ES2865163T3 - Derivados de ácido oleanólico modificado en C4 para la inhibición de il-17 y otros usos - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la Fórmula: **(Ver fórmula)** en donde: el enlace entre los átomos 1 y 2 es un enlace simple, un enlace doble epoxidado o un enlace doble; el enlace entre los átomos 9 y 11 es un enlace simple o un enlace doble; X es ciano, heteroarilo(C<=8), heteroarilo(C<=8) sustituido, -CF3 o -C(O)-R4; en donde R4 es hidroxi, amino o alcoxi(C<=8), alquilamino(C<=8), dialquilamino(C<=8), alquilsulfonilamino(C<=8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; R1 es hidrógeno, alquilo(C<=8), cicloalquilo(C<=8), alquilo(C<=8) sustituido o cicloalquilo(C<=8) sustituido; R2 es amino, heteroarilo(C<=8), heteroarilo(C<=8) sustituido, acilo(C<=8), acilo(C<=8) sustituido, amido(C<=8), amido(C<=8) sustituido, alquilamino(C<=8), alquilamino(C<=8) sustituido o dialquilamino(C<=8); -ORa, en donde: Ra es hidrógeno o alquilo(C<=8), acilo(C<=8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; -(CH2)sNR5'(R6), en donde: s es 0, 1, 2, 3 o 4; R5' es hidrógeno, alquilo(C<=8), alcoxi(C<=8), alcoxi(C<=8) sustituido, acilo(C<=8), acilo(C<=8) sustituido, -C(O)-alcoxi(C<=8), -C(O)-alcoxi(C<=8) sustituido, aciloxi(C<=8), aciloxi(C<=8) sustituido, alquilsililoxi(C<=8) o alquilsililoxi(C<=8) sustituido; y R6 es hidrógeno, alquilo(C<=8) o alquilo(C<=8) sustituido; o -(CH2)q-C(O)-R5', en donde: R5' es amino, hidroxi o mercapto; o alcoxi(C<=8), alquiltio(C<=8), alquilamino(C<=8), dialquilamino(C<=8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; y q es 0, 1, 2, 3 o 4; R3 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi(C<=8), aciloxi(C<=8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos, o R3 se toma junto con Y tal como se describe a continuación e Y es hidrógeno, hidroxi, halo, amino, ciano, isocianato o mercapto; alquilo(C<=8), cicloalquilo(C<=8), alquenilo(C<=8), alquinilo(C<=8), arilo(C<=12), heteroarilo(C<=8), heterocicloalquilo(C<=12), alcoxi(C<=8), cicloalcoxi(C<=8), ariloxi(C<=12), aciloxi(C<=8), alquilamino(C<=8), dialquilamino(C<=8), alquenilamino(C<=8), arilamino(C<=8), aralquilamino(C<=8), alquiltio(C<=8), aciltio(C<=8), alquilsulfonilamino(C<=8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; -alcandiílo(C<=8)-Rb, -alquendiílo(C<=8)-Rb, o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos, en donde Rb es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino o mercapto; o arilo(C<=8), heteroarilo(C<=8), alcoxi(C<=8), cicloalcoxi(C<=8), alqueniloxi(C<=8), ariloxi(C<=8), aralcoxi(C<=8), heteroariloxi(C<=8), aciloxi(C<=8), alquilamino(C<=8), dialquilamino(C<=8), alquenilamino(C<=8), arilamino(C<=8), aralquilamino(C<=8), heteroarilamino(C<=8), alquilsulfonilamino(C<=8), amido(C<=8), -OC(O)NH-alquilo(C<=8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butilo, -OCH2-alquiltio(C<=8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; -(CH2)pC(O)Rc, en donde p es 0-6, y Rc es: hidrógeno, halo, hidroxi, amino, -NHOH o mercapto; o alquilo(C<=8), cicloalquilo(C<=8), alquenilo(C<=8), alquinilo(C<=8), arilo(C<=8), aralquilo(C<=8), heteroarilo(C<=8), heterocicloalquilo(C<=8), alcoxi(C<=8), cicloalcoxi(C<=8), alqueniloxi(C<=8), ariloxi(C<=8), aralcoxi(C<=8), heteroariloxi(C<=8), aciloxi(C<=8), alquilamino(C<=8), dialquilamino(C<=8), arilamino(C<=8), alquilsulfonilamino(C<=8), amido(C<=8), alcoxiamino(C<=8), heterocicloalquilamino(C<=8), -NHC(NOH)-alquilo(C<=8), -NH-amido(C<=8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; -NRdC(O)Re, en donde: Rd es hidrógeno, alquilo(C<=8) o alquilo(C<=8) sustituido; Re es hidrógeno, hidroxi o amino o alquilo(C<=8), cicloalquilo(C<=8), alquenilo(C<=8), alquinilo(C<=8), arilo(C<=8), aralquilo(C<=8), heteroarilo(C<=8), heterocicloalquilo(C<=8), alcoxi(C<=8), cicloalcoxi(C<=8), ariloxi(C<=8), aralcoxi(C<=8), heteroariloxi(C<=8), aciloxi(C<=8), alquilamino(C<=8), dialquilamino(C<=8), arilamino(C<=8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o Y se toma junto con R3 y es -(CH2)pC(O)Rf-, en donde p es 0-6; y Rf es -O- o -NR7-; en donde: R7 es hidrógeno, alquilo(C<=8), alquilo(C<=8) sustituido, acilo(C<=8) o acilo(C<=8) sustituido; o un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en donde: R1 es hidrógeno, alquilo(C<=8), cicloalquilo(C<=8), alquilo(C8) sustituido o cicloalquilo(C<=8) sustituido; R2 es -(CH2)m-(OCH2)n-R5, en donde: R5 es alcoxi(C<=8), aciloxi(C<=8), alquilsililoxi(C<=8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; m es 0, 1,2, 3 o 4 y n es 0, 1,2 o 3; R3 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi(C<=8), aciloxi(C<=8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos, o R3 se toma junto con Y tal como se describe a continuación e Y es hidrógeno, hidroxi, halo, amino, ciano, isocianato o mercapto; alquilo(C<=8), cicloalquilo(C<=8), alquenilo(C<=8), alquinilo(C<=8), arilo(C<=12), aralquilo(C<=12), heteroarilo(C<=8), heterocicloalquilo(C<=12), alcoxi(C<=8), cicloalcoxi(C<=8), ariloxi(C<=12), aciloxi(C<=8), alquilamino(C<=8), dialquilamino(C<=8), alquenilamino(C<=8), arilamino(C<=8), aralquilamino(C<=8), alquiltio(C<=8), aciltio(C<=8), alquilsulfonilamino(C<=8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; -alcandiílo(C<=8)-Rb, -alquendiílo(C<=8)-Rb o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos, en donde Rb es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino o mercapto; o heteroarilo(C<=8), alcoxi(C<=8), cicloalcoxi(C<=8), alqueniloxi(C<=8), ariloxi(C<=8), aralcoxi(C<=8), heteroariloxi(C<=8), aciloxi(C<=8), alquilamino(C<=8), dialquilamino(C<=8), alquenilamino(C<=8), arilamino(C<=8), aralquilamino(C<=8), heteroarilamino(C<=8), alquilsulfonilamino(C<=8), amido(C<=8), -OC(O)NH-alquilo(C<=8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butilo, -OCH2-alquiltio(C<=8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; -(CH2)oC(O)Rc, en donde o es 0-6 y Rc es: hidrógeno, halo, amino, -NHOH, o mercapto; o alquilo(C<=8), cicloalquilo(C<=8), alquenilo(C<=8), alquinilo(C<=8), arilo(C<=8), aralquilo(C<=8), heteroarilo(C<=8), heterocicloalquilo(C<=8), alquilamino(C<=8), dialquilamino(C<=8), arilamino(C<=8), alquilsulfonilamino(C<=8), amido(C<=8), alcoxiamino(C<=8), heterocicloalquilamino(C<=8), -NHC(NOH)-alquilo(C<=8), -NH- amido(C<=8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; -NRdC(O)Re, en donde: Rd es hidrógeno, alquilo(C<=8) o alquilo(C<=8) sustituido; Re es hidrógeno, hidroxi o amino o alquilo(C<=8), cicloalquilo(C<=8), alquenilo(C<=8), alquinilo(C<=8), arilo(C<=8), aralquilo(C<=8), heteroarilo(C<=8), heterocicloalquilo(C<=8), alcoxi(C<=8), cicloalcoxi(C<=8), ariloxi(C<=8), aralcoxi(C<=8), heteroariloxi(C<=8), aciloxi(C<=8), alquilamino(C<=8), dialquilamino(C<=8), arilamino(C<=8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o Y se toma junto con R3 y es -(CH2)pC(O)Rf-, en donde: p es 0-6 y Rf es -O- o -NR7-, en donde: R7 es hidrógeno, alquilo(C<=8), alquilo(C<=8) sustituido, acilo(C<=8), o acilo(C<=8) sustituido, o un compuesto de fórmula: **(Ver fórmula)** en donde: R1 es hidrógeno, alquilo(C<=8), cicloalquilo(C<=8), alquilo(C<=8) sustituido o cicloalquilo(C<=8) sustituido; R2 es -(CH2)m-R5''', en donde: R5''' es alcoxi(C<=8), aciloxi(C<=8), alquilsililoxi(C<=8) o alquilsililoxi(C<=8) sustituido; y m es 0, 1, 2, 3 o 4; o R2 es -(CH2)m2-R5''', en donde: R5''' es hidroxi; y m2 es 2, 3 o 4; R3 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi(C<=8), aciloxi(C<=8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; e Y es -(CH2)oC(O)Rc, en donde o es 0-6, y Rc es: hidroxi; o alcoxi(C<=8), cicloalcoxi(C<=8), alqueniloxi(C<=8), ariloxi(C<=8), aralcoxi(C<=8), heteroariloxi(C<=8), aciloxi(C<=8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; en donde cuando los términos alquilo, alcandiílo, alquilideno, cicloalquilo, cicloalcandiílo, alquenilo, alquendiílo, alquinilo, arilo, arendiilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, acilo, tioacilo, alcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heterocicloalcoxi, aciloxi, alquiltio, aciltio, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heterocicloalquilamino, alcoxiamino, alquilsulfonilamino, amido y alquilimino se usan con el modificador sustituido, uno o más átomos de hidrógeno se ha reemplazado de manera independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, - OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, - NHC(O)CH3, -S(O)2OH o -S(O)2NH2; o una sal, un acetal o un hemiacetal farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estas fórmulas.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de ácido oleanólico modificado en C4 para la inhibición de il-17 y otros usos

La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional estadounidense N.° 62/222.632, presentada el 23 de septiembre de 2015.

Antecedentes de la invención

I. Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, a los campos de la biología y medicina. Más en particular, se refiere a compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento y la prevención de enfermedades y trastornos, tales como los asociados a la producción excesiva de iL-17.

II. Descripción del estado de la técnica relacionado

Las enfermedades inflamatorias, en particular, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y esclerosis múltiple, tienen frecuentemente efectos adversos graves y a largo plazo en el bienestar físico y la calidad de vida. En muchos pacientes estas enfermedades causan discapacidad significativa, y en algunos casos (por ejemplo, lupus y esclerosis múltiple) pueden ser mortales. Los avances recientes en opciones terapéuticas, tales como el desarrollo de anticuerpos terapéuticos contra el factor de necrosis tumoral (TNF), han mejorado los resultados y la calidad de vida para muchos pacientes. Sin embargo, una cantidad significativa de pacientes no alcanza un alivio adecuado de síntomas con estos tratamientos o no los puede tolerar. Incluso en pacientes que no responden, los efectos secundarios pueden ser significativos y pueden ser mortales debido a la supresión inmunitaria u otras complicaciones.

Investigaciones recientes sobre la inflamación crónica y autoinmunidad revelaron una función importante de una sobrepoblación de linfocitos T conocidos como linfocitos Th17. Estos linfocitos producen la citocina inflamatoria interleucina 17 (IL-17). Se informaron niveles excesivos de IL-17 en varias enfermedades autoinmunitarias que incluyen esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades intestinales inflamatorias, vitiligo, síndrome de Sjogren y espondilitis anquilosante (Miossec and Kolls, 2012; Yang et al., 2014; Gaffen et al., 2014). La evidencia sugiere que IL-17 también tiene una función importante en la patología de vasculitis, ateroesclerosis y enfermedades pulmonares inflamatorias, tales como fibrosis quística y trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD). IL-17 también está involucrada en la patofisiología de epilepsia y enfermedades neurodegenerativas que incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y ALS (esclerosis lateral amiotrófica). Se informaron niveles elevados de IL-17 o linfocitos Th17 en pacientes con afecciones psiquiátricas y neuropsiquiátricas que incluyen esquizofrenia, trastorno obsesivocompulsivo, trastorno bipolar, trastorno de estrés postraumático, depresión mayor y autismo. Los aumentos en IL-17 estuvieron involucrados en otras afecciones que incluyen señalización inflamatoria desregulada, que incluye obesidad, resistencia a la insulina y esteatosis hepática.

A pesar de que los linfocitos Th17 no son la única fuente de IL-17, se informó que estos linfocitos son una principal fuente de esta citocina en tejidos dañados por una enfermedad autoinmunitaria, tal como articulaciones artríticas. Se informó que los niveles elevados de IL-17 promueven la degradación tisular, por ejemplo, mediante estimulación de la producción de metaloproteinasas de matriz (una fuente de daño al tejido conectivo y cartílago) y mayor expresión del ligando del receptor activador NF-kB (RANKL), que estimula la actividad de osteoclastos y promueve el daño óseo.

La actividad inadecuada de linfocitos Th17, que incluye la sobreproducción de IL-17, estuvo involucrada en las patologías asociadas a determinadas infecciones virales y parasitarias. Por ejemplo, IL-17 estuvo involucrada en el desarrollo de neuroinflamación grave asociada a la infección por Toxoplasma gondii y mayor gravedad de lesiones asociadas a la infección por Leishmania. En estos y otros casos, parece que IL-17 tiene una función importante para perpetuar infecciones, promover una respuesta inflamatoria excesiva e inhibir la depuración del agente infeccioso (Waite and Skokos, 2012). En consecuencia, los tratamientos que previenen o inhiben la producción excesiva de IL-17, o, de otro modo, reducen los niveles de IL-17 en circulación, tendrían un potencial significativo en un amplio rango de enfermedades o trastornos, que incluyen aquellos con componentes inflamatorios y autoinmunitarios.

El documento WO-A-2009/146216 divulga compuestos antiinflamatorios que son análogos de la metil bardoxolona que están sustituidos en la posición 4 beta por un grupo hidroximetilo o un éter del mismo.

Mol. Cane. Ther. vol 5(12) págs. 3232-3239 (2006) divulga compuestos antiinflamatorios que son análogos de la metil bardoxolona que están sustituidos en la posición 4 alfa por un grupo hidroximetilo o un éster del mismo.

J. Med. Chem. vol 47 (20) págs. 4923-4932 (2004) divulga ésteres antiinflamatorios de 4alfa-hidroxi-metilo análogos de la metil bardoxolona.

Sumario de la invención

La presente descripción proporciona compuestos novedosos, que incluyen derivados de ácido oleanólico modificado en C4, composiciones farmacéuticas de estos, métodos para su fabricación y métodos para su uso, que incluyen la prevención y el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a la sobreproducción de IL-17.

En algunas realizaciones, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula:

en donde:

el enlace entre los átomos 1 y 2 es un enlace simple, un enlace doble epoxidado o un enlace doble;

el enlace entre los átomos 9 y 11 es un enlace simple o un enlace doble;

X es ciano, heteroarilo(c<⁸), heteroarilo(c<⁸) sustituido, -CF ³ o -C(O)-R⁴; en donde

R⁴ es hidroxi, amino o alcoxi(c<⁸), alquilamino(c<⁸), dialquilamino(c<⁸), alquilsulfonilamino(c<⁸), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

Ri es hidrógeno, alquilo(c<8), cicloalquilo(c<8), alquilo(c<8) sustituido o cicloalquilo(c<8) sustituido;

R² es amino, heteroarilo(c<8), heteroarilo(c<8) sustituido, acilo(c<8), acilo(c<8) sustituido, amido(c<8), amido(c<8) sustituido, alquilamino(c<8), alquilamino(c<8) sustituido, dialquilamino(c<8) o dialquilamino(c<8);

-ORa, en donde:

Ra es hidrógeno o alquilo(c<8), acilo(c<8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

-(CH2)sNR5'(R6), en donde:

s es 0, 1, 2, 3 o 4;

R⁵' es hidrógeno, alquilo(c<⁸), alcoxi(c<⁸), alcoxi(c<⁸) sustituido, acilo(c<⁸), acilo(c<⁸) sustituido, -C(O)-alcoxi(c<⁸), -C(O)-alcoxi(c<⁸) sustituido, aciloxi(c<⁸), aciloxi(c<⁸) sustituido, alquilsililoxi(c<⁸) o alquilsililoxi(c<⁸) sustituido y R⁶ es hidrógeno, alquilo(c<⁸) o alquilo(c<⁸) sustituido o

-(CH2)q-C(0) R⁵", en donde:

R⁵" es amino, hidroxi o mercapto o

alcoxi(c<8), alquiltio(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos y

q es 0, 1, 2, 3 o 4;

R³ es hidrógeno, hidroxi o alcoxi(c<8), aciloxi(c<8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o R³ se toma junto con Y como se describe más adelante e

Y es hidrógeno, hidroxi, halo, amino, ciano, isocianato o mercapto;

alquilo(c<8), cidoalquilo(c<8), alquenilo(C<8), alquinilo(C<8), arilo(C<i2), heteroarilo(C<8), heterocicloalquilo(C<i2), alcoxi(C<8), cicloalcoxi(c<8), ariloxi(c<i2), aciloxi(C<8), alquilamino(C<8), dialquilamino(C<8), alquenilamino(C<8), arilamino(C<8), aralquilamino(c<8), alquiltio(c<8), aciltiopsa), alquilsulfonilamino(C<8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

-alcandiílo(c<8)-Rb, -alquendiílo(C<8)-Rb, o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos, en donde Rb es:

hidrógeno, hidroxi, halo, amino o mercapto; o

arilo(c<8), heteroarilo(c<8), alcoxi(C<8), cicloalcoxi(c<8), alqueniloxi(C<8), ariloxi(C<8), aralcoxi(C<8), heteroariloxi(C<8), aciloxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(C<8), alquilsulfonilamino(C<8), amido(C<8), -OC(O)NH-alquilo(C<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-f-butilo, -OCH²-alquiltio(c<⁸), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

-(CH ²)pC(O)Rc, en donde p es 0-6, y Rc es:

hidrógeno, halo, hidroxi, amino, -NHOH o mercapto; o

alquilo(C<⁸), cicloalquilo(C<⁸), alquenilo(C<⁸), alquinilo(C<⁸), arilo(C<⁸), aralquilo(C<⁸), heteroarilo(C<⁸), heterocicloalquilo(C<⁸), alcoxi(C<⁸), cicloalcoxi(C<⁸), alqueniloxi(C<⁸), ariloxi(C<⁸), aralcoxi(C<⁸), heteroariloxi(C<⁸), aciloxi(C<⁸), alquilamino(C<⁸), dialquilamino(C<⁸), arilamino(C<⁸), alquilsulfonilamino(C<⁸), amido(C<⁸), alcoxiamino(C<⁸), heterocicloalquilamino(C<⁸), -NHC(NOH)-alquilo(C<⁸), -NH-amido(C<⁸), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

-NRdC(O)Re, en donde:

Rd es hidrógeno, alquilo(C<⁸) o alquilo(C<⁸) sustituido;

Re es hidrógeno, hidroxi o amino; o

alquilo(C<⁸), cicloalquilo(C<⁸), alquenilo(C<⁸), alquinilo(C<⁸), arilo(C<⁸), aralquilo(C<⁸), heteroarilo(C<⁸), heterocicloalquilo(C<⁸), alcoxi(C<⁸), cicloalcoxi(C<⁸), ariloxi(C<⁸), aralcoxi(C<⁸), heteroariloxi(C<⁸), aciloxi(C<⁸), alquilamino(C<⁸), dialquilamino(C<⁸), arilamino(C<⁸), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o

Y se toma junto con R³ y es -(CH ²)pC(O)Rf-, en donde

p es 0-6; y

Rf es -O - o -NR ⁷-; en donde:

R⁷ es hidrógeno, alquilo(C<8), alquilo(C<8) sustituido, acilo(C<8) o acilo(C<8) sustituido

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula:

en donde:

Ri es hidrógeno, alquilo(c<⁸), cicloalquilo(c<⁸), alquilo(c<⁸) sustituido o cicloalquilo(c<⁸) sustituido;

R² es -(CH²)m-(oCH²)n-R⁵ , en donde:

R⁵ es alcoxi(c<⁸), aciloxi(c<⁸), alquilsililoxi(c<⁸) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

m es 0, 1,2, 3 o 4; and

n es 0, 1,2 o 3;

R³ es hidrógeno, hidroxi o alcoxi(c<⁸), aciloxi(c<⁸), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o R³ se toma junto con Y como se describe más adelante e

Y es hidrógeno, hidroxi, halo, amino, ciano, isocianato o mercapto;

alquilo(c<8), cicloalquilo(c<8), alquenilo(c<8), alquinilo(c<8), arilo(c<i²), heteroarilo(c<8), heterocicloalquilo(c<i²), alcoxi(c<8), cicloalcoxi(c<8), ariloxi(c<i²), aciloxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), alquiltio(c<8), aciltio(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), o versiones sustituidas de cualquiera de estos grupos;

-alcandiílo(c<8)-Rb, -a lquend iílo^rR b, o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos, en donde Rb es:

hidrógeno, hidroxi, halo, amino o mercapto; o

heteroarilo(c<⁸), alcoxi(c<⁸), cicloalcoxi(c<⁸), alqueniloxi(c<⁸), ariloxi(c<⁸), aralcoxi(c<⁸), heteroariloxi(c<⁸), aciloxi(c<⁸), alquilamino(c<⁸), dialquilamino(c<⁸), alquenilamino(c<⁸), arilamino(c<⁸), aralquilamino(c<⁸), heteroarilamino(c<⁸), alquilsulfonilamino(c<⁸), amido(c<⁸), -OC(O)NH-alquilo(c<⁸), -OC(O)CH²NHC(O)O-f-butilo, -OCH²-alquiltio(c<⁸), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

-(CH²)oC(O)Rc, en donde o es 0-6, y Rc es:

hidrógeno, halo, amino, -NHOH o mercapto; o

alquilo(c<8), cicloalquilo(c<8), alquenilo(c<8), alquinilo(c<8), arilo(c<8), aralquilo(c<8), heteroarilo(c<8), heterocicloalquilo(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterocicloalquilamino(c<8), -NHC(NOH)-alquilo(c<8), -NH-amido(c<8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

-NRdC(O)Re, en donde;

Rd es hidrógeno, alquilo(c<8) o alquilo(c<8) sustituido;

Re es hidrógeno, hidroxi o amino; o

alquilo(c<8), cicloalquilo(c<8), alquenilo(c<8), alquinilo(c<8), arilo(c<8), aralquilo(c<8), heteroarilo(c<8), heterocicloalquilo(c<8), alcoxi(c<8), cicloalcoxi(c<8), ariloxi(c<8), aralcoxi(c<8), heteroariloxi(c<8), aciloxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o

Y se toma junto con R³ y es -(CH ²)pC(O)Rf-, en donde:

p es 0-6; y

Rf es -O - o -NR ⁷-; en donde:

R⁷ es hidrógeno, alquilo(c<8), alquilo(c<8) sustituido, acilo(c<8) o acilo(c<8) sustituido;

o una sal, acetal o hemiacetal de aquellos farmacológicamente aceptable.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula:

en donde:

Ri es hidrógeno, alquilo(c<⁸), cicloalquilo(c<⁸), alquilo(c<⁸) sustituido o cicloalquilo(c<⁸) sustituido;

R² es -(CH²)m-R⁵ '", en donde:

R⁵ '" es alcoxi(c<⁸), aciloxi(c<⁸), alquilsililoxi(c<⁸) o alquilsililoxi(c<⁸) sustituido; y

m es 0, 1,2, 3 o 4 o

R² es -(CH²)m²-R⁵"', en donde:

R⁵"' es hidroxi;

y m² es 2, 3 o 4;

R³ es hidrógeno, hidroxi o alcoxi(c<⁸), aciloxi(c<⁸), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos e

Y es -(CH²)oC(0)Rc, en donde o es 0-6 y Rc:

es hidroxi o

alcoxi (c<⁸), cicloalcoxi(c<⁸), alqueniloxi(c<⁸), ariloxi(c<⁸), aralcoxi(c<⁸), heteroariloxi(c<⁸), aciloxi(c<⁸) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

o una sal, acetal o hemiacetal de aquellos farmacológicamente aceptable.

En algunas formas de realización referentes a la fórmula (A), X es ciano. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (A), el enlace entre los átomos 1 y 2 es un doble enlace epoxidado. En otras realizaciones referentes a la fórmula (A), el enlace entre los átomos 1 y 2 es un doble enlace.

En algunas formas de realización R¹ es hidrógeno. En otras realizaciones R¹ es a lq u ilo ^ ) o a lq u ilo ^ ) sustituido. En algunas formas de realización R¹ es a lqu ilo^), por ejemplo, R¹ es metilo.

En algunas formas de realización referentes a la fórmula (A), R² es amino.

En otras realizaciones referentes a la fórmula (A), R² es heteroarilo(c<⁸) o heteroarilo(c<⁸) sustituido, por ejemplo, R² es metiloxadiazol. En otras realizaciones referentes a la fórmula (A), R² es amido(c<⁸) o amido(c<⁸) sustituido, por ejemplo, R² es W-acetamida.

En otras realización referentes a la fórmula (B), R² es -(cH²)m-(OcH²)n-R⁵ , en donde R⁵ es alcoxi(c<8), aciloxi(c<8), alquilsililoxi(c<8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; m es 0, 1, 2, 3 o 4 y n es 1, 2 o 3. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (B), R⁵ es alcoxi(c<8) o alcoxi(c<8) sustituido, por ejemplo, R⁵ es metoxi. En otras realizaciones referentes a la fórmula (B), R⁵ es aciloxi(c<8), por ejemplo, R⁵ es -Oc(O)c⁶H⁵. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (B), R⁵ es alquilsililoxi(C<8), por ejemplo, R⁵ es f-butildimetilsililoxi. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (B), m es 1 o 2. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (B), n es 0 0 1. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (B), n es 0. En otras realizaciones referentes a la fórmula (B) , n es 1.

En algunas formas de realización referentes a la fórmula (C), R² es -(CH²)m-R⁵,M, en donde: R⁵"' es alcoxi(C<8), aciloxi(C<8), alquilsililoxi(C<8) o alquilsililoxi(c<8) sustituido y m es 0. 1, 2, 3, o 4. En otras realizaciones referentes a la fórmula (C), R² es -(CH²)m²-R⁵,M, en donde R⁵"' es hidroxi y m² es 2, 3 o 4. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (C), R⁵"' es alcoxi(c<8) o alcoxi(c<8) sustituido, por ejemplo, R⁵"' es metoxi. En otras realizaciones referentes a la fórmula (C), R⁵"' es aciloxi(c<8), por ejemplo, R⁵"' es -OC-(O)-C⁶H⁵. En otras realizaciones referentes a la fórmula (C), R⁵"' es alquilsililoxi(C<8)o alquilsililoxi(C<8), por ejemplo, R⁵"' es f-butildimetilsiloxi. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (C), m es 1 o 2. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (C), m es 1. En otras realizaciones referentes a la fórmula (C) , m es 2. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (C), m² es 2 o 3.

En otras realizaciones referentes a la fórmula (A), R² es -(CH²)sNR⁵ '(R⁶), en donde: s es 0, 1,2, 3 o 4; R⁵ ' es hidrógeno, alquilo(C<8), alcoxi(C<8), alcoxi(C<8) sustituido, acilo(C<8), acilo(C<8) sustituido, -C(O)-alcoxi(C<8), -C(O)-alcoxi(C<8) sustituido, aciloxi(C<8), aciloxi(C<8) sustituido, alquilsililoxi(C<8) o alquilsililoxi (c<8) sustituido y R6 es hidrógeno, alquilo(C<8) o alquilo(C<8) sustituido. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (A), s es 0 o 1. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (A), s es 0. En otras formas de realización referentes a la fórmula (A), s es 1. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (A), R⁵' es hidrógeno. En otras formas de realización referentes a la fórmula (A), R⁵ ' es acilo(C<8), por ejemplo, R⁵ ' es acetilo. En otras formas de realización referentes a la fórmula (A), R⁵' es -C(O)-alcoxi(C<8), por ejemplo, R⁵' es ferc-butiloxicarbonilo. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (A), R6 es hidrógeno.

En otras formas de realización referentes a la fórmula (A), R2 es -(CH²)q-C(O)-R-⁵", en donde: R⁵ '' es amino, hidroxi o mercapto o alcoxi(C<8), alquiltio(C<8), alquilamino(C<8), dialquilamino(C<8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos y q es 0, 1, 2, 3 o 4. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (A), R⁵" es amino.

En otras formas de realización referentes a la fórmula (A), R⁵" es alquilamino(C<8), por ejemplo, R⁵" es metilamino. En otras formas de realización referentes a la fórmula (A), R⁵" es dialquilamino(C<8), por ejemplo, R⁵" es dimetilamino. En otras formas de realización referentes a la fórmula (A), R⁵" es hidroxi. En otras formas de realización referentes a la fórmula (A), R⁵" es alcoxi(C<8), por ejemplo, R⁵" es metoxi. En algunas formad de realización referentes a la fórmula (A), q es O.

En otras formas de realización referentes a la fórmula (A), R² es -ORa, en donde: Ra es hidrógeno o alquilo(C<8), acilo(C<8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (A), Ra es hidrógeno. En otras formas de realización referentes a la fórmula (A), Ra es alquilo(C<8) o alquilo(C<8) sustituido. En otras formas de realización referentes a la fórmula (A), Ra es acilo(C<8) o acilo(C<8) sustituido.

En algunas formas de realización referentes a la fórmula (A) o (B), Y es heteroarilo(C<8) o heteroarilo(C<8) sustituido, por ejemplo, Y es 3-metil-1,2,4-oxadiazol o 2-metil-1,3,4-oxadiazol. En otras formas de realización referentes a la fórmula (B), Y es (CH²)oC(O)Rc, en donde 0 es 0-6 y Rc es: hidrógeno, halo, amino, -NHOH o mercapto o a lqu ilo^), alquenilo(C<8), alquinilo(C<8), arilo(C<8), aralquilo(C<8), heteroarilo(C<8), heterocicloalquilo(C<8), alquilamino(C<8), dialquilamino(C<8), arilamino(C<8), alquilsulfonilamino(C<8), amido(C<8), alcoxiamino(C<8), heterocicloalquilamino(C<8), -NHC(NOH)-alquilo(C<8), -NH-amido(C<8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (B), o es 0, 1 o 2. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (B), o es 0. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (B), Rc es alquilamino(C<8) o alquilamino(C<8) sustituido. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (B), Rc es alquilamino(C<8), por ejemplo, Rc es etilamino. en otras formas de realización referentes a la fórmula (B), Rc es alquilamino(C<8) sustituido, por ejemplo, Rc es 2,2,2-trifluoroetilamino. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (B), Rc es dialquilamino(C<8) o dialquilamino(C<8) sustituido. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (B), Rc es dialquilamino(C<8), por ejemplo, Rc es dimetilamino.

En otras formas de realización referentes a la fórmula (C), Y es -(CH²)oC(O)Rc, en donde O es 0-6 y Rc es: hidroxi o alcoxi(C<8). alqueniloxi(C<8), ariloxi(C<8), aralcoxi(C<8), heteroariloxi(C<8), aciloxi(C<8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (C), o es 0, 1 o 2. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (C), o es 0. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (C), Rc es alcoxi(C<8) o alcoxi(C<8) sustituido. En algunas formas de realización referentes a la fórmula (C), Rc es alcoxi(C<8), por ejemplo, Rc es metoxi.

En otras formas de realización referentes a la fórmulas (A) o (B), Y es -NRdC(O)Re, en donde Rd es hidrógeno, alquilO(c<8) o alquilo(c<8) sustituido; Re es hidrógeno, hidroxi o amino; o a lqu ilo^), alquenilo(c<8), alquinilo(c<8), arilo(c<8), aralquilo(c<8), heteroarilo(c<8), heterocicloalquilo(c<8), alcoxi(c<8), ariloxi(c<8), aralcoxi(c<8), heteroariloxi(c<8), aciloxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos. En otras realizaciones referentes a las fórmulas (A) o (B), Rd es hidrógeno. En algunas formas de realización referentes a las fórmulas (A) o (B), Re es alquilo(c<8), aciloxi(c<8)) o alquilo(c<8) sustituido. En otras formas de realización referentes a las fórmula (A) o (B), Re es alquilo(c<8) sustituido, por ejemplo, Re es 1,1-difluoroetilo. En algunas formas de realización referentes a las fórmula (A) o (B), Re es alcoxi(c<8) o alcoxi(c<8) sustituido. En algunas formas de realización referentes a las fórmulas (A) o(B), Rees alcoxi(c<8), por ejemplo, Re es -O-.

