CN103665087A - 一种萜类化合物及其在医药上的应用 - Google Patents
一种萜类化合物及其在医药上的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103665087A CN103665087A CN201310356335.2A CN201310356335A CN103665087A CN 103665087 A CN103665087 A CN 103665087A CN 201310356335 A CN201310356335 A CN 201310356335A CN 103665087 A CN103665087 A CN 103665087A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- substituted
- isomer
- alkyl
- terpenoid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC(C)([C@](CC[C@@]1(C)[C@](C)(CC2)C3(C4IC4)[C@](CC(C)(CC4)C=C)[C@@]24C(OC)=O)([C@](*)(C=C2C#N)C1=CC3=C)*(C)=C)C2=O Chemical compound CC(C)([C@](CC[C@@]1(C)[C@](C)(CC2)C3(C4IC4)[C@](CC(C)(CC4)C=C)[C@@]24C(OC)=O)([C@](*)(C=C2C#N)C1=CC3=C)*(C)=C)C2=O 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种萜类化合物及其在医药上的应用，更加特别地涉及一种新的萜类化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物、及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种如通式（I）所示的萜类化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，以及它们在制备治疗肾/肾脏病（RKD）、胰岛素抵抗、糖尿病、糖尿病相关的并发症、内皮机能障碍、脂肪肝病或心血管疾病（CVD）的药物中的应用，其中通式（I）中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一种萜类化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，及其在医药上的应用。
背景技术
萜类化合物是分子式为异戊二烯单位的倍数的烃类及其含氧衍生物，是广泛存在于自然界的一类天然化合物，是许多常用中草药的主要有效成分，具有广泛的生物活性。齐墩果酸是五环三萜类化合物，以游离体和配糖体的形式存在于多种植物中，具有护肝降酶、促进肝细胞再生、抗炎、强心、利尿等作用，在许多国家齐墩果酸被用于医药目的。齐墩果酸还具有降血糖、降血脂、抗肿瘤的作用。
研究表明，天然存在的齐墩果酸的生物活性较弱，为了增强生物活性，许多制药公司及研究单位正在着手研究齐墩果酸类似物，并合成了生物活性更强的齐墩果酸类似物，例如，2-氰基-3,12-二氧齐墩果烷-l,9(11)-二烯-28-酸（CDDO）和甲基-2-氰基-3,12-二氧齐墩果烷-l,9(11)-二烯-28-酸（CDDO-Me）。已经证明CCDO-Me影响多个蛋白质靶标的功能并且由此调整与氧化应激、细胞周期控制和炎症相关的若干个重要细胞信号途径的活性，CDDO-Me可能通过激活PPARγ受体而产生的诸如细胞凋零等应急反应抑制癌细胞生长，CDDO-Me也可以活化巨噬细胞中抑制数种重要炎性介质诸如iNOS、COX-2、TNFα及IFNγ的诱发，同时激活Keapl/Nrf2/ARE信号途径，从而产生数种消炎与抗氧化蛋白，诸如血红素氧合酶-l（HO-1），这些性质使CDDO-Me在临床试验中用于多种炎症相关的病症，包括癌症和糖尿病肾病。
糖尿病肾病（DN）是糖尿病微血管并发而引起的肾/肾脏病（RKD），是成人慢性肾功能衰竭病因中最重要的单一因素，是糖尿病患者的重要死亡原因。随着糖尿病治疗的不断改进，死于糖尿病急性并发症者已大为减少，患者的生命明显地延长，然而糖尿病的各种慢性并发症，包括糖尿病肾病的发生率却明显增高。糖尿病肾病目前已成为全世界的公共卫生问题。糖尿病肾病尚无特效疗法，研究表明齐墩果酸及其类似物对糖尿病肾病的具有一定的治疗效果，其治疗效果与此类化合物的抗氧化活性相关，但此类研究尚处于起初阶段。因此，合成多样性的齐墩果酸类似物，优化天然化合物结构，揭示其构效关系以期开发更加有效的治疗包括糖尿病肾病等疾病的药物具有重要意义。
发明内容
本发明涉及一种如通式（I）所示的萜类化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，
其中：
R1选自CN、CO2R8、CONR9R10、3至7元杂环烷基；
R2和R3分别选自氢、氘、氟、氯、溴、OR8、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，但R2和R3不能同时为氢；
其中R8是氢、C1-6烷基、取代或非取代的C6-10芳基或6至10元杂芳基；R9和R10分别选自氢、C1-6烷基、取代或非取代的C6-10芳基或6至10元杂芳基。
所述通式（I）中化合物的13位碳原子具有手性，其构型是S-或R-构型，或者是S-构型和R-构型的混合物
所述异构体包括互变异构体、顺反异构体、构象异构体、内消旋化合物和具有对映或非对映关系的光学异构体。
在本发明的优选的具体实施方案中公开了具有如下的结构的新型萜类化合物，但不仅限于以下结构的化合物：
本发明提供一种药物组合物，含有通式（I）表示的新型萜类化合物与药学上可接受的载体，其中药学上可接受载体可以选自注射用水、冻干粉剂辅料或口服制剂辅料。
