TW202404976A - 雙官能基化合物及包含該雙官能基化合物之醫藥組成物，及其用於製備治療雄激素受體相關疾病之藥物的用途 - Google Patents

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Abstract

提供一種雙官能基化合物、或其醫藥可接受鹽、水合物、溶劑合物、代謝物或前藥，其中該雙官能基化合物係以式(I)表示： ABM－L－CLM            (I)； 其中： ABM為一雄激素受體結合基團； －L－為一鍵結基團；及 CLM為以式(II)-1表示之一小腦蛋白E3泛素連接酶結合基團： ， 其中該－L－之一端係與Q 3、Q 4、Q 5或Q 6共價鍵結；且該－L－之另一端係與該ABM共價鍵結。亦提供一種包含該雙官能基化合物之醫藥組成物，以及一種藉由投予該雙官能基化合物來治療雄激素受體相關疾病之方法。

Description

雙官能基化合物及包含雙官能基化合物之醫藥組成物，及其用於雄激素相關疾病的治療方法
本發明係關於一雙官能基化合物及一包含該雙官能基化合物之醫藥組成物，及一藉由投予該雙官能基化合物來治療雄激素受體相關疾病之方法。
蛋白-蛋白交互作用不易用小分子進行靶向，這是由於蛋白的接觸面積大，且其上的淺溝或扁平的介面可能與該交互作用有關的緣故。另一方面，現已顯示，以泛素標記病原性蛋白而藉由26S蛋白酶體(proteasome)系統使該病原性蛋白最終降解這樣的治療性工具(modality)可廣泛且全面地清除疾病成因(Sun et al., Signal Transduct. Target Ther. 2019, 4:64)。除了E1酶及E2酶，E3泛素連接酶(也稱為E3連接酶)及其受質辨識蛋白也可使該受質的泛素化具有特異性，為了使目標蛋白受質特異地且選擇性地降解，這些成分是非常重要的。近來有關目標蛋白降解的動態顯示，E3連接酶如小腦蛋白(cereblon，CRBN) E3連接酶、逢希伯-林道症候群(von Hippel-Lindau disease)腫瘤抑制因子(VHL) E3連接酶、小鼠雙微2蛋白(double minute 2 protein，MDM2) E3連接酶、及凋亡蛋白之細胞抑制物(cell inhibitor of apoptosis protein，cIAP) E3連接酶，皆已成功應用於小分子蛋白降解藥物的設計。這些分子可能會成為治療的候選藥物(Wang et al., Acta Pharm Sin B. 2020 Feb; 10(2):207-238)。
一種具有治療潛力的E3連接酶是小腦蛋白E3連接酶，這是一種在人體內由CRBN基因編碼的蛋白。CRBN之直系同源體(ortholog)從植物到人類都高度保守。小腦蛋白會與受損DNA結合蛋白1 (damaged DNA binding protein 1，DDB1)、Cullin-4A (CUL4A)及Cullins 1調節蛋白(Regulator of Cullins 1，ROC 1)形成E3泛素連接酶複合物。這個複合物會將許多其他蛋白泛素化(Vriend et al., Front Mol Biosci. 2018, 5:19)。
雄激素受體(androgen receptor，AR)係屬核激素受體家族(nuclear hormone receptor family)的一員，會被雄激素(如睪固酮及二氫睪固酮)所活化。當與雄激素結合時，AR會轉進細胞核，並在此作為轉錄因子，促進負責雄性性徵的基因表現。AR除了負責雄性性徵發展外，也會驅使前列腺癌細胞的生長及存活(Salami et al., Commun. Biol. 2018, 1:100)。
抑制AR訊息傳遞是前列腺癌治療中常見的策略。前列腺癌是第二最常被診斷出來的癌症，且在全世界男性死因中排名第五。大多數罹患局部(local)或區域性(regional)前列腺癌的男性，其5年存活率將近100%。那些被診斷出前列腺癌已擴散至身體其他部位的男性，其5年存活率為31%。根據GLOBOCAN的估計，前列腺癌於2020年在全世界有一百四十一萬個新病例、三十七萬五千例死亡的報告。數十年來，雄激素剝奪療法(androgen deprivation therapy，ADT)是前列腺癌處理的標準療法，其係透過手術或化學去勢來進行。然而，最後會發展出去勢抗性(castration-resistant)型的前列腺癌，雖然血清睪固酮只有亞去勢(sub-castration)濃度，但腫瘤細胞增生會藉此恢復。隨著第二代抗雄激素藥物核可上市，如阿比特龍乙酸酯(abiraterone acetate，ABI)、恩雜魯胺(enzalutamide，ENZ)、以及最近核可的阿帕魯胺(apalutamide，APA)和達羅他胺(darolutamide，DARO)，去勢抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)病人的整體存活率有所改善。但如同在癌症化療中常見的情況，在疾病的進程中，最終還是會發生抗藥性逃避變異(drug resistant escape mutations) (Zhao et al., Mol Cancer Ther. 2020, 19(8):1708-1718)。此外，目前也發現雄激素及AR與許多皮膚病症有關，如雄性禿(androgenetic alopecia)、痤瘡(acne)、多毛症(hirsutism)、異位性皮膚炎(atopic dermatitis)等。皮膚中會合成一顯著量的性激素，且雄激素會影響毛髮生長、表皮屏障恆定(epidermal barrier homeostasis)、傷口癒合、皮脂腺的生長、分化等。如今抗雄激素藥物如克拉司酮(clascoterone)、醋酸環丙孕酮(cyproterone acetate)及氟他胺(flutamide)都已用於這些皮膚疾病的治療。雄激素及AR的濃度可能在這些與AR訊息傳遞相關疾病的發展中扮演重要角色(Zhou et al., Journal of Biosciences and Medicines 2022, 10:180-200)。
本發明提供了一種替代方案，其係透過蛋白水解靶向嵌合(proteolysis targeting chimeric，PROTAC)雙官能基化合物來治療AR所介導或AR依存性的疾病(disease)或異常(disorder)。PROTAC的相關專利申請案已揭露於WO2018071606、WO2018144649及WO2021143816。然而，目前仍需要對治療雄激素受體相關疾病或異常方面具有更佳功效的化合物。
本發明提供蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)雙官能基化合物，其包含一小腦蛋白(CRBN) E3泛素連接酶結合基團及一雄激素受體結合基團，其可將一泛素蛋白酶體降解系統重新定向以降解雄激素受體，而降解該雄激素受體及/或對該雄激素受體造成抑制。這些雙官能基化合物出乎意料地在雄激素受體降解方面顯示出較高的潛力。
在一發明概念中，本發明提供一雙官能基化合物、或其醫藥可接受鹽、水合物、溶劑合物、代謝物或前藥，其中該雙官能基化合物係以式(I)表示： ABM－L－CLM            (I)； 其中： ABM為一雄激素受體結合基團； －L－為一鍵結基團；及 CLM為以式(II)-1表示之一小腦蛋白E3泛素連接酶結合基團： (II)-1； 其中： 表示一單鍵或一雙鍵； 該－L－之一端係與Q 3、Q 4、Q 5或Q 6共價鍵結；且該－L－之另一端係與該ABM共價鍵結； 當W 1及W 2之間為一單鍵時，W 1及W 2各自獨立為CR C2或N；或者，當W 1及W 2之間為一雙鍵時，W 1及W 2各自為C； G係選自由-H、-OH、-CH 2OH、-R C3OC(=O)OR C4、-R C3OC(=O)NR C4R C5、及2-(三甲基矽基)乙氧基甲基(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group)所組成的群組； Q 1為O、S或NR C6； 當Q 2及Q 7之間為一單鍵時，Q 2及Q 7各自獨立為N或CR C2；或者，當Q 2及Q 7之間為一雙鍵時，Q 2及Q 7各自為C； 在該－L－之一端與選自Q 3、Q 4、Q 5及Q 6之任一個原子共價鍵結的情況下：當與該－L－共價鍵結之原子為CR C2時，該CR C2之C原子與其位於該環上之二個相鄰原子之間各自獨立為二個單鍵；或當與該－L－共價鍵結之原子為C時，該C原子與其位於該環上之二個相鄰原子其中之一者之間為一雙鍵；以及，當選自Q 3、Q 4、Q 5及Q 6且未與該－L－共價鍵結之其他原子各自獨立為O、S、C(R C2) 2或NR C2時，該O原子、S原子、C(R C2) 2之C原子、或NR C2之N原子與其位於該環上之二個相鄰原子之間各自獨立為二個單鍵；或當該選自Q 3、Q 4、Q 5及Q 6且未與該－L－共價鍵結之其他原子各自獨立為CR C2時，該CR C2之C原子與其位於該環上之二個相鄰原子其中之一者之間為一雙鍵； K係選自由-H、未經取代之烷基、經R C7取代之烷基、未經取代之環烷基、及經R C7取代之環烷基所組成的群組；K係以一立體特異性鍵結或一非立體特異性鍵結與該6員環結合； R C1係選自由未經取代之烷基、經R C8取代之烷基、未經取代之芳基、經R C8取代之芳基、未經取代之烷基-芳基、經R C8取代之烷基-芳基、未經取代之烷氧基、及經R C8取代之烷氧基所組成的群組； R C2係選自由-H、-D、鹵基、-CH 2OH、-NR C4R C5、烷氧基、未經取代之烷基、經一或多個鹵基取代之烷基、未經取代之環烷基、經一或多個鹵基取代之環烷基、未經取代之芳基、及經一或多個鹵基取代之芳基所組成的群組； R C3係選自由未經取代之伸烷基(alkylene group)、及經R C7取代之伸烷基所組成的群組； R C4及R C5係各自獨立選自由-H、未經取代之烷基、經R C9取代之烷基、未經取代之環烷基、經R C9取代之環烷基、未經取代之雜環基、經R C9取代之雜環基、未經取代之芳基、經R C9取代之芳基、未經取代之雜芳基、及經R C9取代之雜芳基所組成的群組； R C6係選自由-H、鹵基、-CH 2OH、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基、烷氧基、未經取代之烷基、經一或多個鹵基取代之烷基、未經取代之環烷基、經一或多個鹵基取代之環烷基、未經取代之芳基、經一或多個鹵基取代之芳基、未經取代之雜芳基、經一或多個鹵基取代之雜芳基、未經取代之雜環基、及經一或多個鹵基取代之雜環基所組成的群組； R C7係選自由鹵基、-CH 2OH、-NR C4R C5、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基、烷氧基、未經取代之芳基、經一或多個鹵基取代之芳基、未經取代之雜芳基、經一或多個鹵基取代之雜芳基、未經取代之雜環基、及經一或多個鹵基取代之雜環基所組成的群組； R C8係選自由鹵基、-CH 2OH、-NR C4R C5、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基、未經取代之環烷基、經一或多個鹵基取代之環烷基、未經取代之雜芳基、經一或多個鹵基取代之雜芳基、未經取代之雜環基、及經一或多個鹵基取代之雜環基所組成的群組； R C9係選自由鹵基、-CH 2OH、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基、及烷氧基所組成的群組； N為0、1、2、3或4；及 該–L–係以式(III)表示： (III)； 其中： Z係選自由3至8員單環、5至12員雙環、8至15員三環、及6至12員螺雙環(spiro bicyclic ring)所組成的群組，其各自獨立具有0至4個雜原子； R L1係選自由未經取代之C 1-6烷基、經C 1-6烷氧基取代之C 1-6烷基、經一或多個鹵基取代之C 1-6烷基、鹵基、未經取代之C 1-6烷氧基、酮基(keto group)、及氧離子基(oxide group)所組成的群組； X 1為亞甲基(methylene group)或伸乙基(ethylene group)；其各自為未經取代、或經烷基或環烷基取代； X 2係選自由5至8員伸芳基(arylene group)、具有1至3個雜原子之5至8員伸雜芳基(heteroarylene group)、3至7員環伸烷基(cyclic alkylene group)、具有1至2個雜原子之3至7員雜環伸烷基(heterocyclic alkylene group)、3至8員環伸烯基(cyclic alkenylene group)、具有1至3個雜原子之3至8員環雜伸烯基(cyclic heteroalkenylene group)、及具有0至4個雜原子之6至12員螺雙環二價基(spiro bicyclic bivalent group)所組成的群組，其各自為未經取代、或經烷基或環烷基取代； m為0、1、2、3、4、5或6；v1為1或2；及v2為1或2；及 前述雜原子、及前述雜環基或雜芳基中的雜原子係選自N、O及S。
