KR20170135970A - Hiv 성숙화 억제제를 생산하는 방법 - Google Patents

Hiv 성숙화 억제제를 생산하는 방법 Download PDF

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Abstract

하기 베툴린 화학 구조 (I)을 출발 물질로서 이용하고, Lossen 재배열 기술을 활용하여 HIV 성숙화 억제제 화합물을 생산하는 방법이 개시된다:

Description

HIV 성숙화 억제제를 생산하는 방법
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 HIV 성숙화 억제제 화합물을 생산하는 방법 및 화합물의 제조에 유용한 중간체 뿐만 아니라 이 화합물을 이용하여 HIV를 치료하는 약학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
HIV-1(인간 면역결핍 바이러스-1) 감염 및 AIDS(후천성 면역결핍 증후군)은 주요 의료 문제로 남아 있다. UNAIDS에 따라, 2014년 말에 HIV에 걸린 사람은 거의 3700만 명이었다. HIV의 병증의 수는 급속하게 증가하였다. 2005년에, 약 500만 건의 새로운 감염이 보고되었고, 310만 명이 AIDS로 사망하였다. 따라서, 뚜렷한 내성 패턴, 및 유리한 약동학 뿐만 아니라 안전성 프로파일을 나타내는 신규한 항-HIV 작용제가 더 많은 치료 옵션을 제공하기 위해 요구된다.
HIV의 치료를 위한 새로운 부류의 화합물은 HIV 성숙화 억제제라고 불린다. 성숙화는 HIV 복제 또는 HIV 생활 주기의 10단계 이상만큼 많은 단계의 마지막 단계이고, 여기서 HIV는 궁극적으로 캡시드(CA) 단백질을 방출시키는 gag 단백질에서 여러 HIV 프로테아제-매개된 절단 사건의 결과로서 감염성이 된다. 성숙화 억제제는 HIV 캡시드가 제대로 어셈블링되고 성숙화되는 것을 막거나, 보호성 외부 코트를 형성하는 것을 막거나, 인간 세포로부터 나오는 것을 막는다. 대신, 비감염성 바이러스가 생산되어, HIV 감염의 후속 사이클을 방지한다.
하기 화학식 I의 HIV 성숙화 트리테르페노이드 화합물은 2012년 8월 9일 공개된 PCT 특허 출원 공보 WO 2012/106190 A1호, 및 2013년 2월 7일 공개된 이의 US 대응 US 특허 출원 US 2013/0035318 A1호 및 2014년 9월 30일 등록된 US 특허 US 8,846,647 B2호에 개시되고 기재되었다(이들은 본원에 참조로서 포함된다):
Figure pct00001
이러한 문서는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 다양한 방법을 설명하고 제시한다. 이 화합물은 또한 IUPAC 명칭 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오 모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)벤조산으로 알려져 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 당 분야에 공지된 방법이 유용할 수 있지만, 화합물의 생산 효율을 향상시킬 수 있는 새로운 공정이 요망된다.
발명의 개요
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물을 생산하는 방법이 제공된다. 본 발명에 따라, 이제 베툴린을 출발 물질로서 사용하여 실행 가능하고 효율적인 방식으로 화학식 I의 화합물을 생산할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 생산에 유용한 중간체를 생산하는 방법도 제공된다. 또한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 화학식 I의 화합물을 투여함에 의해 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
구체예의 상세한 설명
단수 형태는 문맥에서 달리 지시하지 않는 한 복수 대상물을 포함한다.
적절한 경우, 치환기가 명시되지 않으면, 이는 수소인 것으로 이해된다.
본원에 구체적으로 설명되지 않은 용어는 당 분야에서 일반적으로 이해되고 받아 들여지는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 본원의 일부 예에서, 화학 시약 및/또는 모이어티는 당 분야에 공지된 이들의 통상적으로 허용되는 문자 약어에 의해 확인되었다.
본 발명은 본원에 기재된 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물의 모든 약학 적으로 허용되는 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 약학적으로 허용되는 염은 반대 이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 크게 기여하지 않고 약리학적 등가물로서 작용하는 것이다.
본 발명은 본원에 기재된 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물의 모든 다형성 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 용어 "다형태(들)" 또는 "다형성 형태(들)"는 동일한 화학적 조성을 갖지만 결정을 형성하는 분자, 원자, 및/또는 이온의 공간 배열이 상이한 결정 형태를 나타낸다.
본 발명은 본원에 기재된 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 원자 번호는 같지만 질량 수가 다른 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 제한없이, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 달리 적용되는 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 이용하여, 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 화합물은, 예를 들어, 생물학적 활성을 결정하는데 있어서 표준 및 시약으로서 다양한 잠재적 용도를 지닐 수 있다. 안정한 동위원소의 경우, 그러한 화합물은 생물학적, 약리학적, 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시킬 가능성을 지닐 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 다른 문제의 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 HIV를 치료하기 위해 단독으로 또는 조합하여 투여될 때 효과적인 화학식 I의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는"은 (i) 질환, 장애 및/또는 병태에 걸리기 쉽지만 아직 걸린 것으로 진단되지 않은 환자에서 질환, 장애 또는 병태가 발생하는 것을 예방하고/거나; (ii) 질환, 장애 또는 병태를 억제하고, 즉, 이의 발생을 막고/거나; (iii) 질환, 장애 또는 병태를 완화시키고, 즉, 질환, 장애 및/또는 병태의 퇴행을 일으키는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 10개 탄소, 및 바람직하게는 1 내지 6개 탄소로 구성된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 융합되고/거나 결합되고 이 중 적어도 하나 또는 그 조합이 방향족인 1-3개의 고리로 구성된 카르보사이클릭기를 나타낸다. 비방향족 카르보사이클릭 부분은, 존재하는 경우, C3 내지 C7 알킬기로 구성될 것이다. 방향족기의 예는 비제한적으로 페닐, 바이페닐, 사이클로프로필페닐, 인단, 나프탈렌, 및 테트라하이드로나프탈렌을 포함한다. 아릴기는 기에 있는 임의의 치환 가능한 탄소 원자를 통해 모 구조에 부착될 수 있고 아릴기는 당업자에게 공지된 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공되고:
