KR20170042643A - 2'-클로로 아미노피리미디논 및 피리미딘 디온 뉴클레오시드 - Google Patents

2'-클로로 아미노피리미디논 및 피리미딘 디온 뉴클레오시드 Download PDF

Info

Publication number
KR20170042643A
KR20170042643A KR1020177006312A KR20177006312A KR20170042643A KR 20170042643 A KR20170042643 A KR 20170042643A KR 1020177006312 A KR1020177006312 A KR 1020177006312A KR 20177006312 A KR20177006312 A KR 20177006312A KR 20170042643 A KR20170042643 A KR 20170042643A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
reaction
Prior art date
Application number
KR1020177006312A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102528928B1 (ko
Inventor
마이클 오닐 한라한 클라크
리차드 엘. 마크만
더스틴 시겔
Original Assignee
길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 filed Critical 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Publication of KR20170042643A publication Critical patent/KR20170042643A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102528928B1 publication Critical patent/KR102528928B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

호흡기 세포융합 바이러스 감염을 포함한 뉴모비리나에 바이러스 감염을 치료하기 위한 제제, 방법 및 화학식 I의 치환된 2'-클로로 아미노피리미디논 및 피리미딘 디온 화합물, 뿐만 아니라 치환된 2'-클로로 아미노피리미디논 및 피리미딘 디온 화합물의 합성을 위한 방법 및 중간체가 본원에 제공된다.
<화학식 I>

