KR20220120629A - 단백질 분해제 화합물의 제조방법 및 용도 - Google Patents

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홍푸 루
웨이창 싱
바오지안 치
지안비아오 펑
하이빙 구오
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상하이 제민케어 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드
지앙시 제민케어 그룹 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 일종 단백질 분해제 화합물의 제조방법 및 응용, 구체적으로 식(I)으로 표시되는 화합물 ,이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 안드로겐 수용체(AR) 분해로서의 상기 화합물의 응용을 개시한다.

Description

단백질 분해제 화합물의 제조방법 및 용도
본 출원은 하기의 우선권을 주장한다.
CN201911342649.0, 출원일: 2019년 12월 23일,
CN202010200682.6, 출원일: 2020년 03월 20일,
CN202010496353.0, 출원일: 2020년 06월 03일,
CN202011486334.6, 출원일: 2020년 12월 16일.
본 발명은 화학식 I의 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 안드로겐 수용체 (AR) 분해에서의 이의 용도에 관한 것이다.
전립선암(PCa)은 전 세계적으로 가장 흔한 암 중의 하나이며, 세계 성인 남성 암 사망 원인 2위를 기록하고 있다. 전립선암은 초기에는 뚜렷한 증상이 없고 성장하는 속도가 느리나, 말기에는 빈뇨, 배뇨곤란, 혈뇨, 배뇨통 등 증상이 나타나고 다른 부위로 전이되기도 하여 대부분 환자들은 확진될 때 이미 말기에 처해 있다. 미국에서 전립선암 발병률은 폐암을 제치고 남성 암 발병률이 가장 높은 암이 되었다. 2016년 중국 신규 전립선암 환자 수는 120,000명이었고, 2030년까지 신규 전립선암 환자 수는 237,000명에 달할 것으로 추산되며, 연평균 성장률은 5%이다. 이는 앞으로 10년 내, 중국 전립선암 발병률이 정점에 도달해 남성 암 사망원인 1위가 될 것이라는 것을 뜻하기도 한다. 중국의 전립선암 환자는 조기진단율이 상대적으로 낮아 사망률이 선진국보다 훨씬 높다. 미국에서는 전립선암 환자의 5년 생존율이 98%이상이고, 중국에는 50%밖에 안된다.
전립선암은 남성 호르몬인 안드로겐에 의존하는 종양이며, 안드로겐은 전립선암 세포의 성장과 질병의 악화를 추진한다. 호르몬 요법은 보기 흔한 기존의 치료방법 중 하나이며, 예를 들어 진행성 PCa의 치료기준은 외과적 거세(양측 고환 절제술)/약물 거세(노르라드 주사 등)와 같은 안드로겐 박탈 요법(ADT)이다. ADT 요법은 치료 초기에 뚜렷한 효과가 있지만 질병이 진행됨에 따라 안드로겐 수용체(AR)가 돌연변이되고, 돌연변이된 AR은 낮은 수준의 안드로겐에 더 민감하여 질병을 거세저항성 전립선암(CRPC)으로 진행된다. 말기 전립선암 환자는 거의 대부분 호르몬 요법으로 치료받은 후 결국 CRPC로 발전된다. 또한 30%에 달하는 전립선암 환자는 초기 치료를 받은 10년 이내에 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC)으로 발전된다. 현재 조기 국소 전립선암으로 진단된 환자는 일반적으로 치료가 가능하지만, 무증상 또는 경증의 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC)으로 진단된 환자는 임상적으로 치료 옵션이 없다.
현재 승인된 전이성 거세저항성 전립선암 치료제는 아비라테론(abiraterone)과 엔잘루타미드(enzalutamide)가 있다. 그 중 아비라테론은 고환, 부신 또는 종양 세포에서 안드로겐 합성을 차단할 수 있는 새로운 유형의 안드로겐 생합성 억제제이다. 엔잘루타미드는 안드로겐이 수용체에 결합하는 것을 경쟁적으로 억제하는 안드로겐 수용체 억제제이다. 엔잘루타미드가 AR과 결합하면 AR의 핵 전위를 더욱 억제하여 AR과 DNA간의 상호작용을 차단할 수 있다.
거세불응성에도 불구하고 CRPC는 지속적인 성장을 위해 AR 신호 전달축에 의존한다. AR의 돌연변이는 AR을 표적으로 하는 소분자의 길항 활성을 감소시키고 심지어 그것을 AR 작용제로 전환시키며, 이는 임상적으로 약물 내성으로 나타난다. 따라서 선택적 안드로겐 수용체 분해자(SARD)는 안드로겐 수용체를 억제하고 안드로겐 수용체 신호 전달 과정을 차단할 수 있을 뿐만 아니라 수용체 자체를 분해하여 더 많은 이점을 제공할 수 있다.
본 발명은 주로 일종의 선택적 AR 분해제(SARD)를 얻기 위한 단백질 분해 표적 키메라(PROTAC) 기술에 의존한다. PROTAC 기술은 주로 세포 내 유비퀴틴-프로테아좀 시스템에 의존한다. 이 시스템은 세포의 "청소기"이며, 유비퀴틴화 시스템의 주요 기능은 세포에서 변성, 돌연변이 또는 유해한 단백질을 유비퀴틴화하는 것이다. 유비퀴틴화된 단백질은 세포 내부의 프로테아좀 시스템에 의해 분해된다. PROTAC의 디자인 아이디어는 분자의 한쪽 끝이 AR 상호작용 단편이고 다른 쪽 끝이 유비퀴틴-프로테아좀 상호작용 단편인 두 끝이 중간 연결을 통해 키메라 분자를 형성한다는 것이다. PROTAC은 표적 단백질(AR)과 프로테아솜 시스템과 동시에 상호작용하여 프로테아솜과 AR 단백질이 공간적으로 서로 가깝게 하고 AR이 유비퀴틴화에 의해 분해되게 한다.
저분자 PROTAC 기술은 2008년에 보도되었고, 현재 단지 아르비나스 회사의 AR 분해를 목적으로 하는 저분자 약물 ARV-110(현재 구조 미상)이 임상 개발 1상 단계에 있다. PROTAC 기술은 최첨단 분야에 속하며, 최근 많은 문헌 보고서에 따르면 PROTAC이 분해 표적 및 유비퀴틴화 시스템과 결합하여 동시에 작용하는 것으로 나타났으며, 작용 기전은 기존의 소분자 약물보다 훨씬 더 복잡하다고 한다. 이러한 분자의 작용 방식은 3체 결합 역학을 포함하며, PROTAC 고유의 촉매 특성(및 잠재적인 후크 효과 문제)의 영향을 받는다. 따라서 PROTAC의 분자 디자인 아이디어는 소분자와 완전히 다르고 명백한 규칙성이 없으며, 유효 단편의 등가 교체와 같은 일반적인 약물 화학적 전략이 이러한 분자의 디자인에 적용된다고 할 수도 없다.
특허 CN110506039A는 PROTAC 기술을 기반으로 일련의 화합물을 설계하였으며, 그중 실시예 158을 개시하였다. 이러한 PROTAC 분자는 일반적으로 분자량이 크고 용해도가 낮은 결점이 있어 약물 투여량의 증가를 제한한다. 따라서 생체 내에서 화합물의 대사 안정성을 향상시키고, 동일한 투여량에서 약물 활성(동물 효능)을 향상시키는 것은 매우 의의가 있다.
Figure pct00001
현재 해당 분야에서 여전히 AR분해를 목적으로 하는 새로운 구조를 가진 PROTAC 분자를 개발할 필요가 있다.
본 발명의 한 방면에서, 본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다,
Figure pct00002
，
상기 식에서, x는 C(R) 및 N에서 선택되고;
T1, T2, T3, T4는 각각 독립적으로 C(R) 및 N에서 선택되고;
T5는 -(C=O)- 및 -CH2-에서 선택되고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 CN, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시에서 선택되고, 상기 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시는 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
L1, L2, L3은 각각 독립적으로 단일 결합, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O)2, C1-6알킬, -C1-6알킬-O-, -C1-6알킬-NH-, -O-C1-6알킬-O-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬-, -O-C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-10사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 9원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, -C1-6알킬-O-, -C1-3알킬-NH-, -O-C1-6알킬-O-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬-, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-10사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5 내지 9원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 RL에 의해 임의로 치환되고;
RL은 독립적으로 H, 할로겐, OH, NH2, CN,
Figure pct00003
, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-C(=O)-, C1-6알콕시, C1-6알킬티오 및 C1-6알킬아미노에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오 또는 C1-6알킬아미노는 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 임의로 치환되고;
R'는 F, Cl, Br, I, OH, NH2,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2 및 CF3에서선택되고;
R은 H, F, Cl, Br, I, OH 및 C1-6알킬에서 선택되고;
R5는 H, 할로겐 및 C1-6알킬에서 선택되고;
상기 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 9원 헤테로아릴은 -O-, -NH-, -S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, S(=O)-, -S(=O)2- 및 N에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함한다.
본 발명의 다른 한 방면에서, 본 발명은 식(II)으로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다,
Figure pct00006
，
상기 식에서, 고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 결손에서 선택되고, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴은 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 CN, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시에서 선택되고, 상기 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시는 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
X는 C(R) 및 N에서 선택되고;
T1, T2, T3, T4는 각각 독립적으로 C(R) 및 N에서 선택되고;
T5는 -(C=O)- 및 -CH2-에서 선택되고;
L2는 단일 결합, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O)2, C1-6알킬, -C1-6알킬-O-, -C1-3알킬-NH-, -O-C1-6알킬-O-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬-, -O-C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-10사이클로알킬 , 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 9원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, -C1-6알킬-O-, -C1-3알킬-NH-, -O-C1-6알킬-O-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬-, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-10사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5 내지 9원 헤테로아릴은 1, 2또는 3개의 RL에 의해 임의로 치환되고;
RL은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, NH2, CN,
Figure pct00007
, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-C(=O)-, C1-6알콕시, C1-6알킬티오 및 C1-6알킬아미노에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오 또는 C1-6알킬아미노는 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 임의로 치환되고;
R'는 F, Cl, Br, I, OH, NH2,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2 및 CF3에서 선택되고;
R은 H, F, Cl, Br, I, OH 및 C1-6알킬에서 선택되고;
R5는 H, 할로겐 및 C1-6알킬에서 선택되고;
상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 5 내지 9원 헤테로아릴은 독립적으로 -O-, -NH-, -S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, S(=O)-, -S(=O)2- 및 N에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00010
는
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
및
Figure pct00017
에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R은 H, 할로겐, OH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필로에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 CN, 할로겐, CH3O- 및 -CF3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00018
는
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
및
Figure pct00024
에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, L1, L2, L3은 각각 독립적으로 단일 결합, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O)2, C1-3알킬, -C1-4알킬-O-, -C1-3알킬-NH-, -O-C1-4알킬-O-, -O-C1-3알킬-O-C1-3알킬-, -O-C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-8사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, -C1-4알킬-O-, -O-C1-4알킬-O-, -C1-3알킬-NH-, -O-C1-3알킬-O-C1-3알킬- , C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-8사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 RL에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 RL은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, NH2, CN,
Figure pct00025
, C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C1-3알킬-C(=O)-, C1-3알콕시, C1-3알킬티오 및 C1-3알킬아미노에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오 또는 C1-3알킬아미노는 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 L1, L2, L3은 각각 독립적으로 단일 결합, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O)2, CH2, -CH(CH3)-, CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
및
Figure pct00076
에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 L2는 O, -C1-3알킬-, -O-C1-4알킬-, -C1-3알킬-NH-, -O-C1-4알킬-O-, -O-C1-3알킬-O-C1-3알킬-,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
및
Figure pct00079
에서 선택되고, 상기 -C1-3알킬-, -O-C1-4알킬-, -C1-3알킬-NH-, -O-C1-4알킬-O- 또는 -O-C1-3알킬-O-C1-3알킬-은 1, 2 또는 3개의 RL에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 L2는 O, CH2, , CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
및
Figure pct00092
에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00093
는
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
및
Figure pct00156
에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 6원 헤테로아릴로에서 선택되고, 상기 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 고리 A는 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸릴 및 테트라하이드로피롤릴에서 선택되고, 상기 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸릴 및 테트라하이드로피롤릴은 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 고리 A는
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
및
Figure pct00164
에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 고리 B는 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 아제티디닐 및 피페라진-2-케토닐에서 선택되고, 상기 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 아제티디닐 또는 피페라진-2-케토닐은 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 고리 B는
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
및
Figure pct00170
에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00171
는
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
및
Figure pct00206
에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00207
는
Figure pct00208
,
Figure pct00209
및
Figure pct00210
에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 한 방면에서, 본 발명은 하기에서 선택되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다,
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
본 발명의 또 다른 한 방면에서, 본 발명은 암 또는 케네디병을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에서 있어서의, 상기 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 암은 전립선암, 유방암 등 AR과 관련된 암이다.
또 다른 한 방면에서, 본 발명은 암(전립선암 및 유방암 등) 또는 케네디병을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 환자에게 상기 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약물을 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 인간 전립선암 VCaP 세포 피하 이종이식 종양 CB17 SCID 마우스 모델에서 종양 부피의 성장에 대한 화합물 14의 효과를 나타낸다.
도 2는 인간 전립선암 VCaP 세포 피하 이종이식 종양 CB17 SCID 마우스 모델의 체중에 대한 화합물 14의 효과를 나타낸다.
<정의 및 설명>
달리 명시되지 않는 한, 본문에 사용되는 이하 용어와 짧은 문구는 하기 뜻을 구비한다. 하나의 특정된 용어 또는 짧은 문구는 특별히 정의되지 않을 경우, 불확정되거나 불명확한 것으로 이해해서는 아니되며 통상의 뜻에 따라 이해해야 한다. 본문에 상품명칭이 나타날 경우, 이는 이와 대응되는 상품 또는 이의 활성성분을 의미한다.
