JP6765364B2 - 2’−クロロアミノピリミジノンおよびピリミジンジオンヌクレオシド - Google Patents
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Description
特に呼吸器合胞体ウイルス感染を含む、Pneumovirinaeウイルス感染を処置するための置換2’−クロロアミノピリミジノンおよびピリミジンジオン化合物、方法および医薬製剤、ならびに化合物を調製するのに有用な方法および中間体が、本明細書において提供される。
Pneumovirinaeウイルスは、流行している多くのヒトおよび動物疾患の原因となる、一本鎖マイナスセンスRNAウイルスである。このウイルスのPneumovirinaeサブファミリーは、Paramyxoviridaeファミリーの一部であり、ヒト呼吸器合胞体ウイルス(HRSV)を含む。ほとんどすべての児童が、2回目の誕生日までに、HRSV感染を有することになる。HRSVは、幼児および児童期における下気道感染症の主な原因であり、感染者の0.5%〜2%が入院を必要とする。慢性の心臓、肺疾患のある老人および成人、または免疫抑制されている老人および成人もやはり、重度のHRSV疾患を発症するリスクが高い(http://www.cdc.gov/rsv/index.html)。HRSV感染を予防するワクチンは、現在、利用可能ではない。モノクローナル抗体であるパリビズマブは、免疫学的予防に利用可能であるが、その使用は、高いリスクのある幼児、例えば、未熟児、または心臓もしくは肺の先天性疾患のどちらかを有する幼児に限定されており、一般使用の場合の費用は高く設定されていることが多い。さらに、ヌクレオシドアナログであるリバビリンは、HRSV感染を処置する唯一の抗ウイルス剤として承認されたが、有効性は限られている。したがって、抗Pneumovirinae治療薬が必要とされている。
ヒト呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされる感染の処置を含めた、Pneumovirinaeウイルスファミリーにより引き起こされる感染を処置するための、化合物、方法および医薬製剤が提供される。
式中、
R1は、NHおよびNから選択され、
平行している実線と併せた破線(−−−−)は、任意選択の二重結合を表し、
R2は、オキソまたはNH2から選択され、ただし、R2がオキソの場合、R1がNHであり、平行している実線と併せた破線(−−−−)によって表される結合は単結合であることを条件とし、R2がNH2である場合、R1はNであり、平行している実線と併せた破線(−−−−)によって表される結合は二重結合であることを条件とし、
R3は、H、F、CH2F、CHF2およびCF3の群から選択され、
R5は、CN、無置換C1〜C4アルキル、1、2または3個のハロゲンにより置換されているC1〜C4アルキル、−S−CH3および−O−CH3から選択される1個の置換基により置換されているC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、無置換C3〜C6シクロアルキル、FおよびCH3から選択される1、2または3個の置換基により置換されているC3〜C6シクロアルキルの群から選択され、
R4’は、H、−C(=O)R6、−C(=O)OR6および−C(=O)NR6R7の群から選択され、
R4は、H、−C(=O)R6、−C(=O)OR6および−C(=O)NR6R7の群から選択されるか、
あるいは
a)R4は、式:
Yはそれぞれ、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)またはN−NR2であり、
W1およびW2は、一緒になった場合、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であるか、
または、W1もしくはW2の一方は、R4’と一緒になって、−Y3−であり、W1もしくはW2のもう一方は、式Iaであるか、
または、W1およびW2はそれぞれ、独立して、式Iaの基
Y1はそれぞれ、独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)またはN−NR2であり、
Y2はそれぞれ、独立して、結合、O、CR2、−O−CR2−、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)またはS(O)2であり、
Y3はそれぞれ、単結合であり、
M1は、0、1、2または3であり、
Rxはそれぞれ、独立して、Ryまたは式
M2a、M2bおよびM2cはそれぞれ、独立して0または1であり、
M2dは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり、
Ryはそれぞれ、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、−CN、−N3、−NO2、−ORまたはW3であるか、
あるいは、同一炭素原子上の二つのRyが一緒になった場合、3、4、5、6または7個の炭素環原子を有する炭素環式環を形成するか、
あるいは、同一炭素原子上の二つのRyが一緒になった場合、炭素原子と一緒になって、3、4、5、6または7個の環原子を有する複素環を形成し、ここで、1個の環原子はOまたはNから選択され、他の環原子はすべて炭素であり、
Rはそれぞれ、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)置換アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)置換アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C2〜C8)置換アルキニル、C6〜C10アリール、C6〜C10置換アリール、3〜10員の複素環、3〜10員の置換複素環、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員の置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
W3は、W4またはW5であり、
W4は、R、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ryまたは−SO2W5であり、
W5は、フェニル、ナフチル、C3〜C8炭素環、または3〜10員の複素環から選択され、ここで、W5は、0、1、2、3、4、5または6個のRy基により独立して置換されており、
R6およびR7はそれぞれ、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、C6〜C10アリール、C6〜C10置換アリール、5〜10員のヘテロアリール、5〜10員の置換ヘテロアリール、−C(=O)(C1〜C8)アルキル、−S(O)n(C1〜C8)アルキルまたはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、
あるいは、R6およびR7は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の環炭素原子のいずれか一つが、−O−、−S−または−NRa−により任意選択で置きかえられることができ、
