CN112194702A - 一种达玛烷型三萜类化合物及其在制备治疗心血管疾病药物上的用途 - Google Patents

一种达玛烷型三萜类化合物及其在制备治疗心血管疾病药物上的用途 Download PDF

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CN112194702A CN201910609284.7A CN201910609284A CN112194702A CN 112194702 A CN112194702 A CN 112194702A CN 201910609284 A CN201910609284 A CN 201910609284A CN 112194702 A CN112194702 A CN 112194702A
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Abstract

本发明提供了一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂合物。本发明的化合物结构新颖，能明显改善心衰斑马鱼的心衰指标和血栓指标，并且其改善作用明显优于阳性对照药物。本发明化合物可以作为改善结构性心脏病变和心脏前负荷和后负荷的先导化合物，在制备预防和治疗心衰和血栓的药物上，具有非常良好的应用前景。
Figure DDA0002122394780000011

Description

一种达玛烷型三萜类化合物及其在制备治疗心血管疾病药物 上的用途
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及一种达玛烷型三萜类化合物及其在制备治疗心血管 疾病药物上的用途。
背景技术
近17年来，冠心病是最常见的心血管疾病之一，严重威胁人类健康。目前冠心病的治疗 药物存在种种局限，冠心病药物研发方兴未艾。在寻找新型药物的过程中，天然产物备受关 注。据《开宝本草》记载，传统中药盐肤木(Rhus chinensis Mill.)，其树白皮主破血止血， 根茎能活血化瘀。以盐肤木为原药材的闽产单味制剂——舒冠通糖浆(国药准字Z35020635)， 治疗冠心病临床疗效确凿。1973至1978年，全国十余个单位对舒冠通糖浆的临床作用进行 验证，共治疗冠心病346例，临床总有效率达80％以上。药理研究表明，盐肤木提取物可明 显改善冠心病动物模型的血液流变性，采用盐肤木提取物静脉注射实验犬，可使其冠状血流 量增加59.7％，血管阻力降低51％，心肌耗氧量减少24.2％。
然而，盐肤木根治疗冠心病的药效物质基础至今未明。迄今为止，国内外学者对盐肤木 根的化学成分亦研究不足，除了黄酮、酚酸、鞣质外，已报道的三萜仅12个(比如KimGS, Jeong TS,Kim YO,Baek NI,Cha SW,Lee JW,Song KS.Human acyl-CoA:Cholesterolacyltransferase-inhibiting dammarane triterpenes from Rhus chinensis.J KoreanSoc for Appl Biol Chem 2010；53:417–21)。
因此，研究盐肤木根中的化学成分，寻找能够有效治疗冠心病的药物，具有非常重要的 意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够有效治疗心血管疾病的新的化合物。
本发明提供了一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或其立 体异构体、或其溶剂合物：
Figure BDA0002122394760000011
其中，R1选自被0～4个Ra4取代的饱和或不饱和环烷基，被0～4个Ra4取代的饱和或不饱 和杂环基，或被0～4个Ra4取代的、含0～3个杂原子的、饱和或不饱和环酮基；Ra4选自H、 羟基、羧基、卤素、被0～3个Ra取代的C1-5烷基、被0～3个Ra取代的C2-5烯基、被0～3 个Ra取代的C2-5炔基；Ra选自羧基、卤素、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R2、R3、R4、R5、R6、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4各自独立地选自H、C1-10烷基、C1-10烷氧基、 C2-10烯基、C2-10炔基、羟基、羧基、氨基、卤素。
进一步地，所述化合物的结构如式II所示：
Figure BDA0002122394760000021
其中，Ra1、Ra2、Ra3、n个Ra4各自独立地选H、羟基、羧基、卤素、C1-5烷基、C1-5 烷氧基；
M选自O、S、CY2、NY，Y选自H、羟基、羧基、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
m、n各自独立地选自0～2的整数。
进一步地，所述化合物的结构如式III所示：
Figure BDA0002122394760000022
其中，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4各自独立地选H、羟基。
进一步地，所述化合物的结构为以下结构之一：
Figure BDA0002122394760000023
