Isomers, or mixtures of stereoisomers, where L represents the following optionally substituted (for example, optionally selected from halogen, C alkyl, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluene Sulfonyloxy or any combination of substituents substituted) groups: ⁇ (CHA-NH- CHA-, *- (CH 2 ) 2 -NH-(CH 2 ) I -, *-(CH 2 ) 2 -NH-(CH 2 ) 2 -, *-(CH 2 ) 2 -NH-(CH 2 ) 3 -, *-(CH 2 ) 2 -NH-(CH 2 ) 4 -, *- (CH 2 ) 2 -
  • Embodiment 27 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 20) , Or a mixture of stereoisomers, where L represents the following optionally substituted (for example, optionally selected from halogen, Ci_ 5 alkyl, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyl Oxy or any combination of substituents) *-(CH 2 ) nl -N(R 22 )C(0)-(CH 2 ) n2 -, where * represents the point of attachment to the group R; R 22 Selected from H and Ci_ 3 alkyl; nl and n2 each independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, An integer of 18, 19, or 20.
  • L represents the following optionally substituted (for example, optionally selected from hal
  • Embodiment 28 It relates to the compound of formula (I) or a salt, solvate, isotope-enriched analog, tautomer, polymorph, or stereo as described in embodiment 20) or 27).
  • Embodiment 29 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 20) , Or a mixture of stereoisomers, where L represents the following optionally substituted (for example, optionally selected from halogen, Cw alkyl, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy Group or any combination of substituents) group *-(CH 2 ) nl -C(0)N(R 23 )-(CH 2 ) n2 -, where * represents the point of attachment to the group R; R 23 is selected from H and Ci_ 3 alkyl; nl and n2 each independently represent
  • Embodiment 30 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph, or stereo as described in embodiment 20) or 29) Isomers, or mixtures of stereoisomers, where L represents the following optionally substituted (for example, optionally selected from halogen, C alkyl, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluene Substituted by a sulfonyloxy group or any combination thereof) group: *-(CH 2 ) 2 -C(0)NH-CH 2 -,
  • Embodiment 31 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 20) , Or a mixture of stereoisomers, where L represents the following optionally substituted (for example, optionally selected from halogen, Ci_ 5 alkyl, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or Substituted by p-toluenesulfonyloxy or any combination of substituents) *-(CH 2 ) nl -N(R 24 )C(0)N(R 25 )-(CH 2)n2 -, where * means and The point of attachment of the group R; R 24 and R 25 are each independently selected from H and C M alkyl; nl, n2 each independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 , 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20.
  • L represents the following optionally
  • Embodiment 32 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph, or stereo as described in embodiment 20) or 31).
  • Embodiment 33 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analog, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 20) , Or a mixture of stereoisomers, where L represents *-(012)...1-piperidanylene-(CH2) n2 -, where * denotes the point of attachment to the group R; the piperidylene is optional Ground through halogen, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy or Cw alkyl (especially methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl Or tert-butyl) or any combination of substituents; nl and n2 each independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 , 16, 17, 18, 19, or 20.
  • Embodiment 34 It relates to the compound of formula (I) or a salt, solvate, isotope-enriched analog, tautomer, polymorph, or stereo as described in embodiment 20) or 33). Isomers, or mixtures of stereoisomers, where L represents *-CH 2 -piperazinylene-CH 2 -, *-(CH 2 ) 2 -piperazinylene-(CH 2 ) 2 -, * -(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 3- , *-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 4 -, *-(CH 2 ) 2 -piperazinide -(CH 2 ) 5 -, *-(CH 2 ) 3 -piperazinylidene-CH 2 -, *- (CH 2 ) 3 -piperazinylidene-(CH 2 ) 2 -, *- (CH 2 ) 3 -piperazinylid
  • L represents *-CH 2 -piperazinyl-CH 2 -, *-(CH 2 ) 2 -piperazinyl-(CH 2 ) 2 -, *-(CH 2 ) 2 -piperazinyl-( CH 2 ) 3 -, *- (CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 4 -, *-(CH 2 ) 2 -piperazinylidene-(CH 2 ) 5 -, *-(CH 2 ) 3 -piperazinylidene -CH 2 -, *-(CH 2 ) 3 -Piperazinylidene-(CH 2 ) 2 -, *-(CH 2 ) 3 -Piperazinylidene-(CH 2 ) 3 -, *-(CH 2 ) 4 -piperazinyl-CH 2 -, *-(CH 2 ) 4 -piperazinyl-CH 2 -, *-(CH 2 )
  • Embodiment 35 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 20) , Or a mixture of stereoisomers, where L represents *-(CH 2 ) nl -phenylene-(CH 2 ) n2 -, where * represents the point of attachment to the group R; the phenylene group is optionally halogen, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group or a Ci_ 5 alkyl (especially methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl Or tert-butyl) or any combination of substituents; nl and n2 each independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 , 16, 17, 18, 19, or 20
  • Embodiment 36 It relates to a compound of formula (I) or a salt, solvate, isotope-enriched analog, tautomer, polymorph, or stereo as described in embodiment 20) or 35).
  • Isomers, or mixtures of stereoisomers where L represents *-CH 2 -phenylene-CH 2 -, *-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, *-( CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, *- (CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 4 -, *-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 5 -, *-(CH 2 ) 3 -phenylene-CH 2 -, *-(CH 2 ) 3 -phenylene- (CH 2 ) 2 -, *-(CH 2 ) 3 -phenylene- (CH 2 ) 2 -, *-(CH 2 ) 3 -pheny
  • L represents *-CH 2 -phenylene-CH 2 -, *-(CH 2 ) 2 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, *-(CH 2 ) 2- Phenyl- (CH 2 ) 3 -, *-(CH 2 ) 2 -Phenyl-(CH 2 ) 4 -, *-(CH 2 ) 2 -Phenyl-(CH 2 ) 5 -, *- (CH 2 ) 3 -phenylene-CH 2 -, *- (CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 2 -, *-(CH 2 ) 3 -phenylene-(CH 2 ) 3 -, *-(CH 2 ) 4 -phenylene-CH 2 -, *-(CH 2 ) 4 -phenylene- (CH 2 ) 2 -, *-(CH 2 ) 4 -phenylene- (CH 2 ) 2 -, *-(CH 2 ) 4 -phenylene-
  • Embodiment 37 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analog, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 20) , Or a mixture of stereoisomers, where L represents the following optionally substituted (for example, optionally selected from halogen, Ci_ 5 alkyl, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyl Oxy or any combination of substituents substituted) group *-(CH 2 ) nl -S-(CH 2 ) n2 -, where * represents the point of connection with the group R; nl and n2 each independently represent 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20.
  • L represents the following optionally substituted (for example, optionally selected from halogen, Ci_ 5 alkyl, methanesulfonyloxy, tri
  • Embodiment 38 It relates to the compound of formula (I) or a salt, solvate, isotope-enriched analog, tautomer, polymorph, or stereo as described in embodiment 20) or 37).
  • L represents the following optionally substituted (for example, optionally selected from halogen, C alkyl, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluene Sulfonyloxy or any combination of substituents substituted) groups: *-(CH 2 ) I S(CH 2 ) I- , *- (CH 2 ) 2 S(CH 2 ) 2 -, *-( CH 2 ) 2 S(CH 2 ) I- , *-(CH 2 ) I S(CH 2 ) 2- , *-(CH 2 ) I S(CH 2 ) 3- , *-(CH 2 ) I S (CH 2 ) 4- , *-(CH 2 ) I S(CH 2 ) 4- , *
  • Embodiment 39 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 20) , Or a mixture of stereoisomers, where L represents the following optionally substituted (for example, optionally selected from halogen, Cw alkyl, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy Group or any combination of substituents) group *-(CH 2 ) nl -S(0)-(CH 2 ) n2 -, where * represents the point of connection with the group R; nl and n2 are each independently Represents an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20.
  • L represents the following optionally substituted (for example, optionally selected from halogen, Cw alkyl, methanesulfonyl
  • Embodiment 40 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph, or stereo as described in embodiment 20) or 39) Isomers, or mixtures of stereoisomers, where L represents the following optionally substituted (for example, optionally selected from halogen, C alkyl, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluene Sulfonyloxy or any combination of substituents substituted) groups: *-(CH 2 ) I S(0)(CH 2 ) I- , *- (CH 2 ) 2 S(0)(CH 2 ) 2 -, *-(CH 2 ) 2 S(0)(CH 2 ) r , (9) -, *-(CH 2 ) 1 S(0)(CH 2 ) 3- , *- (CH 2 ) !
  • Embodiment 41 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 20) , Or a mixture of stereoisomers, where L represents the following optionally substituted (for example, optionally selected from halogen, Ci_ 5 alkyl, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyl Oxy or any combination of substituents) group *-(CH 2 ) nl -S(0) 2 -(CH 2 ) n2 -, where * represents the point of connection with the group R; nl and n2 respectively It independently represents an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20.
  • L represents the following optionally substituted (for example, optionally selected from halogen, Ci_ 5 alkyl, methanesulfon
  • Embodiment 42 It relates to the compound of formula (I) or a salt, solvate, isotope-enriched analog, tautomer, polymorph, or stereo as described in embodiment 20) or 41).
  • Embodiment 44 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 20) , Or a mixture of stereoisomers, where L represents not substituted with a choice (for example, optionally selected from halogen, Ci_ 5 alkyl, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyl Oxy or any combination of substituents substituted) group:
  • a choice for example, optionally selected from halogen, Ci_ 5 alkyl, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyl Oxy or any combination of substituents substituted
  • Embodiment 45 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 20) , Or a mixture of stereoisomers, where L represents the following optionally substituted (for example, optionally selected from halogen, Cw alkyl, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy Group or any combination of substituents substituted) group:
  • Embodiment 46 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Form, stereoisomer, or mixture of stereoisomers, where Xi represents C(0)NH 2 , piperidine-1-carbonyl, N,N-diisopropylcarbamoyl, NHC(0)CH 3 , SH, adamantyl-0- (especially adamantane-1-yl-0- or adamantane-2-yl-0-), norbornyl-0-, 1,7,7 -trimethyl Base-bicyclo[2.2.1]heptyl-0- (especially (1 S,2R,4S)-1,7,7 -trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-2-yl-0 -) Or OH.
  • Xi represents C(0)NH 2 , piperidine-1-carbonyl, N,N-di
  • Embodiment 47 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where Xi represents cyclohexyl-0- (for example, 2-isopropyl-5-methylcyclohexyl-0-), adamantine-1 -Base-0-, adamantane-2-yl-0-, adamantyl-NHC(O)-, 3,5-dimethyladamantan-1-yl-cis ( : (0)-, adamantane -2-yl-NHC(O)-, or NHC(0)CH 3 .
  • Xi represents cyclohexyl-0- (for example, 2-isopropyl-5-methylcyclohexyl-0-), adamantine-1 -Base-0-, adamantane
  • Embodiment 48 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where ⁇ represents a linear or branched Cwo alkyl group optionally substituted with one or more fluorines.
  • Embodiment 49 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analog, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 48) ,, Or a mixture of stereoisomers, where it means 0? 2 0? 3 or 0? 3 .
  • Embodiment 50 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where ⁇ means optionally selected from halogen, cyano, Ci_ 3 alkyl, Ci_ 3 alkoxy, trifluoromethyl, methanesulfonyloxy , Trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy or Cw alkyl or any combination of substituents substituted cycloalkyl.
  • Embodiment 51 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 50) , Or a mixture of stereoisomers, which represents cyclobutyl, 3,3-difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclo[2.2.1]heptane-2-yl or Adamantyl.
  • Embodiment 52 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 50) , Or a mixture of stereoisomers, which represents cyclopropyl, 2,3-dihydro-111-indenyl, or 4-cyano-2,3-dihydro-1H-indenyl.
  • Embodiment 53 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 50) , Or a mixture of stereoisomers, wherein it represents adamantyl-1-yl, adamantyl-2-yl, 3,5-dimethyladamantan-1-yl or (1 S, 2R, 4S)-1 ,7,7-Methylbicyclo[2.2.1]heptan-2-yl.
  • Embodiment 54 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, wherein Xi represents a quaternary ammonium salt group of formula N + RJl b R c X, wherein R a , R b , and each independently represent Ci.
  • X_ represents F, Cl ⁇ Br_, or 1_; or where R b and the N atom to which they are connected together form a five- to eight-membered heterocyclic group, and the ring atoms of the five- to eight-membered heterocyclic group may Optionally, it further includes a heteroatom selected from oxygen, nitrogen, and sulfur, R c represents a C UQ alkyl group, and X—represents F, Cl—, Br ⁇ or r.
  • Embodiment 55 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 54) or a mixture of stereoisomers, wherein R a, R b, R c each independently represent C I-IQ not firing group (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, Base, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, ter-pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, or decyl).
  • C I-IQ not firing group e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, Base, sec-buty
  • Embodiment 56 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 54) or a mixture of stereoisomers, wherein R a, Rb each independently represent not methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl, Rc of the table is not ethyl, and X _ table is not cr.
  • Embodiment 57 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analog, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 54) or a mixture of stereoisomers, wherein R a, R b, R c each represents an ethyl group, and X represents _ Cr; or wherein R a, R b, R c each represents a methyl group, and X represents _ cr.
  • Embodiment 58 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where Xi represents a quaternary ammonium salt group of formula N + R a R b R ⁇ X_W, wherein R b and the N atom to which they are connected together form a five-membered to An eight-membered heterocyclic group, wherein the ring atoms of the five- to eight-membered heterocyclic group optionally further include heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, And X—represents F, cr, Br ⁇ or 1_.
  • Embodiment 59 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analog, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment 58) ,, Or a mixture of stereoisomers, where
  • Embodiment 60 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where it represents an optional selected from halogen, halogenated Ci_ 3 alkyl, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, and p-toluenesulfonyl An aryl group substituted with a substituent of an oxy group, a Cw alkyl group, or any combination thereof.
  • Embodiment 61 It relates to the compound of formula (I) or a salt, solvate, or isoposition thereof as described in embodiment 58) A prime-enriched analog, tautomer, polymorph, stereoisomer, or mixture of stereoisomers, which represents an optionally substituted phenyl or zeyl group.
  • Embodiment 62 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph, or stereoisomer as described in embodiment 58) , Or a mixture of stereoisomers, which represents phenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 4-(bromomethyl)-2-fluorophenyl, or 3, 4, 5-Trifluorophenyl.
  • Embodiment 63 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Type, stereoisomer, or mixture of stereoisomers, which represents an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted heteroaryl group, wherein the substituent of the optionally substituted heterocyclic group is selected from: Ci_ 6 firing group (e.g.
  • Ci_ 3-yl Su, oxo, chloro, amino, light group, Ci_ 3 firing group, on behalf of C l-3 alkoxy firing, firing substituting C l-3-yl ,
  • the 5- or 6-membered heteroaryl group, or any combination thereof, and the substituent of the optionally substituted heteroaryl group are selected from: Ci_ 6 alkyl (such as Q_ 3 alkyl), halogen, cyano, amino, Hydroxyl, Ci_ 3 alkoxy, halogenated Ci_ 3 alkoxy, Alkyl;) phosphono, Ci_ 6 alkylsulfonyl, optionally substituted 6-membered aryl, optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group, or optionally substituted 5- or 6-membered
  • Embodiment 64 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer, Or a mixture of stereoisomers, wherein the substituent of the optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group is selected from the group consisting of Cw alkyl (for example, Q_ 3 alkyl), cyano, halogenated Q_ 3 alkyl, and amino , Hydroxy, or halogen or any combination thereof, the substituent of the optionally substituted 6-membered aryl group is selected from Ci_ 6 alkyl (for example, Ci_ 3 alkyl), halogenated Ci_ 3 alkyl, amino, hydroxy, or halogen or any combination thereof, and optionally substituted in the 5 - substituents selected from Q_ 6 alkyl group (e.g. Ci_ 3 alkyl), or 6-membered heteroaryl group, a halogenated Cg alkyl
  • Embodiment 65 It relates to the compound of formula (I) or a salt, solvate, isotope-enriched analog, tautomer, polymorph, or stereoisomer as described in embodiment 63) or 64).
  • Ci_ 3 alkyl halogen, oxo, cyano, amino, hydroxy, Q_ 3 alkoxy, halo Q_ 3 Alkoxy, Alkyl) phosphono, Ci_ 6 alkylsulfonyl, optionally substituted 6-membered aryl, optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group, or optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl or Substituted in any combination) piperidinyl, optionally substituted (for example by Q_ 6 alkyl (for example 1-3 firing yl), Su, oxo, chloro, amino, light group, (1-3 ⁇ alkoxy burning, generation (firing ⁇ 1-3 alkoxy, C l-3 alkyl substituting, bis ( Ci_ 6 alkyl) phosphono, Ci_ 6 alkylsulfonyl, optionally substituted 6-membered aryl, optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group, or optionally substituted 5- or 6-membere
  • Ci_ 6 alkyl e.g. Ci_ 3 alkyl
  • halogen, oxo, cyano amino, hydroxy, Ci_ 3 alkoxy, halogenated Ci_ 3 alkoxy , Alkyl
  • phosphono Ci_ 6 alkylsulfonyl, optionally substituted 6-membered aryl, optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group, or optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl or Substituted by any combination thereof) 3, 8-diazabicyclo[3.2.1] octane-3-yl, optionally substituted (for example, by Ci_ 6 alkyl (for example, C 1-3 alkyl), prime, oxygen substituents, chloro group, amino group, light group, a C l-3 alkoxy firing, firing substituting C l-3 alkoxy, C l-3 Generation firing group, di (C l-6-yl firing) wins cool group, C 1-6 alkylcarbonyl, optionally substitute
  • Ci_ 6 alkyl e.g. Ci_ 3 alkyl
  • halogen cyano, amino, hydroxy, Ci_ 3 Alkoxy, halogenated Ci_ 3 alkoxy, Alkyl
  • phosphono Ci_ 6 alkylsulfonyl, optionally substituted 6-membered aryl, optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group, or optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl or Any combination thereof (substituted) pyrrolidinyl, optionally substituted (for example, Ci_ 6 alkyl (e.g., Ci_ 3 alkyl), halogen, chloro, amino, hydroxyl, C 1-3 alkoxy, substituted C 1 firing -3 alkoxy, C l-3 Generation firing group, di (C l-6-yl firing) wins cool group, Q_ 6 alkylsulfonyl group, an optionally substituted 6 membered aryl, optionally substituted 5 - or 6-membered heterocycly
  • Embodiment 66 It relates to the compound of formula (I) as described in embodiment 63) or 64) or a salt, solvate, isotope enriched analog, tautomer, polymorph, and stereoisomer A structure, or a mixture of stereoisomers, which represents the following optionally substituted groups: 2-azabicyclo[3.2.1] octyl, 1,4-diazabicyclo[3.2.1] Octyl, tetrahydro-2H-pyranyl, azepanyl, azepanyl, isoindolyl, thiomorpholino, 5-azaspiro[2.4]heptyl, 6 -Azaspiro[2.5]octyl, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl, 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl, 3-azabicyclo [4.1.0] Heptyl, 5,7-dihydro-611-pyrrolo [3,4] pyr
  • Embodiment 67 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope enriched analog, tautomer, polymorph, stereoisomer, Or a mixture of stereoisomers, where Xi represents morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl, (N-methylpiperazinyl)piperidinyl, 3,5-dimethyl Piperazinyl, 1,4-diazepan-1-yl, 4-methyl-1,4-diazepan-1-yl, 1-methyl-1,4-diazepine Heptane-1-yl, 8-methyl-3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-yl, 5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.
  • Embodiment 68 It relates to the compound of formula (I) as described in embodiment 65) or 66) or its salt, solvate, isotope enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer A structure, or a mixture of stereoisomers, where X !
  • Embodiment 69 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Wherein represents an optionally substituted cycloalkyl or an optionally substituted aryl group, wherein the substituent of the optionally substituted cycloalkyl group is selected from : Ci_ 6 alkyl group, halogen, Ci_ 3 alkoxycarbonyl group or any combination thereof, wherein the substituent of the optionally substituted aryl group is selected from the group consisting of: substituted C2_4 alkenyl, halogen or any combination thereof.
  • Embodiment 70 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer, Or a mixture of stereoisomers, where Xi
  • Embodiment 71 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Compounds, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where X: represents NR 6 R 7 , where Re and R 7 each independently represent H or optionally substituted linear or branched Ci_ 1() alkane The condition is that Re and R 7 are not H at the same time.
  • Embodiment 72 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analog, tautomer, polymorph, stereoisomer, Or a mixture of stereoisomers, where Xi represents NHCH 3 , N(CH 3 ) 2 , N(CH 2 CH 3 ) 2 , or N(CH(CH 3 ) 2 ) 2 .
  • Embodiment 73 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Compounds, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where X: represents NR 6 R 7 , where Re represents H, and R 7 represents substituted ethyl, where the substituent is 2,6-dichloro- 3-fluorophenyl.
  • Embodiment 74 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Compound, stereoisomer, or mixture of stereoisomers, where represents NR 6 R 7 , wherein R 6 represents H or methyl, and R 7 represents optionally substituted cycloalkyl, optionally A substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted heteroaryl group, wherein the substituent of the group represented by R 7 is optionally selected from the group consisting of: prime, Ci_ 5 alkyl, di(Ci_ 6 alkyl) saccharyl group, Ci_ 6 alkylcarbayl group, oxo group, optionally substituted 6-membered aryl group, optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group, optionally substituted 5- or 6-membered Membered heteroaryl group, or cyano
  • Embodiment 75 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotopic enrichment analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer, Or a mixture of stereoisomers, where Xi represents NR 6 R 7 , where R 6 represents H or methyl, and R 7 represents pyrimidinyl, pyrrolidinyl (especially pyrrolidin-1-yl), pyridyl, Quinazolinyl, 6, 7-difluoroquinazolin-4-yl, phenyl, 3-chloro-4-methylphenyl, 4-fluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 3, 4, 5 -Trifluorophenyl, 2-(dimethylphosphono)phenyl, 2-(isopropylsulfonyl)phenyl, 4-(pyrimidin-3-yl)pyrimidin-2-yl, indole Dolyl, 1-methyl-1H-in
  • Embodiment 76 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope enriched analogue, tautomer, polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Compounds, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where X: represents NR 6 R 7 , where Re represents H, methyl, ethyl, isopropyl or cyclohexyl, and R 7 represents optional substitution The following groups:
  • Embodiment 77 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotopic enrichment analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer, Or a mixture of stereoisomers, where R 7 represents
  • Embodiment 78 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45)
  • X represents NR 6 R 7 , wherein Re represents H, and R 7 represents a substituted thiazolyl group, wherein the substituent has the structural formula C(0)NHR A group of d , where R d represents a Cw alkyl group or 2-chloro-6-methylphenyl group.
  • Embodiment 79 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where Xi represents NReR 7 , where Rg represents H, and R 7 represents pyrimidin-4-yl, pyridin-4-yl or quinazolin-4-yl ; Or where 1 represents NR 6 R 7 , where and represents a phenyl group.
  • Embodiment 80 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where Xi represents Xi represents NHC(0)NR 9 R 1() , where R 9 represents H, and R 1() represents adamantyl, adamantine -1-yl, adamantan-2-yl, 3,5-dimethyladamantan-1-yl, phenyl, or 3-chloro-4-methylphenyl. .
  • Embodiment 81 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where Xi represents C(0)NH 2 , piperidine-1-carbonyl, N,N-diisopropylcarbamoyl.
  • Embodiment 82 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where Xi represents OH, adamantyl-0-, norbornyl-0-, or 1,7,7-trimethyl-bicyclo [2.2 .1] Heptyl-0- (for example, (1 S,2R,4S)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptyl-0-).
  • Embodiment 83 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, which represent optionally substituted (for example, substituted by one or more fluorine) linear or branched Cwo alkyl groups.
  • Xi table is not methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl , P-pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, CF 2 CF 3 or CF 3 .
  • Embodiment 84 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Form, stereoisomer, or mixture of stereoisomers, where Xi represents NHC(0)R 8 , where Represents a straight-chain or branched C alkyl group, aryl group, heteroaryl group or heterocyclic group. In a sub-embodiment, Xi represents NHC(0)CH 3 .
  • Embodiment 85 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Form, stereoisomer, or mixture of stereoisomers, where Xi represents NHC(0)NR 9 R 1Q , where and R 1Q each independently represent H, optionally substituted linear or branched Cwo alkane Group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heterocyclic group or optionally substituted heteroaryl group, wherein R C ⁇ PR 1Q is optionally not H at the same time.
  • Embodiment 86 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer as described in any one of embodiments 18) to 45) or 85) , Polymorphs, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, wherein Xi represents NHC(0)NR 9 R IO , wherein R 9 and Rio each independently represent H or the following optionally substituted groups: Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, ter-pentyl, hexyl, heptyl, octyl Base, nonyl, decyl, phenyl, naphthyl, pyrimidinyl, pyridyl, quinazolinyl, quin
  • Embodiment 87 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, and interconversion as described in any one of the embodiments 18) to 45), 85) or 86) Isomers, polymorphs, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where Xi represents NHC(O)NR 9 R I0> where R 9 represents H, and R 1Q represents adamantyl, adamantyl -1-yl, adamantan-2-yl, 3,5-dimethyladamantan-1-yl, phenyl, or 3-chloro-4-methylphenyl.
  • Embodiment 88 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where ⁇ represents an optionally substituted cycloalkyl (for example, (: 3 -(: 12 cycloalkyl or C 3 -C 1Q cycloalkyl)).
  • ⁇ represents an optionally substituted cycloalkyl (for example, (: 3 -(: 12 cycloalkyl or C 3 -C 1Q cycloalkyl)).
  • the cycloalkyl group is selected from halogen, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, oxo, Ci_ 3 alkyl, and Ci_ 3 alkane. Oxy, cyano, or trifluoromethyl substitution.
  • Xi represents cyclobutyl, 3,3-difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclo [ 2.2.1] heptane-2 - group or an adamantyl group in a 'sub-described embodiment, the table is not Xi firing adamantan-1-yl, adamantyl firing - 2 - yl, 3, 5 - dimethyladamantane firing - 1-yl or (1 S,2R,4S)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-2-yl.
  • Embodiment 89 It relates to the compound of formula (I) or a salt thereof as described in any one of embodiments 18) to 45), Solvates, isotopically enriched analogs, tautomers, polymorphs, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where Xi represents an optionally substituted aryl group (for example, 5 to 14 yuan) Aryl) .
  • the aryl group optionally substituted with halo, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, or Ci_ 3 alkyl.
  • Xi represents phenyl, 4-fluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, or 3,4,5-trifluorophenyl.
  • Embodiment 90 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where represents an optionally substituted heterocyclic group (for example, a 3-membered-12-membered heterocyclic group).
  • the heterocyclic group is optionally substituted with a Ci- 6 alkyl group, an oxo group, a di(Ci- 6 alkyl)phosphono group, a Ci- 6 alkylsulfonyl group, an optionally substituted 5- or 6- Member heteroaryl, halogen, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy, oxo, Ci_ 3 alkoxy, cyano, trifluoromethyl, optionally substituted Aryl (for example, an optionally substituted 6-membered aryl group, such as phenyl or 4-fluorophenyl), an optionally substituted heterocyclic group (for example, an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group, such as piper Azinyl, N-methylpiperazinyl), amino or hydroxyl substitution.
  • aryl for example, an optionally substituted 6-membered aryl
  • the substituent of the optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group is selected from C 1-6 alkyl or halogen
  • the substituent of the optionally substituted 6-membered aryl group is selected from The C 1-6 alkyl group or element
  • the substituent of the optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl group is selected from Ci- 6 alkyl or halogen.
  • Xi represents the following optionally substituted heterocyclyl: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyridinyl, and triazole Group, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrothiopyranyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, two Oxanyl, 1,4-diazepan-1-yl, 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-yl or 2,5-diazabicyclo[2.2 .2] Octane-2-yl, wherein the substituent can be selected from: halogen, methanesulfonyloxy,
  • Embodiment 91 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where Xi represents an optionally substituted heteroaryl group (for example, a 5- to 10-membered heteroaryl group).
  • the heteroaryl group is optionally substituted with a Ci- 6 alkyl group, an oxo group, a di(Ci- 6 alkyl)phosphono group, a Ci- 6 alkylsulfonyl group, an optionally substituted 6-membered aryl group , Optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group, or optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl, halogen, methanesulfonyl Oxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy, oxo, Ci_ 3 alkoxy, cyano, or trifluoromethyl substituted.
  • the substituent of the optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group is selected from Ci- 6 alkyl or halogen
  • the substituent of the optionally substituted 6-membered aryl group is selected from Ci- 6
  • the alkyl group or halogen, and the substituent of the optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl group is selected from Ci- 6 alkyl group or halogen.
  • Xi represents an optionally substituted quinazolinyl, an optionally substituted pyridinyl, an optionally substituted pyrimidinyl, an optionally substituted thiazolyl, an optionally substituted quinolinyl, an optionally substituted The indolyl group, the optionally substituted benzothienyl group, or the optionally substituted benzofuranyl group, wherein the substituents are as defined above.
  • Xi represents pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, quinolinyl, 6, 7-difluoroquinazolin-4-yl, 3-cyano-quinolinyl, indolyl, 1 -Methyl-1H-indol-7-yl, benzothienyl, benzofuranyl, quinazolinyl, 6,7-difluoroquinazolin-4-yl, or 4-(pyridine-3- Base) pyrimidine-2-base.
  • Embodiment 92 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 18) to 45) Form, stereoisomer, or mixture of stereoisomers, where Xi represents a group of formula (G0:
  • a t represents (: 112 or (:(; 0;);
  • the ring atoms,, Vi, Wi are the same, all are CH; or
  • Ring atom One of them is N, the others are CH; or
  • Ring atom Two of them are N and the rest are CH; or
  • Z represents S, S(O) or S(0) 2 .
  • Embodiment 93 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer as described in any one of embodiments 18) to 45) or 92) , Polymorphs, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where Xi represents a group of formula (G 2 ): Formula (G 2 )
  • Ai represents CH 2 or C(O)
  • Yi represents O or S
  • Z represents S, S(O) or S(0) 2 .
  • Embodiment 94 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer as described in any one of embodiments 18) to 45) or 92) , Polymorphs, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where Xi represents a group of formula (G 3 ):
  • a t represents (: 112 or (: (0), Yi represents 0 or S, and Z represents S, S (O) or S (0) 2.
  • Embodiment 95 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer as described in any one of embodiments 18) to 45) or 92) , Polymorphs, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where Xi represents a group of formula (G 4 ):
  • a ! represents CH 2 or C(O)
  • Yi represents 0 or S
  • Z represents S, SO) or S(0; h.
  • Embodiment 96 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer as described in any one of embodiments 18) to 45) or 92) , Polymorphs, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where Xi represents a group of formula (G 5 ): Formula (G 5 )
  • Ai represents ( : 11 2 or ( : (0), Yi represents O or S, and Z represents S, S(O) or S(0) 2 .
  • Embodiment 97 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer as described in any one of embodiments 18) to 45) or 92) , Polymorphs, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where Xi represents a group of formula (G 6 ):
  • A represents CH 2 or C(O)
  • Yi represents 0 or S
  • Z represents S, S(O) or S(0) 2 .
  • Embodiment 98 It relates to the compound of formula (I) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments 92) to 97) the mixture type thereof, a stereoisomer thereof, or a stereoisomer thereof, wherein a t represents (: 112 or (:(; 0), Yi represents 0, and Z represents S.
  • the present invention provides an embodiment A1): a compound of formula (I') or a salt, solvate, isotope-enriched analog, tautomer, polymorph, stereoisomer Isomers (including enantiomers), or mixtures of stereoisomers:
  • A, B, U, V, W, Y are as defined in any one of the implementation schemes 1)-14);
  • R means S, S(O) or S(0) 2;
  • L represents an optionally substituted linear or branched alkylene group, wherein the linear or branched alkylene group is optionally interrupted one or more times by one or more groups selected from: 0, C(O), S, S(O), S(0) 2 , S(0) 2 N(R I ), N(R 2 )S(O) 2 , C(0)N(Ri), N (R 2 )C(0), N(R 3 ), N(R 4 )C(0)N(R 5 ), optionally substituted cycloalkylene, optionally substituted arylene, optionally substituted The heterocyclylene, optionally substituted heteroarylene or any combination thereof, wherein Ri, R 2 , R 3 ,
  • R 4 and 115 each independently represent H or Ci_ 3 alkyl
  • X ! represents NHC O)! ⁇ or SR j , where and each independently represent optionally selected from ( ⁇ _ 6 alkyl, oxo, halogen, cyano, trifluoromethyl, amino , Hydroxy, Ci_ 3 alkoxy, halo Ci_ 3 alkoxy, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or cycloalkyl substituted with any combination of substituents, Or Xi means optionally selected from Ci_ 6 alkyl, oxo, halogen, cyano, trifluoromethyl, amino, hydroxy, Ci_ 3 alkoxy, halogenated Ci_ 3 alkoxy, methanesulfonyloxy , Cycloalkyl substituted with trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or any combination thereof; or
  • R 6 represents H or Ci_ 6 alkyl
  • R 7 represents optionally selected from Ci_ 6 alkyl, oxo, halogen, cyano, trifluoromethyl, amino, hydroxy, Ci_ 3 alkoxy, Cycloalkyl substituted with halogenated Ci_ 3 alkoxy, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or any combination thereof; or
  • Embodiment A2 It relates to the compound of formula (I') or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph, and stereoisomer as described in embodiment A1) Isomers, or mixtures of stereoisomers, where A represents CH 2 or C(O), and B, U, V, and W all represent CH.
  • Embodiment A3 It relates to the compound of formula (1') or its salt, solvate, isotope enriched analogue, tautomer, polymorph, and stereoisomer as described in embodiment A1) Isomers, or a mixture of stereoisomers, where L represents an optionally substituted linear or branched C MO alkylene group, wherein the linear or branched C MO alkylene group is optionally substituted by one or more A group selected from the following interrupted one or more times: 0, C(O), S, S(O), S(0) 2 , S(0) 2 N(R I ), N(R 2 )S (0) 2 , C(0)N(R I ), N(R 2 )C(O), N(R 3 ), N(R 4 )C(O)N(R 5 ), optional from halogen, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, 5 alkyl substituted arylene group or p-toluene
  • Embodiment A4 It relates to the compound of formula (1') or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph, and stereoisomer as described in embodiment A1) Isomers, or mixtures of stereoisomers, where L represents the following optionally substituted groups: straight or branched CrQo alkylene, *-(CH 2 ) nl -N(R 22 )S(0) 2 -(CH 2 ) n2 -, *-(CH 2 ) nl -S(0) 2 N(R 23 )-(CH 2 ) n2 -, or *- ⁇ ! ⁇ ; ⁇ -phenylene-(CH 2 ) n2 -, where * represents the point of attachment to the group R, R 22 and R 23 are each independently selected from H and Ci_ 3 alkyl, nl, n2 each independently represent 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20.
  • Embodiment A5 It relates to the compound of formula (1') or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph, and stereoisomer as described in embodiment A1) Isomers, or a mixture of stereoisomers, where L represents the following optionally substituted group:
  • Embodiment A6 It relates to the compound of formula (r) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment A1) ,, Or a mixture of stereoisomers, where L represents the following optionally substituted group:
  • Embodiment A7) It relates to the compound of formula (r) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph as described in any one of the embodiments A1) to A6) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, in which:
  • X ! represents the following optionally substituted groups:
  • Adamantyl-C(0)NH-, adamantyl-S-, or norbornyl group wherein the substituent of the group is selected from Ci- 6 alkyl (for example, C 1-3 alkyl), oxo group, Su, chloro, methyl three gas, amino, light group, C l-3 alkoxy firing, generation of C l _ 3 alkoxy, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy Sulfonyloxy or any combination thereof.
  • Embodiment A8 It relates to the compound of formula (r) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, polymorph, stereoisomer as described in embodiment A7) , Or a mixture of stereoisomers, where Xi represents adamantane-1-yl-CCO)NH-, 3-hydroxyadamantyl-CCO)NH-, 3-hydroxyadamantan-1-yl-C(; 0)NH-,
  • 3-chloroadamantan-1-yl-C(0)NH- 4-chloroadamantan-1-yl-C(0)NH-, 2-chloroadamantan-1-yl-C(0)NH- , King Kong Alk-2-yl-C(0)NH-, adamantane-1-yl-S-, 3-hydroxyadamantyl-S-, 3-hydroxyadamantan-1-yl-S-, 3-chloroadamantyl Alkyl-1-yl-S-, 4-chloroadamantane-1-yl-S-, 2-chloroadamantane-1-yl-S-, adamantane-2-yl-S-, bicyclic [2.2.
  • Embodiment A9 It relates to the compound of formula (r) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments A1) to A6) Forms, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, where
  • NReRy represents H or ( ⁇ _ 3 alkyl, R 7 represents the following optionally substituted groups:
  • Embodiment A10) It relates to the compound of formula (r) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorph as described in any one of embodiments A1) to A6) Types, stereoisomers, or mixtures of stereoisomers, wherein R7 represents ⁇ K adamantan-1-yl, 3-light fund pyrano-1-yl, 3-light fund pyrano-1-yl, 3- Chloroadamant-1-yl, 4-chloroadamantane-1-yl, 2-chloroadamantane-1-yl, adamantane-2-yl, bicyclo[2.2.1]heptane-2-yl, 1 ,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-2-yl, 7,7-dimethylbicyclo[2.2.1]heptane-1-yl, or 7,7-dimethyl Base-2 -oxobicyclo [2.2.1]
  • Embodiment A11 It relates to the compound of formula (r) or its salt, solvate, isotope-enriched analogue, tautomer, and polymorphism as described in any one of embodiments A1) to A6).
  • U represents ( ⁇ _ 3 alkyl, represents optionally substituted piperidinyl, wherein the substituted piperazine optionally substituted group given port
  • the group is selected from: C 1-6 alkyl (for example, C 1-3 alkyl), element, oxo, chloro, amino, hydroxy, Ci_ 3 alkoxy, halogenated Ci_ 3 alkoxy, halogenated Ci_ 3 alkyl, di(C M alkyl) phosphono, Ci_ 6 alkylsulfonyl or any combination thereof.
  • the compounds of formula (I), (la), Ob), (Ic), (Id), and formula (I') of the present invention can have a stereo configuration, and therefore can be different in more than one stereo
  • the present invention also relates to compounds having a stereoconfiguration in a substantially pure isomeric form, such as greater than about 90% ee, such as about 95% ee or 97% ee, or greater than 99% ee, and mixtures thereof, including racemic mixtures.
  • These isomers can be prepared by conventional methods in the art such as asymmetric synthesis (eg chiral intermediates) or chiral resolution.
  • Another aspect of the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises as an active ingredient the compound of formula (I) or the compound of formula (r) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable compound thereof Salts, racemates, enantiomers, diastereomers, solvates or polymorphs, and pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutical composition of the present invention further includes at least one additional drug for treating or preventing cancer or tumor.
  • the cancer or tumor includes but is not limited to multiple myeloma, myelodysplastic syndrome (MDS), previously treated myelodysplastic syndrome, plasma cell myeloma, transplantation-related cancer , Myelofibrosis, plasma cell myeloma, bone marrow disease, neutropenia; leukemia, acute myeloid leukemia, anemia, chronic myeloid leukemia, B-cell chronic lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia (AML), CD20 positive ; Primary lymphoma, B-cell lymphoma, recurrent B-cell non-Hodgkin’s lymphoma, recurrent diffuse large B-cell lymphoma, recurrent primary mediastinal (thymus) large B-cell, recurrent transforming non-Hodgkin’s lymphoma Hodgkin's lymphoma, refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma,
  • MDS myel
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing the active ingredient can be administered according to a suitable route of administration (including but not limited to nasal cavity administration, inhalation administration, topical administration, oral administration, oral mucosal administration, Rectal, pleural, intraperitoneal, vaginal, intramuscular, subcutaneous, transdermal, epidural, intrathecal, and intravenous) are prepared into Suitable preparation forms such as spray preparations, patches, tablets, capsules, dragees, troches, powders, granules, powder injections, or liquid preparations (such as suspensions, solutions, emulsions or syrups).
  • a suitable route of administration including but not limited to nasal cavity administration, inhalation administration, topical administration, oral administration, oral mucosal administration, Rectal, pleural, intraperitoneal, vaginal, intramuscular, subcutaneous, transdermal, epidural, intrathecal, and intravenous
  • Suitable preparation forms such as spray preparations, patches, tablets, capsules, dragees, tro
  • the compound of formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, racemate, enantiomer, diastereomer, Solvates or polymorphs, which are used as medicaments.
  • the compound of formula (I), or compound of formula (r), or a pharmaceutically acceptable salt, racemate, enantiomer, Diastereomers, solvates or polymorphs which are used to prevent and/or treat cancer or tumors.
  • the cancer or tumor includes, but is not limited to, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome (MDS), previously treated myelodysplastic syndrome, plasma cell myeloma, transplantation-related cancer, bone marrow fibers Myeloma, plasma cell myeloma, bone marrow disease, neutropenia; leukemia, acute myeloid leukemia, anemia, chronic myeloid leukemia, B-cell chronic lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia (AML), CD20 positive; primary Lymphoma, B-cell lymphoma, recurrent B-cell non-Hodgkin’s lymphoma, recurrent diffuse large B-cell lymphoma, recurrent primary mediastinal (thymus) large B-cell, recurrent transforming non-Hodgkin’s Lymphoma, refractory B-cell non-Hodgkin's lymphoma, refractory diffuse large B-cell
  • Another aspect of the present invention provides a compound of formula (I), or a compound of formula (r), or a pharmaceutically acceptable salt, racemate, enantiomer, or non-
  • enantiomers, solvates or polymorphs for the preparation of drugs for the prevention and/or treatment of cancer or tumors.
  • the cancer or tumor includes, but is not limited to, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome (MDS), previously treated myelodysplastic syndrome, plasma cell myeloma, transplantation-related cancer, and bone marrow fibers Myeloma, plasma cell myeloma, bone marrow disease, neutropenia; leukemia, acute myeloid leukemia, anemia, chronic myeloid leukemia, B-cell chronic lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia (AML), CD20 positive; primary Lymphoma, B-cell lymphoma, recurrent B-cell non-Hodgkin’s lymphoma, recurrent diffuse large B-cell lymphoma, recurrent primary mediastinal (thymus) large B-cell, recurrent transforming non-Hodgkin’s lymphoma Lymphoma, refractory B-cell non-Hodgkin's lymphoma, refractory
  • Another aspect of the present invention also provides a method for treating or preventing cancer or tumor, which comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of the compound of formula (I), or compound of formula (r), or Its pharmaceutically acceptable salts, racemates, enantiomers, diastereomers, solvates or polymorphs, or the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the cancer or tumor is selected from the group consisting of: multiple myeloma, myelodysplastic syndrome (MDS) , Previous treatment of myelodysplastic syndrome, plasma cell myeloma, transplant-related cancer, myelofibrosis, plasma cell myeloma, bone marrow disease, neutropenia; leukemia, acute myeloid leukemia, anemia, chronic granulocyte Leukemia, B-cell chronic lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia (AML), CD20 positive; primary lymphoma, B-cell lymphoma, recurrent B-cell non-Hodgkin’s lymphoma, recurrent diffuse large B-cell lymphoma Tumors, recurrent primary mediastinal (thymus) large B-cells, recurrent transforming non-Hodgkin’s lymphoma, refractory B-
  • MDS myelodysplastic syndrome
  • the compound of formula (I), or compound of formula (I'), or a pharmaceutically acceptable salt or external elimination thereof according to the present invention Rotate, enantiomer, diastereomer, solvate or polymorph, or said pharmaceutical composition, by at least one selected from nasal administration, inhalation administration, topical administration, Oral administration, oral mucosal administration, rectal administration, pleural cavity administration, peritoneal administration, vaginal administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, percutaneous administration, epidural administration, intrathecal administration Drug and intravenous administration are administered to the subject.
  • halogen atom or halogen used alone or in combination refer to fluorine, chlorine, bromine or iodine, and preferably F, C1 or Br.
  • alkyl used alone or in combination refers to a straight or branched chain alkyl group.
  • C x -C y alkyl or “C xy alkyl” (x and y are each an integer) refers to a straight or branched chain alkyl group containing x to y carbon atoms.
  • Cy alkyl used alone or in combination in the present invention refers to a straight or branched chain alkyl group containing 1 to 10 carbon atoms.
  • Cwo alkyl group preferably present invention is Ci_ 9 alkyl, more preferably Ci_ 8 alkyl group, further more preferably C 2-8 alkyl, more preferably Cw alkyl group, even more preferably an alkyl group Cw, Cw alkyl , Or ( ⁇ _ 4 alkyl.
  • Representative examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, Neopentyl, tertpentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • Q_ 3 alkyl in the present invention refers to an alkyl group containing 1 to 3 carbon atoms, and representative examples thereof include Methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl.
  • the "alkyl” is optionally substituted, and the substituent is preferably one or more selected from halogen, cyano, Ci_ 3 Alkyl group, Ci_ 3 alkoxy group, trifluoromethyl group, heterocyclic group or a combination of substituents.
  • alkylene (which is used interchangeably with “alkylene chain”), used alone or in combination, refers to a straight or branched bivalent chain composed of carbon and hydrogen atoms.
  • C x -C y alkylene (X and y are each an integer) refers to a linear or branched alkylene group containing x to y carbon atoms.
  • the CrC % alkylene group of the present invention is preferably C1-C29 alkylene group, C1-C28 alkylene group, C1-C27 alkylene group, C1-C26 alkylene group, C1-C25 alkylene group, C1-C24 alkylene group group, C1-C23 alkylene firing group, C1-C22 alkylene firing group, C1-C21 alkylene firing group, C1-C20 alkylene firing group, C1-C19 alkylene group firing, Ci_ C l8 firing alkylene group, C l -C l7 alkylene Alkylene group, C l -C l6 alkylene group, C l -C l5 alkylene group, C l -C l
  • Representative examples include, but are not limited to, methylene, ethylene, propylene, isopropylidene, butylene, isobutylene, sec-butylene, tert-butylene, pentylene, isopentylene , Neopentylene, terpentylene, hexylene, heptylene, octylene, nonylene, decylene, undecylene, dodecylene, tridecylene, decylene Tetraalkyl, pentadecylene, hexadecylene, heptadecylene, octadecylene, nonadecylene, eicosylene, eicosylene, arachidylene Dialkyl, trichenylene, tetracosene, pentadecylene, hexadecylene, heptadecylene, octadecylene, and 29 Alkyl,
  • the "alkylene” is optionally substituted, and the substituent is preferably one or more selected from halogen, cyano, Ci_ 3 alkyl, Ci_ 3 alkoxy, trifluoromethyl , Heterocyclic group or a combination of substituents.
  • aryl used alone or in combination refers to an aromatic hydrocarbon group containing 5 to 14 carbon atoms and optionally one or more fused rings, such as phenyl and naphthyl. Or fluorenyl.
  • the "aryl group” is an optionally substituted aryl group.
  • a substituted aryl group refers to an aryl group substituted 1-3 times by a substituent, wherein the substituent is preferably selected from Ci_ 6 alkyl (for example, Ci_ 3 alkyl), halogenated alkenyl, halogenated Q_ 3 alkoxy, Cyano, Ci_ 3 alkoxy, halogenated Ci_ 3 alkyl (trifluoromethyl), heterocyclic, halogen, amino or hydroxyl.
  • arylene used alone or in combination refers to a divalent aromatic hydrocarbon group containing 5 to 14 carbon atoms and optionally one or more fused rings, such as phenylene Group or naphthylene or fluorenylene.
  • the "arylene group” is an optionally substituted arylene group.
  • a substituted arylene group refers to an arylene group substituted 1-3 times by a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of ⁇ _ 3 alkyl, halogenated alkenyl, halogenated Q_ 3 alkoxy, cyano, Q_ 3 Alkoxy, halogenated Ci_ 3 alkyl (trifluoromethyl), heterocyclic group, halogen, amino or hydroxyl.
  • alkoxy used alone or in combination refers to a linear or branched alkoxy group, the structural formula of which is -O-alkyl.
  • the alkyl moiety of the alkyloxy group may contain 1-10 carbon atoms.
  • Representative examples of "alkyloxy” include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentoxy, 2 -Pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, 2-hexyloxy, 3-hexyloxy, 3-methylpentyloxy, etc.
  • Ci_ 3 alkoxy refers to a straight or branched chain alkoxy group containing 1 to 3 carbon atoms.
  • Representative examples of Ci_ 3 alkoxy include but are not limited to methoxy, ethoxy, n-propoxy and isopropoxy. Preferably methoxy and Ethoxy.
  • cycloalkyl used alone or in combination refers to having 3 to 12 carbon atoms (for example, 3-12, 3-11, 3-10, 3-8, 3-7, 3-6 carbon atoms) saturated and partially unsaturated (that is, having one or more double bonds, but not fully conjugated) monocyclic or bicyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon groups.
  • C 3 -C 1Q cycloalkyl refers to a saturated and partially unsaturated (that is, one or more double bonds, but not fully conjugated) monocyclic or bicyclic or polycyclic rings with 3 to 10 carbon atoms Cycloalkyl.
  • cycloalkyl includes monocyclic, bicyclic, or tricyclic alkyl groups, which have 3 to 12 carbon atoms.
  • monocyclic cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • Bicyclic and tricyclic cycloalkyls include bridged cycloalkyls, fused rings and spirocycloalkyls, such as but not limited to decalin, octahydrocyclopentadiene, octahydro-1H-indenyl, 2,3-di Hydrogen-111-indenyl, spirocyclic group, adamantyl group, noradamantyl group, norbornyl group (system named bicyclo[2.2.1]heptyl group).
  • the "cycloalkyl” is optionally mono- or poly-substituted, for example, but not limited to, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, Or 2, 6-disubstituted cyclohexyl.
  • the substituent of the substituted "cycloalkyl” is preferably one or more selected from halogen, cyano, ⁇ _ 3 alkyl, ⁇ _ 3 alkoxy, halo ⁇ _ 3 alkyl ( For example, trifluoromethyl), amino, hydroxyl, heterocyclic group or any combination of substituents.
  • cycloalkylene used alone or in combination means having 3 to 12 carbon atoms (for example, 3-12, 3-11, 3-10, 3-8 , 3-7, 3-6 carbon atoms) saturated and partially unsaturated (that is, with one or more double bonds, but not fully conjugated) monocyclic or bicyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon divalent groups.
  • C 3 -C 10 cycloalkylene refers to a saturated and partially unsaturated (that is, one or more double bonds, but not fully conjugated) monocyclic or bicyclic or polycyclic ring with 3 to 10 carbon atoms Divalent cyclic hydrocarbon group.
  • cycloalkylene includes monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon divalent groups having 3 to 12 carbon atoms.
  • Representative examples of monocyclic cycloalkylene include, but are not limited to, cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclopentenylene, cyclohexylene, cyclohexenylene, cycloheptylene, And cyclooctyl.
  • Bicyclic and tricyclic cycloalkylene groups include bridged cycloalkylene, fused ringylene, and spirocycloalkylene, such as but not limited to decahydronaphthylene, octahydrocyclopentadienylene, and octahydro-1H -Indenylidene, 2,3-dihydro-111-indenylidene, spirocyclylene, adamantylene, noradamantyl, norbornylene (system named bicyclo[2.2.1] heptane Alkylene).
  • the "cycloalkylene” is optionally mono- or poly-substituted, for example, but not limited to, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5- , Or 2,6-disubstituted cyclohexyl.
  • the substituent of the substituted "cycloalkyl” is preferably one or more selected from halogen, cyano, Ci_ 3 alkyl, Ci_ 3 alkoxy, and halogenated Ci_ 3 alkyl (for example, trifluoromethyl) , Amino, hydroxy, heterocyclic group or any combination of substituents.
  • C xy spirocycloalkyl or "C xy spirocyclic group” (x and y are each an integer) used alone or in combination refer to a spiro ring containing x to y carbon atoms alkyl.
  • C 7-12 spirocycloalkyl used alone or in combination in the present invention refers to a spirocycloalkyl group containing 7 to 12 carbon atoms.
  • C 7-n spirocycloalkyl include, but are not limited to, spiro[3.3]heptyl, spiro[2.5]octyl, spiro[3.5]nonyl, spiro[4.4]nonyl , Spiro [4.5] decane Base or spiro [5.5] Undecyl.
  • C 7-12 spirocycloalkyl is optionally further selected from halogen, cyano, Ci_ 3 alkyl, Q_ 3 alkoxy, halogenated Q_ 3 alkyl (such as trifluoromethyl), amino One or more of the substituents of, oxo, hydroxy, heterocyclyl, or any combination thereof.
  • heteroaryl used alone or in combination refers to containing one or more (for example, 1 to 6, or 1 to 5, or 1 to 4, or 1 to 3 A) 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic ring groups independently selected from heteroatoms of oxygen, nitrogen and sulfur.
  • heteroaryl groups include but are not limited to furyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, Imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothienyl, Indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, benzo[2, 1,3] oxa Azolyl, benzo[2, 1,3]thiadiazolyl, benzo[1,2,3]thiadiazolyl, quinolinyl, is
  • heteroaryl groups can be unsubstituted or substituted.
  • a substituted heteroaryl group refers to a heteroaryl group substituted 1-3 times by a substituent, wherein the substituent is preferably selected from Ci_ 3 alkyl, Ci_ 3 alkoxy, cyano, trifluoromethyl, heterocyclic, Halogen, amino or hydroxyl.
  • heteroarylene used alone or in combination means containing one or more (for example, 1 to 6, or 1 to 5, or 1 to 4, or 1 to 3) 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic divalent aromatic ring groups independently selected from heteroatoms of oxygen, nitrogen and sulfur.
  • heteroarylene groups include, but are not limited to, furanylene, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thienylene, thiazolyl, isothiazolyl, Thiadiazole, pyrrolylene, imidazolylidene, pyrazolylidene, triazolylidene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyridazinylene, pyrazinylene, indolylene, isoindylene Dole, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothienylene, indazolylidene, benzimidazolylidene, benzoxazolylidene, benzisoxanyl, phenylene Thiazolyl, benzoisothiazolyl, benzotriazolyl, benzo[2, 1,3] oxadiazolyl, benzol[2, 1,3] thiadiazolyl, phenylene
  • the heteroarylene group can be unsubstituted or substituted.
  • the substituted heteroarylene group refers to a heteroarylene group substituted 1-3 times by a substituent, wherein the substituent is preferably selected from Q_ 3 alkyl, Q_ 3 alkoxy, cyano, trifluoromethyl, and heterocycle Group, halogen, amino or hydroxyl.
  • heterocyclic group or “heterocyclic group” used alone or in combination means containing one or more (for example, containing 1 to 5 or 1 to 4) independently selected from sulfur, 3- to 12-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic ring with heteroatoms of oxygen and nitrogen The saturated or partially unsaturated (that is, with one or more double bonds, but not fully conjugated) cyclic hydrocarbon group.
  • heterocyclyl may preferably refer to a 3- to 6-membered monocyclic saturated or partially unsaturated ring containing one or more heteroatoms independently selected from sulfur, oxygen, and nitrogen (ie, having one Or multiple double bonds, but not fully conjugated) cyclic hydrocarbon group.
  • Representative examples include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyridinyl, triazolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranyl Hydrothienyl, tetrahydrothiopyranyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxanyl, 1,4-diaza Cycloheptane-1-yl, 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-yl, 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-2-yl, and nitrogen Heterospiro ring group (especially 3-azaspiro [5.5] undecane-3-yl).
  • the heterocyclic group may be unsubstituted or substituted as clearly defined, wherein the substituent may preferably be selected from Ci_ 6 alkyl (for example, Ci_ 3 alkyl), Ci_ 3 alkoxy, cyano, and trifluoromethyl , Heterocyclic group, halogen, amino or hydroxyl.
  • heterocyclylene used alone or in combination refers to those containing one or more (for example, containing 1 to 5 or 1 to 4) independently selected from sulfur, oxygen and nitrogen Heteroatomic 3- to 12-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or partially unsaturated (ie, having one or more double bonds, but not fully conjugated) cyclic hydrocarbon divalent group.
  • heterocyclylene may preferably refer to a 3- to 6-membered monocyclic saturated or partially unsaturated ring containing one or more heteroatoms independently selected from sulfur, oxygen, and nitrogen (ie, having One or more double bonds, but not fully conjugated) A cyclic hydrocarbon divalent group.
  • heterocyclylene examples include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanylene, pyrrolidinylene, imidazolidinylene, pyrazolidinylene, pyridinylene, Triazolyl, tetrahydrofuranylene, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiophenylene, tetrahydrothiopyranyl, oxazolidinylene, thiazolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, sub Morpholinyl, thiomorpholinylene, dioxanyl and dioxanyl.
  • the heterocyclylene may be unsubstituted or substituted as clearly defined, wherein the substituent may preferably be selected from Ci_ 3 alkyl, Ci_ 3 alkoxy, cyano, trifluoromethyl, heterocyclyl, halogen , Amino or hydroxyl.
  • the term "quaternary ammonium salt group" used alone or in combination refers to a quaternary ammonium salt group represented by the formula N + R a R b R ⁇ X_, wherein R a , R b , R c each independently represents an alkyl group, and X_ represents F, Cl ⁇ Br_, or r; or wherein RjP R b and the N atom to which they are connected together form a four- to eight-membered heterocyclic group (especially five- to eight-membered A heterocyclic group, or a five-membered to six-membered heterocyclic group), the ring atoms of the five-membered to eight-membered heterocyclic group may optionally further include a heteroatom selected from oxygen, nitrogen and sulfur, R c represents C MO ⁇ Base, and X—represents F, cr, Br ⁇ or r.
  • heterocyclic group in the five- to eight-membered heterocyclic group may be as defined above, and the heteroatom of the heterocyclic group may optionally further include an oxygen atom, a nitrogen atom, and/or a sulfur atom.
  • exemplary heterocyclic groups include but are not limited to piperidinyl, morpholinyl, imidazolyl, triazolyl, piperazine
  • heterocyclic quaternary ammonium salt groups include but are not limited to
  • amantadine has a definition known to those skilled in the art.
  • An example of “amantadine” may be adamantan-1-amine (its corresponding English chemical name is adamantan-1-amine or Tricyclo[3.3.1.1 3 ' 7 ]decan-l-amine; CAS: 768-94 -5), has the following structural formula:
  • the salt of the compound of formula I, or the salt of the compound of formula (r), or a pharmaceutically acceptable salt thereof refers to a non-toxic inorganic or organic acid and/or Base addition salt.
  • examples include: sulfate, hydrochloride, citrate, maleate, sulfonate, citrate, lactate, tartrate, fumarate, phosphate, dihydrophosphate, pyrophosphate Salt, metaphosphate, oxalate, malonate, benzoate, mandelate, succinate, glycolate or p-toluenesulfonate, etc.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to pharmaceutically acceptable materials, such as fillers, stabilizers, dispersants, suspending agents, diluents, excipients, thickeners, solvents or encapsulating materials,
  • the compound useful in the present invention is carried or transported into the patient's body or administered to the patient so that it can perform its intended function. Typically, such constructs are carried or transported from one organ or part of the body to another organ or part of the body.
  • the carrier is compatible with the other ingredients of the formulation (including the compound useful in the present invention) and is not harmful to the patient, and the carrier must be "acceptable.”
  • pharmaceutically acceptable carrier materials include: sugars, such as lactose, glucose and sucrose; starches, such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose And cellulose acetate; powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and soybean oil ; Glycols, such as propylene glycol; Polyols, such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; Esters, such as ethyl oleate and ethyl laurate; Agar; Buffers, such as
  • treatment refers to the administration of a compound of formula I, or a compound of formula (r), or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention to a subject, or contains formula I as an active ingredient
  • the beneficial or expected clinical results of the present invention include, but are not limited to: alleviation of symptoms, alleviation of disease severity, stabilization of disease state, delay or delay of disease progression, improvement or alleviation of disease, and alleviation of disease.
  • the "therapeutically effective amount" of the compound of the present invention depends on the age, sex, and weight of the patient, the patient's current medical condition, and the cancer progression of the patient being treated. Those skilled in the art can determine the appropriate dosage based on these and other factors.
  • room temperature in the present invention refers to the ambient temperature, such as a temperature of 20-30°C.
  • Umemoto test unit Ll 2, 8 -difluoro-5-(trifluoromethyl)-5H-dibenzo[B,D]thiophene-5 -piper trifluoromethanesulfonate [00170]
  • target compound sulfur group substituted pomalidomide alkyl carbon chain carboxylic acid series compound
  • reaction solution was cooled to room temperature, and 3-(4-amino-1-oxoisoindoline-2-yl)piperidine-2,6-dione (namely lenalidomide) (8.0 g, 30.9 mmol), and finally, tert-butyl nitrite (4.78 g, 46.4 mmol) is slowly added dropwise, after the dropping, the temperature is raised to 80 ° C again and stirred for 8h. After the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, water (200 mL) was added, and ethyl acetate was extracted (2 x 200 mL).
  • the eluent (v/v): acetonitrile/(water+0.05% TFA) 10% -100%, to obtain the corresponding tert-butanol ester intermediate product;
  • the corresponding tert-butanol ester intermediate product was added to a 10 mL egg-shaped flask, 88% formic acid (3 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 h.
  • the reaction solvent was evaporated under reduced pressure, and water was added to freeze-dry to obtain the corresponding target compound.
  • step 1 The Boc-protected alkylation intermediate product obtained in step 1 was added to a 10 mL reaction flask, followed by anhydrous methylene chloride (2 mL) and trifluoroacetic acid (2 mL), and stirred at room temperature for 12 h.
  • the reaction solvent was evaporated under reduced pressure, and the crude product was separated by a reversed-phase C18 column.
  • the eluent (v/v): acetonitrile/(water+0.05% TFA) 10% -100%.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure and lyophilized to obtain the corresponding Target compound.
  • reaction was quenched with saturated sodium bicarbonate, extracted with DCM, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain a colorless oil, added 2 mL of acetonitrile, separated on a C18 reverse phase column, eluent: 10%-100% (vl: v2 ) Acetonitrile: water, remove the solvent under reduced pressure to obtain the sulfoxide and sulfone target compounds.
  • NHR 4 R 5 represents a linear or branched secondary or primary alkyl amine or a nitrogen-containing heterocyclic substrate.
  • n can be an integer in the range of 1-20.
  • Example 1 Preparation of 3-(4-(benzylthio)-1-oxoisoindoline-2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS171088)
  • the compound SIAIS 171 132 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the brominated substrate used was tert-butyl (5-bromopentyl) carbamate.
  • the target compound SIAIS171 132 (light yellow solid, 95 mg, total yield of two steps 73%) was obtained.
  • the compound SIAIS 171 136 is prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the brominated substrate used is tert-butyl (8-bromooctyl) carbamate.
  • the target compound SIAIS171 136 (white solid, 100 mg, total yield of two steps 68%) was obtained.
  • the compound SIAIS1210073 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the halogenated substrate used was methyl iodide.
  • the target compound SIAIS 1210073 (yellow solid, 58 mg, yield 55%) was obtained.
  • the compound SIAIS1210071 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the halogenated substrate used was methyl iodide.
  • the target compound SIAIS 1210071 (white solid, 134 mg, yield 64%) was obtained.
  • the compound SIAIS1213073 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the halogenated substrate used was bromoethane.
  • the target compound SIAIS 1213073 (orange solid, 15 mg, yield 45%) was obtained.
  • ⁇ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 1.0 Hz, 1H), T59-T50 (m, 2H), 5.12 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J 17.3 Hz, 1H), 4.22 (d, 17.4
  • the compound SIAIS1213071 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the halogenated substrate used was 1-bromopropane.
  • the target compound SIAIS1213071 (light yellow solid, 15 mg, yield 43%).
  • the compound SIAIS1213075 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the halogenated substrate used was 2-bromopropane.
  • the target compound SIAIS1213075 (light yellow solid, 12 mg, yield 34%) was obtained.
  • Example 7 Preparation of 3-(1-oxo-4-(pentylthio)isoindoline-2-yl)piperidine-2,6-dior (SIAIS1213195)
  • the compound SIAIS1213195 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the halogenated substrate used was 1-bromopentane.
  • the target compound SIAIS1213195 (light yellow solid, 29 mg, yield 76%) was obtained.
  • Example 8 Preparation of 3-(1-oxo-4-(pentylthio)isoindoline-2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS1216025)
  • the compound SIAIS1216025 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the halogenated substrate used was 1-bromooctane.
  • the target compound SIAIS 1216025 (white solid, 22.4 mg, yield 58%) was obtained.
  • the compound SIAIS1216189 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the halogenated substrate used was 3-bromo-1-propanol.
  • the target compound SIAIS1216189 (light yellow solid, 20 mg, yield 60%) was obtained.
  • the compound SIAIS 1220069 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the halogenated substrate used was 5-bromo-1-pentanol.
  • the target compound SIAIS1220069 (white solid, 16 mg, yield 44%) was obtained.
  • the compound SIAIS264006 was prepared according to the method of Scheme 9 under appropriate conditions understandable in the art, except that the halogenated substrate used was 8-bromo-1-octanol.
  • the target compound SIAIS264006 (white solid, 40 mg, yield 55%) was obtained.
  • the compound SIAIS1213145 was prepared according to the method of Scheme 9 under appropriate conditions understandable in the art, and The same is that the halogenated substrate used is 2-iodoacetamide.
  • the target compound SIAIS1213145 (white solid, 14
  • the compound SIAIS1216133 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the halogenated substrate used was 1,6-dibromohexane.
  • the target compound SIAIS1216133 (white solid, 339 mg, yield 38%) was obtained.
  • the compound SIAIS1216135 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the halogenated substrate used was 1,7-dibromoheptane.
  • the compound SIAIS1216137 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the halogenated substrate used was 1,8-dibromooctane.
  • the target compound SIAIS1216137 (white solid, 351 mg, yield 38%) was obtained.
  • the compound SIAIS 1220013 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the halogenated substrate used was 1,10-dibromodecane.
  • the target compound SIAIS1220013 was obtained (light yellow solid, 329 mg, yield 33%) o ! H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.01 7.5 Hz,
  • Example 13 Preparation of 3-(4-(methylsulfonyl)-1-oxoisoindoline-2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS1210083)
  • Example 14 3-(4-((5-morpholinopentyl)thio)-1-oxoisoindoline-2-yl)piperidine-2,6-dione( SIAIS1216061)
  • the compound SIAIS1216061 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((5-bromopentyl)thio)-1 - oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS1216049) and morpholine.
  • the hydrochloride of the target compound SIAIS 1216061 was obtained (light yellow solid, 7.3 mg, yield 34%) o i fi NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.02 (s, 1H), 10.44 7.0 Hz, 1H),
  • Example 15 3- (1-oxo- 4 -(( 5- (piperazin-1-yl)pentyl)thio)isoindoline- 2 -yl)piperidine- 2 , 6 -Diketone (SIAIS1216063)
  • compound SIAIS 1216063 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used for rice was 3-(4-((5-bromopentyl)thio)- 1-oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS 1216049) and piperazine. Obtain the target compound SIAIS1216063 hydrochloride (light yellow solid, 12 mg, yield 56%) o !
  • Example 16 3-(4-((5-(methylamino)pentyl)thio)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS1216141)
  • compound SIAIS1216141 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used for rice was 3-(4-((5-bromopentyl)thio)-1 - oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS1216049) and methylamine hydrochloride.
  • the hydrochloride (white solid, 5 mg, yield 13%) of the target compound SIAIS1216141 was obtained.
  • Example 17 3-( 4 -(( 5 -(( 2- (diethylamino)ethyl)amino)pentyl)sulfanyl)-1-oxoisoindole- 2 _ Base) piperidine-2,6-dione (SIAIS1220035)
  • the compound SIAIS 1220035 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((5-bromopentyl)thio)- 1-oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS1216049) and N1, N1- diethyl-ethane-1,2 - diamine.
  • the target compound SIAIS 1220035 was obtained as a hydrochloride (white solid, 20 mg, yield 43%).
  • Example 18 3-( 4 -(( 6 -morpholinohexyl)sulfanyl)-1-oxoisoindoline- 2 -yl)piperidine- 2 , 6 -dione ( SIAIS1220027)
  • the compound SIAIS 1220027 was prepared according to the method of Scheme 11 under appropriate conditions understood in the art, except that the substrate used was 3-(4-((6-bromohexyl)thio)-1- oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS1216133) and morpholine.
  • the hydrochloride (white solid, 17 mg, yield 39%) of the target compound SIAIS1220027 was obtained.
  • Example 19 3-(4-((7-morpholinoheptyl)thio)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS1220031 )
  • the compound SIAIS 1220031 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((7-bromoheptyl)thio)- 1-oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS1216135) and morpholine.
  • Example 20 3-(4-((8-morpholinooctyl)thio)-1-oxoisoindoline-2-yl)piperidine-2,6-dione( SIAIS1216143)
  • the compound SIAIS1216143 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((8-bromooctyl)thio)-1 - oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS1216137) and morpholine.
  • the target compound SIAIS1216143 hydrochloride (light yellow solid, 16 mg, yield 68%) was obtained.
  • Example 21 3- (l-oxo- 4 -(( 8 _(piperazin-1-yl)octyltonyl)isoindoline- 2 -yl)piperidine- 2 , 6- Dione (SIAIS1216145)
  • the compound SIAIS1216145 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((8-bromooctyl)thio)-1 -Oxoiso [ 1innoline-2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS1216137) and piperazine.
  • Example 22 3-(4-((8-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)octyl)sulfanyl)-1-oxoisoindoline-2-yl )Piperidine-2,6-dione (SIAIS1220057)
  • compound SIAIS1220057 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used for rice was 3-(4-((8-bromooctyl)thio)-1 - oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS 1216137) and 2, 6 - dimethyl piperazine.
  • the substrate used for rice was 3-(4-((8-bromooctyl)thio)-1 - oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS 1216137) and 2, 6 - dimethyl piperazine.
  • Obtain the target compound SIAIS 1220057 hydrochloride (white solid, 30 mg, yield 60%) o !
  • Example 23 3-(1-oxo-4-((8-(piperidin-1-yl)octylonyl)isoridolin-2-yl)piperidine-2, 6- Dione (SIAIS1220009)
  • compound SIAIS 1220009 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used for rice was 3-(4-((8-bromooctyl)thio)- 1-oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS1216137) and piperidine.
  • the target compound SIAIS1220009 hydrochloride (white solid, 38 mg, yield 81%) was obtained. 4 NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.71 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.63 (d, 7.4 Hz, 1H),
  • Example 24 3-(4-((8-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)octyl)thio)-1-oxoisoindoline-2-yl) Piperidine-2,6-dione (SIAIS1220055)
  • the compound SIAIS 1220055 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((8-bromooctyl)thio)- 1-oxoiso [ 1innoline-2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS 1216137) and 4,4-dihaloperidine.
  • the target compound SIAIS 1220055 hydrochloride (white solid, 12 mg, yield 40%) was obtained.
  • Example 25 3-(4-((8-(l,4-diazepan-1-yl)octyl)thio)-1-oxoisoindoline-2- Base) piperidine-2,6-dione (SIAIS1220017)
  • compound SIAIS 1220017 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((8-bromooctyl)thio)- 1-oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS1216137) and homopiperazine.
  • the target compound SIAIS 1220017 was obtained as a hydrochloride (white solid, 33 mg, yield 67%).
  • the compound SIAIS 1220019 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((8-bromooctyl)thio)- 1-oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS1216137) and 1- (piperidin--4-- yl) piperazine.
  • the target compound SIAIS 1220019 hydrochloride (white solid, 39 mg, yield 70%) was obtained.
  • Example 27 3-(4-((8-(methylamino)octyl)thio)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS1216151)
  • SIAIS1216151 3-(4-((8-(methylamino)octyl)thio)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
  • Example 28 3-(4-((8-((2-(Diethylamino)ethyl)amino)octyl)sulfanyl)-1-oxoisoindole-2-yl ) Piperidine-2,6-dione (SIAIS1220037)
  • compound SIAIS 1220037 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used for rice was 3-(4-((8-bromooctyl)thio)- 1-oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS 1216137) and N1, N1- diethyl-ethane-1,2 - diamine.
  • the target compound SIAIS 1220037 hydrochloride (white solid, 16 mg, yield 36%) was obtained.
  • Example 29 3-(4-((8-(4-methylpiperazin-1-yl)octyl)thio)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine -2,6-dione (SIAIS1220011)
  • the compound SIAIS 1220011 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((8-bromooctyl)thio)- 1-oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS 1216137) and 1-methylpiperazine.
  • the hydrochloride (white solid, 12 mg, yield 80%) of the target compound SIAIS 1220011 was obtained.
  • compound SIAIS 1220065 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((9-bromononyl)thio)- 1-oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS 1220059) and morpholine.
  • the target compound SIAIS 1220065 hydrochloride (white solid, 7 mg, yield 17%) was obtained.
  • Example 31 3- (4 - ((10- morpholino-decyl) thio) -1-oxo-isoindoline _ _ 2-yl) piperidine _ 2, 6 - dione ( SIAIS1220023)
  • compound SIAIS 1220023 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used for rice was 3-(4-((10-bromodecyl)thio)- 1-oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS 1220013) and morpholine.
  • the target compound SIAIS 1220023 was obtained as a hydrochloride (light yellow solid, 24 mg, yield 60%).
  • Example 32 3-(4-((11-morpholinoundecyl)sulfanyl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperaz-2,6-dione (SIAIS1220045)
  • the compound SIAIS 1220045 was prepared under appropriate conditions understandable in the art. The difference is that the substrate used for ten meters is 3-(4-((11-bromoundecyl)sulfur Base) -1-oxoisoB-innosing Lin-2-yl) piperidine-2, 6-di unitary (SIAIS1220015) and morpholine.
  • the target compound SIAIS 1220045 hydrochloride (white solid, 35 mg, yield 85%) was obtained. o !
  • Example 33 3-(4-((5-(Diethylamino)pentyl)thio)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-di Ketone (SIAIS1216139)
  • the compound SIAIS1216139 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((5-bromopentyl)thio)-1 - oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS 1216049).
  • the target compound SIAIS1216139 was obtained as a hydrochloride (light yellow solid, 21 mg, yield 71%). !
  • Example 34 3-(4-((6-(Diethylamino)hexyl)thio)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dior (SIAIS1220029)
  • compound SIAIS1220029 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((6-bromohexyl)thio)-1- oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS1216133).
  • the target compound SIAIS 1220029 hydrochloride (white solid, 23 mg, yield 53%) was obtained.
  • Example 35 3-(4-((7-(Diethylamino)heptyl)sulfanyl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-di Ketone (SIAIS1220033)
  • the compound SIAIS 1220033 was prepared under appropriate conditions understood in the art, the difference is that the substrate used is 3-(4-((7-bromoheptyl)thio)-1 - oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS1216135).
  • the target compound SIAIS 1220033 hydrochloride (white solid, 18 mg, yield 40%) was obtained.
  • Example 36 3-(4-((8-(Diethylamino)octyl)thio)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-di Ketone (SIAIS1216147)
  • compound SIAIS1216147 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used for rice was 3-(4-((8-bromooctyl)thio)-1 - oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS1216137).
  • the target compound SIAIS1216147 was obtained as a hydrochloride (white solid, 16 mg, yield 70%).
  • Example 37 3-(4-((9-(Diethylamino)nonyl)sulfanyl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-di Ketone (SIAIS1220067)
  • the compound SIAIS1220067 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((9-bromononyl)thio)-1 - oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS 1220059).
  • the target compound SIAIS 1220067 hydrochloride (white solid, 19 mg, yield 79%) was obtained.
  • Example 38 3-(4-((10-(Diethylamino)decyl)thio)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-di Ketone (SIAIS1220025)
  • the compound SIAIS1220025 was prepared under appropriate conditions understandable in the art. The difference is that the substrate used is 3-(; 4-(; (; 10-bromodecyl)sulfanyl )-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS1220013).
  • the target compound SIAIS 1220025 was obtained as the hydrochloride (light yellow solid, 23 mg, yield 59%).
  • Example 3 9 3 - (4 _ ((ll- ( diethylamino) undec embankment yl) thio) -1-oxo-isoindoline _ _ 2-yl) piperidine _ 2, 6 -Dione (SIAIS1220047)
  • Example 40 3-(4-((5-(dimethylamino)pentyl)sulfanyl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-di Ketone (SIAIS1216089)
  • the compound SIAIS1216089 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((5-aminopentyl)thio)-1 - oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS171132).
  • the target compound SIAIS1216089 hydrochloride (light yellow solid, 7 mg, yield 54%) was obtained. !
  • Example 41 3-(4-((8-(dimethylamino)octyl)sulfanyl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-two Ketone (SIAIS1216149)
  • the compound SIAIS1216149 was prepared under appropriate conditions understandable in the art. The difference is that the substrate used is 3-(; 4-(; (; 8-aminooctyl) thiol. )-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS171136).
  • the target compound SIAIS1216149 hydrochloride (white solid, 14 mg, yield 63%) was obtained. !
  • Example 42 3-(4-((8-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)octyl)thio)-1-oxoisoindyl Dolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS1220051)
  • the compound SIAIS1220051 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((8-(1,4-diaza heterocycle Heptan-1-yl)octyl)thio)-1-oxoisoindoline-2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS 1220017).
  • the target compound SIAIS 1220051 hydrochloride (white solid, 12 mg, yield 62%) was obtained.
  • Example 43 3-(4-((8-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)octyl)crane)-1-oxoisoindyl Dolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS1220049)
  • the compound SIAIS1220049 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(1-oxo- 4 -(( 8- ( 4- (piperidine) (Azin-1-yl)piperidin-1-yl)octyl)thio)isoindoline- 2 -yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS 1220019).
  • the target compound SIAIS 1220049 hydrochloride (white solid, 5 mg, yield 63%) was obtained.
  • the compound SIAIS 1227123 was prepared according to the method of Scheme 9 under appropriate conditions understandable in the art. The same is that the used generation substrate is 1,3-bis(bromomethyl)benzene.
  • the target compound SIAIS 1227123 (light yellow oil, 357 mg, yield 39%) was obtained.
  • Example 44 Preparation of 3-(4-(tert-butylsulfanyl)-1-oxoisoindoline-2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS1213167)
  • Example 46 Preparation of N-(5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindoline-4-yl)thio)pentan Base) acetamide
  • Example 48 Preparation of 3,3'-((octane-1,8-bis*bis(thiodiyl))bis(1-oxoisoindoline-4,2-bis*)) Di(piperidine-2,6-dione) (SIAIS1216137B)
  • the compound SIAIS1216137B was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the halogenated substrate used was 1,8-dibromooctane.
  • the target compound SIAIS1216137B (white solid, 10 mg, yield 12%) was obtained.
  • Example 49 Preparation of 3,3'-((Nonyl-1,9-diylbis(thiodiyl))bis(1-oxoisoindoline-4,2-diyl)) Di(piperidine-2,6-dione) (SIAIS1220059B)
  • the compound SIAIS1220059B was prepared according to the method of Scheme 9 under appropriate conditions understandable in the art, except that the halogenated substrate used was 1,9-dibromononane.
  • the target compound SIAIS1220059B (white solid, 12 mg, yield 13%) was obtained.
  • Step 1 Preparation of 3-(5-(benzylthio)-1-oxoisoindoline-2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS1213173)
  • Step 2 Preparation of 3-(5-mercapto-1-oxoisoindoline-2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS1213175)
  • the compound SIAIS1213111 was prepared according to the method of Scheme 9 and under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(5-mercapto-1-oxoisoindoline- 2-yl)piperazine-2,6-dione (SIAIS1213175) and methyl iodide.
  • the target compound SIAIS1213111 (gray solid, 7 mg, yield 12%) was obtained.
  • the compound SIAIS1213163 was prepared with reference to the method of Example 49, except that the substrate used was 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-di Ketones and tert-butyl mercaptan.
  • the target compound SIAIS1213163 (yellow solid, 19 mg, yield 56%) was obtained.
  • the compound SIAIS1220141 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, with the difference that the substituted substrate used was 1,4-bis(bromomethyl)benzene.
  • Example 5 4 Preparation of 3-( 4 -(( 4- (morpholinomethyl)benzyl)thio)-1-oxoisoindoline- 2 -yl)piperidine- 2 , 6 -Dione (SIAIS1220167)
  • the compound SIAIS1220167 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((4-(bromomethyl)benzyl) Sulfuryl)-1-oxoisoH-innoline-2-yl)piperazin-2,6-dione (SIAIS1220141) and morpholine.
  • the compound SIAIS1220165 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((4-(bromomethyl)benzyl)sulfur Base)-1-oxoisoH-innoline-2-yl)piperazin-2,6-dione (SIAIS1220141) and piperidine.
  • the hydrochloride (white solid, 12 mg, yield 52%) of the target compound SIAIS1220165 was obtained.
  • Example 56 Preparation of 3-(1-oxo-4-((7-(pyrrolidin-1-yl)heptyl)sulfanyl-indolin-2-yl)piperidine-2,6 -Er (SIAIS1220161)
  • the compound SIAIS1220161 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((7-bromoheptyl)thio) -1 -OxoisoH-innoline-2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS1216135) and tetrahydropyrrole.
  • the hydrochloride of the target compound SIAIS1220161 pale yellow solid, 14 mg, yield 45% was obtained.
  • Example 57 Preparation of 3-(1-oxo-4-((7-(piperidin-1-yl)heptyl)thio)isoindolin-2-yl)piperidine-2, 6-diketone (SIAIS1220105)
  • compound SIAIS1220105 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((7-bromoheptyl)thio)-1 - oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS1216135) and piperidine.
  • the target compound SIAIS1220105 hydrochloride (light yellow solid, 14 mg, yield Rate 63%).
  • Example 58 Preparation of 3-(4-((7-(azeppan-1-yl)heptyl)sulfanyl)-1-oxoisoindoline-2-yl)piperidine -
  • the compound SIAIS1220163 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((7-bromoheptyl)thio)-1 - oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS1216135) and azepane.
  • the target compound SIAIS1220163 hydrochloride pale yellow solid, 14 mg, yield 67%) was obtained.
  • ⁇ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.02 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), T63 ( ( ⁇ , 7 75,
  • Example 59 Preparation of 3-(4-((7-(diisopropylamino)heptyl)sulfanyl)-1-oxoisoindoline-2-yl)piperidine-
  • the compound SIAIS1220107 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((7-bromoheptyl)thio)-1 - oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS1216135) and diisopropylamine.
  • the hydrochloride (white solid, 2 mg, yield 8%) of the target compound SIAIS1220107 was obtained. !
  • Example 60 Preparation of 3-(4-((7-(( ⁇ -1-yl)amino)heptyl)thio)-1-oxoisoindoline-2-yl)piperidine -2,6-dione (8 181220155)
  • the compound SIAIS1220155 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((7-bromoheptyl)thio)-1 -Oxoiso [ 1innoline-2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS1216135) and amantadine-1-amine.
  • the target compound SIAIS 1220155 hydrochloride (white solid, 6 mg, yield 22%) was obtained.
  • ⁇ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.01 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), T63 (d, J 7.3 Hz,
  • Example 61 Preparation of 3-(4-((7-((3,5-dimethyladamantan-1-yl)amino)heptyl)thio)-1-oxoisoindoline -2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS1220157)
  • the compound SIAIS1220157 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((7-bromoheptyl)thio)-1 - oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS1216135) and 3, 5 - dimethyl adamantane-1-amine.
  • the target compound SIAIS1220157 hydrochloride (white solid, 10 mg, yield 34%) was obtained.
  • Example 62 Preparation of 3-(4-((7-((adamantan-2-yl)aminoephedyl)thio)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine- 2,6-Diketone (8 181220159)
  • the compound SIAIS1220159 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((7-bromoheptyl)thio)-1 - oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS1216135) and adamantane -2-- amine.
  • the hydrochloride (white solid, 7 mg, yield 25%) of the target compound SIAIS1220159 was obtained.
  • Example 63 Preparation of 3-(4-((8-((adamantan-1-yl)amino)octyl)thio)-1-oxoisoindoline-2-yl pyridine- 2, 6 -dione (SIAIS1220087) [00373] According to the method of Scheme 11, compound SIAIS1220087 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used for rice was 3-(4-((8-bromooctyl)thio)-1 - oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS1216137) and adamantane-1-amine.
  • Example 64 Preparation of 3-(4-((8-((adamantan-2-yl)amino)octyl)thio)-1-oxoisoindoline-2-yl)piperidine -2, 6 -dione (SIAIS1220089)
  • the compound SIAIS1220089 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((8-bromooctyl)thio)-1 - oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS1216137) and adamantane -2-- amine.
  • the target compound SIAIS 1220089 hydrochloride (white solid, 14 mg, yield 50%) was obtained.
  • Example 65 Preparation of 3,3'-(((piperazine-1,4-diylbis(octane-8,1-diyl))bis(thiodiyl))bis(1-oxygen) (Isoindoline-4,2-diyl))bis(piperidine-2,6-dione) (SIAIS1220061)
  • the compound SIAIS 1220061 was prepared under appropriate conditions understandable in the art.
  • the difference is that the substrate used is different in that the substrate used is 3-(4-((8- Bromooctyl)thio)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS1216137) and piperazine (0.5 equivalent).
  • the target compound SIAIS 1220061 (white solid, 30 mg, yield 70%) was obtained.
  • Example 66 Preparation of 3-(1-oxo-4-((4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)thio)isoindolin-2-yl)piperidine- 2,6-Diketone (SIAIS1220133)
  • the compound SIAIS 1220133 was prepared by referring to the method of step 3 in Example 44, except that 4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentane-1-thiol was used instead of tert-butyl mercaptan.
  • the target compound SIAIS1220133 (brown solid, 4 mg, yield 8%) was obtained.
  • Example 67 Preparation of 3-(1-oxo-4-((9-((4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)thio)nonyl)thio)isoindyl Dolphen-2-yl)piperidine-2,6-dione (8 181220131)
  • SIAIS 1220131 the difference lies in the use of 3-(4-((8-bromooctyl)thio)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS1216137) And 4,4,5,5,5-pentafluoropentane-1-thiol as raw materials.
  • the target compound SIAIS1220131 (white solid, 8 mg, yield 27%) was obtained.
  • Example 68 Preparation of 3-(1-oxo-4-((9-((4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl)nonyl)thio)iso Indoline-2-yl)piperidine-2,6-n
  • Steps 1 and 2 [00384] Add 4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentyl-1-thiol (194.2 mg, 1 mmol), potassium carbonate (414.6 mg, 3 mmol) and DMF (5 mL) into 100 mL single In the bottle, add 1,9-dibromononane (582.5 mg, 3 mmol) under stirring at 50 ° C and react for 3 h.
  • compound SIAIS1220145 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the halogenated substrate used was 9-((4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentane Group) sulfoxide group) 1 bromononane (SIAIS1220139) to obtain the target compound SIAIS1220145 (white solid, 17 mg, yield 50%). !
  • Example 69 Preparation of 3-(1-oxo-4-((9-((4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfo)nonyl)thio)isoindyl Dolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (SIAIS1220147)
  • the compound SIAIS 1220147 was prepared with reference to the method of Example 68, except that the halogenated substrate used in step 3 was 9-((4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfone)1 -Bromononane (81 ⁇ 181220140) (white solid, 8 mg, yield 20%).
