TW201808957A - 巨環吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於通式(I)之巨環吲哚衍生物：
Figure TW201808957A_A0001
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A及L如本文所定義；製備該等化合物之方法；適用於製備該等化合物之中間化合物；包含該等化合物之醫藥組合物及組合；以及該等化合物作為單獨藥劑或與其他活性成分組合用於製造供治療或預防疾病、特定而言過度增生性病症之醫藥組合物的用途。

Description

巨環吲哚衍生物
本發明涵蓋通式(I)之巨環吲哚衍生物，其藉由其與促細胞凋亡蛋白質的相互作用來抑制MCL-1的抗細胞凋亡活性。
細胞凋亡，亦稱為漸進式細胞死亡，是一種允許損傷或非所需細胞以可控方式死亡的天然過程。這種過程的調節異常導致細胞增殖不受約束且因此是癌症的標誌(Hanahan及Weinberg,2011)。
細胞凋亡受到B細胞淋巴瘤2(BCL-2)家族中的蛋白質高度控制。此等蛋白質的特徵是其保守區域，稱為BCL-2同源(BH)域(BH1-BH4)(Korsmeyer,1999)，其彼此間經由該等域發生相互作用。BCL-2家族可以分成誘導細胞死亡的促細胞凋亡成員，包括BAX、BAK、BAD、BID、BIM、BMF、NOXA及PUMA；及阻斷細胞凋亡的抗細胞凋亡成員，如BCL-2、BCL-XL、BCL-w、Bfl1-Al及骨髓細胞白血病-1(MCL-1)(Adams及Cory,2007)。BCL-2家族中的這兩種對立群的相對表現量將決定細胞是進行細胞凋亡，還是不進行細胞凋亡。
MCL-1已鑑別為癌症之重要治療標靶。MCL-1高度表現於多種人類癌症中，且MCL-1基因座的擴增是人類癌症中最頻繁的體細胞基因事件之一，進一步表明其在惡性疾病之發病機制中的主要作用(Beroukhim等 人，2010)。其表現已與癌症中的抗細胞凋亡路徑調節異常有關，由此導致癌細胞存活力增強、腫瘤發展(Zhou等人，2001)及對抗癌療法的抗性(Wertz等人，2011)。MCL-1蛋白已在急性骨髓性白血病(Glaser等人，2012)、淋巴瘤(Kelly等人，2014)及多發性骨髓瘤(Zhang等人，2002)的模型中顯示可介導存活率。許多化學治療劑以及輻射旨在誘導癌細胞發生細胞凋亡。然而，在惡性細胞中，細胞凋亡的信號傳導往往受到異常調節，導致不可控的生長及治療抗性。抵抗細胞凋亡的一種主要機制是上調或以基因方式擴增MCL-1。
MCl-1是癌症之細胞凋亡的主要抑制因子。MCL-1是抗細胞凋亡BCl-2蛋白質之最大成員。其表現受到緊密控制，半衰期僅為1-4小時。MCL-1經由其BH-3域緊密結合至僅含BH-3的促細胞凋亡蛋白質(諸如BAK或BAX)且阻礙其在粒線體膜中誘發孔隙，藉此阻斷內在的細胞凋亡路徑。
因此，對MCL-1與僅含BH-3之促細胞凋亡蛋白質(如BAK或BAX)之相互作用的特異性抑制代表了一種誘導癌細胞發生細胞凋亡及解決針對化學治療劑、輻射及新靶向劑之抗藥性的極吸引人之治療原理。然而，根據WO 2015/148854、US 2016/0106731、WO 2008/130970，一些吲哚衍生物被稱為MCL-1抑制劑。由於臨床中尚無抑制劑，因此仍需要提供其他MCL-1抑制劑。
現已發現本發明的化合物有效地抑制抗細胞凋亡BCL-2家族成員骨髓細胞白血病-1(MCL-1)蛋白的活性，其資料在生物學實驗章節中提供且因此可以用於治療或預防過度增生性病症，諸如癌症，例如急性白血病、 淋巴瘤及多發性骨髓瘤之形式。
根據第一態樣，本發明提供通式(I)之化合物： 其中 A為或，其中R6與R7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點或 A為，其中一或兩個選自CR11、CR12或CR13之基團視情況可經氮原子置換，其中R6與R10連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R1及R2各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基；R3 選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、 C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、-S(O)-(C1-C3烷基)基團、-S(O)2-(C1-C3烷基)基團、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷硫基及C3-C5環烷基；R4 選自芳基及雜芳基，其視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3硫烷基、C1-C3鹵烷氧基及(C1-C3)鹵烷基-S-基團及C3-C5環烷基；L 為基團-(CH2)m-E-，其中任何CH2基團視情況經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基，或兩個取代基視情況與其間插原子一起形成飽和或部分不飽和的3員至6員環烷基環或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2-基團及-NR14-基團之雜原子；E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2-基團或-NR14-基團且構成R4之連接元素，其中R14為氫原子或C1-C3烷基；m 為2、3或4； R5 選自COOH基團或基團、-C(O)-NHS(O)2(C1-C6烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(C3-C6環烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(芳基)基團、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C1-C6烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C3-C6環烷基)基團及-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(芳基)基團；s為0、1、2或3；-R6-R7-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p-##、 #-(CH2)n-(B)t-(C2-C6伸烯基)-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中任何CH2基團視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR17R18基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基及(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團，且其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-環丙基置換，且該1,2-環丙基視情況經鹵素原子或C1-C2烷基取代一次或兩次，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；-R6-R10-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p、#-(CH2)n-(B)t-(C2-C6伸烯基)-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中一或多個CH2基團視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR17R18基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R10取代基之苯基部分之碳原子的連接點；n 為2、3、4、5、6、7、8、9或10；t 為0或1；p 為0、1、2、3、4、5或6；q 為2、3、4、5或6；r 為2、3、4、5或6；v 為0、1或2；其中變數n、t、p、q、r及v選擇的整數可造成形成獨立選自變數A1、A2或A3之9員至16員環；B 獨立地選自-C(O)NR15-基團、-NR15C(O)-基團、-N(R15)-基團、-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基團、-O-C(=O)-N(R15)-基團、-N(R15)- C(=O)-O-基團、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR15-基團、- NR15S(O)-基團、-S(O)2NR15-基團、-NR15S(O)2-基團、及-[N+(R21R22)-(R16)-]，R15獨立地選自氫原子、C1-C6烷基其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1-C3伸烷基)-O-基團、(R20)-S(O)2-伸芳基-O-基團、(R20)S(O)2-伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團及芳基-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團； 苯基、基團、 基團，及 基團，其中$為與R15所連接之氮原子的連接點，其中R16為醫藥學上可接受之陰離子；其中R17及R18各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C5環烷基、C1-C3烷基-C(O)-基團、C1-C3烷基-S(O)2-基團及C1-C3烷基-O-C(=O)-基團；其中R19選自氫原子、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C3烷氧基、C(O)OR21-(C1-C3伸烷基)-基團、-C(O)OR21基團、-C(O)NR21R22基團、(C1-C3烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-C(O)-基團、(C1-C6烷 基)-C(O)-基團及C3-C6環烷基-C(O)-基團；其中R20選自C1-C3烷基、C3-C6環烷基及NR21R22基團；及其中R21及R22獨立地選自氫或C1-C6烷基；R8選自氫原子、C1-C6烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C6環烷基、雜環烷基、NR21R22基團，或C1-C3鹵烷基、C3-C6環烷基或C1-C6烷基，其中一或兩個非直接相鄰的碳原子獨立地經選自-O-或-NH-的雜原子置換，R9 選自氫原子、C1-C4烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、C2-C6鹵烯基、C1-C6烷基-O-基團、C1-C4鹵烷氧基、C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、R19-苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、 R19-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、R19-苯基-雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)基團、(R19)-(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(伸雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(雜芳基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-NH-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-NH-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-N(C1-C6烷基)-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、NR21R22-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3鹵烷基)-(C1-C3伸烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3鹵烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-NH-C(O)-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-NR15-C(O)-(C1-C3伸烷基)-基團、 (C1-C3烷基)-C(O)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-C(O)-NR15-(C1-C3伸烷基)-基團、 基團及基團，其中苯環視情況經鹵素原子、羥基或C1-C3烷氧基取代，且雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基；或R8與R9一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14-之雜原子的5員或6員環；R11及R13各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基；R12 選自氫原子、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基及NR17R18基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)之化合物，其中 A為或，其中R6與R7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點或 A為，其中R6與R10連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R1及R2各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基及C1-C3烷基；及C1-C3烷氧基；R3 選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、-S(O)-(C1-C3烷基)基團、-S(O)2-(C1-C3烷基)基團、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷硫基及C3-C5環烷基。R4 選自芳基及雜芳基，其視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3硫烷基、C1-C3鹵烷氧基及(C1-C3)鹵烷基-S-基團及C3-C5環烷基；L 為基團-(CH2)m-E-，其中任何CH2基團視情況經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基，或兩個取代基視情況與其間插原子一起形成飽和或部分不飽和的3員至6員環烷基環或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2-基團及-NR14-基團之雜原子；E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2-基團或-NR14-基團且構成R4之連接元素， 其中R14為氫原子或C1-C3烷基；m 為2、3或4； R5 選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2(C1-C6烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(C3-C6環烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(芳基)基團、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C1-C6烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C3-C6環烷基)基團及-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(芳基)基團；s為0、1、2或3；-R6-R7-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p-##、#-(CH2)n-(B)t-(C2-C6伸烯基)-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中任何CH2基團視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR17R18基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基及(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團，且其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-環丙基置換，且該1,2-環丙基視情況經鹵素原子或C1-C2烷基取代一次或兩次，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；-R6-R10-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p、#-(CH2)n-(B)t-(C2-C6伸烯基)-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中一或多個CH2基團視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR17R18基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R10取代基之苯基部分之碳原子的連接點；n 為2、3、4、5、6、7、8、9或10； t 為0或1；p 為0、1、2、3、4、5或6；q 為2、3、4、5或6；r 為2、3、4、5或6；v 為0、1或2；其中變數n、t、p、q、r及v選擇的整數可造成形成獨立選自變數A1、A2或A3之9員至16員環；B 獨立地選自-C(O)NR15-基團、-NR15C(O)-基團、-N(R15)-基團、-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基團、-O-C(=O)-N(R15)-基團、-N(R15)-C(=O)-O-基團、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR15-基團、- NR15S(O)-基團、-S(O)2NR15-基團、-NR15S(O)2-基團，及；R15 獨立地選自氫原子、C1-C6烷基其視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1-C3伸烷基)-O-基團、(R20)-S(O)2-伸芳基-O-基團、(R20)S(O)2-伸雜環烷基-伸芳基-O-基團及芳基-伸雜芳基-O-基團； 苯基、基團、 基團，及 基團， 其中$為與R15所連接之氮原子的連接點，其中R16為醫藥學上可接受之陰離子；其中R17及R18各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C5環烷基、C1-C3烷基-C(O)-基團、C1-C3烷基S(O)2-基團及C1-C3烷基-O-C(=O)-基團；其中R19選自氫原子、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C3烷氧基、C(O)OR21-(C1-C3伸烷基)-基團、-C(O)OR21基團、-C(O)NR21R22基團、(C1-C3烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-C(O)-基團、(C1-C6烷基)-C(O)-基團及C3-C6環烷基-C(O)-基團；其中R20選自C1-C3烷基、C3-C6環烷基及NR21R22基團；及其中R21及R22彼此獨立地為氫或C1-C6烷基；R8 為氫原子、C1-C6烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C6環烷基、雜環烷基及NR21R22基團；或C1-C3鹵烷基、C3-C6環烷基；或C1-C6烷基，其中一或兩個非直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-及-NH-的雜原子置換；R9 選自氫原子、C1-C4烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、 C2-C6鹵烯基、C1-C6烷基-O-基團、C1-C4鹵烷氧基、C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-苯基-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(C1-C6伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(伸雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(雜芳基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-伸苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-NH-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-N(C1-C6烷基)-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、 (R20)-S(O)2-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、NR21R22-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3鹵烷基)-(C1-C3伸烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3鹵烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-NH-C(O)-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-NR15-C(O)-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-C(O)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-C(O)-NR15-(C1-C3伸烷基)-基團、 基團及基團，其中苯環視情況經鹵素原子、羥基或C1-C3烷氧基取代，且雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子及C1-C3烷基的取代基取代；或R8與R9一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14-之雜原子的5員或6員環；R11及R13各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基；R12 選自氫原子、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基及NR17R18基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)之化合物，其中 A為或，其中R6與R7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至13員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點或 A為，其中R6與R10連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至13員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R1及R2各自獨立地選自氫原子、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基；R3 選自氫原子、鹵素原子、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基；R4 為芳基，其視情況經一個、兩個、三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、C1-C3烷基及C1-C3鹵烷基；L 為基團-(CH2)m-E-，其中任何CH2基團視情況經C1-C3烷基取代；E 為氧原子；m 為2或3；R5 為COOH基團；-R6-R7-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中#為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；-R6-R10-為#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R10取代基之苯基部分之碳原子的連接點；n 為2、3、4、5或6；t 為0或1；p 為0或1；q 為2；r 為2；v 為0或1；其中變數n、t、p、q、r及v選擇的整數可造成形成獨立選自變數A1、A2或A3之9員至13員環； B 獨立地選自-N(R15)-基團、-O-及；R15 獨立地選自氫原子、視情況經苯基取代的C1-C3烷基； 苯基、基團、 基團，及 基團，其中$為與R15所連接之氮原子的連接點，其中R16為醫藥學上可接受之陰離子；其中R19選自氫原子、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C3烷氧基、C(O)OR21-(C1-C3伸烷基)-基團、-C(O)OR21基團、-C(O)NR21R22基團、(C1-C3烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-C(O)-基團、(C1-C3烷 基)-C(O)-基團及C3-C6環烷基-C(O)-基團；其中R20選自C1-C3烷基、C3-C6環烷基及NR21R22基團；及其中R21及R22獨立地選自氫原子及C1-C3烷基；R8 選自氫原子、C1-C3烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C6環烷基、雜環烷基或NR21R22基團；C1-C3鹵烷基、C3-C6環烷基；R9 選自氫原子、C1-C4烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、C2-C6鹵烯基、C1-C6烷基-O-基團、C1-C4鹵烷氧基、C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-伸苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、 (R19)-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-苯基-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(雜芳基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-NH-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-N-(C1-C3伸烷基)-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、NR21R22-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3鹵烷基)-(C1-C3伸烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、 基團、 基團，其中苯環視情況經鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基取代，且雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經C1-C3烷基取代；或R8與R9一起形成視情況含有一或兩個氧原子的6員環， R11及R13各自獨立地選自氫原子及C1-C3烷基；R12 選自氫原子及C1-C3烷氧基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)之化合物，其中 A為或，其中R6與R7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至12員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點或 A為，其中R6與R10連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至12員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R1及R2各自獨立地選自氫原子、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基；R3 選自氫原子、鹵素原子、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基；R4 為芳基，其視情況經一個、兩個、三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、C1-C3烷基及C1-C3鹵烷基；L 為基團-(CH2)m-E-，其中任何CH2基團視情況經C1-C3烷基取代； E 為氧原子；m 為2或3；R5 為COOH基團；-R6-R7-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p-##，及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；-R6-R10-為#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R10取代基之苯基部分之碳原子的連接點；n 為2、3、4、5或6；t 為0或1；p 為0或1；q 為2；r 為2；v 為0或1；其中變數n、t、p、q、r及v選擇的整數可造成形成獨立選自變數A1、A2或A3之9員至13員環； B 獨立地選自-N(R15)-基團、-O-及；R15 獨立地選自氫原子、視情況經苯基取代的C1-C3烷基； 苯基、基團、 基團，及 基團，其中$為與R15所連接之氮原子的連接點，其中R16為醫藥學上可接受之陰離子；其中R19選自氫原子、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C3烷氧基、C(O)OR21-(C1-C3伸烷基)-基團、-C(O)OR21基團、-C(O)NR21R22基團、(C1-C3烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-C(O)-基團、(C1-C3烷基)-C(O)-基團及C3-C6環烷基-C(O)-基團；其中R20選自C1-C3烷基、C3-C6環烷基及NR21R22基團；及其中R21及R22獨立地選自氫原子及C1-C3烷基；R8 選自氫原子、C1-C3烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C6環烷基、雜環烷基及NR21R22基團；C1-C3鹵烷基及C3-C6環烷基；R9 選自氫原子、C1-C4烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、C2-C6鹵烯基、C1-C6烷基-O-基團、C1-C4鹵烷氧基、 C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-伸苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-苯基-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(雜芳基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-NH-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-N-(C1-C3伸烷基)-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、NR21R22-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、 (C1-C3鹵烷基)-(C1-C3伸烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3鹵烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-C(O)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團(C1-C3烷基)-C(O)-NR15-(C1-C3伸烷基)-基團、 基團， 及基團；其中苯環視情況經鹵素原子、經基或C1-C3烷氧基取代，且雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經C1-C3烷基取代；或R8與R9一起形成視情況含有一或兩個氧原子的6員環，R11及R13各自獨立地選自氫原子及C1-C3烷基；R12 選自氫原子及C1-C3烷氧基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)之化合物：其中 A為或，其中R6與R7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至13員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點或 A為，其中R6與R10連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至13員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R1及R2各自獨立地選自氫原子、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基；R3 選自氫原子、鹵素原子、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基；R4 為芳基，其視情況經一個、兩個、三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、C1-C3烷基及C1-C3鹵烷基；L 為基團-(CH2)m-E-，其中任何CH2基團視情況經C1-C3烷基取代；E 為氧原子，m 為2或3，R5 為COOH基團；-R6-R7-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；-R6-R10-為#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R10取代基之苯基部分之碳原子的連接點；n 為2、3、4、5或6；t 為0或1；p 為0或1； q 為2；r 為2；v 為0或1，其中變數n、t、p、q、r及v選擇的整數可造成形成獨立選自變數A1、A2或A3之9員至13員環； B 獨立地選自-N(R15)-基團、-O-及，R15 獨立地選自氫原子、C1-C3烷基其視情況經苯基取代， 苯基、基團、 基團， 基團，其中$為與R15所連接之氮原子的連接點，其中R16為醫藥學上可接受之陰離子；其中R19選自氫原子、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C3烷氧基、C(O)OR21-(C1-C3伸烷基)-基團、-C(O)OR21基團、-C(O)NR21R22基團、(C1-C3烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-C(O)-基團、(C1-C3烷基)-C(O)-基團及C3-C6環烷基-C(O)-基團；其中R20選自C1-C3烷基、C3-C6環烷基及NR21R22基團；及其中R21及R22獨立地選自氫原子及C1-C3烷基；R8 選自氫原子、C1-C3烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代： 鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C6環烷基、雜環烷基及NR21R22基團，C1-C3鹵烷基及C3-C6環烷基、R9 選自氫原子、C1-C4烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、C2-C6鹵烯基、C1-C6烷基-O-基團、C1-C4鹵烷氧基、C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-伸苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-苯基-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、 (R19)-(雜芳基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、NR21R22-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3鹵烷基)-(C1-C3伸烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3鹵烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-C(O)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團(C1-C3烷基)-C(O)-NR15-(C1-C3伸烷基)-基團、 基團、 及基團；其中苯環視情況經鹵素原子、羥基或C1-C3烷氧基取代，且雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經C1-C3烷基取代；或R8與R9一起形成視情況含有一或兩個氧原子的6員環，R11及R13各自獨立地選自氫原子及C1-C3烷基；R12 選自氫原子及C1-C3烷氧基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)之化合物，其中： A為或， 其中R6與R7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員或12員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點或 A為
其中R6與R10連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成12員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R1、R2及R3各自是氫、甲基或甲氧基；R4選自1-萘基，其視情況經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基；4-氯-3,5-二甲基-苯-1-基，及5,6,7,8-四氫萘-1-基；L為-(CH2)3-E-且E為-O-；R5為-COOH；-R6-R7-選自#-(CH2)6 ##、#-(CH2)3-O-CH2-##、#-(CH2)4-O-CH2-##、#-(CH2)5-O-CH2-##、#-(CH2)4-O-(CH2)2-##、#-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-##、#-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-##、#-(CH2)2-O-(CH2)2-O-##、#-(CH2)3-N(R15)-##、#-(CH2)4-N(R15)-##、#-(CH2)2-N(R15)-CH2、#-(CH2)3-N(R15)-CH2-##、#-(CH2)4-N(R15)-CH2-##、#-(CH2)5-N(R15)-CH2-##、#-CH2-CH=CH-CH2-N(R15)-## 及，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；-R6-R10-選自#-(CH2)2-O-(CH2)2-O-##及#(CH2)5-O-##，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R10取代基之苯基部分之碳原子的連接點； R15 選自氫原子、甲基、苯基、苯甲基、基團、基團 及基團，其中$為與R15所連接之氮原子的連接點；R8 選自氫原子、C1-C3烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、雜環烷基及NR21R22基團，C1-C3鹵烷基，及C3-C6環烷基，R9 選自氫原子、C1-C3烷基、-CH2-OH基團、三氟甲基、2,2-二氟乙基、2-氟乙烯基、甲氧基、二氟甲氧基、CH3-O-CH2-基團、CH3-CH2-O-CH2-基團、 (CH3)2-CH-O-CH2-基團、環丙基、環丙基氧基甲基-基團、苯基-O-CH2-基團、苯基-CH2-O-CH2-基團、甲氧基-苯氧基-甲基-基團、[(4-氰基苯甲基)氧基]甲基、[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、(嗎啉-4-基)-CH2-基團、[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基-基團、甲基-哌嗪-甲基-基團、哌啶-1-基甲基-基團、(2-側氧基哌啶-1-基)甲基-基團、吡咯啶-1-基-甲基-基團、(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基-基團、4-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯氧基]甲基-基團、{4-[4-(N,N-二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、(甲基磺醯基)胺基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(N,N-二乙基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(環丙基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基-基團、 [4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基-基團、4-[4-(3-羥基-3-甲基丁基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、4-[4-(羧甲基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基-基團、4-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、-{4-[4-(甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、(嘧啶-5-基氧基)甲基-基團、({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-基團、[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基-基團、胺基甲基-基團、乙基胺基甲基-基團、(三氟甲基)胺基甲基-基團、(2,2-二氟乙基)胺基甲基-基團、(2,2,2-三氟乙基)胺基甲基-基團、{[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基-基團、[(胺甲醯基苯甲基)氧基]甲基-基團、乙醯胺基-甲基-基團、乙醯基(甲基)胺基]甲基-基團、 基團 及基團， 或R8與R9一起形成視情況含有一或兩個氧原子的6員環； R11為氫原子，R12表示氫原子或甲氧基，R13為氫原子或甲基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)之化合物：其中 A為或，其中R6與R7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點或 A為
其中R6與R10連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R1及R2各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基及C1-C3烷基；R3 選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、-S(O)-(C1-C3烷基)基團、-S(O)2-(C1-C3烷基)基團，及C1-C3鹵烷氧基，及C1-C3鹵烷硫基及C3-C5環烷基； R4 選自芳基及雜芳基，其視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3硫烷基、C1-C3鹵烷氧基，及(C1-C3)鹵硫基烷基，及C3-C5環烷基；L 為基團-(CH2)m-E-，其中任何CH2基團視情況經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基，或兩個取代基視情況與其間插原子一起形成飽和或部分不飽和的3員至6員環烷基環或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2-基團及-NR14-基團之雜原子；E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、S(O)2基團或-NR14-基團且構成R4之連接元素，其中R14為氫原子或C1-C3烷基；m 為2、3或4； R5 選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2(C1-C6烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(C3-C6環烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(芳基)基團、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C1-C6烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C3-C6環烷基)基團及-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(芳基)基團；s為0、1、2或3；-R6-R7-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p-##、#-(CH2)n-(B)t-(C2-C6伸烯基)-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中任何CH2基團視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥 基、NR17R18基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基，且其中任何伸烯基中的雙鍵可經1,2-環丙基置換，且該1,2-環丙基視情況經鹵素原子或C1-C2烷基取代一次或兩次，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；-R6-R10-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p-##、#-(CH2)n-(B)t-(C2-C6伸烯基)-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中一或多個CH2基團視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR17R18基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R10取代基之苯基部分之碳原子的連接點；n 為2、3、4、5、6、7、8、9或10；t 為0或1；p 為0、1、2、3、4、5或6；q 為2、3、4、5或6；r 為2、3、4、5或6；v 為0、1或2；其中變數n、t、p、q、r及v選擇的整數可造成形成獨立選自變數A1、A2或A3之9員至16員環；B 選自-C(O)NR15-基團、-NR15C(O)-基團、-N(R15)-基團、-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基團、-O-C(=O)-N(R15)-基團、-N(R15)-C(=O)-O-基團、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR15-基團、-NR15S(O)-基團、 -S(O)2NR15-基團、-NR15S(O)2-基團，及； R15選自氫原子及視情況經一或多個選自以下之取代基取代的C1-C6烷基：鹵素原子、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C1-C3羥基烷基，或R15選自C1-C3烷氧基-(CH2)2-基團、C1-C3鹵烷氧基-(CH2)2-基團、C1-C6烷基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-雜芳基-O-(C2-C3)-伸烷基-基團、苯基、基團 、基團，及基團 其中$為與R15所連接之氮原子的連接點，其中R16為醫藥學上可接受之陰離子；其中R17及R18各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C5環烷基、C1-C3烷基-C(O)-基團、C1-C3烷基S(O)2-基團及C1-C3烷基-O-C(=O)-基團；其中R19選自氫原子、羥基、C1-C3烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3伸烷基)-C(O)OR21基團-C(O)OR21、-C(O)(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3烷基)基團、-C(O)(C1-C6烷基)，及-C(O)C3-C6環烷基；其中R20選自C1-C3烷基、C3-C6環烷基及NR21R22基團；及其中R21及R22獨立地選自氫原子及C1-C6烷基；R8 為氫原子、視情況經羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C6環烷基、雜環烷基、NR21R22基團取代的C1-C6烷基，或其中一或兩個非直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-及-NH-之雜原子置換的C1-C6烷 基。
R9 為氫原子、C1-C4烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-雜芳基-O-(C1-C3)-伸烷基-基團，或(R19)-雜芳基-伸苯基-O-(C1-C3)伸烷基-基團，其中苯環視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代，或R8與R9一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14-之雜原子的5員或6員環，R11及R13各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基；R12 選自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基及NR17R18基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)之化合物：其中 A為或， 其中R6與R7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*是此等部分連至具有A取代 基之吲哚碳原子的連接點或 A為
其中R6與R10連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R1及R2各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基及C1-C3烷基；R3 選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、-S(O)-(C1-C3烷基)基團、-S(O)2-(C1-C3烷基)基團，及C1-C3鹵烷氧基，及C1-C3鹵烷硫基及C3-C5環烷基。