R6またはR7のそれぞれの(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニルまたはアリール(C1〜C8)アルキルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2またはORaから選択される、1、2、3または4個の置換基により任意選択で独立して置換されており、前記(C1〜C8)アルキルのそれぞれの非末端炭素原子のうちの1、2または3個が、−O−、−S−または−NRa−により任意選択で置きかえられていてもよいか、あるいは
b)R4は、
R8は、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、
R10は、HまたはC1〜C6アルキルから選択され、
R10’は、HまたはC1〜C6アルキルから選択されるか、
あるいはR10およびR10’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5または6員のスピロ環を形成し、ここで、スピロ環のすべての環原子は炭素であるか、
あるいはR10およびR10’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5または6員のスピロ環を形成し、ここで、スピロ環の環原子のうちの1個または2個は、O、SおよびNの群から選択され、スピロ環の他の環原子のすべてが炭素であり、
R11は、H、C1〜C8アルキル、ベンジル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、−CH2CH2−S−C(O)−C3〜C6アルキル、
c)R4およびR4’は組み合わさって、
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩
であって、式中、
R 1 は、NHおよびNから選択され、
平行している実線と併せた破線(−−−−)は、任意選択の二重結合を表し、
R 2 は、オキソまたはNH 2 から選択され、ただし、R 2 がオキソの場合、R 1 がNHであり、平行している前記実線と併せた前記破線(−−−−)によって表される前記結合は単結合であることを条件とし、R 2 がNH 2 である場合、R 1 はNであり、平行している前記実線と併せた前記破線(−−−−)によって表される前記結合は二重結合であることを条件とし、
R 3 は、H、F、CH 2 F、CHF 2 およびCF 3 の群から選択され、
R 5 は、CN、無置換C 1 〜C 4 アルキル、1、2または3個のハロゲンにより置換されているC 1 〜C 4 アルキル、−S−CH 3 および−O−CH 3 から選択される1個の置換基により置換されているC 1 〜C 4 アルキル、C 2 〜C 4 アルケニル、C 2 〜C 4 アルキニル、無置換C 3 〜C 6 シクロアルキル、FおよびCH 3 から選択される1、2または3個の置換基により置換されているC 3 〜C 6 シクロアルキルの群から選択され、
R 4’ は、H、−C(=O)R 6 、−C(=O)OR 6 および−C(=O)NR 6 R 7 の群から選択され、
R 4 は、H、−C(=O)R 6 、−C(=O)OR 6 および−C(=O)NR 6 R 7 の群から選択されるか、
あるいは
c)R 4 は、式:
の基であり、
式中、
Yはそれぞれ、O、S、NR、 + N(O)(R)、N(OR)、 + N(O)(OR)またはN−NR 2 であり、
W 1 およびW 2 は、一緒になった場合、−Y 3 (C(R y ) 2 ) 3 Y 3 −であるか、
または、W 1 もしくはW 2 の一方は、R 4’ と一緒になって、−Y 3 −であり、W 1 もしくはW 2 のもう一方は、式Iaであるか、
または、W 1 およびW 2 はそれぞれ、独立して、式Iaの基
であり、
式中、
Y 1 はそれぞれ、独立して、O、S、NR、 + N(O)(R)、N(OR)、 + N(O)(OR)またはN−NR 2 であり、
Y 2 はそれぞれ、独立して、結合、O、CR 2 、−O−CR 2 −、NR、 + N(O)(R)、N(OR)、 + N(O)(OR)、N−NR 2 、S、S−S、S(O)またはS(O) 2 であり、
Y 3 はそれぞれ、単結合であり、
M1は、0、1、2または3であり、
R x はそれぞれ、独立して、R y または式
であり、
式中、
M2a、M2bおよびM2cはそれぞれ、独立して0または1であり、
M2dは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり、
R y はそれぞれ、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y 1 )R、−C(=Y 1 )OR、−C(=Y 1 )N(R) 2 、−N(R) 2 、− + N(R) 3 、−SR、−S(O)R、−S(O) 2 R、−S(O)(OR)、−S(O) 2 (OR)、−OC(=Y 1 )R、−OC(=Y 1 )OR、−OC(=Y 1 )(N(R) 2 )、−SC(=Y 1 )R、−SC(=Y 1 )OR、−SC(=Y 1 )(N(R) 2 )、−N(R)C(=Y 1 )R、−N(R)C(=Y 1 )OR、−N(R)C(=Y 1 )N(R) 2 、−SO 2 NR 2 、−CN、−N 3 、−NO 2 、−ORまたはW 3 であるか、
あるいは、同一炭素原子上の二つのR y が一緒になった場合、3、4、5、6または7個の炭素環原子を有する炭素環式環を形成するか、
あるいは、同一炭素原子上の二つのR y が一緒になった場合、前記炭素原子と一緒になって、3、4、5、6または7個の環原子を有する複素環を形成し、ここで、1個の環原子はOまたはNから選択され、他の環原子はすべて炭素であり、
Rはそれぞれ、独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )置換アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )置換アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、(C 2 〜C 8 )置換アルキニル、C 6〜 C 10 アリール、C 6 〜C 10 置換アリール、3〜10員の複素環、3〜10員の置換複素環、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員の置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
W 3 は、W 4 またはW 5 であり、
W 4 は、R、−C(Y 1 )R y 、−C(Y 1 )W 5 、−SO 2 R y または−SO 2 W 5 であり、
W 5 は、フェニル、ナフチル、C 3 〜C 8 炭素環、または3〜10員の複素環から選択され、ここで、W 5 は、0、1、2、3、4、5または6個のR y 基により独立して置換されており、
R 6 およびR 7 はそれぞれ、独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、(C 4 〜C 8 )カルボシクリルアルキル、C 6 〜C 10 アリール、C 6 〜C 10 置換アリール、5〜10員のヘテロアリール、5〜10員の置換ヘテロアリール、−C(=O)(C 1 〜C 8 )アルキル、−S(O) n (C 1 〜C 8 )アルキルまたはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルであるか、
