CN115504995A - 靶向p53突变体的化合物 - Google Patents

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CN115504995A CN202210687667.8A CN202210687667A CN115504995A CN 115504995 A CN115504995 A CN 115504995A CN 202210687667 A CN202210687667 A CN 202210687667A CN 115504995 A CN115504995 A CN 115504995A
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Abstract

本发明涉及靶向p53突变体的化合物。本发明公开了式(I)的化合物，其可以结合至p53突变体并且恢复p53突变体结合DNA和激活下游涉及肿瘤抑制的效应子的能力。

Description

靶向p53突变体的化合物
技术领域
本发明涉及靶向p53突变体的化合物、包含所述化合物的药物组合物和其用途。
背景技术
p53蛋白被称为“人类基因组的守护者”，是一种四聚体转录因子，通过调节靶基因亚群的表达来防止基因组突变。虽然作为同型四聚体具有生物活性，但每个p53单体由393个氨基酸组成，并分为五个关键调节域：反式激活域(TAD)、富含脯氨酸区(PR)、DNA结合域(DBD)、寡聚域(OD)和C末端。
在正常情况下，p53蛋白具有“抑癌”作用，但p53不稳定，半衰期在5到30分钟之间。p53的激活启动了凋亡、DNA修复、细胞周期停滞、抗血管生成和衰老的通路，以避免受损细胞的繁殖。p53激活通过一个复杂的调控网络发生，该网络由三个关键步骤组成：(1)通过磷酸化稳定p53，(2)DNA结合，以及(3)靶基因激活。
但一旦发生突变，p53就会发生改变，并促进癌症的发展。位于蛋白质DNA结合域或DNA结合表面周边的p53突变导致DNA识别和结合所需的异常蛋白质折叠。例如，p53突变可能发生在氨基酸Val143、His168、Arg175、Tyr220、Gly245、Arg248、Arg249、Phe270、Arg273和Arg282。可以消除p53活性的p53突变包括，例如V157F、R175H、Y220C、G245S、R248Q、R248W、R249S、R273C、R273H和R282W。这些p53突变要么会扭曲DNA结合位点的结构，要么会在体温下使折叠的蛋白质热力学不稳定。p53突变体的野生型功能可以通过将p53突变体与一种化合物结合来恢复，该化合物可以将折叠-去折叠平衡转移到折叠状态，从而降低去折叠和失稳的速率。
p53突变与许多癌症有关，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌和卵巢癌。
发明内容
在一个方面，本发明提供了一种式(I)的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐:
Figure BDA0003700258010000011
其中：
R1独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-NO2、-N3、-ORa1、-SRa1、-C(O)Rb1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)ORa1、-OC(O)Rb1、-OC(O)NRc1Rd1、-C(＝NRe1)Rb1、-C(＝NRe1)NRc1Rd1、-NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、-NRc1Rd1、-NRc1C(O)Rb1、-NRc1C(O)ORa1、-NRc1C(O)NRc1Rd1、-S(O)Rb1、-S(O)NRc1Rd1、-NRc1S(O)Rb1、-NRc1S(O)NRc1Rd1、-S(O)2Rb1、-S(O)2NRc1Rd1、-NRc1S(O)2Rb1、-NRc1S(O)2NRc1Rd1、-PO(Rc1)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基、5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基和5-12元杂芳基独立地任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-NO2、-N3、-ORa2、-SRa2、-C(O)Rb2、-C(O)NRc2Rd2、-C(O)ORa2、-OC(O)Rb2、-OC(O)NRc2Rd2、-C(＝NRe2)Rb2、-C(＝NRe2)NRc2Rd2、-NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、-NRc2Rd2、-NRc2C(O)Rb2、-NRc2C(O)ORa2、-NRc2C(O)NRc2Rd2、-S(O)Rb2、-S(O)NRc2Rd2、-NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)NRc2Rd2、-S(O)2Rb2、-S(O)2NRc2Rd2、-NRc2S(O)2Rb2、-NRc2S(O)2NRc2Rd2、-PO(Rc2)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基、或5-12元杂芳基；