R4 選自芳基及雜芳基，其視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3硫烷基、C1-C3鹵烷氧基，及(C1-C3)鹵硫基烷基，及C3-C5環烷基；L 為基團-(CH2)m-E-，其中任何CH2基團視情況經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基，或兩個取代基視情況與其間插原子一起形成飽和或部分不飽和的3員至6員環烷基環或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2-基團及-NR14-基團之雜原子；E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、S(O)2基團或-NR14-基 團且構成R4之連接元素，其中R14為氫原子或C1-C3烷基；m 為2、3或4； R5 選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2(C1-C6烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(C3-C6環烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(芳基)基團、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C1-C6烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C3-C6環烷基)基團及-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(芳基)基團；s為0、1、2或3；-R6-R7-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p-##、#-(CH2)n-(B)t-(C2-C6伸烯基)-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中任何CH2基團視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR17R18基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基，且其中任何伸烯基中的雙鍵可經1,2-環丙基置換，且該1,2-環丙基視情況經鹵素原子或C1-C2烷基取代一次或兩次，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；-R6-R10-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p-##、#-(CH2)n-(B)t-(C2-C6伸烯基)-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中一或多個CH2基團視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR17R18基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R10取代基之苯基部分之碳原子的連接點；n 為2、3、4、5、6、7、8、9或10； t 為0或1；p 為0、1、2、3、4、5或6；q 為2、3、4、5或6；r 為2、3、4、5或6；v 為0、1或2；其中變數n、t、p、q、r及v選擇的整數可造成形成獨立選自變數A1、A2或A3之9員至16員環；B 選自-C(O)NR15-基團、-NR15C(O)-基團、-N(R15)-基團、-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基團、-O-C(=O)-N(R15)-基團、-N(R15)-C(=O)-O-基團、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR15-基團、-NR15S(O)-基團、 -S(O)2NR15-基團、-NR15S(O)2-基團，及；R15選自氫原子及視情況經一或多個選自以下之取代基取代的C1-C6烷基：鹵素原子、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C1-C3羥基烷基，或R15選自C1-C3烷氧基-(CH2)2-基團、C1-C3鹵烷氧基-(CH2)2-基團、C1-C6烷基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-雜芳基-O-(C2-C3)-伸烷基-基團、苯基、基團 、基團，及 其中$為與R15所連接之氮原子的連接點， 其中R16為醫藥學上可接受之陰離子；其中R17及R18各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C5環烷基、C1-C3烷基-C(O)-基團、C1-C3烷基-S(O)2-基團及C1-C3烷基-O-C(=O)-基團；其中R19選自氫原子、羥基、C1-C3烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3伸烷基)-C(O)OR21基團-C(O)OR21、-C(O)(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3烷基)基團、-C(O)(C1-C6烷基)，及-C(O)C3-C6環烷基；其中R20選自C1-C3烷基、C3-C6環烷基及NR21R22基團；及其中R21及R22彼此獨立地為氫原子或C1-C6烷基；R8 為氫原子、視情況經羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C6環烷基、雜環烷基、NR21R22基團取代的C1-C6烷基，或其中一或兩個非直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-及-NH-之雜原子置換的C1-C6烷基。
R9 為氫原子、C1-C4烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團，或苯基-雜芳基-O-(C1-C3)-伸烷基-基團，其中苯環視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代，或R8與R9一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14-之雜原子的5員或6員環，R11及R13各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1-C3烷基及C1-C3烷 氧基；R12 選自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基及NR17R18基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供通式(I)之化合物，其中 A為或，其中R6與R7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點或
其中R6與R10連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R1及R2各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基及C1-C3烷基；R3 選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3鹵烷氧基，及C1-C3鹵烷硫基；R4 為芳基，其視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，其中各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基； L 為視情況經一或兩個取代基取代的基團-(CH2)m-E-，且各取代基獨立地選自鹵素原子、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基，或兩個取代基與其間插原子一起形成飽和或部分不飽和的3員至6員環烷基環，或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氧原子、硫原子及-NR14-基團的雜原子；E 為一鍵、氧原子、硫原子或-NR14-基團且構成R4之連接元素，其中R14為氫原子或C1-C3烷基；m 為2、3、4； R5 選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2(C1-C6烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(C3-C6環烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(芳基)基團、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C1-C6烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C3-C6環烷基)基團及-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(芳基)基團；s為0、1、2或3；-R6-R7-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p-##、#-(CH2)n-(B)t-(C2-C6伸烯基)-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中任何CH2基團視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR17R18基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；-R6-R10-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p-##、#-(CH2)n-(B)t-(C2-C6伸烯基)-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中一或多個CH2基團視情況經一或多個選自以下的取代基取 代：鹵素原子、羥基、NR17R18基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R10取代基之苯基部分之碳原子的連接點；n 為2、3、4、5、6、7、8、9或10；t 為0或1；p 為0、1、2、3、4、5或6；q 為2、3、4、5或6；r 為2、3、4、5或6；v 為0、1或2；其中變數n、t、p、q、r及v選擇的整數可造成形成獨立選自變數A1、A2或A3之9員至16員環； B 選自-N(R15)-基團、-O-及；R15選自氫原子及視情況經一或多個選自以下之取代基取代的C1-C6烷基；鹵素原子、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C1-C3羥基烷基；或R15選自C1-C3烷氧基-(CH2)2-基團、C1-C3鹵烷氧基-(CH2)2-基團、C1-C6烷基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-雜芳基-O-(C2-C3)-伸烷基-基團、苯基、基團 、基團，及基團 其中$為與R15所連接之氮原子的連接點，其中R16為醫藥學上可接受之陰離子；其中R17及R18各自獨立地選自氫原子及C1-C6烷基；其中R19選自氫原子、羥基、C1-C3烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3伸烷基)-C(O)OR21基團、-C(O)OR21基團、-C(O)(C1-C6烷基)基團、-C(O)(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3烷基)基團及-C(O)C3-C6環烷基；其中R20選自C1-C3烷基、C3-C6環烷基及NR21R22基團；及其中R21及R22各自獨立地選自氫原子及C1-C6烷基；R8 為氫原子、視情況經羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C6環烷基、雜環烷基或NR21R22基團取代的C1-C6烷基，或其中一或兩個非直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-及-NH-之雜原子置換的C1-C6烷基。
R9 為氫原子、C1-C4烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團，或苯基-雜芳基-O-(C1-C3)-伸烷基-基團，其中苯環視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代，或R8與R9一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14-之雜原子的5員或6員環，R11及R13各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基； R12 選自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基及NR17R18基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)之化合物，其中 A為或，其中R6與R7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至12員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點或
其中R6與R10連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至12員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R1及R2各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基及C1-C3烷基；R3 選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3鹵烷氧基，及C1-C3鹵烷硫基；R4 為芳基，其視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，其中各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基；L 為視情況經一或兩個取代基取代的基團-(CH2)m-E-，且各取代 基獨立地選自鹵素原子、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基，或兩個取代基與其間插原子一起形成飽和或部分不飽和的3員至6員環烷基環，或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氧原子、硫原子及-NR14-基團的雜原子；E 為一鍵、氧原子、硫原子或-NR14-基團且構成R4之連接元素，其中R14為氫原子或C1-C3烷基；m 為2、3、4； R5 選自COOH基團或基團、-C(O)-NHS(O)2(C1-C6烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(C3-C6環烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(芳基)基團、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C1-C6烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C3-C6環烷基)基團及-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(芳基)基團；s為0、1、2或3；-R6-R7-選自選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p-##、#-(CH2)n-(B)t-(C2-C6伸烯基)-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中任何CH2基團視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR17R18基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；-R6-R10-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p-##、#-(CH2)n-(B)t-(C2-C6伸烯基)-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中一或多個CH2基團視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR17R18基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷 氧基及C1-C3鹵烷氧基，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R10取代基之苯基部分之碳原子的連接點；n 為2、3、4、5或6；t 為0或1；p 為0、1、2、3、4、5或6；q 為2、3、4、5或6；r 為2、3、4、5或6；v 為0、1或2；其中變數n、t、p、q、r及v選擇的整數可造成形成獨立選自變數A1、A2或A3之9員至12員環； B 選自-N(R15)-基團、-O-及；R15選自氫原子及視情況經一或多個選自以下之取代基取代的C1-C6烷基：鹵素原子、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C1-C3羥基烷基；或R15選自C1-C3烷氧基-(CH2)2-基團、C1-C3鹵烷氧基-(CH2)2-基團、C1-C6烷基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-雜芳基-O-(C2-C3)-伸烷基-基團、苯基、基團 、基團及基團 其中$為與R15所連接之氮原子的連接點， 其中R16為醫藥學上可接受之陰離子；其中R17及R18各自獨立地選自氫原子及C1-C6烷基；其中R19選自氫原子、羥基、C1-C3烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3伸烷基)-C(O)OR21基團、-C(O)OR21、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3烷基)基團及-C(O)C3-C6環烷基；其中R20選自C1-C3烷基、C3-C6環烷基及NR21R22基團；及其中R21及R22彼此獨立地為氫原子或C1-C6烷基；R8 為氫原子、視情況經羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C6環烷基、雜環烷基或NR21R22基團取代的C1-C6烷基，或其中一或兩個非直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-及-NH-之雜原子置換的C1-C6烷基。
R9 為氫原子、C1-C4烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團，或苯基-雜芳基-O-(C1-C3)-伸烷基-基團，其中苯環視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代，或R8與R9一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14-之雜原子的5員或6員環，R11及R13各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基；R12 選自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基 及NR17R18基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)之化合物，其中 A為、，其中R6與R7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至12員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點或
其中R6與R10連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至12員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R1、R2及R3各自獨立地選自氫原子、鹵素原子及C1-C3烷基；R4 選自1-萘基-基團、苯基及5,6,7,8-四氫萘-1-基，其視情況經一個、兩個或三個取代基取代，其中各取代基獨立地選自鹵素原子及C1-C3烷基；L是-(CH2)m-E-且E是-O-；m 是3；R5 是COOH，-R6-R7-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t- (CH2)p-##、#-(CH2)n-(B)t-(C2-C6伸烯基)-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中任何CH2基團視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR17R18基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；-R6-R10-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中B是O且v是0，其中任何CH2基團視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR17R18基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R10取代基之苯基部分之碳原子的連接點；n 為2、3、4、5或6；p 為0或1；q 為2、3、4、5或6；t 為0或1，r 為2、3、4、5或6；v 為0、1或2；其中針對變數n、t、p、q、r及v所選的整數產生變數A，從而形成9員至12員環； B選自-N(R15)-基團、-O-及； R15選自C1-C3烷基、苯基、基團、基團及基 團，其中$為與R15所連接之氮原子的連接點，其中R16為醫藥學上可接受之陰離子，其中R17及R18各自獨立地選自氫原子及C1-C6烷基； R8 是C1-C3烷基；R9 選自氫原子、C1-C3烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團及苯基-雜芳基-O-(C1-C3)-伸烷基-基團，其中苯環視情況經羥基及C1-C3烷氧基取代；其中R19是氫原子、C1-C3烷基、-(C1-C3伸烷基)-C(O)OR21基團、-C(O)OR21基團、-C(O)(C1-C3烷基)基團、-C(O)(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3烷基)基團或-C(O)C3-C6環烷基；其中R20選自C1-C3烷基、C3-C6環烷基及NR21R22基團；其中R21是C1-C4烷基，及R11及R13各自是氫原子；R12 是C1-C3烷氧基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)之化合物，其中 A為、，其中R6與R7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至12員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點 或
其中R6與R10連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至12員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R1、R2及R3各自獨立地選自氫原子、鹵素原子及C1-C3烷基；R4 選自1-萘基-基團、苯基及5,6,7,8-四氫萘-1-基，其視情況經一個、兩個或三個取代基取代，其中各取代基獨立地選自鹵素原子及C1-C3烷基；L是-(CH2)m-E-且E是-O-；m 是3；R5 是COOH，-R6-R7-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C4伸烯基)-(B)t-(CH2)p-##、#-(CH2)n-(B)t-(C2-C4伸烯基)-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中#是與吲哚氮原子的連接點且##是與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；-R6-R10-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中B是O，且v是0，其中#是與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R10取代基之苯基部分之碳原子的連接點；n 為2、3、4、5或6；p 為0或1；q 為2、3、4、5或6； t 為0或1；r 為2、3、4、5或6；v 為0、1或2；其中變數n、t、p、q、r及v選擇的整數可造成形成獨立選自變數A1、A2或A3之9員至12員環； B選自-N(R15)-基團、-O-及； R15選自C1-C3烷基、苯基、基團、基團及基 團，其中$為與R15所連接之氮原子的連接點，其中R16為醫藥學上可接受之陰離子，其中R17及R18各自獨立地選自氫原子及C1-C6烷基；R8 是C1-C3烷基；R9 選自氫原子、C1-C3烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團及苯基-雜芳基-O-(C1-C3)-伸烷基-基團，其中苯環視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代；其中R19是氫原子、C1-C3烷基、-(C1-C3伸烷基)-C(O)OR21基團、-C(O)OR21基團、-C(O)(C1-C3烷基)基團、-C(O)(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3烷基)基團或-C(O)C3-C6環烷基；其中R20選自C1-C3烷基、C3-C6環烷基及NR21R22基團；其中R21是C1-C4烷基，及 R11及R13各自是氫原子；R12 是C1-C3烷氧基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)之化合物，其中 A為或，其中R6與R7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成10員至11員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點或 A為
其中R6與R10連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成12員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R1、R2及R3各自是氫原子或甲基，R4選自1-萘基、4-氯-3,5-二甲基-苯-1-基及5,6,7,8-四氫萘-1-基；L為-(CH2)3-E-且E為-O-；R5為-COOH；-R6-R7-選自#-(CH2)6 ##、#-(CH2)4CH2-##、#-CH2-CH=CH-CH2CH2-##、#-(CH2)4-NH##、#-(CH2)3-N(R15)-CH2-##、#-(CH2)4-N(R15)-CH2-##、 、#-(CH2)2-N(苯基)-CH2-##及#-(CH2)3-N(苯基)-CH2-##，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；-R6-R10-選自#-(CH2)2-O-(CH2)2-O-##及#(CH2)5-O-##，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R10取代基之苯基部分之碳原子的連接點； R15 選自甲基、苯基、基團、基團及基 團，其中$為與R15所連接之氮原子的連接點；R8 是甲基；R9 選自氫原子、CH3基團、-CH2-OH基團、CH3-O-CH2-基團、(CH3)2-CH-O-CH2-基團、苯基-O-CH2-基團、苯基-CH2-O-CH2-基團、[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、(嗎啉-4-基)-CH2-基團、[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基-基團、4-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯氧基]甲基-基團、{4-[4-(N,N-二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(N,N-二乙基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(環丙基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基-基團、[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基-基團、4-[4-(3-羥基-3-甲基丁基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、4-[4-(羧甲基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基-基團、4-[4-(環丙 基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、-{4-[4-(甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團及({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-基團；R12是甲氧基，R10、R11及R13各自是氫原子，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)之化合物，其選自：
在一些實施例中，本發明包括選自實例1-實例364的通式(I)之化合物，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括如實例章節中所揭示的通式(I)之所有化合物(始於實例1-1且終於實例364)，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
定義
術語「經取代」意謂指定原子或基團上之一或多個氫原子經來自指定基團之選項置換，其限制條件為不超過指定原子在現有情形下之正常 價。容許取代基及/或變數之組合。
術語「視情況經取代」意謂取代基之數目可等於零或不為零。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可經視情況存在之許多取代基取代，只要任何可利用之碳或氮原子上的氫原子被非氫取代基置換可以容納該等取代基。通常，視情況存在之取代基當存在時之數目可以是1、2、3、4或5，特定而言，1、2或3。
除非另外說明，否則當本發明化合物中之基團經取代時，該等基團可經取代基單取代或多取代。在本發明範疇內，重複出現之所有基團之含義為彼此獨立的。本發明化合物中之基團可經一個、兩個、三個、四個或五個相同或不同取代基取代，特定而言，經一個、兩個或三個取代基取代。
側氧基、側氧基基團或側氧基取代基意謂雙鍵連接的氧原子=O。側氧基可以連接至適合價數的原子，例如連接至飽和碳原子或連接至硫原子。例如(但不限於)一個側氧基可以連接至碳原子，從而形成羰基C(=O)，或兩個側氧基可以連接至一個硫原子，從而形成磺醯基-S(=O)2。術語「環取代基」意謂連接至芳族或非芳族環的取代基，其置換了環上的可用氫原子。
若複合取代基由超過一個部分組成(例如(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)-)，指定部分之位置有可能位於該複合取代基之任何適合位置，即C1-C4烷氧基部分可以連接至該(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)-基團之C1-C4烷基部分之任何碳原子。此類複合取代基之開頭或末尾處之連字符指示該複合取代基與分子之其餘部分之連接點。若包含碳原子及視情況存在之一或多個雜原子(諸如氮、氧或硫原子)之環例如經取代基取代，則該取代基有可能在該 環之任何適合位置處結合，其結合至適合碳原子及/或適合雜原子。
術語「包含」當用於說明書中時包括「由……組成」，但不一定是由「由……組成」指定的範疇。
若任一項在本文中稱為「如本文所提及」，則意謂其可在本文中之任何位置提及。
若在本文內，任一項在本說明書中稱為「見上文」，則其指示說明書中之前述任一頁中或同一頁的上文中存在之任何相應揭示內容。
若在本文內，任一項在本說明書中稱為「見下文」，則其指示說明書中之任一後續頁中或同一頁之下文中存在之任何相應揭示內容。
如本文中提及之術語具有以下含義：術語「鹵素原子」意謂氟、氯、溴或碘原子，特定言之氟、氯或溴原子。
術語「C1-C8烷基-」意謂具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基，例如甲基-、乙基-、丙基-、異丙基-、正丁基-、異丁基-、第二丁基-、第三丁基、正戊基-、異戊基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲基丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、正己基-、4-甲基戊基-、3-甲基戊基-、2-甲基戊基-、1-甲基戊基-、2-乙基丁基-、1-乙基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,3-二甲基丁基-、1,2-二甲基丁基-、正庚基-、5-甲基己基-、4-甲基己基-、2-甲基己基-、1-甲基己基-、2-乙基戊基-、1-乙基戊基-、3,3-二甲基戊基-、2,2-二甲基戊基-、1,1-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基-、1,3-二甲基戊基-、1,2-二甲基戊基-、正辛基-、6-甲基庚基-、4-甲基庚基-、2-甲基庚基-、1-甲基庚基-、2-乙基己基-、1-乙基己基- 、3,3-二甲基己基-、2,2-二甲基己基-、1,1-二甲基己基-、2,3-二甲基己基-、1,3-二甲基己基-、1,2-二甲基己基-基團，或其異構體。較佳地，該基團具有1、2、3、4、5或6個碳原子(「C1-C6烷基-」)，例如甲基-、乙基-、正丙基、異丙基-、正丁基-、異丁基-、第二丁基-、第三丁基-、正戊基-、異戊基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲基丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、正己基-、4-甲基戊基-、3-甲基戊基-、2-甲基戊基-、1-甲基戊基-、2-乙基丁基-、1-乙基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,3-二甲基丁基-或1,2-二甲基丁基-基團，或其異構體。更佳地，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1-C4烷基-」)，例如甲基-、乙基-、正丙基-、異丙基-、正丁基-、異丁基-、第二丁基-或第三丁基-基團；1、2或3個碳原子(「C1-C3烷基-」)，例如甲基-、乙基-、正丙基-或異丙基-基團；或1或2個碳原子(「C1-C2烷基-」)，例如甲基-、乙基-基團。
若烷基作為二價「C1-C6伸烷基」部分置放於鏈內，則相同定義可以適用。如上文所提及的所有名稱若在端部添加有「烯」，則例如「戊基」變成二價「伸戊基」。另外，術語「C1-C6雜烷基」是指其中一或多個碳原子已經選自N、O、S或P之原子置換的C1-C6烷基，該選自N、O、S或P之原子如本文中所提及經取代以滿足原子價要求。
術語「C2-C6伸烷基」意謂具有2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或分支鏈飽和二價烴鏈(或「繫鏈」)，例如-CH2-CH2-(「伸乙基」或「C2伸烷基」、-CH2-CH2-CH2-、-C(H)(CH3)-CH2-或-C(CH3)2-)(「伸丙基」或「C3伸烷基」)，或例如-CH2-C(H)(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-)、-CH2-CH2-CH2-CH2-(「伸丁基」或「C4伸烷基」)、「C5伸烷基」(例如-CH2- CH2-CH2-CH2-CH2-(「伸正戊基」))，或「-C6伸烷基-」(例如-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(「伸正己基」)或-C(CH3)2-C(CH3)2-基團)。
術語「羥基-(C1-C6烷基)-」意謂其中如上文所定義之「C1-C6烷基-」中的一或多個氫原子各自經羥基置換的直鏈或分支鏈飽和烴基，例如羥基甲基-、1-羥基乙基-、2-羥基乙基-、1,2-二羥基乙基-、3-羥基丙基-、2-羥基丙基-、2,3-二羥基丙基-、1,3-二羥基丙-2-基-、3-羥基-2-甲基-丙基-、2-羥基-2-甲基-丙基-或1-羥基-2-甲基-丙基-基團。詳言之，羥基烷基意謂其中1個氫經羥基置換之具有1、2或3個碳原子的直鏈或分支鏈飽和單價烴基，例如羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、1-羥基丙基、2-羥基-2-甲基-乙基。
術語「C1-C6鹵烷基」意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C6烷基」如上文所定義，且其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。該鹵素原子較佳為氟原子。該C1-C6鹵烷基(特定而言，C1-C3鹵烷基)是例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙-2-基。
術語「C1-C6烷氧基」意謂式(C1-C6烷基)-O-之直鏈或分支鏈飽和單價基團，其中術語「C1-C6烷基」如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基，或其異構體。
術語「C1-C6烷硫基」或「C1-C6硫烷基」」意謂式(C1-C6烷基)-S-之直鏈或分支鏈飽和單價基團，其中術語「C1-C6烷基」如上文所定義，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、第二丁基硫基、異丁硫基、第三丁基硫基、戊硫基、異戊硫基或正己硫基，或其異構體。
術語「C1-C6鹵烷氧基」意謂如上文所定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1-C6烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。較佳地，「C1-C6鹵烷氧基-」中之該鹵素原子是氟，產生了本文中稱為「C1-C6氟烷氧基」的基團。代表性C1-C6氟烷氧基-基團包括例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3及-OCH2CF3。
術語「C1-C6鹵烷硫基」或「C1-C6鹵硫烷基」或「C1-C6鹵烷基-S-」意謂如上文所定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1-C6烷硫基，其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。較佳地，「C1-C6鹵烷硫基-」中之該鹵素原子是氟。
術語「C2-C6烯基-」意謂直鏈或分支鏈單價烴基，其含有一或多個雙鍵且具有2、3、4、5或6個碳原子，較佳2、3或4個碳原子(「C2-C4烯基-」)或2或3個碳原子(「C2-C3烯基-」)，應瞭解，若該烯基-基團含有超過一個雙鍵，則該雙鍵可以彼此分隔或共軛。代表性烯基-基團包括例如乙烯基-、丙-2-烯基-、(E)-丙-1-烯基-、(Z)-丙-1-烯基-、異丙烯基-、丁-3-烯基-、(E)-丁-2-烯基-、(Z)-丁-2-烯基-、(E)-丁-1-烯基-、(Z)-丁-1-烯基-、2-甲基丙-2-烯基-、1-甲基丙-2-烯基-、2-甲基丙-1-烯基-、(E)-1-甲基丙-1-烯基-、(Z)-1-甲基丙-1-烯基-、丁-1,3-二烯基-、戊-4-烯基-、(E)-戊-3-烯基-、(Z)-戊-3-烯基-、(E)-戊-2-烯基-、(Z)-戊-2-烯基-、(E)-戊-1-烯基-、(Z)-戊-1-烯基-、3-甲基丁-3-烯基-、2-甲基丁-3-烯基-、1-甲基丁-3-烯基-、3-甲基丁-2-烯基-、(E)-2-甲基丁-2-烯基-、(Z)-2-甲基丁-2-烯基-、(E)-1-甲基丁-2-烯基-、(Z)-1-甲基丁-2-烯基-、(E)-3-甲基丁-1-烯基-、(Z)-3-甲基丁-1-烯基-、(E)-2-甲基丁-1-烯基-、(Z)-2-甲基丁-1-烯基-、(E)-1-甲基丁-1-烯基-、(Z)-1-甲基丁-1-烯基-、1,1-二甲基丙-2-烯基-、 1-乙基丙-1-烯基-、1-丙基乙烯基-、1-異丙基乙烯基-、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、戊-1,4-二烯基-、己-5-烯基-、(E)-己-4-烯基-、(Z)-己-4-烯基-、(E)-己-3-烯基-、(Z)-己-3-烯基-、(E)-己-2-烯基-、(Z)-己-2-烯基-、(E)-己-1-烯基-、(Z)-己-1-烯基-、4-甲基戊-4-烯基-、3-甲基戊-4-烯基-、2-甲基戊-4-烯基-、1-甲基戊-4-烯基-、4-甲基戊-3-烯基-、(E)-3-甲基戊-3-烯基-、(Z)-3-甲基戊-3-烯基-、(E)-2-甲基戊-3-烯基-、(Z)-2-甲基戊-3-烯基-、(E)-1-甲基戊-3-烯基-、(Z)-1-甲基戊-3-烯基-、(E)-4-甲基戊-2-烯基-、(Z)-4-甲基戊-2-烯基-、(E)-3-甲基戊-2-烯基-、(Z)-3-甲基戊-2-烯基-、(E)-2-甲基戊-2-烯基-、(Z)-2-甲基戊-2-烯基-、(E)-1-甲基戊-2-烯基-、(Z)-1-甲基戊-2-烯基-、(E)-4-甲基戊-1-烯基-、(Z)-4-甲基戊-1-烯基-、(E)-3-甲基戊-1-烯基-、(Z)-3-甲基戊-1-烯基-、(E)-2-甲基戊-1-烯基-、(Z)-2-甲基戊-1-烯基-、(E)-1-甲基戊-1-烯基-、(Z)-1-甲基戊-1-烯基-、3-乙基丁-3-烯基-、2-乙基丁-3-烯基-、1-乙基丁-3-烯基-、(E)-3-乙基丁-2-烯基-、(Z)-3-乙基丁-2-烯基-、(E)-2-乙基丁-2-烯基-、(Z)-2-乙基丁-2-烯基-、(E)-1-乙基丁-2-烯基-、(Z)-1-乙基丁-2-烯基-、(E)-3-乙基丁-1-烯基-、(Z)-3-乙基丁-1-烯基-、2-乙基丁-1-烯基-、(E)-1-乙基丁-1-烯基-、(Z)-1-乙基丁-1-烯基-、2-丙基丙-2-烯基-、1-丙基丙-2-烯基-、2-異丙基丙-2-烯基-、1-異丙基丙-2-烯基-、(E)-2-丙基丙-1-烯基-、(Z)-2-丙基丙-1-烯基-、(E)-1-丙基丙-1-烯基-、(Z)-1-丙基丙-1-烯基-、(E)-2-異丙基丙-1-烯基-、(Z)-2-異丙基丙-1-烯基-、(E)-1-異丙基丙-1-烯基-、(Z)-1-異丙基丙-1-烯基-、己-1,5-二烯基-及1-(1,1-二甲基乙基-)乙烯基-基團。特定言之，該基團為乙烯基-或丙-2-烯基-。
若烯基作為二價「C1-C6伸烯基」部分置放於鏈內，則相同定義可以 適用。如上文所提及的所有名稱若在其端部添加有「烯」，則例如「戊烯基」變成二價「伸戊烯基」。
術語「C2-C6鹵烯基-」意謂直鏈或分支鏈烴基，其中如上文所定義之「C2-C6烯基-」中的一或多個氫原子各自經鹵素原子相同或不同地置換。較佳地，該鹵素原子是氟，產生在本文中稱為「C2-C6氟烯基-」的基團。代表性C2-C6氟烯基-基團包括例如-CH=CF2、-CF=CH2、-CF=CF2、-C(CH3)=CF2、-CH=C(F)-CH3、-CH2-CF=CF2及-CF2-CH=CH2。
術語「C2-C6炔基-」」意謂直鏈或分支鏈單價烴基，其含有一或多個參鍵且含有2、3、4、5或6個碳原子(較佳2、3或4個碳原子)(「C2-C4炔基-」)或2或3個碳原子(「C2-C3炔基-」)。代表性C2-C6炔基-基團包括例如乙炔基-、丙-1-炔基-、丙-2-炔基-、丁-1-炔基-、丁-2-炔基-、丁-3-炔基-、戊-1-炔基-、戊-2-炔基、戊-3-炔基-、戊-4-炔基-、己-1-炔基-、己-2-炔基-、己-3-炔基-、己-4-炔基-、己-5-炔基-、1-甲基丙-2-炔基-、2-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-2-炔基-、3-甲基丁-1-炔基-、1-乙基丙-2-炔基-、3-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-4-炔基-、1-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-3-炔基-、1-甲基戊-3-炔基-、4-甲基戊-2-炔基-、1-甲基戊-2-炔基-、4-甲基戊-1-炔基-、3-甲基戊-1-炔基-、2-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-2-炔基-、1-丙基丙-2-炔基-、1-異丙基丙-2-炔基-、2,2-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-2-炔基-及3,3-二甲基丁-1-炔基-基團。特定言之，該炔基-基團是乙炔基-、丙-1-炔基-或丙-2-炔基-。
術語「C3-C10環烷基」意謂含有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子之飽和單環或雙環烴環(「C3-C10環烷基-」)。該C3-C10環烷基-基團可 以是例如單環烴環，例如環丙基-、環丁基-、環戊基-、環己基-或環庚基-基團；或雙環烴環，諸如十氫萘基-。較佳地，該烴環是單環且含有3、4、5、6或7個碳原子(「C3-C7環烷基-」)，例如環丙基-、環丁基-、環戊基-、環己基-或環庚基-基團；或3、4、5或6個碳原子(「C3-C6環烷基-」)，例如環丙基-、環丁基-、環戊基-或環己基-基團。環烷基可視情況在相應部分如定義經取代，其中使用此類術語。
術語「C4-C8環烯基」意謂含有4、5、6、7或8個碳原子及一個雙鍵之單價單環或雙環烴環。特定言之，該環含有4、5或6個碳原子(「C4-C6環烯基」)。該C4-C8環烯基是例如單環烴環，例如環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基或環辛烯基；或雙環烴環，例如雙環[2.2.1]庚-2-烯基或雙環[2.2.2]辛-2-烯基。
術語「4員至10員雜環烷基-」意謂飽和單環或雙環烴環，其含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子，且含有1、2、3或4個可以相同或不同的雜原子，該雜原子較佳選自氧、氮或硫，且其中碳原子與雜原子總共是4、5、6、7、8、9或10個環原子，該雜環烷基-基團可經由任一個碳原子或氮原子(若存在)連接至分子之其餘部分。如下文所定義之「雜螺環烷基-」、「雜二環烷基-」及「橋連雜環烷基-」亦包括在此定義之範疇內。
較佳地，該「4員至10員雜環烷基-」是單環且含有3、4、5或6個碳原子及一或兩個上述雜原子，總共是4、5、6或7個環原子(「4員至7員單環雜環烷基」)；或含有3、4或5個碳原子及一或兩個上述雜原子，總共是4、5或6個環原子(「4員至6員單環雜環烷基」)；或含有3、4或5個碳原子及一或兩個上述雜原子，總共是5或6個環原子(「5員至6員單環雜環烷基-」)；該雜環烷基-基團可經由任一個碳原子或氮原子(若存在)連接至分子 之其餘部分。
舉例而言，但不限於此，該「4員至7員單環雜環烷基-」可以是例如4員環、「4員雜環烷基」，諸如氮雜環丁烷基-或氧雜環丁烷基-；或5員環、「5員雜環烷基-」，諸如四氫呋喃基-、二氧雜環戊烷基-、吡咯啶基-、咪唑啶基-、吡唑啶基-或吡咯啉基-；或6員環、「6員雜環烷基-」，諸如四氫哌喃基-、哌啶基-、嗎啉基-、3-側氧基嗎啉-4-基、二噻烷基-、硫嗎啉基-或哌嗪基-；或7員環、「7員雜環烷基-」，諸如氮雜環庚烷基-、二氮雜環庚烷基-或氧氮雜環庚烷基-。若適合，則彼等雜環烷基可經C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羥基、鹵素取代。
術語「5至7員雜環烯基」意謂具有總共5、6或7個環原子之單環不飽和非芳族雜環，其含有一或兩個雙鍵及一或兩個選自群組N、O、S之相同或不同環雜原子；該雜環烯基可經由任一碳原子或(若存在)氮原子連接至分子之其餘部分。
該雜環烯基是例如4H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、2H-哌喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、2-側氧基吡啶-1(2H)-基、2,5-二氫-1H-吡咯基、[1,3]二氧雜環戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。彼等雜環烯基可經羥基或甲氧基取代。
術語「稠合雜環烷基」或「雜二環烷基-」意謂具有總共6、7、8、9或10個環原子之雙環飽和雜環，其中兩個環共有兩個相鄰環原子，該「稠合雜環烷基」含有一或兩個選自群組N、O、S之相同或不同環雜原子；該稠合雜環烷基可經由任一碳原子或(若存在)氮原子連接至分子之其餘部分。
該稠合雜環烷基或「雜二環烷基-」基團是例如氮雜雙環[3.3.0]辛基、氮雜雙環[4.3.0]壬基、二氮雜雙環[4.3.0]壬基、氧氮雜雙環[4.3.0]壬基、硫氮雜雙環[4.3.0]壬基或氮雜雙環[4.4.0]癸基。
術語「芳基」意謂苯基、萘基、5,6-二氫萘基、7,8-二氫萘基、5,6,7,8-四氫萘基，其視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3硫烷基、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵硫烷基、C3-C5環烷基，特定而言，鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基。
術語「雜芳基-」意謂單環、雙環或三環芳族環系統，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5員至14員雜芳基-」基團)，較佳具有5、6、9或10個環原子，且含有1、2、3或4個可以相同或不同的雜原子，該等雜原子選自氧、氮及硫。該雜芳基-基團可以是5員雜芳基-基團，諸如噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、異噁唑基-、異噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-或四唑基-；或6員雜芳基-基團，諸如吡啶基-、噠嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-或三嗪基-；或苯并稠合的5員雜芳基-基團，諸如苯并呋喃基-、苯并噻吩基-、苯并噁唑基-、苯并異噁唑基-、苯并咪唑基-、苯并噻唑基-、苯并三唑基-、吲唑基-、吲哚基-或異吲哚基-；或苯并稠合的6員雜芳基-基團，諸如喹啉基-、喹唑啉基-、異喹啉基-、啉基、酞嗪基-或喹喏啉基-；或另一個雙環基團，諸如吲哚嗪基-、嘌呤基-或喋啶基-；或三環雜芳基-基團，諸如咔唑基-、吖啶基-或啡嗪基-。
較佳地，「雜芳基-」是單環芳族環系統，其具有5或6個環原子且含 有可以相同或不同的至少一個雜原子(若超過一個)，該雜原子選自氧、氮及硫(「5員至6員單環雜芳基」)，諸如噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、異噁唑基-、異噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-、四唑基-、吡啶基-、噠嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-或三嗪基-。
一般而言，且除非另外提及，否則該雜芳基-基團包括其所有可能之異構形式，例如其位置異構體。因此，在一些說明性非限制實例中，術語吡啶基-包括吡啶-2-基-、吡啶-3-基-及吡啶-4-基-；或術語噻吩基-包括噻吩-2-基-及噻吩-3-基-。另外，該雜芳基-基團可以經由任一碳原子或(若適用)氮原子連接至分子之其餘部分，例如吡咯-1-基-、吡唑-1-基-或咪唑-1-基-。
一般而言，且除非另外提及，否則雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能的異構形式，例如就與分子之其餘部分之連接點而言的互變異構體及位置異構體。因此，在一些說明性非限制實例中，術語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；或術語噻吩基包括噻吩-2-基及噻吩-3-基。
特定而言，雜芳基是吡啶基-或嘧啶基或咪唑基。包括羥基取代之吡啶基，產生例如2-羥基-吡啶，其是2-側氧基-2(1H)-吡啶之互變異構形式。
如本文通篇所使用，例如在「C1-C6烷基-」、「C1-C6鹵烷基-」、「C1-C6烷氧基-」或「C1-C6鹵烷氧基-」定義之上下文中所使用，術語「C1-C6」理解為意謂具有1至6整數個碳原子(亦即1、2、3、4、5或6個碳原子)的烷基。進一步應瞭解，該術語「C1-C6」解釋為揭示其中所含的任何子範圍，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1- C5、C1-C6；較佳為C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更佳為C1-C4；在「C1-C6鹵烷基-」或「C1-C6鹵烷氧基-」的情況下，甚至更佳為C1-C2。
類似地，如本文所用，如本文通篇所使用，例如在「C2-C6烯基-」及「C2-C6炔基-」定義之上下文中所使用，術語「C2-C6」理解為意謂具有2至6整數個碳原子(亦即2、3、4、5或6個碳原子)的烯基或炔基。進一步應瞭解，該術語「C2-C6」解釋為揭示其中所含的任何子範圍，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；較佳為C2-C3。
另外，如本文所用，如本文通篇所使用，例如在「C3-C7環烷基-」定義之上下文中所使用，術語「C3-C7」理解為意謂具有3至7整數個碳原子(亦即3、4、5、6或7個碳原子)的環烷基-基團。進一步應瞭解，該術語「C3-C7」解釋為揭示其中所含的任何子範圍，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C7；較佳為C3-C6。
如本文所用，術語「離去基」是指一種原子或原子基團，其在化學反應中被取代而成為隨其取得鍵電子的穩定物種，例如典型地形成陰離子。離去基較佳選自包含以下之群：鹵基，特定而言，氯、溴或碘；(甲基磺醯基)氧基-、[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基-、[(三氟甲基)磺醯基]氧基-、[(九氟丁基)磺醯基]氧基-、[(4-溴苯基)磺醯基]氧基-、[(4-硝基苯基)磺醯基]氧基-、[(2-硝苯基磺醯基]氧基-、[(4-異丙基苯基)磺醯基]氧基-、[(2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基]氧基-、[(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基]氧基-、[(4-第三丁基苯基)磺醯基]氧基-、(苯基磺醯基)氧基-及[(4-甲氧基苯基)磺醯基]氧基-。