Figure BDA0002122394760000031
进一步地，所述化合物1的结构为以下结构之一：
Figure BDA0002122394760000032
进一步地，所述化合物1的结构为：
Figure BDA0002122394760000033
本发明还提供了上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或其立体异构 体、或其溶剂合物在制备预防和/或治疗心血管疾病药物上的用途。
进一步地，所述心血管疾病选自心衰、血栓、冠心病。
本发明中，Fr.表示fraction，意为组分。
前缀C x-y表示任何含“示任至““任个碳原子的基团。因此，例如，C1-5烷基是指包含任何含1～5个碳原子的直链或支链的烷基。
“取代”是指分子中的1个、2个或多个氢原子被其它不同的原子或分子所替换，包括该分 子中同位原子或异位原子上的1个、2个或多个取代。
“环酮基”是指具有
Figure BDA0002122394760000034
结构的环状基团，包括取代或未取代的、含或不含杂原子 的、饱和或不饱和的环酮基。
“环烷基”是指构成该环的骨架原子均为碳原子；“杂环基”是指构成该环的骨架原子中 至少包含一个杂原子。
杂原子是指除碳、氢以外的原子，包括O、S、N等。
本发明所用混合溶剂的比例均为体积比。
本文采用质谱引导分离，并应用现代波谱技术(NMR、MS)结合ECD、DFT密度泛函 数计算法等方法，制得了具有罕见结构的新化合物。不同于常规的达玛烷型三萜，本发明的化合物为独特带17α-侧链的达玛烷型三萜。
实验结果表明，本发明化合物能明显改善心衰斑马鱼的心衰指标和血栓指标，并且其改 善作用明显优于阳性对照药物。本发明化合物可以作为改善结构性心脏病变和心脏前负荷和 后负荷的先导化合物，在制备预防和/或治疗心衰和血栓的药物上，具有非常良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发 明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但 不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的 技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为化合物1的空间距离实验值(根据NOE积分强度计算而得，绿色)以及理论值(由 DFT计算而得，红色)。
图2为A:rhuslactone(1)的实验ECD谱图(蓝色),(3S,5S,8R,9S,10R,13R,14R,17R,22S)-1a及 (3S,5S,8R,9S,10R,13R,14R,17R,22R)-1b的计算ECD谱图(红色，灰色)；B:化合物1–4的实验 ECD谱图。
图3为(23R)-23-hydrxoylrhuslactone(化合物5)的实验ECD谱图(黑色)， (3S,5S,8R,9S,10R,13R,14R,17R,22S,23R)-5及(3S,5S,8R,9S,10R,13R,14R,17R,22S,23S)-5的实验 ECD谱图(红色，蓝色)。
图4为供试品处理4.5小时后斑马鱼心脏扩大和静脉窦淤血面积改善表型图(心脏和静脉 窦瘀血部位分别以红色和黄色虚线框标记)：[化合物1–3，5这四个化合物在浓度为其最大耐 受浓度(MTC)处理斑马鱼]；以及供试品在浓度为其MTC时处理后，斑马鱼的心脏面积(N) 以及静脉窦瘀血面积(O)；与模型对照组比较：*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
图5为各实验组在浓度为其MTC时处理后，斑马鱼心输出量(A),血流速度(B)和心率 (C)；与模型对照组比较：*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
图6为各实验组处理斑马鱼18小时后，心脏红细胞染色强度定量评价图(黄色标记的为斑 马鱼心脏)：(A)空白对照；(B)模型对照组；(C)阳性对照组(45μg/mL)；(D–G)给 药组。(N)各实验组处理斑马鱼18小时后心脏红细胞染色强度定量评价；与模型对照组比较：*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
图7.本发明化合物1高分辨质谱。
图8.本发明化合物1紫外光谱。
图9.本发明化合物1红外光谱。
图10.本发明化合物1 1H-NMR(500MHz,CDCl3)。
图11.本发明化合物1 13C-NMR(125MHz,CDCl3)。
图12.本发明化合物1 DEPT135(125MHz,CDCl3)。
图13.本发明化合物1 1H-1H COSY(500MHz,CDCl3)。
图14.本发明化合物1 HSQC(500MHz,CDCl3)。
图15.本发明化合物1 HMBC(500MHz,CDCl3)。
图16.本发明化合物1 NOESY(500MHz,CDCl3)。
图17.本发明化合物1 NOESY扩大谱和H-21b/H3-30相对H-1β/H-19b的关键NOE交叉 峰。
图18.本发明化合物2高分辨质谱。
图19.本发明化合物2紫外光谱。
图20.本发明化合物2红外光谱。
图21.本发明化合物2 1H-NMR(500MHz,CDCl3)。
