KR20180061251A - Il-17의 저해를 위한 c4-변형된 올레아놀산 유도체 및 다른 용도 - Google Patents
Il-17의 저해를 위한 c4-변형된 올레아놀산 유도체 및 다른 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 명세서에는 하기 화학식의 C4 개질된 올레아놀산 유도체뿐만 아니라 이의 유사체가 개시되며, 식 중 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 또한, 본 명세서에는 IL-17의 과생산과 연관된 질환 또는 장애의 예방 및 치료를 위한, 상기 유도체 또는 유사체의 약제학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 이의 사용 방법이 개시된다.
Description
본 출원은, 전문이 참고로 본 명세서에 포함된, 2015년 9월 23일자로 출원된, 미국 가특허 출원 제62/222,632호의 이익을 주장한다.
본 발명은 일반적으로 생물학 분야 및 의학 분야에 관한 것이다. 보다 특별하게는, 본 발명은 IL-17의 과량 생산과 연관된 것과 같은 질환 또는 장애의 치료 및 예방을 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
염증 질환, 특히 자가면역 질환, 예컨대, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 및 다발성 경화증은 흔히 신체적 안녕 및 삶의 질에 심각한 장기간 부작용을 갖는다. 다수의 환자에서, 이러한 질환은 상당한 장애를 유발하고, 일부 경우에(예를 들어, 루푸스 및 다발성 경화증)는 생명을 위협할 수 있다. 치료 선택에서의 최근 발전, 예컨대 종양 괴사 인자(TNF)에 대한 치료 항체의 개발이 다수의 환자에 대해서 개선된 결과 및 삶의 질을 갖는다. 그러나, 상당한 수의 환자는 이 요법으로부터 적절한 증상 경감을 달성하지 않거나, 그들에게 용인될 수 없다. 반응성인 환자에서도, 부작용이 상당할 수 있고, 면역 억제 또는 다른 합병증으로 인해서 생명을 위협할 수 있다.
만성 염증 및 자가면역이 Th17 세포라 공지된 T 림프구의 하위집단에 의해서 작용하는 중요한 역할을 나타내었다. 이러한 세포는 염증 사이토카인 인터류킨 17(IL-17)을 생산한다. 과도한 수준의 IL-17은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 백반증, 쇼그렌 증후군, 및 강직성 척추염을 비롯한, 다양한 자가면역 질환에서 보고되어 왔다(Miossec and Kolls, 2012; Yang et al., 2014; Gaffen et al., 2014)). 증거는 IL-17이 또한 혈관염, 죽상 동맥경화증, 및 염증성 폐 질환, 예컨대 낭포성 섬유증 및 만성 폐쇄성 폐 장애(COPD)의 병리학에서 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. IL-17은 또한 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 ALS를 비롯한, 뇌전증 및 신경변성 질환의 병태생리학에 관련된다. IL-17 또는 Th17 세포의 증가된 수준은 조현병, 강박 장애, 조울증, 외상후 스트레스 장애, 주우울증, 및 자폐증을 비롯한, 정신의학 병태 및 신경정신의학 병태를 갖는 환자에서 보고되어 왔다. IL-17의 증가는 비만, 인슐린 저항성, 및 지방간 질환을 비롯한, 조절이상 염증성 신호전달(dysregulated inflammatory signaling)에 관여되는 다른 병태에 관련된다.
Th17 세포가 IL-17의 유일한 공급원이지만, 이러한 세포는 자가면역 질환으로부터 손상된 조직, 예컨대 관절염이 걸린 관절에서 사이토카인의 주요 공급원이라고 보고되어 왔다. 그리고, IL-17의 증가된 수준은 예를 들어, 매트릭스 메탈로프로테이나제(결합 조직 및 연골에 대한 손상의 근원)의 생산을 자극시키고, NF-κB 리간드(RANKL)의 수용체 활성인자(이것은 파골세포 활성을 자극하여 골 손상을 촉진시킴)의 발현을 증가시킴으로써 조직 분해를 촉진시킨다고 보고되어 왔다.
IL-17의 과생산을 비롯한, Th17 세포의 부적절한 활성은, 또한 특정 바이러스 감염 및 기생충 감염과 연관된 병리학에 관여된다. 예를 들어, IL-17은 독소플라즈마 곤디이(Toxoplasma gondii) 감염과 연관된 심각한 신경염증의 발생 및 리슈마니아(Leishmania) 감염과 연관된 병변의 증가된 중증도에 관여된다. 이러한 경우 및 다른 경우에, IL-17은 감염을 영구화시키고, 과도한 염증 반응을 촉진시키고, 감염원(infectious agent)의 클리어런스를 저해하는 역할을 하는 것으로 보인다(Waite and Skokos, 2012). 따라서, IL-17의 과도한 생산을 예방 또는 저해하거나, 또는 IL-17의 순환 수준을 달리 감소시키는 요법이 염증 및 자가면역-관련 성분을 갖는 것을 비롯한, 매우 다양한 질환 또는 장애에서 상당한 잠재력을 가질 것이다.
본 개시내용은 IL-17의 과생산과 연관된 질환 또는 장애의 예방 및 치료를 위한 것을 비롯한, C4 개질된 올레아놀산 유도체를 포함한 신규 화합물, 이의 약제학적 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 사용 방법을 제공한다.
일부 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈을 제공한다:
[화학식 I]
[식 중,
원자 1과 원자 2 사이의 결합은 단일 결합, 에폭사이드화된 이중 결합, 또는 이중 결합이고;
원자 9와 원자 11 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이며;
X는 사이아노, 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), -CF3, 또는 -C(O)-R4이되;
R4는 하이드록시, 아미노 또는 알콕시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
변수 R2 및 Y는 군 A 또는 군 B에 따라서 정의되되, 군 A의 경우,
R2는 아미노, 사이아노, 할로 또는 하이드록시,
치환된 알킬(C≤8), 치환된 사이클로알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8);
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)m-(OCH2)n-R5(식 중,
R5는 하이드록시 또는 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0, 1, 2 또는 3임);
-(CH2)sNR5'(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5'는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이며;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5 "(식 중,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이며;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
아릴(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)pC(O)Rc(식 중, p는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)이거나; 또는
군 B의 경우,
R2는 아미노, 사이아노, 할로 또는 하이드록시,
할로알킬(C≤8), 치환된 사이클로알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8); 또는
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)m-R5 "'(식 중,
R5 "'는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4임);
-(CH2)m2-R5"'(식 중,
R5"'는 하이드록시이고;
m2는 2, 3 또는 4임);
-(CH2)sNR5'(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5'는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임);
-(CH2)q-C(O)-R5"(식 중,
R5"는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o은 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임].
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 II 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 추가로 정의된다:
[화학식 II]
[식 중,
상기 원자 1과 원자 2 사이의 결합은 단일 결합, 에폭사이드화된 이중 결합, 또는 이중 결합이고;
상기 원자 9와 원자 11 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이며;
X는 사이아노, 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), -CF3, 또는 -C(O)-R4이되;
R4는 하이드록시, 아미노 또는 알콕시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이며;
R2는 아미노,
헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8);
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전임);
-(CH2)sNR5'(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5'는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이며;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5"(식 중,
R5"는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
아릴(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)pC(O)Rc(식 중, p는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 하이드록시, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴-아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임); 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)임];
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 III 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 추가로 정의된다:
[화학식 III]
[식 중,
상기 원자 9와 원자 11 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X는 사이아노, 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), -CF3, 또는 -C(O)-R4이되;
R4는 하이드록시, 아미노 또는 알콕시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이며;
R2는 아미노,
헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8);
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전임;
-(CH2)sNR5'(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5"(식 중,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
아릴(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)pC(O)Rc(식 중, p는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 하이드록시, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8);
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)임].
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IV 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 추가로 정의된다:
[화학식 IV]
[식 중,
원자 9와 원자 11 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8);
R2는 아미노,
헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8);
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전임);
-(CH2)sNR5'(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5 "(식 중,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
아릴(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)pC(O)Rc(식 중, p는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 하이드록시, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)임].
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 V 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 추가로 정의된다:
[화학식 V]
[식 중,
원자 9와 원자 11 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
R2는 아미노,
헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8);
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전임);
-(CH2)sNR5 '(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5'는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5 "(식 중,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
아릴(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일-옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴-아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)pC(O)Rc(식 중, p는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 하이드록시, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8);
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)임].
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 VI 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 VI]
식 중,
상기 원자 1과 원자 2 사이의 결합은 단일 결합, 에폭사이드화된 이중 결합, 또는 이중 결합이고;
X는 사이아노, 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), -CF3, 또는 -C(O)-R4이되;
R4는 하이드록시, 아미노 또는 알콕시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이며;
R2는 아미노, 사이아노, 할로 또는 하이드록시,
치환된 알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8); 또는
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)m-(OCH2)n-R5(식 중,
R5는 하이드록시 또는 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3임);
-(CH2)sNR5'(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5 "(식 중,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴-아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re,(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)임].
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 VII 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 VII]
식 중,
상기 원자 1과 원자 2 사이의 결합은 단일 결합, 에폭사이드화된 이중 결합, 또는 이중 결합이고;
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이며;
R2는 아미노, 사이아노, 할로 또는 하이드록시,
치환된 알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8); 또는
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)m-(OCH2)n-R5(식 중,
R5는 하이드록시 또는 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3임);
-(CH2)sNR5'(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬-실릴옥시(C≤8)이고;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5"(식 중,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴-아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf- 이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)임].
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 VIII 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 VIII]
[식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 아미노, 사이아노, 할로 또는 하이드록시,
치환된 알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8); 또는
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)m-(OCH2)n-R5(식 중,
R5는 하이드록시 또는 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0, 1, 2 또는 3임);
-(CH2)sNR5 '(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이며;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5 "(식 중,
R5"는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴-아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)임].
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 VIII 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 VIII]
[식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 아미노, 사이아노, 할로, 하이드록시, 치환된 알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)임].
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IX 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 IX]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 아미노, 사이아노, 할로, 하이드록시, 치환된 알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8)이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴-아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, (CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)임].
다른 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 VIII 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 VIII]
[식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -ORa이되,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴-아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)임].
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IX 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 IX]
[식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -ORa이되,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴-아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)임].
다른 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 VIII 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 VIII]
[식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)m-(OCH2)n-R5이되,
R5는 하이드록시 또는 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴-아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)임].
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IX 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 IX]
[식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)m-(OCH2)n-R5이되,
R5는 하이드록시 또는 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴-아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)임].
다른 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 VIII 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 VIII]
[식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)sNR5'(R6)이되,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이며;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴-아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임); 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)임].
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IX 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 IX]
[식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는-(CH2)sNR5'(R6)이되,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5'는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이며;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴-아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)임].
다른 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 VIII 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 VIII]
[식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)q-C(O)-R5 "이되,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴-아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)임].
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IX 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 IX]
[식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)q-C(O)-R5 "이되,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴-아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7는 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)임].
다른 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 VI 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 VI]
[식 중,
상기 원자 1과 원자 2 사이의 결합은 단일 결합, 에폭사이드화된 이중 결합, 또는 이중 결합이고;
X는 사이아노, 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), -CF3, 또는 -C(O)-R4이되;
R4는 하이드록시, 아미노 또는 알콕시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 아미노, 사이아노, 할로 또는 하이드록시,
할로알킬(C≤8), 치환된 사이클로알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8); 또는
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)m-R5 "'(식 중,
R5 "'는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4임);
-(CH2)m2-R5 "'(식 중,
R5 "'는 하이드록시이고;
m2는 2, 3 또는 4임);
-(CH2)sNR5 '(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이며;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5 "(식 중,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이며;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임].
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 VIII 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 VII]
[식 중,
상기 원자 1과 원자 2 사이의 결합은 단일 결합, 에폭사이드화된 이중 결합, 또는 이중 결합이고;
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이며;
R2는 아미노, 사이아노, 할로 또는 하이드록시,
할로알킬(C≤8), 치환된 사이클로알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8); 또는
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)m-R5 "'(식 중,
R5 "'는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4임); 또는
-(CH2)m2-R5 "'(식 중,
R5 "'는 하이드록시이고;
m2는 2, 3 또는 4임);
-(CH2)sNR5 '(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이며;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5 "(식 중,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이며;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, 식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임].
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 VIII 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 VIII]
[식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 아미노, 사이아노, 할로 또는 하이드록시,
할로알킬(C≤8), 치환된 사이클로알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8); 또는
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)m-R5 "'(식 중,
R5 "'는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4임); 또는
-(CH2)m2-R5 "'(식 중,
R5 "'는 하이드록시이고;
m2는 2, 3 또는 4임);
-(CH2)sNR5'(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬-실릴옥시(C≤8)이고;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5 "(식 중,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이며;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임].
다른 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 VIII 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 VIII]
[식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 아미노, 사이아노, 할로 또는 하이드록시, 할로알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8)이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이고;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임].
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IX 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 IX]
[식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 아미노, 사이아노, 할로 또는 하이드록시, 할로알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8)이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이고;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임].
다른 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 VIII 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 VIII]
[식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)m-R5 "'이되,
R5 "'는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이거나; 또는
R2는 -(CH2)m2-R5 "'이되,
R5 "'는 하이드록시이고;
m2는 2, 3 또는 4이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이고;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임].
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IX 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 IX]
[식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)m-R5 "'이되,
R5 "'는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이거나; 도는
R2는 -(CH2)m2-R5 "'이되,
R5 "'는 하이드록시이고;
m2는 2, 3 또는 4이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이며;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임].
다른 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 VIII 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 VIII]
[식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -ORa이되,
Ra은 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이고;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임].
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IX 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 IX]
[식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -ORa이되,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이고;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임].
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 VIII 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 VIII]
[식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)sNR5 '(R6)이되,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이며;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이며;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임].
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IX 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 IX]
[식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)sNR5'(R6)이되,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이며;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이며;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임].
다른 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 VIII 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 VIII]
[식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)q-C(O)-R5 "이되,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이며;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임].
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IX 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈로서 추가로 정의된다:
[화학식 IX]
[식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)q-C(O)-R5 "이되,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이며;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임].
일부 실시형태에서, X는 사이아노이다. 일부 실시형태에서, 원자 1과 원자 2 사이의 결합은 에폭사이드화된 이중 결합이다. 다른 실시형태에서, 원자 1과 원자 2 사이의 결합은 이중 결합이다. 일부 실시형태에서, R1은 수소이다. 다른 실시형태에서, R1은 알킬(C≤8) 또는 치환된 알킬(C≤8)이다. 일부 실시형태에서, R1은 알킬(C≤8)이고, 예를 들어, R1은 메틸이다.
일부 실시형태에서, R2는 아미노이다. 다른 실시형태에서, R2는 치환된 알킬(C≤8)이고, 예를 들어, R2는 하이드록시메틸, 다이플루오로메틸, 아세톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시메틸, 메틸 카복시메틸, 2-하이드록시에틸 또는 1-하이드록시에틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 할로알킬(C≤8)이고, 예를 들어, R2는 다이플루오로메틸이다. 다른 실시형태에서, R2는 헤테로아릴(C≤8) 또는 치환된 헤테로아릴(C≤8)이고, 예를 들어, R2는 2-메틸옥사다이아졸이다. 다른 실시형태에서, R2는 아미도(C≤8) 또는 치환된 아미도(C≤8), 예를 들어, R2는 N-아세트아마이드이다.
다른 실시형태에서, R2는 -(CH2)m-(OCH2)n-R5이고, 식 중, R5는 하이드록시 또는 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며; m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, R5는 알콕시(C≤8) 또는 치환된 알콕시(C≤8)이고, 예를 들어, R5는 메톡시이다. 다른 실시형태에서, R5는 아실옥시(C≤8) 또는 치환된 아실옥시(C≤8)이고, 예를 들어, R5는 -OC(O)C6H5이다. 다른 실시형태에서, R5는 알킬실릴옥시(C≤8) 또는 알킬실릴옥시(C≤8)이고, 예를 들어, R5는 t-부틸다이메틸실록시이다. 일부 실시형태에서, m은 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, m은 1이다. 다른 실시형태에서, m은 2이다. 일부 실시형태에서, n은 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, n은 0이다. 다른 실시형태에서, n은 1이다.
다른 실시형태에서, R2는 -(CH2)m-R5 "'이고, 식 중, R5 "'는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고; m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 다른 실시형태에서, R2는 -(CH2)m2-R5 "'이고, 식 중, R5 "'는 하이드록시이고; m2는 2, 3 또는 4이다. 일부 실시형태에서, R5 "'는 알콕시(C≤8) 또는 치환된 알콕시(C≤8)이고, 예를 들어, R5 "'는 메톡시이다. 다른 실시형태에서, R5 "'는 아실옥시(C≤8) 또는 치환된 아실옥시(C≤8)이고, 예를 들어, R5 "'는 -OC(O)C6H5이다. 다른 실시형태에서, R5 "'는 알킬실릴옥시(C≤8) 또는 알킬실릴옥시(C≤8)이고, 예를 들어, R5 "'는 t-부틸다이메틸실록시이다. 일부 실시형태에서, m은 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, m은 1이다. 다른 실시형태에서, m은 2이다. 일부 실시형태에서, m2는 2 또는 3이다.
다른 실시형태에서, R2는 -(CH2)sNR5 '(R6)이고, 식 중, s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고; R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이다. 일부 실시형태에서, s는 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, s는 0이다. 다른 실시형태에서, s는 1이다. 일부 실시형태에서, R5 '는 수소이다. 다른 실시형태에서, R5 '는 아실(C≤8)이고, 예를 들어, R5 '는 아세틸이다. 다른 실시형태에서, R5 '는 -C(O)알콕시(C≤8)이고, 예를 들어, R5 '는 tert-부틸옥시카보닐이다. 일부 실시형태에서, R6은 수소이다.
다른 실시형태에서, R2는 -(CH2)q-C(O)-R5 "이고, 식 중, R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는 알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며; q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시형태에서, R5 "는 아미노이다. 다른 실시형태에서, R5 "는 알킬아미노(C≤8)이고, 예를 들어, R5 "는 메틸아미노이다. 다른 실시형태에서, R5 "는 다이알킬아미노(C≤8)이고, 예를 들어, R5 "는 다이메틸아미노이다. 다른 실시형태에서, R5 "는 하이드록시이다. 다른 실시형태에서, R5 "는 알콕시(C≤8)이고, 예를 들어, R5 "는 메톡시이다. 일부 실시형태에서, q는 0이다.
다른 실시형태에서, R2는 -ORa이고, 식 중, Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이다. 일부 실시형태에서, Ra는 수소이다. 다른 실시형태에서, Ra는 알킬(C≤8) 또는 치환된 알킬(C≤8)이다. 다른 실시형태에서, Ra는 아실(C≤8) 또는 치환된 아실(C≤8)이다.
일부 실시형태에서, Y는 헤테로아릴(C≤8) 또는 치환된 헤테로아릴(C≤8)이고, 예를 들어, Y는 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸 또는 2-메틸-1,3,4-옥사다이아졸이다. 다른 실시형태에서, Y는 -(CH2)oC(O)Rc이고, 식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는 수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이다. 일부 실시형태에서, o는 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시형태에서, o는 0이다. 일부 실시형태에서, Rc는 알킬아미노(C≤8) 또는 치환된 알킬아미노(C≤8)이다. 일부 실시형태에서, Rc는 알킬아미노(C≤8)이고, 예를 들어, Rc는 에틸아미노이다. 다른 실시형태에서, Rc는 치환된 알킬아미노(C≤8)이고, 예를 들어, Rc는 2,2,2-트라이플루오로에틸아미노이다. 일부 실시형태에서, Rc는 다이알킬아미노(C≤8) 또는 치환된 다이알킬아미노(C≤8)이다. 일부 실시형태에서, Rc는 다이알킬아미노(C≤8)이고, 예를 들어, Rc는 다이메틸아미노이다.
다른 실시형태에서, Y는 -(CH2)oC(O)Rc이고, 식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는 하이드록시; 또는 알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이다. 일부 실시형태에서, o는 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시형태에서, o는 0이다. 일부 실시형태에서, Rc는 알콕시(C≤8) 또는 치환된 알콕시(C≤8)이다. 일부 실시형태에서, Rc는 알콕시(C≤8)이고, 예를 들어, Rc는 메톡시이다.
다른 실시형태에서, Y는 -NRdC(O)Re이고, 식 중 Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8); Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이다. 일부 실시형태에서, Rd는 수소이다. 일부 실시형태에서, Re는 알킬(C≤8) 또는 치환된 알킬(C≤8)이다. 일부 실시형태에서, Re는 치환된 알킬(C≤8)이고, 예를 들어, Re는 1,1-다이플루오로에틸이다. 일부 실시형태에서, Re는 알콕시(C≤8) 또는 치환된 알콕시(C≤8)이다. 일부 실시형태에서, Re는 알콕시(C≤8)이고, 예를 들어, Re는 메톡시이다.
다른 실시형태에서, Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이고, 식 중, p는 0 내지 6이고; Rf는 -O- 또는 -NR7-이고; 식 중, R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)이다. 일부 실시형태에서, p는 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, p는 0이다. 일부 실시형태에서, Rf는 -O-이다. 일부 실시형태에서, R3은 수소이다. 다른 실시형태에서, R3은 하이드록시이다.
일부 실시형태에서, 탄소 원자 4는 α 배향으로 존재한다. 다른 실시형태에서, 탄소 원자 4는 β 배향으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 탄소 원자 4는 S 입체배치로 존재한다. 다른 실시형태에서, 탄소 원자 4는 R 입체배치로 존재한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈.
다른 실시형태에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈.
다른 실시형태에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈.
다른 실시형태에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈.
다른 실시형태에서, 화합물은 하기와 같이 추가로 정의된다:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈을 제공한다.
추가의 더 또 다른 양상에서, 본 개시내용 하기와 같이 추가로 정의된 화합물을 제공한다:
다이메틸 (4S,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-사이아노-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-다이옥소-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-헥사데카하이드로피센-4,8a(3H)-다이카복실레이트;
다이메틸 (4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-사이아노-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-다이옥소-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-헥사데카하이드로피센-4,8a(3H)-다이카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-(다이플루오로메틸)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-하이드록시-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-하이드록시-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-9-(아세톡시메틸)-11-사이아노-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-9-((벤조일옥시)메틸)-11-사이아노-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-((tert-부톡시카보닐)아미노)-11-사이아노-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-아세트아미도-11-사이아노-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-아미노-11-사이아노-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-9-(메틸카바모일)-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-(다이메틸카바모일)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-9-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-(2-메톡시에틸)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-카바모일-11-사이아노-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-11-사이아노-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-(메톡시메틸)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-(하이드록시메틸)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복스아마이드;
(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-N-에틸-9-(하이드록시메틸)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복스아마이드;
((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-사이아노-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-다이옥소-8a-((2,2,2-트라이플루오로에틸)카바모일)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-4-일)메틸 아세테이트;
(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-하이드록시-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복스아마이드;
(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-N-에틸-9-하이드록시-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복스아마이드;
N-((4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-(하이드록시메틸)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-일)-2,2-다이플루오로프로판아마이드;
N-((4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-하이드록시-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-일)-2,2-다이플루오로프로판아마이드;
((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-사이아노-8a-(2,2-다이플루오로프로판아미도)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-다이옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-4-일)메틸 아세테이트;
메틸 (4aS,6aS,6bR,8aR,9S,12aS,14aS,14bR)-11-사이아노-9,14a-다이하이드록시-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-하이드록시-N,N,2,2,6a,6b,9,12a-옥타메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복스아마이드;
(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-4-하이드록시-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13,16-트라이옥소-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-테트라데카하이드로-3H,9H-12b,8a-(에폭시메타노)피센-2-카보나이트릴;
(4R,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-4-(하이드록시메틸)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13,16-트라이옥소-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-테트라데카하이드로-3H,9H-12b,8a-(에폭시메타노)피센-2-카보나이트릴;
((4R,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-사이아노-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13,16-트라이옥소-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-테트라데카하이드로-3H,9H-12b,8a-(에폭시메타노)피센-4-일)메틸 아세테이트;
메틸 (4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-사이아노-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13,16-트라이옥소-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-테트라데카하이드로-3H,9H-12b,8a-(에폭시메타노)피센-4-카복실레이트;
(4R,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-4-((S)-1-하이드록시에틸)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13,16-트라이옥소-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-테트라데카하이드로-3H,9H-12b,8a-(에폭시메타노)피센-2-카보나이트릴;
(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-사이아노-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13,16-트라이옥소-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-테트라데카하이드로-3H,9H-12b,8a-(에폭시메타노)피센-4-카복스아마이드;
(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-사이아노-N,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13,16-트라이옥소-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-테트라데카하이드로-3H,9H-12b,8a-(에폭시메타노)피센-4-카복스아마이드;
(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-사이아노-N,N,4,6a,6b,11,11,14b-옥타메틸-3,13,16-트라이옥소-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-테트라데카하이드로-3H,9H-12b,8a-(에폭시메타노)피센-4-카복스아마이드;
메틸 ((4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-(하이드록시메틸)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-일)카바메이트;
((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-사이아노-8a-((메톡시카보닐)아미노)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-다이옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-4-일)메틸 아세테이트;
메틸 ((4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-하이드록시-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-일)카바메이트;
(4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-(하이드록시메틸)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-8a-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3,13-다이옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보나이트릴;
((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-사이아노-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-8a-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3,13-다이옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-4-일)메틸 아세테이트;
(4S,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-하이드록시-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-8a-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3,13-다이옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보나이트릴;
(4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-(하이드록시메틸)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-8a-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-3,13-다이옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보나이트릴;
((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-사이아노-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-8a-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-3,13-다이옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-4-일)메틸 아세테이트;
(4S,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-하이드록시-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-8a-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-3,13-다이옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보나이트릴;
(1aR,3S,3aR,5aS,5bR,7aS,11aS,11bR,13bS,13cR)-3-하이드록시-3,5a,5b,10,10,13b-헥사메틸-7a-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2,12-다이옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13b,13c-옥타데카하이드로피세노[1,2-b]옥시렌-1a(2H)-카보나이트릴;
(1aR,3S,3aR,5aR,5bS,7aS,11aR,11bS,13bS,13cR)-3-하이드록시-3,5a,5b,10,10,13b-헥사메틸-2,12,15-트라이옥소-3,3a,4,5,5a,6,7,9,10,11,11a,12,13b,13c-테트라데카하이드로-2H,8H-11b,7a-(에폭시메타노)피세노[1,2-b]옥시렌-1a(5bH)-카보나이트릴; 및
N-((1aR,3S,3aR,5aS,5bR,7aS,11aS,11bR,13bS,13cR)-1a-사이아노-3-하이드록시-3,5a,5b,10,10,13b-헥사메틸-2,12-다이옥소-1a,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,8,9,10,11,11a,11b,12,13b,13c-옥타데카하이드로피세노[1,2-b]옥시렌-7a(2H)-일)-2,2-다이플루오로프로판아마이드.
