EA041119B1 - C4-модифицированные производные олеаноловой кислоты для ингибирования il-17 и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents
C4-модифицированные производные олеаноловой кислоты для ингибирования il-17 и содержащие их фармацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- EA041119B1 EA041119B1 EA201890767 EA041119B1 EA 041119 B1 EA041119 B1 EA 041119B1 EA 201890767 EA201890767 EA 201890767 EA 041119 B1 EA041119 B1 EA 041119B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- hydrogen
- compound
- groups
- Prior art date
Links
Description
В данной заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США №
62/222632, поданной 23 сентября 2015 года, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Уровень техники
Область техники
Настоящее изобретение в целом относится к области биологии и медицины. Более конкретно оно касается соединений и композиций для ингибирования IL-17, которые могут быть использованы для лечения и предупреждения заболеваний и расстройств, таких как заболевания и расстройства, связанные с избыточной выработкой IL-17.
Описание области техники
Воспалительные заболевания, в частности аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз и рассеянный склероз, зачастую оказывают тяжелый и долговременный неблагоприятный эффект на физическое состояние и качество жизни. У многих пациентов указанные заболевания вызывают значительное ограничение дееспособности, и в некоторых случаях (например, волчанка и рассеянный склероз) могут быть опасными для жизни. Недавние достижения в области возможных методов лечения, такие как разработка терапевтических антител против фактора некроза опухоли (TNF), привели к улучшению результатов лечения и качества жизни многих пациентов. Однако значительное количество пациентов не достигает достаточного облегчения симптомов в результате указанных способов лечения, или не переносят их. Даже у пациентов, отвечающих на лечение, побочные эффекты могут быть существенными, и могут быть опасными для жизни вследствие подавления иммунитета или других осложнений.
Недавние исследования хронического воспаления и аутоиммунитета выявили важную роль, которую играет подгруппа Т-лимфоцитов, известная как клетки Th17. Указанные клетки вырабатывают воспалительный цитокин интерлейкин 17 (IL-17). Избыточный уровни IL-17 описаны при различных аутоиммунных заболеваниях, включая рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные болезни кишечника, витилиго, синдром Шегрена и анкилозирующий спондилит (Miossec and Kolls, 2012; Yang et al., 2014; Gaffen et al., 2014). Существующие данные позволяют предположить, что IL-17 также играет важную роль в патологии васкулита, атеросклероза и воспалительных болезней легких, таких как кистозный фиброз и хроническая обструктивная болезнь легких (COPD). IL-17 также участвует в патофизиологии эпилепсии и нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (ALS). Повышенные уровни IL-17 или клеток Th17 описаны у пациентов с психиатрическими и нейропсихиатрическими патологическими состояниями, включая шизофрению, обсессивно-компульсивное расстройство, биполярное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, большую депрессию и аутизм. Повышение IL-17 участвует в других патологических состояниях, затрагивающих разрегулированную передачу сигналов воспаления, включая ожирение, инсулинорезистентность и жировую болезнь печени.
Несмотря на то, что клетки Th17 являются не единственным источником IL-17, было описано, что указанные клетки являются основным источником данного цитокина в тканях, подверженных повреждению вследствие аутоиммунного заболевания, такого как артрит суставов. Описано также, что повышенные уровни IL-17 ускоряют разрушение ткани, например, посредством стимуляции выработки матриксных металлопротеиназ (источника повреждения соединительной ткани и хрящей) и увеличения экспрессии рецептора активатора лиганда NF-кВ (RANKL), который стимулирует активность остеокластов и ускоряет повреждение кости.
Неадекватная активность клеток Th17, включая сверхвыработку IL-17, также участвует в патологиях, связанных с некоторыми вирусными и паразитарными инфекциями. Например, IL-17 участвует в развитии тяжелого нейровоспаления, связанного с инфекцией Toxoplasma gondii, и более высокой тяжести очаговых поражений, связанных с инфекцией Leishmania. В этих и других случаях IL-17, по-видимому, играет роль в сохранении инфекции, промотировании избыточной воспалительной реакции и подавлении клиренса инфекционного агента (Waite and Skokos, 2012). Соответственно, терапевтические препараты, предупреждающие или ингибирующие избыточную выработку IL-17, или иным образом снижающие уровни циркулирующего в крови IL-17, будут иметь значительный потенциал для широкого ряда заболеваний или расстройств, включая заболевания или расстройства с воспалительной и аутоиммунной составляющей.
Сущность изобретения
В данном описании предложены новые соединения, включая С4-модифицированные производные олеаноловой кислоты, их фармацевтические композиции для ингибирования IL-17, которые могут быть использованы для предупреждения и лечения заболеваний или расстройств, связанных со сверхвыработкой IL-17.
В некоторых аспектах данного описания предложены соединения формулы
- 1 041119
где связь между атомами 1 и 2 представляет собой эпоксидированную двойную связь или двойную связь;
связь между атомами 9 и 11 представляет собой одинарную связь или двойную связь;
X представляет собой циано или -CF3;
R1 представляет собой водород, алкиЛ(C<8), циклоалкиЛ(C<8), замещенный алкиЛ(C<8) или замещенный цикло алкиЛ(C<8);
R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкоксИ(C<8), ацилоксИ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; или
R3 связан с Y, как описано ниже; и где переменные R2 и Y имеют определение в соответствии с группой А или В, где для группы А:
R2 представляет собой амино или гидрокси;
замещенный алкиЛ(C<8), замещенный циклоалкиЛ(C<8), гетероариЛ(C<8), замещенный гетероариЛ(C<8), ацил(C<8), замещенный ацил(C<8), амидО(С<8), замещенный амидO(C<8), алкиламинO(C<8), замещенный алкиламинО(С<8) или диалкиламинO(C<8);
-ORa, где
Ra представляет собой водород; или алкиЛ(C<8), ациЛ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
-(CH2)m-(OCH2)n-R5, где:
R5 представляет собой гидрокси; или алкокси(C<8), ацилокси(C<8), алкилсилилокси(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; m равен 0, 1, 2, 3 или 4; и n равен 0, 1, 2 или 3;
-(CH2)sNR5'(R6), где:
s равен 0, 1, 2, 3 или 4;
R5' представляет собой водород, алкил(C<8), ацил(C<8), замещенный ацил(C<8), -С(О)-алкокси(C<8), замещенный -С(О)-алкокси(C<8); и
R6 представляет собой водород, алкиЛ(C<8) или замещенный алкиЛ(C<8); или
-(CH2)q-C(O)-R5’’, где:
R5 представляет собой амино или гидрокси; или алкоксИ(C<8), алкиламинO(C<8), диалкиламинO(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; и q равен 0, 1, 2, 3 или 4; и
Y представляет собой ариЛ(C<12), гетероариЛ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
-(CH2)pC(O)Rc, где р равен 0-6, и Rc представляет собой амино; или алкиламинO(C<8), диалкиламинO(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
-NRdC(O)Re, где Rd представляет собой водород, алкил(C<8) или замещенный алкил(C<8);
Re представляет собой гидрокси или амино; или αлкиЛ(C<8), циклоалкиЛ(C<8), алкокси(C<8), циклоалкокси(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; или
Y связан с R3 и вместе с ним образует -(СН2)zC(О)Rf-, где z равен 0-6; и
Rf представляет собой -О- или -NR7-, где
R7 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8); или для группы В:
R2 представляет собой амино или гидрокси; или
- 2 041119 галогеналкил(С<8), замещенный циклоалкил(С<8), гетероарил(С<8), замещенный гетероарил(С<8), ацил(С<8), замещенный ацил(С<8), амидо(С<8), замещенный амидо(С<8), алкиламино(С<8), замещенный алкиламинО(С<8) или диалкиламино(С<8); или
-ORa, где
Ra представляет собой водород; или алкил(С<8), ацил(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
-(CH2)m-R5', где
R5''' представляет собой алкокси(С<8), ацилокси(С<8), алкилсилилокси(С<8) или замещенный алкилсилилокси(С<8); и m равен 0, 1, 2, 3 или 4;
-(CH2)m2-R5', где:
R5''' представляет собой гидрокси; и m2 равен 2, 3 или 4;
-(CH2)sW(R6), где s равен 0, 1, 2, 3 или 4;
R5' представляет собой водород, алкил(С<8), ацил(С<8), замещенный ацил(С<8), -С(О)-алкокси(С<8) или замещенный -С(О)-алкокси(С<8); и
R6 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8у или
-(CH2)q-C(O)-R5, где
R5'' представляет собой амино или гидрокси; или алкокси(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; и q равен 0, 1, 2, 3 или 4; и
Y представляет собой -(CH2)oC(O)Rc, где o равен 0-6, и Rc представляет собой гидрокси; или алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
где термин арил относится к одновалентной ненасыщенной ароматической группе с ароматическим атомом углерода в качестве точки присоединения, и указанный атом углерода образует часть одной или более шестичленных ароматических кольцевых структур, причем все кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, и при этом указанная группа не имеет в составе других атомов, помимо углерода и водорода, где при наличии более одного кольца указанные кольца могут быть конденсированными или не конденсированными, и дополнительно, где арил может необязательно содержать одну или более алкильных(С<6) групп, присоединенных к первому ароматическому кольцу или любому дополнительному присутствующему ароматическому кольцу;
где термин гетероарил относится к одновалентной ароматической группе с ароматическим атомом углерода или атомом азота в качестве точки присоединения, и указанный атом углерода или атом азота образует часть пятичленного ароматического кольца, причем три из кольцевых атомов представляет собой каждый независимо азот или кислород, и при этом гетероарильная группа не содержит в составе других атомов, помимо углерода, водорода, ароматического азота или ароматического кислорода, дополнительно, где гетероарил может необязательно содержать одну или более алкильных(С<6) групп или фенильную группу, присоединенных к ароматическому кольцу;
причем если термины алкил, алкандиил, алкилиден, циклоалкил, циклоалкандиил, алкенил, алкендиил, алкинил, арил, арендиил, аралкил, гетероарил, гетероциклоалкил, ацил, тиоацил, алкокси, циклоалкокси, алкенилокси, алкинилокси, арилокси, аралкокси, гетероарилокси, гетероциклоалкокси, ацилокси, алкилтио, ацилтио, алкиламино, диалкиламино, циклоалкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, аралкиламино, гетероариламино, гетероциклоалкиламино, алкоксиамино, алкилсульфониламино, амидо и алкилимино использованы с модификатором замещенный, то один или более атомов водорода независимо замещены группами -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -СО2Н, -СО2СНз, -CN, -SH, -ОСНз, -ОСН2СН3, -С(О)СНз, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -ОС(О)СНз, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH или -S(O)2NH2;
или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
В некоторых вариантах реализации изобретения указанные соединения дополнительно определены как
- 3 041119
где связь между атомами 1 и 2 представляет собой эпоксидированную двойную связь или двойную связь;
связь между атомами 9 и 11 представляет собой одинарную связь или двойную связь;
X представляет собой циано или -CF3;
R1 представляет собой водород, алкил(С<8), циклоалкил(С<8), замещенный алкил(С<8) или замещенный циклоалкил(с<8);
R2 представляет собой амино; или гетероарил(с<8), замещенный гетероарил(С<8), ацил(С<8), замещенный ацил(С<8), амидO(C<8), замещенный амидо(с<8), алкиламино(с<8), замещенный алкиламино(С<8) или диалкиламино^^;
-ORa, где
Ra представляет собой водород или алкил(С<8), ацил(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
-(CH2)sNR5'(R6), где s равен 0, 1, 2, 3 или 4;
R5' представляет собой водород, алкил(С<8), ацил(С<8), замещенный ацил(С<8), -С(О)-алкокси(С<8), замещенный -С(О)-алкокси(с<8); и
R6 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил^^; или
-(CH2)q-C(O)-R5, где
R5 представляет собой амино или гидрокси; или алкокси(с<8), алкиламинO(C<8), диалкuламинO(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; и q равен 0, 1, 2, 3 или 4;
R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкокси(с<8), ацилокси(с<8) или замещенную версию любой из указанных групп; или
R3 связан с Y, как описано ниже; и
Y представляет собой арил(С<12), гетероаридг 8! или замещенную версию любой из указанных групп;
-(CH2)pC(O)Rc, где p равен 0-6, и Rc представляет собой: гидрокси или амино; или алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
-NRdC(O)Re, где
Rd представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);
Re представляет собой гидрокси или амино; или алкил(С<8), циклоалкил(С<8), алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; или
Y связан с R3 и вместе с ним образует -(CH2)zC(O)Rf-, где z равен 0-6; и
Rf представляет собой -О- или -NR7-; где
R7 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);
или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых вариантах реализации изобретения указанные соединения дополнительно определены как
- 4 041119
где связь между атомами 9 и 11 представляет собой одинарную связь или двойную связь;
R1 представляет собой водород, алкиЛ(C<8), циклоалкил^^), замещенный алкиЛ(C<8) или замещенный циклоалкиЛ(C<8);
R2 представляет собой амино; или гетероариЛ(C<8), замещенный гетероариЛ(C<8), ациЛ(C<8), замещенный ациЛ(C<8), амидO(C<8), замещенный амидO(C<8), алкиламинO(C<8), замещенный алкиламинO(C<8) или диалкиламинO(C<8);
-ORa, где
Ra представляет собой водород или алкиЛ(C<8), ациЛ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
-(CH2)sNR5'(R6), где s равен 0, 1, 2, 3 или 4;
R5' представляет собой водород, алкиЛ(C<8), ациЛ(C<8), замещенный ациЛ(C<8), -С(О)-алкокси(C<8), замещенный -С(О)-алкоксИ(C<8); и
R6 представляет собой водород, алкиЛ(C<8), или замещенный алкиЛ(C<8); или
4CH2)q-C(O)-R5'', где
R5'' представляет собой амино, или гидрокси; или алкокси(C<8), алкиламинO(C<8), диαлкиламинO(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; и q равен 0, 1, 2, 3 или 4;
R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкокси(C<8), ацилокси(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; или
R3 связан с Y, как описано ниже; и
Y представляет собой ариЛ(C<12), гетероариЛ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
-(CH2)pC(O)Rc, где р равен 0-6, и Rc представляет собой гидрокси или амино; или алкокси(C<8), циклоалкокси(C<8), алкиламинO(C<8), диалкиламинO(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
-NRdC(O)Re, где
Rd представляет собой водород, алкиЛ(C<8) или замещенный алкиЛ(C<8);
Re представляет собой гидрокси или амино; или алкиЛ(C<8), циклоалкиЛ(C<8), алкокси(C<8), циклоалкокси(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; или
Y связан с R3 и вместе с ним образует -(СН2)zC(О)Rf-, где z равен 0-6; и
Rf представляет собой -О- или -NR7-;
где
R7 представляет собой водород или алкиЛ(C<8); или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых вариантах реализации изобретения указанные соединения дополнительно определены как
- 5 041119 = 15
CH3 где связь между атомами 9 и 11 представляет собой одинарную связь или двойную связь;
R2 представляет собой амино; или гетероариЛ(C<8), замещенный гетероарил(С<8), ацил(С<8), замещенный ацил(С<8), амидо(С<8), замещенный амидO(C<8), алкиламинO(C<8), замещенный алкиламино(С<8) или диалкиламино^^;
-ORa, где
Ra представляет собой водород или алкил(С<8), ацил(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
-(C^sNRAR,), где s равен 0, 1, 2, 3 или 4;
R5' представляет собой водород, алкил(С<8), ацил(С<8), замещенный ацил(С<8), -С(О)-алкоксн(С<8), замещенный -С(О)-алкокси(с<8); и
R6 представляет собой водород, алкил(С<8), или замещенный алкил(С<8); или
-(CH2)q-C(O)-R5, где
R5'' представляет собой амино или гидрокси; или алкокси(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; и q равен 0, 1, 2, 3 или 4;
R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкокси(С<8), ацилокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; или
R3 связан с Y, как описано ниже; и
Y представляет собой арил(С<12), гетероарил(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
-(CH2)pC(O)Rc, где р равен 0-6, и Rc представляет собой гидрокси или амино; или алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
-NRdC(O)Re, где
Rd представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);
Re представляет собой гидрокси или амино; или алкил(С<8), циклоалкил(С<8), алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; или
Y связан с R3 и вместе с ним образует -(СН2)zC(О)Rf-, где z равен 0-6; и
Rf представляет собой -О- или -NR7-; где
R7 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);
или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых вариантах реализации изобретения указанные соединения дополнительно опре делены как
- 6 041119
Ri R2 (VIII) где
R1 представляет собой водород, алкил(С<8), циклоалкил(С<8), замещенный алкил(С<8) или замещенный циклоалкил(С<8);
R2 представляет собой -ORa, где
Ra представляет собой водород; или алкиЛ(C<8), ациЛ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкокси(C<8), ацилокси(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; или
R3 связан с Y, как описано ниже; и
Y представляет собой ариЛ(C<12), гетероариЛ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
-(CH2)pC(O)Rc, где р равен 0-6, и Rc представляет собой амино; или алкиламинO(C<8), диалкиламинO(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
-NRdC(O)Re, где
Rd представляет собой водород, алкиЛ(C<8) или замещенный алкиЛ(C<8);
Re представляет собой гидрокси или амино; или алкиЛ(C<8), циклоалкиЛ(C<8), алкоксИ(C<8), циклоалкоксИ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; или
Y связан с R3 и вместе с ним образует -(СН2)zC(О)Rf-, где z равен 0-6; и
Rf представляет собой -О- или -NR7-, где
R7 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);
или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
В некоторых вариантах реализации изобретения указанные соединения дополнительно определены как
СН3
Ri R2 (IX) где R1 представляет собой водород, алкил(С<8), циклоалкил(С<8), замещенный алкил(С<8) или замещенный циклоалкил(С<8);
R2 представляет собой -ORa, где
- 7 041119
Ra представляет собой водород; или алкиЛ(С<8), ациЛ(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкоксИ(C<8), ацилоксИ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; или
R3 связан с Y, как описано ниже; и
Y представляет собой ариЛ(C<12), гетероарил(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
-(CH2)pC(O)Re, где р равен 0-6, и Re представляет собой амино; или алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
-NRdC(O)Re, где
Rd представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);
Re представляет собой гидрокси или амино; или алкил(С<8), циклоалкил(С<8), алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; или
Y связан с R3 и вместе с ним образует -(CH2)zC(O)Rr, где z равен 0-6; и
Rf представляет собой -О- или -NR7-, где
R7 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);
или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
В других вариантах реализации изобретения указанные соединения дополнительно определены как
Ri R2 (VIII) где
R1 представляет собой водород, алкил(С<8), циклоалкил(С<8), замещенный алкил(С<8) или замещенный циклоалкил(С<8);
R2 представляет собой -(CH2)SNR5'(R6), где s равен 0, 1, 2, 3 или 4;
R5' представляет собой водород, алкил(С<8) ацил(С<8), замещенный ацил(С<8), -С(О)-алкокси(С<8), замещенный -С(О)-алкокси(С<8); и
R6 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);
R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкокси(С<8), ацилокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; или
R3 связан с Y, как описано ниже; и
Y представляет собой арил(С<12), гетероарил(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
-(CH2)pC(O)Rc, где р равен 0-6, и Rc представляет собой: амино; или алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
-NRdC(O)Re, где
Rd представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);
Re представляет собой гидрокси или амино; или алкил(С<8), циклоалкил(С<8), алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; или
Y связан с R3 и вместе с ним образует -(CH2)zC(O)Rr, где z равен 0-6; и
Rf представляет собой -О- или -NR7-, где
R7 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);
- 8 041119 или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
В некоторых вариантах реализации изобретения указанные соединения дополнительно определены как
Ri R2 (IX) где
R1 представляет собой водород, алкил(С<8), циклоалкил(С<8), замещенный алкил(С<8) или замещенный циклоалкиЛ(C<8);
R2 представляет собой -(CH2)sNR5'(R6), где s равен 0, 1, 2, 3 или 4;
R5' представляет собой водород, алкиЛ(C<8) ациЛ(C<8), замещенный ациЛ(C<8), -С(О)-алкоксИ(C<8), замещенный -С(О)-αлкокси(C<8); и
R6 представляет собой водород, алкиЛ(C<8) или замещенный алкиЛ(C<8);
R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкокси(C<8), ацилокси(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; или
R3 связан с Y, как описано ниже; и
Y представляет собой ариЛ(C<12) гетероариЛ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
-(CH2)pC(O)Rc, где р равен 0-6, и Rc представляет собой амино; или αлкилαминO(C<8), диалкиламинO(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
-NRdC(O)Re, где
Rd представляет собой водород, алкиЛ(C<8) или замещенный алкиЛ(C<8);
Re представляет собой гидрокси или амино; или алкиЛ(C<8), циклоалкиЛ(C<8), алкоксИ(C<8), циклоалкокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; или
Y связан с R3 и вместе с ним образует -(СН2)zC(О)Rf-, где z равен 0-6; и
Rf- представляет собой -О- или -NR7-, где
R7 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);
или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
В других вариантах реализации изобретения указанные соединения дополнительно определены как
Ri R2 (VIII) где
- 9 041119
R1 представляет собой водород, алкил(С<8), циклоалкил(С<8), замещенный алкил(С<8) или замещенный циклоалкиЛ(С<8);
R2 представляет собой амино или гидрокси; или галогеналкиЛ(C<8), замещенный циклоалкиЛ(C<8), гетероарил(С<8), замещенный гетероарил(С<8), ацил(C<8), замещенный ацил(C<8), амидО(С<8), замещенный амидО(С<8), алкиламинО(С<8), замещенный алкиламинО(с<8) или диалкиламино(c<8); или
-ORa, где
Ra представляет собой водород; или алкиЛ(C<8), ациЛ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
-(СЩ^', где ’
R5' представляет собой алкокси(C<8), ацилокси(C<8), алкилсилилокси(C<8) или замещенный алкилсилилокси(С<8); и m равен 0, 1, 2, 3 или 4; или
-(CH2)m2-R5'n, где
R5' представляет собой гидрокси; и m2 равен 2, 3 или 4;
-(CH2)sNR5'(R6), где s равен 0, 1, 2, 3 или 4;
R5' представляет собой водород, алкил(С<8), ацил(С<8), замещенный ацил(С<8), -С(О)-алкокси(С<8) или замещенный -С(О)-алкокси(С<8); и
R6 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8); или
-(CH2)q-C(O)-R5”, где
R5'' представляет собой амино или гидрокси; или алкокси(С<8), алкиламинО(С<8), диалкиламинО(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; и q равен 0, 1, 2, 3 или 4;
R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкокси(С<8), ацилокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; и
Y представляет собой -(CH2)oC(O)Rc, где о равен 0-6, и Rc представляет собой гидрокси; или алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
В некоторых вариантах реализации изобретения указанные соединения дополнительно определены как
Ri R2 (VIII) где R1 представляет собой водород, алкил(С<8), циклоалкил(С<8), замещенный алкил(С<8) или замещенный циклоалкил(С<8);
R2 представляет собой -ORa, где
Ra представляет собой водород; или алкил(С<8), ацил(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкокси(С<8), ацилокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; и
Y представляет собой -(CH2)pC(O)Rc, где р равен 0-6, и Rc представляет собой гидрокси; или алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
- 10 041119 или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
В некоторых вариантах реализации изобретения указанные соединения дополнительно определены как
Ri R2 (IX) где R1 представляет собой водород, алкиЛ(С<8), циклоалкиЛ(С<8), замещенный алкиЛ(С<8) или замещенный цикло алкиЛ(C<8);
R2 представляет собой -ORa, где
Ra представляет собой водород; или алкиЛ(C<8), ациЛ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкоксИ(C<8), ацилоксИ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; и
Y представляет собой -(CH2)pC(O)Rc, где р равен 0-6, и Rc представляет собой гидрокси; или алкокси(C<8), циклоалкокси(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
В других вариантах реализации изобретения указанные соединения дополнительно определены как
Ri R2 (VIII) где
R1 представляет собой водород, алкиЛ(C<8), циклоалкиЛ(C<8), замещенный алкиЛ(С<8) или замещенный цикло алкиЛ(C<8);
R2 представляет собой -(CH2)sNR5'(R6), где s равен 0, 1, 2, 3 или 4;
R5' представляет собой водород, алкиЛ(С<8), ациЛ(С<8), замещенный ациЛ(С<8), -С(О)-алкокси(C<8) или замещенный -С(О)-алкокси(С<8) или замещенный алкилсилилокси(С<8); и
R6 представляет собой водород, алкиЛ(С<8) или замещенный алкиЛ(С<8);
R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкокси(С<8), ацилокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; и
Y представляет собой -(CH2)oC(O)Rc, где о равен 0-6, и Rc представляет собой гидрокси; или алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
- 11 041119
В некоторых вариантах реализации изобретения указанные соединения дополнительно определены как
где
R1 представляет собой водород, αлкиЛ(C<8), циклоалкил(С<8), замещенный алкиЛ(C<8) или замещенный циклоалкиЛ(C<8);
R2 представляет собой -(СН2)q-C(О)-R5, где
R5'' представляет собой амино или гидрокси; или aлкокси(C<8), алкиламинO(C<8), диалкиламинO(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; и q равен 0, 1,2, 3 или 4;
R3 представляет собой водород или гидрокси; или aлкокси(C<8), ацилокси(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; и
Y представляет собой -(CH2)oC(O)Rc, где о равен 0-6, и Rc представляет собой гидрокси; или aлкокси(C<8), циклоалкокси(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
В некоторых вариантах реализации изобретения X представляет собой циано. В некоторых вариантах реализации связь между атомами 1 и 2 представляет собой эпоксидированную двойную связь. В других вариантах реализации связь между атомами 1 и 2 представляет собой двойную связь. В некоторых вариантах реализации изобретения R1 представляет собой водород. В других вариантах реализации R1 представляет собой aлкил(C<8) или замещенный алкил(C<8). В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой aлкил(C<8), например, R1 представляет собой метил.
В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой амино. В других вариантах реализации R2 представляет собой замещенный алкил(C<8), например, R2 представляет собой гидроксиметил, дифторметил, ацетоксиметил, метоксиэтил, метоксиметил, метилкарбоксиметил, 2-гидроксиэтил или 1гидроксиэтил. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой гaлогенaлкиЛ(C<8), например, R2 представляет собой дифторметил. В других вариантах реализации R2 представляет собой гетероарил(C<8) или замещенный гетероарил(C<8), например, R2 представляет собой 2-метилоксадиазол. В других вариантах реализации R2 представляет собой амидO(C<8) или замещенный амидO(C<8), например, R2 представляет собой N-ацетамид.
В других вариантах реализации R2 представляет собой -(СН2)m-(OCH2)n-R5, где R5 представляет собой гидрокси или αлкокси(C<8), ацилокси(C<8), αлкилсилилокси(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; m равен 0, 1, 2, 3 или 4; и n равен 0, 1, 2 или 3. В других вариантах реализации R5 представляет собой aлкокси(C<8) или замещенный aлкокси(C<8), например, R5 представляет собой метокси. В других вариантах реализации R5 представляет собой ацилокси(C<8) или замещенный ацилокси(C<8), например, R5 представляет собой -ОС(О)С6Н5. В других вариантах реализации R5 представляет собой алкилсилилокси(С<8) или алкилсилилокси(C<8), например, R5 представляет собой трет-бутилдиметилсилокси. В некоторых вариантах реализации m равен 1 или 2. В некоторых вариантах реализации m равен 1. В других вариантах реализации m равен 2. В некоторых вариантах реализации n равен 0 или 1. В некоторых вариантах реализации n равен 0. В других вариантах реализации n равен 1.
В других вариантах реализации R2 представляет собой -(СН2)m-R5', где R5 ”’ представляет собой алкокси(С<8), ацилокси(С<8), алкилсилилокси(С<8) или замещенный алкилсилилокси(С<8); и m равен 0, 1, 2, 3 или 4. В других вариантах реализации R2 представляет собой -(СН2)m2-R5', где R5' представляет собой гидрокси; и m2 равен 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации R5' представляет собой алкокси(С<8)
- 12 041119 или замещенный алкокси(С<8), например, R5''' представляет собой метокси. В других вариантах реализации R5''' представляет собой ацилокси(с<8). В других вариантах реализации R5''' представляет собой алкилсилилокси(С<8) или алкилсилилокси(С<8), например R5''' представляет собой трет-бутилдиметилсилокси.
В некоторых вариантах реализации изобретения m равен 1 или 2. В некоторых вариантах реализации m равен 1. В других вариантах реализации m равен 2. В некоторых вариантах реализации m2 равен 2 или 3.
В других вариантах реализации R2 представляет собой -(CH2)sNR5'(R6), где: s равен 0, 1, 2, 3 или 4; R5' представляет собой водород, алкил(С<8), ацил(С<8), замещенный ацил(С<8), -С(О)-алкокси(С<8), замещенный -С(О)-алкокси(С<8); и R6 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкиЛ(C<8). В некоторых вариантах реализации s равен 0 или 1. В некоторых вариантах реализации s равен 0. В других вариантах реализации s равен 1. В некоторых вариантах реализации R5' представляет собой водород. В других вариантах реализации R5' представляет собой ацил(С<8), например, R5' представляет собой ацетил. В других вариантах реализации R5' представляет собой -С(О)-алкоксИ(C<8), например, R5' представляет собой трет-бутилоксикарбонил. В некоторых вариантах реализации изобретения R6 представляет собой водород.
В других вариантах реализации R2 представляет собой -(СН2)q-C(О)-R5, где R5'' представляет собой амино или гидрокси; или алкокси(C<8), αлкиламино(C<8), диалкиламино(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; и q равен 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации R5'' представляет собой амино. В других вариантах реализации R5'' представляет собой алкиламино(C<8), например, R5'' представляет собой метиламино. В других вариантах реализации R5'' представляет собой диалкиламино(C<8), например, R5'' представляет собой диметиламино. В других вариантах реализации изобретения R5'' представляет собой гидрокси. В других вариантах реализации R5'' представляет собой алкокси(C<8), например, R5” представляет собой метокси. В некоторых вариантах реализации q равен 0.
В других вариантах реализации R2 представляет собой -ORa, где Ra представляет собой водород или алкил(C<8), ацил(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп. В некоторых вариантах реализации Ra представляет собой водород. В других вариантах реализации Ra представляет собой алкил(C<8) или замещенный алкил(C<8). В других вариантах реализации Ra представляет собой ацил(C<8) или замещенный ацил(с<8).
В некоторых вариантах реализации Y представляет собой гетероарил(C<8) или замещенный гетероаРил(С<8), например, Y представляет собой 3-метил-1,2,4-оксадиазол или 2-метил-1,3,4-оксадиазол.
В других вариантах реализации Y представляет собой -(CH2)oC(O)Rc, где о равен 0-6, и Rc представляет собой амино; или алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп. В некоторых вариантах реализации изобретения o равен 0, 1 или 2. В некоторых вариантах реализации o равен 0. В некоторых вариантах реализации Rc представляет собой алкиламино(С<8) или замещенный алкиламино(С<8). В некоторых вариантах реализации Rc представляет собой алкиламино(С<8), например, Rc представляет собой этиламино. В других вариантах реализации Rc представляет собой замещенный алкиламино(С<8), например, Rc представляет собой 2,2,2-трифторэтиламино. В некоторых вариантах реализации изобретения Rc представляет собой диалкиламино(С<8) или замещенный диалкиламино(С<8). В некоторых вариантах реализации Rc представляет собой диалкиламино(С<8), например, Rc представляет собой диметиламино.
В других вариантах реализации Y представляет собой -NRdC(O)Re, где Rd представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8у Re представляет собой гидрокси или амино; или алкил(С<8), циклоалкил(С<8), алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп. В некоторых вариантах реализации Rd представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации изобретения Re представляет собой алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8). В некоторых вариантах реализации Re представляет собой замещенный алкил(С<8), например, Re представляет собой 1,1-дифторэтил. В некоторых вариантах реализации изобретения Re представляет собой алкокси(С<8) или замещенный алкокси(С<8). В некоторых вариантах реализации Re представляет собой алкокси(С<8), например, Re представляет собой метокси.
В других вариантах реализации Y связан с R3 и вместе с ним представляет собой -(CH2)zC(O)R(-, где z равен 0-6; и Rf представляет собой -О- или -NR7-; где R7 представляет собой водород, алкил(С<8), замещенный алкил(С<8), ацил(С<8) или замещенный ацил(С<8). В некоторых вариантах реализации z равен 0 или 1. В некоторых вариантах реализации z равен 0. В некоторых вариантах реализации Rf представляет собой -O-. В некоторых вариантах реализации изобретения R3 представляет собой водород. В других вариантах реализации R3 представляет собой гидрокси.