여기에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형이 인간과 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 다른 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적으로 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 작용기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형태로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성 작용기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형태로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 실시예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산수소기, 인산, 인산일수소기, 인산이수소기, 황산, 황산수소기, 요오드화수소산, 아인산염 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베린산, 푸마르산, 락트산, 만델린산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 구연산, 타르타르산 및 메탄술폰산과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고, 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 작용기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형태의 이러한 화합물을 화학량론의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에서 예상한 모든 이러한 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물 및 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 풍부하게 함유 농축된 혼합물과 같은 다른 혼합물을 포함하고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물은 특정된 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 상온에서 동적 평형 상태에 있고, 상온에서 빠르게 상호전환되는 상이한 작용기를 가진 이성질체를 지칭한다. 호변 이성질체가 가능한 경우(예: 용액에서) 호변 이성질체의 화학적 평형은 이루어진다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(proton tautomer) (원자성 호변 이성질체라고도 함(prototropic tautomer))에는 케토-에놀 이성질체화 및 이민-엔아민 이성질체화와 같은 양성자의 이동에 의한 상호전환이 포함된다. 원자가 호변 이성질체는 결합 전자의 일부를 재조합하는 것에 의한 상호전환이 포함된다. 케토-에놀 호변 이성질체화의 구체적인 예는 2개의 호변 이성질체, 펜탄-2,4-디온 및 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 간의 상호전환이다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표지할 수 있다. 다른 예로, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화 약물을 형성할 수 있으며, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반적인 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하고, 중수소화 되지 않은 약물과 비교하여 중수소화 약물은 부작용을 줄이고 약물 안정성을 증가시키며 약물의 효능을 높이고 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세를 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. 용어 "선택적" 또는 "임의로"는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아닌 것을 지칭한다.
용어 "치환된" 또는 "...에 의해 치화된"은 특정 원자의 임의의 하나 또는 복수개의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고, 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환 후의 화합물이 안정적인 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 용어 "선택적으로 치환된" 또는 "...에 의해 선택적으로 치환된"은 치환될 수 있거나, 치환되지 않을 수 있고, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 종류 및 개수는 화학적으로 구현될 수 있는 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 1, 2 또는 3개의 R’에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 한 개 또는 두 개 또는 세 개의 R’에 의해 치환 될 수 있고, 각각의 경우에서의 R’는 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
그중의 하나의 변량이 단일결합에서 선택되는 경우, 상기 두개의 라디칼이 직접 연결됨을 나타내며, 예를 들어
Figure pct00216
에서 L이 단일결합인 경우 상기 구조는 실제적으로
Figure pct00217
임을 나타낸다.
나열된 치환기에서 이가 어느 원자를 통해 치환된 라디칼에 연결된 것임을 나타내지 않는 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자를 통해 결합될 수 있고, 예를 들어, 피리딜은 치환기로서 피리딘 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자를 통해 치환된 라디칼에 연결될 수 있다.
나열된 연결기의 결합 방향을 명시하지 않은 경우 결합방향은 임의적이며, 예를 들어,
Figure pct00218
에서 연결된 기 L은 -CH2O-이고, 이때, -CH2O-는 페닐과 사이클로펜틸을 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여
Figure pct00219
를 형성할 수 있고, 페닐과 사이클로펜틸을 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여
Figure pct00220
를 형성할 수 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
달리 명시되지 않는 한, 고리의 원자 개수는 일반적으로 고리 구성원의 개수로 정의되고, 예를 들어, "3원 내지 6원 고리"는 3개 내지 6개의 원자를 둘러싸며 배열된 "고리"를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-6알킬"은 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-6알킬은 C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6 및 C5알킬 등을 포함하며; 1가(예를 들어 CH3), 2가(예를 들어 -CH2-) 또는 다가(예를 들어
Figure pct00221
)일 수 있다. C1-6알킬의 예는 CH3,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3알킬"은 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 3개의 탄소 원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬은 C1-2 및 C2-3알킬 등을 포함하며; 1가(예를 들어 CH3), 2가(예를 들어 -CH2-) 또는 다가(예를 들어
Figure pct00234
)일 수 있다. C1-3알킬의 예는 CH3,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
, 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "C2-3알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄의 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 2 내지 3개의 탄소 원자로 구성된 포화 탄화수소기이고, 탄소-탄소 이중 결합은 해당 라디칼의 임의의 곳에 위치할 수 있다. 상기 C2-3알케닐은 C3 및 C2알케닐 등을 포함하며; 상기 C2-3알케닐은 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C2-3알케닐의 예는
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "C2-3알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄의 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 2 내지 3개의 탄소 원자로 구성된 포화 탄화수소기이고, 탄소-탄소 삼중 결합은 해당 라디칼의 임의의 곳에 위치할 수 있다. 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 상기 C2-3알키닐은 C3 및 C2알키닐 등을 포함한다. C2-3알키닐의 예는
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-6알콕시"는 1개의 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-6알콕시는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5 , C4 및 C3,알콕시 등을 포함한다. C1-6알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함), 부톡시(n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시를 포함), 펜톡시(n-펜톡시, 이소펜톡시 및 네오펜톡시를 포함) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3알콕시"는 1개의 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알콕시는 C1-3, C1-2, C2-3, C1, C2 및 C3알콕시 등을 포함한다. C1-3알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-6알킬아미노"는 아미노를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-6알킬아미노기C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4, C3 및 C2알킬아미노 등을 포함한다. C1-6알킬아미노의 예는 -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -NH(CH2CH2CH3), -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2, -NHCH2CH2CH2CH3등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3알킬아미노"는 아미노를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬아미노는 C1-3, C1-2, C2-3, C1, C2, 및 C3알킬아미노 등을 포함한다. C1-3알킬아미노의 예는 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-6알킬티오"는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-6알킬티오는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4, C3 및 C2알킬티오 등을 포함한다. C1-6알킬티오의 예는 -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3알킬티오"는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬티오는 C1-3, C1-2, C2-3, C1, C2 및 C3알킬티오 등을 포함한다. C1-3알킬티오의 예는 -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "C3-9사이클로알킬"은 3 내지 9개의 탄소 원자로 구성된 포화 고리형 탄화수소기이고, 이는 단일고리 및 이중고리계이며, 상기 C3-9사이클로알킬은 C3-8, C3-7, C3-6, C3 -5 및 C5-6 사이클로알킬 등을 포함하며; 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-9사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "C3-6사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 포화 고리형 탄화수소기이고, 이는 단일고리 및 이중고리계이며, 상기 C3-6사이클로알킬은 C3 -5, C4 -5및 C5-6 사이클로알킬 등을 포함하며; 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-6사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "3 내지 12원 헤테로사이클로알킬"은 자체 또는 다른 용어와 함께 각각 3 내지 12개의 고리 원자로 구성된 포화 고리기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이며, 그 중 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화(즉 NO, S(O)p, p는 1 또는 2)된다. 이는 단일고리, 이중고리 및 삼중고리계를 포함하고, 그 중 이중고리 및 삼중고리계는 스피로고리, 융합고리 및 가교고리를 포함한다. 또한, "3 내지 12원 헤테로사이클로알킬"의 경우, 헤테로 원자는 분자의 나머지 부분과의 헤테로사이클로알킬의 연결 위치를 차지할 수 있다. 상기 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬은 3 내지 10원, 3 내지 9원, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 3 내지 5원, 4 내지 6원, 5 내지 6원, 4원, 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬 등을 포함한다. 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬의 예로는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티에닐(테트라하이드로티오펜-2-일 및 테트라하이드로티오펜-3-일 등 포함), 테트라하이드로푸라닐(테트라하이드로푸란-2-일 등 포함), 테트라하이드로피라닐, 피레리디닐(1-피페리디닐, 2-피페리디닐 및 3-피페리디닐 등 포함), 피페라지닐(1-피페라지닐 및 2-피페라지닐 등 포함), 모르폴리닐(3-모르폴리닐 및 4-모르폴리닐 등 포함), 디옥사닐, 디티아지닐, 이이소옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1, 2-옥사지닐, 1, 2-티아지닐, 헥사히드로피리다지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 디옥세파닐 또는
Figure pct00249
등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "3 내지 9원 헤테로사이클로알킬"은 자체 또는 다른 용어와 함께 각각 3 내지 9개의 고리 원자로 구성된 포화 고리기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N의에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이며, 그 중 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화(즉 NO, S(O)p, p는 1 또는 2)된다. 이는 단일고리 및 이중고리계를 포함하고, 그 중 이중고리계는 스피로고리, 융합고리 및 가교고리를 포함한다. 또한, "3 내지 9원 헤테로사이클로알킬"의 경우, 헤테로 원자는 분자의 나머지 부분과의 헤테로사이클로알킬의 연결 위치를 차지할 수 있다. 상기 3 내지 9원 헤테로사이클로알킬은 3 내지 6원, 4 내지 7원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 헤테로사이클로알킬 등을 포함한다. 3 내지 9원 헤테로사이클로알킬의 예로는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티에닐(테트라하이드로티오펜-2-일 및 테트라하이드로티오펜-3-일 등 포함), 테트라하이드로푸라닐(테트라하이드로푸란-2-일 등 포함), 테트라하이드로피라닐, 피레리디닐(1-피페리디닐, 2-피페리디닐 및 3-피페리디닐 등 포함), 피페라지닐(1-피페라지닐 및 2-피페라지닐 등 포함), 모르폴리닐(3-모르폴리닐 및 4-모르폴리닐 등 포함), 디옥사닐, 디티아지닐, 이이소옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1, 2-옥사지닐, 1, 2-티아지닐, 헥사히드로피리다지닐, 호모피페라지닐 또는 호모피페리디닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "3 내지 6원 헤테로사이클로알킬"은 자체 또는 다른 용어와 함께 각각 3 내지 6개의 고리 원자로 구성된 포화 고리기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이며, 그 중 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화(즉 NO, S(O)p, p는 1 또는 2)된다. 이는 단일고리 및 이중고리계를 포함하고, 그 중 이중고리계는 스피로고리, 융합고리 및 가교고리를 포함한다. 또한, "3 내지 6원 헤테로사이클로알킬"의 경우, 헤테로 원자는 분자의 나머지 부분과의 헤테로사이클로알킬의 연결 위치를 차지할 수 있다. 상기 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 4 내지 6원, 5 내지 6원, 4원, 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬 등을 포함한다. 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬의 예로는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티에닐(테트라하이드로티오펜-2-일 및 테트라하이드로티오펜-3-일 등 포함), 테트라하이드로푸라닐(테트라하이드로푸란-2-일 등 포함), 테트라하이드로피라닐, 피레리디닐(1-피페리디닐, 2-피페리디닐 및 3-피페리디닐 등 포함), 피페라지닐(1-피페라지닐 및 2-피페라지닐 등 포함), 모르폴리닐(3-모르폴리닐 및 4-모르폴리닐 등 포함), 디옥사닐, 디티아지닐, 이이소옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1, 2-옥사지닐, 1, 2-티아지닐, 헥사히드로피리다지닐, 호모피페라지닐 또는 호모피페리디닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C6-10방향족 고리" 및 "C6-10아릴"은 본 발명에서 서로 호환하여 사용할 수 있으며, 용어 "C6-10방향족 고리" 또는 "C6-10아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자로 구성된 공액π전자시스템을 가진 고리형 탄화수소기를 나타내며, 단일고리, 축합된 이중고리 또는 축합된 삼환고리계일 수 있고, 각 고리는 모두 방향족 고리이다. 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있고, C6-10 아릴은 C6-9, C9, C10 및 C6 아릴 등을 포함한다. C6-10아릴의 예는 페닐, 나프틸(1-나프틸 및 2-나프틸 등 포함)등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "5 내지 12원 헤테로아릴고리" 및 "5 내지 12원 헤테로아릴"은 서로 호환하여 사용할 수 있으며, 용어 "5 내지 12원 헤테로아릴"은 5 내지 12개의 고리 원자로 구성된 공액π전자시스템을 가진 고리기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N의 에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이다. 그 중 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화된다(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2). 5 내지 12원 헤테로아릴은 헤테로 원자 또는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 상기 5 내지 12원 헤테로아릴은 5 내지 10원, 5 내지 9원, 5 내지 8원, 5 내지 7원, 5 내지 6원, 5원 및 6원 헤테로아릴 등을 포함한다. 상기 5 내지 12원 헤테로아릴의 예는 피롤릴(N-피롤릴, 2-피롤릴 및 3-피롤릴 등 포함), 피라졸릴(2-피롤릴 및 3-피라졸릴 등 포함), 이미다졸릴(N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴 등), 옥사졸릴(2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴 등 포함), 트리아졸릴(1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴 및 4H-1,2,4-트리아졸릴 등), 테트라졸릴, 이소옥사졸릴(3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴 및 5-이속사졸릴 등), 티아졸릴(2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴 등 포함), 푸릴(2-푸릴 및 3-푸릴 등 포함), 티에닐(2-티에닐 및 3-티에닐 등 포함), 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜 등 포함), 피라지닐, 피리미디닐(2-피리미디닐 및 4-피리미디닐 등 포함), 벤조티아졸릴(5-벤조티아졸릴 등 포함), 푸리닐, 벤즈이미다졸릴(2-벤즈이미다졸) 염기 등), 벤족사졸릴, 인돌릴(5-인돌릴 등 포함), 이소퀴놀리닐(1-이소퀴놀리닐 및 5-이소퀴놀리닐 등 포함), 퀴녹살리닐(2-퀴녹살리닐 및 5-퀴녹살리닐 포함 등) .) 또는 퀴놀리닐(3-퀴놀리닐 및 6-퀴놀리닐 등 포함)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 용어 "5 내지 6원 헤테로아릴고리" 및 "5 내지 6원 헤테로아릴"은 서로 호환하여 사용할 수 있으며, 용어 "5 내지 6원 헤테로아릴"은 5 내지 6개의 고리 원자로 구성된 공액π전자시스템을 가진 단일고리기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이다. 그 중 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화된다(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2). 5 내지 6원 헤테로아릴은 헤테로 원자 또는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 상기 5 내지 6원 헤테로아릴은 5원 및 6원 헤테로아릴을 포함한다. 상기 5 내지 6원 헤테로아릴의 예는 피롤릴(N-피롤릴, 2-피롤릴 및 3-피롤릴 등 포함), 피라졸릴(2-피롤릴 및 3-피라졸릴 등 포함), 이미다졸릴(N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴 , 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴 등), 옥사졸릴(2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴 등 포함), 트리아졸릴(1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2, 3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴 및 4H-1,2,4-트리아졸릴 등), 테트라졸릴, 이소옥사졸릴(3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴 및 5-이속사졸릴 등), 티아졸릴(2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴 등 포함), 푸릴(2-푸릴 및 3-푸릴 등 포함), 티에닐(2-티에닐 및 3-티에닐 등 포함), 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜 등을 포함) , 피라지닐 또는 피리미디닐 (2-피리미디닐 및 4-피리미디닐 등을 포함)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 용어 "5 내지 10원 헤테로아릴고리" 및 "5 내지 10원 헤테로아릴"은 서로 호환하여 사용할 수 있으며, 용어 "5 내지 9원 헤테로아릴"은 5 내지 10개의 고리 원자로 구성된 공액π전자시스템을 가진 단일고리기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이다. 그 중 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화된다(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2). 5 내지 10원 헤테로아릴은 헤테로 원자 또는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 상기 5 내지 10원 헤테로아릴은 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 및 10원 헤테로아릴을 포함한다. 상기 5 내지 10원 헤테로아릴의 예는 피롤릴(N-피롤릴, 2-피롤릴 및 3-피롤릴 등 포함), 피라졸릴(2-피롤릴 및 3-피라졸릴 등 포함), 이미다졸릴(N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴 등), 옥사졸릴(2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴 등 포함), 트리아졸릴(1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴 및 4H-1,2,4-트리아졸릴 등), 테트라졸릴, 이소옥사졸릴(3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴 및 5-이속사졸릴 등), 티아졸릴 (2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴 등 포함), 푸릴(2-푸릴 및 3-푸릴 등 포함), 티에닐(2-티에닐 및 3-티에닐 등 포함), 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜 등을 포함) , 피라지닐 또는 피리미디닐(2-피리미디닐 및 4-피리미디닐 등 포함)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, Cn-n+m 또는 Cn-Cn+m은 n 내지 n+m개 탄소의 임의의 구체적인 상황을 포함한다. 예를 들어 C1-12은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12를 포함하며, 또한 다른 예로C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12 및 C9-12 등을 포함하는 n 내지 n+m 범위 내의 임의의 범위를 포함한다 ; 이와 같이, n원 내지 n+m원은 고리의 원자수가 n 내지 n+m개임을 나타내는데, 예를 들어, 3 내지 12원 고리는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원리, 11원 및 12원 고리를 포함하며 또한 다른 예로 3 내지6원 고리, 3 내지 9원 고리, 5 내지 6원고리, 5 내지 7원 고리, 6 내지 7원 고리, 6 내지 8원 고리 및 6 내지 10원 고리 등을 포함하는 n 내지 n+m 범위 내의 임의의 범위를 포함한다.
