CN113620969A - 带桥环的环己烷二羧酸衍生物及其药物组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有通式(I)所示的带桥环的环己烷二羧酸衍生物、立体异构体和药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，特别是针对血癌、肝癌、肺癌症、胃癌和卵巢癌具有明显的抑制作用。本发明的化合物具有较高的抗肿瘤活性、抗肿瘤谱宽且毒性低，适用于制备抗癌药物。

Description

带桥环的环己烷二羧酸衍生物及其药物组合物和应用
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物领域，具体涉及一类带桥环的环己烷二羧酸衍生物及其药物组合物和应用。
背景技术
肿瘤作为一种多病因网络复杂疾病，致死率在世界范围内排名第二。目前抗肿瘤药物主要针对单一靶点或途径，此类药物虽然取得了良好的治疗效果(Nat.Rev.DrugDiscv.2006,5,993–996)。但大部分药物对造血系统有损害，以致在临床上显示严重毒副反应。此外，临床使用的大部分肿瘤药物属于免疫抑制剂，在控制癌细胞繁殖的同时也抑制了机体免疫反应，从而降低了机体对肿瘤的防御能力，并且还可能增加其他疾病，如感染性疾病的发病风险(Bioorg.Med.Chem.2007,15,6126–6134)。另一方面，使用单一靶标的抗肿瘤药物，在药物阻断靶点或通路后，肿瘤细胞可能会通过其他潜在的通路补偿这种改变，使作用效果减弱或消失(Curr.Med.2008,15,422–432)。因此，研发具有更好活性同时具有多重功能的抗肿瘤药物，如无免疫抑制作用且具有多靶点和靶向性的药物，是抗肿瘤药物研发重点和难点之一。
去甲斑蝥素(Norcantharidin，NCTD)，是一种带桥环的环己二羧酸类化合物，化学名为外式-7-氧杂双环[2,2,1]庚烷-2,3-二甲酸酐，结构式如下：
Figure BDA0002481240360000011
去甲斑蝥素临床上多用于原发性肝癌的治疗，在抑制肝癌细胞的同时又具有独特的升白细胞功能。但去甲斑蝥素仍然存在毒性较大和抗瘤谱窄等问题，限制了其临床应用。
萜类化合物广泛存在于自然界，且具有许多生物活性。根据其分子骨架中异戊二烯单元的数目，萜类可分为半萜(含一个异戊二烯单元)、单萜(含两个异戊二烯单元)、倍半萜(含三个异戊二烯单元)、二萜(含四个异戊二烯单元)和三萜(含六个异戊二烯单元)等。其中单萜类化合物如紫苏醇(4-(1-甲基乙烯基)-1-环己烯-1-甲醇)，其为有松油醇气味的天然产物，具有不同于去甲斑蝥素的肿瘤抑制机制，对多种肿瘤有预防和治疗作用，有较强的抗结肠癌、乳腺癌和前列腺癌作用，目前国外已进入2期临床研究(NCS-641066)。但紫苏醇对肝脏肿瘤、血液肿瘤和肺肿瘤抑制作用较弱，且有刺激性气味，不利于制成口服制剂。
三萜类化合物，如齐墩果酸(3-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸)有抗氧化作用，临床上常用作保肝制剂，近年来发现还具一定的抗肿瘤活性，由于齐墩果酸属于五环三萜类化合物，logP较大，存在脂溶性大的缺点。
现有技术中需要更多具有抗肿瘤活性的去甲斑蝥素衍生化合物。
发明内容
为改善上述技术问题，本发明提供一类带桥环的环己烷二羧酸衍生物或称为去甲斑蝥素衍生物，即如式(I)所示的化合物，其立体异构体、其药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure BDA0002481240360000021
其中，X1和X2相同或不同，彼此独立地选自NH和O；或者X1和X2与它们所连接的碳原子一起形成五元环或六元环，当形成五元环时，X1和X2为一个原子；
R1、R2相同或不同，彼此独立地选自氢、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C3-30环烯基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C3-30环烯基任选地被一个、两个或更多个以下基团取代：羟基，羧基，磺酸基，氧代(＝O)，C1-6烷基，C2-6烯基，被一个、两个或更多个羟基、C1-6烷基或C2-6烯基取代的C3-8环烷基或C3-8环烯基；
R3、R4相同或不同，彼此独立地选自氢、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
或者，R3、R4与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述C3-6环烷基或3-6元杂环基任选地被一个、两个或更多个氧代(＝O)、羟基或C1-6烷基取代，且所述3-6元杂环基含有一个或两个选自O、N和S的杂原子；
Y选自O、羰基和亚甲基，其中所述亚甲基任选地被一个、两个或更多个OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C2-6烯基取代。
根据本发明的实施方案，在式(I)的化合物中，
X1和X2为一个O原子或为一个N原子，此时，X1和X2与它们所连接的碳原子一起形成丁二酸酐或任选被取代的丁二酰亚胺五元环；
R1、R2相同或不同，彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基和C3-30环烯基，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基和C3-30环烯基任选地被一个、两个或更多个以下基团取代：羟基，羧基，磺酸基，氧代(＝O)，C1-6烷基，C2-6烯基，被一个、两个或更多个羟基、C1-6烷基或C2-6烯基取代的C3-8环烷基或C3-8环烯基。
根据本发明的实施方案，在式(I)的化合物中，
X1和X2均为O；
R1、R2相同或不同，彼此独立地选自氢、或者由以下单环单萜化合物或五环三萜化合物形成的单价基团：紫苏醇、薄荷醇、异胡薄荷醇、α-松油醇、β-松油醇、γ-松油醇、香芹醇、齐墩果酸、熊果酸、山楂酸、科罗索酸、甘草次酸、积雪草酸、柴胡皂苷元E、柴胡皂苷元F、柴胡皂苷元G、次生柴胡皂苷元A、次生柴胡皂苷元B、次生柴胡皂苷元C、次生柴胡皂苷元D、长刺柴胡皂苷元、商陆酸、商陆酸-30-甲酯、2-羟基商陆酸、2-羟基商陆酸-30-甲酯、白桦酸、23-羟基白桦酸、雷公藤酮；
例如，所述由单环单萜化合物或五环三萜化合物形成的单价基团可以为4-(1-甲基乙烯基)-1-环己烯-1-甲氧基、(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基氧基、5-甲基-2-(1-甲基乙烯基)环己基氧基、2-(4-甲基-3-环己烯基)-2-丙氧基、1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)环己基氧基、1-甲基-4-异丙叉基-环己基氧基、2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯基氧基、12-烯-28-羧基-齐墩果烷-3-氧基、12-烯-28-羧基-乌苏烷-3β-氧基、12-烯-28-酸-2α-羟基齐墩果烷-3β-氧基、12-烯-28-酸-3β-羟基齐墩果烷-2α-氧基、12-烯-28-酸-2α-羟基乌苏烷-3β-氧基、12-烯-28-酸-3β-羟基乌苏烷-2α-氧基、(3β,20β)-11-氧代-齐墩果-12-烯-29-酸-3-氧基。
根据本发明的实施方案，在式(I)的化合物中，
R3、R4相同或不同，彼此独立地选自氢、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