在另一發明概念中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含一有效量之前述化合物、或其醫藥可接受鹽、水合物、溶劑合物、代謝物或前藥；及一醫藥可接受載體(carrier)。
在又一發明概念中，本發明提供一種在有需要的患者身上治療雄激素受體相關疾病之方法，其包含對該患者投予一有效量之前述化合物、或其醫藥可接受鹽、水合物、溶劑合物、代謝物或前藥、或前述醫藥組成物。
在又一發明概念中，本發明提供一種製備治療雄激素受體相關疾病之藥物的用途，其中該藥物包含一有效量之前述化合物、或其醫藥可接受鹽、水合物、溶劑合物、代謝物或前藥、或前述醫藥組成物。
在一些具體實施例中，該CLM以式(II)-2表示： (II)-2； 其中： 該–L–之一端係與Q 3、Q 4或Q 5共價鍵結； G係選自由-H、-OH、及-CH 2OH所組成的群組； Q 1為O、S或NR C6； 當該–L–之一端與選自Q 3、Q 4及Q 5之任一個原子共價鍵結時，與該–L–連接的原子為C；以及，選自Q 3、Q 4及Q 5且未與該－L－連接之其他原子各自獨立為CR C2；及 R C2係選自由-H、-D、鹵基、未經取代之烷基、及經一或多個鹵基取代之烷基所組成的群組； R C6係選自由-H、-CH 2OH、未經取代之C 1-6烷基、經一或多個鹵基取代之C 1-6烷基所組成的群組。
在一些具體實施例中，式(II)-1中的雜原子係各自獨立選自N、O及S。
在一些具體實施例中，G係選自由-H、-OH、-CH 2OH、 -CH 2OCOOCH 3及2-(三甲基矽基)乙氧基甲基所組成的群組。
在一些具體實施例中，該2-(三甲基矽基)乙氧基甲基也縮寫為SEM基。
在一些具體實施例中，K係以一立體特異性鍵結與該6員環結合： 或 (II)-1a                                                  (II)-1b                        。
在本發明中，該6員環上與K連接的碳為一掌性碳中心，且該雙官能基化合物、或其醫藥可接受鹽、水合物、溶劑合物、代謝物或前藥可能有兩個具有以式(II)-1a及式(II)-1b表示之CLM的立體異構物存在。該雙官能基化合物、或其醫藥可接受鹽、水合物、溶劑合物、代謝物或前藥可能有一個前述立體異構物，或兩個立體異構物都有。
在一些具體實施例中，K係選自由-H、未經取代之C 1-6烷基、經R C7取代之C 1-6烷基、及C 3-8環烷基所組成的群組。在一些具體實施例中，K可為未經取代之C 1-3烷基、或經R C7取代之C 1-3烷基。
在一些具體實施例中，K為選自由直鏈烷基及支鏈烷基所組成的群組的烷基，其個別為未經取代或經R C7取代。在一些具體實施例中，K為選自由直鏈C 1-6烷基及支鏈C 1-6烷基所組成的群組的烷基，其個別為未經取代或經R C7取代。在一些具體實施例中，K為選自由直鏈C 1-3烷基及支鏈C 1-3烷基所組成的群組的烷基，其個別為未經取代或經R C7取代。
在一些具體實施例中，R C1可為未經取代之C 1-6烷基、經R C8取代之C 1-6烷基、未經取代之C 3-8芳基、經R C8取代之C 3-8芳基、未經取代之C 3-8烷基-芳基、經R C8取代之C 3-8烷基-芳基、未經取代之C 1-6烷氧基、或經R C8取代之C 1-6烷氧基。在一些具體實施例中，R C1可為未經取代之C 1-3烷基、經R C8取代之C 1-3烷基、未經取代之C 1-3烷氧基、或經R C8取代之C 1-3烷氧基。
在一些具體實施例中，R C1為選自由直鏈烷基及支鏈烷基所組成的群組的烷基，其個別為未經取代或經R C8取代。在一些具體實施例中，R C1為選自由直鏈C 1-6烷基及支鏈C 1-6烷基所組成的群組的烷基，其個別為未經取代或經R C8取代。在一些具體實施例中，R C1選自由直鏈C 1-3烷基及支鏈C 1-3烷基所組成的群組的烷基，其個別為未經取代或經R C8取代。
在本發明中，鹵基可為F、Cl、Br或I。在本發明中，鹵基可為F或Cl。在本發明中，鹵基為F。
在本發明中，R C2係選自由-H、-D (氘)、鹵基、未經取代之C 1-6烷基、及經一或多個鹵基取代之C 1-6烷基所組成的群組。在本發明中，R C2係選自由-H、-D、-F、-Cl、未經取代之C 1-3烷基、及經一或多個鹵基取代之C 1-3烷基所組成的群組。
在本發明中，R C4及R C5係各自獨立選自由未經取代之C 1-6烷基、經R C9取代之C 1-6烷基、未經取代之C 3-8環烷基、經R C9取代之C 3-8環烷基、未經取代之C 3-8雜環基、經R C9取代之C 3-8雜環基、C 3-8芳基、及C 3-8雜芳基所組成的群組。在本發明中，R C4及R C5係各自獨立選自由未經取代之C 1-3烷基、及經R C9取代之C 1-3烷基所組成的群組。在本發明中，R C4可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些具體實施例中，R C4及R C5各自獨立為選自由直鏈烷基及支鏈烷基所組成的群組的烷基，其個別為未經取代或經R C9取代。在一些具體實施例中，R C4及R C5各自獨立為選自由直鏈C 1-6烷基及支鏈C 1-6烷基所組成的群組的烷基，其個別為未經取代或經R C9取代。在一些具體實施例中，R C4及R C5各自獨立為選自由直鏈C 1-3烷基及支鏈C 1-3烷基所組成的群組的烷基，其個別為未經取代或經R C9取代。
在一些具體實施例中，該CLM係以式(II)-1或式(II)-2表示，其中Q 1為NR C6；且R C6為-H、未經取代之C 1-6烷基、或經一或多個鹵基取代之C 1-6烷基。在一些具體實施例中，Q 1為NR C6；且R C6為H、未經取代之C 1-3烷基、或經一或多個鹵基取代之C 1-3烷基。在一些具體實施例中，Q 1為NR C6；且R C6為未經取代之C 1-3烷基，其選自甲基、乙基、正丙基、及異丙基。在一些具體實施例中，Q 1為NR C6；且R C6為選自甲基、乙基、正丙基、異丙基的C 1-3烷基，其獨立經一或多個選自F、Cl及Br的鹵基取代。
在一些具體實施例中，該–L–之一端係與Q 4或Q 5共價鍵結。在一些具體實施例中，該–L–之一端係與Q 4共價鍵結。
在式(II)-1或式(II)-2的三環系統(由一N原子、二C原子、W 1、W 2、Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5、Q 6及Q 7所形成)中，係在該雙官能基化合物之上下文內並以價交互作用(valence interactions)的周知規則來表示或理解為雙鍵及單鍵。
在一些具體實施例中，該–L–係以式(III)表示： (III)； 其中： Z係選自由3至8員單環、6至10員雙環、及8至10員螺雙環所組成的群組，其各自獨立具有1至2個雜原子； X 1為未經取代之亞甲基、或經烷基或環烷基取代之亞甲基； X 2係選自由一具有1至2個雜原子之3至7員雜環伸烷基、一具有1至2個雜原子之3至8員環雜伸烯基、及一具有1至2個雜原子之6至12員螺雙環二價基所組成的群組，其各自為未經取代、或經烷基或環烷基取代； m為0、1或2；v1為1或2；及 v2為1。
在一些具體實施例中，式(III)中的雜原子係各自獨立選自N、O及S。在一些具體實施例中，該Z環包含一個或兩個選自N、O及S的雜原子。
在一些具體實施例中，Z為具有1或2個雜原子的未經取代之3、4、5、6或7員雜環伸烷基。在一些具體實施例中，Z為具有1或2個雜原子的6、7、8、9、10、11或12員螺雙環二價基。
在一些具體實施例中，R L1係選自由未經取代之C 1-3烷基、經C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基、經一或多個鹵基取代之C 1-3烷基、鹵基、C 1-3烷氧基、酮基、或氧離子基所組成的群組。在一些具體實施例中，R L1為氧離子基，其係連接在Z環的一個雜原子N上，形成N-氧離子基(N +–O -)。
在一些具體實施例中，R L1為選自由直鏈C 1-6烷基及支鏈C 1-6烷基所組成的群組的烷基，其個別為未經取代、或經C 1-6烷氧基取代、或經一或多個鹵基取代。在一些具體實施例中，R L1為選自由直鏈C 1-3烷基及支鏈C 1-3烷基所組成的群組的烷基，其個別為未經取代、或經C 1-6烷氧基取代、或經一或多個鹵基取代。
在一些具體實施例中，X 1為經1或2個C 1-6烷基取代之亞甲基。在一些具體實施例中，X 1為經1或2個C 1-3烷基取代之亞甲基。在一些具體實施例中，X 1為經1或2個C 3-6環烷基取代之亞甲基。在一些具體實施例中，X 1為經1或2個C 3-6環烷基取代之亞甲基。
在一些具體實施例中，X 1為一經1至4個C 1-6烷基取代之伸乙基。在一些具體實施例中，X 1為一經1至4個C 1-3烷基取代之伸乙基。在一些具體實施例中，X 1為一經1至4個C 3-6環烷基取代之伸乙基。在一些具體實施例中，X 1為一經1至4個C 3-6環烷基取代之伸乙基。
在一些具體實施例中，X 2為一具有1或2個雜原子的3、4、5、6或7員雜環伸烷基，其個別為未經取代、或經烷基或環烷基取代。在一些具體實施例中，X 2為一具有1或2個雜原子的3、4、5、6、7或8員環雜伸烯基，其個別為未經取代、或經烷基或環烷基取代。在一些具體實施例中，X 2為一具有1或2個雜原子的6、7、8、9、10、11或12員螺雙環二價基，其個別為未經取代、或經烷基或環烷基取代。
在一些具體實施例中，X 2為一具有1個雜原子且經1至3個烷基或環烷基取代之3員雜環伸烷基、一具有2個雜原子且經1至2個烷基或環烷基取代之3員雜環伸烷基、一具有1個雜原子且經1至5個烷基或環烷基取代之4員雜環伸烷基、一具有2個雜原子且經1至4個烷基或環烷基取代之4員雜環伸烷基、一具有1至2個雜原子且經1至6個烷基或環烷基取代之5至7員雜環伸烷基。
在一些具體實施例中，X 2為一具有1個雜原子且經1至3個烷基或環烷基取代之3員環雜伸烯基、一具有1個雜原子且經1至3個烷基或環烷基取代之4員環雜伸烯基、一具有2個雜原子且經1至2個烷基或環烷基取代之4員環雜伸烯基、一具有1個雜原子且經1至5個烷基或環烷基取代之5員環雜伸烯基、一具有2個雜原子且經1至4個烷基或環烷基取代之5員環雜伸烯基、一具有1個雜原子且經1至6個烷基或環烷取代之6、7或8員環雜伸烯基基、一具有2個雜原子且經1至6個烷基或環烷基取代之6、7或8員環雜伸烯基。
在一些具體實施例中，該–L–係選自由 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、及 所組成的群組。
在一些具體實施例中，該ABM為一以下式表示之雄激素受體結合基團
、 、
(IV)-a (IV)-b
或 ；
(IV)-c (IV)-d