R2、R4、R5、R6、以及R7独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基,C1-6卤代烷氧基、-CN、氧代、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)；或
R4和R5、或者R2和R4连同它们分别附接的邻近碳原子一起形成以下结构：
Figure BDA0003700258010000021
Figure BDA0003700258010000022
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、和Y12独立地选自键、O、S、SO、SO2、NH或CH2，当Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y10,Y11,或Y12是NH或CH2时，所述NH或CH2任选地被0、1、或2RS1取代；
每个RS1独立地选自卤素、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)2、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-COOH、或-COO(C1-6烷基)，所述-C1-6烷基任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)2或-OC1-6烷基；
每个t独立地选自0、1、2、3、或4；
每个RS2独立地选自卤素、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OC1-6烷基、或被1、2或3个选自以下的取代基取代的-C1-6烷基：卤素、C1-6卤代烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或-OC1-6烷基；
每个t独立地选自0、1、2、3、或4；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、p1、p2、p3、p4、p5、p6、q1、q2、q3、q4、q5、q6、q7、r1、r2、r3、r4、r5、r6、s1、s2、s3、s4、s5、s6、v1、v2、v3、v4、和v5独立地选自0、1、2或3；
R8选自氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-NO2、-N3、-ORa5、-SRa5、-C(O)Rb5、-C(O)NRc5Rd5、-C(O)ORa5、-OC(O)Rb5、-OC(O)NRc5Rd5、-C(＝NRe5)Rb5、-C(＝NRe5)NRc5Rd5、-NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、-NRc5Rd5、-NRc5C(O)Rb5、-NRc5C(O)ORa5、-NRc5C(O)NRc5Rd5、-S(O)Rb5、-S(O)NRc1Rd5、-NRc1S(O)Rb5、-NRc1S(O)NRc1Rd5、-S(O)2Rb5、-S(O)2NRc1Rd5、-NRc5S(O)2Rb5、-NRc5S(O)2NRc5Rd5、-PO(Rc5)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基、或5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基和5-12元杂芳基独立地任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-NO2、-N3、-ORa6、-SRa6、-C(O)Rb6、-C(O)NRc6Rd6、-C(O)ORa6、-OC(O)Rb6、-OC(O)NRc6Rd6、-C(＝NRe6)Rb6、-C(＝NRe6)NRc6Rd6、-NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、-NRc6Rd6、-NRc6C(O)Rb6、-NRc6C(O)ORa6、-NRc6C(O)NRc6Rd6、-S(O)Rb6、-S(O)NRc6Rd6、-NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)NRc6Rd6、-S(O)6Rb6、-S(O)2NRc6Rd6、-NRc6S(O)2Rb6、-NRc6S(O)2NRc6Rd6、-PO(Rc6)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基、或5-12元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-NO2、-N3、-ORa3、-SRa3、-C(O)Rb3、-C(O)NRc3Rd3、-C(O)ORa3、-OC(O)Rb3、-OC(O)NRc3Rd3、-NRc3Rd3、-NRc3C(O)Rb3、-NRc3C(O)ORa3、-NRc3C(O)NRc3Rd3、-C(＝NRe3)Rb3、-C(＝NRe3)NRc3Rd3、-NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、-S(O)Rb3、-S(O)NRc3Rd3、-NRc3S(O)Rb3、-NRc3S(O)NRc3Rd3、-S(O)2Rb3、-S(O)2NRc3Rd3、-NRc3S(O)2Rb3、-NRc3S(O)2NRc3Rd3、-PO(Rc3)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基、或5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基和5-12元杂芳基独立地任