추가의 또 다른 양상에서, 본 개시내용은 하기와 같이 추가로 정의된 화합물을 제공한다:
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-((메톡시메톡시)메틸)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-(2-하이드록시에틸)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트; 및
메틸 (3aS,3bR,5aS,5bR,7aS,11aS,11bR,13bS)-15-사이아노-15a-하이드록시-3a,5a,5b,10,10,13b-헥사메틸-12-옥소-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,8,9,10,11,11a,11b,12,13b,15a-옥타데카하이드로피세노[3,4-b]퓨란-7a(3bH)-카복실레이트.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
(A)
본 명세서에 기술된 화합물; 및
(B)
부형제 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체.
일부 실시형태에서, 조성물은 경구로, 지방내로(intraadiposally), 동맥내로, 관절내로, 두개내로(intracranially), 피부내로, 병소내로(intralesionally), 근육내로, 비내로, 안내로, 심막내로, 복강내로, 늑막내로(intrapleurally), 전립선내로(intraprostatically), 직장내로(intrarectally), 척수강내로(intrathecally), 기관내로(intratracheally), 종양내로(intratumorally), 배꼽내로(intraumbilically), 질내로, 정맥내로, 소포내로(intravesicularlly), 유리체내로(intravitreally), 리포솜에 의해서(liposomally), 국지적으로, 점막으로, 비경구, 직장으로, 결막하로, 피하로, 설하로, 국소로, 협측으로(transbuccally), 경피로, 질내로, 크림으로, 지질 조성물로, 카테터를 통해서, 세척(lavage)을 통해서, 지속 주입법을 통해서, 주입법을 통해서, 흡입을 통해서, 주사를 통해서, 국지적 전달을 통해서, 또는 국지화된 관류법을 통해서 투여하기 위해서 제형화된다.
추가의 더 또 다른 양상에서, 본 개시내용은 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이 방법은 환자에게 치료적 유효량의 본 명세서에 기술된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 환자는 포유동물이고, 예를 들어, 환자는 인간이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 사이토카인 IL-17의 증가된 생산과 연관된다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 조절이상 혈관신생(dysregulated angiogenesis)과 연관된다.
일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 자가면역 질환, 기관 거부, 천식, 암, 신경 장애, 정신 장애, 신경정신 장애, 만성 통증 증후군, 염증성 병태, 또는 심혈관 질환이다. 일부 실시형태에서, 자가면역 질환은 건선, 다발성 경화증, 경피증, 류마티스 관절염, 루푸스, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 쇼그렌 증후군, 백반증, 포도막염, 전신 경화증, 제1형 당뇨병, 중증 근무력증, 및 염증성 장 질환이다. 일부 실시형태에서, 심혈관 질환은 혈관염, 죽상 동맥경화증, 심근 경색증, 심근염, 심부전, 폐 고혈압, 또는 뇌졸중이다. 일부 실시형태에서, 신경 장애는 뇌전증, 다발성 경화증, 척수 손상, 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 또는 신경 장애이다. 일부 실시형태에서, 신경변성 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증, 또는 헌팅턴병이다. 일부 실시형태에서, 염증성 병태는 췌장염, 간염, 폐 섬유증, 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 피부염, 위염, 식도염, 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환, 신장염, 근육 위축, 또는 골관절염이다. 일부 실시형태에서, 만성 통증 증후군은 섬유근육통 또는 신경성 동통이다. 다른 실시형태에서, 질환 또는 장애는 병원체에 대한 심각한 염증 반응이다. 일부 실시형태에서, 병원체에 대한 심각한 염증 반응은 뇌염, 뇌수막염, 에이치. 파일로리(H. pylori), 독소플라즈마 곤디이(Toxoplasma gondii), 또는 리슈마니아종(Leishmania spp.)으로부터 유래된다. 다른 실시형태에서, 질환 또는 장애는 비만 또는 비만과 연관된 병태이다. 일부 실시형태에서, 비만과 연관된 병태는 인슐린 저항성 또는 지방간 질환이다.
일부 실시형태에서, 방법은 화합물을 1회 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 방법은 화합물을 2회 이상 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 더 또 다른 양상에서, 본 개시내용은 인터류킨 17을 유효량의 본 명세서에 기술된 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 인터류킨 17의 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 생체내에서 인터류킨 17의 활성을 저해하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 인터류킨을 접촉시키는 단계를 포함하고, 화합물의 투여를 필요로 하는 대상체에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 또한 생체내에서 산화질소의 생산을 저해한다. 일부 실시형태에서, 인터류킨 17 활성의 저해는 질환 또는 장애를 치료하기에 충분하다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 인터류킨 17의 불완전 조절(misregulation)과 연관된다. 다른 실시형태에서, 질환 또는 장애는 염증과 연관된다. 다른 실시형태에서, 질환 또는 장애는 산화질소 생산의 불완전 조절과 연관된다.
본 개시 내용의 다른 목적, 특징부 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명, 및 본 발명의 구체적인 실시형태를 나타내는 특정 실시예는 단지 예로 제시된 것으로서, 본 발명의 사상 및 범주 내에서의 다양한 변화 및 개질은 발명의 상세한 설명으로부터 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명한 것으로 이해되어야 한다. 단순히 특정 화합물이 하나의 특정한 일반적인 화학식으로 묘사되었다고 하더라도, 다른 일반적인 화학식에도 포함될 수 없다는 것을 의미하는 것은 아니다.
본 명세서에는 IL-17의 과도한 생산을 예방 또는 저해하고/하거나, IL-17의 순환 수준을 감소시키고/시키거나 염증 및 자가면역-관련 성분을 갖는 것을 비롯한, 매우 다양한 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 데 사용될 수 있는 새로운 화합물 및 조성물이 개시된다.
I.
화합물 및 합성 방법
본 개시내용에 의해서 제공된 화합물은 예를 들어, 상기 발명의 내용 부분 및 하기 청구범위에 제시되어 있다. 이것은 실시예 부분에 개괄된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 방법은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해서 적용되는 바와 같은 유기 화학의 원칙 및 기술을 사용하여 추가로 개질되고 최적화될 수 있다. 이러한 원칙 및 기술은 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007)]에 교시되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈을 제공한다:
[화학식 X]
[화학식 XI]
[화학식 XII]
[화학식 XIII]
[화학식 XIV]
[식 중,
X는 사이아노, 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), -CF3, 또는 -C(O)-R4이되;
R4는 하이드록시, 아미노 또는 알콕시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
R5는 하이드록시 또는 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
R5'는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이며;
R5"는 수소, 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
R5"'는 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 알킬실릴(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴(C≤8)이며;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
R8은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이되;
단, 화합물이 화학식 I, III, 및 IV에 의해서 추가로 정의되는 경우,
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 하이드록시, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)이거나; 또는
화합물이 화학식 II에 의해서 추가로 정의된 경우, Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(여기서 Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7는 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)임].
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 또는 질소 원자를 함유할 수 있고, 광학적으로 활성이거나 또는 라세미체 형태로 단리될 수 있다. 이에 따라서, 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 명시되지 않는 한, 화학 구조의 모든 카이랄 형태, 부분입체이성질체 형태, 라세미체 형태, 에피머 형태 및 모든 기하 이성질체 형태는 의도된 것이다. 화합물은 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별적 부분입체이성질체로서 생성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 단일의 부분입체이성질체가 얻어진다. 본 발명의 화합물의 비대칭 중심은 S 또는 R 입체배치를 가질 수 있다. 본 개시내용의 일부 실시형태에서, 화학식 I 및 X 내지 XIV의 탄소 원자 4 상의 헤테로원자 함유 기는 그 기가 관찰자로부터 고리계의 반대 면 상에 그리고 탄소 원자 5에서의 수소 원자와 동일한 고리계의 면 상에 보이도록 관찰자로부터 멀리 배향된다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 명백할 바와 같이, 이러한 탄소 원자의 특정 입체화학 입체배치는 R1 및 R2에서의 특정 치환기의 특질(identity)에 좌우되고, R 또는 S 입체배치이다.
이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 일부 실시형태에서, 탄소 원자 4에서 S-입체배치를 갖는 본 명세서에 제공된 화합물은, 탄소 원자 4에서 R-입체배치를 갖는 이의 각각의 부분입체이성질체와 비교할 때 감소된 NRF2 활성화 및/또는 IFNγ-유도된 NO 생산의 감소된 억제를 나타내면서 hIL17의 유지된 저해를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 예를 들어, 실시예 2에 기술된 바와 같이, 형광에 의해서 태깅된 항-IL17 항체를 사용하여 저해에 필요한 농도를 결정함으로써 측정치로서 hIL17 의 저해에 대해서 100nM 미만의 IC50을 나타내는 화합물을 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, IC50은 90nM, 80nM, 70nM, 60nM, 또는 50nM 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 예를 들어, 실시예 2에 기술된 바와 같이, DMSO 처리된 세포에 비해서 AREc32 세포에서 GST ARE 루시페라제 리포터 활성도를 2-배 증가시키기 위한 농도 요건을 결정함으로써 측정된 바와 같은 NRF2의 활성에 대해서 50nM 초과의 EC2Х를 나타내는 화합물을 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, EC2Х는 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 또는 100nM 초과이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 예를 들어, 실시예 2에 기술된 바와 같이, WST-1 시약을 사용하여 측정된 세포 생존능에 대해서 정규화된 IFNγ-유도된 산화질소 생산의 50%를 억제하는 데 필요한 농도에 의해서 측정된 바와 같은, IFNγ-유도된 NO 생산의 억제에 대해서 20nM 초과의 IC50을 나타내는 화합물을 제공한다. 이들 실시형태 중 일부에서, the IC50은 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 또는 70nM 초과이다.
본 발명의 화합물을 나타내는 데 사용되는 화학 구조식은 전형적으로 가능하게는 몇몇 호변이성질체 중 단지 하나를 나타낼 것이다. 예를 들어, 케톤기의 많은 유형은 상응하는 엔올기와 평형으로 존재한다고 공지되어 있다. 유사하게, 이민기의 많은 유형은 엔아민기와 평형으로 존재한다. 호변이성질체가 주어진 화합물에 대해서 도시되어 있는지에 관계없이 그리고 어느 것이 가장 우세한 지에 관계없이, 주어진 화학 구조식의 모든 호변이성질체가 의도된다.
본 발명의 화합물은, 또한 본 명세서에 언급된 적응증 또는 다른 것에서 사용되는 지의 여부에 관계없이, 이것이 선행 기술에 공지된 화합물보다, 더 효능이 있고, 덜 독성이 있고/있거나, 더 장기간 작용하고/하거나, 더 효력이 있고/있거나, 더 적은 부작용을 나타내고/내거나, 더 용이하게 흡수되고/되거나 더 양호한 약동학 프로파일(예를 들어, 더 높은 경구 생체이용률 및/또는 더 낮은 클리어런스)을 갖고/거나 다른 유용한 약리학을 가질 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 구성하는 원자는 이러한 원자의 모든 동위원소 형태를 포함하도록 의도된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만, 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 제한이 아닌 일반적인 예에 의해서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
본 발명의 화합물은 전구약물 형태로 또한 존재할 수 있다. 전구약물은 약물의 다수의 바람직한 품질(예를 들어, 용해도, 생체이용률, 제조 등)을 향상시킨다고 공지되어 있기 때문에, 본 발명의 일부 방법에서 사용된 화합물은 바람직한 경우 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물뿐만 아니라 전구약물의 전달 방법을 고려한다. 본 발명에서 사용되는 화합물의 전구약물은 개질기가 모 화합물에 대해서 일상적인 조작으로 또는 생체내에서 절단되도록 하는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 개질함으로써 제조될 수 있다. 따라서, 전구약물은 예를 들어, 하이드록시, 아미노 또는 카복시기가, 전구약물이 대상체에게 투여되는 경우, 절단되어 각각 하이드록시, 아미노 또는 카복실산을 형성하는 임의의 기에 결합된 본 명세서에 기술된 화합물을 포함한다.
본 명세서에 제공된 화합물의 임의의 염 형태의 부분을 형성하는 특정 음이온 또는 양이온은, 그 염이 전체로서 약리학적으로 허용 가능하기만 하면 중요하지 않다고 인식되어야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 및 사용 방법의 추가 예는 본 명세서에 참고로 포함된, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002)]에 제시되어 있다.
다수의 유기 화합물은 이것이 반응하는 용매 또는 이것이 침전 또는 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있다. 이들 복합체는 "용매화물"이라 공지되어 있다. 용매가 물인 경우, 복합체는 "수화물"이라 공지된다. 다수의 유기 화합물이 결정 형태 및 무정형 형태를 비롯한, 하나를 초과하는 고체 형태로 존재할 수 있다는 것이 또한 인지될 것이다. 이의 임의의 용매화물을 비롯한, 본 명세서에 제공된 화합물의 모든 고체 형태는 본 발명의 범주에 포함된다.
II.
염증 사이토카인 IL-17과 연관된 질환
다양한 보고가 류마티스 관절염, 건선 및 건선성 관절염, 염증성 장 질환(크론병을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 다발성 경화증, 자가면역 신장염, 자가면역 포도막염, 제1형 당뇨병, 및 강직성 척추염을 비롯한, 다수의 자가면역 질환의 발병기전에서 염증성 사이토카인 IL-17와 연관되었음을 보여준다. Th17 세포로서 공지된 T 림프구의 한 유형이 IL-17의 주요 공급원이다. 다수의 수의 IL-17 패밀리가 존재한다. 제1 식별 번호, IL-17A는 IL-17로서 일반적으로 지칭된다. IL-17은 동종이량체를 형성하도록 다이설파이드 결합에 의해서 연결된 2개의 단량체로 구성된다(Miossec and Kolls, 2012). IL-17A 이외에, 다른 원칙적인 패밀리 구성원은 IL-17F이다. 일부 증가는, IL-17F 및 IL-17A가 일반적인 다수의 효과를 갖긴 하지만, 이것은 특정 설정, 예컨대 폐 염증에서 상이한 효과를 가질 수 있다는 것을 시사한다. IL-17 사이토카인은 선택된 세포 유형의 구성원에 위치된 IL-17 수용체(IL-17R)에 결합한다. 다수의 하위유형의 IL-17 수용체가 존재하지만, IL-17RA/IL-17RC 복합체는 IL-17A 및 IL-17F의 활성을 위해서 필요하다. IL-17RA는 야누스(Janus) 카이나제/신호 전달인자 및 대부분의 인터류킨 수용체에 의해서 사용되는 전사(JAK/STAT) 경로의 활성인자가 아닌 어댑터 단백질(ACT1)을 포함하는 경로를 통해서 신호전달의 독특한 특성을 갖는다. IL-17RA에 대한 IL-17A의 결합은 염증-전 핵 인자-카파 B(NF-κB) 경로, 예컨대 JUN N-말단 카이나제(JNK), p38 및 세포외 신호-관련 카이나제(ERK)를 활성화시킨다. IL-17 활성은 간엽 세포로부터 IL-6 및 IL-8의 분비를 자극하고, 혈액 및 조직에서 호중구의 축적과 함께 발열로 이어진다.
급성 염증에 대한 이의 기여 이외에, IL-17은 또한 만성 염증에 기여한다(Miossec and Kolls, 2012). IL-17은 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)의 생산을 자극하는데, 이것은 다른 효과 중에서 관절 내의 연골을 파괴할 수 있다. IL-17은 또한 조골세포에서 NF-κB 리간드(RANKL)의 수용체 활성인자의 발현을 증가시키고, 이것은 파골세포의 분화 및 활성화 및 골 파괴로 이어진다. 그것에 노출되는 표적 세포에 따라서, IL-17은 종양 괴사 인자(TNF), MMP, 산화질소 또는 염증성 병태에 연관된 몇몇 다른 단백질(예를 들어, 조직 인자, CCL20, G-CSF 및 GM-CSF)의 생산을 자극시킬 수 있다.
IL-17은 병원체 칩입에 대한 면역 반응에서 역할을 하지만, 과도한 IL-17 활성은 감염에 대한 과도한 면역 반응과 연관된 병리학에 연관되었음을 보여주었다. 예를 들어, IL-17은 독소플라즈마 곤디이 감염과 연관된 심각한 신경염증 및 리슈마니아 감염과 연관된 병변의 증가된 중증도에 연관되었음을 보여주었다. 이들 및 다른 경우에, IL-17은 감염을 영구화시키고, 과도한 염증 반응을 촉진시키고, 감염원의 클리어런스를 저해하는 데 역할을 하는 것으로 보인다(Waite and Skokos, 2012).
IL-17을 표적으로 하는 약물은 건선, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 포도막염, 베체트병, 건선성 관절염, 크론병, 류마티스성 다발근통, 안구 건조증, 다발성 경화증, 이식편-대-숙주 질환, 및 천식을 비롯한, 매우 다양한 염증성 병태를 위해서 임상 시험 중이다. 전임상 증거는 또한 제1형 당뇨병의 병리학에서 IL-17가 연관되었음을 보여주고, Th17 세포는 또 다른 자가면역 질환인 성인 발병 스틸병(Still's disorder)을 갖는 환자에서 증가된다. Th17 세포의 활성은 동종이계 줄기 세포(즉, 골수) 이식 이후의 이식편-대-숙주 질환의 발생에 연관되었음을 보여주었다(Fujiwara, et al., 2014). 지금까지의 다수의 증거를 고려하면, IL-17의 발현을 감소시키거나 또는 순환 또는 표적 조직에서 이의 수준을 감소시키는 요법(예를 들어, 항-IL17 단클론성 항체)이 자가면역 질환 및 다른 염증성 병태의 치료에서 넓은 응용을 가질 수 있을 것 같다.
IL-17의 과생산 또는 Th17 세포의 상승된 수는 자가면역 질환, 신경 장애, 심혈관 질환, 암, 정신의학 장애 및 신경정신 장애, 급성 염증성 병태 및 만성 염증성 병태, 만성 통증 증후군, 기관 거부 또는 이식편-대-숙주 질환, 또는 천식 및 다른 알레르기성 병태를 비롯한, 다수의 병태의 환자 연구 또는 동물 모델에서 보고되어 있다.
Th17 세포의 분화 및 IL-17의 이의 생산 둘 모두는 핵 호르몬 수용체 패밀리의 구성원인, 레티노이드 희귀 수용체(retinoid orphan receptor) RORγt에 의해서 상당한 정도로 조절된다. RORγt의 발현은 Th17 세포의 모든 유형에서 일반적이고, 이의 분화뿐만 아니라 이의 활성에서 상당한 역할을 한다. RORγ는 또한 감마 델타 T 세포, 선천 림프계 세포, 및 림프계 조직 유도인자 세포를 비롯한, 다른 세포 유형에서 IL-17의 생산을 조절한다(Bronner et al., 2016). RORγt 활성의 저해는 IL-17의 감소된 발현을 유발하고, RORγt의 소분자 저해의 식별은 제약 산업에서 현재 가장 흥미로운 영역이다.
본 명세서에 제공된 화합물 및 조성물을 사용하여 Th17 세포로의 분화를 유도한다고 공지된 사이토카인의 혼합물에 노출된 인간 T 세포의 배양물에서 IL-17 생산을 억제할 수 있다. 일부 실시형태에서, RORγt의 역 효능제(inverse agonist)로서 작용하는 능력이 또한 입증된다. 임의의 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 예를 들어 RORγt-의존성 기전은 IL-17 생산의 억제에 기여하는 것으로 보인다고 여겨진다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물 및 조성물은 T 세포의 Th17 세포로의 분화를 저해하기 위해서뿐만 아니라 성숙 Th17 세포에 의한 IL-17의 생산을 저해하기 위해서 사용될 수 있다. 두 경우 모두에서, 실제 결과는 IL-17 수준의 감소이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 본 부분에서 논의된 장애 중 임의의 것의 치료 또는 예방을 위해서 사용될 수 있다.
III.
약제학적 제형 및 투여 경로
이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하려는 목적을 위해서, 약제학적 제형(또한 약제학적 제제, 약제학적 조성물, 약제학적 제품, 의학 제품, 의약품, 의약 또는 약제라 칭함)은 제시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 부형제 및/또는 약물 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 인간 및/또는 가축 환자의 치료에 가능한 방식으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 제형은 본 발명의 화합물 중 1종 이상을 하기 부형제 중 하나 이상과 혼합 또는 배합하는 것을 포함한다: 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스터, 셀룰로스 알킬 에스터, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 염 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아, 소듐 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알코올. 일부 실시형태에서, 예를 들어, 경구 투여를 위해서, 약제학적 제형은 정제화되거나 캡슐화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 평지씨유, 땅콩유, 참깨유, 벤질 알코올, 염화나트륨 및/또는 다양한 완충제 중에서 용해 또는 슬러리될 수 있다. 약제학적 제형은 종래의 약제학적 작동, 예컨대 멸균화에 적용될 수 있고/있거나 약물 담체 및/또는 부형제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 캡슐화제, 예컨대 지질, 덴드리머, 중합체, 단백질, 예컨대 알부민 또는 핵산 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
약제학적 제형은 다양한 방법, 예를 들어, 경구에 의해서 또는 주사(예를 들어, 피하, 정맥내, 복강내 등)에 의해서 투여될 수 있다. 투여 경로에 따라서, 본 발명의 화합물은 화합물을 불활성화할 수 있는 산 및 다른 자연 조건의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위한 재료로 코팅될 수 있다. 비경구 투여 이외의 방법에 의해서 활성 화합물을 투여하기 위해서, 화합물을 이의 불활성화를 예방하기 위한 재료로 코팅하거나 또는 화합물을 이러한 재료와 공동-투여하는 것이 필요할 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물은 적절한 담체, 예를 들어, 리포좀 또는 희석제 중에서 환자에게 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 염수 및 수성 완충제 용액을 포함한다. 리포좀은 종래의 리포좀뿐만 아니라 수-중-유-중-수 CGF 에멀션을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구로, 복강내로, 척추내로 또는 대뇌내로(intracerebrally) 투여될 수 있다. 분산액이 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 일상적인 조건 하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 예방하기 위해서 보존제를 함유할 수 있다.
주사 가능한 사용에 적합한 약제학적 조성물은 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수성 용액(수 가용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물, 및 식물유를 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해서, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기를 유지시킴으로써, 그리고 계면활성제의 사용에 의해서 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해서 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장화제, 예를 들어, 설탕, 염화나트륨 또는 폴리알코올, 예컨대 만니톨 및 솔비톨을 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 장기적인 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 조성물 중에 포함시킴으로써 유발될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 비활성 희석제 또는 소화 흡수되는 식용 담체와 함께 경구로 투여될 수 있다. 화합물 및 다른 성분이 또한 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐 중에 싸여있거나, 정제 중에 압착되어 있거나, 또는 대상체의 식이에 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해서, 본 발명의 화합물은 부형제와 함께 혼입되고, 소화 가능한 정제, 협측 정제, 트로키제(troch), 캡슐, 엘릭시르, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 조성물 및 제제에서 치료 화합물의 백분율은 물론 달라질 수 있다. 이러한 약제학적 제형에서 치료 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득될 그러한 정도이다.
일부 실시형태에서, 치료 화합물은 또한 피부, 눈 또는 점막에 국소로 투여될 수 있다. 대안적으로, 폐로의 국소 전달이 바람직하면, 치료 화합물은 건조-분말 또는 에어로졸 제형으로의 흡입에 의해서 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 투여량의 투여 용이성 및 균일성을 위해서 투여 단위형으로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 이로울 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 투여 단위형은 치료될 대상체를 위한 통합된 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 회합되어 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 치료 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 투여 단위형을 위한 규격은 (a) 치료 화합물 및 달성될 특정 치료 효과의 독특한 특징, 및 (b) 환자에서 선택된 병태의 치료를 위한 그러한 치료 화합물을 컴파운딩하는 관련 기술 분야에 내재하는 제한에 직접 좌우되고, 이것에 의해서 지시된다. 일부 실시형태에서, 활성 화합물은 환자에서 병태와 연관된 병태를 치료하기에 충분한 치료 유효 투여량으로 투여된다. 예를 들어, 화합물의 효능은 인간 또는 또 다른 동물에서 질환을 치료하는 데 효능이 있다고 예상될 수 있는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료 화합물에 대한 유효 용량 범위는 다양한 상이한 동물을 위한 동물 연구에서 결정된 유효 용량으로부터 외삽될 수 있다. 일반적으로, ㎎/㎏ 단위의 인간 등가 용량(human equivalent dose: HED)은 하기 수학식에 따라서 계산될 수 있다(예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Reagan-Shaw et al., FASEB J., 22(3):659-661, 2008] 참고):
(a) HED(㎎/㎏) = 동물 용량(㎎/㎏) Х (동물 Km/인간 Km)
전환 시 Km 인자를 사용하면 체중 만이 아닌 신체 표면적(BSA)을 기준으로 한, 보다 정확한 HED 값을 생성한다. 인간 및 다양한 동물에 대한 Km 값은 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 평균 60㎏ 인간(1.6m2의 BSA를 가짐)에 대한 Km은 37인 반면, 20㎏ 유아(BSA 0.8m2)는 25의 Km을 가질 것이다. 일부 관련 동물 모델에 대한 Km은 널리 공지되어 있으며, 3의 마우스 Km(0.02㎏의 체중 및 0.007의 BSA인 경우); 5의 햄스터 Km(0.08㎏의 체중 및 0.02의 BSA인 경우); 6의 래트 Km(0.15㎏의 체중 및 0.025의 BSA인 경우) 및 12의 Km(3㎏의 체중 및 0.24의 BSA인 경우)가 포함된다.
치료 조성물의 정밀한 양은 의사의 판단에 좌우되고, 각각의 개인에 대해서 독특하다. 그럼에도 불구하고, 계산된 HED 용량은 일반적인 가이드를 제공한다. 용량에 영향을 주는 다른 인자는 환자의 물리적 상태 및 임상 상태, 투여 경로, 치료의 의도되는 목적 및 효력, 특정 치료 제형의 안정성 및 독성을 포함한다.
대상체에게 투여되는 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물의 실제 투여량은 물리학적 인자 및 생리학적 인자, 예컨대 치료되는 동물의 유형, 연령, 성별, 체중, 병태의 중증도, 치료될 질환의 유형, 이전 또는 동시 치료 간섭, 대상체의 특발증 및 투여 경로에 의해서 결정될 수 있다. 이러한 인자는 통상의 기술자에 의해서 결정될 수 있다. 투여에 책임이 있는 의사는 전형적으로 조성물 중의 활성 성분(들)의 농도 및 개별 환자에 대한 적절한 용량(들)을 결정할 것이다. 이러한 투여량은 임의의 합병증의 사건에서 개별 의사에 의해서 조정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료적 유효량은 전형적으로 1일 1회 이상의 용량 투여에서, 1일 또는 수일 동안(투여 모드의 과정 및 상기에 논의된 인자에 따라서) 약 0.001㎎/㎏ 내지 약 1000㎎/㎏, 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 750㎎/㎏, 약 100㎎/㎏ 내지 약 500㎎/㎏, 약 1㎎/㎏ 내지 약 250㎎/㎏, 약 10㎎/㎏ 내지 약 150㎎/㎏에서 달라질 것이다. 다른 적합한 용량 범위는 1일 1㎎ 내지 10,000㎎, 1일 100㎎ 내지 10,000㎎, 1일 500㎎ 내지 10,000㎎, 및 1일 500㎎ 내지 1,000㎎을 포함한다. 일부 특정 실시형태에서, 양은 1일 10,000㎎ 미만이고, 1일 750㎎ 내지 9,000㎎ 범위이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 제형 중의 활성 화합물의 양은 약 2 내지 약 75중량%이다. 이들 실시형태 중 일부에서, 그 양은 약 25 내지 약 60중량%이다.
