JPH0386824A

JPH0386824A - ジテルペン系化合物及びこれを有効成分とする抗炎症剤

Info

Publication number: JPH0386824A
Application number: JP1223400A
Authority: JP
Inventors: Kaoru Fuji; 薫冨士; Manabu Noide; 野出　学; ▲はお▼　小江; Shiyoukou Kaku; Takashi Shu; 俊周; Shiei Chin; 陳　泗英
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1989-08-30
Filing date: 1989-08-30
Publication date: 1991-04-11

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、新規なジテルペン系化合物及びこれを有効成
分とする抗炎症剤に関する。

（従来の技術）バラ科シモツケ属植物である狭葉繍線菊（きょうようし
ゆうせんぎ＜　）　（５ｐｉｒａｅａ　ｊａｐｏｎｉｃ
ａ　ｖａｒ。

ａｃｕｍｉｎａｔａ　）は、中国雲南省において民間生
薬として使用されている。

しかしながら、該植物に含まれる生理活性物質について
の解明は未だ十分なされていないのが現状である。

本発明者らは、狭葉繍線菊からの抽出物に含まれる生理
活性物質について研究を重ね、新規なジテルペンアルカ
ロイドを単離し、先に報告した田本薬学会第１０７年会
要旨集第３７３頁、１９８７年）。

更に検討を重ねた結果、良好な抗炎症作用を有する新規
なジテルペン系化合物を見い出し、本発明を完成するに
至った。

即ち、本発明の要旨は、下記式（１）乃至式（３）から
選ばれるジテルペン系化合物及びこれを有効成分とする
抗炎症剤に存する。

式（１）％式％（式中、Ｒ１及びＲ２は、ヒドロキシ基またはアセトキシ基を表わす。）式（２）（式中、Ｒ３はアセトニル基またはメトキシ基を表わす。）式（３）以下本発明を説明するに、本発明のジテルペン系化合物は前記式（１）、式（２）または式（３）で表
わされ、具体的には次の様な化合物が挙げられる。

（スビラミンＫ）（スビラミンＭ）（スビラミンＮ）（スピラミンＬ）　　　　（スビラミン０）（スビラミ
ノール）上記式中、ＯＡｃはアセトキシ基を示し、ＯＭ
ｅはメトキシ基を示す。

本発明のジテルペン系化合物は、例えば次の様にして得
ることができる。

即ち、狭葉繍線菊の乾燥根部をエーテル、酢酸エチルエ
ステル、アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタ
ノール、メチレンクロライド、クロロホルム等の有機溶
媒又はメタノール、エタノール等の水と混合しうる有機
溶媒と水の混合溶媒によって抽出したのち濃縮する。濃
縮物を約２％の塩酸、硫酸等の鉱酸又は約１０％の酒石
酸、酢酸等の有機酸に溶解後枦別し、炉液にアンモニア
水、炭酸ナトリウム等を加えてｐＨ９−１０としたのち
クロロホルム、酢酸エチルエステル等の有機溶媒で抽出
する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、抽出粗エキ
スを得る。

かくして得た粗エキスを、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー、アルミナカラムクロマトグラフィー等の各種
クロマトグラフィーによって、本発明のジテルペン系化
合物を単離することができる。

かくして得られる本発明化合物は、後述の実施例に示す
ように良好な抗炎症作用を有する。本発明化合物を抗炎
症剤として用いるに当り、通常の製剤担体と共に投与経
路に応じた製剤とすることができる。例えば、経口投与
では錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等に、非経
口投与では注射剤、坐剤、外用剤等の形態に調剤される
。

経口投与用製剤担体としては、通常用いられる賦形剤、
結合剤、滑沢剤、着色剤等を用いることができる。賦形
剤としては例えば乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ア
ルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等を、結合剤として
ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセ
ルロース、アラビアゴム、シェラツク、白糖等を、滑沢
剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルク等を、そ
の他着色剤、崩壊剤は通常公知のものを用いることがで
きる。なお、錠剤は通常公知の方法でコーティングして
もよい。また液剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロ
ップ、エリキシル剤その他であってもよく、通常用いら
れる方法にて調製される。

注射剤を調製する場合は本発明化合物にｐＨ調製緩衝剤
、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法に
より皮下、筋肉内、静脈注射剤を製造することができる
。

