ES2613964T3 - Moduladores de inflamación antioxidantes: Derivados de ácido oleanólico homologado C-17 - Google Patents

Moduladores de inflamación antioxidantes: Derivados de ácido oleanólico homologado C-17 Download PDF

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Xin Jiang
Melean Visnick
Jack Greiner
Xiaofeng Liu
Stephen S. Szucs
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Reata Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula:**Fórmula** en donde: Y es alcanodiilo(C<=8), alquenodiilo(C<=8), alquinodiilo(C<=8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; Ra es: hidrógeno, hidroxi, halógeno, amino, nitro, ciano, azido, fosfato, 1,3-dioxoisoindolin-2-ilo, mercapto o sililo; o alquilo(C<=12), alquenilo(C<=12), alquinilo(C<=12), arilo(C<=12), aralquilo(C<=12), heteroarilo(C<=12), heteroaralquilo(C<=12), acilo(C<=12), alcoxi(C<=12), alqueniloxi(C<=12), alquiniloxi(C<=12), ariloxi(C<=12), aralcoxi(C<=12), heteroariloxi(C<=12), heteroaralcoxi(C<=12), aciloxi(C<=12), alquil-amino(C<=12), dialquilamino(C<=12), alquenilamino(C<=12), alquinil-amino(C<=12), arilamino(C<=12), aralquilamino(C<=12), heteroaril-amino(C<=12), heteroaralquilamino(C<=12), alquilsulfonilamino(C<=12), amido(C<=12), alquiltio(C<=12), alqueniltio(C<=12), alquiniltio(C<=12), ariltio(C<=12), aralquiltio(C<=12), heteroariltio(C<=12), heteroaralquiltio(C<=12), aciltio(C<=12), tioacilo(C<=12), alquilsulfonilo(C<=12), alquenilsulfonilo(C<=12), alquinilsulfonilo(C<=12), arilsulfonilo(C<=12), aralquilsulfonilo(C<=12), heteroarilsulfonilo(C<=12), heteroaralquilsulfonilo(C<=12), alquilsulfinilo(C<=12), alquenilsulfinilo(C<=12), alquinilsulfinilo(C<=12), arilsulfinilo(C<=12), aralquilsulfinilo(C<=12), heteroarilsulfinilo(C<=12), hetero-aralquilsulfinilo(C<=12), alquilfosfonilol(C<=12), alquilfosfato(C<=12), dialquilfosfato(C<=12), alquilamonio(C<=12), alquilsulfonio(C<=12), alquilsililo(C<=12), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o Y y Ra forman un anillo de 3 a 7 miembros, de modo que Y y Ra están además conectados entre sí por uno o más de -O- y alcanodiilo(C1-5), en donde además Y es -CH- y Ra es -CH2-; o Y, Ra, y los carbonos número 13, 17 y 18 forman un anillo, de modo que Ra está unido al carbono 13, en donde Y es alcanodiilo(C=1) o alcanodiilo(C=1) sustituido y Ra es -O-; en donde el término "alquenilo" cuando se usa sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo monovalente con un átomo de carbono no aromático como el punto de unión, que tiene una estructura lineal o ramificada, de ciclo, cíclica o acíclica, al menos un doble enlace carbono-carbono no aromático, sin triples enlaces carbono-carbono, y sin átomos distintos de carbono e hidrógeno; en donde la expresión "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo monovalente con un átomo de carbono no aromático como el punto de unión, al menos un doble enlace carbono-carbono no aromático, sin triples enlaces carbono-carbono, que tiene una estructura lineal o ramificada, de ciclo, cíclica o acíclica, y al menos un átomo independientemente seleccionada del grupo que consiste en N, O, F, Cl, Br, I, Si, P y S; en donde el término "alquinilo" cuando se usa sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo monovalente con un átomo de carbono no aromático como el punto de unión, que tiene una estructura lineal o ramificada, de ciclo, cíclica o acíclica, al menos un triple enlace carbono-carbono, y sin átomos distintos de carbono e hidrógeno; en donde la expresión "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo monovalente con un átomo de carbono no aromático como el punto de unión y al menos un triple enlace carbono-carbono, que tiene una estructura lineal o ramificada, de ciclo, cíclica o acíclica, y al menos un átomo independientemente seleccionado del grupo que consiste en N, O, F, Cl, Br, I, Si, P y S; en donde el término "arilo" cuando se usa sin el modificador "sustituido" se refiere a un grupo monovalente con un átomo de carbono aromático como el punto de unión, formando parte dicho átomo de carbono de una estructura de anillo aromático de 6 miembros, en donde los átomos del anillo son todos carbono, y en donde el grupo monovalente consiste en átomos que no son distintos de carbono e hidrógeno; en donde la expresión "grupo alquilo" incluye grupos alquilo que pueden contener uno o más componentes cicloalquilo; en donde los componentes hidrocarbonados requeridos de los grupos alcanodiilo, alquenodiilo y alquinodiilo incluyen componentes hidrocarbonados, que pueden contener una o más partes carbocíclicas; en donde las partes alquilo de los grupos alcoxi, alquilamino, alquilimino, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquilamonio y alquilsulfonio incluyen partes alquilo que pueden contener uno o más componentes cicloalquilo; o una de sus sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables.