其中： Z 1係選自由芳基、雜芳基、雙環基(bicyclic group)、或雙雜環基(bi-heterocyclic group)所組成的群組，其各自獨立經一或多個獨立選自下列群組之取代基取代：鹵基、羥基、硝基、-CN、-C≡CH、未經取代之C 1-6烷基、經C 1-6烷氧基取代之C 1-6烷基、經一或多個鹵基取代之C 1-6烷基、未經取代之C 1-6烷氧基、經一或多個鹵基取代之C 1-6烷氧基、未經取代之C 2- 6烯基、經一或多個鹵基取代之C 2- 6烯基、未經取代之C 2- 6炔基、經一或多個鹵基取代之C 3- 6炔基，及其任意組合； Y 1及Y 2各自獨立為NR Y1、O或S； Y 3、Y 4及Y 5係各自獨立選自由一鍵結(bond)、-O-、-NR Y2-、-C(-R Y1)(-R Y2)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-SO 2-、一伸雜芳基、及一伸芳基所組成的群組； Y 6為-N(-R Y1)-、-O-或-S-； M為一具有0至4個雜原子之3至6員環，其係未經取代、或經0至6個R M基取代； 各R M基獨立選自由未經取代之C 1-6烷基、經C 1-6烷氧基取代之C 1-6烷基、經一或多個鹵基取代之C 1-6烷基、鹵基、及C 1-6烷氧基所組成的群組；或者，兩個R M基與其所連接之原子一起形成一包含0至2個雜原子之3至8員環系統； R a、R b、R c、R d、R Y1及R Y2係各自獨立選自由-H、未經取代之C 1-6烷基、經C 1-6烷氧基取代之C 1-6烷基、經一或多個鹵基取代之C 1-6烷基、鹵基、C 1-6烷氧基、環狀基、及雜環基所組成的群組；或者，R a、R b與其所連接之原子一起形成一包含0至2個雜原子之3至8員環系統； Z 2係選自由一鍵結、C 1-6伸烷基、C 1-6伸雜烷基(heteroalkylene group)、-O-、伸芳基、伸雜芳基、脂環二價基(alicyclic bivalent group)、雜環二價基(heterocyclic bivalent group)、雜雙環二價基(heterobicyclic bivalent group)、雙環伸芳基(bicyclic arylene group)、及雙環伸雜芳基(bicyclic heteroarylene group)所組成的群組，其各自為未經取代、或經1至10個R Z2基取代； 各R Z2基係獨立選自由下列各項所組成的群組：-H、鹵基、未經取代之C 1-6烷基、經一或多個-F取代之C 1-6烷基、-OR Z2A、C 3-6環烷基、C 4- 6環雜烷基、未經取代之C 1-6烷基、經C 1-3烷基取代之C 1-6烷基、經C 1-6烷氧基取代之C 1-6烷基、經一或多個鹵基取代之C 1-6烷基、未經取代之雜環基、經C 1-3烷基取代之雜環基、經C 1-6烷氧基取代之雜環基、經一或多個鹵基取代之雜環基、未經取代之芳基、經C 1-3烷基取代之芳基、經C 1-6烷氧基取代之芳基、經一或多個鹵基取代之芳基、未經取代之雜芳基、經C 1-3烷基取代之雜芳基、經C 1-6烷氧基取代之雜芳基、經一或多個鹵基取代之雜芳基、雙環雜芳基、未經取代之C 1-3烷氧基、及經一或多個選自-F、-OH、-NH 2、-NR Y1R Y2及-CN所組成的群組之取代基取代之C 1-3烷氧基群組；及 R Z2A係選自由-H、C 1-6烷基、及C 1-6雜烷基所組成的群組，其各自為未經取代、或經環烷基、環雜烷基、芳基、雜環基、雜芳基、鹵基、或C 1-3烷氧基取代。
在一些具體實施例中，式(IV)-a、(IV)-b、(IV)-c或(IV)-d中的雜原子係各自獨立選自N、O及S所組成的群組。
在一些具體實施例中，Z 1係選自由 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 所組成的群組。
在一些具體實施例中，Z 1係選自由 、 、 及 所組成的群組。
在一些具體實施例中，Z 2係選自由 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 所組成的群組。
在一些具體實施例中，M為 、 、 、 或 。
在一些具體實施例中，各R M基係獨立為選自由直鏈C 1-6烷基及支鏈C 1-6烷基所組成的群組的烷基，其個別為未經取代、或經C 1-6烷氧基取代、或經一或多個鹵基取代。在一些具體實施例中，各R M基係獨立為選自由直鏈C 1-3烷基及支鏈C 1-3烷基所組成的群組的烷基，其個別為未經取代、或經C 1-6烷氧基取代、或經一或多個鹵基取代。在一些具體實施例中，各R M基係獨立為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些具體實施例中，R a、R b、R c、R d、R Y1及R Y2係個自獨立選自由直鏈C 1-6烷基及支鏈C 1-6烷基所組成的群組的烷基，其個別為未經取代、或經C 1-6烷氧基取代、或經一或多個鹵基取代。在一些具體實施例中，R a、R b、R c、R d、R Y1及R Y2係個自獨立選自由直鏈C 1-3烷基及支鏈C 1-3烷基所組成的群組的烷基，其個別為未經取代、或經C 1-6烷氧基取代、或經一或多個鹵基取代。在一些具體實施例中，R a、R b、R c、R d、R Y1及R Y2各自獨立為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些具體實施例中，式(IV)-d所示之(Y 3) 0-5為 。標記(R)係指該碳具R (右方(rectus))構型。
在一些具體實施例中，各R Z2基係獨立為選自由直鏈C 1-6烷基及支鏈C 1-6烷基所組成的群組的烷基，其個別為未經取代或經一或多個鹵基取代。在一些具體實施例中，各R Z2基係獨立為選自由直鏈C 1-3烷基及支鏈C 1-3烷基所組成的群組的烷基，其個別為未經取代或經一或多個鹵基取代。
在一些具體實施例中，R Z2A為選自由直鏈C 1-6烷基及支鏈C 1-6烷基所組成的群組的烷基。在一些具體實施例中，R Z2A為選自由直鏈C 1-3烷基及支鏈C 1-3烷基所組成的群組的烷基。
在一些具體實施例中，R Z2A為一選自由直鏈C 1-6雜烷基及支鏈C 1-6雜烷基所組成的群組的雜烷基。在一些具體實施例中，R Z2A為一選自由直鏈C 1-3雜烷基及支鏈C 1-3雜烷基所組成的群組的雜烷基。
在一些具體實施例中，該ABM係選自由 、 、 、 及 所組成的群組； 其中： A 1係選自-Cl、-F、-Br或-CF 3； A 2係選自-O-、-NH-、-NCH 3-或-NCH 2CH 3-；及 A 3、A 4、A 5及A 6各自獨立為CH或N。
在一些具體實施例中，該ABM為一以下式(IV)-b表示之雄激素受體結合基團，其中M為一具有0至2個雜原子的4員脂環，其為未經取代之或選擇性經1至6個R M取代。其他基的定義如前文所述。
在一些具體實施例中，該ABM為一以下式(IV)-b表示之雄激素受體結合基團，其中Z 2為一鍵結、C 1-6伸烷基、C 1-6伸雜烷基、-O-、伸芳基、伸雜芳基、脂環二價基、雜環二價基、雜雙環二價基、雙環伸芳基、及雙環伸雜芳基，其個別經1、2或3個R Z2基取代。其他基的定義如前文所述。
在一些具體實施例中，該ABM為一以下式(IV)-b表示之雄激素受體結合基團，其中 Z 1為 ； R ZA1為-H或-CN； 各R Z1B係獨立為-H、鹵基、或-CF 3；t為0、1、2、3或4； Y 3為-O-； M為一4至6員環，其係未經取代之或經1至4個R M基取代，且各R M係獨立為-H或甲基； Y 4為-NH-； Y 5為-C(=O)-； Z 2係獨立選自由一未經取代之C 5-6芳基、一經1、2或3個R Z2基取代之C 5-6芳基、一具有1至2個雜原子之C 5-6雜芳基、及一具有1個雜原子且經1、2或3個R Z2基取代之C 5-6雜芳基、及一具有2個雜原子且經1或2個R Z2基取代之C 5-6雜芳基所組成的群組； 各R Z2A基係選自由直鏈C 1-6烷基及支鏈C 1-6烷基所組成的群組的烷基。在一些具體實施例中，R Z2A為選自由直鏈C 1-3烷基及支鏈C 1-3烷基所組成的群組的烷基。其他基的定義如前文所述。
在一些具體實施例中，該ABM為一以下式(IV)-d表示之雄激素受體結合基團，其中 Z 1為經一或多個鹵基取代之芳基、或經-CN取代之芳基、或一獨立經-CN及一或多個鹵基取代的芳基； Y 3為一鍵結、-NR Y2-、-CR Y1R Y2-、或-C(=O)-； M為具有1或2個雜原子的5員芳族環； R Y1及R Y2各自獨立為H、或C 1-6烷基； Z 2為一鍵結、芳基、或雜芳基，其各自選擇性經1、2或3個R w2取代；且各R w2係獨立為-H、鹵基、C 1-6烷基(選擇性經一或多個-F取代)、C 1-3烷氧基(選擇性經一或多個-F取代)； R W2基係獨立選自由-H、鹵基、具有1或2個雜原子的6員脂環基、或具有1或2或3個雜原子的5員芳族基所組成的群組。其他基的定義如前文所述。
在一些具體實施例中，該ABM為一以下式(IV)-d表示之雄激素受體結合基團，其中 Z 1為 ； 其中各R Z1A為鹵基或CN；且各R Z1B係獨立為H或鹵基。其他基的定義如前文所述。
在一些具體實施例中，ABM係選自由 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及. 所組成的群組。
在一些具體實施例中，其進一步包含一第二治療劑。
在一些具體實施例中，該雄激素受體相關疾病為一雄激素受體相關癌症、或一雄激素受體相關皮膚病。
在一些具體實施例中，該雄激素受體相關癌症為乳癌或前列腺癌。在一些具體實施例中，該癌症為乳癌。在一些具體實施例中，該癌症為前列腺癌。在一些具體實施例中，該前列腺癌為去勢抗性前列腺癌。
在一些具體實施例中，雄激素受體相關皮膚病為雄性禿、痤瘡、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、多毛症、或異位性皮膚炎。
在一些具體實施例中，該治療雄激素受體相關疾病之方法進一步包含投予一有效量之一第二治療劑。
在一些具體實施例中，該第二治療劑可為一雄激素受體抑制劑。該雄激素受體抑制劑的實例可為恩雜魯胺(enzalutamide)。
在一些具體實施例中，該藥物進一步包含一有效量之第二治療劑、或該藥物係與一有效量之第二治療劑組合使用。
在一些具體實施例中，該第二治療劑可為該領域習知使用之抗腫瘤劑。習知使用之抗腫瘤劑的實例包括多西他賽(Docetaxel)、氟他胺(Flutamide)、醋酸戈舍瑞林(Goserelin acetate)、醋酸亮丙瑞林(Leuprolide acetate)、秋水仙素(colchicine)、醋酸亮丙瑞林、鹽酸米托蒽醌(Mitoxantrone hydrochloride)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、及奧拉帕尼(Olaparib)。其實例包括一或多個種環磷醯胺(cyclophosphamide)、絲裂黴素C (mitomycinC)等。
在一些具體實施例中，該第二治療劑可為該領域習知用於治療AR相關皮膚病的治療劑。習知抗腫瘤劑的實例包括克拉司酮(Clascoterone)、ASC-J9、螺內酯(Spironolactone)、氟他胺、非那甾胺(Finasteride)、度他雄胺(dutasteride)、醋酸環丙孕酮(Cyproterone acetate)、福瑞他恩(Pyrilutamide)、米諾地爾(Minoxidil)、酮康唑(Ketoconazole)等。
在本說明書及請求專利範圍中使用時，除非上下文清楚指出其他可能，否則冠詞「一(a及an)」係指一個或大於一個(即至少一個)該冠詞的文法受詞。舉例來說，「一元件」意指一個元件或大於一個元件。
在本說明書及請求專利範圍中使用時，詞語「及/或」應被理解為意指如此連接之元件的「任一或兩者」，亦即，在某些情況下，元件係共同存在；而在某些情況下，元件係分別存在。以「及/或」列出的多個元件應以相同的方式解釋，亦即，如此連接之多個元件的「一或多個」。可選擇性存在以「及/或」子句具體定義之元件以外的其他元件，無論其與那些具體定義之元件相關或不相關。故如一非限制性實施例，當「A及/或B」與開放性用語如「包含」連用時，在一具體實施例中可指只有A (選擇性包括Β以外的元件)；在另一具體實施例中可指只有Β (選擇性包含A以外的元件)；在又一具體實施例係指A及Β兩者(選擇性包括其他元件)；等。