Figure pct00002
이는 (a) 베툴린을 산화시켜 하기 화학식 1의 화합물을 형성하고; (b) 화합물 1을 시약의 존재하에서 하기 화학식 2a의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 2b의 화합물을 형성하고; (c) 화합물 2b를 PdCl2산트포스(Xantphos) 및 수성 K3PO4의 존재하에서 하기 화학식 3a의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 3b의 화합물을 형성하고; (d) 화합물 3b를 하이드록실아민과 접촉시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성하고; (e) 화합물 4를 산화제와 접촉시켜 하기 화학식 5의 화합물을 형성하고; (f) 화합물 5를 TFAA 및 물과 접촉시켜 하기 화학식 6b의 화합물을 형성하고; (g) 화합물 6b를 염기 및 열과 접촉시켜 하기 화학식 7의 화합물을 형성하고; (h) 화합물 7을 하기 화학식 8의 화합물 및 i-Pr2NEt 및 CH2Cl2와 접촉시켜 하기 화학식 9의 화합물을 형성하고; (i) 화합물 9를 수성 염기와 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
.
본 발명의 양태에서, 단계 (a)의 산화는 디클로로메탄에 카르보디이미드 및 디메틸설폭사이드(DMSO)를 포함하는 용매의 존재하에서 수행된다. 본 발명의 양태에서, 카르보디이미드는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC) 및 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)로부터 선택된다. 본 발명의 양태에서, 카르보디이미드는 에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드이다.
본 발명의 양태는 단계 (a)에서 촉매 산을 활용하는 것을 추가로 포함한다. 본 발명의 양태에서, 촉매 산은 파라-톨루엔 설폰산(p-TSA), 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(PPTS), 디클로로아세트산, 및 H3PO4로부터 선택된다. 본 발명의 양태에서, 촉매 산은 피리디늄 p-톨루엔설포네이트이다.
본 발명의 양태에서, 단계 (b)의 시약은 리튬 디이소프로필 아미드(LDA) 및 M-HMDS(헥사메틸디실라잔)으로부터 선택되고, 여기서 M은 Na, K, 또는 Li으로부터 선택된다. 본 발명의 양태에서, 시약은 소듐 헥사메틸디실라지드(NaHMDS)이다.
본 발명의 양태에서, 단계 (c)는 용매의 존재하에서 수행된다. 본 발명의 양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란(THF)이다.
본 발명의 양태에서, 단계 (e)의 산화제는 페닐아이오딘 (비스)트리플루오로아세테이트(PIFA)이다.
본 발명의 양태에서, 단계 (g)의 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)이다.
본 발명의 양태에서, 단계 (i)의 염기는 이소프로필 알콜(IPA) 또는 THF 중 n-Bu4NOH이다.
본 발명의 양태에서, 단계 (a)의 산화는 트리에틸아민(TEA) 염기의 존재하에서 용매로서 디클로로메탄 또는 THF 중 SO3 트리에틸아민 및 DMSO를 사용한 변형된 Parikh-Doering 산화를 이용하여 수행된다. 본 발명의 양태에서, 단계 (a)의 산화는 SO3.피리딘, SO3-Me3N 및 P2O5의 군으로부터 선택되는 활성화제를 사용한 변형된 Parikh-Doering 산화를 이용하여 수행된다. 본 발명의 양태에서, 염기는 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 N,N-디사이클로헥실 메틸아민의 군으로부터 선택된다. 본 발명의 양태에서, 단계 (a)의 산화는 CH3CN 및 DCM 중 O2 또는 공기하에서 구리 (I)/디메톡시바이피리딘/8-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온/TEMPO/NMI 촉매 시스템을 적용한 호기성 산화를 이용하여 수행된다.
본 발명의 양태에서, 활성화제는 SO3-Me3N이고 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU) 또는 2-3차-부틸 1,1,3,3-테트라메틸 구아니딘(t-Bu TMG)이다.
본 발명의 양태에서, 단계 (i)의 염기는 디이소프로필에틸아민(DIPEA)이다.
본 발명의 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공되고:
Figure pct00014
이는 (a) 베툴린을 산화시켜 하기 화학식 1의 화합물을 형성하고; (b) 화합물 1을 시약의 존재하에서 하기 화학식 2a의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 2b의 화합물을 형성하고; (c) 화합물 2b를 하기 화학식 3a'의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 3b'의 화합물을 형성하고, 상기 접촉은 PdCl2산트포스 및 수성 K3PO4의 존재하에서 수행되며; (d) 화합물 3b'를 하이드록실아민과 접촉시켜 하기 화학식 4'의 화합물을 형성하고; (e) 화합물 4'를 산화제와 접촉시켜 하기 화학식 5'의 화합물을 형성하고; (f) 화합물 5'를 TFAA 및 물과 접촉시켜 하기 화학식 6b'의 화합물을 형성하고; (g) 화합물 6b'를 염기 및 열과 접촉시켜 하기 화학식 7'의 화합물을 형성하고; (h) 화합물 7'을 하기 화학식 8'의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 9'의 화합물을 형성하고; (i) 화합물 9'를 수성 염기와 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
.
상기 식에서, R1은 알킬, 아릴, 및 치환된 아릴로부터 선택되고, R2는 보론산, 피나콜보로네이트 에스테르, 또는 이소프로필 보로네이트 에스테르로부터 선택되고,
상기 식에서, X는 메실레이트, 베실레이트, 트리플레이트, 노나플레이트, 토실레이트, 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드로부터 선택된다.
본 발명의 양태에서, 하기 화학식 7'의 화합물을 제조하는 방법이 제공되고:
Figure pct00026
이는 (a) 하기 화합물 4'를 산화제와 접촉시켜 하기 화합물 5'를 형성하고; (b) 화합물 5'를 TFAA 및 물과 접촉시켜 하기 화합물 6b'를 형성하고; (c) 화합물 6b'를 염기 및 열과 접촉시켜 화학식 7의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
상기 식에서, R1은 알킬, 아릴, 및 치환된 아릴로부터 선택된다.
다른 방식으로 설명하면, 본 발명의 한 양태는 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정에 관한 것이고:
Figure pct00030
이는 (1) 하기 출발 화합물을 산화시켜 하기 화합물 1을 수득하고; (2) 화합물 1을 용해된 상태로 하기 시약 2a와 접촉시켜 하기 화합물 2b를 수득하고; (3a) 화합물 2b를 용매에서 PdCl2산트포스 및 수성 K3PO4와 함께 하기 화합물 3a와 접촉시켜 하기 3b를 수득하고, (3b) 화합물 3b를 하이드록실아민과 접촉시켜 하기 화합물 4를 생산하고; (4a) 화합물 4를 산화제와 접촉시켜 하기 화합물 5를 생산하고, (4b) 화합물 5를 TFAA 및 물과 반응시켜 하기 화합물 6b를 생산하고; (4c) 화합물 6을 염기 및 열과 접촉시켜 골격 재배열의 결과로서 하기 화합물 7을 생산하고; (5) 화합물 7을 용매에서 하기 화합물 8 및 염기와 접촉시켜 하기 화합물 9를 수득하고; (6) 화합물 9를 수성 염기와 접촉시켜 메틸 에스테르의 가수분해를 수행하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함한다:
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
.
본 발명의 양태에서, 하기로부터 선택되는 중간체 화합물이 제공된다:
Figure pct00043
상기 식에서, R1은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3차-부틸 및 페닐로부터 선택된다.
본 발명은 또한 하기 비제한적인 화학 흐름 다이아그램에 따라 예시될 수 있다:
Figure pct00044
추가 양태에서, 본 발명은 또한, 단독으로 또는 직렬로, 상기 각 개별 하위단계 1, 2, 3a-b, 4a-b, 5, 6, 및 7 중 하나 이상에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 각 중간체 화합물 1, 2b, 3b, 4, 5, 6, 7 및 9가 또한 제공된다.
본 발명의 추가 양태는 본원에 개시된 공정(들)에 따라 생산된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
실시예
하기 실시예는 예시를 위해서만 제공되고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
단계 1: 화합물 1의 제조
본 공정은 요망되는 케토-알데하이드 1을 생산하기 위해 출발 물질(베툴린)에 존재하는 둘 모두의 하이드록실기의 산화를 포함한다. 요망되는 초기 변형을 달성하기 위해 3가지 산화 공정이 개발되었다: [1] 용매로서 디클로로메탄 중 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC) 및 디메틸 설폭사이드(DMSO) 및 촉매 산을 이용한 Moffatt 산화. 예를 들어, 디이소프로필카르보디이미드(DIC) 및 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)를 포함하는 다양한 카르보디이미드가 이용될 수 있다. 활성화 촉매 산의 실체는 또한 다양할 수 있고, p-톨루엔 설폰산(p-TSA), 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(PPTS), 디클로로아세트산, 또는 H3PO4를 포함할 수 있다. 이들 중에서, PPTS가 바람직하다. [2] CH3CN 및 DCM 중 O2 또는 공기하에서 구리 (I)/디메톡시바이피리딘/8-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온/TEMPO/NMI 촉매 시스템을 이용한 호기성 산화. 바이피리딘 또는 N-벤질이미다졸과 같은 다른 리간드도 이용될 수 있다. 다른 가능한 촉매는 ABNO, 케토-ABNO, AZADO, 및 AZADOL을 포함하지만 8-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온이 바람직하다. 제조의 용이성(2 단계) 및 개선된 안정성 프로파일로 인해 산화 촉매 전구체로서 8-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온의 사용이 상업적 제조를 위해 ABNO, 케토-ABNO AZADO, 또는 AZADOL와 같은 니트로실 라디칼 전구체에 비해 바람직함이 주목되어야 한다. [3] 트리에틸아민(TEA) 염기의 존재하에서 용매로서 디클로로메탄 또는 THF 중 SO3.트리에틸아민(SO3-Et3N) 및 DMSO를 사용하는 변형된 Parikh-Doering 산화. SO3.트리에틸아민이 이러한 변형에 바람직하지만, SO3-Me3N, SO3.피리딘, 및 P2O5와 같은 다양한 다른 활성화제가 이용될 수 있다. 또한, 트리메틸아민(TEA)이 바람직하나, 2-3차-부틸 1,1,3,3-테트라메틸 구아니딘(t-Bu TMG, Barton 염기), 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 N,N-디사이클로헥실 메틸아민과 같은 다른 염기가 또한 활용될 수 있다.
반응 도식은 하기와 같이 요약될 수 있다:
도식 1:
Figure pct00045
단계 2: 화합물 2의 제조
후속 변형은 케토-알데하이드 화합물 1에서 에놀-트리플레이트 화합물 2로의 전환을 포함한다. 최적화된 공정에서, 1 및 2a를 약 -5℃로 냉각된 용매(전형적으로, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 메틸 3차-부틸 에테르(MTBE))에 용해시킨다. 그 후 이 혼합물의 케톤을 강 염기의 첨가에 의해 선택적으로 에놀화한다. 염기 리튬 디이소프로필 아미드(LDA) 또는 M-HMDS(헥사메틸디실라잔)을 이용하여 이 반응을 수행하는 것이 바람직하며, 여기서 M = Na, K, 또는 Li이다. 어떤 특정 이론에 구속되지 않으며, 이 반응의 2가지 특별한 양태가 존재한다: (1) 다른 것(즉, 알데하이드의 존재하에서 케톤과의 반응)에 비해 한 카르보닐기에 대한 선호, 이는 잠재적인 보호기 요건을 제거한다, 및 (2) 선택적인 비-극저온 반응이 수행될 수 있게 하는 시약 2a의 이용. 트리플릭 무수물과 같은 다른 트리플레이트화 시약은 바람직하게는 이들이 에놀화에 사용되는 염기와 반응할 것이기 때문에 이용되지 않는다.
도식 2:
Figure pct00046
단계 3: 화합물 3의 제조
이 하위 단계에서, 보론산 3a은 팔라듐 촉매화된 스즈끼 커플링 반응을 통해 에놀-트리플레이트 화합물 2b와 커플링된다. 하기 제시된 생성물 중간체는 하이드록실 아민이 알데하이드 모이어티와 축합되어 수성 이소프로필 알콜(IPA)로부터 결정화 후에 옥심 4를 제공하는 하위 단계를 통해 짧아진다. 이 변환에 바람직한 pH는 7.0-7.5이고 아세트산과 같은 약(mild) 유기산을 이용한 pH 조정에 의해 수득된다. 이 팔라듐 매개된 교차 커플링은 산트포스 리간드, 염기로서 수성 K3PO4, 및 용매로서 THF의 영향하에서 발생한다. 팔라듐 촉매에 대한 다수의 두 자리 및 한 자리 포스핀 리간드가 적합하며, PdCl2산트포스가 바람직하다.
단계 3에 대한 반응 도식은 하기와 같이 요약될 수 있다:
도식 3:
Figure pct00047
본 발명의 추가 양태에서, 화합물 3b 및 4는 다음과 같이 표현될 수 있다:
Figure pct00048
상기 식에서, R1은 -알킬, -아릴, 및 치환된 아릴의 군으로부터 선택되며, 메틸이 바람직하다.
본 발명의 추가 양태에서, 화합물 3a는 다음과 같이 표현될 수 있다:
Figure pct00049
상기 식에서, R1은 -알킬, -아릴, 및 치환된 아릴의 군으로부터 선택되며, 메틸이 바람직하고, 또한 R2는 보론산, 피나콜보로네이트, 또는 이소프로필 보로네이트 에스테르이다.
단계 4: 화합물 6의 제조
다음을 포함하는 3개의 하위 단계 공정이 존재한다: [1] 옥심(4)을 초원자가 아이오딘(III) 시약으로 선택적 산화시켜 니트릴 옥사이드(5) 생성, [2] 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA, 0℃)을 이용한 니트릴 옥사이드의 선택적 수화로 비스-TFA-유도체 6a 생산, [3] 2개의 TFA 기의 가수분해적 제거로 하이드록삼산 6b 수득. 이 선택적 순서는 옥심 모이어티의 부위 특이적 산화(PIFA) 및 수화(TFAA)를 가능하게 하여 하이드록삼산 6b를 양호한 수율(전형적으로 약 85-95% 수율)로 생산한다.