Description

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(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-etinil-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo
3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-icosahidropiceno-2-carbonitrilo,
ácido 2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR;14bS)-11-ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-icosahidropicen-4a-il)acético,
5 2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a;14b-icosahidropicen-4a-il)acetato de metilo,
2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-icosahidropicen-4a-il)-N-etilacetamida,
2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo10 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-icosahidropicen-4a-il)-N-(2-fluoroetil)acetamida,
2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-icosahidropicen-4a-il)-N-(2,2-difluoroetil)acetamida, y
2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-icosahidropicen-4a-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida.
15 Los ejemplos no limitantes de compuestos proporcionados por esta invención, incluyen compuestos según las fórmulas mostradas a continuación, así como o sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, estos compuestos están sustancialmente exentos de otros isómeros ópticos de los mismos.
63194 (402-50)
63199 (402-54)
63202 (402-63)
63204 (402-65)
63213
63214
14
63214 sal
63218
63220
63221
63224
63225
63226
63228
63231
63232
15
63233
63235
63239
63253
63255 (diastereoisómero de 63288, que tiene diferente quiralidad en el átomo de azufre)
63266
63269
63273
63275 (mezcla de dos diastereoisómeros en el epóxido 63786 y 63287)
63276
16
63282
63283 (diastereoisómero de 63284 en la posición del alcohol secundario)
63284 (diastereoisómero de 63283 en la posición del alcohol secundario)
63285
63286 (diastereoisómero de 63287)
63287 (diastereoisómero de 63286)
63288 (diastereoisómero de 63255, que tiene diferente quiralidad en el átomo de azufre)
63294
63297
63298
17
63310
63303
63332
63333
63334
63335
63336
63337
En algunas realizaciones, está contemplado uno o más de los siguientes compuestos:
18
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III. Actividad biológica de derivados del ácido oleanólico
Los compuestos de la presente invención se han ensayado para la inhibición de la producción de NO, inducción de iNOS, inducción de genes diana Nrf2, inhibición de inducción de COX-2, inhibición de fosforilación de STAT3, supresión de la fosforilación inducida por la IL-6, inhibición de la degradación de IκBα inducida por el TNFα, inhibición de la activación de NF-κB, inducción de HO-1, inducción de TrxR1, inducción de γ-GCS, y/o inducción de la cadena pesada de ferritina. Algunos de los resultados experimentales se muestran en las siguientes figuras y tabla 1. Se proporcionan detalles experimentales adicionales en el ejemplo 1.
Tabla 1: Actividad biológica.