图22.本发明化合物2 13C-NMR(125MHz,CDCl3)。
图23.本发明化合物2 DEPT 135(125MHz,CDCl3)。
图24.本发明化合物2 1H-1H COSY(500MHz,CDCl3)。
图25.本发明化合物2 HSQC(500MHz,CDCl3)。
图26.本发明化合物2 HMBC(500MHz,CDCl3)。
图27.本发明化合物2 NOESY(500MHz,CDCl3)。
图28.A:H-21b/Me-30的NOE交叉峰体积是指化合物2中H-1α/H-2α的体积.B:由NOE强度(红色)计算化合物2的H-21b/Me-30的实验动态距离。
图29.本发明化合物3高分辨质谱。
图30.本发明化合物3紫外光谱。
图31.本发明化合物3红外光谱。
图32.本发明化合物3 1H-NMR(500MHz,CDCl3)。
图33.本发明化合物3 13C-NMR(125MHz,CDCl3)。
图34.本发明化合物3 DEPT135(125MHz,CDCl3)。
图35.本发明化合物3 HSQC(500MHz,CDCl3)。
图36.本发明化合物3 HMBC(500MHz,CDCl3)。
图37.本发明化合物3 NOESY(500MHz,CDCl3)。
图38.A:H-21b/Me-30的NOE交叉峰体积是指化合物3中H-1β/H-19b的体积.B:由NOE 强度(红色)计算化合物3的H-21b/Me-30的实验动态距离。
图39.本发明化合物4高分辨质谱。
图40.本发明化合物4红外光谱。
图41.本发明化合物4 1H-NMR(500MHz,CDCl3)。
图42.本发明化合物4 13C-NMR(125MHz,CDCl3)。
图43.本发明化合物4 DEPT135(125MHz,CDCl3)。
图44.本发明化合物4 1H-1H COSY(500MHz,CDCl3)。
图45.本发明化合物4 HSQC(500MHz,CDCl3)。
图46.本发明化合物4 HMBC(500MHz,CDCl3)。
图47.本发明化合物4 NOESY(500MHz,CDCl3)。
图48.A:H-21b/Me-30的NOE交叉峰体积是指化合物4中H-1β/H-19b的体积.B:由NOE 强度(红色)计算化合物4的H-21b/Me-30的实验动态距离。
图49.本发明化合物5高分辨质谱。
图50.本发明化合物5紫外光谱。
图51.本发明化合物5红外光谱。
图52.本发明化合物5 1H-NMR(500MHz,CDCl3)。
图53.本发明化合物5 13C-NMR(125MHz,CDCl3)。
图54.本发明化合物5 DEPT 135(125MHz,CDCl3)。
图55.本发明化合物5 1H-1H COSY(500MHz,CDCl3)。
图56.本发明化合物5 HSQC(500MHz,CDCl3)。
图57.本发明化合物5 HMBC(500MHz,CDCl3)。
图58.本发明化合物5 NOESY(500MHz,CDCl3)。
图59.A:H-21b/Me-30的NOE交叉峰体积是指化合物5中H-1β/H-19b的体积.B:由NOE 强度(红色)计算化合物5的H-21b/Me-30的实验动态距离。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
1实验试剂
柱色谱硅胶(100–200目、200–300目，青岛海洋化工厂)；MCI填料(75–150μm,日本三菱化工有限公司)；ODS反相硅胶(50μm,加拿大Silicycle公司)；薄层色谱板(GF254，0.20–0.25mm，青岛海洋化工厂)；甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚(分 析纯，国药集团化学试剂有限公司)；乙腈、甲醇(色谱纯，德国MERCK公司)；Milli-Q 超纯水(美国Millipore公司)。2实验仪器
高分辨三重四极杆液质联用仪(美国waters公司)；LC-20A分析兼具半制备高效液相色 谱仪(日本岛津公司)；ELSD-LTⅡ蒸发光散射检测器(日本岛津公司)；安捷伦XDB C18色谱柱(250×4.6mm,5μm)；2545AutoPurification自动纯化系统(美国waters公司)； WFH-203B三用紫外分析仪(上海精科实业有限公司)；Autopol IV自动旋光仪；Hitachi U-2900E紫外可见分光光度计；Avatar 360ESP FTIR红外光谱仪；JASCO-810分光偏振仪； DRX-500MHz核磁共振仪(德国Bruker公司)；Daltonics micrOTOF-QII高分辨质谱仪(德 国Bruker公司)；DBS-160F电脑自动部份收集器(上海精科实业有限公司)；多功能提取浓 缩设备(上海顺仪科技有限公司)；RE-2000A旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)；RV 10旋 转蒸发仪(德国IKA公司)；中型旋转蒸发仪(南京贝帝实验仪器有限公司)；万分之一电子 天平(赛多利斯科学仪器有限公司)；KQ-500E台式超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)。
3实验药材