Description

2'-클로로 아미노피리미디논 및 피리미딘 디온 뉴클레오시드 {2'-CHLORO AMINOPYRIMIDINONE AND PYRIMIDINE DIONE NUCLEOSIDES}
특히 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 포함한 뉴모비리나에(Pneumovirinae) 바이러스 감염을 치료하기 위한 치환된 2'-클로로 아미노피리미디논 및 피리미딘 디온 화합물, 방법 및 제약 제제, 및 화합물을 제조하는데 유용한 방법 및 중간체가 본원에 제공된다.
뉴모비리나에 바이러스는 많은 보편적인 인간 및 동물 질환에 대한 원인이 되는 음성-센스 단일-가닥 RNA 바이러스이다. 바이러스의 뉴모비리나에 서브-패밀리는 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae) 패밀리의 일부이며, 인간 호흡기 세포융합 바이러스 (HRSV)를 포함한다. 거의 모든 소아는 그의 두번째 생일까지 HRSV 감염을 가졌을 것이다. HRSV는 영아 및 소아에서의 하기도 감염의 주요 원인이며, 그러한 감염자 중 0.5% 내지 2%는 입원이 요구된다. 또한, 만성 심장, 폐 질환을 갖는 노인 및 성인, 또는 면역억제된 노인 및 성인은 중증 HRSV 질환이 발생할 높은 위험을 갖는다 (http://www.cdc.gov/rsv/index.html). HRSV 감염을 예방하기 위한 백신은 현재 이용가능하지 않다. 모노클로날 항체 팔리비주맙은 면역예방에 이용가능하지만, 고위험이 있는 영아, 예를 들어 조산아, 또는 선천성 심장 또는 폐 질환을 갖는 조산아에 대해서는 그의 사용이 제한되고, 일반적 사용을 위한 비용은 종종 엄청나게 고가이다. 추가로, 뉴클레오시드 유사체 리바비린은 HRSV 감염을 치료하기 위한 유일한 항바이러스제로서 승인되었지만, 제한된 효능을 갖는다. 따라서, 항-뉴모비리나에 치료제에 대한 필요성이 존재한다.
바이러스 감염을 치료하는데 유용한 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 예는 U.S. 2012/0009147 A1 (Cho et al.), U.S. 2012/0020921 A1 (Cho et al.), WO 2008/089105 A2 (Babu et al.), WO 2008/141079 A1 (Babu et al.), WO 2009/132135 A1 (Butler et al.), WO 2010/002877 A2 (Francom), WO 2011/035231 A1 (Cho et al.), WO 2011/035250 A1 (Butler et al.), WO 2011/150288 A1 (Cho et al.), WO 2012/012465 (Cho et al.), WO 2012/012776 A1 (Mackman et al.), WO 2012/037038 (Clarke et al.), WO 2012/087596 A1 (Delaney et al.), 및 WO 2012/142075 A1 (Girijavallabhan et al.)에 기재되어 있다.
HRSV 감염과 같은 뉴모비리나에 바이러스 감염을 포함한 파라믹소비리다에 바이러스 감염을 치료하는데 유용한, 효과적이며 허용되는 독성 프로파일을 갖는 신규 항바이러스제에 대한 필요성이 남아있다.
인간 호흡기 세포융합 바이러스에 의해 유발된 감염의 치료를 포함한, 뉴모비리나에 바이러스 패밀리에 의해 유발된 감염의 치료를 위한 화합물, 방법 및 제약 제제가 제공된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서
R1은 NH 및 N으로부터 선택되고;
파선 (----)은 이와 평행한 실선과 함께 임의적인 이중 결합을 나타내고;
R2는 옥소 또는 NH2로부터 선택되며, 단 R2가 옥소인 경우에, R1은 NH이고, 파선 (----)이 이와 평행한 실선과 함께 나타내는 결합은 단일 결합이고; 단 R2가 NH2인 경우에, R1은 N이고, 파선 (----)이 이와 평행한 실선과 함께 나타내는 결합은 이중 결합이고;
R3은 H, F, CH2F, CHF2 및 CF3의 군으로부터 선택되고;
R5는 CN, 비치환된 C1-C4 알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬, -S-CH3 및 -O-CH3으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 비치환된 C3-C6 시클로알킬, F 및 CH3으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬이고;
R4'는 H, -C(=O)R6, -C(=O)OR6 및 -C(=O)NR6R7의 군으로부터 선택되고;
R4는 H, -C(=O)R6, -C(=O)OR6 및 -C(=O)NR6R7의 군으로부터 선택되거나;
또는
a) R4는 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00002
여기서
각각의 Y는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이고;
W1 및 W2는 함께 취해지는 경우에, -Y3(C(Ry)2)3Y3-이거나;
또는 W1 또는 W2 중 하나는 R4'와 함께 -Y3-이고, W1 또는 W2 중 다른 것은 화학식 Ia이거나;
또는 W1 및 W2는 각각 독립적으로 화학식 Ia의 기이고:
<화학식 Ia>
Figure pct00003
여기서
각각의 Y1은 독립적으로 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이고;
각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, -O-CR2-, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) 또는 S(O)2이고;
각각의 Y3은 단일 결합이고;
M1은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 Rx는 독립적으로 Ry 또는 하기 화학식이고:
Figure pct00004
여기서
각각의 M2a, M2b 및 M2c는 독립적으로 0 또는 1이고;
M2d는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR 또는 W3이거나;
또는 함께 취해지는 경우에, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Ry는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 고리 원자를 갖는 카르보시클릭 고리를 형성하거나;
또는 함께 취해지는 경우에, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Ry는 탄소 원자와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 1개의 고리 원자는 O 또는 N으로부터 선택되고 다른 모든 고리 원자는 탄소이고;
각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, C6-C10 아릴, C6-C10 치환된 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클, 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 치환된 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
W3은 W4 또는 W5이고;
W4는 R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry 또는 -SO2W5이고;
W5는 페닐, 나프틸, C3-C8 카르보사이클 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 W5는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 Ry 기로 치환되고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보시클릴알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 치환된 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나;
또는 R6 및 R7은 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클의 임의의 1개의 고리 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R6 또는 R7의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬은 독립적으로 할로, 히드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 비-말단 탄소 원자 중 1, 2 또는 3개는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있거나; 또는
b) R4는 하기로부터 선택된 기이고:
Figure pct00005
여기서
R8은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸,
Figure pct00006
로부터 선택되고;
R9는 H 및 CH3으로부터 선택되고;
R10은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R10'는 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되거나;
또는 R10 및 R10'는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로사이클을 형성하고, 여기서 스피로사이클의 모든 고리 원자는 탄소이거나;
또는 R10 및 R10'는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로사이클을 형성하고, 여기서 스피로사이클의 고리 원자 중 1 또는 2개는 O, S 및 N의 군으로부터 선택되고, 스피로사이클의 다른 모든 고리 원자는 탄소이고;
R11은 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, -CH2CH2-S-C(O)-C3-C6 알킬,
Figure pct00007
로부터 선택되고;
R7'는 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-C3-C6 시클로알킬 및 CF3으로부터 선택되거나; 또는
c) R4 및 R4'는 조합되어 하기로부터 선택된 구조를 형성하고:
Figure pct00008
Ra는 각각의 경우에 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 기 -N(Ra)2에서의 2개의 인접한 Ra는 함께 O 또는 N으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00009
여기서
R1은 NH 및 N으로부터 선택되고;
파선 (----)은 이와 평행한 실선과 함께 임의적인 이중 결합을 나타내고;
R2는 옥소 또는 NH2로부터 선택되며, 단 R2가 옥소인 경우에, R1은 NH이고, 파선 (----)이 이와 평행한 실선과 함께 나타내는 결합은 단일 결합이고; 단 R2가 NH2인 경우에, R1은 N이고, 파선 (----)이 이와 평행한 실선과 함께 나타내는 결합은 이중 결합이고;
R3은 H, F, CH2F, CHF2 및 CF3의 군으로부터 선택되고;
R5는 CN, 비치환된 C1-C4 알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬, -S-CH3 및 -O-CH3으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 비치환된 C3-C6 시클로알킬, F 및 CH3으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬이고;
R4'는 H, -C(=O)R6, -C(=O)OR6 및 -C(=O)NR6R7의 군으로부터 선택되고;
R4는 H, -C(=O)R6, -C(=O)OR6 및 -C(=O)NR6R7의 군으로부터 선택되거나;
또는
b) R4는 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00010
여기서
각각의 Y는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이고;
W1 및 W2는 함께 취해지는 경우에, -Y3(C(Ry)2)3Y3-이거나;
또는 W1 또는 W2 중 하나는 R4'와 함께 -Y3-이고, W1 또는 W2 중 다른 것은 화학식 Ia이거나;
또는 W1 및 W2는 각각 독립적으로 화학식 Ia의 기이고:
<화학식 Ia>
Figure pct00011
여기서
각각의 Y1은 독립적으로 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이고;
각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, -O-CR2-, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) 또는 S(O)2이고;
각각의 Y3은 단일 결합이고;
M1은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 Rx는 독립적으로 Ry 또는 하기 화학식이고:
Figure pct00012
여기서
각각의 M2a, M2b 및 M2c는 독립적으로 0 또는 1이고;
M2d는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR 또는 W3이거나;
또는 함께 취해지는 경우에, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Ry는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 고리 원자를 갖는 카르보시클릭 고리를 형성하거나;
또는 함께 취해지는 경우에, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Ry는 탄소 원자와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 1개의 고리 원자는 O 또는 N으로부터 선택되고 다른 모든 고리 원자는 탄소이고;
각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, C6-C10 아릴, C6-C10 치환된 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클, 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 치환된 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
W3은 W4 또는 W5이고;
W4는 R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry 또는 -SO2W5이고;
W5는 페닐, 나프틸, C3-C8 카르보사이클 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 W5는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 Ry 기로 치환되고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보시클릴알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 치환된 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나;
또는 R6 및 R7은 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클의 임의의 1개의 고리 탄소 원자는 -O- 또는 -S-로 임의로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R6 또는 R7의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬은 독립적으로 할로, 히드록시, CN 또는 N3으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 비-말단 탄소 원자 중 1, 2 또는 3개는 -O- 또는 -S-로 임의로 대체될 수 있거나; 또는
b) R4는 하기로부터 선택된 기이고:
Figure pct00013
여기서
R8은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸,
Figure pct00014
로부터 선택되고;
R9는 H 및 CH3으로부터 선택되고;
R10은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R10'는 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되거나;
또는 R10 및 R10'는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로사이클을 형성하고, 여기서 스피로사이클의 모든 고리 원자는 탄소이거나;
또는 R10 및 R10'는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로사이클을 형성하고, 여기서 스피로사이클의 고리 원자 중 1 또는 2개는 O, S 및 N의 군으로부터 선택되고, 스피로사이클의 다른 모든 고리 원자는 탄소이고;
R11은 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, -CH2CH2-S-C(O)-C3-C6 알킬,
Figure pct00015
로부터 선택되고;
R7'는 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-C3-C6 시클로알킬 및 CF3으로부터 선택되거나; 또는
d) R4 및 R4'는 조합되어 하기로부터 선택된 구조를 형성한다:
Figure pct00016
또한 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 2개의 별개의 실시양태가 제공된다:
<화학식 II>
Figure pct00017
<화학식 III>
Figure pct00018
여기서 각각의 실시양태에서, R3, R4, R4' 및 R5는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 2개의 별개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 실시양태에서 R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, R4'는 수소이다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 별개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 실시양태에서 R5는 CN, 비치환된 C1-C3 알킬, F 및 Cl로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬, -S-CH3 및 -O-CH3으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 비치환된 C3-C5 시클로알킬, F 및 CH3으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3-C5 시클로알킬의 군으로부터 선택되고; 존재하는 경우에, Ra, R1, R2, R3, R4, R4', R6, R7, R8, R9, R10, R10', R11, Y, Y1, Y2, Y3, W1, W2, W3, W4, W5, M1, M2a, M2b, M2c, M2d, Rx 및 Ry는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다. 각각의 이들 실시양태 내에서, R5는 단지 정의된 바와 같고, R3은 수소이고, Ra, R1, R2, R4, R4', R6, R7, R8, R9, R10, R10', R11, Y, Y1, Y2, Y3, W1, W2, W3, W4, W5, M1, M2a, M2b, M2c, M2d, Rx 및 Ry는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 각각의 이들 실시양태 내에서, R5는 단지 정의된 바와 같고, R3은 F이고, Ra, R1, R2, R4, R4', R6, R7, R8, R9, R10, R10', R11, Y, Y1, Y2, Y3, W1, W2, W3, W4, W5, M1, M2a, M2b, M2c, M2d, Rx 및 Ry는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 각각의 이들 실시양태 내에서, 또한 R4' 및 R5는 단지 정의된 바와 같고, R3 및 R4는 각각 수소인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 각각의 이들 실시양태 내에서, 또한 R5는 단지 정의된 바와 같고, R3, R4 및 R4'는 각각 수소인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 각각의 이들 실시양태 내에서, 또한 R5는 단지 정의된 바와 같고, R3은 F이고, R4는 수소인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 각각의 이들 실시양태 내에서, 또한 R5는 단지 정의된 바와 같고, R3은 F이고, R4는 수소이고, R4'는 수소인 추가 실시양태가 존재한다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 별개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 실시양태에서 R5는 CN, 비치환된 C1-C3 알킬, F 및 Cl로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬, -S-CH3 및 -O-CH3으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 비치환된 C3-C4 시클로알킬, F 및 CH3으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3-C4 시클로알킬의 군으로부터 선택되고; 존재하는 경우에, Ra, R1, R2, R3, R4, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R10', R11, Y, Y1, Y2, Y3, W1, W2, W3, W4, W5, M1, M2a, M2b, M2c, M2d, Rx 및 Ry는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다. 각각의 이들 실시양태 내에서, R5는 단지 정의된 바와 같고, R3은 수소이고, Ra, R1, R2, R4, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R10', R11, Y, Y1, Y2, Y3, W1, W2, W3, W4, W5, M1, M2a, M2b, M2c, M2d, Rx 및 Ry는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 각각의 이들 실시양태 내에서, R5는 단지 정의된 바와 같고, R3은 F이고, Ra, R1, R2, R4, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R10', R11, Y, Y1, Y2, Y3, W1, W2, W3, W4, W5, M1, M2a, M2b, M2c, M2d, Rx 및 Ry는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 각각의 이들 실시양태 내에서, 또한 R5는 단지 정의된 바와 같고, R3 및 R4는 각각 수소인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 각각의 이들 실시양태 내에서, 또한 R5는 단지 정의된 바와 같고, R3, R4 및 R4'는 각각 수소인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 각각의 이들 실시양태 내에서, 또한 R5는 단지 정의된 바와 같고, R3은 F이고, R4는 수소인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 각각의 이들 실시양태 내에서, 또한 R5는 단지 정의된 바와 같고, R3은 F이고, R4는 수소이고, R4'는 수소인 추가 실시양태가 존재한다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 별개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 실시양태에서 R5는 CN, 비치환된 C1-C3 알킬, F 및 Cl로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬, -S-CH3 및 -O-CH3으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1-C3 알킬, 비닐, 에티닐, 비치환된 시클로프로필, F 및 CH3으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 시클로프로필의 군으로부터 선택되고; 존재하는 경우에, Ra, R1, R2, R3, R4, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R10', R11, Y, Y1, Y2, Y3, W1, W2, W3, W4, W5, M1, M2a, M2b, M2c, M2d, Rx 및 Ry는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다. 각각의 이들 실시양태 내에서, R5는 단지 정의된 바와 같고, R3은 수소이고, Ra, R1, R2, R4, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R10', R11, Y, Y1, Y2, Y3, W1, W2, W3, W4, W5, M1, M2a, M2b, M2c, M2d, Rx 및 Ry는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 각각의 이들 실시양태 내에서, R5는 단지 정의된 바와 같고, R3은 F이고, Ra, R1, R2, R4, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R10', R11, Y, Y1, Y2, Y3, W1, W2, W3, W4, W5, M1, M2a, M2b, M2c, M2d, Rx 및 Ry는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 각각의 이들 실시양태 내에서, 또한 R5는 단지 정의된 바와 같고, R3 및 R4는 각각 수소인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 각각의 이들 실시양태 내에서, 또한 R5는 단지 정의된 바와 같고, R3, R4 및 R4'는 각각 수소인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 각각의 이들 실시양태 내에서, 또한 R5는 단지 정의된 바와 같고, R3은 F이고, R4는 수소인 추가 실시양태가 존재한다. 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 각각의 이들 실시양태 내에서, 또한 R5는 단지 정의된 바와 같고, R3은 F이고, R4는 수소이고, R4'는 수소인 추가 실시양태가 존재한다.
또한, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 각각 포함하는 2개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 별개의 실시양태에서,
R3은 H 및 F의 군으로부터 선택되고;
R5는 CN, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe, -CH2OMe 및 시클로프로필의 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 각각 포함하는 2개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 별개의 실시양태에서,
R3은 H 및 F의 군으로부터 선택되고;
R5는 CN, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe, -CH2OMe 및 시클로프로필의 군으로부터 선택되고;
R4는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고;
R4'는 수소이다.
또한, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 각각 포함하는 2개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 별개의 실시양태에서,
R3은 H 및 F의 군으로부터 선택되고;
R5는 CN, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe, -CH2OMe 및 시클로프로필의 군으로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R4'는 수소이다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 본원에 기재된 각각의 기 및 실시양태 내에서, R1, R2, R3, R4' 및 R5는 개별 기 또는 실시양태에 대해 정의된 바와 같고, R4는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00019
여기서
n'는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
R7은 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-C3-C6 시클로알킬, -O-CH2-C3-C6 시클로알킬 및 CF3으로부터 선택되고;
R7'는 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-C3-C6 시클로알킬 및 CF3으로부터 선택되고;
R8은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸,
Figure pct00020
로부터 선택되고;
R9는 H 및 CH3으로부터 선택되고;
R10은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R10'는 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되거나;
또는 R10 및 R10'는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로사이클을 형성하고, 여기서 스피로사이클의 모든 고리 원자는 탄소이거나;
또는 R10 및 R10'는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로사이클을 형성하고, 여기서 스피로사이클의 고리 원자 중 1 또는 2개는 O, S 및 N의 군으로부터 선택되고, 스피로사이클의 다른 모든 고리 원자는 탄소이고;
R11은 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬 및 -CH2-C3-C6 시클로알킬로부터 선택된 것인
추가 실시양태가 존재한다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 본원에 기재된 각각의 기 및 실시양태 내에서, R1, R2, R3, R4' 및 R5는 개별 기 또는 실시양태에 대해 정의된 바와 같고, R4는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00021
Figure pct00022
여기서
R7은 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질 및 -CH2-C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
R7'는 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-C3-C6 시클로알킬 및 CF3으로부터 선택되고;
R10은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R10'는 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되거나;
또는 R10 및 R10'는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로사이클을 형성하고, 여기서 스피로사이클의 모든 고리 원자는 탄소이거나;
또는 R10 및 R10'는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로사이클을 형성하고, 여기서 스피로사이클의 고리 원자 중 1 또는 2개는 O, S 및 N의 군으로부터 선택되고, 스피로사이클의 다른 모든 고리 원자는 탄소이고;
R11은 C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬 및 -CH2-C3-C6 시클로알킬로부터 선택된 것인
추가 실시양태가 존재한다.
또한, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 각각 포함하는 2개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 별개의 실시양태에서,
R3은 H 및 F의 군으로부터 선택되고;
R4'는 수소이고;
R5는 CN, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe, -CH2OMe 및 시클로프로필의 군으로부터 선택되고;
R4는 하기의 군으로부터 선택되고:
Figure pct00023
여기서
R7은 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질 및 -CH2-C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
R11은 C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬 및 -CH2-C3-C6 시클로알킬로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 본원에 기재된 각각의 기 및 실시양태 내에서, R1, R2, R3, R4' 및 R5는 개별 기 또는 실시양태에 대해 정의된 바와 같고, R4는
Figure pct00024
로부터 선택된 것인 추가 실시양태가 존재한다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 본원에 기재된 각각의 기 및 실시양태 내에서, R1, R2, R3, R4' 및 R5는 개별 기 또는 실시양태에 대해 정의된 바와 같고, R4는 화학식
Figure pct00025
의 기인 추가 실시양태가 존재한다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 본원에 기재된 각각의 기 및 실시양태 내에서, R1, R2, R3, R4' 및 R5는 개별 기 또는 실시양태에 대해 정의된 바와 같고, R4는 화학식
Figure pct00026