  • Example 72 Preparation of 7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindoline-4-yl)thio)-N ,N-Diisopropylheptanamide (SIAIS1220117)
  • the compound SIAIS 1220117 was prepared with reference to the method of Example 71, except that diisopropylamine was used instead of piperidine.
  • the target compound SIAIS1220117 (white solid, 13 mg, yield 8%) was obtained.
  • Example 75 Preparation of 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1- Oxoisoindoline-4 -yl)
  • Example 76 Preparation of 3-(1-oxo-4-((8-(2-oxopiperidin-1-yl)octyl)thio)isoindolin-2-yl)piper Pyridine-
  • Example 77 3-(4-((6-((( ⁇ -1-yl)amino)hexyl)thio)-1-oxoisoindole-2-yl)piperidine- 2,6-Diketone (SIAIS1220177)
  • the compound SIAIS1220177 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((6-bromohexyl)thio)-1- oxo-isopropyl [1 primer noise Lin 2-yl) -2,6-piperidine steep pay (SIAIS1216133) and adamantane-1-amine.
  • the hydrochloride of the target compound SIAIS1220177 was obtained as a pale yellow solid, 7 mg, yield 28%.
  • Example 78 3-(4-((6-((adamantan-2-yl)amino))sulfanyl)-1-oxoisoindoline-2-yl)piperidine-2, 6-Diketone (SIAIS1220179)
  • compound SIAIS1220179 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((6-bromohexyl)sulfanyl)-1- Oxo iso [ 1 Yinnolin-2-yl) called steep-2,6-dione (SIAIS1216133) and adamantane-2-amine.
  • the hydrochloride of the target compound SIAIS1220179 was obtained as a pale yellow solid, 22 mg, and the yield was 87%.
  • the compound SIAIS1221003 was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((4-(bromomethyl)benzyl) sulfur (Base)-1-oxoisoH-innoline-2-yl)piperazin-2,6-dione (SIAIS1220141) and adamantane-1-amine.
  • Example 80 3-(4-((4-((adamantan-2-ylamino)methyl)sulfanyl)-1-oxoisoindoline-2-yl)piperidine- 2,6- ⁇ H(SIAIS1221005)
  • the compound is prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used is 3-(4-((4-(bromomethyl)benzyl)thio) -1-oxoiso n-innoline-2-yl) piperidone-2, 6-dione (SIAIS 1220141) and adamantane-2-amine.
  • Example 81 3-(4-((6-((adamantan-1-ylmethyl)amino)hexyl)thio)-1-oxoisoindoline-2-yl)piperidine -2,6- ⁇ M(SIAIS1221013)
  • the compound was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((6-bromohexyl)thio)-1-oxo Isoindolin-2-yl) piperazine-2,6-dione (SIAIS1216133) and 1-adamantane methylamine.
  • the hydrochloride of the target compound SIAIS1221013 was obtained as a white solid, 23 mg, yield 88%.
  • Example 82 3-(4-((7-(adamantan-1-ylthio)heptyl)thio)-1-oxoisoindoline-2-yl)piperidine-2 ,6-Diketone (SIAIS1221025)
  • the compound is prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used is 3- ( 4 -(( 7 -bromoheptyl)thio)-1-oxy Substitute isoindoline_ 2 _ yl) piperazine_ 2 , 6 _ dione (siAismu 35 ) and adamantane-1-thiol.
  • the substrate used is 3- ( 4 -(( 7 -bromoheptyl)thio)-1-oxy
  • Example 83 3-(4-((7-(((adamantan-1-yl)methyl)amino)heptyl)thio)-1-oxoisoindoline-2-yl ) Piperidine-2,6-dione (81 181220171)
  • the compound was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((7-bromoheptyl)thio)-1-oxy Substituting isoindoline-2-yl) piperazine-2,6-dione (SIAIS1216135) and 1-adamantane methylamine.
  • the target compound SIAIS1220171 was obtained as the hydrochloride salt, white solid, 16 mg, yield 59%.
  • Example 84 N- (adamantan-1-yl)-7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindoline-4 -Yl)thio)heptanamide (SIAIS1220195)
  • Example 85 N-(3,5-Dimethyladamantan-1-yl)-7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxy (Isoindoline-4-yl)thio)heptanamide (SIAIS1220197)
  • the compound SIAIS 1220197 was prepared with reference to the method of Example 71, except that 3,5-dimethyladamantane-1-amine was used instead of piperidine.
  • Target compound SIAIS1220197 white solid, 21 mg, yield 75%.
  • Example 86 N- (adamantane-2-yl)-7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindoline-4 -Yl)thio)heptanamide (SIAIS1220199)
  • the compound SIAIS 1220199 was prepared with reference to the method of Example 71, except that adamantane-2-amine was used instead of piperidine.
  • the target compound SIAIS1220199 was obtained, white solid, 21 mg, yield 78%.
  • Example 87 3-(4-((6-(cyclohexylamino)hexyl)thio)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione ( SIAIS1220183)
  • the compound is prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used is 3-(4-((6-bromohexyl)thio)-1-oxo Isoindolin-2-yl)piperazine-2,6-dione (SIAIS1216133) and cyclohexylamine.
  • the hydrochloride of the target compound SIAIS1220183 was obtained as a white solid, 18 mg, and the yield was 78%.
  • Example 88 3-(4-((7-(Cyclohexylamino)heptyl)thio)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperazin-2,6-dione (SIAIS1220185)
  • the compound is prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used is 3- ( 4 -(( 7 -bromoheptyl)thio)-1-oxy Substitute isoindoline _ 2 _ yl) piperazine _ 2 , 6 _ dione (SIAISm 6 l 35 ) and aniline to obtain the target compound SIAIS1220187, white solid, 8 mg, yield 35%.
  • H NMR 500 MHz , CDC1 3 ) 5 8.69 (s, 1H), T75 (d, 6.7 Hz, 1H), T59 (d, 6.9 Hz, 2H), T53 (d, 6.9 Hz, 1H),
  • Example 90 3-(4-((7-(Methyl(phenyl)amino)heptyl)thio)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2, 6-diketone (SIAIS1220189)
  • the compound was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3-(4-((7-bromoheptyl)thio)-1-oxy Substitute isoindolin-2-yl) piperazine-2,6-dione (SIAIS1216135) and N-methylaniline to obtain the target compound SIAIS1220189, white solid, 13 mg, yield 54%. !
  • Example 91 3-(4-((7-(Azacyclooctane-1-yl)heptyl)thio)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine -2,6- Dione (SIAIS1220193)
  • the compound was prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used was 3- ( 4 _(( 7 -bromoheptyl)thio) -1-oxy Substitute isoindoline_ 2 _ yl) piperazine_ 2 , 6 _dione (SIAISm 6 l 35 ) and azetidine to obtain the hydrochloride of the target compound SIAIS1220193, pale yellow solid, 22 mg, yield 92%.
  • Example 92 3-(1-oxo-4-((7-(((lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane- 2-yl)amino)heptyl)thio)#indoline-2-yl)piperidine-2,6-:
  • the compound is prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used is 3-(4-((7-bromoheptyl)thio)-1-oxy Substitute isoindolin-2-yl) piperazine-2,6-dione (SIAIS1216135) and norbornamine to obtain the target compound SIAIS1221019 hydrochloride, white solid, 14 mg, yield 54%. ! H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 7.5 Hz, 1H),
  • Example 93 3-(4-((7-(3-azaspiro[5.5]undec-3-yl)heptyl)sulfanyl)-1-oxoisoindoline-2 -Yl) piperidine-2,6-dione (81 181221015)
  • Example 94 3-(4-((7-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)heptyl)sulfanyl)-1-oxoisoindolin-2-yl ) _ Steep-2,6-dione (81 181221021)
  • the compound is prepared under appropriate conditions understandable in the art, except that the substrate used is 3-(4-((7-bromoheptyl)thio)-1-oxy (Substituted isoindolin-2-yl) piperidine-2,6-dione (SIAIS1216135) and

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Abstract

本公开涉及式(I)化合物或其盐、溶剂化物、同位素富集类似物、互变异构体、多晶型物、立体异构体、或立体异构体的混合物，以及其治疗肿瘤应用。本公开还提供了式(II)化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素富集类似物、互变异构体、多晶型物、立体异构体、或立体异构体的混合物的治疗肿瘤应用。

Description

基于戊二酰亚胺骨架的含硫化合物及其应用
技术领域
[0001]本公开总的涉及如通式 ( I) 所示的化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似 物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体 (包括对映异构体) 、 或立体异构体的混合物， 以及涉及其治疗肿瘤的应用。
Figure imgf000002_0001
式 (I) 背景技术
[0002]多发性骨髓瘤 ( Multiple myeloma， MM )是一种恶性血液癌症， 约占所有肿瘤的
1%， 占血液系统恶性肿瘤的 10%。 以贫血、 肾功能损害、 反复感染、 溶骨性骨破坏等 为临床表现， 多发生于中老年人。 最主要的治疗多发性骨髓瘤的方法是化疗以及早期的 自体同源干细胞移植， 但这种治疗方法愈后差， 复发率高。 最新的研究结果显示， 免疫 调节药物是多发性骨髓瘤治疗方案中的重要基石， 其对患者临床缓解率的提高以及生存 期的延长产生了重要影响。
[0003]沙利度胺 (thalidomide ) 是第一代免疫调节药物， 在上世纪五六十年代被用来治 疗孕妇的孕吐反应， 但是由于服用后会导致畸形胎儿的产生， 因此被禁止使用， 然而随 着 Singhal等首次将沙利度胺作为单药用于治疗难治性多发性骨髓瘤患者， 显示了较好 的临床有效性； 随后进行了大量关于沙利度胺单药或联合地塞米松治疗难治或复发性多 发性骨髓瘤的临床试验。 沙利度胺的免疫调节和抗肿瘤活性被发现， 这类药物又引起了 广泛的关注。 为了增加其免疫调节功能和抗癌活性并减少毒副作用， 科学家们以沙利度 胺作为先导化合物， 合成了系列邻苯二甲酰亚胺替换的衍生物泊马度胺 (Pomalidomide)、 来那度胺 (Lenalidomide)。 来那度胺为一个毒性较低但活性较高的衍生 物， 2006 年被 FDA批准与地塞米松联合用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。 2013 年， 第三代免疫调节药物泊马度胺被批准用于经包括来那度胺及硼替佐米至少两种药物 治疗在内的复发 /难治性多发性骨髓瘤患者。 其详细作用机制一直以来还不清晰， 直到 2010年一项研究中利用生物化学的方法， 亲和纯化与沙利度胺相互作用的蛋白， 鉴定出 沙利度胺及其类似物的主要作用靶点为 Cereblon, 有关领域的研究日益活跃起来。 随后 该类药物治疗多发性骨髓瘤的机制被揭示： 免疫调节药物可以和细胞中的 CRBN蛋白结 合， 从而使 CRL4AeRBN泛素连接酶泛素化降解转录因子 IKZF 1和 IKZF3。 这两个转录 因子在 B细胞的发育和存活中至关重要。 2014年， Harper教授通过蛋白芯片的泛素化 分析发现了 5 种内源性连接酶底物： GRINL1A, MBOAT7,OTUD7B, C6orfl41 和 MEIS2。 其中 MEIS2作为转录因子在人体正常发育过程中发挥重要作用， 其表达增加 可导致鸡胚的脚趾尖端变短， 表明该分子是沙利度胺诱发胚胎畸形一个潜在的下游分 子。 MEIS2分子与沙利度胺在 CRBN中的结合位点一致， 因而沙利度胺与 MEIS2竞争 性地与 CRBN结合。 2015年， Kronke教授发现来那度胺也是治疗 5q染色体缺失引起 的骨髓增生异常综合征 (MDS ) 的高效方法， 在细胞培养 ( SILAC ) 定量质谱法中应用 氨基酸的稳定同位素标记来评估 del ( 5q) 骨髓细胞系 KG-1 中泛素化和蛋白质水平的 全局变化， 对比发现来那度胺可以独特的降解 CKl a蛋白， 而泊马度胺、 沙利度胺均不 起任何作用 (参见图 1 ) 。
[0004]综上所述， 沙利度胺类药物及其衍生物在多发性骨髓瘤等其他相关恶性肿瘤中的 治疗中起到至关重要的作用， 但是目前杂原子取代的该类化合物报道较少， 生物活性有 待进一步提高， 因此迫切需要设计合成一系列高活性的沙利度胺类药物， 以期取得更好 的疗效。 发明内容
[0005]—方面， 本发明提供一种式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变 异构体、 多晶型物、 立体异构体 (包括对映异构体) 、 或立体异构体的混合物：
Figure imgf000003_0001
其中：
A表示 012或(：(0);
B、 U、 V、 W相同或不同且分别独立地表示 CH或 N， 其中 B、 U、 V和 W不同时为 N; Y表示 O或 S;
R表示 SH， 且 L和 Xi f存在； 或者
R表示 S， L表示可选取代的直链或支链烷基， 且 ^不存在； 或者
R表示 S(O)或 S(0)2, L表示可选取代的直链或支链烷基或氨基， 且 Xi f存在；
R表示 S、 S(O)或 S(0)2，
L表示可选取代的直链或支链的亚烷基， 其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个 选自以下的基团中断一或多次： 0、 C(O)、 S、 S(O)、 S(0)2、 C(0)N(Ri) , N(R2)C(0)、 N(R3)、 N(R4)C(0)N(R5)、 可选取代的亚环烷基、 可选取代的亚芳基、 可选取代的亚杂环 基、 可选取代的亚杂芳基或它们的任意组合， 其中 Ri、 R2、 R3、 R4和 115各自独立地表示 H或 Ci_3焼基； 以及
Xi表示 NReR?、 C(0)NReRf、 NHC(0)R8、 NHC(0)NR9RIO ^ 季铵盐基团、 ORh、 SH、 可选 取代 (尤其是可选地由一或多个氟取代) 的直链或支链烷基、 可选取代的环烷基、 可选取 代的芳基、 可选取代的杂环基或可选取代的杂芳基， 其中， Re、 R7、 Re、 Rf、 Rh、 R9和 R10各自独立地表示 H、 可选取代的直链或支链烷基、 可选取代的环烷基、 可选取代的芳 基、 可选取代的杂环基或可选取代的杂芳基， 条件是 R6、 R7不同时为 H， 以及其中 表 示直链或支链焼基、 芳基、 杂芳基或杂环基， 或其中 Re和 Rf与它们连接的氮原子共同形 成五元至八元杂环基； 或
Xi表不式 (Gi)的基团：
Figure imgf000004_0001
式 (GO
在式 (GO中， At表示 (：112或(：(；0；);
BL UI, VI, \^相同或不同且分别独立地表示 CH或 N， 其中 Bp Up Vi Wi不同时 为 N;
Yi表示 0或 S; 以及
Z表示 S、 S(O)或 S(0)2 ;
但不包括以下化合物： 2-(2, 6 -二氧代哌陡 -3 -基 )-4 -疏基异 H引噪琳- 1，3 -二酬；
3-(4 -疏基 -1-氧代异卩引噪琳 -2 -基)喊卩定 -2, 6 -二酬；
2-(2,6 -二氧代喊陡 -3 -基 )-4-(甲基亚碳酷基)异 H引噪琳 -1 3 酬；
3-(4-(甲基亚碳酷基) -1-氧代异 噪琳 -2 -基)喊唆 -2, 6 -二酬；
2_(2,6 -二氧代哌卩定 _3_基 )_4_(甲基碳酷基)异卩引噪琳 -1,3_二酬； 和
3-(4-(甲基碳酷基) -1-氧代异 H引噪琳 -2 -基)喊唆 -2, 6 -二酬。
[0006]本发明另一个目的是提供一种式 (r)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体 (包括对映异构体) 、 或立体异构体的混合物：
Figure imgf000005_0001
其中
A、 B、 U、 V、 W、 Y如本文式 (I)中所定义；
R表示 S、 S(O)或 S(0)2 ;
L表示可选取代的直链或支链的亚烷基， 其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个 选自以下的基团中断一或多次： 0、 C(O)、 S、 S(O)、 S(0)2、 S(0)2N(RI) , N(R2)S(O)2、 C(0)N(Ri), N(R2)C(0)、 N(R3)、 N(R4)C(0)N(R5)、 可选取代的亚环烷基、 可选取代的亚芳 基、 可选取代的亚杂环基、 可选取代的亚杂芳基或它们的任意组合， 其中 Ri、 R2、 R3、 R4和 115各自独立地表示 H或 CM烷基； 以及
Li表示 H时， X!表示 NHC O)!^或 SRj， 其中 和 各自独立地表示可选经选自 (^_6烷 基、 氧代基、 卤素、 氰基、 三氟甲基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 甲磺 酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的环烷基， 或 Xi 表示可选经选自 Ci_6烷基、 氧代基、 卤素、 氰基、 三氟甲基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基 取代的环烷基； 或
Figure imgf000005_0002
焼基时， Xi表示
NReRy, Re表示 H或 Cw烷基， R7表示可选经选自 ＜^_6烷基、 氧代基、 卤素、 氰基、 三 氟甲基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对 甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的环烷基； 或
可选经选自 Ci_6烷基、 氧代基、 卤素、 氰基、 三氟甲基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代 的杂环基。
[0007]在一些实施方式中， 本发明还提供一种药物组合物， 其包含所述的式 (I)化合物、 式 (r)化合物、 或其医药学上可接受的盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶 型物、 立体异构体 (包括对映异构体) 、 或立体异构体的混合物， 及至少一种医药学上可 接受的载体。
[0008]在一些实施方式中， 本发明还提供一种试剂盒或药盒， 其包含本发明所述的式 (I)化 合物、 式 (r)化合物、 或其医药学上可接受的盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构 体、 多晶型物、 立体异构体 (包括对映异构体) 、 或立体异构体的混合物， 或者本发明所 述的药物组合物。
[0009]在一些实施方式中， 本发明还提供一种所述的式 (I)化合物、 或式 (r)化合物， 或其医 药学上可接受的盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体 (包括对映异构体) 、 或立体异构体的混合物， 其是用作药剂。
[ooio]在一些实施方式中， 本发明所述的式 (I)化合物、 或式 (r)化合物， 或其医药学上可接 受的盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体 (包括对映 异构体) 、 或立体异构体的混合物或本发明所述的医药组合物用于治疗癌症或肿瘤。
[ooii]在一些实施方式中， 本发明还提供一种所述的式 (I)化合物、 式 (r)化合物、 或其医药 学上可接受的盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体 (包括对映异构体) 、 或立体异构体的混合物或本发明所述的医药组合物的用途， 其是用 于制备用以治疗癌症或肿瘤的药物。
[0012]在一些实施方式中， 本发明还提供一种治疗癌症或肿瘤的方法， 其包括向受试者施 用治疗有效量的所述的式 (I)化合物、 或式 (r)化合物， 或其医药学上可接受的盐、 溶剂化 物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体 (包括对映异构体) 、 或立 体异构体的混合物， 或所述的药物组合物。 附图说明
[0013]图 1是己报道的免疫调节小分子的靶蛋白及其适应症。
[0014]图 2是本发明的化合物在 MM1S细胞中对 IKZF1、 IKZF3蛋白降解的研究。 具体实施方式
[0015]因此， 本发明的一方面提供实施方式 1 ) : 一种式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同 位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体 (包括对映异构体) 、 或立体异构 体的混合物:
Figure imgf000007_0001
其中：
A表示 012或(：(0);
B、 U、 V、 W相同或不同且分别独立地表示 CH或 N， 其中 B、 U、 V和 W不同时为 N;
Y表示 0或 S;
R表示 SH， 且 L和 Xi f存在； 或者
R表示 S， L表示可选取代的直链或支链烷基， 且 ^不存在； 或者
R表示 S(O)或 S(0)2, L表示可选取代的直链或支链烷基或氨基， 且 Xi f存在； 或者
R表示 S、 S(O)或 S(0)2，
L表示可选取代的直链或支链的亚烷基， 其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个 选自以下的基团中断一或多次： 0、 C(O)、 S、 S(O)、 S(0)2、 C(0)N(Ri) , N(R2)C(0)、 N(R3)、 N(R4)C(0)N(R5)、 可选取代的亚环烷基、 可选取代的亚芳基、 可选取代的亚杂环 基、 可选取代的亚杂芳基或它们的任意组合， 其中 、 R2、 R3、 R4和 115各自独立地表示 H或焼基 (优选 Ci_3焼基) ； 以及
X!表示 NRgRy^ C(0)NReRf、 NHC(0)R8、 NHC(0)NR9Rio^ 季铵盐基团、 ORh、 SH、 可选 取代 (尤其是可选地由一或多个氟取代) 的直链或支链烷基、 可选取代的环烷基、 可选取 代的芳基、 可选取代的杂环基或可选取代的杂芳基， 其中， 、 R7、 Re、 Rf、 Rh、 和 R1Q各自独立地表示 H、 可选取代的直链或支链烷基、 可选取代的环烷基、 可选取代的芳 基、 可选取代的杂环基或可选取代的杂芳基， 条件是 R6、 不同时为 H， 以及其中 118表 示直链或支链焼基、 芳基、 杂芳基或杂环基， 或其中 Re和 Rf与它们连接的氮原子共同形 成五元至八元杂环基； 或
Xi表不式 (Gi)的基团： 式（GO
在式（GO中， At表示（：112或（：（；0；）;
Bi, Ui, Vi, \^相同或不同且分别独立地表示 CH或 N， 其中 、 Ui、 :和 Wi不同时 为 N;
Yi表示 0或 S; 以及
Z表示 S、 S（O）或 S（0）2 ;
但不包括以下化合物：
2-（2, 6 -二氧代哌陡 -3 -基）-4 -疏基异 H引噪琳- 1，3 -二酬；
3-（4 -疏基 -1-氧代异卩引噪琳 -2 -基）喊卩定 -2, 6 -二酬；
2-（2,6 -二氧代喊陡 -3 -基）-4-（甲基亚碳酷基）异 H引噪琳 -1，3-二酬；
3-（4-（甲基亚碳酷基） -1-氧代异 噪琳 -2 -基）喊唆 -2, 6 -二酬；
2-（2,6 -二氧代哌卩定 _3_基）_4_（甲基碳酷基）异卩引噪琳 -1,3_二酬； 和
3-（4-（甲基碳酷基） -1-氧代异 H引噪琳 -2 -基）喊唆 -2, 6 -二酬。
[0016]实施方式 2） : 涉及如实施方式 1） 所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素 富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中式（I）中 的环原子 B、 U、 V、 W相同， 均为 CH。
[0017]实施方式 3） : 涉及如实施方式 1） 所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素 富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中式（I）中 的环原子 B、 U、 V、 W中的一个为 N， 其余为 CH。
[0018]实施方式 4） : 涉及如实施方式 1） 所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素 富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中式（I）中 的环原子 B、 U、 V、 W中的两个为 N， 其余为 CH。
[0019]实施方式 5） : 涉及如实施方式 1） 所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素 富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中式（I）中 的环原子 B、 U、 V、 W中的三个为 N， 其余为 CH。 [0020]实施方式 6) : 涉及如实施方式 1) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素 富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其也是式 (la) 化合物：
Figure imgf000009_0001
式 (la)
其中基团 A、 R、 L、 Xh Y如实施方式 1) 中所定义。
[0021]实施方式 7) : 涉及如实施方式 1) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素 富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其也是式 Ob) 化合物：
Figure imgf000009_0002
式 (lb)
其中基团
Figure imgf000009_0003
如实施方式 1) 中所定义。
[0022]实施方式 8) : 涉及如实施方式 1) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素 富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其也是式 (Ic) 化合物：
Figure imgf000009_0004
式 (Ic)
其中基团
Figure imgf000009_0005
如实施方式 1) 中所定义。
[0023]实施方式 9) : 涉及如实施方式 1) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素 富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其也是式 (Id) 化合物：
Figure imgf000010_0001
式 (Id)
其中基团
Figure imgf000010_0002
如实施方式 1) 中所定义。
[0024]实施方式 10) : 涉及如实施方式 1) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素 富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其也是式 (Ie) 化合物：
Figure imgf000010_0003
式 (Ie)
其中基团
Figure imgf000010_0004
如实施方式 1) 中所定义。
[0025]实施方式 11) : 涉及如实施方式 1) -10) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶 剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合 物， 其中 Y表示 0。
[0026]实施方式 12) : 涉及如实施方式 1) -10) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶 剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合 物， 其中式 (I)中的 Y表示 S。
[0027]实施方式 13) : 涉及如实施方式 1) -11) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶 剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合 物， 其中式 (I)中的 A表示 cco)。
[0028]实施方式 14) : 涉及如实施方式 1) -11) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶 剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合 物， 其中式 (I)中的 A表示 CH2。
[0029]实施方式 15) : 涉及如实施方式 1) -14) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶 剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合 物， 其中式 (I)中的 R表示 S， L表示可选地经取代的直链或支链烷基， 且 XiF存在。 在一 子实施方式中， R表示 S， L表示可选地经取代的直链或支链 CMO烷基 (尤其是 (^^烷 基) ， 且 不存在。 在一子实施方式中， R表示 S， L表示甲基、 乙基、 正丙基、 异丙 基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 特戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基、 癸基、 十一烷基、 十二烷基、 十三烷基、 十四烷基、 或十五烷基， 且 Xi f 存在。
[0030]实施方式 16 ) : 涉及如实施方式 1 ) -14) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶 剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合 物， 其中式 (I)中的 R表示 S(O)或 S(0)2, L表示可选地取代的直链或支链烷基或氨基， 且 Xi F存在。 在一子实施方式中， R表示 S(O)或 S(0)2， L表示可选地经取代的直链或支链 CMO烷基 (尤其是 CMO烷基) 或氨基， 且 不存在。 在一子实施方式中， R表示 S(O)或 S(0)2， L表不甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 特戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基、 癸基、 十一烷基、 十二烷基、 十三 焼基、 十四焼基、 十五焼基或氨基， 且 Xi不存在。
[0031]实施方式 17 ) : 涉及如实施方式 1 ) -14) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶 剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合 物， 其中 R表示 SH， 且 L和 Xi f存在。
[0032]实施方式 18 ) : 涉及如实施方式 1 ) -14) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶 剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合 物， 其中
R表示 S、 S(O)或 S(0)2 ;
L表示可选取代的直链或支链的 CMO亚烷基， 其中所述直链或支链的 CMO亚烷基可选地 被一或多个选自以下的基团中断一或多次： 0、 C(0)、 S、 S(0)、 S(0)2、 C(0)N(Ri) , N(R2)C(0)、 N(R3)、 N(R4)C(0)N(R5)、 可选取代的亚环烷基、 可选取代的亚芳基、 可选取 代的亚杂环基、 可选取代的亚杂芳基或它们的任意组合， 其中 Ri、 R2、 R3、 R4和 R5各自 独立地表不 H或 Ci-3焼基； 以及
X!表示 NRgRy^ C(0)NReRf、 NHC(0)R8、 NHC(0)NR9Rio^ 0Rh、 SH、 季铵盐基团、 可选 取代 (尤其是可选地由一或多个氟取代) 的直链或支链 Cwo烷基、 可选取代的环烷基、 口 J选取代的芳基、 口」选取代的杂环基或口」选取代的杂芳基， 其中， R6、 R7、 Re、 Rf、 Rh、 R9和 R1Q各自独立地表示 H、 可选取代的直链或支链 Cwo烷基、 可选取代的环烷基、 可选 取代的芳基、 可选取代的杂环基或可选取代的杂芳基， 其中条件是 、 117不同时为 H， 以及其中 R8表示直链或支链＜^_8烷基、 芳基、 杂芳基或杂环基， 或其中 Re和 Rf与它们连 接的氮原子共同形成五元至八元杂环基； 或
Xi表不式 (Gi)的基团： 式（GO
在式 (GO中， Ai表示 (：112或(：(0);
Bi, Ui, Vi, \^相同或不同且分别独立地表示 CH或 N， 其中 、 Ui、 :和 Wi不同时 为 N;
Yi表示 0或 S; 以及
Z表示 S、 S(O)或 S(0)2。
[0033]实施方式 19 ) : 涉及如实施方式 1 ) -14) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶 剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合 物， 其中
R表示 S、 S(O)或 S(0)2 ;
L表示可选取代的直链或支链的 CMO亚烷基， 其中所述直链或支链的 CMO亚烷基可选地 被一或多个选自以下的基团中断一或多次： 0， C(O)， S， S(O) , S(0)2 , C(0)N(Ri) , N(R2)C(0) , N(R3)， N(R4)C(0)N(R5), 可选地经选自卤素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧 基、 对甲苯磺酰氧基或 Ci_5烷基的取代基取代的亚芳基， 可选地经选自卤素、 甲磺酰氧 基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基、 氧代基或 Ci_5烷基的取代基取代的亚杂环基， 可 选地经卤素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或 Ci_5烷基的取代基取代的 亚杂芳基， 可选地经卤素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或 Ci_5烷基的 取代基取代的亚环烷基或它们的任意组合， 其中 Ri、 R2、 R3、 R4和 115各自独立地表示 H 或 CM烷基； 以及
Xi表示 NRgRy, C(0)NReRf, NHC(0)R8, NHC(0)NR9Rio， ORh， SH， 季铵盐基团， 可选 地由一或多个氟取代的直链或支链 Cwo烷基， 可选地经选自卤素、 氧代基、 氰基、 三氟 甲基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲 苯磺酰氧基、 Ci_6烷基或其任意组合的取代基取代的环烷基， 可选地经选自卤素、 氧代 基、 氰基、 三氟甲基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 甲磺酰氧基、 三氟甲 磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基、 Ci_6烷基或其任意组合的取代基取代的芳基， 可选地经选自 卤素、 氰基、 三氟甲基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 Ci_6烷基磺酰基、 二 (Ci_6烷基 )膦酰基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基、 氧代基、 可选取 代的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6元杂环基、 可选取代的 5 -或 6元杂芳基、 Ci_6烷基或其 任意组合的取代基取代的杂环基或可选地经选自卤素、 氰基、 三氟甲基、 氨基、 羟基、
3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 二 (Ci_6烷基 )膦酰基、 Ci_6烷基磺酰基、 甲磺酰氧基、 三氟甲 磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基、 Ci_6烷基、 可选取代的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6元杂环 基、 可选取代的 5 -或 6元杂芳基或其任意组合的取代基取代的杂芳基， 其中， R6、 R7、 Re、 Rf、 Rh、 R9和 R1Q各自独立地表示 H、 可选取代的直链或支链
Figure imgf000013_0001
可选取代的 环烷基、 可选取代的芳基、 可选取代的杂环基、 或可选取代的杂芳基， 条件是 、 117不 同时为 H， 以及其中 118表示直链或支链 Ci_6烷基、 可选取代的芳基、 可选取代的杂芳基 或可选取代的杂环基， 或其中 Re和 Rf与它们连接的氮原子共同形成可选取代的五元至八 元杂环基。
[0034]实施方式 20) : 涉及如实施方式 1 ) 或 19) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表示以下可选取代的 (例如可选地经选自卤素、 Cw烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧 基、 对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的) 基团： 直链或支链的 CVC40亚烷基， *-((CH2)nlO)ml-(CH2)n2-， *-((CH2)nl0)ml-(CH2)n2-0-(CH2)n3-， *-(CH2)nl-0-(CH2)n2- ， *- ((CRiiRi2)nlO)mi-(CRi3Rl4)n2_， * -((CRi sRi6)nl 0)mi -(CR17R18)n2-0-(CRi9R2o)n3 - > *_(CH2)nl-S_ (CH2)n2-， *-(CH2)nl-S(0)-(CH2)n2-， *-(CH2)nl-S(0)2-(CH2)n2-， *-(CH2)nl-N(R21)-(CH2)n2-， *- (CH2)nl-N(R22)C(0)-(CH2)n2-， *-(CH2)nl-C(0)N(R23)-(CH2)n2-， *-(CH2)nl-N(R24)C(0)N(R25)- (CH2)n2-， *-(CH2)nl-(N(R26)C(0)-(CH2)n2)ml-， *-(CH2)nl -亚哌嗪基 -(CH2)n2-， *-(CH2)nl-亚苯 基 -(CH2)n2-， *-(CH2)nl-亚苯基 -(CH2)n2-N(R21)-(CH2)n3-， *-(CH2)nl-亚呋喃基 -(CH2)n2-， *- (CH2)nl-亚呋喃基 -(CH2)n2-N(R21)-(CH2)n3-， *-(CH2)nl-亚噻唑基 -(CH2)n2-， *-(CH2)nl-亚噻唑 基 -C(0)N(R23)-(CH2)n2-， *-(CH2)nl-亚噻唑基 -(CH2)n2-N(R21)-(CH2)n3-， 由一或多个选自 C(O)、 N(R21)、 C(O)N(R23)、 N(R22)C(0)、 可选取代的亚环烷基、 可选取代的亚芳基、 可 选取代的亚杂环基或可选取代的亚杂芳基或它们的任意组合的取代基中断一或多次的直链 或支链的亚烷基， 或其碳链被一或多个选自 C(O)、 可选取代的亚环烷基、 可选取代的亚 芳基、 可选取代的亚杂环基、 可选取代的亚杂芳基或它们的任意组合的取代基中断一或多 次的 *-((CH2)nlO)ml-(CH2)n2-;
其中 *表示与基团 R的连接点；
R21、 R22、 R23、 R24、 R25和 R26各自独立地选自 11和 CM烷基；
Rll、 R12、 Rl3、 Rl4、 Rl5、 Rl6、 Rl7、 Rl8、 Rl9和 R2Q分别独立地表不 H、 直链或支链的 CrCn)烷基或 C3-C1()环烷基， 其中在同一基团 L中时， Rn、 R12、 R13、 R14， 或 R15、 R16、 R17、 R18、 R19、 R2Q不同时为 H; 以及 nl、 n2、 n3、 ml 分别独立地表示 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 1 1、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或 20的整数。
[0035]实施方式 21 ) : 涉及如实施方式 20 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表 示可选取代的直链或支链的 CrC%亚烷基。 在一子实施方式中， L表示可选地经选自卤 素、 Cw烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取 代的直链或支链的 CrC40亚烷基。
[0036]实施方式 22 ) : 涉及如实施方式 20 ) 或 21 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化 物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表示以下可选地经选自卤素、 Cw烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺 酰氧基或其任意组合的取代基取代的基团： -CH2-;-(CH2)2-;-(CH2)3-;-(CH2)4-;-(CH2)5-;- (CH2)6-；-(CH2)7-；-(CH2)8-；-(CH2)9-；-(CH2)i0-；-(CH2)n-；-(CH2)i2-；-(CH2)i3-；-(CH2)i4-；-(CH2)i5-；- (CH2)16-;-(CH2)17-;-(CH2)18-;-(CH2)19-;或 -(CH2)2。- 在一子实施方式中， L 表示 -CH2-;- (CH2)2-;-(CH2)3-;-(CH2)4-;-(CH2)5-;-(CH2)6-;-(CH2)7-;-(CH2)8-;-(CH2)9-;-(CH2)IO-；-(CH2)H-;- (CH2)12-;-(CH2)13-;-(CH2)14-;-(CH2)15-;-(CH2)16-;-(CH2)17-;-(CH2)18-;-(CH2)19_; -(CH2)20-。
[0037]实施方式 23 ) : 涉及如实施方式 20 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表 示以下可选取代的 (例如可选地经选自卤素、 Cw烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基或 对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的) 基团： *-((CH2)nlO)ml-(CH2)n2-， *- ((CH2)nl0)ml-(CH2)n2-0-(CH2)n3-， *-(CH2)nl-0-(CH2)n2-， *-((CRnRi2)niO)mi-(CRi3Ri4)„2-， *- ((CRl5Rl6)nlO)ml-(CRl7Rl8)n2-O-(CRl9R20)n3-， 其中 *表 与基团 R 的连接点； Rll、 Rl2、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 R18、 R19、 R2Q分别独立地表示 H、 直链或支链的 CrCu)烷基或 C3-C10环焼基， 其中在同一基团 L中时， Rll、 R12、 Rl3、 R14， 或 Rl5、 Rl6、 Rl7、 Rl8、 R19、 R2Q不同时为 H; 以及 nl、 n2、 n3、 ml分别独立地表示 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 1 1、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或 20的整数。
[0038]实施方式 24 ) : 涉及如实施方式 20 ) 或 23 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化 物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表示以下可选取代的 (例如可选地经选自卤素、 Cw烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺 酰氧基或对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的) 基团：
*-CH2CH2O(CH2)2-;*-(CH2CH2O)2-(CH2)2-;*-(CH2CH2O)3-(CH2)2-;*-(CH2CH2O)4-(CH2)2-;*-
(CH2CH20)5-(CH2)2-;*-(CH2CH20)6-(CH2)2-;*-(CH2CH20)7-(CH2)2-;*-(CH2CH20)8-(CH2)2-;*- (CH2CH2O)9(CH2)2-;*-(CH2CH2O)i0(CH2)2-;*-CH2CH2OCH2-;*-(CH2CH2O)2-CH2-;*-
(CH2CH20)3-CH2-;*-(CH2CH20)4-CH2-;*-(CH2CH20)5-CH2-;*-(CH2CH20)6-CH2-;*-
(CH2CH2O)7-CH2-;*-(CH2CH2O)8-CH2-;*-(CH2CH2O)9-CH2-;*-(CH2CH2O)i0-CH2-;*-
CH2CH20(CH2)3-;*-(CH2CH20)2-(CH2)3-;*-(CH2CH20)3-(CH2)3-;*-(CH2CH20)4-(CH2)3-;*-
(CH2CH20)5-(CH2)3-;*-(CH2CH20)6-(CH2)3-;*-(CH2CH20)7-(CH2)3-;*-(CH2CH20)8-(CH2)3-;*-
(CH2CH2O)9(CH2)3-;*-(CH2CH2O)i0(CH2)3-;*-CH2CH2OCH2CH2CH2OCH2-;*-
CH2CH2OCH2CH2CH2O-(CH2)2-;*-CH2CH2OCH2CH2CH2O-(CH2)3-;*-
(CH2CH20)2(CH2CH2CH20)(CH2)3-;*-(CH2CH20)2(CH2CH2CH20)2(CH2)3-;*-(CH2)I0(CH2)I- ;*-(CH2)10(CH2)2-;*-(CH2)20(CH2)2-;*-(CH2)20(CH2)1-;*-(CH2)20(CH2)3-;*-(CH2)20(CH2)4-;*- (CH2)20(CH2)5-;*-(CH2)20(CH2)6-;*-(CH2)30(CH2)1-;*-(CH2)30(CH2)2-;*-(CH2)30(CH2)3-;*- (CH2)40(CH2)1-;*-(CH2)40(CH2)2-;*-(CH2)40(CH2)3-;*-(CH2)50(CH2)1-;*-(CH2)50(CH2)2-;*-
Figure imgf000015_0001
其中 *表示与基团 R的连接点。
[0039]实施方式 25 ) : 涉及如实施方式 20) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表 示以下可选取代的 (例如可选地经选自卤素、 Ci_5烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基或 对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的) *-(CH2)nl-N(R2i)-(CH2)n2-, 其中 *表示与基 团 R的连接点； R21选自 H和 Ci_3烷基； nl、 n2分别独立地表示 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或 20的整数。
[0040]实施方式 26) : 涉及如实施方式 20) 或 25 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化 物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表示以下可选取代的 (例如可选地经选自卤素、 Cw烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺 酰氧基或对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的) 基团： ^(CHA-NH- CHA-、 *- (CH2)2-NH-(CH2)I-, *-(CH2)2-NH-(CH2)2-、 *-(CH2)2-NH-(CH2)3-、 *-(CH2)2-NH-(CH2)4-、 *- (CH2)2-NH-(CH2)5-、 *-(CH2)2-NH-(CH2)6-、 *-(CH2)2-NH-(CH2)7-、 *-(CH2)2-NH-(CH2)8-、 *-
(CH2)2-NH-(CH2)9-, *-(CH2)2-NH-(CH2)10- ^ *-(CH2)2-NH-(CH2)H-, *-(CH2)2-NH-(CH2)12-, *-(CH2)3-NH-(CH2)I^ *-(CH2)3-NH-(CH2)2-、 *-(CH2)3-NH-(CH2)3-、 *-(CH2)4-NH-(CH2)I^ *-(CH2)4-NH-(CH2)2-、 *-(CH2)5-NH-(CH2)3-、 *-(CH2)5-NH-(CH2)r, *-(CH2)5-NH-(CH2)2-、
*-(CH2)8-NH-(CH2)2-、 *-(CH2)5-NH-(CH2)3-、 *-(CH2)5-NH-(CH2)4-、 *-(CH2)5-NH-(CH2)5-、
*-(CH2)rN(CH3)-(CH2)8-、 *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)r , *-(CH2)3-N(CH3)-(CH2)1- , *-(CH2)4- N(CH3)-(CH2)r、 *-(CH2)5-N(CH3)-(CH2)r、 *-(CH2)6-N(CH3)-(CH2)r、 *-(CH2)2-N(CH3)- (CH2)2-、 *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-, *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)4-, *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)5-, *- (CH2)2-N(CH3)-(CH2)6 - , *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)7 - , *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)8 - , *-(CH2)2- N(CH3)-(CH2)9 - , *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)10- , *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)„- , 或 *-(CH2)2-
N(CH3)-(CH2)12-, 其中 *表示与基团 R的连接点。
[0041]实施方式 27) : 涉及如实施方式 20 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表 示以下可选取代的 (例如可选地经选自卤素、 Ci_5烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基或 对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的) *-(CH2)nl-N(R22)C(0)-(CH2)n2-, 其中 *表示 与基团 R的连接点； R22选自 H和 Ci_3烷基； nl、 n2分别独立地表示 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或 20的整数。
[0042]实施方式 28 ) : 涉及如实施方式 20 ) 或 27 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化 物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表示以下可选取代的 (例如可选地经选自卤素、 Cw烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺 酰氧基或对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的) 基团： *-(CH2)2-NHC(0)-CH2-、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)2-、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)3-、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)4-、 *-(CH2)2-
NHC(0)-(CH2)5-、 *-(CH2)2-NHC(0)-(CH2)6-、 *-(CH2)2-NHC(0)-(CH2)7-、 *-(CH2)2-NHC(0)- (CH2)8-、 *-(CH2)2-NHC(0)-(CH2)9-、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)10-、 *-(CH2)2-NHC(0)-(CH2)H-
、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)12-、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)13-、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)14-、 *-
(CH2)2-NHC(0)-(CH2)15-、 *-(CH2)3-NHC(0)-CH2-、 *-(CH2)3-NHC(0)-(CH2)2-、 *-(CH2)3-
NHC(O)-(CH2)3-、 *-(CH2)3-NHC(O)-(CH2)4-、 *-(CH2)3-NHC(O)-(CH2)5-、 *-(CH2)3-NHC(O)-
(CH2)6-、 *-(CH2)3-NHC(0)-(CH2)7-、 *-(CH2)3-NHC(0)-(CH2)8-、 *-(CH2)3-NHC(0)-(CH2)9- 、 *-(CH2)3-NHC(O)-(CH2)10-、 *-(CH2)3-NHC(0)-(CH2)H- , *-(CH2)3-NHC(0)-(CH2)i2 - , *-
(CH2)3-NHC(O)-(CH2)13-、 *-(CH2)3-NHC(O)-(CH2)14-、 *-(CH2)3-NHC(O)-(CH2)15-、 *-
(CH2)4NHC(0)(CH2)I- 、 *-(CH2)4NHC(0)(CH2)2 - 、 *-(CH2)4NHC(0)(CH2)3 - 、 *-
(CH2)4NHC(0)(CH2)4 - 、 *-(CH2)4NHC(0)(CH2)5 - 、 *-(CH2)4NHC(0)(CH2)6 - 、 *-
(CH2)4NHC(0)(CH2)7 - 、 *-(CH2)4NHC(0)(CH2)8 - 、 *-(CH2)4NHC(0)(CH2)9 - 、 *-
(CH2)4NHC(O)(CH2)10-、 *-(CH2)5NHC(0)(CH2)I- , *-(CH2)8NHC(O)(CH2)2-、 *-(CH2)2- N(CH3)C(O)-CH2- 、 *-(CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)2- 、 *-(CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)3- 、 *- (CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)4-、 *-(CH2)2-N(CH3)C(0)-(CH2)5-、 *-(CH2)2-N(CH3)C(0)-(CH2)6- 、 *-(CH2)2-N(CH3)C(0)-(CH2)7-、 *-(CH2)2-N(CH3)C(0)-(CH2)8-、 *-(CH2)2-N(CH3)C(0)- (CH2)9- 、 *-(CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)10- , *-(CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)„- 、 *-(CH2)2-
N(CH3)C(O)-(CH2)12-、 *-(CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)13-、 *-(CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)14-、 或
*-(CH2)2-N(CH3)C(0)-(CH2)15-, 其中 *表示与基团 R的连接点。 [0043]实施方式 29 ) : 涉及如实施方式 20 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表 示以下可选取代的 (例如可选地经选自卤素、 Cw烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基或 对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的) 基团 *-(CH2)nl-C(0)N(R23)-(CH2)n2-， 其中 * 表示与基团 R的连接点； R23选自 H和 Ci_3烷基； nl、 n2分别独立地表示 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 1 1、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或 20的整数。
[0044]实施方式 30 ) : 涉及如实施方式 20 ) 或 29 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化 物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表示以下可选取代的 (例如可选地经选自卤素、 Cw烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺 酰氧基或对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的) 基团： *-(CH2)2-C(0)NH-CH2-、
*-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2-、 *-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-、 *-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)4-、 *-(CH2)2-
C(0)NH-(CH2)5-、 *-(CH2)2-C(0)NH-(CH2)6-, *-(CH2)2-C(0)NH-(CH2)7-, *-(CH2)2-C(0)NH- (CH2)8-、 *-(CH2)2-C(0)NH-(CH2)9-, *-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)10-, *-(CH2)2-C(0)NH-(CH2)H-
、 *-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)12-、 *-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)13-、 *-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)14-、 *- (CH2)2-C(O)NH-(CH2)15-、 *-(CH2)3-C(O)NH-CH2-、 *-(CH2)3-C(O)NH-(CH2)2-、 *-(CH2)3- C(O)NH-(CH2)3-、 *-(CH2)3-C(O)NH-(CH2)4-、 *-(CH2)3-C(O)NH-(CH2)5-、 *-(CH2)3-C(O)NH-
(CH2)6-、 *-(CH2)3-C(0)NH-(CH2)7-、 *-(CH2)3-C(0)NH-(CH2)8-、 *-(CH2)3-C(0)NH-(CH2)9- 、 *-(CH2)3-C(O)NH-(CH2)10-、 *-(CH2)3-C(0)NH-(CH2)n-、 *-(CH2)3-C(0)NH-(CH2)12-、 *-
(CH2)3-C(O)NH-(CH2)13-、 *-(CH2)3-C(O)NH-(CH2)14-、 *-(CH2)3-C(O)NH-(CH2)15-、 *-
(CH2)4C(0)NH(CH2)I- 、 *-(CH2)4C(0)NH(CH2)2 - 、 *-(CH2)4C(0)NH(CH2)3 - 、 *-
(CH2)4C(0)NH(CH2)4- 、 *-(CH2)4C(0)NH(CH2)5 - 、 *-(CH2)4C(0)NH(CH2)6 - 、 *-
(CH2)4C(0)NH(CH2)7 - 、 *-(CH2)4C(0)NH(CH2)8 - 、 *-(CH2)4C(0)NH(CH2)9 - 、 *-
(CH2)4C(O)NH(CH2)10-、 *-(CH2)2-C(O)N(CH3)-CH2-、 *-(CH2)2-C(O)N(CH3)-(CH2)2-、 *- (CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)3 - , *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)4-、 *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)5- 、 *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)6 - , *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)7 - , *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-
(CH2)8- 、 *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)9 - , *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)IO- , *-(CH2)2-
C(0)N(CH3)-(CH2)H- , *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)i2 - , *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)i3 - , *- (CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)14-、 或*-(012)2-(：(0 (013)-(012)15-， 其中 *表示与基团 R的连 接点。
[0045]实施方式 31 ) : 涉及如实施方式 20 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表 示以下可选取代的 (例如可选地经选自卤素、 Ci_5烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基或 对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的) *-(CH2)nl-N(R24)C(0)N(R25)-(CH2)n2-， 其 中*表示与基团 R的连接点； R24和 R25各自独立地选自 H和 CM烷基； nl、 n2分别独立地 表示 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或 20的 整数。
[0046]实施方式 32 ) : 涉及如实施方式 20 ) 或 31 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化 物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表示以下可选取代的 (例如可选地经选自卤素、 Cw烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺 酰氧基或对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的) 基团： *-(CH2)2-NHC(0)NH- (CH2)4-、 *-(CH2)4-NHC(0)NH-(CH2)2-、 *-CH2-NHC(0)NH-(CH2)2-、 *-(CH2)2-NHC(0)NH-
CH2- 、 *-(CH2)2-NHC(O)NH-(CH2)2- 、 *-(CH2)2-NHC(O)NH-(CH2)3- 、 或 *-(CH2)3-
NHC(0)NH-(CH2)2-O
[0047]实施方式 33 ) : 涉及如实施方式 20 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表 示*-(012)„1-亚哌嚷基 -(CH2)n2-， 其中 *表示与基团 R的连接点； 所述亚哌嚷基可选地经卤 素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基或 Cw烷基 (尤其是甲基、 乙基、 丙 基、 异丙基、 丁基、 仲丁基或叔丁基) 或其任意组合的取代基取代； nl、 n2分别独立地 表示 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或 20的 整数。
[0048]实施方式 34 ) : 涉及如实施方式 20 ) 或 33 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化 物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表示 *-CH2 -亚哌嗪基 -CH2-、 *-(CH2)2 -亚哌嗪基 -(CH2)2-、 *-(CH2)2 -亚哌嗪基 -(CH2)3- 、 *-(CH2)2 -亚哌嗪基 -(CH2)4-、 *-(CH2)2 -亚哌嗪基 -(CH2)5-、 *-(CH2)3 -亚哌嗪基 -CH2-、 *- (CH2)3 -亚哌嗪基 -(CH2)2-、 *-(CH2)3 -亚哌嗪基 -(CH2)3-、 *-(CH2)4 -亚哌嗪基 -CH2-、 *-(CH2)4- 亚哌嗪基 -(CH2)2-、 *-(CH2)4 -亚哌嗪基 -(CH2)3-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基 -CH2-、 *-(CH2)8-亚哌嗪 基 -(CH2)2-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基 -(CH2)3-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基 -(CH2)4-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基- (CH2)5-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基 -(CH2)6-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基 -(CH2)7-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基- (CH2)8-、 *-CH2 -亚哌嗪基 -(CH2)8-、 *-(CH2)2 -亚哌嗪基 -(CH2)8-、 *-(CH2)3 -亚哌嗪基 -(CH2)8- 、 *-(CH2)4 -亚哌嗪基 -(CH2)8-、 *-(CH2)5 -亚哌嗪基 -(CH2)8-、 *-(CH2)6 -亚哌嗪基 -(CH2)8-、 或 *-(CH2)7 -亚哌嚷基 -(CH2)8-， 其中 *表示与基团 R的连接点， 以及所述亚哌嚷基可选地经卤 素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基或 Ci_5烷基 (尤其是甲基、 乙基、 丙 基、 异丙基、 丁基、 仲丁基或叔丁基) 或其任意组合的取代基取代。 在一子实施方式中，
L表示 *-CH2 -亚哌嗪基 -CH2-、 *-(CH2)2 -亚哌嗪基 -(CH2)2-、 *-(CH2)2 -亚哌嗪基 -(CH2)3-、 *- (CH2)2 -亚哌嗪基 -(CH2)4-、 *-(CH2)2 -亚哌嗪基 -(CH2)5-、 *-(CH2)3 -亚哌嗪基 -CH2-、 *-(CH2)3 - 亚哌嗪基 -(CH2)2-、 *-(CH2)3 -亚哌嗪基 -(CH2)3-、 *-(CH2)4 -亚哌嗪基 -CH2-、 *-(CH2)4 -亚哌嗪 基 -(CH2)2-、 *-(CH2)4 -亚哌嗪基 -(CH2)3-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基 -CH2-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基- (CH2)2-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基 -(CH2)3-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基 -(CH2)4-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基- (CH2)5-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基 -(CH2)6-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基 -(CH2)7-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基- (CH2)8-、 *-CH2 -亚哌嗪基 -(CH2)8-、 *-(CH2)2 -亚哌嗪基 -(CH2)8-、 *-(CH2)3 -亚哌嗪基 -(CH2)8- 、 *-(CH2)4 -亚喊嚷基 _(CH2)8-、 *-(CH2)5 -亚喊嚷基 -(CH2)8-、 *-(CH2)6 -亚喊嚷基 -(CH2)8-、 或 *-(CH2)7 -亚哌嗪基 -(CH2)8-， 其中 *表示与基团 R的连接点。
[0049]实施方式 35 ) : 涉及如实施方式 20) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表 *-(CH2)nl-亚苯基 -(CH2)n2-， 其中 *表示与基团 R的连接点； 所述亚苯基可选地经卤素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基或 Ci_5烷基 (尤其是甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 仲丁基或叔丁基) 或其任意组合的取代基取代； nl、 n2分别独立地表示 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或 20的整数。
[0050]实施方式 36) : 涉及如实施方式 20) 或 35 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化 物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表示 *-CH2 -亚苯基 -CH2-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)2-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)3-、 *- (CH2)2 -亚苯基 -(CH2)4-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)5-、 *-(CH2)3 -亚苯基 -CH2-、 *-(CH2)3 -亚苯基- (CH2)2-、 *-(CH2)3 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)4 -亚苯基 -CH2-、 *-(CH2)4 -亚苯基 -(CH2)2-、 *- (CH2)4 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)5 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)6 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)7 -亚苯 基 -(CH2)3-、 *-(CH2)8-亚苯基 -CH2-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)2-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)3-、 *- (CH2)8-亚苯基 -(CH2)4-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)5-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)6-、 *-(CH2)8 -亚苯 基 -(CH2)7-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)8-、 *-CH2 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)8-、 *- (CH2)3 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)4 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)5 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)6 -亚苯 基 -(CH2)8-、 或*-((：112)7 -亚苯基 -(CH2)8-， 其中 *表示与基团 R的连接点， 以及所述亚苯基 可选地经卤素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基或 Ci_5烷基 (尤其是甲 基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 仲丁基或叔丁基) 或其任意组合的取代基取代。 在一子 实施方式中， L表示 *-CH2 -亚苯基 -CH2-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)2-、 *-(CH2)2 -亚苯基- (CH2)3-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)4-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)5-、 *-(CH2)3 -亚苯基 -CH2-、 *- (CH2)3 -亚苯基 -(CH2)2-、 *-(CH2)3 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)4 -亚苯基 -CH2-、 *-(CH2)4 -亚苯基- (CH2)2-、 *-(CH2)4 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)5 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)6 -亚苯基 -(CH2)3-、 *- (CH2)7 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)8-亚苯基 -CH2-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)2-、 *-(CH2)8 -亚苯基- (CH2)3-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)4-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)5-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)6-、 *- (CH2)8-亚苯基 -(CH2)7-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)8-、 *-CH2 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)2 -亚苯基- (CH2)8-、 *-(CH2)3 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)4 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)5 -亚苯基 -(CH2)8-、 *- (CH2)6 -亚苯基 -(CH2)8-、 或*-(012)7 -亚苯基 -(CH2)8-， 其中 *表示与基团 R的连接点。
[0051]实施方式 37) : 涉及如实施方式 20 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表 示以下可选取代的 (例如可选地经选自卤素、 Ci_5烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基或 对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的) 基团 *-(CH2)nl-S-(CH2)n2-， 其中 *表示与基 团 R的连接点； nl、 n2分别独立地表示 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或 20的整数。
[0052]实施方式 38 ) : 涉及如实施方式 20 ) 或 37 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化 物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表示以下可选取代的 (例如可选地经选自卤素、 Cw烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺 酰氧基或对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的) 基团： *-(CH2)I S(CH2)I- , *- (CH2)2S(CH2)2-、 *-(CH2)2S(CH2)I- , *-(CH2)I S(CH2)2- , *-(CH2)I S(CH2)3- , *-(CH2)I S(CH2)4- 、 *-(CH2)2S(CH2)3 - , *-(CH2)2S(CH2)4 - , *-(CH2)2S(CH2)5 - , *-(CH2)3S(CH2)r , *-
(CH2)3S(CH2)2- , *-(CH2)3S(CH2)3- , *-(CH2)4S(CH2)I- , *-(CH2)4S(CH2)2- , *-(CH2)4S(CH2)3- 、 *-(CH2)5S(CH2)I- , *-(CH2)5S(CH2)2_ 、 *-(CH2)5S(CH2)3_ 、 *-(CH2)6S(CH2)I- , *-
(CH2)6S(CH2)2-、 *-(CH2)6S(CH2)3-、 *-(CH2)7S(CH2)r、 *-(CH2)7S(CH2)2-、 *-(CH2)7S(CH2)3- 、 *-(CH2)8S(CH2)I- , *-(CH2)8S(CH2)2_ 、 *-(CH2)8S(CH2)3_ 、 *-(CH2)9S(CH2)I- , *-
(CH2)9S(CH2)2-、 或*-(012)98((：112)3-， 其中 *表示与基团 R的连接点。
[0053]实施方式 39) : 涉及如实施方式 20 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表 示以下可选取代的 (例如可选地经选自卤素、 Cw烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基或 对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的) 基团 *-(CH2)nl-S(0)-(CH2)n2-， 其中 *表示 与基团 R的连接点； nl、 n2分别独立地表示 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或 20的整数。
[0054]实施方式 40 ) : 涉及如实施方式 20 ) 或 39 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化 物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表示以下可选取代的 (例如可选地经选自卤素、 Cw烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺 酰氧基或对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的) 基团： *-(CH2)I S(0)(CH2)I- , *- (CH2)2S(0)(CH2)2-、 *-(CH2)2S(0)(CH2)r , ⑼ -、 *-(CH2)1S(0)(CH2)3- , *- (CH2)!S(0)(CH2)4- , *-(CH2)2S(O)(CH2)3-、 *-(CH2)2S(O)(CH2)4-、 *-(CH2)2S(O)(CH2)5-、 *- (CH2)3S(0)(CH2)r、 *-(CH2)3S(0)(CH2)2-、 *-(CH2)3S(0)(CH2)3- , *-(CH2)4S(0)(CH2)r , *- (CH2)4S(0)(CH2)2-、 *-(CH2)4S(0)(CH2)3-、 *-(CH2)5S(0)(CH2)r , *-(CH2)5S(0)(CH2)2- , *- (CH2)5S(0)(CH2)3-、 *-(CH2)6S(0)(CH2)!- , *-(CH2)6S(O)(CH2)2-、 *-(CH2)6S(O)(CH2)3-、 *- (CH2)7S(0)(CH2)!- , *-(CH2)7S(O)(CH2)2-、 *-(CH2)7S(0)(CH2)3-、 *-(CH2)8S(0)(CH2)!- , *- (CH2)8S(0)(CH2)2-, *-(CH2)8S(0)(CH2)3-, *-(CH2)9S(0)(CH2)I-, *-(CH2)9S(0)(CH2)2-, 或*- (CH2)9S(O)(CH2)3-， 其中 *表示与基团 R的连接点。
[0055]实施方式 41 ) : 涉及如实施方式 20 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表 示以下可选取代的 (例如可选地经选自卤素、 Ci_5烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基或 对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的) 基团 *-(CH2)nl-S(0)2-(CH2)n2-， 其中 *表示 与基团 R的连接点； nl、 n2分别独立地表示 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或 20的整数。
[0056]实施方式 42 ) : 涉及如实施方式 20 ) 或 41 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化 物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表示以下可选取代的 (例如可选地经选自卤素、 Cw烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺 酰氧基或对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的) 基团： *-(CH2)IS(0)2(CH2)I-, *- (CH2)2S(0)2(CH2)2- , *-(CH2)2S(0)2(CH2)1-、 *-(012)^(0)2(012)2-、 *-(012)^(0)2(012)3-、
*-(012)^(0)2(012)4-、 *-(CH2)2S(O)2(CH2)3-、 *-(CH2)2S(O)2(CH2)4-、 *-(CH2)2S(O)2(CH2)5-
、 *-(CH2)3S(0)2(CH2)1_ 、 *-(CH2)3S(0)2(CH2)2 - 、 *-(CH2)3S(0)2(CH2)3 - 、 *-
Figure imgf000021_0001
NH-(CH2)I-, *-(CH2)2-NH-(CH2)2-、 *-(CH2)2-NH-(CH2)3-、 *-(CH2)2-NH-(CH2)4-、 *-(CH2)2- NH-(CH2)5-、 *-(CH2)2-NH-(CH2)6-, *-(CH2)2-NH-(CH2)7-、 *-(CH2)2-NH-(CH2)8-, *-(CH2)2 - NH-(CH2)9-、 *-(CH2)2-NH-(CH2)10-、 *-(CH2)2-NH-(CH2)n- , *-(CH2)2-NH-(CH2)12-、 *- (CH2)3-NH-(CH2)I-, *-(CH2)3-NH-(CH2)2-、 *-(CH2)3-NH-(CH2)3-、 *-(CH2)4-NH-(CH2)I- , *- (CH2)4-NH-(CH2)2-、 *-(CH2)5-NH-(CH2)3-、 *-(CH2)5-NH-(CH2)r、 *-(CH2)5-NH-(CH2)2-、 *-
(CH2)8-NH-(CH2)2-、 *-(CH2)5-NH-(CH2)3-、 *-(CH2)5-NH-(CH2)4-、 *-(CH2)5-NH-(CH2)5-、 *-
(CH2)I-N(CH3)-(CH2)8 - , *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)I- , *-(CH2)3-N(CH3)-(CH2)I- , *-(CH2)4- N(CH3)-(CH2)I- , *-(CH2)5-N(CH3)-(CH2)I- , *-(CH2)6-N(CH3)-(CH2)I- , *-(CH2)2-N(CH3)- (CH2)2-、 *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-, *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)4-, *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)5-, *- (CH2)2-N(CH3)-(CH2)6 - , *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)7 - , *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)8 - , *-(CH2)2- N(CH3)-(CH2)9 - , *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)IO- , *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)I I- , *-(CH2)2-N(CH3)-
(CH2)12-、 *-(CH2)2-NHC(O)-CH2-、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)2-、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)3-、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)4-、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)5-、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)6-、 *-(CH2)2- NHC(O)-(CH2)7-、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)8-、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)9-、 *-(CH2)2-NHC(O)-
(CH2)10- 、 *-(CH2)2-NHC(0)-(CH2)„-、 *-(CH2)2-NHC(0)-(CH2)12- 、 *-(CH2)2-NHC(0)-
(CH2)13-、 *-(CH2)2-NHC(0)-(CH2)14-、 *-(CH2)2-NHC(0)-(CH2)15-、 *-(CH2)3-NHC(0)-CH2-
、 *-(CH2)3-NHC(O)-(CH2)2-、 *-(CH2)3-NHC(O)-(CH2)3_、 *-(CH2)3-NHC(O)-(CH2)4_、 *- (CH2)3-NHC(O)-(CH2)5-、 *-(CH2)3-NHC(O)-(CH2)6-、 *-(CH2)3-NHC(O)-(CH2)7-、 *-(CH2)3- NHC(O)-(CH2)8- 、 *-(CH2)3-NHC(0)-(CH2)9- 、 *-(CH2)3-NHC(O)-(CH2)10- 、 *-(CH2)3-
NHC(0)-(CH2)H- , *-(CH2)3-NHC(O)-(CH2)12-、 *-(CH2)3-NHC(O)-(CH2)13- 、 *-(CH2)3- NHC(0)-(CH2)i4 - 、 *-(CH2)3-NHC(0)-(CH2)i5 - 、 *-(CH2)4NHC(0)(CH2)I- 、 *-
(CH2)4NHC(0)(CH2)2 - 、 *-(CH2)4NHC(0)(CH2)3 - 、 *-(CH2)4NHC(0)(CH2)4 - 、 *-
(CH2)4NHC(0)(CH2)5 - 、 *-(CH2)4NHC(0)(CH2)6 - 、 *-(CH2)4NHC(0)(CH2)7 - 、 *-
(CH2)4NHC(0)(CH2)8 - 、 *-(CH2)4NHC(0)(CH2)9 - 、 *-(CH2)4NHC(O)(CH2)10- 、 *-
(CH2)5NHC(0)(CH2)I- , *-(CH2)8NHC(O)(CH2)2-、 *-(CH2)2-N(CH3)C(O)-CH2-、 *-(CH2)2- N(CH3)C(O)-(CH2)2-、 *-(CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)3-、 *-(CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)4-、 *- (CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)5-、 *-(CH2)2-N(CH3)C(0)-(CH2)6-、 *-(CH2)2-N(CH3)C(0)-(CH2)7- 、 *-(CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)8-、 *-(CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)9-、 *-(CH2)2-N(CH3)C(O)- (CH2)10- 、 *-(CH2)2-N(CH3)C(0)-(CH2)H- , *-(CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)12- 、 *-(CH2)2-
N(CH3)C(O)-(CH2)13-、 *-(CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)14-、 *-(CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)15-、 *- (CH2)2-C(O)NH-CH2-、 *-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2-、 *-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-、 *-(CH2)2-
C(0)NH-(CH2)4-、 *-(CH2)2-C(0)NH-(CH2)5-、 *-(CH2)2-C(0)NH-(CH2)6-、 *-(CH2)2-C(0)NH- (CH2)7-、 *-(CH2)2-C(0)NH-(CH2)8-、 *-(CH2)2-C(0)NH-(CH2)9-、 *-(CH2)2-C(0)NH-(CH2)IO-
、 *-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)„-、 *-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)12-、 *-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)13-、 *- (CH2)2-C(O)NH-(CH2)14-、 *-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)15-、 *-(CH2)3-C(O)NH-CH2-、 *-(CH2)3- C(O)NH-(CH2)2-、 *-(CH2)3-C(O)NH-(CH2)3-、 *-(CH2)3-C(O)NH-(CH2)4-、 *-(CH2)3-C(O)NH-
(CH2)5-、 *-(CH2)3-C(0)NH-(CH2)6-、 *-(CH2)3-C(0)NH-(CH2)7-、 *-(CH2)3-C(0)NH-(CH2)8- 、 *-(CH2)3-C(0)NH-(CH2)9-、 *-(CH2)3-C(O)NH-(CH2)10-、 *-(CH2)3-C(0)NH-(CH2)n-、 *-
(CH2)3-C(O)NH-(CH2)12- 、 *-(CH2)3-C(O)NH-(CH2)13- 、 *-(CH2)3-C(O)NH-(CH2)14- 、 *-
(CH2)3-C(0)NH-(CH2)15- 、 *-(CH2)4C(0)NH(CH2)I- , *-(CH2)4C(0)NH(CH2)2- 、 *-
(CH2)4C(0)NH(CH2)3 - 、 *-(CH2)4C(0)NH(CH2)4 - 、 *-(CH2)4C(0)NH(CH2)5 - 、 *-
(CH2)4C(0)NH(CH2)6- 、 *-(CH2)4C(0)NH(CH2)7 - 、 *-(CH2)4C(0)NH(CH2)8 - 、 *-
(CH2)4C(0)NH(CH2)9-、 *-(CH2)4C(O)NH(CH2)10-、 *-(CH2)2-C(O)N(CH3)-CH2-、 *-(CH2)2- C(0)N(CH3)-(CH2)2 - , *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)3 - , *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)4 - , *- (CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)5 - , *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)6-、 *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)7-
、 *-(CH2)2-C(O)N(CH3)-(CH2)8-、 *-(CH2)2-C(O)N(CH3)-(CH2)9-、 *-(CH2)2-C(O)N(CH3)- (CH2)10- , *-(CH2)2-C(O)N(CH3)-(CH2)„- 、 *-(CH2)2-C(O)N(CH3)-(CH2)12- 、 *-(CH2)2-
C(0)N(CH3)-(CH2)i3 - , *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)14-、 *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)i5 - , *-
(CH2)2-NHC(O)NH-(CH2)4-、 *-(CH2)4-NHC(O)NH-(CH2)2-、 *-CH2-NHC(O)NH-(CH2)2-、 *- (CH2)2-NHC(O)NH-CH2-、 *-(CH2)2-NHC(O)NH-(CH2)2-、 *-(CH2)2-NHC(O)NH-(CH2)3-、 *- (CH2)3-NHC(O)NH-(CH2)2-、 *-CH2 -亚哌嗪基 -CH2-、 *-(CH2)2 -亚哌嗪基 -(CH2)2-、 *-(CH2)2 - 亚哌嗪基 -(CH2)3-、 *-(CH2)2 -亚哌嗪基 -(CH2)4-、 *-(CH2)2 -亚哌嗪基 -(CH2)5-、 *-(CH2)3 -亚哌 嗪基 -CH2-、 *-(CH2)3 -亚哌嗪基 -(CH2)2-、 *-(CH2)3 -亚嘁嗪基 -(CH2)3-、 *-(CH2)4 -亚哌嗪基- CH2-、 *-(CH2)4 -亚哌嗪基 -(CH2)2-、 *-(CH2)4 -亚哌嗪基 -(CH2)3-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基 -CH2-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基 -(CH2)2-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基 -(CH2)3-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基 -(CH2)4-、 *- (CH2)8 -亚喊嚷基 -(CH2)5-、 *-(CH2)8 -亚喊嚷基 -(CH2)6-、 *-(CH2)8 -亚喊嚷基 -(CH2)7-、 *- (CH2)8 -亚哌嗪基 -(CH2)8-、 *-CH2 -亚哌嗪基 -(CH2)8-、 *-(CH2)2 -亚哌嗪基 -(CH2)8-、 *-(CH2)3 - 亚哌嗪基 -(CH2)8-、 *-(CH2)4 -亚哌嗪基 -(CH2)8-、 *-(CH2)5 -亚哌嗪基 -(CH2)8-、 *-(CH2)6 -亚哌 嗪基 -(CH2)8-、 *-(CH2)7 -亚哌嗪基 -(CH2)8-、 *-CH2 -亚苯基 -CH2-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)2-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)4-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)5-、 *-(CH2)3 -亚 苯基 -CH2-、 *-(CH2)3 -亚苯基 -(CH2)2-、 *-(CH2)3 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)4 -亚苯基 -CH2-、 *- (CH2)4 -亚苯基 -(CH2)2-、 *-(CH2)4 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)5 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)6 -亚苯 基 -(CH2)3-、 *-(CH2)7 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)8-亚苯基 -CH2-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)2-、 *- (CH2)8-亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)4-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)5-、 *-(CH2)8 -亚苯 基 -(CH2)6-、 *-(CH2)8 -亚苯基 -(CH2)7-、 *-(CH2)8 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-CH2 -亚苯基 -(CH2)8-、 *- (CH2)2 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)3 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)4 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)5 -亚苯 *-(CH2)6 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)7 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)IS(CH2)I- , *- (CH2)2S(CH2)2-、 *-(CH2)2S(CH2)r, *-(CH2)!S(CH2)2-, *-(CH2)!S(CH2)3-, *-(CH2)!S(CH2)4- 、 *-(CH2)2S(CH2)3 - , *-(CH2)2S(CH2)4 - , *-(CH2)2S(CH2)5 - , *-(CH2)3S(CH2)r , *-
(CH2)3S(CH2)2-, *-(CH2)3S(CH2)3-, *-(CH2)4S(CH2)I-, *-(CH2)4S(CH2)2-, *-(CH2)4S(CH2)3- 、 *-(CH2)5S(CH2)I- , *-(CH2)5S(CH2)2_ 、 *-(CH2)5S(CH2)3_ 、 *-(CH2)6S(CH2)I- , *-
(CH2)6S(CH2)2-、 *-(CH2)6S(CH2)3-, *-(CH2)7S(CH2)I-, *-(CH2)7S(CH2)2-, *-(CH2)7S(CH2)3- 、 *-(CH2)8S(CH2)r 、 *-(CH2)8S(CH2)2- 、 *-(CH2)8S(CH2)3- 、 *-(CH2)9S(CH2)r 、 *-
(CH2)9S(CH2)2_、 *-(CH2)9S(CH2)3 - , *-(CH2)IS(0)(CH2)I- , *-(CH2)2S(0)(CH2)2 - , *-
(CH2)2S(0)(CH2)!- , *-(CH2)!S(0)(CH2)2- , *-(CH2)!S(0)(CH2)3- , *-(CH2)!S(0)(CH2)4- , *- (CH2)2S(O)(CH2)3-、 *-(CH2)2S(O)(CH2)4-、 *-(CH2)2S(O)(CH2)5-、 *-(CH2)3S(0)(CH2)r , *- (CH2)3S(O)(CH2)2-、 *-(CH2)3S(O)(CH2)3-、 *-(CH2)4S(0)(CH2)!- , *-(CH2)4S(O)(CH2)2-、 *- (CH2)4S(0)(CH2)3-、 *-(CH2)5S(0)(CH2)!- , *-(CH2)5S(O)(CH2)2-、 *-(CH2)5S(O)(CH2)3-、 *- (CH2)6S(0)(CH2)r、 *-(CH2)6S(0)(CH2)2-、 *-(CH2)6S(0)(CH2)3- , *-(CH2)7S(0)(CH2)r , *- (CH2)7S(O)(CH2)2-、 *-(CH2)7S(O)(CH2)3-、 *-(CH2)8S(0)(CH2)!- , *-(CH2)8S(O)(CH2)2-、 *- (CH2)8S(0)(CH2)3-、 *-(CH2)9S(0)(CH2)!- , *-(CH2)9S(O)(CH2)2-、 *-(CH2)9S(O)(CH2)3-、 *- (CHASPMCHA-、 *-(CH2)2S(0)2(CH2)2-、 *-(CH2)2S(0)2(CH2)r、
Figure imgf000024_0001
*-(012)^(0)2(012)3-、 *-(012)^(0)2(012)4-、 *-(CH2)2S(0)2(CH2)3-、 *-(CH2)2S(0)2(CH2)4- 、 *-(CH2)2S(0)2(CH2)5 - 、 *-(CH2)3S(0)2(CH2)1_ 、 *-(CH2)3S(0)2(CH2)2 - 、 *-
(CH2)3S(0)2(CH2)3-、 *-(CH2)4S(0)2(CH2)r, *-(CH2)4S(0)2(CH2)2-、 *-(CH2)4S(0)2(CH2)3-、 *-(CH2)5S(0)2(CH2)1-、 *-(CH2)5S(0)2(CH2)2-, *-(CH2)5S(0)(CH2)3-, *-(CH2)6S(O)2(CH2)1-、 *-(CH2)6S(O)2(CH2)2-、 *-(CH2)6S(O)2(CH2)3-、 *-(CH2)7S(0)2(CH2)1-、 *-(CH2)7S(0)2(CH2)2-
、 *-(CH2)7S(0)2(CH2)3 - 、 *-(CH2)8S(0)2(CH2)r 、 *-(CH2)8S(0)2(CH2)2 - 、
