CN108546268B

CN108546268B - 用于治疗动脉粥样硬化的化合物及其应用

Info

Publication number: CN108546268B
Application number: CN201810518787.9A
Authority: CN
Inventors: 柳蔚; 孟姣; 陈玉华
Original assignee: Xian Peihua University
Current assignee: Xian Peihua University
Priority date: 2018-05-28
Filing date: 2018-05-28
Publication date: 2019-04-09
Anticipated expiration: 2038-05-28
Also published as: CN108546268A

Abstract

本发明涉及一种用于治疗动脉粥样硬化的喹啉啉酮类化合物，以及所述化合物在制备用于治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。本发明化合物可以提高肝细胞对于低密度脂蛋白LDL的摄取率，可以降低大鼠的血清总胆固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)、血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL‑C)，表明本发明化合物能够大幅度地降低血脂，因此可用于预防和治疗动脉粥样硬化。此外，与辛伐他汀相比，本发明化合物的上述作用相当或者甚至更优。

Description

用于治疗动脉粥样硬化的化合物及其应用

技术领域

本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种用于治疗动脉粥样硬化的化合物，以及所述化合物在制备用于治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。

背景技术

动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是一种与脂质代谢障碍有关的、以大中动脉内膜脂质沉着、粥样斑块形成、纤维组织增生、管壁硬化为特征的全身性疾病。动脉粥样硬化及其相关的血管并发症是引起心脏病发作和中风的心血管和脑血管疾病的主要原因。随着时间的推移，动脉内的斑块沉积物的大小增加，阻止氧气到达下游器官。当心脏的重要动脉被阻塞时，可引起心绞痛和心脏病发作，并可能导致死亡。动脉粥样硬化还影响通向脑部的动脉，引起脑血栓形成或中风，这可导致肌肉麻痹、认知能力丧失和痴呆风险。腿部的动脉也可能被动脉粥样硬化斑块阻塞，导致疼痛和行走困难，并可能导致受影响的组织的坏死和坏疽的危险。动脉粥样硬化患者多见于老年人，40至49岁的AS检出率分别为58.36％和88.31％，并随着年龄的增加而增加，由其引起的冠心病已成为我国成人死亡率最高的疾病之一。

目前，临床上用于治疗动脉粥样硬化的药物主要有：(I)降血脂药：主要是通过降低TC和LDL来缓解病情，其代表药物为他汀类和胆汁酸结合树脂类；(II)抗氧化剂：主要是对抗血液中氧自由基及ox-LDL以达到治疗动脉粥样硬化的目的，代表药物有普罗布考和维生素E；(III)多稀脂肪酸类：分为N-6型多稀脂肪酸和N-3型多稀脂肪酸，该类药物一方面是通过调节血脂，另一方面是通过抑制血小板聚集，扩张血管，改善微循环达到治疗的目的；(IV)粘多糖和多糖类：该类药物能够保护血管内皮细胞，阻止血管平滑肌细胞转移和增殖，代表药物有低分子量肝素和硫酸乙酰肝素。

其中，他汀类药物如辛伐他汀取得了重大的治疗学进步。然而，即使如此，他汀类药物在动脉粥样硬化及其相关的血管并发症的治疗和预防中只实现了大约三分之一的危险降低。此外，这些药物本身还存在一定的缺陷，例如烟酸受到患者顺应性问题的困扰，部分是由于副作用如潮红等。

因此，有必要开发更多的对于动脉粥样硬化具有治疗作用的药物。

发明内容

本发明提供了一种具有降血脂作用的、可用于预防和治疗动脉粥样硬化的喹唑啉酮类化合物。

在一方面，本发明提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、氮氧化物或前药：

[化学式1]

在化学式1中：

R₁、R₂、R₃、R₄各自独立地选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-CO₂C1-6烷基、-OCOC1-6烷基、-NHCOC1-6烷基、-SO₂C1-6烷基或C6-10芳基；

R₅选自H、C1-6烷基、氨基、硝基、氰基或-CO₂C1-6烷基；

R₆、R₇各自独立地选自H、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基或5-10元杂环烷基；

其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-CO₂C1-6烷基、-OCOC1-6烷基、-NHCOC1-6烷基、-SO₂C1-6烷基、C6-10芳基或5-10元杂环烷基任选被1个或更多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。