작용제의 단일 용량 또는 다회 용량이 고려된다. 다회 용량의 전달을 위한 바람직한 시간 간격은 단지 일상적인 실험을 사용하여 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해서 결정될 수 있다. 예로서, 대상체는 대략 12시간 간격으로 1일 2회 용량이 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 작용제는 1일 1회 투여된다.
작용제(들)는 일상적인 스케줄로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 일상적인 스케줄은 미리 결정된 설계된 시간 기간을 지칭한다. 일상적인 스케줄은 스케줄이 미리 결정된 한, 길이가 동일하거나 상이한 시간 간격을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일상적인 스케줄은 1일 2회, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 주 기준으로, 월 기준으로 또는 그 사이의 일 또는 주의 임의의 설정된 수에서의 투여를 포함할 수 있다. 대안적으로, 미리 결정된 일상적인 스케줄은 제1 주 동안 1일 2회, 그 다음 수 개월 동안 1일 기준 등으로의 투여를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 작용제(들)가 경구 복용될 수 있고, 이의 시기가 음식 섭취에 좌우되거나 좌우되지 않는 것을 제공한다. 따라서, 예를 들어, 작용제는 대상체가 음식을 먹었거나 음식을 먹을지에 관계없이 매일 아침 및/또는 매일 저녁에 섭취될 수 있다.
IV.
병용 요법
단일요법으로서 사용될 것에 더하여, 본 발명의 화합물은 또한 병용 요법에서의 용도가 발견될 수 있다. 효과적인 조합 요법은 모든 작용제를 포함하는 단일 조성물 또는 약리학적 제형으로 또는 동시에 투여되는 2종의 구별되는 조성물 또는 제형으로 달성될 수 있고, 여기서 하나의 조성물은 본 발명의 화합물을 포함하고, 나머지는 제2 작용제(들)를 포함한다. 대안적으로, 요법은 수분 내지 수개월 범위의 간격에 의해서 다른 작용제에 선행하거나 후행할 수 있다.
이러한 조합 요법의 비제한적인 예는 본 발명의 1종 이상의 화합물과 또 다른 항-염증제, 화학치료제, 방사선 요법, 항우울제, 항정신병제, 항경련제, 기분 안정제, 항감염제, 혈압강하제, 콜레스테롤 저하제 또는 혈액 지질의 다른 조절제, 체중 감소를 촉진시키기 위한 작용제, 항혈전제, 심혈관 사건, 예컨대 심근 경색증 또는 뇌졸중을 치료 또는 예방하기 위한 작용제, 항당뇨병제, 이식 거부 또는 이식편-대-숙조 질환을 감소시키기 위한 작용제, 항염증제, 진통제, 항천식제 또는 호흡기 질환을 위한 다른 치료제, 또는 피부 장애의 치료 또는 예방을 위한 작용제의 조합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 암 백신을 비롯한(이에 제한되지 않음), 암에 대한 환자의 면역 반응을 개선시키도록 설계된 작용제와 조합될 수 있다(예를 들어, 본 명세서에 포함된 문헌[Lu et al. (2011)] 참고).
IV.
정의
화학기의 맥락에서 사용되는 경우: "수소"는 -H를 의미하고; "하이드록시"는 -OH를 의미하고; "옥소"는 =O를 의미하고; "카보닐"은 -C(=O)-를 의미하고; "카복시"는 -C(=O)OH(또한 -COOH 또는 -CO2H라고도 표기함)를 의미하고; "할로"는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미하고; "아미노"는 -NH2를 의미하고; "하이드록시아미노"는 -NHOH를 의미하고; "나이트로"는 -NO2를 의미하고; 이미노는 =NH를 의미하고; "사이아노"는 -CN을 의미하고; "아이소사이아네이트"는 -N=C=O를 의미하고; "아지도"는 -N3를 의미하고; 1가 맥락에서 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)2 또는 이의 탈양성자화된 형태를 의미하고; 2가 맥락에서 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)O- 또는 이의 탈양성자화된 형태를 의미하고; "머캅토"는 -SH를 의미하고; "싸이오"는 =S를 의미하고; "설포닐"은 -S(O)2-를 의미하고; "하이드록시설포닐"은 -S(O)2OH를 의미하고; "설폰아마이드"는 -S(O)2NH2를 의미하고; "설피닐"은 -S(O)-를 의미한다.
화학 구조식의 맥락에서, 상징 "-"는 단일 결합을 의미하고, "="는 이중 결합을 의미하고, "≡"는 삼중 결합을 의미한다. "에폭사이드화된 이중 결합"은 기: 
를 나타낸다. 상징 "----"은 결합 없음 또는 단일 결합인 임의적인 결합을 나타낸다. 상징 "
"은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 상징 "
"은 또한 에폭사이드화된 이중 결합을 나타내는 데 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화학식 
은 
및 
를 포함한다. 그리고, 어떠한 하나의 이러한 고리도 하나를 초과하는 이중 결합의 일부를 형성하지 않음이 이해된다. 추가로, 하나 또는 2개의 입체 원자를 연결하는 경우 공유 결합 상징 "-"는 임의의 바람직한 입체 화학을 나타내지 않음이 주목된다. 대신에, 그것은 모든 입체이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포괄한다. 상징 "
"은 결합을 수직으로 가로질러서 도시된 경우(예를 들어, 메틸의 경우 
), 기의 부착점을 나타낸다. 부착점은 전형적으로 부착점을 명료하게 식별하는 데 있어서 독자를 돕기 위해서 더 큰 기에 대해서 이러한 방식으로만 식별된다는 것이 주목된다. 상징 "
"은 쐐기의 두꺼운 단부에 부착된 기가 "페이지 밖으로"인 단일 결합을 의미한다. 상징 "
"은 쐐기의 두꺼운 단부에 부착된 기가 "페이지 안으로"인 단일 결합을 의미한다. 상징 "
"은 이중 결합 주변의 기하학적 형상이 규정되지 않은(예르 들어, E 또는 Z) 단일 결합을 의미한다. 두 선택 모두뿐만 아니라 이의 조합이 따라서 의도된다. 본 출원에서 나타낸 구조의 원자 상의 임의의 규정되지 않은 원자가는 함축적으로 그 원자에 결합된 수소 원자를 나타낸다. 탄소 원자 상의 두꺼운 점은 그 탄소에 부착된 수소가 종이의 평면 밖으로 배향된 것을 나타낸다.
기 "R"이 고리계 상에서, 예를 들어 하기 화학식에서 "플로팅 기"로서 도시된 경우:
안정한 구조가 형성되는 한, R은 도시되거나, 함축되거나 또는 명확하게 정의된 수소를 비롯한, 고리 원자 중 임의의 것에 부착된 어떤 수소 원자도 대체할 수 있다. 기 "R"이 예를 들어, 하기 화학식에서와 같이 융합된 고리계 상의 "플로팅 기"로서 도시된 경우:
R은 달리 명시되지 않는 한 융합된 고리 중 하나의 고리 원자 중 임의의 것에 부착된 임의의 수소를 대체할 수 있다. 대체 가능한 수소는 안정한 구조가 형성되는 한, 도시된 수소(예를 들어, 상기 화학식에서 질소에 부착된 수소), 암묵적 수소(예를 들어, 도시되지 않지만 존재하는 것으로 이해되는 상기 화학식의 수소), 명확하게 정의된 수소, 및 존재가 고리 원자의 특질에 좌우되는 임의적인 수소(예를 들어, X가 -CH-인 경우, 기 X에 부착된 수소)를 포함한다. 도시된 예에서, R은 융합된 고리계의 5-원 또는 6-원 고리 상에 존재할 수 있다. 상기 화학식에서, 괄호 안의 기 "R" 바로 뒤에 존재하는 아래첨자 문자 "y"는 수치 변수를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 이 변수는 0, 1, 2 또는 2 초과의 임의의 정수일 수 있고, 고리 또는 고리계의 대체 가능한 수소 원자의 최대 수에 의해서만 제산된다.
화학기 및 화합물 부류에 대해서, 기 또는 부류에서 탄소 원자의 수는 하기와 같이 제시된 바와 같다: "Cn"은 기/부류 내의 탄소 원자의 실제 수(n)를 정의한다. "C≤n"은 해당 기/부류에 대해서 가능한 작은 최소수와 함께, 기/부류에 존재할 수 있는 탄소 원자의 최대수(n)를 정의하는데, 예를 들어, 기 "알켄일(C≤8)" 또는 부류 "알켄(C≤8)"에서 탄소 원자의 최소수는 2인 것으로 이해된다. 1 내지 10 탄소 원자를 갖는 알콕시기를 지정하는 "알콕시(C≤10)"와 비교하기 바란다. "Cn-n'"는 기 내의 탄소 원자의 최소수(n) 및 최대수(n') 둘 모두를 정의 한다, 따라서 "알킬(C2-10)"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지정한다. 이러한 탄소수 지시인자는 화학기 또는 부류 앞이나 뒤에 존재할 수 있고, 그것은 수식되고, 그것은 의미에서의 임의의 변화를 의미하지 않으면서, 괄호 안에 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있다. 따라서, 용어 "C5 올레핀", "C5-올레핀", "올레핀(C5)", 및 "올레핀C5"은 모두 동의어이다.
화합물 또는 화학기를 수식하는 데 사용되는 경우 용어 "포화된"은 하기에 언급된 것을 제외하고는, 그 화합물 또는 화학기가 탄소-탄소 이중 결합 및 탄소-탄소 삼중 결합을 갖지 않음을 의미한다. 그 용어가 원자를 수식하는 데 사용된 경우, 그것은 어떤 이중 결합 또는 삼중 결합의 일부도 아니다. 포화된 기의 치환된 버전의 경우, 하나 이상의 탄소 산소 이중 결합 또는 탄소 질소 이중 결합이 존재할 수 있다. 그리고 이러한 결합이 존재하는 경우, 케토-엔올 호변이성질체화(tautomerism) 또는 이민/엔아민 호변이성질체의 부분으로서 일어날 수 있는 탄소-탄소 이중 결합을 배제하지 않는다. 용어 "포화된"이 물질의 용액을 수식하는 데 사용되는 경우, 그것은 그 물질이 용액 중에 더 이상 용해될 수 없다는 것을 의미한다.
용어 "지방족"이 "치환된"이라는 수식어 없이 사용되는 경우 그렇게 개질된 그 화합물 또는 화학기가 비-방향족 탄화수소 화합물 또는 기가 아닌, 비환식(acyclic) 또는 환식이라는 것을 의미한다. 지방족 화합물/기에서, 탄소 원자는 선형쇄, 분지형쇄 또는 방향족 고리(지환식)로 함께 결합될 수 있다. 지방족 화합물/기는 포화될 수 있고, 즉 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합(알켄/알켄일) 또는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(알카인/알카인일)과 단일 탄소-탄소 결합(알칸/알킬)에 의해서 결합된다.
용어 "방향족"은 화합물 또는 화학기를 수식하는 데 사용되는 경우 완전히 컨주게이션된 π 시스템의 4n +2 전자를 갖는 원자의 편평한 포화된 고리를 지칭한다.
용어 "알킬"은 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우 부착 지점으로서 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족기, 선형 또는 분지형 비환식 구조를 지칭하고, 탄소 및 수소가 아닌 원자가 없는 것을 지칭한다. 기 -CH3(Me), -CH2CH3(Et), -CH2CH2CH3(n-Pr 또는 프로필), -CH(CH3)2(i-Pr, i Pr 또는 아이소프로필), -CH2CH2CH2CH3(n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3(sec-부틸), -CH2CH(CH3)2(아이소부틸), -C(CH3)3(tert-부틸, t-부틸, t-Bu 또는 t Bu), 및 -CH2C(CH3)3(neo-펜틸)이 알킬기의 비제한적인 예이다. 용어 "알칸다이일"은 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 부착 지점(들)으로서 하나 또는 2개의 치환된 탄소 원자(들)를 갖고, 선형 또는 분지형 비환식 구조를 갖고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖지 않고, 탄소 및 수소가 아닌 원자를 갖지 않는 2가의 포화된 지방족기를 지칭한다. 기 -CH2-(메틸렌), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, 및 -CH2CH2CH2-는 알칸다이일기의 비제한적인 예이다. 용어 "알킬리덴"은 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우 2가 기 =CRR'를 지칭하는데, 식 중 R 및 R'는 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 알킬리덴기의 비제한적인 예는 =CH2, =CH(CH2CH3), 및 =C(CH3)2를 포함한다. "알칸"은 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭하는데, 식 중 R은 이 용어가 상기에 정의된 바와 같은 알킬이다. 이들 용어 중 임의의 것이 "치환된" 수식어와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해서 치환되어 있다. 하기 기는 치환된 알킬기의 의 비제한적인 예이다: -CH2OH, -CH2Cl, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, 및 -CH2CH2Cl. 용어 "할로알킬"은 치환된 알킬의 하위세트인데, 여기서 수소 원자 대체기는 탄소, 수소 및 할로겐 이외의 어떤 다른 원자도 존재하지 않도록 할로(즉, -F, -Cl, -Br, 또는 -I)로 제한된다. 기, -CH2Cl은 할로알킬의 비제한적인 예이다. 용어 "플루오로알킬"은 치환된 알킬의 하위세트인데, 여기서 수소 원자는 수소 원자 대체기는 탄소, 수소 및 플루오린 이외의 어떤 다른 원자도 존재하지 않도록 플루오로로 제한된다. 기 -CH2F, -CF3, 및 -CH2CF3은 플루오로알킬기의 의 비제한적인 예이다.
용어 "사이클로알킬"은 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우 부착 지점으로서 탄소 원자를 갖는 1가의 포화된 지방족기를 지칭하며, 상기 탄소 원자는 하나 이상의 비-방향족 고리 구조의 부분을 형성하고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖지 않고, 탄소 및 수소가 아닌 원자를 갖지 않는다. 비제한적인 예는 하기 다음을 포함한다: -CH(CH2)2 (사이클로프로필), 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실(Cy). 용어 "사이클로알칸다이일"은 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우 부착 지점으로서 2개의 탄소 원자를 갖고 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합이 없고, 탄소 및 수소가 아닌 원자를 갖지 않는 2가의 포화된 지방족기를 지칭한다. 기 
는 사이클로알칸다이일기의 비제한적인 예이다. "사이클로알칸"은 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭하는데, 식 중 R은 이 용어가 상기에 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다. 이들 용어 중 임의의 것이 "치환된" 수식어와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해서 대체되어 있다.
용어 "알켄일"은 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우 부착 지점으로서 탄소 원자를 갖고, 선형 또는 분지형의 비환식 구조를 갖고, 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 탄소-탄소 삼중 결합을 갖지 않고, 탄소 및 수소가 아닌 원자를 갖지 않는 2가의 불포화 지방족기를 지칭한다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다: -CH=CH2(바이닐), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2(알릴), -CH2CH=CHCH3, 및 -CH=CHCH=CH2. 용어 "알켄다이일"은 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우 부착 지점으로서 2개의 탄소 원자를 갖고, 선형 또는 분지형, 선형 또는 분지형의 비환식 구조, 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 탄소-탄소 삼중 결합을 갖지 않고, 탄소 및 수소가 아닌 원자를 갖지 않는 2가의 불포화 지방족기를 지칭한다. 기 -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH2-, 및 -CH2CH=CHCH2-는 알켄다이일기의 비제한적인 예이다. 알켄다이일기는 지방족이지만, 두 단부에서 연결되면, 이 기는 방향족 구조의 부분을 형성하는 것을 배제하지 않음이 주목된다. 용어 "알켄" 및 "올레핀"은 동의어이고, 화학식 HR을 갖는 화합물의 부류를 지칭하며, 식 중 R은 이 용어가 상기에 정의된 바와 같이 알켄일이다. 유사하게 용어 "말단 알켄" 및 "α-올레핀"은 동의어이고, 단지 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알켄을 지칭하고, 여기서 결합은 분자의 단부에서 바이닐기의 부분이다. 이들 용어 중 어느 것이 "치환된" 수식어와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해서 대체되어 있다. 기 -CH=CHF, -CH=CHCl 및 -CH=CHBr은 치환된 알켄일기의 의 비제한적인 예이다.
용어 "알카인일"은 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우 부착 지점으로서 탄소 원자를 갖고, 선형 또는 분지형 비환식 구조, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 탄소 및 수소가 아닌 원자를 갖지 않는 1가의 불포화 지방족기를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 알카인일은 하나 이상의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합을 배제하지 않는다. 기 -C≡=CH, C≡=CCH3, 및 -CH2C≡CCH3는 알카인일기의 비제한적인 예이다. "알카인"은 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭하는데, 식 중 R은 알카인일이다. 이들 용어 중 임의의 것이 "치환된" 수식어와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해서 대체되어 있다.
용어 "아릴"은 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우 부착 지점으로서 방향족 탄소 원자를 갖는 1가의 불포화 방향족기를 지칭하며, 상기 탄소 원자는 하나 이상의 6원의 방향족 고리 구조의 부분을 형성하고, 여기서 상기 고리 원자는 모든 탄소이고, 여기서 기는 탄소 및 수소가 아닌 원자로 이루어지지 않는다. 하나를 초과하는 고리가 존재하는 경우, 고리는 융합되거나 비융합될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 이 용어는 제1 방향족 고리 또는 존재하는 임의의 추가적인 방향족 고리에 부착된 하나 이상의 알킬 또는 아르알킬기(탄소 수 제한이 허용됨)의 존재를 배제하지 않는다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐(Ph), 메틸페닐, (다이메틸)페닐, -C6H4CH2CH3 (에틸페닐), 나프틸, 및 바이페닐로부터 유래된 1가 기를 포함한다. 용어 "아렌다이일"은 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우 부착 지점으로서 2개의 방향족 탄소 원자를 갖는 2가의 방향족 기를 지칭하며, 상기 탄소 원자는 하나 이상의 6원의 방향족 고리 구조(들)의 부분을 형성하고, 여기서 고리 원자는 모두 탄소이고, 여기서 1가 기는 탄소 및 수소가 아닌 원자로 이루어지지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 이 용어는 제1 방향족 고리 또는 존재하는 추가적인 임의의 방향족 고리에 부착된 하나 이상의 알킬, 아릴 또는 아르알킬기(탄소 수 제한이 허용됨)의 존재를 배제하지 않는다. 하나를 초과하는 고리가 존재하는 경우, 그 고리는 융합 또는 비융합될 수 있다. 비융합 고리는 하기 중 하나 이상을 통해서 연결될 수 있다: 공유 결합, 알칸다이일, 또는 알켄다이일기(탄소 수 제한이 허용됨). 아렌다이일기의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
"아렌"은 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭하고, 식 중 R은 이 용어가 상기에 정의된 바와 같은 아릴이다. 벤젠 및 톨루엔이 아렌의 비제한적인 예이다. 이 용어 중 임의의 것이 "치환된" 수식어와 함께 사용되는 경우 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해서 대체되어 있다.
용어 "아르알킬"은 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우 1가 기 -알칸다이일-아릴을 지칭하며, 여기서 용어 알칸다이일 및 아릴은 상기에 제공된 정의와 일치하는 방식으로 각각 사용된다. 비제한적인 예는 다음과 같다: 페닐메틸(벤질, Bn) 및 2-페닐-에틸. 용어 아르알킬이 "치환된" 수식어와 함께 사용되는 경우 알칸다이일 및/또는 아릴기로부터의 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해서 대체되어 있다. 치환된 아르알킬의 비제한적인 예는 다음과 같다: (3-클로로페닐)-메틸, 및 2-클로로-2-페닐-에트-1-일.
용어 "헤테로아릴"은 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우 부착 지점으로서 방향족 탄소 원자 또는 질소 원자를 갖는 1가의 방향족기를 지칭하고, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자는 하나 이상의 방향족 고리 구조의 부분을 형성하고, 여기서 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 여기서 헤테로아릴기는 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황이 아닌 원자로 이루어지지 않는다. 하나를 초과하는 고리가 존재하는 경우, 그 고리는 융합 또는 비융합될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 이 용어는 방향족 고리 또는 방향족 고리계에 부착된 하나 이상의 알킬, 아릴, 및/또는 아르알킬기(탄소 수 제한이 허용됨)의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로아릴기의 비제한적인 예는 퓨란일, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴(Im), 아이속사졸릴, 메틸피리딘일, 옥사졸릴, 페닐피리딘일, 피리딘일(피리딜), 피롤릴, 피리미딘일, 피라진일, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 트라이아지닐, 테트라졸릴, 싸이아졸릴, 싸이엔일 및 트라이아졸릴을 포함한다. 용어 "N-헤테로아릴"은 부착 지점으로서 질소 원자를 갖는 헤테로아릴기를 지칭한다. "헤테로아렌"은 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭하는데, 여기서 R은 헤테로아릴이다. 피리딘 및 퀴놀린은 헤테로아렌의 비제한적인 예이다. 이 용어가 "치환된" 수식어와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해서 대체되어 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우 부착 지점으로서 탄소 원자 또는 질소 원자를 갖는 1가의 비-방향족기를 지칭하며, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자는 하나 이상의 비-방향족 고리 구조의 부분을 형성하며, 여기서 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 여기서 헤테로사이클로알킬기는 탄소, 수소, 질소, 산소 및 황이 아닌 원자로 이루어지지 않는다. 하나를 초과하는 고리가 존재하는 경우, 고리는 융합 또는 비융합될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 이 용어는 고리 또는 고리계에 부착된 하나 이상의 알킬기(탄소 수 제한이 허용됨)의 존재를 배제하지 않는다. 또한, 이 용어는 고리 또는 고리계 내의 하나 이상의 이중 결합의 존재를 배제하지 않되, 단 생성된 기는 비-방향족을 유지한다. 헤테로사이클로알킬기의 비제한적인 예는 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴리닐, 싸이오모르폴로닐, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로싸이오퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피란일, 옥시란일 및 옥세탄일을 포함한다. 용어 "N-헤테로사이클로알킬"은 부착 지점으로서 질소 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬기를 지칭한다. N-피롤리딘일은 이러한 기의 예이다. 이러한 용어가 "치환된" 수식어와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해서 대체되어 있다.
용어 "아실" "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우 기 -C(O)R을 지칭하고, 식 중 R은 이들 용어가 상기에 정의된 바와 같은, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이다. 기 -CHO, -C(O)CH3(아세틸, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, -C(O)C6H4CH3, -C(O)CH2C6H5, -C(O)(이미다졸릴)이 아실기의 비제한적인 예이다. "싸이오아실"은 기 -C(O)R의 산소 원자가 황 원자로 대체된 것, 즉 -C(S)R인 것을 제외하고는, 유사한 방식으로 정의된다. 용어 "알데하이드"는 상기에 정의된 바와 같은, 알칸에 상응하고, 여기서 수소 원자 중 적어도 하나는 -CHO기로 대체되어 있다. 이들 용어 중 임의의 것이 "치환된" 수식어와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자(존재하는 경우, 카보닐 또는 싸이오카보닐기의 탄소 원자에 직접 부착된 수소 원자 포함)는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해서 대체되어 있다. 기 -C(O)CH2CF3, -CO2H(카복실), -CO2CH3(메틸카복실), -CO2CH2CH3, -C(O)NH2(카바모일), 및 -CON(CH3)2가 치환된 아실기의 비제한적인 예이다.
용어 "알콕시"는 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우 기 -OR을 지칭하고, 식 중 R은 이 용어가 상기의 정의된 바와 같은, 알킬이다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다: -OCH3(메톡시), -OCH2CH3(에톡시), -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2(아이소프로폭시), -OC(CH3)3(tert-부톡시), -OCH(CH2)2, -O-사이클로펜틸, 및 -O-사이클로헥실. 용어 "사이클로알콕시", "알켄일옥시", "알카인일옥시", "아릴옥시", "아르알콕시", "헤테로아릴옥시", "헤테로사이클로알콕시", 및 "아실옥시"는 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, -OR로서 정의된 기를 지칭하고, 식 중 R은 각각 사이클로알킬, 알켄일, 알카인일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 아실이다. 용어 "알킬싸이오" 및 "아실싸이오"는 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우 기 -SR을 지칭하고, 식 중 R은 각가 알킬 및 아실이다. 용어 "알코올"은 상기에 정의된 바와 같은, 알칸에 상응하고, 여기서 수소 원자 중 적어도 하나는 하이드록시기로 대체되어 있다. 용어 "에터"는 상기에 정의된 바와 같은, 알칸에 상응하고, 여기서 수소 원자 중 적어도 하나는 알콕시기로 대체되어 있다. 이들 용어 중 임의의 것이 "치환된" 수식어와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해서 대체되어 있다.
용어 "알킬아미노"는 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우 기 -NHR을 지칭하고, 식 중 R은 이 용어가 상기에 정의된 바와 같은, 알킬이다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다: -NHCH3 및 -NHCH2CH3. 용어 "다이알킬아미노"는 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우 기 -NRR'를 지칭하고, 식 중 R 및 R'는 동일하거나 상이한 알킬기일 수 있거나, 또는 R 및 R'는 함께 알칸다이일을 나타낼 수 있다. 다이알킬아미노기의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: N(CH3)2 및 -N(CH3)(CH2CH3). 용어 "사이클로알킬아미노", "알켄일아미노", "알카인일아미노", "아릴아미노", "아르알킬아미노", "헤테로아릴아미노", "헤테로사이클로알킬아미노", "알콕시아미노", 및 "알킬설포닐아미노"는 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, -NHR로서 정의된 기를 지칭하며, 식 중 R은 각각 사이클로알킬, 알켄일, 알카인일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 및 알킬설포닐이다. 아릴아미노기의 비제한적인 예는 -NHC6H5이다. 용어 "아미도"(아실아미노)는 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우, 기 -NHR을 지칭하며, 식 중 R은 이 용어가 상기에 정의된 바와 같은, 아실이다. 아미도기의 비제한적인 예는 -NHC(O)CH3이다. 용어 "알킬이미노"는 "치환된" 수식어 없이 사용되는 경우 2가 기 =NR을 지칭하고, 식 중 R은 이 용어가 상기에 정의된 바와 같은, 알킬이다. 이들 용어 중 임의의 것이 "치환된" 수식어와 함께 사용되는 경우 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, 또는 -S(O)2NH2에 의해서 대체되어 있다. 기 -NHC(O)OCH3 및 -NHC(O)NHCH3가 치환된 아미도기의 비제한적인 예이다.
단수 단어의 사용은 청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용되는 경우 "하나"를 포함할 수 있지만, 이것은 또한 "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와 일치한다.