在本說明書及請求專利範圍中使用時，「或」應被理解為具有與前文所定義的「及/或」具有相同意義。舉例來說，當在一列表中區隔項目時，「或」或「及/或」應被解釋為包含性(inclusive)，即包含多個元件或列表中之元件中的至少一個元件、但也包含一個以上的元件，且選擇性包含未列出的額外項目。只有在詞語明確表示相反意思，，如「僅……之一(only one of)或「正好為……之一(exactly one of)」，或當在請求項中使用「由……組成(consisting of)」，其將指包含多個元件或列表中之元件當中的正好一個。通常來說，當有排他性用語如「兩者任一(either)」、「之一(one of)」、「僅……之一(only one of)」或「正好為……之一(exactly one of)」在前時，在本文中使用的詞語「或」應只能被解釋為指向排他性替代項目(即，「一個或其他個，但非兩者」。
在請求項及前述說明書中，所有連接詞如「包含(comprise)」、「包括(include)」、「帶有(carry)」、「具有(have)」、「包含(contain)」、「涉及(involve)」、「持有(hold)」、「由……構成(composed of)」等係被理解為開放式，亦即，意指包括但不限於。只有連接詞「由……組成(consisting of)」及「本質上由……組成(essecntially consisting of)」應分別為封閉式或半封閉式的連接詞，如United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures, Section 2111.03中所規定者。
在本說明書及請求專利範圍中使用時，參照一或多個元件之列表的詞語「至少一」應被理解為意指選自該元件列表之任一或多個元件中的至少一元件，但不必然包括該元件列表所具體列出之個別與每一個元件中的至少一元件，且不排除該元件列表中元件的任何組合。此定義亦容許該詞語「至少一」所參照之元件列表內具體定義之元件以外的元件可選擇性存在，無論其與那些具體定義之元件相關或不相關。故如一非限制性實施例，「A及B中至少一」(或相等的「A或B中至少一」、或相等的「A及/或B中至少一」)在一具體實施例中可指有至少一個、且選擇性包括多於一個A，而沒有B (且選擇性包括B以外的元件)；而在另一具體實施例中可指有至少一個、且選擇性包括多於一個Β，而沒有A (且選擇性包括A以外的元件)；而在又一具體實施例中可指有至少一個、且選擇性包括多於一個A，以及至少一個、且選擇性包括多於一個Β (且選擇性包括其他元件)等等。
也應理解，在本文所描述之一些包括多於一個步驟或動作的方法中，除非另有說明，否則該方法之該等步驟或動作的順序不必然被限制為所載方法之該等步驟或動作的順序。
用語「有效」可意指，但絕不限於，當該活性醫藥成分用於上下文之預定用途時可在需要此類治療或或正在接受此類治療的患者身上實現或足以預防、抑制發生、緩和、延遲或治療(將症狀減輕至一定程度，較佳為全部)病症(condition)、異常(disorder)或疾病(disease)狀態之症狀的量/劑量。用語「有效」納入了所有其他有效量或有效濃度的詞語，如在本申請案中另外描述或使用的「有效量/劑量」、「醫藥有效量/劑量」或「治療有效量/劑量」。
有效量係取決於疾病的類型和嚴重程度、所使用的組成物、投藥的途徑、接受治療之哺乳動物種類、所考慮之特定哺乳動物的身體特徵、併用的藥物、及其他醫藥領域具有通常知識者可識別的因素。本領域技術人員可藉由習知技術確定確實的量(如參見Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992)；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)；Pickar, Dosage Calculations (1999)；及Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins)。
用語「醫藥可接受」或「藥學可接受」可意指，但絕不限於，當根據需要對一動物或一人類投予時不會產生負面、過敏或其他不良反應的整體及組成物。
用語「醫藥可接受載體」或「藥學可接受載體」可意指，但絕不限於，任一及所有的溶劑、分散介質、包衣、抗菌及抗真菌劑、等張及吸收延遲劑等，其係與醫藥的投予相容。合適的載體係描述於最新一版的Remington's Pharmaceutical Sciences，其係本領域的標準參考文獻，合併於本文作為參考文獻。這類載體或稀釋劑的較佳實例包括，但不限於，水、鹽液(saline)、林格氏溶液(finger's solutions)、右旋糖溶液、及5%人類血清白蛋白。微脂體及非水溶媒(non-aqueous vehicles)如不揮發油也可以使用。這類用於醫藥活性成分的介質及試劑的使用在本領域係為周知。除非任何習知介質或試劑與該活性化合物並不相容，否則應考慮其於該組合物中的使用。補充性的活性化合物也可以併入該組合物中。
除非有其他說明，用語「化合物」用於本文中時，係指本文所揭露的任何特定的化學化合物，且包括其互變異構物(tautomers)、位置異構物(regioisomers)、幾何異構物(geometric isomers)；在適用的情況下，包括立體異構物(stereoisomers)，其包括光學異構物(optical isomers) (鏡像異構物(enantiomers))及其他立體異構物(stereoisomers) (非鏡像異構物(diastereomers))；在適用的情況下，包括其醫藥可接受鹽類及衍生物(包括前藥形式)。在其於上下文的用途中，該用語化合物通常係指一單一化合物，但也可能包括其他化合物如立體異構物、位置異構物及/或光學異構物(包括外消旋混合物(racemic mixtures))、以及所揭露之化合物的特定鏡像異構物或鏡像異構物濃化之混合物(enantiomerically enriched mixtures)。在上下文中，該用語亦指化合物之前藥形式，其業經改質而有利於化合物的投予與遞送至一活性位置。應注意，在描述本案化合物時，特別描述了許多與其相關的取代基及相關變體。
本領域一般技術人員當理解本文所描述的分子係如下文所述的安定化合物。當出現鍵結 時，係在該化合物之上下文內並以價交互作用(valence interactions)的周知規則來表示或理解為雙鍵及單鍵。
用於本文中時，「烷氧基」係指與氧有單一鍵結的烷基；如甲氧基(-O-CH 3)及乙氧基(-O-CH 2CH 3)。
用於本文中時，「衍生物」可意指藉由改質或藉由部分取代而由天然化合物直接形成的組成物。用於本文中時，「類似物(analogs)」可意指具有與天然化合物相似但不相同之結構的組成物。
用語「泛素連接酶」係指一蛋白家族，其可促使泛素轉移至特定受質蛋白，靶向至要進行降解的受質蛋白。舉例來說，小腦蛋白Ε3泛素連接酶，在單獨存在或與E2泛素接合酶(Ε2 ubiquitin-conjugating enzyme)組合存在時，會使泛素連接至目標蛋白上的離胺酸，之後藉由該蛋白酶體靶向至要進行降解的特定受質蛋白。故Ε3泛素連接酶，在單獨存在或在其與Ε2泛素接合酶形成的複合體中，係負責將泛素轉移至目標蛋白。通常來說，泛素連接酶涉及聚泛素化作用，因而會有第二個泛素結合到第一個上；第三個結合到第二個上，依此類推。聚泛素化作用係利用該蛋白酶體標示要進行降解的蛋白。然而，有些泛素化事件會被限定為單泛素化作用(mono-ubiquitination)，其中只有單一個泛素會被該泛素連接酶加到受質分子上。經單泛素化的蛋白不會被該蛋白酶體靶向而降解，但可能會改變其細胞位置或功能；舉例來說，透過與其他具有可與泛素結合之結構域的蛋白結合來達成。進一步來說，Ε3泛素連接酶會透過泛素上的離胺酸殘基來促進聚泛素鏈的形成。Lys48鍵結的鏈是聚泛素化作用的主要類型，其可將蛋白靶向至蛋白酶體而降解。
用語「病人」或「患者」係於說明書全文中用於描述提供本發明之組成物進行治療(包括預防性治療)的細胞、組織或動物，較佳為一哺乳動物，如人類或家養動物(domesticated animal)。對用於特定動物如人類病人之感染、病症或疾病狀態之特定治療來說，詞語「病人」係指特定動物，包括一家養動物如狗或貓、或一農場動物如馬、乳牛、羊等。除非在該詞語的上下文有其他說明或暗示，否則在本發明中，詞語「病人」通常係指人類病人。
應理解在本文所揭露的所有例子中，任何變數之整數範圍的說明係描述該變數之所述範圍、該範圍中的所有獨立數及所有可能的子範圍。舉例來說，n為由0至4之整數的說明，係描述0、1、2、3及4為該範圍中可獨立選擇之數值。此外，n為由0至4之整數的說明也描述了其個別及所有的子範圍，其n個別為0-4、0-3、0-2、0-1、1-4、1-3、1-2、2-4、2-3及3-4。此外，詞語「C 1-6烷基」係指具有1至6個碳的烷基。
下文係提供詳細說明以協助本領域技術人員實現本發明。本領域一般技術人員可在不偏離本發明精神或範疇的情況下對本文所描述的具體實施例進行改質或變化。本文提及的所有出版品、專利申請案、專利、圖式及其他參考文獻係透過引用而以其整體明確併入本文。
下表1顯示了本發明具ABM－L－CLM結構之雙官能基化合物的示例：
表1
結構 結構
化合物1 化合物2
化合物3 化合物4
化合物5 化合物6
化合物7 化合物8
化合物9 化合物10
化合物11 化合物12
化合物13 化合物14
化合物15 化合物16
化合物17 化合物18
化合物19 化合物20
化合物21 化合物22
化合物23 化合物24
化合物25 化合物26
化合物27 化合物28
化合物29 化合物30
化合物31 化合物32
化合物33 化合物34
化合物35 化合物36
化合物37 化合物38
化合物39 化合物40
化合物41 化合物42
化合物43 化合物44
化合物45 化合物46
化合物47 化合物48
化合物49 化合物50
化合物51   
生產本發明之化合物的方法
以下將例示生產本發明之化合物的一般方法。又，關於萃取及純化，可用有機化學常規實驗的處理來進行。
本發明之化合物的合成可參考本領域已知的程序來進行。
可使用本說明書所記載之原始材料化合物、市售化合物、化合物、本說明書引用之參考文獻所記載之化合物、及其他已知化合物。
在本發明之化合物中，有化合物可能存在互變異構物，且本發明包括其所有可能的異構物及混合物，包括它們在內。
當想要得到本發明之化合物的鹽時，在本發明之化合物以鹽形式獲得的情況下，可以其本身進行純化，而在本發明之化合物以游離形式(free form)獲得的情況下，可用一常規方法，藉由將該化合物溶解或懸浮於一合適的有機溶劑，並加入酸或鹼，來形成鹽。
此外，在某些情況下，本發明之化合物及其醫藥可接受鹽係以一與水或多種溶劑之加成物的形式存在(水合物或溶劑合物)，而這些加成物係包括在本發明中。
本發明之一或多個具體實施例的細節係如說明書下文所述。藉由該說明書及申請專利範圍，本發明之其他特徵、目的及優點將至為顯明。
本發明之化合物可由市售起始材料藉由該領域之周知方法來進行合成。舉例來說，透過下示途徑來製備本發明之化合物：
化合物製備的一般程序：
程序 1
程序1描繪了本發明之雙官能基化合物的一般製備方法。在第一階段，二酯化合物( i)與3-胺基哌啶-2,6-二酮(3-aminopiperidine-2,6-dione)進行縮合而形成中間體( ii)。在第二階段，該中間體( ii)進一步與一特定ABM化合物縮合，得出所要的化合物( iii)。在前述程序1中顯示的字母「P」表示一保護基。
以下特定實施例應被解釋為僅係描述性質，不會以任何方式對本揭露的其餘部分造成限制。無需進一步詳細說明，相信本領域技術人員基於本文的說明能夠最大限度地利用本發明。本文引用的所有出版物均通過引用將其全文併入本文。
合成方法 A - 化合物 1 的合成：
(1) 製備中間體 I-A
中間體 I-A首先由市售3-苄氧基-苯胺透過下示途徑來製備： 合成流程圖 1