在本发明的一些优选实施方案中，所述R₁、R₂、R₃、R₄各自独立地选自H、甲氧基、-CO₂甲基或羟基。

在本发明的一些优选实施方案中，所述R₅选自甲基、氨基、异丙基或氰基。

在本发明的一些优选实施方案中，所述R₆为H。

在本发明的一些优选实施方案中，所述R₇为H、甲基或异丙基。

在本发明的一些优选实施方案中，所述化合物选自：

另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、氮氧化物或前药，以及药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。

再一方面，本发明提供了一种所述化合物或所述药物组合物制备药物中的应用，所述药物用于预防和治疗高血脂症。

又一方面，本发明提供了一种所述化合物或所述药物组合物制备药物中的应用，所述药物用于预防和治疗动脉粥样硬化。

发明详述

定义和一般术语

现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。

本发明中，术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

本发明中，术语“烷基”表示含有1-20个碳原子的饱和直链或支链一价烃基基团。在一些实施方案中，烷基含有1-12个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子。烷基例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。

本发明中，术语“烯基”表示具有至少一个碳碳双键的含有2-6个碳原子的单价直链或支链烃基。在一些实施方案中，烯基具有2-4个碳原子并且具有至少一个双键。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基，异丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。特别的烯基是乙烯基。

本发明中，术语“炔基”表示具有至少一个碳碳三键的含有2-6个碳原子的单价直链或支链烃基。在一些实施方案中，炔基具有2-4个碳原子并且具有至少一个三键。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基和异丁炔基。特别的炔基是乙炔基。

本发明中，术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的具有芳香性的碳环体系，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。芳基例如为苯基、萘基等。

本发明中，术语“杂环烷基”表示含有1-4个(优选1个、2个、3个或4个)选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子、并且含有1-9个(优选2-5个)碳原子的5-10元饱和环基，所述的成环原子为氮原子或硫原子时，所述的氮原子、硫原子可以形成氧化物。在一些实施方案中，杂环烷基例如为吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基。

本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐等。

本发明中，本发明化合物在结构上包括所有立体异构体、对映异构体和非对映异构体。在不对称原子上的绝对构型是通过R或S表示的。其绝对构型未知的解析化合物可以由(+)或(-)表示。当确认特定立体异构体时，这表示所述立体异构体基本上不含其它异构体，即小于50％、优选小于20％、更优选小于5％、特别是小于2％或1％的其它异构体。

本发明化合物可以以异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。

本发明中，术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体也称为质子转移互变异构体包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。

本发明中，术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。

本发明中，术语“氮氧化物”是指当化合物含胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物。

本发明中，术语“前药”表示能够在体内转化为式(I)化合物的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类、脂肪族酯类、酰氧基甲基酯类、碳酸酯、氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。

药物组合物

本发明提供了适于药用的、包含至少一种本发明所述的活性化合物的药物组合物。该药物组合物还可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。所述药物组合物具有降低血脂的作用，可用于预防和治疗高脂血症和动脉粥样硬化。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但不限于：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(d)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；和(f)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

除了这些惰性稀释剂外，制剂也可包含助剂，如乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

用于肠胃外注射的制剂可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

可将本发明化合物以单个每日剂量形式给药，或每日总剂量可分成每日两次、三次或四次剂量给药。此外，可以经鼻内的形式经由局部使用适宜的鼻内工具给予本发明化合物，或经由本领域普通技术人员熟悉的透皮贴片给予本发明化合物。为了以透皮传递系统的形式给药，在整个给药方案中给药剂量当然将是连续的而间歇性的。

对于本发明来说，合适的剂量水平通常为约0.001至100mg每kg患者体重每天，其可以单剂量或多剂量施用。优选地，剂量水平为约0.01至约25mg/kg每天；更优选地，约0.05至约10mg/kg每天。合适的剂量水平可以是约0.01至25mg/kg每天、约0.05至10mg/kg每天或约0.1至5mg/kg每天。在该范围内，剂量可以是0.005至0.05、0.05至0.5或0.5至5.0mg/kg每天。对于口服施用，制剂优选地以片剂形式提供，所述片剂包含1.0至1000毫克活性成分，特别是1.0、3.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，用于对待治疗患者的剂量的症状调整。化合物可以每天1至4次的治疗方案施用，优选地每天一次或每天两次。

给药的最佳剂量可由本领域专业人员易于确定并且将依具体使用的化合物、给药模式、制剂的强度、给药方式以及疾病状况的进展不同而异。另外，与具体被治疗的患者有关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药次数，将会产生调整剂量的需求。

本发明化合物可与其他药剂组合或组合使用，所述其他药剂可用于治疗、预防、抑制或改善本发明化合物对其有用的疾病或状况，包括动脉粥样硬化。所述其他药剂可选自：(I)降血脂药；(II)抗氧化剂；(III)多稀脂肪酸类；(IV)粘多糖和多糖类。

