CN117015548A - 合成的熊果酸衍生物和其使用方法 - Google Patents

合成的熊果酸衍生物和其使用方法 Download PDF

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夏·都
孙海洲
米莲恩·维斯尼克
小罗伯特·M·克拉尔
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Abstract

本文公开下式的化合物：

Description

合成的熊果酸衍生物和其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请案要求于2021年1月18日提交申请的美国临时申请案第63/199,694号的优先权的权益，所述临时申请案的全部内容以引用方式并入本文中。
根据37 C.F.R.1.821(c)，特此提交作为ASCII兼容文本文件的序列表，名为“REATP0119WO_ST25.txt”，创建于2022年1月17日，并且具有约1千字节的大小。前述文件的内容特此以全文引用的方式并入。
技术领域
本发明大体上涉及生物学、化学和医学领域。更具体地说，本发明涉及治疗和预防疾病和病症(如与氧化应激和炎症相关的那些)的化合物、组合物和方法。
背景技术
天然存在的三萜类(包括熊果酸和齐墩果酸)的抗炎性和抗增殖活性已通过化学修饰来改善。举例来说，已研发了2-氰基-3,12-二氧代熊果烷-1,9(11)-二烯-28-酸(CDDU)、2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸(CDDO)和相关化合物(Fu等人，2014；Honda等人，1997；Honda等人，1998；Honda等人，1999；Honda等人，2000a；Honda等人，2000b；Honda等人，2002；Suh等人，1998；Suh等人，1999；Place等人，2003；Liby等人，2005；和美国专利7,915,402、7,943,778、8,071,632、8,124,799、8,129,429、8,338,618、8,993,640、9,701,709、9,512,094和9,889,143)。甲酯，甲基巴多索隆(bardoxolone methyl，CDDO-Me)已在临床上进行评估，包括用于治疗癌症和慢性肾病(Pergola等人，2011；Hong等人，2012)。
齐墩果酸的合成三萜类类似物还已表明是细胞发炎过程的抑制剂，所述细胞发炎过程是例如在小鼠巨噬细胞中IFN-γ诱导可诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和COX-2。参见，Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)和Honda等人(2002)。另一三萜类的合成衍生物桦木酸还已表明可抑制细胞发炎过程，尽管所述化合物表征仅较不广泛(Honda等人，2006)。这些合成三萜类分子的药理学是复杂的。已显示衍生自齐墩果酸的化合物会影响多个蛋白质目标的功能且借此调节与氧化应激、细胞周期控制和发炎有关的若干种重要细胞信号传导途径的活性(例如，Dinkova-Kostova等人,2005；Ahmad等人,2006；Ahmad等人,2008；Liby等人,2007a)。尽管桦木酸的衍生物已显示相当的抗炎特性，但其药理学与齐墩果酸衍生的化合物相比看起来还具有显著差异(Liby等人，2007b)。鉴于已知三萜类衍生物的生物活性概况各不相同，并鉴于可利用具有强效抗氧化和抗炎效应的化合物治疗或预防的多种疾病，以及这些疾病所代表的高度未满足的医疗需求，期望合成具有不同结构的新化合物(包括来源于不同天然产品的化合物)，其可对一种或多种适应症的治疗具有改进的生物活性概况。
发明内容
本公开提供具有抗炎和/或抗氧化特性的新颖合成的三萜类衍生物、药物组合物、和其制造方法和其使用方法。
在一个方面中，提供下式的化合物：
其中：
原子1与原子2之间的键是单键、双键或环氧化双键；
原子9与原子11之间的键是单键或双键；
原子12与X2之间的键是单键或双键；
n为0-6；
X2是氧代，或X2与如下文定义的Y合在一起，其条件是当X2是氧代时，那么原子12与X2之间的键是双键，且当X2与如下文定义的Y合在一起时，那么原子12与X2之间的键是单键；
R2是氢或羟基；或R2与如下文定义的Y合在一起；且
Y是氢、羟基、卤基或氨基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-芳二基(C≤12)-R3、经取代的-芳二基(C≤12)-R3、-杂芳二基(C≤12)-R3或经取代的-杂芳二基(C≤12)-R3，其中：
R3是烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-烷二基(C≤12)-R4或经取代的-烷二基(C≤12)-R4，其中：
R4是烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-烷二基(C≤12)-C(O)R5或经取代的-烷二基(C≤12)-C(O)R5，其中：
R5是羟基或氨基；或
烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基(C≤12)、环烷氧基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-C(O)R7，其中：
R7是氢、杂环烷基(C≤12)、经取代的杂环烷基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、经取代的环烷基氨基(C≤12)、-NHC(NH)-烷基(C≤12)或-NHOR13，其中：
R13是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；或
-NR8R9，其中：
R8是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；且
R9是酰基(C≤12)、经取代的酰基(C≤12)、烷基磺酰基(C≤12)、经取代的烷基磺酰基(C≤12)、环烷基磺酰基(C≤12)、经取代的环烷基磺酰基(C≤12)，或
-CO2R10，其中：
R10是氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-C(O)R12，其中：
R12是氢、氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-CH＝NOR11，其中：
R11是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；或
Y与R2合在一起并且是-(CH2)mX1-，其中：
m为0-6；且
X1是-O-；或
Y与X2合在一起并且是-(CH2)oC(O)-，其中：
o为0-6；且
X2是-O-；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：
其中：
原子1与原子2之间的键是单键、双键或环氧化双键；
原子9与原子11之间的键是单键或双键；
n为0-6；
R2是氢或羟基；或R2与如下文定义的Y合在一起；且
Y是氢、羟基、卤基或氨基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-芳二基(C≤12)-R3、经取代的-芳二基(C≤12)-R3、-杂芳二基(C≤12)-R3或经取代的-杂芳二基(C≤12)-R3，其中：
R3是烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-烷二基(C≤12)-R4或经取代的-烷二基(C≤12)-R4，其中：
R4是烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-烷二基(C≤12)C(O)-R5或经取代的-烷二基(C≤12)-C(O)R5，其中：
R5是羟基或氨基；或
烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基(C≤12)、环烷氧基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-C(O)R7，其中：
R7是氢、杂环烷基(C≤12)、经取代的杂环烷基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、经取代的环烷基氨基(C≤12)、-NHC(NH)-烷基(C≤12)或-NHOR13，其中：
R13是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；或
-NR8R9，其中：
R8是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；且
R9是酰基(C≤12)、经取代的酰基(C≤12)、烷基磺酰基(C≤12)、经取代的烷基磺酰基(C≤12)、环烷基磺酰基(C≤12)、经取代的环烷基磺酰基(C≤12)，或
-CO2R10，其中：
R10是氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-C(O)R12，其中：
R12是氢、氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-CH＝NOR11，其中：
R11是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；或
Y与R2合在一起并且是-(CH2)mX1-，其中：
m为0-6；且
X1是-O-；
或其药学上可接受的盐。
在其它实施例中，所述化合物进一步定义为：
其中：
n为0-6；
R2是氢或羟基；或R2与如下文定义的Y合在一起；且
Y是氢、羟基、卤基或氨基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-芳二基(C≤12)-R3、经取代的-芳二基(C≤12)-R3、-杂芳二基(C≤12)-R3或经取代的-杂芳二基(C≤12)-R3，其中：
R3是烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-烷二基(C≤12)-R4或经取代的-烷二基(C≤12)-R4，其中：
R4是烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-烷二基(C≤12)-C(O)-R5或经取代的-烷二基(C≤12)-C(O)R5，其中：
R5是羟基或氨基；或
烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基(C≤12)、环烷氧基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；
-C(O)R7，其中：
R7是氢、杂环烷基(C≤12)、经取代的杂环烷基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、经取代的环烷基氨基(C≤12)、-NHC(NH)-烷基(C≤12)或-NHOR13，其中：
R13是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；
-NR8R9，其中：
R8是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；且
R9是酰基(C≤12)、经取代的酰基(C≤12)、烷基磺酰基(C≤12)、经取代的烷基磺酰基(C≤12)、环烷基磺酰基(C≤12)、经取代的环烷基磺酰基(C≤12)，或
-CO2R10，其中：
R10是氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-C(O)R12，其中：
R12是氢、氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-CH＝NOR11，其中：
R11是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；或
Y与R2合在一起并且是-(CH2)mX1-，其中：
m为0-6；
X1是-O-；
或其药学上可接受的盐。
在更进一步的实施例中，所述化合物进一步定义为：
其中：
n为0-6；
Y是氢、羟基、卤基或氨基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-芳二基(C≤12)-R3、经取代的-芳二基(C≤12)-R3、-杂芳二基(C≤12)-R3或经取代的-杂芳二基(C≤12)-R3，其中：
R3是烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-烷二基(C≤12)-R4或经取代的-烷二基(C≤12)-R4，其中：
R4是烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-烷二基(C≤12)-C(O)-R5或经取代的-烷二基(C≤12)-C(O)R5，其中：
R5是羟基或氨基；或
烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-C(O)R7，其中：
R7是氢、杂环烷基(C≤12)、经取代的杂环烷基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、经取代的环烷基氨基(C≤12)、-NHC(NH)-烷基(C≤12)或-NHOR13，其中：
R13是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；
-NR8R9，其中：
R8是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；且
R9是酰基(C≤12)、经取代的酰基(C≤12)、烷基磺酰基(C≤12)、经取代的烷基磺酰基(C≤12)、环烷基磺酰基(C≤12)、经取代的环烷基磺酰基(C≤12)，或
-CO2R10，其中：
R10是氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-C(O)R12，其中：
R12是氢、氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-CH＝NOR11，其中：
R11是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；
或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，原子1与原子2之间的键是双键或环氧化双键。在一些实施例中，原子1与原子2之间的键是双键。在其它实施例中，原子1与原子2之间的键是环氧化双键。在一些实施例中，原子9与原子11之间的键是单键。在其它实施例中，原子9与原子11之间的键是双键。在一些实施例中，X2是氧代。在一些实施例中，n为0、1或2。在一些实施例中，n为0。在其它实施例中，n为1。在又其它实施例中，n为2。
在一些实施例中，Y是氢、羟基、卤基或氨基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-芳二基(C≤12)-R3、经取代的-芳二基(C≤12)-R3、-杂芳二基(C≤12)-R3或经取代的-杂芳二基(C≤12)-R3，其中：
R3是烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-烷二基(C≤12)-R4或经取代的-烷二基(C≤12)-R4，其中：
R4是烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-烷二基(C≤12)C(O)-R5或经取代的-烷二基(C≤12)-R5，其中：
R5是羟基或氨基；或
烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式。
在一些实施例中，Y是氨基；或
烷基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-杂芳二基(C≤12)-R3或经取代的-杂芳二基(C≤12)-R3，其中：
R3是烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-烷二基(C≤12)-R4或经取代的-烷二基(C≤12)-R4，其中：
R4是烷氧基(C≤12)或经取代的烷氧基(C≤12)。
在一些实施例中，Y是氨基。在其它实施例中，Y是烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。在其它实施例中，Y是经取代的烷基(C≤12)，例如羟基甲基或甲基氨基甲基。在又其它实施例中，Y是酰氨基(C≤12)或经取代的酰氨基(C≤12)。在其它实施例中，Y是酰氨基(C≤12)，例如乙酰氨基或丙酰氨基。在其它实施例中，Y是经取代的酰氨基(C≤12)，例如2,2-二氟丙酰氨基或2,2-二氟乙酰氨基。在其它实施例中，Y是杂环烷基(C≤12)或经取代的杂环烷基(C≤12)。在一些实施例中，Y是杂环烷基(C≤12)，例如噁唑烷-3-甲基或氮杂环丁烷-1-基。在其它实施例中，Y是经取代的杂环烷基(C≤12)，例如2-氧代噁唑烷-3-基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2,5-二氧代吡咯烷-1-基、3-氧代吡唑烷-1-甲酸甲酯、5-氧代吡唑烷-1-基、2-氧代氮杂环丁烷-1-基或2-氧代吡咯烷-1-基。在其它实施例中，Y是杂芳基(C≤12)或经取代的杂芳基(C≤12)。在其它实施例中，Y是杂芳基(C≤12)，例如3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基、1H-吡唑-1-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基、1H-四唑-1-基、1H-1,2,3-三唑-1-基、1H-咪唑-1-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基。在其它实施例中，Y是经取代的杂芳基(C≤12)，例如4-溴基-1H-吡唑-1-基、3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(2-羟基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(羟基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-((二甲基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(1-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基或3-(氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基。
在其它实施例中，Y是-杂芳二基(C≤12)-R3或经取代的-杂芳二基(C≤12)-R3。在其它实施例中，Y是-杂芳二基(C≤12)-R3。在更进一步的实施例中，Y是下式的基团：
在其它实施例中，Y是下式的基团：
在其它实施例中，Y是下式的基团：
在一些实施例中，R3是烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。在其它实施例中，R3是烷基(C≤12)，例如甲基或乙基。在其它实施例中，R3是经取代的烷基(C≤12)，例如2-甲氧基乙基、甲氧基甲基、2-羟基乙基、羟基甲基、(二甲基氨基)甲基、1-甲氧基乙基或氟甲基。在一些实施例中，R3是极性取代的烷基(C≤12)。在其它实施例中，R3是单极性取代的烷基(C≤12)。在其它实施例中，单氨基烷基(C≤12)、单氟烷基(C≤12)或单羟基烷基(C≤12)。在其它实施例中，R3是单氟烷基(C≤12)或单羟基烷基(C≤12)。在其它实施例中，R3是单羟基烷基(C≤12)，例如2-羟基乙基或羟基甲基。在其它实施例中，R3是单氟烷基(C≤12)，例如氟甲基。在其它实施例中，R3是环烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12)。在其它实施例中，R3是环烷基(C≤12)，例如环丙基。在其它实施例中，R3是-烷二基(C≤12)-R4或经取代的-烷二基(C≤12)-R4。在其它实施例中，R3是-甲二基-R4。在一些实施例中，R4是烷氧基(C≤12)，例如叔丁氧基。
在一些实施例中，Y是-烷二基(C≤12)-C(O)-R5或经取代的-烷二基(C≤12)-C(O)R5，其中：
R5是羟基或氨基；或
烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基(C≤12)、环烷氧基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式。
在一些实施例中，R5是羟基。在其它实施例中，R5是氨基。在其它实施例中，R5是烷氧基(C≤12)，例如甲氧基。在一些实施例中，R5是烷基氨基(C≤12)，例如甲基氨基或乙基氨基。在其它实施例中，R5是经取代的烷基氨基(C≤12)，例如2,2-二氟乙烷-1-氨基。在一些实施例中，R5是环烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12)。在其它实施例中，R5是环烷基(C≤12)，例如环丙基。在一些实施例中，R5是环烷基氨基(C≤12)或经取代的环烷基氨基(C≤12)。在其它实施例中，R5是环烷基氨基(C≤12)，例如环丙基氨基。在一些实施例中，R5是杂环烷基(C≤12)或经取代的杂环烷基(C≤12)。在其它实施例中，R5是杂环烷基(C≤12)，例如氮杂环丁烷或吡咯烷。
在一些实施例中，Y是
-C(O)R7，其中：
R7是氢、杂环烷基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)或经取代的环烷基氨基(C≤12)、-NHC(NH)-烷基(C≤12)或-NHOR13(C≤12)，其中：
R13是氢、烷基或经取代的烷基；或
-NR8R9，其中：
R8是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；且
R9是酰基(C≤12)、经取代的酰基(C≤12)、烷基磺酰基(C≤12)、经取代的烷基磺酰基(C≤12)、环烷基磺酰基(C≤12)、经取代的环烷基磺酰基(C≤12)，或
-CO2R10，其中：
R10是氢、烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-C(O)R12，其中：
R12是氢、氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-CH＝NOR11，其中：
R11是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。
在其它实施例中，Y是-C(O)R7，其中：
R7是氢、杂环烷基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)或经取代的环烷基氨基(C≤12)、-NHC(NH)-烷基(C≤12)或-NHOR13(C≤12)，其中：
R13是氢、烷基或经取代的烷基。
在一些实施例中，R7是氢。在其它实施例中，R7是环烷基氨基(C≤12)或经取代的环烷基氨基(C≤12)。在其它实施例中，R7是环烷基氨基(C≤12)，例如环丙基氨基。在一些实施例中，R7是杂环烷基(C≤12)或经取代的杂环烷基(C≤12)。在其它实施例中，R7是杂环烷基(C≤12)，例如氮杂环丁烷或吡咯烷。在一些实施例中，R7是-NHC(NH)-烷基(C≤12)，例如-NHC(NH)CH3。在一些实施例中，R7是-NHOR13(C≤12)，其中：
R13是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。
在一些实施例中，R13是氢。在其它实施例中，R13是烷基(C≤12)，例如甲基。
在一些实施例中，Y是-NR8R9，其中：
R8是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；且
R9是酰基(C≤12)、经取代的酰基(C≤12)、烷基磺酰基(C≤12)、经取代的烷基磺酰基(C≤12)、环烷基磺酰基(C≤12)、经取代的环烷基磺酰基(C≤12)；或
-CO2R10，其中
R10是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-C(O)R12，其中：
R12是氢、氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式。
在一些实施例中，R8是氢。在其它实施例中，R8是烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。在其它实施例中，R8是烷基(C≤12)，例如甲基。在一些实施例中，R9是酰基(C≤12)或经取代的酰基(C≤12)。在其它实施例中，R9是酰基(C≤12)，例如乙酰基、甲基乙酰基、环丙基羧基或环丁基羧基。在其它实施例中，R9是经取代的酰基(C≤12)，例如甲基氨基羰基、二氟乙酰基或二氟甲基乙酰基。在一些实施例中，R9是烷基磺酰基(C≤12)、经取代的烷基磺酰基(C≤12)、环烷基磺酰基(C≤12)或经取代的环烷基磺酰基(C≤12)。在其它实施例中，R9是烷基磺酰基(C≤12)，例如甲基磺酰基或乙基磺酰基。在一些实施例中，R9是环烷基磺酰基(C≤12)，例如环丙基磺酰基(C≤12)。
在一些实施例中，R9是-CO2R10，其中R10是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式。在一些实施例中，R10是烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。在其它实施例中，R10是烷基(C≤12)，例如甲基或叔丁基。在其它实施例中，R9是-C(O)R12，其中：
R12是氢、氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式。
在一些实施例中，R12是氢。在其它实施例中，R12是氨基。在其它实施例中，R12是烷基氨基(C≤12)或经取代的烷基氨基(C≤12)。在其它实施例中，R12是烷基氨基(C≤12)，例如甲基氨基或乙基氨基。在一些实施例中，R12是二烷基氨基(C≤12)或经取代的二烷基氨基(C≤12)。在其它实施例中，R12是环烷基氨基(C≤12)或经取代的环烷基氨基(C≤12)。在其它实施例中，R12是环烷基氨基(C≤12)，例如环丙基氨基。在一些实施例中，R12是杂环烷基(C≤12)或经取代的杂环烷基(C≤12)。在其它实施例中，R12是杂环烷基(C≤12)，例如氮杂环丁烷。
在一些实施例中，Y是：-CH＝NOR11，其中：
R11是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。
在一些实施例中，R11是氢。在其它实施例中，R11是烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。在其它实施例中，R11是烷基(C≤12)，例如甲基。
在一些实施例中，Y与R2合在一起并且是-(CH2)mX1-，其中：
m为0-6且X1是-O-。在一些实施例中，m为1。在其它实施例中，m为2。
在一些实施例中，Y与X2合在一起并且是-(CH2)oC(O)-，其中：
o为0-6。在其它实施例中，o为1。
在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐。
在其它实施例中，所述化合物进一步定义为：
/>
/>
或其药学上可接受的盐。
在其它实施例中，所述化合物进一步定义为：
/>
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-8a-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(叔丁氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-羟基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(羟基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-((二甲基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(1-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-氨基-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-2,2-二氟丙酰胺；
N-((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)乙酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(羟基甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aR,6bS,11R,12S,12aR,12bS,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-十四氢-3H,9H-12b,8a-(环氧甲桥)苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-((2-氧代氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；或
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)环丙烷甲酰胺；
(1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-N-环丙基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-羟基-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-氟-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
1-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)-1,3-二甲基脲；
(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)乙酰胺；
1-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)-3-甲基脲；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-((1H-咪唑-1-基)甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-((1H-四唑-1-基)甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-((1H-吡唑-1-基)甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-8a-((3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-8a-(噁唑烷-3-基甲基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-8a-((4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)乙酰胺-2,2,2-d3；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)丙酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-((5-氧代吡唑烷-1-基)甲基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)-2,2-二氟丙酰胺；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-((2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺；
乙酸2-((((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)氨基)乙酯；
(3aR,5aS,5bR,7aS,10R,11S,11aS,11bR,13bS)-7a-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3,3,5a,5b,10,11,13b-七甲基-2,12-二氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13b,13c-十八氢苉并[1,2-b]环氧乙烯-1a(2H)-甲腈；
(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)氨基甲酸甲酯；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)-2,2-二氟-N-甲基丙酰胺；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)-N-甲基乙酰胺-d3；
(4aR,6aR,6bS,8aS,11R,12S,12aR,14bS)-8a-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-12b-羟基-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
2-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)-3-氧代吡唑烷-1-甲酸甲酯；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-((E)-(甲氧基亚氨基)甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-N-甲氧基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酰胺；
(1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-N-(2,2-二氟乙基)-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酰胺；
(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,13R,14bR)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,16-二氧代-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-十八氢-3H-13,8a-(环氧甲桥)苉-2-甲腈；
1-((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-3-乙基脲；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(1H-四唑-1-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(1H-咪唑-1-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(2-氧代噁唑烷-3-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)环丁烷甲酰胺；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)甲磺酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(1H-吡唑-1-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)乙磺酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-((2,5-二氧代吡咯烷1-基)甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-((1aR,3aR,5aS,5bR,7aS,10R,11S,11aS,11bR,13bS)-1a-氰基-3,3,5a,5b,10,11,13b-七甲基-2,12-二氧代-1a,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,8,9,10,11,11a,11b,12,13b,13c-十八氢苉并[1,2-b]环氧乙烯-7a(2H)-基)-2,2-二氟丙酰胺；
((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)氨基甲酸甲酯；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(氨基甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)环丙烷磺酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-(((1aR,3aR,5aS,5bR,7aS,10R,11S,11aS,11bR,13bS)-1a-氰基-3,3,5a,5b,10,11,13b-七甲基-2,12-二氧代-1a,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,8,9,10,11,11a,11b,12,13b,13c-十八氢苉并[1,2-b]环氧乙烯-7a(2H)-基)甲基)环丙烷甲酰胺；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-4a-羰基)氧基)乙脒；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-8a-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
3-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)丙酸；
3-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-N-甲基丙酰胺；
3-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-N-乙基丙酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aR,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(1aR,3aR,5aS,5bR,7aS,10R,11S,11aS,11bR,13bS)-3,3,5a,5b,10,11,13b-七甲基-7a-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,12-二氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13b,13c-十八氢苉并[1,2-b]环氧乙烯-1a(2H)-甲腈；
3-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-N-环丙基丙酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(吡咯烷-1-羰基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-N-羟基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-8a-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(((1S,2R,4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-十八氢苉-4a(2H)-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
3-((1S,2R,4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-十八氢苉-4a(2H)-基)-N-乙基丙酰胺；
3-((1S,2R,4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-十八氢苉-4a(2H)-基)-N-甲基丙酰胺；
(4aR,6aR,6bR,8aR,11R,12S,12aS,12bR,14bR)-8a-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-二十氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-8a-((甲基氨基)甲基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(1S,2R,4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-十八氢苉-4a(2H)-甲酸甲酯；
2-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)乙酸甲酯；
2-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)乙酸；
2-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-N-环丙基乙酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-甲酰基-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
3-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)丙酸甲酯；
2-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)乙酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aR,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
2-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-N-甲基乙酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-((E)-(羟基亚氨基)甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈
2-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-N-乙基乙酰胺
(4aR,6aS,6bR,8aR,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-8a-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈
(4aR,6aS,6bR,8aR,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-8a-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈
(4aR,6aS,6bR,8aR,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(2-羟基乙基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈
或其药学上可接受的盐。
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-8a-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(叔丁氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-羟基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(羟基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-((二甲基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(1-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-氨基-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-2,2-二氟丙酰胺；
N-((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)乙酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(羟基甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-((2-氧代氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；或
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，所述化合物进一步定义为：
或其药学上可接受的盐。
在另一实施例中，所述化合物进一步定义为：
(1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-N,1,2,6a,6b,9,9,12a-八甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酰胺
或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本公开提供包含以下的药物组合物：
(A)本公开的化合物；和
(B)赋形剂。
在一些实施例中，药物组合物经调配以用于以下施用：经口、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、肿瘤内、脐内、阴道内、静脉内、囊泡内、玻璃体内、经脂质体、局部(locally)、经粘膜、非经肠、经直肠、结膜下、皮下、舌下、体表局部(topically)、经颊、经皮、经阴道、于乳膏中、于脂质组合物中、经由导管、经由灌洗、经由连续输注、经由输注、经由吸入、经由注射、经由局部递送或经由局部灌注。在一些实施例中，药物组合物经调配以用于经口施用。在一实施例中，药物组合物经调配以用于经由注射施用。在一些实施例中，药物组合物经调配以用于动脉内施用、肌内施用、腹膜内施用或静脉内施用。在一些实施例中，药物组合物经调配以用于体表局部施用。在一些实施例中，药物组合物经调配以用于体表局部施用给皮肤或眼。在一些实施例中，将药物组合物调配为单位剂量。
在又一方面中，本公开提供治疗或预防有需要的患者的疾病或病症的方法，其包含向患者施用药学上有效量的本公开的化合物或组合物。在一些实施例中，患者是哺乳动物，例如人类。在一些实施例中，疾病或病症是与发炎和/或氧化应激相关的病况。在一些实施例中，疾病或病症是癌症。在一些实施例中，疾病或病症是心血管疾病，例如动脉粥样硬化。在一些实施例中，基本或病症是自身免疫疾病，例如克罗恩病(Crohn's disease)、类风湿性关节炎、狼疮或牛皮癣。在一些实施例中，疾病或病症是神经退化性疾病，例如阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎缩性侧索硬化或亨廷顿氏病(Huntington's disease)。在一些实施例中，疾病或病症是慢性肾病、糖尿病、粘膜炎、发炎性肠病、皮炎、败血症、缺血再灌注损伤(包括镰状细胞贫血症的并发症)、流行性感冒、骨关节炎、骨质疏松症、胰脏炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、多发性硬化、肌肉营养不良症、恶病质或移植物抗宿主病。在一些实施例中，疾病或病症是眼病，例如葡萄膜炎、青光眼、黄斑变性或视网膜病变。在一些实施例中，疾病或病症是神经精神病，例如精神分裂症、抑郁症、躁郁症、癫痫、创伤后应激障碍、注意力缺失症、自闭症或神经性厌食症。在一些实施例中，疾病或病症与线粒体功能障碍相关，例如弗里德希氏共济失调(Friedreich's ataxia)。在一些实施例中，疾病或病症是慢性疼痛。在一些实施例中，疾病或病症是神经性疼痛。
在另一方面中，本发明提供抑制一氧化氮产生的方法，其包含向有需要的患者施用足以在患者的一个或多个细胞中抑制IFN-γ诱导的一氧化氮产生的量的本公开的化合物或组合物。
本公开的其它目的、特征和优点将从以下详细描述中变显而易见。然而，应理解，详细描述和具体实例虽然指示本发明的具体实施例，但仅以说明方式给出，因为处于本发明精神和范围内的各种改变和修改将根据这种详细描述而变得对于所属领域的技术人员来说显而易见。应注意，仅仅由于特定化合物归于一个特定通式不意味其不能同属于另一通式。
具体实施方式
本文公开具有抗氧化和/或抗发炎特性的新化合物和组合物、其制造方法和其使用方法，包括治疗和/或预防疾病。
I.本发明的化合物
本发明的化合物(也称为“合成的三萜类衍生物”、“本公开的化合物”或“本文所公开的化合物”)示于(例如)上文发明内容部分、下表、实例部分和下文权利要求书中。其可使用实例部分中概述的合成方法来制得。所述方法可使用如由所属领域技术人员应用的有机化学的原则和技术进一步改进和优化。所述原则和技术教示于(例如)Smith,March'sAdvanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(2013)中，其以引用方式并入本文中。另外，合成方法可使用如由所属领域技术人员应用的原则和技术进一步修饰和优化用于间歇或连续地制备性、中试或大规模生产。所述原则和技术教示于(例如)Anderson,Practical Process Research&Development-A Guide for OrganicChemists(2012)中，其以引用方式并入本文中。
表1：本文提供的合成的熊果酸衍生物的实例
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在一些实施例中，所有本发明的化合物皆可用于预防和治疗本文或别处论述的一种或多种疾病或病症。在一些实施例中，表征或例示为中间体、代谢物和/或前药的一种或多种化合物还可用于预防和治疗一种或多种疾病或病症。除非明确指明相反的情况，否则所有本发明的化合物皆被认为考虑用作活性药物成分(API)的“活性化合物”和“治疗性化合物”。通常使用临床试验方案与监管程序(例如由食品药品管理局(FDA)管理的那些)的组合来确定人类或兽医用途的实际适合性。在美国，FDA通过确保人类和兽用药物、疫苗和其它生物产品和医疗器械的安全性、有效性、质量和安全来负责保护公众健康。
在一些实施例中，本发明的化合物无论在体内、离体和/或体外比较时具有如下优点：其可比现有技术中已知的化合物更有效、毒性更低、作用时间更长、更强效、产生的副作用更少、更容易吸收、更代谢稳定、更亲脂、更亲水、具有更好的药效学、和/或具有更好的药代动力学特征(例如，更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)，无论是用于本文所讨论的适应症或其它用途。在一些实施例中，本发明的化合物具有如下优点：其具有优于现有技术化合物的有用的药理学、物理和/或化学特性。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称取代的碳、硫或磷原子，且可以光学活性或外消旋形式分离。因此，除非明确指出具体立体化学或异构体形式，否则打算涵盖化学式的所有手性、非对映异构、外消旋形式、差向异构形式和所有几何异构形式。化合物可作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构混合物和个别非对映异构体存在。在一些实施例中，获得单一非对映异构体。本发明化合物的手性中心可具有S或R构形。在一些实施例中，本发明化合物可含有两个或更多个具有界定的立体化学定向的原子。
用于表示本发明的化合物的化学式通常将仅显示若干可能不同互变异构体中的一者。举例来说，已知许多类型的酮基团与相应烯醇基团平衡存在。类似地，许多类型的亚氨基团与烯氨基团平衡存在。无论对于给定化合物绘示哪种互变异构体且无论哪种是最普遍的，皆打算涵盖给定化学式的所有互变异构体。
另外，构成本发明的化合物的原子打算包括所述原子的所有同位素形式。如本文所用同位素包括具有相同原子数但质量数不同的那些原子。根据一般实例且并不加以限制，氢的同位素包括氚和氘，且碳的同位素包括13C和14C。
在一些实施例中，本发明的化合物用作前药或可衍生化以用作前药。由于已知前药可增强药物的多种期望质量(例如，溶解性、生物利用度、制造等)，故本发明的一些方法中所采用的化合物(如果需要)可以前药形式递送。因此，本发明考虑本发明的化合物之前药以及递送前药的方法。本发明中所采用的化合物之前药可通过以修饰将在常规操作或活体内裂解为母体化合物的方式修饰化合物中存在的官能团来制备。因此，前药包括(例如)本文所述化合物，其中羟基、氨基或羧基键结至在前药施用患者时裂解以分别形成羟基、氨基或羧酸的任一基团。
在一些实施例中，本发明的化合物以盐或非盐形式存在。关于盐形式，在一些实施例中，形成本文提供的化合物的任何盐形式的一部分的特定阴离子或阳离子并不关键，只要盐整体上药理学可接受即可。药学上可接受的盐和其制备方法和用途的其它实例提供于Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,and Use(2002)中，其以引用方式并入本文中。
应了解，许多有机化合物可与溶剂形成复合物，所述化合物于所述溶剂中反应或自其沉淀或结晶。所述复合物称作“溶剂合物”。在溶剂是水的情况下，复合物称作“水合物”。还应理解，许多有机化合物可以一种以上固体形式存在，包括结晶和非晶型。本文提供的化合物的所有固体形式、包括其任何溶剂合物皆在本发明的范围内。
II.生物活性
iNOS的异常或过度表达已牵涉许多疾病过程的发病机理。举例来说，显而易见的是，NO为强诱变剂(Tamir和Tannebaum,1996)，并且一氧化氮也可以活化COX-2(Salvemini等人,1994)。此外，在由致癌物氧化偶氮甲烷诱导的大鼠结肠肿瘤中iNOS有明显增加(Takahashi等人,1997)。一系列齐墩果酸的合成三萜类类似物已经表明是细胞发炎过程的抑制剂，所述细胞发炎过程是例如在小鼠巨噬细胞中IFN-γ诱导可诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和COX-2。参见Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)和Honda等人(2002)，所有这些以引用的方式并入本文中。针对实例2中的表2和表3中的本发明的数种化合物展示抑制IFNγ诱导的NO产生的分析结果。关于此分析的细节还提供于实例2中。在一些实施例中，本文所公开的化合物的特征在于其能够抑制由暴露于γ-干扰素诱导的巨噬细胞衍生的RAW264.7细胞中一氧化氮的产生。
Nrf2为调节细胞保护性基因的转录因子，所述细胞保护性基因在其启动子中含有抗氧化剂反应元件(ARE)(Wu等人,2006)。测量ARE-依赖性荧光素酶活性可对Nrf2诱导进行定量评估。AREc32报告的细胞系先前已经用于表征不同的Nrf2活化剂(Dinkova-Kostova和Wang,2011；Roubalová等人,2016；Roubalová等人,2017；Wu等人，2012)。针对实例2中的表2和表3中的本发明的数种化合物展示抑制ARE-依赖性荧光素酶活性的分析结果。关于此分析的细节还提供于实例2中。在一些实施例中，本发明的化合物可用于活化细胞、组织和有需要的患者中的抗氧化剂/抗炎Nrf2路径。
III.与发炎和/或氧化应激相关的疾病
发炎是提供对传染性或寄生性生物体的抗性和受损组织的修复的生物过程。发炎通常特征在于局部血管舒张、发红、肿胀、和疼痛、白血球募集至感染或损伤部位、产生发炎性细胞因子(例如TNF-α和IL-1)和产生反应性氧或氮物质(例如过氧化氢、超氧化物和过氧亚硝酸盐)。在发炎晚期，组织重塑、血管生成和疤痕形成(纤维化)可作为伤口愈合过程的一部分发生。在正常情况下，发炎反应暂时经调控，且在感染或损伤已经足够处理后，以特别引发的方式得以消退。然而，如果调控机制失败，那么急性发炎可变得过度并且危及生命。或者，发炎可变为慢性的且造成累积组织损坏或全身性并发症。至少基于本文中呈现的证据，本发明的化合物可以用于治疗或预防与发炎或氧化应激相关的发炎或疾病或病症。
许多严重且顽固性人类疾病涉及发炎过程失调，包括例如癌症、动脉粥样硬化和糖尿病等疾病，其在传统上并不被视为发炎病况。在癌症的情形下，发炎过程与肿瘤形成、进展、转移和疗法抗性相关。长期视为脂质代谢病症的动脉粥样硬化现理解为主要为发炎病况，其中活化巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块的形成和最终破裂中起重要作用。还显示发炎性信号传导路径的活化在胰岛素抗性的发展、以及与糖尿病性高血糖症相关的周边组织损害中起作用。反应性氧物质和反应性氮物质(例如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮和过氧亚硝酸盐)的过量产生是发炎病况的标志。已在多种疾病中报道失调过氧亚硝酸盐产生的证据(Szabo等人,2007；Schulz等人,2008；Forstermann,2006；Pall,2007)。在一些实施例中，本发明的化合物可用于减少反应性氧物质的过量产生。
自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎、狼疮、牛皮癣和多发性硬化)涉及感染组织的中发炎过程的不适当且慢性活化，其是由免疫系统中的自身对非自身识别和反应机制的功能障碍引起。在神经变性疾病(例如阿尔茨海默病和帕金森氏病)中，神经损害与小神经胶质的活化和升高水平的促炎蛋白质(例如可诱导型一氧化氮合酶(iNOS))相关。在一些实施例中，本发明化合物可用于降低或预防更高水平的促炎性蛋白质。在一些实施例中，本发明化合物可以用于治疗有需要的患者的一种或多种自身免疫疾病。
慢性器官衰竭(例如肾衰竭、心脏衰竭、肝衰竭和慢性阻塞性肺病)与慢性氧化应激和发炎的存在紧密相关，从而导致发生纤维化和最终丧失器官功能。血管内皮细胞(其衬于主要血管和次要血管内部)中的氧化应激可导致内皮功能障碍且据信是全身性心血管疾病、糖尿病并发症、慢性肾病和其它形式的器官衰竭和多种其它老年性疾病(包括中枢神经系统和视网膜的变性疾病)的发展中的重要影响因素。在一些实施例中，本发明化合物可用于减少或预防氧化应激和/或发炎。在一些实施例中，本发明化合物可以用于治疗或预防有需要的患者的慢性器质性衰竭。