ID
PM RAW264.7 (20 ng/ml IFNγ) inducción de gen diana de Nrf2, MDA-MB-435, 250 nM*
NO CI50 (nM)
WST-1 CI50 (nM) HO-1 NQO1 γ-GCS
402-50
519,71 ∼2,5 75
402-54
505,69 ∼6 >200
402-63
479,69 ∼9 >200
402-65
521,73 ∼12,5 >200
63213
475,70 ∼40 ∼200
63214
478,71 ∼25 >200 2 1,8 3
63214 sal
592,73 ∼30 >200
63218
517,74 ∼25 >200 3 3,4 10
63220
556,80 ∼15 >200 3 2 6
63221
509,72 ∼15 >200 2 2 4,5
63224
507,70 ∼20 >200 4 2,5 8
63225
624,80 ∼20 >200 4 2,4 6,5
63226
574,72 ∼12 >200 4 2 6
63228
493,70 ∼25 200 2 2 4
63231
493,72 ∼15 >200 1,2 2,1 5
63232
573,82 ∼20 >200 5 3,8 13,6
63233
574,80 ∼25 >200
63235
571,90 ∼80 ∼150
63239
615,80 80 >200
63253
578,82 ∼20 ∼200 2 1,5 3
63255
587,87 ∼50 >200
63266
603,80 ∼30 >200
63269
559,69 >200 >200
63273
560,75 ∼80 ∼200
63275
491,70 ∼15 >200
63276
608,82 ∼50 ∼150
63282
528,18 ∼25 >200
39 5
10
15
20
25
30
35
ID
PM RAW264.7 (20 ng/ml IFNγ) inducción de gen diana de Nrf2, MDA-MB-435, 250 nM*
NO CI50 (nM)
WST-1 CI50 (nM) HO-1 NQO1 γ-GCS
63283
572,62 ∼20 ∼200
63284
572,62 ∼15 ∼200
63285
521,73 ∼15 >200
63286
491,70 ∼13 >200
63287
491,70 ∼14 >200
63288
587,87 ∼25 ∼200
63294
575,70 ∼9 >200
63297
563,80 ∼50 ∼200
63298
583,80 ∼80 ∼200
63303
473,70 ∼18 ∼150
63332
507,70 ∼50 Véase la figura 8
Entrada en blanco: No determinado.
BLD: Inferior a los límites de detección.
* Datos expresados como número de veces de inducción por encima del control de DMSO.
IV. Enfermedades asociadas con la inflamación y/o estrés oxidativo
La inflamación es un proceso biológico que proporciona resistencia contra organismos infecciosos o parasitarios y la reparación de tejido dañado. La inflamación se caracteriza normalmente por la vasodilatación localizada, enrojecimiento, hinchazón y dolor, el reclutamiento de leucocitos en el sitio de la infección o lesión, producción de citoquinas inflamatorias tales como el TNF-α e IL-1, y producción de especies de oxígeno y nitrógeno reactivas tales como peróxido de hidrógeno, superóxido y peroxinitrito. En las últimas etapas de la inflamación, se pueden producir remodelación de tejido, angiogénesis y formación de cicatriz (fibrosis) como parte del proceso de curación de la herida. En circunstancias normales, la respuesta inflamatoria es regulada y temporal y se resuelve de una forma orquestada una vez que se ha tratado adecuadamente la infección o lesión. Sin embargo, la inflamación aguda se puede hacer excesiva y potencialmente mortal si fallan los mecanismos reguladores. Alternativamente, la inflamación se puede hacer crónica y producir daño tisular acumulado o complicaciones sistémicas.
Muchas enfermedades humanas graves e intratables, implican la desregulación de procesos inflamatorios, incluyendo enfermedades tales como el cáncer, aterosclerosis y diabetes, que tradicionalmente no se veían como afecciones inflamatorias. En el caso del cáncer, los procesos inflamatorios están asociados con la formación, avance, metástasis y resistencia tumorales a la terapia. La aterosclerosis, vista desde hace mucho tiempo como un trastorno del metabolismo de lípidos, ahora se entiende que es principalmente una afección inflamatoria, con macrófagos activados que tienen una función importante en la formación y rotura final de las placas ateroscleróticas. La activación de rutas de señalización inflamatorias se ha mostrado que tiene una función en el desarrollo de la resistencia a la insulina, así como en el daño del tejido periférico asociado con la hiperglucemia diabética. La producción excesiva de especies de oxígeno reactivas y especies de nitrógeno reactivas tales como superóxido, peróxido de hidrógeno, óxido nítrico y peroxinitrito, es una característica de las afecciones inflamatorias. Se han descrito pruebas de la producción desregulada de peroxinitrito en una amplia variedad de enfermedades (Szabo et al., 2007; Schulz et al., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007).