通用合成方法

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)化合物中所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

本发明的提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

使式(II)所示的喹唑啉酮与式(III)所示的卤代噻吩并嘧啶在碱的存在下反应以生成式(I)化合物：

其中，R₁-R₇的定义如本文所述，X表示卤素，优选氯、溴或碘；

所述碱包括无机碱，如氢化物，例如氢化钠或氢化钾；氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾。

有益效果

本发明化合物可以提高肝细胞对于低密度脂蛋白LDL的摄取率，可以降低大鼠的血清总胆固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)、血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，表明本发明化合物能够大幅度地降低血脂，因此可用于预防和治疗动脉粥样硬化。此外，与辛伐他汀相比，本发明化合物的上述作用相当或者甚至更优。

具体实施方式

在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。

所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

实施例1：2-(6-甲基噻吩[2,3-d]嘧啶-5-基氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物TPQZ-1)

将2-氨基喹唑啉-4(3H)-酮(5.0mmol)，5-溴-6-甲基噻吩[2,3-d]嘧啶(5.0mmol)加入到50mL N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴至0℃，搅拌下将60％的NaH(10.0mmol)分批加入到上述混合液中，自然升温至室温，然后继续反应5小时，反应完全后加入2mL冰醋酸终止反应。将反应液倒入100mL的饱和碳酸氢钠溶液中，过滤析出的固体，水洗，滤饼干燥后用乙酸乙酯重结晶得到目标产物1.22g，收率79.5％。

质谱(ESI)：310.35[M+H]⁺

元素分析：理论值C,58.24；H,3.58；N,22.64；O,5.17；S,10.37

实测值C,58.15；H,3.78；N,22.48；O,5.06；S,10.53

氢谱(400MHz，DMSO)δ10.14(s,1H),9.32(s,1H),8.90(s,1H),8.65(s,1H),8.15(d,1H),7.63-7.72(m,3H),2.34(s,3H)。

实施例2：2-(6-氨基-2-甲基噻吩[2,3-d]嘧啶-5-基氨基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物TPQZ-2)

将2-氨基-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(5.0mmol)，5-溴-2-甲基噻吩[2,3-d]嘧啶-6-胺(5.0mmol)加入到50mL N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴至0℃，搅拌下将60％的NaH(10.0mmol)分批加入到上述混合液中，自然升温至室温，然后继续反应7小时，反应完全后加入2mL冰醋酸终止反应。将反应液倒入100mL的饱和碳酸氢钠溶液中，过滤析出的固体，水洗，滤饼干燥后用甲苯重结晶得到目标产物1.43g，收率74.6％。

质谱(ESI)：385.41[M+H]⁺

元素分析：理论值C,53.12；H,4.20；N,21.86；O,12.49；S,8.34

实测值C,53.33；H,4.01；N,21.57；O,12.72；S,8.37

氢谱(400MHz，DMSO)δ10.34(s,1H),9.02(s,1H),8.91(s,1H),7.31(s,2H),6.75(s,1H),6.63(s,1H),3.87(s,6H),2.49(s,3H)。

实施例3：2-(6-异丙基-2-甲基噻吩[2,3-d]嘧啶-5-基氨基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-羧酸甲酯(化合物TPQZ-3)

将2-氨基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-羧酸甲酯甲酯(5.0mmol)，5-溴-6-异丙基-2-甲基噻吩[2,3-d]嘧啶(5.0mmol)加入到50mL N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴至0℃，搅拌下将60％的NaH(10.0mmol)分批加入到上述混合液中，自然升温至室温，然后继续反应5.5小时，反应完全后加入2mL冰醋酸终止反应。将反应液倒入100mL的饱和碳酸氢钠溶液中，过滤析出的固体，水洗，滤饼干燥后用乙醇重结晶得到目标产物1.66，收率81.3％。

质谱(ESI)：410.12[M+H]⁺

元素分析：理论值C,58.67；H,4.68；N,17.10；O,11.72；S,7.83

实测值C,58.45；H,4.79；N,17.19；O,11.57；S,8.00

氢谱(400MHz，DMSO)δ10.31(s,1H),9.03(s,1H),8.95(s,1H),8.31(d,1H),8.05(s,1H),7.73(d,1H),3.85(s,3H),3.18(m,1H),2.45(s,3H),1.25(d,6H)。