本发明公开了通式（I）表示的新型萜类化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物在制备治疗肾/肾脏病（RKD）、胰岛素抵抗、糖尿病、糖尿病相关的并发症、内皮机能障碍、脂肪肝病或心血管疾病（CVD）等疾病的药物中的应用，其中RKD
（a）为糖尿病肾病（DN），
（b）为慢性RKD，
（c）为急性RKD，
（d）因缺血/再灌注损伤而起，
（e）因糖尿病或高血压而起，
（f）因自身免疫病而起，或
（g）因毒性损害而起，尤其是由于化疗剂药物所引起的毒性损害。
本发明所述的通式（I）所示的萜类化合物中，一部分可由下列方法及其衍生化制备，其它的符合通式（I）的化合物可参照专利文献（WO2009129545，WO2009146216，CN102079772A）所述的方法及其衍生化制备。
其中，R2和R3分别选自氢、氘、氟、氯、溴、OR8、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，但R2和R3不能同时为氢；R4为氢或羟基保护基；R8是氢、C1-6烷基、取代或非取代的C6-10芳基或6至10元杂芳基；
本发明还公开了如通式（II）表示的用于合成通式（I）所示的萜类化合物的中间体，
其中：
R4为氢或羟基保护基，R8选自氢、C1-6烷基、取代或非取代的C6-10芳基或6至10元杂芳基。
在本发明优选的实施方案中，R4选自SiR5R6R7，其中R5、R6、R7分别选自苯基或C1-6烷基；R8选自C1-6烷基，优选为甲基。
在本发明特别优选的实施方案中，式（II）中R4选自三甲基硅基，三乙基硅基，或二甲基特丁基硅基，R8为甲基。
本发明的通式（II）所示的中间体可通过化合物（III）在碱性条件下与酸酐或硅烷基三氟甲磺酸酯反应制得（J.Med.Chem.1995,38,3197;J.Am.Chem.Soc.1998,120,12777，化合物（III）是已知的化合物（例如当R8为甲基时即为CODD-Me），可依CN102079772A类似的方法制得。
其中，R8选自氢、C1-6烷基、取代或非取代的C6-10芳基或6至10元杂芳基。
本发明还公开了一种制备如式（II’）所示的化合物的合成方法,化合物（II’）由化合物（III）与硅烷基三氟甲磺酸酯反应而得，
其中，R5、R6、R7分别选自苯基或C1-6烷基，R8选自氢、C1-6烷基、取代或非取代的C6-10芳基或6至10元杂芳基。
除非有相反陈述，本发明中的术语具有下列的含义：
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基；优选C2-10烯基，更优选C3-10烯基，最优选C3-6烯基。例如1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选C2-10炔基，更优选C2-10炔基，最优选C2-6炔基。例如1-乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。
“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至7个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括5至6个环原子，其中1、2、3或4个是杂原子。
“芳基”指6至10元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，例如苯基和萘基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
“杂芳基”是指包含6至10个环原子的杂芳族体系，其中包含1、2、3或4个杂原子，其中杂原子包括氧、硫和氮；例如吡啶基、嘧啶基等。“杂芳基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
“羟基保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献（“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts）中的羟基保护基团。所述的羟基保护基可以是(C1-8烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，特丁基叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-8烷基或取代烷基，例如：甲基，叔丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基，乙氧基乙基，2-四氢吡喃基（THP）等；可以是(C1-8烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
具体实施方式
以下将结合具体实施例详细地解释本发明，使得本领域技术人员更全面地理解本专利，具体实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
实施例1
化合物CDDO-Me（1.6g,按照文献CN102079772A合成）和三乙胺（4.5mL）溶于二氯甲烷（20mL）中，滴加叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯（2.9mL）的二氯甲烷溶液（10mL）。反应体系继续搅拌18小时。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离后的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥，浓缩并且进行柱层析纯化得到白色固体IIa（1.55g,78%）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(s,1H),5.70(s,1H),3.67(s,3H),3.50-3.46(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.82-0.92(m,44H),0.26(s,3H),0.18(s,3H).MS(m/z):620.19(MH+)。