或者，R3、R4与其所连接的碳原子一起形成环丙烷、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基或硫杂环戊基；
Y选自O、羰基，或者被OH或C1-3烷氧基取代的亚甲基。
根据本发明的实施方案，式(I)的化合物选自以下化合物(1)至化合物(13)：
Figure BDA0002481240360000051
本发明还提供式(I)所示化合物的制备方法，所述制备方法包括：将化合物M1与能提供R1和/或R2基团的化合物反应得到式(I)所示化合物：
Figure BDA0002481240360000052
其中，R1、R2、R3、R4、Y、X1和X2分别具有上文所述的定义；
根据本发明的实施方案，所述能够提供R1和/或R2基团可以选自R1OH、R1NH2、R2OH和R2NH2；
根据本发明的实施方案，所述能够提供R1和/或R2基团可以选自甲醇、牛磺酸、单环单萜类化合物或五环三萜类化合物。
所述能够提供R1和/或R2基团可以选自紫苏醇、薄荷醇、异胡薄荷醇、α-松油醇、β-松油醇、γ-松油醇、香芹醇。
所述能够提供R1和/或R2基团可以选自齐墩果酸、熊果酸、山楂酸、科罗索酸、甘草次酸、积雪草酸、柴胡皂苷元E、柴胡皂苷元F、柴胡皂苷元G、次生柴胡皂苷元A、次生柴胡皂苷元B、次生柴胡皂苷元C、次生柴胡皂苷元D、长刺柴胡皂苷元、商陆酸、商陆酸-30-甲酯、2-羟基商陆酸、2-羟基商陆酸-30-甲酯、白桦酸、23-羟基白桦酸、雷公藤酮。
根据本发明的实施方案，所述制备方法可以在溶剂如有机溶剂的存在下进行。例如，所述的有机溶剂可以选自下列的至少一种：醚类，如乙基丙基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇、联苯醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯二乙基醚、以及环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；脂肪族、环脂肪族或芳香族烃类，如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，以及可能被氟和氯原子取代的类，如亚甲基氯化物、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；环己烷、甲基环己烷、石油醚、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、二甲苯；酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯或碳酸乙烯酯。
根据本发明的实施方案，所述制备方法可以例如在酸或碱的存在下进行。
所述的酸可以为有机酸或无机酸，例如选自甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、HCl、硫酸中的至少一种。
所述的碱可以为有机碱或无机碱。例如，所述无机碱可以选自下列的至少一种：碱金属或碱土金属的氢化物、氢氧化物、醇盐、醋酸盐、氟化物、磷酸盐、碳酸盐及碳酸氢盐。优选的碱是氨基钠、氢化钠、二异丙基氨基锂、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、磷酸钠、磷酸钾、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠及碳酸铯；所述有机碱可以选自下列的至少一种：叔胺、被取代或未被取代的吡啶类及被取代或未被取代的三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙基胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三环己胺、N-甲基环己胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、2,3-或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、甲基喹啉、N,N,N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮杂环己烷，、N,N-二乙基-1,4-二氮杂环己烷、1,8-双(二甲氨基)萘、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烷(DBN)、二氮杂二环十一烷(DBU)、丁基咪唑及甲基咪唑。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的辅料。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还可以进一步含有一种或多种额外的治疗剂。
本发明还提供治疗癌症的方法，包括给予患者预防或治疗有效量的式(I)所示的化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一种；
所述癌症可以为血癌、肝癌、肺癌、胃癌和卵巢癌。
在一些实施方案中，所述患者是人。
本发明还提供用于治疗癌症的式(I)所示的化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一种，或其药物组合物。
本发明还提供式(I)所示的化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一种在制备抗肿瘤药物中的用途。
根据本发明，所述抗肿瘤药物能够用于治疗以下癌症：血癌、肝癌、肺癌、胃癌或卵巢癌。
作为药物时，可按药物组合物的形式给予本发明化合物。可按药剂领域中熟知的方式制备这些组合物，可通过多种途径给予它们，这取决于是否需要局部或全身治疗和所治疗的区域。可局部(例如，透皮、皮肤、眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递药)、肺(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内)、口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。局部给予的药用组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏、洗剂、霜剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂和散剂。常规药物载体、水、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必须的或需要的。
在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或装入例如胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的这种载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作溶媒、载体或活性成分的介质。因此，组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)；含例如高达10％重量活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。
适宜的赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可含有：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂和矫味剂。可通过使用本领域中已知的方法配制本发明组合物，以便在给予患者后提供速释、缓释或延迟释放活性成分的作用。