의 기인 추가 실시양태가 존재한다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 본원에 기재된 각각의 기 및 실시양태 내에서, R1, R2, R3, R4' 및 R5는 개별 기 또는 실시양태에 대해 정의된 바와 같고, R4는 화학식
Figure pct00027
의 기인 추가 실시양태가 존재한다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 본원에 기재된 각각의 기 및 실시양태 내에서, R1, R2, R3 및 R5는 개별 기 또는 실시양태에 대해 정의된 바와 같고, R4 및 R4'는 조합되어 구조
Figure pct00028
를 형성하고;
R11은 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬,
Figure pct00029
로부터 선택된 것인
추가 실시양태가 존재한다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 본원에 기재된 각각의 기 및 실시양태 내에서, R1, R2, R3 및 R5는 개별 기 또는 실시양태에 대해 정의된 바와 같고, R4 및 R4'는 조합되어 구조
Figure pct00030
를 형성하고;
여기서 R9는 H 및 CH3으로부터 선택되고; R10은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고; R10'는 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고; R11은 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬 및 -CH2-C3-C6 시클로알킬로부터 선택된 것인
추가 실시양태가 존재한다.
상세한 설명
용어 할로 및 할로겐은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐 원자를 지칭한다.
"아지도"는 아지드 기, 즉 기 -N3을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "n"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20으로부터 선택된 정수를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 각각 할로 치환기에 의해 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 예를 들어, (C1-C6)할로알킬은 1개 이상의 수소 원자가 할로 치환기에 의해 대체된 (C1-C6)알킬이다. 상기 범위는 알킬 기의 할로겐화를 완결하기 위해 알킬 기 상에 1개의 할로 치환기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-n)할로알킬" (여기서 n은 정수임)은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합되어, 상기 정의된 바와 같은 1 내지 n개의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 수소 원자가 할로 치환기에 의해 각각 대체된 알킬 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. (C1-n)할로알킬 (여기서 n은 2임)의 예는 클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 브로모메틸, 브로모에틸, 디브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸 및 디플루오로에틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 기는 또한 "(C1-n)클로로알킬", "(C1-n)브로모알킬" 또는 "(C1-n)플루오로알킬 기"와 같이 적절한 할로겐을 기반으로 기재될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "(C1-n)알킬" (여기서 n은 정수임)은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합되어, 1 내지 n개의 탄소 원자를 함유하는 비-시클릭 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. "(C1-8)알킬"은 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필), 부틸 (n-부틸), 1-메틸에틸 (이소-프로필), 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (이소-부틸), 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸), 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 약어 Me는 메틸 기를 나타내고, Et는 에틸 기를 나타내고, Pr은 프로필 기를 나타내고, iPr은 1-메틸에틸 기를 나타내고, Bu는 부틸 기를 나타내고, tBu는 1,1-디메틸에틸 기를 나타낸다.
용어 "알킬"은 통상, 2급 또는 3급 원자를 함유하는 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖거나 (즉, (C1-C20)알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖거나 (즉, (C1-C10)알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖거나 (즉, (C1-C8)알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (즉, (C1-C6)알킬). 적합한 알킬 기의 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "알킬"은 또한 모 알칸의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖거나 (즉, (C1-C10)알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖거나 (즉, (C1-C6)알킬), 1-3개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (즉, (C1-C3)알킬). 전형적인 알킬 라디칼은 메틸렌 (-CH2-), 1,1-에틸 (-CH(CH3)-), 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,1-프로필 (-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필 (-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐"은 적어도 1개의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 갖는 통상, 2급 또는 3급 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖거나 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖거나 (즉, C2-C8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (즉, C2-C6 알케닐). 적합한 알케닐 기의 예는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7) 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "(C2-n)알케닐" (여기서 n은 정수임)은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합되어, 2 내지 n개의 탄소 원자를 함유하며 그 중 적어도 2개는 이중 결합에 의해 서로에 결합되는 불포화 비-시클릭 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하도록 의도된다. 상기 라디칼의 예는 에테닐 (비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 1-부테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "(C2-n)알케닐"은 가능한 경우 (E) 및 (Z) 이성질체 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 개별 입체이성질체를 포괄하는 것으로 이해된다. (C2-n)알케닐 기가 치환되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이 치환이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하도록 달리 수소 원자를 지니는 그의 임의의 탄소 원자 상에서 치환되는 것으로 이해된다.
"알키닐"은 적어도 1개의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 통상, 2급 또는 3급 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖거나 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖거나 (즉 C2-C8 알킨), 2 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (즉, C2-C6 알키닐). 적합한 알키닐 기의 예는 아세틸렌 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "(C2-n)알키닐" (여기서 n은 정수임)은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합되어, 2 내지 n개의 탄소 원자를 함유하며 그 중 적어도 2개는 삼중 결합에 의해 서로에 결합되는 불포화 비-시클릭 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하도록 의도된다. n이 4인 상기 라디칼의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 1-부티닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. (C2-n)알키닐 기가 치환되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이 치환이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하도록 수소 원자를 지니는 그의 임의의 탄소 원자 상에서 치환되는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리 또는 비시클릭 또는 멀티시클릭 고리를 지칭한다. 예를 들어, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴은 페닐 라디칼이거나 또는 약 9 내지 14개의 원자를 가지며 적어도 1개의 고리가 방향족인 오르토-융합된 비시클릭 또는 멀티시클릭 라디칼 (예를 들어 1개 이상의 아릴 또는 카르보사이클에 융합된 아릴)을 포함한다. 이러한 비시클릭 또는 멀티시클릭 고리는 비시클릭 또는 멀티시클릭 고리의 임의의 카르보사이클 부분 상에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 비시클릭 또는 멀티시클릭 라디칼의 부착 지점이 고리의 아릴 또는 카르보사이클 부분을 포함한 고리의 임의의 위치에 있을 수 있음이 이해되어야 한다. 전형적인 아릴 기는 페닐, 인데닐, 나프틸, 1, 2, 3, 4-테트라히드로나프틸, 안트라세닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"치환된 알킬", "치환된 알케닐" 및 "치환된 알키닐" 기 상의 치환기는 할로겐 (F, Cl, Br 및 I), OH, SH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, NO2, CN, -O-C1-C6 알킬 및 CF3의 군으로부터 선택된 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 8개의 탄소 원자의 "치환된 알킬", 및 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 8개의 탄소 원자의 "치환된 알케닐" 및 "치환된 알키닐" 기는 각각 F, Cl, Br, I, OH, SH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, NO2, CN, -O-C1-C6 알킬 및 CF3으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 1 내지 3개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 "치환된 알킬" 및 2 내지 3개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자의 "치환된 알케닐" 및 "치환된 알키닐" 기는 각각 F, Cl, Br, I, OH, SH, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, NO2, CN, -O-C1-C6 알킬 및 CF3으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"아릴"은 페닐 및 나프틸 고리를 포함한, 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 포함한다. 치환된 아릴 기는 페닐, 및 1-나프틸, 2-나프틸 고리를 포함한 나프틸 고리, 뿐만 아니라 6개의 탄소 원자를 함유하고 추가로 방향족, 포화 또는 불포화일 수 있는 제2 5- 또는 6-원 카르보시클릭 기에 융합될 수 있는 (인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸 및 디히드로나프틸 고리를 포함함) 카르보시클릭 방향족 모노시클릭 기를 포함하며, 이때 각각의 아릴 고리는 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 것인, 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 포함한다.
"아릴알킬"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 본원에 기재된 바와 같은 아릴 라디칼로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 (즉, 아릴-알킬- 모이어티)을 지칭한다. "아릴알킬"의 알킬 기는 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자이다 (즉, 아릴(C1-C6)알킬). 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 1-페닐프로판-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴-(C1-n)알킬-" (여기서 n은 정수임)은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합되어, 상기 정의된 바와 같은 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이며 그 자체가 상기 정의된 바와 같은 아릴 라디칼로 치환된 것을 의미하도록 의도된다. 아릴-(C1-n)알킬-의 예는 페닐메틸 (벤질), 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 및 페닐프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 아릴-(C1-n)알킬- 기가 치환되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이 치환이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하도록 치환기가 그의 아릴 또는 알킬 부분 또는 둘 다에 부착될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 화학식 -(CH2)q-Y의 모이어티를 지칭하며, 여기서 q는 각 경우에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 독립적으로 선택된 정수이고, "Y"는 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 각각 치환된 페닐 또는 나프틸 고리이다.
용어 "헤테로사이클" 및 "헤테로시클릭"은 달리 나타내지 않는 한 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 모든 나머지 고리 원자는 C인 모노시클릭 및 융합된 비시클릭, 포화 또는 부분 불포화 고리를 지칭한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릭 기는 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이다. 헤테로시클릭 기가 2개 이상의 헤테로원자 (N, O 및 S)를 포함하는 모든 실시양태에서, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 2개 이상의 헤테로시클릭 기를 포함하는 모든 실시양태에서, 헤테로시클릭 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로시클릭 기의 예는 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 황 산화된 테트라히드로티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 피리딜, 디히드로피리딜, 피페리딜, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥스인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸리닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조피라닐, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 티아나프탈레닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릭 기는 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자, 예컨대 N을 통해 결합될 수 있다. 각각의 "헤테로시클릭 기", "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 시클로알킬은 시클릭 지방족 기를 지칭한다. 본원에서 시클로알킬 기는 그의 고리에서 탄소 원자의 수에 의해 언급될 수 있으며, 예컨대 "C3-C4 시클로알킬"은 3 또는 4개의 탄소 고리 원자를 갖는 시클로알킬 고리를 지칭하거나 또는 "C3-C6 시클로알킬"은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 고리 원자를 갖는 시클로알킬 고리를 나타내며, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 들 수 있다.
용어 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릴"은 모노사이클 또는 멀티시클릭 고리계로서 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 (즉, 시클로알킬) 또는 부분 불포화 (예를 들어, 시클로알케닐, 시클로알카디에닐 등) 고리를 지칭한다. 한 실시양태에서, 카르보사이클은 3-6개의 고리 탄소를 포함하는 모노사이클 (즉 (C3-C6)카르보사이클)이다. 카르보사이클은 비사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자 및 폴리사이클로서 약 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 멀티시클릭 카르보사이클 (단, 멀티시클릭 카르보사이클의 최대 단일 고리는 7개의 탄소 원자임)을 포함한다. 용어 "스피로-비시클릭 카르보사이클"은 비시클릭 고리계의 고리가 단일 탄소 원자에 연결된 카르보사이클 비시클릭 고리계 (예를 들어, 스피로펜탄, 스피로[4,5]데칸, 스피로[4.5]데칸 등)를 지칭한다. 용어 "융합된-비시클릭 카르보사이클"은 비시클릭 고리계의 고리가 2개의 인접한 탄소 원자에 연결되거나 (예컨대, 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계), 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 계로서 배열된 9 또는 10개의 고리 원자인 (예를 들어, 데카히드로나프탈렌, 노르사비난, 노르카란) 카르보사이클 비시클릭 고리계를 지칭한다. 용어 "가교된-비시클릭 카르보사이클"은 비시클릭 고리계의 고리가 2개의 비-인접 탄소 원자에 연결된 카르보사이클 비시클릭 고리계 (예를 들어, 노르보르난, 비시클로[2.2.2]옥탄 등)를 지칭한다. "카르보사이클" 또는 "카르보시클릴"은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 모노시클릭 카르보사이클의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사-1,3-디에닐, 시클로헵타닐, 시클로헵테닐, 시클로헵타-1,3-디에닐, 시클로헵타-1,4-디에닐, 시클로옥틸 및 시클로옥테닐 고리를 포함한다.
각각의 카르보시클릴 기는 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 단일 방향족 고리 또는 다중 축합된 고리를 지칭한다. 용어는 고리 내 약 1 내지 6개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1-4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 황 및 질소 원자는 또한 고리가 방향족인 한 산화된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 고리는 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 푸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어는 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기가 다중 축합된 고리를 형성하기 위해 1개 이상의 헤테로아릴과 융합되거나 (예를 들어, 나프티리디닐), 카르보사이클과 융합되거나 (예를 들어, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴), 아릴과 융합될 수 있는 것 (예를 들어, 인다졸릴)인 다중 축합된 고리계 (예를 들어, 2 또는 3개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 이러한 다중 축합된 고리는 축합된 고리의 카르보사이클 부분 상에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 다중 축합된 고리의 부착 지점이 고리의 헤테로아릴, 아릴 또는 카르보사이클 부분을 포함한 고리의 임의의 위치에 있을 수 있음이 이해되어야 한다. 예시적인 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티에닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴 및 티아나프테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
각각의 헤테로아릴 기는 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 본원에 기재된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 (즉, 헤테로아릴-알킬- 모이어티)을 지칭한다. "헤테로아릴알킬"의 알킬 기는 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자이다 (즉, 헤테로아릴(C1-C6)알킬). 헤테로아릴알킬 기는 헤테로아릴-CH2-, 헤테로아릴-CH(CH3)-, 헤테로아릴-CH2CH2-, 2-(헤테로아릴)에탄-1-일 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 "헤테로아릴" 부분은 상기 기재된 임의의 헤테로아릴 기를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 생성된 기가 화학적으로 안정한 한, 헤테로아릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로아릴알킬의 알킬 부분에 부착될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로아릴알킬의 예는 예로서 및 비제한적으로 5-원 황, 산소 및/또는 질소 함유 헤테로아릴, 예컨대 티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에탄-1-일, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 등, 6-원 황, 산소 및/또는 질소 함유 헤테로아릴, 예컨대 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸, 피라지닐메틸 등을 포함한다.
각각의 헤테로아릴알킬 기의 헤테로아릴 고리는 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
제약 제제
또한, 제약 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 제제가 본원에 제공된다. 또한, 제약 유효량의 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 각각 포함하는 개별 제약 제제가 제공된다.
본원의 화합물은 상용 실시에 따라 선택될 통상적인 담체 및 부형제와 함께 제제화된다. 정제는 부형제, 활택제, 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제제는 멸균 형태로 제조되고, 경구 투여 이외의 것에 의한 전달을 위해 의도되는 경우에는 일반적으로 등장성일 것이다. 모든 제제는 부형제, 예컨대 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986)]에 제시된 것을 임의로 함유할 것이다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트화제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트란, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다. 제제의 pH는 약 3 내지 약 11 범위이지만, 통상적으로 약 7 내지 10이다.
활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이들을 제약 제제로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 수의학 및 인간 용도 둘 다를 위한 제제는 1종 이상의 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분, 특히 본원에서 논의된 바와 같은 추가의 치료 성분과 함께 상기 정의된 바와 같은 적어도 1종의 활성 성분을 포함한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "허용"되어야 하고, 그의 수용자에게 생리학상 무해하여야 한다.
제제는 상기 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 발견된다. 이러한 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 및 친밀하게 회합시키고, 이어서 필요한 경우에는 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 제제는 이산 단위, 예컨대 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카쉐 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조된다. 압축 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시켜 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있으며, 그로부터의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출이 제공되도록 임의로 제제화된다.
안구 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 감염의 경우, 제제는 바람직하게는 활성 성분(들)을, 예를 들어 0.075 내지 20% w/w (0.1% 내지 20% 범위 내에서 0.1% w/w, 예컨대 0.6% w/w, 0.7% w/w 등의 증분으로 활성 성분(들)을 포함함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제제화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다.
원하는 경우에, 크림 베이스의 수성 상은, 예를 들어 적어도 30% w/w의 다가 알콜, 즉 2개 이상의 히드록실 기를 갖는 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 이환 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예는 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.
에멀젼의 유성 상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 상은 오직 유화제 (다르게는 에멀젼트로서 공지됨)만을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 이와 함께, 유화제(들)는 안정화제(들)와 함께 또는 이들 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다.
제제에 사용하기에 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween)® 60, 스팬(Span)® 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다.
제제에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 화장품 특성을 달성하는 것을 기반으로 한다. 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기에 적합한 점조도를 갖는 비-유성, 비-염색성 및 세척가능한 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 또는 크로다몰 캡(Crodamol CAP)으로서 공지된 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있으며, 마지막 3종이 바람직한 에스테르이다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 대안적으로, 고융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 미네랄 오일이 사용된다.
본원의 제약 제제는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의로 다른 치료제와의 조합을 포함한다. 활성 성분을 함유하는 제약 제제는 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구 용도로 사용되는 경우에, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 용액, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 용도로 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대한 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함한 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시켜 보다 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하도록 마이크로캡슐화를 포함한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
또한, 경구 용도를 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 자연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시켜 제제화될 수 있다. 경구 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 제시된 것 및 향미제를 첨가하여 맛우수한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 개시된 것에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 감미제 및 향미제를 또한 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 완화제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 또한 함유할 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 또는 정맥내 제제 형태, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 또는 정맥내 제제는 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-디올 중의 용액일 수 있거나 또는 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하도록 의도된 시한-방출 제제는, 총 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 달라질 수 있는 적절하고도 편리한 양의 담체 물질과 배합된 활성 물질 대략 1 내지 1000 mg을 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도된 수용액은 약 30 mL/시간의 비율로 적합한 부피의 주입이 일어날 수 있도록, 용액 밀리리터당 활성 성분 약 3 내지 500 μg을 함유할 수 있다.
안구로의 국소 투여에 적합한 제제는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매 중에 용해 또는 현탁된 점안제를 또한 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 이러한 제제 중에 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 특히 약 1.5% w/w의 농도로 존재한다.