용어 "이탈기"는 치환반응(예: 친화성 치환반응)을 통해 다른 작용기 또는 원자로 대체될 수 있는 작용기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로는 트리플루오로메탄술포네이트; 염소, 브롬, 요오드; 메탄술포네이트, 토실네이트, p-브로모벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등을 포함하는 술포네이트기, 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등을 포함하는 아실옥시 등이 있다
용어 "보호기"는 "아미노 보호기", "히드록시 보호기" 또는 "메캅토 보호기"를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 용어 "아미노 보호기"는 아미노 질소 위치에서 부반응을 방지하기에 적합한 보호기를 나타낸다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀; 알카노일(예: 아세틸, 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸) 등과 같은 아실; tert-부톡시카르보닐(Boc)과 같은 알콕시카르보닐; 벤질옥시카르보닐( Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)과 같은 아릴메톡시카보닐, 벤질(Bn), 트리틸메틸(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸과 같은 아릴메틸; 트리메틸실릴(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴과 같은 실릴(TBS) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 용어 "히드록시 보호기"는 히드록시 부반응을 방지하기에 적합한 보호기를 나타낸다. 대표적인 히드록시 보호기는 메틸, 에틸 및 tert-부틸과 같은 알킬; 알카노일(예: 아세틸)과 같은 아실, 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm) 및 디페닐메틸(디페닐메틸, DPM)과 같은 아릴메틸; 트리메틸실릴(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(TBS) 등과 같은 실릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 다른 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 본 기술분야의 기술자들에게 숙지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 모든 용매는 시판되는 것이다.
화합물은 당업계의 통상적인 명명 원칙 또는 ChemDraw®소프트웨어를 사용하여 명명되며, 시판되는 화합물은 공급업체의 목록명칭을 사용한다.
이하에서는 구체적인 실시예를 참조하여 더 설명하지만, 본 발명에 대한 제한이 아니다. 본 명세서에서는 본 발명을 상세하게 설명하였고, 구체적인 실시예의 방법 또한 개시하였지만 당업자는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 전제하에 본 발명의 구체적인 실시형태에 대하여 다양한 변경 및 개선을 진행할수 있는 자명한 것이다.
중간체의 제조
참조예1：중간체 I-1의 제조
Figure pct00250
상온에서 5-브로모-3,3-디메틸-1H-인돌-2-온(3.50g, 14.60mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(2.46g, 21.90mmol)를 디메틸술폭시드(50mL)에 용해시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하여 반응시킨 후, 상기 반응액에 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(2.72g, 17.50mmol)을 첨가한 후, 반응액을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 물(100mL) 및 에틸아세테이트(50mL)를 반응계에 첨가하고, 유기상을 분리하고, 수상을 에틸아세테이트(50mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화식염수(10mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-1을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 375.1；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.42 (s, 6H).
참조예2：중간체 I-2의 제조
Figure pct00251
상온에서 중간체 I-1(1.00g, 2.67mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.08g, 4.01mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(195mg, 0.27mmol) 및 포타슘 아세테이트(785mg, 8.01mmol)를 디옥산(40mL)에 용해시키고, 반응액을 질소가스로 3회 치환하고 90℃로 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-2를 얻었다.
LC-MS(ESI) [M+H]+ 423.3.
참조예3：중간체 I-3의 제조
Figure pct00252
25℃에서 3-히드록시메틸-N-Boc-아제티딘(1.00g, 5.34mmol)을 염산/디옥산(10mL)에 용해시킨 후, 상온에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 증발 건조시켜 중간체 I-3의 조질의 생성물을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
참조예4：중간체 I-4의 제조
Figure pct00253
25℃에서 중간체 I-3(800.00mg)을 디메틸술폭시드(20mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(2.21g, 16.02mmol), p-브로모요오도벤젠(1.81g, 6.41mmol), L-프롤린(123.19mg, 1.07mmol), 요오드화제1구리(203.78mg, 1.07mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 질소가스의 보호하에 반응액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후, 반응액에 물(50mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화식염수(50mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시켰다. 여액을 감압농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 1-4를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+：242.0.
참조예5：중간체 I-5의 제조
Figure pct00254
옥살릴 클로라이드(420.11mg, 3.31mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 후 -60℃로 냉각시키고, 디메틸술폭시드(532.07mg, 6.81mmol)를 천천히 첨가하고, 반응액을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 중간체 1-4(500.00mg, 2.07mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액을 첨가하였다. 반응액을 -60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 트리에틸아민(1.05g, 10.35mmol)을 첨가하고, 반응액을 -60℃에서 0.5시간 동안 더 교반하였다. 반응액을 상온으로 높이고 0.5시간 동안 교반한 다음, 물(20mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 유기상을 포화식염수(20mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 1-5를 얻었다.
LC-MS(ESI) [M+H]+: 240.0.
참조예6：중간체 I-6의 제조
Figure pct00255
25℃에서 중간체 I-5(200.00mg, 0.83mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 후, 1-Boc-피페라진(232.72mg, 1.25mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(353.09mg, 1.67mmol), 빙초산(5.00mg, 0.083mmol)을 순차적으로 첨가하고, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계에 물(10mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(10mL×3 )으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화식염수(10mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 1-6을 얻었다.
LC-MS(ESI) [M+H]+: 410.2.
참조예7：중간체 I-7의 제조
Figure pct00256
중간체 I-6(200.00mg, 0.48mmol)을 디옥산/물(8mL/2mL)의 혼합물에 용해시킨 후, 탄산칼륨(194.93mg, 1.41mmol), 중간체 I-2(239.52mg, 0.56mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(68.78mg, 0.094mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 질소가스의 보호하에, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후, 물(10mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화식염수(10mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 1-7을 얻었다.
LC-MS(ESI) [M+H]+: 626.4.
참조예8：중간체 I-8의 제조
Figure pct00257
중간체 1-7(200.00mg, 0.32mmol)을 디클로로메탄(4mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 상온에서 반응액을 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 잔류물을 얻은 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-8을 얻었다.
LC-MS(ESI) [M+H]+: 526.3.
참조예9：중간체 I-9의 제조
Figure pct00258
상온에서 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드(991mg, 6.02mmol) 및 나트륨 아세테이트(988mg, 12.04mmol)를 4-플루오로프탈산 무수물(1.0 g, 6.02mmol)의 아세트산(10mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 상온으로 냉각시키고, 감압농축하여 아세트산 용액을 대부분 제거하였다. 잔류물을 물(25mL)에 붓고, 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물(20mL×2)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 중간체 I-9를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.5, 2.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 1H).
참조예10：중간체 I-10의 제조
Figure pct00259
N-메틸피롤리돈(100mL)에 2-메톡시-4-브로모벤조니트릴(6.20g, 29.20mmol), 3,3-디메틸-1하이드로-인돌-2-온(4.71g, 29.20mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민(1.66g, 11.70mmol), 요오드화제1구리(1.11g, 5.84mmol) 및 탄산 칼륨(8.07g, 58.40mmol)을 첨가하였다. 반응계를 140℃로 하고, 아르곤가스 분위기에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(500mL)에 붓고, 에틸아세테이트(100mL×2)로 추출하고, 유기상을 합했다. 유기상을 포화식염수(200mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 유기용매를 제거하고, 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-10을 얻었다.
LCMS (ESI) [M+H]+ 293.1.
참조예11：중간체 I-11의 제조
Figure pct00260
중간체 I-10(530mg, 1.81mmol) 및 아세트산나트륨(148mg, 1.81mmol)을 아세트산(8mL)에 용해시키고, 상온에서 교반하면서 액체 브롬(347mg, 2.17mmol)의 아세트산(2mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(100mL)에 붓고, 에틸아세테이트(20mL×2)로 추출하고, 유기상을 합했다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액(50mL×2), 포화식염수 용액(50mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 유기용매를 제거하여 중간체 I-11을 얻었다.
LC-MS(ESI) [M+H]+ 371.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.49 (s, 6H)。
참조예12：중간체 I-12의 제조
Figure pct00261
25℃에서 중간체 I-11(500mg, 1.35mmol)을 디옥산(10mL)에 용해시키고, 상기 용액에 비스(피나콜라토)디보론(448mg, 1.75mmol), [1,1'-비스( 디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(95mg, 0.13mmol) 및 칼륨 아세테이트(264mg, 2.7mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소가스의 보호하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물(20mL)에 붓고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화식염수(30mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 유기용매를 제거하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-12를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d 7.82 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 1.13, 7.88 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 7.16-7.23 (m,1H), 7.00 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.23-1.29 (m, 12H).
참조예13：중간체 I-13의 제조
Figure pct00262
중간체 1-6(150mg, 0.366mmol), 중간체 1-12(152mg, 0.363mmol) 및 인산칼륨(232mg, 1.09mmol)을 테트라하이드로푸란/물(5mL/5mL)의 혼합물에 용해시켰다. 아르곤가스의 보호하에 교반하면서 (2'-아미노-[1,1'-비페닐]-2-일)(디사이클로헥실(2',6'-디이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스포릴)팔라듐 클로라이드(28mg, 0.036mmol)를 첨가하였다. 아르곤가스의 보호하에 반응 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화식염수(30mL ×2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 여액을 감압농축하여 유기용매를 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-13을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 622.5.
참조예14：중간체 I-14의 제조
Figure pct00263
중간체 1-13(166mg, 0.267mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 중간체 I-14의 조질의 생성물을 얻었고, 조질의 생성물을 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
참조예15：중간체 I-15의 제조
Figure pct00264
5-브로모-3,3-디메틸-1H-인돌-2-온(5.76g, 24.00mmol) 및 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤젠아세토니트릴(6.81g, 36.00mmol)을 디메틸술폭시드(60mL)에 용해시키고, 상온에서 칼륨 tert-부톡사이드(4.04g, 36.00mmol)를 첨가하고, 20℃에서 반응액을 5시간 동안 교반하였다. 반응계에 물(30mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화식염수(30mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-15를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 6H).
참조예16：중간체 I-16의 제조
Figure pct00265
25℃에서, 중간체 I-15(200mg, 0.48mmol)를 디옥산(10mL)에 용해시킨 후, 비스(피나콜라토)디보론(185mg, 0.73mmol), 칼륨 아세테이트(100mg, 0.96mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(35mg, 0.048mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 질소가스의 보호하에 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후, 감압농축하여 유기용매를 제거하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-16을 얻었다.
LCMS(ESI) [M+H]+ 457.18.
참조예17：중간체 I-17의 제조
Figure pct00266
중간체 1-6(150mg, 0.36mmol), 중간체 1-16(250mg, 0.55mmol) 및 인산칼륨(235mg, 1.11mmol)을 테트라하이드로퓨란과 물(8mL/2mL)의 혼합액에 용해시켰다. 아르곤가스의 보호하에 교반하면서 (2'-아미노-[1,1'-비페닐]-2-일)(디사이클로헥실(2',6'-디이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스포릴)팔라듐 클로라이드(29mg, 0.037mmol)를 첨가하였다. 아르곤가스의 보호하에 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화식염수(30mL×2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 여액을 감압농축하여 유기용매를 제거하여 잔류물 1-17을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-17을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 660.4.