许多其它病症涉及感染组织中的氧化应激和发炎，包括发炎性肠病；发炎性皮肤疾病；与放射疗法和化学疗法有关的粘膜炎；眼病，例如葡萄膜炎、青光眼、黄斑变性和各种形式的视网膜病变；移植失败和排斥；缺血-再灌注损伤；慢性疼痛；骨和关节变性病况，包括骨关节炎和骨质疏松；哮喘和囊性纤维化；癫痫病症；和神经精神病况，包括精神分裂症、抑郁症、躁郁症、创伤后应激障碍、注意力不足症、自闭症谱是障碍和进食障碍(例如神经性厌食症)。据信发炎性信号传导路径的失调是肌肉萎缩疾病(包括肌营养不良和各种形式的恶病质)的病理学的主要因素。在一些实施例中，本发明化合物可用于治疗或预防有需要的患者的涉及感染组织的氧化应激和发炎的病症。
多种危及生命的急性病症还涉及失调发炎性信号传导，包括涉及胰脏、肾、肝或肺的急性器官衰竭、心肌梗塞或急性冠状动脉综合征、中风、败血性休克、创伤、严重烧伤和过敏性反应。在一些实施例中，本发明化合物可用于治疗或预防有需要的患者的异常发炎信号传导。
感染病的许多并发症还涉及发炎反应的失调。尽管发炎反应可杀死侵入病原体，但过量发炎反应还可极具破坏性且在一些情形下可为受感染组织中损害的主要来源。在一些实施例中，本发明的化合物可以用于治疗或预防传染病，还涉及治疗或预防有需要的患者的发炎反应失调。此外，过度发炎反应可由于发炎细胞因子(例如TNF-α和IL-1)的过量生产导致全身性并发症。据信此是造成严重流行性感冒、严重急性呼吸综合征和败血症产生死亡的因素。在一些实施例中，本发明的化合物可用于减少或预防有需要的患者中的发炎细胞因子的过度产生。
在一个方面中，本文公开的化合物的特征在于其能够抑制因暴露于γ-干扰素诱导的巨噬细胞衍生的RAW 264.7细胞中一氧化氮的产生。在一些实施例中，本发明化合物的特征在于其诱导抗氧化蛋白(例如NQO1)的表达和降低促发炎蛋白(例如COX-2和可诱导型一氧化氮合酶(iNOS))的表达的能力。这些特性与涉及氧化应激和发炎过程失调的多种疾病和病症的治疗有关，所述疾病和病症包括癌症、由局部或全身暴露于电离辐射引起的并发症、由放射疗法或化学疗法引起的粘膜炎、自身免疫疾病、心血管疾病(包括动脉粥样硬化、缺血-再灌注损伤)、急性和慢性器官衰竭(包括肾衰竭和心脏衰竭)、呼吸性疾病、糖尿病和糖尿病并发症、严重过敏、移植物排斥、移植物抗宿主疾病、神经变性疾病、眼和视网膜疾病、急性和慢性疼痛、退化性骨病(包括骨关节炎和骨质疏松)、发炎性肠病、皮炎和其它皮肤疾病、败血症、灼伤、癫痫病症和神经精神病症。
在不受理论束缚的情况下，抗氧化/抗炎Keap1/Nrf2/ARE路径的活化涉及本文所公开的化合物的抗炎和/或抗癌特性。在一些实施例中，本发明的化合物可用于活化抗氧化/抗炎Keap1/Nrf2/ARE路径。在一些实施例中，本发明的化合物具有抗炎和/或抗氧化特性。
在另一方面中，本文公开的化合物可用于治疗患有由一种或多种组织中的升高程度的氧化应激引起的病况的受试者。氧化应激是由异常高或长期量的反应性氧物质(例如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮和过氧亚硝酸盐(通过一氧化氮与超氧化物反应形成))产生。氧化应激可通过急性或慢性发炎完成。氧化应激可由线粒体功能障碍、由免疫细胞(例如巨噬细胞和嗜中性球)的活化、由急性暴露于外部试剂(例如电离辐射或细胞毒性化学疗法试剂(例如，多柔比星(doxorubicin)))、由创伤或其它急性组织损伤、由缺血/再灌注、由不良循环或贫血、由局部或全身性缺氧症或高氧症、由升高含量的发炎性细胞因子和其它发炎相关蛋白质和/或由其它异常生理状态(例如高血糖症或低血糖症)引起。
在许多所述病况的动物模型中，已显示刺激可诱导型血红素氧合酶(HO-1)(即Nrf2路径的目标基因)的表达具有明显治疗效应，包括心肌梗塞、肾衰竭、移植失败和排斥、中风、心血管疾病和自身免疫疾病的模型(例如，Sacerdoti等人,2005；Abraham和Kappas,2005；Bach,2006；Araujo等人,2003；Liu等人,2006；Ishikawa等人,2001；Kruger等人,2006；Satoh等人,2006；Zhou等人,2005；Morse和Choi,2005；Morse和Choi,2002)。此酶将游离血红素分解成铁、一氧化碳(CO)和胆绿素(其随后转化成有力抗氧化剂分子胆红素)。在一些实施例中，本发明的化合物可用于刺激可诱导型血红素加氧酶(HO-1)的表达。
在另一方面中，本发明的化合物可用于预防或治疗组织损害或器官衰竭(急性和慢性)，其是由发炎加剧的氧化应激引起。属此类别的疾病的实例包括心脏衰竭、肝衰竭、移植失败和排斥、肾衰竭、胰脏炎、纤维化肺病(尤其囊性纤维化、COPD和特发性肺纤维化)、糖尿病(包括并发症)、动脉粥样硬化、缺血-再灌注损伤、青光眼、中风、自身免疫疾病、自闭症、黄斑变性和肌营养不良。举例来说，在自闭症的情形下，研究表明中枢神经系统中的增加氧化应激可促使疾病发展(Chauhan和Chauhan,2006)。
证据还将氧化应激和发炎与中枢神经系统的许多其它病症的发展和病状联系起来，所述病症包括精神病症，例如精神病、重度抑郁症和躁郁症；癫痫病症，例如癫痫；疼痛和感觉综合征，例如偏头痛、神经性疼痛或耳鸣；和行为综合征，例如注意力不足症。参见(例如)Dickerson等人，2007；Hanson等人，2005；Kendall-Tackett,2007；Lencz等人，2007；Dudhgaonkar等人，2006；Lee等人，2007；Morris等人，2002；Ruster等人，2005；McIver等人，2005；Sarchielli等人，2006；Kawakami等人，2006；Ross等人，2003，其所有皆以引用方式并入本文中。举例来说，升高水平的发炎性细胞因子(包括TNF、干扰素-γ和IL-6)与严重精神疾病相关(Dickerson等人,2007)。小神经胶质活化还与严重精神疾病相联系。因此，下调发炎性细胞因子和抑制小神经胶质过度活化可有益于患有精神分裂症、重度抑郁症、躁郁症、自闭症谱系障碍和其它神经精神病症的患者。在一些实施例中，本发明的化合物可用于下调发炎细胞因子和/或抑制微神经胶质细胞的过度活化。
因此，在仅涉及氧化应激或由发炎加剧的氧化应激的病理学中，治疗可包含向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物，例如上文或整个说明书中所述的那些。在一些实施例中，治疗可在氧化应激的可预测状态之前预防性施用(例如，器官移植或向癌症患者施用放射疗法)，或其可在涉及已确立氧化应激和发炎的情形下治疗性施用。
在一些实施例中，本发明化合物可以用于治疗发炎病况，例如败血症、皮炎、自身免疫疾病和骨关节炎。在一些实施例中，本发明的化合物可以用于例如通过诱导Nrf2和/或抑制NF-κB治疗发炎性疼痛和/或神经病性疼痛。
在一些实施例中，本文公开的化合物还可用于治疗或预防疾病，例如癌症、发炎、阿尔茨海默病、帕金森氏病、多发性硬化、自闭症、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿氏病、自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎、狼疮、克罗恩病和牛皮癣)、发炎性肠病，据信发病机制涉及一氧化氮或前列腺素过量产生的所有其它疾病和涉及单独氧化应激或由发炎加剧的氧化应激的病状。
发炎的另一方面是产生发炎性前列腺素，例如前列腺素E。所述分子促进血管舒张、血浆外渗、局部疼痛、温度升高和其它发炎症状。酶COX-2的可诱导型形式与其产生相关，且在发炎组织中发现高水平的COX-2。因此，COX-2的抑制可减轻发炎的许多症状且多种重要抗炎药物(例如，布洛芬(ibuprofen)和塞来昔布(celecoxib))通过抑制COX-2活性起作用。然而，最近研究已展现一类环戊烯酮前列腺素(cyPG)(例如15-去氧前列腺素J2，还称为PGJ2)在刺激发炎的协调消退中起作用(例如Rajakariar等人，2007)。COX-2还与环戊烯酮前列腺素的产生相关。因此，COX-2的抑制可干扰发炎的完全消退，从而潜在地促进在组织中持续存在活化免疫细胞且导致慢性“焖燃型”发炎。此效应可导致长时间段使用选择性COX-2抑制剂的患者中的心血管疾病的发病率增加。在一些实施例中，本发明化合物可用于减少或抑制COX2的产生。
在另一方面中，本文公开的化合物可用于通过选择性活化调控氧化还原敏感性转录因子的活性的蛋白质上的调控性半胱氨酸残基(RCR)控制细胞内的促炎细胞因子的产生。已显示通过cyPG活化RCR可引发促消退程序，其中强效地诱导抗氧化和细胞保护转录因子Nrf2的活性且阻抑促氧化和促炎转录因子NF-κB和STAT的活性。在一些实施例中，此增加抗氧化和还原性分子(NQO1、HO-1、SOD1、γ-GCS)的产生且减少氧化应激和促氧化和促炎分子(iNOS、COX-2、TNF-α)的产生。在一些实施例中，本发明的化合物可通过促进发炎消退和限制对宿主的过量组织损害引起具有发炎性事件的细胞逆转成非发炎性状态。
Ⅳ.药物调配物和施用途径
在另一方面中，对于施用给需要所述治疗的患者，药物调配物(也称为药物制剂、药物组合物、药物产品、医学产品、医药、药物或药剂)包含治疗有效量的用一种或多种适于指示施用途径的赋形剂和/或药物载体调配的本文公开的化合物。在一些实施例中，本文公开的化合物是以适于治疗人类和/或家畜患者的方式调配。在一些实施例中，调配包含将本文公开的一种或多种化合物与一种或多种以下赋形剂混合或组合：乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇。在一些实施例中，例如，对于经口施用，药物调配物可经制锭或囊封。在一些实施例中，可将化合物溶于或浆化于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。在一些实施例中，药物调配物可经受药物操作，例如灭菌，和/或可含有药物载体和/或赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、囊封剂，例如脂质、树枝状大分子、聚合物、蛋白质(例如白蛋白)、核酸和缓冲液。
药物调配物可通过多种方法(例如，经口或通过注射(例如，皮下、静脉内和腹膜)施用。端视施用途径而定，可将本文公开的化合物涂覆于材料中以保护化合物免受酸和可使化合物灭活的其它自然条件的作用影响。为通过除非经肠施用以外的途径施用活性化合物，可需要用材料涂覆所述化合物或共施用化合物与所述材料以防止其失活。在一些实施例中，活性化合物可于适当载体(例如脂质体)或稀释剂中施用给患者。药学上可接受的稀释剂包括生理盐水和水性缓冲溶液。脂质体包括水包油包水型CGF乳液以及习用脂质体。
本文公开的化合物还可非经肠、经腹腔内、经脊柱内或经脑内施用。分散液可在甘油、液体聚乙二醇和其混合物中和在油中制备。在一般存储和使用条件下，所述制剂可含有防腐剂以防止微生物生长。
适于可注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(其中水可溶性)或分散液和用于临时制备可注射溶液或分散液的无菌粉末。载体可为溶剂或分散液介质，其含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适宜混合物和植物油。适当的流动性可通过例如使用包衣(例如卵磷脂)、在分散液的情况下通过维持所需的粒径和通过使用表面活性剂来维持。通过各种抗细菌和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)可防止微生物的作用。在许多情形中，优选应在组合物中包括等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇，例如甘露醇和山梨醇。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现。
本文公开的化合物可(例如)与惰性稀释剂或可吸收的可食用载体一起经口施用。还可将化合物和其它成分封装入硬壳或软壳明胶胶囊中、压缩成片剂或直接纳入患者饮食中。对于经口治疗施用，本文公开的化合物可与赋形剂一起纳入并以可摄取片剂、口颊锭、糖片剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、圆片剂等的形式来使用。治疗化合物在组合物和制剂中的百分数当然是可变的。治疗化合物在所述药物调配物中的量应能获得适宜剂量。
治疗化合物还可体表局部施用至皮肤、眼睛、耳或粘膜。治疗化合物的体表局部施用可包括将化合物调配为体表局部溶液、洗剂、乳膏、软膏剂、凝胶、发泡体、经皮贴剂或酊剂。当治疗化合物经调配以用于体表局部施用时，可将化合物与一种或多种增加化合物穿过其所施用的组织的渗透性的试剂组合。在其它实施例中，考虑体表局部施用是施用至眼。所述施用可应用于角膜、结膜或巩膜的表面。不希望受限于任何理论，据信对眼表面的施用允许治疗化合物到达眼的后部。眼体表局部施用可调配为溶液、悬浮液、软膏剂、凝胶或乳液。最后，体表局部施用还可包括对粘膜(例如口腔内部)的施用。所述施用可直接至粘膜内的特定位置，例如牙齿、疮或溃疡。或者，如果期望局部递送至肺，那么治疗化合物可通过吸入干粉剂或气溶胶调配物来施用。
在一些实施例中，将非经肠组合物调配成单位剂型对于方便施用和剂量一致性可为有利的。如本文所用剂量单位形式是指适于作为单位剂量供待治疗的患者使用的物理分散单元；每个单元含有预定量的治疗化合物，此预定量经计算与所需药物载体一起产生期望治疗效应。在一些实施例中，本发明的剂量单位形式的规格取决于且直接依赖于(例如)以下：(a)治疗化合物的独特特征和欲达成的具体治疗效应，和(b)业内调配此类治疗化合物以治疗患者的所选病况的固有限制条件。在一些实施例中，以足以治疗患者中与病况相关的病况的治疗有效剂量施用活性化合物。举例来说，可在动物模型系统中评估化合物的功效，所述动物模型系统可预测在治疗人类或另一动物的疾病中的功效。
在一些实施例中，治疗化合物的有效剂量范围可自在动物研究中针对多种不同动物测定的有效剂量外推。在一些实施例中，以mg/kg为单位的人类等效剂量(HED)可根据以下公式计算(例如，参见Reagan-Shaw等人，FASEB J.,22(3):659-661,2008，其以引用方式并入本文中)：
HED(mg/kg)＝动物剂量(mg/kg)×(动物Km/人类Km)
在换算中使用Km因子会基于体表面积(BSA)而非仅基于体重得出HED值。人类和各种动物的Km值是众所周知的。举例来说，平均60kg的人类(BSA为1.6m2)的Km为37，而20kg的儿童(BSA为0.8m2)将具有25的Km。一些相关动物模型的Km也是众所周知的，包括：小鼠的Km为3(假定体重为0.02kg，且BSA为0.007)；仓鼠的Km为5(假定体重为0.08kg，且BSA 0.02)；大鼠的Km为6(假定体重为0.15kg，且BSA为0.025)，且猴的Km为12(假定体重为3kg，且BSA为0.24)。
治疗组合物的精确量取决于执业医师的判断，并因人而异。尽管如此，计算的HED剂量仍能提供一般指南。影响剂量的其它因素包括患者的身体和临床状态、施用途径、预期治疗目标以及特定治疗调配物的功效、稳定性和毒性。
施用至患者的本发明化合物或包含本发明化合物的组合物的实际剂量的量可由身体和生理因素确定，例如所治疗动物的类型、年龄、性别、体重、病况的严重程度、所治疗疾病的类型、预先或同时治疗性干预、受试者的特发病和施用途径。所述因素可由所属领域技术人员确定。负责施用的从业医师通常将确定组合物中活性成分的浓度和个别患者体的适当剂量。倘若发生任一并发症，剂量可由个别医师进行调整。
在一些实施例中，治疗有效量通常自约0.001mg/kg至约1000mg/kg、约0.01mg/kg至约750mg/kg、约100mg/kg至约500mg/kg、约1mg/kg至约250mg/kg、约10mg/kg至约150mg/kg变化，每日以一个或多个剂量施用，持续一天或若干天(端视施用模式的过程和上文所论述因素而定)。其它适宜剂量范围包括1mg至10,000mg/天、100mg至10,000mg/天、500mg至10,000mg/天和500mg至1,000mg/天。在一些实施例中，所述量小于10,000mg/天，范围为750mg至9,000mg/天。
在一些实施例中，药物调配物中活性化合物的量是约2重量％至约75重量％。在所述实施例中的一些中，所述量是约25重量％至约60重量％。
考虑药剂的单一和多个剂量。递送多个剂量的期望时间间隔可由所属领域技术人员仅仅采用常规实验即可确定。作为实例，患者可以约12小时间隔每日两个剂量施用。在一些实施例中，药剂是一天一次施用。
所述药剂可以常规时程表施用。如本文所用，常规时程表是指预定的指定时间段。常规时程表可涵盖长度相同或不同的时间段，只要预定时程表即可。举例来说，常规时程表可涉及一天两次、每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周一次、每月一次或数天或数周之间的任一设定数值来施用。或者，预定常规时间表可涉及以每日两次计施用第一周，之后以每日计施用若干个月等。在其它实施例中，本发明提供可经口服用且其时刻取决或不取决于食物摄取的药剂。因此，例如，药剂可每早上和/或每晚上服用，与患者何时已进食或将进食无关。
V.组合疗法
除用作单一疗法以外，发现本发明化合物还可用于组合疗法中。有效组合疗法可利用单一组合物或包括两种药剂的药理学调配物、或利用两种不同的组合物或调配物同时施用来达成，其中一种组合物包括本发明化合物，且另一者包括第二药剂。或者，疗法可在另一药剂治疗之前或之后以数分钟至数月范围内之间隔进行。
所述组合疗法的非限制性实例包括本发明的一种或多种化合物与另一抗炎剂、化学治疗剂、放射疗法、抗抑郁药、抗精神病药、抗痉挛剂、情绪稳定剂、抗感染剂、抗高血压剂、降胆固醇剂或其它血脂调节剂、促进体重减轻的药剂、抗血栓剂、治疗或预防心血管事件(例如心肌梗塞或中风)的药剂、抗糖尿病剂、用于减少移植排斥或移植物抗宿主病的药剂、抗关节炎剂、止痛剂、抗哮喘剂或用于呼吸疾病的其它治疗或用于治疗或预防皮肤病症的药剂的组合。本发明的化合物可与设计用于改进患者对癌症的免疫反应的药剂(包括(但不限于)癌症疫苗)组合。参见Lu等人，(2011)，其以引用方式并入本文中。
Ⅵ.定义
以下定义取代以引用方式并入本文中的任一参考文献中的任一冲突定义。事实上某些术语经定义，然而不应视为指示未定义的任一术语是不确定的。相反，据信所用所有术语用于明确地阐述本发明，使得所属领域技术人员可了解本发明的范围和实践。
在化学基团的背景中使用时：“氢”意指-H；“羟基”意指-OH；“氧代”意指＝O；“羰基”意指-C(＝O)-；“羧基”意指-C(＝O)OH(还写为-COOH或-CO2H)；“卤基”独立地意指-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”意指-NH2；“羟基氨基”意指-NHOH；“硝基”意指-NO2；亚氨基意指＝NH；“氰基”意指-CN；“异氰基”意指-N＝C＝O；“叠氮基”意指-N3；在单价背景中，“磷酸酯”意指-OP(O)(OH)2或其去质子化形式；在二价背景中，“磷酸酯”意指-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“氢硫基”意指-SH；且“硫基”意指＝S；“硫代羰基”意指-C(＝S)-；“磺酰基”意指-S(O)2-；且“亚磺酰基”意指-S(O)-。
在化学式的上下文中，符号“-”表示单键，“＝”表示双键，且“≡”表示三键。符号“----”代表可选键，其如果存在，那么是单键或双键。除非另外指示，否则符号表示单键或双键。举例来说，当针对其特定地提供时，符号/>还可表示单键、双键或“环氧化双键”。“环氧化双键”表示基团：/>此外，应注意，当连接一个或两个立体对称原子时，单键符号“-”不指示任何优选立体化学。相反，其涵盖所有立体异构体以及其混合物。符号当经绘制垂直地穿过键时(例如，/>或甲基)，指示基团的连接点。应注意，通常仅以此方式鉴别较大基团的连接点以帮助读者明确地鉴别连接点。符号/>表示其中连接至楔形粗端的基团“在纸平面外部”的单键。符号/>表示其中连接至楔形粗端的基团“在纸平面内部”的单键。符号/>表示单键，其中双键周围的几何形状(例如，E或Z)是不确定的。因此，预期两种选择以及其组合。此应用中所示结构的原子上的未定义化合价暗含地代表键结至彼原子的氢原子。碳原子上的圆点指示连接至碳的氢经定向在纸平面外部。
当变量绘示为环系统上的“漂浮基团”时，例如下式中的基团“R”：
则所述变量可置换连接至环原子中的任一者的任何氢原子，包括绘示、暗含或明确定义的氢，只要形成稳定结构即可。当变量绘示为稠合环系统上的“漂浮基团”时，例如下式中的基团“R”：
则除非另有说明，否则所述变量可置换连接至任一稠合环的环原子中任一者的任一氢。可置换氢包括所绘示氢(例如，在上式中连接至氮的氢)、暗含的氢(例如，在上式中未显示但理解为应存在的氢)、明确定义的氢和其存在取决于环原子的身份的可选氢(例如，当X等于-CH-时，连接至基团X的氢)，只要形成稳定结构即可。在所绘示实例中，R可定位于稠合环系统的5元或6元环上。在上式中，紧跟着括于括号中的“R”的下标字母“y”代表数值变量。除非另有说明，否则此变量可为0、1、2或大于2的任何整数，唯一受限于环或环系统中可置换氢原子的最大数量。
对于化学基团和化合物类别，基团或类别中的碳原子的数目如下指示：“Cn”或“C＝n”定义基团/类别中碳原子的精确数目(n)。“C≤n”定义可在基团/类别中的碳原子的最大数目(n)，其中所述基团/类别中的最小数目尽可能小。举例来说，应理解、基团“烷基(C≤8)”、“烷二基(C≤8)”、“杂芳基(C≤8)”和“酰基(C≤8)”中的碳原子的最小数目是1，基团“烯基(C≤8)”、“炔基(C≤8)”和“杂环烷基(C≤8)”中的碳原子的最小数目是2，基团“环烷基(C≤8)”中的碳原子的最小数目是3，且基团“芳基(C≤8)”和“芳二基(C≤8)”中的碳原子的最小数目是6。“Cn-n”定义基团中碳原子的最小数目(n)和最大数目(n′)。同样地，“烷基(C2-10)”命名具有2至10个碳原子的那些烷基。所述碳数指标可在其所修饰的化学基团或类别之前或之后，且其可或可不括于括号中，不表示含义的任何改变。因此，术语“C1-4-烷基”、“C1-4-烷基”、“烷基(C1-4)”和“烷基(C≤4)”皆是同义的。除下文所述的外，对每个碳原子进行计数，以确定所述基团或化合物是否属指定数目的碳原子。举例来说，基团二己基氨基是二烷基氨基(C12)的实例；然而，其并非二烷基氨基(C6)的实例。同样，苯基乙基是芳烷基(C＝8)的实例。当本文定义的化学基团或化合物类别中的任一者由术语“经取代”修饰时，对置换氢原子的部分中的任何碳原子不进行计数。因此，具有总共七个碳原子的甲氧基己基是经取代的烷基(C1-6)的实例。则除非另有说明，否则权利要求书中列出的无碳原子限制阐述的任何化学基团或化合物类别具有小于或等于12的碳原子限值。
除非如下文阐述，否则当用于修饰化合物或化学基团时，术语“饱和”意指所述化合物或化学基团无碳-碳双键和碳-碳三键。当所述术语用于修饰原子时，其意味着所述原子并非任何双键或三键的一部分。在饱和基团的经取代型式的情形下，可存在一个或多个碳氧双键或碳氮双键。且当此一键存在时，那么不排除可作为酮-烯醇互变异构现象或亚胺/烯胺互变异构现象的一部分存在的碳-碳双键。当术语“饱和”用于修饰物质的溶液时，其意味着所述物质不能再溶解于所述溶液中。
术语“脂肪族”表示如此修饰的化合物或化学基团是非环状或环状、但非芳香族化合物或基团。在脂肪族化合物/基团中，碳原子可一起接合成直链、分支链或非芳香族环(脂环族)。脂肪族化合物/基团可为饱和的(即由碳-碳单键接合)(烷烃/烷基)或不饱和的，其具有一个或多个碳-碳双键(烯烃/烯基)或具有一个或多个碳-碳三键(炔烃/炔基)。
术语“芳香族”表示如此修饰的化合物或化学基团在完全共轭的环状π系统中具有含有4n+2个电子的原子的平面不饱和环。芳香族化合物或化学基团可绘示为单一共振结构；然而，对一个共振结构的绘示还被认为是指任何其它共振结构。举例来说：
也被认为是指/>
芳香族化合物还可使用圆圈来绘示以表示完全共轭环状π系统中电子的离域特性，下面显示其两个非限制性实例：
术语“烷基”是指具有碳原子作为连接点、直链或分支链非环结构和无除碳和氢以外的原子的单价饱和脂肪族基团。基团-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Pr或丙基)、-CH(CH3)2(i-Pr、iPr或异丙基)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(仲丁基)、-CH2CH(CH3)2(异丁基)、-C(CH3)3(叔丁基(tert-butyl、t-butyl)、t-Bu或tBu)和-CH2C(CH3)3(新戊基)是烷基的非限制性实例。术语“烷二基”是指具有一或两个饱和碳原子作为连接点、直链或分支链非环结构、无碳-碳双键或三键且无除碳和氢以外的原子的二价饱和脂肪族基团。基团-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-和-CH2CH2CH2-是烷二基的非限制性实例。术语“亚烷基”是指二价基团＝CRR′，其中R和R′独立地是氢或烷基。亚烷基的非限制性实例包括：＝CH2、＝CH(CH2CH3)和＝C(CH3)2。“烷烃”是指具有式H-R的一类化合物，其中R是烷基，此术语正如上文所定义。
术语“环烷基”是指具有碳原子作为连接点、无碳-碳双键或三键且无除碳和氢以外的原子的单价饱和脂肪族基团，所述碳原子形成一个或多个非芳香族环结构的一部分。非限制性实例包括：-CH(CH2)2(环丙基)、环丁基、环戊基或环己基(Cy)。如本文所用，所述术语不排除存在与非芳香族环结构的碳原子连接的一个或多个烷基(在碳数限制的允许下)。术语“环烷烃二基”是指具有两个碳原子作为连接点、无碳-碳双键或三键且无除碳和氢以外的原子的二价饱和脂肪族基团。基团是环烷烃二基的非限制性实例。“环烷烃”是指具有式H-R的一类化合物，其中R是环烷基，此术语正如上文所定义。
术语“烯基”是指具有碳原子作为连接点、直链或分支链、无环结构、至少一个非芳香族碳-碳双键、无碳-碳三键且无除碳和氢以外的原子的单价不饱和脂肪族基团。非限制性实例包括：-CH＝CH2(乙烯基)、-CH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CH2(烯丙基)、-CH2CH＝CHCH3和-CH＝CHCH＝CH2。术语“烯二基”是指具有两个碳原子作为连接点、直链或分支链非环结构、具有至少一个非芳香族碳-碳双键、无碳-碳三键且无除碳和氢以外的原子的二价不饱和脂肪族基团。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH2-和-CH2CH＝CHCH2-是烯二基的非限制性实例。应注意，尽管烯二基是脂肪族，但一旦在两端连接，那么不排除此基团形成芳香族结构的一部分。术语“烯烃(alkene或olefin)”是同义词且是指具有式H-R的一类化合物，其中R是烯基，此术语正如上文所定义。类似地，术语“末端烯烃”和“α-烯烃”是同义词且是指仅具有一个碳-碳双键的烯烃，其中所述键是分子末端的乙烯基的一部分。
术语“炔基”是指具有碳原子作为连接点、直链或分支链非环结构、至少一个碳-碳三键且无除碳和氢以外的原子的单价不饱和脂肪族基团。如本文所用，术语炔基并不排除存在一个或多个非芳香族碳-碳双键。基团-C≡CH、-C≡CCH3和-CH2C≡CCH3是炔基的非限制性实例。“炔烃”是指具有式H-R的一类化合物，其中R是炔基。
术语“芳基”是指具有芳香族碳原子作为连接点的单价不饱和芳香族基团，所述碳原子形成一个或多个芳香族环结构的一部分，各自具有六个均为碳的环原子，且其中所述基团不由除碳和氢以外的原子组成。如果存在一个以上环，那么环可经稠合或未经稠合。未稠合的环以共价键连接。如本文所用，所述术语并不排除存在一个或多个连接至第一芳香族环或存在的任一其它芳香族环的烷基(在碳数限制的允许下)。芳基的非限制性实例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3(乙基苯基)、萘基以及衍生自联苯(4-苯基苯基)的单价基团。术语“芳二基”是指具有两个芳香族碳原子作为连接点的二价芳香族基团，所述碳原子形成一个或多个六元芳香族环结构的一部分，各自具有六个均为碳的环原子，且其中所述二价基团不由除碳和氢以外的原子组成。如本文所用，术语芳二基并不排除存在一个或多个连接至第一芳香族环或存在的任一其它芳香族环的烷基(在碳数限制的允许下)。如果存在一个以上环，那么环可经稠合或未经稠合。未稠合的环以共价键连接。芳二基的非限制性实例包括：
“芳烃”是指具有式H-R的一类化合物，其中R是芳基，此术语正如上文所定义。苯和甲苯是芳烃的非限制性实例。
术语“芳烷基”是指单价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基和芳基各自以与上文所提供的定义一致的方式使用。非限制性实例是：苯基甲基(苄基、Bn)和2-苯基-乙基。
术语“杂芳基”是指具有芳香族碳原子或氮原子作为连接点的单价芳香族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多个芳香族环结构的一部分，各自具有3至8个环原子，其中芳香族环结构的至少一个环原子是氮、氧或硫，且其中杂芳基不由除碳、氢、芳香族氮、芳香族氧和芳香族硫以外的原子组成。如果存在一个以上环，那么环稠合；然而，术语杂芳基不排除存在一个或多个连接至一个或多个环原子的烷基或芳基(在碳数限制的允许下)。杂芳基的非限制性实例包括苯并噁唑基、苯并咪唑基、呋喃基、咪唑基(Im)、吲哚基、吲唑基、异噁唑基、甲基吡啶基、噁唑基、噁二唑基、苯基吡啶基、吡啶基(pyridinyl，pyridyl)、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。术语“N-杂芳基”是指具有氮原子作为连接点的杂芳基。“杂芳烃”是指具有式H-R的一类化合物，其中R是杂芳基。吡啶和喹啉是杂芳烃的非限制性实例。术语“杂芳二基”是指具有两个芳香族碳原子、两个芳香族氮原子或一个芳香族碳原子和一个芳香族氮原子作为两个连接点的二价芳香族基团，所述原子形成一个或多个芳香族环结构的一部分，各自具有3至8个环原子，其中芳香族环结构的至少一个环原子是氮、氧或硫，且其中二价基团不由除碳、氢、芳香族氮、芳香族氧和芳香族硫以外的原子组成。如果存在一个以上环，那么环稠合；然而，术语杂芳二基不排除存在一个或多个连接至一个或多个环原子的烷基或芳基(在碳数限制的允许下)。杂芳二基的非限制性实例包括：
术语“杂芳烷基”是指单价基团-烷二基-杂芳基，其中术语烷二基和杂芳基各自以与上文提供的定义一致的方式使用。非限制性实例是：吡啶基甲基和2-喹啉基-乙基。
术语“杂环烷基”是指具有碳原子或氮原子作为连接点的单价非芳香族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多个非芳香族环结构的一部分，各自具有3至8个环原子，其中非芳香族环结构的至少一个环原子是氮、氧或硫，且其中杂环烷基不由除碳、氢、氮、氧和硫以外的原子组成。如果存在一个以上环，那么环稠合。如本文所用，所述术语并不排除存在一个或多个连接至一个或多个环原子的烷基(在碳数限制的允许下)。同样，所述术语并不排除在环或环系统中存在一个或多个双键，前提条件是所得基团保持非芳香性。杂环烷基的非限制性实例包括氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢呋喃基、四氢硫呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、环氧乙烷基和氧杂环丁基。术语“N-杂环烷基”是指具有氮原子作为连接点的杂环烷基。N-杂环烷基的非限制性实例包括N-吡咯烷基和当术语“杂环烷基”与“经取代”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子在每一情况下独立地由-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2置换；或两个或四个以上氢原子分别经一个或两个氧代置换。举例来说，以下基团是经取代的杂环烷基(更具体地，经取代的N-杂环烷基)的非限制性实例：
术语“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基或芳基，那些术语正如上文定义。基团-CHO、-C(O)CH3(乙酰基、Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5和-C(O)C6H4CH3是酰基的非限制性实例。“硫酰基”是以类似方式定义，只是基团-C(O)R的氧原子经硫原子置换，即-C(S)R。术语“醛”对应于连接至-CHO基团的烷基，如上文所定义。
术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R是烷基，此术语正如上文定义。非限制性实例包括：-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2(异丙氧基)或-OC(CH3)3(叔丁氧基)。术语“环烷氧基”、“烯基氧基”、“炔基氧基”、“芳基氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳基氧基”、“杂环烷氧基”和“酰氧基”当在无“经取代”修饰语的情况下使用时是指如-OR所定义的基团，其中R分别是环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和酰基。术语“烷硫基”和“酰基硫基”是指基团-SR，其中R分别是烷基和酰基。术语“醇”对应于如上文所定义的烷烃，其中至少一个氢原子经羟基置换。术语“醚”对应于如上文所定义的烷烃，其中至少一个氢原子经烷氧基置换。
术语“烷基氨基”是指基团-NHR，其中R是烷基，此术语正如上文定义。非限制性实例包括：-NHCH3和-NHCH2CH3。术语“环烷基氨基”当在无“经取代”修饰语的情况下使用时是指如-NHR定义的基团，其中R是环烷基。术语“二烷基氨基”是指基团-NRR′，其中R和R′可为相同或不同的烷基。二烷基氨基的非限制性实例包括：-N(CH3)2和-N(CH3)(CH2CH3)。术语“酰氨基”(酰基氨基)当在无“经取代”修饰语的情况下使用时是指基团-NHR，其中R是酰基，此术语正如上文所定义。酰氨基的非限制性实例是-NHC(O)CH3。
术语“杂环烷基”例外，当化学基团与“经取代”修饰语一起使用时，基团的一个或多个氢原子在每一情况下独立地由-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2置换。举例来说，以下基团是经取代的烷基的非限制性实例：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2和-CH2CH2Cl。术语“羟基烷基”是经取代的烷基的亚组，其中一个或多个氢原子经羟基(即-OH)基团取代，使得除碳、氢和氧以外不存在其它原子。基团-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CHOH、-CH2CH(OH)CH3和-CH(OH)CH2OH是羟基烷基的非限制性实例。术语“单羟基烷基”是经取代的烷基的亚组，其中一氢原子经羟基(即-OH)基团置换，使得除碳、氢和氧以外不存在其它原子。基团-CH2OH、-CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3是单羟基烷基的非限制性实例。术语“氟烷基”是经取代的烷基的亚组，其中一个或多个氢原子经氟置换，使得除碳、氢和氟以外不存在其它原子。基团-CH2F、-CHF2和-CF3是氟烷基的非限制性实例。术语“单氟烷基”是经取代的烷基的亚组，其中一氢原子经氟置换，使得除碳、氢和一个氟以外不存在其它原子。基团-CH2F、-CH2CH2F和-CH2CH(F)CH3是单氟烷基的非限制性实例。术语“氨基烷基”是经取代的烷基的亚组，其中一个或多个氢原子经氨基(即-NH2)基团置换，使得除碳、氢和氮以外不存在其它原子。基团-CH2NH2、-CH(NH2)CH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH(NH2)CH3和-CH(NH2)CH2NH2是氨基烷基的非限制性实例。术语“单氨基烷基”是经取代的烷基的亚组，其中一个氢原子经氨基(即-NH2)基团置换，使得除碳、氢和一个氮以外不存在其它原子。基团-CH2NH2、-CH2CH2NH2和-CH2CH(NH2)CH3是单氨基烷基的非限制性实例。经取代的芳烷基的非限制性实例是：(3-氯苯基)-甲基和2-氯-2-苯基-乙-1-基。基团-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(胺甲酰基)和-CON(CH3)2是经取代的酰基的非限制性实例。基团-NHC(O)OCH3和-NHC(O)NHCH3是经取代的酰氨基的非限制性实例。
当化学基团与“极性取代的”修饰语一起使用时，基团的一个或多个氢原子在每一情况下独立地由以下极性取代基中的一者置换：-OH、-F、-NH2、-CO2H、-CO2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OCH2CH3、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)NHCH2CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2，前提条件是并非每个氢皆如此经置换。
当化学基团与“单极性取代的”修饰语一起使用时，基团的一个且仅一个氢原子由以下极性取代基中的一者置换：-OH、-F、-NH2、-CO2H、-CO2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OCH2CH3、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)NHCH2CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。单极性取代的烷基的非限制性实例包括-CH2F、-CH2CH2F、-CHFCH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2和-CH(NH2)CH3。
本文所用的一些缩写如下：Ac指示乙酰基(-C(O)CH3)；Boc是指叔丁基氧基羰基；COX-2，环加氧酶-2；cyPGs是指环戊烯酮前列腺素；DBDMH是指1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲；DIBAL-H是二异丁基氢化铝；DMAP是指4-二甲基氨基吡啶；DMF是二甲基甲酰胺；DMSO是二甲亚砜；EDC是指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；Et2O，二乙醚；HO-1代表可诱导型血红素加氧酶；IFNγ或IFN-γ代表干扰素-γ；IL-1β代表白细胞介素-1β；iNOS代表可诱导型一氧化氮合酶；NCS是指N-氯琥珀酰亚胺；NMO是指N-甲基吗啉N-氧化物；NO代表一氧化氮；Py代表吡啶；T3P是指丙基膦酸酐；TFA是三氟乙酸；THF是四氢呋喃；TNFα或TNF-α，肿瘤坏死因子-α；TPAP是过钌酸四丙基铵；Ts代表甲苯磺酰基；TsOH或p-TsOH是对甲苯磺酸。
在权利要求书和/或说明书中，词语“一(a或an)”在与术语“包含”连用时可能意指“一个”，但还与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或一个以上”的含义一致。
在整个本申请案中，术语“约”用于指示一值包括用于测定所述数值的装置、方法的固有误差变化或每个研究受试者或患者之间存在的变化。
“活性成分”(AI)或活性药物成分(API)(还称为活性化合物、活性物质、活性剂、药品、药剂、生物活性分子或治疗化合物)是药物中具有生物活性的成分。
术语“包含”、“具有”和“包括”是开放式连接动词。所述动词中的一者或多者的任一形式或时态(例如“包含(comprises、comprising)”、“具有(has、having)”、“包括(includes和including)”)还是开放式的。举例来说，“包含”、“具有”或“包括”一个或多个步骤的任一方法并不限于仅具有那些一个或多个步骤且还涵盖其它未列举步骤。
当术语“有效的”用于说明书和/或权利要求书中时，所述术语意指充分完成期望、预计或预期结果。“有效量”、“治疗有效量”或“药学上有效量”在利用化合物治疗患者或受试者的背景中使用时意指在施用受试者或患者时足以实现疾病的所述治疗或预防的化合物的量，如下文定义那些术语。
“赋形剂”是与药物、药物组合物、调配物或药物递送系统的活性成分一起调配的药学上可接受的物质。赋形剂可用于例如稳定组合物、使组合物增积(因此当用于此目的时通常称为“增积剂”、“填充剂”或“稀释剂”)、或赋予最终剂型中的活性成分的治疗增强，例如促进药物吸收、降低黏度或提高溶解度。赋形剂包括药学上可接受的抗黏附剂、黏合剂、包衣、颜料、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂、甜味剂和媒剂。用作输送活性成分的介质的主要赋形剂通常称为媒剂。赋形剂还可用于制造过程中，例如，以帮助处理活性物质，例如通过促进粉末流动性或不黏特性，此外还有助于活体外稳定性，例如在预计储放寿命内防止变性或聚集。赋形剂的适合性通常根据施用途径、剂型、活性成分以及其它因素变化。
术语“水合物”在用作化合物的修饰语时意指，化合物具有少于一个(例如，半水合物)、一个(例如，单水合物)或一个以上(例如，二水合物)与每一化合物分子(例如呈固体形式的化合物)缔合的水分子。
本文所用术语“IC50”是指是所得最大反应的50％的抑制剂量。此定量测量指示需要多少特定药物或其它物质(抑制剂)来使给定生物、生物化学或化学过程(或过程的组分，即，酶、细胞、细胞受体或微生物)受到一半抑制。
第一化合物的“异构体”是其中每一分子含有与第一化合物相同的组成原子、但那些原子的构形在三个维度中不同的单独化合物。
本文所用术语“患者”或“受试者”是指活的哺乳动物生物体，例如人类、猴子、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其转基因物种。在某些实施例中，患者或受试者是灵长类动物。人类患者的非限制性实例是成人、青少年、婴儿和胎儿。
如本文普遍所用，“药学上可接受”是指在合理的医学诊断范围内适用于与人类和动物的组织、器官和/或体液接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症且与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
“药学上可接受的盐”意指本文公开的化合物的盐，其如上文所定义在药学上可接受且具有期望药理活性。所述盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、乙酸、脂肪族单羧酸和二羧酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、草酸、对-氯苯磺酸、苯基取代的链烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、柳酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等。药学上可接受的盐还包括当存在的酸性质子能够与无机或有机碱反应时可形成的碱加成盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇(tromethamine)、N-甲基葡糖胺等。应认识到，形成本发明任一盐的一部分的特定阴离子或阳离子并不关键，只要所述盐作为整体是药理学上可接受的即可。药学上可接受的盐的额外实例和其制备方法以及用途呈现于Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,and Use(P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑，Verlag Helvetica Chimica Acta,2002)中。
“药学上可接受的载体”、“药物载体”或简单地“载体”是与参与携带、递送和/或运输化学剂的活性成分药物一起调配的药学上可接受的物质。药物载体可用于改善药物的递送和有效性，包括例如用以调节药物生物利用度、降低药物代谢和/或降低药物毒性的控制释放技术。一些药物载体可提高药物递送至特定目标位点的有效性。载体的实例包括：脂质体、微球(例如，由聚(乳酸-共-羟乙酸)制成)、白蛋白微球体、合成聚合物、纳米纤维、蛋白质-DNA复合物、蛋白质结合物、红血球、病毒体和树枝状大分子。
“药物”(还称为药品、药物制剂、药物组合物、药物调配物、药物产品、医学产品、医药、药物、药剂，或简单地药、药剂或制剂)是用于诊断、治愈、治疗或预防疾病的组合物，其包含活性药物成分(API)(上文定义)且任选地包含一种或多种非活性成分，其还称为赋形剂(上文定义)。
“预防(Prevention或preventing)”包括：(1)抑制可处于疾病风险和/或易患疾病、但尚未经历或展示疾病的任何或所有病状或症状的受试者或患者的疾病发作，和/或(2)减缓可处于疾病风险和/或易患疾病、但尚未经历或展示疾病的任何或所有病状或症状的受试者或患者的疾病的病状或症状发作。
“前药”意指可在活体内以代谢方式转化成本发明的活性药物成分的化合物。前药自身可具有或可不具有呈其前药形式的活性。举例来说，包含羟基的化合物可作为在活体内通过水解转化成羟基化合物的酯施用。可在活体内转化成羟基化合物的适宜酯的非限制性实例包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、柳酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对-甲苯酰基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯和氨基酸的酯。同样地，包含氨基团的化合物可作为在活体内通过水解转化成胺化合物的酰胺施用。
“立体异构体”或“光学异构体”是给定化合物的异构体，其中相同原子键结至相同的其它原子，但那些原子的构形在三个维度中不同。“对映异构体”是给定化合物彼此为对映的立体异构体，如同左手与右手一样。“非对映异构体”是给定化合物不为对映异构体的立体异构体。手性分子含有手性中心，还称为立体中心或立体性中心，其是分子承载基团中使得任两个基团的交换产生立体异构体的任一点，但未必是一个原子。在有机化合物中，手性中心通常是碳、磷或硫原子，但在有机和无机化合物中其它原子还可能为立体中心。分子可具有多个立体中心，此使其产生许多立体异构体。在立体异构现象是由于四面体立体性中心(例如，四面体碳)的化合物中，假设可能的立体异构体总数将不超过2n，其中n是四面体立体中心的数量。具有对称性的分子经常具有少于最大可能数量的立体异构体。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物。或者，对映异构体的混合物可以是对映异构富集的，以使得一种对映异构体以大于50％的量存在。通常，可使用业内已知的技术拆分或分离对映异构体和/或非对映异构体。考虑对于尚未定义立体化学的任何立构中心或手性轴，所述立构中心或手性轴可以其R形式、S形式或以R和S形式的混合物(包括外消旋和非外消旋混合物)形式存在。本文所用短语“大体上不含其它立体异构体”意指组合物含有≤15％、更优选≤10％、甚至更优选≤5％或最优选≤1％的另一立体异构体。
“治疗(Treatment或treating)”包括(1)抑制经历或展示疾病的病状或症状的受试者或患者的疾病(例如，阻止病状和/或症状进一步发展)，(2)改善经历或展示疾病的病状或症状的受试者或患者的疾病(例如，逆转病状和/或症状)，和/或(3)实现正经历或展示疾病的病状或症状的受试者或患者的疾病或其症状的任何可测量减轻。
术语“单位剂量”是指化合物或组合物的调配物，使得所述调配物是以足以在单次施用中向患者提供单一治疗有效剂量的活性成分的方式制备。可使用的所述单位剂量调配物包括但不限于单一片剂、胶囊或其它口服调配物，或具有可注射液体或其它可注射调配物的单一小瓶。
以上定义取代以引用方式并入本文中的任一参考文献中的任一冲突定义。事实上某些术语经定义，然而不应视为指示未定义的任一术语是不确定的。相反，据信所用所有术语用于明确地阐述本发明，使得所属领域技术人员可了解本发明的范围和实践。
VII.实例
实例1：实验程序和表征数据
A.一般信息
除非另外陈述，否则市售试剂按原样使用，且所有反应皆在氮气氛下运行。所有溶剂皆为HPLC或ACS级。在Varian Inova-400光谱仪上以400MHz(1H NMR)的工作频率记录核磁共振(NMR)光谱。化学位移(δ)以相对于残余溶剂的ppm(对于1H NMR，通常为氯仿δ7.26ppm)和以Hz为单位的偶合常量(J)给出。多重性制表如下：单峰为s，双峰为d，三重峰为t，四重峰为q，且多重峰为m。在Agilent 6120质谱仪上记录质谱。本发明的化合物可根据实例1中概述的方法以及所属领域技术人员已知的方法制备，包括在WO 2009/129546、WO2012/125488和WO 2014/040056中公开的那些方法，所述文献以引用方式并入本文中。
B.本发明的化合物的合成途径
方案1
试剂和条件：a)4-甲基吗啉N-氧化物，TPAP，MS，CH2Cl2，rt，定量产率；b)TMSCHN2的己烷溶液，甲苯，MeOH，0℃至rt，72％；c)1)HCO2Et，NaOMe，MeOH，0℃至rt；2)6Maq.HCl，EtOH，NH2OH·HCl，55℃，75％；d)30％aq.H2O2，甲酸，rt，75％；e)PyH+Br3 -，MeCN，50℃，87％；f)NaOMe，MeOH，55℃，定量产率；g)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，60℃，86％；h)NaOAc，LiBr，DMAc，150℃，67％。
方案2
试剂和条件：a)草酰氯，DMF，CH2Cl2，0℃至rt；b)N'-羟基乙脒，Et3N，CH2Cl2，0℃至rt，42％；c)四丁基氢氧化铵水溶液，THF，rt，41％。
方案3
试剂和条件：a)Et3N，CH2Cl2，0℃至rt，13a为60％；13b为72％；13c为91％；13d为62％；13e为61％；b)四丁基氢氧化铵水溶液，THF，rt，T2为56％；T3为30％；T4为36％；T5为18％；T6为34％。
方案4
试剂和条件：a)Et3N，CH2Cl2，0℃至rt，15a为55％；15b为58％；b)四丁基氢氧化铵水溶液，THF，rt，T7为52％；T8为23％。
方案5
试剂和条件：a)Et3N，CH2Cl2，0℃至rt，72％；b)四丁基氢氧化铵溶液，MeOH，THF，rt，70％；c)CF3CO2H，CH2Cl2，0℃至rt，78％；d)休尼格碱(Hunig's base)，乙基二异丙胺三氢氟酸盐，全氟-1-丁磺酰氟，MeCN，0℃，40％。
方案6
试剂和条件：a)1)DIBAL-H，THF，0℃至rt；2)4-甲基吗啉N-氧化物，TPAP，MS，CH2Cl2，rt，48％；b)NaBH4，EtOH，0℃，87％；c)NaOMe，MeOH，55℃，87％；d)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，60℃，T12为23％；T13为27％。
方案7
试剂和条件：a)1)3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐，Et3N，NaBH(OAc)3，THF，rt；2)NaBH4，MeOH，rt，63％；b)CF3CO2H，CH2Cl2，rt；c)POCl3，Et3N，CH2Cl2，0℃，来自21的38％；d)NaOMe，MeOH，55℃，94％；e)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，60℃，56％。
方案8
试剂和条件：a)1)4-氨基丁酸甲酯盐酸盐，Et3N，NaBH(OAc)3，THF，rt；2)NaBH4，MeOH，rt；b)甲苯，140℃，来自18的57％；c)NaOMe，MeOH，55℃，80％；d)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，60℃，54％。
方案9
试剂和条件：a)叠氮磷酸二苯酯，Et3N，甲苯，0℃至rt，87％；b)甲苯，80℃；c)HCl，MeCN，rt，来自28的61％；d)2,2-二氟丙酸，T3P，Et3N，CH2Cl2，rt，47％；e)AcCl，Et3N，CH2Cl2，0℃，24％。
方案10
试剂和条件：a)(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，MgSO4，Ti(OEt)4，THF，回流，92％；b)NaBH4，MeOH，0℃，82％；c)6M HCl的1,4-二噁烷溶液，0℃，75％；d)Boc2O，NaHCO3，THF，H2O，rt，43％；e)NaOMe，MeOH，55℃，82％；f)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，60℃，97％；g)TFA，CH2Cl2，0℃；NaHCO3，EtOAc，H2O，84％；h)Ac2O，Et3N，CH2Cl2，0℃，58％。
方案11
试剂和条件：a)RCOCl，Et3N，CH2Cl2，0℃，T23为48％；T19为44％；T24为53％；T25为56％，T26为25％，T27为48％。
方案12
试剂和条件：a)RCOOH，T3P，Et3N，CH2Cl2，0℃，T28为33％，T29为48％。
方案13
试剂和条件：a)氨基甲酸甲酯，叔丁基二甲基硅烷，TFA，100℃，71％；b)12Maq.HCl，乙酸，120℃，92％；c)NaOMe，MeOH，55℃，84％；d)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，60℃，72％。
方案14
试剂和条件：a)RSO2Cl，Et3N，CH2Cl2，T31为52％；T32为46％；T33为20％。
方案15
试剂和条件：a)甲胺，THF，0℃至rt；AcOH，NaBH3CN，MeOH，0℃至rt；b)Boc2O，NaHCO3，THF，H2O，rt，来自18为64％；c)NaOMe，MeOH，55℃，67％；d)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，60℃，56％；e)TFA，CH2Cl2，0℃，86％；f)Ac2O，Et3N，CH2Cl2，0℃，41％。
方案16
试剂和条件：a)RCOCl，Et3N，CH2Cl2，0℃，T36为38％，T37为38％。
方案17
试剂和条件：a)RCOOH，T3P，Et3N，CH2Cl2，0℃至100℃，T38为25％；T39为20％。
方案18
试剂和条件：a)乙醇胺，AcOH，THF，rt；NaBH3CN，MeOH，rt，91％；b)Boc2O，Et3N，CH2Cl2，rt，81％；c)K2CO3，MeOH，rt，43a为61％；43b为30％；d)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，55℃，51％；e)TFA，CH2Cl2，rt，77％；f)CDI，CH2Cl2，rt，34％；g)(HCHO)n，THF，75℃，8％。
方案19
试剂和条件：a)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，55℃，71％；b)TFA，CH2Cl2，rt，90％。
方案20
试剂和条件：a)AcOH，THF，rt；NaBH3CN，MeOH，rt；b)TFA，CH2Cl2，rt；c)光气，CH2Cl2，rt，来自18的48a为42％；来自18的48b为14％；d)NaOMe，MeOH，55℃，49a为93％；49b为83％；e)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，55℃，T44为25％；T45为10％。
方案21
试剂和条件：a)肼基甲酸叔丁酯，THF，70℃；AcOH，NaBH3CN，MeOH，rt至60℃，定量产率；b)HCl的1,4-二噁烷溶液，THF，rt；c)1,1,3,3-四甲氧基丙烷，12M HCl，EtOH，70℃，来自50为56％；d)NaOMe，MeOH，55℃，42％；e)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，55℃，39％。
方案22
试剂和条件：a)1,3,5-三嗪，甲酸，rt，45％；b)K2CO3，MeOH，rt至45℃，53％；c)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，55℃，62％；d)NaOMe，MeOH，55℃，10％；e)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，55℃，30％。
方案23
试剂和条件：a)DIPEA，EtOH，MeCN，0℃至rt，52％；b)K2CO3，MeOH，rt，65％；c)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，60℃，58％。
方案24
试剂和条件：a)DIPEA，EtOH，MeCN，0℃至rt，52％；b)K2CO3，MeOH，rt，68％；c)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，60℃，80％。
方案25
试剂和条件：a)(HCHO)n，三聚乙二醛二水合物，(NH4)2CO3，MeOH，rt，85％；b)K2CO3，MeOH，rt，定量产率；c)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，60℃，21％。
方案26
试剂和条件：a)原甲酸三甲酯，NaN3，AcOH，rt-80℃，70％；b)NaOMe，MeOH，55℃，57％；c)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，60℃，79％。
方案27
试剂和条件：a)3-氯丙酰氯，CH2Cl2，0℃至rt，94％；b)K2CO3，DMF，rt，68％；c)NaOMe，MeOH，55℃；d)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，55℃，70为50％，T53为6％；e)TFA，CH2Cl2，rt，11％。
方案28
试剂和条件：a)氮杂环丁烷，AcOH，THF，rt；NaBH3CN，MeOH，rt，44％；b)NaOMe，MeOH，55℃，24％；c)DDQ，甲苯，55℃，T55为12％，T56为7％。
方案29
试剂和条件：a)NH2OMe·HCl，Et3N，MeOH，THF，rt，定量产率；b)K2CO3，MeOH，rt，定量产率；c)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，60℃，61％。
方案30
试剂和条件：a)MeI，K2CO3，DMF，rt；b)Ac2O，100℃；c)H2O2，HCO2H，CH2Cl2，rt，来自1为59％；d)三溴化吡啶鎓，MeCN，50℃，定量产率；e)K2CO3，MeOH，rt；f)DMSO，EtOAc，T3P，Et3N，rt，来自78为76％；g)LiBr，NaOAc，DMAc，150℃，74％；h)1)HCO2Et，NaOMe，MeOH，rt；2)HCl水溶液，NH2OH·HCl，EtOH，55℃，90％；i)DPPA，Et3N，甲苯，0℃至rt；j)甲苯，80℃；k)12NHCl水溶液，0℃或rt，来自82为71％；l)4-氯丁酰氯，Et3N，CH2Cl2，rt，81％；m)NaH，DMF，0℃至rt，54％；n)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，60℃，10％。
方案31
试剂和条件：a)氯甲酸2-氯乙酯，Et3N，CH2Cl2，rt，46％；b)t-BuOK，THF，0℃；c)K2CO3，MeOH，rt，来自88为48％；d)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，60℃，72％。
方案32