En otras formas de realización referentes a la fórmulas (A) o (B), Y se toma junto con R³ y es -(cH ²)pc(O)Rf- en donde p es 0-6; y Rf es -O - o -NR ⁷-; en donde: R⁷ es hidrógeno, alquilo(c<8), alquilo(c<8) sustituido, acilo(c<8) o acilo(c<8) sustituido. En algunas formas de realización referentes a las fórmulas (A) o (B), p es 0 o 1. En algunas formas de realización referentes a las fórmulas (A) o (B), p es 0. En algunas formas de realización referentes a las fórmula (A) o (B), R³ es -O-. En algunas formas de realización, referentes a las fórmulas (A) o (B), R³ es hidrógeno En otras formas de realización, referentes a las fórmula (A) o (B)), R³ es hidroxi.

En algunas formas de realización, los compuestos también se definen como

o una sal farmacológicamente aceptable, un acetal o un hemiacetal de aquellos.

En algunas formas de realización, los compuestos también se definen como:

o una sal farmacológicamente aceptable, un acetal o un hemiacetal de aquellos.

En otras formas de realización, los compuestos también se definen como:

o una sal farmacológicamente aceptable, un acetal o un hemiacetal de aquellos. En otras formas de realización, los compuestos también se definen como:

Ċ

5 o

o una sal farmacológicamente aceptable, un acetal o un hemiacetal de aquellos.

En otras formas de realización, los compuestos también se definen como:

o una sal farmacológicamente aceptable, un acetal o un hemiacetal de aquellos.

En otras formas de realización, los compuestos también se definen como:

o una sal farmacológicamente aceptable, un acetal o un hemiacetal de aquellos.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos de la Fórmula:

o una sal farmacológicamente aceptable, un acetal o un hemiacetal de aquellos.

Aun en otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos también definidos como:

dimetil (4S,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-ciano-4,6a,6b,11,11,14b-hexametil-3,13-dioxo-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-hexadecahidropicen-4,8a(3H)-dicarboxilato;

dimetil (4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-ciano-4,6a,6b,11,11,14b-hexametil-3,13-dioxo-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-hexadecahidropicen-4,8a(3H)-dicarboxilato;

metil (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-(difluorometil)-2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-carboxilato;

metil (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-hidroxi-2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-carboxilato;

metil (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-hidroxi-2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-carboxilato;

metil (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-9-(acetoximetil)-11-ciano-2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-carboxilato;

metil (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-9-((benzoiloxi)metil)-11-ciano-2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-carboxilato;

metil (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-((ter-butoxicarbonil)amino)-11-ciano-2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-carboxilato;

metil (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-acetamido-11-ciano-2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,l4a,14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-carboxilato;

metil (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bs)-9-amino-11-ciano-2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,l4b-hexadecahidropicen-4a(2H)-carboxilato;

metil (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-9-(metilcarbamoil)-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,l4a,14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-carboxilato;

metil (4aS,6aR,6bs,8aR,9s,l2aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-(dimetilcarbamoil)-2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,l2a,14,14a,l4b-hexadecahidropicen-4a(2H)-carboxilato;

metil (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-9-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-10.14- dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,l0,12a,14,l4a,14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-carboxilato;

metil (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,l2aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-(2-metoxietil)-2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,l4b-hexadecahidropicen-4a(2H)-carboxilato;

metil (4aS,6aR,6bs,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-carbamoil-11-ciano-2,2,6a,6b,9,12a-hexametiM0,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,l2a,l4,14a,14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-carboxilato;

metil (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-(2-((ter-butildimetilsilil)oxi)etil)-11-ciano-2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-10.14- dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,l2a,14,l4a,14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-carboxilato;

metil (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,l2aS,14aR,l4bS)-11-ciano-9-(metoximetil)-2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-carboxilato;

metil (4aS,6aR,6bS,8aR,9s,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-(2-metoxi-2-oxoetil)-2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,l4,14a,14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-carboxilato;

((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-ciano-4,6a,6b,11,11,14b-hexametil-3,13-dioxo-8a-((2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-octadecahidropicen-4-il)metil acetato; (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,l4aR,14bS)-11-ciano-9-hidroxi-2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-10,14-dioxo-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-carboxamida;

(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,l4aR,14bS)-l1-ciano-N-etil-9-hidroxi-2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-carboxamida;

N-((4aS,6aR,6bs,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-hidroxi-2,2,6a,6b,9,12a-hexametiM0,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-il)-2,2-difluoropropanamida;

((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bs)-2-ciano-8a-(2,2-difluoropropanamido)-4,6a,6b, 11,11,14b-hexametil-3,13-dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,1l,12,12a,12b,13,14b-octadecahidropicen-4-il)metil acetato;

metil (4aS,6aS,6bR,8aR,9S,12aS,14aS,14bR)-11-ciano-9,14a-dihidroxi-2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a, 6b,7,8,8a,9,l0,12a,14,14a,14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-carboxilato;

(4aS,6aR,6bs,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-hidroxi-N,N,2,2,6a,6b,9,12a-octametiM0,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-carboxamida;

(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR, 12bS,14bS)-4-hidmxi-4,6a,6b,11,H14b-hexametil-3,13,16-trioxo-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,1l,12,12a,l3,14b-tetradecahidro-3H,9H-12b,8a-(epoximetano)picen-2-carbonitrilo;

((4R,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-ciano-4,6a,6b,11,11,14b-hexametil-3,13,16-trioxo-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-tetradecahidro-3H,9H-l2b,8a-(epoximetano)picen-4-il)metil acetato; metil (4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-ciano-4,6a,6b,11,11,14b-hexametil-3,13,16-trioxo-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,l4b-tetradecahidro-3H,9H-l2b,8a-(epoximetano)picen-4-carboxilato;

(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-ciano-4,6a,6b,11,11,14b-hexametil-3,13,16-trioxo-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-tetradecahidro-3H,9H-12b,8a-(epoximetano)picen-4-carboxamida;

(4S,4aR,6aR,6bS,8aS, 12aR, 12bS,14bS)-2-dano-N,4,6a,6b,11,11,14l>heptametil-3,13,16-trioxo-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,1l,12,12a,l3,14b-tetradecahidro-3H,9H-12b,8a-(epoximetano)picen-4-carboxamida;

(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR, 12bS, 14bS)-2-ciano-N,N,4,6a,6b,11,11,14b-octametil-3,13,16-trioxo-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,1l,12,12a,l3,14b-tetradecahidro-3H,9H-12b,8a-(epoximetano)picen-4-carboxamida;

((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-ciano-8a-((metoxicarbonil)amino)-4,6a,6b,11,11,14b-hexametil-3,13-dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,l4b-octadecahidropicen-4-il)metil acetato;

metil ((4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-hidroxi-2,2,6a,6b,9,12a-hexametiM0,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,l4,l4a,14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-il)carbamato;

((4R,4aR,6aS,6bR,8aS, 12aS,12bR, 14bS)-2-ciano-4,6a,6b,11,11,14b-hexametil-8a-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3,13-dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,l3,l4b-octadecahidropicen-4-il)metil acetato;

(4S,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-hidroxi-4,6a,6b,11,11,14b-hexametil-8a-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3,13-dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-octadecahidropicen-2-carbonitrilo;

((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-ciano-4,6a,6b,11,11,14b-hexametil-8a-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3,13-dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-octadecahidropicen-4-il)metil acetato;

(4S,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-hidroxi-4,6a,6b,11,11,14b-hexametil-8a-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3,13-dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-octadecahidropicen-2-carbonitrilo;

(1aR,3S,3aR,5aS,5bR,7aS,11aS,11bR,13bS,13cR)-3-hidroxi-3,5a,5b,10,10,13b-hexametil-7a-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,12-dioxo-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13b,13c-octadecahidropiceno[1,2-b]oxiren-1a(2H)-carbonitrilo;

(1aR,3S,3aR,5aR,5bS,7aS,11aR,11bS,13bS,13cR)-3-hidroxi-3,5a,5b,10,10,13b-hexametil-2,12,15-trioxo-3,3a,4,5,5a,6,7,9,l0,11,11a,12,l3b,13c-tetradecahidro-2H,8H-11b,7a-(epoximetano)piceno[1,2-b]oxiren-1a(5bH)-carbonitrilo; y

W-((1aR,3S,3aR,5aS,5bR,7aS,11aS,11bR,13bS,13cR)-1a-dano-3-hidroxi-3,5a,5b,10,10,13b-hexamet¡l-2,12-d¡oxo-1a,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,8,9,10,l1,11a,11b,l2,13b,13c-octadecahidropiceno[1,2-b]oxiren-7a(2H)-il)-2,2-difluoropropanamida.

Aun en otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos también definidos como:

metil (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-c¡ano-9-((metox¡metox¡)met¡l)-2,2,6a,6b,9,12a-hexamet¡l-10,14-d¡oxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecah¡drop¡cen-4a(2H)-carbox¡lato;

metil (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-c¡ano-9-(2-h¡drox¡et¡l)-2,2,6a,6b,9,12a-hexamet¡l-10,14-d¡oxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-carboxilato; y

En otro aspecto, la presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden:

(A) un compuesto descrito en la presente; y

(B) un excipiente o un vehículo farmacológicamente aceptable.

En algunas formas de realización, las composiciones se formulan para administración: oral, intraadiposa, intraarterial, intraarticular, intracraneal, intradérmica, intralesional, intramuscular, intranasal, intraocular, intrapericárdica, intraperitoneal, intrapleural, intraprostática, intrarrectal, intratecal, intratraqueal, intratumoral, intraumbilical, intravaginal, intravenosa, intravesicular, intravítrea, liposómica, local, mucosa, parenteral, rectal, subconjuntival, subcutánea, sublingual, tópica, transbucal, transdérmica, vaginal, en crema, en composiciones lipídicas, a través de un catéter, un lavado, infusión continua, infusión, inhalación, inyección, administración local o perfusión localizada.

Aun en otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos de la presente invención para su uso en los métodos para tratar o prevenir una enfermedad o un trastorno en un paciente que lo necesita que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición descritos en la presente. En algunas formas de realización, el paciente es un mamífero, por ejemplo, el paciente es un ser humano. En algunas formas de realización, la enfermedad o el trastorno está asociado a una mayor producción de atocina IL-17. En algunas formas de realización, la enfermedad o el trastorno está asociado a angiogénesis desregulada.

En algunas formas de realización, la enfermedad o el trastorno es una enfermedad autoinmunitaria, rechazo al órgano, asma, cáncer, un trastorno neurológico, un trastorno psiquiátrico, un trastorno neuropsiquiátrico, síndrome de dolor crónico, una afección inflamatoria o una enfermedad cardiovascular. En algunas formas de realización, la enfermedad autoinmunitaria es psoriasis, esclerosis múltiple, esclerodermia, artritis reumatoide, lupus, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, síndrome de Sjogren, vitiligo, uveítis, esclerosis sistémica, diabetes tipo 1, miastenia grave y enfermedad intestinal inflamatoria. En algunas formas de realización, la enfermedad cardiovascular es vasculitis, ateroesclerosis, infarto de miocardio, miocarditis, insuficiencia cardíaca, hipertensión pulmonar o apoplejía. En algunas formas de realización, el trastorno neurológico es epilepsia, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, síndrome de Guillain-Barre o un trastorno neurológico. En algunas formas de realización, el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de Huntington. En algunas formas de realización, la afección inflamatoria es pancreatitis, hepatitis, fibrosis pulmonar, fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, dermatitis, gastritis, esofagitis, síndrome de intestino irritable, enfermedad intestinal inflamatoria, nefritis, pérdida muscular u osteoartritis. En algunas formas de realización, el síndrome de dolor crónico es fibromialgia o dolor neuropático. En otras formas de realización, la enfermedad o el trastorno es una respuesta inflamatoria grave a un patógeno. En algunas formas de realización, la respuesta inflamatoria grave a un patógeno es de encefalitis, meningitis, H. pylori, Toxoplasma gondii o Leishmania spp. En otras formas de realización, la enfermedad o el trastorno es obesidad o una afección asociada a la obesidad. En algunas formas de realización, la afección asociada a la obesidad es resistencia a la insulina o esteatosis hepática.

En algunas formas de realización, el método comprende administrar el compuesto una vez. En otras formas de realización, el método comprende administrar el compuesto dos o más veces.

Aun en otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos de la invención para su uso en los métodos para inhibir la actividad de una interleucina l7 que comprende poner en contacto la interleucina 17 con una cantidad eficaz de un compuesto o una composición descritos en la presente. En algunas formas de realización, los métodos comprenden inhibir la actividad de la interleucina 17 in vivo. En algunas formas de realización, los métodos comprenden poner en contacto la interleucina, que comprende administrar el compuesto a un paciente que lo necesita. En algunas formas de realización, los compuestos también inhiben la producción de óxido nítrico in vivo. En algunas formas de realización, la inhibición de la actividad de interleucina 17 es suficiente para tratar una enfermedad o un trastorno. En algunas formas de realización, la enfermedad o el trastorno está asociado a la desregulación de la interleucina 17. En otras formas de realización, la enfermedad o el trastorno está asociado a la inflamación. En otras formas de realización, la enfermedad o el trastorno está asociado a la desregulación de la producción de óxido nítrico.

Descripción de las formas de realización ilustrativas

En la presente, se describen nuevos compuestos y composiciones que se pueden usar para prevenir o inhibir la producción excesiva de IL-17, reducir los niveles de IL-17 en circulación y/o prevenir o tratar un amplio rango de enfermedades o trastornos, que incluyen aquellos con componentes inflamatorios y autoinmunitario.

I. Compuestos y métodos de síntesis

Los compuestos proporcionados mediante la presente descripción se muestran, por ejemplo, más arriba en la sección de la síntesis de la invención y en las reivindicaciones más adelante. Se pueden elaborar usando los métodos descritos en la sección de ejemplos. Estos métodos también se pueden modificar y optimizar usando los principios y las técnicas de química orgánica como los aplica una persona del oficio de nivel medio. Tales principios y técnicas se observan, por ejemplo, en March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007).

Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de nitrógeno o carbono sustituidos de manera asimétrica, y se pueden aislar en forma racémica u ópticamente activa. Por ende, se desean todas las formas quiral, diastereomérica, racémica, epimérica, y todas las formas isoméricas geométricas de una fórmula química, a menos que se indique específicamente una estereoquímica o forma isomérica específica. Los compuestos pueden existir como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. En algunas formas de realización, se obtiene un diastereómero simple. Los centros quirales de los compuestos de la presente invención pueden tener la configuración S o R. En algunas formas de realización de la presente descripción, el grupo que contiene el heteroátomo en el átomo de carbono 4 de las Fórmulas I y X-XIV está orientado lejos del observador, de modo que el grupo aparezca en el lado opuesto del sistema de anillos del observador y en el mismo lado del sistema de anillos que el átomos de hidrógeno en el átomos de carbono 5. Como sería evidente para una persona del oficio de nivel medio, la configuración estereoquímica específica de este átomo de carbono depende de la identidad de los sustituyentes particulares en R¹ y R², y es la configuración R o S.

Sin limitarse a la teoría, en algunas formas de realización, los compuestos proporcionados en la presente que tienen una configuración S en el átomo de carbono 4 exhiben inhibición retenida de hIL17 mientras exhiben activación de NRF2 reducida y/o supresión reducida de la producción de NO inducida por IFNy en comparación con sus respectivos diastereómeros que tienen una configuración R en el átomo de carbono 4. En algunas formas de realización, la presente descripción proporciona compuestos que exhiben una IC⁵⁰ < 100 nM para la inhibición de hIL17 según se mide determinando la concentración necesaria para inhibir usando anticuerpos anti-IL17 etiquetados de manera fluorescente, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 2. En algunas de estas formas de realización, la IC⁵⁰ es menor de 90 nM, 80 nM, 70 nM, 60 nM o 50 nM. En algunas formas de realización, la presente descripción proporciona compuestos que exhiben una EC²X > 50 nM para la activación de NRF2 según se mide determinando la concentración necesaria para aumentar la actividad del indicador de luciferasa GST ARE 2 veces en células AREc32 en comparación con células tratadas con DMSO, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 2. En algunas de estas formas de realización, la EC²X es mayor de 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM o 100 nM. En algunas formas de realización, la presente descripción proporciona compuestos que exhiben una IC⁵⁰ > 20 nM para la supresión de la producción de NO inducida por IFNy, según se mide mediante la concentración necesaria para suprimir 50 % de la producción de óxido nítrico inducida por IFNy normalizada a la viabilidad celular que se midió usando el reactivo WST-1, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 2. En algunas de estas formas de realización, la IC⁵⁰ es mayor de 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM o 70 nM.

Las fórmulas químicas usadas para representar compuestos de la invención mostrarán, en general, solo uno de los posibles tautómeros diferentes. Por ejemplo, muchos tipos de grupos cetona son conocidos por existir en equilibrio con los correspondientes grupos enol. De manera similar, muchos tipos de grupos imino existen en equilibrio con grupos enamina. Independientemente del tautómero que se ilustra para un compuesto determinado, e independientemente del que prevalezca, todos los tautómeros de una fórmula química determinada están previstos.

Los compuestos de la invención también pueden tener la ventaja de que pueden ser más eficaces, menos tóxicos, de acción más prolongada, más potentes, producir menos efectos secundarios, absorberse más fácilmente y/o tener un mejor perfil farmacocinético (por ejemplo, mayor biodisponibilidad oral y/o menor depuración) que los compuestos conocidos en el arte previo, y/o pueden tener otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas útiles con respecto a las de estos últimos, ya sea para usar en las indicaciones establecidas en la presente o de otro modo.

Además, los átomos que conforman los compuestos de la presente invención incluyen todas las formas isotópicas de dichos átomos. Como se usa en la presente, los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A modo ejemplificativo y general, y sin limitación, los isotopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C.

Cabe mencionar que el anión o catión particulares que forman una parte de cualquier forma de sal de un compuesto proporcionado en la presente no son fundamentales, siempre que la sal, en su totalidad, sea aceptable desde el punto de vista farmacológico. Los ejemplos adicionales de sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y sus métodos de preparación y uso se presentan en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002).

Cabe destacar que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con solventes en donde reaccionan o de los cuales se precipitan o se cristalizan. Estos complejos se conocen como “solvatos”. Cuando el solvente es agua, el complejo se conoce como un “hidrato”. Cabe destacar que muchos compuestos orgánicos pueden existir en más de una forma sólida, que incluye las formas cristalina y amorfa. Todas las formas sólidas de los compuestos proporcionados en la presente, que incluyen cualquier solvato de estos, están dentro del alcance de la presente invención.

II. Enfermedades asociadas a la citocina inflamatoria IL-17

Diversos informes han implicado a la citocina inflamatoria IL-17 en la patogénesis de muchas enfermedades autoinmunitarias, que incluyen artritis reumatoide, psoriasis y artritis psoriásica, enfermedades intestinales inflamatorias (que incluyen, entre otras, la enfermedad de Crohn), esclerosis múltiple, nefritis autoinmunitaria, uveítis autoinmunitaria, diabetes tipo 1 y espondilitis anquilosante. Un tipo de linfocito T, conocido como un linfocito Th17, es una fuente primaria de IL-17. Existen múltiples miembros de la familia IL-17. El primer miembro identificado, IL-17A, se denomina comúnmente IL-17. IL-17 está compuesta por dos monómeros unidos mediante puentes disulfuro para formar un homodímero (Miossec and Kolls, 2012). Además de IL-17A, el otro miembro principal de la familia es IL-17F. Algunos indicios sugieren que IL-17F e IL-17A, aunque tienen muchos efectos en común, pueden tener efectos diferentes en determinados marcos clínicos, tales como la inflamación pulmonar. Las citocinas IL-17 se fijan a receptores de IL-17 (IL-17R) ubicados en la membrana de tipos de célula específicos. Si bien existen múltiples subtipos del receptor de IL-17, el complejo IL-17RA/IL-17RC es necesario para la actividad de IL-17A e IL-17F. IL-17RA tiene la propiedad inusual de transducir señal a través de una vía que implica una proteína adaptadora (ACT1), en lugar de la vía de quinasa Janus/transductor de señal y activador de la transcripción (JAK/STAT) que utilizan la mayoría de los receptores de interleucina. La fijación de IL-17A a IL-17RA activa la vía proinflamatoria del factor nuclear kappa B (NF-kB) y elementos proinflamatorios de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), tales como la quinasa del terminal N de JUN (JNK), p38 y la quinasa relacionada con la señal extracelular (ERK). La actividad de IL-17 estimula la secreción de IL-6 e IL-8 de células mesenquimatosas y produce fiebre junto con la acumulación de neutrófilos en la sangre y el tejido.

Además de su contribución a la inflamación aguda, IL-17 también contribuye a la inflamación crónica (Miossec and Kolls, 2012). IL-17 estimula la producción de metaloproteinasas de matriz (m Mp ) que pueden degradar el cartílago en las articulaciones, entre otros efectos. IL-17 también aumenta la expresión del ligando del receptor activador de NF-kB (RANKL) en osteoblastos, lo que produce la diferenciación y activación de osteoclastos y la degradación ósea. Según la célula diana que se expone a esta, IL-17 puede estimular la producción de IL-6, IL-8, IL-1, factor de necrosis tumoral (TNF), MMP, óxido nítrico o de muchas otras proteínas que están implicadas en afecciones inflamatorias (por ejemplo, factor tisular, CCL20, G-CSF y GM-CSF).

Aunque IL-17 cumple una función en la respuesta inmunitaria a patógenos invasores, la actividad excesiva de IL-17 se vio implicada en patologías asociadas a una respuesta inmunitaria excesiva a una infección. Por ejemplo, IL-17 estuvo involucrada en la neuroinflamación grave asociada a la infección por Toxoplasma gondii y mayor gravedad de lesiones asociadas a la infección por Leishmania. En estos y otros casos, parece que IL-17 tiene una función importante para perpetuar infecciones, promover una respuesta inflamatoria excesiva e inhibir la depuración del agente infeccioso (Waite and Skokos, 2012).

Los fármacos que actúan sobre IL-17 se han evaluado en ensayos clínicos contra una amplia variedad de afecciones inflamatorias, que incluyen psoriasis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, uveítis, enfermedad de Behcet, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, polimialgia reumática, síndrome del ojo seco, esclerosis múltiple, enfermedad del injerto contra el huésped y asma. Los indicios preclínicos también involucran a IL-17 en la patología de diabetes tipo 1, y los linfocitos Th17 son elevados en pacientes con enfermedad de Still de inicio en la adultez, otra enfermedad autoinmunitaria. La actividad de los linfocitos Th17 se vio implicada en el desarrollo de la enfermedad del injerto contra el huésped después del alotrasplante de células madre (es decir, médula ósea) (Fujiwara, et al., 2014). Debido a la gran cantidad de indicios hasta la fecha, es probable que los tratamientos que reducen la expresión de IL-17 o reducen de otro modo sus niveles en la circulación o en los tejidos diana (por ejemplo, anticuerpos monoclonales anti-IL17) puedan tener aplicaciones amplias en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y otras afecciones inflamatorias.

Se informó que la sobreproducción de IL-17 o cantidades elevadas de linfocitos Th17 en estudios de pacientes o modelos de una amplia cantidad de afecciones en animales, que incluyen enfermedades autoinmunitarias, trastornos neurológicos, enfermedades cardiovasculares, cáncer, trastornos psiquiátricos y neuropsiquiátricos, afecciones inflamatorias agudas y crónicas, síndromes de dolor crónico, rechazo al órgano o enfermedades del injerto contra el huésped, o asma y otras afecciones alérgicas.

La diferenciación de linfocitos Th17 y su producción de IL-17 se regulan en un grado significativo mediante el receptor huérfano retinoide RORYt, un miembro de la familia de receptores nucleares de hormonas. La expresión de RORYt es común a todos los tipos de linfocitos Th17 y cumple una función significativa en su diferenciación, así como en su actividad. RORy también regula la producción de IL-17 en otros tipos de células, que incluyen linfocitos T gamma delta, células linfoides innatas y células inductoras de tejido linfoide (Bronner et al., 20l6). La inhibición de la actividad de RORYt reduce la expresión de IL-17, y actualmente, la identificación de inhibidores de moléculas pequeñas de RORYt es un área de gran interés en la industria farmacéutica.

Los compuestos y las composiciones proporcionadas en la presente se pueden usar para suprimir la producción de IL-17 en cultivos de linfocitos T humanos que están expuestos a una mezcla de citocinas conocidas por inducir la diferenciación en linfocitos Th17. En algunas formas de realización, también se demuestra la capacidad de RORYt para actuar como agonistas inversos. Sin pretender limitarse a ninguna teoría, se considera que, por ejemplo, los mecanismos independientes de RORYt parecen contribuir a la supresión de la producción de IL-17. Por ende, los compuestos y las composiciones proporcionados en la presente se pueden usar para inhibir la diferenciación de linfocitos T en linfocitos Th17, así como inhibir la producción de IL-17 mediante linfocitos Th17 maduros. En ambos casos, el resultado neto es una reducción en los niveles de IL-17. En algunas formas de realización, los compuestos proporcionados en la presente se pueden usar para el tratamiento o la prevención de cualquiera de los trastornos analizados en esta sección.

MI. Formulaciones farmacéuticas y vías de administración

Con el propósito de la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento, las formulaciones farmacéuticas (también denominadas preparaciones farmacéuticas, composiciones farmacéuticas, productos farmacéuticos, productos medicinales, medicinas, medicamentos o fármacos) comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención formulado con uno o más excipientes y/o vehículos farmacológicos adecuados para la vía de administración indicada. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente invención están formulados de manera adecuada para el tratamiento de pacientes humanos y/o veterinarios. En algunas formas de realización, la formulación comprende mezclar o combinar uno o más de los compuestos de la presente invención con uno o más de los siguientes excipientes: lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquilésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfóricos y sulfúricos, gelatina, acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol de polivinilo. En algunas formas de realización, por ejemplo, para la administración oral, la formulación farmacéutica puede ser en comprimido o en cápsula. En algunas formas de realización, los compuestos pueden disolverse o suspenderse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de maní, aceite de sésamo, alcohol de bencilo, cloruro de sodio y/o diversos amortiguadores. Las formulaciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización, y/o pueden contener vehículos farmacológicos y/o excipientes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulgentes, agentes encapsulantes, tales como lípidos, dendrímeros, polímeros, proteínas, tales como albúmina, o ácidos nucleicos, y amortiguadores, etc.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar mediante varios métodos, por ejemplo, por vía oral o mediante inyección (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, intraperitoneal, etc.). Según la vía de administración, los compuestos de la presente invención se pueden recubrir con un material para proteger el compuesto de la acción de ácidos y otras condiciones naturales que puedan inactivar el compuesto. A fin de administrar el compuesto activo mediante una vía de administración que no sea parenteral, puede ser necesario recubrir el compuesto con un material, o coadministrarlo con este, para evitar su inactivación. Por ejemplo, el compuesto activo se puede administrar a un paciente en un vehículo adecuado, por ejemplo, liposomas, o un diluyente. Los diluyentes aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen solución salina y solución amortiguadora acuosa. Los liposomas incluyen emulsiones CGF de agua en aceite en agua, así como liposomas convencionales.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía parenteral, intraperitoneal, intraespinal o intracerebral. Las dispersiones se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de estos, y en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones (que sean hidrosolubles) o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (tal como glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de estos, y aceites vegetales. La correcta fluidez se puede mantener, por ejemplo, usando un recubrimiento, tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y usando tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos se puede lograr mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio o polialcoholes, tales como manitol y sorbitol, en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede obtener incluyendo en la composición un agente que retrasa la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. Los compuestos y otros ingredientes también se pueden encapsular en una cápsula de gelatina dura o blanda, prensar en comprimidos o incorporar directamente en la dieta del sujeto. Para la administración oral terapéutica, los compuestos de la presente invención se pueden incorporar con excipientes y se pueden usar en forma de comprimidos de ingesta, comprimidos bucales, pastillas, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Es evidente que el porcentaje de compuesto terapéutico en las composiciones y preparaciones puede variar. La cantidad de compuesto terapéutico en tales formulaciones farmacéuticas es tal que se obtendrá una dosis adecuada.

El compuesto terapéutico también se puede administrar por vía tópica en la piel, el ojo o la mucosa. De manera alternativa, si resulta conveniente la administración local en los pulmones, el compuesto terapéutico se puede administrar por inhalación en una formulación en aerosol o en polvo seco.

En algunas formas de realización, puede resultar conveniente formular composiciones parenterales en forma de dosis unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosis. Como se usa en la presente, la forma de dosis unitaria se refiere a unidades físicamente diferenciadas útiles como dosis unitarias para los sujetos que se tratan; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto terapéutico, calculada para producir el efecto terapéutico deseado junto con el vehículo farmacéutico requerido. En algunas formas de realización, la especificación de las formas de dosis unitaria de la invención se establece según y depende directamente de (a) las características únicas del compuesto terapéutico y del efecto terapéutico particular que se desea obtener, y (b) las limitaciones inherentes en el estado de la técnica de obtener dicho compuesto terapéutico para el tratamiento de una afección seleccionada en un paciente. Los compuestos activos se pueden administrar en una dosis terapéuticamente eficaz suficiente para tratar una enfermedad asociada a una afección en un paciente. Por ejemplo, la eficacia de un compuesto se puede evaluar en un sistema de modelos de animales que puede predecir la eficacia para el tratamiento de la enfermedad en un ser humano o en otro animal.

El rango de dosis eficaces para el compuesto terapéutico se puede extrapolar de dosis eficaces determinadas en estudios de animales para varios animales diferentes. En general, se puede calcular una dosis equivalente para seres humanos (HED) en mg/kg de acuerdo con la siguiente fórmula (véase, por ejemplo, Reagan-Shaw et al., FASEB J., 22(3):659-661, 2008):

(a) HED (mg/kg) = dosis en animales (mg/kg) * (Km de anirnal/Km de ser humano)

El uso de factores de Km en la conversión produce valores de HED más precisos, que son en función del área de superficie corporal (BSA) y no solo en función de la masa corporal. Los valores de Km para seres humanos y diversos animales son conocidos. Por ejemplo, la Km para un ser humano promedio de 60 kg (con un BSA de 1.6 m2) es 37, mientras que un niño de 20 kg (BSA de 0.8 m2) tendría una Km de 25. La Km para algunos modelos de animales relevantes también es conocida, lo que incluye: Km de 3 en ratones (con un peso de 0.02 kg y BSA de 0.007); Km de 5 en hámster (con un peso de 0.08 kg y BSA de 0.02); Km de 6 en rata (con un peso de 0.15 kg y BSA de 0.025) y Km de 12 en mono (con un peso de 3 kg y BSA de 0.24).

Las cantidades precisas de la composición terapéutica dependen del criterio del médico y son particulares de cada individuo. No obstante, una dosis HED calculada proporciona una guía general. Otros factores que afectan la dosis incluyen el estado físico y clínico del paciente, la vía de administración, el objetivo de tratamiento previsto y la potencia, la estabilidad y la toxicidad de la formulación terapéutica particular.

La cantidad de dosis real de un compuesto de la presente descripción, o una composición que comprende un compuesto de la presente descripción, que se administra a un sujeto se puede determinar mediante factores físicos y fisiológicos, tales como tipo de animal tratado, edad, sexo, peso corporal, gravedad de la afección, tipo de enfermedad que se trata, intervenciones terapéuticas previas o concurrentes, idiopatía del sujeto y vía de administración. Una persona del oficio de nivel medio puede determinar estos factores. En general, el médico responsable de la administración determinará la concentración de ingredientes activos en una composición y las dosis adecuadas para el sujeto individual. En caso de una complicación, el médico individual puede ajustar la dosis.

En algunas formas de realización, la cantidad terapéuticamente eficaz generalmente variará de alrededor de 0.001 mg/kg a alrededor de 1000 mg/kg, de alrededor de 0.01 mg/kg a alrededor de 750 mg/kg, de alrededor de 100 mg/kg a alrededor de 500 mg/kg, de alrededor de 1 mg/kg a alrededor de 250 mg/kg, de alrededor de 10 mg/kg a alrededor de 150 mg/kg en una o más administraciones de dosis por día, durante uno o varios días (claramente, según la vía de administración y los factores que se indicaron anteriormente). Otros rangos de dosis adecuados incluyen 1 mg a 10,000 mg por día, 100 mg a 10,000 mg por día, 500 mg a 10,000 mg por día y 500 mg a 1000 mg por día. En algunas formas de realización particulares, la cantidad es menor de 10,000 mg por día con un rango de 750 mg a 9,000 mg por día.