將Pd(OAc) 2(1.13 g，10 mol%)加至一以空氣沖洗(purge)之容器內3-苄氧基-苯胺(10 g，50.1 mmol)、丁炔二酸二甲酯(dimethyl acetylenedicarboxylate) (5.86 mL，47.6 mmol)及二甲基乙醯胺(dimethylacetamide，DMA) / 新戊酸(PivOH) (4：1 v/v；100 mL)中的溶液內。將反應混合物逐漸加熱至120°C 8 h。反應完成後，將溶液冷卻至室溫，以乙酸乙酯(200 mL)稀釋，以水(3 x 50 mL)及鹽水(brine)(50 mL)清洗，以MgSO 4乾燥，過濾，並真空蒸發，以得出一粗製產物。該粗製產物藉由管柱層析法用矽膠(KM3 SCIENTIFIC CORP.，顆粒尺寸45-75 μm)以沖提液(己烷：乙酸乙酯 = 5：1)純化，以得出6-苄氧基-1 H-吲哚-2,3-二羧酸二甲酯(6-benzyloxy-1 H-indole-2,3-dicarboxylic acid dimethyl ester) I-a1(8.4 g，54%)的棕色固體。
將6-苄氧基-1 H-吲哚-2,3-二羧酸二甲酯 I-a1(3.0 g，8.84 mmol)於 Ν,Ν-二甲基甲醯胺(Ν,Ν-dimethylformamide，DMF) (15 ml)中的冰冷溶液以60%NaH (0.53g，13.3 mmol)及碘甲烷(0.82 ml，13.3 mmol)處理，之後加溫至室溫。1 h後，反應混合物於二氯甲烷(dichloromethane，DCM) (60 mL)及飽和水性NH 4Cl (20 mL)之間進行分配(partition)。收集合併的有機層，以水(3 x 20 mL)及鹽水(20 mL)清洗，之後以MgSO 4乾燥，過濾並濃縮，以得出一粗製產物。該粗製產物藉由管柱層析法用矽膠(KM3 SCIENTIFIC CORP.，顆粒尺寸45-75 μm)以沖提液(己烷：乙酸乙酯 = 3：1)純化，以得出一棕色固體 I-a2(2.7 g，87%) 。
在含有6-苄氧基-1-甲基-1 H-吲哚-2,3-二羧酸二甲酯(6-benzyloxy-1-methyl-1 H-indole-2,3-dicarboxylic acid dimethyl ester) I-a2(5.0 g)的MeOH (150 mL)溶液內，加入Pd/C (0.5 g)並在氫大氣中攪拌2 h。反應完成後，將混合物通過一Celite墊並以乙酸乙酯(10 mL)潤洗，收集有機溶劑並用轉子將其移除，以得出一中間體 I-a3(3.72 g，100%)。
在含有6-羥基-1-甲基-1 H-吲哚-2,3-二羧酸二甲酯(6-hydroxy-1-methyl-1 H-indole-2,3-dicarboxylic acid dimethyl ester) I-a3(2.85 g，10.83 mmol，1.0 eq)的DCM (60 mL)攪拌溶液內，於0°C加入 N,N-二異丙基乙基胺(N,N-diisopropylethylamine，DIPEA) (5.6 mL，32.49 mmol，3 eq)，混合物於相同溫度攪拌10分鐘。將三氟甲磺酸酐(Tf 2O) (2.9 mL，16.25 mmol，1.5 eq)逐滴加至該反應中，並將所得混合物於0°C攪拌1小時。反應以DCM (40 mL)稀釋，並以飽和NaHCO 3(10 mL)、飽和NH 4Cl (10 mL)、水及鹽水清洗。有機層以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮，以得出一深棕色油。該深棕色油藉由管柱層析法用矽膠(KM3 SCIENTIFIC CORP.，顆粒尺寸45-75 μm)以在己烷中的10%乙酸乙酯沖提來進行純化，以得出標題化合物，其係為純產物 I-a4(3.68 g，86%)。
在含有1-甲基-6-三氟甲烷磺醯氧基-1 H-吲哚-2,3-二羧酸二甲酯(1-methyl-6-trifluoromethanesulfonyloxy-1 H-indole-2,3-dicarboxylic acid dimethyl ester) I-a4(0.77 g，1.94 mmol，1.0 eq)的甲苯(20 mL)攪拌溶液內，加入哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(1.08 g，5.82 mmol，3.0 eq)、XPhos (0.18 g，20 mol%)及Cs 2CO 3(1.9 g，5.82 mmol，3 eq)。將混合物以N 2除氣(degas)10分鐘，並將Pd(OAc) 2(0.087 g，20 mol %)加至混合物中。將所得混合物於80°C攪拌17 h，直到沒有起始材料殘留。將反應冷卻至室溫，以乙酸乙酯(30 mL)及水(10 mL)稀釋，並將各層分離。水層以乙酸乙酯(30 mL)萃取，且合併的有機層以鹽水(20 mL)清洗，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮，以得出一粗製材料。該粗製材料藉由管柱層析法用矽膠(KM3 SCIENTIFIC CORP.，顆粒尺寸45-75 μm)以在己烷中的25%乙酸乙酯沖提來進行純化，以得出標題化合物，其係為純產物 I-a5(0.72 g，86%)。
將 I-a5(0.65 g，1.51 mmol) 以NaOH (0.6 g，15.1 mmol)在EtOH (30 mL)中的溶液加以處理，並加熱至回流(85°C浴溫)。4 h後，將反應混合物冷卻至環境溫度，移除多餘的EtOH，以乙酸乙酯(30 mL)稀釋並以1 MHCl酸化至pH 3，將各層分離。之後水層以乙酸乙酯(30 mL)萃取，合併的有機層以鹽水清洗，以MgSO 4乾燥，過濾並濃縮，以得出一白色固體。之後將該白色固體及Ac 2O (5 mL)混合並加熱至140°C。2 h後，藉由液相層析質譜法(liquid chromatography mass spectrometry，LC-MASS)發現一單酯(mono-ester)，且將反應混合物冷卻至環境溫度。之後移除多餘的Ac 2O，之後加入無水甲苯(5 mL)，混合並濃縮。藉此產生殘渣 I-a6，其後不經進一步純化即使用。
將3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.11 g，2 eq)及 N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA) (0.23 mL，4 eq)於四氫呋喃(tetrahydrofuran，THF) (2 mL)中的溶液於室溫攪拌30 min，之後加入 化合物 I-a6(0.13 g，1 eq)於THF (2 mL)的溶液。將反應於室溫攪拌50 min，之後混合物以乙酸乙酯(10 mL)及水(10 mL)稀釋。之後加入1N HCl (aq)，直到水層的pH值小於2 (＜ 2)。水層以乙酸乙酯(2 x10 mL)萃取，有機層經合併，以鹽水(10 mL)清洗，並以MgSO 4乾燥。移除溶劑，以得出一粗製材料，該粗製材料不經純化即用於下一步驟。將前述粗製材料溶解於THF (4 mL)中，並加入羰基二咪唑(N,N'-carbonyldiimidazole，CDI) (0.11 g，2 eq)及4-二甲基胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP) (4 mg，0.1 eq)。將反應混合物於50°C攪拌2 h。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯(10 mL)及水(10 mL)稀釋。之後加入1N HCl (aq)，直到水層的pH值小於2 (＜ 2)，之後水層以乙酸乙酯(2 x10 mL)萃取。有機層經收集並合併，以鹽水(10 mL)清洗，並以Na 2SO 4乾燥。移除溶劑，以得出一粗製產物，且該粗製產物藉由快速管柱層析法以沖提液(己烷/EtOAc = 1/1至1/2)純化，以得出一化合物 I-a7(0.28 g，85%)。之後將固體 I-a7及CF 3COOHTFA)) (1 ml)合併並於o室溫在CH 2Cl 2(4 mL)中攪拌4 h。反應完成後，將多餘的CF 3COOH在真空下移除，以得出一殘渣。之後將該殘渣，以DCM (10 mL)稀釋並以Na 2CO 3鹼化至pH 10，有機層以鹽水(5 mL)清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，以得出一中間體 I-A，其未經純化即直接使用。
(2) 製備中間體 I-B
中間體 I-B係由市售4-[(反式-3-胺基-2,2,4,4-四甲基環丁基)氧基]-2-氯-苯甲腈鹽酸鹽(benzonitrile, 4-[(trans-3-amino-2,2,4,4-tetramethylcyclobutyl)oxy]-2-chloro-, hydrochloride)透過下示途徑來製備： 合成流程圖 2
將6-氯-N-(反式-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)嗒𠯤-3-苯甲醯胺(6-Chloro-N-(trans-4-(3-chloro-4-cyanophenoxy) cyclohexyl) pyridazine-3-carboxamide) I-b1(800 mg，1 eq)、化合物 I-b2(200 mg，1.1 eq)及三乙胺(triethylamine，TEA) (0.57 mL，2 eq)於二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide，DMSO) (6 mL)中的混合物於100 oC攪拌24 h。冷卻後，將該混合物緩緩加入水(30 mL)中。將懸浮液過濾，以得出化合物 I-b3(0.85 g，94%)。
在含有 I-b3(0.60 g，1.36 mmol)的DCM (25 mL)溶液內，於室溫加入戴斯-馬丁高價碘烷(Dess-Martin periodinane) (0.75g，1.78 mmol)，之後於室溫攪拌2h。將反應溶液過濾，且濾液以飽和Na 2S 2O 3(10 mL x 2)、飽和NaHCO 3(10 mL)、鹽水(10 mL)清洗，以Na 2SO 4乾燥，並濃縮，提供中間體 I-B(0.54 g，90%.)。
(3) 由中間體 I-A 及中間體 I-B 製備化合物 1
化合物 1係透過下示途徑來製備： 合成流程圖 3
在中間體 I-A(100 mg，0.25 mmol)及 I-B(111 mg，0.25 mmol)於DCM (1 mL)中的混合物內，加入NaBH(OAc) 3(107 mg，0.50 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌17 h。反應完成後，加入水，以得出一溶液，且該溶液以DCM (10 mL)稀釋。有機層以鹽水(5 mL)清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，以得出一粗製產物。該粗製產物藉由管柱層析法用矽膠(KM3 SCIENTIFIC CORP.，顆粒尺寸45-75 μm)純化，以得出化合物 1(160 mg，78%)。MS: m/z 819.5 (M ++1); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.07 (s 1H), 6.87 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88-3.82 (m, 3H), 3.29 (bs, 4H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.72-2.70 (m, 2H), 2.59 (bs, 4H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 2H).