试剂和条件：a)DIPEA，EtOH，MeCN，0℃至rt，68％；b)K2CO3，MeOH，rt，97％；c)DDQ，甲苯，CHCl3，50℃，67％。
方案33
试剂和条件：a)NaN3，原甲酸三甲酯，乙酸，rt至80℃，38％；b)K2CO3，MeOH，rt至55℃，89％；c)DDQ，CHCl3，50℃，62％。
方案34
试剂和条件：a)多聚甲醛，乙二醛三聚体二水合物，(NH4)2CO3，MeOH，rt，42％；b)K2CO3，MeOH，rt，34％；c)DDQ，CHCl3，50℃，42％。
方案35
试剂和条件：a)3-(三氯甲基)-1,2-奥氮丙啶-2-甲酸叔丁酯，CH2Cl2，-78℃至rt，20％；b)HCl的1,4-二噁烷溶液，THF，rt至55℃；c)1,1,3,3-四甲氧基丙烷，12M HCl，EtOH，70℃，来自97为47％；d)K2CO3，MeOH，rt，37％；e)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，55℃，T63为16％；T64为20％。
方案36
试剂和条件：a)异氰酸乙酯，Et3N，CH2Cl2，rt，87％；b)K2CO3，MeOH，rt，38％；c)DDQ，甲苯，CHCl3，50℃，19％。
方案37
试剂和条件：a)NaOMe，MeOH，0℃至rt；b)K2CO3，MeOH，rt，来自29为65％；b)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，55℃，88％。
方案38
试剂和条件：a)XeF2，CH2Cl2，rt，T67为11％，105为36％。
方案39
试剂和条件：a)过乙酸，NaOAc，rt，79％；b)NaOMe，MeOH，55℃，69％；c)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，55℃，79％。
方案40
试剂和条件：a)草酰氯，DMF，CH2Cl2，0℃至rt；b)AcNHNH2，2-甲基四氢呋喃，CH2Cl2，rt，来自9为31％；c)p-TsOH，甲苯，82％。
方案41
试剂和条件：a)RH，Et3N，CH2Cl2，0℃至rt，T70为29％；T71为82％。
方案42
试剂和条件：a)RH·HCl，Et3N，THF，水，rt，T72为53％；T73为58％。
方案43
试剂和条件：a)丙烯酸甲酯，Et3N，MeOH，50℃，78％；b)HCl，1,4-二噁烷，水；c)POCl3，Et3N，CH2Cl2，rt，来自109为75％；d)K2CO3，MeOH，rt，49％；e)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，60℃，32％。
方案44
试剂和条件：a)琥珀酸酐，DMAP，1,4-二噁烷，150℃，42％；b)K2CO3，MeOH，rt，50％，18％；c)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，60℃，93％。
方案45
试剂和条件：a)TBSOTf，2,6-二甲基吡啶，MeCN，rt，79％；b)DIBAL-H，THF，己烷，0℃至rt，定量产率；c)NMO，TPAP，MS，rt，66％；d)膦乙酸三乙酯，t-BuOK，THF，0℃至rt，89％；e)氢，10％ Pd/C，rt，定量产率；f)TBAF，THF，rt；g)戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martinperiodinane)，CH2Cl2，rt，来自119为69％；h)1)HCO2Et，NaOMe，MeOH，0℃至rt；2)6MHCl水溶液，NH2OH-HCl，EtOH，55℃，85％；i)臭氧，CH2Cl2，-78℃；Me2S，rt，63％；j)三溴化吡啶鎓，MeCN，50℃，70％。
方案46
试剂和条件：a)NaOMe，MeOH，55℃；b)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，55℃；来自124的T76为20％；来自124的T77为53％；c)HCl水溶液，MeCN，65℃，80％。
方案47
试剂和条件：a)RH，HATU，Et3N，DMF，rt，T78为67％；T79为22％；T80为54％；T81为55％。
方案48
试剂和条件：a)NH2OH-HCl，NaOAc，EtOH，H2O，rt；b)NCS，12NHCl水溶液，MeCN，-10℃；NH3的水溶液，-10℃至rt，来自18的128为8.5％；来自18的129为57％；c)Ac2O，AcOH，rt至100℃，40％；d)K2CO3，MeOH，rt，52％；e)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，55℃，28％。
方案49
试剂和条件：a)K2CO3，MeOH，rt，70％；b)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，55℃，58％；c)NH2OH-HCl，NaOAc，EtOH，H2O，rt，64％。
方案50
试剂和条件：a)RNH2，Et3N，HATU，DMF，rt，T85为75％；T86为76％；T87为97％。
方案51
试剂和条件：a)氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻，LHMDS，THF，rt，定量产率；b)HCl/1,4-二噁烷，rt，90％；c)琼斯试剂(Jones reagent)，丙酮，0℃至rt，65％；d)MeI，K2CO3，DMF，rt，90％；e)1)HCO2Et，NaOMe，MeOH，0℃至rt；2)HCl水溶液，NH2OH-HCl，EtOH，55℃；f)臭氧，CH2Cl2，-78℃；Me2S，rt；71％；g)三溴化吡啶鎓，MeCN，50℃，67％；h)NaOMe，MeOH，55℃，80％；i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，55℃，73％。
方案52
试剂和条件：a)NaOMe，MeOH，水，60℃，61％；b)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，60℃，79％；c)草酰氯，CH2Cl2，0℃至rt，定量产率；d)RH，CH2Cl2，0℃，T90为54％；T91为53％；T92为44％；T93为55％。
方案53
试剂和条件：a)EtNH2，HATU，DIPEA，DMF，rt，47％
方案54
试剂和条件：a)6MHCl水溶液，DME，微波130℃，50％；b)乙酰肼，Et3N，DMAP，EDC·HCl，CH2Cl2，rt，50％；c)p-TsOH·H2O，甲苯，回流，30％。
方案55
试剂和条件：a)N'-羟基乙脒，HATU，DIPEA，CH2Cl2，rt，90％；b)甲苯，EtOAc，200℃，20％。
方案56
试剂和条件：a)DIBAL-H，THF，0℃至rt；b)NBS，DME，水，rt，来自139为70％；c)NaOMe，MeOH，55℃，88％；d)DDQ，THF，rt，27％。
方案57
试剂和条件：a)30％ H2O2水溶液，MeCN，rt，59％。
方案58
试剂和条件：a)30％H2O2水溶液，MeCN，rt，79％。
方案59
试剂和条件：a)30％H2O2水溶液，MeCN，rt，52％。
方案60
试剂和条件：a)NaOMe，MeOH，55℃；b)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，60℃，2个步骤为98％。
方案61
试剂和条件：a)DIBAL-H，甲苯，THF，0℃至rt，85％；b)琼斯试剂，丙酮，0℃，79％；c)K2CO3，MeOH，rt，44％；d)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，55℃，88％。
方案62
试剂和条件：a)NaOMe，MeOH，55℃，99％；b)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，55℃；75％；c)RH，HATU，Et3N，DMF，rt，T103为56％；T104为62％；T105为66％。
方案63
试剂和条件：a)HATU，Et3N，氨的MeOH溶液，DMF，rt，定量产率；b)LiAH4，THF，回流，83％；c)Boc2O，NaHCO3，THF，水，rt，89％；d)DMSO，T3P，EtOAc，0℃；DIPEA，rt，97％；e)1)HCO2Et，NaOMe，MeOH，0℃至rt；6NHCl水溶液，NH2OH·HCl，EtOH，55℃；2)Boc2O，NaHCO3，THF，水，rt，80％；f)1)m-CPBA，CH2Cl2，rt；2)MeSO3H，0℃，66％；h)NaOMe，MeOH，55℃；i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，DMF，0℃；吡啶，60℃，来自159为79％。
C.表征数据
化合物2：将熊果酸1(500g，1.09mol)溶解于CH2Cl2(6L)中。添加MS(1000g)和4-甲基吗啉N-氧化物(282g，2.41mmol)。将混合物于室温下在N2下搅拌10min。添加过钌酸四丙基铵(TPAP，38.6g，110mmol)。将混合物于室温下搅拌2h且然后用10％ Na2SO3水溶液(2L)淬灭。用CH2Cl2(2×2L)萃取混合物。合并有机萃取物；用水(2L)洗涤；用Na2SO4干燥；过滤；且浓缩，以产生白色固体状粗产物2(520g，定量产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝455(M+1)。
化合物3：于0℃下向化合物2(520g，≤1.09mol)于甲苯(2.1L)和MeOH(0.7L)中的混合物中缓慢添加(三甲基硅基)重氮甲烷(2.0M于己烷中的溶液，0.82L，1.64mol)。将混合物于环境温度下搅拌过夜；冷却至0℃；用乙酸(1L)淬灭；且于环境温度下搅拌10min。浓缩反应混合物。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物3(370g，72％产率)。
化合物4：于0℃下向化合物3(120g，0.256mol)和甲酸乙酯(586mL，7.25mol)中的混合物中添加甲醇钠(30wt.％于MeOH中的溶液，768mL，3.84mol)。将混合物于环境温度下搅拌2h。依序添加HCl水溶液(6M，640mL，3.84mol)、EtOH(2.4L)和羟胺盐酸盐(26.7g，0.384mol)。将所得混合物于55℃下加热4h且然后浓缩。用水(1L)稀释残余物且用EtOAc(3×2L)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物；经无水Na2SO4干燥；过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用33％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物4(95g，75％产率)。m/z＝494(M+1)。
化合物5：于室温下搅拌下向甲酸(1L，26.5mol)中添加30％过氧化氢水溶液(205mL，2.01mol)。于室温下搅拌下将所得溶液添加至化合物4(90g，182mmol)于甲酸(200mL)中的溶液中。将混合物于室温下搅拌过夜；冷却至10℃；且用10％ Na2SO3水溶液淬灭。用EtOAc(2L)萃取混合物。用盐水洗涤有机萃取物；经Na2SO4干燥；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物5(70g，75％产率)。m/z＝510(M+1)。
化合物6：于室温下向化合物5(70g，137mmol)于乙腈(1.3L)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(57g，178mmol)。将反应混合物于50℃下搅拌3h；冷却；且用10％Na2SO3水溶液淬灭。用CH2Cl2(3×1L)萃取混合物。用MgSO4干燥合并的有机萃取物；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物6(61g，87％产率)。m/z＝508(M+1)。
化合物7：于室温下向化合物6(3.01g，5.93mmol)于MeOH(30mL)中的搅拌混合物中添加甲醇钠(25wt.％，于MeOH中，2.03mL，8.89mmol)。将混合物于55℃下加热2h；冷却至0℃；且于0℃下倾倒至10％ NaH2PO4水溶液(150mL)中。将混合物于0℃下搅拌10min；且然后过滤。用水(50mL)洗涤湿饼；且然后溶解于EtOAc(100mL)中。依序用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤混合物。将有机萃取物用MgSO4干燥；过滤且浓缩，以产生浅粉色固体状化合物7(3.14g，定量产率)。m/z＝508(M+1)。
化合物8：将化合物7(3.14g，≤5.93mmol)溶解于无水DMF(15mL)中且冷却至0℃。在N2下添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(848mg，2.97mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液。将混合物于0℃下搅拌1h，且然后用吡啶(1.92mL，23.7mmol)处理。将混合物于60℃下搅拌4h；冷却至室温；且倾倒至1N HCl水溶液(100mL)中。将混合物于室温下搅拌10min；且过滤。用水(2×20mL)洗涤固体；且溶解于EtOAc(100mL)中。依序用1N HCl水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤溶液。用EtOAc(50mL)萃取合并的水性洗液，且用水(20mL)洗涤。用MgSO4干燥合并的有机萃取物；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生浅黄色固体状化合物8(2.58g，86％产率)。m/z＝506(M+1)。
化合物9：于0℃下向化合物8(1.00g，1.98mmol)和NaOAc(406mg，4.94mmol)于N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中的搅拌混合物中添加LiBr(1.72g，19.8mmol)。于150℃下加热混合物，N2鼓泡通过反应物达6h；冷却至0℃；且用1N HCl水溶液(40mL)处理。将混合物于室温下搅拌10min，且然后过滤。用水(3×20mL)洗涤湿饼，且溶解于EtOAc(80mL)中。用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤溶液。将有机萃取物用MgSO4干燥；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-70％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生褐色固体状化合物9(655mg，67％产率)。m/z＝492(M+1)。
化合物10：于0℃下向化合物9(339mg，0.689mmol)于CH2Cl2(6.9mL)中的溶液中依序添加草酰氯(0.175mL，2.00mmol)和1滴DMF。将混合物于室温下搅拌2小时且然后浓缩。将残余物溶解于甲苯(5mL)中且浓缩。将所述过程重复四次以去除残余草酰氯。在真空下干燥残余物，以产生深褐色固体状化合物10，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝446(M-COCl)。
化合物11(T107)：于0℃下向化合物10(所有皆来自上文，0.689mmol)于CH2Cl2(6.9mL)中的溶液中添加三乙胺(0.287mL，2.06mmol)和N'-羟基乙脒(76.6mg，1.03mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜；且然后用水洗涤。用CH2Cl2萃取水性洗液。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-20％丙酮的CH2Cl2溶液洗脱)纯化残余物，以产生黄褐色固体状化合物11(160mg，42％产率)。m/z＝548(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.12(s,1H),4.81(bs,2H),3.03(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),2.62(d,J＝3.6Hz,1H),1.96(s,3H),1.48(s,3H),1.26(s,3H),1.20(s,3H),1.19(s,3H),1.17-1.96(m,15H),1.15(s,3H),0.92(d,J＝6.1Hz,3H),0.74(d,J＝6.5Hz,3H)。
化合物T1：于室温下向化合物11(130mg，0.237mmol)于THF(7.1mL)中的溶液中添加四丁基氢氧化铵溶液(40wt.％水溶液，0.510mL，0.782mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜；用EtOAc稀释；且用水洗涤。用EtOAc萃取水溶液。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生黄褐色固体状化合物T1(51mg，41％产率)。m/z＝530(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.10(s,1H),3.18(m,1H),2.54(d,J＝3.8Hz,1H),2.36(s,3H),2.26(td,J＝13.8,4.5Hz,1H),2.07-1.99(m,1H),1.90-1.20(m,13H),1.44(s,3H),1.25(s,3H),1.17(s,3H),1.16(s,3H),1.00(s,3H),0.95(d,J＝5.8Hz,3H),0.80(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物13a：于0℃下向化合物10(125mg，0.245mmol)于CH2Cl2(2.4mL)中的溶液中添加三乙胺(0.102mL，0.732mmol)和化合物12a(38.2mg，0.382mmol)。将混合物于室温下搅拌1h；且然后分配在CH2Cl2与水之间。分离水层且用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-20％丙酮的CH2Cl2溶液洗脱)纯化残余物，以产生黄色固体状化合物13a(85mg，60％产率)。m/z＝574(M+1)。
化合物T2：于室温下向化合物13a(55mg，0.096mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加四丁基氢氧化铵溶液(40wt.％水溶液，0.10mL，0.15mmol)。在室温下将混合物搅拌2h；用EtOAc稀释；且用水洗涤。用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物；过滤；并浓缩。将残余物与自化合物13a(30mg，0.052mmol)获得的粗产物合并，且通过柱色谱(硅胶，用0-50％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，以产生白色固体状化合物T2(46mg，56％产率)。m/z＝556(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.09(s,1H),3.12(dd,J＝11.2,3.7Hz,1H),2.60(d,J＝3.8Hz,1H),2.22(td,J＝13.7,4.5Hz,1H),2.09 -1.93(m,2H),1.90-0.90(m,17H),1.44(s,3H),1.25(s,3H),1.16(s,3H),1.14(s,3H),0.99(s,3H),0.93(d,J＝5.6Hz,3H),0.78(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物13b：于0℃下向化合物10(120mg，0.235mmol)于CH2Cl2(2.3mL)中的溶液中添加三乙胺(0.098mL，0.70mmol)和化合物12b(37mg，0.36mmol)。将混合物于室温下搅拌2h；且然后分配在CH2Cl2与水之间。分离水层且用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-80％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生黄色固体状化合物13b(98mg，72％产率)。m/z＝578(M+1)。
化合物T3：于室温下向化合物13b(98mg，0.17mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加四丁基氢氧化铵溶液(40wt.％水溶液，0.221mL，0.339mmol)。在室温下将混合物搅拌8h；用EtOAc稀释；且用水洗涤。用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-80％ EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T3(29mg，30％产率)。m/z＝560(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.10(s,1H),4.54(d,J＝1.8Hz,2H),3.42(s,3H),3.21(dd,J＝11.2,3.7Hz,1H),2.47(d,J＝3.8Hz,1H),2.28(td,J＝13.7,4.5Hz,1H),2.08(m,1H),1.95-1.20(m,13H),1.43(s,3H),1.25(s,3H),1.17(s,3H),1.16(s,3H),0.99(s,3H),0.95(d,J＝5.7Hz,3H),0.80(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物13c：于0℃下向化合物10(100mg，0.196mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.082mL，0.59mmol)和化合物12c(26mg，0.30mmol)。将混合物于室温下搅拌2h；且然后分配在CH2Cl2与水之间。分离水层且用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-80％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物13c(100mg，91％产率)。m/z＝562(M+1)。
化合物T4：于室温下向化合物13c(100mg，0.178mmol)于THF(5.3mL)中的溶液中添加四丁基氢氧化铵溶液(40wt.％水溶液，0.231mL，0.354mmol)。在室温下将混合物搅拌2h；用EtOAc稀释；且用水洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T4(35mg，36％产率)。m/z＝544(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.10(s,1H),3.18(m,1H),2.72(q,J＝7.6Hz,2H),2.60(d,J＝3.8Hz,1H),2.26(td,J＝13.8,4.5Hz,1H),2.07-1.99(m,1H),1.95-1.20(m,16H),1.44(s,3H),1.25(s,3H),1.17(s,3H),1.16(s,3H),0.99(s,3H),0.95(d,J＝5.7Hz,3H),0.80(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物13d：于0℃下向化合物10[自化合物9(365mg)产生,≤0.742mmol]于CH2Cl2(7.4mL)中的溶液中添加三乙胺(0.309mL，2.22mmol)和化合物12d(116mg，1.11mmol)。将混合物于室温下搅拌2h；且然后分配在CH2Cl2与水之间。分离水层且用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-80％ EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物13d(265mg，62％产率)。m/z＝578(M+1)。
化合物T5：于室温下向化合物13d(265mg，0.459mmol)于THF(13mL)中的溶液中添加四丁基氢氧化铵溶液(40wt.％水溶液，0.893mL，1.37mmol)。在室温下将混合物搅拌4h；用EtOAc稀释；且用水洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-70％ EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱)纯化残余物，以产生部分纯化的产物，通过柱色谱(硅胶，用0-90％EtOAc的己烷溶液洗脱)对其再次纯化，以产生黄色固体状化合物T5(46mg，18％产率)。m/z＝560(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),6.10(s,1H),3.96(q,J＝5.9Hz,2H),3.19(m,1H),2.97(t,J＝5.8Hz,2H),2.53(d,J＝3.8Hz,1H),2.36(t,J＝6.3Hz,1H),2.28(td,J＝13.7,4.5Hz,1H),2.03(m,1H),1.95-1.10(m,13H),1.44(s,3H),1.25(s,3H),1.17(s,3H),1.16(s,3H),0.99(s,3H),0.95(d,J＝5.6Hz,3H),0.80(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物13e：于0℃下向化合物10(120mg，0.235mmol)于CH2Cl2(2.3mL)中的溶液中添加三乙胺(0.098mL，0.70mmol)和化合物12e(41.6mg，0.352mmol)。将混合物于室温下搅拌2h；且然后分配在CH2Cl2与水之间。分离水层且用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-70％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生黄色固体状化合物13e(85mg，61％产率)。m/z＝592(M+1)。
化合物T6：于室温下向化合物13e(85mg，0.14mmol)于THF(4.3mL)中的溶液中添加四丁基氢氧化铵溶液(40wt.％水溶液，0.186mL，0.285mmol)。在室温下将混合物搅拌4h；用EtOAc稀释；且用水洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-70％ EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱)纯化残余物，以产生部分纯化的产物，通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)对其再次纯化，以产生黄色固体状化合物T6(两种非对映异构体的约1:1混合物；28mg，34％产率)。m/z＝574(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),6.10(s,1H),4.47-4.56(m,1H),3.31(s,1.5H),3.28(s,1.5H),3.15-3.24(m,1H),2.45-2.50(m,1H),2.27(td,J＝13.7,4.5Hz,1H),2.15-2.04(m,1H),1.98-1.20(m,16H),1.43(s,3H),1.25(s,3H),1.16(s,6H),0.99(s,3H),0.95(d,J＝5.6Hz,3H),0.80(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物15a：于0℃下向化合物10(125mg，0.245mmol)于CH2Cl2(2.45mL)中的溶液中添加三乙胺(0.102mL，0.732mmol)和化合物14a(59mg，0.38mmol)。将混合物于室温下搅拌1h；且然后分配在CH2Cl2与水之间。分离水层且用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-50％ EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱)纯化残余物，以产生黄色固体状化合物15a(80mg，55％产率)。m/z＝592(M+1)。
化合物T7：于室温下向化合物15a(80mg，0.14mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加四丁基氢氧化铵溶液(40wt.％水溶液，0.175mL，0.268mmol)。在室温下将混合物搅拌2h；用EtOAc稀释；且用水洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-50％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T7(40mg，52％产率)。m/z＝574(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.10(s,1H),δ3.72(t,J＝6.5Hz,2H),3.30(s,3H),3.18(m,1H),2.97(t,J＝6.5Hz,2H),2.60(d,J＝3.8Hz,1H),2.26(td,J＝13.8,4.5Hz,1H),2.09 -1.99(m,1H),1.90-1.10(m,13H),1.44(s,3H),1.25(s,3H),1.16(s,3H),1.15(s,3H),0.99(s,3H),0.95(d,J＝5.8Hz,3H),0.80(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物15b：于0℃下向化合物10(120mg，0.235mmol)于CH2Cl2(2.3mL)中的溶液中添加三乙胺(0.098mL，0.70mmol)和化合物14b(54mg，0.35mmol)。将混合物于室温下搅拌2h；且然后分配在CH2Cl2与水之间。分离水层且用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％ EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱)纯化残余物，以产生黄色固体状化合物15b(80mg，58％产率)。m/z＝591(M+1)。
化合物T8：于室温下向化合物15b(80mg，0.14mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加四丁基氢氧化铵溶液(40wt.％水溶液，0.176mL，0.270mmol)。在室温下将混合物搅拌4h；用EtOAc稀释；且用水洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％ EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T8(18mg，23％产率)。m/z＝573(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),6.10(s,1H),3.60(d,J＝1.8Hz,2H),3.22(m,1H),2.45(d,J＝3.7Hz,1H),2.29(s,6H),2.31-2.20(m,1H),2.14-2.06(m,1H),1.95-1.10(m,13H),1.43(s,3H),1.25(s,3H),1.16(s,3H),1.15(s,3H),0.99(s,3H),0.95(d,J＝5.7Hz,3H),0.80(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物17：于0℃下向化合物10[自化合物9(111mg)产生,≤0.226mmol]于CH2Cl2(2.3mL)中的溶液中添加三乙胺(0.075mL，0.564mmol)和化合物16(40mg，0.27mmol)。将混合物于室温下搅拌3h；用EtOAc(30mL)稀释；且用水(2×15mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取合并的水性洗液。用MgSO4干燥合并的有机萃取物；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生黄色固体状化合物17(101mg，72％产率)。m/z＝620(M+1)。
化合物T9：于室温下向化合物17(101mg，0.163mmol)于THF(1.6mL)中的溶液中添加四丁基氢氧化铵(于MeOH中的1.0M溶液，0.326mL，0.326mmol)。将混合物于室温下搅拌72h；用EtOAc(30mL)稀释；且用水(2×15mL)和盐水(10mL)洗涤。合并水性洗液，且用EtOAc(20mL)萃取，将其用水(2×10mL)洗涤。用MgSO4干燥合并的有机萃取物；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-50％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T9(69mg，70％产率)。m/z＝602(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.09(s,1H),4.53(s,2H),3.19(dd,J＝11.2,3.7Hz,1H),2.54(d,J＝3.8Hz,1H),2.26(td,J＝13.7,4.5Hz,1H),2.10-2.02(m,1H),1.95-1.20(m,13H),1.44(s,3H),1.25(s,9H),1.25(s,3H),1.17(s,3H),1.15(s,3H),1.00(s,3H),0.95(d,J＝5.6Hz,3H),0.80(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物T10：于0℃下向化合物T9(68mg，0.11mmol)于CH2Cl2(1.1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.44mL，5.6mmol)。将混合物于室温下搅拌4h；且然后浓缩。将残余物溶解于EtOAc(2×10mL)中且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化粗产物，以产生白色固体状化合物T10(48mg，78％产率)。m/z＝546(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.11(s,1H),4.75(s,2H),3.19(dd,J＝11.8,3.5Hz,1H),2.55(d,J＝3.8Hz,1H),2.33 -2.24(m,2H),2.10-2.00(m,1H),1.95-1.10(m,13H),1.44(s,3H),1.25(s,3H),1.17(s,3H),1.16(s,3H),0.99(s,3H),0.95(d,J＝5.7Hz,3H),0.80(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物T11：将化合物T10(47mg，0.086mmol)溶解于乙腈(0.4mL)中且冷却至0℃。依序添加休尼格碱(0.068mL，0.39mmol)、乙基二异丙胺三氢氟酸盐(24mg，0.13mmol)于乙腈(0.2mL)中的溶液和全氟-1-丁磺酰氟(52mg，0.17mmol)。将混合物于0℃下搅拌1h；且然后用EtOAc(20mL)稀释。用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤混合物。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生部分纯化的化合物产物，通过柱色谱(硅胶，用0-35％丙酮的己烷溶液洗脱)对其再次纯化，以产生白色固体状化合物T11(19mg，40％产率)。m/z＝548(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),6.10(s,1H),5.43(d,J＝46.4Hz,2H),3.21(m,1H),2.49(d,J＝3.8Hz,1H),2.30(td,J＝13.8,4.5Hz,1H),2.12-2.04(m,1H),1.98-1.20(m,13H),1.44(s,3H),1.25(s,3H),1.17(s,6H),0.99(s,3H),0.96(d,J＝5.7Hz,3H),0.81(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物18：于0℃下向化合物6(60g，118mmol)于THF(600mL)中的溶液中缓慢添加DIBAL-H(于甲苯中的1.0M溶液，946mL，946mmol)。将反应混合物于室温下搅拌5h。冷却至0℃后，将反应物用丙酮(100mL)淬灭；且然后小心地用水性Rochells盐(200mL)处理。使混合物升温至室温；搅拌30min；且用CH2Cl2(3×1L)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1L)洗涤；经Na2SO4干燥；过滤；且浓缩，以产生白色固体状粗产物(65g)。将粗产品溶解于CH2Cl2(1.2L)中。添加MS(130g)和4-甲基吗啉N-氧化物(30.5g，260mmol)。在室温下在N2下将所得混合物搅拌10min。添加过钌酸四丙基铵(TPAP，4.1g，11.7mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2h，且然后用10％ Na2SO3水溶液(150mL)淬灭。用CH2Cl2(2×500mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用水(1L)洗涤；用Na2SO4干燥；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物18(27g，48％产率)。m/z＝478(M+1)。
化合物19：于0℃下向化合物18(200mg，0.419mmol)于EtOH(4mL)中的混合物中添加硼氢化钠(17mg，0.45mmol)。将混合物于0℃下搅拌1h；用EtOAc(20mL)稀释；用1N aq.HCl(10mL)处理；且搅拌5min。分离有机萃取物；用水(10mL)洗涤；用MgSO4干燥；过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-80％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物19(174mg，87％产率)。m/z＝480(M+1)。
化合物20：于室温下向化合物19(95mg，0.20mmol)于MeOH(2mL)中的搅拌混合物中添加甲醇钠(25wt.％，于MeOH中，0.091mL，0.40mmol)。将混合物于55℃下加热2h；冷却至室温；且用10％ NaH2PO4水溶液(20mL)处理。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。用MgSO4干燥合并的有机萃取物；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-70％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物20(83mg，87％产率)。m/z＝480(M+1)。
化合物T12和T13：将化合物20(83mg，0.17mmol)和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(25mg，0.087mmol)称重于烧瓶中且冷却至0℃。添加无水DMF(0.85mL)。将混合物于0℃下搅拌1h，且然后用吡啶(0.056mL，0.69mmol)处理。将反应物于60℃下搅拌4h；冷却至室温；且用EtOAc(20mL)稀释。用1N HCl水溶液(10mL)、水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤混合物。将有机萃取物用MgSO4干燥；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生化合物T12(19mg，23％产率)和部分纯化的化合物T13，通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)对其再次纯化，以产生化合物T13(22mg，27％产率)。化合物T12：浅黄色固体；m/z＝476(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),6.19(s,1H),3.79(d,J＝6.9Hz,1H),3.45(dd,J＝6.9,1.7Hz,1H),2.18(d,J＝12.8Hz,1H),2.06-1.00(m,15H),1.50(s,3H),1.48(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),1.03(s,3H),0.94(d,J＝6.3Hz,3H),0.80(d,J＝6.2Hz,3H)。化合物T13：浅黄色固体；m/z＝478(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.14(s,1H),3.62(d,J＝11.1Hz,1H),3.51(d,J＝11.1Hz,1H),2.76(d,J＝3.9Hz,1H),2.33(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),1.90(td,J＝13.7,4.4Hz,1H),1.85-1.05(m,15H),1.50(s,3H),1.35(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),1.14(s,3H),0.90(d,J＝6.3Hz,3H),0.71(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物21：将THF(2mL)中的3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(152mg，0.837mmol)依序用Et3N(0.12mL，0.84mmol)和化合物18(200mg，0.419mmol)于THF(2mL)中的溶液处理。将反应物于室温下搅拌2.5h，且然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(27mg，0.13mmol)。将反应物再搅拌5h。添加NaBH4(32mg，0.84mmol)和MeOH(4mL)。将混合物于室温下搅拌15min，且然后在冰浴中冷却。添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。用盐水(25mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％ EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物21(160mg，63％产率)。m/z＝607(M+1)。
化合物22：于0℃下将CH2Cl2(5mL)中的化合物21(160mg，0.264mmol)用三氟乙酸(2.5mL)处理。将反应物于室温下搅拌4h。完成时，浓缩反应物。将残余物溶解于甲苯(3×20mL)中且浓缩。在真空下干燥残余物，以产生粗制化合物22(145mg)，其未经纯化即用于下一步骤。m/z＝551(游离胺的M+1)。
化合物23：将化合物22(145mg，0.263mmol)溶解于CH2Cl2(8mL)中，且冷却至0℃。依序添加Et3N(110μL，0.790mmol)和氯氧化磷(V)(32μL，0.34mmol)。将混合物于0℃下搅拌20min；用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭；且于环境温度下搅拌5min。用CH2Cl2(2×20mL)萃取混合物。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物23(53mg，来自化合物21的产率为38％)。m/z＝533(M+1)。
化合物24：于室温下混合化合物23(53mg，0.099mmol)与MeOH(2mL)。于室温下添加甲醇钠(25wt.％于MeOH中的溶液，46μL，0.20mmol)。将混合物于55℃下搅拌2h。冷却至0℃后，添加10％ NaH2PO4水溶液(20mL)。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，以产生化合物24(50mg，94％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝533(M+1)。
化合物T14：将化合物24(50mg，0.094mmol)溶解于DMF(2mL)中且在N2下冷却至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(13mg，0.047mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。将混合物于0℃下搅拌1h。添加吡啶(30μL，0.38mmol)。将混合物于60℃下加热4h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释且用1N HCl水溶液(10mL)、水(2×10mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-50％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T14(28mg，56％产率)。m/z＝531(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.14(s,1H),3.47 -3.39(m,1H),3.38 -3.30(m,1H),3.25(d,J＝14.5Hz,1H),3.17(d,J＝14.5Hz,1H),3.00(t,J＝4.1Hz,2H),2.91(d,J＝3.7Hz,1H),2.24(dd,J＝10.9,2.8Hz,1H),2.04 -1.89(m,2H),1.90-1.00(m,13H),1.50(s,3H),1.44(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),1.13(s,3H),0.89(d,J＝6.3Hz,3H),0.70(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物25：向4-氨基丁酸甲酯盐酸盐(129mg，0.837mmol)于THF(2mL)中的悬浮液中添加Et3N(0.12mL，0.84mmol)。将混合物于室温下搅拌10min后，于室温下添加化合物18(200mg，0.42mmol)于THF(2mL)中的溶液。将混合物于室温下搅拌2.5h；用三乙酰氧基硼氢化钠(355mg，1.67mmol)处理；且于室温下再搅拌5h。依序添加MeOH(4mL)和硼氢化钠(38mg，0.96mmol)，且将混合物于室温下搅拌15min。添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)。用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，以产生粗制化合物25(259mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝579(M+1)。
化合物26：将甲苯(6mL)中的化合物25(259mg，≤0.42mmol)于140℃下加热6h，且然后浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物26(140mg，来自化合物18的产率为57％)。m/z＝547(M+1)。
化合物27：于室温下将化合物26(477mg，0.872mmol)于MeOH(5mL)中的溶液用甲醇钠(25wt.％于MeOH中的溶液，400μL，1.74mmol)处理。将混合物于55℃下加热2h；冷却至室温；用10％ NaH2PO4水溶液(20mL)处理。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物27(380mg，80％产率)。m/z＝547(M+1)。
化合物T15：将DMF(3mL)中的化合物27(50mg，0.091mmol)冷却至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(13mg，0.046mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。将混合物于0℃下搅拌1h。添加吡啶(30μL，0.37mmol)。将反应物在60℃下加热4h，且然后冷却至室温。将混合物用EtOAc(20mL)稀释；且依序用1N HCl水溶液(10mL)、水(2×10mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-50％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T15(27mg，54％产率)。m/z＝545(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.13(s,1H),3.58(dt,J＝9.5,6.6Hz,1H),3.44(dt,J＝9.3,7.3Hz,1H),3.37(d,J＝14.0Hz,1H),3.23(d,J＝14.0Hz,1H),3.13(d,J＝3.7Hz,1H),2.38(t,J＝8.4Hz,2H),2.25 -2.20(m,1H),2.10-1.00(m,17H),1.50(s,3H),1.46(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),1.13(s,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.70(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物28：于0℃下向化合物9(290mg，0.590mmol)于甲苯(6mL)中的悬浮液中添加三乙胺(1.64mL，11.8mmol)。然后于0℃下缓慢添加叠氮磷酸二苯酯(1.27mL，5.90mmol)。将混合物于0℃下搅拌2h；升温至室温；且再搅拌18h。将反应混合物直接加载至硅胶柱上且通过急速色谱(用0-30％ EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱)纯化，以产生无色半固体状化合物28(266mg，87％产率)。m/z＝517(M+1)。
化合物29：将化合物28(266mg，0.515mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于80℃下搅拌2.5h，且然后浓缩，以产生白色固体状化合物29(252mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝489(M+1)。
合物T16：于0℃下向化合物29(252mg，0.52mmol)于MeCN(20mL)中的溶液中添加HCl水溶液(12M，1.29mL，15.5mmol)。将混合物于0℃下搅拌2h；升温至室温；且再搅拌16h。将反应混合物用水(10mL)稀释且冷却至0℃。添加NaOH(619mg，15.5mmol)且将所得混合物搅拌5min。浓缩混合物。用EtOAc(3×50mL)萃取残余物。用盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％ EtOAc洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T16(146mg，61％产率)。m/z＝463(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),6.10(s,1H),3.88(d,J＝3.8Hz,1H),1.48(s,3H),1.37(s,3H),1.25(s,3H),1.16(s,3H),1.06(s,3H),2.21-0.96(m,18H),0.86(d,J＝5.9Hz,3H),0.69(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物T17：于室温下向化合物T16(68mg，0.15mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加2,2-二氟丙酸(24mg，0.22mmol)。然后于室温下依序添加丙基膦酸酐(T3P,50wt.％于EtOAc中的溶液，310μL，0.51mmol)和三乙胺(100μL，0.73mmol)。将混合物于室温下搅拌3h；且然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。将混合物搅拌10min，且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T17(38mg，47％产率)。m/z＝555(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.13(s,1H),5.96(br s,1H),2.91(d,J＝3.8Hz,1H),2.54(m,1H),2.34(m,1H),2.20(m,1H),1.96(m,1H),1.73(t,J＝19.3Hz,3H),1.83-0.80(m,13H),1.47(s,3H),1.28(s,3H),1.23(s,3H),1.16(s,3H),1.11(s,3H),0.88(d,J＝5.7Hz,3H),0.72(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物T18：于0℃下向化合物T16(58mg，0.13mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中依序添加三乙胺(87μL，0.63mmol)和乙酰氯(22μL，0.31mmol)。将混合物于0℃下搅拌2h.；且然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。用EtOAc(3×10mL)萃取所得混合物。用盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0至40％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T18(15.5mg，24％产率)。m/z＝505(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.08(s,1H),5.57(s,1H),3.06(d,J＝3.8Hz,1H),2.56-2.47(m,1H),2.39-2.27(m,2H),1.92(s,3H),1.90-1.06(m,13H),1.45(s,3H),1.29(s,3H),1.23(s,3H),1.16(s,3H),1.09(s,3H),0.87(d,J＝5.8Hz,3H),0.69(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物30：将化合物18(15.0g，31.4mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11.4g，94.2mmol)、MgSO4(3.77g，30.6mmol)和乙醇钛(IV)(21.5g，94.2mmol)于THF(300mL)中的混合物于回流温度下加热2h。冷却后，将混合物用盐水(100mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥；过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用石油醚中的16％ EtOAc洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状产物30(16.7g，92％产率)。m/z＝581(M+1)。
化合物31：于0℃下向化合物30(2.0g，3.4mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加NaBH4(525mg，13.8mmol)于MeOH(20mL)。将混合物于0℃下搅拌2h，且然后用丙酮淬灭。去除溶剂。通过柱色谱(硅胶，用石油醚中的50％ EtOAc洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物31(1.64g，82％产率)。m/z＝583(M+1)。
化合物32：于0℃下将化合物31(6.7g，11.5mmol)于HCl(6M，于1,4-二噁烷中，60mL)中的溶液搅拌2h。去除溶剂。通过制备型反相HPLC(C18，用5-80％含0.1％ HCl的水中的MeCN洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物32HCl盐(4.4g，75％产率)。m/z＝479(M+1)。
化合物33：于室温下向化合物32(402mg，0.840mmol)于THF(9mL)和水(3mL)中的溶液中依序添加NaHCO3(212mg，2.52mmol)和二碳酸二叔丁酯(220mg，1.01mmol)。将反应物于室温下搅拌2h。将混合物用EtOAc(50mL)稀释且用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)和水(20mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用40％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物33(207mg，43％产率)。m/z＝579(M+1)。
化合物34：于室温下在氮气下将MeOH(6mL)中的化合物33(423mg，0.73mmol)用甲醇钠溶液(25wt.％，于MeOH中，334μL，1.46mmol)处理。将混合物于55℃下加热1.5h，且然后冷却至0℃。将混合物用10％ NaH2PO4水溶液(10mL)处理且用EtOAc(2×20mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-80％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生化合物34(347mg，82％产率)。m/z＝523(M-C4H7)。