实施例2
按制备IIa的类似方法制得IIb。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(s,1H),5.68(s,1H),3.64(s,3H),3.44(d,1H),1.94(m,1H),1.43(s,3H),1.22(s,3H),1.16(s,3H),1.07-1.02(m,16H),0.97(m,4H),0.91(s,3H),0.77-0.73(m,6H).MS(m/z):620.24(MH+)。
实施例3
按制备IIa的类似方法制得IIc。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(s,1H),5.67(s,1H),3.65(s,3H),3.40(d,1H),1.94(m,1H),1.43(s,3H),1.24(s,3H),1.16(s,3H),1.06(s,3H),1.02(s,3H),0.96(s,3H),0.26(s,9H).MS(m/z):578.29(MH+)。
实施例4
化合物IIa（80mg）溶于三氯甲烷（1.5mL）中，滴加间氯过氧苯甲酸（28mg）的三氯甲烷溶液（1.5mL）。在20℃下，反应18小时。反应产物经柱层析纯化得到白色固体Ia（41mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),5.81(s,1H),3.66(s,3H),3.20-3.14(m,1H),2.06(br s,1H),2.43-2.25(m,1H),2.18-0.95(m,36H).MS(m/z):522(MH+)。
实施例5
化合物IIa（100mg）溶于N,N-二甲基甲酰胺（1mL），在0℃下加入N-氟-N'-(氯甲基)三乙二胺双(四氟硼酸盐)（57mg）。反应体系升温在20℃，搅拌18小时。反应产物经柱层析纯化得到白色固体Ib（37mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(s,1H),5.93(s,1H),3.74(s,3H),3.41-3.53(m,1H),1.16-2.12(m,36H).MS(m/z):524(MH+)。
实施例6
化合物IIa（50mg）溶于N,N-二甲基甲酰胺（2mL），在0℃下加入N-氯代丁二酰亚胺（21mg）。反应体系缓慢升到20℃，搅拌18小时。反应产物经柱层析纯化得到白色固体Ic（31mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.05(s,1H),6.01(s,1H),3.72(s,3H),3.22(d,1H),2.40(t,1H),2.22(d,1H),1.78-1.55(m,19H),1.28-1.11(m,22H),0.90(s,3H).(m/z):540(MH+)。
实施例7
化合物IIa（270mg）溶于氘代甲醇（2mL）和氘代醋酸（2mL）混合溶剂中，在0℃下，滴加2mL的氯化氘的氘水溶液（浓度20%）。反应体系升温到20℃下，搅拌18小时。反应产物经柱层析纯化得到白色固体Ie（104mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.04(s,1H),5.96(s,1H),3.69(s,3H),3.04-3.00(m,1H),1.91-0.85(m,36H)。
实施例8
化合物1（6g,按照文献CN102079772A合成）溶于四氢呋喃（30mL），加入氢氧化钠（1.82）的氘代甲醇（60mL）溶液。升温至40℃反应一个小时，加入150mL的二氯甲烷，用30mL的饱和氯化铵溶液洗涤，有机相分离，干燥后，浓缩得到白色固体2（7g）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.66(s,3H),3.19-3.15(dd,J=10.8Hz,4.4Hz,1H),2.78-2.75(d,J=12Hz,1H),2.21-2.18(d,0.06H),2.11-2.08(d,0.07H),2.03(s,3H),1.94-0.75(m,50H)。
化合物2（7g）溶于61mL的吡啶中，加入的二甲氨基吡啶（175mg），在0℃下，滴加1.62mL的乙酸酐，搅拌18小时。反应产物经萃取，干燥，浓缩后得到白色固体3（6g）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.48-4.44(dd,J=11.2Hz,4.8Hz,1H),2.80-2.76(m,1H),2.60-2.59(d,J=4Hz,1H),2.04(s,3H),1.94-0.75(m,43H)。
化合物3（3g）溶于6mL溴化氘的氘水溶液（浓度48%）、14mL无水乙腈和4mL二氯甲烷的混合溶液中，20℃搅拌18小时。滴加液溴（0.37mL）乙腈（2mL）溶液。20℃继续搅拌5小时。反应产物经萃取，干燥，浓缩后得到白色固体4（3g）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.75(s,0.07H),3.66(s,3H),3.21-3.17(dd,J=11.6Hz,4.8Hz,1H),3.00-2.96(m,1H),2.84-2.79(d,0.02H),1.94-0.75(m,40H)。
化合物4（2g）溶于40mL的二氯甲烷，20℃下加入重铬酸吡啶（4.65g）后搅拌18小时。反应产物经萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化后得到白色固体5（1.86g）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.78(s,0.06H),3.69(s,3H),3.04-3.0(m,1H),2.86-2.84(d,0.02H),2.65-2.61(m,1H),2.50-2.49(m,1H),2.24-2.18(m,1H),1.90-0.75(m,42H)。