盐肤木药材于2017年3月采集自云南省腾冲市，经云南省农业科学院方波博士鉴定为漆 树科盐肤木属盐肤木(Rhus chinensis Mill)的干燥根，其凭证标本(No.20170310002)存放 于福建中医药大学药学院标本室。
4量子化学计算方法
Confab用于搜索低能构象。进一步用PM7(MOPAC2016)]方法进行优化。选取4kcal/mol 的能量窗,进一步使用密度泛函理论法(DFT)进行优化，其方法为B3LYP方法结合6-31G* 基组。碳谱数据基于13C NMR was calculated onωB97x-D方法结合6-31G*基组以及气态下。 ECD计算基于B3LYP理论结合/6-311G*基组,用SpecDis v1.71软件处理。所得的碳谱，ECD 以及原子空间距离的计算值均为基于吉布斯自由能的玻尔兹曼平均值。所有的DFT计算均使 用Gaussian09软件处理。
实施例1、本发明化合物1-5的制备
取盐肤木根(43.03kg)，经干燥、粉碎，用95％甲醇于70℃回流提取4次，每次6 小时，减压浓缩，得甲醇总浸膏(6.61kg)。用水悬浮甲醇浸膏，用石油醚进行萃取，选取石 油醚部位浸膏，采用硅胶柱(100–200目，120cm*15cm)，用二氯甲烷/甲醇(70:1–0:1)进 行梯度洗脱。根据TLC展开系统的结果进行综合分析与判断，对收集液进行合并，最终得到 13个亚组分(Fr.1–13)。基于我们构建的TLC联合HPLC-DAD/ELSD/MS化合物检测方法以 及对各亚组分进行LC-MS化学轮廓分析，根据测定结果确定所需要分离的目标组分。
(1)化合物1的制备
取Fr.4(164.80g,硅胶柱二氯甲烷/甲醇30:1洗脱部位)采用200–300目柱层析硅胶装填 硅胶柱，用二氯甲烷/甲醇(70:1–0:1)进行梯度洗脱，得到9个亚组分(Fr.4A–Fr.4I)。取Fr.4E (78.4g，硅胶柱二氯甲烷/甲醇30:1洗脱部位)进一步采用硅胶柱(200–300目)进行分离纯 化，选择石油醚/丙酮系统(6:1–2:1)进行梯度洗脱，所得石油醚/丙酮3:1洗脱组分，最终得 到化合物1(21.66g)。
(2)化合物5的制备
取Fr.5(35.65g,硅胶柱二氯甲烷/甲醇15:1洗脱部位)首先采用硅胶柱，选用二氯甲烷/ 甲醇(70:1-0:1)进行梯度洗脱，获得4个亚组分(Fr.5A–Fr.5D)。取Fr.5C(6.3g,硅胶柱二 氯甲烷/甲醇15:1洗脱部位)采用MCI柱(即微孔树脂柱)进一步进行精细分离，选择甲醇/ 水系统(90:10–100:0)进行梯度洗脱，得到12个馏分(Fr.5C-1–Fr.5C-12)。取Fr.5C-2(715.5 mg，MCI柱90％甲醇/水洗脱部位)经MCI柱(70％–100％甲醇/水梯度洗脱),SPE(即固相萃取 柱)(60％-100％甲醇/水梯度洗脱)以及半制备型HPLC(48％乙腈/水)进行制备，得到化合 物5(12.1mg,tR 67.0min)。
(3)化合物2和化合物3的制备
取Fr.5C-4(374.3mg，MCI柱100％甲醇/水洗脱部位)经MCI柱(80％–100％甲醇/水梯 度洗脱),以及半制备型HPLC(60％乙腈/水)进行制备，得到化合物3(24.1mg,tR37.0min) 和化合物2(15.8mg,tR 43.5min)。
(4)化合物4的制备
类似的，取Fr.8(26.4g，硅胶柱二氯甲烷/甲醇7:1洗脱部位)通过硅胶柱(二氯甲烷/ 甲醇，20:1–0:1)进行梯度洗脱，得到Fr.8A–Fr.8K。取Fr.8I(1.8g，硅胶柱二氯甲烷/甲醇10:1 洗脱部位)经MCI柱[甲醇/水系统(70％–100％)]及半制备型HPLC(70％甲醇/水)，最终得 到化合物4(2.5mg,tR 80.5min)。
本发明化合物的结构确认：
化合物1：白色无定形粉末。HRESIMS显示其分子离子峰为m/z 491.3169[M+Na]+，计 算值为491.3137(C30H44O4Na)，因此推出其分子式为C30H44O4，不饱和度为9。综合1H-NMR、13C-NMR及DEPT 135数据，我们推导出：除4个单峰甲基(δ0.87,0.89,0.98,1.02)，1个连 烯基的甲基(δ1.92)及1个环外双键(δ5.25,5.22)，化合物1结构中含有一个典型的半缩 酮结构(δ98.37,C-3；δ68.13,CH2-19)(表1，2)。根据H-19b与C-3,C-5,C-10的HMBC相 关，证明该半缩酮由A环的C-3和C-19通过一个氧原子桥连而成。另外，由碳谱中C-22–C-27 (δ80.96,29.20,139.27,128.57,166.14,17.15)这6个碳信号可推出1含一个α,β-不饱和-δ- 内酯结构(表2)，该结构片段进一步由HMBC谱中H-23a/C-22,C-24,C-25；H-24/C-22,23,25, 26,27以及H3-26/C-24,25,27的相关峰证实。对照文献(Kim GS等，J Korean Soc for Appl BiolChem 2010；53:417–21；Sung CK,等，Chem Soc Chem Commun 1980；19:909–10.)，化合物 1的氢谱和碳谱数据与已报道的盐肤木中所分离得到的semialactone和rhuslactone相同。然而 两者C-17相对构型相反，semialactone为17β侧链，rhuslactone为17α侧链。根据达玛烷型 三萜生源关系，可推知H-5,9,28,30的α-取向及H-13,18,19,29的β-取向，并由 H3-28α/H-5/H-9/H3-30及H3-29β/H3-19/H3-18/H3-13的NOE相关进一步确定。因此，推导出 3-OH为α取向。NOEST谱显示了一个明显的H-21/H3-30相关峰，因此我们可以根据 H-21/H3-30的NOE相关峰的积分面积来计算H-21/H3-30的空间距离(Wang WX等，J Nat Prod, 2016；79:704–10.)。基于B3LYP/6-31G*理论的构象优化，我们计算了化合物1分别为17α和 17β侧链两种构型(1a，1c)时H-21/H3-30的波尔兹曼平均距离，分别为2.05和