如本文所用，術語「保護基」是用於製備通式(I)化合物之中間物中 的連接至氧或氮原子之保護基。此類基團例如藉由化學修飾相應羥基或胺基以便在隨後化學反應中獲得化學選擇性來引入。羥基及胺基之保護基描述於例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley 2006中；更特定言之，胺基之保護基可選自經取代之磺醯基，諸如甲磺醯基-、甲苯磺醯基-或苯磺醯基、醯基，諸如苯甲醯基、乙醯基或四氫哌喃醯基；或基於胺基甲酸酯之基團，諸如第三丁氧羰基(Boc)。羥基之保護基可選自醯基，諸如苯甲醯基、乙醯基、特戊醯基或四氫哌喃醯基，或可包括矽，如於例如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基或三異丙基矽烷基中。
本發明亦包括本發明化合物之所有適合同位素變體。本發明化合物之同位素變體定義為至少一個原子置換為具有相同原子數但原子質量不同於自然界中通常或主要存在之原子質量的原子的化合物。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別諸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。因此，除非另外說明，否則「氫」或「H」之敍述應理解為涵蓋1H(氕)、2H(氘)及3H(氚)。本發明化合物之某些同位素變體(例如併入一或多種放射性同位素(諸如3H或14C)者)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。氚化同位素及碳-14(亦即14C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。另外，用諸如氘之同位素取代可獲得由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此在某些情況下可為較佳的。本發明化合物之同位素變體通常可以藉由熟習此項技術者已知的習知程序(諸如藉由說明性方法或藉由下文實例中所述之製法，使用適合試 劑之適當同位素變體)製備。
關於本文中所指定病症之治療及/或預防，通式(I)化合物之同位素變體較佳含有氘(「含氘之通式(I)化合物」)。一或多種放射性同位素(諸如3H或14C)併入其中之通式(I)化合物之同位素變體適用於例如藥物和/或受質組織分佈研究中。此等同位素因其容易併入及可偵測性而尤其較佳。可以將諸如18F或11C之正電子發射同位素併入通式(I)化合物中。通式(I)化合物之此等同位素變體適用於活體內成像應用。含氘及含13C之通式(I)化合物可以在臨床前或臨床研究之情形下用於質譜分析中。
通式(I)化合物之同位素變體通常可以藉由熟習此項技術者已知之方法製備，諸如本文流程及/或實例中所述之方法，藉由用試劑之同位素變體、較佳含氘試劑取代該試劑。視所要氘化位點而定，在一些情況下，來自D2O之氘可直接併入化合物中或併入適用於合成此類化合物之試劑中。氘氣亦為適用於將氘併入分子中之試劑。烯鍵及炔鍵之催化氘化為併入氘之快速途徑。在氘氣存在下金屬催化劑(亦即Pd、Pt及Rh)可用於含有烴之官能基中的氫直接交換為氘。各種氘化試劑及合成結構單元可購自各公司，諸如C/D/N Isotopes,Quebec,Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc.,Andover,MA,USA；及CombiPhos Catalysts,Inc.,Princeton,NJ,USA。
術語「含氘之通式(I)之化合物」定義為一或多個氫原子經一或多個氘原子置換且通式(I)之化合物之各氘化位置之氘的豐度高於氘之天然豐度(其為約0.015%)的通式(I)之化合物。特定言之，在含氘之通式(I)之化合物中，通式(I)之化合物之各氘化位置之氘的豐度高於10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%，較佳高於90%、95%、96%或 97%，甚至更佳地，在該(等)位置高於98%或99%。應瞭解，各氘化位置處之氘豐度獨立於其他氘化位置處之氘豐度。
將一或多個氘原子選擇性併入通式(I)之化合物中可以改變分子之物理化學特性(諸如酸性[C.L.Perrin等人，J.Am.Chem.Soc.,2007,129,4490]、鹼性[C.L.Perrin等人，J.Am.Chem.Soc.,2005,127,9641]、親脂性[B.Testa等人，Int.J.Pharm.,1984,19(3),271])及/或代謝概況，且可引起母化合物與代謝物之比率或所形成代謝物之量變化。該等變化可以產生某些治療優勢且因此在一些情況下可為較佳的。已報導代謝及代謝轉換之速率降低，其中代謝物比率變化(A.E.Mutlib等人，Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。暴露於親本藥物及代謝物時之此等變化可對含氘之通式(I)化合物之藥效學、耐受性及功效具有重要結果。在一些情況下，氘取代減少或消除非所要或毒性代謝物之形成且增強所要代謝物之形成(例如奈韋拉平(Nevirapine)：A.M.Sharma等人，Chem.Res.Toxicol.,2013,26,410；依法韋侖(Efavirenz)：A.E.Mutlib等人，Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在其他情況下，氘化之主要作用為降低全身清除率。從而增加化合物之生物半衰期。潛在臨床益處包括能夠經由降低峰值含量及增加最低含量來維持類似的全身暴露。視特定化合物之藥物動力學/藥效學關係而定，此舉可減少副作用及增強功效。ML-337(C.J.Wenthur等人，J.Med.Chem.,2013,56,5208)及奧當卡替(Odanacatib)(K.Kassahun等人，WO2012/112363)為此氘作用之實例。還已報導其他情況，其中代謝速率降低引起藥物暴露增加而全身性清除速率不變(例如羅非昔布(Rofecoxib)：F.Schneider等人，Arzneim.Forsch./Drug.Res.,2006,56,295；特拉匹韋(Telaprevir)：F.Maltais等 人，J.Med.Chem.,2009,52,7993)。展示此作用之氘化藥物可以降低劑量需求(例如達成所要作用之給藥次數降低或劑量降低)及/或可產生較低之代謝物負荷。
通式(I)之化合物可以具有多個潛在的容易發生代謝之位點。為使對物理化學特性及代謝概況之上述影響最佳化，可選擇具有特定的一或多個氘-氫交換模式的含氘之通式(I)化合物。特定言之，含氘之通式(I)化合物之氘原子連接至碳原子且/或位於通式(I)化合物之作為代謝酶(諸如細胞色素P450)之攻擊位點的彼等位置。
舉例而言，在一些實施例中，本發明關於通式(I)之含氘化合物，例如： 或或
此類含氘化合物可以藉由熟習此項技術者熟知的方法製備。詳言之，此類含氘化合物可以由可供熟習此項技術者已知之方法利用的相應烯烴製備，諸如閉環複分解反應，如例如在通式(I)化合物合成的一般說明(見下文)中、分別在流程2c及2j之上下文中所論述。
在本文使用詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物之複數形式的情況下，其亦意指單一化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂化合物的穩固足以經受住自反應混合物分離至適用純度且調配為有效治療劑。
本發明的化合物以及式(II)之相應巨環中間物僅因圍繞至少一個單鍵作限制性旋轉而典型地僅具對掌性，此歸因於其巨環核心在整體上的構型 靈活性有限。因此，本發明的化合物以及式(II)之相應巨環中間物可以滯轉異構體形式存在。滯轉異構體代表了圍繞單鍵作限制性旋轉所產生的構象異構體子類。構象異構體(稱為滯轉異構體)可以分離的物種形式單離(IUPAC Gold book,http：//goldbook.iupac.org/A00511.html；Pure and Appl.Chem.,2009,68,2193-2222)。此經誘導的對掌性屬於軸向類型的對掌性。本發明的化合物以及式(II)之相應巨環中間物另外視情況含有一或多個不對稱中心，此視所要各種取代基之位置及性質而定。(R)或(S)組態中有可能存在一或多個不對稱碳原子，在單一不對稱中心的情況下，其可以產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心的情況下，其可以引起非對映異構體混合物。因此，本發明的化合物以及式(II)之相應巨環中間物(以上述滯轉異構及其它不對稱中心為特徵)亦可以如上文所述之非對映異構體混合物形式存在。
較佳化合物為產生較理想生物活性之化合物。本發明化合物之經分離的純或部分純化異構體及立體異構體或外消旋或非對映異構體混合物亦包括在本發明之範疇內。此類物質之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。
若僅一種異構體(對映異構體)顯示所要生物活性，且第二種異構體(對映異構體)無活性，則較佳異構體是產生較理想生物活性的異構體。本發明化合物之此等經分離之純或部分純化異構體或外消旋混合物亦包括在本發明範疇內。此類物質之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。
光學異構體可藉由根據習知方法解析外消旋混合物來獲得，例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非對映異構體鹽，或形成共價非對映異構體來 獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可藉由此項技術中已知之方法(例如藉由層析或分步結晶)基於其物理及/或化學差異分離成其個別非對映異構體。接著自經分離之非對映異構體鹽釋放光活性鹼或酸。分離光學異構體之不同方法包括使用對掌性層析(例如使用對掌相的HPLC管柱)，使用或不使用習知衍生作用，其經最佳選擇以使對映異構體之分離最大化。使用對掌相之適合HPLC管柱可市購，諸如Daicel製造之管柱，例如Chiracel OD及Chiracel OJ，例如許多其他管柱，其均可以常規方式選擇。亦使用酶分離，使用或不使用衍生作用。本發明的光學活性化合物同樣可以藉由使用光學活性起始物質進行的對掌性合成、對映選擇性催化反應及其他適合方法獲得。
為了將不同類型的異構體彼此區分開來，參考IUPAC規則第E章(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明包括本發明化合物的所有可能立體異構體，其呈單一立體異構體形式或該等立體異構體之任何比率的任何混合物形式。可以藉由任何適合方法(諸如層析，尤其對掌性層析)分離出本發明化合物之單一立體異構體，例如單一對映異構體或單一非對映異構體。
另外，本發明的化合物可以互變異構體形式存在。舉例而言，含有例如吡唑部分作為雜芳基的任何本發明化合物可以1H互變異構體或2H互變異構體形式或甚至以任何量之兩種互變異構體之混合物形式存在，亦即：
本發明包括本發明化合物的所有可能互變異構體，其呈單一互變異構體形式或該等互變異構體之任何比率的任何混合物形式。
此外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括所有此類可能的N-氧化物。
本發明亦包括本發明化合物的適用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑化物、前藥、鹽(特定而言，醫藥學上可接受之鹽)，共沈澱物。
本發明的化合物可以水合物或溶劑合物形式存在，其中本發明的化合物形成含有極性溶劑分子(特定而言，例如水、甲醇或乙醇)的晶體作為化合物之晶格之結構元素。極性溶劑分子(特定而言，水)與化合物分子可以化學計量或非化學計量比存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情況下，半(hemi/semi)-、單-、倍半-、二-、三-、四-、五-溶劑合物或水合物等分別是可能的。本發明包括所有此類水合物或溶劑合物。
此外，本發明化合物可以游離形式(例如游離鹼或游離酸形式)或兩性離子形式存在，或以鹽形式存在。該鹽可為藥劑學中慣用或用於例如分離或純化本發明化合物之任何鹽，有機或無機加成鹽，特定言之，醫藥學上可接受之任何有機或無機加成鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S.M.Berge，等人「Pharmaceutical Salts,」J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。其包括如下文所提及的生理學上可接受之任何鹽。
本發明化合物之生理學上可接受之鹽涵蓋無機酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、二硫酸、磷酸、硝酸之鹽；或與有機酸形成之鹽，諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、 丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙烷磺酸、伊康酸(itaconic)、胺磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
「醫藥學上可接受之陰離子」是指習知酸之去質子化形式，諸如氫氧根、羧酸根、硫酸根、鹵離子、磷酸根或硝酸根。
本發明化合物之生理學上可接受之鹽亦包含習知鹼之鹽，諸如且較佳為鹼金屬鹽(例如鋰、鈉及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣、鍶及鎂鹽)及衍生自氨或具有1至16個C原子之有機胺(諸如且較佳為乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基還原葡糖胺、二甲基還原葡糖胺、乙基還原葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參(羥基甲基)胺基甲烷、胺基丙二醇、索瓦克鹼(Sovak base)及1-胺基-2,3,4-丁三醇)之銨鹽。
另外，本發明化合物可以與季銨離子形成鹽，該季銨離子可如下獲得：使用諸如低碳烷基鹵化物(諸如甲基-、乙基-、丙基-及丁基-氯化物、-溴化物及-碘化物)、二烷基硫酸鹽(諸如二甲基-、二乙基-、二丁基-及二 戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(諸如癸基-、月桂基-、肉豆蔻基-及硬脂基氯化物、-溴化物及-碘化物)、芳烷基鹵化物(諸如苯甲基-及苯乙基溴化物)及其他製劑使含鹼性氮之基團發生四級銨化。適合季銨離子之實例是四甲銨、四乙銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨或N-苯甲基-N,N,N-三甲銨。
本發明包括本發明化合物之所有可能鹽，其呈單一鹽形式或該等鹽之任何比率的任何混合物形式。
除非另外說明，否則關於鹽之化學名稱或結構式之後綴，諸如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na+」意謂鹽形式，該鹽形式之化學計量未指明。
已藉由本文所述之製備及/或純化方法獲得的所揭示中間物或實例化合物之溶劑合物及水合物或其鹽可以任何比率形成。
此外，本發明包括本發明化合物之所有可能結晶形式或多晶型物，其呈單一多晶型物或超過一種多晶型物之任何比率的混合物形式。
此外，本發明亦包括本發明化合物之前藥。術語「前藥」表示如下化合物，其自身可以具有生物學活性或無活性，但其在體內之滯留時間期間轉化(例如以代謝或水解方式)為本發明化合物。本發明涵蓋在生物學系統中轉化為式(I)化合物或其鹽的式(I)化合物及其鹽之衍生物(生物前驅體或前藥)。該生物學系統可以是例如哺乳動物生物體，特定而言，人類個體。生物前驅體例如藉由代謝過程轉化成式(I)化合物或其鹽。
說明
根據第一態樣，本發明提供式(I)化合物 (I)，其中 A為或，其中R6與R7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點或 A為，其中一或兩個選自CR11、CR12或CR13之基團視情況可經氮原子置換，其中R6與R10連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R1及R2各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基及C1-C3烷基及C1-C3烷氧基；R3 選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、-S(O)-(C1-C3烷基)基團、-S(O)2-(C1-C3烷基)基團，及C1-C3鹵烷氧基，及C1-C3鹵烷硫基及C3-C5環烷基。
R4 選自芳基及雜芳基，其視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3硫烷基、C1-C3鹵烷氧基、(C1-C3)鹵烷基-S- 基團及C3-C5環烷基；L 為基團-(CH2)m-E-，其中任何CH2基團視情況經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基，或兩個取代基視情況與其間插原子一起形成飽和或部分不飽和的3員至6員環烷基環或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2-基團及-NR14-基團之雜原子；E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2-基團或-NR14-基團且構成R4之連接元素，其中R14為氫原子或C1-C3烷基；m 為2、3或4； R5 選自COOH基團或基團、-C(O)-NHS(O)2(C1-C6烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(C3-C6環烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(芳基)基團、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C1-C6烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C3-C6環烷基)基團及-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(芳基)基團；s為0、1、2或3；-R6-R7-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p-##、#-(CH2)n-(B)t-(C2-C6伸烯基)-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中任何CH2基團視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR17R18基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基及(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團，且其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-環丙基置換，且該1,2-環丙基視情況經鹵素原子或C1-C2烷基取代一次 或兩次，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；-R6-R10-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p、#-(CH2)n-(B)t-(C2-C6伸烯基)-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中一或多個CH2基團視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR17R18基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R10取代基之苯基部分之碳原子的連接點；n 為2、3、4、5、6、7、8、9或10；t 為0或1；p 為0、1、2、3、4、5或6；q 為2、3、4、5或6；r 為2、3、4、5或6；v 為0、1或2；其中變數n、t、p、q、r及v選擇的整數可造成形成獨立選自變數A1、A2或A3之9員至16員環；B 獨立地選自-C(O)NR15-基團、-NR15C(O)-基團、-N(R15)-基團、-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基團、-O-C(=O)-N(R15)-基團、-N(R15)-C(=O)-O-基團、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR15-基團、- NR15S(O)-基團、-S(O)2NR15-基團、-NR15S(O)2-基團、及-[N+(R21R22)-(R16)-]，R15獨立地選自氫原子、 C1-C6烷基其視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1-C3伸烷基)-O-基團、(R20)-S(O)2-伸芳基-O-基團、(R20)S(O)2-伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、 苯基、基團， 基團，及 基團，其中$為與R15所連接之氮原子的連接點，其中R16為醫藥學上可接受之陰離子；其中R17及R18各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C5環烷基、C1-C3烷基-C(O)-基團、C1-C3烷基-S(O)2-基團及C1-C3烷基-O-C(=O)-基團；其中R19選自氫原子、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C3烷氧基、C(O)OR21-(C1-C3伸烷基)-基團、-C(O)OR21基團、-C(O)NR21R22基團、(C1-C3烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-C(O)-基團、(C1-C6烷基)-C(O)-基團及C3-C6環烷基-C(O)-基團；其中R20選自C1-C3烷基、C3-C6環烷基及NR21R22基團；及其中R21及R22獨立地選自氫原子及C1-C6烷基；R8 選自氫原子、 C1-C6烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C6環烷基、雜環烷基及NR21R22基團，或C1-C3鹵烷基、C3-C6環烷基，及C1-C6烷基，其中一或兩個非直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-及-NH-的雜原子置換，R9 選自氫原子、C1-C4烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、C2-C6鹵烯基、C1-C6烷基-O-基團、C1-C4鹵烷氧基、C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、R19-苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、R19-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、R19-苯基-雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、 (R19)-(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(伸雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(雜芳基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-NH-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-NH-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-N(C1-C6烷基)-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、NR21R22-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3鹵烷基)-(C1-C3伸烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3鹵烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-NH-C(O)-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-NR15-C(O)-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-C(O)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-C(O)-NR15-(C1-C3伸烷基)-基團、 基團及基團，其中苯環視情況經鹵素原子、羥基或C1-C3烷氧基取代，且雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基；或R8與R9一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14-之雜原子的5員或6員環，R11及R13各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基；R12 選自氫原子、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基及NR17R18基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
本發明之第一態樣之其他實施例
在一些實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R1、R2及R3各自選自氫原子、鹵素原子及C1-C3烷基，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物及鹽，及其混合物。
在一些實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R1、R2及R3各自選自氫原子、鹵素原子、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物及鹽，及其混合物。
在一些實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R1、R2及R3各自選自氫原子、鹵素原子及C1-C3烷基，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物及鹽，及其混合物。
在一些實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R1及R2各 自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基及C1-C3烷基。
在一些實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R1及R2各自獨立地選自氫原子、鹵素原子及C1-C3烷基。
在一些實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R1及R2各自獨立地選自氫原子及C1-C3烷基。
在一些實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R1及R2是氫原子。
在一些實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R1是氫原子。
在一些實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R2是氫原子。
在一些實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R3選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、-S(O)-(C1-C3烷基)基團、-S(O)2-(C1-C3烷基)基團、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷硫基及C3-C5環烷基。
在一些實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R3選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3鹵烷氧基及C1-C3鹵烷硫基及C3-C5環烷基。
在一些實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R3是氫原子。
在一些實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R4選自芳基及雜芳基，其視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷 氧基、C1-C3硫烷基、C1-C3鹵烷氧基、(C1-C3)鹵烷基-S-基團及C3-C5環烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R4是芳基，其視情況經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、C1-C3烷基及C1-C3鹵烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R4選自芳基及雜芳基，其視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3硫烷基、C1-C3鹵烷氧基及C1-C3鹵硫烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R4是芳基或雜芳基，其視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供式(I)化合物(見上文)，其中R4是芳基，其視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3硫烷基、C1-C3鹵烷氧基及C1-C3鹵硫烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R4是芳 基，其視情況經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R4是視情況經一個、兩個或三個取代基取代的基團，且各取代基獨立地選自鹵素原子、C1-C3烷基及C1-C3鹵烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R4是雜芳基，其視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3硫烷基、C1-C3鹵烷氧基及C1-C3鹵硫烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R4是雜芳基，其視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C1-C3烷氧基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R4選自1-萘基、4-氯-3,5-二甲基-苯-1-基及5,6,7,8-四氫萘-1-基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R4選自1-萘基，其視情況經選自氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基之基團 取代一次或兩次，4-氯-3,5-二甲基-苯-1-基，及5,6,7,8-四氫萘-1-基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R4選自苯基、萘基、5,6-二氫萘基、7,8-二氫萘基及5,6,7,8-四氫萘基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基(特定而言，一個、兩個或三個取代基)取代，且各取代基獨立地選自鹵素原子、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R4選自苯基、萘基及5,6,7,8-四氫萘基，其各自視情況經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R4選自苯基、萘基及5,6,7,8-四氫萘基，其各自視情況經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1-C3烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R4是4-氯-3,5-二甲基-苯-1-基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R4是 5,6,7,8-四氫萘-1-基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R4是1-萘基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R4是1-萘基，其視情況經選自氟原子、氯原子、甲基及三氟甲基之基團取代一次或兩次；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R4是6-鹵基-萘基，特定言之，6-氯-萘基或6-氟-萘基。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R4選自4-氯-3,5-二甲基-苯-1-基及5,6,7,8-四氫萘-1-基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R4具有一個、兩個或三個視情況存在之取代基。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中L是基團-(CH2)m-E-，其視情況經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、羥基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基，或兩個取代基與其間插原子一起形成飽和或部分不飽和的3員至6員環烷基環或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2-基團及-NR14-基團的雜原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中L是基團-(CH2)m-E-，其視情況經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、羥基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基，或兩個取代基與其間插原子一起形成飽和或部分不飽和的3員至6員環或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2-基團及-NR14-基團的雜原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中L是-(CH2)m-E-基團，其視情況經C1-C3烷基(特定言之，甲基)取代。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中L是未經取代之基團-(CH2)m-E-。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中E是氧原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中L是-(CH2)m-E-基團，其視情況經C1-C3烷基(特定言之，甲基)取代，且E是氧原子。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中L是未經取代之基團-(CH2)m-E-且E是氧原子。
在又其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R5是 COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2(C1-C6烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(C3-C6環烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(芳基)基團、-C(O)-NHS(O)2(CH2)2NHCO(C1-C6烷基)基團、-C(O)- NHS(O)2(CH2)2NHCO(C3-C6環烷基)基團或-C(O)-NHS(O)2(CH2)2NHCO(芳基)基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R5是 COOH基團或基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R5是COOH基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中-R6-R7-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p-##、#-(CH2)n-(B)t-(C2-C6伸烯基)-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中任何CH2基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR17R18基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基及(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團，且其中伸烯基可經1,2-環丙基置換，其中#是與吲哚氮原子之連接點且##是與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中-R6-R7-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p-##、#-(CH2)n-(B)t-(C2-C6伸烯基)-##及#-(CH2)n-(O)-(CH2)r-(O)-(CH2)v-##，其中t及v各自是1，其中任何CH2基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR17R18基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及 C1-C3鹵烷氧基，且其中伸烯基可經1,2-環丙基置換，其中#是與吲哚氮原子之連接點且##是與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中-R6-R7-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p-##、#-(CH2)n-(B)t-(C2-C6伸烯基)-##及#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中-R6-R7-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p-##，其中#是與吲哚氮原子之連接點且##是與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中-R6-R7-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-(CH2)p-##，其中#是與吲哚氮原子之連接點且##是與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點，且A是A1或A2；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中-R6-R7-選自-(CH2)3-N(CH3)-CH2-、-(CH2)2-(嗎啉鎓]+-CH2-、-(CH2)2-N(R15)-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2、-(CH2-)6、-(CH2)2-O-(CH2)2-O-；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中-R6-R7-選 自-(CH2)3-N(CH3)-CH2-、-(CH2)4-N(CH3)-CH2-、-(CH2)2-(嗎啉鎓]+-CH2-、-(CH2)2-N(R15)-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-N(CH2-苯基)-、-(CH2)3-O-CH2-、-(CH2)4-O-CH2-、(CH2)5-O-CH2、-(CH2-)6、-(CH2)5-O-、-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-(CH2)2-O-(CH2)2-O-、-(CH2)4-N(CH2-苯基)-、-(CH2)3-N(CH2-苯基)-；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中-R6-R7-選自-(CH2)3-N(CH3)-CH2-、-(CH2)4-N(CH3)-CH2-、-(CH2)3-O-CH2-、-(CH2)4-O-CH2-、-(CH2-)6-；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中-R6-R7-選自-(CH2)3-N(CH3)-CH2-、-(CH2)4-N(CH3)-CH2；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中-R6-R7-選自-(CH2)3-O-CH2-、-(CH2)4-O-CH2-、-(CH2-)6-；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中-R6-R7-是*-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-#；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中-R6-R7-是#-(CH2)n-O-(CH2)r-O-CH2-##，其中*是與吲哚氮原子之連接點且#是與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中-R6-R10-選自#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##、#-(C2-C6伸烯基)q-(B)t-(CH2)p及#-(CH2)n-O-(CH2)r-O-##，其中一或多個CH2基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基，其中#是與吲哚氮原子之連接點且##是與具有R10取代基之苯基部分之碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中-R6-R10-是#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-##，其中一或多個CH2基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基，其中#是與吲哚氮原子之連接點且##是與具有R10取代基之苯基部分之碳原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中-R6-R10-是-#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##，其中#是與吲哚氮原子之連接點且##是與具有R10取代基之苯基部分之碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中-R6-R10-是#-(CH2)n-O-(CH2)r-O-##，其中#是與吲哚氮原子之連接點且##是與具有R10取代基之苯基部分之碳原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中-R6-R10-是#-(CH2)n-O-(CH2)r-O-##或#-(CH2)n-(B)t-(CH2)p-##且A是A3；或其互變異 構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中-R6-R10-是-(CH2)2-O-(CH2)2-O-或-(CH2)5-O-；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
對於其中B出現超過一次之-R6-R7-及-R6-R10-部分(諸如#-(CH2)q-(B)-(CH2)r-(B)-(CH2)v-)##而言，應瞭解若一個B是氮原子且另一個B是繼其之後的氧原子，氮原子與氧原子必須由至少兩個碳原子分隔；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中B是氧原子或-NR15-；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中B是氧原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中B是-NR15-，特定言之，-NH-或-N(C1-C3烷基)-，更特定言之，-NH-或-N(CH3)-；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中B是以R16 作為相應陰離子的陽離子，特定言之，或-N+(R21R22)-(R16)-，更 特定言之，或-N+(CH3)2-(R16)-；或其互變異構體、N-氧化物或 鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中A是A1；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中A是A2；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中A是A3；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中A是A3且巨環是9員、10員、11員、12員、13員、14員、15員或16員環，特定言之，12員環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中A是A3，其中選自CR11、CR12或CR13之一或兩個基團視情況可經氮原子置換，其中R6及R10連同苯環之三個碳原子、吲哚部分之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*是此等部分之與具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；在又其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中A是A3其中R6及R10連同苯環之三個碳原子、吲哚部分之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*是此等部分之與具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； 在又其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中A是A3其中R6及R10連同苯環之三個碳原子、吲哚部分之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成11員至16員環且*是此等部分之與具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；在又其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中A是A3其中R6及R10連同苯環之三個碳原子、吲哚部分之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成12員環且*是此等部分之與具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中A是A1或A2；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中A是A1或A2且巨環是9員、10員、11員、12員、13員、14員、15員或16員環，特定而言，9員至12員環或12至13員環，更特定而言，10員至11員環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中A是A1或A2，其連同吲哚部分及R6-R7一起形成9員、10員、11員或12員巨環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中A是A1，其連同吲哚部分及R6-R7一起形成9員、10員、11員或12員巨環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混 合物。
在又其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中A是A2，其連同吲哚部分及R6-R7一起形成9員、10員、11員或12員巨環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中A是A1或A2，其連同吲哚部分及R6-R7一起形成11員巨環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中A是A1且R8及R9是C1-C3烷基，特定言之，甲基。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中A是A2且R8及R9獨立地選自C1-C3烷基，特定言之，選自甲基或乙基。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中A是A1或A2且R8及R9獨立地選自C1-C3烷基或-(C1-C3烷基)-雜環基。
針對變數n、t、p、q、r及v所選的整數可以產生不同的環大小，但所得環必須滿足僅涵蓋環大小為9員至環大小為16員之環的規則。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中n是2、3、4、5、6；t為0或1；p為0、1或2；q為2；r為2；v為0或1。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中n為2、3、4、5、6；t為1；p為1；q為2；r為2；v為0或1。