可按单位剂型配制组合物，每一剂量含约5～1000mg，更通常约100～500mg活性成分。术语“单位剂型”是指物理上分离的适宜作为用于人患者和其它哺乳动物的单一剂量单位，各单位含有与适宜的药物赋形剂混合的经计算可产生所需疗效的预定量的活性物质。
活性化合物的有效剂量的范围可很大，通常按药用有效量给药。但是，可以理解实际给予的化合物的量通常由医师根据相关情况决定，它们包括所治疗的病症、所选择的给药途径、所给予的实际化合物；患者个体的年龄、重量和反应；患者症状的严重程度等。
对于制备固体组合物例如片剂，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，形成含本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当称这些预制剂组合物为均匀时，是指活性成分通常均匀地分布在整个组合物中，致使该组合物可容易地划分为同等有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂划分为上述类型的含例如约0.1～1000mg本发明活性成分的单位剂型。
可将本发明片剂或丸剂包衣或复合，得到提供长效作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂含内剂量和外剂量组分，后者是前者的被膜形式。可通过肠溶层将两种组分隔离，肠溶层用于在胃中阻止崩解，以使内组分完整通过十二指肠或延迟释放。多种物质可用于此类肠溶层或包衣剂，此类物质包括多种高分子酸和高分子酸与此类物质如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
其中可掺入本发明化合物和组合物，用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水或油混悬液；和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂；以及酏剂和类似的药用溶媒。
用于吸入或吹入的组合物包括溶于药学上可接受的水或有机溶剂或其混合物的溶液剂和混悬液、散剂。液体或固体组合物可含有如上所述适宜的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，通过口服或鼻呼吸途径给予组合物，实现局部或全身作用。可通过使用惰性气体，使组合物成雾化。可直接由雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可与面罩帷或间歇正压呼吸机连接。可通过口服或由按适当方式递送制剂的装置通过鼻给予溶液、混悬液或粉末组合物。
给予患者的化合物或组合物的量不固定，取决于给予的药物、给药的目的例如预防或治疗；患者的状态、给药的方式等。在治疗应用时，可给予已患疾病的患者足够治愈或至少部分抑制疾病及其并发症症状的量的组合物。有效剂量应取决于所治疗的疾病状态和主治临床医师的判断，该判断取决于例如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素。
给予患者的组合物可以是上述药用组合物形式。可通过常规灭菌技术或可过滤灭菌，将这些组合物灭菌。可将水溶液包装原样使用，或冻干，给药前，将冻干制剂与无菌水性载体混合。化合物制剂的pH通常为3～11，更优选5～9，最优选7～8。可以理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂会导致形成药物盐。
本发明化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本发明化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本发明化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
有益效果
发明中式(I)所示化合物对癌细胞，特别是肝癌细胞HepG2、胃癌细胞BGC803、人肺癌细胞H460、血癌细胞HL60和卵巢癌细胞HO8901有明显抑制作用。本发明的化合物对癌细胞的抑制作用显著强于阳性对照紫苏醇、齐墩果酸和去甲斑蝥素，并且对细胞的毒性明显低于去甲斑蝥素。此外，本发明的化合物，如化合物6，无刺激性气味，便于药用。本发明的化合物具有好的抗肿瘤活性、抗肿瘤谱宽且毒性低，适用于制备抗癌药物。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-30”相当于记载了数值范围“1-10”中的每一个整数数值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，以及数值范围“11-40”中的每一个整数数值即11、12、13、14、15、......、25、26、27、28、29、30。应当理解，本文在描述取代基时使用的一个、两个或更多个中，“更多个”应当是指≥3的整数，例如3、4、5、6、7、8、9或10。此外，当某些数值范围被定义为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“0～10的数”应当理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
术语“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“C2-6烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，例如，具有2、3、4、5或6个碳原子(即，C2-6烯基)，具有2或3个碳原子(即，C2-3烯基)。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“C3-8环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其具有3、4、5、6、7或8个碳原子。所述“C3-8环烷基”可以是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
术语“C3-30环烯基”应理解为表示不饱和的一价单环、双环烃环或多环烃环，其具有3～30个碳原子，以及一个、两个或更多个烯键。所述“C3-10环烃基”可以是单环烃基，如环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基、环辛二烯基或环辛三烯基，或者是双环烃基如十氢化萘环；或者是所述单环的并环。
术语“3-8元杂环基”意指饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的总成环原子数为3-8(如原子数为3、4、5、6、7、8等)的非芳族环状基团，优选“3-6元杂环基”。术语“3-6元杂环基”意指饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。所述3-8元杂环基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为3-8元杂环基上的碳原子与其它基团相连，也可以为3-8元杂环基环上杂环原子与其它基团相连。例如当3-8元杂环基选自哌嗪基时，可以为哌嗪基上的氮原子与其它基团相连。或当3-8元杂环基选自哌啶基时，可以为哌啶基环上的氮原子和其对位上的碳原子与其它基团相连。