坐剤を製造する場合の基剤としては、例えばカカオ脂、
ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセ
ライド、ウィテブゾール等の油性基剤を用いることがで
きる。

外用剤を製造する場合は通常公知のポリ酢酸ビニル、可
塑剤、高級脂肪酸、脂肪族高級アルコール、保湿剤、防
腐剤、紫外線吸収剤、香料、ｐＨ調節剤等によって製剤
することができる。

かくして調製される製剤の投与量は患者の症状、体重、
年令等によって異なるが、通常成人１日当り本発明化合
物を約５０−１０００ｍｇの範囲とすることがよく、通
常１日１〜４回に分けて投与されることが望ましい。

（発明の効果）本発明のジテルペン系化合物は新規であって、良好な抗
炎症作用を有する。ので抗炎症剤として有用である。

（実施例）次に本発明化合物のジテルペン系化合物の製法、物性お
よび薬理作用について実施例を挙げさらに詳細に説明す
るが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例
により限定を受けるものではない。

なお、実施例において抽出、分離操作はすべて室温で行
なった。

実施例１（１）　　＄１エキスの調製中国雲南省昆明産の狭葉繍線菊（Ｓｐｉｒａｅａ　ｊａ
ｐｏｎｉｃａｖａｒ、　ａｃｕｍｉｎａｔａ）の乾燥根
部１５．５ｋｇを９０％エタノール−水１０ｅで３回抽
出し、濃縮して残渣８００ｇを得た。

この残渣８００ｇを２％塩酸２０００ｍｅに溶解し、濾
過した。得られた炉液をアンモニア水でＰＨ９−１０と
し、りｃｙｏホルム６００ｍ（で１０回抽出した。次い
で、クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し
９６ｇの粗エキスを得た。

（２）粗分画上記（１ンで得られた粗エキス９６ｇを３ｋｇのメルク
製ブロックマンのアルミナカラムクロマトグラフィーに
吸着させ、次いで、石油エーテル・アセトン（５０：　
１）混合溶媒３ｅで溶出し、粗分画Ａ（４７ｇ）と更に
４．５ｅの同混合溶媒で溶出し粗分側Ｂ　（４０，５ｇ
）に分離した。

更に同様な操作をくり返し、粗分側Ｂを得、以下の工程
に使用した。

（３）スビラミンＭ及びスビラミンＮの精製上記（２）
で得た粗分側Ｂ　１３ｇをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに吸着させた後、まずエーテル６００ｍｅ、つ
いで酢酸エチルエステル６００ｍＺで溶出後、メタノー
ル２００ｍｅで溶出した両分０．８ｇを得た。

更に４０ｇのシリカゲル６０Ｈ（メルク社製）のドライ
カラムフラッシュクロマトグラフィーに吸着させ、ｎ−
ヘキサン・エーテル混合溶媒（１：　１）　８０ｍ（で
溶出し、下記物性のスピラミンＭを６９ｍｇ得た。

更に、上記カラムをｎ−ヘキサン・エーテル混合溶媒（
１：２）　１３５ｍ（で溶出し、下記物性のスビラミン
Ｎ６ｍｇを得た。

スビラミンＭドライカラムフラッシュクロマトグラフィーで得たスビ
ラミンＭ（アモルファス状）の物性値。

分子式’：　Ｃ２５Ｈ３，０４Ｎ核磁気共鳴スペクトル：　ＣＤＣｌ３δｐｐｍ　４００
ＭＨｚ４．８３　（ｄｄ、　Ｊ１＝５Ｈｚ、　Ｊ２＝１
１Ｈｚ、　７ｐ−Ｈ）３．８９　（ｓ、　１５１３Ｈ）５．０２．４．９４　（ｅａｃｈ　ｂｒ、ｓ　Ｃ＝　Ｃ
Ｈ２）０．８８　（ｓ、　１８−ＣＨ５）２．０３　（Ｓ、　０ＣＯＣＨ３）３．９３　（ｄｄ、　Ｊｌ　＝３Ｈｚ、　Ｊ２＝　７Ｈ
ｚ、　１９ｐ　−Ｈ）７．９６　（ｄ、　Ｊ　＝２Ｈｚ
、　２Ｏ−Ｈ）２．６０　（ＡＢ　ｏｆ　ＡＢＸ、　−
ＣＨ２−Ｃｏ　−）２．２４　（ｓ、　−Ｃ０ＣＨａ）高分解能マススペクトル３７１、２４８０８　（１０）、　３２８　（Ｚｏｏ）
スピラミンＮドライカラムフラシュクロマトグラフイーで得たスピラ
ミンＮ（アモルファス状）の物性値。