В некоторых вариантах реализации изобретения 4 атом углерода находится в σ-ориентации. В других вариантах реализации изобретения 4 атом углерода находится в в-ориентации. В некоторых вариантах реализации 4 атом углерода находится в S-конфигурации. В других вариантах реализации 4 атом углерода находится в R-конфигурации. В некоторых вариантах реализации изобретения указанные соединения дополнительно определены как
- 13 041119
- 14 041119
- 15 041119
- 16 041119
- 17 041119
или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
В некоторых вариантах реализации изобретения указанные соединения дополнительно определены как
- 18 041119
или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
В других вариантах реализации изобретения указанные соединения дополнительно определены как
- 19 041119
или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
В других вариантах реализации изобретения указанные соединения дополнительно определены как
- 20 041119
или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
В других вариантах реализации изобретения указанные соединения дополнительно определены как
- 21 041119
или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
В других вариантах реализации изобретения указанные соединения дополнительно определены как
или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
В другом аспекте данного описания предложены соединения формулы
- 22 041119
или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
В другом аспекте данного описания предложены соединения, дополнительно определенные как диметил-(4S,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-циано-
4,6 a,6b,11,11,14Ь-гексаметил-3,13-диоксо-
4,4 a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8,9,10, И,12,12a,12b,13, 14b- гексадекагидропицен-4,8a(ЗН)-дикарбоксилат;
диметил-(4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-циано-
4,6 a,6b,11,11,14Ь-гексаметил-3,13-диоксо-
4,4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8,9,10, И,12,12a,12b,13, 14b- гексадекагидропицен-4,8a(ЗН)-дикарбоксилат;
метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9(дифторметил)-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо1,3,4,5,6, ба,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ь-гексадекагидропицен4а(2Н)-карбоксилат;
метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9гидрокси-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо1,3,4,5,6,6а,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ь-гексадекагидропицен4а(2Н)-карбоксилат;
- 23 041119 метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9гидрокси-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14Ь-гексадекагидропицен4a(2H)-карбоксилат;
метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-9(ацетоксиметил)-11-циано-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14диоксо-1,3,4,5,6,ба,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14bгексадекагидропицен-4а(2Н)-карбоксилат;
метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-9( (бензоилокси)метил)-11-циано-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14диоксо-1,3,4,5,6,ба,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14bгексадекагидропицен-4а(2Н)-карбоксилат;
метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-( (третбутоксикарбонил) амино)-11-циано-2,2,ба,6b,9,12а-гексаметил10,14-диоксо-1,3,4,5,6,ба,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14bгексадекагидропицен-4а(2Н)-карбоксилат;
метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-ацетамидо-11циано-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо1,3,4,5,6, ба,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ь-гексадекагидропицен4а(2Н)-карбоксилат;
метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-амино-11-циано 2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо1,3,4,5,6, ба,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ь-гексадекагидропицен4а(2Н)-карбоксилат;
метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-циано2,2,ба,6b,9,12а-гексаметил-9-(метилкарбамоил)-10,14-диоксо1,3,4,5,6, ба,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ь-гексадекагидропицен4а(2Н)-карбоксилат;
метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9(диметилкарбамоил)-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо1,3,4,5,6, ба,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ь-гексадекагидропицен4а(2Н)-карбоксилат;
метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-циано2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-9-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил) - 24 041119
10, 14-диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14bгексадекагидропицен-4а(2H)-карбоксилат;
метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9-(2метоксиэтил)-2,2,ба,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо1,3,4,5,6, ба,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ь-гексадекагидропицен· 4а(2Н)-карбоксилат;
метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-карбамоил-11циано-2,2,ба,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо1,3,4,5,6, ба,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ь-гексадекагидропицен· 4а(2Н)-карбоксилат;
метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-(2-((третбутилдиметилсилил)окси)этил)-11-циано-2,2,ба,6Ь,9,12 агексаметил-10,14-диоксо1,3,4,5,6, ба,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ь-гексадекагидропицен· 4а(2Н)-карбоксилат;
метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9(метоксиметил)-2,2,ба,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо1,3,4,5,6, ба,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ь-гексадекагидропицен· 4а (2Н)-карбоксилат;
метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9-(2метокси-2-оксоэтил)-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14Ь-гексадекагидропицен· 4a(2H)-карбоксилат;
(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9(гидроксиметил)-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо-Ы(2,2,2-трифторэтил)-1,3,4,5,6,ба,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b· гексадекагидропицен-4а(2Н)-карбоксамид;
(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-циано-Ы-этил-9(гидроксиметил)-2,2,ба,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо1,3,4,5,6, ба,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ь-гексадекагидропицен· 4а(2Н)-карбоксамид;
( (4R, 4aR, 6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-циано4,6a,6b,11,11,14Ь-гексаметил-3,13-диоксо-8а-( (2,2,2 — трифторэтил)карбамоил)- 25 041119
3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14bоктадекагидропицен-4-ил) метилацетат;
(4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 9S, 12aS, 14aR, 14bS) -И-циано-9-гидрокси2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо-Ы-(2,2,2-трифторэтил) 1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14Ь-гексадекагидропицен4a(2H)-карбоксамид;
(4aS, 6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-циано-Ы-этил-9гидрокси-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо1,3,4,5,6, 6а,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ь-гексадекагидропицен4а(2Н)-карбоксамид;
N-((4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9(гидроксиметил)-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо1,3,4,5,6, 6a, 6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14Ь-гексадекагидропицен4a(2H)-ил)-2,2-дифторпропанамид;
N- ( (4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 9S, 12aS, 14aR, 14bS) -И-циано-9-гидрокси2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14Ь-гексадекагидропицен4a(2H)-ил)-2,2-дифторпропанамид;
((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-циано-8а-(2,2дифторпропанамидо)-4,6a,6b,11,11,14Ь-гексаметил-3,13-диоксо3,4,4а, 5, 6, ба,6b,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12b,13,14bоктадекагидропицен-4-ил)метилацетат;
метил-(4aS,6aS,6bR,8aR,9S,12aS,14aS,14bR)-11-циано-9,14aдигидрокси-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо1,3,4,5,6, 6a, 6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14Ь-гексадекагидропицен4a(2H)-карбоксилат;
(4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 9S, 12aS, 14aR, 14bS) -И-циано-9-гидроксиN,N,2,2,6a,6b,9,12а-октаметил-10,14-диоксо1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14Ь-гексадекагидропицен4a(2H)-карбоксамид;
(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-4-гидрокси4,6a,6b,11,11,14Ь-гексаметил-3,13,16-триоксо4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14Ь-тетрадекагидро-ЗН,9H12b,8a-(эпоксиметано)пицен-2-карбонитрил;
-26041119 (4R,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-4-(гидроксиметил)4, 6a,6b,11,11,14Ь-гексаметил-3,13,16-триоксо4,4a, 5, 6, 6a, 6b, 7,8,10,11,12,12a,13,14Ь-тетрадекагидро-ЗН,9H12b,8a-(эпоксиметано)пицен-2-карбонитрил;
( (4R, 4aR, 6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-циано4,6a,6b,11,11,14Ь-гексаметил-3,13,16-триоксо4,4a, 5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14Ь-тетрадекагидро-ЗН,9H12b,8a-(эпоксиметано)пицен-4-ил)метилацетат;
метил-(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-циано4,6a,6b,11,11,14Ь-гексаметил-3,13,16-триоксо4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14Ь-тетрадекагидро-ЗН,9H12b,8a-(эпоксиметано)пицен-4-карбоксилат;
(4R,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-4-((S)-l-гидроксиэтил)
4,6a,6b,11,11,14Ь-гексаметил-3,13,16-триоксо4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14Ь-тетрадекагидро-ЗН,9H12b,8a-(эпоксиметано)пицен-2-карбонитрил;
(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-циано4, 6a, 6b,11,11,14Ь-гексаметил-3,13,16-триоксо4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14Ь-тетрадекагидро-ЗН,9H12b,8a-(эпоксиметано)пицен-4-карбоксамид;
(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-цианоN, 4, 6a,6b,11,11,14Ь-гептаметил-3,13,16-триоксо4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14Ь-тетрадекагидро-ЗН,9H12b,8a-(эпоксиметано)пицен-4-карбоксамид;
(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-цианоN,N,4,6a,6b,11,11,14Ь-октаметил-3,13,16-триоксо4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14Ь-тетрадекагидро-ЗН,9H12b,8a-(эпоксиметано)пицен-4-карбоксамид;
метил-((4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9(гидроксиметил)-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо1,3,4,5,6, ба, 6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ь-гексадекагидропицен4а(2Н)-ил)карбамат;
( (4R, 4aR, 6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-циано-8а((метоксикарбонил)амино)-4,6a,6b,11,11,14Ь-гексаметил-3,13- 27 041119 диоксо-3,4,4a,5,6,6а,6b,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12b,13,14bоктадекагидропицен-4-ил)метилацетат;
метил-((4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9гидрокси-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо1,3,4,5,6,ба,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ь-гексадекагидропицен4а(2Н)-ил)карбамат;
(4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-(гидроксиметил)4,6a,6b,11,11,14Ь-гексаметил-8а-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)3,13-диоксо-З,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14bоктадекагидропицен-2-карбонитрил;
((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-циано4,6a,6b,11,11,14Ь-гексаметил-8а-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)3,13-диоксо-3,4,4a,5,6,ба,6b,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12b,13,14bоктадекагидропицен-4-ил)метилацетат;
(4S,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-гидрокси4,6a,6b,11,11,14Ь-гексаметил-8а-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил) 3,13-диоксо-З,4,4a,5,6,ба,6b,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12b,13,14bоктадекагидропицен-2-карбонитрил;
(4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-(гидроксиметил)4,6a,6b,11,11,14b-гексаметил-8а-(3-метил-l,2,4-оксадиазол-5-ил) 3,13-диоксо-З,4,4a,5,6,ба,6b,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12b,13,14bоктадекагидропицен-2-карбонитрил;
((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-циано4,6a,6b,11,11,14b-гексаметил-8а-(3-метил-l,2,4-оксадиазол-5-ил)3,13-диоксо-З,4,4a,5,6,ба,6b,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12b,13, 14bоктадекагидропицен-4-ил)метилацетат;
(4S,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-гидрокси4,6a,6b,11,11,14b-гексаметил-8а-(3-метил-l,2,4-оксадиазол-5-ил)3,13-диоксо-З,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14bоктадекагидропицен-2-карбонитрил;
(laR,3S,3aR,5aS,5bR,7aS,llaS,llbR,13bS,13cR)-3-гидрокси3,5a,5b,10,10,13Ь-гексаметил-7а-(З-метил-l,2,4-оксадиазол-5-ил)2,12-диоксо-З, За,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,9,10,11,Ila,11b,12,13b,13соктадекагидропицено[1,2-Ь]оксирен-la(2 Н)-карбонитрил;
(laR,3S,3aR,5aR,5bS,7aS,llaR,llbS,13bS,13cR)-3-гидрокси3,5a,5b,10,10,13Ь-гексаметил-2,12,15-триоксо3,За,4,5,5a,6,7,9,10,11,Ila,12,13b,13с-тетрадекагидро-2Н,8H11b,7a-(эпоксиметано)пицено[1,2-b]оксирен-la (5bH)-карбонитрил; или
N- ( (laR,3S,3aR,5aS,5bR,7aS,llaS,llbR,13bS,13cR)-1а-циано-3гидрокси-3,5a,5b,10,10,13Ь-гексаметил-2,12-диоксоla,3,За,4,5,5a,5b,6,7,8,9,10,11,Ila,11b,12,13b,13cоктадекагидропицено[1,2-b]оксирен-7a (2H)-ил)-2,2дифторпропанамид.
В другом аспекте данного описания предложены соединения, дополнительно определенные как
- 28 041119 метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9((метоксиметокси)метил)-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ь-гексадекагидропицен4а(2Н)-карбоксилат;
метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9-(2гидроксиэтил)-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо1,3,4,5,6, ба,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ь-гексадекагидропицен4а(2Н)-карбоксилат; или метил-(3aS,3bR,5aS,5bR,7aS,llaS,llbR,13bS)-15-циано-15агидрокси-За,5a,5b,10,10,13Ь-гексаметил-12-оксо2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,8,9,10,11,Ila,11b,12,13b,15aоктадекагидропицено[3,4-b]фуран-7а(ЗЬН)-карбоксилат .
В другом аспекте данного описания предложены фармацевтические композиции для ингибирования IL-17, содержащие (A) соединение, описанное в данном документе; и (B) вспомогательное вещество или фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах реализации изобретения композиции составлены для введения следующими способами: перорально, интраадипозально, внутриартериально, внутрисуставно, интракраниально, внутрикожно, внутриочагово, внутримышечно, интраназально, интраокулярно, интраперикардиально, интраперитонеально, интраплеврально, интрапростатически, интраректально, интратекально, интратрахеально, интратуморально, интраумбиликально, интравагинально, внутривенно, интравезикулярно, интравитреально, липосомально, локально, мукозально, парентерально, ректально, субконъюнктивально, подкожно, сублингвально, местно, трансбуккально, трансдермально, вагинально, в кремах, в липидных композициях, через катетер, посредством орошения, посредством непрерывной инфузии, посредством инфузии, ингаляции, инъекции, локальной доставки или через локализованную перфузию.
Другие задачи, отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения станут понятны из следующего подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, указывающие на конкретные варианты реализации изобретения, представлены лишь для иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в пределах сущности и объема настоящего изобретения станут понятны специалистам в данной области техники из представленного подробного описания. Следует отметить, что приписывание конкретного соединения только лишь к одной конкретной общей формуле не следует толковать как невозможность его принадлежности к другой общей формуле.
Описание иллюстративных вариантов реализации
В данном документе описаны новые соединения и композиции, которые могут быть использованы для предупреждения или ингибирования избыточной выработки IL-17, снижения уровней циркулирующего IL-17 и/или предупреждения или лечения широкого ряда заболеваний или расстройств, включая заболевания или расстройства с воспалительными и аутоиммунными компонентами.
Соединения и способы синтеза
Соединения, представленные в данном описании, изображены, например, выше в разделе сущность изобретения и в представленной ниже формуле изобретения. Они могут быть получены способами, описанными в разделе примеры. Указанные способы могут быть дополнительно модифицированы и оптимизированы с применением принципов и методик органической химии, используемых специалистами в данной области техники. Такие принципы и методики описаны, например, в публикации March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007), которая включена в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены соединения формулы
- 29 041119
- 30 041119
где
X представляет собой циано, гетероарил(С<8), замещенный гетероарил(С<8), -CF3 или -C(O)-R4; где
R4 представляет собой гидрокси, амино или алкоксИ(C<8), алкиламинO(C<8), диалкиламинO(C<8), алкилсульфониламинO(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
R1 представляет собой водород, алкиЛ(C<8), циклоалкиЛ(C<8), замещенный алкиЛ(C<8) или замещенный циклоалкиЛ(C<8);
R3 представляет собой водород, гидрокси или алкоксИ(C<8), ацилоксИ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; или
R3 связан с Y, как описано ниже;
Ra представляет собой водород или алкиЛ(C<8), алкениЛ(C<8), алкиниЛ(C<8), ариЛ(C<12), аралкиЛ(C<12), гетероариЛ(C<12), гетероциклоалкиЛ(C<8), ациЛ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
R5 представляет собой гидрокси или ациЛ(C<8), алкоксИ(C<8), ацилоксИ(C<8), алкилсилилоксИ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
R5' представляет собой водород, алкиЛ(C<8), алкоксИ(C<8), замещенный алкоксИ(C<8), ациЛ(C<8), замещенный ациЛ(C<8), -С(О)-алкоксИ(C<8), замещенный -С(О)-алкоксИ(C<8), ацилоксИ(C<8), замещенный ацилоксИ(С<8), алкилсилилоксИ(C<8) или замещенный алкилсилилоксИ(C<8);
R5'' представляет собой водород, амино, гидрокси или меркапто; или алкил(С<8), циклоалкил(С<8), алкенил(С<8), алкинил(С<8), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<8), гетероциклоалкил(С<12), алкоксИ(С<8), алкилтио(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
R5''' представляет собой алкил(С<8), ацил(С<8), замещенный ацил(С<8), алкилсилил(С<8) или замещенный алкилсилил(С<8);
R6 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);
R8 представляет собой водород, алкил(С<8), циклоалкил(С<8), алкенил(С<8), алкинил(С<8), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<8), гетероциклоалкил(С<12) или замещенную версию любой из указанных групп;
m равен 1, 2, 3 или 4;
n равен 0, 1, 2 или 3;
q равен 0, 1, 2, 3 или 4;
s равен 0, 1, 2, 3 или 4; и при условии, что если указанное соединение дополнительно определено формулами I, III и IV, то Y
- 31 041119 представляет собой водород, гидрокси, галоген, амино, циано, изоцианат или меркапто;
алкиЛ(С<8), циклоалкил(С<8), алкенил(С<8), алкинил(С<8), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<8), гетероциклоалкил(С<12), алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8), арилокси(С<12), ацилокси(С<8), алкиламинО(С<8), диалкилаmuhO(C<8), алкениламинО(С<8), ариламинО(С<8), аралкиламинО(С<8), алкилтиО(С<8), ацилтиО(С<8), алкилсульфониламинО(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
- алкандииЛ(C<8)-Rb, -алкендииЛ(C<8)-Rb или замещенную версию любой из указанных групп, где Rb представляет собой водород, гидрокси, галоген, амино или меркапто; или гетероарил(С<8), алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8), алкенилокси(С<8), арилокси(С<8), аралкокси(С<8), гетероарилокси(С<8), ацилокси(С<8), алкиламинО(С<8), диалкиламинО(С<8), алкениламинО(С<8), ариламинО(С<8), аралкиламинО(С<8), гетероариламинО(С<8), алкилсуль фониламинО(С<8), амидО(С<8), -ОС(О)NH-алкиЛ(C<8), -ОС(О)CH2NHC(О)О-трет-бутил, -ОСН2-алкилтиО(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
- (CH2)oC(O)Rc, где о равен 0-6, и Rc представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, -NHOH или меркапто; или алкил(С<8), цикло алкил(С<8), алкенил(С<8), алкинил(С<8), арил(С<8), аралкил(С<8), гетероарил(С<8), гетероциклоалкил(С<8), алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8), алкенилокси(С<8), арилокси(С<8), аралкокси(С<8), гетероарилокси(С<8), ацилокси(С<8), алкиламинО(С<8), диалкиламинО(С<8), ариламинО(С<8), алкилсульфониламинО(С<8), амидО(С<8), алкоксиаминО(С<8), гетероциклоалкиламинО(С<8), -NHC(NOH)-алкиЛ(C<8), -NH-амидО(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
- NRdC(O)Re, где
Rd представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8у
Re представляет собой водород, гидрокси, амино; или алкил(С<8), циклоалкил(С<8), алкенил(С<8), алкинил(С<8), арил(С<8), аралкил(С<8), гетероарил(С<8), гетероциклоалкил(С<8), алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8), арилокси(С<8), аралкокси(С<8), гетероарилокси(С<8), ацилокси(С<8), алкиламинО(С<8), диалкиламинО(С<8), ариламинО(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; или
Y связан с R3 и вместе с ним образует -(CH2)pC(O)Rf-, где р равен 0-6; и
Rf представляет собой -О- или -NR7-; где
R7 представляет собой водород, алкил(С<8), замещенный алкил(С<8), ацил(С<8) или замещенный ацил(С<8); или е сли указанное соединение дополнительно определено формулой II, то Y представляет собой водород, гидрокси, галоген, амино, циано, изоцианат или меркапто;
алкил(С<8), цикло алкил(С<8), алкенил(С<8), алкинил(С<8), арил(С<12), аралкил(С<12), гетероарил(С<8), гетероциклоалкил(С<12), алкокси(С<8), циклоалкокси((-8), арилокси(С<12), ацилокси(С<8), алкиламинО(С<8), диалкиламинО(С<8), алкениламинО(С<8), ариламинО(С<8), аралкиламинО(С<8), алкилтиО(С<8), ацилтиО(С<8), алкилсульфониламинО(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
- алкандииЛ(C<8)-Rb, -алкендииЛ(C<8)-Rb или замещенную версию любой из указанных групп, где Rb представляет собой водород, гидрокси, галоген, амино или меркапто; или гетероарил(С<8), алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8), алкенилокси(С<8), арилокси(С<8), аралкокси(С<8), гетероарилокси(С<8), ацилокси(С<8), алкиламинО(С<8), диалкиламинО(С<8), алкениламинО(С<8), ариламинО(С<8), аралкиламинО(С<8), гетероариламинО(С<8), алкилсульфониламинО(С<8), амидО(С<8), -ОС(О)NH-алкиЛ(C<8), -ОС(О)CH2NHC(О)О-трет-бутил, -ОСН2-алкилтиО(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
- (CH2)oC(O)Rc, где о равен 0-6, и Rc представляет собой водород, галоген, амино -NHOH или меркапто; или алкил(С<8), циклоалкил(С<8), алкенил(С<8), алкинил(С<8), арил(С<8), аралкил(С<8), гетероарил(С<8), гетероциклоалкил(С<8), алкиламинО(С<8), диалкиламинО(С<8), ариламинО(С<8), алкилсульфониламинО(С<8), амидО(С<8), алкоксиаминО(С<8), гетероциклоалкиламинО(С<8), -NHC(NOH)-алкиЛ(C<8), -NH-амидО(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;
- NRdC(O)Re, где
Rd представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8у
Re представляет собой водород, гидрокси, амино; или алкил(С<8), цикло алкил(С<8), алкенил(С<8), алкинил(С<8), арил(С<8), аралкил(С<8), гетероарил(С<8), гетероциклоалкил(С<8), алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8), арилокси(С<8), аралкокси(С<8), гетероарилокси(С<8), ацилокси(С<8), алкиламинО(С<8), диалкиламин(С<8), ариламинО(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; или
- 32 041119
Y связан с R3 и вместе с ним образует -(CH2)pC(O)Rf-, где р равен 0-6; и
Rf представляет собой -О- или -NR7-; где
R7 представляет собой водород, алкил(с<8), замещенный алкил^^), ацилщ<8) или замещенный ацил(е<8);
или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
Соединения согласно данному изобретению могут содержать один или более асимметрично замещенных атомов углерода или азота и могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Таким образом, предусмотрены все хиральные, диастереомерные, рацемические формы, эпимерные формы и все геометрические изомерные формы химической формулы, если специально не указана определенная стереохимия или изомерная форма. Соединения могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. В некоторых вариантах реализации получают отдельный диастереомер. Хиральные центры соединений согласно данному изобретению могут иметь S или R конфигурацию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения группа, содержащая гетероатом, у атома углерода 4 в формулах I и X-XIV ориентирована в сторону от наблюдателя, так что указанная группа находится на противоположной стороне кольцевой системы от наблюдателя и на той же стороне кольцевой системы, что и атом водорода у атома углерода 5. Как понятно специалистам в данной области техники, конкретная стереохимическая конфигурация указанного атома углерода зависит от природы конкретных заместителей у R1 и R2, и представляет собой либо R, либо S конфигурацию.
Не ограничиваясь теорией, в некоторых вариантах реализации соединения, предложенные в данном документе, имеющие S-конфигурацию у атома углерода 4, демонстрируют сдержанное ингибирование hIL17, демонстрируя сниженную активацию NRF2 и/или сниженное подавление IFNγ-индуцированной выработки NO, по сравнению с их соответствующими диастереомерами, имеющими R-конфигурацию у атома углерода 4. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены соединения, демонстрирующие IC50<100 нМ для ингибирования hIL17, по результатам измерения путем определения концентрации, необходимой для ингибирования с применением анти-ГЬ17 антител с флуоресцентной меткой, например, как описано в примере 2. В некоторых из указанных вариантов реализации IC50 составляет менее 90 нМ, 80 нМ, 70 нМ, 60 нМ или 50 нМ. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены соединения, демонстрирующие ЕС2х>50 нМ для активации NRF2, по результатам измерения путем определения концентрации, необходимой для повышения активности репортера GST ARE-люциферазы в 2 раза в клетках AREc32 по сравнению с клетками, обработанными ДМСО, например, как описано в примере 2. В некоторых из указанных вариантов реализации ЕС2х составляет более 60 нМ, 70 нМ, 80 нМ, 90 нМ или 100 нМ. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены соединения, демонстрирующие IC50>20 нМ для подавления IFNy-индуцированной выработки NO, по результатам измерения концентрации, необходимой для подавления 50% IFNyиндуцированной выработки оксида азота, нормализованной по жизнеспособности клеток, измеренной с применением реагента WST-1, например, как описано в примере 2. В некоторых из указанных вариантов реализации IC50 составляет более 30 нМ, 40 нМ, 50 нМ, 60 нМ или 70 нМ.
Химические формулы, использованные для иллюстрации соединений согласно данному изобретению, обычно демонстрируют только один из нескольких возможных различных таутомеров. Например, многие типы кетоновых групп, как известно, существуют в равновесии с соответствующими енольными группами. Подобным образом, многие типы иминных групп существуют в равновесии с енаминными группами. Независимо от того, какой таутомер изображен для данного соединения, и независимо от того, какой из них преобладает, предусмотрены все таутомеры данной химической формулы.
Соединения согласно данному изобретению также могут иметь преимущество, которое заключается в том, что они могут быть более эффективными, менее токсичными, действующими в течение более продолжительного времени, более эффективными, вызывающими меньшее количество побочных эффектов, более легко абсорбирующимися и/или обладающими лучшим фармакокинетическим профилем (например, обладающими более высокой пероральной биодоступностью и/или более низким клиренсом), чем соединения, известные из уровня техники, и/или могут обладать другими полезными фармакологическими, физическими или физическими свойствами, независимо от их применения для лечения показаний, указанных в данном документе, или иного применения.
Кроме того, предусмотрено, что атомы, составляющие соединения согласно данному изобретению, включают все изотопные формы таких атомов. В данном контексте изотопы включают те атомы, которые имеют такой же атомный номер, но другое массовое число. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий, и изотопы углерода включают 13С и 14С.
Соединения согласно данному изобретению также могут существовать в форме пролекарства. Поскольку известно, что пролекарства усиливают многие желательные свойства фармацевтических средств (например, растворимость, биодоступность, технологичность и т.д.), то соединения, используемые в некоторых способах согласно данному изобретению, при необходимости могут быть доставлены в форме
- 33 041119 пролекарства. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает пролекарства соединений согласно данному изобретению, а также способы доставки пролекарств. Пролекарства соединений, используемых в данном изобретении, могут быть получены модификацией функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, что указанные модификации расщепляются обычными приемами или in vivo, до исходного соединения. Соответственно, пролекарства включают, например, соединения, описанные в данном документе, в которых гидрокси, амино или карбокси-группа связана с любой группой, которая при введении пролекарства субъекту расщепляется с образованием гидрокси, амино или карбоновой кислоты соответственно.
Следует понимать, что конкретный анион или катион, образующий часть любой солевой формы соединения, представленного в данном документе, не является принципиальным, при условии, что соль в целом является фармакологически приемлемой.
Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей и способов их получения и применения представлены в книге Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002), которая включена в настоящий документ посредством ссылки.
Следует понимать, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они взаимодействуют или из которых они осаждены или кристаллизованы. Указанные комплексы известны как сольваты. Если растворителем является вода, то комплекс известен как гидрат. Также следует понимать, что многие органические соединения могут существовать более чем в одной твердой форме, включая кристаллические и аморфные формы. Все твердые формы соединений, представленных в данном документе, включая любые их сольваты, входят в объем настоящего изобретения.
Заболевания, связанные с воспалительным цитокином IL-17
В различных отчетах описано участие воспалительного цитокина IL-17 в патогенезе многих аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, псориаз и псориатический артрит, воспалительную болезнь кишечника (включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Крона), рассеянный склероз, аутоиммунный нефрит, аутоиммунный увеит, диабет 1 типа и анкилозирующий спондилит. Тип Тлимфоцитов, известный как клетки Th17, является основным источником IL-17. Существует множество членов семейства IL-17. Первый идентифицированный член, IL-17A, обычно называют IL-17. IL-17 состоит из двух мономеров, связанных дисульфидными связями с образованием гомодимера (Miossec and Kolls, 2012). Помимо IL-17A, другим принципиальным членом семейства является IL-17F. Некоторые данные позволяют предположить, что IL-17F и IL-17A, несмотря на наличие многих общих эффектов, могут оказывать различное действие в некоторых условиях, таких как воспаление легких. Цитокины IL17 связываются с рецепторами IL-17 (IL-17R), расположенными в мембране некоторых типов клеток. Несмотря на наличие множества подтипов рецептора IL-17, для активности IL-17A и IL-17F необходим комплекс IL-17RA/IL-17RC. IL-17RA обладает необычным свойством передачи сигналов по пути, содержащему адаптерный белок (АСТ1), а не по пути Янус-киназы/передатчика сигнала и активатора транскрипции (JAK/STAT), используемому большинством рецепторов интерлейкина. Связывание IL-17A с IL-17RA активирует путь провоспалительного ядерного фактора каппа-В (NF-кВ) и провоспалительные элементы пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), такие как N-концевая киназа JUN (JNK), р38 и регулируемая внеклеточными сигналами киназа (ERK). Активность IL-17 стимулирует секрецию IL-6 и IL-8 из мезенхимальных клеток и приводит к лихорадке вместе с накоплением нейтрофилов в крови и ткани.
Помимо своей роли в остром воспалении, IL-17 также участвует в хроническом воспалении (Miossec and Kolls, 2012). IL-17 стимулирует выработку матриксных металлопротеиназ (ММР), что, среди прочих эффектов, может приводить к разрушению хряща в суставах. IL-17 также повышает экспрессию лиганда рецептора активатора NF-кВ (RANKL) в остеобластах, что приводит к дифференцировке и активации остеокластов и разрушению кости. В зависимости от клетки-мишени, на которую он воздействует, IL-17 может стимулировать выработку IL-6, IL-8, IL-1, фактора некроза опухоли (TNF), ММР, оксида азота или некоторых других белков, которые участвуют в воспалительных состояниях (например, тканевый фактор CCL20, G-CSF и GM-CSF).
Несмотря на то, что IL-17 играет роль в иммунной реакции на инвазивные патогены, избыточная активность IL-17 участвует в патологиях, связанных с чрезмерной иммунной реакций на инфекцию. Например, IL-17 участвует в тяжелом нейровоспалении, связанном с инфекцией Toxoplasma gondii, и в повышении тяжести очаговых поражений, связанных с инфекцией Leishmania. В этих и других случаях IL17, по-видимому, играет роль в сохранении инфекции, промотировании избыточной воспалительной реакции и подавлении клиренса инфекционного агента (Waite and Skokos, 2012).
Начаты клинические испытания лекарств, направленных на IL-17, для широкого ряда воспалительных состояний, включая псориаз, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, увеит, болезнь Бехчета, псориатический артрит, болезнь Крона, ревматическую полимиалгию, синдром сухого глаза, рассеянный склероз, болезнь трансплантат против хозяина и астму. Доклинические данные также свидетельствуют об участии IL-17 в патологии диабета 1 типа, а уровни клеток Th17 повышены у пациентов с болезнью Стилла, развившейся у взрослых, которая является другим аутоиммунным заболеванием. Ак
- 34 041119 тивность клеток Th17 участвует в развитии болезни трансплантат против хозяина после трансплантации аллогенных стволовых клеток (т.е. костного мозга) (Fujiwara, et al., 2014). С учетом большого объема данных, имеющихся на данный момент, существует вероятность, что терапевтические средства, снижающие экспрессию IL-17 или иным образом снижающие его уровни в кровотоке или тканях-мишенях (например, анти-IL17 моноклональные антитела), могут найти широкое применение при лечении аутоиммунных заболеваний и других воспалительных состояний.
Сверхвыработка IL-17 или повышенное количество клеток Th17 описано в исследованиях пациентов или в животных моделях широкого ряда патологических состояний, включая аутоиммунные заболевания, неврологические расстройства, сердечнососудистые заболевания, рак, психиатрические и нейропсихиатрические расстройства, острые и хронические воспалительные состояния, хронические болевые синдромы, отторжение органов или болезнь трансплантат против хозяина, или астму и другие аллергические состояния.
Дифференцировка клеток Th17 и их выработка IL-17 в значительной степени регулируются ретиноидным рецептором-сиротой RORyt, членом семейства ядерных гормональных рецепторов. Экспрессия RORyt является общей для всех типов клеток Th17 и играет важную роль в их дифференцировке, а также их активности. RORy также регулирует выработку IL-17 в других типах клеток, включая гамма-дельта-Тклетки, врожденные лимфоидные клетки и индукторные клетки лимфоидной ткани (Bronner et al., 2016). Ингибирование активности RORyt приводит к снижению экспрессии IL-17, а идентификация низкомолекулярных ингибиторов RORyt в настоящее время вызывает большой интерес в фармацевтической промышленности.
Соединения и композиции, предложенные в данном документе, могут быть использованы для подавления выработки IL-17 в культурах человеческих Т-клеток, подверженных воздействию смеси цитокинов, которые, как известно, вызывают дифференцировку на клетки Th17. В некоторых вариантах реализации также продемонстрирована возможность действия в качестве обратных агонистов RORyt. He ограничиваясь какой-либо теорией, полагают, что, например, RORyt-независимые механизмы способствуют подавлению выработки IL-17. Таким образом, соединения и композиции, предложенные в данном документе, могут быть использованы для ингибирования дифференцировки Т-клеток на клетки Th17, а также для ингибирования выработки IL-17 зрелыми клетками Th17. В обоих случаях общим результатом является снижение уровней IL-17. В некоторых вариантах реализации соединения, предложенные в данном документе, могут быть использованы для лечения или предупреждения любого расстройства, описанного в данном разделе.
Фармацевтические лекарственные формы и способы введения
Для введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтические лекарственные формы (также упоминаемые как фармацевтические препараты, фармацевтические композиции, фармацевтические продукты, медицинские продукты, лекарства, лекарственные средства или медикаменты) содержат терапевтически эффективное количество соединения согласно данному изобретению, составленное с одним или более вспомогательными веществами и/или носителями лекарств в соответствии с предполагаемым способом введения. В некоторых вариантах реализации соединения согласно данному изобретению составлены так, что их можно использовать для лечения людей и/или ветеринарных пациентов. В некоторых вариантах реализации составление лекарственной формы включает смешивание или объединение одного или более соединений согласно данному изобретению с одним или более из следующих вспомогательных веществ: лактоза, сахароза, порошкообразный крахмал, сложные эфиры целлюлозы и алкановых кислот, сложные алкиловые эфиры целлюлозы, стеариновая кислота, стеарат магния, оксид магния, соли натрия и кальция с фосфорной и серной кислотами, желатин, гуммиарабик, альгинат натрия, поливинилпирролидон и/или поливиниловый спирт. В некоторых вариантах реализации, например, для перорального введения, фармацевтическая лекарственная форма может быть таблетирована или инкапсулирована. В некоторых вариантах реализации соединения могут быть растворены или суспендированы в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, растворе хлорида натрия и/или различных буферах. Фармацевтические лекарственные формы могут быть подвержены стандартным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать носители лекарств и/или вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, инкапсулирующие агенты, такие как липиды, дендримеры, полимеры, белки, такие как альбумин, или нуклеиновые кислоты, и буферы, и т.д.
Фармацевтические лекарственные формы могут быть введены различными способами, например, перорально или посредством инъекции (например, подкожно, внутривенно, интраперитонеально и т.д.). В зависимости от способа введения, соединения согласно данному изобретению могут быть покрыты материалом, защищающим соединение от действия кислот и других естественных условий, которые могут инактивировать соединение. Для введения активного соединения способом, отличным от парентерального введения, может потребоваться покрытие соединения или совместное введение соединения с определенным материалом для защиты его от инактивации. Например, активное соединение может быть
- 35 041119 введено пациенту в подходящем носителе, например, липосомах, или в разбавителе. Фармацевтически приемлемые разбавители включают солевые и водные буферные растворы. Липосомы включают эмульсии CGF типа вода в масле в воде, а также обычные липосомы.
Соединения согласно данному изобретению также могут быть введены парентерально, интраперитонеально, интраспинально или интрацеребрально. Дисперсии могут быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях, а также в маслах. В обычных условиях хранения и применения указанные препараты могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические композиции, пригодные для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы (в случае водорастворимых композиций) или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий для немедленного приема. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, многоатомный спирт (такой как глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль, и т.п.), их подходящие смеси и растительные масла. Необходимую текучесть можно поддерживать, например, посредством использования покрытий, таких как лецитин, путем сохранения требуемого размера частиц в случае дисперсий, а также при помощи поверхностно-активных веществ. Предотвращение заражения микроорганизмами может быть достигнуто различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, аскорбиновой кислотой, тимеросалом и т.п. Во многих случаях может быть предпочтительно включить в композицию изотонические агенты, например, сахара, хлорид натрия или многоатомные спирты, такие как маннит и сорбит. Пролонгированное поглощение инъецируемых композиций может быть осуществлено посредством включения в композиции агентов, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия или желатина.
Соединения согласно данному изобретению могут быть введены перорально, например, с инертным разбавителем или усвояемым съедобным носителем. Соединения и другие ингредиенты также могут быть заключены в твердую или мягкую желатиновую капсулу, спрессованы в таблетки или введены непосредственно в рацион субъекта. Для перорального терапевтического введения соединения согласно данному изобретению могут быть смешаны со вспомогательными веществами и использованы в форме таблеток для проглатывания, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.п. Процент терапевтического соединения в композициях и препаратах, конечно, может варьироваться. Количество терапевтического соединения в таких фармацевтических лекарственных формах является таким, что в результате получают подходящую дозу.
В некоторых вариантах реализации изобретения терапевтическое соединение также может быть нанесено локально на кожу, глаз или слизистую оболочку. Альтернативно, при необходимости локальной доставки в легкие терапевтическое соединение может быть введено посредством ингаляции в сухой порошковой или аэрозольной лекарственной форме.
В некоторых вариантах реализации может быть преимущественным составление парентеральных композиций в единичной лекарственной форме для простоты введения и единообразия доз. Единичная лекарственная форма в данном контексте относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве однократных доз для субъектов, подлежащих лечению; каждая единица содержит определенное количество терапевтического соединения, рассчитанное для обеспечения требуемого терапевтического эффекта, в комбинации с требуемым фармацевтическим носителем. В некоторых вариантах реализации характеристики единичных лекарственных форм согласно данному изобретению обусловлены и напрямую зависят от (а) уникальных характеристик терапевтического соединения и конкретного ожидаемого терапевтического эффекта, а также от (b) ограничений, существующих в области составления композиций, таких как терапевтическое соединение для лечения выбранного патологического состояния у пациента. В некоторых вариантах реализации активные соединения вводят в терапевтически эффективной дозе, достаточной для лечения состояния, связанного с определенным патологическим состоянием пациента. Например, эффективность соединения можно оценить в животной модельной системе, которая может быть предикативной для эффективности при лечении заболевания у человека или другого животного.
В некоторых вариантах реализации диапазон эффективных доз для терапевтического соединения может быть экстраполирован по эффективным дозам, определенным в исследованиях на животных, для многих других животных. В целом, эквивалентная доза для человека (HED) в мг/кг может быть рассчитана по следующей формуле (см., например, Reagan-Shaw et al., FASEB J., 22 (3):659-661, 2008, которая включена в настоящий документ посредством ссылки):
(a) HED (мг/кг)=животная доза (мг/кг)х(животный Km/человеческий Km)
Использование для пересчета факторов Km, которые основаны на площади поверхности тела (BSA), а не только на массе тела, обеспечивает получение более точных значений HED. Значения Km для людей и различных животных общеизвестны. Например, Km для среднего человека массой 60 кг (с BSA 1,6 м2) составляет 37, а для ребенка массой 20 кг (BSA 0,8 м2) Km составляет 25. Km для некоторых релевантных животных моделей также хорошо известны, в том числе: Km для мышей 3 (при массе 0,02 кг и BSA 0,007); Km для хомяка 5 (при массе 0,08 кг и BSA 0,02); Km для крыс 6 (при массе 0,15 кг и BSA 0,025) и Km для обезьян 12 (при массе 3 кг и BSA 0,24).
Точное количество терапевтической композиции зависит от решения лечащего врача и является ин- 36 041119 дивидуальным для каждого пациента. Тем не менее, расчетная доза HED дает общее руководство. Другие факторы, влияющие на дозу, включают физическое и клиническое состояние пациента, способ введения, предполагаемую цель лечения и эффективность, стабильность и токсичность конкретного терапевтического состава.
Фактический объем дозы соединения согласно данному изобретению или композиции, содержащей соединение согласно данному изобретению, которую вводят субъекту, может быть определен физическими и физиологическими факторами, такими как тип животного, проходящего лечение, возраст, пол, масса тела, тяжесть патологического состояния, тип заболевания, подлежащего лечению, предшествующие и параллельные терапевтические вмешательства, идиопатия субъекта и способ введения. Указанные факторы могут быть определены опытным специалистом. Практикующий специалист, ответственный за введение, обычно определяет концентрацию активного ингредиента(ов) в композиции и подходящую дозу(ы) для отдельного субъекта. В случае каких-либо осложнений доза может быть подобрана конкретным врачом.