除非另有说明，杂环基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，可以包括在其1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-位等(如果存在)中的一个、两个或更多个位置上取代或与其他基团键合的形式，包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基。
术语“氧代”是指取代基中的碳原子、氮原子或硫原子被氧化后形成的氧基取代(＝O)。
本领域技术人员可以理解，式(I)所示化合物可以以各种药学上可接受的盐的形式存在。如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。酸加成盐包括但不限于：盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氨基磺酸盐、2-萘磺酸盐、甲酸盐、乙酰乙酸、丙酮酸、月硅酸酯、肉桂酸酯、苯甲酸盐、醋酸盐、二羟乙酸盐、三氟乙酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、十一酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、草酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、奎尼酸盐、双羟萘酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、烟酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、衣康酸盐、三氟甲磺酸盐、十二烷基硫酸盐、对甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、藻酸盐、扁桃酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、磺基水杨酸盐、半硫酸或硫氰酸盐、天冬氨酸盐等；碱加成盐例如碱金属盐、碱土金属盐和铵盐等，具体包括但不限于：钠盐、锂盐、钾盐、铵盐、铝盐、镁盐、钙盐、钡盐、铁盐、亚铁盐、锰盐、亚锰盐、锌盐、铵盐(包括与NH3和有机胺形成的盐(NH4盐)、甲铵盐、三甲铵盐、二乙铵盐、三乙铵盐、丙铵盐、三丙铵盐、异丙铵盐、叔丁铵盐、N,N'-二苄基乙二铵盐、二环己铵盐、1,6-己二铵盐、苄铵盐、乙醇铵盐、N,N-二甲基乙醇铵盐、N,N-二乙基乙醇铵盐、三乙醇铵盐、氨丁三醇盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、组氨酸盐、葡糖铵盐、N-甲基葡糖铵盐、二甲基葡糖铵盐、乙基葡糖铵盐、葡甲铵盐、甜菜碱盐、咖啡因盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、利多卡因盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、哌啶盐、吗啉盐、哌嗪盐、嘌呤盐、可可碱盐、胆碱盐)等。
本发明的化合物可以溶剂合物(如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离相应的稳定异构体。
术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1：
本发明的带桥环的环己烷二羧酸衍生物可采用如下路线制备：
Figure BDA0002481240360000161
(1)制备去甲去氢斑蝥素
称取20g(204mmol)顺丁烯二酸酐，加入到250mL的圆底瓶中，加入120mL干燥的乙醚溶解，再缓慢滴加19g(279mmol)呋喃，加毕，室温搅拌24h。抽滤，滤饼蒸干得30g(181mmol)白色固体，收率89％。Mp:120-122℃；IR(KBr,cm-1):3050,1860,1795；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.19(s,2H),5.44-5.47(m,2H),6.57-6.59(m,2H).
(2)制备去甲去氢斑蝥素双甲酯
称取1.7g(10mmol)的去甲去氢斑蝥素，加入到25mL的圆底瓶中，再加入8mL的饱和氯化氢甲醇溶液回流反应过夜，常压蒸出溶剂，加蒸馏水10mL、乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用碳酸氢钠洗、水洗、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得2.0g白色固体，收率94％。Mp:119-120℃；IR(KBr,cm-1):2998,1768,1434,1363,1302,1254,1194,1157,932,737；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.81(s,2H),3.69(s,6H),5.26(s,2H),6.44(s,2H).
(3)制备4,5-环丙基去甲斑蝥素双甲酯
称取650mg(10mmol)锌粉，99mg(1.0mmol)氯化亚铜，加入到25mL装有氮气保护装置的两颈瓶中，氮气保护下室温搅拌5min，再加入用4mL溶解有320mg(1.2mmol)的二碘甲烷溶液，超声中反应20min，反应液成紫褐色，随后加入4mL溶解有212mg(1.0mmol)去甲去氢斑蝥素干燥乙二醇二甲醚溶液，室温反应过夜。反应毕，加入饱和氯化铵淬灭，抽滤，滤饼用乙醚洗涤，滤液分出有机层，有机层用饱和氯化铵洗、水洗、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得151mg白色固体，收率67％。Mp:61-62℃；IR(KBr,cm-1):2966,2850,1739,1436,1202,803,640；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.18-0.22(m,1H),0.61-0.62(m,1H),1.10-1.13(m,2H),3.08(s,2H),3.67(s,6H),4.67(s,2H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:15.3,48.87,52.0,53.0,77.9,171.42；ESI-MS:249.1[M+Na]+,475[2M+Na]+.
(4)制备4,5-环丙基去甲斑蝥酸钠
取113mg(0.5mmol)5,6-环丙基去甲斑蝥素双甲酯，加入3mL水、20mg(0.5mmol)的氢氧化钠，室温搅拌2h，加入一定量的乙醇，析出固体，抽滤，蒸干得106mg白色固体，收率88％。IR(KBr,cm-1):2987,2947,1559,1436,1404,1086,862,803,634；1H NMR(D2O,400MHz)δ:0.04-0.11(m,1H),0.28-0.31(m,1H),1.07-1.06(m,2H),4.37(s,2H).
(5)制备4,5-环丙基去甲斑蝥素(化合物1)
取57mg(0.25mmol)4,5-环丙基去甲斑蝥酸钠溶于0.3mL水中，用0.1N的稀盐酸调pH至3左右，减压蒸干加入4mL三氟乙酸酐，于40℃反应过夜，减压蒸干得38mg(0.21mmol)白色固体，即标题化合物，收率84％。IR(KBr,cm-1):2992,1880,1780；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.04-0.11(m,1H),0.28-0.31(m,1H),1.07-1.06(m,2H),4.37(s,2H)4.98-5.02(m,2H)；ESI-MS:181.1[M+H]+.
