BR112018005861B1

BR112018005861B1 - Compostos derivados de ácido oleanólico modificado com c4 para a inibição de il-17, composição farmacêutica e usos terapêuticos dos ditos compostos

Info

Publication number: BR112018005861B1
Application number: BR112018005861-0A
Authority: BR
Inventors: Melean Visnick; Xin Jiang; Martha R. Hotema; Chitase Lee; Bradley William Caprathe; William H. Roark; Gary Bolton
Original assignee: Reata Pharmaceuticals, Inc
Priority date: 2015-09-23
Filing date: 2016-09-23
Publication date: 2022-11-22
Also published as: US20230250130A1; AU2016326704B2; WO2017053868A1; US20190153022A1; BR112018005861A2; EA201890767A1; EP3353190A1; EP3353190B1; KR20180061251A; WO2017053868A8; IL258185A; JP2018528275A; CA2998681C; HK1258095A1; NZ741082A; CN108290922B; ES2865163T3; JP7074674B2; MX2018003569A; US11584775B2

Abstract

DERIVADOS DE ÁCIDO OLEANÓLICO MODIFICADO COM C4 PARA A INIBIÇÃO DE IL-17 E OUTROS USOS. Trata-se de derivados de ácido oleanólico modificado com C4 da fórmula: Fórmula (X) ou Fórmula (XII), assim como análogos dos mesmos, em que as variá-veis são definidas no presente documento. Além disso, são revelados no presente documento composições farmacêuticas desses derivados ou análogos, métodos pa-ra sua fabricação e métodos para seu uso, incluindo para a prevenção e o tratamento de doenças ou distúrbios associados à superprodução de IL-17.

Description

[0001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório no U.S. 62/222.632, depositado em 23 de setembro de 2015, cuja totalidade está incorporada ao presente documento a título de referência.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO I. CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção refere-se, em geral, aos campos de biologia e medicina. Mais particularmente, a mesma diz respeito a compostos, composições e métodos para o tratamento e prevenção de doenças ou distúrbios, como aqueles associados à produção em excesso de IL-17.

II. DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA

[0003] As doenças inflamatórias, particularmente, doenças autoimunes, como artrite reumatoide, osteoartrite, psoríase e esclerose múltipla, frequentemente, têm efeitos adversos graves e, em longo prazo, no bem-estar físico e qualidade de vida. Em muitos pacientes, essas doenças causam deficiência significativa e, em al-guns casos, (por exemplo, lupus e esclerose múltipla) podem ser potencialmente fatais. Os recentes avanços em opções terapêuticas, como o desenvolvimento de anticorpos terapêuticos contra fator de necrose tumoral (TNF), têm resultados aperfeiçoados e qualidade de vida de muitos pacientes. Entretanto, números significativos de pacientes não obtêm alívio adequado dos sintomas a partir dessas terapias ou não podem tolerá-las. Até em pacientes que respondem, os efeitos colaterais podem ser significativos e podem ser potencialmente fatais devido à supressão imune ou outras complicações.

[0004] A pesquisa recente sobre inflamação crônica e autoimunidade tem revelado uma função importante desempenhada por uma subpopulação de linfócitos T conhecidos como células Thl7. Essas células produzem a citocina inflamatória interleucina 17 (IL-17). Os níveis excessivos de IL-17 têm sido relatados em uma variedade de doenças autoimunes, incluindo esclerose múltipla, artrite reumatoide, psoríase, doenças inflamatórias intestinais, vitiligo, síndrome de Sjogren e espondilite anquilosante (Miossec e Rolls, 2012; Yang et al., 2014; Gaffen et al., 2014). A evidência sugere que IL-17 também desempenha uma função significativa na patologia de vasculite, ateroesclerose e doenças inflamatórias pulmonares, como fibrose cística e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). IL-17 também está envolvida na patofi- siologia de epilepsia e doenças neurodegenerativas, incluindo doença de Alzheimer, doença de Parkinson e ELA. Níveis elevados de IL-17 ou células Thl7 têm sido relatados em pacientes com afecções psiquiátricas e neuropsiquiátricas, incluindo esqui-zofrenia, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio bipolar, distúrbio de estresse pós- traumático, depressão profunda e autismo. As elevações em IL-17 têm implicado em outras afecções que envolvem sinalização inflamatória desregulada, incluindo obesidade, resistência à insulina e doença hepática gordurosa.

[0005] Embora as células Thl7 não sejam a única fonte de IL-17, tem sido relatado que essas células são uma fonte principal dessa citocina em tecidos expostos a danos a partir de doença autoimune, como articulações artríticas. E os níveis elevados de IL-17 têm sido relatados como promovendo a degradação de tecido, por exemplo, mediante a estimulação da produção de metaloproteinases de matriz (uma fonte de dano para o tecido conjuntivo e cartilagem) e o aumento da expressão de ativador de receptor de ligante de NF-kB (RANKL), que estimula a atividade osteoclástica e promove dano ósseo.A atividade inadequada de células Thl7, incluindo a superprodução de IL-17, também tem sido implicada nas patologias associadas a certas infecções virais e pa- rasíticas. Por exemplo, IL-17 tem sido implicada no desenvolvimento de neuroinflama- ção severa associada à infecção por Toxoplasma gondii e aumento da gravidade de lesões associadas à infecção por Leishmania. Nesses e em outros casos, IL-17 parece desempenhar uma função na perpetuação da infecção, promoção de uma resposta inflamatória excessiva e inibição da eliminação do agente infeccioso (Waite e Skokos, 2012). Consequentemente, as terapias que impedem ou inibem a produção em excesso de IL-17 ou, de outro modo, reduzem níveis circulantes de IL-17, teriam potencial significativo em uma ampla gama de doenças ou distúrbios, inclusive aqueles com componentes com relação autoimune e inflamatória.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0006] A presente revelação fornece compostos inovadores, incluindo derivados de ácido oleanólico modificado com C4, composições farmacêuticas dos mesmos, métodos para sua fabricação e métodos para seu uso, incluindo para a prevenção e tratamento de doenças ou distúrbios associados à superprodução de IL-17.

[0007] Em alguns aspectos, a presente revelação fornece compostos da fórmula:

a ligação entre os átomos 1 e 2 é uma ligação simples, uma ligação dupla epoxidada ou uma ligação dupla; a ligação entre átomos 9 e 11 é uma ligação simples ou uma ligação dupla; X é ciano, heteroarila(c<8), heteroarila (c<8) substituída, -CF3 ou -C(O)-R4; em que R4 é hidróxi, amino ou alcóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquilsul- fonilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R1 é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloal- quila(c<8) substituída; R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substituída de qualquer um desses grupos; ou R3 é tomado em conjunto com Y, conforme descrito abaixo; e em que as variáveis R2 e Y são definidas de acordo com o Grupo A ou B, em que para o Grupo A: R2 é amino, ciano, halo ou hidróxi, alquila(c<8) substituída, cicloalquila(c<8) substituída, heteroarila(c<8), hetero- arila(c<8) substituída, acila(c<8), acila(c<8) substituída, amido(c<8), amido(c<8) substituído, alquilamino(c<8), alquilamino(c<8) substituído, dialquila- mino(c<8) ou dialquilamino(c<8); -ORa, em que: Ra é hidrogênio ou alquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), aral- quila(c<12), heteroarila(c<12), heterocicloalquila(c<8), acila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)m-(OCH2)n-R5, em que: R5 é hidróxi ou acila(c<8), alcóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilsililóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; e n é 0, 1, 2 ou 3; -(CH2)SNR5'(R6), em que: s é 0, 1, 2, 3 ou 4; R5' é hidrogênio, alquila(c<8), alcóxi (c<8), alcóxi(c<8) substituído, acila(c<8), acila(c<8) substituída, -C(O)-alcóxi(c<8), -C(O)-alcóxi(c<8) substituído, acilóxi(c<8), acilóxi(e<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8) substituído; e R6 é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída; ou -(CH2)q-C(O)-R5", em que: R5" é amino, hidróxi ou mercapto; ou alcóxi(c<8), alquiltio(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4; e Y é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ciano, isocianato ou mercapto;

[0008] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<12), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<12), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), alquiltio(c<8), aciltio(c<8), alquilsulfonilamino(c<8) ou versões substituídas de qualquer um desses grupos;

[0009] -alcanodiila(c<8)-Rb, -alquenodiila(c<8)-Rb ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos, em que Rb é: hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mercapto; ou

[0010] arila(c<8), heteroarila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(c<8), alquilsulfonila- mino(c<8), amido(c<8), -OC(O)NH-alquila(c<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila, -OCH2- alquiltio(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;-(CH2)pC(O)Rc, em que p é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, halo, amino, -NHOH ou mercapto; ou

[0011] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), alquil- sulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterocicloalquila- mino(c<8), -NHC(NOH)-alquila(c<8), -NH-amido(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -NRdC(O)Re, em que Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila substituída^); Re é hidrogênio, hidróxi, amino; ou

[0012] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arila- mino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)PC(O)Rf-, em que p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-; em que:

[0013] R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída; ou para o Grupo B: R2 é amino, ciano, halo ou hidróxi,

[0014] haloalquila(c<8), cicloalquila(c<8) substituída, heteroarila(c<8), hetero- arila(c<8) substituída, acila(c<8), acila(c<8) substituída, amido(c<8), amido(c<8) substituído, alquilamino(c<8), alquilamino(c<8) substituído, dialquilamino(c<8) ou dialquilamino(c<8); ou - ORa, em que:

[0015] Ra é hidrogênio ou alquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<12), heterocicloalquila(c<8), acila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)m-R5"', em que: R5"' é alcóxi(c<8), acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsili- lóxi(c<8) substituído; e m é 0, 1, 2, 3 ou 4; -(CH2)m2-R5"', em que: R5"' é hidróxi; e m2 é 2, 3 ou 4; -(CH2)SNR5'(R6), em que: s é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0016] Rs' é hidrogênio, alquila(c<β), alcóxi (csβ), alc0xi(c<β) substituído, acila(c<8), acila(c<β) substituída, -C(O)-alcóxi(c<e), -C(O)-alcóxi(c<e) substituído, acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsilil0xi(c<β) ou alquilsilil0xi(c<β) substituído; e R6 é hidrogênio, alquila(c<β) ou alquila(c<β) substituída; ou -(CH2)q-C(O)-R5", em que: R5" é amino, hidróxi ou mercapto; ou alcóxi(c<8), alquiltio(c<β), alquilamino(c<β), dialquilamino(c<β) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4; e Y é -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidróxi; ou

[0017] alc0xi(c<β), cicloalc0xi(c<β), alquenil0xi(c<β), aril0xi(c<β), aralc0xi(c<β), heteroaril0xi(c<β), acil0xi(c<β) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que: epoxidada ou uma ligação dupla; a ligação entre átomos 9 e 11 é uma ligação simples ou uma ligação dupla; X é ciano, heteroarila(c<8), heteroarila (c<8) substituída, -CF3 ou -C(O)-R4; em que R4 é hidróxi, amino ou alcóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquilsul- fonilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R1 é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloal- quila(c<8) substituída; R2 é amino, heteroarila(c<8), heteroarila(c<8) substituída, acila(c<8), acila(c<8) substituída, amido(c<8), amido(c<8) substituído, alquilamino(c<8), alquilamino(c<8) substituído, dialqui- lamino(c<8) ou dialquilamino(c<8); -ORa, em que: Ra é hidrogênio ou alquila(c<8), acila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)SNR5'(R6), em que: s é 0, 1, 2, 3 ou 4; R5' é hidrogênio, alquila(c<8), alcóxi(c<8), alcóxi(c<8) substituído, acila(c<8), acila(c<8) substituída, -C(O)-alcóxi(c<8), -C(O)-alcóxi(c<8) substituído, acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8) substituído; e R6 é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída; ou -(CH2)q-C(O)-R5", em que: R5" é amino, hidróxi ou mercapto; ou alcóxi(c<8), alquiltio(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4; R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substituída de qualquer um desses grupos; ou R3 é tomado em conjunto com Y, conforme descrito abaixo; e Y é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ciano, isocianato ou mercapto; aiquiia<c<8), cicioaiquiia<c<8), aiqueniia<c<8), aiquiniia<c<8), ariia<c^i2), heteroariia<c<8), heterocicioaiquiia<c<i2), aicóxi<c<8), cicioaicóxi<c<8), ariióxi<c<i2), aciióxi<c<8), aiquiia- mino<c<8), diaiquiiamino<c<8), aiqueniiamino<c<8), ariiamino<c<8), araiquiiamino<c<8), aiquii- tio<c<8), aciitio<c<8), aiquiisuifoniiamino<c<8) ou versões substituídas de quaiquer um desses grupos;

[0018] -aicanodiiia<c<8)-Rb, -aiquenodiiia<c<8)-Rb ou uma versão substituída de quaiquer um desses grupos, em que Rb é: hidrogênio, hidróxi, haio, amino ou mercapto; ou ariia<c<8), heteroariia<c<8), aicóxi<c<8), cicioaicóxi<c<8), aiqueniióxi<c<8),

[0019] ariióxi<c<8), araicóxi<c<8), heteroariióxi<c<8), aciióxi<c<8), aiquiia- mino<c<8), diaiquiiamino<c<8), aiqueniiamino<c<8), ariiamino<c<8), araiquiiamino<c<8), hetero- ariiamino<c<8), aiquiisuifoniiamino<c<8), amido<c<8), -OC<O)NH-aiquiia<c<8), - OC<O)CH2NHC<O)O-t-butiia, -OCH2-aiquiitio<c<8) ou uma versão substituída de quai- quer um desses grupos; -<CH2)pC<O)Rc, em que p é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, haio, hidróxi, amino, -NHOH ou mercapto; ou

[0020] aiquiia<c<8), cicioaiquiia<c<8), aiqueniia<c<8), aiquiniia<c<8), ariia<c<8), araiquiia<c<8), heteroariia<c<8), heterocicioaiquiia<c<8), aicóxi<c<8), cicioaicóxi<c<8), aiqueni- ióxi<c<8), ariióxi<c<8), araicóxi<c<8), heteroariióxi<c<8), aciióxi<c<8), aiquiiamino<c<8), diaiquiia- mino<c<8), ariiamino<c<8), aiquiisuifoniiamino<c<8), amido<c<8), aicoxiamino<c<8), heterocicio- aiquiiamino<c<8), -NHC<NOH)-aiquiia<c<8), -NH-amido<c<8) ou uma versão substituída de quaiquer um desses grupos; -NRdC<O)Re, em que Rd é hidrogênio, aiquiia<c<8) ou aiquiia substituída<c<8); Re é hidrogênio, hidróxi, amino; ou

[0021] aiquiia<c<8), cicioaiquiia<c<8), aiqueniia<c<8), aiquiniia<c<8), ariia<c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arila- mino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)PC(O)Rf-, em que p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-; em que: R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que: a ligação entre átomos 9 e 11 é uma ligação simples ou uma ligação dupla; X é ciano, heteroarila(c<8), heteroarila (c<8) substituída, -CF3 ou -C(O)-R4; em que R4 é hidróxi, amino ou alcóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquilsul- fonilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R1 é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloal- quila(c<8) substituída; R2 é amino, heteroarila(c<8), heteroarila(c<8) substituída, acila(c<8), acila(c<8) substituída, amidos, amido(c<8) substituído, alquilamino(c<8), alquilamino(c<8) substituído, dialqui- lamino(c<8) ou dialquilamino(c<8); - ORa, em que: Ra é hidrogênio ou alquila(c<8), acila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; - (CH2)SNR5'(R6), em que: s é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0022] R5' é hidrogênio, alquila(c<8), alcóxi (c<8), alcóxi(c<8) substituído, acila(c<8), acila(c<8) substituída, -C(O)-alcóxi(c<8), -C(O)-alcóxi(c<8) substituído, acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8) substituído; e R6 é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída; ou -(CH2)q-C(O)-R5", em que: R5" é amino, hidróxi ou mercapto; ou alcóxi(c<8), alquiltio(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), ou uma versão substituída de qualquer uma desses grupos; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0023] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substi tuída de qualquer um desses grupos; ou R3 é tomado em conjunto com Y, conforme descrito abaixo; e - é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ciano, isocianato ou mercapto;

[0024] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<12), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<12), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), alquiltio(c<8), aciltio(c<8), alquilsulfonilamino(c<8) ou versões substituídas de qualquer um desses grupos; - alcanodiila(c<8)-Rb, -alquenodiila(c<8)-Rb ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos, em que Rb é: hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mercapto; ou

[0025] arila(c<8), heteroarila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(c<8), alquilsulfonila- mino(c<8), amido(c<8), -OC(O)NH-alquila(c<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila, -OCH2- alquiltio(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; - (CH2)pC(O)Rc, em que p é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, halo, hidróxi, amino, -NHOH ou mercapto; ou

[0026] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alqueni- lóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquila- mino(c<8), arilamino(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterociclo- alquilamino(c<8), -NHC(NOH)-alquila(c<8), -NH-amido(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -NRdC(O)Re, em que Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila substituída(c<8); Re é hidrogênio, hidróxi, amino; ou

[0027] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arila- mino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)PC(O)Rf-, em que p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-; em que: R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que: a ligação entre átomos 9 e 11 é uma ligação simples ou uma ligação dupla; Ri é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloal- quila(c<8) substituída; R2 é amino,

[0028] heteroarila(c<8), heteroarila(c<8) substituída, acila(c<8), acila(c<8) substituída, amido(c<8), amido(c<8) substituído, alquilamino(c<8), alquilamino(c<8) substituído, dialquilamino(c<8) ou dialquilamino(c<8); -ORa, em que: Ra é hidrogênio ou alquila(c<8), acila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)SNR5'(R6), em que: s é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0029] R5' é hidrogênio, alquila(c<8), alcóxi (c<8), alcóxi(c<8) substituído, acila(c<8), acila(c<8) substituída, -C(O)-alcóxi(c<8), -C(O)-alcóxi(c<8) substituído, acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8) substituído; e R6 é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída; ou -(CH2)q-C(O)-R5", em que: R5" é amino, hidróxi ou mercapto; ou alcóxi(e<8), alquiltiθ(csβ), alquilamino(c<β), dialquilamino(c<β) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0030] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(e<e), acilóxi(e<e) ou versão substi tuída de qualquer um desses grupos; ou R3 é tomado em conjunto com Y, conforme descrito abaixo; e - é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ciano, isocianato ou mercapto;

[0031] alquila(c<β), cicloalquila(c<β), alquenila(c<β), alquinila(c<β), arila(c<12), heteroarila(c<β), heterocicloalquila(c<i2), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<e), arilóxi(c<i2), acilóxi(c<8), alquilamino(c<β), dialquilamino(c<β), alquenilamino(c<β), arilamino(c<β), aralquilamino(c<β), alquiltio(c<β), aciltio(c<β), alquilsulfonilamino(c<β) ou versões substituídas de qualquer um desses grupos; - alcanodiila(c<β)-Rb, -alquenodiila(c<β)-Rb ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos, em que Rb é: hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mercapto; ou

[0032] arila(c<β), heteroarila(c<β), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<e), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<e), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<e), alquilamino(c<β), dialquilamino(c<β), alquenilamino(c<β), arilamino(c<β), aralquilamino(c<β), heteroarilamino(c<β), alquilsulfonila- mino(c<β), amido(c<β), -OC(O)NH-alquila(c<β), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila, -OCH2- alquiltio(c<β) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; - (CH2)pC(O)Rc, em que p é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, halo, hidróxi, amino, -NHOH ou mercapto; ou

[0033] alquila(c<β), cicloalquila(c<β), alquenila(c<β), alquinila(c<β), arila(c<β), aralquila(c<β), heteroarila^β), heterocicloalquila^β), alcóxi^), cicloal^xi^β), alqueni- IÓXÍ(C<8), ari^xi^β), aralcóxi(cáS), heteroari^xi^β), acilóxi^^), alquilamino(c<β), dialquila- mino(c<β), arilamino(c<β), alquilsulfonilamino(c<β), amido(c<β), alcoxiamino(c<β), heterocicloalquilamino(c<8), -NHC(NOH)-alquila(c<8), -NH-amido(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -NRdC(O)Re, em que Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila substituída(c<8); Re é hidrogênio, hidróxi, amino; ou

[0034] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arila- mino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)PC(O)Rf-, em que p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-; em que: R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que: a ligação entre átomos 9 e 11 é uma ligação simples ou uma ligação dupla; R2 é amino, heteroarila(c<8), heteroarila(c<8) substituída, acila(c<8), acila(c<8) substituída, amido(c<8), amido(c<8) substituído, alquilamino(c<8), alquilamino(c<8) substituído, dialqui- lamino(c<8) ou dialquilamino(c<8); -ORa, em que: Ra é hidrogênio ou alquila(c<8), acila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)SNR5'(R6), em que: s é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0035] R5' é hidrogênio, alquila(c<8), alcóxi (c<8), alcóxi(c<8) substituído, acila(c<8), acila(c<8) substituída, -C(O)-alcóxi(c<8), -C(O)-alcóxi(c<8) substituído, acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8) substituído; e R6 é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída; ou -(CH2)q-C(O)-R5", em que: R5" é amino, hidróxi ou mercapto; ou alcóxi(c<8), alquiltio(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), ou uma versão substituída de qualquer uma desses grupos; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0036] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substituída de qualquer um desses grupos; ou R3 é tomado em conjunto com Y, conforme descrito abaixo; eY é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ciano, isocianato ou mercapto;

[0037] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<12), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<12), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), alquiltio(c<8), aciltio(c<8), alquilsulfonilamino(c<8) ou versões substituídas de qualquer um desses grupos;

[0038] -alcanodiila(e<8)-Rb, -alquenodiila(c<8)-Rb ou uma versão substituídade qualquer um desses grupos, em que Rb é:hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mercapto; ou

[0039] arila(c<8), heteroarila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(c<8), alquilsulfonila- mino(c<8), amido(c<8), -OC(O)NH-alquila(c<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila, -OCH2- alquiltio(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)PC(O)Rc, em que p é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, halo, hidróxi, amino, -NHOH ou mercapto; ou

[0040] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alqueni- lóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquila- mino(c<8), arilamino(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterociclo- alquilamino(c<8), -NHC(NOH)-alquila(c<8), -NH-amido(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -NRdC(O)Re, em que Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila substituída(c<8); Re é hidrogênio, hidróxi, amino; ou

[0041] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arila- mino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)PC(O)Rf-, em que p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-; em que:

[0042] R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que: a ligação entre os átomos 1 e 2 é uma ligação simples, uma ligação dupla epoxidada ou uma ligação dupla;

[0043] X é ciano, heteroarila(c<8), heteroarila (c<8) substituída, -CF3 ou - C(O)-R4; em que

[0044] R4 é hidróxi, amino ou alcóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquila- mino(c<8), alquilsulfonilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0045] R1 é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída; R2 é amino, ciano, halo ou hidróxi,

[0046] alquila(c<8) substituída, heteroarila(c<8), heteroarila(c<8) substituída, acila(c<8), acila(c<8) substituída, amido(c<8), amido(c<8) substituído, alquilamino(c<8), alqui- lamino(c<8) substituído, dialquilamino(c<8) ou dialquilamino(c<8); ou -ORa, em que:

[0047] Ra é hidrogênio ou alquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), aralquila(c<i2), heteroarila(c<i2), heterocicloalquila(c<8), acila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)m-(OCH2)n-R5, em que:

[0048] R5 é hidróxi ou acila(c<8), alcóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilsililóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; e n é 0, 1, 2 ou 3; -(CH2)SNR5'(R6), em que: s é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0049] R5' é hidrogênio, alquila(c<8), alcóxi (c<8), alcóxi(c<8) substituído, acila(c<8), acila(c<8) substituída, -C(O)-alcóxi(c<8), -C(O)-alcóxi(c<8) substituído, acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8) substituído; e R6 é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída; ou -(CH2)q-C(O)-R5", em que: R5" é amino, hidróxi ou mercapto; ou alcóxi(c<8), alquiltio(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), ou uma versão substituída de qualquer uma desses grupos; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0050] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substi tuída de qualquer um desses grupos; ou R3 é tomado em conjunto com Y, conforme descrito abaixo; e

[0051] Y é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ciano, isocianato ou mercapto;

[0052] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<12), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), ari- lóxi(c<12), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), alquiltio(c<8), aciltio(c<8), alquilsulfonilamino(c<8) ou versões substituídas de qualquer um desses grupos;

[0053] -alcanodiila(e<8)-Rb, -alquenodiila(c<8)-Rb ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos, em que Rb é:hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mercapto; ou

[0054] heteroarila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), ari- lóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), al- quenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(c<8), alquilsulfonila- mino(c<8), amido(c<8), -OC(O)NH-alquila(c<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila, -OCH2- alquiltio(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, halo, amino, -NHOH ou mercapto; ou

[0055] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterocicloalquila- mino(c<8), -NHC(NOH)-alquila(c<8), -NH-amido(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -NRdC(O)Re, em que Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila substituída(c<8); Re é hidrogênio, hidróxi, amino; ou

[0056] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arila- mino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)PC(O)Rf-, em que p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-; em que: R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que:

[0057] a ligação entre os átomos 1 e 2 é uma ligação simples, uma ligação dupla epoxidada ou uma ligação dupla;

[0058] Ri é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída;R2 é amino, ciano, halo ou hidróxi,

[0059] alquila(c<8) substituída, heteroarila(c<8), heteroarila(c<8) substituída, acila(c<8), acila(c<8) substituída, amido(c<8), amido(c<8) substituído, alquilamino(c<8), alqui- lamino(c<8) substituído, dialquilamino(c<8) ou dialquilamino(c<8); ou -ORa, em que:

[0060] Ra é hidrogênio ou alquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<12), heterocicloalquila(c<8), acila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)m-(OCH2)n-R5, em que: R5 é hidróxi ou acila(c<8), alcóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilsililóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; e n é 0, 1, 2 ou 3; -(CH2)SNR5'(R6), em que: s é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0061] Rs' é hidrogênio, alquila(c<β), alcóxi (csβ), alc0xi(c<β) substituído, acila(c<8), acila(c<β) substituída, -C(O)-alcóxi(c<e), -C(O)-alcóxi(c<e) substituído, acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsilil0xi(c<β) ou alquilsilil0xi(c<β) substituído; e

[0062] R6 é hidrogênio, alquila(c<β) ou alquila(c<β) substituída; ou -(CH2)q- C(O)-R5", em que: R5" é amino, hidróxi ou mercapto; ou

[0063] alcóxi(c<8), alquiltio(c<β), alquilamino(c<β), dialquilamino(c<β) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0064] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alc0xi(c<β), acil0xi(c<β) ou versão substi tuída de qualquer um desses grupos; ou R3 é tomado em conjunto com Y, conforme descrito abaixo; e Y é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ciano, isocianato ou mercapto;

[0065] alquila(c<β), cicloalquila(c<β), alquenila(c<β), alquinila(c<β), arila(c<12), aralquila(c<i2), heteroarila(c<β), heterocicloalquila(c<i2), alc0xi(c<β), cicloalc0xi(c<β), ari- lóxi(c<i2), acil0xi(c<β), alquilamino(c<β), dialquilamino(c<β), alquenilamino(c<β), arilamino(c<β), aralquilamino(c<β), alquiltio(c<β), aciltio(c<β), alquilsulfonilamino(c<β) ou versões substituí-das de qualquer um desses grupos;

[0066] alcanodiila(c<β)-Rb, -alquenodiila(c<β)-Rb ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos, em que Rb é: hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mercapto; ou

[0067] heteroarila(c<β), alc0xi(c<β), cicloalc0xi(c<β), alquenil0xi(c<β), ari- loxi(c<β), aralc0xi(c<β), heteroaril0xi(c<β), acil0xi(c<β), alquilamino(c<β), dialquilamino(c<β), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(c<8), alquilsulfonila- mino(c<8), amidos, -OC(O)NH-alquila(c<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila,

[0068] -OCH2-alquiltio(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; (CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, halo, amino, -NHOH ou mercapto; ou

[0069] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterocicloalquila- mino(c<8), -NHC(NOH)-alquila(c<8), -NH-amido(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; NRdC(O)Re, em que Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila substituída(c<8); Re é hidrogênio, hidróxi, amino; ou

[0070] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arila- mino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)PC(O)Rf-, em que p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-; em que:

[0071] R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída;

[0072] ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que:

[0073] Ri é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila<c<8), alquila<c<8> substituída ou cicloalquila(c<8) substituída; R2 é amino, ciano, halo ou hidróxi,

[0074] alquila(c<8) substituída, heteroarila(c<8), heteroarila(c<8) substituída, acila(c<8), acila(c<8) substituída, amido(c<8), amido(c<8) substituído, alquilamino(c<8), alqui- lamino(c<8) substituído, dialquilamino(c<8) ou dialquilamino(c<8); ou - ORa, em que:

[0075] Ra é hidrogênio ou alquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<12), heterocicloalquila(c<8), acila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; - (CH2)m-(OCH2)n-R5, em que:

[0076] R5 é hidróxi ou acila(c<8), alcóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilsililóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; e n é 0, 1, 2 ou 3; - (CH2)SNR5'(R6), em que: s é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0077] R5' é hidrogênio, alquila(c<8), alcóxi (c<8), alcóxi(c<8) substituído, acila(c<8), acila(c<8) substituída, -C(O)-alcóxi(c<8), -C(O)-alcóxi(c<8) substituído, acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8) substituído; e R6 é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída; ou -(CH2)q-C(O)-R5", em que: R5" é amino, hidróxi ou mercapto; ou

[0078] alcóxi(c<8), alquiltio(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0079] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substituída de qualquer um desses grupos; ou R3 é tomado em conjunto com Y, conforme descrito abaixo; e

[0080] Y é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ciano, isocianato ou mercapto;

[0081] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12),aralquila(c<12), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<12), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), ari- lóxi(c<12), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), alquiltio(c<8), aciltio(c<8), alquilsulfonilamino(c<8) ou versões substituí-das de qualquer um desses grupos;

[0082] -alcanodiila(c<8)-Rb, -alquenodiila(c<8)-Rb ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos, em que Rb é: hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mercapto; ou

[0083] heteroarila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), ari- lóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), al- quenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(c<8), alquilsulfonila- mino(c<8), amido(c<8), -OC(O)NH-alquila(c<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila,

[0084] -OCH2-alquiltio(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, halo, amino, -NHOH ou mercapto; ou

[0085] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterocicloalquila- mino(c<8), -NHC(NOH)-alquila(c<8), -NH-amido(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -NRdC(O)Re, em que

[0086] Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída; Re é hidrogênio, hidróxi, amino; ou

[0087] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arila- mino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)PC(O)Rf-, em que p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-; em que:

[0088] R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída;

[0089] ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0090] Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que:

[0091] Ri é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila<c<8), alquila<c<8> substituída ou cicloalquila(c<8) substituída;

[0092] R2 é amino, ciano, halo, hidróxi, alquila(c<8) substituída, hetero- arila(c<8), heteroarila(c<8) substituída, acila(c<8), acila(c<8) substituída, amido(c<8), amido(c<8) substituído, alquilamino(c<8), alquilamino(c<8) substituído, dialquilamino(c<8) ou dialquila- mino(c<8);

[0093] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substituída de qualquer um desses grupos; ou R3 é tomado em conjunto com Y, conforme descrito abaixo; e

[0094] Y é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ciano, isocianato ou mercapto;

[0095] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12),aralquila(c<12), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<12), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), ari- lóxi(c<12), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), alquiltio(c<8), aciltio(c<8), alquilsulfonilamino(c<8) ou versões substituí-das de qualquer um desses grupos;

[0096] -alcanodiila(c<8)-Rb, -alquenodiila(c<8)-Rb ou uma versão substituídade qualquer um desses grupos, em que Rb é:hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mercapto; ou

[0097] heteroarila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), ari- lóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), al- quenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(c<8), alquilsulfonila- mino(c<8), amido(c<8), -OC(O)NH-alquila(c<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila, -OCH2-alquiltio(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, halo, amino, -NHOH ou mercapto; ou

[0098] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterocicloalquila- mino(c<8), -NHC(NOH)-alquila(c<8), -NH-amido(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -NRdC(O)Re, em que Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila substituída(c<8); Re é hidrogênio, hidróxi, amino; ou

[0099] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arila- mino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)PC(O)Rf-, em que p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-; em que: R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que: Ri é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloal- quila(c<8) substituída;

[0100] R2 é amino, ciano, halo, hidróxi, alquila(c<8) substituída, hetero- arila(c<8), heteroarila(c<8) substituída, acila(c<8), acila(c<8) substituída, amido(c<8), amido(c<8) substituído, alquilamino(c<8), alquilamino(c<8) substituído, dialquilamino(c<8) ou dialquila- mino(c<8);

[0101] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substi tuída de qualquer um desses grupos; ou R3 é tomado em conjunto com Y, conforme descrito abaixo; e

[0102] Y é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ciano, isocianato ou mercapto;

[0103] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<12), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), ari- lóxi(c<12), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), alquiltio(c<8), aciltio(c<8), alquilsulfonilamino(c<8) ou versões substituí-das de qualquer um desses grupos;

[0104] - alcanodiila(c<8)-Rb, -alquenodiila(c<8)-Rb ou uma versão substitu ída de qualquer um desses grupos, em que Rb é: hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mercapto; ou

[0105] heteroarila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), ari- lóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), al- quenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(c<8), alquilsulfonila- mino(c<8), amido(c<8), -OC(O)NH-alquila(c<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila,

[0106] -OCH2-alquiltio(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; - (CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, halo, amino, -NHOH ou mercapto; ou

[0107] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterocicloalquila- mino(c<8), -NHC(NOH)-alquila(c<8), -NH-amido(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; NRdC(O)Re, em que Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila substituída(c<8); Re é hidrogênio, hidróxi, amino; ou

[0108] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arila- mino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)PC(O)Rf-, em que p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-; em que:

[0109] R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída;

[0110] ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0111] Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente defini- dos como:

em que:

[0112] Ri é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila<c<8), alquila<c<8> substituída ou cicloalquila(c<8) substituída; R2 é -ORa, em que:

[0113] Ra é hidrogênio ou alquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<12), heterocicloalquila(c<8), acila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0114] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substi tuída de qualquer um desses grupos; ou R3 é tomado em conjunto com Y, conforme descrito abaixo; e Y é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ciano, isocianato ou mercapto;

[0115] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<12), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), ari- lóxi(c<12), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), alquiltio(c<8), aciltio(c<8), alquilsulfonilamino(c<8) ou versões substituí-das de qualquer um desses grupos;

[0116] -alcanodiila(e<8)-Rb, -alquenodiila(c<8)-Rb ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos, em que Rb é: hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mercapto; ou

[0117] heteroarila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), ari- lóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), al- quenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(c<8), alquilsulfonila- mino(c<8), amido(c<8), -OC(O)NH-alquila(c<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila, -OCH2- alquiltio(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, halo, amino, -NHOH ou mercapto; ou

[0118] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterocicloalquila- mino(c<8), -NHC(NOH)-alquila(c<8), -NH-amido(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -NRdC(O)Re, em que Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila substituída(c<8); Re é hidrogênio, hidróxi, amino; ou

[0119] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arila- mino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou

[0120] Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)PC(O)Rf-, em que p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-; em que:

[0121] R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída;

[0122] ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0123] Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente defini-dos como:

[0124] Ri é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída;R2 é -ORa, em que:

[0125] Ra é hidrogênio ou alquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<12), heterocicloalquila(c<8), acila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0126] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substituída de qualquer um desses grupos; ou R3 é tomado em conjunto com Y, conforme descrito abaixo; e

[0127] Y é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ciano, isocianato ou mercapto;

[0128] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<12), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), ari- lóxi(c<12), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<β), alquiltiθ(csβ), aciltiθ(csβ), alquilsulfonilamino(c<β) ou versões substituídas de qualquer um desses grupos;

[0129] -alcanodiila(c<β)-Rb, -alquenodiila(c<β)-Rb ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos, em que Rb é:

[0130] hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mercapto; ou

[0131] heteroarila(c<β), alc0xi(c<β), cicloalc0xi(c<β), alquenil0xi(c<β), ari- lóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<β), dialquilamino(c<β), al- quenilamino(c<β), arilamino(c<β), aralquilamino(c<β), heteroarilamino(c<β), alquilsulfonila- mino(c<β), amido(c<β), -OC(O)NH-alquila(c<β), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila, -OCH2- alquiltio(c<β) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, halo, amino, -NHOH ou mercapto; ou

[0132] alquila(c<β), cicloalquila(c<β), alquenila(c<β), alquinila(c<β), arila(c<β), aralquila(c<β), heteroarila(c<β), heterocicloalquila(c<β), alquilamino(c<β), dialquilamino(c<β), arilamino(c<β), alquilsulfonilamino(c<β), amido(c<β), alcoxiamino(c<β), heterocicloalquila- mino(c<β), -NHC(NOH)-alquila(c<β), -NH-amido(c<β) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -NRdC(O)Re, em que Rd é hidrogênio, alquila(c<β) ou alquila substituida(c<β); Re é hidrogênio, hidróxi, amino; ou

[0133] alquila(c<β), cicloalquila(c<β), alquenila(c<β), alquinila(c<β), arila(c<β), aralquila(c<β), heteroarila(c<β), heterocicloalquila(c<β), alc0xi(c<β), cicloalc0xi(c<β), aril0xi(c<β), aralc0xi(c<β), heteroaril0xi(c<β), acil0xi(c<β), alquilamino(c<β), dialquilamino(c<β), arila- mino(c<β) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)PC(O)Rf-, em que p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-; em que:

[0134] R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída;

[0135] ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0136] Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que:

[0137] R1 é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída;R2 é -(CH2)m-(OCH2)n-R5, em que:

[0138] R5 é hidróxi ou acila(c<8), alcóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilsililóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; e n é 0, 1, 2 ou 3;

[0139] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substituída de qualquer um desses grupos; ou R3 é tomado em conjunto com Y, conforme descrito abaixo; e

[0140] Y é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ciano, isocianato ou mer- capto;

[0141] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(csi2), aralquila(c<i2), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<i2), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), ari- lóxi(c<12), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), alquiltio(c<8), aciltio(c<8), alquilsulfonilamino(c<8) ou versões substituí-das de qualquer um desses grupos;

[0142] -alcanodiila(c<8)-Rb, -alquenodiila(c<8)-Rb ou uma versão substituídade qualquer um desses grupos, em que Rb é:hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mercapto; ou

[0143] heteroarila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), ari- lóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), al- quenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(c<8), alquilsulfonila- mino(c<8), amido(c<8), -OC(O)NH-alquila(c<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila, -OCH2- alquiltio(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;-(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é:hidrogênio, halo, amino, -NHOH ou mercapto; ou

[0144] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterocicloalquila- mino(c<8), -NHC(NOH)-alquila(c<8), -NH-amido(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -NRdC(O)Re, em que Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila substituída(c<8); Re é hidrogênio, hidróxi, amino; ou

[0145] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arila- mino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)PC(O)Rf-, em que p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-; em que:

[0146] R7 é hidrogênio, alquila(c≤8), alquila(c≤8) substituída, acila(c≤8) ou acila(c≤8) substituída;

[0147] ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0148] Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que:

[0149] R1 é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída;R2 é -(CH2)m-(OCH2)n-R5, em que:

[0150] R5 é hidróxi ou acila(c<8), alcóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilsililóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; e n é 0, 1, 2 ou 3;

[0151] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substituída de qualquer um desses grupos; ou R3 é tomado em conjunto com Y, conforme descrito abaixo; e

[0152] Y é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ciano, isocianato ou mercapto;

[0153] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(csi2), aralquila(c<i2), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<i2), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), ari- lóxi(c<12), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), alquiltio(c<8), aciltio(c<8), alquilsulfonilamino(c<8) ou versões substituí-das de qualquer um desses grupos;

[0154] -alcanodiila(c<8)-Rb, -alquenodiila(c<8)-Rb ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos, em que Rb é: hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mercapto; ou

[0155] heteroarila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), ari- lóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), al- quenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(c<8), alquilsulfonila- mino(c<8), amido(c<8), -OC(O)NH-alquila(c<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila, -OCH2- alquiltio(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, halo, amino, -NHOH ou mercapto; ou

[0156] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterocicloalquila- mino(c<8), -NHC(NOH)-alquila(c<8), -NH-amido(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -NRdC(O)Re, em que Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila substituída(c<8); Re é hidrogênio, hidróxi, amino; ou

[0157] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(e<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arila- mino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)PC(O)Rf-, em que p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-; em que:

[0158] R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que:

[0159] R1 é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída; R2 é -(CH2)SNR5'(R6), em que: s é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0160] R5' é hidrogênio, alquila(c<8), alcóxi (c<8), alcóxi(c<8) substituído, acila(c<8), acila(c<8) substituída, -C(O)-alcóxi(c<8), -C(O)-alcóxi(c<8) substituído, acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8) substituído; e R6 é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída;

[0161] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substituída de qualquer um desses grupos; ou R3 é tomado em conjunto com Y, conforme descrito abaixo; e - é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ciano, isocianato ou mercapto;

[0162] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(csi2), aralquila(c<i2), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<i2), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), ari- lóxi(c<12), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), alquiltio(c<8), aciltio(c<8), alquilsulfonilamino(c<8) ou versões substituí-das de qualquer um desses grupos;

[0163] -alcanodiila(c<8)-Rb, -alquenodiila(c<8)-Rb ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos, em que Rb é: hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mercapto; ou

[0164] heteroarila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), ari- lóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), al- quenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(c<8), alquilsulfonila- mino(c<8), amido(c<8), -OC(O)NH-alquila(c<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila, -OCH2- alquiltio(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; - (CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, halo, amino, -NHOH ou mercapto; ou

[0165] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterocicloalquila- mino(c<8), -NHC(NOH)-alquila(c<8), -NH-amido(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; - NRdC(O)Re, em que Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila substituída(c<8); Re é hidrogênio, hidróxi, amino; ou

[0166] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arila- mino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)PC(O)Rf-, em que p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-; em que:

[0167] R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que:

[0168] R1 é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída; R2 é -(CH2)SNR5'(R6), em que: s é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0169] R5' é hidrogênio, alquila(c<8), alcóxi (c<8), alcóxi(c<8) substituído, acila(c<8), acila(c<8) substituída, -C(O)-alcóxi(c<8), -C(O)-alcóxi(c<8) substituído, acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8) substituído; e R6 é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída;

[0170] R3 é hidrogênio, hidróxi ou aleóxi(e<8), aeilóxi(e<8) ou versão substi tuída de qualquer um desses grupos; ou R3 é tomado em conjunto com Y, conforme deserito abaixo; e - é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, eiano, isoeianato ou mereapto;

[0171] alquila(e<8), eieloalquila(e<8), alquenila(e<8), alquinila(e<8), arila(e<12), aralquila(e<12), heteroarila(e<8), heteroeieloalquila(e<12), aleóxi(e<8), eieloaleóxi(e<8), ari- lóxi(e<12), aeilóxi(e<8), alquilamino(e<8), dialquilamino(e<8), alquenilamino(e<8), arilamino(e<8), aralquilamino(e<8), alquiltio(e<8), aeiltio(e<8), alquilsulfonilamino(e<8) ou versões substituí-das de qualquer um desses grupos;

[0172] -aleanodiila(e<8)-Rb, -alquenodiila(e<8)-Rb ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos, em que Rb é: hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mereapto; ou

[0173] heteroarila(e<8), aleóxi(e<8), eieloaleóxi(e<8), alquenilóxi(e<8), ari- lóxi(e<8), araleóxi(e<8), heteroarilóxi(e<8), aeilóxi(e<8), alquilamino(e<8), dialquilamino(e<8), al- quenilamino(e<8), arilamino(e<8), aralquilamino(e<8), heteroarilamino(e<8), alquilsulfonila- mino(e<8), amido(e<8), -OC(O)NH-alquila(e<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila, - OCH2-alquiltio(e<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; - (CH2)oC(O)Re, em que o é 0 a 6 e Re é: hidrogênio, halo, amino, -NHOH ou mereapto; ou

[0174] alquila(e<8), eieloalquila(e<8), alquenila(e<8), alquinila(e<8), arila(e<8), aralquila(e<8), heteroarila(e<8), heteroeieloalquila(e<8), alquilamino(e<8), dialquilamino(e<8), arilamino(e<8), alquilsulfonilamino(e<8), amido(e<8), aleoxiamino(e<8), heteroeieloalquila- mino(e<8), -NHC(NOH)-alquila(e<8), -NH-amido(e<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -NRdC(O)Re, em que Rd é hidrogênio, alquila(e<8) ou alquila substituída(e<8); Re é hidrogênio, hidróxi, amino; ou

[0175] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arila- mino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)PC(O)Rf-, em que p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-; em que:

[0176] R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que:

[0177] R1 é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída; R2 é -(CH2)q-C(O)-R5", em que: R5" é amino, hidróxi ou mercapto; ou

[0178] alcóxi(c<8), alquiltio(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0179] R3 é hidrogênio, hidróxi ou aleóxi(e<8), aeilóxi(e<8) ou versão substi tuída de qualquer um desses grupos; ou R3 é tomado em conjunto com Y, conforme deserito abaixo; e - é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, eiano, isoeianato ou mereapto;

[0180] alquila(e<8), eieloalquila(e<8), alquenila(e<8), alquinila(e<8), arila(e<12), aralquila(e<12),

[0181] heteroarila(e<8), heteroeieloalquila(e<12), aleóxi(e<8), eieloaleóxi(e<8), arilóxi(e<12), aeilóxi(e<8), alquilamino(e<8), dialquilamino(e<8), alquenilamino(e<8), arila- mino(e<8), aralquilamino(e<8), alquiltio(e<8), aeiltio(e<8), alquilsulfonilamino(e<8) ou versões substituídas de qualquer um desses grupos;

[0182] -aleanodiila(e<8)-Rb, -alquenodiila(e<8)-Rb ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos, em que Rb é: hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mereapto; ou

[0183] heteroarila(e<8), aleóxi(e<8), eieloaleóxi(e<8), alquenilóxi(e<8), ari- lóxi(e<8), araleóxi(e<8), heteroarilóxi(e<8), aeilóxi(e<8), alquilamino(e<8), dialquilamino(e<8), al- quenilamino(e<8), arilamino(e<8), aralquilamino(e<8), heteroarilamino(e<8), alquilsulfonila- mino(e<8), amido(e<8), -OC(O)NH-alquila(e<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila, - OCH2-alquiltio(e<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; - (CH2)oC(O)Re, em que o é 0 a 6 e Re é: hidrogênio, halo, amino, -NHOH ou mereapto; ou

[0184] alquila(e<8), eieloalquila(e<8), alquenila(e<8), alquinila(e<8), arila(e<8), aralquila(e<8), heteroarila(e<8), heteroeieloalquila(e<8), alquilamino(e<8), dialquilamino(e<8), arilamino(e<8), alquilsulfonilamino(e<8), amido(e<8), aleoxiamino(e<8), heteroeieloalquila- mino(e<8), -NHC(NOH)-alquila(e<8), -NH-amido(e<8), - u uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -NRdC(O)Re, em que Rd é hidrogênio, alquila(e<8) ou alquila substituída(e<8); Re é hidrogênio, hidróxi, amino; ou

[0185] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arila- mino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)PC(O)Rf-, em que p é 0 a 6; e Rf-O- ou -NR7-; em que:

[0186] R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que:

[0187] R1 é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída; R2 é -(CH2)q-C(O)-R5", em que: R5" é amino, hidróxi ou mercapto; ou

[0188] alcóxi(c<8), alquiltio(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0189] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(e<8), aeilóxi(e<8) ou versão substi tuída de qualquer um desses grupos; ou R3 é tomado em conjunto com Y, conforme deserito abaixo; e

[0190] Y é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, eiano, isoeianato ou mer- eapto;

[0191] alquila(e<8), eieloalquila(e<8), alquenila(e<8), alquinila(e<8), arila(e<12), aralquila(e<12), heteroarila(e<8), heteroeieloalquila(e<12), aleóxi(e<8), eieloaleóxi(e<8), ari- lóxi(e<12), aeilóxi(e<8), alquilamino(e<8), dialquilamino(e<8), alquenilamino(e<8), arilamino(e<8), aralquilamino(e<8), alquiltio(e<8), aeiltio(e<8), alquilsulfonilamino(e<8) ou versões substituí-das de qualquer um desses grupos;

[0192] -aleanodiila(e<8)-Rb, -alquenodiila(e<8)-Rb ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos, em que Rb é: hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mereapto; ou

[0193] heteroarila(e<8), aleóxi(e<8), eieloaleóxi(e<8), alquenilóxi(e<8), ari- lóxi(e<8), araleóxi(e<8), heteroarilóxi(e<8), aeilóxi(e<8), alquilamino(e<8), dialquilamino(e<8), al- quenilamino(e<8), arilamino(e<8), aralquilamino(e<8), heteroarilamino(e<8), alquilsulfonila- mino(e<8), amido(e<8), -OC(O)NH-alquila(e<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila, -OCH2- alquiltio(e<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)oC(O)Re, em que o é 0 a 6 e Re é: hidrogênio, halo, amino, -NHOH ou mereapto; ou

[0194] alquila(e<8), eieloalquila(e<8), alquenila(e<8), alquinila(e<8), arila(e<8), aralquila(e<8), heteroarila(e<8), heteroeieloalquila(e<8), alquilamino(e<8), dialquilamino(e<8), arilamino(e<8), alquilsulfonilamino(e<8), amido(e<8), aleoxiamino(e<8), heteroeieloalquila- mino(e<8), -NHC(NOH)-alquila(e<8), -NH-amido(e<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -NRdC(O)Re, em que Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila substituída^); Re é hidrogênio, hidróxi, amino; ou

[0195] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arila- mino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)PC(O)Rf-, em que p é 0 a 6; e Rf-O- ou -NR7-; em que:

[0196] R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que:

[0197] a ligação entre os átomos 1 e 2 é uma ligação simples, uma ligação dupla epoxidada ou uma ligação dupla;

[0198] X é ciano, heteroarila(c<8), heteroarila (c<8) substituída, -CF3 ou - C(O)-R4; em que

[0199] R4 é hidróxi, amino ou alcóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquilsulfonilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0200] R1 é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída; R2 é amino, ciano, halo ou hidróxi,

[0201] haloalquila(c<8), cicloalquila(c<8) substituída, heteroarila(c<8), hetero- arila(c<8) substituída, acila(c<8), acila(c<8) substituída, amido(c<8), amido(c<8) substituído, alquilamino(c<8), alquilamino(c<8) substituído, dialquilamino(c<8) ou dialquilamino(c<8); ou -ORa, em que:

[0202] Ra é hidrogênio ou alquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<12), heterocicloalquila(c<8), acila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)m-R5"', em que:

[0203] R5"' é alcóxi(c<8), acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8) substituído; e m é 0, 1, 2, 3 ou 4; -(CH2)m2-R5"', em que: R5'" é hidróxi; e m2 é 2, 3 ou 4; -(CH2)sNR5'(R6), em que: s é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0204] R5' é hidrogênio, alquila(c<8), alcóxi (c<8), alcóxi(c<8) substituído, acila(c<8), acila(c<8) substituída, -C(O)-alcóxi(c<8), -C(O)-alcóxi(c<8) substituído, acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8) substituído; e R6 é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída; ou -(CH2)q-C(O)-R5", em que: R5" é amino, hidróxi ou mercapto; ou alcóxi(e<8), alquiltiθ(csβ), alquilamino(c<β), dialquilamino(c<β), ou

[0205] uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0206] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substi tuída de qualquer um desses grupos; e

[0207] Y é -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidróxi; ou

[0208] alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<e), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que:

[0209] a ligação entre os átomos 1 e 2 é uma ligação simples, uma ligação dupla epoxidada ou uma ligação dupla;

[0210] R1 é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída; R2 é amino, ciano, halo ou hidróxi,

[0211] haloalquila(c<8), cicloalquila(c<8) substituída, heteroarila(c<8), hetero- arila(c<8) substituída, acila(c<8), acila(c<8) substituída, amido(c<8), amido(c<8) substituído, alquilamino(c<8), alquilamino(c<8) substituído, dialquilamino(c<8) ou dialquilamino(c<8); ou -ORa, em que:

[0212] Ra é hidrogênio ou alquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(csi2), aralquila(c<i2), heteroarila(c<i2), heterocicloalquila(c<8), acila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)m-R5"', em que:

[0213] R5"' é alcóxi(c<8), acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8) substituído; e m é 0, i, 2, 3 ou 4; ou -(CH2)m2-R5"', em que: R5"' é hidróxi; e m2 é 2, 3 ou 4; -(CH2)SNR5'(R6), em que: s é 0, i, 2, 3 ou 4;

[0214] R5' é hidrogênio, alquila(c<8), alcóxi (c<8), alcóxi(c<8) substituído, acila(c<8), acila(c<8) substituída, -C(O)-alcóxi(c<8), -C(O)-alcóxi(c<8) substituído, acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8) substituído; e R6 é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída; ou -(CH2)q-C(O)-R5", em que: R5" é amino, hidróxi ou mercapto; ou

[0215] alcóxi(c<8), alquiltio(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e q é 0, i, 2, 3 ou 4;

[0216] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substi tuída de qualquer um desses grupos; e Y é -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidróxi; ou

[0217] alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que:

[0218] Ri é hidrogênio, alquila<c<8), cicloalquila(c<8), alquila<c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída; R2 é amino, ciano, halo ou hidróxi,

[0219] haloalquila(c<8), cicloalquila(c<8) substituída, heteroarila(c<8), hetero- arila(c<8) substituída, acila(c<8), acila(c<8) substituída, amido(c<8), amido(c<8) substituído, alquilamino(c<8), alquilamino(c<8) substituído, dialquilamino(c<8) ou dialquilamino(c<8); ou -ORa, em que:

[0220] Ra é hidrogênio ou alquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<12), heterocicloalquila(c<8), acila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)m-R5"', em que:

[0221] R5"' é alcóxi(c<8), acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8) substituído; e m é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou -(CH2)m2-R5'", em que: R5"' é hidróxi; e m2 é 2, 3 ou 4; -(CH2)SNR5'(R6), em que: s é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0222] Rs' é hidrogênio, alquila(c<β), alcóxi (csβ), alc0xi(c<β) substituído, acila(c<8), acila(c<β) substituída, -C(O)-alc0xi(c<β), -C(O)-alc0xi(c<β) substituído, acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsilil0xi(c<β) ou alquilsilil0xi(c<β) substituído; e

[0223] R6 é hidrogênio, alquila(c<β) ou alquila(c<β) substituída; ou -(CH2)q- C(O)-R5", em que: R5" é amino, hidróxi ou mercapto; ou

[0224] alcóxi(c<8), alquiltio(c<β), alquilamino(c<β), dialquilamino(c<β) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0225] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alc0xi(c<β), acil0xi(c<β) ou versão substi tuída de qualquer um desses grupos; e Y é -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidróxi; ou

[0226] alc0xi(c<β), cicloalc0xi(c<β), alquenil0xi(c<β), aril0xi(c<β), aralc0xi(c<β), heteroaril0xi(c<β), acil0xi(c<β) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que:

[0227] Ri é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída;

[0228] R2 é amino, ciano, halo ou hidróxi, haloalquila(c<8), heteroarila(c<8), heteroarila(c<8) substituída, acila(c<8), acila(c<8) substituída, amido(c<8), amido(c<8) substituído, alquilamino(c<8), alquilamino(c<8) substituído, dialquilamino(c<8) ou dialquila- mino(c<8);

[0229] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substi tuída de qualquer um desses grupos; e Y é -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidróxi; ou

[0230] alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que:

[0231] R1 é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída;

[0232] R2 é amino, ciano, halo ou hidróxi, haloalquila(c<8), heteroarila(c<8), heteroarila(c<8) substituída, acila(c<8), acila(c<8) substituída, amido(c<8), amido(c<8) substituído, alquilamino(c<8), alquilamino(c<8) substituído, dialquilamino(c<8) ou dialquila- mino(c<8);

[0233] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substi tuída de qualquer um desses grupos; e Y é -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidróxi; ou

[0234] alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que:

[0235] R1 é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída;

[0236] R2 é -(CH2)m-R5"', em que:

[0237] R5"' é alcóxi(c<8), acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8) substituído; e m é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou R2 é -(CH2)m2-R5"', em que: R5"' é hidróxi; e m2 é 2, 3 ou 4;

[0238] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(e<8), acilóxi(e<8) ou versão substi tuída de qualquer um desses grupos; e Y é -(CH2)oC(O)Re, em que o é 0 a 6 e Re é: hidróxi; ou

[0239] aleóxi(e<8), eieloaleóxi(e<8), alquenilóxi(e<8), arilóxi(e<8), araleóxi(e<8), heteroarilóxi(e<8), aeilóxi(e<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um sal, aeetal ou hemiaeetal farmaeeutieamente aeeitável dos mesmos. Em algumas modalidades, os compostos são adieionalmente definidos como:

em que:

[0240] R1 é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída; R2 é -(CH2)m-R5"', em que:

[0241] R5"' é alcóxi(c<8), acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8) substituído; e m é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou R2 é -(CH2)m2-R5"', em que: R5"' é hidróxi; e m2 é 2, 3 ou 4;

[0242] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substituída de qualquer um desses grupos; e Y é -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidróxi; ou

[0243] alcóxi(e<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que:

[0244] R1 é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída; R2 é -ORa, em que:

[0245] Ra é hidrogênio ou alquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<12), heterocicloalquila(c<8), acila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0246] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substi tuída de qualquer um desses grupos; e Y é -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidróxi; ou

[0247] alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que:

[0248] Ri é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída; R2 é -ORa, em que:

[0249] Ra é hidrogênio ou alquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<12), heterocicloalquila(c<8), acila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0250] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substituída de qualquer um desses grupos; e Y é -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidróxi; ou

[0251] alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que:

[0252] Ri é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída; R2 é -(CH2)SNR5'(R6), em que: s é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0253] R5' é hidrogênio, alquila(c<8), alcóxi (c<8), alcóxi(c<8) substituído, acila(c<8), acila(c<8) substituída, -C(O)-alcóxi(c<8), -C(O)-alcóxi(c<8) substituído, acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8) substituído; e R6 é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída;

[0254] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substi tuída de qualquer uma desses grupos; e Y é -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidróxi; ou

[0255] alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que:

[0256] Ri é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída; R2 é -(CH2)SNR5'(R6), em que: s é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0257] R5' é hidrogênio, alquila(c<8), alcóxi (c<8), alcóxi(c<8) substituído, acila(c<8), acila(c<8) substituída, -C(O)-alcóxi(c<8), -C(O)-alcóxi(c<8) substituído, acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8) substituído; e R6 é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída;

[0258] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substi tuída de qualquer um desses grupos; e Y é -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidróxi; ou

[0259] alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que:

[0260] Ri é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída; R2 é -(CH2)q-C(O)-R5", em que: R5" é amino, hidróxi ou mercapto; ou

[0261] alcóxi(c<8), alquiltio(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0262] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substi tuída de qualquer um desses grupos; e Y é -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidróxi; ou

[0263] alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

em que:

[0264] Ri é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída; R2 é -(CH2)q-C(O)-R5", em que: R5" é amino, hidróxi ou mercapto; ou

[0265] alcóxi(c<8), alquiltio(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0266] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substi tuída de qualquer um desses grupos; e Y é -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidróxi; ou

[0267] alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0268] Em algumas modalidades, X é ciano. Em algumas modalidades, a ligação entre os átomos 1 e 2 são uma ligação dupla epoxidada. Em outras modalidades, a ligação entre os átomos 1 e 2 é uma ligação dupla. Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio. Em outras modalidades, R1 é alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída. Em algumas modalidades, R1 é alquila(c<8), por exemplo, R1 é metila.

[0269] Em algumas modalidades, R2 é amino. Em outras modalidades, R2 é alquila(c<8) substituída, por exemplo, R2 é hidroximetila, difluorometila, acetoxime- tila, metoxietila, metoximetila, metil carboximetila, 2-hidroxietila ou 1-hidroxietila. Em algumas modalidades, R2 é haloalquila(c<8), por exemplo, R2 é difluorometila. Em outras modalidades, R2 é heteroarila(c<8) ou heteroarila(c<8) substituída, por exemplo, R2 é 2-metiloxadiazol. Em outras modalidades, R2 é amido(c<8) ou amido(c<8) substituído, por exemplo, R2 é N- acetamida.

[0270] Em outras modalidades, R2 é -(CH2)m-(OCH2)n-R5, em que: R5 é hidróxi ou acila(c<8), alcóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilsililóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; m é 0, 1,2, 3 ou 4; e n é 0, 1,2 ou 3. Em algumas modalidades, R5 é alcóxi(c<8) ou alcóxi(c<8) substituído, por exemplo, R5 é metóxi. Em outras modalidades, R5 é acilóxi(c<8) ou acilóxi(c<8) substituído, por exemplo, R5 é -OC(O)C6H5. Em outras modalidades, R5 é alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8), por exemplo, R5 é t- butildimetilsilóxi. Em algumas modalidades, m é 1 ou 2. Em algumas modalidades, m é 1. Em outras modalidades, m é 2. Em algumas modalidades, n é 0 ou 1. Em algumas modalidades, n é 0. Em outras modalidades, n é 1.

[0271] Em outras modalidades, R2 é -(CH2)m-R5'", em que: R5"' é alcóxi(c<8), acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8) substituído; e m é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em outras modalidades, R2 é -(CH2)m2-R5"', em que: R5"' é hidróxi; e m2 é 2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, R5'" é alcóxi(c<8) ou alcóxi(c<8) substituído, por exemplo, R5'" é metoxi. Em outras modalidades, R5'" é acilóxi(c<8) ou acilóxi(c<8) substituído, por exemplo, R5'" é -OC(O)C6H5. Em outras modalidades, R5'" é alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8), por exemplo, R5'" é t-butildimetilsilóxi. Em algumas modalidades, m é 1 ou 2. Em algumas modalidades, m é 1. Em outras modalidades, m é 2. Em algumas modalidades, m2 é 2 ou 3.

[0272] Em outras modalidades, R2 é -(CH2)SNR5'(R6), em que: s é 0, 1, 2, 3 ou 4; R5' é hidrogênio, alquila(c<8), alcóxi(c<8), alcóxi(c<8) substituído, acila(c<8), acila(c<8) substituída, -C(O)-alcóxi(c<8), -C(O)-alcóxi(c<8) substituído, acilóxi(c<8), acilóxi(e<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8) substituído; e R6 é hidrogênio, alquila(c<8), ou alquila(c<8) substituída. Em algumas modalidades, s é 0 ou 1. Em algumas modalidades, s é 0. Em outras modalidades, s é 1. Em algumas modalidades, R5' é hidrogênio. Em outras modalidades, R5' é acila(c<8), por exemplo, R5' é acetila. Em outras modalidades, R5' é -C(O)-alcóxi(c<8), por exemplo, R5' é terc-butiloxicarbonila. Em algumas modalidades, R6 é hidrogênio.

[0273] Em outras modalidades, R2 é -(CH2)q-C(O)-R5'', em que: R5" é amino, hidróxi ou mercapto; ou alcóxi(c<8), alquiltio(c<8), alquilamino(c<8), dialquila- mino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, R5" é amino. Em outras modalidades, R5" é alquila- mino(c<8), por exemplo, R5" é metilamino. Em outras modalidades, R5" é dialquila- mino(c<8), por exemplo, R5" é dimetilamino. Em outras modalidades, R5" é hidróxi. Em outras modalidades, R5" é alcóxi(c<8), por exemplo, R5" é metoxi. Em algumas modalidades, q é 0.

[0274] Em outras modalidades, R2 é -ORa, em que: Ra é hidrogênio ou alquila(c<8), acila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos. Em algumas modalidades, Ra é hidrogênio. Em outras modalidades, Ra é alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída. Em outras modalidades, Ra é acila(c<8) ou acila(c<8) substituída.

[0275] Em algumas modalidades, Y é heteroarila(c<8) ou heteroarila(c<8) substituída, por exemplo, Y é 3-metil-1,2,4-oxadiazol ou 2-metil-1,3,4-oxadiazol. Em outras modalidades, Y é -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, halo, amino, -NHOH ou mercapto; ou alquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aral- quila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arila- mino(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterocicloalquila- mino(c<8), -NHC(NOH)-alquila(c<8), -NH-amido(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos. Em algumas modalidades, o é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, o é 0. Em algumas modalidades, Rc é alquilamino(c<8) ou alquilamino(c<8) substituído. Em algumas modalidades, Rc é alquilamino(c<8), por exemplo, Rc é etila- mino. Em outras modalidades, Rc é alquilamino(c<8) substituído, por exemplo, Rc é 2,2,2- trifluoroetilamino. Em algumas modalidades, Rc é dialquilamino(c<8) ou dialquila- mino(c<8) substituído. Em algumas modalidades, Rc é dialquilamino(c<8), por exemplo, Rc é dimetilamino.

[0276] Em outras modalidades, Y é -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidróxi; ou alcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), aci- lóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos. Em algumas modalidades, o é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, o é 0. Em algumas modalidades, Rc é alcóxi(c<8) ou alcóxi(c<8) substituído. Em algumas modalidades, Rc é alcóxi(c<8), por exemplo, Rc é metoxi.

[0277] Em outras modalidades, Y é -NRdC(O)Re, em que Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída; Re é hidrogênio, hidróxi, amino; ou alquila(c<8), al- quenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialqui- lamino(c<8), arilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos. Em algumas modalidades, Rd é hidrogênio. Em algumas modalidades, Re é alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída. Em algumas modalidades, Re é alquila(c<8) substituída, por exemplo, Re é 1,1-difluoroetila. Em algumas modalidades, Re é alcóxi(c<8) ou alcóxi(c<8) substituído. Em algumas modalidades, Re é alcóxi(c<8), por exemplo, Re é metoxi.

[0278] Em outras modalidades, Y é tomado em conjunto com R3 e é - (CH2)PC(O)Rf-, em que p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-; em que: R7 é hidrogênio, al- quila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída. Em algumas modalidades, p é 0 ou 1. Em algumas modalidades, p é 0. Em algumas modalidades, Rf é - O-. Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio. Em outras modalidades, R3 é hidróxi.

[0279] Em algumas modalidades, o átomo de carbono 4 é na orientação α. Em outras modalidades, o átomo de carbono 4 é na orientação β. Em algumas modalidades, o átomo de carbono 4 é na orientação S. Em outras modalidades, o átomo de carbono 4 é na orientação R. Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.Em algumas modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em outras modalidades, os compostos são adicionalmente definidos como:

ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em um outro aspecto, a presente revelação fornece compostos da fórmula:

[0280] ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em ainda mais um outro aspecto, a presente revelação fornece compostos adicionalmente definidos (4S,4aR,6aS,6bR,8aS, 12aS, 12bR, 14bS)-2-ciano-4,6a,6b, 11,11,14b- hexa- metil-3,13-dioxo-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,9,10,11,12,12a,12b,13,14b- hexadecaidropiceno- 4,8a(3H)-dicarboxilato de dimetila; (4R,4aR,6aS,6bR,8aS, 12aS, 12bR, 14bS)-2-ciano-4,6a,6b, 11,11,14b- hexa- metil-3,13-dioxo-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,9,10,11,12,12a,12b,13,14b- hexadecaidropiceno- 4,8a(3H)-dicarboxilato de dimetila; (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-(difluorometil)- 2,2,6a,6b, 9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b- hexadecaidropiceno-4a(2H)-carboxilato de metila; (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-hidróxi-2,2,6a,6b,9,12a- hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b- hexadecaidropiceno-4a(2H)-carboxilato de metila; (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-hidróxi-2,2,6a,6b,9,12a- hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b- hexadecaidropi- ceno-4a(2H)-carboxilato de metila; (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-9-(acetoximetil)-11-ciano- 2,2,6a,6b, 9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b- hexadecaidropiceno-4a(2H)-carboxilato de metila; (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-9-((benzoiloxi)metil)-11-ciano- 2,2,6a,6b, 9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b- hexadecaidropiceno-4a(2H)-carboxilato de metila; (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-((terc-butoxicarbonil)amino)-11- ciano-2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-10,14-dioxo- 1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecaidropiceno-4a(2H)-carboxilato de metila; (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-acetamido-11-ciano- 2,2,6a,6b, 9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecai- dropiceno-4a(2H)-carboxilato de metila; (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-amino-11-ciano-2,2,6a,6b,9,12a- hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b- hexadecaidropi- ceno-4a(2H)-carboxilato de metila; (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-2,2,6a,6b,9,12a- hexame- til-9-(metilcarbamoil)-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexa- decaidropiceno-4a(2H)-carboxilato de metila; (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-(dimetilcarbamoil)- 2,2,6a,6b, 9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b- hexadecaidropiceno-4a(2H)-carboxilato de metila; (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-2,2,6a,6b,9,12a- hexametil-9-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-10,14-dioxo- 1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecaidropiceno-4a(2H)- carboxilato de metila; (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-(2-metoxietil)- 2,2,6a,6b, 9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b- hexadecaidropiceno-4a(2H)-carboxilato de metila; (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-carbamoil-11-ciano- 2,2,6a,6b, 9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecai- dropiceno-4a(2H)-carboxilato de metila; (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)- 11-ciano-2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-10,14-dioxo- 1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecaidropiceno-4a(2H)-carboxilato de metila; (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-(metoximetil)- 2,2,6a,6b, 9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b- hexadecaidropiceno-4a(2H)-carboxilato de metila; (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-(2-metoxi-2-oxoetil) 2,2,6a,6b, 9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b- hexadecaidropiceno-4a(2H)-carboxilato de metila; (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-(hidroximetil)- 2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-10,14-dioxo-N-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecaidropiceno-4a(2H)-carboxa- mida; (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-N-etil-9-(hidroximetil)- 2,2,6a,6b, 9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b- hexadecaidropiceno-4a(2H)-carboxamida; acetato de ((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-ciano- 4,6a,6b,11,11,14b-hexametil- 3,13-dioxo-8a-((2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-octadecaidropicen-4-il)metila; (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-hidroxi-2,2,6a,6b,9,12a- hexametil-10,14-dioxo-N-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecaidropiceno-4a(2H)-carboxa- mida; (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-N-etil-9-hidroxi- 2,2,6a,6b, 9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecai- dropiceno-4a(2H)-carboxamida; N-((4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-(hidroximetil)- 2,2,6a,6b, 9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b- hexadecaidropicen-4a(2H)-il) 2,2-difluoropropanamida; N-((4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-hidroxi- 2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b- hexadecaidropicen-4a(2H)-il)-2,2-difluoropropanamida; acetato de ((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-ciano-8a-(2,2-difluo- ropropanamido)- 4,6a,6b, 11,11,14b-hexametil-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-octadecaidropicen-4-il)metila; (4aS,6aS,6bR,8aR,9S,12aS,14aS,14bR)-11-ciano-9,14a-diidroxi- 2,2,6a,6b, 9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecai- dropiceno-4a(2H)-carboxilato de metila; (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-hidroxi- N,N,2,2,6a,6b,9,12a-octametil-10,14-dioxo- 1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecaidropiceno-4a(2H)-carboxa- mida; (4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-4-hidroxi-4,6a,6b,11,11,14b-hexa- metil-tri oxo-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a, 13,14b-tetradecaidro-3H,9H 12b,8a- (epoximetano)piceno-2-carbonitrila; (4R,4aR,6aR,6bS,8aS, 12aR, 12bS, 14bS)-4-(hidroximetil)-4,6a,6b, 11,11,14b- hexametil-3,13,16-tri oxo-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a, 13,14b- tetra- decaidro-3H,9H-12b,8a-(epoximetano)piceno-2-carbonitrila; acetato de ((4R,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-ciano- 4,6a,6b,11,11,14b-hexametil-tri oxo-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a, 13,14b-tetrade- caidro-3H,9H 12b,8a-(epoximetano)picen-4-il)metila; (4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-ciano-4,6a,6b,11,11,14b- hexa- metil-3,13,16-trioxo-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b- tetradecaidro-3H,9H- 12b,8a-(epoximetano)piceno-4-carboxilato de metila; (4R,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-4-((S)-1-hidroxietil)- 4,6a,6b,11,11,14b-hexametil-3,13,16-trioxo-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b- tetradecaidro-3H,9H-12b,8a-(epoximetano)piceno-2-carbonitrila; (4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-ciano-4,6a,6b,11,11,14b-hexa- metil-tri oxo-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a, 13,14b-tetradecaidro-3H,9H 12b,8a- (epoximetano)piceno-4-carboxamida; (4S,4aR,6aR,6bS,8aS, 12aR, 12bS, 14bS)-2-ciano-N,4,6a,6b, 11,11,14b- heptametil-tri oxo-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a, 13,14b-tetradecaidro-3H,9H 12b,8a-(epoximetano)piceno-4-carboxamida; (4S,4aR,6aR,6bS,8aS, 12aR, 12bS, 14bS)-2-ciano-N,N,4,6a,6b, 11,11,14b- octametil-tri oxo-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a, 13,14b-tetradecaidro-3H,9H 12b,8a-(epoximetano)piceno-4-carboxamida; ((4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-(hidroximetil)- 2,2,6a,6b, 9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b- hexadecaidropicen-4a(2H)-il)carbamato de metila ; acetato de ((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-ciano-8a-((metoxicar- bonil)amino)- 4,6a,6b, 11,11,14b-hexametil-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-octadecaidropicen-4-il)metila; ((4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-hidroxi- 2,2,6a,6b, 9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecai- dropicen-4a(2H)-il)carbamato de metila; (4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-(hidroximetil)-4,6a,6b,11,11,14b- hexametil-8a-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-octadecaidropiceno-2- carboni- trila; acetato de ((4R,4aR,6aS,6bR,8aS, 12aS, 12bR, 14bS)-2-ciano-4,6a,6b, 11,11,14b-hexametil-8a- (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-octadecaidropicen-4-il)metila; (4S,4aR,6aS,6bR,8aS, 12aS, 12bR, 14bS)-4-hidroxi-4,6a,6b, 11,11,14b-he- xametil-8a (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-octadecaidropiceno-2-carboni- trila; (4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-(hidroximetil)-4,6a,6b,11,11,14b- hexametil-8a-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-octadecaidropiceno-2- carboni- trila; acetato de ((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-ciano- 4,6a,6b,11,11,14b-hexametil-8a- (3 -metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-octadecaidropicen-4-il)metila; (4S,4aR,6aS,6bR,8aS, 12aS, 12bR, 14bS)-4-hidroxi-4,6a,6b, 11,11,14b-he- xametil-8a (3 -metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-octadecaidropiceno-2-carboni- trila; (1aR,3S,3aR,5aS,5bR,7aS,11aS,11bR,13bS,13cR)-3-hidroxi- 3,5a,5b,10,10,13b- hexametil-7a-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,12-dioxo- 3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13b,13c-octadecaidropiceno[1,2- b]oxi- reno-1a(2H)-carbonitrila; (1aR,3S,3aR,5aR,5bS,7aS,11aR,11bS,13bS,13cR)-3-hidroxi- 3,5a,5b,10,10,13b- hexametil-2,12,15-trioxo-3,3a,4,5,5a,6,7,9,10,11,11a,12,13b,13c- tetradecaidro-2H, 8H-11b,7a-(epoximetano)piceno[ 1,2-b] oxireno-1 a(5bH)- carboni- trila; e N-((1aR,3S,3aR,5aS,5bR,7aS,11aS,11bR,13bS,13cR)-1a-ciano-3-hidroxi- 3,5a,5b,10,10,13b-hexametil-2,12-dioxo- 1a,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,8,9,10,11,11a,11b,12,13b,13c-octadecaidropiceno[l,2-b]oxiren- 7a(2H)-il)-2,2-difluoropropanamida. Em ainda um outro aspecto, a presente revelação fornece compostos adicionalmente definidos (4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-((metoximetoxi)metil)- 2,2,6a,6b,9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b- hexadecaidropiceno-4a(2H)-carboxilato de metila; (4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-ciano-9-(2-hidroxietil)- 2,2,6a,6b, 9,12a-hexametil-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b- hexadecaidropiceno-4a(2H)- carboxilato de metila; e (3aS,3bR,5aS,5bR,7aS,11aS,11bR,13bS)-15-ciano-15a-hidroxi- 3a,5a,5b, 10,10,13b-hexametil-12-oxo-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,8,9,10,11,11a,11b,12,13b,15a-oc- tadecaidropiceno[3,4-b]furan-7a(3bH)-carboxilato de metila. Em um outro aspecto, a presente revelação fornece composições farmacêuticas que compreendem: (A) o composto descrito no presente documento; e (B) um excipiente ou um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0281] Em algumas modalidades, as composições são formuladas para administração: oral, intra-adiposa, intra-arterial, intra-articular, intracraniana, intradér- mica, intralesional, intramuscular, intranasal, intraocular, intrapericardial, intraperitoneal, intrapleural, intraprostática, intrarretal, intratecal, intratraqueal, intratumoral, in- traumbilical, intravaginal, intravenosa, intravesicular, intravítrea, lipossômica, local, mucosal, parenteral, retal, subconjuntival, subcutânea, sublingual, tópica, transbucal, transdérmica, vaginalmente, em cremes, em composições lipídicas, por meio de um cateter, por meio de uma lavagem, por meio de infusão contínua, por meio de infusão, por meio de inalação, por meio de injeção, por meio de entrega local ou por meio de perfusão localizada.

[0282] Em ainda mais um outro aspecto, a presente revelação fornece métodos para tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo que compreende administrar ao paciente uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrita no presente documento. Em algumas modalidades, o paciente é um mamífero, por exemplo, o paciente é um ser humano. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio está associada à produção aumentada de citocina IL- 17. Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio é associado à angiogênese desregulada.

[0283] Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio é uma doença autoimune, uma rejeição de órgão, asma, câncer, um distúrbio neurológico, um distúrbio psiquiátrico, um distúrbio neuropsiquiátrico, uma síndrome de dor crônica, uma afecção inflamatória ou uma doença cardiovascular. Em algumas modalidades, a doença autoimune é psoríase, esclerose múltipla, escleroderma, artrite reumatoide, lúpus, artrite psoriática, espondilite anquilosante, síndrome de Sjogren, vitiligo, uveíte, esclerose sistêmica, diabete do tipo 1, miastenia grave e doença do intestino inflamatório. Em algumas modalidades, a doença cardiovascular é vasculite, arterosclerose, infarto do miocárdio, miocardite, insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar ou derrame. Em algumas modalidades, o distúrbio neurológico é epilepsia, esclerose múltipla, lesão da medula espinhal, síndrome de Guillain-Barre ou um distúrbio neurológico. Em algumas modalidades, o distúrbio neurodegenerativo é doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica ou doença de Huntington. Em algumas modalidades, a afecção inflamatória é pancreatite, hepatite, fibrose pulmonar, fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, dermatite, gastrite, esofagite, síndrome do intestino irritável, doença do intestino inflamatório, nefrite atrofia muscular ou osteoartrite. Em algumas modalidades, a síndrome de dor crônica é fibromialgia ou dor neuropática. Em outras modalidades, a doença ou o distúrbio é uma resposta inflamatória severa a um patógeno. Em algumas modalidades, a res-posta inflamatória severa a um patógeno é de encefalite, meningite, H. pylori, Toxoplasma gondii ou Leishmania spp. Em outras modalidades, a doença ou o distúrbio é obesidade ou uma afecção associada à obesidade. Em algumas modalidades, a afec- ção associada a obesidade é resistência à insulina ou doença do fígado gorduroso.

[0284] Em algumas modalidades, o método compreende administrar o composto uma vez. Em outras modalidades, o método compreende administrar o composto duas ou mais vezes.

[0285] Em ainda mais um outro aspecto, a presente revelação fornece métodos para inibir a atividade de uma interleucina 17 compreende colocar a interleu- cina 17 em contato com uma quantidade eficaz de um composto ou uma composição descrito no presente documento. Em algumas modalidades, os métodos compreendem inibir a atividade de interleucina 17 in vivo. Em algumas modalidades, os métodos compreenderem colocar em contato a interleucina compreende administrar o composto a um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, os compostos também inibem a produção de óxido nítrico in vivo. Em algumas modalidades, a inibição da atividade de interleucina 17 é suficiente para tratar uma doença ou um distúrbio. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio está associado ao mal regulamento de interleucina 17. Em outras modalidades, a doença ou distúrbio está associado à inflamação. Em outras modalidades, a doença ou distúrbio está associado ao mal regulamento da produção de óxido nítrico.

[0286] Outros objetivos, características e vantagens da presente revelação se tornarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada. Deve ser entendido, no entanto, que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indiquem modalidades específicas da invenção, são dados somente como meio de ilustração, já que várias mudanças e modificações dentro do espírito e escopo da invenção se tornarão aparentes a pessoas versadas na técnica a partir dessa descrição detalhada. Observe que simplesmente devido ao fato de que um composto particular é relacionado a uma fórmula genérica particular não significa que a mesma também não pode pertencer a outra fórmula genérica.

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES ILUSTRATIVAS

[0287] São revelados no presente documento novos compostos e composições que podem ser usados para prevenir ou inibir a produção excessiva de IL- 17, reduzir níveis circulantes de IL-17 e/ou prevenir ou tratar ampla gama de doenças ou distúrbios, inclusive aqueles com componentes com relação autoimune e inflamatória.

I. COMPOSTOS E MÉTODOS SINTÉTICOS

[0288] Os compostos fornecidos pela presente revelação são mostrados, por exemplo, acima na seção de sumário da invenção e nas reivindicações abaixo. Os mesmos podem ser produzidos com o uso dos métodos destacados na seção de Exemplos. Esses métodos podem ser adicionalmente modificados e otimizados com o uso os princípios e técnicas de química orgânica, conforme aplicado por um elemento versado na técnica. Tais princípios e técnicas são mostrados, por exemplo, em March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007), o qual está incorporado ao presente documento a título de referência.

[0289] Em algumas modalidades, a presente revelação fornece compostos da fórmula:

[0290]

em que:

[0291] X é ciano, heteroarila(c<8), heteroarila(c<8) substituída, -CF3 ou -C(O)-R4; em que

[0292] R4 é hidróxi, amino ou alcóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquila- mino(c<8), alquilsulfonilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0293] R1 é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloalquila(c<8) substituída;

[0294] R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou versão substituída de qualquer um desses grupos; ou R3 é tomado em conjunto com Y conforme descrito a seguir;

[0295] Ra é hidrogênio ou alquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<12), heterocicloalquila(c<8), acila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0296] R5 é hidróxi ou acila(c<8), alcóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilsililóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0297] Rs' é hidrogênio, alquila(c<β), alcóxi (c<8), alcóxi(c<8) substituído,acila(c<8), acila(c<β) substituída, -C(O)-alcóxi(c<e), -C(O)-alcóxi(c<e) substituído, acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilsililóxi(c<8) ou alquilsililóxi(c<8) substituído;R5" é hidrogênio, amino, hidróxi ou mercapto; ou

[0298] alquila(c<β), cicloalquila(c<β), alquenila(c<β), alquinila(c<β), arila(c<12), aralquila(c<i2), heteroarila(c<β), heterocicloalquila(c<i2), alcóxi(c<8), alquiltio(c<β), alquila- mino(c<β), dialquilamino(c<β) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0299] R5"' é alquila(c<β), acila(c<β), acila(c<β) substituída, alquilsilila(c<β) ou alquilsilila(c<β) substituída;R6 é hidrogênio, alquila(c<β) ou alquila(c<β) substituída;

[0300] R5 é hidrogênio, alquila(c<β), cicloalquila(c<β), alquenila(c<β), al-quinila(c<β), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<β), heterocicloalquila(c<12) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; m é 1, 2, 3 ou 4; n é 0, 1, 2 ou 3; q é 0, 1, 2, 3 ou 4; s é 0, 1, 2, 3 ou 4; e

[0301] desde que se o composto for definido adicionalmente pelas fórmulas I, III e IV, então Y é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ciano, isocianato ou mercapto;

[0302] alquila(c<β), cicloalquila(c<β), alquenila(c<β), alquinila(c<β), arila(c<12), aralquila(c<i2), heteroarila(c<β), heterocicloalquila(c<i2), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), ari- lóxi(c<i2), acilóxi(c<8), alquilamino(c<β), dialquilamino(c<β), alquenilamino(c<β), arilamino(c<β), aralquilamino(c<β), alquiltio(c<β), aciltio(c<β), alquilsulfonilamino(c<β) ou versões substituídas de qualquer um desses grupos;

[0303] -alcanodiila(c<β)-Rb, -alquenodiila(c<β)-Rb ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos, em que Rb é: hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mercapto; ou

[0304] heteroarila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), ari- lóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), al- quenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(c<8), alquilsulfonila- mino(c<8), amido(c<8), -OC(O)NH-alquila(c<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila, -OCH2- alquiltio(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, halo, hidróxi, amino, -NHOH ou mercapto; ou

[0305] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alqueni- lóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquila- mino(c<8), arilamino(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterociclo- alquilamino(c<8), -NHC(NOH)-alquila(c<8), -NH-amido(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -NRdC(O)Re, em que Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila substituída(c<8); Re é hidrogênio, hidróxi, amino; ou

[0306] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arila- mino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)PC(O)Rf-, em que p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-; em que:

[0307] R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída; ou

[0308] se o composto for definido adicionalmente pelas fórmulas II, então Y é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ciano, isocianato ou mercapto;

[0309] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(csi2), aralquila(c<i2), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<i2), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), ari- lóxi(c<i2), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), alquiltio(c<8), aciltio(c<8), alquilsulfonilamino(c<8) ou versões substituídas de qualquer um desses grupos; -alcanodiila(c<8)-Rb, -alquenodiila(c<8)-Rb ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos, em que Rb é: hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mercapto; ou

[0310] heteroarila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), ari- lóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), al- quenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(c<8), alquilsulfonila- mino(c<8), amido(c<8), -OC(O)NH-alquila(c<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila, -OCH2- alquiltio(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, halo, amino, -NHOH ou mercapto; ou

[0311] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterocicloalquila- mino(c<8), -NHC(NOH)-alquila(c<8), -NH- amido(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -NRdC(O)Re, em que Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila substituída(c<8); Re é hidrogênio, hidróxi, amino; ou

[0312] alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(e<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arila- mino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)PC(O)Rf-, em que p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-; em que:

[0313] R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0314] Compostos da invenção podem conter um ou mais carbono substituído de modo assimétrico ou átomos de nitrogênio, e podem ser isolados em forma óptica ativa ou racêmica. Desse modo, todas as formas quirais, diastereoméricas, forma racêmica, forma epimérica, e todas as formas isoméricas geométricas de uma fórmula química são destinadas, a menos que a estereoquímica específica ou forma isomérica é especificamente indicada. Compostos podem ocorrer como racematos e misturas racêmicas, únicos enantiômeros, misturas diastereoméricas e diastereôme- ros individuais. Em algumas modalidades, um único diastereômero é obtido. Os centros quirais dos compostos da presente invenção podem ter a configuração S ou R. Em algumas modalidades da presente revelação, o grupo que contém heteroátomo no átomo de carbono 4 das fórmulas I e X a XIV é orientado para longe do visualizador, de modo que o grupo apareça na face oposta do sistema de anel a partir do visualiza- dor e na mesma face do sistema de anel que o átomo de hidrogênio no átomo de carbono 5. Conforme seria óbvio para um elemento versado na técnica, a configuração estereoquímica específica desse átomo de carbono depende da identidade dos substituintes particulares em R1 e R2 e é a configuração R ou S.

[0315] Sem se ater à teoria, em algumas modalidades, os compostos fornecidos no presente documento que têm uma configuração S no átomo de carbono 4 exibem inibição retida de hIL17, enquanto que exibem ativação de NRF2 reduzida e/ou supressão reduzida de produção de NO induzida por IFNy em comparação com seus respectivos diastereômeros que têm uma configuração R no átomo de carbono 4. Em algumas modalidades, a presente revelação fornece compostos que exibem um IC50 <100 nM para inibição de hIL17, conforme medido pela determinação da concen-tração necessária para inibir com o uso de anticorpos anti-IL17 marcados de modo fluorescente, por exemplo, conforme descrito no Exemplo 2. Em algumas dessas modalidades, o IC50 é menor que 90 nM, 80 nM, 70 nM, 60 nM ou 50 nM. Em algumas modalidades, a presente revelação fornece compostos que exibem um EC2x > 50 nM para a ativação de NRF2, conforme medido pela determinação da concentração necessária para aumentar a atividade de repórter de GST ARE Luciferase em 2 vezes em células AREc32 em relação a células tratadas com DMSO, por exemplo, conforme descrito no Exemplo 2. Em algumas dessas modalidades, o EC2x é maior que 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM ou 100 nM. Em algumas modalidades, a presente revelação fornece compostos que exibem um IC50 > 20 nM para a supressão de produção de NO induzida por IFNy, conforme medido pela concentração necessária para suprimir 50% da produção de óxido nítrico induzida por IFNy normalizada para a viabilidade celular medida com o uso do reagente WST-1, por exemplo, conforme descrito no Exemplo 2. Em algumas dessas modalidades, o IC50 é maior que 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM ou 70 nM.

[0316] As fórmulas quirais usadas para representar compostos da invenção mostrarão tipicamente somente um dos possivelmente diversos tautômeros. Por exemplo, são conhecidos muitos tipos de grupos de cetona que existem em equilíbrio com grupos enol correspondentes. De modo similar, muitos tipos de grupos iminas existem em equilíbrio com grupos enaminas. Independente de cujo tautômero é retratado para um dado composto, e independente de cujo aquele é o mais prevalente, todos os tautômeros de uma dada fórmula química são destinados.

[0317] Os compostos da invenção também podem ter a vantagem de que os mesmos podem ser mais eficazes que, ser menos tóxicos que, ter maior atuação que, ser mais potente que, produzir menos efeitos colaterais que, ser mais facilmente absorvidos que e/ou ter um melhor perfil farmacocinético (por exemplo, maior biodis- ponibilidade oral e/ou menor espaçamento) que e/ou ter outras propriedades farmacológicas, físicas ou químicas sobre, compostos conhecidos na técnica anterior, tanto para uso nas condições indicadas no presente documento ou de outro modo.

[0318] Adicionalmente, átomos que compõem os compostos da presente invenção são destinados a incluir todas as formas isotópicas de tais átomos. Isótopos, conforme usado no presente documento, incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério, e os isótopos de carbono incluem 13C e 14C.

[0319] Compostos da presente invenção também pode existir em forma de pró-fármaco. Uma vez que os pró-fármacos são conhecidos por acentuar inúmeras qualidades desejáveis de produtos farmacêuticos (por exemplo, solubilidade, biodis- ponibilidade, fabricação, etc.), os compostos empregados em alguns métodos da in-venção podem ser, se for desejado, liberados na forma de pró-fármaco. Desse modo, a invenção contempla pró-fármacos de compostos da presente invenção assim como métodos de entrega de pró-fármacos. Os pró-fármacos dos compostos empregados na invenção podem ser preparados por meio da modificação de grupos funcionais presentes no composto de tal maneira que as modificações sejam clivadas, em manipulação de rotina ou in vivo, para o composto parental. Consequentemente, pró-fár- macos incluem, por exemplo, compostos descritos no presente documento nos quais um grupo hidróxi, amino, ou carbóxi é ligado a qualquer grupo que, quando o pró- fármaco é administrado a um indivíduo, cliva para formar um hidróxi, amino, ou ácido carboxílico, respectivamente.

[0320] Deve-se reconhecer que o ânion ou cátion particular que forma uma parte de qualquer forma de sal de um composto fornecido no presente documento não é crítico, desde que o sal, como um todo, seja farmacologicamente aceitável. Os exemplos adicionais de sais farmaceuticamente aceitáveis e seus métodos de preparação e uso são apresentados em Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002), o qual está incorporado ao presente documento a título de referência.

[0321] Deve-se observar que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes nos quais os mesmos são reagidos ou a partir dos quais os mesmos são precipitados ou cristalizados. Esses complexos são conhecidos como “solvatos”. Onde o solvente for água, o complexo é conhecido como um “hidrato”. Será verificado também que muitos compostos orgânicos podem existir em mais do que uma forma sólida, incluindo forma cristalina ou amorfa. Todas as formas sólidas dos compostos fornecidos no presente documento, que incluem quaisquer solvatos dos mesmos, são abrangidos pelo escopo da presente invenção.

II. DOENÇAS ASSOCIADAS À CITOCINA INFLAMATÓRIA IL-17

[0322] Diversos relatórios têm implicado a citocina inflamatória IL-17 na patogênese de muitas doenças autoimunes, incluindo artrite reumatoide, psoríase e artrite psoriática, doenças inflamatórias intestinais (incluindo, porém sem limitação, doença de Crohn), esclerose múltipla, nefrite autoimune, uveíte autoimune, diabetes tipo 1 e espondilite anquilosante. Um tipo de linfócito T conhecido como uma célula Thl7 é uma fonte primária de IL-17. Existem múltiplos membros da família IL-17. O primeiro membro identificado, IL-17A, é comumente mencionado como IL-17. IL-17 é composto de dois monômeros ligados por ligações de dissulfeto para formar um ho- modímero (Miossec e Kolls, 2012). Além de IL-17A, o outro membro da família principal é IL-17F. Alguma evidência sugere que IL-17F e IL-17A, apesar de terem muitos efeitos em comum, podem ter efeitos diferentes em certos cenários, como inflamação de pulmão. As citocinas IL-17 se ligam a receptores de IL-17 (IL-17R) situados na membrana de tipos de célula selecionados. Embora existam múltiplos subtipos do receptor de IL-17, o complexo IL-17RA/IL-17RC é necessário para a atividade de IL- 17A e IL-17F. IL-17RA tem a propriedade incomum de sinalização através de uma via que envolve uma proteína adaptadora (ACT1) em que da via de Janus quinase/trans- dutor de sinal e ativador de transcrição (JAK/STAT) empregada pela maioria dos re-ceptores de interleucina. A ligação de IL-17A a IL-17RA ativa a via de fator nuclear pró-inflamatório kappa B (NF-kB) e elementos pró-inflamatórios da via de proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK), como quinase N-terminal JUN (JNK), p38 e quinase relacionada ao sinal extracelular (ERK). A atividade de IL-17 estimula a secreção de IL-6 e IL-8 a partir de células mesenquimais e leva à febre juntamente com o acúmulo de neutrófilos no sangue e tecido.

[0323] Além de sua contribuição para a inflamação aguda, a IL-17 também contribui para a inflamação crônica (Miossec e Kolls, 2012). IL-17 estimula a produção de metaloproteinases de matriz (MMPs), que entre outros efeitos podem degradar a cartilagem em articulações. IL-17 também aumenta a expressão do ativador de receptor de ligante de NF-kB (RANKL) em osteoblastos, levando à diferenciação e ativação de osteoclastos e degradação óssea. Dependendo da célula alvo é exposta ao mesmo, IL-17 pode estimular a produção de IL-6, IL-8, IL-1, fator de necrose tumoral (TNF), MMPs, óxido nítrico ou várias outras proteínas que estão envolvidas em condições inflamatórias (por exemplo, fator de tecido, CCL20, G-CSF e GM-CSF).

[0324] Embora a IL-17 desempenhe uma função na resposta imunoló- gica a patógenos invasores, a atividade de IL-17 excessiva foi implicada em patologias associadas a uma resposta imunológica excessiva a uma infecção. Por exemplo, IL- 17 tem sido implicada na neuroinflamação severa associada à infecção por Toxoplasma gondii e aumento da gravidade de lesões associadas à infecção por Leishma- nia. Nesses e em outros casos, IL-17 parece desempenhar uma função na perpetuação da infecção, promoção de uma resposta inflamatória excessiva e inibição da eliminação do agente infeccioso (Waite e Skokos, 2012).

[0325] Os fármacos que direcionam IL-17 entraram em testes clínicos para uma ampla variedade de condições inflamatórias, incluindo psoríase, artrite reu- matoide, espondilite anquilosante, uveíte, doença de Behcet, artrite psoriática, doença de Crohn, polimialgia reumática, síndrome do olho seco, esclerose múltipla, doença de enxerto versus hospedeiro e asma. A evidência pré-clínica também implica IL-17 na patologia de diabetes tipo 1, e as células Thl7 são elevadas em pacientes com doença de Still de início na fase adulta, uma outra doença autoimune. A atividade de células Thl7 tem sido implicada no desenvolvimento de doença de enxerto versus hospedeiro após transplante de célula-tronco alogênica (isto é, medula óssea) (Fujiwara, et al., 2014). Dado o número elevado de evidências até o presente momento, é provável que terapias que reduzem a expressão de IL-17 ou de outro modo reduzem seus níveis em circulação ou tecidos-alvo (por exemplo, anticorpos monoclonais anti- IL17) possam ter amplas aplicações no tratamento de doenças autoimunes e outras condições inflamatórias.

[0326] A superprodução de IL-17 ou números elevados de células Thl7 foram relatados em estudos de paciente ou modelos de animal de um grande número de afecções, incluindo doenças autoimunes, distúrbios neurológicos, doenças cardiovasculares, câncer, distúrbios psiquiátricos e neuropsiquiátricos, condições inflamatórias agudas e crônicas, síndromes de dor crônica, rejeição de órgão ou doença de enxerto versus hospedeiro ou asma e outras condições alérgicas.

[0327] Tanto a diferenciação de células Thl7 como sua produção de IL- 17 são reguladas a um grau significativo pelo receptor órfão retinoide RORyt, um membro da família de receptor hormonal nuclear. A expressão de RORyt é comum a todos os tipos de células Thl7, e desempenha uma função significativa em sua dife-renciação, bem como em sua atividade. RORy também regula a produção de IL-17 em outros tipos de célula, incluindo células T gama delta, células linfoides inatas e células indutoras de tecido linfoide (Bronner et al., 2016). A inibição da atividade de RORyt resulta na expressão reduzida de IL-17, e a identificação de inibidores de molécula pequena de RORyt é atualmente uma área de grande interesse na indústria farmacêutica.

[0328] Os compostos e composições fornecidos no presente documento podem ser usados para suprimir a produção de IL-17 em culturas de células T humanas que são expostas a uma mistura de citocinas conhecida por induzir a diferenciação em células Thl7. Em algumas modalidades, a capacidade para agir como agonis- tas inversos de RORyt também é demonstrada. Sem se ater a qualquer teoria, acredita-se que, por exemplo, os mecanismos independentes de RORyt parecem contribuir para a supressão de produção de IL-17. Dessa forma, os compostos e composições fornecidos no presente documento podem ser usados para inibir a diferenciação de células T em células Thl7, bem como a inibição da produção de IL-17 por células Thl7 maduras. Em ambos os casos, o resultado líquido é uma redução em níveis de IL-17. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos no presente documento podem ser usados para o tratamento ou prevenção de qualquer um dos distúrbios discutidos nessa seção.

III. FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

[0329] Para o propósito da administração a um paciente que necessite de tal tratamento, as formulações farmacêuticas (também mencionadas como preparações farmacêuticas, composições farmacêuticas, produtos farmacêuticos, produtos medicinais, remédios, medicações ou medicamentos) compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção formulado um ou mais excipientes e/ou carreadores de fármaco adequados para a via de administração indicada. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção são formulados de uma maneira favorável para o tratamento de pacientes humanos e/ou veterinários. Em algumas modalidades, a formulação compreende mistura por adição ou combinação de um ou mais dos compostos da presente invenção com um ou mais dos seguintes excipientes: lactose, sacarose, amido em pó, ésteres de celulose de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e/ou álcool polivinílico. Em algumas modalidades, por exemplo, para administração oral, a formulação farmacêutica pode ser formada em comprimido ou encapsulada. Em algumas modalidades, os compostos podem ser dissolvidos ou transformados em pasta fluida em água, polietileno glicol, propileno glicol, etanol, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, álcool benzílico, cloreto de sódio e/ou vários tampões. As formulações farmacêuticas podem estar sujeitas a operações farmacêuticas convencionais, como esterilização e/ou podem conter carreadores e/ou excipientes de fármaco, como conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, agentes de encapsu- lação como lipídios, dendrímeros, polímeros, proteínas como albumina ou ácidos nu- cleicos, e tampões, etc.

[0330] As formulações farmacêuticas podem ser administradas por meio de uma variedade de métodos, por exemplo, oralmente ou por injeção (por exemplo, subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, etc.). Dependendo da via de administração, os compostos da presente invenção podem ser revestidos em um material para proteger o composto da ação de ácidos e outras condições naturais que podem inativar o composto. Para administrar o composto ativo por outro meio diferente de administração parenteral, pode ser necessário revestir o composto com, ou coadministrar o composto com, um material para prevenir sua inativação. Por exemplo, o composto ativo pode ser administrado a um paciente em um carreador apropriado, por exemplo, lipossomas, ou um diluente. Os diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem solução salina e soluções tampão aquosas. Os lipossomas incluem emulsões águas-em- óleo-em-águas CGF assim como lipossomas convencionais.

[0331] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados de modo parenteral, intraperitoneal, intraespinhal ou intracerebral. As dispersões podem ser preparadas também em glicerol, polietileno glicóis líquidos e misturas dos mesmos e em óleos. Sob condições comuns de armazenamento e uso, essas preparações podem conter um conservante para prevenir o crescimento de micro-organismos.

[0332] As composições farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis (nos casos solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão que contém, por exemplo, água, etanol, poliol (como glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido e similares), misturas adequadas dos mesmos e óleos vegetais. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, com o uso de um revestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido, no caso de dispersão, e pelo uso de tensoativos. O impedimento da ação de micro-organismos pode ser alcançado por diversos agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobuta- nol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, será preferencial incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio, ou poliálcoois como manitol e sorbitol, na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser causada incluindo-se na composição um agente que atrasa a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina.

[0333] Os compostos da presente invenção podem ser administrados por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou um carreador comestível assimilável. Os compostos e outros ingredientes também podem ser encerrados em uma cápsula de gelatina de carcaça dura ou macia, comprimidos em tabletes, ou incorporados diretamente na dieta do indivíduo. Para administração terapêutica oral, os compostos da presente invenção podem ser incorporados com excipientes e usados na forma de tabletes passíveis de ingestão, tabletes bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, pastilhas e similares. A porcentagem do composto terapêutico nas composições e preparações pode ser, evidentemente, variada. A quantidade do composto terapêutico em tais formulações farmacêuticas é de modo que uma dosagem adequada será obtida.

[0334] Em algumas modalidades, o composto terapêutico também pode ser administrado de modo tópico à pele, olho ou mucosa. Alternativamente, se a entrega local aos pulmões for desejada, o composto terapêutico pode ser administrado por inalação em uma formulação de pó seco ou aerossol.

[0335] Em algumas modalidades, pode ser vantajoso formular composições parenterais em forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem, conforme usado no presente documento, se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para os indivíduos a serem tratados; em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de composto terapêutico calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação ao carreador farmacêutico exigido. Em algumas modalidades, a especificação para as formas de unidade de dosagem da invenção é declarada por e diretamente dependente (a) das características exclusivas do composto terapêutico e do efeito terapêutico particular a ser alcançado, e (b) das limitações inerentes na técnica de composição de tal composto terapêutico para o tratamento de uma afecção selecionada em um paciente. Em algumas modalidades, os compostos ativos são administrados em uma dosagem terapeuticamente eficaz suficiente para tratar uma condição associada a uma afecção em um paciente. Por exemplo, a eficácia de um composto pode ser avaliada em um sistema de modelo animal que pode prever a eficácia no tratamento da doença em um ser humano ou outro animal.

[0336] Em algumas modalidades, a faixa de dose eficaz para o composto terapêutico pode ser extrapolada a partir de doses eficazes determinadas em estudos animais para uma variedade de animais diferentes. Em geral, uma dose equivalente humana (HED) em mg/kg pode ser calculada de acordo com a fórmula a seguir (consultar, por exemplo, Reagan-Shaw et al., FASEB J., 22(3):659 a 661, 2008, que é incorporado ao presente documento a título de referência):(a) HED (mg/kg) = Dose de animal (mg/kg) x (Km de animal/Km de ser humano)

[0337] O uso dos fatores Km em conversão resulta em valores de HED mais precisos, que são baseados na área de superfície corporal (BSA) em vez de apenas em massa corpórea. Os valores de Km para seres humanos e diversos animais são bem conhecidos. Por exemplo, o Km para um ser humano médio de 60 kg (com um BSA de 1,6 m2) é de 37, enquanto que uma criança de 20 kg (BSA 0,8 m2) teria um Km de 25. O Km para alguns modelos relevantes de animais são também bem conhecidos, incluindo: Km de camundongos de 3 (dado um peso de 0,02 kg e BSA de 0,007); Km de hamster de 5 (dado um peso de 0,08 kg e BSA de 0,02); Km de rato de 6 (dado um peso de 0,15 kg e BSA de 0,025) e Km de macaco de 12 (dado um peso de 3 kg e BSA de 0,24).

[0338] Quantidades precisas da composição terapêutica dependem do julgamento do profissional e são peculiares a cada indivíduo. Todavia, uma dose de HED calculada fornece um guia geral. Outros fatores que afetam a dose incluem o estado físico e clínico do paciente, a via de administração, a meta pretendida de tratamento e a potência, estabilidade e toxicidade das formulações terapêuticas particulares.

[0339] A quantidade de dosagem real de um composto da presente revelação ou composição que compreende um composto da presente revelação administrado em um indivíduo pode ser determinada por fatores físicos ou fisiológicos como tipo de animal tratado, idade, sexo, peso corporal, gravidade da afecção, o tipo de doença a ser tratada, intervenções terapêuticas anteriores ou concomitantes, idiopatia do indivíduo e na via de administração. Esses fatores podem ser determinados por um elemento versado. O profissional responsável pela administração determinará tipicamente a concentração de ingrediente (ou ingredientes) ativo em uma composição e dose (ou doses) apropriada para o participante individual. A dosagem pode ser ajustada pelo médico individual no caso de qualquer complicação.

[0340] Em algumas modalidades, a quantidade eficaz irá variar tipicamente de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 1.000 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 750 mg/kg, de cerca de 100 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, de cerca de 1 mg/kg a cerca de 250 mg/kg, de cerca de 10 mg/kg a cerca de 150 mg/kg em uma ou mais administrações de dose diárias, por um ou diversos dias (dependendo, evidentemente, do modo de administração e dos fatores discutidos acima). Outras faixas de dose adequadas incluem 1 mg a 10.000 mg por dia, 100 mg a 10.000 mg por dia, 500 mg a 10.000 mg por dia, e 500 mg a 1.000 mg por dia. Em algumas modalidades particulares, a quantidade é menor que 10.000 mg por dia com uma faixa de 750 mg a 9.000 mg por dia.

[0341] Em algumas modalidades, a quantidade do composto ativo na formulação farmacêutica é de cerca de 2 a cerca de 75 por cento em peso. Em algumas dessas modalidades, a quantidade é de cerca de 25 a cerca de 60 por cento em peso.

[0342] Doses únicas ou múltiplas dos agentes são contempladas. Intervalos de tempo desejados para a entrega de múltiplas doses podem ser determinados por um elemento de habilidade comum na técnica que emprega não mais que experimentação de rotina. Como um exemplo, podem ser administradas aos indivíduos duas doses diárias em intervalos de aproximadamente 12 horas. Em algumas modalidades, o agente é administrado uma vez por dia.