В некоторых вариантах реализации терапевтически эффективное количество обычно варьируется от около 0,001 до около 1000 мг/кг, от около 0,01 до около 750 мг/кг, от около 100 до около 500 мг/кг, от около 1 до около 250 мг/кг, от около 10 до около 150 мг/кг в одной или более дозах, введенных ежесуточно, в течение одного или нескольких дней (в зависимости от курса схемы введения и факторов, рассмотренных выше). Другие подходящие диапазоны доз включают от 1 до 10000 мг в сутки, от 100 до 10000 мг в сутки, от 500 до 10000 мг в сутки и от 500 до 1000 мг в сутки. В некоторых конкретных вариантах реализации указанное количество составляет менее 10000 мг в сутки, в диапазоне от 750 до 9000 мг в сутки.
В некоторых вариантах реализации количество активного соединения в фармацевтической лекарственной форме составляет от около 2 до около 75 мас.%. В некоторых из указанных вариантов реализации количество составляет от около 25 до 60 мас.%.
Предусмотрены однократные или многократные дозы указанных агентов. Требуемые временные интервалы для доставки многократных доз могут быть определены специалистом в данной области техники с помощью не более чем стандартных экспериментов. Например, субъектам могут быть введены две дозы в сутки с интервалами около 12 ч. В некоторых вариантах реализации изобретения указанный агент вводят один раз в сутки.
Агент(ы) может быть введен по стандартной схеме. В данном контексте стандартная схема относится к определенному назначенному периоду времени. Стандартная схема может включать периоды времени, равные или различные по продолжительности, при условии, что такая схема является заранее установленной. Например, стандартная схема может включать введение два раза в сутки, ежедневно, один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в четыре дня, один раз в пять дней, один раз в шесть дней, один раз в неделю, один раз в месяц или в пределах любого количества дней или недель между указанными значениями. В альтернативном варианте заранее установленная стандартная схема может включать введение два раза в сутки в течение первой недели, затем один раз в сутки в течение нескольких месяцев и т.д. В других вариантах реализации настоящего изобретения предусмотрено, что агент(ы) может быть введен перорально, и что время его приема зависит или не зависит от приема пищи. Так, например, агент можно принимать каждое утро и/или каждый вечер, независимо от его приема субъектом после еды или до еды.
Комбинированная терапия
Помимо применения в качестве монотерапии, соединения согласно данному изобретению также могут находить применение в комбинированной терапии. Эффективная комбинированная терапия может быть достигнута с применением единой композиции или фармакологического состава, который содержит оба агента, или с применением двух разных композиций или составов, вводимых одновременно, при этом одна из композиций содержит соединение согласно данному изобретению, а другая содержит второй агент(ы). В альтернативном варианте указанная терапия может предшествовать или следовать за лечением другим агентом с интервалами, составляющими от нескольких минут до месяцев.
Неограничивающие примеры такой комбинированной терапии включают комбинацию одного или более соединений согласно данному изобретению с другим противовоспалительным агентом, химиотерапевтическим агентом, лучевой терапией, антидепрессантом, антипсихотическим агентом, противосудорожным агентом, нормотимиком, противоинфекционным агентом, антигипертензивным агентом, агентом для понижения холестерина или другим модулятором липидов в крови, агентом для ускорения потери массы, антитромботическим агентом, агентом для лечения или предупреждения сердечнососудистых событий, таких как инфаркт миокарда или инсульт, антидиабетическим агентом, агентом для уменьшения отторжения трансплантата или болезни трансплантат против хозяина, противоревматическим агентом, обезболивающим агентом, антиастматическим агентом или другим средством лечения респираторных заболеваний, или с агентом для лечения или предупреждения кожных расстройств. Соединения согласно данному изобретению могут быть комбинированы с агентами, предназначенными для улучшения иммунной реакции пациента на рак, включая (но не ограничиваясь ими), противораковые вакцины. См. Lu et al. (2011), которая включена в настоящий документ посредством ссылки.
- 37 041119
Определения
При использовании в контексте химической группы: водород означает -Н; гидрокси означает -ОН; оксо означает =O; карбонил означает -С(=О)-; карбокси означает -С(=О)ОН (также при записи в виде -СООН или -СО2Н); галоген независимо означает -F, -Cl, -Br или -I; амино означает -NH2; гидроксиамино означает -NHOH; нитро означает -NO2; имино означает =NH; циано означает -CN; изоцианат означает -N=C=O; азидо означает -N3; в одновалентном контексте фосфат означает -OP(O)(OH)2 или его депротонированную форму; в двухвалентном контексте фосфат означает -OP(O)(OH)O- или его депротонированную форму; меркапто означает -SH; и тио означает =S; сульфонил означает -S(O)2-; гидроксисульфонил означает -S(O)2OH; сульфонамид означает -S(O)2NH2; и сульфинил означает -S(O)-.
В контексте химических формул символ - означает одинарную связь, = означает двойную связь, и = означает тройную связь.
О
Эпоксидированная двойная связь представляет собой группу: / \.
Символ ---- представляет собой необязательную связь, то есть либо отсутствие связи, либо одинарную связь. Символ ____ представляет собой одинарную связь или двойную связь. Символ ____ также может быть использован для обозначения эпоксидированной двойной связи. Так, например, формула
включает
Понятно также, что ни один из таких кольцевых атомов не образует часть более чем одной двойной связи. Кроме того, следует отметить, что символ ковалентной связи -, соединяющий один или два стереогенных атома, не означает какую-либо предпочтительную стереохимию. Напротив, он охватывает все стереоизомеры, а также их смеси. Символ σνν\, изображенный перпендикулярно через связь (например, для метила), означает точку присоединения указанной группы. Следует отметить, что точка присоединения обычно обозначена таким образом только для более крупных групп для облегчения однозначного определения читателем точки присоединения. Символ ^^ означает одинарную связь, в которой группа, присоединенная к утолщенному концу клина, находится над страницей. Символ ·|||| означает одинарную связь, в которой группа, присоединенная к утолщенному концу клина, находится под страницей. Символ σνν\ означает одинарную связь, в которой геометрия вокруг двойной связи (например, Е или Z) является неопределенной. Таким образом, предусмотрены оба варианта, а также их комбинации. Любая неопределенная валентность атома в структуре, изображенной в настоящей заявке, в явном виде представляет собой атом водорода, связанный с данным атомом. Жирная точка у атома углерода означает, что атом водорода, присоединенный к этому атому углерода, ориентирован над плоско стью страницы.
Если группа R изображена в кольцевой системе как плавающая группа, например, в формуле
то R может заменять любой атом водорода, присоединенный к любому из кольцевых атомов, включая изображенный, предполагаемый или в явном виде определенный атом водорода, при условии образования стабильной структуры. Если группа R изображена в конденсированной кольцевой системе как плавающая группа, как, например, в формуле
то R может заменять любой атом водорода, присоединенный к любому из кольцевых атомов любого из конденсированных колец, если специально не указано иное. Заменяемые атомы водорода включают изображенные атомы водорода (например, водород, присоединенный к азоту в представленной выше формуле), предполагаемые атомы водорода (например, водород в представленной выше формуле, который не показан, но понятно, что присутствует), атомы водорода, указанные в явном виде, а также необязательные атомы водорода, присутствие которых зависит от особенностей кольцевого атома (например, атом водорода, присоединенный к группе X, если X представляет собой -СН-), при условии образования стабильной структуры. В изображенном примере R может находиться в 5-членном или 6-членном кольце конденсированной кольцевой системы. В представленной выше формуле индекс у сразу после группы R, заключенный в скобки, обозначает числовую переменную. Если специально не указано иное, указанная переменная может быть равна 0, 1, 2 или любому целому числу более 2, и ограничена лишь максимальным количеством заменяемых атомов водорода в кольце или кольцевой системе.
Для химических групп и классов соединений количество атомов углерода в группе или классе ука
- 38 041119 зано следующим образом: Cn определяет точное количество (n) атомов углерода в группе/классе. C<n определяет максимальное количество (n) атомов углерода, которое может присутствовать в группе/классе, при этом минимальное количество является минимально возможным для рассматриваемой группы/класса, например, понятно, что минимальное количество атомов углерода в группе алкениЛ(C<8) или классе алкен(с<8) равно двум. Для сравнения, алкокси(с<10) обозначает алкокси-группы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода. Cn-n' определяет минимальное (n) и максимальное количество (n') атомов углерода в группе. Таким образом, алкил(C2.10) определяет алкильные группы, содержащие от 2 до 10 атомов углерода. Указанные показатели количества атомов углерода могут быть расположены до или после химических групп или классов, если они модифицируют их, или они могут быть или не быть включены в скобки, без выражения какого-либо изменения их значения. Так, термины С5 олефин, С5-олефин, олефиH(C5) и олефинС5 являются синонимами.
Термин насыщенный, используемый для модификации соединения или химической группы, означает, что соединение или химическая группа не содержит двойных углерод-углеродных и тройных углерод-углеродных связей, за исключением случаев, указанных ниже. При использовании данного термина для модификации атома, он означает, что указанный атом не является частью какой-либо двойной или тройной связи. В случае замещенных версий насыщенных групп, может присутствовать одна или более двойных углерод-кислородных связей или двойных углерод-азотных связей. И при наличии такой связи не исключены двойные углерод-углеродные связи, которые могут возникать как часть кето-енольной таутомерии или имин-енаминной таутомерии. При использовании термина насыщенный для модификации раствора вещества, он означает, что в данном растворе не может быть растворено дополнительное количество указанного вещества.
Термин алифатический, используемый без модификатора замещенный, означает, что соединение или химическая группа, модифицированная таким образом, является ациклической или циклической, но неароматической углеводородной группой или соединением. В алифатических соединениях/группах атомы углерода могут быть объединены в неразветвленные цепи, разветвленные цепи или неароматические кольца (алициклические). Алифатические соединения/группы могут быть насыщенными, то есть связанными посредством одинарных углерод-углеродных связей (алканы/алкил), или ненасыщенными, содержащими одну или более двойных углерод-углеродных связей (алкены/алкенил) или одну или более тройных углерод-углеродных связей (алкины/алкинил).
Термин ароматический, используемый для модификации соединения или химической группы, относится к плоскому ненасыщенному кольцу атомов с 4n+2 электронами в полностью сопряженной циклической π системе.
Термин алкил, используемый без модификатора замещенный, относится к одновалентной насыщенной алифатической группе с атомом углерода в качестве точки присоединения, к линейной или разветвленной ациклической структуре, не содержащей других атомов, помимо углерода и водорода. Неограничивающие примеры алкильных групп представляют собой группы -СН3 (Me), -CH2CH3 (Et), -СН2СН2СН3 (n Pr или пропил), -СН(СН3)2 (i Pr, iPr или изопропил), -СН2СН2СН2СН3 (n Bu), -СН(СН3)СН2СН3 (втор-бутил), -СН2СН(Сн3)2 (изобутил), -С(СН3)3 (трет-бутил, т бутил, t Bu или tBu) и -СН2С(СН3)3 (неопентил). Термин алкенил, используемый без модификатора замещенный, относится к двухвалентной алифатической группе, содержащей один или два насыщенных атома углерода в качестве точки(ек) присоединения, к линейной или разветвленной ациклической структуре, не содержащей двойных или тройных углерод-углеродных связей и не содержащей других атомов, помимо углерода и водорода. Неограничивающие примеры алкандиильных групп представляют собой -СН2- (метилен), -СН2СН2-, -СН2С(СН3)2СН2- и -СН2СН2СН2-. Термин алкилиден, используемый без модификатора замещенный, относится к двухвалентной группе =CRR', в которой R и R' независимо представляют собой водород или алкил. Неограничивающие примеры алкилиденовых групп включают: =СН2, =СН(СН2СН3) и =С(СН3)2. Алкан относится к классу соединений, имеющих формулу H-R, где R представляет собой алкил, и определение данного термина представлено выше. При использовании любого из указанных терминов с модификатором замещенный, один или более атомов водорода независимо заменены на -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -ОСН3, -ОСН2СН3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH или -S(O)2NH2. Следующие группы являются неограничивающими примерами замещенных алклиьных групп: -CH2OH, -CH2C1, -CF3, -CH2CN, -СН2ОДОН, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)CH3, -Сн2ОСН3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2 и -CH2CH2C1. Термин галогеналкил представляет собой подмножество замещенного алкила, в котором замена атома водорода ограничена до галогена (т.е. -F, -Cl, -Br или -I), так что другие атомы, помимо углерода, водорода и галогена, отсутствуют. Группа -CH2C1 представляет собой неограничивающий пример галогеналкила. Термин фторалкил представляет собой подмножество замещенного алкила, в котором замена атома водорода ограничена до фтора, так что другие атомы, помимо углерода, водорода и фтора, отсутствуют. Группы -CH2F, -CF3 и -CH2CF3 являются неограничивающими примерами фторалкильных групп.
Термин циклоалкил, используемый без модификатора замещенный, относится к одновалентной
- 39 041119 насыщенной алифатической группе с атомом углерода в качестве точки присоединения, где указанный атом углерода образует часть одной или более неароматических кольцевых структур, отсутствуют двойные или тройные углерод-углеродные связи и отсутствуют атомы, отличные от углерода и водорода. Неограничивающие примеры включают: -СН(СН2)2 (циклопропил), циклобутил, циклопентил или циклогексил (Су). Термин циклоалкандиил, используемый без модификатора замещенный, относится к двухвалентной насыщенной алифатической группе с двумя атомами углерода в качестве точек присоединения, не содержащей двойных или тройных углерод-углеродных связей и не содержащей атомов, отличных от углерода и водорода. Группа представляет собой неограничивающий пример циклоалкандиильной группы. Циклоалкал относится к классу соединений, имеющих формулу H-R, где R представляет собой циклоалкил, и определение данного термина представлено выше. При использовании любого из указанных терминов с модификатором замещенный, один или более атомов водорода независимо заменены на -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -ОСНз, -OCH2CH3, -С(О)СНз, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -ОС(О)СНз, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH или -S(O)2NH2.
Термин алкенил, используемый без модификатора замещенный, относится к одновалентной ненасыщенной алифатической группе с атомом углерода в качестве точки присоединения, к линейной или разветвленной ациклической структуре, содержащей по меньшей мере одну неароматическую двойную углерод-углеродную связь, не содержащей тройных углерод-углеродных связей и не содержащей других атомов, помимо углерода и водорода. Неограничивающие примеры включают: -СН=СН2 (винил), -СН=СНСНз, -СН=СНСН2СНз, -СН2СН=СН2 (аллил), -СН2СН=СНСНз и -СН=СНСН=СН2. Термин алкендиил, используемый без модификатора замещенный, относится к двухвалентной ненасыщенной алифатической группе с двумя атомами углерода в качестве точек присоединения, к линейной или разветвленной ациклической структуре, содержащей по меньшей мере одну неароматическую двойную углерод-углеродную связь, не содержащей тройных углерод-углеродных связей и не содержащей других атомов, помимо углерода и водорода. Группы -СН=СН-, -СН=С(СНз)СН2-, -СН=СНСН2- и -СН2СН=СНСН2- представляют собой неограничивающие примеры алкендиильных групп. Следует отметить, что хотя алкендиильная группа является алифатической, не исключено, что при ее присоединении с обоих концов указанная группа образует часть ароматической структуры. Термины алкен и олефин являются синонимами и относятся к классу соединений, имеющих формулу H-R, где R представляет собой алкенил, и определение данного термина представлено выше. Аналогично, термины концевой алкен и σ-олефин являются синонимами и относятся к алкену, имеющему только одну двойную углерод-углеродную связь, причем указанная связь является частью виниловой группы на конце молекулы. При использовании любого из указанных терминов с модификатором замещенный, один или более атомов водорода независимо заменены на -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -ОСНз, -OCH2CH3, -С(О)СНз, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -ОС(О)СНз, -NHC(O)CH3, -S(O^OH или -S(O)2NH2. Группы -CH=CHF, -CH=CHCl и -CH=CHBr представляют собой неограничивающие примеры замещенных алкенильных групп.
Термин алкинил, используемый без модификатора замещенный, относится к одновалентной ненасыщенной алифатической группе с атомом углерода в качестве точки присоединения, к линейной или разветвленной ациклической структуре, содержащей по меньшей мере одну тройную углеродуглеродную связь и не содержащей других атомов, помимо углерода и водорода. В данном контексте термин алкинил не исключает присутствие одной или более неароматических двойных углеродуглеродных связей. Группы -С^СН, -С^ССНз и -СН2С^ССНз являются неограничивающими примерами алкинильных групп. Алкин относится к классу соединений, имеющих формулу H-R, где R представляет собой алкинил. При использовании любого из указанных терминов с модификатором замещенный, один или более атомов водорода независимо заменены на -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -СО2СН3, -CN, -SH, -ОСНз, -OCH2CH3, -С(О)СНз, -NHCH3, -NHCH2CH3, -М(СНз)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -С(О)Ц(СНз)2, -ОС(О)СНз, -ИНС(О)СНз, -S(O^OH или -S(O)2NH2.
Термин арил, используемый без модификатора замещенный, относится к одновалентной ненасыщенной ароматической группе с ароматическим атомом углерода в качестве точки присоединения, и указанный атом углерода образует часть одной или более шестичленных ароматических кольцевых структур, причем все кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, и при этом указанная группа не имеет в составе других атомов, помимо углерода и водорода. При наличии более одного кольца указанные кольца могут быть конденсированными или не конденсированными. В данном контексте указанный термин не исключает наличия одной или более алкильных или аралкильных групп (насколько допускает ограничение количества атомов углерода), присоединенных к первому ароматическому кольцу или любому дополнительному присутствующему ароматическому кольцу. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил (Ph), метилфенил, (диметил)фенил, -С6Н4СН2СНз (этилфенил), нафтил и одновалентную группу, полученную из бифенила. Термин арендиил, используемый без модификатора замещенный, относится к двухвалентной ароматической группе с двумя ароматическими атомами углерода в качестве точек присоединения, и указанные атомы углерода образуют часть одной или более
- 40 041119 шестичленных ароматических кольцевых структур, причем все кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, и при этом указанная одновалентная группа не имеет в составе других атомов, помимо углерода и водорода. В данном контексте указанный термин не исключает наличия одной или более алкильных, арильных или аралкильных групп (насколько допускает ограничение количества атомов углерода), присоединенных к первому ароматическому кольцу или любому дополнительному присутствующему ароматическому кольцу. При наличии более одного кольца указанные кольца могут быть конденсированными или не конденсированными. Неконденсированные кольца могут быть связаны посредством одного или более из следующих: ковалентная связь, алкандиильные или алкендиильные группы (насколько допускает ограничение количества атомов углерода). Неограничивающие примеры арендиильных групп включают
Арен относится к классу соединений, имеющих формулу H-R, где R представляет собой арил, и определение данного термина представлено выше. Бензол и толуол представляют собой неограничивающие примеры аренов. При использовании любого из указанных терминов с модификатором замещенный, один или более атомов водорода независимо заменены на -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -ОС(О)СН3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH или -S(O)2NH2.
Термин аралкил, используемый без модификатора замещенный, относится к одновалентной группе -алкандиил-арил, в которой термины алкандиил и арил использованы в соответствии с определениями, представленными выше.
Неограничивающие примеры представляют собой: фенилметил (бензил, Bn) и 2-фенилэтил. При использовании термина аралкил с модификатором замещенный, один или более атомов водорода алкандиильной и/или арильной группы независимо заменены на -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СНз, -NHCH3, -NHCH2CH3, ^(СНз)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH или -S(O)2NH2. Неограничивающие примеры замещенных аралкилов представляют собой: (З-хлорфенил)метил и 2-хлор-2-фенилэт-1-ил.
Термин гетероарил, используемый без модификатора замещенный, относится к одновалентной ароматической группе с ароматическим атомом углерода или атомом азота в качестве точки присоединения, и указанный атом углерода или атом азота образует часть одной или более ароматических кольцевых структур, причем по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой азот, кислород или серу, и при этом гетероарильная группа не содержит в составе других атомов, помимо углерода, водорода, ароматического азота, ароматического кислорода и ароматической серы. При наличии более одного кольца указанные кольца могут быть конденсированными или не конденсированными. В данном контексте указанный термин не исключает наличия одной или более алкильных, арильных и/или аралкильных групп (насколько допускает ограничение количества атомов углерода), присоединенных к ароматическому кольцу или ароматической кольцевой системе. Неограничивающие примеры гетероарильных групп включают фуранил, имидазолил, индолил, индазолил (Im), изоксазолил, метилпиридинил, оксазолил, фенилпиридинил, пиридинил (пиридил), пирролил, пиримидинил, пиразинил, хинолил, хиназолил, хиноксалинил, триазинил, тетразолил, тиазолил, тиенил и триазолил. Термин N гетероарил относится к гетероарильной группе с атомом азота в качестве точки присоединения. Гетероарен относится к классу соединений, имеющих формулу Н-R, где R представляет собой гетероарил. Пиридин и хинолин представляют собой неограничивающие примеры гетероаренов. При использовании указанных терминов с модификатором замещенный, один или более атомов водорода независимо заменены на -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -СО2Н, -СО2СН3, -CN, -SH, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СНз, -NHCH3, -NHCH2CH3, -ПССНЩ, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH или -S(O)2NH2.
Термин гетероциклоалкил, используемый без модификатора замещенный, относится к одновалентной неароматической группе с атомом углерода или атомом азота в качестве точки присоединения, и указанный атом углерода или атом азота образует часть одной или более неароматических кольцевых структур, причем по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой азот, кислород или серу, и при этом гетероциклоалкильная группа не содержит в составе других атомов, помимо углерода, водорода, азота, кислорода и серы. При наличии более одного кольца указанные кольца могут быть конденсированными или не конденсированными. В данном контексте указанный термин не исключает наличия одной или более алкильных групп (насколько допускает ограничение количества атомов углерода), присоединенных к кольцу или кольцевой системе. Кроме того, указанный термин не исключает наличия одной или более двойных связей в кольце или кольцевой системе, при условии, что полученная
- 41 041119 группа остается неароматической. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, тетрагидропиранил, пиранил, оксиранил и оксетанил. Термин N гетероциклоалкил относится к гетероциклоалкильной группе с атомом азота в качестве точки присоединения. N пирролидинил является примером такой группы. При использовании указанных терминов с модификатором замещенный, один или более атомов водорода независимо заменены на -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -СО2СН3, -CN, -SH, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СН3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -ОС(О)СНз, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH или -s(O)2nh2.
Термин ацил, используемый без модификатора замещенный, относится к группе -C(O)R, в которой R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, алкенил, арил, аралкил или гетероарил, и определение указанных терминов представлено выше. Неограничивающими примерами ацильных групп являются -СНО, -С(О)СНз (ацетил, Ас), -С(О)СН2СНз, -С(О)СН2СН2СНз, -С(О)СН(СНз)2, -С(О)СН(СН2)2, -С(О)С6Н5, -С (О)С6Н4СН3, -С(О)СН2С6Н5, -С(О)(имидазолил). Тиоацил определен аналогичным образом, за исключением того, что атом кислорода в группе -C(O)R заменен на атом серы, -C(S)R. Термин альдегид соответствует алкану, как описано выше, в котором по меньшей мере один из атомов водорода заменен на группу -СНО. При использовании любого из указанных терминов с модификатором замещенный, один или более атомов водорода (включая атом водорода, напрямую присоединенный к атому углерода карбонильной или тиокарбонильной группы, при их наличии), независимо заменены на -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -СО2Н, -СО2СНз, -CN, -SH, -ОСН3, -ОСН2СНз, -С(О)СНз, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -ОС(О)СНз, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH или -S(O)2NH2. Группы -C(O)Ch2CF3, -Co2H (карбоксил), -СО2СНз (метилкарбоксил), -СО2СН2СНз, -C(O)NH2 (карбамоил) и -CON(CH3)2 представляют собой неограничивающие примеры замещенных ацильных групп.
Термин алкокси, используемый без модификатора замещенный, относится к группе -OR, в которой R представляет собой алкил, и определение данного термина представлено выше. Неограничивающие примеры включают -ОСН3 (метокси), -ОСН2СНз (этокси), -ОСН2СН2СНз, -ОСН(СНз)2 (изопропокси), -ОС(СН3)3 (трет-бутокси), -ОСН(СН2)2, -О-циклопентил и -О-циклогексил. Термины циклоалкокси, алкенилокси, алкинилокси, арилокси, аралкокси, гетероарилокси, гетероциклоалкокси и ацилокси, используемые с модификатором замещенный, относятся к группам, определенным как OR, в которых R представляет собой циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероциклоалкил и ацил, соответственно. Термины алкилтио и ацилтио, используемые без модификатора замещенный, относятся к группе -SR, в которой R представляет собой алкил и ацил, соответственно. Термин спирт соответствует алкану, как описано выше, в котором по меньшей мере один из атомов водорода заменен на гидрокси-группу. Термин простой эфир соответствует алкану, как описано выше, в котором по меньшей мере один из атомов водорода заменен на алкокси-группу. При использовании любого из указанных терминов с модификатором замещенный, один или более атомов водорода независимо заменены на -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СНз, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -ОС(О)СНз, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH или -S(O)2NH2.
Термин алкиламино, используемый без модификатора замещенный, относится к группе -NHR, в которой R представляет собой алкил, и определение данного термина представлено выше. Неограничивающие примеры включают: -NHCH3 и -NHCH2CH3. Термин диалкиламино, используемый без модификатора замещенный, относится к группе -NRR', в которой R и R' могут быть одинаковыми или различными алкильными группами, или R и R' вместе могут представлять собой алкандиил. Неограничивающие примеры диалкиламино-групп включают: -N(CH3)2 и -N(CH3)(CH2CH3). Термины циклоалкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, аралкиламино, гетероариламино, гетероциклоалкиламино, алкоксиамино и алкилсульфониламино, используемые с модификатором замещенный, относятся к группам, определенным как -NHR, в которых R представляет собой циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероциклоалкил, алкокси и алкилсульфонил, соответственно. Неограничивающим примером ариламино-группы является -NHC6H5. Термин амидо (ациламино), используемый без модификатора замещенный, относится к группе -NHR, в которой R представляет собой ацил, и определение данного термина представлено выше. Неограничивающим примером амидогруппы является -NHC(O)CH3. Термин алкилимино, используемый без модификатора замещенный, относится к двухвалентной группе =NR, в которой R представляет собой алкил, и определение данного термина представлено выше. При использовании любого из указанных терминов с модификатором замещенный, один или более атомов водорода, присоединенных к атому углерода, независимо заменены на -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -ОСН3, -ОСН2СН3, -С(О)СНз, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -ОС(О)СНз, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH или -S(O)2NH2. Группы -NHC(O)OCH3 и -NHC(O)NHCH3 представляют собой неограничивающие примеры замещенных амидо-групп.
Применение терминов в единственном числе вместе с термином содержит в формуле изобретения и/или в описании может означать один, но включает также значение один или более, по меньшей
- 42 041119 мере один и один или более одного.
В тексте настоящей заявке термин около использован для указания того, что некоторое значение включает неизбежное отклонение или погрешность устройства, способа, используемого для определения данного значения, или отклонение, которое возникает между экспериментальными субъектами.
Термин ацеталь использован для описания карбонильной группы, которая прореагировала с двумя гидрокси- или дигидрокси-содержащими соединениями с образованием простого диэфира или геминального диола структуры R2C(OR')2, полученного из карбонильной группы структуры: R2C(O), где ни один R' не является водородом, и оба R' могут быть одинаковыми, различными или могут вместе образовывать кольцо. Смешанный ацеталь представляет собой ацеталь, в котором оба R' различны. Ацеталь может быть использован для описания карбонильной группы, которая является альдегидом, в котором одна или обе группы R являются атомами водорода, или кетоном, в котором ни одна из групп R не является атомом водорода. Кеталь представляет собой подгруппу ацеталя, в котором карбонильная группа является кетоном. Термин полуацеталь использован для описания карбонильной группы, которая прореагировала с одним гидрокси-содержащим соединением с образованием простого моноэфира или геминального диола, образуя группу структуры: R2C(OH)OR', где R' не является водородом. Полуацеталь может быть использован для описания карбонильной группы, которая является альдегидом, в котором одна или обе группы R являются атомами водорода, или кетоном, в котором ни одна из групп R не является атомом водорода. Аналогично кеталю, полукеталь представляет собой подгруппу полуацеталя, в котором карбонильная группа является кетоном.
Термины содержит, имеет и включает представляют собой неограниченные глаголы-связки. Любые формы или времена одного или более из таких глаголов, такие как содержит, содержащий, имеет, имеющий, включает и включающий, также являются неограниченными. Например, любой способ, который содержит, имеет или включает одну или более стадий, не ограничен наличием только одной или более из указанных стадий и охватывает также другие не перечисленные стадии.
Термин эффективный, используемый в описании и/или формуле изобретения, означает достаточный для достижения требуемого, ожидаемого или предполагаемого результата. Эффективное количество, терапевтически эффективное количество или фармацевтически эффективное количество в контексте лечения пациента или субъекта соединением означает такое количество соединения, которое при введении субъекту или пациенту для лечения заболевания является достаточным для обеспечения такого лечения данного заболевания.
В данном контексте термин IC50 относится к ингибирующей дозе, при которой достигается 50% от максимального полученного ответа. Указанная количественная мера показывает, сколько конкретного лекарства или другого вещества (ингибитора) необходимо для ингибирования данного биологического, биохимического или химического процесса (или компонента процесса, т.е. фермента, клетки, клеточного рецептора или микроорганизма) наполовину.
Изомер первого соединения представляет собой отдельное соединение, в котором каждая молекула содержит такие же составляющие атомы, как первое соединение, но в котором конфигурация указанных атомов в трехмерном пространстве отличается.
В данном контексте термин нормальный или нормальность относится к концентрации раствора, в которой молярная концентрация разделена на фактор эквивалентности. Фактор эквивалентности представляет собой количество ионов, которые образуются из соединения при его диссоциации в растворе. Для такого раствора, как HCl, раствор имеет концентрацию 1н. протонов и концентрацию 1н. хлоридионов, а раствор CaCl2 имеет концентрацию 1н. ионов кальция и 2н. хлорид-ионов.
В данном контексте термин пациент или субъект относится к живому млекопитающему организму, такому как человек, обезьяна, корова, овца, коза, собака, кошка, мышь, крыса, морская свинка или их трансгенные виды. В некоторых вариантах реализации изобретения пациентом или субъектом является примат. Неограничивающими примерами субъектов-людей являются взрослые люди, подростки, дети и утробный плод.
Общераспространенное выражение фармацевтически приемлемый в данном контексте относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями, органами и/или физиологическими жидкостями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерно с разумным соотношением пользы/риска.
Фармацевтически приемлемые соли означает соли соединений согласно данному изобретению, которые являются фармацевтически приемлемыми, как описано выше, и которые обладают требуемой фармакологической активностью. Такие соли включают соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или с органическими кислотами, такими как 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 4метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, уксусная кислота, алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, алифатические серные кислоты, ароматические серные кислоты, бензолсульфоновая ки- 43 041119 слота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, циклопентанпропионовая кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гептановая кислота, гексановая кислота, гидроксинафтойная кислота, молочная кислота, лаурилсерная кислота, муконовая кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, щавелевая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, фенил-замещенные алкановые кислоты, пропионовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, третбутилуксусная кислота, триметилуксусная кислота и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают также соли присоединения оснований, которые могут быть получены, если присутствующие кислотные протоны могут взаимодействовать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N метилглюкамин и т.п. Следует понимать, что конкретный анион или катион, образующий часть любой соли согласно данному изобретению, не является принципиальным, при условии, что соль в целом является фармакологически приемлемой. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей и способов их получения и применения представлены в книге Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002).
Термин фармацевтически приемлемый носитель в данном контексте означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующий в переносе или доставке химического агента.
Предупреждение или предупреждать включает: (1) замедление возникновения заболевания у субъекта или пациента, который может иметь риск и/или может быть предрасположен к заболеванию, но еще не страдает от него или не проявляет каких-либо или никаких признаков патологии или симптоматологии заболевания, и/или (2) замедление возникновения патологии или симптоматологии заболевания у субъекта или пациента, который может иметь риск и/или может быть предрасположен к заболеванию, но еще не страдает от него или не проявляет каких-либо или никаких признаков патологии или симптоматологии заболевания.
Стереоизомер или оптический изомер представляет собой изомер данного соединения, в котором те же атомы связаны с теми же другими атомами, но в котором конфигурация указанных атомов в трехмерном пространстве отличается. Энантиомеры представляют собой стереоизомеры данного соединения, которые являются зеркальными отражениями друг друга, как правая и левая рука. Диастереомеры представляют собой стереоизомеры данного соединения, которые не являются энантиомерами. Хиральные молекулы содержат хиральный центр, также называемый стереоцентром или стереогенным центром, который представляет собой любую точку, но не обязательно атом, в молекуле, несущую группы, так что взаимная замена любых двух групп приводит к образованию стереоизомера. В органических соединениях хиральный центр обычно представляет собой атом углерода, фосфора или серы, хотя стереоцентрами в органических и неорганических соединениях могут быть и другие атомы. Молекула может иметь несколько стереоцентров, образуя множество стереоизомеров. В соединениях стереоизомерия которых обусловлена тетраэдрическими стереогенными центрами (например, тетраэдрическим атомом углерода), общее количество гипотетически возможных стереоизомеров не превышает 2n, где n представляет собой количество тетраэдрических стереоцентров. Молекулы с симметрией зачастую имеют меньше, чем максимально возможное количество стереоизомеров. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью. В альтернативном варианте, смесь энантиомеров может быть энантиомерно обогащенной, так что один энантиомер присутствует в количестве более 50%. Как правило, энантиомеры и/или диастереомеры могут быть разделены или выделены с применением методик, известных в данной области техники. Предусмотрено, что для любого стереоцентра или оси хиральности, для которой стереохимия не определена, указанный стереоцентр или ось хиральности может присутствовать в R форме, S форме или в виде смеси R и S форм, включая рацемические и нерацемические смеси. В данном контексте выражение по существу не содержит других стереоизомеров означает, что композиция содержит <15%, более предпочтительно <10%, еще более предпочтительно < 5%, или наиболее предпочтительно <1% другого стереоизомера(ов).
Лечение или лечить включает (1) подавление заболевания у субъекта или пациента, страдающего или демонстрирующего патологию или симптоматологию заболевания (например, остановку дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), (2) облегчение заболевания у субъекта или пациента, который страдает или демонстрирует патологию или симптоматологию заболевания (например, реверсирование патологии и/или симптоматологии), и/или (3) обеспечение любого измеримого уменьшения заболевания у субъекта или пациента, который страдает или демонстрирует патологию или симптоматологию заболевания.
В данном контексте использованы следующие сокращения: NO, оксид азота; iNOS, индуцибельная
- 44 041119 синтаза оксида азота; СОХ-2, циклооксигеназа-2; FBS, эмбриональная бычья сыворотка; IFN или IFN-γ, интерферон-γ; TNFa или TNF-α, фактор некроза опухоли α; IL-φ, интерлейкин-1в; IL17 или IL-17, интерлейкин17; НО-1, индуцибельная гемоксигеназа; Me, метил; Bn, бензил; Et, этил; Ph, фенил; Ас, ацетил; Bz, бензоил; Ts, тозил; Boc, трет-бутилоксикарбонил; колич., количественный; водн., водный; мас./мас., масса по массе;°C, градусы Цельсия, н., нормальный или нормальность; ч или ч., часы; комн. тра, комнатная температура; ТСХ, тонкослойная хроматография; ДМСО, диметилсульфоксид; EtOAc, этилацетат; ДМФА, N,N-диметилформамид; DMA, диметилацетамид; MeCN, ацетонитрил; МТБЭ, метил-трет-бутиловый эфир; Et2O, диэтиловый эфир; ТГФ, тетрагидрофуран; МеОН, метанол, EtOH, этанол; iPrOH, изопропанол; Pd/C, палладий на углероде; Ру, пиридин; DIPEA, диизопропилэтиламин; DMAP, диметиламинопиридин; mCPBA, м-хлорпероксибензойная кислота; MOMCl, метоксиметилхлорид; TBSCl, трет-бутилдиметилсилилхлорид; SEMCl, 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид; DMP, периодинан Десс-Мартина; Т3Р®, пропилфосфоновый ангидрид; DPPA, дифенилфосфорилазид; PPTS, птолуолсульфонат пиридиния; DDQ, 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон; DAST, трифторид диэтиламиносеры; TMSCHN2, триметилсилилдиазометан; DBDMH, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин.
Представленные выше определения заменяют любые противоречащие определения в любой ссылке, которая включена в настоящий документ посредством ссылки. Однако то, что дано определение некоторых терминов, не следует толковать как обозначение того, что любой термин, определение которого не дано, является неопределенным. Напротив, все использованные термины описывают настоящее изобретение в таких терминах, что специалисты в данной области техники могут понять границы объема и практическое осуществление настоящего изобретения.
Примеры
Следующие примеры включены для демонстрации предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения. Специалистам в данной области техники понятно, что способы, описанные в следующих примерах, демонстрируют технологии, которые, как было обнаружено автором настоящего изобретения, хорошо работают при практическом осуществлении настоящего изобретения, и, следовательно, могут рассматриваться как предпочтительные способы его практического осуществления. Однако в свете настоящего описания специалистам в данной области техники должно быть понятно, что в конкретных описанных вариантах реализации могут быть сделаны многочисленные изменения при сохранении получения подобных или аналогичных результатов, без отклонения от общей идеи и границ объема настоящего изобретения.