(6)制备4,5-环丙基去甲斑蝥素紫苏醇酯(化合物2)
取4,5-环丙基去甲斑蝥素180mg(1mmol)、紫苏醇152mg(1mmol)、氢氧化钾56mg(1mmol)，加入到25mL的圆底瓶中，加入10mL干燥的二氯甲烷回流反应5h，减压蒸干，加入适量水，用1N盐酸调pH至3左右，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用水洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸钠干燥，减压蒸干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)，得173mg标题化合物，收率52％。IR(KBr,cm-1):3322,3003,2922,1730；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.05-0.11(m,1H),0.28-0.32(m,1H),1.07-1.09(m,2H),1.71(s,3H),1.80-1.87(m,3H),1.89-1.98(m,1H),2.02-2.16(m,4H),3.03(s,2H),4.39-4.51(m,2H),4.68-4.70(m,2H),4.88-4.94(m,2H),5.74(s,1H)；ESI-MS:355.5[M+Na]+.
(7)制备4,5-环氧基去甲斑蝥素
取去甲去氢斑蝥素0.5g(3mmol)溶于2mL冰乙酸中，冰浴下滴加双氧水0.7mL，缓慢恢复至室温并搅拌过夜，抽滤，固体溶于6mL乙酰氯中回流12h。降温至室温，抽滤得0.19g白色固体，收率35％。ESI-MS:183.14[M+H]+.
(8)制备4,5-环氧基去甲斑蝥素紫苏醇酯(化合物3)
取4,5-环氧基去甲斑蝥素91mg(0.5mmol)和紫苏醇608mg(4mmol)溶于6mL干燥的二氯甲烷中，加入0.7mL(4mmol)DIPEA室温搅拌48h，减压蒸干柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)得72mg标题化合物，收率43％。1H NMR(CDCl3,400MHz):1.70(s,3H),1.80-1.87(m,3H),1.89-1.98(m,1H),2.02-2.16(m,4H),3.03(s,2H),4.39-4.51(m,4H),4.68-4.71(m,2H),4.88-4.92(m,2H),5.75(s,1H)；ESI-MS:335.38[M+H]+.
(9)制备去甲斑蝥素
取去甲去氢斑蝥素8g(48mmol)加入到100mL圆底瓶中，用50mL干燥的丙酮溶解，加入5mg(10％)的钯碳氢气下室温反应12h，加少许活性炭助滤，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗，滤液蒸干得7.7g，收率95％。Mp:109-111℃；IR(KBr,cm-1):2991,1867,1791,1600,1219,1021,636；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.59-1.64(m,2H),1.86-1.91(m,2H),3.17(s,2H),5.02-5.03(m,2H).
(10)制备去甲斑蝥素齐墩果酸酯(化合物4和化合物5)
取齐墩果酸228mg(0.5mmol)、去甲斑蝥素168mg(1.0mmol)和122mg(1.0mmol)的DMAP加入到50mL的圆底瓶中，用15mL干燥的乙二醇二甲醚溶解，回流反应12h，反应毕，减压蒸出溶剂，加入少量的四氢呋喃溶解，硅胶拌样，柱层析(石油醚：二氯甲烷：四氢呋喃＝5:9:2)别得69mg化合物4，收率22％。Mp:265-266℃；IR(KBr,cm-1):2947,1733,1701,1466,1240,1206,912,734；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.66(s,3H),0.74(s,3H),0.83(s,3H),0.86(s,3H),0.90(s,3H),0.91(s,3H),0.93(s,3H),2.80-2.84(m,1H),3.02-3.05(m,1H),3.21-3.27(m,1H),4.40-4.53(m,1H),4.79-4.83(m,1H),5.05-5.06(m,1H),5.25-5.26(m,1H)；13CNMR(CDCl3,400MHz)δ:15.65,17.38,17.46,17.62,18.32,22.47,23.36,23.71,25.54,26.07,26.12,28.51,28.85,30.74,33.14,36.60,37.10,37.16,37.65,37.85,39.24,40.84,41.17,45.63,46.57,47.10,50.69,53.76,54.87,54.91,80.75,81.32,81.91,122.88,143.62,171.44,177.32,185.62；ESI-MS:647.5[M+Na]+,1271.7[2M+Na]+.
得72mg化合物5，收率23％。Mp:268-269℃；IR(KBr,cm-1):2948,1732,1704,1464,1365,1255,1206,910,649；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.71(s,3H),0.79(s,3H),0.82(s,3H),0.85(s,3H),0.87(s,3H),0.90(s,3H),0.92(s,3H),0.93-0.94(m,2H),1.05-1.13(m,6H),1.22-1.36(m,4H),1.54-1.62(m,10H),1.72-1.77(m,4H),1.87-1.89(m,3H),2.79-2.83(m,1H),2.98-3.01(m,1H),3.48-3.53(m,1H),4.51-4.55(m,1H),4.81-4.87(m,2H),5.26(s,1H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)δ:15.47,15.62,17.08,17.28,18.29,22.67,24.24,23.40,22.67,25.23,26.02,27.71,28.44,30.74,31.04,33.14,37.07,37.11,37.69,37.99,39.29,40.89,41.37,45.78,46.56,47.351,51.08,51.2,54.98,55.21,80.75,81.32,80.91,122.68,143.72,170.49 176.68,184.77；ESI-MS:647.5[M+Na]+,1271.7[2M+Na]+.