分子式’：　ＣｚｓＨａａ０４Ｎ［α］市：〉９°（Ｃ＝　０．４５　、　ＣＨＣｌａ　
）赤外吸収スペクトルニーｖ懲Ｆ’−Ｃｍ−１：１７１
８，１７３５，１６５０、１２４０核磁気共鳴スペクトル二〇ＤＣ１３８ｐｐｍ　４００Ｍ
Ｈｚ３．５３　（ｄｄ、　Ｊｌ　＝７Ｈｚ、　Ｊ２＝　
１６Ｈｚ、　７ｐ　−Ｈ）２．１０　（ｓ、　１５−０
ＣＯＣＨ３）４．９１．４．９９（ｅａｃｈｓ、　Ｃ＝
ＣＨ２）０．８６　（ｓ、　１８−　ＣＨ３）７．９０　（ｄ、　Ｊ　＝　２Ｈｚ、　２０−　Ｈ）３
．９２　（ｄｔ、　Ｊｌ　＝３Ｈｚ、　Ｊ２ニアＨｚ、
　１９Ｉ３−　Ｈ）２．６５　（ＡＢ　ｏｆ　ＡＢＸ、
　−ＣＨ２−）２．１９　（ｓ、　Ｃ０ＣＨｓ）高分解能マススペクトル４１３、２５５４９　（５）、　３７０　（４０）（４
）スビラミンＯの精製上記（３）において、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーから溶出した酢酸エチルエステル画分を濃縮乾燥し
て１．９３ｇの分画物を得た。これを６０ｇのシリカゲ
ル６０Ｈ（メルク社製）のドライカラムフラッシュクロ
マトグラフィーに吸着させ、次いで、酢酸エチルエステ
ル８０ｍｅで溶出して下記物性のスビラミンＯを２０ｍ
ｇ得た。

スピラミンＯドライカラムフラッシュクロマトグラフィーで得たスピ
ラミンＯ（アモルファス状）の物性値。

分子式’：　Ｃ２、Ｈ３３０３Ｎ［α］冒：　＋１１　（Ｃｍ０．４８　、　ＣＨＣｌａ
）赤外吸収スペクトル：Ｘ）”ＨＣ’ｓ　ｃｍ−１：３
６５０，３５００，１７３０．１６５０核磁気共鳴スペクトル：ＣＣＤＣ１３８ｐｐ　４００Ｍ
Ｈｚ３．６０（ｍ、　７ｐ−Ｈ）４．００　（ｂｒ　ｓ、　１５ｐ　−Ｈ）５．０？、　
５．０５　（ｅａｃｈ　ｓ、　Ｃ＝ＣＨ２）０．９６　
（ｓ、　１８−　ＣＨ３）７．８５　（ｂｒ　ｓ、　２０−　Ｈ）３．６１　（ｓ
、　１９−０ＣＨ３）４．３５　（ｄ、　Ｊ＝　１．５Ｈｚ、　１９ａ−Ｈ）
高分解能マススペクトル３４５、２２８５４　（４５）、　３３０　（１８）、
　３２８　（２０）、　３１４　（１０）（５）スビラ
ミンＫ及びスピラミンＬの精製上記（１）で得た粗分側
Ｂ　３０ｇを９００ｇのアルミナカラムクロマトグラフ
ィーに吸着させた。次いで、まず、塩化メチレン８００
ｍｅ、ついでエーテル５００ｍｅで溶出後、酢酸エチル
エステル５００ｍｅで溶出した画分を得、濃縮後、２．
４ｇの分画物を得た。これを７０ｇのシリカゲル６０Ｈ
のドライカラムフラッシュクロマトグラフィーに吸着さ
せた。