구강에서의 국소 투여에 적합한 제제는 활성 성분을 향미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 포함하는 로젠지; 활성 성분을 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함하는 파스틸; 및 활성 성분을 적합한 액체 담체 중에 포함하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여를 위한 제제는, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스와 함께 좌제로서 제공될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 0.5, 1, 30, 35 등과 같은 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기를 가지며, 이는 비도를 통한 신속한 흡입에 의해 또는 구강을 통한 흡입에 의해 투여되어 폐포낭에 도달하게 된다. 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며, 하기에 기재된 바와 같이 뉴모비리나에 감염의 치료 또는 예방에서 이전에 사용된 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
또 다른 실시양태는 뉴모비리나에 감염 및 잠재적으로 관련된 세기관지염을 치료하는데 적합한 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 신규하고, 효과적이고, 안전하며, 무자극성 및 생리학상 상용성인 흡입가능한 조성물을 제공한다. 바람직한 제약상 허용되는 염은 무기 산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트 또는 포스페이트 염인데, 이는 이들이 폐 자극을 덜 유발할 수 있기 때문이다. 바람직하게는, 흡입가능한 제제는 약 1 내지 약 5 μm의 질량 중앙 공기역학 직경 (MMAD)을 갖는 입자를 포함하는 에어로졸로 기관지내 공간에 전달된다. 바람직하게는, 화학식 I-III의 화합물은 네뷸라이저, 가압 계량 용량 흡입기 (pMDI) 또는 건조 분말 흡입기 (DPI)를 사용하는 에어로졸 전달을 위해 제제화된다.
네뷸라이저의 비제한적 예는 적응형 에어로졸 전달 기술을 이용하는 네뷸라이저를 포함한 분무화, 제트, 초음파, 가압, 진동 다공성 플레이트 또는 동등한 네뷸라이저를 포함한다 (Denyer, J. Aerosol medicine Pulmonary Drug Delivery 2010, 23 Supp 1, S1-S10). 제트 네뷸라이저는 공기 압력을 이용하여 액체 용액을 에어로졸 액적으로 부순다. 초음파 네뷸라이저는 액체를 작은 에어로졸 액적으로 전단하는 압전 결정에 의해 작동된다. 가압 분무화 시스템은 용액이 압력 하에 작은 기공을 통해 에어로졸 액적을 생성하도록 한다. 진동 다공성 플레이트 장치는 신속한 진동을 이용하여 액체 스트림을 적절한 액적 크기로 전단한다.
바람직한 실시양태에서, 연무화를 위한 제제는 화학식 I-III의 화합물의 제제를 요구되는 MMAD의 입자로 에어로졸화할 수 있는 네뷸라이저를 사용하여 우세하게는 약 1 μm 내지 약 5 μm의 MMAD를 갖는 입자를 포함하는 에어로졸로 기관지내 공간에 전달된다. 최적으로 치료상 유효하며 상기도 및 전신 부작용을 피하기 위해, 대다수의 에어로졸화된 입자는 약 5 μm 초과의 MMAD를 갖지 않아야 한다. 에어로졸이 5 μm보다 큰 MMAD를 갖는 많은 수의 입자를 함유하는 경우에, 입자는 상기도에 침착되어 하기도에서의 염증 및 기관지수축의 부위로 전달되는 약물의 양을 감소시킨다. 에어로졸의 MMAD가 약 1 μm보다 작은 경우에, 입자는 흡입된 공기 중에 부유된 채로 남아 이후 호기 동안에 내쉬어버리게 되는 경향을 갖는다.
본원의 방법에 따라 제제화 및 전달되는 경우에, 연무화를 위한 에어로졸 제제는 뉴모비리나에 감염의 부위에 뉴모비리나에 감염을 치료하기에 충분한 치료상 효과적인 용량의 화학식 I-III의 화합물을 전달한다. 투여되는 약물의 양은 치료상 효과적인 용량의 화학식 I-III의 화합물의 전달의 효율을 반영하도록 조정되어야만 한다. 바람직한 실시양태에서, 수성 에어로졸 제제와 분무화, 제트, 가압, 진동 다공성 플레이트 또는 초음파 네뷸라이저와의 조합은, 네뷸라이저에 따라, 기도로의 화학식 I-III의 화합물의 투여된 용량의 약 적어도 20 내지 약 90%, 전형적으로 약 70% 전달을 허용한다. 바람직한 실시양태에서, 활성 화합물의 적어도 약 30 내지 약 50%가 전달된다. 보다 바람직하게는, 약 70 내지 약 90%의 활성 화합물이 전달된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 건조 흡입가능한 분말로서 전달된다. 화합물은 건조 분말 또는 계량 용량 흡입기를 사용하여 화합물의 미세 입자를 기관지내 공간으로 효과적으로 전달하기 위한 건조 분말 제제로서 기관지내로 투여된다. DPI에 의한 전달의 경우, 화학식 I-III의 화합물은 밀링 분무 건조, 임계 유체 가공 또는 용액으로부터의 침전에 의해, 우세하게는 약 1 μm 내지 약 5 μm의 MMAD를 갖는 입자로 가공된다. 약 1 μm 내지 약 5 μm의 MMAD를 갖는 입자 크기를 생성할 수 있는 매체 밀링, 제트 밀링 및 분무-건조 장치 및 절차는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 부형제가 화학식 I-III의 화합물에 첨가되고, 그 후에 요구되는 크기의 입자로 가공된다. 또 다른 실시양태에서, 부형제가 요구되는 크기의 입자와 블렌딩되어, 예를 들어 부형제로서 락토스를 사용함으로써 약물 입자의 분산을 보조한다.
입자 크기 결정은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 장치를 사용하여 이루어진다. 예를 들어, 다중-단계 앤더슨(Anderson) 케스케이드 임팩터 또는 다른 적합한 방법, 예컨대 계량-용량 및 건조 분말 흡입기 내 에어로졸에 대한 특징화 장치로서 미국 약전 챕터 601 내에 구체적으로 인용된 것이 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I-III의 화합물은 장치, 예컨대 건조 분말 흡입기 또는 다른 건조 분말 분산 장치를 사용하여 건조 분말로서 전달된다. 건조 분말 흡입기 및 장치의 비제한적 예는 US5,458,135; US5,740,794; US5775320; US5,785,049; US3,906,950; US4,013,075; US4,069,819; US4,995,385; US5,522,385; US4,668,218; US4,667,668; US4,805,811 및 US5,388,572에 개시된 것을 포함한다. 건조 분말 흡입기의 2개의 주요 설계가 존재한다. 한 설계는 약물에 대한 저장소가 장치 내에 배치되어 환자가 소정 용량의 약물을 흡입 챔버 내에 첨가하는 계량 장치이다. 제2 설계는 각각의 개별 용량이 개별 용기로 제조된 공장-계량 장치이다. 둘 다의 시스템은 약물을 1 μm 내지 약 5 μm의 MMAD의 작은 입자로 제제화시키는 것에 좌우되며, 종종 락토스와 같은 (이에 제한되지 않음) 보다 큰 부형제 입자와의 공동-제제화를 수반한다. 약물 분말은 흡입 챔버에 배치되고 (장치 계량에 의해, 또는 공장-계량 투여량의 파손에 의해), 환자의 흡기 유동은 분말을 장치 밖으로 및 구강 내로 가속화시킨다. 분말 경로의 비-층류 특징은 부형제-약물 응집체가 분해되도록 유발하고, 대형 부형제 입자의 덩어리는 인후 후면에의 그의 매복을 유발하는 반면, 소형 약물 입자는 폐 내 심부에 침착된다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 어느 유형의 건조 분말 흡입기를 사용하여 건조 분말로서 전달되며, 여기서 임의의 부형제를 배제한 건조 분말의 MMAD는 우세하게는 1 μm 내지 약 5 μm 범위이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I-III의 화합물은 계량 용량 흡입기를 사용하여 건조 분말로서 전달된다. 계량 용량 흡입기 및 장치의 비제한적 예는 US5,261,538; US5,544,647; US5,622,163; US4,955,371; US3,565,070; US3,361306 및 US6,116,234에 개시된 것을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 I-III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 계량 용량 흡입기를 사용하여 건조 분말로서 전달되며, 여기서 임의의 부형제를 배제한 건조 분말의 MMAD는 우세하게는 약 1-5 μm 범위이다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에도 적절한 것으로 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다.
제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉 앰플 및 바이알 내에 제공되며, 냉동-건조 (동결건조) 조건 하에 저장되어, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 요구될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원에 상기 인용된 바와 같은 1일 용량 또는 단위 1일 하위용량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다.
특히 상기 언급된 성분 이외에도 제제는 해당 제제의 유형에 관한 관련 기술분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
추가로, 상기 정의된 바와 같은 적어도 1종의 활성 성분을 이를 위한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물이 제공된다.
수의학적 담체는 조성물을 투여하기 위한 목적에 유용한 물질이며, 다르게는 불활성이거나 또는 수의학 기술분야에서 허용되는 고체, 액체 또는 기체상 물질일 수 있고, 활성 성분과 상용성이다. 이들 수의학적 조성물은 경구로, 비경구로 또는 임의의 다른 목적하는 경로에 의해 투여될 수 있다.
본원의 화합물은 보다 적은 빈도의 투여를 가능하게 하거나 또는 주어진 활성 성분의 약동학 또는 독성 프로파일을 개선시키기 위해 활성 성분의 방출이 제어 및 조절되는 화합물 중 1종 이상을 활성 성분으로서 함유하는 제어 방출 제약 제제 ("제어 방출 제제")를 제공하는데 사용된다.
활성 성분의 유효 용량은 적어도 치료될 상태의 성질, 독성, 화합물이 예방용으로 사용되는지 (보다 낮은 용량) 또는 활성 바이러스 감염에 대하여 사용되는지의 여부, 전달 방법 및 제약 제제에 좌우되며, 임상의에 의해 통상적인 용량 점증 연구를 사용하여 결정될 것이다. 이는 1일에 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg 체중; 전형적으로 1일에 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중; 보다 전형적으로 1일에 약 0.01 내지 약 5 mg/kg 체중; 가장 전형적으로 1일에 약 0.05 내지 약 0.5 mg/kg 체중일 것으로 예상될 수 있다. 예를 들어, 대략 70 kg 체중의 성인 인간을 위한 1일 후보 용량은 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 500 mg 범위일 것이며, 단일 또는 다중 용량의 형태를 취할 수 있다.
투여 경로
화합물 (본원에서 활성 성분으로서 지칭됨) 중 1종 이상은 치료될 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여된다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 폐, 국소 (협측 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음이 인지될 것이다. 본원의 화합물의 이점은 이들이 경구로 생체이용가능하며, 경구로 투여될 수 있다는 것이다.
조합 요법
조성물은 또한 다른 활성 성분과 조합되어 사용된다. 뉴모비리나에 바이러스 감염의 치료의 경우, 바람직하게는, 다른 활성 치료제는 뉴모비리나에 바이러스 감염, 특히 호흡기 세포융합 바이러스 감염에 대하여 활성이다. 이들 다른 활성 치료제의 비제한적 예는 리바비린, 팔리비주맙, 모타비주맙, RSV-IGIV (레스피감(RespiGam)®), MEDI-557, A-60444 (또한 RSV604로도 공지됨), MDT-637, BMS-433771, ALN-RSV0, ALX-0171 및 그의 혼합물이다.
많은 뉴모비리나에 바이러스 감염은 호흡기 감염이다. 따라서, 호흡기 증상 및 감염의 후유증을 치료하는데 사용된 추가의 활성 치료제는 화학식 I-III의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 추가의 작용제는 바람직하게는 경구로 또는 직접 흡입에 의해 투여된다. 예를 들어, 바이러스 호흡기 감염의 치료를 위한 화학식 I-III의 화합물과 조합되는 다른 바람직한 추가의 치료제는 기관지확장제 및 코르티코스테로이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
1950년에 천식 요법으로서 최초로 도입된 글루코코르티코이드 (Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950)는 그의 작용 메카니즘이 아직 완전히 이해되지 않고 있지만 상기 질환에 대해 가장 강력하고 일관되게 효과적인 요법으로 남아있다 (Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985). 불행하게도, 경구 글루코코르티코이드 요법은 심한 바람직하지 않은 부작용, 예컨대 중심성 비만, 고혈압, 녹내장, 글루코스 불내성, 백내장 형성의 가속화, 골 무기질 손실 및 심리적 효과와 연관되며, 이들 모두는 장기 치료제로서의 그의 사용을 제한한다 (Goodman and Gilman, 10th edition, 2001). 전신 부작용에 대한 해결책은 스테로이드 약물을 염증 부위로 직접 전달하는 것이다. 경구 스테로이드의 중증 유해 효과를 완화시키기 위해 흡입용 코르티코스테로이드 (ICS)가 개발되었다. 화학식 I-III의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 코르티코스테로이드의 비제한적 예는 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루오로메톨론, 플루오로메톨론 아세테이트, 로테프레드놀, 로테프레드놀 에타보네이트, 히드로코르티손, 프레드니솔론, 플루드로코르티손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 베타메타손, 베클로메타손 디프로프리오네이트, 메틸프레드니솔론, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토니드, 플루니솔리드, 플루오코르틴-21-부틸레이트, 플루메타손, 플루메타손 피발레이트, 부데소니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드; 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
항염증성 캐스케이드 메카니즘을 통해 작용하는 다른 항염증제는 또한 바이러스성 호흡기 감염의 치료를 위한 화학식 I-III의 화합물과 조합되는 추가의 치료제로서 유용하다. "항염증 신호 전달 조정제" (본문에서 AISTM으로 지칭됨), 예컨대 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어, PDE-4, PDE-5 또는 PDE-7 특이적), 전사 인자 억제제 (예를 들어, IKK 억제를 통해 NFκB를 차단함) 또는 키나제 억제제 (예를 들어, P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR 또는 Syk를 차단함)를 적용하는 것은, 이들 소분자가 제한된 수의 공통적인 세포내 경로 (항염증 치료적 개입에 대한 임계점인 그러한 신호 전달 경로)를 표적화하기 때문에 염증을 종식시키는 타당한 접근법이다 (문헌 [P.J. Barnes, 2006]에서의 검토 참조). 이들 비제한적 추가의 치료제는 다음을 포함한다: 5-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 (P38 Map 키나제 억제제 ARRY-797); 3-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-벤즈아미드 (PDE-4 억제제 로플루밀라스트); 4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐-에틸]-피리딘 (PDE-4 억제제 CDP-840); N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(디플루오로메톡시)-8-[(메틸술포닐)아미노]-1-디벤조푸란카르복스아미드 (PDE-4 억제제 오글레밀라스트); N-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소-아세트아미드 (PDE-4 억제제 AWD 12-281); 8-메톡시-2-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-카르복실산 (3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-아미드 (PDE-4 억제제 Sch 351591); 4-[5-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄술피닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-피리딘 (P38 억제제 SB-203850); 4-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(3-페닐-프로필)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일]-부트-3-인-1-올 (P38 억제제 RWJ-67657); 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-시클로헥산카르복실산 2-디에틸아미노-에틸 에스테르 (실로밀라스트의 2-디에틸-에틸 에스테르 전구약물, PDE-4 억제제); (3-클로로-4-플루오로페닐)-[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-아민 (게피티닙, EGFR 억제제); 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (이마티닙, EGFR 억제제).
화학식 I-III의 화합물과 함께 흡입용 β2-아드레날린수용체 효능제 기관지확장제, 예컨대 포르모테롤, 알부테롤 또는 살메테롤을 포함하는 조합이 또한 적합하며, 호흡기 바이러스 감염의 치료에 유용한 조합으로 제한되지는 않는다.
흡입용 β2-아드레날린수용체 효능제 기관지확장제, 예컨대 포르모테롤 또는 살메테롤과 ICS와의 조합은 또한 기관지수축 및 염증 둘 다를 치료하는데 사용된다 (각각 심비코르트(Symbicort)® 및 애드베어(Advair)®). 이들 ICS 및 β2-아드레날린수용체 효능제 조합을 화학식 I-III의 화합물과 함께 포함하는 조합이 또한 적합하며, 호흡기 바이러스 감염의 치료에 유용한 조합으로 제한되지는 않는다.
폐 기관지 수축의 치료 또는 예방의 경우, 항콜린제가 잠재적으로 유용하고, 따라서 바이러스 호흡기 감염의 치료를 위한 화학식 I-III의 화합물과 조합되는 추가의 치료제로서 유용하다. 이들 항콜린제는 COPD에서 콜린성 긴장의 제어에 대해 인간에서 치료 효능을 나타낸 무스카린성 수용체의 길항제 (특히 M3 하위유형) (Witek, 1999); 1-{4-히드록시-1-[3,3,3-트리스-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐]-피롤리딘-2-카르보닐}-피롤리딘-2-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미드; 3-[3-(2-디에틸아미노-아세톡시)-2-페닐-프로피오닐옥시]-8-이소프로필-8-메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 (이프라트로피움-N,N-디에틸글리시네이트); 1-시클로헥실-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 (솔리페나신); 2-히드록시메틸-4-메탄술피닐-2-페닐-부티르산 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 (레바트로페이트); 2-{1-[2-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-피롤리딘-3-일}-2,2-디페닐-아세트아미드 (다리페나신); 4-아제판-1-일-2,2-디페닐-부티르아미드 (부제피드); 7-[3-(2-디에틸아미노-아세톡시)-2-페닐-프로피오닐옥시]-9-에틸-9-메틸-3-옥사-9-아조니아-트리시클로[3.3.1.02,4]노난 (옥시트로피움-N,N-디에틸글리시네이트); 7-[2-(2-디에틸아미노-아세톡시)-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아-트리시클로[3.3.1.02,4]노난 (티오트로피움-N,N-디에틸글리시네이트); 디메틸아미노-아세트산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐-프로필)-4-메틸-페닐 에스테르 (톨테로딘-N,N-디메틸글리시네이트); 3-[4,4-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1-메틸-1-(2-옥소-2-피리딘-2-일-에틸)-피롤리디늄; 1-[1-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-4,4-비스-(4-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온; 1-시클로옥틸-3-(3-메톡시-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1-페닐-프로프-2-인-1-올; 3-[2-(2-디에틸아미노-아세톡시)-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시]-1-(3-페녹시-프로필)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 (아클리디늄-N,N-디에틸글리시네이트); 또는 (2-디에틸아미노-아세톡시)-디-티오펜-2-일-아세트산 1-메틸-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-일 에스테르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I-III의 화합물은 또한 호흡기 감염 및 호흡기 감염의 증상을 둘 다 치료하기 위해 점액용해제와 조합될 수 있다. 점액용해제의 비제한적 예는 암브록솔이다. 유사하게, 화학식 I-III의 화합물은 호흡기 감염 및 호흡기 감염의 증상을 둘 다 치료하기 위해 거담제와 조합될 수 있다. 거담제의 비제한적 예는 구아이페네신이다.
연무화된 고장성 염수는 폐 질환을 갖는 환자에서 소기도의 즉각적 및 장기 클리어런스를 개선시키는데 사용된다 (Kuzik, J. Pediatrics 2007, 266). 화학식 I-III의 화합물은 또한 특히 뉴모비리나에 바이러스 감염이 세기관지염에 의해 악화되는 경우에, 연무화된 고장성 염수와 조합될 수 있다. 화학식 I-III의 화합물과 고장성 염수와의 조합은 또한 상기 논의된 임의의 추가의 작용제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 연무화된 약 3% 고장성 염수가 사용된다.
또한, 환자에게의 동시 또는 순차 투여를 위한 단일 투여 형태로 임의의 화합물을 1종 이상의 추가의 활성 치료제와 조합하는 것이 가능하다. 조합 요법은 동시 또는 순차 요법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본원의 화합물과 1종 이상의 다른 활성 치료제와의 공-투여는 일반적으로 치료 유효량의 화합물 및 1종 이상의 다른 활성 치료제가 환자의 체내에 둘 다 존재하도록 하는 화합물 및 1종 이상의 다른 활성 치료제의 동시 또는 순차 투여를 지칭한다.
공-투여는 단위 투여량의 1종 이상의 다른 활성 치료제의 투여 전 또는 후 단위 투여량의 화합물의 투여, 예를 들어 1종 이상의 다른 활성 치료제의 투여로부터 수초, 수분 또는 수시간 이내에 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 단위 용량의 화합물이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 이내에 단위 용량의 1종 이상의 다른 활성 치료제가 투여될 수 있다. 대안적으로, 단위 용량의 1종 이상의 다른 치료제가 먼저 투여되고, 이어서 단위 용량의 화합물이 수초 또는 수분 이내에 투여될 수 있다. 일부 경우에서, 단위 용량의 화합물을 먼저 투여하고, 이어서 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에 단위 용량의 1종 이상의 다른 활성 치료제를 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우에서, 단위 용량의 1종 이상의 다른 활성 치료제를 먼저 투여하고, 이어서 수시간 (예를 들어, 1-12시간) 후에 단위 용량의 본원의 화합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
조합 요법은 "상승작용" 및 "상승작용적" 효과를 제공할 수 있는데, 즉 활성 성분들을 함께 사용하는 경우에 달성되는 효과가 화합물을 개별적으로 사용하는 것으로부터 유발되는 효과의 합보다 더 크다. 상승작용 효과는 활성 성분들이 하기와 같은 경우에 달성될 수 있다: (1) 공동-제제화되어 투여되거나 또는 조합 제제로 동시에 전달되는 경우; (2) 개별 제제로서 교대로 또는 병행으로 전달되는 경우, 또는 (3) 일부 다른 요법에 의해. 교대 요법으로 전달되는 경우에, 상승작용 효과는 화합물이, 예를 들어 개별 정제, 환제 또는 캡슐로 또는 개별 시린지 내의 상이한 주사에 의해 순차적으로 투여 또는 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는 유효 투여량의 각각의 활성 성분이 순차적으로, 즉 연속적으로 투여되는 반면, 조합 요법에서는 유효 투여량의 2종 이상의 활성 성분이 함께 투여된다. 상승작용적 항바이러스 효과는 조합의 개별 화합물의 예측되는 단순 상가적 효과보다 더 큰 항바이러스 효과를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본원은 인간에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 뉴모비리나에 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 인간에게 치료 유효 제약 유효량의 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 투여하는 것을 각각 포함하는, 인간에서 뉴모비리나에 바이러스 감염을 치료하는 개별 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 인간에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체, 무정형 형태, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 투여함으로써 인간에서 뉴모비리나에 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
추가로, 뉴모비리나에 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형태, 유사다형태, 무정형 형태, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 투여하는 것을 각각 포함하는, 상기 인간에서 뉴모비리나에 감염을 치료하는 개별 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본원은 인간에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본원은 인간에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 적어도 1종의 추가의 활성 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 투여하는 것을 각각 포함하는, 상기 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 개별 방법이 제공된다.
또한, 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 적어도 1종의 추가의 활성 치료제를 투여하는 것을 각각 포함하는, 상기 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 개별 방법이 제공된다.
또한, 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 필요로 하며 또한 세기관지염을 겪고 있는 인간에게 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 투여하는 것을 각각 포함하는, 상기 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 개별 방법이 제공된다.
또한, 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 필요로 하며 또한 폐렴을 겪고 있는 인간에게 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 투여하는 것을 각각 포함하는, 상기 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 개별 방법이 제공된다.
또한, 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 겪고 있는 인간에게 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 투여하는 것을 각각 포함하는, 상기 인간에서 호흡기 증상을 개선시키는 개별 방법이 제공된다.
호흡기 세포융합 바이러스 감염을 겪고 있는 인간에서의 호흡기 증상은 정체되거나 흐르는 콧물, 기침, 천명, 재채기, 빠른 호흡 또는 호흡 곤란, 무호흡, 세기관지염 및 폐렴을 포함할 수 있다.
또한, 인간에서의 뉴모비리나에 바이러스 감염 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 용도를 포함하는 한 실시양태가 제공된다.
또한, 인간에서의 뉴모비리나에 바이러스 감염 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 용도를 포함하는 한 실시양태가 제공된다.
또한, 제약 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 제제가 제공된다. 추가로, 제약 유효량의 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 제제가 제공된다.
또한, 제약 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 제약 유효량의 적어도 1종의 추가의 활성 치료제를 포함하는 제약 제제가 제공된다. 추가로, 제약 유효량의 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 제약 유효량의 적어도 1종의 추가의 활성 치료제를 포함하는 제약 제제가 제공된다.
또한, 인간에서의 뉴모비리나에 바이러스 감염 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다.
또한, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다.
또한, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 사용하는 것을 특징으로 하는, 인간에서의 뉴모비리나에 바이러스 감염 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 위해 의도된 의약을 제조하는 방법을 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다.
또한, 인간에서의 뉴모비리나에 바이러스 감염 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르가 제공된다.
또한, 인간에서의 뉴모비리나에 바이러스 감염 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 위한 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다.
추가로, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물이 제공된다. 또한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 제약 조성물이 제공된다. 또한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법이 제공된다. 추가로, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 적어도 1종의 추가의 활성 치료제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은, 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이며, 여기서 방법은 안긴에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 적어도 1종의 추가의 활성 치료제를 투여하는 것을 포함하는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 제공한다.
또한, 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 적어도 1종의 추가의 활성 치료제를 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다.
또한, 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이며, 여기서 방법은 인간에게 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 적어도 1종의 추가의 활성 치료제를 투여하는 것을 포함하는 것인, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다.
또한, 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 필요로 하며 또한 세기관지염을 겪고 있는 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다.