T20：将化合物34(347mg，0.599mmol)溶解于DMF(6mL)中且在氮气下冷却至0℃。将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(86mg，0.30mmol)在小瓶中溶解于DMF(1mL)中。将溶液逐滴添加至反应物中。使用DMF(1mL)以冲洗小瓶且添加至反应混合物中。将混合物于0℃下搅拌1h。添加吡啶(145μL，1.80mmol)。将混合物于60℃下加热8h。冷却至0℃后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释且用水(2×10mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-50％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生化合物T20(336mg，97％产率)。m/z＝521(M-C4H7)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.12(s,1H),4.63(t,J＝6.3Hz,1H),3.19(d,J＝6.6Hz,2H),2.93(d,J＝3.7Hz,1H),2.20(m,1H),1.51(s,3H),1.45(s,3H),1.43(s,9H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.12(s,3H),1.02-2.02(m,10H),0.89(d,J＝6.3Hz,3H),0.71(d,J＝6.6Hz,3H)。
T21：于0℃下将CH2Cl2(6mL)中的化合物T20(336mg，0.58mmol)用三氟乙酸(1.2mL，16mmol)处理。将反应物于0℃下搅拌3h。将反应物用EtOAc(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释。分离各层且用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)和水(30mL)洗涤有机层。用EtOAc(20mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，以产生白色固体状粗制化合物T21(234mg，84％产率)。通过柱色谱[硅胶，用0-15％(1％ Et3N的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液洗脱]纯化粗产物(20mg)获得分析型样品，以产生灰白色固体状化合物T21(15mg，75％产率)。m/z＝477(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.07(s,1H),6.13(s,1H),3.06(d,J＝13.2Hz,1H),2.92(d,J＝13.4Hz,1H),2.76(d,J＝3.7Hz,1H),2.28(d,J＝11.1Hz,1H),2.06(m,1H),1.52(s,3H),1.38(s,3H),1.27(s,3H),1.19(s,3H),1.14(s,3H),1.09-1.88(m,14H),0.90(d,J＝6.3Hz,3H),0.69(d,J＝6.5Hz,3H)。
T22：于0℃下向粗制化合物T21(44mg，0.092mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中依序添加Et3N(26μL，0.19mmol)和乙酸酐(13μL，0.14mmol)。将反应物于0℃下搅拌30min。将反应物用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释。分离各层且用水(2×10mL)洗涤有机萃取物。合并水性洗液并用EtOAc(20mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物T22(28mg，58％产率)。m/z＝519(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),6.15(s,1H),5.58(t,J＝6.4Hz,1H),3.34(d,J＝6.4Hz,2H),3.00(d,J＝3.7Hz,1H),2.20(m,1H),2.02(s,3H),1.93(td,J＝13.4,3.9Hz,1H),1.50(s,3H),1.47(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),1.12(s,3H),1.01-2.07(m,14H),0.89(d,J＝6.3Hz,3H),0.70(d,J＝6.6Hz,3H)。
T23：于0℃下向粗制化合物T21(30mg，<0.064mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中依序添加Et3N(26μL，0.18mmol)和丙酰氯(6μL，0.069mmol)。将反应物于0℃下搅拌30min。将反应物分配在EtOAc(10mL)与水(10mL)之间。用水(2×10mL)洗涤有机萃取物。用EtOAc(20mL)萃取合并的水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物T23(16mg，48％产率)。m/z＝533(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),6.12(s,1H),5.53(t,J＝6.0Hz,1H),3.43(dd,J＝13.9,6.9Hz,1H),3.26(dd,J＝13.9,6.1Hz,1H),2.98(d,J＝3.7Hz,1H),2.25(q,J＝7.6Hz,2H),2.19(m,1H),2.06(m,1H),1.91(td,J＝13.5,4.3Hz,1H),1.50(s,3H),1.48(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H),1.12(s,3H),1.00 -1.84(m,13H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.71(d,J＝6.6Hz,3H)。
T19：于0℃下向粗制化合物T21(88％纯度，31mg，0.057mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中依序添加Et3N(24μL，0.17mmol)和环丙烷羰酰氯(6μL，0.068mmol)。将反应物于室温下搅拌1h，且然后用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。用CH2Cl2(3×10mL)萃取混合物。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生部分纯化的产物，通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)再次对其进一步纯化，以产生灰白色固体状化合物T19(14mg，44％产率)。m/z＝545(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),6.13(s,1H),5.71(t,J＝6.4Hz,1H),3.48(dd,J＝13.9,7.1Hz,1H),3.24(dd,J＝13.9,5.9Hz,1H),2.96(d,J＝3.7Hz,1H),2.21(dd,J＝11.5,3.3Hz,1H),2.04(td,J＝13.5,4.8Hz,1H),1.90(td,J＝13.6,4.5Hz,1H),1.70-1.84(m,4H),1.50(s,3H),1.45(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),1.12(s,3H),1.02-1.61(m,10H),0.99-0.93(m,2H),0.90(d,J＝6.3Hz,3H),0.72-0.78(m,2H),0.71(d,J＝6.6Hz,3H)。
T24：于0℃下向粗制化合物T21(40mg，<0.084mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中依序添加Et3N(35μL，0.25mmol)和d3-乙酰氯(7μL，0.092mmol)。将反应物于0℃下搅拌30min。将反应物用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释。分离各层且将有机萃取物用水(2×10mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取合并的水性洗液。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-80％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物T24(23mg，53％产率)。m/z＝522(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),6.14(s,1H),5.57(t,J＝6.4Hz,1H),3.33(m,2H),3.00(d,J＝3.7Hz,1H),2.20(m,1H),2.03(m,1H),1.93(td,J＝13.3,3.9Hz,1H),1.50(s,3H),1.47(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),1.12(s,3H),1.00-1.84(m,13H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.71(d,J＝6.6Hz,3H)。
T25：于0℃下向粗制化合物T21(88％纯度，40mg，0.074mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中依序添加Et3N(31μL，0.22mmol)和环丁烷羰酰氯(10μL，0.089mmol)。将反应物于室温下搅拌2h，且然后用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物T25(23mg，56％产率)。m/z＝559(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.06(d,J＝0.6Hz,1H),6.12(s,1H),5.43(t,J＝6.5Hz,1H),3.45(dd,J＝13.8,7.0Hz,1H),3.22(dd,J＝13.8,6.1Hz,1H),2.96-3.10(m,2H),1.51(s,3H),1.49(s,3H),1.26(s,3H),1.20(s,3H),1.12(s,3H),1.00-2.34(m,22H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.70(d,J＝6.7Hz,3H)。
T26：于0℃下向粗制化合物T21(40mg，<0.084mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中依序添加Et3N(35μL，0.25mmol)和甲基氨基甲酰氯(10mg，0.11mmol)。将反应物于0℃下搅拌30min。将反应物用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释。分离各层且用水(2×10mL)洗涤有机萃取物。用EtOAc(20mL)萃取合并的水性洗液。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-80％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生部分纯化的产物，通过柱色谱(硅胶，用0-80％丙酮的己烷溶液洗脱)对其再次纯化，以产生灰白色固体状化合物T26(11mg，25％产率)。m/z＝534(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),6.20(s,1H),4.41(m,1H),4.31(m,1H),3.33(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),3.25(dd,J＝13.9,5.6Hz,1H),2.98(d,J＝3.7Hz,1H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H),2.22(m,1H),2.03(m,1H),1.91(td,J＝13.6,4.5Hz,1H),1.51(s,3H),1.46(s,3H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.11(s,3H),1.01-1.84(m,13H),0.88(d,J＝6.3Hz,3H),0.68(d,J＝6.6Hz,3H)。
T27：于0℃下向粗制化合物T21(88％纯度，40mg，0.074mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中依序添加Et3N(31μL，0.22mmol)和氮杂环丁烷-1-羰酰氯(11mg，0.089mmol)。将反应物于室温下搅拌3h。其后，添加额外量的氮杂环丁烷-1-羰酰氯(15mg，0.13mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物T27(20mg，48％产率)。m/z＝560(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.06(s,1H),6.11(s,1H),4.10(t,J＝6.4Hz,1H),3.96(t,J＝7.5Hz,4H),3.40(dd,J＝14.0,7.1Hz,1H),3.15(dd,J＝13.9,6.0Hz,1H),3.04(d,J＝3.8Hz,1H),2.27(m,2H),2.18(m,1H),2.10(m,1H),1.50(s,3H),1.48(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),1.12(s,3H),1.01-1.92(m,14H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.71(d,J＝6.6Hz,3H)。
T28：于0℃下向粗制化合物T21(37mg，<0.078mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中依序添加2,2-二氟乙酸(11mg，0.12mmol)、Et3N(27μL，0.19mmol)和丙基膦酸酐(T3P,50％，于EtOAc溶液中，55μL，0.093mmol)。将反应物于0℃下搅拌30min，且然后用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释。用水(2×10mL)洗涤有机萃取物。用EtOAc(20mL)萃取合并的水性洗液。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物T28(14mg，33％产率)。m/z＝555(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.40(bs,1H),6.13(s,1H),5.94(t,J＝54.4Hz,1H),3.55(dd,J＝13.8,7.2Hz,1H),3.31(dd,J＝13.8,6.1Hz,1H),2.94(d,J＝3.7Hz,1H),2.19(m,1H),2.07 -1.89(m,2H),1.51(s,3H),1.47(s,3H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.13(s,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),1.02-1.85(m,13H),0.71(d,J＝6.6Hz,3H)。
T29：于0℃下向粗制化合物T21(37mg，<0.078mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中依序添加2,2-二氟丙酸(13mg，0.12mmol)、Et3N(27μL，0.19mmol)和丙基膦酸酐(T3P，≥50wt.％，于EtOAc溶液中，55μL，≥0.093mmol)。将反应物于0℃下搅拌30min，且然后用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释。用水(2×10mL)洗涤有机萃取物。用EtOAc(20mL)萃取合并的水性洗液。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生部分纯化的产物，通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)对其再次纯化，以产生灰白色固体状化合物T29(21mg，48％产率)。m/z＝569(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.45(bs,1H),6.12(s,1H),3.48(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),3.33(dd,J＝13.8,6.4Hz,1H),2.93(d,J＝3.8Hz,1H),2.18(m,1H),1.83(t,J＝19.6Hz,3H),1.51(s,3H),1.47(s,3H),1.26(s,3H),1.20(s,3H),1.13(s,3H),1.01-2.08(m,15H),0.90(d,J＝6.3Hz,3H),0.71(d,J＝6.5Hz,3H)。
化合物35：在20mL微波小瓶中，合并化合物18(200mg，0.42mmol)和氨基甲酸甲酯(126mg，1.67mmol)且溶解于乙腈(9mL)中。于0℃下依序添加三氟乙酸(0.26mL，3.35mmol)和叔丁基二甲基硅烷(0.56mL，3.35mmol)。密封小瓶且于100℃下加热2天。将反应物冷却至室温；用EtOAc(20mL)稀释；且用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。用水(2×20mL)洗涤有机萃取物。用EtOAc(30mL)萃取合并的水性洗液。用盐水(30mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-80％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生化合物35(160mg，71％产率)。m/z＝537(M+1)。
化合物32：在微波小瓶中，于室温下添加HCl水溶液(12M，0.5mL，6mmol)至含化合物35(100mg，0.186mmol)的乙酸(1mL)中。密封小瓶且于120℃下在Biotage微波合成器中加热30min。冷却至室温后，浓缩混合物。用EtOAc(20mL)稀释残余物。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤混合物。用水(2×10mL)洗涤有机萃取物。用EtOAc(20mL)萃取合并的水性洗液。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱[(硅胶，用0-20％ MeOH的(1％Et3N的CH2Cl2溶液)溶液洗脱]纯化残余物，以产生化合物32(91％纯度，90mg，92％产率)。m/z＝479(M+1)。
化合物36：于室温下在氮气下用甲醇钠溶液(25wt.％，于MeOH中，83μL，0.36mmol)处理含在MeOH(4mL)中的化合物35(97mg，0.18mmol)。将混合物于55℃下加热1.5h，然后冷却至0℃。用10％ NaH2PO4水溶液(10mL)处理混合物。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化粗制物，以产生化合物36(81mg，84％产率)。m/z＝537(M+1)。
T30：将化合物36(81mg，0.15mmol)溶解于DMF(3mL)中且在氮气下冷却至0℃。将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(22mg，0.075mmol)在小瓶中溶解于DMF(0.5mL)中。逐滴添加溶液。使用DMF(0.5mL)冲洗小瓶且添加至反应混合物中。将混合物于0℃下搅拌1h。添加吡啶(36μL，0.45mmol)。将混合物于60℃下加热8h。冷却至0℃后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释且用水(2×10mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物T30(58mg，72％产率)。m/z＝535(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),6.13(s,1H),4.80(t,J＝6.5Hz,1H),3.66(s,3H),3.30(dd,J＝14.1,7.1Hz,1H),3.21(dd,J＝13.9,6.3Hz,1H),2.97(d,J＝3.8Hz,1H),2.20(dd,J＝11.2,3.8Hz,1H),2.01(m,1H),1.91(td,J＝13.5,4.3Hz,1H),1.51(s,3H),1.46(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),1.13(s,3H),1.02-1.85(m,13H),0.89(d,J＝6.3Hz,3H),0.71(d,J＝6.6Hz,3H)。
T31：于0℃下向粗制化合物T21(40mg，<0.084mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中依序添加Et3N(35μL，0.25mmol)和甲磺酰氯(12mg，0.10mmol)。将反应物于室温下搅拌1h，且然后用EtOAc(20mL)稀释。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和水(2×10mL)洗涤混合物。用EtOAc(20mL)萃取合并的水性洗液。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物T31(24mg，52％产率)。m/z＝555(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.06(s,1H),6.15(s,1H),4.38(t,J＝6.8Hz,1H),3.10-3.23(m,2H),2.99(s,3H),2.77(d,J＝3.8Hz,1H),2.24(dd,J＝11.1,3.7Hz,1H),1.50(s,3H),1.40(s,3H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.14(s,3H),1.04-1.98(m,15H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.71(d,J＝6.7Hz,3H)。
T32：于0℃下向粗制化合物T21(40mg，<0.084mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中依序添加Et3N(35μL，0.25mmol)和乙烷磺酰氯(13mg，0.10mmol)。将反应物于室温下搅拌1h，且然后用EtOAc(20mL)稀释。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和水(2×10mL)洗涤混合物。用EtOAc(20mL)萃取合并的水性洗液。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物T32(22mg，46％产率)。m/z＝569(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.05(s,1H),6.14(s,1H),4.23(dd,J＝5.6,7.6Hz,1H),3.22(dd,J＝13.0,8.2Hz,1H),3.01-3.11(m,3H),2.76(d,J＝3.8Hz,1H),2.21(dd,J＝11.1,3.6Hz,1H),1.98 -1.69(m,6H),1.50(s,3H),1.39(s,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.14(s,3H),1.02-1.60(m,9H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.71(d,J＝6.6Hz,3H)。
T33：于0℃下向粗制化合物T21(40mg，<0.084mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中依序添加Et3N(35μL，0.25mmol)和环丙烷磺酰氯(14mg，0.10mmol)。将反应物于室温下搅拌1h。添加额外量的环丙烷磺酰氯(14mg，0.10mmol)。搅拌过夜后，反应不完全。添加额外量的Et3N(35μL，0.25mmol)和环丙烷磺酰氯(14mg，0.10mmol)。将反应物于室温下再搅拌24h。用EtOAc(20mL)稀释反应物。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和水(2×10mL)洗涤混合物。用EtOAc(20mL)萃取合并的水性洗液。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物T33(9mg，20％产率)。m/z＝581(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.06(s,1H),6.15(s,1H),4.39(dd,J＝8.2,5.6Hz,1H),3.26(dd,J＝12.9,8.3Hz,1H),3.10(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),2.79(d,J＝3.8Hz,1H),2.45(tt,J＝8.0,4.8Hz,1H),2.25(dd,J＝11.4,3.0Hz,1H),1.50(s,3H),1.40(s,3H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.14(s,3H),0.92-1.96(m,19H),0.90(d,J＝6.3Hz,3H),0.71(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物37：于0℃下向化合物18(250mg，0.52mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加甲胺(2M，于THF中，3.9mL，7.8mmol)。将反应物于室温下搅拌2h，且然后冷却至0℃。添加乙酸(0.45mL，7.85mmol)。将反应物再搅拌5min，且然后添加氰基硼氢化钠(493mg，7.85mmol)于MeOH(5mL)中的溶液。将反应物于室温下再搅拌2h。添加EtOAc(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)。分离有机萃取物并用水(2×20mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取合并的水相。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，以产生粗制化合物37(338mg)，其未经纯化即用于下一步骤。m/z＝493(M+1)。
化合物38：于室温下向粗制化合物37(338mg，≤0.52mmol)和NaHCO3(69mg，0.82mmol)于THF(3mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加二碳酸二叔丁酯(225mg，1.03mmol)。将反应物于室温下搅拌30min。添加EtOAc(20mL)和水(20mL)。分离有机萃取物且用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤；用Na2SO4干燥；过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-80％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生化合物38(196mg，来自18的产率为64％)。m/z＝537(M-C4H7)。
化合物39：于室温下在氮气下将MeOH(9mL)中的化合物38(874mg，1.47mmol)用甲醇钠溶液(25wt.％，于MeOH中，674μL，2.95mmol)处理。将混合物于55℃下加热1.5h，且然后冷却至0℃。将混合物用10％ NaH2PO4水溶液(10mL)处理且用EtOAc(2×20mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化粗制物，以产生化合物39(584mg，67％产率)。m/z＝537(M-C4H7)。
化合物40：将化合物39(584mg，0.98mmol)溶解于DMF(8mL)中且在氮气下冷却至0℃。将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(141mg，0.49mmol)在小瓶中溶解于DMF(1mL)中。逐滴添加溶液。使用DMF(1mL)以冲洗小瓶且添加至反应混合物中。将混合物于0℃下搅拌1h。添加吡啶(238μL，2.96mmol)。将混合物于60℃下加热8h。冷却至0℃后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释且用水(2×10mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生化合物40(327mg，56％产率)。m/z＝535(M-C4H7)。
T34：于0℃下用三氟乙酸(1.2mL，16mmol)处理含在CH2Cl2(6mL)中的化合物40(327mg，0.55mmol)。将反应物于0℃下搅拌3h，且然后用EtOAc(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释。分离有机萃取物且用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)和H2O(30mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，以产生粗制黄色固体状化合物T34(234mg，86％产率)。通过柱色谱[硅胶，用0-15％(1％ MeOH的Et3N溶液)的CH2Cl2溶液洗脱]纯化粗产物(30mg)三次获得分析型样品，以产生浅黄色固体状化合物T34(20mg，67％产率)。m/z＝491(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.14(s,1H),2.82(d,J＝3.7Hz,1H),2.57(d,J＝11.9Hz,1H),2.47(d,J＝11.8Hz,1H),2.43(s,3H),2.27(dd,J＝3.2,11.2Hz,1H),1.50(s,3H),1.37(s,3H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.13(s,3H),1.03-1.96(m,15H),0.88(d,J＝6.3Hz,4H),0.70(d,J＝6.6Hz,4H)。
T35：于0℃下向粗制化合物T34(40mg，0.082mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中依序添加Et3N(26μL，0.18mmol)和乙酸酐(13μL，0.14mmol)。将反应物于0℃下搅拌30min，且然后用EtOAc(10mL)和H2O(10mL)稀释。分离有机萃取物并用水(2×10mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生部分纯化的产物通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)对其再次纯化，以产生灰白色固体状化合物T35(18mg，41％产率)。m/z＝533(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),6.13(s,1H),3.80(d,J＝13.9Hz,1H),3.18(d,J＝3.7Hz,1H),3.12(d,J＝13.9Hz,1H),3.08(s,3H),2.18-2.28(m,2H),2.12(s,3H),1.90(td,J＝13.9,4.9Hz,1H),1.72-1.84(m,4H),1.50(s,3H),1.45(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),1.12(s,3H),1.04-1.65(m,9H),0.88(d,J＝6.3Hz,3H),0.70(d,J＝6.6Hz,3H)。
T36：于0℃下向粗制化合物T34(40mg，≤0.082mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中依序添加Et3N(34μL，0.24mmol)和甲基氨基甲酰氯(10mg，0.11mmol)。将反应物于0℃下搅拌30min，且然后用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释。分离有机萃取物并用水(2×10mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生部分纯化的产物，通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)对其再次纯化，以产生灰白色固体状化合物T36(17mg，38％产率)。m/z＝548(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),6.13(s,1H),4.37(q,J＝4.9Hz,1H),3.90(d,J＝14.3Hz,1H),3.06(d,J＝3.7Hz,1H),2.90-3.01(m,4H),2.81(d,J＝4.6Hz,3H),2.14-2.31(m,2H),1.50(s,3H),1.45(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),1.12(s,3H),1.01-1.91(m,14H),0.89(d,J＝6.3Hz,3H),0.69(d,J＝6.6Hz,3H)。
T37：于0℃下向粗制化合物T34(62mg，≤0.13mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中依序添加Et3N(53μL，0.38mmol)和d3-乙酰氯(11μL，0.16mmol)。将反应物于0℃下搅拌30min，且然后用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释。分离有机萃取物并用水(2×10mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物T37(26mg，38％产率)。m/z＝536(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),6.13(s,1H),3.78(d,J＝13.8Hz,1H),3.18(d,J＝3.7Hz,1H),3.13(d,J＝13.8Hz,1H),3.07(s,3H),2.16-2.27(m,2H),1.89(td,J＝13.9,4.9Hz,1H),1.72-1.83(m,4H),1.49(s,3H),1.44(s,3H),1.25(s,3H),1.18(s,3H),1.12(s,3H),1.03-1.67(m,9H),0.88(d,J＝6.3Hz,3H),0.69(d,J＝6.6Hz,3H)。
T38：于0℃下向粗制化合物T34(40mg，≤0.082mmol)和2,2-二氟丙酸(13mg，0.12mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中依序添加Et3N(28μL，0.20mmol)和丙基膦酸酐(T3P,50％，于EtOAc溶液中，58μL，0.098mmol)。将反应物于0℃下搅拌30min且然后于室温下搅拌过夜。于0℃下添加额外量的2,2-二氟丙酸(13mg，0.12mmol)、Et3N(28μL，0.2mmol)和丙基膦酸酐(T3P,50％，于EtOAc溶液中，58μL，0.098mmol)。将反应物于室温下再搅拌2h。然后将反应物于100℃下在Biotage微波合成器中加热30min，以驱使反应完全。冷却至室温后，将反应物用EtOAc(10mL)稀释且用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。分离有机萃取物并用水(2×10mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-80％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生部分纯化的产物，通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)对其再次纯化，以产生灰白色固体状化合物T38(12mg，25％产率)。m/z＝583(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.14(s,1H),3.93(d,J＝13.6Hz,1H),3.26(s,3H),3.11(d,J＝13.7Hz,1H),2.97(d,J＝3.8Hz,1H),2.11-2.27(m,2H),1.84(t,J＝19.6Hz,3H),1.51(s,3H),1.43(s,3H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.14(s,3H),1.04-1.98(m,14H),0.89(d,J＝6.2Hz,3H),0.70(d,J＝6.5Hz,3H)。
T39：于0℃下向粗制化合物T34(40mg，≤0.082mmol)和2,2-二氟乙酸(12mg，0.12mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中依序添加Et3N(28μL，0.20mmol)和丙基膦酸酐(T3P，50％，于EtOAc溶液中，58μL，0.098mmol)。将反应物于0℃下搅拌30min且然后于室温下搅拌过夜。添加额外量的2,2-二氟乙酸(12mg，0.12mmol)、Et3N(28μL，0.20mmol)和丙基膦酸酐(T3P，50％，于EtOAc溶液中，58μL，0.098mmol)。将反应物于室温下再搅拌2h，且然后于100℃下在Biotage微波合成器中加热30min，以驱使反应完全。冷却至室温后，将反应物用EtOAc(10mL)稀释且用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。分离有机萃取物并用水(2×10mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生部分纯化的产物，通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)对其再次纯化，以产生灰白色固体状化合物T39(7mg，20％产率)。m/z＝569(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.14(s,1H),6.14(t,J＝53.2Hz,1H),3.94(d,J＝13.7Hz,1H),3.21(s,3H),3.09(d,J＝13.7Hz,1H),3.00(d,J＝3.8Hz,1H),2.12-2.27(m,2H),1.93(td,J＝14.1,4.8Hz,1H),1.73-1.86(m,4H),1.50(s,3H),1.43(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),1.13(s,3H),1.03-1.65(m,9H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.69(d,J＝6.5Hz,3H)。
化合物41：于室温下在氩气氛下向化合物18(400mg，0.84mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加乙醇胺(253μL，4.19mmol)。将混合物于室温下搅拌2h，且然后于室温下添加乙酸(240μL，4.19mmol)。将所得混合物于室温下再搅拌2h。于室温下缓慢添加氰基硼氢化钠(263mg，4.19mmol)于MeOH(10mL)中的溶液。将反应混合物于室温下再搅拌16h且然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。在减压下浓缩混合物。用EtOAc(3×10mL)萃取残余物。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-20％ MeOH的EtOAc溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物41(400mg，91％产率)。m/z＝523(M+1)。
化合物42：于室温下向化合物41(392mg，0.75mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中依序添加二碳酸二叔丁酯(180mg，0.82mmol)和Et3N(209μL，1.50mmol)。在室温下将混合物搅拌16h，且然后在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生无色固体状化合物42(378mg，81％产率)。m/z＝623(M+1)。
化合物43a和43b：于室温下向化合物42(378mg，0.61mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(168mg，1.21mmol)。在室温下将混合物搅拌19h，且然后在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc(10mL)和HCl水溶液(1N，10mL)的混合物中，将其于室温下搅拌20min。分离水相并用EtOAc(2×10mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-50％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物43a(230mg，61％产率)和白色固体状化合物43b(120mg，30％产率)。43a：m/z＝623(M+1)；43b：m/z＝665(M+1)。
化合物44：于0℃下在氩气氛下向化合物43a(230mg，0.37mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(51mg，0.18mmol)。将混合物于0℃下搅拌1h。然后于0℃下添加吡啶(209μL，2.58mmol)。将反应混合物于55℃下再搅拌4h，且然后冷却至室温。将混合物倾倒至HCl水溶液(1N，10mL)中。用(3×10mL)萃取所得混合物。将合并的有机萃取物用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物44(124mg，54％产率)。m/z＝521(M-C5H7O2)。
T40：于室温下向化合物44(124mg，0.20mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.77mL，9.99mmol)。将混合物于室温下搅拌2h，且然后于室温下通过缓慢添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。用CH2Cl2(2×10mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-90％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，添加0.5％Et3N)纯化残余物，以产生黄色固体状化合物T40(80mg，77％产率)。m/z＝521(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),6.16(s,1H),3.62(t,J＝5.1Hz,2H),2.84(m,2H),2.76(d,J＝3.7Hz,1H),2.72(d,J＝12.1Hz,1H),2.54(d,J＝12.0Hz,1H),2.37(m,1H),1.94(m,1H),1.64(td,J＝13.2,4.4Hz,1H),1.50(s,3H),1.37(s,3H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.14(s,3H),0.91-3.24(m,15H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.70(d,J＝6.6Hz,3H)。
T41：于室温下向化合物T40(65mg，0.12mmol)于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(20mg，0.12mmol)。在室温下将混合物搅拌3h，且然后在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T41(23mg，34％产率)。m/z＝547(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),6.16(s,1H),4.34(dd,J＝9.3,6.8Hz,2H),3.78(q,J＝7.7Hz,1H),3.57(q,J＝8.6Hz,1H),3.46(d,J＝14.4Hz,1H),3.09(d,J＝14.4Hz,1H),2.97(d,J＝3.7Hz,1H),2.26(m,1H),2.09(m,1H),1.97(td,J＝13.8,4.6Hz,1H),1.51(s,3H),1.44(s,3H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.14(s,3H),1.02-1.85(m,13H),0.89(d,J＝6.3Hz,3H),0.71(d,J＝6.6Hz,3H)。
T42：于室温下在氩气氛下向化合物T40(25mg，0.048mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加多聚甲醛(2.2mg，0.072mmol)。密封反应烧瓶，且阿静混合物加热至75℃且于75℃下搅拌48h。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)首先纯化残余物，以产生部分纯化的产物，通过柱色谱(硅胶，用0-60％EtOAc的己烷溶液洗脱)对其再次纯化，以产生白色固体状化合物T42(1.98mg，8％产率)。m/z＝533(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),6.04(s,1H),3.74(ddd,J＝4.0,10.0,11.6Hz,1H),3.56(dt,J＝11.3,4.4Hz,1H),3.15(d,J＝12.7Hz,1H),2.78-2.90(m,2H),2.49(ddd,J＝12.5,9.7,4.9Hz,1H),1.65(s,3H),1.52(s,3H),1.28(s,3H),1.20(s,3H),1.17(s,3H),1.00-2.14(m,19H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.79(d,J＝6.5Hz,3H)。
化合物45：于0℃下在氩气氛下向化合物43b(124mg，0.19mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(25.6mg，0.090)。将混合物于0℃下搅拌1h，然后于0℃下添加吡啶(106μL，1.31mmol)。将所得混合物于55℃下搅拌4.5h，然后冷却至室温。将混合物用水(5mL)稀释且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2×5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物45(87.5mg，71％产率)。m/z＝607(M-C4H7)
T43：于室温下向化合物45(87.5mg，0.13mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.51mL，6.60mmol)。将混合物于室温下搅拌4h，然后通过缓慢添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。用CH2Cl2(2×10mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-90％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，添加0.5％ Et3N)纯化残余物，以产生黄色固体状化合物T43(67mg，90％产率)。m/z＝563(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),6.15(s,1H),4.14(m,2H),2.85(dd,J＝6.2,5.0Hz,2H),2.78(d,J＝3.8Hz,1H),2.67(d,J＝11.8Hz,1H),2.47(d,J＝11.9Hz,1H),2.31(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),2.04(s,3H),1.91(td,J＝13.5,4.3Hz,1H),1.65(td,J＝13.1,4.4Hz,1H),1.50(s,3H),1.36(s,3H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.13(s,3H),1.05-1.85(m,13H),0.88(d,J＝6.3Hz,3H),0.70(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物46a：于室温下在氩气氛下向化合物18(250mg，0.52mmol)于THF(7.5mL)中的溶液中添加N-Boc-N-甲基乙二胺(468μL，2.62mmol)。将混合物于室温下搅拌3h，且然后添加乙酸(150μL，2.62mmol)。将所得混合物于室温下再搅拌5min，然后于室温下逐滴添加呈MeOH(10mL)中的溶液形式的氰基硼氢化钠(164mg，2.62mmol)。将反应混合物于室温下再搅拌16h，然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。在减压下浓缩混合物。用CH2Cl2(2×10mL)和EtOAc(2×10mL)萃取残余物。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-30％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物46a(364mg)。m/z＝636(M+1)。
化合物47a：于室温下向化合物46a(364mg，≤0.52mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.0mL，26.2mmol)。将混合物于室温下搅拌4h，然后小心地用饱和NaHCO3水溶液(15mL)淬灭。分离两个相，且CH2Cl2(2×15mL)萃取水相。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，以产生白色固体状化合物47a(282mg)。m/z＝536(M+1)。
化合物48a：于室温下向化合物47a(282mg，0.52mmol)于无水CH2Cl2(5mL)中的溶液中逐滴添加光气溶液(20％，于甲苯中，418μL，0.79mmol)。将混合物于室温下搅拌20h，然后于室温下添加N,N-二异丙基乙胺(92μL，0.53mmol)。在室温下将反应混合物再搅拌3h，且然后在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物48a(123mg，来自化合物18的产率为42％)。m/z＝562(M+1)。
化合物49a：于室温下向化合物48a(123mg，0.22mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加甲醇钠(25wt.％，于MeOH中，0.125mL，0.55mmol)。将混合物于55℃下搅拌3.5h，然后冷却至室温且用乙酸(5滴)淬灭。浓缩所得混合物，且将残余物分配在水(10mL)与CH2Cl2(10mL)之间。用CH2Cl2(10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，以产生白色固体状化合物49a(114mg，93％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝562(M+1)。
T44：于0℃下在氩气氛下向化合物49a(114mg，0.20mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(27.8mg，0.097mmol)。将混合物于0℃下搅拌1.5h，且然后添加吡啶(66μL，0.81mmol)。将所得混合物加热至55℃且于55℃下再搅拌3h。将反应混合物冷却至室温且分配在EtOAc(10mL)与盐水(10mL)之间。用EtOAc(2×10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物T44(28mg，25％产率)。m/z＝560(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),6.14(s,1H),3.53(m,1H),3.44(d,J＝14.3Hz,1H),3.21-3.35(m,3H),3.09(d,J＝3.7Hz,1H),2.88(d,J＝14.2Hz,1H),2.80(s,3H),2.25(m,1H),2.17(m,1H),1.91(td,J＝13.6,4.6Hz,1H),1.72-1.85(m,4H),1.50(s,3H),1.46(s,4H),1.26(s,4H),1.19(s,3H),1.13(s,3H),1.01-1.67(m,9H),0.88(d,J＝6.3Hz,3H),0.70(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物46b：于室温下在氩气氛下向化合物18(300mg，0.63mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加N-Boc-乙二胺(497μL，3.14mmol)。将混合物于室温下搅拌3h，且然后添加乙酸(180μL，3.14mmol)。将所得混合物于室温下再搅拌5min，然后于室温下逐滴添加呈MeOH(10mL)中的溶液形式的氰基硼氢化钠(197mg，3.13mmol)。将反应混合物于室温下再搅拌16h，且然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。在减压下浓缩混合物。用EtOAc(3×10mL)萃取残余物。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-30％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物46b(440mg)。m/z＝622(M+1)。
化合物47b：于室温下向化合物46b(440mg，≤0.63mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.43mL，31.4mmol)。将混合物于室温下搅拌4h，然后以缓慢添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。分离两个相，且用CH2Cl2(2×10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，以产生白色固体状化合物47b(320mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝522(M+1)。
化合物48b：于室温下向化合物47b(320mg，0.61mmol)于无水CH2Cl2(8mL)中的溶液中逐滴添加光气溶液(20％，于甲苯中，487μL，0.92mmol)。将混合物于室温下搅拌20h且添加N,N-二异丙基乙胺(107μL，0.61mmol)。将反应混合物再搅拌3h，且然后在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物48b(48mg，来自化合物18的产率为14％)。m/z＝548(M+1)。
化合物49b：于室温下向化合物48b(48mg，0.088mmol)于MeOH(2mL)中的悬浮液中添加甲醇钠(25wt.％，于MeOH中，0.05mL，0.22mmol)。将混合物于55℃下搅拌2.5h，然后冷却至室温且用乙酸(2滴)淬灭。浓缩所得混合物，且将残余物分配在水(10mL)与CH2Cl2(10mL)之间。用CH2Cl2(2×5mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，以产生白色固体状化合物49b(40mg，83％产率)。m/z＝548(M+1)。
T45：于0℃下在氩气氛下向化合物49b(40mg，0.073mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(10mg，0.035mmol)。将混合物于0℃下搅拌1.5h，然后添加吡啶(24μL，0.29mmol)。然后将所得混合物加热至55℃且于55℃下再搅拌3.5h。将反应混合物冷却至室温且分配在EtOAc(10mL)与盐水(10mL)之间。用EtOAc(2×10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物T45(4mg，10％产率)。m/z＝546(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),6.14(s,1H),4.40(s,1H),3.63(m,1H),3.38-3.49(m,3H),3.24(d,J＝14.4Hz,1H),3.16(d,J＝3.7Hz,1H),3.09(d,J＝14.4Hz,1H),2.29(dd,J＝11.2,3.7Hz,1H),2.09(m,1H),1.95(td,J＝13.8,4.8Hz,1H),1.71-1.86(m,4H),1.50(s,3H),1.45(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),1.14(s,3H),1.02-1.71(m,9H),0.89(d,J＝6.3Hz,3H),0.71(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物50：于室温下在氮气氛下向化合物18(600mg，1.26mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加肼基甲酸叔丁酯(498mg，3.76mmol)。将混合物加热至70℃且于70℃下搅拌18h，然后冷却至室温。添加乙酸(290μL，5.07mmol)，之后缓慢添加呈MeOH(10mL)中的溶液形式的氰基硼氢化钠(319mg，5.07mmol)。将所得混合物于室温下搅拌6h，然后于60℃下搅拌26h。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。将残余物分配在EtOAc(20mL)与饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间。用盐水(2×20mL)洗涤有机相。用EtOAc(2×10mL)萃取合并的水相。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物50(780mg，定量产率)。m/z＝538(M-C4H7)。