(CH2)8S(0)2(CH2)3-、 *-(^2)98(0)2(0^)!-, *-(CH2)9S(0)2(CH2)2-、 BK *-(CH2)9S(0)2(CH2)3-
， 其中 *表示与基团 R的连接点。
[0058]实施方式 44) : 涉及如实施方式 20) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表 不以卜 选取代的 (例如 选地经选自卤素、 Ci_5烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基或 对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的) 基团：
*-(CH2)6-NH-(CH2)r, *-(CH2)6-NH-(CH2)3-、 *-(CH2)6-NH-(CH2)4-, *-(CH2)6-NH-(CH2)5-、 *-(CH2)7-NH-(CH2)I- , *-(CH2)7-NH-(CH2)2-、 *-(CH2)7-NH-(CH2)3-、 *-(CH2)7-NH-(CH2)4-、 *-(CH2)6-NH-CH(CH3)-、 *-(CH2)5-NH-CH(CH3)-、 *-(CH2)4-NH-CH(CH3)-、 *-(CH2)3-NH- CH(CH3)-、 *-(CH2)2-NH-CH(CH3)-、 *-(CH2)7-NH-CH(CH3)-、 *-(CH2)8-NH-CH(CH3)-、 *- (CH2)7-NH-CH(CF3)-、 *-(CH2)6-NH-CH(CF3)-、 *-(CH2)5-NH-CH(CF3)-、 *-(CH2)4-NH- CH(CF3)-、 *-(CH2)3-NH-CH(CF3)-、 *-(CH2)2-NH-CH(CF3)-、 *-(CH2)8-NH-CH(CF3)-、 *- CH2-C(O)NH-(CH2)4-、 *-CH2-C(O)NH-(CH2)2-、 *-CH2-C(O)NH-(CH2)3-、 *-CH2-C(O)NH-
(CH2)5-、 *-(CH2)r亚苯基 -(CH2)r、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)r、 *-(CH2)r亚苯基 -(CH2)2-、 *- (CH2)r亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)3 -亚苯基 -(CH^-、 *-(CH2)4 -亚苯基 -(CH^-、 *-(012)^亚苯 基 -(CH2)4-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)2-、 *-CH2 -亚苯基 -CH2-NH-CH(CH3)-、 *-CH2 -亚苯基- (CH2)2-NH-CH(CH3)-、 *-CH2 -亚苯基 -CH2-NH-CH2-、 *-CH2 -亚苯基 -(CH2)2-NH-CH2-、 *- (CH2)i-C(0)NH-(CH2)4 - , *-(CH2)I-亚呋喃基 -(CH2)I- , *-(CH2)I-亚呋喃基 -(CH2)2-、 *- (CH2；h-亚呋喃基 -(CH2)3-、 *-(CH2)2 -亚呋喃基 -(CH2；h-、 *-(CH2)2 -亚呋喃基 -(CH2)2-、 *- (CH2)3 -亚呋喃基 -(CH2)r、 *-(CH2)3 -亚呋喃基 -(CH2)2-、 *-(CH2)r亚噻唑基 -(CH2)r、 *- (CH2)r亚噻唑基 -(CH2)2-、 *-(CH2；h-亚噻唑基 -(CH2)3-、 *-(CH2)2 -亚噻唑基 -(CH2；h-、 *- (CH2)2 -亚噻唑基 -(CH2)2-、 *-(CH2)3 -亚噻唑基 -(CH2；h-、 *-(CH2)3 -亚噻唑基 -(CH2)2-、 或 *- CH2 -亚噻唑基 -CH2-NH-CH2-， 其中 *表示与基团 R的连接点。
[0059]实施方式 45 ) : 涉及如实施方式 20 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表 示以下可选取代的 (例如可选地经选自卤素、 Cw烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基或 对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的) 基团：
Figure imgf000025_0001
［0060］实施方式 46) : 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混 合物， 其中 Xi表示 C(0)NH2, 哌啶 -1-羰基、 N,N-二异丙基氨基甲酰基、 NHC(0)CH3 , SH、 金刚烷基 -0- (尤其是金刚烷 -1-基 -0-或金刚烷 -2 -基 -0- ) 、 降冰片烷基 -0-、 1,7, 7 -三 甲基 -双环［2.2.1］庚烷基 -0- (尤其是 (1 S,2R,4S)-1,7,7 -三甲基二环［2.2.1］庚烷 -2 -基 -0- ) 或 OH。
［0061］实施方式 47 ) : 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混 合物， 其中 Xi表不表不环己基 -0- (例如 2 -异丙基 -5 -甲基环己基 -0-) 、 金刚焼 -1-基 -0-、 金刚烷 -2 -基 -0-、 金刚烷基 -NHC(O)-、 3,5-二甲基金刚烷-1-基-順(：(0)-、 金刚烷 -2 -基- NHC(O)-、 或 NHC(0)CH3。
［0062］实施方式 48 ) : 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混 合物， 其中 ^表示可选地由一或多个氟取代的直链或支链 Cwo烷基。
［0063］实施方式 49) : 涉及如实施方式 48 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 表示 0?20?3或0?3。
［0064］实施方式 50) : 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混 合物， 其中 ^表示可选经选自卤素、 氰基、 Ci_3烷基、 Ci_3烷氧基、 三氟甲基、 甲磺酰氧 基、 三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基或 Cw烷基或其任意组合的取代基取代的环烷基。 ［0065］实施方式 51 ) : 涉及如实施方式 50 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 表示环丁基、 3, 3 -二氟环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 二环［2.2.1］庚烷 -2 -基或金刚烷 基。
［0066］实施方式 52 ) : 涉及如实施方式 50 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 表示环丙基、 2,3-二氢-111-茚基、 或 4 -氰基 -2, 3 -二氢 -1H-茚基。
［0067］实施方式 53 ) : 涉及如实施方式 50 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 表不金刚焼 -1-基、 金刚焼 -2 -基、 3,5 -二甲基金刚焼 -1-基或 (l S,2R,4S)-l,7,7- 甲基二环 ［2.2.1］庚焼 -2 -基。 [0068]实施方式 54) : 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混 合物， 其中 Xi表示式 N+RJlbRcX的季铵盐基团， 其中 Ra、 Rb、 各自独立地表示 Ci.20 烷基， 且 X_表示 F、 Cl\ Br_、 或 1_; 或者其中 和 Rb与它们连接的 N原子共同形成五 元至八元杂环基， 所述五元至八元杂环基的环原子可选地进一步包括选自氧、 氮和硫的杂 原子， Rc表示 CUQ焼基， 且 X—表示 F、 Cl—、 Br\ 或 r。
[0069]实施方式 55 ) : 涉及如实施方式 54 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Ra、 Rb、 Rc各自独立地表不 CI-IQ焼基 (例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁 基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 特戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基、 或癸 基) 。
[0070]实施方式 56) : 涉及如实施方式 54 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Ra、 Rb各自独立地表不甲基、 乙基、 丙基、 异丙基或丁基， Rc表不乙基， 且 x_表不 cr。
[0071]实施方式 57) : 涉及如实施方式 54 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Ra、 Rb、 Rc均表示乙基， 且 x_表示 cr; 或者其中 Ra、 Rb、 Rc均表示甲基， 且 x_表示 cr。
[0072]实施方式 58 ) : 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混 合物， 其中 Xi表示式 N+RaRbR^X_W季铵盐基团， 其中 和 Rb与它们连接的 N原子共同 形成五元至八元杂环基， 所述五元至八元杂环基的环原子可选地进一步包括选自氧、 氮和 硫的杂原子，
Figure imgf000027_0001
且 X—表示 F、 cr、 Br\ 或 1_。
[0073]实施方式 59) : 涉及如实施方式 58 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中
Figure imgf000027_0002
[0074]实施方式 60) : 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混 合物， 其中 表示可选经选自卤素、 卤代 Ci_3烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对 甲苯磺酰氧基、 Cw烷基或其任意组合的取代基取代的芳基。
[0075]实施方式 61 ) : 涉及如实施方式 58 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 表不可选取代的苯基或蔡基。
[0076]实施方式 62） : 涉及如实施方式 58） 所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 表示苯基、 4 -氟苯基、 4 -氯苯基、 3, 5 -二氟苯基、 4-（溴甲基）-2 -氟苯基、 或 3, 4, 5 -三氟苯 基。
[0077]实施方式 63） : 涉及如实施方式 18） 至 45） 中任一项所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混 合物， 其中 表示可选经取代的杂环基或可选取代的杂芳基， 其中所述可选经取代的杂 环基的取代基选自： Ci_6焼基 （例如 Ci_3焼基） 、 素、 氧代基、 氯基、 氨基、 轻基、 Ci_3 焼氧基、 代 Cl-3焼氧基、 代 Cl-3焼基、 二（Cl-6焼基）勝酷基、 Cl-6焼基碳酷基、 可选取 代的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6元杂环基、 或可选取代的 5 -或 6元杂芳基、 或其任意组 合， 以及所述可选取代的杂芳基的取代基选自： Ci_6烷基 （例如 Q_3烷基） 、 卤素、 氰 基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、
Figure imgf000028_0001
烷基；）膦酰基、 Ci_ 6烷基磺酰基、 可选取代的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6元杂环基、 或可选取代的 5 -或 6 元杂芳基或其任意组合。
[0078]实施方式 64: 涉及如实施方式 63） 所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素 富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中所述可 选取代的 5 -或 6元杂环基的取代基选自 Cw烷基 （例如 Q_3烷基） 、 氰基、 卤代 Q_3烷 基、 氨基、 羟基、 或卤素或其任意组合， 所述可选取代的 6元芳基的取代基选自 Ci_6烷基 （例如 Ci_3烷基） 、 卤代 Ci_3烷基、 氨基、 羟基、 或卤素或其任意组合， 以及所述可选取 代的 5 -或 6元杂芳基的取代基选自 Q_6烷基 （例如 Ci_3烷基） 、 卤代 Cg烷基、 氨基、 羟 基、 或卤素或其任意组合。
[0079]实施方式 65 : 涉及如实施方式 63） 或 64） 所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 ^表示可选取代的 （例如由 Ci_6烷基 （例如 Ci_3烷基） 、 卤素、 氧代基、 氰基、 氨基、 羟 基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、
Figure imgf000028_0002
基）膦酰基、 Ci_6烷基磺酰 基、 可选取代的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6元杂环基、 或可选取代的 5 -或 6元杂芳基或 其任意组合取代的） 吗啉基、 可选取代的 （例如由 Ci_6烷基 （例如 Ci_3烷基） 、 卤素、 氧 代基、 氰基、 氨基、 羟基、 Q_3烷氧基、 卤代 Q_3烷氧基、
Figure imgf000028_0003
烷基）膦 酰基、 Ci_6烷基磺酰基、 可选取代的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6元杂环基、 或可选取代 的 5 -或 6元杂芳基或其任意组合取代的） 哌啶基、 可选取代的 （例如由 Q_6烷基 （例如 1-3焼基） 、 素、 氧代基、 氯基、 氨基、 轻基、 （^1-3烧氧基、 代（^1-3焼氧基、 代 Cl-3 烷基、 二（Ci_6烷基）膦酰基、 Ci_6烷基磺酰基、 可选取代的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6元 杂环基、 或可选取代的 5 -或 6元杂芳基或其任意组合取代的） 哌嗪基、 可选取代的 （例如 由 Cl-6焼基 （例如（^1-3焼基） 、 素、 氧代基、 氯基、 氨基、 轻基、 （^1-3焼氧基、 代 Cl_ 3焼氧基、 代 Cl-3焼基、 二（Cl-6焼基）勝酷基、 Cl-6焼基碳酷基、 可选取代的 6兀芳基、 可选取代的 5 -或 6元杂环基、 或可选取代的 5 -或 6元杂芳基或其任意组合取代的） 1,4 -二 氮杂环庚烷 -1-基、 可选取代的 （例如由 Ci_6烷基 （例如 Ci_3烷基） 、 卤素、 氧代基、 氰 基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、
Figure imgf000029_0001
烷基；）膦酰基、 Ci_ 6烷基磺酰基、 可选取代的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6元杂环基、 或可选取代的 5 -或 6 元杂芳基或其任意组合取代的） 3, 8 -二氮杂双环［3.2.1］辛烷 -3 -基、 可选取代的 （例如由 Ci_6 焼基 （例如 Cl-3焼基） 、 素、 氧代基、 氯基、 氨基、 轻基、 Cl-3焼氧基、 代 Cl-3焼氧 基、 代 Cl-3焼基、 二（Cl-6焼基）勝酷基、 Cl-6焼基碳酰基、 可选取代的 6兀芳基、 可选取 代的 5 -或 6元杂环基、 或可选取代的 5 -或 6元杂芳基或其任意组合取代的） 2, 5 -二氮杂双 环［2.2.2］辛烷 -2 -基、 可选取代的 （例如由 Ci_6烷基 （例如 Ci_3烷基） 、 卤素、 氰基、 氨 基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、
Figure imgf000029_0002
烷基；）膦酰基、 Ci_6烷基 磺酰基、 可选取代的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6元杂环基、 或可选取代的 5 -或 6元杂芳 基或其任意组合取代的） 吡咯烷基、 可选取代的 （例如由 Ci_6烷基 （例如 Ci_3烷基） 、 卤 素、 氯基、 氨基、 轻基、 Cl-3焼氧基、 代 Cl-3焼氧基、 代 Cl-3焼基、 二（Cl-6焼基）勝酷 基、 Q_6烷基磺酰基、 可选取代的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6元杂环基、 或可选取代的 5 -或 6元杂芳基或其任意组合取代的） 喹唑啉基、 可选取代的 （例如由 Ci_6烷基 （例如 Ci_ 3焼基） 、 素、 氯基、 氨基、 轻基、 Cl-3焼氧基、 代 Cl-3焼氧基、 代 Cl-3焼基、 二 （Ci_6烷基）膦酰基、 Ci_6烷基磺酰基、 可选取代的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6元杂环基、 或可选取代的 5 -或 6元杂芳基或其任意组合取代的） 吡啶基、 可选取代的 （例如由 Ci_6烷 基 （例如（^1-3焼基） 、 素、 氯基、 氨基、 轻基、 Cl-3焼氧基、 代（^1-3焼氧基、 代 Cl_ 3烷基、 二（Ci_6烷基）膦酰基、 Ci_6烷基磺酰基、 可选取代的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6 元杂环基、 或可选取代的 5 -或 6元杂芳基或其任意组合取代的） 嘧啶基、 可选取代的 （例 如由 Ci_6烷基 （例如 Ci_3烷基） 、 卤素、 氰基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧 基、 代 Cl-3焼基、 二（Cl-6焼基）勝酷基、 Cl-6焼基碳酰基、 可选取代的 6兀芳基、 可选取 代的 5 -或 6元杂环基、 或可选取代的 5 -或 6元杂芳基或其任意组合取代的） 噻唑基、 可选 取代的 （例如由 Ci_6焼基 （例如 Ci_3焼基） 、 素、 氯基、 氨基、 轻基、 Ci_3焼氧基、 代 Cl-3焼氧基、 代 Cl-3焼基、 二（Cl-6焼基）勝酷基、 Cl-6焼基碳酷基、 可选取代的 6兀芳 基、 可选取代的 5 -或 6元杂环基、 或可选取代的 5 -或 6元杂芳基或其任意组合取代的） 喹 琳基、 可选取代的 （例如由 Cl-6焼基 （例如 Cl-3焼基） 、 素、 氯基、 氨基、 轻基、 Cl-3 焼氧基、 代 Ci_3焼氧基、 代 Ci_3焼基、 二（Ci_6焼基）勝酷基、 Ci_6焼基碳酷基、 可选取 代的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6元杂环基、 或可选取代的 5 -或 6元杂芳基或其任意组合 取代的） n引噪基、 可选取代的 （例如由 Ci_6焼基 （例如 Ci_3焼基） 、 素、 氯基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷基、 二（CM烷基）膦酰基、 Ci_6烷基磺酰 基、 可选取代的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6元杂环基、 或可选取代的 5 -或 6元杂芳基或 其任意组合取代的） 苯并噻吩基、 或可选取代的 （例如由 Cw烷基 （例如（^_3烷基） 、 卤 素、 氯基、 氨基、 轻基、 Cl-3焼氧基、 代 Cl-3焼氧基、 代 Cl-3焼基、 二（Cl-6焼基）勝酷 基、 Ci_6烷基磺酰基、 可选取代的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6元杂环基、 或可选取代的 5 -或 6元杂芳基或其任意组合取代的） 苯并呋喃基。
［0080］实施方式 66: 涉及如实施方式 63） 或 64） 所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 表示可选取代的以下基团： 2 -氮杂二环［3.2.1］辛烷基、 1,4 -二氮杂二环［3.2.1］辛烷基、 四 氢 -2H-吡喃基、 氮杂环庚基、 氮杂环辛烷基、 异吲哚基、 硫代吗啉代基、 5 -氮杂螺［2.4］庚 烷基、 6 -氮杂螺［2.5］辛烷基、 2 -氧杂 -7 -氮杂螺［3.5］壬烷基、 3 -氮杂二环［3.1.0］己烷基、 3 -氮 杂二环［4.1.0］庚烷基、 5,7-二氢-611-吡咯并［3,4 ］吡啶基、 3 -氮杂螺［5.5］十一烷 -3 -基、 六氢- 1H-异吲哚 -2（3H）-基、 （3aR,7aS）-六氢 -1H-异吲哚 -2（3H）-基、 （3aR,7aS）-八氢 -2H-异吲哚 -2- 基、 氮杂环丁基或［1,4'-二哌陡］ -1'-基， 其中所述基团的取代基可选选自： Ci_6焼基 （例如 Ci_3焼基） 、 素、 氯基、 氨基、 轻基、 氧代基、 Ci_3烧氧基、 代 Ci_3焼氧基、 代 Ci_3 烷基、 二（Ci_6烷基）膦酰基、 Ci_6烷基磺酰基、 可选取代的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6元 杂环基、 或可选取代的 5 -或 6元杂芳基或其任意组合。
［0081］实施方式 67: 涉及如实施方式 65） 所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素 富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Xi 示吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 N-甲基哌嗪基、 （N-甲基哌嗪基）哌啶基、 3, 5 -二甲基哌嗪 基、 1,4 -二氮杂环庚烷 -1-基、 4 -甲基 -1,4 -二氮杂环庚 -1-基、 1-甲基 -1，4 -二氮杂环庚烷 -1- 基、 8 -甲基 -3, 8 -二氮杂双环［3.2.1］辛烷 -3 -基、 5 -甲基 -2,5 -二氮杂双环［2.2.2］辛烷 -2 -基、 4-（4 - 氟苯基；）哌嗪 -1-基、 4-（；3,4 -二氟苯基；）哌嗪 -1-基、 2 -氧代哌啶 -1-基、 2 -氧代吡咯烷 -1-基、
2, 6 -二氧代哌啶 -3 -基、 吡啶基、 嘧啶基、 噻唑基、 喹啉基、 6, 7 -二氟喹唑啉 -4 -基、 3 -氰基 - 喹啉基、 吲哚基、 1-甲基 -1H-吲哚 -7 -基、 苯并噻吩基、 苯并呋喃基、 喹唑啉基、 6, 7 -二氟 喹唑啉 _4 -基、 吡咯烷基、 4-（卩比啶 -3 -基）喃啶 -2 -基、 或 4, 4 -二氟哌啶基。
［0082］实施方式 68: 涉及如实施方式 65） 或 66） 所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 X!表示 2 -氧代哌啶 -1-基、 4-（甲基磺酰基）哌嗪 -1-基、 4-（乙基磺酰基）哌嗪 -1-基、 I,4-二氮 杂二环［3.2.1］辛烷 -4 -基、 8, 8 -二氟 -2 -氮杂二环［3.2.1］辛烷 -2 -基、 3 -氟 -4 -羟基吡咯烷 -1-基、
3 -甲基 -4-三氟甲基；)吡咯烷 -1-基、 4, 4 -二甲基哌啶 -1-基、 3, 5 -二甲基哌啶 -1-基、 4, 4 -二氟哌 口定 -1 -基、 4 -甲基喊嚷 -1-基、 四氨 -2H-B比喃 -2 -基、 B比咯焼 -1 -基、 3 -氯基氮杂环丁基、 3 -轻基 氮杂环丁基、 3 -羟基 -3 -甲基氮杂环丁基、 3 -羟基 -2 -甲基氮杂环丁烷 -1 -基、 3-(三氟甲氧基) 氮杂环丁烷 -1 -基、 氮杂环庚 -1-基、 氮杂环辛烷 -1-基、 7 -氟 -5 -氮杂螺［2.4］庚烷 -5 -基、 1, 1 -二 氟 -5 -氮杂螺［2.4］庚烷 -5 -基、 1, 1 -二氟 -6 -氮杂螺［2.5］辛烷 -6 -基、 6 -氮杂螺［2.5］辛烷 -6 -基、 2- 氧杂 -7 -氮杂螺［3.5］壬烷 -7 -基、 3 -氮杂二环［3.1.0］己烷 -3 -基、 6-(二氟甲基 )-3 -氮杂二环［4.1.0］ 庚烷 -3 -基、 3 -氟 -5,7-二氢-611-吡咯并［3,4七］吡啶-6-基、 3-(三氟甲基 )-5, 7 -二氢 -6H-吡咯并
［3,4-b］吡啶 -6 -基、 异吲哚 -2 -基、 硫代吗啉代基、 ［1,4'-二哌啶］ -1'-基、 00 ^、 或
Figure imgf000031_0001
其中 *表示与基团 R的连接点。
［0083］实施方式 69: 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶 剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合 物， 其中 表示表示可选经取代的环烷基或可选取代的芳基， 其中所述可选经取代的环 烷基的取代基选自： Ci_6烷基、 卤素、 Ci_3烷氧基羰基或其任意组合， 其中所述可选经取 代的芳基的取代基选自： 代 C2_4稀基、 素或其任意组合。
［0084］实施方式 70: 涉及如实施方式 69) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素 富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Xi
示 (2 -溴乙稀基)苯基或
Figure imgf000031_0002
［0085］实施方式 71 : 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶 剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合 物， 其中 X:表示 NR6R7， 其中， Re和 R7各自独立地表示 H或可选取代的直链或支链 Ci_ 1()烷基， 条件是 Re、 R7不同时为 H。
［0086］实施方式 72: 涉及如实施方式 71 ) 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素 富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Xi 示 NHCH3、 N(CH3)2、 N(CH2CH3)2、 或 N(CH(CH3)2)2。
［0087］实施方式 73 : 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶 剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合 物， 其中 X:表示 NR6R7， 其中， Re表示 H， 以及 R7表示取代的乙基， 其中取代基为 2,6- 二氯 -3 -氣苯基。
［0088］实施方式 74: 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶 剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合 物， 其中 表示 NR6R7, 其中， R6表示 H或甲基， 以及 R7表示可选取代的环烷基、 可选 取代的芳基、 可选取代的杂环基、 或可选取代的杂芳基， 其中 R7表示的所述基团的取代 基可选地选自： 素、 Ci_5焼基、 二（Ci_6焼基）勝酷基、 Ci_6焼基碳酷基、 氧代基、 可选取 代的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6元杂环基、 可选取代的 5 -或 6元杂芳基、 或氰基， 其中 所述可选取代的 5 -或 6元杂环基的取代基选自 Ci_6烷基或卤素， 所述可选取代的 6元芳基 的取代基选自 Ci_6烷基或卤素， 以及所述可选取代的 5 -或 6元杂芳基的取代基选自 Ci_6烷 基或卤素。
［0089］实施方式 75 : 涉及如实施方式 74） 所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素 富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Xi 示 NR6R7， 其中， R6表示 H或甲基， 以及 R7表示嘧啶基、 吡咯烷基 （尤其是吡咯烷 -1- 基） 、 吡啶基、 喹唑啉基、 6, 7 -二氟喹唑啉 -4 -基、 苯基、 3 -氯 -4 -甲基苯基、 4 -氟苯基、 3,5- 二氟苯基、 3, 4, 5 -三氟苯基、 2-（二甲基膦酰基）苯基、 2-（异丙基磺酰基）苯基、 4-（啦啶 -3 -基） 嘧啶 -2 -基、 吲哚基、 1-甲基 -1H-吲哚 -7 -基、 苯并噻吩基、 苯并［b］噻吩 -7 -基、 苯并呋喃 -7- 基、 苯并呋喃基、 3 -氰基 -喹啉 -4 -基、 喹啉基、 噻唑基、 金刚烷基、 金刚烷 -1-基、 金刚烷 - 2 -基、 3, 5 -二甲基金刚烷 -1-基、 1,7, 7 -三甲基二环 ［2.2.1］庚烷 -2 -基、 4-（4 -甲基哌嗪 -1-基）哌 啶 -1-基、 环己基、 二甲基环己基 （例如是 4, 4 -二甲基环己基） 、 C7-12螺环基 （例如是螺 ［5.5］十一烷 -3 -基、 螺［3.3］庚烷基、 螺［3.3］庚烷 -2 -基） 、 氮杂环庚烷基 （例如是氮杂环庚烷 -1-基） 、 氮杂环辛烷基 （例如是氮杂环辛烷 -1-基） 、 哌啶基、 二甲基哌啶基 （例如是 4,4- 二甲基哌啶基、 3, 5 -二甲基哌啶基） 、 或氮杂螺环基 （例如是 3 -氮杂螺［5.5］十一烷 -3- 基） 。
［0090］实施方式 76: 涉及如实施方式 18） 至 45） 中任一项所述的式（I）化合物或其盐、 溶 剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合 物， 其中 X:表示 NR6R7， 其中， Re表示 H、 甲基、 乙基、 异丙基或环己基， 以及 R7表示 可选取代的以下基团：
金刚焼基、 降金刚焼基、 降冰片焼基、 环己基、 环戊基、 环丙基、 环丁基、 乙基、 异丙 基、 叔丁基、 甲基、 2, 4 -二甲基戊焼 -3 -基、 二环丙基甲基、 螺［3.3］庚焼基、 二环［1.1.1］戊 烷基、 二环［2.2.2］辛烷基、 4, 4 -二甲基环己基、 氧杂环丁基、 噁唑基、 2,3-二氢-111-茚基、 奎宁环基、 1,7, 7 -三甲基二环［2.2.1］庚烷基、 7, 7 -二甲基二环［2.2.1］庚烷基、 二环［2.2.1］庚烷 基、 或 1-环丙基乙基。
［0091］实施方式 77: 涉及如实施方式 76） 所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素 富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 R7表 示
二环［1.1.1］戊烷 -1-基、 4, 4 -二甲基环己基、 2 -甲氧基环丙基、 3 -氟环丁基、 3, 3 -二氟环丁 基、 3,3-二氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)环丁基、 3-(2-(三氟甲基)苯基)氧杂环丁烷 -3 -基、 3, 3 -二 氟环戊基、 3 -羟基环己基、 (l S,3S)-3 -羟基环己基、 3 -氰基 -二环［1.1.1］戊烷 -1-基、 二环 ［2.2.2］辛烷 -1-基、 4 -羟基二环［2.2.2］辛烷 -1-基、 2 -异丙基 -5 -甲基环己基、 5 -甲基噁唑 -2- 基、 4 -氰基 -2,3-二氢-111-茚-1-基、 2, 4 -二甲基戊烷 -3 -基、 二环丙基甲基、 奎宁环 -3 -基、 (S)-奎宁环 -3 -基、 (R)-奎宁环 -3 -基、 金刚烷 -1-基、 3 -羟基金刚烷基、 3 -羟基金刚烷 -1-基、
3 -氯金刚烷 -1-基、 4 -氯金刚烷 -1-基、 2 -氯金刚烷 -1-基、 金刚烷 -2 -基、 1,7, 7 -三甲基二环 ［2.2.1］庚烷 -2 -基、 7, 7 -二甲基二环［2.2.1］庚烷 -1-基、 7, 7 -二甲基 -2 -氧代二环［2.2.1］庚烷 -1-基 3,5- 二甲基金刚烷基、 3, 5 -二甲基金刚烷 -1-基、 六氢 -2,5-甲桥并环戊二烯-3 (111)-基、 二环
［2.2.1］庚烷基、 二环［2.2.1］庚烷 -2 -基、 1-环丙基乙基、
Figure imgf000033_0001
［0092］实施方式 78: 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶 剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合 物， 其中 X:表示 NR6R7， 其中， Re表示 H， 以及 R7表示取代的噻唑基， 其中取代基是具 有结构式 C(0)NHRd的基团， 其中 Rd表示 Cw烷基或 2 -氯 -6 -甲基苯基。
［0093］实施方式 79) : 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混 合物， 其中 Xi表示 NReR7， 其中 Rg表示 H， 且 R7表示嘧啶 -4 -基、 吡啶 -4 -基或喹唑啉 -4- 基； 或者其中 1表示 NR6R7， 其中 和 表示苯基。
［0094］实施方式 80) : 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混 合物， 其中 Xi表示 Xi表示 NHC(0)NR9R1()， 其中 R9表示 H， 且 R1()表示金刚焼基、 金刚 焼 -1-基、 金刚焼 -2 -基、 3, 5 -二甲基金刚焼 -1-基、 苯基、 或 3 -氯 -4 -甲基苯基。 。
［0095］实施方式 81 ) : 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混 合物， 其中 Xi表示 C(0)NH2、 哌啶 -1-羰基、 N,N-二异丙基氨基甲酰基。
［0096］实施方式 82) : 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混 合物， 其中 Xi表示 OH、 金刚烷基 -0-、 降冰片烷基 -0-、 或 1,7, 7 -三甲基 -双环［2.2.1］庚烷 基 -0- (例如是 (1 S,2R,4S)-1,7,7 -三甲基 -双环［2.2.1］庚烷基 -0-) 。
［0097］实施方式 83 ) : 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混 合物， 其中 表示可选地取代的 (例如是由一或多个氟取代的) 直链或支链 Cwo烷基。 在一 '子实施方式中， Xi表不甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁 基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 特戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基、 癸基、 CF2CF3或 CF3。 ［0098］实施方式 84) : 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混 合物， 其中 Xi表示 NHC(0)R8， 其中
Figure imgf000034_0001
表示直链或支链 C 焼基、 芳基、 杂芳基或杂环 基。 在一子实施方式中， Xi表示 NHC(0)CH3。
［0099］实施方式 85 ) : 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混 合物， 其中 Xi表示 NHC(0)NR9R1Q， 其中， 和 R1Q各自独立地表示 H、 可选取代的直 链或支链 Cwo烷基、 可选取代的环烷基、 可选取代的芳基、 可选取代的杂环基或可选取 代的杂芳基， 其中 RC^P R1Q可选地不同时为 H。
［00100］实施方式 86) : 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 或 85 ) 中任一项所述的式 (I)化合物 或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异 构体的混合物， 其中 Xi表示 NHC(0)NR9RIO, 其中 R9和 Rio各自独立地表示 H或以下可 选取代的基团： 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 特戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基、 癸基、 苯基、 萘基、 嘧啶基、 吡啶 基、 喹唑啉基、 喹啉基、 异喹啉基、 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 三唑基、 吡啶基、 嘧啶 基、 哒嗪基、 吡嗪基、 吲哚基、 异吲哚基、 吲唑基、 苯并咪唑基、 苯并三唑基、 萘啶基、 噌啉基、 喹喔啉基、 酞嗪基、 吡唑并［1,5-a］吡啶基、 吡唑并［1,5-a］嘧啶基、 咪唑并［1,2-a］吡 啶基、 1H-吡咯并［3,2-b］吡啶基、 1H-吡咯并［2,3-b］吡啶基、 4H-氟［3,2-b］吡咯基、 金刚烷 基、 金刚焼 -1-基、 金刚焼 -2 -基、 3, 5 -二甲基金刚焼 -1-基、 苯基、 或 3 -氯 -4 -甲基苯基。
［00101］实施方式 87) : 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 、 85 ) 或 86) 中任一项所述的式 (I) 化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或 立体异构体的混合物， 其中 Xi表示 NHC(O)NR9RI0 > 其中 R9表示 H， 且 R1Q表示金刚烷 基、 金刚焼 -1-基、 金刚焼 -2 -基、 3, 5 -二甲基金刚焼 -1-基、 苯基、 或 3 -氯 -4 -甲基苯基。
［00102］实施方式 88 ) : 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混 合物， 其中 ^表示可选取代的环烷基 (例如是 (：3-(：12环烷基或 C3-C1Q环烷基) 。 在一子 实施方式中， 所述环烷基 选地经卤素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧 基、 氧代基、 Ci_3烷基、 Ci_3烷氧基、 氰基、 或三氟甲基取代。 在一子实施方式中， Xi 示环丁基、 3, 3 -二氟环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 二环 ［2.2.1］庚烷 -2 -基或金刚烷 基。 在一 '子实施方式中， Xi表不金刚焼 -1-基、 金刚焼 -2 -基、 3, 5 -二甲基金刚焼 -1-基或 (1 S,2R,4S)-1,7,7 -三甲基二环［2.2.1］庚烷 -2 -基。
［00103］实施方式 89) : 涉及如实施方式 18 ) 至 45 ) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混 合物， 其中 Xi表示可选取代的芳基 （例如是 5元至 14元芳基） 。 在一子实施方式中， 所 述芳基可选地经卤素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基、 或 Ci_3烷基取 代。 在一子实施方式中， 表示苯基、 3 -氯 -4 -甲基苯基、 萘基或芴基。 在一子实施方式 中， Xi表示苯基、 4 -氟苯基、 3, 5 -二氟苯基、 或 3, 4, 5 -三氟苯基。
［00104］实施方式 90） : 涉及如实施方式 18） 至 45） 中任一项所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混 合物， 其中 表示可选取代的杂环基 （例如是 3元 -12元杂环基） 。 在一子实施方式中， 所述杂环基可选地经 Ci_6烷基、 氧代基、 二（Ci_6烷基）膦酰基、 Ci_6烷基磺酰基、 可选取代 的 5 -或 6元杂芳基、 卤素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基、 氧代基、 Ci_3烷氧基、 氰基、 三氟甲基、 可选取代的芳基 （例如是可选取代的 6元芳基， 例如苯基 或 4 -氟苯基） 、 可选取代的杂环基 （例如是可选取代的 5 -或 6元杂环基， 例如哌嗪基、 N- 甲基哌嗪基） 、 氨基或羟基取代。 在一子实施方式中， 所述可选取代的 5 -或 6元杂环基的 取代基选自 Cl-6焼基或 素， 所述可选取代的 6兀芳基的取代基选自 Cl-6焼基或 素， 以 及所述可选取代的 5 -或 6元杂芳基的取代基选自 Ci_6烷基或卤素。 在一子实施方式中， Xi 表示以下的可选取代的杂环基： 氮杂环丁基、 氧杂环丁基、 吡咯烷基、 咪唑烷基、 吡唑烷 基、 呱啶基、 三唑基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 四氢噻吩基、 四氢噻喃基、 噁唑烷基、 噻唑烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 二氧杂环己基、 1,4 -二氮杂环庚烷 -1- 基、 3, 8 -二氮杂双环［3.2.1］辛烷 -3 -基或 2, 5 -二氮杂双环［2.2.2］辛烷 -2 -基， 其中取代基可以选 自： 卤素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基、 氧代基、 Ci_3烷基、 Ci_3烷 氧基、 氰基、 三氟甲基、 可选取代的芳基 （尤其是苯基、 4 -氟苯基） 、 可选取代的杂环基 （例如是哌嗪基、 N-甲基哌嗪基） 、 氨基或羟基。 在一子实施方式中， 表示吗啉基、 喊口定基、 喊嚷基、 N-甲基喊嚷基、 （N-甲基喊嚷基）喊陡基、 3, 5 -二甲基喊嚷 -1-基、 1,4 -二氮 杂环庚烷 -1-基、 4 -甲基 -1,4 -二氮杂环庚 -1-基、 1-甲基 -1,4 -二氮杂环庚烷 -1-基、 4-（4 -氟苯基） 哌嗪 -1-基、 4-（3, 4 -二氟苯基）哌嗪 -1-基、 4, 4 -二氟哌啶 -1-基、 2 -氧代哌啶 -1-基、 吡咯烷基、
2 -氧代吡咯烷 -1-基、 2, 6 -二氧代哌啶 -3 -基、 1-甲基 -1,4 -二氮杂环庚烷 -1-基、 8 -甲基 -3, 8 -二 氮杂双环［3.2.1］辛烷 -3 -基或 5 -甲基 -2, 5 -二氮杂双环［2.2.2］辛烷 -2 -基。
［00105］实施方式 91） : 涉及如实施方式 18） 至 45） 中任一项所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混 合物， 其中 Xi 示可选取代的杂芳基 （例如是 5 -至 10-元杂芳基） 。 在一子实施方式中， 所述杂芳基可选地经 Ci_6烷基、 氧代基、 二（Ci_6烷基）膦酰基、 Ci_6烷基磺酰基、 可选取代 的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6元杂环基、 或可选取代的 5 -或 6元杂芳基、 卤素、 甲磺酰 氧基、 三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基、 氧代基、 Ci_3烷氧基、 氰基、 或三氟甲基取 代。 在一子实施方式中， 所述可选取代的 5 -或 6元杂环基的取代基选自 Ci_6烷基或卤素， 所述可选取代的 6元芳基的取代基选自 Ci_6烷基或卤素， 以及所述可选取代的 5 -或 6元杂 芳基的取代基选自 Ci_6烷基或卤素。 在一子实施方式中， Xi表示可选取代的喹唑啉基、 可 选取代的吡啶基、 可选取代的嘧啶基、 可选取代的噻唑基、 可选取代的喹啉基、 可选取代 的吲哚基、 可选取代的苯并噻吩基、 或可选取代的苯并呋喃基， 其中取代基如上所定义。 在一子实施方式中， Xi表示吡啶基、 嘧啶基、 噻唑基、 喹啉基、 6, 7 -二氟喹唑啉 -4 -基、 3- 氰基-喹啉基、 吲哚基、 1-甲基 -1H-吲哚 -7 -基、 苯并噻吩基、 苯并呋喃基、 喹唑啉基、 6,7- 二氟喹唑啉 -4 -基、 或 4-（吡啶 -3 -基）嘧啶 -2 -基。
[00106]实施方式 92） : 涉及如实施方式 18） 至 45） 中任一项所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混 合物， 其中 Xi表示式（G0的基团：
Figure imgf000036_0001
式（G0
在式 CGJ中， At表示（：112或（：（；0；）;
环原子 、 、 Vi、 Wi相同， 均为 CH; 或
环原子
Figure imgf000036_0002
中的一个为 N， 其余为 CH; 或
环原子
Figure imgf000036_0003
中的两个为 N， 其余为 CH; 或
环原子 、 Ui、 Vi、 Wi中的三个为 N， 其余为 CH; 或
Yi表示 0或 S; 以及
Z表示 S、 S（O）或 S（0）2。
[00107]实施方式 93） : 涉及如实施方式 18） 至 45） 或 92） 中任一项所述的式（I）化合物 或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异 构体的混合物， 其中 Xi表示式（G2）的基团： 式 (G2)
在式 (G2)中， Ai表示 CH2或 C(O)， Yi表示 O或 S， 以及 Z表示 S、 S(O)或 S(0)2。
[00108]实施方式 94) : 涉及如实施方式 18) 至 45) 或 92) 中任一项所述的式 (I)化合物 或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异 构体的混合物， 其中 Xi表示式 (G3)的基团：
Figure imgf000037_0001
式 (G3)
在式 (G3)中， At表示 (：112或(：(0)， Yi表示 0或 S， 以及 Z表示 S、 S(O)或 S(0)2。
[00109]实施方式 95) : 涉及如实施方式 18) 至 45) 或 92) 中任一项所述的式 (I)化合物 或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异 构体的混合物， 其中 Xi表示式 (G4)的基团：
Figure imgf000037_0002
式 (G4)
在式 (G4)中， A!表示 CH2或 C(O)， Yi表示 0或 S， 以及 Z表示 S、 S O)或 S(0；h。
[00110]实施方式 96) : 涉及如实施方式 18) 至 45) 或 92) 中任一项所述的式 (I)化合物 或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异 构体的混合物， 其中 Xi表示式 (G5)的基团： 式 (G5)
在式 (G5)中， Ai表示 (：112或(：(0)， Yi表示 O或 S， 以及 Z表示 S、 S(O)或 S(0)2。
[00111]实施方式 97) : 涉及如实施方式 18) 至 45) 或 92) 中任一项所述的式 (I)化合物 或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异 构体的混合物， 其中 Xi表示式 (G6)的基团：
Figure imgf000038_0001
式 (G6)
在式 (G6)中， A:表示 CH2或 C(O)， Yi表示 0或 S， 以及 Z表示 S、 S(O)或 S(0)2。
[00112]实施方式 98) : 涉及如实施方式 92) 至 97) 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混 合物， 其中 At表示 (：112或(：(；0)， Yi表示 0， 以及 Z表示 S。
[00113]另一方面， 本发明提供实施方式 A1) : —种式 (I')化合物或其盐、 溶剂化物、 同位 素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体 (包括对映异构体) 、 或立体异构体 的混合物：
Figure imgf000038_0002
其中
A、 B、 U、 V、 W、 Y如实施方案 1) -14) 中任一项所定义;
R表示 S、 S(O)或 S(0)2; L表示可选取代的直链或支链的亚烷基， 其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个 选自以下的基团中断一或多次： 0、 C(O)、 S、 S(O)、 S(0)2、 S(0)2N(RI), N(R2)S(O)2、 C(0)N(Ri), N(R2)C(0)、 N(R3)、 N(R4)C(0)N(R5)、 可选取代的亚环烷基、 可选取代的亚芳 基、 可选取代的亚杂环基、 可选取代的亚杂芳基或它们的任意组合， 其中 Ri、 R2、 R3、
R4和 115各自独立地表示 H或 Ci_3烷基； 以及
Li表示 H时， X!表示 NHC O)!^或 SRj， 其中 和 各自独立地表示可选经选自 (^_6烷 基、 氧代基、 卤素、 氰基、 三氟甲基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 甲磺 酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的环烷基， 或 Xi 表示可选经选自 Ci_6烷基、 氧代基、 卤素、 氰基、 三氟甲基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基 取代的环烷基； 或
Figure imgf000039_0001
焼基时， Xi表示
NR6R7, R6表示 H或 Ci_6烷基， R7表示可选经选自 Ci_6烷基、 氧代基、 卤素、 氰基、 三 氟甲基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对 甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的环烷基； 或
可选经选自 Ci_6烷基、 氧代基、 卤素、 氰基、 三氟甲基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代 的杂环基。
[00114]实施方式 A2 ) : 涉及如实施方式 A1 ) 所述的式 (I')化合物或其盐、 溶剂化物、 同 位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 A 表示 CH2或 C(O)， B、 U、 V、 W均表示 CH。
[00115]实施方式 A3 ) : 涉及如实施方式 A1 ) 所述的式 (1')化合物或其盐、 溶剂化物、 同 位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L 表示可选取代的直链或支链的 CMO亚烷基， 其中所述直链或支链的 CMO亚烷基可选地被 一或多个选自以下的基团中断一或多次： 0， C(O)， S， S(O)， S(0)2， S(0)2N(RI) , N(R2)S(0)2， C(0)N(RI) , N(R2)C(O)， N(R3)， N(R4)C(O)N(R5)， 可选经选自卤素、 甲磺酰 氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或 Ci_5烷基的取代基取代的亚芳基， 可选经选自 卤素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基、 氧代基或 Ci_5烷基的取代基取代 的亚杂环基， 可选经选自卤素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或 Ci_5烷 基的取代基取代的亚杂芳基， 可选经选自卤素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺 酰氧基、 氧代基或 Ci_5烷基的取代基取代的亚环烷基， 或它们的任意组合， 其中 Ri、 R2、 R3、 R4和 115各自独立地表示 H或 Ci_3烷基。 [00116]实施方式 A4 ) : 涉及如实施方式 A1 ) 所述的式 (1')化合物或其盐、 溶剂化物、 同 位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L 表示以下可选取代的基团： 直链或支链的 CrQo亚烷基， *-(CH2)nl-N(R22)S(0)2-(CH2)n2-, *-(CH2)nl-S(0)2N(R23)-(CH2)n2-， 或*-^!^；^-亚苯基 -(CH2)n2-， 其中 *表示与基团 R的连接 点， R22、 R23各自独立地选自 H和 Ci_3烷基， nl、 n2分别独立地表示 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或 20的整数。
[00117]实施方式 A5 ) : 涉及如实施方式 A1 ) 所述的式 (1')化合物或其盐、 溶剂化物、 同 位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L 表示以下可选取代的基团：
-CH2-、 -(CH2)2-、 -(CH2)3-、 -(CH2)4 _、 _(CH2)5-、 -(CH2)6-、 _(CH2)7_、 -(CH2)8-、 _(CH2)9_、 _ (CH2)10_、 _(CH2)11_、 _(CH2)12_、 _(CH2)13_、 _(CH2)14_、 _(CH2)15_、 _(CH2)16_、 _(CH2)17_、 _
(CH2)18-、 -(CH2)19-、 -(CH2)20-、 *-(CH2)2-NHS(O)2-CH2-、 *-(CH2)2-NHS(O)2-(CH2)2-、 *-
(CH2)2-NHS(0)2-(CH2)3 - , *-(CH2)2-NHS(0)2-(CH2)4 - , *-(CH2)2 - NHS(0)2-(CH2)5 - , *- (CH2)2 - NHS(0)2-(CH2)6-、 *-(CH2)2 - NHS(0)2-(CH2)7-、 *-(CH2)2 - NHS(O)2-(CH2)8-、 *- (CH2)2 - NHS(0)2-(CH2)9-、 *-(CH2)2 - NHS(O)2-(CH2)10-、 *-(CH2)2 - NHS(0)2-(CH2)n-、 *- (CH2)2 - NHS(0)2-(CH2)12-、 *-(CH2)2 - NHS(0)2-(CH2)13-、 *-(CH2)2 - NHS(O)2-(CH2)14-、 *-
(CH2)2 - NHS(O)2-(CH2)15-、 *-(CH2)3 - NHS(O)2-CH2-、 *-(CH2)3 - NHS(O)2-(CH2)2-、 *-(CH2)3- NHS(O)2-(CH2)3-、 *-(CH2)3 - NHS(0)2-(CH2)4-、 *-(CH2)3 - NHS(O)2-(CH2)5-、 *-(CH2)3- NHS(0)2-(CH2)6 - , *-(CH2)3 - NHS(0)2-(CH2)7 - , *-(CH2)3 - NHS(0)2-(CH2)8 - , *-(CH2)3- NHS(0)2-(CH2)9-、 *-(CH2)3 - NHS(O)2-(CH2)10-、 *-(CH2)3 - NHS(0)2-(CH2)n-、 *-(CH2)3- NHS(0)2-(CH2)12-、 *-(CH2)3 - NHS(O)2-(CH2)13-、 *-(CH2)3 - NHS(O)2-(CH2)14-、 *-(CH2)3- NHS(0)2-(CH2)15-、 *-(CH2)4 NHS(0)2 (CH2)r, *-(CH2)4NHS(O)2(CH2)2-、 *-(CH2)4 NHS(0)2 (CH2)3-、 *-(CH2)4 NHS(0)2 (CH2)4-、 *-(CH2)4 NHS(0)2 (CH2)5-、 *-(CH2)4 NHS(0)2 (CH2)6- 、 *-(CH2)4 NHS(0)2 (CH2)7-、 *-(CH2)4 NHS(0)2 (CH2)8-、 *-(CH2)4 NHS(0)2 (CH2)9-、 *- (CH2)4 NHS(0)2 (CH2)10- , *-(CH2)5 NHS(0)2 (CH2)r、 *-(CH2)6NHS(0)2 (CH2)r、 *- (CH2)7NHS(0)2 (CH2)I- , *-(CH2)8NHS(0)2 (CH2)I- , *-(CH2)8 NHS(0)2 (CH2)2-、 *- (CH2)9NHS(0)2 (CH2)I- , *-(CH2)IONHS(0)2 (CH2)I- , *-(CH2)5 NHS(0)2 (CH2)2-、 *- (CH2)6NHS(0)2 (CH2)2-、 *-(CH2)7NHS(0)2 (CH2)2-、 *-(CH2)8NHS(O)2 (CH2)3-、 *- (CH2)9NHS(0)2 (CH2)2-、 *-(CH2)10NHS(O)2 (CH2)2-、 *-CH2 -亚苯基 -CH2-、 *-(CH2)r亚苯基 - (CH2)2-、 *-(CH2)r亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)r亚苯基 -(CH2)4-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)r、 *- (CH2)2 -亚苯基 -(CH2)2-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)4-、 *-(CH2)2 -亚苯 基 -(CH2)5-、 *-(CH2)3 -亚苯基 -(CH2)r、 *-(CH2)3 -亚苯基 -CH2-、 *-(CH2)3 -亚苯基 -(CH2)2-、 *- (CH2)3 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)4 -亚苯基 -CH2-、 *-(CH2)4 -亚苯基 -(CH2)2-、 *-(CH2)4 -亚苯基- (CH2)3-、 *-(CH2)5 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)6 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)7 -亚苯基 -(CH2)3-、 *- (CH2)8-亚苯基 -CH2-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)2-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)8 -亚苯基- (CH2)4-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)5-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)6-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)7-、 *- (CH2)8-亚苯基 -(CH2)8-、 *-CH2 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)3 -亚苯基- (CH2)8-、 *-(CH2)4 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)5 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)6 -亚苯基 -(CH2)8-、 或 *-(CH2)7 -亚苯基 -(CH2)8-;
其中 *表示与基团 R的连接点。
[00118]实施方式 A6 ) : 涉及如实施方式 A1 ) 所述的式 (r)化合物或其盐、 溶剂化物、 同 位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L 表示以下可选取代的基团：
Figure imgf000041_0001
[00119]实施方式 A7 ) : 涉及如实施方式 A1 ) 至 A6 ) 中任一项所述的式 (r)化合物或其 盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体 的混合物， 其中：
L表示 H， 且
X!表示可选取代的以下基团：
金刚烷基 -C(0)NH-、 金刚烷基 -S-、 或降冰片烷基， 其中所述基团的取代基选自 Ci_6烷基 (例如 Cl-3焼基) 、 氧代基、 素、 氯基、 三氣甲基、 氨基、 轻基、 Cl-3焼氧基、 代 Cl_ 3烷氧基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或其任意组合。
[00120]实施方式 A8 ) : 涉及如实施方式 A7 ) 所述的式 (r)化合物或其盐、 溶剂化物、 同 位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中， Xi表示金刚烷 -1-基 -CCO)NH-、 3 -羟基金刚烷基 -CCO)NH-、 3 -羟基金刚烷 -1-基 -C(；0)NH-、
3 -氯金刚烷 -1-基 -C(0)NH-、 4 -氯金刚烷 -1-基 -C(0)NH-、 2 -氯金刚烷 -1-基 -C(0)NH-、 金刚 烷 -2 -基 -C（0）NH-、 金刚烷 -1-基 -S-、 3 -羟基金刚烷基 -S-、 3 -羟基金刚烷 -1-基 -S-、 3 -氯金刚 焼 -1-基 -S-、 4 -氯金刚烷 -1-基 -S-、 2 -氯金刚烷 -1-基 -S-、金刚烷 -2 -基 -S-、 二环［2.2.1］庚烷 -2- 基、 1,7, 7 -三甲基二环［2.2.1］庚烷 -2 -基、 7, 7 -二甲基二环［2.2.1］庚烷 -1-基、 或 7, 7 -二甲基 -2 -氧 代二环［2.2.1］庚烷 -1-基。
［00121］实施方式 A9） : 涉及如实施方式 A1） 至 A6） 中任一项所述的式（r）化合物或其 盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体 的混合物， 其中，
Figure imgf000042_0001
焼基时， Xi表示
NReRy, R6表示 H或（^_3烷基， R7表示可选取代的以下基团：
金刚烷基、 环己基、 螺环基或降冰片烷基， 其中所述基团的取代基选自 Ci_6烷基 （例如 Ci_3焼基） 、 氧代基、 素、 氯基、 三氣甲基、 氨基、 轻基、 Ci_3焼氧基、 代 Ci_3焼氧 基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或其任意组合。
［00122］实施方式 A10） : 涉及如实施方式 A1） 至 A6） 中任一项所述的式（r）化合物或其 盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体 的混合物， 其中， R7表^ K金刚焼 -1-基、 3 -轻基金刚焼基、 3 -轻基金刚焼 -1-基、 3 -氯金刚焼 -1-基、 4 -氯金刚烷 -1-基、 2 -氯金刚烷 -1-基、 金刚烷 -2 -基、 二环［2.2.1］庚烷 -2 -基、 1,7, 7 -三 甲基二环［2.2.1］庚烷 -2 -基、 7, 7 -二甲基二环［2.2.1］庚烷 -1-基、 或 7, 7 -二甲基 -2 -氧代二环 ［2.2.1］庚焼-1-基。
［00123］实施方式 Al l） : 涉及如实施方式 A1） 至 A6） 中任一项所述的式（r）化合物或其 盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体 的混合物， 其中 U表示（^_3烷基时， 表示可选取代的哌啶基， 其中所述可选经取代的 哌口定基的取代基选自： Cl-6焼基 （例如 Cl-3焼基） 、 素、 氧代基、 氯基、 氨基、 轻基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷基、 二（CM烷基）膦酰基、 Ci_6烷基磺酰基或其 任意组合。
［00124］特别优选的是本发明表 1 中的化合物及其盐（尤其医药学上可接受的盐， 例如盐酸 盐等）、 对映异构体、 非对映异构体、 溶剂化物、 多晶型物：
表 1 本发明的化合物
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[00125]应认识到本发明的式 （I） 、 （la） 、 Ob） 、 （Ic） 、 （Id） 、 式（I'）化合物可具有 立体构型， 因此能以一种以上的立体异构体形式存在。 本发明还涉及具有立体构型的基本 上纯异构体形式的化合物， 如约大于 90%ee， 如约 95%ee或 97%ee， 或大于 99%ee， 及其 混合物， 包括外消旋混合物。 这些异构体可以采用本领域常规方法例如不对称合成 （例如 用手性中间体） 或通过手性拆分来制备。
[00126]本发明的另一方面还提供一种医药组合物， 其包含作为活性成分的如本发明所述 的式（I）化合物、 或式（r）化合物、 或其医药学上可接受的盐、 外消旋体、 对映异构体、 非对 映异构体、 溶剂化物或多晶型物， 及医药学上可接受的载体。
[00127]本发明所述的医药组合物， 进一步包括至少一种额外的治疗或预防癌症或肿瘤的 药物。
[00128]在一实施方式中， 所述癌症或肿瘤包括且不限于多发性骨髓瘤、 骨髓增生异常综 合征 （MDS） 、 既往治疗的骨髓增生异常综合征、 浆细胞骨髓瘤、 移植相关的癌症、 骨髓 纤维化、 浆细胞骨髓瘤、 骨髓疾病、 中性粒细胞减少； 白血病、 急性髓细胞白血病、 贫 血、 慢性粒细胞白血病、 B细胞慢性淋巴细胞白血病、 急性髓性白血病 （AML） 、 CD20 阳性； 原发性淋巴瘤、 B细胞淋巴瘤、 复发性 B细胞非霍奇金淋巴瘤、 复发性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、 复发性原发性纵隔 （胸腺） 大 B细胞、 复发性转化非霍奇金淋巴瘤、 难治性 B细胞非霍奇金淋巴瘤、 难治性弥漫性大 B细胞淋巴瘤、 难治性原发性纵隔 （胸腺） 大 B 细胞、 难治性转化的非霍奇金淋巴瘤、 阴燃骨髓瘤;闷烧多发性骨髓瘤、 翁韦里希特综合 症。
[00129]本发明所述的包含所述活性成分的药物组合物可根据合适的给药途径 （包括但不 限于鼻腔给药、 吸入给药、 局部给药、 口服给药、 口腔粘膜给药、 直肠给药、 胸膜腔给 药、 腹膜给药、 阴道给药、 肌内给药、 皮下给药、 经皮给药、 硬膜外腔给药、 鞘内给药和 静脉给药） 被制备成合适的例如喷雾制剂、 贴剂、 片剂、 胶囊、 糖衣丸、 含片、 散剂、 颗 粒剂、 粉针剂、 或液体制剂 （例如混悬剂、 溶液、 乳剂或糖浆剂） 之类的制剂形式。
[00130]在本发明的另一方面， 本发明所述的式（I）化合物， 或其医药学上可接受的盐、 外 消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 溶剂化物或多晶型物， 其是用作药剂。
[00131]在本发明的另一方面， 本发明所述的式（I）化合物、 或式（r）化合物， 或其医药学上 可接受的盐、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 溶剂化物或多晶型物， 其用于预防 及 /或治疗癌症或肿瘤。 在一实施方式中， 所述癌症或肿瘤包括且不限于多发性骨髓瘤、 骨髓增生异常综合征 （MDS） 、 既往治疗的骨髓增生异常综合征、 浆细胞骨髓瘤、 移植相 关的癌症、 骨髓纤维化、 浆细胞骨髓瘤、 骨髓疾病、 中性粒细胞减少； 白血病、 急性髓 细胞白血病、 贫血、 慢性粒细胞白血病、 B细胞慢性淋巴细胞白血病、 急性髓性白血病 （AML） 、 CD20阳性； 原发性淋巴瘤、 B细胞淋巴瘤、 复发性 B细胞非霍奇金淋巴瘤、 复发性弥漫性大 B细胞淋巴瘤、 复发性原发性纵隔 （胸腺） 大 B细胞、 复发性转化非霍 奇金淋巴瘤、 难治性 B细胞非霍奇金淋巴瘤、 难治性弥漫性大 B细胞淋巴瘤、 难治性原 发性纵隔 （胸腺） 大 B细胞、 难治性转化的非霍奇金淋巴瘤、 阴燃骨髓瘤、 闷烧多发性骨 髓瘤、 翁韦里希特综合症。
[00132]本发明的另一方面提供本发明所述的式（I）化合物、 或式（r）化合物、 或其医药学上 可接受的盐、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 溶剂化物或多晶型物的用途， 其用 于制备用以预防及 /或治疗癌症或肿瘤的药物。 在一实施方式中， 所述癌症或肿瘤包括且 不限于多发性骨髓瘤、 骨髓增生异常综合征 （MDS） 、 既往治疗的骨髓增生异常综合征、 浆细胞骨髓瘤、 移植相关的癌症、 骨髓纤维化、 浆细胞骨髓瘤、 骨髓疾病、 中性粒细胞 减少； 白血病、 急性髓细胞白血病、 贫血、 慢性粒细胞白血病、 B细胞慢性淋巴细胞白血 病、 急性髓性白血病 （AML） 、 CD20阳性； 原发性淋巴瘤、 B细胞淋巴瘤、 复发性 B细 胞非霍奇金淋巴瘤、 复发性弥漫性大 B细胞淋巴瘤、 复发性原发性纵隔 （胸腺） 大 B细 胞、 复发性转化非霍奇金淋巴瘤、 难治性 B细胞非霍奇金淋巴瘤、 难治性弥漫性大 B细 胞淋巴瘤、 难治性原发性纵隔 （胸腺） 大 B细胞、 难治性转化的非霍奇金淋巴瘤、 阴燃骨 髓瘤;闷烧多发性骨髓瘤、 翁韦里希特综合症。 [00133]本发明的另一方面还提供治疗或预防癌症或肿瘤的方法， 其包括向受试者施用治 疗有效量的本发明所述的式 (I)化合物、 或式 (r)化合物、 或其医药学上可接受的盐、 外消旋 体、 对映异构体、 非对映异构体、 溶剂化物或多晶型物， 或本发明所述的药物组合物。
[00134]在一实施方式中， 在本发明所述的治疗或预防癌症或肿瘤的方法中， 所述癌症或 肿瘤选自由以下组成的群： 多发性骨髓瘤、 骨髓增生异常综合征 ( MDS ) 、 既往治疗的骨 髓增生异常综合征、 浆细胞骨髓瘤、 移植相关的癌症、 骨髓纤维化、 浆细胞骨髓瘤、 骨 髓疾病、 中性粒细胞减少； 白血病、 急性髓细胞白血病、 贫血、 慢性粒细胞白血病、 B细 胞慢性淋巴细胞白血病、 急性髓性白血病 (AML) 、 CD20阳性； 原发性淋巴瘤、 B细胞 淋巴瘤、 复发性 B细胞非霍奇金淋巴瘤、 复发性弥漫性大 B细胞淋巴瘤、 复发性原发性 纵隔 (胸腺) 大 B细胞、 复发性转化非霍奇金淋巴瘤、 难治性 B细胞非霍奇金淋巴瘤、 难治性弥漫性大 B细胞淋巴瘤、 难治性原发性纵隔 (胸腺) 大 B细胞、 难治性转化的非 霍奇金淋巴瘤、 阴燃骨髓瘤;闷烧多发性骨髓瘤、 翁韦里希特综合症。
[00135]在本发明所述的治疗或预防癌症或肿瘤的方法中， 本发明所述的式 (I)化合物、 或 式 (I')化合物， 或其医药学上可接受的盐、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 溶剂化 物或多晶型物， 或所述的药物组合物， 通过至少一种选自鼻腔给药、 吸入给药、 局部给 药、 口服给药、 口腔粘膜给药、 直肠给药、 胸膜腔给药、 腹膜给药、 阴道给药、 肌内给 药、 皮下给药、 经皮给药、 硬膜外腔给药、 鞘内给药和静脉给药的给药方式施用至所述受 试者。
定义
[00136]除非另有说明， 否则本说明书中所使用的下列词语、 短语和符号通用地具有如下 所述的含义。
[00137]在本文中， 式 (I)化合物的通式与以下通式 (1-1)可互换使用，
Figure imgf000097_0001
式 (1-1) 其中 A、 B、 U、 V、 W、 R、 L、 ：和 Y 以及所有取代基如式 (I)中所定义。 同理， 式 ( la)、 式 Ob )、 式 ( Ic)、 式 ( Id)、 式 ( Ie) 可分别与其翻转 180度的通式互换。
[00138]在本文中， 式 (r)的通式亦与以下通式 (r-i)可互换使用， [00139]除非上下文另外明确指出， 否则单数形式“一” 、 “该”和“所述 （the） ”包括 复数形式。
[00140]在本文中， 由波形线断裂的键显示所绘示基团与分子的其他部分的连接点。 例 如， 下文所绘示的式（GO基团
Figure imgf000098_0001
表示所述式（GJ基团的 Z与式 （I） 化合物的基团 L连接。
[00141]尽管在本文中基团 L中的符号“ *”表示基团 L与基团 R的连接点， 但是本发明亦 涵盖其中基团 L中的符号“ *” 表示基团 L与基团 ^的连接点的实施方案。
[00142]在本发明中， 单独或组合使用的术语“卤素原子”或“卤素”是指氟、 氯、 溴或碘， 且 优选为 F、 C1或 Br。
[00143]在本发明中， 单独或组合使用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基。 术语“Cx-Cy 烷基”或“Cx-y烷基”（x及 y各自为整数）是指含有 x至 y个碳原子的直链或支链烷基。 本发 明中单独或组合使用的术语“Cwo烷基”是指含有 1至 10个碳原子的直链或支链烷基。 本 发明的 Cwo烷基优选为 Ci_9烷基， 较优选为 Ci_8烷基， 还较优选为 C2-8烷基， 更优选为 Cw烷基， 甚至更优选为 Cw烷基， Cw烷基， 或 （^_4烷基。 代表性实例包括甲基、 乙 基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 特戊 基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基及癸基。 本发明的术语“Q_3烷基”是指含有 1至 3个碳原子 的焼基， 其代表性实例包括甲基、 乙基、 正丙基及异丙基。 在本发明中， 所述“焼基”是可 选地经取代的， 取代基优选是一或多个选自卤素、 氰基、 Ci_3烷基、 Ci_3烷氧基、 三氟甲 基、 杂环基或其组合的取代基。 [00144]在本发明中， 单独或组合使用的术语“亚烷基” （其与 “亚烷基链”可互换使用） 是指由碳和氢原子组成的直链或支链的二价饱和烃基团。 术语“Cx-Cy亚烷基” （X及 y各 自为整数）是指含有 x至 y个碳原子的直链或支链的亚烷基。 本发明的 CrC%亚烷基优选 为 C1-C29亚焼基， C1-C28亚焼基， C1-C27亚焼基， C1-C26亚焼基， C1-C25亚焼基， C1-C24亚 焼基， C1-C23亚焼基， C1-C22亚焼基， C1-C21亚焼基， C1-C20亚焼基， C1-C19亚焼基， Ci_ Cl8亚焼基， Cl-Cl7亚焼基， Cl-Cl6亚焼基， Cl-Cl5亚焼基， Cl-Cl4亚焼基， Cl-Cl3亚焼 基， Ci_Ci2亚焼基， Ci-Cii亚焼基， CI-CIQ亚焼基， C1-C9亚焼基， Ci_Cg亚焼基， C1-C7亚 焼基， Cl_C6亚焼基， C1-C5亚焼基， C1-C4亚焼基， C1-C3亚焼基， 或 C1-C2亚焼基。 代表 性实例包括但不限于亚甲基、 亚乙基、 亚丙基、 亚异丙基、 亚丁基、 亚异丁基、 亚仲丁 基、 亚叔丁基、 亚戊基、 亚异戊基、 亚新戊基、 亚特戊基、 亚己基、 亚庚基、 亚辛基、 亚 壬基、 亚癸基、 亚十一烷基、 亚十二烷基、 亚十三烷基、 亚十四烷基、 亚十五烷基、 亚十 六烷基、 亚十七烷基、 亚十八烷基、 亚十九烷基、 亚二十烷基、 亚二十一烷基、 亚二十二 烷基、 亚二十三烷基、 亚二十四烷基、 亚二十五烷基、 亚二十六烷基、 亚二十七烷基、 亚 二十八烷基、 亚二十九烷基、 和亚三十烷基。 在本发明中， 所述“亚烷基”是可选地经取代 的， 取代基优选是一或多个选自卤素、 氰基、 Ci_3烷基、 Ci_3烷氧基、 三氟甲基、 杂环基 或其组合的取代基。
[00145]在本发明中， 单独或组合使用的术语“芳基”是指包含 5至 14个碳原子并且可选地 包含一个或多个稠合环的芳香烃基团， 例如苯基、 萘基或芴基。 在本发明中， 所述“芳基” 是可选地经取代的芳基。 经取代的芳基是指经取代基取代 1-3次的芳基， 其中取代基优选 选自 Ci_6烷基 （例如 Ci_3烷基） 、 卤代烯基、 卤代 Q_3烷氧基、 氰基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷基 （三氟甲基） 、 杂环基、 卤素、 氨基或羟基。
[00146]在本发明中， 单独或组合使用的术语“亚芳基”是指包含 5至 14个碳原子并且可选 地包含一个或多个稠合环的二价芳香烃基团， 例如亚苯基或亚萘基或亚芴基。 在本发明 中， 所述“亚芳基”是可选地经取代的亚芳基。 经取代的亚芳基是指经取代基取代 1-3次的 亚芳基， 其中取代基选自 ＜^_3烷基、 卤代烯基、 卤代 Q_3烷氧基、 氰基、 Q_3烷氧基、 卤 代 Ci_3烷基 （三氟甲基） 、 杂环基、 卤素、 氨基或羟基。
[00147]在本发明中， 单独或组合使用的术语“烷氧基”是指直链或支链烷氧基， 其结构式 为 -0-焼基。 优选地， 焼氧基的焼基部分可包含 1-10个碳原子。 “焼氧基”的代表性实例包 括但不限于甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧 基、 2 -戊氧基、 异戊氧基、 新戊氧基、 己氧基、 2 -己氧基、 3 -己氧基、 3 -甲基戊氧基等。 术语“CrC3烷氧基”或“Ci_3烷氧基”是指含有 1至 3个碳原子的直链或支链烷氧基。 Ci_3烷 氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基及异丙氧基。 优选为甲氧基及 乙氧基。
［00148］在本发明中， 单独或组合使用的术语“环烷基”是指具有 3至 12个碳原子 （例如 3- 12个、 3-11个、 3-10个、 3-8个、 3-7个、 3-6个碳原子） 的饱和及部分不饱和 （即具有一 个或多个双键， 但不是完全共轭） 的单环或双环或多环环烃基。 术语“C3-C1Q环烷基”是指 具有 3至 10个碳原子的饱和及部分不饱和 （即具有一个或多个双键， 但不是完全共轭） 的单环或双环或多环环烃基。 术语“环烷基”包括单环、 双环或三环烷基， 其具有 3至 12 个碳原子。 单环环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环己基、 环己烯基、 环庚基、 和环辛基。 双环和三环环烷基包括桥环烷基、 稠环和螺环烷 基， 例如但不限于十氢萘、 八氢并环戊二烯、 八氢 -1H-茚基、 2,3-二氢-111-茚基、 螺环 基、 金刚烷基、 降金刚烷基、 降冰片烷基 （系统命名为双环［2.2.1］庚烷基） 。 在本发明 中， 所述“环烷基”是可选地经单取代的或多取代的， 例如但不限于， 2,2-， 2,3-， 2,4-， 2,5- ， 或 2, 6 -二取代的环己基。 所述经取代的“环烷基” 的取代基优选是一或多个选自卤素、 氰基、 ＜^_3烷基、 ＜^_3烷氧基、 卤代 ＜^_3烷基 （例如三氟甲基） 、 氨基、 羟基、 杂环基或 其任意组合的取代基。
［00149］在本发明中， 单独或组合使用的术语“亚环烷基”是指具有 3至 12个碳原子 （例如 3-12个、 3-11个、 3-10个、 3-8个、 3-7个、 3-6个碳原子） 的饱和及部分不饱和 （即具有 一个或多个双键， 但不是完全共轭） 的单环或双环或多环环烃二价基团。 术语“C3-C10亚 环烷基”是指具有 3至 10个碳原子的饱和及部分不饱和 （即具有一个或多个双键， 但不是 完全共轭） 的单环或双环或多环环烃二价基团。 术语“亚环烷基”包括单环、 双环或三环 烃二价基团， 其具有 3至 12个碳原子。 单环亚环烷基的代表性实例包括但不限于亚环丙 基、 亚环丁基、 亚环戊基、 亚环戊烯基、 亚环己基、 亚环己烯基、 亚环庚基、 和亚环辛 基。 双环和三环亚环烷基包括亚桥环烷基、 亚稠环基和亚螺环烷基， 例如但不限于亚十氢 萘基、 八氢并环戊二烯亚基、 八氢 -1H-茚亚基、 2,3-二氢-111-茚亚基、 亚螺环基、 亚金刚 烷基、 亚降金刚烷基、 亚降冰片烷基 （系统命名为双环［2.2.1］庚烷亚基） 。 在本发明中， 所述“亚环烷基”是可选地经单取代的或多取代的， 例如但不限于， 2,2-， 2,3-， 2,4-， 2,5-， 或 2, 6 -二取代的环己基。 所述经取代的“环烷基” 的取代基优选是一或多个选自卤素、 氰 基、 Ci_3烷基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷基 （例如三氟甲基） 、 氨基、 羟基、 杂环基或其 任意组合的取代基。
［00150］在本发明中， 单独或组合使用的术语“Cx-y螺环烷基”或“Cx-y螺环基”（x及 y各 自为整数）是指含有 x至 y个碳原子的螺环烷基。 本发明中单独或组合使用的术语“C7-12 螺环烷基”是指含有 7至 12个碳原子的螺环烷基。 术语“C7-n螺环烷基” 的代表性实例 包括但不限于螺［3.3］庚烷基、 螺［2.5］辛烷基、 螺［3.5］壬烷基、 螺［4.4］壬烷基、 螺［4.5］癸烷 基或螺［5.5］十一烷基。 所述“C7-12螺环烷基” 可选地进一步经选自卤素、 氰基、 Ci_3烷 基、 Q_3烷氧基、 卤代 Q_3烷基 （例如三氟甲基） 、 氨基、 氧代基、 羟基、 杂环基或其任 意组合的取代基中的一个或多个取代。
［00151］在本发明中， 单独或组合使用的术语“杂芳基”是指含有 1 个或多个 （例如 1 至 6 个、 或者 1至 5个、 或者 1至 4个、 或者 1至 3个） 独立选自氧、 氮和硫的杂原子的 5 -至 10-元单环或二环的芳香环基团。 该种杂芳基基团的代表性实例包括但不限于呋喃基、 噁 唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻吩基、 噻唑基、 异噻唑基、 噻二唑基、 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 三唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡嗪基、 吲哚基、 异吲哚基、 苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 吲唑基、 苯并咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 苯并噻 唑基、 苯并异噻唑基、 苯并三唑基、 苯并［2, 1,3］噁二唑基、 苯并［2, 1,3］噻二唑基、 苯并 ［1,2,3］噻二唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 萘啶基、 噌啉基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 酞嗪基、 吡唑并［1,5-a］吡啶基、 吡唑并［1,5-a］嘧啶基、 咪唑并［1,2-a］吡啶基、 1H-吡咯并［3,2-b］吡啶 基、 1H-吡咯并［2,3-b］吡啶基、 4H-氟［3,2-b］吡咯基、 吡咯并［2,1-b］噻唑基和咪唑并［2,1-b］噻 唑基。 根据明确的定义， 杂芳基基团可未被取代或被取代。 经取代的杂芳基是指经取代基 取代 1-3次的杂芳基， 其中取代基优选选自 Ci_3烷基、 Ci_3烷氧基、 氰基、 三氟甲基、 杂 环基、 卤素、 氨基或羟基。
［00152］在本发明中， 单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指含有 1个或多个 （例如 1至 6 个、 或者 1至 5个、 或者 1至 4个、 或者 1至 3个） 独立选自氧、 氮和硫的杂原子的 5 -至 10-元单环或二环的二价芳香环基团。 该种亚杂芳基基团的代表性实例包括但不限于亚呋 喃基、 亚噁唑基、 亚异噁唑基、 亚噁二唑基、 亚噻吩基、 亚噻唑基、 亚异噻唑基、 亚噻二 唑基、 亚吡咯基、 亚咪唑基、 亚吡唑基、 亚三唑基、 亚吡啶基、 亚嘧啶基、 亚哒嗪基、 亚 吡嗪基、 亚吲哚基、 亚异吲哚基、 亚苯并呋喃基、 亚异苯并呋喃基、 亚苯并噻吩基、 亚吲 唑基、 亚苯并咪唑基、 亚苯并噁唑基、 亚苯并异噁哇基、 亚苯并噻唑基、 亚苯并异噻唑 基、 亚苯并三唑基、 亚苯并［2, 1,3］噁二唑基、 亚苯并［2, 1,3］噻二唑基、 亚苯并［1,2, 3］噻二唑 基、 亚喹啉基、 亚异喹啉基、 亚萘啶基、 亚噌啉基、 亚喹唑啉基、 亚喹喔啉基、 亚酞嗪 基、 吡唑并［1,5-a］吡啶亚基、 吡唑并［1,5-a］嘧啶亚基、 咪唑并［1,2-a］吡啶亚基、 1H-吡咯并 ［3,2-b］吡啶亚基、 1H-吡咯并［2,3-b］吡啶亚基、 4H-氟［3,2-b］吡咯亚基、 吡咯并［2,1-b］噻唑亚 基和咪唑并［2,1-b］噻唑亚基。 根据明确的定义， 亚杂芳基基团可未被取代或被取代。 经取 代的亚杂芳基是指经取代基取代 1-3次的亚杂芳基， 其中取代基优选选自 Q_3烷基、 Q_3 烷氧基、 氰基、 三氟甲基、 杂环基、 卤素、 氨基或羟基。
［00153］在本发明中， 单独或组合使用的术语“杂环基”或“杂环”是指含有一个或多个 （例如 含有 1至 5个或 1至 4个） 独立地选自硫、 氧和氮的杂原子的 3至 12元单环、 双环或三环 的饱和或部分不饱和的 （即具有一个或多个双键， 但不完全共轭） 环烃基。 在一些实施方 式中， “杂环基”可以优选是指含有一个或多个独立地选自硫、 氧和氮的杂原子的 3至 6元 单环的饱和或部分不饱和的 （即具有一个或多个双键， 但不完全共轭） 环烃基。 代表性实 例包括但不限于氮杂环丁基、 氧杂环丁基、 吡咯烷基、 咪唑烷基、 吡唑烷基、 呱啶基、 三 唑基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 四氢噻吩基、 四氢噻喃基、 噁唑烷基、 噻唑烷基、 哌啶 基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 二氧杂环己基、 1,4 -二氮杂环庚烷 -1-基、 3, 8 -二氮杂 双环［3.2.1］辛烷 -3 -基、 2, 5 -二氮杂双环［2.2.2］辛烷 -2 -基、 和氮杂螺环基 （尤其是 3 -氮杂螺 ［5.5］十一烷 -3 -基） 。 所述杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的， 其中取代基可优 选选自 Ci_6烷基 （例如 Ci_3烷基） 、 Ci_3烷氧基、 氰基、 三氟甲基、 杂环基、 卤素、 氨基 或羟基。
［00154］在本发明中， 单独或组合使用的术语“亚杂环基”是指含有一个或多个 （例如含有 1 至 5个或 1至 4个） 独立地选自硫、 氧和氮的杂原子的 3至 12元单环、 双环或三环的饱 和或部分不饱和的 （即具有一个或多个双键， 但不完全共轭） 环烃二价基团。 在一些实施 方式中， “亚杂环基”可以优选是指含有一个或多个独立地选自硫、 氧和氮的杂原子的 3至 6元单环的饱和或部分不饱和的 （即具有一个或多个双键， 但不完全共轭） 环烃二价基 团。 所述亚杂环基的代表性实例包括但不限于亚氮杂环丁基、 亚氧杂环丁基、 亚吡咯烷 基、 亚咪唑烷基、 亚吡唑烷基、 亚呱啶基、 亚三唑基、 亚四氢呋喃基、 亚四氢吡喃基、 亚 四氢噻吩基、 亚四氢噻喃基、 亚噁唑烷基、 亚噻唑烷基、 亚哌啶基、 亚哌嗪基、 亚吗啉 基、 亚硫代吗啉基、 亚二氧杂环己基和亚二氧杂环己基。 所述亚杂环基可以是未取代的或 如明确定义的取代的， 其中取代基可优选选自 Ci_3烷基、 Ci_3烷氧基、 氰基、 三氟甲基、 杂环基、 卤素、 氨基或羟基。
［00155］在本发明中， 单独或组合使用的术语“季铵盐基团”是指表示式 N+RaRbR^X_的季 铵盐基团， 其中 Ra、 Rb、 Rc各自独立地表示 烷基， 且 X_表示 F、 Cl\ Br_、 或 r; 或 者其中 RjP Rb与它们连接的 N原子共同形成四元至八元杂环基 （尤其是五元至八元杂环 基， 或五元至六元杂环基） ， 所述五元至八元杂环基的环原子可选地进一步包括选自氧、 氮和硫的杂原子， Rc表示 CMO焼基， 且 X—表示 F、 cr、 Br\ 或 r。 所述五元至八元杂环 基中的杂环基可以如上文所定义， 并且杂环基的杂原子可选地进一步包括氧原子、 氮原子 和 /或硫原子。 示例性的杂环基包括但不限于哌啶基、 吗啉基、 咪唑基、 三唑基、 哌嗪
基。 示例性的杂环季铵盐基团包括但不限于
Figure imgf000102_0001
［00156］在本文中， “降冰片焼” （又称 l,7,7-trimethylbicyclo［2.2.1］heptane; camphane bornylane） 具有本领域技术人员己知的定义， 其结构式例如如下所示： [00157]在本文中， “金刚烷” （又称 Tricyclo[3.3.1.13’7]decane） 具有本领域技术人员己 知的定义， 其结构式例如如下所示：
Figure imgf000103_0001
[00158]在本文中， “降金刚焼” （又称为 noradamantane） 具有本领域技术人员己知的定 义， 其结构式例如如下所示：
Figure imgf000103_0002
[00159]在本文中， “金刚烷胺”具有本领域技术人员己知的定义。 “金刚烷胺” 的一实 施例可 以是金刚焼 -1-胺 （ 其对应英文化学名称为 adamantan-1-amine 或 Tricyclo[3.3.1.13’7]decan-l-amine; CAS: 768-94-5） ， 具有以下结构式：
Figure imgf000103_0003
[00160]术语“约”在本文中用于意指近似、 大致、 大约或在 ...左右。 当术语“约” 与数 值范围联合使用时， 它通过使边界延伸高于和低于阐述的数值来修饰那个范围。 一般来 说， 术语“约”可通过向上或向下（增高或降低）变化例如 10%、 5%、 2%或 1%来修饰数值 高于和低于陈述的值。
[00161]本发明所述式 I化合物的盐、 或式（r）化合物的盐、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物 亦涵盖于本发明范围内。
[00162]在本发明的所有实施方式中， 所述式 I化合物的盐、 或式（r）化合物的盐、 或其药 学上可接受的盐是指无毒无机的或有机的酸和 /或碱加成盐。 示例包括： 硫酸盐、 盐酸 盐、 枸橼酸盐、 马来酸盐、 磺酸盐、 柠檬酸盐、 乳酸盐、 酒石酸盐、 富马酸盐、 磷酸盐、 二氢磷酸盐、 焦磷酸盐、 偏磷酸盐、 草酸盐、 丙二酸盐、 苯甲酸盐、 扁桃酸盐、 琥珀酸 盐、 羟乙酸盐或对甲苯磺酸盐等。
[00163] “药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料， 例如填充剂、 稳定剂、 分散 剂、 悬浮剂、 稀释剂、 赋形剂、 增稠剂、 溶剂或包封材料， 将本发明中有用的化合物携带 或运输到患者体内或给予患者， 使得其可以执行其预期功能。 通常， 这样的构建体从一 个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的一部分。 载体与制剂的其他成 分 （包括本发明中有用的化合物） 相容并且对患者无害， 载体必须是“可接受的”。 可用作 药学上可接受的载体的材料的一些实例包括： 糖， 如乳糖， 葡萄糖和蔗糖； 淀粉， 如玉米 淀粉和马铃薯淀粉； 纤维素及其衍生物， 例如羧甲基纤维素钠， 乙基纤维素和乙酸纤维素; 粉状黄蓍胶； 麦芽； 明胶； 滑石； 赋形剂， 如可可脂和栓剂蜡； 油， 如花生油， 棉籽油， 红花油， 芝麻油， 橄榄油， 玉米油和大豆油； 二醇， 如丙二醇； 多元醇， 如甘油， 山梨糖 醇， 甘露醇和聚乙二醇； 酯类， 如油酸乙酯和月桂酸乙酯； 琼脂； 缓冲剂， 如氢氧化镁和 氢氧化铝;表面活性剂磷酸盐缓冲溶液； 和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
[00164]术语“治疗”或“处理”是指向受试者施用本发明所述的式 I化合物、 或式 (r)化合物、 或其药学上可接受的盐， 或包含作为活性成分的式 I化合物、 或式 (r)化合物、 或其药学上 可接受的盐的药物组合物， 以减缓 (减轻) 不希望发生的疾病或病症， 例如癌症或肿瘤的 发展。 本发明的有益的或期望的临床结果包括但不限于： 减轻症状， 减轻疾病的严重程 度， 稳定疾病的状态， 延迟或延缓疾病进展， 改善或缓和病情， 以及缓解疾病。
[00165]本发明化合物的“治疗有效量”取决于患者的年龄， 性别和体重， 患者的当前医学 状况以及所治疗患者的癌症进展情况。 本领域技术人员能够根据这些和其它因素来确定合 适的剂量。
[00166]应当理解的是， 使用一种或多种活性化合物和 /或组合物及其剂量的选择取决于个 体的基本情况 (通常应该使个人情况达到最佳的效果) 。 给药和给药方案应该在本领域技 术人员的能力范围内， 并且合适的剂量取决于许多因素包括普通技术医生， 兽医或研究者 知识能力水平 (见 Wells et al. eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)) 。
[00167]本发明的术语“室温”是指周围环境温度， 例如 20-30°C的温度。 实施例
[00168]在下列说明中， 为了提供对本发明的彻底了解而提出许多具体细节。 本发明可在 不具有部分或所有这些具体细节的情况下实施。 在其他情况下， 为了不对本发明造成不必 要的混淆， 不详述众所周知的过程操作。 虽然本发明将结合具体实施例来进行说明， 但应 当理解的是， 这并非旨在将本发明限制十这些实施例。
[00169]整个说明书及实施例中使用下列缩写：
BnCl 氯化苄
Bipy 联吡啶
BPO 过氧化苯甲酰 DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAP N,N-二甲基吡啶 -4 -胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1,1'-双二苯基膦二茂铁
equiv 当量
EDCI 碳化二亚胺
ESI 电喷雾离子化
EtOH 乙醇
EtONa 乙醇钠
HOAc或 AcOH 醋酸
HOBT 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相层析
HRMS 高分辨率质谱
LC-MS 液相色谱-质谱联用
LRMS 低分辨率质谱
LC 液相层析
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMP N-甲基吡咯烷酮
^ NMR 核磁共振氢谱
rt 室温
TBHP 叔丁基过氧化氢
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
TMS 四甲基硅烷
TsOH 对甲苯磺酸
TsO- 对甲苯磺酸基团
Umemoto试齐 Ll 2, 8 -二氟 -5-（三氟甲基）-5H-二苯并［B,D］噻吩 -5 -鎗三氟甲磺酸 土卜 [00170]在本发明中， ^ NMR谱采用 Bruker-500MHz型核磁共振仪测定， 用含 0.1% TMS 的 CD3OD做溶剂， 其中 iH NMR谱以 CD3OD (5 = 3.31 ppm)作为内标； 或用含 0.1% TMS 的 CDC13做溶剂， 其中 1 H NMR谱以 CDC13 (5 = 7.26 ppm)作为内标； 或使用含 0.03% TMS的 DMSO- 做溶剂， 其中 1 H NMR谱以 DMSO- (5 = 2.50 ppm)作为内标； 高分辨 质谱数据在 AB Triple 4600型质谱仪上测定， HPLC制备在 SHIMADZU LC-20AP型仪器 上测定， HPLC纯度在 SHIMADZU LC-30AP或 Waters 1525型仪器上测定。 所有反应未作 特别说明均在空气氛围下进行； 反应用 TLC或液质联用 LC-MS跟踪， 中间体采用 ISCO 或者 Biotage进行柱层析分离纯化， 设计合成的最终产物采用 Waters 2767型制备液相进行 分离纯化。
[00171]溶剂及试剂处理如下：
[00172]反应所用溶剂 DCM、 DMF、 无水 EtOH、 无水 MeOH均购自国药集团； HPLC制 备所用的是制备级 CH3CN及去离子水； 其它试剂和药品未经特别说明均可从厂家买来直 接使用。 此外， 以下一些实施例中使用的起始原料 SIAIS171092、 SIAIS171134、 SIAIS171123、 SIAIS213132、 和 SIAIS213134 的制备方法可参见中国专利申请 201910279248.9的制备方法， 例如中间体制备例 29、 35、 31、 42、 和 43的制备方法。
[00173]在本公开实施例中使用的 “降冰片胺” (又称 (lR,2S,4R)-born-2-ylamine；
(lR,2S,4R)-l,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-2-amine； CAS号 32511-34-5 ) 具有本领域 技术人员己知的定义， 其结构式例如如下所示：
Figure imgf000106_0001
通用合成方法
[00174]硫取代泊马度胺碳链幾酸系列化合物的通用制备方法:
Figure imgf000106_0002
方案 1
[00175]制备 2-(2, 6 -二氧代哌啶 -3 -基 )-4 -巯基异吲哚啉 -1,3 -二酮 (SIAIS151014)：
[00176]将泊马度胺 (2-(2, 6 -二氧代哌啶 -3 -基 )-4 -氟异吲哚啉 -1,3 -二酮 ) (20 g, 72.4 mmol) 加入一个 250 mL的蛋形瓶中， 随后加入无水 二甲基甲酰胺 ( 150 mL) ,室温搅拌 下， 分批加入九水硫化钠 (28 g, 108.6 mmol) ，加完后室温下搅拌 6 h。 随后将反应液缓慢 倾入 400 mL的冰水混合物中， 搅拌下用 6N的盐酸水溶液缓慢调至反应液的 pH = 2-3,溶 液颜色有血红色逐渐变为淡黄色， 并有大量灰白色固体析出， 室温搅拌 0.5 h， 抽滤， 滤 饼用水洗涤 3次； 随后将滤饼用 100 mL的无水丙酮打浆， 抽滤， 滤饼用丙酮洗涤 3次， 减压干燥得中间体化合物 (SIAIS151014) (灰白色固体， 14 g,收率 67%)。
[00177] 目标化合物 (硫基取代泊马度胺烷基碳链羧酸系列化合物) 的制备：
[00178]将中间体化合物 SIAIS151014 (3.4 mmol, 1 equiv)加入一个 100 mL的蛋形瓶中， 随后加入无水
Figure imgf000107_0001
二甲基甲酰胺 ( 10 mL) 和无水碳酸钾 (6.8 mmol, 2 equiv)， 室温搅拌下 缓慢滴入相应的溴代底物 (4.1 mmol, 1.2 equiv),滴完室温搅拌 0.5 h。 原料反应完后， 向反 应混合物中倾入 50 mL的水， 乙酸乙酯萃取 (2 x 50 mL) ,合并有机相， 水洗 ( 3 x 20 mL) ,饱和食盐水洗 ( 50 mL) ,无水硫酸钠干燥， 减压蒸去溶剂， 粗品经柱层析 (洗脱 剂 (v/v): 二氯甲焼 /乙酸乙酯 = 20: 1 ) 纯化旋蒸干得相应的叔丁醇酯中间产物； 将该相应的 叔丁醇酯中间化合物加入 25 mL的蛋形瓶中， 随后加入 88%的甲酸 ( 10 mL) ,室温搅拌 12 h。 减压蒸去溶剂， 加水冻干得相应的目标化合物 (硫基取代泊马度胺烷基碳链羧酸系 列化合物) 。
[00179]硫取代泊马度胺 PEG链幾酸系列化合物的通用制备方法:
Figure imgf000107_0002
方案 2
[00180]将中间体化合物 SIAIS151014 (0.724 mmol, 1 equiv)加入一个 50 mL的蛋形瓶中， 随后加入无水
Figure imgf000107_0003
二甲基甲酰胺 ( 10 mL) 和无水碳酸钾 (1.448 mmol, 2 equiv)， 室温搅拌 下缓慢滴入相应的对甲苯磺酸酯取代底物 (0.869 mmol, 1.2 equiv),滴完室温搅拌 0.5 h。 原 料反应完后， 过滤除去不溶物后直接上样 C18反相柱分离， 洗脱剂： 10% - 100% (vl : v2) 的乙腈： 水， 减压除溶剂得相应的叔丁醇酯中间产物； 将该相应的叔丁醇酯中间化合 物加入 25 mL的蛋形瓶中， 随后加入二氯甲烷 ( 1 mL) 和三氟乙酸 ( 3 mL) ,室温搅拌反 应 l h。 减压蒸去溶剂， 加水冻干得相应的目标产物。
[00181]末端伯胺取代的硫代泊马度胺碳链系列化合物的通用制备方法： 方案 3
[00182]将化合物 SIAIS151014 (2.8 mmol, 1 equiv)加入一个 100 mL的蛋形瓶中， 随后加 入无水 二甲基甲酰胺 (20 mL) 和无水碳酸钾 (5.6 mmol, 2 equiv)， 室温搅拌下缓慢滴 入相应的溴代底物 (3.4 mmol, 1.2 equiv),滴完室温搅拌 1 h。 原料反应完后， 向反应混合物 中倾入 50 mL的水， 乙酸乙酯萃取 ( 3 x 50 mL) ,合并有机相， 水洗 ( 3 x 20 mL) ,饱和 食盐水洗 ( 50 mL) ,无水硫酸钠干燥， 减压蒸去溶剂， 粗品经反相 C18柱分离， 洗脱剂 (v/v)： 乙腈 /冰+0.05% TFA) = 10% -100%, 减压蒸去溶剂， 冻干得相应的 Boc保护的烷基 化中间产物。 将得到的 Boc保护的烷基化中间产物加入 25 mL的蛋形瓶中， 随后加入无水 氯甲烷 ( 5 mL) 和三氟乙酸 ( 0.5 mL) ， 室温搅拌 12 h.减压蒸去反应溶剂， 粗品经反 相 C18柱分离， 洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05% TFA) = 10% -100%， 减压蒸去溶剂， 冻干 得相应的末端伯胺取代的目标产物。
[00183]硫基取代来那度胺碳链羧酸系列化合物的通用制备方法:
Figure imgf000108_0001
方案 4
[00184]制备 3-(4-(节基硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS 171088)：
[00185]将五水硫代硫酸钠 ( 53.7 g, 216.3 mmol ) ,氯化苄 (27.4 g, 216.3 mmol ) ,五水硫酸 铜 ( 77.4 mg, 0.31 mmol ) 及联吡啶 ( 0.72 g , 4.6mmol ) —起加入装有甲醇 ( 120 mL) 和水 ( 120 mL) 的 500 mL的蛋形瓶中， 随后缓慢升温至 80°C并搅拌 2h。 随后将反应液降至 室温， 加入 3-(4 -氨基 -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (即来那度胺) ( 8.0 g, 30.9 mmol ) ， 最后缓慢滴加亚硝酸叔丁醋 (4.78 g, 46.4 mmol),滴毕， 再次升温至 80°C并搅拌 8h。 反应结束后， 将反应液降至室温， 加水 ( 200 mL) ， 乙酸乙酯萃取 ( 2 x 200 mL) , 合并有机相， 水洗 (2 x 50 mL) ，饱和食盐水洗 ( 50 mL) ，无水硫酸钠干燥， 减压蒸去溶 剂， 粗品经柱层析 (洗脱剂 (v/v) : 石油醚 /乙酸乙酯 = 1 :2 ) 纯化得目标化合物 (SIAIS171088)(白色固体 , 6.8 g,收率 60%)。
［00186］制备 3-(4 -巯基 -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS171095)：
［00187］将无水三氯化铝 (2.61 g, 19.6 mmol) 及无水甲苯 ( 70 mL) 加到 250 mL的蛋形瓶 中， 搅拌下缓慢加入化合物 ( SIAIS171088 ) (1.8 g, 4.9 mmol),加毕， 35 °C下搅拌过夜。 反应结束后， 在搅拌下将 20%的柠檬酸水溶液缓慢加入， 有大量的固体析出， 随后抽滤， 滤饼分别用水和乙酸乙酯洗涤， 滤饼干燥得目标化合物 (SIAIS171095) (白色固体， 1.15 g, 收率 85%)。
［00188］由化合物 SIAIS171095制备硫基取代来那度胺碳链羧酸系列目标产物：
［00189］将化合物 SIAIS171095 ( 0.36 mmol, lequiv) ， 相应的溴代底物 ( 0.43 mmol, 1.2 equiv) 和无水碳酸钾 ( 0.72 mmol, 2 equiv) 一起加入 10 mL的蛋形瓶中， 随后加入无水 二甲基甲酰胺 (2 mL) ，室温下搅拌 2h。 反应结束后， 倾入 50 mL的水中， 乙酸乙酯 萃取 (2 x 50 mL) ，合并有机相， 水洗 (2 x 30 mL) ，饱和食盐水洗 ( 50 mL) ，无水硫酸 钠干燥， 减压蒸去溶剂， 粗品经反相 C18柱分离， 洗脱剂 (v/v)： 乙腈 /(水 +0.05% TFA) = 10% -100%, 得相应的叔丁醇酯中间产物； 随后将该相应的叔丁醇酯中间产物加入 10 mL 蛋形瓶中， 加入 88%甲酸 ( 3 mL) ,室温搅拌 12 h。 减压蒸去反应溶剂， 加水冻干得相应 的目标化合物。
Figure imgf000109_0001
方案 5
［00191］将中间体化合物 SIAIS171095 (0.724 mmol, 1 equiv)加入一个 50 mL的蛋形瓶中， 随后加入无水
Figure imgf000109_0002
二甲基甲酰胺 ( 10 mL) 和无水碳酸钾 (1.448 mmol, 2 equiv)， 室温搅拌 卜缓慢滴入相应的对甲苯磺酸酯底物 (0.869 mmol, 1.2 equiv),滴完室温搅拌 0.5 h。 原料反 应完后， 过滤除去不溶物后直接上样 C18反相柱分离， 洗脱剂： 10% - 100% (vl : v2) 的 乙腈： 水， 减压除溶剂得相应的叔丁醇酯中间产物； 将该相应的叔丁醇酯中间化合物加入 25 mL的蛋形瓶中， 随后加入二氯甲烷 ( 1 mL) 和三氟乙酸 ( 3 mL) ，室温搅拌反应 1 h。 减压蒸去溶剂， 加水冻干得相应的目标化合物。
［00192］制［备末端伯胺取代的硫代来那度胺碳链系列化合物通用方法： 方案 6
[00193]将化合物 SIAIS171095 (0.36 mmol, 1 equiv)加入一个 10 mL的反应瓶中， 随后加 入无水 二甲基甲酰胺 (2 mL) 和无水碳酸钾 (0.72 mmol, 2 equiv)， 室温搅拌下缓慢加 入相应的溴代物 (0.43 mmol, 1.2 equiv),滴完室温搅拌 1 h。 原料反应完后， 粗品经反相 C18柱分离， 洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05% TFA) = 10% -100%， 减压蒸去溶剂， 冻干得 到 Boc保护的烷基化中间体产物。
[00194]将步骤 1得到的 Boc保护的烷基化中间体产物加入 10 mL的反应瓶中， 随后加入 无水二氯甲烷 (2 mL) 和三氟乙酸 (2 mL) ， 室温搅拌 12 h.减压蒸去反应溶剂， 粗品经 反相 C18柱分离， 洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05% TFA) = 10% -100%， 减压蒸去溶剂， 冻 干得相应的目标化合物。
[00195]制备末端伯胺取代的硫代来那度胺 PEG链系列化合物通用方法:
Figure imgf000110_0001
方案 7
[00196]将化合物 SIAIS171095 (0.36 mmol, 1 equiv)加入一个 10 mL的反应瓶中， 随后加 入无水 二甲基甲酰胺 (2 mL) 和无水碳酸钾 (0.72 mmol, 2 equiv)， 室温搅拌下缓慢加 入相应的溴代底物 (0.43 mmol, 1.2 equiv),滴完室温搅拌 1 h。 原料反应完后， 粗品经反相 C18柱分离， 洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05% TFA) = 10% -100%， 减压蒸去溶剂， 冻干得 到 Boc保护的烷基化中间体产物。
[00197]将步骤 1得到的 Boc保护的烷基化中间体产物加入 10 mL的反应瓶中， 随后加入 无水二氯甲烷 (2 mL) 和三氟乙酸 (2 mL) ， 室温搅拌 12 h.减压蒸去反应溶剂， 粗品经 反相 C18柱分离， 洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05% TFA) = 10% -100%， 减压蒸去溶剂， 冻 干得相应的目标化合物。
[00198]制备燒基取代硫代泊马度胺系列化合物通用方法： 方案 8
［00199］将根据方案 1 制得的化合物 SIAIS151014 (0.344 mmol, 1 equiv),碳酸钾 ( 0.688 mmol， 2 equiv) 和 DMF ( 5 mL) 加入 50 mL两口瓶中， 抽换氩气保护后， 加入相应的 素取代的底物 ( 0.413 mmol， 1.2 equiv) ， 然后室温搅拌反应 1 h。 反应结束后， 过滤除去 不溶物后， C18反相柱分离， 洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水) = 10%- 100%, 减压除去溶剂得到相 应的目标化合物。
Figure imgf000111_0001
方案 9
［00201］方案 9中， 基团 X表示卤素， R1具有与本发明所述式 (I) 化合物的基团 Xi相同 的定义。
［00202］根据方案 9， 将根据方案 4制得的化合物 SIAIS171095 (0.344 mmol, 1 equiv),碳酸 钾 ( 0.688 mmol, 2 equiv) 和 DMF ( 5 mL) 加入 50 mL两口瓶中， 抽换氩气保护后， 加 入相应的 素取代的底物 ( 0.413 mmol， 1.2 equiv) ， 然后室温搅拌反应 1 h。 反应结束 后， 过滤除去不溶物后， C18反相柱分离， 洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(7幻 = 10%- 100%, 减压除 去溶剂得到相应的目标化合物。
Figure imgf000111_0002
A = CO, CH2
方案 10
[00204]将化合物 SIAIS151014或化合物 SIAIS171095 (0.164 mmol, 1 equiv), DCM ( 10 mL) 加入 50 mL两口瓶中， 搅拌下加入 mCPBA ( 0.328 mmol, 2 equiv) ， 抽换氩气三次 后室温搅拌反应 2 h。 加饱和碳酸氢钠淬灭反应， 用 DCM萃取， 无水硫酸钠干燥浓缩后 得到无色油状物， 加 2 mL乙腈， C18反相柱分离， 洗脱剂： 10% - 100% (vl： v2) 的乙 腈： 水， 减压除溶剂同时得到亚砜和砜类目标化合物。
[00205]制备末端叔胺或者仲胺取代的硫代来那度胺碳链系列化合物通用方法:
Figure imgf000112_0001
方案 11
[00206]方案 11中， NHR4R5 示直链或支链烷基仲胺或伯胺或含氮杂环底物。
[00207]根据方案 11， 将相应的末端溴取代的硫代来那度胺化合物 ( 0.05 mmol, lequiv) , 碳酸钾 ( 0.10 mmol, 2equiv) 和 DMF (2 mL) 加入 15 mL样品瓶中， 搅拌下加入相应的仲 胺或伯胺或含氮杂环底物 ( 0.10 mmol, 2equiv) ， 40 °(：加热反应过夜。 过滤除去不溶物后 制备级 HPLC分离 (洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05% HC1) = 10% - 100%, 旋去乙腈， 冻干后 得相应的目标化合物。
[00208]制备末端二乙胺基取代的硫代来那度胺碳链系列化合物通用方法：
Figure imgf000112_0002
方案 12
[00209]方案 12中， n可以为 1-20范围内的整数。
[00210]根据方案 12， 将相应的末端溴取代的硫代来那度胺化合物 ( 0.05 mmol, lequiv) 和 DMF (2 mL) 加入 15 mL样品瓶中， 搅拌下加入二乙胺 ( 0.10 mmol, 2equiv) ， 40 °C 加热反应过夜。 过滤除去不溶物后制备级 HPLC分离 (洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05% HC1) = 10% - 100%), 旋去乙腈， 冻干后得目标化合物。
[00211]制备末端氮甲基取代的硫代来那度胺碳链系列化合物通用方法:
Figure imgf000112_0003
方案 13 [00212]将相应的末端 NH取代的硫代来那度胺 ( 0.033 mmol, lequiv ) ， 氰基硼氢化钠 ( 1.0 mmol, 3equiv) 和甲醇 ( 2 mL) 加入 15 mL样品瓶中， 搅拌下加入甲醛 ( 0.066 mmol, 2equiv) ， 室温搅拌反应过夜。 过滤后制备级 HPLC 分离 (洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05% HC1) = 10% - 100%), 旋去乙腈， 冻干后得目标化合物。
[00213]实施例 1 : 制备 3-(4-(苄基硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS171088)
[00214]根据方案 4的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS 171088 (白色
Figure imgf000113_0001
, , , , , , , , , ,
2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.17 - 2.1 1 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C20H19N2O3S+ [M+H]+, 367.1 1 1 1 ;实测值, 367.1402.