あるいは、R 6 およびR 7 は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の環炭素原子のいずれか一つが、−O−、−S−または−NR a −により任意選択で置きかえられることができ、
R 6 またはR 7 のそれぞれの(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニルまたはアリール(C 1 〜C 8 )アルキルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、CN、N 3 、N(R a ) 2 またはOR a から選択される、1、2、3または4個の置換基により任意選択で独立して置換されており、前記(C 1 〜C 8 )アルキルのそれぞれの非末端炭素原子のうちの1、2または3個が、−O−、−S−または−NR a −により任意選択で置きかえられていてもよいか、あるいは
b)R 4 は、
から選択される基であり、
式中、
R 8 は、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、
から選択され、
R 9 は、HおよびCH 3 から選択され、
R 10 は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
R 10’ は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルから選択されるか、
あるいはR 10 およびR 10 ’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5または6員のスピロ環を形成し、ここで、前記スピロ環のすべての環原子は炭素であるか、
あるいはR 10 およびR 10 ’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5または6員のスピロ環を形成し、ここで、前記スピロ環の環原子のうちの1個または2個は、O、SおよびNの群から選択され、前記スピロ環の他の環原子のすべてが炭素であり、
R 11 は、H、C 1 〜C 8 アルキル、ベンジル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、−CH 2 −C 3 〜C 6 シクロアルキル、−CH 2 CH 2 −S−C(O)−C 3 〜C 6 アルキル、
から選択され、
R 7’ は、C 1 〜C 8 アルキル、−O−C 1 〜C 8 アルキル、ベンジル、−O−ベンジル、−CH 2 −C 3 〜C 6 シクロアルキルおよびCF 3 から選択されるか、あるいは
e)R 4 およびR 4’ は組み合わさって、
から選択される構造を形成する、化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
式(II)
の項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、式中、R 3 、R 4 、R 4’ およびR 5 は、項目1において定義されているとおりである、化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目3)
式(III)
の項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、式中、R 3 、R 4 、R 4’ およびR 5 は、項目1において定義されているとおりである、化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目4)
R 3 、R 4 およびR 5 が、項目1に記載されているとおりであり、R 4’ が水素である、項目1、2および3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目5)
R 5 が、CN、無置換C 1 〜C 3 アルキル、FおよびClから選択される1、2または3個のハロゲンにより置換されているC 1 〜C 3 アルキル、−S−CH 3 および−O−CH 3 から選択される1個の置換基により置換されているC 1 〜C 3 アルキル、C 2 〜C 3 アルケニル、C 2 〜C 3 アルキニル、無置換C 3 〜C 5 シクロアルキル、FおよびCH 3 から選択される1、2または3個の置換基により置換されているC 3 〜C 5 シクロアルキルの群から選択される、項目1、2、3および4のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目6)
R 3 が水素である、項目1、2、3、4および5のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目7)
R 3 がFである、項目1、2、3、4および5のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目8)
R 3 およびR 4 がそれぞれ水素である、項目1、2、3、4、5および6のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目9)
R 3 、R 4 およびR 4’ がそれぞれ水素である、項目1、2、3、4、5、6および8のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目10)
R 3 がFであり、R 4 が水素である、項目1、2、3、4、5および7のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目11)
R 3 がFであり、R 4 およびR 4’ がそれぞれ水素である、項目1、2、3、4、5、7および10のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目12)
R 3 が、HおよびFの群から選択され、R 5 が、CN、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH 2 F、CHF 2 、CH 2 Cl、CH 2 SMe、−CH 2 OMeおよびシクロプロピルの群から選択される、項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、10および11のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目13)
R 3 が、HおよびFの群から選択され、R 5 が、CN、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH 2 F、CHF 2 、CH 2 Cl、CH 2 SMe、−CH 2 OMeおよびシクロプロピルの群から選択され、R 4’ が水素である、項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、10および11のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目14)
R 3 が、HおよびFの群から選択され、R 5 が、CN、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH 2 F、CHF 2 、CH 2 Cl、CH 2 SMe、−CH 2 OMeおよびシクロプロピルの群から選択され、R 4 がHであり、R 4’ が水素である、項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12および13のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目15)