關於A1及A2之限制獨立於關於A3之限制。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8選自C1-C6烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C6環烷基、雜環烷基及NR21R22基團；或C1-C3鹵烷基、C3-C6環烷基，及C1-C6烷基，其中一或兩個非直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-及-NH-之雜原子置換；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8選自C1-C3烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C6環烷基、雜環烷基及NR21R22基團；或C1-C3鹵烷基、C3-C6環烷基，及 C1-C6烷基，其中一或兩個非直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-或-NH-之雜原子置換；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8是C1-C6烷基，其視情況經一或多個雜環烷基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8是C1-C6烷基，其視情況經雜環烷基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8選自氫原子、C1-C3烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C6環烷基、雜環烷基及NR21R22基團；或C1-C3鹵烷基、C3-C6環烷基，及C1-C3烷基，其中一或兩個非直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-及-NH-之雜原子置換；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8選自氫原子、C1-C3烷基，其經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1-C3烷氧基、雜環烷基及NR21R22基團； C1-C3鹵烷基，及C3-C6環烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8選自C1-C3烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、雜環烷基及NR21R22基團；C1-C3鹵烷基、C3-C6環烷基；及C1-C3烷基，其中一或兩個非直接相鄰碳原子獨立地經雜原子-O-置換；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8選自甲基、乙基、1,1,1-三氟乙基、甲氧基乙基、嗎啉基-乙基、環丙基及N,N-二甲胺基乙基；或其互變異構體、N-氧化物或互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8選自氫原子及視情況經以下取代的C1-C6烷基：羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C6環烷基、雜環烷基、NR17R18；或其中一或兩個非直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-或-NH-之雜原子置換的C1-C6烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8選自氫原子及視情況經一或多個選自以下之取代基取代之C1-C6烷基：羥基、C1-C3烷氧基及雜環烷基；或其互變異構體、N-氧化物或其鹽，或互變異構 體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8是C1-C3烷基，更特定言之，甲基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8是未經取代之C1-C6烷基，更特定言之，未經取代之C1-C3烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8是經一或多個鹵素原子取代之C1-C3烷基；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物及鹽，及其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8是經一或多個C1-C3烷氧基取代之C1-C3烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8是經一或多個雜環烷基取代之C1-C3烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8是經雜環烷基取代之C1-C3烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8是經雜環烷基取代之C1-C3烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8是C1-C3 鹵烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8是C3-C6環烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8是經NR21R22(特定言之，-N(CH3)2)取代之C1-C3烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R9是氫原子、C1-C4烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、C2-C6鹵烯基、C1-C6烷基-O-基團、C1-C4鹵烷氧基、C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、R19-苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、 R19-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、R19-苯基-雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)基團、(R19)-(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(伸雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(雜芳基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-NH-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-NH-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-N(C1-C6烷基)-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、NR21R22-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3鹵烷基)-(C1-C3伸烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、 基團、基團，其中苯環視情況經鹵素原子、羥基或C1-C3烷氧基取代，且雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地 選自鹵素原子及C1-C3烷基的取代基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R9是氫原子、C1-C4烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、C2-C6鹵烯基、C1-C6烷基-O-基團、C1-C4鹵烷氧基、C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-伸苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-苯基-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(雜芳基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、 (R19)-(雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-NH-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、NR21R22-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3鹵烷基)-(C1-C3伸烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、 基團或基團，其中苯環視情況經鹵素原子、羥基或C1-C3烷氧基取代，且雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子及C1-C3烷基的取代基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R9是氫原子、C1-C4烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C4鹵烷基、C2-C6鹵烯基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團，或NR21R22-(C1-C3伸烷基)-基團， 雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子、C1-C3烷基的取代基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R9是C1-C6烷基-O-基團、C1-C4鹵烷氧基、C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(C3-C7)環烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、R19-苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)、(R19)-苯基-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)、(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(伸雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(雜芳基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-NH-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團，或(R20)-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團，其中苯環視情況經鹵素、羥基或C1-C3烷氧基取代，且 雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子及C1-C3烷基的取代基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R9是C1-C4鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-NH-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、NR21R22-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團、(C1-C3鹵烷基)-(C1-C3伸烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團 基團或基團，其中苯環視情況經鹵素原子、羥基或C1-C3烷氧基取代，且雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子及C1-C3烷基的取代基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R9是(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(伸雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(雜芳基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團，或(R20)-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團， 其中苯環視情況經鹵素原子、羥基或C1-C3烷氧基取代，且雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子及C1-C3烷基的取代基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R9是(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，或(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、其中苯環視情況經鹵素原子、羥基或C1-C3烷氧基取代，且雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子及C1-C3烷基的取代基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R9是(R19)-(雜芳基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，或(R20)-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團，其中苯環視情況經鹵素原子、羥基或C1-C3烷氧基取代，且雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子及C1-C3烷基的取代基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R9是 苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、R19-苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)、(R19)-苯基-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)、(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(伸雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-NH-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團，或(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團，其中苯環視情況經鹵素原子、羥基或C1-C3烷氧基取代，且雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子及C1-C3烷基的取代基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R9是C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基C1-C6烷基-O-基團、C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(C3-C7)環烷基、苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、R19-苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、 (雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團，或(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R9選自氫原子、C1-C3烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團，及苯基-雜芳基-O-(C1-C3)伸烷基-基團，其中苯環視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R9選自C1-C3烷基、C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團，及(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團，其中苯環視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R9選自(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團及(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團，其中苯環視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽， 或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R9選自氫原子、C1-C3烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團及苯基-雜芳基-O-(C1-C3)-伸烷基-基團，其中苯環視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R9選自C1-C3烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團及苯基-雜芳基-O-(C1-C3)-伸烷基-基團，其中苯環視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代；或互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R9選自氫原子、C1-C3烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團及苯基-雜芳基-O-(C1-C3)-伸烷基-基團，其中苯環視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽， 或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R9是(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，其中苯環視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽或其混合物
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R9選自氫原子、CH3基團、乙基、正丙基、異丙基(三氟甲基、-OCH3基團、二氟甲氧基-基團、-CH2-OH基團、(哌啶-1-基)亞甲基、(2-側氧基哌啶-1-基)甲基-基團、(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基-基團、(吡咯啶-1-基)甲基-基團、(嘧啶-5-基氧基)甲基-基團、1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基-基團、CH3-O-CH2-基團、CH3-CH2-O-CH2-基團、(CH3)2-CH-O-CH2-基團、環丙基氧基甲基-基團、苯基-O-CH2-基團、苯基-CH2-O-CH2-基團、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基-基團、(4-胺甲醯基苯甲基氧基]甲基-基團、4-氰基-苯甲氧基甲基-基團、甲氧基-苯基-CH2-O-CH2-基團、甲氧基苯氧基甲基-基團、[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、甲基哌嗪-甲基-基團、3-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)亞甲基-基團、(3-側氧基嗎啉-4-基)甲基-基團、[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4- 基)苯氧基]甲基-基團、(嗎啉-4-基)-CH2-基團、基團、[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯氧基]甲基-基團、{4-[4-(N,N-二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、甲基磺醯胺基-苯氧基甲基-基團、{4-[4-(N,N-二乙基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(環丙基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、{4- [4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基-基團、[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基-基團、4-[4-(3-羥基-3-甲基丁基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、4-[4-(羧甲基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基-基團、4-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、-{4-[4-(甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團及({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-基團；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物及鹽，及其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R9選自氫原子、CH3基團、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、-OCH3基團、二氟甲氧基-基團、-CH2-OH基團、(哌啶-1-基)甲基-基團、(2-側氧基哌啶-1-基)甲基-基團、(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基-基團、(吡咯啶-1-基)甲基-基團、(嘧啶-5-基氧基)甲基-基團、1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基-基團、CH3-O-CH2-基團、CH3-CH2-O-CH2-基團、環丙基氧基甲基-基團、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基-基團、(4-胺甲醯基苯甲基)氧基]甲基-基團、4-氰基-苯甲氧基甲基-基團、甲氧基-苯基-CH2-O-CH2-基團、甲氧基苯氧基甲基-基團、[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、甲基哌嗪-甲基-基團、3-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)亞甲基-基團、(3-側氧基嗎啉-4-基)甲基-基團、[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌 喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、(嗎啉-4-基)-CH2-基團、基團、[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基-基團、甲基磺醯胺基-苯氧基甲基-基團及({[嘧啶-5-基]氧基}甲基)-基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構 體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R9選自氫原子、CH3基團、-CH2-OH基團、CH3-O-CH2-基團、(CH3)2-CH-O-CH2-基團、苯基-O-CH2-基團、苯基-CH2-O-CH2-基團、[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、(嗎啉-4-基)-CH2-基團、[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯氧基]甲基-基團、{4-[4-(N,N-二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(N,N-二乙基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(環丙基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基-基團、[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基-基團、4-[4-(3-羥基-3-甲基丁基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、4-[4-(羧甲基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基-基團、4-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、-{4-[4-(甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團及({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8與R9一起形成5員或6員環，其視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14-之雜原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8與R9一起形成視情況含有一或兩個氧原子的5員或6員環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8與R9一起形成視情況含有一或兩個氧原子的6員環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8與R9一起形成視情況含有一個氧原子的6員環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R8與R9合起來是*-(CH2-)3-O-**、*-(CH2)2-O-CH2-**、-(CH2)4-，其中*意謂位於吡唑氮原子(R8位點)之連接點，而**意謂與吡唑之碳原子(R9位點)的連接點。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R12是甲氧基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R12是氫或甲氧基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R13是氫或甲基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R15選自 氫原子、C1-C6烷基其視情況經一或多個以下的取代基取代：鹵素原子、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1-C3伸烷基)-O-基團、(R20)-S(O)2-伸芳基-O-基團、(R20)S(O)2-伸雜環烷基-伸芳基-O-基團及芳基-伸雜芳基-O-基團；苯基、 基團、 基團，及 基團，其中$為與R15所連接之氮原子的連接點，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物及鹽，及其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R15選自氫原子、C1-C6烷基其視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、雜環烷基、苯基、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-基團、苯基-O-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-基團、(R20)S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-基團及苯基-伸雜芳基-O-基團；苯基、 基團、 基團，及 基團，其中$為與R15所連接之氮原子的連接點，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R15選自氫原子、C1-C6烷基其視情況經苯基取代，苯基、 基團 基團，及 基團，其中$為與R15所連接之氮原子的連接點，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物及鹽，及其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R15選自氫原子、C1-C3烷基其視情況經苯基取代，苯基、 基團、 基團，及 基團，其中$為與R15所連接之氮原子的連接點，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R15選自氫原子及C1-C6烷基，該烷基視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C1-C3羥基烷基，或R15選自C1-C3烷氧基-(CH2)2-基團、C1-C3鹵烷氧基-(CH2)2-基團、C1-C6烷基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-雜芳基-O-(C2-C3)-伸烷基-基團、苯基、基團 基團，及 及基團，其中$是與R15所連接之氮原子的連接點；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物及鹽，及其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R15選自氫原子及C1-C6烷基，該烷基視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C1-C3羥基烷基；或 R15選自C1-C3烷氧基-(CH2)2-基團、C1-C3鹵烷氧基-(CH2)2-基團、C1-C6烷基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-雜芳基-O-(C2-C3)-伸烷基-基團、苯基、基團 基團，及 基團其中$是與R15所連接之氮原子的連接點；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物及鹽，及其混合物。在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R15選自氫 原子、C1-C3烷基、經苯基取代之C1-C3烷基、苯基、基團、基團 及基團，其中$是與R15所連接之氮原子的連接點；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物及鹽，及其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R15選自C1-C3烷基、經苯基取代的C1-C3烷基； 苯基、基團、基團及基團，其中$是與R15所連接之氮原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R15選自C1- C3烷基、苯基、基團、基團、基團，其中$是與R15所連接之氮原子的連接點；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R15是未經取代之C1-C6烷基，較佳為C1-C3烷基，更佳為甲基；及其鹽，及其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R15是視情況經苯基取代之C1-C6烷基；及其鹽，及其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R15是經苯基取代之C1-C6烷基；及其鹽，及其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R16選自醫藥學上可接受之陰離子，較佳選自Cl-、Br-、乙酸根(CH3CO2)-、三氟乙酸根(CF3CO2)-及甲酸根(HCO2)-，或相同分子之另一部分之陰離子的內鹽，或其中兩種分子兩性離子形成兩個鹽對。
在又其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R19是C1-C3烷基；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物及鹽，及其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R20選自C1-C烷基、C3-C6環烷基(特定而言，環丙基)及NR21R22基團，且R17及R18各自獨立地選自氫原子及C1-C3烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R19選自氫原子、C1-C3烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3伸烷基)-C(O)OR21基團、-C(O)OR21基團、-C(O)-(C1-C6烷基)基團、- C(O)(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3烷基)基團及-C(O)C3-C6環烷基；及R21是氫原子或C1-C6烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R19是羥基或C1-C3烷氧基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中B選自- N(R15)-基團、-O-及，R15選自氫原子及視情況經一或多個選自以下之取代基取代的C1-C6烷基：鹵素原子、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C1-C3羥基烷基，或R15選自C1-C3烷氧基-(CH2)2-基團、C1-C3鹵烷氧基-(CH2)2-基團、C1-C6烷基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C2-C3伸烷 基)-基團、苯基-雜芳基-O-(C2-C3)-伸烷基-基團、苯基、基團、 基團及基團，其中$是與R15所連接之氮原子的連接點，其中R16為醫藥學上可接受之陰離子，其中R17及R18各自獨立地選自氫原子及C1-C6烷基，其中R19選自氫原子、羥基、C1-C3烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3伸烷基)-C(O)OR21基團、-C(O)(C1-C6烷基)基團、-C(O)OR21基團、-C(O)(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3烷基)基團及-C(O)C3-C6環 烷基，其中R20選自C1-C3烷基、C3-C6環烷基及NR21R22基團，及R21為氫原子或C1-C6烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中B選自-C(O)NR15-基團、-NR15C(O)-基團、-N(R15)-基團、-O-、-S-、-S(O)-、- S(O)2-及，R15選自氫原子及視情況經一或多個選自以下之取代基取代的C1-C6烷基：鹵素原子、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C1-C3羥基烷基，或R15選自C1-C3烷氧基-(CH2)2-基團、C1-C3鹵烷氧基-(CH2)2-基團、C1-C6烷基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團、(R19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、(R20)-S(O)2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C2-C3伸烷基)-基團、苯基-雜芳基-O-(C2-C3)-伸烷基-基團、苯基、基團 、基團及基團，其中$為與R15所連接之氮原子的連接點，其中R16為醫藥學上可接受之陰離子，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中B選自-N(R15)-基團及-O-， R15是C1-C3烷基、苯基、基團、基團及基團 其中$為與R15所連接之氮原子的連接點，其中R16為醫藥學上可接受之陰離子，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物及鹽，及其混合物。在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R15選自甲 基、苯基、基團、基團及基團；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物及鹽，及其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中B選自-N(R15)-基團及-O-；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物及鹽，及其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中B是-N(R15)-基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中B是-O-；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物(見上文)，其中R15是C1-C6烷基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C1-C3羥基烷基，更特定而言，甲基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括作為鹽的式(I)化合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物，其為互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物，其為N-氧化物或鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一特定實施例中，本發明提供標題「本發明第一態樣之其他實施例」下之上述實施例中之兩者或超過兩者之組合。
另外，應瞭解本發明包括本文中針對某些殘基所揭示之單一實施例之任何子組合或式(I)之殘基之子組合。
本發明包括屬於本發明之通式(I)化合物之任何實施例或態樣(見上文)內的任何子組合。
本發明包括屬於本發明之通式(I或II)之化合物或中間化合物之任何實施例或態樣內的任何子組合。本發明包括本文之實例章節(見下文)中所揭示之通式(I)化合物。
本發明之通式(I)化合物之一般合成 A.一般合成路徑
通式(I)化合物可以根據流程1中所描繪之一般合成路徑合成，其涵蓋：使式(VII)與(VI)之起始物質發生鈴木偶合(Suzuki coupling)以得到式(V)之中間物，藉由使基團Rp2連接至式(V)化合物中存在的吲哚氮來處 理巨環核心，隨後使所得式(III)中間物發生巨環化，例如藉由閉環複分解或分子內親核取代來發生，以得到式(II)之巨環中間物。尤其視Rp1及Rp2之性質而定，可以經由或不經由式(III)中間物之中間狀態而將式(V)化合物轉化成式(II)之該等巨環中間物；詳情參見例如流程2a-2o(見下文)。最後將R5E轉化成R5，例如藉由酯皂化來轉化，視情況隨後根據熟習此項技術者已知的方法將所得羧酸轉化成醯基磺醯胺(參見例如：Bioorg.Med Chem.Lett. 2006, 16,3639-3641；Bioorg.Med Chem.Lett. 2012, 22,713-717；Org.Lett. 2012, 14(2),556-559)，產生式(I)化合物。
該一般合成路徑始於式(VII)化合物(其中R1、R2、R3、R4及L如針對通式(I)化合物所定義，且其中R5E表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4烷基)與式(VI)化合物(其中A'連同與其連接的基團Rp1一起表示適於充當如針對通式(I)化合物所定義的基團A之前驅物的基團)發生熟知的鈴木偶合，得到式(V)化合物。與式(VII)中之吲哚核心之C-3連接的基團-L-R4可替代地在後期部分地或完全地建立(參見例如流程4d、4e及4f及其細節之論述)。基團A'之實例進一步如下說明於本章節中。在式(VI)及(VII)中，FG1與FG2之組合表示在一起時允許發生鈴木偶合的一對官能基；FG1表示氯、溴、碘或三氟甲磺醯基-基團且FG2表示基團-B(ORB)2，或反之亦然。該基團-B(ORB)2可以是酸(RB=-H)或酸之烷基酯，例如其異丙酯(RB=C1-C4烷基，例如-CH(CH3)2)或衍生自二醇(諸如頻哪醇)之酯，其中酸中間物形成環狀酸酯，較佳為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(RB-RB=C2-C6伸烷基，較佳為-C(CH3)2-C(CH3)2-)。許多酸及其酯可市購且其合成為熟習此項技術者所熟知；參見例如D.G.Hall,Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其中所引用的參考文獻，及Journal of Medicinal Chemistry,2015,58,2180-2194。亦可使用四氟硼酸酯替代酸衍生物，其中-BF4 -置換-B(ORB)2部分。
該鈴木偶合反應可以藉由鈀催化劑催化，例如(但不限於)Pd(0)催化劑，諸如肆(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]、參(二苯亞甲基丙酮)二-鈀(0)[Pd2(dba)3]與配位體(例如膦，諸如三苯膦)之組合；或Pd(II)催化劑，諸如二氯雙(三苯膦)-鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、二氯鈀-三環己基膦(1：2)、乙酸鈀(II)與配位體(例如膦，諸如三苯膦)之組合、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)、(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲烷磺酸鹽；或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯化鈀，其呈游離形式[Pd(dppf)Cl2]或呈二氯甲烷加合物形式[Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2]。
較佳在溶劑(諸如1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、DMF、THF或正丙醇，或其混合物，視情況亦與水混合)中且在鹼(諸如碳酸鉀水溶液、碳酸鈉水溶液或磷酸鉀水溶液)存在下進行反應。在某些情況下，亦可以向反應混合物中添加某些鹼金屬鹵化物(諸如氯化鋰或氟化鉀)作為有利添加劑。
在室溫(亦即20℃)至溶劑沸點範圍內的溫度下進行反應。另外，可以使用壓力管及微波烘箱在高於沸點之溫度下進行反應。(關於鈴木偶合之評述，參見：D.G.Hall,Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其中引用的參考文獻)。
反應較佳在1至36小時反應時間之後完成。
式(VI)及(VII)之起始物質的合成方法論述於流程4a-4f之上下文中及其後之段落中(見下文)。
式(II)化合物可以使用下文更詳細描述的各種方法獲得，例如使式(V)化合物與式(IV)化合物發生反應，其中LG表示離去基，較佳為溴或碘，且其中Rp2表示適於充當如針對通式(I)化合物所定義之基團R6之前驅物的基團。以下段落概述了式(Va)、(Vc)、(Vg)、(Vh)、(Vj)及(Vk)化合物(皆構成式(V)之子部分)之該轉化之更特定實例，轉化成(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIm)、(IIn)及(IIo)化合物(其皆構成式(II)之子部分)，其中一些是式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIi)及(IIIo)化合物之中間狀態(其皆構成式(III)之子部分)，如在流程1之上下文中所論述。
本發明的某些化合物以及式(II)之相應巨環中間物可以具有未知組態之烯烴雙鍵作為其巨環核心之一部分，參見流程2c、2d、2e、2g、2i及2o之上下文中所顯示及論述的式(IIc)、(IIg)、(IIi)及(IIo)之彼等中間物。 該烯烴雙鍵因此以顯示於其中。該視圖意謂相應烯烴雙鍵可以(E)或(Z)組態存在，或以(E)與(Z)異構體之混合物形式存在。
然而，根據熟習此項技術者之習慣做法，在以烯烴雙鍵並非該巨環核心之一部分為特徵的化合物中，例如式(Vh)及(IIIi)之彼等物，該視圖 表示(E)與(Z)異構體之混合物。
式(II)之該等巨環中間物最後可以轉化成通式(I)化合物，如流程3之上下文中進一步詳細所述(見下文)。
B.用於建立巨環核心的更特定合成途徑，流程2a-2o：
如上文在流程1之一般合成路徑中所提及之Rp1及Rp2基團實例列舉如 下且在其合成背景下用於更特定的合成路徑中，用於自下文進一步描述的式(V)化合物建立如式(II)之高級巨環中間物中所存在的巨環核心。Rp1基團例如(但不限於)以下基團，諸如-CH2-OH、-(CH2)b-OH、-(CH2)b-LG2、-(CH2)b-LG3、-(CH2)c-OH、-(CH2)c-O-(CH2)d-CH=CH2、-CH=CH-(CH2)g-OH、-CH=CH-(CH2)g-LG11、-(CH2)g+2-LG10、-NH(PG2)、-N(PG2)-(CH2)d-CH=CH2、-OH、-O-(CH2)d-CH=CH2、-(CH2)c-NR15(PG2其中LG2、LG3、LG10及LG11彼此獨立地表示如上文所定義之離去基，較佳為氯、溴或碘，其中R15如針對通式(I)化合物所定義，其中PG2表示保護基，且其中下標「b」、「c」、「d」及「g」如下文所定義，且Rp2例如 (但不限於)以下基團，諸如-(CH2)a-N(R15)-PG1、、-(CH2)e-CH=CH2、-(CH2)f-LG9或氫原子，其中R15如針對通式(I)化合物所定義，PG1表示氫原子或保護基，LG9表示如上文所定義之離去基，較佳為氯、溴或碘，且下標「a」、「e」及「f」如下文所定義。
向讀者提及的事實是，在以下流程2a-2o內及上下文中所用的下標「a」、「b」、「c」、「d」、「e」、「f」、「g」、「h」、「i」及「j」已獨立於申請專利範圍中所用之相應下標「n」、「p」、「q」、「r」、「t」及「v」而引入，以便反映通式(I)內所涵蓋的多種化學類型，及適用於製備其的多種合成路徑。該多樣性尤其涵蓋以下事實˙同時A向巨環核心(若衍生自吡唑)貢獻兩個碳原子，A向巨環核心(若衍生自苯、吡啶、嘧啶或噠嗪)貢獻三個碳原子；˙當「t」表示整數1時形成固有不穩定的甲醛縮醛胺或半縮醛胺且由(B)t編碼的氮或氧原子(而非碳原子)與核心吲哚氮僅隔一個碳原子；˙為了化學清晰起見，一些流程中已明確繪製了-R6-R7及-R6R10之前 驅物基團的某些部分，諸如烯烴雙鍵，要求下標獨立於該前驅物基團之其餘部分。
根據方案2a，式(IIa)化合物(其中R7(其具有如針對通式(I)化合物所定義之基團A之特徵)與R6一起形成##-(CH2)b-N(R15)-(CH2)a-#基團，其中#表示與吲哚氮原子之連接點且##表示與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點)可以如下獲自式(Va)化合物，其中R1、R2、R3、R4及L如針對通式(I)化合物所定義，其中R5E表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4烷基，且其中Rp2表示氫原子且Rp1(參見一般合成路徑，流程1)表示-(CH2)b-OH基團(其中下標「b」表示選自0、1、2、3、4、5、6、7及8之整數)：(i)與式(IVa)化合物反應，其中R15如針對通式(I)化合物所定義，下標「a」表示選自2、3、4、5、6、7、8、9及10之整數，其限制條件為表示下標「a」及「b」之整數之總和是至少3且不超過10，LG1表示離去基且PG1表示氫原子或保護基；隨後(ii)使該-(CH2)b-OH基團轉化成-(CH2)b-LG2基團；及(iii)若PG1表示保護基，則使該保護基裂解，以得到式(IIIa)化合物，其中Rp1表示-(CH2)b-LG2基團(其中LG2又表示離去基，較佳為溴)，且其中Rp2表示-(CH2)a-NH(R15)基團。 視反應及/或處理條件而定，式(IIIa)化合物可以游離鹼或鹽(與鹽酸形成鹽)形式分離。隨後，可以使式(IIIa)之該等化合物進行分子內親核取代，從而產生式(IIa)之相應巨環中間物。
上述轉化順序可以有利地如下實現：(步驟i)在適合的溶劑(諸如DMF、乙腈或THF)中，用適合鹼(諸如碳酸銫、第三丁醇鉀或氫化鈉)使式(Va)化合物發生去質子化，隨後添加式(IVa)化合物；隨後，(步驟ii)使該-(CH2)b-OH基團發生鹵化，例如在作為溶劑的鹵化烴(諸如二氯甲烷)中用四溴甲烷及三苯膦處理；及(步驟iii)，若PG1表示保護基，則使用適當的脫除保護基方法(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley 2006)，諸如藉由氯化氫之二噁烷溶液或藉由三氟乙酸使第三丁氧基羰基裂解。隨後有利地如下完成巨環化：使式(IIIa)化合物在鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽，較佳為碳酸銫)存在下、在偶極非質子性溶劑(諸如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶-2-酮，較佳為DMF)中、在20℃與120℃之間(較佳在50℃與80℃之間)的溫度下進行反應。
按照類似方式且如流程2b中所概述，式(IIb)化合物(其中R7(其具有 如針對通式(I)化合物所定義之基團A之特徵)與及R6一起形成基團，其中#表示與吲哚氮原子之連接點且##表示與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點，且其中Q-表示對應於離去基的陰離子，較佳為鹵離子， 諸如溴離子)可以如下獲自式(IIIb)化合物，其中R1、R2、R3、R4及L如針對通式(I)化合物所定義，其中R5E表示適於-C(=O)OH或四唑-5-基(較佳為基團-C(=O)O-C1-4烷基)之前驅物的基團，其中Rp1(參見一般合成路徑，流程1)表示-(CH2)b-LG3基團(其中下標「b」表示選自0、1、2、3、4、5、6、7及8之整數，且LG表示離去基，較佳為溴)，且其中Rp2(參見一般 合成路徑，流程1)表示基團(其中下標「a」表示選自2、3、4、5、6、7、8、9及10之整數)，進行分子內親核取代，其限制條件為表示下標「a」及「b」之整數之總和是至少3且不超過10。式(IIIb)化合物可以按照流程2a所概述之途徑(見上文)製備。
該分子內親核取代可有利地如下完成：使式(IIIb)化合物在鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽，較佳為碳酸鉀)存在下、在偶極非質子性溶劑(諸如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)或N-甲基吡咯啶-2-酮，較佳為DMA)中、在20℃與120℃之間(較佳在40℃與70℃之間)的溫度下進行反應。
根據流程2c，式(IIc)化合物(其中R7(其具有如針對通式(I)化合物所 定義之基團A之特徵)與R6一起形成##-(CH2)c-O-(CH2)d-CH=CH-(CH2)e-#基團，其中#表示與吲哚氮原子之連接點且##表示與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點)可以如下獲自式(Vc)化合物，其中R1、R2、R3、R4及L如針對通式(I)化合物所定義，其中R5E表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4烷基，其中Rp2表示氫原子且Rp1(參見一般合成路徑，流程1)表示-(CH2)c-OH基團，其中下標「c」表示選自0、1、2及3之整數：與式化合物(IVc)反應，隨後與式(IVd)化合物反應，其中下標「d」及「e」彼此獨立地表示選自1、2、3、4、5及6之整數，其限制條件為表示下標「c」、「d」及「e」之整數的總和不超過8，且LG4與LG5彼此獨立地表示離去基，以得到式(IIIc)化合物，其中Rp1表示-(CH2)c-O-(CH2)d-CH=CH2基團，且其中Rp2表示-(CH2)e-CH=CH2基團。隨後，可以使該等式(IIIc)化合物進行閉環複分解(RCM)反應(參見例如Chem.Rev.,2009,109(8)，第3783-3816頁)，產生式(IIc)之相應巨環中間物。
上述轉化順序可以有利地如下完成：在適合的溶劑(諸如THF、二甲基甲醯胺(DMF)或二甲基乙醯胺(DMA))中，用一個當量的適合鹼(諸如氫化鈉或碳酸銫)使式(Vc)化合物發生去質子化，隨後添加式(IVc)化合物，隨後添加另一個當量的適合鹼(諸如氫化鈉或碳酸銫)，隨後添加式(IVd)化合物。只要下標「d」與「e」相同，則該鹼可以一次性添加，隨後添加式(IVc)或(IVd)之一種試劑。隨後宜藉由使式(IIIc)化合物在適於進行閉環複分解之催化劑存在下反應而完成巨環化，該催化劑例如(但不限於)
(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕 或(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(鄰異丙氧基苯基亞甲基)釕，該反應在鹵化烴(諸如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷，較佳為二氯甲烷)中，在0℃與50℃之間、較佳在20℃與30℃之間的溫度下使用壓力管及微波烘箱(若需要)進行。
在流程2d所概述之替代途徑中，如以上在流程2c之上下文中所定義的式(IIc)化合物可以如下在一步合成步驟中由式(Vc)化合物製備，其中R1、R2、R3、R4及L如針對通式(I)化合物所定義，其中R5E表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4烷基，其中Rp2表示氫原子且Rp1(參見一般合成路徑，流程1)表示-(CH2)c-OH基團，其中下標「c」又表示選自0、1、2或3之整數：與式(IVe)化合物反應，其中下標「d」與「e」彼此獨立地表示選自1、2、3、4、5及6之整數，其限制條件為表示下標「c」、「d」及「e」之整數之總和不超過8，且LG6及LG7彼此獨立地表示離去基，較佳為氯、溴或碘，從而產生式(IIc)之相應巨環中間物。若式(IVe)化合物用作(Z)-烯烴，則式(IIc)之巨環化合物可以作為單一(Z)雙鍵異構體獲得。
該反應可以有利地如下完成：在鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽，較佳為碳酸銫)存在下，較佳在鹼金屬碘化物(較佳為碘化鈉)(為了將 LG6及/或LG7原位轉化成碘)存在下，在溶劑(諸如二甲基甲醯胺(DMF)、1,2-二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基甲基)醚或乙腈)中，在0℃與100℃之間(較佳在15℃與75℃之間)的溫度下使式(Vc)化合物與式(IVe)化合物反應。
在本發明之一個較佳實施例中，該反應是在一個至三個當量(相對於式(IVe)化合物)之碘化鈉存在下，在選自乙腈及雙(2-甲氧基甲基)醚之溶劑中，首先在15℃與40℃之間的溫度下進行2至30小時，隨後在50℃與80℃之間的溫度下進行2至8小時。
根據流程2e，式(IIe)化合物(其中R7(其具有如針對通式(I)化合物所定義的基團A之特徵)與R6一起形成##-(CH2)c-O-(CH2)(d+e+2)-#基團，其中#表示與吲哚氮原子之連接點且##表示與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點)可以藉由烯烴雙鍵之氫化而獲自式(IIc)化合物，其中R1、R2、R3、R4及L如針對通式(I)化合物所定義，其中R5E表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4烷基，且其中R7與R6一起形成如在流程2c及2d之上下文中所定義的-(CH2)c-O-(CH2)d-CH=CH-(CH2)e-基團。
該烯烴雙鍵氫化可以有利地藉由熟習此項技術者熟知的催化氫化來完成，例如使式(IIc)化合物溶液在氫化催化劑(諸如鈀/碳)存在下、在環境壓力或高壓下之氫氣氛圍下、在溶劑(諸如甲醇、乙醇、THF或乙酸乙 酯)中進行反應。