[00215]中间体实施例 1 : 3-(4 -巯基 -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS171095)
[00216]根据方案 4的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS 171095 (白色 固体， 1.15 g, 收率 85%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 3 1 1.01 (s, 1H), T82 - T39 (m, 3H), 5.73 (s, 1H), 5.21 - 5.04 (m, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C13H13N203S+ [M+H]+ , 277.0641 ;实测值, 276.8348.
[00217]中间体实施例 2: 制备 3-(4-((5-氨基戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二 酮 (SIAIS171132)
[00218]根据方案 6的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS 171 132， 不同 之处在于采用的溴代底物是叔丁基 (5 -溴戊基)氨基甲酸酯。 得到目标化合物 SIAIS171 132 (淡黄色固体， 95 mg,两步总收率 73%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 1 1.00 (s, 1H), T85 - T45 (m, 6H), 5.21 - 5.07 (m, 1H), 4.42 - 4.16 (m, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.54 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.44 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C18H24N303S+ [M+H]+, 362.1533;实测值, 362.1537.
[00219]中间体实施例 3: 制备 3-(4-((8-氨基辛基)硫基)-1-氧代异吲哚琳-2-基)哌啶-2,6-二 酮 (SIAIS171136)
[00220]根据方案 6的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS 171 136， 不同 之处在于采用的溴代底物是叔丁基 (8 -溴辛基)氨基甲酸酯。 得到目标化合物 SIAIS171 136 (白色固体， 100 mg,两步总收率 68%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 7.75 - T47 (m, 6H), 5.13 (dd, J 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 70.1, 17.4 Hz, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.78 - 2.74 (m, 2H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C21H3QN303S+ [M+H]+, 404.2002;实测值, 404.1996.
[00221]实施例 2 : 制备 2-(2, 6 -二氧代哌啶 -3 -基 )-4-(甲基硫基)异吲哚啉 -1,3 -二酮 (SIAIS1210073)
[00222]根据方案 8 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1210073， 不 同之处在于采用的卤代底物是碘甲烷。 得到目标化合物 SIAIS 1210073 (黄色固体， 58 mg, 收率 55%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 1 1.14 (s, 1H), T81 (dd, J = T9, 7.5 Hz, 1H), T70 (d, 8.1 Hz, 1H),
Figure imgf000114_0001
7.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, ./= 12.9, 5.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.82 (m,
1H), 2.64 - 2.56 (m, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C14H13N204S+ [M + H]+, 305.0591 ;实测值 ,305.0617.
[00223]实施例 3 : 制备 3-(4-(甲基硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1210071)
[00224]根据方案 9 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1210071， 不 同之处在于采用的卤代底物是碘甲烷。 得到目标化合物 SIAIS 1210071 (白色固体， 134 mg, 收率 64%)。 4 NMR (500 MHz, DMSO) 5 1 1.01 (s, 1H), T58 - T50 (m, 3H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 434 ((1, / = H.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.60 (d, J = 9.8 Hz, 4H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 CI4HI5N203S+ [M + H]+, 291.0798;实测值 ,291.0752.
[00225]实施例 4 : 制备 3-(4-(乙基硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1213073)
[00226]根据方案 9 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1213073， 不 同之处在于采用的卤代底物是溴乙烷。 得到目标化合物 SIAIS 1213073 (橙色固体， 15 mg, 收率 45%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99
Figure imgf000114_0002
1.0 Hz, 1H), T59 - T50 (m, 2H), 5.12
Figure imgf000114_0004
13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.22 (d,
Figure imgf000114_0003
17.4
Hz, 1H), 3.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.26 (t, 7.3 Hz, 3H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C15H17N203S+ [M + H]+,
305.0954;实测值 ,305.0904.
[00227]实施例 5 : 制备 3-(1 -氧代 -4-(丙基硫基)异吲矂啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1213071)
[00228]根据方案 9 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1213071， 不 同之处在于采用的卤代底物是 1-溴丙烷。 得到目标化合物 SIAIS1213071 (淡黄色固体， 15 mg, 收率 43%)。 iH NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), T63 (dd, J = T5, 1.2 Hz, 1H), T57 (dd, J = T5, 1.2 Hz,
Figure imgf000115_0001
7.5 Hz, lH), 5.12 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J
= 17.4 Hz, 1H), 4.22 (d,
Figure imgf000115_0002
17.4 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.0 Hz,2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.63 -
2.56 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 0.99 (t, 7.3 Hz,
3H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C16H19N203S+ [M + H]+, 319.11 11;实测值 ,319.1 164.
[00229]实施例 6 : 制备 3-(4-(异丙基硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1213075)
[00230]根据方案 9的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1213075， 不 同之处在于采用的卤代底物是 2 -溴丙烷。 得到目标化合物 SIAIS1213075 (淡黄色固体， 12 mg, 收率 34%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99
Figure imgf000115_0003
0.9 Hz, 1H), T63 (dd, J = T5, 0.9 Hz, 1H), T55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.24 (d,
Figure imgf000115_0004
17.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.63 - 2.56
(m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.27 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C16H19N203S+ [M + H]+, 319.1111;实测值 ,318.1144.
[00231]实施例 7 : 制备 3-(1 -氧代 -4-(戊基硫基)异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二爾 (SIAIS1213195)
[00232]根据方案 9的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1213195， 不 同之处在于采用的卤代底物是 1-溴戊烷。 得到目标化合物 SIAIS1213195 (淡黄色固体， 29 mg, 收率 76%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.01 (s, 1H), 1.63 (dd, J = T5, 1.2 Hz, 1H), T59 - T49 (m, 2H), 5.13
Figure imgf000115_0005
13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.21
Figure imgf000115_0006
17.4
Hz, 1H), 3.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 2H), 0.85 (t, J= 7.3 Hz, 3H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C18H23N203S+ [M + H]+, 347.1424;实测值 ,347.1455.
[00233]实施例 8 : 制备 3-(1 -氧代 -4-(戊基硫基)异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1216025)
[00234]根据方案 9的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1216025， 不 同之处在于采用的卤代底物是 1-溴辛烷。 得到目标化合物 SIAIS 1216025 (白色固体， 22.4 mg, 收率 58%)。 4 NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.01 (s, 1H), 1.62 (dd, T5, 1.1 Hz, 1H), T58 - T50 (m, 2H), 5.13
Figure imgf000115_0007
13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 8H), 0.84 (t, 6.9
Hz, 3H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C21H29N203S+ [M + H]+, 389.1893;实测值 ,389.1901. [00235]实施例 9 : 制备 3-(4-((3-羟基丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1216189)
[00236]根据方案 9的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1216189， 不 同之处在于采用的卤代底物是 3 -溴 1-丙醇。 得到目标化合物 SIAIS1216189 (淡黄色固体， 20 mg, 收率 60%)。 4 NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.01 (s, 1H), T64 (dd, J = T4, 1.2 Hz, 1H), 1.5% - T51 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.62 (t, 5.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J =
17.4 Hz, 1H), 4.21
Figure imgf000116_0001
17.4 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 11.4, 6.0 Hz, 2H), 3.12 (t, 7.3 Hz, 2H),
2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C16H19N204S+ [M + H]+, 335.1060;实测值 ,335.1015.
[00237]实施例 10 : 制备 3-(4-((5-羟基戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1220069)
[00238]根据方案 9的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS 1220069， 不 同之处在于采用的卤代底物是 5 -溴 1-戊醇。 得到目标化合物 SIAIS1220069 (白色固体， 16 mg, 收率 44%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99
Figure imgf000116_0002
1.2 Hz, 1H), T56 (dd, J = T5, 1.2 Hz, 1H), T53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.37 (t, 5.8 Hz, 2H), 3.08
Figure imgf000116_0003
7.3 Hz, 2H), 2.95
- 2.87 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 2.98 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 2H), 1.44 - 1.40 (m, 4H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C18H23N204S+ [M + H]+, 363.1373;实测 值 ,363.1376.
[00239]实施例 11 : 制备 3-(4-((8-轻基辛基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS264006)
[00240]根据方案 9的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS264006， 不同 之处在于采用的卤代底物是 8 -溴 1-辛醇。 得到目标化合物 SIAIS264006 (白色固体， 40 mg, 收率 55%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), T62 ((^, 7 = 75, 1.1 Hz, 1H), T56 ((^, 7 = 75, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (t, 7 = 7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd,
Figure imgf000116_0004
13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.31 (t, 5.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.07 (t, J
= 7.3 Hz, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.59 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 4H), 1.29 - 1.22 (m, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C21H29N204S+ [M + H]+, 405.1843;实测值 ,405.1849.
[00241]实施例 l2: 制备 2_((2_(2,6 -二氧代哌啶 _3_基 >-1 -氧代异吲哚啉 _4_基)硫基)乙酰胺 (SIAIS1213145)
[00242]根据方案 9的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1213145， 不 同之处在于采用的卤代底物是 2 -碘乙酰胺。 得到目标化合物 SIAIS1213145 (白色固体， 14
Figure imgf000117_0003
, , , , , , , , , , ,
17.4 Hz, 1H), 3.52 (t,J=6.6Hz, 2H), 3.10 (t,J=7.1 Hz, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C18H22BrN203S+ [M + H]+, 425.0529; 实测 值 ,425.0535.
[00245]中间体实施例 5: 制备 3-(4-((6-溴己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1216133)
Figure imgf000117_0001
[00246]根据方案 9的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1216133， 不 同之处在于采用的卤代底物是 1,6 -二溴己烷。 得到目标化合物 SIAIS1216133 (白色固休， 339 mg, 收率 38%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 511.01 (s, 1H), 1.63 (dd, J = T5, 1.2 Hz, 1H), T58 - T51 (m, 2H), 5.13 (dd,J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d,
Figure imgf000117_0002
17.4 Hz, 1H), 4.21 (d,J =
17.4 Hz, 1H), 3.52 (t,J=6.7Hz, 2H), 3.08 (t, T2 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.59 (d,J =
17.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 4H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C19H24BrN203S+ [M + H]+, 439.0686;实测 值 ,439.0680。
[00247]中间体实施例 6: 制备 3-(4-((7-漠庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌陡-2,6-二酮 (SIAIS1216135)
Figure imgf000118_0001
[00248]根据方案 9的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1216135， 不 同之处在于采用的卤代底物是 1,7 -二溴庚烷。 得到目标化合物 SIAIS1216135 (白色固体， 212 mg, 收率 23%)。 4 NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.02 (s, 1H), T63 (dd, J = T5, 0.9 Hz, 1H), T58 - T51 (m, 2H), 5.13 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d,
Figure imgf000118_0002
17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J =
17.4 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.08 (t, T2 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.44 - 1.27 (m, 6H).HRMS (ESI) m/z: 计算值 C20H26BrN2O3S+ [M + H]+, 453.0842; 实测 值 ,453.0840.
[00249]中间体实施例 7: 制备 3-(4-((8-溴辛基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1216137)
Figure imgf000118_0003
[00250]根据方案 9的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1216137， 不 同之处在于采用的卤代底物是 1,8 -二溴辛烷。 得到目标化合物 SIAIS1216137 (白色固体， 351 mg, 收率 38%)。 iH NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.01 (s, 1H), T63 (dd, T5, 1.1 Hz, 1H), T57 - T51 (m, 2H), 5.13 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d,
Figure imgf000118_0004
17.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J =
17.4 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 4H), 1.31 - 1.23 (m, 4H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C21H28BrN203S+ [M + H]+, 467.0999;实测值 ,467.0996.
[00251]中间体实施例 8: 制备 3-(4-((9-漠壬基)硫基)-1-氧代异吲睐啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1220059)
Figure imgf000118_0005
[00252]根据方案 9的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220059， 不 同之处在于采用的卤代底物是 1,9 -二溴壬烷。 得到目标化合物 SIAIS 1220059 (白色固体， 400 mg, 收率 42%)。 4 NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), T62 (dd, J = T5, 0.9 Hz, 1H), T59 - T50 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d,
Figure imgf000119_0001
17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J =
17.4 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.07 (t, 7.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.59 (d, J =
17.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 4H), 1.28 - 1.22 (m, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C22H3()BrN203S+ [M + H]+, 481.1155;实测值 ,481.1152.
[00253]中间体实施例 9: 制备 3-(4-((10 癸基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1220013)
Figure imgf000119_0002
[00254]根据方案 9的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS 1220013， 不 同之处在于采用的卤代底物是 1,10 -二溴癸烷。 得到目标化合物 SIAIS1220013 (淡黄色固 体， 329 mg, 收率 33%) o !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.01
Figure imgf000119_0003
7.5 Hz,
1H), 1.5% - T51 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35
Figure imgf000119_0004
17.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J =
17.4 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.08 (t, T2 Hz, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 4H), 1.24 (s, 8H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C23H32BrN203S+ [M + H]+, 495.1312;实 测值 ,495.1310.
[00255]中间体实施例 10: 制备 3-(4-((ll-溴十一烷基)硫基) -1-氧代异吲咮啉 -2 -基)哌徒- 2, 6 -二酮 (SIAIS1220015)
Figure imgf000119_0005
[00256]根据方案 9的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220015， 不 同之处在于采用的卤代底物是 1,11-二溴十一烷。 得到目标化合物 SIAIS1220015 (白色固 体， 276 mg, 收率 27%) o !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.01 (s, 1H), T64 - T60 (m, 1H), T58 - T51 (m, 2H), 5.13
Figure imgf000119_0006
13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.20 (d, 17.4
Hz, 1H), 3.52 (t, 6.7 Hz, 2H), 3.08 (t, T2 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 4H), 1.24 (s, 10H). HRMS (ESI) ml/z:计算值 C24H34BrN203S+ [M + H]+, 509.1468; 实测值 ,509.1466.
[00257]实施例 13 : 制备 3-(4-(甲基磺酰基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1210083)
[00258]根据方案 10的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1210083， 不 同之处在于采用的底物是硫代来那度胺 SIAIS 171095 c 得到目标化合物 SIAIS1210083 (白 色固体， 16 mg, 收率 72%) o ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.05 (s, 1H), 8.13 ((^, 7 = 78, 0.8 Hz, 1H), 8.10 (dd,
Figure imgf000120_0001
T6, 0.7 Hz, 1H), T84 (t,
Figure imgf000120_0002
7.7 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz,
1H), 4.83 (d, J= 18.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C14H15N205S+ [M + H]+, 323.0696;实测值 ,323.0717.
[00259]实旆例 14 : 3-(4-((5 -吗啉代戊基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1216061)
[00260]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1216061， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((5-漠戊基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216049)和吗啉。 得到目标化合物 SIAIS 1216061 的盐酸盐 (淡黄色固体， 7.3 mg， 收率 34%) o ifi NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.02 (s, 1H), 10.44
Figure imgf000120_0003
7.0 Hz, 1H),
1.6Q - T52 (m, 2H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.36(d, 17.4 Hz,, 1H), 4.21
Figure imgf000120_0004
17.4
Hz, 1H), 4.05 - 3.65(m, 4H), 3.41
Figure imgf000120_0005
J = 5.5 Hz, 2H), 3.15 - 2.97 (m, 6H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.44 (s, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C22H3QN304S+ [M + H]+, 432.1952; found,432.1963.
[00261]实施例 l5: 3-(l -氧代 -4_((5_(哌嗪 -1-基)戊基)硫基)异吲哚啉 _2_基)哌啶 _2,6-二酮 (SIAIS1216063)
[00262]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS 1216063， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((5-漠戊基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS 1216049)和哌嗪。 得到目标化合物 SIAIS1216063的盐酸盐 (淡黄色固体， 12 mg， 收 率 56%) o !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.02 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), T64 (dd, T6, 1.0 Hz, 1H), T59 - T52 (m, 2H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d,
Figure imgf000120_0006
17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J =
17.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.48 (m, 4H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 3.341 - 3.20 (m, 4H), 3.11 - 3.08 (m, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.60 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 4H), 1.44 - 1.39 (m, 2H), HRMS (ESI) m/z:计算值 C22H31N403S+ [M + H]+, 431.2111; found,431.2114.
[00263]实施例 16: 3-(4-((5-(甲基氨基)戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1216141)
[00264]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1216141， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((5-漠戊基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216049)和甲胺盐酸盐。 得到目标化合物 SIAIS1216141 的盐酸盐 (白色固体， 5 mg, 收率 13%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), T64 ((^, 7 = 76, 1.1
Figure imgf000121_0001
1.0 Hz, 1H), T56 - T52 (m, 1H), 5.14 (dd, J= 13.4, 5.1 Hz, 1H),
4.35 (d, 17.4 Hz, 1H), 4.21
Figure imgf000121_0002
17.4 Hz, 1H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H),
2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.54 (dd,
Figure imgf000121_0003
TO, 4.6 Hz, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 4H), 1.47 - 1.41 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C19H26N303S+ [M + H]+, 376.1986;实测值 ,376.1982.
[00265]实施例 l7: 3-(4_((5-((2_(二乙基氨基)乙基)氨基)戊基)硫基) -1-氧代异吲哚啪 _2_基) 哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1220035)
[00266]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS 1220035， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((5-漠戊基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216049)和 N1,N1-二乙基乙烷 -1,2 -二胺。 得到目标化合物 SIAIS 1220035的盐酸盐 (白色固体， 20 mg, 收率 43%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 10.74 (s, 1H),
9.36
Figure imgf000121_0004
7.4
Figure imgf000121_0005
7.0 Hz, 1H), T54 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd,
J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.30 (t,
Figure imgf000121_0006
7.1 Hz, 2H), 3.20 - 3.15 (m, 4H), 3.09 - 3.05 (m, 1H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.59 (d, 16.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 4H), 1.25 (t, 7.2 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C24H37N403S+ [M + H]+,
461.2581;实测值 461.25H.
[00267]实施例 l8 : 3-(4-((6 -吗啉代己基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌啶 _2,6-二酮 (SIAIS1220027)
[00268]根据方案 11的方法、 在本领域 理解的适当条件卜制备化合物 SIAIS 1220027， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((6-漠己基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216133)和吗啉。 得到目标化合物 SIAIS1220027的盐酸盐 (白色固体， 17 mg， 收率 39%)。 4 NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), T64 (dd, J = T5, 1.0 Hz, 1H), 6.4 Hz, 1H), T54 (t, 7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J
= 17.3 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.93 (d, 11.9 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 4H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.59 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C23H32N304S+ [M + H]+, 446.2108; 实测 值 ,446.2091.
[00269]实施例 19 : 3-(4-((7 -吗啉代庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1220031)
[00270]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS 1220031， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((7-漠庚基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216135)和吗啉。 得到目标化合物 SIAIS 1220031 的盐酸盐 (白色固体， 30 mg， 收 率 65%) o ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 2H), 7.63 ((^, 7= 75, 1.1 Hz, 1H), T57 (dd, J = T4, 1.0 Hz, 1H), T53
Figure imgf000122_0001
7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.36 (d, 17.4
Hz,, 1H), 4.22 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.11 - 3.06 (m,
2H), 3.00 (s, 4H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.59 (d, 17.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.04 - 1.97
(m, 1H), 1.67 (s, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 4H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C24H34N304S+ [M + H]+, 460.2265;实测值 ,460.2253.
[00271]实旆例 20 : 3-(4-((8 -吗啉代辛基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1216143)
[00272]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1216143， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((8-漠辛基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216137)和吗啉。 得到目标化合物 SIAIS1216143 的盐酸盐 (淡黄色固体， 16 mg, 收率 68%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.02 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), T63 (dd, J = T5, 1.1 Hz, 1H), T58 - T51 (m, 2H), 5.14 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d,
J= 17.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J= 12.6, 2.8 Hz, 2H), 3.75 (t, J= 11.4 Hz, 2H), 3.38 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.11 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 4H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) 5 173.35, 171.47, 168.28, 141.39, 132.58, 132.52, 130.69, 129.63, 120.65, 52.11, 47.16, 31.89, 31.69, 29.04, 28.84, 28.43, 22.82. HRMS (ESI) m/z:计算值 C25H36N304S+ [M + H]+, 474.2421;实测值 ,474.2420.
[00273]实施例 21 : 3-(l -氧代 -4_((8_(哌嗪 -1-基)辛基痛基)异吲哚啉 _2_基)哌啶 _2,6-二酮 (SIAIS1216145)
[00274]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1216145， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((8-漠辛基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216137)和哌嗪。 得到目标化合物 SIAIS1216145 的盐酸盐 (淡黄色固体， 15 mg， 收率 63%) o ifi NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.02 (s, 1H), 9.36
Figure imgf000123_0001
0.9 Hz, 1H), 1.5% (dd, J= T5, 0.9 Hz, 1H), T53 (t,
Figure imgf000123_0002
7.5 Hz, 1H), 5.14 (dd, J= 13.3, 5.3 Hz, 1H), 4.35
(d, J= H.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J= H.4 Hz, 1H), 3.49 (t,
Figure imgf000123_0003
6.6 Hz, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 6H), 2.96
- 2.87 (m, 1H), 2.60 (d,
Figure imgf000123_0004
16.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.62 - 1.57
(m, 4H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.30 - 1.24 (m, 10H).HRMS (ESI) m/z:计算值 C25H37N403S+ [M + H]+, 473.2581;实测值 ,473.2587
[00275]实施例 22: 3-(4-((8-(3,5 -二甲基哌嗪 -1-基)辛基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌陡- 2, 6 -二酮 (SIAIS1220057)
[00276]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220057， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((8-漠辛基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS 1216137)和 2, 6 -二甲基哌嗪。 得到目标化合物 SIAIS 1220057的盐酸盐 (白色固体， 30 mg, 收率 60%) o !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.88 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 10.01 (s, 2H), T63 ((^, 7= 75, 1.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, 7= 74, 1.1 Hz, 1H), 7.53
Figure imgf000123_0005
7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J
= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.36 (d,
Figure imgf000123_0006
17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 4H),
3.12 - 2.98 (m, 6H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.59 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.71 (s, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.43 - 1.38 (m, 2H), 1.33 - 1.26 (m, 12H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H41N403S+ [M + H]+, 501.2894;实测值 ,501.2891.
[00277]实施例 23: 3-(1 -氧代 -4-((8-(哌啶 -1-基)辛基廊基)异嘲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1220009)
[00278]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS 1220009， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((8-漠辛基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216137)和哌啶。 得到目标化合物 SIAIS1220009的盐酸盐 (白色固体， 38 mg， 收 率 81%)。 4 NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.71 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.63 (d, 7.4 Hz, 1H),
1.6Q - T50 (m, 2H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.20 (m, 8H), 3.14 - 3.02 (m, 4H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.63 - 2.77 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C26H38N303S+ [M + H]+, 472.2628;实测值 ,472.2663.
[00279]实施例 24: 3-(4-((8-(4,4 -二氟哌啶 -1-基)辛基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6- 二酮 (SIAIS1220055)
[00280]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS 1220055， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((8-漠辛基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS 1216137)和 4, 4 -二氟哌啶。 得到目标化合物 SIAIS 1220055的盐酸盐 (白色固体， 12 mg, 收率 40%)。 4 NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.02 (s, 1H), 10.86 (s, 1H),7.63 ((^, 7= 75, 1.2 Hz, 1H), T59 - T51 (m, 2H), 5.14 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 6H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.49 - 2.28 (m, 5H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.72 - 1.68 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.27 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C26H36F2N303S+ [M + H]+, 508.2440;实测值 ,508.2415.
[00281]实施例 25: 3-(4-((8-(l,4 -二氮杂环庚烷 -1-基)辛基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1220017)
[00282]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS 1220017， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((8-漠辛基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216137)和高哌嗪。 得到目标化合物 SIAIS 1220017 的盐酸盐 (白色固体， 33 mg， 收率 67%)。 4 NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 2H), 9.37 (s, 1H), 9.22 (s, 1H),7.63 (dd, J = T5, 1.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 5.13 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J= H.4 Hz, 1H), 4.21 (d, H.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.42 (m, 6H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 4H), 2.96 -
2.87 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z:计 算值 C26H39N403S+ [M + H]+, 487.2737;实测值 ,487.2733.
[00283]实施例 26: 3-(1 -氧代 -4-((8-(4-(哌嗪 -1-基)哌陡 -1-基)辛基)硫基)异吲哚啉 -2 -基)哌 啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1220019)
[00284]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS 1220019， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((8-漠辛基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216137)和 1- (哌啶 -4 -基)哌嗪。 得到目标化合物 SIAIS 1220019 的盐酸盐 (白色固 体， 39 mg, 收率 70%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), T63 (dd, J = T6, 1.0
Figure imgf000124_0001
1.0 Hz, 1H), T53 (t, 7.5 Hz, 1H), 5.13
(dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d,
Figure imgf000124_0002
17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.56 - 3.58 (m,
2H), 3.20 - 3.11 (m, 5H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 2H), 2.83 - 2.67 (m, 4H), 2.59 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C3QH46N503S+ [M + H]+, 556.3316;实测值 ,556.3313.
[00285]实施例 27: 3-(4-((8-(甲基氨基)辛基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1216151) [00286]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1216151， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((8-漠辛基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216137)和甲胺盐酸盐。 得到目标化合物 SIAIS1216151 的盐酸盐 (白色固体， 7 mg, 收率 17%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.02 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), T63 (d, T5 Hz, 1H), T58 - T51 (m, 2H), 5.14 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d,
Figure imgf000125_0001
17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J =
17.4 Hz, 1H), 3.08
Figure imgf000125_0003
6.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.71 (d,
Figure imgf000125_0002
4.9
Hz, 3H), 2.59 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C22H32N303S+ [M + H]+, 418.2159;实测值. 418.2153.
[00287]实施例 28: 3-(4-((8-((2-(二乙基氨基)乙基)氨基)辛基)硫基) -1-氧代异吲哚啪 -2 -基) 哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1220037)
[00288]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS 1220037， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((8-漠辛基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS 1216137)和 N1,N1-二乙基乙烷 -1,2 -二胺。 得到目标化合物 SIAIS 1220037的盐酸盐 (白色固体， 16mg， 收率 36%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), T63 ((^, 7 = 75, 1.1 Hz, 1H), T57 (dd, J = T5, 1.1 Hz, 1H), T53 (t, 7.5 Hz,
1H), 5.13 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d,
Figure imgf000125_0004
17.3 Hz, 1H), 4.21 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.41 -
3.35 (m, 4H), 3.22 - 3.15 (m, 4H), 3.08 (td, TO, 1.2 Hz, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 3H), 2.59 (d, J =
17.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 4H), 1.45 - 1.37 (m, 2H),
1.32 - 1.25 (m, 6H), 1.24 (t, 7.1 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H43N403S+ [M + H]+,
503.3050;实测值. 503.3044.
[00289]实施例 29: 3-(4-((8-(4-甲基哌嗪-1-基)辛基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二 酮 (SIAIS1220011)
[00290]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS 1220011， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((8-漠辛基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS 1216137)和 1-甲基哌嗪。 得到目标化合物 SIAIS 1220011 的盐酸盐 (白色固体， 12 mg, 收率 80%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.02 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), T63 ((^, 7 = 75, 1.1 Hz, 1H), T59 - T51 (m, 2H), 5.14 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.77 (d, 11.1 Hz,
2H), 1.74 - 1.50 (m, 7H), 1.45 - 1.15 (m, 10H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C26H39N403S+ [M + H]+, 487.2737;实测值 ,487.2732 [00291]实施例 30 : 3-(4-((9 -吗啉代壬基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1220065)
[00292]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS 1220065， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((9-漠壬基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS 1220059)和吗啉。 得到目标化合物 SIAIS 1220065的盐酸盐 (白色固体， 7 mg， 收率 17%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 2H), T63 (dd, T5, 1.1 Hz, 1H), T57 (dd, J = T4, 0.9 Hz, 1H), T53
Figure imgf000126_0001
7.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35
Figure imgf000126_0002
17.3 Hz,
1H), 4.21 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J= 12.5, 2.7 Hz, 2H), 3.80 (t, J= 11.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.08 (t, 7.1 Hz, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 4H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.59 (d, J= 17.7 Hz, 1H),
2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.67 (s, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.43 - 1.37 (m, 2H), 1.26 (s, 8H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C26H38N304S+ [M + H]+, 488.2578;实测值. 488.2576.
[00293]实施例 31 : 3-(4-((10-吗啉代癸基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌啶 _2,6-二酮 (SIAIS1220023)
[00294]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS 1220023， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((10-漠癸基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS 1220013)和吗啉。 得到目标化合物 SIAIS 1220023 的盐酸盐 (淡黄色固体， 24 mg, 收率 60%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.06 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), T63 (dd, J = T5, 1.0 Hz, 1H), T59 - T51 (m, 2H), 5.14 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, n.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J= 12.5, 2.9 Hz, 2H), 3.80 (t, J= 11.4 Hz, 2H), 3.37 (d, 12.2 Hz,
2H), 3.08 (t, 7.2 Hz, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 4H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.50
- 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 2H), 1.25 (s, 10H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C27H40N3O4S+ [M + H]+, 502.2734; 实测值. 502.2728.
[00295]实施例 32: 3-(4-((11-吗啉代十一烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌唉-2,6-二酮 (SIAIS1220045)
[00296]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS 1220045， 不 同之处在十米用的底物是 3-(4-((11 -漠十一焼基)硫基) -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6-二酉同 (SIAIS1220015)和吗啉。 得到目标化合物 SIAIS 1220045 的盐酸盐 (白色固体， 35 mg， 收 率 85%) o !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 10.66
Figure imgf000126_0003
0.9 Hz, 1H), 6.6 Hz, 1H), T53 (t, 7.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J
= 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.07 (t, 7.2 Hz, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.59 (d, 17.9 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.66 (s, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 12H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C28H42N304S+ [M + H]+, 516.2890;实测值 516.2899.
[00297]实施例 33: 3-(4-((5-(二乙基氨基)戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌睫-2,6-二酮 (SIAIS1216139)
[00298]根据方案 12的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1216139， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((5-漠戊基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS 1216049)。 得到目标化合物 SIAIS1216139 的盐酸盐 (淡黄色固体， 21 mg， 收率 71%)。 !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.02 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), T64 ((^, 7= 76, 0.9 Hz, 1H), T59 - T52 (m, 2H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.21
Figure imgf000127_0001
17.4 Hz,
1H), 3.71 - 3.30 (m, 10H), 3.14 - 3.05 (m, 4H), 2.92 (dd, J= 11.2, 6.2 Hz, 1H), 2.60 (d,
Figure imgf000127_0002
17.1
Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.03 - 1.99 (m, 1H), 1.62 (dd, ./ = 14.7, 7.3 Hz, 4H), 1.44 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C22H32N303S+ [M + H]+, 418.2159; 实测 值 ,418.2155.
[00299]实施例 34: 3-(4-((6-(二乙基氨基)己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二爾 (SIAIS1220029)
[00300]根据方案 12的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220029， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((6-漠己基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216133)。 得到目标化合物 SIAIS 1220029 的盐酸盐 (白色固体， 23 mg , 收率 53%)。 iH NMR pOO MI^ DMSCO S 11.02 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.64 (dd, T5, 1.1 Hz, 1H), T59 - T52 (m, 2H), 5.14
Figure imgf000127_0003
13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.21
Figure imgf000127_0004
17.4
Hz, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 6H), 2.98 - 2.87 (m, 3H), 2.59 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 4H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 2H), 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C23H34N303S+ [M + H]+, 432.2315;实测值 ,432.2314.
[00301]实施例 35: 3-(4-((7-(二乙基氨基)庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌陡-2,6-二酮 (SIAIS1220033)
[00302]根据方案 12的方法、 在本领域 理解的适当条件卜制备化合物 SIAIS 1220033， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((7-漠庚基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216135)。 得到目标化合物 SIAIS 1220033 的盐酸盐 (白色固体， 18 mg , 收率 40%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 9.88
Figure imgf000127_0005
1.1 Hz, 1H), T57 ((^, 7= 75, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (t, 7= 7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd,
Figure imgf000127_0006
13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 6H), 2.99 - 2.93 (m, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.59 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 4H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 4H), 1.19 (t, J = 13 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C24H36N303S+ [M + H]+, 446.2472;实测值 ,446.2469.
[00303]实施例 36: 3-(4-((8-(二乙基氨基)辛基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌睫-2,6-二酮 (SIAIS1216147)
[00304]根据方案 12的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1216147， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((8-漠辛基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216137)。 得到目标化合物 SIAIS1216147 的盐酸盐 (白色固体， 16 mg , 收率 70%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.02 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), T58 - T52 (m, 2H), 5.14
Figure imgf000128_0001
13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.21
Figure imgf000128_0002
17.4
Hz, 1H), 3.09 - 3.04 (m, 6H), 2.97 - 2.92 (m, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.62 - 1.58 (m, 4H), 1.44 - 1.37 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.19 (t, 3.6 Hz, 6H).
HRMS (ESI) m/z:计算值 C25H38N303S+ [M + H]+, 460.2628;实测值. 460.2623.
[00305]实施例 37: 3-(4-((9-(二乙基氨基)壬基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1220067)
[00306]根据方案 12的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220067， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((9-漠壬基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS 1220059)。 得到目标化合物 SIAIS 1220067 的盐酸盐 (白色固体， 19 mg , 收率 79%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), T63 (dd, J = T5, 1.0 Hz, 1H), T58 - T51 (m, 2H), 5.13
Figure imgf000128_0003
13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.21
Figure imgf000128_0004
17.4
Hz, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 6H), 2.98 - 2.86 (m, 3H), 2.59 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 4H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.27 (s, 8H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C26H4QN303S+ [M + H]+, 474.2785;实测值. 474.2790.
[00307]实施例 38: 3-(4-((10-(二乙基氨基)癸基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1220025)
[00308]根据方案 12的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220025， 不 同之处在十采用的底物是 3-(；4-(；(；10-溴癸基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1220013)。 得到目标化合物 SIAIS 1220025 的盐酸盐 (淡黄色固体， 23 mg, 收率 59%)。 4 NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.02 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 1.63 (dd, J = T5, 1.1 Hz, 1H), T58 - T51 (m, 2H), 5.14 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d,
Figure imgf000128_0005
17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J =
17.4 Hz, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 6H), 2.98 - 2.86 (m, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.26 (d, 8.1 Hz, 10H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H42N303S+ [M + H]+, 488.2941;实测值 .488.2929.
[00309]实施例 39: 3-(4_((ll-(二乙基氨基)十一垸基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌啶 _2,6- 二酮 (SIAIS1220047)
[00310]根据方案 12的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220047， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((11 -漠十一 '焼基)硫基) -1-氧代异卩引噪琳 -2 -基)哌唆 -2, 6-二酬 (SIAIS1220015)。 得到目标化合物 SIAIS 1220047 的盐酸盐 (白色固体， 19 mg , 收率 48%)。 ifi NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 1.62 (dd, 7.5, 1.1 Hz, 1H), T57 ((^, >7 = 75, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (t, 7 = 7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd,
Figure imgf000129_0001
13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.07 (t, TO Hz, 6H), 2.99 - 2.87 (m, 3H), 2.59 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 4H), 1.43 - 1.55 (m, 2H), 1.28 - 1.23 (m, 12H), 1.18
Figure imgf000129_0002
7.3 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C28H44N303S+ [M
+ H]+, 502.3098;实测值 .502.3097.
[00311]实施例 40: 3-(4-((5-(二甲基氨基)戊基)硫基)-1-氧代异吲哚琳-2-基)哌陡-2,6-二酮 (SIAIS1216089)
[00312]根据方案 13的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1216089， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((5-氨基戊基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS171132)。 得到目标化合物 SIAIS1216089 的盐酸盐 (淡黄色固体， 7 mg , 收率 54%)。 !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), T65 ((^, >7= 75, 1.1 Hz, 1H), T58 ((^, >7= 75, 1.1 Hz, 1H), 7.54 (t, 7= 7.5 Hz, 1H), 5.14 (dd,
Figure imgf000129_0003
13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.72 (d, 4.9 Hz, 6H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H),
1.67 - 1.59 (m, 4H), 1.46 - 1.39 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C20H28N3O3S+ [M + H]+, 390.1846;实测值 ,390.1849.
[00313]实施例 41 : 3-(4-((8-(二甲基氨基)辛基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌陡-2,6-二酮 (SIAIS1216149)
[00314]根据方案 13的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1216149， 不 同之处在十采用的底物是 3-(；4-(；(；8-氨基辛基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS171136)。 得到目标化合物 SIAIS1216149的盐酸盐 (白色固体， 14 mg, 收率 63%)。 !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.02 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), T63 (dd, J= T5, 1.0 Hz, 1H), T59 - T51 (m, 2H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.71 (d, 2.8 Hz, 6H), 2.62 -
2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C23H34N303S+ [M + H]+, 432.2315;实测值. 432.2324.
[00315]实施例 42: 3-(4-((8-(4 -甲基 -1,4 -二氮杂环庚烷 -1-基)辛基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2- 基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1220051)
[00316]根据方案 13的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220051， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((8-(1,4-二氮杂环庚焼 -1-基)辛基)硫基) -1-氧代异卩引卩朵琳 -2 -基) 哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS 1220017)。 得到目标化合物 SIAIS 1220051 的盐酸盐 (白色固体， 12 mg, 收率 62%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.40 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), T63 (dd, T5, 1.1
Figure imgf000130_0001
6.5
Figure imgf000130_0002
7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J =
13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.42 (m, 8H), 3.11 - 3.02 (m, 4H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.59 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.18 (d, 4T5 Hz, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.44 -
1.36 (m, 2H), 1.27 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H41N403S+ [M + H]+, 501.2894;实测 值 ,501.2891.
[00317]实施例 43: 3-(4-((8-(4-(4 -甲基哌嗪 -1-基)哌啶 -1-基)辛基)鶴) -1-氧代异吲哚啉 -2- 基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1220049)
[00318]根据方案 13的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220049， 不 同之处在于采用的底物是 3-(1 -氧代 _4-((8-(4-(哌嗪 -1-基)哌啶 -1-基)辛基)硫基)异卩引哚啉 _2_ 基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS 1220019)。 得到目标化合物 SIAIS 1220049的盐酸盐 (白色固体， 5 mg, 收率 63%)。 ifi NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), T63 ((^, 7= 75,
Figure imgf000130_0003
[00320]根据方案 9的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS 1227123， 不 同之处在于采用的 代底物是 1,3 -二 (溴甲基)苯。 得到目标化合物 SIAIS 1227123 (淡黄色 油状物， 357 mg, 收率 39%)。 HRMS (ESI) m/z:计算值 C21H2()BrN203S+ [M + H]+, 459.0373; 实测值 ,459.0379。
[00321]实施例 44: 制备 3-(4-(叔丁基硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1213167)
Figure imgf000131_0001
[00322]步骤 1:
[00323]将 3 -溴 -2 -甲基苯甲酸甲酯 (458 mg, 2.0 mmol) ， NBS (427 mg, 2.4 mmol) 和
BPO (24 mg, 0.1 mmol) 加入 50mL单口瓶中， 抽换氩气三次后油浴加热 80°C反应过夜。 过滤除去不溶物后， 加少量乙腈后上样 C18反相柱分离， 洗脱剂： 10% - 100% (vl： v2) 的乙腈： 水， 减压除溶剂得到化合物 SIAIS1213017 (淡黄色固体， 437 mg， 收率 71%) 。
[00324]步骤 2:
[00325]将 3 -溴 -2 -溴甲基苯甲酸甲酯 (400 mg, 1.299 mmol) ， 3 -氨基哌啶 -2, 6 -二酮盐酸盐 (257 mg, 1.559 mmol) ， 三乙胺 (263 mg, 1.559 mmol) 和乙腈 (10mL) 加入 100 mL单 口瓶中， 80°C油浴加热反应过夜。 降至室温后静置， 过滤得到产物粗品， 加 10 mL DMSO加热溶解后用 C18反相柱分离， 洗脱剂： 10% - 100% (vl： v2) 的乙腈： 水， 减压 除溶剂得到化合物 3-(4 -溴 -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 SIAIS 1213029, 为淡紫色固
3.7 Hz, 2H), T49 (t,
Figure imgf000131_0002
, , , , , , , , , 4.41 (d,J= 17.4 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C13H12BrN203 + [M + H]+, 323.0026, 325.0005;实测值 ,322.9970, 324.9954.
[00326]步骤 3:
[00327]将 3-(4 -溴 -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (32.3 mg, 0.100 mmol) ，碳酸钾 (27.6 mg， 0.200 mmol) 和 NMP ( 5 mL) 加入 25 mL两口瓶中， 抽换氩气保护后， 加入 醋酸钮 1 (2.2 mg， 0.010 mmol) 和 dppf ( 11.1 mg， 0.020 mmol) ， 抽换氩气保护， 加入叔 丁硫醇 ( 10.8 mg， 0.120 mmol ) ， 110 °(：加热反应 3 h。 过滤膜除去不溶物后， 制备级 HPLC分离。 (洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05% HC1) = 10% - 100%), 旋去乙腈， 冻干后得化 合物 SIAIS1213167， 为灰色固体， 10 mg， 收率 30%。 !H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.00 (s, 1H), T83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), T64 (d, 7.6
Figure imgf000132_0001
7.6 Hz, 1H), 5.17 (dd, J= 13.4,
5.1 Hz, 1H), 4.46
Figure imgf000132_0002
16.8 Hz, 1H), 4.33 (d, 16.8 Hz, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.82 -
2.73 (m, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.27 (s, 9H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C17H21N203S+ [M + H]+, 333.1267;实测值 ,333.1264.
[00328]实旆例 45 : 制备 2-(2, 6 -二氧代哌啶 -3 -基 )-1, 3 -二氧代异吲矂啉 -4 -磺酜胺 (SIAIS164074)
Figure imgf000132_0003
[00329]将化合物 SIAIS151014 (500 mg, 1.72 mmol)加入一个 100 mL的单口瓶中， 随后加 A 10 mL MeCN， 室温搅拌下， 依次加入氨水 (1.206 g, 8.6 mmol, 25% in water),碘 (87.3 mg, 0.344 mmol), TBHP (1.107 g, 8.6 mmol),加完后 100 °C下回流 3 h。 水淬灭， 乙酸乙酯 萃取， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸去溶剂， 粗品柱层析 (洗脱剂 (v/v) : 二氯甲烷 /甲醇 = 20: 1 ) 纯化旋干得到目标产物 SIAIS164074， 黄色固体， 140
Figure imgf000132_0004
MHz, DMSO) 5 12.08 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.23 (d, 7.1 Hz, 1H), 8.07-8.00
(m, 1H), T41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.21 (dd,
Figure imgf000132_0005
12.9, 5.4 Hz, 1H), 2.91-2.88 (m, 1H), 2.73-2.61 (m, 2H), 2.17-2.11 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C13H12N306S+ [M+H]+, 338.0441;实测 值 ,338.0546.
[00330]实施例 46: 制备 N-(5-((2-(2,6 -二氧代哌啶 -3 -基) -1-氧代异吲哚啉 -4 -基)硫基)戊基) 乙酰胺
Figure imgf000132_0006
[00331]将 3-(4-((5 -氨基)硫代 )-1 -氧代 -2 -异吲哚啉基)哌啶 -2, 6 -二酮 SIAIS171132 ( 14.5 mg, 0.04 mmol) ， 三乙胺 ( 12.1 mg, 0.12 mmol) 和 DCM (2 mL) 加入 15 mL样品瓶中， 搅拌 下加入乙酰氯 (3.8 mg, 0.048 mmol)， 室温搅拌反应 0.5 h。 加一滴水淬灭， 过滤膜后制 备级 HPLC分离。 (洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05% HC1) = 10% - 100%), 旋去乙腈， 冻干后 得化合物 SIAIS 1216095， 为淡黄色固体， 6 mg, 收率 38%。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.01 (s, 1H), T81 (s, 1H), T63 (dd, J = T5, 1.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 5.13 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d,
Figure imgf000133_0001
17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.07
Figure imgf000133_0002
7.3 Hz, 2H), 3.03 -
Figure imgf000133_0005
[00333]将 3-(4-((8 -溴辛基)硫代 )-1 -氧代 -2 -异吲哚啉基)哌啶 -2, 6 -二酮 SIAIS1216137 (23.4 mg, 0.05 mmol) 和 DMF (2 mL) 加入 15 mL样品瓶中， 搅拌下加入二异丙胺 ( 10.1 mg, 0.10 mmol) ， 90 °(：加热反应 3 h。 过滤膜后制备级 HPLC分离。 (洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05% HC1) = 10% - 100%), 旋去乙腈， 冻干后得化合物 SIAIS 1220021的盐酸盐， 白色 固体， 6 mg, 收率 25%。 NMR (500 MHz, DMSO) 3 11.02 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), T63 (dd, / = T5, 1.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 5.14 (dd, ./= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J= H.4 Hz, 1H), 4.20 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.09
Figure imgf000133_0003
7.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.94
- 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.33 - 1.26 (m, 12H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H42N303S+ [M + H]+, 488.2941;实测值 ,488.2930.
[00334]实施例 48: 制备 3,3’-((辛烷-1,8-二*二(硫二基))二(1-氧代异吲哚啉-4,2-二*))二 (哌啶 -2, 6 -二酮) (SIAIS1216137B)
[00335]根据方案 9的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1216137B, 不同之处在于采用的卤代底物是 1,8 -二溴辛烷。 得到目标化合物 SIAIS1216137B (白色固 体， 10 mg, 收率 12%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.01 (s, 2H), 1.62 (dd, J = T5, 0.9 Hz, 2H), T58 - T50 (m, 4H), 5.13 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 4.20 (d, J= 17.4 Hz, 2H), 3.07
Figure imgf000133_0004
7.2 Hz, 4H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.48 - 2.40
(m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 4H), 1.42 - 1.34 (m, 4H), 1.25 (s, 4H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C34H39N406S2 + [M + H]+, 663.2306;实测值 ,663.2303.
[00336]实施例 49: 制备 3,3’-((壬焼-1,9-二基二(硫二基))二(1-氧代异吲哚啉-4,2-二基))二 (哌啶 -2, 6 -二酮) (SIAIS1220059B)
[00337]根据所述的方案 9 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220059B , 不同之处在于采用的卤代底物是 1,9 -二溴壬烷。 得到目标化合物 SIAIS1220059B (白色固体， 12 mg, 收率 13%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 2H),
Figure imgf000134_0001
[00339]步骤 1 : 制备 3-(5-(苄基硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1213173)
[00340]将 3-(5 -溴 -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 ( 64.6 mg, 0.200 mmol ) ，碳酸钾 ( 55.2 mg, 0.400 mmol ) 和 NMP ( 5 mL) 加入 25 mL两口瓶中， 抽换氩气保护后， 加入 醋酸钮 1 (4.4 mg， 0.02 mmol ) 和 dppf (22.2 mg， 0.04 mmol ) ， 抽换氩气保护， 加入节硫 醇 (29 mg， 0.24 mmol ) ， 110 °(：加热反应 3 h。 过滤膜除去不溶物后， 制备级 HPLC分 离。 (洗脱剂 (v/v) : 乙腈 /(水 +0.05% HC1) = 10% - 100%)， 旋去乙腈， 冻干后得化合物 SIAIS1213173， 为灰色固体， 50 mg, 收率 68%。 NMR (500 MHz, CDC13) 5 T95 (s, 1H), 1.1% ((!, / = 8.0 Hz, 1H), T41 ((!, / = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 5.22 (dd, J= 13.2, 4.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.95 16.7 Hz, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H).计算值
C20H19N2O3S+ [M + H]+, 367.1111;实测值 ,367.1124.
[00341]步骤 2: 制备 3-(5 -巯基 -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1213175)
[00342]将 3-(5 -苄硫基 -1-氧代 -2 -异吲哚啉基)哌啶 -2, 6 -二酮 ( 50 mg, 0.136 mmol ) 和甲苯 ( 3 mL) 加入 15 mL样品瓶中， 另取一样品瓶加入三氯化铝 ( 36.3 mg, 0.272 mmol ) 和甲 苯 (2 mL) ， 冰浴下滴加上述 3-(5 -苄硫基 -1-氧代 -2 -异吲哚啉基)哌唆 -2, 6 -二酮的甲苯悬浊 液， 加毕移至室温下反应 10 h。 加入冰水后继续搅拌反应 0.5 h， 然后加稀盐酸调节至酸 性， 静置过滤。 滤渣加 3 mL DMSO溶解， 过滤膜后走制备级 HPLC分离。 (洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05% HC1) = 10% - 100%), 旋去乙腈， 冻干后得化合物 SIAIS 1216175， 为淡黄 色固体， 4 mg, 收率 11%。 NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), T74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 0.8 Hz, 1H), 131 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1
Hz, 1H), 4.42 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H).计算值 C13H13N203S+ [M + H]+, 277.0641;实测 值 ,277.0633.
[00343]实施例 51 : 制备 3-(5-(甲基硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1213111)
[00344]根据所述的方案 9 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1213111 , 不同之处在于采用的底物是 3-(5-巯基 -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌唆 -2, 6 -二酮 (SIAIS1213175)和碘甲烷。 得到目标化合物 SIAIS1213111 (灰色固体， 7 mg, 收率 12%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), T63 (d, 8.0
Figure imgf000135_0001
0.8 Hz, 1H),
T37 (dd, 7 = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H).计算值 C14H15N203S+ [M + H]+, 291.0798;实测值 ,291.0752.
[00345]实施例 52 : 制备 3-(5-(叔丁基硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮
(SIAIS1213163)
[00346]参照实施例 49的方法制备化合物 SIAIS1213163， 不同之处在于采用的底物是 3- (5 -溴 -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮和叔丁硫醇。 得到目标化合物 SIAIS1213163 (黄 色固体， 19 mg， 收率 56%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.01 (s, 1H), T75 ((!, /= 0.6 Hz, 1H), T74 ((!, / = 7.9 Hz, 1H), T63 ((^, 7= 78, 1.4 Hz, 1H), 5.12 (dd, 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50
(d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.37 (d,
Figure imgf000135_0002
17.5 Hz, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.61 (d, 16.7 Hz, 1H),
2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.29 (s, 9H).计算值 C17H21N203S+ [M + H]+, 333.1267; 实测值 ,333.1263.
[00347]实施例 53: 制备 2-(2, 6 -二氧代哌啶 -3 -基 )-5 -巯基异吲哚啉 -1,3 -二酮 (SIAIS1216131)
Figure imgf000135_0003
[00348]步骤 1 :
[00349]将 5 -氟苯酐 ( 996.7 mg, 6 mmol ) ，和醋酸 ( 15 mL) 加入 100 mL单口瓶中， 搅拌 下加入 3 -氨基哌啶 -2, 6 -二酮 ( 1086.3 mg, 6.6 mmol ) 和醋酸钠 ( 1476.5 mg， 18.0 mmol ) ， 90°C反应过夜。 加水稀释， 冰浴下搅拌， 过滤得到黑色固体， 加 10 mL DMSO加热溶解 后用 C18反相柱分离， 洗脱剂： 10% - 100% (vl： v2 ) 的乙腈： 水， 减压除溶剂得到化合 物 2-(2, 6 -二氧代哌啶 -3 -基 )-5 -氟异吲哚啉 -1,3 -二酮 ( SIAIS1216157 ) ， 为淡紫色固体， 950 mg, 收率 57%。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 1 1.14 (s, 1H), 8.01
Figure imgf000136_0001
8.3, 4.5 Hz, 1H), T85 (dd, T4, 2.3 Hz, 1H), T75 - T70 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C13H10FN2O4 + [M + H]+, 277.0619;实测值 ,277.0621.
[00350]步骤 2:
[00351]将 3-(5 -氟 -1,3 -二氧代 -2 -异吲哚啉基)哌啶 -2, 6 -二酮 ( 165.7 mg, 0.6 mmol ) 和 DMF ( 5 mL) 加入 15 mL样品瓶中， 搅拌下加入九水合硫化钠 ( 216.2 mg, 0.9 mmol ) ， 然后 室温搅拌反应 2 h。 反应结束后， EA萃取三遍， 水相在冰浴下滴加稀盐酸调至酸性， 有固 体析出， 静置过滤得到灰白色固体 SIAIS1216131 , 1 10 mg， 收率 63%。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 1 1.12 (s, 1H), 8.00 - T70 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.59 (d, 17.7 Hz, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1H). HRMS
(ESI) m/z:计算值 CI3HI IN204S+ [M + H]+, 291.0434;实测值 ,291.0410.
[00352]中间体实施例 12: 制备 3-(4-((4-(溴甲基 基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶- 2,6-^M(SIAIS1220141)
[00353]根据方案 9 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220141， 不 同之处在于采用的 代底物是 1,4 -二 (溴甲基)苯。 得到目标化合物 SIAIS 1220141 (淡黄色 固体， 247 mg, 收率 27%) o !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 1 1.00 (s, 1H), T67 (dd, J = T7, 0.7
Figure imgf000136_0002
6.9
Figure imgf000136_0003
7.6 Hz, 1H), T43 - T31 (m, 4H), 5.10 (dd, J =
13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.24 (d,
Figure imgf000136_0004
17.4 Hz, 1H), 4.13
Figure imgf000136_0005
17.4 Hz, 1H),
2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.58 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C21H2QBrN203S+ [M + H]+, 459.0373;实测值 ,459.0370.
[00354]实施例 54: 制备 3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2-基)哌啶 -2,6- 二酮 (SIAIS1220167)
[00355]根据方案 1 1的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220167， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 H引噪琳 -2 -基)哌唆 -2,6-二酬 (SIAIS1220141)和吗啉。 得到目标化合物 SIAIS1220167 的盐酸盐 (白色固体， 10 mg， 收 率 45%) o ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 1 1.01 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 7.69 (dd, 7.7, 0.7 Hz, 1H), T59 (d, 6.9 Hz, 1H), T51 (t, J = 6.7 Hz, 1H), T48 (d, 8.4 Hz, 2H), 1A2 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 3H), 4.12 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.71 (t, J= 13.0 Hz, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.59 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C25H28N304S+ [M + H]+, 466.1795;实测值 ,466.1802.
[OO356]实施例 55: 制备 3-(l -氧代 -4_((4_(哌啶 -1-基甲基)辛基)硫基)异吲哚啉 _2_基)哌陡- 2,6-二酮(8 181220165)
[00357]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220165， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 H引噪琳 -2 -基)哌唆 -2,6-二酬 (SIAIS1220141)和哌啶。 得到目标化合物 SIAIS1220165 的盐酸盐 (白色固体， 12 mg， 收 率 52%)。 4 NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.01 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), T68 (dd, J = T7, 0.7 Hz,
Figure imgf000137_0001
6.9 Hz, 1H), T50 (t, T6 Hz, 1H), T45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1A2 (d, J = 8.3
Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.27 (d, J = H.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.13 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.23
Figure imgf000137_0002
1 1.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m,
2H), 2.59 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.78 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 3H), 1.38 - 1.29 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C26H30N3O3S+ [M + H]+, 464.2002;实测值， 464.2004.
[00358]实施例 56: 制备 3-(1 -氧代 -4-((7-(吡咯烷 -1-基)庚基)硫基屏吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6- 二爾 (SIAIS1220161)
[00359]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220161 , 不同之处在于米用的底物是 3-(4-((7 -漠庚基)硫基) -1-氧代异 H引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1216135)和四氢吡咯。 得到目标化合物 SIAIS1220161 的盐酸盐 (淡黄色固体， 14 mg, 收率 45%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.02 (s, 1H), 10.38 (s, 1H),7.63 ((^, 7 = 75, 1.1
Figure imgf000137_0003
1.1 Hz, 1H), T56 - T52 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.44 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 5H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 2.59 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.00 - 1.95 (m, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 4H), 1.43 - 1.38 (m, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 4H). HRMS (ESI) m/z:计 算值 C24H34N303S+ [M + H]+, 444.2315;实测值 ,444.2321.
[00360]实施例 57: 制备 3-(1 -氧代 -4-((7-(哌啶 -1-基)庚基)硫基)异吲哚啉 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二 酮 (SIAIS1220105)
[00361]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220105， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((7-漠庚基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216135)和哌啶。 得到目标化合物 SIAIS1220105的盐酸盐 (淡黄色固体， 14 mg， 收 率 63%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.93 (s, 1H),7.63 (dd, 1.6, 1.1 Hz, 1H), 1.5% (dd, J= T4, 0.9 Hz, 1H), T53 (t, 7.5 Hz, 1H), 5.14 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35
(d, J= H.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J= H.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.09 (td, T l, 2.6 Hz, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.59 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.80 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 8H), 1.44 - 1.39 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 4H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C25H36N303S+ [M + H]+, 458.2472;实测值 ,458.2473.
[00362]实施例 58: 制备 3-(4-((7-(氮杂环庚烷 -1-基)庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶-
2.6 -二酮 (SIAIS1220163)
[00363]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220163， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((7-漠庚基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216135)和氮杂环庚烷。 得到目标化合物 SIAIS1220163的盐酸盐 (淡黄色固体， 14 mg, 收率 67%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.02 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), T63 ((^, 7= 75,
1.2 Hz,
Figure imgf000138_0002
T5, 1.1 Hz, 1H), T54 (t,
Figure imgf000138_0001
7.5 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz,
1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.09 (td, TO,
1.3 Hz, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 4H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.59 (d, 17.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m,
1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 4H), 1.69 - 1.54 (m, 8H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.33 - 1.22 (m, 4H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C26H38N303S+ [M + H]+, 472.2628;实测值 ,472.2632.
[00364]实施例 59: 制备 3-(4-((7-(二异丙基氨基)庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶-
2.6 -二酮 (SIAIS1220107)
[00365]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220107， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((7-漠庚基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216135)和二异丙基胺。 得到目标化合物 SIAIS1220107 的盐酸盐 (白色固体， 2 mg, 收率 8%)。 !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.02 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), T63 ((^, 7 = 75, 1.1 Hz,
Figure imgf000138_0004
T 5, 1.0 Hz, 1H), T53 (t,
Figure imgf000138_0003
7.5 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz,
1H), 4.35 (d, 17.4 Hz, 1H), 4.20 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 2H),
3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.59 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 4H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.35 - 1.28 (m, 4H), 1.25 (dd, J = 13.1, 6.5 Hz, 12H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C26H4()N303S+ [M + H]+, 474.2785;实测值 ,474.2783.
[00366]实施例 60: 制备 3-(4-((7-((金刚病 -1-基)氨基)庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌 啶 -2,6-二酮(8 181220155)
[00367]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220155， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((7-漠庚基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216135)和金刚烷 -1-胺。 得到目标化合物 SIAIS 1220155 的盐酸盐 (白色固体， 6 mg, 收率 22%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.01 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), T63 (d, J= 7.3 Hz,
5.14 (dd, J = 13.1, 4.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J =
Figure imgf000139_0001
, , , , , , 6.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.81 (s,
2H), 2.59 ((!, /= 17.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.83 (s, 6H), 1.70 - 1.52 (m, 10H), 1.41 (s, 2H), 1.31 (s, 4H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C3QH42N303S+ [M + H]+, 524.2941 ;实测值 ,524.2946.
[00368]实施例 61: 制备 3-(4-((7-((3,5 -二甲基金刚烷 -1-基)氨基)庚基)硫基 )-1 -氧代异吲哚 啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1220157)
[00369]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220157， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((7-漠庚基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216135)和 3, 5 -二甲基金刚烷 -1-胺。 得到目标化合物 SIAIS1220157的盐酸盐 (白色 固体， 10 mg, 收率 34%)。 ifi NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.01 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), T63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), T59 - 7.51 (m, 2H), 5.14
Figure imgf000139_0002
13.1, 4.8 Hz, 1H), 4.35
Figure imgf000139_0003
17.3 Hz, 1H),
4.21 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 3.09 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.59 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.04 - 2.1.97 (m, 1H), 1.68 (s, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 4H), 1.54 - 1.44 (m, 4H), 1.41 (s, 2H), 1.30 (s, 8H), 1.13 (dd, J= 30.6, 12.4 Hz, 2H), 0.86 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C32H46N303S+ [M + H]+, 552.3254;实测值 ,552.3239.
[00370]实施例 62: 制备 3-(4-((7-((金刚烷 -2 -基)氨基麻基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌 啶 -2,6-二酮(8 181220159)
[00371]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220159， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((7-漠庚基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216135)和金刚烷 -2 -胺。 得到目标化合物 SIAIS1220159 的盐酸盐 (白色固体， 7 mg, 收率 25%)。 4 NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.02 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), T63 ((^, 7 = 75, 1.1 Hz,
Figure imgf000139_0005
T4, 1.0 Hz, 1H), T54 (t,
Figure imgf000139_0004
7.5 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz,
1H), 4.35 (d, 17.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 2.96 -
2.85 (m, 3H), 2.59 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.12 (s, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 3H), 1.84 (d, 12.5 Hz, 4H), 1.72 (d, 17.0 Hz, 4H), 1.68 - 1.52 (m, 6H), 1.45 - 1.38 (m, 2H),
1.33 - 1.26 (m, 4H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C3QH42N303S+ [M + H]+, 524.2941; 实测 值 ,524.2957.
[00372]实施例 63: 制备 3-(4-((8-((金刚焼 -1-基)氨基)辛基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基扉 啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1220087) [00373]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220087， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((8-漠辛基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216137)和金刚烷 -1-胺。 得到目标化合物 SIAIS 1220087 的盐酸盐 (白色固体， 9 mg, 收率 33%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), T63 ((^, 7 = 75, 1.0 Hz,
Figure imgf000140_0002
6.5 Hz, 1H), T53 (t,
Figure imgf000140_0001
7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H),
4.35 (d, 17.4 Hz, 1H), 4.21
Figure imgf000140_0004
17.4 Hz, 1H), 3.33 - 3.28 (m, 1H), 3.08 (t,
Figure imgf000140_0003
TO Hz, 2H),
2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.59 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.18 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.11 (s, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.82 (s, 4H), 1.70 - 1.54 (m, 10H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.28 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C3QH44N303S+ [M + H]+, 538.3098;实测值 ,538.3091.
[00374]实施例 64: 制备 3-(4-((8-((金刚烷 -2 -基)氨基)辛基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌 啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1220089)
[00375]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220089， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((8-漠辛基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216137)和金刚烷 -2 -胺。 得到目标化合物 SIAIS 1220089 的盐酸盐 (白色固体， 14 mg, 收率 50%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.02 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), T63 (dd, J= T5, 1.1 Hz,
Figure imgf000140_0006
T4, 1.0 Hz, 1H), T53 (t,
Figure imgf000140_0005
7.5 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz,
1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, H.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.09 (t,
Figure imgf000140_0007
6.9 Hz, 2H),
2.96 - 2.84 (m, 3H), 2.59 (d,
Figure imgf000140_0008
17.2 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.13 (s, 2H), 2.07 - 1.97 (m,
3H), 1.83 12.9 Hz, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 6H), 1.62 - 1.58 (m, 2H), 1.54 (d, J = 13.1 Hz,
2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.28 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C30H N3O3S+ [M + H]+, 538.3098;实测值 ,538.3088.
[00376]实施例 65: 制备 3,3’-(((哌嗪-1,4-二基双(辛烷-8,1-二基))双(硫二基))双(1-氧代异吲 哚啉 -4, 2 -二基 ))双 (哌啶 -2, 6 -二酮) (SIAIS1220061)
[00377]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS 1220061， 不 同之处在于采用的底物是不同之处在于采用的底物是 3-(4-((8 -溴辛基)硫基 )-1 -氧代异吲哚 啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1216137)和哌嗪 (0.5当量) 。 得到目标化合物 SIAIS 1220061 (白色固体， 30 mg, 收率 70%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 2H), T63 (dd, J = T5, 1.0 Hz, 2H), T57 (d, 6.7 Hz, 2H), T53 (t, J = T5 Hz, 2H), 5.13 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 2H),
4.35 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 4.21
Figure imgf000140_0009
17.4 Hz, 2H), 3.60 - 3.30 (m, 12H), 3.10 - 3.06 (m, 4H),
2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.59 (d,
Figure imgf000140_0010
17.2 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.72 -
1.55 (m, 8H), 1.44 - 1.37 (m, 4H), 1.27 (s, 12H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C46H63N606S2 + [M + H]+, 859.4245;实测值 ,859.4260.
[00378]实施例 66: 制备 3-(1 -氧代 -4-((4, 4, 5, 5, 5 -五氟戊基)硫基)异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6- 二酮 (SIAIS1220133)
[00379]参照实施例 44 步骤 3 的方法制备化合物 SIAIS 1220133 , 不同之处在于采用 4, 4, 5, 5, 5 -五氟戊烷 -1-硫醇替代叔丁硫醇。 得到目标化合物 SIAIS1220133 (棕色固体， 4 mg, 收率 8%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.01 (s, 1H), T68 (s, 1H), 1.62 - T52 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.38 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.60 - 2.57(m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.82 (s, 2H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C18H18F5N203S+ [M + H]+, 437.0953;实测值 ,437.0951.
[00380]实施例 67: 制备 3-(1 -氧代 -4-((9-((4, 4, 5, 5, 5 -五氟戊基)硫基)壬基)硫基)异吲哚啪 -2- 基)哌啶 -2,6-二酮(8 181220131)
[00381]参照方案 11 的合成方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物
SIAIS 1220131 , 不同之处在于采用 3-(4-((8-溴辛基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二 酮 (SIAIS1216137)和 4,4,5,5,5-五氟戊烷-1-硫醇为原料。 得到目标化合物 SIAIS1220131 (白 色固体， 8 mg, 收率 27%)。 iH NMR pOO MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), T62 ((!, / = 7.2 Hz, 1H), T58 - T50 (m, 2H), 5.13 (d, J = 13.0, 4.5 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.43 - 1.26 (m, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 1.24 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C27H36F5N203S2 + [M + H]+, 595.2082;实测值 ,595.2082.
[00382]实施例 68: 制备 3-(1 -氧代 -4-((9-((4, 4, 5, 5, 5 -五氟戊基)亚磺酰基)壬基)硫基)异吲哚 啉 -2 -基)哌啶 -2,6-n||(SIAIS1220145)
Figure imgf000141_0001
[00383]步骤 1和 2: [00384]将 4, 4, 5, 5, 5 -五氟戊基 -1 -硫醇 ( 194.2 mg, 1 mmol) ，碳酸钾 (414.6 mg, 3 mmol) 和 DMF ( 5 mL) 加入 100 mL单口瓶中， 搅拌下加入 1,9 -二溴壬烷 ( 582.5 mg, 3 mmol) 50 °C 反应 3 h。 然后加入间氯过氧苯甲酸， 室温反应 l h， 用 C18反相柱分离， 洗脱剂： 10% - 100% (vl： v2) 的乙腈： 水， 除溶剂得到化合物 9-((4, 4, 5, 5, 5 -五氟戊基)亚砜基 )1 -溴壬烷 ( SIAIS1220139, 白色固体， 120 mg， 收率 29%) 和 9-((4, 4, 5, 5, 5 -五氟戊基)砜基) 1-溴壬 烷 ( SIAIS 1220140， 白色固体， 84 mg, 收率 19%) 。
[00385]步骤 3 :
[00386]根据方案 9的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220145， 不 同之处在于采用的卤代底物是 9-((4, 4, 5, 5, 5 -五氟戊基)亚砜基 )1溴壬烷 ( SIAIS1220139) 得到目标化合物 SIAIS1220145 (白色固体， 17 mg， 收率 50%)。 !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.01 (s, 1H), T63 ((^, 7= 75, 1.2 Hz, 1H), T56 (dd, T5, 1.1 Hz, 1H), T53 (t, 7= 7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d,
Figure imgf000142_0001
17.4 Hz, 1H), 3.08 (t,
J = 12 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.59 17.3 Hz, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 1H),
1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 4H), 1.43 - 1.33 (m, 4H), 1.30 - 1.22 (m, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H36F5N204S2 + [M + H]+, 611.2031;实测值 ,611.2032.
[00387]实施例 69: 制备 3-(1 -氧代 -4-((9-((4,4,5,5,5 -五氟戊基)磺雜)壬基)硫基)异吲哚啉- 2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1220147)
[00388]参照实施例 68的方法制备化合物 SIAIS 1220147, 不同之处在于步骤 3采用的卤代 底物是 9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)砜基)1-溴壬烷 ( 81八181220140) (白色固体， 8 mg, 收率 20%) 。 iH NMR pOO MH^ DMSCO S 11.01
Figure imgf000142_0002
1.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = T4, 1.1 Hz, 1H),
Figure imgf000142_0003
7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 17.4 Hz,
Figure imgf000142_0004
[00390]将 3-(4-((8-溴辛基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(81 181216137) (28 mg, 0.06 mmol) 加入 15 mL样品瓶中， 随后加入 DMF (2 mL) 溶解， 搅拌下加入硫氢化 钠 6.7 mg, 0.12 mmol)， 室温反应 10 min。 过滤膜后制备级 HPLC分离。 (洗脱剂 (v/v): 乙 腈 /(水 +0.05% HC1) = 10% - 100%), 旋去乙腈， 冻干后得化合物 SIAIS 1220143, 白色固 体， 10 mg， 收率 39%。 ^NMR (500 MHz, DMSO) 511.01 (s, 1H), T63 ((!(!,/= T5, 1.1 Hz,
Figure imgf000143_0006
[00392]将 7-((2-(2,6 -二氧代哌啶 -3 -基) -1-氧代异吲哚啉 -4 -基)硫基)庚酸 ( SIAIS171092) (20.2 mg, 0.05 mmol) 、 哌陡 (4.3 mg, 0.05 mmol) 和 HATU (38.0 mg, 0.1 mmol) 依次 加入 15 mL样品瓶中， 随后加入 DMF (2 mL) 溶解， 搅拌下加入 N,N-二异丙基乙胺 (12.9 mg, 0.1 mmol) , 室温反应 12 h。 过滤膜后制备级 HPLC分离。 (洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05% HC1) = 10% - 100%), 旋去乙腈， 冻干后得化合物 SIAIS1220115， 白色固体， 23 mg, 收率 97%。 ifiNMR (500 MHz, DMSO) 510.99 (s, 1H), 7.63
Figure imgf000143_0001
7.5, 1.1 Hz, 1H), T56 ((^,7=75, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (t, 7=7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd,
Figure imgf000143_0002
13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.21
Figure imgf000143_0003
17.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 3.07 (t,J =
7.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.59 (d,
Figure imgf000143_0004
16.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.25 (t,J=7.4
Hz, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 4H), 1.47 - 1.37 (m, 8H), 1.31 - 1.25 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z: C25H34N304S+ [M + H]+, 472.2265;实测值, 472.2262.
[00393]实;拖例 72: 制备 7-((2-(2,6 -二氧代哌啶 -3 -基 )-1 -氧代异吲哚啉 -4 -基)硫基) -N,N-二异 丙基庚酰胺 (SIAIS1220117)
[00394]参照实施例 71的方法制备化合物 SIAIS 1220117, 不同之处在于采用二异丙基胺替 代哌啶。 得到目标化合物 SIAIS1220117 (白色固体， 13 mg， 收率 8%)。 !H NMR (500 MHz, DMSO) 510.99
Figure imgf000143_0005
1.0 Hz, 1H), 756((1,/= T4, 1.0 Hz, 1H), T52 (t, 7= 7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = H.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = H.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.59 (d, J =
Figure imgf000144_0001
[00398]将 25mg ( 0.15mmol ) 的 4 -氯喹唑啉和 61mg ( 0.15mmol ) 的 3-(4-((8 -氨基辛基)硫 基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮溶于 2mL的无水乙醇中， 加入 41 |iL的三乙胺， 回 流过夜， TLC 监测反应完全， 减压旋去溶剂， DMF 溶解， 制备柱分离得到化合物 SIAIS264011， 白色固体 31mg， 收率 39%。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (d, 7.6 Hz, 1H), 1.11 - 7.72 (m, 1H), T67 - T64 (m, 1H), T61 ((^,7=75, 1.1 Hz, 1H), T56 (dd, 7=75, 1.1 Hz, 1H), 7.52 (d,J=7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 5.12 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.52
(dd,J= 13.0, 6.9 Hz, 2H), 3.06
Figure imgf000145_0001
T3 Hz, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.59 (d, 17.6 Hz, 1H),
2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 4H), 1.42 - 1.27 (m, 8H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C29H34N503S+ [M + H]+, 532.2377;实测值 ,532.2374.
[00399]实施例 75: 制备 1-(3 -氯 -4 -甲基苯基 )-3-(2-((2-(2,6 -二氧代哌啶 -3 -基 )-1 -氧代异吲哚 啉 -4 -基)
Figure imgf000145_0006
[00400] 10 mL两口瓶中依次加入 3 -氯 -4 -甲基苯胺 ( 10 mg, 1 equiv) , THF (2 mL), DIEA (36.5 mg, 4.0 equiv), 0°C下滴加三光气 ( 25.1 mg, 1.2 equiv)的 THF (1 mL)溶液， 滴加完毕 后抽换气三次， 氩气保护下 0°C反应 30 min, 然后升至室温反应 30 min,室温下加入 3-(4- ((2 -氨基乙基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌唆 -2, 6-二酮 (SIAIS171123)并继续反应过夜。 HPLC (流动相为水 /乙腈) 制备得到 11.2 mg白色固体产物 (SIAIS269012)， 收率为 33%。 !H NMR (500 MHz, DMSO) 510.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), T74 ((^, 7=76, 1.0 Hz, 1H), T63 (d,
8.5 Hz, 1H),
Figure imgf000145_0002
, . , . , , . , . , , . , . , . , H), 4.39 (d, J
= 17.4 Hz, 1H), 4.24 (d,
Figure imgf000145_0004
17.3 Hz, 1H), 3.30 (d,
Figure imgf000145_0003
7.2 Hz, 2H), 3.18 (t,J=6.9Hz, 2H), 2.95
- 2.86 (m, 1H), 2.58 (d, 17.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H).
HRMS (ESI) m/z:计算值 C23H24C1N404S+ [M+H]+, 487.1201;实测值, 487.1198.
[00401]实施例 76: 制备 3-(1 -氧代 -4-((8-(2 -氧代哌啶 -1-基)辛基)硫基)异吲哚啉 -2 -基)哌啶-
Figure imgf000145_0005
[00402]将 0.27 mg (4mmol) 的氢化钠于 1.5mL的 DMF, 冰浴下， 加入溶于 THF的哌啶 酮 (2mmol) ， 搅拌 0.5h， 然后加入 1,8 -二溴辛烷， 然后室温反应 4h， 柱层析， 直接下一 步。 将上述中间产物 ( 0.17mmol ) 和 47mg的 ( 0.17mmol ) 的硫代来那度胺 SIAIS 171095 于 2mL的 DMF中， 加入 28mg碳酸钾， 室温过夜， TLC监测反应完全， 制备柱分离得白 色固体 (SIAIS264019) 31mg， 两步总收率为 39%。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), l.&l ((^, 7 = 75, 1.1 Hz, 1H), T56 ((^, 7 = 74, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (t, 7.5 Hz, 1H), 5.13
(dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d,
Figure imgf000146_0001
H.4 Hz, 1H), 4.21 (d, H.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.18 (m,
4H), 3.07 (t, 7.2 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.59 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H),
2.17 (t, 6.3 Hz, 2H), 2.04 - 1.97(m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 4H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.45 - 1.36
(m, 4H), 1.28 - 1.16 (m, 6H). HRMS (ESI) m/z: C26H36N304S+ [M + H]+,计算值 486.2421;实 测值, 486.2425.
[00403]实旆例 77: 3-(4-((6-((金刚病 -1-基)氨基)己基)硫基) -1-氧代异吲哚啪 -2 -基)哌啶 -2,6- 二酮 (SIAIS1220177)
[00404]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220177， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((6-漠己基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216133)和金刚烷 -1-胺。 得到目标化合物 SIAIS1220177的盐酸盐， 淡黄色固体， 7 mg, 收率 28%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.55
Figure imgf000146_0002
1.1 Hz,
Figure imgf000146_0003
7.2 Hz, 1H), T54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.36
(d, 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d,
Figure imgf000146_0004
17.4 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H),
2.80 (s, 2H), 2.59 (d, 17.1 Hz, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 1H),
1.83 (s, 6H), 1.70 - 155(m, 10H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.38 - 1.31 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z:计 算值 C29H40N3O3S+ [M + H]+, 510.2785;实测值 ,510.2780.
[00405]实施例 78: 3-(4-((6-((金刚烷 -2 -基)氨基) )硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6- 二酮 (SIAIS1220179)
[00406]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1220179， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((6-漠己基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)喊陡-2,6-二酬 (SIAIS1216133)和金刚烷 -2 -胺。 得到目标化合物 SIAIS1220179 的盐酸盐， 淡黄色固体， 22 mg, 收率 87%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), T63 ((^, 7 = 75, 1.0 Hz,
Figure imgf000146_0006
T4, 0.9 Hz, 1H), T54 (t,
Figure imgf000146_0005
7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz,
1H), 4.35 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 2.96 -
2.84 (m, 3H), 2.59 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.12 (s, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 3H),
1.84 (d, 12.6 Hz, 4H), 1.76 - 1.57 (m, 9H), 1.55 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H),
1.36 - 1.30 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C29H40N3O3S+ [M + H]+, 510.2785; 实测 值 ,510.2783. [00407]实施例 79: 3-(4-((4-(((金刚烷 -1-基)氨基)甲基)节基)硫基 )-1 -氧代异吲哚啉 -2 -基)哌 陡 -2,6-二酮(81 181221003)
[00408]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1221003， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 H引噪琳 -2 -基)哌唆 -2,6-二酬 (SIAIS1220141)和金刚烷 -1-胺。 得到目标化合物 SIAIS1221003 的盐酸盐， 白色固体， 14 mg, 收率 54%/H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz,
Figure imgf000147_0001
7.5 Hz, 1H), T49 (dd, J= 15.6, 7.9 Hz, 3H), T43 (d, 8.1 Hz, 2H), 5.11 (dd,
J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 2H), 4.29 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.59 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.68 (d, 12.3 Hz, 3H), 1.60
Figure imgf000147_0002
12.0 Hz, 3H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C31H36N303S+ [M + H]+, 530.2472;实测值 ,530.2460.
[00409]实施例 80: 3-(4-((4-((金刚烷 -2 -基氨基)甲基 基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6-~H(SIAIS1221005)
[00410]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS 1220141)和金刚烷 -2 -胺。 得到目标化合物 SIAIS1221005 的盐酸盐， 白色固体， 20 mg, 收率 77%/H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), T67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 3H), 7.49 (t,
Figure imgf000147_0003
7.6 Hz, 1H), T43 - 7.39 (m, 2H), 5.11 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz,
1H), 4.41 - 4.34 (m, 2H), 4.29 (d, 17.4 Hz, 1H), 4.17 (d, 17.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.12
(s, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.59 (d, 17.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 4H),
2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.81 (s, 4H), 1.68 (s, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 4H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C31H36N303S+ [M + H]+, 530.2472;实测值 ,530.2465.
[00411]实施例 81: 3-(4-((6-((金刚烷 -1-基甲基)氨基)己基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6-~M(SIAIS1221013)
[00412]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((6 -溴己基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌唆 -2,6-二酮 (SIAIS1216133)和 1- 金刚烷甲胺。 得到目标化合物 SIAIS1221013的盐酸盐， 白色固体， 23 mg, 收率 88%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.06
Figure imgf000147_0004
1.0 Hz, 1H), 758 ((1, / = 6.6 Hz, 1H), T54 (t, 7.5 Hz, 1H), 5.14 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, 17.4 Hz, 1H),
4.21 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.09 (t, T6, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.63 -
2.57 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 10H), 1.54 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C30H42N3O3S+ [M + H]+, 524.2941;实测值 ,524.2945.
[00413]实施例 82: 3-(4-((7-(金刚焼 -1-基硫基)庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6- 二酮 (SIAIS1221025)
[00414]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4_((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌唆 _2,6_二酮 (siAismu35)和金 刚烷 -1 -硫醇。 得到目标化合物 SIAIS1221025， 白色固体， 10 mg， 收率 37%/H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 1.&! (dd, J = T5, 1.1
Figure imgf000148_0001
1.0 Hz, 1H), T52 (t, 7= 7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = H.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = H.4 Hz, 1H), 3.08 (t, 7.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.59 (d, 17.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 3H),
2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.77 (d, 2.8 Hz, 6H), 1.64 (d, 13.4 Hz, 6H), 1.62 - 1.55
(m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 4H), 1.35 - 1.25 (m, 4H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C3QH41N203S2 + [M + H]+, 541.2553 ;实测值 ,541.2553.
[00415]实施例 83: 3-(4-((7-(((金刚烷 -1-基)甲基)氨基)庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌 啶 -2,6-二酮(81 181220171)
[00416]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌唆 -2,6-二酮 (SIAIS1216135)和 1- 金刚烷甲胺。 得到目标化合物 SIAIS1220171的盐酸盐， 白色固体， 16 mg, 收率 59%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.21 (s, 2H),7.63 (dd, T5, 1.0 Hz, 1H), 757 ((1, / = 6.5 Hz, 1H), T53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.09 (t, 6.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.63
- 2.56 (m, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 16H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 4H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C31H44N303S+ [M + H]+, 538.3098;实测值 ,538.3094.
[00417]实施例 84: N- (金刚燒 -1-基 )-7-((2-(2,6 -二氧代哌啶 -3 -基) -1-氧代异吲哚啉 -4 -基)硫 基)庚酰胺 (SIAIS1220195)
[00418]参照实施例 71 的方法制备化合物 SIAIS 1220195 , 不同之处在于采用金刚烷 -1-胺 替代哌啶。 得到目标化合物 SIAIS1220195, 白色固体， 18 mg， 收率 67%/H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 1.&! (dd, J = T5, 1.0
Figure imgf000148_0002
1.0 Hz, 1H), T52 (t, 7 = 7.5 Hz, 1H), T 18 (s, 1H), 5.13 (dd, 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d,
Figure imgf000148_0003
H.4 Hz, 1H), 4.21
(d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.07 (t, 7.2 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.59 (d, 17.2 Hz, 1H), 2.49
- 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 6H), 1.89 (d, 2.6 Hz, 6H), 1.63 - 1.55 (m, 8H), 1.47 - 1.35 (m,
4H), 1.27 - 1.20 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C30H40N3O4S+ [M + H]+, 538.2734;实测 值 ,538.2736.
[00419]实施例 85: N-(3,5 -二甲基金刚烷 -1-基 )-7-((2-(2,6 -二氧代哌啶 -3 -基 )-1 -氧代异吲哚 啉 -4 -基)硫基)庚酰胺 (SIAIS1220197)
[00420]参照实施例 71的方法制备化合物 SIAIS 1220197, 不同之处在于采用 3, 5 -二甲基金 刚烷 -1-胺替代哌啶。 目标化合物 SIAIS1220197, 白色固体， 21 mg， 收率 75%. !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 1.&! (dd, T5, 1.2 Hz, 1H), T56 ((^, 7= 75, 1.1 Hz, 1H), T52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.13 (dd,
Figure imgf000149_0002
13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d,
Figure imgf000149_0001
17.4 Hz, 1H),
4.21 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.07 (t, 7.2 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.59 (d, 17.6 Hz, 1H),
2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 4H), 1.72 (d,
Figure imgf000149_0003
2.5 Hz, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 6H), 1.46 -
1.35 (m, 4H), 1.31 - 1.20 (m, 6H), 1.07 (s, 2H), 0.79 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C32H44N304S+ [M + H]+, 566.3047;实测值 ,566.3040.