본 출원 전체에서, 용어 "약"은 값이 장치에 대한 내재하는 오류의 변동을 포함하는 것을 나타내기 위해서 사용되며, 이 방법은 연구 대상 중에 존재하는 값 또는 변동을 결정하는 데 사용된다.
용어 "아세탈"은 2개의 하이드록시 또는 다이하이드록시 함유 화합물과 반응하여 구조식 R2C(O)의 카보닐기로부터 발생한 구조식 R2C(OR')2의 제미날(germinal) 다이올의 다이에터를 형성한 카보닐기를 지칭하도록 사용되며, 식 중, R' 중 어떤 것도 수소가 아니며, 각각의 R'는 동일하거나, 상이할 수 있거나, 함께 고리를 형성할 수 있다. "혼합 아세탈"은 R' 둘 모두가 상이한 아세탈이다. "아세탈"은 카보닐기를 기술하는 데 사용될 수 있고, 이것은 R 중 하나 또는 둘 모두가 수소 원자인 알데하이드, 또는 R 기 중 어떤 것도 수소 원자가 아닌 케톤이다. "케탈"은 "아세탈"의 하위군이고, 여기서 카보닐기는 케톤이다. 용어 "헤미아세탈"은 하나의 하이드록시 함유 화합물과 반응하여 화학식 R2C(OH)OR'의 기를 형성하는 제미날 다이올의 모노에터를 형성한 카보닐기를 기술하는 데 사용되고, 식 중 R'는 수소가 아니다. "헤미아세탈"은 R 중 하나 또는 둘 모두가 수소 원자인 알데하이드, 또는 R 기 중 어떤 것도 수소 원자가 아닌 케톤인, 카보닐기를 기술하는데 사용될 수 있다. "케탈"과 유사하게, "헤미케탈"은 "헤미아세탈"의 하위군이고, 여기서 카보닐기는 케톤이다.
용어 "포함하다", "갖는다" 및 "포함한다"는 개방형 연결 동사이다. 이들 동사 중 하나 이상의 임의의 형태 또는 시제, 예컨대 "포함하다", "포함하는", "갖는다", "갖는", "포함한다" 및 "포함하는" 또한 개방형이다. 예를 들어, 하나 이상의 단계를 "포함하는", "갖는" 및 "포함한" 임의의 방법은 그러한 하나 이상의 단계 만을 보유하는 것으로 제한되지 않고, 또는 다른 열거되지 않은 단계를 포괄한다.
용어 "효과적인"은, 그 용어가 본 명세서 및/또는 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 목적하거나, 예견되거나 또는 의도되는 결과를 달성하기에 적절한 것을 의미한다. "유효량", "치료적 유효량" 또는 "약제학적 유효량"은, 환자 또는 대상체를 화합물로 치료하는 것과 관련하여 사용되는 경우, 질환을 치료하기 위해서 대상체 또는 환자에게 투여될 때 질환을 위한 그러한 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "IC50"은 수득되는 최대 반응의 50%인 저해 용량을 지칭한다. 이러한 정량적 측정치는 주어진 생물, 생화학 또는 화학 과정(또는 과정의 성분, 즉, 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물)을 절반만큼 저해하기 위해서 특정 약물 또는 다른 물질(저해제)의 얼마나 많은 양이 필요한 지를 나타낸다.
제1 화합물의 "이성질체"는 각각의 분자가 제1 화합물과 동일한 구성성분 원자를 함유하지만, 3차원 배치에서의 이들 원자의 입체배치가 상이한 별개의 화합물이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "노르말" 또는 "노르말농도(normality)"는 몰 농도를 등가 계수로 나눈 용액의 농도를 지칭한다. 등가 계수는, 화합물이 용액 중에서 해리된 경우 화합물로부터 수득된 이온의 수이다. 용액, 예컨대 HCl의 경우, 이 용액은 양성자 모두에서 1N이고, 클로라이드 이온의 1N 농도인 반변, CaCl2의 용액은 칼슘 이온에서 1N이고, 클로라이드 이온에서 2N이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 살아있는 포유동물 유기체, 예컨대 인간, 원숭이, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 기니피그, 또는 이의 유전자이식종을 지칭한다. 특정 실시헝태에서, 환자 또는 대상체는 영장류이다. 인간 대상체의 비제한적인 예는 성인, 청소년, 유아 및 태아이다.
본 명세서에서 일반적으로 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한"은 타단한 의학적 판단 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 타장한 이익/위험 비율에 타당한 다른 문제 또는 합병증가 없이 인간 및 동물의 조직, 기관 및 신체 유체와 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여형을 지칭한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 상기에 정의된 바와 같이, 약제학적으로 허용 가능하고, 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 무기산, 예컨대 염화수소산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 인산 등; 또는 유기산, 예컨대 1,2-에탄다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 3-페닐피로피온산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 4-메틸bi사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 아세트산, 지방족 모노- 및 다이카복실산, 지방족 황산s, 방향족 황산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클로펜탄피로피온산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵탄산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 헵탄산, 헥산산, 하이드록시나프토산, 락트산, 라우릴황산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 무콘산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 옥살산, p-클로로벤젠설폰산, 페닐-치환된 알칸산, 피로피온산, p-톨루엔설폰산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 타타르산, 3차 부틸아세트산, 트라이메틸아세트산 등을 사용하여 형성된 산 부가 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우 형성될 수 있는 염기 부가 염을 포함한다. 허용 가능한 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘을 포함한다. 허용 가능한 유기 염기는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다. 본 발명의 임의의 염의 부분을 형성하는 특정 음이온 또는 양이온은, 전체로서의 염이 약리학적으로 허용 가능한 한, 중요하지 않다는 것이 인식되어야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 및 사용 방법의 추가 예는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)]에 제시되어 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 약제학적으로-허용 가능한 재료, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 필터, 희석제, 부형제, 용매 또는 화학 작용제를 이송 또는 수송하는 데 관여되는, 캡슐화 재료를 의미한다.
"예방" 또는 "예방하는"은 (1) 질환에 대한 위험이 있고/있거나 질환에 취약할 수 있지만, 그 질환의 병리학 또는 징후학(symptomatology) 중 임의의 것 또는 전부를 아직 경험하거나 나타내지 않는 대상체 또는 환자에서 질환의 발병을 저해하는 것, 및/또는 (2) 질환에 대한 위험이 있고/있거나 질환에 취약할 수 있지만, 그 질환의 병리학 또는 징후학 중 임의의 것 또는 전부를 나타내지 않는 대상체 또는 환자에서 질환의 병리학 또는 징후학의 발병을 둔화시키는 것을 포함한다.
"입체이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 동일한 원자가 동일한 다른 원자에 결합되지만, 3차원에서 이들의 원자의 입체배치가 상이한 주어진 화합물의 이성질체이다. "거울상이성질체"는 서로의 거울상, 예컨대 왼손 및 오른손인 주어진 화합물의 입체이성질체이다. "부분입체이성질체"는 거울상이성질체가 아닌 주어진 화합물의 입체이성질체이다. 카이랄 분자는 입체중심 또는 입체적 중심(이것은 임의의 2개의 기의 상호교환이 입체이성질체로 이어지도록 하는 기를 보유하는 분자에서 임의의 지점이지만, 반드시 원자인 것은 아님)으로서도 지칭되는 카이랄 중심을 함유한다. 유기 화합물에서, 카이랄 중심은 전형적으로 탄소, 인 또는 황 원자이지만, 다른 원자가 유기 화합물 및 무기 화합물에서 입체중심인 것이 또한 가능하다. 분자는 여러 개의 입체중심을 가질 수 있고, 그것은 다수의 입체이성질체를 제공한다. 입체이성질체화가 사면(tetrahedral) 입체적 중심(예를 들어, 사면체 탄소)로 인한 것인 화합물에서, 가설적으로 가능한 입체이성질체의 총 수는 2n(식 중, n은 사면체 입체중심의 수임)을 초과하지 않을 것이다. 대칭을 갖는 분자는 빈번하게 최대 가능한 수의 입체이성질체보다 적은 수를 갖는다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물을 라세미체 혼합물이라 칭한다. 대안적으로, 거울상이성질체의 혼합물은 하나의 거울상이성질체가 50%를 초과하는 양으로 존재하도록 거울상이성질체적으로 풍부해질 수 있다. 전형적으로, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 관련 기술 분야에 공지된 기술을 사용하여 분할 또는 분리될 수 있다. 입체화학이 정의되지 않은 카이랄성의 축 또는 임의의 입체중심의 경우, 카이랄성의 축 또는 입체중심은 그의 R 형태, S 형태, 또는 R 형태와 S 형태의 혼합물(라세미체 혼합물 및 비-라세미체 혼합물 포함)로서 존재할 수 있다는 것이 고려된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 구 "다른 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는"은 조성물이 15% 이하, 보다 바람직하게는 10% 이하, 보다 더 바람직하게는 5% 이하, 또는 가장 바람직하게는 1% 이하의 또 다른 입체이성질체(들)를 함유하는 것을 의미한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 (1) 질환의 병리학 또는 징후학을 경험하거나 또는 나타낸 대상체 또는 환자에서 질환을 저해하는 것(예를 들어, 병리학 및/또는 징후학의 추가 발생을 막는 것), (2) 질환의 병리학 또는 징후학을 경험하거나 또는 나타낸 대상체 또는 환자에서 질환을 개선시키는 것(예를 들어, 병리학 및/또는 징후학을 반전시키는 것), 및/또는 (3) 질환의 병리학 또는 징후학을 경험하거나 또는 나타낸 대상체 또는 환자에서 질환을 임의의 측정 가능하게 감소시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 다른 약어는 다음과 같다: NO, 산화질소; iNOS, 유도성 산화질소 생성효소; COX-2, 사이클로옥시게나제-2; FBS, 우태아 혈청; IFNγ 또는 IFN-γ, 인터페론-γ; TNFα 또는 TNF-α, 종양 괴사 인자-α; IL-1b, 인터류킨-1β; IL17 또는 IL-17, 인터류킨 17; HO-1, 유도성 헴 옥시게나제; Me, 메틸; Bn, 벤질; Et, 에틸; Ph, 페닐; Ac, 아세틸; Bz, 벤조일; Ts, 토실; Boc, t-부틸옥시카보닐; quant., 정량적; aq., 수성; w/w, 중량/중량; ℃, 섭씨 온도, N, 노르말 또는 노르말농도; h 또는 hr, 시간; rt, 실온; TLC, 박막 크로마토그래피; DMSO, 다이메틸 설폭사이드; EtOAc, 에틸 아세테이트; DMF, N,N-다이메틸폼아마이드; DMA, 다이메틸아세트아마이드; MeCN, 아세토나이트릴; MTBE, 메틸 t-부틸에터; Et2O, 다이에틸 에터; THF, 테트라하이드로퓨란; MeOH, 메탄올, EtOH, 에탄올; iPrOH, 아이소프로판올; Pd/C, 탄소 상 팔라듐; Py, 피리딘; DIPEA, 다이아이소프로필에틸아민; DMAP, 다이메틸아미노피리딘; mCPBA, m-클로로퍼옥시벤조산; MOMCl, 메톡시메틸 클로라이드; TBSCl, t-부틸다이메틸실릴 클로라이드; SEMCl, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드; DMP, 데스 마틴 퍼아이오디난; T3P(등록상표), 프로필포스폰산 무수물; DPPA, 다이페닐포스포릴 아자이드; PPTS, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트; DDQ, 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논; DAST, 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드; TMSCHN2, 트라이메틸실릴다이아조메탄; DBDMH, 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인.
상기 정의는 본 명세서에 참고로 포함된 임의의 참고 문헌에서의 임의의 상충되는 정의를 대체한다. 그러나, 특정 용어가 정의되었다는 사실은, 정의되지 않은 임의의 용어가 분명히 규정되지 않은 것을 나타내는 것으로서 간주되어서는 안 된다. 그 보다는, 사용된 모든 용어는 관련 기술 분야의 통상의 기술자가 본 발명의 범주 및 실시를 인식할 수 있도록 본 발명을 설명하는 것으로 여겨진다.
VI.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 입증하기 위해서 포함된다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게, 하기 실시예에 개시된 기술이 본 발명의 실시에서 잘 기능하도록 본 발명자에 의해서 발견된 기술을 나타내고, 따라서 이의 실시에 대한 바람직한 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있음이 인식되어야 한다. 그러나, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 본 개시내용에 비추어 개시되고, 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않으면서 유사하거나 비슷한 결과를 여전히 수득하는 구체적인 실시형태에서 다수의 변화가 행해질 수 있음을 인식한다.
실시예 1: 합성 및 특징규명
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실험 절차
화합물 2: CH2Cl2(12㎖) 및 MeOH(12㎖) 중의 화합물 1(1.16g, 2.48m㏖), NaOAc(466㎎, 5.68m㏖) 및 NH2OH·HCl(398㎎, 5.73m㏖)의 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 옥심 2를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 484.3 (M+1).
화합물 3: 화합물 2(마지막 단계로부터 수득된 전부)를 AcOH(2.9㎖) 중에 용해시켰다. Ac2O(0.35㎖, 3.71m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, ClCH2CH2Cl(5.8㎖), PhI(OAc)2(1.195g, 3.71m㏖) 및 Pd(OAc)2(28㎎, 0.13m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반하고, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가량의 Pd(OAc)2(28㎎, 0.13m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 추가로 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하였다. 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 3을 밝은 주황색 발포물로서 제공하였다(629㎎, 1로부터 43% 수율). m/z = 584.3 (M+1).
화합물 4: 0℃에서 MeOH(22㎖) 중의 화합물 3(627㎎, 1.07m㏖)의 혼합물에 K2CO3(742㎎, 5.37m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 및 12N 수성 HCl(0.90㎖, 1.08m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 수성 세척물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 4를 밝은 황색 발포물로서 제공하였다. m/z = 500.2 (M+1).
화합물 5: EtOH(7.5㎖) 및 물(2.5㎖) 중의 화합물 4(마지막 단계로부터 수득된 전부)의 혼합물에 아황산수소나트륨(NaHSO3와 Na2S2O5의 혼합물, 58.5% SO2 이상, 410㎎, 3.75m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가량의 아황산수소나트륨(NaHSO3와 Na2S2O5의 혼합물, 58.5% SO2 이상, 100㎎, 0.91m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 추가로 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 5(380㎎, 73% 로부터의 수율 3)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 485.2 (M+1).
화합물 6: 화합물 5(51.6㎎, 0.11m㏖)를 아세톤(1㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 오렌지색이 계속될 때까지 존스 시약(2.5M)을 첨가하였다. 화합물 5가 완전히 소모될 때까지 혼합물을 교반하였다. 반응 동안, 혼합물이 녹색으로 변하면, 오렌지색이 계속될 때까지 추가량의 존스 시약(2.5M)을 첨가하였다. i-PrOH를 첨가하여 반응을 정지시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 6(m/z = 455.2 (m+1))과 C4-산(m/z = 499.2 (m+1))의 혼합물을 백색 고체로서 제공하였다. 혼합물을 진공 하에서 80℃에서 2시간 동안, 그리고 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-40% EtOAc, 그 다음 CH2Cl2 중의 15% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 6(39㎎, 81% 수율)을 백색 고체로서 을 제공하였다. m/z = 455.2 (M+1).
화합물 7: 0℃에서 HCO2Et(196㎖, 2.44m㏖) 중의 화합물 6(39㎎, 0.086m㏖)의 혼합물에 NaOMe(MeOH 중의 25% w/w, 279㎖, 1.21m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. THF(0.3㎖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. MTBE를 첨가한 후 6N 수성 HCl(0.22㎖, 1.32m㏖)을 첨가하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 EtOH(4㎖) 및 물(0.2㎖) 중에 용해시켰다. NH2OH·HCl(9㎎, 0.13m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중의 0-10% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 7(18㎎, 44% 수율)을 백색 고체로서 을 제공하였다. m/z = 480.2 (M+1).
화합물 8: 실온에서 MeOH(0.70㎖) 중의 화합물 7(17㎎, 0.035m㏖)의 혼합물에 NaOMe(MeOH 중의 25% w/w, 12㎖, 0.052m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 30분 동안 가열하였다. THF(0.35㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 추가로 2시간 동안 가열하였다. 추가량의 MeOH(0.70㎖) 및 NaOMe(MeOH 중의 25% w/w, 12㎖, 0.052m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 추가로 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. MTBE 및 CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-70% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 8(8.7㎎, 51% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 480.2 (M+1).
화합물 T1: 0℃에서 DMF(0.1㎖) 중의 화합물 8(8.7㎎, 0.018m㏖)의 용액에 DMF(21㎖) 중의 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(2.6㎎, 0.009m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘(5㎖, 0.062m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T1(7㎎, 80% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 478.2 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.96 (d, 1H, 4.7 Hz), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.16-1.95 (m, 14H), 1.03 (s, 3H), 1.01(s, 3H), 0.90 (s, 3H).
화합물 11 및 12: 0℃에서 HCO2Et(2.42㎖, 30.18m㏖) 중의 화합물 9 및 10(2.9/1, 500㎎, 1.00m㏖)의 혼합물에 NaOMe(MeOH 중의 25% w/w, 3.43㎖, 14.85m㏖)를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. MTBE를 첨가한 후 6N 수성 HCl(2.70㎖, 16.20m㏖)을 첨가하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 EtOH(10㎖) 및 물(1㎖) 중에 용해시켰다. NH2OH·HCl(105㎎, 1.51m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOH를 증발에 의해서 제거하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 11(280㎎, 53% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 524.2 (M+1). 추가 칼럼으로부터 화합물 12(35㎎, 6.7% 수율)를 또한 백색 고체로서 얻었다. m /z = 524.2 (M+1).
화합물 13: 화합물 11(80㎎, 0.15m㏖)을 아세톤(1.5㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 오렌지색이 계속될 때까지 존스 시약(2.5M)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 동안, 추가의 소량의 존스 시약을 첨가하여 혼합물의 오렌지색을 유지시켰다. i-PrOH를 첨가하여 반응을 정지시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 13(72㎎, 88% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 538.2 (M+1). 화합물 13을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 14: 화합물 13(72㎎, 0.13m㏖)을 톨루엔(1.2㎖) 및 MeOH(0.4㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트라이메틸실릴다이아조메탄(Et2O 중의 2M, 0.15㎖, 0.30m㏖)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. AcOH를 첨가하여 반응을 정지시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3, 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-25% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 14(62㎎, 84% 수율)를 백색 발포물로서 을 제공하였다. m/z = 552.2 (M+1).
화합물 15: 실온에서 MeOH(1.1㎖) 중의 화합물 14(60㎎, 0.11m㏖)의 혼합물에 NaOMe(MeOH 중의 25% w/w, 37㎖, 0.16m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. MTBE를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 15(60㎎, 정량 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 552.2 (M+1). 화합물 15를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 T2: 0℃에서 DMF(0.54㎖) 중의 화합물 15(60㎎, 0.11m㏖)의 용액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(16㎎, 0.056m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘(26㎖, 0.32m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-30% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T2(46㎎, 77% 수율)를 백색 고체로서 을 제공하였다. m/z = 550.2 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.94 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.55 (dd, 1H, J = 2.0, 12.4 Hz), 1.52 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.15-1.95 (m, 14H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
화합물 16: 화합물 12(35㎎, 0.067m㏖)를 아세톤(0.7㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 오렌지색이 계속될 때까지 존스 시약(2.5M)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 동안, 추가의 소량의 존스 시약을 첨가하여 혼합물의 오렌지색을 유지시켰다. i-PrOH를 첨가하여 반응을 정지시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조산을 제공하고, 이것을 톨루엔(0.6㎖) 및 MeOH(0.2㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트라이메틸실릴다이아조메탄(Et2O 중의 2M, 70㎖, 0.14m㏖)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. AcOH를 첨가하여 반응을 정지시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3, 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 16(18㎎, 12로부터 49% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 552.2 (M+1).
화합물 17: 실온에서 MeOH(0.33㎖) 중의 화합물 16(18㎎, 0.033m㏖)의 혼합물에 NaOMe(MeOH 중의 25% w/w, 11㎖, 0.048m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 40분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. MTBE를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc)에 의해서 정제하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중의 0-5% MeOH)에 의해서 다시 정제하여 화합물 17(13.5㎎, 75% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 552.2 (M+1).
화합물 T3: 0℃에서 DMF(0.12㎖) 중의 화합물 17(13.5㎎, 0.024m㏖)의 용액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(3.5㎎, 0.012m㏖)을 를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘(6㎖, 0.074m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 3.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-30% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T3(10㎎, 74% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 550.2 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.12-2.13 (m, 15 H), 0.99 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
화합물 18: CH2Cl2(1.5㎖) 중의 (COCl)2(0.121㎖, 1.43m㏖)의 용액에 DMSO(0.203㎖, 2.86m㏖)를 -78℃에서 적가하고, 30분 동안 교반하였다. CH2Cl2(3㎖) 중에 화합물 11(312㎎, 0.60m㏖)을 -78℃에서 첨가하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. Et3N(0.60㎖, 4.31m㏖)을 첨가하였다. 저온 욕(bath)을 제거하고, 반응물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 18(268㎎, 86% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 522.3 (M+1).
화합물 19: 실온에서 CH2Cl2(2.3㎖) 중의 화합물 18(60㎎, 0.11m㏖)의 용액에 DASt(0.40㎖, 3.03m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 60시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 수성 CaCl2로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-35% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 18 및 19의 혼합물(51㎎, 18/19 = 1.5/1)을 제공하였다. 화합물 18 및 19의 혼합물을 MeOH(3.5㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaBH4(20㎎, 0.53m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 수성1N HCl, 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-90% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 19(20㎎, 32% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 544.3 (M+1).
화합물 20: 실온에서 MeOH(0.40㎖) 중의 화합물 19(22㎎, 0.040m㏖)의 혼합물에 NaOMe(MeOH 중의 25% w/w, 14㎖, 0.061m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 40분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. MTBE를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 20(18㎎, 82% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 544.2 (M+1).
화합물 T4: 0℃에서 DMF(0.16㎖) 중의 화합물 20(17㎎, 0.031m㏖)의 용액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(4.5㎎, 0.016m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘(8㎖, 0.099m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 4.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-35% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T4(14.5㎎, 86% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 542.3 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.93 (t, 1H, J = 55.8 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.96 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.46 (d, 1H, J = 10.4 Hz) 1.50 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.17-2.11 (m, 14H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
화합물 21: Na2HPO4(49㎎, 0.35m㏖) 및 m-CPBA(77% 이하, 65㎎, 0.29m㏖)를 CH2Cl2(3.8㎖) 중의 화합물 18(100㎎, 0.19m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 수성 Na2SO3를 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 21(89㎎, 86% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 538.3 (M+1).
화합물 22: MeOH(1.8㎖) 중의 화합물 21(89㎎, 0.17m㏖)의 용액에 NaOMe(MeOH 중의 25% w/w, 60μL, 0.26m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. MTBE를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl, 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 화합물 22(83㎎, 98% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 510.3 (M+1). 화합물 22를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 T5: 0℃에서 DMF(0.8㎖) 중의 화합물 22(83㎎, 0.16m㏖)의 용액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(23㎎, 0.080m㏖)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘(40μL, 0.50m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-60% EtOAc)에 의해서 정제하여 T5(66㎎, 80% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 508.3 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.24 (s, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.94 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.13 (m, 1H), 2.02 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 1.54 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.16-1.95 (m, 13 H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
화합물 23: CH2Cl2(1㎖) 중의 (COCl)2(24㎖, 0.28m㏖)의 용액에 DMSO(41㎖, 0.57m㏖)를 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. CH2Cl2 (2㎖) 중의 화합물 12(60㎎, 0.11m㏖)를 -78℃에서 첨가하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. Et3N(0.239㎖, 1.72m㏖)를 첨가하였다. 저온 욕을 제거하고, 반응물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 23(43㎎, 72% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 522.3 (M+1).
화합물 24: Na2HPO4(21㎎, 0.15m㏖) 및 m-CPBA(77% 이하, 28㎎, 0.12m㏖)를 CH2Cl2(1.6㎖) 중의 화합물 23(43㎎, 0.082m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 추가량의 Na2HPO4(10㎎, 0.070m㏖) 및 m-CPBA(77% 이하, 14㎎, 0.062 m㏖)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 Na2SO3를 첨가하였다. 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 24(28㎎, 63% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 538.3 (M+1).
화합물 25: MeOH(0.52㎖) 중의 화합물 24(28㎎, 0.052m㏖)의 용액에 NaOMe(MeOH 중의 25% w/w, 24μL, 0.10m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. MTBE를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl, 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 25(18㎎, 68% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 510.3 (M+1).
화합물 T6: 0℃에서 DMF(0.17㎖) 중의 화합물 25(17.5㎎, 0.034m㏖)의 용액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(4.9㎎, 0.017m㏖)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘(9μL, 0.11m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 11시간 동안 가열하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 T6(11㎎, 63% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 508.3 (M+1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.96 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.20 (s, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.00 (s, 6H), 1.17-2.02 (m, 15H), 0.90 (s, 3H).
화합물 26: 0℃에서 CH2Cl2(8㎖) 중의 화합물 9(1.00g, 2.00m㏖)의 용액에 클로로메틸 메틸 에터(0.46㎖, 6.05m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-30% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 26(0.98g, 90% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 543.4 (M+1).
화합물 27: 0℃에서 HCO2Et(4.3㎖, 53.5m㏖) 중의 화합물 26(955㎎, 1.76m㏖)의 혼합물에 NaOMe(MeOH 중의 25% w/w, 6.1㎖, 26.4m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MTBE를 첨가한 후 3N 수성 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 EtOH(18㎖) 및 물(2㎖) 중에 용해시켰다. NH2OH·HCl(185㎎, 2.66m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 6시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-70% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 27(615㎎, 61% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 568.4 (M+1).
화합물 28: 실온에서 MeOH(3.5㎖) 및 THF(1㎖) 중의 화합물 27(200㎎, 0.35m㏖)의 혼합물에 NaOMe(MeOH 중의 25% w/w, 0.16㎖, 0.69m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. MTBE를 첨가하였다. 혼합물을 수성NaH2PO4로 세척하였다. 수성 세척물을 MTBE로 다시 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 28(210㎎, 정량 수율)을 밝은 황색 발포물로서 제공하였다. m/z = 568.4 (M+1).