根據流程2f，式(IIf)化合物(其中R7(其具有如針對通式(I)化合物所定義之基團A的特徵)與R6一起形成##-(CH2)c-O-(CH2)f-#基團，其中#表示與吲哚氮原子之連接點且##表示與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點)可以如下獲自式(Vc)化合物，其中R1、R2、R3、R4及L如針對通式(I)化合物所定義，其中R5E表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4烷基，其中Rp2表示氫原子且Rp1(參見一般合成路徑，流程1)表示-(CH2)c-OH基團，其中下標「c」又表示選自0、1、2或3之整數：與式(IVf)化合物(其中下標「f」表示選自2、3、4、5、6、7、8及9之整數)反應，其限制條件為表示下標「c」及「f」之整數之總和是至少3且不超過10，且其中LG8及LG9彼此獨立地表示離去基，較佳為溴或碘，從而產生式(IIf)之相應巨環中間物。視反應條件及離去基LG8及LG9之選擇而定，可以分離出式(IIIf)之中間化合物且使其環化成式(IIf)之相應巨環中間物。
該反應可以有利地在一個步驟中完成：使式(Vc)化合物與式(IVf)化合物(其中LG8與LG9均表示碘)在鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽， 較佳為碳酸銫)存在下、在溶劑(諸如二甲基甲醯胺(DMF)或二甲基亞碸(DMSO))中、在0℃與100℃之間(較佳在15℃與50℃之間)的溫度下反應。
根據流程2g，式(IIg)化合物(其中R7(其具有如針對通式(I)化合物所定義之基團A之特徵)與R6一起形成##-N(PG2)-(CH2)d-CH=CH-(CH2)e-#基團，其中#表示與吲哚氮原子之連接點且##表示與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點)可以如下獲自式(Vg)化合物，其中R1、R2、R3、R4及L如針對通式(I)化合物所定義，其中R5E表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4烷基，其中Rp2表示氫原子且Rp1(參見一般合成路徑，流程1)表示-NH-PG2基團，其中PG2又表示氮原子之保護基，諸如苯甲基：與式化合物(IVc)反應，隨後與式(IVd)化合物反應，其中下標「d」及「e」彼此獨立地表示選自1、2、3、4、5及6之整數，其限制條件為表示下標「d」及「e」之整數的總和不超過8，且LG4與LG5彼此獨立地表示離去基，以得到式(IIIg)化合物，其中Rp1表示-N(PG2)-(CH2)d-CH=CH2基團，且其中Rp2表示-(CH2)e-CH=CH2基團。隨後，可以使該等式(IIIg)化合物進行閉環複分解(RCM)反應(參見例如 Chem.Rev.,2009,109(8)，第3783-3816頁)，產生式(IIg)之相應巨環中間物。存在於式(IIg)中的烯烴雙鍵視情況可以隨後或在後期如流程2e之上下文中論述來氫化。
上述轉化順序可以有利地如下完成：在適合的溶劑(諸如THF、二甲基甲醯胺(DMF)或二甲基乙醯胺(DMA))中，用一個當量的適合鹼(諸如氫化鈉或碳酸銫)使式(Vg)化合物發生去質子化，隨後添加式(IVc)化合物，隨後添加另一個當量的適合鹼(諸如氫化鈉或碳酸銫)，隨後添加式(IVd)化合物。只要下標「d」與「e」相同，則該鹼可以一次性添加，隨後添加式(IVc)或(IVd)之一種試劑。隨後宜藉由使式(IIIg)化合物在適於進行閉環複分解之催化劑存在下反應而完成巨環化，該催化劑例如(但不限於)
(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕或(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(鄰異丙氧基苯基亞甲基)釕，該反應在烴(諸如苯、甲苯或二甲苯，較佳為甲苯)中，在50℃與120℃之間(較佳在80℃與100℃之間)的溫度下，使用壓力管及微波烘箱(若需要)，藉由在反應時間期間添加多份該催化劑來進行。
流程2h
如流程2h中所概述，式(IIh)化合物(其中R7(其具有如針對通式(I)化合物所定義之基團A的特徵)與R6一起形成-(CH2)g+2-基團)可以如下獲自式(Vh)化合物，其中R1、R2、R3、R4及L如針對通式(I)化合物所定義，其中R5E表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4烷基，且其中Rp2表示氫原子且Rp1(參見一般合成路徑，流程1)表示-CH=CH-(CH2)g-OH基團(其中下標「g」表示選自2、3、4、5、6、7、8及9之整數)：借助於催化氫化使該-CH=CH-(CH2)g-OH基團轉化成-(CH2)g+2-OH基團，及(ii)使該-(CH2)g+2-OH基團轉化成-(CH2)g+2-LG10基團，得到式(IIIh)化合物，其中Rp1表示-(CH2)g+2-LG10基團(其中LG10又表示離去基，較佳為溴)，且其中Rp2表示氫原子。隨後，可以使式(IIIh)之該等化合物進行分子內親核取代，從而產生式(IIh)之相應巨環中間物。
上述轉化順序可以有利地如下完成：(步驟i)使式(Vh)化合物在氫氣氛圍中、在1巴與20巴之間的壓力下、在作為溶劑的乙醇中且在鈀/木炭氫化催化劑存在下發生氫化；隨後進行(步驟ii)：使所得-(CH2)g+2-OH基團發生鹵化，例如藉由在作為溶劑的鹵化烴(諸如二氯甲烷)中用四溴甲烷及 三苯膦處理。隨後可有利地如下完成巨環化：使用壓力管及微波烘箱(若需要)，使式(IIIh)化合物在醚溶劑(諸如1,4-二噁烷、THF或1,2-二甲氧基乙烷，較佳為1,4-二噁烷)中、在20℃與與120℃之間(較佳在60℃與100℃之間)的溫度下、在鹼(諸如第三丁醇鉀)存在下發生反應。
式(Vh)之起始物質可類似於流程1獲得，例如藉由使用式(VI)化合物，其中FG2表示鹵素原子，諸如溴，且其中Rp1表示-(CH2)-OH基團；其可以(a)藉由熟習此項技術者熟知的方法氧化(諸如斯溫氧化(Swern oxidation))為相應醛(其中Rp1表示-C(=O)H基團)，隨後(b)在熟知的維蒂希(Wittig)或沃茲沃茨-霍納-埃蒙斯成烯反應(Wadsworth-Horner-Emmons olefination reaction)中使該醛與適合鏻鹽發生反應，及(c)隨後利用存在於該鏻鹽中的前驅體基團建立末端羥基，例如藉由移除保護基或使相應羧酸酯還原，以得到式(VI)之相應羥烯基化合物，其中Rp1表示-CH=CH-(CH2)g-OH基團，及最後(d)如流程1中所概述與式(VII)化合物發生鈴木偶合。
按照類似方式且如流程2i中所示，式(IIi)化合物(其中R7(其具有如針 對通式(I)化合物所定義的基團A之特徵)與R6一起形成##-CH=CH-(CH2)g-#基團，其中#表示與吲哚氮原子之連接點且##表示與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點)可以如下獲自如在流程2h之上下文中所定義的式(Vh)化合物：將其-CH=CH-(CH2)g-OH基團轉化成-CH=CH-(CH2)g-LG11基團，得到式(IIIi)化合物，其中Rp1表示-CH=CH-(CH2)g-LG11基團(其中LG11又表示離去基，較佳為溴)，且其中Rp2(參見一般合成路徑，流程1)表示氫原子。隨後，可以使式(IIIi)之該等化合物進行分子內親核取代，從而產生式(IIi)之相應巨環中間物。
存在於該-CH=CH-(CH2)g-OH基團中之羥基向離去基的上述轉化可以有利地藉由例如鹵化來完成，諸如在作為溶劑的鹵化烴(諸如二氯甲烷)中用四溴甲烷及三苯膦處理。隨後可有利地如下完成巨環化：使式(IIIi)化合物在鹼(諸如碳酸銫或第三丁醇鉀)存在下、在醚溶劑(諸如1,4-二噁烷、THF或1,2-二甲氧基乙烷)或偶極非質子性溶劑(諸如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)或N-甲基吡咯啶-2-酮)中、在20℃與120℃之間的溫度下進行反應。
如流程2j中所概述，式(IIj)化合物(其中R7(其具有如針對通式(I)化合物所定義的基團A之特徵)與R6一起形成##-CH2-O-(CH2)h-O-(CH2)i-#基團，其中#表示與吲哚氮原子之連接點且##表示與具有R7取代基之吡唑碳 原子的連接點)可以如下獲自式(Vj)化合物，其中R1、R2、R3、R4及L如針對通式(I)化合物所定義，其中R5E表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4烷基，其中Rp2表示氫原子且Rp1(參見一般合成路徑，流程1)表示羥基甲基；與式(IVj)化合物反應，其中下標「h」及「i」彼此獨立地表示選自2、3、4、5及6的整數，其限制條件為表示下標「h」及「i」之整數的總和不超過8，且其中LG12及LG13彼此獨立地表示離去基，較佳為碘)，以直接得到式(IIj)之相應巨環中間物。若該等下標「h」及「i」彼此不同，則可能產生區位異構體混合物(反應產物中之「h」及「i」逆向排列)，其可以藉由熟習此項技術者已知的方法(諸如製備型HPLC)分離。
該反應可有利地如下完成：使式(Vj)化合物與式(IVj)化合物在鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽，較佳為碳酸銫)存在下、在溶劑(諸如雙(2-甲氧基乙基)醚)中、在15℃與100℃之間(較佳在15℃與80℃之間)的溫度下發生反應。
如流程2k中所概述，式(IIk)化合物(其中R10(其具有如針對通式(I)化合物所定義的基團A之特徵)與R6一起形成##-O-(CH2)h-O-(CH2)i- #基團，其中#表示與吲哚氮原子之連接點且##表示與具有R10取代基之苯基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基碳原子的連接點)可以如下獲自式(Vk)化合物，其中R1、R2、R3、R4及L如針對通式(I)化合物所定義，其中R5E表示適於充當- C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4烷基，其中Rp2表示氫原子且Rp1(參見一般合成路徑，流程1)表示羥基；與式(IVj)化合物反應，其中下標「h」及「i」彼此獨立地表示選自2、3、4、5及6的整數，其限制條件為表示下標「h」及「i」之整數的總和不超過8，且其中LG12及LG13彼此獨立地表示離去基，較佳為溴)，以直接得到式(IIk)之相應巨環中間物。若該等下標「h」及「i」彼此不同，則可能產生區位異構體混合物(反應產物中之「h」及「i」逆向排列)，其可以藉由熟習此項技術者已知的方法(諸如製備型HPLC)分離。
該反應可有利地如下完成：使式(Vk)化合物與式(IVj)化合物在鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽，較佳為碳酸銫)存在下、在偶極非質子性溶劑(諸如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)或N-甲基吡咯啶-2-酮，較佳為DMA)中、在20℃與150℃之間(較佳在60℃與100℃之間)的溫度下進行反應。
按照類似方式且如流程2m中所概述，式(IIm)化合物(其中R10(其具有如針對通式(I)化合物所定義之基團A的特徵)與R6一起形成##-O-(CH2)h-N(R15)-(CH2)i-#基團，其中#表示與吲哚氮原子之連接點且##表示與具有R10取代基之苯基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基碳原子的連接點)可以如下獲自如所在流程2k之上下文中定義的式(Vk)化合物：與(IVm)式化合物反應，其中下標「h」及「i」彼此獨立地表示選自2、3、4、5及6之整數， 其限制條件為表示下標「h」及「i」之整數的總和不超過8，且其中LG14及LG15彼此獨立地表示離去基，較佳為溴，且其中R15如針對通式(I)化合物所定義，以直接得到式(IIm)之相應巨環中間物。若該等下標「h」及「i」彼此不同，則可能產生區位異構體混合物(反應產物中之「h」及「i」逆向排列)，其可以藉由熟習此項技術者已知的方法(諸如製備型HPLC)分離。
該反應可以有利地如下完成：使式(Vk)化合物與式(IVm)化合物在鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽，較佳為碳酸銫)存在下、在偶極非質子性溶劑(諸如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)或N-甲基吡咯啶-2-酮)中、在20℃與150℃之間的溫度下進行反應。
如流程2n中所概述，式(IIn)化合物(其中R10(其具有如針對通式(I)化合物所定義之基團A的特徵)與R6一起形成##-O-(CH2)j-#基團，其中#表示與吲哚氮原子之連接點且##表示與具有R10取代基之苯基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基碳原子的連接點)可以如下獲自如所在流程2k之上下文中定義的式(Vk)化合物：與式(IVn)化合物反應，其中LG16及LG17彼此獨立地表示離去基，較佳為溴，且其中下標「j」表示選自2、3、4、5、6、7、8及9的整數，以直接得到式(IIn)之相應巨環中間物。
該反應可以有利地如下完成：使用壓力管及微波烘箱(若需要)，使式(Vk)化合物與式(IVn)化合物在鹼(諸如鹼金屬烷醇鹽，較佳為2-甲基丙- 2-酸鉀(本文中也稱為第三丁酸鉀或第三丁醇鉀))存在下、在醚溶劑(諸如1,4-二噁烷、THF或1,2-二甲氧基乙烷，較佳為THF)中、在20℃與120℃之間(較佳在60℃與100℃之間)的溫度下進行反應。
根據流程2o，且部分類似於流程2c，式(IIo)化合物(其中R10(其具有如針對通式(I)化合物所定義之基團A的特徵)與R6一起形成##-O-(CH2)d-CH=CH-(CH2)e-#基團，其中#表示與吲哚氮原子之連接點且##表示與具有R10取代基之苯基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基碳原子的連接點)可以如下獲自如在流程2k之上下文中所定義的式(Vk)化合物：與式(IVc)化合物反應，隨後與式(IVd)化合物反應，其中下標「d」及「e」彼此獨立地表示選自1、2、3、4、5及6之整數，其限制條件為表示下標「d」及「e」之整數的總和不超過7，且其中LG4及LG5彼此獨立地表示離去基，以得到式(IIIo)化合物，其中Rp1表示-O-(CH2)d-CH=CH2基團，且其中Rp2表示-(CH2)e-CH=CH2基團。隨後，可以使該等式(IIIo)化合物進行閉環複分解(RCM)反應(參見例如Chem.Rev.,2009,109(8)，第3783-3816頁)，產生式(IIo)之相應巨環中間物。
上述轉化順序可以有利地如下完成：在適合的溶劑(諸如THF、二甲 基甲醯胺(DMF)或二甲基乙醯胺(DMA))中，用一個當量的適合鹼(諸如氫化鈉或碳酸銫)使式(Vk)化合物發生去質子化，隨後添加式(IVc)化合物，隨後添加另一個當量的適合鹼(諸如氫化鈉或碳酸銫)，隨後添加式(IVd)化合物。只要下標「d」與「e」相同，則該鹼可以一次性添加，隨後添加式(IVc)或(IVd)之一種試劑。隨後藉由使式(IIIo)化合物在適於進行閉環複分解之催化劑存在下反應而有利地完成巨環化，該催化劑例如(但不限於)
(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕或(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(鄰異丙氧基苯基亞甲基)釕，該反應在鹵化烴(諸如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷)中、在0℃與50℃之間的溫度下，使用壓力管及微波烘箱(若需要)進行。
C.轉化成式(I)化合物，流程3：
根據流程3，式(II)化合物(諸如式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIm)、(IIn)及(IIo)之化合物，其中R1、R2、R3、R4、R6、A及L如針對通式(I)化合物所定義，且其中R5E表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為羧酸 酯基團，諸如-C(=O)O-C1-4烷基或苯甲酯)可以藉由將基團R5E轉化成如針對通式(I)化合物所定義之基團R5而容易地轉化成式(I)化合物，較佳藉由與鹼金屬氫氧化物(諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰，較佳為氫氧化鋰)反應，該反應在水與THF及/或式C1-C3烷基-OH之脂族醇(較佳為甲醇或乙醇)之混合物中、在0℃與100℃之間(較佳在20℃與60℃之間)的溫度下進行，且隨後如熟習此項技術者所知且如實驗章節中所揭示之實例進行常見處理。
該等通式(I)化合物可以游離酸形式獲得或藉由熟習此項技術者已知的方法轉化成其醫藥學上可接受之鹽，諸如鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽、鹼土金屬鹽(例如鎂或鈣鹽)及銨鹽，例如銨(NH4 +)、二乙銨(本文中也稱為N-乙基乙胺鹽)或三乙銨鹽。以四級氮原子為特徵的本發明化合物(諸如可獲自式(IIb)之巨環中間物的彼等物)典型地以內羧酸鹽形式或與四級氮之相對陰離子(諸如氯離子、溴離子、甲基磺酸根以及其類似物)形成的鹽形式分離。另外，其中R5表示游離羧酸基團的式(I)化合物可以視情況根據熟習此項技術者已知的方法轉化成醯基磺醯胺(參見例如：Bioorg.Med Chem.Lett. 2006, 16,3639-3641；Bioorg.Med Chem.Lett. 2012, 22,713-717；Org.Lett. 2012, 14(2),556-559)。
另外，通式(I)之該等化合物之單一對映異構體可以藉由熟習此項技術者已知的方法獲得，諸如在對掌性固定相上進行的製備型HPLC，如上文所述且如下文實驗章節中所說明。
D.式(VI)及(VII)之起始物質的合成路徑；式(I)化合物的替代合成路徑，流程4a-4f：
如下文流程4a、4b及4c中所概述，可以沿用旨在說明但不限制可供 熟習此項技術者用於此目的之合成路徑的各種方法來製備如在流程1之上下文中所定義的式(VI)之起始物質(見上文)，亦即其中A'連同與其連接的基團Rp1一起表示適於充當如針對通式(I)化合物所定義之基團A之前驅物的基團，且其中FG2與存在於式(VII)中之基團FG1的組合表示一起時允許發生鈴木偶合的一對官能基；FG1表示氯、溴、碘或三氟甲磺醯基-基團且FG2表示如上文所定義之基團-B(ORB)2，或反之亦然。FG2較佳表示溴。其中FG2表示溴之化合物可使用熟習此項技術者熟知的方法、經所述合成路徑之多個步驟來轉化成其中FG2表示基團-B(ORB)2之化合物。
流程4a
流程4a說明了允許製備式(VI)化合物的合成路徑，其中A'衍生自吡唑，亦即式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)及(VIe)化合物，其皆構成式(VI)之子部分，其中(VIc)、(VId)及(VIe)又構成式(VIa)之子部分。
以式(VIII)之熟知吡唑甲酸鹽(其中E表示基團-C(=O)O-C1-C6烷基，且其中R8如針對通式(I)化合物所定義)為起始物，在例如冰乙酸中用N-鹵基丁二醯亞胺(較佳為N-溴丁二醯亞胺)或用元素鹵素(諸如溴(Br2))處理式 (VIII)之該等化合物可以用於製備式(IX)化合物，其中FG2表示氯、溴、碘，較佳為溴。式(IX)之該等化合物可以再次與N-鹵基丁二醯亞胺(較佳為N-溴丁二醯亞胺)反應，但此時在自由基起始劑(諸如過氧化苯甲醯)存在下進行，以形成式(X)化合物，其中LG18表示氯、溴、碘，較佳為溴。式(X)之該等化合物與例如適合醇或酚的反應(較佳在適合鹼存在下)可以用於進一步加工式(XI)化合物，其中R9a表示諸如烷氧基甲基、雜環氧基甲基、芳基甲氧基甲基或芳氧基甲基之基團，從而構成如針對通式(I)化合物所定義之基團R9的亞類。接著可以將存在於式(XI)化合物中的-C(=O)O-C1-C6烷基還原成式(VIc)之相應一級醇，例如使用氫化鋰鋁或氫化二異丁基鋁。式(VIc)之該等一級醇可以進一步加工為式(VId)化合物，其中LG19表示離去基，較佳為溴，例如藉由用四溴甲烷及三苯膦處理；或加工為式(VIe)之醛，例如藉由熟知的斯溫氧化。因此，存在於式(XI)化合物中之-C(=O)O-C1-C6烷基的該加工可形成適合的Rp1基團。此外，Rp1基團及其前驅物可以由可市購的起始物質且/或使用熟習此項技術者熟知的方法加工；關於具體說明性實例，參見例如下文實驗章節中關於中間物20、21、22、78及79的方案。
另外，式(XIa)之吡唑類中間物(其中R9b表示選自C1-C4鹵烷基或C2-C4鹵烯基之基團，R9b從而構成如針對通式(I)化合物所定義之基團R9之又另一個亞類)可由上述式(X)化合物製備，其係藉由熟知方法將基團-CH2LG18轉化成甲醯基，諸如(i.)用鹼金屬乙酸鹽(諸如乙酸鉀)使基團LG18發生親核取代，隨後(ii.)使所得乙醯氧基甲基裂解，例如用含有碳酸鉀之乙醇進行還原；及(iii.)用諸如二氧化錳之試劑進行氧化，以得到式(Xa)之甲醯基吡唑衍生物。式(Xa)之該等甲醯基吡唑衍生物可以隨後轉化 成如上文所定義之式(XIa)中間物，例如使用已知方法來轉化，例如藉由與二氟(三苯基磷鎓基)乙酸鹽反應(參見例如J.Org.Chem. 2014, 79,7122-7131或Chem.Commun. 2013, 49,7513-7515)。
式(VIII)化合物已為熟習此項技術者所熟知且在許多情況下可市購，或替代地可以根據已知方法(參見例如Chem.Rev.2011,111,6984-7034；JP 2001335564 A；Org.Lett., 2011, 13(6)，第1436-1439頁；J.Org.Chem. 2003, 68(15),5977-5982)、由容易獲得的前驅化合物製備；關於具體實例，參見例如關於中間物92、96及122的方案。
按照類似方式可以將式(VIIIa)之吡唑甲酸鹽(其中E表示基團-C(=O)O-C1-C6烷基，且其中R8如針對通式(I)化合物所定義)加工成式(VIa)化合物，其中R9表示氫原子。同樣，其中R9表示甲基的式(VIa)化合物可以藉由使用例如氫化鋰鋁或氫化二異丁基鋁使式(IX)化合物直接進行還原來製備。
另外，可以類似於式(VIII)化合物轉化成式(VIc)、(VId)及(VIe)化合物(見上文)，將式(VIIIb)及(VIIIc)之區位異構性吡唑甲酸鹽加工成式(VIb)之吡唑衍生物。
如流程4b中所概述，式(XIb)之吡唑中間物(其中R9c表示C1-C6烷基-O-基團或C1-C4鹵烷氧基，R9c從而構成如針對通式(I)化合物所定義之基團R9之又另一個亞類)可由式(VIIId)之羥基吡唑(其中E表示基團-C(=O)O-C1-C6烷基，且R8如針對通式(I)化合物所定義)來製備，其係藉由與適於引 入R9c之化合物(諸如式C1-C6烷基-Br、C1-C6烷基-I或C1-C4鹵烷基-I之化合物)或與氯(二氟)乙酸鈉在鹼金屬碳酸鹽(較佳為碳酸鉀或碳酸銫)存在下、在溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中反應，以得到式(IXa)化合物。隨後在例如乙腈中用N-鹵基丁二醯亞胺(較佳為N-溴丁二醯亞胺)處理或在例如冰乙酸中用元素鹵素(諸如溴(Br2))處理式(IXa)之該等化合物可以用於製備式(XIb)化合物，其中FG2表示氯、溴、碘，較佳為溴。
流程4c說明允許製備式(VI)化合物的合成路徑，其中A'衍生自苯基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，亦即式(VIf)化合物，其構成式(VI)之又另一個子部分。
以式(XII)化合物(其中R11、R12及R13如針對通式(I)化合物所定義，且其中選自CR11、CR12或CR13之一或兩個基團可經氮原子置換，且其中FG2與存在於式(VII)中之基團FG1的組合表示一起時允許發生鈴木偶合的一對官能基；FG1表示氯、溴、碘或三氟甲磺醯基-基團且FG2表示如上文所定義之基團-B(ORB)2，或反之亦然，且其中PG3表示保護基)為起始物，可以容易獲得其中Rp1表示羥基的式(VIf)化合物。同樣，類似於在前述流程(特定言之，流程4a)之上下文中所論述的方法，可以將式(XIII)化 合物(其中R11、R12及R13如針對通式(I)化合物所定義，且其中選自CR11、CR12或CR13之一或兩個基團可經氮原子置換，且其中FG2與存在於式(VII)中之基團FG1的組合表示一起時允許發生鈴木偶合的一對官能基；FG1表示氯、溴、碘或三氟甲磺醯基-基團且FG2表示如上文所定義之基團-B(ORB)2，或反之亦然；且E表示基團-C(=O)O-C1-C6烷基)轉化成式(VIf)化合物，其中Rp1表示-CH2-OH基團、-C(=O)H基團或-CH2-LG20基團，其中LG20表示離去基，較佳為溴。
式(XII)及(XIII)化合物的大量變體可市購且已為熟習此項技術者所知。使用已知方法，可以在合成之多個階段使用已知方法廣泛地修飾基團R11、R12及R13。存在於式(XII)化合物中的保護基及其移除方法已為熟習此項技術者熟知，參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley 2006。
式(VII)之吲哚類起始物質(其中R1、R2、R3、R4及L如針對通式(I)化合物所定義，其中R5E表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4烷基，且其中FG1表示氯、溴、碘、三氟甲磺醯基-基團或基團-B(ORB)2，較佳為基團-B(ORB)2)可以使用熟習此項技術者熟知的方法製備，參見例如Journal of Medicinal Chemistry,2015,58,2180-2194。該途徑以描述中間物13至19之合成的方案詳細說明於下文實驗章節中。該基團-B(ORB)2可以是酸(RB=-H)或酸之烷基酯，例如其異丙酯(RB=C1-C4烷基，例如-CH(CH3)2)或衍生自二醇(諸如頻哪醇)之酯，其中酸中間物形成環狀酸酯，較佳為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(RB-RB=C2-C6伸烷基，較佳為-C(CH3)2-C(CH3)2-)。亦可使用四氟硼酸酯替代酸衍生物，其中-BF4 -置換-B(ORB)2部分。
流程4d概述了通式(I)化合物之經修改的一般合成路徑，其使用式(VIIx)之吲哚起始物質，該等起始物質與式(VII)之前述吲哚起始物質不同之處在於吲哚部分之C-3碳原子未經-L-R4取代，而完全缺乏取代。
在一般意義上，且類似於關於流程1的論述，式(VIIx)之吲哚起始物質(其中R1、R2及R3如針對通式(I)化合物所定義，其中R5E表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4烷基，且其中FG1表示氯、溴、碘、三氟甲磺醯基-基團或基團-B(ORB)2，較佳為基團-B(ORB)2)可以與式(VI)化合物(其中A'連同與其連接的基團Rp1一起表示適於充當如針對通式(I)化合物所定義之基團A之前驅物的基團)發生熟知的鈴木偶合反應，以得到式(Vx)化合物。式(VIIx)之該等吲哚起始物質已為熟習此項技術者所熟知且在某些情況下可市購。在後續步驟(或一系列步驟)中，可以使用方法(諸如流程2a至2o之上下文中所概述及論述的彼等方法)或類似方法加工巨環核心，以得到式(IIx)之巨環中間化合物。式(IIx)之該等中間化合物可以隨後在0℃與80℃之間的溫度下、在諸如四氫呋喃之溶劑中、使用例如N-鹵基丁二醯亞胺(諸如N-碘丁二醯亞胺)進行鹵化反應，以得到式(IIy)之中間化合物，其中吲哚中之尚未取代之 C-3碳發生鹵化，較佳發生碘化，從而允許式(IIy)之該等化合物進行多種過渡金屬催化之偶合反應，較佳為適於引入基團-L-R4(其中R4及L如針對通式(I)化合物所述)或適合前驅物基團之鈀催化偶合反應。此類試劑可以是炔烴(用於熟知的薗頭偶合(Sonogashira coupling))，或乙烯基酸衍生物(用於熟知的鈴木偶合)。如此引入之與吲哚之C-3連接之烯基或炔基取代基的轉化可以藉由熟知方法(諸如催化氫解或硼氫化)轉化成L-R4基團，隨後進行光延偶合(Mitsunobu coupling)(參見例如：K.C.K.Swamy等人，Chem.Rev.2009,109,2551)，以得到式(II)化合物，式(II)化合物可以如流程3之上下文中所述轉化成通式(I)化合物(見上文)。
該乙烯基酸衍生物可以不進行進一步取代，從而經由例如硼氫化及光延醚化方案進一步加工-L-R4基團，或可以已經使如針對通式(I)化合物所定義之基團R4具有例如烯丙基醚的特徵，如流程4e中所示，從而限制了存在於式(IIz-1)之所得中間物中之烯烴雙鍵的進一步氫化加工，以得到式(IIz-2)之高級中間物。
流程4f
流程4f概述了更具體的合成路徑，其舉例說明了而非限制流程4d中所概述之一般途徑，其以式(VIIx-1)之吲哚基酸衍生物為起始物，其中R1、R2及R3如針對通式(I)化合物所定義，其中R5E表示適於-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4烷基，且其中FG1表示基團-B(ORB)2。該基團-B(ORB)2可以是酸部分(RB=-H)或酸之烷基酯，例如其異丙酯(RB=C1-C4烷基，例如-CH(CH3)2)，或衍生自二醇(諸如頻哪醇)之酯，其中酸中間物形成環狀酸酯，較佳為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(RB-RB=C2-C6伸烷基，較佳為-C(CH3)2-C(CH3)2-)。可以使式(VIIx-1)之該吲哚基酸衍生物與式(VI-1)之吡唑衍生物發生熟知的鈴木偶合反應，其中R8及R9如針對通式(I)化合物所定義，以得到式(Vx-1)化合物。
該鈴木偶合反應可以藉由如流程1之論述中所列舉的鈀催化劑催化，較佳為氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(在本文中也稱為XPhos Pd G2)。
反應較佳在溶劑(諸如1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、DMF、THF或正丙醇，或其混合物，視情況亦與水混合，較佳與THF及水混合)中且在鹼(諸如碳酸鉀水溶液、碳酸鈉水溶液或磷酸鉀水溶液，較佳為磷酸鉀水溶液)存在下進行。
在室溫(亦即20℃)至溶劑沸點範圍內的溫度下進行反應。另外，可以使用壓力管及微波烘箱在高於沸點之溫度下進行反應。(關於鈴木偶合的評述，參見：D.G.Hall,Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其中引用的參考文獻)。
式(VIIx-1)之吲哚基酸衍生物容易由相應7-溴吲哚或7-碘吲哚獲得，這已為熟習此項技術者所知且在某些情況下亦可市購，其經由與適合的二硼試劑(諸如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)發生鈴木偶合來獲得。
根據流程2d之上下文中所論述的方法(見上文)，隨後可以使所得式(Vx-1)之中間化合物與式(IVe)化合物反應，其中下標「d」及「e」彼此獨立地表示選自1、2、3、4、5及6之整數，其限制條件為表示下標「d」及「e」之整數的總和不超過7，且LG6及LG7彼此獨立地表示離去基，較佳為氯、溴或碘；且根據流程2e之上下文中所論述的方法(見上文)，隨後使存在於所得式(IIc-1)之巨環化合物中的烯烴雙鍵發生氫解，以得到式(IIe-1)之巨環中間化合物。
根據流程4d、4e及3之上下文中所概述之方法，可以使式(IIe-1)之該巨環中間化合物進一步發生碘化，以得到式(IIe-2)之中間化合物，式(IIe-2)之中間化合物可以進行鈴木或薗頭偶合，以得到式(IIe-3)之中間化合物且最終可以轉化成相應的式(I)化合物。
在所說明之轉化之前及/或之後，可以對諸如R1、R2、R3、R4、R5、R5E、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、Rp1及Rp2之取代基中的任一者進行修飾。然而，根據熟習有機合成技術者之一般常識，亦可使用其他途徑合成目標化合物。另外，可以經由上述流程之上下文中所述的合成路徑攜帶該等取代基之適合且視情況經保護之前驅物基團，從而加工成如針對通式(I)所定義的實際取代基，如在下述實驗章節中針對例如中間物47至59中之R4所說明。
該等修飾可以是諸如引入保護基、裂解保護基、還原或氧化官能基、酯或羧醯胺之形成或裂解、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入官能基的彼等轉化，從而允許取代基進一步互換。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版，Wiley 2006)。此外，兩個或超過兩個連續步驟可以該等步驟之間不進行處理之方式進行，例如「一鍋」反應，如熟習此項技術者所熟知。
根據另一態樣，本發明提供一種製備如技術方案1至5中任一方案之通式(I)化合物的方法，該方法包含以下步驟：允許通式(II)之中間化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R6、A及L如針對技術方案1至5中任一方案之通式(I)化合物所定義，且R5E表示羧酸酯基團或苯甲酯；在0℃與100℃之間(包括0℃及100℃)的溫度下，在水與THF及/或式C1-C3烷基-OH之脂族醇的混合物中，與鹼金屬氫氧化物反應，以將基團R5E轉化成如針對通式(I)化合物所定義的基團R5，且隨後視情況將游離酸基團R5轉化成其醫藥學上可接受之鹽，以獲得通式(I)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A及L如針對技術方案1至6中任一方案之通式(I)化合物所定義，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物；及隨後視情況藉助於製備型HPLC，在對掌性固定相上分離對映異構體。
根據另一態樣，本發明涵蓋一種製備如技術方案1至5中任一方案之通式(I)化合物的方法，該方法包含以下步驟：允許通式(II)之中間化合物
其中R1、R2、R3、R4、R6、A及L如針對技術方案1至5中任一方案之通式(I)化合物所定義，且R5E表示羧酸酯基團或苯甲酯；在0℃與100℃之 間(較佳在20℃與60℃之間)的溫度下，在水與THF及/或式C1-C3烷基-OH之脂族醇(較佳為甲醇或乙醇)的混合物中，與鹼金屬氫氧化物(諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰，較佳為氫氧化鋰)發生反應，以將基團R5E轉化成如針對通式(I)化合物所定義的基團R5，且隨後視情況將游離酸基團R5轉化成其醫藥學上可接受之鹽，以獲得通式(I)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A及L如針對技術方案1至5中任一方案之通式(I)化合物所定義，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物；及隨後視情況藉助於製備型HPLC，在對掌性固定相上分離對映異構體。
本發明提供製備本發明通式(I)化合物之方法，該等方法包含如本文實驗章節中所述之步驟。
根據另一態樣，本發明提供適用於製備通式(I)化合物(見上文)之中間化合物。
詳言之，本發明提供通式(II)之中間化合物
其中R1、R2、R3、R4、R6、A及L如針對技術方案1至5中任一方案之通式(I)化合物所定義，且R5E表示羧酸酯基團或苯甲基。
根據另一態樣，本發明提供該等中間化合物用於製備如上文所定義 之通式(I)化合物的用途。
根據另一態樣，本發明提供一種使用通式(II)之中間化合物製備通式(I)化合物的方法。
本發明提供本文之實例章節中所揭示的中間化合物(見下文)。
本發明提供屬於本發明之通式(II)之中間化合物之任何實施例或態樣內的任何子組合(見上文)。
本發明之通式(I)化合物可如本文所述，藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化為任何鹽，較佳為醫藥學上可接受之鹽。類似地，本發明之通式(I)化合物之任何鹽可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化為游離化合物。
方法及投藥
本發明之通式(I)化合物展現有價值的藥理學廣譜作用及藥物動力學概況，此兩者均尚未預測。已驚人地發現本發明之化合物有效地抑制MCL-1活性，且因此，該等化合物可用於治療或預防人類及動物之疾病，較佳為過度增生性病症。
如本文所用，「預防」包括化合物之用途，就統計樣本而言，其在病症或病狀發作之前投與時，使病症或病狀在經治療之樣本中之發病率降低(相對於未治療之對照樣本)，或延遲該病症或病狀之一或多種症狀之發作或減少其嚴重程度(相對於未治療之對照樣本)
本發明之化合物可以用於抑制、阻斷、減少及/或降低細胞增殖及/或細胞分裂，及/或誘導細胞凋亡。所揭示方法包括向有需要之哺乳動物(包括人類)投與有效治療病症之量的本發明通式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯。
過度增殖性病症包括(但不限於)例如：牛皮癬、瘢痕瘤及影響皮膚之其他增生；良性前列腺增生(BPH)；實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移。此等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睪丸癌。
女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑色素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑色素瘤、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑色素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。
淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
本發明亦提供治療血管生成病症之方法，該等血管生成病症包括與過度及/或異常血管生成相關之疾病。
血管生成之不當及異位表現可能對生物體有害。多種病理性病狀與額外血管生長相關。此等病狀包括例如糖尿病性視網膜病變、局部缺血性視網膜靜脈阻塞及早產兒視網膜病[Aiello等人，New Engl.J.Med.,1994,331,1480；Peer等人，Lab.Invest.,1995,72,638]、年齡相關黃斑變性(AMD)[Lopez等人，Invest.Opththalmol.Vis.Sci.,1996,37,855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、發炎、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、血管內支架再狹窄、血管移植再狹窄。另外，與癌性及贅生性組織相關之血液供應增加促進生長，導致快速腫瘤擴大及轉移。此外，腫瘤中新血管及淋巴管之生長向快速分裂的細胞提供逃脫路徑，從而促進癌症轉移及後續擴散。因此，本發明之通式(I)化合物可以用於治療及/或預防任一種前述血管生成病症，例如藉由抑制及/或減 少血管形成；藉由抑制、阻斷、減少及/或降低內皮細胞增殖，或涉及血管生成的其他路徑，以及促使此類細胞類型之細胞死亡或細胞凋亡。
此等病症在人類中已得到良好表徵，且在其他哺乳動物中亦以類似病源學存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
「個體」意謂哺乳動物，包括(但不限於)人類或非人類哺乳動物，諸如牛科動物、馬科動物、犬科動物、綿羊科動物或貓科動物。
如通篇本文中所述之術語「治療(treating/treatment)」習知地用於例如管理或照護個體以達到對抗、減緩、減少、緩解及/或改善疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀之目的。
本發明之化合物尤其可用於治療及預防(亦即防治)腫瘤生長及癌轉移，具體而言，在腫瘤生長存在或不存在預治療的情況下，所有適應症及階段之實體腫瘤。
一般而言，化學治療劑及/或抗癌劑與本發明之化合物或醫藥組合物組合使用將用於：1.相較於單獨投與任一藥劑，產生了減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤之較佳功效，2.使得所投與之化學治療劑的投藥量更小，3.相較於使用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀測，提供患者耐受性良好且有害藥理學併發症更少之化學治療性療法，4.對哺乳動物、尤其人類之較廣泛範圍的不同癌症類型提供治療，5.在所治療患者中提供較高反應率，6.相較於標準化學治療療法，在所治療患者中獲得較長存活時間，7.使得腫瘤進展時間延長，及/或 8.相較於其他癌症藥劑組合產生拮抗作用之已知情形，獲得至少與單獨使用之藥劑一樣好的功效及耐受性結果。
另外，本發明之通式(I)化合物亦可與放射療法及/或手術介入組合使用。
在本發明之一些實施例中，本發明之通式(I)化合物可用以使細胞對輻射敏感，亦即用本發明化合物處理細胞，隨後輻射處理細胞使得細胞比在本發明化合物之任何處理不存在之情況下之細胞更容易發生DNA損傷及細胞死亡。在一些實施例中，用本發明之至少一種通式(I)化合物處理細胞。
因此，本發明亦提供一種殺死細胞之方法，其中向細胞投與一或多種本發明化合物與習知輻射療法之組合。
本發明亦提供一種使得細胞更容易發生細胞死亡之方法，其中用本發明之一或多種通式(I)化合物處理細胞，隨後處理細胞以促使或誘導細胞死亡。在一些實施例中，用本發明之一或多種通式(I)化合物處理細胞之後，用至少一種化合物或至少一種方法或其組合來處理細胞，以便引起DNA損傷用於抑制正常細胞功能或殺死細胞之目的。
在本發明之其他實施例中，藉由用至少一種DNA損傷劑處理細胞來殺死細胞，亦即在用一或多種本發明之通式(I)化合物處理細胞以使細胞對細胞死亡敏感之後，用至少一種DNA損傷劑處理細胞以殺死細胞。適用於本發明之DNA損傷劑包括(但不限於)化學治療劑(例如順鉑)、電離輻射(X射線、紫外輻射)、致癌劑及突變誘發劑。
在其他實施例中，藉由用至少一種方法處理細胞以促使或誘發DNA損傷來殺死細胞。此類方法包括(但不限於)活化細胞信號傳導路徑，當該 路徑活化時即導致DNA損傷；抑制細胞信號傳導路徑，當路徑抑制時即導致DNA損傷；及誘導細胞發生生物化學變化，其中該變化即導致DNA損傷。以非限制性實例為例，可以抑制細胞中之DNA修復路徑，藉此防止DNA損傷之修復且導致DNA損傷在細胞中的異常累積。
在一些實施例中，在輻射或以其他方式誘導細胞DNA損傷之前，向細胞投與本發明之通式(I)化合物。在一些實施例中，在輻射或以其他方式誘導細胞DNA損傷的同時，向細胞投與本發明之通式(I)化合物。在一些實施例中，在已開始輻射或以其他方式誘導細胞DNA損傷之後，立即向細胞投與本發明之通式(I)化合物。
在一些實施例中，細胞是活體外細胞。在一些實施例中，細胞是活體內細胞。
因此，在一些實施例中，本發明包括一種抑制細胞增殖及/或誘導細胞發生細胞凋亡的方法，包含使細胞與如技術方案1至6中任一方案的式(I)化合物接觸。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種使用通式(I)化合物治療疾病的方法。
詳言之，在一些實施例中，本發明包括一種治療過度增生性疾病(更特定言之，癌症)的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案的通式(I)化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，多發性骨髓瘤、卵巢癌、急性單核細胞性白血病、黑色素瘤及肺癌)的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式(I)化合物。
在一些實施例中，本發明提供用於治療癌症之方法中的通式(I)化合 物，特定言之，其中癌症疾病是多發性骨髓瘤、卵巢癌、急性單核細胞性白血病、黑色素瘤及肺癌。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤型、彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型、急性白血病、急性骨髓性白血病類型、多發性骨髓瘤、卵巢癌)的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式(I)化合物。另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，乳癌；肺癌；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤類型；彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型，包括GC-DLBCL*及ABC-DLBCL**亞型；及套細胞淋巴瘤；急性白血病、急性骨髓性白血病類型、急性單核細胞性白血病；黑色素瘤；多發性骨髓瘤；卵巢癌；胰臟癌的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式(I)化合物。GC-DLBCL意謂生殖B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤及**ABC-DLBCL意謂活化B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，乳癌、肺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型(包括GC-DLBCL*及ABC-DLBCL**亞型)、套細胞淋巴瘤、急性單核細胞性白血病、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌)的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一技術方案之式(I)化合物。另外，根據另一態樣，本發明提供用於治療疾病的式(I)化合物。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物，其用於抑制細胞增殖及/或誘導細胞發生細胞凋亡的方法中，該方法包含使細胞與如技術方案1至6中任一方案之式(I)化合物接觸。特定言之，在一些實施例中，本發明包括用於治療過度增生性疾病之方法中的通式(I)化合物，更特定言之， 其中過度增生性疾病是癌症，且又甚至更特定言之，其中該癌症疾病是淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤類型、彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型、卵巢癌、多發性骨髓瘤、急性白血病及急性骨髓性白血病。特定言之，在一些實施例中，本發明包括用於治療過度增生性疾病之方法中的通式(I)化合物，更特定言之，其中該過度增生性疾病是癌症，且又甚至更特定言之，其中該癌症疾病是乳癌；肺癌；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤類型；彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型，包括GC-DLBCL*及ABC-DLBCL**亞型；及套細胞淋巴瘤；急性白血病、急性骨髓性白血病類型、急性單核細胞性白血病；黑色素瘤；多發性骨髓瘤；卵巢癌；胰臟癌。在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物的用途，其用於製造供治療過度增生性疾病(特定言之，癌症，且更特定言之，淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤類型、彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型、卵巢癌、多發性骨髓瘤、急性白血病及急性骨髓性白血病類型)的藥劑。
本發明化合物可具有全身性及/或局部活性。出於此目的，其可以適合方式投與，諸如經口、非經腸、經肺、鼻、舌下、舌、頰、直腸、陰道、真皮、經皮、結膜或耳路徑，或以植入物或支架形式投與。
就此等投藥路徑而言，本發明化合物可以適合的投藥形式投與。
就經口投藥而言，可將本發明化合物調配為此項技術中已知的快速及/或以經修改之方式遞送本發明化合物之劑型，諸如錠劑(非包衣或包衣錠劑，例如具有延遲溶解或不可溶之腸溶或控制釋放包衣)、口服崩解錠劑、薄膜/粉片、薄膜/凍乾製劑、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖衣錠劑、顆粒劑、丸劑、散劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。可將本發明化合物以結晶及/或非晶型及/或溶解形式併入該等劑型中。
非經腸投藥可在避免吸收步驟之情況下(例如靜脈內、動脈內、心內、脊椎內或腰內)或在包括吸收之情況下(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)實現。適用於非經腸投藥之投藥形式尤其為供注射及輸注用之製劑，其呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾製劑或無菌散劑形式。
適於其他投藥路徑之實例為用於吸入之醫藥形式[尤其粉末吸入器、噴霧器]、滴鼻劑、鼻用溶液、噴鼻劑；經舌、舌下或頰內投藥之錠劑/薄膜/粉片/膠囊；栓劑；滴眼劑、眼膏、洗眼液、眼部插入物、滴耳劑、噴耳劑、耳用散劑、沖耳劑、耳塞；陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑，震盪混合物(mixturae agitandae))、親脂性懸浮液、乳液、軟膏、乳膏、經皮治療系統(諸如貼片)、牛乳、糊劑、發泡體、敷粉、植入物或支架。
可以將本發明化合物併入所述投藥形式中。此可以本身已知之方式藉由與醫藥學上適合之賦形劑混合來實現。醫藥學上適合之賦形劑尤其包括˙填充劑及載劑(例如纖維素、微晶纖維素(諸如Avicel®)、乳糖、甘露糖醇、澱粉、磷酸鈣(諸如Di-Cafos®))，˙軟膏基質(例如石油膏、石蠟、三酸甘油酯、蠟、毛絨蠟、毛絨蠟醇、羊毛蠟、親水性軟膏、聚乙二醇)，˙栓劑用基質(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂肪)，˙溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中鏈長度三酸甘油酯、脂肪油、液體聚乙二醇、石蠟)，˙界面活性劑、乳化劑、分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(諸如Lanette®)、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(諸如Span®)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(諸如Tween®)、聚氧乙烯脂肪 酸甘油酯(諸如Cremophor®)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamers)(諸如Pluronic®)，˙緩衝劑、酸及鹼(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、胺丁三醇(trometamol)、三乙醇胺)，˙等張劑(例如葡萄糖、氯化鈉)，˙吸附劑(例如高分散二氧化矽)、˙增黏劑、凝膠形成劑、增稠劑及/或黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、卡波姆、聚丙烯酸(諸如Carbopol®)、海藻酸鹽、明膠)，˙崩解劑(例如改質澱粉、羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉(諸如Explotab®)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲纖維素鈉(諸如AcDiSol®))，˙流動調節劑、潤滑劑、滑動劑及脫模劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、高分散二氧化矽(諸如Aerosil®))，˙包衣材料(例如糖、蟲膠)及快速或以經修改之方式溶解之用於薄膜或擴散膜之成膜劑(例如聚乙烯吡咯啶酮(諸如Kollidon®)、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit®))，˙膠囊材料(例如明膠、羥丙基甲基纖維素)，˙合成聚合物(例如聚乳酸交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit®)、聚乙烯吡咯啶酮(諸如Kollidon®)、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚氧乙烯、聚乙二醇及其共聚物及嵌段共聚物)， ˙塑化劑(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋酸甘油酯(triacetine)、三乙醯基檸檬酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯)，˙穿透增強劑，˙穩定劑(例如抗氧化劑，諸如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯)，˙防腐劑(例如對羥苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、氯己定乙酸酯、苯甲酸鈉)，˙著色劑(例如無機顏料，諸如氧化鐵、二氧化鈦)，及˙調味劑、甜味劑、味道及/或氣味遮蔽劑。
本發明此外係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種根據本發明之化合物(習知地連同一或多種醫藥學上適合之賦形劑一起)；及根據本發明之其用途。
在一些實施例中，本發明包括醫藥組合，特定言之，藥劑，其包含至少一種本發明通式(I)化合物及至少一或多種其他活性成分，其尤其用於治療及/或預防過度增生性病症，特定言之，癌症。
特定言之，本發明包括一種醫藥組合，其包含：˙一或多種第一活性成分，特定言之，如上文所定義之通式(I)化合物，及˙一或多種其他活性成分，尤其用於治療及/或預防過度增生性病症，特定言之，癌症。
術語「組合」在本發明中的使用如熟習此項技術者所知，該組合可為固定組合、非固定組合或分裝部分之套組。
「固定組合」在本發明中的使用如熟習此項技術者所知，且定義為 組合，其中例如第一活性成分(諸如本發明之一或多種通式(I)化合物)及另一活性成分一起存在於一種單位劑型中或一種單一實體中。「固定組合」之一個實例為醫藥組合物，其中第一活性成分與另一種活性成分存在於同時投與的混合物中，諸如調配物。「固定組合」之另一實例為醫藥組合，其中第一活性成分與另一種活性成分存在於一個單元中，而非存在於混合物中。