R 4 が、
から選択され、
式中、
n’は、1、2、3および4から選択され、
R 7 は、C 1 〜C 8 アルキル、−O−C 1 〜C 8 アルキル、ベンジル、−O−ベンジル、−CH 2 −C 3 〜C 6 シクロアルキル、−O−CH 2 −C 3 〜C 6 シクロアルキルおよびCF 3 から選択され、
R 7’ は、C 1 〜C 8 アルキル、−O−C 1 〜C 8 アルキル、ベンジル、−O−ベンジル、−CH 2 −C 3 〜C 6 シクロアルキルおよびCF 3 から選択され、
R 8 は、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、
から選択され、
R 9 は、HおよびCH 3 から選択され、
R 10 は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
R 11 は、H、C 1 〜C 8 アルキル、ベンジル、C 3 〜C 6 シクロアルキルおよび−CH 2 −C 3 〜C 6 シクロアルキルから選択される、
項目1、2、3、4、5、6および7のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目16)
R 4 が、
から選択され、
式中、
R 7 は、C 1 〜C 8 アルキル、−O−C 1 〜C 8 アルキル、ベンジルおよび−CH 2 −C 3 〜C 6 シクロアルキルから選択され、
R 7’ は、C 1 〜C 8 アルキル、−O−C 1 〜C 8 アルキル、ベンジル、−O−ベンジル、−CH 2 −C 3 〜C 6 シクロアルキルおよびCF 3 から選択され、
R 10 は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
R 10’ は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルから選択されるか、
あるいはR 10 およびR 10’ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5または6員のスピロ環を形成し、ここで、前記スピロ環のすべての環原子は炭素であるか、
あるいはR 10 およびR 10 ’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5または6員のスピロ環を形成し、ここで、前記スピロ環の環原子のうちの1個または2個は、O、SおよびNの群から選択され、前記スピロ環の他の環原子のすべてが炭素であり、
R 11 は、C 1 〜C 8 アルキル、ベンジル、C 3 〜C 6 シクロアルキルおよび−CH 2 −C 3 〜C 6 シクロアルキルから選択される、
項目1、2、3、4、5、6、7および15のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目17)
R 3 が、HおよびFの群から選択され、
R 4’ が、水素であり、
R 5 が、CN、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH 2 F、CHF 2 、CH 2 Cl、CH 2 SMe、−CH 2 OMeおよびシクロプロピルの群から選択され、
R 4 が、
の群から選択され、
式中、
R 7 は、C 1 〜C 8 アルキル、−O−C 1 〜C 8 アルキル、ベンジルおよび−CH 2 −C 3 〜C 6 シクロアルキルから選択され、
R 11 は、C 1 〜C 8 アルキル、ベンジル、C 3 〜C 6 シクロアルキルおよび−CH 2 −C 3 〜C 6 シクロアルキルから選択される、
項目1、2、3、4、5、6、7、15および16のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目18)
R 4 が、
から選択される、項目1、2、3、4、5、6、7、15、16および17のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目19)
R 4 が、
である、項目1、2、3、4、5、6、7、15、16、17、18および19のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目20)
R 4 が、
である、項目1、2、3、4、5、6、7、15、16、17、18および19のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目21)
R 4 が、
である、項目1、2、3、4、5、6、7、15、16、17、18および19のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目22)
R 4 およびR 4’ が組み合わさって構造
を形成し、
R 11 が、H、C 1 〜C 8 アルキル、ベンジル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、−CH 2 −C 3 〜C 6 シクロアルキル、
から選択される、項目1、2、3、5、6、7および12のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目23)
R 4 およびR 4’ が組み合わさって構造
を形成し、
式中、R 9 は、HおよびCH 3 から選択され、R 10 は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルから選択され、R 10’ は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルから選択され、R 11 は、H、C 1 〜C 8 アルキル、ベンジル、C 3 〜C 6 シクロアルキルおよび−CH 2 −C 3 〜C 6 シクロアルキルから選択される、項目1、2、3、5、6、7および12のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目24)
R 4 が、
であり、
R 7’ が、C 1 〜C 8 アルキル、−O−C 1 〜C 8 アルキル、ベンジル、−O−ベンジル、−CH 2 −C 3 〜C 6 シクロアルキルおよびCF 3 から選択される、
項目1、2、3、4、5、6、7、12、15および16のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目25)
R 7’ が、イソプロピルである、項目1、2、3、4、5、6、7、15、16および17のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目26)
R 4 が、
であり、
R 7 が、C 1 〜C 8 アルキル、−O−C 1 〜C 8 アルキル、ベンジル、−O−ベンジル、−CH 2 −C 3 〜C 6 シクロアルキル、−O−CH 2 −C 3 〜C 6 シクロアルキルおよびCF 3 から選択される、
項目1、2、3、4、5、6、7、15、16および17のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目27)