화합물 T7: 0℃에서 DMF(1㎖) 중의 화합물 28(마지막 단계로부터 수득된 전부)의 용액에 DMF(0.8㎖) 중의 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(53㎎, 0.19m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘(90㎖, 1.12m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 20시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 수성 Na2SO3, 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-45% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T7(170㎎, 85% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 566.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.02 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.49 (AB, 2H), 3.72 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.68 (s, 3H), 3.43 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.92 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 2.45 (dd, 1H, J = 1.2, 10.8 Hz), 1.47 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.14-1.94 (m, 14H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
화합물 T8: 실온에서 피리딘(0.3㎖) 중의 화합물 29(32㎎, 0.061m㏖)의 용액에 Ac2O(30㎖, 0.32m㏖) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 수성 NaHCO3, 수성 1N HCl 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T8(11㎎, 32% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 564.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.30 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.94 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 2.07 (dd, 1H, J = 2.0, 11.6 Hz), 1.99 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.18-1.95 (m, 14H), 1.12 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
화합물 T9: 실온에서 CH2Cl2(0.35㎖) 중의 화합물 29(37㎎, 0.071m㏖) 및 피리딘(57㎖, 0.71m㏖)의 용액에 BzCl(13㎖, 0.11m㏖) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 수성 1N HCl 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T9 (31㎎, 70% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 626.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.58 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.39 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.92 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 2.20 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.10-1.87 (m, 14H), 0.98 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).
화합물 30: 0℃에서 CH2Cl2(2㎖) 중의 화합물 13(112㎎, 0.21m㏖)의 용액에 (COCl)2(53㎖, 0.62m㏖) 및 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 다시 농축시켜 화합물 30을 황색 고체로서 제공하였다. 화합물 30을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 31: 화합물 30(마지막 단계에서 수득된 전부)를 톨루엔(1㎖) 중에 용해시켰다. NaN3(17㎎, 0.26m㏖), 아세톤(2㎖) 및 물(0.5㎖)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔를 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 31을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 563.3 (M+1).
화합물 32: 화합물 31(마지막 단계에서 수득된 전부)을 톨루엔(2㎖) 중에 용해시키고, 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 농축시켜 화합물 32(92㎎, 13으로부터의 83% 수율)를 황색 발포물로서 제공하였다. m/z = 535.3 (M+1).
화합물 33: 화합물 32(92㎎, 0.17m㏖)를 실온에서 MeCN(1.7㎖) 중에 용해시켰다. 12N 수성 HCl(0.34㎖, 4.08m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 3N 수성 NaOH(1.36㎖, 4.08m㏖), EtOAc, 및 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 투명한 2상 용액이 수득될 때까지 혼합물을 교반하였다. 유기 추출물을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 화합물 33(90㎎, 정량 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다.
화합물 34: 화합물 33(90㎎, 0.18m㏖) 및 (Boc)2O(82㎎, 0.38m㏖)를 THF(2㎖) 중에 용해시키고, 55℃에서 16시간 동안 가열하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 34(74㎎, 69% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 609.4 (M+1).
화합물 35: MeOH(1.2㎖) 중의 화합물 34(74㎎, 0.12m㏖) 및 K2CO3(50㎎, 0.36m㏖)를 실온에서 5시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 35(66㎎, 89% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 609.3 (M+1). 화합물 35를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 T10: DDQ(30㎎, 0.13m㏖)를 톨루엔(1.1㎖) 중의 화합물 35(66㎎, 0.11m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 세척물을 CH2Cl2로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중의 0-10% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T10(40㎎, 61% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 551.3 (M-C4H8); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.76 (b, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.91 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 2.90 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.16-1.94 (m, 14H), 1.01(s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
화합물 T11: 화합물 T10(40㎎, 0.066m㏖)을 CH2Cl2(1㎖) 중에 용해시켰다. CF3CO2H(0.1㎖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중의 0-10% MeOH)에 의해서 정제하여 화합물 T11(11㎎, 33% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 507.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.93 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 2.18 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.18-1.85 (m, 16H), 1.00 (s, 6H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
화합물 T12: 실온에서 CH2Cl2(0.6㎖) 중의 화합물 T11(16㎎, 0.031m㏖)의 용액에 Et3N(13㎖, 0.093m㏖) 및 AcCl(4㎖, 0.056m㏖)첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 수성 NaHCO3로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-40% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 T12(7㎎, 40% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 549.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.90 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 4.0, 10.3 Hz), 1.97 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.12-1.95 (m, 14H), 0.99 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
화합물 36: 0℃에서 CH2Cl2(0.8㎖) 중의 MeNH2·HCl(25㎎, 0.37m㏖)의 현탁액에 Et3N(100㎖, 0.72m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 후, CH2Cl2(1㎖) 중의 화합물 30(100㎎, 0.18m㏖)을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-70% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 36(83㎎, 84% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 551.3 (M+1).
화합물 37: 0℃에서 CH2Cl2(0.8㎖) 중의 Me2NH·HCl(30㎎, 0.37m㏖)의 현탁액에 Et3N(100㎖, 0.72m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 후, CH2Cl2(1㎖) 중의 화합물 30(100㎎, 0.18m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 37(89㎎, 88% 수율)을 제공하였다. m/z = 565.3 (M+1).
화합물 38: MeOH(1.5㎖) 중의 화합물 36(83㎎, 0.15m㏖) 및 K2CO3(63㎎, 0.46m㏖)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 38을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 551.3 (M+1). 화합물 38을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 T13: DDQ(38㎎, 0.17m㏖)를 벤젠(1.5㎖) 중의 화합물 38(마지막 단계로부터 수득된 전부)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 환류 가열하고 실온으로 냉각시켰다. CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-40% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 T13(42㎎, 36으로부터 수율 51%)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 549.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 6.35 (q, 1H, J = 4.4 Hz), 5.99 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.95 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 2.92 (dd, 1H, J = 3.2, 10.4 Hz), 2.81 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 1.54 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.16-1.96 (m, 14H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
화합물 39: MeOH(1.5㎖) 중의 화합물 37(86㎎, 0.15m㏖) 및 K2CO3(63㎎, 0.46m㏖)를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 39를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 565.3 (M+1). 화합물 39를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 T14: DDQ(38㎎, 0.17m㏖)를 벤젠(1.5㎖) 중의 화합물 39(마지막 단계로부터 수득된 전부)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-40% 아세톤)에 의해서 정제하여 부분적으로 정제된 화합물 T14를 제공하였고, 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-60% EtOAc)에 의해서 다시 정제하여 화합물 T14(17㎎, 37로부터 수율 20%)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 563.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.94 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 2.84 (bs, 6H), 2.19 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 1.56 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.14-1.94 (m, 14H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
화합물 40: 화합물 30(70㎎, 0.13m㏖)을 CH2Cl2(1.3㎖) 중에 용해시켰다. NH3(2M MeOH 중, 0.13㎖, 0.26m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 추가량의 NH3(MeOH 중의 2M, 0.13㎖, 0.26m㏖)를 첨가하고, 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-80% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 40(35㎎, 52% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 537.2 (M+1).
화합물 41: MeOH(1.3㎖) 중의 화합물 40(35㎎, 0.10m㏖) 및 K2CO3(35㎎, 0.25m㏖)를 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-100% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 41(23㎎, 66% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 537.3 (M+1).
화합물 T15: 0℃에서 DMF(0.4㎖) 중의 화합물 41(23㎎, 0.043m㏖)의 용액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(6㎎, 0.021m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘(10㎖, 0.12m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-50% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 T15(15㎎, 65% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 535.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 6.29 (b, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.43 (b, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.96 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.85 (dd, 1H, J = 3.6, 10.3 Hz), 1.58 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.16-1.96 (m, 14H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
화합물 42: 실온에서 Et2O(0.5㎖)의 화합물 30(30㎎, 0.054m㏖)의 현탁액에 CH2Cl2(0.5㎖) 중의 아세트하이드라자이드(12㎎, 0.16m㏖) 및 Et3N(15㎖, 0.11m㏖) 의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 42(26㎎, 78% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 594.2 (M+1).
화합물 43: 톨루엔(3㎖) 중의 화합물 42(24㎎, 0.040m㏖) 및 TsOH·H2O(5㎎, 0.026m㏖)를 딘-스탁 장치를 사용하여 1시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-60% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 43(20㎎, 86% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 576.2 (M+1).
화합물 44: MeOH(0.8㎖) 중의 화합물 43(20㎎, 0.035m㏖) 및 K2CO3(17㎎, 0.12m㏖)를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 44(21㎎, 정량 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 576.3 (M+1). 화합물 44를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 T16: 벤젠(1.6㎖) 중의 DDQ(9.1㎎, 0.040m㏖) 및 화합물 44(21㎎, 0.036m㏖)의 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. CH2Cl2 및 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-35% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 T16(12.6㎎, 60% 수율)을 황색 발포물로서 제공하였다. m/z = 574.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.95 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 2.55 (s, 3H), 2.72 (dd, 1H, J = 1.9, 12.2 Hz), 1.80-1.98 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.13-1.77 (m, 11H), 1.00 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
화합물 45: 벤젠(70㎖) 중의 화합물 9(0.30g, 0.60m㏖), 에틸렌 글리콜(0.3㎖, 5.39m㏖), 및 PPTS(25㎎, 0.10m㏖)의 혼합물을 6시간 동안 딘-스탁 트랩을 사용하여 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(30㎖), 염수(30㎖)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 45(239㎎, 73% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 543.5 (M + 1).
화합물 46: CH2Cl2(100㎖) 중의 화합물 45(0.77g, 1.42m㏖) 및 데스-마틴 퍼아이오디난(0.78g, 1.84m㏖)을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25㎖) 및 수성 NaHCO3(50㎖) 중의 Na2S2O3(2.2 g)의 용액을 함유하는 플라스크에 부었다. 상이 투명해질 때까지 혼합물을 교반하였다. 유기층을 수집하고, 수층을 추가의 CH2Cl2(100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 46(0.73g, 95% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 541.3 (M + 1).
화합물 47: (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(3.72g, 10.86m㏖)를 THF(30㎖) 중에 현탁시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. n-BuLi(헥산 중의 1.6M 용액, 5.66㎖, 9.05m㏖)를 적가하였다. 오렌지-적색 혼합물을 20분 동안 교반하였다. THF(10㎖) 중의 화합물 46(0.98g, 1.81m㏖)의 용액을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 플라스크를 THF(3㎖)로 헹구고, 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙욕에서 다시 냉각시키고, 포화 수성 KH2PO4(50㎖)의 신속한 첨가에 의해서 반응중단시켰다. 혼합물을 EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 밝은 황갈색 오일을 제공하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 25% EtOAc)는 화합물 47(0.80g, 78% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 569.4 (M + 1). 1H NMR 스펙트럼은 시스-올레핀 입체화학을 확인해 준다.
화합물 48: 10% Pd/C(17㎎)를 EtOAc(5㎖) 중의 화합물 47(114㎎, 0.20m㏖)의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 진공화시키고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에서 밤새 교반하였다. 추가의 10% Pd/C(28㎎)를 첨가하고, 플라스크를 진공화시키고, H2로 3회 퍼징하였다. 플라스크를 H2 하에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 화합물 48(127㎎, 정량 수율)을 오일로서 제공하였다. m/z = 571.5 (M + 1).
화합물 49: MeOH(15㎖) 및 1N 수성 HCl(3㎖) 중의 화합물 48(127㎎, 0.20m㏖)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가의 1N 수성 HCl(1㎖)을 첨가하고, 혼합물을 회전식 증발을 통해서 서서히 농축시켰다(T 35℃ 미만). 혼합물을 염수로 희석시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 49(100㎎, 95% 수율)을 유리(glass)로서 제공하였다. m/z = 527.5 (M + 1).
화합물 50: 화합물 49(100㎎, 0.19m㏖)를 HCO2Et(10㎖) 중에 취하고, NaOMe(MeOH 중의 5.4M 용액, 0.2, 1.08m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 수성 KH2PO4 용액(20㎖)으로 반응 중단시켰다. 생성물을 EtOAc(100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 50(85㎎, 81% 수율)을 유리로서 제공하였다. m/z = 555.5 (M + 1).
화합물 51: 화합물 50(85㎎, 0.15m㏖)을 EtOH(10㎖) 중에서 NH2OH·HCl(25㎎, 0.36m㏖)과 혼합하였다. 혼합물을 50℃에서 잠시 가열하고, 이어서 실온에서 교반하고, TLC에 의해서 모니터링하였다. EtOH를 50℃에서 회전식 증발을 통해서 반복적으로 제거하고, 반응이 TLC에 의해서 완결된 것으로 보일 때까지 반응 혼합물에 다시 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3(20㎖)로 희석시켰다. 생성물을 EtOAc(100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 51(81㎎, 96% 수율)을 유리로서 제공하였다. m/z = 552.5 (M + 1).
화합물 52: 화합물 51(81㎎, 0.15m㏖)을 THF(10㎖) 중에 취하였다. MeOH(1㎖) 및 NaOMe(MeOH 중의 5.4M 용액, 0.2㎖, 1.08m㏖)를 첨가하였다. 4.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 KH2PO4(20㎖)로 반응 중단시켰다. 생성물을 EtOAc(100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 52(78㎎, 96% 수율)를 유리로서 제공하였다. m/z = 552.5 (M + 1).
화합물 T17: 벤젠(20㎖) 중의 화합물 52(78㎎, 0.14m㏖) 및 DDQ(42㎎, 0.18m㏖)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(2 x 20㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유리로 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 25% EtOAc)는 화합물 T17(11.6㎎, 15% 수율)을 유리/발포물로서 제공하였다. m/z = 550.5 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.93 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 1.47 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.97-2.35 (m, 17H), 0.90 (s, 3H).
화합물 53: 화합물 47(234㎎, 0.41m㏖)을 THF(6㎖) 및 물(1㎖) 중에 취하였다. 1N 수성 HCl(0.6㎖)을 첨가하고, 용액을 2일 동안 교반하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 발포물을 제공하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 33% EtOAc)는 화합물 53(210㎎, 92% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 555.5 (M + 1).
화합물 54: 화합물 53(205㎎, 0.37m㏖)을 THF(4㎖) 및 EtOH(1㎖) 중에 취하고, 빙욕에서 냉각시켰다. NaBH4(4㎎, 0.11m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 추가의 NaBH4(14㎎, 0.37m㏖)를 90분에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 추가의 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 KH2PO4(20㎖)로 주의깊게 반응 중단시키고, EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 54(208㎎, 정량 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 557.5 (M + 1).
화합물 55: 화합물 54(207㎎, 0.37m㏖)를 THF(7㎖) 중에 취하고, 3N 수성 HCl(1.5㎖)을 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3(20㎖)로 주의깊게 중화시키고, EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 55(208㎎, 정량 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 513.5 (M + 1).
화합물 56: 화합물 55(150㎎, 0.29m㏖)를 HCO2Et(5㎖) 중에 취하고 빙욕에서 냉각시켰다. NaOMe(MeOH 중의 30 중량% 용액, 0.53g, 2.95m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, 빙욕에서 다시 냉각시켰다. 포화 수성 KH2PO4(20㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 56(170㎎, 정량 수율)을 밝은 황색 발포물로서 제공하였다. m/z = 541.4 (M + 1).
화합물 57: 화합물 56(0.29m㏖)을 EtOH(5㎖) 및 물(0.5㎖) 중에 취하였다. NH2OH·HCl(60㎎, 0.87m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 냉각 및 농축시키고, 이어서 포화 수성 NaHCO3(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 57(160㎎, 정량 수율)을 밝은 황색 발포물 같은 고체로서 제공하였다. m/z = 538.5 (M + 1).
화합물 58: 화합물 57(0.29m㏖)을 MeOH(8㎖) 중에 취하고, K2CO3(160㎎, 1.16m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 KH2PO4(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜 밝은 황색 유리를 제공하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 33% EtOAc)는 화합물 58(102㎎, 65% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 538.5 (M + 1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.74 (s, 1H), 4.06 (dt, 1H, J = 3.2, 9.2 Hz), 3.89 (q, 1H, J = 8.8 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J = 3.6, 13.2 Hz), 3.02 (m, 1H), 2.84 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 2.54 (s, 1H), 2.18 (dd, 1H, J = 3.9, 13.0 Hz), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.10-2.08 (m, 18H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
화합물 59: 화합물 58(43㎎, 0.080m㏖)을 CH2Cl2(2㎖) 중에 취하였다. Et3N(0.056㎖, 0.40m㏖)을 첨가한 후 TBSCl(24㎎, 0.16m㏖) 및 DMAP(1㎎)를 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 59(60㎎, 98% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 766.5 (M + 1).
화합물 T18: 화합물 59(60㎎, 0.078m㏖)를 DMF(2㎖) 중에 취하고, 빙욕에서 냉각시켰다. 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(11㎎, 0.039m㏖)을 첨가하고, 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(0.2㎖)을 첨가하고, 용액을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜 황색 오일을 제공하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중의 5% EtOAc)는 화합물 T18(24㎎, 47% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 650.5 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.94 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 2.41 (m, 1H), 2.34 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 1.49 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.10-1.95 (m, 15H), 1.01 (s, 6H), 0.91 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
화합물 T19: 화합물 T18(17㎎, 0.026m㏖)을 MeCN(2㎖) 중에 취하였다. 물(3방울) 및 HF-피리딘(70% 용액, 3방울)을 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜 백색 발포물을 제공하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중의 10% EtOAc)는 화합물 T19(8㎎, 57% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다; m/z = 536.4 (M + 1). CDCl3 중에서, 화합물 T19는 화합물 60과의 혼합물로서 존재한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 0.5H), 7.00 (s, 0.5H), 5.97 (s, 0.5 H), 5.84 (s, 0.5H), 3.70 (s, 1.5H), 3.69 (s, 1.5H), 1.49 (s, 1.5H), 1.39 (s, 1.5H), 1.32 (s, 1.5H), 1.29 (s, 1.5H), 1.25 (s, 1.5H), 1.16 (s, 1.5H), 1.14 (s, 1.5H), 1.00 (s, 1.5H), 0.99 (s, 1.5H), 0.97 (s, 1.5H), 0.90 (s, 1.5H), 0.89 (s, 1.5H).
화합물 61: 0℃에서 THF(3.0㎖) 중의 NaH(0.049g, 1.22m㏖)교반되는 용액에 THF(4.0㎖) 중의 화합물 45(0.49g, 0.902m㏖)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. MeI(0.124㎖, 1.99m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하고, 이어서 45℃로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 반응 중단시키고, EtOAc(3 x15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 50% EtOAc)는 화합물 61(0.143g, 28% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 557.5 (M + 1).
화합물 62: 화합물 61(0.143g, 0.257m㏖), 3N 수성 HCl(1.2㎖, 3.6m㏖) 및 THF(5.0㎖)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜 화합물 62(0.130g, 99% 수율)를 무색의 끈적끈적한 고체로서 얻었다. m/z = 513.5 (M + 1).
화합물 63: 화합물 62(0.130g, 0.254m㏖)를 HCO2Et(6.0㎖) 중에 취하고, 0℃로 냉각시켰다. NaOMe(MeOH 중의 30 중량% 용액, 0.46g, 2.55m㏖)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 KH2PO4로 희석시키고, EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜 화합물 63(0.135g, 98%)을 밝은 주황색 발포물로서 얻었다. m/z = 541.5 (M + 1).
화합물 64: 화합물 63(0.135g, 0.249m㏖)을 EtOH(5㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중에 취하였다. NH2OH·HCl(0.052g, 0.748m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc(3 x15㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜 화합물 64(0.134g, 정량 수율)를 밝은 황색 발포물로서 얻었다. m/z = 538.4 (M + 1).
화합물 65: MeOH(6㎖) 중의 화합물 64(0.134g, 0.249m㏖) 및 K2CO3 (0.139g, 1.00m㏖)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 KH2PO4로 희석시키고, EtOAc(3 x15㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 25% EtOAc)는 화합물 65(0.082g, 62% 수율)를 밝은 황색 발포물로서 제공하였다. m/z = 538.4 (M + 1).
화합물 T20: 0℃에서 DMF(1.5㎖) 중의 화합물 65(0.080g, 0.148m㏖)의 교반되는 용액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(0.022g, 0.073m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(0.08㎖, 0.993m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 55℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 수성 세척물을 다시-EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 25% EtOAc)는 화합물 T20(0.048g, 61%)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 536.4 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.53 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.22 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.92 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.42 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 1.46 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.15-1.95 (m, 14H), 1.02 (s, 6H), 0.99 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
화합물 66: 아세톤(2㎖) 중의 화합물 57(109㎎, 0.20m㏖)의 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 오렌지색이 계속될 때까지 존스 시약(2.5M)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 추가의 소량의 존스 시약을 30분에 걸쳐서 첨가하여 반응 혼합물의 오렌지색을 유지시켰다. 추가로 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 빙욕에서 다시 냉각시키고, i-PrOH를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 대부분의 용매를 농축을 통해서 제거하였다. 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 66(103㎎, 92% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 552.4 (M + 1).
화합물 67: 조 화합물 66(100㎎, 0.20m㏖)을 THF(3㎖) 및 MeOH(1㎖) 중에 취하고, 빙욕에서 냉각시켰다. 트라이메틸실릴다이아조메탄(헥산 중의 2M 용액, 0.5㎖, 1.0m㏖)을 적가하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 밝은 황색 고체를 제공하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 33% EtOAc)는 화합물 67(64㎎, 62% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 566.4 (M + 1).
화합물 68: 화합물 67(61㎎, 0.11m㏖)을 MeCN(2㎖) 중에 현탁시키고, Et3N(1㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하고, 이어서 농축시켰다 혼합물을 포화 수성 KH2PO4(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 68(65㎎, 정량 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 566.4 (M + 1).
화합물 T21: 0℃에서 N2 하에서 DMF(2㎖) 중의 화합물 68(0.058g, 0.102m㏖)의 교반되는 용액에 DMF(1㎖) 중의 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(0.015g, 0.052m㏖)의 용액을 적가하였다. 30분 후, 피리딘(0.1㎖, 1.2m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가열하고, N2 하에서 4시간 동안 교반하였다. 샘플을 냉각시키고, 농축시키고, 이어서 포화 수성 KH2PO4(20㎖)와 EtOAc(20㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 50% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T21(0.036g, 63% 수율)을 회백색 발포물같은 고체로서 제공하였다. m/z = 564.4 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.07 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 3.04 (m, 1H), 2.91 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.62 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 2.21 (dd, 1H, J = 1.8, 11.9 Hz), 1.50 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.15-1.94 (m, 14H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
화합물 70: CH2Cl2(43㎖) 중의 화합물 69(2.00g, 4.27m㏖) 및 DMF(5방울)의 교반되는 용액에 (COCl)2(1.1㎖, 12.8m㏖)를 실온에서 N2 하에서 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 농축시키고, 이어서 30분 동안 진공 건조시켰다. 생성된 황색 고체를 CH2Cl2(40㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 CH2Cl2(40㎖) 중의 트라이플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(1.16g, 8.56m㏖) 및 Et3N(3.0㎖, 21.5m㏖)의 교반되는 현탁액에 적가하였다. 첨가 후, 용액을 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 이어서 포화 수성 KH2PO4(100㎖)와 EtOAc(100㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 50% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 70(1.90g, 81% 수율)을 밝은 황색 발포물 같은 고체로서 제공하였다. m/z = 550 (M+1).
화합물 71: CH2Cl2(8.5㎖) 및 EtOH(8.5㎖) 중의 화합물 70(1.90g, 3.46m㏖), NH2OH·HCl(0.48g, 6.91m㏖) 및 NaOAc(0.57g, 6.94m㏖)의 혼합물을 60℃에서 N2 하에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 고온 여과하였다 여과액을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 71(2.52g, 정량 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 565 (M+1).
화합물 72: AcOH(10㎖) 중의 화합물 71(마지막 단계로부터 수득된 전부)의 교반되는 현탁액에 Ac2O(0.50㎖, 5.30m㏖)를 실온에서 N2 하에서 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용액을 1,2-다이클로로에탄(25㎖), 아이오도소벤젠 다이아세테이트(1.67g, 5.18m㏖) 및 Pd(OAc)2(0.039g, 0.17m㏖)으로 처리하였다. 샘플을 탈기시키고, 이어서 70℃에서 N2 하에서 밤새 가열하였다. 샘플을 냉각시키고, 농축시키고, 이어서 염수(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 50% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 72(0.89g, 38% 수율)를 밝은 황색 발포물 같은 고체로서 제공하였다. m/z = 665 (M+1). 1H NMR은 화합물 72가 C4 부분입체이성질체의 혼합물(C4a-CH2OAc/C4b-CH2OAc = 4/1)임을 나타낸다.
화합물 73: MeOH(20㎖) 중의 화합물 72(0.89g, 1.33m㏖)의 교반되는 용액에 K2CO3(0.92g, 6.66m㏖)를 0℃에서 N2 하에서 한번에 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 이어서 포화 수성 KH2PO4(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중의 50% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 73(0.52g, 67% 수율)을 황색 발포물 같은 고체로서 제공하였다. m/z = 581 (M+1).
화합물 74: EtOH(20㎖) 및 물(5㎖) 중의 화합물 73(0.49g, 0.85m㏖)의 교반되는 용액에 아황산수소나트륨(0.31g, 2.98m㏖)을 실온에서 N2 하에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시키고, 염수(50㎖)와 CHCl3(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 74(0.41g, 85% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 536 (M-CH2O+1).
화합물 75: CH2Cl2 (10㎖) 중의 화합물 74(0.41g, 0.72m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.44㎖, 2.53m㏖)의 교반되는 용액에 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(0.26㎖, 1.47m㏖)를 0℃에서 N2 하에서 적가하였다. 밤새 실온으로 서서히 가온시킨 후, 샘플을 농축시키고, 이어서 포화 수성 KH2PO4(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 50% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 75(0.25g, 51% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 696 (M+1).
화합물 76: HCO2Et(5㎖) 중의 화합물 75(0.25g, 0.36m㏖)의 교반되는 용액에 NaOMe(메탄올 중의 30 중량% 용액, 0.34㎖, 1.81m㏖)를 실온에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 KH2PO4(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 76(0.26g, 97% 수율)을 진갈색 발포물 같은 고체로서 제공하였다. m/z = 724 (M+1).
화합물 77: 에탄올(20㎖) 중의 화합물 76(0.26g, 0.36m㏖) 및 NH2OH·HCl0.061 g, 0.88m㏖)의 혼합물을 50℃에서 N2 하에서 밤새 가열하였다. 샘플을 냉각시키고, 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 77(0.19g, 92% 수율)을 밝은 황색 발포물 같은 고체로서 제공하였다. m/z = 591 (M+1). 화합물 77은 2-(트라이메틸실릴)에탄올로 오염되어 있고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 78: 메탄올(20㎖) 중의 화합물 77(0.19g, 0.33m㏖)의 용액을 실온에서 K2CO3(0.23g, 1.66m㏖)로 처리하였다. 6.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해서 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 포화 수성 KH2PO4(15㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 78(0.18g, 92% 수율)을 밝은 황색 발포물 같은 고체로서 제공하였다. m/z = 591 (M+1). 화합물 78은 2-(트라이메틸실릴)에탄올로 오염되어 있고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 T22: 벤젠(20㎖) 및 다이옥산(10㎖) 중의 화합물 78(0.16g, 0.26m㏖) 및 DDQ(0.073g, 0.32m㏖)의 현탁액을 85℃에서 N2 하에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 50% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T22(0.050g, 32% 수율)를 진갈색 발포물 같은 고체로서 제공하였다. m/z = 589 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 6.10 (b, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.93 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 3.51 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 3.05 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.93 (m, 1H), 2.37 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 1.52 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.15-2.09 (m, 15H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
화합물 T23: Ac2O(1.0㎖, 10.6m㏖) 중의 화합물 T22(0.028g, 0.049m㏖) 및 NaOAc(0.020 g, 0.24m㏖)의 혼합물을 실온에서 N2 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2(1㎖) 중에 현탁시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 50% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T23(0.016g, 52% 수율)을 회백색 발포물같은 고체로서 제공하였다. m/z = 631 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 6.02 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 5.99 (s, 1H), 4.31 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.96 (m, 2H), 3.05 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.94 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.17-1.86 (m, 13H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
화합물 79: CH2Cl2(25㎖) 중의 화합물 77(0.31g, 0.52m㏖)의 교반되는 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난(0.28g, 0.66m㏖)을 실온에서 N2 하에서 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 5% 수성 Na2S2O3(20㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(25㎖)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기 추출물을 분리하고, 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 79(0.31g, 정량 수율)를 회백색 발포물같은 고체로서 제공하였다. m/z = 589 (M+1).