또한, 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 필요로 하며 또한 폐렴을 겪고 있는 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다.
또한, 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 겪고 있는 인간에서 호흡기 증상을 개선시키는 방법에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다.
또한, 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염 또는 인간에서 뉴모비리나에 바이러스 감염을 치료하는데 동시, 개별 또는 순차적 사용하기 위한 조합 제제로서의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 포함하는 제품이 제공된다.
화합물의 대사물
또한, 본원에 기재된 화합물의 생체내 대사 산물이 선행 기술에 비해 신규하며 자명하지 않은 정도로, 상기 산물이 본원의 범주 내에 속한다. 이러한 산물은, 주로 효소적 과정으로 인해, 투여된 화합물의, 예를 들어 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 화합물의 대사 산물을 산출하기에 충분한 기간 동안 화합물을 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 과정에 의해 생산된 신규하며 자명하지 않은 화합물이 포함된다. 이러한 산물은 전형적으로 방사성표지된 (예를 들어, 14C 또는 3H) 화합물을 제조하고, 이를 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이와 같은 동물 또는 인간에게 검출가능한 용량 (예를 들어, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 비경구로 투여하여, 대사가 일어나기에 충분한 시간 (전형적으로 약 30초 내지 30시간)이 경과하도록 하고, 그의 전환 산물을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 단리함으로써 확인된다. 이들 산물은 표지되어 있기 때문에 용이하게 단리된다 (다른 것은 대사물 중에 생존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리됨). 대사물 구조는 통상적인 방식, 예를 들어 MS 또는 NMR 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사물의 분석은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 전환 산물은, 이들이 생체내에서 달리 발견되지 않는 한, 이들이 그 자체로 RSV 항바이러스 활성을 갖지 않더라도 화합물의 치료적 투여를 위한 진단 검정에서 유용하다.
대용 위장 분비물에서 화합물의 안정성을 결정하기 위한 레시피 및 방법이 공지되어 있다. 여기서 화합물은 대용 장액 또는 위액에서 1시간 동안 37℃에서의 인큐베이션 시에 보호된 기의 약 50 몰 퍼센트 미만이 탈보호되는 위장관에서 안정한 것으로 정의된다. 단순히 화합물이 위장관에 대해 안정하기 때문에 이들이 생체내 가수분해될 수 없다는 것을 의미하는 것은 아니다. 전구약물은 전형적으로 소화기계에서는 안정할 것이지만, 일반적으로 소화 루멘, 간, 폐 또는 다른 대사 기관에서 또는 세포내에서 모 약물로 실질적으로 가수분해될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 전구약물은 경구 전달에 대한 생물학적 장벽을 극복한 후 모 약물을 효율적으로 유리시키도록 화학적으로 설계된 화합물인 것으로 이해된다.
유용한 산소 보호기는 실릴 에테르 보호기, 또는 메톡시벤질 기를 포함한 벤질-유형 보호기를 포함한다.
유용한 실릴 에테르 보호기는 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴 (TDS), t-부틸디메틸실릴 (TBS 또는 TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디페닐메틸실릴 (DPMS), 디-t-부틸메틸실릴 (DTBMS), 트리페닐실릴 (TPS), 메틸디페닐실릴 (MDPS), t-부틸메톡시페닐실릴, 트리스(트리메틸실릴)실릴 (시실), (2-히드록시스티릴)디메틸실릴 (HSDMS), (2-히드록시스티릴)디이소프로필실릴 (HSDIS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS) 및 t-부톡시디페닐실릴 (DPTBOS) 보호기 에스테르를 포함한다.
유용한 벤질-유형 보호기는 벤질, 할로겐화 벤질, p-메톡시벤질, 벤질옥시메틸, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, p-CF3-벤질, p-메틸벤질, p-메톡실벤질, 3,5-디메틸벤질, p-tert-부틸벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 예컨대 p-Br-벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2,6-디플루오로벤질, p-아실아미노벤질 (PAB), p-아지도벤질 (Azb), 4-아지도-3-클로로벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, p-(메틸술피닐)벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 2-퀴놀리닐메틸, 디페닐메틸 (DPM), p,p'-디니트로벤즈히드릴, 트리페닐메틸, 알파-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸 및 2-나프틸메틸 보호기를 포함한다.
유용한 아민 보호기는 p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz 또는 MeOZ), 아세틸 (Ac), 벤조일 (Bz), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 토실 (Ts 또는 Tos), 트리플루오로아세트아미드 및 트리틸 보호기를 포함한다.
유용한 아민 보호기는 또한 카르바메이트 및 아미드 보호기를 포함한다. 카르바메이트 보호기의 예는 메틸 및 에틸 카르바메이트, 예컨대 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 9-(2-술포)플루오레닐메틸, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸, 17-테트라벤조[a,c,g,i]플루오레닐메틸 (Tbfmoc), 2-클로로-3-인데닐메틸 (Climoc), 벤즈[f]인덴-3-일메틸 (Bimoc), 2,7-디-t-부틸[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라히드로티옥사닐)]메틸 (DBD-Tmoc), [2-(1,3-디티아닐)메틸 (Dmoc) 및 1,1-디옥소벤조[b]티오펜-2-일메틸 (Bsmoc) 카르바메이트를 포함한다.
유용한 치환된 에틸 카르바메이트의 예는 1,1-디메틸-2-시아노에틸, 2-포스포니오에틸 (Peoc), 2-메틸티오에틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2,2,2,-트리클로로에틸 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 (Teoc), 2-페닐에틸 (hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 (Adpoc), 1,1-디메틸-2-브로모에틸, 1,1-디메틸-2-클로로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 (DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸 (Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 (t-Bumeoc), 2-(2'피리딜)에틸, 2-(4'피리딜)에틸, 2,2-비스(4'-니트로페닐)에틸 (Bnpeoc), N-(2-피발로일아미노)-1,1,디메틸에틸, 2-[(2-니트로페닐)디티오]-1-페닐에틸 (NpSSPeoc), 2-(N,N-디시클로헥실카르복스아미도)에틸, t-부틸 (Boc 또는 BOC), 1-아다만틸 (1-Adoc), 2-아다만틸 (2-Adoc), 비닐 (Voc), 알릴 (Aloc 또는 alloc), 1-이소프로필알릴 (Ipaoc), 신나밀 (Coc), 4-니트로신나밀 (Noc), 3-(3'-피리딜)프로프-2-에닐 (Paloc), 8-퀴놀릴, 및 N-히드록시피페리디닐, 카르바메이트, 뿐만 아니라 알킬디티오 카르바메이트, 예컨대 메틸디티오, 에틸디티오, 이소프로필디티오, t-부틸디티오 및 페닐디티오 카르바메이트를 포함한다.
또한, 아릴-함유 및 치환된 아릴-함유 카르바메이트, 예컨대 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸술피닐벤질 (Msz), 9-안트릴메틸, 4-메틸티오페닐 (Mtpc), 1-메틸-1-(트리페닐포스포니오)에틸 (2-트리페닐포스포니오이소프로필) (Ppoc), 2-단실에틸 (Dnseoc), 2-(4-니트로페닐)에틸 (Npeoc), 4-페닐아세톡시벤질 (PhAcOZ), 4-아지도벤질 (ACBZ), 4-아지도메톡시벤질, m-클로로-p-아실옥시벤질, p-(디히드록시보릴)벤질, 카르보벤질옥시 (Cbz), 4-벤즈이속사졸릴메틸 (Bic), 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 (Tcroc), 페닐 및 디페닐메틸 카르바메이트가 유용하다. 추가의 카르바메이트는 부티닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 1-메틸시클로부틸, 1-메틸시클로헥실, 1,1-디메틸프로피닐 및 1-메틸-1-시클로프로필메틸 카르바메이트를 포함한다.
아민의 경우 유용한 아미드 보호기는 N-포르밀, N-아세틸, N-클로로아세틸, N-트리클로로아세틸, N-트리플루오로아세틸 (TFA), N-페닐아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-4-펜테노일, N-피콜리노일, N-3-피리디라복시아미도, N-벤조일페닐알라닐, N-벤조일 및 N-p-페닐벤조일 아미드를 포함한다.
<표 1> 약어 및 두문자어의 목록
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
종 (뉴클레오시드)
하기 개별 뉴클레오시드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure pct00034
Figure pct00035
뉴클레오시드 종의 합성
<반응식 1>
Figure pct00036
화합물 2: 1-((2R,3R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-클로로-5,5-비스(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 1 (1mmol)을 DMF (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 TBSCl (1.1당량)에 이어서 이미다졸 (1.5당량)을 첨가한다. 반응물을 반응이 완결될 때까지 교반한다. 반응물을 NaHCO3의 포화 수용액을 천천히 첨가하여 켄칭한다. 혼합물을 DCM 및 물로 희석한다. 층을 분리하고, 유기 층을 LiCl의 5% 수용액으로 2회 추출한다. 유기 상을 염수로 추출한 다음, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 생성물을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 단리한다.
상기 기재된 TBS 보호 단계로부터의 생성물을 THF (10mL) 및 MeOH (5mL) 중에 용해시킨다. 이 용액을 빙조에서 냉각시킨 다음, 물 중 LiOH의 1M 용액 (LiOH 20당량)을 제1 용액에 첨가한다. 빙조를 제거하고, 반응물을 반응이 완결될 때까지 교반한다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, HCl의 4N 수용액을 천천히 첨가하여 중성 pH로 만든다. 중화된 반응물을 농축시키고, 화합물 2를 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 3: 1-((2R,3R,4R,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-클로로테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 2 (1mmol)를 DCM (10mL) 중에 용해시키고, TEA (2.5당량)를 첨가한다. 이 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, DCM (5mL) 중 DMTrCl (1.45당량)의 개별 용액을 천천히 첨가한다. 반응물을 반응이 완결될 때까지 교반한다. 반응물을 MeOH (5mL)를 첨가하여 켄칭한 다음, 농축시킨다. 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3 사이에 분배한다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 추출한 다음, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 생성물을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 단리한다.
상기 기재된 DMTr 보호 단계로부터의 생성물 (1mmol)을 DCM (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 TBSCl (1.1당량)에 이어서 이미다졸 (1.5당량)을 첨가한다. 반응물을 반응이 완결될 때까지 교반한다. 반응물을 포화 NaHCO3을 천천히 첨가하여 켄칭한다. 혼합물을 DCM 및 물로 희석한다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 추출한 다음, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 화합물 3을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 4: 1-((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-클로로-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 3 (1mmol)을 CHCl3 (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액을 빙조에서 냉각시키고, MeOH (3mL) 중 pTSA (1.1당량)의 용액을 적가 방식으로 첨가한다. 반응물을 반응이 완결될 때까지 교반한다. 반응물을 포화 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하고, DCM으로 희석한다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 추출한 다음, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 화합물 4를 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 5: (2R,3R,4R,5R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-클로로-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)테트라히드로푸란-2-카르브알데히드
화합물 4 (1mmol)를 톨루엔 (8mL) 및 DMSO (2mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 EDCI (3당량)를 첨가한다. 이어서, 피리딘 (83μL)을 첨가하고, 이어서 TFA (42μL)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결될 때까지 교반한다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 물에 이어서 염수로 세척한다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조제를 여과에 의해 제거한다. 여과물을 농축시켜 조 화합물 5를 수득하고, 이를 후속 반응에 그대로 사용한다.
<반응식 2>
Figure pct00037
화합물 6: 1-((2R,3R,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-클로로-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 3 (1mmol)을 DMF (5mL) 중 용액으로서 DMF (5mL) 중 NaH (1.1당량)의 빙냉 슬러리에 첨가한다. 이를 10분 동안 교반되도록 한 다음, PMBCl을 적가한다. 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반되도록 한다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc로 희석한다. 유기 및 수성 상을 분리하고, 유기 상을 5% LiCl (2회), 염수 (1회)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 여과물을 농축시키고, PMB-보호된 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 정제한다.
PMB-보호된 화합물 (1mmol)을 THF 중에 용해시킨 다음, THF 중 TBAF의 1M 용액을 첨가한다. 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 물 중 NH4Cl의 포화 용액으로 켄칭하고, DCM으로 희석한다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 탈보호된 디올을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 및 MeOH의 혼합물을 사용하여 단리한다.
탈보호된 디올 (1mmol)을 DMF (5mL) 중 용액으로서 DMF (5mL) 중 NaH (2.2당량)의 빙냉 슬러리에 첨가한다. 이를 10분 동안 교반되도록 한 다음, BnBr을 적가한다. 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반되도록 한다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc로 희석한다. 유기 및 수성 상을 분리하고, 유기 상을 5% LiCl (2회), 염수 (1회)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 여과물을 농축시키고, Bn-보호된 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 정제한다.
Bn-보호된 화합물 (1mmol)을 CHCl3 (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액을 빙조에서 냉각시키고, MeOH (3mL) 중 pTSA (1.1당량)의 용액을 적가 방식으로 첨가한다. 반응물을 반응이 완결될 때까지 교반한다. 반응물을 포화 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하고, DCM으로 희석한다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 추출한 다음, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 화합물 6을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 7: 1-((2R,3R,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-클로로-5-(플루오로메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 6 (1mmol)을 톨루엔 (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액을 빙조에서 냉각시킨 다음, DAST (10당량)를 적가 방식으로 첨가한다. 빙조를 제거하고, 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반되도록 한다. 반응물을 물 중 NaHCO3의 포화 용액의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc로 희석한다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 생성물을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 단리한다.
이전 반응으로부터의 생성물 (1mmol)을 ACN 및 물의 3:1 혼합물 (10mL) 중에 용해시킨다. 이어서, CAN (3당량)을 단일 부분으로 첨가하고, 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반되도록 한다. 반응물을 염수의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 희석한다. 층을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 화합물 7을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 8: 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-5-(플루오로메틸)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온
화합물 7 (1mmol)을 ACN (10mL) 중에 용해시킨 다음, DMAP (2당량), TPSCl (2당량) 및 TEA (2당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 교반한다. 이어서, THF 중 NH3의 포화 용액 (100mL)을 반응물에 첨가하고, 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 계속 교반한다. 반응물을 농축시키고, 시티딘 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH 및 DCM의 혼합물로 용리시켜 단리한다.
이전 반응으로부터의 시티딘 생성물 (1mmol)을 DCM (10mL) 중에 용해시킨다. MMTrCl (3당량) 및 AgNO3 (3당량)을 첨가한다. 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반되도록 한다. 반응물을 여과하고, 여과물을 염수로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. MMTr-보호된 생성물을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 단리한다.
이전 반응으로부터의 MMTr-보호된 생성물 (1mmol)을 아세톤 (10mL) 중에 용해시킨다. NH4HCO2 (45당량) 및 10%Pd/C (1g)를 첨가하고, 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 환류시킨다. 반응물을 셀라이트(Celite)의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시킨다. 탈보호된 디올 생성물을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 및 MeOH의 혼합물을 사용하여 단리한다.
이전 반응으로부터의 탈보호된 디올 생성물 (1mmol)을 CHCl3 (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액을 빙조에서 냉각시키고, MeOH (3mL) 중 pTSA (1.1당량)의 용액을 적가 방식으로 첨가한다. 반응물을 반응이 완결될 때까지 교반한다. 반응물을 포화 NaHCO3을 첨가하여 켄칭한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH에 녹인 다음, 여과한다. 여과물을 농축시키고, 화합물 8을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 및 MeOH의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 9: 1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-5-(플루오로메틸)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 7 (1mmol)을 아세톤 (10mL) 중에 용해시킨다. NH4HCO2 (45당량) 및 10%Pd/C (1g)를 첨가하고, 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 환류시킨다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시킨다. 화합물 9를 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 및 MeOH의 혼합물을 사용하여 단리한다.
<반응식 3>
Figure pct00038
화합물 10: 1-((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-클로로-5-(클로로메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 4 (1mmol)를 DCE (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 Ph3P (2당량) 및 CCl4 (2당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 마이크로웨이브 조사를 사용하여 130℃로 가열한다. 반응물을 농축시키고, 화합물 10을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 11: 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-5-(클로로메틸)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온
화합물 10 (1mmol)을 ACN (10mL) 중에 용해시킨 다음, DMAP (2당량), TPSCl (2당량) 및 TEA (2당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 교반한다. 이어서, THF 중 NH3의 포화 용액 (100mL)을 반응물에 첨가하고, 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 계속 교반한다. 반응물을 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH 및 DCM의 혼합물로 용리시켜 단리한다.
상기 기재된 반응으로부터의 생성물을 THF (10mL) 중에 용해시키고, THF 중 1M TBAF (3당량)의 용액을 실온에서 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 농축시키고, 화합물 11을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 12: 1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-5-(클로로메틸)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 10 (1mmol)을 THF (10mL) 중에 용해시키고, THF 중 1M TBAF (3당량)의 용액을 실온에서 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 농축시키고, 화합물 12를 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 단리한다.
<반응식 4>
Figure pct00039
화합물 13: (2R,3R,4R,5R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-클로로-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴
화합물 5 (1mmol)를 피리딘 (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 HONH2·HCl (1.5당량)을 첨가한다. 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭한다. 반응물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 조 생성물을 ACN (10mL) 중에 용해시키고, CDI (1.5당량)를 첨가한다. 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한 다음, 물을 첨가하여 켄칭한다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 화합물 13을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 14: (2R,3R,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-클로로-3-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴
화합물 13 (1mmol)을 ACN (10mL) 중에 용해시킨 다음, DMAP (2당량), TPSCl (2당량) 및 TEA (2당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 교반한다. 이어서, THF 중 NH3의 포화 용액 (100mL)을 반응물에 첨가하고, 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 계속 교반한다. 반응물을 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH 및 DCM의 혼합물로 용리시켜 단리한다.
상기 기재된 반응으로부터의 생성물을 THF (10mL) 중에 용해시키고, THF 중 1M TBAF (3당량)의 용액을 실온에서 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 농축시키고, 화합물 14를 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 15: (2R,3R,4R,5R)-4-클로로-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴
화합물 13 (1mmol)을 THF (10mL) 중에 용해시키고, THF 중 1M TBAF (3당량)의 용액을 실온에서 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 농축시키고, 화합물 15를 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 단리한다.
<반응식 5>
Figure pct00040
화합물 16: 1-((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-클로로-5-에티닐테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
(Ph)3PCH2Br·Br (2mmol)을 THF (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, tBuOK (1M/THF, 3mmol)를 적가 방식으로 첨가한다. 이 용액을 -78℃에서 교반한 다음, THF 중 화합물 5의 용액 (5mL)을 적가 방식으로 첨가한다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 계속 교반한다. 반응물을 NH4Cl의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭한다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 생성물을 이 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 단리한다.
이전 반응으로부터의 생성물 (1mmol)을 THF (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, tBuOK (1M/THF, 3당량)를 적가 방식으로 첨가한다. 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반되도록 한다. 반응물을 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭한다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 화합물 16을 이 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 17: 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-5-에티닐-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온
화합물 16 (1 mmol)을 ACN (10mL) 중에 용해시킨 다음, DMAP (2당량), TPSCl (2당량) 및 TEA (2당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 교반한다. 이어서, THF 중 NH3의 포화 용액 (100mL)을 반응물에 첨가하고, 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 계속 교반한다. 반응물을 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH 및 DCM의 혼합물로 용리시켜 단리한다.
상기 기재된 반응으로부터의 생성물을 THF (10mL) 중에 용해시키고, THF 중 1M TBAF (3당량)의 용액을 실온에서 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 농축시키고, 화합물 17을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 18: 1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-5-에티닐-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 16 (1mmol)을 THF (10mL) 중에 용해시키고, THF 중 1M TBAF (3당량)의 용액을 실온에서 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 농축시키고, 화합물 18을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 단리한다.
<반응식 6>
Figure pct00041