Пример 1. Синтез и характеристика.
Схема 1
Реагенты и условия: a) NH2OH-HCl, NaOAc, CH2Cl2, MeOH, 60°C; b) AcOH, Ac2O; PhI(OAc)2, Pd(OAc)2, ClCH2CH2Cl, 60-80°C, 43% из 1; с) K2CO3, МеОН, комн. т-ра; d) бисульфит натрия, водн. EtOH, 80°C, 73% из 3; е) реактив Джонса, ацетон, 0°C; 80-120°C, вакуум, 81%; f) HCO2Et, NaOMe, МеОН, ТГФ, 0°С-комн. т-ра; NH2OH-HQ, водн. EtOH, 55°C, 44%; g) NaOMe, МеОН, ТГФ, 55°C, 51%; h) DBDMH, ДМФА, 0°C; Ру, 55°C, 80%.
- 45 041119
Схема 2
МеО МеО МеО
Реагенты и условия: a) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 0°C; NH2OH-HCl, водн. EtOH, 55°C, 57%; b) реактив Джонса, ацетон, 0°C - комн. т-ра, 88%; с) TMSCHN2, Et2O, толуол, MeOH, 0°C, 84%; d) NaOMe, MeOH, 55°C, количественный выход; е) DBDMH, ДМФА, 0°C; Ру, 55°C, 77%.
Схема 3
НО МеО
МеО МеО
Реагенты и условия: a) i) реактив Джонса, ацетон, 0°С-комн. т-ра; ii) TMSCHN2, Et2O, толуол, MeOH, 0°C, 49% из 12; b) NaOMe, MeOH, 55°C, 75%; с) DBDMH, ДМФА, 0°C; Ру, 55°C, 74%.
Схема 4
Реагенты и условия: а) (COCl)2, ДМСО, CH2Cl2, -78°C; Et3N, -78°C - комн. т-ра, 86%; b) i) DAST, CH2Cl2, комн. т-ра; ii) NaBH4, МеОН, 0°C, 32%; с) NaOMe, МеОН, 55°C, 82%; d) DBDMH, ДМФА, 0°C; Ру, 55°C, 86%.
- 46 041119
Схема 5
Реагенты и условия: a) Na2HPO4, m-CPBA, CH2Cl2, комн. т-ра, 86%; b) NaOMe, МеОН, 55°C, 98%; с) DBDMH, ДМФА, 0°C; Ру, 55°C, 80%.
Схема 6
Реагенты и условия: а) (COCl)2, ДМСО, CH2Cl2, -78°C; Et3N, -78°C - комн. т-ра, 72%; b) Na2HPO4, mCPBA, CH2Cl2, комн. т-ра, 63%; с) NaOMe, МеОН, 55°C, 68%; d) DBDMH, ДМФА, 0°C; Ру, 55°C, 63%. Схема 7
Реагенты и условия: а) MOMCl, DIPEA, 0°C - комн.
т-ра, 90%; b) i) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 0°C комн. т-ра; ii) NH2OH-HCl, водн. EtOH, 55°C, 61%; с) NaOMe, MeOH, ТГФ, 55°C, колич.; d) DBDMH, ДМФА, 0°C; Ру, 55°C, 85%.
- 47 041119
Схема 8
Реагенты и условия: а) Ас2О, DMAP, Ру, комн. т-ра, 32% для Т8; a) BzCl, DMAP, Ру, CH2C12, комн.
т-ра, 70% для Т9.
Схема 9
Реагенты и условия: а) (COCl)2, ЛМФА, CH2Cl2, комн. т-ра; b) NaN3, толуол, ацетон, вода, комн. тра; с) толуол, 85°C, 83% из 13; d) водн. HCl, MeCN, комн. т-ра, колич.; е) (Вос)2О, ТГФ, 55°С, 69%; f) K2CO3, МеОН, комн. т-ра, 89%; g) DDQ, толуол 85°C, 61%; h) CF3CO2H, CH2Cb, комн. т-ра, 33%; i) AcCl, EtjN, CH2Cl2, комн. т-ра, 40%.
- 48 041119
Схема 10
Реагенты и условия: a) R1R2NH-HC1, Et3N, CH2C12, 0°C, 84% для 36; 88% для 37; b) K2CO3, МеОН, комн. т-ра; с) DDQ, бензол, кипяч. с обр. холод., Т13: 51% из 36; Т14: 20% из 37.
Схема 11
Реагенты и условия: a) NH3, МеОН, CH2Cl2, комн. т-ра, 52%; b) K2CO3, МеОН, комн. т-ра, 66%; с) DBDMH, ДМФА, 0°C; Ру, 55°C, 65%.
Схема 12
Реагенты и условия: a) AcNHNH2, Et3N, Et2O, CH2Cl2, комн. т-ра, 78%; b) TsOH-H2O, толуол, кипяч.
- 49 041119 с обр. холод., 86%; с) K2CO3, МеОН, комн. т-ра, колич.; d) DDQ, бензол, кипяч. с обр. холод., 60%.
Схема 13
Реагенты и условия: а) (СН2ОН)2, PPTS, бензол, кипяч. с обр. холод., 73%; b) периодинан ДессМартина, CH2Cl2, комн. т-ра, 95%; с) (метоксиметил)трифенилфосфония хлорид, n-BuLi, ТГФ, гексан, 0°C - комн. т-ра, 78%; d) Н2, 10% Pd/C, EtOAc, комн. т-ра, колич.; е) водн. HCl, МеОН, комн. т-ра, 95%; f) HCO2Et, NaOMe, MeOH, комн. т-ра, 81%; g) N^OH-HCl, EtOH, 50°C - комн. т-ра, 96%; h) NaOMe, МеОН, ТГФ, комн. т-ра, 96%; i) DDQ, бензол, комн. т-ра, 15%.
- 50 041119
Схема 14
он он
OTBS
OTBS он
Реагенты и условия: а) водн. HCl, ТГФ, комн. т-ра, 92%; b) NaBH4, ТГФ, EtOH, 0°C, колич.; с) водн. HCl, ТГФ, комн. т-ра, колич.; d) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 0°С-комн. т-ра, колич.; е) NH2OH-HCl, водн. EtOH, 50°C, колич.; f) K2CO3, МеОН, комн. т-ра, 65%; g) TBSCl, Et3N, DMAP, C^Ch, комн. т-ра, 98%; h) DBDMH, ДМФА, 0°C - комн. т-ра; Ру, 60°C, 47%; i) HF-Py, MeCN, вода, комн. т-ра, 57%.
- 51 041119
Схема 15
a) NaH, ТГФ, 0°C; Mel, комн. т-ра-45°С, 28%; b) водн. HCl, ТГФ, комн. т-ра,
Реагенты и условия:
99%; с) HCO2Et, NaOMe, МеОН, 0°C - комн. т-ра, 98%; d) N^OH-HCl, водн. EtOH, 50°C, колич.; е) K2CO3, МеОН, комн. т-ра, 62%; f) DBDMH, ДМФА, 0°C; Ру, 55°C, 61%.
Схема 16
Реагенты и условия: а) реактив Джонса, ацетон, 0°C - комн. т-ра, 92%; b) TMSCHN2, гексан, ТГФ, МеОН, 0°C - комн. т-ра, 62%; с) Et3N, MeCN, 70°C, колич.; d) DBDMH, ДМФА, 0°C; Ру, 60°C, 63%.
- 52 041119
Схема 17
Реагенты и условия: a) i) (COCl)2, ДМФА, CH2Cl2, комн. т-ра; ii) CF3CH2NH2-HCl, Et3N, CH2Cl2, комн. т-ра, 81%; b) N^OH-HCl, NaOAc, C^Cb, EtOH, 60°C, колич.; с) АсОН, Ас2О; PhI(OAc)2, Pd(OAc)2, ClCH2CH2Cl, 70°C, 38%; d) K2CO3, МеОН, комн. т-ра, 67%; е) бисульфит натрия, водн. EtOH, 80°C, 85%; f) SEMCl, DIPEA, CH2Cl2, 0°C - комн. т-ра, 51%; g) HCO2Et, NaOMe, MeOH, комн. т-ра, 97%; h) NH2OH-HCl, EtOH, 50°C, 92%; i) K2CO3, MeOH, комн. т-ра, 92%; j) DDQ, бензол, диоксан, 85°C, 32%; k) Ac2O, NaOAc, комн. т-ра, 52%.
Схема 18
Реагенты и условия: а) периодинан Десс-Мартина, CH2C12, комн. т-ра, колич.; b) МХПБК, Na2HPO4,
- 53 041119
CH2CI2, комн. т-ра, 81%; с) NaOMe, MeOH, комн. т-ра, 89%; d) DBDMH, ДМФА, 0°C; Ру, 60°C, 59%.
Схема 19
НО SEMO SEMO
но но
Реагенты и условия: a) SEMCl, DIPEA, CH2Cl2, 0°C - комн. т-ра, 96%; b) LiBr, NaOAc, DMA, 150°C, 53%; с) i) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 0 °C - комн. т-ра; ii) NH2OH-HCl, водн. EtOH, 55°C, 26% для 84; 30% для 85; d) Ру, Ас2О, DMAP, комн. т-ра, 97%; е) i) (COCl% ДМФА, CH2Cl2, 0°C - комн. т-ра; ii) EtNH2, Et3N, Et2O, комн. т-ра, 56%; f) K2CO3, MeOH, комн. т-ра, 54%; g) DDQ, бензол, кипяч. с обр. холод., 31%.
Схема 20
оно оно
Реагенты и условия: а) периодинан Десс-Мартина, Na2HPO4, CH2Cl2, комн. т-ра; b) МХПБК, Na2HPO4, CH2CL комн. т-ра, 50% из 84; с) (COCl% ДМФА, ClbCk 0°C - комн. т-ра; d) EtNH2, ТГФ, CH2Cl2, комн. т-ра, 60% из 90; е) K2CO3, МеОН, комн. т-ра, 83%; f) DBDMH, ДМФА, 0°C; Ру, 55°C, 77%.
- 54 041119
Схема 21
Реагенты и условия: a) NaN3, толуол, ацетон, вода, 0°C - комн. т-ра, 60%; b) толуол, 85°C; с) конц. водн. HCl, MeCN, комн. т-ра; d) MeCF2CO2H, T3P®, Et3N, EtOAc, CH2Cl2, комн. т-ра, 20% из 94; е) K2CO3, МеОН, комн. т-ра, 95%; f) DBDMH, ДМФА, 0°C; Ру, 55°C, 68%.
Схема 22
Реагенты и условия: a) i) DPPA, Et3N, бензол, 0°C - комн. т-ра; ii) бензол, кипяч. с обр. холод., колич.; b) конц. водн. HCl, MeCN, комн. т-ра, колич.; с) MeCF2CO2H, T3P®, Et3N, EtOAc, CH2Cl2, комн. тра; d) K2CO3, МеОН, комн. т-ра, выход 31% из 100; е) DBDMH, ДМФА, 0°C; Ру, 60°C, 43%; f) AC2O, NaOAc, комн. т-ра, 58%.
- 55 041119
Схема 23
Реагенты и условия: a) Me2NH-HCl, Et3N, комн. т-ра, 86%; b) K2CO3, МеОН, комн. т-ра, колич.; с) DDQ, бензол, кипяч. с обр. холод., 31%.
Схема 24
Реагенты и условия: a) PhI(ОН)(OTs), CH2Cl2, 55°C, 35%; b) K2CO3, МеОН, комн. т-ра, 87%; с) DDQ, бензол, от кипяч. с обр. холод. до комн. т-ры, 52%; d) AcCl, Et3N, CH2Cl2, комн. т-ра, 99%.
Схема 25
условия: а) (COCl)2, ДМСО, CH2Cl2, -78°C;
- комн. т-ра; b) МХПБК,
Et3N, -78°C
Реагенты и
Na2HPO4, CH2Cl2, комн. т-ра, 65% из 106; с) K2CO3, МеОН, комн. т-ра, колич.; d) DBDMH, ДМФА, 0°C; Ру, 55°C, 66%.
- 56 041119
Схема 26
Реагенты и условия: а) реактив Джонса, ацетон, 0°C - комн. т-ра, 61%; b) TMSCHN2, Et2O, толуол, МеОН, 0°C, 77%; с) K2CO3, МеОН, комн. т-ра, количественный выход; d) DBDMH, ДМФА, 0°C; Ру, 55°C, 83%.
Схема 27
Реагенты и условия: а) (COCl)2, ДМФА, CH2Cl2, 0°C - комн. т-ра, колич.; b) 115 и 117: RH-HCl, Et3N, CH2Cl2, комн. т-ра, 75% для 115; 73% для 117; 119: NH3, МеОН, C^Ch, 0°C, 74%; с) K2CO3, МеОН, комн. т-ра, 97% для 116; колич. для 118; колич. для 120; d) DBDMH, ДМФА; Ру, 55°C, 70% для Т35; 65% для Т36; 66% для Т37.
- 57 041119
Схема 28
Реагенты и условия: а) водн. NaOH, ТГФ, EtOH, 0°C; b) TMSCHN2, Et2O, толуол, МеОН, 0°C, 67% из 109; с) DBDMH, ДМФА, 0°С; Ру, 55°C, 74%.
Схема 29
комн. т-ра-55°C, 66%; b) DBDMH, ДМФА, 0°C; Ру, 55°C,
Реагенты и условия: a) NaOMe, МеОН, 88%.
Схема 30
Реагенты и условия: а) (COCl)2, Ру, CH2Cl2, 0°С - комн. т-ра; b) NaN3, толуол, ацетон, вода, комн. тра, 96% из 83; с) толуол, 80°C, 93%; d) i) NaOMe, MeOH, 0°C; ii) hCo2E1, NaOMe, MeOH, комн. т-ра, колич.; е) NH2OH-HCl, EtOH, 50°C, колич.; f) K2CO3, МеОН, комн. т-ра, 62%; g) DDQ, диоксан, 80°C, 15%; h) Ac2O, NaOAc, комн. т-ра, 80%.
- 58 041119
Схема 31
Реагенты и условия: a) i) (COCl)2, ДМФА, CH2C12, комн. т-ра; ii) AcNHNH2, Et3N, Et2O, CH2C12, комн. т-ра, колич.; b) TsOH-H2O, толуол, кипяч. с обр. холод., 81%; с) K2CO3, МеОН, комн. т-ра, 44% для
132; 31% для 133; d) DDQ, бензол, кипяч. с обр. холод., 47%; е) Ас2О, DMAP, Ру, комн. т-ра, 34%.
Схема 32
Реагенты и условия: а) (COCl)2, ДМСО, CHCE, -78°C; Et^N, -78°C - комн. т-ра, 80%; b) МХПБК, Na2HPO4, CH2Cl2, комн. т-ра; с) K2CO3, МеОН, комн. т-ра, 66% из 134; d) DDQ, бензол, кипяч. с обр. холод., 77%.
- 59 041119
Схема 33
SEMO SEMO SEMO
Реагенты и условия: а) ацетамидоксим, Et3N, CH2C12, 0°C, 83%; b) Bu4NOH, ТГФ, комн. т-ра, 71%; с) i) HCO2Et, NaOMe, MeOH, 0°С-комн. т-ра; ii) NH2OH-HCl, водн. EtOH, 55°C, 76%; d) K2CO3, МеОН, комн. т-ра, колич.; е) DBDMH, ДМФА, 0°C; Ру, 55°C, 64%; f) AcCl, Et3N, CH2Cl2, 82%.
Схема 34
Реагенты и условия: а) периодинан Десс-Мартина, CH2Cl2, комн. т-ра; b) МХПБК, Na2HPO4, CH2Cl2, комн. т-ра, 51% из 139; с) K2CO3, МеОН, комн. т-ра, 99%; d) DBDMH, ДМФА, 0°C; Ру, 55°C, 65%.
Схема 35
НО
Реагенты и условия: a) MeMgCl, ТГФ, -78°C, 60%; b) K2CO3, МеОН, комн. т-ра, 40%; с) DBDMH, ДМФА, 0°C; Ру, 55°C, 28%.
- 60 041119
Схема 36
Реагенты и условия: а) водн. Н2О2, MeCN, комн. т-ра, 85%.
Реагенты и условия: а) водн. Н2О2, MeCN, комн. т-ра, 26%.
Схема 37
Схема 38
Реагенты и условия: а) водн. Н2О2, MeCN, комн. т-ра, 49%.
Методика эксперимента
Соединение 2. Смесь соединения 1 (1,16 г, 2,48 ммоль), NaOAc (466 мг, 5,68 ммоль) и NH2OH-HCl (3 98 мг, 5,73 ммоль) в CH2Cl2 (12 мл) и МеОН (12 мл) нагревали при 60°C в течение 1,5 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением оксима 2 в виде белого пенистого вещества. m/z=484,3 (М+1).
Соединение 3. Соединение 2 (все, что получено на последней стадии) растворяли в АсОН (2,9 мл). Добавляли Ас2О (0,35 мл, 3,71 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли ClCH2CH2Cl (5,8 мл), PhI(OAc)2 (1,195 г, 3,71 ммоль) и Pd(OAc)2 (28 мг, 0,13 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 15 ч и при 80°C в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество Pd(OAc)2 (28 мг, 0,13 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C еще 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли. Добавляли водный раствор NaHCO3. Продукт экстрагировали EtOAc. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-50% EtOAc в гексанах) с получением соединения 3 (629 мг, выход 43% из 1) в виде светло-оранжевого пенистого вещества. m/z=584,3 (M+1).
Соединение 4. К смеси соединения 3 (627 мг, 1,07 ммоль) в МеОН (22 мл) добавляли K2CO3 (742 мг, 5,37 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли CH2Cl2 и 12н. водный раствор HCl (0,90 мл, 1,08 ммоль). Смесь промывали водой и экстрагировали водный промывочный раствор CH2Cl2. Объединенный органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 4 в виде светло-желтого пенистого вещества. m/z=500,2 (M+1).
Соединение 5. К смеси соединения 4 (все, что получено на последней стадии) в EtOH (7,5 мл) и воде (2,5 мл) добавляли бисульфит натрия (смесь NaHSO3 и Na2S2O5, >58,5% SO2, 410 мг, 3,75 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество бисульфита натрия (смесь NaHSO3 и Na2S2O5, >58,5% SO2, 100 мг, 0,91 ммоль). Смесь нагревали при 80°C еще 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения 5 (380 мг, выход 73% из 3) в виде белого твердого вещества. m/z=485,2 (M+1).
Соединение 6. Соединение 5 (51,6 мг, 0,11 ммоль) растворяли в ацетоне (1 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли реактив Джонса (2,5 М) до устойчивого оранжевого цвета. Смесь перемешивали до полного расходования соединения 5. В процессе реакции, если смесь становилась зеленой, добавляли дополни
- 61 041119 тельное количество реактива Джонса (2,5 М) до устойчивого оранжевого цвета. Добавляли i-PrOH, чтобы погасить реакцию. Добавляли EtOAc. Смесь промывали водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением смеси соединения 6 (m/z=455,2 (m+1)) и С4кислоты (m/z=499,2 (m+1)) в виде белого твердого вещества. Смесь нагревали под вакуумом при 80°C в течение 2 ч и при 120°C в течение 3 ч. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-40% EtOAc в гексанах, а затем 15% EtOAc в CH2Cl2) с получением соединения 6 (39 мг, выход 81%) в виде белого твердого вещества. m/z=455,2 (M+1).
Соединение 7. К смеси соединения 6 (39 мг, 0,086 ммоль) в HCO2Et (196 мкл, 2,44 ммоль) добавляли NaOMe (25% мас./мас. в МеОН, 279 мкл, 1,21 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли ТГФ (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 5 ч. Добавляли МТБЭ, затем 6н. водный раствор HCl (0,22 мл, 1,32 ммоль). Добавляли EtOAc. Смесь промывали водой. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в EtOH (4 мл) и воде (0,2 мл). Добавляли NH2OH-HQ (9 мг, 0,13 ммоль). Смесь нагревали при 55°C в течение 18 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-10% EtOAc в CH2Cl2) с получением соединения 7 (18 мг, выход 44%) в виде белого твердого вещества. m/z=480,2 (M+1).
Соединение 8. К смеси соединения 7 (17 мг, 0,035 ммоль) в МеОН (0,70 мл) добавляли NaOMe (25% мас./мас. в МеОН, 12 мкл, 0,052 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 55°C в течение 30 мин. Добавляли ТГФ (0,35 мл). Смесь нагревали при 55°C еще 2 ч. Добавляли дополнительное количество МеОН (0,70 мл) и NaOMe (25% мас./мас. в МеОН, 12 мкл, 0,052 ммоль).
Реакционную смесь нагревали при 55°C еще 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли МТБЭ и CH2Cl2. Смесь промывали водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-70% EtOAc в гексанах) с получением соединения 8 (8,7 мг, выход 51%) в виде белого пенистого вещества. m/z=480,2 (М+1).
Соединение Т1. К раствору соединения 8 (8,7 мг, 0,018 ммоль) в ДМФА (0,1 мл) добавляли раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (2,6 мг, 0,009 ммоль) в ДМФА (21 мкл) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси при 0°C в течение 1 ч добавляли пиридин (5 мкл, 0,062 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-50% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т1 (7 мг, выход 80%) в виде белого твердого вещества. m/z=478,2 (М+1); 1H ЯМР (500 МГц, CDQ3) δ 8,06 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 3,70 (с, 3H), 3,05 (м, 1Н), 2,96 (д, 1Н, 4,7 Гц), 2,50-2,55 (м, 2Н), 2,12 (м, 1Н), 1,42 (с, 3H), 1,33 (с, 3H), 1,16-1,95 (м, 14Н), 1,03 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 0,90 (с, 3H).
Соединение 11 и 12: К смеси соединения 9 и 10 (2,9/1, 500 мг, 1,00 ммоль) в HCO2Et (2,42 мл, 30,18 ммоль) добавляли NaOMe (25% мас./мас. в МеОН, 3,43 мл, 14,85 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Добавляли МТБЭ, затем 6н. водный раствор HCl (2,70 мл, 16,20 ммоль). Добавляли EtOAc. Смесь промывали водой. Органический экстракт сушили с помощью MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в EtOH (10 мл) и воде (1 мл). Добавляли NH2OH-HQ (105 мг, 1,51 ммоль). Смесь нагревали при 55°C в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры. EtOH удаляли выпариванием. Добавляли EtOAc. Смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения 11 (280 мг, выход 53%) в виде белого пенистого вещества. m/z=524,2 (М+1). Из колонки получали также соединение 12 (35 мг, выход 6,1%) в виде белого твердого вещества. m/z=524,2 (М+1).
Соединение 13. Соединение 11 (80 мг, 0,15 ммоль) растворяли в ацетоне (1,5 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли реактив Джонса (2,5 М) до устойчивого оранжевого цвета. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. В процессе реакции дополнительно добавляли небольшое количество реактива Джонса для сохранения оранжевого цвета смеси. Добавляли i-PrOH, чтобы погасить реакцию. Добавляли EtOAc. Смесь промывали водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 13 (72 мг, выход 88%) в виде грязновато-белого твердого вещества. m/z=538,2 (М+1). Соединение 13 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 14. Соединение 13 (72 мг, 0,13 ммоль) растворяли в толуоле (1,2 мл) и МеОН (0,4 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли триметилсилилдиазометан (2 M в Et2O, 0,15 мл, 0,30 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли АсОН, чтобы погасить реакцию. Добавляли EtOAc. Смесь промывали водным раствором NaHCO3 и водой. Органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-25% EtOAc в гексанах) с получением соединения 14 (62 мг, выход 84%) в виде белого пенистого вещества. m/z=552,2 (M+1).
- 62 041119
Соединение 15. К смеси соединения 14 (60 мг, 0,11 ммоль) в МеОН (1,1 мл) добавляли NaOMe (25% мас./мас. в МеОН, 37 мкл, 0,16 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 55°C в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли МТБЭ. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 15 (60 мг, количественный выход) в виде белого пенистого вещества. m/z=552,2 (M+1). Соединение 15 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение Т2. К раствору соединения 15 (60 мг, 0,11 ммоль) в ДМФА (0,54 мл) добавляли 1,3дибром-5,5-диметилгидантоин (16 мг, 0,056 ммоль) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси при 0°C в течение 1 ч добавляли пиридин (26 мкл, 0,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-30% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т2 (46 мг, выход 77%) в виде белого твердого вещества. m/z=550.2 (M+1); 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,07 (с, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 3,75 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,03 (м, 1Н), 2,94 (д, 1Н, J=4,6 Гц), 2,55 (дд, 1Н, J=2,0, 12,4 Гц), 1,52 (с, 3H) , 1,44 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,15-1,95 (м, 14Н), 1,03 (с, 3H), 1,00 (с, 3H), 0,90 (с, 3H).
Соединение 16. Соединение 12 (35 мг, 0,067 ммоль) растворяли в ацетоне (0,7 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли реактив Джонса (2,5 М) до устойчивого оранжевого цвета. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч. В процессе реакции дополнительно добавляли небольшое количество реактива Джонса для сохранения оранжевого цвета смеси. Добавляли i-PrOH, чтобы погасить реакцию. Добавляли EtOAc. Смесь промывали водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенной кислоты, которую растворяли в толуоле (0,6 мл) и МеОН (0,2 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли триметилсилилдиазометан (2 M в Et2O, 70 мкл, 0,14 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли АсОН, чтобы погасить реакцию. Добавляли EtOAc. Смесь промывали водным раствором NaHCO3 и водой. Органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения 16 (18 мг, выход 49% из 12) в виде белого пенистого вещества. m/z=552,2 (M+1).
Соединение 17. К смеси соединения 16 (18 мг, 0,033 ммоль) в МеОН (0,33 мл) добавляли NaOMe (25% мас./мас. в МеОН, 11 мкл, 0,048 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 55°C в течение 40 мин и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли МТБЭ. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% EtOAc в гексанах). Продукт снова очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-5% МеоН в CH2Cl2) с получением соединения 17 (13,5 мг, выход 75%) в виде белого пенистого вещества. m/z=552,2 (M+1).
Соединение Т3. К раствору соединения 17 (13,5 мг, 0,024 ммоль) в ДМФА (0,12 мл) добавляли 1,3дибром-5,5-диметилгидантоин (3,5 мг, 0,012 ммоль) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси при 0°C в течение 1 ч добавляли пиридин (6 мкл, 0,074 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 3,5 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-30% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т3 (10 мг, выход 74%) в виде белого твердого вещества. m/z=550,2 (М+1); 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,91 (с, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 3,69 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 3,02 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 1,56 (с, 3H), 1,34 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,12-2,13 (м, 15 Н), 0,99 (с, 3H), 0,98 (с, 3H), 0,89 (с, 3H).
Соединение 18. К раствору (COCl)2 (0,121 мл, 1,43 ммоль) в CH2Cl2 (1,5 мл) по каплям добавляли ДМСО (0,203 мл, 2,86 ммоль) при -78°C и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли соединение 11 (312 мг, 0,60 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) при -78°C и перемешивали еще 1 ч. Добавляли Et3N (0,60 мл, 4,31 ммоль).
Холодную баню убрали, а реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду.
Продукт экстрагировали CH2Cl2. Объединенный органический экстракт промывали водным раствором NaHCO3 и водой, сушили с помощью MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения 18 (268 мг, выход 86%) в виде белого пенистого вещества. m/z=522,3 (М+1).
Соединение 19. К раствору соединения 18 (60 мг, 0,11 ммоль) в CH2Cl2 (2,3 мл) добавляли DAST (0,40 мл, 3,03 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 ч при комнатной температуре. Добавляли EtOAc. Смесь промывали водным раствором CaCl2. Органический экстракт сушили с помощью MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-35% EtOAc в гексанах) с получением смеси соединения 18 и 19 (51 мг, 18/19=1,5/1). Смесь соединения 18 и 19 растворяли в МеОН (3,5 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли NaBH4 (20 мг, 0,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Добавляли EtOAc. Смесь
- 63 041119 промывали водным раствором 1н. HCl и водой. Органический экстракт сушили с помощью MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-90% EtOAc в гексанах) с получением соединения 19 (20 мг, выход 32%) в виде белого пенистого вещества. m/z=544,3 (M+1).
Соединение 20. К смеси соединения 19 (22 мг, 0,040 ммоль) в МеОН (0,40 мл) добавляли NaOMe (25% мас./мас. в МеОН, 14 мкл, 0,061 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 55°C в течение 40 мин и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли МТБЭ. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения 20 (18 мг, выход 82%) в виде белого пенистого вещества. m/z=544,2 (М+1).
Соединение Т4. К раствору соединения 20 (17 мг, 0,031 ммоль) в ДМФА (0,16 мл) добавляли 1,3дибром-5,5-диметилгидантоин (4,5 мг, 0,016 ммоль) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси при 0°C в течение 1 ч добавляли пиридин (8 мкл, 0,099 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 4,5 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-35% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т4 (14,5 мг, выход 86%) в виде белого пенистого вещества. m/z=542,3 (М+1); 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,14 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,93 (т, 1Н, J=55,8 Гц), 3,70 (с, 3H), 3,05 (м, 1Н), 2,96 (д, 1Н, J=4,7 Гц), 2,46 (д, 1Н, J=10,4 Гц) 1,50 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,17-2,11 (м, 14Н), 1,05 (с, 3H), 1,00 (с, 3H), 0,91 (с, 3H).
Соединение 21. Na2HPO4 (49 мг, 0,35 ммоль) и МХПБК (<77%, 65 мг, 0,29 ммоль) добавляли к раствору соединения 18 (100 мг, 0,19 ммоль) в CH2Cl2 (3,8 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч добавляли водный раствор Na2SO3. Смесь экстрагировали CH2Cl2. Органический экстракт промывали водным раствором NaHCO3, сушили с помощью MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-40% EtOAc в гексанах) с получением соединения 21 (89 мг, выход 86%) в виде белого твердого вещества. m/z=538,3 (М+1).
Соединение 22. К раствору соединения 21 (89 мг, 0,17 ммоль) в МеОН (1,8 мл) добавляли NaOMe (25% мас./мас. в МеОН, 60 мкл, 0,26 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли МТБЭ. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили с помощью MgSO4 и концентрировали с получением соединения 22 (83 мг, выход 98%) в виде белого пенистого вещества. m/z=510,3 (М+1). Соединение 22 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение Т5. К раствору соединения 22 (83 мг, 0,16 ммоль) в ДМФА (0,8 мл) добавляли 1,3дибром-5,5-диметилгидантоин (23 мг, 0,080 ммоль) при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 1 ч добавляли пиридин (40 мкл, 0,50 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 2,5 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-60% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т5 (66 мг, выход 80%) в виде белого пенистого вещества. m/z=508,3 (М+1); 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,01 (с, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 3,70 (с, 3H), 3,24 (с, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 2,94 (д, 1Н, J=4,7 Гц), 2,13 (м, 1Н), 2,02 (д, 1Н, J=10,5 Гц), 1,54 (с, 3H), 1,34 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,16-1,95 (м, 13Н), 1,01 (с, 3H), 1,00 (с, 3H), 0,90 (с, 3H).
Соединение 23. К раствору (COCl)2 (24 мкл, 0,28 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) по каплям добавляли ДМСО (41 мкл, 0,57 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли соединение 12 (60 мг, 0,11 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при -78°С и перемешивали еще 1 ч. Добавляли Et3N (0,239 мл, 1,72 ммоль). Холодную баню убрали, а реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду. Продукт экстрагировали CH2Cl2. Объединенный органический экстракт промывали водным раствором NaHCO3 и водой, сушили с помощью MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-40% EtOAc в гексанах) с получением соединения 23 (43 мг, выход 72%) в виде белого пенистого вещества. m/z=522,3 (М+1).
Соединение 24. Na2HPO4 (21 мг, 0,15 ммоль) и МХПБК (<77%, 28 мг, 0,12 ммоль) добавляли к раствору соединения 23 (43 мг, 0,082 ммоль) в CH2Cl2 (1,6 мл). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 5 ч добавляли дополнительное количество Na2HPO4 (10 мг, 0,070 ммоль) и МХПБК (<77%, 14 мг, 0,062 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор Na2SO3. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали водным раствором NaHCO3, сушили с помощью MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-40% EtOAc в гексанах) с получением соединения 24 (28 мг, выход 63%) в виде белого твердого вещества. m/z=538,3 (М+1).
Соединение 25. К раствору соединения 24 (28 мг, 0,052 ммоль) в МеОН (0,52 мл) добавляли NaOMe (25% мас./мас. в МеОН, 24 мкл, 0,10 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 1,5 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли МТБЭ. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили с помощью MgSO4 и концентрировали.
Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% EtOAc в гексанах) с получени- 64 041119 ем соединения 25 (18 мг, выход 68%) в виде белого пенистого вещества. m/z=510,3 (М+1).
Соединение Т6. К раствору соединения 25 (17,5 мг, 0,034 ммоль) в ДМФА (0,17 мл) добавляли 1,3дибром-5,5-диметилгидантоин (4,9 мг, 0,017 ммоль) при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 1 ч добавляли пиридин (9 мкл, 0,11 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 11 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-40% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т6 (11 мг, выход 63%) в виде белого пенистого вещества. m/z=508,3 (М+1); 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,17 (с, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 3,70 (с, 3H), 3,05 (м, 1Н), 2,96 (д, 1Н, J=4,6 Гц), 2,20 (с, 1Н), 1,52 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,34 (с, 3H), 1,00 (с, 6Н), 1,17-2,02 (м, 15Н), 0,90 (с, 3H).
Соединение 26. К раствору соединения 9 (1,00 мг, 2,00 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл) добавляли хлорметил-метиловый эфир (0,46 мг, 6,05 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 030% EtOAc в гексанах) с получением соединения 26 (0,98 г, выход 90%) в виде белого пенистого вещества. m/z=543,4 (М+1).
Соединение 27. К смеси соединения 26 (955 мг, 1,7 6 ммоль) в HCO2Et (4,3 мл, 53,5 ммоль) добавляли NaOMe (25% мас./мас. в МеОН, 6,1 мл, 26,4 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли МТБЭ, затем 3н. водный раствор HCl. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали водой, сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в EtOH (18 мл) и воде (2 мл). Добавляли NH2OH-HCl (185 мг, 2,66 ммоль). Смесь нагревали при 55°C в течение 6 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Добавляли EtOAc. Смесь промывали водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 070% EtOAc в гексанах) с получением соединения 27 (615 мг, выход 61%) в виде белого пенистого вещества. m/z=568,4 (М+1).
Соединение 28. К смеси соединения 27 (200 мг, 0,35 ммоль) в МеОН (3,5 мл) и ТГФ (1 мл) добавляли NaOMe (25% мас./мас. в МеОН, 0,16 мл, 0,69 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 55°C в течение 2 ч. Добавляли МТБЭ. Смесь промывали водным раствором NaH2PO4. Водный промывочный раствор экстрагировали обратной экстракцией с МТБЭ. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 28 (210 мг, количественный выход) в виде светло-желтого пенистого вещества. m/z=568,4 (M+1).
Соединение Т7. К раствору соединения 28 (все, что получено на последней стадии) в ДМФА (1 мл) добавляли раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (53 мг, 0,19 ммоль) в ДМФА (0,8 мл) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси при 0°C в течение 1 ч добавляли пиридин (90 мкл, 1,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 20 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали водным раствором Na2SO3, 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-45% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т7 (170 мг, выход 85%) в виде белого пенистого вещества. m/z=566,2 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (с, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 4,49 (АВ, 2Н), 3,72 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 3,68 (с, 3H), 3,43 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 3,26 (с, 3H), 3,03 (м, 1Н), 2,92 (д, 1Н, J=4,4 Гц), 2,45 (дд, 1Н, J=1,2, 10,8 Гц), 1,47 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,14-1,94 (м, 14Н), 1,05 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 0,88 (с, 3H).
Соединение Т8. К раствору соединения 29 (32 мг, 0,061 ммоль) в пиридине (0,3 мл) добавляли Ас2О (30 мкл, 0,32 ммоль) и каталитическое количество DMAP при комнатной температуре.
Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли водный раствор NaHCO3 и перемешивали смесь 5 мин. Продукт экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали водным раствором NaHCO3, водным 1н. HCl и водой, сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-40% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т8 (11 мг, выход 32%) в виде белого пенистого вещества. m/z=564,3 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06 (с, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 4,30 (д, 1Н, J=10,8 Гц), 4,14 (д, 1Н, J=11,6 Гц), 3,70 (с, 3H), 3,05 (м, 1Н), 2,94 (д, 1Н, J=4,4 Гц), 2,07 (дд, 1Н, J=2,0, 11,6 Гц), 1,99 (с, 3H), 1,51 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,18-1,95 (м, 14Н), 1,12 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 1,00 (с, 3H), 0,89 (с, 3H).