[00421]实施例 86: N- (金刚燒 -2 -基 )-7-((2-(2,6 -二氧代哌啶 -3 -基) -1-氧代异吲哚啉 -4 -基)硫 基)庚酰胺 (SIAIS1220199)
[00422]参照实施例 71 的方法制备化合物 SIAIS 1220199, 不同之处在于采用金刚烷 -2 -胺 替代哌啶。 得到目标化合物 SIAIS1220199, 白色固体， 21 mg， 收率 78%. !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), T61 (dd, J = T4, 0.8 Hz, 1H), T59 (s, 1H), T56 (d, J = 6.5 Hz, 1H), T52 (t, 7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J
= 17.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.06 (t, 7.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.59 (d, J
= 18.0 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.12 (t, J = 13 Hz, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.95 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 10H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 6H), 1.28 - 1.22 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C30H40N3O4S+ [M + H]+, 538.2734;实测值 ,538.2718.
[00423]实施例 87: 3-(4-((6-(环己基氨基)己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌陡-2,6-二酮 (SIAIS1220183)
[00424]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((6 -溴己基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌唆 -2,6-二酮 (SIAIS1216133)和环 己胺。 得到目标化合物 SIAIS1220183的盐酸盐， 白色固体， 18 mg， 收率 78%. !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.40
Figure imgf000149_0004
0.9
Figure imgf000149_0005
6.6
Hz, 1H), T54 7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d,
Figure imgf000149_0006
17.4 Hz, 1H), 4.21
(d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 4H), 2.60 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 3H), 1.78 - 1.96 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 5H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.37 - 1.30 (m, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 4H), 1.14 - 1.05 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C25H36N303S+ [M + H]+, 458.2472;实测值 ,458.2580. [00425]实施例 88: 3-(4-((7-(环己基氨基)庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌唆-2,6-二酮 (SIAIS1220185)
[00426]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4_((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌唆 _2,6_二酮 (SIAISm6l35)和环 己胺。 得到目标化合物 SIAIS1220185 的盐酸盐， 白色固体， 7 mg, 收率 29%/H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.29
Figure imgf000150_0001
7.5 Hz, 1H), T57 (d, J = 12 Hz,
1H), T53 (t, 7.5 Hz, 1H), 5.14 (dd, J= 13.0, 4.8 Hz, 1H), 4.35 (d, 17.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J
= 17.4 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 4H), 2.60 (d, 18.2 Hz, 1H), 2.48 -
2.40 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.76 (s, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 5H), 1.41 (s, 2H), 1.30 (s, 4H), 1.23 (t, J = 9.6 Hz, 4H), 1.10 (s, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C26H38N303S+ [M + H]+, 472.2628;实测 值 ,472.2625.
[00427]实施例 89 : 3-(1 -氧代 -4-((7-(苯基氨基)庚基)硫基)异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1220187)
[00428]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4_((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌唆 _2,6_二酮 (SIAISm6l35)和苯 胺， 得到目标化合物 SIAIS1220187, 白色固体， 8 mg, 收率 35%. !H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.69 (s, 1H), T75 (d, 6.7 Hz, 1H), T59 (d, 6.9 Hz, 2H), T53 (d, 6.9 Hz, 1H),
T49 (t, 7.5 Hz, 1H), T44 - T36 (m, 3H), 5.26 (dd, J= 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.43 (d, 16.5 Hz,
1H), 4.32 16.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H),
2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 6H), 1.38 - 1.25 (m, 4H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C26H32N303S+ [M + H]+, 466.2159;实测值 ,466.2159.
[00429]实施例 90: 3-(4-((7-(甲基(苯基)氨基)庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二 酮 (SIAIS1220189)
[00430]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌唆 -2,6-二酮 (SIAIS1216135)和 N- 甲基苯胺， 得到目标化合物 SIAIS1220189, 白色固体， 13 mg， 收率 54%. !H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8.70 (s, 1H), T85 - T68 (m, 3H), 1.62 - 7.43 (m, 5H), 5.25 (dd, J= 13.3, 4.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.61 - 3.38 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 3H), 1.27 (s, 4H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C27H34N303S+ [M + H]+, 480.2315;实测值 ,480.2313.
[00431]实旆例 91 : 3-(4-((7-(氮杂环辛烷-1-基)庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6- 二酮 (SIAIS1220193)
［00432］根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4_((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌唆 _2,6_二酮 (SIAISm6l35)和氮 杂环辛烷， 得到目标化合物 SIAIS1220193的盐酸盐， 淡黄色固体， 22 mg, 收率 92%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), T63 (dd, T5, 1.0 Hz, 1H), T57 (dd, J = T4, 0.9 Hz, 1H),
Figure imgf000151_0001
7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz,
1H), 4.21 17.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 4H), 3.04 - 2.99 (m, 2H),
2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.59
Figure imgf000151_0002
17.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.92 -
1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 9H), 1.55 - 1.47 (m, 3H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 4H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H4QN303S+［M + H］+, 486.2785;实测值 ,486.2784.
［00433］实施例 92: 3-(1 -氧代 -4-((7-(((lR,2S,4R)-l,7,7 -三甲基二环［2.2.1］庚烷 -2 -基)氨基)庚 基)硫基)#吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6-:||(SIAIS1221019)
［00434］根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((7-溴庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌唆-2,6-二酮 (SIAIS1216135)和降 冰片胺， 得到目标化合物 SIAIS1221019 的盐酸盐， 白色固体， 14 mg, 收率 54%. !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22
Figure imgf000151_0003
7.5 Hz, 1H),
T57 (d, 7.3 Hz, 1H), T53 (t,
Figure imgf000151_0004
7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J =
17.3 Hz, 1H), 4.21 (d, 17.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.09
Figure imgf000151_0005
7.1 Hz, 2H), 2.96 - 2.83 (m,
3H), 2.59 17.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.15 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.04 - 1.98 (m,
1H), 1.71 - 1.65 (m, 4H), 1.63 - 1.58 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 4H), 1.35 - 1.17 (m, 6H), 0.96 (s, 3H), 0.83 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C3oH44N303S+ ［M + H］+, 526.3098; 实测 值 ,526.3094.
［00435］实施例 93: 3-(4-((7-(3 -氮杂螺［5.5］十一烷 -3 -基)庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌 啶 -2,6-二酮(81 181221015)
［00436］根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌唆 -2,6-二酮 (SIAIS1216135)和 3- 氮杂螺［5.5］十一烷， 得到目标化合物 SIAIS1221015 的盐酸盐， 白色固体， 24 mg, 收率 Ql^o/H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.00 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 9.47
Figure imgf000151_0006
7.5 Hz,
1H), 7.4 Hz, 1H), T53 (t, 7.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J
= 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.25 11.9 Hz, 2H), 3.08 (t,
Figure imgf000151_0007
7.1 Hz, 2H),
3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 3H), 2.59 (d, 17.1 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.04 -
1.98 (m, 1H), 1.73 (d, 14.1 Hz, 2H), 1.65 - 156 (m, 4H), 1.53 - 1.45 (m, 4H), 1.42 - 1.35 (m, 8H), 1.31 - 1.22 (m, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C3oH44N303S+ [M + H]+, 526.3098;实测 值 ,526.3094.
[00437]实施例 94: 3-(4-((7-(3,5 -二甲基哌啶 -1-基)庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基) _陡- 2,6-二酮(81 181221021)
[00438]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((7-溴庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1216135)和
3.5 -二甲基哌啶， 得到目标化合物 SIAIS1221021的盐酸盐， 白色固体， 16 mg, 收率 67%. !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 7.63 ((!, / = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J =
7.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 4.36 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.22
(d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.29 (d, 11.1 Hz, 2H), 3.08 (t,
Figure imgf000152_0001
7.1 Hz, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 3H), 2.60
(d, J= 17.1 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.37 (dd, 21.0, 11.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 3H), 1.64 - 1.56(m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 4H), 0.87 (d, 6.5
Hz, 6H), 0.76 (q, J = 12.3 Hz, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H4QN303S+ [M + H]+, 486.2785; 实测值 ,486.2784.
[00439]实施例 95: 3-(4-((7-(4,4 -二甲基哌啶 -1-基)庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌陡-
2.6-二酮(81 181221027)
[00440]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((7-溴庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1216135)和
4.4 -二甲基哌啶， 得到目标化合物 SIAIS1221027的盐酸盐， 白色固体， 12 mg, 收率 50%.
^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 9.78
Figure imgf000152_0002
7.4 Hz, 1H), T57 (d, J =
7.4 Hz, 1H), T53 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.35
Figure imgf000152_0003
17.3 Hz, 1H),
4.21 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 3.26 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.08 (t, 7= 7.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 5H), 2.59 (d, 17.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.72-1.57 (m, 6H), 1.49 -
1.38 (m, 4H), 1.33 - 1.23 (m, 4H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C27H4QN303S+ [M + H]+, 486.2785;实测值 ,486.2784.
[00441]实施例 96: 3-(4-((7-((4,4 -二甲基环己基)氨基)庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌 啶 -2,6-二酮(8 181221029)
[00442]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((7-溴庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1216135)和
4.4 -二甲基环己胺， 得到目标化合物 SIAIS1221029 的盐酸盐， 白色固体， 12 mg, 收率 50%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), T63 (d, 7.5 Hz, 1H), T57 (d,
7.3 Hz, 1H), T53 (t, 7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 4.9 Hz, 1H), 4.35 (d, 17.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 3.09 (t, 7.1 Hz, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 4H), 2.59 (d, 19.2 Hz,,
1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.81 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.64 - 1.38 (m, 10H), 1.30 (s, 4H), 1.25 - 1.14 (m, 2H), 0.89 (d, J = 5.5 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C28H42N303S+ [M + H]+, 500.2941;实测值 ,500.2945.
[00443]实施例 97: 3-(4-(( ((金刚烷 -1-基 )(甲基)氨基)庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2-基)哌 啶 -2,6-二酮(81 181221031)
[00444]根据方案 13的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 SIAIS 1220155 , 得到目标化合物 SIAIS1221031 的盐酸盐， 白色固体， 16 mg, 收率 100%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), T63 (d, 7.4 Hz,
1H), T57 (d, J= 7.3 Hz, 1H), T53 (t, 7.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J
Figure imgf000153_0003
1.23 (m, 4H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C31H44N303S+ [M + H]+, 538.3098;实测值 ,538.3095.
[00445]实施例 98: 3-(4-((4-((环己基氨基)甲基 ym)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6- 二酮 (SIAIS1221071)
[00446]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和环己胺， 得到目标化合物 SIAIS1221071的盐酸盐， 白色固体， 15 mg, 收率 63%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 9.07
Figure imgf000153_0001
7.7 Hz, 1H),
T57 (d, 7.5 Hz, 1H), T52 - T47 (m, 3H), T41 (d, 7.6 Hz, 2H), 5.11 (dd, J= 13.2, 5.0 Hz,
1H), 4.37 (s, 2H), 4.29 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.15 (d, 17.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 2.96
- 2.86 (m, 2H), 2.59 (d,
Figure imgf000153_0002
17.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.08 (d, 10.9 Hz, 2H), 2.02 -
1.94 (m, 1H), 1.76 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 1.60 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 25.7, 12.8 Hz, 2H), 1.09 (dd, J = 25.0, 12.4 Hz, 1H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C27H32N303S+ [M + H]+, 478.2159;实测值 ,478.2154.
[00447]实施例 99: 3-(1 -氧代 -4-((4-((((lR,2S,4R)-l,7,7 -三甲基二环 [2.2.1]庚規 -2 -基)氨基) 甲基)苄基)硫基)异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6-二酮(8 181221073).
[00448]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和降冰片胺， 得到目标化合物 SIAIS1221073 的盐酸盐， 白色固体， 17 mg, 收率 63%. ifi NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), T64 (d, 7.7 Hz, 1H), T56 (d, 7.5 Hz, 1H), T53 - T44 (m, 3H), T41 (d, 7.6 Hz, 2H), 5.11 (dd,
J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.29 (d, 17.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 3H), 3.07 (s, 1H),
2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.59 (d,
Figure imgf000154_0001
17.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.87 (s,
1H), 1.62 (s, 3H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 1.14 - 1.05 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.69 (d, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C31H38N303S+ [M + H]+, 532.2628;实测值 ,532.2625.
[00449]实施例 100: 3-(1 -氧代 -4_((7_(2 -氧代哌啶 -1-基)庚基)硫基)异吲哚啉 _2_基)呢啶 _2,6- 二酮 (SIAIS264042)
[00450]根据实施例 76的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于 第一步采用的底物是 1,7 -二溴庚烷， 得到目标化合物 SIAIS264042， 白色固体， 10.1 mg， 收率 38 %. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99
Figure imgf000154_0002
7.5 Hz, 1H), 756 ((1, / =
6.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.13
Figure imgf000154_0003
13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35
Figure imgf000154_0004
H.4 Hz, 1H),
4.21 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J= 13.4, 6.8 Hz, 4H), 3.07
Figure imgf000154_0005
7.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.87 (m,
1H), 2.59 (d, J= 17.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.17
Figure imgf000154_0006
6.3 Hz, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H),
1.71 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 4H), 1.32 - 1.25 (m, 2H), 1.22 - 1.16 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C25H34N304S+ [M + H]+, 472.2265;实测值 ,472.2261.
[00451]实施例 101 : N-(2-((2-(2,6 -二氧代哌啶 -3 -基) -1-氧代异吲哚啉 -4 -基)硫基)乙基 )-5- (哌啶 -1-基)戊醜胺 (SIAIS1220169).
[00452]按照实施例 71 的制备方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处 在于米用的底物是 5-(哌卩定 -1-基戊酸和 3-(4-((2 -氨基乙基)硫基 )-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基)哌口定 _ 2,6-:_(SIAIS171123)。 得到目标化合物 SIAIS1220169 的盐酸盐， 黄色固体， 4 mg， 收 率 27%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.17 (t, J= 5.5 Hz, 1H), T73
Figure imgf000154_0007
, , , , , , , , , ,
2.40 (m, 1H), 2.09 (t, 7.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.79 - 1.60 (m, 8H), 1.53 - 1.46 (m,
2H), 1.43 - 1.30 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C25H35N404S+ [M + H]+, 487.2374;实测 值 ,487.2384.
[00453]实施例 102： 3-(1 -氧代 -4-((5-(((lR,2S,4R)-l,7,7 -三甲基二环 [2.2.1]庚烷 -2 -基)氨基) 戊基)硫基)异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6-Ilii(SIAIS1221113)
[00454]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4_((5 -溴戊基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌唆 _2,6_二酮 (SIAISm6049)和降 冰片胺 (CAS号 32511-34-5 ) , 得到目标化合物 SIAIS1221113的盐酸盐， 白色固体， 11 mg, 收率 44%. ifi NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), T64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), T58 (d, 7.4 Hz, 1H), T54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.14 (dd, J= 13.2, 4.9 Hz, 1H),
4.36 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.11 (t, 7.0 Hz, 2H), 2.96 -
2.84 (m, 3H), 2.60 (d, 16.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H),
1.74 - 1.55 (m, 7H), 1.49 - 1.34 (m, 4H), 1.17 (d,
Figure imgf000155_0001
11.1 Hz, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.84 (s, 6H).
HRMS (ESI) m/z:计算值 C28H4QN303S+ [M + H]+, 498.2785;实测值 ,498.2784.
[00455]实施例 103： 3-(1 -氧代 -4-((6-(((lR,2S,4R)-l,7,7 -三甲基二环 [2.2.1]庚烷 -2 -基)氨基) 己基)硫基)#吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6-:H(SIAIS1221115)
[00456]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((6 -溴己基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌唆 -2,6-二酮 (SIAIS1216133)和降 冰片胺， 得到目标化合物 SIAIS1221115的盐酸盐， 白色固体， 16 mg， 收率 62%/H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), T63 (d, 7.5 Hz, 1H), 757 ((1, /
= 7.2 Hz, 1H), T54 (t, 7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.35 (d, 17.3 Hz, 1H),
4.21 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.10 (t, 7.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 3H), 2.60 (d, J =
16.6 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6, 11.4 Hz, 1H), 2.15 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 7H), 1.48 - 1.29 (m, 6H), 1.18 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.83 (d, J = 2.0 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C29H42N303S+ [M + H]+, 512.2941;实测值 ,512.2944.
[00457]实施例 KM: 3-(4_((5_((金刚烷 -1-基)氨基)戊基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌啶- 2,6-二酮(81 181221117).
[00458]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((5 -溴戊基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌唆 -2,6-二酮 (SIAIS1216049^ 1- 金刚烷胺， 得到目标化合物 SIAIS1221117 的盐酸盐， 白色固体， 10 mg， 收率 40%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), 8.50
Figure imgf000155_0002
7.5
Figure imgf000155_0003
7.4
Hz, 1H), T56 - T52 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.36 (d, 17.3 Hz, 1H), 4.22 (d,
J= n.3 Hz, 1H), 3.10 (t, 7= 7.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.59 (d, H.5 Hz,
1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.83 (s, 6H), 1.68 - 1.55 (m, 10H), 1.52 - 1.45 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C28H38N303S+ [M + H]+, 496.2628; 实测 值 ,496.2623.
[00459]实施例 105: 3-(4-((6-(3 -氮杂螺 [5.5]十一碳 -3 -基)己基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基) 哌啶 -2,6-二酮(81 181221121)
[00460]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((6 -溴己基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌唆 -2,6-二酮 (SIAIS1216133)和 3 - 氮杂螺 [5.5]十一烷， 得到目标化合物 SIAIS1221121 的盐酸盐， 白色固体， 25 mg, 收率 98%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 1 1.00 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), T64 (d, 7.4 Hz, 1H), T57 (d,
Figure imgf000156_0001
17.3 Hz,
1H), 4.22 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.22 (d,
Figure imgf000156_0002
1 1.1 Hz, 2H), 3.09 (t,
Figure imgf000156_0003
7.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.87 (m,
5H), 2.60 17.3 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.73 - 1.53 (m, 8H),
1.48 - 1.36 (m, 10H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 1.23 (s, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C29H42N303S+ [M + H]+, 512.2941 ;实测值 ,512.2944.
[00461]实施例 106: 3-(4-((5-(3 -氮杂螺 [5.5]十一碳 -3 -基)戊基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基) 哌啶 -2,6-二酮(81 181221123)
[00462]根据方案 1 1 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((5 -溴戊基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌唆 -2,6-二酮 (SIAIS1216049^ 3- 氮杂螺 [5.5]十一烷， 得到目标化合物 SIAIS1221123 的盐酸盐， 白色固体， 22 mg, 收率 87%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 1 1.00 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), T65 (d, 7.5 Hz, 1H), T58 (d,
Figure imgf000156_0007
2 -基)哌啶 -2,6-:H(SIAIS1221125)
[00464]根据方案 13 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((7-((4,4-二甲基环己基)氨基)庚基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌11定-2,6-二 酮 (SIAIS1221029)。 得到目标化合物 SIAIS1221125 的盐酸盐， 淡黄色固体， 6 mg, 收率
76%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), T63 (d, 7.4 Hz, 1H), 1.51
(d, 7.2 Hz, 1H), T53
Figure imgf000156_0004
7.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.3, 4.9 Hz, 1H), 4.35 (d, 17.3 Hz,
1H), 4.21 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.1 1 - 3.03 (m, 4H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.65
Figure imgf000156_0005
4.7 Hz, 3H),
2.59 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.81
Figure imgf000156_0006
26.8, 12.0 Hz, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 6H), 1.47 - 1.39 (m, 4H), 1.33 - 1.20 (m, 6H), 0.90 (d, J = 3.1 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C29H44N303S+ [M + H]+, 514.3098;实测值 ,514.3094.
[00465]实施例 108: 3-(4_((6_((金刚烷 -1-基甲基 )(甲基)氨基)己基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_ 基)哌啶 -2,6-二酮(8 181221127).
[00466]根据方案 13 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((6-((金刚焼 -1-基甲基)氨基)己基)硫基) -1-氧代异 H引噪琳 -2 -基)哌唆 -2,6 酮 (SIAIS1221013)。 得到目标化合物 SIAIS1221127 的盐酸盐， 白色固体， 8 mg, 收率 70%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.64 (d, 7.4 Hz, 1H), 7.57 (d,
J = 12 Hz, 1H), T53
Figure imgf000157_0001
7.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.35
Figure imgf000157_0002
17.4 Hz,
1H), 4.21 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.09 (t, 7.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.87 (m, 4H), 2.78 - 2.70 (m, 4H),
2.59 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.72 - 1.57 (m, 16H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C31H44N303S+ [M + H]+, 538.3098;实测值 ,538.3094.
[00467]实施例 109: 3-(1 -氧代 -4-((7-(螺 [3.3]庚烷 -2 -基氨基)庚基)硫基)异吲哚啉 -2 -基)哌啶- 2,6-二酮(81 181222077)
[00468]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4_((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌唆 _2,6_二酮 (SIAISm6l35)和螺 [3.3]庚 -2 -胺盐酸盐， 得到目标化合物 SIAIS1222077的盐酸盐， 白色固体， 10.9 mg, 收率 23%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), T63 (d, 7.4 Hz, 1H), T58 (d,
Figure imgf000157_0003
. (s, ), . ( , . z, ), . - . (m, ), . (t, . z, ), . (t, =
9.5 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.92 (t, 7.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m,
2H), 1.51 (s, 2H), 1.40 (s, 2H), 1.27 (s, 4H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H38N303S+ [M + H]+, 484.2628;实测值 ,484.2682.
[00469]实施例 110: 3-(4-(( (叔丁基氨基)庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2-基)哌啶 -2,6-二酮 (SIAIS1222079)
[00470]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4_((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌唆 _2,6_二酮 (siAismu35)和叔 丁胺， 得到目标化合物 SIAIS1222079的盐酸盐， 白色固体， 7.4 mg 收率 17%/H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), T63 (d, J = 13 Hz, 1H), 1.5% (d, J = 12 Hz, 1H), 7.3 Hz, 1H), 5.13 (dt, 13.3, 4.7 Hz, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.21 (d, J = 17.4 Hz,
1H), 3.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.60 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.44 (dd, 25.7, 13.1 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 15.5, 9.7 Hz, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 4H), 1.41 (s, 2H), 1.31 (s, 4H), 1.26 (s, 9H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C24H36N303S+ [M + H]+, 446.2472;实测 值 ,446.2514.
[00471]实施例 111: 3-(4-((4-(((金刚烷 -1-基甲基)氨基)甲基)辛基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 - 基)哌啶 -2,6-二酮(81 181222085)
[00472]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和 (金刚烷 -1-基)甲胺， 得到目标化合物 SIAIS1222085 的盐酸盐， 白色固 体， 23 mg, 收率 17%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), T66 (d, J = 7.7
Figure imgf000158_0001
7.5 Hz, 1H), T48 (dd, J = 13.0, 7.5
Figure imgf000158_0002
7.4 Hz, 2H),
5.11 (dd, J= 13.3, 4.5 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.29 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 4.16 ((!, /= 17.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.60 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.65 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.27 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 2H).HRMS (ESI) m/z: 计算值 C32H38N303S+ [M + H]+, 544.2628; 实测 值 ,544.2622.
[00473]实施例 112 : 3-(4-((7-(环丙基 (甲基)氨基)庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶- 2,6-二酮(81 181222103)
[00474]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌唆 -2,6-二酮 (SIAIS1216135)和 N- 甲基环丙胺， 得到目标化合物 SIAIS1222103的盐酸盐， 淡黄色固体， 10.5 mg， 收率 47%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), T63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 757 ((1, / =
7.4 Hz, 1H), T53
Figure imgf000158_0004
7.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 12.9, 4.3 Hz, 1H), 4.36 (d,
Figure imgf000158_0003
H. l Hz, 1H),
4.21 (d, J = H.2 Hz, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 4H), 2.91 (dd, J= 22.1, 9.2 Hz, 1H), 2.77 (s, 4H), 2.59 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.42 (s, 2H), 1.30 (s, 4H), 1.05 (s, 1H), 0.97 (s, 1H), 0.83
Figure imgf000158_0005
6.3 Hz, 1H), 0.77 (d, J =
6.5 Hz, 1H).HRMS (ESI) m/z:计算值 C24H34N303S+ [M + H]+, 444.2315;实测值 ,444.2314.
[00475]实施例 113: 3-(4-((7-(环丙基氨基)庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌唉-2,6-二酮 (SIAIS1222105)
[00476]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4_((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌唆 _2,6_二酮 (SIAISm6l35)和环 丙胺， 得到目标化合物 SIAIS1222105 的盐酸盐， 白色固体， 10 mg, 收率 47%/H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), T63 (d, J = 12 Hz, 1H), T57 (d, J = 12 Hz, 1H), T53 (t, 7.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.1, 4.2 Hz, 1H), 4.35 (d, 17.3 Hz, 1H), 4.21 (d, J
= 17.3 Hz, 1H), 3.09 (t, TO Hz, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.59 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.44 (d, 13.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 4H), 1.41 (s, 2H), 1.30 (s,
4H), 0.82 (s, 2H), 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C23H32N303S+ [M + H]+, 430.2159;实测值 ,430.2153.
[00477]实施例 114: 3-(4-((7-((3aR,7aS)-六氢 -1H-异吲哚 -2(3H)-基)庚基)硫基 )-1 -氧代异吲 哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6-:||(SIAIS1222107)
[00478]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌唆 -2,6-二酮 (SIAIS1216135)和顺 式全氢异吲哚， 得到目标化合物 SIAIS1222107的盐酸盐， 白色固体， 14.1 mg， 收率 57%. !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.11 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), T64 (d, 7 = 72 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 5.14 (dd, J = 13.0, 4.0 Hz, 1H), 4.36 (d,
Figure imgf000159_0001
17.3 Hz, 1H), 4.22
Figure imgf000159_0002
17.3 Hz, 1H),
3.11 - 3.02 (m, 5H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.60
Figure imgf000159_0003
16.7 Hz, 1H), 2.45 (d, 13.1 Hz, 1H),
2.35 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.70 - 1.38 (m, 14H), 1.28 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C28H40N3O3S+ [M + H]+, 498.2785;实测值 ,498.2788.
[00479]实施例 115: 3-(4-((7-(环丁基氨基)庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1222115)
[00480]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4_((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌唆 _2,6_二酮 (siAismu35)和环 丁胺， 得到目标化合物 SIAIS1222115的盐酸盐， 白色固体， 14.1 mg， 收率 66%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), T64 (d, 5.6 Hz, 1H), 1.6Q - T51 (m, 2H),
5.14 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 4.36 (d, 17.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.09
(s, 2H), 2.91 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.60 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.16 (s, 4H), 2.03 (s, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 4H), 1.41 (s, 2H), 1.29 (s, 4H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C24H34N303S+ [M + H]+, 444.2315;实测值， 444.2314.
[00481]实施例 ll6: 3-(4-(( (环戊基氨基)庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2-基)哌啶 -2,6-二酮 (SIAIS1222117)
[00482]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4_((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌唆 _2,6_二酮 (SIAISm6l35)和环 戊胺， 得到目标化合物 SIAIS1222117的盐酸盐， 白色固体， 20.4 mg， 收率 89%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), T63 (d, J = 13 Hz, 1H), T57 (d, J = 12 Hz, 1H), T55 - T51 (m, 1H), 5.13 (dd, J= 13.1, 4.2 Hz, 1H), 4.35 (d,
Figure imgf000159_0004
17.3 Hz, 1H), 4.21 (d, J =
17.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.09 (t, 6.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.81 (s, 2H),
2.59 (d, 17.2 Hz, 1H), 2.44 (d, 12.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.93 (d, 5.4 Hz, 2H),
1.70 (s, 2H), 1.61
Figure imgf000159_0005
6.4 Hz, 6H), 1.51 (s, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.30 (s, 4H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C25H36N303S+ [M + H]+, 458.2472;实测值， 8.2474. [00483]实施例 117: 3-(4-((7-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2 -基) 哌啶-2,6-二酮(81 181222123)
[00484]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4_((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌唆 _2,6_二酮 (SIAISm6l35)和双 环 [1.1.1]戊烷 -1-胺盐酸盐， 得到目标化合物 SIAIS1222123 的盐酸盐， 淡黄色固体， 10 mg, 收率 44%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 9.48
Figure imgf000160_0001
7.4 Hz,
1H), T57 (d, J= 7.1 Hz, 1H), T53 (t, 7.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.1, 4.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J
= 17.3 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.09
Figure imgf000160_0002
6.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.78 (s,
2H), 2.65 (s, 1H), 2.59 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 2.44 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.99 (s, 6H), 1.60 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 4H), 1.40 (s, 2H), 1.30 (s, 4H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C25H34N303S+ [M + H]+, 456.2315;实测值 ,456.2314.
[00485]实施例 118: 3-(4-((6-((l-(金刚烷-1-基)乙基)氨基)己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2 -基) 哌啶-2,6-二酮(8 181222139)
[00486]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((6 -溴己基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌唆 -2,6-二酮 (SIAIS1216133)和 1- (1 -金刚烷基)乙胺盐酸盐， 得到目标化合物 SIAIS1222139 的盐酸盐， 淡黄色固体， 15.5 mg, 收率 58%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), T64 (d, J = 7.1 Hz,
Figure imgf000160_0003
6.8 Hz, 1H), T54 (d, T6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.0, 4.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J
= 17.2 Hz, 1H), 4.21 (d, 17.3 Hz, 1H), 3.10 (t, 6.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 3H), 2.72 (d, J
= 11.8 Hz, 1H), 2.59
Figure imgf000160_0004
16.9 Hz, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.64 (d, J =
12.7 Hz, 14H), 1.49 (d, J= 11.4 Hz, 3H), 1.46 - 1.41 (m, 2H), 1.32 (d, 5.8 Hz, 2H), 1.12 (d, /
= 6.2 Hz, 3H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C31H44N303S+ [M + H]+, 538.3098;实测值 ,538.3096.
[00487]实施例 ll9: 3-(4_((7_((3 -轻基金刚烷-1-基)氨基)庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉 _2_基) 哌啶-2,6-:|i(SIAIS1222141)
[00488]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌唆 -2,6-二酮 (SIAIS1216135)和 3- 羟基 -1-金刚烷胺， 得到目标化合物 SIAIS1222141 的盐酸盐， 白色固体， 19.1 mg， 收率 71%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.79
Figure imgf000160_0005
7.2 Hz, 1H), 1.5% -
T51 (m, 2H), 5.13 (dd, J= 12.7, 3.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.35 (d,
Figure imgf000160_0006
17.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J =
17.1 Hz, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.60 (d,
Figure imgf000160_0007
16.3 Hz, 1H), 2.46 -
2.43 (m, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.61 (s, 4H), 1.54 (s, 4H), 1.43 (d, 19.8
Hz, 4H), 1.30 (s, 4H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C30H42N3O4S+ [M + H]+, 540.2891;实测 值 ,540.2896.
[00489]实施例 120: N-(6-((2-(2,6 -二氧代哌啶 -3 -基) -1-氧代异吲哚啉 -4 -基)硫基)己基)金刚 烷 -1-甲酰胺 (SIAIS1222143)
[00490]根据实施例 71 的制备方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1222143, 不同之处在于采用的缩合前体是 3-(4-((6 -氨基己基)硫基 )-1 -氧代异吲哚啉-
2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS171134)和 1-金刚烷甲酸。 得到目标化合物 SIAIS1222143， 淡黄
7.3 Hz,
Figure imgf000161_0001
Hz, 1H), 4.35 (d, 17.2 Hz, 1H), 4.21
Figure imgf000161_0002
17.4 Hz, 1H), 3.07 (t, 6.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.91 13.0 Hz, 1H), 2.59
Figure imgf000161_0003
17.0 Hz, 1H), 2.44
Figure imgf000161_0004
12.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.98 (m,
1H), 1.93 (s, 3H), 1.73 (s, 6H), 1.70 - 1.55 (m, 8H), 1.42 - 1.35 (m, 4H), 1.24 (d, 6.5 Hz, 2H).
HRMS (ESI) m/z:计算值 C30H40N3O4S+ [M + H]+, 538.2734;实测值 ,538.2735.
[00491]实旆例 121: 3 -氯 -N-(6-((2-(2,6 -二氧代哌啶 -3 -基) -1-氧代异吲哚啉 -4 -基)硫基)己基) 金刚烷 -1-甲酰胺 (SIAIS1222145)
[00492]根据实施例 71 的制备方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1222145, 不同之处在于采用的缩合前体是 3-(4-((6 -氨基己基)硫基 )-1 -氧代异吲哚啉-
2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS171134)和 3 -氯金刚烷 -1-羧酸。 得到目标化合物 SIAIS1222145, 淡黄色固体， 14.8 mg, 收率 51%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), 762 ((1, / = 7.4 Hz, 1H), T56 (d, J= 7.3
Figure imgf000161_0005
7.5 Hz, 1H), T44 (d, 5.0 Hz, 1H), 5.13 (dd,
J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.35
Figure imgf000161_0006
17.4 Hz, 1H), 4.21 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 7.1 Hz,
2H), 3.01 (dd, J= 12.7, 6.5 Hz, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.59
Figure imgf000161_0007
17.5 Hz, 1H), 2.45 (dd, J =
13.3, 9.3 Hz, 1H), 2.16 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 5H), 1.69 (s, 4H), 1.62 - 1.51 (m, 4H), 1.44 (dt, 20.7, 7.0 Hz, 4H), 1.24 (dd, J = 14.6, 7.6 Hz, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C30H39ClN3O4S+ [M + H]+, 572.2344;实测值 ,572.2345.
[00493]实施例 122: 3-(4-((6-((环己基甲基)氨基)己基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌陡- 2,6-二酮(8 181222147).
[00494]根据方案 11 的方法、 在本领域 理解的适当条件卜制备化合物， 不同之处在十采 用的底物是 3-(4-((6 -溴己基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌唆 -2,6-二酮 (SIAIS1216133)和环 己甲胺， 得到目标化合物 SIAIS1222147的盐酸盐， 淡黄色固体， 19.2 mg， 收率 81%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.53
Figure imgf000161_0008
7.4
Figure imgf000161_0009
7.4
Hz, 1H), T53 7.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.35 (d, 17.3 Hz, 1H), 4.21
(d, J= 17.3 Hz, 1H), 3.09 (t, 7.1 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.59 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.75 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 1.68 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 6H), 1.42 (dt, 14.7, 7.4 Hz, 2H), 1.32 (dd, J= 14.7, T5 Hz, 2H), 1.25 - 1.10 (m, 3H), 0.92 (q, J= 1 1.6 Hz, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C26H38N303S+ [M + H]+, 472.2628;实测值 ,472.2625.
[00495]实施例 123: 3-(4-((4-(((l-(金刚焼 -1-基)乙基)氨基)甲基)节基)硫基 )-1 -氧代异吲哚 啉 -2 -基)哌啶 -2,6-n||(SIAIS1222157)
[00496]根据方案 1 1 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和 1-(1 -金刚烷基)乙胺盐酸盐， 得到目标化合物 SIAIS1222157的盐酸盐， 淡黄色固体， 15.4 mg, 收率 29%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 9.14 (s, 1H),
Figure imgf000162_0005
) 哌啶 -2,6-:H(SIAIS1222159)
[00498]根据方案 1 1 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和螺 [3.3]庚 -2 -胺盐酸盐， 得到目标化合物 SIAIS1222159 的盐酸盐， 淡黄 色固体， 16.1 mg， 收率 66%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 9.46 (s, 2H), T67 (d, 7.7
Figure imgf000162_0001
7.4
Figure imgf000162_0002
7.6
Figure imgf000162_0003
7.7 Hz, 2H),
139 (d, 7.7 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 13.1, 4.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.28 (d, J = H.5
Hz, 1H), 4.15 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.44 (d,
Figure imgf000162_0004
8.2 Hz, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H),
2.59 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 4H), 1.97 (t, 7 = 7.1 Hz, 3H), 1.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C28H32N303S+ [M + H]+, 490.2159;实测值 ,490.2171.
[00499]实施例 125: 3-(4-((4-((二环 [1.1.1]戊烷 -1-基氨基)甲基)苄基)硫基 )-1 -氧代异吲哚啉- 2 -基)哌啶 -2,6-Ili|(SIAIS1222161)
[00500]根据方案 1 1 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和双环 [1.1.1]戊烷 -1-胺盐酸盐， 得到目标化合物 SIAIS1222161的盐酸盐， 淡黄色固体， 12.6 mg, 收率 55%.^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 10.01 (s, 2H), 7.67 (d, 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, 7.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, ./= 13.4, 5.8 Hz, 3H), 7.39 (d, 7.7
Hz, 2H), 5.10 (dd, J= 13.2, 4.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.28 (d, 17.4 Hz, 1H), 4.16 (d,
J= 17.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.59 (d, 17.4 Hz, 1H), 2.47
- 2.38 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.96 (s, 6H).HRMS (ESI) m/z:计算值 C26H28N303S+ [M + H]+, 462.1846;实测值 ,462.1844.
[00501]实施例 126: 3-(4-((2-(金刚烷-1-基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1222173)
[00502]参考方案 9的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1222173， 不 同之处在于采用 2-(金刚烷 -1-基)乙基 4 -甲基苯磺酸酯替代合成方法中的卤代物， 得到目标 化合物 SIAIS1222173, 白色固体， 17.2 mg, 收率 39%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), T61 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 5.12 (dd, 13.1, 4.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J =
17.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.59 (d, J =
16.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.67 (d, 11.9 Hz, 3H),
1.60 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.40 - 1.35 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C25H3iN203S+ [M + H]+, 439.2050;实测值 ,439.2053.
[00503]实施例 127: 3-(4-((3-(金刚烷 -1-基氨基)丙基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6- 二酮 (SIAIS1222177)
[00504]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((3-溴丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(8 18213132)和 1- 金刚烷胺。 得到目标化合物 SIAIS1222177 的盐酸盐， 淡粉色固体， 4 mg, 收率 39%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), 8.61
Figure imgf000163_0001
7.4
Figure imgf000163_0002
7.6
Hz, 1H), T57 7.8 Hz, 1H), 5.14 (dd, J= 13.2, 4.6 Hz, 1H), 4.39 (d,
Figure imgf000163_0003
17.7 Hz, 1H), 4.25
(d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.20 (t, 7.1 Hz, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.91 (d, 12.4 Hz, 1H), 2.60 (d, J =
16.7 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.82 (s, 6H), 1.66 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 12.4 Hz, 3H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C26H34N303S+ [M + H]+, 468.2315;实测值 ,468.2314.
[00505]实施例 l28: 3-(4_((4_((金刚烷 -1-基)氨基)丁基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌陡- 2,6-二酮(8 181222179)
[00506]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-溴丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(8 18213134)和 1- 金刚烷胺。 得到目标化合物 SIAIS1222179 的盐酸盐， 淡黄色固体， 22.2 mg， 收率 55%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.68 (d,
Figure imgf000164_0001
7.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J =
7.1 Hz, 1H), T54 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 4.38 (d,
Figure imgf000164_0002
16.5 Hz, 1H),
4.23 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 3.14 (t, 6.5 Hz, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.59 (d, J =
16.8 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.85 (s, 6H), 1.77 (s, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 5H), 1.58 (d, 12.0 Hz, 3H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H36N303S+ [M
+ H]+, 482.2472;实测值 ,482.2475.
[00507]实施例 129: 3-(4-((4-(((环己基甲基)氨基)甲基)卡基廊基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌 啶 -2,6-二酮(81 181222187)
[00508]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和环己甲胺， 得到目标化合物 SIAIS1222187 的盐酸盐， 白色固体， 14
7.6 Hz,
Figure imgf000164_0003
7.4 Hz,
2H), 5.11 (dd, J= 13.1, 4.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 2H), 4.28 (d, J = H.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.68 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.59
Figure imgf000164_0004
16.9 Hz,
1H), 2.42 (dd, J= 26.2, 13.1 Hz, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.72 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.23 - 1.09 (m, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C28H34N303S+ [M + H]+, 492.2315;实测值 ,492.2315.
[00509]实施例 130: 3-(4-((7-(6 -氮杂螺 [2.5]辛烷 -6 -基)庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌 啶 -2,6-二酮(8 181222195)
[00510]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌唆 -2,6-二酮 (SIAIS1216135)和 6- 氮杂螺 [2.5]辛烷。 得到目标化合物 SIAIS1222195的盐酸盐， 淡黄色固体， 22.3 mg， 收率 92%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), T63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.51 (d, 7.2 Hz,
Figure imgf000164_0005
7.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.1, 4.4 Hz, 1H), 4.36 (d, 17.5 Hz,
1H), 4.22 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.40 (d, 11.5 Hz, 2H), 3.09
Figure imgf000164_0006
6.9 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H),
2.97 - 2.84 (m, 3H), 2.59 (d,
Figure imgf000164_0007
16.8 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.19 (t, 12.7 Hz,
2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.69 (s, 2H), 1.60 (dd, J= 14.0, 6.9 Hz, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 4H), 1.07 (d, 13.9 Hz, 2H), 0.46 - 0.40 (m, 2H), 0.38 - 0.32 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H38N303S+ [M + H]+, 484.2628;实测值 ,484.2625.
[00511]实施例 131 : 3-(1 -氧代 -4-((7-(哌嗪 -1-基)庚基)硫基)异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1222197)
[00512]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4_((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌唆 _2,6_二酮 (siAismu35)和哌 嗪。 得到目标化合物 SIAIS1222197的盐酸盐， 淡黄色固体， 60 mg， 收率 68%. !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 1.63 (d, J = 13 Hz, 1H), 1.5% (d, J = 12 Hz, 1H), T54 (t, 7.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.1, 4.4 Hz, 1H), 4.35 (d, 17.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J
= 17.3 Hz, 1H), 3.55 - 3.25 (m, 8H), 3.14 - 3.06 (m, 4H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.60 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 4H), 1.41 (s, 2H), 1.29 (s, 4H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C24H35N403S+ [M + H]+, 459.2424;实测值 ,459.2437.
[00513]实施例 132: 3-(4-((7-((环己基甲基)氨基)庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌陡- 2,6-^H(SIAIS1222199)
[00514]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4_((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌唆 _2,6_二酮 (siAismu35)和环 己基甲胺。 得到目标化合物 SIAIS1222199的盐酸盐， 淡黄色固体， 9.2 mg, 收率 SS%.1!! NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 1.63 (d, J = 7.3
Figure imgf000165_0001
7.0
Hz, 1H), T53 7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.0, 4.3 Hz, 1H), 4.35 (d,
Figure imgf000165_0002
17.4 Hz, 1H), 4.21
(d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.09 (t, 6.9 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.71 (d, J= 4.5
Hz, 2H), 2.59 ((!, /= H.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.75 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 8H), 1.41 (s, 2H), 1.29 (s, 4H), 1.24 - 1.11 (m, 3H), 0.93 (q, J = 11.6 Hz, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H4QN303S+ [M + H]+, 486.2785;实测值 ,486.2785.
[OOM5]实施例 l33: 3-(l -氧代 -4_((4_((((四氢 -：2H-吡喃 _2_基)甲基)氨基)甲基)节基)硫基)异 吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6-二酮(8 181224019)
[00516]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和 (四氢 -2H-吡喃 -2 -基)甲胺。 得到目标化合物 SIAIS1224019的盐酸盐， 淡 黄色固体， 9.2 mg, 收率 38%. !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, 7.4 Hz, 1H), 7.50 (t,
Figure imgf000165_0003
7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J =
7.6 Hz, 2H), T40 (d, 7.5 Hz, 2H), 5.11 (dd,
Figure imgf000165_0004
13.0, 4.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.28
(d, J= 17.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.91 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.59 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.41 (dd, 7= 278, 14.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 4H), 1.20 - 1.10 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H32N304S+ [M + H]+, 494.2108;实测值 ,494.2105. [00517]实施例 134: 3-(4-((7-((二环丙基甲基)氨基)庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啪 -2 -基)哌啶- 2,6-~|H(SIAIS1224031)
[00518]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌唆 -2,6-二酮 (SIAIS1216135)和二 环丙基甲胺。 得到目标化合物 SIAIS1224031的盐酸盐， 淡黄色固体， 3 mg, 收率 U%.1!! NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.62
Figure imgf000166_0001
7.2
Figure imgf000166_0002
7.2
Hz, 1H), T56 - T51 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 4.4 Hz, 1H), 4.35 (d, 17.4 Hz, 1H), 4.21 (d,
J= 17.5 Hz, 1H), 3.09 (t, 6.9 Hz, 2H), 3.02 - 2.87 (m, 3H), 2.59 (d,
Figure imgf000166_0003
17.3 Hz, 1H), 2.44 (d,
J = 13.9 Hz, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 4H), 1.42 (s, 2H), 1.31 (s, 4H), 1.04 (s, 2H), 0.57 (d, 7.2 Hz, 4H), 0.46 (s, 2H), 0.39 (s, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H38N303S+ [M + H]+,
484.2628;实测值 ,484.2650.
[00519]实施例 135: 3-(4-((7-(异吲哚啉-2-基)庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二 酮 (SIAIS1224033).
[00520]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌唆 -2,6-二酮 (SIAIS1216135)和异 吲哚啉。 得到目标化合物 SIAIS1224033 的盐酸盐， 白色固体， 4.6 mg， 收率 12%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.28 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.64 (d, 7.4 Hz, 1H), T57 (d, 7.3
Hz, 1H), T54 (t, J = 7.4 Hz, 1H), T38 (d, 2.5 Hz, 4H), 5.13 (dd, J= 13.1, 4.5 Hz, 1H), 4.75 (s,
2H), 4.47 (s, 2H), 4.36 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.22 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 3.09
(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.59 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.44 (d, 12.8 Hz, 1H), 2.05
- 1.98 (m, 1H), 1.71 (s, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.33 (s, 4H). HRMS (ESI) m/z:计 算值 C28H34N303S+ [M + H]+, 492.2315;实测值 ,492.2313.
[00521]实施例 136: 3-(1 -氧代 -4-((7-(((S)-奎宁环 -3 -基)氨基)庚基)硫基)异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6-~M(SIAIS1224035)
[00522]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((7-溴庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1216135)和 (S)-奎宁环 -3 -胺 ( (S)-quinuclidin-3 -amine ) 。 得到目标化合物 SIAIS1224035的盐酸盐， 淡 黄色固体， 20.5 mg, 收率 82%. 111 (500 MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), 8.95 (s, 3H), T64 (d, 7.4 Hz, 1H), 1.5% (d, 7.2 Hz, 1H), T54 (t, 7.3 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz,
1H), 4.36 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.22 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.43
(dd, J = 34.8, 9.9 Hz, 4H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.60 (d, 17.1 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 3H), 1.87 (s, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 4H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.32 (s, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H39N403S+ [M + H]+, 499.2737;实测值 ,499.2736.
[00523]实施例 l37: 3-(1 -氧代 -4-((7-(((R)-奎宁环 _3_基)氨基)庚基)硫基)异吲哚啉 _2_基)脈 啶 -2,6-二酮(81 181224037)
[00524]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((7-溴庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1216135)和 (R)-奎宁环 -3 -胺 ( (R)-quinuclidin-3 -amine ) 。 得到目标化合物 SIAIS1224037 的盐酸盐， 白色固体， 20 mg, 收率 80%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), 8.87 (s, 3H), T63 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 1.5% (d, J= 7.3 Hz, 1H), T54 (t,
Figure imgf000167_0001
7.3 Hz, 1H), 5.14 (dd, J= 13.1, 4.5 Hz,
1H), 4.36 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 4H), 3.21 - 3.16 (m, 2H), 3.08 (d,
Figure imgf000167_0002
6.7 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.60 (d, 17.2 Hz,
1H), 2.44 (d, 13.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 3H), 1.88
Figure imgf000167_0003
12.6
Hz, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 4H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.28 (m, 2H), 1.25 (d, 6.6 Hz, 2H).
HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H39N403S+ [M + H]+, 499.2737;实测值 ,499.2730.
[00525]实施例 l38: 3-(4_((7-(4_(甲基磺酰基)哌嗪 -1-基)庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基) 哌啶 -2,6-二酮(8 181224039).
[00526]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((7-溴庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1216135)和 1-(甲基磺酰基)哌嚷。 得到目标化合物 SIAIS1224039的盐酸盐， 淡黄色固体， 12 mg， 收 率 80%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.33 (s, 1H), 10.99
Figure imgf000167_0004
7.3 Hz, 1H),
T57 (d, J = 12 Hz, 1H), T56 - T51 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 13.1, 4.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.22 (d,
Figure imgf000167_0005
17.4 Hz, 1H), 3.67 (d, 11.9 Hz, 2H), 3.52
Figure imgf000167_0006
10.4 Hz, 2H), 3.33 -
3.26 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 6H), 3.00 (s, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.60 (d, 16.9 Hz, 1H),
2.45 (d, 13.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.69 (s, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.41 (s, 2H),
1.29 (s, 4H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C25H37N405S2 + [M + H]+, 537.2200;实测值 ,537.2195.
[00527]实施例 l39: 3-(l -氧代 -4_((4_(硫代吗啉代甲基)节基)硫基)异吲哚啉 _2_基)脈啶 _2,6- 二酮 (SIAIS1224089).
[00528]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和硫代吗啉。 得到目标化合物 SIAIS1224089 的盐酸盐， 白色固体， 21 mg, 收率 88%. ifi NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.21 (s, 1H), 10.99
Figure imgf000167_0007
7.6 Hz,
1H), T59 (d, 7.5 Hz, 1H), T 55 - 7.7 (m, 3H), 7.40 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 5.11 (dd, J= 13.2, 4.7 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 3H), 4.13 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.20 (t, J =
Figure imgf000168_0002
[00530]步骤一： 将 SIAIS 171088 ( 3.0 mmol, 1 equiv) ， 碳酸钾 ( 6 mmol, 2 equiv) 加入到
50 mL单口瓶中， 滴加碘甲烷 (4.5 mmol, 1.5 equiv) 后室温反应过夜。 反应过滤除去不溶 物后， 采用 ISCO反相柱层析分离， 洗脱剂： (v/v)： 乙腈 /(；水 +0.05% HC1) = 10% -100%， 减压除溶剂得到中间体 2， 淡黄色固体， 428 mg， 收率 38%。
[00531]步骤二： 将无水三氯化铝 (4 mmol, 4 equiv) 及无水甲苯 (25 mL) 加到 250 mL 的蛋形瓶中， 搅拌下缓慢加入中间体 2 (1 mmol， 1 equiv),加毕， 抽换氩气保护三次， 然后 35 °C下搅拌过夜。 反应结束后， 在搅拌下将 20%的柠檬酸水溶液缓慢加入， 有大量的固体 析出， 随后抽滤， 滤饼分别用水和乙酸乙酯洗涤， 滤饼干燥得中间体 3 (黄色固体， 130 mg, 收率 45%)。
[00532]步骤三： 将中间体 3 (0.3 mmol, 1 equiv),碳酸钾 ( 0.6 mmol, 2 equiv) 和 DMF ( 5 mL) 加入 25 mL蛋口瓶中， 加入 1,4 -二 (溴甲基)苯 ( 0.6 mmol， 2 equiv) ， 然后室温搅拌 反应 1 h。 反应结束后， 过滤除去不溶物， ISCO反相柱层析分离， 洗脱剂 (v/v＞ 乙腈 /水 = 10%- 100%, 减压除去溶剂得到中间体 4 (淡黄色固体 , 52 mg,收率 37%)。
[00533]步骤四： 将中间体 4 (0.05 mmol, 1 equiv)和 DMF (2 mL) 加入 25 mL单口瓶中， 加入哌啶 ( 0.1 mmol , 2 equiv) ， 然后 40°C搅拌反应过夜。 反应结束后， 过滤除去不溶 物， 经 Waters 2767制备分离， 洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05%HC1) = 10%-100%， 减压除去 溶剂并冻干后， 得到目标化合物 SIAIS1224101 的盐酸盐， 白色固体， 11 mg， 收率 77%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.36 (s, 1H), T68 (d, 7.6
Figure imgf000168_0001
7.4 Hz, 1H), T50 (t, J = 6.5 Hz, 3H),
Figure imgf000169_0001
7.4 Hz, 2H), 5.18 (dd, J = 13.1, 4.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.33 (m,
2H), 4.26 17.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 3H), 3.21 (d, 10.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.93 (m,
4H), 2.75 (d, 15.9 Hz, 3H), 2.41 (dd, J= 25.2, 14.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 5H), 1.32 (s, 1H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C27H32N303S+ [M + H]+, 478.2159; 实测 值 ,478.2155.
[00534]实施例 141: 3-(4-((4-(((金刚焼 -1-基)氨基)甲基)节基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基) - 1-甲基哌啶 -2,6-:|i(SIAIS1224103).
[00535]参考实施例 140 的制备方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之 处在于最后一步采用的胺是 1-金刚烷胺， 得到目标化合物 SIAIS1224103的盐酸盐， 淡黄 色固体， 15 mg, 收率 55%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 8.97 (s, 2H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, z, 3H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.18 (dd, J =
Figure imgf000169_0002
. , . z, ), . - . (m, ), . ( , 17.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.04
(s, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 4H), 2.75 (d, 17.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.99
(dd, J = 12.4, 6.6 Hz, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.68 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 1.60
Figure imgf000169_0003
12.0 Hz, 3H).
HRMS (ESI) m/z:计算值 C32H38N303S+ [M + H]+, 544.2628;实测值 ,544.2626.
[00536]实施例 l42: 3-(4_((7_(金刚烷 -1-基氨基)庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基) -1-甲基哌 啶 -2,6-二酮(81 181221149)
[00537]参考实施例 140 的制备方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之 处在于采用的溴代物是 1,7 -二溴庚烷， 最后一步采用的胺是 1-金刚烷胺， 得到目标化合物
SIAIS1221149 的盐酸盐， 淡黄色固体， 13 mg, 收率 59%/H NMR (500 MHz, DMSO) 5 8.51
Figure imgf000169_0004
7.5 Hz, 1H), T58 (d, 7.3 Hz, 1H), T56 - T52 (m, 1H), 5.20 (dd, J =
13.4, 5.0 Hz, 1H), 4.34 (d, 17.3 Hz, 1H), 4.21
Figure imgf000169_0005
17.3 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H),
3.04 - 2.95 (m, 4H), 2.84 - 2.72 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.84 (s, 6H), 1.68 - 1.57 (m, 10H), 1.41 (s, 2H), 1.31 (s, 4H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C31H44N303S+ [M + H]+, 538.3098;实测值 ,538.3095.
[00538]实施例 l43: 3-(4_((7_(环己基氨基)庚基)硫基＞-l -氧代异吲哚啉 _2_基 )-1 -甲基哌徒- 2, 6 -二酮 (SIAIS1222089)
[00539]参考实施例 140 的制备方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之 处在于采用的溴代物是 1,7 -二溴庚烷， 最后一步采用的胺是环己胺， 得到目标化合物
SIAIS1222089 的盐酸盐， 白色固体， 16.5 mg, 收率 68%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 8.35
Figure imgf000169_0006
7.3
Figure imgf000169_0007
7.2 Hz, 1H), T54 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.19 (dd,
J = 13.4, 4.3 Hz, 1H), 4.34 (d, 17.5 Hz, 1H), 4.21 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.09 (t, TO Hz, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.94 (d,
Figure imgf000170_0001
10.9 Hz, 1H), 2.86 7.5 Hz, 2H), 2.76 (d, 17.3 Hz, 1H),
2.43 26.5, 13.4 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 24.0 Hz, 3H), 1.76 (s, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 5H), 1.41 (s, 2H), 1.30 (s, 4H), 1.24 (s, 4H), 1.11 (s, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H4QN303S+ [M + H]+, 486.2785;实测值 ,486.2784.
[00540]实施例 144： 1-甲基 -3-(1 -氧代 -4-((7-(((lR,2S,4R)-l,7,7 -三甲基二环 [2.2.1]庚烷 -2 -基) 氨基)庚基)硫基)异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6-二酮(8 181222091)
[00541]参考实施例 140 的制备方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之 处在于采用的溴代物是 1,7 -二溴庚烷， 最后一步采用的胺是降冰片胺， 得到目标化合物
SIAIS1222091 的盐酸盐， 白色固体， 17.6 mg, 收率 65%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 8.48 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), T64 (d, 7.2 Hz, 1H), 1.5% (d, J = 7.3
Figure imgf000170_0002
1H), 5.20 (dd, J= 13.3, 4.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.09 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 4H), 2.87 (s, 2H), 2.76 (d,
Figure imgf000170_0003
17.2 Hz, 1H), 2.48 -
2.40 (m, 1H), 2.16 (t, 11.3 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.68 (s, 4H), 1.63 - 1.57 (m, 3H),
1.40 13.3 Hz, 4H), 1.29 (s, 4H), 1.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.84 (s, 6H).
HRMS (ESI) m/z:计算值 C31H46N303S+ [M + H]+, 540.3245;实测值 ,540.3245.
[00542]实施例 145: 3-(1 -氧代 -4-((7 -硫代吗啉代庚基)硫基)异吲哚啉 -2 -基)哌昧 -2, 6 -二酮 (SIAIS1224125)
[00543]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4_((7 -溴庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌唆 _2,6_二酮 (SIAISm6l35)和硫 代吗啉。 得到目标化合物 SIAIS1224125 的盐酸盐， 淡黄色固体， 5 mg, 收率 19%. !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 7.63 (d, 7.4 Hz, 1H), T57 (d, 7.3
Hz, 1H), T53 7.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.36 (d,
Figure imgf000170_0004
17.4 Hz, 1H), 4.21
(d, J= H.4 Hz, 1H), 3.66 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 6H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.80 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.59
Figure imgf000170_0005
17.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.04 -
1.97 (m, 1H), 1.65 (d, J= 18.9 Hz, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.33 - 1.22 (m, 4H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C24H34N303S2 + [M + H]+, 476.2036;实测值 ,476.2035.
[00544]实施例 146: 3-(4-((7-(((R)-l-环丙基乙基)氨基)庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基靡 啶 -2,6-二酮(81 181224127)
[00545]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((7-溴庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1216135)和 (R)小环丙基乙烷小胺。 得到目标化合物 SIAIS1224127 的盐酸盐， 淡黄色固体， 5 mg, 收率 19%/H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.70 (d, J = 40.0 Hz, 2H), T63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), T57 (d, J = 7.3
Figure imgf000171_0001
5.13 (dd, J = 13.2, 4.1 Hz, 1H), 4.35 (d, 17.4 Hz, 1H), 4.21
Figure imgf000171_0002
17.4 Hz, 1H), 3.09 (t, 6.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 2.59 (d, 17.0 Hz, 1H), 2.43 (d, 13.5 Hz, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.60 (d, 5.7 Hz, 4H), 1.41 (s, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 7H), 0.96 (s, 1H), 0.58 (d, 7.8 Hz, 1H), 0.56 - 0.45 (m, 2H), 0.23
(d, J = 4.6 Hz, 1H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C25H36N303S+ [M + H]+, 458.2472; 实测 值 ,458.2475.
[00546]实施例 l47: 1-甲基 _3_(1 -氧代 -4_((7_(螺 [3.3]庚規 _2_基氨基)庚基)硫基)异吲哚啉 _2_ 基)哌啶 -2,6-:_(SIAIS1222119)
[00547]参考实施例 142 的制备方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之 处在于采用的溴代物是 1,7 -二溴庚烷， 最后一步采用的胺是螺 [3.3]庚 -2 -胺盐酸盐， 得到目 标化合物 SIAIS1222119的盐酸盐， 白色固体， 11.2 mg, 收率 45%. !H NMR (500 MHz,
Figure imgf000171_0004
, , , , , , , , , ) m/z:计算值 C28H40N3O3S+ [M + H]+, 498.2785;实测值 ,498.2785.
[00548]实施例 148: 3-(4-((4-((二乙基氨基)甲基)卡基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶-
2.6-^M(SIAIS1227055)
[00549]根据方案 12的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS 1220141)， 得到目标化合物 SIAIS1227055 的盐酸盐， 白色固体， 12.2 mg， 收率 54%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), T66 (d, 7.6 Hz, 1H), T58
(d, J = 7.3 Hz, 1H),
Figure imgf000171_0003
5.9 Hz, 3H), T41 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.11 (dd, J= 13.3, 4.5 Hz,
1H), 4.37 (s, 2H), 4.28 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.23 (d, 4.8 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 17.4 Hz, 1H),
3.08 - 2.86 (m, 5H), 2.59 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 28.5, 15.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.21 7.1 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C25H30N3O3S+ [M + H]+, 452.2002;实测 值 ,452.1999.
[00550]实施例 149: 3-(4-((4-((二异丙基氨基)甲基)苄基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶-
2.6-H|i(SIAIS1227057).
[00551]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和二异丙胺， 得到目标化合物 SIAIS1227057 的盐酸盐， 白色固体， 5.8 Hz,
7.4
Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 13.2, 4.3 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.28
Figure imgf000172_0001
12.5 Hz, 1H),
4.16 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.59
Figure imgf000172_0002
16.7 Hz, 1H), 2.47 -
2.36 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.31 (dd, J = 21.2, 6.2 Hz, 12H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H34N303S+ [M + H]+, 480.2315;实测值 ,480.2326.
[00552]实施例 150: 3-(4-((4-((二环己基氨基)甲基)苄基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶-
2.6-:||(SIAIS1227059)
[00553]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和二环己胺， 得到目标化合物 SIAIS1227059 的盐酸盐， 白色固体， 8.5 mg, 收率 30%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.79
Figure imgf000172_0003
7.4 Hz,
1H), T57 (d, J = 7.1
Figure imgf000172_0004
7.4 Hz, 2H), 5.11
Figure imgf000172_0005
12.7,
4.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 4H), 4.30 (d, 17.0 Hz, 1H), 4.17 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.28 (t, 11.3
Hz, 2H), 2.90 (dd, J= 21.2, 9.7 Hz, 1H), 2.59 (d,
Figure imgf000172_0006
16.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.10 (d,
J= 9.8 Hz, 2H), 2.00
Figure imgf000172_0007
14.6 Hz, 3H), 1.77 (s, 4H), 1.54 (dd, J = 25.2, 12.3 Hz, 6H), 1.31 -
1.17 (m, 4H), 1.10 (t, J = 11.8 Hz, 2H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C33H42N303S+ [M + H]+, 560.2941;实测值 ,560.2967.
[00554]实施例 151: 3-(4-((4-(((3 -轻基金刚烷 -1-基)氨基)甲基)苄基)硫基 )-1 -氧代异吲哚啉- 2 -基)哌啶 -2,6-:H(SIAIS1227061)
[00555]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和 3 -羟基-金刚烷 -1-胺， 得到目标化合物 SIAIS1227061的盐酸盐， 白色固 体， 15.3 mg， 收率 56%/H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), T70 (d, J =
7.6 Hz, 1H), T57 (d, 7.3
Figure imgf000172_0008
7.4 Hz, 2H), 5.11 (dd, J =
13.2, 4.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 4.29 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 4.16 (d,
Figure imgf000172_0009
17.4 Hz, 1H), 4.04
(s, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.59 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.43 (dd, J= 26.5, 13.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.84 (s, 6H), 1.61 - 1.52 (m, 4H), 1.52 - 1.43 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C31H36N304S+ [M + H]+, 546.2421;实测值 ,560.2967.
[00556]实施例 152: 3-(4-((4-((叔丁基氨基)甲基)节基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌陡-
2.6-二酮(8 181227107)
[00557]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和叔丁胺， 得到目标化合物 SIAIS1227107的盐酸盐， 黄色固体， 7.5 mg， 收率 56%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.95
Figure imgf000173_0001
5.7 Hz, 1H),
T56 (s, 1H), T50 (s, 3H), T44 (s, 2H), 5.11
Figure imgf000173_0002
11.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.29 (d, 7 = 171
Hz, 1H), 4.15 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.59 (d,
Figure imgf000173_0003
17.6 Hz, 1H),
2.41 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.35 (s, 9H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C25H3QN303S+ [M + H]+, 452.2002;实测值 ,452.2006.
[00558]实施例 153: 3-(4-((4-(氮杂环辛烷 -1-基甲基 基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6-~H(SIAIS1227109)
[00559]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和氮杂环辛烷， 得到目标化合物 SIAIS1227109 的盐酸盐， 淡黄色固体， 11.3 mg， 收率 77%. !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.66 (d, T4 Hz, 1H), T58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), T55 (d, 7.3 Hz, 2H), T51 (d, 7.5 Hz, 1H), 740 ((1, / =
T2 Hz, 2H), 5.11 ((!, /= 9.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.27 (d, J= 18.5 Hz, 3H), 4.14 (d, 17.5 Hz,
1H), 3.24 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.92
Figure imgf000173_0004
14.7 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.46 - 2.36
(m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.77 - 1.47 (m, 8H).HRMS (ESI) m/z:计算值 C28H34N303S+ [M + H]+, 492.2315;实测值 ,492.2316.
[00560]实施例 154: (£)-3-(4-((4-(2-溴乙烯基)节基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌陡-2,6-二 酮 (SIAIS1224154)
Figure imgf000173_0005
[00561]步骤 1 : 将 1-(2 -溴 -乙基 )-4 -甲基-苯 ( 5 mmol, lequiv) 、 NBS ( 10 mmol, 2 equiv) 及 BPO ( 0.25 mmol, 0.05 equiv) 加入 50 mL的单口瓶中， 随后加入四氯化碳 (20 mL) ， 抽换氩气保护后， 80度油浴加热反应过夜。 反应结束后， 正相柱分离， 纯石油醚冲出产 物。 减压蒸去溶剂得到淡黄色油状物， 直接用于下一步。
[00562]步骤 2 : 将 SIAIS 171095 ( 1 mmol， 1 equiv ) ， 碳酸钾 ( 2 mmol， 2 equiv ) 和 DMF ( 10 mL) 加入 50 mL单口瓶中， 加入上一步得到的油状物 (1 mmol, 1 equiv),然后室 温搅拌反应 l h。 反应结束后， 过滤除去不溶物， ISCO反相柱层析分离， 洗脱剂 (v/v): 乙 腈 /水 = 10%-100%， 减压除去溶剂得到化合物 3 174 mg， 为淡黄色固体， 收率 32%。
[00563]步骤 3 : 将化合物 3 (0.05 mmol, 1 equiv)和 DMF (2 mL) 加入 25 mL单口瓶中， 最后加入哌陡 ( 0.10 mmol， 2 equiv) ， 40°C搅拌反应过夜， 反应结束后， 过滤除去不溶 物， 经 Waters 2767制备分离， 洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05% HC1) = 10%-100%， 减压除去 溶剂并冻干后， 得到目标化合物 SIAIS1224154, 白色固体， 20 mg, 收率 19%.^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), T68 (d, 7.7
Figure imgf000174_0001
7.3 Hz, 1H), 756 ((1, /
= 7.6
Figure imgf000174_0002
7.5 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.10
(dd, J 12.8, 4.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 2.90 (t, 13.1 Hz, 1H),
2.58 16.9 Hz, 1H), 2.40 (d, J 13.0 Hz, 1H), 1.97 (s, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值
C22H20BrN2O3S+ [M + H]+, 471.0373;实测值 ,471.0372.
[00564]实施例 l55: 3-(l -氧代 -4_((4-(2_(哌啶 -1-基)乙基)苄基)硫基)异吲哚啉 _2_基)哌陡- 2,6-二酮(81 181224153).
Figure imgf000174_0003
[00565]步骤 1 : 将 4 -甲酸甲醋苯乙酸甲醋 ( 10 mmol, 1 equiv) 加入 100 mL的蛋形瓶中， 随后加入无水四氢呋喃 (20 mL) ,冰浴下环缓慢加入锂铝氢 (25 mmol, 2.5 equiv) ， 恢复 到室温后搅拌反应过夜。 TLC显示反应结束后， 依次加入 1 mL的水、 2 mL 10%的 NaOH 和 3 mL水，过滤除去不溶物后， 溶液直接旋干得到化合物 4 -羟甲基苯乙醇 SIAIS1227001 (淡黄色油状物， 1.4 g， 收率 90%) 。
[00566]步骤 2: 将化合物 SIAIS1227001 ( 8 mmol, 1 equiv) 加入 100 mL的蛋形瓶中， 随 后加入二氯甲烷 ( 10 mL) ,冰浴下环缓慢加入三溴化磷 ( 8 mmol, 1 equiv) , 恢复到室温 后搅拌反应过夜。 TLC显示反应结束后， 加入少量水淬灭， 硅胶粉拌样后正相柱分离， PE:EA = 9: 1冲出产物。 减压蒸去溶剂得相应的目标化合物 SIAIS 1227003 (淡黄色固物， 277 mg， 收率 12%) 。
[00567]步骤 3-4： 将化合物 SIAIS171095 (0.3 mmol, 1 equiv),碳酸钾 ( 0.6 mmol， 2 equiv) 和 DMF ( 5 mL) 加入 50 mL单口瓶中， 加入 SIAIS 1227003 ( 0.3 mmol, 1.0 equiv) ， 然 后室温搅拌反应 0.5 h。 反应结束后， 过滤除去不溶物， C18反相柱分离， 得到产物直接下 一步， 加入碳酸钾 ( 0.6 mmol， 2 equiv) 和 DMF ( 5 mL) ， 最后加入哌陡 ( 0.6 mmol， 2 equiv) ， 室温两个小时， C18柱分离， 洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05% HC1) = 10%- 100%, 减压除去溶剂得到相应的目标化合物 SIAIS1224153 的盐酸盐 68 mg， 为淡黄色固体， 两
Figure imgf000175_0001
Hz, 2H), 5.11 (dd, J= 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.25 (d, 17.3 Hz, 1H), 4.14 (d,
J= 17.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.23 (d, 5.0 Hz, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 5H), 2.59 (d, 16.4 Hz,
1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.83 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 3H), 1.38 11.6 Hz, 1H).HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H32N303S+ [M + H]+, 478.2159;实测 值 ,478.2155.
[00568]实施例 156: 3-(4-((4-(2-(环己基氨基)乙基)苄基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶-
2.6-二酮(81 181224155)
[00569]参照实施例 155的方法制备化合物 SIAIS1224155, 不同之处在于步骤 4采用的胺 为环己胺。 得到目标产物 SIAIS 1224155 的盐酸盐， 为淡黄色固体， 5 mg， 收率 19%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), 8.49
Figure imgf000175_0002
7.7
Figure imgf000175_0003
7.4
Hz, 1H), T50 (t, J= 7.8 Hz, 1H), T32 (d, 7.6
Figure imgf000175_0004
7.2 Hz, 2H), 5.11 (dd, J =
12.8, 4.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 4.25 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.13 (s, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 3H), 2.59 (d,
Figure imgf000175_0005
17.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.05 -
1.94 (m, 3H), 1.75 (d, ./= 8.9 Hz, 2H), 1.60 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 1.31 - 1.16 (m, 4H), 1.15 - 1.04 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C28H34N303S+ [M + H]+, 492.2315;实测值 ,492.2312.
[00570]实施例 157: 3-(4-((4-(2-吗啉代乙基)节基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二 酮 (SIAIS1227049)
[00571]参照实施例 155 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1227049, 不同之处在于步骤 4采用的胺为吗啉。 得到目标产物 SIAIS 1227049的盐 酸盐， 为淡黄色固体， 14 mg, 收率 49%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 2H), T68 (d, 7.7 Hz, 1H), T58 (d, 7.2 Hz, 1H), T54 - T50 (m, 1H), T31 (d, 7.2 Hz, 2H), T 19
(d, 7.4 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 13.5, 4.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 4.24 (d, 17.2 Hz,
1H), 4.13 (d, J= 17.7 Hz, 1H), 3.97
Figure imgf000175_0006
10.6 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.46 (d, J =
12.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 4H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.59 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.97 (d, J= 12.3 Hz, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C26H3QN304S+ [M + H]+, 480.1952;实测值 ,480.1956.
[00572]实施例 158: 3-(4-((4-(2-(二乙基氨基)乙基)辛基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌陡-
2.6-~H(SIAIS1227097)
[00573]参照实施例 155 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1227097, 不同之处在于步骤 4采用的胺为二乙基胺。 得到盐酸盐产物， 为淡黄色固 体， 7.3 mg, 收率 52%. !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 768 ((1, / =
7.5 Hz, 1H), T58 (d, 7.3 Hz, 1H), T50 (t, 7.4 Hz, 1H), T32 (d, 7.4 Hz, 2H), 723 ((1, /
= 7.1 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.25 (d,
Figure imgf000176_0001
17.3 Hz, 1H),
4.14 (d, 17.3 Hz, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 6H), 2.96 - 2.86 (m, 3H), 2.59 (d, 17.5 Hz, 1H),
2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C26H32N303S+ [M + H]+, 466.2159;实测值 ,466.1956.
[00574]实施例 159： 3-(4-((4-(2-(4 -甲基哌嗪 -1-基)乙基)节基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基) 哌啶 -2,6-二酮(81 181227099)
[00575]参照实施例 155 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1227099, 不同之处在于步骤 4采用的胺为 N-甲基哌嗪。 得到盐酸盐产物， 为淡黄 色固体， 1.6 mg, 收率 11%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.55 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), T68 (d, J= 7.5 Hz, 1H), T58 (d, 7.4
Figure imgf000176_0002
7.5 Hz, 1H), T32 - T27 (m, 2H), T21 -
T 17 (m, 2H), 5.10 (dd, ./= 13.2, 4.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 4.24 (d, J= H.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.70 - 2.41 (m, 12H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.59 (d, 17.2 Hz,
1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H).HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H33N403S+ [M + H]+, 493.2268;实测值 ,493.2263.
[00576]实施例 160: 3-(1 -氧代 -4-((4-(2 -硫代吗啉代乙基)辛基)硫基)异吲哚啉 -2 -基)哌陡- 2,6- ~|H(SIAIS1227051)
[00577]参照实施例 155 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1227051 , 不同之处在于步骤 4采用的胺为硫代吗啉。 得到盐酸盐产物， 为淡黄色固 体， 16 mg, 收率 81%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 768 ((1, / =
7.6 Hz, 1H), T58 (d, 7.4 Hz, 1H), T50 (t, 7.3 Hz, 1H), T31 (d, 7.3 Hz, 2H), 719 ((1, /
= 7.4 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 13.2, 4.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.24 (d,
Figure imgf000176_0003
17.4 Hz, 1H),
4.13 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.76 (d,
Figure imgf000176_0004
10.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 4H), 3.02 (d, J
= 5.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 3H), 2.59 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 26.4, 13.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C26H3QN303S2 + [M + H]+, 496. 1723 ; 实测 值 ,496.1725.
Figure imgf000176_0005
3-(l -氧代 -4_((4_(哌啶 -1-基甲基)苯乙基)硫基)异吲哚啉 _2_基)哌啶 _2,6- 二酮 (SIAIS1224161) [00579]步骤 1 : 将 1-(2 -溴乙基 )-4 -溴甲基苯 (SIAIS 1227003) (0.125 mmol, lequiv) 和哌啶 (0.25 mmol, 2equiv)加入 15 mL的样品瓶中， 随后加入 DMF (2 mL) ，室温后搅拌反应 1 ho 反应结束后， 过滤除去不溶物， 制备级 HPLC分离 (洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05% HC1) = 10% - 100%), 旋去乙腈， 冻干后得相应的目标化合物 SIAIS1224157。
[00580]步骤 2: 将化合物 SIAIS171095 (0.3 mmol, 1 equiv),碳酸钾 (0.6 mmol， 2 equiv) 和 DMF ( 5 mL) 加入 50 mL单口瓶中， 加入 SIAIS1224157 (0.3 mmol, 1.0 equiv) ， 然 后室温搅拌反应 0.5 h。 反应结束后， 过滤除去不溶物， C18反相柱分离， 洗脱剂 (v/v): 乙 腈 /(7JC+0.05% HC1) = 10%- 100%, 减压除去溶剂得到相应的目标化合物 SIAIS1224161的盐 酸盐 10 mg, 为淡黄色固体， 收率 51%. !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), 10.34 (s,
7.4 Hz, 1H), 7.54
Figure imgf000177_0001
7.7
Figure imgf000177_0002
, J= 13.1, 4.8 Hz, 1H), 4.33 (d,
Figure imgf000177_0003
17.4 Hz, 1H), 4.22
- 4.16 (m, 3H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 3.24 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 3H), 2.80 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.59 (d, 17.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m,
5H), 1.34 6.4 Hz, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H32N303S+ [M + H]+, 478.2159;实 测值 ,478.2169.
Figure imgf000177_0004
162： 3-(4-((4-((环己基氨基)甲基)苯乙基)硫基) -1-氧代异吲哚啪 -2-基)哌啶-
2,6-~|H(SIAIS1227007)
[00582]参照实施例 161 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物
SIAIS1227007, 不同之处在于步骤 1采用的胺为环己胺。 得到化合物 SIAIS1227007的盐 酸盐， 为淡黄色固体， 34 mg, 收率 55%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 13 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), T32 (d, 6.7 Hz, 2H), 5.13 (dd,
Figure imgf000177_0005
12.7, 4.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.19
(d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.37 (t,
Figure imgf000177_0006
6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J= 11.8 Hz, 4H), 2.60 (d, J =
14.1 Hz, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.11
Figure imgf000177_0007
11.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.77 (d, J =
11.8 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 24.8, 12.2 Hz, 2H), 1.15 - 1.06 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C28H34N303S+ [M + H]+, 492.2315; 实测 值 ,492.2304.
[00583]实施例 163: 3-(4-((4-(((金刚烷 -1-基)氨基)甲基)苯乙基)硫基 )-1 -氧代异吲哚啪 -2 -基) 哌啶 -2,6-二酮(81 181224149)
[00584]参照实施例 161 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1224149, 不同之处在于步骤 1采用的胺为 1-金刚烷胺。 得到盐酸盐产物， 为淡黄色 固体， 7.7 mg, 收率 35%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.70 (d，J = 7.5 Hz, 1H), T60 (d, 7.3
Figure imgf000178_0001
734 ((1, / =
7.3 Hz, 2H), 5.14 (dd, J= 13.2, 4.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.92 (dd, J= 16.2, 9.5 Hz, 3H), 2.60 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.96 (s, 6H), 1.69 (d, J= 12.4 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 12.0 Hz, 3H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C32H38N303S+ [M + H]+, 544.2628; 实测 值 ,558.2632.
[00585]实施例 l64: 3-(1 -氧代 -4_((4-(3_(哌啶 -1-基)丙基)节基)硫基)异吲哚啉 _2_基)哌陡-
Figure imgf000178_0002
[00586]步骤一： 将 3-(4 -甲氧幾苯基)丙酸甲醋 ( 5 mmol, 1 equiv) 加入 100 mL的蛋形瓶 中， 随后加入无水四氢呋喃 (20 mL) ,冰浴下缓慢加入锂铝氢 ( 12.5 mmol, 2.5 equiv) ， 恢复到室温后搅拌反应 3小时。 TLC显示反应结束后， 依次加入 1 mL的水、 2 mL 10%的 NaOH和 3 mL水，过滤除去不溶物后， 溶液直接旋干得到化合物 2, 淡黄色油状物， 651 mg, 收率 78%。
[00587]步骤二： 将化合物 2 ( 3 mmol, 1 equiv) 加入 100 mL的蛋形瓶中， 随后加入二氯 甲烷 ( 10 mL) ,冰浴下环缓慢加入三溴化磷 (4 mmol, 1 equiv) , 恢复到室温后搅拌反应 3 小时。 TLC 显示反应结束后， 加入少量水淬灭， 硅胶粉拌样后 ISCO柱层析分离， PE:EA = 9: 1冲出产物。 减压蒸去溶剂得到化合物 3 ( 1-(溴甲基 )-4-(3 -溴丙基)苯) ， 淡黄 色固体， 117 mg, 收率 13%。
[00588]步骤三： 将化合物 SIAIS171095 (0.3 mmol, 1 equiv)、 碳酸钾 ( 0.6 mmol， 2 equiv) 和 DMF ( 5 mL) 加入 50 mL单口瓶中， 加入中间体 3 (0.3 mmol， 1.0 equiv) ， 然后室温搅拌反应 1 h。 反应结束后， 过滤除去不溶物， ISCO反向柱层析分离， 洗脱剂 (v/v)： 乙腈 /水 = 10%- 100%， 减压除去溶剂得到中间体 SIAIS1227033， 淡黄色固体 , 68 mg, 收率 47%。
[00589]步骤四： 将 SIAIS 1227033 (0.05 mmol, 1 equiv)和 DMF (2 mL) 加入 25 mL单口瓶 中， 最后加入哌陡 (0.10 mmol， 2 equiv) ， 40°C搅拌反应过夜， 反应结束后， 过滤除去 不溶物， 经 Waters 2767制备分离， 洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05% HC1) = 10%-100%， 减压 除去溶剂并冻干后得到 SIAIS1227043的盐酸盐， 为淡黄色固体， 22.6 mg， 收率 61%. !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), 9.91
Figure imgf000179_0001
7.6
Figure imgf000179_0002
7.6
Hz, 1H), T50 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 12% (d, 7.2 Hz, 2H), T16 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 5.11 (dd, J =
13.1, 4.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.25 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 4.15 (d,
Figure imgf000179_0003
17.5 Hz, 1H), 3.44
(s, 2H), 2.90 (dd, 28.3, 15.1 Hz, 3H), 2.81 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 2.41 (dd, ./ = 28.3, 15.3 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 5H), 1.35
Figure imgf000179_0004
11.1 Hz, 1H). HRMS
(ESI) m/z:计算值 C28H34N303S+ [M + H]+, 492.2315;实测值 ,492.2312.
[00590]实施例 l65: 3-(4_((4-(3_(环己基氨基)丙基)辛基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌味- 2,6-^H(SIAIS1227045)
[00591]参照实施例 164 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在 于采用的胺为环己胺， 得到盐酸盐产物， 为白色固体， 15.6 mg， 收率 51%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), 8.58
Figure imgf000179_0005
7.4 Hz, 1H),
T50 (t, J= 7.4 Hz, 1H),
Figure imgf000179_0006
7.2 Hz, 2H), 7.15 (d, T2 Hz, 2H), 5.11 (dd, J= 13.1, 4.2
Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 2H), 4.26 (d, 17.5 Hz, 1H), 4.16 (d, 17.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.83 (m,
4H), 2.61 (dd, J= 17.3, 11.2 Hz, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.98 (d, 7.6 Hz, 3H), 1.87 (s, 2H),
1.74 (d, 9.6 Hz, 2H), 1.59
Figure imgf000179_0008
12.2 Hz, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 4H), 1.09 (d,
Figure imgf000179_0007
10.8 Hz,
1H).HRMS (ESI) m/z:计算值 C29H36N303S+ [M + H]+, 506.2472;实测值 ,506.2497.
[00592]实施例 166: 3-(4-((4-(3-((金刚垸 -1-基)氨基)丙基)节基)硫基) -1-氧代异吲矂啉 -2 -基) 哌啶 -2,6-:|i(SIAIS1227047)
[00593]参照实施例 164 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在 于采用的胺为 1-金刚烷胺， 得到盐酸盐产物， 为白色固体， 7.7 mg， 收率 35%. ^ NMR
Figure imgf000179_0009
, , , , , , , , , ,
2.80 (m, 3H), 2.67 - 2.56 (m, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.66 (d, J= 12.0 Hz, 3H), 1.59 (d, 12.3 Hz, 3H).HRMS (ESI) m/z:计算值
C33H40N3O3S+ [M + H]+, 558.2785;实测值 ,558.2820. [00594]实施例 167: 3-(4-((4-(3-吗啉代丙基)节基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二 酮 (SIAIS1227053)
[00595]参照实施例 164 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在 于采用的胺为吗啉。 得到盐酸盐产物， 为淡黄色固体， 22.6 mg， 收率 61%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), 10.39
Figure imgf000180_0001
7.6
Figure imgf000180_0002
7.4 Hz, 1H),
T51 (t, 7 = 7.5 Hz, 1H), T29 (d, J= 7.3 Hz, 2H), T 16 ((!, /= 7.5 Hz, 2H), 5.11 (dd, J= 13.1, 4.5
Figure imgf000180_0003
[00597]步骤一： 将 1,4 -苯二乙醇 (2 mmol, 1 equiv) 溶于 15 mL DCM中， 依次加入三乙 胺 ( 8 mmol, 1 equiv) 和甲基磺酰氯 (4 mmol, 1 equiv) ， 体系变澄清， 室温反应过夜。 将 反应液用饱和食盐水洗涤后， 减压蒸去溶剂， 得到的固体直接用于下一步。
[00598]步骤二： 将上一步得到的固体 (2 mmol, 2 equiv), SIAIS 171095 (1 mmol, 1 equiv), 碳酸钾 ( 0.688 mmol， 2 equiv) 和 DMF ( 10 mL) 加入 25 mL蛋口瓶中， 40°C搅拌反应 3 ho 反应结束后， 过滤除去不溶物， ISCO反相柱层析分离， 洗脱剂 (v/v): 乙腈 /水 = 10%- 100%， 减压除去溶剂得到中间体 3 (淡黄色固体， 142 mg,收率 28%)。
[00599]步骤三： 将中间体 3 (0.05 mmol, 1 equiv), DIPEA (0.10 mmol, 2 equiv), DMF (2 mL) 加入 25 mL单口瓶中， 加入哌卩定 ( 0.10 mmol， 2 equiv) ， 然后 40°C搅拌反应过 夜。 反应结束后， 过滤除去不溶物， 经 Waters 2767制备分离， 洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05%HC1) = 10%- 100%, 减压除去溶剂并冻干后得到目标化合物 SIAIS1224117 的盐酸 盐， 白色固体， 5 mg, 收率 25%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), 9.92 (s, 1H),
Figure imgf000181_0001
7.4 Hz,
2H), T18 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 5.13 (dd, J= 13.5, 4.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 3.18 (d, 5.0 Hz, 2H), 2.99 (s,
2H), 2.92 - 2.85 (m, 5H), 2.60 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.42 (d, 12.9 Hz, 1H), 2.04 - 1.97 (m,
1H), 1.82 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 4H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C28H34N303S+ [M + H]+, 492.2315;实测值 ,492.2317.
[00600]实施例 l69: 3-(4-((4-(2-((金刚烷 -1-基)氨基)乙基)苯乙基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_ 基)哌啶 -2,6-:_(SIAIS1224121).
[00601]参考实施例 168 的制备方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之 处在于最后一步采用的胺是 1-金刚烷胺， 得到目标化合物 SIAIS1224121 的盐酸盐， 白色 固体， 7.7 mg, 收率 35%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 768 ((1, / = 7.4 Hz, 1H), T59 - T54 (m, 2H), T25 - T17 (m, 4H), 5.13 (dd, J= 13.1, 4.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 4.19 (d,
Figure imgf000181_0002
17.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 5H), 2.59
(d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.43
Figure imgf000181_0003
13.4 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.89 (s,
6H), 1.63 (dd, J = 31.0, 11.9 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C33H40N3O3S+ [M + H]+, 558.2785;实测值 ,558.2782.