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-NO2、-N3、-ORa4、-SRa4、-C(O)Rb4、-C(O)NRc4Rd4、-C(O)ORa4、-OC(O)Rb4、-OC(O)NRc4Rd4、-NRc4Rd4、-NRc4C(O)Rb4、-NRc4C(O)ORa4、-NRc4C(O)NRc4Rd4、-C(＝NRe4)Rb4、-C(＝NRe4)NRc4Rd4、-NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、-S(O)Rb4、-S(O)NRc4Rd4、-NRc4S(O)Rb4、-NRc4S(O)NRc4Rd4、-S(O)2Rb4、-S(O)2NRc4Rd4、-NRc4S(O)2Rb4、-NRc4S(O)2NRc4Rd4、-PO(Rc4)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基、或5-12元杂芳基；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
每个Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5、Rd5、Ra6、Rb6、Rc6、或Rd6选自-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基、或5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基和5-12元杂芳基独立地任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、或-C1-6烷氧基；每个Re1、Re2、Re3、Re4、Re5、或Re6选自氢、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、或-CN。
在一些实施方案中，所述式(I)是
Figure BDA0003700258010000041
Figure BDA0003700258010000042
Figure BDA0003700258010000051
在另外一些实施方案中，所述式(I)是
Figure BDA0003700258010000052
Figure BDA0003700258010000053
Figure BDA0003700258010000061
Figure BDA0003700258010000071
Figure BDA0003700258010000081
在一些实施例中，本发明提供了一些具体化合物，如在权利要求书中所述。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的所述式(I)的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在又另一方面，本发明提供了所述式(I)的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐，或所述药物组合物用于制造用于治疗疾病或状况的药物的用途。
在一些实施方案中，所述疾病或状况是癌症。
在一些实施方案中，所述癌细胞表达p53突变体。
在一些实施方案中，所述p53突变体选自p53的V157F、R175H、Y220C、G245S、R248Q、R248W、R249S、R273C、R273H和/或R282W突变体等。
在一些实施方案中，所述疾病或状况选自由卵巢癌、乳腺癌和肺癌组成的组。
具体实施方式
本发明涉及靶向p53突变体的化合物。本发明公开了式(I)的化合物，其可以结合至p53突变体并且恢复p53突变体结合DNA和激活下游涉及肿瘤抑制的效应子的能力。也就是说，本发明所述化合物能够恢复p53突变体的野生型功能。
本文定义的化学基团中的碳原子总数由该基团前的简写符号表示。例如，C1-6烷基指下文定义的烷基，其总碳原子数为1到6个；C3-8环烷基指下文定义的总共有3到8个碳原子的环烷基；C6-10芳基指下文定义的芳基，其总碳原子数为6至10个。在简写法中，可能存在于化学基团取代基中的碳原子不包括在碳原子总数中。
除非本说明书中另有说明，否则根据本发明的所有组合基团(即，由两个或两个以上基团组成的基团)以最后描述的基团作为附着点的方式附着到分子的其余部分。举例来说，“芳烷基”指芳基通过烷基连接到分子的其余部分；“烷氧基”指脂肪族基团通过一个氧基连接到分子的其余部分等。
在本申请中，“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且描述包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。例如，“任选地被一个或更多个卤素取代的烷基”意味着烷基未被取代或被一个或更多个卤素取代，并且描述包括被取代的烷基和未被取代的烷基。
“取代”或“被取代的”是指附着在碳上的H可以被取代，或者附着在杂原子上的H可以被取代，所述杂原子包括但不限于N、O或S。
术语“立体异构体”指由相同的原子组成的化合物，这些原子通过相同的键结合，但具有不同的三维结构。本发明涉及各种立体异构体及其混合物。
术语“互变异构体”是指质子从一个分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子时产生的异构体。本发明式Ⅰ化合物的所有互变异构形式均包含在本发明的范围内。
除非另有规定，否则本申请中化合物的烯基包括E-和Z-几何异构体。
除非另有规定，否则本申请中的键
Figure BDA0003700258010000091
包括
Figure BDA0003700258010000092