化合物51：于室温下向化合物50(530mg，≤0.85mmol)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加HCl(4M，于1,4-二噁烷中，2.58mL，10.3mmol)。将所得混合物于室温下搅拌2h，然后于60℃下搅拌16h。在真空下浓缩反应混合物，以产生灰白色半固体状化合物51HCl盐(680mg)。m/z＝494(M+1)。
化合物52：于室温下向化合物51HCl盐(350mg，≤0.44mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中依序添加1.1.3.3-四甲氧基丙烷(72μL，0.43mmol)和HCl水溶液(12M，99μL，1.18mmol)。将所得混合物加热至70℃且于70℃下搅拌17h，然后在减压下浓缩。将残余物分配在EtOAc(20mL)与饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间。用EtOAc(10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生黄色固体状化合物52(131mg,来自50的产率为56％)。m/z＝530(M+1)。
化合物53：于室温下向化合物52(131mg，0.25mmol)于MeOH(2mL)中的悬浮液中添加甲醇钠(25wt.％，于MeOH中，141μL，0.62mmol)。将混合物于55℃下搅拌4h，且然后在减压下浓缩。将残余物分配在水(10mL)与CH2Cl2(10mL)之间。用CH2Cl2(2×5mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，以产生白色固体状化合物53(55mg，42％产率)。m/z＝530(M+1)。
T46：于0℃下在氩气氛下向化合物53(55mg，0.10mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(14mg，0.050mmol)。将混合物于0℃下搅拌1.5h，然后于0℃下添加吡啶(34μL，0.42mmol)。将所得混合物于55℃下搅拌20h。将反应混合物冷却至室温；且分配在EtOAc(10mL)与盐水(10mL)之间。用EtOAc(10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物T46(21.6mg，39％产率)。m/z＝528(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),6.25(t,J＝2.1Hz,1H),6.18(s,1H),4.38(d,J＝14.1Hz,1H),3.97(d,J＝14.0Hz,1H),3.07(d,J＝3.8Hz,1H),2.10-2.25(m,2H),1.93(td,J＝13.8,4.5Hz,1H),1.77-1.87(m,4H),1.52(s,3H),1.47(s,3H),1.28(s,3H),1.21(s,3H),1.18(s,3H),1.00-1.69(m,9H),0.87(d,J＝6.3Hz,3H),0.71(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物54：于室温下向化合物51(174mg，0.35mmol)于甲酸(5mL)中的溶液中添加1,3,5-三嗪(160mg，1.97mmol)。将混合物于室温下搅拌16h，且然后在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(20mL)稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)洗涤。用EtOAc(10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物54(83mg，45％产率)。m/z＝531(M+1)。
化合物55：向化合物54(83mg，0.16mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(65mg，0.47mmol)。将混合物于室温下搅拌20h，然后于45℃下搅拌4h。在减压下去除溶剂且将残余物分配在EtOAc(10mL)与HCl水溶液(0.5N，10mL)之间。用EtOAc(2×10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-70％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物55(44mg，53％产率)。m/z＝531(M+1)。
T47：于0℃下在氩气氛下向化合物55(44mg，0.083mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(11mg，0.040mmol)。将混合物于0℃下搅拌1h。添加额外量的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(2mg，0.007mmol)，且将混合物再搅拌1.5h。然后于0℃下添加吡啶(27μL，0.33mmol)。将所得混合物于55℃下搅拌3.5h；冷却至室温；且分配在EtOAc(10mL)与盐水(10mL)之间。用EtOAc(10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T47(27mg，62％产率)。m/z＝529(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.07(s,1H),8.03(s,1H),7.94(s,1H),6.19(s,1H),4.37(d,J＝14.1Hz,1H),4.05(d,J＝14.0Hz,1H),3.03(d,J＝3.8Hz,1H),2.22(m,1H),2.12(m,1H),1.97(td,J＝14.0,4.6Hz,1H),1.78-1.88(m,4H),1.53(s,3H),1.47(s,3H),1.28(s,3H),1.21(s,3H),1.18(s,3H),0.99-1.71(m,9H),0.88(d,J＝6.3Hz,3H),0.71(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物56：于室温下向化合物54(52mg，0.098mmol)于MeOH(1mL)中的悬浮液中添加甲醇钠(25wt.％，于MeOH中，56μL，0.24mmol)。将混合物于55℃下搅拌4h，且然后在减压下浓缩。将残余物分配在水(10mL)与CH2Cl2(10mL)之间。用CH2Cl2(2×5mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，以产生白色固体状化合物56(8mg，10％产率)。m/z＝547(M+1)。
T48：于0℃下在氩气氛下向化合物56(8.5mg，0.016mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(2.1mg，0.0075mmol)。将混合物于0℃下搅拌1.5h，然后于0℃下添加吡啶(5μL，0.062mmol)。将所得混合物于55℃下搅拌5h；冷却至室温；且分配在EtOAc(10mL)与盐水(10mL)之间。用EtOAc(10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T48(2.5mg，30％产率)。m/z＝545(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),8.05(s,1H),8.01(s,1H),6.20(s,1H),5.41(d,J＝13.8Hz,1H),4.88(s,1H),3.85(d,J＝13.8Hz,1H),2.43(d,J＝10.5Hz,1H),2.29(m,1H),1.73-2.03(m,5H),1.58(s,3H),1.55(s,3H),1.27(s,3H),1.19(s,3H),1.19(s,3H),0.94-1.64(m,9H),0.82(d,J＝5.7Hz,3H),0.70(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物58：于0℃下向化合物32(91％纯度，39mg，0.074mmol，91％纯度)于乙醇(3mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(77μL，0.44mmol)。将反应物搅拌10min。添加化合物57(33mg，0.11mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液。将反应物于室温下搅拌3h，且然后在旋转蒸发仪上浓缩。用EtOAc(30mL)稀释残余物。用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤混合物。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％ EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱)纯化粗制物，以产生化合物58(21mg，52％产率)。m/z＝545(M+1)。
化合物59：于室温下向化合物58(34mg，0.062mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加K2CO3(26mg，0.19mmol)。将反应物于室温下搅拌过夜，且然后用EtOAc(10mL)和10％NaH2PO4水溶液(10mL)稀释。分离有机萃取物并用水(2×20mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生化合物59(22mg，65％产率)。m/z＝545(M+1)。
T49：将化合物59(33mg，0.061mmol)溶解于DMF(3mL)中且在氮气下冷却至0℃。将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(8.7mg，0.030mmol)在小瓶中溶解于MF(0.5mL)中。将所述溶液添加至反应混合物中。使用DMF(0.5mL)以冲洗小瓶且添加至反应混合物中。将混合物于0℃下搅拌1h。添加吡啶(15μL，0.18mmol)。将混合物于60℃下加热8h。冷却至0℃后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释且用水(2×10mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物T49(19mg，58％产率)。m/z＝543(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.06(s,1H),7.24(d,J＝0.9Hz,1H),6.18(s,1H),4.65(d,J＝14.0Hz,1H),4.03(d,J＝14.0Hz,1H),2.98(d,J＝3.8Hz,1H),2.36(s,3H),2.24(dd,J＝11.4,3.5Hz,1H),2.17(m,1H),1.94(td,J＝13.9,4.5Hz,1H),1.78-1.87(m,4H),1.53(s,3H),1.47(s,3H),1.28(s,3H),1.21(s,3H),1.18(s,3H),1.00-1.69(m,9H),0.88(d,J＝6.3Hz,3H),0.72(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物61：于0℃下向化合物32(86％纯度，60mg，0.11mmol)于乙醇(3mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.65mmol)。将反应物搅拌10min。添加化合物60(45mg，0.16mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液。将反应物于室温下搅拌3h，且然后在旋转蒸发仪上浓缩。用EtOAc(30mL)稀释残余物。用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤混合物。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％ EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱)纯化粗制物，以产生化合物61(30mg，52％产率)。m/z＝531(M+1)。
化合物62：于室温下向化合物61(60mg，0.11mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加K2CO3(47mg，0.34mmol)。将反应物于室温下搅拌过夜，且然后用EtOAc(10mL)和10％NaH2PO4水溶液(10mL)稀释。分离有机萃取物并用水(2×20mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生化合物62(41mg，68％产率)。m/z＝531(M+1)。
T50：将化合物62(41mg，0.077mmol)溶解于DMF(3mL)中且在氮气下冷却至0℃。将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(11mg，0.039mmol)在小瓶中溶解于DMF(0.5mL)中。将所述溶液添加至反应混合物中。使用DMF(0.5mL)以冲洗小瓶且添加至反应混合物中。将混合物于0℃下搅拌1h。添加吡啶(19μL，0.23mmol)。将混合物于60℃下加热7h。冷却至0℃后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释且用水(2×10mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-80％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物T50(32.8mg，80％产率)。m/z＝529(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.06(s,1H),7.71(d,J＝1.0Hz,1H),7.53(d,J＝1.1Hz,1H),6.19(s,1H),4.76(d,J＝13.9Hz,1H),4.10(d,J＝13.9Hz,1H),2.99(d,J＝3.8Hz,1H),2.14-2.28(m,2H),1.95(td,J＝14.1,4.7Hz,1H),1.80-1.87(m,4H),1.53(s,3H),1.48(s,3H),1.28(s,3H),1.21(s,3H),1.19(s,3H),1.01-1.69(m,9H),0.89(d,J＝6.3Hz,3H),0.72(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物63：向多聚甲醛(41mg，1.38mmol)、碳酸铵(64mg，0.66mmol)和三聚体乙二醛二水合物(116mg，0.55mmol)于MeOH(6mL)中的混合物中添加化合物32(88％纯度，100mg，0.18mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜，且然后在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物分配在EtOAc(20mL)与水(20mL)之间。分离有机萃取物并用水(2×20mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱[硅胶，用0-10％(1％ MeOH的Et3N溶液)的CH2Cl2溶液洗脱]纯化残余物两次，以产生化合物63(83mg，85％产率)。m/z＝530(M+1)。
化合物64：于室温下向化合物63(83mg，0.16mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加K2CO3(65mg，0.47mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物分配在EtOAc(10mL)与10％NaH2PO4水溶液(10mL)之间。分离有机萃取物并用水(2×20mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，以产生化合物64(83mg，定量产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝530(M+1)。
T51：将化合物64(83mg，0.16mmol)溶解于DMF(3mL)中且在氮气下冷却至0℃。将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(22mg，0.078mmol)在小瓶中溶解于DMF(0.5mL)中。将所述溶液添加至反应混合物中。使用DMF(0.5mL)以冲洗小瓶且添加至反应混合物中。将混合物于0℃下搅拌1h。添加吡啶(38μL，0.47mmol)。将混合物于60℃下加热8h。冷却至0℃后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释且用水(2×10mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱[硅胶，用0-10％(1％ MeOH的Et3N溶液)的CH2Cl2溶液洗脱]纯化残余物，以产生部分纯化的产物，通过柱色谱(硅胶，用0-100％丙酮的己烷溶液洗脱)对其再次纯化，以产生灰白色固体状化合物T51(17mg，21％产率)。m/z＝528(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.06(s,1H),7.42(s,1H),7.07(s,1H),6.87(s,1H),6.20(s,1H),4.04(d,J＝14.4Hz,1H),3.89(d,J＝14.3Hz,1H),2.90(d,J＝3.8Hz,1H),2.31(dd,J＝11.3,2.3Hz,1H),2.02(td,J＝14.1,4.5Hz,1H),1.91(td,J＝13.6,4.4Hz,1H),1.80-1.88(m,4H),1.53(s,3H),1.43(s,3H),1.28(s,3H),1.21(s,3H),1.19(s,3H),0.99-1.74(m,9H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H),0.71(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物65：于室温下向化合物32(88％纯度，54mg，0.099mmol)于冰乙酸(2mL)中的溶液中添加原甲酸三甲酯(0.12mL，1.1mmol)且将反应物搅拌20min。添加叠氮化钠(97mg，1.5mmol)且将反应物于80℃下加热2h。冷却至室温后，添加EtOAc(20mL)且将反应混合物用水(20mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生化合物65(37mg，70％产率)。m/z＝532(M+1)。
化合物66：于室温下在氮气下用甲醇钠溶液(25wt.％，于MeOH中，32μL，0.14mmol)处理含在MeOH(1mL)中的化合物65(37mg，0.070mmol)。将混合物于55℃下加热1.5h，且然后冷却至0℃。将混合物用10％ NaH2PO4水溶液(10mL)处理且用EtOAc(2×20mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化粗制物，以产生化合物66(21mg，57％产率)。m/z＝532(M+1)。
T52：将化合物66(21mg，0.039mmol)溶解于DMF(2mL)中且在氮气下冷却至0℃。将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(5.6mg，0.020mmol)在小瓶中溶解于DMF(0.5mL)中。将所述溶液添加至反应混合物中。使用DMF(0.5mL)以冲洗小瓶且添加至反应混合物中。将混合物于0℃下搅拌1h。添加吡啶(10μL，0.12mmol)。将混合物于60℃下加热4h。冷却至0℃后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释且用水(2×10mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-80％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物T52(16.6mg，79％产率)。m/z＝530(M+1)；1H NMR(600MHz,CDCl3)8.57(s,1H),8.07(s,1H),6.20(s,1H),4.78(d,J＝14.1Hz,1H),4.17(d,J＝14.1Hz,1H),2.92(d,J＝3.9Hz,1H),2.26(ddd,J＝11.3,3.9,1.7Hz,1H),2.15(td,J＝13.8,4.6Hz,1H),1.98(td,J＝14.1,4.6Hz,1H),1.82-1.88(m,4H),1.54(s,3H),1.48(s,3H),1.29(s,3H),1.22(s,3H),1.20(s,3H),1.04-1.69(m,9H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H),0.73(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物67：于0℃下向化合物50(247mg，0.42mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加3-氯丙酰氯(79.4μL，0.83mmol)。将混合物于0℃下搅拌30min，然后于室温下搅拌1.5h。浓缩反应混合物，且将残余物分配在EtOAc(20mL)与饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间。用EtOAc(2×20mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物67(268mg，94％产率)。m/z＝684(M+1)。
化合物68：于室温下向化合物67(268mg，0.39mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(271mg，1.96mmol)。将混合物于室温下搅拌20h，且然后分配在EtOAc(20mL)与水(20mL)之间。将有机萃取物用水2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物68(172mg，68％产率)。m/z＝648(M+1)。
化合物69a和69b：于室温下向化合物68(172mg，0.26mmol)于MeOH(2mL)中的悬浮液中添加甲醇钠(25wt.％，于MeOH中，152μL，0.66mmol)。将混合物于55℃下搅拌4h，且然后在减压下浓缩。将残余物分配在盐水(10mL)与EtOAc(10mL)之间。用EtOAc(10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，以产生粉色固体状化合物69a和69b(总共183mg，比率为约6:1)的混合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。69a的m/z＝648(M+1)且69b的m/z＝606(M+1)。
化合物70和T53：于0℃下在氩气氛下向化合物69a和69b(183mg，≤0.26mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(36.4mg,0.127mmol)。将混合物于0℃下搅拌1.5h，然后于0℃下添加吡啶(86μL，1.06mmol)。将所得混合物于55℃下搅拌4h；冷却至室温；且分配在EtOAc(10mL)与盐水(10mL)之间。用EtOAc(10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)首先纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物70(86mg，来自化合物68产率为50％)和部分纯化的化合物T53(16mg)。通过柱色谱(硅胶，用0-35％丙酮的己烷溶液洗脱)再次纯化化合物T53，以产生白色固体状化合物T53(9.3mg，来自化合物68的产率为6％)。化合物70：m/z＝646(M+1)。化合物T53：m/z＝604(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),6.11(s,1H),3.98-4.16(m,3H),3.78(s,3H),3.73(d,J＝15.1Hz,1H),2.99(d,J＝3.6Hz,1H),2.48-2.66(m,2H),2.33(m,1H),1.90-2.02(m,2H),1.51(s,3H),1.44(s,3H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.12(s,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.98-1.85(m,13H),0.68(d,J＝6.6Hz,3H)。
T54：于0℃下向化合物70(86mg，0.13mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.31mL，4.0mmol)。在室温下将混合物搅拌3h，且然后在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-70％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生部分纯化的产物。通过柱色谱(硅胶，用0-80％丙酮的己烷溶液洗脱)再次纯化所得产物。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)第三次纯化所得产物，以产生白色固体状化合物T54(9.7mg，11％产率)。m/z＝546(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),6.22(s,1H),3.58(d,J＝14.5Hz,1H),3.37(t,J＝7.7Hz,3H),3.26(d,J＝3.6Hz,1H),2.40-2.66(m,2H),2.17(m,1H),1.95-2.01(m,2H),1.72-1.88(m,5H),1.53(s,3H),1.45(s,3H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.12(s,3H),0.99-1.59(m,8H),0.87(d,J＝6.3Hz,3H),0.67(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物71：于室温下在氩气氛下向化合物18(300mg，0.63mmol)于THF(8mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷(212μL，3.14mmol)。将混合物于室温下搅拌2h，然后于室温下添加乙酸(180μL，3.14mmol)。将所得混合物于室温下再搅拌1h且然后逐滴添加呈MeOH(8mL)中的溶液形式的氰基硼氢化钠(197mg，3.14mmol)。将反应混合物于室温下再搅拌16h，然后用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。在减压下浓缩混合物。用EtOAc(3×10mL)萃取残余物。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-20％ MeOH的EtOAc溶液)洗脱纯化残余物，以产生白色固体状化合物71(145mg，44％产率)。m/z＝519(M+1)。
化合物72：于室温下向化合物71(145mg，0.28mmol)于MeOH(2mL)中的悬浮液中添加甲醇钠(25wt.％，于MeOH中，0.16mL，0.70mmol)。将混合物于55℃下搅拌2.5h，然后冷却至室温且用乙酸(5滴)淬灭。浓缩所得混合物，且将残余物分配在水(10mL)与CH2Cl2(10mL)之间。用CH2Cl2(2×10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％丙酮的CH2Cl2溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物72(35mg，24％产率)。m/z＝519(M+1)。
T55和T56：于室温下向化合物72(35mg，0.067mmol)于甲苯(4mL)中的溶液中添加DDQ(15.1mg，0.067mmol)。将混合物于55℃下搅拌1h，然后冷却至室温且分配在EtOAc(10mL)与饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间。用EtOAc(10mL)萃取水相。用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％丙酮的己烷溶液(含有0.5％ Et3N)洗脱)首先纯化残余物，然后通过柱色谱(硅胶，用0-70％丙酮的CH2Cl2溶液(含有0.5％ Et3N)洗脱)再次纯化且最后通过柱色谱(RediSep胺柱，用0-100％丙酮的己烷溶液、然后0-10％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱)纯化，以产生白色固体状化合物T55(4.3mg，12％产率)和白色固体状T56(2.5mg，7％产率)。T55：m/z＝517(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.13(s,1H),3.14-3.34(m,4H),2.80(d,J＝3.6Hz,1H),2.45(d,J＝13.4Hz,1H),2.23-2.35(m,2H),2.04(m,2H),1.50(s,3H),1.37(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),1.11(s,3H),1.04-1.90(m,15H),0.87(d,J＝6.0Hz,3H),0.68(d,J＝6.6Hz,3H)。T56：m/z＝533(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.20(s,1H),4.36(s,1H),3.12-3.40(m,4H),2.80(s,1H),2.46(d,J＝13.3Hz,1H),2.22-2.38(m,2H),1.98-2.10(m,3H),1.31(s,3H),1.28(s,3H),1.21(s,3H),1.17(s,3H),1.14(s,3H),1.12-1.92(m,14H),0.87(d,J＝6.1,3H),0.69(d,J＝6.5Hz,3H)。
化合物73：于室温下向甲氧基胺盐酸盐(44mg，0.53mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加Et3N(73μL，0.52mmol)。将化合物18(50mg，0.10mmol)在小瓶中溶解于THF(1mL)中。将所述溶液添加至反应混合物中。使用THF(1mL)以冲洗小瓶且添加至反应混合物中。将反应物在室温下搅拌4h n，且然后用EtOAc(20mL)和H2O(10mL)稀释。分离有机萃取物并用水(2×20mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，以产生化合物73(62mg，定量产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝507(M+1)。
化合物74：于室温下向化合物73(100mg，0.197mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加K2CO3(82mg，0.59mmol)。将反应物于室温下搅拌过夜，且然后用EtOAc(10mL)和10％NaH2PO4水溶液(10mL)稀释。分离有机萃取物并用水(2×20mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，以产生粗制化合物74(109mg，定量产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝507(M+1)。
T57：将化合物74(109mg，0.215mmol)溶解于DMF(5mL)中且在氮气下冷却至0℃。将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(31mg，0.11mmol)在小瓶中溶解于DMF(1mL)中。将所述溶液添加至反应混合物中。使用DMF(1mL)以冲洗小瓶且添加至反应混合物中。将混合物于0℃下搅拌1h。添加吡啶(52μL，0.65mmol)。将混合物于60℃下加热4h。冷却至0℃后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释且用水(2×10mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物T57(66mg，61％产率)。m/z＝505(M+1)；1H NMR(600MHz,CDCl3)8.04(s,1H),7.13(d,J＝1.5Hz,1H),6.12(s,1H),3.79(s,3H),2.74(d,J＝3.8Hz,1H),2.40(ddd,J＝11.5,3.8,1.6Hz,1H),2.14(td,J＝13.2,4.9Hz,1H),2.00(m,1H),1.72-1.84(m,4H),1.64(m,1H),1.49(s,3H),1.30(s,3H),1.27(s,3H),1.19(s,3H),1.12(s,3H),1.08-1.61(m,8H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H),0.73(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物75：在氮气下向配备有搅拌棒的火焰干燥的圆底中添加熊果酸1(250.0g，0.548mol)、K2CO3(151.0g，1.096mol)和DMF(1.2L)。在室温下将反应混合物搅拌30min。然后添加碘甲烷(51.3mL，0.822mol)。将反应混合物搅拌16h；倾倒至水(2L)中；且于室温下搅拌30min。通过过滤收集沉淀的固体；且用水(200mL)和二乙醚(100mL)洗涤。在真空下干燥湿饼，以产生粗制化合物75(270.0g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
化合物76：将粗制化合物75(270.0g，≤0.548mol)于Ac2O(1.5L，15.9mol)中的溶液于100℃下搅拌5h。向热的反应混合物中添加AcOH(600mL)和水(900mL)，且然后将反应混合物冷却至室温。通过过滤收集沉淀的固体；且用水(500mL)和二乙醚(100mL)洗涤。在真空下干燥湿饼，以产生粗制化合物76(260.0g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
化合物77：于室温下在搅拌下向甲酸(3L)中添加过氧化氢水溶液(620mL，30wt.％,6.03mol)。于室温下在搅拌下将所得溶液添加至化合物76(260.0g)于CH2Cl2(3L)中的溶液中。将混合物于室温下搅拌48h，且然后冷却至10℃。用10％ Na2SO3水溶液(3L)淬灭反应。分离水相；且用CH2Cl2(2L)萃取。用盐水(3×1L)洗涤合并的有机萃取物；经无水Na2SO4干燥；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-20％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物75(170.0g，产率：来自化合物1为59％)。m/z＝529(M+1)。
化合物78：于室温下向化合物77(30.0g，56.7mmol)于乙腈(600mL)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(24.4g，76.6mmol)。将反应混合物于50℃下搅拌3h；冷却至室温；且用10％Na2SO3水溶液(200mL)淬灭。用CH2Cl2(3×100mL)萃取混合物。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-20％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物78(30g，定量产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝527(M+1)。
化合物79：向粗制化合物78(30g，≤56.7mmol)于MeOH(400L)中的溶液中添加K2CO3(40.6g，294.5mmol)。于室温下将混合物搅拌过夜。去除溶剂，且将残余物分配在EtOAc(200mL)与水(300mL)之间。用EtOAc(2×200mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤；经Na2SO4干燥；过滤且浓缩，以产生白色固体状粗制化合物79(26.0g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝485(M+1)。
化合物80：在氮气下向配备有搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中添加化合物79(26.0g，53.6mmol)、DMSO(150mL)和EtOAc(150mL)。在室温下将反应混合物搅拌30min。添加丙基膦酸酐(T3P,50wt.％，于EtOAc中，68.2g，0.107mol)和三乙胺(14.6mL，0.107mol)。将反应混合物于室温下搅拌2h。将反应混合物倾倒至水(500mL)中且用EtOAc(3×500mL)萃取。用水(3×500mL)和盐水(500mL)洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-30％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物80(21g，来自化合物78的产率为76％)。m/z＝483(M+1)。
化合物81：将化合物80(50g，103.6mmol)和NaOAc(21.2g，258mmol)称重于3颈圆底烧瓶中。将混合物与二甲基乙酰胺(300mL)混合。添加LiBr(81.0g，932mmol)。将混合物在油浴(预加热至150℃)中加热，且氮鼓泡通过反应混合物以去除所形成的MeBr达16h。于室温下在水浴中冷却混合物。添加HCl水溶液(1M，1.5L)。在环境温度下将混合物搅拌1h。通过过滤收集沉淀的白色固体。用水(150mL)洗涤固体。将湿饼溶解于CH2Cl2(500mL)中。用(2×500mL)洗涤混合物。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤且浓缩，以产生白色固体状化合物81(36g，74％产率)。m/z＝469(M+1)。
化合物82：混合化合物81(20g，43mmol)与甲酸乙酯(100mL，1.24mol)。将混合物冷却至0℃。添加甲醇钠(于MeOH中的5M溶液，128mL，0.64mol)。将反应混合物于室温下搅拌3h，且然后冷却至0℃。缓慢添加HCl(6M水溶液，约79mL，0.47mol)以将pH调整至1-2。添加EtOH(400mL)和羟胺盐酸盐(4.4g，63mmol)。将反应混合物于55℃下搅拌3h。去除EtOH。将残余物分配在CH2Cl2(1L)与水(1L)之间。分离水相并用CH2Cl2(2×500mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-70％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物82(19g，90％产率)。m/z＝494(M+1)。
化合物83：于0℃下在氮气下向化合物82(11g，22.3mmol)和Et3N(6.8g，66.9mmol)于甲苯(100mL)中的溶液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(9.2g，33.5mmol)。将混合物于室温下搅拌3h。将混合物用EtOAc(300mL)稀释且用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，以产生粗制化合物83。将化合物83溶解于甲苯(100mL)中且于80℃下在氮气下加热3h。浓缩反应混合物，以产生白色固体状粗制化合物84。将化合物84溶解于乙腈(100mL)中且冷却至0℃。添加浓HCl(12N水溶液，41mL，0.49mmol)。将混合物于环境温度下搅拌3h。通过过滤收集沉淀的固体；用乙腈(20mL)洗涤；且在真空下干燥，以产生白色固体状化合物85HCl盐(8g，71％产率)。m/z＝465(M+1)。
化合物86：于室温下向化合物85HCl盐(210mg，0.42mmol)于CH2Cl2(9mL)中的溶液中添加Et3N(0.63mL，4.52mmol)。将反应物冷却至0℃且添加4-氯丁酰氯(0.15mL，1.36mmol)。将反应于室温下运行2h，且然后用EtOAc(20mL)和HCl水溶液(1M，20mL)稀释。分离有机萃取物并用水(2×20mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生化合物86(210mg，82％产率)。m/z＝569(M+1)。
化合物87：于0℃下向化合物86(65mg，0.11mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加NaH(于矿物油中的60％分散液(14mg，0.34mmol)。将反应物于室温下搅拌2h，且然后冷却至0℃。用HCl水溶液(1M，10mL)淬灭反应。然后添加EtOAc(20mL)和水(20mL)。分离有机萃取物并用水(2×20mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物与使用相同程序自化合物86(156mg，0.27mmol)合成的另一批次合并，且通过柱色谱(硅胶，用0-70％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，以产生化合物87(112mg，54％产率)。m/z＝533(M+1)。
T58：将化合物87(112mg，0.21mmol)溶解于DMF(7mL)中且在氮气下冷却至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(30mg，0.105mmol)。将混合物于0℃下搅拌1h。添加吡啶(51μL，0.63mmol)。将混合物于60℃下加热4h。冷却至0℃后，将反应物用EtOAc(20mL)稀释且添加10％ NaH2PO4水溶液(10mL)。分离有机萃取物并用水(2×20mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-50％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物两次，以产生部分纯化的产物，通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)再次对其再纯化，以产生灰白色固体状化合物T58(13mg，9％产率)。m/z＝531(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.05(s,1H),6.14(s,1H),3.27-3.42(m,2H),3.10(m,1H),2.65(bs,1H),2.47(m,1H),2.26-2.38(m,2H),1.49(s,3H),1.30(s,3H),1.27(s,3H),1.19(s,3H),1.15(s,3H),1.05-2.02(m,16H),0.90(d,J＝6.2Hz,3H),0.74(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物88：于室温下向化合物85HCl盐(210mg，0.42mmol)于CH2Cl2(9mL)中的溶液中添加Et3N(0.25mL，1.81mmol)。将反应物冷却至0℃且添加氯甲酸2-氯乙酯(0.14mL，1.36mmol)。将反应物于室温下搅拌4h。将混合物用EtOAc(20mL)和饱和NH4Cl水溶液(20mL)稀释。分离有机萃取物并用水(2×20mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生化合物88(120mg，46％产率)。m/z＝571(M+1)。
化合物89：于0℃下向化合物88(120mg，0.21mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加含在THF(2mL)中的叔丁醇钾(28mg，0.25mmol)。将反应物于0℃下搅拌30min。将反应物用EtOAc(20mL)稀释且用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。分离有机萃取物且用水(2×10mL)、盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，以产生化合物89(112mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝535(M+1)。
化合物90：于室温下向化合物89(112mg，0.21mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加K2CO3(116mg，0.84mmol)。将反应物于室温下搅拌过夜，且然后用EtOAc(20mL)和10％NaH2PO4水溶液(10mL)稀释。分离有机萃取物并用水(2×20mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-80％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生化合物90(54mg，来自化合物88的产率为48％)。m/z＝535(M+1)。
T59：将化合物90(54mg，0.10mmol)溶解于DMF(4mL)中且在氮气下冷却至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(14mg，0.050mmol)。将混合物于0℃下搅拌1h。添加吡啶(24μL，0.30mmol)。将混合物于60℃下加热4h。冷却至0℃后，将反应物用EtOAc(20mL)稀释且添加10％ NaH2PO4水溶液(10mL)。分离有机萃取物并用水(2×10mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-50％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物T59(39mg，72％产率)。m/z＝533(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.04(s,1H),6.14(s,1H),4.27(m,1H),4.06(q,J＝9.0Hz,1H),3.61(q,J＝9.5Hz,1H),3.36(t,J＝8.3Hz,1H),2.76(s,1H),2.37(bs,1H),1.48(s,3H),1.32(s,3H),1.25(s,3H),1.18(s,3H),1.14(s,3H),1.02-2.01(m,15H),0.89(d,J＝6.3Hz,3H),0.72(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物91：于0℃下向化合物85HCl盐(220mg，0.44mmol)于EtOH(3mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(242μL，1.39mmol)。将混合物于0℃下搅拌10min，然后于0℃下逐滴添加呈MeCN(3mL)和EtOH(1mL)中的溶液形式的化合物60(260mg，0.92mmol)。将所得混合物于0℃下搅拌1h，然后于室温下搅拌5h。浓缩反应混合物，且通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生浅黄色固体状化合物91(163mg，68％产率)。m/z＝517(M+1)。
化合物92：于室温下向化合物91(163mg，0.32mmol)于MeOH(10mL)中的悬浮液中添加碳酸钾(131mg，0.95mmol)。在室温下将混合物搅拌20h，然后在减压下浓缩。将残余物分配在EtOAc(10mL)与HCl水溶液(0.2N，10mL)之间。用EtOAc(2×10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，以产生白色固体状化合物92(158mg，97％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝517(M+1)。
T60：于室温下向化合物92(158mg，0.31mmol)于甲苯(3mL)和氯仿(2mL)中的溶液中添加DDQ(69.4mg，0.31mmol)。将混合物于50℃下搅拌45min，然后冷却至室温且用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。分离水相并用EtOAc(2×20mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的CH2Cl2溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T60(105mg，67％产率)。m/z＝515(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.40(s,1H),7.83(s,1H),7.65(s,1H),6.29(s,1H),3.16(d,J＝11.4Hz,1H),2.54(m,1H),2.36(td,J＝13.9,4.8Hz,1H),2.28(d,J＝3.6Hz,1H),2.00(m,1H),1.91(m,1H),1.53-1.79(m,7H),1.38(s,3H),1.20(s,3H),1.13(s,3H),1.11(s,3H),1.02-1.45(m,4H),0.90(d,J＝5.7Hz,3H),0.79(s,3H),0.72(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物93：于室温下向化合物85(170mg，0.37mmol)于AcOH(4mL)中的溶液中依序添加原甲酸三甲酯(370μL，3.4mmol)和叠氮化钠(298mg，4.58mmol)。将所得混合物于80℃下搅拌1h，然后于室温下搅拌16h。将反应混合物分配在EtOAc(20mL)与H2O(10mL)之间。用EtOAc(10mL)萃取水相。用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物93(73mg，38％产率)。m/z＝518(M+1)。
化合物94：于室温下向化合物93(73mg，0.14mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(58mg，0.42mmol)。将混合物于室温下搅拌18h，然后于55℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物。将残余物分配在EtOAc(10mL)与水(10mL)之间。用EtOAc(2×10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，以产生白色固体状化合物94(65mg，89％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝448(M-CHN4)。
T61：于室温下向化合物94(65mg，0.12mmol)于氯仿(3mL)中的溶液中添加DDQ(28mg，0.12mmol)。将混合物在50℃下搅拌1h，然后冷却至室温。添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)。分离水相并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-50％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T61(40mg，62％产率)。m/z＝446(M-CHN4)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.37(s,1H),6.34(s,1H),3.30(dd,J＝11.2,3.6Hz,1H),2.46-2.54(m,2H),2.22(d,J＝3.7Hz,1H),2.02(dt,J＝13.1,3.1Hz,1H),1.90(m,1H),1.67-1.85(m,7H),1.46(s,3H),1.24-1.52(m,4H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.17(s,3H),0.98(d,J＝5.9Hz,3H),0.87(s,3H),0.80(d,J＝6.5Hz,3H)。
化合物95：于室温下向多聚甲醛(183mg，6.09mmol)、碳酸铵(292mg，3.04mmol)和乙二醛三聚体二水合物(548mg，2.61mmol)于MeOH(7mL)中的溶液中添加化合物85(202mg，0.44mmol)。在室温下将所得混合物搅拌3天，然后在减压下浓缩。将残余物分配在EtOAc(20mL)与H2O(20mL)之间。用EtOAc(2×10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生黄色半固体状化合物95(94mg，42％产率)。m/z＝516(M+1)。
化合物96：于室温下向化合物95(94mg，0.18mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(76mg，0.55mmol)。在室温下将混合物搅拌16h，然后在减压下浓缩。将残余物分配在EtOAc(10mL)与水(10mL)之间。用EtOAc(2×10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-70％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物96(32mg，34％产率)。m/z＝516(M+1)。
T62：于室温下向化合物96(32mg，0.062mmol)于氯仿(3mL)中的溶液中添加DDQ(18mg，0.062mmol)。将混合物于50℃下搅拌45min，然后冷却至室温。添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)。分离水相并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱(Redi Sep胺柱，用0-100％丙酮的CH2Cl2溶液洗脱)首先纯化残余物，以产生部分纯化的产物，通过柱色谱(硅胶,0-80％丙酮的CH2Cl2溶液(含有0.5％Et3N))对其再次纯化，以产生白色固体状化合物T62(14mg，42％产率)。m/z＝514(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.05(s,1H),7.70(s,1H),7.10(s,1H),7.08(s,1H),6.13(s,1H),3.05(d,J＝11.3Hz,1H),2.73(d,J＝3.6Hz,1H),2.48(m,1H),2.00(m,1H),1.57-1.91(m,9H),1.43(s,3H),1.25(s,3H),1.20(s,3H),1.17(s,3H),1.14-1.49(m,4H),0.96(d,J＝5.6Hz,3H),0.90(s,3H),0.83(d,J＝6.7Hz,4H)。
化合物97：于-78℃下向化合物85HCl盐(400mg，0.80mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加3-(三氯甲基)-1,2-奥氮丙啶-2-甲酸叔丁酯(230mg，0.88mmol)。将混合物于-78℃下搅拌5h，然后缓慢升温至室温且于室温下搅拌15h。浓缩反应混合物，且通过柱色谱(硅胶,用0-50％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物97(92mg，20％产率)。m/z＝580(M+1)。
化合物98：于室温下向化合物97(92mg，0.16mmol)于THF(2mL)中的溶液中逐滴添加HCl(4M，于1,4-二噁烷中，0.60mL，2.4mmol)。将混合物于室温下搅拌3h，然后于55℃下搅拌40h。在减压下浓缩反应混合物，以产生深绿色固体状化合物98HCl盐(100mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
化合物99：于室温下向化合物98HCl盐(100mg，≤0.16mmol)于EtOH(1mL)中的溶液中依序添加1.1.3.3-四甲氧基丙烷(29μL，0.18mmol)和HCl水溶液(12N，40μL，0.48mmol)。将所得混合物于70℃下搅拌4h，且然后在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(20mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。分离水相并用EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生棕黄色半固体状化合物99(41mg，来自97的产率为49％)。m/z＝516(M+1)。