(11)制备去甲斑蝥素紫苏醇酯(化合物6)
取去甲斑蝥素168mg(1mmol)、紫苏醇152mg(1mmol)和氢氧化钾56mg(1mmol)，加入到25mL的圆底瓶中，加入10mL干燥的二氯甲烷溶液回流反应5h，减压蒸干，加入适量水，用1N盐酸调至pH 3，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用水洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸钠干燥，减压蒸干，重结晶得198mg标题化合物，收率62％。IR(KBr,cm-1):3006,2922,1725,1706,1352,1305,1146,560；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.40-1.46(m,1H),1.49-1.54(m,2H),1.71(s,3H),1.80-1.87(m,3H),1.89-1.97(m,1H),2.02-2.15(m,4H),3.01(s,2H),4.39-4.51(m,2H),4.68-4.70(m,2H),4.88-4.94(m,2H),5.74(s,1H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)δ:20.73,26.33,27.27,28.94,29.66,30.45,40.74,52.17,69.24,78.43,78.59,80.14,126.29,132.2,149.59,170.75,175.67；ESI-MS:343.1[M+Na]+,663.2[2M+Na]+.
(12)去甲斑蝥素牛磺酸(化合物11)
称取125mg(1mmol)的牛磺酸，136mg(1mmol)的乙酸钠，加入到10mL的圆底瓶中，加入6mL的冰醋酸，室温搅拌10min，然后加入168mg(1mmol)的去甲斑蝥素，然后回流反应过夜，次日抽滤，滤饼用甲醇重结晶后用水溶解加入Amberlite IR-120搅拌10min，抽滤蒸干得214mg白色固体，即标题化合物，收率78％。IR(KBr,cm-1):2988,1720,1449,1416,1355,1197,1053,661；1H NMR(D2O,400MHz)δ:1.63-1.73(m,4H),3.02-3.08(m,4H),3.76(s,2H),4.81(s,2H)；13C NMR(CD3OD,100MHz)δ:29.3,35.8,48.8,51.2,80.40,179.0.
(13)制备环戊二烯
取二聚环戊二烯13g，加入到装有温度计、氮气保护装置和常压蒸馏装置的三颈瓶中，然后将反应装置置于170℃的油浴中，同时将接受瓶置于-20℃的冰盐浴中，弃去前段蒸馏物，保留中段蒸馏物5.8g，收率22％。
(14)制备6,6-二甲基富烯
取2.0g(30mmol)环戊二烯、丙酮1.7g(30mmol)和甲醇18mL加入到50mL的圆底瓶中，氮气保护和避光的条件下，缓慢加入用4mL甲醇稀释的四氢吡咯(1.5mL，18mmol)溶液，加毕，室温反应1h，反应毕，加入1.1mL(19mmol)乙酸，室温搅拌约10min，将反应液倒入冰水中，用乙醚萃取(20mL×3)，合并有机相，水洗、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，减压悬空蒸出溶剂，得2.4g浅黄色油状物(现蒸现用，-20℃下保存)，收率75％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.19(s,6H),6.53-6.45(m,4H).
(15)制备7-异丙亚基去甲去氢斑蝥素
称取1.8g(18mmol)马来酸酐，加入到100mL的圆底瓶中，取20mL干燥的甲苯加热至回流，然后加入6-二甲基富烯2.4g(23mmol)，回流反应1h，反应毕，减压蒸出溶剂，再用乙酸乙酯重结晶两次，得3.4g无色块状结晶，收率93％。Mp:128-129℃；IR(KBr,cm-1):3076,2963,1854,1772,1449,1227,1072,931,632；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.59(s,6H),3.04(s,2H),3.87-3.88(m,2H),6.45-6.46(m,2H).
(16)制备7-异丙亚基去甲斑蝥素
取0.52g(2.5mmol)7-异丙亚基去甲去氢斑蝥素，加入到50mL的圆底瓶中，加入25mL的乙酸乙酯溶解，再加入10mg(10％)的钯碳，常压氢气室温反应15min，反应毕，抽滤，滤液蒸干得4.9g白色固体，收率97％。Mp:130-132℃；IR(KBr,cm-1):2979,2879,1771,1452,1735,1083,909,589；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.43-1.48(m,2H),1.66(s,6H),1.72-1.75(m,2H),2.96(s,2H),3.19(t,J＝2.0Hz,2H)；ESI-MS:229.1[M+Na]+,425.0[2M+Na]+.
(17)制备7-羰基去甲斑蝥素(化合物7)
取206mg(1mmol)7-异丙亚基去甲斑蝥素溶于10mL四氯化碳中，于-25℃下通入臭氧气体至反应液变成蓝色，继续搅拌10min，然后缓慢加入二甲硫醚89μL，缓慢升至室温，蒸干，乙酸乙酯/石油醚重结晶得85mg标题化合物，收率47％。IR(KBr,cm-1):2995,1825,1785,1770；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.63-1.69(m,2H),2.02-2.04(m,2H),2.99(s,2H),3.24(t,J＝2.0Hz,2H)；ESI-MS:181.15[M+H]+.
(18)制备7-异丙亚基去甲斑蝥素双甲酯
取0.4g(1.9mmol)7-异丙亚基去甲斑蝥素，加入到10mL圆底瓶中，加入5mL的饱和氯化氢甲醇回流反应6h，减压蒸出溶剂，加入8mL乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗、水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得0.39g白色固体，收率81％。Mp 104-106℃；IR(KBr,cm-1):2996,2958,2916,1745,1332,1200,1155；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.14-1.63(m,4H),1.69(s,6H),2.95(m,2H),3.56(s,6H).