En algunas formas de realización, la cantidad de compuesto activo en la formulación farmacéutica es de alrededor de 2 a alrededor de 75 % en peso. En algunas de estas formas de realización, la cantidad es de alrededor de 25 a alrededor de 60 % en peso.

Se contemplan dosis simples o múltiples de los agentes. Los intervalos de tiempo deseados para la administración de dosis múltiples pueden ser determinados por una persona del oficio de nivel medio mediante experimentos de rutina. Por ejemplo, se pueden administrar dos dosis diarias a los sujetos en intervalos de aproximadamente 12 horas. En algunas formas de realización, el agente se administra una vez por día.

Los agentes se pueden administrar según un cronograma de rutina. Como se usa en la presente, un cronograma de rutina se refiere a un período designado predeterminado. El cronograma de rutina puede abarcar períodos idénticos o de distinta duración, siempre que el cronograma sea predeterminado. Por ejemplo, el cronograma de rutina puede implicar la administración dos veces por día, todos los días, cada dos días, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días, una vez por semana, una vez por mes o cualquier cantidad intermedia de días o semanas. De manera alternativa, el cronograma de rutina predeterminado puede implicar la administración dos veces por día durante la primera semana, y luego una vez por día durante varios meses, etc. En otras formas de realización, la invención dispone que los agentes se pueden administrar por vía oral y que el momento en que se administran depende o no de la ingesta de alimentos. Por lo tanto, el agente se puede administrar todas las mañanas y/o todas las tardes, por ejemplo, independientemente del momento en que el sujeto comió o comerá.

IV. Tratamiento conjunto

Además del uso como monoterapia, los compuestos de la presente invención también se pueden usar en tratamientos conjuntos. Se puede lograr un tratamiento conjunto eficaz con una sola composición o formulación farmacéutica que incluya ambos agentes, o con dos composiciones o formulaciones diferentes que se administren al mismo tiempo, en donde una composición incluya un compuesto de la presente invención, y la otra incluya el segundo agente. De manera alternativa, el tratamiento puede ser anterior o posterior al tratamiento con el otro agente en intervalos que varían de minutos a meses.

Los ejemplos no limitativos de dicho tratamiento conjunto incluyen la combinación de uno o más compuestos de la invención con otro agente antiinflamatorio, un agente quimioterapéutico, radioterapia, un antidepresivo, un agente antipsicótico, un anticonvulsivo, un estabilizante del estado de ánimo, un agente antiinfeccioso, un agente antihipertensor, un agente hipocolesterolemiante u otro modulador de lípidos en sangre, un agente para promover la pérdida de peso, un agente antitrombótico, un agente para tratar o prevenir eventos cardiovasculares, tales como infarto de miocardio o apoplejía, un agente antidiabético, un agente para reducir el rechazo al trasplante o la enfermedad del injerto contra el huésped, un agente antiartrítico, un agente analgésico, un agente antiasmático u otro tratamiento contra enfermedades respiratorias, o un agente para el tratamiento o la prevención de trastornos cutáneos. Los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes diseñados para mejorar una respuesta inmunitaria del paciente al cáncer, que incluyen (entre otros) vacunas contra el cáncer. Véase Lu et al. (2011).

V. Definiciones

Cuando se usa en el contexto de un grupo químico: “hidrógeno” significa -H; “hidroxi” significa -OH; “oxo” significa =O; “carbonilo” significa -C(=O)-; “carboxi” significa -C(=O)OH (que también se indica como -COOH o -CO ²H); “halo” significa independientemente -F, -Cl, -Br o -I; “amino” significa -NH ²; “hidroxiamino” significa -NHOH; “nitro” significa -NO ²; imino significa =NH; “ciano” significa -CN; “isocianato” significa -N=C=O; “azido” significa -N ³; en un contexto monovalente, “fosfato” significa -OP(O)(OH)² o una forma desprotonada de este; en un contexto divalente, “fosfato” significa -OP(O)(OH)O- o una forma desprotonada de este; “mercapto” significa -SH; y “tio” significa =S; “sulfonilo” significa -S(O)²-; “hidroxisulfonilo” significa -S(O)²OH; “sulfonamida” significa -S(O)²NH²; y “sulfinilo” significa -S(O)-.

En contexto de fórmulas químicas, el símbolo “- ” significa un enlace simple, “=” significa un enlace doble, y “=” significa un enlace triple. Un “enlace doble epoxidado” representa el grupo:

El símbolo “ ----- ” representa un enlace opcional, que puede ser un enlace simple o ningún enlace. El símbolo “ = ” representa un enlace simple o un enlace doble. El símbolo “ = ” también se puede usar para representar un enlace doble epoxidado. Por lo tanto, por ejemplo, la fórmula

incluye

Se entiende que ningún átomo del anillo forma parte de más de un enlace doble. Asimismo, cabe destacar que el símbolo de enlace covalente “- ”, cuando conecta uno o dos átomos estereogénicos, no indica ninguna estereoquímica preferida. En lugar de ello, abarca todos los estereoisómeros así como las mezclas de estos. El símbolo “ ”, cuando se dibuja en forma perpendicular sobre un enlace (por ejemplo,

para metilo) indica un punto de unión del grupo. Cabe destacar que el punto de unión, en general, solo se identifica de esta manera para grupos más grandes a fin de ayudar al lector a identificar claramente un punto de unión. El símbolo “ ” significa un enlace simple en donde el grupo unido al extremo más grande de la cuña está “delante del plano de la página”. El símbolo..... ” significa un enlace simple en donde el grupo unido al extremo más grande de la cuña está “detrás del plano de la página”. El símbolo “ ” significa un enlace simple en donde la geometría alrededor de un enlace doble (por ejemplo, E o Z) no está definida. Por ende, ambas opciones, al igual que las combinaciones de estas, están previstas. Cualquier valencia indefinida en un átomo de una estructura que se muestra en la presente solicitud representa implícitamente un átomo de hidrógeno unido a ese átomo. Un punto grueso sobre un átomo de carbono indica que el hidrógeno unido a ese carbono está orientado delante del plano de la página.

Cuando un grupo “R” se ilustra como un “grupo flotante” en un sistema de anillos, por ejemplo, en la fórmula:

entonces R puede reemplazar cualquier átomo de hidrógeno unido a cualquiera de los átomos del anillo, lo que incluye un hidrógeno ilustrado, implícito o expresamente definido, siempre que se forme una estructura estable. Cuando un grupo “R” se ilustra como un “grupo flotante” en un sistema de anillos fusionados, como por ejemplo, en la fórmula:

entonces R puede reemplazar cualquier hidrógeno unido a cualquiera de los átomos del anillo de cualquiera de los anillos fusionados, a menos que se especifique lo contrario. Los hidrógenos reemplazables incluyen los hidrógenos ilustrados (por ejemplo, el hidrógeno unido al nitrógeno en la fórmula anterior), hidrógenos implícitos (por ejemplo, un hidrógeno de la fórmula anterior que no se muestra pero se entiende que está presente), hidrógenos expresamente definidos, e hidrógenos opcionales cuya presencia depende de la identidad de un átomo del anillo (por ejemplo, un hidrógeno unido al grupo X, cuando X es igual a -CH-), siempre que se forme una estructura estable. En el ejemplo ilustrado, R puede residir en el anillo de 5 miembros o el anillo de 6 miembros del sistema de anillos fusionados. En la fórmula anterior, la letra “y” en subíndice, inmediatamente después del grupo “R” entre paréntesis, representa una variable numérica. A menos que se especifique lo contrario, esta variable puede ser 0, 1, 2 o cualquier entero mayor de 2, cuya única limitación es la cantidad máxima de átomos de hidrógeno reemplazables del anillo o sistema de anillos.

Para los grupos químicos y las clases de compuesto, la cantidad de átomos de carbono en el grupo o en la clase es como se indica a continuación: “Cn” define la cantidad exacta (n) de átomos de carbono en el grupo o en la clase. “C<n” define la cantidad máxima (n) de átomos de carbono que pueden estar en el grupo o en la clase, en donde la cantidad mínima es la menor posible para el grupo o la clase en cuestión, por ejemplo, se entiende que la cantidad mínima de átomos de carbono en el grupo “alquenilo(C<8)” o en la clase “alqueno(C<8)” es 2. Se puede comparar con “alcoxi(C<¹⁰)”, que designa grupos alcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono. “Cn-n'” define tanto la cantidad mínima (n) como la cantidad máxima (n') de átomos de carbono en el grupo. Por lo tanto, “alquilo(C²-¹⁰)” designa los grupos alquilo que tienen de 2 a 10 átomos de carbono. Estos indicadores de la cantidad de carbono pueden anteceder o suceder a los grupos químicos o a la clase que modifiquen, y pueden estar entre paréntesis o no, sin que esto modifique el significado. Por ende, los términos “C5 olefina”, “C5-olefina”, “olefina(C⁵)” y “olefinac⁵” son sinónimos.

El término “saturado”, cuando se usa para modificar un compuesto o grupo químico, significa que el compuesto o grupo químico no tiene enlaces dobles carbono-carbono ni enlaces triples carbono-carbono, a excepción de los casos que se indican a continuación. Cuando el término se usa para modificar un átomo, significa que el átomo no es parte de ningún enlace doble ni triple. En el caso de versiones sustituidas de grupos saturados, uno o más enlaces dobles carbonooxígeno o un enlace doble carbono-nitrógeno pueden estar presentes. Cuando un enlace de ese tipo está presente, entonces los enlaces dobles carbono-carbono que pueden presentarse como parte de la tautomería ceto-enol o la tautomería imina/enamina no están excluidos. Cuando el término “saturado” se usa para modificar una solución de una sustancia, significa que no más de esa sustancia se puede disolver en esa solución.

El término “alifático”, cuando se usa sin el modificador “sustituido”, significa que el compuesto o grupo químico modificado de esta manera es un compuesto o grupo hidrocarburo acíclico o cíclico, pero no aromático. En los compuestos/grupos alifáticos, los átomos de carbono se pueden unir en cadenas lineales, cadenas ramificadas o anillos no aromáticos (alicíclicos). Los compuestos/grupos alifáticos pueden ser saturados, es decir, unidos por enlaces simples carbono-carbono (alcanos/alquilo), o insaturados, con uno o más enlaces dobles carbono-carbono (alquenos/alquenilo) o con uno o más enlaces triples carbono-carbono (alquinos/alquinilo).

El término “aromático”, cuando se usa para modificar un compuesto o un grupo químico, se refiere a un anillo insaturado plano de átomos con 4n +2 electrones en un sistema n cíclico completamente conjugado.

El término “alquilo”, cuando se usa sin el modificador “sustituido, se refiere a un grupo alifático saturado monovalente con un átomo de carbono como punto de unión, una estructura acíclica lineal o ramificada, y sin átomos además de carbono e hidrógeno. Los grupos -CH ³ (Me), -CH ²CH³ (Et), -CH ²CH²CH³ (n-Pr o propilo), -CH(CH³)² (/-Pr, 'Pr o isopropilo), -CH ²CH²CH²CH³ (n-Bu), -CH(CH³)CH²CH³ (seo-butilo), -CH ²CH(CH³)² (isobutilo), -C(CH³)³ (fer-butilo, f-butilo, f-Bu o fBu) y -CH ²C(CH³)³ (neo-pentilo) son ejemplos no limitativos de grupos alquilo. El término “alcandiílo”, cuando se usa sin el modificador “sustituido”, se refiere a un grupo alifático saturado divalente, con uno o dos átomos de carbono saturados como punto de unión, una estructura acíclica lineal o ramificada, sin enlaces dobles ni triples carbono-carbono, y sin átomos además de carbono e hidrógeno. Los grupos -CH ²- (metileno), -CH ²CH²-, -CH ²C(CH³)²CH²- y -CH ²CH²CH²-son ejemplos no limitativos de grupos alcandiílo. El término “alquilideno”; cuando se usa sin el modificador “sustituido”, se refiere al grupo divalente =CRR' en donde R y R' son independientemente hidrógeno o alquilo. Los ejemplos no limitativos de grupos alquilideno incluyen: =CH², =CH(CH2CH3) y =C(CH³)². Un “alcano” se refiere a la clase de compuestos que tienen la fórmula H-R, en donde R es alquilo como se definió anteriormente. Cuando cualquiera de estos términos se usa con el modificador “sustituido”, uno o más átomos de hidrógeno se reemplazaron independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH ² , -NO ², -CO ²H, -CO ²CH³, -CN, -SH, -OCH³, -OCH²CH³ , -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)²OH o -S(O)²NH². Los siguientes grupos son ejemplos no limitativos de grupos alquilo sustituidos: -CH²OH, -CH2Cl, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH ²NH² , -CH ²N(CH³)² y -CH ²CH²Cl. El término “haloalquilo” es un subconjunto de alquilo sustituido, en donde el reemplazo de átomos de hidrógeno se limita a halo (es decir, -F, -Cl, -B r o -I), de modo que ningún otro átomo además de carbono, hidrógeno y halógeno están presentes. El grupo -CH ²Cl es un ejemplo no limitativo de un haloalquilo. El término “fluoroalquilo” es un subconjunto de alquilo sustituido, en donde el reemplazo de átomos de hidrógeno se limita a fluoro, de modo que ningún otro átomo además de carbono, hidrógeno y halógeno están presentes. Los grupos -CH ²F, -CF ³ y -CH ²CF³ son ejemplos no limitativos de grupos fluoroalquilo.

El término “cidoalquilo”, cuando se usa sin el modificador “sustituido”, se refiere a un grupo alifático saturado monovalente con un átomo de carbono como punto de unión, en donde dicho átomo de carbono forma parte de una o más estructuras del anillo no aromático, sin enlaces carbono-carbono dobles ni triples y sin átomos además de carbono e hidrógeno. Los ejemplos no limitativos incluyen: -CH(CH²)² (ciclopropilo), ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo (Cy). El término “cicloalcandiílo”, cuando se usa sin el modificador “sustituido”, se refiere a un grupo alifático saturado divalente con dos átomos de carbono como puntos de unión, sin enlaces dobles ni triples carbono-carbono y sin átomos además de carbono e hidrógeno. El grupo

es un ejemplo no limitativo de grupo cicloalcandiílo. Un “cicloalcano” se refiere a la clase de compuestos que tienen la fórmula H-R, en donde R es cicloalquilo como se definió anteriormente. Cuando cualquiera de estos términos se usa con el modificador “sustituido”, uno o más átomos de hidrógeno se reemplazaron independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH ² , -NO ² , -CO ²H, -CO ²CH³, -CN, -SH, -OCH³, -OCH²CH³, -C(O)CH3, -NHCH³ , -NHCH²CH³, -N(CH3)2, -C(O)NH² , -C(O)NHCH³ , -C(O)N(CH³)², -OC(O)CH³, -NHC(O)CH³ , -S(O)²OH o -S(O)²NH².

El término “alquenilo”, cuando se usa sin el modificador “sustituido”, se refiere a un grupo alifático insaturado monovalente con un átomo de carbono como punto de unión, una estructura acíclica lineal o ramificada, al menos un enlace doble carbono-carbono no aromático, sin enlaces triples carbono-carbono y sin átomos además de carbono e hidrógeno. Los ejemplos no limitativos incluyen: -CH=CH² (vinilo), -CH=CHCH³, -CH=CHCH²CH³, -CH ²CH=CH² (alilo), -CH ²CH=CHCH³ y -CH=CHCH=CH². El término “alquendiílo”, cuando se usa sin el modificador “sustituido”, se refiere a un grupo alifático insaturado divalente, con dos átomos de carbono como puntos de unión, una estructura acíclica lineal o ramificada, al menos un enlace doble carbono-carbono no aromático, sin enlaces triples carbono-carbono y sin átomos además de carbono e hidrógeno. Los grupos -CH=CH-, -CH=C(CH³)CH²-, -CH=CHCH²- y -CH ²CH=CHCH²- son ejemplos no limitativos de grupos alquendiílo. Cabe destacar que, si bien el grupo alquendiílo es alifático, una vez conectado en ambos extremos, no se impide que este grupo forme parte de una estructura aromática. Los términos “alqueno” y “olefina” son sinónimos y se refieren a la clase de compuestos que tienen la fórmula H-R, en donde R es alquenilo como se definió anteriormente. De manera similar, las expresiones “alqueno terminal” y “a-olefina” son sinónimos y se refieren a un alqueno que solo tiene un enlace doble carbono-carbono, en donde el enlace es parte de un grupo vinilo en un extremo de la molécula. Cuando cualquiera de estos términos se usa con el modificador “sustituido”, uno o más átomos de hidrógeno se reemplazaron independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH ², -NO ², -CO ²H, -CO ²CH³ , -CN, -SH, -OCH³, -OCH²CH³, -C(O)CH3, -NHCH³, -NHCH²CH³ , -N(CH3)2, -C(O)NH², -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH³)² , -OC(O)CH³ , -NHC(O)CH³, -S(O)²OH o -S(O)²NH². Los grupos -CH=CHF, -CH=CHCl y -CH=CHBr son ejemplos no limitativos de grupos alquenilo sustituidos.

El término “alquinilo”, cuando se usa sin el modificador “sustituido”, se refiere a un grupo alifático insaturado monovalente con un átomo de carbono como punto de unión, una estructura acíclica lineal o ramificada, al menos un enlace triple carbono-carbono y sin átomos además de carbono e hidrógeno. Como se usa en la presente, el término “alquinilo” no excluye la presencia de uno o más enlaces dobles carbono-carbono no aromáticos. Los grupos -C=CH, -C=CCH y -CH ²C=CCH³ son ejemplos no limitativos de grupos alquinilo. Un “alquino” se refiere a la clase de compuestos que tienen la fórmula H-R, en donde R es alquinilo. Cuando cualquiera de estos términos se usa con el modificador “sustituido”, uno o más átomos de hidrógeno se reemplazaron independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH ², -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH³, -C(O)N(CH³)², -OC(O)CH³, -NHC(O)CH³, -S(O)²OH o -S(O)²NH².

El término “arilo”, cuando se usa sin el modificador “sustituido”, se refiere a un grupo aromático insaturado monovalente con un átomo de carbono aromático como punto de unión, en donde el átomo de carbono forma parte de una estructura del anillo aromático de 6 miembros, en donde los átomos del anillo son todos de carbono, y en donde el grupo consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno. Si más de un anillo está presente, los anillos pueden ser fusionados o no fusionados. Como se usa en la presente, el término no excluye la presencia de uno o más grupos alquilo o aralquilo (que permiten limitar la cantidad de carbono) unidos al primer anillo aromático o a cualquier anillo aromático adicional que esté presente. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo incluyen fenilo (Ph), metilfenilo, (dimetil)fenilo, -C ⁶H⁴CH²CH³ (etilfenilo), naftilo y un grupo monovalente derivado de bifenilo. El término “arendiílo”, cuando se usa sin el modificador “sustituido”, se refiere a un grupo aromático divalente con dos átomos de carbono aromáticos como puntos de unión, en donde los átomos de carbono forman parte de una o más estructuras del anillo aromático de seis miembros, en donde los átomos del anillo son todos de carbono, y en donde el grupo monovalente consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno. Como se usa en la presente, el término no excluye la presencia de uno o más grupos alquilo, arilo o aralquilo (que permiten limitar la cantidad de carbono) unidos al primer anillo aromático o a cualquier anillo aromático adicional que esté presente. Si más de un anillo está presente, los anillos pueden ser fusionados o no fusionados. Los anillos no fusionados pueden estar conectados mediante uno o más de los siguientes: un enlace covalente, grupos alcandiílo o alquendiílo (que permiten limitar la cantidad de carbono). Los ejemplos no limitativos de grupos arendiilo incluyen:

Un “areno” se refiere a la clase de compuestos que tienen la fórmula H-R, en donde R es arilo como se definió anteriormente. Benceno y tolueno son ejemplos no limitativos de arenos. Cuando cualquiera de estos términos se usa con el modificador “sustituido”, uno o más átomos de hidrógeno se reemplazaron independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH ² , -NO ² , -CO ²H, -CO ²CH³, -CN, -SH, -OCH³, -OCH²CH³, -C(O)CH³, -NHCH³ , -NHCH²CH³, -N(CH³)², -C(O)NH² , -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)²OH o -S(O)²NH².

El término “aralquilo”, cuando se usa sin el modificador “sustituido”, se refiere al grupo monovalente -alcandiílo-arilo, en donde los términos “alcandiílo” y “arilo” se usan en concordancia con las definiciones proporcionadas anteriormente. Los ejemplos no limitativos son: fenilmetilo (bencilo, Bn) y 2-fenil-etilo. Cuando el término aralquilo se usa con el modificador “sustituido”, uno o más átomos de hidrógeno del grupo alcandiílo y/o del grupo arilo se reemplazaron independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH ² , -NO ², -CO ²H, -CO ²CH³, -CN, -SH, -OCH³, -OCH²CH³ , -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)²OH o -S(O)²NH². Los ejemplos no limitativos de aralquilos sustituidos son: (3-clorofenil)-metilo y 2-cloro-2-fenil-et-1-ilo.

El término “heteroarilo”, cuando se usa sin el modificador “sustituido”, se refiere a un grupo aromático monovalente con un átomo de carbono o nitrógeno aromático como punto de unión, en donde el átomo de carbono o nitrógeno forma parte de una o más estructuras del anillo aromático en donde al menos uno de los átomos del anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde el grupo heteroarilo consiste únicamente en átomos de carbono, hidrógeno, nitrógeno aromático, oxígeno aromático y azufre aromático. Si más de un anillo está presente, los anillos pueden ser fusionados o no fusionados. Como se usa en la presente, el término no excluye la presencia de uno o más grupos alquilo, arilo y/o aralquilo (que permiten limitar la cantidad de carbono) unidos al anillo aromático o sistema de anillos aromáticos. Los ejemplos no limitativos de grupos heteroarilo incluyen furanilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo (Im), isoxazolilo, metilpiridinilo, oxazolilo, fenilpiridinilo, piridinilo (piridilo), pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, triazinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo. El término “A/-heteroarilo” se refiere a un grupo heteroarilo con un átomo de nitrógeno como punto de unión. Un “heteroareno” se refiere a la clase de compuestos que tienen la fórmula H-R, en donde R es heteroarilo. Piridina y quinolina son ejemplos no limitativos de heteroarenos. Cuando estos términos se usan con el modificador “sustituido”, uno o más átomos de hidrógeno se reemplazaron independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH ² , -NO ² , -CO ²H, -CO ²CH³, -CN, -SH, -OCH³, -OCH²CH³, -C(O)CH³, -NHCH³ , -NHCH²CH³, -N(CH³)², -C(O)NH² , -C(O)NHCH³ , -C(O)N(CH³)², -OC(O)CH³, -NHC(O)CH³ , -S(O)²OH o -S(O)²NH².

El término “heterocicloalquilo”, cuando se usa sin el modificador “sustituido”, se refiere a un grupo no aromático monovalente con un átomo de carbono o nitrógeno como punto de unión, en donde el átomo de carbono o nitrógeno forma parte de una o más estructuras del anillo no aromático en donde al menos uno de los átomos del anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde el grupo heterocicloalquilo consiste únicamente en átomos de carbono, hidrógeno, nitrógeno, oxígeno y azufre. Si más de un anillo está presente, los anillos pueden ser fusionados o no fusionados. Como se usa en la presente, el término no excluye la presencia de uno o más grupos alquilo (que permiten limitar la cantidad de carbono) unidos al anillo o sistema de anillos. Además, el término no excluye la presencia de uno o más enlaces dobles en el anillo o sistema de anillos, siempre que el grupo resultante permanezca no aromático. Los ejemplos no limitativos de grupos heterocicloalquilo incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, oxiranilo y oxetanilo. El término “A/-heterocicloalquilo” se refiere a un grupo heterocicloalquilo con un átomo de nitrógeno como punto de unión. W-pirrolidinilo es un ejemplo de tal grupo. Cuando estos términos se usan con el modificador “sustituido”, uno o más átomos de hidrógeno se reemplazaron independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH ², -NO ², -CO ²H, -CO ²CH³, -CN, -SH, -OCH³, -OCH²CH³, -C(O)CHs, -NHCH³, -NHCH²CH³, -N(CHs)², -C(O)NH², -C(O)NHCH3, -C(O)N(CHs)² , -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)²OH o -S(O)²NH².

El término “acilo”, cuando se usa sin el modificador “sustituido”, se refiere al grupo -C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, como se definieron anteriormente. Los grupos -CHO, -C(O)CH3 (acetilo, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH²)², -C(O)CaH5, -C(O)CaH⁴CH³, -C(O)CH²CaH⁵, -C(O)(imidazolilo) son ejemplos no limitativos de grupos acilo. Un “tioacilo” se define de manera análoga, a excepción de que el átomo de oxígeno del grupo -C(O)R se reemplazó por un átomo de azufre, -C(S)R. El término “aldehído” corresponde a un alcano, como se definió anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno se reemplazó por un grupo -CHO. Cuando cualquiera de estos términos se usa con el modificador “sustituido”, uno o más átomos de hidrógeno (lo que incluye un átomo de hidrógeno unido directamente al átomo de carbono del grupo carbonilo o tiocarbonilo, de estar presentes) se reemplazaron independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH ² , -NO ² , -CO ²H, -CO ²CH³, -CN, -SH, -OCH³, -OCH²CH³, -C(O)CH3, -NHCH³ , -NHCH²CH³, -N(CH3)2, -C(O)NH² , -C(O)NHCH³, -C(O)N(CH³)² , -OC(O)CH³, -NHC(O)CH³, -S(O)²OH o -S(O)²NH². Los grupos - c (o )c H²CF³, -CO ²H (carboxilo), -CO ²CH³ (metilcarboxilo), -CO ²CH²CH³, -C(O)NH² (carbamoílo) y -CON(CH³)² son ejemplos no limitativos de grupos acilo sustituidos.

El término “alcoxi”, cuando se usa sin el modificador “sustituido”, se refiere al grupo -OR, en donde R es alquilo como se definió anteriormente. Los ejemplos no limitativos incluyen: -OCH³ (metoxi), -OCH²CH³ (etoxi), -OCH²CH²CH³ , -OCH(CH³)² (isopropoxi), -O c (CH³)³ (ter-butoxi), -OCH(CH²)², -O-ciclopentilo y -O-ciclohexilo. Los términos “cicloalcoxi”, “alqueniloxi”, “alquiniloxi”, “ariloxi”, “aralcoxi”, “heteroariloxi”, “heterocicloalcoxi” y “aciloxi”, cuando se usan sin el modificador “sustituido”, se refieren a grupos definidos como -OR, en donde R es cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y acilo, respectivamente. Los términos “alquiltio” y “aciltio”, cuando se usan sin el modificador “sustituido”, se refieren al grupo -SR, en donde R es alquilo y acilo, respectivamente. El término “alcohol” corresponde a un alcano, como se definió anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno se reemplazó por un grupo hidroxi. El término “éter” corresponde a un alcano, como se definió anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno se reemplazó por un grupo alcoxi. Cuando cualquiera de estos términos se usa con el modificador “sustituido”, uno o más átomos de hidrógeno se reemplazaron independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH ², -NO ² , -CO ²H, -CO ²CH³ , -CN, -SH, -OCH³, -OCH²CH³, -C(O)CH³, -NHCH³, -NHCH²CH³, -N(CH³)², -C(O)NH², -C(O)NHCH³, -C(O)N(CH³)², -OC(O)CH³ , -NHC(O)CH³ , -S(O)²OH o -S(O)²NH².

El término “alquilamino”, cuando se usa sin el modificador “sustituido”, se refiere al grupo -NHR, en donde R es alquilo como se definió anteriormente. Los ejemplos no limitativos incluyen: -NHCH³ y -NHCH²CH³. El término “dialquilamino”, cuando se usa sin el modificador “sustituido”, se refiere al grupo -NRR', en donde R y R' pueden ser grupos alquilo iguales o diferentes, o R y R' se pueden tomar juntos para representar un alcandiílo. Los ejemplos no limitativos de grupos dialquilamino incluyen: -N(CH³)² y -N(CH³)(CH²CH³). Los términos “cicloalquilamino”, “alquenilamino”, “alquinilamino”, “arilamino”, “aralquilamino”, “heteroarilamino”, “heterocicloalquilamino”, “alcoxiamino” y “alquilsulfonilamino”, cuando se usan sin el modificador “sustituido”, se refieren a grupos definidos como -NHR, en donde R es cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, alcoxi y alquilsulfonilo, respectivamente. Un ejemplo no limitativo de un grupo arilamino es -NHC⁶H⁵. El término “amido” (acilamino), cuando se usa sin el modificador “sustituido”, se refiere al grupo -NHR, en donde R es acilo como se definió anteriormente. Un ejemplo no limitativo de un grupo amido es -NHC(O)CH³. El término “alquilamino”, cuando se usa sin el modificador “sustituido”, se refiere al grupo =NR, en donde R es alquilo como se definió anteriormente. Cuando cualquiera de estos términos se usa con el modificador “sustituido”, uno o más átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplazaron independientemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH ², -NO ², -CO ²H, -CO ²CH³, -CN, -SH, -OCH³ , -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH³, -S(O)²OH o -S(O)²NH². Los grupos -NHC(O)OCH³ y -NHC(O)NHCH³ son ejemplos no limitativos de grupos amido sustituidos.

El uso de los artículos “un” o “una”, cuando se usan junto con la expresión “que comprende” en las reivindicaciones y/o la memoria descriptiva, puede significar “uno” pero también coincide con el significado de “uno o más”, “al menos uno” y “uno o más de uno”.

En la presente solicitud, la expresión "alrededor de" se usa para indicar que un valor incluye la variación inherente de error para el dispositivo, en donde el método se usa para determinar el valor, o la variación que existe entre los sujetos de estudio.

El término “acetal” se usa para describir un grupo carbonilo que reaccionó con dos compuestos que contenían hidroxi o dihidroxi para formar un diéter de un diol germinal de la estructura R²C(OR')² que surge del grupo carbonilo de la estructura: R²C(O), en donde ninguna de las R' es hidrógeno, y todas las R' pueden ser iguales, diferentes o se pueden tomar juntas para formar un anillo. Un “acetal mixto” es un acetal en donde ambas R' son diferentes. “Acetal” se puede usar para describir el grupo carbonilo, que es un aldehido, en donde uno o ambos grupos R son átomos de hidrógeno, o una cetona, en donde ninguno de los grupos R es un átomo de hidrógeno. “Cetal” es un subgrupo de “acetal” en donde el grupo carbonilo es una cetona. El término “hemiacetal” se usa para describir un grupo carbonilo que se hizo reaccionar con un compuesto que contiene hidroxi para formar un monoéter de un diol germinal que forma un grupo de la estructura: R²C(OH)OR', en donde R' no es hidrógeno. “Hemiacetal” se puede usar para describir el grupo carbonilo, que es un aldehido, en donde uno o ambos grupos R son átomos de hidrógeno, o una cetona, en donde ninguno de los grupos R es un átomo de hidrógeno. De manera análoga al “cetal”, un “hemicetal” es un subgrupo de “hemiacetal” en donde el grupo carbonilo es una cetona.

Los términos “comprende”, “tiene” e “incluye” son verbos transitivos no concluyentes. Cualquier forma o tiempo verbal de uno o más de estos verbos, tales como “comprende”, “que comprende”, “tiene”, “que tiene”, “incluye” y “que incluye”, también son no concluyentes. Por ejemplo, cualquier método que “comprende”, “tiene” o “incluye” una o más etapas no está limitado a tener únicamente aquellas una o más etapas y también abarca otras etapas no enunciadas.

El término “eficaz”, como se usa en la memoria descriptiva y/o en las reivindicaciones, significa adecuado para cumplir un resultado deseado, esperado o previsto. “Cantidad eficaz”, “cantidad terapéuticamente eficaz” o “cantidad farmacéuticamente eficaz”, cuando se usan en el contexto del tratamiento de un paciente o sujeto con un compuesto, significan que la cantidad de compuesto que, cuando se administra a un sujeto o paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para realizar dicho tratamiento de la enfermedad.

Como se usa en la presente, el término “IC⁵⁰” se refiere a una dosis inhibidora que es 50 % de la respuesta máxima obtenida. Esta medida cuantitativa indica la cantidad necesaria de un fármaco en particular u otra sustancia (inhibidor) para reducir un proceso biológico, bioquímico o químico (o un componente de un proceso, es decir, una enzima, una célula, un receptor celular o un microorganismo) a la mitad.

Un “isómero” de un primer compuesto es un compuesto separado en donde cada molécula contiene los mismos átomos constituyentes que el primer compuesto, pero en donde la configuración de estos átomos en tres dimensiones es diferente.