和
Figure BDA0003700258010000093
本发明旨在包括存在于本发明化合物中的所有原子同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的原子。举例来说，氢的同位素包括氘和氚，但不限于此。氢的同位素可以表示为1H(氢)、2H(氘)和3H(氚)。它们也通常表示为D代表氘，T代表氚。在本申请中，CD3表示甲基，其中所有氢原子均为氘。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或类似于本文所述的方法，使用适当的同位素标记试剂代替未标记试剂来制备。
除上述内容外，如说明书和权利要求书中所用，除非另有说明，以下术语的含义如下：
"氨基"是指-NH2基团。
"氰基"是指-CN基团。
"羟基"是指—OH基团。
"硝基"是指-NO2基团。
“羧基”是指–COOH基团。
“亚硝基”是指-N＝O基团。
除非另有说明，本文中使用的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括-F、-Cl和-Br。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“烷基”包括具有直链或支链的饱和单价烃基。例如，烷基自由基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。类似地，如C1-6烷基中所述的C1-6，被定义为识别以直连或支链排列的具有1、2、3、4、5或6个碳原子的基团。
术语“烯基”是指含有一个或多个双键的直链或支链烃基，长度通常为2到20个碳原子。例如，“C2-6烯基”含有2到6个碳原子。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
术语“炔基”包含直链或支链烃基，包含一个或多个三键，长度通常为2到20个碳原子。例如，“C2-6炔基”含有2到6个碳原子。代表性炔基包括但不限于，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”是由前述烷基形成的氧醚。
术语“氧代”是指基团＝O，或氧原子通过双键与其他原子结合而形成的基团。
“环烷基”是一种完全饱和的环状烃。“环烷基”包括单环和双环。通常，除非另有定义，否则单环环烷基具有约3到约12个碳原子，更典型的是3到8个碳原子，示例性“环烷基”基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。环烷基包括双环分子，其中一个、两个或三个或更多原子在两个环之间共享。术语“螺环环烷基”指双环环烷基，其中每个环与另一个环共享一个相邻原子。术语“稠合烷基”指双环环烷基，其中每个环与另一个环共享两个相邻原子。术语“桥联环烷基”指包含至少两个桥头碳原子和至少一个桥联碳原子的环烷基。“桥联环烷基”包括包含两个桥头碳原子的“双环桥联环烷基”和包含两个以上桥头碳原子的“多环桥联环烷基”。典型的桥联环烷基包括但不限于金刚烷基、去甲金刚烷基、双环[1.1.0]丁基、降冰片烷基(双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基(双环[2.2.1]庚烯基)、降冰片二烯基(双环[2.2.1]庚二烯基)、三环[2.2.1.0]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.1]辛二烯基、双环[2.2.2]辛基，双环[2.2.2]辛烯基，双环[2.2.2]辛二烯基，双环[5,2,0]壬基、双环[4.3.2]十一烷基、三环[5.3.1.1]十二烷基等。
术语“环烯基”指的是一种部分不饱和的环烃基，每个环系统含有1到4个环和3到8个碳。示例性此类基团包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。“环烯基”包括单环、双环、三环或四环系统，其中两个环之间共享一个、两个、三个或更多原子。术语“螺环环烯基”是指双环环烯基，其中每个环与另一个环共享一个相邻原子。术语“稠合环烯基”指双环环烯基，其中每个环与另一个环共享两个相邻原子。术语“桥联环烯基”是指包括至少两个桥头碳原子和至少一个桥联碳原子的环烯基。“桥联环烯基”包括包含两个桥头碳原子的“双环桥联环烯基”和包含两个以上桥头碳原子的“多环桥联环烯基”。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的稳定的3-18元非芳环基团，其包含2到12个碳原子和1到6个杂原子，这些杂原子选自氮、氧和硫。除非说明书中另有特别说明，否则杂环烷基是单环、双环、三环或四环系统。术语“螺环杂环烷基”指双环杂环烷基，其中每个环与另一个环共享一个相邻原子。术语“稠合杂环烷基”指双环环烯基，其中每个环与另一个环共享两个相邻原子。术语“桥联杂环烷基”指包含至少两个桥头碳原子和至少一个桥联碳原子的杂环烷基。“桥联杂环烷基”包括包含两个桥头碳原子的“双环桥联杂环烷基”和包含两个以上桥头碳原子的“多环桥联杂环烷基”。杂环烷基中的杂原子任选地被氧化。在一些实施例中，杂环烷基通过环的任何原子连接到分子的其余部分。杂环烷基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代硫吗啉基和1,1-二氧代硫吗啉基。
术语“杂环烯基”是指具有至少一个双键的上述杂环烷基。杂环烯基可以是单环或多环，其中多环包括“螺环杂环烯基”、“稠合杂环烯基”和“桥连杂环烷基”。“螺环杂环烯基”指双环杂环烯基，其中每个环与另一个环共享一个相邻原子，“稠合杂环烯基”指双环杂环烯基，其中每个环与另一个环共享两个相邻原子，“桥联杂环烷基”指包含至少两个桥头碳原子和至少一个桥联碳原子的杂环烯基。“桥联杂环烯基”包括包含两个桥头碳原子的“双环桥联杂环烯基”和包含两个以上桥头碳原子的“多环桥联杂环烯基”。