[00602]实施例 170: 3-(1 -氧代 -4_((3-(4_(哌啶 -1-基甲基)苯基)丙基)硫基)异吲哚啉 _2_基)哌 啶 -2,6-:H(SIAIS1227035)
[00603]参照实施例 161 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在 于步骤 1采用的溴代物为 1-(溴甲基 )-4-(3 -溴丙基)苯， 得到目标化合物 SIAIS1227035的盐 酸盐， 白色固体， 16.4 mg, 收率 83%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 10.19 (s,
8.0 Hz, 2H), T33 - T27 (m, 3H),
Figure imgf000181_0004
, , , , , , , 18.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 4.6
Hz, 2H), 3.25 (d, 10.6 Hz, 2H), 3.09
Figure imgf000181_0005
6.6 Hz, 2H), 2.91 (dd, J= 21.8, 9.0 Hz, 1H), 2.82
- 2.74 (m, 4H), 2.60 (d,
Figure imgf000181_0006
15.5 Hz, 1H), 2.44 (d,
Figure imgf000181_0007
12.9 Hz, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.91
(dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.33 (d,
Figure imgf000181_0008
6.5 Hz, 1H). HRMS
(ESI) m/z:计算值 C28H34N303S+ [M + H]+, 492.2315;实测值 ,492.2345.
[00604]实施例 171: 3-(4-((3-(4-((环己基氨基)甲基)苯基)丙基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基) 哌啶 -2,6-二酮(8 181227067)
[00605]参照实施例 161 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在 于采用溴代物 1-(溴甲基 )-4-(3 -溴丙基)苯， 胺为环己胺。 得到目标化合物 SIAIS1227067的 盐酸盐， 淡黄色固体， 25.7 mg, 收率 68%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), T59 (t, 7.5 Hz, 2H), 1.55 - T50 (m, 1H), T46 (d, T9 Hz, 2H), T26 (d, T3 Hz,
2H), 5.13 (dd, J= 13.0, 4.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.07 (t, 6.9 Hz, 2H), 2.91 (dd, J= 22.1, 8.8 Hz, 2H), 2.75
Figure imgf000182_0001
T6 Hz, 2H), 2.60 (d, J =
15.3 Hz, 1H), 2.44 (d,
Figure imgf000182_0002
12.2 Hz, 1H), 2.10
Figure imgf000182_0003
10.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.92 -
1.85 (m, 2H), 1.77 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.60
Figure imgf000182_0004
12.3 Hz, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 2H), 1.24 -
I .16 (m, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C29H36N303S+ [M + H]+, 506.2472; 实测值 ,506.2497.
[00606]实施例 l72: 3-(4_((3-(4_(((金刚烷 -1-基)氨基)甲基)苯基)丙基)硫基 )-1 -氧代异吲哚 啉 -2 -基)哌啶 -2,6-n||(SIAIS1227037)
[00607]参照实施例 161 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在 于采用溴代物 1-(溴甲基 )-4-(3 -溴丙基)苯， 胺为 1-金刚烷胺， 得到目标化合物
SIAIS1227037 的盐酸盐， 白色固体， 15 mg, 收率 36%. NMR (500 MHz, DMSO) 5
I I .00 (s, 1H), 8.74
Figure imgf000182_0005
8.4 Hz, 2H), T53 (t, J = 7.3 Hz, 1H), T45 (d, J = 8.1 Hz,
2H), 121 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.14 (dd, J = 13.1, 4.6 Hz, 1H), 4.37 (d, 17.5 Hz. 1H), 4.23 (d,
J= 17.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.91 (dd, 21.9, 8.7 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.60 (d, 17.2 Hz, 1H), 2.44 (d, 13.4 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.01 (d,
Figure imgf000182_0006
7.7
Hz, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.89 (dd, J= 15.9, 7.8 Hz, 2H), 1.69 (d, J= 12.1 Hz, 3H), 1.61 (d, J= 11.9 Hz, 3H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C33H40N3O3S+ [M + H]+, 558.2785;实测值 ,558.2784.
[00608]实施例 l73: 3-(4_((3-(4_(吗琳代甲基)苯基)丙基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌陡- 2,6- ~M(SIAIS1227075)
[00609]参照实施例 161 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在 于采用溴代物为 1-(溴甲基 )-4-(3 -溴丙基)苯， 胺为吗啉。 得到目标化合物 SIAIS1227075的 盐酸盐， 淡黄色固体， 21.1 mg, 收率 57%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 10.58
Figure imgf000182_0007
8.6
Figure imgf000182_0008
7.3
Figure imgf000182_0009
7.1 Hz,
2H), 5.13 (dd, J= 12.8, 4.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.23
Figure imgf000182_0010
17.4 Hz,
1H), 3.93 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.20 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.08 (d,
Figure imgf000182_0011
7.2 Hz, 4H),
2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.76
Figure imgf000182_0013
T3 Hz, 2H), 2.60 (d,
Figure imgf000182_0012
16.8 Hz, 1H), 2.44 (d, J= 13.8 Hz, 1H),
2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C27H32N304S+ [M + H]+, 494.2108;实测值 ,494.2136.
[00610]实施例 174: N-(4-(金刚垸 -1-基 (甲基)氨基)丁基 )-2-((2-(2,6 -二氧代哌啶 -3 -基 )-1 -氧 代异吲哚啉 -4 -基)硫基)乙酰胺 (SIAIS287105) [00611]步骤 1 :
[00612]将化合物 (Is, 3s)-金刚焼 -1-胺盐酸盐 (500 mg, 2.66 mmol)， 叔丁基 (4 -溴丁基)碳酸醋 (873 mg, 3.46 mmol)溶于乙腈 (10 mL)中， 室温下依次加入碳酸钾 (1.1 g, 7.99 mmol)和碘化 钠 (40 mg, 0.266 mmol)。 将混合物升温至 70 °C， 并搅拌 16小时。 将混合物过滤， 滤液减 压浓缩， 使用柱层析分离 (二氯甲烷：甲醇 = 10: 1)得淡黄色固体叔丁基 (4-((金刚烷 -1-基 ) 氨基)丁基)碳酸酯 (208 mg, 收率 24%) 。 ^ NMR (500 MHz, CDC13) d 8.46 (s, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 3H), 3.18-3.15 (m, 2H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). MS m/z\ 323.4 [M+H]
[00613]步骤 2:
[00614]将上步化合物 (100 mg, 0.31 mmol), 甲醛水溶液 (1 ml)溶于甲醇 (5 mL)中， 室温下 加入醋酸 (2滴)。 混合物在室温下搅拌 1小时后， 加入氰基硼氢化钠 (39 mg, 0.62 mmol)。 混合物在室温下继续搅拌 16小时。 将混合物减压浓缩， 剩余物溶于水 (10 mL)，二氯甲烷 萃取 (20 mL x 3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 使用柱层析分 离 (二氯甲烷：甲醇 = 10: 1)得无色油状物 叔丁基 (4-((金刚烷 -1-基 )(甲基)氨基)丁基)碳酸酯 ( 72 mg， 收率 71%) 。 MS m/z: 337.5 [M+H]
[00615]步骤 3 :
[00616]将上步化合物 (72 mg, 0.21 mmol)溶于二氯甲烷 (2 mL)中， 室温下加入三氟乙酸 (2 mL)。 混合物在室温下搅拌 1小时后， 减压浓缩得淡黄色油状物 Nl-(金刚烷 -1-基) -N1-甲基 丁烷 -1,4 -二胺三氟乙酸盐 (80 mg)。 粗产品直接用于下一步。 MS w/z: 237.5 [M+H] 步骤 4:
[00617]将上步化合物 (20 mg, 0.06 mmol), 2-((2-(2,6 -二氧代哌啶 -3 -基) -1-氧代异吲哚啉 -4- 基)硫基)乙酸 (20 mg, 0.06 mmol), HATU (34 mg, 0.09 mmol)溶于 DMF (2 mL)中， 室温下加 入三乙胺 (18 mg, 0.18 mmol)。 混合物在室温下搅拌 3小时。 将混合物用高效液相色谱制 备分离 (盐酸体系)得白色固体 SIAIS287105 (4 mg， 收率 12%) 。 NMR (500 MHz,甲醇- d4) S T75 (d, J= 10.0 Hz, 1H), T72 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 4.57-4.46 (m, 2H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.39 -3.32 (m, 1H), 3.22-3.07 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 4H), 2.59-2.49 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 6H), 1.78-1.70 (M, 6H), 1.49-1.28 (m, 4H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C30H41N4O4S [M+H]+ 553.2843,实测值 553.282T
[00618]实施例 175: 3-(4-((4-(2-(金刚焼 -1-基氨基)乙基)节基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)
Figure imgf000184_0001
[00619]步骤 1:
[00620]将化合物 4-(2 -溴乙基)苯甲酸 (800 mg, 3.49 mmol)溶于二氯甲烷 (10 mL), 甲醇 (10 mL)中， 0°C下滴加三甲基硅基重氮甲烷 (1.92 ml, 3.84 mmol, 2M在环己烷中)。 将混合物升 至室温， 搅拌 2小时。 将反应液用水 (10 mL)淬灭， 二氯甲烷萃取 (20 mL x 3)， 合并的有机 相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 剩余物使用柱层析分离 (石油醚： 乙酸乙酯 = 2: 1)得无色油状物甲基 4-(2 -溴乙基)苯甲酸酯 (0.72 g， 收率 85 %) 。 !H NMR (500 MHz, 氯仿 -J) d 1.99 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 729 ((1, /= 10.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.59 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 10.0 Hz, 2H).
[00621]步骤 2:
[00622]将上步化合物 (400 mg, 1.65 mmol), 1-金刚烷胺 (309 mg, 1.65 mmol)溶于乙腈 (10 mL)中， 室温下加入碳酸钾 (682 mg, 4.94 mmol)。 将混合物升温至 70°C， 并搅拌 16小时。 将混合物过滤， 滤液减压浓缩， 剩余物水洗 (10 mL)， 二氯甲烷萃取 (20 mL x 3)， 合并的有 机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 剩余物使用柱层析分离 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1)得淡黄色色固体甲基 4-(2_((金刚烷 -1-基)氨基)乙基)苯甲酸酯 (240 mg, 收率 46% ) o MS m/z: 314.3 [M+H]
[00623]步骤 3:
[00624]将上步化合物 (100 mg, 0.32 mmol)溶于无水四氢呋喃 (4 mL)中， 0°C下加入四氢锂 IP (24 mg, 0.64 mmol)。 反应液在 0°C下搅拌 1小时。 将反应液用水 (0.1 mL)淬灭， 搅拌 10 分钟， 无水硫酸钠干燥， 混合物过滤， 滤液减压浓缩得淡黄色色固体 (4-(2-((金刚烷 -1-基) 氨基)乙基)苯基)甲醇 ( 102 mg) , 粗产品直接进行下一步。 MS m/z\ 286.3 [M+H] [00625]步骤 4:
[00626]将上步化合物 (110 mg, 0.39 mmol)溶于无水四氢呋喃 (4 mL)中， 0°C下加入三溴化 磷 C104 mg, 0.39 mmol)。 反应液在 0°C下搅拌 2小时。 将反应液用水 (；10 mL)淬灭，二氯甲烷 萃取 (20 mL x 3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩得白色色固体 N- (4-(溴甲基)苯乙基)金刚烷 -1-胺 ( 150 mg)。 粗产品直接进行下一步。 MS m/z: 348.2, 350.2 [M+H]
[00627]步骤 5:
[00628]将上步化合物 (30 mg, 0.09 mmol), 3 -(4 -巯基 -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (24 mg, 0.09 mmol)溶于 DMF (2 mL)中， 室温下加入碳酸钾 (24 mg, 0.18 mmol)。 混合物在室 温下搅拌 2小时。 将混合物过滤， 滤液用高效液相色谱制备分离 (盐酸体系)得白色固体 SIAIS287128 ( 14 mg, 收率 31%) 。 NMR (500 MHz,甲醇 - ) d T66 (d, /= 10.0 Hz, 2H),
Figure imgf000185_0001
[00630]步骤 1 : 单口瓶中依次加入 3 -氯 -4 -甲基苯胺 ( 7.06 mmol, 1.0 eq) , 无水 THF (25 mL) , 碳酸钾 ( 9.18 mmol, 1.3 eq)， 滴加氯甲酸苯醋 ( 7.42 mmol, 1.05 eq)， 室温反应 2 h 后， 过滤， 旋蒸至溶剂剩余约 5 mL， 加入 20 mL水， 再加入乙醇使之成均相， 室温搅拌 1 h, 有 d色固体析出， 过滤， 滤饼干燥后得 1.06 g d色固体产物 SIAIS269066， 57%收 率。 LRMS (ESI) m/z:计算值 C14H13C1N02 + [M+H]+, 262.06;实测值, 262.1.
[00631]步骤 2 : 单口瓶中依次加入 SIAIS269066 ( 0.03821 mmol, 1.0 eq ) , DCM ( 3 mL) , 相应的含末端胺的中间体 ( 0.042 mmol, 1.1 eq)， DMAP ( 0.042 mmol, 1.1 eq) 和三 乙胺 ( 0.042 mmol, 1.1 eq) , 回流过夜。 冷至室温后， 旋干， 加入少量 DMF溶解过滤， HPLC制备分离 (洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05%HC1) = 10% -100%))， 旋去乙腈， 冻干后 得到目标化合物 SIAIS269095。 白色固体， 11.8 mg， 收率 60%。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.64 (dd, J = TO, 1.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.51 (t, T6 Hz, 1H), 7.16 (d, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (dd,
Figure imgf000186_0002
8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.19 (t,
Figure imgf000186_0001
5.4
Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35
Figure imgf000186_0003
17.4 Hz, 1H), 4.22
Figure imgf000186_0004
17.4 Hz, 1H),
3.15 - 3.06 (m, 4H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.58 (d, 18.3 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.22 (s,
3H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 4H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C25H28C1N404S+ [M + H]+, 515.1514;实测值 ,515.1511.
[00632]实施例 l77: l-(3 -氯 _4_甲基苯基 )-3_(7-((2_(2,6 -二氧代哌啶 _3_基 )-1 -氧代异吲哚啉-
4 -基)硫基)庚基)脲 (SIAIS269068).
[00633]参照实施例 176 的制备方法， 在本领域可理解的适当条件下， 采用 SIAIS269066 和中间体 SIAIS171135制备得到 (SIAIS269068)， 为白色固体， 12.3 mg, 收率 58%。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), T63 (d, 2.2 Hz, 1H), 1.62 ((^, 7= 75,
1.1 Hz, 1H), T56 (dd, J= T4, 1.0
Figure imgf000186_0005
7.5 Hz, 1H), T 15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), T08
(dd, 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.21
Figure imgf000186_0006
17.4 Hz, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 4H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.59 (d, J =
18.0 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 4H), 1.34 - 1.20 (m, 4H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C28H34C1N404S+ [M + H]+, 55T 1984;实测值 ,557.1989.
[00634]实施例 178： 1-(3 -氯 -4 -甲基苯基 )-3-(8-((2-(2,6 -二氧代哌啶 -3 -基 )-1 -氧代异吲哚啉- 4 -基)硫基)辛基)脲 (SIAIS269072).
[00635]参照实施例 176 的制备方法， 在本领域可理解的适当条件下， 采用 SIAIS269066 和中间体 SIAIS171136制备得到 (SIAIS269072)， 为白色固体， 11.5 mg, 收率 53%。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 1.63 (d, J = 2.1
Figure imgf000186_0007
7.4
Hz, 1H), T56 (d, 6.5 Hz, 1H), T52 (t, J = 7.5
Figure imgf000186_0008
8.3 Hz, 1H), T08 (dd, J =
8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.12 (t, 5.6 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.35
Figure imgf000186_0009
17.4 Hz,
1H), 4.21 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 4H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.59 (d, 15.9 Hz, 1H),
2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 4H), 1.26 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C29H36C1N404S+ [M + H]+, 571.2140;实测值 ,571.2135.
[00636]实旆例 179: 3-(4-((7-(金刚烷 -2 -基氧基)庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6- 二酮 (SIAIS269159). [00637]步骤 1 : 单口瓶中依次加入金刚烷 -2 -醇 (6.57 mmol, 1.0 eq), DMF ( 5 mL), 1,7 - 二溴庚焼 ( 13.14 mmol, 2.0 eq)， 碳酸钾 ( 13.14 mmol, 2.0 eq)， 碘化钠 ( 6.57 mmol, 1.0 eq), 40°C反应 1 h后加热至 80°C反应过夜。 加入水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取三次， 有机 相合并后用饱和食盐水洗、 无水硫酸钠干燥， 经硅胶柱层析分离 (洗脱剂 (v/v): 纯石油醚 至石油醚 /乙酸乙酯 = 10%)) 后得到 1.2 g无色油状液体产物， 55%收率。
[00638]步骤 2: 单口瓶中依次加入 SIAIS269156 (0.061 mmol, 1.0 eq), DMF (2 mL), SIAIS 171095 (0.067 mmol, 1.1 eq), 碳酸钾 (0.12 mmol, 2.0eq)， 室温反应 1 h后 HPLC 制备分离 (洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05%HC1) = 10% -100%))， 旋去乙腈， 冻干后得到目 标化合物 SIAIS269159。 12 mg白色固体， 30%收率。 4 NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98
Figure imgf000187_0004
, , , , , , , , , , , ,
2H), 1.39 (d, J = 11.9 Hz, 4H), 1.31 (s, 4H), 1.23 (s, 1H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C30H41ClN2O4S+ [M + H]+, 525.2782;实测值 ,525.2781.
[00639]实施例 180: 3-(4-((4-(((二环丙基甲基)氨基)甲基)辛基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基) 哌啶 -2,6-二酮(81 181227183)
[00640]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和二环丙基甲胺得到目标化合物 SIAIS1227183 的盐酸盐， 白色固体， 7.7 mg, 收率 31%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 9.06
Figure imgf000187_0001
7.4 Hz,
1H), T57 (d, 7.2 Hz, 1H), T52 - T46 (m, 3H), T43 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 5.11 (d, J= 13.4, 3.9
Hz, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.29
Figure imgf000187_0002
H.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.15
Figure imgf000187_0003
H.8 Hz, 1H),
2.91 (t, J= 12.4 Hz, 1H), 2.59 (d, J = H.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.11 (s, 2H), 0.59 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 0.44 (d, J = 21.7 Hz, 4H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C28H32N303S+ [M + H]+, 490.2159;实测值 ,490.2155.
[00641]实施例 181: 3-(4-((4-(2-((4,4 -二甲基环己基)氨基)乙基)苄基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6-二酮(8 181227103)
[00642]参考实施例 155 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在 于步骤 4采用的胺为 4, 4 -二甲基环己胺， 得到目标化合物 SIAIS1227103的盐酸盐， 白色 固体， 13 mg, 收率 83%. NMR (500 MHz, DMSO) 6 10.98 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 768 ((1, / = 7.2 Hz, 1H), T58 (d, 7.3 Hz, 1H), T50 (t, 7.2 Hz, 1H), T32 (d, 7.4 Hz, 2H), T20 (d,
7.4 Hz, 2H), 5.11 (dd, 13.2, 4.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 4.25 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.11 (s, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 4H), 2.59 (d, 17.8 Hz, 1H), 2.41 (d, J
= 14.2 Hz, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.84 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.41 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 0.89 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C3QH38N303S+ [M + H]+, 520.2625;实测值 ,520.2627.
[00643]实施例 182: 3-(4-((4-(((4,4 -二甲基环己基)氨基)甲基)节基)硫基 )-1 -氧代异吲哚啪- 2 -基)哌啶 -2,6-:H(SIAIS1227105)
[00644]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和 4, 4 -二甲基环己胺， 得到目标化合物 SIAIS1227105 的盐酸盐， 白色固 体， 9.3 mg, 收率 62%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), T68 (d, J = 7.2
Figure imgf000188_0001
7.1
Figure imgf000188_0002
6.2 Hz, 2H), 5.11 (d, J =
11.8 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.29 (d, J= H.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.59 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.89 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.41 (d, 12.9 Hz, 2H), 1.16 (t, J= 12.6 Hz, 2H), 0.89
(s, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C29H36N303S+ [M + H]+, 506.2472;实测值 ,506.2477.
[00645]实施例 183: 3-(4-((4-((4,4 -二甲基哌啶 -1-基)甲基)卡基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基) 哌啶 -2,6-二酮(81 181227113)
[00646]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和 4, 4 -二甲基哌啶， 得到目标化合物 SIAIS1227113的盐酸盐， 黄色固体， 8.5 mg, 收率 58%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 10.02
Figure imgf000188_0003
7.7
Hz, 1H), T58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), T53 - T46 (m, 3H), T41 (d, 7.5 Hz, 2H), 5.11
Figure imgf000188_0004
9.0
Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 3H), 4.14 (d, 17.2 Hz, 1H), 3.07 (s, 2H), 3.04 - 2.86 (m,
3H), 2.59 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.65 (s, 2H), 1.47 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 21.3 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C28H34N303S+ [M + H]+, 492.2315;实测值 ,492.2316.
［00647］实施例 184: 3-(4-((4-((6 -氮杂螺［2.5］辛垸 -6 -基)甲基 基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2- 基)哌啶 -2,6-二酮(81 181227115)
［00648］根据方案 1 1 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141；)和 6 -氮杂螺［2.5］辛烷， 得到目标化合物 SIAIS1227115 的盐酸盐， 淡黄色 固体， 9 mg, 收率 61%. NMR (500 MHz, DMSO) 6 10.98 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), T66 (s, 1H), T58 (s, 1H), T50 (s, 3H), T41 (s, 2H), 5.10 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.14 (d, 16.6 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 1H),
2.13 (s, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.08 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 0.41 (s, 2H), 0.34 (s, 2H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C28H32N303S+［M + H］+, 490.2159;实测值 ,490.2156.
［00649］实施例 185: 3-(4-((4-((3,5 -二甲基哌啶 -
Figure imgf000189_0001
硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基) 哌啶 -2,6-:|@(SIAIS1227117)
［00650］根据方案 1 1 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和 3, 5 -二甲基哌啶， 得到目标化合物 SIAIS1227117 的盐酸盐， 淡黄色固 体， 9.4 mg, 收率 64%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), T67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), T58 (d, 7.3
Figure imgf000189_0002
6.6
Figure imgf000189_0003
7.2 Hz, 2H), 5.1 1 (dd,
J= 13.4, 4.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.28 (d,
Figure imgf000189_0004
17.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.14 (d,
Figure imgf000189_0005
17.5 Hz,
1H), 3.15 1 1.0 Hz, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.59 (d, 16.9 Hz, 1H), 2.46 - 2.33 (m,
3H), 1.96 (s, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 0.84 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 0.73 (q, J= 12.2 Hz, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C28H34N303S+［M + H］+, 492.2315;实测值 ,492.2316.
［00651］实施例 186: 3-(4-((4-((3 -氮杂螺［5.5］十一碳 -3 -基)甲基)节基)硫基 )-1 -氧代异吲哚啉- 2 -基)哌啶 -2,6-:H(SIAIS1227119)
［00652］根据方案 1 1 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和 3 -氮杂螺［5.5］十一烷， 得到目标化合物 SIAIS1227119 的盐酸盐， 淡黄 色固体， 9.4 mg, 收率 74%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 9.73(s, 1H), T66 (d,
Figure imgf000189_0006
= 25.6 Hz, 4H), 1.37 (s, 5H), 1.21 (s, 2H), 0.96 (d, 21.4 Hz, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值
C31H38N303S+ [M + H]+, 532.2628;实测值 ,532.2626.
[00653]实施例 187 : 3-(4-((4-氯苄基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1227127)
[00654]根据方案 9的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 1-C溴甲基 )-4 -氯苯。 得到目标化合物 SIAIS1227127， 淡黄色固体， 12 mg， 收 率 30%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), T64 (s, 1H), T58 (t, /= 5.8 Hz, 1H), T50 (dd, J= 12.8, 7.2 Hz,
Figure imgf000190_0002
5.1 Hz, 4H), 5.10 (d,
Figure imgf000190_0001
13.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.23
(dd, J= 17.2, 4.3 Hz, 1H), 4.17 (dd, J= 17.4, 4.6 Hz, 1H), 2.90 (t, J= 15.1 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.97 (s, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C2QH18N203S+ [M + H]+, 401.0721 ;实测值 ,401.0724.
[00655]实施例 188： 3-(1 -氧代 -4-((3-(哌啶 -1-基甲基)卡基)硫基)#吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二 酮 (SIAIS1227131)
[00656]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是化合物 SIAIS1227123和哌啶。 得到目标化合物 SIAIS1227131的盐酸盐， 黄色 固体， 8.5 mg, 收率 41%. !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), T66 (d,
Figure imgf000190_0004
2H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 5H), 1.35 - 1.23 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C26H3QN303S+ [M + H]+, 464.2002;实测值 ,464.2006.
[00657]实施例 189: 3-(4-((3-((环己基氨基)甲基)节基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌陡- 2,6-二酮(81 181227133)
[00658]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 SIAIS 1227123和环己胺。 得到目标化合物 SIAIS1227133的盐酸盐， 淡黄色固 体， 11 mg, 收率 46%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.99 (
Figure imgf000190_0003
7.3 Hz, 1H), T61 - T54 (m, 2H), T51 (s, 1H), T42 - T34 (m, 1H),
T38 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 5.12 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.29 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.60 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.07 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.76 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.60 ( 11.1 Hz, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H32N303S+ [M + H]+, 478.2159;实测值 ,478.2155.
[00659]实施例 190: 3-(4-((3-((((ls,3s)-金刚烷 -1-基)氨基)甲基)节基)硫基 )-1 -氧代异吲哚啉- 2 -基)哌啶 -2,6-:H(SIAIS1227135)
[00660]根据方案 1 1 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 SIAIS1227123和 1-金刚烷胺。 得到目标化合物 SIAIS1227135的盐酸盐， 淡黄 色固体， 1 1 mg, 收率 43%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 1 1.00 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), T70 (d, 7.6 Hz, 1H), T58 (s, 2H), T52 (t, 7.6 Hz, 1H), T47 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.42 - T34 (m,
2H), 5.12 (d,
Figure imgf000191_0001
9.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.31 (d, 17.7 Hz, 1H), 4.18 (d,
Figure imgf000191_0002
17.2 Hz, 1H),
4.07 (s, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.59
Figure imgf000191_0003
17.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.14 (s, 3H),
2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.68
Figure imgf000191_0005
1 1.8 Hz, 3H), 1.61 (d,
Figure imgf000191_0004
1 1.8 Hz, 3H). HRMS
(ESI) m/z:计算值 C31H36N303S+ [M + H]+, 530.2472;实测值 ,530.2476.
[00661]实施例 191 : 3_(4_((3_(吗啉代甲基)卡基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌啶 _2,6-二酮
(SIAIS1227137)
[00662]根据方案 1 1 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在于采 用的底物是 SIAIS 1227123和吗啉。 得到目标化合物 SIAIS1227137的盐酸盐， 白色固体，
1 1 mg, 收率 39%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 1 1.00 (s, 1H), 10.85
Figure imgf000191_0006
6.8
Hz, 1H), T58 (s, 1H), T53 - T42 (m, 4H), T42 - 7.36 (m, 1H), 5.1 1 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.15 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.09 (% J = 12.4 Hz, 2H), 3.05 - 2.85(m, 3H), 2.59 (d, 17.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.99 (s,
1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C25H28N304S+ [M + H]+, 466.1795;实测值 ,466.1795.
[00663]实施例 192: 3-(4-((2, 5 -二溴 -4-(哌啶 -1-基甲基)节基)硫基 )-1 -氧代异吲哚啉 -2 -基)哌 啶 -2,6-二酮(81 181227139)
Figure imgf000191_0007
[00664]步骤一： 将 SIAIS 171075 (1 mmol, 1 equiv),碳酸钾 ( 2 mmol, 2 equiv) 和 DMF (5 mL)加入 25 mL蛋口瓶中， 加入 1,4 -二溴 -2, 5 -双 (溴甲基)苯 ( 1.5 mmol， 1.5 equiv) ， 然后 室温搅拌反应 l h。 反应结束后， 过滤除去不溶物， ISCO反相柱层析分离， 洗脱剂 (v/v): 乙腈 /水 = 10%- 100%, 减压除去溶剂得到中间体 2 (白色固体， U4 mg,收率 22%)。
[00665]步骤二： 将中间体 2 (0.05 mmol, 1 equiv)和 DMF ( 2 mL) 加入 25 mL单口瓶中， 随后加入哌陡 ( 0.1 mmol， 2 equiv) ， 然后 40°C搅拌反应过夜。 反应结束后， 过滤除去 不溶物， 经 Waters 2767制备分离， 洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05%HC1) = 10%-100%， 减压 除去溶剂并冻干后得到目标化合物 SIAIS1227139的盐酸盐， 淡黄色固体， 13.3 mg， 收率 72%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), I ll - T65 (m, 2H), T60 (s, 1H), T54 (s, 1H), 5.11 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 4H), 4.28 (d, 17.4 Hz, 1H),
4.11 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.59 (d,
Figure imgf000192_0001
17.2 Hz, 1H), 2.45
- 2.36 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.74 (d, J = 34.6 Hz, 4H), 1.68 (d, 14.7 Hz, 1H), 1.40 (s, 1H).
HRMS (ESI) m/z:计算值 C26H28Br2N303S+ [M + H]+, 620.0213;实测值 ,620.0213.
[00666]实施例 l93: 3_(4_((2,5 -二溴 _4_((环己基氨基)甲基)节基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基) 哌啶 -2,6-二酮(81 181227141).
[00667]参照实施例 192 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在 于采用的胺为环己胺， 得到目标化合物 SIAIS1227141的盐酸盐， 淡黄色固体， 15.3 mg， 收率 80%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 772 ((1, / = 7.6 Hz, 1H), T66 (s, 2H), T55
Figure imgf000192_0002
7.4 Hz, 1H), 5.11 (d, 9.0 Hz, 1H), 4.37 (q, J= 12.9 Hz,
2H), 4.28 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.12 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.95 - 2.85
(m, 1H), 2.59 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.11 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.78 (d, 12.1 Hz, 2H), 1.62 (d, 12.1 Hz, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.22 (m, 2H),
1.16 - 1.07 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H30Br2N3O3S+ [M + H]+, 634.0369;实测 值 ,434.3604.
[00668]实施例 194: 3-(4-((4-(((金刚病-1-基)氨基)甲基)-2,5-二溴节基)硫基)-1-氧代异吲哚 啉 -2 -基)哌啶 -2,6-二酮(8 181227143)
[00669]参照实施例 192 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在 于采用的胺为 1-金刚烷胺， 得到目标化合物 SIAIS1227143 的盐酸盐， 白色固体， 11.8 mg, 收率 57%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), T74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), T69 (s, 1H), T66 (d, 7.4
Figure imgf000192_0003
7.4 Hz, 1H), 5.12
Figure imgf000192_0004
8.8
Hz, 1H), 4.39
Figure imgf000192_0006
26.1, 13.1 Hz, 2H), 4.29
Figure imgf000192_0005
17.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.13 (d, J =
17.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.59
Figure imgf000192_0007
17.1 Hz, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.16 (s, 3H),
1.95 (s, 7H), 1.68
Figure imgf000192_0008
12.6 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 12.7 Hz, 3H). HRMS (ESI) m/z:计算值
C31H34Br2N303S+ [M + H]+, 686.0682;实测值 ,686.0684.
[00670]实施例 195: 3-(4-((4-(2-(氮杂环辛烷 -1-基)乙基)节基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基) 哌啶 -2,6-二酮(81 181227159)
[00671]参考实施例 155的制备方法， 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS1227159， 不同之处在于最后一步采用的胺为氮杂环辛烷， 得到目标化合物 SIAIS1227159 的盐酸 盐， 淡黄色固体， 8.9 mg, 收率 59%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.21 (s, 2H), 5.10 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.25 (d,
Figure imgf000193_0001
17.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.16
(s, 2H), 3.03 - 2.85 (m, 3H), 2.59 (d,
Figure imgf000193_0002
17.9 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.89 (s,
2H), 1.79 - 1.60 (m, 5H), 1.53 (s, 3H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C29H36N303S+ [M + H]+, 506.2472;实测值 ,506.2476.
[00672]实施例 196: 3-(4-((4-(2-(4,4 -二氟哌啶 -1-基)乙基 基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基) 哌啶 -2,6-二酮(81 181227161)
[00673]参考实施例 154的制备方法， 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS 1227161 , 不同之处在于最后一步采用的胺为 4, 4 -二氟哌啶， 得到目标化合物 SIAIS1227161 的盐酸 盐， 白色固体， 8 mg, 收率 59%. ifi NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), T67 (s, 1H), T57 (s, 1H), T50 (s, 1H), T31 (s, 2H), T 19 (s, 2H), 5.10
Figure imgf000193_0003
12.9 Hz, 1H), 4.32
(s, 2H), 4.24 (d, 17.0 Hz, 1H), 4.14 (d,
Figure imgf000193_0004
17.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.02 (s,
2H), 2.96 - 2.85 (s, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 3H), 2.47 - 2.31 (m, 5H), 1.97 (s, 1H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C29H3QF2N303S+ [M + H]+, 514.1920;实测值 ,514.1925.
[00674]实施例 197: 3-(4-((4-(2-(6 -氮杂螺 [2.5]辛烷 -6 -基)乙基)卡基)硫基 )-1 -氧代异吲哚啉- 2 -基)哌啶 -2,6-:0M(SIAIS1227163)
[00675]参考实施例 155的制备方法， 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS 1227163 , 不同之处在于最后一步采用的胺为 6 -氮杂螺 [2.5]辛烷， 得到目标化合物 SIAIS1227163 的 盐酸盐， 淡黄色固体， 9.5 mg, 收率 63%. ifi NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), T67 (s, 1H), T57 (s, 1H), T50 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), T20 (s, 2H), 5.10 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.25 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.50 (d,
Figure imgf000193_0005
9.0 Hz, 2H),
3.26 (s, 2H), 3.03 - 2.83 (m, 5H), 2.59 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.16 (s, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.11 (d,
Figure imgf000193_0006
13.0 Hz, 2H), 0.44 (s, 2H), 0.37 (s, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值
C29H34N303S+ [M + H]+, 504.2315;实测值 ,504.2315.
[00676]实施例 198: 3-(4-((4-(2-(3,5 -二甲基哌啶 -1-基)乙基)节基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2- 基)哌啶 -2,6-二酮(81 181227165)
[00677]参考实施例 155的制备方法， 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS 1227165, 不同之处在于最后一步采用的胺为 3, 3 -二甲基哌啶， 得到目标化合物 SIAIS1227165 的盐 酸盐， 淡黄色固体， 5.4 mg, 收率 36%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 1.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.5% (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (t, T4 Hz, 1H), T31 (d, 7.3
Hz, 2H), T19 7.4 Hz, 2H), 5.10 (d, 9.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 2H), 4.25 (d, 7= 174 Hz, 1H), 4.14 (d, 17.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.04 (d,
Figure imgf000194_0001
8.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.59 (d,
Figure imgf000194_0002
17.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.75 (d, J= 12.5 Hz,
1H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C29H36N303S+ [M + H]+, 506.2472;实 测值 ,506.2476.
[00678]实旆例 199: 3-(4-((4-((4,4 -二氟哌啶 -1-基)甲基)苄基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌 啶 -2,6-二酮(81 181227167)
[00679]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS 1227167, 不同之处 在于米用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和 4, 4 -二氟哌啶， 得到目标化合物 SIAIS1227167的盐酸盐， 淡黄色固体， 11.8 mg, 收率 47%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.25 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), T68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 ((!, /= 7.3 Hz, 1H), T51 (d, J= 7.1 Hz, 3H), T41 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 5.11 (dd, J= 12.8,3.7 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.28 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 4.13 (d, 17.5 Hz,
1H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.59 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.26 (m, 5H), 1.98 (d, J = 6.1 Hz, 1H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C26H28F2N303S+ [M + H]+, 500.1814;实测值 ,500.1815.
[00680]实施例 200： 3-(4-((4-((4 -甲基哌嗪 -1-基)甲基)节基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌 啶 -2,6-二酮(81 181227169)
[00681]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS 1227169, 不同之处 在于米用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 H引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和 4 -甲基哌嗪， 得到目标化合物 SIAIS1227169， 淡黄色固体， 8.4 mg， 收 率 35%. ifi NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), T69 (d, J = 7.6
Figure imgf000194_0003
7.1
Hz, 1H), T55 - T43 (m, 3H), T40 (s, 2H), 5.11
Figure imgf000194_0004
13.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.27 (d, J =
17.2 Hz, 1H), 4.13
Figure imgf000194_0005
17.1 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.51 - 3.19 (m, 8H), 2.95 - 2.86 (m, 1H),
2.79 (s, 3H), 2.59 (d, 17.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.99 (s, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算 值 C26H31N403S+ [M + H]+, 479.2111;实测值 ,479.2115.
[00682]实施例 201： 3-(4-((4-(((3aR,7aS)-八氢 -：2H-异吲哚 -2-基)甲基)苄基)硫基) -1-氧代异 吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6-二酮(81 181227171)
[00683]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS 1227171 , 不同之处 在于米用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和顺式全氢异吲哚， 得到目标化合物 SIAIS1227171 的盐酸盐， 杏色固 体， 10.7 mg, 收率 42%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 768 ((1, / = 7.4 Hz, 1H), T60 - T53 (m, 3H), T50 (t, J= 7.5 Hz, 1H), T40 (d, 7.5 Hz, 2H), 5.11 (d, J =
8.9 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.32 (d, 5.5 Hz, 1H), 4.27 (d, 17.2 Hz, 2H), 4.13 (d, 17.5 Hz,
1H), 3.34 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.59
Figure imgf000195_0001
16.9 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m,
2H), 2.24 (s, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.56 (s, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 5H), 1.28 (s, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C29H34N303S+ [M + H]+, 504.2315;实测值 ,504.2316.
[00684]实施例 202： 3-(4-((4-((((R)-l-环丙基乙基)氨基)甲基)辛基)硫基 )-1 -氧代异吲哚啉- 2 -基)哌啶 -2,6-二酮(8 181227173)
[00685]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS 1227173 , 不同之处 在于米用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基) -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬 (SIAIS1220141)和 (R)-l-环丙基乙胺， 得到目标化合物 SIAIS1227173 的盐酸盐， 白色固 体， 2.2 mg, 收率 9%. !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 1.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), T57 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 1.51 - T47 (m, 3H), T42 (d, 7.7 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H),
5.11 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J= 17.9 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.59 (d, 17.3 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 17.8, 8.7 Hz,
1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.32 (d, 6.4 Hz, 3H), 1.03 (s, 1H), 0.64 (s, 1H), 0.55 (s, 1H), 0.48 (s,
1H), 0.25 (s, 1H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C26H3QN303S+ [M + H]+, 464.2002; 实测 值 ,464.2005.
[00686]实施例 203: 3-(4-((4-(溴甲基)-2-氟节基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1227157)
Figure imgf000195_0002
[00687]步骤 1 : 将 1,4 -二甲基 -2 -氟苯 ( 10 mmol, lequiv) 、 NBS (25 mmol, 2.5equiv) 及 BPO (0.5 mmol, 0.05equiv) 加入 100 mL的单口瓶中， 随后加入四氯化碳 (20 mL) ,80度 油浴加热反应过夜。 反应结束后， 正相柱分离， 纯 PE冲出产物。 减压蒸去溶剂得相应的 目标化合物 SIAIS 1227151 (淡黄色固物， 1 g， 收率 35% ) 步骤 2 : 将化合物 SIAIS171095 (2 mmol, 1 equiv),碳酸钾 (4 mmol， 2 equiv) 和 DMF ( 10 mL) 加入 50 mL 单口瓶中， 加入 SIAIS1227151 (3 mmol, 1.5 equiv) ， 然后室温搅拌反应 0.5 h。 反应结 束后， 过滤除去不溶物， C18反相柱分离， 洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(7幻 = 10%- 100%, 减压除 去溶剂得到相应的目标化合物 SIAIS1227157 274 mg, 为淡黄色固物， 收率 29%。 HRMS (ESI) m/z:计算值 C21H19BrFN203S+ [M + H]+, 477.0278;实测值 ,477.0277.
[00688]实施例 2(M: 3_(4_((2 -氟 _4_(哌啶 -1-基甲基)节基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌徒- 2,6-二酮(81 181227175)
Figure imgf000196_0001
[00689]将化合物 SIAIS1227157 (0.05 mmol, 1 equiv)和 DMF (2 mL) 加入 25 mL单口瓶 中， 加入哌啶 ( 0.1 mmol, 2 equiv) ， 然后 40°C搅拌反应 2 h。 反应结束后， 过滤除去不 溶物， 制备分离， 洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05%HC1) = 10%- 100%, 减压除去溶剂得到相 应的目标化合物 SIAIS1227175 的盐酸盐淡黄色固体， 11.8 mg， 收率 49%. !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.98 (s, 1H), 10.60
Figure imgf000196_0002
7.6
Figure imgf000196_0003
7.4 Hz, 1H),
T51 8.2 Hz, 2H), T37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), T30 (d, 7.6 Hz, 1H), 5.10 (dd, J= 13.1, 4.3
Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 3H), 4.12 (d,
Figure imgf000196_0004
17.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 2.95 -
2.72 (m, 3H), 2.59 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.76 (s, 4H), 1.68 12.3 Hz, 1H), 1.33 (s, 1H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C26H29FN303S+ [M + H]+,
482.1908;实测值 ,482.1905.
[00690]实施例 205： 3-(4-((4-((环己基氨基)甲基 )-2 -氟节基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2-基)哌 啶 -2,6-二酮(81 181227177)
[00691]根据实施例 204 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS 1227177, 不同 之处在于采用的底物是环己胺， 得到目标化合物 SIAIS1227177 的盐酸盐， 白色固体，
7.4
Figure imgf000196_0005
7.0
Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.9, 3.1 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.28 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 3H), 3.04 - 2.85 (m, 2H), 2.59 (d, 17.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.08 (d, J = 10.9 Hz,
2H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.76 (d, 11.9 Hz, 2H), 1.36 (dd, ./ = 23.8, 12.0 Hz, 2H), 1.26 - 1.16
(m, 3H), 0.85 (s, 1H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C27H31FN303S+ [M + H]+, 496.2065; 实测 值 ,496.2065.
[00692]实施例 206： 3_(4_((4_(((金刚烷 -1-基)氨基)甲基 )-2 -氟苄基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_ 基)哌啶 -2,6-二酮(8 181227179)
[00693]根据实施例 204 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS 1227179, 不同 之处在于采用的底物是 1-金刚烷胺， 得到目标化合物 SIAIS1227179 的盐酸盐， 白色固 体， 13.1 mg, 收率 48%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 772 ((1, / =
Figure imgf000197_0003
548.2378;实测值 ,548.2376.
[00694]实施例 207： 3-(4-((2 -氟 -4-(吗啉代甲基)苄基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6- 二酮 (SIAIS1227181)
[00695]根据实施例 204的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS 1227181 , 不同 之处在于采用的底物是吗啉， 得到目标化合物 SIAIS1227181 的盐酸盐， 白色固体， 15.3
Figure imgf000197_0001
5.11 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 3H), 4.10 (d, H.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J
= 12.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.15 (dd, J = 53.0, 41.1 Hz, 4H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.59 (d, J =
16.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C25H27FN304S+ [M + H]+, 484.1701;实测值 ,484.1705
[00696]中间体实施例 12: 制备 4-((7 -溴庚基)硫基 )-2-(2, 6 -二氧代哌啶 -3 -基)异吲哚啉 -1,3- 二酮 (SIAIS1221039)
[00697]根据方案 9的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS1221039, 不同之处 在于米用的 代底物是 1,7 -二漠庚焼， 米用 2-(2, 6 -二氧代哌陡 -3 -基 )-4 -疏基异 H引噪琳 -1，3_ 二酮 (SIAIS151014)替代原料 SIAIS 171095 c 得到目标化合物 SIAIS1221039 (白色固体， 212 mg, 收率 23%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.12 (s, 1H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), T74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.62 ((!, / = 7.0 Hz, 1H), 5.11 (dd,
Figure imgf000197_0002
12.8, 5.3 Hz, 1H), 3.53 (t, 6.6
Hz, 2H), 3.13 (t, 7.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 1H),
1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.48 - 1.30 (m, 6H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C20H24BrN2O4S+ [M + H]+, 467.0635;实测值 ,467.0632.
[00698]实施例 208： 2-(2, 6 -二氧代哌啶 -3 -基 )-4-((7-(哌啶 -1-基)庚基)硫基)异吲哚啉 -1,3 -二 酮 (SIAIS1221033)
[00699]参照方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS 1221033 , 不同之处 在于米用的底物是 4-((7 -漠庚基)硫基 )-2-(2,6 -二氧代哌陡 -3 -基)异 H引噪琳 _1，3 -二酬 (SIAIS1221039)和哌啶得到目标化合物 SIAIS1221033的盐酸盐， 淡黄色固体， 7mg， 收率 S P/o/H NMR CSOO MHz, DMSO) 5 11.13 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.80 (t, 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d,
J = 8.2 Hz, 1H), T63 (d, J = TO Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 3.14 (t, 7.1 Hz, 2H),
2.98 - 2.85 (m, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.60
Figure imgf000198_0001
17.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.09 -
2.02 (m, 1H), 1.76 (s, 5H), 1.72 - 1.65 (m, 5H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C25H34N304S+ [M + H]+, 472.2256;实测值 ,472.2253.
[00700]实旆例 209: 4_((7_((金刚烷 -1-基)氨基)庚基)硫基 )_2_(2,6 -二氧代哌啶 _3_基)异吲哚 啉 -1,3 -二酮 (SIAIS1221069)
[00701]参照方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS 1221069, 不同之处 在于采用的底物是 (SIAIS1221039；^P 1-金刚烷胺得到目标化合物 SIAIS1221069 的盐酸 盐， 淡黄色固体， 12 mg， 收率 o/o/H NMR pOO MHz, DMSO) 5 11.12 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), T75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), T63 (d, 7.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.8, 5.2
Hz, 1H), 3.15 (t, 7.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.08 -
2.02 (m, 1H), 1.83 (s, 6H), 1.71 - 1.55 (m, 10H), 1.46 (s, 2H), 1.35 (s, 4H). HRMS (ESI) m/z:计 算值 C30H40N3O4S+ [M + H]+, 538.2734;实测值 ,538.2737.
[00702]实施例 210： 5-((7-((金刚烷 -1-基)氨基)庚基)硫基 )_2_(2,6 -二氧代哌啶 _3_基)异吲哚 啉 -1,3 -二酮 (SIAIS1221075)
Figure imgf000198_0002
[00703]步骤一： 将 SIAIS1216131 (1 mmol, 1 equiv),碳酸钾 (2 mmol, 2 equiv) 和 DMF (5 mL)加入 25 mL蛋口瓶中， 加入 1,4 -二 (溴甲基)苯 ( 1.5 mmol， 1.5 equiv) ， 然后室温搅拌 反应 0.5 h。 反应结束后， 过滤除去不溶物， ISCO反相柱层析分离， 洗脱剂 (v/v＞ 乙腈 /水 = 10%- 100%, 减压除去溶剂得到中间体 2 (黄色固体 , 128 mg,收率 27%)。
[00704]步骤二： 将中间体 2 (0.05 mmol, 1 equiv)和 DMF (2 mL) 加入 25 mL单口瓶中， 随后加入 1-金刚焼胺 ( 0.1 mmol， 2 equiv) 和 DIPEA ( 0.1 mmol， 2 equiv) ， 然后 40°C 搅拌反应过夜。 反应结束后， 过滤除去不溶物， 经 Waters 2767制备分离， 洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05%HC1) = 10%- 100%, 减压除去溶剂后冻干得到目标化合物 SIAIS1221075的 盐酸盐， 淡黄色固体， 5 mg, 收率 DS/H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.13 (s, 1H), 8.33 (s,
Figure imgf000198_0003
12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 3H), 2.60 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.82 (s, 6H), 1.66 (d, 9.0 Hz, 5H), 1.59 (d, J = 12.3 Hz, 5H), 1.44 (s, 2H), 1.34
(s, 4H), 1.24 (s, 1H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C30H40N3O4S+ [M + H]+, 538.2734; 实测 值 ,538.2726.
[00705]实施例 211： 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-((((1 28,411)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚 烷 -2 -基)氨基)甲基)苄基)硫基)异吲哚啉 -1,3 -二酮 (SIAIS1221147)
Figure imgf000199_0001
[00706]步骤一： 将 SIAIS151014 (1 mmol, 1 equiv),碳酸钾 (2 mmol , 2 equiv) 和 DMF (5 mL)加入 25 mL蛋口瓶中， 加入 1,4 -二 (溴甲基)苯 ( 1.5 mmol， 1.5 equiv) ， 然后室温搅拌 反应 0.5 h。 反应结束后， 过滤除去不溶物， ISCO反相柱层析分离， 洗脱剂 (v/v＞ 乙腈 /水 = 10%- 100%, 减压除去溶剂得到中间体 2 (:黄色固体 , 153 mg,收率 32%；)。
[00707]步骤二： 将中间体 2 (0.05 mmol, 1 equiv)和 DMF (2 mL) 加入 25 mL单口瓶中， 随后加入降冰片胺 ( 0.1 mmol， 2 equiv) 和 DIPEA ( 0.1 mmol， 2 equiv) 及碘化钠 ( 0.1 mmol， 2 equiv) ， 然后 50°C搅拌反应过夜。 反应结束后， 过滤除去不溶物， 经 Waters 2767制备分离， 洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05%HC1) = 10%- 100%, 减压除去溶剂后冻干得 到目标化合物 SIAIS1221147的盐酸盐， 黄色固体， 13 mg, 收率 48%/H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.12 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.66
Figure imgf000199_0002
8.1
Figure imgf000199_0003
7.7 Hz,
1H), T63 (d, 7.2 Hz, 1H), 1.56 (q, .7 = 8.0 Hz, 4H), 5.11 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.49 (s,
2H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.46(m, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.92 (t, 11.7 Hz, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 3H), 1.38 (t, 9.5 Hz, 2H), 1.14 (dd,
Figure imgf000199_0004
13.2,
3.6 Hz, 1H), 0.87 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C31H36N306S+ [M + H]+, 546.2421;实测值 ,546.2424.
[00708]实施例 212： 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((7-(((1 28,411)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚 烷 -2 -基)氨基)庚基)硫基)异吲哚啉 -1,3 -二酮 (SIAIS1221177)
[00709]参照方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS1221177, 不同之处 在于采用的底物是 (SIAIS1221039)和降冰片胺得到目标化合物 SIAIS1221177的盐酸盐， 淡 黄色固体， 9 mg, 收率 33%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.12 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), T79 (t, 7.6 Hz, 1H), T75 (d, 8.0 Hz, 1H), T63 (d, 7.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J= 12.7,
5.3 Hz, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.14 (t, 7.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 3H), 2.60 (d, 17.5 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.17 (t, 11.5 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.64 - 1.55 (m, 1H),
1.50 - 1.30 (m, 8H), 1.18 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.84 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算 值 C3QH42N304S+ [M + H]+, 540.2891;实测值 ,540.2895.
[00710]实施例 213: 4-((4-(((金刚烷 -1-基)氨基)甲基)苄基)硫基 )-2-(2,6 -二氧代哌啶 -3 -基)异 吲哚啉 -1,3 -二酮 (SIAIS1222013)
[00711]参照实施例 211 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在 于采用的胺为 1-金刚烷胺， 得到目标化合物 SIAIS1222013的盐酸盐， 黄色固体， 11 mg, 收率 41%/H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.12 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), T85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), I ll (t, J = 7.5 Hz, 1H), T64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), T58 - 7.51 (m, 4H), 5.11 (dd, J = 12.8, 5.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.68 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 11.8 Hz, 3H). HRMS (ESI) m/z:计 算值 C31H34N303S+ [M + H]+, 544.2265;实测值 ,544.2265.
[00712]实施例 214： 4-((4-(((金刚烷 -1-基)氨基)甲基)苯乙基)硫基 )-2-(2,6 -二氧代哌啶 -3 -基) 异吲哚啉 -1,3 -二酮 (SIAIS1224151)
[00713]参照实施例 161 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS 1224151 , 不同 之处在于采用的底物是 2-(2, 6 -二氧代哌啶 -3 -基 )-4 -巯基异吲哚啉 -1,3 -二酮 (SIAIS151014)和 1-金刚烷胺得到目标化合物 SIAIS1224151 的盐酸盐， 黄色固体， 10 mg， 收率 29%.
.5 Hz, 2H),
Figure imgf000200_0001
13.2, 4.4
Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.69 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 12.0 Hz, 3H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C32H36N304S+ [M + H]+, 558.2421; 实测 值 ,558.2428.
[00714]实施例 215: 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(哌啶-1-基甲基)苯乙基)硫基)异吲哚啉- 1,3 -二酮 (SIAIS1224163)
[00715]参照实施例 161 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS 1224163 , 不同 之处在于采用的底物是 (SIAIS151014)和哌啶得到目标化合物 SIAIS1224163 的盐酸盐， 黄 色固体， 16.6 mg, 收率 54%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.12 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), T80
Figure imgf000200_0002
7.5 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 12.8, 4.7 Hz, 1H), 4.23
(s, 2H), 3.45 (t, 7.0 Hz, 2H), 3.26 (d, 11.9 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.93 - 2.78
(m, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 5H), 1.40 - 1.30 (m, 1H).HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H3QN304S+ [M + H]+, 492.1952;实测值 ,492.1955.
[00716]实施例 216: 4-((4-((环己基氨基)甲基)苯乙基)硫基 )-2-(2,6 -二氧代哌啶 -3-基)异吲哚 啉 -1,3 -二酮 (SIAIS1227019)
[00717]参照实施例 161 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS 1227019, 不同 之处在于采用的底物是 (SIAIS151014)和环己胺得到目标化合物 SIAIS1227019的盐酸盐， 黄色固体， 16 mg, 收率 51%. !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.12 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), T82
7.5 Hz, 2H), 5.10 (dd, J= 12.9, 4.9 Hz, 1H), 4.12
Figure imgf000201_0001
O Hz, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.60 (d, J= H.6 Hz, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.11 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.77 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 1.61 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.27 - 1.17 (m, 2H), 1.16 - 1.06 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C28H32N304S+ [M + H]+, 506.2108;实测值 ,506.2105.
[00718]实施例 217： 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(3-(哌啶-1-基)丙基)^*)硫基)异吲哚啉 -1,3 -二酮 (SIAIS1227085)
[00719]参照实施例 164 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在 于采用的硫酚为 SIAIS151014。 得到目标化合物 SIAIS1227085的盐酸盐， 淡黄色固体， 7 mg, 收率 46%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.12 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.86 - T80 (m, 1H),
Figure imgf000201_0002
5.4 Hz, 2H), T25 - 7.19 (m, 2H), 5.10 (d,
J= 12.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.92 - 2.77 (m, 3H), 2.61 (s, 4H), 2.05 (s, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 5H), 1.40 - 1.30(s, 1H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C28H32N304S+ [M + H]+, 506.2108;实测值 ,506.2102.
[00720]实施例 218: 4-((4-(3-(环己基氨基)丙基)节基)硫基 )-2-(2,6 -二氧代哌啶 -3 -基)异吲哚 啉 -1,3 -二酮 (SIAIS1227087)
[00721]参照实施例 164 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在 于采用的硫酚为 SIAIS151014， 胺为环己胺， 得到目标化合物 SIAIS1227087 的盐酸盐， 黄色固体， 13 mg, 收率 83%. !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.12 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), T83
(d, 7.9
Figure imgf000201_0003
7.5
Figure imgf000201_0004
6.8 Hz, 1H), 1A2 (d, J = 12 Hz, 2H),
T21 7.2 Hz, 2H), 5.11 (dd, J= 12.2, 4.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.88 (s, 3H),
2.64 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.74
(d, 9.6 Hz, 2H), 1.59
Figure imgf000201_0005
12.3 Hz, 1H), 1.29 - 1.19 (m, 4H), 1.14 - 1.03 (m, 1H). HRMS
(ESI) m/z:计算值 C29H34N304S+ [M + H]+, 520.2265;实测值 ,520.2266.
[00722]实旆例 219： 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(3-吗琳代丙基)节基)硫基)异吲哚啉-
1,3 -二酮 (SIAIS1227091) [00723]参照实施例 164 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在 于采用的硫酚为 SIAIS151014， 胺为吗啉， 得到目标化合物 SIAIS1227091 的盐酸盐， 黄 色固体， 13 mg, 收率 86%. iH NMR pOO MH DMSCO S 11.12 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), T83 (d, J= 8.1 Hz, 1H), T77 (t, 7.3
Figure imgf000202_0001
7.0
Figure imgf000202_0002
7.3 Hz, 2H), T23 (d, 7.4 Hz, 2H), 5.11 (dd, J= 12.8, 4.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.94 (d, 11.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.41 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 4H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.56 (d, J= 17.5 Hz, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 3H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H3QN305S+ [M + H]+, 508.1901 ;实测值 ,508.1906.
[00724]实施例 220： 2-(2,6 -二氧代哌啶 -3-基 ) ((3-(4-(哌啶 -1-基甲基)苯基)丙基)硫基)异吲 哚琳 -1,3 -二酮 (SIAIS1227039)
[00725]参照实施例 161 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS 1227039, 不同 之处在于采用的溴代物 1-(溴甲基 )-4-(3 -溴丙基)苯， 硫酚为 SIAIS151014, 得到目标化合物 SIAIS1227039 的盐酸盐， 白色固体， 30 mg, 收率 79%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.12 (s, 1H), 9.87(s, 1H), I ll (t, J = 7.5
Figure imgf000202_0003
8.0 Hz, 1H), T63 (d, 7.1 Hz,
1H), T48 (s, 2H), T33 (d, 7.6 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 12.9, 5.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.25 (s,
2H), 3.14 (t, 6.9 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 4H), 2.60 (d, J= 18.2 Hz, 2H),
2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.81 - 1.64 (m, 5H), 1.40 - 1.28 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C28H32N304S+ [M + H]+, 506.2108;实测值 ,506.2109.
[00726]实施例 221： 4-((3-(4-((环己基氨基)甲基)苯基)丙基)硫基 )-2-(2,6 -二氧代哌啶 -3 -基) 异吲哚啉 -1,3 -二酮 (SIAIS1227069)
[00727]参照实施例 161 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS 1227069, 不同 之处在于采用的溴代物 1-(溴甲基 )-4-(3 -溴丙基)苯， 胺为环己胺， 硫酚为 SIAIS151014, 得 到目标化合物 SIAIS1227069 的盐酸盐， 黄色固体， 25.8 mg, 收率 66%. !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.12 (s, 1H), 9.02
Figure imgf000202_0004
7.5
Figure imgf000202_0005
8.0 Hz, 1H),
7.64 ((!, /= 6.9 Hz, 1H), 7.49 ((!, /= 7.4 Hz, 2H), 7.31 ((!, /= 7.6 Hz, 2H), 5.12 (dd, ./= 12.7, 4.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.13 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 2H), 2.79 (t, 7.2 Hz, 2H), 2.60
(d, J= 17.5 Hz, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.10 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 2.05 (d,
Figure imgf000202_0006
6.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.93
(m, 2H), 1.76 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.60 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 2H), 1.14 - 1.04 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C29H34N304S+ [M + H]+, 520.2265;实测 值 ,520.2268.
[00728]实旆例 222: 4-((3-(4-(((金刚烷 -1-基)氨基)甲基)苯基)丙基)硫基 )-2-(2,6 -二氧代哌啶 -3 -基)异吲哚啉 -1,3 -二酮 (SIAIS1227041)
[00729]参照实施例 161 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS 1227041 , 不同 之处在于采用的溴代物 1-(溴甲基 >4-(3 -溴丙基)苯， 胺为 1-金刚烷胺， 硫酚为
SIAIS151014， 得到目标化合物 SIAIS1227041的盐酸盐， 黄色固体， 20.7 mg， 收率 79%. !H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.12 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 1.1% (t, J = 7.5 Hz, 1H), 770 ((1, / = 8.0 Hz, 1H), T64 (d, 7.1
Figure imgf000203_0001
7.3
Figure imgf000203_0002
7.4 Hz, 2H), 5.12 (dd,
J= 12.6, 4.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 3.13 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.79 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.96 (s, 8H), 1.68 (d, J= 12.2 Hz, 3H), 1.61 (d, J= 12.0 Hz, 3H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C33H38N304S+ [M + H]+, 572.2578;实测值 ,572.2575.
[00730]实;拖例 223: 4-((7-(((ls,3s)-金刚烷 -1-基 )(甲基)氨基)庚基)硫基 )-2-(2,6 -二氧代哌啶 - 3 -基)#吲哚啉 -1,3 -二酮 (SIAIS1222029)
[00731]根据方案 13的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS1222029， 不同之处 在于米用的底物是 4-((7-((金刚焼 -1-基)氨基)庚基)硫基 )-2-(2,6-二氧代哌 B定 -3 -基)异 H引噪琳 _ 1,3 -二酮 (SIAIS1221069)得到目标化合物 SIAIS1222029的盐酸盐， 黄色固体， 19mg， 收率 93%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.09 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), I ll - T66 (m, 2H), T47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.12 (dd, J= 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.12 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 2.00 (d, J= 11.4 Hz, 4H), 1.90 (d, 11.3 Hz, 3H), 1.62 (s, 10H), 1.45 - 1.33 (m, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C31H42N304S+ [M + H]+, 552.2891;实测值 ,552.2895.
[00732]实施例 224: 4-((6-(((金刚烷 -1-基)甲基)氨基) )硫基 )-2-(2,6 -二氧代哌啶 -3 -基)异 吲哚啉 -1,3 -二酮 (SIAIS1222071)
[00733]参照实施例 211 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在 于采用的溴代物为 1,6 -二溴己烷， 胺为 (金刚烷 -1-基 )甲胺， 得到目标化合物 SIAIS1222071 的盐酸盐， 黄色固体， 5 mg, 收率 9%. !H NMR (500 MHz, DMSO- ) 5 11.13 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), T80 (t, 7.2 Hz, 1H), T75 (d, J= 8.1
Figure imgf000203_0003
7.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J =
13.1, 5.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.15 (t, 7.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.62 (d, 19.7 Hz, 3H),
2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.68
Figure imgf000203_0004
10.7 Hz, 5H), 1.60 (d, 12.1 Hz, 4H), 1.55 (s,
6H), 1.46 ( 7.7 Hz, 2H), 1.35 8.0 Hz, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C30H40N3O4S+
[M + H]+, 538.2734;实测值 ,538.2731.
[00734]实旆例 225 : 4_((5_((金刚烷 -1-基)氨基)戊基)硫基 )_2_(2,6 -二氧代哌啶 _3_基)异吲哚 啉 -1,3 -二酮 (SIAIS1222097)
[00735]参照实施例 21 1 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在 于采用的溴代物为 1,5 -二溴己烷， 胺为 1-金刚烷胺， 得到目标化合物 SIAIS1222097 的盐 酸盐， 黄色固体， 5.8 mg, 收率 23%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 1 1.10 (s, 1H), 8.58 (s,
Figure imgf000204_0001
8.5 Hz, 1H), T04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 13.2,
5.3 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 3H), 2.59 (d, J= 17.5 Hz, 2H), 2.10 (d, J =
12.5 Hz, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.78 (s, 6H), 1.70 - 1.63 (m, 6H), 1.62 - 1.55 (m, 4H), 1.45 -
1.39 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C28H36N304S+ [M + H]+, 510.2421 ;实测值 ,510.2420.
[00736]实施例 226： 4_((6_((金刚烷 -1-基)氨基)己基)硫基 )-：2-(2,6 -二氧代哌啶 _3_基)异吲哚 啉 -1,3 -二酮 (SIAIS1222109)
[00737]参照实施例 210 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在 于采用的溴代物为 1,6 -二溴己焼， 胺为 1-金刚烷胺， 得到目标化合物 SIAIS1222109 的盐 酸盐， 黄色固体， 7.6 mg, 收率 29%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 1 1.10 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), T59 (t, 7 = 7.7 Hz, 1H), T 13 ((!, / = 8.5 Hz, 1H), T06 (d, J = TO Hz, 1H), 5.1 1 (dd, J= 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 3H), 2.60 (d, 17.5 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.06 - 2.00
(m, 1H), 1.84 (s, 6H), 1.76 - 1.55 (m, 10H), 1.44 (s, 4H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C29H38N304S+ [M + H]+, 524.2578;实测值 ,524.2579.
[00738]实施例 227： 4-((8_((金刚烷 -1-基)氨基)辛基)硫基 )-：2-(2,6 -二氧代哌啶 基)异吲哚 啉 -1,3 -二酮 (SIAIS1224011)
[00739]参照实施例 21 1 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在 于采用的溴代物为 1,8 -二溴辛烷， 胺为 1-金刚烷胺， 得到目标化合物 SIAIS1224011 的盐 酸盐， 白色固体， 18.3 mg, 收率 36%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.97 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.59 (t, 7 = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, 8.7 Hz, 1H), T04 (d, J = T0 Hz, 1H), 5.1 1 (dd, J= 12.7,
5.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.59
Figure imgf000204_0002
18.5 Hz, 1H),
2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.1 1 (s, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.83 (s, 6H), 1.76
Figure imgf000204_0003
12.0 Hz, 2H),
1.60 (d, 10.5 Hz, 8H), 1.44 (s, 2H), 1.32 (s, 6H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C31H42N304S+ [M
+ H]+, 552.2891 ;实测值 ,552.28%.
[00740]实施例 228: 2-(2, 6 -二氧代哌啶 -3 -基 )-4-((7-(螺 [3.3]庚烷 -2 -基氨基)庚基)硫基)异吲 哚啉 -1,3 -二酮 (SIAIS1224015)
[00741]参照方案 1 1的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS 1224015 , 不同之处 在于米用的底物是 4-((7 -漠庚基)硫基 )-2-(2,6 -二氧代哌陡 -3 -基)异 H引噪琳 _1，3 -二酬 (SIAIS1221039)和螺 [3.3]庚 -2 -胺盐酸盐得到目标化合物 SIAIS1224015 的盐酸盐， 白色固 体， 18.3 mg, 收率 36%. ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.12 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), T75
Figure imgf000205_0001
7.8 Hz, 1H), T63
Figure imgf000205_0002
6.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H),
3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.14 (t, 6.9 Hz, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.60 (d, J = 18.2
Hz, 2H), 2.26 (t, 8.9 Hz, 2H), 2.13 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 2.00 (t, 7.3 Hz,
2H), 1.92 (t, 7.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.44 (s, 2H),
1.31 (s, 4H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C27H36N304S+ [M + H]+, 498.2421;实测值 ,498.2425.
[00742]实施例 229： 3-(5-((7-((金刚烷 -1-基)氨基)庚基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶- 2, 6 -二酮 (SIAIS271167)
Figure imgf000205_0003
[00743]步骤 1 : 将化合物 1(500 mg, 1.55 mmol)加入一个 25 mL的反应瓶中， 随后加入 N- 甲基卩比咯焼酮 ( 15 mL ) , 氮气球环境下， 依次加入醋酸钮 1 ( 35 mg, 0.15 mmol )， dppf ( 172 mg, 0.31 mmol)， 碳酸钾 (642 mg, 4.65 mmol) 和节硫醇 (384 mg, 3.1 mmol)， 加完 后升温至 110°C搅拌 15 h。 加入水， 搅拌半小时， 过滤， 滤饼用石油醚： 乙酸乙酯 =10: 1 打浆， 过滤干燥得目标化合物 (SIAIS271163)。 (黄色固体， 400 mg,收率 70.6%), LCMS (ESI) m/z:计算值 C20H19N2O3S+ [M+H]+, 367.1111;实测值, 367.34.
[00744]步骤 2: 将化合物 SIAIS271163 (200 mg, 0.55 mmol)加入一个 25 mL的反应瓶中， 随后加入无水甲苯 ( 10 mL) ,氮气球环境下， 加入三氯化隹 1 ( 363 mg, 2.73 mmol )， 加完 后升温至 45 °C搅拌 15 h。 将反应体系中加入 20%柠檬酸水溶液， 搅拌半小时， 过滤干燥 得目标化合物 (SIAIS271165)。 (黄色固体， 90 mg,收率 59.7%), LCMS (ESI) m/z:计算值 C13H13N203S+ [M+H]+, 277.0641;实测值, 277.30.
[00745]步骤 3 : 将化合物 SIAIS271165 (85 mg, 0.31 mmol)加入一个 10 mL的反应瓶中， 随后加入无水 DMF ( 3 mL) , 随后依次加入碳酸钾 ( 85 mg, 0.62 mmol) 和 1,7 -二溴庚烷 ( 119 mg, 0.46 mmol) ， 加完后室温搅拌 0.5 h。 将反应体系中加入水溶液中， 乙酸乙酯萃 取， 有机相依次用水， 饱和食盐水洗涤， 浓缩柱层析纯化 (石油醚： 乙酸乙酯 =1 :2) 得目 标化合物 (SIAIS271166)。 (白色固体， 35 mg, 收率 25.1%), !H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.19 (d, J= 48.5 Hz, 1H),
Figure imgf000206_0001
13.3 Hz, 1H), T35 (dd, ./ = 17.9, 10.1 Hz, 2H), 5.19 (dt, J =
11.5, 13.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.27 (m, 2H), 3.40 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98
Figure imgf000206_0002
22.5, 15.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.82 (s, 10H). LCMS (ESI) m/z:计算值 C20H26BrN2O3S+ [M+H]+, 453.0842;实测值， 453.33.
[00746]步骤 4: 将化合物 SIAIS271166 (30 mg, 0.066 mmol)加入一个 10 mL的反应瓶中， 随后加入无水 DMF ( 2 mL) , 随后依次加入碳酸钾 ( 24.7 mg, 0.18 mmol ) ， 碘化钠 ( 20 mg, 0.13 mmol ) 和 1-金刚烷胺 ( 15 mg, 0.099 mmol ) ， 加完后 45 °C搅拌 15 h。 HPLC纯化 制备分离 (洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05% HC1) = 10% -90%) 得目标化合物 (SIAIS271167) 的盐酸盐。 (白色固体 , 7 mg,收率 20.2%), ^ NMR (500 MHz, MeOD) 5 7.69
Figure imgf000206_0003
8.1 Hz,
1H), T50 (s, 1H), T42 (d, 8.1 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (q,
Figure imgf000206_0004
17.1 Hz,
2H), 3.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 2.78 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.48 (qd,
Figure imgf000206_0005
13.2, 4.3 Hz, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 4H), 1.90 (s, 6H), 1.80 (d, 12.6 Hz, 3H), 1.72 (d, 9.3 Hz, 5H),
1.64 (s, 2H), 1.53
Figure imgf000206_0006
6.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 4H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C30H42N3O3S+
[M+H]+, 524.2941 ;实测值， 524.2951.
[00747]实施例 230: 3-(l -氧代 -4-(((5_(哌啶 -1-基甲基)呋喃 _2_基)甲基)硫基)异吲哚啉 _2_基) 哌啶 -2,6-:_(SIAIS313123)
Figure imgf000206_0007
[00748]步骤 1， 将 5 -羟甲基糠醛 1 ( 0.126 g, 1 mmol ) 溶于 5 ml的四氢呋喃中，加入哌啶 2 ( 1 eq) ， 然后室温反应 2 h， 检测反应完成， 冰浴下， 将 NaBH4 ( 56.7 mg, 1.5 eq) 分批 加入其中， 然后室温反应 l h， LC-MS监测反应原料消失， 冰浴下， 加入 2 ml的水， 用乙 酸乙酯萃取， 然后乙酸乙酯层用饱和食盐水洗， 有机层浓缩， 直接下一步。
[00749]步骤 2， 上一步浓缩物于 5 ml的 DCM中， 冰浴， 向其中缓慢滴入 PBr3 ( 1 12 ul, 1.2 eq) ， 然后冰浴反应 2 h， 减压浓缩， 直接下一步。
[00750]步骤 3， 将上述浓缩物于 5 ml的 N,N-二甲基甲酰胺中， 然后加入 3-(4 -巯基 -1-氧代 异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 ( 1 eq ) 和碳酸钾 ( 1.2 eq ) ， 室温反应 2 h， 然后过滤， HPLC制备分离 (洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05%HC1) = 10% -100% ) ， 旋去乙腈， 冻干后 得到最终目标化合物 SIAIS313123的盐酸盐 (白色， 80 mg, 17%) 。 NMR (500 MHz, DMSO) (5 11.00 ((!, /= 6.4 Hz, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), T67 - T58 (m, 1H), T52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (d,
Figure imgf000207_0001
2.9 Hz, 1H), 6.32 (d,
Figure imgf000207_0002
2.8 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz,
1H), 4.51 - 4.28 (m, 3H), 4.26 - 4.10 (m, 3H), 3.15 (dd, J = 24.6, 11.9 Hz, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 5H), 1.30 - 1.14 (m, 1H). HRMS (ESI) C24H28N304S+ [M+H]+,计算值 454.1801;实测值, 454.1795.
[00751]实旆例 231: 3-(4-(((5-(吗啉代甲基)呋喃 _2_基)甲基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_基)哌啶 -2,6-:_(SIAIS313126)
[00752]参照实施例 230的方法， 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS313126， 不同之 处在于采用的底物是吗啉， 得到目标化合物 SIAIS313126 的盐酸盐 (白色固体， 60 mg,
13%) 。 !H NMR (500 MHz, DMSO) (5 11.60 (s, 1H), 11.01 ((!, / = 6.7 Hz, 1H), T73 (t, 7 = 6.8 Hz, 1H), T64 (dd, J= 13.5, 6.8 Hz, 1H), T54 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H), 6.62 (d, 2.5 Hz, 1H),
6.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 4.52 - 4.30 (m, 5H), 4.23 (dd, ./ = 29.3, 12.3 Hz, 4H), 3.88 (t, J= 16.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 29.8, 18.3 Hz, 1H), 3.15 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 2H), 2.58 (t, J = 20.5 Hz, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 11.7, 5.8 Hz, 1H). HRMS (ESI) C23H26N305S+ [M+H]+,计算值 456.1593;实测值, 456.1585.
[00753]实施例 232: 3-(4-(((5_((((S)-l-环丙基乙基)氨基)甲基)呋喃 _2_基)甲基)硫基 )-1 -氧代 异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6-:_(SIAIS313129)
[00754]参照实施例 230的方法， 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS313129， 不同之 处在于采用的底物是 (S)-l-环丙基乙烷 -1-胺， 得到目标化合物 SIAIS313129 的盐酸盐 (白 色固体， 60 mg, 13%) 。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 1.00 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 7.70 (d, / = 7.7 Hz,
Figure imgf000207_0003
7.4 Hz, 1H), T53
Figure imgf000207_0004
7.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.13
(dd, J = 13.3, 4.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.31 (d,
Figure imgf000207_0005
17.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 3H), 2.99 -
2.81 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.32 - 1.17 (m, 5H), 0.95 (s, 1H), 0.67 - 0.38 (m, 3H), 0.22 (s, 1H). HRMS (ESI) C24H28N304S+ [M+H]+,计算值 454.1801;实测值， 454.1806.
[00755]实施例 233 : 3-(4-(((5-(氮杂环庚 -1-基甲基)呋喃 _2_基)甲基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2- 基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS313135)
[00756]参照实施例 230的方法， 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS313135， 不同之 处在于采用的底物是氮杂环庚烷， 得到目标化合物 SIAIS313135 的盐酸盐 (白色固体，
0.12 g, 26%) 。 NMR (500 MHz, DMSO) (H 1.00 (s， 1H), 10.23 (s, 1H), T72 ((!, /= 7.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), T52 (t, 7.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.22 - 5.04 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.32 (d, J= 16.8 Hz, 3H), 4.19 (d, 17.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 3.01
- 2.85 (m, 3H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.72 (d, J= 33.7 Hz, 4H), 1.59 (s, 2H), 1.47 (s, 2H). HRMS (ESI) C25H3QN304S+ [M+H]+,计算值 468.1957; 实测值， 468.1959.
[00757]实施例 234: 3-(4-(((5-((环戊基氨基)甲基)呋喃 -2 -基)甲基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2- 基)哌啶 -2,6-二酮(81 18313148)
[00758]参照实施例 229的方法， 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS313148， 不同之 处在于采用的底物是氨基环戊烷， 得到目标化合物 SIAIS313148 的盐酸盐 (白色固体，
0.1 g， 22%) 。 NMR (500 MHz, DMSO) (5 11.00 (s, 1H), 9.12
Figure imgf000208_0001
7.7 Hz,
1H), 1.62 (d, 7.4 Hz, 1H), T53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.13 (dd, J =
13.0, 4.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 60.4, 17.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 3.01 - 2.82 (m, 1H), 2.61 (t, J= 14.0 Hz, 1H), 2.41 (dd, J= 27.6, 14.5 Hz, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.88 (s, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.48 (s, 2H). HRMS (ESI) C24H28N304S+ [M+H]+,计算值 454.1801;实测值, 454.1793.
[00759]实施例 235 : 3-(1 -氧代 -4-(((5<(((四氢 -2H-B比喃 -2-基)甲基)氨基)甲基)咲喃 -2-基)甲基) 硫基)#吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6-:||(SIAIS313149)
[00760]参照实施例 230的方法， 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS313149， 不同之 处在于采用的底物是 (四氢 -2H-吡喃 -2 -基)甲胺， 得到目标化合物 SIAIS313149 的盐酸盐
(白色固体， 0.1 g， 16%) 。 iH NMR (500 MHz, DMSO) d 11.00 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.16
Figure imgf000208_0003
3.00 - 2.83 (m, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.60 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 1H), 1.96 (dd, J= 35.1, 29.2 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.47 (dd, 31.2, 12.5 Hz, 4H), 1.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H). HRMS (ESI) C25H3QN305S+ [M+H]+,计算值 484.1906;实测值, 484.1899.
[00761]实施例 236: 3-(4-(((5-(((二环丙基甲基)氨基)甲基)呋喃 -2 -基)甲基)硫基 )-1 -氧代异吲 哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6-二酮(8 18313150)
[00762]参照实施例 230的方法， 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS313150， 不同之 处在于采用的底物是二环丙基甲胺， 得到目标化合物 SIAIS313150的盐酸盐 (白色固体，
0.1 g， 16%) !H NMR (500 MHz, DMSO) (5 11.00 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), T70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), l.&l (t, J = 9.3
Figure imgf000208_0002
7.7 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.29 (d, J = 20.6 Hz, 1H),
5.14 (dd, J= 13.2, 4.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 3H), 4.19 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 30.4, 13.3 Hz, 2H), 2.41 (dd, 28.1, 14.4 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.03 (s, 2H), 0.58 (d, J = 13 Hz, 4H), 0.51 - 0.30 (m, 4H). HRMS (ESI) C26H3QN304S+ [M+H]+,计算值 480.1957;实测值, 480.1955.
[00763]实施例 237: 3-(4-(((2-(吗啉代甲基)噻唑 -4 -基)甲基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6-~H(SIAIS313163)
Figure imgf000209_0001
[00764]步骤 1， 将乙基 2 -甲基噻唑 -4 -甲酸酯 1 (2 g, 11.68 mmol) 于 20 ml 的四氯化碳 中， 加入 N-溴代丁二酰亚胺 (NBS) (2.28 g, 1.1 eq) 以及催化量的的偶氮二异丁腈， N2保 护， 回流下反应 4 h， 然后浓缩， 硅胶柱层析得浅黄色固体 2 (0.8 g, 27.3%) 。
[00765]步骤 2， 将化合物 2 (0.15 g, 0.6 mmol) 于乙腈中， 加入碳酸钾 (91 mg, 1.1 eq) 和吗啉 (99.6 mg, 1.1 eq) ， 35 °C 下 2 h， 然后浓缩， 柱层析得化合物 3 (0.16 g， 81.6%) 。
[00766]步骤 3， 将化合物 3 (0.16 g, 0.5 mmol) 于 THF中， 冰浴下， 将 LiAlH4 (21 mg, 1.1 eq) 缓慢加入其中， 然后室温 1 h， 加入 5 ml的乙酸乙酯， 用 2M的 NaOH淬灭， 过 滤， 用乙酸乙酯萃取， 浓缩后直接下一步。
[00767]步骤 4， 将含有化合物 4 的浓缩物于二氯甲烷中， 然后冰浴， 向其中滴入 PBr3 (60ul, 1.1 eq) ， 室温 1 h， 浓缩后直接下一步反应。
[00768]步骤 5， 将上述浓缩物于 5ml的 N,N-二甲基甲酰胺中， 然后加入 3-(4 -巯基 -1-氧代 异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (1 eq) 和碳酸钾 (1.2 eq) ， 室温反应 2 h， 然后过滤， HPLC制备分离 (洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05%HC1) = 10% -100%) ， 旋去乙腈， 冻干后 得到最终目标化合物 SIAIS313163 的盐酸盐 (白色固体， 20 mg, 16%) 。
Figure imgf000209_0002
NMR (500 MHz, DMSO) (511.52 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 7.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), T51 (t, 7=7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd,J= 13.1, 4.5 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.52- 4.42 (m, 2H), 4.32 (d,J= 17.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.72 (m, 4H), 3.32 - 3.05 (m, 4H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.60 (d,J= 17.0 Hz, 1H), 2.41 ((^,>7=278, 14.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H). HRMS (ESI) C22H25N404S2 + [M+H]+,计算值 473.1317;实测值, 473.1310.
[00769]实施例 238: 3-(1 -氧代 -4-(((2-(哌啶 -1-基甲基)噻唑 -4 -基)甲基)硫基)异吲哚啉 -2 -基) 哌啶-2,6-二酮(81 18313164)
[00770]参照实施例 237的方法， 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS313164， 不同之 处在于采用的底物是哌啶， 得到目标化合物 SIAIS313164的盐酸盐 (白色固体， 42 mg,
19%) 。 NMR (500 MHz, DMSO) (5 11.01 (s, 1H), 10.26
Figure imgf000210_0001
7.5 Hz, 1H),
T67 (s, 1H), T60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), T50 (t, 7.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H),
4.62 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.32 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.17 (d,
Figure imgf000210_0002
17.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.75 (m,
1H), 2.91 (dd, J= 21.0, 8.3 Hz, 3H), 2.60 (dd, J = 28.6, 10.8 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 27.2, 14.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.38 - 1.17 (m, 2H). HRMS (ESI) C23H27N403S2 + [M+H]+,计算值 471.1525;实测值, 471.1523.
[00771]实旆例 239: 3-(4-(((2-(氮杂环庚-1-基甲基)噻唑-4-基)甲基)硫基)-1 -氧代异吲哚啪-2- 基)哌啶-2,6-二酮(81 18313165)
[00772]参照实施例 237的方法， 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS313165， 不同之 处在于采用的底物是氮杂环庚烷， 得到目标化合物 SIAIS313165的盐酸盐 (白色固体， 21 mg, 16%) 。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) d 11.00 (s, 1H), 10.57
Figure imgf000210_0003
7.7 Hz,
1H), T66 (s, 1H), 1.62 (dd, J= 17.8, 8.2 Hz, 1H), T51 (t, 7.7 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.0, 4.5
Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.17 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 2H), 3.11 (d, 5.4 Hz, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.60 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 2.41 (dd, J
= 27.0, 14.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.75 (s, 4H), 1.61 (d,
Figure imgf000210_0004
5.8 Hz, 2H), 1.53 (d,
Figure imgf000210_0005
6.4
Hz, 2H). HRMS (ESI) C24H29N403S2 + [M+H]+,计算值 485.1681;实测值, 485.1683.
[00773]实施例 240: 3-(4-(((2-((环戊基氨基)甲基)噻唑-4-基)甲基)硫基)-1-氧代异吲味琳-2- 基)哌啶-2,6-二酮(81 18313166)
[00774]参照实施例 237的方法， 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS313166， 不同之 处在于采用的底物是氨基环戊烷， 得到目标化合物 SIAIS313166的盐酸盐 (白色固体， 15 mg, 22%) 。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) d 11.00 (s, 1H), 9.46 (s, 2H), I ll (d, 7.7 Hz,
1H), T60 (d, 6.5 Hz,
Figure imgf000210_0006
7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 4.52 (s,
2H), 4.45 (d, 14.0 Hz, 2H), 4.31 (d, 17.4 Hz, 1H), 4.18 (d, 17.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H),
2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.61
Figure imgf000210_0007
13.8 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 2T1, 13.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.88 (m,
3H), 1.75 - 1.58 (m, 4H), 1.50 (s, 2H). HRMS (ESI) C23H27N403S2 + [M+H]+,计算值 471.1525; 实测值, 471.1533.
[00775]实施例 241: 3-(4-(((4-(吗啉代甲基)噻唑-2 -基)甲基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2 -基)哌啶 -2,6-~i|(SIAIS313169) [00776]步骤 1， 将原料 1 (2.84 g, 22 mmol, 1.1 eq) 和原料 2 (2.66 g, 20 mmol, 1 eq) 于 20ml的甲苯中， N2保护， 回流下反应 3 h， 然后浓缩， 硅胶柱层析得浅黄色液体 3 ( 3 g, 73%) 。 NMR (500 MHz, CDC13) d T66 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.51
Figure imgf000211_0001
7.0 Hz, 2H), 1.46
(^= 70 Hz, 3H).
[00777]步骤 2， 将化合物 3 ( 0.2 g, 0.8 mmol ) 于乙腈中， 加入碳酸钾 ( 91 mg, 1.1 eq) 和 吗啡啉 ( 76.6 ul, 1.1 eq) ， 35 °C下 2h， 然后浓缩， 直接下一步。
[00778]步骤 3， 将化合物 4于 THF中， 冰浴下， 将 LiAlH4 ( 33 mg, 1.1 eq) 缓慢加入其 中， 然后室温 1 h， 加入 5 ml的乙酸乙酯， 用 2 M的 NaOH淬灭， 过滤， 用乙酸乙酯萃 取， 浓缩后柱层析， 得目标化合物 5 ( 30 mg, 17%) 。
[00779]步骤 4， 将含有化合物 5 的浓缩物于二氯甲烷中， 然后冰浴， 向其中滴入 PBr3 ( 14.4 ul, 1.1 eq) ， 室温 1 h， 浓缩后直接下一步反应。
[00780]步骤 5， 将上述浓缩物于 5ml的 N,N-二甲基甲酰胺中， 然后加入 3-(4 -巯基 -1-氧代 异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 ( 1 eq ) 和碳酸钾 ( 1.2 eq ) ， 室温反应 2 h， 然后过滤， HPLC制备分离 (洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05%HC1) = 10% -100%) ， 旋去乙腈， 冻干后 得到最终目标化合物 SIAIS313169 的盐酸盐 (白色固体， 8 mg, 12% ) 。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) (5 11.01 (s, 1H), 10.89
Figure imgf000211_0002
7.8 Hz, 1H), 763 ((1, / =
7.5 Hz, 2H), T50 (t, J 7.7 Hz, 1H), 5.13 (dd, J 13.3, 4.9 Hz, 1H), 4.74 (d, 3.9 Hz, 2H),
4.37 (d, 17.1 Hz, 3H), 4.24 (d,
Figure imgf000211_0003
17.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 3H), 3.72 - 3.60 (m, 2H),
3.21 - 3.11 (m, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H). HRMS (ESI) C22H25N404S2 + [M+H]+,计算值 473.1317;实测值, 473.1313.
[00781]实施例 242 : 3-(1 -氧代 -4_(((4_(哌啶 -1-基甲基)噻唑 _2_基)甲基)硫基)异吲哚啉 _2_基) 哌啶 -2,6-二酮(8 18313170)
[00782]参照实施例 241的方法， 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS313170， 不同之 处在于采用的底物是哌啶， 得到目标化合物 SIAIS313170 的盐酸盐 (白色固体， 20 mg,
18%) 。 !H NMR (500 MHz, DMSO) d 11.01 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), T88 (s, 1H), 1 J2 (&， J 7.8 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), T50 (t, T6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 2H), 4.38
Figure imgf000212_0002
H.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 3H), 3.18 (dd,
Figure imgf000212_0001
30.7, 11.8 Hz,
2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.70 (t, J= 14.1 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 13.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 5H), 1.23 (s, 1H). HRMS (ESI) C23H27N403S2 + [M+H]+,计 算值 471.1525;实测值, 471.1526.