이러한 제1 하위 단계(단계 4a)에서, [비스(트리플루오로아세톡시)아이오도]벤젠(PIFA)이 바람직하게 화학량론적 산화제(약 1.0-1.25 eq)로서 사용되고 아세토니트릴, THF, 아세톤, 또는 다른 케톤 용매에서 0℃ 내지 주위 온도로 수행된다. 아세톤 또는 THF가 바람직한 용매이다. 4에서 5로의 변환을 위해 다른 산화제가 이용될 수 있다. 이러한 시약은 페닐아이오딘 디아세테이트(PIDA), N-브로모석신이미드(NBS), N-클로로석신이미드(NCS), 클로르아민-T, I2O5를 포함할 수 있고, PIFA가 바람직하다. 단계 4b는 TFAA의 첨가에 의해 개시된다. 반응은 0℃ 내지 주위 온도로 단계 4a와 동일한 용매에서 수행된다. 반응 완료 후, H2O를 첨가하여 반응을 켄칭하고 하이드록삼산 6b의 결정화를 촉진한다.
도식 4:
단계 4에 대한 반응 도식은 하기와 같이 요약될 수 있다:
Figure pct00050
단계 5: 화합물 7의 제조
단계 5는 일차 아민 중간체 7을 수득하기 위한 하이드록삼산(6b)의 염기 매개된 데카르복실레이트 재배열(Lossen 재배열)을 포함한다. 이러한 염기-매개된 Lossen 재배열(DBU, CH3CN, 70℃)은 매우 온화한 조건하에서 수행된다(DBU, CH3CN, 70℃). 출원인은 놀랍게도 CH3CN이 자기-증식 메커니즘을 통해 요망되는 재배열을 위한 용매 및 개시제 둘 모두로서 작용함을 발견하였다.
단계 5는 염기의 첨가에 의해 촉매화된다. 다양한 유기 또는 무기 염기가 이용될 수 있으나 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)이 바람직하다. 반응은 다양한 용매 및 공-용매에서 상승된 온도(전형적으로 > 70℃)로 수행될 수 있으며 아세토니트릴이 바람직하다. 전형적인 수율은 약 90-95% 전체 수율의 범위이다. 이 순서(단계 4+5)는 생물학적으로 중요한 베툴린 프레임워크에 C-17 질소의 도입을 위한 독특하고 전례 없는 방법이라고 여겨진다.
단계 5에 대한 반응 도식은 하기와 같이 요약될 수 있다:
도식 5:
Figure pct00051
단계 6: 화합물 9의 제조
이것은 염기의 존재하에서 7을 8로 N-알킬화하는 것을 포함하는 끝에서 두 번째 단계이다. 그 후 생성물 9는 유리 염기 또는 다양한 염 형태로 분리된다.
도식 6:
Figure pct00052
본 발명의 추가 양태에서, 화합물 8은 다음과 같이 표현될 수 있다:
Figure pct00053
상기 식에서, X는 임의의 수의 이탈기, 예컨대, 메실레이트, 베실레이트, 트리플레이트, 노나플레이트, 토실레이트, 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드일 수 있고, 메실레이트가 바람직하다.
염기 실체와 관련하여, i-Pr2NEt, 트리에틸아민, 2,4,6 콜리딘, 2,6-루티딘, 2,3-루티딘, 디-3차부틸피리딘, N-메틸피롤리딘, 2,6-디메틸피페리딘, 2-피콜린, 트리알릴아민, 디에틸아미노아세토니트릴, 트리부틸아민, N,N-디사이클로헥실메틸아민, DBU, 및 TMSOK가 적합한 염기인 것으로 나타났다. 최고의 안정성 및 작업성으로 인해, DCM 중 메실레이트 8과 i-Pr2NEt의 조합이 선호되는 옵션이다.
단계 7: 화합물 I의 제조
이것은 IPA/H2O 또는 THF 중 수성 n-Bu4NOH를 이용한 메틸 에스테르의 사포닌화를 포함하는 최종 단계이다. NaOH, KOH, 및 LiOH를 포함하는 다른 염기가 이 공정에서 구현될 수 있으나, n-Bu4NOH가 바람직하다. 최종 결정화를 위해 THF/H2O 혼합물의 일부로서 아세토니트릴의 사용은 요망되는 모노-HCl 염/모노-하이드레이트 형태를 생성하고 분리하는데 중요하다. 이 공정으로부터의 생성물이 화학식 I의 화합물을 제공한다.
도식 7:
Figure pct00054
본원에서 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 제조를 언급하고 화학식 I의 화합물을 투여함에 의한 환자의 치료를 언급할 때, 화학식 I의 화합물에 대한 언급의 의도는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 다형성 형태를 포함하도록 의도된다.
그러한 조성물에서 활성 성분, 즉, 화학식 I의 화합물은 전형적으로 조성물의 0.1 중량 퍼센트 내지 99.9 중량 퍼센트를 구성하고, 종종 약 5 내지 95 중량 퍼센트를 구성한다. 일부 경우에, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약학적으로 허용되는 개질제(예컨대, 칼슘 카르보네이트 및 마그네슘 옥사이드)로 조정될 수 있다. 본 개시 내용의 화합물의 제형은 또한 흡수 및 생체이용률의 향상을 위한 첨가제를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 경구, 비경구(피하 주사, 정맥내, 근내, 흉골내 주사 또는 주입 기술 포함), 흡입 스프레이에 의해, 또는 직장으로, 및 다른 수단에 의해, 당업자에게 이용 가능한 무독성의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 희석제를 함유하는 투여 단위 제형으로 투여될 수 있다. 하나 이상의 애쥬번트가 또한 포함될 수 있다.
상기 언급된 조성물에 대한 다른 적합한 담체는 표준 의약품 텍스트, 예컨대, 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995]에서 찾아볼 수 있다. 본 개시 내용의 약학적 조성물의 적합한 전달 형태의 설계 및 제조에 관한 보다 상세한 설명은 당업자에게 공지되어 있다.
화합물이 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화될 때, 생성된 조성물은 HIV 바이러스 감염을 억제 또는 치료 또는 예방하기 위해, 사람과 같은 포유동물에 생체내 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르면, HIV 감염 및 AIDS와 같은 바이러스 감염을 치료하기 위한 치료 방법 및 약학적 조성물이 추가로 제공된다. 치료는 항바이러스 유효량의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 함유하는 약학적 조성물을 그러한 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "항바이러스 유효량"은 의미있는 환자 이익, 즉, HIV 감염의 억제를 특징으로 하는 급성 병태의 억제, 개선 또는 치유를 나타내는데 충분한 조성물 및 방법의 각 활성 성분의 총 양을 의미한다. 단독으로 투여되는 개별적인 활성 성분에 적용될 때, 이 용어는 그 성분 단독을 의미한다. 조합물에 적용될 때, 이 용어는, 조합하여, 연속으로 또는 동시에 투여되든지 간에, 치료 효과를 발생시키는 활성 성분의 조합된 양을 의미한다. 본원 및 청구범위에서 사용된 용어 "치료하다, 치료하는, 치료"는 HIV 감염과 연관된 질환의 예방, 개선 또는 치유를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여가능한 현탁액 또는 정제; 뿐만 아니라 비내 스프레이, 주사 가능한 멸균 제조물, 예를 들어, 주사 가능한 멸균 수성 또는 유성 현탁액 또는 좌제의 형태일 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제는 약학적 조성물에 활용될 수 있고, 이들은 약학적 제조 분야에 활용되는 것들이다.
현탁액으로서 경구 투여될 때, 이러한 조성물은 약학적 제형화의 분야에 통상적으로 공지된 기술에 따라 제조되고 당 분야에 공지된 벌크 전달용 미세결정질 셀룰로스, 현탁제로서 알긴산 또는 소듐 알기네이트, 점도 향상제로서 메틸셀룰로스, 및 감미제/향미제를 함유할 수 있다. 즉시 방출 정제로서, 이러한 조성물은 당 분야에 공지된 미세결정질 셀룰로스, 디칼슘 포스페이트, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 락토스 및/또는 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제, 및 윤활제를 함유할 수 있다.