Las enfermedades autoinmunitarias tales como la artritis reumatoide, lupus, psoriasis y esclerosis múltiple implican la activación inadecuada y crónica de procesos inflamatorios en tejidos afectados, que surgen por la disfunción del reconocimiento y mecanismos de respuesta propios y no propios del sistema inmunitario. En enfermedades neurodegenerativas tales como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, el daño neuronal está correlacionado con la activación de la microglía y niveles elevados de proteínas proinflamatorias tales como la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). La insuficiencia orgánica crónica como la insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca y enfermedad pulmonar obstructiva crónica están estrechamente relacionadas con la presencia de estrés oxidativo crónico e inflamación, conduciendo al desarrollo de fibrosis y pérdida final de la función orgánica.
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actividad de luciferasa media con respecto a las muestras no estimuladas (-TNFα). Las barras de error representan
la DE de la media de 6 muestras. Degradación de IκBα. Las células HeLa se trataron con los compuestos y concentraciones indicadas durante 6 horas y posteriormente se estimularon con TNFα 20 ng/ml durante 15 minutos. Los lisatos se transfirieron con anticuerpos
5 contra IκBα (Santa Cruz) y actina (Chemicon). Transferencia Western de inducción de COX-2. Células RAW264.7 se pretrataron durante 2 horas con los compuestos indicados y posteriormente se estimularon con IFNγ 10 ng/ml durante 24 horas adicionales. Los niveles de proteína COX-2 se ensayaron por inmunotransferencia usando un anticuerpo de Santa Cruz. La actina se usó como un control de carga. 10 Inducción de genes diana Nrf2. Células de melanoma humano MDA-MB-435 se trataron con vehículo (DMSO) o los compuestos y concentraciones indicados durante 16 horas. Los niveles de ARNm de la cadena pesada de HO-1, tiorredoxina reductasa-1 (TrxR1), γ-glutamilcisteína sintetasa (γ-GCS), y ferritina se cuantificaron usando qPCR y se normalizaron con respecto a una muestra tratada con DMSO experimentada en paralelo. Los valores son medias de pocillos por duplicado. Las secuencias de cebadores son las siguientes.
15 HO-1 directo: TCCGATGGGTCCTTACACTC (SEQ ID NO: 1), HO-1 inverso: TAGGCTCCTTCCTCCTTTCC (SEQ ID NO: 2), TrxR1 directo: GCAGCACTGAGTGGTCAAAA (SEQ ID NO: 3), TrxR1 inverso: GGTCAACTGCCTCAATTGCT (SEQ ID NO: 4), γ-GCS directo: GCTGTGGCTACTGCGGTATT (SEQ ID NO: 5),
20 γ-GCS inverso: ATCTGCCTCAATGACACCAT (SEQ ID NO: 6), Ferritina HC directo: ATGAGCAGGTGAAAGCCATC (SEQ ID NO: 7), Ferritina HC inverso: TAAAGGAAACCCCAACATGC (SEQ ID NO: 8, S9 directo: GATTACATCCTGGGCCTGAA (SEQ ID NO: 9), S9 inverso: GAGCGCAGAGAGAAGTCGAT (SEQ ID NO: 10).
25 Compuestos de comparación. En algunos de los experimentos, (p. ej., figura 5), algunos compuestos de esta invención se compararon con otros compuestos, tales como los mostrados aquí:
402
40202
40255
40256
58
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Los compuestos 402 y 402-56 se pueden preparar de acuerdo con los métodos enseñados por Honda et al. (1998), Honda et al. (2000b), Honda et al. (2002), Yates et al. (2007), patente de EE.UU. 6.974.801, solicitud provisional de EE.UU. nº 61/046.332, 61/046.342, 61/046.352, 61/046.363, 61/111.333, y 61/111.269. También se describe la 5 síntesis de otros compuestos en las siguientes solicitudes separadas presentadas simultáneamente con la presente: solicitud de patente de EE.UU. por Eric Anderson, Gary L. Bolton, Deborah Ferguson, Xin Jiang, Robert M. Kral, Jr., Patrick M. O'Brian y Melean Visnick, titulada "Natural Products Including an Anti-Inflammatory Pharmacore and Methods of Use," presentada el 20 de abril, 2009; solicitud de patente de EE.UU. por Eric Anderson, Xin Jiang, Xiaofeng Liu; Melean Visnick, titulada "Antioxidant Inflammation Modulators: Oleanolic Acid Derivatives With
10 Saturation in the C-Ring," presentada el 20 de abril, 2009; solicitud de patente de EE.UU. por Eric Anderson, Xin Jiang y Melean Visnick, titulada "Antioxidant Inflammation Modulators: Oleanolic Acid Derivatives with Amino and Other Modifications At C-17," presentada el 20 de abril, 2009; solicitud de patente de EE.UU. por Xin Jiang, Jack Greiner, Lester L. Maravetz, Stephen S. Szucs, Melean Visnick, titulada "Antioxidant Inflammation Modulators: Novel Derivatives of Oleanolic Acid," presentada el 20 de abril, 2009.