Como se usan en la presente, los términos “normal” o “normalidad” se refieren a la concentración de una solución en donde la concentración molar se divide por el factor de equivalencia. El factor de equivalencia es la cantidad de iones que se obtienen de un compuesto después de que se separa en una solución. Para una solución tal como HCl, la solución es 1 N en ambos protones y concentración 1 N de iones de cloruro, mientras que una solución de CaCh es 1 N en iones de calcio y 2 N en iones de cloruro.

Como se usa en la presente, los términos “paciente” o “sujeto” se refieren a un organismo mamífero vivo, tal como ser humano, mono, vaca, oveja, cabra, perro, gato, ratón, rata, conejillo de Indias o especies transgénicas de estos. En algunas formas de realización, el paciente o sujeto es un primate. Los ejemplos no limitativos de sujetos humanos son adultos, jóvenes, niños y fetos.

Como se usa en general en la presente, la expresión "farmacológicamente aceptable" se refiere a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que, dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuados para usar en contacto con los tejidos, órganos y/o líquidos corporales de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones proporcionales con una relación riesgo/beneficio razonable.

“Sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico” se refiere a las sales de compuestos de la presente invención que son aceptables desde el punto de vista farmacéutico, como se definieron anteriormente, y que tienen la acción farmacológica deseada. Estas sales incluyen sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o con ácidos orgánicos, tales como ácido 1,2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido 4,4'-metilenbis(3-hidroxi-2-en-1-carboxílico), ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-en-1-carboxílico, ácido acético, ácidos monocarboxílicos y dicarboxílicos alifáticos, ácidos sulfúricos alifáticos, ácidos sulfúricos aromáticos, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido camforsulfónico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido hidroxinaftoico, ácido láctico, ácido laurilsulfúrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido mucónico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido oxálico, ácido p-clorobencensulfónico, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácido propiónico, ácido p-toluensulfónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido butilacético terciario, ácido trimetilacético y similares. Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico también incluyen sales de adición básica que se pueden formar cuando los protones ácidos presentes son capaces de reaccionar con bases orgánicas o inorgánicas. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de aluminio e hidróxido de calcio. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, W-metilglucamina y similares. Cabe mencionar que el anión o catión particulares que forman una parte de cualquier sal de la presente invención no son fundamentales, siempre que la sal, en su totalidad, sea aceptable desde el punto de vista farmacológico. Los ejemplos adicionales de sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y sus métodos de preparación y uso se presentan en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002).

La expresión “vehículo farmacológicamente aceptable”, como se usa en la presente, significa un material, una composición o un vehículo aceptables desde el punto de vista farmacéutico, tal como una carga líquida o sólida, un diluyente, un excipiente, un solvente o un material encapsulante, involucrados en tener o transportar un agente químico.

“Prevención” o “prevenir” incluyen: (1) inhibir la aparición de una enfermedad en un sujeto o paciente que puede estar en riesgo y/o predispuesto a la enfermedad, pero que aún no experimenta ni demuestra toda o parte de la patología o sintomatología de la enfermedad, y/o (2 ) ralentizar la aparición de la patología o sintomatología de una enfermedad en un sujeto o paciente que puede estar en riesgo y/o predispuesto a la enfermedad, pero que aún no experimenta ni demuestra toda o parte de la patología o sintomatología de la enfermedad.

“Tratamiento” o “tratar” incluyen (1) inhibir una enfermedad en un sujeto o paciente que experimenta o demuestra la patología o sintomatología de la enfermedad (por ejemplo, evitar que se desarrolle aún más la patología y/o sintomatología), (2 ) mejorar una enfermedad en un sujeto o paciente que experimenta o demuestra la patología o sintomatología de la enfermedad (por ejemplo, revertir la patología y/o sintomatología) y/o (3) realizar cualquier disminución medible en una enfermedad en un sujeto o paciente que experimenta o demuestra la patología o sintomatología de la enfermedad.

Otras abreviaturas que se usan en la presente son las siguientes: NO, óxido nítrico; iNOS, óxido nítrico sintasa inducible; COX-2, ciclooxigenasa-2; FBS, suero bovino fetal; IFNy o IFN-y, interferón-y; TNFa o TNF-a, factor de necrosis tumoral a; IL-1p, interleucina-1p; IL17 o IL-17, interleucina 17; HO-1, hemooxigenasa inducible; Me, metilo; Bn, bencilo; Et, etilo; Ph, fenilo; Ac, acetilo; Bz, benzoílo; Ts, tosilo; Boc, t-butiloxicarbonilo; cuant., cuantitativo; ac., acuoso; p/p, peso en peso; °C, grados Celsius, N, normal o normalidad; h, horas; rt, temperatura ambiente; TLC, cromatografía de capa delgada; DMSO, dimetilsulfóxido; EtOAc, acetato de etilo; DMF, A/,W-dimetilformamida; DMA, dimetilacetamida; MeCN, acetonitrilo; MTBE, metil t-butiléter; Et²O, dietiléter; THF, tetrahidrofurano; MeOH, metanol, EtOH, etanol; iPrOH, isopropanol; Pd/C, paladio sobre carbón; Py, piridina; DIPEA, diisopropiletilamina; DMAP, dimetilaminopiridina; mCPBA, ácido m-cloroperoxibenzoico; MOMCl, cloruro de metoximetilo; TBSCl, cloruro de t-butildimetilsililo; SEMCl, cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo; DMP, peryodinano de Dess Martin; T³P®, anhídrido propilfosfónico; DPPA, difenilfosforilazida; PPTS, p-toluensulfonato de piridinio; DDQ, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona; DAST, trifluoruro de dietilaminoazufre; TMSCHN², trimetilsilildiazometano; DBDMH, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína.

Las definiciones anteriores reemplazan cualquier definición discordante en cualquier referencia citada en el presente documento. No obstante, el hecho de que se definan determinados términos no implica que cualquier término que no se define sea indefinido. Por el contrario, se considera que todos los términos utilizados describen la invención en términos tales que una persona del oficio de nivel medio pueda comprender el alcance y poner en práctica la invención.

VI. Ejemplos

Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar las formas de realización preferidas de la invención. La persona del oficio de nivel medio debe comprender que las técnicas descritas en los siguientes ejemplos representan técnicas que, según descubrió el inventor, funcionan bien al poner en práctica la invención, y por eso se puede considerar que constituyen modos preferidos para su práctica.

De los compuestos producidos en los ejemplos siguientes, los compuestos T2-T21, T23, T24, T26, T27, T29, T30, T32-T39, T43, T44, T46, T47 y T49-T51 son compuestos de acuerdo con la presente invención.

Ejemplo 1: Síntesis y caracterización

Esquema 1

Reactivos y condiciones: a) N^OH-HCl, NaOAc, CH²CI², MeOH, 60 °C; b) AcOH, AC²O; PhI(OAch, Pd(OAc)² , CICH²CH²CI, 60-80 °C, 43 % de 1; c) K²CO³, MeOH, temperatura ambiente; d) bisulfito de sodio, EtOH acuoso, 80 °C, 73 % de 3; e) reactivo de Jones, acetona, 0 °C; 80-120 °C, vacío, 81 %; f) HCO²Et, NaOMe, MeOH, THF, 0 °C-temperatura ambiente; N^OH-HCl, EtOH acuoso, 55 °C, 44 %; g) NaOMe, MeOH, THF, 55 °C, 51 %; h) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 80 %.

Esquema 2

Reactivos y condiciones: a) HCO²Et, NaOMe, MeOH, 0 °C; NH²OH HCl, EtOH acuoso, 55 °C, 57 %; b) reactivo de Jones, acetona, 0 °C-temperatura ambiente, ⁸⁸ %; c) TMSCHN² , Et²O, tolueno, MeOH, 0 °C, 84 %; d) NaOMe, MeOH, 55 °C, rendimiento cuantitativo; e) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 77 %.

Esquema 3

Reactivos y condiciones: a) i) reactivo de Jones, acetona, 0 °C-temperatura ambiente; ii) TMSCHN², Et²O, tolueno, MeOH, 0 °C, 49 % de 12; b) NaOMe, MeOH, 55 °C, 75 %; c) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 74 %.

Esquema 4

Reactivos y condiciones: a) (COCl)², DMSO, CH²O ², -78 °C; Et³N, -78 °C-temperatura ambiente, ⁸⁶ %; b) i) DAST, CH²O ² , temperatura ambiente; ii) NaBH⁴ , MeOH, 0 °C, 32 %; c) NaOMe, MeOH, 55 °C, 82 %; d) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, ⁸⁶ %.

Esquema 5

Reactivos y condiciones: a) Na2HPO4, m-CPBA, CH2CI2, temperatura ambiente, 86 %; b) NaOMe, MeOH, 55 °C, 98 %; c) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 80 %.

Esquema 6

Reactivos y condiciones: a) (COCl)2, DMSO, CH2Ch, -78 °C; Et3N, -78 °C-temperatura ambiente, 72 %; b) Na2HPO4, m-CPBA, CH2Cl2, temperatura ambiente, 63 %; c) NaOMe, MeOH, 55 °C, 68 %; d) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 63 %.

Esquema 7

Reactivos y condiciones: a) MOMCl, DIPEA, 0 °C-temperatura ambiente, 90 %; b) i) HCO²Et, NaOMe, MeOH, 0 °C-temperatura ambiente; ii) NH²OH-HCl, EtOH acuoso, 55 °C, 61%; c) NaOMe, MeOH, THF, 55 °C, cuant.; d) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 85 %.

Esquema 8

Reactivos y condiciones: a) Ac²O, DMAP, Py, temperatura ambiente, 32 % para T8; a) BzCl, DMAP, Py, CH²Ch, temperatura ambiente, 70 % para T9.

Esquema 9

Reactivos y condiciones: a) (COCl)² , DMF, CH²CI² , temperatura ambiente; b) NaN³ , tolueno, acetona, agua, temperatura ambiente; c) tolueno, 85 °C, 83 % de 13; d) HCl acuoso, MeCN, temperatura ambiente, cuant.; e) (Boc)²O, Th F, 55 °C, 69 %; f) K²CO³, MeOH, temperatura ambiente, 89 %; g) DDQ, tolueno 85 °C, 61 %; h) CF³CO²H, CH²Cl², temperatura ambiente, 33 %; i) AcCl, Et³N, CH²Ch, temperatura ambiente, 40 %.

Esquema 10

Reactivos y condiciones: a) R¹R²NH HCI, Et³N, CH²CI² , 0 °C, 84 % para 36; ⁸⁸ % para 37; b) K²CO³, MeOH, temperatura ambiente; c) DDQ, benceno, reflujo, T13: 51 % de 36; T l4 : ²⁰ % de 37.

Esquema 11

Reactivos y condiciones: a) NH³ , MeOH, CH²Cl² , temperatura ambiente, 52 %; b) K²CO³ , MeOH, temperatura ambiente, ^{6 6} %; c) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 65 %.

Esquema 12

Reactivos y condiciones: a) ACNHNH², Et³N, Et²O, CH²CI², temperatura ambiente, 78 %; b) TSOH H²O, tolueno, reflujo, ⁸⁶ %; c) K²CO³, MeOH, temperatura ambiente, cuant.; d) DDQ, benceno, reflujo, 60 %.

Esquema 13

Reactivos y condiciones: a) (CH2OH)2, PPTS, benceno, reflujo, 73 %; b) peryodinano de Dess-Martin, CH2CI2, temperatura ambiente, 95 %; c) cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio, n-BuLi, THF, hexano, 0 °C-temperatura ambiente, 78 %; d) H2, 10 % de Pd/C, EtOAc, temperatura ambiente, cuant.; e) HCl acuoso, MeOH, temperatura ambiente, 95 %; f) HCO2Et, NaOMe, MeOH, temperatura ambiente, 81 %; g) NH2OH-HCl, EtOH, 50 °C-temperatura ambiente, 96 %; h) NaOMe, MeOH, THF, temperatura ambiente, 96 %; i) DDQ, benceno, temperatura ambiente, 15 %.

Esquema 14

Reactivos y condiciones: a) HCl acuoso, THF, temperatura ambiente, 92 %; b) NaBH⁴, THF, EtOH, 0 °C, cuant.; c) HCl acuoso, THF, temperatura ambiente, cuant.; d) HCO²Et, NaOMe, MeOH, 0 °C-temperatura ambiente, cuant.; e) NH²OH-HCl, EtOH acuoso, 50 °C, cuant.; f) K²CO³, MeOH, temperatura ambiente, 65 %; g) TBSCl, Et³N, DMAP, CH²Cl², temperatura ambiente, 98 %; h) DBDMH, DMF, 0 °C-temperatura ambiente; Py, 60 °C, 47 %; i) HF Py, MeCN, agua, temperatura ambiente, 57 %.

Esquema 15

Reactivos y condiciones: a) NaH, THF, 0 °C; Mel, temperatura ambiente-45 °C, 28 %; b) HCl acuoso, THF, temperatura ambiente, 99 %; c) HCO²Et, NaOMe, MeOH, 0 °C-temperatura ambiente, 98 %; d) NH²OH HCl, EtOH acuoso, 50 °C, cuant.; e) K²CO³, MeOH, temperatura ambiente, 62 %; f) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 61 %.

Esquema 16

Reactivos y condiciones: a) reactivo de Jones, acetona, 0 °C-temperatura ambiente, 92 %; b) TMSCHN², hexano, THF, MeOH, 0 °C-temperatura ambiente, 62 %; c) Et³N, MeCN, 70 °C, cuant.; d) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 60 °C, 63 %.

Esquema 17

Reactivos y condiciones: a) i) (COCl)², DMF, CH²CI², temperatura ambiente; ii) CF³CH²NH²-HCl, Et³N, CH²CI² , temperatura ambiente, 81 %; b) NH²OH-HCl, NaOAc, CH²O ², EtOH, 60 °C, cuant.; c) AcOH, Ac²O; PhI(OAc)², Pd(OAc)² , ClCH²CH²Cl, 70 °C, 38 %; d) K²CO³ , MeOH, temperatura ambiente, 67 %; e) bisulfito de sodio, EtOH acuoso, 80 °C, 85 %; f) SEMCl, DIPeA, CH²Ch, 0 °C-temperatura ambiente, 51 %; g) HCO²Et, NaOMe, MeOH, temperatura ambiente, 97 %; h) NH²OH HCl, EtOH, 50 °C, 92 %; i) K²CO³, MeOH, temperatura ambiente, 92 %; j) DDQ, benceno, dioxano, 85 °C, 32 %; k) Ac²O, NaOAc, temperatura ambiente, 52 %.

Esquema 18

Reactivos y condiciones: a) peryodinano de Dess-Martin, CH2CI2, temperatura ambiente, cuant.; b) m-CPBA, Na2HPO4, CH2CI2, temperatura ambiente, 81 %; c) NaOMe, MeOH, temperatura ambiente, 89 %; d) DBDm H, DMF, 0 °C; Py, 60 °C, 59 %.

Esquema 19

Reactivos y condiciones: a) SEMCl, DIPEA, CH²Ch, 0 °C-temperatura ambiente, 96 %; b) LiBr, NaOAc, DMA, 150 °C, 53 %; c) i) HCO²Et, NaOMe, MeOH, 0 °C-temperatura ambiente ; ii) NH²OH HCl, EtOH acuoso, 55 °C, 26 % para 84; 30 % para 85; d) Py, Ac²O, d Ma P, temperatura ambiente, 97 %; e) i) (COCl) ² , DMF, CH²Ch, 0 °C-temperatura ambiente; ii) EtNH², Et³N, Et²O, temperatura ambiente, 56 %; f) K²CO³, MeOH, temperatura ambiente, 54 %; g) DDQ, benceno, reflujo, 31 %.

Esquema 20

Reactivos y condiciones: a) peryodinano de Dess-Martin, Na2HPO4, CH2CI2, temperatura ambiente; b) m-CPBA, Na2HPO4, CH2Cl2, temperatura ambiente, 50 % de 84; c) (COCl)2, DMF, CH2O 2, 0 °C-temperatura ambiente; d) EtNH2, THF, CH2Cl2, temperatura ambiente, 60 % de 90; e) K2CO3, MeOH, temperatura ambiente, 83 %; f) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 77 %.

Esquema 21

Reactivos y condiciones: a) NaN³ , tolueno, acetona, agua, 0 °C-temperatura ambiente, 60 %; b) tolueno, 85 °C; c) HCl acuoso concentrado, MeCN, temperatura ambiente; d) MeCF²CO²H, T³P®, Et³N, EtOAc, CH²Cl², temperatura ambiente, 20 % de 94; e) K²CO³, MeOH, temperatura ambiente, 95 %; f) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, ^{6 8} %.

Esquema 22

Reactivos y condiciones: a) i) DPPA, Et³N, benceno, 0 °C-temperatura ambiente; ii) benceno, reflujo, cuant.; b) HCl acuoso concentrado, MeCN, temperatura ambiente, cuant.; c) MeCF²CO²H, T³P®, Et³N, EtOAc, CH²Cl², temperatura ambiente; d) K²CO³, MeOH, temperatura ambiente, 31 % de rendimiento de 100; e) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 60 °C, 43 %; f) Ac²O, NaOAc, temperatura ambiente, 58 %.

Esquema 23

Reactivos y condiciones: a) Me²NH HCl, Et³N, temperatura ambiente, ⁸⁶ %; b) K²CO³ , MeOH, temperatura ambiente, cuant.; c) Dd Q, benceno, reflujo, 31 %.

Esquema 24

Reactivos y condiciones: a) PhI(OH)(OTs), CH²Ch, 55 °C, 35 %; b) K²CO³, MeOH, temperatura ambiente, 87 %; c) DDQ, benceno, reflujo a temperatura ambiente, 52 %; d) AcCl, Et³N, CH²Cl², temperatura ambiente, 99 %.

Esquema 25

Reactivos y condiciones: a) (COCl)2, DMSO, CH2CI2, -78 °C; Et3N, -78 °C-temperatura ambiente; b) m-CPBA, Na2HPO4, CH2CI2, temperatura ambiente, 65 % de 106; c) K2CO3, MeOH, temperatura ambiente, cuant.; d) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 66 %.

Esquema 26

Reactivos y condiciones: a) reactivo de Jones, acetona, 0 °C-temperatura ambiente, 61 %; b) TMSCHN², Et²O, tolueno, MeOH, 0 °C, 77 %; c) K²CO³, MeOH, temperatura ambiente, rendimiento cuantitativo; d) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 83 %.

Esquema 27

Reactivos y condiciones: a) (COCl)², DMF, CH²CI² , 0 °C-temperatura ambiente, cuant.; b) 115 y 117: RHHCl, Et³N, CH²CI² , temperatura ambiente, 75 % para 115; 73 % para 117; 119: NH³, MeOH, CH²Cl² , 0 °C, 74%; c) K²CO³ , MeOH, temperatura ambiente, 97 % para 116; cuant. para 118; cuant. para 120; d) DBDMH, DMF; Py, 55 °C, 70 % para T35; 65 % para T36; ⁶⁶ % para T37.

Esquema 28

Reactivos y condiciones: a) NaOH acuoso, THF, EtOH, 0 °C; b) TMSCHN² , Et²O, tolueno, MeOH, 0 °C, 67 % de 109; c) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 74 %.

Esquema 29

Reactivos y condiciones: a) NaOMe, MeOH, temperatura ambiente-55 °C, ^{6 6} %; b) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, ⁸⁸ %.

Esquema 30

Reactivos y condiciones: a) (COCl)² , Py, CH²CI² , 0 °C-temperatura ambiente; b) NaN³, tolueno, acetona, agua, temperatura ambiente, 96 % de 83; c) tolueno, 80 °C, 93 %; d) i) NaOMe, MeOH, 0 °C; ii) HCO²Et, NaOMe, MeOH, temperatura ambiente, cuant.; e) NH²OHHCI, EtOH, 50 °C, cuant.; f) K²CO³ , MeOH, temperatura ambiente, ^{6 2} %; g) DDQ, dioxano, 80 °C, 15 %; h) Ac²O, NaOAc, temperatura ambiente, 80 %.

Esquema 31

Reactivos y condiciones: a) i) (COCl)2, DMF, CH2CI2, temperatura ambiente; ii) ACNHNH2, Et3N, Et2O, CH2CI2, temperatura ambiente, cuant.; b) TsOH-^O, tolueno, reflujo, 81 %; c) K2CO3, MeOH, temperatura ambiente, 44 % para 32; 31 % para 133; d) DDQ, benceno, reflujo, 47 %; e) Ac2O, DMAP, Py, temperatura ambiente, 34 %.

Esquema 32

Reactivos y condiciones: a) (COCl)2, DMSO, CH2O 2, -78 °C; Et3N, -78 °C-temperatura ambiente, 80 %; b) m-CPBA, Na2HPO4, CH2O 2, temperatura ambiente; c) K2CO3, MeOH, temperatura ambiente, 66 % de 134; d) d Dq , benceno, reflujo, 77 %.

Esquema 33

Reactivos y condiciones: a) acetamida oxima, Et3N, CH2CI2, 0 °C, 83 %; b) BU4NOH, THF, temperatura ambiente, 71 %; c) i) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 0 °C-temperatura ambiente; ii) NH2OH-HCl, EtOH acuoso, 55 °C, 76 %; d) K2CO3, MeOH, temperatura ambiente, cuant.; e) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 64%; f) AcCl, Et3N, CH2Cl2, 82 %.

Esquema 34

Reactivos y condiciones: a) peryodinano de Dess-Martin, CH²Cl², temperatura ambiente; b) m-CPBA, Na²HPO⁴, CH²Cl² , temperatura ambiente, 51 % de 139; c) K²CO³, MeOH, temperatura ambiente, 99 %; d) d Bd MH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 65 %.

Esquema 35

Reactivos y condiciones: a) MeMgCl, THF, -78 °C, 60 %; b) K²CO³, MeOH, temperatura ambiente, 40 %; c) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 28 %.

Esquema 36

Reactivos y condiciones: a) H²O² acuoso, MeCN, temperatura ambiente, 85 %.

Esquema 37

Reactivos y condiciones: a) H²O² acuoso, MeCN, temperatura ambiente, 26%.

Esquema 38

Reactivos y condiciones: a) H²O² acuoso, MeCN, temperatura ambiente, 49%.

Procedimiento experimental

Compuesto 2: Una mezcla de compuesto 1 (1,16 g, 2,48 mmol), NaOAc (466 mg, 5,68 mmol) y NH²OH-HCl (398 mg, 5,73 mmol) en CH²Ch (12 ml) y MeOH (12 ml) se calentó a 60 °C durante 1,5 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴ , se filtró y se concentró para obtener oxima 2 como una espuma blanca. m/z = 484,3 (M+1).

Compuesto 3: El compuesto 2 (obtenido en su totalidad de la última etapa) se disolvió en AcOH (2,9 ml). Se agregó Ac²O (0,35 ml, 3,71 mmol). Después de que la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se agregaron ClCH²CH²Cl (5,8 ml), PhI(OAc)² (1,195 g, 3,71 mmol) y Pd(OAc)² (28 mg, 0,13 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 15 h, y a 80 °C durante 3 h. Se agregó una cantidad adicional de Pd(OAc)² (28 mg, 0,13 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 3 h más y se enfrió hasta temperatura ambiente. El solvente se retiró. Se agregó NaHCO³ acuoso. El producto se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-50 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 3 (629 mg, 43 % de rendimiento de 1) como una espuma de color naranja claro. m/z = 584,3 (M+1). Compuesto 4: A una mezcla de compuesto 3 (627 mg, 1,07 mmol) en MeOH (22 ml) se agregó K²CO³ (742 mg, 5,37 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se agregaron CH²Ch y HCl acuoso 12 N (0,90 ml, 1,08 mmol). La mezcla se lavó con agua, y el lavado acuoso se extrajo con CH²O ². El extracto orgánico combinado se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 4 como una espuma de color amarillo claro. m/z = 500,2 (M+1).

Compuesto 5: A una mezcla de compuesto 4 (obtenido en su totalidad de la última etapa) en EtOH (7,5 ml) y agua (2,5 ml), se agregaron bisulfito de sodio (mezcla de NaHSO³ y Na²S²O⁵ , > 58,5 % de SO² , 410 mg, 3,75 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. Se agregó una cantidad adicional de bisulfito de sodio (mezcla de NaHSO³ y Na²S²O⁵, > 58,5 % de SO², 100 mg, 0,91 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h más y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 5 (380 mg, 73 % de rendimiento de 3) como un sólido blanco. m/z = 485,2 (M+1).

Compuesto 6: El Compuesto 5 (51,6 mg, 0,11 mmol) se disolvió en acetona (1 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se agregó reactivo de Jones (2,5 M) hasta que el color naranja persistió. La mezcla se agitó hasta que el compuesto 5 se consumió completamente. Durante la reacción, si la mezcla se tornaba de color verde, se agregaba una cantidad adicional de reactivo de Jones (2,5 M) hasta que el color naranja persistió. Se agregó /-PrOH para inactivar la reacción. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró para obtener una mezcla de compuesto 6 (m/z = 455,2 (m+1)) y el ácido C4 (m/z = 499,2 (m+1)) como un sólido blanco. La mezcla se calentó al vacío a 80 °C durante 2 h, y a 120 °C durante 3 h. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-40 % de EtOAc en hexanos, y luego, 15 % de EtOAc en CH²Cl²) para obtener el compuesto 6 (39 mg, 81 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 455,2 (M+1).

Compuesto 7: A una mezcla de compuesto 6 (39 mg, 0,086 mmol) en HCO²Et (196 |jl, 2,44 mmol), se agregó NaOMe (25 % p/p en MeOH, 279 jl, 1,21 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se agregó THF (0,3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h más. Se agregó MTBE, luego HCl ⁶ N (0,22 ml, 1,32 mmol). Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con agua. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en EtOH (4 ml) y agua (0,2 ml). Se agregó NH²OH HCl (9 mg, 0,13 mmol). La mezcla se calentó a 55 °C durante 18 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-10 % de EtOAc en CH²Ch) para obtener el compuesto 7 (18 mg, 44 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 480,2 (M+1).

Compuesto 8: A una mezcla de compuesto 7 (17 mg, 0,035 mmol) en MeOH (0,70 ml), se agregó NaOMe (25 % p/p en MeOH, 12 jl, 0,052 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 55 °C durante 30 min. Se agregó THF (0,35 ml). La mezcla se calentó a 55 °C durante 2 h más. Se agregaron cantidades adicionales de MeOH (0,70 ml) y NaOMe (25 % p/p en MeOH, 12 jl, 0,052 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 1 h más y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregaron MTBE y CH²CI². La mezcla se lavó con agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-70 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 8 (8,7 mg, 51 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 480,2 (M+1).

Compuesto T1: A una solución de compuesto 8 (8,7 mg, 0,018 mmol) en DMF (0,1 ml), se agregó una solución de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (2,6 mg, 0,009 mmol) en DMF (21 |jl) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (5 j l, 0,062 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 3 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0­ 50 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T1 (7 mg, 80 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 478,2 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCls) 58,06 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,96 (d, 1H, 4,7 Hz), 2,50-2,55 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,16-1,95 (m, 14H), 1,03 (s, 3H), 1,01(s, 3H), 0,90 (s, 3H).

Compuestos 11 y 12: A una mezcla de los compuestos 9 y 10 (2,9/1, 500 mg, 1,00 mmol) en HCO²Et (2,42 ml, 30,18 mmol), se agregó NaOMe (25 % p/p en MeOH, 3,43 ml, 14,85 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Se agregó MTBE, y luego, HCl acuoso ⁶ N (2,70 ml, 16,20 mmol). Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con agua. El extracto orgánico se secó con MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en EtOH (10 ml) y agua (1 ml). Se agregó NH²OH-HCl (105 mg, 1,51 mmol). La mezcla se calentó a 55 °C durante 2 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. EtOH se retiró mediante evaporación. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó en MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 11 (280 mg, 53 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 524,2 (M+1). De la columna, también se obtuvo el compuesto 12 (35 mg, 6,7 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 524,2 (M+1).

Compuesto 13: Se disolvió compuesto 11 (80 mg, 0,15 mmol) en acetona (1,5 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se agregó reactivo de Jones (2,5 M) hasta que el color naranja persistió. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 1 h. Durante la reacción, se agregó una pequeña cantidad adicional de reactivo de Jones para mantener el color naranja de la mezcla. Se agregó /-PrOH para inactivar la reacción. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 13 (72 mg, ^{8 8} % de rendimiento) como un sólido blancuzco. m/z = 538,2 (M+1). El compuesto 13 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto 14: El compuesto 13 (72 mg, 0,13 mmol) se disolvió en tolueno (1,2 ml) y MeOH (0,4 ml) y se enfrió hasta ⁰ °C. Se agregó trimetilsilildiazometano ^{( 2} M en Et²O, 0,15 ml, 0,30 mmol) a ⁰ °C, y se agitó durante ¹⁰ min. Se agregó AcOH para inactivar la reacción. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con NaHCO³ acuoso y agua. El extracto orgánico se secó en MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-25% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 14 (62 mg, 84% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 552,2 (M+1).

Compuesto 15: A una mezcla de compuesto 14 (60 mg, 0,11 mmol) en MeOH (1,1 ml), se agregó NaOMe (25 % p/p en MeOH, 37 jl, 0,16 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 55 °C durante 1 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó MTBE. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 15 (60 mg, rendimiento cuantitativo) como una espuma blanca. m/z = 552,2 (M+1). El compuesto 15 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto T2: A una solución de compuesto 15 (60 mg, 0,11 mmol) en DMF (0,54 ml), se agregó 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (16 mg, 0,056 mmol) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (26 jl, 0,32 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 2 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso ¹ N y agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-30 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T2 (46 mg, 77 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 550,2 (M+1); 1H NMR (500 MHz , CDCl³) 58,07 (s , 1H) , 5, 97 (s , 1H) , 3, 75 (s , 3H) , 3, 69 (s , 3H) , 3, 03 (m , 1H) , 2, 94 (d, 1H , J = 4 ^,6 Hz) , 2,55 (dd , 1H, J = 2, 0 , 12,4 Hz) , 1,52 (s , 3H) , 1,44 (s, 3H) , 1,31 (s , 3H), 1,15-1, 95 (m , 14H) , 1,03 (s , 3H) , 1,00 (s , 3H) , 0,90 (s , 3H).

Compuesto 16: El compuesto 12 (35 mg, 0,067 mmol) se disolvió en acetona (0,7 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se agregó reactivo de Jones (2,5 M) hasta que el color naranja persistió. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h. Durante la reacción, se agregó una pequeña cantidad adicional de reactivo de Jones para mantener el color naranja de la mezcla. Se agregó /-PrOH para inactivar la reacción. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró para obtener el ácido crudo, que se disolvió en tolueno (0,6 ml) y MeOH (0,2 ml), y se enfrió hasta 0 °C. Se agregó trimetilsilildiazometano (2 M en Et²O, 70 jl, 0,14 mmol) a 0 °C, y se agitó durante 10 min. Se agregó AcOH para inactivar la reacción. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con NaHCO³ acuoso y agua. El extracto orgánico se secó en MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 16 (18 mg, 49 % de rendimiento de 12) como una espuma blanca. m/z = 552,2 (M+1). Compuesto 17: A una mezcla de compuesto 16 (18 mg, 0,033 mmol) en MeOH (0,33 ml), se agregó NaOMe (25 % p/p en MeOH, 11 |jl, 0,048 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 55 °C durante 40 min y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó MTBE. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-100 % de EtOAc en hexanos). El producto se volvió a purificar mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0­ 5 % de MeOH en CH2Ch) para obtener el compuesto 17 (13,5 mg, 75 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 552,2 (M+1).

Compuesto T3: A una solución de compuesto 17 (13,5 mg, 0,024 mmol) en DMF (0,12 ml), se agregó 1,3-dibromo-5.5- dimetilhidantoína (3,5 mg, 0,012 mmol) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (6 jl, 0,074 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 3,5 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-30 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T3 (10 mg, 74 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 550,2 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCU) 5 7,91 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,12-2,13 (m, 15 H), 0,99 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).

Compuesto 18: A una solución de (CoCl)2 (0,121 ml, 1,43 mmol) en CH2Ch (1,5 ml), se agregó por goteo DMSO (0,203 ml, 2,86 mmol) a -78 °C, y se agitó durante 30 min. El compuesto 11 (312 mg, 0,60 mmol) en CH2Ch (3 ml) se agregó a -78 °C, y se agitó durante 1 h más. Se agregó Et3N (0,60 ml, 4,31 mmol). Se retiró el baño de hielo, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó agua. El producto se extrajo con CH2Ch. El extracto orgánico combinado se lavó con NaHCO3 acuoso y agua, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-100% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 18 (268 mg, 86% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 522,3 (M+1).

Compuesto 19: A una solución de compuesto 18 (60 mg, 0,11 mmol) en CH2Ch (2,3 ml), se agregó DAST (0,40 ml, 3,03 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 60 h a temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con CaCh acuoso. El extracto orgánico se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-35 % de EtOAc en hexanos) para obtener una mezcla de compuesto 18 y 19 (51 mg, 18/19 = 1,5/1). La mezcla de los compuestos 18 y 19 se disolvió en MeOH (3,5 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se agregó NaBH4 (20 mg, 0,53 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 10 min. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-90% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 19 (20 mg, 32% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 544,3 (M+1).