Соединение Т9. К раствору соединения 29 (37 мг, 0,071 ммоль) и пиридина (57 мкл, 0,71 ммоль) в CH2Cl2 (0,35 мл) добавляли BzCl (13 мкл, 0,11 ммоль) и каталитическое количество DMAP при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали водным раствором 1н. HCl и водой, сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-50% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т9 (31 мг, выход 70%) в виде белого пенистого вещества. m/z=626,3 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08 (с, 1Н), 7,88 (м, 2Н), 7,57 (м, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 5,97 (с, 1Н), 4,58 (д, 1Н, J=11,2 Гц), 4,39 (д, 1Н, J=11,2 Гц), 3,69 (с, 3H), 3,01 (м, 1Н), 2,92 (д, 1Н, J=4,4 Гц), 2,20 (м, 1Н), 1,54 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,21 (с, 3H), 1,101,87 (м, 14Н), 0,98 (с, 3H), 0,87 (с, 3H), 0,85 (с, 3H).
- 65 041119
Соединение 30. К раствору соединения 13 (112 мг, 0,21 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли (COCl)2 (53 мкл, 0,62 ммоль) и каталитическое количество ДМФА при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали. Остаток растворяли в толуоле и снова концентрировали с получением соединения 30 в виде желтого твердого вещества. Соединение 30 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 31. Соединение 30 (все, что получено на последней стадии) растворяли в толуоле (1 мл). Добавляли NaN3 (17 мг, 0,26 ммоль), ацетон (2 мл) и воду (0,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли толуол. Смесь промывали водой. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 31 в виде белого пенистого вещества. m/z=563,3 (М+1).
Соединение 32. Соединение 31 (все, что получено на последней стадии) растворяли в толуоле (2 мл) и нагревали при 85°C в течение 2 ч. Раствор охлаждали и концентрировали с получением соединения 32 (92 мг, выход 83% из 13) в виде желтого пенистого вещества. m/z=535,3 (М+1).
Соединение 33. Соединение 32 (92 мг, 0,17 ммоль) растворяли в MeCN (1,7 мл) при комнатной температуре. Добавляли 12н. водный раствор HCl (0,34 мл, 4,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и охлаждали до 0°C. Добавляли 3н. водный раствор NaOH (1,36 мл, 4,08 ммоль), EtOAc и водный раствор NaHCO3. Смесь перемешивали до получения прозрачного двухфазного раствора. Органический экстракт отделяли, сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 33 (90 мг, количественный выход) в виде белого пенистого вещества.
Соединение 34. Соединение 33 (90 мг, 0,18 ммоль) и (Вос)2О (82 мг, 0,38 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и нагревали при 55°C в течение 16 ч. После концентрирования остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-40% EtOAc в гексанах) с получением соединения 34 (74 мг, выход 69%) в виде белого пенистого вещества. m/z=609,4 (М+1).
Соединение 35. Соединение 34 (74 мг, 0,12 ммоль) и K2CO3 (50 мг, 0,36 ммоль) в МеОН (1,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 35 (66 мг, выход 89%) в виде белого пенистого вещества. m/z=609,3 (М+1). Соединение 35 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение Т10. DDQ (30 мг, 0,13 ммоль) добавляли к раствору соединения 35 (66 мг, 0,11 ммоль) в толуоле (1,1 мл). Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 2,5 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли CH2Cl2. Смесь промывали водным раствором NaHCO3. Водные промывочные растворы снова экстрагировали CH2Cl2. Объединенный органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 010% EtOAc в CH2Cl2) с получением соединения Т10 (40 мг, выход 61%) в виде белого пенистого вещества. m/z=551,3 (М-С4Н8); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,97 (с, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 4,76 (ш, 1Н), 3,69 (с, 3H), 3,02 (м, 1Н), 2,91 (д, 1Н, J=4,4 Гц), 2,90 (м, 1Н), 1,50 (с, 3H), 1,38 (с, 9Н), 1,31 (с, 3H), 1,25 (с, 3H), 1,161,94 (м, 14Н), 1,01 (с, 3H), 1,00 (с, 3H), 0,90 (с, 3H).
Соединение Т11. Соединение Т10 (40 мг, 0,066 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (1 мл). Добавляли CF3CO2H (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали водным раствором NaHCO3. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 010% МеОН в CH2Cl2) с получением соединения Т11 (11 мг, выход 33%) в виде белого пенистого вещества. m/z=507,3 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,03 (с, 1Н), 5,93 (с, 1Н), 3,69 (с, 3H), 3,03 (м, 1Н), 2,93 (д, 1Н, J=4,4 Гц), 2,18 (м, 1Н), 1,33 (с, 3H), 1,21 (с, 3H), 1,18-1,85 (м, 16Н), 1,00 (с, 6Н), 1,00 (с, 3H), 0,90 (с, 3H).
Соединение Т12. К раствору соединения Т11 (16 мг, 0,031 ммоль) в CH2Cl2 (0,6 мл) добавляли Et3N (13 мкл, 0,093 ммоль) и AcCl (4 мкл, 0,056 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водным раствором NaHCO3. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-40% ацетона в гексанах) с получением соединения Т12 (7 мг, выход 40%) в виде белого пенистого вещества. m/z=549,3 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ 7,95 (с, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 3,69 (с, 3H), 3,03 (м, 1Н), 2,90 (д, 1Н, J=4,4 Гц), 2,86 (дд, 1Н, J=4,0, 10,3 Гц), 1,97 (с, 3H), 1,49 (с, 3H), 1,33 (с, 3H), 1,30 (с, 3H), 1,12-1,95 (м, 14Н), 0,99 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 0,90 (с, 3H).
Соединение 36. К суспензии MeNH2-HCl (25 мг, 0,37 ммоль) в CH2Cl2 (0,8 мл) добавляли Et3N (100 мкл, 0,72 ммоль) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси в течение 10 мин добавляли соединение 30 (100 мг, 0,18 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Растворитель удаляли. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-70% EtOAc в гексанах) с получением соединения 36 (83 мг, выход 84%) в виде белого твердого вещества. m/z=551,3 (М+1).
Соединение 37. К суспензии Me2NH-HCl (30 мг, 0,37 ммоль) в CH2Cl2 (0,8 мл) добавляли Et3N
- 66 041119 (100 мкл, 0,72 ммоль) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси в течение 10 мин добавляли соединение 30 (100 мг, 0,18 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение мин. Растворитель удаляли. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-50% EtOAc в гексанах) с получением соединения 37 (89 мг, выход 88%). m/z=565,3 (М+1).
Соединение 38. Соединение 36 (83 мг, 0,15 ммоль) и K2CO3 (63 мг, 0,46 ммоль) в МеОН (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 38 в виде белого пенистого вещества. m/z=551,3 (М+1).
Соединение 38 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение Т13. DDQ (38 мг, 0,17 ммоль) добавляли к раствору соединения 38 (все, что получено на последней стадии) в бензоле (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли CH2Cl2. Смесь промывали водным раствором NaHCO3. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-40% ацетона в гексанах) с получением соединения Т13 (42 мг, выход 51% из 36) в виде белого пенистого вещества. m/z=549,3 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,16 (с, 1Н), 6,35 (к, 1Н, J=4,4 Гц), 5,99 (с, 1Н), 3,69 (с, 3H), 3,04 (м, 1Н), 2,95 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 2,92 (дд, 1Н, J=3,2, 10,4 Гц), 2,81 (д, 3H, J=4,8 Гц), 1,54 (с, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,16-1,96 (м, 14Н), 1,05 (с, 3H), 1,00 (с, 3H), 0, 90 (с, 3H).
Соединение 39. Соединение 37 (86 мг, 0,15 ммоль) и K2CO3 (63 мг, 0,46 ммоль) в МеОН (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 39 в виде белого пенистого вещества. m/z=565,3 (М+1). Соединение 39 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение Т14. DDQ (38 мг, 0,17 ммоль) добавляли к раствору соединения 39 (все, что получено на последней стадии) в бензоле (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли CH2Cl2. Смесь промывали водным раствором NaHCO3. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-40% ацетона в гексанах) с получением частично очищенного соединения Т14, которое снова очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-60% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т14 (17 мг, выход 20% из 37) в виде белого пенистого вещества. m/z=563,3 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06 (с, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 3,69 (с, 3H), 3,03 (м, 1Н), 2,94 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 2,84 (шс, 6Н), 2,19 (д, 1Н, J=12,2 Гц), 1,56 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,33 (с, 3H), 1,14-1,94 (м, 14Н), 1,01 (с, 3H), 1,00 (с, 3H), 0,89 (с, 3H).
Соединение 40. Соединение 30 (70 мг, 0,13 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (1,3 мл). Добавляли NH3 (2 M в МеОН, 0,13 мл, 0,26 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч добавляли дополнительное количество NH3 (2 M в МеОН, 0,13 мл, 0,26 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 2 ч.
Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl.
Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-80% EtOAc в гексанах) с получением соединения 40 (35 мг, выход 52%) в виде белого пенистого вещества. m/z=537,2 (М+1).
Соединение 41. Соединение 40 (35 мг, 0,10 ммоль) и K2CO3 (35 мг, 0,25 ммоль) в МеОН (1,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% ацетона в гексанах) с получением соединения 41 (23 мг, выход 66%) в виде белого твердого вещества. m/z=537,3 (M+1).
Соединение Т15. К раствору соединения 41 (23 мг, 0,043 ммоль) в ДМФА (0,4 мл) добавляли раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (6 мг, 0,021 ммоль) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси при 0°C в течение 1 ч добавляли пиридин (10 мкл, 0,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 5 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-50% ацетона в гексанах) с получением соединения Т15 (15 мг, выход 65%) в виде белого пенистого вещества. m/z=535,3 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,17 (с, 1Н), 6,29 (ш, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,43 (ш, 1Н), 3,69 (с, 3H), 3,03 (м, 1Н), 2,96 (д, 1Н, J=4,6 Гц), 2,85 (дд, 1Н, J=3,6, 10,3 Гц), 1,58 (с, 3H) , 1,48 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,16-1,96 (м, 14Н), 1,05 (с, 3H), 1,00 (с, 3H), 0,90 (с, 3H).
Соединение 42. К суспензии соединения 30 (30 мг, 0,054 ммоль) в Et2O (0,5 мл) добавляли раствор ацетгидразида (12 мг, 0,16 ммоль) и Et3N (15 мкл, 0,11 ммоль) в CH2Cl2 (0,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли водный раствор NaHCO3. Продукт экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали водой, сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией
- 67 041119 (силикагель, 0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения 42 (26 мг, выход 78%) в виде белого пенистого вещества. m/z=594,2 (М+1).
Соединение 43. Соединение 42 (24 мг, 0,040 ммоль) и TsOH-H2O (5 мг, 0,026 ммоль) в толуоле (3 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-60% EtOAc в гексанах) с получением соединения 43 (20 мг, выход 86%) в виде белого пенистого вещества. m/z=576,2 (М+1).
Соединение 44. Соединение 43 (20 мг, 0,035 ммоль) и K2CO3 (17 мг, 0,12 ммоль) в МеОН (0,8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 44 (21 мг, количественный выход) в виде белого пенистого вещества. m/z=576,3 (М+1). Соединение 44 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение Т16. Смесь DDQ (9,1 мг, 0,040 ммоль) и соединения 44 (21 мг, 0,036 ммоль) в бензоле (1,6 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли CH2Cl2 и водный раствор NaHCO3. Продукт экстрагировали CH2Cl2. Органический экстракт промывали водным раствором NaHCO3, сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-35% ацетона в гексанах) с получением соединения Т16 (12,6 мг, выход 60%) в виде желтого пенистого вещества. m/z=574,3 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,16 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 3,69 (с, 3H), 3,03 (м, 1Н), 2,95 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 2,55 (с, 3H), 2,72 (дд, 1Н, J=1,9, 12,2 Гц), 1,80-1,98 (м, 3H), 1,72 (с, 3H), 1,62 (с, 3H), 1,33 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,131,77 (м, 11Н), 1,00 (с, 3H), 0,91 (с, 3H).
Соединение 45. Смесь соединения 9 (0,30 г, 0,60 ммоль), этиленгликоля (0,3 мл, 5,39 ммоль) и PPTS (25 мг, 0,10 ммоль) в бензоле (70 мл) нагревали до кипения с насадкой Дина-Старка в течение 6 ч. Смесь охлаждали и разбавляли EtOAc. Смесь промывали насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и сушили под вакуумом с получением соединения 45 (239 мг, выход 73%) в виде белого твердого вещества. m/z=543,5 (М+1).
Соединение 46. Смесь соединения 45 (0,77 г, 1,42 ммоль) и периодинана Десс-Мартина (0,78 г, 1,84 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в колбу, содержащую раствор Na2S2O3 (2,2 г) в воде (25 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO3 (50 мл). Смесь перемешивали до получения прозрачных фаз. Органический слой собирали, а водный слой экстрагировали дополнительным количеством CH2Cl2 (100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и сушили под вакуумом с получением соединения 46 (0,73 г, выход 95%) в виде белого твердого вещества. m/z=541,3 (М+1).
Соединение 47. (Метоксиметил)трифенилфосфония хлорид (3,72 г, 10,86 ммоль) суспендировали в ТГФ (30 мл) и охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли n-BuLi (1,6 М раствор в гексане, 5,66 мл, 9,05 ммоль). Оранжево-красную смесь перемешивали в течение 20 мин. По каплям добавляли раствор соединения 46 (0,98 г, 1,81 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 5 мин. Колбу промывали ТГФ (3 мл) и добавляли этот раствор к реакционной смеси. Смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Смесь снова охлаждали на ледяной бане и гасили посредством быстрого добавления насыщенного водного раствора KH2PO4 (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали с получением светлого желто-коричневого маслянистого вещества. В результате флэш-хроматографии (силикагель, 25% EtOAc в гексанах) получали соединение 47 (0,80 г, выход 78%) в виде белого твердого вещества. m/z=569,4 (M+1). 1H ЯМР спектр подтвердил стереохимию цис-олефина.
Соединение 48. 10% Pd/C (17 мг) добавляли к раствору соединения 47 (114 мг, 0,20 ммоль) в EtOAc (5 мл). Колбу вакуумировали и три раза продували Н2. Смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере Н2 из баллона. Добавляли дополнительное количество 10% Pd/C (28 мг) и три раза вакуумировали и продували колбу Н2. Содержимое колбы перемешивали в атмосфере Н2 в течение 3 дней. Смесь отфильтровывали, а фильтрат концентрировали с получением соединения 48 (127 мг, количественный выход) в виде маслянистого вещества. m/z=571,5 (M+1).
Соединение 49. Смесь соединения 48 (127 мг, 0,20 ммоль) в МеОН (15 мл) и 1н. водного раствора HCl (3 мл) перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество 1н. водного раствора HCl (1 мл) и медленно концентрировали смесь посредством ротационного испарения (Т<35°С). Смесь разбавляли насыщенным солевым раствором. Продукт экстрагировали EtOAc. Органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 49 (100 мг, выход 95%) в виде стекловидного вещества. m/z=527,5 (M+1).
Соединение 50. Соединение 49 (100 мг, 0,19 ммоль) растворяли в HCO2Et (10 мл) и добавляли NaOMe (5,4 М раствор в МеОН, 0,2, 1,08 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, а затем гасили насыщенным водным раствором KH2PO4 (20 мл). Продукт экстрагировали EtOAc (100 мл). Органический
- 68 041119 экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 50 (85 мг, выход
81%) в виде стекловидного вещества. m/z=555,5 (М+1).
Соединение 51. Соединение 50 (85 мг, 0,15 ммоль) смешивали с NH2OH-HCl (25 мг, 0,36 ммоль) в EtOH (10 мл). Смесь быстро нагревали при 50°C, затем перемешивали при комнатной температуре, контролируя по ТСХ. EtOH несколько раз удаляли ротационным испарением при 50°C и добавляли обратно в реакционную смесь до завершения реакции, по данным ТСХ. Смесь перемешивали в течение ночи, концентрировали и разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл). Продукт экстрагировали EtOAc (100 мл). Органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 51 (81 мг, выход 96%) в виде стекловидного вещества. m/z=552,5 (М+1).
Соединение 52. Соединение 51 (81 мг, 0,15 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл). Добавляли МеОН (1 мл) и NaOMe (5,4 М раствор в МеОН, 0,2 мл, 1,08 ммоль) were added. После перемешивания в течение 4,5 ч смесь гасили насыщенным водным раствором KH2PO4 (20 мл). Продукт экстрагировали EtOAc (100 мл). Органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 52 (78 мг, выход 96%) в виде стекловидного вещества. m/z=552,5 (М+1).
Соединение Т17. Смесь соединения 52 (78 мг, 0,14 ммоль) и DDQ (42 мг, 0,18 ммоль) в бензоле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2x20 мл). Органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до стекловидного вещества. В результате флэш-хроматографии (силикагель, 25% EtOAc в гексанах) получали соединение Т17 (11,6 мг, выход 15%) в виде стекловидного/пенистого вещества. m/z=550,5 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,95 (с, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 3,70 (с, 3H), 3,34 (м, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 3,18 (с, 3H), 3,05 (м, 1Н), 2,93 (д, 1Н, J=4,0 Гц), 1,47 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,15 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,00 (с, 3H), 0,97-2,35 (м, 17Н), 0,90 (с, 3H).
Соединение 53. Соединение 47 (234 мг, 0,41 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл) и воде (1 мл). Добавляли 1 н. водный раствор HCl (0,6 мл) и перемешивали раствор в течение 2 дней. Раствор разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали с получением белого пенистого вещества. В результате флэш-хроматографии (силикагель, 33% EtOAc в гексанах) получали соединение 53 (210 мг, выход 92%) в виде белого твердого вещества. m/z=555,5 (M+1).
Соединение 54. Соединение 53 (205 мг, 0,37 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл) и EtOH (1 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли NaBH4 (4 мг, 0,11 ммоль) и перемешивали смесь в течение 20 мин. По частям добавляли дополнительное количество NaBH4 (14 мг, 0,37 ммоль) за 90 мин. После перемешивания в течение еще 30 мин смесь осторожно гасили насыщенным водным раствором KH2PO4 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, концентрировали и сушили под вакуумом с получением соединения 54 (208 мг, количественный выход) в виде белого твердого вещества. m/z=557,5 (M+1).
Соединение 55. Соединение 54 (207 г, 0,37 ммоль) растворяли в ТГФ (7 мл) и добавляли 3н. водный раствор HCl (1,5 мл). Раствор перемешивали в течение 3 ч, затем осторожно нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, концентрировали и сушили под вакуумом с получением соединения 55 (208 мг, количественный выход) в виде белого твердого вещества. m/z=513,5 (M+1).
Соединение 56. Соединение 55 (150 мг, 0,29 ммоль) растворяли в HCO2Et (5 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли NaOMe (30 мас.% раствор в МеОН, 0,53 г, 2,95 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи и снова охлаждали на ледяной бане. Добавляли насыщенный водный раствор KH2PO4 (20 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, концентрировали и сушили под вакуумом с получением соединения 56 (170 мг, количественный выход) в виде светло-желтого пенистого вещества. m/z=541,4 (M+1).
Соединение 57. Соединение 56 (0,29 ммоль) растворяли в EtOH (5 мл) и воде (0,5 мл). Добавляли NH2OH-HCl (60 мг, 0,87 ммоль) и нагревали смесь при 50°C в течение ночи. Раствор охлаждали и концентрировали, затем разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, концентрировали и сушили под вакуумом с получением соединения 57 (160 мг, количественный выход) в виде светло-желтого пенистого вещества. m/z=538,5 (M+1).
Соединение 58. Соединение 57 (0,29 ммоль) растворяли в МеОН (8 мл) и добавляли K2CO3 (160 мг, 1,16 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, а затем концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором KH2PO4 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, концентрировали и сушили под вакуумом с получением светло-желтого стекловидного вещества. В результате флэшхроматографии (силикагель, 33% EtOAc в гексанах) получали соединение 58 (102 мг, выход 65%) в виде
- 69 041119 белого твердого вещества. m/z=538,5 (M+1). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 5,74 (с, 1Н), 4,06 (дт, 1Н, J=3,2,
9,2 Гц), 3,89 (к, 1Н, J=8,8 Гц), 3,69 (с, 3H), 3,12 (дд, 1Н, J=3,6, 13,2 Гц), 3,02 (м, 1Н), 2,84 (д, 1Н, J=4,4 Гц),
2,54 (с, 1Н), 2,18 (дд, 1Н, J=3,9, 13,0 Гц), 1,26 (с, 3H), 1,23 (с, 3H), 1,10-2,08 (м, 18Н), 1,09 (с, 3H), 1,00 (с,
3H), 0,98 (с, 3H), 0,90 (с, 3H).
Соединение 59. Соединение 58 (43 мг, 0,080 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (2 мл). Добавляли Et3N (0,056 мл, 0,40 ммоль), затем TBSCl (24 мг, 0,16 ммоль) и DMAP (1 мг). Раствор перемешивали в течение 4 ч, затем разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, концентрировали и сушили под вакуумом с получением соединения 59 (60 мг, выход 98%) в виде белого пенистого вещества. m/z=766,5 (M+1).
Соединение Т18. Соединение 59 (60 мг, 0,078 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (11 мг, 0,039 ммоль) и оставляли раствор нагреваться до комнатной температуры, и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли пиридин (0,2 мл) и нагревали раствор при 60°C в течение 3 ч. Раствор охлаждали, разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, концентрировали и сушили под вакуумом с получением желтого маслянистого вещества. В результате флэш-хроматографии (силикагель, 5% EtOAc в CH2Cl2) получали соединение Т18 (24 мг, выход 47%) в виде белого твердого вещества. m/z=650,5 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,95 (с, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 3,69 (с, 3H), 3,59 (м, 2Н), 3,04 (м, 1Н), 2,94 (д, 1Н, J=4,4 Гц), 2,41 (м, 1Н), 2,34 (д, 1Н, J=10,6 Гц), 1,49 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,12 (с, 3H), 1,101,95 (м, 15Н), 1,01 (с, 6Н), 0,91 (с, 3H), 0,82 (с, 9Н), 0,01 (с, 3H), 0,01 (с, 3H).
Соединение Т19. Соединение Т18 (17 мг, 0,026 ммоль) растворяли в MeCN (2 мл). Добавляли воду (3 капли) и HF-пиридин (70% раствор, 3 капли). Раствор перемешивали в течение ночи, затем разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, концентрировали и сушили под вакуумом с получением белого пенистого вещества. В результате флэшхроматографии (силикагель, 10% EtOAc в CH2Cl2) получали соединение Т19 (8 мг, выход 57%) в виде белого пенистого вещества. m/z=536,4 (M+1). В CDCl3 соединение Т19 существует в виде смеси с соединением 60. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,99 (с, 0,5Н), 7,00 (с, 0,5Н), 5,97 (с, 0,5 Н), 5,84 (с, 0,5Н), 3,70 (с, 1,5Н), 3,69 (с, 1,5Н), 1,49 (с, 1,5Н), 1,39 (с, 1,5Н), 1,32 (с, 1,5Н), 1,29 (с, 1,5Н), 1,25 (с, 1,5Н), 1,16 (с, 1,5Н), 1,14 (с, 1,5Н), 1,00 (с, 1,5Н), 0,99 (с, 1,5Н), 0,97 (с, 1,5Н), 0,90 (с, 1,5Н), 0,89 (с, 1,5Н).
Соединение 61. К перемешиваемому раствору NaH (0,049 г, 1,22 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор соединения 45 (0,49 г, 0,902 ммоль) в ТГФ (4,0 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Добавляли MeI (0,124 мл, 1,99 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 4 ч, а затем нагревали до 45°C, перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над MgSO4 концентрировали. В результате флэш-хроматографии (силикагель, 50% EtOAc в гексанах) получали соединение 61 (0,143 г, выход 28%) в виде белого твердого вещества. m/z=557,5 (M+1).
Соединение 62. Смесь соединения 61 (0,143 г, 0,257 ммоль), 3н. водного раствора HCl (1,2 мл, 3,6 ммоль) и ТГФ (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток сушили под высоким вакуумом с получением соединения 62 (0,130 г, выход 99%) в виде бесцветного вязкого твердого вещества. m/z=513,5 (M+1).
Соединение 63. Соединение 62 (0,130 г, 0,254 ммоль) растворяли в HCO2Et (6,0 мл) и охлаждали до 0°C. По каплям добавляли NaOMe (30 мас.% раствор в МеОН, 0,46 г, 2,55 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором KH2PO4 и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток сушили под высоким вакуумом с получением соединения 63 (0,135 г, 98%) в виде светло-оранжевого пенистого вещества. m/z=541,5 (M+1).
Соединение 64. Соединение 63 (0,135 г, 0,249 ммоль) растворяли в EtOH (5 мл) и Н2О (0,5 мл). Добавляли NH2OH-HQ (0,052 г, 0,748 ммоль) и перемешивали смесь при 50°C в течение 18 ч. Смесь охлаждали, концентрировали, разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (3x15 мл). Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток сушили под высоким вакуумом с получением соединения 64 (0,134 г, количественный выход) в виде светло-желтого пенистого вещества. m/z=538,4 (M+1).
Соединение 65. Смесь соединения 64 (0,134 г, 0,249 ммоль) и K2CO3 (0,139 мг, 1,00 ммоль) в МеОН (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь концентрировали, разбавляли насыщенным водным раствором KH2PO4 и экстрагировали EtOAc (3x15 мл). Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. В результате
- 70 041119 флэш-хроматографии (силикагель, 25% EtOAc в гексанах) получали соединение 65 (0,082 г, выход 62%) в виде светло-желтого пенистого вещества. m/z=538,4 (M+1).
Соединение Т20. К перемешиваемому раствору соединения 65 (0,080 г, 0,148 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) при 0°C добавляли 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (0,022 г, 0,073 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Добавляли пиридин (0,08 мл, 0,993 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 55°C, перемешивали в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Водный промывочный раствор экстрагировали обратной экстракцией с EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали. В результате флэш-хроматографии (силикагель, 25% EtOAc в гексанах) получали соединение Т20 (0,048 г, 61%) в виде белого твердого вещества. m/z=536,4 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (с, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 3,68 (с, 3H), 3,53 (д, 1Н, J=9,0 Гц), 3,32 (д, 1Н, J=9,0 Гц), 3,22 (с, 3H), 3,04 (м, 1Н), 2,92 (д, 1Н, J=4,7 Гц), 2,42 (д, 1Н, J=9,5 Гц), 1,46 (с, 3H), 1,30 (с, 3H), 1,15-1,95 (м, 14Н), 1,02 (с, 6Н), 0,99 (с, 3H), 0, 89 (с, 3H).
Соединение 66. Раствор соединения 57 (109 мг, 0,20 ммоль) в ацетоне (2 мл) охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли реактив Джонса (2,5 М) до стойкого оранжевого цвета. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали 15 мин. Дополнительно добавляли небольшие количества реактива Джонса в течение 30 мин для поддержания оранжевого цвета реакционной смеси. После перемешивания в течение еще 20 мин смесь снова охлаждали на ледяной бане и добавляли i-PrOH, чтобы погасить реакцию. Большую часть растворителя удаляли посредством концентрирования. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, концентрировали и сушили под вакуумом с получением соединения 66 (103 мг, выход 92%) в виде белого пенистого вещества. m/z=552,4 (M+1).
Соединение 67. Неочищенное соединение 66 (100 мг, 0,20 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл) и МеОН (1 мл) и охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли триметилсилилдиазометан (2 М раствор в гексане, 0,5 мл, 1,0 ммоль) и перемешивали раствор в течение 30 мин. Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали 2 ч. Раствор концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества. В результате флэш-хроматографии (силикагель, 33% EtOAc в гексане) получали соединение 67 (64 мг, выход 62%) в виде белого твердого вещества. m/z=566,4 (M+1).
Соединение 68. Соединение 67 (61 мг, 0,11 ммоль) суспендировали в MeCN (2 мл) и добавляли Et3N (1 мл). Смесь нагревали при 70°C в течение ночи, а затем концентрировали. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором KH2PO4 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, концентрировали и сушили под вакуумом с получением соединения 68 (65 мг, количественный выход) в виде грязноватобелого твердого вещества. m/z=566,4 (M+1).
Соединение Т21. К перемешиваемому раствору соединения 68 (0,058 г, 0,102 ммоль) в ДМФА (2 мл) по каплям добавляли раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (0,015 г, 0,052 ммоль) в ДМФА (1 мл) при 0 °C в атмосфере N2. Через 30 мин добавляли пиридин (0,1 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C и перемешивали в атмосфере N2 в течение 4 ч. Образец охлаждали, концентрировали, а затем разделяли между насыщенным водным раствором KH2PO4 (20 мл) и EtOAc (20 мл). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т21 (0,036 г, выход 63%) в виде грязновато-белого пенистого вещества. m/z=564,4 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCL3) δ 7,99 (с, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 3,69 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,07 (д, 1Н, J=6,5 Гц), 3,04 (м, 1Н), 2,91 (д, 1Н, J=4,7 Гц), 2,62 (д, 1Н, J=6,5 Гц), 2,21 (дд, 1Н, J=1,8, 11,9 Гц), 1,50 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,17 (с, 3H), 1,15-1,94 (м, 14Н), 1,00 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 0,89 (с, 3H).
Соединение 70. К перемешиваемому раствору соединения 69 (2,00 г, 4,27 ммоль) и ДМФА (5 капель) в CH2Cl2 (43 мл) по каплям добавляли (COCl)2 (1,1 мл, 12,8 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 3 ч, концентрировали, а затем сушили в вакууме в течение 30 мин. Полученное желтое твердое вещество растворяли в CH2Cl2 (40 мл) и по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии гидрохлорида трифторэтиламина (1,16 г, 8,56 ммоль) и Et3N (3,0 мл, 21,5 ммоль) в CH2Cl2 (40 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2. После добавления раствор перемешивали в течение 1 ч, концентрировали, а затем разделяли между насыщенным водным раствором KH2PO4 (100 мл) и EtOAc (100 мл). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% EtOAc в гексанах) с получением соединения 70 (1,90 г, выход 81%) в виде светло-желтого пенистого вещества. m/z=550 (M+1).
Соединение 71. Смесь соединения 70 (1,90 г, 3,46 ммоль), NH2OH-HCl (0,48 г, 6,91 ммоль) и NaOAc (0,57 г, 6,94 ммоль) в CH2Cl2 (8,5 мл) и EtOH (8,5 мл) нагревали при 60°C в атмосфере N2 в течение 2 ч, а затем фильтровали в горячем состоянии. Фильтрат концентрировали и разделяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл) и EtOAc (50 мл). Органический экстракт промывали насыщенным
- 71 041119 солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 71 (2,52 г, количественный выход) в виде грязновато-белого твердого вещества. m/z=565 (M+1).
Соединение 72. К перемешиваемой суспензии соединения 71 (все, что получено на последней стадии) в АсОН (10 мл) по каплям добавляли Ас2О (0,50 мл, 5,30 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, раствор обрабатывали 1,2-дихлорэтаном (25 мл), йодбензолдиацетатом (1,67 г, 5,18 ммоль) и Pd(OAc)2 (0,039 г, 0,17 ммоль). Образец дегазировали, а затем нагревали при 70°C в атмосфере N2 в течение ночи. Образец охлаждали, концентрировали, а затем разделяли между насыщенным солевым раствором (50 мл) и EtOAc (50 мл). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% EtOAc в гексанах) с получением соединения 72 (0,89 г, выход 38%) в виде светло-желтого пенистого вещества. m/z=665 (М+1). 1Н ЯМР показал, что соединение 72 представляет собой смесь С4-диастереомеров (С4аСН2ОАс/С4в-СН2ОАс=4/1).
Соединение 73. К перемешиваемому раствору соединения 72 (0,89 г, 1,33 ммоль) в МеОН (20 мл) одной порцией добавляли K2CO3 (0,92 г, 6,66 ммоль) при 0°C в атмосфере N2. После перемешивания при 0°C в течение 1,5 ч смесь отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, а затем разделяли между насыщенным водным раствором KH2PO4 (50 мл) и EtOAc (50 мл). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% EtOAc в CH2Cl2) с получением соединения 73 (0,52 г, выход 67%) в виде желтого пенистого вещества. m/z=581 (М+1).
Соединение 74. К перемешиваемому раствору соединения 73 (0,49 г, 0,85 ммоль) и EtOH (20 мл) и воде (5 мл) одной порцией добавляли бисульфит натрия (0,31 г, 2,98 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь нагревали при 80°C в течение 2,5 ч, охлаждали, концентрировали и разделяли между насыщенным солевым раствором (50 мл) и CHCl3 (50 мл). Органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 74 (0,41 г, выход 85%) в виде грязновато-белого твердого вещества. m/z=536 (M-CH2O+1).
Соединение 75. К перемешиваемому раствору соединения 74 (0,41 г, 0,72 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламина (0,44 мл, 2,53 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) по каплям добавляли 2(триметилсилил)этоксиметилхлорид (0,26 мл, 1,47 ммоль) при 0°C в атмосфере N2. После медленного нагревания до комнатной температуры в течение ночи образец концентрировали, а затем разделяли между насыщенным водным раствором KH2PO4 (50 мл) и EtOAc (50 мл). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% EtOAc в гексанах) с получением соединения 75 (0,25 г, выход 51%) в виде белого твердого вещества. m/z=696 (М+1).
Соединение 76. К перемешиваемому раствору соединения 75 (0,25 г, 0,36 ммоль) в HCO2Et (5 мл) добавляли NaOMe (30 мас.% раствор в метаноле, 0,34 мл, 1,81 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем разделяли между насыщенным водным раствором KH2PO4 (50 мл) и EtOAc (50 мл). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 76 (0,26 г, выход 97%) в виде светло-коричневого пенистого вещества. m/z=724 (M+1).
Соединение 77. Смесь соединения 76 (0,26 г, 0,36 ммоль) и NH2OH-HQ (0,061 г, 0,88 ммоль) в этаноле (20 мл) нагревали при 50°C в атмосфере N2 в течение ночи. Образец охлаждали, концентрировали и разделяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 (25 мл) и EtOAc (25 мл). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 77 (0,19 г, выход 92%) в виде светло-желтого пенистого вещества. m/z=591 (М+1). Соединение 77 содержало примесь 2-(триметилсилил)этанола, и его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 78. Раствор соединения 77 (0,19 г, 0,33 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывали K2CO3 (0,23 г, 1,66 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 6,5 ч реакционную смесь отфильтровывали через слой Celite®. Фильтрат концентрировали и разделяли между насыщенным водным раствором KH2PO4 (15 мл) и EtOAc (25 мл). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 78 (0,18 г, выход 92%) в виде светло-желтого пенистого вещества. m/z=591 (М+1). Соединение 78 содержало примесь 2-(триметилсилил)этанола, и его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение Т22. Суспензию соединения 78 (0,16 г, 0,26 ммоль) и DDQ (0,073 г, 0,32 ммоль) в бензоле (20 мл) и диоксане (10 мл) нагревали при 85°C в атмосфере N2 в течение 1 ч.
Реакционную смесь охлаждали, концентрировали и разделяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл) и EtOAc (50 мл).
Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% EtOAc
- 72 041119 в гексанах) с получением соединения Т22 (0,050 г, выход 32%) в виде светло-коричневого пенистого вещества. m/z=589 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09 (с, 1Н), 6,10 (ш, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 3,95 (м, 2Н),
3,93 (д, 1Н, J=11,5 Гц), 3,51 (д, 1Н, J=10,9 Гц), 3,05 (д, 1Н, J=4,6 Гц), 2,93 (м, 1Н), 2,37 (д, 1Н, J=9,6 Гц),
1,52 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,15-2,09 (м, 15Н), 1,06 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,00 (с, 3H), 0,91 (с, 3H).
Соединение Т23. Смесь соединения Т22 (0,028 г, 0,049 ммоль) и NaOAc (0,020 г, 0,24 ммоль) в Ас2О (1,0 мл, 10,6 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, суспендировали в CH2Cl2 (1 мл) и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т23 (0,016 г, выход 52%) в виде грязновато-белого пенистого вещества. m/z=631 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06 (с, 1Н), 6,02 (т, 1Н, J=6,5 Гц), 5,99 (с, 1Н), 4,31 (д, 1Н, J=11,0 Гц), 4,15 (д, 1Н, J=11,0 Гц), 3,96 (м, 2Н), 3,05 (д, 1Н, J=4,5 Гц), 2,94 (м, 1Н), 2,06 (м, 2Н), 1,99 (с, 3H), 1,51 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,17-1,86 (м, 13Н), 1,12 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 1,00 (с, 3H), 0,91 (с, 3H).
Соединение 79. К перемешиваемому раствору соединения 77 (0,31 г, 0,52 ммоль) в CH2Cl2 (25 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (0,28 г, 0,66 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 5% водный раствор Na2S2O3 (20 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO3 (25 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Органический экстракт отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 79 (0,31 г, количественный выход) в виде грязновато-белого пенистого вещества. m/z=589 (M+1).
Соединение 80. К перемешиваемому раствору соединения 79 (0,31 г, 0,52 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли Na2HPO4 (0,15 г, 1,06 ммоль) и МХПБК (<77%, 0,18 г, 0,80 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. После перемешивания в течение 1 ч смесь обрабатывали водным раствором Na2SO3 (0,66 г в воде (10 мл)) и перемешивали в течение 30 мин. Органический экстракт промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 80 (0,26 г, выход 81%) в виде грязноватобелого пенистого вещества. m/z=605 (M+1).