除非另有说明，本文中使用的术语“芳基”指未经取代或取代的含有碳环原子的单环或多环芳香环系统。优选的芳基是单环或双环芳香环系统。苯基和萘基是优选的芳基。
除非另有说明，本文中使用的术语“杂芳基”表示含有碳和至少一个杂原子的芳环系统。杂芳基可为单环或多环、取代或未取代。一个单环杂芳基在环中可能含有1到4个杂原子，而一个多环杂芳基可能含有1到10个杂原子。多环杂芳基环可以包含稠合环、螺环或桥环连接，例如，双环杂芳基是多环杂芳基。双环杂芳基环可能包含8到12个成员原子。单环杂芳基环可能包含5到8个成员原子(碳和杂原子)。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、腺嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
本文中使用的术语“组合物”旨在包括含有指定量的指定成分的产品，以及直接或间接由指定量的指定成分组合产生的任何产品。因此，含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，所述化合物的一些晶型可以多晶型存在，并且本身被意图包括在本发明中。此外，一些化合物可与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在包含在本发明的范围内。
当化合物及其药学上可接受的盐以溶剂化物或多晶型物的形式存在时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型物。只要溶剂在药理学上是可接受的，形成溶剂化物的溶剂类型就不受特别限制。例如，可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物为酸性时，其相应的盐可以方便地从药学上可接受的无毒碱制备，包括无机碱和有机碱。当本发明化合物为碱性时，其相应盐可方便地从药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备。由于化合物意图用于医药用途，因此它们优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯，更合适的是至少75％纯，尤其是至少98％纯(％以重量比为基础)。
本发明的药物组合物包含作为活性成分的化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和任选的其他治疗成分或佐剂。所述组合物包括适用于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定宿主以及所给活性成分针对的状况的性质和严重性。药物组合物可以方便地以单位剂型呈现，并通过药学领域中众所周知的任何方法制备。
在实践中，本发明的化合物或前药或代谢物或其医药上可接受的盐可作为活性成分，根据常规药物配制技术与药物载体紧密混合。根据给药所需的制剂形式，载体可采用多种形式，例如口服或肠外(包括静脉注射)。因此，本发明的药物组合物可呈现为适于口服给药的离散单元，例如胶囊、缓冲剂或片剂，每种胶囊、缓冲剂或片剂均含有预定量的活性成分。此外，所述组合物可以呈现为粉末、颗粒、溶液、水性液体中的悬浮液、非水性液体、水包油乳液或水包油液体乳液。除了上述常见剂型外，该化合物或其药学上可接受的盐也可通过控释装置和/或递送装置施用。所述组合物可通过任何药学方法制备。通常，此类方法包括将活性成分与构成一种或多种必需成分的载体结合的步骤。一般而言，通过将活性成分与液体载体或细颗粒固体载体或两者均匀且紧密地混合来制备组合物。然后可以方便地将产品塑造成所需的外观。
因此，本发明的药物组合物可包括医药上可接受的载体和化合物或医药上可接受的盐。所述化合物或其医药上可接受的盐还可与一种或多种其他治疗活性化合物组合包含在药物组合物中。
含有本发明组合物的片剂可通过压缩或模塑制备，任选使用一种或多种辅助成分或佐剂。可通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性成分(例如粉末或颗粒)来制备压缩片剂，可任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过在适当的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物来制成。每块片剂优选含有约0.05mg至约5g活性成分，每个扁囊或胶囊优选含有约0.05mg至约5g活性成分。例如，拟用于人类口服给药的制剂可含有约0.5mg至约5g的活性剂，与适当且方便量的载体材料复合，其可在总组合物的约0.05％至约95％之间变化。单位剂型通常含有约0.01毫克至约2克的活性成分，通常为0.01毫克、0.02毫克、1毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、8毫克、9毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、800毫克或1000毫克。
适于肠外给药的本发明药物组合物可作为活性化合物在水中的溶液或悬浮液制备。可以包括合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。还可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。此外，可以包括防腐剂以防止微生物的有害生长。