次いで、ｎ−ヘキサン・ジエチルアミン混合溶媒（２０
：　１）　３００ｍｅにて溶出後、更に同溶媒２５０ｍ
（で溶出した画分を集め、濃縮して５８９ｍｇの画分を
得た。

更に、１２ｇのシリカゲル６０Ｈのドライカラムフラッ
シュクロマトグラフィーに吸着させ、エーテル・ジエチ
ルアミン・ｎ−ヘキサン混合溶媒（１０：　１　：　１
０）１２５ｍｅにより溶出し、該溶出画分より下記物性
のスビラミンＬ６７ｍｇを得た。更に同溶媒２００ｍｅ
溶出画分より下記物性のスビラミンに１１０ｍｇを得た
。

スビラミンにドライカラムフラッシュクロマトグラフィーで得たスビ
ラミンＫをエーテルから再結晶して得たものの物性値。

分子式’：　Ｃ２３Ｈ３３０３Ｎ融点＝９２〜９４°Ｃ［α１１：　、−ｇ５°（Ｃ＝１　、　ＣＨＣｌａ）赤
外吸収スペクトル：ｖ黙１−　ｃｍ−１：３４５０，１
７０５，１６５０核磁気共鳴スヘクトル：　（ＣＤ０１
３）δｐｐｍ　４００ＭＨｚ３．６０　（ｄｄ、　Ｊｌ
　＝５Ｈｚ、　Ｊ２＝１１Ｈｚ、　７１３　Ｈ）３．９
８　（ｓ、　１５１３　Ｈ）５．０５．５．０３　（ｅａｃｈ　ｂｒｓ、　Ｃ＝ＣＨ
２）０．９０　（ｓ、　１８−　ＣＨ３）３．９０　（ｄｄ、　Ｊｌ　＝３Ｈｚ、　Ｊ２＝　ｌＯ
Ｈ２，１９１３−Ｈ）７．９４（ｄ、　Ｊ＝２．５止、
２０Ｈ）２．７５　（ＡＢ　ｏｆ　ＡＢＸ、　−ＣＨ２
−）２．２１　（ｓ、　Ｃｏ　−ＣＨｓ）高分解能マススペクトル３７１、２４８０８　（１０）、　３２８　（１００）
スビラミンＬドライカラムフラッシュクロマトグラフィーで得たスビ
ラミンＬ（アモルファス状）の物性値。

分子式’：　Ｃ２３Ｈ３３０３Ｎ核磁気共鳴スペクトル：ＣＣＤＣ１３８ｐｐ　４００Ｍ
Ｈｚ３．６０　（ｄｄ、　Ｊ１＝５Ｈｚ、　Ｊ２＝１１
Ｈｚ、　？ｐ−Ｈ）［Ｑ］　ｐ　：　＋１８°（Ｃｍ１
．１　、　ＣＨＣｌ３）赤外吸収スペクトル、ｇｃＩＩ
ｃｌｓ　ｅｍ−ｔ　：３５００，１７２０．１７１０ａ
ｘ、　１６５０３．９８（ｂｒｓ、　１５ｐ　Ｈ）５．０６．５．０２　（ｅａｃｈ　ｂｒｓ、　Ｃ＝ＣＨ
２）０．９８　（ｓ、　１８−　ＣＨ３）７．８３　（ｂｒ　ｓ、　２０−　Ｈ）３．９５　（ｂ
ｒｄ、　Ｊ　＝１１Ｈｚ、　１９ａＨ）２．５５　（Ａ
Ｂ　ｏｆ　ＡＢＸ、　−ＣＨ２ＣＯ−）２．２９　（ｓ
、　−Ｃ０ＣＨａ）高分解能マススペクトル３７１、２４３９８　（１３）、　３２８　（１００）
（６）スピラミノールの精製上記（１）で得た粗分側Ｂ　３０ｇを９００ｇのアルミ
ナカラムクロマトグラフィーに吸着させ、エーテル５０
０ｍｅで溶出した画分を濃縮して６ｇの分画物を得た。