Compuesto 20: A una mezcla de compuesto 19 (22 mg, 0,040 mmol) en MeOH (0,40 ml), se agregó NaOMe (25 % p/p en MeOH, 14 jl, 0,061 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 55 °C durante 40 min y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó MTBE. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-100% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 20 (18 mg, 82% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 544,2 (M+1).

Compuesto T4: A una solución de compuesto 20 (17 mg, 0,031 mmol) en DMF (0,16 ml), se agregó 1,3-dibromo-5.5- dimetilhidantoína (4,5 mg, 0,016 mmol) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (8 jl, 0,099 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 4,5 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-35 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T4 (14,5 mg, 86 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 542,3 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCU) 58,14 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,93 (t, 1H, J = 55,8 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,96 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,46 (d, 1H, J =10,4 Hz) 1,50 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,17-2,11 (m, 14H), 1,05 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).

Compuesto 21: Na2HPO4 (49 mg, 0,35 mmol) y m-CPBA (< 77 %, 65 mg, 0,29 mmol) se agregaron a una solución de compuesto 18 (100 mg, 0,19 mmol) en CH2Ch (3,8 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 h, se agregó Na2SO3 acuoso. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. El extracto orgánico se lavó con NaHCO3 acuoso, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-40 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 21 (89 mg, 86 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 538,3 (M+1).

Compuesto 22: A una solución de compuesto 21 (89 mg, 0,17 mmol) en MeOH (1,8 ml), se agregó NaOMe (25 % p/p en MeOH, 60 |jl, 0,26 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 1 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó MTBE. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con MgSO4 y se concentró para obtener el compuesto 22 (83 mg, 98 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 510,3 (M+1). El compuesto 22 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto T5: A una solución de compuesto 22 (83 mg, 0,16 mmol) en DMF (0,8 ml), se agregó 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (23 mg, 0,080 mmol) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (40 jl, 0,50 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 2,5 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-60 % de EtOAc en hexanos) para obtener T5 (66 mg, 80 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 508,3 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCU) 58,01 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,94 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,13 (m, 1H), 2,02 (d, 1H, J =10,5 Hz), 1,54 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,16-1,95 (m, 13 H), 1,01 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

Compuesto 23: A una solución de (CoCl)2 (24 |jl, 0,28 mmol) en CH2CI2 (1 ml), se agregó por goteo DMSO (41 |jl, 0,57 mmol) a -78 °C. La reacción se agitó durante 30 min. El compuesto 12 (60 mg, 0,11 mmol) en CH2CI2 (2 ml) se agregó a -78 °C, y se agitó durante 1 h más. Se agregó Et3N (0,239 ml, 1,72 mmol). Se retiró el baño de hielo, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó agua. El producto se extrajo con CH2Ch. El extracto orgánico combinado se lavó con NaHCO3 acuoso y agua, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-40% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 23 (43 mg, 72% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 522,3 (M+1).

Compuesto 24: Na2HPO4 (21 mg, 0,15 mmol) y m-CPBA (< 77 %, 28 mg, 0,12 mmol) se agregaron a una solución de compuesto 23 (43 mg, 0,082 mmol) en CH2O 2 (1,6 ml). Después de que la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, se agregó una cantidad adicional de Na2HPO4 (10 mg, 0,070 mmol) y m-CPBA (< 77 %, 14 mg, 0,062 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó Na2SO3 acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con NaHCO3 acuoso, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-40 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 24 (28 mg, 63% de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 538,3 (M+1).

Compuesto 25: A una solución de compuesto 24 (28 mg, 0,052 mmol) en MeOH (0,52 ml), se agregó NaOMe (25 % p/p en MeOH, 24 |jl, 0,10 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 1,5 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó MTBE. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 25 (18 mg, 68% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 510,3 (M+1).

Compuesto T6: A una solución de compuesto 25 (17,5 mg, 0,034 mmol) en DMF (0,17 ml), se agregó 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (4,9 mg, 0,017 mmol) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (9 jl, 0,11 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 11 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-40 % de EtOAc en hexanos) para obtener T6 (11 mg, 63 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 508,3 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 8,17 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,96 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,20 (s, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,00 (s, 6 H), 1,17-2,02 (m, 15H), 0,90 (s, 3H).

Compuesto 26: A una solución de compuesto 9 (1,00 g, 2,00 mmol) en CH2Ch (8 ml), se agregó clorometil metil éter (0,46 ml, 6,05 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-30 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 26 (0,98 g, 90 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 543,4 (M+1).

Compuesto 27: A una mezcla de compuesto 26 (955 mg, 1,76 mmol) en HCO2Et (4,3 ml, 53,5 mmol), se agregó NaOMe (25 % p/p en MeOH, 6,1 ml, 26,4 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó MTBE, y luego HCl acuoso 3 N. La mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en EtOH (18 ml) y agua (2 ml). Se agregó NH2OH HCl (185 mg, 2,66 mmol). La mezcla se calentó a 55 °C durante 6 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con agua. El extracto orgánico se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-70% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 27 (615 mg, 61% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 568,4 (M+1).

Compuesto 28: A una mezcla de compuesto 27 (200 mg, 0,35 mmol) en MeOH (3,5 ml) y THF (1 ml), se agregó NaOMe (25 % p/p en MeOH, 0,16 ml, 0,69 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 55 °C durante 2 h. Se agregó MTBE. La mezcla se lavó con NaH2PO4 acuoso. El lavado acuoso se volvió a extraer con MTBE. El extracto orgánico se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 28 ( 210 mg, rendimiento cuantitativo) como una espuma de color amarillo claro. m/z = 568,4 (M+1).

Compuesto T7: A una solución de compuesto 28 (obtenido en su totalidad de la última etapa) en DMF (1 ml), se agregó una solución de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (53 mg, 0,19 mmol) en DMF (0,8 ml) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (90 jl, 1,12 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 20 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con Na2SO3 acuoso, HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-45 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T7 (170 mg, 85 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 566,2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCU) 5 8,02 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,49 (AB, 2H), 3,72 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,43 (d, 1H, J =9,2 Hz), 3,26 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,92 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 2,45 (dd, 1H, J = 1,2, 10,8 Hz), 1,47 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,14-1,94 (m, 14H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).

Compuesto T8: A una solución de compuesto 29 (32 mg, 0,061 mmol) en piridina (0,3 ml), se agregaron Ac2O (30 jl, 0,32 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 30 min. Se agregó NaHCO3 acuoso, y la mezcla se agitó durante 5 min. El producto se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con NaHCO3 acuoso, HCl acuoso 1 N y agua, se secó con Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-40 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T8 (11 mg, 32 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 564,3 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCI³) 58,06 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,30 (d, 1H, J =10,8 Hz), 4,14 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,94 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 2 , 07 (dd , 1H, J = 2, 0, 11, ⁶ Hz) , 1,99 (s , 3H) , 1,51 (s, 3H) , 1,32 (s , 3H) , 1,18-1,95 (m , 14H) , 1,12 (s , 3H) , 1,01 (s , 3H) , 1,00 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).

Compuesto T9: A una solución de compuesto 29 (37 mg, 0,071 mmol) y piridina (57 |jl, 0,71 mmol) en CH²CI² (0,35 ml), se agregaron BzCl (13 jl, 0,11 mmol) y una cantidad catalítica de d MAp a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua, se secó con Na²SO⁴ y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-50 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T9 (31 mg, 70 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 626,3 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl³) 58,08 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,58 (d, 1H, J =11,2 Hz), 4,39 (d, 1H, J =11,2 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,92 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 2,20 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,10-1,87 (m, 14H), 0,98 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).

Compuesto 30: A una solución de compuesto 13 (112 mg, 0,21 mmol) en CH²Ch (2 ml), se agregaron (COCl)² (53 jl, 0,62 mmol) y una cantidad catalítica de DMF a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El residuo se disolvió en tolueno y se volvió a concentrar para obtener el compuesto 30 como un sólido amarillo. El compuesto 30 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto 31: El compuesto 30 (obtenido en su totalidad de la última etapa) se disolvió en tolueno (1 ml). Se agregaron NaN³ (17 mg, 0,26 mmol), acetona (2 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante ¹ h. Se agregó tolueno. La mezcla se lavó con agua. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 31 como una espuma blanca. m/z = 563,3 (M+1).

Compuesto 32: El compuesto 31 (obtenido en su totalidad de la última etapa) se disolvió en tolueno (2 ml) y se calentó a 85 °C durante 2 h. La solución se enfrió y se concentró para obtener el compuesto 32 (92 mg, 83 % de rendimiento de 13) como una espuma amarilla. m/z = 535,3 (M+1).

Compuesto 33: El compuesto 32 (92 mg, 0,17 mmol) se disolvió en MeCN (1,7 ml) a temperatura ambiente. Se agregó HCl acuoso 12 N (0,34 ml, 4,08 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se enfrió hasta 0 °C. Se agregaron NaOH acuoso 3 N (1,36 ml, 4,08 mmol), EtOAc y NaHCO³ acuoso. La mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución transparente de dos fases. El extracto orgánico se separó, se secó con Na²SO⁴ y se concentró para obtener el compuesto 33 (90 mg, rendimiento cuantitativo) como una espuma blanca.

Compuesto 34: El compuesto 33 (90 mg, 0,18 mmol) y (Boc)²O (82 mg, 0,38 mmol) se disolvieron en THF (2 ml) y se calentaron a 55 °C durante 16 h. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-40 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 34 (74 mg, 69 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 609,4 (M+1).

Compuesto 35: El compuesto 34 (74 mg, 0,12 mmol) y K²CO³ (50 mg, 0,36 mmol) en MeOH (1,2 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 5 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 35 ^{( 66} mg, 89 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 609,3 (M+1). El compuesto 35 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto T10: Se agregó DDQ (30 mg, 0,13 mmol) a una solución de compuesto 35 ^{( 66} mg, 0,11 mmol) en tolueno (1,1 ml). La reacción se calentó a 85 °C durante 2,5 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó CH²Cl². La mezcla se lavó con NaHCO³ acuoso. Los lavados acuosos se volvieron a extraer con CH²Cl². El extracto orgánico combinado se secó con Na²SO⁴ , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-10 % de EtOAc en CH²O ²) para obtener el compuesto T10 (40 mg, 61 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 551,3 (M-C⁴H⁸); ¹H NMR (400 MHz, CDCU) 57,97 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,76 (b, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,91 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 2,90 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,16-1,94 (m, 14H), 1,01(s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

Compuesto T11: El compuesto T10 (40 mg, 0,066 mmol) se disolvió en CH²O ² (1 ml). Se agregó CF³CO²H (0,1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con NaHCO³ acuoso. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-10 % de MeOH en CH²O ²) para obtener el compuesto T11 (11 mg, 33 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 507,3 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCU) 58,03 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,93 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 2,18 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,18-1,85 (m, 16H), 1,00 (s, ⁶ H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

Compuesto T12: A una solución de compuesto T11 (16 mg, 0,031 mmol) en CH²Ch (0,6 ml), se agregaron Et³N (13 jl, 0,093 mmol) y AcCl (4 jl, 0,056 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 30 min. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y NaHCO³ acuoso. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-40 % de acetona en hexanos) para obtener el compuesto T12 (7 mg, 40 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 549,3 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCh) 57,95 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,90 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 2,86 (dd, 1H, J = 4,0, 10,3 Hz), 1,97 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,12-1,95 (m, 14H), 0,99 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

Compuesto 36: A una suspensión de MeNH²-HCl (25 mg, 0,37 mmol) en CH²Ch (0,8 ml), se agregó Et³N (100 jl, 0,72 mmol) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó durante 10 min, se agregó el compuesto 30 (100 mg, 0,18 mmol) en CH²Ch (1 ml). La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. El solvente se retiró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-70% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 36 (83 mg, 84% de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 551,3 (M+1).

Compuesto 37: A una suspensión de Me²NH HCl (30 mg, 0,37 mmol) en CH²Ch (0,8 ml), se agregó Et³N (100 |jl, 0,72 mmol) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó durante 10 min, se agregó el compuesto 30 (100 mg, 0,18 mmol) en CH²Cl² (1 ml). La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. El solvente se retiró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-50 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 37 (89 mg, ⁸⁸ % de rendimiento). m/z = 565,3 (M+1).

Compuesto 38: El compuesto 36 (83 mg, 0,15 mmol) y K²CO³ (63 mg, 0,46 mmol) en MeOH (1,5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 38 como una espuma blanca. m/z = 551,3 (M+1). El compuesto 38 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto T13: Se agregó DDQ (38 mg, 0,17 mmol) a una solución de compuesto 38 (obtenido en su totalidad de la última etapa) en benceno (1,5 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó CH²Ch. La mezcla se lavó con NaHCO³ acuoso. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-40 % de acetona en hexanos) para obtener el compuesto T13 (42 mg, 51 % de rendimiento de 36) como una espuma blanca. m/z = 549,3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCU) 58,16 (s, 1H), 6,35 (q, 1H, J = 4,4 Hz), 5,99 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2.95 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 2,92 (dd, 1H, J = 3,2, 10,4 Hz), 2,81 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 1,54 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,16-1,96 (m, 14H), 1,05 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

Compuesto 39: El compuesto 37 ^{( 86} mg, 0,15 mmol) y K²CO³ (63 mg, 0,46 mmol) en MeOH (1,5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 39 como una espuma blanca. m/z = 565,3 (M+1). El compuesto 39 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto T14: Se agregó DDQ (38 mg, 0,17 mmol) a una solución de compuesto 39 (obtenido en su totalidad de la última etapa) en benceno (1,5 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó CH²Ch. La mezcla se lavó con NaHCO³ acuoso. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-40 % de acetona en hexanos) para obtener el compuesto T14 parcialmente purificado, que se volvió a purificar mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-60 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T14 (17 mg, 20 % de rendimiento de 37) como una espuma blanca. m/z = 563,3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCU) 58,06 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,94 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 2,84 (bs, ⁶ H), 2,19 (d, 1H, J =12,2 Hz), 1,56 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,14-1,94 (m, 14H), 1,01 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).

Compuesto 40: El compuesto 3o (70 mg, 0,13 mmol) se disolvió en CH²Ch (1,3 ml). Se agregó NH³ (2 M en MeOH, 0,13 ml, 0,26 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, se agregó una cantidad adicional de NH³ (2 M en MeOH, 0,13 ml, 0,26 mmol), y la reacción se agitó durante 2 h más. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-80% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 40 (35 mg, 52% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 537,2 (M+1).

Compuesto 41: El compuesto 40 (35 mg, 0,10 mmol) y K²CO³ (35 mg, 0,25 mmol) en MeOH (1,3 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-100 % de acetona en hexanos) para obtener el compuesto 41 (23 mg, ^{6 6} % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 537,3 (M+1).

Compuesto T15: A una solución de compuesto 41 (23 mg, 0,043 mmol) en DMF (0,4 ml), se agregó una solución de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína ^{( 6} mg, 0,021 mmol) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (10 jl, 0,12 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 5 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴ , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-50 % de acetona en hexanos) para obtener el compuesto T15 (15 mg, 65 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 535,3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCU) 58,17 (s, 1H), 6,29 (b, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,43 (b, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2.96 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,85 (dd, 1H, J = 3,6, 10,3 Hz), 1,58 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,16-1,96 (m, 14H), 1,05 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

Compuesto 42: A una suspensión de compuesto 30 (30 mg, 0,054 mmol) en Et²O (0,5 ml), se agregó una solución de acethidrazida (12 mg, 0,16 mmol) y Et³N (15 jl, 0,11 mmol) en CH²Ch (0,5 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó NaHCO³ acuoso. El producto se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 42 (26 mg, 78% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 594,2 (M+1).

Compuesto 43: El compuesto 42 (24 mg, 0,040 mmol) y TsOH H²O (5 mg, 0,026 mmol) en tolueno (3 ml) se calentaron a reflujo con un aparato Dean-Stark durante 1 h. Después de que se enfrió hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-60 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 43 (20 mg, 86 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 576,2 (M+1).

Compuesto 44: El compuesto 43 (20 mg, 0,035 mmol) y K²CO³ (17 mg, 0,12 mmol) en MeOH (0,8 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 44 (21 mg, rendimiento cuantitativo) como una espuma blanca. m/z = 576,3 (M+1). El compuesto 44 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Compuesto T16: Una mezcla de DDQ (9,1 mg, 0,040 mmol) y el compuesto 44 (21 mg, 0,036 mmol) en benceno (1,6 ml) se calentó a reflujo durante 1 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregaron CH²Ch y NaHCO³ acuoso. El producto se extrajo con CH²Cl². El extracto orgánico se lavó con NaHCO³ acuoso, se secó con Na²SO⁴ , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-35 % de acetona en hexanos) para obtener el compuesto T16 (12,6 mg, 60 % de rendimiento) como una espuma amarilla. m/z = 574,3 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCU) 58,16 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,95 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 2,55 (s, 3H), 2,72 (dd, 1H, J = 1,9, 12,2 Hz), 1,80-1,98 (m, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,13-1,77 (m, 11H), 1,00 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).

Compuesto 45: Una mezcla de compuesto 9 (0,30 g, 0,60 mmol), etilenglicol (0,3 ml, 5,39 mmol) y PPTS (25 mg, 0,10 mmol) en benceno (70 ml) se calentó a reflujo usando una trampa Dean-Stark durante 6 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con solución saturada de NaHCO³ (30 ml), salmuera (30 ml), se secó en MgSO⁴, se filtró, se concentró y se secó al vacío para obtener el compuesto 45 (239 mg, 73 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 543,5 (M 1).

Compuesto 46: Una mezcla de compuesto 45 (0,77 g, 1,42 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (0,78 g, 1,84 mmol) en CH²Ch (100 ml) se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en un matraz que contenía una solución de Na²S²O³ (2,2 g) en agua (25 ml) y NaHCO³ acuoso saturado (50 ml). La mezcla se agitó hasta que las fases se volvieron transparentes. La capa orgánica se recolectó, y la capa acuosa se extrajo con CH²Ch adicional (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron en MgSO⁴ , se filtraron, se concentraron y se secaron al vacío para obtener el compuesto 46 (0,73 g, 95 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 541,3 (M 1). Compuesto 47: Se suspendió cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (3,72 g, 10,86 mmol) en THF (30 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó por goteo n-BuLi (solución 1,6 M en hexano, 5,66 ml, 9,05 mmol). La mezcla naranjaroja se agitó durante 20 min. Una solución de compuesto 46 (0,98 g, 1,81 mmol) en THF (10 ml) se agregó por goteo durante 5 min. El matraz se enjuagó con THF (3 ml), y la solución se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla se volvió a enfriar en un baño de hielo y se inactivó mediante la adición rápida de KH²PO⁴ acuoso saturado (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron en MgSO⁴ y se concentraron para obtener un aceite amarillo-marrón. La cromatografía flash (gel de sílice, 25 % de EtOAc en hexanos) produjo el compuesto 47 (0,80 g, 78 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 569,4 (M 1). El espectro de ¹H NMR confirma la estereoquímica de la cis-olefina.

Compuesto 48: Se agregó 10 % de Pd/C (17 mg) a una solución de compuesto 47 (114 mg, 0,20 mmol) en EtOAc (5 ml). El matraz se evacuó y se purgó 3 veces con H². La mezcla se agitó durante la noche en un globo de H². Se agregó 10 % de Pd/C adicional (28 mg), y el matraz se evacuó y se purgó 3 veces con H². El matraz se agitó en H² durante 3 d. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para obtener el compuesto 48 (127 mg, rendimiento cuantitativo) como un aceite. m/z = 571,5 (M 1).

Compuesto 49: Una mezcla de compuesto 48 (127 mg, 0,20 mmol) en MeOH (15 ml) y HCl acuoso 1 N (3 ml) se agitó durante la noche. Se agregó más HCl acuoso 1 N (1 ml), y la mezcla se concentró lentamente mediante evaporación giratoria (T <35 °C). La mezcla se diluyó con salmuera. El producto se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó en MgSO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 49 (100 mg, 95 % de rendimiento) como un vidrio. m/z = 527,5 (M 1).

Compuesto 50: El compuesto 49 (100 mg, 0,19 mmol) se absorbió en HCO²Et (10 ml), y se agregó NaOMe (solución 5,4 M en MeOH, 0,2, 1,08 mmol). La mezcla se agitó durante la noche y luego se inactivó con solución acuosa saturada de KH²PO⁴ (20 ml). El producto se extrajo con EtOAc (100 ml). El extracto orgánico se secó en MgSO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 50 (85 mg, 81% de rendimiento) como un vidrio. m/z = 555.5 (M 1).

Compuesto 51: El compuesto 50 (85 mg, 0,15 mmol) se mezcló con NH²OH HCl (25 mg, 0,36 mmol) en EtOH (10 ml). La mezcla se calentó brevemente a 50 °C, luego se agitó a temperatura ambiente y se monitoreó mediante TLC. El EtOH se retiró reiteradamente mediante evaporación giratoria a 50 °C y se volvió a agregar a la mezcla de reacción, hasta que la reacción parecía completa según TLC. La mezcla se agitó durante la noche, se concentró y se diluyó con NaHCO³ acuoso saturado (20 ml). El producto se extrajo con EtOAc (100 ml). El extracto orgánico se secó en MgSO⁴ , se filtró y se concentró para obtener el compuesto 51 (81 mg, 96% de rendimiento) como un vidrio. m/z = 552.5 (M 1).

Compuesto 52: El compuesto 51 (81 mg, 0,15 mmol) se absorbió en THF (10 ml). Se agregaron MeOH (1 ml) y NaOMe (solución 5,4 M en MeOH, 0,2 ml, 1,08 mmol). Después de agitar durante 4,5 h, la mezcla se inactivó con KH²PO⁴ acuoso saturado (20 ml). El producto se extrajo con EtOAc (100 ml). El extracto orgánico se secó en MgSO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 52 (78 mg, 96 % de rendimiento) como un vidrio. m/z = 552,5 (M ¹ ).

Compuesto T17: Una mezcla de compuesto 52 (78 mg, 0,14 mmol) y DDQ (42 mg, 0,18 mmol) en benceno (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con NaHCO³ acuoso saturado (2 x 20 ml). El extracto orgánico se secó en MgSO⁴, se filtró y se concentró para obtener un vidrio. La cromatografía flash (gel de sílice, 25 % de EtOAc en hexanos) produjo el compuesto T17 (11,6 mg, 15 % de rendimiento) como un vidrio/espuma. m/z = 550,5 (M 1); ¹H NMR (400 MHz, CDCU) 57,95 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,93 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 1,47 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,97-2,35 (m, 17H), 0,90 (s, 3H).

Compuesto 53: El compuesto 47 (234 mg, 0,41 mmol) se absorbió en THF ^{( 6} ml) y agua (1 ml). Se agregó HCl acuoso 1 N (0,6 ml), y la solución se agitó durante 2 d. La solución se diluyó con NaHCO³ acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron en MgSO⁴ y se concentraron para obtener una espuma blanca. La cromatografía flash (gel de sílice, 33 % de EtOAc en hexanos) produjo el compuesto 53 (210 mg, 92 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 555,5 (M 1). Compuesto 54: El compuesto 53 (205 mg, 0,37 mmol) se absorbió en THF (4 ml) y EtOH (1 ml), y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó NaBH⁴ (4 mg, 0,11 mmol), y la mezcla se agitó durante 20 min. Se agregó NaBH⁴ adicional (14 mg, 0,37 mmol) en porciones durante 90 min. Después de agitar durante 30 min más, la mezcla se inactivó cuidadosamente con KH²PO⁴ acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera ^{( 20} ml), se secaron en MgSO⁴, se concentraron y se secaron al vacío para obtener el compuesto 54 (208 mg, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco. m/z = 557,5 (M 1).

Compuesto 55: El compuesto 54 (207 mg, 0,37 mmol) se absorbió en THF (7 ml), y se agregó HCl acuoso 3 N (1,5 ml). La solución se agitó durante 3 h, luego se neutralizó cuidadosamente con NaHCO³ acuoso saturado ^{( 20} ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron en MgSO⁴, se concentraron y se secaron al vacío para obtener el compuesto 55 (208 mg, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco. m/z = 513,5 (M 1).

Compuesto 56: El compuesto 55 (150 mg, 0,29 mmol) se absorbió en HCO²Et (5 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó NaOMe (solución al 30 % en peso en MeOH, 0,53 g, 2,95 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche, y se volvió a enfriar en un baño de hielo. Se agregó KH²PO⁴ acuoso saturado (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron en MgSO⁴, se concentraron y se secaron al vacío para obtener el compuesto 56 (170 mg, rendimiento cuantitativo) como una espuma de color amarillo claro. m/z = 541,4 (M 1).

Compuesto 57: El compuesto 56 (0,29 mmol) se absorbió en EtOH (5 ml) y agua (0,5 ml). Se agregó NH²OH HCl (60 mg, 0,87 mmol), y la mezcla se calentó a 50 °C durante la noche. La solución se enfrió y se concentró, luego se diluyó con NaHCO³ acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera ^{( 20} ml), se secaron en MgSO⁴, se concentraron y se secaron al vacío para obtener el compuesto 57 (160 mg, rendimiento cuantitativo) como un sólido espumoso de color amarillo claro. m/z = 538,5 (M ¹ ).

Compuesto 58: El compuesto 57 (0,29 mmol) se absorbió en MeOH ^{( 8} ml), y se agregó K²CO³ (160 mg, 1,16 mmol). La mezcla se agitó durante la noche y luego se concentró. El residuo se diluyó con KH²PO⁴ acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron en MgSO⁴, se concentraron y se secaron al vacío para obtener un vidrio amarillo claro. La cromatografía flash (gel de sílice, 33 % de EtOAc en hexanos) produjo el compuesto 58 (102 mg, 65 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 538, 5 (M 1). ¹H NMR (500 MHz , CDCU) 55,74 (s , 1H) , 4,06 (dt, 1H , J = 3,2, 9, 2 Hz) , 3,89 (q , 1H , J = ⁸ , ⁸ Hz) , 3,69 (s , 3H), 3,12 (dd , 1H , J = 3^{, 6} , 13,2 Hz) , 3, 02 (m , 1H) , 2,84 (d, 1H , J = 4,4 Hz) , 2, 54 (s , 1H) , 2,18 (dd , 1H , J = 3 , 9 , 13,0 Hz), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,10-2,08 (m, 18H), 1,09 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

Compuesto 59: El compuesto 58 (43 mg, 0,080 mmol) se absorbió en CH²Ch (2 ml). Se agregó Et³N (0,056 ml, 0,40 mmol), y luego TBSCl (24 mg, 0,16 mmol) y DMAP (1 mg). La solución se agitó durante 4 h, luego se diluyó con NaHCO³ acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron en MgSO⁴, se concentraron y se secaron al vacío para obtener el compuesto 59 (60 mg, 98 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 766,5 (M 1).

Compuesto T18: El compuesto 59 (60 mg, 0,078 mmol) se absorbió en DMF (2 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (11 mg, 0,039 mmol), y la solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se agregó piridina (0,2 ml), y la solución se calentó a 60 °C durante 3 h. La solución se enfrió, se diluyó con NaHCO³ acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron en MgSO⁴, se concentraron y se secaron al vacío para obtener un aceite amarillo. La cromatografía flash (gel de sílice, 5 % de EtOAc en CH²Ch) produjo el compuesto T18 (24 mg, 47 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 650,5 (M 1); ¹H NMR (400 Mhz , CDCU) 57,95 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,94 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 2,41 (m, 1H), 2,34 (d, 1H, J =10,6 Hz), 1,49 (s , 3H), 1,32 (s , 3H) , 1,12 (s , 3H) , 1,10-1,95 (m , 15H) , 1,01 (s , ⁶ H) , 0, 91 (s , 3H) , 0,82 (s , 9H) , 0,01 (s, 3H) , 0,01 (s, 3H).

Compuesto T19: El compuesto T18 (17 mg, 0,026 mmol) se absorbió en MeCN (2 ml). Se agregaron agua (3 gotas) y HF-piridina (solución al 70 %, 3 gotas). La solución se agitó durante la noche, luego se diluyó con NaHCO³ acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron en MgSO⁴, se concentraron y se secaron al vacío para obtener una espuma blanca. La cromatografía flash (gel de sílice, 10 % de EtOAc en CH²Ch) produjo el compuesto T19 ^{( 8} mg, 57 % de rendimiento) como una espuma blanca; m/z = 536,4 (M 1). En CDCU, el compuesto T19 existe como una mezcla con el compuesto 60. 1H NMR (400 MHz, CDCU) 57,99 (s, 0,5H), 7,00 (s, 0,5H), 5,97 (s, 0,5 H), 5,84 (s, 0,5H), 3,70 (s, 1,5H), 3, 69 (s, 1,5H), 1, 49 (s, 1,5H) , 1,39 (s, 1, 5H) , 1, 32 (s, 1,5H) , 1,29 (s, 1,5H) , 1, 25 (s, 1,5H) , 1,16 (s, 1, 5H) , 1, 14 (s, 1,5H), 1,00 (s, 1,5H), 0,99 (s, 1,5H), 0,97 (s, 1,5H), 0,90 (s, 1,5H), 0,89 (s, 1,5H).

Compuesto 61: A una solución en agitación de NaH (0,049 g, 1,22 mmol) en THF (3,0 ml) a 0 °C, se agregó por goteo una solución de compuesto 45 (0,49 g, 0,902 mmol) en THF (4,0 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Se agregó Mel (0,124 ml, 1,99 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 4 h y luego se calentó hasta 45 °C, se agitó durante 18 h. La reacción se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con NH⁴Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron en MgSO⁴ y se concentraron. La cromatografía flash (gel de sílice, 50 % de EtOAc en hexanos) produjo el compuesto 61 (0,143 g, 28 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 557,5 (M 1).

Compuesto 62: Una mezcla de compuesto 61 (0,143 g, 0,257 mmol), HCl acuoso 3 N (1,2 ml, 3,6 mmol) y THF (5,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se neutralizó con NaHCO³ acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron en MgSO⁴ y se concentraron. El residuo se secó en alto vacío para obtener el compuesto 62 (0,130 g, 99 % de rendimiento) como un sólido pegajoso incoloro. m/z = 513,5 (M 1).

Compuesto 63: El compuesto 62 (0,130 g, 0,254 mmol) se absorbió en HCO²Et (6,0 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se agregó por goteo NaOMe (solución al 30 % en peso en MeOH, 0,46 g, 2,55 mmol) . La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla se diluyó con KH²PO⁴ acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron en MgSO⁴ y se concentraron. El residuo se secó en alto vacío para obtener el compuesto 63 (0,135 g, 98 %) como una espuma de color naranja claro. m/z = 541,5 (M 1).

Compuesto 64: El compuesto 63 (0,135 g, 0,249 mmol) se absorbió en EtOH (5 ml) y H²O (0,5 ml). Se agregó NH²OH HCl (0,052 g, 0,748 mmol), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 18 h. La mezcla se enfrió, se concentró, se diluyó con NaHCO³ acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron en MgSO⁴ y se concentraron. El residuo se secó en alto vacío para obtener el compuesto 64 (0,134 g, rendimiento cuantitativo) como una espuma de color amarillo claro. m/z = 538,4 (M 1).

Compuesto 65: Una mezcla de compuesto 64 (0,134 g, 0,249 mmol) y K²CO³ (0,139 g, 1,00 mmol) en MeOH ^{( 6} ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se concentró, se diluyó con KH²PO⁴ acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron en MgSO⁴ y se concentraron. La cromatografía flash (gel de sílice, 25 % de EtOAc en hexanos) produjo el compuesto 65 (^{0 , 08 2} g, 62 % de rendimiento) como una espuma de color amarillo claro. m/z = 538,4 (M 1).

Compuesto T20: A una solución en agitación de compuesto 65 (0,080 g, 0,148 mmol) en DMF (1,5 ml) a 0 °C, se agregó 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0,022 g, 0,073 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. Se agregó piridina (0,08 ml, 0,993 mmol). La reacción se calentó hasta 55 °C, se agitó durante 3 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El lavado acuoso se volvió a extraer con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron en Na²SO⁴ y se concentraron. La cromatografía flash (gel de sílice, 25 % de EtOAc en hexanos) produjo el compuesto T20 (0,048 g, 61 %) como un sólido blanco. m/z = 536,4 (M 1); 1H NMR (400 MHz, CDCU) 58,01 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,53 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,32 (d, 1H, J =9,0 Hz), 3,22 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,92 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,42 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 1,46 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,15-1,95 (m, 14H), 1,02 (s, ⁶ H), 0,99 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).