화합물 80: CH2Cl2(10㎖) 중의 화합물 79(0.31g, 0.52m㏖)의 교반되는 용액에 Na2HPO4(0.15g, 1.06m㏖) 및 m-CPBA(77% 이하, 0.18g, 0.80m㏖)를 실온에서 N2 하에서 를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 Na2SO3(물(10㎖) 중의 0.66 g)의 수성 용액으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3(25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 80(0.26g, 81% 수율)을 회백색 발포물같은 고체로서 제공하였다. m/z = 605 (M+1).
화합물 81: 메탄올(10㎖) 중의 화합물 80(0.26g, 0.43m㏖)의 용액에 NaOMe(메탄올 중의 30중량t% 용액, 0.24㎖, 1.30m㏖)를 실온에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 이어서 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 81(0.22g, 89% 수율)을 진갈색 발포물 같은 고체로서 제공하였다. m/z = 577 (M+1).
화합물 T24: DMF(8㎖) 중의 화합물 81(0.22g, 0.38m㏖)의 교반되는 용액에 DMF(2㎖) 중의 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(0.054g, 0.19m㏖)의 용액을 0℃에서 N2 하에서 적가하였다. 30분 후, 피리딘(0.31㎖, 3.83m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가열하고, 4시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 이어서 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 50% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T24(0.129g, 59% 수율)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 575 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 6.04 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 5.92 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.04 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.93 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.17-2.15 (m, 15H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
화합물 82: CH2Cl2(80㎖) 중의 화합물 9(5.3g, 10.64m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (6.49㎖, 37.24m㏖)의 교반되는 용액에 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(3.77㎖, 21.28m㏖)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-30% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 82(6.4g, 96% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 629.4 (M+1).
화합물 83: N,N-다이메틸아세트아마이드(120㎖) 중의 화합물 82(7.43g, 11.81m㏖), LiBr(10.27g, 118.2m㏖) 및 NaOAc(2.42g, 29.6m㏖)의 혼합물을 반응 혼합물을 통해서 N2를 버블링하면서 150℃에서 6시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-40% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 83(3.85g, 53% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 615.4 (M+1).
화합물 84 및 85: HCO2Et(37㎖, 447m㏖) 중의 화합물 83(5.5g, 8.94m㏖)의 혼합물에 NaOMe(MeOH 중의 25% w/w, 20.5㎖, 89.4m㏖)를 0℃에서 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. MTBE를 첨가한 후 1N 수성 HCl(89㎖, 89m㏖)를 첨가하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 EtOH(90㎖) 및 물(9㎖) 중에 용해시켰다. NH2OH·HCl(804㎎, 11.6m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-50% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 84(1.22g, 26 % 수율) 및 85(1.77g, 30 % 수율)를 제공하였다. 화합물 84: 백색 고체, m/z = 510.3 (M+1); 화합물 85: 백색 고체, m/z = 640.4 (M+1).
화합물 86: 화합물 84(105㎎, 0.206m㏖), 피리딘(0.5㎖, 6.18m㏖), 아세트산 무수물 (0.250㎖, 2.68m㏖) 및 DMAP(2.5㎎, 0.02m㏖)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3 및 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 60분 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 1N 수성 HCl 용액 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 86(110㎎, 97% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 552.3 (M+1).
화합물 87: CH2Cl2 (2㎖) 중의 화합물 86(110㎎, 0.199m㏖)의 교반되는 용액에 (COCl)2(51㎖, 0.60m㏖)를 실온에서 첨가한 후, DMF 한방울을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 다시 농축시켜 산 클로라이드를 황색 발포물로서 제공하였다. 산 클로라이드를 Et2O(2㎖) 중에 현탁시켰다. CH2Cl2(2㎖) 중의 EtNH2(THF 중의 2M, 0.3㎖, 0.6m㏖) 및 Et3N(55㎖, 0.40m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3 및 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-60% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 87(65㎎, 56% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 579.4 (M+1).
화합물 88: MeOH(2㎖) 중의 화합물 87(64㎎, 0.110m㏖)의 용액에 K2CO3(61㎎, 0.44m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 교반하, 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 88(32㎎, 54% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 537.3 (M+1).
화합물 T25: 벤젠(2㎖) 중의 화합물 88(32㎎, 0.06m㏖)의 용액에 DDQ(16.2㎎, 0.07m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류 하에 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 T25(10㎎, 31% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 535.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.79 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 3.92 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 3.51 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 3.32 (m, 2H), 3.06 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.85 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.15-2.01 (m, 15H), 1.13 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.06 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
화합물 89: CH2Cl2(10㎖) 중의 화합물 84(445㎎, 0.87m㏖), Na2HPO4 (495㎎, 3.49m㏖) 및 데스-마틴 퍼아이오디난(740㎎, 1.75m㏖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 10% 수성 Na2S2O3(50㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, CH2Cl2(4 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 89(500㎎)를 회백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 508.3 (M + 1). 화합물 89를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 90: Na2HPO4(495㎎, 3.49m㏖) 및 m-CPBA(77% 이하, 292㎎, 1.31m㏖)를 CH2Cl2(10㎖) 중의 화합물 89(마지막 단계로부터 수득된 전부)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 수성 Na2SO3를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(C18, 물 중의 10-100% MeCN)에 의해서 정제하여 화합물 90(227㎎, 84로부터 50% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 524.3 (M+1).
화합물 91: 0℃에서 CH2Cl2(2.6㎖) 중의 화합물 90(70㎎, 0.13m㏖)의 용액에 (COCl)2(34㎖, 0.40m㏖) 및 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 다시 농축시켜 화합물 91(70㎎)을 황색 발포물로서 제공하였다.
화합물 92: 화합물 91(60㎎, 0.11m㏖)을 CH2Cl2(1.1㎖) 중에 용해시켰다. EtNH2(THF 중의 2M, 0.12㎖, 0.24m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 92(38㎎, 90으로부터 60% 수율)를 밝은 황색 발포물로서 제공하였다. m/z = 551.3 (M+1).
화합물 93: MeOH(1.3㎖) 중의 화합물 92(36㎎, 0.065m㏖) 및 K2CO3(36㎎, 0.26m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-50% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 93(30㎎, 83% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 523.3 (M+1).
화합물 T26: DMF(0.4㎖) 중의 화합물 93(30㎎, 0.057m㏖)의 용액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(8.2㎎, 0.029m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘(14㎖, 0.17m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-50% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 T26(23㎎, 77% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z =521.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.77 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 3.31 (m, 2H), 3.26 (s, 1H), 3.06 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.86 (m, 1H), 1.92-2.14 (m, 3H), 1.72-1.85 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.13 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.10-1.60 (m, 8H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
화합물 94: 화합물 91(123㎎, 0.23m㏖)을 톨루엔(1.2㎖) 및 아세톤(2.4㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 물(0.6㎖) 중의 NaN3(19㎎, 0.29m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 물로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-35% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 94(72㎎, 60% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 549.3 (M+1).
화합물 95: 톨루엔(2㎖) 중의 화합물 94(100㎎, 0.18m㏖)의 용액을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켜 화합물 95를 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. m/z = 521.3 (M+1).
화합물 96: 0℃에서 CH2Cl2(1.7㎖) 중의 화합물 95(마지막 단계로부터 수득된 전부)의 용액에 12N 수성 HCl(0.34㎖, 4.08m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 처리하여 pH를 7 초과로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조 화합물 96(85㎎)를 황색 발포물로서 제공하였다. m/z = 467.3. 조 생성물은 주요 불순물로 오염되어 있었고, 추가 정제 없이 다음 단계를 진행시켰다.
화합물 97: CH2Cl2(2㎖) 중의 화합물 96(마지막 단계로부터 수득된 전부) 및 2,2-다이플루오로피로피온산(25㎎, 0.23m㏖)의 용액에 프로필포스폰산 무수물(EtOAc 중의 50 중량% 이상, 224㎖, 0.38m㏖) 및 Et3N(79㎖, 0.56m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 97(20㎎, 94로부터 20% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z =559.3 (M+1).
화합물 98: MeOH(1.4㎖) 중의 화합물 97(20㎎, 0.036m㏖) 및 K2CO3(30㎎, 0.22m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 98(19㎎, 95% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 559.4 (M+1).
화합물 T27: DMF(0.4㎖) 중의 화합물 98(19㎎, 0.034m㏖)의 용액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(5㎎, 0.017m㏖)을 0℃에서 를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘(8㎖, 0.099m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T27(13㎎, 68% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z =557.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.91 (bs, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.98 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.81 (m, 1H), 1.78 (t, 3H, J = 19.3 Hz), 1.55 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.16-2.18 (m, 15H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
화합물 99: 벤젠(25㎖) 중의 화합물 85(0.65g, 1.02m㏖) 및 Et3N(0.42㎖, 3.01m㏖)의 교반되는 용액에 다이페닐포스포릴아자이드(0.33㎖, 1.53m㏖)를 0℃에서 적가하였다. 실온으로 밤새 서서히 가온시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 이어서 포화 수성 KH2PO4(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 생성된 밝은 황색 오일(0.92 g)을 벤젠(50㎖) 중에 용해시키고, 2시간 동안 환류 가열하였다. 샘플을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 25% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 99(0.72g, 정량 수율)를 제공하였다. m/z = 637 (M+1). 화합물 99는 다이페닐포스포릴아자이드로 오염되어 있었고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 100: 0℃에서 CH3CN(20㎖) 중의 화합물 99(마지막 단계로부터 수득된 전부)의 용액을 12N 수성 HCl(2.1㎖, 25.2m㏖)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, 이어서 밤새 진공 건조시켰다. 생성된 검같은(gummy) 오일을 주의해서 포화 수성 NaHCO3(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 100(0.52g, 정량 수율)을 진갈색 발포물 같은 고체로서 제공하였다. m/z = 481 (M+1). 화합물 100은 다이페닐포스포릴아자이드로 오염되어 있었고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 101 및 102: CH2Cl2(50㎖) 중의 화합물 100(0.27g, 0.56m㏖), 2,2-다이플루오로피로피온산(0.094g, 0.85m㏖) 및 Et3N(0.24㎖, 1.72m㏖)의 교반되는 용액에 프로필포스폰산 무수물(EtOAc 중의 50 중량% 용액, 0.34㎖, 0.57m㏖)을 실온에서 적가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 이어서 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 101 및 화합물 102의 혼합물(0.12 g)을 회백색 발포물같은 고체로서 제공하였다. 101: m/z = 573 (M+1); 102: m/z = 665 (M+1). 혼합물을 분리하지 않고 다음 단계를 진행하였다.
화합물 103: 메탄올(20㎖) 중의 화합물 101 및 102(0.12g, 마지막 단계로부터 수득된 전부)의 용액에 K2CO3(0.13g, 0.94m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해서 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 포화 수성 KH2PO4(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 103(100㎎, 100으로부터 31% 수율)을 밝은 황색 발포물 같은 고체로서 제공하였다. m/z = 573 (M+1).
화합물 T28: DMF(5㎖) 중의 화합물 103(0.100g, 0.174m㏖)의 교반되는 용액에 DMF(1㎖) 중의 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(0.025g, 0.087m㏖)의 용액를 0℃에서 적가하였다. 30분 후, 피리딘(0.14㎖, 1.73m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 KH2PO4(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중의 20% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T28(0.043g, 43% 수율)을 회백색 발포물같은 고체로서 제공하였다. m/z = 571.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.93 (bs, 1H), 3.93 (dd, 1H, J = 5.5, 10.6 Hz), 3.51 (dd, 1H, J = 5.4, 11.0 Hz), 3.02 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 2.79 (m, 1H), 2.39 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 1.78 (t, 3H, J = 19.5 Hz), 1.53 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.15-2.15 (m, 15H), 1.07 (s, 3H), 1.06 (s, 6H), 0.91 (s, 3H).
화합물 T29: Ac2O(1.0㎖, 10.6m㏖) 중의 화합물 T28(0.038g, 0.066m㏖) 및 NaOAc(0.027 g, 0.33m㏖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 샘플을 여과하고, 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중의 10% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T29(0.024g, 58% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 613 (M+1, 30%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.91 (bs, 1H), 4.31 (d, 1H, J = 11.1 Hz), 4.16 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.01 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 2.81 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.78 (t, 3H, J = 19.5 Hz), 1.53 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.17-2.13 (m, 15H), 1.13 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
화합물 104: 화합물 91(33㎎, 0.061m㏖)을 CH2Cl2(1㎖) 중에 용해시켰다. Et3N(27㎖, 0.19m㏖) 및 Me2NH·HCl(10㎎, 0.122m㏖) 실온에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 104(29㎎, 86% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 551.3 (M+1).
화합물 105: MeOH(1㎖) 중의 화합물 104(29㎎, 0.053m㏖) 및 K2CO3 (29㎎, 0.21m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 105(30㎎, 정량 수율)를 제공하였다. m/z = 523.3 (M+1). 화합물 105를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 T30: DDQ(14㎎, 0.062m㏖)를 벤젠(1.1㎖) 중의 화합물 105(마지막 단계로부터 수득된 전부)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 환류 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 화합물 T30(9㎎, 31% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 521.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.27 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 3.25 (s, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.08 (s, 6H), 1.95-2.04 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.16-1.90 (m, 12H), 1.01 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
화합물 106: 밀봉 바이알 내의 화합물 84(125㎎, 0.25m㏖) 및 [하이드록시(토실옥시)아이오도] 벤젠(125㎎, 0.32m㏖) 및 CH2Cl2(4㎖)을 55℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc)에 의해서 정제하였다. 혼합한 분획을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-40% 아세톤)에 의해서 다시 정제하였다. 정제된 분획을 합하고, 농축시켜 화합물 106(43㎎, 35% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 508.3 (M+1).
화합물 107: MeOH(1.5㎖) 중의 화합물 106(38㎎, 0.075m㏖)의 용액에 K2CO3(31㎎, 0.22m㏖)를 실온에서 를 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-40% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 107(33㎎, 87% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 508.3 (M+1).
화합물 T31: DDQ(18㎎, 0.079m㏖)를 벤젠(1.3㎖) 중의 화합물 107(33㎎, 0.065m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 환류 1시간 동안 가열하고, 실온에서 1시간 동안 가열하였다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-40% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 T31(17㎎, 52% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 506.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.94 (dd, 1H, J = 5.9, 10.9 Hz), 3.52 (dd, 1H, J = 5.6, 10.8 Hz), 2.97 (dd, 1H, J = 3.4, 13.7 Hz), 2.45 (dd, 1H, J = 2.1, 11.8 Hz), 2.10 (dt, 1H, J = 6.0, 13.4 Hz), 1.60 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.22-1.93 (m, 14H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (s, 6H).
화합물 T32: CH2Cl2(0.4㎖) 중의 화합물 T31(11㎎, 0.022m㏖)의 용액에 Et3N(9㎖, 0.065m㏖) 및 AcCl(CH2Cl2 중의 10 부피% 용액, 23㎖, 0.033m㏖)를 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, 이어서 추가로 5분 동안 교반하였다. 유기 추출물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T32(12㎎, 99% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 548.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.33 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 2.97 (dd, 1H, J = 3.4, 13.7 Hz), 1.99 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.24-2.16 (m, 15H), 1.16 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).
화합물 108: CH2Cl2(0.6㎖) 중의 (COCl)2(18㎖, 0.22m㏖)의 용액에 DMSO(28㎖, 0.39m㏖)를 -78℃에서 적가하고, 30분 동안 교반하였다. CH2Cl2(1㎖) 중의 화합물 106(42㎎, 0.082m㏖)을 -78℃에서 첨가하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. Et3N(81㎖, 0.58m㏖)을 첨가하였다. 저온 욕을 제거하고, 반응물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 물로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 화합물 108을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 506.3 (M+1). 화합물 108을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 109: Na2HPO4(22㎎, 0.15m㏖) 및 m-CPBA(77% 이하, 28㎎, 0.12m㏖)를 CH2Cl2(1.7㎖) 중의 화합물 108(마지막 단계로부터 수득된 전부)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 수성 Na2SO3를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-35% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 109(28㎎, 106으로부터 65% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 522.3 (M+1).
화합물 110: MeOH(1㎖) 중의 화합물 109(28㎎, 0.053m㏖) 및 K2CO3(30㎎, 0.22m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 110(29㎎, 정량 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 494.2 (M+1).
화합물 T33: DMF(0.2㎖) 중의 화합물 110(29㎎, 0.059m㏖)의 용액에 DMF(0.2㎖) 중의 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(8.4㎎, 0.029m㏖)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘(14㎖, 0.17m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-50% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 T33(19㎎, 66% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 492.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.96 (dd, 1H, J = 3.4, 13.8 Hz), 1.62 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.23-2.17 (m, 15H), 1.02(s, 3H), 0.97 (s, 6H).
화합물 111: 화합물 106(226㎎, 0.52m㏖)를 아세톤(5㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 오렌지색이 계속될 때까지 존스 시약(2.5M)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 동안, 추가의 소량의 존스 시약을 첨가하여 혼합물의 오렌지색을 유지시켰다. i-PrOH를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 용매를 제거하고, EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-100% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 111(167㎎, 61% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 522.3 (M+1).
화합물 112: 화합물 111(38㎎, 0.073m㏖)을 톨루엔(1㎖) 및 MeOH(0.3㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트라이메틸실릴다이아조메탄(Et2O 중의 2M, 73㎖, 0.14m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. AcOH를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 112(30㎎, 77% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 536.2 (M+1).
화합물 113: MeOH(2㎖) 중의 화합물 112(30㎎, 0.056m㏖) 및 K2CO3(46㎎, 0.33m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 113(35㎎, 정량 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 536.3 (M+1).
화합물 T34: DMF(0.6㎖) 중의 화합물 113(마지막 단계로부터 수득된 전부)의 용액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(9㎎, 0.031m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘(16㎖, 0.20m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-35% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 T34(25㎎, 83% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 534.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H, J = 3.4, 13.1 Hz), 2.61 (dd, 1H, J = 1.9, 12.5 Hz), 2.11 (dt, 1H, J = 6.0, 13.2 Hz), 1.60 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.25-2.01 (m, 13H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (s, 6H).
화합물 114: 0℃에서 CH2Cl2(2.4㎖) 중의 화합물 111(124㎎, 0.24m㏖)의 용액에 (COCl)2(60㎖, 0.71m㏖) 및 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 다시 농축시켜 화합물 114(131㎎, 정량 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 540.2, 542.2 (M+1). 화합물 114를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 115: 실온에서 CH2Cl2(0.8㎖) 중의 MeNH2·HCl(11㎎, 0.16m㏖)의 현탁액에 Et3N(44㎖, 0.32m㏖)을 첨가하였다. 반응을 5분 동안 교반한 후, CH2Cl2(0.8㎖) 중의 화합물 114(43㎎, 0.079m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 115(32㎎, 75% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 535.3 (M+1).
화합물 116: MeOH(1.2㎖) 중의 화합물 115(31㎎, 0.058m㏖) 및 K2CO3(48㎎, 0.35m㏖)를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 116(30㎎, 97% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 535.4 (M+1). 화합물 116을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 T35: DMF(0.5㎖) 중의 화합물 116(30㎎, 0.056m㏖)의 용액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(8㎎, 0.028m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안, 이어서, 실온에서 30분 동안 교반한 후, 피리딘(14㎖, 0.17m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-60% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 T35(21㎎, 70% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 533.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 6.39 (q, 1H, J = 5.5 Hz), 6.23 (s, 1H), 2.94-3.03 (m, 2H), 2.83 (d, 3H, J = 4.7 Hz), 2.11 (dt, 1H, J = 6.0, 13.4 Hz), 1.57 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.25-1.95 (m, 13H), 1.07 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).
화합물 117: CH2Cl2(0.8㎖) 중의 Me2NH·HCl(14㎎, 0.17m㏖)의 현탁액에 Et3N(44㎖, 0.32m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 반응을 5분 동안 교반한 후, CH2Cl2(0.8㎖) 중의 화합물 114(43㎎, 0.079m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 117(32㎎, 73% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 549.3 (M+1).
화합물 118: MeOH(1.2㎖) 중의 화합물 117(31㎎, 0.056m㏖) 및 K2CO3(47㎎, 0.34m㏖)를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 118(31㎎, 정량 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 549.3 (M+1). 화합물 118을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 T36: DMF(0.5㎖) 중의 화합물 118(31㎎, 0.056m㏖)의 용액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(8㎎, 0.028m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘(14㎖, 0.17m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-80% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T36(20㎎, 65% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 547.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 2.97 (dd, 1H, J = 3.4, 13.7 Hz), 2.85 (bs, 6H), 2.25 (dd, 1H, J = 1.5, 11.8 Hz), 2.09 (dt, 1H, J = 5.6, 13.2 Hz), 1.65 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.24-2.00 (m, 13H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).
화합물 119: CH2Cl2(0.9㎖) 중의 화합물 114(45㎎, 0.083m㏖)의 용액에 NH3(MeOH 중의 2M 용액, 0.17㎖, 0.34m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, 추가량의 NH3(MeOH 중의 2M 용액, 0.04㎖, 0.08m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 추가로 20분 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-60% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 119(32㎎, 74% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 521.3 (M+1).
화합물 120: MeOH(2.4㎖) 중의 화합물 119(32㎎, 0.061m㏖) 및 K2CO3(48㎎, 0.35m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 120(34㎎, 정량 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 521.3 (M+1). 화합물 120을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 T37: DMF(0.5㎖) 중의 화합물 120(마지막 단계로부터 수득된 전부)의 용액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(9㎎, 0.031m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘(16㎖, 0.20m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-60% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 T37(21㎎, 66% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 519.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 6.34 (bs, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.42 (bs, 1H), 2.91-2.98 (m, 2H), 2.13 (dt, 1H, J = 5.9, 13.3 Hz), 1.61 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.25-1.95 (m, 13H), 1.07 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).
화합물 121: 화합물 109(122㎎, 0.23m㏖)를 EtOH(3㎖) 및 THF(1.5㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 10% 수성 NaOH(0.69㎖, 1.73m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. MTBE 및 1N 수성 HCl(4㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 화합물 121을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 494.3 (M-17). 화합물 121을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 122: 화합물 121(마지막 단계로부터 수득된 전부)을 톨루엔(6㎖) 및 MeOH(2㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트라이메틸실릴다이아조메탄(Et2O 중의 2M, 0.13㎖, 0.26m㏖)를 0℃에서 적가하였다. 교반한 후 15분 동안, 반응 혼합물을 추가량의 트라이메틸실릴다이아조메탄(2 M in Et2O, 0.20㎖, 0.40m㏖)을 0℃에서 적가하여 처리하였다. 첨가 동안, 반응물을 TLC에 의해서 모니터링하였다. 화합물 121이 완전히 소모되었을 때, 반응물을 AcOH로 반응 중단시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-60% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 122(82㎎, 109로부터 67% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 508.3 (M-17).
화합물 T38: DMF(0.8㎖) 중의 화합물 122(80㎎, 0.15m㏖)의 용액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(22㎎, 0.077m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘(37㎖, 0.46m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T38(59㎎, 74% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 506.3 (M-17); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.25 (dt, 1H, J = 4.1, 13.3 Hz), 1.56 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.07-2.13 (m, 14H), 1.02 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
화합물 123: MeOH(1㎖) 중의 화합물 95(50㎎, 0.096m㏖)의 혼합물에 NaOMe(MeOH 중의 25% w/w, 90㎖, 0.39m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 55℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc 및 1N 수성 HCl를 첨가하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-50% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 123(33㎎, 66% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 525.3 (M+1).
화합물 T39: DMF(0.4㎖) 중의 화합물 123(32㎎, 0.061m㏖)의 용액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(9㎎, 0.031m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘(15㎖, 0.19m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-55% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T39(28㎎, 88% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 523.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.24 (s, 1H), 3.08 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.72 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.10-2.19 (m, 15H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
화합물 124: CH2Cl2(1.6㎖) 중의 화합물 83(100㎎, 0.16m㏖) 및 피리딘(26㎖, 0.32m㏖)의 용액에 (COCl)2(41㎖, 0.49m㏖)를 0℃에서 를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 혼합하고, 다시 농축시켜 화합물 124를 밝은 황색 발포물로서 제공하였다. m/z = 633.4 (M+1). 화합물 124를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 125: 톨루엔(1㎖) 중의 화합물 124(마지막 단계에서 수득된 전부)의 용액에 NaN3(12.6㎎, 0.19m㏖), 아세톤(2㎖) 및 물(0.5㎖)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 물 및 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 125(100㎎, 83으로부터 96% 수율)를 밝은 황색 발포물로서 제공하였다. m/z = 640.4 (M+1). 화합물 125를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 126: 화합물 125(100㎎, 0.16m㏖)를 톨루엔(2㎖) 중에 용해시키고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 농축시켜 화합물 126(90㎎, 93% 수율)을 밝은 황색 발포물로서 제공하였다. m/z = 612.4 (M+1). 화합물 126을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 127: 화합물 126(330㎎, 0.54m㏖)을 0℃에서 MeOH(2㎖) 중에 용해시키고, NaOMe(메탄올 중의 30중량%, 150㎎, 0.83m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조 반응 혼합물을 HCO2Et(5㎖) 중에 용해시키고, NaOMe(메탄올 중의 30중량%, 500㎎, 2.78m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 KH2PO4의 첨가에 의해서 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 화합물 127(360㎎, 정량 수율)을 제공하였다. m/z = 672 (M+1).
화합물 128: 화합물 127(355㎎, 0.53m㏖)을 EtOH 중에 용해시켰다. NH2OH·HCl(75㎎, 1.1m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 혼합물을 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 화합물 128(285㎎, 정량 수율)을 제공하였다. m/z = 539 (M+1).
화합물 129: 화합물 128(160㎎, 0.30m㏖)을 MeOH(5㎖) 중에 용해시키고, K2CO3(165㎎, 1.2m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 KH2PO4의 첨가에 의해서 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 10-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 129(100㎎, 62% 수율)를 발포물로서 제공하였다. m/z = 539 (M+1).