化合物100：于室温下向化合物99(41mg，0.079mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(33mg，0.24mmol)。在室温下将混合物搅拌16h，然后在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-70％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物100(15mg，37％产率)。m/z＝516(M+1)。
T63和T64：于0℃下在氩气氛下向化合物100(14mg，0.027mmol)于DMF(0.3mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(3.7mg，0.013mmol)。将混合物于0℃下搅拌1h，然后于0℃下添加吡啶(9μL，0.11mmol)。在氩气氛下将所得混合物于55℃下搅拌4h，然后于40℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温且分配在EtOAc(10mL)与盐水(10mL)之间。分离水相并用EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T63(2.6mg，16％产率)和白色固体状化合物T64(2.8mg，20％产率)。T63：m/z＝592/594(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.01(s,1H),7.63(s,1H),7.47(s,1H),6.10(s,1H),3.22(d,J＝11.3Hz,1H),2.66(d,J＝3.4Hz,1H),2.21-2.42(m,2H),1.43(s,3H),1.25(s,3H),1.19(s,3H),1.16(s,3H),1.14-1.94(m,13H),0.95(d,J＝5.7Hz,3H),0.90(s,3H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H)。T64：m/z＝514(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.02(s,1H),7.62(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),7.52(dd,J＝1.7,0.6Hz,1H),6.28(dd,J＝2.4,1.7Hz,1H),6.09(s,1H),3.26(dd,J＝11.2,3.7Hz,1H),2.71(d,J＝3.7Hz,1H),2.31-2.38(m,2H),1.41(s,3H),1.25(s,3H),1.19(s,3H),1.16(s,3H),1.10-1.98(m,13H),0.96(d,J＝5.9Hz,3H),0.85(s,3H),0.84(d,J＝5.4Hz,3H)。
化合物101：于室温下向化合物85HCl盐(150mg，0.30mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中依序添加TEA(92μL，0.66mmol)和异氰酸乙酯(35μL，0.45mmol)。在室温下将混合物搅拌18h，然后在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物101(140mg，87％产率)。m/z＝536(M+1)。
化合物102：于室温下向化合物101(140mg，0.26mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(108mg，0.78mmol)。在室温下将混合物搅拌20h，然后在减压下浓缩。将残余物分配在EtOAc(10mL)与HCl水溶液(0.2N，10mL)之间。用EtOAc(2×10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-65％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物102(53mg，38％产率)。m/z＝536(M+1)。
T65：于室温下向化合物102(53mg，0.099mmol)于甲苯(2mL)和氯仿(2mL)中的溶液中添加DDQ(57mg，0.099mmol)。将混合物于50℃下搅拌45min，然后冷却至室温且用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。用EtOAc(2×20mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的CH2Cl2溶液洗脱)首先纯化残余物，然后通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)再次纯化，以产生白色固体状化合物T65(9.9mg，19％产率)。m/z＝534(M+1)；8.08(s,1H),6.11(s,1H),4.71(bs,1H),4.50(bs,1H),3.28(d,J＝3.7Hz,1H),3.17(m,2H),2.51(m,1H),2.39(m,1H),2.22(m,1H),1.49(s,3H),1.33(s,3H),1.27(s,3H),1.19(s,3H),1.12(s,3H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H),1.06-1.94(m,13H),0.90(d,J＝5.7Hz,3H),0.72(d,J＝6.5Hz,3H)。
化合物103：于0℃下向化合物84(167mg，0.34mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加甲醇钠(25wt.％，于MeOH中，389μL，1.70mmol)。将混合物于0℃下搅拌2h，然后于室温下搅拌1h。浓缩反应混合物，且将残余物分配在EtOAc(10mL)与水(10mL)之间。用EtOAc(2×5mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-50％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生无色半固体状化合物103(318mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝523(M+1)。
化合物104：于室温下向化合物103(318mg，≤0.34mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(141mg，1.02mmol)。将混合物于室温下搅拌20h。添加额外量的碳酸钾(70mg，0.50mmol)。将反应混合物再搅拌4h，然后在减压下浓缩。将残余物分配在EtOAc(10mL)与水(10mL)之间。分离水相并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物104(115mg，来自化合物29的产率为65％)。m/z＝523(M+1)。
T66：于0℃下在氩气氛下向化合物104(115mg，0.22mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(30mg，0.11mmol)。将混合物于0℃下搅拌1h，然后于0℃下添加吡啶(71μL，0.88mmol)。将所得混合物于55℃下搅拌3.5h，然后冷却至室温。将混合物分配在EtOAc(10mL)与盐水(10mL)之间。分离水相并用EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T66(100mg，88％产率)。m/z＝446(M-CH3OCONH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.05(s,1H),6.13(s,1H),4.39(s,1H),3.62(s,3H),3.11(d,J＝3.8Hz,1H),2.43(d,J＝11.1Hz,1H),2.06-2.25(m,2H),1.95(m,1H),1.68-1.86(m,6H),1.50(s,3H),1.33(s,3H),1.27(m,3H),1.19(s,3H),1.13(s,3H),1.10-1.61(m,6H),0.90(d,J＝5.9Hz,3H),0.74(d,J＝6.6Hz,3H)。
T67：于室温下向化合物9(196.3mg，0.40mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加PTFE小瓶中的XeF2(81mg，0.48mmol)。将混合物于室温下搅拌16h，然后在CH2Cl2(10mL)帮助下转移至分液漏斗。用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤混合物。分离水相并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-25％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生黄色固体状化合物T67(20.6mg，11％产率)和黄色固体状化合物105(70mg，36％产率)。T67：m/z＝466(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),6.14(s,1H),3.23(t,J＝3.3Hz,1H),2.57(m,1H),1.52(s,3H),1.37(s,3H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.12(s,3H),1.02-2.12(m,15H),0.89(d,J＝6.3Hz,3H),0.75(d,J＝6.6Hz,3H)。化合物105：m/z＝490(M+1)。
化合物106：将化合物18(222mg，0.465mmol)溶解于乙酸(2.3mL)中。于室温下依序添加NaOAc(76mg，0.93mmol)和过乙酸(39wt.％，于乙酸中，158μL，0.929mmol)。将混合物于室温下在氮气下搅拌16h，且然后冷却至0℃。添加10％ Na2SO3水溶液(20mL)。将混合物于环境温度下搅拌20min。通过过滤收集沉淀的白色固体；且用水(30mL)洗涤。将湿饼溶解于EtOAc(30mL)中。用水(20mL)洗涤混合物。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状部分纯化的化合物106(180mg，79％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝448(M-OCHO)。
化合物107：于室温下在氮气下向部分纯化的化合物106(178mg，<0.361mmol)于MeOH(3.6mL)中的混合物中添加甲醇钠溶液(25wt.％，于MeOH中，165μL，0.721mmol)。将混合物于55℃下搅拌2h。冷却至室温后，将混合物用10％ NaH2PO4水溶液(15mL)和水(15mL)处理；且于室温下搅拌10min。通过过滤收集沉淀的白色固体；且用水(30mL)洗涤。将湿饼溶解于EtOAc(30mL)中。用水(20mL)洗涤混合物。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物107(116mg，69％产率)。m/z＝448(M-OH)。
T68：将化合物107(116mg，0.25mmol)溶解于DMF(0.7mL)中。将混合物冷却至约0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(36mg，0.13mmol)于DMF(0.6mL)中的溶液。将混合物于0℃下搅拌2h。添加吡啶(81μL，1.00mmol)。将混合物于55℃下搅拌5-6h。将混合物冷却至室温；用EtOAc(30mL)稀释；且依序用10％ Na2SO3水溶液(15mL)、1N HCl水溶液(15mL)和水(15mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T68(91mg，79％产率)。m/z＝446(M-OH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.07(s,1H),6.13(s,1H),3.56(d,J＝3.9Hz,1H),2.25(m,1H),1.92-2.12(m,2H),1.71-1.89(m,5H),1.51(s,3H),1.38(s,3H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.10(s,3H),0.98-1.67(m,8H),0.89(d,J＝5.6Hz,3H),0.74(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物10：于0℃下在氮气下向化合物9(100mg，0.203mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中依序添加草酰氯(53μL，0.61mmol)和DMF(1滴)。在室温下将混合物搅拌3h，且然后浓缩。将残余物溶解于甲苯(2×10mL)中且在减压下浓缩，以产生褐色固体状粗制化合物10，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
化合物108：将化合物10(所有皆来自最后步骤,≤0.203mmol)溶解于2-甲基四氢呋喃(2mL)中且在氮气下冷却至0℃。添加乙酰肼(25mg，0.30mmol)于CH2Cl2(2.5mL)中的悬浮液。将混合物于室温下搅拌30min。添加额外量的固体状乙酰肼(50mg，0.60mmol)。将混合物于室温下搅拌15h。将混合物用EtOAc(40mL)稀释且用水(3×15mL)洗涤。将合并的水性洗液用EtOAc(20mL)萃取，将其用水(3×10mL)洗涤。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物108(35mg，来自化合物9的产率为31％)。m/z＝548(M+1)。
T69：将化合物108(35mg，0.064mmol)于甲苯(3mL)中的溶液于回流温度下加热，且用Dean-Stark装置去除水，持续1.5h。将混合物冷却至室温；用EtOAc(30mL)稀释；且用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T69(27mg，82％产率)。m/z＝530(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.02(s,1H),6.09(s,1H),3.00(dd,J＝11.3,3.0Hz,1H),2.50(s,3H),2.19-2.35(m,3H),2.05(m,1H),1.91(td,J＝13.2,4.5Hz,1H),1.44(s,3H),1.26(s,3H),1.18-1.82(m,11H),1.17(s,3H),1.16(s,3H),1.07(s,3H),0.96(d,J＝6.0Hz,3H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)。
T70：于0℃下在氮气下向化合物10(63mg，0.125mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷(17μL，0.25mmol)。将混合物于室温下搅拌1h；且然后用EtOAc(30mL)稀释。用水(3×10mL)洗涤混合物。将有机萃取物用MgSO4干燥；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生浅黄色固体状化合物T70(19mg，29％产率)。m/z＝531(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.12(s,1H),4.31-4.72(m,2H),3.80-4.20(m,2H),2.84(dd,J＝10.9,3.5Hz,1H),2.67(d,J＝3.5Hz,1H),2.24(m,2H),1.49(s,3H),1.27(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),1.13(s,3H),1.09-2.00(m,15H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(d,J＝6.6Hz,3H)。
T71：于0℃下在氮气下向化合物10(63mg，0.125mmol)于CH2Cl2(1mL)中溶液中添加吡咯烷(21μL，0.26mmol)。将混合物于室温下搅拌30min；且然后用EtOAc(30mL)稀释。用水(3×10mL)洗涤混合物。将有机萃取物用MgSO4干燥；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生浅黄色固体状化合物T71(56mg，82％产率)。m/z＝545(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.10(s,1H),3.85(bs,1H),3.55(bs,3H),3.21(d,J＝11.9Hz,1H),2.55(s,1H),1.47(s,3H),1.26(s,3H),1.23(s,3H),1.18(s,3H),1.14(s,3H),1.10-2.11(m,19H),0.93(d,J＝6.3Hz,3H),0.76(d,J＝6.5Hz,3H)。
T72：于室温下在氮气下向化合物10(32mg，0.063mmol)于THF(1mL)和水(0.1mL)中的混合物中依序添加Et3N(26μL，0.19mmol)和羟胺盐酸盐(8.7mg，0.13mmol)。将混合物于室温下搅拌16h；且然后用EtOAc(30mL)稀释。用水(3×10mL)洗涤混合物。将有机萃取物用MgSO4干燥；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-85％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生浅黄色固体状化合物T72(17mg，53％产率)。m/z＝507(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(bs,1H),8.16(s,1H),7.09(bs,1H),6.20(s,1H),2.64-2.74(m,2H),2.02(m,1H),1.69-1.92(m,8H),1.49(s,3H),1.27(s,3H),1.24(s,3H),1.19(s,3H),1.15-1.63(m,6H),1.13(s,3H),0.92(d,J＝6.1Hz,3H),0.74(d,J＝6.6Hz,3H)。
T73：于室温下在氮气下向化合物10(32mg，0.063mmol)于THF(1mL)和水(0.1mL)中的混合物中依序添加Et3N(26μL，0.19mmol)和甲氧基胺盐酸盐(10mg，0.13mmol)。将混合物于室温下搅拌16h；且然后用EtOAc(30mL)稀释。用水(3×10mL)洗涤混合物。将有机萃取物用MgSO4干燥；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生浅黄色固体状化合物T73(19mg，58％产率)。m/z＝521(M+1)；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.17(s,1H),8.67(s,1H),6.39(s,1H),3.53(s,3H),2.75(m,1H),2.63(d,J＝3.6Hz,1H),1.42(s,3H),1.18(s,3H),1.14(s,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.01-1.99(m,15H),0.85(d,J＝6.3Hz,3H),0.65(d,J＝6.5Hz,3H)。
化合物109：于室温下向化合物85(100mg，0.21mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加Et3N(36μL，0.26mmol)和丙烯酸甲酯(78μL，0.86mmol)。将反应物于50℃下加热过夜。其后，添加额外量的Et3N(36μL，0.26mmol)和丙烯酸甲酯(78μL，0.86mmol)。将反应物于50℃下搅拌3天。在旋转蒸发仪上浓缩混合物。用EtOAc(20mL)和10％ NaH2PO4水溶液(10mL)稀释残余物。分离有机萃取物并用H2O(2×20mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生化合物109(93mg，78％产率)。m/z＝551(M+1)。
化合物110：于室温下向化合物109(93mg，0.17mmol)中添加HCl(4M于1,4-二噁烷中，2mL，8mmol)和3滴水。将搅拌的反应于室温下运行过夜。添加MeCN(1mL)和HCl(6M水溶液，1mL)，且将反应物于室温下搅拌过夜。添加额外量的HCl(6M水溶液，2mL)，且将反应物于室温下搅拌过夜。化合物109完全消耗。将反应物冷却至0℃。添加饱和NaHCO3水溶液(30mL)和10％ NaH2PO4水溶液(20mL)以将pH调整至6-7。用EtOAc(30mL)萃取混合物。分离水相并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，以产生粗制化合物110(91mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝537(M+1)。
化合物111：于0℃下向化合物110(91mg，0.17mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加Et3N(71μL，0.51mmol)和氧氯化磷(24μL，0.25mmol)。将反应物于室温下搅拌3h，且然后用EtOAc(20mL)稀释且用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。分离有机萃取物并用H2O(2×10mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生化合物111(75mg，85％产率)。m/z＝519(M+1)。
化合物112：于室温下向化合物111(75mg，0.14mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加K2CO3(60mg，0.43mmol)。将反应物于室温下运行过夜，且然后用EtOAc(20mL)和10％NaH2PO4水溶液(10mL)稀释。分离有机萃取物并用H2O(2×20mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，以产生粗制化合物112(37mg，49％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝519(M+1)。
T74：将化合物112(35mg，0.067mmol)溶解于DMF(3mL)中且在氮气下冷却至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(10mg，0.034mmol)。将混合物于0℃下搅拌1h。添加吡啶(16μL，0.2mmol)。将混合物于60℃下加热9h。冷却至0℃后，将反应物用EtOAc(20mL)和H2O(20mL)稀释。分离有机萃取物并用H2O(2×10mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-50％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物T74(11mg，32％产率)。m/z＝517(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.04(s,1H),6.15(s,1H),3.27(m,1H),2.99(m,1H),2.76-2.80(m,3H),2.37(m,1H),2.28(m,1H),1.94-2.07(m,2H),1.69-1.85(m,6H),1.50(s,3H),1.32(s,3H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.14(s,3H),1.08-1.63(m,6H),0.90(d,J＝6.1Hz,3H),0.74(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物113：合并化合物32HCl盐(150mg，0.313mmol)和琥珀酸酐(47mg，0.47mmol)且溶解于1,4-二噁烷(3.5mL)中。添加DMAP(17mg，0.14mol)。将反应物于150℃下在Biotage微波合成器中加热16h。冷却至室温后，用EtOAc(20mL)萃取反应物且用H2O(3×20mL)洗涤。分离水相并用EtOAc(20mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生化合物113(74mg，42％产率)。m/z＝561(M+1)。
化合物114：于室温下向化合物113(74mg，0.13mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加K2CO3(73mg，0.53mmol).将反应物于室温下搅拌过夜，且然后用EtOAc(20mL)稀释并添加10％ NaH2PO4水溶液(20mL)。分离有机萃取物并用H2O(2×20mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生化合物114(13mg，18％产率)。m/z＝561(M+1)。
T75：将化合物114(13mg，0.023mmol)溶解于DMF(3mL)中且在氮气下冷却至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(3.3mg，0.012mmol)。将混合物于0℃下搅拌1h。添加吡啶(5.6μL，0.070mmol)。将混合物于60℃下加热9h。冷却至0℃后，用EtOAc(20mL)和H2O(20mL)稀释反应物。分离有机萃取物并用H2O(2×10mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生灰白色固体状化合物T75(12mg，93％产率)。m/z＝559(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),6.14(s,1H),3.63(d,J＝13.5Hz,1H),3.51(d,J＝13.5Hz,1H),3.36(d,J＝3.7Hz,1H),2.80-2.66(m,4H),2.21-2.10(m,2H),2.03-1.89(m,1H),1.84-1.76(m,4H),1.49(s,3H),1.45(s,3H),1.25(s,3H),1.18(s,3H),1.12(s,3H),1.00-1.65(m,9H),0.84(d,J＝6.2Hz,3H),0.68(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物115：向化合物75(110g，0.234mol)于MeCN(1.1L)中的混合物中添加二甲基硅基三氟甲烷磺酸叔丁酯(93g，0.35mol)和2,6-二甲基吡啶(63g，0.59mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体且在真空下干燥，以产生白色固体状化合物115(108g，79％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.24(t,J＝3.7Hz,1H),3.60(s,3H),3.18(dd,J＝11.3,4.6Hz,1H),2.26-2.18(m,1H),2.00(td,J＝13.3,4.5Hz,1H),1.93-1.87(m,2H),1.77(td,J＝13.6,4.7Hz,1H),1.70-1.63(m,2H),1.63-1.52(m,4H),1.52-1.42(m,4H),1.38-1.25(m,4H),1.07(s,3H),1.06-0.97(m,2H),0.95(s,3H),0.94-0.92(m,1H),0.91(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,9H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H),0.74(s,3H),0.74(s,3H),0.72-0.67(m,1H),0.03(s,6H)。
化合物116：于0℃下在氮气下向化合物115(30.0g，51.3mmol)于THF(300mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(1M，于己烷中，257mL，257mmol)。将反应物于0℃下搅拌30min且然后于室温下搅拌2h。将反应物冷却至0℃。小心地添加水(200mL)。然后添加EtOAc(400mL)和10％水性Roselle盐(400mL)。搅拌混合物直至分离各层。将有机萃取物用水(2×500mL)和盐水(500mL)洗涤；经无水Na2SO4干燥；过滤且浓缩，以产生粗制化合物116(31.0g，定量产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.14(t,J＝3.6Hz,1H),3.53(d,J＝10.9Hz,1H),3.22-3.16(m,2H),1.98-1.87(m,3H),1.78(td,J＝13.7,4.7Hz,1H),1.67-1.41(m,9H),1.41-1.29(m,3H),1.29-1.14(m,2H),1.10(s,3H),1.05-0.99(m,1H),0.98(s,3H),0.97-0.95(m,1H),0.94(s,3H),0.94-0.86(m,2H),0.93(s,3H),0.91(s,3H),0.89(m,9H),0.81(d,J＝5.6Hz,3H),0.75(s,3H),0.74-0.67(m,1H),0.03(s,6H)。
化合物117：向化合物116(93g，167mmol)于CH2Cl2(900mL)中的混合物中添加NMO(42.97g，366.8mmol)和分子筛(186g)。将反应物于室温下搅拌15min。添加TPAP(5.86g，16.7mmol)。将反应物于室温下搅拌2h。经由硅藻土垫过滤混合物。用10％ Na2SO3水溶液(300mL)洗涤滤液。将有机萃取物用水(2×500mL)和盐水(500mL)洗涤；经Na2SO4干燥；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用5％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生化合物117(61g，66％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(d,J＝1.3Hz,1H),5.31(t,J＝3.8Hz,1H),3.18(dd,J＝11.1,4.6Hz,1H),2.05-1.93(m,2H),1.93-1.88(m,2H),1.81(td,J＝13.8,5.0Hz,1H),1.69-1.51(m,6H),1.50-1.34(m,5H),1.33-1.25(m,4H),1.09(s,3H),1.08-1.02(m,1H),1.01-0.97(m,1H),0.96(s,3H),0.92(s,3H),0.90(s,3H),0.88(s,9H),0.87(d,J＝6.0Hz,3H),0.76(s,3H),0.72(s,3H),0.71-0.66(m,1H),0.03(s,6H)。
化合物118：于0℃下向叔丁醇钾(60.6g，540.1mmol)于THF(500mL)中的混合物中添加膦乙酸三乙酯(121.2g，540.6mmol)。将混合物于0℃下搅拌15min且升温至室温。添加化合物117(20g，36mmol)于THF(100mL)中的溶液。将反应物于室温下搅拌4h，且然后用水(200mL)淬灭。用EtOAc(2×200mL)萃取混合物。用水(2×500mL)和盐水(500mL)洗涤合并的有机萃取物；经Na2SO4干燥；过滤并浓缩。将残余物与使用相同程序自化合物117(20g，36mmol)获得的粗产物合并，且通过柱色谱(硅胶，用5％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，以产生白色固体状化合物118(40g，89％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(d,J＝16.3Hz,1H),5.69(d,J＝16.3Hz,1H),5.22(t,J＝3.6Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.18(dd,J＝11.2,4.6Hz,1H),2.16(td,J＝13.6,4.4Hz,1H),1.97-1.86(m,2H),1.82-1.68(m,2H),1.66-1.56(m,3H),1.54-1.30(m,9H),1.29-1.18(m,5H),1.07(s,3H),1.02-0.87(m,3H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,9H),0.84(d,J＝6.4Hz,3H),0.82(s,3H),0.74(s,3H),0.72-0.65(m,1H),0.03(s,6H)。
化合物119：于室温下在氢气(气球)下将化合物118(10g，16mmol)、10％碳载钯(1g)于MeOH(200mL)中的混合物搅拌过夜。通过过滤去除催化剂。浓缩滤液，以产生白色固体状粗制化合物119(10g，定量产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.13(t,J＝3.6Hz,1H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.19(dd,J＝11.2,4.6Hz,1H),2.29-2.05(m,2H),2.00-1.84(m,4H),1.73(tt,J＝12.8,6.7Hz,1H),1.67-1.29(m,13H),1.29-1.14(m,6H),1.08(s,3H),1.01(s,3H),0.99-0.95(m,2H),0.94(s,3H),0.93-0.86(m,4H),0.91(d,J＝2.9Hz,3H),0.89(s,9H),0.80(d,J＝6.1Hz,3H),0.75(s,3H),0.74-0.67(m,1H),0.03(s,6H)。
化合物120：于室温下向TBAF的溶液(1M，于THF中，622mL，622mmol)添加化合物119(39g，62mmol)。在室温下将反应混合物搅拌4h，且然后浓缩。将残余物分配在EtOAc(500mL)与盐水(500mL)之间。将有机萃取物用Na2SO4干燥；过滤且浓缩，以产生白色固体状粗制化合物120(33g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.13(t,J＝3.6Hz,1H),4.17-4.10(m,2H),3.22(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),2.26-2.05(m,2H),2.01-1.82(m,4H),1.80-1.48(m,8H),1.47-1.29(m,6H),1.28-1.14(m,6H),1.09(s,3H),1.01(s,3H),0.99(s,3H),0.99-0.96(m,2H),0.94(s,3H),0.92(d,J＝6.0Hz,3H),0.90-0.83(m,1H),0.80(d,J＝6.0Hz,3H),0.79(s,3H),0.76-0.70(m,1H)。
化合物121：向化合物120(33g，<62mmol)于CH2Cl2(800mL)中的溶液中逐份添加戴斯-马丁过碘烷(54.6g，128.7mmol)。将混合物于室温下搅拌2h。添加饱和Na2S2O3水溶液(600mL)。用CH2Cl2(3×500mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用水(2.0L)洗涤；用Na2SO4干燥；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用石油醚中的10％ EtOAc洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物121(22g，来自化合物119的产率为69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.09(t,J＝3.6Hz,1H),4.10-3.99(m,2H),2.48(ddd,J＝15.8,11.0,7.3Hz,1H),2.31(ddd,J＝16.0,6.9,3.7Hz,1H),2.19-1.99(m,2H),1.96-1.76(m,5H),1.69(td,J＝13.7,13.2,4.5Hz,1H),1.60-1.45(m,2H),1.44-1.22(m,10H),1.22-1.08(m,3H),1.19(s,3H),1.17(s,3H),1.01(s,3H),0.99(s,3H),0.98(s,3H),0.96-0.88(m,3H),0.86(d,J＝5.9Hz,3H),0.84-0.77(m,2H),0.73(d,J＝5.8Hz,3H)。
化合物122：于0℃下向化合物121(22.0g，43.1mmol)于甲酸乙酯(103mL，1.27mol)中的混合物中添加甲醇钠(于MeOH中的5M溶液，130mL，0.65mol)。将反应混合物于室温下搅拌3h，且然后冷却至0℃。缓慢添加HCl(6N水溶液，约108mL，0.65mmol)以将pH调整至1-2。添加EtOH(400mL)和羟胺盐酸盐(4.5g，65.0mmol，1.5equiv.)。将反应混合物于55℃下搅拌3h。浓缩混合物。将残余物分配在CH2Cl2(2L)与水(200mL)之间。分离水相并用CH2Cl2(2×500mL)萃取。用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤合并的有机萃取物；用Na2SO4干燥；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-10％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物122(19.5g，85％产率)。化合物122是甲酯与乙酯的混合物。m/z＝522,536(M+1)。
化合物123：将化合物122(2.0g，3.7mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液冷却至-78℃。使臭氧鼓泡通过反应混合物，直至化合物122消耗完(约15min)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后添加二甲硫(1.86g，30mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，且然后浓缩。通过硅胶柱色谱(硅胶，用石油醚中的20％ EtOAc洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物123(1.3g，63％产率)。化合物123是甲酯与乙酯的混合物。m/z＝538,552(M+1)。
化合物124：于室温下向化合物123(9.0g，16.3mmol)于CH3CN(90mL)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(6.8g，21.3mmol)。将反应混合物于50℃下搅拌3h；冷却至室温；且用10％Na2SO3水溶液(100mL)淬灭。用CH2Cl2(3×100mL)萃取混合物。经Na2SO4干燥合并的有机萃取物；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-20％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物124(6g，70％产率)。化合物124是甲酯与乙酯的混合物。m/z＝536,550(M+1)。
化合物125和126：于室温下向化合物124(300mg，0.55mmol)于MeOH(5mL)中的悬浮液中添加甲醇钠(25wt.％，于MeOH中，624μL，2.73mmol)。将混合物在55℃下搅拌6h，然后冷却至室温。在减压下浓缩混合物。将残余物分配在HCl水溶液(1N，10mL)与EtOAc(10mL)之间。用EtOAc(10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，以产生浅黄色固体状化合物125和126(总共295mg，比率为约6:1)的混合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。化合物125：m/z＝536(M+1)；化合物126:m/z＝522(M+1)。
T76和T77：于0℃下在氩气氛下向化合物125和126(295mg，≤0.55mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(76mg，0.27mmol)。将混合物于0℃下搅拌1.5h，然后于0℃下添加吡啶(178μL，2.3mmol)。将所得混合物于55℃下搅拌4.5h，然后冷却至室温。将混合物分配在EtOAc(10mL)与盐水(10mL)之间。分离水相并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T76(60mg,来自化合物124的产率为20％)和白色固体状化合物T77(155mg，来自化合物124的产率为53％)。T76：m/z＝534(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.11(s,1H),3.63(s,3H),2.81(d,J＝3.7Hz,1H),2.26(t,J＝8.3Hz,2H),2.15-2.08(m,1H),1.96(td,J＝13.7,4.3Hz,1H),1.47(s,3H),1.37(s,3H),1.24(s,3H),1.17(s,3H),1.10(s,3H),0.94-1.88(m,16H),0.85(d,J＝6.4Hz,3H),0.66(d,J＝6.6Hz,3H)。T77：m/z＝520(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),6.18(s,1H),2.84(d,J＝2.8Hz,1H),2.32(t,J＝8.2Hz,2H),2.15(dd,J＝9.6Hz,1H),1.99(td,J＝13.7,3.6Hz,1H),1.50(s,3H),1.38(s,3H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.12(s,3H),0.98-1.92(m,16H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.69(d,J＝6.5Hz,3H)。
T77：于室温下向化合物T76(60mg，0.11mmol)于MeCN(2mL)中的溶液中添加HCl水溶液(2N，0.11mL，0.22mmol)。将混合物在65℃下搅拌16h，然后冷却至室温。将混合物分配在EtOAc(10mL)与水(10mL)之间。用盐水(10mL)洗涤有机相。用EtOAc(10mL)萃取合并的水相。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生黄色固体状部分纯化的化合物T77(40mg，80％产率)。m/z＝520(M+1)。
化合物T78：于室温下向化合物T77(40mg，0.077mmol)于DMF(3mL)中的溶液中依序添加甲胺(2M，于THF中，48μL，0.096mmol)、Et3N(32μL，0.23mmol)和HATU(59mg，0.15mmol)。将混合物于室温下搅拌16h，然后分配在盐水(10mL)与EtOAc(10mL)之间。用EtOAc(10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％EtOAc的己烷溶液、然后0-60％丙酮的CH2Cl2溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T78(27.5mg，67％产率)。m/z＝533(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),6.25(s,1H),5.81(bs,1H),2.82(d,J＝3.6Hz,1H),2.77(d,J＝4.7Hz,3H),1.72-2.24(m,10H),1.51(s,3H),1.41(s,3H),1.28(s,3H),1.20(s,3H),1.11(s,3H),0.97-1.67(m,10H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H),0.65(d,J＝6.5Hz,3H)。
T79：于室温下向部分纯化的化合物T77(40mg，<0.077mmol)于DMF(3mL)中的溶液中依序添加乙胺(2M，于THF中，48μL，0.096mmol)、Et3N(32μL，0.23mmol)和HATU(59mg，0.15mmol)。将混合物于室温下搅拌16h，然后分配在盐水(10mL)与EtOAc(10mL)之间。用EtOAc(10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶,0-60％丙酮的己烷溶液)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T79(9.3mg，22％产率)。m/z＝547(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),6.16(s,1H),5.51(bs,1H),3.26(m,2H),2.83(d,J＝3.7Hz,1H),1.50(s,3H),1.41(s,3H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.12(s,3H),0.99-2.19(m,23H),0.88(d,J＝6.3Hz,4H),0.68(d,J＝6.6Hz,4H)。
T80：于室温下向化合物T77(37.5mg，0.072mmol)于DMF(3mL)中的溶液中依序添加氮杂环丁烷(4.9μL，0.072mmol)、Et3N(30μL，0.22mmol)和HATU(55mg，0.14mmol)。将混合物于室温下搅拌16h，然后分配在盐水(10mL)与EtOAc(10mL)之间。用EtOAc(10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T80(21.6mg，54％产率)。m/z＝559(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),6.13(s,1H),4.15(t,J＝7.7Hz,2H),3.99(t,J＝7.8Hz,2H),2.85(d,J＝3.6Hz,1H),2.27(m,2H),2.14(dd,J＝2.8,10.8Hz,1H),1.73-2.06(m,9H),1.50(s,3H),1.41(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),1.12(s,3H),0.98-1.61(m,10H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.69(d,J＝6.6Hz,3H)。
T81：于室温下向化合物T77(39mg，0.075mmol)于DMF(3mL)中的溶液中依序添加环丙胺(6.5μL，0.094mmol)、Et3N(31μL，0.23mmol)和HATU(57mg，0.15mmol)。将混合物于室温下搅拌16h，然后分配在盐水(10mL)与EtOAc(10mL)之间。用EtOAc(10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶,0-50％丙酮的CH2Cl2溶液)纯化残余物，以产生部分纯化的产物，通过柱色谱(硅胶,0-60％丙酮的己烷溶液)对其再次纯化，以产生白色固体状化合物T81(23mg，55％产率)。m/z＝559(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),6.16(s,1H),5.67(s,1H),2.79(d,J＝3.6Hz,1H),2.65(m,1H),1.48(s,3H),1.38(s,3H),1.24(s,3H),1.17(s,3H),1.08(s,3H),0.95-2.20(m,20H),0.85(d,J＝6.4Hz,3H),0.72(m,2H),0.64(d,J＝6.6Hz,3H),0.44(m,2H)。
化合物127：将化合物18(500mg，1.05mmol)、羟胺盐酸盐(95mg，1.36mmol)和NaOAc(155mg，1.36mmol)于EtOH(20mL)和水(1.25mL)中的溶液于室温下搅拌16h。浓缩反应混合物且与甲苯(2×20mL)共沸。将残余物分配在EtOAc(15mL)与水(10mL)之间。用水(10mL)洗涤有机相。用EtOAc(10mL)萃取合并的水相。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，以产生白色固体状化合物127(530mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝493(M+1)。
化合物128和129：于-10℃下向化合物127(530mg，≤1.05mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中添加HCl水溶液(12N，17.5μL，0.21mmol)。然后于-10℃下逐滴添加呈MeCN(5mL)中的溶液形式的NCS(140mg，1.05mmol)。将所得混合物于-10℃下搅拌45min，然后于-10℃下添加氨(29wt.％，于水中，0.7mL，10.5mmol)。将反应混合物于-10℃下搅拌4h，缓慢升温至室温且于室温下搅拌18h。在减压下浓缩反应混合物且分配在EtOAc(10mL)与水(10mL)之间。用EtOAc(10mL)萃取水相且将合并的有机萃取物用水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-70％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物128(45mg，来自化合物18的产率为8.5％)和白色固体状化合物129(293mg，57％产率,来自化合物18)。化合物128：m/z＝508(M+1)；化合物129：m/z＝491(M+1)。
化合物130：于室温下向化合物128(42mg，0.083mmol)于AcOH(1mL)中的溶液中添加乙酸酐(12μL，0.12mmol)。将混合物于室温下搅拌60min，然后加热至100℃且于100℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩。将残余物溶解于甲苯(2×10mL)中且浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物130(18mg，40％产率)。m/z＝532(M+1)。
化合物131：于室温下向化合物130(18mg，0.033mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加碳酸钾(14mg，0.10mmol)。在室温下将混合物搅拌16h，然后在减压下浓缩。将残余物分配在EtOAc(5mL)与水(5mL)之间。用EtOAc(2×5mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-70％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物131(9.2mg，52％产率)。m/z＝532(M+1)。
T82：于0℃下在氩气氛下向化合物131(9.2mg，0.017mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(2.4mg，0.0083mmol)。将混合物于0℃下搅拌1.5h，然后于0℃下添加吡啶(5.6μL，0.069mmol)。将所得混合物于55℃下搅拌3.5h，然后冷却至室温且分配在EtOAc(5mL)与盐水(5mL)之间。用EtOAc(2×5mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T82(2.5mg，28％产率)。m/z＝530(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.09(s,1H),3.11(dd,J＝11.4,3.7Hz,1H),2.55(s,3H),2.49(d,J＝3.8Hz,1H),2.23(m,1H),1.43(s,3H),1.25(s,3H),1.17(s,3H),1.16(s,3H),1.13-2.08(m,14H),1.03(s,3H),0.94(d,J＝5.6Hz,3H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物132：于室温下向化合物18(150mg，0.31mmol)于MeOH(5mL)中的悬浮液中添加K2CO3(130mg，0.94mmol)。在室温下将所得混合物搅拌18h，然后在减压下浓缩。将残余物分配在HCl水溶液(1N，10mL)与EtOAc(10mL)之间。用EtOAc(3×10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物132(105mg，70％产率)。m/z＝478(M+1)。
T83：于0℃下在氮气氛下向化合物132(105mg，0.22mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(30mg，0.11mmol)。将混合物于0℃下搅拌1.5h，然后于0℃下添加吡啶(71μL，0.98mmol)。将所得混合物于55℃下搅拌4.5h，然后冷却至室温。将混合物分配在EtOAc(10mL)与盐水(10mL)之间。用EtOAc(2×10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T83(61mg，58％产率)。m/z＝476(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H),8.01(s,1H),6.10(s,1H),2.68(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),2.21(d,J＝3.9Hz,1H),1.46(s,3H),1.23(s,3H),1.18(s,3H),1.16(s,3H),1.10(s,3H),1.00-1.94(m,15H),0.90(d,J＝6.1Hz,3H),0.74(d,J＝6.6Hz,3H)。
T84：于室温下将化合物T83(47mg，0.099mmol)、羟胺盐酸盐(8.9mg，0.13mmol)和NaOAc(15mg，0.18mmol)在EtOH(2mL)和水(0.1mL)中混合。在室温下将混合物搅拌3h，然后在减压下浓缩。将残余物与甲苯(20mL)共沸，然后通过柱色谱(硅胶，用0-40％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化，以产生白色固体状化合物T84(30.8mg，64％)。m/z＝491(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.48(s,1H),7.18(s,1H),6.10(s,1H),2.70(d,J＝3.7Hz,1H),2.45-2.36(m,1H),2.05-1.93(m,2H),1.86-1.67(m,4H),1.45(s,3H),1.25(s,3H),1.23(s,3H),1.15(s,3H),1.09(s,3H),1.00-1.63(m,9H),0.88(d,J＝6.3Hz,3H),0.70(d,J＝6.6Hz,3H)。
T85：于室温下向化合物9(25mg，0.051mmol)于DMF(1mL)中的溶液中依序添加甲胺(2M，于THF中，32μL，0.064mmol)、Et3N(21μL，0.15mmol)和HATU(39mg，0.10mmol)。将所得混合物于室温下搅拌16h，然后分配在盐水(5mL)与EtOAc(5mL)之间。用EtOAc(5mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-80％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T85(19.4mg，75％产率)。m/z＝505(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),6.47(s,1H),6.24(q,J＝4.6Hz,1H),2.72(d,J＝4.6Hz,3H),2.72-2.65(m,1H),2.54(d,J＝3.5Hz,1H),1.48(s,3H),1.25(s,3H),1.21(s,3H),1.15(s,3H),1.05(s,3H),1.00-1.98(m,15H),0.85(d,J＝5.9Hz,3H),0.60(d,J＝6.5Hz,3H)。
T86：于室温下向化合物9(25mg，0.051mmol)于DMF(1mL)中的溶液中依序添加环丙胺(4.4μL，0.064mmol)、Et3N(21μL，0.15mmol)和HATU(39mg，0.10mmol)。将所得混合物于室温下搅拌16h，然后分配在盐水(5mL)与EtOAc(5mL)之间。用EtOAc(5mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-70％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T86(20.5mg，76％产率)。m/z＝531(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),6.57(s,1H),6.46(d,J＝3.2Hz,1H),2.63-2.74(m,2H),2.50(d,J＝3.4Hz,1H),2.01(m,1H),1.54(s,3H),1.30(s,3H),1.26(s,3H),1.20(s,3H),1.06(s,3H),1.09-1.91(m,14H),0.87(d,J＝5.7Hz,3H),0.71(m,2H),0.59(d,J＝6.5Hz,3H),0.49(m,1H),0.38(m,1H)。
T87：于室温下向化合物9(25mg，0.051mmol)于DMF(1mL)中的溶液中依序添加2,2-二氟乙胺(4.5μL，0.064mmol)、Et3N(21μL，0.15mmol)和HATU(39mg，0.10mmol)。将所得混合物于室温下搅拌16h，然后分配在盐水(5mL)与EtOAc(5mL)之间。用EtOAc(5mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T87(27.3mg，97％产率)。m/z＝555(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.66(s,1H),6.59(t,J＝6.1Hz,1H),6.46(s,1H),5.83(tt,J＝4.1,56.4Hz,1H),3.74(m,1H),3.44(m,1H),2.78(dd,J＝11.0,1.9Hz,1H),2.55(d,J＝3.4Hz,1H),1.52(s,3H),1.29(s,3H),1.23(s,3H),1.19(s,3H),1.11-1.96(m,15H),1.09(s,3H),0.90(d,J＝6.1Hz,3H),0.66(d,J＝6.5Hz,3H)。