15 Determinación de la solubilidad acuosa. Se usó el siguiente procedimiento para obtener los resultados de la solubilidad acuosa resumidos en el ejemplo 4. Etapa 1. Determinación de las longitudes de onda UV/Vis óptimas y generación de curvas patrón para un compuesto de interés:
(1)
Para ocho curvas de calibración patrón (una placa), preparar 34 ml de tampón universal:acetonitrilo 50:50 (v:v) en un tubo de 50 ml.
(3)
Usando una pipeta de multicanales, dispensar DMSO en la misma placa como sigue:
20 (2) Usando una pipeta de multicanales, dispensar (en µl) el tampón:acetonitrilo en una placa de pocillos profundos como sigue:
1
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A
285 285 380 380 285 285 285 285 285 285 285 285
B
C
D
E
F
G
H
1
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A
12 µl 12 µl 15 µl 15 µl 15 µl 15 µl 15 µl 15 µl 15 µl 15 µl
B
C
D
59
E
F
G
H
(4)
Añadir el compuesto 10 mM en DMSO en las placas como sigue:
(5)
Mezclar las columnas 1 y 2 mediante pipeteo de cada una hacia arriba y abajo 10 veces. Mezclas las columnas 3 y 4 mediante pipeteo hacia arriba y abajo 10 veces. Hacer diluciones seriadas como sigue (pipetear hacia arriba y abajo 10 veces después de cada transferencia):
1
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A
15 µl comp. 1 15 µl comp. 1 8 µl comp. 1 8 µl comp. 1
B
15 µl comp. 2 15 µl comp. 2 8 µl comp. 2 8 µl comp. 2
C
15 µl comp. 3 15 µl comp. 3 8 µl comp. 3 8 µl comp. 3
D
15 µl comp. 4 15 µl comp. 4 8 µl comp. 4 8 µl comp. 4
E
15 µl comp. 5 15 µl comp. 5 8 µl comp. 5 8 µl comp. 5
F
15 µl comp. 6 15 µl comp. 6 8 µl comp. 6 8 µl comp. 6
G
15 µl comp. 7 15 µl comp. 7 8 µl comp. 7 8 µl comp. 7
H
15 µl comp. 8 15 µl comp. 8 8 µl comp. 8 8 µl comp. 8
imagen51
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imagen84
imagen85
ID de los compuestos
Estructura Solubilidad acuosa (µm)
Compuesto de referencia 63102 (dh404)
imagen86 0,06
Compuesto de referencia 63198
163,6
63202
imagen87 1,89
Compuesto de referencia 63208
9,49
63214
112,2
Compuesto de referencia 63219
13,58
63221
imagen88 8,78
95
ID de los compuestos
Estructura Solubilidad acuosa (µm)
63226
imagen89 0,71
63231
1,23
63232
0,75
Compuesto de referencia 63237
5,16
Referencias
Patente de EE.UU. 5.443.826. Patente de EE.UU. 5.599.795
5 Patente de EE.UU. 6.025.395 Patente de EE.UU. 6.974.801 Nº de serie de EE.UU. 12/151.425 Nº de serie de EE.UU. 12/352.473 Solicitud provisional de EE.UU. nº 61/046.332
10 Solicitud provisional de EE.UU. nº 61/046.342 Solicitud provisional de EE.UU. nº 61/046.352 Solicitud provisional de EE.UU. nº 61/046.363 Solicitud provisional de EE.UU. nº 61/046.366 Solicitud provisional de EE.UU. nº 61/111.333
15 Solicitud provisional de EE.UU. nº 61/111.269
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