R 7 が、t−ブチルである、項目1、2、3、4、5、6、7、15、16および17のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目28)
の群から選択される、項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13および14のいずれかに記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。
(項目29)
の群から選択される、項目1、2、3、4、5、6、7、12、13、15、16、17、18および21のいずれかに記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。
(項目30)
式
の、項目1、2、4、5、6、8、9、12、13および14のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目31)
式
の、項目1、2、4、5、6、7、12、13、15、16、17、18、19および29のいずれかに記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。
(項目32)
ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の、項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30および31のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を前記ヒトに投与するステップを含む方法。
(項目33)
ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の、項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30および31のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を前記ヒトに投与するステップを含む方法。
(項目34)
項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30および31のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
(項目35)
項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30および31のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩が使用されることを特徴とする、ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染の処置が意図されている医薬を製造する方法。
(項目36)
ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染の処置に使用するための、項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30および31のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目37)
ヒトにおいてPneumovirinaeウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するのに有用な医薬の調製における、項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30および31のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
(項目38)
本明細書において記載されている化合物。
(項目39)
ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法において使用するための、項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30および31のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル、ならびに少なくとも1種の追加の活性治療剤。
(項目40)
ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法であって、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル、ならびに少なくとも1種の追加の活性治療剤を前記ヒトに投与するステップを含む方法において使用するための、項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30および31のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル。
(項目41)
ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法において使用するための、式(II)、式(III)の化合物、もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル、
ならびに少なくとも1種の追加の活性治療剤。
(項目42)
ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法であって、式(II)、式(III)の化合物、もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル、ならびに少なくとも1種の追加の活性治療剤を前記ヒトに投与するステップを含む方法において使用するための、式(II)、式(III)の化合物、もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル。
(項目43)
ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトであって、細気管支炎にも罹っているヒトにおいて、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法において使用するための、式(I)、式(II)、式(III)の化合物、もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル。
(項目44)
ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトであって、肺炎にも罹っているヒトにおいて、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法において使用するための、式(I)、式(II)、式(III)の化合物、もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル。
(項目45)
ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を罹っているヒトにおける呼吸器の症状を改善する方法において使用するための、式(I)、式(II)、式(III)の化合物、もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル。
(項目46)
ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染またはヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染の処置における、同時、別々または逐次使用のための組合せ調製物としての、式(I)、式(II)、式(III)の化合物、もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル。
式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩
式中、
R1は、NHおよびNから選択され、
平行している実線と併せた破線(−−−−)は、任意選択の二重結合を表し、
R2は、オキソまたはNH2から選択され、ただし、R2がオキソの場合、R1がNHであり、平行している実線と併せた破線(−−−−)によって表される結合は単結合であることを条件とし、R2がNH2である場合、R1はNであり、平行している実線と併せた破線(−−−−)によって表される結合は二重結合であることを条件とし、
R3は、H、F、CH2F、CHF2およびCF3の群から選択され、
R5は、CN、無置換C1〜C4アルキル、1、2または3個のハロゲンにより置換されているC1〜C4アルキル、−S−CH3および−O−CH3から選択される1個の置換基により置換されているC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、無置換C3〜C6シクロアルキル、FおよびCH3から選択される1、2または3個の置換基により置換されているC3〜C6シクロアルキルの群から選択され、
R4’は、H、−C(=O)R6、−C(=O)OR6および−C(=O)NR6R7の群から選択され、
R4は、H、−C(=O)R6、−C(=O)OR6および−C(=O)NR6R7の群から選択されるか、
あるいは
b)R4は、式:
Yはそれぞれ、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)またはN−NR2であり、
W1およびW2は、一緒になった場合、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であるか、
または、W1もしくはW2の一方は、R4’と一緒になって、−Y3−であり、W1もしくはW2のもう一方は、式Iaであるか、
または、W1およびW2はそれぞれ、独立して、式Iaの基
Y1はそれぞれ、独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)またはN−NR2であり、
Y2はそれぞれ、独立して、結合、O、CR2、−O−CR2−、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)またはS(O)2であり、
Y3はそれぞれ、単結合であり、
M1は、0、1、2または3であり、
Rxはそれぞれ、独立して、Ryまたは式
M2a、M2bおよびM2cはそれぞれ、独立して0または1であり、
M2dは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり、
Ryはそれぞれ、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、−CN、−N3、−NO2、−ORまたはW3であるか、
あるいは、同一炭素原子上の二つのRyが一緒になった場合、3、4、5、6または7個の炭素環原子を有する炭素環式環を形成するか、
あるいは、同一炭素原子上の二つのRyが一緒になった場合、炭素原子と一緒になって、3、4、5、6または7個の環原子を有する複素環を形成し、ここで、1個の環原子はOまたはNから選択され、他の環原子はすべて炭素であり、
Rはそれぞれ、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)置換アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)置換アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C2〜C8)置換アルキニル、C6〜C10アリール、C6〜C10置換アリール、3〜10員の複素環、3〜10員の置換複素環、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員の置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
W3は、W4またはW5であり、
W4は、R、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ryまたは−SO2W5であり、
W5は、フェニル、ナフチル、C3〜C8炭素環、または3〜10員の複素環から選択され、ここで、W5は、0、1、2、3、4、5または6個のRy基により独立して置換されており、
R6およびR7はそれぞれ、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、C6〜C10アリール、C6〜C10置換アリール、5〜10員のヘテロアリール、5〜10員の置換ヘテロアリール、−C(=O)(C1〜C8)アルキル、−S(O)n(C1〜C8)アルキルまたはアリール(C1〜C8)アルキルであるか、
あるいは、R6およびR7は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、3〜7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の環炭素原子のいずれか一つが、−O−または−S−により任意選択で置きかえられることができ、
R6またはR7のそれぞれの(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニルまたはアリール(C1〜C8)アルキルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、CN、またはN3から選択される、1、2、3または4個の置換基により任意選択で独立して置換されており、前記(C1〜C8)アルキルのそれぞれの非末端炭素原子のうちの1、2または3個が、−O−または−S−により任意選択で置きかえられていてもよいか、あるいは
b)R4は、
R8は、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、
R10は、HまたはC1〜C6アルキルから選択され、
R10’は、HまたはC1〜C6アルキルから選択されるか、
あるいはR10およびR10’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5または6員のスピロ環を形成し、ここで、スピロ環のすべての環原子は炭素であるか、
あるいはR10およびR10’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5または6員のスピロ環を形成し、ここで、スピロ環の環原子のうちの1個または2個は、O、SおよびNの群から選択され、スピロ環の他の環原子のすべてが炭素であり、
R11は、H、C1〜C8アルキル、ベンジル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、−CH2CH2−S−C(O)−C3〜C6アルキル、
d)R4およびR4’は組み合わさって、