Compuesto 66: Una solución de compuesto 57 (109 mg, 0,20 mmol) en acetona (2 ml) se enfrió en un baño de hielo. El reactivo de Jones (2,5 M) se agregó por goteo hasta que el color naranja persistió. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. Se agregaron pequeñas cantidades adicionales de reactivo de Jones durante 30 minutos para mantener el color naranja de la mezcla de reacción. Después de agitar durante 20 min más, la mezcla se volvió a enfriar en un baño de hielo, y se agregó /-PrOH para inactivar la reacción. La mayor parte del solvente se retiró mediante concentración. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron en MgSO⁴ , se concentraron y se secaron al vacío para obtener el compuesto 66 (103 mg, 92% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 552,4 (M 1).

Compuesto 67: El compuesto 66 crudo (100 mg, 0,20 mmol) se absorbió en THF (3 ml) y MeOH (1 ml), y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó por goteo trimetilsilildiazometano (solución 2 M en hexano, 0,5 ml, 1,0 mmol), y la solución se agitó durante 30 min. La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La solución se concentró para obtener un sólido amarillo claro. La cromatografía flash (gel de sílice, 33 % de EtOAc en hexano) produjo el compuesto 67 (64 mg, 62 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 566,4 (M 1).

Compuesto 68: El compuesto 67 (61 mg, 0,11 mmol) se suspendió en MeCN (2 ml), y se agregó Et³N (1 ml). La mezcla se calentó a 70 °C durante la noche y luego se concentró. La mezcla se diluyó con KH²PO⁴ acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron en MgSO⁴ , se concentraron y se secaron al vacío para obtener el compuesto 68 (65 mg, rendimiento cuantitativo) como un sólido blancuzco. m/z = 566,4 (M 1).

Compuesto T21: A una solución en agitación de compuesto 68 (0,058 g, 0,102 mmol) en DMF (2 ml), se agregó por goteo una solución de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0,015 g, 0,052 mmol) en DMF (1 ml) a 0 °C en N². Después de 30 min, se agregó piridina (0,1 ml, 1,2 mmol). La reacción se calentó hasta 60 °C y se agitó en N² durante 4 h. La muestra se enfrió, se concentró y luego se dividió en KH²PO⁴ acuoso saturado (20 ml) y EtOAc (20 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (20 ml), se secó en MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 50 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T21 (0,036 g, 63 % de rendimiento) como un sólido espumoso blancuzco. m/z = 564,4 (M 1); 1H NMR (400 Mhz , CDCU) 57,99 (s, 1H), 5 , 97 (s , 1H), 3, 69 (s , 3H) , 3, 60 (s , 3H) , 3,07 (d, 1H , J = ⁶ , 5 Hz) , 3,04 (m , 1H) , 2,91 (d, 1H , J = 4, 7 Hz) , 2,62 (d, 1H , J = 6.5 Hz), 2,21 (dd, 1H, J =1,8, 11,9 Hz), 1,50 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,15-1,94 (m, 14H), 1,00 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).

Compuesto 70: A una solución en agitación de compuesto 69 (2,00 g, 4,27 mmol) y DMF (5 gotas) en CH²O ² (43 ml), se agregó por goteo (COCl⁾² (1,1 ml, 12,8 mmol) a temperatura ambiente en N². La mezcla se agitó durante 3 h, se concentró y luego se secó al vacío durante 30 min. El sólido amarillo resultante se disolvió en CH²Ch (40 ml) y se agregó por goteo a una suspensión en agitación de trifluoroetilamina clorhidrato (1,16 g, 8,56 mmol) y Et³N (3,0 ml, 21.5 mmol) en CH²Ch (40 ml) a temperatura ambiente en N². Después de la adición, la solución se agitó durante 1 h, se concentró y luego se dividió en KH²PO⁴ acuoso saturado (100 ml) y EtOAc (100 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (100 ml), se secó en MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 50 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 70 (1,90 g, 81 % de rendimiento) como un sólido espumoso amarillo claro. m/z = 550 (M+1).

Compuesto 71: Una mezcla de compuesto 70 (1,90 g, 3,46 mmol), NH²OH HQ (0,48 g, 6,91 mmol) y NaOAc (0,57 g, 6,94 mmol) en CH²Ch (8,5 ml) y EtOH (8,5 ml) se calentó a 60 °C en N² durante ² h, y luego se filtró en caliente. El filtrado se concentró y se dividió en NaHCO³ acuoso saturado (50 ml) y EtOAc (50 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (50 ml), se secó en MgSO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 71 (2,52 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido blancuzco. m/z = 565 (M+1).

Compuesto 72: A una suspensión en agitación de compuesto 71 (obtenido en su totalidad de la última etapa) en AcOH ^{( 10} ml), se agregó por goteo Ac²O (0,50 ml, 5,30 mmol) a temperatura ambiente en N². Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la solución se trató con 1,2-dicloroetano (25 ml), diacetato de iodosobenceno (1,67 g, 5,18 mmol) y Pd(OAc⁾² (0,039 g, 0,17 mmol). La muestra se desgasificó y luego se calentó a 70 °C en N² durante la noche. La muestra se enfrió, se concentró y luego se dividió en salmuera (50 ml) y EtOAc (50 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (50 ml), se secó en MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 50 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 72 (0,89 g, 38% de rendimiento) como un sólido espumoso amarillo claro. m/z = 665 (M+1). 1H NMR indica que el compuesto 72 es una mezcla de diastereómeros C4 (C⁴ a-CH²OAc/C⁴ p-CH²OAc = 4/1).

Compuesto 73: A una solución en agitación de compuesto 72 (0,89 g, 1,33 mmol) en MeOH (20 ml), se agregó K²CO³ (0,92 g, ^{6 , 6 6} mmol) en una porción a 0 °C en N². Después de agitar a 0 °C durante 1,5 h, la mezcla se filtró. El filtrado se concentró y luego se dividió en KH²PO⁴ acuoso saturado (50 ml) y EtOAc (50 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (50 ml), se secó en MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 50 % de EtOAc en CH²Ch) para obtener el compuesto 73 (0,52 g, 67 % de rendimiento) como un sólido espumoso amarillo. m/z = 581 (M+1).

Compuesto 74: A una solución en agitación de compuesto 73 (0,49 g, 0,85 mmol) en EtOH (20 ml) y agua (5 ml), se agregó bisulfito de sodio (0,31 g, 2,98 mmol) en una porción a temperatura ambiente en N². La mezcla se calentó a 80 °C durante 2,5 h, se enfrió, se concentró y se dividió en salmuera (50 ml) y CHCU (50 ml). El extracto orgánico se secó en MgSO⁴ , se filtró y se concentró para obtener el compuesto 74 (0,41 g, 85 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. m/z = 536 (M-CH²O+¹ ).

Compuesto 75: A una solución en agitación de compuesto 74 (0,41 g, 0,72 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,44 ml, 2,53 mmol) en CH²Ch (10 ml), se agregó por goteo cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (0,26 ml, 1,47 mmol) a 0 °C en N². Después de calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche, la muestra se concentró y luego se dividió en KH²PO⁴ acuoso saturado (50 ml) y EtOAc (50 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (50 ml), se secó en MgSO⁴ , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 50 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 75 (0,25 g, 51 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 696 (M+1).

Compuesto 76: A una solución en agitación de compuesto 75 (0,25 g, 0,36 mmol) en HCO²Et (5 ml), se agregó NaOMe (solución al 30 % en peso en metanol, 0,34 ml, 1,81 mmol) a temperatura ambiente en N². La mezcla se agitó durante 2 h y luego se dividió en KH²PO⁴ acuoso saturado (50 ml) y EtOAc (50 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (50 ml), se secó en MgSO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 76 (0,26 g, 97 % de rendimiento) como un sólido espumoso de color tostado. m/z = 724 (M+1).

Compuesto 77: Una mezcla de compuesto 76 (0,26 g, 0,36 mmol) y NH²OH HCI (0,061 g, 0,88 mmol) en etanol (20 ml) se calentó a 50 °C en N² durante la noche. La muestra se enfrió, se concentró y se dividió en NaHCO³ acuoso saturado (25 ml) y EtOAc (25 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (50 ml), se secó en MgSO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 77 (0,19 g, 92 % de rendimiento) como un sólido espumoso amarillo claro. m/z = 591 (M+1). El compuesto 77 se contaminó con 2-(trimetilsilil)etanol y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto 78: Una solución de compuesto 77 (0,19 g, 0,33 mmol) en metanol (20 ml) se trató con K²CO³ (0,23 g, 1,66 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 6,5 h, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró y se dividió en KH²PO⁴ acuoso saturado (15 ml) y EtOAc (25 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (25 ml), se secó en MgSO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 78 (0,18 g, 92 % de rendimiento) como un sólido espumoso amarillo claro. m/z = 591 (M+1). El compuesto 78 se contaminó con 2-(trimetilsilil)etanol y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto T22: Una suspensión de compuesto 78 (0,16 g, 0,26 mmol) y DDQ (0,073 g, 0,32 mmol) en benceno (20 ml) y dioxano (10 ml) se calentó a 85 °C en N² durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró y se dividió en NaHCO³ acuoso saturado (50 ml) y EtOAc (50 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (50 ml), se secó en MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 50 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T22 (0,050 g, 32 % de rendimiento) como un sólido espumoso de color tostado. m/z = 589 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCfe) 5 8,09 (s, 1H), 6,10 (b, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,93 (d, 1H, J =11,5 Hz), 3,51 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 3,05 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,93 (m, 1H), 2,37 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 1,52 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,15-2,09 (m, 15H), 1,06 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).

Compuesto T23: Una mezcla de compuesto t 22 (0,028 g, 0,049 mmol) y NaOAc (0,020 g, 0,24 mmol) en Ac²O (1,0 ml, 10,6 mmol) se agitó a temperatura ambiente en N² durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se suspendió en CH²Ch (1 ml) y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 50 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T23 (0,016 g, 52 % de rendimiento) como un sólido espumoso blancuzco. m/z = 631 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCU) 58,06 (s, 1H), 6,02 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 5,99 (s, 1H), 4,31 (d, 1H, J =11,0 Hz), 4,15 (d, 1H, J =11,0 Hz), 3,96 (m, 2H), 3,05 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,94 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,17-1,86 (m, 13H), 1,12 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).

Compuesto 79: A una solución en agitación de compuesto 77 (0,31 g, 0,52 mmol) en CH²O ² (25 ml), se agregó peryodinano de Dess-Martin (0,28 g, 0,66 mmol) a temperatura ambiente en N². La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 5 % de Na²S²O³ acuoso (20 ml) y NaHCO³ acuoso saturado (25 ml), y la mezcla se agitó durante 1 h. El extracto orgánico se separó, se lavó con salmuera (25 ml), se secó en MgSO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 79 (0,31 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido espumoso blancuzco. m/z = 589 (m 1).

Compuesto 80: A una solución en agitación de compuesto 79 (0,31 g, 0,52 mmol) en CH²O ² (10 ml), se agregó Na²HPO⁴ (0,15 g, 1,06 mmol) y m-CPBA (< 77 %, 0,18 g, 0,80 mmol) a temperatura ambiente en N². Después de agitar durante 1 h, la mezcla se trató con una solución acuosa de Na²SO³ (0,66 g en agua ( 10 ml)) y se agitó durante 30 min. El extracto orgánico se lavó con NaHCO³ acuoso saturado (25 ml) y salmuera (25 ml), se secó en MgSO⁴ , se filtró y se concentró para obtener el compuesto 80 (0,26 g, 81 % de rendimiento) como un sólido espumoso blancuzco. m/z = 605 (M+1).

Compuesto 81: A una solución de compuesto 80 (0,26 g, 0,43 mmol) en metanol (10 ml), se agregó NaOMe (solución al 30 % en peso en metanol, 0,24 ml, 1,30 mmol) a temperatura ambiente en N². La mezcla se agitó durante 1 h, se concentró y luego se dividió en KH²PO⁴ acuoso saturado (25 ml) y EtOAc (25 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (25 ml), se secó en MgSO⁴ , se filtró y se concentró para obtener el compuesto 81 (0,22 g, 89 % de rendimiento) como un sólido espumoso de color tostado. m/z = 577 (M+1).

Compuesto T24: A una solución en agitación de compuesto 81 (0,22 g, 0,38 mmol) en DMF (8 ml), se agregó por goteo una solución de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0,054 g, 0,19 mmol) en DMF (2 ml) a 0 °C en N². Después de 30 min, se agregó piridina (0,31 ml, 3,83 mmol). La reacción se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 4 h en N². La mezcla se enfrió, se concentró y luego se dividió en KH²PO⁴ acuoso saturado (25 ml) y EtOAc (25 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (25 ml), se secó en MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 50 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T24 (0,129 g, 59 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. m/z = 575 (M+1); ¹H Nm R (400 MHz, CDCy 5 8,03 (s, 1H), 6,04 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 5,92 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,24 (s, 1H), 3,04 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,93 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1, 32 (s, 3H), 1,32 (s , 3H) , 1,17-2,15 (m , 15H) , 1,02 (s , 3H) , 0,99 (s, 3H) , 0 , 90 (s, 3H).

Compuesto 82: A una solución en agitación de compuesto 9 (5,3 g, 10,64 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (6,49 ml, 37,24 mmol) en CH²O ² (80 ml), se agregó por goteo cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (3,77 ml, 21,28 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó NaHCO³ acuoso. La mezcla se agitó durante 5 min y se extrajo con CH²Ch. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-30 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 82 (6,4 g, 96 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 629,4 (M+1).

Compuesto 83: Una mezcla de compuesto 82 (7,43 g, 11,81 mmol), LiBr (10,27 g, 118,2 mmol) y NaOAc (2,42 g, 29,6 mmol) en N,N-dimetilacetamida (120 ml) se calentó a 150 °C con N² que se hizo burbujear a través de la mezcla de reacción durante 6 h, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-40 % de acetona en hexanos) para obtener el compuesto 83 (3,85 g, 53 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 615,4 (M+1).

Compuestos 84 y 85: A una mezcla de compuesto 83 (5,5 g, 8,94 mmol) en HCO²Et (37 ml, 447 mmol), se agregó NaOMe (25 % p/p en MeOH, 20,5 ml, 89,4 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y se enfrió hasta 0 °C. Se agregó MTBE, y luego HCl acuoso 1 N (89 ml, 89 mmol). Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con agua. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en EtOH (90 ml) y agua (9 ml). Se agregó NH²OH-HCl (804 mg, 11,6 mmol). La mezcla se calentó a 55 °C durante 3 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0­ 50 % de acetona en hexanos) para obtener el compuesto 84 (1,22 g, 26 % de rendimiento) y 85 (1,77 g, 30 % de rendimiento). Compuesto 84: sólido blanco, m/z = 510,3 (M+1); Compuesto 85: sólido blanco, m/z = 640,4 (M+1). Compuesto 86: Una mezcla de compuesto 84 (105 mg, 0,206 mmol), piridina (0,5 ml, 6,18 mmol), anhídrido acético (0,250 ml, 2,68 mmol) y DMAP (2,5 mg, 0,02 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron NaHCO³ acuoso y EtOAc. La mezcla se agitó durante 60 min y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con solución acuosa de HCl 1 N y agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 86 ( 110 mg, 97 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 552,3 (M+1 ).

Compuesto 87: A una solución en agitación de compuesto 86 (110 mg, 0,199 mmol) en CH²Ch (2 ml), se agregó (COCl) ² (51 |jl, 0,60 mmol) a temperatura ambiente, y luego una gota de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El residuo se disolvió en tolueno y se volvió a concentrar para obtener el cloruro ácido como una espuma amarilla. El cloruro ácido se suspendió en Et²O (2 ml). Se agregaron EtNH² (2 M en THF, 0,3 ml, 0,6 mmol) y Et³N (55 jl, 0,40 mmol) en CH²Ch (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregaron NaHCO³ y EtOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron en Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-60% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 87 (65 mg, 56% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 579,4 (M+1).

Compuesto 88: A una solución de compuesto 87 (64 mg, 0,110 mmol) en MeOH (2 ml), se agregó K²CO³ (61 mg, 0,44 mmol). La mezcla se agitó durante 14 h y se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 88 (32 mg, 54% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 537,3 (M+1).

Compuesto T25: A una solución de compuesto 88 (32 mg, 0,06 mmol) en benceno (2 ml), se agregó DDQ (16,2 mg, 0,07 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a reflujo y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó CH²Ch. La mezcla se lavó con agua, se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró para obtener T25 (10 mg, 31 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 535,3 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCU) 58,07 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,79 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 3,92 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 3,51 (d, 1H, J =10,9 Hz), 3,32 (m, 2H), 3,06 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,85 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,15-2,01 (m, 15H), 1,13 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,06 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

Compuesto 89: Una mezcla de compuesto 84 (445 mg, 0,87 mmol), Na²HPO⁴ (495 mg, 3,49 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (740 mg, 1,75 mmol) en CH²C h ( 10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó 10 % de Na²S²O³ acuoso (50 ml). La mezcla se agitó durante 10 min y se extrajo con CH²Ch (4 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron en Na²SO⁴, se filtraron, se concentraron para obtener el compuesto 89 (500 mg) como una espuma blancuzca. m/z = 508,3 (M 1). El compuesto 89 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto 90: Se agregaron Na²HPO⁴ (495 mg, 3,49 mmol) y m-CPBA (< 77 %, 292 mg, 1,31 mmol) a una solución de compuesto 89 (obtenido en su totalidad de la última etapa) en CH²Ch (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, Na²SO³ acuoso. La mezcla se agitó durante 5 min y se extrajo con CH²Cl². El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (C18, 10-100 % de MeCN en agua) para obtener el compuesto 90 (227 mg, 50 % de rendimiento de 84) como un sólido blanco. m/z = 524,3 (M+1).

Compuesto 91: A una solución de compuesto 90 (70 mg, 0,13 mmol) en CH²O ² (2,6 ml), se agregó (COCl)² (34 jl, 0,40 mmol) y una cantidad catalítica de DMF a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El residuo se disolvió en tolueno y se volvió a concentrar para obtener el compuesto 91 (70 mg) como una espuma amarilla.

Compuesto 92: El compuesto 91 (60 mg, 0,11 mmol) se disolvió en CH²C h(1, 1 ml). Se agregó EtNH² (2 M en THF, 0,12 ml, 0,24 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min, la mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-50 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 92 (38 mg, 60 % de rendimiento de 90) como una espuma de color amarillo claro. m/z = 551,3 (M+1). Compuesto 93: Una mezcla de compuesto 92 (36 mg, 0,065 mmol) y K²CO³ (36 mg, 0,26 mmol) en MeOH (1,3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-50% de acetona en hexanos) para obtener el compuesto 93 (30 mg, 83% de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 523,3 (M+1).

Compuesto T26: A una solución de compuesto 93 (30 mg, 0,057 mmol) en DMF (0,4 ml), se agregó 1,3-dibromo-5.5- dimetilhidantoína (8,2 mg, 0,029 mmol) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (14 |jl, 0,17 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 2 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴ , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-50 % de acetona en hexanos) para obtener el compuesto T26 (23 mg, 77 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z =521,3 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCU) 58,03 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,77 (t, 1H, J =5,7 Hz), 3,31 (m, 2H), 3,26 (s, 1H), 3,06 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,86 (m, 1H), 1,92-2,14 (m, 3H), 1,72-1,85 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,10-1,60 (m, ⁸ H), 1,01 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).

Compuesto 94: El compuesto 91 (123 mg, 0,23 mmol) se disolvió en tolueno (1,2 ml) y acetona (2,4 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se agregó la solución de NaN³ (19 mg, 0,29 mmol) en agua (0,6 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con NaHCO³ acuoso saturado y agua. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-35% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 94 (72 mg, 60% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 549,3 (M+1).

Compuesto 95: Una solución de compuesto 94 (100 mg, 0,18 mmol) en tolueno (2 ml) se calentó a 85 °C durante 2 h. La solución se concentró para obtener el compuesto 95, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. m/z = 521,3 (M+1).

Compuesto 96: A una solución de compuesto 95 (obtenido en su totalidad de la última etapa) en CH²Ch (1,7 ml), se agregó HCl acuoso 12 N (0,34 ml, 4,08 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se trató con NaHCO³ acuoso saturado para ajustar el pH > 7 y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴ y se concentró para obtener el compuesto 96 crudo (85 mg) como una espuma amarilla. m/z = 467,3. El producto crudo se contaminó con una mayor impureza y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto 97: A una solución de compuesto 96 (obtenido en su totalidad de la última etapa) y ácido 2,2-difluoropropiónico (25 mg, 0,23 mmol) en CH²Ch (2 ml), se agregó anhídrido propilfosfónico (s50 % en peso en EtOAc, 224 jl, 0,38 mmol) y Et³N (79 jl, 0,56 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó NaHCO³ acuoso saturado. La mezcla se agitó durante 30 min y luego se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴ , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-40 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 97 (20 mg, 20 % de rendimiento de 94) como una espuma blanca. m/z =559,3 (M+1).

Compuesto 98: Una mezcla de compuesto 97 (20 mg, 0,036 mmol) y K²CO³ (30 mg, 0,22 mmol) en MeOH (1,4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴ , se filtró y se concentró para obtener el compuesto 98 (19 mg, 95% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 559,4 (M+1).

Compuesto T27: A una solución de compuesto 98 (19 mg, 0,034 mmol) en DMF (0,4 ml), se agregó 1,3-dibromo-5.5- dimetilhidantoína (5 mg, 0,017 mmol) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina ^{( 8} jl, 0,099 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 2 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-50 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T27 (13 mg, ⁶⁸ % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z =557,3 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDQ³) 58,00 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,91 (bs, 1H), 3,24 (s, 1H), 2,98 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,81 (m, 1H), 1,78 (t, 3H, J = 19,3 Hz), 1,55 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,16-2,18 (m, 15H), 1,05 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

Compuesto 99: A una solución en agitación de compuesto 85 (0,65 g, 1,02 mmol) y Et³N (0,42 ml, 3,01 mmol) en benceno (25 ml), se agregó por goteo difenilfosforilazida (0,33 ml, 1,53 mmol) a 0 °C. Después de calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se concentró y luego se dividió en KH²PO⁴ acuoso saturado (50 ml) y EtOAc (50 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (50 ml), se secó en MgSO⁴ , se filtró y se concentró. El aceite amarillo claro resultante (0,92 g) se disolvió en benceno (50 ml) y se calentó a reflujo durante 2 h. La muestra se enfrió y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 25 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 99 (0,72 g, rendimiento cuantitativo). m/z = 637 (M+1). El compuesto 99 se contaminó con difenilfosforilazida y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto 100: Una solución de compuesto 99 (obtenido en su totalidad de la última etapa) en CH³CN (20 ml) se trató con HCl acuoso 12 N (2,1 ml, 25,2 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró y luego se secó al vacío durante la noche. El aceite gomoso resultante se dividió cuidadosamente en NaHCO³ acuoso saturado (50 ml) y EtOAc (50 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (50 ml), se secó en MgSO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 100 (0,52 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido espumoso de color tostado. m/z = 481 (M+1). El compuesto 100 se contaminó con difenilfosforilazida y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuestos 101 y 102: A una solución en agitación de compuesto 100 (0,27 g, 0,56 mmol), ácido 2,2-difluoropropiónico (0,094 g, 0,85 mmol) y Et ³ N (0,24 ml, 1,72 mmol) en CH ² Ch (50 ml), se agregó por goteo anhídrido propilfosfónico (solución al 50 % en peso en EtOAc, 0,34 ml, 0,57 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla se concentró y luego se dividió en KH ² PO ⁴ acuoso saturado (25 ml) y EtOAc (25 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (25 ml), se secó en MgSO ⁴ , se filtró y se concentró para obtener una mezcla de compuesto 101 y compuesto 102 (0,12 g) como un sólido espumoso blancuzco. 101: m /z = 573 (M+1); 102: m /z = 665 (M+1). La mezcla se usó en la siguiente etapa sin separación.

Compuesto 103: A una solución de compuesto 101 y 102 (0,12 g, obtenidos en su totalidad de la última etapa) en metanol (20 ml), se agregó K ² CO ³ (0,13 g, 0,94 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró y se dividió en KH ² PO ⁴ acuoso saturado (50 ml) y EtOAc (50 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (50 ml), se secó en MgSO ⁴ , se filtró y se concentró para obtener el compuesto 103 (100 mg, 31 % de rendimiento de 100) como un sólido espumoso amarillo claro. m /z = 573 (M+1).

Compuesto T28: A una solución en agitación de compuesto 103 (0,100 g, 0,174 mmol) en DMF (5 ml), se agregó por goteo una solución de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0,025 g, 0,087 mmol) en DMF (1 ml) a 0 °C. Después de 30 min, se agregó piridina (0,14 ml, 1,73 mmol). La mezcla se calentó hasta 60 °C, se agitó durante 4 h, se enfrió y se concentró. El residuo se dividió en KH ² PO ⁴ acuoso saturado (25 ml) y EtOAc (25 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (25 ml), se secó en MgSO ⁴ , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20 % de EtOAc en CH ² O ² ) para obtener el compuesto T28 (0,043 g, 43 % de rendimiento) como un sólido espumoso blancuzco. m /z = 571,3; ¹ H NMR (400 MHz, c Dc U) 58,06 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,93 (bs, 1H), 3,93 (dd, 1H, J = 5,5, 10,6 Hz), 3,51 (dd, 1H, J = 5,4, 11,0 Hz), 3,02 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 2,79 (m, 1H), 2,39 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 1,78 (t, 3H, J = 19,5 Hz), 1,53 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,15-2,15 (m, 15H), 1,07 (s, 3H), 1,06 (s, 6H), 0,91 (s, 3H).

Compuesto T29: Una mezcla de compuesto T28 (0,038 g, 0,066 mmol) y NaOAc (0,027 g, 0,33 mmol) en Ac ² O (1,0 ml, 10,6 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La muestra se filtró, y el sólido se lavó con CH ² Ch. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10 % de EtOAc en CH ² Ch) para obtener el compuesto t 29 (0,024 g, 58 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. m /z = 613 (M+1, 30%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCU) 58,06 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,91 (bs, 1H), 4,31 (d, 1H, J =11,1 Hz), 4,16 (d, 1H, J =11,0 Hz), 3,01 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 2,81 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,78 (t, 3H, J =19,5 Hz), 1,53 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,17-2,13 (m, 15H), 1,13 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

Compuesto 104: El compuesto 91 (33 mg, 0,061 mmol) se disolvió en CH ² Ch(1 ml). Se agregaron Et ³ N (27 |jl, 0,19 mmol) y Me ² NH HCl (10 mg, 0,122 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min, la mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-100% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 104 (29 mg, 86% de rendimiento) como una espuma blanca. m /z = 551,3 (M+1).

Compuesto 105: Una mezcla de compuesto 104 (29 mg, 0,053 mmol) y K ² CO ³ (29 mg, 0,21 mmol) en MeOH (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con Na ² SO ⁴ , se filtró y se concentró para obtener el compuesto 105 (30 mg, rendimiento cuantitativo). m /z = 523,3 (M+1). El compuesto 105 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto T30: Se agregó DDQ (14 mg, 0,062 mmol) a una solución de compuesto 105 (obtenido en su totalidad de la última etapa) en benceno (1,1 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 1 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó CH ² Ch. La mezcla se lavó con NaHCO ³ acuoso. El extracto orgánico se secó con Na ² SO ⁴ , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto T30 (9 mg, 31 % de rendimiento) como un sólido blanco. m /z = 521,2 (M+1); ¹ H NMR (400 MHz, CDCU) 58,02 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 3,27 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,25 (s, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,08 (s, 6H), 1,95-2,04 (m, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,16-1,90 (m, 12H), 1,01 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

Compuesto 106: El compuesto 84 (125 mg, 0,25 mmol) e [hidroxi(tosiloxi)iodo] benceno (125 mg, 0,32 mmol) y CH ² Cl ² (4 ml) en un vial sellado se calentaron a 55 °C durante 2 h y luego se enfriaron hasta temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-100 % de EtOAc en hexanos). Las fracciones mezcladas se concentraron y se volvieron a purificar mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0­ 40 % de acetona en hexanos). Las fracciones purificadas se combinaron y se concentraron para obtener el compuesto 106 (43 mg, 35 % de rendimiento) como un sólido blanco. m /z = 508,3 (M+1).

Compuesto 107: A una solución de compuesto 106 (38 mg, 0,075 mmol) en MeOH (1,5 ml), se agregó K ² CO ³ (31 mg, 0,22 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con Na ² SO ⁴ , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-40% de acetona en hexanos) para obtener el compuesto 107 (33 mg, 87% de rendimiento) como un sólido blanco. m /z = 508,3 (M+1).

Compuesto T31: Se agregó DDQ (18 mg, 0,079 mmol) a una solución de compuesto 107 (33 mg, 0,065 mmol) en benceno (1,3 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó NaHCO ³ acuoso saturado. La mezcla se extrajo con CH ² Cl ² . El extracto orgánico se secó con Na ² SO ⁴ , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-40 % de acetona en hexanos) para obtener el compuesto T31 (17 mg, 52 % de rendimiento) como una espuma blanca. m /z = 506,2 (M+1); ¹ H NMR (400 MHz, CDCI3) 58,04 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,94 (dd, 1H, J = 5,9, 10,9 Hz), 3,52 (dd, 1H, J = 5,6, 10,8 Hz), 2,97 (dd , 1H, J = 3,4, 13,7 Hz) , 2,45 (dd , 1H , J = 2 ,1, 11,8 Hz) , 2,10 (dt, 1H , J = 6 ,0 , 13,4 Hz) , 1,60 (s , 3H) , 1,54 (s , 3H) , 1,22-1,93 (m, 14H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,97 (s, 6 H).

Compuesto T32: A la solución de compuesto T31 (11 mg, 0,022 mmol) en CH2Ch (0,4 ml), se agregaron secuencialmente Et3N (9 |jl, 0,065 mmol) y AcCl (solución al 10 % en volumen en CH2CI2, 23 |jl, 0,033 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min, la mezcla se diluyó con EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado y luego se agitó durante 5 min más. El extracto orgánico se lavó con HCl acuoso 1 N y agua, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-40 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T32 (12 mg, 99 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 548,2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCU) 58,03 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,33 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,13 (d, 1H, J =11,0 Hz), 2 , 97 (dd , 1H, J = 3, 4, 13,7 Hz) , 1,99 (s , 3H) , 1,59 (s, 3H) , 1,54 (s , 3H) , 1,24-2,16 (m , 15H) , 1,16 (s , 3H) , 1,02 (s , 3H) , 0,97 (s, 3H), 0,96 (s, 3H).

Compuesto 108: A una solución de (COCl)2 (18 jl, 0,22 mmol) en CH2O 2 (0,6 ml), se agregó por goteo DMSO (28 jl, 0,39 mmol) a -78 °C y se agitó 30 min. El compuesto 106 (42 mg, 0,082 mmol) en CH2Ch (1 ml) se agregó a -78 °C, y se agitó durante 1 h más. Se agregó Et3N (81 jl, 0,58 mmol). El baño frío se retiró, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó EtOAc, y la mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y agua. El extracto orgánico se secó con Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto 108 como un sólido blancuzco. m/z = 506,3 (M+1). El compuesto 108 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto 109: Se agregaron Na2HPO4 (22 mg, 0,15 mmol) y m-CPBA (< 77 %, 28 mg, 0,12 mmol) a una solución de compuesto 108 (obtenido en su totalidad de la última etapa) en CH2Ch (1,7 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, se agregó Na2SO3 acuoso. La mezcla se agitó durante 5 min y se extrajo con C ^C h. El extracto orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-35% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 109 (28 mg, 65% de rendimiento de 106) como un sólido blanco. m/z = 522,3 (M+1).

Compuesto 110: Una mezcla de compuesto 109 (28 mg, 0,053 mmol) y K2CO3 (30 mg, 0,22 mmol) en MeOH (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 110 (29 mg, rendimiento cuantitativo) como una espuma blanca. m/z = 494,2 (M+1).

Compuesto T33: A una solución de compuesto 110 (29 mg, 0,059 mmol) en DMF (0,2 ml), se agregó la solución de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (8,4 mg, 0,029 mmol) en DMF (0,2 ml) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (14 jl, 0,17 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 2 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0­ 50 % de acetona en hexanos) para obtener el compuesto T33 (19 mg, 66 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 492,3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCU) 58,01 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,23 (s, 1H), 2,96 (dd, 1H, J = 3,4, 13,8 Hz), 1,62 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,23-2,17 (m, 15H), 1,02(s, 3H), 0,97 (s, 6 H).

Compuesto 111: El compuesto 106 (226 mg, 0,52 mmol) se disolvió en acetona (5 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se agregó reactivo de Jones (2,5 M) hasta que el color naranja persistió. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 1 h. Durante la reacción, se agregó una pequeña cantidad adicional de reactivo de Jones para mantener el color naranja de la mezcla. Se agregó -PrOH para inactivar la reacción. El solvente se retiró, y se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con agua. El extracto orgánico se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0 -100 % de acetona en hexanos) para obtener el compuesto 111 (167 mg, 61% de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 522,3 (M+1).