これを１２０ｇのシリカゲル６０Ｈのドライカラムフラ
ッシュクロマトグラフィーに吸着させ、ｎ−ヘキサン：
ジエチルアミン：エーテル混合溶媒（３０：　１　：　
１０）５００ｍぞにて溶出後、更に同溶媒１５０ｍ？で
溶出した画分を集め濃縮し、得られた分画物を更に２０
ｇのシリカゲル６０Ｈのドライカラムフラッシュクロマ
トグラフィーに吸着させ、　１００ｍ？のエーテルで溶
出し、エーテルより再結晶し、下記物性のスピラミノー
ル１３０ｍｇを得た。

スピラミノール分子式゛：Ｃ２ｏＨ２８０４Ｎ融点；１８４〜１８６°Ｃ【α摺ニー１１５　（Ｃ＝　０．１８　、　ＣＨｏｌａ
　）赤外吸収スペクトル、ｖ：］：１−　Ｃｍ−１：３
４５０，３３７０，１６５０核磁気共鳴スペクトル：　
ＣＣＤＣ１３６ｐｐ　４００ＭＨｚ３．９０（ｄ、　Ｊ
＝５Ｈｚ、　？ｐ−Ｈ）３．９８　（ｂｒ　ｓ、　１５
ｐ　−Ｈ）５．０４．５．０６　（ｅａｃｈ　ｓ、　Ｃ
＝ＣＨ２）０．８７　（ｓ、　１８−　ＣＨ３）５．３０　（ｄ、　Ｊ　＝２Ｈｚ、　２０−　Ｈ）５．
２１　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　１９１３−　Ｈ）高分解
能マススペクトル３３２、２０７００　（１３）、　３１４　（１２）、
　２８６　（１００）、　２２９　（４３）実施例２本発明の化合物が有する抗炎症作用を以下の方法により
測定した。その結果を下記衣１に示す。

（カラゲニン浮腫法）６週令のＷｉｓｔａｒ系雄性ラッ）（Ｅう本医科学動物
資材研究所）を１８時間絶食の後実験に供した。本発明
の化合物及びコントロールとして生理食塩水を１％トラ
ガカント溶液に懸濁して経口投与し、１時間後に、生理
食塩水で調製した１％カラゲニン（Ｍｉｎｓｅｉｋａｇ
ａｋｕ　Ｃｏ　）液を右後肢足皮下に０．１ｍ！’注射
した。カラゲニン処置前及び処置４時間後に足浮腫測定
装置（ユニコム）により右後肢足の容積を測定し、浮腫
率を求め、コントロールによる浮腫の抑制をＯとして、
被験化合物の浮腫に対する抑制率を算出した。

（クロトン耳浮腫法）６週齢のＩＣＲ系雄性ラット（静岡実験動物より購入）
を、１８時間絶食の後実験に供した。浮腫は５％クロト
ン油溶液（ｃｒｏｔｏｎ　ｏｉｌ　：　ｐｙｒｉｄｉｎ
ｅ　：　ｅｔｈｅｒ　：　ＨＯ＝　１　：４　：１　：
４　：　１）　２０ｕｌをマウス右耳にピペットで塗布
することにより惹起した。惹起前および惹起３時間後の
耳の厚さをマイクロメーター（Ｄｉａｌ　Ｔｈ１ｃｋｎ
ｅｓｓ　Ｇａｕｇｅ。

尼崎製作所）で測定し、その差より浮腫の程度を測定し
た。本発明の化合物、コントロールとして生理食塩水お
よびインドメタシンは、１％トラガヵント溶液に懸濁し
、惹起前１時間前に１０ｍ１／ｋｇになるように経口投
与した。また、デキサメサゾンはリン酸塩（オルガドロ
ンＳ、三共）を、１％カルボキシメチルセルロース溶液
に溶解し、惹起３時間前に５ｍｌ／ｋｇになるように皮
下投与した。コントロールによる浮腫の抑制をＯとして
、被験化合物の浮腫に対する抑制率を算出した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記式（１）乃至式（３）から選ばれるジテルペ
ン系化合物。式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、ヒドロキシ基またはアセ
トキシ基を表わす。）式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３はアセトニル基またはメトキシ基を表わ
す。）式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼
（２）下記式（１）乃至式（３）から選ばれるジテルペ
ン系化合物を有効成分とする抗炎症剤。式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、ヒドロキシ基またはアセ
トキシ基を表わす。）式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３はアセトニル基またはメトキシ基を表わ
す。）式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