适于注射用途的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散体。此外，所述组合物可以是无菌粉末的形式，用于临时制备所述无菌注射溶液或分散体。在所有情况下，最终的注射形式必须是无菌的，并且必须实际上是流体的，以便于用注射器注射。药物组合物必须在制造和储存条件下稳定；因此，最好能防止细菌和真菌等微生物的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物。
本发明的药物组合物可以是适于局部使用的形式，例如气雾剂、乳膏、软膏、乳液、粉剂等。此外，所述组合物可以是适合在透皮装置中使用的形式。可通过常规处理方法利用本发明化合物或其医药上可接受的盐来制备这些制剂。例如，通过将亲水材料和水与约0.05wt％至约10wt％的化合物混合来制备乳膏或软膏，以制备具有所需稠度的乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以是适合直肠给药的形式，其中载体是固体。优选该混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。栓剂可以通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成型来方便地形成。
除上述载体成分外，上述药物制剂可酌情包括一种或多种附加载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可包括其他佐剂，以使制剂与预期接受者的血液等渗。含有化合物或其医药上可接受的盐的组合物也可以粉末或液体浓缩物形式制备。
通常，每天约0.001mg/kg至约150mg/kg体重的剂量水平可用于治疗上述状况，或者可选择地每天约0.05mg至约7g每名患者。例如，炎症、癌症、银屑病、过敏/哮喘、免疫系统疾病和状况、中枢神经系统(CNS)疾病和状况，可通过每天每千克体重施用约0.001至50mg化合物或可选地每天每名患者施用约0.05mg至约3.5g化合物来有效治疗。
然而，据了解，任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合和正在接受治疗的特定疾病的严重性。
实施例
制备方法
本发明化合物可使用本文所述的合成方法和反应方案从市售试剂合成。
药理实验
根据药理实验可以测试活性。
1.体外DNA结合测定
在25℃下，在384孔微孔板(Greiner)中，将P53(Y220C)蛋白与存在单克隆抗体抗His-Tb隐匿物的化合物预孵育15分钟后，将分析板转移到27℃培养箱中，培养60分钟。在链霉肽-d2隐匿物(最终浓度：20mM HEPES pH＝7.4，75mM KCl，1mMgCl2，0.1％(w/v)BSA，1mMDTT，2.5nM p53(Y220 C)，0.33nM单克隆抗体抗结核隐匿物，2.5nM链霉肽-d2隐匿物，10nM生物分析DNA)并再培养60分钟。含有50uM 30002的孔作为高对照，含有相同比例二甲基亚砜的孔作为低对照。在帝肯Spark多模微孔板阅读器上读取HTRF信号。通过以下等式计算每个单独孔的HTRF比率：HTRF比率＝(信号F665/信号F620)*1000。化合物处理孔的活化百分比在高对照组和低对照组之间标准化(％活化＝(HTRF比率化合物处理-HTRF比率低对照组)/(HTRF比率高对照-HTRF比率低对照组)*100％)。然后通过拟合四参数逻辑斯蒂模型或Excel计算EC50值对数据进行分析，并且EC50是曲线上50％活化时的浓度。
2.细胞生存力测定
收集细胞并计数细胞数。将所需数量的细胞接种到96孔微孔板中，并在37℃的细胞培养箱中培养过夜。将溶解在细胞培养基中的化合物加入细胞板中培养72小时。在室温下平衡CellTiter-Glo试剂和细胞30分钟后，将等体积的CellTiter-Glo试剂添加到测定板中，并摇晃2分钟以进行细胞裂解。细胞在室温下平衡10分钟，并使用Envision读取发光信号。化合物处理孔的生存力百分比在高对照组和低对照组之间归一化。含有细胞培养基和相同百分比DMSO的孔作为低对照。含有细胞和相同比例二甲基亚砜的孔作为高对照。细胞生存力(％)＝(发光读出化合物处理-发光读出低对照)/(发光读出高对照-发光读出低对照)*100％。然后通过拟合4参数逻辑斯蒂模型或Excel计算IC50值对数据进行分析，并且IC50是曲线上50％细胞生存力时的浓度。

Claims (10)

1.一种式(I)的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐:
Figure FDA0003700251000000011
其中：
R1独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-NO2、-N3、-ORa1、-SRa1、-C(O)Rb1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)ORa1、-OC(O)Rb1、-OC(O)NRc1Rd1、-C(＝NRe1)Rb1、-C(＝NRe1)NRc1Rd1、-NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、-NRc1Rd1、-NRc1C(O)Rb1、-NRc1C(O)ORa1、-NRc1C(O)NRc1Rd1、-S(O)Rb1、-S(O)NRc1Rd1、-NRc1S(O)Rb1、-NRc1S(O)NRc1Rd1、-S(O)2Rb1、-S(O)2NRc1Rd1、-NRc1S(O)2Rb1、-NRc1S(O)2NRc1Rd1、-PO(Rc1)