化合物5（1.86g）溶于20mL的甲苯，20℃下加入1.4mL的甲酸乙酯和甲醇钠（1.25g），搅拌两小时，反应产物经萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化后得到白色固体6（1.45g）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.86(s,1H),8.76(s,1H),5.78(s,0.06H),3.69(s,3H),3.05-3.01(m,1H),2.86-2.84(d,0.07H),2.61(d,J=15.2Hz,1H),2.28(d,J=14Hz,1H),1.90-0.75(m,40H)。
化合物6（0.45g）和盐酸羟胺（0.61g）溶于17mL乙醇和1.7mL水的混合溶液，80℃下反应1小时，反应产物经萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化后得到白色固体7（0.45g）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(s,1H),5.88(s,0.06H),3.69(s,3H),3.05-3.01(m,1H),2.86-2.84(d,0.07H),2.80-2.76(d,J=15.2Hz,1H),2.42-2.38(d,J=15.2Hz,1H),1.91-0.75(m,40H)。
化合物7（0.45g）溶于17mL甲醇和34mL乙醚，20℃下加入甲醇钠（1.44g），反应0.5小时。反应产物经萃取，干燥，浓缩后得到浅黄色固体8（0.42g）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.68(s,3H),3.05-3.01(m,1H),2.86-2.84(d,0.07H),1.91-0.75(m,40H)。
化合物8（0.42g）溶于18mL甲苯，加入二氯二氰基苯醌（0.226g）。升温至80℃，反应半小时。反应产物经萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化后得到浅黄色固体Ig（0.37g）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(s,1H),5.96(s,0.06H),3.69(s,3H),3.04-3.00(m,1H),2.93-2.92(m,0.03H),1.91-0.85(m,36H)。
实施例9
化合物Ig（0.37g）溶于10mL二氯甲烷，加入1mL三乙胺，滴加叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯(0.86mL)的二氯甲烷溶液（4mL），20℃反应18小时。反应产物经萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化后得到白色固体9（90mg）。MS（m/z）621.38(MH+)。
化合物9（90mg）溶于1.5mL甲醇，加入1.5mL乙酸，冷却到0℃，滴加1.5mL浓盐酸。20℃反应18小时。反应产物经萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化后得到黄色液体If（58mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(s,1H),5.96(s,0.06H),3.70(s,3H),3.05-3.02(m,1H),2.94-2.92(m,1H),1.91-0.85(m,36H)。
实施例10
化合物CDDO（420mg）溶于二氯甲烷（10mL），加入草酰氯（217mg）和DMF（0.1mL），20℃搅拌1小时。冷至0℃加入水合肼（5mL），反应1小时，反应产物经萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化后得到黄色固体10（430mg）。MS（m/z）506.21(MH+)。
化合物10（430mg）溶于二氯甲烷（10mL），加入三乙胺（215mg），0℃滴加乙酰氯（140mg），20℃反应30分钟。反应产物经萃取，干燥，浓缩。浓缩物溶于甲醇（3mL），0℃加入甲醇钠（15mg），升温至20℃反应5分钟。反应产物经萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化后得到黄色固体11（74mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=3.6Hz,1H),8.06(d,J=4.4Hz,1H),8.05(s,1H),5.98(s,1H),3.15(d,J=4.0Hz,1H),3.04-2.99(m,1H),2.05(s,3H),1.96-0.85(m,36H)。
化合物11（74mg）溶于甲苯（8mL），加入对甲苯磺酸（21mg），110℃反应1小时。反应产物经萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化后得到黄色固体Io（32mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(s,1H),5.95(s,1H),3.13-3.09(m,1H),2.93(d,J=4.0Hz,1H),2.52(s,3H),2.21-0.87(m,36H)。
实施例11