[0343] O agente (ou agentes) pode ser administrado em uma programação de rotina. Conforme usado no presente documento, uma programação de rotina se refere a um período de tempo designado predeterminado. A programação de rotina pode abranger períodos de tempo que são idênticos ou que diferem em comprimento, tão logo a programação é predeterminada. Por exemplo, a programação de rotina pode envolver a administração duas vezes ao dia, todo dia, a cada dois dias, a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, em base semanal, em base mensal ou qualquer número definido de dias ou semanas entre os mesmos. Alternativamente, a programação de rotina predeterminada pode envolver a administração em uma base de duas vezes ao dia para a primeira semana, seguida por uma base diária por vários meses, etc. Em outras modalidades, a invenção determina que o agente (ou agentes) pode ser tomado oralmente e que cujo momento é ou não é dependente da ingestão de alimento. Desse modo, por exemplo, o agente pode ser tomado toda manhã e/ou toda tarde, independente de quando o indivíduo se alimentou ou se alimentará.

IV. TERAPIA DE COMBINAÇÃO

[0344] Adicionalmente a ser usada como uma monoterapia, os compostos da presente invenção também podem encontrar uso em terapias de combinação. A terapia de combinação eficaz pode ser alcançada com uma única composição ou formulação farmacológica que inclui ambos os agentes, ou com duas composições distintas ou formulações, administradas ao mesmo tempo, em que uma composição inclui um composto desta invenção, e a outra inclui o segundo agente (ou agentes). Alternativamente, a terapia pode continuar ou seguir o outro agente tratamento em intervalos que variam de minutos a meses.

[0345] Os exemplos não limitadores de tal terapia de combinação incluem a combinação de um ou mais compostos da invenção com outro agente anti- inflamatório, um agente quimioterápico, radioterapia, um antidepressivo, um agente antipsicótico, um anticonvulsivo, um estabilizador de humor, um agente anti-infecioso, um agente anti-hipertensivo, um agente de diminuição de colesterol ou outro modula- dor de lipídios sanguíneos, um agente para promover perda de peso, um agente antitrombótico, um agente para tratar ou prevenir eventos cardiovasculares como in- farto do miocárdio ou derrame, um agente antidiabético, um agente para reduzir a rejeição de transplante ou doença de enxerto versus hospedeiro, um agente antiartrí- tico, um agente analgésico, um agente antiasmático ou outro tratamento para doenças respiratórias, ou um agente para o tratamento ou prevenção de distúrbios de pele. Compostos da invenção podem ser combinados com agentes projetados para aprimorar a resposta imunológica de um paciente ao câncer, incluindo (porém, sem limitação) vacinas de câncer. Consultar Lu et al. (2011), que é incorporado ao presente documento a título de referência.

V. DEFINIÇÕES

[0346] Quando usado no contexto de um grupo químico: “hidrogênio” significa -H; “hidróxi” significa -OH; “oxo” significa =0; “carbonila” significa -C(=O)-; “car- bóxi” significa -C(=O)OH (também escrito como -COOH ou -CO2H); “halo” significa independentemente -F, -Cl, -Br ou -I; “amino” significa -NH2; “hidroxiamino” significa - NHOH; “nitro” significa -NO2; imino significa =NH; “ciano” significa -CN; “isocianato” significa -N=C=O; “azido” significa -N3; em um contexto monovalente “fosfato” significa -OP(O)(OH)2 ou uma forma deprotonada do mesmo; em um contexto divalente “fosfato” significa -OP(O)(OH)O- ou uma forma deprotonada do mesmo; “mercapto” significa -SH; e “tio” significa =S; “sulfonila” significa -S(O)2-; “hidroxisulfonila” significa - S(O)2OH; “sulfonamida” significa -S(O)2NH2; e “sulfinila” significa -S(O)-.

[0347] No contexto das fórmulas quirais, o símbolo “-” significa uma ligação simples, “=” significa uma ligação dupla e “=” significa ligação tripla. Uma “ligação o dupla epoxidada” representa o grupo:

O símbolo “—” representa uma ligação opcional, isto é, nenhuma ligação ou uma ligação simples. O símbolo “=” representa uma ligação simples ou uma ligação dupla. O símbolo “=” também pode ser usado para representar uma ligação dupla epoxidada. Dessa forma, por exemplo, a fórmula O inclui e

. E entende-se que nenhum tal átomo em anel forma parte de mais de uma ligação dupla. Adicionalmente, observa-se que o símbolo de ligação covalente “-”, ao conectar um ou dois átomos estereogênicos, não indica nenhuma estereoquí- mica preferencial. Em vez disso, o mesmo cobre todos os estereoisômeros assim como misturas dos mesmos. O símbolo “vrirv"' ”, quando desenhado perpendicularmente através de uma ligação (por exemplo, CH3 para metila) indica um ponto de fixação do grupo. Observa-se que o ponto de fixação é tipicamente somente identificado dessa maneira para grandes grupos de modo a auxiliar o leitor em identificar de forma inequívoca um ponto de fixação. O símbolo “^* ’’significa uma ligação simples em que o grupo fixado à extremidade espessa da cunha está “fora da página”. O símbolo “ ” significa uma ligação simples em que o grupo fixado à extremidade espessa da cunha está “dentro da página”. O símbolo “^r,-r'' ” significa uma ligação simples em que a geometria ao redor de uma ligação dupla (por exemplo, E ou Z) é indefinida. Ambas as opções, assim como combinações dos mesmos são, portanto, destinadas. Qualquer valência indefinida em um átomo de uma estrutura mostrada neste pedido representa implicitamente um átomo de hidrogênio ligado a esse átomo. Um ponto realçado em um átomo de carbono indica que o hidrogênio fixado a esse carbono é orientado fora do plano do papel.

[0348] Quando um grupo “R” é retratado como um “grupo flutuante” em um sistema de anel, por exemplo, na fórmula:

[0349] então, R pode substituir qualquer átomo de hidrogênio fixado a qualquer um dos átomos em anel, incluindo um hidrogênio retratado, implícito, ou expressamente definido, desde que uma estrutura estável seja formada. Quando um grupo “R” é retratado como um “grupo flutuante” em um sistema de anel fundido, como, por exemplo, na fórmula:

[0350] então R pode substituir qualquer hidrogênio fixado a qualquer um dos átomos em anel de qualquer um dos anéis fundidos a menos que especificado de outro modo. Hidrogênios substituíveis incluem hidrogênios retratados (por exemplo, o hidrogênio fixado ao nitrogênio na fórmula acima), hidrogênios implícitos (por exemplo, um hidrogênio da fórmula acima que não é mostrado mas entendido como presente), hidrogênios expressamente definidos, e hidrogênios opcionais cuja presença depende da identidade de um átomo de anel (por exemplo, um hidrogênio fixado a grupo X, quando X se iguala a -CH-), desde que uma estrutura estável seja formada. No exemplo retratado, R pode residir tanto no anel de 5 membros como no anel de 6 membros do sistema de anel fundido. Na fórmula acima, a letra subscrita “y” seguindo imediatamente o grupo “R” encerrado em parênteses, representa uma variável numérica. A menos que especificado de outro modo, essa variável pode ser 0, 1, 2, ou qualquer número inteiro maior que 2, somente limitado pelo número máximo de átomos de hidrogênio substituíveis do anel ou sistema de anel.

[0351] Para os grupos químicos e classes de composto, o número de átomos de carbono no grupo ou classe é conforme indicado da seguinte maneira: “Cn” define o número exato (n) de átomos de carbono no grupo/classe. “C<n” define o número máximo (n) de átomos de carbono que podem estar no grupo/classe, com o número mínimo menor possível para o grupo/classe em questão, por exemplo, en-tende-se que o número mínimo de átomos de carbono no grupo “alquenila(c<8)” ou na classe “alqueno(c<8)” é dois. Comparado ao “alcóxi(c<10)”, que designa grupos alcóxi que têm de 1 a 10 átomos de carbono. “Cn-n‘” define tanto o número mínimo (n) como o número máximo (n‘) de átomos de carbono no grupo. Dessa forma, “alquila(C2-io)” designa aqueles grupos alquila que têm de 2 a 10 átomos de carbono. Esses indicadores de número de carbono podem continuar ou seguir os grupos químicos ou classe que o mesmo modifica e pode ou não ser encerrado em parêntesis, sem significar nenhuma mudança de significado. Dessa forma, os termos “olefina C5”, “olefina-C5”, “olefina(C5)”, e “olefinaC5” são todos sinônimos.

[0352] O termo “saturado” quando usado para modificar um composto ou grupo químico significa o composto ou grupo químico não tem ligações dupla de carbono-carbono e não tem ligações triplas carbono-carbono, exceto conforme observado abaixo. Quando o termo for usado para modificar um átomo, isso significa que o átomo não é parte de qualquer ligação dupla ou tripla. No caso de versões substituídas de grupos saturados, uma ou mais ligações duplas de oxigênio e carbono ou uma ligação dupla de carbono-nitrogênio podem estar presentes. E quando tal ligação estiver presente, então ligações duplas de carbono-carbono que podem ocorrer como parte de tautomerismo de ceto-enol ou tautomerismo imina/enamina não são impedidas. Quando o termo “saturado” for usado para modificar uma solução de uma substância, isso significa que não mais dessa substância pode dissolver nessa solução.

[0353] O termo “alifático” quando usado sem o modificador “substituído” significa que o composto ou grupo químico então modificado é um composto de hidro- carboneto ou grupo acíclico ou cíclico, mas não aromático. Em compostos/grupos ali- fáticos, os átomos de carbono podem ser unidos entre si em cadeias retas, cadeias ramificadas ou anéis não aromáticos (alicíclicos). Compostos/grupos alifáticos podem ser saturados, que são unidos por ligações de carbono-carbono únicas (alcanos/al- quila), ou não saturados, com uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono (al- quenos/alquenila) ou com uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono (alci- nos/alquinila).

[0354] O termo “aromático” quando usado para modificar um composto ou um grupo químico se refere a um anel não saturado plano de átomos com 4n +2 elétrons em um sistema π cíclico totalmente conjugado.

[0355] O termo “alquila”, quando usado sem o modificador “substituído”, se refere a um grupo alifático saturado monovalente com um átomo de carbono como o ponto de fixação, uma estrutura acíclica linear ou ramificada, e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Os grupos -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (n-Pr ou propila), -CH(CH3)2 (i-Pr, iPr ou isopropila), -CH2CH2CH2CH3 (n-Bu), - CH(CH3)CH2CH3 (sec-butila), -CH2CH(CH3)2 (isobutila), -C(CH3)3 (terc-butila, t-butila, t-Bu ou tBu) e -CH2C(CH3)3 (neo-pentila) são exemplos não limitadores de grupos alquila. O termo “alcanodiila”, quando usado sem o modificador “substituído”, se refere a um grupo alifático saturado divalente, com um ou dois átomo (ou átomos) de carbono saturado como o ponto (ou pontos) de fixação, uma estrutura acíclica linear ou ramificada, nenhuma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono, e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Os grupos -CH2- (metileno), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2- e -CH2CH2CH2- são exemplos não limitadores de grupos alcanodiila. O termo “alquili- deno”, quando usado sem o modificador “substituído”, se refere ao grupo divalente =CRR‘ no qual R e R‘ são independentemente hidrogênio ou alquila. Exemplos não limitadores de grupos alquilideno incluem: =CH2, =CH(CH2CH3) e =C(CH3)2. Um “al- cano” se refere à classe de compostos que tem a fórmula H-R, em que R é alquila conforme que esse termo é definido acima. Quando qualquer um desses termos é usado com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio foram inde-pendentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, - CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, - C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH ou -S(O)2NH2. Os seguintes grupos são exemplos não limitadores de grupos alquila substituídos: - CH2OH, -CH2CI, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, - CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2 e -CH2CH2CI. O termo “haloalquila” é um subconjunto de alquila substituída, em que a substituição de átomo de hidrogênio é limitada a halo (isto é, -F, -Cl, -Br ou -I), de modo que nenhum outro átomo além de carbono, hidrogênio e halogênio esteja presente. O grupo -CH2CI é um exemplo não limitador de uma haloalquila. O termo “fluoroalquila” é um subconjunto de alquila substituída, no qual a substituição de átomo de hidrogênio é limitada a fluoro de modo que nenhum outro átomo além de carbono, hidrogênio e flúor esteja presente. Os grupos -CH2F, -CF3 e -CH2CF3 são exemplos não limitadores de grupos fluoroalquila.

[0356] O termo “cicloalquila”, quando usado sem o modificador “substituído”, se refere a um grupo alifático saturado monovalente com um átomo de carbono como o ponto de fixação, o dito átomo de carbono que forma parte de uma ou mais estruturas de anel não aromático, nenhuma ligação dupla ou triplas de carbono-carbono, e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Exemplos não limitadores incluem: -CH(CH2)2 (ciclopropila), ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila (Cy). O termo “cicloalcanodiila”, quando usado sem o modificador “substituído”, se refere a um grupo alifático saturado divalente com dois átomos de carbono como pontos de fixação, nenhuma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono, e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. O grupo é um exemplo não limitador de grupo cicloalcanodiila. Um “cicloalcano” se refere à classe de compostos que tem a fórmula H-R, em que R é cicloalquila conforme esse termo é definido acima. Quando qualquer um desses termos é usado com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH ou -S(O)2NH2.

[0357] O termo “alquenila” quando usado sem o modificador “substituído” se refere a um grupo alifático não saturado monovalente com um átomo de carbono como o ponto de fixação, uma estrutura acíclica linear ou ramificada, pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono não aromática, nenhuma ligação tripla de carbono- carbono, e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Exemplos não limitadores incluem: -CH=CH2 (vinila), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2 (alila), - CH2CH=CHCH3 e -CH=CHCH=CH2. O termo “alquenodiila”, quando usado sem o modificador “substituído”, se refere a um grupo alifático não saturado divalente, com dois átomos de carbono como pontos de fixação, uma linear ou ramificada, uma estrutura acíclica linear ou ramificada, pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono não aromática, nenhuma ligação tripla de carbono-carbono, e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Os grupos -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2- -CH=CHCH2- e - CH2CH=CHCH2- são exemplos não limitadores de grupos alquenodiila. Observa-se que embora o grupo alquenodiila seja alifático, uma vez conectado em ambas as extremidades, esse grupo não é impedido de formar parte de uma estrutura aromática. Os termos “alqueno” e “olefina” são sinônimos e se referem à classe de compostos que tem a fórmula H-R, em que R é alquenila conforme esse termo é definido acima. De modo similar, os termos “alqueno terminal” e “α-olefina” são sinônimos e se referem a um alqueno que tem somente uma ligação dupla de carbono-carbono, em que essa ligação é parte de um grupo vinila em uma extremidade da molécula. Quando qualquer um desses termos é usado com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, - NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, - NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, - NHC(O)CH3, -S(O)2OH ou -S(O)2NH2. Os grupos -CH=CHF, -CH=CHCl e -CH=CHBr são exemplos não limitadores de grupos alquenila substituídos.

[0358] O termo “alquinila”, quando usado sem o modificador “substituído”, se refere a um grupo alifático não saturado monovalente com um átomo de carbono como o ponto de fixação, uma estrutura acíclica linear ou ramificada, pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono, e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Conforme usado no presente documento, o termo alquinila não elimina a presença de uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono não aromáticas. Os grupos -C=CH, -C=CCH3 e -CH2C=CCH3 são exemplos não limitadores de grupos al- quinila. Um “alcino” se refere à classe de compostos que tem a fórmula H-R, em que R é alquinila. Quando qualquer um desses termos é usado com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, - OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, - C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH ou -S(O)2NH2.

[0359] O termo “arila”, quando usado sem o modificador “substituído”, se refere a um grupo aromático não saturado monovalente com um átomo de carbono aromático como o ponto de fixação, sendo que o dito átomo de carbono forma parte de uma ou mais estruturas de anel aromático de seis membros, em que os átomos em anel são todos carbono, e em que o grupo consiste em nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Se mais de um anel estiver presente, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Conforme usado no presente documento, o termo não elimina a presença de um ou mais grupos alquila ou aralquila (permitindo limitação de número de carbono) fixado ao primeiro anel aromático ou qualquer anel aromático adicional presente. Os exemplos não limitadores de grupos arila incluem fenila (Ph), metilfenila, (dimetil)fenila, -C6H4CH2CH3 (etilfenila), naftila e um grupo monovalente derivado de bifenila. O termo “arenodiila”, quando usado sem o modificador “substituído”, se refere a um grupo aromático divalente com dois átomos de carbono aromáticos como pontos de fixação, os ditos átomos de carbono que formam parte de uma ou mais estrutura (ou estruturas) de anel aromático de seis membros em que os átomos em anel são todos carbono, e em que o grupo monovalente não consiste em nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio. Conforme usado no presente do-cumento, o termo não elimina a presença de um ou mais grupos alquila, arila ou aral- quila (limitação de número de carbono permitindo) fixada ao primeiro anel aromático ou qualquer anel aromático adicional presente. Se mais de um anel estiver presente, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Anéis não fundidos podem ser conectados por meio um ou mais dos seguintes: uma ligação covalente, alcanodiila ou grupos alquenodiila (limitação de número de carbono permitindo). Exemplos não limitadores de grupos arenodiila incluem:

[0360] Um “areno” se refere à classe de compostos que tem a fórmula H-R, em que R é arila conforme esse termo é definido acima. Benzeno e tolueno são exemplos não limitadores de arenos. Quando qualquer um desses termos é usado com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, - C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH ou -S(O)2NH2.

[0361] O termo “aralquila”, quando usado sem o modificador “substituído”, se refere ao grupo monovalente -alcanodiila-arila, nos quais os termos alcano- diila e arila são, cada um, usados, de maneira consistente com as definições fornecidas acima. Exemplos não limitadores são: fenilmetila (benzila, Bn) e 2-fenil-etila. Quando o termo aralquila é usado com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alcanodiila e/ou arila foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, - OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH ou -S(O)2NH2. Exemplos não limitadores de aral- quilas substituídas são: (3-clorofenil)-metila e 2-cloro-2-fenil-et-1-ila.

[0362] O termo “heteroarila”, quando usado sem o modificador “substituído”, se refere a um grupo aromático monovalente com um átomo aromático de carbono ou átomo de nitrogênio como o ponto de fixação, sendo que o dito átomo de carbono ou átomo de nitrogênio formam parte de um ou mais estruturas de anel aromático em que pelo menos um dos átomos em anel é nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que o grupo heteroarila consiste em nenhum átomo diferente de carbono, hidrogênio, nitrogênio aromático, oxigênio aromático e enxofre aromático. Se mais de um anel estiver presente, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Conforme usado no presente documento, o termo não elimina a presença de um ou mais grupos alquila, arila, e/ou aralquila (limitação de número de carbono permitindo) fixados ao anel aromático ou sistema de anel aromático. Os exemplos não limitadores de grupos heteroarila incluem furanila, imidazolila, indolila, indazolila (Im), isoxazolila, metilpiri- dinila, oxazolila, fenilpiridinila, piridinila (piridila), pirrolila, pirimidinila, pirazinila, qui- nolila, quinazolila, quinoxalinila, triazinila, tetrazolila, tiazolila, tienila e triazolila. O termo “N-heteroarila” se refere a um grupo heteroarila com um átomo de nitrogênio como o ponto de fixação. Um “heteroareno” se refere à classe de compostos que tem a fórmula H-R, em que R é heteroarila. Piridina e quinolina são exemplos não limitadores de heteroarenos. Quando esses termos são usados com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, - OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH ou -S(O)2NH2.

[0363] O termo “heterocicloalquila”, quando usado sem o modificador “substituído”, se refere a um grupo não aromático monovalente com um átomo de carbono ou átomo de nitrogênio como o ponto de fixação, sendo que o dito átomo de carbono ou átomo de nitrogênio forma parte de um ou mais estruturas de anel não aromático em que pelo menos um dos átomos em anel é nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que o grupo heterocicloalquila consiste em nenhum átomo diferente de carbono, hidrogênio, nitrogênio, oxigênio e enxofre. Se mais de um anel estiver presente, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Conforme usado no presente documento, o termo não impede a presença de um ou mais grupos alquila (limitação de número de carbono permitindo) fixados ao anel ou sistema de anel. Além disso, o termo não impede a presença de um ou mais ligações duplas no anel ou sistema de anel, visto que o grupo resultante permanece não aromático. Exemplos não limitadores de grupos heterocicloalquila incluem aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofuranila, tetraidropi- ranila, piranila, oxiranila e oxetanila. O termo “N-heterocicloalquila” se refere a um grupo heterocicloalquila com um átomo de nitrogênio como o ponto de fixação. N- pirrolidinila é um exemplo de tal grupo. Quando esses termos são usados com o mo-dificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, - C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH ou -S(O)2NH2.

[0364] O termo “acila”, quando usado sem o modificador “substituído”, se refere ao grupo -C(O)R, em que R é um hidrogênio, alquila, cicloalquila, alquenila, arila, aralquila ou heteroarila, conforme aqueles termos são definidos acima. Os grupos -CHO, -C(O)CH3 (acetila, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, -C(O)C6H4CH3, -C(O)CH2C6H5, -C(O)(imidazolila) são exemplos não limitadores de grupos acila. Uma “tioacila” é definida de maneira análoga, exceto que o átomo de oxigênio do grupo -C(O)R foi substituído por um átomo de enxofre, -C(S)R. o termo “aldeído” corresponde a um alcano, conforme definido acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído por um grupo -CHO. Quando qualquer um desses termos é usado com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio (incluindo um átomo de hidrogênio diretamente fixado ao átomo de carbono do grupo carbonila ou tiocarbonila, se houver algum) foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2,-OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH ou -S(O)2NH2. Os grupos -C(O)CH2CF3, -CO2H (carboxila), -CO2CH3 (metilcarboxila), -CO2CH2CH3, - C(O)NH2 (carbamoila) e -CON(CH3)2, são exemplos não limitadores de grupos acila substituídos.

[0365] O termo “alcóxi”, quando usado sem o modificador “substituído”, se refere ao grupo -OR, no qual R é uma alquila, conforme esse termo é definido acima. Exemplos não limitadores incluem: -OCH3 (metóxi), -OCH2CH3 (etóxi), - OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2 (isopropóxi), -OC(CH3)3 (terc-butóxi), -OCH(CH2)2, -O-ci- clopentila e -O-ciclo-hexila. Os termos “cicloalcóxi”, “alcenilóxi”, “alquinilóxi”, “arilóxi”, “aralcóxi”, “heteroarilóxi”, “heterocicloalcóxi”, e “acilóxi”, quando usados sem o modificador “substituído”, se refere a grupos, definidos como -OR, no qual R é cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heterocicloalquila, e acila, respectivamente. O termo “alquiltio” e “aciltio”, quando usado sem o modificador “substituído”, se refere ao grupo -SR, no qual R é uma alquila e acila, respectivamente. O termo “álcool” corresponde a um alcano, conforme definido acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído por um grupo hidróxi. O termo “éter” corresponde a um alcano, conforme definido acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído por um grupo alcóxi. Quando qualquer um desses termos é usado com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, - CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, - C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH ou -S(O)2NH2.

[0366] O termo “alquilamino”, quando usado sem o modificador “substituído”, se refere ao grupo -NHR, no qual R é uma alquila, conforme esse termo é definido acima. Exemplos não limitadores incluem: -NHCH3 e -NHCH2CH3. O termo “dialquilamino”, quando usado sem o modificador “substituído”, se refere ao grupo -NRR’, no qual R e R‘ pode ser o mesmo grupo alquila ou diferentes grupos alquila, ou R e R‘ podem ser tomados em conjunto para representar uma alcanodiila. Os exemplos não limitadores de grupos dialquilamino incluem: -N(CH3)2 e - N(CH3)(CH2CH3). Os termos “cicloalquilamino”, “alcenilamino”, “alquinilamino”, “arila- mino”, “aralquilamino”, “heteroarilamino”, “heterocicloalquilamino”, “alcóxiamino”, e “alquilsulfonilamino” quando usados sem o modificador “substituído”, se referem a grupos, definidos como -NHR, no qual R é cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heterocicloalquila, alcóxi e alquilsulfonila, respectivamente. Um exemplo não limitador de um grupo arilamino é -NHC6H5. O termo “amido” (acilamino), quando usado sem o modificador “substituído”, se refere ao grupo -NHR, no qual R é acila, conforme esse termo é definido acima. Um exemplo não limitador de um grupo amido é -NHC(O)CH3. O termo “alquilimino”, quando usado sem o modificador “substituído”, se refere ao grupo divalente =NR, no qual R é uma alquila, conforme esse termo é definido acima. Quando qualquer um desses termos é usado com o modificador “substituído”, um ou mais átomos de hidrogênio fixados a um átomo de carbono foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl,-Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2,-OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH ou -S(O)2NH2. Os grupos -NHC(O)OCH3 e -NHC(O)NHCH3 são exemplos não limitadores de grupos amido substituídos.

[0367] O uso da palavra "um" ou "uma" quando usado em conjunto com o termo "compreender" nas reivindicações e/ou no relatório descritivo pode significar "um (1)", mas também é consistente com o significado de "um ou mais", "pelo menos um " e "um ou mais de um".

[0368] Ao longo deste pedido, o termo “cerca de” é usado para indicar que um valor inclui a variação inerente de erro para o dispositivo, sendo que o método é empregado para determinar o valor, ou a variação que existe dentre os indivíduos de estudo.

[0369] O termo “acetal” é usado para descrever um grupo carbonila que reagiu com dois compostos que contêm hidróxi ou diidróxi para formar um diéter de um diol germinal da estrutura R2C(OR')2 que surge do grupo carbonila da estrutura: R2C(O), em que nenhum R' não é hidrogênio e cada R' pode ser igual, diferente ou pode ser tomado em conjunto para formar um anel. Um “acetal misturado” é um acetal em que ambos os R' são diferentes. “Acetal” pode ser usado para descrever o grupo carbonila, que é um aldeído, em que um ou ambos os grupos R são átomos de hidrogênio ou uma cetona, em que nenhum grupo R é um átomo de hidrogênio. “Cetal” é um subgrupo de “acetal” em que o grupo carbonila é uma cetona. O termo “hemiacetal” é usado para descrever um grupo carbonila que foi reagido com um composto que contém hidróxi para formar um monoéter de um diol germinal que forma um grupo da estrutura: R2C(OH)OR', em que R' não é hidrogênio. “Hemiacetal” pode ser usado para descrever o grupo carbonila, que é um aldeído, em que um ou ambos os grupos R são átomos de hidrogênio ou uma cetona, em que nenhum grupo R é um átomo de hidrogênio. Análogo a “cetal”, um “hemicetal” é um subgrupo de “hemiacetal” em que o grupo carbonila é uma cetona.

[0370] Os termos “compreender”, “ter” e “incluir” são verbos de ligação de final aberto. Quaisquer formas ou tempos gramaticais de um ou mais desses verbos, como “compreende”, “compreendendo”, “tem”, “tendo”, “inclui” e “incluindo”, são também de final aberto. Por exemplo, qualquer método que “compreende”, “tem” ou “inclui” uma ou mais etapas não é limitado a ter somente aquela uma ou mais etapas e também cobre outras etapas não listadas.

[0371] O termo “eficaz”, conforme esse termo é usado no relatório descritivo e/ou reivindicações, significa que é adequado para concluir um resultado desejado, esperado ou destinado. “Quantidade eficaz”, “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade farmaceuticamente eficaz” quando usado no contexto de tratamento um paciente ou indivíduo com um composto significa que a quantidade do composto que, quando administrada a um indivíduo ou paciente para tratar uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença.

[0372] Para uso no presente documento, o termo “IC50” se refere a uma dose inibitória que é 50% da resposta máxima obtida. Essa medida quantitativa indica o quanto de um fármaco particular ou outra substância (inibidor) é necessária para inibir um dado processo biológico, bioquímico ou químico (ou componente de um pro-cesso, isto é, uma enzima, célula, célula receptor ou micro-organismo) pela metade.

[0373] Um “isômero” de um primeiro composto é um composto separado no qual cada molécula contém os mesmos átomos constituintes como o primeiro composto, mas onde a configuração desses átomos em três dimensões difere.

[0374] Para uso no presente documento, o termo “normal” ou “normalidade” se refere à concentração de uma solução em que a concentração molar é dividida pelo fator de equivalência. O fator de equivalência é o número de íons que são obtidos a partir de um composto quando o mesmo dissociou-se em uma solução. Para uma solução como HCl, a solução é a 1 N de concentração em ambos os prótons e 1 N de concentração de íons de cloreto, enquanto que uma solução de CaCl2 é 1 N em íons de cálcio e 2 N em íons de cloreto.

[0375] Para uso no presente documento, o termo “paciente” ou “indivíduo” se refere a um organismo mamífero vivo, como um ser humano, macaco, vaca, carneiro, cabra, cão, gato, camundongo, rato, porquinho da índia ou espécies trans- gênicas dos mesmos. Em determinadas modalidades, o paciente ou indivíduo é um primata. Os exemplos não limitadores de indivíduos humanos são adultos, jovens, crianças e fetos.

[0376] Conforme geralmente usado no presente documento “farmaceuti- camente aceitável” se refere a esses compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de julgamento médico sonoro, adequados para uso em contato com os tecidos, órgãos e/ou fluidos corporais de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outros problemas ou complicações comensuram com um benefício razoável/razão de risco.

[0377] “Sais farmaceuticamente aceitáveis” significa sais de compostos da presente invenção que são farmaceuticamente aceitáveis, conforme definido acima, e que têm a atividade farmacológica desejada. Tais sais incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou com ácidos orgânicos, como ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2-naftalenos- sulfônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido 4,4’-metilenobis(3-hidroxi-2-eno-1-carboxí- lico), ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1carboxílico, ácido acético, ácidos mono- e dicarboxílicos alifáticos, ácidos sulfúricos alifáticos, ácidos sulfúricos aromáticos, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canforssulfônico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido gli- coico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido hidroxinaftoico, ácido lático, ácido lau- rilssulfúrico, ácido maleico, ácido malico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido me- tanossulfônico, ácido mucônico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido oxálico, ácido p-clorobenzenossulfônico, ácidos alcanoicos substituídos por fenila, ácido pro- piônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tertiaributilacético, ácido trimetilacético e similares. Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de adição de base que podem ser formados quando prótons ácidos presentes têm capacidade de reagir com bases inorgânicas ou orgânicas. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido de cálcio. As bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietanola- mina, trometamina, N-metilglucamina e similares. Deve-se reconhecer que o ânion ou cátion particular que forma uma parte de qualquer sal desta invenção não é crítico, desde que o sal, como um todo, seja farmacologicamente aceitável. Os exemplos adicionais de sais farmaceuticamente aceitáveis e seus métodos de preparação e uso são apresentados em Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002).

[0378] O termo “carreador farmaceuticamente aceitável”, conforme usado no presente documento significa um material, composição ou veículo farma- ceuticamente aceitável, como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação, envolvido no carregamento ou transporte de um agente químico.

[0379] “Prevenção” ou “prevenir” inclui: (1) inibir o começo de uma doença em um indivíduo ou paciente que pode estar em risco e/ou predisposto à doença, mas ainda não experimenta ou exibe qualquer ou toda a patologia ou sintomatologia da doença, e/ou (2) desacelerar o início da patologia ou sintomatologia de uma doença em um indivíduo ou paciente que pode estar em risco e/ou predisposto à doença, mas ainda não experimenta ou exibe qualquer ou toda a patologia ou sintomatologia da doença.

[0380] Um “estereoisômero” ou “isômero óptico” é um isômero de um dado composto no qual os mesmos átomos são ligados aos mesmos outros átomos, mas onde a configuração daqueles átomos em três dimensões difere. “Enantiômeros” são estereoisômeros de um dado composto que são imagens espelhadas uma da outra, como mãos esquerda e direita. “Diastereômeros” são estereoisômeros de um dado composto que não são enantiômeros. Moléculas quirais contêm um centro quiral, também denominado como um estereocentro ou centro estereogênico, que é qualquer ponto, embora não seja necessário um átomo, em uma molécula que porta grupos de modo que uma troca de quaisquer dois grupos induz a um estereoisômero. Em compostos orgânicos, o centro quiral é tipicamente um carbono, fósforo ou átomo de enxofre, embora também seja possível que outros átomos sejam estereocentros em compostos orgânicos e inorgânicos. Uma molécula pode ter múltiplos estereocentros, proporcionando à mesma muitos estereoisômeros. Em compostos cujo estereoisome- rismo se dá devido aos centros estereogênicos tetraédricos (por exemplo, carbono tetraédrico), o número total de estereoisômeros hipoteticamente possíveis não excederá 2n, em que n é o número de estereocentros tetraédricos. As moléculas com si-metria têm frequentemente menos que o número máximo possível de estereoisôme- ros. Uma mistura de 50:50 de enantiômeros é denominada como uma mistura racê- mica. Alternativamente, uma mistura de enantiômeros pode ser enriquecida de modo enantiomérico de modo que um enantiômero esteja presente em uma quantidade maior do que 50%. Tipicamente, enantiômeros e/ou diastereômeros podem ser resolvidos ou separados com o uso de técnicas conhecidas na técnica. É contemplado que, para qualquer estereocentro ou eixo geométrico de quiralidade para o qual a estereo- química não foi definida, esse estereocentro ou eixo geométrico de quiralidade pode estar presente em sua forma R, forma S, ou como uma mistura das formas R e S, incluindo misturas racêmicas ou não racêmicas. Conforme usado no presente documento, a frase “substancialmente livre de outros estereoisômeros” significa que a composição contém < 15%, com mais preferência, < 10%, com mais preferência ainda < 5%, ou com a máxima preferência, < 1% de outro estereoisômero (ou estereoisôme- ros).

[0381] “Tratamento” ou “tratar” inclui (1) inibir uma doença em um indivíduo ou paciente que experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença (por exemplo, retendo o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia), (2) melhorar uma doença em um indivíduo ou paciente que experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença (por exemplo, revertendo a patologia e/ou sintomatologia), e/ou (3) efetuar qualquer diminuição mensurável em uma doença em um indivíduo ou paciente que experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença.

[0382] Outras abreviações usadas no presente documento se dão da seguinte maneira: NO, óxido nítrico; iNOS, sintase de óxido nítrico induzível; COX-2, ciclo-oxigenase-2; FBS, soro fetal bovino; IFNy ou IFN-y, interferon-y; TNFα ou TNF- α, fator de necrose tumoral-α; IL-1β, interleucina-1β; IL17 ou IL-17, interleucina 17; HO-1, heme oxigenase induzível; Me, metila; Bn, benzila; Et, etila; Ph, fenila; Ac, acetila; Bz, benzoila; Ts, tosila; Boc, t-butilóxi carbonila; quant., quantitativo; aq., aquoso; p/p, peso por peso; °C, graus Celsius, N, normal ou normalidade; h, horas; rt, tempe-ratura ambiente; TLC, cromatografia de camada delgada; DMSO, sulfóxido de dime- tila; EtOAc, acetato de etila; DMF, N,N-dimetilformamida; DMA, dimetilacetamida; MeCN, acetonitrila; MTBE, t-butil éter metílico; Et2O, éter dietílico; THF, tetraidrofu- rano; MeOH, metanol, EtOH, etanol; iPrOH, isopropanol; Pd/C, paládio em carbono; Py, piridina; DIPEA, diisopropiletilamina; DMAP, dimetilaminopiridina; mCPBA, ácido m-cloroperoxibenzoico; MOMCl, cloreto de metoximetila; TBSCl, cloreto de t-butildi- metilsilila; SEMCl, cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetila; DMP, periodinano de Dess Martin; T3P®, anidrido propilfosfônico; DPPA, difenilfosforil azida; PPTS, p- toluenos- sulfonato de piridínio; DDQ, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona; DAST, trifluo- reto de dietilaminoenxofre; TMSCHN2, trimetilsilildiazometano; DBDMH, 1,3- dibromo- 5,5-dimetil hidantoína.

[0383] As definições acima suplantam qualquer definição em conflito em qualquer referência que é incorporada a título de referência no presente documento. O fato de que determinados termos são definidos, no entanto, não deve ser considerado como indicativo de que qualquer termo que é indefinido é não claro. Em vez disso, acredita-se que todos os termos usados descrevam a invenção em termos de modo que um elemento de habilidade comum possa verificar o escopo e prática da presente invenção.