참조예18：중간체I-18의 제조
Figure pct00267
중간체 1-17(160mg, 0.24mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하였다. 상온에서 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 중간체 I-18의 조질의 생성물을 얻었고, 조질의 생성물을 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 560.4.
참조예19：중간체 I-19의 제조
Figure pct00268
5-브로모프탈라이드(3.00g, 14.08mmol)를 1,4-디옥산(50mL)에 용해시킨 후, 1-Boc-피페라진(2.62g, 14.08mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (816mg, 1.41mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(1.29g, 1.41mmol) 및 인산칼륨(5.97g, 28.16mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤가스의 보호 하에, 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-19를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 319.3.
참조예20：중간체 I-20의 제조
Figure pct00269
중간체 1-19(1.00g, 3.14mmol)를 메탄올/물/테트라하이드로푸란(30mL, 1:1:1)에 용해시키고, 수산화나트륨(502mg, 12.56mmol)을 첨가하였다. 상온에서 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. HCl 수용액(1M)으로 반응액의 pH를5 이하로 조절하고, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화식염수(50mL×2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 여액을 감압농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-20을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 337.0.
참조예：중간체 I-21의 제조
Figure pct00270
중간체 1-20(600mg, 1.78mmol)을 메탄올/에틸아세테이트(20mL, 1:1)에 용해시키고, 트리메틸실릴화 디아조메탄(611mg, 5.35mmol)을 첨가하였다. -10℃에서 반응 혼합물을 0.25시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후, 잔류물을 물(30mL)로 희석시키고, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(50mL×2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 여액을 감압 농축하여 유기용매를 제거하여 중간체 I-21의 조질의 생성물로 얻었다. 조질의 생성물을 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 351.2.
참조예22：중간체 I-22의 제조
Figure pct00271
중간체 1-21(400mg)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 메탄설포닐 클로라이드(170mg, 1.48mmol) 및 트리에틸아민(346mg, 3.42mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 잔류물을 얻었고, 잔류물에 물(30mL)을 첨가하고, 이를 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화식염수(50mL×2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 여액을 감압농축하여 유기용매를 제거하여 중간체 I-22의 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 429.0。
참조예23：중간체 I-23의 제조
Figure pct00272
중간체 I-22(350mg)를 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고, 중간체 3-아미노-2,6-피페리딘디온(157mg, 1.23mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(318mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후 여과하고, 여액을 감압농축하여 유기용매를 제거하여 잔류물을 얻었고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-23을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 429.1。
참조예24：중간체 I-24의 제조
Figure pct00273
중간체 1-23(200mg, 0.467mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(160mg, 1.40mmol)을 첨가하였다. 상온에서 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-24를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 329.2.
참조예25：중간체 I-25의 제조
Figure pct00274
중간체 1-4(1.00g, 4.13mmol), 중간체 1-2(2.09g, 4.96mmol) 및 인산칼륨(2.63g, 12.4mmol)을 디옥산(100mL) 및 물(20mL)에 용해시켰다. 아르곤가스의 보호하에 교반하면서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(302mg, 0.41mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후, 감압농축하여 유기용매를 제거하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-25를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 458.3.
참조예26：중간체 I-26의 제조
Figure pct00275
중간체 1-25(300mg, 0.655mmol)를 에틸아세테이트(30mL)에 용해시키고, 2-요오도옥시벤조산(1.47g, 5.24mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축하여 중간체 I-26의 조질의 생성물을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 456.0.
참조예27：중간체 I-27의 제조
Figure pct00276
tert-부틸 3-플루오로-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(50mg, 1.70mmol)를 디클로로메탄(5ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(3mL)을 첨가하였다. 질소가스의 보호하에 반응액을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응액을 농축하여 중간체 I-27의 조질의 생성물을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
참조예28：중간체 I-28의 제조
Figure pct00277
중간체 I-27(179mg, 1.70mmol), p-브로모요오도벤젠(482mg, 1.70mmol), L-프롤린(78mg, 0.68mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(1.18g, 8.54mmol) 및 요오드화제1구리(65mg, 0.34mmol)를 첨가하였다. 질소가스의 보호하에 반응액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트(60mL)를 첨가하여 희석시켰다. 유기상을 물(30mL) 및 포화식염수(30mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-28을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+：260.0.
참조예29：중간체 I-29의 제조
Figure pct00278
중간체 1-28(200mg, 0.77mmol)을 디클로로메탄(6ml)에 용해시키고, Dess Martin의 산화제(388mg, 0.92mmol)를 첨가하였다. 질소가스의 보호하에 반응액을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-29를 얻었다.
참조예30：중간체 I-30의 제조
Figure pct00279
중간체 I-29(200mg), N-Boc 피페라진(218mg, 1.17mmol)을 1,2-디클로로에탄(6mL)에 용해시키고, 빙초산(20mg) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(331mg, 1.56mmol)를 첨가하였다. 질소가스의 보호하에 반응액을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응액을 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-30을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+：428.0.
참조예31：중간체 I-31의 제조
Figure pct00280
중간체 1-30(50mg, 0.12mmol), 중간체 1-2(59mg, 0.14mmol) 및 탄산칼륨(40mg, 0.29mmol)을 디옥산/물(부피 4mL: 1mL)에 용해시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(8mg, 0.011mmol)를 첨가하였다. 질소가스의 보호하에 반응액을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시키고, 감압농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-31을 얻었다.
참조예32：중간체 I-32의 제조
Figure pct00281
중간체 1-31(45mg, 0.070mmol)을 디클로로메탄(4ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2ml)을 첨가하였다. 질소가스의 보호하에 반응액을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응액을 농축하여 중간체 I-32의 조질의 생성물을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC-MS (ESI) [M+H]+：544.3.
참조예33：중간체 I-33의 제조
Figure pct00282
25℃에서 중간체 I-2(150.00mg, 0.35mmol)를 디옥산(8mL) 및 물(2mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(147.13mg, 1.06mmol), 2-요오드-5-브로모피리미딘(122.50mg, 0.43mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(51.95mg, 0.071mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 질소가스의 보호하에, 반응액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 물(10mL)을 가하여 희석시키고, 에틸아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화식염수(10mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-33을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+：453.0.
참조예34：중간체 I-34의 제조
Figure pct00283
25℃에서 중간체 I-33(140.00mg, 0.31mmol)을 디메틸술폭시드(5mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(128.54mg, 0.93mmol), 3-하이드록시메틸-아제티딘(32.26mg, 0.37mmol), L-프롤린(7.18mg, 0.062mmol), 요오드화제1구리(11.81mg, 0.062mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 질소가스로 3회 치환하고, 질소 벌룬 분위기에서 90℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 물(10mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화식염수(10mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-34를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+：460.2.
참조예35：중간체 I-35의 제조
Figure pct00284
25℃에서 옥살릴클로라이드(22.85mg, 0.18mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 후, -60℃로 냉각시키고, 디메틸술폭시드(28.36mg, 0.36mmol)를 천천히 첨가하고, -60℃에서 반응액을 0.5시간 동안 교반하였다. 중간체 1-34(50.00mg, 0.11mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액을 첨가하고, -60℃에서 0.5시간 동안 더 교반하였다. 트리에틸아민(55.65mg, 0.55mmol)을 첨가하고, -60℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 반응액을 상온으로 높이고, 물(10mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(10mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화식염수(10mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-35를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+：458.2.
참조예36：중간체 I-36의 제조
Figure pct00285
25℃에서, 중간체 I-35(45.00mg, 0.098mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시킨 후, 1-Boc-피페라진(27.94mg, 0.15mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(42.39mg, 0.20mmol), 빙초산(0.60mg, 0.0098mmol)을 순차적으로 첨가하고 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(10mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화식염수(10mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-36을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+：628.4。
참조예37：중간체 I-37의 제조
Figure pct00286
25℃에서 중간체 I-36(25.00mg, 0.040mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하였다. 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하여 중간체 I-37의 조질의 생성물을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC-MS (ESI) [M+H]+：528.3.
참조예38：중간체 I-38의 제조
Figure pct00287
4,5-디플루오로프탈산 무수물(1.00g, 5.43mmol)을 빙초산(20.0mL)에 용해시킨 후, 교반하면서 아세트산나트륨(894mg, 10.9mmol) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산염(894mg, 5.43mmol)을 순차적으로 첨가하였다 . 아르곤가스의 보호하에 반응 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후, 물(100mL)에 부어 다량의 고체를 석출시킨 후, 흡인여과하고, 필터 케이크를 물(10.0mL×2)로 세척한 다음, 필터 케이크를 건조시켜 중간체 I-38을 얻었다.
참조예39：중간체 I-39의 제조
Figure pct00288
중간체 I-38(1.40g, 4.76mmol)을 무수 디메틸술폭시드(20.0mL)에 용해시킨 후, 디이소프로필에틸아민(1.23g, 9.52mmol) 및 1-tert-부톡시카르보닐 피페라진(887mg, 4.76mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 아르곤가스의 보호하에 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시키고, 물(100mL)에 부은 다음, 에틸아세테이트(50.0mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화식염수(50.0mL×2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 여액을 감압농축하여 유기용매를 제거하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-39를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H-56]+ 405.2.
참조예40：중간체 I-40의 제조
Figure pct00289
중간체 1-39(600mg, 1.30mmol)를 디옥산(25.0mL) 염산염 용액에 용해시켰다. 아르곤가스의 보호하에 상온에서 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압농축하여 유기용매를 제거하고, 잔류물을 물(100mL)에 첨가한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응계의 pH를 8.0으로 조절하였다. 디클로로메탄(50.0mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합하고, 포화식염수(50.0mL×2)로 세척하였으며, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 여액을 감압농축하여 유기용매를 제거하여 중간체 I-40의 조질의 생성물을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 361.2.
참조예41：중간체 I-41의 제조
Figure pct00290
상온에서 중간체 I-3(230.00mg), 3,6-디클로로피리다진(589.93mg, 3.960mmol) 및 탄산칼륨(1.09g, 7.920mmol)을 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시켰다. 80℃의 오일 배스에서 3시간 동안 교반하였다. 상온으로 자연 냉각시킨 후, 물(20.0mL)을 가하여 희석시키고, 에틸아세테이트(20.0mL×3)로 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-41을 얻었다.
참조예42：중간체 I-42의 제조
Figure pct00291
-78℃에서 옥살릴 클로라이드(305.16mg, 2.400mmol)를 디클로로메탄(10.0mL)에 용해시킨 후, 디메틸술폭시드(250.47mg, 3.210mmol)를 천천히 적가한 다음, -78℃의 온도를 유지하면서 0.5시간 동안 교반하였다. 중간체 I-41(160.00mg, 0.801mmol)을 디클로로메탄(5.0mL)에 용해시킨 후 상기 반응계에 적가하고, -78℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 반응계에 트리에틸아민(486.61mg, 4.810mmol)을 적가하고, 0.5시간 동안 교반한 다음 상온으로 자연적으로 온도를 높였다. 물(30.0mL)을 가하여 희석시키고, 디클로로메탄(20.0mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-42를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+：197.8。
참조예43：중간체I-43의 제조
Figure pct00292
상온에서 중간체 I-42(150.00mg, 0.76mmol) 및 N-Boc 피페라진(155.51mg, 0.83mmol)을 1,2-디클로로에탄(15.0mL)에 용해시킨 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(377.61mg, 1.60mmol)를 첨가하였다. 상온에서 반응액을 3시간 동안 교반하였다. 물(30.0mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(30.0mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-43을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+：368.3.
참조예44：중간체 I-44의 제조
Figure pct00293
질소가스의 보호하에, 중간체 1-43(50.00mg, 0.136mmol), 1-2(68.94mg, 0.163mmol), [1,1''-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드(9.93mg, 0.014mmol), 탄산칼륨(46.96mg, 0.340mmol)을 1,4-디옥산/물(4.0mL/1.0mL)에 현탁시켰다. 80℃의 오일 배스에서 3시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 흡인여과하여 불용물을 제거하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-44를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+：628.4.
참조예45：중간체 I-45의 제조
Figure pct00294
상온에서 중간체 1-44(60.00mg, 0.096mmol)를 디클로로메탄(2.0mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(1.0mL)을 첨가하였다. 상온에서 반응액을 1시간 동안 교반한 다음, 반응액을 농축하여 중간체 I-45의 조질의 생성물을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC-MS (ESI) [M+H]+：528.3.
참조예46：중간체 I-46의 제조
Figure pct00295
상온에서 중간체 I-3(694.00mg)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(2.42g, 23.90mmol), 벤질 클로로포르메이트(1.36g, 7.97mmol)를 상온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물(50mL)에 붓고, 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-46을 얻었다.
참조예47：중간체 I-47의 제조
Figure pct00296
옥살릴클로라이드(773.60mg, 6.10mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시킨 후, 질소가스의 보호하에 -60℃에서 무수 디메틸술폭시드(2.16g, 27.71mmol)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 중간체 1-46(1.23g, 5.54mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액을 첨가하고, 반응물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(2.80g, 27.71mmol)을 첨가하고 적가한 다음 반응온도를 천천히 상온으로 높이고, 반응액을 물(50mL)에 붓고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 중간체 1-47의 조질의 생성물을 얻었고, 이를 정제 하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
참조예48：중간체 I-48의 제조
Figure pct00297
상온에서 중간체 I-47(1.25g), N-Boc 피페라진(1.58g, 8.55mmol)을 디클로로에탄(15mL)에 용해시킨 후, 아세트산(684.77mg, 11.40mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.81g, 8.55mmol)를 첨가하였다. 반응액을 상온에서 밤새 교반하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액(30mL)에 붓고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-48을 얻었다.
참조예49：중간체 I-49의 제조
Figure pct00298
상온에서 중간체 I-48(1.70g, 4.36mmol)을 메탄올(20mL)에 용해시킨 후, 팔라듐카본(500mg, 질량분율 10%)을 첨가하였다. 수소가스 분위기에서 반응액을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축하여 중간체 I-49의 조질의 생성물을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
참조예50：중간체 I-50의 제조
Figure pct00299
상온에서 중간체 I-49(100.00mg), 2-플루오로-5-브로모피리딘(103.38mg, 0.59mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(162.36mg, 1.17mmol)을 첨가하였다. 질소가스의 보호하에 반응액을 가열하고 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시키고, 물(50mL)에 붓고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-50을 얻었다.