[00783]实旆例 243 : 3_(4_(((4_(氮杂环庚 -1-基甲基)噻唑 _2_基)甲基)硫基) -1-氧代异吲哚啪 _2_ 基)哌啶 -2,6-二酮(81 18313171)
[00784]参照实施例 241的方法， 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS313171， 不同之 处在于采用的底物是氮杂环庚烷， 得到目标化合物 SIAIS313171的盐酸盐 (白色固体， 22 mg, 17%) 。 iH NMR (500 MHz, DMSO) (5 11.00 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), T93 (s, 1H), T72 (d, 7= 7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, 7= 6.7 Hz, 1H), 7.50 (t, 7.7 Hz, 1H), 5.13 (dd, 13.2, 4.7 Hz, 1H),
4.75 (s, 2H), 4.38 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 4.25 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.13 (m, 2H), 2.90 (dt, J = 19.3, 12.1 Hz, 3H), 2.60 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.75 (d, 6.2 Hz, 2H), 1.64 (dd, J= 16.3, 8.1 Hz, 4H), 1.46 (d,
Figure imgf000212_0003
5.3 Hz,
2H). HRMS (ESI) C24H29N403S2 + [M+H]+,计算值 485.1681;实测值, 485.1681.
[00785]实施例 244: 3-(4-(((4-((3,5 -二甲基哌啶 -1-基)甲基)噻唑 -2 -基)甲基)硫基 )-1 -氧代异吲 哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6-:H(SIAIS313186)
[00786]参照实施例 241的方法， 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS313186， 不同之 处在于采用的底物是 3, 5 -二甲基哌唆， 得到目标化合物 SIAIS313186 的盐酸盐 (白色固 体， 15 mg, 17%) 。 iH NMR (500 MHz, DMSO) (H 1.01 (s, 1H), 10.81 (s, lH), T90 (s, 1H), 1 1\ ((!, /= 7.7 Hz, 1H), 1.62 ((!, /= 7.5 Hz, 1H), T50 (t, 7.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, 13.3, 4.9
Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.38 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.28 (d, 4.0 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 17.4 Hz,
1H), 3.16 (t, 9.6 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.60 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H),
2.38 - 2.31 (m, 2H), 1.99 (dd, J= 11.6, 5.6 Hz, 3H), 1.70 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 1.07 (t, 6.7 Hz,
1H), 0.83 (s, 3H), 0.81 (s, 3H). HRMS (ESI) C25H31N403S2 + [M+H]+,计算值 499.1838;实测值, 499.1831.
[⑻787]实施例 245: 3-(4_(((4_((六氢 -1H-异吲味 -2(3H)-基)甲基)噻唑 _2_基)甲基)硫基 )-1 -氧 代异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6-二酮(81 18313188)
[00788]参照实施例 241的方法， 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS313188， 不同之 处在于采用的底物是八氢 -1H-异吲哚， 得到目标化合物 SIAIS313188 的盐酸盐 (白色固 体， 5 mg, 4%) 。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) d 11.01 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), T72 (t, J= 6.6 Hz, 1H), T63 (d, 7.5 Hz, 1H), T51 (q, 6.9 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.3, 4.6 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.39 (dd, J= 19.0, 10.9 Hz, 2H), 4.24 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.00 (d, 11.2
Hz, 2H), 1.59 - 1.19 (m, 9H). HRMS (ESI) C26H31N403S2 + [M+H]+,计算值 511.1838;实测值, 511.1831.
[00789]实施例 246: 3_(1 -氧代 -4_(((4_(硫代吗啉代甲基)噻唑 _2_基)甲基)硫基)异吲哚啉 _2_基) 哌啶 -2,6-二酮(81 18355001)
[00790]参照实施例 241的方法， 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS355001， 不同之 处在于采用的底物是硫代吗啉， 得到目标化合物 SIAIS355001 的盐酸盐 (白色固体， 80 mg, 20%) 。 NMR (500 MHz, DMSO) H 1.01 (s, 1H), 10.97 (s, lH), T86 (s, lH), T70 (d, J= 7.6 Hz, 1H), T63 (d, J= 7.3 Uz, 1H), T51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.1, 4.3 Hz, 1H), 4.79 - 4.69 (m, 2H), 4.38 (d, J = 18.5 Hz, 3H), 4.24 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.04 - 2.85 (m, 3H), 2.77 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 1H). HRMS (ESI) C22H25N403S3 + [M+H]+,计算值 489.1089;实测值, 489.1085.
[00791]实施例 247 : 3_(4_(((4_((二乙基氨基)甲基)噻唑 _2_基)甲基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 _2_ 基)哌啶 -2,6-:H(SIAIS355002)
[00792]参照实施例 241 的方法， 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS355002, 不同 之处在于采用的底物是戊烷 -3 -胺， 得到目标化合物 SIAIS355002 的盐酸盐 (白色固体，
58 mg, 24%) 。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 3 11.00 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), T91 (s, 1H), T73
Figure imgf000213_0001
6.8 Hz, 1H), T51 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz,
1H), 4.81 - 4.66 (m, 2H), 4.37 (d, 17.1 Hz, 1H), 4.29 (d, 2.1 Hz, 2H), 4.22 (d, J= 17.5 Hz,
1H), 2.97 - 2.82 (m, 5H), 2.60 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 30.6, 18.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 6H). HRMS (ESI) C22H27N404S2 + [M+H]+,计算值 459.1525;实测 值， 459.1524.
[00793]实施例 248: 3-(4-(((4-((环己基氨基)甲基)噻唑 -2 -基)甲基)硫基) -1-氧代异吲哚啉 -2- 基)哌啶 -2,6-二酮(81 18355003)
[00794]参照实施例 241 的方法， 在本领域可理解的适当条件下制备 SIAIS355003, 不同 之处在于采用的底物是环己胺， 得到目标化合物 SIAIS355003 的盐酸盐 (白色固体， 10 mg, 23%) 。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) d 11.01 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), T76 (s, 1H), T74 - T68 (m, 1H), T63 (d, 7.6
Figure imgf000213_0002
7.8 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.0, 5.1 Hz, 1H),
4.79 - 4.71 (m, 2H), 4.38 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 26.5 Hz, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.04 (dd, 29.3, 16.8 Hz, 4H), 1.74 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.35 - 1.14 (m, 6H). HRMS (ESI) C24H29N403S2 + [M+H]+,计算值 485.1681; 实测值, 485.1684.
[00795]实施例 249: 3-(4-(((4-(((环己基甲基)氨基)甲基)噻唑 -2 -基)甲基)硫基 )-1 -氧代异吲哚 啉 -2 -基)哌啶 -2,6-n||(SIAIS355004)
[00796]参照实施例 241 的方法， 在本领域可理解的适当条件下， 制备得到目标化合物
SIAIS355004的盐酸盐 (白色固体， 5 mg, 7%) 。 4 NMR (500 MHz, DMSO) 3 11.01 (s, 1H), 9.12 (
Figure imgf000214_0001
7.7 Hz, 1H), 1.6Q (dd, J= 21.5, 7.3 Hz, 1H), 751 (1, /
= 7.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 2H), 4.37 (d,
Figure imgf000214_0002
17.4 Hz, 1H),
4.24 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 4.17 (t, 4.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.68 (d, J= 5.0 Hz, 2H),
2.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.73 - 1.56 (m, 6H), 1.26 - 1.08 (m, 4H), 0.93 - 0.80 (m, 2H). HRMS (ESI) C25H31N403S2 + [M+H]+,计算值 499.1838;实测 值， 499.1838.
[00797]实施例 250: N- (环己基甲基 )-4-(((2-(2,6 -二氧代哌啶 -3 -基) -1-氧代异吲哚啉 -4 -基)硫 基)甲基)噻唑 -2 -甲酰胺 (SIAIS355074)
Figure imgf000214_0003
[00798]步骤 1， 将化合物 1 ( 0.5 g, 2.4 mmol) 于 4 ml的乙醇中， 向其中滴入 1N的 NaOH
(4 ml) ， 然后室温搅拌反应 2h， 然后用 IN的 HC1调节 pH至 2， 乙酸乙酯萃取， 浓缩 后得化合物 2直接用于下一步。
[00799]步骤 2， 将化合物 2 ( 0.35 g, 2 mmol) 和化合物 3 ( 0.55 g, 1 eq) 一起加入 10 mL 的 DMF中， 以及碳酸钾 ( 0.41 g, 1.5 eq) ， 室温反应 2h， 然后用 1N的 HC1调节 pH至酸 性， 反向制备纯化得目标物 4 (粉色固体， 0.19 g, 收率为 23%) 。
[00800]步骤 3， 将化合物 4 ( 38 mg, 0.09 mmol) 和环己甲胺 5 ( 15 mg, 1.1 eq) —起加入 10 mL的蛋形瓶中， 随后加入 EDCI (26mg, 1.5 eq) 和催化量的 DMAP， 于 DMF中室温 过夜， 将反应液抽滤， 滤液经 HPLC制备分离 (洗脱剂 (v/v): 乙腈 /(水 +0.05% HC1) = 10% -100%) ， 旋去乙腈， 冻干后得目标化合物 SIAIS355074 (白色固体， 5 mg, 11 %) 。 NMR (500 MHz, DMSO) 3 10.99 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 1.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), T60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), T51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.12 (d, 8.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 2H),
4.25 (q, J = 17.3 Hz, 2H), 3.09
Figure imgf000215_0001
6.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H),
2.47 - 2.33 (m, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.70 - 1.52 (m, 6H), 1.20 - 1.10 (m, 3H), 0.96 - 0.81 (m, 2H). HRMS:计算值 C25H29N404S2 + [M+H]+ 513.1630, found 513.1628.
[00801]实施例 Ml: 4-(4_(4-(((2_(2,6 -二氧代哌啶 _3_基) -1-氧代异吲哚啉 _4_基)硫基)甲基)节 基)哌嗪 -1-基 )-3 -氟苯甲腈 (SIAIS1228137)
[00802]根据方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1228137， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基 )- 1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基)哌唆 -2,6-二酬 SIAIS1220141和 3 -氟 -4-(哌嗪 -1-基)苯甲腈。 得到目标化合物 SIAIS 1228137的盐酸盐 (白 色固体， 21.2 mg, 收率 73%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 1.1% (d, J = 13.0
Figure imgf000215_0002
7.7 Hz, 1H), T63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), T59 (d, 7.5 Hz,
1H), T54 - T47 (m, 3H), T43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.21 (t, 7= 8.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J= 13.8, 5.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.28 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.13 (m, 6H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.59 (d,
Figure imgf000215_0003
H. l Hz, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C32H31FN503S+ [M + H]+, 584.2126;实 测值 ,584.2129.
[00803]实施例 252: 4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)甲基) 苄基)哌嗪 -1-基 )-3 -氟苯甲腈 (SIAIS1228141)
[00804]参照实施例 211 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物， 不同之处在 于采用胺为 3 -氟 -4-(哌嚷 -1-基)苯甲腈， 得到目标化合物 SIAIS 1228141的盐酸盐 (淡黄色固 体， 18.6 mg, 收率 62 %)。 ifi NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.12 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), T84 (d,
8.2 Hz, 1H), T80 - T75 (m, 2H), T67 - T61 (m, 2H), T59 (s, 4H), 1.21 (t, J = 8.9 Hz, 1H),
5.11 (dd, J = 13.9, 5.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.69 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.42 - 3.35
(m, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 4H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.60 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H).
HRMS (ESI) m/z:计算值 C32H29FN504S+ [M + H]+, 598.1919;实测值 ,598.1922.
[00805]实施例 253 : 4-(4_(4-(((2_(2,6 -二氧代哌啶 _3_基 )-1,3-二氧代异吲哚啉-4_基)硫基)甲基) 苄基)哌嗪 -1-基 )-3 -氟苯甲腈 (SIAIS1228143)
[00806]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1228143, 不同之处在于米用的底物是 3-(4-((7 -漠庚基)硫基) -1-氧代异 H引噪琳 -2 -基)哌陡 -2, 6 -二酬
SIAIS1216135和 3 -氟 -4-(哌嗪 -1-基)苯甲腈。 得到目标化合物 SIAIS1228143的盐酸盐 (白 色固体， 20.2 mg, 收率 70%)。 !H NMR (500 MHz, DMSO- ) 5 10.99 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), T79 (d, J = 13.0 Hz, 1H), T63 (d, 8.1 Hz, 2H), T58 (d, 7.5 Hz, 1H), T54 (t, 8.6 Hz,
1H), T23 (t, 8.8 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 14.0, 5.1 Hz, 1H), 4.36 (d, 17.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J
= 17.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 3.54 (d, 12.3 Hz, 2H), 3.35 - 3.24 (m, 2H), 3.14 (d,
J = 11.7 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.60
Figure imgf000216_0001
16.0 Hz, 1H), 2.50 -
2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 4H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C31H37FN503S+ [M + H]+, 578.2596; 实测 值 ,578.2599.
[00807]实施例 254: 4-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚基) 哌嗓 -1-基 )-3 -氟苯甲腈 (SIAIS1228145)
[00808]根据方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1228145, 不同之处在于米用的底物是 4-((7 -漠庚基)硫基 )-2-(2,6-二氧代哌陡 -3 -基)异 H引噪琳 -1，3-二酬 ( SIAIS1221039 ) 和 3 -氟 -4-(哌嗪 -1-基)苯甲腈。 得到目标化合物 SIAIS 1228145 的盐酸 盐。 得到黄色固体， 16.5 mg, 收率 56%。 NMR (500 MHz, DMSO- ) 5 11.12 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 3H), 1.63 ((!, /= 7.8 Hz, 2H), T23 (t, 7= 8.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.9, 5.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 6H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.60 (d, 17.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.09 - 2.01 (m,
1H), 1.76 - 1.65 (m, 4H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 4H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C31H35FN504S+ [M + H]+, 592.2388;实测值 ,592.2389.
[00809]实施例 255 : 4-(4_(4-(((2_(2,6 -二氧代哌陡 _3_基) -1-氧代异吲哚啉 _4_基)硫基)甲基)苯 乙基)哌嗪 -1-基 )-3 -氟苯甲腈 (SIAIS1228151)
[00810]参照实施例 155 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1228151 , 不同之处在于最后一步采用的胺是 3 -氟 -4-(哌嗪 -1-基)苯甲腈。 得到盐酸盐 产物， 白色固体， 14.6 mg, 收率 49 %。 NMR (500 MHz, DMSO- ) 5 10.98 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 780 ((1, / = 13.0
Figure imgf000216_0002
7.7 Hz, 1H), T64 (d, 8.5 Hz, 1H), T58
(d, J = 7.5 Hz, 1H), T50 (t, J = 7.7
Figure imgf000216_0003
7.7 Hz, 2H), T25 (t, 8.7 Hz, 1H),
T21 7.6 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 14.3, 5.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.25 (d, J = 17.4 Hz, 1H),
4.14 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.74 (d, 10.6 Hz, 2H), 3.65 (d, 10.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.23
(s, 4H), 3.00 (s, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.59
Figure imgf000216_0004
17.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.01 -
1.94 (m, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C33H33FN503S+ [M + H]+, 598.2283;实测值 ,598.2286.
[00811]实施例 256: 3-(4-((7-((六氢 -2,5-甲桥并环戊二烯-33(111)-基)氨基)庚基)硫基)-1-氧代 异吲哚啉 _2_基)哌啶 _2,6_二酮 (SIAIS1228055) [00812]参照方案 11的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS 1228055， 不 同之处在于米用的底物是 3-(4-((7-漠庚基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌陡-2,6-二酬 (SIAIS1216135)和 3 -降金刚烷胺盐酸盐。 得到盐酸盐产物， 白色固体， 10.7 mg， 收率 42%。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 9.08
Figure imgf000217_0001
7.4 Hz, 1H), T57
(d, 7.4 Hz, 1H), T56 - T51 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 14.9, 4.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.2 Hz,
1H), 4.21 (d, 17.3 Hz, 1H), 3.09 (t, 7.5 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.59 (d,
J = 18.3 Hz, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 6H), 1.66 - 1.54 (m, 7H), 1.51 - 1.40 (m, 3H), 1.34 - 1.31 (m, 4H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C29H40N3O3S+ [M + H]+, 510.2785;实测值， 510.2788.
[00813]实旆例 257: 3-(4-((4-(((六氢 -2,5-甲桥并环戊二焊-3a(lH)-基)氨基)甲基)苄基)硫基)- l-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1228019)
[00814]参照方案 11 的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1228019, 不同之处在于米用的底物是 3-(4-((4-(漠甲基)节基)硫基)-1-氧代异[1引噪琳-2-基)哌11定-2,6-二 酮 (SIAIS1220141)和 3 -降金刚烷胺盐酸盐。 得到盐酸盐产物， 白色固体， 15.5 mg， 收率 60%。 NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 9.33
Figure imgf000217_0002
8.7 Hz, 1H), T57
(d, J= 8.7 Hz, 1H), T48 (t, J= 8.5 Hz, 3H),
Figure imgf000217_0003
7.7 Hz, 2H), 5.11 (dd, J= 13.9, 5.2 Hz,
1H), 4.38 (s, 2H), 4.29 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.07 (d,
Figure imgf000217_0004
6.5 Hz, 2H),
2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.40 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 6H), 1.65 - 1.58 (m, 3H), 1.49 (d, J = 13.1 Hz, 1H). HRMS (ESI) m/z:计算值 C3QH34N303S+ [M + H]+, 516.2315;实测值, 516.2319.
[00815]实施例 258: 3-(4-((7-(((lR,2S,4S)-二环 [2.2.1]庚烧 -2 -基)氨基)庚基)硫基) -1-氧代异 吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2,6-二酮(81 181228059).
[00816]根据方案 11 的方法得到目标化合物 SIAIS1228059, 不同之处在于采用的底物是
3-(4-((7-溴庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (SIAIS1216135)和 (2S)-二环 [2.2.1] 庚烷 -2 -胺。 得到目标化合物 SIAIS 1228059的盐酸盐， 白色固体， 14.9 mg， 收率 62%. NMR (500 MHz, DMSO) 5 10.99 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36
Figure imgf000217_0005
7.4 Hz, 1H),
T57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), T57 - T50 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 14.2, 5.1 Hz, 1H), 4.35
Figure imgf000217_0006
17.3
Hz, 1H), 4.21 (d, 17.3 Hz, 1H), 3.09 (t,
Figure imgf000217_0007
7.4 Hz, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H),
2.81 (s, 2H), 2.59 (d, 17.1 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (s, 1H), 2.00 (dd, J= 12.3, 6.3 Hz, 1H),
1.74 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 5H), 1.49 - 1.37 (m, 5H), 1.31 - 1.27 (m, 4H), 1.14 (d, J = 11.0 Hz, 2H). HRMS (ESI) m/z: 计算值 C27H38N303S+ [M + H]+, 484.2628; 实测值， 484.2622. [00817]实施例 259： 3-(1 -氧代 -4-((7-(((lR,2S,4R)-l,7,7 -三甲基二环 [2.2.1]庚烷 -2 -基)氨基) 庚基)硫基)异吲哚啉 -2 -基)哌啶 -2, 6 -二酮 (SIAIS1221129).
[00818]根据方案 13的方法、 在本领域可理解的适当条件下制备化合物 SIAIS1221129， 不 同之处在于采用的底物是 SIAIS1221019， 得到目标化合物 SIAIS1221129的盐酸盐， 白色 固体， 6 mg, 收率 73%. HRMS (ESI) m/z:计算值 C31H46N303S+ [M + H]+, 540.3254;实测 值 ,540.3055.
[00819]生物活性检测实验
[00820]材料：
Halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂 (Thermo Fisher)
Cell TITER BLUE检测试剂盒 (Promega)
Cell TITER GLO检测试剂盒 (Promega)
CCK8 (WST) 试剂 (日本同仁化学研究所)
RPMI1640 (GIBICO公司)
胎牛血清 (GIBICO公司)
Penicillin-Streptomycin (青霉素和链霉素) (GIBICO公司)
SuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate ( Thermo Fisher)
SuperSignal West Femto Maximum Sensitivity Substrate ( Thermo Fisher)
Cycloheximide ( Sigma)
[00821]抗体：
[00822]实验所使用的大部分抗体购自 Cell Signaling Technology公司， 其中包括 IKZF1 (#9034S), IKZF3(#15103S); CKla(#abl08296)^P GAPDH抗体购自 Abeam公司。
[00823]细胞培养
[00824]所使用的多发性骨髓瘤细胞株为： MM.1S (B lymphoblast) ， 购买自 ATCC。 培 养基为添加有 10% FBS和 1% Penicillin-Streptomycin (青霉素和链霉素) 的 RPMI1640。 所使用细胞经过 STR细胞鉴定为正确细胞， 并通过常规检查为支原体阴性。
[00825]蛋白质免疫印迹 (Westem Blot)
[00826]肿瘤细胞以 3 x 10A5个细胞 /每孔接种在含有 1 ml的 24孔板里。 第二大， 以不同 浓度的药物处理细胞。 16小时后收集细胞， PBS洗涤， 弃上清， 将细胞置于冰上， 加入含 有 Halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂的 RIPA蛋白裂解液处理细胞。 裂解液经过 4°C 10000RPM 离心 10分钟后， 收集上清。 等量蛋白加入 4 X SDS上样液 95°C 5分钟变性处理后冻至 - 20°C或者直接进行蛋白电泳。 电泳凝胶为伯乐预制胶， 规格为 4-15%的蛋白梯度胶。 电泳 槽及相关元件购自伯公乐司 (Bio-rad) ， 电泳条件为等压 120v—小时。 转膜使用 PVDF 膜， 并将转膜系统置于冰上采用等流 400mA—个小时进行。 转膜后， 用 TarKara Blocking Buffer常温封闭半小时。 免疫印迹的具体步骤参考 Cell Signaling Technology公司的抗体说 明书。 结果如以下图 2中所示。
[00827]化合物半抑制浓度 (IC50)测定
[00828]本发明化合物 IC50采用 Promega公司的 Cell Titer Blue、 Cell Titer GLO或 WST试 剂来进行测定。 具体步骤如下： 细胞以 15000个细胞 /每孔的数量接种在含有 100微升含 血清的 RPMI1640培养基中。 第二天， 将原药及本发明化合物进行系列稀释后加至细胞 中。 本发明化合物处理 72小时后， 按照说明书将上述细胞活性检测试剂加入培养液中进 行细胞活性测定。 阴性对照为 DMSO, 阳性对照为原药， 采用与本发明化合物相同的处 理方式处理细胞。 本发明化合物对细胞的生长抑制通过 Prism Graphpad软件进行绘制并从 中统计本发明化合物 IC50 o 结果如以下表 2中所示。
[00829]实验结果
[00830]本研究基于免疫调节药物开发研制了本发明化合物。 通过选取基于泊马度胺 (pomalidomide)和来那度胺 (lenalidomide)等在内的免疫调节药物设计开发的本发明化合物 进行细胞抑制及靶蛋白表达水平的研究， 发现基于杂原子取代的来那度胺衍生物设计开发 的本发明化合物对于多发性骨髓瘤细胞 MM.1S具有更好的抑制活性。 本发明的化合物不 仅有抑制阳性细胞的增殖的活性， 也可以促进 IKZF蛋白的降解， 可以发展成为免疫相关 肿瘤病人的治疗药物。 具体实验数据如下所示。
[00831] 1.1基于泊马度胺及来那度胺衍生物的本发明化合物对于抑制多发性骨髓瘤细胞增 殖研究
[00832]我们对设计并合成的本发明化合物在 MM.1S细胞里进行了剂量依赖性实验。 该细 胞具有 IKZF1和 IKZF3过表达， 并对免疫调节药物高度敏感。 化合物以不同浓度 ( lOuM 起始， 5倍稀释因子， 10个浓度) 对细胞进行处理 72小时后， 细胞利用 CCK8试剂进行 检测。 实验重复 3次以上， 具体结果见表 2所示。
[00833]我们设计开发的基于来那度胺所开发的本发明化合物可以很好的抑制多发性骨髓 瘤细胞的增殖 (表 2) 。 来那度胺对 MM.1S细胞的半数杀伤剂量为 19.6 nM,与之相比， 我们所开发的本发明化合物大大增加了抑制效果； 多个本发明化合物显著低十原药的半数 杀伤剂量， 例如化合物 ( SIAIS 1220009) 对细胞的增殖抑制为 0.12nM左右， 比来那度胺 低 163倍。
表 2本发明化合物在多发性骨髓瘤细胞系细胞中的 IC5Q (半数抑制浓度)
Figure imgf000219_0001
Figure imgf000220_0001
Figure imgf000221_0001
Figure imgf000222_0001
Figure imgf000223_0001
Figure imgf000224_0001
Figure imgf000225_0001
1. 2基于泊马度胺及来那度胺的本发明化合物对于抑制淋巴瘤细胞增殖研究 我们对设计并合成的本发明化合物在间变性大细胞淋巴瘤 SR细胞及套细胞淋巴瘤 Mino 细胞里进行了剂量依赖性实验。 该细胞具有 IKZF1和 IKZF3 过表达， 并对免疫调节药物 敏感度不佳。 化合物以不同浓度 （lOuM起始， 5倍稀释因子， 10个浓度） 对细胞进行处 理 72小时后， 细胞利用 CCK8试剂进行检测。 实验重复 3 次以上， 具体结果见表 3所 我们设计开发的基于来那度胺所开发的本发明化合物可以很好的抑制多发性淋巴瘤细胞的 增殖 （表 3） 。 来那度胺对 SR细胞的杀伤效果达不到 50%， 与之相比我们所开发的本发 明化合物有较强的抑制效果， 例如化合物 （SIAIS287128） 对细胞的增殖抑制为 0.3nM左 右； 泊马度胺对 Mino细胞的杀伤 IC5Q为 48nM， 而多个本发明化合物显著低于原药的半 数杀伤剂量， 例如化合物 （SIAIS287128） 对细胞的增殖抑制为 0.29nM左右， 比来那度 胺低 165倍。
表 3本发明化合物在淋巴瘤细胞系细胞中的 IC5Q （半数抑制浓度）
Figure imgf000225_0002
注释： NA代表未测出半数杀伤数值
[00834] 1. 3基于泊马度胺及来那度胺的本发明化合物对于靶蛋白 IKZF表达水平的研宄
[00835]我们基于来那度胺设计合成的本发明化合物对 IKZF总蛋白在 MM.1S细胞进行了 研究。 MM.1S细胞具有 IKZF1和 IKZF3过表达。 蛋白降解结果如图 2所示。 我们首先在 MM.1S细胞中用不同浓度 （1， 10, 100， 500， 1000 nM） 的来那度胺处理细胞 16小时。 细胞裂解后通过蛋白质免疫印迹的方法来检测来那度胺对 IKZF 1和 IKZF3 蛋白含量的影 响 （图 2） 。 结果显示来那度胺本身对 IKZF1和 IKZF3半数降解浓度在 10-100nM之间。
[00836]半数降解浓度 （蛋白降解至 50%所对应的药物浓度， 即， DC50） 读取方法： 对比 药物处理后对应 Western blotting条带的灰度值与空白 DMSO处理后对应 Western blotting 条带的灰度值， 读取灰度值是空白 DMSO处理后对应 Western blotting条带的灰度值一半 时的药物浓度范围。
[00837] DC5Q值的计算可以采用 ImageJ软件读取药物处理后对应 Western blotting条带的灰 度值。 拟合药物浓度与灰度值之间的关系曲线推算对应灰度值一半时的药物浓度。
[00838]设计合成的来那度胺衍生物的本发明化合物对 IKZF1和 IKZF3蛋白的降解效果如 图 2 所示。 化合物 SIAIS1213071、 SIAIS1222187、 SIAIS1224121、 SIAIS 1222161 和
SIAIS 1220009在低于 InM的浓度以下即展示出明显的降解效果化合物 SIAIS1220185、 SIAIS 1221003 、 SIAIS1221015 、 SIAIS1221019、 SIAIS 1222077、 SIAIS 1222085 、 SIAIS 1222123 、 SIAIS1222159 、 SIAIS 1224149、 SIAIS 1224153 、 SIAIS 1227037 、 SIAIS 1227043 ^ SIAIS 1227059 ^ SIAIS 1220193 ^ SIAIS 1220195 ^ SIAIS1221013在低于 0.1 nM的浓度以下即展示出特别明显的降解效果， 化合物 SIAIS 1220033 , SIAIS1220155、 SIAIS 1220165 、 SIAIS 1221031 ^ SIAIS 1221069、 SIAIS 1221073 、 SIAIS 1224155 、 SIAIS287128在低于 0.05 nM或 O.OlnM的浓度以下即展示出特别明显的降解效果。 我们设 计开发的本发明化合物与来那度胺相比， 对 MM.1S细胞在细胞抑制和蛋白降解方面都显 著提高了活性。 （图 2） 。
[00839]以上显示和描述了本发明的基本原理、 主要特征和本发明的优点。 本领域技术人 员应了解， 本发明不受上述实施例的限制， 在不脱离本发明精神和范围的前提下， 本发明 还可进行各种变化和改进， 这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。 本发明要求 保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims

权利要求书
1.一种式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型 物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物：
Figure imgf000227_0001
式 (I)
其中
A表示 012或(：(0);
B、 U、 V、 W相同或不同且分别独立地表示 CH或 N， 其中 B、 U、 V和 W不同时 为 N;
Y表示 0或 S;
R表示 SH， 且 L和 Xi f存在； 或者
R表示 S， L表示可选地经取代的直链或支链烷基， 且 ^不存在； 或者
R表示 S(O)或 S(0)2, L表示可选地经取代的直链或支链烷基或氨基， 且 Xi不存 在； 或者
R表示 S、 S(O)或 S(0)2，
L表示可选取代的直链或支链的亚烷基， 其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一 或多个选自以下的基团中断一或多次： 0、 C(O)、 S、 S(O)、 S(0)2、 C(0)N(Ri) , N(R2)C(0)、 N(R3)、 N(R4)C(0)N(R5)、 可选取代的亚环烷基、 可选取代的亚芳基、 可选取 代的亚杂环基、 可选取代的亚杂芳基或它们的任意组合， 其中
Figure imgf000227_0002
R2、 R3、 R4和 R5各自 独立地表不 H或 Ci-3焼基； 以及
Xi表示 NR6R7、 C(0)NReRf、 NHC(0)R8、 NHC(0)NR9RIO ^ 季铵盐基团、 ORh、
SH、 可选地由一或多个氟取代的直链或支链烷基、 可选取代的环烷基、 可选取代的芳 基、 可选取代的杂环基或可选取代的杂芳基， 其中， Re、 R7、 Re、 Rf、 Rh、 R9和 R1()各自 独立地表示 H、 可选取代的直链或支链烷基、 可选取代的环烷基、 可选取代的芳基、 可选 取代的杂环基或可选取代的杂芳基， 条件是 R6、 R7不同时为 H， 以及其中 118表示直链或 支链焼基、 芳基、 杂芳基或杂环基， 或其中 Re和 Rf与它们连接的氮原子共同形成五元至 八元杂环基； 或
Xi表不式（Gi）的基团：
Figure imgf000228_0001
在式 CGJ中， Ai表示（：112或（：（；0；）;
BL UI, VI, \^相同或不同且分别独立地表示 CH或 N， 其中 Bp Up V^P Wi 不同时为 N;
Yi表示 0或 S; 以及
Z表示 S、 S（O）或 S（0）2 ;
但不包括以下化合物：
2-（2, 6 -二氧代哌陡 -3 -基）-4 -疏基异 H引噪琳- 1，3 -二酬；
3-（4 -疏基 -1-氧代异卩引噪琳 -2 -基）喊卩定 -2, 6 -二酬；
2-（2,6 -二氧代喊陡 -3 -基）-4-（甲基亚碳酷基）异 H引噪琳 -1，3-二酬；
3-（4-（甲基亚碳酷基） -1-氧代异 噪琳 -2 -基）喊唆 -2, 6 -二酬；
2_（2,6 -二氧代哌卩定 _3_基）_4_（甲基碳酷基）异卩引噪琳 -1,3_二酬； 和
3-（4-（甲基碳酷基） -1-氧代异 H引噪琳 -2 -基）喊唆 -2, 6 -二酬。
2.如权利要求 1 所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Y表示 0。
3.如权利要求 1 所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 A表示 C（0）。
4.如权利要求 1 所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 A表示 CH2。
5.如权利要求 1-4 中任一项所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似 物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中
R表示 S， L表示可选经取代的直链或支链 CMO烷基， 且 Xi F存在； 或者
R表示 S(O)或 S(0)2, L表示可选经取代的直链或支链 CMO烷基或氨基， 且 Xi不存 在。
6.如权利要求 1 或 2所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互 变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中
R表示 S、 S(0)或 S(0)2 ;
L表示可选取代的直链或支链的 CMO亚烷基， 其中所述直链或支链的 CMO亚烷基 可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次： 0、 C(0)、 S、 S(0)、 S(0)2、 C(0)N(Ri), N(R2)C(0)、 N(R3)、 N(R4)C(0)N(R5)、 可选取代的亚环烷基、 可选取代的亚芳 基、 可选取代的亚杂环基、 可选取代的亚杂芳基或它们的任意组合， 其中 Ri、 R2、 R3、 R4和 115各自独立地表示 H或 Ci_3烷基； 以及
Xi表示 NR6R7、 C(0)NReRf、 NHC(0)R8、 NHC(0)NR9R1Q、 0Rh、 SH、 季铵盐基 团、 可选地由一或多个氟取代的直链或支链 Cwo烷基、 可选取代的环烷基、 可选取代的 芳基、 可选取代的杂环基或可选取代的杂芳基， 其中， Re、 R7、 Re、 Rf、 Rh、 R9和 Rio各 自独立地表示 H、 可选取代的直链或支链 Cwo烷基、 可选取代的环烷基、 可选取代的芳 基、 可选取代的杂环基或可选取代的杂芳基， 条件是 R6、 R7不同时为 H， 以及其中 表 示直链或支链 Cw焼基、 芳基、 杂芳基或杂环基， 或其中 Re和 Rf与它们连接的氮原子共 同形成五元至八元杂环基； 或
Xi表不式 (Gi)的基团：
Figure imgf000229_0001
式（GO
在式 (GO中， At表示 (：112或(：(；0；);
Bi, Ui, Vi, \^相同或不同且分别独立地表示 CH或 N， 其中 、 、 V^P Wi 不同时为 N; Yi表示 0或 S; 以及
Z表示 S、 S(O)或 S(0)2。
7.如权利要求 1 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其也是式 (la) 化合物：
Figure imgf000230_0001
式 (la)
其中基团
Figure imgf000230_0002
如权利要求 1所定义。
8.如权利要求 1 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其也是式 Ob) 化合物：
Figure imgf000230_0003
式 (lb)
其中基团
Figure imgf000230_0004
如权利要求 1所定义。
9.如权利要求 1 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其也是式 (Ic) 化合物：
Figure imgf000230_0005
式 (Ic) 其中基团 A、 R、 L、 Xp Y如权利要求 1所定义。
10.如权利要求 1-9 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似 物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 R表示 SH， 且 L和 Xi F存在。
11.如权利要求 1-9 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似 物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中
R表示 S， L表示可选经取代的直链或支链 Cwo烷基， 且 Xi F存在； 或者
R表示 S(O)或 S(0)2, L表示可选经取代的直链或支链 Cwo烷基或氨基， 且 Xi不存 在。
12.如权利要求 11 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变 异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 R表示 S， L表示甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 特 戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基、 癸基、 十一烷基、 十二烷基、 十三烷基、 十四烷基、 或 十五烷基， 且 ^不存在。
13.如权利要求 11 所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变 异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 R表示 S(0)或 S(0)2， L 表不甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 特戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基、 癸基、 十一烷基、 十二烷基、 十三烷基、 十 四焼基、 十五焼基或氨基， 且 Xi不存在。
14.如权利要求 1-9 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似 物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中
R表示 S、 S(O)或 S(0)2 ;
L表示可选取代的直链或支链的 CMO亚烷基， 其中所述直链或支链的 CMO亚烷基可 选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次： 0， C(0)， S， S(0), S(0)2, C(0)N(Ri), N(R2)C(0)， N(R3)， N(R4)C(0)N(R5), 可选经选自卤素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或 Cw烷基的取代基取代的亚芳基， 可选经选自卤素、 甲磺酰氧基、 三氟 甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基、 氧代基或 Cw烷基的取代基取代的亚杂环基， 可选经选自 卤素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或 Cw烷基的取代基取代的亚杂芳 基， 可选经选自卤素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基、 氧代基或 Ci_5烷 基的取代基取代的亚环烷基或它们的任意组合， 其中 Ri、 R2、 R3、 R4和 R5各自独立地表 不 H或 Ci_3焼基； 以及
X!表示 NRgRy, C(0)NReRf, NHC(0)R8, NHC(O)NR9Ri0 > ORh， SH， 季铵盐基团， 可选地由一或多个氟取代的直链或支链 Cwo烷基， 可选经选自卤素、 氧代基、 氰基、 三 氟甲基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对 甲苯磺酰氧基或 Ci_6烷基或其任意组合的取代基取代的环烷基， 可选经选自卤素、 氧代 基、 氰基、 三氟甲基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 甲磺酰氧基、 三氟甲 磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或 Ci_6烷基或其任意组合的取代基取代的芳基， 可选经选自卤 素、 氰基、 三氟甲基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 Ci_6烷基磺酰基、 二 (Ci_6烷基 )膦酰基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基、 氧代基、 可选取代 的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6元杂环基、 可选取代的 5 -或 6元杂芳基或 Ci_6烷基或其任 意组合的取代基取代的杂环基， 或可选经选自卤素、 氰基、 三氟甲基、 氨基、 羟基、 Ci_3 烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 二 (Ci_6烷基 )膦酰基、 Ci_6烷基磺酰基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺 酰氧基、 对甲苯磺酰氧基、 可选取代的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6元杂环基、 可选取代 的 5 -或 6元杂芳基或 Ci_6烷基或其任意组合的取代基取代的杂芳基， 其中， R6、 R7、 、 Rf、 Rh、 R9和 R1Q各自独立地表示 H、 可选取代的直链或支链 Cwo烷基、 可选取代的环烷 基、 可选取代的芳基、 可选取代的杂环基、 或可选取代的杂芳基， 条件是 Re、 R7不同时 为 H， 以及其中 表示直链或支链 Ci_6烷基、 可选取代的芳基、 可选取代的杂芳基或可 选取代的杂环基， 或其中 Re和 Rf与它们连接的氮原子共同形成可选取代的五元至八元杂 环基。
15.如权利要求 1或 14所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互 变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表示以下可选取代的 基团： 直链或支链的 CrC40亚烷基， *-((CH2)nlO)ml-(CH2)n2-， *-((CH2)nl0)ml-(CH2)n2-0- (CH2)n3- ， *-(CH2)nl-0-(CH2)n2- ， *-((CRnRi2)niO)mi-(CRi3Ri4)„2 - ， *-((CR15R16)nlO)ml-
(CR17R18)n2-O-(CR19R20)n3-， *-(CH2)nl-S-(CH2)n2- , *-(CH2)nl-S(0)-(CH2)n2- ， *-(CH2)nl-
S(0)2-(CH2)n2- ， *-(CH2)nl-N(R21)-(CH2)n2- ， *-(CH2)nl-N(R22)C(0)-(CH2)n2- , *-(CH2)nl-
C(0)N(R23)-(CH2)n2- , *-(CH2)nl-N(R24)C(0)N(R25)-(CH2)n2- , *-(CH2)nl-(N(R26)C(0)-
(CH2)n2)ml-， *-(CH2)nl-亚哌嗪基 -(CH2)n2-， *-(CH2)nl-亚苯基 -(CH2)n2-， *-(CH2)nl-亚苯基 - (CH2)n2-N(R21)-(CH2)n3-， *-(CH2)nl-亚呋喃基 -(CH2)n2-， *-(CH2)nl-亚呋喃基 -(CH2)n2-N(R21) - (CH2)n3-， *-(CH2)nl-亚噻唑基 -(CH2)n2-， *-(CH2)nl-亚噻唑基 -C(0)N(R23)-(CH2)n2-， *- (CH2)nl -亚噻唑基 -(CH2)n2-N(R21)-(CH2)n3-， 由一或多个选自 C(O)、 N(R21)、 C(0)N(R23)、 N(R22)C(0)、 可选取代的亚环烷基、 可选取代的亚芳基、 可选取代的亚杂环基或可选取代 的亚杂芳基或它们的任意组合的取代基中断一或多次的直链或支链的亚烷基， 或其碳链被 一或多个选自 C(O)、 可选取代的亚环烷基、 可选取代的亚芳基、 可选取代的亚杂环基、 可选取代的亚杂芳基或它们的任意组合的取代基中断一或多次 m*-((CH2)nlO)ml-(CH2)n2- ; 其中 *表示与基团 R的连接点；
R21、 R22、 R23、 R24、 R2dP R26各自独立地选自 11和 CM烷基；
Rll、 Rl2、 Rl3、 Rl4、 Rl5、 Rl6、 Rl7、 Rl8、 Rl9和 R2Q分别独立地表不 H、 直链或支链 的 CrCu)烷基或 C3-C1()环烷基， 其中在同一基团 L中时， Rn、 R12、 R13、 R14， 或 R15、 R16、 R17、 R18、 R19、 R2Q不同时为 H; 以及
nl、 n2、 n3、 ml 分别独立地表示 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或 20的整数。
16.如权利要求 15所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变 异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表示以下可选取代的基 团：
-CH2-；-(CH2)2-；-(CH2)3-；-(CH2)4-；-(CH2)5-；-(CH2)6-；-(CH2)7-；-(CH2)8-；-(CH2)9-；-(CH2)i0-；-
(CH2)ii-;-(CH2)i2-;-(CH2)i3-;-(CH2)i4-;-(CH2)i5-;-(CH2)i6-;-(CH2)i7-;-(CH2)i8-;-(CH2)i9-; 或 - (CH2)20- O
17.如权利要求 15所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变 异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表示以下可选取代的基 团：
*-CH2CH20(CH2)2-;*-(CH2CH20)2-(CH2)2-;*-(CH2CH20)3-(CH2)2-;*-(CH2CH20)4-(CH2)2- ;*-(CH2CH20)5-(CH2)2-;*-(CH2CH20)6-(CH2)2-;*-(CH2CH20)7-(CH2)2-;*-(CH2CH20)8-(CH2)2 - ;*-(CH2CH2O)9(CH2)2-;*-(CH2CH2O)i0(CH2)2-;*-CH2CH2OCH2-;*-(CH2CH2O)2-CH2-;*- (CH2CH20)3-CH2-;*-(CH2CH20)4-CH2-;*-(CH2CH20)5-CH2-;*-(CH2CH20)6-CH2-;*- (CH2CH2O)7-CH2-;*-(CH2CH2O)8-CH2-;*-(CH2CH2O)9-CH2-;*-(CH2CH2O)i0-CH2-;*- CH2CH20(CH2)3-;*-(CH2CH20)2-(CH2)3-;*-(CH2CH20)3-(CH2)3-;*-(CH2CH20)4-(CH2)3-;*- (CH2CH20)5-(CH2)3-;*-(CH2CH20)6-(CH2)3-;*-(CH2CH20)7-(CH2)3-;*-(CH2CH20)8-(CH2)3-;*- (CH2CH2O)9(CH2)3-;*-(CH2CH2O)i0(CH2)3-;*-CH2CH2OCH2CH2CH2OCH2-;*-
CH2CH2OCH2CH2CH2O-(CH2)2-;*-CH2CH2OCH2CH2CH2O-(CH2)3-;*-
(CH2CH20)2(CH2CH2CH20)(CH2)3-;*-(CH2CH20)2(CH2CH2CH20)2(CH2)3-;*-(CH2)10(CH2)1-
;*-(CH2)10(CH2)2-;*-(CH2)20(CH2)2-;*-(CH2)20(CH2)1-;*-(CH2)20(CH2)3-;*-(CH2)20(CH2)4-;*-
(CH2)20(CH2)5-;*-(CH2)20(CH2)6-;*-(CH2)30(CH2)1-;*-(CH2)30(CH2)2-;*-(CH2)30(CH2)3-;*-
(CH2)40(CH2)1-;*-(CH2)40(CH2)2-;*-(CH2)40(CH2)3-;*-(CH2)50(CH2)1-;*-(CH2)50(CH2)2-;*-
Figure imgf000234_0001
其中 *表示与基团 R的连接点。
18.如权利要求 15所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表示以下可选取代的基 团： *-(CH2)I-NH-(CH2)I- , *-(CH2)2-NH-(CH2)I- , *-(CH2)2-NH-(CH2)2-、 *-(CH2)2-NH- (CH2)3-、 *-(CH2)2-NH-(CH2)4-、 *-(CH2)2-NH-(CH2)5-、 *-(CH2)2-NH-(CH2)6-、 *-(CH2)2-NH- (CH2)7-、 *-(CH2)2-NH-(CH2)8-、 *-(CH2)2-NH-(CH2)9-、 *-(CH2)2-NH-(CH2)10-、 *-(CH2)2-NH-
(CH2)n-、 *-(CH2)2-NH-(CH2)12-、 *-(CH2)3-NH-(CH2)I- , *-(CH2)3-NH-(CH2)2-、 *-(CH2)3- NH-(CH2)3-、 *-(CH2)4-NH-(CH2)I^ *-(CH2)4-NH-(CH2)2-、 *-(CH2)5-NH-(CH2)3-、 *-(CH2)5- NH-(CH2)I-, *-(CH2)5-NH-(CH2)2-、 *-(CH2)8-NH-(CH2)2-、 *-(CH2)5-NH-(CH2)3-、 *-(CH2)5-
NH-(CH2)4-、 *-(CH2)5-NH-(CH2)5-、 *-(CH2)I-N(CH3)-(CH2)8-, *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)I-, *- (CH2)3-N(CH3)-(CH2)I- , *-(CH2)4-N(CH3)-(CH2)I- , *-(CH2)5-N(CH3)-(CH2)I- , *-(CH2)6- N(CH3)-(CH2)I- , *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-、 *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-、 *-(CH2)2-N(CH3)- (CH2)4-、 *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)5-, *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)6-, *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)7-, *- (CH2)2-N(CH3)-(CH2)8 - , *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)9 - , *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)IO- , *-(CH2)2- N(CH3)-(CH2)n-、 *-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)12-、 *-(CH2)2-NHC(0)-CH2-、 *-(CH2)2-NHC(0)-
(CH2)2-、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)3-、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)4-、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)5- 、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)6-、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)7-、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)8-、 *- (CH2)2-NHC(O)-(CH2)9-、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)10-、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)„-、 *-(CH2)2- NHC(O)-(CH2)12- 、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)13- 、 *-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)14- 、 *-(CH2)2- NHC(O)-(CH2)15-、 *-(CH2)3-NHC(O)-CH2-、 *-(CH2)3-NHC(O)-(CH2)2-、 *-(CH2)3-NHC(O)-
(CH2)3-、 *-(CH2)3-NHC(0)-(CH2)4-、 *-(CH2)3-NHC(0)-(CH2)5-、 *-(CH2)3-NHC(0)-(CH2)6- 、 *-(CH2)3-NHC(0)-(CH2)7 - , *-(CH2)3-NHC(0)-(CH2)8 - , *-(CH2)3-NHC(O)-(CH2)9_、 (CH2)3-NHC(O)-(CH2)10- 、 *-(CH2)3-NHC(0)-(CH2)„- 、 *-(CH2)3-NHC(O)-(CH2)12- 、
(CH2)3-NHC(O)-(CH2)13- 、 *-(CH2)3-NHC(0)-(CH2)14- 、 *-(CH2)3-NHC(O)-(CH2)15- 、 *- (CH2)4NHC(0)(CH2)r 、 *-(CH2)4NHC(0)(CH2)2 - 、 *-(CH2)4NHC(0)(CH2)3 - 、 *- (CH2)4NHC(0)(CH2)4 - 、 *-(CH2)4NHC(0)(CH2)5 - 、 *-(CH2)4NHC(0)(CH2)6 - 、 *- (CH2)4NHC(0)(CH2)7 - 、 *-(CH2)4NHC(O)(CH2)8- 、 *-(CH2)4NHC(0)(CH2)9 - 、 *- (CH2)4NHC(O)(CH2)10-、 *-(CH2)5NHC(0)(CH2)I- , " -(CH2)8NHC(O)(CH2)2-、 *-(CH2)2-
N(CH3)C(O)-CH2- 、 *-(CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)2- 、 *-(CH2)2-N(CH3)C(0)-(CH2)3 - , *-
(CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)4-、 *-(CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)5-、 *-(CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)6-
、 *-(CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)7-、 *-(CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)8-、 *-(CH2)2-N(CH3)C(O)-
(CH2)9- 、 *-(CH2)2-N(CH3)C(0)-(CH2)IO- , *-(CH2)2-N(CH3)C(0)-(CH2)H- , *-(CH2)2-
N(CH3)C(0)-(CH2)i2 - , *-(CH2)2-N(CH3)C(0)-(CH2)13-、 *-(CH2)2-N(CH3)C(0)-(CH2)i4 - , *-
(CH2)2-N(CH3)C(O)-(CH2)15- 、 *-(CH2)2-C(O)NH-CH2- 、 *-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2- 、 *- (CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-、 *-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)4-、 *-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)5-、 *-(CH2)2-
C(0)NH-(CH2)6-、 *-(CH2)2-C(0)NH-(CH2)7-, *-(CH2)2-C(0)NH-(CH2)8-, *-(CH2)2-C(0)NH- (CH2)9- 、 *-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)10- 、 *-(CH2)2-C(0)NH-(CH2)H- , *-(CH2)2-C(0)NH-
(CH2)12- 、 *-(CH2)2-C(0)NH-(CH2)13- 、 *-(CH2)2-C(0)NH-(CH2)14- 、 *-(CH2)2-C(0)NH-
(CH2)15-、 *-(CH2)3-C(O)NH-CH2-、 *-(CH2)3-C(O)NH-(CH2)2-、 *-(CH2)3-C(O)NH-(CH2)3-、 *-(CH2)3-C(O)NH-(CH2)4-、 *-(CH2)3-C(O)NH-(CH2)5-、 *-(CH2)3-C(O)NH-(CH2)6-、 *-(CH2)3- C(O)NH-(CH2)7-、 *-(CH2)3-C(O)NH-(CH2)8-、 *-(CH2)3-C(O)NH-(CH2)9-、 *-(CH2)3-C(O)NH-
(CH2)10- 、 *-(CH2)3-C(0)NH-(CH2)n- 、 *-(CH2)3-C(0)NH-(CH2)12- 、 *-(CH2)3-C(0)NH- (CH2)13-、 *-(CH2)3-C(0)NH-(CH2)14-、 *-(CH2)3-C(0)NH-(CH2)15-、 *-(CH2)4C(0)NH(CH2)I- 、 *-(CH2)4C(0)NH(CH2)2- 、 *-(CH2)4C(0)NH(CH2)3- 、 *-(CH2)4C(0)NH(CH2)4- 、 *-
(CH2)4C(0)NH(CH2)5 - 、 *-(CH2)4C(0)NH(CH2)6 - 、 *-(CH2)4C(0)NH(CH2)7 - 、 *-
(CH2)4C(0)NH(CH2)8-、 *-(CH2)4C(0)NH(CH2)9-、 *-(CH2)4C(O)NH(CH2)10-、 *-(CH2)2-
C(O)N(CH3)-CH2- 、 *-(CH2)2-C(O)N(CH3)-(CH2)2- 、 *-(CH2)2-C(O)N(CH3)-(CH2)3- 、 *-
(CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)4-、 *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)5-、 *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)6-
、 *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)7 - , *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)8 - , *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-
(CH2)9- 、 *-(CH2)2-C(O)N(CH3)-(CH2)10- , *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)n- 、 *-(CH2)2-
C(O)N(CH3)-(CH2)12- *-(CH2)2-C(O)N(CH3)-(CH2)13-、 *-(CH2)2-C(0)N(CH3)-(CH2)14- (CH2)2-C(O)N(CH3)-(CH2)15-、 *-(CH2)2-NHC(O)NH-(CH2)4-、 *-(CH2)4-NHC(O)NH-(CH2)2- 、 *-CH2-NHC(O)NH-(CH2)2-、 *-(CH2)2-NHC(O)NH-CH2-、 *-(CH2)2-NHC(O)NH-(CH2)2-、 *-(CH2)2-NHC(O)NH-(CH2)3-、 *-(CH2)3-NHC(O)NH-(CH2)2-、 *-CH2 -亚哌嗪基 -CH2-、 *- (CH2)2 -亚喊嚷基 -(CH2)2-、 *_(CH2)2 -亚喊嚷基 -(CH2)3-、 *_(CH2)2 -亚喊嚷基 -(CH2)4-、 *- (CH2)2 -亚哌嗪基 -(CH2)5-、 *-(CH2)3 -亚哌嗪基 -CH2-、 *-(CH2)3 -亚哌嗪基 -(CH2)2-、 *-(CH2)3- 亚哌嗪基 -(CH2)3-、 *-(CH2)4 -亚哌嗪基 -CH2-、 *-(CH2)4 -亚哌嗪基 -(CH2)2-、 *-(CH2)4 -亚哌嗪 基 -(CH2)3-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基 -CH2-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基 -(CH2)2-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基- (CH2)3-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基 -(CH2)4-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基 -(CH2)5-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基- (CH2)6-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基 -(CH2)7-、 *-(CH2)8 -亚哌嗪基 -(CH2)8-、 *-CH2 -亚哌嗪基 -(CH2)8- 、 *-(CH2)2 -亚哌嗪基 -(CH2)8-、 *-(CH2)3 -亚哌嗪基 -(CH2)8-、 *-(CH2)4 -亚哌嗪基 -(CH2)8-、 *- (CH2)5 -亚哌嗪基 -(CH2)8-、 *-(CH2)6 -亚哌嗪基 -(CH2)8-、 *-(CH2)7 -亚哌嗪基 -(CH2)8-、 *-CH2- 亚苯基 -CH2-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)2-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)4- 、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)5-、 *-(CH2)3 -亚苯基 -CH2-、 *-(CH2)3 -亚苯基 -(CH2)2-、 *-(CH2)3 -亚 苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)4 -亚苯基 -CH2-、 *-(CH2)4 -亚苯基 -(CH2)2-、 *-(CH2)4 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)5 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)6 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)7 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)8 -亚 苯基 -CH2-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)2-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)4-、 *-(CH2)8 -亚苯基 -(CH2)5-、 *-(CH2)8 -亚苯基 -(CH2)6-、 *-(CH2)8 -亚苯基 -(CH2)7-、 *-(CH2)8 -亚 苯基 -(CH2)8-、 *-CH2 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)3 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)4 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)5 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)6 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)7 -亚 苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)IS(CH2)I-, *-(CH2)2S(CH2)2-、 *-(CH2)2S(CH2)I-, *-(CH2)IS(CH2)2-, *-(CH2)IS(CH2)3 - 、 *-(CH2)IS(CH2)4 - 、 *-(CH2)2S(CH2)3 - 、 *-(CH2)2S(CH2)4 - 、 *- (CH2)2S(CH2)5-、 *-(CH2)3S(CH2)!-, *-(CH2)3S(CH2)2-、 *-(CH2)3S(CH2)3-、 *-(CH2)4S(CH2)!- 、 *-(CH2)4S(CH2)2_ 、 *-(CH2)4S(CH2)3_ 、 *-(CH2)5S(CH2)I- , *-(CH2)5S(CH2)2_ 、 *-
(CH2)5S(CH2)3-、 *-(CH2)6S(CH2)!-, *-(CH2)6S(CH2)2-、 *-(CH2)6S(CH2)3-、 *-(CH2)7S(CH2)!- 、 *-(CH2)7S(CH2)2- 、 *-(CH2)7S(CH2)3- 、 *-(CH2)8S(CH2)r 、 *-(CH2)8S(CH2)2- 、 *- (CH2)8S(CH2)3-、 *-(CH2)9S(CH2)r、 *-(CH2)9S(CH2)2-、 *-(CH2)9S(CH2)3-、 *-(CH2)!S(0) (CH2)r 、 *-(CH2)2S(0)(CH2)2- 、 *-(CH2)2S(0)(CH2)r 、 ( ^⑼ - 、 *-
(CH2)1S(0)(CH2)3- , MCHASPXCHA-、 *-(CH2)2S(0)(CH2)3-、 *-(CH2)2S(0)(CH2)4- , *- (CH2)2S(0)(CH2)5-、 *-(CH2)3S(0)(CH2)r , *-(CH2)3S(0)(CH2)2- , *-(CH2)3S(0)(CH2)3- , *- (CH2)4S(0)(CH2)r , *-(CH2)4S(0)(CH2)2-、 *-(CH2)4S(0)(CH2)3-、 *-(CH2)5S(0)(CH2)r , *- (CH2)5S(0)(CH2)2-、 *-(CH2)5S(0)(CH2)3-、 *-(CH2)6S(0)(CH2)r , *-(CH2)6S(0)(CH2)2- , *- (CH2)6S(0)(CH2)3-、 *-(CH2)7S(0)(CH2)r , *-(CH2)7S(0)(CH2)2- , *-(CH2)7S(0)(CH2)3- , *- (CH2)8S(0)(CH2)r , *-(CH2)8S(0)(CH2)2-、 *-(CH2)8S(0)(CH2)3-、 *-(CH2)9S(0)(CH2)r , *- (CH2)9S(0)(CH2)2-, *-(CH2)9S(0)(CH2)3-, *-(CH2)1S(0)2(CH2)1-、 *-(CH2)2S(0)2(CH2)2-, *- (CH2)2S(0)2(CH2)1-、 *-(012)^(0)2(012)2-、 *-(012)^(0)2(012)3-、 *-(CH2)! S(0)2(CH2)4- , *-(CH2)2S(O)2(CH2)3-、 *-(CH2)2S(0)2(CH2)4-、 *-(CH2)2S(0)2(CH2)5- , *-(^2)38(0)2(0^)!- 、 *-(CH2)3S(0)2(CH2)2 - 、 *-(CH2)3S(0)2(CH2)3 - 、 *-(CH2)4S(O)2(CH2)1_ 、 *-
(CH2)4S(0)2(CH2)2-, *-(CH2)4S(0)2(CH2)3-, *-(^2)58(0)2(0^)!-, *-(CH2)5S(0)2(CH2)2-,
*-(CH2)5S(0)(CH2)3-, *-(CH2)6S(0)2(CH2)1-、 *-(CH2)6S(0)2(CH2)2-, *-(CH2)6S(0)2(CH2)3-, *-(CH2)7S(O)2(CH2)1-、 *-(CH2)7S(O)2(CH2)2-、 *-(CH2)7S(0)2(CH2)3-、 *-(CH2)8S(0)2(CH2)!- 、 *-(CH2)8S(0)2(CH2)2 - 、 *-(CH2)8S(0)2(CH2)3 - 、 *-(^2)98(0)2(0^)!- 、 *-
Figure imgf000237_0001
(CH2)2-、 *-(CH2；h-亚呋喃基 -(CH2)3-、 *-(CH2)2 -亚呋喃基 -(CH2；h-、 *-(CH2)2 -亚呋喃基- (CH2)2-、 *-(CH2)3 -亚呋喃基 -(CH2；h-、 *-(CH2)3 -亚呋喃基 -(CH2)2-、 *-(CH2；h-亚噻唑基- (CH2)I- , *-(CH2；h-亚噻唑基 -(CH2)2-、 *-(CH2；h-亚噻唑基 -(CH2)3-、 *-(CH2)2 -亚噻唑基- (CH2)I- , *-(CH2)2 -亚噻唑基 -(CH2)2-、 *-(CH2)3 -亚噻唑基 -(CH2；h-、 *-(CH2)3 -亚噻唑基- (CH2)2-、 或*-012 -亚噻唑基 -CH2-NH-CH2-， 其中 *表示与基团 R的连接点。
20.如权利要求 15所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表示以下可选取代的基 团：
Figure imgf000238_0001
21.如权利要求 14-20 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类 似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 表示
C(0)NH2, 哌啶 -1-羰基、 N,N-二异丙基氨基甲酰基、 NHC(0)CH3、 OH、 金刚烷基 -0-、 降 冰片烷基 -0-、 1,7, 7 -三甲基 -双环［2.2.1］庚烷基 -0-或 SH。
22.如权利要求 14-20 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类 似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Xi表示 2 -异 丙基 -5 -甲基环己基 -0-、 金刚烷 -1-基 -0-、 金刚烷 -2 -基 -0-、 金刚烷基 -NHC(O)-、 3, 5 -二甲 基金刚烷 -1-基 -NHC(O)-、 金刚烷 -2 -基 -NHC(O)-、 或 NHC(0)CH3。
23.如权利要求 14-20 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类 似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Xi 示可选 地由一或多个氟取代的直链或支链 C^K)烷基。
24.如权利要求 23所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 X表示 0?20?3或0?3。
25.如权利要求 14-20 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类 似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 X 示可选 经选自卤素、 氰基、 C _3烷基、 C _3烷氧基、 三氟甲基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基或 对甲苯磺酰氧基或 Cw烷基或其任意组合的取代基取代的环烷基。
26.如权利要求 25所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 X表示环丁基、 3, 3 -二氟环 丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 二环［2.2.1］庚烷 -2 -基或金刚烷基。
27.如权利要求 25所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 X 表示环丙基、 2, 3 -二氢 - 1H-茚基、 或 4 -氰基 -2, 3 -二氢 -1H-茚基。
28.如权利要求 25所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 表示金刚烷 -1-基、 金刚 烷 -2 -基、 3,5-二甲基金刚烷-1-基或(18,2 48)-1,7,7-三甲基二环［2.2.1］庚烷 -2 -基。
29.如权利要求 14-20 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类 似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 X表示式 N+ RaRbReX-的季铵盐基团， 其中 Ra、 Rb、 R。各自独立地表示
Figure imgf000239_0001
烷基， 且 X表示 F、 CT、 Br\ 或 1_; 或者其中 和 Rb与它们连接的 N原子共同形成五元至八元杂环基， 所述五元 至八元杂环基的环原子可选地进一步包括选自氧、 氮和硫的杂原子， R。表示 Cua焼基， 且 X表示 F、 Cl_、 Br\ 或 r。
30.如权利要求 29所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Ra、 Rb、 Rc各自独立地表 不 Ci-io fei基。
31.如权利要求 29所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Ra、 Rb各自独立地表示甲 基、 乙基、 丙基、 异丙基或丁基， R。表不乙基， 且 x_表不 cr。
32.如权利要求 29所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Ra、 Rb、 均表示乙基， 且 x ·表示 cr; 或者其中 Ra、 Rb、 R。均表示甲基， 且 x_表示 cr。
33.如权利要求 29所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异
构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Xi
Figure imgf000240_0001
或
Figure imgf000240_0002
34.如权利要求 14-20 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类 似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Xi 示可选 经选自卤素、 卤代 Ci_3烷基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基、 Ci_5烷基 或其任意组合的取代基取代的芳基。
35.如权利要求 34所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 ^表示可选取代的苯基或 萘基。
36.如权利要求 35所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Xi表示苯基、 4 -氟苯基、 4- 氯苯基、 3, 5 -二氟苯基、 4-(溴甲基 )-2 -氟苯基、 或 3, 4, 5 -三氟苯基。
37.如权利要求 14-20 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类 似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Xi 示可选 经取代的杂环基或可选取代的杂芳基， 其中所述可选经取代的杂环基的取代基选自： Ci_6 焼基、 素、 氧代基、 氯基、 氨基、 轻基、 Ci_3焼氧基、 代 Ci_3焼氧基、 代 Ci_3焼 基、 二 (Ci_6烷基)膦酰基、 Ci_6烷基磺酰基、 可选取代的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6元杂 环基、 或可选取代的 5 -或 6元杂芳基或其任意组合， 以及所述可选取代的杂芳基的取代基 选自： Ci_6焼基、 素、 氯基、 氨基、 轻基、 Ci_3焼氧基、 代 Ci_3焼氧基、 代 Ci_3焼 基、 二 (Ci_6烷基)膦酰基、 Ci_6烷基磺酰基、 可选取代的 6元芳基、 可选取代的 5 -或 6元杂 环基、 或可选取代的 5 -或 6元杂芳基或其任意组合。
38.如权利要求 37所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中所述可选取代的 5 -或 6元杂 环基的取代基选自 Ci_6烷基、 氰基、 卤代 Q_3烷基、 氨基、 羟基、 或卤素或其任意组合， 所述可选取代的 6元芳基的取代基选自 Ci_6烷基、 卤代 Q_3烷基、 氨基、 羟基、 或卤素或 其任意组合， 以及所述可选取代的 5 -或 6元杂芳基的取代基选自 Ci_6烷基、 卤代 Q_3烷 基、 氨基、 羟基、 或卤素或其任意组合。
39.如权利要求 37或 38所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Xi 示可选取代的 吗啉基、 可选取代的哌啶基、 可选取代的哌嗪基、 可选取代的 1,4 -二氮杂环庚烷 -1-基、 可 选取代的 3, 8 -二氮杂双环［3.2.1］辛烷 -3 -基、 可选取代的 2 -氮杂二环［3.2.1］辛烷基、 可选取 代的 1,4 -二氮杂二环［3.2.1］辛烷基、 可选取代的 2, 5 -二氮杂双环［2.2.2］辛烷 -2 -基、 可选取代 的吡咯烷基、 可选取代的喹唑啉基、 可选取代的吡啶基、 可选取代的嘧啶基、 可选取代的 噻唑基、 可选取代的喹啉基、 可选取代的吲哚基、 可选取代的苯并噻吩基、 可选取代的四 氢 -2H-吡喃基、 可选取代的氮杂环庚基、 可选取代的氮杂环辛烷基、 可选取代的异吲哚 基、 可选取代的硫代吗啉代基、 可选取代的 5 -氮杂螺［2.4］庚烷基、 可选取代的 6 -氮杂螺 ［2.5］辛烷基、 可选取代的 2 -氧杂 -7 -氮杂螺［3.5］壬烷基、 可选取代的 3 -氮杂二环［3.1.0］己烷 基、 可选取代的 3 -氮杂二环［4.1.0］庚烷基、 可选取代的 5,7-二氢-611-吡咯并［3,4 ］吡啶基、 可选取代的 3 -氮杂螺［5.5］十一烷 -3 -基、 可选取代的六氢 -1H-异吲噪 -2（3H）-基、 可选取代的 （3aR,7aS）-六氢 -1H-异吲哚 -2（3H）-基、 可选取代的（3aR,7aS）-八氢 -2H-异吲哚 -2 -基、 可选取 代的氮杂环丁基、 ［1,4'-二哌啶］-1'-基或可选取代的苯并呋喃基。
40.如权利要求 39所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Xi表示吗啉基、 哌啶基、
2 -氧代哌啶 -1-基、 哌嗪基、 N-甲基哌嗪基、 4-（甲基磺酰基）哌嗪 -1-基、 4-（乙基磺酰基）哌嗪 -1-基、 （N-甲基喊嚷基）喊陡基、 3, 5 -二甲基喊嚷基、 1,4 -二氮杂环庚焼 -1-基、 4 -甲基 -1,4 -二 氮杂环庚 -1-基、 1-甲基 -1,4 -二氮杂环庚烷 -1-基、 8 -甲基 -3, 8 -二氮杂双环［3.2.1］辛烷 -3 -基、 1,4 -二氮杂二环［3.2.1］辛烷 -4 -基、 5 -甲基 -2, 5 -二氮杂双环［2.2.2］辛烷 -2 -基、 8, 8 -二氟 -2 -氮杂 二环［3.2.1］辛烷 -2 -基、 4-（4 -氟苯基）哌嗪 -1-基、 4-（3, 4 -二氟苯基）哌嗪 -1-基、 2 -氧代哌啶 -1- 基、 2 -氧代吡咯烷 -1-基、 3 -氟 -4 -羟基吡咯烷 -1-基、 3 -甲基 -4-（三氟甲基）吡咯烷 -1-基、 2,6- 二氧代哌啶 -3 -基、 4, 4 -二甲基哌啶 -1-基、 3, 5 -二甲基哌啶 -1-基、 4, 4 -二氟哌啶 -1-基、 4 -甲 基哌嗪 -1-基、 四氢 -2H-吡喃 -2 -基、 吡啶基、 嘧啶基、 噻唑基、 喹啉基、 6, 7 -二氟喹唑啉 -4- 基、 3 -氰基-喹啉基、 吲哚基、 1-甲基 -1H-吲哚 -7 -基、 苯并噻吩基、 苯并呋喃基、 喹唑啉 基、 6, 7 -二氟喹唑啉 -4 -基、 吡咯烷基、 吡咯烷 -1-基、 4-（吡啶 -3 -基）嘧啶 -2 -基、 3 -氰基氮杂 环丁基、 3 -羟基氮杂环丁基、 3 -羟基 -3 -甲基氮杂环丁基、 3 -羟基 -2 -甲基氮杂环丁烷 -1-基、
3-（三氟甲氧基）氮杂环丁烷 -1-基、 氮杂环庚 -1-基、 氮杂环辛烷 -1-基、 7 -氟 -5 -氮杂螺［2.4］庚 焼 -5 -基、 1,1-—氣 -5 -氮杂螺［2.4］庚焼 -5 -基、 1,1-—氣 -6 -氮杂螺［2.5］半焼 -6 -基、 6 -氮杂螺 ［2.5］辛烷 -6 -基、 2 -氧杂 -7 -氮杂螺［3.5］壬烷 -7 -基、 3 -氮杂二环［3.1.0］己烷 -3 -基、 6-(二氟甲 基 )-3 -氮杂二环［4.1.0］庚烷 -3 -基、 3 -氟 -5,7-二氢-611-吡咯并［3,4七］吡啶-6-基、 3-(三氟甲基)- 5,7-二氢-611-吡咯并［3,4 ］吡啶-6-基、 异吲哚 -2 -基、 硫代吗啉代基、 ［1,4'-二哌啶］ -1'-基、
Figure imgf000242_0001
-二氟哌陡基， 其中 *表示与基团 R的连接点。
41.如权利要求 14-20 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类 似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Xi 示可选 经取代的环烷基或可选取代的芳基， 其中所述可选经取代的环烷基的取代基选自： Ci_6烷 基、 卤素、 Ci_3烷氧基羰基或其任意组合， 其中所述可选经取代的芳基的取代基选自： 卤 代 c2-4烯基、 卤素或其任意组合。
42.如权利要求 41所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Xi表示 (2 -溴乙烯基)苯基或
Figure imgf000242_0002
43.如权利要求 14-20 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类 似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 表示 NR6R7， 其中， Re和 R7各自独立地表示 H或可选取代的直链或支链 Cwo烷基， 条件是 Re、 R7不同时为 H。
44.如权利要求 43所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Xi表示 NHCH3、 N(CH3)2、 N(CH2CH3)2、 或 N(CH(CH3)2)2。
45.如权利要求 14-20 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类 似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 表示 NReRy, 其中， R6表示 H， 以及 R7表示取代的乙基， 其中取代基为 2, 6 -二氯 -3 -氟苯基。
46.如权利要求 14-20 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类 似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 表示 NR6R7, 其中， R6表示 H或甲基， 以及 R7表示可选取代的环烷基、 可选取代的芳基、 可 选取代的杂环基、 或可选取代的杂芳基， 其中 R7表示的所述基团的取代基可选地选自： 素、 Ci_5焼基、 二 (Ci_6焼基)勝酷基、 Ci_6焼基碳酷基、 氧代基、 可选取代的 6兀芳基、 可选取代的 5 -或 6元杂环基、 可选取代的 5 -或 6元杂芳基、 或氰基， 其中所述可选取代的 5 -或 6元杂环基的取代基选自 Q_6烷基或卤素， 所述可选取代的 6元芳基的取代基选自 6烷基或卤素， 以及所述可选取代的 5 -或 6元杂芳基的取代基选自 Ci_6烷基或卤素。
47.如权利要求 46所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Xi表示 NReRy, 其中， Re 表示 H或甲基， 以及 R7表示嘧啶基、 吡啶基、 喹唑啉基、 6, 7 -二氟喹唑啉 -4 -基、 苯基、 3- 氯 -4 -甲基苯基、 4 -氟苯基、 3, 5 -二氟苯基、 3, 4, 5 -三氟苯基、 2-（二甲基膦酰基）苯基、 2-（异 丙基磺酰基）苯基、 4-（吡啶 -3 -基）嘧啶 -2 -基、 吲哚基、 1-甲基 -1H-吲哚 -7 -基、 苯并噻吩基、 苯并［b］噻吩 -7 -基、 苯并呋喃 -7 -基、 苯并呋喃基、 3 -氰基 -喹啉 -4 -基、 喹啉基、 噻唑基、 金 刚焼基、 金刚焼 -1-基、 金刚焼 -2 -基、 3, 5 -二甲基金刚烧 -1-基、 1,7, 7 -三甲基二环 ［2.2.1］庚 烷 -2 -基、 4-（4 -甲基哌嗪 -1-基）哌啶 -1-基、 环己基、 二甲基环己基、 4, 4 -二甲基环己基、 螺 环基、 螺［5.5］十一烷 -3 -基、 螺［3.3］庚烷基、 螺［3.3］庚烷 -2 -基、 吡咯烷基、 氮杂环庚烷基、 氮杂环辛烷基、 哌啶基、 二甲基哌啶基、 或氮杂螺环基。
48.如权利要求 14-20 中任一项所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类 似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 表示 NR6R7， 其中，
Re表示 H、 甲基、 乙基、 异丙基或环己基， 以及
R7表示可选取代的以下基团：
金刚烷基、 降金刚烷基、 降冰片基、 环己基、 环戊基、 环丙基、 环丁基、 乙基、 异丙 基、 叔丁基、 甲基、 2, 4 -二甲基戊焼 -3 -基、 二环丙基甲基、 螺［3.3］庚焼基、 二环［1.1.1］ 戊烷基、 二环［2.2.2］辛烷基、 4, 4 -二甲基环己基、 氧杂环丁基、 噁唑基、 2,3-二氢-111- 茚基、 奎宁环基、 1,7, 7 -三甲基二环［2.2.1］庚烷基、 7, 7 -二甲基二环［2.2.1］庚烷基、 二环 ［2.2.1］庚烷基、 或 1-环丙基乙基。
49.如权利要求 48所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中，
R7表示二环［1.1.1］戊烷 -1-基、 4, 4 -二甲基环己基、 2 -甲氧基环丙基、 3 -氟环丁基、 3, 3 -二氟 环丁基、 3,3-二氟-1-（；2-（；三氟甲基）苯基）环丁基、 3-0（；三氟甲基）苯基）氧杂环丁烷 -3 -基、
3, 3 -二氟环戊基、 3 -羟基环己基、 3 -羟基环己基、 3 -氰基 -二环［1.1.1］戊烷 -1-基、 二环［2.2.2］ 辛烷 -1-基、 4 -羟基二环［2.2.2］辛烷 -1-基、 2 -异丙基 -5 -甲基环己基、 5 -甲基噁唑 -2 -基、 4 -氰 基 -2,3-二氢-111-茚-1-基、 2, 4 -二甲基戊烷 -3 -基、 二环丙基甲基、 奎宁环 -3 -基、 （S）-奎宁环 - 3 -基、 （R）-奎宁环 -3 -基、 金刚焼 -1-基、 3 -轻基金刚焼基、 3 -轻基金刚焼 -1-基、 3 -氯金刚焼- 1-基、 4 -氯金刚焼 -1-基、 2 -氯金刚焼 -1-基、 金刚焼 -2 -基、 1, 7, 7 -二甲基二环［2.2.1］庚焼 -2- 基、 7, 7 -二甲基二环［2.2.1］庚烷 -1-基、 7, 7 -二甲基 -2 -氧代二环［2.2.1］庚烷 -1-基 3, 5 -二甲基金刚 焼基、 3, 5 -二甲基金刚焼 -1-基、 六氨 -2,5-甲桥并环戊二稀-3 (111)-基、 环［2.2.1］庚烷基、 二环［2.2.1］庚烷 -2 -基、 1-环丙基乙基、
Figure imgf000244_0001
50.如权利要求 14-20 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类 似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 表示 NReRy , 其中， R6表示 H， 以及 R7表示取代的噻唑基， 其中取代基是具有结构式 C(；0)NHRd的基团， 其中 Ra表示 Ci_5烷基或 2 -氯 -6 -甲基苯基。
51.如权利要求 50所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Xi表示 NR6R7， 其中 Re表 示 H， 且 R7表示嘧啶 -4 -基、 吡啶 -4 -基或喹唑啉 -4 -基； 或者其中 X!表示 NReR7， 其中 Re 和 R7表示苯基。
52.如权利要求 14-20 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类 似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 表示 NHC(0)NR9RIO , 其中 R9表示 H， 且 R1Q表示金刚烷基、 金刚烷 -1-基、 金刚烷 -2 -基、 3,5- 二甲基金刚焼 -1-基、 苯基、 或 3 -氯 -4 -甲基苯基。
53.如权利要求 14-20 中任一项所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类 似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Xi表示式 (G2) 的基团：
Figure imgf000244_0002
式 (G2)
在式 (G2)中， A:表示 CH2或 C(O)， Yi表示 0或 S， 以及 Z表示 S、 S(O)或 S(0)2。
54.如权利要求 53所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中在式 (G2)中， At表示 CH2或 C(O), Yi表示 0， 以及 Z表示 S。
55.如权利要求 1所述的式 (I)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其选自：
2-（2,6 -二氧代喊 P定 -3 -基）-4-（甲基硫基）异 R引噪琳 -1，3-二酬；
2-（2,6 -二氧代哌啶 -3 -基）-1，3 -二氧代异 P引哚啉 -4 -磺酰胺；
4-（（6-（二乙基氨基）己基）硫基）-2-（2,6 -二氧代哌卩定 -3 -基）异卩引噪琳 -1，3-二酬；
4-（（6-（二甲基氨基）己基）硫基）-2-（2,6 -二氧代哌 P定 -3 -基）异卩引噪琳 -1，3-二酬；
2-（2,6 -二氧代哌 P定 -3 -基）-4-（（6-（甲基氨基）己基）硫基）异卩引噪琳 -1，3-二酬；
3-（4-（甲基硫基） -1-氧代异 R引噪琳 -2 -基）喊 P定 -2,6 -二酬；
3-（4-（乙基硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）喊 P定 -2,6 -二酬；
3-（1 -氧代 -4-（丙基硫基）异卩引噪琳 -2 -基）喊 P定 -2,6 -二酬；
3-（4-（异丙基硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬；
3-（4-（叔丁基硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6-二酬；
3-（1 -氧代 -4-（戊基硫基）异卩引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6-二酮；
3-（4-（辛基硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6 -二酮；
3-（4-（（3 -轻基丙基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）喊唆 -2,6 -二酬；
3-（4-（（5 -轻基戊基）硫基） -1-氧代异 P引噪琳 -2 -基）哌唆 -2,6-二酬；
3_（4 - -轻基辛基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酮；
2-（（2-（2,6 -二氧代哌卩定 -3 -基）-1 -氧代异卩引噪琳 -4 -基）硫基）乙酷胺；
3-（1 -氧代 -4-（（9-（（4,4,5,5,5 -五氣戊基）硫基）壬基）硫基）异卩引噪琳 -2 -基）哌卩定 -2,6-二酬； 3-（1 -氧代 -4-（（9-（（4,4,5,5,5 -五氟戊基）亚磺酰基）壬基）硫基）异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6 -二 酮；
3-（1 -氧代 -4-（（9-（（4,4,5,5,5 -五氟戊基）磺酰基）壬基）硫基）异卩引哚啉 -2 -基）哌卩定 -2,6 -二酮; 3-（1 -氧代 -4_（（9,9，10，10，10-五氟癸基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌卩定 _2,6_二酮；
3-（4-（（2 -吗琳代乙基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）喊 P定 -2,6-二酬；
3-（1 -氧代 _4-（（2_（喊嘆 -1-基）乙基）硫基）异卩引噪琳 _2_基）喊卩定 _2,6_二酬；
3-（1 -氧代 _4-（（2_（哌啶 -1-基）乙基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮；
3-（4-（（2-（二乙基氨基）乙基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌卩定 -2,6-二酬；
3-（4-（（2-（二异丙基氨基）乙基）硫基） -1-氧代异 B引噪啉 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬；
3-（4-（（3 -吗琳代丙基）硫基） -1-氧代异 P引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6-二酬；
3-（1 -氧代 _4-（（3_（喊嘆 -1-基）丙基）硫基）异卩引噪琳 _2_基）喊卩定 _2,6_二酬； 3_（1 -氧代 -4_（（3_（喊卩定 -1-基）丙基）硫基）异卩引噪琳 _2_基）喊卩定 _2,6_二酬； 3-（4-（（3-（二乙基氨基）丙基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬； 3-（4-（（3-（二异丙基氨基）丙基）硫基） -1-氧代异 B引噪啉 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酉同; 3-（4-（（4 -吗琳代丁基）硫基） -1-氧代异 P引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6-二酬；
3_（1 -氧代 _4-（（4_（喊嘆 -1-基）丁基）硫基）异卩引噪琳 _2_基）喊卩定 _2,6_二酬；
3-（1 -氧代 _4-（（4_（哌啶 -1-基）丁基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮； 3-（4-（（4-（二乙基氨基）丁基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬； 3-（4-（（4-（二异丙基氨基）丁基）硫基） -1-氧代异 B引噪啉 -2 -基）哌 P定 -2,6-二酉同; 3-（4-（（5 -吗琳代戊基）硫基） -1-氧代异 P引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6-二酬；