化合物12（1.25g）溶于二氯甲烷（20mL），下加入草酰氯（508mg）和DMF（0.1mL），20℃反应1小时，降温至0℃倒入氨水（20mL）中，搅拌半小时，反应产物经萃取，干燥，浓缩后得到黄色固体13（1.24g）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.79(s,1H),5.77(br,1H),5.37(br,1H),3.04(d,J=4.8Hz,1H),2.85-2.81(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.52-2.45(m,1H),2.24-2.18(m,1H),1.97-0.86(m,37H)。
化合物13（1.24g）溶于二氯甲烷（20mL），加入三乙胺（805mg），0℃滴加三氟醋酸酐（1.1g），20℃反应2小时。反应产物经萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化后得到化合物14（1.1g）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.81(s,1H),3.20(d,J=4.4Hz,1H),2.77-2.72(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.50-2.43(m,1H),2.24-2.13(m,2H),2.05-2.01(m,2H),1.81-0.82(m,34H)。
化合物14（740mg）和Bu3SnN3（1.09g）溶于二甲苯（5mL），150℃反应48h小时。冷至20℃，反应产物经萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化后得到化合物15（750mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.13(s,1H),3.28(d,J=13.2Hz,1H),2.63-2.59(m,1H),2.54-2.49(m,2H),2.28-2.23(m,3H),1.84-0.76(m,36H)。
化合物15（100mg）溶于二氯甲烷（20mL），加入三乙胺（41mg），0℃加入三苯基氯甲烷（68mg），60℃反应1.5小时。反应产物经萃取，干燥，浓缩后得到化合物16（140mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39-7.09(m,15H),5.76(s,1H),3.34-3.29(m,1H),2.93(d,J=4.8Hz,1H),2.69-2.61(m,1H),2.53-2.46(m,2H),2.28-2.23(m,3H),1.84-0.76(m,35H)。
化合物16（140mg）溶于甲苯（3mL），20℃下加入甲酸乙酯（63mg）和甲醇钠（62mg），反应2小时。反应产物经萃取，干燥，浓缩后得到化合物17（145mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),7.35-7.08(m,15H),5.85(s,1H),3.34-3.29(m,1H),2.93(d,J=4.8Hz,1H),2.59(d,J=22.8Hz,1H),2.26(d,J=14.8Hz,1H),1.84-0.76(m,37H)。
化合物17（145mg）溶于乙醇（5mL）和水（0.5mL)，加入盐酸羟氨(132mg)，80℃反应1小时。反应产物经萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化后得到化合物18（60mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(s,1H),6.21(s,1H),3.33-3.26(m,1H),2.83(d,J=15.6Hz,1H),2.57(d,J=8.4Hz,1H),2.44(d,J=15.2Hz,1H),2.31-2.21(m,3H),1.84-0.76(m,34H)。
化合物18（60mg）溶于甲醇（2.5mL）和乙醚Et2O（5mL），0℃加入甲醇钠（188mg），20℃反应半小时。反应产物经萃取，干燥，浓缩。浓缩物溶于甲苯（2mL），20℃下加入二氯二氰基苯醌（32mg），80℃反应半小时30分钟。反应产物经萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化后得到化合物Ip（10mg）。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.02(s,1H),5.91(s,1H),3.13-3.09(m,1H),2.93(d,J=4.0Hz,1H),2.25-2.18(m,3H),2.03-1.97(m,3H),1.71-0.80(m,30H)。
实施例12：抗氧化活性实验
1.实验目的
检测化合物的细胞抗氧化活性。
2.材料和方法
DCFH-DA（2′,7′-Dichlorofluorescin diacetate）购自Sigma，货号D6886，称取一定质量DCFH-DA溶于甲醇中配置成20mM的储存液，分装并保存在-20℃。
ABAP（2,2′-Azobis(2-methylpropionamidine)dihydrochloride）购自Sigma，货号440914，称取一定质量ABAP溶于HBSS溶液中配置成200mM的储存液，分装并保存在-40℃。
阳性对照及受试样品先溶于100%DMSO，配置成20mM的储备溶液,并且于-20℃保存。实验前用DMSO将上述储备溶液稀释为各个试验浓度100倍的溶液。DMSO最终浓度保持为1%。
细胞株HepG2购自ATCC，培养基为含10%FBS，100units/mL P/S的DMEM。
3.细胞抗氧化活性（CAA）分析
1）96孔板中，每孔加入人肝癌细胞HepG2100μl，密度为6×104/孔.板周边的孔只加入100μl培养基。
2）24小时细胞贴壁后，弃掉培养基，每孔用PBS洗两遍，然后每孔加入80μl不含血清的培养基。将DCFH-DA用培养基稀释为250μM，每孔加入10μl。不同浓度的化合物用培养基稀释10倍后，每孔加入10μl，对照孔和空白孔只含1%DMSO，轻轻振荡混匀，培养箱中放置1小时。