화합물 19: 1-((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-클로로-5-비닐테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
(Ph)3PCH3Br (4mmol)을 THF (10mL) 중에 현탁시킨 다음, nBuLi (2.5M/헥산, 4mmol)을 적가 방식으로 첨가한다. 냉각 조를 빙조로 대체하고, 반응물을 1시간 동안 교반한다. 이 용액에 THF (5mL) 중 화합물 5 (1mmol)의 용액을 첨가한다. 빙조를 제거하고, 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 교반되도록 한다. 반응물을 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 염수로 추출한 다음, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 화합물 19를 이 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 20: 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)-5-비닐테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온
화합물 19 (1mmol)를 ACN (10mL) 중에 용해시킨 다음, DMAP (2당량), TPSCl (2당량) 및 TEA (2당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 교반한다. 이어서, THF 중 NH3의 포화 용액 (100mL)을 반응물에 첨가하고, 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 계속 교반한다. 반응물을 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH 및 DCM의 혼합물로 용리시켜 단리한다.
상기 기재된 반응으로부터의 생성물을 THF (10mL) 중에 용해시키고, THF 중 1M TBAF (3당량)의 용액을 실온에서 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 농축시키고, 화합물 20을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 21: 1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)-5-비닐테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 19 (1 mmol)를 THF (10mL) 중에 용해시키고, THF 중 1M TBAF (3당량)의 용액을 실온에서 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 농축시키고, 화합물 21을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 단리한다.
<반응식 7>
Figure pct00042
화합물 22: 1-((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-클로로-5-에틸테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 19 (1mmol)를 EtOAc (10mL) 중에 용해시킨다. 10% Pd/C (1g)를 첨가하고, 반응 용기 공기를 배기시키고, H2를 재충전시킨다. 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 격렬히 교반한다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과한다. 여과물을 농축시키고, 화합물 22를 이 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 23: 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-5-에틸-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온
화합물 22 (1mmol)를 ACN (10mL) 중에 용해시킨 다음, DMAP (2당량), TPSCl (2당량) 및 TEA (2당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 교반한다. 이어서, THF 중 NH3의 포화 용액 (100mL)을 반응물에 첨가하고, 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 계속 교반한다. 반응물을 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH 및 DCM의 혼합물로 용리시켜 단리한다.
상기 기재된 반응으로부터의 생성물을 THF (10mL) 중에 용해시키고, THF 중 1M TBAF (3당량)의 용액을 실온에서 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 농축시키고, 화합물 23을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 24: 1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-5-에틸-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 22 (1mmol)를 THF (10mL) 중에 용해시키고, THF 중 1M TBAF (3당량)의 용액을 실온에서 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 농축시키고, 화합물 24를 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 단리한다.
<반응식 8>
Figure pct00043
화합물 25: 1-((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-클로로-5-프로필테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 5를 화합물 5에서 화합물 22로의 전환 (비티히(Wittig) 반응에 이어서 생성된 올레핀의 Pd/C 촉매된 수소화)과 유사한 방식으로 화합물 25로 전환시킨다.
화합물 26: 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)-5-프로필테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온
화합물 25 (1mmol)를 ACN (10mL) 중에 용해시킨 다음, DMAP (2당량), TPSCl (2당량) 및 TEA (2당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 교반한다. 이어서, THF 중 NH3의 포화 용액 (100mL)을 반응물에 첨가하고, 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 계속 교반한다. 반응물을 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH 및 DCM의 혼합물로 용리시켜 단리한다.
상기 기재된 반응으로부터의 생성물을 THF (10mL) 중에 용해시키고, THF 중 1M TBAF (3당량)의 용액을 실온에서 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 농축시키고, 화합물 26을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 27: 1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)-5-프로필테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 25 (1mmol)를 THF (10mL) 중에 용해시키고, THF 중 1M TBAF (3당량)의 용액을 실온에서 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 농축시키고, 화합물 27을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 단리한다.
<반응식 9>
Figure pct00044
화합물 28: ((2R,3R,4R,5R)-3-아세톡시-4-클로로-2-(클로로메틸)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트
화합물 12 (1mmol)를 피리딘 (10mL) 중에 용해시키고, Ac2O (2.1당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 교반한다. 반응물을 농축시키고, 화합물 28을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 29: ((2R,3R,4R,5R)-3-아세톡시-5-(5-브로모-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-클로로-2-(클로로메틸)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트
화합물 28 (1mmol)을 피리딘 (10mL) 중에 용해시키고, NBS (2당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 교반한다. 반응물을 농축시키고, 화합물 29를 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 30: ((2R,3R,4R,5R)-3-아세톡시-4-클로로-2-(클로로메틸)-5-(5-플루오로-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트
화합물 29 (1mmol)를 디옥산 (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 Sn2Me6 (2당량) 및 (Ph3P)2PdCl2 (0.1당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 80℃에서 교반한다. 반응물을 농축시키고, 스탄닐화 생성물을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 단리한다. 스탄난 (1mmol)을 ACN (10mL) 중에 용해시키고, 셀렉트플루오르(Selectfluor) (2.2당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 교반한다. 반응물을 농축시키고, 화합물 34를 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 31: 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-5-(클로로메틸)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-5-플루오로피리미딘-2(1H)-온
화합물 30 (1mmol)을 ACN (10mL) 중에 용해시킨 다음, DMAP (2당량), TPSCl (2당량) 및 TEA (2당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 교반한다. 이어서, 물 중 NH3의 포화 용액 (50mL)을 반응물에 첨가하고, 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 계속 교반한다. 반응물을 농축시키고, 화합물 35를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH 및 DCM의 혼합물로 용리시켜 단리한다.
화합물 32: 1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-5-(클로로메틸)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-5-플루오로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 30 (1mmol)을 THF (10mL) 중에 용해시키고, 물 중 NH3의 포화 용액 (50mL)을 실온에서 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 농축시키고, 화합물 36을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 단리한다.
<반응식 10>
Figure pct00045
화합물 33: 1-((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-클로로-5-시클로프로필테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 19 (1mmol)를 DCM (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 BzCl (1당량), Et3N (1.5당량) 및 DMAP (0.1당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 NaHCO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭한다. 이 혼합물을 DCM으로 희석하고, 층을 분리한다. 유기 상을 0.1N HCl, 염수로 추출한 다음, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 벤조일화 생성물을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 단리한다.
벤조일화 생성물 (1mmol)을 ACN (10mL) 중 Pd(OAc)2 (0.1당량)와 합하고, 이 용액을 Et2O 중 CH2N2의 용액 (100mL)에 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 AcOH 첨가에 의해 켄칭한다. 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액, 염수로 추출한 다음, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다.
조 시클로프로판화 생성물 (1mmol)을 MeOH 중 7N NH3에 녹인다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 농축시키고, 화합물 33을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 34: 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-5-시클로프로필-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온
화합물 22 (1mmol)를 ACN (10mL) 중에 용해시킨 다음, DMAP (2당량), TPSCl (2당량) 및 TEA (2당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 교반한다. 이어서, THF 중 NH3의 포화 용액 (100mL)을 반응물에 첨가하고, 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 계속 교반한다. 반응물을 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH 및 DCM의 혼합물로 용리시켜 단리한다.
상기 기재된 반응으로부터의 생성물을 THF (10mL) 중에 용해시키고, THF 중 1M TBAF (3당량)의 용액을 실온에서 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 농축시키고, 화합물 34를 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 단리한다.
화합물 35: 1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-5-시클로프로필-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 33 (1mmol)을 THF (10mL) 중에 용해시키고, THF 중 1M TBAF (3당량)의 용액을 실온에서 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 농축시키고, 화합물 35를 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 단리한다.
<반응식 11>
Figure pct00046
화합물 36: 1-((2R,3R,4R)-4-(벤질옥시)-3-클로로-5,5-비스(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 1 (1mmol)을 DMF (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 K2CO3 (5당량)에 이어서 PMBCl (1.1당량)을 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석한다. 층을 분리하고, 유기 상을 물 중 LiCl의 5% 용액 (2회) 및 염수로 세척한다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 생성된 잔류물을 DMF (10mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 이 냉각된 용액에 NaH (1.1당량)에 이어서 BnBr (1.2당량)을 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 물 중 NH4Cl의 포화 용액의 첨가에 의해 켄칭한다. 혼합물을 EtOAc로 희석한다. 층을 분리하고, 유기 상을 물 중 LiCl의 5% 용액 (2회) 및 염수로 세척한다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. Bn-보호된 물질을 이 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 정제한다.
이어서, Bn-보호된 화합물 (1mmol)을 MeOH (10mL) 중에 용해시키고, NaOMe (15당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 AcOH의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 농축시킨다. 화합물 36을 이 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 정제한다.
화합물 37: 1-((2R,3R,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-클로로-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 36 (1mmol)을 피리딘 (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 BzCl (1당량)을 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석한다. 층을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척한다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 모노-Bz 보호된 물질을 이 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 정제한다.
상기 Bz-보호된 물질 (1mmol)을 DMF (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 Cs2CO3 (5당량)에 이어서 BnBr (1.1당량)을 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석한다. 층을 분리하고, 유기 상을 물 중 LiCl의 5% 용액 (2회) 및 염수로 세척한다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 비스Bn-보호된 물질을 이 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 정제한다.
이어서, 비스Bn-보호된 화합물 (1mmol)을 MeOH (10mL) 중에 용해시키고, NaOMe (15당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 AcOH의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 농축시킨다. 화합물 37을 이 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 정제한다.
화합물 38: 1-((2R,3R,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-클로로-5-((R)-1-플루오로에틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 37 (1mmol)을 DCM (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 (1.1당량)을 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 농축시키고, 생성물 알데히드를 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 단리한다.
상기로부터의 알데히드 (1mmol)를 THF (10mL) 중에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 이 냉각된 용액에 MeMgBr (3당량)을 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 NH4Cl의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭한다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리한다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 생성물 알콜을 이 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 정제한다.
상기로부터의 알콜 (1mmol)을 톨루엔 (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 DAST (5당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 Na2CO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭한다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리한다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 생성물 플루오라이드를 이 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 정제한다.
상기로부터의 플루오라이드 (1mmol)를 ACN:H2O의 3:1 혼합물 (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 CAN (4당량)을 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 염수 및 EtOAc로 희석한다. 층을 분리한 다음, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 화합물 38을 이 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 정제한다.
화합물 39: 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-5-((R)-1-플루오로에틸)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온
화합물 38 (1mmol)을 ACN (10mL) 중에 용해시킨 다음, DMAP (2당량), TPSCl (2당량) 및 TEA (2당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 교반한다. 이어서, 진한 수성 NH4OH (15mL)를 반응물에 첨가하고, 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 계속 교반한다. 반응물을 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc 및 헥산의 혼합물로 용리시켜 단리한다.
상기로부터의 아미노화 생성물 (1mmol)을 DCM (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 MMTrCl (2.1당량) 및 AgNO3 (2.1당량)을 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 여과하고, 여과물을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. MMTr-보호된 생성물을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc 및 헥산의 혼합물로 용리시켜 단리한다.
상기로부터의 MMTr-보호된 생성물 (1mmol)을 아세톤 (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 HCO2NH4 (20당량) 및 10%Pd/C (2g)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 환류시킨다. 반응물을 냉각시키고, 여과한다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 다시 녹인다. 이 용액을 염수로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 탈보호된 생성물을 이 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 정제한다.
상기로부터의 탈보호된 생성물 (1mmol)을 AcOH의 80% 수용액 중에 용해시킨다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 용매를 반응물로부터 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 2회 공증발시킨다. 화합물 39를 이 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 정제한다.
화합물 40: 1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-5-((R)-1-플루오로에틸)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 38 (1mmol)을 아세톤 (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 HCO2NH4 (20당량) 및 10%Pd/C (2g)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 환류시킨다. 반응물을 냉각시키고, 여과한다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 DCM에 다시 녹인다. 이 용액을 염수로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 탈보호된 생성물을 이 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 정제한다.
<반응식 13>
Figure pct00047
화합물 41: 1-((2R,3R,4R)-3-클로로-5,5-비스(히드록시메틸)-4-((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 1 (1mmol)을 DCM (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 AgNO3 (2당량) 및 콜리딘 (1당량) 및 MMTrCl (4당량)을 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 DCM으로 먼저 세척하면서 셀라이트를 통해 여과한다. 여과물을 1M 시트르산, 반포화 염수 및 5% NaHCO3으로 세척한다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. MMTr-보호된 생성물을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc 및 헥산의 혼합물로 용리시켜 단리한다.
이어서, 상기로부터의 MMTr-보호된 화합물 (1mmol)을 MeOH (10mL) 중에 용해시키고, NaOMe (15당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, AcOH (15당량)의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 농축시킨다. 화합물 41을 이 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 정제한다.
화합물 42: 1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-5-(히드록시메틸)-4-((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)-5-((메틸티오)메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 41 (1mmol)을 DCM (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 피리딘 (10mL)을 첨가하고, 반응물을 -35℃로 냉각시킨다. Tf2O (2.1당량)를 반응물에 첨가하고, 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 -35℃에서 교반한다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭한다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 세척물을 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 여과제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 비스-트리플레이트화 생성물을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc 및 헥산의 혼합물로 용리시켜 단리한다.
상기로부터의 비스-트리플레이트화 생성물 (1mmol)을 DMF (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH (1.1당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 이 혼합물에 NaSMe (3당량) 및 15-크라운-5 (0.1당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 EtOAc 및 NH4Cl의 포화 수용액으로 희석한다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 여과제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 안히드로 생성물을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc 및 헥산의 혼합물로 용리시켜 단리한다.
상기로부터의 안히드로 생성물 (1mmol)을 THF (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 NaOH의 1N 수용액 (1.1당량)을 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 EtOAc 및 NaHCO3의 포화 수용액으로 희석한다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 화합물 42를 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc 및 헥산의 혼합물로 용리시켜 단리한다.
화합물 43: 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)-5-((메틸티오)메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온
화합물 42 (1mmol)를 DCM (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 AgNO3 (2당량) 및 콜리딘 (1당량) 및 MMTrCl (4당량)을 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 DCM으로 먼저 세척하면서 셀라이트를 통해 여과한다. 여과물을 1M 시트르산, 반포화 염수 및 5% NaHCO3으로 세척한다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. MMTr-보호된 생성물을 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc 및 헥산의 혼합물로 용리시켜 단리한다.
상기로부터의 MMTr-보호된 생성물 (1mmol)을 ACN (10mL) 중에 용해시킨 다음, DMAP (2당량), TPSCl (2당량) 및 TEA (2당량)를 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 교반한다. 이어서, 진한 수성 NH4OH (15mL)를 반응물에 첨가하고, 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 계속 교반한다. 반응물을 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc 및 헥산의 혼합물로 용리시켜 단리한다.
상기로부터의 아미노화 생성물 (1mmol)을 AcOH의 80% 수용액 중에 용해시킨다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 용매를 반응물로부터 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 2회 공증발시킨다. 화합물 43을 이 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 정제한다.
화합물 44: 1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)-5-((메틸티오)메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
화합물 43 (1mmol)을 AcOH의 80% 수용액 중에 용해시킨다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 용매를 반응물로부터 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 2회 공증발시킨다. 화합물 44를 이 잔류물로부터 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 정제한다.
뉴클레오시드 트리포스페이트
Figure pct00048
Figure pct00049
뉴클레오시드 트리포스페이트의 일반적 합성
Figure pct00050
일반적 절차:
화학식 GS-1의 뉴클레오시드 (1mmol)를 P(O)(OMe)3 (10mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시킨다. 이 용액에 P(O)Cl3 (2당량)을 첨가한다. 반응물을 적어도 50% 전환율이 일어난 것으로 결정될 때까지 빙조에서 교반되도록 한다. 이어서, ACN (10mL) 중 [nBu3]2P2O7H2 (10당량)의 용액을 첨가한다. 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 0℃에서 교반되도록 한다. 이어서, 반응물을 트리에틸암모늄 비카르보네이트의 1M 용액 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭한다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 이온 교환 칼럼 크로마토그래피에 의해 반정제한다. 이 반정제된 물질을 추가로 역상 C18 칼럼 크로마토그래피에 의해 개질제로서 0.1% TEA를 사용하여 정제하여 화학식 GS-2의 뉴클레오시드 트리포스페이트를 테트라-TEA 염으로서 수득한다.
비-시클릭 포스포르아미데이트 전구약물의 일반적 합성
Figure pct00051
일반적 절차:
화학식 GS-1의 뉴클레오시드 (1mmol)를 THF:NMP의 9:1 혼합물 (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF 중 tBuMgCl (2당량)의 1M 용액을 첨가한다. 이 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 이 용액에 THF (5mL) 중 파라-니트로페놀 포스포르아미데이트 (1.1당량)의 용액을 첨가한다. 생성된 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반되도록 한다. 반응물을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석한다. 층을 분리하고, 유기 상을 추가로 물 및 염수로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조제를 진공 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 이 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 GS-3의 뉴클레오시드 전구약물을 생성한다.
비-시클릭 포스페이트 전구약물의 일반적 합성
Figure pct00052
일반적 절차:
화학식 GS-1의 뉴클레오시드 (1mmol)를 THF:NMP의 9:1 혼합물 (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF 중 tBuMgCl (2당량)의 1M 용액을 첨가한다. 이 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 이 용액에 THF (5mL) 중 파라-니트로페놀 포스페이트 에스테르 (1.1당량)의 용액을 첨가한다. 생성된 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반되도록 한다. 반응물을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석한다. 층을 분리하고, 유기 상을 추가로 물 및 염수로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조제를 진공 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 이 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 GS-4의 뉴클레오시드 전구약물을 생성한다.
시클릭 포스포르아미데이트 전구약물의 일반적 합성
Figure pct00053
일반적 절차:
화학식 GS-1의 뉴클레오시드 (1mmol)를 THF:NMP의 9:1 혼합물 (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF 중 tBuMgCl (2당량)의 1M 용액을 첨가한다. 이 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 이 용액에 THF (5mL) 중 클로로포스포르아미데이트 (1.1당량)의 용액을 첨가한다. 생성된 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반되도록 한다. 반응물을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석한다. 층을 분리하고, 유기 상을 추가로 물 및 염수로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조제를 진공 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 이 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 비-시클릭 포스포르아미데이트 중간체를 생성한다.
상기 비-시클릭 포스포르아미데이트 중간체 (1mmol)를 DMSO 중 용해시킨다. 이 용액에 tBuOK (1당량)를 첨가한다. 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl (HCl 1당량)의 첨가에 의해 켄칭한다. 생성된 혼합물을 농축시킨다. 이 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 GS-5의 뉴클레오시드 전구약물을 생성한다.
시클릭 포스페이트 전구약물의 일반적 합성
Figure pct00054
일반적 절차:
화학식 GS-1의 뉴클레오시드 (1mmol)를 THF:NMP의 9:1 혼합물 (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF 중 tBuMgCl (2당량)의 1M 용액을 첨가한다. 이 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 이 용액에 THF (5mL) 중 비스 파라-니트로페놀 포스페이트 에스테르 (1.1당량)의 용액을 첨가한다. 생성된 반응물을 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반되도록 한다. 반응물을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석한다. 층을 분리하고, 유기 상을 추가로 물 및 염수로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조제를 진공 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 이 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 비-시클릭 파라-니트로페놀 포스페이트 에스테르 중간체를 생성한다.
상기 비-시클릭 파라-니트로페놀 포스페이트 에스테르 중간체 (1mmol)를 DMSO 중에 용해시킨다. 이 용액에 tBuOK (1당량)를 첨가한다. 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 교반한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl (HCl 1당량)을 첨가하여 켄칭한다. 생성된 혼합물을 농축시킨다. 이 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 GS-5의 뉴클레오시드 전구약물을 생성한다.
에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트 전구약물 (R2=NH2)의 일반적 합성
Figure pct00055
일반적 절차:
화학식 GS-1의 뉴클레오시드 (1mmol)를 DMF (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 N', N'-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 첨가한다. 반응물을 밤새 교반한다. 반응물을 농축시키고, 생성된 아미딘 보호된 생성물을 후속 반응에 그대로 사용한다.
상기 아미딘 보호된 생성물 (1mmol)을 DCM (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 DIPEA (2.2당량)를 첨가한다. 이 용액에 산 클로라이드 (2당량), 클로로포르메이트 (2당량) 또는 카르밤산 클로라이드 (2당량)를 첨가하여 각각 비스-에스테르, 비스-카르보네이트 또는 비스-카르바메이트에 접근한다. 반응이 완결된 것으로 결정될 때, 반응물을 NaHCO3의 포화 용액의 첨가에 의해 켄칭한다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리한다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 후속 반응에 사용한다.
상기 기재된 조 비스-에스테르, 비스-카르보네이트 또는 비스-카르바메이트 (1mmol)를 MeOH (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 히드라진 수화물 (10당량)을 첨가한다. 반응이 완결될 때까지 교반하고, 반응물을 농축시킨다. 이 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 GS-7의 뉴클레오시드 전구약물을 생성한다.
에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트 전구약물 (R2=OH)의 일반적 합성
Figure pct00056
일반적 절차:
화학식 GS-1의 뉴클레오시드 (1mmol)를 DMF (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 DBU (1.2당량) 및 BOMCl (1.1당량)을 첨가한다. 반응이 완결될 때까지 교반한다. 반응물을 MeOH의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 농축시킨다. 이 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 BOM-보호된 뉴클레오시드를 생성한다.
상기 기재된 BOM-보호된 뉴클레오시드 (1mmol)를 DCM (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 DIPEA (2.2당량)를 첨가한다. 이 용액에 산 클로라이드 (2당량), 클로로포르메이트 (2당량) 또는 카르밤산 클로라이드 (2당량)를 첨가하여 각각 비스-에스테르, 비스-카르보네이트 또는 비스-카르바메이트에 접근한다. 반응이 완결된 것으로 결정될 때, 반응물을 NaHCO3의 포화 용액의 첨가에 의해 켄칭한다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리한다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시킨다. 이 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 BOM-보호된 비스-에스테르, 비스-카르보네이트 또는 비스-카르바메이트를 생성한다.
상기 기재된 BOM-보호된 비스-에스테르, 비스-카르보네이트 또는 비스-카르바메이트 (1mmol)를 EtOH (10mL) 중에 용해시킨다. 이 용액에 10%Pd(OH)2/C를 첨가한다. 반응 용기의 공기를 H2로 교환하고, 반응이 완결될 때까지 교반한다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시킨다. 이 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 GS-8의 뉴클레오시드 전구약물을 생성한다.
실시예 1 및 2의 합성
Figure pct00057
중간체 2 - ((3R,4R,5R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-클로로-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)테트라히드로푸란-2,2-디일)비스(메틸렌) 디벤조에이트
중간체 1 (Collect. Czech. Chem. Commun. 1997, 62, pp. 957-970) (590 mg, 1.18 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 용해시켰다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (889 mg, 5.9 mmol) 및 이미다졸 (804 mg, 11.8 mmol)을 반응물에 첨가하고, 이어서 이를 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. HPLC는 ~16% 전환율을 나타냈다. 반응물을 65℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. HPLC는 ~17% 전환율을 나타냈다. 반응물을 80℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. HPLC는 ~42% 전환율을 나타냈다. 추가의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (889 mg, 5.9 mmol) 및 이미다졸 (804 mg, 11.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다.
HPLC는 ~89% 전환율을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)에 이어서 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드(Combiflash HP Gold) 칼럼 0-40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 중간체 2 및 3의 혼합물 (이성질체의 혼합물 655mg, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 - 7.96 (m, 5H), 7.69 - 7.34 (m, 6H), 6.42 - 6.34 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.00 (dd, J = 12.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 2H), 4.65 - 4.47 (m, 3H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 0.97 (s, 9H), 0.78 (s, 9H), 0.19 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), -0.01 (s, 3H), -0.15 (s, 3H).
MS m/z = 614.9 [M+1]
Figure pct00058
중간체 4 - 1-((2R,3R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-클로로-5,5-비스(히드록시메틸) 테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
중간체 2 및 3의 혼합물 (655 mg, 1.06 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (352 mg, 2.13 mmol)을 반응물에 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)에 이어서 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 0-65-90% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 중간체 4 및 5 (중간체 4 200mg (하부 지점) 및 중간체 5 135mg (상부 지점), 78%)를 수득하였다.
중간체 4:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 7.4, 6.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 29.3, 12.1, 2.7 Hz, 2H), 3.62 (ddd, J = 12.3, 9.0, 5.6 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 9.8, 3.8 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.20 (s, 3H), 0.16 (s, 3H).
MS m/z = 406.9 [M+1], 405.1 [M-1]
Figure pct00059
중간체 6 - 1-((2R,3R,4R,5S)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-클로로-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
중간체 4 (120 mg, 0.29 mmol)를 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시켰다. 무수 피리딘 (1 mL)을 반응물에 첨가하고, 이어서 이를 빙조에서 냉각시키고, 질소 분위기 하에 교반하였다. 4,4'-디메톡시트리틸 클로라이드 (120 mg, 0.35 mmol)를 반응물에 한 번에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 추가의 4,4'-디메톡시트리틸 클로라이드 (120 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 메탄올 (2 mL)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 이어서 이를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)에 이어서 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (4 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 0-40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 중간체 6 (190 mg, 92%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.15 (m, 7H), 6.85 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 4H), 6.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.52 (dd, J = 11.4, 5.4 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 0.68 (s, 9H), -0.01 (s, 3H), -0.29 (s, 3H).
MS m/z = 707.4 [M-1], 731.2 [M+Na]
Figure pct00060
중간체 7 - 1-((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-클로로-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
중간체 6 (180 mg, 0.254 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 용해시켰다. 이미다졸 (138 mg, 2.03 mmol) 및 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 (260 uL, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다.
추가의 이미다졸 (140 mg, 2.03 mmol) 및 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 (260 uL, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 추가의 이미다졸 (140 mg, 2.03 mmol) 및 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 (260 uL, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다.
HPLC는 ~94% 전환율을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 염수 (20 mL)로 3회 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (4 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 0-20-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (205 mg, 85%)을 무색 오일로서 수득하였다.
물질을 80% v/v 아세트산 수용액 (10 mL) 중에 용해시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 염수 (20 mL)로 3회 세척하였다. 이어서, 유기부를 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 2회 세척하여 pH 8을 수득하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (4 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 0-35% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 중간체 7 (2 단계에 걸쳐 106 mg, 59%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 4H), 7.54 - 7.37 (m, 6H), 6.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.54 - 5.45 (m, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
MS m/z = 643.5 [M-1], 667.4 [M+Na]
Figure pct00061
중간체 8 - 1-((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-클로로-5-(클로로메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
중간체 7 (104 mg, 0.164 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 아르곤 기체 하에 교반하였다. 사염화탄소 (32 uL, 0.328 mmol) 및 트리페닐포스핀 (86mg, 0.328 mmol)을 반응물에 첨가하고, 이어서 이를 130℃에서 40분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (4 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 0-20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 중간체 8 (76 mg, 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 4H), 7.54 - 7.34 (m, 7H), 6.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 4.00 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 3.58 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
MS m/z = 661.5 [M-1]
Figure pct00062
중간체 9 - 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐 실릴)옥시)메틸)-3-클로로-5-(클로로메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온
중간체 8 (74 mg, 0.111 mmol)을 무수 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (31 uL, 0.223 mmol) 및 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 클로라이드 (68 mg, 0.223 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 4-(디메틸아미노)피리딘 (27 mg, 0.223 mmol)을 반응물에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다.
1,4-디옥산 중 0.5M 암모니아 (5 mL)를 반응물에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (4 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼 0-80% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 중간체 9 (57 mg, 78%)를 수득하였다.
MS m/z = 662.0 [M+1]
Figure pct00063
실시예 1 - 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-3-클로로-5-(클로로메틸)-4-히드록시-5-(히드록시메틸) 테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온
중간체 9 (50 mg, 0.075 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물 (119mg, 0.377 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. HPLC는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 트리플루오로아세트산 (29 uL, 0.377 mmol)을 첨가하여 약간 산성 용액을 수득하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18 칼럼, 0-100% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 정제용 HPLC (페노메넥스 제미니 C18 칼럼, 0-50% 아세토니트릴/개질제로서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물)에 의해 재정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 물 (1 mL) 중에 용해시킨 다음, 소량의 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH 8을 수득하였다. 용액을 물로 평형화된 사전패킹된 C18 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 물 (5 칼럼 부피)로 세척한 다음, 물 중 70% 아세토니트릴로 용리시켰다. 분획을 합하고, 동결건조시켜 실시예 1 (9.4 mg, 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 4H).
MS m/z = 309.8 [M+1]
Figure pct00064
실시예 2 - ((2R,3R,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-클로로-2-(클로로메틸)-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 테트라히드로젠 트리포스페이트
0℃에서 PO(OMe)3 (0.3 mL) 중 실시예 1 (4.08 mg, 0.013 mmol) 및 NaHCO3 (7 mg, 0.083 mmol)의 용액에 POCl3 (31 mg, 0.202 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 이온-교환 HPLC는 대략 80% 전환율을 나타냈다. CH3CN (0.5 mL) 중 피로포스페이트 트리부틸아민 염 (250 mg)의 용액을 첨가하고, 이어서 트리부틸아민 (125 mg, 0.67 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이온-교환 HPLC는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응물을 트리에틸암모늄 비카르보네이트 완충제 (1 M, 8 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 물로 2회 공증발시켰다. 잔류물을 H2O (5 mL) 중에 용해시키고, 이온-교환 칼럼에 로딩하고, H2O에 이어서 5-35% 트리에틸암모늄 비카르보네이트 완충제 (1M)-H2O로 용리시켰다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, H2O로 공증발시켜 물질 약 28 mg을 수득하였다. 물질을 H2O 2 mL 중에 용해시키고, NaHCO3 (40 mg)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 C-18 칼럼으로 정제하고, H2O로 용리시키고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 실시예 2를 사나트륨 염 (3.0 mg, 35.7%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.1-4.25 (m, 2H), 3.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H).
31P NMR (400 MHz, D2O): δ -8.10 (d, J = 50.8 Hz), -13.76 (d, J = 46 Hz), -23.97 (t, J = 49.4 Hz).
MS m/z = 548.4 [M-1], 549.9 [M+1]
세포에서 RSV의 억제에 대한 EC50 및 RSV 바이러스 폴리머라제의 억제에 대한 IC50을 결정하기 위한 방법
하기 검정을 사용하여 세포 배양물에서 RSV의 억제에 대해 기재된 뉴클레오시드의 EC50을 결정하고 RSV 바이러스 폴리머라제의 억제에 대해 기재된 뉴클레오시드 트리포스페이트의 IC50을 결정할 수 있다.
RSV Pol IC50 결정
전사 반응물은 30 μL의 반응 완충제 [50 mM TRIS-아세테이트 (pH 8.0), 120 mM 아세트산칼륨, 5% 글리세롤, 4.5 mM MgCl2, 3 mM DTT, 2 mM 에틸렌글리콜-비스(2-아미노에틸에테르)-테트라아세트산 (EGTA), 50 μg/mL BSA, 2.5 U RNasin (프로메가(Promega)), ATP, GTP, UTP, CTP 및 1.5 uCi [α-32P] NTP (3000 Ci/mmol)] 중 5 μg의 조 RSV RNP 복합체를 함유하였다. 전사 검정에 사용된 방사선표지된 뉴클레오티드는 RSV RNP 전사의 억제에 대해 평가되는 뉴클레오티드 유사체와 매치되도록 선택하였다. 저온의 경쟁적 NTP를 그의 Km의 절반의 최종 농도로 첨가하였다 (ATP=20 μM, GTP=12.5 μM, UTP=6 μM 및 CTP=2 μM). 3개의 남아있는 뉴클레오티드를 100 μM의 최종 농도로 첨가하였다.
뉴클레오티드 유사체가 RSV RNP 전사를 억제하였는지의 여부를 결정하기 위해, 5배 증분으로 6 단계 연속 희석물을 사용하여 화합물을 첨가하였다. 30℃에서 90분 인큐베이션 후에, 350 μL의 퀴아젠(Qiagen) RLT 용해 완충제를 사용하여 RNP 반응을 정지시키고, 퀴아젠 RN이지(RNeasy) 96 키트를 사용하여 RNA를 정제하였다. 정제된 RNA를 RNA 샘플 로딩 완충제 (시그마(Sigma)) 중에서 65℃에서 10분 동안 변성시키고, 2M 포름알데히드를 함유하는 1.2% 아가로스/MOPS 겔 상에서 전개시켰다. 아가로스 겔을 건조시키고, 스톰(Storm) 포스포르이미저 스크린에 노출시키고, 스톰 포스포르이미저 (지이 헬쓰케어(GE Healthcare))를 사용하여 현상하였다. 총 방사선표지된 전사체를 50% 감소시키는 화합물의 농도 (IC50)는 2개 반복물의 비-선형 회귀 분석에 의해 계산하였다.
RSV 세포 배양물 EC50 결정
RSV에 대한 항바이러스성 활성은 HEp-2 세포에서 감염성 세포병변 세포 보호 검정을 사용하여 결정된다. 이러한 검정에서, 바이러스 감염 및/또는 복제를 억제하는 화합물은 세포 생존율 시약을 사용하여 정량화될 수 있는, 바이러스-유도된 세포 사멸에 대한 세포보호 효과를 생성한다. 여기서 사용된 기술은 공개된 문헌에 기재된 방법의 신규 변형이다 (Chapman et al., Antimicrob Agents Chemother. 2007, 51(9):3346-53).
HEp-2 세포를 ATCC (버지니아주 마나사스)로부터 입수하고, 10% 태아 소 혈청 및 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 MEM 배지 중에서 유지한다. 세포를 1주 2회 계대배양하고, 전면생장 미만 단계에서 유지한다. HEp-2 세포에서의 바람직한 세포병변 효과를 생성하는 바이러스 스톡의 적절한 희석물을 결정하기 위해 화합물 시험 전에 RSV 균주 A2의 상업적 스톡 (어드밴스드 바이오테크놀로지스(Advanced Biotechnologies), 메릴랜드주 콜럼비아)을 적정한다.
항바이러스 시험을 위해, HEp-2 세포를 큰 세포 배양 플라스크 내에서 완전하지는 않지만 거의 전면생장률까지 성장시킨다. 시험할 화합물을 384-웰 화합물 희석 플레이트 내에서 플레이트 표준화된 용량 반응 포맷당 8 또는 40개의 샘플로 DMSO 중에 사전희석한다. 각각의 시험 화합물의 3배 연속 희석물 증분을 플레이트 내에서 제조하고, 시험 샘플을 음향 전달 장치 (에코(Echo), 랩사이트(Labcyte))에 의해 세포 배양 검정 384-웰 플레이트 내로 웰당 100 nl로 전달한다. 각각의 화합물 희석물을 단일 또는 사중 샘플로 건조 검정 플레이트 내로 옮기고, 이를 검정이 진행될 준비가 될 때까지 저장한다. 양성 및 음성 대조군을 플레이트의 단부에 반대편에 수직 블록으로 두었다 (1 칼럼).
이후, 감염성 혼합물은 세포를 사용한 적정에 의해 이전에 결정된 바이러스 스톡의 적절한 희석물을 사용하여 50,000/ml의 밀도로 제조하고, 20 uL/웰을 자동화 (유플로우(uFlow), 바이오텍(Biotek))에 의해 화합물을 함유하는 시험 플레이트에 첨가한다. 각각의 플레이트는 각각 0% 및 100% 바이러스 억제 표준물을 생성하는 음성 및 양성 대조군을 포함한다 (각각 16개 반복물). RSV를 사용한 감염 후에, 시험 플레이트를 37℃ 세포 배양 인큐베이터 내에서 4일 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 후에, 세포 생존율 시약인 셀 타이터글로(Cell TiterGlo) (프로메가, 위스콘신주 매디슨)를 검정 플레이트에 첨가하고, 이를 간단히 인큐베이션하고, 모든 검정 플레이트에서 발광 판독을 측정한다 (엔비전(Envision), 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)). RSV-유도된 세포병변 효과인 백분율 억제를 남아있는 세포 생존율 수준으로부터 결정한다. 이들 수치는 0% 및 100% 억제 대조군을 기준으로 각각의 시험된 농도에 대해 계산하고, 각각의 화합물에 대한 EC50 값은 RSV-유도된 세포병변 효과를 50% 억제하는 농도로서 비-선형 회귀에 의해 결정한다. 다양한 강력한 항-RSV 도구 화합물을 항바이러스성 활성에 대한 양성 대조군으로서 사용한다.
실시예 1에 대한 EC50은 >50μM이다.