참조예51：중간체 I-51의 제조
Figure pct00300
상온에서 중간체 I-50(110.00mg, 0.27mmol), I-2(112.76mg, 0.27mmol)를 디옥산 및 물(5mL/2mL)에 용해시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(19.74mg, 0.027mmol) 및 탄산칼륨(111.78mg, 0.81mmol)을 첨가하였디. 질소가스의 보호하에 80℃에서 반응액을 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시키고, 물(50mL)에 붓고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-51을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+　627.4.
참조예52：중간체 I-52의 제조
Figure pct00301
상온에서 중간체 1-51(100mg, 0.159mmol)을 염화수소의 에틸아세테이트 용액(3M, 8mL)에 용해시켰다. 반응액을 상온에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응액을 농축하여 중간체 I-52의 조질의 생성물을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LCMS (ESI) [M+H]+ 527.3.
참조예53：중간체 I-53의 제조
Figure pct00302
상온에서 중간체 I-2(75.00mg, 0.18mmol), 2,5-디클로로피라진(52.86mg, 0.35mmol)을 테트라하이드로퓨란 및 물(5mL/2mL)에 용해시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(20.50mg, 0.018mmol) 및 탄산칼륨(73.56mg, 0.53mmol)을 첨가하였다. 질소가스의 보호하에 80℃에서 반응액을 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시키고, 물(50mL)에 붓고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-53을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+　441.2.
참조예54：중간체 I-54의 제조
Figure pct00303
상온에서 중간체1-53(70.00mg, 0.17mmol), 1-49(52.41mg, 0.21mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(70.91mg, 0.51mmol)을 첨가하였다. 질소가스의 보호하에, 반응액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시키고, 물(50mL)에 붓고, 다음 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-54를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+　628.4.
참조예55：중간체 I-55의 제조
Figure pct00304
상온에서 중간체 I-54(60.00mg, 0.096mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산을 1mL 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 다음, 중간체 1-55의 조질의 생성물을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
참조예56：중간체 I-56의 제조
Figure pct00305
5-브로모-3-클로로피리딘-2-카보니트릴(2.00g, 9.20mmol)을 N-메틸피롤리돈(80.0mL)에 용해시킨 후, 중간체 3,3-디메틸디하이드로인돌-2-온(1.48g, 9.20mol), 요오드화제1구리(350mg, 1.84mol), N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(523mg,3.68mmol) 및 무수 아세트산 칼륨(2.71g, 27.6mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 아르곤가스의 보호하에, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 식힌 후, 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-56을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 298.1.
참조예57：중간체 I-57의 제조
Figure pct00306
중간체 I-56(1.35g, 4.53mmol)을 빙초산(20.0mL,5)에 용해시킨 후, 시스템을 0℃로 냉각시키고, 무수 아세트산나트륨(446mg, 5.44mmol)을 첨가하고, 브롬(796mg, 4.98mmol)의 빙초산(10.0mL) 용액을 적가하였다. 적가완료 후, 반응계를 아르곤가스로 보호하고, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 시스템의 pH를 8.0으로 조절하였다. 에틸아세테이트(30.0mL×3)로 생성물을 추출하고, 유기상을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 유기용매를 제거하여 중간체 I-57의 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 376.0.
참조예58：중간체 I-58의 제조
Figure pct00307
중간체 I-57(600mg, 1.59mmol)을 무수 디옥산(100mL)에 용해시킨 후, 비스(피나콜라토)디보론(485mg, 1.91mmol), 무수 아세트산 칼륨(312mg, 3.18mmol), [1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(23.3mg, 0.032mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응계를 아르곤가스로 보호하고, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압농축하여 용매를 제거하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-58을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 424.2.
참조예59：중간체 I-59의 제조
Figure pct00308
중간체 I-6(150mg, 0.366mmol)을 무수 디옥산과 물(15mL/5mL)의 혼합용매에 용해시킨 후, 중간체 I-58(186mg, 0.439mmol), 무수 인산칼륨(233mg, 1.10mmol), [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(4.77mg, 0.00732mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응계를 아르곤가스로 보호하고, 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압농축하여 용매를 제거하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-59를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 627.3.
참조예60：중간체 I-60의 제조
Figure pct00309
중간체 I-59(110mg, 0.175mmol)를 무수 디클로로메탄(2.00mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(0.60mL)을 첨가하고, 반응계를 아르곤가스로 보호하고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압농축하여 용매를 제거하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-60을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 527.2.
참조예61：중간체 I-61의 제조
Figure pct00310
4-피라졸보론산 피나콜 에스테르(2.00g, 10.3mmol), p-브로모요오도벤젠(4.39g, 15.5mmol), 인산칼륨(4.37g, 20.6mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(377mg, 0.52mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 및 물(4mL)에서 혼합시켰다. 반응 혼합물을 상온에서 아르곤가스로 3회 치환한 후, 아르곤가스의 보호하에 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물(200mL)에 붓고, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하였으며, 유기상을 합하고, 포화식염수(50mL)로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축 건조시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-61을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 223.2.
참조예62：중간체 I-62의 제조
Figure pct00311
상온에서 tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트(2g, 8.68mmol) 및 사브롬화탄소(3.15g, 9.50mmol)를 무수 디클로로메탄(20mL)에 첨가한 후, 트리페닐포스핀(2.51g, 9.57mmol)의 디클로로메탄(8mL) 용액을 첨가하였다. 반응계를 질소가스의 보호하에 상온에서 밤새 교반하였다. 유기용매를 감압하고 제거하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 I-62를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+293.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45 - 3.22 (m, 6H), 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.25 (m, 4H), 1.61 - 1.43 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
참조예63：중간체 I-63의 제조
Figure pct00312
중간체 I-61(270mg, 1.21mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 혼합물에 수소화나트륨(72.8mg, 1.82mmol, 60% 순도의 미네랄 오일)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하고, 상온에서 중간체 I-62(355mg, 1.21mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(50mL)에 붓고, 에틸아세테이트(15mL×3)로 추출하고, 유기상을 합하고, 포화식염수(30mL)로 세척하였으며, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 중간체 I-63의 조질의 생성물을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LCMS (ESI) [M+H]+435.1.
참조예64：중간체 I-64의 제조
Figure pct00313
중간체 1-63(200mg), 중간체 1-2(233mg, 0.551mmol), 인산칼륨(195mg, 0.918mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(16.8mg, 0.0230mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 및 물(2mL)에서 혼합시켰다. 상온에서 반응 혼합물을 아르곤가스로 3회 치환한 후, 아르곤가스의 보호하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물(100mL)에 붓고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였으며, 유기상을 합하고, 포화식염수(30mL)로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하고 건조시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-64를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 651.2.
참조예65：중간체 I-65의 제조
Figure pct00314
중간체 I-64(200mg)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시킨 후, 상온에서 다이옥산(4M, 1mL) 중 염화수소 용액(4 M, 1mL)을 교반하면서 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-65를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 551.3.
참조예66：중간체 I-66의 제조
Figure pct00315
1-tert-부톡시카르보닐-4-(3-히드록시프로판)피페라진(2.00g, 8.19mmol) 및 사브롬화탄소(2.99g, 9.01mmol)를 테트라하이드로푸란(60mL)에 혼합시키고, 아르곤가스로 치환한 후, 0℃에서 트리페닐포스핀(2.36g, 9.01mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 아르곤가스 분위기에서 밤새 상온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-66을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.02 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
참조예67：중간체 I-67의 제조
Figure pct00316
중간체 I-61(200mg, 0.897mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고, 0℃에서 혼합물에 수소화나트륨(54.0mg, 1.35mmol, 60% 순도의 미네랄 오일)을 첨가하였다. 상온에서 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 상온에서 중간체 I-66(276mg, 0.897mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(50mL)에 붓고, 에틸아세테이트(15mL×3)로 추출하고, 유기상을 합하고, 포화식염수(30mL)로 세척하였으며, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 중간체 I-67의 조질의 생성물을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LCMS (ESI) [M+H]+449.2.
참조예68：중간체 I-68의 제조
Figure pct00317
중간체 1-67(200mg), 중간체 1-2(226mg, 0.53mmol), 인산칼륨(189mg, 0.89mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(16.3mg, 0.023mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 및 물(0.5mL)에서 혼합시켰다. 상온에서 아르곤가스로 3회 치환한 후, 아르곤가스의 보호하에 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 포화식염수(50mL)에 붓고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과하고, 여액을 감압농축하고 건조시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-68을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 665.3.
참조예69：중간체 I-69의 제조
Figure pct00318
중간체 I-68(130mg, 0.195mmol)을 디클로로메탄(1mL)에 용해시킨 후, 상온에서 염화수소 메탄올 용액(3M, 2.5mL)을 적가하였다. 상온에서 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 다음 감압하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-69를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 565.3.
참조예70：중간체 I-70의 제조
Figure pct00319
25℃에서 중간체 I-3(3.00g)을 N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(6.64g, 48.07mmol), 2,6-디플루오로피리딘(2.21g, 19.23mmol)을 순차적으로 첨가한 후, 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(50mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화식염수(50mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과하고, 여액을 감압농축하고 건조시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-70을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 183.2.
참조예71：중간체 I-71의 제조
Figure pct00320
25℃에서 중간체 I-70(1.90g, 10.43mmol)을 디클로로메탄(50mL)에 용해시킨 후, 0℃로 냉각시키고, N-브로모숙신이미드(1.86g, 10.43mmol)를 첨가한 후, 0℃에서 10분 동안 반응시켰다. 물(50mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(50mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화식염수(50mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과하고, 여액을 감압농축하고 건조시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-71을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 3.86 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 1H), 2.77 (s, 1H).
참조예72：중간체 I-72의 제조
Figure pct00321
25℃에서 옥살릴 클로라이드(855.55mg, 6.74mmol)를 디클로로메탄(50mL)에 용해시킨 후, -60℃로 냉각하고, 디메틸술폭시드(1.09g, 13.90mmol)를 첨가한 다음, -60℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 중간체 1-71(1.10g, 4.21mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 첨가한 후하고, -60℃에서 0.5시간 반응시켰다. 트리에틸아민(2.13g, 21.07mmol)을 첨가하고, -60℃에서 0.5시간 반응시킨 다음, 상온에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 물(50mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(50mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화식염수(50mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과하고, 여액을 감압농축하고 건조시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-72를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 259.0.
참조예73：중간체 I-73의 제조
Figure pct00322
25℃에서 중간체 I-72(1.00g, 3.86mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시킨 후, 1-Boc-피페라진(1.08g, 5.79mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.64g, 7.72mmol), 빙초산(23.42mg, 0.39mmol)을 순차적으로 첨가한 다음, 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 물(20mL)을 첨가하고 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화식염수(20mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과하고, 여액을 감압농축하고 건조하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-73을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 429.2.
참조예74：중간체 I-74의 제조
Figure pct00323
25℃에서, 중간체 I-73(150.00mg, 0.35mmol)을 디옥산(8mL) 및 물(2mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(144.86mg, 1.05mmol), 중간체 1-2(177.23mg, 0.42mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(50.52mg, 0.070mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 질소가스로 3회 치환한 후, 질소 벌룬 분위기에서 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 물(10mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화식염수(10mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과하고, 여액을 감압농축하고 건조시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-74를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 645.4.
참조예75：중간체 I-75의 제조
Figure pct00324
25℃에서 중간체 I-74(120.00mg, 0.19mmol)를 디클로로메탄(4mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 감압농축하고 건조시켜 조질의 중간체 I-75를 얻었으며, 이를 다음 단계 반응에 직접 투입하였다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 545.3.
참조예76：중간체 I-76의 제조
Figure pct00325
25℃에서 중간체 I-73(100.00mg, 0.23mmol)을 디옥산(8mL) 및 물(2mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(96.74mg, 0.70mmol), 중간체 I-16(127.53mg, 0.28mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(33.92mg, 0.047mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 질소가스로 3회 치환한 후, 질소 벌룬 분위기에서 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 물(10mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화식염수(10mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과하고, 여액을 감압농축하고 건조시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 크로마토그래피로 분리 정제하여 중간체 1-76을 얻었다.
LC-MS(ESI) [M+H]+ 679.4.
참조예77：중간체 I-77의 제조
Figure pct00326
25℃에서 중간체 I-76(110.00mg, 0.16mmol)을 디클로로메탄(4mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 감압농축하고 건조시켜 조질의 중간체 I-77을 얻었고, 이를 다음 단계 반응에 직접 투입하였다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 579.3.
실시예의 제조:
실시예1：화합물 1의 제조
Figure pct00327
25℃에서, 중간체 I-8(650.00mg, 1.24mmol)을 디메틸술폭시드(8mL)에 용해시킨 후, 중간체 I-9(408.81mg, 1.48mmol), N,N-디이소프로필에틸아민( 480.81mg, 3.72mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시키고 크로마토그래피로 분리 정제하여 표적 화합물 1을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+：782.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 3H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.01 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 4H), 2.92 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.51 (t, J = 11.7 Hz, 6H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.39 (s, 6H).
실시예2：화합물 2의 제조
Figure pct00328
중간체 1-14(140mg)를 DMSO(8mL)에 용해시킨 후, 중간체 1-9(74mg, 0.27mmol) 및 디이소프로필에틸아민(103mg, 0.80mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 여과하고, 여과액을 분취용 HPLC(포름산 함유)로 정제하여 화합물 2를 얻었다.
LC-MS(ESI) [M+H]+ 778.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.40(s, 포름산에서), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 -7.30 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.20-3.80 (m, 4H), 3.56 - 3.42 (m, 9H), 3.03 - 2.80 (m, 4H), 2.69 - 2.59 (m, 4H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.46 (s, 6H).
실시예3：화합물 3의 제조
Figure pct00329
중간체 I-18(80mg)을 N-메틸피롤리돈(10mL)에 용해시킨 후, 중간체 I-9(50mg, 0.181mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(90mg, 0.697mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 여과하고, 여과액을 분취용 HPLC(포름산 함유)로 정제하여 화합물 3을 얻었다.