(19)制备7-羰基去甲斑蝥素双甲酯
取252mg(1mmol)7-异丙亚基去甲斑蝥素双甲酯溶于10mL四氯化碳中，于-25℃下通入臭氧气体至反应液变成蓝色，继续搅拌10min，然后缓慢加入二甲硫醚89μL，缓慢升至室温，蒸干，异丙醇中重结晶两次，得白色固体122mg，收率54％。IR(KBr,cm-1):2993,1786,1744；1H NMR(CDCI3):δ:1.64-1.65(m,2H),2.00-2.03(m,2H),2.33(dd,J＝2.0Hz,J＝2.8Hz,2H),3.08(s,2H),3.65(s,6H)。ESI-MS:227.3[M+H]+.
(20)制备7-羰基去甲斑蝥素酸(化合物8)
取57mg(0.25mmol)7-羰基去甲斑蝥素双甲酯，10mg(0.25mmol)的氢氧化钠，加入3mL水溶解室温搅拌2h，用1N盐酸调pH至3左右，乙酸乙酯萃取，蒸干得48mg标题化合物，收率97％。ESI-MS:199.2[M+H]+。
实施例2：
去甲斑蝥素衍生物的体外抗肿瘤活性测试
实验采用MTT法测试受试化合物对不同瘤株(人肝癌细胞HepG2，胃癌BGC803，人肺癌细胞H460，血癌细胞HL60，卵巢癌细胞HO8901)抑制活性，试验分阳性对照组、空白对照组和实验组。阳性组分别加入相应浓度紫苏醇、齐墩果酸和去甲斑蝥素做阳性对照；空白对照组加入DMSO(1％)；试验组加入相应浓度的受试化合物。
取指数生长期的上述五种肿瘤细胞，用含10％小牛血清的RPMI-1640培养基调整细胞悬液浓度至1×104个/mL；接种于96孔板中，每孔加入100μL细胞悬液，置于5％CO2、37℃培养箱中培养24h使细胞贴壁完全。阳性对照组和实验组分别加入相应药物(浓度5.0×10-4，1.0×10-4，2.0×10-5，4.0×10-6，8.0×10-7，1.6×10-7，3.2×10-8mol/L)药物，空白对照组加入等体积DMSO(1％)，每组设3个复孔，置于37℃、5％CO2培养箱中分别培养24h。加入MTT(5mg/mL)，10μL/孔，置于37℃、5％CO2培养箱中继续培养4h；培养结束后弃去上层液体，每个复孔加入100μL DMSO溶液，于摇床上振摇10min使结晶充分溶解，采用酶标仪检测490nm处各孔吸光度A值，用graphpad prism软件计算IC50值，实验结果见表1。
表1部分化合物对五种肿瘤细胞的抑制活性(化合物编号同实施例1)
Figure BDA0002481240360000231
采用与上述相同试验方法，测定化合物4、6和11以及去甲斑蝥素对正常人肺成纤细胞WI-38细胞的抑制活性。实验结果见表2。
表2化合物4、6和11对正常人胚胎肺成纤细胞WI-38的IC50(μM)(
Figure BDA0002481240360000232
n＝3)
Figure BDA0002481240360000241
由上可知，本发明提供的带桥环的环己烷二羧酸衍生物对肝癌细胞HepG2、胃癌细胞BGC803、人肺癌细胞H460、血癌细胞HL60和卵巢癌细胞HO8901均有不同程度的抑制作用。其中化合物1对肺癌细胞H460的抑制活性与阳性对照去甲斑蝥素相当；化合物2对肝癌细胞HepG2和胃癌细胞BGC803均有较强的抑制，特别是对卵巢癌细胞HO8901抑制活性相比去甲斑蝥素提高了约3倍；化合物7对四种肿瘤株均表现出与阳性对照相当或更强的抑制活性，如对人肺癌细胞H460和卵巢癌HO8901的抑制活性，分别提高了约2和3倍。化合物9对肝癌细胞HepG2、血癌细胞HL60和人肺癌细胞H460抑制作用与去甲斑蝥素相当。令人欣喜的是化合物4、6和11对五种肿瘤株均表现出极显著的抑制作用。化合物11对HepG2、H460和HL60细胞的抑制活性约是去甲斑蝥素9倍，对BGC803和HO8901细胞抑制活性约是去甲斑蝥素18倍。化合物4对HL60和HO8901细胞抑制活性约是阳性对照去甲斑蝥素的18和8倍。化合物6对H460和HO8901细胞抑制活性约是阳性对照去甲斑蝥素的60和16倍。更重要的是化合物11对WI-38细胞的毒性与去甲斑蝥素相当，意味着化合物11相对于去甲斑蝥素有更宽治疗窗口，安全性更高。而化合物4和化合物6对HO8901细胞的毒性更是显著低于去甲斑蝥素，提示其有更大的治疗指数和更宽的治疗窗口。因此，本发明提供的化合物可将用于制备抗肝癌、胃癌、肺癌、血癌和卵巢癌的候选药物，其中优选血癌和卵巢癌。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.式(I)所示的化合物，其立体异构体、其药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure FDA0002481240350000011
其中，X1和X2相同或不同，彼此独立地选自NH和O；或者X1和X2与它们所连接的碳原子一起形成五元环或六元环，当形成五元环时，X1和X2为一个原子；
R1、R2相同或不同，彼此独立地选自氢、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C3-30环烯基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C3-30环烯基任选地被一个、两个或更多个以下基团取代：羟基，羧基，磺酸基，氧代(＝O)，C1-6烷基，C2-6烯基，被一个、两个或更多个羟基、C1-6烷基或C2-6烯基取代的C3-8环烷基或C3-8环烯基；
R3、R4相同或不同，彼此独立地选自氢、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
或者，R3、R4与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述C3-6环烷基或3-6元杂环基任选地被一个、两个或更多个氧代(＝O)、羟基或C1-6烷基取代，且所述3-6元杂环基含有一个或两个选自O、N和S的杂原子；
Y选自O、羰基和亚甲基，其中所亚甲基任选地被一个、两个或更多个OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C2-6烯基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，在式(I)的化合物中，
X1和X2为一个O原子或为一个N原子，此时，X1和X2与它们所连接的碳原子一起形成丁二酸酐或任选被取代的丁二酰亚胺五元环；