Figure BDA0002122394760000081
(表 3)。以位于刚性结构环内H-1β(δ2.18)/H-19b(δ3.72)的NOE相关峰积分以及其原子距离
Figure BDA0002122394760000082
为参照，依据公式：[rH-21/Me-30＝rref(aref/aH-21/Me-30)1/6]1/6，计算出H-21/H3-30的实验 距离为
Figure BDA0002122394760000083
(图1)。由此得出结论，H-21/Me-30空间距离的实验值与(3S,5S,8R,9S,10R, 13R,14R,17R,22S)-1a，即17α侧链构型的理论值一致，而与1c，即17β侧链构型偏差较大。 因此，证实连接在C-17的侧链的相对构型为α。为了进一步确定C-17的绝对构型，基于 ωB97x-D/6-31G*//B3LPY/6-31G*方法，采用文献报道的参数(Kutateladze AG等,J Org Chem 2017；82:3368–81)，计算了化合物1的4个C-17和C-22非对映异构体碳谱数据(1a-1d，表 4)。计算四种C-17和C-22非对映异构体(1a-1d)的sDP4+概率(表4)。结果发现17R的 sDP4+概率远大于17S。因此，C-17的绝对构型被确定为R。
然而，1a与其22R差向异构体1b的sDP4+概率差值很小，无法据此判断C-22的绝对构型。为了进一步确认C-22的绝对构型，对1a和1b进行了ECD计算。如图2所示，计 算出的(3S,5S,8R,9S,10R,13R,14R,17R,22S)-1a的ECD曲线与实验曲线高度匹配，证明 了C-22的绝对构型为S。最终将化合物1鉴定为rhuslactone(1)，与1a的结构一致。所以， 确定本发明制得的化合物1的构型如式1a所示。
此外，我们根据COSY、HSQC、HMBC和NOESY的数据首次将化合物1的氢谱和碳 谱数据进行了完整的归属(表1，2)。
综上，化合物1及其4个17,22-非对映异构体(1a–1d)的结构如下所示：
Figure BDA0002122394760000084
Figure BDA0002122394760000091
化合物2：黄色无定形粉末。其分子量由HRESIMS推出，分子离子峰为m/z 507.3076[M+Na]+，计算值为507.3086(C30H44O5Na)，因此推出其分子式为C30H44O5，不饱和度为9， 比化合物1多一个氧原子。化合物2的核磁数据与1高度相似，区别仅在于多了1个连氧次甲基 (δ68.2)以及个往低场移动的亚甲基(δ47.5)，(表1，2)。H-2α/C-3,C-10和H-2β/C-1，C-5， C-10的HMBC相关以及H-1/H2-2的1H-1H COSY相关，证明了羟基连在C-1。以H-1α/H-2α的NOE 相关峰积分面积以及空间距离为参照，可计算出H-21b/H3-30α的空间距离为
Figure BDA0002122394760000094
(图28，附件)，该数值与化合物1中H-21b/H3-30α的空间距离极其接近，故将C-17的绝对构型定为R。由 化合物2的ECD谱可知(图2)，在198.5和255.0nm处有负π-π*科顿效应，与化合物1的ECD谱 极其相似，故将化合物2的C-22绝对构型确定为S。最终，化合物2被鉴定为 1β-hydroxylrhuslactone，结构如下：
Figure BDA0002122394760000092
化合物3：淡黄色无定形粉末。根据化合物3的HRESIMS(m/z 507.3076[M+Na]+)，推出， 化合物3为化合物2的同分异构体，分子式为C30H44O5，不饱和度为9。化合物3与化合物1的核 磁数据(表1，2)十分类似，依据HMBC谱中H-2与C-1/C-3/C-28/C-29的相关峰，可推断羟基 与C-2(δ82.0)相连接。化合物3中H-21b/H3-30α的空间距离计算值为
Figure RE-GDA0002173187090000094
(图38)，与化合 物1,2高度相似。因此，化合物3的C-17的绝对构型也确认为R。绝对构型22S是由化合物3与1, 2极其相似的ECD谱特征而确定的(图2)。故化合物3鉴定为2β-hydroxylrhuslactone，结构如下：
Figure RE-GDA0002173187090000101