경구 투여될 때, 본 발명의 약학적 조성물은, 비제한적으로, 캡슐, 정제, 및 수성 현탁액 및 용액을 포함하는 임의의 경구적으로 허용되는 투여 형태로 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 첨가될 수 있다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 담체/희석제는 락토스, 고분자량 및 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 투여될 때, 활성 성분은 에멀젼화제 및 현탁제와 조합된다. 요망되는 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 일반적으로 수 일, 수 주, 수 개월, 또는 심지어 수 년과 같은 연장된 기간 동안, 분할된 용량으로 약 1 내지 100 mg/체중 kg의 투여량 범위로 인간에 경구 투여될 수 있다. 한 바람직한 투여량 범위는 경구로 분할된 용량으로 약 1 내지 10 mg/체중 kg이다. 또 다른 바람직한 투여량 범위는 분할된 용량으로 약 1 내지 20 mg/체중 kg이다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 투여량의 특정 용량 수준 및 빈도는 다양할 수 있으며, 이용된 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설률, 약물 조합물, 특정 병태의 중증도, 및 숙주가 받고 있는 치료를 포함하는 다양한 인자들에 의존할 것임이 이해될 것이다.
약학적 조성물은 주사 가능한 멸균 제조물의 형태, 예를 들어, 주사 가능한 멸균 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당 분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 그러한 화합물의 제조에 관한 상세한 설명은 당업자에게 공지되어 있다.
주사 가능한 용액 또는 현탁액은 적합한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거 용액 또는 등장성 소듐 클로라이드 용액, 또는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제, 예컨대, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 멸균의 순한 고정유, 및 올레산을 포함하는 지방산을 이용하여, 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다.
AIDS의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 작용제와 함께 화학식 I의 화합물이 또한 본원에서 고려된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 유효량의 AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제, 또는 백신, 예컨대 하기 비제한적인 표의 것들과 함께, 노출 전 및/또는 노출 후의 기간이든지 간에, 효과적으로 투여될 수 있다.
항바이러스제
약물명 제조업체 적응증
097 Hoechst/Bayer HIV 감염,
AIDS, AIDS 관련
증후군(ARC)
(비뉴클레오시드
역전사 효소(RT) 억제제)
암프레나버 Glaxo Wellcome HIV 감염,
141 W94 AIDS, ARC
GW 141 (프로테아제 억제제)
아바카버 (1592U89) Glaxo Wellcome HIV 감염,
GW 1592 AIDS, ARC
(RT 억제제)
아세만난 Carrington Labs ARC
(Irving, TX)
아시클로버 Burroughs Wellcome HIV 감염, AIDS,
ARC
AD-439 Tanox Biosystems HIV 감염, AIDS,
ARC
AD-519 Tanox Biosystems HIV 감염, AIDS,
ARC
아데포버 디피복실 Gilead Sciences HIV 감염
AL-721 Ethigen ARC, PGL
(Los Angeles, CA) HIV 양성, AIDS
알파 인터페론 Glaxo Wellcome 카포시 육종,
레트로버와 함께 HIV
안사마이신 Adria Laboratories ARC
LM 427 (Dublin, OH)
Erbamont
(Stamford, CT)
pH 불안정 Advanced Biotherapy AIDS, ARC
알파 이상 Concepts
인터페론을 (Rockville, MD)
중화시키는 항체
AR177 Aronex Pharm HIV 감염, AIDS,
ARC
베타-플루오로-ddA Nat'l Cancer Institute AIDS-관련 질환
BMS-234475 Bristol-Myers Squibb/ HIV 감염,
(CGP-61755) Novartis AIDS, ARC
(프로테아제 억제제)
CI-1012 Warner-Lambert HIV-1 감염
시도포버 Gilead Science CMV 망막염,
헤르페스, 유두종바이러스
커들란 설페이트 AJI Pharma USA HIV 감염
사이토메갈로바이러스 MedImmune CMV 망막염
면역 글로빈
사이토벤 Syntex 시력 위협
간시클로버 CMV
주위 CMV
망막염
다루나버 Tibotec- J & J HIV 감염, AIDS, ARC
(프로테아제 억제제)
델라비리딘 Pharmacia-Upjohn HIV 감염,
AIDS, ARC
(RT 억제제)
덱스트란 설페이트 Ueno Fine Chem. AIDS, ARC, HIV
Ind. Ltd. (Osaka, Japan) 양성
무증상
ddC Hoffman-La Roche HIV 감염, AIDS,
디데옥시시티딘 ARC
ddI Bristol-Myers Squibb HIV 감염, AIDS,
디데옥시이노신 ARC; AZT/d4T와 조합
DMP-450 AVID HIV 감염,
(Camden, NJ) AIDS, ARC
(프로테아제 억제제)
에파비렌즈 Bristol Myers Squibb HIV 감염,
(DMP 266, SUSTIVA®) AIDS, ARC
(-)6-클로로-4-(S)- (비뉴클레오시드 RT
사이클로프로필에티닐- 억제제)
4(S)-트리플루오로-
메틸-1,4-디하이드로-
2H-3,1-벤즈옥사진-
2-온, STOCRINE
EL10 Elan Corp, PLC HIV 감염
(Gainesville, GA)
에트라비린 Tibotec/ J & J HIV 감염, AIDS, ARC
(비뉴클레오시드 역전사
효소 억제제)
팜시클로버 Smith Kline 대상포진,
단순포진
GS 840 Gilead HIV 감염,
AIDS, ARC
(역전사 효소 억제제)
HBY097 Hoechst Marion HIV 감염,
Roussel AIDS, ARC
(비뉴클레오시드
역전사 효소 억제제)
하이페리신 VIMRx Pharm. HIV 감염, AIDS,
ARC
재조합 인간 Triton Biosciences AIDS, 카포시
인터페론 베타 (Almeda, CA) 육종, ARC
인터페론 알파-n3 Interferon Sciences ARC, AIDS
인디나버 Merck HIV 감염, AIDS,
ARC, 무증상
HIV 양성, 또한
AZT/ddI/ddC와 함께
ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals CMV 망막염
KNI-272 Nat'l Cancer Institute HIV-관련 질환
라미부딘, 3TC Glaxo Wellcome HIV 감염,
AIDS, ARC
(역전사 효소 억제제);
또한 AZT와 함께
로부카버 Bristol-Myers Squibb CMV 감염
넬피나버 Agouron HIV 감염,
Pharmaceuticals AIDS, ARC
(프로테아제 억제제)
네비라핀 Boeheringer Ingleheim HIV 감염,