3-（1 -氧代 -4-（（5-（哌嘆 -1-基）戊基）硫基）异卩引噪啉 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬； 3_G_氧代 _4_（（5_（哌卩定小基）戊基）硫基）异卩引噪啉 _2_基）哌卩定 _2,6_二酮； 3-（4-（（5-（二乙基氨基）戊基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬； 3-（4-（（5-（二异丙基氨基）戊基）硫基） -1-氧代异 B引噪啉 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酉同; 3-（4-（（5-（二甲基氨基）戊基）硫基） -1-氧代异 R引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬； 3-（4-（（5-（甲基氨基）戊基）硫基） -1-氧代异 R引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬； N-（5_（（2_（2,6 -二氧代哌啶 _3_基） -1-氧代异吲哚啉 _4_基）硫基）戊基）乙酰胺; 3-（4-（（6 -吗琳代己基）硫基） -1-氧代异 P引噪琳 -2 -基）喊 P定 -2,6-二酬；
3_（1 -氧代 _4-（（6_（喊嘆 -1-基）己基）硫基）异卩引噪琳 _2_基）喊卩定 _2,6_二酬；
3_（1 -氧代 _4-（（6_（喊卩定 -1-基）己基）硫基）异卩引噪琳 _2_基）喊卩定 _2,6_二酬； 3-（4-（（6-（二乙基氨基）己基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）喊 P定 -2,6 -二酬； 3-（4-（（6-（二异丙基氨基）己基）硫基） -1-氧代异 B引噪啉 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酉同; 3-（4-（（6-（二甲基氨基）己基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）喊 P定 -2,6 -二酬； 3-（4-（（6-（甲基氨基）己基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）喊 P定 -2,6 -二酬； 3-（4-（（7 -吗啉代庚基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酮；
3-（1 -氧代 -4-（（7-（哌嘆 -1-基）庚基）硫基）异卩引噪啉 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酮；
3-（1 -氧代 _4-（（7_（哌啶 -1-基）庚基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮； 3-（4-（（7-（二乙基氨基）庚基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酮； 3-（4-（（7-（二异丙基氨基）庚基）硫基） -1-氧代异 B引噪啉 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酉同; 3-（4-（（8 -吗啉代辛基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酮； 3_（1 -氧代 -4-（（8_（哌嗪 -1-基）辛基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌唆 _2,6-二酮；
3_（4_（（8_（4 -甲基哌嗪小基）辛基）硫基）小氧代异吲哚啉 _2_基）哌陡 _2,6_二酮；
3_（4_（（8_（3,5 -二甲基哌嗪小基）辛基）硫基）小氧代异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6_二酮；
3_（1 -氧代 _4-（（8-（哌啶 -1-基）辛基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌唆 _2,6-二酮；
3-（4-（（8-（4,4-二氟哌啶-1-基）辛基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮； 3-（4-（（8-（1,4-二氮杂环庚焼-1-基）辛基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）哌11定-2,6-二酬； 3-（4-（（8-（4 -甲基 -1,4 -二氮杂环庚焼 -1-基）辛基）硫基） -1-氧代异 H引噪琳 -2 -基）喊陡 -2,6 -二
3-（1 -氧代 _4-（（8-（4-（哌嗪 -1-基）哌啶 -1-基）辛基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮； 3-（4-（（8-（4-（4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基）辛基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二
3-（4-（（8-（二异丙基氨基）辛基）硫基）-1-氧代异 哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮；
3-（4-（（5-（（2-（二乙基氨基）乙基）氨基）戊基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6 -二酮; 5-（（2-（2,6-二氧代哌啶 基） -1-氧代异吲哚啉 _4_基）硫基）.（2 -吗啉代乙基）戊酰胺； （4-（（2-（2,6-二氧代哌啶 基） -1-氧代异吲哚啉 _4_基）硫基）丁基）-3 -吗啉代丙酰胺； 3-（4-（（8-（二乙基氨基）辛基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮；
3-（4-（（8-（二甲基氨基）辛基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮；
3-（4-（（8-（甲基氨基）辛基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌唆 -2,6 -二酮；
3-（4-（（9 -吗啉代壬基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌唆 -2,6 -二酮；
3-（1 -氧代 _4-（（9-（哌嗪 -1-基）壬基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌唆 _2,6-二酮；
3-（1 -氧代 _4-（（9-（哌啶 -1-基）壬基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌唆 _2,6-二酮；
3-（4-（（9-（二乙基氨基）壬基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮；
3-（4-（（9-（二异丙基氨基）壬基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮；
3-（4-（（10-吗琳代癸基）硫基）-1-氧代异 噪琳-2-基）喊陡-2,6-二酬；
3_（1 -氧代 _4-（（10-（喊嚷 -1-基）癸基）硫基）异卩引噪琳 _2_基）喊卩定 _2,6_二酬；
3-（1 -氧代 _4-（（10-（哌啶 -1-基）癸基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌唆 _2,6-二酮；
3-（4-（（10-（二乙基氨基）癸基）硫基） -1-氧代异 H引 B朵啉 -2 -基）哌陡 -2, 6 -二酬；
3-（4-（（10-（二异丙基氨基）癸基）硫基）-1-氧代异卩引卩朵琳-2-基）哌卩定-2,6_二酬；
3-（4-（（11 -吗琳代十一焼基）硫基） -1-氧代异 噪琳 -2 -基）哌陡 -2, 6 -二酬； 3-（1 -氧代 _4_（（11-（哌嚷 -1-基）十 ~ '焼基）硫基）异卩引卩朵琳 _2_基）哌卩定 _2,6_二酬；
3-（1 -氧代 _4-（（11-（哌啶 -1-基）十一烷基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌唆 _2,6-二酮；
3-（4-（（11-（二乙基氨基）十一焼基）硫基） -1-氧代异卩引卩朵琳 -2 -基）哌陡 -2, 6 -二酬；
3-（4-（（11-（二异丙基氨基）十 ~ '焼基）硫基） -1-氧代异 噪琳 -2 -基）哌唆 -2, 6 -二酬； 3-（4-（（8-（（2-（二乙基氨基）乙基）氨基）辛基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6 -二酮； 3-（4-（（12 -吗琳代十二焼基）硫基） -1-氧代异 H引 B朵琳 -2 -基）哌陡 -2,6-二酬；
3-（1 -氧代 _4-（（12_（哌嚷 -1-基）十二焼基）硫基）异卩引卩朵琳 _2_基）哌卩定 _2,6_二酬；
3-（1 -氧代 _4-（（12-（哌啶 -1-基）十二烷基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌唆 _2,6-二酮；
3-（4-（（12-（二乙基氨基）十二焼基）硫基）-1-氧代异卩引卩朵琳-2-基）哌卩定-2,6-二酬；
3-（4_（（12_（二异丙基氨基）十二焼基）硫基） -1-氧代异卩引噪琳 _2_基）哌卩定 _2,6_二酬； （8-（（2-（2,6-二氧代哌啶 基） -1-氧代异吲哚啉 _4_基）硫基）辛基）-3 -吗啉代丙酰胺； 3-（4-（（15-吗琳代十五焼基）硫基）-1-氧代异 噪琳-2-基）哌1］定-2,6-二酬；
3-（1 -氧代 _4-（（15_（喊卩定 -1-基）十五焼基）硫基）异卩引卩朵琳 _2_基）喊卩定 _2,6_二酬；
3-（4_（（8_（8 -甲基 _3,8-二氮杂双环［3.2.1］辛烷 _3_基）辛基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 _2_基）哌啶 -2, 6 -二酮；
3_（4_（（8_（5 -甲基 _2,5_二氮杂双环［2.2.2］辛烷 _2_基）辛基）硫基）小氧代异吲哚啉 _2_基）哌啶 -2, 6 -二酮；
3-（4-（（8-（4-（4 -氟苯基）哌嗪 -1-基）辛基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌唆 -2,6 -二酮； 3-（4-（（8-（4-（3,4 -二氟苯基）哌嗪 -1-基）辛基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌唆 -2,6 -二酮； 3-（4-（（4-（4-（2 -吗啉代乙基）苯基）丁基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌唆 -2,6 -二酮； 3-（4-（（8-（4-（（3,3 -二氟环丁基）甲基）哌嗪 -1-基）辛基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶- 2, 6 -二酮；
3-（4-（（5-（（2-轻基乙基）氨基）戊基）硫基）-1-氧代异 噪琳-2-基）哌陡-2,6-二酬；
3-（1 -氧代 -4-（（8-（2 -氧代哌啶 -1-基）辛基）硫基）异吲哚啉 -2 -基）哌唆 -2, 6 -二酮；
3-（1 -氧代 -4-（（8-（2 -氧代吡咯烷 -1-基）辛基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌唆 _2,6-二酮；
1-（8-（（2-（2,6 -二氧代哌啶 -3 -基） -1-氧代异吲哚啉 -4 -基）硫基）辛基）哌唆 -2,6 -二酮；
3-（1 -氧代 _4-（（8-（嘧啶 _4_基氨基）辛基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌唆 _2,6-二酮；
3-（1 -氧代 _4-（（8-（吡啶 _4_基氨基）辛基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌唆 _2,6-二酮；
3-（1 -氧代 -4-（（8-（喹唑啉 -4 -基氨基）辛基）硫基）异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2, 6 -二酮； 3-（4-（（8-（（6,7 -二氟喹唑啉 -4 -基）氨基）辛基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6 -二酮； 3-（4-（（8-（（4 -氟苯基）氨基）辛基）硫基） -1-氧代异 哚啉 -2 -基）哌唆 -2,6 -二酮；
3-（4-（（8-（（3,5-二氟苯基）氨基）辛基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮；
3-（1 -氧代 -4-（（8-（（3, 4, 5 -三氟苯基）氨基）辛基）硫基）异吲哚啉 -2 -基）哌唆 -2, 6 -二酮； 3-（4-（（8-（（2-（二甲基膦酰基）苯基）氨基）辛基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌唆 -2,6-二 酮；
3-（4-（（8-（（2-（异丙基磺酰基）苯基）氨基）辛基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌唆-2,6-二 酮；
3-（1 -氧代 -4-（（8-（（4-（吡啶 -3 -基）喃啶 -2 -基）氨基）辛基）硫基）异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2, 6 -二 酮；
N-（2 -氯 -6 -甲基苯基）-2-（（8-（（2-（2,6 -二氧代哌啶 -3 -基） -1-氧代异吲哚啉 -4 -基）硫基）辛基） 氨基）噻唑 -5 -甲酰胺；
3-（4-（（8-（（1-（2,6 -二氯 -3 -氟苯基）乙基）氨基）辛基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6- 二酮；
3-（4-（（8-（（1-甲基-111-［1引噪-7-基）氨基）辛基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）喊陡-2,6-二酉同；
3-（4-（（8-（苯并［1?］噻吩-7-基氨基）辛基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌唆-2,6-二酮；
3-（4-（（8-（苯并呋喃 -7 -基氨基）辛基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2, 6 -二酮；
4-（（8-（（2-（2,6-二氧代哌啶 -3 -基） -1-氧代异卩引哚啉 -4 -基）硫基）辛基）氨基）喹啉 -3 -甲腈； 8-（（2-（2,6 -二氧代哌啶 -3 -基） -1-氧代异吲哚啉 -4 -基）硫基） -N-乙基 -N,N-二异丙基辛 -1-铵 氯化物；
8-（（2-（2,6 -二氧代哌啶 -3 -基） -1-氧代异吲哚啉 -4 -基）硫基） -N,N,N-三乙基辛 -1-铵氯化 物；
8-（（2-（2,6 -二氧代哌啶 -3 -基） -1-氧代异吲哚啉 -4 -基）硫基） -N,N,N-三甲基辛 -1-铵氯化 物；
4-（8-（（2-（2,6 -二氧代哌啶 _3_基） -1-氧代异吲哚啉斗基）硫基）辛基）-4 -甲基吗啉 _4_鎗氯化 物；
1-（8-（（2-（2,6 -二氧代喊陡 -3 -基） -1-氧代异 H引 B朵琳 -4 -基）硫基）辛基）-1 -甲基喊陡 -1-鎗氯化 物；
3-（4-（（4-（（金刚焼-1-基）氨基）丁基）硫基）-1-氧代异［1引［1朵琳-2-基）哌11定-2,6-二酬； 3-（4-（（5-（（金刚烷-1-基）氨基）戊基）硫基）-1-氧代异 哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮；
3-（4-（（7-（（金刚焼-1-基）氨基）己基）硫基）-1-氧代异卩引噪琳-2-基）哌陡-2,6-二酬；
3-（4-（（7-（（金刚烷-1-基）氨基）庚基）硫基）-1-氧代异 哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮；
3-（4-（（8-（（金刚烷-1-基）氨基）辛基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮；
3-（4-（（4-（（金刚烷 _2_基）氨基）丁基）硫基） -1-氧代异卩引哚啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮；
3-（4-（（5-（（金刚烷 _2_基）氨基）戊基）硫基） -1-氧代异 B引哚啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮；
3-（4-（（6-（（金刚焼-2-基）氨基）己基）硫基）-1-氧代异卩引卩朵琳-2-基）哌陡-2,6-二酬；
3-（4-（（7-（（金刚烷 _2_基）氨基）庚基）硫基） -1-氧代异卩引哚啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮；
3-（4_（（8_（（金刚烷 _2_基）氨基）辛基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮；
3-（4-（（2-（2-（（金刚烷-2-基）氨基）乙氧基）乙基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二 酮；
3-（4-（（2-（2-（2-（（金刚烷 -2 -基）氨基）乙氧基）乙氧基）乙基）硫基） - 1 -氧代异吲哚啉 -2 -基）哌 啶 -2, 6 -二酮；
1-（金刚焼 -1-基）_3-（6-（（2_（2,6 -二氧代哌卩定 _3_基）-1 -氧代异卩引卩朵琳 _4_基）硫基）己基）脈；
1-（4_（金刚焼 -1-基）丁基）_3-（2-（（2_（2,6 -二氧代哌卩定 _3_基）-1 -氧代异卩引卩朵琳 _4_基）硫基）乙 基）脲；
3-（4_（（8_（（金刚烷 -1 -基）（甲基）氨基）辛基）硫基） - 1 -氧代异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6_二酮； 3-（4-（（8-（（（3,5-二甲基金刚烷 -1-基）氨基）辛基）硫基） -1-氧代异 哚啉 -2 -基）哌唆 -2,6-二 酮；
3-（4-（（9-（金刚烷-1-基）壬基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌唆-2,6-二酮；
2-（（金刚焼 - 1 -基）氨基） -N-（5 -（（2-（2, 6 -二氧代哌陡 -3 -基） - 1 -氧代异 H引噪琳 -4 -基）硫基）戊基） 乙酰胺；
3-（1 -氧代 -4-（（8-（（（18,2 48）-1,7,7-三甲基二环［2.2.1］庚烷-2-基）氨基）辛基）硫基）异吲哚 啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮；
3-（4-（（2-（2-吗啉代乙氧基）乙基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮；
3-（1 -氧代 _4-（（2-（2_（喊嚷 -1-基）乙氧基）乙基）硫基）异卩引噪琳 _2_基）喊卩定 _2,6-二酬；
3-（4-（（2-（2-（二乙基氨基）乙氧基）乙基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6 -二酮； 3-（4-（（2-（2-（二甲基氨基）乙氧基）乙基）硫基）- 1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌陡 -2, 6 -二酬； 3-（4-（（2-（2-（甲基氨基）乙氧基）乙基）硫基） -1 -氧代异卩引卩朵琳 -2 -基）哌卩定 -2, 6-二酬； 3-（4-（（2-（3-吗琳代丙氧基）乙基）硫基）-1-氧代异［1引［1朵琳-2-基）哌11定-2,6-二酬；
3-（1 -氧代 _4-（（2-（3_（喊嚷 -1-基）丙氧基）乙基）硫基）异卩引噪琳 _2_基）喊卩定 _2,6-二酬； 3-（4-（（2-（2-（2 -吗啉代乙氧基）乙氧基）乙基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌唆 -2,6 -二酮； 3-（1 -氧代 -4-（（2-（2-（2-（哌嗪 - 1 -基）乙氧基）乙氧基）乙基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6_二 酮；
3-（4-（（2-（2-（2-（二乙基氨基）乙氧基）乙氧基）乙基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6- 二酮；
3-（4-（（2-（2-（2-（二甲基氨基）乙氧基）乙氧基）乙基）硫基） -1 -氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6- 二酮；
3-（4-（（2-（2-（2-（甲基氨基）乙氧基）乙氧基）乙基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二 酮；
3-（4-（（2-（3-（3-吗琳代丙氧基）丙氧基）乙基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）哌唆-2,6-二酉同；
3 -（1 -氧代 -4-（（2-（3 -（3 -（喊嚷 - 1 -基）丙氧基）丙氧基）乙基）硫基）异卩引噪琳 -2 -基）喊卩定 -2,6-二 酮；
3-（4-（（5-（2 -吗琳代乙氧基）戊基）硫基） -1-氧代异卩引卩朵琳 -2 -基）哌陡 -2,6-二酬；
3-（4-（（2-（（5 -吗琳代戊基）氧基）乙基）硫基） -1-氧代异卩引卩朵琳 -2 -基）哌卩定 -2,6-二酬；
1-（3 -氯 -4 -甲基苯基）-3 -（2-（（2-（2,6 -二氧代喊陡 -3 -基）- 1 -氧代异卩引噪琳 -4 -基）硫基）乙基） 脲；
1-（3 -氯 甲基苯基） （3-（（2-（2,6 -二氧代喊卩定 基）-1 -氧代异卩引噪琳 基）硫基）丙基） 脲；
1-（3 -氯 -4 -甲基苯基）-3 -（4-（（2-（2,6 -二氧代喊卩定 -3 -基）- 1 -氧代异卩1 j|噪琳 -4 -基）硫基）丁基） 脲；
1-（3 -氯 -4 -甲基苯基）-3 -（5-（（2-（2,6 -二氧代喊陡 -3 -基）- 1 -氧代异 噪琳 -4 -基）硫基）戊基） 脲；
1-（3 -氯 -4 -甲基苯基）-3 -（6-（（2-（2,6 -二氧代喊卩定 -3 -基）- 1 -氧代异卩引噪琳 -4 -基）硫基）己基） 脲；
1-（3 -氯 -4 -甲基苯基）-3 -（7-（（2-（2,6 -二氧代喊陡 -3 -基）- 1 -氧代异 噪琳 -4 -基）硫基）庚基） 脲 1 -（3 -氯 _4_甲基苯基）-3 -（8-（（2_（2,6 -二氧代哌啶 -3 -基） - 1 -氧代异吲哚啉 _4_基）硫基）辛基） 脲；
1 -（3 -氯 _4_甲基苯基）-3 -（9-（（2_（2,6 -二氧代哌啶 _3 -基） - 1 -氧代异吲哚啉 _4_基）硫基）壬基） 脲；
1-（3 -氯 -4 -甲基苯基）-3-（10-（（2-（2, 6 -二氧代喊卩定 -3 -基）-1 -氧代异卩引噪琳 -4 -基）硫基）癸基） 脲；
1-（3 -氯 -4 -甲基苯基）-3-（11 -（（2-（2, 6 -二氧代喊卩定 -3 -基）-1 -氧代异卩引噪琳 -4 -基）硫基）十一 焼基）脈；
3, 3'-（（辛焼 -1,8 -二基双（硫二基））双（1-氧代异吲哚啉 -4, 2 -二基））双（哌唆 -2, 6 -二酮）；
3, 3H（壬焼 -1,9 -二基双（硫二基））双（1-氧代异吲哚啉 -4, 2 -二基））双（哌唆 -2, 6 -二酮）； 3,3'-（（（哌嚷 -1,4 -二基双（辛焼 -8,1 -二基））双（硫二基））双（1 -氧代异 噪 P林 -4,2 -二基））双（哌 啶 -2, 6 -二酮）；
2-（2, 6 -二氧代哌陡 -3 -基）-5 -疏基异 H引噪琳- 1，3 -二酬；
2-（2,6 -二氧代喊陡 -3 -基）-5-（甲基硫基）异 H引噪琳 -1，3-二酬；
3-（5-（疏基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）哌11定-2,6-二酬；
3-（5-（甲基硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）喊陡-2,6-二酬；
3-（5-（叔丁基硫基） -1-氧代异 H引噪琳 -2 -基）哌唆 -2, 6 -二酬；
3-（5-（节基硫基）-1-氧代异［1引［1朵琳-2-基）喊陡-2,6-二酬；
3-（5-（（5 -吗啉代戊基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌唆 -2,6 -二酮；
3-（5-（（6 -吗琳代己基）硫基） -1-氧代异卩引噪琳 -2 -基）喊唆 -2, 6-二酬；
3-（5-（（7 -吗啉代庚基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌唆 -2,6 -二酮；
3-（5-（（8 -吗啉代辛基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌唆 -2,6 -二酮；
3-（1 -氧代 _5-（（8-（哌嗪 -1-基）辛基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌唆 _2,6-二酮；
3-（5-（（8-（4 -甲基哌嗪 -1-基）辛基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌唆 -2,6 -二酮；
3-（5-（（8-（4-（4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基）辛基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二 酮；
3-（1 -氧代 _5-（（8-（哌啶 -1-基）辛基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌唆 _2,6-二酮；
3-（5-（（8-（二乙基氨基）辛基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮；
3-（5-（（8-（二异丙基氨基）辛基）硫基）-1-氧代异 哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮； 3-（5-（（8-（二甲基氨基）辛基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酮；
3-（5-（（8-（甲基氨基）辛基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酮；
1-（3 -氯 -4 -甲基苯基）-3-（2-（（2-（2,6 -二氧代喊卩定 -3 -基）-1 -氧代异卩引噪琳 -5 -基）硫基）乙基） 脲；
1-（3 -氯 -4 -甲基苯基）-3-（3-（（2-（2,6-二氧代喊卩定-3-基）-1-氧代异卩引噪琳-5-基）硫基）丙基） 脲；
1-（3 -氯 -4 -甲基苯基）-3-（4-（（2-（2,6 -二氧代喊卩定 -3 -基）-1 -氧代异卩引噪琳 -5 -基）硫基）丁基） 脲；
1-（3 -氯 -4 -甲基苯基）-3-（5-（（2-（2,6-二氧代喊卩定 -3 -基）-1 -氧代异卩引噪琳 -5 -基）硫基）戊基） 脲；
1 -（3 -氯 -4 -甲基苯基）-3 -（6-（（2-（2,6 -二氧代喊卩定 -3 -基）- 1 -氧代异卩引噪琳 -5 -基）硫基）己基） 脲；
1-（3 -氯 -4 -甲基苯基）-3-（7-（（2-（2,6 -二氧代喊卩定 -3 -基）-1 -氧代异卩引噪琳 -5 -基）硫基）庚基） 脲；
3-（4- -巯基辛基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酮；
3-（1 -氧代 -4-（（4,4,5,5,5 -五氣戊基）硫基）异卩引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6-二酬；
3-（4-（（6-（环己基氨基）己基）硫基） -1-氧代异 P引噪琳 -2 -基）喊 P定 -2,6 -二酬；
3-（4-（（6-（（4,4 -二甲基环己基）氨基）己基）硫基） -1-氧代异 P引噪琳 -2 -基）喊 P定 -2,6 -二酬； 3-（1 -氧代 -4-（（6-（螺［5.5］十一焼 -3 -基氨基）己基）硫基）异卩引噪琳 -2 -基）喊卩定 -2,6 -二酬； 3-（1 -氧代 -4-（（6-（螺［3.3］庚焼 -2 -基氨基）己基）硫基）异卩引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬；
3-（1 -氧代
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吡咯烷 -1-基）庚基）硫基）异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6 -二酮；
3-（4-（（7-（氮杂环庚焼 -1-基）庚基）硫基） -1-氧代异 P引哚琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬；
3-（4-（（7-（氮杂环辛焼 -1-基）庚基）硫基） -1-氧代异 B引哚琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬；
3-（4-（（7-（4,4 -二甲基哌啶 -1-基）庚基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6 -二酮； 3-（4-（（7-（3,5 -二甲基哌啶 -1-基）庚基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6 -二酮； 3-（4-（（7-（3 -氮杂螺［5.5］十一烷 -3 -基）庚基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酮； 3-（4-（（7-（环己基氨基）庚基）硫基） -1-氧代异 R引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬；
3-（4-（（7-（（4,4 -二甲基环己基）氨基）庚基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6-二酬； 3-（1 -氧代 螺［3.3］庚烷 -2 -基氨基）庚基）硫基）异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6 -二酮； 3-（1 -氧代 -4-（（7 -氧代 -7-（哌啶 -1-基）庚基）硫基）异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2, 6 -二酮；
7_（（2_（2,6 -二氧代哌卩定 _3 -基）- 1 -氧代异卩引噪琳 _4_基）硫基） -N,N-二异丙基庚酷胺；
3-（1 -氧代 -4-（（7-（苯基氨基）庚基）硫基）异 哚啉 -2 -基）哌唆 -2, 6 -二酮；
3-（4-（（7-（甲基（苯基）氨基）庚基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮；
3-（4-（（7-（二苯基氨基）庚基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮；
3-（4-（（6-（节基（甲基）氨基）己基）硫基）- 1 -氧代异卩引卩朵琳 -2 -基）哌陡 -2, 6 -二酬；
N-（2-（（2-（2,6 -二氧代哌啶 -3 -基） - 1 -氧代异吲哚啉 -4 -基）硫基）乙基）-5-（哌啶 - 1 -基）戊酰 胺；
3-（1 -氧代 _4_（（8 -氧代 _8_（哌啶 -1-基）辛基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6—二酮；
8-（（2_（2,6 -二氧代哌啶 基） -1-氧代异吲哚啉 _4_基）硫基） -N,N-二异丙基辛酰胺； 3-（4-（（7-（（3,5-二甲基金刚烷-1-基）氨基）庚基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二 酮；
3-（4-（（7-（（金刚焼-1-基）氧基）庚基）硫基）-1-氧代异［1引［1朵琳-2-基）哌11定-2,6-二酬；
3-（4-（（7-（（金刚焼-2-基）氧基）庚基）硫基）-1-氧代异［1引［1朵琳-2-基）哌11定-2,6-二酬；
3-（1 -氧代 -4-（（7-（（（lS,2R,4S）-l,7,7 -三甲基二环［2.2.1］庚烷 -2 -基）氧基）庚基）硫基）异吲哚 啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮；
3-（4-（（4-（吗琳代甲基）节基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）哌11定-2,6-二酬；
3 -（1 -氧代 _4-（（4_（喊卩定 - 1 -基甲基）节基）硫基）异卩引噪琳 _2_基）喊卩定 _2,6_二酬；
3-（4-（（4-（（二异丙基氨基）甲基）节基）硫基）- 1 -氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌唆 -2, 6 -二酬；
3-（1 -氧代 -4-（（4, 4, 5, 5, 5 -五氣戊基）硫基）异卩引卩朵琳 -2 -基）哌陡 -2, 6 -二酬；
3-（4-（（4-（（（金刚焼-1-基）氨基）甲基）节基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）哌11定-2,6-二酬；
3-（4-（节基硫基）-1-氧代异［1引［1朵琳-2-基）喊陡-2,6-二酬；
3-（4-（甲基碳酷基） -1-氧代异 H引噪琳 -2 -基）喊唆 -2, 6 -二酬； 和
1 -（3 -氯 _4_甲基苯基）-3-（8-（（2_（2,6 -二氧代哌啶 _3 -基） -1 -氧代异吲哚啉 _5_基）硫基）辛基） 脲。
56.如权利要求 1所述的式（I）化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异 构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其选自：
2-（2, 6 -二氧代哌啶 -3 -基）-4-（（7-（哌啶 -1-基）庚基）硫基）异吲哚啉 -1,3 -二酮；
4-（（5-（（金刚焼 -1-基）氨基）戊基）硫基）-2-（2,6 -二氧代哌陡 -3 -基）异 H引噪琳 -1，3 -二酬； 4-（（6-（（金刚焼 -1-基）氨基）己基）硫基）-2-（2,6 -二氧代哌 P定 -3 -基）异卩引噪琳 -1，3-二酬； 4-（（7-（（金刚烷 -1-基）氨基）庚基）硫基）-2-（2,6 -二氧代哌啶 -3 -基）异吲哚啉 -1，3 -二酮； 4-（（7-（（金刚烷 -1-基）（甲基）氨基）庚基）硫基）-2-（2,6 -二氧代哌啶 -3 -基）异吲哚啉 -1，3-二 酮；
4_（（6_（（（金刚焼 -1-基）甲基）氨基）己基）硫基）_2_（2,6 -二氧代哌卩定 _3_基）异卩引噪琳 -1，3_二 酮；
4-（（4-（（（金刚焼 -1-基）氨基）甲基）辛基）硫基）-2-（2,6 -二氧代哌 P定 -3 -基）异卩引噪琳 -1，3-二 酮；
2-（2,6 -二氧代哌啶 -3 -基）-4-（（7-（（（1 28,411）-1，7,7-三甲基二环［2.2.1］庚烷-2-基）氨基）庚 基）硫基）异 I噪琳 -1，3 -二酬；
2-（2,6 -二氧代哌啶 -3 -基）-4-（（4-（（（（lR，2S，4R）-l，7,7 -三甲基二环［2.2.1］庚烷 -2 -基）氨基）甲 基）辛基）硫基）异 I噪琳 -1，3 -二酬；
4-（（7-（环己基氨基）庚基）硫基）-2-（2,6 -二氧代哌 P定 -3 -基）异卩引噪琳 -1，3-二酬；
2-（2,6 -二氧代哌啶 -3 -基）-4-（（7-（螺［3.3］庚烷 -2 -基氨基）庚基）硫基）异吲哚啉 -1，3 -二酮； 4-（（4-（（（金刚烷 -1-基）氨基）甲基）苯乙基）硫基）-2-（2,6 -二氧代哌 P定 -3 -基）异卩引哚啉 -1，3-二 酮；
2-（2,6 -二氧代喊卩定 -3 -基）-4-（（4-（喊卩定 -1-基甲基）苯乙基）硫基）异卩引噪琳 -1，3 -二酬；
4-（（4-（（环己基氨基）甲基）苯乙基）硫基）-2-（2,6 -二氧代哌卩定 -3 -基）异卩引噪琳 -1，3-二酬； 2-（2,6 -二氧代哌啶 -3 -基）-4-（（4-（3-（哌啶 -1-基）丙基 基）硫基）异吲哚啉 -1，3 -二酮； 4-（（4-（3-（环己基氨基）丙基）辛基）硫基）-2-（2,6 -二氧代哌卩定 -3 -基）异卩引噪琳 -1，3-二酬； 2-（2,6 -二氧代哌卩定 _3_基）_4_（（4_（3 -吗琳代丙基）辛基）硫基）异卩引噪琳 -1，3_二酬；
2-（2,6 -二氧代喊 P定 -3 -基）-4-（（3-（4-（喊 P定 -1-基甲基）苯基）丙基）硫基）异卩引噪琳 -1，3-二酉同； 4_（（3_（4_（（环己基氨基）甲基）苯基）丙基）硫基）_2_（2,6 -二氧代喊卩定 _3_基）异卩引噪琳 -1，3_二 酮；
4-（（3-（4-（（（金刚烷 -1-基）氨基）甲基）苯基）丙基）硫基）-2-（2,6 -二氧代哌 P定 -3 -基） 引哚啉- 1，3 -二酮；
4-（（8-（（金刚烷 -1-基）氨基）辛基）硫基）-2-（2,6 -二氧代哌啶 -3 -基）异吲哚啉 -1，3 -二酮；
2-（2,6 -二氧代哌啶 -3 -基）-4-（（7-（螺［3.3］庚烷 -2 -基氨基）庚基）硫基）异吲哚啉 -1，3 -二酮；
3-（4-（（4 -氯辛基）硫基） -1-氧代异 P引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬； 3-（4-（（5-（3 -氮杂螺［5.5］十一碳-3-基）戊基）硫基）-1-氧代异 |噪琳-2-基）哌1］定-2,6-二酬； 3-（4-（（6-（3 -氮杂螺［5.5］十一碳-3-基）己基）硫基）-1-氧代异 |噪琳-2-基）喊陡-2,6-二酬； 3-（4-（（7-（（环己基甲基）氨基）庚基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6-二酬；
3-（4-（（7-（环丙基氨基）庚基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬；
3-（4-（（7-（环丙基（甲基）氨基）庚基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬；
3-（4-（（7-（环丁基氨基）庚基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬；
3-（4-（（7-（二环［1.1.1］戊焼-1-基氨基）庚基）硫基）-1-氧代异 |噪琳-2-基）哌1］定-2,6-二酬； 3-（4-（（7-（环戊基氨基）庚基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬；
3-（4-（（7-（（4,4 -二甲基环己基）（甲基）氨基）庚基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二 酮；
3-（4-（（6-（（环己基甲基）氨基）己基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌卩定 -2,6-二酬；
3-（4-（（7-（（3aR，7aS）-六氢 -1H-异吲哚
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基）庚基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶- 2,6 -二酮；
3-（4-（（7-（叔丁基氨基）庚基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酮；
3-（4-（（7-（（（lR，2R）-2 -甲氧基环丙基）氨基）庚基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6-二 酮；
3-（4-（（7-（（1-环丙基 -2,2,2 -三氟乙基）氨基）庚基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌卩定 -2,6-二 酮；
1-（7_（（2_（2,6 -二氧代哌卩定 _3_基）-1 -氧代异卩引噪琳 _4_基）硫基）庚基）氮杂环丁焼 _3_甲臆； 3-（4-（（7-（3 -轻基氮杂环丁 -1-基）庚基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）喊 P定 -2,6 -二酬； 3-（4-（（7-（3 -轻基 -3 -甲基氮杂环丁 -1-基）庚基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）喊 P定 -2,6 -二 酮；
3-（4-（（7-（氧杂环丁 -3 -基氨基）庚基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬； 3-（4-（（7-（（3 -氟环丁基）氨基）庚基）硫基） -1-氧代异 B引哚啉 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酮；
3-（4-（（7-（（3,3-二氟环丁基）氨基）庚基）硫基） -1-氧代异 B引哚啉 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酮； 3-（4-（（7-（（28,3 ）-3-轻基-2-甲基氮杂环丁-1-基）庚基）硫基）-1-氧代异卩引噪琳-2_基）喊口定- 2,6 -二酮；
3-（1 -氧代 -4-（（7-（3-（三氟甲氧基）氮杂环丁 -1-基）庚基）硫基）异卩引哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6 -二 酮 3 -（4-（（7-（（3,3 -二氟 - 1 -（2-（三氟甲基）苯基）环丁基）氨基）庚基）硫基）- 1 -氧代异吲哚啉 -2 -基） 哌啶 -2, 6 -二酮；
3-（1 -氧代 -4-（（7-（（3-（2-（三氟甲基）苯基）氧杂环丁 -3 -基）氨基）庚基）硫基）异吲哚啉 -2 -基） 哌啶 -2, 6 -二酮；
3-（4-（（7-（（3,3-二氣环戊基）氨基）庚基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）哌唆-2,6-二酬；
3-（4-（（7-（（3 411）-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基）庚基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二 酮；
3-（4-（（7-（（3S,4S）-3-甲基 _4_（三氟甲基）吡咯烷 -1-基）庚基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 _2_基）哌 啶 -2, 6 -二酮；
3_（4_（（7_（7 -氟 _5_氮杂螺［2.4］庚烷 _5_基）庚基）硫基）小氧代异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6_二 酮；
3-（4-（（7-（（3 -轻基环己基）氨基）庚基）硫基） -1-氧代异卩引卩朵琳 -2 -基）哌唆 -2,6-二酬； 甲基 5-（（7-（（2-（2,6-二氧代哌陡-3-基）-1-氧代异［!引［1朵琳-4-基）硫基）庚基）氨基）-3,3-二氣环 己烷 -1-甲酸酯；
3-（4-（（7-（3-氮杂二环［3.1.0］己焼 -3 -基）庚基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌卩定 -2, 6-二酬； 3-（4-（（7-（6-（二氣甲基）-3 -氮杂二环［4丄0］庚焼 _3_基）庚基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 _2_基）哌 啶 -2, 6 -二酮；
3-（4-（（7-（3 -氟 -5,7-二氢-611-吡咯并［3,4-b］吡啶 -6 -基）庚基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌 啶 -2, 6 -二酮；
3-（1 -氧代 -4-（（7-（3-（三氟甲基）-5,7-二氢-611-啦咯并［3,4 ］吡啶-6-基）庚基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮；
3-（4-（（7-（1,1-二氟-5 -氮杂螺［2.4］庚烷 -5 -基）庚基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6- 二酮；
3-（4-（（7-（1,1 -二氟 -6 -氮杂螺［2.5］辛烷 -6 -基）庚基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6- 二酮；
3-（4-（（7-（2 -氧杂 -7 -氮杂螺［3.5］壬烷 -7 -基）庚基）硫基） -1-氧代异 哚啉 -2 -基）哌啶 -2, 6 -二 酮；
3-（（7-（（2-（2,6-二氧代哌陡-3-基）-1-氧代异 噪琳-4-基）硫基）庚基）氨基）二环［1.1.1］戊焼-
1-甲腈 3-（4-（（7-（二环［2.2.2］辛烷 -1-基氨基）庚基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2, 6 -二酮； 3-（4-（（7-（（4 -轻基二环［2.2.2］辛烷 -1-基）氨基）庚基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6- 二酮；
3-（4-（（7-（（（1 S,2R,5 S）-2 -异丙基 -5 -甲基环己基）氧基）庚基）硫基）- 1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌 啶 -2, 6 -二酮；
3-（4-（（7-（（（1 S,2R,5 S）-2 -异丙基 -5 -甲基环己基）氨基）庚基）硫基）- 1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌 啶 -2, 6 -二酮；
3-（4-（（7-（8,8-二氟-2-氮杂二环［3 2.1］辛烷 _2_基）庚基）硫基） - 1 -氧代异吲哚啉 _2_基）哌唆- 2, 6 -二酮；
3-（4-（（7-（1,4 -二氮杂二环［3.2.1］辛烷 _4_基）庚基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 _2_基）哌唆 _2,6_二 酮；
3-（4_（（7-（（（5 -甲基噁唑 -2 -基）甲基）氨基）庚基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌唆 -2,6-二 酮；
（lR）-l-（（7-（（2-（2,6 -二氧代哌啶 -3 -基） -1-氧代异吲哚啉 -4 -基）硫基）庚基）氨基）-2,3-二氢- lH-弗-4-甲腈；
3-（4-（（7-（（2,4-二甲基戊焼-3-基）氨基）庚基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）哌陡-2,6-二酬；
3 -（4-（（7-（（二环丙基甲基）氨基）庚基）硫基） - 1 -氧代异 H引 B朵琳 -2 -基）哌唆 -2,6-二酬； 3-（4-（（7-（（（R）- 1 -环丙基乙基）氨基）庚基）硫基）- 1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌卩定 -2,6-二酬； 3-（4-（（7-（6 -氮杂螺［2.5］辛烷 -6 -基）庚基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌唆 -2, 6 -二酮； 3-（4-（（7-（异［1引噪琳-2-基）庚基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）喊陡-2,6-二酬；
3-（1 -氧代 -4-（（7-（（（S）-奎宁环 -3 -基）氨基）庚基）硫基）异吲哚啉 -2 -基）哌唆 -2, 6 -二酮；
3-（1 -氧代 -4-（（7-（（（R）-奎宁环 -3 -基）氨基）庚基）硫基） 引哚啉 -2 -基）哌唆 -2,6 -二酮；
3-（1 -氧代 -4-（（7 -硫代吗琳代庚基）硫基）异 H引 B朵琳 -2 -基）哌陡 -2, 6-二酬；
3-（4-（（7-（4-（甲基磺酰基）哌嗪-1-基）庚基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮；
3-（4-（（7-（4-（乙基磺酰基）哌嗪-1-基）庚基）硫基）-1-氧代异 哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮；
3-（1 -氧代 -4-（（7-（2 -氧代哌啶 -1-基）庚基）硫基）异卩引哚啉 _2_基）哌唆 _2,6-二酮；
3-（4-（（2-（金刚焼-1-基）乙基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）哌唆-2,6-二酬；
3-（4-（（2-（金刚焼-1-基氨基）乙基）硫基）-1-氧代异［1引哚琳-2-基）哌11定-2,6-二酬；
3-（4-（（3-（金刚焼-1-基氨基）丙基）硫基）-1-氧代异［1引哚琳-2-基）哌11定-2,6-二酬； （3 S）-3 -（4-（（7_（（金刚烷 - 1 -基）氨基）庚基）硫基） - 1 -氧代异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6_二酮； （3 -3-（4-（（7-（（金刚烷-1-基）氨基）庚基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌唆-2,6-二酮；
3 -（4-（（7_（（金刚烷 - 1 -基）（甲基）氨基）庚基）硫基） - 1 -氧代异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6_二酮；
3 -（4-（（4-（2-（金刚烷 - 1 -基（甲基）氨基）乙氧基）丁基）硫基） - 1 -氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6- 二酮；
3-（4-（（7-（（3-轻基金刚烷-1-基）氨基）庚基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮； 3-（4-（（6-（（金刚焼 -1-基甲基）氨基）己基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌唆 -2,6-二酬； 3-（4-（（6-（（金刚焼 -1-基甲基）（甲基）氨基）己基）硫基） -1-氧代异 H引噪琳 -2 -基）哌唆 -2,6-二 酮；
3-（4-（（6-（（1-（金刚焼-1-基）乙基）氨基）己基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）哌唆-2,6-二酉同；
3-（4-（（5-（（2-（金刚烷-1-基）乙基）氨基）戊基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌唆-2,6-二酮；
3 _（4-（（7-（（（金刚烷 - 1 -基）甲基）氨基）庚基）硫基） - 1 -氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6 -二酮；
N-（金刚烷 -1-基）-7-（（2-（2,6_二氧代哌啶 _3_基） -1-氧代异吲哚啉斗基）硫基）庚酰胺； N-（3,5 -二甲基金刚焼 -1-基）-7_（（2_（2,6 -二氧代哌卩定 _3_基） -1-氧代异卩引卩朵琳 _4_基）硫基）庚 酰胺；
N-（金刚烷 _2_基）-7-（（2-（2,6_二氧代哌啶 _3_基） -1-氧代异吲哚啉斗基）硫基）庚酰胺； 3-（4-（（7-（（3-氯金刚烷-1-基）氨基）庚基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮； 3-（4-（（7-（（4-氯金刚烷-1-基）氨基）庚基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮； 3-（4-（（7-（（2-氯金刚烷-1-基）氨基）庚基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮； 3-（4-（（7-（金刚焼-1-基氧基）庚基）硫基）-1-氧代异［1引哚琳-2-基）哌11定-2,6-二酬；
3-（4-（（7-（金刚焼-2-基氧基）庚基）硫基）-1-氧代异［1引哚琳-2-基）哌11定-2,6-二酬；
3-（4-（（4-（（金刚焼-2-基氨基）甲基）节基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）哌唆-2,6-二酬； 3-（4-（（4_（（（1-（金刚烷 -1-基）乙基）氨基）甲基）节基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6— 二酮；
3-（4-（（4-（（（金刚焼-1-基甲基）氨基）甲基）节基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）哌11定-2,6-二 酮；
3-（4-（（4-（2-（金刚焼-1-基氨基）乙基）节基）硫基）-1-氧代异［1引［1朵琳-2-基）哌11定-2,6-二酬； N_（4_（金刚烷小基（甲基）氨基）丁基）_2_（（2_（2,6 -二氧代哌啶 _3_基）小氧代异卩引哚啉斗基） 硫基）乙酰胺； 3-（1 -氧代 -4-（（5-（（（lR,2S,4R）-l,7,7 -三甲基二环［2.2.1］庚烷 -2 -基）氨基）戊基）硫基）异吲哚 啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮；
3-（1 -氧代 -4-（（6-（（（lR,2S,4R）-l,7,7 -三甲基二环［2.2.1］庚烷 -2 -基）氨基）己基）硫基）异吲哚 啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮；
3-（1 -氧代 -4-（（7-（（（lR,2S,4R）-l,7,7 -三甲基二环［2.2.1］庚烷 -2 -基）氨基）庚基）硫基）异吲哚 啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮；
3-（4-（（7-（甲基（（1R,2S,4R）-1,7,7 -三甲基二环［2.2.1］庚烷 -2 -基）氨基）庚基）硫基） -1-氧代异 吲哚啉 _2_基）哌唆 _2,6_二酮；
3-（1 -氧代 -4-（（4-（（（（lR,2S,4R）-l,7,7 -三甲基二环［2.2.1］庚烷 -2 -基）氨基）甲基）苄基）硫基） 异吲哚啉 _2_基）哌唆 _2,6_二酮；
（S）_3_（l -氧代 _4-（（4-（哌啶 -1-基甲基）节基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮；
（R）_3_（l -氧代 _4-（（4-（哌啶 -1-基甲基）节基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮；
3-（1 -氧代 _4-（（3_（喊卩定 -1-基甲基）节基）硫基）异卩引噪琳 _2_基）喊卩定 _2,6_二酬；
3-（4-（（3-（（环己基氨基）甲基）节基）硫基）-1-氧代异卩引噪琳-2-基）哌陡-2,6-二酬；
3 -（4-（（3 -（（（金刚焼 - 1 -基）氨基）甲基）节基）硫基） - 1 -氧代异 H引噪琳 -2 -基）哌陡 -2, 6 -二酬； 3-（4-（（3-（吗琳代甲基）节基）硫基） -1-氧代异 H引 B朵琳 -2 -基）哌陡 -2,6-二酬；
3-（4-（（2, 5 -二漠 -4-（喊卩定 -1-基甲基）节基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）喊卩定 -2, 6 -二酬； 3-（4-（（2, 5 -二漠 -4-（（环己基氨基）甲基）节基）硫基） -1-氧代异 H引噪琳 -2 -基）哌陡 -2, 6 -二酉同； 3-（4-（（4-（（（金刚焼 -1-基）氨基）甲基）-2,5-二漠节基）硫基）-l-氧代异^引噪琳-2-基）哌陡-2,6- 二酮；
3-（4-（（4-（2-（氮杂环辛焼-1-基）乙基）节基）硫基）-1-氧代异卩引噪琳-2-基）喊卩定-2,6-二酬； 3-（4-（（4-（2-（4,4-二氟哌啶-1-基）乙基）苄基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌唆-2,6-二酮； 3_（4_（（4_（2_（6 -氮杂螺［2.5］辛烷 _6_基）乙基）节基）硫基）小氧代异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6_二 酮；
3-（4-（（4-（2-（3,5-二甲基哌啶-1-基）乙基）苄基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二 酮；
3-（4-（（4-（（4,4-二氣哌陡-1-基）甲基）节基）硫基）-1-氧代异［!引噪琳-2-基）哌唆-2,6-二酬；
3 -（4_（（4_（（4 -甲基喊嚷 - 1 -基）甲基）节基）硫基）- 1 -氧代异卩引噪琳 _2_基）喊卩定 _2,6-二酬； 3_（4-（（4-（（（3aR，7aS）-八氢 -2H-异吲哚 -2 -基）甲基）苄基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶- 2,6 -二酮；
3-（4-（（4-（（（（ ）-1 -环丙基乙基）氨基）甲基）辛基）硫基）-1-氧代异卩引噪琳-2-基）哌卩定-2,6-二 酮；
3-（4-（（4-（漠甲基）-2 -氣辛基）硫基） -1-氧代异 R引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6-二酬；
3_（4_（（3 -氣 _4_（喊卩定 -1-基甲基）辛基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 _2_基）喊卩定 _2,6_二酬；
3-（4-（（3,5 -二氣 -4-（喊卩定 -1-基甲基）辛基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）喊卩定 -2,6 -二酬； 3_（4_（（2 -氣 _4_（喊卩定 -1-基甲基）辛基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 _2_基）喊卩定 _2,6_二酬；
3-（4-（（2,6 -二氣 -4-（喊卩定 -1-基甲基）辛基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）喊卩定 -2,6 -二酬； 3-（4-（（2,3 -二氣 -4-（喊卩定 -1-基甲基）辛基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）喊卩定 -2,6 -二酬；
3-（1 -氧代 _4_（（2,3,5 -三氟斗（哌啶 -1-基甲基）辛基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮； 3-（1 -氧代 -4-（（2,3,5,6 -四氣 -4-（哌 P定 -1 -基甲基）辛基）硫基）异卩引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6-二酉同； 3_（4_（（3 -氯 _2_氣 _4_（喊卩定 -1-基甲基）辛基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 _2_基）喊卩定 _2,6_二酬； 3-（4-（（2 -氯 -6 -氣 -4-（喊卩定 -1-基甲基）辛基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）喊卩定 -2,6 -二酬； 3_（4_（（3 -氯 _5_氣 _4_（喊卩定 -1-基甲基）辛基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 _2_基）喊卩定 _2,6_二酬； 3-（4-（（4-（（环己基氨基）甲基）-2 -氣辛基）硫基） -1 -氧代异 R引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬； 3-（4-（（4-（（（金刚焼 -1-基）氨基）甲基）-2 -氣辛基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二 酮；
3-（4-（（2 -氣 -4-（吗琳代甲基）辛基）硫基）-1 -氧代异卩引哚琳 -2 -基）哌 P定 -2,6-二酬；
3-（4-（（4-（（（二环丙基甲基）氨基）甲基）辛基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6-二酬； 3-（4-（（4-（（环丙基氨基）甲基）辛基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬；
3-（4-（（4-（（二环［1.1.1］戊焼-1-基氨基）甲基）辛基）硫基）-1-氧代异^引噪琳-2-基）哌1］定-2,6-二 酮；
3-（1 -氧代
Figure imgf000261_0001
螺［3.3］庚烷 -2 -基氨基）甲基）苄基）硫基）异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6 -二酮； 3-（4-（（4-（（环己基氨基）甲基）辛基）硫基） -1-氧代异 R引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6-二酬；
3-（4-（（4-（（（环己基甲基）氨基）甲基）辛基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6-二酬；
3-（1 -氧代 _4-（（4_（（（（四氢 -2H-吡喃 _2_基）甲基）氨基）甲基）辛基）硫基）异卩引哚啉 _2_基）哌口定- 2,6 -二酮；
3-（1 -氧代 -4-（（4-（硫代吗啉代甲基）辛基）硫基）异 R引 P朵啉 -2 -基）哌 P定 -2,6-二酬； 3-（4-（（4-（（二乙基氨基）甲基）辛基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬；
3-（4-（（4-（（二异丙基氨基）甲基）辛基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬； 3-（4-（（4-（（二环己基氨基）甲基）辛基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌卩定 -2,6-二酬； 3-（4-（（4-（（（3 -轻基金刚焼 -1-基）氨基）甲基）辛基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二 酮；
3-（4-（^4-（2-（^4,4 -二甲基环己基）氨基）乙基）辛基）硫基） -1-氧代异卩引噪琳 -2 -基）喊 P定 -2,6 -二 酮；
3-（4-（（4-（（（4,4 -二甲基环己基）氨基）甲基）辛基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二 酮；
3-（4-（（4-（（4,4 -二甲基喊 P定 -1-基）甲基）辛基）硫基） -1-氧代异 R引噪琳 -2 -基）喊 P定 -2,6 -二酬； 3-（4-（（4-（（6 -氮杂螺［2.5］辛烷 -6 -基）甲基）辛基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6 -二 酮；
3-（4-（（4-（（3,5 -二甲基喊 P定 -1-基）甲基）辛基）硫基） -1-氧代异 R引噪琳 -2 -基）喊 P定 -2,6 -二酬； 3-（4-（（4-（（3 -氮杂螺［5.5］十一碳-3-基）甲基）辛基）硫基）-1-氧代异 |噪琳-2-基）喊陡-2,6-二 酮；
3-（4-（（4-（（叔丁基氨基）甲基）辛基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酮；
3-（4-（（4-（氮杂环辛焼 -1-基甲基）辛基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6-二酬；
3-（1 -氧代 _4-（（4-（2_（哌啶 -1-基）乙基）苄基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮；
3-（4-（（4-（2-（环己基氨基）乙基）辛基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）喊卩定 -2,6 -二酬； 3-（4-（（4-（2 -吗啉代乙基）辛基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酮；
3-（4-（（4-（2-（二乙基氨基）乙基）苄基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6 -二酮； 3-（4-（（4-（2-（4 -甲基喊嘆 -1-基）乙基）辛基）硫基） -1-氧代异 P引噪琳 -2 -基）喊 P定 -2,6 -二酬；
3-（1 -氧代 -4-（（4-（2 -硫代吗琳代乙基）辛基）硫基）异卩引噪琳 -2 -基）喊卩定 -2,6-二酬；
3-（4-（（4-（（（金刚焼 -1-基）氨基）甲基）苯乙基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6-二酬； 3-（1 -氧代 _4-（（4_（喊卩定 -1-基甲基）苯乙基）硫基）异卩引噪琳 _2_基）喊卩定 _2,6_二酬；
3-（4-（（4-（（环己基氨基）甲基）苯乙基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌卩定 -2,6-二酬；
3-（1 -氧代 _4-（（4-（3_（哌啶 -1-基）丙基）苄基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮；
3-（4-（（4-（3-（环己基氨基）丙基）辛基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌卩定 -2,6-二酬； 3-（4-（（4-（3-（（金刚焼 -1-基）氨基）丙基）辛基）硫基） -1-氧代异 R引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二酬； 3-（4-（（4-（3-吗琳代丙基）节基）硫基）-1-氧代异［1引噪啉-2-基）哌11定-2,6-二酬；
3-（1 -氧代 -4-（（4-（2_（哌啶 -1-基）乙基）苯乙基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮； 3-（4-（（4-（2-（（金刚烷-1-基）氨基）乙基）苯乙基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二 酮；
3-（1 -氧代 _4-（（3-（4_（喊卩定 -1-基甲基）苯基）丙基）硫基）异卩引噪琳 _2_基）喊卩定 _2,6-二酬； 3-（4-（（3-（4-（（环己基氨基）甲基）苯基）丙基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）哌11定-2,6-二酬； 3-（4-（（3-（4-（（（金刚烷 -1-基）氨基）甲基）苯基）丙基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6- 二酮；
3-（4-（（3-（4-（吗琳代甲基）苯基）丙基）硫基） -1-氧代异 H引噪琳 -2 -基）哌唆 -2,6-二酬； 3-（4-（（4-（2-（二异丙基氨基）乙基）节基）硫基）-1-氧代异［1引［1朵琳-2-基）哌11定-2,6-二酬； 3-（4-（（4-（2-（（2,4-二甲基戊焼-3-基）氨基）乙基）节基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）哌口定- 2, 6 -二酮；
3-（4-（（4-（2-（二甲基氨基）乙基）节基）硫基） - 1 -氧代异 H引噪琳 -2 -基）哌唆 -2,6-二酬； 3-（4-（（4-（2-（甲基氨基）乙基）节基）硫基） -1-氧代异卩引卩朵琳 -2 -基）哌卩定 -2,6-二酬；
3-（4-（（4-（2-（叔丁基氨基）乙基）节基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌唆-2,6-二酮； N-（4-（（（2_（2,6 -二氧代哌啶 _3_基） -1-氧代异吲哚啉 基）硫基）甲基）苯乙基）乙酰胺；
3-（1 -氧代 _4-（（4-（2-（吡咯烷 -1-基）乙基）苄基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6—二酮； 3-（4-（（4-（2-（氮杂环庚-1-基）乙基）节基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）喊陡-2,6-二酬； 3-（4-（（4-（2-（4,4-二甲基哌啶-1-基）乙基）苄基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二 酮；
3_（4_（（4_（2_（3 -氮杂螺［5.5］十一碳 _3_基）乙基）节基）硫基）小氧代异 R引哚啉 _2_基）哌啶 _2,6_ 二酮；
3-（4-（（4-（2-（（3aR,7aS）-八氢 -2H-异吲哚 -2 -基）乙基）苄基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌 啶 -2, 6 -二酮；
3-（4-（（4-（2-（4-（甲基磺酰基）哌嗪 - 1 -基）乙基）苄基）硫基） - 1 -氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6- 二酮；
3-（4-（（4-（2-（［1,4'-二哌啶］ -1'-基）乙基）节基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌唆 -2,6 -二酮； 3-（4-（（4-（2-（环丙基氨基）乙基）节基）硫基）- 1 -氧代异 n引噪琳 -2 -基）哌唆 -2, 6 -二酬； 3-（4-（（4-（2-（环丁基氨基）乙基）节基）硫基）-1-氧代异［1引［1朵琳-2-基）哌唆-2,6-二酬； 3-（4-（（4-（2-（环戊基氨基）乙基）节基）硫基）-1-氧代异［1引［1朵琳-2-基）哌唆-2,6-二酬；
3 -（4-（（4-（2-（（二环丙基甲基）氨基）乙基）节基）硫基）- 1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌唆 -2, 6 -二 酮；
3-（4-（（4-（2-（（（1^）-1-环丙基乙基）氨基）乙基）节基）硫基）-1-氧代异卩引噪琳-2-基）喊陡-2,6-二 酮；
3-（4-（（4-（2-（二环［ 1.1.1］戊烷 -1 -基氨基）乙基）节基）硫基） - 1 -氧代异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6- 二酮；
3-（1 -氧代 _4-（（4-（2-（螺［3.3］庚烷 _2_基氨基）乙基）节基）硫基）异卩引哚啉 _2_基）哌啶 _2,6-二 酮；
3-（4-（（4-（2-（（环己基甲基）氨基）乙基）节基）硫基） - 1 -氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌陡 -2,6-二酬； 3-（4-（（4-（2-（二环己基氨基）乙基）节基）硫基） - 1 -氧代异卩引卩朵琳 -2 -基）哌 B定 -2,6-二酬； 3-（4-（（4-（2-（（六氨 -2,5 -甲桥并环戊二稀 -3a（lH）-基）氨基）乙基）节基）硫基） -1-氧代异 H引噪 啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮；
3-（4-（（4-（2-（（金刚烷 -2 -基）氨基）乙基）节基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌唆 -2,6 -二酮； 3-（4-（（4-（2-（（3,5 -二甲基金刚烷 -1-基）氨基）乙基）节基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌唆- 2, 6 -二酮；
3-（4-（（4-（2-（（3 -轻基金刚烷 -1-基）氨基）乙基）节基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6- 二酮；
3_（4_（（4_（2_（（（金刚烷小基）甲基）氨基）乙基）节基）硫基）小氧代异卩引哚啉 _2_基）哌啶 _2,6_ 二酮；
3-（4-（（4-（2_（（1-（金刚烷 -1-基）乙基）氨基）乙基）节基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 _2_基）哌啶- 2, 6 -二酮；
3-（4-（（4-（2-（（（lR,2S,4S）-二环［2.2.1］庚烷 _2_基）氨基）乙基）节基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 _2_ 基）哌唆 -2,6 -二酮；
3-（1 -氧代 -4-（（4-（2-（（（lR,2S,4R）-l,7,7 -三甲基二环［2.2.1］庚烷 -2 -基）氨基）乙基）苄基）硫基） 异吲哚啉 _2_基）哌唆 _2,6_二酮；
3-（4-（（3-（氮杂环辛焼 -1-基甲基）节基）硫基） -1-氧代异 n引噪琳 -2 -基）哌唆 -2,6-二酬；
3 -（4-（（3 -（（二环己基氨基）甲基）节基）硫基） - 1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌唆 -2, 6-二酬； 3-（4-（（3-（（（2,4 -二甲基戊焼 -3 -基）氨基）甲基）辛基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌陡 -2,6- 二酮；
3-（4-（（3-（（（4,4 -二甲基环己基）氨基）甲基）辛基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二 酮；
3-（1 -氧代
Figure imgf000265_0001
螺［3.3］庚烷 -2 -基氨基）甲基）苄基）硫基）异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6 -二酮；
3-（4-（（3-（（（3,5 -二甲基金刚焼 -1-基）氨基）甲基）辛基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌口定 _
2,6 -二酮；
3-（4-（（3-（（（（金刚焼 -1-基）甲基）氨基）甲基）辛基）硫基） -1-氧代异 R引噪啉 -2 -基）哌 P定 -2,6 -二 酮；
3-（1 -氧代 -4-（（3-（（（（1 28,411）-1，7,7-三甲基二环［2.2.1］庚烷-2-基）氨基）甲基）苄基）硫基） 异吲哚啉 _2_基）哌卩定 _2,6_二酮；
3-（4-（（4-（（二异丙基氨基）甲基）-2 -氣辛基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6-二酬；
3-（4-（（4-（（二异丙基氨基）甲基）-3 -氣辛基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌 P定 -2,6-二酬；
3-（4-（（4-（氮杂环辛焼 -1-基甲基）-2 -氣辛基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌卩定 -2,6-二酬；
3-（4-（（4-（氮杂环辛焼 -1-基甲基）-3 -氣辛基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌卩定 -2,6-二酬；
3-（4-（（4-（（（4,4 -二甲基环己基）氨基）甲基）-2 -氣辛基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）哌口定 _
2,6 -二酮；
3-（4-（（4-（（（4,4 -二甲基环己基）氨基）甲基）-3 -氣辛基）硫基）-1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）喊口定 _
2,6 -二酮；
3-（4-（（2 -氟 -4-（（螺［3.3］庚烷 -2 -基氨基）甲基）辛基）硫基） -1-氧代异卩引哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6- 二酮；
3-（4-（（3 -氟 -4-（（螺［3.3］庚烷 -2 -基氨基）甲基）辛基）硫基） -1-氧代异卩引哚啉 -2 -基）哌啶 -2,6- 二酮；
3-（4-（（4-（（（3,5 -二甲基金刚焼 -1-基）氨基）甲基）-2 -氣辛基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌 啶 _2,6 -二酮；
3-（4-（（4-（（（3,5 -二甲基金刚焼 -1-基）氨基）甲基）-3 -氣辛基）硫基） -1-氧代异 B引噪琳 -2 -基）哌 啶 _2,6 -二酮；
3-（4-（（4-（（（（金刚焼 -1-基）甲基）氨基）甲基）-2 -氣辛基）硫基） -1-氧代异 R引噪啉 -2 -基）哌口定_
2,6 -二酮； 3 -（4-（（4-（（（（金刚焼 - 1 -基）甲基）氨基）甲基）-3 -氣节基）硫基） - 1 -氧代异 H引噪琳 -2 -基）哌陡- 2, 6 -二酮；
3-（4-（（2 -氟 -4-（（（（lR,2S,4R）-l,7,7-三甲基二环［2.2.1］庚烷-2-基）氨基）甲基）苄基）硫基）-l- 氧代异 噪琳-2-基）哌|1定-2,6-二酬；
3-（4-（（3 -氟 -4-（（（（lR,2S,4R）-l,7,7-三甲基二环［2.2.1］庚烷-2-基）氨基）甲基）苄基）硫基）-l- 氧代异 噪琳-2-基）哌|1定-2,6-二酬；
3-（4-（（4-（（（金刚焼-1-基）氨基）甲基）-2-氯节基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）哌唆-2,6-二 酮；
3-（4-（（4-（（（金刚焼-1-基）氨基）甲基）-3-氯节基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）哌唆-2,6-二 酮；
3-（4-（（4-（（（金刚焼-1-基）氨基）甲基）-2-甲基节基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）哌11定-2,6-二 酮；
3-（4-（（4-（（（金刚焼-1-基）氨基）甲基）-3-甲基节基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）哌11定-2,6-二 酮；
3-（1 -氧代 -5-（（7-（（（lR,2S,4R）-l,7,7 -三甲基二环［2.2.1］庚烷 -2 -基）氨基）庚基）硫基）异吲哚 啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮；
3-（1 -氧代 -5-（（7-（（（lR,2S,4R）-l,7,7 -三甲基二环［2.2.1］庚烷 -2 -基）氧基）庚基）硫基）异吲哚 啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮；
3-（1 -氧代 -5-（（4-（（（（lR,2S,4R）-l,7,7 -三甲基二环［2.2.1］庚烷 -2 -基）氨基）甲基）苄基）硫基） 异吲哚啉 _2_基）哌唆 _2,6_二酮；
3-（5-（（7-（（金刚烷-1-基）氨基）庚基）硫基）-1-氧代异 哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮；
3-（5_（（7_（（金刚烷 -1-基）（甲基）氨基）庚基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮； 3-（5-（（7-（（3-轻基金刚烷-1-基）氨基）庚基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮； 3-（5_（（7_（（金刚烷 _2_基）氨基）庚基）硫基）-1 -氧代异卩引哚啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮；
3-（5_（（7_（（金刚烷 _2_基）（甲基）氨基）庚基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮； 3-（5-（（7-（（1-（金刚烷-1-基）乙基）氨基）庚基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌唆-2,6-二酮； N_（4_（（金刚烷小基）（甲基）氨基）丁基）_2_（（2_（2,6 -二氧代哌啶 _3_基）小氧代异吲哚啉 _5_基） 硫基）乙酰胺；
3 -（5 -（（4-（（（金刚焼 - 1 -基）氨基）甲基）节基）硫基） - 1 -氧代异 H引噪琳 -2 -基）哌陡 -2, 6 -二酬； 3-（5-（（4-（（（金刚烷-1-基）（甲基）氨基）甲基）节基）硫基）-1-氧代异卩引哚啉-2-基）哌啶-2,6-二 酮；
1 -（（（金刚焼 - 1 -基）氨基）甲基）-3-（2-（（2-（2,6 -二氧代哌 P定 -3 -基） - 1 -氧代异卩引噪琳 -5 -基）硫基） 乙基）脈；
3-（5-（（7-（环丙基氨基）庚基）硫基）-1-氧代异［1引［1朵琳-2-基）哌11定-2,6-二酬；
3-（5-（（7-（环丁基氨基）庚基）硫基）-1-氧代异［1引［1朵琳-2-基）哌11定-2,6-二酬；
3-（1 -氧代
Figure imgf000267_0001
螺［3.3］庚烷 -2 -基氨基）庚基）硫基）异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2, 6 -二酮；
3-（5-（（7-（环戊基氨基）庚基）硫基）-1-氧代异［1引［1朵琳-2-基）哌11定-2,6-二酬；
3-（5-（（7-（环己基氨基）庚基）硫基）-1-氧代异［1引卩朵琳-2-基）哌11定-2,6-二酬；
3_（5_（（7_（3 -氮杂螺［5.5］十一碳 _3_基）庚基）硫基）小氧代异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6_二酮； 3-（5-（（7-（（4,4-二甲基环己基）氨基）庚基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）哌唆-2,6-二酬； 3-0（；（；7-（；011,7 8）-八氢-211-异吲哚-2-基）庚基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二 酮；
5-（（7-（（金刚烷 -1-基）氨基）庚基）硫基）-2-（2,6 -二氧代哌啶 -3 -基）异吲哚啉 -1,3 -二酮； 3-（5-（（7-（（金刚烷-1-基）氨基）庚基）硫基）-1-氧代异 哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮；
3-（1 -氧代 _4-（（（5_（哌啶 -1-基甲基）呋喃 _2_基）甲基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6—二酮； 3-（4-（（（5-（吗啉代甲基）呋喃 -2 -基）甲基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌唆 -2,6 -二酮； 3-（4-（（（5-（（（（S）- 1 -环丙基乙基）氨基）甲基）咲喃 -2 -基）甲基）硫基） -1 -氧代异卩引噪琳 -2 -基）喊 啶 -2, 6 -二酮；
3_（4-（（（5-（氮杂环庚-1-基甲基）咲喃-2-基）甲基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）喊陡-2,6-二 酮；
3-（4-（（（5-（（环戊基氨基）甲基）咲喃-2-基）甲基）硫基）-1-氧代异 噪琳-2-基）喊陡-2,6-二 酮；
3-（1 -氧代 -4-（（（5-（（（（四氢 -2H-吡喃 -2 -基）甲基）氨基）甲基）呋喃 -2 -基）甲基）硫基）异吲哚啉-
2 -基）哌啶 -2, 6 -二酮；
3-（4-（（（5-（（（二环丙基甲基）氨基）甲基）咲喃 -2 -基）甲基）硫基）- 1 -氧代异 n引噪琳 -2 -基）哌唆 - 2, 6 -二酮；
3-（4-（（（2-（吗啉代甲基）噻唑 -4 -基）甲基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌唆 -2, 6 -二酮；
3-（1 -氧代 _4-（（（2_（哌啶 -1 -基甲基）噻唑斗基）甲基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮； 3 -（4-（（（2-（氮杂环庚 -1-基甲基）曝卩坐 -4 -基）甲基）硫基） -1-氧代异 H引噪琳 -2 -基）喊陡 -2, 6 -二 酮；
3-（4-（（（2-（（环戊基氨基）甲基）曝哇-4-基）甲基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）喊陡-2,6-二 酮；
3-（4-（（（4-（吗啉代甲基）噻唑 -2 -基）甲基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌唆 -2, 6 -二酮；
3-（1 -氧代 _4-（（（4_（哌啶 -1 -基甲基）噻唑 _2_基）甲基）硫基）异吲哚啉 _2_基）哌啶 _2,6-二酮； 3_（4-（（（4-（氮杂环庚-1-基甲基）曝卩坐-2-基）甲基）硫基）-1-氧代异［1引噪琳-2-基）喊陡-2,6-二 酮；
3-（4-（（（4-（（3,5 -二甲基哌啶 -1-基）甲基）噻唑 -2 -基）甲基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 -2 -基）哌唆- 2, 6 -二酮；
3-（4_（（（4_（（六氢 -1H-异吲噪 -2（3H）-基）甲基）噻唑 _2_基）甲基）硫基） -1-氧代异吲哚啉 _2_基） 哌啶 -2, 6 -二酮；
3-（1 -氧代 _4-（（（4_（硫代吗琳代甲基）曝卩坐 _2_基）甲基）硫基）异卩引噪琳 _2_基）喊卩定 _2,6-二 酮；
3-（4-（（（4-（（二乙基氨基）甲基）噻唑-2-基）甲基）硫基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二 酮；
3-（4-（（（4-（（环己基氨基）甲基）曝卩坐 -2 -基）甲基）硫基） -1-氧代异卩引噪琳 -2 -基）喊陡 -2, 6 -二 酮；
3-（4-（（（4_（（（环己基甲基）氨基）甲基）噻唑 _2_基）甲基）硫基） _ 1 _氧代异吲哚啉 _2_基）哌啶- 2, 6 -二酮；
N-（环己基甲基）-4-（（（2-（2, 6 -二氧代喊卩定 -3 -基）-1 -氧代异卩引噪琳 -4 -基）硫基）甲基）卩塞哇 -2- 甲酰胺；
4-（4-（4-（（（2-（2,6 -二氧代喊卩定 -3 -基）-1 -氧代异卩引噪琳 -4 -基）硫基）甲基）节基）喊嚷 -1-基）-3- 氟苯甲腈；
4-（4-（4-（（（2-（2,6-二氧代喊陡-3-基）-1,3-二氧代异［1引味琳-4-基）硫基）甲基）节基）喊嚷-1- 基）-3 -氟苯甲腈；
4-（4-（4-（（（2-（2,6-二氧代喊陡-3-基）-1,3-二氧代异［1引味琳-4-基）硫基）甲基）节基）喊嚷-1- 基）-3 -氟苯甲腈； 4-(4-(7-((2-(2,6_二氧代哌卩定 _3_基) -1,3_二氧代异卩引卩朵琳 _4_基)硫基)庚基)哌嚷 -1-基 )_3 -氣 苯甲腈；
4-(4-(4-(((2-(2,6 -二氧代喊卩定 -3 -基 )-1 -氧代异卩引噪琳 -4 -基)硫基)甲基)苯乙基)喊嚷 -1-基)_
3 -氟苯甲腈；
3-(4-((4-(2-((六氨 -2,5 -甲桥并环戊二稀 -3a(lH)-基)氨基)乙基)节基)硫基) -1-氧代异 H引噪 啉 _2_基)哌啶 _2,6-二酮；
3-(4-((7-((六氨 -2,5 -甲桥并环戊二稀 -3a(lH)-基)氨基)庚基)硫基) -1-氧代异 H引 B朵琳 -2 -基) 哌啶 -2, 6 -二酮；
3-(4-((4-(((六氨 -2,5-甲桥并环戊二烯^-3a(lH)-基)氨基)甲基)节基)硫基)-l-氧代异^引噪琳- 2-基)哌啶-2,6-二酮；
(E)_3-(4-((4_(2 -漠乙稀基)节基)硫基 )-1 -氧代异卩引噪琳 _2_基)哌卩定 _2,6_二酬；
(E)_3-(4-((4_(2 -漠乙稀基)节基)硫基 )-1 -氧代异卩引噪琳 _2_基)哌卩定 _2,6_二酬； 和
3-(4-((7-(((1 28,48)-二环［2.2.1］庚烷-2-基)氨基)庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌唆-
2, 6 -二酮。
57.—种式 (I')化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变异构体、 多晶型 物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物:
Figure imgf000269_0001
式 (r)
其中
A、 B、 U、 V、 W、 Y如权利要求 1-9中任一项所定义；
R表示 S、 S(O)或 S(0)2 ;
L表示可选取代的直链或支链的亚烷基， 其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或 多个选自以下的基团中断一或多次： 0、 C(O)、 S、 S(0)、 S(0)2、 S(0)2N(RI),
N(R2)S(0)2、 C(0)N(RI), N(R2)C(O)、 N(R3)、 N(R4)C(O)N(R5)、 可选取代的亚环烷基、 可 选取代的亚芳基、 可选取代的亚杂环基、 可选取代的亚杂芳基或它们的任意组合， 其中 、 R2、 R3、 R4和 115各自独立地表示 H或 CM烷基； 以及
表示 H时， Xi表示 (：(0)111或81^， 其中 和 各自独立地表示可选经选自 Ci_ 6烷基、 氧代基、 卤素、 氰基、 三氟甲基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 甲 磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的环烷基， 或 ^表示可选经选自 Ci_6烷基、 氧代基、 卤素、 氰基、 三氟甲基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧 基、 卤代 Ci_3烷氧基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取 代基取代的环烷基；
或
Figure imgf000270_0001
焼基时， Xi表示
NR6R7, R6表示 H或 Ci_6烷基， R7表示可选经选自 Ci_6烷基、 氧代基、 卤素、 氰 基、 三氟甲基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺 酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或其任意组合的取代基取代的环烷基； 或
可选经选自 Ci_6烷基、 氧代基、 卤素、 氰基、 三氟甲基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧 基、 卤代 Ci_3烷氧基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或其任意组合 的取代基取代的杂环基。
58.如权利要求 57所述的式 (1')化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变 异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 A表示 CH2或 C(O)，
B、 U、 V、 W均表示 CH。
59.如权利要求 57所述的式 (1')化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变 异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表示可选取代的直链或 支链的 CMO亚烷基， 其中所述直链或支链的 CMO亚烷基可选地被一或多个选自以下的基 团中断一或多次： 0， C(0)， S， S(0)， S(0)2， S(0)2N(RI) , N(R2)S(0)2， C(0)N(RI) , N(R2)C(0) , N(R3)， N(R4)C(0)N(R5), 可选经选自卤素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或 Ci_5烷基的取代基取代的亚芳基， 可选经选自卤素、 甲磺酰氧基、 三氟 甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基、 氧代基或 Ci_5烷基的取代基取代的亚杂环基， 可选经选自 卤素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或 Ci_5烷基的取代基取代的亚杂芳 基， 可选经选自卤素、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基、 氧代基或 Ci_5烷 基的取代基取代的亚环烷基， 或它们的任意组合， 其中 Ri、 R2、 R3、 R4和 R5各自独立地 表不 H或 Ci_3焼基。
60.如权利要求 57所述的式 (r)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变 异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表示以下可选取代的基 团： 直链或支链的 CrC40亚烷基， *-(CH2)nl-N(R22)S(0)2-(CH2)n2- , *-(CH2)nl-S(0)2N(R23)- (CH2)n2-， 或*-^!^；^-亚苯基 -(CH2)n2-， 其中 *表示与基团 R的连接点， R22、 R23各自独立 地选自 H和 Cu烷基， nl、 n2分别独立地表示 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 1 1、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或 20的整数。
61.如权利要求 57所述的式 (I')化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变 异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表示以下可选取代的基 团：
-CH2-、 -(CH2)2_、 -(CH2)3_、 -(CH2)4_、 -(CH2)5_、 _(CH2)6_、 _(CH2)7_、 -(CH2)8_、 _
(CH2)9_、 -(CH2)10_、 _(CH2)11_、 _(CH2)12_、 _(CH2)13_、 _(CH2)14_、 _(CH2)15_、 _(CH2)16_、 _ (CH2)17-、 -(CH2)18-、 -(CH2)19-、 -(CH2)20-、 *-(CH2)2-NHS(0)2-CH2-、 *-(CH2)2-NHS(0)2-
(CH2)2-、 *-(CH2)2-NHS(O)2-(CH2)3-、 *-(CH2)2-NHS(O)2-(CH2)4-、 *-(CH2)2- NHS(O)2-
(CH2)5-、 *-(CH2)2 - NHS(0)2-(CH2)6-, *-(CH2)2 - NHS(0)2-(CH2)7-, *-(CH2)2 - NHS(0)2- (CH2)8-、 *-(CH2)2- NHS(0)2-(CH2)9-、 *-(CH2)2- NHS(O)2-(CH2)10-、 *-(CH2)2 - NHS(0)2-
(CH2)U-、 *-(CH2)2- NHS(O)2-(CH2)12-、 *-(CH2)2- NHS(O)2-(CH2)13-、 *-(CH2)2- NHS(O)2- (CH2)14-、 *-(CH2)2- NHS(O)2-(CH2)15-、 *-(CH2)3- NHS(O)2-CH2-、 *-(CH2)3- NHS(O)2-
(CH2)2-、 *-(CH2)3- NHS(0)2-(CH2)3-、 *-(CH2)3- NHS(0)2-(CH2)4-、 *-(CH2)3 - NHS(0)2- (CH2)5-、 *-(CH2)3- NHS(0)2-(CH2)6-、 *-(CH2)3- NHS(0)2-(CH2)7-、 *-(CH2)3 - NHS(0)2- (CH2)8-、 *-(CH2)3- NHS(0)2-(CH2)9-、 *-(CH2)3- NHS(O)2-(CH2)10-、 *-(CH2)3 - NHS(0)2-
(CH2)n-、 *-(CH2)3- NHS(O)2-(CH2)12-、 *-(CH2)3- NHS(O)2-(CH2)13-、 *-(CH2)3- NHS(O)2-
(CH2)14-、 *-(CH2)3- NHS(0)2-(CH2)15-、 *-(CH2)4 NHS(0)2 (CH2)I-, *-(CH2)4NHS(0)2(CH2)2-
、 *-(CH2)4 NHS(O)2 (CH2)3-、 *-(CH2)4 NHS(O)2 (CH2)4-、 *-(CH2)4 NHS(O)2 (CH2)5-、 *- (CH2)4 NHS(O)2 (CH2)6-、 *-(CH2)4 NHS(O)2 (CH2)7-、 *-(CH2)4 NHS(O)2 (CH2)8-、 *-(CH2)4
NHS(0)2 (CH2)9-、 *-(CH2)4 NHS(0)2 (CH2)10-、 *-(CH2)5 NHS(0)2 (CH2)I-, *- (CH2)6NHS(0)2 (CH2)r, *-(CH2)7NHS(0)2 (CH2)r, *-(CH2)8NHS(0)2 (CH2)r, *-(CH2)8 NHS(0)2 (CH2)2-、 *-(CH2)9NHS(0)2 (CH2)r、 *-(CH2)10NHS(O)2 (CH2)r、 *-(CH2)5 NHS(0)2 (CH2)2-、 *-(CH2)6NHS(0)2 (CH2)2-、 *-(CH2)7NHS(0)2 (CH2)2-、 *-(CH2)8NHS(0)2 (CH2)3-、 *-(CH2)9NHS(0)2 (CH2)2-、 *-(CH2)10NHS(O)2 (CH2)2-、 *-CH2 -亚苯基 -CH2-、 *-(CH2)r亚苯 基 -(CH2)2-、 *-(012)^亚苯基 -(CH2)3-、 *-(012)^亚苯基 -(CH2)4-、 *-(CH2)2 -亚苯基 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)2-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)4-、 *-(CH2)2-M 苯基 -(CH2)5-、 *-(CH2)3 -亚苯基 -(CH2)r、 *-(CH2)3 -亚苯基 -CH2-、 *-(CH2)3 -亚苯基 -(CH2)2-、 *-(CH2)3 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)4 -亚苯基 -CH2-、 *-(CH2)4 -亚苯基 -(CH2)2-、 *-(CH2)4 -亚苯 基 -(CH2)3-、 *-(CH2)5 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)6 -亚苯基 -(CH2)3-、 *-(CH2)7 -亚苯基 -(CH2)3-、
Figure imgf000272_0001
基 -(CH2)4-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)5-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)6-、 *-(CH2)8-亚苯基 -(CH2)7-、 *-(CH2)8 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-CH2 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)2 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)3 -亚苯 S-(CH2)8-, *-(CH2)4 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)5 -亚苯基 -(CH2)8-、 *-(CH2)6 -亚苯基 -(CH2)8-、 或*-((：112)7 -亚苯基 -(CH2)8- ;
其中 *表示与基团 R的连接点。
62.如权利要求 57所述的式 (r)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变 异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 L表示以下可选取代的基 团：
Figure imgf000272_0002
63.如权利要求 57-62中任一项所述的式 (r)化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类 似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中
L表示 H， 且
X!表示可选取代的以下基团：
金刚烷基 -C(0)NH-、 金刚烷基 -S-、 或降冰片烷基，
其中所述基团的取代基选自 Ci_6烷基、 氧代基、 卤素、 氰基、 三氟甲基、 氨基、 羟 基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或其 任意组合。
64.如权利要求 63所述的式 (I')化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变 异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 Xi表示金刚烷 -1-基-
C(0)NH- , 3 -羟基金刚烷基 -C(；0)NH-、 3 -羟基金刚烷 -1-基 -CCO)NH-、 3 -氯金刚烷 -1-基- C(0)NH-、 4 -氯金刚烷 -1-基 -C(0)NH-、 2 -氯金刚烷 -1-基 -C(0)NH-、 金刚烷 -2 -基 -C(0)NH- 、 金刚烷 -1-基 -S-、 3 -羟基金刚烷基 -S-、 3 -羟基金刚烷 -1-基 -S-、 3 -氯金刚烷 -1-基 -S-、 4 -氯 金刚焼 -1-基 -S-、 2 -氯金刚烷 -1-基 -S-、 金刚烷 -2 -基 -S-、 二环［2.2.1］庚烷 -2 -基、 1,7, 7 -三甲基 二环［2.2.1］庚烷 -2 -基、 7, 7 -二甲基二环［2.2.1］庚烷 -1-基、 或 7, 7 -二甲基 -2 -氧代二环［2.2.1］庚 焼 -1-基。
65.如权利要求 57-62中任一项所述的式 (1')化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类 似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中
Figure imgf000273_0001
焼基时， Xi表示
NR6R7, R6表示 H或 Ci_3烷基， R7表示可选取代的以下基团：
金刚烷基、 环己基、 螺环基或降冰片烷基，
其中所述基团的取代基选自 Ci_6烷基、 氧代基、 卤素、 氰基、 三氟甲基、 氨基、 羟基、 Ci_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷氧基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧 基或其任意组合。
66.如权利要求 65所述的式 (I')化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变 异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中
R7表不金刚焼 -1-基、 3 -轻基金刚焼基、 3 -轻基金刚焼 -1-基、 3 -氯金刚焼 -1-基、 4 - 氯金刚焼 -1-基、 2 -氯金刚焼 -1-基、 金刚焼 -2 -基、 二环［2.2.1］庚焼 -2 -基、 1,7, 7 -二甲基 二环［2.2.1］庚烷 -2 -基、 7, 7 -二甲基二环［2.2.1］庚烷 -1-基、 或 7, 7 -二甲基 -2 -氧代二环 ［2.2.1］庚^-1-基。
67.如权利要求 57-62中任一项所述的式 (1')化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类 似物、 互变异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其中 k表示 Ci_3 烷基时， Xi表示可选取代的哌啶基， 其中
所述可选经取代的哌啶基的取代基选自： Ci_6烷基、 卤素、 氧代基、 氰基、 氨 基、 羟基、 Q_3烷氧基、 卤代 Q_3烷氧基、 卤代 Ci_3烷基、 二 CCw烷基；)膦酰基、 Cw 烷基磺酰基或其任意组合。
68.如权利要求 57所述的式 (I')化合物或其盐、 溶剂化物、 同位素富集类似物、 互变 异构体、 多晶型物、 立体异构体、 或立体异构体的混合物， 其选自：
（6-（（2-（2,6-二氧代哌 B定 -3 -基） -1-氧代异卩引噪琳 -4 -基）硫基）己基）金刚焼 -1-甲酷胺；
3 -氯 -N-（6-（（2-（2, 6 -二氧代喊卩定 -3 -基）-1 -氧代异卩引噪琳 -4 -基）硫基）己基）金刚焼 -1-甲酷 胺；
3-（4-（（7-（金刚焼-1-基硫基）庚基）硫基）-1-氧代异［1引哚琳-2-基）哌11定-2,6-二酬；
l-（（lR,4S）-7,7 -二甲基 -2 -氧代二环［2.2.1］庚烷 -1-基） -N-（6-（（2-（2,6 -二氧代哌啶 -3 -基）-1 -氧 代异吲哚啉 -4 -基）硫基）己基）甲烷磺酰胺；
l-（（lR,4S）-7,7 -二甲基 -2 -氧代二环［2.2.1］庚烷 -1-基） -N-（7-（（2-（2,6 -二氧代哌啶 -3 -基）-1 -氧 代异 噪琳 -4 -基）硫基）庚基）甲焼碳酷胺；
3-（4-（（7-（金刚焼 -1-基氨基）庚基）硫基） -1-氧代异 H引哚琳 -2 -基）-1 -甲基哌陡 -2,6-二酬；
1-甲基 -3-（1 -氧代 -4-（（7-（（（lR,2S,4R）-l,7,7 -三甲基二环［2.2.1］庚烷 -2 -基）氨基）庚基）硫基） 异吲哚啉 _2_基）哌唆 _2,6_二酮；
1 -甲基-3-（1-氧代-4-（（4_（（（（1 28,411）-1,7,7-三甲基二环［2.2.1］庚焼 _2_基）氨基）甲基）苄基） 硫基）异 噪琳 -2 -基）喊陡 -2, 6 -二酬；
3-（4-（（7-（环己基氨基）庚基）硫基） -1-氧代异 H引噪琳 -2 -基）-1 -甲基哌唆 -2,6-二酬；
1 -甲基 _3_（1 -氧代 _4-（（4_（喊卩定 -1 -基甲基）节基）硫基）异卩引噪琳 _2_基）喊卩定 _2,6-二酬； 3-（4-（（4-（（（金刚焼 -1-基）氨基）甲基）节基）硫基） -1-氧代异 H引噪琳 -2 -基）-1 -甲基哌唆 -2,6-二 酮； 或
1-甲基 -3-（1 -氧代 -4-（（7-（螺［3.3］庚烷 -2 -基氨基）庚基）硫基）异吲哚啉 -2 -基）哌啶 -2, 6 -二 酮。
69.一种药物组合物， 其包含如权利要求 1 至 56 中任一项所述的式（I）化合物或其医 药学上可接受的盐、 或如权利要求 57至 68中任一项所述的式（I1）化合物或其医药学上可接 受的盐， 及至少一种医药学上可接受的载体。
70.如权利要求 69所述的药物组合物， 进一步包括至少一种额外的治疗剂。
71.如权利要求 70所述的药物组合物， 所述至少一种额外的治疗剂用于治疗或预防 癌症。
72.如权利要求 1 至 56 中任一项所述的式（I）化合物或其医药学上可接受的盐， 或如 权利要求 57至 68中任一项所述的式（I1）化合物或其医药学上可接受的盐， 其是用作药物。
73.如权利要求 1 至 56 中任一项所述的式（I）化合物或其医药学上可接受的盐， 或如 权利要求 57至 68 中任一项所述的式（I'）化合物或其医药学上可接受的盐， 其用于预防及 / 或治疗癌症。
74.如权利要求 73所述的式（I）化合物或式（I1）化合物， 或其医药学上可接受的盐， 其 中所述癌症选自由以下组成的群组： 多发性骨髓瘤、 骨髓增生异常综合征 （MDS） 、 既往 治疗的骨髓增生异常综合征、 浆细胞骨髓瘤、 移植相关的癌症、 骨髓纤维化、 浆细胞骨髓 瘤、 骨髓疾病、 中性粒细胞减少； 白血病、 急性髓细胞白血病、 贫血、 慢性粒细胞白血 病、 B细胞慢性淋巴细胞白血病、 急性髓性白血病 （AML） 、 CD20 阳性、 原发性淋巴 瘤、 B细胞淋巴瘤、 复发性 B细胞非霍奇金淋巴瘤、 复发性弥漫性大 B细胞淋巴瘤、 复发 性原发性纵隔 （胸腺） 大 B细胞、 复发性转化非霍奇金淋巴瘤、 难治性 B细胞非霍奇金 淋巴瘤、 难治性弥漫性大 B细胞淋巴瘤、 难治性原发性纵隔 （胸腺） 大 B细胞、 难治性 转化的非霍奇金淋巴瘤、 阴燃骨髓瘤、 闷烧多发性骨髓瘤、 或里希特综合症。
75.一种如权利要求 1 至 56 中任一项所述的式（I）化合物或其医药学上可接受的盐、 或如权利要求 57至 68中任一项所述的式（I1）化合物或其医药学上可接受的盐的用途， 其用 于制备用以预防及 /或治疗癌症的药物。
76.如权利要求 75所述的用途， 其中所述癌症选自由以下组成的群组： 多发性骨髓 瘤、 骨髓增生异常综合征 （MDS） 、 既往治疗的骨髓增生异常综合征、 浆细胞骨髓瘤、 移 植相关的癌症、 骨髓纤维化、 浆细胞骨髓瘤、 骨髓疾病、 中性粒细胞减少； 白血病、 急 性髓细胞白血病、 贫血、 慢性粒细胞白血病、 B细胞慢性淋巴细胞白血病、 急性髓性白血 病 （AML） 、 CD20阳性、 原发性淋巴瘤、 B细胞淋巴瘤、 复发性 B细胞非霍奇金淋巴 瘤、 复发性弥漫性大 B细胞淋巴瘤、 复发性原发性纵隔 （胸腺） 大 B细胞、 复发性转化 非霍奇金淋巴瘤、 难治性 B细胞非霍奇金淋巴瘤、 难治性弥漫性大 B细胞淋巴瘤、 难治 性原发性纵隔 （胸腺） 大 B细胞、 难治性转化的非霍奇金淋巴瘤、 阴燃骨髓瘤、 闷烧多发 性骨髓瘤、 或里希特综合症。
77.治疗或预防癌症的方法， 其包括向受试者施用治疗有效量的如权利要求 1 至 56 中任一项所述的式（I）化合物或其医药学上可接受的盐， 或如权利要求 57至 68中任一项所 述的式（I'）化合物或其医药学上可接受的盐， 或如权利要求 69至 71中任一项所述的药物组 合物。
78.如权利要求 77所述的方法， 其中所述癌症选自由以下组成的群组： 多发性骨髓 瘤、 骨髓增生异常综合征 （MDS） 、 既往治疗的骨髓增生异常综合征、 浆细胞骨髓瘤、 移 植相关的癌症、 骨髓纤维化、 浆细胞骨髓瘤、 骨髓疾病、 中性粒细胞减少； 白血病、 急 性髓细胞白血病、 贫血、 慢性粒细胞白血病、 B细胞慢性淋巴细胞白血病、 急性髓性白血 病 （AML） 、 CD20阳性、 原发性淋巴瘤、 B细胞淋巴瘤、 复发性 B细胞非霍奇金淋巴 瘤、 复发性弥漫性大 B细胞淋巴瘤、 复发性原发性纵隔 （胸腺） 大 B细胞、 复发性转化 非霍奇金淋巴瘤、 难治性 B细胞非霍奇金淋巴瘤、 难治性弥漫性大 B细胞淋巴瘤、 难治 性原发性纵隔 （胸腺） 大 B细胞、 难治性转化的非霍奇金淋巴瘤、 阴燃骨髓瘤、 闷烧多发 性骨髓瘤、 或里希特综合症。
79.如权利要求 77或 78所述的方法， 其中通过至少一种选自鼻腔给药、 吸入给药、 局部给药、 口服给药、 口腔粘膜给药、 直肠给药、 胸膜腔给药、 腹膜给药、 阴道给药、 肌 内给药、 皮下给药、 经皮给药、 硬膜外腔给药、 鞘内给药和静脉给药的给药方式施用至所 述受试者。
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