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基、5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基和5-12元杂芳基独立地任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-NO2、-N3、-ORa2、-SRa2、-C(O)Rb2、-C(O)NRc2Rd2、-C(O)ORa2、-OC(O)Rb2、-OC(O)NRc2Rd2、-C(＝NRe2)Rb2、-C(＝NRe2)NRc2Rd2、-NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、-NRc2Rd2、-NRc2C(O)Rb2、-NRc2C(O)ORa2、-NRc2C(O)NRc2Rd2、-S(O)Rb2、-S(O)NRc2Rd2、-NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)NRc2Rd2、-S(O)2Rb2、-S(O)2NRc2Rd2、-NRc2S(O)2Rb2、-NRc2S(O)2NRc2Rd2、-PO(Rc2)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基、或5-12元杂芳基；
R2、R4、R5、R6、以及R7独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基,C1-6卤代烷氧基、-CN、氧代、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)；或
R4和R5、或者R2和R4连同它们分别附接的邻近碳原子一起形成以下结构：
Figure FDA0003700251000000012
Figure FDA0003700251000000021
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、和Y12独立地选自键、O、S、SO、SO2、NH或CH2，当Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y10,Y11,或Y12是NH或CH2时，所述NH或CH2任选地被0、1、或2RS1取代；
每个RS1独立地选自卤素、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)2、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-COOH、或-COO(C1-6烷基)，所述-C1-6烷基任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)2或-OC1-6烷基；
每个t独立地选自0、1、2、3、或4；
每个RS2独立地选自卤素、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OC1-6烷基、或被1、2或3个选自以下的取代基取代的-C1-6烷基：卤素、C1-6卤代烷基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或-OC1-6烷基；
每个t独立地选自0、1、2、3、或4；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、p1、p2、p3、p4、p5、p6、q1、q2、q3、q4、q5、q6、q7、r1、r2、r3、r4、r5、r6、s1、s2、s3、s4、s5、s6、v1、v2、v3、v4、和v5独立地选自0、1、2或3；
R8选自氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-NO2、-N3、-ORa5、-SRa5、-C(O)Rb5、-C(O)NRc5Rd5、-C(O)ORa5、-OC(O)Rb5、-OC(O)NRc5Rd5、-C(＝NRe5)Rb5、-C(＝NRe5)NRc5Rd5、-NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、-NRc5Rd5、-NRc5C(O)Rb5、-NRc5C(O)ORa5、-NRc5C(O)NRc5Rd5、-S(O)Rb5、-S(O)NRc1Rd5、-NRc1S(O)Rb5、-NRc1S(O)NRc1Rd5、-S(O)2Rb5、-S(O)2NRc1Rd5、-NRc5S(O)2Rb5、-NRc5S(O)2NRc5Rd5、-PO(Rc5)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基、或5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基和5-12元杂芳基独立地任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-NO2、-N3、-ORa6、-SRa6、-C(O)Rb6、-C(O)NRc6Rd6、-C(O)ORa6、-OC(O)Rb6、-OC(O)NRc6Rd6、-C(＝NRe6)Rb6、-C(＝NRe6)NRc6Rd6、-NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、-NRc6Rd6、-NRc6C(O)Rb6、-NRc6C(O)ORa6、-NRc6C(O)NRc6Rd6、-S(O)Rb6、-S(O)NRc6Rd6、-NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