LC-MS(ESI) [M+H]+ 816.4.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.08(s, 1H), 8.37(brs, 2H), 8.20(s, 1H), 8.09(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.75 - 7.66(m , 2H), 7.55 - 7.43(m, 3H), 7.36(s, 1H), 7.27(d, J = 7.3Hz, 1H), 7.05(d, J = 5.9Hz, 1H), 6.51(d, J = 6.0Hz, 2H), 5.08(d, J = 11.3Hz, 1H), 3.99(s, 2H), 3.49(d, J = 26.9Hz, 10H), 3.05 - 2.82(m2, 3H), 2.70(m2, 3H) s, 3H), 2.05-2.01(m, 1H), 1.48(s, 6H).(포름산 함유)
실시예4：화합물 4의 제조
Figure pct00330
중간체 I-24(70.0mg, 0.213mmol)를 디클로로메탄/메탄올(20mL, 부피비 10:1)에 용해시킨 후, 중간체 I-26(97.1mg, 0.213mmol), 아세트산나트륨(26.0mg, 0.317mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(68.0mg, 0.321mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 분취용 HPLC(포름산 함유)로 분리 정제하여 화합물 4를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 768.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 4H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.05 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 51.3, 17.0 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 4H), 3.03 - 2.85 (m, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 3H), 2.55 (d, J = 2.2 Hz, 4H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.46 (s, 6H).
실시예5：화합물 5의 제조
Figure pct00331
중간체 I-32(38mg), I-9(25mg, 0.090mmol) 및 디이소프로필에틸아민(100 L)을 디메틸술폭시드(3mL)에 용해시킨 후, 질소가스의 보호하에, 130℃에서 반응액을 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 분취용 HPLC(포름산 함유)를 사용하여 화합물 5를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+：800.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.09 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 3H), 7.59 - 7.43 (m, 3H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 17.8, 9.0 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 21.3, 8.9 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 3.02 - 2.81 (m, 3H), 2.68 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.01 (td, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 6H).
실시예6：화합물 6의 제조
Figure pct00332
25℃에서, 중간체 I-37(25.00mg)을 디메틸술폭시드(2mL)에 용해시킨 후, 중간체 I-9(13.26mg, 0.048mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(25.85mg, 0.20mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시키고, 분취용 HPLC(포름산 함유)를 사용하여 화합물 6을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+：784.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 2H), 8.12 (s, 2H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.07 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 17.3, 14.1, 5.5 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 6H), 2.02 (dp, J = 11.3, 3.9, 3.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H).
실시예7：화합물 7의 제조
Figure pct00333
중간체 I-26(80.0mg, 0.175mmol)을 메탄올(10mL)에 용해시킨 후, 중간체 I-40(69.4mg, 0.175mmol), 아세트산나트륨(28.7mg, 0.350mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(37.1mg, 0.175mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 잔류물을 얻었고, 분취용 HPLC(포름산)로 정제하여 화합물 7을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 800.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.95 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.95 - 2.49 (m, 7H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.53 (s, 6H).
실시예8：화합물 8의 제조
Figure pct00334
상온에서 중간체 I-45(50.00mg), I-9(31.39mg, 0.114mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(122.38mg, 0.947mmol)을 디메틸술폭시드(3.0mL)에 용해시켰다. 110℃에서 반응 혼합물을 오일 배스에서 16시간 동안 교반하였다. 상온으로 자연 냉각시킨 후 분취 분리 정제하여 화합물 8을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+：784.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 4H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 5H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.48 (s, 6H).
실시예9：화합물 9의 제조
Figure pct00335
중간체 I-52(90mg), 중간체 I-9(58.59mg, 0.212mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(233.72μL, 1.41mmol)을 디메틸술폭시드(2mL)에 용해시킨 후, 110℃에서 반응액을 16시간 동안 교반하였다. 대부분의 N,N-디이소프로필에틸아민을 감압하여 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 분리하여 화합물 9를 얻었다.
LCMS (ESI) [M+H]+ 783.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 7.79-7.86 (m, 1H), 7.64 -7.78 (m, 3H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 6.43-6.50 (m, 1H), 5.02-5.13 (m, 1H), 4.03-4.13 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 2H), 3.45 (br. s., 4H), 2.82-3.05 (m, 2H), 2.51-2.69 (m, 8H), 1.95-2.06 (m, 1H), 1.46 (s, 6H).
실시예10：화합물 10의 제조
Figure pct00336
상온에서 중간체 I-55(50.00mg)를 디메틸술폭시드(2mL)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(1mL) 및 중간체 I-9(52.31mg, 0.19mmol))를 첨가하였다. 반응액을 질소가스의 보호하에 130℃에서 밤새 교반하였다. 대부분의 N,N-디이소프로필에틸아민을 감압하여 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 분리하여 화합물 10을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+　784.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 21.8, 1.7 Hz, 2H), 7.86 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.63 (m, 2H), 7.42 - 7.16 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.88 - 3.67 (m, 2H), 3.45 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.89 (ddd, J = 17.3, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75-2.30 (m, 6H), 2.14 - 1.88 (m, 1H), 1.47 (s, 6H).
실시예11：화합물 11의 제조
Figure pct00337
중간체 I-60(110mg)을 DMSO(5.00mL)에 용해시킨 후, 중간체 I-9(61.9mg, 0.22mmol), 디이소프로필에틸아민(88.9mg, 0.69mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응계를 아르곤가스로 보호하고, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC(포름산 함유)로 분리 정제하여 화합물 11을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 783.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 12.7, 5.6 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 4H), 3.06 - 2.79 (m, 4H), 2.69 - 2.55 (m, 4H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.48 (s, 6H).
실시예12：화합물 12의 제조
Figure pct00338
중간체 1-65(70.0mg, 0.127mmol), 중간체 1-9(42.0mg, 0.152mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(32.8mg, 0.254mmol)을 디메틸술폭시드(1.5mL)에 용해시킨 후, 80℃에서 반응액을 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 30℃로 냉각시키고, 분취용 HPLC(포름산 함유)를 사용하여 화합물 12를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 807.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 6H), 2.89 - 2.79 (m, 3H), 2.63 - 2.57 (m, 4H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.48 (s, 6H).
실시예13：화합물 13의 제조
Figure pct00339
중간체 1-69(90.0mg, 0.159mmol), 중간체 1-9(52.8mg, 0.191mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(103mg, 0.795mmol)을 디메틸술폭시드(2mL)에 용해시킨 후, 반응액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 20℃로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 분취용 HPLC(포름산 함유)에 의해 화합물 13을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 821.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.59 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.45 (s, 8H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.34 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 3H), 1.48 (s, 6H).
실시예14：화합물 14의 제조
Figure pct00340
25℃에서, 중간체 I-75(120.00mg)를 디메틸술폭시드(2mL)에 용해시킨 후, 중간체 I-9(63.53mg, 0.23mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(122.79mg, 0.95mmol)을 순차적으로 첨가하고, 120℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 20℃로 냉각시키고, 직접 분취용 HPLC(포름산 함유)에 의해 화합물 14를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 801.4.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 10.5, 8.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.95 -2.80 (m, 1H), 2.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 6H), 2.02 (ddt, J = 10.8, 6.0, 3.5 Hz, 1H), 1.45 (s, 6H).
실시예15：화합물 15의 제조
Figure pct00341
25℃에서, 중간체 I-77(110.00mg)을 디메틸술폭시드(2mL)에 용해시킨 후, 중간체 I-9(52.48mg, 0.19mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(103.40mg, 0.80mmol)을 순차적으로 첨가하고, 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 20℃로 냉각시키고, 직접 분취용 HPLC(포름산 함유)에 의해 화합물 15를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 835.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 10.5, 8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 6H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 1.46 (s, 6H).
실험예1: 안드로겐 수용체In-Cell-Western 측정
해당 측정은 Lncap 세포에서 화합물 성능을 평가하였다. 하기 분석 절차에 따라 In-Cell-Western으로 세포내 안드로겐 수용체를 측정하였다.
poly-D-Lysin 전처리된 96웰 세포 배양 플레이트(Corning 3599)에서, LNcap 세포를 100μL/웰 부피의 LNcap 세포 측정 배지에 30,000개 세포/웰로 접종하였다[페놀 레드가 함유된 DMEM(Gibco 카탈로그 번호: 11995065); 소태아혈청 FBS(Gibco 카탈로그 번호: 10099141C]. 세포를 적어도 2일 동안 배양하였다.
1. 우선 화합물로 세포를 처리하였다. 하기 방법에 따라 폴리프로필렌 플레이트를 사용하여 세포 배양 플레이트에 함유된 DMSO가 0.5%로 희석되도록 화합물을 DMSO 및 세포 배양 배지로 구배 희석시켰다.
(1) (i) DMSO에서 200Х 저장액 플레이트 준비하였다. (ii) DMSO로 10mM 저장액을 1:4 희석(10μL 저장액 + 40μL DMSO) = 2000μM을 제 2행에 넣었다. (iii) 제2행에서 제9행까지1:4(10μL protac+40μL DMSO) 구배 희석하여, 2000μM 기준 화합물에 대해 제1행을 보류하여 사용하고, DMSO에 대해 제10행을 예약하였다. (iv) 총 8개 농도(해당 200Х플레이트의 최종 농도는 2000μM, 400μM, 80μM 등)이다. (2) (i) 배양 배지에서 3Х저장액을 제조하였다. (ii) 3μL의 200Х 저장액을 197μL의 배지(12채널 피펫 사용, 제1행부터 제10행까지)에 옮겨, 즉 3Х 저장액 플레이트를 제조하였다. (iii) 해당 저장액 플레이트를 골고루 혼합하였다. (3) (i) Vcap 세포의 배지를 새로운 배지, 100μL 부피의 배지로 교체하였다. (ii) 골고루 혼합된 3Х저장액을 세포 배양 플레이트로 옮겼다(12채널 피펫을 사용하여 제1행에서 제10행까지 50μL의 저장액을 옮김). (iii) 24시간 동안 세포를 배양하였다.
2. 화합물 처리 후 세포내 안드로겐 수용체의 발현량을 검출하여 다음 방법에 따라 측정하였다.
(1) (i) 동일한 부피의 8% 파라포름알데히드를 세포 배양 플레이트에 첨가하여 세포를 고정하였다. 세포 플레이트의 용액을 버리고, PBS로 3회 세척하였다. (ii) Triton 용액을 준비하였다(저장액을 1:1000로 희석). 세포 플레이트에 있는 용액을 버리고, 각 웰에 200μL의 Triton 희석액을 첨가하였다. (iii) 2Хblocking 용액(10Х blocking 저장액을 1:4 희석)을 준비하였다. 세포 플레이트의 용액을 버리고, 각 웰에 100μL 부피의 2Хblocking 용액을 추가하였다. (iv) 1차 항체 용액(Androgen receptor Rabbit mAb, Cell Signaling Technology 카탈로그 번호. 5153, 1:1000 희석)을 제조하였다. 세포 플레이트의 용액을 버리고, 각 웰에 100μL 부피의 1차 항체 희석액을 첨가하고 밤새 4도에서 배양하였다. (v) 1차 항체 용액을 버리고, 1ХWash buffer로 세포 플레이트를 세척하였다. (vi) 이차 항체 용액(Goat anti Rabbit IgG (H+L) Secondary Antibody, HRP, Thermo 카탈로그 번호: 31460, 1:5000 희석)을 제조하고, 각 웰에 100μL 부피의 이차 항체 희석액을 첨가하여 배양하였다. (vii) 세포 플레이트에 있는 이차 항체 용액을 버리고, 1ХWash buffer로 세포 플레이트를 세척하였다. (viii) TMB 현상액(BD 카탈로그 번호: 550534)을 제조하고, 각 웰에 100μL 부피의 현상액을 첨가하였다. (ix) 50μL 부피의 정지 용액(BD 카탈로그 번호: 550534)을 각 웰에 첨가하였다. (x) OD 450nm 및 570nm에서의 흡광도를 EnVision으로 판독하였다. (2) (i) 각 웰의 세포수에 대한 정규화된 분석을 하였다. 세포 플레이트의 용액을 버리고, wash buffer로 3회 세척하였다. (ii) Janus 희석액(1:3 희석액)을 제조하였다. (iii) 각 웰에 50μL 부피의 희석액을 첨가하여 배양하였다. (iv) 플레이트에 있는 용액을 버리고, 탈이온수로 세척하였다. (v) 1M 염산(농염산은 1:24로 희석)을 준비하고, 각 웰에 200μL 부피의 염산 희석액을 추가하여 세포를 처리하였다. (vi) Flex Station으로 OD 595nm에서의 흡광도를 판독하였다. (vii) 얻어진 판독값으로, 안드로겐 수용체 발현에 대한 시험 화합물의 효과를 계산하였다. 실험 결과는 표 1에 나타낸 바와 같다.
LnCaP 세포에서 안드로겐 수용체의 분해 활성에 대한 화합물 평가
화합물 번호 DC50（nM） Dmax（%）
1 90.27 82
3 87.13 89
4 108.37 91
7 72.12 75
11 74.65 74
12 78.81 75
13 73.38 100
14 66.30 93
15 3.49 67
Dmax: LnCaP 세포에서 AR의 최대 분해 정도. DC50: LnCaP 세포에서 AR의 최대 분해의 절반을 달성하는 데 필요한 화합물의 농도.
실험예2: LNcap FGC 세포 증식에 대한 화합물의 억제 효과 측정
종양 세포주 LNcap FGC(ATCC Cat. No. CRL-1740)를 10% FBS를 함유하는 RPMI 1640(Gibco 카탈로그 번호 10099-141C) 및 DMEM(Gibco 카탈로그 번호 11965-092) 배지로 각각 배양하였다.
측정 방법은 다음과 같다.