化合物133：于0℃下在氮气下向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(30.9g，90.1mmol)于THF(200mL)中的混合物中添加双(三甲基硅基)氨基锂(1M，于THF中，90.1mL，90.1mmol)。将混合物于0℃下搅拌30min且升温至室温.添加化合物117(10g，18.0mmol)于THF(50mL)中的溶液。将混合物于室温下搅拌4h。用水(200mL)淬灭反应。将混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用H2O(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤；经Na2SO4干燥；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用石油醚中的5％ EtOAc洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状粗制化合物133(11g，定量产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.61(d,J＝7.0Hz,1H),5.14(t,J＝3.7Hz,1H),4.09(d,J＝6.9Hz,1H),3.50(s,3H),3.23-3.15(m,1H),1.98-1.80(m,4H),1.65-1.22(m,16H),1.06(s,3H),0.98-0.86(m,4H),0.93(s,3H),0.92(s,3H),0.91(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,9H),0.80(d,J＝6.5Hz,3H),0.75(s,3H),0.73-0.68(m,1H),0.03(s,6H)。
化合物134：将化合物133(12g，20.1mmol)于HCl(于1,4-二噁烷中的4M溶液，100mL)中的溶液于室温下搅拌16h。浓缩混合物。将残余物用MTBE(100mL)洗涤，以产生白色固体状化合物134(8.2g，90％产率)。m/z＝455(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(t,J＝3.2Hz,1H),5.19(t,J＝3.7Hz,1H),3.23(dd,J＝10.8,5.1Hz,1H),2.53(dd,J＝14.7,3.6Hz,1H),2.17-2.04(m,2H),1.98-1.81(m,3H),1.75-1.32(m,13H),1.31-1.17(m,2H),1.12(s,3H),1.10-1.06(m,1H),1.03(s,3H),1.00(s,3H),1.07-0.97(m,1H),0.97-0.87(m,1H),0.95(s,3H),0.93(s,3H),0.82(d,J＝5.9HZ,3H),0.79(s,3H),0.77-0.70(m,1H)。
化合物135：于0℃下向化合物134(7.2g，15.8mmol)于丙酮(70mL)中的溶液中添加琼斯试剂(2M，于丙酮中，17.4mL，34.8mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2h，且冷却至0℃。添加10％ Na2SO3水溶液(50mL)。用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤；经Na2SO4干燥；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-20％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物135(4.8g，65％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.18-5.13(m,1H),2.56-2.47(m,3H),2.42(d,J＝13.8Hz,1H),2.35-2.22(m,2H),2.05-1.65(m,6H),1.65-1.15(m,11H),1.08(s,3H),1.04-0.93(m,1H),1.01(s,9H),0.97(s,3H),0.90(s,3H),0.93-0.83(m,1H),0.78(d,J＝5.5Hz,3H)。
化合物136：在氮气下向配备有搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中添加化合物135(5.4g，11.5mmol)、K2CO3(3.2g，23.0mol)和DMF(15mL)。添加碘甲烷(2.5g，17.3mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物倾倒至水(50mL)中且于室温下搅拌30min。通过过滤收集沉淀的固体且在真空下干燥，以产生白色固体状化合物136(5.0g，90％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.19(t,J＝3.6Hz,1H),3.63(s,3H),2.62-2.49(m,2H),2.38(ddd,J＝15.9,6.9,3.7Hz,1H),2.08-1.87(m,6H),1.70-1.19(m,14H),1.11(s,3H),1.10(s,3H),1.08(s,3H),1.07(s,3H),1.06(s,3H),1.05-1.01(m,1H),0.96-0.88(m,1H),0.92(br s,3H),0.81(d,J＝6.0Hz,3H)。
化合物137：将化合物136(4.5g，9.3mmol)与甲酸乙酯(20.7g，279.6mmol)混合且冷却至0℃。添加甲醇钠溶液(于MeOH中的5M溶液，28mL，140mmol)。将反应混合物于室温下搅拌3h，且冷却至0℃。缓慢添加HCl(6M水溶液，23mL，138mmol)以将pH调整至1-2。添加EtOH(20mL)和羟胺盐酸盐(973mg，14.0mmol)。将反应混合物于55℃下搅拌3h。浓缩混合物。将残余物分配在CH2Cl2(100mL)与水(100mL)之间。分离水相并用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤；用Na2SO4干燥；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-10％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物137(4.0g，85％产率)。1H NMR(400MHz,,CDCl3)δ7.98(s,1H),5.23(t,J＝3.6Hz,1H),3.63(s,3H),2.58(d,J＝13.7Hz,1H),2.47(d,J＝15.1Hz,1H),2.14-1.89(m,6H),1.74(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),1.70-1.34(m,10H),1.32(s,3H),1.31-1.25(m,2H),1.23(s,3H),1.12(s,3H),1.10-1.04(m,1H),1.08(s,3H),0.97-0.88(m,1H),0.93(s,6H),0.82(d,J＝6.1Hz,3H)。
化合物138：将化合物137(4.1g，8.07mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液冷却至-78℃。使臭氧鼓泡通过反应混合物直至化合物137完全消耗(约15min)。将反应物于室温下搅拌过夜；用二甲硫(3.1g，50mmol)淬灭；于室温下再搅拌1h；且然后浓缩。通过柱色谱(硅胶，用石油醚中的17％ EtOAc洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物138(3.0g，71％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),3.62(s,3H),2.51-2.41(m,3H),2.34-2.21(m,2H),2.20-1.94(m,5H),1.86-1.75(m,1H),1.75-1.38(m,9H),1.35(s,3H),1.30(s,3H),1.28-1.20(m,2H),1.25(s,3H),1.19-1.02(m,2H),0.98(s,3H),0.97(s,3H),0.93(d,J＝6.1Hz,3H),0.80(d,J＝6.1Hz,3H)。
化合物139：于室温下向化合物138(3.0g，5.73mmol)于CH3CN(30mL)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(2.4g，7.45mmol)。将反应混合物于50℃下搅拌3h，且然后冷却至室温。添加10％ Na2SO3水溶液(30mL)。用CH2Cl2(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-20％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物139(2g，67％产率)。m/z＝522(M+1)。
化合物140：于室温下在氮气下向化合物139(5.0g，9.6mmol)于MeOH(50mL)中的混合物中添加甲醇钠(30wt.％，于MeOH中，2.6g，14.4mmol)。将混合物于55℃下搅拌2h，且然后冷却至0℃。将混合物用MTBE(200mL)稀释且用1N HCl水溶液(100mL)处理。分离有机萃取物用并盐水(200mL)洗涤；用Na2SO4干燥；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-70％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物140(4.0g，80％产率)。m/z＝522(M+1)。
T88：将化合物140(4.0g，7.7mmol)溶解于DMF(40mL)中且在氮气下冷却至0℃。将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(1.2g，4.2mmol)溶解于DMF(40mL)中且添加至反应混合物中。将混合物于0℃下搅拌1.5h。添加吡啶(1.8g，22.8mmol)。将混合物在55℃下加热3h，且然后冷却至室温。将混合物用EtOAc(400mL)稀释且依序用5％ Na2SO3水溶液(200mL)、1NHCl水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-35％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T88(2.9g，73％产率)。m/z＝520(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),6.12(s,1H),3.65(s,3H),2.88(d,J＝3.8Hz,1H),2.43(d,J＝12.9Hz,1H),2.33(d,J＝12.8Hz,1H),2.22-2.16(m,1H),1.97(td,J＝13.5,4.1Hz,1H),1.91-1.71(m,6H),1.49(s,3H),1.37(s,3H),1.25(s,3H),1.18(s,3H),1.11(s,3H),1.00-1.60(m,8H),0.86(d,J＝6.3Hz,3H),0.67(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物141：于室温下在氮气下向化合物139(500mg，0.958mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中依序添加甲醇钠(25wt.％，于MeOH中，1.10mL，4.79mmol)和水(1mL)。将混合物于60℃下搅拌16h，且然后冷却至0℃。添加1N HCl水溶液(50mL)。将混合物搅拌5min。通过过滤收集沉淀的固体且用水(2×15mL)洗涤。将湿饼溶解于EtOAc(40mL)中且用水(20mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生浅黄色固体状化合物141(297mg，61％产率)。m/z＝508(M+1)。
T89：于0℃下在氮气下向化合物141(492mg，0.969mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(139mg，0.485mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将混合物于0℃下搅拌2h。添加吡啶(314μL，3.88mmol)。将混合物在60℃下搅拌5-6h。将混合物冷却至室温。添加1N HCl水溶液(50mL)。将混合物于室温下搅拌10min。通过过滤收集沉淀的固体且用水(3×15mL)洗涤。将湿饼溶解于EtOAc(40mL)中并用水(3×15mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生黄色固体状化合物T89(387mg，79％产率)。m/z＝506(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),6.14(s,1H),2.87(d,J＝3.7Hz,1H),2.47(d,J＝12.9Hz,1H),2.36(d,J＝12.9Hz,1H),2.30-2.22(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.49(s,3H),1.38(s,3H),1.25(s,3H),1.18(s,3H),1.12(s,3H),1.00-1.90(m,14H),0.87(d,J＝6.3Hz,3H),0.69(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物142：于0℃下在氮气下向化合物T89(61mg，0.12mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加草酰氯(32μL，0.36mmol)。在室温下将混合物搅拌3.5h，且然后浓缩。将残余物溶解于甲苯(2×3mL)中且浓缩。在真空下干燥残余物，以产生黄色固体状粗制酰氯(63mg，定量产率)。
T90：于0℃下在氮气下向化合物142(21mg，0.040mmol)于CH2Cl2(1mL)中溶液中添加氨(7M，于MeOH中，14μL，0.10mmol)。将混合物于0℃下搅拌15min。添加1N HCl水溶液(3mL)。将混合物分配在CH2Cl2(15mL)与水(10mL)之间。分离水层并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-80％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T90(11mg，54％产率)。m/z＝505(M+1)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.14(s,1H),5.39(s,1H),5.34(s,1H),2.85(d,J＝3.7Hz,1H),2.61(d,J＝13.0Hz,1H),2.21-2.16(m,1H),1.98-1.89(m,3H),1.50(s,3H),1.39(s,3H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.14(s,3H),1.05-1.86(m,13H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H),0.70(d,J＝6.6Hz,3H)。
T91：于0℃下在氮气下向化合物142(21mg，0.040mmol)于CH2Cl2(1mL)中溶液中添加甲胺(2M，于THF中，50μL，0.10mmol)。将混合物于0℃下搅拌15min。添加1N HCl水溶液(3mL)。将混合物分配在CH2Cl2(15mL)与水(10mL)之间。分离水层并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-50％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T91(11mg，53％产率)。m/z＝519(M+1)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.14(s,1H),5.42(q,J＝4.8Hz,1H),2.87(d,J＝3.7Hz,1H),2.81(d,J＝4.8Hz,3H),2.63(d,J＝13.1Hz,1H),2.18-2.13(m,1H),1.98(td,J＝13.3,4.3Hz,1H),1.91(td,J＝13.4,4.0Hz,1H),1.72-1.66(m,1H),1.50(s,3H),1.38(s,3H),1.27(s,3H),1.19(s,3H),1.13(s,3H),1.05-1.86(m,13H),0.89(d,J＝6.5Hz,3H),0.70(d,J＝6.6Hz,3H)。
T92：于0℃下在氮气下向化合物142(22mg，0.042mmol)于CH2Cl2(1mL)中溶液中添加环丙胺(8.6μL，0.12mmol)。将混合物于0℃下搅拌15min，且然后浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-50％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生部分纯化的产物，通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)对其再次纯化，以产生白色固体状化合物T92(10mg，44％产率)。m/z＝545(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.11(s,1H),5.52(s,1H),2.81(d,J＝3.7Hz,1H),2.67(dq,J＝7.1,3.5Hz,1H),2.57(d,J＝12.9Hz,1H),2.15-2.07(m,1H),2.01-1.81(m,1H),1.48(s,3H),1.36(s,3H),1.25(s,3H),1.17(s,3H),1.11(s,3H),1.00-1.82(m,15H),0.87(d,J＝6.3Hz,3H),0.76(d,J＝7.1Hz,2H),0.67(d,J＝6.6Hz,3H),0.52-0.43(m,2H)。
T93：于0℃下在氮气下向化合物142(21mg，0.040mmol)于CH2Cl2(1mL)中溶液中添加氮杂环丁烷(6.8μL，0.10mmol)。将混合物于0℃下搅拌15min。添加1N HCl水溶液(3mL)。将混合物分配在CH2Cl2(15mL)与水(10mL)之间。分离水层并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T93(12mg，55％产率)。m/z＝545(M+1)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.14(s,1H),4.22-4.10(m,2H),4.03-3.97(m,2H),2.85(d,J＝3.7Hz,1H),2.35(d,J＝13.1Hz,1H),2.26-2.20(m,2H),2.19-2.13(m,1H),1.96(td,J＝12.8,5.4Hz,1H),1.90(d,J＝13.1Hz,1H),1.67(dt,J＝13.2,3.5Hz,1H),1.50(s,3H),1.37(s,3H),1.27(s,3H),1.19(s,3H),1.13(s,3H),1.05-1.88(m,13H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.70(d,J＝6.6Hz,3H)。
T94：于室温下在氮气下将化合物T89(120mg，0.237mmol)、乙胺(2M，于THF中，0.18mL，0.36mmol)、N,N-二异丙基乙胺(92mg，0.71mmol)和HATU(180mg，0.473mmol)于CH2Cl2(4mL)中的混合物搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释且用1N HCl水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T94(60mg，47％产率)。m/z＝533(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),6.15(s,1H),5.59(m,1H),3.32-3.25(m,2H),2.87-2.86(m,1H),2.63-2.59(m,1H),2.17-2.15(m,1H),2.12-1.81(m,9H),1.71-1.61(m,1H),1.59-1.50(m,2H),1.57(s,3H),1.39(s,3H),1.27-1.13(m,7H),1.27(s,3H),1.26(s,3H),1.20(s,3H),0.89(d,J＝6.0Hz,3H),0.69(d,J＝6.4Hz,3H)。
T89：将化合物T88(200mg，0.385mmol)于DME(12mL)用HCl(6M水溶液，4mL，24mmol)处理。将混合物于130℃下在Biotage微波合成器中加热1.5h，且然后冷却至室温。使用相同条件执行额外8次反应，整体使用化合物T88(1.8g，3.5mmol)。合并来自九次反应的反应混合物；用EtOAc(200mL)稀释；且用盐水(100mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液(含有0.5％ AcOH)洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T89(1.0g，50％产率)。m/z＝506(M+1)。
化合物143：于室温下在氮气下将化合物T89(250mg，0.494mmol)、乙酰肼(55mg，0.74mmol)、Et3N(100mg，0.988mmol)和DMAP(111mg，0.909mmol)于CH2Cl2(10mL)中的混合物搅拌30min。于室温下添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(189mg，0.988mmol)。将混合物于室温下搅拌15h；且然后用EtOAc(100mL)稀释。将混合物用1N HCl水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-10％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物143(140mg，50％产率)。m/z＝562.1(M+1)。
T95：将甲苯(8mL)中的化合物143(140mg，0.249mmol)和对甲苯磺酸一水合物(26mg，0.14mmol)于回流温度下加热，且用Dean-Stark装置去除水，持续1h。将混合物冷却至室温；用EtOAc(50mL)稀释；且用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用20-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T95(40mg，30％产率)。m/z＝544(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),6.17(s,1H),3.03-2.98(m,2H),2.84-2.80(m,1H),2.52(s,3H),2.14-2.10(m,1H),2.03-1.98(m,2H),1.92-1.72(m,5H),1.65-1.50(m,3H),1.53(s,3H),1.45(s,3H),1.35(s,3H),1.34-1.21(m,3H),1.20(s,3H),1.18-1.02(m,2H),1.16(s,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.69(d,J＝6.8Hz,3H)。
化合物144：将化合物T89(50mg，0.099mmol)、HATU(75mg，0.20mmol)和N'-羟基乙脒(15mg，0.20mmol)溶解于CH2Cl2(4mL)中。将反应物于室温下搅拌10min。添加N,N-二异丙基乙胺(52μL，0.30mmol)。将反应物再搅拌1h，且然后冷却至0℃。将混合物用EtOAc(10mL)稀释且用水(10mL)洗涤。分离水相并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤；用Na2SO4干燥；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-80％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生化合物144(50mg，90％产率)。m/z＝562(M+1)。
T96：在微波小瓶中，将化合物144(24mg，0.043mmol)溶解于甲苯(1mL)和EtOAc(0.1mL)中。密封小瓶且于200℃下在Biotage微波合成器中加热20min。冷却至室温后，浓缩反应混合物。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生浅黄色固体状化合物T96(4mg，20％产率)。m/z＝544(M+1)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),6.16(s,1H),3.07(d,J＝14.0Hz,1H),2.96(d,J＝3.8Hz,1H),2.85(d,J＝13.9Hz,1H),2.40(s,3H),2.20-2.14(m,1H),2.05-1.94(m,2H),1.52(s,3H),1.45(s,3H),1.28(s,3H),1.21(s,3H),1.16(s,3H),1.05-1.86(m,13H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.70(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物145：于0℃下在氮气下向化合物139(1.6g，3.07mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(1M，于己烷中，24.6mL，24.6mmol)。将反应物于0℃下搅拌30min且然后于室温下搅拌2h。将反应物冷却至0℃，添加H2O(100mL)，之后添加EtOAc(50mL)和10％水性Roselle盐(50mL)。搅拌混合物直至分离各层。将有机萃取物用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，以产生粗制化合物145(1.6g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝496(M+1)。
化合物146：向化合物145(1.6g，<3.07mmol)于DME(30mL)和水(3mL)中的混合物中添加NBS(820mg，4.61mmol)。将混合物在黑暗中搅拌30min。添加2％Na2SO3水溶液(80mL)以淬灭反应。将混合物搅拌15min；且用EtOAc(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤；用Na2SO4干燥；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物146(1.0g，来自化合物139的产率为70％)。m/z＝494(M+1)。
化合物147：于室温下在氮气下向化合物146(1.0g，2.0mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中添加甲醇钠(30wt.％，于MeOH中，548mg，3.04mmol)。将混合物于55℃下搅拌2h，且然后冷却至0℃。将混合物用MTBE(50mL)稀释且用1N HCl水溶液(5mL)处理。分离有机萃取物；用盐水(50mL)洗涤；经无水Na2SO4干燥；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-70％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物147(880mg，88％产率)。m/z＝494(M+1)。
T97：于室温下在氮气下向化合物147(150mg，0.303mmol)于THF(3mL)中的混合物中添加DDQ(90mg，0.40mmol)。于室温下搅拌2h后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释且用1N HCl水溶液(20mL)处理。分离有机萃取物并用盐水(50mL)洗涤；经Na2SO4干燥；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-50％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T97(40mg，27％产率)。m/z＝492(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),6.15(s,1H),3.80-3.73(m,2H),3.00-2.99(m,1H),2.20-2.16(m,1H),2.01-1.80(m,6H),1.66-1.47(m,5H),1.53(s,3H),1.39(s,3H),1.38-1.28(m,2H),1.27(s,3H),1.26-1.18(m,2H),1.20(s,3H),1.13(s,3H),1.12-1.05(m,2H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.68(m,J＝6.8Hz,3H)。
T98：于室温下向化合物T19(38mg，0.070mmol)于MeCN(0.7mL)中溶液中添加过氧化氢(30％水溶液，21μL，0.20mmol)。将混合物于室温下搅拌2h。添加额外量的过氧化氢(30％水溶液，100μL，0.98mmol)。将混合物于室温下再搅拌6h，且然后用EtOAc(30mL)稀释。将混合物用10％ Na2SO3水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-50％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T98(23mg，59％产率)。m/z＝561(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)6.20(s,1H),5.69(t,J＝6.4Hz,1H),4.37(s,1H),3.47(dd,J＝13.9,7.1Hz,1H),3.24(dd,J＝13.8,5.9Hz,1H),2.97(d,J＝3.7Hz,1H),2.21(dd,J＝11.2,3.6Hz,1H),1.97-2.07(m,2H),1.91(td,J＝13.6,4.4Hz,1H),1.40(s,3H),1.28(s,3H),1.20(s,3H),1.17(s,3H),1.13(s,3H),1.03-1.77(m,13H),0.96(m,2H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(m,2H),0.72(d,J＝6.7Hz,3H)。
T99：于室温下向化合物T1(11mg，0.021mmol)于MeCN(0.5mL)中溶液中添加过氧化氢(30％水溶液，100μL，0.98mmol)。将混合物于室温下搅拌65h，且然后用EtOAc(30mL)稀释。将混合物用10％ Na2SO3水溶液(15mL)和水(10mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T99(9mg，79％产率)。m/z＝546(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.18(s,1H),4.32(s,1H),3.18(dd,J＝11.4,3.7Hz,1H),2.56(d,J＝3.8Hz,1H),2.36(s,3H),2.27(td,J＝13.8,4.5Hz,1H),1.98-2.07(m,2H),1.22(s,3H),1.21(s,3H),1.20(s,3H),1.17-1.89(m,12H),1.11(s,3H),0.95(d,J＝4.7Hz,6H),0.95(s,3H),0.81(d,J＝6.6Hz,3H)。
T100：于0℃下向化合物T17(15mg，0.027mmol)于MeCN(0.3mL)中的溶液中添加过氧化氢(30％水溶液，11μL，0.11mmol)。将混合物于室温下搅拌4h。添加额外量的过氧化氢(30％水溶液，5μL，0.05mmol)。将混合物于室温下再搅拌1h。将混合物用EtOAc(20mL)稀释；且依序用10％ Na2SO3水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-50％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T100(8mg，52％产率)。m/z＝571(M+1)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.22(s,1H),5.87(s,1H),4.35(s,1H),2.94(d,J＝3.9Hz,1H),2.56-2.52(m,1H),2.41-2.35(m,1H),2.26-2.21(m,1H),2.09-1.97(m,2H),1.76(t,J＝19.3Hz,3H),1.28(s,3H),1.26(s,3H),1.21(s,3H),1.20(s,3H),1.14(s,3H),1.10-1.80(m,11H),0.91(d,J＝5.8Hz,3H),0.77(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物148：于室温下在氮气下将含在MeOH(20mL)中的化合物5(1g，1.96mmol)用甲醇钠溶液(25wt.％，于MeOH中，0.9mL，3.9mmol)处理。将混合物于55℃下加热1.5h，且然后冷却至0℃。将混合物用10％ NaH2PO4水溶液(20mL)处理且用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，以产生粗制化合物148(1g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝510(M+1)。
T101：将化合物148(1g，1.96mmol)溶解于DMF(20mL)中且在氮气下冷却至0℃。逐滴添加含在DMF(4mL)中的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(280mg，0.98mmol)。将混合物于0℃下搅拌1h。添加吡啶(476μL，5.88mmol)。将混合物于60℃下加热6h。冷却至0℃后，将反应物用EtOAc(30mL)稀释且添加10％ NaH2PO4水溶液(30mL)。分离有机萃取物并用H2O(2×30mL)洗涤。用EtOAc(30mL)萃取水相。用盐水(40mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-40％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生化合物T101(973mg，来自化合物5的产率为98％)。m/z＝508(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),3.71(s,3H),2.86-2.70(m,2H),2.52(dd,J＝15.1,3.6Hz,1H),1.98(dd,J＝13.7,3.7Hz,1H),1.92(d,J＝11.0Hz,1H),1.90-1.78(m,2H),1.40(s,3H),1.21(s,3H),1.20(s,3H),1.16(s,3H),0.95(s,3H),0.9-1.75(m,13H),0.77(d,J＝5.9Hz,3H),0.70(d,J＝6.2Hz,3H)。
化合物149：于0℃下在氮气下向化合物5(116mg，0.228mmol)于THF(1.2mL)中溶液中添加DIBAL-H(于甲苯中的1.0M溶液，1.14mL，1.14mmol)。将混合物于0℃下搅拌1h且然后于室温下搅拌2h。将混合物冷却至0℃；且小心地依序用水(10mL)和1N HCl水溶液(15mL)处理。用EtOAc(2×15mL)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物；用MgSO4干燥；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物149(94mg，85％产率)。m/z＝482(M+1)。
化合物150：于0℃下在氮气下向化合物149(67mg，0.14mmol)于丙酮(6.7mL)中溶液中添加琼斯试剂(2.0M，于丙酮中，0.15mL，0.30mmol)。将混合物于0℃下搅拌20min。添加i-PrOH以淬灭反应。浓缩混合物。将残余物分配在EtOAc(25mL)与水(20mL)之间。分离有机萃取物；用水(10mL)洗涤；用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物150(53mg，79％产率)。m/z＝480(M+1)。
化合物151：于室温下在氮气下将化合物150(72mg，0.15mmol)和碳酸钾(83mg，0.60mmol)于MeOH(1.5mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物用10％ NaH2PO4水溶液(10mL)处理且用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤；用MgSO4干燥；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-35％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物151(32mg，44％产率)。m/z＝480(M+1)。
T102：在氮气下于溶液中化合物151(32mg，0.067mmol)溶于DMF(0.5mL)并冷却至0℃。将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(9.5mg，0.033mmol)溶解于DMF(0.1mL)中且添加至反应混合物中。将混合物于0℃下搅拌2h。添加吡啶(22μL，0.27mmol)。将混合物于55℃下搅拌5-6h。反应完全。将混合物冷却至室温；用EtOAc(30mL)稀释；且依序用10％ Na2SO3水溶液(15mL)、1N HCl水溶液(15mL)和水(15mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T102(28mg，88％产率)。m/z＝478(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)7.81(s,1H),4.71(dt,J＝9.8,6.2Hz,1H),2.19-2.29(m,2H),2.13(m,1H),2.03(m,1H),1.21(s,3H),1.17(s,3H),1.15(s,3H),1.09(s,3H),1.07(s,3H),0.99(d,J＝5.2Hz,3H),0.94(s,3H),0.87-1.88(m,16H)。
化合物152：于室温下向化合物123(300mg，0.54mmol)于MeOH(5mL)中的悬浮液中添加甲醇钠(25wt.％，于MeOH中，622μL，2.72mmol)。将混合物于55℃下搅拌6h，然后冷却至室温且在减压下浓缩。将残余物分配在HCl水溶液(1N，10mL)与EtOAc(10mL)之间。用EtOAc(10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，以产生黄色固体状化合物152(281mg，99％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝524(M+1)。
化合物153：于0℃下在氩气氛下向化合物152(281mg，0.54mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(74mg，0.26mmol)。将混合物于0℃下搅拌1.5h，然后于0℃下添加吡啶(174μL，2.2mmol)。将所得混合物于55℃下搅拌4.5h，然后冷却至室温。将混合物分配在EtOAc(10mL)与盐水(10mL)之间。用EtOAc(2×10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物153(210mg，75％产率)。m/z＝522(M+1)。
T103：于室温下向化合物153(38mg，0.073mmol)于DMF(3mL)中的溶液中依序添加乙胺(46μL，0.092mmol)、Et3N(31μL，0.22mmol)和HATU(56mg，0.15mmol)。将混合物于室温下搅拌16h，然后分配在盐水(10mL)与EtOAc(10mL)之间。用EtOAc(10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液、然后0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T103(22mg，56％产率)。m/z＝549(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),6.09(t,J＝5.7Hz,1H),3.26(m,2H),2.36-2.54(m,2H),2.19-2.36(m,3H),1.97-2.13(m,2H),1.32(s,3H),1.29(s,3H),1.25(s,3H),1.18(s,3H),1.11(t,J＝7.3Hz,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H),0.86-1.91(m,17H),0.82(d,J＝6.1Hz,3H)。
T104：于室温下向化合物153(38mg，0.073mmol)于DMF(3mL)中的溶液中依序添加甲胺(2M，于THF中，46μL，0.092mmol)、Et3N(30μL，0.22mmol)和HATU(55mg，0.15mmol)。将混合物于室温下搅拌16h，然后分配在盐水(10mL)与EtOAc(10mL)之间。用EtOAc(10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-100％EtOAc的己烷溶液、然后0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T104(24mg，62％产率)。m/z＝535(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),6.05(q,J＝4.9Hz,1H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H),2.20-2.54(m,5H),2.08(m,1H),1.98(d,J＝11.2Hz,1H),1.31(s,3H),1.29(s,3H),1.25(s,3H),1.18(s,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H),0.87-1.91(m,17H),0.81(d,J＝6.1Hz,3H)。
T105：于室温下向化合物153(42mg，0.080mmol)于DMF(3mL)中的溶液中依序添加氮杂环丁烷(5.4μL，0.080mmol)、Et3N(34μL，0.24mmol)和HATU(61mg，0.16mmol)。将混合物于室温下搅拌16h，然后分配在盐水(10mL)与EtOAc(10mL)之间。用EtOAc(10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶,0-60％丙酮的己烷溶液)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T105(29.8mg，66％产率)。m/z＝561(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),4.18(m,2H),3.86(t,J＝7.7Hz,2H),2.76(dd,J＝17.2,6.1Hz,1H),2.56(dd,J＝12.0,6.1Hz,1H),2.27-2.48(m,2H),2.23(m,2H),1.37(s,3H),1.35(s,3H),1.22(s,3H),1.17(s,3H),1.03(s,3H),0.93(s,3H),0.89-2.14(m,19H),0.80(d,J＝6.1Hz,3H)。
化合物154：于室温下在氮气下向化合物1(4.02g，8.80mmol)于DMF(15mL)中的混合物中依序添加HATU(4.02g，10.6mmol)和Et3N(2.45mL，17.6mmol)。将混合物于室温下搅拌1h。于室温下添加氨(7M，于MeOH中，1.9mL，13.3mmol)。将混合物于室温下搅拌6h。添加额外量的氨(7M，于MeOH中，0.5mL，3.5mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。将混合物用水(50mL)稀释且于室温下搅拌30min。通过过滤收集沉淀的固体；用水(3×50mL)洗涤；且与CH2Cl2(200mL)和水(100mL)一起搅拌。分离水相并用CH2Cl2(100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)洗涤；用MgSO4干燥；过滤；并浓缩。将产物与甲苯(50mL)混合；浓缩；且在真空下干燥，以产生白色固体状化合物154(4.01g，定量产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝456(M+1)。
化合物155：将化合物154(4.01g，8.80mmol)溶解于THF(74mL)中且在氮气下冷却至0℃。添加LiAH4(2M，于THF中，13.2mL，26.4mmol)。将混合物于室温下搅拌10min且然后于回流温度下加热5h。将混合物冷却至0℃。小心地添加水(74mL)。然后添加3NHCl水溶液(70mL)。在环境温度下将混合物搅拌14h。通过过滤收集沉淀的白色固体。浓缩滤液以去除THF。沉淀额外量的固体，通过过滤收集。将固体与饱和NaHCO3水溶液(50mL)、10％水溶液性Na2CO3(50mL)和CH2Cl2(300mL)混合。分离有机层；用CH2Cl2(2×150mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤；用MgSO4干燥；过滤且浓缩，以产生白色固体状粗制化合物155(3.24g，83％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝442(M+1)。
化合物156：将化合物155(2.20g，4.98mmol)溶解于THF(50mL)中。于室温下依序添加水(10mL)、二碳酸二叔丁酯(1.36g，6.23mmol)和NaHCO3(502mg，5.98mmol)。将反应混合物于室温下搅拌4h。将混合物与使用相同程序自化合物156(1.04g，2.35mmol)获得的反应混合物合并，且然后浓缩。将残余物分配在EtOAc(50mL)与水(30mL)之间。分离水相并用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)洗涤；用MgSO4干燥；过滤且浓缩，以产生白色固体状化合物157(3.51g，89％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝468(M-C4H9O)。
化合物157：将化合物156(3.583g，6.612mmol)溶解于EtOAc(30mL)中。于室温下添加DMSO(3.30mL，46.5mmol)。将混合物冷却至0℃。添加丙基膦酸酐(T3P,50wt.％，于EtOAc中，5.904mL，9.919mmol)。将混合物于0℃下搅拌3.5h。添加N,N-二异丙基乙胺(1.73mL，9.92mmol)。将混合物于室温下搅拌1h。添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)。将混合物于室温下搅拌10min。用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤；用MgSO4干燥；过滤且浓缩，以产生白色固体状化合物157(3.45g，97％产率)。m/z＝484(M-C4H7)。
化合物158：将化合物157(3.43g，6.35mmol)溶解于甲酸乙酯(15.4mL，191mmol)中且冷却至0℃。添加甲醇钠(25wt.％，于MeOH中，14.5mL，63.5mmol)。将混合物于室温下搅拌2h，且然后冷却至0℃。添加6NHCl水溶液(11.6mL，69.6mmol)以调整pH～1。依序添加EtOH(34mL)、水(3.4mL)和羟胺盐酸盐(883mg，12.7mmol)。将混合物在55℃下加热4h，且然后冷却至室温。添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)。浓缩混合物。用EtOAc(3×50mL)萃取残余物。将合并的有机萃取物用水(50mL)洗涤；用MgSO4干燥；过滤且浓缩，以产生部分Boc去保护的化合物158。将粗产物溶解于THF(32mL)和水(6mL)中。添加NaHCO3(534mg，6.35mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.39g，6.35mmol)。在室温下将混合物搅拌2h，且然后浓缩。将残余物分配在EtOAc(50mL)与饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间。用EtOAc(50mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用水(30mL)洗涤；用MgSO4干燥；过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-30％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物158(2.872g，80％产率)。m/z＝565(M+1)。
化合物159：于室温下向化合物158(2.912g，5.155mmol)于CH2Cl2(52mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(≤77％，5.199g，≤23.20mmol)。将混合物于室温下搅拌40h，且然后冷却至0℃。添加10％ Na2SO3水溶液(100mL)。将混合物于环境温度下搅拌10min。添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)。用CH2Cl2(2×50mL)和EtOAc(50mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤；用MgSO4干燥；过滤且浓缩。
将粗产物溶解于CH2Cl2(52mL)中且冷却至0℃。添加甲磺酸(100μL，1.54mmol)。将混合物于0℃下搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)处理；搅拌5min；且用CH2Cl2(2×50mL)和EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-30％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物159(2.02g，66％产率)。m/z＝525(M-C4H7)。
化合物160：于室温下在氮气下将含在MeOH(6mL)中的化合物159(200mg，0.344mmol)用甲醇钠溶液(25wt.％，于MeOH中，157μL，0.69mmol)处理。将混合物于55℃下加热1.5h，且然后冷却至0℃。将混合物用10％ NaH2PO4水溶液(20mL)处理且用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤；用Na2SO4干燥；过滤且浓缩，以产生粗制化合物160(200mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝525(M-C4H7)。
T106：将化合物160(200mg，0.344mmol)溶解于DMF(6mL)中且在氮气下冷却至0℃。将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(49mg，0.17mmol)在小瓶中溶解于DMF(1mL)中。将溶液逐滴添加至反应混合物中。使用DMF(1mL)冲洗小瓶且添加至反应混合物中。将混合物于0℃下搅拌1h。添加吡啶(84μL，1.03mmol)。将混合物于60℃下加热4h，且然后冷却至0℃。将混合物用EtOAc(20mL)稀释且依序用10％NaH2PO4水溶液(20mL)和水(2×10mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取合并的水性洗液。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物；用Na2SO4干燥；过滤；并浓缩。通过柱色谱(硅胶，用0-60％丙酮的己烷溶液洗脱)纯化残余物，以产生白色固体状化合物T106(158mg，来自159的产率为79％)。m/z＝523(M-C4H7)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),5.54(dd,J＝3.6,9.2Hz,1H),2.99(dd,J＝13.9,9.7Hz,1H),2.68(dd,J＝13.9,4.0Hz,1H),2.33-2.53(m,3H),2.21(dd,J＝12.0,6.6Hz,1H),1.78-1.93(m,4H),1.45(s,9H),1.32(s,3H),1.29(s,3H),1.25(s,3H),1.18(s,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H),0.90-1.70(m,12H),0.84(d,J＝6.2Hz,3H)。
实例2：生物数据
组织培养：RAW 264.7(一种小鼠巨噬细胞是)是自美国模式培养物保藏所(Manassas VA)获得，并在补充有10％热灭活胎牛血清和1％青霉素-链霉素的RoswellPark Memorial Institute培养基1640(RPMI 1640)中维持于对数生长期。将细胞培养并维持在37℃、5％CO2下加湿培育器中。每2-4天继代培养细胞。所有细胞培养物供应皆是来自Life Technologies(Grand Island,NY)和VWR(Radnor,PA)。
一氧化氮抑制分析.在实验处理提前1天，使用补充有0.5％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的RPMI 1640将RAW 264.7细胞以30,000个细胞/孔的浓度平铺至Falcon-96孔透明底板(Corning,NY)上，每孔总体积为200μL。第二天，用自1000倍原液连续稀释的化合物预处理细胞。所有化合物皆通常以10mM原液溶解于二甲亚砜(DMSO)中。随后在DMSO和RPMI1640中稀释化合物。每孔接收0.1％ DMSO的最终浓度。将细胞预处理2小时，并在37℃下培育，之后用每孔20ng/mL的干扰素γ(R&D Systems,Minneapolis,MN)处理24小时。第二天，在RPMI 1640中将亚硝酸盐标准物自100μM连续稀释至1.6μM。其后，将50μL细胞培养上清液自每个孔转移至新Falcon-96孔透明底板中。使用Promega的Griess检测试剂盒#G2930(Madison,WI)测量亚硝酸盐作为一氧化氮的代用品物，其包括向转移的细胞培养上清液和标准品物的每个孔中添加50μL提供的磺胺溶液，之后在室温下培育10分钟。接下来，将50μL提供的N-1-萘基乙二胺二盐酸盐(NED)溶液添加至磺胺反应物中，并在室温下在黑暗中培育10分钟。其后，使用乙醇蒸气去除气泡，并使用波长设为525nm的Spectramax M2e读板仪测量吸光度。使用来自Roche(Basel,Switzerland)的WST-1细胞增殖试剂评价存活率。取出培养基进行一氧化氮抑制分析后，向细胞的每个孔中添加15μL WST-1试剂。在定轨振荡器上短暂混合板，并将细胞在37℃下培育30-90分钟。使用波长设定为440nm和700nm的Spectramax M2e读板仪测量吸光度。
对于化合物抑制干扰素γ引起的一氧化氮释放增加的能力，使用线性回归拟合自亚硝酸盐标准物推断出每个孔中产生的亚硝酸盐的绝对量。然后将所有值正规化至DMSO-干扰素γ处理的孔，并绘制为一氧化氮百分比。使用Excel和/或GraphPad Prism(SanDiego,CA)计算IC50值。数据示于表2中。
对萤光素酶报告基因活化的效应.Nrf2是与其目标基因的启动子区中的抗氧化反应元件(ARE)序列结合的转录因子。AREc32报告基因细胞是(源自人类乳腺癌MCF7细胞)是自CXR Bioscience Limited(Dundee,UK)获得且在补充有10％ FBS、1％青霉素/链霉素和0.8mg/ml建那霉素(Geneticin)(G418)的DMEM(低葡萄糖)中培养。在大鼠GSTA2 ARE序列的8个拷贝(5'-GTGACAAAGCA-3')的转录控制下，用萤光素酶报告基因稳定转染所述细胞是(Wang等人，2006)。所述报告基因质粒的萤火虫萤光素酶的表达受Nrf2与所述ARE序列的结合的控制。ARE依赖性萤光素酶活性的测量允许定量评价Nrf2诱导。AREc32细胞是先前已用于表征不同Nrf2活化剂的研究中(Dinkova-Kostova和Wang,2011；Roubalová等人，2016；Roubalová等人，2017；Wu等人，2012)。
在AREc32报告基因细胞是中评价本文公开的若干化合物对萤光素酶报告基因活化的效应(参见表10和表11)。所述细胞是源自人类乳腺癌MCF-7细胞，并在来自大鼠Gsta2基因(一种Nrf2目标基因)的八个拷贝的抗氧化反应元件的转录控制下用萤光素酶报告基因稳定地转染(Frilling等人，1990)。将AREc32细胞以20,000个细胞/孔置于200μL培养基中的黑色96孔板中。平铺后24小时，用浓度范围为0.03nM至1000nM的媒剂(DMSO)或测试化合物处理细胞19小时。取出培养基，并向每个孔中添加100μL One-Glo萤光素酶分析试剂和培养基的1:1混合物。在室温下培育5min后，在PHERAstar读板仪上测量发光信号。使用Excel和GraphPad Prism软件测定EC2X值。测定用每一浓度的化合物处理的细胞的发光信号相对于用媒剂处理的细胞的倍数增加，并产生了剂量-反应曲线。使用非线性回归分析拟合剂量-反应曲线，并用于外推EC2X值。EC2X值定义为将发光信号增加为媒剂处理的样品中的水平的2倍以上所需的测试化合物的浓度。