化合物 1也可透過下示途徑來製備： 合成流程圖 4
在含有 I-b3(0.1 g，0.25 mmol)的DCM (2 mL)溶液內，於室溫加入DIPEA (0.16 mL，4.0 eq)。之後逐滴加入甲基磺醯氯(MsCl) (0.038 mL，2.0 eq)。將混合物反應於室溫攪拌1h至2h。反應完成後，以DCM (10 mL)稀釋，並以飽和NaHCO 3(5mL)、飽和NH 4Cl (5mL)及鹽水(5mL)清洗，以Na 2SO 4(s)乾燥，濃縮，並藉由管柱層析法用矽膠(KM3 SCIENTIFIC CORP.，顆粒尺寸45-75 μm) (DCM/丙酮 = 10/1)純化，以得出中間體 I-b3-1(0.11 g，84%)。
將 I-b3-1(0.104 g，0.20 mmol)、 I-A(0.079 g，0.20 mmol)、KI (0.1 g，3.0 eq)及DIPEA (0.17 mL，5.0 eq)於無水CH 3CN(ACN) (2 mL)中的溶液加熱至75°C 17h。反應完成後，反應混合物以乙酸乙酯(10 mL)稀釋，並以飽和Na 2CO 3鹼化至pH 10。有機層以鹽水(5 mL)清洗，以Na 2SO 4(s)乾燥，濃縮並藉由管柱層析法用矽膠(KM3 SCIENTIFIC CORP.，顆粒尺寸45-75 μm)純化，以得出化合物 1(0.095 g，58%)。
合成方法 B - 化合物 2 的合成：
(1) 製備中間體 I-C
殘渣 I-C首先由市售4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯(4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)透過下示途徑來製備： 合成流程圖 5
在含有1-甲基-6-三氟甲烷磺醯氧基-1 H-吲哚-2,3-二羧酸二甲酯 I-a4(683 mg，1.72 mmol，1.0 eq)的1,4-二㗁烷(17 mL)攪拌溶液內，於25°C加入4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯(797 mg，2.58 mmol，1.5 eq)及Cs 2CO 3(1.06 g，3.26 mmol，1.9 eq)。混合物以N 2除氣15分鐘，並於25°C加入(Pd(dppf)Cl 2) (63 mg，0.09 mmol，5 mol %)。將反應於25°C攪拌5 h，直到沒有起始材料殘留。反應溶液以乙酸乙酯(30 mL)及水(30 mL)稀釋。將各層分離，水層以乙酸乙酯(15 mL x 2)萃取。合併的有機層以鹽水清洗，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮，以得出一粗製材料。該粗製材料藉由管柱層析法用矽膠(KM3 SCIENTIFIC CORP.，顆粒尺寸45-75 μm)以在己烷中的10%至15%乙酸乙酯沖提來進行純化，以得出中間體 I-c1(470 mg，64%，R f = 0.21在EA/Hex = 1/5中)。
在含有中間體 I-c1(2.0 g)的MeOH (20 mL)溶液內，加入Pd/C (0.2 g)並在氫大氣中攪拌2 h。反應完成後，混合物通過一Celite墊並以EtOAc (10 mL)潤洗，收集有機溶劑，並在轉子上將其移除，以得出一中間體 I-c2(2.0 g，100%)。
將中間體 I-c2(0.65 g，1.51 mmol)以NaOH (0.6 g，15.1 mmol)在EtOH (30 mL)中的溶液加以處理，並加熱至回流。4 h後，將反應混合物冷卻至環境溫度，移除多餘的EtOH，以乙酸乙酯(30 mL)稀釋並以1 M HCl酸化至pH 3。之後水層以乙酸乙酯(30 mL)萃取，有機層合併，以鹽水清洗，乾燥(用MgSO 4)，過濾並濃縮，以得出一白色固體。之後將該白色固體及Ac 2O (5 mL)合併並加熱至140°C。2 h後，藉由LC-MASS發現一單酯，且將反應混合物冷卻至環境溫度。之後移除多餘的Ac 2O，之後加入無水甲苯(5 mL)並濃縮。藉此產生中間體 I-c3，其後不經進一步純化即使用。
將3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.22 g，2 eq)及 N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA) (0.46 mL，4 eq)於THF (2 mL)中的溶液於室溫攪拌30 min，之後加入中間體 I-c3(0.26 g，1 eq)於THF (2 mL)中的溶液。將反應於室溫攪拌50 min，之後混合物以乙酸乙酯(20 mL)及水(20 mL)稀釋。之後加入1N HCl (aq)，直到水層的pH值小於2 (＜ 2)。該水層以乙酸乙酯(2 x20 mL)萃取，有機層經合併，以鹽水(20 mL)清洗，並以MgSO 4乾燥。移除溶劑，以得出一粗製材料，且該粗製材料不經純化即用於下一步驟。將前述粗製材料溶解於THF (8 mL)，並加入CDI (0.22 g，2 eq)及DMAP (8 mg，0.1 eq)。將反應混合物於50°C攪拌2 h。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯(20 mL)及水(20 mL)稀釋。之後加入1N HCl (aq)，直到水層的pH值小於2，且該水層之後以乙酸乙酯(2 x 20 mL)萃取。收集並及合併有機層，以鹽水(20 mL)清洗，並以Na 2SO 4乾燥。移除溶劑，以得出一粗製產物，且該粗製產物藉由快速管柱層析法以沖提液(己烷/EtOAc = 1/1至1/2)純化，以得出中間體 I-c4(0.26 g，80%)。之後將中間體 I-c4及CF 3COOH (2.5 ml)合併並於室溫在DCM (10 mL)中攪拌4 h。反應完成後，將多餘的CF 3COOH在真空下移除，以得出一殘渣。之後該殘渣以DCM (10 mL)稀釋並以Na 2CO 3鹼化至pH 10，且有機層以鹽水(5 mL)清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，以得出中間體中間體 I-C，其未經純化即直接使用。
(2) 由中間體 I-B 及中間體 I-C 製備化合物 2
化合物 2係透過下示途徑來製備： 合成流程圖 6
在中間體 I-B(112 mg，0.254 mmol)及 I-C(100 mg，0.254 mmol)於DCM (1 mL)中的混合物內，加入NaBH(OAc) 3(107 mg，0.508 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌17 h。反應完成後，加入水，以得出一溶液，且將該溶液以DCM (10 mL)稀釋。有機層以鹽水(5 mL)清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，以得出一粗製產物。該粗製產物藉由管柱層析法用矽膠(KM3 SCIENTIFIC CORP.，顆粒尺寸45-75 μm)純化，以得出化合物 2(156 mg，75%)。MS: 841.5 (M ++23); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.00 (dd, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.24 (bs, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.89-3.81 (m, 3H), 3.12-3.05 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.63-2.50 (m, 6H), 2.13-2.07 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 4H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H).
合成方法 C - 掌性 中間體 I-D 的合成 ：
中間體 I-D係由 I-a6透過下示途徑來製備： 合成流程圖 7
將在(S) 3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.11 g，2 eq)及 N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA) (0.23 mL，4 eq)在THF (2 mL)中的溶液於室溫攪拌30 min，之後加入化合物 I-a6(0.13 g，1 eq)於THF (2 mL)中的溶液。將反應於室溫攪拌50 min，之後混合物以乙酸乙酯(10 mL)及水(10 mL)稀釋。之後加入1N HCl (aq)，直到水層的pH值小於2 (＜ 2)。該水層以乙酸乙酯(2 x10 mL)萃取，有機層經合併，以鹽水(10 mL)清洗，並以MgSO 4乾燥。移除溶劑，以得出一粗製材料，且該粗製材料不經純化即用於下一步驟。將前述粗製材料溶解於THF (4 mL)中，並加入CDI (0.11 g，2 eq)及DMAP (4 mg，0.1 eq)。將反應混合物於50°C攪拌2 h。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯(10 mL)及水(10 mL)稀釋。之後加入1N HCl (aq)，直到水層的pH值小於2 (＜ 2)，且該水層之後以乙酸乙酯(2 x10 mL)萃取。有機層經收集，以鹽水(10 mL)清洗，並以Na 2SO 4乾燥。移除溶劑，以得出一粗製產物，且該粗製產物藉由快速管柱層析法以沖提液(己烷/EtOAc = 1/1至1/2)純化，以得出一掌性中間體 I-D(0.15 g，90%)。該掌性中間體 I-D可被用於取代 I-A或 I-C，以得出本發明的掌性化合物。
本發明化合物 1 及 2的製備例示如上。本發明化合物 3-51可藉由與合成方法A (合成流程圖1至4)、合成方法B (合成流程圖5至6)或合成方法C、或與任何已知基於有機化學通常知識之合成方法類似的方法來加以合成，其係藉由改變一或多個起始材料來獲得目標產物。
化合物 3：MS: m/z 855.6 (M ++23); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.17-7.12 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.41 (q, 2H), 4.26-4.24 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 3H), 3.29 (bs, 4H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.72-2.70 (m, 2H), 2.60 (bs, 4H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.41 (t, 3H).
化合物 4：MS: m/z 882.6 (M ++23); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 8.57 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 6.44 (m, 1H), 4.98-4.95 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 5H), 3.03 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.64-2.50 (m, 5H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.66 (m, 3H), 1.54-1.46 (m, 4H), 1.40 (m, 3H), 1.24 (m, 2H).
化合物 5：MS: m/z 882.9 (M ++23); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 4H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.28 (bs, 4H), 2.92-2.86 (m, 3H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.55 (bs, 4H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.23-2.22 (m, 2H), 2.12-2.10 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 3H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 4H), 1.41 (t, 3H), 1.12-1.07 (m, 2H).
化合物 6：MS: m/z 910.7 (M ++23); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.41 (q, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H),3.33-3.29 (m, 1H), 3.29 (bs, 4H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 5H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 3H), 1.41 (t, 3H), 1.28-1.21 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (s, 6H).
化合物 7：MS: m/z 910.7 (M ++23); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.44-4.40 (m, 4H), 4.31 (s, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.28 (bs, 4H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 3H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.55 (bs, 4H), 2.53-2.49 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 1.28-1.21 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (s, 6H).
化合物 8：MS: m/z 912.0 (M ++23); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.12 (s, 1H),7.04 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.89-3.64 (m, 2H), 3.32-3.24 (m, 6H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 5H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.74-1.67 (m, 3H), 1.41 (t, 3H), 1.29-1.21(m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.15 (s, 6H).
化合物 9：MS: m/z 889.9 (M ++1); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.53-4.50 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.42-4.39 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.28 (bs, 4H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.56 (bs, 4H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.14 (s, 6H), 1.20-1.12 (m, 2H).
化合物 10：MS: m/z 854.8 (M ++23); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.14(dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.00 (dd, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.48 (q, 2H), 4.26-4.23 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 3H), 3.12-3.05 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 3H), 2.63-2.50 (m, 4H), 2.15-2.04 (m, 3H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 4H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.44 (t, 3H).
化合物 11：MS: m/z 860.9 (M ++1); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 5.00 (dd, 1H), 4.56-4.46 (m, 5H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 3H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 4H), 2.23-2.17 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 3H), 1.92-1.76 (m, 7H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.44 (t, 3H), 1.19-1.10 (m, 2H).
化合物 12：MS: m/z 861.0 (M ++1); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.87-7.83 (m, 3H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.00 (dd, 1H), 4.60-4.52 (m, 1H), 4.48 (q, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.82-3.62 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 1H), 3.10-2.96 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 5H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 3H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 4H), 1.75-1.61 (m, 5H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.44 (t, 3H), 1.29-1.24 (m, 2H).
化合物 13：MS: m/z 886.8 (M ++1)
化合物 14：MS: m/z 900.8 (M ++1);
化合物 15：MS: m/z 909.5 (M ++23); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 7.91 (d, 1H),7.75 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.06 (d, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.29 (bs, 4H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 5H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 3H), 1.41 (t, 3H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.13 (s, 6H).
化合物 16：MS: m/z 888.0 (M ++1)
化合物 17：MS: m/z 847.9 (M ++1); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.17-7.12 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.41 (q, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 5H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.71-2.55 (m, 5H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.92-1.91 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 1.29-1.24 (m, 2H).
化合物 18：MS: m/z 846.6 (M ++1); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.00 (dd, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.49 (q, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.79-3.57 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 3H), 2.44-2.40 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 5H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.44 (t, 3H), 1.29-1.24 (m, 2H).
化合物 19：MS: m/z 887.4 (M ++1).
化合物 20：MS: m/z 901.5 (M ++1).
化合物 21：MS: m/z 869.7 (M ++23).
化合物 22：MS: m/z 869.3 (M ++23); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.07 (bs, 1H), 6.94 (d, 1H),4.96 (dd, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 1H), 3.29 (bs, 4H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 5H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 5H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 2H).
化合物 23：MS: m/z 883.8 (M ++23); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.17-7.12 (m, 3H), 4.96 (dd, 1H), 4.56-4.48 (m, 3H), 4.41 (q, 2H), 3.87-3.86 (m, 1H), 3.28 (bs, 4H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.55 (bs, 4H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 5H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 1.18-1.12 (m, 2H).