实施例4：5-(6-羟基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基氨基)-2-异丙基噻吩[2,3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物TPQZ-4)

将2-氨基-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(5.0mmol)，5-溴-2-异丙基噻吩[2,3-d]嘧啶-6-甲腈(5.0mmol)加入到50mLN,N-二甲基甲酰胺中，冰浴至0℃，搅拌下将60％的NaH(10.0mmol)分批加入到上述混合液中，自然升温至室温，然后继续反应5.5小时，反应完全后加入2mL冰醋酸终止反应。将反应液倒入100mL的饱和碳酸氢钠溶液中，过滤析出的固体，水洗，滤饼干燥后用乙醇重结晶得到目标产物1.63，收率86.5％。

质谱(ESI)：379.09[M+H]⁺

元素分析：理论值C,57.13；H,3.73；N,22.21；O,8.46；S,8.47

实测值C,57.35；H,3.60；N,22.12；O,8.57；S,8.36

氢谱(400MHz，DMSO)δ10.30(s,1H),9.52(s,1H),9.02(s,1H),8.95(s,1H),7.59(s,1H),7.35(d,1H),7.01(d,1H),3.12(m,1H),1.24(d,6H)。

效果实施例1：体外促低密度脂蛋白摄取作用

分别用化合物TPQZ-1至TPQZ-4和辛伐他汀(浓度为5μM)处理脱脂血清饥饿12小时的Hep G2细胞24小时，加入荧光标记的低密度脂蛋白20μg/ml，37℃孵育4小时，用磷酸盐缓冲液轻轻洗细胞5次后用异丙醇提取脂质，于酶标仪上测定荧光读数(激发光：520nm；发射光570nm)。然后用0.2M氢氧化钠裂解细胞，测定蛋白含量，计算出荧光/蛋白的数值，获得化合物对肝细胞低密度脂蛋白摄取的作用。实验结果如表1所示：

表1：体外促低密度脂蛋白摄取作用

试验结果表明，本发明化合物能够显著增加肝细胞Hep G2对低密度脂蛋白LDL的摄取。

效果实施例2：体内降血脂活性测试

将化合物TPQZ-1至TPQZ-4和阳性对照辛伐他汀分别用5％DMSO，2％Tween80及93％的生理盐水配制成15mg/ml的混悬药液，使用前超声混匀；各大鼠均给予200μl/100g的给药体积，给药剂量均为20mg/kg。

取体重为190±10g的雄性SD大鼠70只进行适应性饲养，一周后按照其初始血脂和体重水平随机平均分组，分别为正常组、模型组、对照组和给药组(TPQZ-1至TPQZ-4组)，每组10只。其中，各组大鼠均给予高脂饲料，给药组以腹腔注射的方式给予化合物TPQZ-1至TPQZ-4，阳性对照组以同样方式给予对照药物辛伐他汀，模型组则是口服同等体积的溶剂。正常组从始至终仅给予正常饲料。至第5日对大鼠断头取血，用酶法(GPO-PAP法)测定血清总胆固醇(TC)；用酶促终点法(GPO-PAP法)测定血清甘油三酯(TG)；用聚乙烯硫酸盐PVS沉淀法测定血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。实验结果如表2所示：

表2：体内降血脂活性测试

注：与模型组比较，*P＜0.05

试验结果表明，高脂喂养的大鼠TC、TG、LDL-C水平明显上升，表明高脂模型建模成功。而在给予本发明化合物TPQZ-1至TPQZ-4一段时间后，大鼠的TC、TG、LDL-C水平显著下降，下降程度与阳性对照组相当或者甚至更优。因此，实验结果证明了本发明化合物能够大幅度地降低血脂，因此可用于预防和治疗动脉粥样硬化。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：

2.一种药物组合物，包含至少一种根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求2所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防和治疗高血脂症。

4.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐或者根据权利要求2所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防和治疗动脉粥样硬化。

5.一种制备根据权利要求1所述化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

其中，化合物1的R₁、R₂、R₃、R₄为H，R₅为甲基，R₆为H，R₇为H；

化合物2的R₁和R₃为甲氧基，R₂和R₄为H，R₅为氨基，R₆为H，R₇为甲基；

化合物3的R₁、R₃和R₄为H，R₂为-CO₂甲基，R₅为异丙基，R₆为H，R₇为甲基；

化合物4的R₁、R₃和R₄为H，R₂为羟基，R₅为氰基，R₆为H，R₇为异丙基；

所述X表示氯、溴或碘，所述碱包括氢化钠、氢化钾、氢氧化钠或氢氧化钾。