VI. Exemplos

[0384] Os exemplos a seguir são incluídos para demonstrar modalidades preferenciais da invenção. Aqueles elementos versados na técnica devem observar que as técnicas reveladas nos exemplos que se seguem representam técnicas reveladas pelo inventor para o bom funcionamento na prática da invenção e, dessa forma, podem ser consideradas como constituindo os modos preferenciais para sua prática. No entanto, os indivíduos de habilidade comum na técnica devem, em luz da presente revelação, verificar que muitas mudanças podem ser realizadas nas modalidades específicas que são reveladas e ainda obtém um resultado igual ou similar sem se afastar do espírito e escopo da invenção. EXEMPLO 1: SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO ESQUEMA 1

Reagentes e condições: a) NH2OH.HCl, NaOAc, CH2CI2, MeOH, 60 °C; b) AcOH, AC2O; PhI(OAc)2, Pd(OAc)2, CICH2CH2CI, 60 a 80 °C, 43% de 1; c) K2CO3, MeOH, rt; d) bissulfito de sódio, EtOH aq., 80 °C, 73% de 3; e) reagente Jones, acetona, 0 °C; 80 a 120 °C, vácuo, 81%; f) HCO2Et, NaOMe, MeOH, THF, 0 °C-rt; NH2OH.HCI, EtOH aq., 55 °C, 44%; g) NaOMe, MeOH, THF, 55 °C, 51%; h) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 80%. ESQUEMA 2

Reagentes e condições: a) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 0 °C; NH2OH.HCI, EtOH aq., 55 °C, 57%; b) reagente Jones, acetona, 0 °C-rt, 88%; c) TMSCHN2, Et2O, tolu- eno, MeOH, 0 °C, 84%; d) NaOMe, MeOH, 55 °C, rendimento quantitativo; e) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 77%. ESQUEMA 3

Reagentes e condições: a) i) reagente Jones, acetona, 0 °C-rt; ii) TMSCHN2, Et2O, tolueno, MeOH, 0 °C, 49% de 12; b) NaOMe, MeOH, 55 °C, 75%; c) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 74%. ESQUEMA 4

Reagentes e condições: a) (COCl)2, DMSO, CH2CI2, -78 °C; Et3N, -78 °C-rt,86%; b) i) DAST, CH2CI2, rt; ii) NaBH4, MeOH, 0 °C, 32%; c) NaOMe, MeOH, 55 °C, 82%; d) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 86%. ESQUEMA 5

Reagentes e condições: a) Na2HPO4, m-CPBA, CH2CI2, rt, 86%; b) NaOMe, MeOH, 55 °C, 98%; c) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 80%. ESQUEMA 6

Reagentes e condições: a) (COCl)2, DMSO, CH2CI2, -78 °C; Et3N, -78 °C-rt, DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 63%. ESQUEMA 7

Reagentes e condições: a) MOMCl, DIPEA, 0 °C-rt, 90%; b) i) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 0 °C-rt; ii) NH2OH.HCI, EtOH aq., 55 °C, 61%; c) NaOMe, MeOH, THF, 55 °C, quant.; d) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 85%. ESQUEMA 8

Reagentes e condições: a) Ac2O, DMAP, Py, rt, 32% para T8; a) BzCl, DMAP, Py, CH2CI2, rt, 70% para T9. ESQUEMA 9

Reagentes e condições: a) (COCl)2, DMF, CH2CI2, rt; b) NaN3, tolueno, acetona, água, rt; c) tolueno, 85 °C, 83% de 13; d) HCl aq., MeCN, rt, quant.; e) (Boc)2O, THF, 55 °C, 69%; f) K2CO3, MeOH, rt, 89%; g) DDQ, tolueno 85 °C, 61%; h) CF3CO2H, CH2CI2, rt, 33%; i) AcCl, Et3N, CH2CI2, rt, 40%. ESQUEMA 10

Reagentes e condições: a) R1R2NH.HCl, Et3N, CH2CI2, 0 °C, 84% para 36; 88% para 37; b) K2CO3, MeOH, rt; c) DDQ, benzeno, refluxo, T13: 51% de 36; T14: 20% de 37. ESQUEMA 11

Reagentes e condições: a) NH3, MeOH, CH2CI2, rt, 52%; b) K2CO3, MeOH, rt, 66%; c) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 65%. ESQUEMA 12

Reagentes e condições: a) AcNHNH2, Et3N, Et2O, CH2CI2, rt, 78%; b) TsOH.H2O, tolueno, refluxo, 86%; c) K2CO3, MeOH, rt, quant.; d) DDQ, benzeno, refluxo, 60%. ESQUEMA 13

Reagentes e condições: a) (CH2OH)2, PPTS, benzeno, refluxo, 73%; b) perio- dinano de Dess-Martin, CH2CI2, rt, 95%; c) cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio, n- BuLi, THF, hexano, 0 °C-rt, 78%; d) H2, 10% Pd/C, EtOAc, rt, quant.; e) HCl aq., MeOH, rt, 95%; f) HCO2Et, NaOMe, MeOH, rt, 81%; g) NH2OH.HCI, EtOH, 50 °C-rt, 96%; h) NaOMe, MeOH, THF, rt, 96%; i) DDQ, benzeno, rt, 15%. ESQUEMA 14

Reagentes e condições: a) HCl aq., THF, rt, 92%; b) NaBH4, THF, EtOH, 0 °C, quant.; c) HCl aq., THF, rt, quant.; d) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 0 °C-rt, quant.; e) NH2OH.HCI, EtOH aq., 50 °C, quant.; f) K2CO3, MeOH, rt, 65%; g) TBSCl, Et3N, DMAP, CH2CI2, rt, 98%; h) DBDMH, DMF, 0 °C-rt; Py, 60 °C, 47%; i) HF.Py, MeCN, água, rt, 57%. ESQUEMA 15

Reagentes e condições: a) NaH, THF, 0 °C; Mel, rt-45 °C, 28%; b) HCl aq., THF, rt, 99%; c) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 0 °C-rt, 98%; d) NH2OH.HCI, EtOH aq., 50 °C, quant.; e) K2CO3, MeOH, rt, 62%; f) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 61%. ESQUEMA 16

Reagentes e condições: a) reagente Jones, acetona, 0 °C-rt, 92%; b) TMSCHN2, hexano, THF, MeOH, 0 °C-rt, 62%; c) Et3N, MeCN, 70 °C, quant.; d) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 60 °C. 63%. ESQUEMA 17

Reagentes e condições: a) i) (COCl)2, DMF, CH2CI2, rt; ii) CF3CH2NH2.HCI, Et3N, CH2CI2, rt, 81%; b) NH2OH.HCI, NaOAc, CH2CI2, EtOH, 60 °C, quant.; c) AcOH, Ac2O; PhI(OAc)2, Pd(OAc)2, CICH2CH2CI, 70 °C, 38%; d) K2CO3, MeOH, rt, 67%; e) bissulfito de sódio, EtOH aq., 80 °C, 85%; f) SEMCl, DIPEA, CH2CI2, 0 °C-rt, 51%; g) HCO2Et, NaOMe, MeOH, rt, 97%; h) NH2OH.HCI, EtOH, 50 °C, 92%; i) K2CO3, MeOH, rt, 92%; j) DDQ, benzeno, dioxano, 85 °C, 32%; k) Ac2O, NaOAc, rt, 52%. ESQUEMA 18

Reagentes e condições: a) periodinano de Dess-Martin, CH2Cl2, rt, quant.; b) m-CPBA, Na2HPO4, CH2CI2, rt, 81%; c) NaOMe, MeOH, rt, 89%; d) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 60 °C, 59%. ESQUEMA 19

Reagentes e condições: a) SEMCI, DIPEA, CH2Cl2, 0 °C-rt, 96%; b) LiBr, Na- OAc, DMA, 150 °C, 53%; c) i) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 0 °C-rt ; ii) NH2OH.HCl, EtOH aq., 55 °C, 26% para 84; 30% para 85; d) Py, Ac2O, DMAP, rt, 97%; e) i) (COCl)2, DMF, CH2CI2,0 °C-rt; ii) EtNH2, Et3N, Et2O, rt, 56%; f) K2CO3, MeOH, rt, 54%; g) DDQ, benzeno, refluxo, 31%. ESQUEMA 20

Reagentes e condições: a) periodinano de Dess-Martin, Na2HPO4, CH2Cl2, rt; b) m-CPBA, Na2HPO4, CH2Cl2, rt, 50% de 84; c) (COCl)2, DMF, CH2Cl2, 0 °C-rt; d) EtNH2, THF, CH2Cl2, rt, 60% de 90; e) K2CO3, MeOH, rt, 83%; f) DBDMH, DMF, 0 °C ; Py, 55°C, 77% ESQUEMA 21

Reagentes e condições: a) NaN3, tolueno, acetona, água, 0 °C-rt, 60%; b) to- lueno, 85 °C; c) HCl conc. aq., MeCN, rt; d) MeCF2CO2H, T3P®, Et3N, EtOAc, CH2Cl2, rt, 20% de 94; e) K2CO3, MeOH, rt, 95%; f) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 68%. ESQUEMA 22

Reagentes e condições: a) i) DPPA, Et3N, benzeno, 0 °C-rt; ii) benzeno, refluxo, quant.; b) HCl conc. aq., MeCN, rt, quant.; c) MeCF2CO2H, T3P®, Et3N, EtOAc, CH2Cl2, rt; d) K2CO3, MeOH, rt, 31% de rendimento de 100; e) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 60 °C, 43%; f) Ac2O, NaOAc, rt, 58%. ESQUEMA 23

Reagentes e condições: a) Me2NH.HCl, Et3N, rt, 86%; b) K2CO3, MeOH, rt, quant.; c) DDQ, benzeno, refluxo, 31%. ESQUEMA 24

Reagentes e condições: a) PhI(OH)(OTs), CH2CI2, 55 °C, 35%; b) K2CO3, MeOH, rt, 87%; c) DDQ, benzeno, refluxo a rt, 52%; d) AcCl, Et3N, CH2CI2, rt, 99%. ESQUEMA 25

Reagentes e condições: a) (COCl)2, DMSO, CH2CI2, -78 °C; Et3N, -78 °C-rt; b) m-CPBA, Na2HPO4, CH2CI2, rt, 65% de 106; c) K2CO3, MeOH, rt, quant.; d) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 66%. ESQUEMA 26

Reagentes e condições: a) reagente Jones, acetona, 0 °C-rt, 61%; b) TMSCHN2, Et2O, tolueno, MeOH, 0 °C, 77%; c) K2CO3, MeOH, rt, rendimento quantitativo; d) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 83%. ESQUEMA 27

Reagentes e condições: a) (COCl)2, DMF, CH2CI2, 0 °C-rt, quant.; b) 115 e 117: RH.HCl, Et3N, CH2CI2, rt, 75% para 115; 73% para 117; 119: NH3, MeOH, CH2CI2, 0 °C, 74%; c) K2CO3, MeOH, rt, 97% para 116; quant, para 118; quant. para 120; d) DBDMH, DMF; Py, 55 °C, 70% para T35; 65% para T36; 66% para T37. ESQUEMA 28

Reagentes e condições: a) NaOH, THF, EtOH, 0 °C; b) TMSCHN2, Et2O, tolu- eno, MeOH, 0 °C, 67% de 109; c) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 74%. ESQUEMA 29

Reagentes e condições: a) NaOMe, MeOH, rt-55 °C, 66%; b) DBDMH, DMF,0 °C; Py, 55 °C, 88%. ESQUEMA 30

Reagentes e condições: a) (COCl)2, Py, CH2CI2, 0 °C-rt; b) NaN3, tolueno, acetona, água, rt, 96% de 83; c) tolueno, 80 °C, 93%; d) i) NaOMe, MeOH, 0 °C; ii) HCO2Et, NaOMe, MeOH, rt, quant.; e) NH2OH.HCl, EtOH, 50 °C, quant.; f) K2CO3, MeOH, rt, 62%; g) DDQ, dioxano, 80 °C, 15%; h) Ac2O, NaOAc, rt, 80%.

ESQUEMA31 Reagentes e condições: a) i) (COCl)2, DMF, CH2CI2, rt; ii) AcNHNH2, Et3N, Et2O, CH2CI2, rt, quant.; b) TsOH.H2O, tolueno, refluxo, 81%; c) K2CO3, MeOH, rt, 44% para 132; 31% para 133; d) DDQ, benzeno, refluxo, 47%; e) Ac2O, DMAP, Py, rt, 34%. ESQUEMA 32

Reagentes e condições: a) (COCl)2, DMSO, CH2Cl2, -78°C –rt, 80%; b) mCPBA, Na2HPO4, CH2CI2, rt; c) K2CO3, MeOH, rt, 66% de 134; d) DDQ, benzeno, refluxo, 77%. ESQUEMA33

Reagentes e condições: a) acetamida oxima, Et3N, CH2Cl2, 0 °C, 83%; b) Bu4NOH, THF, rt, 71%; c) i) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 0 °C-rt; ii) NH2OH.HCI, EtOH aq., 55 °C, 76%; d) K2CO3, MeOH, rt, quant.; e) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 64%; f) AcCl, Et3N, CH2CI2, 82%. ESQUEMA 34

Reagentes e condições: a) periodinano de Dess-Martin, CH2CI2, rt; b) m-CPBA, Na2HPO4, CH2CI2, rt, 51% de 139; c) K2CO3, MeOH, rt, 99%; d) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 65%. ESQUEMA 35

Reagentes e condições: a) MeMgCl, THF, -78 °C, 60%; b) K2CO3, MeOH, rt, 40%; c) DBDMH, DMF, 0 °C; Py, 55 °C, 28%. ESQUEMA 36

Reagentes e condições: a) H2O2, MeCN, rt, 85% ESQUEMA 37

Reagentes e condições: a) H2O2, MeCN, rt, 26%. ESQUEMA 38

Reagentes e condições: a) H2O2, MeCN, rt, 49%.

PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL

[0385] Composto 2: Uma mistura de composto 1 (1,16 g, 2,48 mmol), NaOAc (466 mg, 5,68 mmol) e NH2OH.HCI (398 mg, 5,73 mmol) em CH2CI2 (12 ml) e MeOH (12 ml) foram aquecidos a 60 °C durante 1,5 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar oxima 2 como uma espuma branca, m/z = 484,3 (M+1).

[0386] Composto 3: O composto 2 (totalmente obtido a partir da última etapa) foi dissolvido em AcOH (2,9 ml). Ac2O (0,35 ml, 3,71 mmol) foi adicionado. Depois que a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, CICH2CH2CI (5,8 ml), PhI(OAc)2 (1,195 g, 3,71 mmol) e Pd(OAc)2 (28 mg, 0,13 mmol) foram adici-onados. A mistura foi agitada a 60 °C durante 15 h, e a 80 °C durante 3 h. Quantidade adicional de Pd(OAc)2 (28 mg, 0,13 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 80 °C durante outras 3 h, e foi resfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi removido. NaHCO3 Aq. foi adicionado. O produto foi extraído com EtO Ac. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 3 (629 mg, 43% de rendimento a partir de 1) como uma espuma laranja clara, m/z = 584,3 (M+1).

[0387] Composto 4: A uma mistura de composto 3 (627 mg, 1,07 mmol) em MeOH (22 ml) foi adicionado K2CO3 (742 mg, 5,37 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. CH2CI2 e HCl aq. a 12 N (0,90 ml, 1,08 mmol) foram adicionados. A mistura foi lavada com água, e a lavagem aq. foi extraída com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 4 como uma espuma amarela clara, m/z = 500,2 (M+1).

[0388] Composto 5: A uma mistura de composto 4 (totalmente obtido a partir da última etapa) em EtOH (7,5 ml) e água (2,5 ml) foi adicionado bissulfito de sódio (mistura de NaHSO4 e Na2S2O5, > 58,5% SO2, 410 mg, 3,75 mmol). A reação foi aquecida a 80 °C durante 1 h. Quantidade adicional de bissulfito de sódio (mistura de NaHSO3 e Na2S2O5, > 58,5% SO2, 100 mg, 0,91 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 80 °C durante outras 3 h, e resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 5 (380 mg, 73% de rendimento a partir de 3) como um sólido branco, m/z = 485,2 (M+1).

[0389] Composto 6: O composto 5 (51,6 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em acetona (1 ml), e resfriado até 0 °C. O reagente Jones (2,5 M) foi adicionado até que a cor laranja persistisse. A mistura foi agitada até que o composto 5 fosse completamente consumido. Durante a reação, se a mistura se tornasse verde, quantidade adicional de reagente Jones (2,5 M) era adicionada até que a cor laranja persistisse. i-PrOH foi adicionado para arrefecer bruscamente a reação. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e con-centrado para gerar uma mistura de composto 6 (m/z = 455,2 (m+1)) e do ácido C4 (m/z = 499,2 (m+1)) como um sólido branco. A mistura foi aquecida a vácuo a 80 °C durante 2 h, e 120 °C durante 3 h. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 40% de EtOAc em hexanos e, então, 15% de EtOAc em CH2CI2) para gerar o composto 6 (39 mg, 81% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 455,2 (M+1).

[0390] Composto 7: A uma mistura de composto 6 (39 mg, 0,086 mmol) em HCO2Et (196 μl, 2,44 mmol) foi adicionado NaOMe (25% p/p em MeOH, 279 μl, 1,21 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. THF (0,3 ml) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante outras 5 h. MTBE foi adicionado, seguido de HCl aq. a 6 N (0,22 ml, 1,32 mmol). EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOH (4 ml) e água (0,2 ml). NH2OH.HCl (9 mg, 0,13 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 55 °C durante 18 h, e resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 10% de EtOAc em CH2CI2) para gerar o composto 7(18 mg, 44% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 480,2 (M+1).

[0391] Composto 8: A uma mistura de composto 7 (17 mg, 0,035 mmol) em MeOH (0,70 ml) foi adicionado NaOMe (25% p/p em MeOH, 12 μl, 0,052 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 55 °C durante 30 min. THF (0,35 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 55 °C durante outras 2 h. Quantidade adicional de MeOH (0,70 ml) e NaOMe (25% p/p em MeOH, 12 μl, 0,052 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida a 55 °C durante 1 h adicional, e resfriada até a temperatura ambiente. MTBE e CH2CI2 foram adicionados. A mistura foi lavada com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 70% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 8 (8,7 mg, 51% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 480,2 (M+1).

[0392] Composto T1: A uma solução de composto 8 (8,7 mg, 0,018 mmol) em DMF (0,1 ml) foi adicionada uma solução de 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidan- toina (2,6 mg, 0,009 mmol) em DMF (21 μl) a 0 °C. Depois que a reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, piridina (5 μl, 0,062 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida a 55 °C durante 3 h, e resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T1 (7 mg, 80% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 478,2 (M+1); RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,96 (d, 1H, 4,7 Hz), 2,50-2,55 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,16-1,95 (m, 14H), 1,03 (s, 3H), 1,01(s, 3H), 0,90 (s, 3H).

[0393] Composto 11 e 12: A uma mistura de composto 9 e 10 (2,9/1, 500 mg, 1,00 mmol) em HCO2Et (2,42 ml, 30,18 mmol) foi adicionado NaOMe (25% p/p em MeOH, 3,43 ml, 14,85 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 30 min. MTBE foi adicionado, seguido de HCl aq. a 6 N (2,70 ml, 16,20 mmol). EtOAc foi adi-cionado. A mistura foi lavada com água. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOH (10 ml) e água (1 ml). NH2OH.HCI (105 mg, 1,51 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 55 °C durante 2 h, e resfriada até a temperatura ambiente. EtOH foi removido por evaporação. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com água e salmoura. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 11 (280 mg, 53% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 524,2 (M+1). A partir da coluna, gerou-se também o composto 12 (35 mg, 6,7% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 524,2 (M+1).

[0394] Composto 13: O composto 11 (80 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em acetona (1,5 ml), e resfriado até 0 °C. O reagente Jones (2,5 M) foi adicionado até que a cor laranja persistisse. A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 h, e em temperatura ambiente durante 1 h. Durante a reação, pequena quantidade adicional de reagente Jones foi adicionada para manter a cor laranja da mistura. i-PrOH foi adicionado para arrefecer bruscamente a reação. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 13 (72 mg, 88% de rendimento) como um sólido branco-sujo, m/z = 538,2 (M+1). O composto 13 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0395] Composto 14: O composto 13 (72 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em tolueno (1,2 ml) e MeOH (0,4 ml), e foi resfriado até 0 °C. Trimetilsilildiazometano (2 M em Et2O, 0,15 ml, 0,30 mmol) foi adicionado a 0 °C, e agitado durante 10 min. AcOH foi adicionado para arrefecer bruscamente a reação. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com NaHCO3 aq. e água. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 25% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 14 (62 mg, 84% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 552,2 (M+1).

[0396] Composto 15: A uma mistura de composto 14 (60 mg, 0,11 mmol) em MeOH (1,1 ml) foi adicionado NaOMe (25% p/p em MeOH, 37 μl, 0,16 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 55 °C durante 1 h e foi resfriada até a temperatura ambiente. MTBE foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 15 (60 mg, rendimento quantitativo) como uma espuma branca, m/z = 552,2 (M+1). O composto 15 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0397] Composto T2: A uma solução de composto 15 (60 mg, 0,11 mmol) em DMF (0,54 ml) foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina (16 mg, 0,056 mmol) a 0 °C. Depois que a reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, piridina (26 μl, 0,32 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida a 55 °C durante 2 h, e foi resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 30% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T2 (46 mg, 77% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 550,2 (M+1); RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,94 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 2,55 (dd, 1H, J= 2,0, 12,4 Hz), 1,52 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,15-1,95 (m, 14H), 1,03 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

[0398] Composto 16: O composto 12 (35 mg, 0,067 mmol) foi dissolvido em acetona (0,7 ml), e resfriado até 0 °C. O reagente Jones (2,5 M) foi adicionado até que a cor laranja persistisse. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h, e em temperatura ambiente durante 2 h. Durante a reação, pequena quantidade adicional de rea-gente Jones foi adicionada para manter a cor laranja da mistura. i-PrOH foi adicionado para arrefecer bruscamente a reação. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o ácido bruto, que foi dissolvido em tolueno (0,6 ml) e MeOH (0,2 ml), e foi resfriado até 0 °C. Trimetilsilildiazometano (2 M em Et2O, 70 μl, 0,14 mmol) foi adicionado a 0 °C, e agitado durante 10 min. AcOH foi adicionado para arrefecer bruscamente a reação. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com NaHCO3 aq. e água. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 16 (18 mg, 49% de rendimento a partir de 12) como uma espuma branca, m/z = 552,2 (M+1).

[0399] Composto 17: A uma mistura de composto 16 (18 mg, 0,033 mmol) em MeOH (0,33 ml) foi adicionado NaOMe (25% p/p em MeOH, 11 μl, 0,048 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 55 °C durante 40 min e foi resfriada até a temperatura ambiente. MTBE foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em hexanos). O produto foi purificado novamente por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 5% de MeOH em CH2CI2) para gerar o composto 17 (13,5 mg, 75% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 552,2 (M+1).

[0400] Composto T3: A uma solução de composto 17 (13,5 mg, 0,024 mmol) em DMF (0,12 ml) foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina (3,5 mg, 0,012 mmol) a 0 °C. Depois que a reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, piridina (6 μl, 0,074 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida a 55 °C durante 3,5 h, e foi resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 30% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T3 (10 mg, 74% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 550,2 (M+1); RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,12- 2,13 (m, 15 H), 0,99 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).

[0401] Composto 18: A uma solução de (COCl)2 (0,121 ml, 1,43 mmol) em CH2CI2 (1,5 ml) foi adicionado DMSO (0,203 ml, 2,86 mmol) por gotejamento a - 78 °C, e agitado durante 30 min. O composto 11 (312 mg, 0,60 mmol) em CH2CI2 (3 ml) foi adicionado a -78 °C, e agitado durante outra 1 h. Et3N (0,60 ml, 4,31 mmol) foi adicionado. O banho frio foi removido e a reação foi agitada a temperatura do meio ambiente durante 30 min. A água foi adicionada. O produto foi extraído com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi lavado com NaHCO3 aq. e água, seco com MgSO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 18 (268 mg, 86% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 522,3 (M+1).

[0402] Composto 19: A uma solução de composto 18 (60 mg, 0,11 mmol) em CH2CI2 (2,3 ml) foi adicionado DAST (0,40 ml, 3,03 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 60 h à temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com CaCl2 aq. O extrato orgânico foi seco com MgSO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 35% de EtOAc em hexanos) para gerar uma mistura de composto 18 e 19 (51 mg, 18/19 = 1,5/1). A mistura de composto 18 e 19 foi dissolvida em MeOH (3,5 ml), e foi resfriada até 0 °C. NaBH4 (20 mg, 0,53 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 0 °C durante 10 min. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com MgSO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 90% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 19 (20 mg, 32% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 544,3 (M+1).

[0403] Composto 20: A uma mistura de composto 19 (22 mg, 0,040 mmol) em MeOH (0,40 ml) foi adicionado NaOMe (25% p/p em MeOH, 14 μl, 0,061 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 55 °C durante 40 min e foi resfriada até a temperatura ambiente. MTBE foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 20 (18 mg, 82% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 544,2 (M+1).

[0404] Composto T4: A uma solução de composto 20 (17 mg, 0,031 mmol) em DMF (0,16 ml) foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina (4,5 mg, 0,016 mmol) a 0 °C. Depois que a reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, piridina (8 μl, 0,099 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida a 55 °C durante 4,5 h, e foi resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 35% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T4 (14,5 mg, 86% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 542,3 (M+1); RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,14 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,93 (t, 1H, J= 55,8 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,96 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 2,46 (d, 1H, J= 10,4 Hz) 1,50 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,17-2,11 (m, 14H), 1,05 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).

[0405] Composto 21: Na2HPO4 (49 mg, 0,35 mmol) e m-CPBA (< 77%, 65 mg, 0,29 mmol) foram adicionados a uma solução de composto 18 (100 mg, 0,19 mmol) em CH2CI2 (3,8 ml). Após a agitação à temperatura ambiente durante 6 h, Na2SO3 aq. foi adicionado. A mistura foi extraída com CH2CI2. O extrato orgânico foi lavado com NaHCO3 aq., seco com MgSO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 40% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 21 (89 mg, 86% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 538,3 (M+1).

[0406] Composto 22: A uma solução de composto 21 (89 mg, 0,17 mmol) em MeOH (1,8 ml) foi adicionado NaOMe (25% p/p em MeOH, 60 μl, 0,26 mmol). A reação foi aquecida a 55 °C durante 1 h, e foi resfriada até a temperatura ambiente. MTBE foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, e concentrado para gerar o composto 22 (83 mg, 98% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 510,3 (M+1). O composto 22 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0407] Composto T5: A uma solução de composto 22 (83 mg, 0,16 mmol) em DMF (0,8 ml) foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina (23 mg, 0,080 mmol) a 0 °C. Após a agitação a 0 °C durante 1 h, piridina (40 μl, 0,50 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida a 55 °C durante 2,5 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 60% de EtOAc em hexanos) para gerar T5 (66 mg, 80% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 508,3 (M+1); RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,94 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 2,13 (m, 1H), 2,02 (d, 1H, J= 10,5 Hz), 1,54 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,16- 1,95 (m, 13 H), 1,01 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

[0408] Composto 23: A uma solução de (COCl)2 (24 μl, 0,28 mmol) em CH2CI2 (1 ml) foi adicionado DMSO (41 μl, 0,57 mmol) por gotejamento a -78 °C. A reação foi agitada durante 30 min. O composto 12 (60 mg, 0,11 mmol) em CH2CI2 (2 ml) foi adicionado a -78 °C, e agitado durante outra 1 h. Et3N (0,239 ml, 1,72 mmol) foi adicionado. O banho frio foi removido e a reação foi agitada a temperatura do meio ambiente durante 30 min. A água foi adicionada. O produto foi extraído com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi lavado com NaHCO3 aq. e água, seco com MgSO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 40% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 23 (43 mg, 72% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 522,3 (M+1).

[0409] Composto 24: Na2HPO4 (21 mg, 0,15 mmol) e m-CPBA (< 77%, 28 mg, 0,12 mmol) foram adicionados a uma solução de composto 23 (43 mg, 0,082 mmol) em CH2CI2 (1,6 ml). Depois que a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h, quantidade adicional de Na2HPO4 (10 mg, 0,070 mmol) e m-CPBA (< 77%, 14 mg, 0,062 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Na2SO3 aq. foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com NaHCO3 aq. seco com MgSO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 40% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 24 (28 mg, 63% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 538,3 (M+1).

[0410] Composto 25: A uma solução de composto 24 (28 mg, 0,052 mmol) em MeOH (0,52 ml) foi adicionado NaOMe (25% p/p em MeOH, 24 μl, 0,10 mmol). A reação foi aquecida a 55 °C durante 1,5 h, e foi resfriada até a temperatura ambiente. MTBE foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com MgSO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 25 (18 mg, 68% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 510,3 (M+1).

[0411] Composto T6: A uma solução de composto 25 (17,5 mg, 0,034 mmol) em DMF (0,17 ml) foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina (4,9 mg, 0,017 mmol) a 0 °C. Após a agitação a 0 °C durante 1 h, piridina (9 μl, 0,11 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida a 55 °C durante 11 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 40% de EtOAc em hexanos) para gerar T6 (11 mg, 63% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 508,3 (M+1); RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,17 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,96 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 2,20 (s, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,00 (s, 6H), 1,17-2,02 (m, 15H), 0,90 (s, 3H).

[0412] Composto 26: A uma solução de composto 9 (1,00 g, 2,00 mmol) em CH2CI2 (8 ml) foi adicionado metil éter clorometílico (0,46 ml, 6,05 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 16 h e então, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 30% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 26 (0,98 g, 90% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 543,4 (M+1).

[0413] Composto 27: A uma mistura de composto 26 (955 mg, 1,76 mmol) em HCO2Et (4,3 ml, 53,5 mmol) foi adicionado NaOMe (25% p/p em MeOH, 6,1 ml, 26,4 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h. MTBE foi adicionado, seguido de HCl aq. a 3 N. A mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água, seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOH (18 ml) e água (2 ml). NH2OH.HCI (185 mg, 2,66 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 55 °C durante 6 h, então, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 70% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 27 (615 mg, 61% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 568,4 (M+1).

[0414] Composto 28: A uma mistura de composto 27 (200 mg, 0,35 mmol) em MeOH (3,5 ml) e THF (1 ml) foi adicionado NaOMe (25% p/p em MeOH, 0,16 ml, 0,69 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 55 °C durante 2 h. MTBE foi adicionado. A mistura foi lavada com NaH2PO4 aq. A lavagem aquosa foi novamente extraída com MTBE. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 28 (210 mg, rendimento quantitativo) como uma espuma amarela clara, m/z = 568,4 (M+1).

[0415] Composto T7: A uma solução de composto 28 (totalmente obtido a partir da última etapa) em DMF (1 ml) foi adicionado uma solução de 1,3-dibromo- 5,5-dimetil-hidantoina (53 mg, 0,19 mmol) em DMF (0,8 ml) a 0 °C. Depois que a reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, piridina (90 μl, 1,12 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida a 55 °C durante 20 h, e resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com Na2SO3 aq., HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 45% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T7 (170 mg, 85% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 566,2 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,49 (AB, 2H), 3,72 (d, 1H, J= 9,2 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,43 (d, 1H, J= 9,2 Hz), 3,26 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,92 (d, 1H, J= 4,4 Hz), 2,45 (dd, 1H, J= 1,2, 10,8 Hz), 1,47 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,141,94 (m, 14H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).

[0416] Composto T8: A uma solução de composto 29 (32 mg, 0,061 mmol) em piridina (0,3 ml) foi adicionado Ac2O (30 μl, 0,32 mmol) e quantidade catalítica de DMAP à temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 30 min. NaHCO3 aq. foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 5 min. O produto foi extraído com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com NaHCO3 aq., HCl aq. a 1 N e água, seco com Na2SO4, e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 40% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T8 (11 mg, 32% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 564,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,30 (d, 1H, J= 10,8 Hz), 4,14 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,94 (d, 1H, J= 4,4 Hz), 2,07 (dd, 1H,J=2,O, 11,6 Hz), 1,99 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,18-1,95 (m, 14H), 1,12 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).

[0417] Composto T9: A uma solução de composto 29 (37 mg, 0,071 mmol) e piridina (57 μl, 0,71 mmol) em CH2CI2 (0,35 ml) foi adicionado BzCl (13 μl, 0,11 mmol) e quantidade catalítica de DMAP à temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 1 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água, seco com Na2SO4, e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T9 (31 mg, 70% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 626,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,58 (d, 1H, J= 11,2 Hz), 4,39 (d, 1H, J= 11,2 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,92 (d, 1H, J= 4,4 Hz), 2,20 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,10-1,87 (m, 14H), 0,98 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).

[0418] Composto 30: A uma solução de composto 13 (112 mg, 0,21 mmol) em CH2CI2 (2 ml) foi adicionado (COCl)2 (53 μl, 0,62 mmol) e quantidade catalítica de DMF a 0 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em tolueno, e concentrado novamente para gerar o composto 30 como um sólido amarelo. O composto 30 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0419] Composto 31: O composto 30 (totalmente obtido na última etapa) foi dissolvido em tolueno (1 ml). NaN3 (17 mg, 0,26 mmol), acetona (2 ml) e água (0,5 ml) foram adicionados à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Tolueno foi adicionado. A mistura foi lavada com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 31 como uma espuma branca, m/z = 563,3 (M+1).

[0420] Composto 32: O composto 31 (totalmente obtido na última etapa) foi dissolvido em tolueno (2 ml) e aquecido a 85 °C durante 2 h. A solução foi resfriada e concentrada para gerar o composto 32 (92 mg, 83% de rendimento a partir de 13) como uma espuma amarela, m/z = 535,3 (M+1).

[0421] Composto 33: O composto 32 (92 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em MeCN (1,7 ml) à temperatura ambiente. HCl aq. a 12 N (0,34 ml, 4,08 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, e foi resfriada até 0 °C. NaOH aq. a 3 N (1,36 ml, 4,08 mmol), EtOAc e NaHCO3 aq. foram adiciona-dos. A mistura foi agitada até que uma solução bifásica transparente fosse obtida. O extrato orgânico foi separado, seco com Na2SO4 e concentrado para gerar o composto 33 (90 mg, rendimento quantitativo) como uma espuma branca.

[0422] Composto 34: O composto 33 (90 mg, 0,18 mmol) e (Boc)2O (82 mg, 0,38 mmol) foram dissolvidos em THF (2 ml), e aquecidos a 55 °C durante 16 h. Após a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 40% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 34 (74 mg, 69% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 609,4 (M+1).

[0423] Composto 35: O composto 34 (74 mg, 0,12 mmol) e K2CO3 (50 mg, 0,36 mmol) em MeOH (1,2 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 5 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 35 (66 mg, 89% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 609,3 (M+1). O composto 35 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0424] Composto T10: DDQ (30 mg, 0,13 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 35 (66 mg, 0,11 mmol) em tolueno (1,1 ml). A reação foi aquecida a 85 °C durante 2,5 h, e foi resfriada até a temperatura ambiente. CH2CI2 foi adicionado. A mistura foi lavada com NaHCO3 aq. As lavagens aq. foram extraídas novamente com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 10% de EtOAc em CH2CI2) para gerar o composto T10 (40 mg, 61% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 551,3 (M-C4H8); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,76 (b, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,91 (d, 1H, J= 4,4 Hz), 2,90 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,16-1,94 (m, 14H), 1,01(s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

[0425] Composto T11: O composto T10 (40 mg, 0,066 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (1 ml). CF3CO2H (0,1 ml) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com NaHCO3) O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 10% de MeOH em CH2CI2) para gerar o composto T11 (11 mg, 33% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 507,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,93 (d, 1H, J= 4,4 Hz), 2,18 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,18-1,85 (m, 16H), 1,00 (s, 6H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

[0426] Composto T12: A uma solução de composto T11 (16 mg, 0,031 mmol) em CH2CI2 (0,6 ml) foram adicionados Et3N (13 μl, 0,093 mmol) e AcCl (4 μl, 0,056 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 30 min. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e NaHCO3 aq. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 40% de acetona em hexanos) para gerar o composto T12 (7 mg, 40% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,90 (d, 1H, J= 4,4 Hz), 2,86 (dd, 1H, J= 4,0, 10,3 Hz), 1,97 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,12-1,95 (m, 14H), 0,99 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

[0427] Composto 36: À suspensão de MeNH2.HCl (25 mg, 0,37 mmol) em CH2CI2 (0,8 ml) foi adicionado Et3N (100 μl, 0,72 mmol) a 0 °C. Depois que a reação foi agitada durante 10 min, o composto 30 (100 mg, 0,18 mmol) em CH2CI2 (1 ml) foi adicionado. A reação foi agitada a 0 °C durante 30 min. O solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 70% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 36 (83 mg, 84% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 551,3 (M+1).