本發明中之非固定組合或「分裝部分之套組」的使用如熟習此項技術者所知，且定義為組合，其中第一活性成分與另一活性成分存在於超過一個單元中。非固定組合或分裝部分之套組之一個實例為其中第一活性成分與另一種活性成分單獨存在之組合。非固定組合或分裝部分之套組中之各組分可單獨、依序、同時、並行投與或按交錯時間順序投與。
本發明化合物可以單一醫藥劑形式投與或與一或多種其他醫藥活性成分組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不良影響。本發明亦包括此類醫藥組合。舉例而言，本發明化合物可以與已知抗癌劑組合。
抗癌劑之實例包括：131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿克拉黴素(aclarubicin)、阿多-曲妥珠單抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(Alendronic acid)、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基乙醯丙酸己酯、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、大茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、血 管緊張素II、抗凝血酶III、阿匹坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝林諾他(belinostat)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、伯舒替尼(bosutinib)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴利他索(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡鉑(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫介白素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、雙氯乙基甲胺(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、考班昔布(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素d(dactinomycin)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達拉菲尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素迪夫托斯(denileukin diftitox)、德諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、德舍瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯 銨(dibrospidium chloride)、衛康醇(dianhydrogalactitol)、雙氯芬酸(diclofenac)、多西他賽(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅莓(doxorubicin)、小紅莓+雌酮、屈大麻酚(dronabinol)、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、艾曲波帕(eltrombopag)、內皮生長抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、澤塔依伯汀(epoetin zeta)、依鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉賓(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、亞葉酸(folinic acid)、福美司坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、釓特醇(gadoteridol)、釓特酸酸葡甲胺(gadoteric acid meglumine)、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic acid)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、麩卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(氧化型麩胱甘肽)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司瓊(granisetron)、粒細胞群落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、組織胺二鹽酸鹽(histamine dihydrochloride)、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、I-125晶種、蘭索拉唑 (lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、異貝莫單抗泰澤坦(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼(ibrutinib)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(iobenguane)(123I)、碘美普爾(iomeprol)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、艾索膽鹼(Iasocholine)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、磨菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、美沙酮(methadone)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯(methylaminolevulinate)、甲基潑尼龍(methylprednisolone)、甲基睪固酮(methyltestosterone)、甲酪胺酸(甲酪胺酸)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、 嗎啡鹼鹽酸鹽(morphine hydrochloride)、嗎啡鹼硫酸鹽(morphine sulfate)、大麻隆(nabilone)、納比系莫耳(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮+戊唑星(naloxone+pentazocine)、納曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、奈立膦酸(neridronic acid)、尼魯單抗噴曲肽(nivolumabpentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯胺(nilutamide)、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、二胺硝吖啶(nitracrine)、納武單抗(nivolumab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽(octreotide)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧馬他辛美匹辛雷(omacetaxine mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧古蛋白(orgotein)、奧瑞洛替莫德(orilotimod)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、羥考酮(oxycodone)、羥次甲氫龍(oxymetholone)、奧佐米星(ozogamicine)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103晶種、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、派立珠單抗(pembrolizumab)、派非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、戊唑星(pentazocine)、噴司他汀(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、全氟正丁烷(Perflubutane)、培磷醯胺(perfosfamide)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、畢西巴尼(picibanil)、匹魯卡品(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹蒽醌(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷 酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯啶酮+玻尿酸鈉(polyvinylpyrrolidone+sodium hyaluronate)、多醣-K、泊利度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼氮芥(prednimustine)、潑尼松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、拉克莫單抗(racotumomab)、氯化鐳-223、拉多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法美替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、依替膦酸錸186、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、羅尼立布(roniciclib)、來昔決南釤鈣(153Sm)(samarium lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、沙妥莫單抗(satumomab)、腸泌素(secretin)、西普亮塞-T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、康力龍(stanozolol)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索那明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、諾非單抗美噴坦鎝(99mTc)(technetium nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽(octreotide)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美拉西(gimeracil)+奧特拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、替曲 膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺激素α、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托西利單抗(tocilizumab)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲馬多(tramadol)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、恩他新(emtansine)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲氟尿苷(trifluridine)+替吡嘧啶(tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲洛磷胺(trofosfamide)、血小板生成素(thrombopoietin)、色胺酸(tryptophan)、烏苯美司(ubenimex)、伐拉替尼(valatinib)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞賓(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、伏羅唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
基於已知可評估適用於治療過度增生性病症之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試且藉由用於確定哺乳動物之上述所鑑別之病狀之療法的標準藥理學分析，且藉由將此等結果與用於治療此等病狀之已知活性成分或藥劑之結果比較，可容易確定本發明化合物用於治療各種期望適應症之有效劑量。治療此等病狀之一所投與之活性成分之量可根據諸如以下考慮因素而廣泛變化：所用特定化合物及劑量單位、投藥模式、治療週期、所治療患者之年齡及性別，及所治療病狀之性質及程度。
活性成分之投與總量的範圍一般為每日每公斤體重約0.001mg至約 200mg且較佳為每日每公斤體重約0.01mg至約40mg。臨床上適用之給藥時程之範圍將為一天給藥一至三次至每四週給藥一次。另外，「藥物假期」(其中在一定時間段內不向患者給藥)可能有益於藥理學效應與耐受性之間的總體平衡。單位劑量可含有約0.5mg至約3000mg活性成分，且可每日投與一或多次或每日投與少於一次。用於藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射及使用輸注技術)投藥的平均日劑量較佳為每公斤總體重約0.01至約200mg。直腸平均日劑量方案較佳為每公斤總體重約0.01至200mg。陰道平均日劑量方案較佳為每公斤總體重約0.01至約200mg。平均日局部劑量方案較佳為約0.1至約200mg，每天投與次數介於一次至四次之間。經皮濃度較佳為維持約0.01至約200mg/kg日劑量所必需之濃度。平均日吸入劑量方案較佳為每公斤總體重約0.01至約100mg。
在一個實施例中，藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射，及使用輸注技術)投藥的平均日劑量較佳為每公斤總體重0.01至200mg。直腸平均日劑量方案較佳為每公斤總體重約0.01至200mg。陰道平均日劑量方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均日局部劑量方案較佳為0.1至200mg，每天投與次數介於一次至四次之間。經皮濃度較佳為維持0.01至200mg/kg日劑量所必需之濃度。平均日吸入劑量方案較佳為每公斤總體重0.01至100mg。
當然，各患者之特定初始及連續給藥方案將根據以下因素而變：主治診斷醫師所確定之病狀性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投藥時間、投藥路徑、藥物排泄速率、藥物組合及其類似因素。所要治療方式及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物之劑量次數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。
實驗章節 實驗章節-NMR譜
就指定NMR峰形式及多重性而言，其依照其在光譜中的出現形式來描述，可能更高階的效應尚未考慮。
所選實例之1H-NMR資料以1H-NMR峰清單形式列出。各信號峰均示出δ值(ppm)，繼之為信號強度，在圓括號中報導。不同峰之δ值-信號強度對由逗號隔開。因此，峰清單用以下通用形式描述：δ1(強度1)、δ2(強度2)、…、δi(強度i)、…、δn(強度n)。
尖銳信號強度與所列印之NMR譜中信號之高度(cm)相關。與其他信號比較時，此資料可與信號強度之真實比率相關。在寬信號之情況下，顯示超過一個峰或信號中心以及其相對強度(相較於光譜中所顯示之最強信號)。1H-NMR峰清單類似於經典的1H-NMR讀數，且因此通常含有經典NMR解釋中所列之所有峰。另外，類似於經典的1H-NMR列印讀數，峰清單可顯示溶劑信號、來源於目標化合物(亦為本發明之標的)之立體異構體之信號及/或雜質峰。立體異構體之峰及/或雜質之峰所顯示之強度典型地低於目標化合物之峰值(例如純度>90%)。此類立體異構體及/或雜質可以是特定製造方法所特有的，且因此其峰值可有助於基於「副產物指紋」鑑別吾人之製造方法之再現。藉由已知方法(MestReC、ACD模擬或藉由使用憑經驗評估之期望值)計算目標化合物之峰的專家在需要時，視情況使用其他的強度過濾器分離目標化合物之峰。此類操作類似於經典1H-NMR解釋中之峰挑選。以峰清單形式報導NMR資料之詳細描述可見於公開案「專利申請案內之NMR峰清單資料之引用」中(參見研究公開資料庫第605005號，2014,2014年8月01日，或 http：//www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)。在峰挑選例行程序中，如研究公開資料庫第605005號中所述，參數「最小高度」可在1%與4%之間調節。視化學結構而定及/或視所量測化合物之濃度而定，設定參數「最小高度」<1%可為合理的。
實驗章節-縮寫
下表列舉此段及中間物實例及實例章節中所用之縮寫，只要其未在本文主體中說明。其他縮寫具有熟習此項技術者本身慣用之含義。一般有機化學技術人員所用的全面縮寫清單呈現於Journal of Organic Chemistry每一卷之第一期中；此清單典型地呈現於標題為標準縮寫清單之表中。其中所含的縮寫及一般有機化學技術人員使用的所有縮寫以引用的方式併入本文中。在有疑問的情況下，則應以根據下表的縮寫及/或其含義為準。
其他縮寫具有熟習此項技術者本身慣用之含義。
本申請案中所述之本發明之各種態樣藉由不以任何方式限制本發明之以下實例來說明。
本文所述之實例測試實驗用於說明本發明且本發明不限於所指定之實例。
實驗章節-化學命名及雙鍵異構體之顯示
化學名稱係使用得自ACD/Labs之ACD/Name軟體產生。在一些情況下，使用市售試劑之公認名稱替代ACD/Name產生之名稱。
本發明之某些化合物以及相應巨環中間物的特徵是以烯烴雙鍵作為其巨環核心的一部分，例如實例1-1、1-2、1-17、1-51、1-64、1-76、1-94、001、038、118及132，以及中間物1-10、1-13、1-32、1-55、1-88、1-132、1-168、25、49、75、141、214、273及292，其(E)/(Z)組態 未知。該烯烴雙鍵在本文中因此顯示為。該視圖意謂該等巨環化合物中之相應烯烴雙鍵可以(E)或(Z)組態存在，或以(E)與(Z)異構體之混合物存在。
在其他情況下，詳言之，當立體化學均質性(Z)-烯烴已作為直接前驅物用於形成巨環時，所得巨環之組態假設為(Z)且相應地顯示於例如中間物143、171、190、200、256、332、378、423及446中以及實例062、070、098及358中。
然而，根據熟習此項技術者之習慣做法，在以烯烴雙鍵並非該巨環核心之一部分為特徵的化合物中，例如在中間物1-58、1-59、1-60、 321、322及323中，該視圖表示(E)與(Z)異構體之混合物。
對於實例1-68而言，NMR(C-NMR-BB、C-NMR-DEPT、COLOC、COSY、H-NMR、HETCOR、LC-ES+、NOESY)已表明，其 巨環核心中的烯烴雙鍵具有(Z)組態的特徵。假設此亦適用於其前驅物，亦即中間物1-118。這兩種化合物的(Z)組態因此以其結構式明確顯示。
實驗章節-通用部分
在實驗部分中未描述其合成法之所有試劑可市購，或為已知化合物，或可藉由熟習此項技術者已知之方法由已知化合物形成。
「聚矽氧過濾器」是指藉由聚矽氧浸漬而呈疏水性(水不可滲透)的濾紙。藉助於此等過濾器，可以藉由過濾(亦即MN 617 WA型濾紙，Macherey-Nagel)，分離水與水不混溶性有機溶劑。
根據本發明方法製造之化合物及中間物可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且可能有許多種純化該化合物之方法。在一些情況下，可能不需要純化。在一些情況下，可藉由結晶來純化化合物。在一些情況下，可藉由使用適合溶劑或溶劑混合物濕磨來移除雜質。在一些情況下，可以藉由使用例如預裝填矽膠濾柱(例如Biotage SNAP濾柱KP-Sil®或KP-NH®與Biotage自動純化器系統(SP4®或Isolera Four®)的組合)及溶離劑(諸如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇之梯度)進行層析法(特定言之，急驟管柱層析)來純化化合物。在急驟管柱層析中，亦可使用未經改質(「普通」)的矽膠作為胺基相官能化矽膠。如本文所用，「Biotage SNAP濾柱二氧化矽」是指使用普通矽膠；「Biotage SNAP濾柱NH2二氧化矽」是指使用胺基相官能化矽膠。若實驗章節中提及急驟管柱層析或急驟層析而未具體說明固定相，則係指使用普通矽膠。
在一些情況下，可以藉由使用例如Waters自動純化器的製備型HPLC來純化化合物，該自動純化器配備有二極體陣列偵測器及/或線上電噴霧電離質譜儀與適合之預裝填逆相管柱及溶離劑(諸如水及乙腈之梯度)之組 合，該等溶離劑可以含有添加劑，諸如三氟乙酸、甲酸、二乙胺或氨水。
在一些情況下，如上文所述之純化方法可以提供具有足夠鹼性或酸性官能基之呈鹽形式的彼等本發明化合物，諸如在本發明化合物具有足夠鹼性之情況下，例如呈三氟乙酸鹽或甲酸鹽形式；或在本發明化合物具有足夠酸性之情況下，例如呈銨鹽形式。此類型之鹽可藉由熟習此項技術者已知之多種方法分別轉化為其游離鹼或游離酸形式，或在隨後生物學分析中呈鹽型使用。應瞭解，如所分離且如本文描述之本發明化合物之特定形式(例如鹽、游離鹼等)不一定是該化合物可應用於生物學分析中以便定量特定生物活性之唯一形式。
UPLC-MS標準程序
如下文所述進行分析型UPLC-MS。除非指定負模式(ESI-)，否則報導正模式電噴霧電離的質量(m/z)。在大部分情況下使用方法1。若非如此，則對此進行指示。
分析型UPLC方法： 方法1：
儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；溶離劑A：水+0.1vol%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流量0.8ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm。
方法2：
儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,50×2.1mm；溶離劑A：水+0.2vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流量0.8ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm。
方法3：
儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶離劑A：水+0.1vol%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流量0.8ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm。
方法4：
儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,50×2.1mm；溶離劑A：水+0.2vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流量0.8ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm
製備型HPLC方法： 方法P1：
儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.1vol%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100% B；流量70mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400nm。
方法P2：
儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm；溶離劑A：水+0.2vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100% B；流量70ml/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400nm。
方法P3：
儀器：泵：Labomatic HD-5000或HD-3000，Head HDK 280，低壓梯度模組ND-B1000；手動注射閥：Rheodyne 3725i038；偵測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10μm，125x30mm；溶劑A：水+0.1vol-%甲酸，溶劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 40% B(150ml/min)，0.50-6.00min 40-80% B(150ml/min)，6.00-6.10min 80-100% B(150ml/min)，6.10-8.00min 100% B(150ml/min)，UV偵測。
方法P4：
儀器：泵：Labomatic HD-5000或HD-3000，Head HDK 280，低壓梯度模組ND-B1000；手動注射閥：Rheodyne 3725i038；偵測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10μm，125x30mm；溶劑A：水+0.1vol-%甲酸(32%)，溶劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 30% B(150ml/min)，0.50-6.00min 30-70% B(150mL/min)，6.00-6.10min 70-100% B(150mL/min)，6.10-8.00min 100% B(150mL/min)，UV偵測。
方法P5：
儀器：泵：Labomatic HD-5000或HD-3000，Head HDK 280，低壓梯度模組ND-B1000；手動注射閥：Rheodyne 3725i038；偵測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10μm，125x30mm；溶劑A：水+0.1Vol-%甲酸(32%)，溶劑B：乙腈，梯度：0.00-0.50min 35% B(150ml/min)，0.50-6.00min 35-100% B(150mL/min)，6.00-8.00min 100% B(150mL/min)，UV偵測。
方法P6：
儀器：泵：Labomatic HD-5000或HD-3000，Head HDK 280，低壓梯度模組ND-B1000；手動注射閥：Rheodyne 3725i038；偵測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10μm，125x30mm；溶劑A：水+0.1vol-%甲酸(32%)，溶劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 20% B(150ml/min)，0.50-6.00min 20-90% B(150mL/min)，6.00-6.10min 90-100% B(150mL/min)，6.10-8.00min 100% B(150mL/min)，UV偵測。
方法P7：
儀器：泵：Labomatic HD-5000或HD-3000，Head HDK 280，低壓梯度模組ND-B1000；手動注射閥：Rheodyne 3725i038；偵測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10μm，125x30mm；溶劑A：水+0.1vol-%甲酸(32%)，溶劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 10% B(150ml/min)，0.50-6.00min 10-50% B(150ml/min)，6.00-6.10min 50-100% B(150ml/min)，6.10-8.00min 100% B(150ml/min)，UV偵測。
方法P8：
儀器：泵：Labomatic HD-5000或HD-3000，Head HDK 280，低壓梯度模組ND-B1000；手動注射閥：Rheodyne 3725i038；偵測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：XBridge，RP C18 5μm，100x30mm；溶劑A：水+0.2vol-%氨水(32%)，溶劑B：乙腈；梯度：0.00-2.00min 10% B(60ml/min)，2.00-14.00min 10-50% B(60ml/min)，14.00-14.10min 50-100% B(60 ml/min)，14.10-17.00min 100% B(60ml/min)，UV偵測。
方法P9：
儀器：泵：Labomatic HD-5000或HD-3000，Head HDK 280，低壓梯度模組ND-B1000；手動注射閥：Rheodyne 3725i038；偵測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10μm，125x30mm；溶劑A：水+0.1vol-%甲酸(32%)，溶劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 35% B(150ml/min)，0.50-6.00min 35-65% B(150ml/min)，6.00-6.10min 65-100% B(150ml/min)，6.10-8.00min 100% B(150ml/min)，UV偵測。
方法P10：
儀器：泵：Labomatic HD-5000或HD-3000，Head HDK 280，低壓梯度模組ND-B1000；手動注射閥：Rheodyne 3725i038；偵測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10μm，125x30mm；溶劑A：水+0.2Vol-%氨水(32%)，溶劑B：乙腈，梯度：0.00-0.50min 65% B(150ml/min)，0.50-6.00min 65-100% B(150mL/min)，6.00-8.00min 100% B(150mL/min)，UV偵測。
方法P11：
儀器：泵：Labomatic HD-5000或HD-3000，Head HDK 280，低壓梯度模組ND-B1000；手動注射閥：Rheodyne 3725i038；偵測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10μm，125x30mm；溶劑A：水+0.2vol-%氨水(32%)，溶劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 15% B(150ml/min)， 0.50-6.00min 15-55% B(150mL/min)，6.00-6.10min 55-100% B(150mL/min)，6.10-8.00min 100% B(150mL/min)，UV偵測。
方法P12：
儀器：泵：Labomatic HD-5000或HD-3000，Head HDK 280，低壓梯度模組ND-B1000；手動注射閥：Rheodyne 3725i038；偵測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10μm，125x30mm；溶劑A：水+0.2vol-%氨水(32%)，溶劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 30% B(150ml/min)，0.50-6.00min 30-70% B(150mL/min)，6.00-6.10min 70-100% B(150mL/min)，6.10-8.00min 100% B(150mL/min)，UV偵測。
特定旋光法：
方法O1：儀器：JASCO P2000偏光計；波長589nm；溫度：20℃；積分時間10s；路徑長度100mm。
實驗章節-中間物 中間物1-1 (3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯
在0℃，在30分鐘期間內，向(3-羥基丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(5.25g，27.2mmol，CAS 98642-44-5)及三苯膦(9.36g，99%純度，35.3mmol)於二氯甲烷(110ml)中的溶液中添加四溴甲烷(11.8g，99%純度，35.3mmol)且在0℃攪拌混合物14小時。用二氯甲烷稀釋反應物且用碳酸氫鈉溶液、硫代硫酸鈉溶液及鹽水洗滌混合物。有機相經硫酸鈉乾燥。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱 NH2二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，7%→60%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(5.9g)。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.009(1.77),1.402(16.00),1.536(1.37),2.022(0.46),2.815(5.06),3.275(1.19),3.292(1.89),3.308(1.16),3.326(1.19),3.343(2.23),3.360(1.04)。
中間物1-2 7-溴-3-(3-溴丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將包含7-溴-3-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(20.0g，61.3mmol，如Journal of Medicinal Chemistry,2015,58,2180-2194中所述製備)、四溴甲烷(50.8g，153mmol)、吡啶(12mL)、二氯甲烷(150mL)及乙腈(350mL)的混合物冷卻至0℃。添加三苯膦(62.3g，237mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。移除二氯甲烷，濾出沈澱物且濃縮濾液。藉由重複急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽750g，乙酸乙酯：二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(18.6g)。
MS：m/z=388[M+H]+。
中間物1-3 7-溴-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向萘-1-酚(6.87g，47.7mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(180mL)中的溶液中添加碳酸鉀(6.59g，47.7mmol)，隨後添加7-溴-3-(3-溴丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(18.6g，47.7mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(85mL)中的溶液。混合物在50℃下攪拌30分鐘，傾入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽340g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(13.5g，62%產率)。
MS：m/z=452[M+H]+。
中間物1-4 3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯如文獻(Journal of Medicinal Chemistry, 2015,58,2180-2194)中所述製備。
中間物1-5 4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
4-溴-3-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯是以1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(CAS 5744-40-1)為起始物，如文獻(Journal of Medicinal Chemistry,2014,57,4720-4744)中所述製備。
LC-MS(方法1)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=324[M+H]+
中間物1-6 4-(4-{[4-溴-5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧基}苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(10.9g，33.3mmol)、4-(4-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(10.0g，34.9mmol，CAS 158985-25-2)及碳酸鉀(13.8g，99.8mmol)於DMF(100ml)中的混合物在室溫下攪拌12小時。處理時，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗滌有機相，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，20%→30%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(11.9mg，68%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=523[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.155(1.12),1.173(2.34),1.190(1.18),1.318(1.52),1.335(3.30),1.353(1.55),1.413(16.00),1.988(4.49),2.941(0.94),2.954(1.31),2.966(1.04),3.427(0.87),3.439(1.14),3.450(0.78),4.017(1.04),4.035(1.03),4.081(5.74),4.324(0.45),4.342(1.45),4.359(1.44),4.377(0.43),4.924(2.68),6.911(4.03)。
中間物1-7 4-(4-{[4-溴-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧基}苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在冰冷卻下，將硼氫化鋰(603mg，27.7mmol)分數份添加至4-(4-{[4-溴-5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧基}苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(14.5g，27.7mmol)於THF(540ml)中的溶液中。起始物質完全轉化之後，藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾，在減壓下濃縮且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(8.55g，64%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=481[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.413(16.00),2.522(1.93),2.935(1.01),2.948(1.42),2.961(1.16),3.427(0.93),3.439(1.24),3.450(0.91),3.856(5.85),4.471(0.88),4.482(0.92),4.851(2.76),5.411(0.48),6.905(4.28)。
中間物1-8 7-[3-({4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫清單；317mg，403μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(6.57g，13.2mmol)、4-(4-{[4-溴-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧基}苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5.76g，12.0mmol)、磷酸鉀水溶液(48ml，0.50M，24mmol)及THF(150ml)之脫氣混合物中。在45℃攪拌混合物2小時。處理時，添加乙酸乙酯，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到標題化合物(8.07g，79%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.71min；MS(ESIpos)：m/z=775[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.77(br s,1H),8.21-8.17(m,1H),7.86-7.82(m,1H),7.67(dd,1H),7.53-7.44(m,2H),7.44-7.41(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.21(dd,1H),7.03(t,1H),6.87(d,1H),6.78-6.72(m,4H),5.71(br s,1H),4.85-4.63(m,2H),4.45-4.30 (m,2H),4.26-4.15(m,4H),3.93(s,3H),3.42-3.36(m,4H),2.91-2.83(m,4H),2.65(t,1H),2.30(t,1H),2.24-2.16(m,2H),1.38(s,9H),1.24(t,3H)
中間物1-9 7-{3-({4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃，將氫化鈉(929mg，60%於礦物油中的懸浮液，23.2mmol)添加至7-[3-({4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5.99g，7.74mmol)於THF(100ml)中的溶液中且攪拌混合物30分鐘。在0℃添加烯丙基溴化物(2.0ml，23mmol)且在室溫下攪拌混合物2天。添加額外數份氫化鈉(309mg，60%於礦物油中的懸浮液，7.73mmol)及烯丙基溴化物(0.67ml，7.7mmol)且混合物在室溫下再攪拌3天。處理時，添加鹽水且用乙酸乙酯萃取混合物。有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽100g， 己烷/乙酸乙酯梯度，0%→60%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(5.77g，81%產率)。
LC-MS()：Rt=1.85min；MS(ESIpos)：m/z=855[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.132(2.13),1.149(4.24),1.167(2.05),1.211(0.20),1.224(1.41),1.241(3.00),1.259(1.41),1.371(16.00),1.390(0.34),1.956(0.14),1.965(8.21),2.158(0.29),2.176(0.41),2.194(0.31),2.209(0.11),2.296(0.25),2.300(0.56),2.304(0.76),2.309(0.55),2.313(0.25),2.638(0.27),2.642(0.56),2.646(0.79),2.651(0.55),2.655(0.25),2.803(0.79),2.815(1.12),2.827(0.85),3.252(0.34),3.271(0.57),3.291(0.53),3.331(0.99),3.344(1.20),3.357(0.84),3.737(0.18),3.740(0.11),3.747(0.11),3.751(0.18),3.754(0.11),3.766(0.22),3.770(0.37),3.773(0.23),3.780(0.23),3.783(0.37),3.787(0.23),3.816(0.23),3.819(0.38),3.823(0.25),3.829(0.25),3.832(0.38),3.836(0.23),3.848(0.13),3.852(0.19),3.856(0.13),3.861(0.15),3.865(0.22),3.869(0.17),3.886(4.49),3.977(0.60),3.995(1.78),4.013(1.78),4.030(0.59),4.052(0.56),4.082(0.66),4.115(0.45),4.139(0.41),4.154(1.16),4.169(0.41),4.189(0.38),4.207(1.21),4.224(1.18),4.242(0.36),4.271(0.66),4.301(0.56),4.648(1.78),4.672(0.13),4.677(0.11),4.684(0.13),4.714(0.74),4.728(0.28),4.732(0.32),4.736(0.46),4.740(0.42),4.762(0.24),4.768(0.24),4.772(0.25),4.816(0.11),4.978(0.36),4.983(0.42),4.986(0.22),5.005(0.79),5.009(0.70),5.045(0.22),5.049(0.48),5.054(0.43),5.057(0.15),5.428 (0.17),5.441(0.13),5.455(0.20),5.460(0.13),5.467(0.11),5.472(0.17),5.484(0.14),5.498(0.18),5.666(0.15),5.679(0.29),5.692(0.24),5.706(0.29),5.709(0.17),5.719(0.17),5.723(0.27),5.736(0.20),5.749(0.24),6.583(0.99),6.589(0.36),6.601(0.43),6.606(1.36),6.614(0.15),6.692(0.17),6.701(1.37),6.724(0.93),6.827(0.52),6.845(0.57),6.978(0.39),6.981(0.45),6.996(0.69),6.999(0.66),7.032(0.61),7.052(0.69),7.070(0.34),7.332(0.39),7.353(0.74),7.372(0.55),7.422(0.75),7.443(0.45),7.469(0.15),7.481(0.50),7.486(0.78),7.497(0.97),7.505(0.85),7.511(0.51),7.523(0.17),7.728(0.51),7.731(0.53),7.747(0.48),7.750(0.47),7.835(0.43),7.838(0.33),7.845(0.23),7.852(0.31),7.858(0.37),8.200(0.37),8.207(0.31),8.215(0.18),8.224(0.36)。
中間物1-10 (外消旋)-(E/Z)-3-({4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(Grubbs第2代催化劑；CAS編號246047-72-3；573mg，674μmol)添加至7-{3-({4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5.76g，6.74mmol)於二氯甲烷(87ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物隔夜。處理時，濃縮反應混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽50g，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→40%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(2.51g)以及未鑑別的雜質。
LC-MS(方法2)：Rt=1.81min；MS(ESIpos)：m/z=826[M+H]+
中間物1-11 (外消旋)-3-({4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(E/Z)-3-({4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并 [4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(2.50g，3.03mmol)、乙醇(15ml)、THF(10ml)及鈀10%/炭(322mg，303μmol)裝入高壓釜中且混合物在15.6巴氫氣氛圍下、在室溫下攪拌26小時。處理時，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且合併之濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物(2.45g，88%產率)，其直接用於下一步驟中。
LC-MS(方法2)：Rt=1.83min；MS(ESIpos)：m/z=828.5[M+H]+
中間物1-12 (外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯鹽酸鹽
將鹽酸(7.4ml，4.0M於二噁烷中，30mmol)添加至(外消旋)-3-({4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(2.45g，2.96mmol)於乙醇(47ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物16小時。處理時，濃縮反應混合物，得到標題化合物(2.53g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=728[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.334(0.45),0.353(1.03),0.370(0.53),1.035(7.43),1.052(15.17),1.070(7.18),1.232(1.00),1.249(1.13),1.267(1.80),1.281(5.58),1.285(3.40),1.299(11.02),1.317(5.19),1.352(1.43),1.907(0.45),2.163(1.22),2.179(1.99),2.194(1.37),2.323(0.81),2.327(1.15),2.331(0.81),2.518(4.51),2.523(3.01),2.665(0.81),2.669(1.11),2.674(0.77),2.808(0.71),2.820(0.58),2.837(0.71),3.129(13.88),3.155(3.40),3.204(0.41),3.223(0.71),3.238(0.71),3.257(1.24),3.276(0.83),3.315(0.51),3.332(0.94),3.351(0.66),3.366(0.66),3.410(2.12),3.428(7.01),3.445(6.75),3.462(2.65),3.470(0.98),3.487(1.03),3.499(0.53),3.564(11.26),3.923(16.00),3.945(2.59),4.066(0.60),4.090(1.02),4.125(2.16),4.134(1.82),4.186(0.68),4.211(0.45),4.219(0.43),4.237(1.03),4.246(0.92),4.255(1.17),4.266(3.22),4.282(2.76),4.299(4.25),4.317(1.94),4.327(1.09),4.335(1.00),4.344(1.07),4.366(0.58),4.408(1.28),4.419(1.03),4.445(1.62),4.458(3.18),4.487(4.14),4.533(3.84),4.673(2.46),4.686(2.90),4.707(2.56),4.714(2.69),4.738(0.45),6.557(3.63),6.580(4.34),6.663(0.60),6.685(0.81),6.748(3.70),6.771(2.99),6.796(2.11),6.805(0.98),6.814(2.24),6.828(0.60),6.856(1.90),6.858(1.97),6.874(2.46),6.876(2.31),6.978(1.99),6.997(2.35),7.015(1.49),7.036(0.94),7.049(0.68),7.347(1.45),7.367(2.61),7.387(1.99),7.445(2.84),7.466(1.84),7.500(0.66),7.512(2.03),7.517(3.20),7.526 (3.65),7.536(3.44),7.541(2.01),7.553(0.66),7.716(1.97),7.719(2.11),7.736(1.86),7.739(1.80),7.863(1.88),7.873(1.02),7.880(1.28),7.886(1.58),8.225(1.49),8.233(1.24),8.250(1.43),9.012(1.37).