化合物 24：MS: m/z 908.6 (M ++23); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.72-7.66 (m, , 2H), 7.39 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.01(dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.00 (dd, 1H), 4.47 (q, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 5H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.94-1.77 (m, 4H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.44 (t, 3H), 1.28-1.22 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.13 (s, 6H).
化合物 25：MS: m/z 883.5 (M ++23); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.75 (bs, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.12 (bs, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.75-4.73 (m, 2H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 2H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.28 (bs, 4H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.55 (bs, 4H), 2.24-2.22 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 3H), 1.84-1.83 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 4H), 1.41 (t, 3H), 1.10-1.03 (m, 2H).
化合物 26：MS: m/z 883.5 (M ++23); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.75 (bs, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 3H), 4.96 (dd, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 2H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 6H), 2.33-2.67 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 3H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 3H), 1.55-1.47 (m, 4H), 1.40 (t, 3H), 1.28-1.23 (m, 2H).
化合物 27：MS: m/z 874.8 (M ++1); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.62 (bs, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 5H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 5H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 3H), 1.28-1.21 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (s, 6H).
化合物 28：MS: m/z 896.7 (M ++23); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.62 (bs, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.44-4.40 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.35-3.33 (m, 2H), 3.29 (bs, 4H), 2.97-2.86 (m, 3H), 2.61-2.54 (m, 6H), 2.24-2.22 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.13 (s, 6H).
化合物 29：MS: m/z 846.3 (M ++1); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 5.00 (dd, 1H), 4.57-4.48 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 3H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 4H), 2.24-2.17 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 3H), 1.92-1.76 (m, 7H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.19-1.10 (m, 2H).
化合物 30：MS: m/z 846.6 (M ++1); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.00 (dd, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.20-2.98 (m, 3H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 4H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 3H), 1.92-1.88 (m, 3H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.74-1.62 (m, 4H), 1.55-1.49 (m, 2H).
化合物 31：MS: m/z 886.8 (M ++1).
化合物 32：MS: m/z 900.8 (M ++1).
化合物 33：MS: m/z 884.0 (M ++23); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.17-7.12 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 8H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 5H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 5H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 1.26-1.23 (m, 2H).
化合物 34：MS: m/z 832.4 (M ++1); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.00 (dd, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.78-3.59 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 3H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.19-2.04 (m, 5H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 5H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H).
化合物 35：MS: m/z 847.4 (M ++1); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.06 (bs, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.75-4.73 (m, 2H), 4.58-4.53 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.28 (bs, 4H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.55 (bs, 4H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 3H), 1.84-1.83 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 4H), 1.10-1.03 (m, 2H).
化合物 36：MS: m/z 861.7 (M ++1); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.17-7.12 (m, 3H), 4.96 (dd, 1H), 4.57-4.48 (m, 3H), 4.41 (q, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.28 (bs, 4H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 5H), 2.26-2.22 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 5H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 1.18-1.12 (m, 2H).
化合物 37：MS: m/z 886.8 (M ++1).
化合物 38：MS: m/z 900.8 (M ++1).
化合物 39：MS: m/z 862.0 (M ++1); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.17-7.12 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.41(q, 2H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.82-3.60 (m, 2H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 4H), 3.18-3.09 (m,1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 5H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 5H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 1.29-1.24 (m, 2H).
化合物 40：MS: m/z 860.9 (M ++1); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.36(q, 2H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.56-3.55 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.10-2.95 (m,3H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.54-2.49 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 5H), 1.97-1.82 (m, 6H), 1.74-1.64 (m, 5H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.40 (t, 3H).
化合物 41：MS: m/z 869.9 (M ++23); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.03 (bs, 1H), 4.98 (dd, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.52-4.46 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.18 (bs, 4H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 6H), 2.24-2.22 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 3H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 2H).
化合物 42：MS: m/z 869.7 (M ++23); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.03 (bs, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.98 (dd, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.51-3.60 (m, 2H), 3.19 (bs, 4H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 5H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H),
化合物 43：MS: m/z 886.8 (M ++1).
化合物 44：MS: m/z 900.6 (M ++1).
化合物 45：MS: m/z 861.4 (M ++1).
化合物 46：MS: m/z 846.8 (M ++1).
化合物 47：MS: m/z 841.6 (M ++23); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.99 (dd, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89-3.82 (m, 3H), 3.19 (bs, 4H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.72-2.70 (m, 2H), 2.60 (bs, 4H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.11-2.09 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H).
化合物 48：MS: m/z 858.5 (M ++1).
化合物 49：MS: m/z 858.5 (M ++1); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.87-7.83 (m, 3H), 7.70(d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.35-6.32 (m, 1H), 5.01 (dd, 1H), 4.56-4.49 (m, 3H), 4.26-4.24 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 3H), 3.20-3.16 (m, 1H),3.16-3.09 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 5 H), 2.14-2.04 (m, 3H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.44 (t, 3H).
化合物 50：MS: m/z 886.8 (M ++1).
化合物 51：MS: m/z 902.7 (M ++1); 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.09 (bs, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.48-4.43 (m, 2H), 4.38 (q, 2H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.22 (bs, 4H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.56-2.49 (m, 4H), 2.18-2.16 (bs, 2H), 2.11-2.07 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 3H),1.66-1.60 (m, 2H), 4.54-1.48 (m, 2H), 1.39 (t, 3H), 1.16-1.09 (m, 2H).
此外，以購自BLD Pharmatech Ltd.的化合物ARV-110 (Cat. No.: BD01398519；Lot No.: CKA112；純度: 97%)用於後續測試。ARV-110為一可用於AR降解的周知雙官能基化合物。 (ARV-110)
以西方墨點分析進行雄激素受體降解測試