AIDS, ARC
(RT 억제제)
노바프렌 Novaferon Labs, Inc. HIV 억제제
(Akron, OH)
펩티드 T Peninsula Labs AIDS
옥타펩티드 (Belmont, CA)
서열
트리소듐 Astra Pharm. CMV 망막염, HIV
포스포노포르메이트 Products, Inc. 감염, 다른 CMV 감염
PNU-140690 Pharmacia Upjohn HIV 감염,
AIDS, ARC
(프로테아제 억제제)
프로부콜 Vyrex HIV 감염, AIDS
RBC-CD4 Sheffield Med. HIV 감염,
Tech (Houston, TX) AIDS, ARC
리토나버 Abbott HIV 감염,
AIDS, ARC
(프로테아제 억제제)
사퀴나버 Hoffmann- HIV 감염,
LaRoche AIDS, ARC
(프로테아제 억제제)
스타부딘; d4T Bristol-Myers Squibb HIV 감염, AIDS,
디데하이드로데옥시- ARC
티미딘
티프라나버 Boehringer Ingelheim HIV 감염, AIDS, ARC
(프로테아제 억제제)
발라시클로버 Glaxo Wellcome Genital HSV & CMV
감염
비라졸 Viratek/ICN 무증상 HIV
리바비린 (Costa Mesa, CA) 양성, LAS, ARC
VX-478 Vertex HIV 감염, AIDS,
ARC
잘시타빈 Hoffmann-LaRoche HIV 감염, AIDS,
ARC, AZT와 함께
지도부딘; AZT Glaxo Wellcome HIV 감염, AIDS,
ARC, 카포시 육종
다른 치료제와 함께
테노포버 디소프록실 Gilead HIV 감염,
푸마레이트 염(VIREAD®) AIDS,
(역전사 효소 억제제)
EMTRIVA® Gilead HIV 감염,
(엠트리시타빈)(FTC) AIDS,
(역전사 효소 억제제)
COMBIVIR® GSK HIV 감염,
AIDS,
(역전사 효소 억제제)
아바카버 석시네이트 GSK HIV 감염,
(또는 ZIAGEN®) AIDS,
(역전사 효소 억제제)
REYATAZ® Bristol-Myers Squibb HIV 감염
(또는 아타자나버) AIDS, 프로테아제
억제제
FUZEON® Roche/Trimeris HIV 감염
(엔푸버타이드 또는 T-20) AIDS, 바이러스 융합
억제제
LEXIVA® GSK/Vertex HIV 감염
(또는 포스암프레나버 칼슘) AIDS, 바이러스
프로테아제 억제제
Selzentry®
마라비록; (UK 427857) Pfizer HIV 감염
AIDS, (CCR5 길항제, 개발중)
TRIZIVIR® GSK HIV 감염
AIDS, (3개 약물 조합물)
Sch-417690(비크리비록) Schering-Plough HIV 감염
AIDS, (CCR5 길항제, 개발중)
TAK-652 Takeda HIV 감염
AIDS, (CCR5 길항제, 개발중)
GSK 873140 GSK/ONO HIV 감염
(ONO-4128) AIDS, (CCR5 길항제, 개발중)
인테그라제 억제제 Merck HIV 감염
MK-0518 AIDS
랄테그라버
TRUVADA® Gilead 테노포버 디소프록실
푸마레이트 염(VIREAD®) 및
EMTRIVA®(엠트리시타빈)의
조합물
인테그라제 억제제 Gilead/Japan Tobacco HIV 감염
GS917/JTK-303 AIDS
엘비테그라버 개발중
삼중 약물 조합물 Gilead/Bristol-Myers Squibb 테노포버
ATRIPLA® 디프록실 푸마레이트 염
(VIREAD®), EMTRIVA®
(엠트리시타빈), 및 USTIVA®
(에파비렌즈)의 조합물
FESTINAVIR® Oncolys BioPharma HIV 감염
4'-에티닐-d4T BMS AIDS
개발중
CMX-157 Chimerix HIV 감염
뉴클레오티드 테노포버의 AIDS
지질 컨쥬게이트
GSK1349572 GSK HIV 감염
인테그라제 억제제 AIDS
면역조절제
약물명 제조업체 적응증
AS-101 Wyeth-Ayerst AIDS
브로피리민 Pharmacia Upjohn 진행된 AIDS
아세만난 Carrington Labs, Inc. AIDS, ARC
(Irving, TX)
CL246,738 Wyeth AIDS, 카포시 육종
Lederle Labs
FP-21399 Fuki ImmunoPharm CD4+ 세포와
HIV 융합 차단
감마 인터페론 Genentech ARC, TNF (종양
괴사 인자)와 함께
과립구 Genetics Institute AIDS
대식세포 집락 Sandoz
자극 인자
과립구 Hoechst-Roussel AIDS
대식세포 집락 Immunex
자극 인자
과립구 Schering-Plough AIDS, AZT와 함께
대식세포 집락
자극 인자
HIV 코어 입자 Rorer 혈청양성 HIV
면역자극제
IL-2 Cetus AIDS, AZT와 함께
인터루킨-2
IL-2 Hoffman-LaRoche AIDS, ARC, HIV,
인터루킨-2 Immunex AZT와 함께
IL-2 Chiron AIDS, CD4 세포 수
인터루킨-2 에서의 증가
(aldeslukin)
면역 글로불린 Cutter Biological 소아 AIDS, AZT와 함께
정맥내 (Berkeley, CA)
(인간)
IMREG-1 Imreg AIDS, 카포시 육종
(New Orleans, LA) ARC, PGL
IMREG-2 Imreg AIDS, 카포시 육종
(New Orleans, LA) ARC, PGL
이뮤티올 디에틸 Merieux Institute AIDS, ARC
디티오 카르바메이트
알파-2 Schering Plough 카포시 육종
인터페론 w/AZT, AIDS
메티오닌- TNI Pharmaceutical AIDS, ARC
엔케팔린 (Chicago, IL)
MTP-PE Ciba-Geigy Corp. 카포시 육종
뮤라밀-트리펩티드
과립구 Amgen AIDS, AZT와 함께
집락 자극 인자
Remune Immune Response 면역치료
Corp.
rCD4 Genentech AIDS, ARC
재조합
가용성 인간 CD4
rCD4-IgG AIDS, ARC
하이브리드
재조합 Biogen AIDS, ARC
가용성 인간 CD4
인터페론 Hoffman-La Roche 카포시 육종
알파 2a AIDS, ARC,
AZT와 함께
SK&F106528 Smith Kline HIV 감염
가용성 T4
티모펜틴 Immunobiology HIV 감염
Research Institute
(Annandale, NJ)
종양 괴사 Genentech ARC,
인자; TNF 감마 인터페론과 함께
항감염제
약물명 제조업체 적응증
프리마퀸과 Pharmacia Upjohn 폐포낭충
클린다마이신 PCP
플루코나졸 Pfizer 크립토코쿠스 뇌막염,
칸디다증
향정 Squibb Corp. 구강 칸디다증
니스타틴 향정 의 예방
오르니딜 Merrell Dow PCP
에플로르니틴
펜타미딘 LyphoMed PCP 치료
이세티오네이트(IM&IV) (Rosemont, IL)
트리메토프림 항균
트리메토프림/설파 항균
피리트렉심 Burroughs Wellcome PCP 치료
흡입용 Fisons Corporation PCP 예방
펜타미딘 이세티오네이트
스피라마이신 Rhone-Poulenc 와포자충 설사
인트라코나졸- Janssen-Pharm. 히스토플라스마증;
R51211 크립토코쿠스 뇌막염
트리메트렉세이트 Warner-Lambert PCP
다우노루비신 NeXstar, Sequus 카포시 육종
재조합 인간 Ortho Pharm. Corp. AZT 치료제와
에리트로포이에틴 함께 중증 빈혈
재조합 인간 Serono AIDS-관련 쇠약,
성장 호르몬 악액질
메게스트롤 아세테이트 Bristol-Myers Squibb AIDS 관련 식욕
부진의 치료
테스토스테론 Alza, Smith Kline AIDS-관련 쇠약
총 장관 Norwich Eaton AIDS 관련
영양 Pharmaceuticals 설사 및 흡수장애