中間物1-13 (外消旋)-(E/Z)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯鹽酸鹽
將鹽酸(3.9ml，4.0M於二噁烷中，16mmol)添加至(外消旋)-(E/Z)-3-({4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-10；175mg，212μmol)於甲醇(2.4ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物1小時。處理時，濃縮反應混合物，得到標題化合物(178mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間物1-14 (外消旋)-(E/Z)-3-{[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并 [8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
在0℃將吡啶(120μl，1.5mmol)及乙醯氯(41μl，580μmol)添加至(外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯鹽酸鹽(222mg)於二氯甲烷(2.8ml)中之溶液中且在0℃攪拌混合物1小時。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽10g，乙酸乙酯/甲醇梯度0%→20%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(159mg，95%純度，68%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.61min；MS(ESIpos)：m/z=769[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.25-8.19(m,1H),7.91-7.85(m,1H),7.73(dd,1H),7.55-7.35(m,4H),7.01(dd,1H),6.85-6.77(m,2H),6.70-6.61(m,2H),6.49-6.45(m,2H),5.20(td,1H),5.06-4.92(m,2H),4.82-4.59(m,3H),4.38-4.22(m,4H),4.18-4.05(m,2H),3.94(s,3H),3.81(dd,1H),3.55-3.39(m,5H),3.29-3.20(m,1H),2.90-2.77(m,4H),2.26-2.11(m,2H),1.96(s,3H),1.33-1.28(m,3H)
中間物1-15 (外消旋)-3-({4-[4-(二乙基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
在0℃將二乙基胺磺醯氯(64.3mg，375μmol)逐滴添加至(外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯鹽酸鹽(參見中間物1-12，250mg，312μmol)及N,N-二異丙基乙胺(270μl，1.6mmol)於二氯甲烷(5.6ml，87mmol)中的溶液中且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，混合物用二氯甲烷稀釋，用水及鹽水洗滌且有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(169mg，86%純度，54%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=863[M+H]+
中間物1-16 (外消旋)-1-甲基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并 [8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將乙酸(16μl，270μmol)添加至(外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-12，100mg，137μmol)於甲醇(2.2ml)中之溶液中且攪拌混合物5分鐘。添加氰基硼氫化鈉(17.3mg，275μmol)且攪拌混合物5分鐘，添加甲醛水溶液(22μl，35%純度，270μmol)且在60℃下攪拌混合物6小時且在室溫下攪拌隔夜。處理時，在減壓下濃縮反應混合物，添加乙酸乙酯且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相。水相用乙酸乙酯萃取且合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(77.0mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.65min；MS(ESIpos)：m/z=742[M+H]+
中間物1-17 (外消旋)-1-甲基-3-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
在0℃將甲磺醯氯(29μl，370μmol)添加至(外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯鹽酸鹽(參見中間物1-12，250mg，312μmol)及N,N-二異丙基乙胺(270μl，1.6mmol)於二氯甲烷(5.6ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物24。處理時，濃縮混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽25g，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(187mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.64min；MS(ESIpos)：m/z=806[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.355(0.51),1.041(0.96),1.056(0.77),1.154(0.80),1.172(1.67),1.190(0.90),1.235(0.67),1.250(0.71),1.269(1.03),1.282(4.08),1.286(1.70),1.300(8.39),1.317(3.95),1.987(2.89),2.163(0.80),2.180(1.25),2.195(0.87),2.318(0.64),2.322(1.41),2.326(1.93),2.331(1.32),2.336(0.61),2.518(7.10),2.522(4.82),2.659(0.67),2.664(1.41),2.668(1.93),2.673(1.35),2.678(0.61),2.810(0.51),2.823(0.42),2.840(0.58),2.863(16.00),2.880(2.12),2.944(2.15),2.956(3.05),2.969 (2.89),2.993(0.42),3.110(3.02),3.123(3.18),3.134(2.25),3.159(0.45),3.220(0.48),3.235(0.45),3.254(0.74),3.273(0.42),3.358(0.55),3.374(0.51),3.459(0.55),3.473(0.45),3.489(0.51),3.922(11.79),3.944(1.32),4.017(0.67),4.035(0.67),4.096(0.67),4.110(1.06),4.127(1.70),4.141(0.84),4.236(0.71),4.246(0.48),4.254(0.77),4.264(1.41),4.271(1.51),4.281(1.48),4.284(0.96),4.303(2.28),4.320(1.25),4.329(0.74),4.347(0.67),4.414(0.61),4.444(1.70),4.472(1.77),4.674(1.64),4.681(2.12),4.709(2.38),6.511(2.89),6.534(3.57),6.638(0.42),6.687(3.50),6.692(1.03),6.709(2.70),6.747(0.39),6.799(1.35),6.816(1.48),6.857(1.38),6.860(1.45),6.875(1.70),6.877(1.67),6.986(1.41),7.004(1.45),7.006(1.70),7.024(1.16),7.039(0.48),7.348(1.06),7.368(1.90),7.387(1.51),7.443(1.96),7.464(1.22),7.496(0.42),7.508(1.38),7.512(2.31),7.523(2.67),7.532(2.25),7.536(1.61),7.548(0.48),7.723(1.51),7.726(1.54),7.743(1.35),7.746(1.29),7.858(1.16),7.873(0.74),7.876(0.77),7.882(1.00),8.220(1.00),8.229(0.74),8.245(0.96)。
中間物1-18 (外消旋)-3-({4-[4-(環丙基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
標題化合物是使用環丙烷磺醯氯(38μl，370μmol)作為反應物，類似於(外消旋)-1-甲基-3-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯之合成來製備，得到標題化合物(206mg，79%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=832[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.893(0.52),0.898(0.63),0.906(0.75),0.910(0.85),0.950(0.61),0.970(0.72),1.154(4.14),1.172(8.23),1.190(3.99),1.270(0.44),1.284(1.61),1.302(3.22),1.320(1.54),1.988(16.00),2.074(3.18),2.178(0.52),2.323(0.57),2.327(0.81),2.331(0.59),2.518(3.17),2.523(2.17),2.565(0.42),2.665(0.59),2.669(0.82),2.673(0.59),2.926(0.89),2.939(1.22),2.951(1.09),3.185(1.11),3.198(1.30),3.209(0.96),3.924(4.74),3.945(0.61),4.000(1.16),4.018(3.50),4.035(3.53),4.053(1.19),4.109(0.46),4.123(0.79),4.266(0.56),4.274(0.61),4.284(0.61),4.305(0.87),4.323(0.49),4.442(0.71),4.470(0.72),4.675(0.64),4.683(0.87),4.710(0.87),6.505(1.11),6.528(1.37),6.680 (1.37),6.702(1.05),6.797(0.56),6.815(0.59),6.858(0.55),6.861(0.61),6.875(0.68),6.879(0.67),6.989(0.56),7.008(0.68),7.026(0.44),7.348(0.42),7.369(0.77),7.388(0.57),7.444(0.79),7.465(0.51),7.509(0.56),7.514(0.96),7.523(1.08),7.533(0.96),7.537(0.64),7.724(0.60),7.726(0.61),7.744(0.52),7.747(0.52),7.859(0.48),7.882(0.41)。
中間物1-19 4-(4-羥基苯基)-N,N-二甲基哌嗪-1-磺醯胺
向包含4-(哌嗪-1-基)苯酚(2.50g，14.0mmol；CAS編號：56621-48-8)、THF(50mL)、N,N-二異丙基乙胺(12mL，70mmol)的混合物中添加二甲基胺磺醯氯(1.8mL，17mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。添加甲醇且移除溶劑。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱340g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(3.58g，89%產率)。
MS：m/z=286[M+H]+。
中間物1-20 4-溴-1-甲基-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃，向4-(4-{[4-溴-5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧 基}苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(參見中間物1-6；8.42g，16.1mmol)於1,4-二噁烷(30ml)中的溶液中添加HCl之二噁烷溶液(40ml，4.0M，160mmol)，且在室溫下攪拌混合物3小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物1-21 4-溴-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃，向4-溴-1-甲基-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸乙酯鹽酸鹽(220mg)於二氯甲烷(9.0mL)中的溶液添加N,N-二異丙基乙胺(390μL，2.2mmol)及二甲基胺磺醯氯(57μL，530μmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。添加二氯甲烷、水及鹽水，有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽25g，EtOH：二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(219mg)。
MS：m/z=530[M+H]+。
中間物1-22 4-(4-{[4-溴-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧基}苯基)-N,N-二甲基哌嗪-1-磺醯胺
在0℃，向4-溴-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(6.92g，13.0mmol)於THF(110mL)中的溶液中添加氫化鋰鋁溶液(6.5mL，2.0M於THF中，13mmol)且在0℃攪拌混合物1小時。小心地添加冰，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑，殘餘物產生標題化合物(6.21g，97%產率)，其不經進一步純化即使用。
MS：m/z=488[M+H]+。
中間物1-23 7-[3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫清單；32.1mg，40.8μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-4；677mg，1.36mmol)、4-(4-{[4-溴 -5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧基}苯基)-N,N-二甲基哌嗪-1-磺醯胺(602mg，1.23mmol)、磷酸鉀水溶液(4.9ml，0.50M，2.5mmol)及THF(15ml)之脫氣混合物中。在45℃攪拌混合物2小時。處理時，添加乙酸乙酯，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(468mg，42%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=781[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.066(2.01),1.156(0.45),1.172(0.47),1.242(1.50),1.259(3.31),1.277(1.54),1.987(0.74),2.074(0.79),2.221(0.40),2.322(0.49),2.326(0.69),2.331(0.47),2.518(2.70),2.522(1.85),2.664(0.49),2.668(0.66),2.673(0.47),2.782(16.00),2.797(2.52),2.987(0.91),3.000(1.23),3.012(1.11),3.235(1.19),3.248(1.26),3.259(0.99),3.857(0.78),3.956(4.52),4.188(0.42),4.203(0.85),4.221(0.49),4.240(0.92),4.258(0.89),6.787(2.17),6.796(2.20),6.889(0.57),6.906(0.61),6.913(0.52),6.916(0.51),7.047(0.50),7.221(0.59),7.237(0.48),7.364(0.41),7.384(0.76),7.403(0.62),7.443(0.78),7.464(0.43),7.490(0.47),7.494(0.40),7.505(0.51),7.511(0.73),7.514(0.50),7.525(0.42),7.529(0.45),7.682(0.52),7.702(0.48),7.854(0.47),7.873(0.51),8.202(0.41),8.206(0.42)。
中間物1-24 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1- 基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.60g，4.61mmol)於DMF(60ml，780mmol)中的溶液中添加碳酸銫(7.51g，23.0mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1-1；1.39g，5.53mmol)且反應物在室溫下攪拌24小時且在50℃攪拌7小時。處理時，將反應混合物傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯，隨後為Biotage SNAP濾柱NH2二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，60%→100%乙酸乙酯)純化粗產物兩次，得到標題化合物(2.1g)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.66min；MS(ESIpos)：m/z=953[M+H]+
中間物1-25 7-[5-(溴甲基)-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃，向1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.10g，2.21mmol)於二氯甲烷(40ml，630mmol)中的溶液中添加三苯膦(1.39g，5.29mmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(1.61g，4.85mmol)且在室溫下攪拌反應物90分鐘。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
LC-MS(方法1)：Rt=1.81min；MS(ESIpos)：m/z=1014[M+H]+
中間物1-26 7-[5-(溴甲基)-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃，向7-[5-(溴甲基)-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.24g，2.21mmol)於甲醇(40ml)中的溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(41ml，4.0M，160mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物1-27 (外消旋)-11-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(溴甲基)-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(2.10g)於DMF(220ml，2.9mol)中的溶液中添加碳酸銫(3.60g，11.0mmol)且在65℃攪拌反應物20小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱NH2二氧化矽，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.54g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=834[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(1.01),1.190(0.44),1.292(1.39),1.310(3.07),1.328(1.42),1.498(0.54),1.978(0.85),2.181(1.78),2.252(0.51),2.763(16.00),2.921(1.03),2.933(1.24),2.938(0.91),2.946(1.21),3.246(1.24),3.253(0.98),3.258(1.28),3.271(1.12),3.909(2.73),4.108(0.46),4.124(0.98),4.139(0.44),4.247(0.46),4.258(0.60),4.265(0.50),4.275(0.56),4.739(0.91),4.753(0.89),6.576(0.41),6.599(0.97),6.628(1.49),6.650(0.58),6.669(0.49),6.686(0.51),6.945(0.53),6.950(0.67),6.959(1.19), 7.268(0.74),7.287(0.61),7.334(0.72),7.355(0.42),7.413(0.71),7.423(0.80),7.432(0.69),7.437(0.55),7.726(0.41)。
中間物1-28 (外消旋)-11-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸甲酯
標題化合物(110mg)是以實例1-14之副產物分離。
LC-MS(方法2)：Rt=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=820[M+H]+
藉由對掌性HPLC將標題化合物(110mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1及對映異構體2。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IB 5μ 250x30mm；溶離劑A：第三丁基甲基醚+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等濃度：90% A+10% B；流量50.0ml/min；UV 280nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IB 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：第三丁基甲基醚+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等濃度：90% A+10% B；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 280nm
中間物1-29 11-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸甲酯(對映異構體1)
對掌性分離(方法參見中間物1-28)之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)進一步純化，凍乾之後，得到標題化合物(23mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見中間物1-28)：Rt=1.84min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.168(3.77),2.185(0.68),2.201(0.43),2.756(16.00),2.895(1.09),2.908(1.48),2.920(1.30),2.993(0.50),3.029(0.53),3.177(1.39),3.190(1.54),3.202(1.14),3.621(0.55),3.657(0.60),3.757(5.22),3.879(4.80),4.146(0.46),4.162(0.93),4.177(0.49),4.698(1.78),6.477(1.19),6.499(1.47),6.642(1.51),6.665(1.14),6.836(0.64),6.854(0.69),6.952(0.43),6.966(0.86),6.969(0.77),6.987(0.70),7.006(0.77),7.353(0.43),7.374(0.83),7.393(0.61),7.441(0.91),7.462(0.54),7.511(0.68),7.513(0.76),7.524(0.88),7.535(0.79),7.708(0.57),7.711(0.59),7.728(0.55),7.731(0.52),7.857(0.51),7.870(0.41),7.880(0.43),8.218(0.45),8.242(0.41).