LNcap FGC 세포를 400개/웰의 세포 밀도, 20μL/웰의 부피로 384-웰 플레이트(Perkin Elmer 카달로그 번호 6007460)에 접종하고, 이산화탄소 인큐베이터(Thermo)에 넣어 밤새 배양한 후, 준비해둔 농도가 다른 5μL/웰 부피의 화합물 용액을 첨가하고, 동시에 해당 용매 대조군을 설정하고, 인큐베이터에 넣어 6일 동안 계속 배양한 다음, 세포 플레이트와 이의 내용물을 실온으로 되게 하고, 각 웰에 25μL의 Cell Titer Glor(Promega 카탈로그 번호 G7573) 시약을 첨가하였으며, 흔들면서 골고루 섞고 차광하여 10 내지 30분 동안 배양한 후, Envision 마이크로플레이트 리더(PerkinElmer)로 신호값을 검출하였다.
실험 데이터 처리 방법:
플레이트 위의 용매 대조군 웰로부터 화합물 처리 웰의 억제율(%)을 계산하고, GraphPad 프리즘을 사용하여 다양한 농도에 해당하는 억제율 데이터를 피팅하여 4-파라미터 비선형 로지스틱 공식에 의해 IC50 값을 계산하였다. 실험 결과는 표 2에 나타낸 바와 같다.
LnCaP 세포 증식에 대한 화합물의 억제 활성 평가
화합물 번호 IC50（nM） Emax（%）
1 66.08 91
2 89.08 98
3 54.79 93
5 95.71 93
6 76.71 99
9 35.51 100
10 39.38 100
12 81.95 68
14 60.65 100
Emax: LnCaP 세포 증식에 대한 최대 억제 정도. IC50: LnCaP 세포 증식의 최대 억제 정도의 절반을 달성하는 데 필요한 화합물의 농도.
실험예3: 안드로겐 수용체In-Cell-Western 측정
해당 측정은 VCap 세포에서 화합물 성능을 평가하였다. 하기 분석 절차에 따라In-Cell-Western으로 세포내 안드로겐 수용체를 측정하였다.
poly-D-Lysin 전처리된 96웰 세포 배양 플레이트(Corning 3599)에서, VCap 세포를 100μL/웰 부피의 VCap 세포 측정 배지에 50,000개 세포/웰로 접종하였다[페놀 레드가 함유된 DMEM(Gibco 카탈로그 번호: 11995065); 소태아혈청 FBS(Gibco 카탈로그 번호: 10099141C]. 세포를 적어도 2일 동안 배양하였다.
1. 우선 화합물로 세포를 처리하였다. 하기 방법에 따라 폴리프로필렌 플레이트를 사용하여 세포 배양 플레이트에 함유된 DMSO가 0.5%로 희석되도록 화합물을 DMSO 및 세포 배양 배지를 구배 희석시켰다.
(1) (i) DMSO에서 200Х 저장액 플레이트를 준비하였다. (ii) DMSO로 10mM 저장액을 1:4 희석(10μL 저장액 + 40μL DMSO) = 2000μM을 제2행에 넣었다. (iii) 제2행에서 제9행까지 1:4(10μL protac+40μL DMSO)로 구배 희석하고, 2000μM 기준 화합물에 대해 제1행을 보류하여 사용하고, DMSO에 대해 제10행을 예약하였다. (iv) 총 8개 농도(해당 200Х 플레이트의 최종 농도는 2000μM, 400μM, 80μM 등)이다. (2) (i) 배양 배지에서 3Х 저장액을 제조하였다. (ii) 3μL의 200Х 저장액을 197μL의 배지(12채널 피펫 사용, 제1행에서 제10행까지)에 옮겨, 즉 3Х저장액을 제조하였다. (iii) 저장액 플레이트를 골고루 혼합하였다. (3) (i) Vcap 세포의 배지를 새로운 배지, 100μL 부피의 배지로 교체하였다. (ii) 골고루 혼합된 3Х저장액을 세포 배양 플레이트로 옮겼다(12채널 피펫을 사용하여 제1행에서 제10행까지 50μL의 저장액을 옮김). (iii) 24시간 동안 세포를 배양하였다.
2. 화합물 처리 후 세포내 안드로겐 수용체의 발현량을 검출하여 다음 방법에 따라 측정하였다.
(1) (i) 동일한 부피의 8% 파라포름알데히드를 세포 배양 플레이트에 추가하여 세포를 고정하였다. 세포 플레이트의 고정액을 버리고, PBS로 3회 세척하였다. (ii) Triton 용액을 제조하였다(저장액의 1:1000로 희석). 세포 플레이트에 있는 용액을 버리고, 각 웰에 200μL의 Triton 희석액을 첨가하였다. (iii) 2Хblocking 용액(10Х blocking 저장액을 1:4 희석)을 제조하였다. 세포 플레이트의 용액을 버리고, 각 웰에 100μL 부피의 2Хblocking 용액을 첨가하였다. (iv) 1차 항체 용액(Androgen receptor Rabbit mAb, Cell Signaling Technology Cat. No. 5153, 1:1000 희석)을 제조하였다. 세포 플레이트의 용액을 버리고, 각 웰에 100μL 부피의 1차 항체 희석액을 첨가하고 밤새 4도에서 배양하였다. (v) 1차 항체 용액을 버리고, 1ХWash buffer로 세포 플레이트를 세척하였다. (vi) 이차 항체 용액(Goat anti Rabbit IgG (H+L) Secondary Antibody, HRP, Thermo 카탈로그 번호: 31460, 1:5000 희석)을 준비하고, 각 웰에 100μL 부피의 이차 항체 희석액을 첨가하여 배양하였다. (vii) 세포 플레이트에 있는 이차 항체 용액을 버리고, 1ХWash buffer로 세포 플레이트를 세척하였다. (viii) TMB 현상액(BD 카탈로그 번호: 550534)을 준비하고, 각 웰에 100μL 부피의 현상액을 추가하였다. (ix) 50μL 부피의 정지 용액(BD 카탈로그 번호: 550534)을 각 웰에 첨가하였다. (x) OD 450nm 및 570nm에서의 흡광도를 EnVision으로 판독하였다. (2) (i) 각 웰의 세포수에 대한 정규화된 분석을 하였다. 세포 플레이트의 용액을 버리고, wash buffer로 3회 세척하였다. (ii) Janus 희석액(1:3 희석액)을 준비하였다. (iii) 각 웰에 50μL 부피의 희석액을 첨가하여 배양하였다. (iv) 플레이트에 있는 용액을 버리고, 탈이온수로 세척하였다. (v) 1M 염산(농염산은 1:24로 희석)을 준비하고, 각 웰에 200μL 부피의 염산 희석제를 첨가하여 세포를 처리하였다. (vi) Flex Station으로 OD 595nm에서의 흡광도를 판독하였다. (vii) 얻어진 판독값으로, 안드로겐 수용체 발현에 대한 시험 화합물의 효과를 계산하였다. 실험 결과는 표 3에 나타낸 바와 같다.
VCap 세포에서 안드로겐 수용체의 분해 활성에 대한 화합물 평가
화합물 번호 DC50（nM） Dmax（%）
1 35 68
3 76 60
9 121 56
14 94 85
Dmax: VCap 세포에서 AR의 최대 분해 정도. DC50: VCaP 세포에서 AR의 최대 분해의 절반을 달성하는 데 필요한 화합물의 농도.
실험예4: VCap 세포 증식에 대한 화합물의 억제 효과 측정
종양 세포주 VCap(ATCC Cat. No. CRL-2876)를 10% FBS를 함유하는 RPMI 1640(Gibco 카탈로그 번호 10099-141C) 및 DMEM(Gibco 카탈로그 번호 11965-092) 배지로 각각 배양하였다. 측정 시, Vcap 세포를 5% FBS 및 0.1nM R1881(Sigma 카탈로그 번호 R0908)을 함유하는 DMEM 배지로 교체하였다.
측정 방법은 다음과 같다.
VCap 세포를 1200개/웰의 세포 밀도, 20μL/웰의 부피로 384-웰 플레이트(Perkin Elmer cat. no. 6007460)에 접종하고, 이산화탄소 인큐베이터(Thermo)에 넣어 밤새 배양한 후, 준비해둔 농도가 다른 5μL/웰 부피의 화합물 용액을 첨가하고, 동시에 해당 용매 대조군을 설정하고, 인큐베이터에 넣고 6일 동안 계속 배양한 다음, 세포 플레이트와 내용물을 실온으로 되게 하고, 각 웰에 25μL의 Cell Titer Glor(Promega 카탈로그 번호 G7573) 시약을 추가하였으며, 흔들면서 골고루 섞고 차광하여10 내지 30분 동안 배양한 후, Envision 마이크로플레이트 리더(PerkinElmer)로 신호값을 검출하였다.
실험 데이터 처리 방법:
플레이트 위의 용매 대조군 웰로부터 화합물 처리 웰의 억제율(%)을 계산하고, GraphPad 프리즘을 사용하여 다양한 농도에 해당하는 억제율 데이터를 피팅하여 4-파라미터 비선형 로지스틱 공식에 의해 IC50 값을 계산하였다. 실험 결과는 표 4에 나타낸 바와 같다.
VCap 세포 증식에 대한 화합물의 억제 활성 평가
화합물 번호 IC50（nM） Emax（%）
6 81 94
9 61 97
10 50 98
14 67 94
15 82 92
Emax: VCaP 세포 증식에 대한 최대 억제 정도. IC50: VCaP 세포 증식의 최대 억제 정도의 절반을 달성하는 데 필요하는 화합물의 농도.
실험예5: 본 발명의 화합물의 생체내 약동학 실험
본 실험예에 있어서 마우스에게 정맥주사 및 경구투여를 하여 생체내 약동학 평가를 수행하였다.
실험 방법 및 조건: 6 내지 8주령의 수컷 CD1 마우스, 동물은 음식과 물을 자유롭게 섭취할 수 있고, 1mg/Kg의 시험 화합물(용매 5%DMSO/15%Solutol/80%Saline)을 정맥 주사로 단일 투여하고, 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간, 48시간 경과하거나, 또는 10mg/kg(용매 5% DMSO /10% Solutol/85%Saline)을 경구 위내 투여하고, 투여 후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간, 48시간 경과 후 안와에서 혈액을 채취하되, 각 샘플은 50μL이상이며, 헤파린 나트륨으로 항응고시켜, 수집한 후 얼음 위에 놓고 1시간 이내에 혈장을 원심분리하여 준비하였다. 약물의 혈장 농도는 액체 탠덤 질량 분석기(LC/MS/MS)에 의해 검출되었고, 약동학적 매개변수는 Phoenix WinNonlin 소프트웨어에 의해 계산되었다. CN110506039A의 실시예 158을 대조 물품 1로 하고, 실험 결과는 표 5 및 표 6에 나타낸 바와 같다.
경구 투여(10mg/kg)의 약동학
화합물 T1/2 (hr) Cmax (ng/mL) AUC0-inf (ng×hr/mL) F (%)
화합물 6 11.2 2920 70268 71.3
화합물 14 17.8 2647 71075 68.6
대조 물품 1 14.4 1417 53042 99.0
정맥주사(1 mg/kg)의 약동학
화합물 T1/2 (hr) AUC0-inf (ng×hr/mL) Cl (mL/min/kg)
화합물 6 11.2 9860 1.69
화합물 14 20.4 10365 1.61
대조 물품 1 13.4 5359 3.11
실험 데이터에 따르면 본 발명의 화합물은 마우스에서 비교적 높은 Cmax, 생체내 노출량 및 경구 생체이용률을 나타내었다.
실험예6: 인간 전립선암 VCaP 세포 피하 이종이식 종양 CB17 SCID 마우스 모델에서 시험 화합물의 생체내 약력학 연구
실험 동물: 6 내지 8주령 CB17 SCID 수컷 마우스, 체중 18 내지 22g, 공급업체: Beijing Weitong Lihua Laboratory Animal Technology Co., Ltd. Shanghai Branch, 동물 증명서 번호: 20170011005577. 도착 후 7일 동안 실험환경에서 동물을 사육한 후 실험을 시작하였다.
실험방법: 인간 전립선암 세포 VCaP 세포(ATCC-CRL-2876)를 in vitro에서 단층으로 배양하였으며, 배양 조건은 DMEM 배지에 20% 소태아혈청, 100U/ml 페니실린 및 100㎍/ml 스트렙토마이신을 가하고, 37℃ 5% CO2 인큐베이터에서 배양하고, 일주일에 두 번 트립신-EDTA를 사용하여 일상적인 소화 및 계대배양을 수행하였다. 세포 포화도가 80% 내지 90%이고, 수량이 요구 사항에 도달하면, 세포를 수집하고, 계수하여, 접종하였다. 각 마우스의 왼쪽 상지에 0.2ml(10Х106 cells + Matrigel) VCaP 세포를 피하 접종하고, 세포 접종 33일 후 거세 수술을 시작하였고, 평균 종양 부피가 119mm3에 도달했을 때 그룹 별로 투여를 시작하였으며, 화합물 14의 용량을 1mg/kg, 3mg/kg, 10mg/kg 및 30mg/kg 4개 그룹으로 설정하였다.
실험동물 일상적 관찰 : 동물의 건강상태 및 사망을 매일 모니터링 하며, 정기검사에는 종양성장 및 약물치료가 동물의 일상행동, 예컨대 행동활동, 음식과 물의 섭취(시각적 관찰만 가능), 체중 변화(주간 3회 측정), 신체 징후 또는 다른 비정상적인 상태에 미치는 영향에 대한 관찰 등이 포함된다.
종양 측정 및 실험 지표: 실험 지표는 종양 성장의 억제, 지연 또는 치유 여부를 조사하는 것이다. 주간 3회 버니어 캘리퍼스로 종양 직경을 측정하였다.