Compuesto 112: El compuesto 111 (38 mg, 0,073 mmol) se disolvió en tolueno (1 ml) y MeOH (0,3 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se agregó trimetilsilildiazometano (2 M en Et2O, 73 jl, 0,14 mmol) a 0 °C, y se agitó durante 15 min. Se agregó AcOH para inactivar la reacción. La mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-50% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 112 (30 mg, 77% de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 536,2 (M+1).

Compuesto 113: Una mezcla de compuesto 112 (30 mg, 0,056 mmol) y K2CO3 (46 mg, 0,33 mmol) en MeOH (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 113 (35 mg, rendimiento cuantitativo) como una espuma blanca. m/z = 536,3 (M+1).

Compuesto T34: A una solución de compuesto 113 (obtenido en su totalidad de la última etapa) en DMF (0,6 ml), se agregó 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (9 mg, 0,031 mmol) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (16 jl, 0,20 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 4 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0­ 35 % de acetona en hexanos) para obtener el compuesto T34 (25 mg, 83 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 534,3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCU) 58,04 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,97 (dd, 1H, J = 3,4, 13,1 Hz), 2,61 (dd, 1H, J =1,9, 12,5 Hz), 2,11 (dt, 1H, J = 6,0, 13,2 Hz), 1,60 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,25­ 2,01 (m, 13H), 1,05 (s, 3H), 0,97 (s, 6 H).

Compuesto 114: A una solución de compuesto 111 (124 mg, 0,24 mmol) en CH²CI² (2,4 ml), se agregó (COCl)² (60 |j|, 0,71 mmol) y una cantidad catalítica de DMF a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El residuo se disolvió en tolueno y se volvió a concentrar para obtener el compuesto 114 (131 mg, rendimiento cuantitativo) como un sólido amarillo. m/z = 540,2, 542,2 (M+1). El compuesto 114 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto 115: A una suspensión de MeNH²-HCl (11 mg, 0,16 mmol) en CH²O ² (0,8 ml), se agregó Et³N (44 jl, 0,32 mmol) a temperatura ambiente. Después de que la reacción se agitó durante 5 min, se agregó el compuesto 114 (43 mg, 0,079 mmol) en CH²O ² (0,8 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se retiró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 115 (32 mg, 75 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 535,3 (M+1).

Compuesto 116: El compuesto 115 (31 mg, 0,058 mmol) y K²CO³ (48 mg, 0,35 mmol) en MeOH (1,2 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴ , se filtró y se concentró para obtener el compuesto 116 (30 mg, 97% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 535,4 (M+1). El compuesto 116 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto T35: A una solución de compuesto 116 (30 mg, 0,056 mmol) en DMF (0,5 ml), se agregó 1,3-dibromo-5.5- dimetilhidantoína ^{( 8} mg, 0,028 mmol) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, y luego a temperatura ambiente durante 30 min, se agregó piridina (14 jl, 0,17 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 4 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴ , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-60 % de acetona en hexanos) para obtener el compuesto T35 (21 mg, 70 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 533,3 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCy 58,12 (s, ¹ H), 6,39 (q, 1H, J = 5 , 5 Hz) , ⁶ , 23 (s , 1H) , 2,94-3, 03 (m , 2H) , 2 , 83 (d, 3H , J = 4,7 Hz) , 2 ,11 (dt, 1H , J = ⁶ , 0 , 13,4 Hz) , 1,57 (s , 3H) , 1,54 (s , 3H), 1,52 (s, 3H), 1,25-1,95 (m, 13H), 1,07 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,97 (s, 3H).

Compuesto 117: A una suspensión de Me²NH-HCl (14 mg, 0,17 mmol) en CH²O ² (0,8 ml), se agregó Et³N (44 jl, 0,32 mmol) a temperatura ambiente. Después de que la reacción se agitó durante 5 min, se agregó el compuesto 114 (43 mg, 0,079 mmol) en CH²O ² (0,8 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se retiró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 117 (32 mg, 73% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 549,3 (M+1).

Compuesto 118: El compuesto 117 (31 mg, 0,056 mmol) y K²CO³ (47 mg, 0,34 mmol) en MeOH (1,2 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 118 (31 mg, rendimiento cuantitativo) como una espuma blanca. m/z = 549,3 (M+1). El compuesto 118 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto T36: A una solución de compuesto 118 (31 mg, 0,056 mmol) en DMF (0,5 ml), se agregó 1,3-dibromo-5.5- dimetilhidantoína ^{( 8} mg, 0,028 mmol) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (14 jl, 0,17 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 3 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso ¹ N y agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-80 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T36 (20 mg, 65 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 547,3 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl³) 58,06 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 2,97 (dd, 1H, J = 3,4, 13,7 Hz), 2,85 (bs, ⁶ H), 2,25 (dd, 1H, J = 1,5, 11,8 Hz), 2,09 (dt, 1H, J = 5,6, 13,2 Hz), 1,65 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,24-2,00 (m, 13H), 1,03 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,96 (s, 3H).

Compuesto 119: A la solución de compuesto 114 (45 mg, 0,083 mmol) en CH²Ch (0,9 ml), se agregó NH³ (solución 2 M en MeOH, 0,17 ml, 0,34 mmol) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó durante 30 min, se agregó una cantidad adicional de NH³ (solución 2 M en MeOH, 0,04 ml, 0,08 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 20 min más. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴ , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-60 % de acetonas en hexanos) para obtener el compuesto 119 (32 mg, 74 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 521,3 (M+1). Compuesto 120: Una mezcla de compuesto 119 (32 mg, 0,061 mmol) y K²CO³ (48 mg, 0,35 mmol) en MeOH (2,4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴ , se filtró y se concentró para obtener el compuesto 120 (34 mg, rendimiento cuantitativo) como una espuma blanca. m/z = 521,3 (M+1). El compuesto 120 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto T37: A una solución de compuesto 120 (obtenido en su totalidad de la última etapa) en DMF (0,5 ml), se agregó 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (9 mg, 0,031 mmol) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (16 jl, 0,20 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 3 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0­ 60 % acetona en hexanos) para obtener el compuesto T37 (21 mg, ^{6 6} % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 519,3 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCU) 58,13 (s, 1H), 6,34 (bs, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,42 (bs, 1H), 2,91-2,98 (m, 2H), 2,13 (dt, 1H, J = 5,9, 13,3 Hz), 1,61 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,25-1,95 (m, 13H), 1,07 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,97 (s, 3H).

Compuesto 121: El compuesto 109 (122 mg, 0,23 mmol) se disolvió en EtOH (3 ml) y THF (1,5 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se agregó 10 % de NaOH acuoso (0,69 ml, 1,73 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se agregaron MTBE y HCl acuoso 1 N (4 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó con Na²SO⁴ y se concentró para obtener el compuesto 121 como una espuma blanca. m/z = 494,3 (M-17). El compuesto 121 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto 122: El compuesto 121 (obtenido en su totalidad de la última etapa) se disolvió en tolueno ^{( 6} ml) y MeOH (2 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se agregó por goteo trimetilsilildiazometano (2 M en Et²O, 0,13 ml, 0,26 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 15 min, la mezcla de reacción se trató por goteo con una cantidad adicional de trimetilsilildiazometano (2 M en Et²O, 0,20 ml, 0,40 mmol) a 0 °C. Durante la adición, la reacción se monitoreó mediante TLC. Cuando el compuesto 121 se consumió completamente, la reacción se inactivó con AcOH y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-60% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 122 (82 mg, 67% de rendimiento de 109) como una espuma blanca. m/z = 508,3 (M-17).

Compuesto T38: A una solución de compuesto 122 (80 mg, 0,15 mmol) en DMF (0,8 ml), se agregó 1,3-dibromo-5.5- dimetilhidantoína (22 mg, 0,077 mmol) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (37 |jl, 0,46 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 3 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-50 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T38 (59 mg, 74 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 506,3 (M-17); 1H NMR (400 MHz, CDCU) 58,03 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,28 (s, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,25 (dt, 1H, J = 4,1, 13,3 Hz) , 1,56 (s, 3H), 1,50 (s , 3H) , 1,31 (s , 3H) , 1, 07-2,13 (m , 14H) , 1, 02 (s, 3H) , 0 , 97 (s, 3H) , 0, ⁸⁸ (s , 3H).

Compuesto 123: A una mezcla de compuesto 95 (50 mg, 0,096 mmol) en MeOH (1 ml), se agregó NaOMe (25 % p/p en MeOH, 90 jl, 0,39 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se calentó a 55 °C durante 1 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregaron EtOAc y HCl acuoso 1 N. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-50 % de acetona en hexanos) para obtener el compuesto 123 (33 mg, ⁶⁶ % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 525,3 (M+1).

Compuesto T39: A una solución de compuesto 123 (32 mg, 0,061 mmol) en DMF (0,4 ml), se agregó 1,3-dibromo-5.5- dimetilhidantoína (9 mg, 0,031 mmol) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (15 jl, 0,19 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 2 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso ¹ N y agua. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-55 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T39 (28 mg, ⁸⁸ % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 523,3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl³) 58,01 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 3,08 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,72 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,10-2,19 (m, 15H), 1,03 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).

Compuesto 124: A una solución de compuesto 83 (100 mg, 0,16 mmol) y piridina (26 jl, 0,32 mmol) en CH²Ch (1,6 ml), se agregó (COCl⁾² (41 jl, 0,49 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y luego a temperatura ambiente durante 2 h, y se concentró. El residuo se mezcla con tolueno y se volvió a concentrar para obtener el compuesto 124 como una espuma de color amarillo claro. m/z = 633,4 (M+1). El compuesto 124 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto 125: A una solución de compuesto 124 (obtenido en su totalidad de la última etapa) en tolueno (1 ml), se agregó NaN³ (12,6 mg, 0,19 mmol), acetona (2 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con agua y NaHCO³ acuoso. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 125 (100 mg, 96 % de rendimiento de 83) como una espuma de color amarillo claro. m/z = 640,4 (M+1). El compuesto 125 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto 126: El compuesto 125 (100 mg, 0,16 mmol) se disolvió en tolueno (2 ml) y se calentó a 80 °C durante 2 h. La solución se enfrió y se concentró para obtener el compuesto 126 (90 mg, 93 % de rendimiento) como una espuma de color amarillo claro. m/z = 612,4 (M+1). El compuesto 126 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto 127: El compuesto 126 (330 mg, 0,54 mmol) se disolvió en MeOH (2 ml) a 0 °C, y se agregó NaOMe (30 % en peso en metanol, 150 mg, 0,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, y el solvente se retiró al vacío. La mezcla de reacción cruda se disolvió en HCO²Et (5 ml), y se agregó NaOMe (30 % en peso en metanol, 500 mg, 2,78 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de KH²PO⁴ acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, luego se secó con MgSO⁴ y se concentró para obtener el compuesto 127 (360 mg, rendimiento cuantitativo). m/z = 672 (M+1).

Compuesto 128: El compuesto 127 (355 mg, 0,53 mmol) se disolvió en EtOH. Se agregó NH²OH HCl (75 mg, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc, y la mezcla se lavó con NaHCO³ acuoso. El extracto orgánico se secó con MgSO⁴ y se concentró para obtener el compuesto 128 (285 mg, rendimiento cuantitativo). m/z = 539 (M+1).

Compuesto 129: El compuesto 128 (160 mg, 0,30 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml), y se agregó K²CO³ (165 mg, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se neutralizó mediante la adición de KH²PO⁴ acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó con MgSO⁴ y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10-50 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 129 (100 mg, 62 % de rendimiento) como una espuma. m/z = 539 (M+1).

Compuesto T40: A una solución de compuesto 129 (80 mg, 0,15 mmol) en dioxano (2 ml), se agregó DDQ (70 mg, 0,31 mmol), y la solución se calentó a 80 °C durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml), se lavó con NaHCO³ acuoso saturado y salmuera, se secó en MgSO⁴ y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 15-50 % EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T40 (12 mg, 15 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. m/z = 537 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCU) 5 8,06 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,92 (dd, 1H, J = 4,7, 10,9 Hz), 3,62 (s, 3H), 3,51 (dd, 1H, J = 4,3, 10,9 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 4,7 Hz) , 2, 70 (m , 1H) , 2, 38 (dd , 1H , J = 3 ,1, 10,2 Hz) , 1,53 (s , 3H) , 1,45 (s , 3H) , 1,10-2, 08 (m , 15H) , 1, 08 (s , 3H) , 1,04 (s, ⁶ H), 0,89 (s, 3H).

Compuesto T41: Una mezcla de compuesto T40 (37 mg, 0,069 mmol), Ac²O (3 ml) y NaOAc (30 mg, 0,37 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se inactivó con KH²PO⁴ acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó en Mg²SO⁴ y se concentró para obtener el compuesto T41 (32 mg, 80 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. m/z = 579 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCU) 5 8,06 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,31 (d, 1H, J =11,0 Hz), 4,15 (d, 1H, J =11,0 Hz), 3,62 (s, 3H), 3,11 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,72 (m, 1H), 2 , 08 (dd , 1H, J = 2, 4, 11,5 Hz) , 1,99 (s , 3H) , 1,53 (s, 3H) , 1, 45 (s , 3H) , 1,13 (s , 3H) , 1,10-2, 05 (m , 14H) , 1,04 (s , 3H) , 1.02 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).

Compuesto 130: A una solución de compuesto 86 (102 mg, 0,18 mmol) en CH²Ch (1,8 ml), se agregó (COCl⁾² (47 Ml, 0,56 mmol) y una cantidad catalítica de DMF a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El residuo se disolvió en tolueno y se volvió a concentrar para obtener el cloruro ácido como una espuma marrón. El cloruro ácido se disolvió en CH²Ch (1 ml). Se agregaron Et³N (52 Ml, 0,37 mmol) y acethidrazida (41 mg, 0,56 mmol) en CH²Ch (1 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó NaHCO³ acuoso. El producto se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 130 (114 mg, rendimiento cuantitativo) como una espuma blancuzca. m/z = 608,4 (M+1).

Compuesto 131: El compuesto 130 (114 mg, 0,18 mmol) y TsOH H²O (23 mg, 0,12 mmol) en tolueno (5 ml) se calentaron a reflujo con un aparato Dean-Stark durante 1 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se lavó con NaHCO³ acuoso saturado, se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-30% de acetona en hexanos) para obtener el compuesto 131 (90 mg, 81% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 590,3 (M+1).

Compuestos 132 y 133: El compuesto 131 ^{( 88} mg, 0,15 mmol) y K²CO³ (63 mg, 0,46 mmol) en MeOH (1,5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N. El extracto orgánico se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-35 % de acetona en hexanos) para obtener el compuesto 132 (36 mg, 44 % de rendimiento) y el compuesto 133 (25 mg, 31 % de rendimiento). Compuesto 132: espuma blanca, m/z = 548,3; Compuesto 133: espuma blanca, m/z = 548,3.

Compuesto T42: Se agregó DDQ (18 mg, 0,079 mmol) a una solución de compuesto 132 (36 mg, 0,066 mmol) en benceno (0,6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante 1 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH²O ² y se lavó con NaHCO³ acuoso saturado. El lavado acuoso se volvió a extraer con CH²O ². El extracto orgánico combinado se lavó con NaHCO³ acuoso, se secó con Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-40 % de acetona en hexanos) para obtener el compuesto T42 (20 mg, 47 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 546,3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl³) 58,05 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 3,92 (dd, 1H, J = 6,1, 10,9 Hz), 3,50 (dd, 1H, J = 5,8, 10,9 Hz), 3,12 (m, 1H), 2,94 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,52 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,19 (dt, 1H, J = 4,1, 13,3 Hz), 1,49 (s, 3H), 1,20-2,03 (m, 14H), 1,19 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,05 (s, ⁶ H), 0,94 (s, 3H).

Compuesto T43: A una solución de compuesto T42 (15 mg, 0,027 mmol) en piridina (0,1 ml), se agregaron Ac²O (50 Ml, 0,53 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 10 min, y se inactivó con NaHCO³ acuoso saturado. Después de agitar durante 5 min, la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con HCl acuoso 1 N y agua, se secó con Na²SO⁴ y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T43 (5,5 mg, 34 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 588,3 (M+¹ ); 1H n MR (400 MHz, CDCh) 58,04 (s, ¹ H), 5,97 (s, 1H), 4,30 (d, 1H, J =11,0 Hz), 4,14 (d, 1H, J =11,0 Hz), 3,12 (m, 1H), 2,97 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,52 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1, 48 (s, 3H), 1,20-2,25 (m , 15H) , 1,19 (s , 3H) , 1,11 (s, 3H) , 1, 05 (s, 3H) , 1,04 (s, 3H) , 0, 94 (s , 3H).

Compuesto 134: A una solución de (COCl⁾² (10 Ml, 0,12 mmol) en CH²O ² (0,5 ml), se agregó por goteo DMSO (16 Ml, 0,23 mmol) a -78 °C, y se agitó durante 30 min. El compuesto 133 (25 mg, 0,046 mmol) en CH²Ch (0,5 ml) se agregó a -78 °C, y se agitó durante 1 h más. Se agregó Et3N (45 |jl, 0,32 mmol). El baño frío se retiró, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó EtOAc, y la mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y agua. El extracto orgánico se secó con Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-25% de acetona en hexanos) para obtener el compuesto 134 (20 mg, 80% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 546,3 (M+1).

Compuesto 135: Se agregaron Na2HPO4 (10 mg, 0,070 mmol) y m-CPBA (< 77 %, 13 mg, 0,58 mmol) a una solución de compuesto 134 (20 mg, 0,037 mmol) en CH2Ch (0,8 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, Na2SO3 acuoso. La mezcla se agitó durante 5 min y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 135. m/z = 562,3 (M+1). El compuesto 135 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto 136: Una mezcla de compuesto 135 (obtenido en su totalidad de la última etapa) y K2CO3 (15 mg, 0,11 mmol) en MeOH (0,8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 136 (13 mg, 66 % de rendimiento de 134) como una espuma blanca. m/z = 534,3 (M+1).

Compuesto T44: Se agregó DDQ (7 mg, 0,031 mmol) a una solución de compuesto 136 (13 mg, 0,024 mmol) en benceno (0,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante 1,5 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH2O 2 y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. El lavado acuoso se volvió a extraer con CH2O 2. El extracto orgánico combinado se lavó con NaHCO3 acuoso, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T44 (10 mg, 77 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 532,3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 57,99 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,23 (s, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,97 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,52 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,21-2,22 (m, 15H), 1,20 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).

Compuesto 137: A una solución de compuesto 124 (300 mg, 0,47 mmol) en CH2Ch (5 ml), se agregaron Et3N (0,27 ml, 1,94 mmol) y acetamida oxima (54 mg, 0,73 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó agua. La mezcla se extrajo con CH2O 2. El extracto orgánico combinado se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-100% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 137 (263 mg, 83% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 671,4 (M+1).

Compuesto 138: A una solución de compuesto 137 (200 mg, 0,30 mmol) en THF (0,8 ml), se agregó hidróxido de tetrabutilamonio (solución acuosa al 40 %, 0,2 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. El lavado acuoso se volvió a extraer con EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-20% de acetona en hexanos) para obtener el compuesto 138 (140 mg, 71% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 653,4 (M+1).

Compuesto 139: A una mezcla de compuesto 138 (160 mg, 0,25 mmol) en HCO2Et (0,59 ml, 7,34 mmol), se agregó NaOMe (25 % p/p en MeOH, 0,84 ml, 3,63 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó MTBE, y luego HCl acuoso 6 N (0,61 ml, 3,66 mmol). Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con agua. El extracto orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en EtOH (2 ml) y agua (0,2 ml). Se agregó NH2OH-HCl (26 mg, 0,38 mmol). La mezcla se calentó a 55 °C durante 18 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con agua. El extracto orgánico se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-100% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 139 (102 mg, 76% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 548,3 (M+1).

Compuesto 140: El compuesto 139 (50 mg, 0,091 mmol) y K2CO3 (75 mg, 0,54 mmol) en MeOH (1 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N. El extracto orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 140 (50 mg, rendimiento cuantitativo) como una espuma blanca, m/z = 548,3.

Compuesto T45: A una solución de compuesto 140 (50 mg, 0,091 mmol) en DMF (0,5 ml), se agregó 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (13 mg, 0,045 mmol) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (22 jl, 0,27 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 5 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-45 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T45 (32 mg, 64 % de rendimiento) como una espuma amarilla. m/z = 546,3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCU) 58,05 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,92 (dd, 1H, J = 6,1, 10,9 Hz), 3,50 (dd, 1H, J = 5,7, 10,9 Hz), 3,24 (m , 1H), 3,03 (dd , 1H , J = 4, 6 Hz) , 2, 37 (s , 3H) , 2,19 (dt, 1H , J = 4,1, 13, 8 Hz) , 1,48 (s , 3H) , 1,19-1,97 (m , 15H) , 1,12 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).

Compuesto T46: A la solución de compuesto T45 (17 mg, 0,031 mmol) en CH2Ch (0,6 ml), se agregaron secuencialmente Et3N (13 jl, 0,093 mmol) y AcCl (3,5 jl, 0,049 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min, la mezcla se diluyó con EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado, y luego se agitó durante 5 min más. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-30 % de acetona en hexanos) para obtener el compuesto T46 (15 mg, 82 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 588,4 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 58,04 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4 , 30 (d, 1H, J =11,0 Hz) , 4 , 14 (d , 1H , J =11,0 Hz) , 3, 24 (m , 1H) , 3,03 (d , 1H , J = 4 ,6 Hz) , 2 , 37 (s, 3H) , 2,19 (dt, 1H , J = 4,1, 13,8 Hz) , 2,05 (dd, 1H , J = 3,2, 10, 8 Hz), 1,99 (s , 3H), 1,48 (s, 3H) , 1,20-1,98 (m , 13H) , 1,12 (s , 3H) , 1,11 (s , 3H), 1,05 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).

Compuesto 141: A una solución de compuesto 139 (40 mg, 0,073 mmol) en CH2CI2 (1,5 ml), se agregó peryodinano de Dess-Martin (64 mg, 0,15 mmol) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se agregó Na2SO3 acuoso. La mezcla se agitó durante 10 min y se extrajo con MTBE. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto 141. El compuesto 141 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto 142: Se agregaron Na2HPO4 (22 mg, 0,15 mmol) y m-CPBA (< 77 %, 28 mg, 0,13 mmol) a una solución de compuesto 141 (obtenido en su totalidad de la última etapa) en CH2Ch (1,7 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, Na2SO3 acuoso. La mezcla se agitó durante 10 min y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 142 (21 mg, 51 % de rendimiento de 139) como una espuma blanca. m/z = 562,4 (M+1).

Compuesto 143: Una mezcla de compuesto 142 (21 mg, 0,037 mmol) y K2CO3 (31 mg, 0,22 mmol) en MeOH (0,75 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 143 (20 mg, 99 % de rendimiento) como un vidrio. m/z = 534,3 (M+1).

Compuesto T47: A una solución de compuesto 143 (20 mg, 0,037 mmol) en DMF (0,2 ml), se agregó la solución de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (5,4 mg, 0,019 mmol) en DMF (0,2 ml) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (9 |jl, 0,11 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 4 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0­ 40 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T47 (13 mg, 65 % de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 532,3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCU) 57,99 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,23 (s, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,02 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,38 (s, 3H), 2,20 (dt, 1H, J = 4,1, 13,8 Hz), 1,50 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,19-2,13 (m, 14H), 1,13 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).

Compuesto 144: El compuesto 108 (110 mg, 0,22 mmol) se disolvió en THF (2,2 ml) y se enfrió hasta -78 °C. Se agregó cloruro de metilmagnesio (3 M en THF, 0,29 ml, 0,87 mmol), y la mezcla se agitó a -78 °C durante 2 h. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con HCl acuoso 1 N y agua, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-45% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 144 (68 mg, 60% de rendimiento) como una espuma blanca. m/z = 522,3 (M+1).

Compuesto 145: Una mezcla de compuesto 144 (91 mg, 0,17 mmol) y K2CO3 (144 mg, 1,04 mmol) en MeOH (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-50 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 145 (36 mg, 40 % de rendimiento) como un vidrio. m/z = 522,3 (M+1).

Compuesto T48: A una solución de compuesto 145 (36 mg, 0,069 mmol) en DMF (0,6 ml), se agregó 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (10 mg, 0,035 mmol) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (66 jl, 0,82 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 16 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1 N y agua. El extracto orgánico se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-60 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T48 (10 mg, 28 % de rendimiento) como un sólido blanco. T48 es una mezcla de diastereómeros 3:1. m/z = 520,3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCb) 58,00 (s, 0,25H), 7,93 (s, 0,75H), 6,23 (s, 0,75H), 6,21 (s, 0,25H), 3,80-3,92 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,54 (s, 0,75H), 1,53 (s, 0,75H), 1,52 (s, 2,25H), 1,49 (s, 2,25H), 1,34 (s , 0,75H), 1, 31 (d, 2, 25H , J = 6 ,2 Hz) , 1,22 (d , 0, 75H , J = 6,6 Hz) , 1, 19 (s , 2,25H) , 1,17-2,60 (m , 16H) , 1,07 (s , 2,25H), 1,06 (s, 0,75H), 0,97 (s, 6 H).

Compuesto T49: A una solución de compuesto T47 (100 mg, 0,19 mmol) en MeCN (2 ml), se agregó 30 % de H2O2 acuoso (28 jl, 0,28 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 h, se agregó una cantidad adicional de 30 % de H2O2 acuoso (300 jl, 3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con agua y 10 % de Na2SO3 acuoso. El extracto orgánico se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-50 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T49 (88 mg, 85 % de rendimiento) como un sólido espumoso blanco. m/z = 548,3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCU) 56,05 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,04 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 2,61 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (ddd, 1H, J = 4,0, 14,0, 14,0 Hz), 1,41 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,21-2,02 (m, 14H), 1,10 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).

Compuesto T50: A una solución de compuesto T33 (100 mg, 0,19 mmol) en MeCN (2 ml), se agregó 30 % de H2O2 acuoso ((300 jl, 3 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, se agregaron una cantidad adicional de MeCN (10 ml) y 30 % de H2O2 acuoso ((300 jl, 3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h más. Se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con agua y 10 % de Na2SO3 acuoso. El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0­ 60 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T50 (27 mg, 26 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 508,3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCls) 56,28 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 2,97 (dd, 1H, J = 2,8, 13,6 Hz), 2,61 (s, 1H), 1, 52 (s, 3H), 1,51 (s , 3H) , 1,34 (s , 3H) , 1, 24-2,16 (m , 15H) , 1, 07 (s, 3H) , 0 , 98 (s, ⁶ H).

Compuesto T51: A una solución de compuesto T27 (2 mg, 3,76 |jmol) en MeCN (0,3 ml), se agregó 30 % de H²O² acuoso (30 jl, 0,3 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 h, se agregaron CH²Ch y 10 % de Na²SO³ acuoso. La mezcla se extrajo con CH²O ². El extracto orgánico se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante t Lc preparativa (gel de sílice, 50 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto T51 (1 mg, 49 % de rendimiento) como un sólido blanco. m/z = 573,3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCU) 5 6,09 (s, 1H), 5,90 (b, 1H), 4,28 (s, 1H), 2,99 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 2,80 (m, 1H), 2,60 (s, 1H), 1,78 (t, 3H, J =19,2 Hz), 1,46 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,16-2,09 (m, 15H), 1,09 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).

Ejemplo 2: Métodos y materiales de la actividad biológica

A. Ensayo de producción de óxido nítrico y viabilidad celular

Los macrófagos de ratón RAW 264.7 se colocaron en placas de 96 cavidades a una densidad de 30.000 células por cavidad por triplicado en RPMI 1640 0.5 % de FBS y se incubaron a 37 °C con 5 % de CO² en una atmósfera humidificada. Al día siguiente, las células se trataron previamente con DMSO (vehículo) o compuesto de prueba (rangos de concentración de 0.4 - 200 nM o 2 - 1000 nM) durante 2 horas y luego se trataron con IFNy de ratón recombinante (R&D Systems) durante 24 horas. La concentración de óxido nítrico en medio se determinó usando el sistema de reactivo de Griess (Promega). La viabilidad celular se determinó usando el reactivo WST-1 (Roche). Los valores de las muestras del compuesto de prueba se normalizaron a los de las muestras tratadas con DMSO/IFNy. Los valores de IC⁵⁰ se determinaron en función de la supresión de la producción de óxido nítrico inducido por IFNy normalizados a la viabilidad celular.

B. Ensayo de indicador de luciferasa AREc32

El ensayo de indicador de luciferasa AREc32 permite la evaluación cuantitativa de la actividad endógena del factor de transcripción de Nrf2 en células de mamífero cultivadas. Las células AREc32 derivan de células de carcinoma de mama humanas MCF-7 que se transfectaron de manera estable con un constructo indicador que contiene el gen luciferasa de luciérnaga ubicado corriente abajo de ⁸ copias de la secuencia de elemento de respuesta antioxidante (ARE) de GSTA2 de rata (Wang et al., 2006; CXR Biosciences). El NRF2 activo se fija a las secuencias ARE y aumenta la expresión del gen luciferasa de luciérnaga. Para evaluar el potencial de activación de NRF2 de los compuestos de prueba, las células AREc32 se colocaron en placas negras de 96 cavidades a una densidad de 20.000 células por cavidad por triplicado en DMEM 10 % de FBS 0.8 mg/ml de Geneticin y se incubaron a 37 °C con 5 % de CO² en una atmósfera humidificada. Al día siguiente, las células se trataron con DMSO (vehículo) o compuesto de prueba (rangos de concentración de 0.4 -200 nM o 2 - 1000 nM) durante 19 horas. La actividad de luciferasa se determinó usando el ensayo de luciferasa ONE-Glo (Promega). La señal de luminiscencia se midió en un lector de microplacas BMG Pherastar. La media del valor de luminiscencia de las cavidades tratadas con compuestos de prueba se normalizó a la de las cavidades tratadas con DMSO y se representó como factor de inducción. Los datos se analizaron usando GraphPad Prism versión 6.00 para Windows, GraphPad Software, La Jolla, California, EE. UU. Una curva de regresión no lineal con log (agonista) en comparación con la respuesta usando una pendiente variable se usó para ajustar los datos. Cuando correspondía, se estableció un valor umbral máximo de 50 veces con respecto a DMSO. Los valores de EC²* se interpolaron de la curva. EC²X corresponde a la concentración del compuesto de prueba necesaria para aumentar la actividad del indicador de luciferasa GST ARE en 2 veces.

C. Ensayo de RORy y viabilidad celular

El sistema de ensayo de RORy se adquirió de Indigo Biosciences. Este ensayo de receptor nuclear utiliza una línea celular humana que se modificó por ingeniería genética para expresar una forma híbrida del receptor huérfano gamma relacionado con RAR humano (RORy) en niveles altos. El dominio de fijación a ADN del terminal N (DBD) del receptor RORy nativo se sustituyó con levadura GAL4-DBD para generar el receptor nuclear híbrido GAL4-RORy. La línea celular indicadora se transfecta con un plásmido que codifica el gen luciferasa de escarabajo bajo el control de la secuencia de activación corriente arriba (UAS) de GAL4. GAL4 se fija a UAS y aumenta la transcripción de los genes diana corriente abajo. El híbrido GAL4-RORy es constitutivamente activo; por lo tanto, la aplicación básica de este sistema de ensayo de indicador es evaluar compuestos de prueba para cuantificar actividades de agonista inverso en comparación con RORy humano. Para evaluar la actividad de agonista inverso de RORy de los compuestos de prueba, las células indicadoras se colocaron en placas blancas de 96 cavidades por triplicado y se trataron con DMSO (vehículo) o compuesto de prueba (rangos de concentración de 0.4 - 200 nM o 2 - 1000 nM) a 37 °C con 5 % de CO² en una atmósfera humidificada durante 23 horas. Después de esta incubación, se agregó luciferina a las cavidades, y la actividad de luciferasa se determinó midiendo la señal de luminiscencia usando un lector de microplacas BMG Pherastar. La viabilidad se determinó usando el ensayo múltiple de células vivas (Indigo Biosciences). Los valores de las muestras del compuesto de prueba se normalizaron a los de las muestras tratadas con DMSO. Los datos se analizaron usando GraphPad Prism versión 6.00 para Windows (GraphPad Software, La Jolla, California, EE. UU.). Un análisis de regresión no lineal con log (inhibidor) en comparación con la respuesta normalizada usando una pendiente variable se aplicó para ajustar los datos y determinar los valores de IC⁵⁰ para la inhibición de RORy y la viabilidad celular.