LNCaP.FGC細胞(Cat. 60088，生物資源保存及研究中心，新竹市，台灣R.O.C.)係於RPMI 1640 (Cat. 31800022, Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts, United States)培養基中生長，該培養基中添加了10% FBS (Cat. 10437028, Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts, United States)、10mM HEPES (Cat. 15630080, Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts, United States)及1mM丙酮酸鈉(Cat. 11360070, Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts, United States)，將該細胞以每盤孔2x10 5個細胞種入24孔細胞培養盤。將細胞於37℃、5% CO 2培養24小時(hr)，之後以100奈莫耳濃度(nanomolar concentrations，nM)的化合物1至51之一或ARV-110處理24小時。處理後，收取細胞，以PBS清洗，並以添加了Halt Protease Inhibitor Cocktail (Cat. 78430, Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts, United States)的RIPA水解萃取緩衝液(RIPA Lysis and Extraction Buffer) (Cat. 89900, Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts, United States)水解，以收集蛋白樣本。
蛋白樣本以聚丙烯醯胺膠體電泳分離，之後轉移至一片Immuno-BlotPVDF膜(Cat. 1620177, Bio-Rad Laboratories, Hercules, California, United States)上。蛋白樣本中有雄激素受體存在者，會被標準西方墨點法測出來，其係使用抗-AR抗體(1：2000稀釋) (Cat. 5153, Cell Signaling Technology Inc., Danvers, Massachusetts, United States)及一山羊抗-兔HRP-結合之二次抗體(1：5000稀釋) (C04003，安鑫生物科技，台北市，台灣R.O.C.)。內部加載控制物GAPDH則使用一小鼠單株抗體(1：5000) (GTX627408，億康生物科技，新竹市，台灣R.O.C.)及一山羊抗-小鼠HRP結合二次抗體(1：5000稀釋) (C04001，安鑫生物科技，台北市，台灣R.O.C.)。使用Clarity Western ECL Substrate (Cat. 1705061, Bio-Rad Laboratories, Hercules, California, United States)顯影化學冷光訊號，並以數位影像儀iBright FL1500 (Invitrogen Corp., Carlsbad, California, United States)進行偵測。
選擇數種化合物以RPMI培養基分別序列稀釋(10x)而用於處理LNCaP.FGC細胞。以各化合物之序列稀釋樣本作出校正曲線，並計算各化合物達50% AR降解所需的濃度(AR DC 50)。結果顯示於表2。
在表2中，當該化合物之AR DC 50小於10 nM時，其結果標示為「A」；當該化合物之AR DC 50等於或大於10 nM且小於25 nM時，其結果標示為「B」；當該化合物之AR DC 50等於或大於25 nM且小於100 nM時，其結果標示為「C」；以及當該化合物之AR DC 50等於或大於100 nM時，其結果標示為「D」。本發明之多數化合物顯然具有良好的AR降解功效。在相同的操作條件下，許多本發明之化合物在相同濃度(100 nM)時的AR降解能力都高於ARV-100，且它們通常具有較低的AR DC 50(nM)。
表2：本發明之化合物的AR DC 50(nM)
化合物No. AR DC 50(nM)    化合物No. AR DC 50(nM)
1 A    26 D
2 A    27 B
3 A    28 C
4 C    29 B
5 C    30 A
6 C    33 A
7 C    34 B
8 C    35 B
9 C    36 B
10 A    39 B
11 A    40 B
12 B    41 D
15 C    42 C
16 D    47 C
17 B    48 B
18 B    49 B
21 A    51 A
22 B    ARV-110 C
23 B         
24 C         
25 B         
其他具體實施例
本說明書所揭露的所有特徵可以任一組合進行組合。本說明書所揭露的各個特徵可被用於相同、相等或相似目的的替換性特徵所取代。因此，除非清楚指出其他可能，所揭露的各個特徵僅為等同或類似的上位系列特徵當中的一個實例。
由前文說明，發明所屬領域具有通常知識者可輕易確認本發明的必要特徵，而在不背離其精神及範圍的情況下對本發明進行多種變化或改變，使之適用於多種用途及條件。因此，其他具體實施例也落入後續請求項的範圍內。
無
無
無

Claims (18)

  1. 一種雙官能基化合物、或其醫藥可接受鹽、水合物、溶劑合物、代謝物或前藥，其中該雙官能基化合物係以式(I)表示： ABM－L－CLM            (I)； 其中： ABM為一雄激素受體結合基團； －L－為一鍵結基團；及 CLM為以式(II)-1表示之一小腦蛋白E3泛素連接酶結合基團： (II)-1； 其中： 表示一單鍵或一雙鍵； 該－L－之一端係與Q 3、Q 4、Q 5或Q 6共價鍵結；且該－L－之另一端係與該ABM共價鍵結； 當W 1及W 2之間為一單鍵時，W 1及W 2各自獨立為CR C2或N；或者，當W 1及W 2之間為一雙鍵時，W 1及W 2各自為C； G係選自由-H、-OH、-CH 2OH、-R C3OC(=O)OR C4、-R C3OC(=O)NR C4R C5、及2-(三甲基矽基)乙氧基甲基所組成的群組； Q 1為O、S或NR C6； 當Q 2及Q 7之間為一單鍵時，Q 2及Q 7各自獨立為N或CR C2；或者，當Q 2及Q 7之間為一雙鍵時，Q 2及Q 7各自為C； 在該－L－之一端與選自Q 3、Q 4、Q 5及Q 6之任一個原子共價鍵結的情況下：當與該－L－共價鍵結之原子為CR C2時，該CR C2之C原子與其位於該環上之二個相鄰原子之間各自獨立為二個單鍵；或當與該－L－共價鍵結之原子為C時，該C原子與其位於該環上之二個相鄰原子其中之一者之間為一雙鍵；以及，當選自Q 3、Q 4、Q 5及Q 6且未與該－L－共價鍵結之其他原子各自獨立為O、S、C(R C2) 2或NR C2時，該O原子、S原子、C(R C2) 2之C原子、或NR C2之N原子與其位於該環上之二個相鄰原子之間各自獨立為二個單鍵；或當該選自Q 3、Q 4、Q 5及Q 6且未與該－L－共價鍵結之其他原子各自獨立為CR C2時，該CR C2之C原子與其位於該環上之二個相鄰原子其中之一者之間為一雙鍵； K係選自由-H、未經取代之烷基、經R C7取代之烷基、未經取代之環烷基、及經R C7取代之環烷基所組成的群組 ；K係以一立體特異性鍵結或一非立體特異性鍵結與該6員環結合； R C1係選自由未經取代之烷基、經R C8取代之烷基、未經取代之芳基、經R C8取代之芳基、未經取代之烷基-芳基、經R C8取代之烷基-芳基、未經取代之烷氧基、及經R C8取代之烷氧基所組成的群組； R C2係選自由-H、-D、鹵基、-CH 2OH、-NR C4R C5、烷氧基、未經取代之烷基、經一或多個鹵基取代之烷基、未經取代之環烷基、經一或多個鹵基取代之環烷基、未經取代之芳基、及經一或多個鹵基取代之芳基所組成的群組； R C3係選自由未經取代之伸烷基、及經R C7取代之伸烷基所組成的群組； R C4及R C5係各自獨立選自由-H、未經取代之烷基、經R C9取代之烷基、未經取代之環烷基、經R C9取代之環烷基、未經取代之雜環基、經R C9取代之雜環基、未經取代之芳基、經R C9取代之芳基、未經取代之雜芳基、及經R C9取代之雜芳基所組成的群組； R C6係選自由-H、鹵基、-CH 2OH、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基、烷氧基、未經取代之烷基、經一或多個鹵基取代之烷基、一未經取代之環烷基、經一或多個鹵基取代之環烷基、未經取代之芳基、經一或多個鹵基取代之芳基、未經取代之雜芳基、經一或多個鹵基取代之雜芳基、未經取代之雜環基、及經一或多個鹵基取代之雜環基所組成的群組； R C7係選自由鹵基、-CH 2OH、-NR C4R C5、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基、烷氧基、未經取代之芳基、經一或多個鹵基取代之芳基、未經取代之雜芳基、經一或多個鹵基取代之雜芳基、未經取代之雜環基、及經一或多個鹵基取代之雜環基所組成的群組； R C8係選自由鹵基、-CH 2OH、-NR C4R C5、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基、未經取代之環烷基、經一或多個鹵基取代之環烷基、未經取代之雜芳基、經一或多個鹵基取代之雜芳基、未經取代之雜環基、及經一或多個鹵基取代之雜環基所組成的群組； R C9係選自由鹵基、-CH 2OH、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基、及烷氧基所組成的群組； N為0、1、2、3或4；及 該–L–係以式(III)表示： (III)； 其中： Z係選自由3至8員單環、5至12員雙環、8至15員三環、及6至12員螺雙環所組成的群組，其各自獨立具有0至4個雜原子； R L1係選自由未經取代之C 1-6烷基、經C 1-6烷氧基取代之C 1-6烷基、經一或多個鹵基取代之C 1-6烷基、鹵基、未經取代之C 1-6烷氧基、酮基、及氧離子基所組成的群組； X 1為亞甲基或伸乙基；其各自為未經取代、或經烷基或環烷基取代； X 2係選自由5至8員伸芳基、具有1至3個雜原子之5至8員伸雜芳基、3至7員環伸烷基、具有1至2個雜原子之3至7員雜環伸烷基、3至8員環伸烯基、具有1至3個雜原子之3至8員環雜伸烯基、及具有0至4個雜原子之6至12員螺雙環二價基所組成的群組，其各自為未經取代、或經烷基或環烷基取代； m為0、1、2、3、4、5或6；v1為1或2；及 v2為1或2；及 前述雜原子、及前述雜環基或雜芳基中的雜原子係選自N、O及S。
  2. 如請求項1所述之雙官能基化合物、或其醫藥可接受鹽、水合物、溶劑合物、代謝物或前藥，其中該CLM以式(II)-2表示： (II)-2； 其中： 該–L–之一端係與Q 3、Q 4或Q 5共價鍵結； G係選自由-H、-OH、及-CH 2OH所組成的群組； Q 1為O、S或NR C6； 當該–L–之一端與選自Q 3、Q 4及Q 5之任一個原子共價鍵結時，與該–L–連接的原子為C；以及，選自Q 3、Q 4及Q 5且未與該－L－連接之其他原子各自獨立為CR C2；及 R C2係選自由-H、-D、鹵基、未經取代之烷基、及經一或多個鹵基取代之烷基所組成的群組； R C6係選自由-H、-CH 2OH、未經取代之C 1-6烷基、經一或多個鹵基取代之C 1-6烷基所組成的群組。
  3. 如請求項1所述之雙官能基化合物、或其醫藥可接受鹽、水合物、溶劑合物、代謝物或前藥，其中該–L–為一以式(III)表示之鍵結基團： (III)； 其中： Z係選自由3至8員單環、6至10員雙環、及8至10員螺雙環所組成的群組，其各自獨立具有1至2個雜原子； X 1為未經取代之亞甲基、或經烷基或環烷基取代之亞甲基； X 2係選自由具有1至2個雜原子之3至7員雜環伸烷基、具有1至2個雜原子之3至8員環雜伸烯基、及具有1至2個雜原子之6至12員螺雙環二價基所組成的群組，其各自為未經取代、或經烷基或環烷基取代； m為0、1或2；v1為1或2；及v2為1。
  4. 如請求項3所述之雙官能基化合物、或其醫藥可接受鹽、水合物、溶劑合物、代謝物或前藥，其中該–L–為 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 或 。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之雙官能基化合物、或其醫藥可接受鹽、水合物、溶劑合物、代謝物或前藥，其中該ABM為一以下式表示之雄激素受體結合基團 、 、 (IV)-a (IV)-b 或 ； (IV)-c (IV)-d
    其中： Z 1係選自由芳基、雜芳基、雙環基、或雙雜環基所組成的群組，其各自獨立經一或多個獨立選自下列群組之取代基取代：鹵基、羥基、硝基、-CN、-C≡CH、未經取代之C 1-6烷基、經C 1-6烷氧基取代之C 1-6烷基、經一或多個鹵基取代之C 1-6烷基、未經取代之C 1-6烷氧基、經一或多個鹵基取代之C 1-6烷氧基、未經取代之C 2- 6烯基、經一或多個鹵基取代之C 2- 6烯基、未經取代之C 2- 6炔基、經一或多個鹵基取代之C 3- 6炔基，及其任意組合； Y 1及Y 2各自獨立為NR Y1、O或S； Y 3、Y 4及Y 5係各自獨立選自由一鍵結、-O-、-NR Y2-、-C(-R Y1)(-R Y2)-、 -C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-SO 2-、伸雜芳基、及伸芳基所組成的群組； Y 6為-N(-R Y1)-、-O-或-S-； M為一具有0至4個雜原子之3至6員環，其係未經取代、或經0至6個R M基取代； 各R M基獨立選自由未經取代之C 1-6烷基、經C 1-6烷氧基取代之C 1-6烷基、經一或多個鹵基取代之C 1-6烷基、鹵基、及C 1-6烷氧基所組成的群組；或者，兩個R M基與其所連接之原子一起形成一包含0至2個雜原子之3至8員環系統； R a、R b、R c、R d、R Y1及R Y2係各自獨立選自由-H、未經取代之C 1-6烷基、經C 1-6烷氧基取代之C 1-6烷基、經一或多個鹵基取代之C 1-6烷基、鹵基、C 1-6烷氧基、環狀基、及雜環基所組成的群組；或者，R a、R b與其所連接之原子一起形成一包含0至2個雜原子之3至8員環系統； Z 2係選自由一鍵結、C 1-6伸烷基、C 1-6伸雜烷基、-O-、伸芳基、伸雜芳基、脂環族二價基、雜環二價基、雜雙環二價基、雙環伸芳基、及雙環伸雜芳基所組成的群組，其各自為未經取代、或經1至10個R Z2基取代； 各R Z2基係獨立選自由下列各項所組成的群組：-H、鹵基、未經取代之C 1-6烷基、經一或多個-F取代之C 1-6烷基、-OR Z2A、C 3-6環烷基、C 4- 6環雜烷基、未經取代之C 1-6烷基、經C 1-3烷基取代之C 1-6烷基、經C 1-6烷氧基取代之C 1-6烷基、經一或多個鹵基取代之C 1-6烷基、未經取代之雜環基、經C 1-3烷基取代之雜環基、經C 1-6烷氧基取代之雜環基、經一或多個鹵基取代之雜環基、未經取代之芳基、經C 1-3烷基取代之芳基、經C 1-6烷氧基取代之芳基、經一或多個鹵基取代之芳基、未經取代之雜芳基、經C 1-3烷基取代之雜芳基、經C 1-6烷氧基取代之雜芳基、經一或多個鹵基取代之雜芳基、雙環雜芳基、未經取代之C 1-3烷氧基、及經一或多個選自-F、-OH、-NH 2、-NR Y1R Y2及-CN所組成的群組之取代基取代之C 1-3烷氧基群組；及 R Z2A係選自由H、C 1-6烷基、及C 1-6雜烷基所組成的群組，其各自為未經取代、或經環烷基、環雜烷基、芳基、雜環基、雜芳基、鹵基、或C 1-3烷氧基取代。
  6. 如請求項5所述之雙官能基化合物、或其醫藥可接受鹽、水合物、溶劑合物、代謝物或前藥，其中Z 1係選自由 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 所組成的群組。
  7. 如請求項5所述之雙官能基化合物、或其醫藥可接受鹽、水合物、溶劑合物、代謝物或前藥，其中Z 2係選自由 、 、 、 、 、 、 、 , , 、 、 、 及 所組成的群組。
  8. 如請求項5所述之雙官能基化合物、或其醫藥可接受鹽、水合物、溶劑合物、代謝物或前藥，其中該ABM係選自由 、 、 、 及 所組成的群組； 其中： A 1係選自-Cl、-F、-Br或-CF 3； A 2係選自-O-、-NH-、-N(-甲基)-或–N(-乙基)-；及 A 3、A 4、A 5及A 6各自獨立為-CH-或-N-。
  9. 如請求項1所述之雙官能基化合物、或其醫藥可接受鹽、水合物、溶劑合物、代謝物或前藥，其中該雙官能基化合物係選自由下列化合物所組成的群組： , 化合物1 , 化合物2 , 化合物3 , 化合物4 , 化合物5 , 化合物6 , 化合物7 , 化合物8 , 化合物9 , 化合物10 , 化合物11 , 化合物12 , 化合物13 , 化合物14 , 化合物15 , 化合物16 , 化合物17 , 化合物18 , 化合物19 , 化合物20 , 化合物21 , 化合物22
    , 化合物23 , 化合物24 , 化合物25 , 化合物26 , 化合物27 , 化合物28 , 化合物29 , 化合物30 , 化合物31 , 化合物32 , 化合物33 , 化合物34 , 化合物35 , 化合物36 , 化合物37 , 化合物38 , 化合物39 , 化合物40 , 化合物41 , 化合物42 , 化合物43 , 化合物44 , 化合物45 , 化合物46 , 化合物47 , 化合物48 , 化合物49 , 化合物50 及 。 化合物51
  10. 一種醫藥組成物，其包含一有效量之如請求項1至9中任一項所述之化合物、或其醫藥可接受鹽、水合物、溶劑合物、代謝物或前藥；及一醫藥可接受載體。
  11. 如請求項10所述之醫藥組成物，其進一步包含一第二治療劑。
  12. 一種製備治療雄激素受體相關疾病之藥物的用途，其中該藥物包含一有效量之如請求項1至9中任一項所述之化合物、或其醫藥可接受鹽、水合物、溶劑合物、代謝物或前藥、或如請求項10或11所述之醫藥組成物。
  13. 如請求項12所述之用途，其中該雄激素受體相關疾病為一雄激素受體相關癌症、或一雄激素受體相關皮膚病。
  14. 如請求項13所述之用途，其中該雄激素受體相關癌症為乳癌或前列腺癌。
  15. 如請求項14所述之用途，其中該前列腺癌為去勢抗性前列腺癌。
  16. 如請求項14所述之用途，其中該乳癌為三陰性乳癌。
  17. 如請求項13所述之用途，其中該雄激素受體相關皮膚病為雄性禿、痤瘡、化膿性汗腺炎、多毛症、或異位性皮膚炎。
  18. 如請求項12至17中任一項所述之用途，其中該藥物進一步包含一有效量之一第二治療劑、或該藥物係與一有效量之第二治療劑組合使用。
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