화합물 T40: 다이옥산(2㎖) 중의 화합물 129(80㎎, 0.15m㏖)의 용액에 DDQ(70㎎, 0.31m㏖)를 첨가하고, 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(25㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 15-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T40(12㎎, 15% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 537 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.92 (dd, 1H, J = 4.7, 10.9 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J = 4.3, 10.9 Hz), 3.11 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.70 (m, 1H), 2.38 (dd, 1H, J = 3.1, 10.2 Hz), 1.53 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.10-2.08 (m, 15H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 6H), 0.89 (s, 3H).
화합물 T41: 화합물 T40(37㎎, 0.069m㏖), Ac2O(3㎖), 및 NaOAc(30㎎, 0.37m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 KH2PO4로 반응 중단시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 T41(32㎎, 80% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z = 579 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.31 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.11 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.72 (m, 1H), 2.08 (dd, 1H, J = 2.4, 11.5 Hz), 1.99 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.10-2.05 (m, 14H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
화합물 130: CH2Cl2(1.8㎖) 중의 화합물 86(102㎎, 0.18m㏖)의 용액에 (COCl)2(47㎖, 0.56m㏖) 및 촉매량의 DMF를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 다시 농축시켜 산 클로라이드를 갈색 발포물로서 제공하였다. 산 클로라이드를 CH2Cl2(1㎖) 중에 용해시켰다. CH2Cl2(1㎖) 중의 Et3N(52㎖, 0.37m㏖) 및 아세트하이드라자이드(41㎎, 0.56m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 130(114㎎, 정량 수율)을 회백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 608.4 (M+1).
화합물 131: 톨루엔(5㎖) 중의 화합물 130(114㎎, 0.18m㏖) 및 TsOH·H2O(23㎎, 0.12m㏖)를 1시간 동안 딘-스탁 장치를 사용하여 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 아세톤 헥산 중의 0-30%)에 의해서 정제하여 화합물 131(90㎎, 81% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 590.3 (M+1).
화합물 132 및 133: MeOH(1.5㎖) 중의 화합물 131(88㎎, 0.15m㏖) 및 K2CO3(63㎎, 0.46m㏖)를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-35% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 132(36㎎, 44% 수율) 및 화합물 133(25㎎, 31% 수율)을 제공하였다. 화합물 132: 백색 발포물, m/z = 548.3; 화합물 133: 백색 발포물, m/z = 548.3.
화합물 T42: 실온에서 DDQ(18㎎, 0.079m㏖)를 벤젠(0.6㎖) 중의 화합물 132(36㎎, 0.066m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 수성 세척물을 다시 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-40% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 T42(20㎎, 47% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 546.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.92 (dd, 1H, J = 6.1, 10.9 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 5.8, 10.9 Hz), 3.12 (m, 1H), 2.94 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.52 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.19 (dt, 1H, J = 4.1, 13.3 Hz), 1.49 (s, 3H), 1.20-2.03 (m, 14H), 1.19 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 6H), 0.94 (s, 3H).
화합물 T43: 실온에서 피리딘(0.1㎖) 중의 화합물 T42(15㎎, 0.027m㏖)의 용액에 Ac2O(50㎖, 0.53m㏖) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3로 반응 중단시켰다. 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T43(5.5㎎, 34% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 588.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.30 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.12 (m, 1H), 2.97 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.52 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.20-2.25 (m, 15H), 1.19 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
화합물 134: CH2Cl2(0.5㎖) 중의 (COCl)2(10㎖, 0.12m㏖)의 용액에 DMSO(16㎖, 0.23m㏖)를 -78℃에서 적가하고, 30분 동안 교반하였다. CH2Cl2(0.5㎖) 중의 화합물 133(25㎎, 0.046m㏖)을 -78℃에서 첨가하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. Et3N(45㎖, 0.32m㏖)을 첨가하였다. 저온 욕을 제거하고, 반응물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 물로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-25% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 134(20㎎, 80% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 546.3 (M+1).
화합물 135: Na2HPO4(10㎎, 0.070m㏖) 및 m-CPBA(77% 이하, 13㎎, 0.58m㏖)를 CH2Cl2(0.8㎖) 중의 화합물 134(20㎎, 0.037m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 수성 Na2SO3를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 135를 제공하였다. m/z = 562.3 (M+1). 화합물 135를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 136: MeOH(0.8㎖) 중의 화합물 135(마지막 단계로부터 수득된 전부) 및 K2CO3(15㎎, 0.11m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 화합물 136(13㎎, 134로부터 66% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 534.3 (M+1).
화합물 T44: DDQ(7㎎, 0.031m㏖)를 벤젠(0.5㎖) 중의 화합물 136(13㎎, 0.024m㏖)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 수성 세척물을 다시 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T44(10㎎, 77% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 532.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.97 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.52 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.21-2.22 (m, 15H), 1.20 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
화합물 137: CH2Cl2(5㎖) 중의 화합물 124(300㎎, 0.47m㏖)의 용액에 Et3N(0.27㎖, 1.94m㏖) 및 아세트아마이드 옥심(54㎎, 0.73m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 137(263㎎, 83% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 671.4 (M+1).
화합물 138: 실온에서 THF(0.8㎖) 중의 화합물 137(200㎎, 0.30m㏖)의 용액에 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(40% 수성 용액, 0.2㎖)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성 세척물을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-20% 아세톤)에 의해서 정제하여 화합물 138(140㎎, 71% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 653.4 (M+1).
화합물 139: HCO2Et(0.59㎖, 7.34m㏖) 중의 화합물 138(160㎎, 0.25 m㏖)의 혼합물에 NaOMe(MeOH 중의 25% w/w, 0.84㎖, 3.63m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MTBE를 첨가한 후 6N 수성 HCl(0.61㎖, 3.66m㏖)을 첨가하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 EtOH(2㎖) 및 물(0.2㎖) 중에 용해시켰다. NH2OH·HCl(26㎎, 0.38m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 139(102㎎, 76% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 548.3 (M+1).
화합물 140: MeOH(1㎖) 중의 화합물 139(50㎎, 0.091m㏖) 및 K2CO3(75㎎, 0.54m㏖)를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 140(50㎎, 정량 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 548.3.
화합물 T45: 0℃에서 DMF(0.5㎖) 중의 화합물 140(50㎎, 0.091m㏖)의 용액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(13㎎, 0.045m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘(22㎖, 0.27m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-45% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T45(32㎎, 64% 수율)를 황색 발포물로서 제공하였다. m/z = 546.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.92 (dd, 1H, J = 6.1, 10.9 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 5.7, 10.9 Hz), 3.24 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H, J = 4.6 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.19 (dt, 1H, J = 4.1, 13.8 Hz), 1.48 (s, 3H), 1.19-1.97 (m, 15H), 1.12 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
화합물 T46: 실온에서 CH2Cl2(0.6㎖) 중의 화합물 T45(17㎎, 0.031m㏖)의 용액에 Et3N(13㎖, 0.093m㏖) 및 AcCl(3.5㎖, 0.049m㏖)을 순차적으로 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, 이어서 추가로 5분 동안 교반하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 아세톤 헥산 중의 0-30%)에 의해서 정제하여 화합물 T46(15㎎, 82% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 588.4 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.30 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.24 (m, 1H), 3.03 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.19 (dt, 1H, J = 4.1, 13.8 Hz), 2.05 (dd, 1H, J = 3.2, 10.8 Hz), 1.99 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.20-1.98 (m, 13H), 1.12 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
화합물 141: CH2Cl2(1.5㎖) 중의 화합물 139(40㎎, 0.073m㏖)의 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난(64㎎, 0.15m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 수성 Na2SO3를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, MTBE로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 141을 제공하였다. 화합물 141을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 142: Na2HPO4(22㎎, 0.15m㏖) 및 m-CPBA(77% 이하, 28㎎, 0.13m㏖)를 CH2Cl2(1.7㎖) 중의 화합물 141(마지막 단계로부터 수득된 전부)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 수성 Na2SO3를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 142(21㎎, 139로부터 51% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 562.4 (M+1).
화합물 143: MeOH(0.75㎖) 중의 화합물 142(21㎎, 0.037m㏖) 및 K2CO3(31㎎, 0.22m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 143(20㎎, 99% 수율)을 유리로서 제공하였다. m/z = 534.3 (M+1).
화합물 T47: 0℃에서 DMF(0.2㎖) 중의 화합물 143(20㎎, 0.037m㏖)의 용액에 DMF(0.2㎖) 중의 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(5.4㎎, 0.019m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘(9㎖, 0.11m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T47(13㎎, 65% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 532.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.02 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.20 (dt, 1H, J = 4.1, 13.8 Hz), 1.50 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.19-2.13 (m, 14H), 1.13 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
화합물 144: 화합물 108(110㎎, 0.22m㏖)을 THF(2.2㎖) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 클로라이드(THF 중의 3M, 0.29㎖, 0.87m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl로 반응 중단시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 1N 수성 HCl, 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-45% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 144(68㎎, 60% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. m/z = 522.3 (M+1).
화합물 145: MeOH(2㎖) 중의 화합물 144(91㎎, 0.17m㏖) 및 K2CO3(144㎎, 1.04m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 145(36㎎, 40% 수율)를 유리로서 제공하였다. m/z = 522.3 (M+1).
화합물 T48: DMF(0.6㎖) 중의 화합물 145(36㎎, 0.069m㏖)의 용액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(10㎎, 0.035m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피리딘(66㎖, 0.82m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-60% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T48(10㎎, 28% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. T48은 부분입체이성질체의 3:1의 혼합물이다. m/z = 520.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 0.25H), 7.93 (s, 0.75H), 6.23 (s, 0.75H), 6.21 (s, 0.25H), 3.80-3.92 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.54 (s, 0.75H), 1.53 (s, 0.75H), 1.52 (s, 2.25H), 1.49 (s, 2.25H), 1.34 (s, 0.75H), 1.31 (d, 2.25H, J = 6.2 Hz), 1.22 (d, 0.75H, J = 6.6 Hz), 1.19 (s, 2.25H), 1.17-2.60 (m, 16H), 1.07 (s, 2.25H), 1.06 (s, 0.75H), 0.97 (s, 6H).
화합물 T49: MeCN(2㎖) 중의 화합물 T47(100㎎, 0.19m㏖)의 용액에 30% 수성 H2O2(28㎖, 0.28m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 추가량의 30% 수성 H2O2(300㎖, 3m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 물 및 10% 수성 Na2SO3로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T49(88㎎, 85% 수율)를 백색 발포물같은 고체로서 제공하였다. m/z = 548.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.05 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.04 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 2.61 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (ddd, 1H, J = 4.0, 14.0, 14.0 Hz), 1.41 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.21-2.02 (m, 14H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
화합물 T50: MeCN(2㎖) 중의 화합물 T33(100㎎, 0.19m㏖)의 용액에 30% 수성 H2O2((300㎖, 3m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 추가량의 MeCN(10㎖) 및 30% 수성 H2O2((300㎖, 3m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 물 및 10% 수성 Na2SO3로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 0-60% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T50(27㎎, 26% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 508.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.28 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 2.97 (dd, 1H, J = 2.8, 13.6 Hz), 2.61 (s, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.24-2.16 (m, 15H), 1.07 (s, 3H), 0.98 (s, 6H).
화합물 T51: MeCN(0.3㎖) 중의 화합물 T27(2㎎, 3.76m㏖)의 용액에 30% 수성 H2O2(30㎖, 0.3m㏖ 실온에서 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 및 10% 수성 Na2SO3를 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(실리카겔, 헥산 중의 50% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물 T51(1㎎, 49% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 573.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.09 (s, 1H), 5.90 (b, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.99 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 2.80 (m, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.78 (t, 3H, J = 19.2 Hz), 1.46 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.16-2.09 (m, 15H), 1.09 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
실시예 2: 생물학적 활성도 방법 및 재료
A.
산화질소 생산 검정법 및 세포 생존력
RAW 264.7 마우스 대식세포를 RPMI 1640 + 0.5% FBS 중에서 웰당 30,000개 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 3회 반복하여 플레이팅하고, 가습 분위기에서 5% CO2로 37℃에서 인큐베이션시켰다. 다음 날, 세포를 DMSO(비히클) 또는 시험 화합물(0.4 내지 200nM 또는 2 내지 1000nM의 농도 범위)로 2시간 동안 예비-처리하고, 이어서 재조합체 마우스 IFNγ(알앤디 시스템즈(R&D Systems))로 24시간 동안 처리하였다. 배지 중의 산화질소 농도를 그리스 시약 시스템(Griess reagent system)(프로메가)을 사용하여 측정하였다. 세포 생존력을 WST-1 시약(로슈(Roche))을 사용하여 측정하였다. 시험 화합물 샘플로부터의 값을 DMSO/IFNγ-처리된 샘플로부터의 값으로 정규화시켰다다. 세포 생존력에 정규화된 IFNγ-유도된 산화질소 생산의 억제를 기반으로 IC50 값을 측정하였다.
B.
AREc32 루시페라제 리포터 검정법
AREc32 루시페라제 리포터 검정법은 배양된 포유동물 세포에서 Nrf2 전사 인자의 내생 활성도의 정량 평가를 가능하게 한다. AREc32 세포는 래트 GSTA2 항산화 반응 요소(ARE) 서열의 8개의 카피의 하류에 위치된 파이어플라이(firefly) 루시페라제 유전자를 함유하는 리포터 작제물로 안정하게 형질주입된 MCF-7 인간 유방 암종 세포로부터 유래된다(Wang et al., 2006; CXR Biosciences). 활성 NRF2는 ARE 서열에 결합하여 파이어플라이 루시페라제 유전자의 발현을 증가시킨다. 시험 화합물의 NRF2-활성화 가능성을 평가하기 위해서, AREc32 세포를 DMEM + 10% FBS + 0.8 ㎎/㎖ 제네티신(Geneticin) 중에서 웰당 20,000개 세포 밀도로 블랙 96-웰 플레이트에 3회 반복하여 플레이팅하고, 가습 분위기에서 5% CO2로 37℃에서 인큐베이션시켰다. 다음 날, 세포를 DMSO(비히클) 또는 시험 화합물(0.4 내지 200nM 또는 2 내지 1000nM의 농도 범위)로 19시간 동안 처리하였다. ONE-Glo 루시페라제 검정법(프로메가)을 사용하여 루시페라제 활성도를 측정하였다. 발광(luminescence) 신호를 BMG 퍼라스타(BMG Pherastar) 마이크로플레이트 판독기 상에서 측정하였다. 시험 화합물-처리된 웰로부터의 평균 발광값을 DMSO-처리된 웰로부터의 값에 정규화시켜 배수-유도로서 나타내었다. 데이터를 윈도우용 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 6.00(그래프패드 소프트웨어, 미국 캘리포니아주 라호야 소재)을 사용하여 분석하였다. 로그(효능제) 대 가변 기울기를 사용한 반응을 사용한 비-선형 회귀 곡선을 사용하여 데이터를 피팅하였다. 적용 가능한 경우, DMSO를 50-배 초과하는 최대 역치 값을 설정하였다. EC2Х 값을 곡선으로부터 내삽하였다. EC2χ는 GST ARE 루시페라제 리포터 활성도를 2-배만큼 증가시키는 데 필요한 시험 화합물의 농도에 상응한다.
C.
RORγ 검정법 및 세포 생존력
RORγ 검정 시스템은 인디고 바이오사이언시스(Indigo Biosciences)로부터 구입하였다. 이러한 핵 수용체 검정법은 높은 수준으로 인간 RAR-관련된 희귀 수용체 감마(RORγ)의 혼성 형태를 발현하도록 조작된 인간 세포주를 사용한다. 네이티브 RORγ 수용체의 N-말단 DNA 결합 도메인(DBD)은 효모 GAL4-DBD 로 치환되어 GAL4-RORγ 혼성 핵 수용체를 생성하였다. 리포터 세포주는 GAL4 상류 활성화 서열(UAS)의 제어 하에서 딱정벌레 루시페라제 유전자를 암호화하는 플라스미드로 형질주입된다. GAL4는 UAS에 결합하여, 하류 표적 유전자의 전사를 증가시킨다. GAL4-RORγ 혼성은 구성적으로 활성이고; 따라서 이러한 리포터 검정 시스템의 원칙적인 응용은 시험 화합물을 스크리닝하여 인간 RORγ에 대한 역-효능제 활성을 정량분석하는 것이다. 시험 화합물의 RORγ 역-효능제 활성도를 평가하기 위해서, 리포터 세포를 화이트 96-웰 플레이트에 3회 반복하여 플레이팅하고, 가습 분위기에서 5% CO2로 37℃에서 DMSO(비히클) 또는 시험 화합물(0.4 내지 200nM 또는 2 내지 1000nM의 농도 범위)로 23시간 동안 처리하였다. 이러한 인큐베이션 후, 루시페린을 웰에 첨가하고, BMG 퍼라스타(Pherastar) 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 발광 신호를 측정함으로써 루시페라제 활성도를 결정하였다. 라이브 셀 멀티플렉스(Live Cell Multiplex) 검정법(인디고 바이오사이언시스)을 사용하여 생존력을 결정하였다. 시험 화합물 샘플로부터의 값을 DMSO-처리된 샘플로부터의 값에 정규화시켰다. 데이터를 윈도우용 그래프패드 프리즘 버전 6.00(그래프패드 소프트웨어, 미국 캘리포니아주 라호야 소재)을 사용하여 분석하였다. 로그(저해제) 대 가변 기울기를 사용한 정규화된 반응을 사용한 비-선형 회귀 곡선을 사용하여 데이터를 피팅하여, RORγ 및 세포 생존력의 저해에 대한 IC50 값을 결정하였다.
D.
분화된 1차 인간 T-세포로부터의 IL-17 방출 및 세포 생존력
1차 인간 저온 보존된 CD4+ T 세포(론자(Lonza), 공여자 #0000402103)를 제조사의 지시서에 따라서 림프구 성장 배지-3(LGM-3, 론자) 내에 플레이팅하고, 가습 분위기에서 5% CO2로 37℃에서 대략 3시간 동안 회수되게 하였다. 회수 단계 후, 세포를 원심분리에 의해서 수집하고, DMSO(비히클) 또는 시험 화합물(2 내지 500nM 또는 4 내지 1000nM 농도 범위)을 함유한 LGM-3 배지 중에서 웰당 약 140,000개 세포의 밀도로 96-웰 플레이트 내에 재-플레이팅하였다. 3회 반복 웰을 각각의 시험 조건을 위해서 플레이팅하였다. DMSO(최종 농도 0.1% 이하)를 비히클로서 사용하였다. 플레이팅 직 후, 디나비드 인간 T-활성인자 CD3/CD28(라이프 테크놀로지스(Life Technologies); 비드-대-세포비 1:2.5)를 첨가함으로써 CD4+ T 세포를 활성화시키고, 하기 사이토카인의 혼합물을 첨가함으로써 Th17 세포를 분화시켰다: 형질전환 생장 인자-β(TGF-β, 5ng/㎖), IL-6(20ng/㎖), IL-23(20 ng/㎖), 및 IL-1β(10ng/㎖). 미분화된 대조군 세포에게는 사이토카인 IL-2(50ng/㎖)만 제공하였다. 모든 인간 재조합체 사이토카인은 알앤디 시스템즈로부터 구입하였다. 가습 분위기에서 5% CO2로 37℃에서 46시간 동안 인큐베이션시킨 후, 플레이트를 3분 동안 250Хg에서 원심분리하고, 상청액의 절반을 IL-17A 검정법(하기 참고)에서 사용될 새로운 플레이트로 옮겼다. 시퀀트 다이렉트 검정법(CyQuant Direct Assay)(라이프 테크놀로지스)을 사용하여 본래 플레이트에서 세포 생존력을 평가하였다. 시험 화합물 샘플로부터의 시퀀트 값을 DMSO-처리된 샘플로부터의 값에 정규화시켰다. 상청액 중의 IL-17A의 농도를 제조사의 프로토콜에 따라서 균질 시분해 형광(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence: HTRF) 검정법(시스바이오 바이오어세이즈(Cisbio Bioassays))을 사용하여 측정하였다. 검정법을 실온에서 저부피, 솔리드 화이트 384-웰 플레이트(Greiner Bio-One)에서 수행하였다. 샘플 및 표준품(연속-희석된 인간 재조합체 IL-17A(0 내지 5,000pg/㎖ 농도 범위; 시스바이오 바이오어세이즈)을 항-인간 IL-17A 항체 접합체와 함께 16시간 동안 인큐베이션시키고, 퍼라스타 FS 마이크로플레이트 판독기(BMG 랩테크)를 사용하여 HTRF 모드(337nm에서 여기 및 665nm 및 620nm에서 방출)로 측정하였다. 시험 조건당 총 6개의 판독물을 생성하여 각각의 웰로부터의 상청액의 2회 반복 분취물에서 IL-17A 농도를 평가하였다. 665nm/620nm 신호비를 계산하고, 표준 곡선으로부터의 내삽법에 의해서 각각의 샘플에서 IL-17A의 농도를 결정하였다. 시험 화합물 샘플로부터의 IL-17A 값을 DMSO-처리된 샘플로부터의 값에 정규화시켰다. 데이터를 윈도우용 그래프패드 프리즘 버전 6.00(그래프패드 소프트웨어, 미국 캘리포니아주 라호야 소재)을 사용하여 분석하였다. 로그(저해제) 대 가변 기울기를 사용한 정규화된 반응을 사용한 비-선형 회귀 곡선을 적용하여 데이터를 피팅하여, IL-17A 수준의 저해를 위한 IC50 값 및 세포 생존력을 결정하였다.
본 명세서에 개시 및 청구된 화합물, 조성물 및 방법 모두는 본 개시내용에 비추어 과도한 실험 없이 제조 및 실행될 수 있다. 본 개시내용이 몇몇 실시형태에 초점을 맞추고 있을 수 있거나 또는 바람직한 실시형태와 관련하여 기술되어 있을 수 있지만, 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 변경 및 개질이 본 발명의 사상, 범주 및 개념을 벗어나지 않으면서 화합물, 조성물 및 방법에 적용될 수 있음은 자명할 것이다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명한 모든 변경 및 개질은 첨부된 청구범위에 의해서 한정된 바와 같은 본 발명의 사상, 범주 및 개념에 포함되는 것으로 여겨진다.
참고 문헌
하기 참고 문헌은 이것이 본 명세서에 제시된 것에 대해서 보충적인 예시적인 절차 또는 다른 상세 사항을 제공하는 정도로 구체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
미국 특허 제7,915,402호
미국 특허 제7,943,778호
미국 특허 제8,124,799호
미국 특허 제8,129,429호
PCT 출원 제WO 2008/064133호
PCT 출원 제WO 2012/083306호
PCT 출원 제WO 2013/163344호
Claims (171)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 I]
식 중,
원자 1과 원자 2 사이의 결합은 단일 결합, 에폭사이드화된 이중 결합, 또는 이중 결합이고;
원자 9와 원자 11 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이며;
X는 사이아노, 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), -CF3, 또는 -C(O)-R4이되;
R4는 하이드록시, 아미노 또는 알콕시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
변수 R2 및 Y는 군 A 또는 군 B에 따라서 정의되되, 군 A의 경우,
R2는 아미노, 사이아노, 할로 또는 하이드록시,
치환된 알킬(C≤8), 치환된 사이클로알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8);
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)m-(OCH2)n-R5(식 중,
R5는 하이드록시 또는 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0, 1, 2 또는 3임);
-(CH2)sNR5 '(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이며;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5 "(식 중,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이며;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
아릴(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)pC(O)Rc(식 중, p는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)이거나; 또는
군 B의 경우,
R2는 아미노, 사이아노, 할로 또는 하이드록시,
할로알킬(C≤8), 치환된 사이클로알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8); 또는
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)m-R5 "'(식 중,
R5 "'는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4임);
-(CH2)m2-R5 "'(식 중,
R5 "'는 하이드록시이고;
m2는 2, 3 또는 4임);
-(CH2)sNR5 '(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임);
-(CH2)q-C(O)-R5 "(식 중,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o은 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 II로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 II]
식 중,
상기 원자 1과 원자 2 사이의 결합은 단일 결합, 에폭사이드화된 이중 결합, 또는 이중 결합이고;
상기 원자 9와 원자 11 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이며;
X는 사이아노, 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), -CF3, 또는 -C(O)-R4이되;
R4는 하이드록시, 아미노 또는 알콕시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이며;
R2는 아미노,
헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8);
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전임);
-(CH2)sNR5'(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5'는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이며;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5"(식 중,
R5"는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
아릴(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)pC(O)Rc(식 중, p는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 하이드록시, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴-아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임); 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)이다. - 제2항에 있어서, 하기 화학식 III으로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 III]
식 중,
상기 원자 9와 원자 11 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X는 사이아노, 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), -CF3, 또는 -C(O)-R4이되;
R4는 하이드록시, 아미노 또는 알콕시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이며;
R2는 아미노,
헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8);
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전임;
-(CH2)sNR5 '(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5 "(식 중,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
아릴(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)pC(O)Rc(식 중, p는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 하이드록시, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8);
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)이다. - 제3항에 있어서, 하기 화학식 IV로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 IV]
식 중,
상기 원자 9와 원자 11 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8);
R2는 아미노,
헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8);
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전임);
-(CH2)sNR5 '(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5 "(식 중,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
아릴(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)pC(O)Rc(식 중, p는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 하이드록시, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)이다. - 제3항에 있어서, 하기 화학식 V로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 V]
식 중,
상기 원자 9와 원자 11 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
R2는 아미노,
헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8);
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전임);
-(CH2)sNR5 '(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5 "(식 중,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
아릴(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일-옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴-아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)pC(O)Rc(식 중, p는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 하이드록시, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8);
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)이다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 VI으로서 더 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈.