表2：一氧化氮抑制和AREc32 EC2X数据
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表3：熊果酸衍生物和其齐墩果酸衍生物类似物的一氧化氮抑制和AREc32 EC2X数据
/>
/>
/>
/>
****************
根据本发明，本文中所公开和所要求保护的所有化合物、调配物和方法皆可在无需过度实验的情形下进行和执行。尽管已经根据优选实施例阐述本发明的化合物、调配物和方法，但对于所属领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的概念、精神和范围的情况下，可对化合物、调配物和方法以及本文所述方法的步骤或步骤顺序进行改变。更具体，显而易见的是，化学和生理上相关的某些药剂可替代本文所述的药剂，同时将获得相同或类似的结果。对那些所属领域技术人员显而易见的所有所述类似替代物和修改皆视为在由随附权利要求书所界定的本发明的精神、范围和概念内。
参考文献
下列参考文献明确地以引用方式并入本文中，从而提供示范性程序或其它补充本文所阐述者的细节。
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序列表
<110> 里亚塔医药公司
<120> 合成的熊果酸衍生物和其使用方法
<130> REAT.P0119WO
<140> 连同本文一同提交
<141> 2022-01-18
<150> US 63/199,694
<151> 2021-01-18
<160> 1
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 11
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成引物
<400> 1
gtgacaaagc a 11

Claims (171)

1.一种下式的化合物：
其中：
原子1与原子2之间的键是单键、双键或环氧化双键；
原子9与原子11之间的键是单键或双键；
原子12与X2之间的键是单键或双键；
n为0-6；
X2是氧代，或X2与下文定义的Y合在一起，其条件是当X2是氧代时，那么原子12与X2之间的键是双键，且当X2与下文定义的Y合在一起时，那么原子12与X2之间的键是单键
R2是氢或羟基；或R2与下文定义的Y合在一起；且
Y是氢、羟基、卤基或氨基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；
-芳二基(C≤12)-R3、经取代的-芳二基(C≤12)-R3、-杂芳二基(C≤12)-R3或经取代的-杂芳二基(C≤12)-R3，其中：
R3是烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-烷二基(C≤12)-R4或经取代的-烷二基(C≤12)-R4，其中：
R4是烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-烷二基(C≤12)-C(O)-R5或经取代的-烷二基(C≤12)-C(O)R5，其中：
R5是羟基或氨基；或
烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基(C≤12)、环烷氧基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；
-C(O)R7，其中：
R7是氢、杂环烷基(C≤12)、经取代的杂环烷基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、经取代的环烷基氨基(C≤12)、-NHC(NH)-烷基(C≤12)或-NHOR13，其中：
R13是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；
-NR8R9，其中：
R8是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；且
R9是酰基(C≤12)、经取代的酰基(C≤12)、烷基磺酰基(C≤12)、经取代的烷基磺酰基(C≤12)、环烷基磺酰基(C≤12)、经取代的环烷基磺酰基(C≤12)，或
-CO2R10，其中：
R10是氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-C(O)R12，其中：
R12是氢、氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-CH＝NOR11，其中：
R11是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；或
Y与R2合在一起并且是-(CH2)mX1-，其中：
m为0-6；且
X1是-O-；或
Y与X2合在一起并且是-(CH2)oC(O)-，其中：
o为0-6；且
X2是-O-；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物进一步定义为：
其中：
原子1与原子2之间的键是单键、双键或环氧化双键；
原子9与原子11之间的键是单键或双键；
n为0-6；
R2是氢或羟基；或R2与下文定义的Y合在一起；且
Y是氢、羟基、卤基或氨基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；
-芳二基(C≤12)-R3、经取代的-芳二基(C≤12)-R3、-杂芳二基(C≤12)-R3或经取代的-杂芳二基(C≤12)-R3，其中：
R3是烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-烷二基(C≤12)-R4或经取代的-烷二基(C≤12)-R4，其中：
R4是烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-烷二基(C≤12)-C(O)-R5或经取代的-烷二基(C≤12)-C(O)R5，其中：
R5是羟基或氨基；或
烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基(C≤12)、环烷氧基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-C(O)R7，其中：
R7是氢、杂环烷基(C≤12)、经取代的杂环烷基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、经取代的环烷基氨基(C≤12)、-NHC(NH)-烷基(C≤12)或-NHOR13，其中：
R13是氢、烷基或经取代的烷基；
-NR8R9，其中：
R8是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；且
R9是酰基(C≤12)、经取代的酰基(C≤12)、烷基磺酰基(C≤12)、经取代的烷基磺酰基(C≤12)、环烷基磺酰基(C≤12)、经取代的环烷基磺酰基(C≤12)，
-CO2R10，其中：
R10是氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-C(O)R12，其中：
R12是氢、氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；
-CH＝NOR11，其中：
R11是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；或
Y与R2合在一起并且是-(CH2)mX1-，其中：
m为0-6；且
X1是-O-；
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物进一步定义为：
其中：
n为0-6；
R2是氢或羟基；或R2与下文定义的Y合在一起；且
Y是氢、羟基、卤基或氨基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-芳二基(C≤12)-R3、经取代的-芳二基(C≤12)-R3、-杂芳二基(C≤12)-R3或经取代的-杂芳二基(C≤12)-R3，其中：
R3是烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-烷二基(C≤12)-R4或经取代的-烷二基(C≤12)-R4，其中：
R4是烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-烷二基(C≤12)-C(O)-R5或经取代的-烷二基(C≤12)-C(O)R5，其中：
R5是羟基或氨基；或
烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基(C≤12)、环烷氧基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-C(O)R7，其中：
R7是氢、杂环烷基(C≤12)、经取代的杂环烷基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、经取代的环烷基氨基(C≤12)、-NHC(NH)-烷基(C≤12)或-NHOR13，其中：
R13是氢、烷基或经取代的烷基；
-NR8R9，其中：
R8是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；且
R9是酰基(C≤12)、经取代的酰基(C≤12)、烷基磺酰基(C≤12)、经取代的烷基磺酰基(C≤12)、环烷基磺酰基(C≤12)、经取代的环烷基磺酰基(C≤12)，
-CO2R10，其中：
R10是氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-C(O)R12，其中：
R12是氢、氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；
-CH＝NOR11，其中：
R11是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；或
Y与R2合在一起并且是-(CH2)mX1-，其中：
m为0-6；且
X1是-O；
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物进一步定义为：
其中：
n为0-6；
Y是氢、羟基、卤基或氨基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-芳二基(C≤12)-R3、经取代的-芳二基(C≤12)-R3、-杂芳二基(C≤12)-R3或经取代的-杂芳二基(C≤12)-R3，其中：
R3是烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-烷二基(C≤12)-R4或经取代的-烷二基(C≤12)-R4，其中：
R4是烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-烷二基(C≤12)-C(O)-R5或经取代的-烷二基(C≤12)-C(O)R5，其中：
R5是羟基或氨基；或
烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-C(O)R7，其中：
R7是氢、杂环烷基(C≤12)、经取代的杂环烷基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、经取代的环烷基氨基(C≤12)、-NHC(NH)-烷基(C≤12)或-NHOR13，其中：
R13是氢、烷基或经取代的烷基；
-NR8R9，其中：
R8是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；且
R9是酰基(C≤12)、经取代的酰基(C≤12)、烷基磺酰基(C≤12)、经取代的烷基磺酰基(C≤12)、环烷基磺酰基(C≤12)、经取代的环烷基磺酰基(C≤12)，
-CO2R10，其中：
R10是氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-C(O)R12，其中：
R12是氢、氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；
-CH＝NOR11，其中：
R11是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中原子1与原子2之间的键是双键或环氧化双键。
6.根据权利要求1、权利要求2或权利要求5所述的化合物，其中原子1与原子2之间的键是双键。
7.根据权利要求1、权利要求2或权利要求5所述的化合物，其中原子1与原子2之间的键是环氧化双键。
8.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中原子9与原子11之间的键是单键。
9.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中原子9与原子11之间的键是双键。
10.根据权利要求1或5-11中任一权利要求所述的化合物，其中X2是氧代。
11.根据权利要求1-10中任一权利要求所述的化合物，其中n为0、1或2。
12.根据权利要求1-11中任一权利要求所述的化合物，其中n为0。
13.根据权利要求1-11中任一权利要求所述的化合物，其中n为1。
14.根据权利要求1-11中任一权利要求所述的化合物，其中n为2。
15.根据权利要求1-14中任一权利要求所述的化合物，其中Y是氢、羟基、卤基或氨基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-芳二基(C≤12)-R3、经取代的-芳二基(C≤12)-R3、-杂芳二基(C≤12)-R3或经取代的-杂芳二基(C≤12)-R3，其中：
R3是烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-烷二基(C≤12)-R4或经取代的-烷二基(C≤12)-R4，其中：
R4是烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-烷二基(C≤12)C(O)-R5或经取代的-烷二基(C≤12)-C(O)R5，其中：
R5是羟基或氨基；或
烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基(C≤12)、环烷氧基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式。
16.根据权利要求1-15中任一权利要求所述的化合物，其中Y是氨基；或
烷基(C≤12)、酰氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-杂芳二基(C≤12)-R3或经取代的-杂芳二基(C≤12)-R3，其中：
R3是烷基(C≤12)、经取代的烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12)；或
-烷二基(C≤12)-R4或经取代的-烷二基(C≤12)-R4，其中：
R4是烷氧基(C≤12)或经取代的烷氧基(C≤12)。
17.根据权利要求1-16中任一权利要求所述的化合物，其中Y是氨基。
18.根据权利要求1-16中任一权利要求所述的化合物，其中Y是烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。
19.根据权利要求1-16和18中任一权利要求所述的化合物，其中Y是经取代的烷基(C≤12)。
20.根据权利要求1-16、18和19中任一权利要求所述的化合物，其中Y是羟基甲基或甲基氨基甲基。
21.根据权利要求1-16中任一权利要求所述的化合物，其中Y是酰氨基(C≤12)或经取代的酰氨基(C≤12)。
22.根据权利要求1-16和21中任一权利要求所述的化合物，其中Y是酰氨基(C≤12)。
23.根据权利要求1-16、21和22中任一权利要求所述的化合物，其中Y是乙酰氨基或丙酰氨基。
24.根据权利要求1-16和21中任一权利要求所述的化合物，其中Y是经取代的酰氨基(C≤12)。
25.根据权利要求1-16、21和24中任一权利要求所述的化合物，其中Y是2,2-二氟丙酰氨基。
26.根据权利要求1-16中任一权利要求所述的化合物，其中Y是杂环烷基(C≤12)或经取代的杂环烷基(C≤12)。
27.根据权利要求1-16和26中任一权利要求所述的化合物，其中Y是杂环烷基(C≤12)。
28.根据权利要求1-16、26和27中任一权利要求所述的化合物，其中Y是噁唑烷-3-基或氮杂环丁烷-1-基。
29.根据权利要求1-16和26中任一权利要求所述的化合物，其中Y是经取代的杂环烷基(C≤12)。
30.根据权利要求1-16、26和29中任一权利要求所述的化合物，其中Y选自由以下组成的群组：2-氧代噁唑烷-3-基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2,5-二氧代吡咯烷1-基、3-氧代吡唑烷-1-甲酸甲酯、5-氧代吡唑烷-1-基、2-氧代氮杂环丁烷-1-基和2-氧代吡咯烷-1-基。
31.根据权利要求1-16中任一权利要求所述的化合物，其中Y是杂芳基(C≤12)或经取代的杂芳基(C≤12)。
32.根据权利要求1-16和31中任一权利要求所述的化合物，其中Y是杂芳基(C≤12)。
33.根据权利要求1-16、31和32中任一权利要求所述的化合物，其中Y是3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基、1H-吡唑-1-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基、1H-四唑-1-基、1H-1,2,3-三唑-1-基、1H-咪唑-1-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基。
34.根据权利要求1-16和31中任一权利要求所述的化合物，其中Y是经取代的杂芳基(C≤12)。
35.根据权利要求1-16、31和34中任一权利要求所述的化合物，其中Y是4-溴-1H-吡唑-1-基、3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(2-羟基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(羟基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-((二甲基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(1-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基或3-(氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基。
36.根据权利要求1-16中任一权利要求所述的化合物，其中Y是-杂芳二基(C≤12)-R3或经取代的-杂芳二基(C≤12)-R3。
37.根据权利要求1-16和36中任一权利要求所述的化合物，其中Y是-杂芳二基(C≤12)-R3。
38.根据权利要求1-16、36和37中任一权利要求所述的化合物，其中Y是下式的基团：
39.根据权利要求1-16、36和37中任一权利要求所述的化合物，其中Y是下式的基团：
40.根据权利要求1-16、36和37中任一权利要求所述的化合物，其中Y是下式的基团：
41.根据权利要求1-16和36-40中任一权利要求所述的化合物，其中R3是烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。
42.根据权利要求1-16和36-41中任一权利要求所述的化合物，其中R3是烷基(C≤12)。
43.根据权利要求1-16和36-42中任一权利要求所述的化合物，其中R3是甲基或乙基。
44.根据权利要求1-16和36-41中任一权利要求所述的化合物，其中R3是经取代的烷基(C≤12)。
45.根据权利要求1-16、36-41和44中任一权利要求所述的化合物，其中R3是2-甲氧基乙基、甲氧基甲基、2-羟基乙基、羟基甲基、(二甲基氨基)甲基、1-甲氧基乙基或氟甲基。
46.根据权利要求1-16、41和44中任一权利要求所述的化合物，其中R3是极性取代的烷基(C≤12)。
47.根据权利要求1-16、41、44和46中任一权利要求所述的化合物，其中R3是单极性取代的烷基(C≤12)。
48.根据权利要求1-16、41、46和47 44中任一权利要求所述的化合物，其中R3是单氨基烷基(C≤12)、单氟烷基(C≤12)或单羟基烷基(C≤12)。
49.根据权利要求1-16、41、44和46-48中任一权利要求所述的化合物，其中R3是单氟烷基(C≤12)或单羟基烷基(C≤12)。
50.根据权利要求1-16、41、44和46-49中任一权利要求所述的化合物，其中R3是单羟基烷基(C≤12)。
51.根据权利要求1-16、41、44和46-50中任一权利要求所述的化合物，其中R3是2-羟基乙基或羟基甲基。
52.根据权利要求1-16、41、44和46-49中任一权利要求所述的化合物，其中R3是单氟烷基(C≤12)。
53.根据权利要求1-16、41、44和46-50中任一权利要求所述的化合物，其中R3是氟甲基。
54.根据权利要求1-16和36-40中任一权利要求所述的化合物，其中R3是环烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12)。
55.根据权利要求1-16和36-40和54中任一权利要求所述的化合物，其中R3是环烷基(C≤12)。
56.根据权利要求1-16和36-40、54和55中任一权利要求所述的化合物，其中R3是环丙基。
57.根据权利要求1-16和36-40中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-烷二基(C≤12)-R4或经取代的-烷二基(C≤12)-R4。
58.根据权利要求1-16和36-40和57中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-甲二基-R4。
59.根据权利要求1-16和36-40、57和58中任一权利要求所述的化合物，其中R4是烷氧基(C≤12)。
60.根据权利要求1-16和36-40和57-59中任一权利要求所述的化合物，其中R4是叔丁氧基。
61.根据权利要求1-15中任一权利要求所述的化合物，其中Y是-烷二基(C≤12)-C(O)R5或经取代的-烷二基(C≤12)-C(O)R5，其中：
R5是羟基或氨基；或
烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基(C≤12)、环烷氧基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式。
62.根据权利要求1-15和61中任一权利要求所述的化合物，其中R5是羟基。
63.根据权利要求1-15和61中任一权利要求所述的化合物，其中R5是氨基。
64.根据权利要求1-15和61中任一权利要求所述的化合物，其中R5是烷氧基(C≤12)。
65.根据权利要求1-15、57或64中任一权利要求所述的化合物，其中R5是甲氧基。
66.根据权利要求1-15和61中任一权利要求所述的化合物，其中R5是烷基氨基(C≤12)。
67.根据权利要求1-15、61或66中任一权利要求所述的化合物，其中R5是甲基氨基或乙基氨基。
68.根据权利要求1-15和61中任一权利要求所述的化合物，其中R5是经取代的烷基氨基(C≤12)。
69.根据权利要求1-15、61和68中任一权利要求所述的化合物，其中R5是2,2-二氟乙烷-1-氨基。
70.根据权利要求1-15和61中任一权利要求所述的化合物，其中R5是环烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12)。
71.根据权利要求1-15、61和70中任一权利要求所述的化合物，其中R5是环烷基(C≤12)。
72.根据权利要求1-15、61、70和71中任一权利要求所述的化合物，其中R5是环丙基(C≤12)。
73.根据权利要求1-15和61中任一权利要求所述的化合物，其中R5是环烷基氨基(C≤12)或经取代的环烷基氨基(C≤12)。
74.根据权利要求1-15、61和73中任一权利要求所述的化合物，其中R5是环烷基氨基(C≤12)。
75.根据权利要求1-15、61、73和74中任一权利要求所述的化合物，其中R5是环丙基氨基。
76.根据权利要求1-15和61中任一权利要求所述的化合物，其中R5是杂环烷基(C≤12)或经取代的杂环烷基(C≤12)。
77.根据权利要求1-15、61和76中任一权利要求所述的化合物，其中R5是杂环烷基(C≤12)。
78.根据权利要求1-15、61、76和77中任一权利要求所述的化合物，其中R5是氮杂环丁烷或吡咯烷。
79.根据权利要求1-14中任一权利要求所述的化合物，其中Y是：
-C(O)R7，其中：
R7是氢、杂环烷基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)或经取代的环烷基氨基(C≤12)、
-NHC(NH)-烷基(C≤12)或-NHOR13，其中：
R13是氢、烷基或经取代的烷基；
-NR8R9，其中：
R8是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；且
R9是酰基(C≤12)、经取代的酰基(C≤12)、烷基磺酰基(C≤12)、经取代的烷基磺酰基(C≤12)、环烷基磺酰基(C≤12)、经取代的环烷基磺酰基(C≤12)，或
-CO2R10，其中：
R10是氢、烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-C(O)R12，其中：
R12是氢、氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-CH＝NOR11，其中：
R11是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。
80.根据权利要求1-14和79中任一权利要求所述的化合物，其中Y是：
-C(O)R7，其中：
R7是氢、杂环烷基(C≤12)、经取代的杂环烷基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)或经取代的环烷基氨基(C≤12)、-NHC(NH)-烷基(C≤12)或-NHOR13(C≤12)，其中：
R13是氢、烷基或经取代的烷基。
81.根据权利要求1-14、79和80中任一权利要求所述的化合物，其中R7是氢。
82.根据权利要求1-14、79和80中任一权利要求所述的化合物，其中R7是环烷基氨基(C≤12)或经取代的环烷基氨基(C≤12)。
83.根据权利要求1-14、79、80和82中任一权利要求所述的化合物，其中R7是环烷基氨基(C≤12)。
84.根据权利要求1-14、79、80、82和83中任一权利要求所述的化合物，其中R7是环丙基氨基。
85.根据权利要求1-14、79和80中任一权利要求所述的化合物，其中R7是杂环烷基(C≤12)或经取代的杂环烷基(C≤12)。
86.根据权利要求1-14、79、80和85中任一权利要求所述的化合物，其中R7是杂环烷基(C≤12)。
87.根据权利要求1-14、79、80、85和86中任一权利要求所述的化合物，其中R7是氮杂环丁烷或吡咯烷。
88.根据权利要求1-14、79和80中任一权利要求所述的化合物，其中R7是-NHC(NH)-烷基(C≤12)。
89.根据权利要求1-14、79、80和88中任一权利要求所述的化合物，其中R7是-NHC(NH)CH3。
90.根据权利要求1-14、79和80中任一权利要求所述的化合物，其中R7是-NHOR13(C≤12)，其中：
R13是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。
91.根据权利要求1-14、79、80和90中任一权利要求所述的化合物，其中R13是氢。
92.根据权利要求1-14、79、80和90中任一权利要求所述的化合物，其中R13是烷基(C≤12)。
93.根据权利要求1-14、79、80、90和92中任一权利要求所述的化合物，其中R13是甲基。
94.根据权利要求1-14和79中任一权利要求所述的化合物，其中Y是：
-NR8R9，其中：
R8是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)；且
R9是酰基(C≤12)、经取代的酰基(C≤12)、烷基磺酰基(C≤12)、经取代的烷基磺酰基(C≤12)、环烷基磺酰基(C≤12)、经取代的环烷基磺酰基(C≤12)；或-CO2R10，其中R10是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式；或
-C(O)R12，其中：
R12是氢、氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式。
95.根据权利要求1-14、79和94中任一权利要求所述的化合物，其中R8是氢。
96.根据权利要求1-14、79和94中任一权利要求所述的化合物，其中R8是烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。
97.根据权利要求1-14、79、94和96中任一权利要求所述的化合物，其中R8是烷基(C≤12)。
98.根据权利要求1-14、79、94、96和97中任一权利要求所述的化合物，其中R8是甲基。
99.根据权利要求1-14、79和94-98中任一权利要求所述的化合物，其中R9是酰基(C≤12)或经取代的酰基(C≤12)。
100.根据权利要求1-14、79和94-99中任一权利要求所述的化合物，其中R9是酰基(C≤12)。
101.根据权利要求1-14、79和94-100中任一权利要求所述的化合物，其中R9是乙酰基、甲基乙酰基、环丙烷羧基或环丁烷羧基。
102.根据权利要求1-14、79和94-99中任一权利要求所述的化合物，其中R9是经取代的酰基(C≤12)。
103.根据权利要求1-14、79、94-99和102中任一权利要求所述的化合物，其中R9是甲基氨基羰基、二氟乙酰基或二氟甲基乙酰基。
104.根据权利要求1-14、79和94-98中任一权利要求所述的化合物，其中R9是烷基磺酰基(C≤12)、经取代的烷基磺酰基(C≤12)、环烷基磺酰基(C≤12)或经取代的环烷基磺酰基(C≤12)。
105.根据权利要求1-14、79、94-98和104中任一权利要求所述的化合物，其中R9是烷基磺酰基(C≤12)。
106.根据权利要求1-14、79、94-98、104和105中任一权利要求所述的化合物，其中R9是甲基磺酰基或乙基磺酰基。
107.根据权利要求1-14、79、94-98和104中任一权利要求所述的化合物，其中R9是环烷基磺酰基(C≤12)。
108.根据权利要求1-14、79、94-98、104和107中任一权利要求所述的化合物，其中R9是环丙基磺酰基(C≤12)。
109.根据权利要求1-14、79和94-98中任一权利要求所述的化合物，其中R9是-CO2R10，其中R10是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式。
110.根据权利要求1-14、79、94-98和109中任一权利要求所述的化合物，其中R10是烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。
111.根据权利要求1-14、79、94-98、109和110中任一权利要求所述的化合物，其中R10是烷基(C≤12)。
112.根据权利要求1-14、79、94-98和109-111中任一权利要求所述的化合物，其中R10是甲基或叔丁基。
113.根据权利要求1-14、79和94-98中任一权利要求所述的化合物，其中R9是-C(O)R12，其中：
R12是氢、氨基、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、环烷基氨基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)或这些基团中的任一者的经取代型式。
114.根据权利要求1-14、79、94-98和113中任一权利要求所述的化合物，其中R12是氢。
115.根据权利要求1-14、79、94-98和113中任一权利要求所述的化合物，其中R12是氨基。
116.根据权利要求1-14、79、94-98和113中任一权利要求所述的化合物，其中R12是烷基氨基(C≤12)或经取代的烷基氨基(C≤12)。
117.根据权利要求1-14、79、94-98、113和116中任一权利要求所述的化合物，其中R12是烷基氨基(C≤12)。
118.根据权利要求1-14、79、94-98、113、116和117中任一权利要求所述的化合物，其中R12是甲基氨基或乙基氨基。
119.根据权利要求1-14、79、94-98和113中任一权利要求所述的化合物，其中R12是二烷基氨基(C≤12)或经取代的二烷基氨基(C≤12)。
120.根据权利要求1-14、79、94-98和113中任一权利要求所述的化合物，其中R12是环烷基氨基(C≤12)或经取代的环烷基氨基(C≤12)。
121.根据权利要求1-14、79、94-98、113和120中任一权利要求所述的化合物，其中R12是环烷基氨基(C≤12)。
122.根据权利要求1-14、79、94-98、113、120和121中任一权利要求所述的化合物，其中R12是环丙基氨基。
123.根据权利要求1-14、79、94-98和113中任一权利要求所述的化合物，其中R12是杂环烷基(C≤12)或经取代的杂环烷基(C≤12)。
124.根据权利要求1-14、79、94-98、113和123中任一权利要求所述的化合物，其中R12是杂环烷基(C≤12)。
125.根据权利要求1-14、79、94-98、113、123和124中任一权利要求所述的化合物，其中R12是氮杂环丁烷。
126.根据权利要求1-14和79中任一权利要求所述的化合物，其中Y是：-CH＝NOR11，其中：
R11是氢、烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。
127.根据权利要求1-14、79和126中任一权利要求所述的化合物，其中R11是氢。
128.根据权利要求1-14、79和126中任一权利要求所述的化合物，其中R11是烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。
129.根据权利要求128所述的化合物，其中R11是烷基(C≤12)。
130.根据权利要求129所述的化合物，其中R11是甲基。
131.根据权利要求1-3和5-14中任一权利要求所述的化合物，其中Y与R2合在一起并且是-(CH2)mX1-，其中：
m为0-6；且
X1是-O-。
132.根据权利要求94所述的化合物，其中Y与R2合在一起并且是-(CH2)mX1-，其中：
m为1且
X1是-O-。
133.根据权利要求94所述的化合物，其中Y与R2合在一起并且是-(CH2)mX1-，其中：
m为2，
X1是-O-。
134.根据权利要求1和5-14中任一权利要求所述的化合物，其中Y与X2合在一起并且是-(CH2)oC(O)-，其中：
o为0-6。
135.根据权利要求1和5-14中任一权利要求所述的化合物，其中Y与X2合在一起并且是-(CH2)oC(O)-，其中：
o为1。
136.根据权利要求1-135中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物进一步定义为：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐。
137.根据权利要求136所述的化合物，其中所述化合物进一步定义为：
/>
/>
或其药学上可接受的盐。
138.根据权利要求136所述的化合物，其中所述化合物进一步定义为：
或其药学上可接受的盐。
139.根据权利要求1-135中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物进一步定义为：
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-8a-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(叔丁氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-羟基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(羟基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-((二甲基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(1-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-氨基-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-2,2-二氟丙酰胺；
N-((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)乙酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(羟基甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aR,6bS,11R,12S,12aR,12bS,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-十四氢-3H,9H-12b,8a-(环氧甲桥)苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-((2-氧代氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；或
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)环丙烷甲酰胺；
(1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-N-环丙基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-羟基-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-氟-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
1-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)-1,3-二甲基脲；
(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)乙酰胺；
1-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)-3-甲基脲；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-((1H-咪唑-1-基)甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-((1H-四唑-1-基)甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-((1H-吡唑-1-基)甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-8a-((3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-8a-(噁唑烷-3-基甲基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-8a-((4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)乙酰胺-2,2,2-d3；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)丙酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-((5-氧代吡唑烷-1-基)甲基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)-2,2-二氟丙酰胺；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-((2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺；
乙酸2-((((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)氨基)乙酯；
(3aR,5aS,5bR,7aS,10R,11S,11aS,11bR,13bS)-7a-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3,3,5a,5b,10,11,13b-七甲基-2,12-二氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13b,13c-十八氢苉并[1,2-b]环氧乙烯-1a(2H)-甲腈；
(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)氨基甲酸甲酯；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)-2,2-二氟-N-甲基丙酰胺；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)-N-甲基乙酰胺-d3；
(4aR,6aR,6bS,8aS,11R,12S,12aR,14bS)-8a-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-12b-羟基-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
2-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)-3-氧代吡唑烷-1-甲酸甲酯；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-((E)-(甲氧基亚氨基)甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-N-甲氧基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酰胺；
(1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-N-(2,2-二氟乙基)-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酰胺；
(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,13R,14bR)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,16-二氧代-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-十八氢-3H-13,8a-(环氧甲桥)苉-2-甲腈；
1-((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-3-乙基脲；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(1H-四唑-1-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(1H-咪唑-1-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(2-氧代噁唑烷-3-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)环丁烷甲酰胺；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)甲磺酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(1H-吡唑-1-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)乙磺酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-((2,5-二氧代吡咯烷1-基)甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-((1aR,3aR,5aS,5bR,7aS,10R,11S,11aS,11bR,13bS)-1a-氰基-3,3,5a,5b,10,11,13b-七甲基-2,12-二氧代-1a,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,8,9,10,11,11a,11b,12,13b,13c-十八氢苉并[1,2-b]环氧乙烯-7a(2H)-基)-2,2-二氟丙酰胺；
((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)氨基甲酸甲酯；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(氨基甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)甲基)环丙烷磺酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-(((1aR,3aR,5aS,5bR,7aS,10R,11S,11aS,11bR,13bS)-1a-氰基-3,3,5a,5b,10,11,13b-七甲基-2,12-二氧代-1a,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,8,9,10,11,11a,11b,12,13b,13c-十八氢苉并[1,2-b]环氧乙烯-7a(2H)-基)甲基)环丙烷甲酰胺；
N-(((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-4a-羰基)氧基)乙脒；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-8a-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
3-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)丙酸；
3-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-N-甲基丙酰胺；
3-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-N-乙基丙酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aR,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(1aR,3aR,5aS,5bR,7aS,10R,11S,11aS,11bR,13bS)-3,3,5a,5b,10,11,13b-七甲基-7a-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,12-二氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13b,13c-十八氢苉并[1,2-b]环氧乙烯-1a(2H)-甲腈；
3-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-N-环丙基丙酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-(吡咯烷-1-羰基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-N-羟基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-8a-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(((1S,2R,4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-十八氢苉-4a(2H)-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
3-((1S,2R,4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-十八氢苉-4a(2H)-基)-N-乙基丙酰胺；
3-((1S,2R,4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-十八氢苉-4a(2H)-基)-N-甲基丙酰胺；
(4aR,6aR,6bR,8aR,11R,12S,12aS,12bR,14bR)-8a-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-二十氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-8a-((甲基氨基)甲基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(1S,2R,4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-十八氢苉-4a(2H)-甲酸甲酯；
2-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)乙酸甲酯；
2-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)乙酸；
2-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-N-环丙基乙酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-甲酰基-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
3-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)丙酸甲酯；
2-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)乙酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aR,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
2-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-N-甲基乙酰胺；
3-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)丙酸甲酯；
3-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)丙酸；
3-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-N-甲基丙酰胺；
3-((1S,2R,4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-N-乙基丙酰胺；或
(4aR,6aS,6bR,8aR,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
或其药学上可接受的盐。
140.根据权利要求103所述的化合物，其中所述化合物进一步定义为：
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-8a-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(叔丁氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(2-羟基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(羟基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-((二甲基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(1-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-氨基-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(3-(氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
N-((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-2,2-二氟丙酰胺；
N-((1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)乙酰胺；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-8a-(羟基甲基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-((2-氧代氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；或
(4aR,6aS,6bR,8aS,11R,12S,12aS,12bR,14bS)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-3,13-二氧代-8a-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；
或其药学上可接受的盐。
141.一种下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
142.根据权利要求141所述的化合物，其中所述化合物进一步定义为：
(1S,2R,4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-N,1,2,6a,6b,9,9,12a-八甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酰胺
或其药学上可接受的盐。
143.一种药物组合物，其包含：
(A)根据权利要求1-142中任一权利要求所述的化合物；和
(B)赋形剂。
144.根据权利要求143所述的药物组合物，其中所述药物组合物经调配以用于以下施用：经口、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、肿瘤内、脐内、阴道内、静脉内、囊泡内、玻璃体内、经脂质体、局部(locally)、经粘膜、非经肠、经直肠、结膜下、皮下、舌下、体表局部(topically)、经颊、经皮、经阴道、于乳膏中、于脂质组合物中、经由导管、经由灌洗、经由连续输注、经由输注、经由吸入、经由注射、经由局部递送或经由局部灌注。
145.根据权利要求144所述的药物组合物，其中所述药物组合物经调配以用于经口施用。
146.根据权利要求144所述的药物组合物，其中所述药物组合物经调配以用于经由注射施用。
147.根据权利要求146所述的药物组合物，其中所述药物组合物经调配以用于动脉内施用、肌内施用、腹膜内施用或静脉内施用。
148.根据权利要求144所述的药物组合物，其中所述药物组合物经调配以用于体表局部施用。
149.根据权利要求148所述的药物组合物，其中所述药物组合物经调配以用于体表局部施用给皮肤或眼。
150.根据权利要求143-149中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物调配为单位剂量。
151.一种治疗或预防有需要的患者的疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用药学上有效量的根据权利要求1-150中任一权利要求所述的化合物或组合物。
152.根据权利要求151所述的方法，其中所述患者是哺乳动物。
153.根据权利要求152所述的方法，其中所述患者是人类。
154.根据权利要求151所述的方法，其中所述疾病或病症是与发炎和/或氧化应激相关的病况。
155.根据权利要求151所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
156.根据权利要求151所述的方法，其中所述疾病或病症是心血管疾病。
157.根据权利要求156所述的方法，其中所述心血管疾病是动脉粥样硬化。
158.根据权利要求151所述的方法，所述疾病或病症是自身免疫疾病。
159.根据权利要求158所述的方法，其中所述自身免疫疾病是克罗恩病(Crohn'sdisease)、类风湿性关节炎、狼疮或牛皮癣。
160.根据权利要求151所述的方法，其中所述疾病或病症是神经退化性疾病。
161.根据权利要求160所述的方法，其中所述神经退化性疾病是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎缩性侧索硬化或亨廷顿氏病(Huntington's disease)。
162.根据权利要求151所述的方法，其中所述疾病或病症是慢性肾病、糖尿病、粘膜炎、发炎性肠病、皮炎、败血症、缺血-再灌注损伤(包括镰状细胞贫血症的并发症)、流行性感冒、骨关节炎、骨质疏松症、胰脏炎、气喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、多发性硬化、肌肉营养不良症、恶病质或移植物抗宿主疾病。
163.根据权利要求151所述的方法，其中所述疾病或病症是眼病。
164.根据权利要求163所述的方法，其中所述眼病是葡萄膜炎、青光眼、黄斑变性或视网膜病变。
165.根据权利要求151所述的方法，其中所述疾病或病症是神经精神病。
166.根据权利要求165所述的方法，其中所述神经精神疾病或病症是精神分裂症、抑郁症、躁郁症、癫痫、创伤后应激病症、注意力缺失症、自闭症或神经性厌食症。
167.根据权利要求151所述的方法，其中所述疾病或病症与线粒体功能障碍相关。
168.根据权利要求167所述的方法，其中与线粒体功能障碍相关的所述疾病或病症是弗里德希氏共济失调(Friedreich's ataxia)。
169.根据权利要求151所述的方法，其中所述疾病或病症是慢性疼痛。
170.根据权利要求151所述的方法，其中所述疾病或病症是神经病性疼痛。
171.一种抑制一氧化氮产生的方法，其包括向有需要的患者施用足以在所述患者的一个或多个细胞中引起抑制IFN-γ诱导的一氧化氮产生的量的根据权利要求1到170的化合物或组合物。
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