[0428] Composto 37: À suspensão de Me2NH.HCl (30 mg, 0,37 mmol) em CH2CI2 (0,8 ml) foi adicionado Et3N (100 μl, 0,72 mmol) a 0 °C. Depois que a reação foi agitada durante 10 min, o composto 30 (100 mg, 0,18 mmol) em CH2CI2 (1 ml) foi adicionado. A reação foi agitada a 0 °C durante 30 min. O solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 37 (89 mg, 88% de rendimento), m/z = 565,3 (M+1).

[0429] Composto 38: O composto 36 (83 mg, 0,15 mmol) e K2CO3 (63 mg, 0,46 mmol) em MeOH (1,2 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 16 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 38 como uma espuma branca, m/z = 551,3 (M+1). O composto 38 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0430] Composto T13: DDQ (38 mg, 0,17 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 38 (totalmente obtido a partir da última etapa) em benzeno (1,5 ml). A reação foi aquecida a refluxo durante 2,5 h e foi resfriada até a temperatura ambiente. CH2CI2 foi adicionado. A mistura foi lavada com NaHCO3 aq. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 40% de acetona em hexanos) para gerar o composto T13 (42 mg, 51% de rendimento a partir de 36) como uma espuma branca, m/z = 549,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (s, 1H), 6,35 (q, 1H, J= 4,4 Hz), 5,99 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,95 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 2,92 (dd, 1H, J= 3,2, 10,4 Hz), 2,81 (d, 3H, J= 4,8 Hz), 1,54 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,161,96 (m, 14H), 1,05 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

[0431] Composto 39: O composto 37 (86 mg, 0,15 mmol) e K2CO3 (63 mg, 0,46 mmol) em MeOH (1,2 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 16 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 39 como uma espuma branca, m/z = 565,3 (M+1). O composto 39 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0432] Composto T14: DDQ (38 mg, 0,17 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 39 (totalmente obtido a partir da última etapa) em benzeno (1,5 ml). A reação foi aquecida a refluxo durante 2,5 h e foi resfriada até a temperatura ambiente. CH2CI2 foi adicionado. A mistura foi lavada com NaHCO3 aq. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado.

[0433] O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 40% de acetona em hexanos) para gerar o composto T14 parcialmente purificado, que foi purificado novamente por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 60% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T14 (17 mg, 20% de rendimento a partir de 37) como uma espuma branca, m/z = 563,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,94 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 2,84 (bs, 6H), 2,19 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 1,56 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,14-1,94 (m, 14H), 1,01 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).

[0434] Composto 40: O composto 30 (70 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (1,3 ml). NH3 (2 M em MeOH, 0,13 ml, 0,26 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. Após a agitação durante 1 h, Quantidade adicional de NH3 (2 M em MeOH, 0,13 ml, 0,26 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante outras 2 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 80% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 40 (35 mg, 52% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 537,2 (M+1).

[0435] Composto 41: O composto 40 (35 mg, 0,10 mmol) e K2CO3 (35 mg, 0,25 mmol) em MeOH (1,3 ml) foram agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 100% de acetona em hexanos) para gerar o composto 41 (23 mg, 66% de rendimento) como um sólido branco, m/z = (M+1).

[0436] Composto T15: A uma solução de composto 41 (23 mg, 0,043 mmol) em DMF (0,4 ml) foi adicionada uma solução de 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidan- toina (6 mg, 0,021 mmol) a 0 °C. Depois que a reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, piridina (10 μl, 0,12 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida a 55 °C durante 5 h, e resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 50% de acetona em hexanos) para gerar o composto T15 (15 mg, 65% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 535,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (s, 1H), 6,29 (b, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,43 (b, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,96 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 2,85 (dd, 1H, J= 3,6, Hz), 1,58 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,16-1,96 (m, 14H), 1,05 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

[0437] Composto 42: A uma suspensão de composto 30 (30 mg, 0,054 mmol) em Et2O (0,5 ml) foi adicionada uma solução de acetidrazida (12 mg, 0,16 mmol) e Et3N (15 μl, 0,11 mmol) em CH2CI2 (0,5 ml) à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. NaHCO3 aq. foi adicionado. O produto foi extraído com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água, seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 42 (26 mg, 78% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 594,2 (M+1).

[0438] Composto 43: O composto 42 (24 mg, 0,040 mmol) e TsOH.H2O (5 mg, 0,026 mmol) em tolueno (3 ml) foram aquecidos a refluxo com um aparelho Dean-Stark durante 1 h. Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 60% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 43 (20 mg, 86% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 576,2 (M+1).

[0439] Composto 44: O composto 43 (20 mg, 0,035 mmol) e K2CO3 (17 mg, 0,12 mmol) em MeOH (0,8 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 16 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 44 (21 mg, rendimento quantitativo) como uma espuma branca, m/z = (M+1). O composto 44 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0440] Composto T16: Uma mistura de DDQ (9,1 mg, 0,040 mmol) e composto 44 (21 mg, 0,036 mmol) em benzeno (1,6 ml) foi aquecida a refluxo durante 1 h e foi resfriada até a temperatura ambiente. CH2CI2 e NaHCO3 aq. foram adicionados. O produto foi extraído com CH2CI2. O extrato orgânico foi lavado com NaHCO3, seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 35% de acetona em hexanos) para gerar o composto T16 (12,6 mg, 60% de rendimento) como uma espuma amarela, m/z = (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,95 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 2,55 (s, 3H), 2,72 (dd, 1H, J= 1,9, 12,2 Hz), 1,80-1,98 (m, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,13-1,77 (m, 11H), 1,00 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).

[0441] Composto 45: Uma mistura de composto 9 (0,30 g, 0,60 mmol), etileno glicol (0,3 ml, 5,39 mmol) e PPTS (25 mg, 0,10 mmol) em benzeno (70 ml) foi aquecida a refluxo empregando-se uma armadilha de Dean-Stark durante 6 h. A mistura foi resfriada e diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com solução sat. de NaHCO3 (30 ml), salmoura (30 ml), seca com MgSO4, filtrada, concentrada e seca a vácuo para gerar o composto 45 (239 mg, 73% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 543,5 (M + 1).

[0442] Composto 46: Uma mistura de composto 45 (0,77 g, 1,42 mmol) e periodinano de Dess-Martin (0,78 g, 1,84 mmol) em CH2CI2 (100 ml) foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em um frasco que contém uma solução de Na2S2O3 (2,2 g) em água (25 ml) e NaHCO3 sat. aq. (50 ml). A mistura foi agitada até as fases clarearem. A camada orgânica foi coletada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 adicional (100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com MgSO4, filtrados, concentrados e secos a vácuo para gerar o composto 46 (0,73 g, 95% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 541,3 (M + 1).

[0443] Composto 47: Cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (3,72 g, 10,86 mmol) foi suspenso em THF (30 ml) e resfriado em um banho de gelo. n-BuLi (solução a 1,6 M em hexano, 5,66 ml, 9,05 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura vermelha alaranjada foi agitada durante 20 min. Uma solução de composto 46 (0,98 g, 1,81 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada por gotejamento durante 5 min. O frasco foi enxaguado com THF (3 ml) e a solução foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A mistura foi resfriada novamente em um banho de gelo e bruscamente arrefecida pela adição rápida de KH2PO4 sat. aq. (50 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 ml), secos com MgSO4 e concentrados para gerar uma óleo castanho-amarelado claro. A cromatografia em modo flash (Gel de sílica, 25% de EtOAc em hexanos) gerou o composto 47 (0,80 g, 78% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 569,4 (M + 1). O espectro de RMN de 1H confirma a estereoquímica de cis-olefina.

[0444] Composto 48: Pd/C a 10% (17 mg) foi adicionado a uma solução de composto 47 (114 mg, 0,20 mmol) em EtOAc (5 ml). O frasco foi evacuado e purgado três vezes com H2. A mistura foi agitada de um dia para o outro sob um balão de H2. Pd/C a 10% adicional (28 mg) foi adicionado e o frasco foi evacuado e purgado três vezes com H2. O frasco foi agitado sob H2 durante 3 d. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para gerar o composto 48 (127 mg, rendimento quantitativo) como um óleo. m/z = 571,5 (M + 1).

[0445] Composto 49: Uma mistura de composto 48 (127 mg, 0,20 mmol) em MeOH (15 ml) e HCl aq. a 1 N (3 ml) foi agitada de um dia para o outro. HCl aq. a 1 N adicional (1 ml) foi adicionado e a mistura foi lentamente concentrada através de evaporação rotativa (T < 35 °C). A mistura foi diluída com salmoura. O produto foi extraído com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 49 (100 mg, 95% de rendimento) como um vidro. m/z = 527,5 (M + 1).

[0446] Composto 50: O composto 49 (100 mg, 0,19 mmol) foi recolhido em HCO2Et (10 ml), e NaOMe (solução a 5,4 M em MeOH, 0,2, 1,08 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada de um dia para o outro e, então, bruscamente arrefecida com solução sat. aq. de KH2PO4 (20 ml). O produto foi extraído com EtOAc (100 ml). O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 50 (85 mg, 81% de rendimento) como um vidro, m/z = 555,5 (M + 1).

[0447] Composto 51: O composto 50 (85 mg, 0,15 mmol) foi misturado com NH2OH.HCI (25 mg, 0,36 mmol) em EtOH (10 ml). A mistura foi brevemente aquecida a 50 °C, então, agitada à temperatura ambiente, monitorando por TLC. O EtOH foi repetidamente removido através de evaporação rotativa a 50 °C e adicionado novamente à mistura de reação até que a reação parecesse concluída por TLC. A mistura foi agitada de um dia para o outro, concentrada e diluída com NaHCO3 sat. aq. (20 ml). O produto foi extraído com EtOAc (100 ml). O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 51 (81 mg, 96% de rendimento) como um vidro, m/z = 552,5 (M + 1).

[0448] Composto 52: O composto 51 (81 mg, 0,15 mmol) foi recolhido em THF (10 ml). MeOH (1 ml) e NaOMe (solução a 5,4 M em MeOH, 0,2 ml, 1,08 mmol) foram adicionados. Após a agitação durante 4,5 h, a mistura foi bruscamente arrefecida com KH2PO4 sat. aq. (20 ml). O produto foi extraído com EtOAc (100 ml). O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado ao composto 52 (78 mg, 96% de rendimento) como um vidro, m/z = 552,5 (M + 1).

[0449] Composto T17: Uma mistura de composto 52 (78 mg, 0,14 mmol) e DDQ (42 mg, 0,18 mmol) em benzeno (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 d. A mistura foi diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com NaHCO3 sat. aq. (2 x 20 ml). O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado a um vidro. A cromatografia em modo flash (Gel de sílica, 25% de EtOAc em hexanos) gerou o composto T17 (11,6 mg, 15% de rendimento) como um vidro/espuma. m/z = 550,5 (M + 1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,93 (d, 1H, J= 4,0 Hz), 1,47 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,97-2,35 (m, 17H), 0,90 (s, 3H).

[0450] Composto 53: O composto 47 (234 mg, 0,41 mmol) foi recolhido em THF (6 ml) e água (1 ml). HCl aq. a 1 N (0,6 ml) foi adicionado e a solução foi agitada durante 2 d. A solução foi diluída com NaHCO3 (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos com MgSO4 e concentrados para gerar uma espuma branca. A cromatografia em modo flash (Gel de sílica, 33% de EtOAc em hexanos) gerou o composto 53 (210 mg, 92% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 555,5 (M + 1).

[0451] Composto 54: O composto 53 (205 mg, 0,37 mmol) foi recolhido em THF (4 ml) e EtOH (1 ml) e resfriado em um banho de gelo. NaBH4 (4 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 20 min. NaBH4 adicional (14 mg, 0,37 mmol) foi adicionado em porções durante 90 min. Após a agitação durante 30 min adicionais, a mistura foi cuidadosa e bruscamente arrefecida com KH2PO4 sat. aq. (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos com MgSO4, concentrados e secos a vácuo para gerar o composto 54 (208 mg, rendimento quantitativo) como um sólido branco. m/z = 557,5 (M + 1).

[0452] Composto 55: O composto 54 (207 mg, 0,37 mmol) foi recolhido em THF (7 ml) e HCl aq. a 3 N (1,5 ml) foi adicionado. A solução foi agitada durante 3 h, então, cuidadosamente neutralizada com NaHCO3 sat. aq. (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos com MgSO4, concentrados e secos a vácuo para gerar o composto 55 (208 mg, rendimento quantitativo) como um sólido branco, m/z = 513,5 (M + 1).

[0453] Composto 56: O composto 55 (150 mg, 0,29 mmol) foi recolhido em HCO2Et (5 ml) e resfriado em um banho de gelo. NaOMe (solução a 30% em peso em MeOH, 0,53 g, 2,95 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro, e resfriada novamente em um banho de gelo. KH2PO4 sat. aq. (20 ml) foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos com MgSO4, concentrados e secos a vácuo para gerar o composto 56 (170 mg, rendimento quantitativo) como uma espuma amarela clara, m/z = 541,4 (M + 1).

[0454] Composto 57: O composto 56 (0,29 mmol) foi recolhido em EtOH (5 ml) e água (0,5 ml). NH2OH.HCI (60 mg, 0,87 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50 °C de um dia para o outro. A solução foi resfriada e concentrada, então, diluída com NaHCO3 sat. aq. (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos com MgSO4, concentrados e secos a vácuo para gerar o composto 57 (160 mg, rendimento quantitativo) como um sólido espumoso amarelo claro, m/z = 538,5 (M + 1).

[0455] Composto 58: O composto 57 (0,29 mmol) foi recolhido em MeOH (8 ml) e K2CO3 (160 mg, 1,16 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada de um dia para o outro e, então, concentrada. O resíduo foi diluído com KH2PO4 sat. aq. (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos com MgSO4, concentrados e secos a vácuo para gerar um vidro amarelo claro. A cromatografia em modo flash (Gel de sílica, 33% de EtOAc em hexanos) gerou o composto 58 (102 mg, 65% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 538,5 (M + 1). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 5,74 (s, 1H), 4,06 (dt, 1H, J= 3,2, 9,2 Hz), 3,89 (q, 1H, J= 8,8 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,12 (dd, 1H, J= 3,6, 13,2 Hz), 3,02 (m, 1H), 2,84 (d, 1H, J= 4,4 Hz), 2,54 (s, 1H), 2,18 (dd, 1H, J= 3,9, 13,0 Hz), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,10-2,08 (m, 18H), 1,09 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

[0456] Composto 59: O composto 58 (43 mg, 0,080 mmol) foi recolhido em CH2CI2 (2 ml). Et3N (0,056 ml, 0,40 mmol) foi adicionado, seguido de TBSC1 (24 mg, 0,16 mmol) e DMAP (1 mg). A solução foi agitada durante 4 h, então, diluída com NaHCO3 sat. aq. (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos com MgSO4, concentrados e secos a vácuo para gerar o composto 59 (60 mg, 98% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 766,5 (M + 1).

[0457] Composto T18: Composto 59 (60 mg, 0,078 mmol) foi recolhido em DMF (2 ml) e resfriado em um banho de gelo. 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina (11 mg, 0,039 mmol) foi adicionado e a solução foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Piridina (0,2 ml) foi adicionada e a solução foi aquecida a 60 °C durante 3 h. A solução foi resfriada, diluída com NaHCO3 sat. aq. (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos com MgSO4, concentrados e secos a vácuo para gerar um óleo amarelo. A cromatografia em modo flash (Gel de sílica, 5% de EtOAc em CH2CI2) gerou o composto T18 (24 mg, 47% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 650,5 (M + 1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,94 (d, 1H, J= 4,4 Hz), 2,41 (m, 1H), 2,34 (d, 1H, J= 10,6 Hz), 1,49 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,10-1,95 (m, 15H), 1,01 (s, 6H), 0,91 (s, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,01 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).

[0458] Composto T19: O composto T18 (17 mg, 0,026 mmol) foi recolhido em MeCN (2 ml). Água (3 gotas) e HF-piridina (solução a 70%, 3 gotas) foram adicionados. A solução foi agitada de um dia para o outro, então, diluída com NaHCO3 sat. aq. (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos com MgSO4, concentrados e secos a vácuo para gerar uma espuma branca. A cromatografia em modo flash (Gel de sílica, 10% de EtOAc em CH2CI2) gerou o composto T19 (8 mg, 57% de rendimento) como uma espuma branca; m/z = 536,4 (M + 1). Em CDCl3, o composto T19 existe como uma mistura com o composto 60. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (s, 0,5H), 7,00 (s, 0,5H), 5,97 (s, 0,5 H), 5,84 (s, 0,5H), 3,70 (s, 1,5H), 3,69 (s, 1,5H), 1,49 (s, 1,5H), 1,39 (s, 1,5H), 1,32 (s, 1,5H), 1,29 (s, 1,5H), 1,25 (s, 1,5H), 1,16 (s, 1,5H), 1,14 (s, 1,5H), 1,00 (s, 1,5H), 0,99 (s, 1,5H), 0,97 (s, 1,5H), 0,90 (s, 1,5H), 0,89 (s, 1,5H).

[0459] Composto 61: A uma solução agitada de NaH (0,049 g, 1,22 mmol) em THF (3,0 ml) a 0 °C foi adicionada por gotejamento uma solução de composto 45 (0,49 g, 0,902 mmol) em THF (4,0 ml). A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. Mel (0,124 ml, 1,99 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada durante 4 h e, então, aquecida até 45 °C, agitada durante 18 h. A reação foi resfriada até 0 °C, bruscamente arrefecida com NH4CI sat. aq. e extraída com EtOAc (3 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secos com MgSO4 e concentrados. A cromatografia em modo flash (Gel de sílica, 50% de EtOAc em hexanos) gerou o composto 61 (0,143 g, 28% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 557,5 (M + 1).

[0460] Composto 62: Uma mistura de composto 61 (0,143 g, 0,257 mmol), HCl aq. a 3 N (1,2 ml, 3,6 mmol) e THF (5,0 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. A mistura foi neutralizada com NaHCO3 sat. aq. e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos com MgSO4 e concentrados. O resíduo foi seco sob alto vácuo para produzir o composto 62 (0,130 g, 99% de rendimento) como um sólido pegajoso incolor. m/z = 513,5 (M+ 1).

[0461] Composto 63: O composto 62 (0,130 g, 0,254 mmol) foi recolhido em HCO2Et (6,0 ml) e resfriado até 0 °C. NaOMe (solução a 30% em peso em MeOH, 0,46 g, 2,55 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 18 h. A mistura foi diluída com KH2PO4 sat. aq. e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos com MgSO4 e concentrados. O resíduo foi seco sob alto vácuo para produzir o composto 63 (0,135 g, 98%) como uma espuma laranja clara, m/z = 541,5 (M+ 1).

[0462] Composto 64: O composto 63 (0,135 g, 0,249 mmol) foi recolhido em EtOH (5 ml) e H2O (0,5 ml). NH2OH.HCI (0,052 g, 0,748 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 50 °C durante 18 h. A mistura foi resfriada, concentrada, diluída com NaHCO3 sat. aq. e extraída com EtOAc (3 x 15 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos com MgSO4 e concentrados. O resíduo foi seco sob alto vácuo para produzir o composto 64 (0,134 g, rendimento quantitativo) como uma espuma amarela clara, m/z = 538,4 (M + 1).

[0463] Composto 65: Uma mistura de composto 64 (0,134 g, 0,249 mmol) e K2CO3 (0,139 g, 1,00 mmol) em MeOH (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. A mistura foi concentrada, diluída com KH2PO4 sat. aq. e extraída com EtOAc (3 x 15 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos com MgSO4 e concentrados. A cromatografia em modo flash (Gel de sílica, 25% de EtOAc em hexanos) gerou o composto 65 (0,082 g, 62% de rendimento) como uma espuma amarela clara, m/z = 538,4 (M + 1).

[0464] Composto T20: A uma solução agitada de composto 65 (0,080 g, 0,148 mmol) em DMF (1,5 ml) a 0 °C foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina (0,022 g, 0,073 mmol). A mistura agitada a 0 °C durante 1 h. Piridina (0,08 ml, 0,993 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida até 55 °C, agitada durante 3 h e resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. A lavagem aq. foi extraída novamente com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secos com Na2SO4, e concentrados. A cromatografia em modo flash (Gel de sílica, 25% de EtOAc em hexanos) gerou o composto T20 (0,048 g, 61%) como sólido branco, m/z = 536,4 (M + 1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,53 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 3,32 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 3,22 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,92 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 2,42 (d, 1H, J= 9,5 Hz), 1,46 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,15-1,95 (m, 14H), 1,02 (s, 6H), 0,99 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).

[0465] Composto 66: Uma solução de composto 57 (109 mg, 0,20 mmol) em acetona (2 ml) foi resfriada em um banho de gelo. O reagente Jones (2,5 M) foi adicionado por gotejamento até que a cor laranja persistisse. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada 15 min. Quantidades pequenas adicio-nais de reagente Jones foram adicionadas durante 30 minutos para manter a cor laranja da mistura de reação. Após a agitação por outros 20 min., a mistura foi resfriada novamente em um banho de gelo e i-PrOH foi adicionado para arrefecer bruscamente a reação. A maior parte do solvente foi removida através de concentração. A mistura foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos com MgSO4, concentrados e secos a vácuo para gerar o composto 66 (103 mg, 92% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 552,4 (M + 1).

[0466] Composto 67: O composto bruto 66 (100 mg, 0,20 mmol) foi recolhido em THF (3 ml) e MeOH (1 ml) e resfriado em um banho de gelo. Trimetilsilildi- azometano (solução a 2 M em hexano, 0,5 ml, 1,0 mmol) foi adicionado por goteja- mento e a solução foi agitada durante 30 min. A solução foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente e agitada 2 h. A solução foi concentrada para gerar um sólido amarelo claro. A cromatografia em modo flash (Gel de sílica, 33% de EtOAc em hexano) gerou o composto 67 (64 mg, 62% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 566,4 (M + 1).

[0467] Composto 68: O composto 67 (61 mg, 0,11 mmol) foi suspenso em MeCN (2 ml) e Et3N (1 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 70 °C de um dia para o outro e, então, concentrada. A mistura foi diluída com KH2PO4 sat. aq. (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos com MgSO4, concentrados e secos a vácuo para gerar o composto 68 (65 mg, rendimento quantitativo) como um sólido branco-sujo, m/z = 566,4 (M + 1).

[0468] Composto T21: A uma solução agitada de composto 68 (0,058 g, 0,102 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionada por gotejamento uma solução de 1,3-di- bromo-5,5-dimetil-hidantoina (0,015 g, 0,052 mmol) em DMF (1 ml) a 0 °C sob N2. Após 30 min, piridina (0,1 ml, 1,2 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida até 60 °C e agitada sob N2 durante 4 h. A amostra foi resfriada, concentrada e, então, dividida entre KH2PO4 sat. aq. (20 ml) e EtOAc (20 ml). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (20 ml), seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T21 (0,036 g, 63% de rendimento) como um sólido espumoso branco-sujo, m/z = 564,4 (M + 1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,07 (d, 1H, J= 6,5 Hz), 3,04 (m, 1H), 2,91 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 2,62 (d, 1H, J= 6,5 Hz), 2,21 (dd, 1H, J= 1,8, 11,9 Hz), 1,50 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,15-1,94 (m, 14H), 1,00 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).

[0469] Composto 70: A uma solução agitada de composto 69 (2,00 g, 4,27 mmol) e DMF (5 gotas) em CH2CI2 (43 ml) foi adicionado (COCl)2 (1,1 ml, 12,8 mmol) por gotejamento à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada durante 3 h, concentrada e, então, seca a vácuo durante 30 min. O sólido amarelo resultante foi dissolvido em CH2CI2 (40 ml), e foi adicionado por gotejamento a uma suspensão agitada de cloridrato de trifluoroetilamina (1,16 g, 8,56 mmol) e Et3N (3,0 ml, 21,5 mmol) em CH2CI2 (40 ml) à temperatura ambiente sob N2. Após a adição, a solução foi agitada durante 1 h, concentrada e, então, dividida entre KH2PO4 sat. aq. (100 ml) e EtOAc (100 ml). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (100 ml), seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 70 (1,90 g, 81% de rendimento) como um sólido espumoso amarelo claro, m/z = 550 (M+1).

[0470] Composto 71: Uma mistura de composto 70 (1,90 g, 3,46 mmol), NH2OH.HCI (0,48 g, 6,91 mmol) e NaOAc (0,57 g, 6,94 mmol) em CH2CI2 (8,5 ml) e EtOH (8,5 ml) foi aquecida a 60 °C sob N2 durante 2 h e, então, filtrada a quente. O filtrado foi concentrado e dividido entre NaHCO3 sat. aq. (50 ml) e EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (50 ml), seco com MgSO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 71 (2,52 g, rendimento quantitativo) como um sólido branco-sujo, m/z = 565 (M+1).

[0471] Composto 72: A uma suspensão agitada de composto 71 (totalmente obtido a partir da última etapa) em AcOH (10 ml) foi adicionado Ac2O (0,50 ml, 5,30 mmol) por gotejamento à temperatura ambiente sob N2. Após a agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, a solução foi tratada com 1,2-dicloroetano (25 ml), diacetato de iodosobenzeno (1,67 g, 5,18 mmol) e Pd(OAc)2 (0,039 g, 0,17 mmol). A amostra foi desgaseificada e, então, aquecida a 70 °C sob N2 de um dia para o outro. A amostra foi resfriada, concentrada e, então, dividida entre salmoura (50 ml) e EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (50 ml), seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 72 (0,89 g, 38% de rendimento) como um sólido espumoso amarelo claro, m/z = 665 (M+1). RMN de 1H indica que o composto 72 é uma mistura de diastereômeros C4 (C4α-CH2OAc/C4β- CH2OAc = 4/1).

[0472] Composto 73: A uma solução agitada de composto 72 (0,89 g, 1,33 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado K2CO3 (0,92 g, 6,66 mmol) em uma porção a 0 °C sob N2. Após a agitação a 0 °C durante 1,5 h, a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado e, então, dividido entre KH2PO4 sat. aq. (50 ml) e EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (50 ml), seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 50% de EtOAc em CH2C12) para gerar o composto 73 (0,52 g, 67% de rendimento) como um sólido espumoso amarelo, m/z = 581 (M+1).

[0473] Composto 74: A uma solução agitada de composto 73 (0,49 g, 0,85 mmol) em EtOH (20 ml) e água (5 ml) foi adicionado bissulfito de sódio (0,31 g, 2,98 mmol) em uma porção à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi aquecida a 80 °C durante 2,5 h, resfriada, concentrada e dividida entre salmoura (50 ml) e CHCl3 (50 ml). O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 74 (0,41 g, 85% de rendimento) como um sólido branco-sujo, m/z = 536 (M- CH2O+1).

[0474] Composto 75: A uma solução agitada de composto 74 (0,41 g, 0,72 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,44 ml, 2,53 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi adicionado cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetila (0,26 ml, 1,47 mmol) por gotejamento a 0 °C sob N2. Após aquecer lentamente até a temperatura ambiente de um dia para o outro, a amostra foi concentrada e, então, dividida entre KH2PO4 sat. aq. (50 ml) e EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (50 ml), seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 75 (0,25 g, 51% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 696 (M+1).

[0475] Composto 76: A uma solução agitada de composto 75 (0,25 g, 0,36 mmol) em HCO2Et (5 ml) foi adicionado NaOMe (solução a 30% em peso em metanol, 0,34 ml, 1,81 mmol) à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada durante 2 h e, então, dividida entre KH2PO4 sat. aq. (50 ml) e EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (50 ml), seco com MgSO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 76 (0,26 g, 97% de rendimento) como um sólido espumoso castanho-amarelado, m/z = 724 (M+1).

[0476] Composto 77: Uma mistura de composto 76 (0,26 g, 0,36 mmol) e NH2OH.HCI (0,061 g, 0,88 mmol) em etanol (20 ml) foi aquecida a 50 °C sob N2 de um dia para o outro. A amostra foi resfriada, concentrada e dividida entre NaHCO3 sat. aq. (25 ml) e EtOAc (25 ml). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (50 ml), seco com MgSO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 77 (0,19 g, 92% de rendimento) como um sólido espumoso amarelo claro, m/z = 591 (M+1). O composto 77 é contaminado com 2-(trimetilsilil)etanol e foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0477] Composto 78: Uma solução de composto 77 (0,19 g, 0,33 mmol) em metanol (20 ml) foi tratada com K2CO3 (0,23 g, 1,66 mmol) à temperatura ambiente. Após a agitação durante 6,5 h, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite®. O filtrado foi concentrado e dividido entre KH2PO4 sat. aq. (15 ml) e EtOAc (25 ml). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (25 ml), seco com MgSO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 78 (0,18 g, 92% de rendimento) como um sólido espumoso amarelo claro, m/z = 591 (M+1). O composto 78 é contaminado com 2-(trimetilsilil)etanol e foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0478] Composto T22: Uma suspensão de composto 78 (0,16 g, 0,26 mmol) e DDQ (0,073 g, 0,32 mmol) em benzeno (20 ml) e dioxano (10 ml) foi aquecida a 85 °C sob N2 durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada, concentrada e dividida entre NaHCO3 sat. aq. (50 ml) e EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (50 ml), seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T22 (0,050 g, 32% de rendimento) como um sólido espumoso castanho- amarelado, m/z = 589 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (s, 1H), 6,10 (b, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,93 (d, 1H, J= 11,5 Hz), 3,51 (d, 1H, J= 10,9 Hz), 3,05 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 2,93 (m, 1H), 2,37 (d, 1H, J= 9,6 Hz), 1,52 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,15-2,09 (m, 15H), 1,06 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).

[0479] Composto T23: Uma mistura de composto T22 (0,028 g, 0,049 mmol) e NaOAc (0,020 g, 0,24 mmol) em Ac2O (1,0 ml, 10,6 mmol) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada, suspensa em CH2CI2 (1 ml) e purificada por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T23 (0,016 g, 52% de rendimento) como um sólido espumoso branco-sujo, m/z = 631 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 6,02 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 5,99 (s, 1H), 4,31 (d, 1H, J= 11,0 Hz), 4,15 (d, 1H, J= 11,0 Hz), 3,96 (m, 2H), 3,05 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 2,94 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,17-1,86 (m, 13H), 1,12 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).

[0480] Composto 79: A uma solução agitada de composto 77 (0,31 g, 0,52 mmol) em CH2CI2 (25 ml) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (0,28 g, 0,66 mmol) à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. 5% de Na2S2O3 aq. (20 ml) e NaHCO3 sat. aq.(25 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 1 h. O extrato orgânico foi separado, lavado com salmoura (25 ml), seco com MgSO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 79 (0,31 g, rendimento quantitativo) como um sólido espumoso branco-sujo, m/z = 589 (M+1).

[0481] Composto 80: A uma solução agitada de composto 79 (0,31 g, 0,52 mmol) em CH2CI2 (10 ml) foi adicionado Na2HPO4 (0,15 g, 1,06 mmol) e m-CPBA (< 77%, 0,18 g, 0,80 mmol) à temperatura ambiente sob N2. Após a agitação durante 1 h, a mistura foi tratada com uma solução aquosa de Na2SO3 (0,66 g em água (10 ml)), e agitada durante 30 min. O extrato orgânico foi lavado com NaHCO3 sat. aq. (25 ml) e salmoura (25 ml), seco com MgSO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 80 (0,26 g, 81% de rendimento) como um sólido espumoso branco-sujo, m/z = 605 (M+1).

[0482] Composto 81: A uma solução de composto 80 (0,26 g, 0,43 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado NaOMe (solução a 30% em peso em metanol, 0,24 ml, 1,30 mmol) à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada durante 1 h, concentrada e, então, dividida entre KH2PO4 sat. aq. (25 ml) e EtOAc (25 ml). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (25 ml), seco com MgSO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 81 (0,22 g, 89% de rendimento) como um sólido espumoso castanho-amarelado, m/z = 577 (M+1).

[0483] Composto T24: A uma solução agitada de composto 81 (0,22 g, 0,38 mmol) em DMF (8 ml) foi adicionada uma solução de 1,3-dibromo-5,5-dimetil- hidantoina (0,054 g, 0,19 mmol) em DMF (2 ml) por gotejamento a 0 °C sob N2. Após 30 min, piridina (0,31 ml, 3,83 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida até 60 °C e agitada durante 4 h sob N2. A mistura foi resfriada, concentrada e, então, dividida entre KH2PO4 sat. aq. (25 ml) e EtOAc (25 ml). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (25 ml), seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T24 (0,129 g, 59% de rendimento) como sólido amarelo claro, m/z = 575 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 6,04 (t, 1H, J= 6,5 Hz), 5,92 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,24 (s, 1H), 3,04 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 2,93 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,17-2,15 (m, 15H), 1,02 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

[0484] Composto 82: A uma solução agitada de composto 9 (5,3 g, 10,64 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (6,49 ml, 37,24 mmol) em CH2CI2 (80 ml) foi adicionado cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetila (3,77 ml, 21,28 mmol) por gotejamento a 0 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. NaHCO3 aq. foi adicionado. A mistura foi agitada durante 5 min e extraída com CH2CI2. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 30% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 82 (6,4 g, 96% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 629,4 (M+1).

[0485] Composto 83: Uma mistura de composto 82 (7,43 g, 11,81 mmol), LiBr (10,27 g, 118,2 mmol) e NaOAc (2,42 g, 29,6 mmol) em N,N-dimetilacetamida (120 ml) foi aquecida a 150 °C com N2 borbulhado através da mistura de reação durante 6 h e, então, resfriado até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mis-tura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 40% de acetona em hexanos) para gerar o composto 83 (3,85 g, 53% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 615,4 (M+1).

[0486] Composto 84 e 85: A uma mistura de composto 83 (5,5 g, 8,94 mmol) em HCO2Et (37 ml, 447 mmol) foi adicionado NaOMe (25% p/p em MeOH, 20,5 ml, 89,4 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h e foi resfriada até 0 °C. MTBE foi adicionado, seguido de HCl aq. a 1 N (89 ml, 89 mmol). EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOH (90 ml) e água (9 ml). NH2OH.HCI (804 mg, 11,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 55 °C durante 3 h, resfriada até a temperatura ambiente e concentrado. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 50% de acetona em hexanos) para gerar o composto 84 (1,22 g, 26 % de rendimento) e 85 (1,77 g, 30% de rendimento). Composto 84: sólido branco, m/z = 510,3 (M+1); Composto 85: sólido branco, m/z = 640,4 (M+1).

[0487] Composto 86: Uma mistura de composto 84 (105 mg, 0,206 mmol), piridina (0,5 ml, 6,18 mmol), anidrido acético (0,250 ml, 2,68 mmol) e DMAP (2,5 mg, 0,02 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. NaHCO3 aq. e EtOAc foram adicionados. A mistura foi agitada durante 60 min e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com solução de HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 86 (110 mg, 97% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 552,3 (M+1).