Claims (46)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00065

    여기서
    R1은 NH 및 N으로부터 선택되고;
    파선 (----)은 이와 평행한 실선과 함께 임의적인 이중 결합을 나타내고;
    R2는 옥소 또는 NH2로부터 선택되며, 단 R2가 옥소인 경우에, R1은 NH이고, 파선 (----)이 이와 평행한 실선과 함께 나타내는 결합은 단일 결합이고; 단 R2가 NH2인 경우에, R1은 N이고, 파선 (----)이 이와 평행한 실선과 함께 나타내는 결합은 이중 결합이고;
    R3은 H, F, CH2F, CHF2 및 CF3의 군으로부터 선택되고;
    R5는 CN, 비치환된 C1-C4 알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬, -S-CH3 및 -O-CH3으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 비치환된 C3-C6 시클로알킬, F 및 CH3으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬이고;
    R4'는 H, -C(=O)R6, -C(=O)OR6 및 -C(=O)NR6R7의 군으로부터 선택되고;
    R4는 H, -C(=O)R6, -C(=O)OR6 및 -C(=O)NR6R7의 군으로부터 선택되거나;
    또는
    c) R4는 하기 화학식의 기이고:
    Figure pct00066

    여기서
    각각의 Y는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이고;
    W1 및 W2는 함께 취해지는 경우에, -Y3(C(Ry)2)3Y3-이거나;
    또는 W1 또는 W2 중 하나는 R4'와 함께 -Y3-이고, W1 또는 W2 중 다른 것은 화학식 Ia이거나;
    또는 W1 및 W2는 각각 독립적으로 화학식 Ia의 기이고:
    <화학식 Ia>
    Figure pct00067

    여기서
    각각의 Y1은 독립적으로 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이고;
    각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, -O-CR2-, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) 또는 S(O)2이고;
    각각의 Y3은 단일 결합이고;
    M1은 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 Ry 또는 하기 화학식이고:
    Figure pct00068

    여기서
    각각의 M2a, M2b 및 M2c는 독립적으로 0 또는 1이고;
    M2d는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고;
    각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR 또는 W3이거나;
    또는 함께 취해지는 경우에, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Ry는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 고리 원자를 갖는 카르보시클릭 고리를 형성하거나;
    또는 함께 취해지는 경우에, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Ry는 탄소 원자와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 1개의 고리 원자는 O 또는 N으로부터 선택되고 다른 모든 고리 원자는 탄소이고;
    각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, C6-C10 아릴, C6-C10 치환된 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클, 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 치환된 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    W3은 W4 또는 W5이고;
    W4는 R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry 또는 -SO2W5이고;
    W5는 페닐, 나프틸, C3-C8 카르보사이클 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 W5는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 Ry 기로 치환되고;
    각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보시클릴알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 치환된 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나;
    또는 R6 및 R7은 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클의 임의의 1개의 고리 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있고;
    여기서 각각의 R6 또는 R7의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬은 독립적으로 할로, 히드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로부 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 비-말단 탄소 원자 중 1, 2 또는 3개는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있거나; 또는
    b) R4는 하기로부터 선택된 기이고:
    Figure pct00069

    여기서
    R8은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸,
    Figure pct00070
    로부터 선택되고;
    R9는 H 및 CH3으로부터 선택되고;
    R10은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R10'는 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되거나;
    또는 R10 및 R10'는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로사이클을 형성하고, 여기서 스피로사이클의 모든 고리 원자는 탄소이거나;
    또는 R10 및 R10'는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로사이클을 형성하고, 여기서 스피로사이클의 고리 원자 중 1 또는 2개는 O, S 및 N의 군으로부터 선택되고, 스피로사이클의 다른 모든 고리 원자는 탄소이고;
    R11은 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, -CH2CH2-S-C(O)-C3-C6 알킬,
    Figure pct00071
    로부터 선택되고;
    R7'는 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-C3-C6 시클로알킬 및 CF3으로부터 선택되거나; 또는
    e) R4 및 R4'는 조합되어 하기로부터 선택된 구조를 형성한다:
    Figure pct00072
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00073

    여기서 R3, R4, R4' 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure pct00074

    여기서 R3, R4, R4' 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4 및 R5는 제1항에서와 같고, R4'는 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 CN, 비치환된 C1-C3 알킬, F 및 Cl로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬, -S-CH3 및 -O-CH3으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 비치환된 C3-C5 시클로알킬, F 및 CH3으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3-C5 시클로알킬의 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 F인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 각각 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4 및 R4'는 각각 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 F이고, R4는 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제5항, 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 F이고, R4 및 R4'는 각각 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H 및 F의 군으로부터 선택되고; R5는 CN, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe, -CH2OMe 및 시클로프로필의 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H 및 F의 군으로부터 선택되고; R5는 CN, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe, -CH2OMe 및 시클로프로필의 군으로부터 선택되고; R4'는 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H 및 F의 군으로부터 선택되고; R5는 CN, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe, -CH2OMe 및 시클로프로필의 군으로부터 선택되고; R4는 H이고; R4'는 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00075

    여기서
    n'는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    R7은 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-C3-C6 시클로알킬, -O-CH2-C3-C6 시클로알킬 및 CF3으로부터 선택되고;
    R7'는 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-C3-C6 시클로알킬 및 CF3으로부터 선택되고;
    R8은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸,
    Figure pct00076
    로부터 선택되고;
    R9는 H 및 CH3으로부터 선택되고;
    R10은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R11은 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬 및 -CH2-C3-C6 시클로알킬로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제7항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00077

    Figure pct00078

    여기서
    R7은 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질 및 -CH2-C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
    R7'는 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-C3-C6 시클로알킬 및 CF3으로부터 선택되고;
    R10은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R10'는 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되거나;
    또는 R10 및 R10'는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로사이클을 형성하고, 여기서 스피로사이클의 모든 고리 원자는 탄소이거나;
    또는 R10 및 R10'는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5- 또는 6-원 스피로사이클을 형성하고, 여기서 스피로사이클의 고리 원자 중 1 또는 2개는 O, S 및 N의 군으로부터 선택되고, 스피로사이클의 다른 모든 고리 원자는 탄소이고;
    R11은 C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬 및 -CH2-C3-C6 시클로알킬로부터 선택된 것인
    화합물 또는 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제7항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 H 및 F의 군으로부터 선택되고;
    R4'는 수소이고;
    R5는 CN, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe, -CH2OMe 및 시클로프로필의 군으로부터 선택되고;
    R4는 하기의 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00079

    여기서
    R7은 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질 및 -CH2-C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
    R11은 C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬 및 -CH2-C3-C6 시클로알킬로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제7항 및 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4는
    Figure pct00080

    로부터 선택된 것인 화합물 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제7항 및 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R4는
    Figure pct00081

    인 화합물 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제7항 및 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R4는
    Figure pct00082

    인 화합물 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제7항 및 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R4는
    Figure pct00083

    인 화합물 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제7항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R4'는 조합되어 구조
    Figure pct00084
    를 형성하고;
    R11은 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬,
    Figure pct00085
    로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제7항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R4'는 조합되어 구조
    Figure pct00086
    를 형성하고;
    여기서 R9는 H 및 CH3으로부터 선택되고; R10은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고; R10'는 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고; R11은 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬 및 -CH2-C3-C6 시클로알킬로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제7항, 제12항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4는
    Figure pct00087
    이고;
    R7'는 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-C3-C6 시클로알킬 및 CF3으로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제7항 및 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R7'는 이소프로필인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제7항 및 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4는
    Figure pct00088
    이고;
    R7은 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-C3-C6 시클로알킬, -O-CH2-C3-C6 시클로알킬 및 CF3으로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제7항 및 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 t-부틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택된 화합물 또는 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00089

    Figure pct00090
  29. 제1항 내지 제7항, 제12항, 제13항, 제15항 내지 제18항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택된 화합물 또는 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00091

    Figure pct00092
  30. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항, 제8항, 제9항 및 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00093
  31. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제7항, 제12항, 제13항, 제15항 내지 제19항 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00094
  32. 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 뉴모비리나에(Pneumovirinae) 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  33. 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것 포함하는, 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  35. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 것을 특징으로 하는, 인간에서의 뉴모비리나에 바이러스 감염 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 위해 의도된 의약을 제조하는 방법.
  36. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서의 뉴모비리나에 바이러스 감염 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  37. 인간에서의 뉴모비리나에 바이러스 감염 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료에 유용한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  38. 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물.
  39. 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 적어도 1종의 추가의 활성 치료제.
  40. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이며, 여기서 방법은 인간에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 적어도 1종의 추가의 활성 치료제를 투여하는 것을 포함하는 것인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르.
  41. 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 적어도 1종의 추가의 활성 치료제.
  42. 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이며, 여기서 방법은 인간에게 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 적어도 1종의 추가의 활성 치료제를 투여하는 것을 포함하는 것인, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르.
  43. 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 필요로 하며 또한 세기관지염을 겪고 있는 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르.
  44. 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 필요로 하며 또한 폐렴을 겪고 있는 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르.
  45. 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 겪고 있는 인간에서 호흡기 증상을 개선시키는 방법에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르.
  46. 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염 또는 인간에서 뉴모비리나에 바이러스 감염을 치료하는데 동시, 개별 또는 순차적 사용하기 위한 조합 제제로서의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 본원 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르.
KR1020177006312A 2014-08-21 2015-08-19 2'-클로로 아미노피리미디논 및 피리미딘 디온 뉴클레오시드 KR102528928B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462040349P 2014-08-21 2014-08-21
US62/040,349 2014-08-21
PCT/US2015/045849 WO2016028866A1 (en) 2014-08-21 2015-08-19 2'-chloro aminopyrimidinone and pyrimidine dione nucleosides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170042643A true KR20170042643A (ko) 2017-04-19
KR102528928B1 KR102528928B1 (ko) 2023-05-08

Family

ID=54066190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177006312A KR102528928B1 (ko) 2014-08-21 2015-08-19 2'-클로로 아미노피리미디논 및 피리미딘 디온 뉴클레오시드

Country Status (17)

Country Link
US (6) US9617295B2 (ko)
EP (2) EP3738969A1 (ko)
JP (2) JP6765364B2 (ko)
KR (1) KR102528928B1 (ko)
CN (1) CN106573954A (ko)
AR (1) AR101561A1 (ko)
AU (1) AU2015305593C1 (ko)
BR (1) BR112017003242A2 (ko)
CA (1) CA2958546C (ko)
EA (1) EA201790234A1 (ko)
ES (1) ES2808868T3 (ko)
IL (1) IL250426A0 (ko)
MX (1) MX2017002288A (ko)
NZ (1) NZ728707A (ko)
SG (1) SG11201700810SA (ko)
TW (1) TWI673283B (ko)
WO (1) WO2016028866A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX356509B (es) 2011-12-22 2018-05-30 Alios Biopharma Inc Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y análogos de los mismos.
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
TWI673283B (zh) * 2014-08-21 2019-10-01 美商基利科學股份有限公司 ２’－氯胺基嘧啶酮及嘧啶二酮核苷類
CR20170157A (es) * 2014-09-26 2017-07-03 Riboscience Llc Derivados de nucleósidos sustituidos con 4´-vinilo como inhibidores de la replicación del arn del virus respiratorio sincitial
CA2972259A1 (en) 2014-12-26 2016-06-30 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
WO2018009623A1 (en) * 2016-07-08 2018-01-11 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2'-DEOXY-2'-SUBSTITUTED-4'-SUBSTITUTED-2-SUBSTITUTED-N6-SUBSTITUTED-6-AMINOPURINE NUCLEOTIDES FOR THE TREATMENT OF PARAMYXOVIRUS AND ORTHOMYXOVIRUS INFECTIONS
US11331331B2 (en) 2017-12-07 2022-05-17 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
WO2023085242A1 (ja) * 2021-11-12 2023-05-19 国立大学法人北海道大学 抗ウイルス剤
WO2024016639A1 (zh) * 2022-07-21 2024-01-25 华创合成制药股份有限公司 一种抗病毒感染的化合物及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002032920A2 (en) * 2000-10-18 2002-04-25 Pharmasset Limited Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
US20120070415A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-22 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
US20130165400A1 (en) * 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361306A (en) 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
US3565070A (en) 1969-02-28 1971-02-23 Riker Laboratories Inc Inhalation actuable aerosol dispenser
FR2224175B1 (ko) 1973-04-04 1978-04-14 Isf Spa
US4069819A (en) 1973-04-13 1978-01-24 Societa Farmaceutici S.P.A. Inhalation device
IT1017153B (it) 1974-07-15 1977-07-20 Isf Spa Apparecchio per inalazioni
SE438261B (sv) 1981-07-08 1985-04-15 Draco Ab Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran
US4805811A (en) 1985-03-29 1989-02-21 Aktiebolaget Draco Dosage device
SE448277B (sv) 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
IT1228459B (it) 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
US4955371A (en) 1989-05-08 1990-09-11 Transtech Scientific, Inc. Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine
CA2444415A1 (en) 1991-07-02 1993-01-21 Nektar Therapeutics Method and device for delivering aerosolized medicaments
US5261538A (en) 1992-04-21 1993-11-16 Glaxo Inc. Aerosol testing method
US5785049A (en) 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
US5388572A (en) 1993-10-26 1995-02-14 Tenax Corporation (A Connecticut Corp.) Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated piston to aerosolize dose and deliver same
US5522385A (en) 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
US5544647A (en) 1994-11-29 1996-08-13 Iep Group, Inc. Metered dose inhalator
US5622163A (en) 1994-11-29 1997-04-22 Iep Group, Inc. Counter for fluid dispensers
US6116234A (en) 1999-02-01 2000-09-12 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Metered dose inhaler agitator
MX2009007333A (es) 2007-01-12 2009-08-31 Biocryst Pharm Inc Analogos de nucleosidos antivirales.
AU2008251555B2 (en) 2007-05-10 2012-08-30 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrofuro [3 4-D] dioxolane compounds for use in the treatment of viral infections and cancer
NO2937350T3 (ko) 2008-04-23 2018-06-09
WO2010002877A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
HUE032252T2 (en) 2009-09-21 2017-09-28 Gilead Sciences Inc 2'-fluoro-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US10023600B2 (en) 2009-09-21 2018-07-17 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1′-substituted carba-nucleoside analogs
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
CN103052646A (zh) 2010-07-19 2013-04-17 吉里德科学公司 用于制备非对映异构体纯氨基磷酸酯前药的方法
AP3269A (en) 2010-07-22 2015-05-31 Gilead Sciences Inc Methods and compounds for treating paramyxoviridaevirus infections
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
JP5891241B2 (ja) 2010-12-20 2016-03-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｃｖを処置するための組合せ
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
SG10201804571TA (en) * 2012-03-21 2018-07-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
GB201220843D0 (en) * 2012-11-20 2013-01-02 Univ College Cork Nat Univ Ie Compound
US10034893B2 (en) * 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
ES2952714T3 (es) * 2013-06-26 2023-11-03 Janssen Pharmaceuticals Inc Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y análogos de los mismos
KR102314960B1 (ko) * 2013-10-11 2021-10-19 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 이의 유사체
TWI673283B (zh) * 2014-08-21 2019-10-01 美商基利科學股份有限公司 ２’－氯胺基嘧啶酮及嘧啶二酮核苷類

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002032920A2 (en) * 2000-10-18 2002-04-25 Pharmasset Limited Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
US20120070415A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-22 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
US20130165400A1 (en) * 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP6765364B2 (ja) 2020-10-07
US20170327526A1 (en) 2017-11-16
KR102528928B1 (ko) 2023-05-08
US9617295B2 (en) 2017-04-11
AU2015305593A1 (en) 2017-02-23
TWI673283B (zh) 2019-10-01
AR101561A1 (es) 2016-12-28
BR112017003242A2 (pt) 2017-11-28
US20200087337A1 (en) 2020-03-19
EP3183261A1 (en) 2017-06-28
US9982006B2 (en) 2018-05-29
CA2958546C (en) 2020-06-23
CA2958546A1 (en) 2016-02-25
US20200157137A1 (en) 2020-05-21
NZ728707A (en) 2018-06-29
US20190202852A1 (en) 2019-07-04
CN106573954A (zh) 2017-04-19
TW201619178A (zh) 2016-06-01
EP3738969A1 (en) 2020-11-18
US20180340004A1 (en) 2018-11-29
SG11201700810SA (en) 2017-03-30
WO2016028866A1 (en) 2016-02-25
EP3183261B1 (en) 2020-06-17
AU2015305593B2 (en) 2018-05-17
ES2808868T3 (es) 2021-03-02
EA201790234A1 (ru) 2017-07-31
MX2017002288A (es) 2017-05-22
JP2017525699A (ja) 2017-09-07
AU2015305593C1 (en) 2018-11-15
JP2020111608A (ja) 2020-07-27
US20160052953A1 (en) 2016-02-25
IL250426A0 (en) 2017-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6991188B2 (ja) 呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のために有用な、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン、フロ［３，２－ｄ］ピリミジン、およびピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン
KR102528928B1 (ko) 2&#39;-클로로 아미노피리미디논 및 피리미딘 디온 뉴클레오시드
KR102243724B1 (ko) 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료에 유용한 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right