3）每孔用PBS洗两遍后，加入100μl含600μM ABAP的HBSS，空白孔只加入100μl HBSS。将96孔板放到37℃的FlexStation3中。发射光波长538nm，激发光波长485nm，每5分钟读一次值持续1小时。
4.数据的统计和分析
使用SoftMax Pro和Prism进一步进行数据分析和曲线拟合。数据均以均值±标准差表示。用曲线下的面积（AUC）表示不同浓度下细胞的抗氧化活性（结果见表一）。
表1、受试化合物的抗氧化活性
| 化合物 | 抗氧化活性IC50(uM) |
| CDDO-Me（阳性） | + |
| Ia | + |
| Ib | ++ |
| Ic | + |
| Ie | ++ |
| If | ++ |
| Ig | + |
| Io | ++ |
注：IC50：1-10μM（++）；11-50μM（+）。
5.实验结论
实验结果显示化合物Ib、Ie、If和Io的抗氧化活性优于CDDO-Me，化合物Ia、Ic和Ig的抗氧化活性于CDDO-Me相当。
实施例13：降血糖实验
1.实验目的
检测化合物的降血糖作用。
2.操作步骤
1）DB/DB小鼠（雄性，9周，约40-50g）按照随机血糖值分组。
2）受试化合物以橄榄油配制成8mg/kg，0.2ml/只。
3）分别把受试化合物进行口服灌胃给药。
4）给药后第二天进行随机血糖测定（结果见表二）。
表2、受试化合物的降血糖作用结果
3.实验结论
实验结果显示化合物Ib、Ic和If的降血糖效果优于CDDO-Me。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通本领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
Claims (12)
1.一种如通式（I）所示的萜类化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，
其中：
R1选自CN、CO2R8、CONR9R10、或3至7元杂环烷基；
R2和R3分别选自氢、氘、氟、氯、溴、OR8、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，但R2和R3不能同时为氢；
其中R8是氢、C1-6烷基、取代或非取代的C6-10芳基或6至10元杂芳基；R9和R10分别选自氢、C1-6烷基、取代或非取代的C6-10芳基或6至10元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的通式（I）所示的萜类化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述通式（I）中13位碳原子具有手性，其构型是S-或R-构型，或者是S-构型和R-构型的混合物。
3.根据权利要求1-2任一项所述的通式（I）所示的萜类化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述异构体包括互变异构体、顺反异构体、构象异构体、内消旋化合物和具有对映或非对映关系的光学异构体。
4.根据权利要求1所述的通式（I）所示的萜类化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，其选自：
5.一种药物组合物，含有根据权利要求1所述的通式（I）所示的萜类化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，和药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的药学上可接受载体选自注射用水、冻干粉剂辅料或口服制剂辅料。
7.根据权利要求1所述的通式（I）表示的萜类化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，权利要求5或6所述的组合物在制备治疗肾/肾脏病、胰岛素抵抗、糖尿病、糖尿病相关的并发症、内皮机能障碍、脂肪肝病或心血管疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中肾/肾脏病为
a）糖尿病肾病，
b）慢性肾/肾脏病，
c）急性肾/肾脏病，
d）因缺血/再灌注损伤而起，
e）因糖尿病或高血压而起，
f）因自身免疫病而起，或
g）因毒性损害而起，优选是由于化疗剂药物所引起的毒性损害。
9.一种如式（II）所示的化合物，
其中：
R4为氢或羟基保护基，R8选自氢、C1-6烷基、取代或非取代的C6-10芳基或6至10元杂芳基。
10.根据权利要求9所述的如式（II）所示的化合物，其中R4选自SiR5R6R7，R8选自氢、C1-6烷基、取代或非取代的C6-10芳基或6至10元杂芳基，其中R5、R6、R7分别选自苯基或C1-6烷基。
11.根据权利要求9或10所述的如式（II）所示的化合物，R4选自三甲基硅基，三乙基硅基，二甲基特丁基硅基；R8为甲基。
12.一种制备如式（II’）所示的化合物的方法，其特征在于，化合物（II’）由化合物（III）与硅烷基三氟甲磺酸酯反应而得：
其中，R8选自氢、C1-6烷基、取代或非取代的C6-10芳基或6至10元杂芳基，其中R5、R6、R7分别选自苯基或C1-6烷基。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310356335.2A CN103665087A (zh) | 2012-09-03 | 2013-08-15 | 一种萜类化合物及其在医药上的应用 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210321863.X | 2012-09-03 | ||
| CN201210321863 | 2012-09-03 | ||