[화학식 VI]
식 중,
상기 원자 1과 원자 2 사이의 결합은 단일 결합, 에폭사이드화된 이중 결합, 또는 이중 결합이고;
X는 사이아노, 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), -CF3, 또는 -C(O)-R4이되;
R4는 하이드록시, 아미노 또는 알콕시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이며;
R2는 아미노, 사이아노, 할로 또는 하이드록시,
치환된 알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8); 또는
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)m-(OCH2)n-R5(식 중,
R5는 하이드록시 또는 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3임);
-(CH2)sNR5 '(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5 "(식 중,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴-아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re,(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)이다. - 제1항 또는 제6항에 있어서, 하기 화학식 VII로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 VII]
식 중,
상기 원자 1과 원자 2 사이의 결합은 단일 결합, 에폭사이드화된 이중 결합, 또는 이중 결합이고;
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이며;
R2는 아미노, 사이아노, 할로 또는 하이드록시,
치환된 알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8); 또는
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)m-(OCH2)n-R5(식 중,
R5는 하이드록시 또는 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3임);
-(CH2)sNR5 '(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬-실릴옥시(C≤8)이고;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5 "(식 중,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴-아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf- 이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)이다. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VIII로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 VIII]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 아미노, 사이아노, 할로 또는 하이드록시,
치환된 알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8); 또는
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)m-(OCH2)n-R5(식 중,
R5는 하이드록시 또는 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0, 1, 2 또는 3임);
-(CH2)sNR5 ' (R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이며;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5 "(식 중,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴-아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)이다. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VIII로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 VIII]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 아미노, 사이아노, 할로, 하이드록시, 치환된 알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)이다. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IX로서 더 정의된 화합물, 또는 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 IX]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 아미노, 사이아노, 할로, 하이드록시, 치환된 알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8)이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴-아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, (CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)이다. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VIII로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 VIII]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -ORa이되,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)이다. - 제1항 내지 제8항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IX로서, 더 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 IX]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -ORa이되,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)이다. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VIII로서, 더 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 VIII]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)m-(OCH2)n-R5이되,
R5는 하이드록시 또는 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴-아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)이다. - 제1항 내지 제8항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IX로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 IX]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)m-(OCH2)n-R5이되,
R5는 하이드록시 또는 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴-아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)이다. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VIII로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 VIII]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)sNR5 '(R6)이되,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이며;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임); 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)이다. - 제1항 내지 제8항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IX로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 IX]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는-(CH2)sNR5 '(R6)이되,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이며;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)이다. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VIII로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 VIII]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)q-C(O)-R5 "이되,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)이다. - 제1항 내지 제8항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IX로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 IX]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)q-C(O)-R5 "이되,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이거나; 또는 R3은 Y와 함께 하기에 기술된 바와 같고;
Y는 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 사이아노, 아이소사이아네이트 또는 머캅토;
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤12), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 아실싸이오(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전;
-알칸다이일(C≤8)-Rb, -알켄다이일(C≤8)-Rb, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전(식 중, Rb는
수소, 하이드록시, 할로, 아미노 또는 머캅토; 또는
헤테로아릴(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알켄일아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 아르알킬아미노(C≤8), 헤테로아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), -OC(O)NH-알킬(C≤8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-부틸, -OCH2-알킬싸이오(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)oC(O)Rc(식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-NRdC(O)Re(식 중,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임)이거나; 또는
Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-(식 중,
R7는 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)임)이다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 VI으로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 VI]
식 중,
상기 원자 1과 원자 2 사이의 결합은 단일 결합, 에폭사이드화된 이중 결합, 또는 이중 결합이고;
X는 사이아노, 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), -CF3, 또는 -C(O)-R4이되;
R4는 하이드록시, 아미노 또는 알콕시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 아미노, 사이아노, 할로 또는 하이드록시,
할로알킬(C≤8), 치환된 사이클로알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8); 또는
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)m-R5 "'(식 중,
R5 "'는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4임);
-(CH2)m2-R5 "'(식 중,
R5 "'는 하이드록시이고;
m2는 2, 3 또는 4임);
-(CH2)sNR5 '(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이며;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5 "(식 중,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이며;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이다. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VII로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 VII]
식 중,
상기 원자 1과 원자 2 사이의 결합은 단일 결합, 에폭사이드화된 이중 결합, 또는 이중 결합이고;
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이며;
R2는 아미노, 사이아노, 할로 또는 하이드록시,
할로알킬(C≤8), 치환된 사이클로알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8); 또는
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)m-R5 "'(식 중,
R5 "'는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4임); 또는
-(CH2)m2-R5 "'(식 중,
R5 "'는 하이드록시이고;
m2는 2, 3 또는 4임);
-(CH2)sNR5 '(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이며;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5 "(식 중,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이며;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, 식 중, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이다. - 제1항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VIII로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 VIII]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 아미노, 사이아노, 할로 또는 하이드록시,
할로알킬(C≤8), 치환된 사이클로알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8); 또는
-ORa(식 중,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전임);
-(CH2)m-R5 "'(식 중,
R5 "'는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4임); 또는
-(CH2)m2-R5 "'(식 중,
R5 "'는 하이드록시이고;
m2는 2, 3 또는 4임);
-(CH2)sNR5'(R6)(식 중,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)임); 또는
-(CH2)q-C(O)-R5 "(식 중,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이며;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이다. - 제1항 및 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VIII로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 VIII]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 아미노, 사이아노, 할로 또는 하이드록시, 할로알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8)이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이고;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이다. - 제1항 및 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IX로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 IX]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 아미노, 사이아노, 할로 또는 하이드록시, 할로알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 치환된 헤테로아릴(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), 아미도(C≤8), 치환된 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 치환된 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 다이알킬아미노(C≤8)이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이고;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이다. - 제1항 및 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VIII로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 VIII]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)m-R5 "'이되,
R5 "'는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이거나; 또는
R2는 -(CH2)m2-R5 "'이되,
R5 "'는 하이드록시이고;
m2는 2, 3 또는 4이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이고;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이다. - 제1항, 제19항 내지 제21항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IX로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 IX]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)m-R5 "'이되,
R5 "'는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이거나; 도는
R2는 -(CH2)m2-R5 "'이되,
R5 "'는 하이드록시이고;
m2는 2, 3 또는 4이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이며;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이다. - 제1항 및 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VIII로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 VIII]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -ORa이되,
Ra은 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이고;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이다. - 제1항, 제19항 내지 제21항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IX로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 IX]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -ORa이되,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이고;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이다. - 제1항 및 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VIII로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 VIII]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)sNR5 '(R6)이되,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이며;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이며;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이다. - 제1항, 제19항 내지 제21 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IX로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 IX]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)sNR5 '(R6)이되,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5 '는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이며;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이며;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이다. - 제1항 및 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VIII로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 VIII]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)q-C(O)-R5 "이되,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이며;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이다. - 제1항, 제19항 내지 제21항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IX로서 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
[화학식 IX]
식 중,
R1은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고;
R2는 -(CH2)q-C(O)-R5 "이되,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R3은 수소, 하이드록시 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전이며;
Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 사이클로알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이다. - 제1항 내지 제6항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X는 사이아노인, 화합물.
- 제1항 내지 제7항, 제19항, 제20항, 및 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 원자 1과 원자 2 사이의 결합은 에폭사이드화된 이중 결합인, 화합물.
- 제1항 내지 제7항, 제19항, 제20항, 및 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 원자 1과 원자 2 사이의 결합은 이중 결합인, 화합물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 알킬(C≤8) 또는 치환된 알킬(C≤8)인, 화합물.
- 제36항에 있어서, R1은 알킬(C≤8)인, 화합물.
- 제37항에 있어서, R1은 메틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제10항, 제19항 내지 제23항 및 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 아미노인, 화합물.
- 제1항, 제6항 내지 제10항 및 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 치환된 알킬(C≤8)인, 화합물.
- 제40항에 있어서, R2는 하이드록시메틸, 다이플루오로메틸, 아세톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시메틸, 메틸 카복시메틸, 2-하이드록시에틸, 또는 1-하이드록시에틸인, 화합물.
- 제1항, 제6항 내지 제10항, 제19항 내지 제23항 및 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로알킬(C≤8)인, 화합물.
- 제42항에 있어서, R2는 다이플루오로메틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제10항, 제19항 내지 제23항 및 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 헤테로아릴(C≤8) 또는 치환된 헤테로아릴(C≤8)인, 화합물.
- 제44항에 있어서, R2는 2-메틸옥사다이아졸인, 화합물.
- 제1항 내지 제10항, 제19항 내지 제23항 및 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 아미도(C≤8) 또는 치환된 아미도(C≤8)인, 화합물.
- 제46항에 있어서, R2는 N-아세트아마이드인, 화합물.
- 제1항, 제6항 내지 제8항, 제13항, 제14항 및 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -(CH2)m-(OCH2)n-R5이되,
R5는 하이드록시 또는 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3인, 화합물. - 제48항에 있어서, R5는 알콕시(C≤8) 또는 치환된 알콕시(C≤8)인, 화합물.
- 제49항에 있어서, R5는 메톡시인, 화합물.
- 제48항에 있어서, R5는 아실옥시(C≤8) 또는 치환된 아실옥시(C≤8)인, 화합물.
- 제51항에 있어서, R5는 -OC(O)C6H5인, 화합물.
- 제48항에 있어서, R5는 알킬실릴옥시(C≤8) 또는 알킬실릴옥시(C≤8)인, 화합물.
- 제53항에 있어서, R5는 t-부틸다이메틸실록시인, 화합물.
- 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1 또는 2인, 화합물.
- 제55항에 있어서, m은 1인, 화합물.
- 제55항에 있어서, m은 2인, 화합물.
- 제48항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 또는 1인, 화합물.
- 제57항에 있어서, n은 0인, 화합물.
- 제57항에 있어서, n은 1인, 화합물.
- 제1항, 제19항 내지 제21항, 제24항, 제25항 및 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -(CH2)m-R5 "'이되,
R5 "'는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4인, 화합물. - 제1항, 제19항 내지 제21항, 제24항, 제25항 및 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -(CH2)m2-R5 "'이되,
R5 "'는 하이드록시이고;
m2는 2, 3 또는 4인, 화합물. - 제61항에 있어서, R5 "'는 알콕시(C≤8) 또는 치환된 알콕시(C≤8)인, 화합물.
- 제63항에 있어서, R5 "'는 메톡시인, 화합물.
- 제61항에 있어서, R5 "'는 아실옥시(C≤8) 또는 치환된 아실옥시(C≤8)인, 화합물.
- 제65항에 있어서, R5 "'는 -OC(O)C6H5인, 화합물.
- 제61항에 있어서, R5 "'는 알킬실릴옥시(C≤8) 또는 알킬실릴옥시(C≤8)인, 화합물.
- 제67항에 있어서, R5 "'는 t-부틸다이메틸실록시인, 화합물.
- 제61항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1 또는 2인, 화합물.
- 제69항에 있어서, m은 1인, 화합물.
- 69항에 있어서, m은 2인, 화합물.
- 제62항에 있어서, m2는 2 또는 3인, 화합물.
- 제1항 내지 제8항, 제15항, 제16항, 제19항 내지 제21항, 제28항, 제29항 및 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -(CH2)sNR5'(R6)이되,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5'는 수소, 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 아실(C≤8), 치환된 아실(C≤8), -C(O)-알콕시(C≤8), 치환된 -C(O)-알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 치환된 아실옥시(C≤8), 알킬실릴옥시(C≤8), 또는 치환된 알킬실릴옥시(C≤8)이며;
R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)인, 화합물. - 제73항에 있어서, s는 0 또는 1인, 화합물.
- 제73항 또는 제74항에 있어서, s는 0인, 화합물.
- 제73항 또는 제74항에 있어서, s는 1인, 화합물.
- 제73항에 있어서, R5 '는 수소인, 화합물.
- 제73항에 있어서, R5 '는 아실(C≤8)인, 화합물.
- 제78항에 있어서, R5 '는 아세틸인, 화합물.
- 제73항에 있어서, R5 '는 -C(O)알콕시(C≤8)인, 화합물.
- 제80항에 있어서, R5 '는 tert-부틸옥시카보닐인, 화합물.
- 제73항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제8항, 제17항 내지 제21항 및 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -(CH2)q-C(O)-R5 "이되,
R5 "는 아미노, 하이드록시 또는 머캅토; 또는
알콕시(C≤8), 알킬싸이오(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4인, 화합물. - 제83항에 있어서, R5 "는 아미노인, 화합물.
- 제83항에 있어서, R5 "는 알킬아미노(C≤8)인, 화합물.
- 제85항에 있어서, R5 "는 메틸아미노인, 화합물.
- 제83항에 있어서, R5 "는 다이알킬아미노(C≤8)인, 화합물.
- 제87항에 있어서, R5 "는 다이메틸아미노인, 화합물.
- 제83항에 있어서, R5 "는 하이드록시인, 화합물.
- 제83항에 있어서, R5 "는 알콕시(C≤8)인, 화합물.
- 제90항에 있어서, R5 "는 메톡시인, 화합물.
- 제83항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, q는 0인, 화합물.
- 제83항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, q는 1인, 화합물.
- 제1항 내지 제8항, 제11항, 제12항, 제19항 내지 제21항, 제26항, 제27항, 및 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -ORa이되,
Ra는 수소 또는 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전인, 화합물. - 제94항에 있어서, Ra는 수소인, 화합물.
- 제94항에 있어서, Ra는 알킬(C≤8) 또는 치환된 알킬(C≤8)인, 화합물.
- 제94항에 있어서, Ra는 아실(C≤8) 또는 치환된 아실(C≤8)인, 화합물.
- 제1항 내지 제18항 및 제32항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 헤테로아릴(C≤8) 또는 치환된 헤테로아릴(C≤8)인, 화합물.
- 제98항에 있어서, Y는 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸 또는 2-메틸-1,3,4-옥사다이아졸인, 화합물.
- 제1항 내지 제18항 및 제32항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
수소, 할로, 아미노, -NHOH 또는 머캅토; 또는
알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 알킬설포닐아미노(C≤8), 아미도(C≤8), 알콕시아미노(C≤8), 헤테로사이클로알킬아미노(C≤8), -NHC(NOH)-알킬(C≤8), -NH-아미도(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전인, 화합물. - 제100항에 있어서, o는 0, 1, 또는 2인, 화합물.
- 제101항에 있어서, o는 0인, 화합물.
- 제100항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, Rc는 알킬아미노(C≤8) 또는 치환된 알킬아미노(C≤8)인, 화합물.
- 제103항에 있어서, Rc는 알킬아미노(C≤8)인, 화합물.
- 제104항에 있어서, Rc는 에틸아미노인, 화합물.
- 제103항에 있어서, Rc는 치환된 알킬아미노(C≤8)인, 화합물.
- 제106항에 있어서, Rc는 2,2,2-트라이플루오로에틸아미노인, 화합물.
- 제100항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, Rc는 다이알킬아미노(C≤8) 또는 치환된 다이알킬아미노(C≤8)인, 화합물.
- 제108항에 있어서, Rc는 다이알킬아미노(C≤8)인, 화합물.
- 제109항에 있어서, Rc는 다이메틸아미노인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항, 제19항 내지 제31항, 및 제32항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -(CH2)oC(O)Rc이되, o는 0 내지 6이고, Rc는
하이드록시; 또는
알콕시(C≤8), 알켄일옥시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전인, 화합물. - 제111항에 있어서, o는 0, 1, 또는 2인, 화합물.
- 제112항에 있어서, o는 0인, 화합물.
- 제111항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, Rc는 알콕시(C≤8) 또는 치환된 알콕시(C≤8)인, 화합물.
- 제114항에 있어서, Rc는 알콕시(C≤8)인, 화합물.
- 제115항에 있어서, Rc는 메톡시인, 화합물.
- 제1항 내지 제18항 및 제32항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -NRdC(O)Re이되,
Rd는 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
Re는 수소, 하이드록시, 아미노; 또는
알킬(C≤8), 알켄일(C≤8), 알카인일(C≤8), 아릴(C≤8), 아르알킬(C≤8), 헤테로아릴(C≤8), 헤테로사이클로알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 헤테로아릴옥시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 아릴아미노(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전인, 화합물. - 제117항에 있어서, Rd는 수소인, 화합물.
- 제117항 또는 제118항에 있어서, Re는 알킬(C≤8) 또는 치환된 알킬(C≤8)인, 화합물.
- 제119항에 있어서, Re는 치환된 알킬(C≤8)인, 화합물.
- 제120항에 있어서, Re는 1,1-다이플루오로에틸인, 화합물.
- 제117항 또는 제118항에 있어서, Re는 알콕시(C≤8) 또는 치환된 알콕시(C≤8)인, 화합물.
- 제122항에 있어서, Re는 알콕시(C≤8)인, 화합물.
- 제123항에 있어서, Re는 메톡시인, 화합물.
- 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 R3과 함께이고, -(CH2)pC(O)Rf-이되,
p는 0 내지 6이고;
Rf는 -O- 또는 -NR7-이며;
R7은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)인, 화합물. - 제125항에 있어서, p는 0 또는 1인, 화합물.
- 재126항에 있어서, p는 0인, 화합물.
- 제125항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, Rf는 -O-인, 화합물.
- 제1항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하이드록시인, 화합물.
- 제1항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 4는 α 배향으로 존재하는, 화합물.
- 제1항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 4는 β 배향으로 존재하는, 화합물.
- 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 4는 S 입체배치로 존재하는, 화합물.
- 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소 원자 4는 R 입체배치로 존재하는, 화합물.
- 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같이 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
.
- 제1항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같이 더 정의된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
.
- 제1항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같이 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
.
- 제1항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같이 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
.
- 제1항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같이 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
.
- 제1항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같이 더 정의된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
.
- 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아세탈 또는 헤미아세탈:
.
- 하기와 같이 더 정의된 화합물:
다이메틸 (4S,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-사이아노-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-다이옥소-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-헥사데카하이드로피센-4,8a(3H)-다이카복실레이트;
다이메틸 (4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-사이아노-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-다이옥소-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-헥사데카하이드로피센-4,8a(3H)-다이카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-(다이플루오로메틸)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-하이드록시-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-하이드록시-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-9-(아세톡시메틸)-11-사이아노-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-9-((벤조일옥시)메틸)-11-사이아노-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-((tert-부톡시카보닐)아미노)-11-사이아노-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-아세트아미도-11-사이아노-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-아미노-11-사이아노-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-9-(메틸카바모일)-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-(다이메틸카바모일)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-9-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-(2-메톡시에틸)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-카바모일-11-사이아노-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-11-사이아노-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-(메톡시메틸)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-(하이드록시메틸)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복스아마이드;
(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-N-에틸-9-(하이드록시메틸)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복스아마이드;
((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-사이아노-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-다이옥소-8a-((2,2,2-트라이플루오로에틸)카바모일)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-4-일)메틸 아세테이트;
(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-하이드록시-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복스아마이드;
(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-N-에틸-9-하이드록시-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복스아마이드;
N-((4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-(하이드록시메틸)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-일)-2,2-다이플루오로프로판아마이드;
N-((4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-하이드록시-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-일)-2,2-다이플루오로프로판아마이드;
((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-사이아노-8a-(2,2-다이플루오로프로판아미도)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-다이옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-4-일)메틸 아세테이트;
메틸 (4aS,6aS,6bR,8aR,9S,12aS,14aS,14bR)-11-사이아노-9,14a-다이하이드록시-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-하이드록시-N,N,2,2,6a,6b,9,12a-옥타메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복스아마이드;
(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-4-하이드록시-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13,16-트라이옥소-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-테트라데카하이드로-3H,9H-12b,8a-(에폭시메타노)피센-2-카보나이트릴;
(4R,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-4-(하이드록시메틸)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13,16-트라이옥소-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-테트라데카하이드로-3H,9H-12b,8a-(에폭시메타노)피센-2-카보나이트릴;
((4R,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-사이아노-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13,16-트라이옥소-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-테트라데카하이드로-3H,9H-12b,8a-(에폭시메타노)피센-4-일)메틸 아세테이트;
메틸 (4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-사이아노-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13,16-트라이옥소-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-테트라데카하이드로-3H,9H-12b,8a-(에폭시메타노)피센-4-카복실레이트;
(4R,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-4-((S)-1-하이드록시에틸)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13,16-트라이옥소-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-테트라데카하이드로-3H,9H-12b,8a-(에폭시메타노)피센-2-카보나이트릴;
(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-사이아노-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13,16-트라이옥소-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-테트라데카하이드로-3H,9H-12b,8a-(에폭시메타노)피센-4-카복스아마이드;
(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-사이아노-N,4,6a,6b,11,11,14b-헵타메틸-3,13,16-트라이옥소-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-테트라데카하이드로-3H,9H-12b,8a-(에폭시메타노)피센-4-카복스아마이드;
(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-사이아노-N,N,4,6a,6b,11,11,14b-옥타메틸-3,13,16-트라이옥소-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-테트라데카하이드로-3H,9H-12b,8a-(에폭시메타노)피센-4-카복스아마이드;
메틸 ((4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-(하이드록시메틸)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-일)카바메이트;
((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-사이아노-8a-((메톡시카보닐)아미노)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-3,13-다이옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-4-일)메틸 아세테이트;
메틸 ((4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-하이드록시-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-일)카바메이트;
(4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-(하이드록시메틸)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-8a-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3,13-다이옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보나이트릴;
((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-사이아노-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-8a-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3,13-다이옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-4-일)메틸 아세테이트;
(4S,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-하이드록시-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-8a-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3,13-다이옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보나이트릴;
(4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-(하이드록시메틸)-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-8a-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-3,13-다이옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보나이트릴;
((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-사이아노-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-8a-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-3,13-다이옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-4-일)메틸 아세테이트;
(4S,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-하이드록시-4,6a,6b,11,11,14b-헥사메틸-8a-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-3,13-다이옥소-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-옥타데카하이드로피센-2-카보나이트릴;
(1aR,3S,3aR,5aS,5bR,7aS,11aS,11bR,13bS,13cR)-3-하이드록시-3,5a,5b,10,10,13b-헥사메틸-7a-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2,12-다이옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13b,13c-옥타데카하이드로피세노[1,2-b]옥시렌-1a(2H)-카보나이트릴;
(1aR,3S,3aR,5aR,5bS,7aS,11aR,11bS,13bS,13cR)-3-하이드록시-3,5a,5b,10,10,13b-헥사메틸-2,12,15-트라이옥소-3,3a,4,5,5a,6,7,9,10,11,11a,12,13b,13c-테트라데카하이드로-2H,8H-11b,7a-(에폭시메타노)피세노[1,2-b]옥시렌-1a(5bH)-카보나이트릴; 및
N-((1aR,3S,3aR,5aS,5bR,7aS,11aS,11bR,13bS,13cR)-1a-사이아노-3-하이드록시-3,5a,5b,10,10,13b-헥사메틸-2,12-다이옥소-1a,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,8,9,10,11,11a,11b,12,13b,13c-옥타데카하이드로피세노[1,2-b]옥시렌-7a(2H)-일)-2,2-다이플루오로프로판아마이드. - 하기와 같이 더 정의된 화합물:
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-((메톡시메톡시)메틸)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트;
메틸 (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-사이아노-9-(2-하이드록시에틸)-2,2,6a,6b,9,12a-헥사메틸-10,14-다이옥소-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-헥사데카하이드로피센-4a(2H)-카복실레이트; 및
메틸 (3aS,3bR,5aS,5bR,7aS,11aS,11bR,13bS)-15-사이아노-15a-하이드록시-3a,5a,5b,10,10,13b-헥사메틸-12-옥소-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,8,9,10,11,11a,11b,12,13b,15a-옥타데카하이드로피세노[3,4-b]퓨란-7a(3bH)-카복실레이트. - (A) 제1항 내지 제143항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
(B) 부형제 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제144항에 있어서, 상기 조성물은 경구로, 지방내로(intraadiposally), 동맥내로, 관절내로, 두개내로(intracranially), 피부내로, 병소내로(intralesionally), 근육내로, 비내로, 안내로, 심막내로, 복강내로, 늑막내로(intrapleurally), 전립선내로(intraprostatically), 직장내로(intrarectally), 척수강내로(intrathecally), 기관내로(intratracheally), 종양내로(intratumorally), 배꼽내로(intraumbilically), 질내로(intravaginally), 정맥내로, 소포내로(intravesicularlly), 유리체내로(intravitreally), 리포솜에 의해서(liposomally), 국지적으로, 점막으로, 비경구, 직장으로, 결막하로, 피하로, 설하로, 국소로, 협측으로(transbuccally), 경피로, 질내로(vaginally), 크림으로, 지질 조성물로, 카테터를 통해서, 세척(lavage)을 통해서, 지속 주입법을 통해서, 주입법을 통해서, 흡입을 통해서, 주사를 통해서, 국지적 전달을 통해서, 또는 국지화된 관류법을 통해서 투여하기 위해서 제형화된, 약제학적 조성물.
- 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제145항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제146항에 있어서, 상기 환자는 포유동물인, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제147항에 있어서, 상기 환자는 인간인, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제146항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 사이토카인 IL-17의 증가된 생산과 연관된, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제146항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 조절이상 혈관신생(dysregulated angiogenesis)과 연관된, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제146항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 자가면역 질환, 기관 거부, 천식, 암, 신경 장애, 정신 장애, 신경정신 장애, 만성 통증 증후군, 염증성 병태, 또는 심혈관 질환인, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제151항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 건선, 다발성 경화증, 경피증, 류마티스 관절염, 루푸스, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 쇼그렌 증후군, 백반증, 포도막염, 전신 경화증, 제1형 당뇨병, 중증 근무력증, 및 염증성 장 질환인, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제151항에 있어서, 상기 심혈관 질환은 혈관염, 죽상 동맥경화증, 심근 경색증, 심근염, 심부전, 폐 고혈압, 또는 뇌졸중인, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제151항에 있어서, 상기 신경 장애는 뇌전증, 다발성 경화증, 척수 손상, 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 또는 신경 장애인, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제154항에 있어서, 신경변성 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증, 헌팅턴병인, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제151항에 있어서, 염증성 병태는 췌장염, 간염, 폐 섬유증, 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 피부염, 위염, 식도염, 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환, 신장염, 근육 위축(muscle wasting), 또는 골관절염인, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제151항에 있어서, 상기 만성 통증 증후군은 섬유근육통 또는 신경성 동통인, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제151항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 병원체에 대한 심각한 염증 반응인, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제158항에 있어서, 상기 병원체에 대한 심각한 염증 반응은 뇌염, 뇌수막염, 에이치. 파일로리(H. pylori), 독소플라즈마 곤디이(Toxoplasma gondii), 또는 리슈마니아종(Leishmania spp.)으로부터 유래된, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제151항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 비만 또는 비만과 연관된 병태인, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제160항에 있어서, 상기 비만과 연관된 병태는 인슐린 저항성 또는 지방간 질환인, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제146항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 화합물을 1회 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제146항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 화합물을 2회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
- 인터류킨 17의 활성을 저해하는 방법으로서, 상기 인터류킨 17을 유효량의 제1항 내지 제145항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 인터류킨 17의 활성을 저해하는 방법.
- 제164항에 있어서, 상기 방법은 생체내에서 인터류킨 17의 활성을 저해하는 단계를 포함하는, 인터류킨 17의 활성을 저해하는 방법.
- 제165항에 있어서, 상기 인터류킨을 접촉시키는 단계는 상기 화합물의 투여를 필요로 하는 환자에게 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 인터류킨 17의 활성을 저해하는 방법.
- 제164항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 생체내에서 산화질소의 생산을 또한 저해하는, 인터류킨 17의 활성을 저해하는 방법.
- 제164항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 인터류킨 17 활성의 저해는 질환 또는 장애를 치료하기에 충분한, 인터류킨 17의 활성을 저해하는 방법.
- 제168항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 인터류킨 17의 불완전 조절(misregulation)과 연관된, 인터류킨 17의 활성을 저해하는 방법.
- 제168항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 염증과 연관된, 인터류킨 17의 활성을 저해하는 방법.
- 제168항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 산화질소 생산의 불완전 조절과 연관된, 인터류킨 17의 활성을 저해하는 방법.
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