化合物4：白色无定形粉末。由化合物4的1H-NMR和LC-MS结果可推测，化合物4与一个 脂肪酸共存，二者比例约为3:2。这两个化合物具有相同的分子量和极其相似的极性，因此很 难将其分离。化合物4的分子离子峰在HRESIMS显示为m/z 507.3076[M+Na]+，计算值为 507.3086(C30H44O5Na)，推断化合物4是2,3的同分异构体，分子式为C30H44O5，不饱和度为9。 氢谱中，除了脂肪酸的几个不成比例的质子信号外，化合物4的氢谱数据与化合物2几乎完全 相同(表1)，唯一不同的是化合物2中连氧次甲基(δ3.99)向高场移动(δ3.74)，说明羟基 的取代位置发生改变。HMBC谱中H-7/C-14，H3-18/C-7以及Ha-6/C-7的相关峰，1H-1HCOSY 谱中H-5/Ha-6/H-7之间相关峰，可推出羟基连接在C-7(δ73.6)上。同样，由化合物4与化合 物1–3高度相似的H-21b/H3-30α的空间距离(
Figure RE-GDA0002173187090000103
图48)以及ECD谱(图2)可确定C-17 及C-22的绝对构型。因此，鉴定化合物4为7β-hydroxylrhuslactone，结构如下：
Figure BDA0002122394760000103
化合物5：白色无定形粉末。由HRESIMS显示的分子离子峰{m/z 507.3076[M+Na]+，计 算值为507.3086(C30H44O5Na)}，推出其分子式为C30H44O5，不饱和度为9，是化合物2–4 的同分异构体。化合物5的13C-NMR显示，化合物5与化合物1的A到D环的碳谱数据基本一致 (表2)，推测羟基很有可能位于内酯环上。由H-23与C-20/C-21/C-22，H-21b/H-22/H3-26与C-23的HMBC相关以及H-23/H-24/H3-26之间的1H-1H COSY相关，可以确定羟基连在C-23上。通过比较，化合物5与1的碳谱数据以及H-21b/H3-30α的空间距离(
Figure BDA0002122394760000104
图59)高度相似，可确定C-17的绝对构型为R。H-22与H-23的耦合常数(JH-22,23＝9.4Hz)表明：H-22与H-23均处于六元环的a键，故两者的相对构型相反。为了确定C-22和C-23的绝对构型，我们计算了(3S,5S,8R, 9S,10R,13R,14R,17R,22S,23R)-5以及(3S,5S,8R,9S,10R,13R,14R,17R,22R,23S)-5的ECD谱。其中， 化合物5的ECD谱实验值与(3S,5S,8R,9S,10R,13R,14R,17R,22S,23R)-5的相似，均在197.5和 262.5nm处有负π-π*科顿效应，而在225.5nm处有正科顿效应，而与此有较大差异的是，(3S,5S,8R,9S,10R,13R,14R,17R,22R,23S)-5的ECD谱在201.0and240.0nm有负π-π*科顿效应，而 在213.5，263.0nm有正π-π*科顿效应(图3)，最终将C-22和C-23的绝对构型分别确定为S,R。 因此，鉴定化合物5为(23R)-23-hydroxylrhuslactone，结构如下：
Figure BDA0002122394760000111
表1本发明化合物的氢谱数据(500MHz)
Figure BDA0002122394760000112
Figure BDA0002122394760000121
表2本发明化合物的的碳谱数据(125MHz)
Figure BDA0002122394760000122
表3.(3S,5S,8R,9S,10R,13R,14R,17R,22S)-1a及其17S-差向异构体(1c)中H-21b与H3-30的玻 尔兹曼平均距离计算值
Figure BDA0002122394760000131
表4.化合物1的碳谱实验值以及化合物1的4个C-17，C-22非对映体(1a–1d)的碳谱计算值
Figure BDA0002122394760000132
Figure BDA0002122394760000141
以下通过实验例证明本发明化合物的有益效果。
1实验仪器解剖显微镜(SZX7,OLYMPUS,Japan)；与显微镜相连的相机(TK-C1481EC)；精密电子天平(CP214,OHAUS,America)；六孔微板(Nest Biotech,Shanghai,China)；心跳血流分析系统(Zebralab3.3(PB2084C)。
2实验试剂与药物甲基纤维素(Aladdin,Shanghai,China)；二甲基亚砜(DMSO,Sigma, 批号：BCBN0845V)；盐酸维拉帕米(批号：L1303078，上海晶纯实业有限公司)；地高辛 (批号：K1417048，上海晶纯实业有限公司)；邻联茴香胺(Sigma，批号：MKBG4648V)； 普纳替尼(批号：13771，MedChemExpress)；阿司匹林(批号：059K0199，上海晶纯实业 有限公司)化合物用DMSO配制成50mg/mL的母液备用，-20℃储存；临用时用DMSO按需 稀释，最终工作液中DMSO浓度为0.1％。
其中，LCZ696是一种双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，在增强心脏的保 护性神经内分泌系统(NP系统，钠尿肽系统)的同时，抑制有害系统(RAAS系统，肾素-血管紧张素-醛固酮系统)。在史上最大型PARADIGM-HF研究中，LCZ696被证明在临床研究中疗效显著超越标准治疗药物依那普利。2015年获美国FDA批准，2017年获中国NMPA批准上市。依那普利是血管紧张素转换酶抑制药；地高辛是Na+/K+ATP酶抑制剂，是心脏正性肌力药物；氢氯噻嗪是一种利尿药；美托洛尔是一个选择性β1肾上腺素受体拮抗剂。厄贝沙坦是血管收缩素受体拮抗剂。以上药物都是目前治疗心力衰竭的一线药物。