| CN201310356335.2A CN103665087A (zh) | 2012-09-03 | 2013-08-15 | 一种萜类化合物及其在医药上的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103665087A true CN103665087A (zh) | 2014-03-26 |
Family
ID=50303948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310356335.2A Pending CN103665087A (zh) | 2012-09-03 | 2013-08-15 | 一种萜类化合物及其在医药上的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103665087A (zh) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103897011A (zh) * | 2014-04-10 | 2014-07-02 | 中国药科大学 | 一类cddo咪唑衍生物、其制备方法和用途 |
| CN105079003A (zh) * | 2015-07-08 | 2015-11-25 | 兰毅 | 一种治疗淋巴瘤的药物组合物及其应用 |
| US9278912B2 (en) | 2012-09-10 | 2016-03-08 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
| US9556222B2 (en) | 2012-06-15 | 2017-01-31 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof |
| CN106560473A (zh) * | 2016-11-09 | 2017-04-12 | 泰州学院 | 一种改进的Bardoxolone内酯衍生物合成工艺 |
| US9701709B2 (en) | 2012-04-27 | 2017-07-11 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | 2,2-difluoropropionamide derivatives of bardoxolone methyl, polymorphic forms and methods of use thereof |
| CN108290922A (zh) * | 2015-09-23 | 2018-07-17 | 里亚塔医药公司 | 用于抑制il-17和其它用途的c4-改性的齐墩果酸衍生物 |
| CN112194702A (zh) * | 2019-07-08 | 2021-01-08 | 福建中医药大学 | 一种达玛烷型三萜类化合物及其在制备治疗心血管疾病药物上的用途 |
| US10953020B2 (en) | 2016-11-08 | 2021-03-23 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating Alport syndrome using bardoxolone methyl or analogs thereof |
| WO2021179884A1 (zh) * | 2020-03-09 | 2021-09-16 | 丁晔 | 具有共轭二烯结构c环的齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 |
-
2013
- 2013-08-15 CN CN201310356335.2A patent/CN103665087A/zh active Pending
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9701709B2 (en) | 2012-04-27 | 2017-07-11 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | 2,2-difluoropropionamide derivatives of bardoxolone methyl, polymorphic forms and methods of use thereof |
| US11078230B2 (en) | 2012-04-27 | 2021-08-03 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | 2,2-difluoropropionamide derivatives of bardoxolone methyl, polymorphic forms and methods of use thereof |
| US9556222B2 (en) | 2012-06-15 | 2017-01-31 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof |
| US9278912B2 (en) | 2012-09-10 | 2016-03-08 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
| CN103897011A (zh) * | 2014-04-10 | 2014-07-02 | 中国药科大学 | 一类cddo咪唑衍生物、其制备方法和用途 |
| CN105079003A (zh) * | 2015-07-08 | 2015-11-25 | 兰毅 | 一种治疗淋巴瘤的药物组合物及其应用 |
| CN108290922A (zh) * | 2015-09-23 | 2018-07-17 | 里亚塔医药公司 | 用于抑制il-17和其它用途的c4-改性的齐墩果酸衍生物 |
| CN108290922B (zh) * | 2015-09-23 | 2021-12-07 | 里亚塔医药公司 | 用于抑制il-17和其它用途的c4-改性的齐墩果酸衍生物 |