R1、R2相同或不同，彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基和C3-30环烯基，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基和C3-30环烯基任选地被一个、两个或更多个以下基团取代：羟基，羧基，磺酸基，氧代(＝O)，C1-6烷基，C2-6烯基，被一个、两个或更多个羟基、C1-6烷基或C2-6烯基取代的C3-8环烷基或C3-8环烯基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，在式(I)的化合物中，
X1和X2均为O；
R1、R2相同或不同，彼此独立地选自氢、或者由以下单环单萜化合物或五环三萜化合物形成的单价基团：紫苏醇、薄荷醇、异胡薄荷醇、α-松油醇、β-松油醇、γ-松油醇、香芹醇、齐墩果酸、熊果酸、山楂酸、科罗索酸、甘草次酸、积雪草酸、柴胡皂苷元E、柴胡皂苷元F、柴胡皂苷元G、次生柴胡皂苷元A、次生柴胡皂苷元B、次生柴胡皂苷元C、次生柴胡皂苷元D、长刺柴胡皂苷元、商陆酸、商陆酸-30-甲酯、2-羟基商陆酸、2-羟基商陆酸-30-甲酯、白桦酸、23-羟基白桦酸、雷公藤酮；
优选地，所述由单环单萜化合物或五环三萜化合物形成的单价基团可以为4-(1-甲基乙烯基)-1-环己烯-1-甲氧基、(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基氧基、5-甲基-2-(1-甲基乙烯基)环己基氧基、2-(4-甲基-3-环己烯基)-2-丙氧基、1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)环己基氧基、1-甲基-4-异丙叉基-环己基氧基、2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯基氧基、12-烯-28-羧基-齐墩果烷-3-氧基、12-烯-28-羧基-乌苏烷-3β-氧基、12-烯-28-酸-2α-羟基齐墩果烷-3β-氧基、12-烯-28-酸-3β-羟基齐墩果烷-2α-氧基、12-烯-28-酸-2α-羟基乌苏烷-3β-氧基、12-烯-28-酸-3β-羟基乌苏烷-2α-氧基、(3β,20β)-11-氧代-齐墩果-12-烯-29-酸-3-氧基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，在式(I)的化合物中，
R3、R4相同或不同，彼此独立地选自氢、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
或者，R3、R4与其所连接的碳原子一起形成环丙烷、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基或硫杂环戊基；
Y选自O、羰基，或者被OH或C1-3烷氧基取代的亚甲基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中式(I)的化合物选自以下化合物(1)至化合物(13)：
Figure FDA0002481240350000031
6.权利要求1-5任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将化合物M1与能提供R1和/或R2基团的化合物反应得到式(I)所示化合物：
Figure FDA0002481240350000041
其中，R1、R2、R3、R4、Y、X1和X2分别具有权利要求1-5中任一项所给出的定义；
优选地，所述能够提供R1和/或R2基团选自R1OH、R1NH2、R2OH和R2NH2；
优选地，所述能够提供R1和/或R2基团选自甲醇、牛磺酸、单环单萜类化合物或五环三萜类化合物；
优选地，所述能够提供R1和/或R2基团选自紫苏醇、薄荷醇、异胡薄荷醇、α-松油醇、β-松油醇、γ-松油醇、香芹醇；
优选地，所述能够提供R1和/或R2基团选自齐墩果酸、熊果酸、山楂酸、科罗索酸、甘草次酸、积雪草酸、柴胡皂苷元E、柴胡皂苷元F、柴胡皂苷元G、次生柴胡皂苷元A、次生柴胡皂苷元B、次生柴胡皂苷元C、次生柴胡皂苷元D、长刺柴胡皂苷元、商陆酸、商陆酸-30-甲酯、2-羟基商陆酸、2-羟基商陆酸-30-甲酯、白桦酸、23-羟基白桦酸、雷公藤酮。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中所述反应可在溶剂如有机溶剂的存在下进行。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其中所述反应可在酸或碱的存在下进行；
所述的酸为有机酸或无机酸；例如选自甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、HCl、硫酸中的至少一种；
所述的碱为有机碱或无机碱；所述无机碱可以选自下列的至少一种：碱金属或碱土金属的氢化物、氢氧化物、醇盐、醋酸盐、氟化物、磷酸盐、碳酸盐及碳酸氢盐。优选的碱是氨基钠、氢化钠、二异丙基氨基锂、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、磷酸钠、磷酸钾、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠及碳酸铯；所述有机碱可以选自下列的至少一种：叔胺、被取代或未被取代的吡啶类及被取代或未被取代的三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙基胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三环己胺、N-甲基环己胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、2,3-或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、甲基喹啉、N,N,N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮杂环己烷，、N,N-二乙基-1,4-二氮杂环己烷、1,8-双(二甲氨基)萘、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烷(DBN)、二氮杂二环十一烷(DBU)、丁基咪唑及甲基咪唑。
9.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-5任一项所述的式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一种。
10.权利要求1-5任一项所述的式(I)所示的化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一种在制备抗肿瘤药物中的用途；
所述抗肿瘤药物优选用于治疗血癌、肝癌、肺癌、胃癌或卵巢癌。
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