3实验动物
斑马鱼与人的基因具有超过71％的同源性。斑马鱼在信号通路和对药物的反应上，与人 类有极高的相似度。此外，斑马鱼的其他特征，如：体外受精、繁殖能力强、发育快速等， 使之成为一个广受欢迎的心脑血管药物筛选模型。经200μM维拉帕米诱导0.5小时后，斑马 鱼出现了心包水肿、静脉瘀血、心动过缓以及血液循环受阻等症状；而经4μg/mL普纳替尼 处理18小时后，斑马鱼出现了血栓。这些症状与冠心病病人的临床症状几乎一致，可以很 好的模拟冠心病发病状态。
本发明采用的野生型AB系斑马鱼，以自然成对交配繁殖方式进行。共1500尾，年龄为 受精后2天。以上斑马鱼均饲养于28℃的养鱼用水中(水质：每1L反渗透水中加入200mg速溶海盐，电导率为480～510μS/cm；pH为6.9～7.2；硬度为53.7～71.6mg/L CaCO3)，实验动物使用许可证号为：SYXK(浙)2012-0171。饲养管理符合国际AAALAC认证的要求。
4实验方法
成年AB品系斑马鱼由杭州环特生物科技股份有限公司提供。将所选化合物溶解在100％ DMSO中配置成母液，给药时将母液用养鱼用水稀释，最终工作液中DMSO浓度为0.1％w/v。 200μM盐酸维拉帕米处理斑马鱼0.5小时，诱导斑马鱼心衰模型；4μg/mL普纳替尼处理斑 马鱼18小时，诱导斑马鱼血栓模型。0.1％DMSO处理的实验组作为正常对照组。采用临床常规治疗心衰药物地高辛(0.8μg/mL)、抗血栓药物阿司匹林(45μg/mL)作为阳性对照药。再采用其它文献报道的六个临床常用心衰药物LCZ696、依那普利、地高辛、氢氯噻嗪、厄贝沙坦、美托洛尔作为对照药。
预防斑马鱼心衰的评价实验方法完全参照之前文献(Zhu XY,Wu SQ,Guo SY,YangH,Xia B,Li P,Li CQ.A zebrafish heart failure model for assessing therapeuticagents.Zebrafish 2018；15: 243–53.)。首先，测定化合物的MTC。接下来，评价所测化合物浓度在其MTC时对斑马鱼 心衰的预防作用。各实验组按照文献方法给药处理后，分析统计心脏扩张面积(A1)和静脉 窦瘀血面积(A2)，心输出量(CO)，血流速度(BFV)和心率(HR)。预防斑马鱼心衰的评 价实验方法在文献方法(Zhu XY,Liu HC,Guo SY,Xia B,Song RS,LaoQC,Xuan YX,Li CQ.A zebrafish thrombosis model for assessing antithromboticdrugs.Zebrafish 2016；13:335–44)基础 上进行了一些修改。
随机选取30条受精后5天的AB品系斑马鱼于六孔板中，用4μg/mL普纳替尼及化合物 共处理18小时后，用文献方法(专利号：201110126427)对各实验斑马鱼的血栓形成进行定 量分析。以心脏红细胞染色强度(在计算中描述为S)的统计学意义定量评价供试品对于血 栓形成的预防作用。每个实验重复三次，使用单因素方差分析，然后进行Ttest检验。p<0.05 代表具有统计学意义。
供试品对于心脏扩大、静脉窦瘀血、心输出量、血流速度、心率的改善作用，以及对于 血栓形成的预防作用分别采用formula-1～formula-6进行计算。formula-1(2):心脏扩大改善作 用(％)＝[A1(2)(模型组)-A1(2)(化合物组)]/[A1(2)(模型组)–A1(2)(空白组)]×100％；formula-3: 心输出量增加作用(％)＝[CO(化合物组)-CO(模型组)]/[CO(空白组)-CO(模型组)]×100％； formula-4:血流速度增加作用(％)＝[BFV(化合物组)-BFV(模型组)]/[BFV(空白组)-BFV (模型组)]×100％；formula-5:心率增加作用(％)＝[HR(化合物组)-HR(模型组)]/[HR(空白 组)-HR(模型组)]×100％；formula-6:预防血栓形成作用(％)＝[S(化合物组)-S(模型组)]/[S (空白组)-S(模型组)]×100％。
实验例1、本发明化合物对斑马鱼心力衰竭的预防作用
首先，测试了本发明化合物在斑马鱼心衰以及血栓两种模型中的最大耐受浓度(MTC)， 化合物1为0.05μg/mL，化合物2、3、5为0.5μg/mL。由于化合物4纯度低于98％，故无法评价其活性。随后，评价各化合物浓度为其MTC时对斑马鱼心力衰竭和血栓形成的预防作用。
从表5和图4、图5可以看出，化合物1–3及5在其MTC时均表现了显著的对斑马鱼心衰的预防作用(P<0.05，P<0.01，P<0.001，表5)，均能明显改善心衰斑马鱼的CO和 HR(P<0.001)。具体表现在：对心脏扩大及静脉窦瘀血面积有改善作用(图4)，对心输 出量(CO，图5A)、斑马鱼背部主动脉血流速度(BFV，图5B)和心率(HR，图5C)有 增加作用。特别地，与模型组比较，化合物2及5(0.5μg/mL)的预防斑马鱼心衰活性尤为 显著，均能极显著的改善以上五个心衰指标(P<0.001)。而CO作为评估心脏射血功能的 重要指标，会受到结构性心脏病变和心脏超载前负荷和后负荷的影响。这表明化合物1–3及 5很可能成为改善结构性心脏病变和心脏前负荷和后负荷的先导化合物。