Соединение 81. К раствору соединения 80 (0,26 г, 0,43 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли NaOMe (30 мас.% раствор в метаноле, 0,24 мл, 1,30 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 1 ч, концентрировали, а затем разделяли между насыщенным водным раствором KH2PO4 (25 мл) и EtOAc (25 мл). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 81 (0,22 г, выход 89%) в виде светло-коричневого пенистого вещества. m/z=577 (M+1).
Соединение Т24. К перемешиваемому раствору соединения 81 (0,22 г, 0,38 ммоль) в ДМФА (8 мл) по каплям добавляли раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (0,054 г, 0,19 ммоль) в ДМФА (2 мл) при 0°C в атмосфере N2. Через 30 мин добавляли пиридин (0,31 мл, 3,83 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 4 ч в атмосфере N2. Смесь охлаждали, концентрировали, а затем разделяли между насыщенным водным раствором KH2PO4 (25 мл) и EtOAc (25 мл). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т24 (0,129 г, выход 59%) в виде светло-желтого твердого вещества. m/z=575 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (с, 1Н), 6,04 (т, 1Н, J=6,5 Гц), 5,92 (с, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,24 (с, 1Н), 3,04 (д, 1Н, J=4,6 Гц), 2,93 (м, 1Н), 1,54 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,17-2,15 (м, 15Н), 1,02 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 0,90 (с, 3H).
Соединение 82. К перемешиваемому раствору соединения 9 (5,3 г, 10,64 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламина (6,49 мл, 37,24 ммоль) в CH2Cl2 (80 мл) по каплям добавляли 2(триметилсилил)этоксиметилхлорид (3,77 мл, 21,28 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор NaHCO3. Смесь перемешивали в течение 5 мин и экстрагировали CH2Cl2. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-30% EtOAc в гексанах) с получением соединения 82 (6,4 г, выход 96%) в виде белого пенистого вещества. m/z=629,4 (М+1).
Соединение 83. Смесь соединения 82 (7,43 г, 11,81 ммоль), LiBr (10,27 г, 118,2 ммоль) и NaOAc (2,42 г, 29,6 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (120 мл) нагревали при 150°C, пропуская N2 через реакционную смесь, в течение 6 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-40% ацетона в гексанах) с получением соединения 83 (3,85 г, выход 53%) в виде белого пенистого вещества. m/z=615,4 (M+1).
Соединение 84 и 85. К смеси соединения 83 (5,5 г, 8,94 ммоль) в HCO2Et (37 мл, 447 ммоль) добавляли NaOMe (25% мас./мас. в МеОН, 20,5 мл, 89,4 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и охлаждали до 0°C. Добавляли МТБЭ, затем 1н. водный раствор HCl (89 мл, 89 ммоль). Добавляли EtOAc. Смесь промывали водой. Органический экстракт сушили с помощью
- 73 041119
Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в EtOH (90 мл) и воде (9 мл). Добавляли NH2OH-HCl (804 мг, 11,6 ммоль). Смесь нагревали при 55°C в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Добавляли EtOAc. Смесь промывали водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-50% ацетона в гексанах) с получением соединения 84 (1,22 г, выход 26%) и 85 (1,77 г, выход 30%). Соединение 84: белое твердое вещество, m/z=510,3 (M+1); соединение 85: белое твердое вещество, m/z=640,4 (M+1).
Соединение 86. Смесь соединения 84 (105 мг, 0,206 ммоль), пиридина (0,5 мл, 6,18 ммоль), уксусного ангидрида (0,250 мл, 2,68 ммоль) и DMAP (2,5 мг, 0,02 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли водный раствор Aq. NaHCO3 и EtOAc. Смесь перемешивали в течение 60 мин и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 86 (110 мг, выход 97%) в виде белого пенистого вещества. m/z=552,3 (М+1).
Соединение 87. К перемешиваемому раствору соединения 86 (110 мг, 0,199 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли (COCl)2 (51 мкл, 0,60 ммоль) при комнатной температуре, затем одну каплю ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали. Остаток растворяли в толуоле и снова концентрировали с получением хлорангидрида кислоты в виде желтого пенистого вещества. Хлорангидрид кислоты суспендировали в Et2O (2 мл). Добавляли EtNH2 (2 M в ТГФ, 0,3 мл, 0,6 ммоль) и Et3N (55 мкл, 0,4 0 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли водный раствор NaHCO3 и EtOAc. Смесь экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-60% EtOAc в гексанах) с получением соединения 87 (65 мг, выход 56%) в виде белого пенистого вещества. m/z=579,4 (M+1).
Соединение 88. К раствору соединения 87 (64 мг, 0,110 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли K2CO3 (61 мг, 0,44 ммоль). Смесь перемешивали в течение 14 ч и концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 88 (32 мг, выход 54%) в виде белого пенистого вещества. m/z=537,3 (M+1).
Соединение Т25. К раствору соединения 88 (32 мг, 0,06 ммоль) в бензоле (2 мл) добавляли DDQ (16,2 мг, 0,07 ммоль). Смесь перемешивали при в течение 30 мин при кипении с обратным холодильником и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли CH2Cl2. Смесь промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением Т25 (10 мг, выход 31%) в виде белого пенистого вещества. m/z=535,3 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07 (с, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 5,79 (т, 1Н, J=5,9 Гц), 3,92 (д, 1Н, J=10,9 Гц), 3,51 (д, 1Н, J=10,9 Гц), 3,32 (м, 2Н), 3,06 (д, 1Н, J=4,6 Гц), 2,85 (м, 1Н), 2,37 (м, 1Н), 1,52 (с, 3H), 1,34 (с, 3H), 1,15-2,01 (м, 15Н), 1,13 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,06 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 1,00 (с, 3H), 0,90 (с, 3H).
Соединение 89. Смесь соединения 84 (445 г, 0,87 ммоль), Na2HPO4 (495 мг, 3,49 ммоль) и периодинана Десс-Мартина (740 мг, 1,75 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 10% водный раствор Na2S2O3 (50 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и экстрагировали CH2Cl2 (4x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 89 (500 мг) в виде грязновато-белого пенистого вещества. m/z=508,3 (M+1). Соединение 89 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 90. Na2HPO4 (4 95 мг, 3,4 9 ммоль) и МХПБК (<77%, 292 мг, 1,31 ммоль) добавляли к раствору соединения 89 (все, что получено на последней стадии) в CH2Cl2 (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли водный раствор Na2SO3. Смесь перемешивали в течение 5 мин и экстрагировали CH2Cl2. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (С18, 10-100% MeCN в воде) с получением соединения 90 (227 мг, выход 50% из 84) в виде белого твердого вещества. m/z=524,3 (M+1).
Соединение 91. К раствору соединения 90 (70 мг, 0,13 ммоль) в CH2Cl2 (2,6 мл) добавляли (COCl)2 (34 мкл, 0,40 ммоль) и каталитическое количество ДМФА при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали. Остаток растворяли в толуоле и снова концентрировали с получением соединения 91 (70 мг) в виде желтого пенистого вещества.
Соединение 92. Соединение 91 (60 мг, 0,11 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (1,1 мл). Добавляли EtNH2 (2 M в ТГФ, 0,12 мл, 0,24 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин смесь концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-50% EtOAc в гексанах) с получением соединения 92 (38 мг, выход 60% из 90) в виде светло-желтого пенистого вещества. m/z=551,3 (М+1).
Соединение 93. Смесь соединения 92 (36 мг, 0,065 ммоль) и K2CO3 (36 мг, 0,26 ммоль) в МеОН (1,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали.
Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-50% ацетона в гексанах) с получени
- 74 041119 ем соединения 93 (30 мг, выход 83%) в виде белого твердого вещества. m/z=523,3 (М+1).
Соединение Т26. К раствору соединения 93 (30 мг, 0,057 ммоль) в ДМФА (0,4 мл) добавляли 1,3дибром-5,5-диметилгидантоин (8,2 мг, 0,029 ммоль) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси при 0°C в течение 1 ч добавляли пиридин (14 мкл, 0,17 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-50% ацетона в гексанах) с получением соединения Т26 (23 мг, выход 77%) в виде белого пенистого вещества. m/z=521,3 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (с, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 5,77 (т, 1Н, J=5,7 Гц), 3,31 (м, 2Н), 3,26 (с, 1Н), 3,06 (д, 1Н, J=4,6 Гц), 2,86 (м, 1Н), 1,92-2,14 (м, 3H), 1,72-1,85 (м, 4Н), 1,60 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,13 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,10-1,60 (м, 8Н), 1,01 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 0,89 (с, 3H).
Соединение 94. Соединение 91 (123 мг, 0,23 ммоль) растворяли в толуоле (1,2 мл) и ацетоне (2,4 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли раствор NaN3 (19 мг, 0,29 ммоль) в воде (0,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и водой. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-35% EtOAc в гексанах) с получением соединения 94 (72 мг, выход 60%) в виде белого пенистого вещества. m/z=549,3 (М+1).
Соединение 95. Раствор соединения 94 (100 мг, 0,18 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали при 85°C в течение 2 ч. Раствор концентрировали с получением соединения 95, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. m/z=521,3 (М+1).
Соединение 96. К раствору соединения 95 (все, что получено на последней стадии) в CH2Cl2 (1,7 мл) добавляли 12н. водный раствор HCl (0,34 мл, 4,08 ммоль) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 до рН>7 и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного соединения 96 (85 мг) в виде желтого пенистого вещества. m/z=467,3. Неочищенный продукт был загрязнен основной примесью, и его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 97. К раствору соединения 96 (все, что получено на последней стадии) и 2,2дифторпропионовой кислоты (25 мг, 0,23 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли пропилфосфоновый ангидрид (>50 мас.% в EtOAc, 224 мкл, 0,38 ммоль) и Et3N (79 мкл, 0,56 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3. Смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем экстрагировали EtOAc. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-40% EtOAc в гексанах) с получением соединения 97 (20 мг, выход 20% из 94) в виде белого пенистого вещества. m/z=559,3 (M+1).
Соединение 98. Смесь соединения 97 (20 мг, 0,036 ммоль) и K2CO3 (30 мг, 0,22 ммоль) в МеОН (1,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 98 (19 мг, выход 95%) в виде белого пенистого вещества. m/z=559,4 (M+1).
Соединение Т27. К раствору соединения 98 (19 мг, 0,034 ммоль) в ДМФА (0,4 мл) добавляли 1,3дибром-5,5-диметилгидантоин (5 мг, 0,017 ммоль) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси при 0°C в течение 1 ч добавляли пиридин (8 мкл, 0,099 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-50% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т27 (13 мг, выход 68%) в виде белого твердого вещества. m/z=557,3 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,00 (с, 1Н), 5,93 (с, 1Н), 5,91 (шс, 1Н), 3,24 (с, 1Н), 2,98 (д, 1Н, J=4,6 Гц), 2,81 (м, 1Н), 1,78 (т, 3H, J=19,3 Гц), 1,55 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,16-2,18 (м, 15Н), 1,05 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,90 (с, 3H).
Соединение 99. К перемешиваемому раствору соединения 85 (0,65 г, 1,02 ммоль) и Et3N (0,42 мл, 3,01 ммоль) в бензоле (25 мл) по каплям добавляли дифенилфосфорилазид (0,33 мл, 1,53 ммоль) при 0°C. После медленного нагревания до комнатной температуры в течение ночи смесь концентрировали, а затем разделяли между насыщенным водным раствором KH2PO4 (50 мл) и EtOAc (50 мл). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученное светло-желтое маслянистое вещество (0,92 г) растворяли в бензоле (50 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Образец охлаждали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 2 5% EtOAc в гексанах) с получением соединения 99 (0,72 г, количественный выход). m/z=637 (M+1). Соединение 99 содержало примесь дифенилфосфорилазида, и его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 75 041119
Соединение 100. Раствор соединения 99 (все, что получено на последней стадии) в CH3CN (20 мл) обрабатывали 12н. водным раствором HCl (2,1 мл, 25,2 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали, а затем сушили под вакуумом в течение ночи. Полученное клейкое маслянистое вещество осторожно разделяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл) и EtOAc (50 мл). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 100 (0,52 г, количественный выход) в виде светло-коричневого пенистого вещества. m/z=481 (M+1). Соединение 100 содержало примесь дифенилфосфорилазида, и его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 101 и 102. К перемешиваемому раствору соединения 100 (0,27 г, 0,56 ммоль), 2,2дифторпропионовой кислоты (0,094 г, 0,85 ммоль) и Et3N (0,24 мл, 1,72 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) по каплям добавляли пропилфосфоновый ангидрид (50 мас.% раствор в EtOAc, 0,34 мл, 0,57 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи смесь концентрировали, а затем разделяли между насыщенным водным раствором KH2PO4 (25 мл) и EtOAc (25 мл). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением смеси соединения 101 и соединения 102 (0,12 г) в виде грязновато-белого пенистого вещества. 101: m/z=573 (M+1); 102: m/z=665 (M+1). Смесь использовали на следующей стадии без разделения.
Соединение 103. К раствору соединения 101 и 102 (0,12 г, все, что получено на последней стадии) в метаноле (20 мл) добавляли K2CO3 (0,13 г, 0,94 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем фильтровали через слой Celite®. Фильтрат концентрировали и разделяли между насыщенным водным раствором KH2PO4 (50 мл) и EtOAc (50 мл). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 103 (100 мг, выход 31% из 100) в виде светло-желтого пенистого вещества. m/z=573 (M+1).
Соединение Т28. К перемешиваемому раствору соединения 103 (0,100 г, 0,174 ммоль) в ДМФА (5 мл) по каплям добавляли раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (0,025 г, 0,087 ммоль) в ДМФА (1 мл) при 0°C. Через 30 мин добавляли пиридин (0,14 мл, 1,73 ммоль). Смесь нагревали до 60°C, перемешивали в течение 4 ч, охлаждали и концентрировали. Остаток разделяли между насыщенным водным раствором KH2PO4 (25 мл) и EtOAc (25 мл). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 20% EtOAc в CH2Cl2) с получением соединения Т28 (0,043 г, выход 43%) в виде грязновато-белого пенистого вещества. m/z=571,3; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06 (с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 5,93 (шс, 1Н), 3,93 (дд, 1Н, J=5,5, 10,6 Гц), 3,51 (дд, 1Н, J=5,4, 11,0 Гц), 3,02 (д, 1Н, J=4,0 Гц), 2,79 (м, 1Н), 2,39 (д, 1Н, J=7,9 Гц), 1,78 (т, 3H, J=19,5 Гц), 1,53 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,15-2,15 (м, 15Н), 1,07 (с, 3H), 1,06 (с, 6Н), 0,91 (с, 3H).
Соединение Т29. Смесь соединения Т28 (0,038 г, 0,066 ммоль) и NaOAc (0,027 г, 0,33 ммоль) в Ас2О (1,0 мл, 10,6 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образец отфильтровывали, а твердое вещество промывали CH2Cl2. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10% EtOAc в CH2Cl2) с получением соединения Т29 (0,024 г, выход 58%) в виде грязновато-белого твердого вещества. m/z=613 (M+1, 30%); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06 (с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 5,91 (шс, 1Н), 4,31 (д, 1Н, J=11,1 Гц), 4,16 (д, 1Н, J=11,0 Гц), 3,01 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 2,81 (м, 1Н), 1,99 (с, 3H), 1,78 (т, 3H, J=19,5 Гц), 1,53 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,17-2,13 (м, 15Н), 1,13 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,90 (с, 3H).
Соединение 104. Соединение 91 (33 мг, 0,061 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (1 мл). Добавляли Et3N (27 мкл, 0,19 ммоль) и Me2NH-HCl (10 мг, 0,122 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин смесь концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения 104 (29 мг, выход 86%) в виде белого пенистого вещества. m/z=551,3 (М+1).
Соединение 105. Смесь соединения 104 (29 мг, 0,053 ммоль) и K2CO3 (29 мг, 0,21 ммоль) в МеОН (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 105 (30 мг, количественный выход). m/z=523,3 (М+1). Соединение 105 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение Т30. DDQ (14 мг, 0,062 ммоль) добавляли к раствору соединения 105 (все, что получено на последней стадии) в бензоле (1,1 мл). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли CH2Cl2. Смесь промывали водным раствором NaHCO3. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением соединения Т30 (9 мг, выход 31%) в виде белого твердого вещества. m/z=521,2 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 3,27 (д, 1Н, J=4,7 Гц), 3,25 (с, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 3,08 (с, 6Н), 1,95-2,04 (м, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,33 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,16-1,90 (м, 12Н), 1,01 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 0,90 (с, 3H).
- 76 041119
Соединение 106. Соединение 84 (125 мг, 0,25 ммоль) и [гидрокси(тозилокси)йод]бензол (125 мг, 0,32 ммоль) и CH2Cl2 (4 мл) в закрытой пробирке нагревали при 55°C в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% EtOAc в гексанах). Смешанные фракции концентрировали и снова очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-40% ацетона в гексанах). Очищенные фракции объединяли и концентрировали с получением соединения 106 (43 мг, выход 35%) в виде белого твердого вещества. m/z=508,3 (М+1).
Соединение 107. К раствору соединения 106 (38 мг, 0,075 ммоль) в МеОН (1,5 мл) добавляли K2CO3 (31 мг, 0,22 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 16 ч смесь разбавляли EtOAc, промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 040% ацетона в гексанах) с получением соединения 107 (33 мг, выход 87%) в виде белого твердого вещества. m/z=508,3 (M+1).
Соединение Т31. DDQ (18 мг, 0,079 ммоль) добавляли к раствору соединения 107 (33 мг, 0,065 ммоль) в бензоле (1,3 мл). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3. Смесь экстрагировали CH2Cl2. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-40% ацетона в гексанах) с получением соединения Т31 (17 мг, выход 52%) в виде белого пенистого вещества. m/z=506,2 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,04 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 3,94 (дд, 1Н, J=5,9, 10,9 Гц), 3,52 (дд, 1Н, J=5,6, 10,8 Гц), 2,97 (дд, 1Н, J=3,4, 13,7 Гц), 2,45 (дд, 1Н, J=2,1, 11,8 Гц), 2,10 (дт, 1Н, J=6,0, 13,4 Гц), 1,60 (с, 3H), 1,54 (с, 3H), 1,22-1,93 (м, 14Н), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,97 (с, 6Н).
Соединение Т32. К раствору соединения Т31 (11 мг, 0,022 ммоль) в CH2Cl2 (0,4 мл) последовательно добавляли Et3N (9 мкл, 0,065 ммоль) и AcCl (10 об.% раствор в CH2Cl2, 23 мкл, 0,033 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин смесь разбавляли EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO3, а затем перемешивали еще 5 мин. Органический экстракт промывали 1н. водным раствором HCl и водой, сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-40% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т32 (12 мг, выход 99%) в виде белого пенистого вещества. m/z=548,2 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,33 (д, 1Н, J=11,0 Гц), 4,13 (д, 1Н, J=11,0 Гц), 2,97 (дд, 1Н, J=3,4, 13,7 Гц), 1,99 (с, 3H), 1,59 (с, 3H), 1,54 (с, 3H), 1,24-2,16 (м, 15Н), 1,16 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0, 97 (с, 3H), 0,96 (с, 3H).
Соединение 108. К раствору (COCl)2 (18 мкл, 0,22 ммоль) в CH2Cl2 (0,6 мл) по каплям добавляли ДМСО (28 мкл, 0,39 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли соединение 106 (42 мг, 0,082 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) при -78°С и перемешивали еще 1 ч. Добавляли Et3N (81 мкл, 0,58 ммоль). Холодную баню убирали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре еще 30 мин. Добавляли EtOAc и промывали смесь насыщенным водным раствором NaHCO3 и водой. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 108 в виде грязновато-белого твердого вещества. m/z=506,3 (М+1). Соединение 108 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 109. Na2HPO4 (22 мг, 0,15 ммоль) и МХПБК (<77%, 28 мг, 0,12 ммоль) добавляли к раствору соединения 108 (все, что получено на последней стадии) в CH2Cl2 (1,7 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч добавляли водный раствор Na2SO3. Смесь перемешивали в течение 5 мин и экстрагировали CH2Cl2. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-35% EtOAc в гексанах) с получением соединения 109 (28 мг, выход 65% из 106) в виде белого твердого вещества. m/z=522,3 (М+1).
Соединение 110. Смесь соединения 109 (28 мг, 0,053 ммоль) и K2CO3 (30 мг, 0,22 ммоль) в МеОН (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 110 (29 мг, количественный выход) в виде белого пенистого вещества. m/z=494,2 (М+1).
Соединение T33. К раствору соединения 110 (29 мг, 0,059 ммоль) в ДМФА (0,2 мл) добавляли раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (8,4 мг, 0,029 ммоль) в ДМФА (0,2 мл) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси при 0°C в течение 1 ч добавляли пиридин (14 мкл, 0,17 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-50% ацетона в гексанах) с получением соединения T33 (19 мг, выход 66%) в виде белого твердого вещества. m/z=492,3 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ 8,01 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 3,23 (с, 1Н), 2,96 (дд, 1Н, J=3,4, 13,8 Гц), 1,62 (с, 3H), 1,56 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,23-2,17 (м, 15Н), 1,02 (с, 3H), 0,97 (с, 6Н).
Соединение 111. Соединение 106 (226 мг, 0,52 ммоль) растворяли в ацетоне (5 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли реактив Джонса (2,5 М) до устойчивого оранжевого цвета. Смесь перемешивали при 0°C
- 77 041119 в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. В процессе реакции дополнительно добавляли небольшое количество реактива Джонса для сохранения оранжевого цвета смеси. Добавляли i-PrOH, чтобы погасить реакцию. Растворитель удаляли и добавляли EtOAc. Смесь промывали водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% ацетона в гексанах) с получением соединения 111 (167 мг, выход 61%) в виде белого твердого вещества. m/z=522,3 (М+1).
Соединение 112. Соединение 111 (38 мг, 0,073 ммоль) растворяли в толуоле (1 мл) и МеОН (0,3 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли триметилсилилдиазометан (2 M в Et2O, 73 мкл, 0,14 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли АсОН, чтобы погасить реакцию. Смесь концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-50% EtOAc в гексанах) с получением соединения 112 (30 мг, выход 77%) в виде белого твердого вещества. m/z=536,2 (М+1).
Соединение 113. Смесь соединения 112 (30 мг, 0,056 ммоль) и K2CO3 (46 мг, 0,33 ммоль) в МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 113 (35 мг, количественный выход) в виде белого пенистого вещества. m/z=536,3 (М+1).
Соединение Т34. К раствору соединения 113 (все, что получено на последней стадии) в ДМФА (0,6 мл) добавляли 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (9 мг, 0,031 ммоль) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси при 0°C в течение 1 ч добавляли пиридин (16 мкл, 0,20 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 4 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-35% ацетона в гексанах) с получением соединения Т34 (25 мг, выход 83%) в виде белого пенистого вещества. m/z=534,3 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 3,76 (с, 3H), 2,97 (дд, 1Н, J=3,4, 13,1 Гц), 2,61 (дд, 1Н, J=1,9, 12,5 Гц), 2,11 (дт, 1Н, J=6,0, 13,2 Гц), 1,60 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,25-2,01 (м, 13Н), 1,05 (с, 3H), 0,97 (с, 6Н).
Соединение 114. К раствору соединения 111 (124 мг, 0,24 ммоль) в CH2Cl2 (2,4 мл) добавляли (COCl)2 (60 мкл, 0,71 ммоль) и каталитическое количество ДМФА при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали. Остаток растворяли в толуоле и снова концентрировали с получением соединения 114 (131 мг, количественный выход) в виде желтого твердого вещества. m/z=540,2, 542,2 (М+1). Соединение 114 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 115. К суспензии MeNH2-HCl (11 мг, 0,16 ммоль) в CH2Cl2 (0,8 мл) добавляли Et3N (44 мкл, 0,32 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси в течение 5 мин добавляли соединение 114 (43 мг, 0,079 ммоль) в CH2Cl2 (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Удаляли растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения 115 (32 мг, выход 75%) в виде белого твердого вещества. m/z=535,3 (М+1).
Соединение 116. Соединение 115 (31 мг, 0,058 ммоль) и K2CO3 (48 мг, 0,35 ммоль) в МеОН (1,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 116 (30 мг, выход 97%) в виде белого пенистого вещества. m/z=535,4 (M+1). Соединение 116 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение Т35. К раствору соединения 116 (30 мг, 0,056 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли 1,3дибром-5,5-диметилгидантоин (8 мг, 0,028 ммоль) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси при 0°C в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 30 мин, добавляли пиридин (14 мкл, 0,17 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 4 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-60% ацетона в гексанах) с получением соединения Т35 (21 мг, выход 70%) в виде белого пенистого вещества. m/z=533,3 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (с, 1Н), 6,39 (к, 1Н, J=5,5 Гц), 6,23 (с, 1Н), 2,94-3,03 (м, 2Н), 2,83 (д, 3H, J=4,7 Гц), 2,11 (дт, 1Н, J=6,0, 13,4 Гц), 1,57 (с, 3H), 1,54 (с, 3H), 1,52 (с, 3H), 1,25-1,95 (м, 13Н), 1,07 (с, 3H), 0,98 (с, 3H), 0,97 (с, 3H).
Соединение 117. К суспензии Me2NH-HCl (14 мг, 0,17 ммоль) в CH2Cl2 (0,8 мл) добавляли Et3N (44 мкл, 0,32 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси в течение 5 мин добавляли соединение 114 (43 мг, 0,079 ммоль) в CH2Cl2 (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Удаляли растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения 117 (32 мг, выход 73%) в виде белого пенистого вещества. m/z=549,3 (M+1).
Соединение 118. Соединение 117 (31 мг, 0,056 ммоль) и K2CO3 (47 мг, 0,34 ммоль) в МеОН (1,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. вод- 78 041119 ным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 118 (31 мг, количественный выход) в виде белого пенистого вещества. m/z=549,3 (M+1). Соединение 118 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение Т36. К раствору соединения 118 (31 мг, 0,056 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли 1,3дибром-5,5-диметилгидантоин (8 мг, 0,028 ммоль) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси при 0°C в течение 1 ч добавляли пиридин (14 мкл, 0,17 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-80% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т36 (20 мг, выход 65%) в виде белого пенистого вещества. m/z=547,3 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06 (с, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 2,97 (дд, 1Н, J=3,4, 13,7 Гц), 2,85 (шс, 6Н), 2,25 (дд, 1Н, J=1,5, 11,8 Гц), 2,09 (дт, 1Н, J=5,6, 13,2 Гц), 1,65 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,24-2,00 (м, 13Н), 1,03 (с, 3H), 0,97 (с, 3H), 0,96 (с, 3H).
Соединение 119. К раствору соединения 114 (45 мг, 0,083 ммоль) в CH2Cl2 (0,9 мл) добавляли NH3 (2 М раствор в МеОН, 0,17 мл, 0,34 ммоль) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин добавляли дополнительное количество NH3 (2 М раствор в МеОН, 0,04 мл, 0,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C еще 20 мин. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-60% ацетона в гексанах) с получением соединения 119 (32 мг, выход 74%) в виде белого твердого вещества. m/z=521,3 (М+1).
Соединение 120. Смесь соединения 119 (32 мг, 0,061 ммоль) и K2CO3 (48 мг, 0,35 ммоль) в МеОН (2,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрировали. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 120 (34 мг, количественный выход) в виде белого пенистого вещества. m/z=521,3 (М+1). Соединение 120 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение Т37. К раствору соединения 120 (все, что получено на последней стадии) в ДМФА (0,5 мл) добавляли 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (9 мг, 0,031 ммоль) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси при 0°C в течение 1 ч добавляли пиридин (16 мкл, 0,20 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-60% ацетона в гексанах) с получением соединения Т37 (21 мг, выход 66%) в виде белого пенистого вещества. m/z=519,3 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCL3) δ 8,13 (с, 1Н), 6,34 (шс, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 5,42 (шс, 1Н), 2,91-2,98 (м, 2Н), 2,13 (дт, 1Н, J=5,9, 13,3 Гц), 1,61 (с, 3H), 1,56 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,25-1,95 (м, 13Н), 1,07 (с, 3H), 0,98 (с, 3H), 0,97 (с, 3H).
Соединение 121. Соединение 109 (122 мг, 0,23 ммоль) растворяли в EtOH (3 мл) и ТГФ (1,5 мл) и охлаждали до 10°C. Добавляли 10% водный раствор NaOH (0,69 мл, 1,73 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли МТБЭ и 1н. водный раствор HCl (4 мл). Смесь экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали водой, сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 121 в виде белого пенистого вещества. m/z=494,3 (M-17). Соединение 121 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 122. Соединение 121 (все, что получено на последней стадии) растворяли в толуоле (6 мл) и МеОН (2 мл) и охлаждали до 0°C. По каплям добавляли триметилсилилдиазометан (2 М в Et2O, 0,13 мл, 0,26 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 15 мин реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством триметилсилилдиазометана (2 M в Et2O, 0,20 мл, 0,40 ммоль), который по каплям добавляли при 0°C. Во время добавления реакцию контролировали по ТСХ. После полного израсходования соединения 121 реакцию гасили АсОН и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-60% EtOAc в гексанах) с получением соединения 122 (82 мг, выход 67% из 109) в виде белого пенистого вещества. m/z=508,3 (M-17).
Соединение Т38. К раствору соединения 122 (80 мг, 0,15 ммоль) в ДМФА (0,8 мл) добавляли 1,3дибром-5,5-диметилгидантоин (22 мг, 0,077 ммоль) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси при 0°C в течение 1 ч добавляли пиридин (37 мкл, 0,46 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-50% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т38 (59 мг, выход 74%) в виде белого пенистого вещества. m/z=506,3 (M-17); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (с, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 3,69 (с, 3H), 3,28 (с, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 2,25 (дт, 1Н, J=4,1, 13,3 Гц), 1,56 (с, 3H), 1,50 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,07-2,13 (м, 14Н), 1,02 (с, 3H), 0, 97 (с, 3H), 0,88 (с, 3H).
Соединение 123. К смеси соединения 95 (50 мг, 0,096 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли NaOMe (25% мас./мас. в МеОН, 90 мкл, 0,39 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при ком- 79 041119 натной температуре в течение 2 ч, нагревали при 55°C в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc и 1н. водный раствор HCl. Органический экстракт промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-50% ацетона в гексанах) с получением соединения 123 (33 мг, выход 66%) в виде белого пенистого вещества. m/z=525,3 (М+1).
Соединение Т39. К раствору соединения 123 (32 мг, 0,061 ммоль) в ДМФА (0,4 мл) добавляли 1,3дибром-5,5-диметилгидантоин (9 мг, 0,031 ммоль) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси при 0°C в течение 1 ч добавляли пиридин (15 мкл, 0,19 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-55% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т39 (28 мг, выход 8 8%) в виде белого твердого вещества. m/z=523,3 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (с, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 4,38 (с, 1Н), 3,62 (с, 3H), 3,24 (с, 1Н), 3,08 (д, 1Н, J=4,7 Гц), 2,72 (м, 1Н), 1,55 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,33 (с, 3H), 1,10-2,19 (м, 15Н), 1,03 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 0,89 (с, 3H).
Соединение 124. К раствору соединения 83 (100 мг, 0,16 ммоль) и пиридина (26 мкл, 0,32 ммоль) в CH2Cl2 (1,6 мл) добавляли (COCl)2 (41 мкл, 0,49 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, а затем при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали. Остаток смешивали с толуолом и снова концентрировали с получением соединения 124 в виде светло-желтого пенистого вещества. m/z=633,4 (М+1). Соединение 124 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 125. К раствору соединения 124 (все, что получено на последней стадии) в толуоле (1 мл) добавляли NaN3 (12,6 мг, 0,19 ммоль), ацетон (2 мл) и воду (0,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали водой и водным раствором NaHCO3. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 125 (100 мг, выход 96% из 83) в виде светложелтого пенистого вещества. m/z=640,4 (M+1). Соединение 125 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 126. Соединение 125 (100 мг, 0,16 ммоль) растворяли в толуоле (2 мл) и нагревали при 80°C в течение 2 ч. Раствор охлаждали и концентрировали с получением соединения 126 (90 мг, выход 93%) в виде светло-желтого пенистого вещества. m/z=612,4 (M+1). Соединение 126 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 127. Соединение 126 (330 мг, 0,54 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) при 0°C и добавляли NaOMe (30 мас.% в метаноле, 150 мг, 0,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и удаляли растворитель под вакуумом. Неочищенную реакционную смесь растворяли в HCO2Et (5 мл) и добавляли NaOMe (30 мас.% в метаноле, 500 мг, 2,78 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора KH2PO4 и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили с помощью MgSO4 и концентрировали с получением соединения 127 (360 мг, количественный выход). m/z=672 (M+1).
Соединение 128. Соединение 127 (355 мг, 0,53 ммоль) растворяли в EtOH. Добавляли NH2OH-HCl (75 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли EtOAc и промывали смесь водным раствором NaHCO3. Органический экстракт сушили с помощью MgSO4 и концентрировали с получением соединения 128 (285 мг, количественный выход). m/z=539 (M+1).
Соединение 129. Соединение 128 (160 мг, 0,30 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и добавляли K2CO3 (165 мг, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора KH2PO4 и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили с помощью MgSO4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10-50% EtOAc в гексанах) с получением соединения 129 (100 мг, выход 62%) в виде пенистого вещества. m/z=539 (M+1).
Соединение Т40. К раствору соединения 129 (80 мг, 0,15 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли DDQ (70 мг, 0,31 ммоль) и нагревали раствор при 80°C в течение 1 ч. После охлаждения смесь разбавляли EtOAc (25 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 15-50% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т40 (12 мг, выход 15%) в виде грязновато-белого твердого вещества. m/z=537 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 3,92 (дд, 1Н, J=4,7, 10,9 Гц), 3,62 (с, 3H), 3,51 (дд, 1Н, J=4,3, 10,9 Гц), 3,11 (д, 1Н, J=4,7 Гц), 2,70 (м, 1Н), 2,38 (дд, 1Н, J=31, 10,2 Гц), 1,53 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,10-2,08 (м, 15Н), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 6Н), 0,89 (с, 3H).
Соединение Т41. Смесь соединения Т40 (37 мг, 0,069 ммоль), Ac2O (3 мл) и NaOAc (30 мг,
- 80 041119
0,37 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором KH2PO4 и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над Mg2SO4 и концентрировали с получением соединения Т41 (32 мг, выход 80%) в виде грязновато-белого твердого вещества. m/z=579 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 4,38 (с, 1Н), 4,31 (д, 1Н, J=11,0 Гц), 4,15 (д, 1Н, J=11,0 Гц), 3,62 (с, 3H), 3,11 (д, 1H, J=4,7 Гц), 2,72 (м, 1Н), 2,08 (дд, 1Н, J=2,4, 11,5 Гц), 1,99 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,13 (с, 3H), 1,10-2,05 (м, 14Н), 1,04 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,89 (с, 3H).
Соединение 130. К раствору соединения 86 (102 мг, 0,18 ммоль) в CH2Cl2 (1,8 мл) добавляли (COCl)2 (47 мкл, 0,56 ммоль) и каталитическое количество ДМФА при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали. Остаток растворяли в толуоле и снова концентрировали с получением хлорангидрида кислоты в виде коричневого пенистого вещества. Хлорангидрид кислоты растворяли в CH2Cl2 (1 мл). Добавляли Et3N (52 мкл, 0,37 ммоль) и ацетилгидразид (41 мг, 0,56 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли водный раствор NaHCO3. Продукт экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали водой, сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 130 (114 мг, количественный выход) в виде грязновато-белого пенистого вещества. m/z=608,4 (M+1).
Соединение 131. Соединение 130 (114 мг, 0,18 ммоль) и TsOH-H2O (23 мг, 0,12 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревали при кипении в аппарате Дина-Старка в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-30% ацетона в гексанах) с получением соединения 131 (90 мг, выход 81%) в виде белого пенистого вещества. m/z=590,3 (М+1).
Соединение 132 и 133. Соединение 131 (88 мг, 0,15 ммоль) и K2CO3 (63 мг, 0,46 ммоль) в МеОН (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-35% ацетона в гексанах) с получением соединения 132 (36 мг, выход 44%) и соединения 133 (25 мг, выход 31%). Соединение 132: белое пенистое вещество, m/z=548,3; соединение 133: белое пенистое вещество, m/z=548,3.
Соединение Т42. DDQ (18 мг, 0,079 ммоль) добавляли к раствору соединения 132 (36 мг, 0,066 ммоль) в бензоле (0,6 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Водный промывочный раствор экстрагировали обратной экстракцией с CH2Cl2. Объединенный органический экстракт промывали водным раствором NaHCO3, сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-40% ацетона в гексанах) с получением соединения Т42 (20 мг, выход 47%) в виде белого пенистого вещества. m/z=546,3 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (с, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 3,92 (дд, 1Н, J=6,1, 10,9 Гц), 3,50 (дд, 1Н, J=5,8, 10,9 Гц), 3,12 (м, 1Н), 2,94 (д, 1Н, J=4,6 Гц), 2,52 (с, 3H), 2,36 (м, 1Н), 2,19 (дт, 1Н, J=4,1, 13,3 Гц), 1,49 (с, 3H), 1,20-2,03 (м, 14Н), 1,19 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,05 (с, 6Н), 0, 94 (с, 3H).