추가로, 화학식 I의 화합물은 HIV 침입 억제제와 함께 사용될 수 있다. 그러한 HIV 침입 억제제의 예는 문헌[DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999; and DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, pp. 183-194 and Inhibitions of the entry of HIV into host cells. Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F., Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461]에 논의되어 있다. 구체적으로, 화합물은 부착 억제제, 융합 억제제, 및 CCR5 또는 CXCR4 공수용체를 목표로 하는 케모카인 수용체 길항제와 함께 이용될 수 있다. HIV 부착 억제제는 또한 US 7,354,924호 및 US 2005/0209246호에 개시되어 있다.
화학식 I의 화합물과 AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제, HIV 침입 억제제 또는 백신의 조합물의 범위는 상기 표의 목록으로 제한되지 않으며, 원칙적으로, AIDS의 치료에 유용한 임의의 약학적 조성물과의 임의의 조합물을 포함함이 이해될 것이다.
바람직한 조합은 화학식 I의 화합물 및 HIV 프로테아제의 억제제 및/또는 HIV 역전사 효소의 비뉴클레오시드 억제제의 동시 또는 교대적인 치료이다. 조합물에서 임의의 네 번째 구성요소는 AZT, 3TC, ddC 또는 ddI와 같은 HIV 역전사 효소의 뉴클레오시드 억제제이다. HIV 프로테아제의 바람직한 억제제는 REYATAZ®(활성 성분 아타자나버)이다. 전형적으로 300 내지 600 mg의 용량이 하루에 한 번 투여된다. 이것은 낮은 용량의 리토나버(50 내지 500mg)와 공동-투여될 수 있다. HIV 프로테아제의 또 다른 바람직한 억제제는 KALETRA®이다. HIV 프로테아제의 또 다른 유용한 억제제는 N-(2(R)-하이드록시-1-(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4-(S)-하이드록시-5-(1-(4-(3-피리딜-메틸)-2(S)-N'-(t-부틸카르복사미도)-피페라지닐))-펜탄아미드 에탄올레이트의 설페이트 염이고, 미국 특허 5,413,999호에 따라 합성되는 인디나버이다. 인디나버는 일반적으로 800 mg의 투여량으로 하루에 세 번 투여된다. 다른 바람직한 프로테아제 억제제는 넬피나버 및 리토나버이다. HIV 프로테아제의 또 다른 바람직한 억제제는 600 또는 1200 mg의 투여량으로 tid 투여되는 사퀴나버이다. HIV 역전사 효소의 바람직한 비뉴클레오시드 억제제는 에파비렌즈를 포함한다. 이러한 조합물은 HIV 감염의 확산 및 정도를 제한하는데 예상치 못한 영향을 미칠 수 있다. 바람직한 조합물은 다음 (1) 에파비렌즈, 및, 임의로, AZT 및/또는 3TC 및/또는 ddI 및/또는 ddC와 함께 인디나버; (2) 인디나버, 및 임의의 AZT 및/또는 ddI 및/또는 ddC 및/또는 3TC, 특히, 인디나버 및 AZT 및 3TC; (3) 스타부딘 및 3TC 및/또는 지도부딘; (4) 테노포버 디소프록실 푸마레이트 염 및 엠트리시타빈을 갖는 것들을 포함한다.
그러한 조합물에서 화학식 I의 화합물 및 다른 활성 작용제는 별도로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 한 요소는 다른 작용제(들)의 투여 전에, 동시에, 또는 이후에 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 이러한 방법은 환자에서 바이러스 복제를 억제하는데 유용하다. 그러한 방법은 HIV 질환을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 실험실 시약으로서 이용될 수 있다. 다형성은 바이러스 복제 검정의 설계, 동물 검정 시스템의 검증 및 구조 생물학 연구를 위한 연구 도구를 제공하는데 중요하며 HIV 질환 메커니즘에 대한 지식을 더욱 향상시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 물질의 바이러스 오염을 치료하거나 예방하는데 이용될 수 있으므로 혈액, 조직, 수술 기구 및 의복, 실험실 기구 및 의복, 및 채혈 또는 수혈 장치 및 재료와 같은 물질과 접촉하게 되는 실험실 또는 의료 인력 또는 환자의 바이러스 감염의 위험을 감소시킬 수 있다.
본 발명은 이의 사상 또는 본질적인 특성을 벗어나지 않으며 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 전술한 양태는 본원에 기재된 본 발명을 제한하는 것이 아니라 모든 면에서 예시적인 것으로 고려되어야 한다. 본 발명의 다양한 양태에서, 용어 "포함하는" 또는 "포함하다"가 사용될 때, 특정 양태에서 용어 "필수적으로 구성되는" 또는 "필수적으로 구성되다"가 사용될 수 있는 것으로 또한 고려되고, 다른 특정 양태에서 용어 "구성되는" 또는 "구성되다"가 사용될 수 있는 것으로 또한 고려된다.
본 명세서에서, 단수 형태는, 문맥에서 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 복수 형태도 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 충돌이 있는 경우, 본 명세서가 우선할 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 백분율 및 비율은 중량 기준이다. 또한, 본 개시 내용을 통틀어, "중량"이라는 용어가 사용된다. 물체의 질량은 매일의 사용과 가장 일반적인 과학적 목적을 위해 종종 중량이라고 일컬어 지지만, 질량은 기술적으로 물체의 물질 양을 나타내는 반면, 중량은 중력으로 인해 물체가 겪는 힘을 나타내는 것으로 인지된다. 또한, 일반적인 사용에서, 물체의 "중량"(질량)은 저울 또는 밸런스에서 물체의 "무게를 달 때"(질량을 잴 때) 결정된 것이다.
전술한 설명은 단지 예시적인 것이며 어떤 식으로든 본 발명의 범위 또는 기본 원리를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다. 실제로, 본원에 도시되고 설명 된 것 외에, 본 발명의 다양한 변형은 상기 설명 및 실시예로부터 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 변형은 또한 첨부된 청구 범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 베툴린을 산화시켜 하기 화학식 1의 화합물을 형성하고; (b) 화합물 1을 시약의 존재하에서 하기 화학식 2a의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 2b의 화합물을 형성하고; (c) 화합물 2b를 PdCl2산트포스(Xantphos) 및 수성 K3PO4의 존재하에서 하기 화학식 3a의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 3b의 화합물을 형성하고; (d) 화합물 3b를 하이드록실아민과 접촉시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성하고; (e) 화합물 4를 산화제와 접촉시켜 하기 화학식 5의 화합물을 형성하고; (f) 화합물 5를 TFAA 및 물과 접촉시켜 하기 화학식 6b의 화합물을 형성하고; (g) 화합물 6b를 염기 및 열과 접촉시켜 하기 화학식 7의 화합물을 형성하고; (h) 화합물 7을 하기 화학식 8의 화합물 및 i-Pr2NEt 및 CH2Cl2와 접촉시켜 하기 화학식 9의 화합물을 형성하고; (i) 화합물 9를 수성 염기와 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 방법:
    Figure pct00055