为了更好的评价本发明的化合物对斑马鱼心衰的改善作用，我们将临床常规治疗心衰的 阳性对照药物地高辛(0.8μg/mL)，以及文献报道的六个临床常用心衰药物LCZ696、依那普 利、地高辛、氢氯噻嗪、厄贝沙坦、美托洛尔在同浓度(0.5μg/mL)或更高浓度(10μg/mL) 下对斑马鱼心衰的改善作用与本实验化合物进行比较(表5)。
结果表明，本发明化合物，特别是化合物2、3、5在对心脏扩大的改善作用及对CO和BFV的 增加作用上，明显优于对照药依那普利(10μg/mL)、美托洛尔及厄贝沙坦(0.5μg/mL)、 阳性对照药物地高辛。
表5各化合物、阳性对照药物、抗心衰的临床常规药物对于斑马鱼心衰以及血栓的预防作用 比较
Figure BDA0002122394760000161
与模型组比较:*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001.
实验例2、本发明化合物对斑马鱼血栓形成的预防作用
根据杭州环特生物科技股份有限公司专利(专利号：201110126427)，心脏红细胞染色 强度(RBC)与血栓形成的严重性呈负相关，故可用RBC定量评价供试品对普纳替尼诱导的 血栓形成的预防作用。按照上文“实验方法”中所述的方法，对各化合物处理后的心脏红细 胞染色强度进行统计。
结果如表5和图6所示，本发明化合物1、2、3在浓度为MTC时，RBC明显增加，斑 马鱼血栓形成减少。其中，化合物2、3(0.5μg/mL)预防血栓形成的效果最强，依次为76％、 65％(P<0.001)。
综上，本发明化合物能明显改善心衰斑马鱼的心衰指标，1、2、3能明显改善斑马鱼血 栓指标，并且其改善作用明显优于阳性对照药物。本发明化合物可以作为改善结构性心脏病 变和心脏前负荷和后负荷的先导化合物，在制备预防和/或治疗心衰和血栓的药物上，具有非 常良好的应用前景。

Claims (8)

1.式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂合物：
Figure FDA0002122394750000011
其中，R1选自被0～4个Ra4取代的饱和或不饱和环烷基，被0～4个Ra4取代的饱和或不饱和杂环基，或被0～4个Ra4取代的、含0～3个杂原子的、饱和或不饱和环酮基；Ra4选自H、羟基、羧基、卤素、被0～3个Ra取代的C1-5烷基、被0～3个Ra取代的C2-5烯基、被0～3个Ra取代的C2-5炔基；Ra选自羧基、卤素、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R2、R3、R4、R5、R6、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4各自独立地选自H、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、羟基、羧基、氨基、卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物的结构如式II所示：
Figure FDA0002122394750000012
其中，Ra1、Ra2、Ra3、n个Ra4各自独立地选H、羟基、羧基、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
M选自O、S、CY2、NY，Y选自H、羟基、羧基、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
m、n各自独立地选自0～2的整数。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物的结构如式III所示：
Figure FDA0002122394750000021
其中，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4各自独立地选H、羟基。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物的结构为以下结构之一：
Figure FDA0002122394750000022
5.根据权利要求4所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物1的结构为以下结构之一：
Figure FDA0002122394750000023
6.根据权利要求5所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物1的结构为：
Figure FDA0002122394750000031
7.权利要求1-6任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂合物在制备预防和/或治疗心血管疾病药物上的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述心血管疾病选自心衰、血栓、冠心病。
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