Соединение Т43. К раствору соединения Т42 (15 мг, 0,027 ммоль) в пиридине (0,1 мл) добавляли Ас2О (50 мкл, 0,53 ммоль) и каталитическое количество DMAP при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и гасили насыщенным водным раствором NaHCO3. После перемешивания в течение 5 мин смесь экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали 1н. водным раствором HCl и водой, сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т43 (5,5 мг, выход 34%) в виде белого пенистого вещества. m/z=588,3 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (с, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 4,30 (д, 1Н, J=11,0 Гц), 4,14 (д, 1Н, J=11,0 Гц), 3,12 (м, 1Н), 2,97 (д, 1Н, J=4,6 Гц), 2,52 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 1,48 (с, 3H), 1,20-2,25 (м, 15Н), 1,19 (с, 3H), 1,11 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,94 (с, 3H).
Соединение 134. К раствору (COCl)2 (10 мкл, 0,12 ммоль) в CH2Cl2 (0,5 мл) по каплям добавляли ДМСО (16 мкл, 0,23 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли соединение 133 (25 мг, 0,046 ммоль) в CH2Cl2 (0,5 мл) при -78°С и перемешивали еще 1 ч. Добавляли Et3N (45 мкл, 0,32 ммоль). Холодную баню убирали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре еще 30 мин. Добавляли EtOAc и промывали смесь насыщенным водным раствором NaHCO3 и водой. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-25% ацетона в гексанах) с получением соединения 134 (20 мг, выход 80%) в виде белого пенистого вещества. m/z=546,3 (M+1).
Соединение 135. Na2HPO4 (10 мг, 0,070 ммоль) и МХПБК (<77%, 13 мг, 0,58 ммоль) добавляли к раствору соединения 134 (20 мг, 0,037 ммоль) в CH2Cl (0,8 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч добавляли водный раствор Na2SO3. Смесь перемешивали в течение 5 мин и
- 81 041119 экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 135. m/z=562,3 (M+1). Соединение 135 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 136. Смесь соединения 135 (все, что получено на последней стадии) и K2CO3 (15 мг, 0,11 ммоль) в МеОН (0,8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением соединения 136 (13 мг, выход 66% из 134) в виде белого пенистого вещества. m/z=534,3 (M+1).
Соединение Т44. DDQ (7 мг, 0,031 ммоль) добавляли к раствору соединения 136 (13 мг, 0,024 ммоль) в бензоле (0,5 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Водный промывочный раствор экстрагировали обратной экстракцией с CH2Cl2. Объединенный органический экстракт промывали водным раствором NaHCO3, сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т44 (10 мг, выход 77%) в виде белого пенистого вещества. m/z=532,3 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,99 (с, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 3,23 (с, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 2,97 (д, 1Н, J=4,6 Гц), 2,52 (с, 3H), 1,50 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,21-2,22 (м, 15Н), 1,20 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,94 (с, 3H).
Соединение 137. К раствору соединения 124 (300 мг, 0,47 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли Et3N (0,27 мл, 1,94 ммоль) и ацетамидоксим (54 мг, 0,73 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду. Смесь экстрагировали CH2Cl2. Объединенный органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения 137 (263 мг, выход 83%) в виде белого пенистого вещества. m/z=671,4 (М+1).
Соединение 138. К раствору соединения 137 (200 мг, 0,30 ммоль) в ТГФ (0,8 мл) добавляли гидроксид тетрабутиламмония (40% водный раствор, 0,2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Водный промывочный раствор экстрагировали обратной экстракцией с EtOAc. Объединенный органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-20% ацетона в гексанах) с получением соединения 138 (140 мг, выход 71%) в виде белого пенистого вещества. m/z=653,4 (М+1).
Соединение 139. К смеси соединения 138 (160 мг, 0,25 ммоль) в HCO2Et (0,59 мл, 7,34 ммоль) добавляли NaOMe (25% мас./мас. в МеОН, 0,84 мл, 3,63 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли МТБЭ, затем 6 н. водный раствор HCl (0,61 мл, 3,66 ммоль). Добавляли EtOAc. Смесь промывали водой. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в EtOH (2 мл) и воде (0,2 мл). Добавляли NH2OH-HQ (26 мг, 0,38 ммоль). Смесь нагревали при 55°C в течение 18 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения 139 (102 мг, выход 76%) в виде белого пенистого вещества. m/z=548,3 (М+1).
Соединение 140. Соединение 139 (50 мг, 0,091 ммоль) и K2CO3 (75 мг, 0,54 ммоль) в МеОН (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 140 (50 мг, количественный выход) в виде белого пенистого вещества. m/z=548,3.
Соединение Т45. К раствору соединения 140 (50 мг, 0,091 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли 1,3дибром-5,5-диметилгидантоин (13 мг, 0,045 ммоль) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси при 0°C в течение 1 ч добавляли пиридин (22 мкл, 0,27 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 5 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-45% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т45 (32 мг, выход 64%) в виде желтого пенистого вещества. m/z=546,3 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCU) δ 8,05 (с, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 3,92 (дд, 1Н, J=6,1, 10,9 Гц), 3,50 (дд, 1Н, J=5,7, 10,9 Гц), 3,24 (м, 1Н), 3,03 (дд, 1Н, J=4,6 Гц), 2,37 (с, 3H), 2,19 (дт, 1Н, J=4,1, 13,8 Гц), 1,48 (с, 3H), 1,19-1,97 (м, 15Н), 1,12 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,94 (с, 3H).
Соединение Т46. К раствору соединения Т45 (17 мг, 0,031 ммоль) в CH2Cl2 (0,6 мл) последовательно добавляли Et3N (13 мкл, 0,093 ммоль) и AcCl (3,5 мкл, 0,049 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин смесь разбавляли EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO3, а затем перемешивали еще 5 мин. Органический экстракт промывали водой, сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-30% ацетона в гексанах) с получением соединения Т46 (15 мг, выход 82%) в виде белого твердого
- 82 041119 вещества. m/z=588,4 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (с, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 4,30 (д, 1Н, J=11,0 Гц),
4,14 (д, 1Н, J=11,0 Гц), 3,24 (м, 1Н), 3,03 (д, 1Н, J=4,6 Гц), 2,37 (с, 3H), 2,19 (дт, 1Н, J=4,1, 13,8 Гц), 2,05 (дд, 1Н, J=3,2, 10,8 Гц), 1,99 (с, 3H), 1,48 (с, 3H), 1,20-1,98 (м, 13Н), 1,12 (с, 3H), 1,11 (с, 3H), 1,05 (с, 3H),
1,04 (с, 3H), 0,93 (с, 3H).
Соединение 141. К раствору соединения 139 (40 мг, 0,073 ммоль) в CH2Cl2 (1,5 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (64 мг, 0,15 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч добавляли водный раствор Na2SO3. Смесь перемешивали в течение 10 мин и экстрагировали МТБЭ. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 141. Соединение 141 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 142. Na2HPO4 (22 мг, 0,15 ммоль) и МХПБК (<77%, 28 мг, 0,13 ммоль) добавляли к раствору соединения 141 (все, что получено на последней стадии) в CH2Cl2 (1,7 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли водный раствор Na2SO3. Смесь перемешивали в течение 10 мин и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 142 (21 мг, выход 51% из 139) в виде белого пенистого вещества. m/z=562,4 (М+1).
Соединение 143. Смесь соединения 142 (21 мг, 0,037 ммоль) и K2CO3 (31 мг, 0,22 ммоль) в МеОН (0,75 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 143 (20 мг, выход 99%) в виде стекловидного вещества. m/z=534,3 (М+1).
Соединение Т47. К раствору соединения 143 (20 мг, 0,037 ммоль) в ДМФА (0,2 мл) добавляли раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (5,4 мг, 0,019 ммоль) в ДМФА (0,2 мл) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси при 0°C в течение 1 ч добавляли пиридин (9 мкл, 0,11 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 4 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-40% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т47 (13 мг, выход 65%) в виде белого пенистого вещества. m/z=532,3 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,99 (с, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 3,23 (с, 1Н), 3,22 (м, 1Н), 3,02 (д, 1Н, J=4,7 Гц), 2,38 (с, 3H), 2,20 (дт, 1Н, J=4,1, 13,8 Гц), 1,50 (с, 3H), 1,30 (с, 3H), 1,19-2,13 (м, 14Н), 1,13 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,94 (с, 3H).
Соединение 144. Соединение 108 (110 мг, 0,22 ммоль) растворяли в ТГФ (2,2 мл) и охлаждали до 78°C. Добавляли метилмагнийхлорид (3 М в ТГФ, 0,29 мл, 0,87 ммоль) и перемешивали смесь при -78°C в течение 2 ч. Реакцию гасили водным раствором NH4Cl. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали 1н. водным раствором HCl и водой, сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-45% EtOAc в гексанах) с получением соединения 144 (68 мг, выход 60%) в виде белого пенистого вещества. m/z=522,3 (M+1).
Соединение 145. Смесь соединения 144 (91 мг, 0,17 ммоль) и K2CO3 (144 мг, 1,04 ммоль) в МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-50% EtOAc в гексанах) с получением соединения 145 (36 мг, выход 40%) в виде стекловидного вещества. m/z=522,3 (М+1).
Соединение Т48. К раствору соединения 145 (36 мг, 0,069 ммоль) в ДМФА (0,6 мл) добавляли 1,3дибром-5,5-диметилгидантоин (10 мг, 0,035 ммоль) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси при 0°C в течение 1 ч добавляли пиридин (66 мкл, 0,82 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc. Смесь промывали 1н. водным раствором HCl и водой. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-60% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т48 (10 мг, выход 28%) в виде белого твердого вещества. Т48 представляет собой 3:1 смесь диастереомеров. m/z=520,3 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,00 (с, 0,25Н), 7,93 (с, 0,75Н), 6,23 (с, 0,75Н), 6,21 (с, 0,25Н), 3,80-3,92 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 1,54 (с, 0,75Н), 1,53 (с, 0,75Н), 1,52 (с, 2,25Н), 1,49 (с, 2,25Н), 1,34 (с, 0,75Н), 1,31 (д, 2,25Н, J=6,2 Гц), 1,22 (д, 0,75Н, J=6,6 Гц), 1,19 (с, 2,25Н), 1,17-2,60 (м, 16Н), 1,07 (с, 2,25Н), 1,06 (с, 0,75Н), 0, 97 (с, 6Н).
Соединение Т49. К раствору соединения Т47 (100 мг, 0,19 ммоль) в MeCN (2 мл) добавляли 30% водный раствор Н2О2 (28 мкл, 0,28 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 5 ч добавляли дополнительное количество 30% водного раствора Н2О2 (300 мкл, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли EtOAc. Смесь промывали водой и 10% водным раствором Na2SO3. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-50% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т49 (88 мг, выход 85%) в виде белого пенистого вещества. m/z=548,3 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,05 (с, 1Н), 4,26 (с, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 3,04 (д, 1Н, J=4,8 Гц), 2,61 (с, 1Н), 2,38 (с,
- 83 041119
3H), 2,21 (ddd, 1H, J=4,0, 14,0, 14,0 Гц), 1,41 (с, 3H), 1,30 (с, 3H), 1,21-2,02 (м, 14Н), 1,10 (с, 3H), 1,08 (с,
3H), 1,05 (с, 3H), 0,95 (с, 3H).
Соединение Т50. К раствору соединения T33 (100 мг, 0,19 ммоль) в MeCN (2 мл) добавляли 30% водный раствор Н2О2 (300 мкл, 3 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи добавляли дополнительное количество MeCN (10 мл) и 30% водного раствора Н2О2 (300 мкл, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 6 ч. Добавляли EtOAc. Смесь промывали водой и 10% водным раствором Na2SO3.
Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-60% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т50 (27 мг, выход 26%) в виде белого твердого вещества. m/z=508,3 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,28 (с, 1Н), 4,30 (с, 1Н), 2,97 (дд, 1Н, J=2,8, 13,6 Гц), 2,61 (с, 1Н), 1,52 (с, 3H), 1,51 (с, 3H), 1,34 (с, 3H), 1,24-2,16 (м, 15Н), 1,07 (с, 3H), 0,98 (с, 6Н).
Соединение Т51. К раствору соединения Т27 (2 мг, 3,76 мкмоль) в MeCN (0,3 мл) добавляли 30% водный раствор Н2О2 (30 мкл, 0,3 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 ч добавляли CH2Cl2 и 10% водный раствор Na2SO3. Смесь экстрагировали CH2Cl2. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (силикагель, 50% EtOAc в гексанах) с получением соединения Т51 (1 мг, выход 49%) в виде белого твердого вещества. m/z=573,3 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCf) δ 6,09 (с, 1Н), 5,90 (ш, 1Н), 4,28 (с, 1Н), 2,99 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 2,80 (м, 1Н), 2,60 (с, 1Н), 1,78 (т, 3H, J=19,2 Гц), 1,46 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,162,09 (м, 15Н), 1,09 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 0,91 (с, 3H).
Пример 2. Способы и материалы для анализа биологической активности.
A. Анализ выработки оксида азота и жизнеспособности клеток.
Мышиные макрофаги RAW 2 64.7 помещали на 96-луночные планшеты с плотностью 30000 клеток на лунку в трех экземплярах в среде RPMI 1640+0,5% FBS, и инкубировали при 37°C с 5% СО2 в увлажненной атмосфере. На следующий день клетки предварительно обрабатывали ДМСО (носителем) или исследуемым соединением (диапазон концентраций 0,4-200 нМ или 2-1000 нМ) в течение 2 ч, а затем обрабатывали рекомбинантным мышиным IFNy (R&D Systems) в течение 24 ч. Концентрацию оксида азота в среде определяли с помощью системы реагентов Griess (Promega). Жизнеспособность клеток определяли с помощью реагента WST-1 (Roche). Значения, полученные для образцов экспериментальных соединений, нормировали по значениям, полученным для образцов, обработанных ДМСО/IFNy. Значения IC50 определяли на основании подавления IFNy-индуцированной выработки оксида азота, нормированной по жизнеспособности клеток.
B. Анализ репортера люциферазы AREc32.
Анализ репортера люциферазы AREc32 обеспечивает возможность количественной оценки эндогенной активности фактора транскрипции Nrf2 в выращенных клетках млекопитающего. Клетки AREc32 получали из клеток карциномы молочной железы человека MCF-7, которые стабильно трансфицировали репортерным конструктом, содержащим ген люциферазы светлячков, расположенный после восьми копий последовательности антиоксидант-респонсивного элемента (ARE) крысиного GSTA2 (Wang et al., 2006; CXR Biosciences). Активный NRF2 связывается с последовательностями ARE и повышает экспрессию гена люциферазы светлячков. Для оценки NRF2-активирующего потенциала экспериментальных соединений, клетки AREc32 помещали на черные 96-луночные планшеты с плотностью 20000 клеток на лунку в трех экземплярах в среде DMEM+10% FBS+0,8 мг/мл генетицина и инкубировали при 37°C с 5% СО2 в увлажненной атмосфере. На следующий день клетки обрабатывали ДМСО (носителем) или экспериментальным соединением (диапазон концентраций 0,4-200 нМ или 2-1000 нМ) в течение 19 ч. Активность люциферазы определяли с помощью анализа люциферазы ONE-Glo (Promega). Сигнал люминесценции измеряли на микропланшет-ридере BMG Pherastar. Среднее значение люминесценции в лунках, обработанных экспериментальным соединением, нормировали по значению люминесценции в клетках, обработанных ДМСО, и выражали как кратность индукции. Данные анализировали с помощью программы GraphPad Prism версии 6.00 для Windows, GraphPad Software, Ла Холья, штат Калифорния, США. Для аппроксимации данных использовали кривую нелинейной регрессии с зависимостью ответа от log (агониста) с применением переменного угла наклона. Если это возможно, устанавливали максимальное пороговое значение, в 50 раз превышающее значение для ДМСО. Значения ЕС2Х интерполировали по данной кривой. ЕС2х соответствует концентрации экспериментального соединения, необходимой для повышения активности репортера GST ARE-люциферазы в 2 раза.
С. Анализ RORy и жизнеспособность клеток.
Аналитическую систему RORy приобретали у компании Indigo Biosciences. В данном анализе ядерных рецепторов используют человеческую клеточную линию, сконструированную для экспрессии гибридной формы человеческого RAR-связанного рецептора-сироты гамма (RORy) в больших количествах. N-концевой связывающий домен ДНК (DBD) нативного рецептора RORy замещали дрожжевым GAL4DBD с получением гибридного ядерного рецептора GAL4-RORy. Репортерную клеточную линию трансфицировали плазмидой, кодирующей ген люциферазы жуков под управлением активирующей последо
- 84 041119 вательности (UAS) GAL4. GAL4 связывается с UAS и повышает транскрипцию последующих геновмишеней. Гибрид GAL4-RORy является конститутивно активным; следовательно, принципиальное применение указанной репортерной аналитической системы заключается в отборе экспериментальных соединений для количественного определения активности обратного агониста против человеческого RORy. Для оценки активности экспериментальных соединений в качестве обратного агониста RORy, репортерные клетки помещали на белые 96-луночные планшеты в трех экземплярах и обрабатывали ДМСО (носителем) или экспериментальным соединением (диапазон концентраций 0,4-200 нМ или 2-1000 нМ) при 37°С с 5% СО2 в увлажненной атмосфере в течение 23 ч. После инкубации в лунки добавляли люциферин и определяли активность люциферазы, измеряя сигнал люминесценции с помощью микропланшетридера BMG Pherastar. Жизнеспособность определяли с помощью анализа Live Cell Multiplex (Indigo Biosciences). Значения, полученные для образцов экспериментальных соединений, нормировали по значениям, полученным для образцов, обработанных ДМСО. Данные анализировали с помощью программы GraphPad Prism версии 6.00 для Windows (GraphPad Software, Ла Холья, штат Калифорния, США). Использовали анализ нелинейной регрессии с зависимостью нормированного ответа от log (ингибитора) с применением переменного угла наклона для аппроксимации данных и определения значений IC50 для ингибирования RORy и жизнеспособности клеток.
D. Высвобождение IL-17 из дифференцированных первичных Т-клеток человека и жизнеспособность клеток.
Первичные человеческие криоконсервированные CD4+ Т-клетки (Lonza, донор № 0000402103) помещали в среду для выращивания лимфоцитов 3 (LGM-3, Lonza) по рекомендациям производителя и оставляли для восстановления в течение примерно 3 ч при 37°C с 5% CO2 в увлажненной атмосфере. После стадии восстановления клетки собирали центрифугированием и снова помещали на 96-луночные планшеты с плотностью ~140000 клеток на лунку в среде LGM-3, содержащей ДМСО (носитель) или экспериментальное соединение (диапазон концентраций 2-500 нМ или 4-1000 нМ). Для каждого экспериментального условия готовили три лунки планшета. В качестве носителя использовали ДМСО (конечная концентрация <0,1%). Сразу после внесения на планшет CD4+ Т-клетки активировали добавлением микрочастиц активатора Т-клеток человека Dynabeads CD3/CD28 (Life Technologies; отношение микрочастиц к клеткам 1:2,5) и дифференцировали на клетки Th17 посредством добавления смеси следующих цитокинов: трансформирующий фактор роста-β (TGF β, 5 нг/мл), IL-6 (20 нг/мл), IL-23 (20 нг/мл) и IL-1e (10 нг/мл). Недифференцированные контрольные клетки обрабатывали только цитокином IL-2 (50 нг/мл). Все человеческие рекомбинантные цитокины приобретали у компании R&D Systems. После 46-часовой инкубации при 37°C с 5% СО2 в увлажненной атмосфере, планшеты центрифугировали в течение 3 мин при 250xg и переносили половину надосадочного раствора в новый планшет для применения в анализе IL-17A (см. ниже). Жизнеспособность клеток оценивали в исходном планшете с применением анализа CyQuant Direct (Life Technologies). Значения CyQuant для образцов экспериментальных соединений нормировали по значениям для образцов, обработанных ДМСО. Концентрацию IL-17A в надосадочном растворе измеряли с помощью анализа гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF) (Cisbio Bioassays) по протоколу производителя. Анализ проводили при комнатной температуре в сплошных белых 384-луночных планшетах малого объема (Greiner Bio-One). Образцы и стандартные образцы (серийно разбавленный человеческий рекомбинантный IL-17A (диапазон концентраций от 0 до 5000 пг/мл; Cisbio Bioassays) инкубировали с конъюгатом анти-человеческого антитела IL 17A в течение 16 ч и измеряли флуоресценцию с помощью микропланшет-ридера Pherastar FS (BMG Labtech) в режиме HTRF (возбуждение при 337 нм и испускание при 665 нм и 620 нм). Концентрации IL-17A определяли в двух экземплярах аликвот надосадочного раствора из каждой лунки, получая в общем шесть значений на одно экспериментальное условие. Рассчитывали отношение сигналов при 665 нм/620 нм и определяли концентрацию IL-17A в каждом образце посредством интерполяции по стандартной кривой. Значения IL-17A для образцов экспериментальных соединений нормировали по значениям для образцов, обработанных ДМСО. Данные анализировали с помощью программы GraphPad Prism версии 6.00 для Windows (GraphPad Software, Ла Холья, штат Калифорния, США). Использовали анализ нелинейной регрессии с зависимостью нормированного ответа от log (ингибитора) с применением переменного угла наклона для аппроксимации данных и определения значений IC50 для ингибирования уровней IL-17A и жизнеспособности клеток.
- 85 041119
Ингибирование hIL17, RORy и выработки NO и активация NRF2 соединениями согласно данному изобретению
ID соединения | Структура | IC50 hIL17 (нМ) | IC50 RORy (нМ) | NRF2 ARE 2Х (нМ) | IC50 NO (нМ) |
Сравнительное соединение №1 | о ° о^Хн Н СН3 | 25 | 127 | 11 | 1.2 |
Сравнительное соединение №300 | о 7г Т = 0 н3с но | 18 | 152 | 34 | 7.4 |
Сравнительное соединение №301 | о NCrt^^°'CH3 \ СН3 ОН | 17 | 144 | 8 | 1.8 |
Сравнительное соединение №302 | о мс^ХрЦт0'СНз О</Сн^ \ СНз О <О н3с | 24 | 91 | 78 | 13.1 |
Т1 | о <S г ТТ^—° н | 40 | 144 | 50 | 8.1 |
Т2 | о <S Н3С ^О МеО | 19 | 216 | 204 | 92.0 |
- 86 041119
тз | 0 ίι О=( СН3 ОМе | 18 | 169 | 48 | 22.3 |
Т4 | ° ίι Н3С /—F F | 29 | 234 | 36 | 19.6 |
Т5 | ο ίι Νο^ψψ0γ%Η= ° н3с Ън | 18 | 115 | 56 | 22.6 |
Тб | о ίι NCrtu^°'CH3 0 /гй^ но сн3 | 32 | 115 | 30 | 9.2 |
Т7 | о 7г ° 0 /fax н3с / °> сн3 | 27 | 251 | 270 | 95.1 |
Т8 | о 7г ° 0 /fafa н3с о >° н3с | 24 | 109 | 276 | 74.6 |
T9 | о Nc^4JbXUr°'CH= ° /Та^ н3с ; о | 37 | 361 | 962 | 191.2 |
Т1О | т о oz -Д—Ч %Ло о ) А СО \Э о от Ζ | 204 | 1075 | >1000 | 414.0 |
Т11 | о r^S NC^J&JT°'CH3 ° /эй^ н3с νη2 | 75 | 146 | 477 | 601.0 |
-87041119
T12 | о ° ° /Сн^ H3C NH o=< CH3 | 81 | 419 | >1000 | >1000 |
T13 | О <S NYj4^%H3 ° /m=i H3c )=o HN CH3 | 49 | 161 | 567 | 295.2 |
T14 | о <s ° H3c H3C'N CH3 | 46 | 139 | >1000 | 164.5 |
T16 | О <S НзС '^O N Λ Ί\ι^\ | 92 | 406 | >1000 | 614.7 |
T17 | О <S Iх 0 ° H3C^ OMe | 30 | 250 | 64 | 19.5 |
T15 | о <s H3C /=0 h2n | 65 | 206 | 612 | 714.4 |
T18 | о <S Η3Ο / / сн3сн3 O'Si-4-CH3 сн3 сн3 | 24 | 583 | 585 | 78.5 |
T20 | о r^S ° Н3С г МеО | 21 | 223 | 175 | 15.6 |
T19 | О <S Νο^4ώότο™= г I 1 : ° o<Sd^ Н3С ОН | 15 | 233 | 76 | 17.4 |
- 88 041119
T21 | О NCrt4^°'CHs Н3С ; ОМе | 33 | 203 | 269 | 104.6 |
Сравнительное соединение №2 | О A A J н f уД N ^CF3 nc. ДгД J II Ίτ τ ° ο н3с CH3 | 40 | 104 | 53 | 4.5 |
Т22 | ο A A J h il l^l>r N ^СРз H3C / HO | 50 | 256 | 103 | 13.5 |
Т23 | о AS A A J H A N ^CF3 nc. J ii y^ ° ° /чн^ H3C ; °>° H3C | 68 | 145 | 484 | 150.3 |
Т24 | о A A A J h yy<yr.N^CF3 nc^AAL^ J H3C OH | 37 | 197 | 406 | 184.4 |
Сравнительное соединение №3 | о AS A A J н JYJG N ^CH3 nc. ^aA!jL J д kr ]Ξ^ ° °SA H3C CH3 | 81 | 204 | 32 | 3.4 |
Т25 | о AS A A J H l| I^T>< N A NAAAL^ J o<ZjA H3C ; HO | 67 | 536 | 131 | 16.0 |
Т26 | о <S A A J H [| N ^CH3 nc. ^jAiA^ д кг 1^ 0 ° H3C он | 132 | 292 | 463 | 370.0 |
Сравнительное соединение №4 | X Ха ° . linVH3 NCyxfAUA Н Д °Ачн^ н сн3 | 38 | 177 | 11 | 0.6 |
Т27 | А Л ° . αΓΎνΑα3 nc^AAIA^ н faf H3C OH | 62 | 410 | 396 | 145.8 |
- 89 041119
T28 | А Л ° Н F F ° Н3С ; НО | 67 | 463 | 117 | 21.1 |
T29 | IЛ ° I н f a f H3C / v° H3c | 37 | 141 | 360 | 118.3 |
Сравнительное соединение №5 | ?oh(^ 1 = ° °Ach^ H3c CH3 | 15 | 135 | 2 | 1.6 |
Т38 | ?Oh[^] nc^jXX^%h3 ° H3C OH | 16 | 177 | 80 | 57.2 |
ТЗО | x xj Ίγ ° H3c Ън | 59 | 164 | 448 | 173.0 |
Сравнительное соединение №6 | χο θ G-rYΊ ° /<Н^ н3с сн3 | 15 | 159 | 2 | 0.7 |
Т31 | χ° 2 °Tl J МС^^хЛЛфДх^ 0 Лн H3C / но | 20 | 177 | 21 | 10.5 |
- 90 041119
T32 | Хо S°Tn H3C / 0 >° H3C | 28 | 118 | 243 | 114.6 |
ТЗЗ | \>o ϊοηΊ ο</Τη^ Н3С он | 25 | 220 | 120 | 79.9 |
Т34 | Vo Ϊ°ΤΉ 0 H3c /=0 0 сн3 | 46 | 268 | 377 | 382.9 |
Т35 | Vo Ο o</Ch^ H3c ^o HN CH3 | 68 | 413 | >1000 | >1000 |
Т36 | Vo U °Tl ] H3c ^o H3c-N CH3 | 126 | 533 | >1000 | >1000 |
Т37 | Vo ?°ΤΉ ο<ύΡ H3c ^0 h2n | 336 | 1354 | >1000 | >1000 |
- 91 041119
T48 | Vo О QyYΊ Н3С /—ОН Н3с | 13 | 162 | 3 | 1.2 |
Сравнительное соединение №7 | I Л ° . мгА-сн= н н3с сн3 | 27 | 371 | 20 | 2.4 |
Т39 | х хх ° „„ . ЬI TNЛО'СН= ° H3C OH | 47 | 364 | 218 | 91.2 |
Т40 | i Λ ° m. । ЫгА'сн= nc^^LALA^ h ° h3c ; HO | 37 | 698 | 130 | 24.6 |
Т41 | i Λ ° мг 1 Ь1ЪЛО'СН’ NC^^JXLA^ h o^Xh H3C ; 0 >° H3C | 35 | 135 | 330 | 151.4 |
Сравнительное соединение №8 | ο ίΐΤΓ^Α Nc.^xlAlXJ Μ ^—gh3 \ 1(= n'n ° H3C CH3 | 32 | 222 | 15 | 2.0 |
Т42 | о J и /2^ 111 = n'n H3c ; HO | 101 | 389 | 97 | 10.4 |
Т43 | о AS fiTNA NC. | I J V 1^снз 11 1 = N'N оЛХн H3C / 0 H3c | 46 | 146 | 369 | 109.6 |
Т44 | о <S ηΎί^α ν<Α^ΊΛγΧ J ^θΗ3 1 1 1 - N'N °^Хн^ H3C OH | 50 | 236 | 156 | 72.8 |
Сравнительное соединение №9 | о <S ίΐΤΙ^^Ν MC.^TJLrXJ \ y-GH3 °~n H3C CH3 | 18 | 176 | 12 | 1.2 |
- 92 041119
Т45 | 0 П ίιΤΊ^Ν NC. J ' ^СНз T)Lr N 0 /di^ н3с ; но | 17 | 165 | 47 | 6.9 |
Т4 6 | о fS ί|Υ1<ζ^Ν ' ^снз f | | 2 °'Ν н3с ;н о н3с | 13 | 115 | 366 | 100.7 |
Т47 | о fS flTl^N J X >-СНз fl 1 = °'N ° /d^ H3C OH | 17 | 139 | 79 | 35.8 |
Т4 9 | о fS O, 1 λ // СНз ’ °'N o<Sd^ H3C OH | 18 | 608 | 244 | 37.5 |
Т50 | Vo д °Trl H3C OH | 11 | 1042 | 162 | 65.4 |
Т51 | А Λ ° °·· i H F A F ° zd^^ H3C OH | 139 | 1686 | 840 | 118.6 |
Все соединения, композиции и способы, описанные и заявленные в данном документе, могут быть получены и осуществлены без излишних экспериментов в свете настоящего описания. Несмотря на то, что настоящее описание может быть сфокусировано на нескольких вариантах реализации изобретения или может быть описано в отношении предпочтительных вариантов реализации изобретения, специалистам в данной области техники понятно, что в отношении соединений, композиций и способов могут быть применены варианты и модификации без отклонения от общей идеи, границ объема и концепции настоящего изобретения. Все варианты и модификации, очевидные для специалистов в данной области техники, входят в общую идею, границы объема и концепцию настоящего изобретения, как определено прилагаемой формулой изобретения.
- 93 041119
Литературные источники.
Следующие литературные источники, до той степени, до которой они обеспечивают иллюстративные методические или иные подробности, вспомогательные для изложенного выше описания, специально включены в настоящий документ посредством ссылки.
Патент США № 7 915 402
Патент США № 7 943 778
Патент США № 8 124 799
Патент США № 8 129 429
Заявка PCT WO 2008/064133
Заявка PCT WO 2012/083306
Заявка PCT WO 2013/163344
Abraham and Kappas, Free Radical Biol. Med., 39:1-25, 2005.
Ahmad et al., Cancer Res., 68:2920-2926, 2008.
Ahmad et al., J. Biol. Chem., 281:35764-9, 2006.
Araujo et al., J. Immunol., 171(3):1572-1580, 2003.
Bach, Hum. Immunol., 67(6):430-432, 2006.
Bronner, et al., Expert Opin. Ther. Pat., 2016, Published
Online Ahead of Print
Chauhan and Chauhan, Pathophysiology, 13(3):171-181 2006.
Dickerson et al., Prog Neuropsychopharmacol Biol.
Psychiatry, March 6, 2007.
- 94 041119
Dinkova-Kostova et al.. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102 (12) :4584-4589, 2005.
Dudhgaonkar et al., Eur. J. Pain, 10(7):573-9, 2006.
Favaloro, et al., J. Med. Chem., 45:4801-4805, 2002.
Forstermann, Biol. Chem., 387:1521, 2006.
Fujiwara, et al., J. Immunol., 193(5):2565-73, 2014.
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use, Stahl and Wermuth Eds.), Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002.
Hanson et al., BMC Medical Genetics, 6(7), 2005.
Honda et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 12:1027-1030, 2002.
Honda et al., U. Med. Chem., 43:4233-4246, 2000a.
Honda, et al., J. Med. Chem., 43:1866-1877, 2000b.
Honda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7:1623-1628, 1997.
Honda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9(24):3429-3434,
1999.
Honda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8(19):2711-2714,
1998 .
Honda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(24):6306-6309, 2006.
Honda et al., Org. Biomol. Chem., 1:4384-4391, 2003.
Honda, et al., U. Med. Chem., 54(6):1762-1778, 2011.
Hong, et al., 2012.
Ishikawa et al., Circulation, 104(15):1831-1836, 2001.
Kawakami et al., Brain Dev., 28(4):243-246, 2006.
Kendall-Tackett, Trauma Violence Abuse, 8(2):117-126, 2007.
Kruger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 319(3):1144-1152, 2006.
Lee et al., Glia., 55(7):712-22, 2007.
Lencz et al., Mol. Psychiatry, 12(6):572-80, 2007.
Liby et al., Cancer Res., 65(11):4789-4798, 2005.
Liby et al., Nat. Rev. Cancer, 7(5):357-356, 2007a.
Liby et al., Mol. Cancer Ther., 6(7):2113-9, 2007b.
Liu et al., FASEB U., 20(2):207-216, 2006.
Lu et al., J. Clin. Invest., 121(10) :4015-29, 2011.
- 95 041119
March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms,
and | Structure, | 2007 . | |||
McIver et | al., Pain, 120 (1-2) :161-9, | 2005. | |||
Morris et | al., J. Mol. Med., 80(2):96 | -104, | 2002 . | ||
Morse and | Choi, Am. J. Respir. Crit. | Care | Med. , | 172(6):660- | |
670, | 2005. | ||||
Morse and | Choi, Am. J. Respir. Crit. | Care | Med. , | 27(1) : 8-16, | |
2002 | • | ||||
Pall, Med. | Hypoth., 69:821-825, 2007. |
Pergola et al., 2011.
Place et al., Clin. Cancer Res., 9(7):2798-806, 2003.
Rajakariar et al.. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104(52):2097984, 2007.
Reagan-Shaw et al., FASEB J., 22(3):659-661, 2008
Reisman et al., Arch. Dermatol. Res., 306(5):447-454, 2014.
Ross et al., Am. J. Clin. Pathol., 120(Suppl) :S53-71, 2003.
Ross et al., Expert Rev. Mol. Diagn., 3(5):573-585, 2003.
Ruster et al., Scand. J. Rheumatol., 34(6):460-3, 2005.
Sacerdoti et al., Curr Neurovasc Res. 2(2):103-111, 2005.
Salvemini et al., J. Clin. Invest., 93(5):1940-1947, 1994.
Sarchielli et al., Cephalalgia, 26(9):1071-1079, 2006.
Satoh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103(3) :768-773, 2006.
Schulz et al., Antioxid. Redox. Sig., 10:115, 2008.
Suh et al., Cancer Res., 58:717-723, 1998.
Suh et al., Cancer Res., 59(2):336-341, 1999.
Szabo et al., Nature Rev. Drug Disc., 6:662-680, 2007.
Takahashi et al., Cancer Res., 57:1233-1237, 1997.
Tamir and Tannebaum, Biochim. Biophys. Acta, 1288:F31-F36, 1996.
Wang et al., Cancer Res. 66(22):10983-94, 2006.
Xie T et al., J Biol Chern. 270(12):6894-6900, 1995.
Zhou et al., Am. J. Pathol., 166(1):27-37, 2005.