    Figure pct00056

    Figure pct00057

    Figure pct00058

    Figure pct00059

    Figure pct00060

    Figure pct00061

    Figure pct00062

    Figure pct00063

    Figure pct00064

    Figure pct00065

    Figure pct00066
    .
  2. 제 1항에 있어서, 단계 (a)에서, 상기 산화가 디클로로메탄에 카르보디이미드 및 디메틸설폭사이드를 포함하는 용매의 존재하에서 수행되는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 카르보디이미드가 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드 및 디사이클로헥실카르보디이미드로부터 선택되는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 카르보디이미드가 에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드인 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 단계 (a)에서 촉매 산을 활용하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 촉매 산이 파라-톨루엔 설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트, 디클로로아세트산, 및 H3PO4로부터 선택되는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 촉매 산이 피리디늄 p-톨루엔설포네이트인 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 단계 (b)에서, 상기 시약이 리튬 디이소프로필 아미드 및 M-HMDS로부터 선택되고, 여기서 M이 Na, K, 또는 Li으로부터 선택되고 HMDS가 헥사메틸디실라잔인 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 시약이 소듐 헥사메틸디실라지드인 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 단계 (c)가 용매의 존재하에서 수행되는 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 용매가 테트라하이드로푸란인 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 단계 (e)에서, 상기 산화제가 페닐아이오딘 (비스)트리플루오로아세테이트인 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 단계 (g)에서, 상기 염기가 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔인 방법.
  14. 제 1항에 있어서, 단계 (i)에서, 상기 염기가 이소프로필 알콜 또는 테트라하이드로푸란 중 n-Bu4NOH인 방법.
  15. 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 베툴린을 산화시켜 하기 화학식 1의 화합물을 형성하고; (b) 화합물 1을 시약의 존재하에서 하기 화학식 2a의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 2b의 화합물을 형성하고; (c) 화합물 2b를 하기 화학식 3a'의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 3b'의 화합물을 형성하고, 상기 접촉은 PdCl2산트포스 및 수성 K3PO4의 존재하에서 수행되며; (d) 화합물 3b'를 하이드록실아민과 접촉시켜 하기 화학식 4'의 화합물을 형성하고; (e) 화합물 4'를 산화제와 접촉시켜 하기 화학식 5'의 화합물을 형성하고; (f) 화합물 5'를 TFAA 및 물과 접촉시켜 하기 화학식 6b'의 화합물을 형성하고; (g) 화합물 6b'를 염기 및 열과 접촉시켜 하기 화학식 7'의 화합물을 형성하고; (h) 화합물 7'을 하기 화학식 8'의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 9'의 화합물을 형성하고; (i) 화합물 9'를 수성 염기와 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 방법:
    Figure pct00067

    Figure pct00068

    Figure pct00069

    Figure pct00070

    Figure pct00071

    Figure pct00072

    Figure pct00073

    Figure pct00074

    Figure pct00075

    Figure pct00076

    Figure pct00077

    Figure pct00078

    상기 식에서, R1은 알킬, 아릴, 및 치환된 아릴로부터 선택되고, R2는 보론산, 피나콜보로네이트 에스테르, 또는 이소프로필 보로네이트 에스테르로부터 선택되고,
    상기 식에서, X는 메실레이트, 베실레이트, 트리플레이트, 노나플레이트, 토실레이트, 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드로부터 선택된다.
  16. 하기 화학식 7'의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 하기 화합물 4'를 산화제와 접촉시켜 하기 화합물 5'를 형성하고; (b) 화합물 5'를 TFAA 및 물과 접촉시켜 하기 화합물 6b'를 형성하고; (c) 화합물 6b'를 염기 및 열과 접촉시켜 화학식 7의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 방법:
    Figure pct00079

    Figure pct00080

    Figure pct00081

    Figure pct00082

    상기 식에서, R1은 알킬, 아릴, 및 치환된 아릴로부터 선택된다.
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