)NRc6Rd6、-S(O)6Rb6、-S(O)2NRc6Rd6、-NRc6S(O)2Rb6、-NRc6S(O)2NRc6Rd6、-PO(Rc6)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基、或5-12元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-NO2、-N3、-ORa3、-SRa3、-C(O)Rb3、-C(O)NRc3Rd3、-C(O)ORa3、-OC(O)Rb3、-OC(O)NRc3Rd3、-NRc3Rd3、-NRc3C(O)Rb3、-NRc3C(O)ORa3、-NRc3C(O)NRc3Rd3、-C(＝NRe3)Rb3、-C(＝NRe3)NRc3Rd3、-NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、-S(O)Rb3、-S(O)NRc3Rd3、-NRc3S(O)Rb3、-NRc3S(O)NRc3Rd3、-S(O)2Rb3、-S(O)2NRc3Rd3、-NRc3S(O)2Rb3、-NRc3S(O)2NRc3Rd3、-PO(Rc3)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基、或5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基和5-12元杂芳基独立地任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-NO2、-N3、-ORa4、-SRa4、-C(O)Rb4、-C(O)NRc4Rd4、-C(O)ORa4、-OC(O)Rb4、-OC(O)NRc4Rd4、-NRc4Rd4、-NRc4C(O)Rb4、-NRc4C(O)ORa4、-NRc4C(O)NRc4Rd4、-C(＝NRe4)Rb4、-C(＝NRe4)NRc4Rd4、-NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、-S(O)Rb4、-S(O)NRc4Rd4、-NRc4S(O)Rb4、-NRc4S(O)NRc4Rd4、-S(O)2Rb4、-S(O)2NRc4Rd4、-NRc4S(O)2Rb4、-NRc4S(O)2NRc4Rd4、-PO(Rc4)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基、或5-12元杂芳基；
R11和R12独立地选自氢、卤素、-C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
每个Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5、Rd5、Ra6、Rb6、Rc6、或Rd6选自-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基、或5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-10元芳基和5-12元杂芳基独立地任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、或-C1-6烷氧基；每个Re1、Re2、Re3、Re4、Re5、或Re6选自氢、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、或-CN。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中所述式(I)是
Figure FDA0003700251000000041
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3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中所述式(I)是
Figure FDA0003700251000000043
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4.根据权利要求1-3中任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中所述式(I)的化合物选自：
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5.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐，或根据权利要求5所述的药物组合物用于制造用于治疗疾病或状况的药物的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述疾病或状况是癌症。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述癌细胞表达p53突变体。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述p53突变体选自p53的V157F、R175H、Y220C、G245S、R248Q、R248W、R249S、R273C、R273H和/或R282W突变体等。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的用途，其中所述疾病或状况选自由卵巢癌、乳腺癌和肺癌组成的组。
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