D. Liberación de IL-17 de linfocitos T humanos primarios diferenciados y viabilidad celular

Los linfocitos T CD4+ crioconservados humanos primarios (Lonza, donante #0000402103) se colocaron en medio de cultivo de linfocitos 3 (LGM-3, Lonza), de acuerdo con las recomendaciones del fabricante, y se recuperaron durante aproximadamente 3 horas a 37 °C con 5 % de CO² en una atmósfera humidificada. Después de la etapa de recuperación, las células se recolectaron mediante centrifugación y se volvieron a colocar en placas de 96 cavidades a una densidad de ~140.000 células por cavidad en medio LGM-3 que contenía DMSO (vehículo) o compuesto de prueba (rango de concentración 2 - 500 nM o 4-1000 nM). Las cavidades por triplicado se colocaron en placas para cada condición de prueba. DMSO (concentración final S0.1 %) se usó como el vehículo. Inmediatamente después de la colocación en placas, los linfocitos T CD4+ se activaron mediante la adición de activador de linfocitos T CD3/CD28 humanos Dynabeads (Life Technologies; relación microesfera con respecto a célula de 1:2.5) y se diferenciaron en linfocitos Th17 mediante la adición de una mezcla de las siguientes citocinas: factor de crecimiento transformante-p (TGF-p, 5 ng/ml), IL-6 (20 ng/ml), IL-23 (20 ng/ml) e IL-1p (10 ng/ml).- Las células de control no diferenciadas recibieron solo citocina IL-2 (50 ng/ml). Todas las citocinas recombinantes humanas se adquirieron de R&D Systems. Después de 46 horas de incubación a 37 °C con 5 % de CO² en una atmósfera humidificada, las placas se centrifugaron durante 3 minutos a 250 x g, y la mitad del sobrenadante se transfirió a una nueva placa para que se use en el ensayo de IL-17A (véase más adelante). La viabilidad celular se evaluó en la placa original usando el ensayo directo CyQuant (Life Technologies). Los valores CyQuant de las muestras del compuesto de prueba se normalizaron a los de las muestras tratadas con DMSO. La concentración de IL-17A en el sobrenadante se midió usando el ensayo de fluorescencia homogénea de resolución temporal (HTRF) (Cisbio Bioassays) de acuerdo con el protocolo del fabricante. El ensayo se realizó a temperatura ambiente en placas blancas sólidas de 384 cavidades de bajo volumen (Greiner Bio-One). Las muestras y los estándares (IL-17A recombinante humana diluida en serie (rango de concentración 0 a 5.000 pg/ml; Cisbio Bioassays) se incubaron con el conjugado de anticuerpo anti-IL-17A humana durante 16 horas, y la fluorescencia se midió usando un lector de microplacas Pherastar FS (BMG Labtech) en el modo HTRF (excitación a 337 nm y emisión a 665 nm y 620 nm). Las concentraciones de IL-17A se evaluaron en alícuotas por duplicado de sobrenadante de cada cavidad, lo que dio como resultado un total de 6 lecturas por condición de prueba. Se calculó la relación de señal 665 nm/620 nm, y la concentración de IL-17A en cada muestra se determinó mediante interpolación de la curva estándar. Los valores de IL-17A de las muestras del compuesto de prueba se normalizaron a los de las muestras tratadas con DMSO. Los datos se analizaron usando GraphPad Prism versión 6.00 para Windows (GraphPad Software, La Jolla, California, EE. UU.). Un análisis de regresión no lineal con log (inhibidor) en comparación con la respuesta normalizada usando una pendiente variable se aplicó para ajustar los datos y determinar los valores de IC⁵⁰ para la inhibición de los niveles de IL-17Ay la viabilidad celular.

Tabla 1:Inhibición de la producción de hIL17, RORy y NO y activación de NRF2 de los compuestos

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

REFERENCIAS

Las siguientes referencias siempre que proporcionen detalles de procedimiento de ejemplo u otros detalles complementarios a los establecidos en el presente documento.

Patente estadounidense N.° 7.915.402

Patente estadounidense N.° 7.943.778

Patente estadounidense N.° 8.124.799

Patente estadounidense N.° 8.129.429

Solicitud PCT WO 2008/064133

Solicitud PCT WO 2012/083306

Solicitud PCT WO 2013/163344

Abraham and Kappas, Free Radical Biol. Med., 39:1-25, 2005.

Ahmad et al., Cáncer Res., 68:2920-2926, 2008.

Ahmad et al., J. Biol. Chem, 281:35764-9, 2006.

Araujo e ta l, J. Immunol, 171(3):1572-1580, 2003.

Bach, Hum. Immunol., 67(6):430-432, 2006.

Bronner, et al., Expert Opin. Ther. Pat., 2016, publicado en línea antes que la versión impresa

Chauhan and Chauhan, Pathophysiology, 13(3):171-181 2006.

Dickerson et al., Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry, ⁶ de marzo de 2007.

Dinkova-Kostova etal., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102(12):4584-4589, 2005.

Dudhgaonkaretal., Eur. J. Pain, 10(7):573-9, 2006.

Favaloro, etal., J. Med. Chem., 45:4801-4805, ^{2 0 0 2}.

Forstermann, Biol. Chem., 387:1521, 2006.

Fujiwara, etal., J. Immunol., 193(5):2565-73, 2014.

Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use, Stahl and Wermuth Eds.), Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002.

Hanson et al., BMC Medical Genetics, 6(7), 2005.

Honda etal. Bioorg. Med. Chem. Lett, 12:1027-1030, 2002.

Honda etal., J. Med. Chem., 43:4233-4246, 2000a.

Honda, etal., J. Med. Chem., 43:1866-1877, 2000b.

Honda etal., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7:1623-1628, 1997.

Honda etal., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9(24):3429-3434, 1999.

Honda etal., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8(19):2711-2714, 1998.

Honda etal., Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(24):6306-6309, 2006.

Honda et al., Org. Biomol. Chem., 1:4384-4391, 2003.

Honda, etal., J. Med. Chem., 54(6):1762-1778, 2011.

Hong, etal., 2012.

Ishikawa e ta l, Circulation, 104(15):1831-1836, 2001.

Kawakami et al., Brain Dev., 28(4):243-246, 2006.

Kendall-Tackett, Trauma Violence Abuse, 8(2):117-126, 2007.

Krugeretal., J. Pharmacol. Exp. Ther., 319(3):1144-1152, 2006.

Lee et al., Glia, 55(7):712-22, 2007.

Lencz etal., Mol. Psychiatry, 12(6):572-80, 2007.

Liby etal., CancerRes, 65(11):4789-4798, 2005.

Liby et al., Nat. Rev. Cancer, 7(5):357-356, 2007a.

Liby et al., Mol. Cancer Ther., 6(7):2113-9, 2007b.

Liu et al., FASEB J., 20(2):207-216, 2006.

Lu etal., J. Clin. Invest., 121(10):4015-29, 2011.

March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 2007.

Mclver etal., Pain, 120(1-2):161-9, 2005.

Morris etal., J. Mol. Med., 80(2):96-104, 2002.

Morse and Choi, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 172(6):660-670, 2005.

Morse and Choi, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 27(1):8-16, 2002.

Pall, Med. Hypoth, 69:821-825, 2007.

Pergola et al., 2011.

Place et al., Clin. Cancer Res., 9(7):2798-806, 2003.

Rajakariar et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104(52):20979-84, 2007.

Reagan-Shaw et al., FASEB J., 22(3):659-661, 2008

Reisman et al., Arch. Dermatol. Res., 306(5):447-454, 2014.

Ross et al., Am. J. Clin. Pathol., 120(Suppl):S53-71, 2003.

Ross et al., Expert Rev. Mol. Diagn., 3(5):573-585, 2003.

Ruster et al., Scand. J. Rheumatol., 34(6):460-3, 2005.

Sacerdoti et al., Curr Neurovasc Res. 2(2):103-111, 2005.

Salvemini et al., J. Clin. Invest., 93(5):1940-1947, 1994.

Sarchielli etal., Cephalalgia, 26(9):1071-1079,2006.

Satoh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103(3):768-773, 2006.

Schulz et al., Antioxid. Redox. Sig., 10:115, 2008.

Suh etal., CancerRes., 58:717-723, 1998.

Suh et al., Cancer Res, 59(2):336-341, 1999.

Szabo et al., Nature Rev. Drug Disc., 6:662-680, 2007.

Takahashi et al., Cancer Res., 57:1233-1237, 1997.

Tamir and Tannebaum, Biochim. Biophys. Acta, 1288:F31-F36, 1996. Wang et al., Cancer Res. 66(22):10983-94, 2006.

Xie T et al., J Biol Chem. 270(12):6894-6900, 1995.

Zhou et al., Am. J. Pathol., 166(1):27-37, 2005.

Claims (24)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la Fórmula:

en donde:

el enlace entre los átomos ¹ y ² es un enlace simple, un enlace doble epoxidado o un enlace doble;

el enlace entre los átomos 9 y 11 es un enlace simple o un enlace doble;

X es ciano, heteroarilo(C<⁸), heteroarilo(C<⁸) sustituido, -CF ³ o -C(O)-R⁴; en donde

R⁴ es hidroxi, amino o alcoxi(c<⁸), alquilamino(C<⁸), dialquilamino(C<⁸), alquilsulfonilamino(C<⁸), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

R¹ es hidrógeno, alquilo(C<8), cicloalquilo(C<8), alquilo(C<8) sustituido o cicloalquilo(C<8) sustituido;

R² es amino, heteroarilo(C<⁸), heteroarilo(C<⁸) sustituido, acilo(C<⁸), acilo(C<⁸) sustituido, amido(C<⁸), amido(C<⁸) sustituido, alquilamino(C<⁸), alquilamino(C<⁸) sustituido o dialquilamino(C<⁸);

-ORa, en donde:

Ra es hidrógeno o alquilo(C<⁸), acilo(C<⁸) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

-(CH²)sNR⁵ '(R⁶), en donde:

s es 0, 1, 2, 3 o 4;

R⁵' es hidrógeno, alquilo(C<⁸), alcoxi(C<⁸), alcoxi(C<⁸) sustituido, acilo(C<⁸), acilo(C<⁸) sustituido, -C(O)-alcoxi(C<⁸), -C(O)-alcoxi(C<⁸) sustituido, aciloxi(C<⁸), aciloxi(C<⁸) sustituido, alquilsililoxi(C<⁸) o alquilsililoxi(C<⁸) sustituido; y R⁶ es hidrógeno, alquilo(C<⁸) o alquilo(C<⁸) sustituido; o

-(CH ²)q-C(O)-R⁵", en donde:

R⁵" es amino, hidroxi o mercapto; o

alcoxi(C<8), alquiltio(C<8), alquilamino(C<8), dialquilamino(C<8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; y

q es 0, 1, 2, 3 o 4;

R³ es hidrógeno, hidroxi o alcoxi(C<⁸), aciloxi(C<⁸) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos, o R³ se toma junto con Y tal como se describe a continuación e

Y es hidrógeno, hidroxi, halo, amino, ciano, isocianato o mercapto;

alquilo(C<8), cicloalquilo(C<8), alquenilo(C<8), alquinilo(C<8), arilo(C<i2), heteroarilo(C<8), heterocicloalquilo(C<i2), alcoxi(C<⁸), cicloalcoxi(C<⁸), ariloxi(C<¹²), aciloxi(C<⁸), alquilamino(C<⁸), dialquilamino(C<⁸), alquenilamino(C<⁸), arilamino(C<⁸), aralquilamino(C<⁸), alquiltio(C<⁸), aciltio(C<⁸), alquilsulfonilamino(C<⁸), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

-alcandiílopc^-Rb, -alquendiílo(C<⁸rRb, o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos, en donde Rb es:

hidrógeno, hidroxi, halo, amino o mercapto; o

arilo(C<⁸), heteroarilo(C<⁸), alcoxi(C<⁸), cicloalcoxi(C<⁸), alqueniloxi(C<⁸), ariloxi(C<⁸), aralcoxi(C<⁸), heteroariloxi(C<⁸), aciloxi(C<⁸), alquilamino(C<⁸), dialquilamino(C<⁸), alquenilamino(C<⁸), arilamino(C<⁸), aralquilamino(C<⁸), heteroarilamino(C<⁸), alquilsulfonilamino(C<⁸), amido(C<⁸), -OC(O)NH-alquilo(C<⁸), -OC(O)CH²NHC(O)O-f-butilo, -OCH²-alquiltio(C<⁸), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

-(CH ²)pC(O)Rc, en donde p es 0-6, y Rc es:

hidrógeno, halo, hidroxi, amino, -NHOH o mercapto; o alquilo(C<⁸), cicloalquilo(C<⁸), alquenilo(C<⁸), alquinilo(C<⁸), arilo(C<⁸),

aralquilo(C<⁸), heteroarilo(C<⁸), heterocicloalquilo(C<⁸), alcoxi(C<⁸), cicloalcoxi(C<⁸), alqueniloxi(C<⁸), ariloxi(C<⁸), aralcoxi(C<⁸), heteroariloxi(C<⁸), aciloxi(C<⁸), alquilamino(C<⁸), dialquilamino(C<⁸), arilamino(C<⁸), alquilsulfonilamino(C<⁸), amido(C<⁸), alcoxiamino(C<⁸), heterocicloalquilamino(C<⁸), -NHC(NOH)-alquilo(C<⁸), -NH-amido(C<⁸) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

-NRdC(O)Re, en donde:

Rd es hidrógeno, alquilo(C<⁸) o alquilo(C<⁸) sustituido;

Re es hidrógeno, hidroxi o amino o

alquilo(C<⁸), cicloalquilo(C<⁸), alquenilo(C<⁸), alquinilo(C<⁸), arilo(C<⁸), aralquilo(C<⁸), heteroarilo(C<⁸), heterocicloalquilo(C<⁸), alcoxi(C<⁸), cicloalcoxi(C<⁸), ariloxi(C<⁸), aralcoxi(C<⁸), heteroariloxi(C<⁸), aciloxi(C<⁸), alquilamino(C<⁸), dialquilamino(C<⁸), arilamino(C<⁸), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o Y se toma junto con R³ y es -(CH ²)pC(O)Rf-, en donde

p es 0- 6 ; y

Rf es -O - o -NR ⁷-; en donde:

R⁷ es hidrógeno, alquilo(C<⁸), alquilo(C<⁸) sustituido, acilo(C<⁸) o acilo(C<⁸) sustituido; o

un compuesto de fórmula

en donde:

R¹ es hidrógeno, alquilo(C<⁸), cicloalquilo(C<⁸), alquilo(C<⁸) sustituido o cicloalquilo(C<⁸) sustituido;

R² es -(CH²)m-(OCH²)n-R⁵ , en donde:

R⁵ es alcoxi(c<⁸), aciloxi(C<⁸), alquilsililoxi(C<⁸) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; m es 0, 1,2, 3 o 4 y

n es 0, 1,2 o 3;

R³ es hidrógeno, hidroxi o alcoxi(C<8), aciloxi(C<8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos, o R³ se toma junto con Y tal como se describe a continuación e

Y es hidrógeno, hidroxi, halo, amino, ciano, isocianato o mercapto;

alquilo(c<⁸), cicloalquilo(c<⁸), alquenilo(C<⁸), alquinilo(C<⁸), arilo(c<i²), aralquilo(C<i²), heteroarilo(C<⁸), heterocicloalquilo(C<i²), alcoxi(C<8), cicloalcoxi(C<8), ariloxi(C<i2), aciloxi(C<8), alquilamino(C<8), dialquilamino(C<8), alquenilamino(c<⁸), arilamino(C<⁸), aralquilamino(C<⁸), alquiltio(C<⁸), aciltio(C<⁸), alquilsulfonilamino(C<⁸) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

-alcandiílo(C<8)-Rb, -alquendiílo(C<8)-Rb o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos, en donde Rb es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino o mercapto; o

heteroarilo(c<⁸), alcoxi(C<⁸), cicloalcoxi(C<⁸), alqueniloxi(C<⁸), ariloxi(c<⁸), aralcoxi(C<⁸), heteroariloxi(c<⁸), aciloxi(c<⁸), alquilamino(c<⁸), dialquilamino(c<⁸), alquenilamino(c<⁸), arilamino(c<⁸), aralquilamino(c<⁸), heteroarilamino(c<⁸), alquilsulfonilamino(c<⁸), amido(c<⁸), -OC(O)NH-alquilo(c<⁸), -OC(O)CH²NHC(O)O-f-butilo, -OCH²-alquiltio(c<⁸) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

-(CH²)oC(O)Rc, en donde o es 0-6 y Rc es:

hidrógeno, halo, amino, -NHOH, o mercapto; o alquilo(C<⁸), cicloalquilo(C<⁸), alquenilo(C<⁸), alquinilo(C<⁸), arilo(C<⁸), aralquilo(C<⁸), heteroarilo(C<⁸), heterocicloalquilo(C<⁸), alquilamino(C<⁸), dialquilamino(C<⁸), arilamino(C<⁸), alquilsulfonilamino(C<⁸), amido(C<⁸), alcoxiamino(C<⁸), heterocicloalquilamino(C<⁸), -NHC(NOH)-alquilo(C<⁸), -NH-amido(C<⁸) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

-NRdC(O)Re, en donde:

Rd es hidrógeno, alquilo(C<⁸) o alquilo(C<⁸) sustituido;

Re es hidrógeno, hidroxi o amino o

alquilo(C<⁸), cicloalquilo(C<⁸), alquenilo(C<⁸), alquinilo(C<⁸), arilo(C<⁸), aralquilo(C<⁸), heteroarilo(C<⁸), heterocicloalquilo(C<⁸), alcoxi(C<⁸), cicloalcoxi(C<⁸), ariloxi(C<⁸), aralcoxi(C<⁸), heteroariloxi(C<⁸), aciloxi(C<⁸), alquilamino(C<8), dialquilamino(C<8), arilamino(C<8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o Y se toma junto con R³ y es -(CH²)pC(O)Rf-, en donde:

p es 0-6 y

Rf es -O- o -NR⁷-, en donde:

R⁷ es hidrógeno, alquilo(C<⁸), alquilo(C<⁸) sustituido, acilo(C<⁸), o acilo(C<⁸) sustituido, o

un compuesto de fórmula:

en donde:

Ri es hidrógeno, alquilo(C<8), cicloalquilo(C<8), alquilo(C<8) sustituido o cicloalquilo(C<8) sustituido;

R² es -(CH²)m-R⁵"', en donde:

R⁵ '" es alcoxi(C<8), aciloxi(C<8), alquilsililoxi(C<8) o alquilsililoxi(C<8) sustituido; y

m es 0, 1,2, 3 o 4; o

R² es -(CH²)m² -R ⁵'", en donde:

R⁵ '" es hidroxi; y

m² es 2, 3 o 4;

R³ es hidrógeno, hidroxi o alcoxi(C<⁸), aciloxi(C<⁸), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; e

Y es -(CH ²)oC(O)Rc, en donde o es 0-6, y Rc es:

hidroxi; o

alcoxi(C<⁸), cicloalcoxi(C<⁸), alqueniloxi(C<⁸), ariloxi(C<⁸), aralcoxi(C<⁸), heteroariloxi(C<⁸), aciloxi(C<⁸), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

en donde cuando los términos alquilo, alcandiílo, alquilideno, cicloalquilo, cicloalcandiílo, alquenilo, alquendiílo, alquinilo, arilo, arendiilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, acilo, tioacilo, alcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heterocicloalcoxi, aciloxi, alquiltio, aciltio, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heterocicloalquilamino, alcoxiamino, alquilsulfonilamino, amido y alquilimino se usan con el modificador sustituido, uno o más átomos de hidrógeno se ha reemplazado de manera independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH², -NO², -CO²H, -CO²CH³, -CN, -SH, -OCH³, -OCH²CH³, -C(O)CH3, -NHCH³, -NHCH²CH³, -N(CH3)2, -C(O)NH², -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH³ , -S(O)²OH o -S(O)² NH² ;

o una sal, un acetal o un hemiacetal farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estas fórmulas.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que también se define como:

en donde:

el enlace entre los átomos 1 y 2 es un enlace simple, un enlace doble epoxidado o un enlace doble;

el enlace entre los átomos 9 y 11 es un enlace simple o un enlace doble;

X es ciano, heteroarilo(c<⁸), heteroarilo(c<⁸) sustituido, -CF ³ o -C(O)-R⁴;

en donde

R⁴ es hidroxi, amino o alcoxi(c<⁸), alquilamino(c<⁸), dialquilamino(c<⁸), alquilsulfonilamino(c<⁸), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

Ri es hidrógeno, alquilo(c<8), cicloalquilo(c<8), alquilo(c<8) sustituido o cicloalquilo(c<8) sustituido;

R² es amino,

heteroarilo(c<8), heteroarilo(c<8) sustituido, acilo(c<8), acilo(c<8) sustituido, amido(c<8), amidop<8) sustituido, alquilamino(c<8), alquilamino(c<8) sustituido o dialquilamino(c<8);

-ORa, en donde:

Ra es hidrógeno o alquilo(c<8), acilo(c<8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

-(CH ²)sNR⁵ '(R⁶), en donde:

s es 0, 1, 2, 3 o 4;

R5' es hidrógeno, alquilo(c<8), alcoxi(c<8), alcoxi(c<8) sustituido, acilo(c<8), acilo(c<8) sustituido, -C(O)-alcoxi(c<8), -C(O)-alcoxi(c<8) sustituido, aciloxi(c<8), aciloxi(c<8) sustituido, alquilsililoxi(c<8) o alquilsililoxi(c<8) sustituido; y R6 es hidrógeno, alquilo(c<8) o alquilo(c<8) sustituido; o

-(CH ²)q-C(O)-R⁵", en donde:

R⁵" es amino, hidroxi o mercapto; o

alcoxi(c<8), alquiltio(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; y

q es 0, 1, 2, 3 o 4;

R³ es hidrógeno, hidroxi o alcoxi(c<8), aciloxi(c<8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o R³ se toma junto con Y como se describe más adelante; y

Y es hidrógeno, hidroxi, halo, amino, ciano, isocianato o mercapto;

alquilo(c<8), cicloalquilo(c<8), alquenilo(c<8), alquinilo(c<8), arilo(c<¹²), heteroarilo(c<8), heterocicloalquilo(c<¹²), alcoxi(c<8), cicloalcoxi(c<8), ariloxi(c<¹²), aciloxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(C<8), alquiltio(C<8), aciltio(C<8), alquilsulfonilamino(C<8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

-alcandiílo(c<8)-Rb, -alquendiílo(c<8)-Rb, o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos, en donde Rb es:

hidrógeno, hidroxi, halo, amino o mercapto; o

arilo(C<8), heteroarilo(C<8), alcoxi(C<8), cicloalcoxi(C<8), alqueniloxi(C<8), ariloxi(C<8), aralcoxi(C<8), heteroariloxi(C<8), aciloxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(c<⁸), alquilsulfonilamino(c<⁸), amido(c<⁸), -OC(O)NH-alquilo(c<⁸), -OC(O)CH²NHC(O)O-f-butilo, -OCH²-alquiltio(c<⁸), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

-(CH ²)pC(O)Rc, en donde p es 0-6, y Rc es:

hidrógeno, halo, hidroxi, amino, -NHOH o mercapto; o

alquilo(C<8), cicloalquilo(C<8), alquenilo(C<8), alquinilo(C<8), arilo(C<8), aralquilo(C<8), heteroarilo(C<8), heterocicloalquilo(c<8), alcoxi(c<8), cicloalcoxi(c<8), alqueniloxi(c<8), ariloxi(c<8), aralcoxi(c<8), heteroariloxi(c<8), aciloxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterocicloalquilamino(c<8), -NHC(NOH)-alquilo(c<8), -NH-amido(c<8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

-NRdC(O)Re, en donde:

Rd es hidrógeno, alquilo(c<8) o alquilo(c<8) sustituido;

Re es hidrógeno, hidroxi o amino; o

alquilo(C<8), cicloalquilo(C<8), alquenilo(C<8), alquinilo(C<8), arilo(C<8), aralquilo(C<8), heteroarilo(C<8), heterocicloalquilo(c<8), alcoxi(c<8), cicloalcoxi(c<8), ariloxi(c<8), aralcoxi(c<8), heteroariloxi(c<8), aciloxi(c<8), alquilamino(C<8), dialquilamino(C<8), arilamino(C<8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o Y se toma junto con R³ y es -(CH ²)pC(O)Rf-, en donde:

p es 0-6; y

Rf es -O - o -NR7-; en donde:

R⁷ es hidrógeno, alquilo(c<8), alquilo(c<8) sustituido, acilo(c<8) o acilo(c<8) sustituido;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto también se define como:

en donde:

R¹ es hidrógeno, alquilo(c<8), cicloalquilo(c<8), alquilo(c<8) sustituido o cicloalquilo (c<8) sustituido;

R² es -(CH²)m-(OCH²)„-R⁵, en donde:

R⁵ es alcoxi(c<8), aciloxi(c<8), alquilsililoxi(c<8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos,

m es 0, 1, 2, 3 o 4 y

n es 0, 1,2 o 3;

R³ es hidrógeno, hidroxi o alcoxi(c<8), aciloxi(c<8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o R³ se toma junto con Y como se describe más adelante; y

Y es hidrógeno, hidroxi, halo, amino, ciano, isocianato o mercapto;

alquilo(c<8), cicloalquilo(c<8), alquenilo(c<8), alquinilo(c<8), arilo(c<i²), aralquilo(c<i²), heteroarilo(c<8), heterocicloalquilo(c<i²), alcoxi(c<8), cicloalcoxi(c<8), ariloxi(c<i²), aciloxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), alquiltio(c<8), aciltio(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

-alcandiílo(c<8)-Rb, -alquendiílo(c<8)-Rb, o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos, en donde Rb es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino o mercapto; o

heteroarilo(c<8), alcoxi(c<8), cicloalcoxi(c<8), alqueniloxi(c<8), ariloxi(c<8), aralcoxi(c<8), heteroariloxi(c<8), aciloxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), amido(c<8), -Oc(O)NH-alquilo(c<8), -O c(O )cH ²NHc(O)O-f-butilo, -O cH ²-alquiltio(c<⁸), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

-(c H ²)pc(O)Rc, en donde p es 0-6, y Rc es:

hidrógeno, halo, amino, -NHOH o mercapto; o

alquilO(c<8), cicloalquilo(C<8), alquenilo(C<8), alquinilo(C<8), arilo(C<8), aralquilo(C<8), heteroarilo(C<8), heterocicloalquilo(C<8), alquilamino(C<8), dialquilamino(C<8), arilamino(C<8), alquilsulfonilamino(C<8), amido(C<8), alcoxiamino(C<8), heterocicloalquilamino(C<8), -NHC(NOH)-alquilo(C<8), -NH-amido(C<8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

-NRdC(O)Re, en donde:

Rd es hidrógeno, alquilo(C<8) o alquilo(C<8) sustituido;

Re es hidrógeno, hidroxi o amino; o

alquilo(c<8), cicloalquilo(c<8), alquenilo(C<8), alquinilo(C<8), arilo(c<8), aralquilo(c<8), heteroarilo(c<8), heterocicloalquilo(c<8), alcoxi(c<8), cicloalcoxi(c<8), ariloxi(c<8), aralcoxi(c<8), heteroariloxi(c<8), aciloxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o Y se toma junto con R³ y es -(CH ²)pC(O)Rf-, en donde:

p es 0-6; y

Rf es -O - o -NR ⁷-; en donde:

R⁷ es hidrógeno, alquilo(C<8), alquilo(C<8) sustituido, acilo(C<8) o acilo(C<8) sustituido;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto también se define como:

en donde:

R¹ es hidrógeno, alquilo(C<8), cicloalquilo(C<8), alquilo(C<8) sustituido o cicloalquilo(C<8) sustituido;

R² es -(CH ²)m-R⁵"', en donde:

R⁵"' es alcoxi(C<8), aciloxi(C<8), alquilsililoxi(C<8) o alquilsililoxi(C<8) sustituido y

m es 0, 1, 2, 3 o 4 o

R² es -(CH ²)m²-R⁵"', en donde

R5"' es hidroxi y

m² es 2, 3 o 4;

R³ es hidrógeno, hidroxi o alcoxi(c<⁸), aciloxi(c<⁸) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos e

Y es -(CH²)oC(O)Rc, en donde o es 0-6 y Rc es:

hidroxi o

alcoxi(c<⁸), cicloalcoxi(c<⁸), alqueniloxi(c<⁸), ariloxi(c<⁸), aralcoxi(c<⁸), heteroariloxi(c<⁸), aciloxi(c<⁸) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos

o una sal, un acetal o un hemiacetal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. El compuesto de cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde X es ciano.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1,2 y 5, en donde el enlace entre los átomos 1 y 2 es un doble enlace.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde Ri es alquilo(c<⁸) o alquilo (c<⁸) sustituido.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1,3 y 5-7, en donde R² es -(CH²)m-(OCH²)n-R⁵, en donde:

R⁵ es alquiloxi(c<⁸), aciloxi(c<⁸), alquilsililoxi(c<⁸) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos;

m es 0, 1' 2, 3 o 4 y

n es 0, 1, 2 o 3.

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 y 5-7, en donde R² es -(CH²)m-R⁵ '", en donde:

R5'" es alcoxi(c<⁸), aciloxi(c<⁸), alquilsililoxi(c<⁸) o alquilsililoxi(c<⁸) sustituido y m es 0, 1, 2, 3 o 4.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1,2 y 5-7, en donde R² es -(CH ²)sNR⁵ '(R⁶), en donde:

s es 0, 1, 2, 3 o 4;

R5' es hidrógeno, alquilo(c<8), alcoxi(c<8), alcoxi(c<8) sustituido, acilo(c<8), acilo(c<8) sustituido, -C(O)-alcoxi(c<8), -C(O)-alcoxi(c<8) sustituido, aciloxi(c<8), aciloxi(c<8) sustituido, alquilsililoxi(c<8) o alquilsililoxi(c<8) sustituido; y

R6 es hidrógeno, alquilo(c<8) o alquilo(c<8) sustituido.

11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5-7, en donde R² es -(CH2)q-C(O)-R5'', en donde:

R⁵" es amino, hidroxi o mercapto; o

alcoxi(c<8), alquiltio(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; y q es 0, 1, 2, 3 o 4.

12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1,2 y 5-7, en donde R² es -ORa, en donde:

Ra es hidrógeno o alquilo(c<8), acilo(c<8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos.

13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 5-12, en donde Y es heteroarilo(c<8) o heteroarilo(c<8) sustituido.

14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 5-12, en donde Y es -(CH²)oC(O)Rc, en donde o es 0-6 y Rc es:

hidrógeno, halo, amino NHOH o mercapto o

alquilo(c<8), alquenilo(c<8), alquinilo(c<8), arilo(c<8), aralquilo(c<8), heteroarilo(c<8), heterocicloalquilo(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterocicloalquilamino(c<8), -NHC(NOH)-alquilo(c<8), -NH-amido(c<8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos.

15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y 4-12, en donde Y es -(CH²)oC(O)Rc, en donde o es 0-6 y Rc es:

hidroxi o

alcoxi(c<⁸), alqueniloxi(c<⁸), ariloxi(c<⁸), aralcoxi(c<⁸) heteroariloxi(c<⁸), aciloxi(c<⁸), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos.

16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 5-12, en donde Y es NRdC(O)Re, en donde: Rd es hidrógeno, alquilo(c<⁸), o alquilo(c<⁸) sustituido y

Re es hidrógeno, hidroxi o amino o

alquilo(C<⁸), alquenilo(C<⁸), alquinilo(C<⁸), arilo(c<⁸), aralquilo(c<⁸), heteroarilo(c<⁸), heterocicloalquilo(c<⁸), alcoxi(c<⁸), ariloxi(C<⁸), aralcoxi(C<⁸), heteroariloxi(c<⁸), aciloxi(c<⁸), alquilamino(c<⁸), dialquilamino(C<⁸), arilamino(C<⁸) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos.

17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 5-12, en donde Y se toma junto con R³ y es -(CH2)pC(O)Rf-,en donde:

P es 0-6 y

Rf es -O- o NRy_, en donde

R⁷ es hidrógeno, alquilo(c<⁸), alquilo(c<⁸) sustituido, acilo(c<⁸) o acilo(c<⁸) sustituido.

18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde R³ es hidrógeno.

19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde el átomo de carbono 4 está en la configuración S.

20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde el compuesto también se define como:

o una sal, un acetal o un hemiacetal farmacéuticamente aceptables de las mismas.

21. Un compuesto de la fórmula:

o una sal, un acetal o un hemiacetal farmacéuticamente aceptables de las mismas.

22. Una composición farmacéutica que comprende:

(A) un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 y

(B) un excipiente o un vehículo farmacéuticamente aceptables.

23. Un compuesto o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para su uso para tratar o prevenir una enfermedad o un trastorno en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o de la composición.

24. Un compuesto o una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para su uso para inhibir la actividad de una interleucina 17, que comprende poner en contacto la interleucina 17 con una cantidad eficaz del compuesto o de la composición.