| US11584775B2 (en) | 2015-09-23 | 2023-02-21 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C4-modified oleanolic acid derivatives for inhibition of IL-17 and other uses |
| US10953020B2 (en) | 2016-11-08 | 2021-03-23 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating Alport syndrome using bardoxolone methyl or analogs thereof |
| US11446313B2 (en) | 2016-11-08 | 2022-09-20 | Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC | Methods of treating Alport syndrome using bardoxolone methyl or analogs thereof |
| CN106560473A (zh) * | 2016-11-09 | 2017-04-12 | 泰州学院 | 一种改进的Bardoxolone内酯衍生物合成工艺 |
| CN112194702A (zh) * | 2019-07-08 | 2021-01-08 | 福建中医药大学 | 一种达玛烷型三萜类化合物及其在制备治疗心血管疾病药物上的用途 |
| CN112194702B (zh) * | 2019-07-08 | 2023-05-26 | 福建中医药大学 | 一种达玛烷型三萜类化合物及其在制备治疗心血管疾病药物上的用途 |
| WO2021179884A1 (zh) * | 2020-03-09 | 2021-09-16 | 丁晔 | 具有共轭二烯结构c环的齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103665087A (zh) | 一种萜类化合物及其在医药上的应用 | |
| WO2019126087A1 (en) | Cyclohexyl acid isoxazole azoles as lpa antagonists | |
| ES2277568B1 (es) | Derivados de triterpenoquinona y triterpenofenoles y su aplicacion para el tratamiento de tumores y enfermedades parasitarias. | |
| US11634412B2 (en) | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof | |
| TWI648257B (zh) | 牛樟芝化合物、製備方法及其用途 | |
| CN102482315A (zh) | 肝x受体激动剂 | |
| CN103781783A (zh) | 作为抗精神病药物的哌嗪取代的苯并噻吩衍生物 | |
| BR112013015241A2 (pt) | enonas tricíclicas de pirazolila e pirimidinila como moduladores de inflamação antioxidantes | |
| CA3107481A1 (en) | Lipid prodrugs of pregnane neurosteroids and uses thereof | |
| CA3103282A1 (en) | Rapamycin analogs and uses thereof | |
| CN105164108A (zh) | Ship1调节剂及与其相关的方法 | |
| TW201629015A (zh) | 氫萘喹啉衍生物 | |
| CN109879933A (zh) | 一类含磷酰基化合物及其应用 | |
| JP2014524449A (ja) | ５−置換テトランドリン誘導体、その調製方法及びその使用 | |
| CN115348864A (zh) | 神经甾体的脂质前药 | |
| JPH07330772A (ja) | マピア・ホエチダからのアルカロイド及び抗ウイルス剤を含む製剤 | |
| CN111630047B (zh) | 含有羧酸基团的苯并氮杂环类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN113620969A (zh) | 带桥环的环己烷二羧酸衍生物及其药物组合物和应用 | |
| JP6356218B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有する７−α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールのエステル誘導体及びその調製方法 | |
| CN101570562A (zh) | 介芬胺类甾体生物碱衍生物及其制备与应用 | |
| JP2016506359A5 (zh) | ||
| RU2686675C1 (ru) | Таксановые соединения, а также способ их получения и их применения | |
| CN105777769A (zh) | 一种7-乙基-10-羟基喜树碱的衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN113372405B (zh) | 一种akba衍生物及其制备方法和应用 | |
| JPH0386824A (ja) | ジテルペン系化合物及びこれを有効成分とする抗炎症剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140326 |