종양 부피를 계산하는 공식은 다음과 같다. V = 0.5aХb2, 여기서 a 및 b는 각각 종양의 장경 및 단경을 나타낸다. 화합물의 항종양 효능은 TGI(%) 또는 상대 종양 증식율 T/C(%)로 평가하였다. TGI(%)는 종양 성장 억제율을 반영한다. TGI(%)의 계산: TGI(%)=[1-(특정 치료군의 투여 종료 시 평균 종양 부피-해당 치료군의 투여 시작 시 평균 종양 부피)/(용매 대조군의 치료 종료 시 평균 종양 부피-용매 대조군의 치료 시작 시 평균 종양 부피)]Х100%. 상대 종양 증식율 T/C(%): 계산식은 다음과 같다: T/C%=TRTV/CRTVХ100%(TRTV: 치료군의 RTV; CRTV: 음성 대조군의 RTV). 상대적 종양 부피(RTV)는 종양 측정 결과에 따라 계산되며, 공식은 RTV=Vt/V0이며, 여기서, V0는 그룹 별 투여 시 측정된 평균 종양 부피(즉, d0)이고, Vt는 특정 측정 시간 평균 종양 부피, TRTV 및 CRTV는 동일한 날에 측정되었다. 실험 종료 후, 종양 중량을 검출하여 T/Cweight의 백분율을 계산하고, Tweight 및 Cweight는 각각 투여군 및 용매 대조군의 종양 중량을 나타낸다.
통계 분석: 통계 분석은 각 그룹에 대한 각 시점에서의 종양 부피의 평균 값 및 표준 오차(SEM)를 포함한다. 치료 그룹은 시험 종료 시 투여 후 24일째에, 그룹 간의 차이를 평가하기 위해 해당 데이터를 기반으로 통계 분석을 수행하였다. 두 그룹 간의 비교는 T-test로 분석하였고, 3개 이상의 그룹 간의 비교는 one-way ANOVA로 분석하였으며, F값이 현저한 차이가 있을 경우에는 Games-Howell 방법을 이용하여 검정하였다. F 값이 현저한 차이가 없을 경우 Dunnet(2-side) 방법을 사용하여 분석하였다. 모든 데이터 분석을 SPSS 17.0으로 수행하였다. p<0.05는 현저한 차이가 있는 것으로 간주된다. 실험 동물의 체중은 약물 독성의 간접 측정을 위한 참조 지표로 사용되었다. 해당 모델에서 모든 치료 그룹은 투여 후 다양한 정도의 체중 감소를 보였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 14는 10mpk 및 30mpk의 투여량에서 더 높은 종양 성장 억제율(TGI: 96%)을 나타내었고, 엔잘루타미드(20 mpk, TGI: 45%) 및 대조 물품 1(10 mpk, TGI: 60%)에 비해 유의하게 높았으며, 그리고 도 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 14가 대조 물품 1과 비교하여 10mpk 및 30mpk에서 동물내성이 더 좋았다.

Claims (24)

  1. 식（I）으로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00342
    ，
    상기 식에서, x는 C(R) 및 N에서 선택되고;
    T1, T2, T3, T4는 각각 독립적으로 C(R) 및 N에서 선택되고;
    T5는 -(C=O)- 및 -CH2-에서 선택되고;
    R1, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 CN, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시에서 선택되고, 상기 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시는 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
    L1, L2, L3은 각각 독립적으로 단일 결합, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O)2, C1-6알킬, -C1-6알킬-O-, -C1-6알킬-NH-, -O-C1-6알킬-O-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬-, -O-C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-10사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 9원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, -C1-6알킬-O-, -C1-3알킬-NH-, -O-C1-6알킬-O-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬-, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-10사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5 내지 9원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 RL에 의해 임의로 치환되고;
    RL은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, NH2, CN,
    Figure pct00343
    , C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-C(=O)-, C1-6알콕시, C1-6알킬티오 및 C1-6알킬아미노에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오 또는 C1-6알킬아미노는 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 임의로 치환되고;
    R'는 F, Cl, Br, I, OH, NH2,
    Figure pct00344
    ,
    Figure pct00345
    , CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2 및 CF3에서 선택되고;
    R은 H, F, Cl, Br, I, OH 및 C1-6알킬에서 선택되고;
    R5는 H, 할로겐 및 C1-6알킬에서 선택되고;
    상기 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 9원 헤테로아릴은 -O-, -NH-, -S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, S(=O)-, -S(=O)2- 및 N에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함한다.
  2. 식（II）으로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00346
    ，
    상기 식에서, 고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 결손에서 선택되고, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴은 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되고;
    R1, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 CN, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시에서 선택되고, 상기 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시는 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
    X는 C(R) 및 N에서 선택되고;
    T1, T2, T3, T4는 각각 독립적으로 C(R) 및 N에서 선택되고;
    T5는 -(C=O)- 및 -CH2-에서 선택되고;
    L2는 단일 결합, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O)2, C1-6알킬, -C1-6알킬-O-, -C1-3알킬-NH-, -O-C1-6알킬-O-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬-, -O-C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-10사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 9원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, -C1-6알킬-O-, -C1-3알킬-NH-, -O-C1-6알킬-O-, -O-C1-6알킬-O-, C1-6알킬-, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-10사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5 내지 9원 헤테로아릴은 1, 2또는 3개의 RL에 의해 임의로 치환되고;
    RL은 독립적으로 H, 할로겐, OH, NH2, CN,
    Figure pct00347
    , C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-C(=O)-, C1-6알콕시, C1-6알킬티오 및 C1-6알킬아미노에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오 또는 C1-6알킬아미노는 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 임의로 치환되고;
    R'는 F, Cl, Br, I, OH, NH2,
    Figure pct00348
    ,
    Figure pct00349
    , CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2 및 CF3에서 선택되고;
    R은 H, F, Cl, Br, I, OH 및 C1-6알킬에서 선택되고;
    R5는 H, 할로겐 및 C1-6알킬에서 선택되고;
    상기 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 5 내지 9원 헤테로아릴은 -O-, -NH-, -S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, S(=O)-, -S(=O)2- 및 N에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함한다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct00350
    가
    Figure pct00351
    ,
    Figure pct00352
    ,
    Figure pct00353
    ,
    Figure pct00354
    ,
    Figure pct00355
    ,
    Figure pct00356
    및
    Figure pct00357
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R이 H, 할로겐, OH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필로에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 CN, 할로겐, CH3O- 및 -CF3에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3, R4가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct00358
    가
    Figure pct00359
    ,
    Figure pct00360
    ,
    Figure pct00361
    ,
    Figure pct00362
    ,
    Figure pct00363
    및
    Figure pct00364
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    L1, L2, L3이 각각 독립적으로 단일 결합, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O)2, C1-3알킬, -C1-4알킬-O-, -C1-3알킬-NH-, -O-C1-4알킬-O-, -O-C1-3알킬-O-C1-3알킬-, -O-C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-8사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, -C1-4알킬-O-, -O-C1-4알킬-O-, -C1-3알킬-NH-, -O-C1-3알킬-O-C1-3알킬-, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-8사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이 1, 2 또는 3개의 RL에 의해 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    RL이 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, NH2, CN,
    Figure pct00365
    , C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C1-3알킬-C(=O)-, C1-3알콕시, C1-3알킬티오 및 C1-3알킬아미노에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오 또는 C1-3알킬아미노가 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 ,제2항 또는 제8항에 있어서,
    L1, L2, L3이 각각 독립적으로 단일 결합, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O)2, CH2, -CH(CH3)-, CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
    Figure pct00366
    ,
    Figure pct00367
    ,
    Figure pct00368
    ,
    Figure pct00369
    ,
    Figure pct00370
    ,
    Figure pct00371
    ,
    Figure pct00372
    ,
    Figure pct00373
    ,
    Figure pct00374
    ,
    Figure pct00375
    ,
    Figure pct00376
    ,
    Figure pct00377
    ,
    Figure pct00378
    ,
    Figure pct00379
    ,
    Figure pct00380
    ,
    Figure pct00381
    ,
    Figure pct00382
    ,
    Figure pct00383
    ,
    Figure pct00384
    ,
    Figure pct00385
    ,
    Figure pct00386
    ,
    Figure pct00387
    ,
    Figure pct00388
    ,
    Figure pct00389
    ,
    Figure pct00390
    ,
    Figure pct00391
    ,
    Figure pct00392
    ,
    Figure pct00393
    ,
    Figure pct00394
    ,
    Figure pct00395
    ,
    Figure pct00396
    ,
    Figure pct00397
    ,
    Figure pct00398
    ,
    Figure pct00399
    ,
    Figure pct00400
    ,
    Figure pct00401
    ,
    Figure pct00402
    ,
    Figure pct00403
    ,
    Figure pct00404
    ,
    Figure pct00405
    ,
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    ,
    Figure pct00409
    ,
    Figure pct00410
    Figure pct00411
    ,
    Figure pct00412
    ,
    Figure pct00413
    ,
    Figure pct00414
    ,
    Figure pct00415
    및
    Figure pct00416
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제2항에 있어서,
    L2가 O, -C1-3알킬-, -O-C1-4알킬-, -C1-3알킬-NH-, -O-C1-4알킬-O-, -O-C1-3알킬-O-C1-3알킬-,
    Figure pct00417
    ,
    Figure pct00418
    및
    Figure pct00419
    에서 선택되고, 상기 -C1-3알킬-, -O-C1-4알킬-, -C1-3알킬-NH-, -O-C1-4알킬-O-, -O-C1-3알킬-O-C1-3알킬-이 1, 2 또는 3개의 RL에 의해 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제2항 또는 제11항에 있어서,
    L2가O, CH2, , CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-,
    Figure pct00420
    ,
    Figure pct00421
    ,
    Figure pct00422
    ,
    Figure pct00423
    ,
    Figure pct00424
    ,
    Figure pct00425
    ,
    Figure pct00426
    ,
    Figure pct00427
    ,
    Figure pct00428
    ,
    Figure pct00429
    ,
    Figure pct00430
    ,
    Figure pct00431
    및
    Figure pct00432
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct00433
    가
    Figure pct00434
    ,
    Figure pct00435
    ,
    Figure pct00436
    ,
    Figure pct00437
    ,
    Figure pct00438
    ,
    Figure pct00439
    ,
    Figure pct00440
    ,
    Figure pct00441
    ,
    Figure pct00442
    ,
    Figure pct00443
    ,
    Figure pct00444
    ,
    Figure pct00445
    ,
    Figure pct00446
    ,
    Figure pct00447
    ,
    Figure pct00448
    ,
    Figure pct00449
    ,
    Figure pct00450
    ,
    Figure pct00451
    ,
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    ,
    Figure pct00454
    ,
    Figure pct00455
    ,
    Figure pct00456
    ,
    Figure pct00457
    ,
    Figure pct00458
    ,
    Figure pct00459
    ,
    Figure pct00460
    ,
    Figure pct00461
    ,
    Figure pct00462
    ,
    Figure pct00463
    ,
    Figure pct00464
    ,
    Figure pct00465
    ,
    Figure pct00466
    ,
    Figure pct00467
    ,
    Figure pct00468
    ,
    Figure pct00469
    ,
    Figure pct00470
    ,
    Figure pct00471
    ,
    Figure pct00472
    ,
    Figure pct00473
    ,
    Figure pct00474
    ,
    Figure pct00475
    ,
    Figure pct00476
    ,
    Figure pct00477
    ,
    Figure pct00478
    ,
    Figure pct00479
    ,
    Figure pct00480
    ,
    Figure pct00481
    ,
    Figure pct00482
    ,
    Figure pct00483
    ,
    Figure pct00484
    ,
    Figure pct00485
    ,
    Figure pct00486
    ,
    Figure pct00487
    ,
    Figure pct00488
    ,
    Figure pct00489
    ,
    Figure pct00490
    ,
    Figure pct00491
    ,
    Figure pct00492
    ,
    Figure pct00493
    ,
    Figure pct00494
    ,
    Figure pct00495
    및
    Figure pct00496
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제2항에 있어서,
    고리 A 및 고리 B가 각각 독립적으로 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 6원 헤테로아릴로에서 선택되고, 상기 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제2항 또는 제14항에 있어서,
    고리 A가 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸릴 및 테트라하이드로피롤릴에서 선택되고, 상기 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸릴 및 테트라하이드로피롤릴이 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제15항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00497
    ,
    Figure pct00498
    ,
    Figure pct00499
    ,
    Figure pct00500
    ,
    Figure pct00501
    ,
    Figure pct00502
    ,
    Figure pct00503
    및
    Figure pct00504
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제2항에 있어서,
    고리 B가 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 아제티디닐 및 피페라진-2-케토닐에서 선택되고, 상기 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 아제티디닐 또는 피페라진-2-케토닐이 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제2항 또는 제17항에 있어서,
    고리 B가
    Figure pct00505
    ,
    Figure pct00506
    ,
    Figure pct00507
    ,
    Figure pct00508
    ,
    Figure pct00509
    및
    Figure pct00510
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제2항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct00511
    가
    Figure pct00512
    ,
    Figure pct00513
    ,
    Figure pct00514
    ,
    Figure pct00515
    ,
    Figure pct00516
    ,
    Figure pct00517
    ,
    Figure pct00518
    ,
    Figure pct00519
    ,
    Figure pct00520
    ,
    Figure pct00521
    ,
    Figure pct00522
    ,
    Figure pct00523
    ,
    Figure pct00524
    ,
    Figure pct00525
    ,
    Figure pct00526
    ,
    Figure pct00527
    ,
    Figure pct00528
    ,
    Figure pct00529
    ,
    Figure pct00530
    ,
    Figure pct00531
    ,
    Figure pct00532
    ,
    Figure pct00533
    ,
    Figure pct00534
    ,
    Figure pct00535
    ,
    Figure pct00536
    ,
    Figure pct00537
    ,
    Figure pct00538
    ,
    Figure pct00539
    ,
    Figure pct00540
    ,
    Figure pct00541
    ,
    Figure pct00542
    ,
    Figure pct00543
    ,
    Figure pct00544
    ,
    Figure pct00545
    및
    Figure pct00546
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct00547
    가
    Figure pct00548
    ,
    Figure pct00549
    및
    Figure pct00550
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 하기에서 선택되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00551
    Figure pct00552
    Figure pct00553
    Figure pct00554
    및
    Figure pct00555
  22. 암 또는 케네디병을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 암은 전립선암 및 유방암에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  24. 암 또는 케네디병을 치료하는 방법에 있어서, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 암 또는 케네디병을 가진 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

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