[0488] Composto 87: A uma solução agitada de composto 86 (110 mg, 0,199 mmol) em CH2Cl2(2 ml) foi adicionado (COCl)2 (51 μl, 0,60 mmol) à temperatura ambiente seguido de uma gota de DMF. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em tolueno, e concentrado novamente para gerar o cloreto de ácido como uma espuma amarela. O cloreto de ácido foi suspenso em Et2O (2 ml). EtNH2 (2 M em THF, 0,3 ml, 0,6 mmol) e Et3N (55 μl, 0,40 mmol) em CH2CI2 (2 ml) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. NaHCO3 aq. e EtOAc foram adicionados. A mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com água, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 60% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 87 (65 mg, 56% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 579,4 (M+1).

[0489] Composto 88: A uma solução de composto 87 (64 mg, 0,110 mmol) em MeOH (2 ml), foi adicionado K2CO3 (61 mg, 0,44 mmol). A mistura foi agitada durante 14 h e concentrada. O resíduo foi diluído com água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 88 (32 mg, 54% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 537,3 (M+1).

[0490] Composto T25: A uma solução de composto 88 (32 mg, 0,06 mmol) em benzeno (2 ml), foi adicionado DDQ (16,2 mg, 0,07 mmol). A mistura foi agitada durante 30 min em refluxo e resfriada até a temperatura ambiente. CH2CI2 foi adicionado. A mistura foi lavada com água, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar T25 (10 mg, 31% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 535,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,79 (t, 1H, J= 5,9 Hz), 3,92 (d, 1H, J= 10,9 Hz), 3,51 (d, 1H, J= 10,9 Hz), 3,32 (m, 2H), 3,06 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,85 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,15-2,01 (m, 15H), 1,13 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,06 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

[0491] Composto 89: Uma mistura de composto 84 (445 mg, 0,87 mmol), Na2HPO4 (495 mg, 3,49 mmol) e periodinano de Dess-Martin (740 mg, 1,75 mmol) em CH2CI2 (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. 10% de Na2S2O3 aq. (50 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 10 min e foi extraída com CH2CI2 (4 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados, concentrados para gerar o composto 89 (500 mg) como uma espuma branca- suja, m/z = 508,3 (M + 1). O composto 89 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0492] Composto 90: Na2HPO4 (495 mg, 3,49 mmol) e m-CPBA (< 77%, 292 mg, 1,31 mmol) foram adicionados a uma solução de composto 89 (totalmente obtido a partir da última etapa) em CH2CI2 (10 ml). Após a agitação à temperatura ambiente durante 1 h, Na2SO3 aq. foi adicionado. A mistura foi agitada durante 5 min e foi extraída com CH2CI2. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (C18, 10 a 100% de MeCN em água) para gerar o composto 90 (227 mg, 50% de rendimento a partir de 84) como um sólido branco, m/z = 524,3 (M+1).

[0493] Composto 91: A uma solução de composto 90 (70 mg, 0,13 mmol) em CH2CI2 (2,6 ml) foi adicionado (COCl)2 (34 μl, 0,40 mmol) e quantidade catalítica de DMF a 0 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em tolueno, e concentrado novamente para gerar o composto 91 (70 mg) como uma espuma amarela.

[0494] Composto 92: O composto 91 (60 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (1,1 ml). EtNH2 (2 M em THF, 0,12 ml, 0,24 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. Após a agitação durante 30 min, a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em hexa- nos) para gerar o composto 92 (38 mg, 60% de rendimento a partir de 90) como uma espuma amarela clara, m/z = 551,3 (M+1).

[0495] Composto 93: Uma mistura de composto 92 (36 mg, 0,065 mmol) e K2CO3 (36 mg, 0,26 mmol) em MeOH (1,3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 50% de acetona em hexanos) para gerar o composto 93 (30 mg, 83% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 523,3 (M+1).

[0496] Composto T26: A uma solução de composto 93 (30 mg, 0,057 mmol) em DMF (0,4 ml) foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina (8,2 mg, 0,029 mmol) a 0 °C. Depois que a reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, piridina (14 μl, 0,17 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida a 55 °C durante 2 h, e resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 50% de acetona em hexanos) para gerar o composto T26 (23 mg, 77% de rendimento) como uma espuma branca, m/z =521,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,77 (t, 1H, J= 5,7 Hz), 3,31 (m, 2H), 3,26 (s, 1H), 3,06 (d, 1H,J =4,6 Hz), 2,86 (m, 1H), 1,92-2,14 (m, 3H), 1,72-1,85 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,10-1,60 (m, 8H), 1,01 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).

[0497] Composto 94: O composto 91 (123 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em tolueno (1,2 ml) e acetona (2,4 ml), e resfriado até 0 °C. A solução de NaN3 (19 mg, 0,29 mmol) em água (0,6 ml) foi adicionada. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com NaHCO3 sat. aq. e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 35% de EtOAc em hexa- nos) para gerar o composto 94 (72 mg, 60% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 549,3 (M+1).

[0498] Composto 95: Uma solução de composto 94 (100 mg, 0,18 mmol) em tolueno (2 ml) foi aquecida a 85 °C durante 2 h. A solução foi concentrada para gerar o composto 95, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional, m/z = 521,3 (M+1).

[0499] Composto 96: A uma solução de composto 95 (totalmente obtido a partir da última etapa) em CH2CI2 (1,7 ml) foi adicionado HCl aq. a 12 N (0,34 ml, 4,08 mmol) a 0 °C. Após a agitação a temperatura ambiente durante 2 h, a mistura foi tratada com NaHCO3 sat. aq. para ajustar o pH > 7 e foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, e concentrado para gerar o composto bruto 96 (85 mg) como uma espuma amarela, m/z = 467,3. O produto bruto foi contaminado com uma impureza maior e foi levado à etapa seguinte sem purificação adicional.

[0500] Composto 97: A uma solução de composto 96 (totalmente obtido a partir da última etapa) e ácido 2,2-difluoropropiônico (25 mg, 0,23 mmol) em CH2CI2 (2 ml) foi adicionado anidrido propilfosfônico (>50% em peso em EtOAc, 224 μl, 0,38 mmol) e EtaN (79 μl, 0,56 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h. NaHCO3 sat. aq. foi adicionado. A mistura foi agitada durante 30 min e, então, extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 40% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 97 (20 mg, 20% de rendimento a partir de 94) como uma espuma branca, m/z =559,3 (M+1).

[0501] Composto 98: Uma mistura de composto 97 (20 mg, 0,036 mmol) e K2CO3 (30 mg, 0,22 mmol) em MeOH (1,4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 98 (19 mg, 95% de rendimento) como uma espuma branca. m/z = 559,4 (M+1).

[0502] Composto T27: A uma solução de composto 98 (19 mg, 0,034 mmol) em DMF (0,4 ml) foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina (5 mg, 0,017 mmol) a 0 °C. Depois que a reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, piridina (8 μl, 0,099 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida a 55 °C durante 2 h, e resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T27 (13 mg, 68% de rendimento) como um sólido branco, m/z =557,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,91 (bs, 1H), 3,24 (s, 1H), 2,98 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,81 (m, 1H), 1,78 (t, 3H, J = 19,3 Hz), 1,55 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,16-2,18 (m, 15H), 1,05 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

[0503] Composto 99: A uma solução agitada de composto 85 (0,65 g, 1,02 mmol) e Et3N (0,42 ml, 3,01 mmol) em benzeno (25 ml) foi adicionado por gotejamento difenilfosforil azida (0,33 ml, 1,53 mmol) a 0 °C. Após aquecer lentamente até a temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura foi concentrada e, então, dividida entre KH2PO4 sat. aq. (50 ml) e EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (50 ml), seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O óleo amarelo resultante (0,92 g) foi dissolvido em benzeno (50 ml) e aquecido a refluxo durante 2 h. A amostra foi resfriada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 25% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 99 (0,72 g, rendimento quantitativo), m/z = 637 (M+1). O composto 99 foi contaminado com dife- nilfosforil azida e foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0504] Composto 100: Uma solução de composto 99 (totalmente obtido a partir da última etapa) em CH3CN (20 ml) foi tratado com HCl aq. a 12 N (2,1 ml, 25,2 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h, concentrada e, então, seca a vácuo de um dia para o outro. O óleo em goma resultante foi cuidadosamente dividido entre NaHCO3 sat. aq. (50 ml) e EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (50 ml), seco com MgSO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 100 (0,52 g, rendimento quantitativo) como um sólido espumoso castanho-amarelado, m/z = 481 (M+1). O composto 100 foi contaminado com difenilfosforil azida e foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0505] Composto 101 e 102: A uma solução agitada de composto 100 (0,27 g, 0,56 mmol), ácido 2,2-difluoropropiônico (0,094 g, 0,85 mmol) e Et3N (0,24 ml, 1,72 mmol) em CH2CI2 (50 ml) foi adicionado anidrido propilfosfônico (solução a 50% em peso em EtOAc, 0,34 ml, 0,57 mmol) por gotejamento à temperatura ambiente. Após a agitação de um dia para o outro, a mistura foi concentrada e, então, dividida entre KH2PO4 sat. aq. (25 ml) e EtOAc (25 ml). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (25 ml), seco com MgSO4, filtrado e concentrado para gerar uma mistura de composto 101 e composto 102 (0,12 g) como um sólido espumoso branco-sujo. 101: m/z = 573 (M+1); 102: m/z = 665 (M+1). A mistura foi levada à etapa seguinte sem separação.

[0506] Composto 103: A uma solução de composto 101 e 102 (0,12 g, totalmente obtido a partir da última etapa) em metanol (20 ml) foi adicionado K2CO3 (0,13 g, 0,94 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 4 h e, então, filtrada através de um bloco de Celite®. O filtrado foi concentrado e dividido entre KH2PO4 sat. aq. (50 ml) e EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (50 ml), seco com MgSO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 103 (100 mg, 31% de rendimento a partir de 100) como um sólido espumoso amarelo claro, m/z = 573 (M+1).

[0507] Composto T28: A uma solução agitada de composto 103 (0,100 g, 0,174 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada uma solução de 1,3-dibromo-5,5-dimetil- hidantoina (0,025 g, 0,087 mmol) em DMF (1 ml) por gotejamento a 0 °C. Após 30 min, piridina (0,14 ml, 1,73 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até 60 °C, agitada durante 4 h, resfriada e concentrada. O resíduo foi dividido entre KH2PO4 sat. aq. (25 ml) e EtOAc (25 ml). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (25 ml), seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 20% de EtOAc em CH2CI2) para gerar o composto T28 (0,043 g, 43% de rendimento) como um sólido espumoso branco-sujo, m/z = 571,3; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,93 (bs, 1H), 3,93 (dd, 1H, J= 5,5, 10,6 Hz), 3,51 (dd, 1H, J= 5,4, 11,0 Hz), 3,02 (d, 1H, J= 4,0 Hz), 2,79 (m, 1H), 2,39 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 1,78 (t, 3H, J= 19,5 Hz), 1,53 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,15-2,15 (m, 15H), 1,07 (s, 3H), 1,06 (s, 6H), 0,91 (s, 3H).

[0508] Composto T29: Uma mistura de composto T28 (0,038 g, 0,066 mmol) e NaOAc (0,027 g, 0,33 mmol) em Ac2O (1,0 ml, 10,6 mmol) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A amostra foi filtrada e o sólido foi lavado com CH2CI2. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 10% de EtOAc em CH2CI2) para gerar o composto T29 (0,024 g, 58% de rendimento) como um sólido branco-sujo, m/z = 613 (M+1, 30%); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,91 (bs, 1H), 4,31 (d, 1H, J= 11,1 Hz), 4,16 (d, 1H, J= 11,0 Hz), 3,01 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 2,81 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,78 (t, 3H, J= 19,5 Hz), 1,53 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,17-2,13 (m, 15H), 1,13 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

[0509] Composto 104: O composto 91 (33 mg, 0,061 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (1 ml). Et3N (27 μl, 0,19 mmol) e Me2NH.HCl (10 mg, 0,122 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. Após a agitação durante 30 min, a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 104 (29 mg, 86% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 551,3 (M+1).

[0510] Composto 105: Uma mistura de composto 104 (29 mg, 0,053 mmol) e K2CO3 (29 mg, 0,21 mmol) em MeOH (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 105 (30 mg, rendimento quantitativo). m/z = 523,3 (M+1). O composto 105 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0511] Composto T30: DDQ (14 mg, 0,062 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 105 (totalmente obtido a partir da última etapa) em benzeno (1,1 ml). A reação foi aquecida a refluxo durante 1 h e resfriada até a temperatura ambiente. CH2CI2 foi adicionado. A mistura foi lavada com NaHCO3 aq. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto T30 (9 mg, 31% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 521,2 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 3,27 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,25 (s, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,08 (s, 6H), 1,95-2,04 (m, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,16-1,90 (m, 12H), 1,01 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

[0512] Composto 106: O composto 84 (125 mg, 0,25 mmol) e [hidroxi(to- siloxi)iodo] benzeno (125 mg, 0,32 mmol) e CH2CI2 (4 ml) em um frasco lacrado foi aquecido a 55 °C durante 2 h e, então, resfriado até a temperatura ambiente. A mistura foi purificada por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em he- xanos). As frações misturadas foram concentradas e purificadas novamente por cro- matografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 40% de acetona em hexanos). As frações purificadas foram combinadas e concentradas para gerar o composto 106 (43 mg, 35% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 508,3 (M+1).

[0513] Composto 107: A uma solução de composto 106 (38 mg, 0,075 mmol) em MeOH (1,5 ml) foi adicionado K2CO3 (31 mg, 0,22 mmol) à temperatura ambiente. Após a agitação durante 16 h, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 40% de acetona em hexanos) para gerar o composto 107 (33 mg, 87% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 508,3 (M+1).

[0514] Composto T31: DDQ (18 mg, 0,079 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 107 (33 mg, 0,065 mmol) em benzeno (1,3 ml). A reação foi aquecida a refluxo durante 1 h e à temperatura ambiente durante 1 h. NaHCO3 sat. aq. foi adicionado. A mistura foi extraída com CH2CI2. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 40% de acetona em hexanos) para gerar o composto T31 (17 mg, 52% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 506,2 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,94 (dd, 1H, J= 5,9, 10,9 Hz), 3,52 (dd, 1H, J = 5,6, 10,8 Hz), 2,97 (dd, 1H, J =3,4, 13,7 Hz), 2,45 (dd, 1H, J=2,1, 11,8 Hz), 2,10 (dt, 1H, J = 6,0, 13,4 Hz), 1,60 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,22-1,93 (m, 14H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,97 (s, 6H).

[0515] Composto T32: À solução de composto T31 (11 mg, 0,022 mmol) em CH2CI2 (0,4 ml) foi adicionado Et3N (9 μl, 0,065 mmol) e AcCl (solução a 10% em volume em CH2CI2, 23 μl, 0,033 mmol) sequencialmente à temperatura ambiente. Após a agitação durante 30 min, a mistura foi diluída com EtOAc e NaHCO3 sat. aq. e, então, agitada durante outros 5 min. O extrato orgânico foi lavado com HCl aq. a 1 N e água, seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 40% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T32 (12 mg, 99% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 548,2 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,33 (d, 1H, J= 11,0 Hz), 4,13 (d, 1H, J =11,0 Hz), 2,97 (dd, 1H, J= 3,4, 13,7 Hz), 1,99 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,24-2,16 (m, 15H), 1,16 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,96 (s, 3H).

[0516] Composto 108: A uma solução de (COCl)2 (18 μl, 0,22 mmol) em CH2CI2 (0,6 ml) foi adicionado DMSO (28 μl, 0,39 mmol) por gotejamento a -78 °C, e agitado durante 30 min. O composto 106 (42 mg, 0,082 mmol) em CH2CI2 (1 ml) foi adicionado a -78 °C, e agitado durante outra 1 h. Et3N (81 μl, 0,58 mmol) foi adicionado. O banho frio foi removido e a reação foi agitada à temperatura do meio ambiente durante 30 min. EtOAc foi adicionado e a mistura foi lavada com NaHCO3 sat. aq. e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, e concentrado para gerar o composto 108 como um sólido branco-sujo, m/z = 506,3 (M+1). O composto 108 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0517] Composto 109: Na2HPO4 (22 mg, 0,15 mmol) e m-CPBA (< 77%, 28 mg, 0,12 mmol) foram adicionados a uma solução de composto 108 (totalmente obtido a partir da última etapa) em CH2CI2 (1,7 ml). Após a agitação à temperatura ambiente durante 16 h, Na2SO3 aq. foi adicionado. A mistura foi agitada durante 5 min e foi extraída com CH2CI2. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concen-trado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 35% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 109 (28 mg, 65% de rendimento a partir de 106) como um sólido branco, m/z = 522,3 (M+1).

[0518] Composto 110: Uma mistura de composto 109 (28 mg, 0,053 mmol) e K2CO3 (30 mg, 0,22 mmol) em MeOH (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 110 (29 mg, rendimento quantitativo) como uma espuma branca, m/z = 494,2 (M+1).

[0519] Composto T33: A uma solução de composto 110 (29 mg, 0,059 mmol) em DMF (0,2 ml) foi adicionada a solução de 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina (8,4 mg, 0,029 mmol) em DMF (0,2 ml) a 0 °C. Depois que a reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, piridina (14 μl, 0,17 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida a 55 °C durante 2 h, e resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 50% de acetona em hexanos) para gerar o composto T33 (19 mg, 66% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 492,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,23 (s, 1H), 2,96 (dd, 1H, J= 3,4, 13,8 Hz), 1,62 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,23-2,17 (m, 15H), 1,02(s, 3H), 0,97 (s, 6H).

[0520] Composto 111: O composto 106 (226 mg, 0,52 mmol) foi dissolvido em acetona (5 ml), e resfriado até 0 °C. O reagente Jones (2,5 M) foi adicionado até que a cor laranja persistisse. A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 h, e em temperatura ambiente durante 1 h. Durante a reação, pequena quantidade adicional de reagente Jones foi adicionada para manter a cor laranja da mistura. i-PrOH foi adicionado para arrefecer bruscamente a reação. O solvente foi removido e EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 100% de acetona em hexanos) para gerar o composto 111 (167 mg, 61% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 522,3 (M+1).

[0521] Composto 112: O composto 111 (38 mg, 0,073 mmol) foi dissolvido em tolueno (1 ml) e MeOH (0,3 ml), e foi resfriado até 0 °C. Trimetilsilildiazome- tano (2 M em Et2O, 73 μl, 0,14 mmol) foi adicionado a 0 °C, e agitado durante 15 min. AcOH foi adicionado para arrefecer bruscamente a reação. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 112 (30 mg, 77% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 536,2 (M+1).

[0522] Composto 113: A mistura de composto 112 (30 mg, 0,056 mmol) e K2CO3 (46 mg, 0,33 mmol) em MeOH (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 113 (35 mg, rendimento quantitativo) como uma espuma branca, m/z = 536,3 (M+1).

[0523] Composto T34: A uma solução de composto 113 (totalmente obtido a partir da última etapa) em DMF (0,6 ml) foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetil- hidantoina (9 mg, 0,031 mmol) a 0 °C. Depois que a reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, piridina (16 μl, 0,20 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida a 55 °C durante 4 h, e foi resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 35% de acetona em hexanos) para gerar o composto T34 (25 mg, 83% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 534,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,97 (dd, 1H, J= 3,4, 13,1 Hz), 2,61 (dd, 1H, J= 1,9, 12,5 Hz), 2,11 (dt, 1H, J= 6,0, 13,2 Hz), 1,60 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,25-2,01 (m, 13H), 1,05 (s, 3H), 0,97 (s, 6H).

[0524] Composto 114: A uma solução de composto 111 (124 mg, 0,24 mmol) em CH2CI2 (2 ml) foi adicionado (COCl)2,4 (60 μl, 0,71 mmol) e quantidade catalítica de DMF a 0 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em tolueno, e concentrado novamente para gerar o composto 114 (131 mg, rendimento quantitativo) como um sólido amarelo, m/z = 540,2, 542,2 (M+1). O composto 114 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0525] Composto 115: À suspensão de MeNH2-HCl (11 mg, 0,16 mmol) em CH2CI2 (0,8 ml) foi adicionado Et3N (44 μl, 0,32 mmol) à temperatura ambiente. Depois que a reação foi agitada durante 5 min, o composto 114 (43 mg, 0,079 mmol) em CH2CI2 (0,8 ml) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 115 (32 mg, 75% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 535,3 (M+1).

[0526] Composto 116: O composto 115 (31 mg, 0,058 mmol) e K2CO3 (48 mg, 0,35 mmol) em MeOH (1,2 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 18 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 116 (30 mg, 97% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 535,4 (M+1). O composto 116 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0527] Composto T35: A uma solução de composto 116 (30 mg, 0,056 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina (8 mg, 0,028 mmol) a 0 °C. Depois que a reação foi agitada a 0 °C durante 30 min e, então, à temperatura ambiente durante 30 min, piridina (14 μl, 0,17 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida a 55 °C durante 4 h, e foi resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 60% de acetona em hexanos) para gerar o composto T35 (21 mg, 70% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 533,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (s, 1H), 6,39 (q, 1H, J= 5,5 Hz), 6,23 (s, 1H), 2,94-3,03 (m, 2H), 2,83 (d, 3H, J= 4,7 Hz), 2,11 (dt, 1H, J= 6,0, 13,4 Hz), 1,57 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,25-1,95 (m, 13H), 1,07 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,97 (s, 3H).

[0528] Composto 117: À suspensão de Me2NH.HCl (14 mg, 0,17 mmol) em CH2CI2 (0,8 ml) foi adicionado Et3N (44 μl, 0,32 mmol) à temperatura ambiente. Depois que a reação foi agitada durante 5 min, o composto 114 (43 mg, 0,079 mmol) em CH2CI2 (0,8 ml) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 117 (32 mg, 73% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 549,3 (M+1).

[0529] Composto 118: O composto 117 (31 mg, 0,056 mmol) e K2CO3 (47 mg, 0,34 mmol) em MeOH (1,2 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 18 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 118 (31 mg, rendimento quantitativo) como uma espuma branca. m/z = 549,3 (M+1). O composto 118 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0530] Composto T36: A uma solução de composto 118 (31 mg, 0,056 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina (8 mg, 0,028 mmol) a 0 °C. Depois que a reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, piridina (14 μl, 0,17 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida a 55 °C durante 3 h, e foi resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 80% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T36 (20 mg, 65% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 547,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 2,97 (dd, 1H, J= 3,4, 13,7 Hz), 2,85 (bs, 6H), 2,25 (dd, 1H, J= 1,5, 11,8 Hz), 2,09 (dt, 1H, J= 5,6, 13,2 Hz), 1,65 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,24-2,00 (m, 13H), 1,03 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,96 (s, 3H).

[0531] Composto 119: À solução de composto 114 (45 mg, 0,083 mmol) em CH2CI2 (0,9 ml) foi adicionado NH3 (solução a 2 M em MeOH, 0,17 ml, 0,34 mmol) a 0 °C. Depois que a reação foi agitada durante 30 min, quantidade adicional de NH3 (solução a 2 M em MeOH, 0,04 ml, 0,08 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada a 0 °C durante outros 20 min. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 60% de acetonas em hexanos) para gerar o composto 119 (32 mg, 74% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 521,3 (M+1).

[0532] Composto 120: A mistura de composto 119 (32 mg, 0,061 mmol) e K2CO3 (48 5 mg, 0,35 mmol) em MeOH (2,4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, e concentrada. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1N. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 120 (34 mg, rendimento quantitativo) como uma espuma branca, m/z = 521,3 (M+1). O composto 120 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0533] Composto T37: A uma solução de composto 120 (totalmente obtido a partir da última etapa) em DMF (0,5 ml) foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetil- hidantoina (9 mg, 0,031 mmol) a 0 °C. Depois que a reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, piridina (16 μl, 0,20 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida a 55 °C durante 3 h, e foi resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 60% de acetona em hexanos) para gerar o composto T37 (21 mg, 66% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 519,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (s, 1H), 6,34 (bs, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,42 (bs, 1H), 2,91-2,98 (m, 2H), 2,13 (dt, 1H, J= 5,9, 13,3 Hz), 1,61 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,25-1,95 (m, 13H), 1,07 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,97 (s, 3H).

[0534] Composto 121: O composto 109 (122 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em EtOH (3 ml) e THF (1,5 ml), e foi resfriado até 0 °C. 10% de NaOH aq. (0,69 ml, 1,73 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 5 h. MTBE e HCl aq. a 1 N (4 ml) foram adicionados. A mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água, seco com Na2SO4 e concentrado para gerar o composto 121 como uma espuma branca, m/z = 494,3 (M-17). O composto 121 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0535] Composto 122: O composto 121 (totalmente obtido a partir da última etapa) foi dissolvido em tolueno (6 ml) e MeOH (2 ml), e foi resfriado até 0 °C. Trimetilsilildiazometano (2 M em Et2O, 0,13 ml, 0,26 mmol) foi adicionado por goteja- mento a 0 °C. Após a agitação durante 15 min, a mistura de reação foi tratada com quantidade adicional de trimetilsilildiazometano (2 M em Et2O, 0,20 ml, 0,40 mmol) por gotejamento a 0 °C. Durante a adição, a reação foi monitorada por TLC. Quando o composto 121 foi completamente consumido, a reação foi bruscamente arrefecida com AcOH e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 60% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 122 (82 mg, 67% de rendimento a partir de 109) como uma espuma branca, m/z = 508,3 (M-17).

[0536] Composto T38: A uma solução de composto 122 (80 mg, 0,15 mmol) em DMF (0,8 ml) foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina (22 mg, 0,077 mmol) a 0 °C. Depois que a reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, piridina (37 μl, 0,46 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida a 55 °C durante 3 h, e foi resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T38 (59 mg, 74% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 506,3 (M-17); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,28 (s, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,25 (dt, 1H, J= 4,1, 13,3 Hz), 1,56 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,07-2,13 (m, 14H), 1,02 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).

[0537] Composto 123: A uma mistura de composto 95 (50 mg, 0,096 mmol) em MeOH (1 ml) foi adicionado NaOMe (25% p/p em MeOH, 90 μl, 0,39 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h, aquecida a 55 °C durante 1 h e, então, resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc e HCl aq. a 1 N foram adicionados. O extrato orgânico foi lavado com água, seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 50% de acetona em hexanos) para gerar o composto 123 (33 mg, 66% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 525,3 (M+1).

[0538] Composto T39: A uma solução de composto 123 (32 mg, 0,061 mmol) em DMF (0,4 ml) foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina (9 mg, 0,031 mmol) a 0 °C. Depois que a reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, piridina (15 μl, 0,19 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida a 55 °C durante 2 h, e resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 55% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T39 (28 mg, 88% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 523,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 3,08 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,72 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,10-2,19 (m, 15H), 1,03 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).

[0539] Composto 124: A uma solução de composto 83 (100 mg, 0,16 mmol) e piridina (26 μl, 0,32 mmol) em CH2CI2 (1,6 ml) foi adicionado (COCl)2 (41 μl, 0,49 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 10 min e, então, à temperatura ambiente durante 2 h, e concentrada. O resíduo foi misturado com tolueno, e concentrado novamente para gerar o composto 124 como uma espuma amarela clara, m/z = 633,4 (M+1). O composto 124 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0540] Composto 125: A uma solução de composto 124 (totalmente obtido na última etapa) em tolueno (1 ml) foi adicionado NaN3 (12,6 mg, 0,19 mmol), acetona (2 ml) e água (0,5 ml) à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com água e NaHCO3 aq. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 125 (100 mg, 96% de rendimento a partir de 83) como uma espuma amarela clara, m/z = 640,4 (M+1). O composto 125 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0541] Composto 126: O composto 125 (100 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em tolueno (2 ml), e aquecido a 80 °C durante 2 h. A solução foi resfriada e concentrada para gerar o composto 126 (90 mg, 93% de rendimento) como uma espuma amarela clara, m/z = 612,4 (M+1). O composto 126 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0542] Composto 127: O composto 126 (330 mg, 0,54 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 ml) a 0 °C e NaOMe (30% em peso em metanol, 150 mg, 0,83 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 1 h e o solvente removido a vácuo. A mistura de reação bruta foi dissolvida em HCO2Et (5 ml) e NaOMe (30% em peso em metanol, 500 mg, 2,78 mmol) foi adicionado. Após a agitação à temperatura ambiente durante 2 h, a mistura de reação foi neutralizada mediante a adição de KH2PO4 sat. aq. e foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, então, seco com MgSO4, e concentrado para gerar o composto 127 (360 mg, rendimento quantitativo), m/z = 672 (M+1).

[0543] Composto 128: O composto 127 (355 mg, 0,53 mmol) foi dissolvido em EtOH. NH2OH.HCI (75 mg, 1,1 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 50 °C. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc e a mistura foi lavada com NaHCO3 aq. O extrato orgânico foi seco com MgSO4 e concentrado para gerar o composto 128 (285 mg, rendimento quantitativo). m/z = 539 (M+1).

[0544] Composto 129: O composto 128 (160 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 ml) e K2CO3 (165 mg, 1,2 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A reação foi neutralizada mediante a adição de KH2PO4 sat. aq. e foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco com MgSO4 e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 10 a 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 129 (100 mg, 62% de rendimento) como uma espuma, m/z = 539 (M+1).

[0545] Composto T40: A uma solução de composto 129 (80 mg, 0,15 mmol) em dioxano (2 ml) foi adicionado DDQ (70 mg, 0,31 mmol) e a solução foi aquecida a 80 °C durante 1 h. Após o resfriamento, a mistura foi diluída com EtOAc (25 ml), lavada com NaHCO3 sat. aq. e salmoura, seca com MgSO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 15 a 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T40 (12 mg, 15% de rendimento) como um sólido branco-sujo, m/z = 537 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,92 (dd, 1H, J= 4,7, 10,9 Hz), 3,62 (s, 3H), 3,51 (dd, 1H, J= 4,3, 10,9 Hz), 3,11 (d, lH,J=4,7Hz), 2,70 (m, 1H), 2,38 (dd, 1H,J=3,1, 10,2 Hz), 1,53 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,10-2,08 (m, 15H), 1,08 (s, 3H), 1,04 (s, 6H), 0,89 (s, 3H).

[0546] Composto T41: Uma mistura de composto T40 (37 mg, 0,069 mmol), Ac2O (3 ml) e NaOAc (30 mg, 0,37 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi bruscamente arrefecida com KH2PO4 sat. aq. e foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com Mg2SO4 e concentrada para gerar o composto T41 (32 mg, 80% de rendimento) como um sólido branco-sujo, m/z = 579 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,31 (d, 1H, J= 11,0 Hz), 4,15 (d, 1H, J= 11,0 Hz), 3,62 (s, 3H), 3,11 (d, 1H, J =4,7 Hz), 2,72 (m, 1H), 2,08 (dd, 1H, J= 2,4, 11,5 Hz), 1,99 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,10-2,05 (m, 14H), 1,04 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).

[0547] Composto 130: A uma solução de composto 86 (102 mg, 0,18 mmol) em CH2CI2 (2 ml) foi adicionado (COCl)i,8 (47 μl, 0,56 mmol) e quantidade catalítica de DMF a 0 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em tolueno e concentrado novamente para gerar o cloreto de ácido como uma espuma marrom. O cloreto de ácido foi dissolvido em CH2CI2 (1 ml). Et3N (52 μl, 0,37 mmol) e acetidrazida (41 mg, 0,56 mmol) em CH2CI2 (1 ml) foram adicionados à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. NaHCO3 aq. foi adicionado. O produto foi extraído com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água, seco com Na2SO4, filtrado e concen-trado para gerar o composto 130 (114 mg, rendimento quantitativo) como espuma branca-suja, m/z = 608,4 (M+1).

[0548] Composto 131: O composto 130 (114 mg, 0,18 mmol) e TSOH.H2O (23 mg, 0,12 mmol) em tolueno (5 ml) foram aquecidos a refluxo com um aparelho Dean-Stark durante 1 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi lavada com NaHCO3 sat. aq., seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 30% de acetona em hexanos) para gerar o composto 131 (90 mg, 81% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 590,3 (M+1).

[0549] Composto 132 e 133: O composto 131 (88 mg, 0,15 mmol) e K2CO3 (63 mg, 0,46 mmol) em MeOH (1,2 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 1 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 35% de acetona em hexanos) para gerar o composto 132 (36 mg, 44% de rendimento) e o composto 133 (25 mg, 31% de rendimento). Composto 132: espuma branca, m/z = 548,3; Composto 133: espuma branca, m/z = 548,3.

[0550] Composto T42: DDQ (18 mg, 0,079 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 132 (36 mg, 0,066 mmol) em benzeno (0,6 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi refluxada durante 1 h e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2CI2 e lavada com NaHCO3 sat. aq. A lavagem aquosa foi novamente extraída com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi lavado com NaHCO3 aq., seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 40% de acetona em hexanos) para gerar o composto T42 (20 mg, 47% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 546,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 3,92 (dd, 1H, J= 6,1, 10,9 Hz), 3,50 (dd, 1H, J = 5,8, 10,9 Hz), 3,12 (m, 1H), 2,94 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,52 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,19 (dt, 1H, J= 4,1, 13,3 Hz), 1,49 (s, 3H), 1,20-2,03 (m, 14H), 1,19 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,05 (s, 6H), 0,94 (s, 3H).

[0551] Composto T43: A uma solução de composto T42 (15 mg, 0,027 mmol) em piridina (0,1 ml) foi adicionado AC2O (50 μl, 0,53 mmol) e quantidade catalítica de DMAP à temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 10 min e foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 sat. aq. Após a agitação durante 5 min, a mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com HCl aq. a 1 N e água, seco com Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T43 (5,5 mg, 34% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 588,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,30 (d, 1H, J= 11,0 Hz), 4,14 (d, 1H, J= 11,0 Hz), 3,12 (m, 1H), 2,97 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 2,52 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,202,25 (m, 15H), 1,19 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).

[0552] Composto 134: A uma solução de (COCl)2 (10 μl, 0,12 mmol) em CH2CI2 (0,5 ml) foi adicionado DMSO (16 μl, 0,23 mmol) por gotejamento a -78 °C, e agitado durante 30 min. O composto 133 (25 mg, 0,046 mmol) em CH2CI2 (0,5 ml) foi adicionado a -78 °C, e agitado durante outra 1 h. Et3N (45 μl, 0,32 mmol) foi adicionado. O banho frio foi removido e a reação foi agitada à temperatura do meio ambiente durante 30 min. EtOAc foi adicionado e a mistura foi lavada com NaHCO3 sat. aq. e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 25% de acetona em hexanos) para gerar o composto 134 (20 mg, 80% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 546,3 (M+1).

[0553] Composto 135: Na2HPO4 (10 mg, 0,070 mmol) e m-CPBA (< 77%, 13 mg, 0,58 mmol) foram adicionados a uma solução de composto 134 (20 mg, 0,037 mmol) em CH2CI2 (0,8 ml). Após a agitação à temperatura ambiente durante 3 h, Na2SO3 aq. foi adicionado. A mistura foi agitada durante 5 min e foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com NaHCO3 sat. aq., seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 135. m/z = 562,3 (M+1). O composto 135 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0554] Composto 136: A mistura de composto 135 (totalmente obtido a partir da última etapa) e K2CO3 (15 mg, 0,11 mmol) em MeOH (0,8 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o composto 136 (13 mg, 66% de rendimento a partir de 134) como uma espuma branca, m/z = 534,3 (M+1).

[0555] Composto T44: DDQ (7 mg, 0,031 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 136 (13 mg, 0,024 mmol) em benzeno (0,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi refluxada durante 1,5 h e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2CI2 e lavada com NaHCO3 sat. aq. A lavagem aquosa foi novamente extraída com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi lavado com NaHCO3 aq., seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T44 (10 mg, 77% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 532,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,23 (s, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,97 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 2,52 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,21-2,22 (m, 15H), 1,20 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).