R3は、HおよびFの群から選択され、
R5は、CN、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、−CH2OMeおよびシクロプロピルの群から選択され、
R4およびR4’は、式Iについて上で定義されているとおりである。
R3は、HおよびFの群から選択され、
R5は、CN、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、−CH2OMeおよびシクロプロピルの群から選択され、
R4は、式Iについて上で定義されているとおりであり、
R4’は、水素である。
R3は、HおよびFの群から選択され、
R5は、CN、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、−CH2OMeおよびシクロプロピルの群から選択され、
R4は、Hであり、
R4’は、水素である。
n’は、1、2、3および4から選択され、
R7は、C1〜C8アルキル、−O−C1〜C8アルキル、ベンジル、−O−ベンジル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、−O−CH2−C3〜C6シクロアルキルおよびCF3から選択され、
R7’は、C1〜C8アルキル、−O−C1〜C8アルキル、ベンジル、−O−ベンジル、−CH2−C3〜C6シクロアルキルおよびCF3から選択され、
R8は、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、
R10は、HまたはC1〜C6アルキルから選択され、
R10’は、HまたはC1〜C6アルキルから選択されるか、
あるいはR10およびR10’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5または6員のスピロ環を形成し、ここで、スピロ環のすべての環原子は炭素であるか、
あるいはR10およびR10’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5または6員のスピロ環を形成し、ここで、スピロ環の環原子のうちの1個または2個は、O、SおよびNの群から選択され、スピロ環の他の環原子のすべてが炭素であり、
R11は、H、C1〜C8アルキル、ベンジル、C3〜C6シクロアルキルおよび−CH2−C3〜C6シクロアルキルから選択される、
さらなる実施形態が存在する。
R7は、C1〜C8アルキル、−O−C1〜C8アルキル、ベンジルおよび−CH2−C3〜C6シクロアルキルから選択され、
R7’は、C1〜C8アルキル、−O−C1〜C8アルキル、ベンジル、−O−ベンジル、−CH2−C3〜C6シクロアルキルおよびCF3から選択され、
R10は、HまたはC1〜C6アルキルから選択され、
R10’は、HまたはC1〜C6アルキルから選択されるか、
あるいはR10およびR10’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5または6員のスピロ環を形成し、ここで、スピロ環のすべての環原子は炭素であるか、
あるいはR10およびR10’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5または6員のスピロ環を形成し、ここで、スピロ環の環原子のうちの1個または2個は、O、SおよびNの群から選択され、スピロ環の他の環原子のすべてが炭素であり、
R11は、C1〜C8アルキル、ベンジル、C3〜C6シクロアルキルおよび−CH2−C3〜C6シクロアルキルから選択される、
さらなる実施形態が存在する。
R3は、HおよびFの群から選択され、
R4’は、水素であり、
R5は、CN、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、−CH2OMeおよびシクロプロピルの群から選択され、
R4は、
R7は、C1〜C8アルキル、−O−C1〜C8アルキル、ベンジルおよび−CH2−C3〜C6シクロアルキルから選択され、
R11は、C1〜C8アルキル、ベンジル、C3〜C6シクロアルキルおよび−CH2−C3〜C6シクロアルキルから選択される。
用語ハロおよびハロゲンは、F、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲン原子を指す。
医薬製剤
投与経路
併用療法
同様に、本明細書において記載されている化合物のin vivoでの代謝産物は、当該産物が新規であり、かつ従来技術を超えた自明なものではない限り、本明細書の範囲内に収まる。当該産物は、例えば、主に酵素過程による、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などに由来し得る。したがって、化合物をその代謝産物が生じるのに十分な時間、哺乳動物に接触させるステップを含むプロセスにより産生される、新規かつ非自明な化合物が含まれる。当該産物は、通常、放射標識されている(例えば、14Cまたは3H)化合物の調製、化合物の、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物またはヒトへの検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kgを超える)での非経口投与、代謝が起こるのを可能にする十分な時間(通常、約30秒から30時間)、および尿、血液または他の生物試料からの化合物の変換産物の単離によって同定される。これらの産物は、標識されているので(他のものは、代謝物中で生き残ったエピトープに結合することが可能な抗体を使用することによって単離される)、容易に単離される。代謝物の構造は、従来の手法、例えば、MSまたはNMR分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換産物は、別の方法でin vivoで見出されない限り、それら自体がRSV抗ウイルス活性を有していない場合でさえも、化合物を治療的に投薬した場合の診断的アッセイにおいて有用である。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
スキーム8
スキーム9
化合物31:4−アミノ−1−((2R,3R,4R,5R)−3−クロロ−5−(クロロメチル)−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−2(1H)−オン
スキーム10
スキーム11
スキーム13
ヌクレオシド三リン酸
MS m/z=614.9[M+1]
中間体4:
MS m/z=406.9[M+1]、405.1[M−1]
MS m/z=707.4[M−1]、731.2[M+Na]
MS m/z=643.5[M−1]、667.4[M+Na]
MS m/z=661.5[M−1]
MS m/z=662.0[M+1]
4−アミノ−1−((2R,3R,4R,5R)−3−クロロ−5−(クロロメチル)−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)ピリミジン−2(1H)−オン
MS m/z=309.8[M+1]
MS m/z=548.4[M−1]、549.9[M+1]
RSV Pol IC 50 の決定
RSV細胞培養物EC50の決定
Claims (31)
- 式Iの化合物
R1は、NHおよびNから選択され、
平行している実線と併せた破線(−−−−)は、任意選択の二重結合を表し、