-
Claims (42)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулыRi R2 (у) где связь между атомами 1 и 2 представляет собой эпоксидированную двойную связь или двойную связь;связь между атомами 9 и 11 представляет собой одинарную связь или двойную связь;X представляет собой циано или -CF3;R1 представляет собой водород, алкиЛ(C<8), циклоалкил^^), замещенный алкил^) или замещенный циклоалкиЛ(C<8);R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкоксИ(C<8), ацилоксИ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; илиR3 связан с Y, как описано ниже; и где переменные R2 и Y имеют определение в соответствии с группой А или В, где для группы А:R2 представляет собой амино или гидрокси;замещенный алкиЛ(C<8), замещенный циклоαлкиЛ(C<8), гетероариЛ(C<8), замещенный гетероариЛ(C<8), ациЛ(C<8), замещенный αциЛ(C<8), амидO(C<8), замещенный αмидO(C<8), алкиламинO(C<8), замещенный алкиламинО(С<8) или диалкиламинO(C<8);-ORa, гдеRa представляет собой водород; или αлкиЛ(C<8), ациЛ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-(CH2MOCH2VR5, гдеR5 представляет собой гидрокси; или aлкоксИ(C<8), ацилоксИ(C<8), алкилсилилоксИ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;m равен 0, 1, 2, 3 или 4; и n равен 0, 1, 2 или 3;-(CH2)sNR5'(R6), где s равен 0, 1, 2, 3 или 4;R5' представляет собой водород, αлкиЛ(C<8), ациЛ(C<8), замещенный ациЛ(C<8), -С(О)-αлкокси(C<8), замещенный -С(О)-алкоксИ(C<8); иR6 представляет собой водород, αлкиЛ(C<8) или замещенный алкиЛ(C<8); или-<CH2)q-C(O)-R5, гдеR5'' представляет собой амино или гидрокси; или алкоксИ(C<8), алкиламинO(C<8), диалкиламинO(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; и q равен 0, 1, 2, 3 или 4; иY представляет собой ариЛ(C<12), гетероариЛ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-(CH2)pC(O)Rc, где р равен 0-6, и Rc представляет собой амино; или aлкиламинO(C<8), диaлкилaминO(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-NRdC(O)Re, гдеRd представляет собой водород, aлкиЛ(C<8) или замещенный алкиЛ(C<8);Re представляет собой гидрокси или амино; или алкиЛ(C<8), циклоалкиЛ(C<8), алкоксИ(C<8), циклоαлкоксИ(C<8) или замещенную версию любой из ука- 97 041119 занных групп; илиY связан с R3 и вместе с ним образует -(CH2)zC(O)Rr, где z равен 0-6; иRf представляет собой -О- или -NR7-, гдеR7 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8); или для группы В:R2 представляет собой амино или гидрокси; или галогеналкил(С<8), замещенный циклоалкил(С<8), гетероарил(С<8), замещенный гетероарил(С<8), ацил(С<8), замещенный ацил(С<8), амидо(С<8), замещенный амидо(С<8), алкиламино(С<8), замещенный алкиламино(С<8) или диалкиламино(С<8); или-O Ra, гдеRa представляет собой водород; или алкил(С<8), ацил(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-( CH2)Ю-R5', гдеR5‘ представляет собой алкокси(С<8), ацилокси(С<8), алкилсилилокси(С<8) или замещенный алкилсилилокси(С<8); и m равен 0, 1, 2, 3 или 4;-( CH2)И2-R5', гдеR5‘ представляет собой гидрокси; и m2 равен 2, 3 или 4;-( СН2)Ж5'(И6), где s равен 0, 1, 2, 3 или 4;R5‘ представляет собой водород, алкил(С<8), ацил(С<8), замещенный ацил(С<8), -С(О)-алкокси(С<8) или замещенный -С(О)-алкокси(С<8); иR6 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8); или-( CH2)q-C(O)-R5, гдеR5 представляет собой амино или гидрокси; или алкокси(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; и q равен 0, 1, 2, 3 или 4; иY представляет собой -(CH2)oC(O)Rc, где о равен 0-6, и Re представляет собой гидрокси; или алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;где термин арил относится к одновалентной ненасыщенной ароматической группе с ароматическим атомом углерода в качестве точки присоединения, и указанный атом углерода образует часть одной или более шестичленных ароматических кольцевых структур, причем все кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, и при этом указанная группа не имеет в составе других атомов, помимо углерода и водорода, где при наличии более одного кольца указанные кольца могут быть конденсированными или не конденсированными, и дополнительно где арил может необязательно содержать одну или более алкильных(С<6) групп, присоединенных к первому ароматическому кольцу или любому дополнительному присутствующему ароматическому кольцу;где термин гетероарил относится к одновалентной ароматической группе с ароматическим атомом углерода или атомом азота в качестве точки присоединения, и указанный атом углерода или атом азота образует часть пятичленного ароматического кольца, причем три из кольцевых атомов представляют собой каждый независимо азот или кислород, и при этом гетероарильная группа не содержит в составе других атомов, помимо углерода, водорода, ароматического азота или ароматического кислорода, дополнительно, где гетероарил может необязательно содержать одну или более алкильных(С<6) групп или фенильную группу, присоединенных к ароматическому кольцу;причем если термины алкил, алкандиил, алкилиден, циклоалкил, циклоалкандиил, алкенил, алкендиил, алкинил, арил, арендиил, аралкил, гетероарил, гетероциклоалкил, ацил, тиоацил, алкокси, циклоалкокси, алкенилокси, алкинилокси, арилокси, аралкокси, гетероарилокси, гетероциклоалкокси, ацилокси, алкилтио, ацилтио, алкиламино, диалкиламино, циклоалкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, аралкиламино, гетероариламино, гетероциклоалкиламино, алкоксиамино, алкилсульфониламино, амидо и алкилимино использованы с модификатором замещенный, то один или более атомов водорода независимо замещены группами -ОН, -F, -С1, -Br, -I, -NH2, -NO2, -СО2Н, -СО2СН3, -CN, -SH, -ОСНз, -ОСН2СН3, -С(О)СНз, -NHCHз, -NHCH2CHз, -N(CHз)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCHз, -С(О)N(CHз)2, -ОС(О)СНз, -NHC(O)CHз, -S(O)2OH или -S(O)2NH2;или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
- 2. Соединение по п.1, дополнительно определенное как- 98 041119где связь между атомами 1 и 2 представляет собой эпоксидированную двойную связь или двойную связь;связь между атомами 9 и 11 представляет собой одинарную связь или двойную связь;X представляет собой циано или -CF3;R1 представляет собой водород, алкил(С<8), циклоалкил(С<8), замещенный алкил(С<8) или замещенный циклоалкиЛ(C<8);R2 представляет собой амино; или гетероарил(с<8), замещенный гетероарил(С<8), ацил(С<8), замещенный ацил(С<8), амидо(С<8), замещенный амидо(с<8), алкиламино(С<8), замещенный алкиламино(С<8) или диалкиламино(С<8);-ORa, гдеRa представляет собой водород или алкил(С<8), ацил(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-(CH2)SNR5’(R6), где s равен 0, 1, 2, 3 или 4;R5' представляет собой водород, алкил(С<8), ацил(С<8), замещенный ацил(С<8), -С(О)-алкокси(С<8), замещенный -С(О)-алкокси(С<8); иR6 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8); или-(CH2)q-C(O)-R5, гдеR5'' представляет собой амино или гидрокси; или алкокси(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; и q равен 0, 1, 2, 3 или 4;R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкокси(С<8), ацилокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; илиR3 связан с Y, как описано ниже; иY представляет собой арил(С<12), гетероарил(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-(CH2)pC(O)Rc, где р равен 0-6, и Rc представляет собой гидрокси или амино; или алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-NRdC(O)Re, гдеRd представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);Re представляет собой гидрокси или амино; или алкил(С<8), циклоалкил(С<8), алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; илиY связан с R3 и вместе с ним образует -(СН2)zC(О)Rf-, где z равен 0-6; иRf представляет собой -О- или -NR7-; гдеR7 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);или его фармацевтически приемлемая соль.
- 3. Соединение по п.2, дополнительно определенное как- 99 041119где связь между атомами 9 и 11 представляет собой одинарную связь или двойную связь;R1 представляет собой водород, алкил(С<8), циклоалкил(С<8), замещенный алкил(С<8) или замещенный цuклоалкиЛ(C<8);R2 представляет собой амино; или гетероарил(С<8), замещенный гетероарил(С<8), ацил(С<8), замещенный ацил(С<8), амидо(С<8), замещенный амидо(С<8), алкиламино(С<8), замещенный алкиламино(С<8) или диалкиламино(С<8);-ORa, гдеRa представляет собой водород или алкил(С<8), ацил(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-(CH2)SNR5‘(R,), где s равен 0, 1, 2, 3 или 4;R5' представляет собой водород, алкил(С<8), ацил(С<8), замещенный ацил(С<8), -С(О)-алкокси(С<8), замещенный -С(О)-алкокси(С<8); иR6 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8); или-(CH2)q-C(O)-R5'', гдеR5'’ представляет собой амино, или гидрокси; или алкокси(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; и q равен 0, 1, 2, 3 или 4;R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкокси(С<8), ацилокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; илиR3 связан с Y, как описано ниже; иY представляет собой арил(С<12), гетероарил(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-(CH2)pC(O)Rc, где р равен 0-6, и Rc представляет собой гидрокси или амино; или алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-NRdC(O)Re, гдеRd представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);Re представляет собой гидрокси или амино; или алкил(С<8), циклоалкил(С<8), алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; илиY связан с R3 и вместе с ним образует -(СН2)zC(О)Rf-, где z равен 0-6; иRf представляет собой -О- или -NR7-; гдеR7 представляет собой водород или алкил(С<8);или его фармацевтически приемлемая соль.
- 4. Соединение по п.2, дополнительно определенное как- 100 041119 = 15CH3 где связь между атомами 9 и 11 представляет собой одинарную связь или двойную связь;R2 представляет собой амино; или гетероариЛ(C<8), замещенный гетероарил(С<8), ацил(С<8), замещенный ацил(С<8), амидо(С<8), замещенный амидO(C<8), αлкиламинO(C<8), замещенный алкиламино(С<8) или диалкиламино(С<8);-ORa, гдеRa представляет собой водород или алкил(С<8), ацил(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-(CH2)SNR5'(R6), где s равен 0, 1, 2, 3 или 4;R5' представляет собой водород, αлкил(C<8), ацил(C<8), замещенный ацил(C<8), -С(О)-алкокси(С<8), замещенный -С(О)-алкокси(C<8); иR6 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8); или-<CH2)q-C(O)-R5, гдеR5 представляет собой амино или гидрокси; или αлкокси(C<8), алкиламинO(C<8), диалкиламинO(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; и q равен 0, 1, 2, 3 или 4;R3 представляет собой водород или гидрокси; или aлкокси(C<8), ацилокси(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; илиR3 связан с Y, как описано ниже; иY представляет собой арил(C<12), гетероарил(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-(CH2)pC(O)Rc, где р равен 0-6, и Rc представляет собой гидрокси или амино; или αлкокси(C<8), циклоалкокси(C<8), алкиламинO(C<8), диалкиламинO(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-NRdC(O)Re, гдеRd представляет собой водород, aлкил(C<8) или замещенный алкил(C<8);Re представляет собой гидрокси или амино; или aлкил(C<8), циклоалкил(C<8), aлкокси(C<8), циклоалкокси(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; илиY связан с R3 и вместе с ним образует -(СН2)zC(О)Rf-, где z равен 0-6; иRf представляет собой -О- или -NR7-; гдеR7 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);или его фармацевтически приемлемая соль.
- 5. Соединение по п.1, где указанное соединение дополнительно определено как- 101 041119Ri R2 (VIII) гдеR1 представляет собой водород, алкил(С<8), циклоалкил(С<8), замещенный алкил(С<8) или замещенный цикло алкиЛ(C<8);R2 представляет собой -ORa, гдеRa представляет собой водород; или алкиЛ(C<8), ациЛ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкокси(C<8), ацилокси(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; илиR3 связан с Y, как описано ниже; иY представляет собой ариЛ(C<12), гетероариЛ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-(CH2)pC(O)Rc, где р равен 0-6, и Rc представляет собой амино; или алкиламинO(C<8), диалкиламинO(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-NRdC(O)Re, гдеRd представляет собой водород, алкиЛ(C<8) или замещенный алкиЛ(C<8);Re представляет собой гидрокси или амино; или алкиЛ(C<8), циклоалкиЛ(C<8), алкоксИ(C<8), циклоалкокси(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; илиY связан с R3 и вместе с ним образует -(СН2)zC(О)Rf-, где z равен 0-6; иRf представляет собой -О- или -NR7-, гдеR7 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
- 6. Соединение по любому из пп.1 или 5, где указанное соединение дополнительно определено какRi R2 (IX) гдеR1 представляет собой водород, алкил(С<8), циклоалкил(С<8), замещенный алкил(С<8) или замещенный цикло алкил(С<8);R2 представляет собой -ORa, гдеRa представляет собой водород; или алкил(С<8), ацил(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;- 102 041119R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкоксИ(С<8), ацилокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; илиR3 связан с Y, как описано ниже; иY представляет собой ариЛ(C<12), гетероариЛ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-(CH2)pC(O)Rc, где р равен 0-6, и Rc представляет собой амино; или алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-NRdC(O)Re, гдеRd представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);Re представляет собой гидрокси или амино; или алкил(С<8), циклоалкил(С<8), алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; илиY связан с R3 и вместе с ним образует -(СН2)zC(О)Rf-, где z равен 0-6; иRf представляет собой -О- или -NR7-, гдеR7 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
- 7. Соединение по п.1, где указанное соединение дополнительно определено как н3с. ,СН3 (VIII) гдеR1 представляет собой водород, алкил(С<8), циклоалкил(С<8), замещенный алкил(С<8) или замещенный циклоалкил(С<8);R2 представляет собой -(CH2)sNR5'(R6), где s равен 0, 1, 2, 3 или 4;R5' представляет собой водород, алкил(С<8) ацил(С<8), замещенный ацил(С<8), -С(О)-алкокси(С<8), замещенный -С(О)-алкокси(С<8); иR6 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкокси(С<8), ацилокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; илиR3 связан с Y, как описано ниже; иY представляет собой арил(С<12), гетероарил(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-(CH2)pC(O)Rc, где р равен 0-6, и Rc представляет собой амино; или алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-NRdC(O)Re, гдеRd представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);Re представляет собой гидрокси или амино; или алкил(С<8), циклоалкил(С<8), алкокси(С<8), циклоалкокси(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; илиY связан с R3 и вместе с ним образует -(СН2)zC(О)Rf-, где z равен 0-6; иRf представляет собой -О- или -NR7-, гдеR7 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
- 8. Соединение по п.1 или 7, где указанное соединение дополнительно определено как- 103 041119гдеR1 представляет собой водород, алкил(С<8), циклоалкил(С<8), замещенный алкил(С<8) или замещенный циклоалкиЛ(С<8);R2 представляет собой -(CH2)sNR5'(R6), где s равен 0, 1, 2, 3 или 4;R5' представляет собой водород, алкиЛ(C<8) ациЛ(C<8), замещенный ациЛ(C<8), -С(О)-алкоксИ(С<8), замещенный -С(О)-алкоксИ(C<8); иR6 представляет собой водород, алкиЛ(C<8) или замещенный алкиЛ(C<8);R3 представляет собой водород или гидрокси; или нлкоксИ(С<8), ацилоксИ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; илиR3 связан с Y, как описано ниже; иY представляет собой ариЛ(C<12) гетероариЛ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-(CH2)pC(O)Rc, где р равен 0-6, и R представляет собой амино; или алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-NRdC(O)Re, гдеRd представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);Re представляет собой гидрокси или амино; или алкил(С<8), циклоалкил(С<8), алкоксИ(С<8), циклоалкоксИ(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; илиY связан с R3 и вместе с ним образует -(СН2)zC(О)Rf-, где z равен 0-6; иRf представляет собой -О- или -NR7-, гдеR7 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8);или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
- 9. Соединение по п.1, где указанное соединение дополнительно определено какгдеR1 представляет собой водород, алкил(С<8), циклоалкил(С<8), замещенный алкил(С<8) или замещенный циклоалкил(С<8);R2 представляет собой амино или гидрокси; или галогеналкил(С<8), замещенный циклоалкил(С<8), гетероарил(С<8), замещенный гетероарил(С<8),- 104 041119 ациЛ(С<8), замещенный ацил(С<8), амидо(С<8), замещенный амидо(С<8), алкиламино(С<8), замещенный алкиламинО(С<8) или диалкиламинО(С<8); или-ORa, гдеRa представляет собой водород; или алкил(С<8), ациЛ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;-(CH^-RA гдеR5''' представляет собой алкоксИ(C<8), ацилоксИ(C<8), алкилсилилоксИ(C<8) или замещенный алкилсилилоксИ(С<8); и m равен 0, 1, 2, 3 или 4; или-(CH2)m2-R5', гдеR5''' представляет собой гидрокси; и m2 равен 2, 3 или 4;-(CH2)sNR5'(R,), где s равен 0, 1, 2, 3 или 4;R5' представляет собой водород, алкил(С<8), ацил(С<8), замещенный ацил(С<8), -С(О)-алкоксИ(С<8) или замещенный -С(О)-алкоксИ(С<8); иR6 представляет собой водород, алкил(С<8) или замещенный алкил(С<8); или-(CH2)q-C(O)-R5'', гдеR5'' представляет собой амино или гидрокси; или алкоксИ(С<8), алкиламино(С<8), диалкиламино(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; и q равен 0, 1, 2, 3 или 4;R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкоксИ(С<8), ацилоксИ(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; иY представляет собой -(CH2)oC(O)Rc, где о равен 0-6, и Rc представляет собой гидрокси; или алкоксИ(С<8), циклоалкоксИ(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
- 10. Соединение по любому из пп.1 или 9, где указанное соединение дополнительно определено какR1 R2 (VIII) гдеR1 представляет собой водород, алкил(С<8), циклоалкил(С<8), замещенный алкил(С<8) или замещенный циклоалкил(С<8);R2 представляет собой -ORa, гдеRa представляет собой водород; или алкил(С<8), ацил(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкоксИ(С<8), ацилоксИ(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп; иY представляет собой -(CH2)pC(O)Rc, где р равен 0-6, и Rc представляет собой гидрокси; или алкоксИ(С<8), циклоалкоксИ(С<8) или замещенную версию любой из указанных групп;или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
- 11. Соединение по любому из пп.1, 9 и 10, где указанное соединение дополнительно определено как- 105 041119Ri R2 (IX) гдеR1 представляет собой водород, алкиЛ(C<8), циkлоалкиЛ(C<8), замещенный алкиЛ(C<8) или замещенный циклоалкиЛ(С<8);R2 представляет собой -ORa, гдеRa представляет собой водород; или алкиЛ(C<8), ациЛ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкоксИ(C<8), ацилоксИ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; иY представляет собой -(CH2)pC(O)Rc, где р равен 0-6, и Rc представляет собой гидрокси; или алкокси(C<8), циклоалкокси(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
- 12. Соединение по любому из пп.1 или 9, где указанное соединение дополнительно определено какRi R2 (VIII) где R1 представляет собой водород, алкиЛ(C<8), циклоалкиЛ(C<8), замещенный алкиЛ(C<8) или замещенный циклоалкиЛ(C<8);R2 представляет собой -(CH2)sNR5'(R6), где s равен 0, 1, 2, 3 или 4;R5' представляет собой водород, алкиЛ(C<8), ациЛ(C<8), замещенный ациЛ(C<8), -С(О)-алкокси(C<8), или замещенный -С(О)-алкокси(C<8), или замещенный алкилсилилокси(C<8); иR6 представляет собой водород, алкиЛ(C<8) или замещенный алкиЛ(C<8);R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкокси(C<8), ацилокси(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; иY представляет собой -(CH2)oC(O)Rc, где о равен 0-6, и Rc представляет собой гидрокси; или алkOkси(C<8), циκлоалκокси(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
- 13. Соединение по любому из пп.1 или 9, где указанное соединение дополнительно определено как- 106 041119 (VIII) гдеR1 представляет собой водород, алкил(с<8), циклоалкил(С<8), замещенный алкил(С<8) или замещенный циклоалкил(с<8);R2 представляет собой -(СН2)q-C(О)-R5, гдеR5'' представляет собой амино или гидрокси; или алкокси(C<8), алкиламинO(C<8), диалкиламинO(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; и q равен 0, 1, 2, 3 или 4;R3 представляет собой водород или гидрокси; или алкоксИ(C<8), ацилоксИ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; иY представляет собой -(CH2)oC(O)Rc, где о равен 0-6, и Rc представляет собой гидрокси; или алкоксu(C<8), циклоалкокси(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп;или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
- 14. Соединение по п.1 или 2, где X представляет собой циано.
- 15. Соединение по п.1 или 2, где связь между атомами 1 и 2 представляет собой двойную связь.
- 16. Соединение по любому из пп.1-15, где R1 представляет собой алкuЛ(C<8) или замещенный аЛКИЛ(С<8).
- 17. Соединение по любому из пп.1 и 14-16, где R2 представляет собой амино, замещенный алкиЛ(С<8), гетероариЛ(С<8), замещенный гетероарил(с<8), амидо(С<8) или замещенный амидо(С<8).
- 18. Соединение по любому из пп.1 и 14-16, где R2 представляет собой -(СН2)m-(OCH2)n-R5, гдеR5 представляет собой гидрокси; или алкоксИ(С<8), ацилоксИ(С<8), алкилсилилокси(с<8) или замещенную версию любой из указанных групп;m равен 0, 1, 2, 3 или 4; и n равен 0, 1, 2 или 3.
- 19. Соединение по п.18, где R5 представляет собой алкокси(С<8), замещенный алкокси(С<8), ацилокси(с<8), замещенный ацилокси(с<8) или алкилсилилокси(с<8); или m равен 1 или 2; или n равен 0 или 1.
- 20. Соединение по любому из пп.1, 9 и 14-16, где R2 представляет собой -(СН2)m-R5', гдеR5''' представляет собой алкокси(С<8), ацилокси(С<8), алкилсилилокси(С<8) или замещенный алкилсилилокси(С<8); и m равен 0, 1, 2, 3 или 4; илиR2 представляет собой-(CH^-R^, гдеR5''' представляет собой гидрокси; и m2 равен 2, 3 или 4.
- 21. Соединение по п.20, где R5''' представляет собой алкокси(С<8).
- 22. Соединение по п.20, где R5''' представляет собой ацилокси(С<8).
- 23. Соединение по п.20, где R5''' представляет собой алкилсилилокси(С<8); или m равен 1 или 2; или m2 равен 2 или 3.
- 24. Соединение по любому из пп.1-4, 7-9, 12 и 14-16, где R2 представляет собой -(CH2)sNR5'(R6), где s равен 0, 1, 2, 3 или 4;R5' представляет собой водород, алкил(С<8), алкокси(С<8), замещенный алкокси(С<8), ацил(С<8), замещенный ацил(С<8), -С(О)-алкокси(С<8), замещенный -С(О)-алкокси(С<8), ацилокси(С<8), замещенный ацилокси(С<8), алкилсилилокси(С<8) или замещенный алкилсилилокси(С<8); и- 107 041119R6 представляет собой водород, алкиЛ(C<8) или замещенный алкиЛ(C<8).
- 25. Соединение по п.24, где s равен 0 или 1, R5' представляет собой водород, ациЛ(C<8) или-С(О)-алкоксИ(C<8); илиR6 представляет собой водород.
- 26. Соединение по любому из пп.1-4, 9 и 13-16, где R2 представляет собой -(СН2)q-C(О)-R5, гдеR5'' представляет собой амино или гидрокси; или αлкоксИ(C<8), алкиламинO(C<8), диалкиламинO(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп; и q равен 0, 1, 2, 3 или 4.
- 27. Соединение по п.26, где R5'' представляет собой амино, алкиламино(C<8), диалкиламино(C<8), гидрокси или алкокси(C<8); или q равен 0 или 1.
- 28. Соединение по любому из пп.1-6, 9-11 и 14-16, где R2 представляет собой -ORa, гдеRa представляет собой водород; или αлкиЛ(C<8), ациЛ(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп.
- 29. Соединение по п.28, где Ra представляет собой водород.
- 30. Соединение по п.28, где Ra представляет собой алкиЛ(C<8), замещенный алкиЛ(C<8), ациЛ(C<8) или замещенный ациЛ(C<8).
- 31. Соединение по любому из пп.1-8 и 14-30, где Y представляет собой гетероариЛ(C<8) или замещенный гетероариЛ(C<8).
- 32. Соединение по любому из пп.1-8 и 14-30, где Y представляет собой -(CH2)pC(O)Rc, где р равен 0-6, и Rc представляет собой амино; или αлкиламино(C<8), диалкиламино(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп.
- 33. Соединение по любому из пп.1-4 и 9-30, где Y представляет собой -(CH2)oC(O)Rc, где о равен 0-6, и Rc представляет собой гидрокси или замещенную ацилокси(C<8).
- 34. Соединение по любому из пп.1-8 и 14-30, где Y представляет собой -NRdC(O)Re, гдеRd представляет собой водород, алкиЛ(C<8) или замещенный алкиЛ(C<8); иRe представляет собой гидрокси или амино; или αлкиЛ(C<8), алкокси(C<8) или замещенную версию любой из указанных групп.
- 35. Соединение по любому из пп.1-8 и 14-30, где Y вместе с R3 образует -(СН2)zC(О)Rf-, где z равен 0-6; иRf представляет собой -О- или -NR7-, гдеR7 представляет собой водород; или αлкиЛ(C<8) или замещенный алкиЛ(C<8).
- 36. Соединение по любому из пп.1-34, где R3 представляет собой водород.
- 37. Соединение по любому из пп.1-36, где 4 атом углерода находится в S-конфигурации.
- 38. Соединение по любому из пп.1-37, где указанное соединение дополнительно определено как- 108 041119- 109 041119- 110 041119- 111 041119- 112 041119или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
- 39. Соединение формулы- 113 041119 или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
- 40. Соединение, дополнительно определенное как диметил-(4S,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-циано-4,6a,6b,11,11,14b-гексаметил-3,13-диоксо4,4а,5,6,6a,6b,7,8,9,10,11,12,12а,12b,13,14b-гексадекагидропицен-4,8а(3H)-дикарбоксилат;диметил-(4R,4aR,6aS,6bR,8aS, 12aS,12bR, 14bS)-2-циано-4,6a,6b, 11,11,14b-гексаметил-3,13 -диоксо4,4а,5,6,6a,6b,7,8,9,10,11,12,12а,12b,13,14b-гексадекагидропицен-4,8а(3H)-дикарбоксилат;метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9-(дифторметил)-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил10,14-диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)-карбоксилат;метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9-гидрокси-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)-карбоксилат;метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9-гидрокси-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)-карбоксилат;метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-9-(ацетоксиметил)-11-циано-2,2,6a,6b,9,12агексаметил-10,14-диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)карбоксилат;метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-9-((бензоилокси)метил)-11-циано-2,2,6a,6b,9,12агексаметил-10,14-диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)карбоксилат;метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-((трет-бутоксикарбонил)амино)-11-циано2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен4а(2Н)-карбоксилат;метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-ацетамидо-11-циано-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил10,14-диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)-карбоксилат;метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-амино-11-циано-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)-карбоксилат;метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-циано-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-9(метилкарбамоил)-10,14-диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)карбоксилат;метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9-(диметилкарбамоил)-2,2,6a,6b,9,12агексаметил-10,14-диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)карбоксилат;метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-циано-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-9-(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-10,14-диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)карбоксилат;метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9-(2-метоксиэтил)-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил10,14-диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)-карбоксилат;метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-карбамоил-11-циано-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил10,14-диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)-карбоксилат;метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-11-циано2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен4а(2Н)-карбоксилат;метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9-(метоксиметил)-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил10,14-диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)-карбоксилат;метил-(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,2,6a,6b,9,12агексаметил-10,14-диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)карбоксилат;(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9-(гидроксиметил)-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14диоксо-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,4,5,6,6а,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)карбоксамид;(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-циано-N-этил-9-(гидроксиметил)-2,2,6a,6b,9,12агексаметил-10,14-диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)карбоксамид;((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS, 12bR, 14bS)-2-циано-4,6a,6b, 11,11,14b-гексаметил-3,13 -диоксо-8а-((2,2,2трифторэтил)карбамоил)-3,4,4а,5,6,6а,6b,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12b,13,14b-октадекагидропицен-4ил)метилацетат;(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9-гидрокси-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14-диоксоN-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)карбоксамид;(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-циано-N-этил-9-гидрокси-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)-карбоксамид;N-((4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9-(гидроксиметил)-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил10,14-диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)-ил)-2,2- 114 041119 дифторпропанамид;N-((4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9-гидрокси-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14диоксо-1,3,4,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ь-гексадекагидропицен-4а(2Н)-ил)-2,2-дифторпропанамид;((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-циано-8а-(2,2-дифторпропанамидо)-4,6a,6b,11,11,14bгексаметил-3,13-диоксо-3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14Ь-октадекагидропицен-4ил)метилацетат;метил-(4aS,6aS,6bR,8aR,9S, 12aS,14aS,14bR)-11 -циано-9,14a-дигидрокси-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил10,14-диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)-карбоксилат;(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9-гидрокси-N,N,2,2,6a,6b,9,12а-октаметил-10,14диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)-карбоксамид;(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-4-гидрокси-4,6a,6b,11,11,14b-гексаметил-3,13,16-триоксо4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-тетрадекагидро-3H,9H-12b,8a-(эпоксиметано)пицен-2-карбонитрил;(4R,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-4-(гидроксиметил)-4,6a,6b,11,11,14b-гексаметил-3,13,16триоксо-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-тетрαдекагидро-3H,9H-12b,8a-(эпоксиметано)пицен-2карбонитрил;((4R,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-циано-4,6a,6b,11,11,14b-гексаметил-3,13,16-триоксо4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-тетрадекагидро-3H,9H-12b,8a-(эпоксиметано)пицен-4ил)метилацетат;метил-(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-циано-4,6a,6b,11,11,14b-гексаметил-3,13,16-триоксо4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-тетрадекагидро-3H,9H-12b,8a-(эпоксиметано)пицен-4-карбоксилат;(4R,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-4-((S)-1-гидроксиэтил)-4,6a,6b,11,11,14b-гексаметил-3,13,16триоксо-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-тетрαдекагидро-3H,9H-12b,8a-(эпоксиметано)пицен-2карбонитрил;(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-циано-4,6a,6b,11,11,14b-гексаметил-3,13,16-триоксо4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-тетрадекагидро-3H,9H-12b,8a-(эпоксиметано)пицен-4-карбоксамид;(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-циано-N,4,6a,6b,11,11,14b-гептаметил-3,13,16-триоксо4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-тетрадекагидро-3H,9H-12b,8a-(эпоксиметано)пицен-4-карбоксамид;(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-циано-N,N,4,6a,6b,11,11,14b-октаметил-3,13,16-триоксо4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-тетрадекагидро-3H,9H-12b,8a-(эпоксиметано)пицен-4-карбоксамид;метил-((4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9-(гидроксиметил)-2,2,6a,6b,9,12агексаметил-10,14-диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)ил)карбамат;((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS, 12bR,14bS)-2-циано-8а-((метоксикарбонил)амино)-4,6a,6b, 11,11,14bгексаметил-3,13-диоксо-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-октадекагидропицен-4ил)метилацетат;метил-((4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-циано-9-гидрокси-2,2,6a,6b,9,12а-гексаметил-10,14диоксо-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14b-гексадекагидропицен-4а(2Н)-ил)карбамат;(4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-(гидроксиметил)-4,6a,6b,11,11,14b-гексаметил-8а-(5-метил1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3,13-диоксо-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-октадекагидропицен2-карбонитрил;((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS, 12bR,14bS)-2-циано-4,6a,6b, 11,11,14b-гексаметил-8а-(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-3,13-диоксо-3,4,4а,5,6,6а,6b,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12b,13,14b-октадекагидропицен-4ил)метилацетат;(4S,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-гидрокси-4,6a,6b,11,11,14b-гексаметил-8а-(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-3,13-диоксо-3,4,4а,5,6,6а,6b,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12b,13,14b-октадекагидропицен-2карбонитрил;(4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-(гидроксиметил)-4,6a,6b,11,11,14b-гексаметил-8а-(3-метил1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3,13-диоксо-3,4,4а,5,6,6а,6b,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12b,13,14b-октадекагидропицен2-карбонитрил;((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS, 12bR, 14bS)-2-циано-4,6a,6b, 11,11,14b-гексаметил-8а-(3 -метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-3,13-диоксо-3,4,4а,5,6,6а,6b,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12b,13,14b-октадекагидропицен-4ил)метилацетат;(4S,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-гидрокси-4,6a,6b,11,11,14b-гексаметил-8а-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-3,13-диоксо-3,4,4а,5,6,6а,6b,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12b,13,14b-октадекагидропицен-2карбонитрил;(1aR,3S,3aR,5aS,5bR,7aS,11aS,11bR,13bS,13cR)-3-гидрокси-3,5a,5b,10,10,13b-гексаметил-7а-(3метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,12-диоксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,9,10,11,11а,11b,12,13b,13cоктадекагидропицено[1,2-b]оксирен-1a(2Н)-карбонитрил;(1aR,3S,3aR,5aR,5bS,7aS,11aR,11bS,13bS,13cR)-3-гидрокси-3,5a,5b,10,10,13b-гексаметил-2,12,15триоксо-3,3a,4,5,5a,6,7,9,10,11,11a,12,13b,13с-тетрадекагидро-2Н,8H-11b,7a-(эпоксиметано)пицено[1,2b]оксирен-1a(5bH)-карбонитрил; илиN-((1aR,3S,3aR,5aS,5bR,7aS,11aS,11bR,13bS,13cR)-1a-циано-3-гидрокси-3,5а,5b,10,10,13b- 115 041119 гексаметил-2,12-диоксо-1а,3,За,4,5,5а,5Ь,6,7,8,9,10,11,11а,11Ь,12,13Ь,13с-октадекагидропицено[1,2Ь]оксирен-7а(2Н)-ил)-2,2-дифторпропанамид;или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
- 41. Соединение, дополнительно определенное как метил-(4а8,6аК,6Ь8,8аК,9К,12а8,14аК,14Ь8)-11-циано-9-((метоксиметокси)метил)-2,2,6а,6Ь,9,12агексаметил-10,14-диоксо-1,3,4,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ь-гексадекагидропицен-4а(2Н)карбоксилат;метил-(4а8,6аК,6Ь8,8аК,98,12а8,14аК,14Ь8)-11-циано-9-(2-гидроксиэтил)-2,2,6а,6Ь,9,12агексаметил-10,14-диоксо-1,3,4,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ь-гексадекагидропицен-4а(2Н)карбоксилат; илиMeTHn-(3aS,3bR,5aS,5bR,7aS,llaS,llbR,13bS)-15-miaHo-15a-nmpoKCH-3a,5a,5b,10,10,13b-reKcaMeTHn12-оксо-2,3,За,4,5,5а,5Ь,6,7,8,9,10,11,11а,11Ь,12,13Ь,15а-октадекагидропицено[3,4-Ь]фуран-7а(ЗЬН)карбоксилат;или его фармацевтически приемлемая соль, ацеталь или полуацеталь.
- 42. Фармацевтическая композиция для ингибирования IL-17, содержащая (А) соединение по любому из пп.1-41; и (В) вспомогательное вещество или фармацевтически приемлемый носитель.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2- 116-
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/222,632 | 2015-09-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA041119B1 true EA041119B1 (ru) | 2022-09-15 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2016326704B2 (en) | C4-modified oleanolic acid derivatives for inhibition of IL-17 and other uses | |
JP6991188B2 (ja) | 呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のために有用な、チエノ[3,2-d]ピリミジン、フロ[3,2-d]ピリミジン、およびピロロ[3,2-d]ピリミジン | |
ES2729405T3 (es) | Derivados triterpenoides de C4-monometilo y métodos de uso de los mismos | |
TWI584808B (zh) | 抗氧化發炎調節劑:c-17同系齊墩果酸衍生物 | |
BR112021001044A2 (pt) | Compostos de sulfonimidamida como inibidores da atividade de interleucina-1 | |
JP5805763B2 (ja) | C型肝炎ウイルス阻害剤 | |
MX2010011437A (es) | Moduladores antioxidantes de inflamacion: derivados del acido oleanolico con saturacion en el anillo c. | |
JP6765364B2 (ja) | 2’−クロロアミノピリミジノンおよびピリミジンジオンヌクレオシド | |
BR112013015241B1 (pt) | Compostos de enonas tricíclicas de pirazolila e pirimidinila e composição farmacêutica | |
JP2013537905A (ja) | C型肝炎ウイルス阻害剤 | |
AU2012229952A1 (en) | Nuclear hormone receptor modulators | |
JP2020526549A (ja) | 二環式ケトン化合物及びその使用方法 | |
CA3223645A1 (en) | Pyrimidine tricyclic enone derivatives for inhibition of ror.gamma. and other uses | |
EA038328B1 (ru) | Имидазолильные трициклические еноны как антиоксидантные модуляторы воспаления | |
CA3208618A1 (en) | Cdk2 inhibitors and methods of using the same | |
US11993574B2 (en) | Pyrazole and imidazole compounds for inhibition of IL-17 and RORgamma | |
EA041119B1 (ru) | C4-модифицированные производные олеаноловой кислоты для ингибирования il-17 и содержащие их фармацевтические композиции | |
CA3228162A1 (en) | Phospholipid compounds and methods of making and using the same | |
CN117015548A (zh) | 合成的熊果酸衍生物和其使用方法 | |
RU2797922C2 (ru) | Бициклические кетоны и способы их применения | |
EA047073B1 (ru) | Соединения пиразола и имидазола для ингибирования il-17 и ror-гамма |