[0556] Composto 137: A uma solução de composto 124 (300 mg, 0,47 mmol) em CH2CI2 (5 ml) foi adicionado Et3N (0,27 ml, 1,94 mmol) e acetamida oxima (54 mg, 0,73 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min. Água foi adicionada. A mistura foi extraída com CH2CI2. O extrato orgânico combinado foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 137 (263 mg, 83% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 671,4 (M+1).

[0557] Composto 138: A uma solução de composto 137 (200 mg, 0,30 mmol) em THF (0,8 ml) foi adicionado hidróxido tetrabutilamônio (solução aq. a 40%, 0,2 ml) à temperatura ambiente. Após a agitação durante 2 h, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com água. A lavagem aquosa foi novamente extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 20% de acetona em he- xanos) para gerar o composto 138 (140 mg, 71% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 653,4 (M+1).

[0558] Composto 139: A uma mistura de composto 138 (160 mg, 0,25 mmol) em HCO2Et (0,59 ml, 7,34 mmol) foi adicionado NaOMe (25% p/p em MeOH, 0,84 ml, 3,63 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h. MTBE foi adicionado, seguido de HCl aq. a 6 N (0,61 ml, 3,66 mmol). EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, fil-trado e concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOH (2 ml) e água (0,2 ml). NH2OH.HCl (26 mg, 0,38 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 55 °C durante 18 h, e resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 139 (102 mg, 76% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 548,3 (M+1).

[0559] Composto 140: O composto 139 (50 mg, 0,091 mmol) e K2CO3 (75 mg, 0,54 mmol) em MeOH (1 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 16 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 140 (50 mg, rendimento quantitativo) como uma espuma branca, m/z = 548,3.

[0560] Composto T45: A uma solução de composto 140 (50 mg, 0,091 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina (13 mg, 0,045 mmol) a 0 °C. Depois que a reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, piridina (22 μl, 0,27 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida a 55 °C durante 5 h, e resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 45% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T45 (32 mg, 64% de rendimento) como uma espuma amarela, m/z = 546,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,92 (dd, 1H, J= 6,1, 10,9 Hz), 3,50 (dd, 1H, J= 5,7, 10,9 Hz), 3,24 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H, J= 4,6 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,19 (dt, 1H, J= 4,1, 13,8 Hz), 1,48 (s, 3H), 1,19-1,97 (m, 15H), 1,12 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).

[0561] Composto T46: À solução de composto T45 (17 mg, 0,031 mmol) em CH2CI2 (0,6 ml) foi adicionado Et3N (13 μl, 0,093 mmol) e AcCl (3,5 μl, 0,049 mmol) sequencialmente à temperatura ambiente. Após a agitação durante 30 min, a mistura foi diluída com EtOAc e NaHCO3 sat. aq. e, então, agitada durante outros 5 min. O extrato orgânico foi lavado com água, seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 30% de acetona em hexanos) para gerar o composto T46 (15 mg, 82% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 588,4 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,30 (d, 1H, J= 11,0 Hz), 4,14 (d, 1H, J= 11,0 Hz), 3,24 (m, 1H), 3,03 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,19 (dt, 1H, J= 4,1, 13,8 Hz), 2,05 (dd, 1H, J= 3,2, 10,8 Hz), 1,99 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,20-1,98 (m, 13H), 1,12 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).

[0562] Composto 141: A uma solução de composto 139 (40 mg, 0,073 mmol) em CH2CI2 (1,5 ml) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (64 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. Depois que a mistura de reação foi agitada durante 2 h, Na2SO3 aq. foi adicionado. A mistura foi agitada durante 10 min e foi extraída com MTBE. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 sat. aq., secos com Na2SO4, filtrados e concentrados para gerar o composto 141. O composto 141 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0563] Composto 142: Na2HPO4 (22 mg, 0,15 mmol) e m-CPBA (< 77%, 28 mg, 0,13 mmol) foram adicionados a uma solução de composto 141 (totalmente obtido a partir da última etapa) em CH2CI2 (1,7 ml). Após a agitação à temperatura ambiente durante 2 h, Na2SO3 aq. foi adicionado. A mistura foi agitada durante 10 min e foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com NaHCO3 sat. aq., seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 142 (21 mg, 51% de rendimento a partir de 139) como uma espuma branca, m/z = 562,4 (M+1).

[0564] Composto 143: A mistura de composto 142 (21 mg, 0,037 mmol) e K2CO3 (31 mg, 0,22 mmol) em MeOH (0,75 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar o composto 143 (20 mg, 99% de rendimento) como um vidro. m/z = 534,3 (M+1).

[0565] Composto T47: A uma solução de composto 143 (20 mg, 0,037 mmol) em DMF (0,2 ml) foi adicionada a solução de 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina (5,4 mg, 0,019 mmol) em DMF (0,2 ml) a 0 °C. Depois que a reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, piridina (9 μl, 0,11 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida a 55 °C durante 4 h, e resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 40% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T47 (13 mg, 65% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 532,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,23 (s, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,02 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 2,38 (s, 3H), 2,20 (dt, 1H, J= 4,1, 13,8 Hz), 1,50 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,19-2,13 (m, 14H), 1,13 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).

[0566] Composto 144: O composto 108 (110 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em THF (2,2 ml), e foi resfriado até -78 °C. Cloreto de metilmagnésio (3 M em THF, 0,29 ml, 0,87 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a -78 °C durante 2 h. A reação foi bruscamente arrefecida com NH4CI aq. A mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com HCl aq. a 1 N, e água, seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 45% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 144 (68 mg, 60% de rendimento) como uma espuma branca, m/z = 522,3 (M+1).

[0567] Composto 145: A mistura de composto 144 (91 mg, 0,17 mmol) e K2CO3 (144 mg, 1,04 mmol) em MeOH (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto 145 (36 mg, 40% de rendimento) como um vidro, m/z = 522,3 (M+1).

[0568] Composto T48: A uma solução de composto 145 (36 mg, 0,069 mmol) em DMF (0,6 ml) foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina (10 mg, 0,035 mmol) a 0 °C. Depois que a reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, piridina (66 μl, 0,82 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida a 55 °C durante 16 h, e resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com HCl aq. a 1 N e água. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 60% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T48 (10 mg, 28% de rendimento) como um sólido branco. T48 é uma mistura 3:1 de diastereômeros. m/z = 520,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (s, 0,25H), 7,93 (s, 0,75H), 6,23 (s, 0,75H), 6,21 (s, 0,25H), 3,80-3,92 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,54 (s, 0,75H), 1,53 (s, 0,75H), 1,52 (s, 2,25H), 1,49 (s, 2,25H), 1,34 (s, 0,75H), 1,31 (d, 2,25H, J = 6,2 Hz), 1,22 (d, 0,75H, J= 6,6 Hz), 1,19 (s, 2,25H), 1,17-2,60 (m, 16H), 1,07 (s, 2,25H), 1,06 (s, 0,75H), 0,97 (s, 6H).

[0569] Composto T49: A uma solução de composto T47 (100 mg, 0,19 mmol) em MeCN (2 ml) foi adicionado 30% de H2O2 aq. (28 μl, 0,28 mmol) à temperatura ambiente. Após a agitação durante 5 h, quantidade adicional de 30% de H2O2 aq. (300 μl, 3 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com água e 10% de Na2SO3 aq. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em hexa- nos) para gerar o composto T49 (88 mg, 85% de rendimento) como um sólido espumoso branco, m/z = 548,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,05 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,04 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 2,61 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (ddd, 1H, J= 4,0, 14,0, 14,0 Hz), 1,41 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,21-2,02 (m, 14H), 1,10 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).

[0570] Composto T50: A uma solução de composto T33 (100 mg, 0,19 mmol) em MeCN (2 ml) foi adicionado 30% de H2O2 aq. (300 μl, 3 mmol) à temperatura ambiente. Após a agitação de um dia para o outro, quantidade adicional de MeCN (10 ml) e 30% de H2O2 aq. (300 μl, 3 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante outras 6 h. EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com água e 10% de Na2SO3 aq. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gel de sílica, 0 a 60% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T50 (27 mg, 26% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 508,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,28 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 2,97 (dd, 1H, J= 2,8, 13,6 Hz), 2,61 (s, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,24-2,16 (m, 15H), 1,07 (s, 3H), 0,98 (s, 6H).

[0571] Composto T51: A uma solução de composto T27 (2 mg, 3,76 pmol) em MeCN (0,3 ml) foi adicionado 30% de H2O2 aq. (30 μl, 0,3 mmol) à temperatura ambiente. Após a agitação durante 3 h, CH2CI2 e 10% de Na2SO3 aq. foram adicionados. A mistura foi extraída com CH2CI2. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por TLC preparatória (Gel de sílica, 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto T51 (1 mg, 49% de rendimento) como um sólido branco, m/z = 573,3 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,09 (s, 1H), 5,90 (b, 1H), 4,28 (s, 1H), 2,99 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 2,80 (m, 1H), 2,60 (s, 1H), 1,78 (t, 3H, J = 19,2 Hz), 1,46 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,16-2,09 (m, 15H), 1,09 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).

EXEMPLO 2: MATERIAIS E MÉTODOS DE ATIVIDADE BIOLÓGICA A. ENSAIO DE PRODUÇÃO DE ÓXIDO NÍTRICO E VIABILIDADE CELULAR

[0572] Os macrófagos de camundongo RAW 264.7 foram colocados em placas de 96 poços em uma densidade de 30.000 células por poço em triplicata em RPMI 1640 + FBS a 0,5% e incubados a 37 °C com CO2 a 5% em uma atmosfera umidificada. No dia seguinte, as células foram pré-tratadas com DMSO (veículo) ou composto de teste (faixas de concentração de 0,4 a 200 nM ou 2 a 1.000 nM) durante 2 horas e, então, tratadas com IFNy de camundongo recombinante (R&D Systems) durante 24 horas. A concentração de óxido nítrico em meio foi determinada com o uso do sistema de reagente Griess (Promega). A viabilidade celular foi determinada com o uso do reagente WST-1 (Roche). Os valores das amostras de composto de teste foram normalizados para aqueles de amostras tratadas com DMSO/IFNy. Os valores de IC50 foram determinados com base na supressão de produção de óxido nítrico induzida por IFNy normalizada para viabilidade celular.

B. ENSAIO DE REPÓRTER DE LUCIFERASE AREC32

[0573] O ensaio de repórter de AREc32 luciferase permite a avaliação quantitativa da atividade endógena do fator de transcrição de Nrf2 em células de mamífero cultivadas. As células AREc32 são derivadas de células de carcinoma de mama humano MCF-7 que foram transfectadas de maneira estável com um construto de repórter que contém o gene de luciferase de vagalume situado a jusante de oito cópias da sequência de elementos de resposta antioxidante (ARE) de GSTA2 de rato (Wang et al., 2006; CXR Biosciences). NRF2 ativo se liga às sequências de ARE e aumenta a expressão do gene de luciferase de vagalume. Para avaliar o potencial de ativação de NRF2 dos compostos de teste, as células AREc32 foram colocadas em placas de 96 poços pretas em uma densidade de 20.000 células por poço em triplicata em DMEM + FBS a 10% + 0,8 mg/ml de geneticina e incubadas a 37 °C com CO2 a 5% em uma atmosfera umidificada. No dia seguinte, as células foram tratadas com DMSO (veículo) ou composto de teste (faixas de concentração de 0,4 a 200 nM ou 2 a 1.000 nM) durante 19 horas. A atividade de luciferase foi determinada com o uso do ensaio ONE-Glo Luciferase (Promega). O sinal luminescente foi medido em um leitor de microplaca BMG Pherastar. O valor de luminescência média de poços tratados com composto de teste foi normalizado para aquele de poços tratados com DMSO e foi representado como indução em vezes. Os dados foram analisados com o uso de GraphPad Prism versão 6.00 para Windows, GraphPad Software, La Jolla Califórnia, EUA. Uma curva de regressão não linear com log (agonista) versus resposta com o uso de um coeficiente angular variável foi usada para ajustar os dados. Onde aplicável, um valor limiar máximo de 50 vezes em DMSO foi definido. Os valores de EC2x foram interpolados a partir da curva. EC2X corresponde à concentração do composto de teste necessária para aumentar a atividade de repórter de luciferase de GST ARE em 2 vezes.

3. ENSAIO RORy E VIABILIDADE CELULAR

[0574] O sistema de ensaio RORy foi adquirido junto à Indigo Biosciences. Esse ensaio de receptor nuclear usa uma linhagem de células humanas que foram manipuladas para expressar uma forma híbrida do receptor órfão gama relacionado a RAR humano (RORy) em níveis altos. O domínio de ligação de DNA N-terminal (DBD) do receptor RORy nativo foi substituído pelo GAL4-DBD de levedura para gerar o receptor nuclear híbrido GAL4-RORy. A linhagem de células repórter é transfectada com um plasmídeo que codifica o gene de luciferase de besouro sob o controle da sequência de ativação a montante de GAL4 (UAS). GAL4 se liga à UAS e aumenta a transcrição de genes-alvo a jusante. O híbrido GAL4-RORy é constitutivamente ativo; portanto, a aplicação principal desse sistema de ensaio de repórter é submeter à triagem os compostos de teste para quantificar atividades de agonista inverso contra RORy humano. Para avaliar a atividade de agonista inverso de RORy dos compostos de teste, as células repórter foram colocadas em placas de 96 poços brancas em tri- plicata e foram tratadas com DMSO (veículo) ou composto de teste (faixas de concentração de 0,4 a 200 nM ou 2 a 1.000 nM) a 37 °C com CO2 a 5% em uma atmosfera umidificada durante 23 horas. Após essa incubação, a luciferina foi adicionada aos poços e a atividade de luciferase foi determinada mediante a medição do sinal de luminescência com o uso de um leitor de microplaca BMG Pherastar. A viabilidade foi determinada com o uso do ensaio Live Cell Multiplex (Indigo Biosciences). Os valores das amostras de composto de teste foram normalizados para aqueles de amostras tratadas com DMSO. Os dados foram analisados com o uso de GraphPad Prism versão 6.00 para Windows (GraphPad Software, La Jolla Califórnia, EUA). Uma análise de regressão não linear com log (inibidor) versus resposta normalizada com o uso de um coeficiente angular variável foi aplicada para ajustar os dados e determinar os valores de IC50 para inibição de RORy e viabilidade celular.

D. LIBERAÇÃO DE IL-17 DE CÉLULAS T HUMANAS PRIMÁRIAS DIFERENCIADAS E VIABILIDADE CELULAR

[0575] As células CD4+ T criopreservadas humanas primárias (Lonza, doador no 0000402103) foram colocadas em placas de meio de crescimento de linfó- cito 3 (LGM-3, Lonza) de acordo com as recomendações do fabricante, e deixadas se recuperar durante aproximadamente 3 horas a 37 °C com CO2 a 5% em uma atmosfera umidificada. Após a etapa de recuperação, as células foram coletadas por centrifugação e recolocadas em placas de 96 poços em uma densidade de ~140.000 células por poço em meio LGM-3 que continha DMSO (veículo) ou composto de teste (faixa de concentração de 2 a 500 nM ou 4 a 1.000 nM). Os poços em triplicada foram colo-cados em placas para cada condição de teste. DMSO (concentração final < 0,1%) foi usado como o veículo. Imediatamente após a colocação em placas, as células CD4+ T foram ativadas mediante a adição de ativador T humano Dynabeads HCD3/CD28 (Life Technologies; razão entre esfera e célula de 1:2,5) e diferenciadas em células Thl7 mediante a adição de uma mistura das seguintes citocinas: fator de crescimento transformador β (TGF-β, 5 ng/ml), IL-6 (20 ng/ml), IL-23 (20 ng/ml) e IL-1β (10 ng/ml). As células de controle não diferenciadas receberam apenas citocina IL-2 (50 ng/ml). Todas as citocinas recombinantes humanas foram adquiridas junto à R&D Systems. Após uma incubação de 46 horas a 37 °C com CO2 a 5% em uma atmosfera umidifi- cada, as placas foram centrifugadas durante 3 minutos em 250x g, e metade do so- brenadante foi transferida para uma nova placa para ser usado no ensaio IL-17A (vide abaixo). A viabilidade celular foi avaliada na placa original com o uso do ensaio CyQuant Direct (Life Technologies). Os valores CyQuant das amostras de composto de teste foram normalizados para aqueles de amostras tratadas com DMSO. A concentração de IL-17A no sobrenadante foi medida com o uso do ensaio de fluorescência homogênea resolvida no tempo (HTRF) (Cisbio Bioassays) de acordo com o protocolo do fabricante. O ensaio foi realizado à temperatura ambiente em placas de 384 poços brancas sólidas de baixo volume (Greiner Bio-One). As amostras e padrões (IL- 17A recombinante humana diluída em série (faixa de concentração de 0 a 5.000 pg/ml; Cisbio Bioassays) foram incubados com o conjugado de anticorpo anti-IL-17A humana durante 16 horas e a fluorescência foi medida com o uso de um leitor de microplaca Pherastar FS (BMG Labtech) no modo HTRF (excitação em 337 nm e emissão em 665 nm e 620 nm). As concentrações de IL-17A foram avaliadas em alíquotas em duplicata de sobrenadante a partir de cada poço, resultando em um total de seis leituras por condição de teste. A razão de sinal de 665 nm/620 nm foi calculada e a concentração de IL-17A em cada amostra foi determinada por interpolação a partir da curva padrão. Os valores de IL-17A das amostras de composto de teste foram norma-lizados para aqueles de amostras tratadas com DMSO. Os dados foram analisados com o uso de GraphPad Prism versão 6.00 para Windows (GraphPad Software, La Jolla Califórnia, EUA). Uma análise de regressão não linear com log (inibidor) versus resposta normalizada com o uso de um coeficiente angular variável foi aplicada para ajustar os dados e determinar os valores de IC50 para inibição de níveis de IL-17A e viabilidade celular.

[0576] Todas os componentes, composições e métodos revelados e reivindicados no presente documento podem ser realizados e executados sem experimentos indevidos à luz da presente revelação. Embora a revelação possa ter focado em diversas modalidades ou possa ter sido descrita em termos de modalidades preferenciais, será aparente àqueles versados na técnica que variações e modificações podem ser aplicadas aos compostos, composições e métodos sem que se afaste do espírito, escopo e conceito da invenção. Todas as variações e modificações aparentes àqueles versados na técnica são interpretadas como dentro do espírito, escopo e conceito da invenção, conforme definido pelas reivindicações anexas.

REFERÊNCIAS

[0577] As seguintes referências ao ponto de fornecerem detalhes processuais exemplificativos ou outros detalhes suplementares àqueles apresentados no presente documento, estão especificamente incorporadas no presente documento a título de referência. Documento de Patente no U.S. 7.915.402 Documento de Patente no U.S. 7.943.778 Documento de Patente no U.S. 8.124.799 Documento de Patente no U.S. 8.129.429 Pedido PCT no WO 2008/064133 Pedido PCT no WO 2012/083306 Pedido PCT no WO 2013/163344 Abraham e Kappas, Free Radical Biol. Med., 39:1 a 25, 2005. Ahmad etal., Cancer Res., 68:2.920 a 2.926, 2008. Ahmad etal., J. Biol. Chem., 281:35.764 a 35.769, 2006. Araujo etal., J. Immunol., 171(3): 1.572 a 1.580, 2003. Bach, Hum. Immunol., 67(6):430 a 432, 2006. Bronner, et al., Expert Opin. Ther. Pat., 2016, publicado online Ahead of Print Chauhan e Chauhan, Pathophysiology, 13(3): 171 a 181 2006. Dickerson et al., Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry, 6 de março de 2007. Dinkova-Kostovaetal., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102(12):4.584 a 4.589, 2005. Dudhgaonkar et al., Eur. J. Pain, 10(7):573 a 579, 2006. Favaloro, et al.,J. Med. Chem., 45:4.801 a 4.805, 2002. Forstermann, Biol. Chem., 387:1.521, 2006. Fujiwara, et al.,J. Immunol., 193(5):2.565 a 2.573, 2014. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use, Stahl e Wermuth Eds.), Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002. Hanson et al., BMC Medical Genetics, 6(7), 2005. Honda etal. Bioorg. Med. Chem. Lett., 12:1.027 a 1.030, 2002. Honda etal., J. Med. Chem., 43:4.233 a 4.246, 2000a. Honda, et al.,J. Med. Chem., 43:1.866 a 1.877, 2000b. Honda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7:1.623 a 1.628, 1997. Honda etal., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9(24):3.429 a 3.434, 1999. Honda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8(19):2.711 a 2.714, 1998. Honda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(24):6.306 a 6.309, 2006. Honda et al., Org. Biomol. Chem., 1:4.384 a 4.391, 2003. Honda, etal., J. Med. Chem., 54(6): 1.762 a 1.778, 2011. Hong, et al., 2012. Ishikawaeta/., Circulation, 104(15): 1.831 a 1.836, 2001. Kawakami et al., Brain Dev., 28(4):243 a 246, 2006. Kendall-Tackett, Trauma Violence Abuse, 8(2): 117 a 126, 2007. Kruger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 319(3): 1.144 a 1.152, 2006. Lee et al., Glia., 55(jy.1\2-22, 2007. Lencz et al.,Mol. Psychiatry, 12(6):572 a 580, 2007. Liby etal., Cancer Res., 65(11):4.789 a 4.798, 2005. Liby et al., Nat. Rev. Cancer, 7(5):357 a 356, 2007a. Liby et al., Mol. Cancer Ther., 6(7):2.113 a 2.119, 2007b. Liu et al., FASEBJ., 20(2):207 a 216, 2006. Lu etal., J. Clin. Invest., 121(10):4.015 a 4.029, 2011. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 2007. McIver etal., Pain, 120(1-2): 161 a 169, 2005. Morris et al.,J. Mol. Med., 80(2):96 a 104, 2002. Morse e Choi, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 172(6):660 a 670, 2005. Morse and Choi, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 27(1):8 a 16, 2002. Pall, Med. Hypoth., 69:821 a 825, 2007. Pergola et al., 2011. Place etal., Clin. Cancer Res., 9(7):2.798 a 2.806, 2003. Rajakariar etal., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104(52):20.979 a 20.984, 2007. Reagan-Shaw etal., FASEBJ., 22(3):659 a 661, 2008 Reisman et al.,Arch. Dermatol. Res., 306(5):447 a 454, 2014. Ross etal., Am. J. Clin. Pathol., 120(Suppl):S53-71, 2003. Ross etal., Expert Rev. Mol. Diagn., 3(5):573 a 585, 2003. Ruster et al., Scand. J. Rheumatol., 34(6):460 a 463, 2005. Sacerdoti et al., Curr Neurovasc Res. 2(2): 103 a 111, 2005. Salvemini et al., J. Clin. Invest., 93(5): 1.940 a 1.947, 1994. Sarchielli et al., Cephalalgia, 26(9):1.071 a 1.079,2006. Satoh etal.. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103(3):768 a 773, 2006. Schulz et al., Antioxid. Redox. Sig., 10:115, 2008. Suh etal., Cancer Res., 52,U\'l-rl23, 1998. Suh et al., Cancer Res., 59(2):336 a 341, 1999. Szabo et al., Nature Rev. Drug Disc., 6:662 a 680, 2007. Takahashi et al., Cancer Res., 57:1.233 a 1.237, 1997. Tamir e Tannebaum, Biochim. Biophys. Acta, 1288:F31-F36, 1996. Wang et al., Cancer Res. 66(22): 10.983 a 10.994, 2006. Xie T etal., J Biol Chem. 270(12):6894 a 6900, 1995. Zhou et al.,Am. J. Pathol., 166(l):27 a 37, 2005.

Claims

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula:

em que: a ligação entre os átomos 1 e 2 é uma ligação simples, uma ligação dupla epoxidada ou uma ligação dupla; a ligação entre átomos 9 e 11 é uma ligação simples ou uma ligação dupla; X é ciano, heteroarila(c<8), heteroarila(c<8) substituída, -CF3 ou -C(O)-R4, em que: R4 é hidróxi, amino ou alcóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquilssul- fonilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R1 é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloal- quila(c<8) substituída; R2 é amino, heteroarila(c<8), heteroarila(c<8) substituída, acila(c<8), acila(c<8) substituída, amido(c<8), amido(c<8) substituído, alquilamino(c<8), alquilamino(c<8) substituído, ou dial- quilamino(c<8); -ORa, em que: Ra é hidrogênio ou alquila(c<8), acila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)SNR5'(R6), em que: s é 0, 1, 2, 3 ou 4; Rs’ é hidrogênio, alquila(c<8), alcóxi(c<8), alcóxi(c<8) substituído, acila(c<8), acila(c<8) substituída, -C(O)-alcóxi(c<8), -C(O)-alcóxi(c<8) substituído, acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilssililóxi(c<8) ou alquilssililóxi(c<8) substituído; e R6 é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída; ou -(CH2)q-C(O)-R5", em que: R5” é amino, hidróxi ou mercapto; ou alcóxi(c<8), alquiltio(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4; R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou R3 está em conjunto com Y, como descrito abaixo; e - é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ciano, isocianato ou mercapto; alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<12), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<12), acilóxi(c<8), alquila- mino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), alquil- tio(c<8), aciltio(c<8), alquilssulfonilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; - alcanodiila(c<8)-Rb, -alquenodiila(c<8)-Rb ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos, em que Rb é: hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mercapto; ou arila(c<8), heteroarila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenila- mino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(c<8), alquilssulfonilamino(c<8), amido(c<8), -OC(O)NH-alquila(c<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila, -OCH2-alquiltio(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; - (CH2)pC(O)Rc, em que p é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, halo, hidróxi, amino, -NHOH, ou mercapto; ou alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), ari- lóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), ari- lamino(c<8), alquilssulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterocicloalquila- mino(c<8), - NHC(NOH)-alquila(c<8), -NH-amido(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; - NRdC(O)Re, em que: Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída; Re é hidrogênio, hidróxi ou amino; ou alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou - está em conjunto com R3 e é -(CH2)pC(O)Rf-, em que: p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-, em que: R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída; ou um composto que apresenta a fórmula:

em que: Ri é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloal- quila(c<8) substituída; R2 é -(CH2)m-(OCH2)n-R5, em que: R5 é alcóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilssililóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; e n é 0, 1, 2 ou 3; R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou R3 está em conjunto com Y, como descrito abaixo; e - é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ciano, isocianato ou mercapto; alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), aralquila(c<12), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<12), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<12), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), alquiltio(c<8), aciltio(c<8), alquilssulfonilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; - alcanodiila(c<8)-Rb, -alquenodiila(c<8)-Rb ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos, em que Rb é: hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mercapto; ou heteroarila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenila- mino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(c<8), alquilssulfonilamino(c<8), amido(c<8), -OC(O)NH-alquila(c<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila, -OCH2-alquiltio(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; - (CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, halo, amino, -NHOH ou mercapto; ou alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), alquilssulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterocicloalquilamino(c<8), - NHC(NOH)-alquila(c<8), -NH-amido(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -NRdC(O)Re, em que: Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída; Re é hidrogênio, hidróxi ou amino; ou alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y está em conjunto com R3 e é -(CH2)pC(O)Rf-, em que: p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-, em que: R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída; ou um composto que apresenta a fórmula:

em que: Ri é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloal- quila(c<8) substituída; R2 é -(CH2)m-R5'", em que: R5’” é alcóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilssililóxi(c<8) ou alquilssililóxi(c<8) substituído; e m é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou R2 é -(CH2)m2-R5'", em que: R5'" é hidróxi; e m2 é 2, 3 ou 4; R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e Y é -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidróxi; ou alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroari- lóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; em que quando os termos alquila, alcanodiila, alquilideno, cicloalquila, cicloalcanano- diila, alcenila, alcenodiila, alcinila, arila, arenediila, aralquila, heteroarila, heterociclo- alquila, acila, tioacila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, aralcóxi, heteroarilóxi, heterocicloalcóxi, acilóxi, alquiltio, aciltio, alquilamino, dialquilamino, ci- cloalquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heterocicloalquilamino, alcoxiamino, alquilsulfonilamino, amido e alquilimino são usados com o modificador substituído, um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos independentemente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH, ou -S(O)2NH2; ou um sal, acetal, ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma destas fórmulas.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é ainda definido como:

em que: a ligação entre os átomos 1 e 2 é uma ligação simples, uma ligação dupla epoxidada ou uma ligação dupla; a ligação entre átomos 9 e 11 é uma ligação simples ou uma ligação dupla; X é ciano, heteroarila(c<8), heteroarila(c<8) substituída, -CF3 ou -C(O)-R4, em que: R4 é hidróxi, amino ou alcóxi(e<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquilssul- fonilamino(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R1 é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloal- quila(c<8) substituída; R2 é amino, heteroarila(c<8), heteroarila(c<8) substituída, acila(c<8), acila(c<8) substituída, amido(c<8), amido(c<8) substituído, alquilamino(c<8), alquilamino(c<8) substituído, ou dial- quilamino(c<8); -ORa, em que: Ra é hidrogênio ou alquila(c<8), acila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; -(CH2)SNR5'(R6), em que: s é 0, 1, 2, 3 ou 4; R5’ é hidrogênio, alquila(c<8), alcóxi(c<8), alcóxi(c<8) substituído, acila(c<8), acila(c<8) substituída, -C(O)-alcóxi(c<8), -C(O)-alcóxi(c<8) substituído, acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilssililóxi(c<8) ou alquilssililóxi(c<8) substituído; e R6 é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída; ou -(CH2)q-C(O)-R5", em que: R5” é amino, hidróxi ou mercapto; ou alcóxi(c<8), alquiltio(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4; R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou R3 é tomado em conjunto com Y, como descrito abaixo; e - é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ciano, isocianato ou mercapto; alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<12), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<i2), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<i2), acilóxi(c<8), alquila- mino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), alquil- tio(c<8), aciltio(c<8), alquilssulfonilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; - alcanodiila(c<8)-Rb, -alquenodiila(c<8)-Rb ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos, em que Rb é: hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mercapto; ou arila(c<8), heteroarila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenila- mino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(c<8), alquilssulfonilamino(c<8), amido(c<8), -OC(O)NH-alquila(c<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila, -OCH2-alquiltio(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; - (CH2)pC(O)Rc, em que p é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, halo, hidróxi, amino, -NHOH, ou mercapto; ou alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), ari- lóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), ari- lamino(c<8), alquilssulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterocicloalquila- mino(c<8), - NHC(NOH)-alquila(c<8), -NH-amido(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; - NRdC(O)Re, em que: Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída; Re é hidrogênio, hidróxi ou amino; ou alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)pC(O)Rf-, em que: p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-, em que: R7 é hidrogênio, alquila<c<8), alquila<c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8)substi- tuída; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é ainda definido como:

em que: R1 é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloal- quila(c<8) substituída; R2 é -(CH2)m-(OCH2)n-R5, em que: R5 é alcóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilssililóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; e n é 0, 1, 2 ou 3; R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi(c<8), acilóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou R3 está em conjunto com Y, como descrito abaixo; e Y é hidrogênio, hidróxi, halo, amino, ciano, isocianato ou mercapto; alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(csi2), aralquila(c<i2), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<i2), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<i2), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), alquiltio(c<8), aciltio(c<8), alquilssulfonilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; - alcanodiila(c<8)-Rb, -alquenodiila(c<8)-Rb ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos, em que Rb é: hidrogênio, hidróxi, halo, amino ou mercapto; ou heteroarila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenila- mino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(c<8), alquilssulfonilamino(c<8), amido(c<8), -OC(O)NH-alquila(c<8), -OC(O)CH2NHC(O)O-t-butila, -OCH2-alquiltio(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; - (CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, halo, amino, -NHOH ou mercapto; ou alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), alquilssulfonilamino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterocicloalquilamino(c<8), - NHC(NOH)-alquila(c<8), -NH-amido(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; - NRdC(O)Re, em que: Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída; Re é hidrogênio, hidróxi ou amino; ou alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), cicloalcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y é tomado em conjunto com R3 e é -(CH2)pC(O)Rf-, em que: p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-, em que: R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída; ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é ainda definido como:

em que: R1 é hidrogênio, alquila(c<8), cicloalquila(c<8), alquila(c<8) substituída ou cicloal- quila(c<8) substituída; R2 é -(CH2)m-R5'", em que: R5’’’ é alcóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilssililóxi(c<8) ou alquilssililóxi(c<8) substituído; e m é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou R2 é -(CH2)m2-R5'", em que: R5'" é hidróxi; e m2 é 2, 3 ou 4; R3 é hidrogênio, hidróxi, ou aleóxi(e<8), aeilóxi(e<8), ou versão substituída de qualquer um desses grupos; e Y é -(CH2)oC(O)Re, em que o é 0 a 6 e Re é: hidróxi; ou aleóxi(e<8), eieloaleóxi(e<8), alquenilóxi(e<8), arilóxi(e<8), araleóxi(e<8), heteroari- lóxi(e<8), aeilóxi(e<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um sal, aeetal ou hemiaeetal farmaeeutieamente aeeitável do mesmo.

5. Composto, de aeordo eom a reivindieação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que X é eiano.

6. Composto, de aeordo eom qualquer uma das reivindieações 1, 2 e 5, CARACTERIZADO pelo fato de que a ligação entre os átomos 1 e 2 é uma ligação dupla.

7. Composto, de aeordo eom qualquer uma das reivindieações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é alquila(e<8) ou alquila(e<8) substituída.

8. Composto, de aeordo eom qualquer uma das reivindieações 1, 3 e 5 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é -(CH2)m-(OCH2)n-R5, em que: R5 é aleóxi(e<8), aeilóxi(e<8), alquilssililóxi(e<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; e n é 0, 1, 2 ou 3.

9. Composto, de aeordo eom qualquer uma das reivindieações 1, 4 e 5 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é -(CH2)m-R5’’’, em que: R5’’’ é aleóxi(e<8), aeilóxi(e<8), alquilssililóxi(e<8) ou alquilssililóxi(e<8) substituído; e m é 0, 1, 2, 3 ou 4.

10. Composto, de aeordo eom qualquer uma das reivindieações 1, 2 e 5 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é -(CH2)SNR5'(R6), em que: s é 0, 1, 2, 3 ou 4; Rs’ é hidrogênio, alquila(c<8), alcóxi(c<8), alcóxi(c<8) substituído, acila(c<8), acila(c<8) substituída, -C(O)-alcóxi(c<8), -C(O)-alcóxi(c<8) substituído, acilóxi(c<8), acilóxi(c<8) substituído, alquilssililóxi(c<8) ou alquilssililóxi(c<8) substituído; e R6 é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 5 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é -(CH2)q-C(O)-R5", em que: R5” é amino, hidróxi ou mercapto; ou alcóxi(c<8), alquiltio(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 5 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é -ORa, em que: Ra é hidrogênio ou alquila(c<8), acila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3 e 5 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é heteroarila(c<8) ou heteroarila(c<8) substituída.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3 e 5 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidrogênio, halo, amino, -NHOH ou mercapto; ou alquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), alquilssulfonila- mino(c<8), amido(c<8), alcoxiamino(c<8), heterocicloalquilamino(c<8), -NHC(NOH)- alquila(c<8), -NH-amido(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 4 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é -(CH2)oC(O)Rc, em que o é 0 a 6 e Rc é: hidróxi; ou alcóxi(e<8), alquenilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(e<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(e<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 5 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é -NRdC(O)Re, em que: Rd é hidrogênio, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída; e Re é hidrogênio, hidróxi ou amino; ou alquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heterocicloalquila(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), acilóxi(c<8), al- quilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 5 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é tomado em conjunto com R3 e é - (CH2)pC(O)Rf-, em que: p é 0 a 6; e Rf é -O- ou -NR7-, em que: R7 é hidrogênio, alquila(c<8), alquila(c<8) substituída, acila(c<8) ou acila(c<8) substituída.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é hidrogênio.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o átomo de carbono 4 está na configuração S.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é ainda definido como:

ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

21. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula:

ou um sal, acetal ou hemiacetal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

22. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: (A) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21; e (B) um excipiente ou um veículo farmaceuticamente aceitável.

23. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo.

24. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para inibir a atividade de uma interleucina 17.