R2は、オキソまたはNH2から選択され、ただし、R2がオキソの場合、R1がNHであり、平行している前記実線と併せた前記破線(−−−−)によって表される前記結合は単結合であることを条件とし、R2がNH2である場合、R1はNであり、平行している前記実線と併せた前記破線(−−−−)によって表される前記結合は二重結合であることを条件とし、
R3は、H、F、CH2F、CHF2およびCF3の群から選択され、
R5は、CN;無置換C1〜C4アルキル;1、2または3個のハロゲンにより置換されているC1〜C4アルキル;−S−CH3および−O−CH3から選択される1個の置換基により置換されているC1〜C4アルキル;C2〜C4アルケニル;C2〜C4アルキニル;無置換C3〜C6シクロアルキル;ならびにFおよびCH3から選択される1、2または3個の置換基により置換されているC3〜C6シクロアルキルの群から選択され、
R4’は、Hであり、そして
R4は、H、
- 前記化合物は、式(II)
- 前記化合物は、式(III)
- R5が、CN;無置換C1〜C3アルキル;FおよびClから選択される1、2または3個のハロゲンにより置換されているC1〜C3アルキル;−S−CH3および−O−CH3から選択される1個の置換基により置換されているC1〜C3アルキル;C2〜C3アルケニル;C2〜C3アルキニル;無置換C3〜C5シクロアルキル;ならびにFおよびCH3から選択される1、2または3個の置換基により置換されているC3〜C5シクロアルキルの群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- R3が水素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- R3がFである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- R3およびR4がそれぞれ水素である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- R3がFであり、R4が水素である、請求項1〜4および6のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- R3が、HおよびFの群から選択され、R5が、CN、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、−CH2OMeおよびシクロプロピルの群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- R3が、HおよびFの群から選択され、R5が、CN、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、−CH2OMeおよびシクロプロピルの群から選択され、R4がHである、請求項1〜4および9のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- R4が、
- R3が、HおよびFの群から選択され、
R5が、CN、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、−CH2OMeおよびシクロプロピルの群から選択され、
R4が、
請求項1〜4、9および11のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R4が、
- R4が、
- R4が、
- 前記化合物は、
- 前記化合物は、
- 前記化合物は、
- 前記化合物は、
- ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染を処置するための組成物であって、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
- ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するための組成物であって、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩が使用されることを特徴とする、ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のための医薬を製造する方法。
- ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染の処置に使用するための組成物であって、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
- ヒトにおいてPneumovirinaeウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するのに有用な医薬の調製における、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
- ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法において使用するための組合せ物であって、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1種の追加の活性治療剤を含む組合せ物。
- ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法であって、少なくとも1種の追加の活性治療剤を前記ヒトに投与するステップを含む方法において使用するための組成物であって、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
- ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法において使用するための組成物であって、前記組成物は、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、ここで、前記組成物は少なくとも1種の追加の活性治療剤とともに前記ヒトに対して使用されるものである、組成物。
- ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトであって、細気管支炎にも罹っているヒトにおいて、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法において使用するための組成物であって、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
- ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトであって、肺炎にも罹っているヒトにおいて、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法において使用するための組成物であって、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
- ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を罹っているヒトにおける呼吸器の症状を改善する方法において使用するための組成物であって、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
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