中間物1-30 11-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸甲酯(對映異構體2)
對掌性分離(方法參見中間物1-28)之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)進一步純化，凍乾之後，得到標題化合物(26mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見中間物1-28)：Rt=2.56min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.27-8.12(m,1H),7.93-7.78(m,1H),7.70(dd,1H),7.55-7.47(m,2H),7.46-7.39(m,1H),7.38-7.30(m,1H),7.05-6.90(m,2H),6.82(d,1H),6.69-6.58(m,2H),6.52-6.34(m,2H),4.74-4.61(m,2H),4.26-4.10(m,3H),3.86(s,3H),3.68-3.55(m,2H),3.39-3.29(m,4H),3.28-3.21(m,1H),3.20-3.10(m,4H),2.99(d,1H),2.93-2.83(m,4H),2.73(s,6H),2.33-2.23(m,1H),2.20-2.11(m,5H),1.83(br dd,1H),1.59-1.36(m,2H),1.07(t,1H)。
中間物1-31 7-{3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃，將氫化鈉(71.4mg，60%於礦物油中的懸浮液，1.79mmol)添加至7-[3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-5-(羥基甲 基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-23；465mg，595μmol)於THF(7.8ml)中的溶液中且在該溫度下攪拌混合物30分鐘。添加含有烯丙基溴化物(150μl，1.8mmol)之THF(0.5ml)且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物三次，合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽25g，己烷/乙酸乙酯梯度，12%→60%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(277mg，54%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.86min；MS(ESIpos)：m/z=861[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.25-8.22(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.76(dd,1H),7.55-7.49(m,2H),7.46(d,1H),7.38(t,1H),7.10-7.05(m,1H),7.01(dd,1H),6.86(d,1H),6.76-6.72(m,2H),6.65-6.61(m,2H),5.78-5.69(m,1H),5.55-5.42(m,1H),5.10-4.98(m,2H),4.86-4.73(m,3H),4.68(s,2H),4.34-4.06(m,7H),3.91(s,3H),3.89-3.74(m,2H),3.31-3.26(m,2H),3.22-3.18(m,4H),2.96-2.92(m,4H),2.76(s,6H),2.25-2.13(m,2H),1.27(t,3H)
中間物1-32 (外消旋)-(E/Z)--3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(CAS編號246047-72-3；Grubbs第2代催化劑；27.1mg，31.9μmol)添加至7-{3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(275mg，319μmol)於二氯甲烷(4.1ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物隔夜。處理時，濃縮反應混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽25g，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→60%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(117mg)以及雜質，且不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS(方法2)：Rt=1.69min；MS(ESIpos)：m/z=833[M+H]+
中間物1-33 (外消旋)-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(E/Z)-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(128mg，154μmol)、乙醇(4.0ml)、THF(1.5ml)及鈀10%/炭(16.3mg，15.4μmol)裝入高壓釜中且混合物在15巴氫氣氛圍下、在室溫下攪拌18.5小時。處理時，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且合併之濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物(128mg)，其直接用於下一步驟中。
LC-MS(方法2)：Rt=1.69min；MS(ESIpos)：m/z=836[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.035(0.53),1.043(0.42),1.053(0.78),1.268(0.41),1.282(1.60),1.299(3.11),1.318(1.50),2.176(0.53),2.326(0.47),2.518(2.02),2.522(1.32),2.668(0.48),2.743(16.00),2.760(1.45),2.796(0.45),2.885(0.90),2.898(1.22),2.910(1.12),3.147(1.16),3.160(1.28),3.172(0.98),3.922(4.63),4.108(0.49),4.124(0.82),4.264(0.55),4.273(0.63),4.282(0.62),4.302(0.78),4.306(0.67),4.320(0.51),4.441(0.69),4.469(0.70),4.674(0.64),4.682(0.77),4.710(0.83),6.498(1.08),6.521(1.35),6.668(1.16),6.691(0.89),6.796(0.57),6.815(0.60),6.856 (0.58),6.859(0.58),6.874(0.74),6.876(0.66),6.987(0.59),7.007(0.71),7.025(0.45),7.347(0.42),7.366(0.77),7.386(0.59),7.442(0.85),7.463(0.53),7.507(0.58),7.512(0.89),7.522(1.02),7.531(0.97),7.536(0.56),7.722(0.56),7.725(0.59),7.742(0.57),7.745(0.55),7.857(0.50),7.880(0.41),8.219(0.43),8.243(0.40)。
中間物1-34 (外消旋)-3-({4-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
(外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯鹽酸鹽(參見中間物1-12；250mg，312μmol)及N,N-二異丙基乙胺(270μl，1.6mmol)於二氯甲烷(5.6ml)中的混合物攪拌10分鐘。接著添加環丙烷碳醯氯(39.2mg，375μmol)且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，濃縮反應混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽25g，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化 殘餘物，得到標題化合物(190mg，76%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=796[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.665(0.84),0.672(2.16),0.678(1.26),0.685(1.14),0.692(3.06),0.697(2.94),0.705(2.22),0.710(2.58),0.717(1.20),1.044(0.90),1.154(3.30),1.173(6.59),1.191(3.42),1.269(0.96),1.283(3.54),1.287(1.62),1.301(6.71),1.319(3.24),1.920(0.84),1.988(13.18),2.074(4.91),2.178(1.26),2.327(3.54),2.331(2.58),2.337(1.20),2.518(16.00),2.523(10.55),2.669(3.60),2.673(2.58),2.678(1.20),2.813(1.44),2.842(1.14),2.860(1.14),3.491(1.38),3.659(0.84),3.924(10.13),3.944(1.08),4.000(1.02),4.018(3.00),4.035(3.00),4.053(1.08),4.110(1.14),4.123(1.86),4.237(0.60),4.255(0.66),4.264(1.20),4.274(1.38),4.282(1.38),4.303(1.62),4.307(1.50),4.320(1.08),4.330(0.60),4.439(1.56),4.467(1.62),4.675(1.56),4.682(1.98),4.709(2.40),6.495(2.46),6.501(0.96),6.518(2.94),6.671(3.00),6.689(0.96),6.694(2.34),6.797(1.26),6.815(1.38),6.857(1.20),6.860(1.32),6.875(1.56),6.878(1.50),6.987(1.20),7.008(1.44),7.025(0.96),7.347(0.90),7.367(1.68),7.386(1.26),7.443(1.80),7.464(1.14),7.506(1.20),7.511(1.98),7.521(2.28),7.530(2.10),7.535(1.32),7.723(1.38),7.726(1.38),7.743(1.20),7.747(1.14),7.857(1.08),7.875(0.78),7.880(0.90),8.221(0.96),8.227(0.78),8.246(0.90)。
中間物1-35 (外消旋)-3-{[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
(外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯鹽酸鹽(參見中間物1-12；285mg，356μmol)及吡啶(140μl，1.8mmol)於二氯甲烷(6.4ml)中的混合物攪拌10分鐘。接著添加乙酸酐(40μl，430μmol)且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，濃縮反應混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽25g，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(190mg，86%純度，69%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.64min；MS(ESIpos)：m/z=770[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.043(0.67),1.154(3.99),1.172(8.00),1.190(4.07),1.236(0.51),1.268(0.74),1.282(2.27),1.300(4.08),1.317(1.97),1.966(7.56),1.988(16.00),2.160(0.58),2.176(0.86),2.194(0.63),2.323(0.67),2.327(0.87),2.331(0.67),2.522(2.93),2.665(0.64),2.669(0.87),2.673(0.66),2.785 (0.79),2.798(1.21),2.810(1.19),2.829(1.14),2.841(1.43),2.855(0.95),3.252(0.52),3.376(0.45),3.405(0.89),3.419(1.11),3.430(0.86),3.447(1.11),3.461(1.57),3.473(1.19),3.490(0.60),3.922(6.19),3.944(0.87),3.999(1.22),4.018(3.54),4.035(3.54),4.053(1.25),4.106(0.76),4.120(1.27),4.134(0.70),4.253(0.45),4.263(0.80),4.272(0.95),4.281(0.92),4.302(1.09),4.320(0.70),4.329(0.41),4.416(0.41),4.437(0.96),4.452(0.41),4.465(1.09),4.677(1.52),4.707(1.50),6.497(1.54),6.520(1.92),6.664(1.89),6.687(1.46),6.792(0.85),6.811(0.92),6.858(0.87),6.874(1.01),6.985(0.71),7.004(0.96),7.022(0.58),7.345(0.54),7.365(1.06),7.384(0.77),7.443(1.18),7.464(0.76),7.507(0.77),7.512(1.21),7.522(1.50),7.531(1.31),7.536(0.85),7.724(0.92),7.742(0.79),7.859(0.76),7.875(0.57),7.882(0.63),8.220(0.60),8.227(0.58),8.244(0.60)。
中間物1-36 (外消旋)-3-({4-[4-(甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
(外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯鹽酸鹽(參見中間物1-12；250mg，312μmol)及N,N-二異丙基乙胺(270μl，1.6mmol)於二氯甲烷(5.6ml)中的混合物攪拌10分鐘。接著添加甲氧基乙醯氯(34μl，370μmol)且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，濃縮反應混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽25g，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(166mg，90%純度，66%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.64min；MS(ESIpos)：m/z=800[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.354(0.45),1.042(0.79),1.056(0.63),1.234(0.50),1.248(0.59),1.267(0.91),1.281(3.10),1.285(1.51),1.298(6.04),1.316(2.92),1.988(0.61),2.160(0.66),2.176(1.04),2.194(0.73),2.323(0.79),2.327(1.08),2.331(0.77),2.518(4.48),2.523(2.99),2.665(0.81),2.669(1.09),2.673(0.77),2.840(2.08),3.218(0.41),3.224(0.41),3.234(0.43),3.257(16.00),3.266(2.76),3.360(0.56),3.393(1.16),3.431(0.41),3.442 (0.50),3.461(1.18),3.474(1.36),3.488(1.09),3.922(8.80),3.944(1.13),4.054(7.02),4.074(1.24),4.095(0.72),4.108(0.91),4.120(1.49),4.234(0.52),4.251(0.61),4.261(1.04),4.271(1.18),4.279(1.18),4.299(1.34),4.305(1.24),4.317(0.97),4.327(0.54),4.344(0.52),4.413(0.50),4.439(1.36),4.450(0.48),4.467(1.40),4.676(1.97),4.705(1.90),6.500(2.15),6.523(2.65),6.668(2.62),6.690(2.01),6.792(1.09),6.811(1.16),6.855(1.06),6.858(1.16),6.873(1.33),6.875(1.33),6.984(1.04),7.003(1.29),7.021(0.84),7.037(0.41),7.344(0.81),7.365(1.49),7.384(1.11),7.443(1.56),7.463(0.99),7.507(1.02),7.514(1.59),7.523(2.13),7.532(1.79),7.538(1.15),7.550(0.39),7.720(1.13),7.723(1.22),7.740(1.06),7.743(1.02),7.859(0.97),7.869(0.50),7.877(0.70),7.882(0.82),8.220(0.81),8.227(0.73),8.236(0.45),8.244(0.77)。
中間物1-37 4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
將N-溴丁二醯亞胺(11.2g，62.4mmol)添加至1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.00g，29.7mmol，CAS編號：5744-40-1)於1,2-二氯乙烷(100ml)中之溶液中且在65-80℃攪拌混合物15小時，隨後在室溫下攪拌3天。處理時，混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌且有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/二氯甲烷梯度，0%→100%二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(6.69g， 89%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=247[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.308(4.21),1.325(8.89),1.343(4.18),2.155(14.47),3.862(1.45),4.008(16.00),4.302(1.34),4.320(4.19),4.337(4.07),4.355(1.24)。
中間物1-38 (4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
在0℃，將氫化鋰鋁(27ml，1.0M於THF中，27mmol)逐滴添加至4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(6.69g，27.1mmol)於THF(220ml)中的溶液中且在0℃攪拌混合物1.5小時。藉由逐滴添加水(5.4ml)、隨後添加氫氧化鈉水溶液(5.4ml，2M，11mmol)且再次添加水(5.4ml)來淬滅反應。混合物接著用THF溶離、經由矽藻土墊過濾且濃縮濾液。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽100g，己烷/乙酸乙酯梯度，20%→80%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(3.77g，67%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.083(14.56),3.334(16.00),4.422(2.80),4.435(2.81),5.311(0.59),5.325(1.50),5.337(0.56)。
中間物1-39 7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫；109mg，138μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-4；2.50g，5.01mmol)、(4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(933mg，4.55mmol)、磷酸鉀水溶液(18ml，0.50M，9.1mmol)及THF(55ml)之脫氣混合物中。在45℃攪拌混合物2小時。處理時，添加乙酸乙酯，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽50g，己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.45g，57%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=498[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.260(5.06),1.278(11.54),1.296(5.20),2.067(16.00),2.214(1.01),2.230(1.35),2.249(1.04),2.518(2.38),2.523(1.64),3.160(0.97),3.173(0.93),3.350(2.33),3.354(2.31),3.372(1.26),3.864(15.21),4.200(1.44),4.215(2.97),4.230(1.53),4.236(1.75),4.254(4.67),4.272(4.59),4.290(1.49),4.329(1.12),5.711(1.56),5.759(1.07),6.905(1.64),6.908(1.72),6.924(1.87),6.927(1.75),7.068(1.22),7.086(2.45),7.106 (2.54),7.120(2.64),7.123(2.89),7.138(1.35),7.141(0.98),7.373(1.32),7.394(2.57),7.413(2.10),7.450(2.58),7.471(1.42),7.491(0.60),7.504(1.58),7.508(1.42),7.514(1.71),7.521(3.41),7.528(1.75),7.533(1.50),7.538(1.67),7.550(0.63),7.664(1.56),7.668(1.60),7.684(1.54),7.688(1.40),7.860(1.49),7.863(1.22),7.868(0.83),7.878(1.42),7.883(1.28),8.225(1.33),8.230(1.25),8.247(1.16),8.249(1.25),10.911(2.23)。
中間物1-40 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.28g，2.57mmol)及碳酸銫(4.19g，12.9mmol)於DMF(32ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。接著添加(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1-1；714mg，2.83mmol)且在室溫下攪拌混合物48小時。處理時，將反應混合物與類似方式製備的第二批料合併。添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(方法P10)純化殘餘 物，得到標題化合物(1.40mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.67min；MS(ESIneg)：m/z=667[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.270(12.41),1.288(16.00),1.306(8.26),1.363(3.19),1.907(13.15),2.197(1.54),2.214(2.22),2.232(1.54),2.247(0.57),2.318(0.51),2.322(1.02),2.326(1.31),2.331(0.97),2.336(0.46),2.518(5.35),2.523(4.10),2.535(12.01),2.659(0.91),2.664(1.42),2.669(1.77),2.673(1.37),2.678(0.85),3.159(1.25),3.172(1.31),3.280(1.88),3.302(3.30),3.859(6.66),4.030(0.57),4.215(2.62),4.231(4.78),4.245(3.76),4.262(3.99),4.267(3.76),4.280(3.76),4.286(3.19),4.298(1.71),4.303(1.42),4.313(1.20),5.190(0.91),6.908(2.62),6.927(2.90),7.013(2.33),7.016(2.45),7.030(3.64),7.034(3.30),7.080(1.42),7.099(1.99),7.117(0.91),7.373(2.11),7.393(3.87),7.412(3.19),7.452(3.99),7.473(2.22),7.490(0.57),7.495(0.91),7.507(2.68),7.514(3.30),7.523(5.18),7.531(3.76),7.538(2.68),7.550(0.91),7.555(0.51),7.734(2.62),7.737(2.62),7.754(2.39),7.757(2.28),7.861(2.33),7.864(1.71),7.871(1.20),7.879(1.65),7.885(1.94),8.215(2.05),8.222(1.71),8.230(0.97),8.239(1.82)。
中間物1-41 7-[5-(溴甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.30g，1.94mmol)及三苯膦(1.22g，4.66mmol)於二氯甲烷(36ml)中的混合物在0℃攪拌10分鐘。接著添加四溴甲烷(1.42g，4.28mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。處理時，真空濃縮反應混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
LC-MS(方法2)：Rt=1.84min；MS(ESIpos)：m/z=731[M+H]+
中間物1-42 7-[5-(溴甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃，將鹽酸(36ml，4.0M於二噁烷中，140mmol)添加至7-[5- (溴甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.42g，1.94mmol)於甲醇(22ml)中的溶液中且在室溫下攪拌混合物2小時。處理時，濃縮反應混合物，得到標題化合物(3.83g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間物1-43 (外消旋)-7,9,11-三甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
7-[5-(溴甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(1.30g)及碳酸銫(3.17g，9.73mmol)於DMF(190ml)中的混合物在65℃攪拌20小時。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽50g，己烷/乙酸乙酯梯度，20%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(522mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=551[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.24-8.19(m,1H),7.90- 7.85(m,1H),7.73(dd,1H),7.56-7.48(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.05(dd,1H),6.94-6.88(m,2H),4.42(dt,1H),4.31-4.18(m,4H),3.85-3.75(m,4H),3.59(d,1H),3.41-3.35(m,1H),3.31-3.22(m,1H),2.96(d,1H),2.35-2.29(m,1H),2.23-2.15(m,5H),1.91-1.82(m,4H),1.60-1.46(m,2H),1.27(t,3H)
中間物1-44 7-{1,3-二甲基-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃，將氫化鈉(338mg，60%於礦物油中的懸浮液，8.44mmol)添加至7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-39；1.20g，2.41mmol)於THF(33ml)中的溶液中，且在該溫度下攪拌混合物30分鐘。添加含有烯丙基溴化物(730μl，8.4mmol)之THF(0.5ml)且在室溫下攪拌混合物3天。添加額外數份氫化鈉(105mg，55%於礦物油中的懸浮液，2.41mmol)及烯丙基溴化物(310μl，3.6mmol)且將混合物攪拌3天以上。處理時，添加鹽水且用乙酸乙酯萃取混合物三次，合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽25g， 己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(895mg，64%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=578[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(4.94),1.171(10.07),1.189(4.78),1.246(4.66),1.264(10.52),1.282(4.76),1.913(14.41),1.987(16.00),2.083(0.46),2.202(0.87),2.218(1.16),2.238(0.91),2.322(0.41),2.326(0.56),2.518(2.26),2.522(1.58),2.664(0.41),2.668(0.55),3.295(1.14),3.316(1.69),3.755(0.54),3.769(0.54),3.784(0.76),3.788(1.28),3.791(0.79),3.798(0.79),3.802(1.31),3.805(0.83),3.825(15.02),3.838(1.01),3.841(1.43),3.845(0.84),3.861(0.57),3.874(0.56),3.999(1.29),4.017(3.77),4.034(3.70),4.052(1.18),4.088(1.98),4.106(1.17),4.110(1.25),4.119(2.58),4.149(1.18),4.152(1.21),4.212(2.08),4.224(2.89),4.230(4.80),4.239(1.42),4.248(4.02),4.266(3.64),4.296(2.02),4.667(0.44),4.679(0.46),4.709(0.72),4.720(1.85),4.724(1.60),4.746(1.32),4.749(1.23),4.829(0.65),4.841(0.73),4.871(0.47),4.883(0.49),4.993(0.50),4.997(1.10),5.002(1.38),5.005(0.61),5.023(1.68),5.026(2.41),5.031(1.86),5.035(0.49),5.065(0.70),5.069(1.56),5.074(1.45),5.078(0.51),5.406(0.69),5.419(0.46),5.432(0.75),5.449(0.76),5.461(0.42),5.475(0.63),5.687(0.50),5.701(0.99),5.714(0.81),5.727(1.04),5.730(0.55),5.741(0.56),5.744(0.97),5.758(0.71),5.770(0.88),5.784(0.40),6.901(1.57),6.918(1.71),6.969(1.67),6.972(1.79),6.987(2.14),6.990(2.05),7.097 (1.95),7.114(1.76),7.117(2.10),7.135(1.51),7.373(1.31),7.393(2.38),7.412(2.00),7.454(2.36),7.474(1.34),7.497(0.52),7.510(1.58),7.516(2.33),7.525(3.29),7.534(2.62),7.540(1.75),7.552(0.58),7.767(1.75),7.770(1.77),7.787(1.63),7.790(1.59),7.862(1.36),7.865(0.99),7.872(0.67),7.880(0.97),7.886(1.15),8.226(1.20),8.233(0.95),8.239(0.51),8.241(0.55),8.250(1.11)。
中間物1-45 (外消旋)-(E/Z)--1,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(CAS編號246047-72-3；Grubbs第2代催化劑；131mg，154μmol)添加至7-{1,3-二甲基-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(890mg，1.54mmol)於二氯甲烷(20ml)中的脫氣溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。處理時，濃縮反應混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽25g，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(479mg，57%產率)以及雜質且不經進一步純化即用於下 一步驟中。
LC-MS(方法1)：Rt=1.71min；MS(ESIpos)：m/z=550[M+H]+
中間物1-46 (外消旋)-1,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
標題化合物是使用(外消旋)-(E/Z)-1,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(475mg，864μmol)作為起始物質，類似於(外消旋)-3-({4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-11)之合成來製備，得到標題化合物(453mg，95%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法2)：Rt=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=552[M+H]+
中間物1-47 4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將N-溴丁二醯亞胺(16.3g，90.5mmol)添加至1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(7.25g，43.1mmol，CAS編號5744-51-4)於1,2-二氯乙烷(150ml)中之溶液中且在80℃攪拌混合物15小時。處理時，混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌且有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽340g，己烷/二氯甲烷梯度，0→100%二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(6.49g，61%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.261(4.14),1.278(8.78),1.296(4.21),2.268(14.94),2.518(0.74),2.523(0.49),3.857(16.00),4.229(1.31),4.247(4.03),4.264(3.94),4.282(1.24)。
中間物1-48 (4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
將硼氫化鋰(711mg，32.6mmol)添加至4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.45g，26.1mmol)於THF(150ml)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌1小時且在60℃下攪拌7小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取混合物。有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(4.07g，76%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.205(16.00),2.518(0.43),3.330(10.35),4.285(3.97),4.299(4.13),4.933(1.00),4.946(2.22),4.960(0.93)。
中間物1-49 7-[3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫；483mg，613μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-4；10.0g，20.0mmol)、(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(3.73g，18.2mmol)、磷酸鉀水溶液(73ml，0.50M，36mmol)及THF(220ml)之脫氣混合物中。在45℃攪拌混合物2小時。處理時，添加乙酸乙酯，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽340g，己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(6.26g，63%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=498[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.155(0.41),1.173(0.87),1.190(0.43),1.256(4.82),1.273(10.89),1.291(4.91),1.988(1.61),2.164(15.76),2.205(5.25),2.213(1.06),2.231(1.35),2.250(1.03),2.518(4.03),2.523(2.82),3.355(2.05),3.373(1.25),3.726(4.77),3.802(16.00),4.199(1.49),4.214(3.13),4.222(2.24),4.229 (1.83),4.240(5.74),4.249(2.82),4.258(5.54),4.275(1.50),4.286(1.45),4.300(1.40),4.947(0.67),5.705(1.59),6.907(1.76),6.925(1.90),7.060(0.72),7.077(2.44),7.090(2.89),7.096(5.04),7.108(0.79),7.373(1.28),7.394(2.46),7.413(2.02),7.450(2.56),7.471(1.40),7.492(0.58),7.505(1.56),7.509(1.42),7.514(1.62),7.521(3.30),7.529(1.74),7.533(1.54),7.538(1.62),7.551(0.63),7.656(1.49),7.662(1.33),7.674(1.37),7.679(1.33),7.861(1.49),7.868(0.80),7.879(1.35),7.884(1.25),8.230(1.30),8.236(1.23),8.254(1.25),11.324(1.73)。
中間物1-50 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
7-[3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.50g，3.01mmol)及碳酸銫(4.91g，15.1mmol)於DMF(37ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。接著添加(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1-1；836mg，3.32mmol)且在室溫下攪拌混合物48小時。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇 (4：1)混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽50g，己烷/乙酸乙酯梯度，20%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.02g，50%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=669[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.271(9.34),1.289(12.93),1.306(6.30),1.363(2.95),2.023(16.00),2.196(1.08),2.212(1.42),2.233(1.10),2.322(0.78),2.327(1.16),2.332(0.84),2.518(5.09),2.523(4.61),2.536(1.76),2.540(1.60),2.560(1.32),2.665(1.16),2.669(1.52),2.673(1.18),3.279(1.34),3.301(1.96),3.316(1.68),3.800(3.35),4.152(1.10),4.166(1.12),4.221(1.78),4.236(3.65),4.247(3.15),4.265(5.07),4.283(4.75),4.301(1.48),5.759(3.61),6.914(1.86),6.916(1.92),6.933(2.09),6.935(1.98),7.034(1.18),7.070(0.94),7.089(1.28),7.376(1.70),7.396(3.01),7.415(2.53),7.454(3.03),7.475(1.66),7.498(0.62),7.511(1.98),7.515(3.57),7.525(4.03),7.534(3.67),7.539(2.25),7.551(0.72),7.719(1.94),7.722(2.01),7.739(1.86),7.742(1.80),7.863(1.70),7.867(1.24),7.874(0.86),7.878(1.06),7.881(1.12),7.886(1.46),8.224(1.50),8.231(1.04),8.243(0.82),8.245(1.08),8.248(1.40)。
中間物1-51 7-[3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.02g，1.53mmol)及三苯膦(960mg，3.66mmol)於二氯甲烷(28ml)中的混合物在0℃攪拌10分鐘。接著添加四溴甲烷(1.11g，3.36mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。處理時，濃縮反應混合物且粗產物(3.5g)不經進一步純化即用於後續步驟中。
LC-MS(方法1)：Rt=1.84min；MS(ESIpos)：m/z=731[M+H]+
中間物1-52 7-[3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
將鹽酸(28ml，4.0M於二噁烷中，110mmol)添加至7-[3-(溴甲基)- 1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.12g，1.53mmol)於甲醇(18ml)中的溶液中且在室溫下攪拌混合物2小時。處理時，濃縮反應混合物，得到標題化合物(3.7g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間物1-53 (外消旋)-7,10,11-三甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
7-[3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(1.02g)及碳酸銫(2.48g，7.63mmol)於DMF(150ml)中的混合物在65℃攪拌20小時。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽50g，己烷/乙酸乙酯梯度，20%→100%乙酸乙酯，隨後為乙酸乙酯/乙醇梯度，0%→20%乙醇)純化殘餘物，得到標題化合物(515mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.46min；MS(ESIpos)：m/z=551[M+H]+
中間物1-54 7-{1,5-二甲基-3-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃，將氫化鈉(1.62g，60%於礦物油中的懸浮液，40.4mmol)添加至7-[3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-49；5.75g，11.6mmol)於THF(160ml)中的溶液中，且在該溫度下攪拌混合物30分鐘。添加含有烯丙基溴化物(3.5ml，40mmol)之THF且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，添加鹽水且用乙酸乙酯萃取混合物三次，合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽340g，己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(5.39g，81%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.73min；MS(ESIpos)：m/z=578[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(4.21),1.172(8.94),1.189(4.42),1.246(2.03),1.263(4.58),1.281(2.07),1.984(7.95),1.987(16.00),2.199(0.42),2.218(0.58),2.235(0.42),2.518(0.87),2.522(0.57),3.294(0.54),3.315(0.83),3.725(0.68),3.728(0.42),3.733(0.43),3.737(0.68),3.742(0.44),3.745(0.46),3.749 (0.69),3.753(0.41),3.758(0.46),3.762(0.70),3.766(0.43),3.782(0.43),3.792(6.66),3.999(1.08),4.017(3.27),4.035(3.30),4.053(1.09),4.083(0.78),4.111(1.43),4.127(0.56),4.131(0.54),4.157(1.47),4.170(0.60),4.174(0.59),4.186(0.84),4.205(0.67),4.210(0.89),4.220(1.34),4.228(2.16),4.235(0.71),4.246(1.88),4.264(0.55),4.726(0.58),4.730(0.58),4.752(0.62),4.756(0.71),4.769(0.83),4.781(0.86),4.927(0.52),4.932(0.67),4.949(0.85),4.953(1.08),4.958(0.88),4.992(0.77),4.997(0.64),5.581(0.52),5.594(0.47),5.607(0.48),5.623(0.45),5.650(0.41),6.897(0.73),6.915(0.81),6.980(0.73),6.983(0.75),6.998(1.02),7.001(0.92),7.074(0.89),7.094(0.99),7.112(0.61),7.373(0.56),7.393(1.06),7.412(0.88),7.453(1.08),7.474(0.60),7.513(0.75),7.517(1.20),7.527(1.35),7.536(1.17),7.541(0.81),7.749(0.81),7.752(0.83),7.769(0.77),7.772(0.70),7.863(0.62),7.866(0.43),7.880(0.41),7.886(0.52),8.234(0.56),8.259(0.49)。
中間物1-55 (外消旋)-(E/Z)-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(CAS編號246047-72-3；Grubbs第2代催化劑；792mg，933μmol)添加至7-{1,5-二甲基-3-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5.39g，9.33mmol)於二氯甲烷(120ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物隔夜。處理時，濃縮反應混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽100g，己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(789mg，15%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.24-8.17(m,1H),7.90-7.80(m,1H),7.74(dd,1H),7.54-7.35(m,4H),7.07(dd,1H),6.94-6.83(m,2H),5.27(td,1H),5.11(td,1H),4.92-4.70(m,2H),4.37-4.17(m,6H),3.82(s,3H),3.73(t,1H),3.57(dd,1H),3.39-3.32(m,1H),3.29-3.22(m,1H),2.22(br dd,2H),1.82(s,3H),1.26(t,3H)
中間物1-56 (外消旋)-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
標題化合物是使用(外消旋)-(E/Z)-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(785mg，1.43mmol)作為起始物質，類似於(外消旋)-3-({4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-11)之合成來製備，得到標題化合物(758mg，96%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法2)：Rt=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=552[M+H]+
中間物1-57 4-{4-[(4-溴-5-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯基}哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下，將DMSO(1.6ml，22mmol)於二氯甲烷(1ml)中的溶液逐滴添加至乙二醯氯(5.6ml，2.0M於二氯甲烷中，11mmol)於二氯甲烷(58ml)中的溶液中且攪拌混合物20分鐘。添加4-(4-{[4-溴-5-(羥基甲基)- 1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧基}苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(參見中間物1-7；3.60g，7.48mmol)於二氯甲烷(1ml)中的溶液且在-78℃下攪拌混合物1小時。接著逐滴添加三乙胺(6.3ml，45mmol)且使混合物經1個小時溫熱至0℃。接著將混合物傾至冰水上且分離各相。水相用乙酸乙酯萃取且合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，0%→50%，接著100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(3.54g，96%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.41min；MS(ESIpos)：m/z=479[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.172(0.91),1.413(16.00),1.988(1.73),2.956(1.15),2.969(0.93),3.441(0.99),4.095(6.48),4.953(2.82),6.916(2.21),6.924(2.37),9.839(2.73)。
中間物1-58 4-[4-({4-溴-5-[6-乙氧基-6-側氧基己-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯；E/Z異構體之混合物
在-78℃下，將正丁基鋰(1.8ml，2.5M於己烷中，4.4mmol)逐滴添加至溴化(5-乙氧基-5-側氧基戊基)(聯三苯)鏻(2.21g，4.69mmol，CAS編號54110-96-2)於THF(30ml)中之懸浮液中且在0℃攪拌混合物1小時。冷卻至-78℃後，逐滴添加4-{4-[(4-溴-5-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯基}哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.50g，3.13mmol)於THF(3ml)中的溶液且使混合物溫熱至室溫隔夜。處理時，添加飽和氯化銨水溶液且用乙 酸乙酯萃取混合物，有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，20%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(931mg，50%產率)，其為E/Z異構體之混合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.53及1.56min；MS(ESIpos)：m/z=591[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,E/Z異構體之混合物)：δ[ppm]=6.96-6.85(m,4H),6.54-6.45(m,0.5H),6.41-6.34(m,0.5H),6.20(d,0.4H),6.06-5.99(m,0.4H),4.90-4.83(m,2H),4.08-3.95(m,2H),3.83(s,1.8H),3.70(s,1.2H),3.49-3.39(m,4H),3.00-2.90(m,4H),2.43-2.23(m,3H),2.05-2.00(m,1H),1.76-1.57(m,2H),1.41(s,9H),1.17(t,2H),1.12(t,1H)
中間物1-59 4-[4-({4-溴-5-[6-羥基己-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯，E/Z異構體混合物
在冰冷卻下，將硼氫化鋰(34.2mg，1.57mmol)添加至4-[4-({4-溴-5-[6-乙氧基-6-側氧基己-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(E/Z異構體之混合物；931mg，1.57mmol)於THF(31ml)中的溶液中，且使混合物溫熱至室溫。添加另一份硼氫化鋰(34.2mg，1.57mmol)且在50℃下攪拌混合物4小時。處理時，將反應混合物與類似方式製備的第二批料合併。添加飽和氯化銨水溶液且用乙酸乙酯萃取 混合物。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾，在減壓下濃縮且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽25g，己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.12g)，其為E/Z異構體混合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.38min；MS(ESIpos)：m/z=549[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,E/Z異構體混合物)：δ[ppm]=6.92-6.86(m,4H),6.51(dt,0.5H),6.35(dt,0.5H),6.17-6.12(m,0.5H),6.05-5.98(m,0.5H),4.86-4.79(m,2H),4.39-4.30(m,1H),3.80(s,1.5H),3.70-3.67(m,1.5H),3.44-3.38(m,4H),2.95-2.89(m,4H),2.27-2.20(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.50-1.42(m,2H),1.42-1.33(m,11H)
中間物1-60 7-{3-({4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-5-[6-羥基己-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，E/Z異構體混合物
將XPhos Pd G2(參見縮寫，54.0mg，68.7μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-4；1.12g，2.24mmol)、4-[4-({4-溴-5-[6-羥基 己-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(E/Z異構體混合物)(1.12g，2.04mmol)、磷酸鉀水溶液(8.2ml，0.50M，4.1mmol)及THF(25ml)之脫氣混合物中且在45℃攪拌混合物2小時。處理時，添加乙酸乙酯，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽50g，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.21g，64%產率)，其為E/Z異構體混合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.72min；MS(ESIneg)：m/z=840[M-H]-
中間物1-61 7-[3-({4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-5-(6-羥己基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將7-{3-({4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-5-[6-羥基己-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(E/Z異構體混合物)(1.20g，1.43mmol)、乙醇(30ml，520mmol)及鈀10%/炭(100mg，10wt-% Pd)裝入高壓釜中且混合物在室溫 下、在1個大氣壓氫氣下攪拌1小時，隨後在15巴氫氣氛圍下攪拌4小時，隨後在19巴氫氣氛圍下攪拌20.5小時。處理時，混合物用四氫呋喃及甲醇溶離、經由矽藻土墊過濾且合併之濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物(1.15g，90%純度，86%產率)，其直接用於下一步驟中。
LC-MS(方法2)：Rt=1.74min；MS(ESIpos)：m/z=844[M+H]+
中間物1-62 7-[5-(6-溴己基)-3-({4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
7-[3-({4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-5-(6-羥己基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.02g，1.20mmol)及三苯膦(758mg，2.89mmol)於二氯甲烷(22ml)中的混合物在0℃攪拌10分鐘。接著添加四溴甲烷(878mg，2.65mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。處理時，濃縮反應混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(1.07g)，其為與三苯膦氧化物的混合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS(方法1)：Rt=1.89min；MS(ESIpos)：m/z=806[M+H]+
中間物1-63 (外消旋)-3-({4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[4',3'：4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-[5-(6-溴己基)-3-({4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(705mg，粗產物)及第三丁醇鉀(620μl，1.0M於THF中，620μmol)於1,4-二噁烷(35ml)中的混合物在80℃攪拌6小時。處理時，將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取且合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(112mg)，其含有雜質且不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS(方法1)：Rt=1.89min；MS(ESIpos)：m/z=826[M+H]+
中間物1-64 (外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲 基}-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[4',3'：4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯鹽酸鹽
將鹽酸(1.1ml，4.0M於二噁烷中，4.5mmol)添加至(外消旋)-3-({4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[4',3'：4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(185mg)於乙醇(3.6ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物16小時。處理時，濃縮反應混合物，得到標題化合物(200mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間物1-65 (外消旋)-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[4',3'：4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
(外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[4',3'：4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯鹽酸鹽(176mg)及N,N-二異丙基乙胺(190μl，1.1mmol)於二氯甲烷(4.0ml)中的混合物攪拌10分鐘。添加二甲基胺磺醯氯(35μl，330μmol)且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，反應混合物用二氯甲烷稀釋且接著用水及鹽水洗滌。有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到標題化合物(147mg)以及雜質，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.79min；MS(ESIpos)：m/z=833[M+H]+
中間物1-66 4-溴-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向嗎啉(3.4ml，39mmol)於乙腈(77ml)中的溶液中添加碳酸鉀(5.34g，38.7mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物1-5；6.00g，18.4mmol)且在室溫下攪拌反應物3小時。處理時，將反應混合物傾入氯化鈉溶液中。 所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(5.20g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=332[M+H]+
中間物1-67 [4-溴-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
在-10℃下，向4-溴-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.20g，15.7mmol)於THF(120ml)中的溶液中添加氫化鋰鋁於THF(7.8ml，2.0M，16mmol)中的溶液。在-10℃下攪拌反應物一小時。處理時，逐滴添加水(0.8ml)，隨後添加2M氫氧化鈉水溶液(0.8ml)及水(0.8ml)。混合物經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌殘餘物且在減壓下濃縮濾液。所得沈澱物加以過濾且用乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(4.1g)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.66min；MS(ESIpos)：m/z=290[M+H]+
中間物1-68 7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-4；4.82g，9.65mmol)及[4-溴-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(2.80g，9.65mmol)於1,4-二噁烷(120ml)中的溶液中添加2M碳酸鉀溶液(14ml，2.0M，29mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(1.58g，1.93mmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃攪拌反應物3.5小時。冷卻後，過濾反應物且用二氯甲烷洗滌殘餘物。在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(2.84g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.066(8.09),1.154(3.97),1.171(7.72),1.189(3.62),1.260(5.07),1.278(11.28),1.295(5.18),1.987(14.71),2.235(1.38),2.254(1.08),2.518(1.87),2.522(1.27),3.136(2.94),3.356(1.77),3.375(1.12),3.565(0.87),3.591(2.36),3.602(3.91),3.613(2.30),3.914(16.00),3.938(1.47),3.999(1.06),4.017(3.16),4.034(3.06),4.052(0.97),4.197(1.39),4.212(2.82),4.226(1.42),4.271(1.35),4.289(1.33),4.350(1.64),4.357(1.69),4.361(1.65),4.369(1.04),5.416(0.91),5.428(2.24),6.882 (1.65),6.885(1.72),6.901(1.89),6.904(1.77),7.105(1.54),7.123(2.21),7.125(2.00),7.143(1.90),7.244(2.12),7.247(2.30),7.263(1.80),7.265(1.68),7.363(1.37),7.383(2.58),7.402(2.19),7.440(2.58),7.454(0.90),7.461(1.50),7.468(1.49),7.471(1.67),7.488(1.55),7.492(1.39),7.497(1.41),7.501(1.58),7.514(0.82),7.517(1.59),7.521(1.59),7.534(0.86),7.538(0.72),7.719(1.77),7.737(1.66),7.851(1.53),7.853(1.67),7.871(1.61),7.874(1.40),8.147(1.47),8.149(1.54),8.151(1.48),8.168(1.35),8.169(1.44),8.171(1.36),11.340(2.54)。
中間物1-69 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.00g，3.43mmol)於DMF(45ml)中的溶液中添加碳酸銫(5.59g，17.2mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1-1；1.04g，4.12mmol)且在室溫下攪拌反應物3天。處理後，過濾反應混合物且在減壓下 濃縮濾液。藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→5%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(1.6g)。
中間物1-70 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.60g，2.12mmol)於二氯甲烷(41ml)中的溶液中添加三苯膦(835mg，3.18mmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(1.06g，3.18mmol)且在0℃攪拌反應物2小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，2%→5%甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(1.44g)。
中間物1-71 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃向7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.44g，1.76mmol)於甲醇(33ml)中的溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(33ml，4.0M，130mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物1-72 (外消旋)-7,9-二甲基-11-(嗎啉-4-基甲基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(849mg)於DMF(99ml)中的溶液中添加碳酸銫(1.84g，5.64mmol)且反應物在65℃攪拌2小時。處理時，在減壓下濃縮混合物，向殘餘物中添加水及乙酸乙酯且用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(447mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.74min；MS(ESIpos)：m/z=636.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.252(5.00),1.270(10.90),1.288(5.22),1.484(1.47),2.006(0.98),2.024(1.34),2.040(1.30),2.047(1.14),2.159(1.54),2.177(2.06),2.195(2.15),2.224(13.20),2.322(1.21),2.327(1.31),2.331(0.89),2.523(380),2.669(0.80),3.013(1.72),3.030(2.02),3.049(1.94),3.062(2.85),3.172(3.60),3.205(3.64),3.211(2.04),3.227(1.89),3.243(1.31),3.257(1.05),3.277(1.16),3.349(1.31),3.382(0.75),3.610(1.85),3.646(1.66),3.739(0.78),3.836(16.00),4.148(1.25),4.162(2.47),4.179(1.34),4.190(1.04),4.200(0.71),4.208(0.86),4.217(2.00),4.221(0.99),4.235(2.20),4.239(2.16),4.253(0.94),4.257(1.97),4.266(0.78),4.284(0.71),4.406(0.93),4.442(0.86),5.759(0.64),6.837(1.97),6.856(2.18),6.929(1.53),6.932(1.64),6.947(2.61),6.950(2.36),6.990(2.20),7.010(2.40),7.027(1.38),7.351(1.44),7.372(2.67),7.391(2.11),7.442(2.80),7.463(1.72),7.497(0.59),7.509(1.76),7.514(2.90),7.524(3.64),7.533(3.20),7.538(1.97),7.550 (0.69),7.701(1.93),7.704(2.02),7.721(1.90),7.724(1.77),7.857(1.68),7.861(1.23),7.867(0.87),7.875(1.12),7.880(1.44),8.223(1.40),8.230(1.13),8.247(1.34)。
中間物1-73 4-溴-1-甲基-3-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃，向4-溴-1-甲基-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸乙酯鹽酸鹽(參見中間物1-20；7.10g)於二氯甲烷(300ml)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(15ml，100%純度，84mmol)且攪拌混合物10分鐘。添加甲磺醯氯(1.6ml，20mmol)且在0℃攪拌反應物3小時。處理時，添加二氯甲烷且用水及鹽水洗滌有機相。有機相經硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下移除溶劑且粗產物(7.76g)不經進一步純化即用於後續步驟中。
LC-MS(方法2)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=501[M+H]+
中間物1-74 [4-溴-1-甲基-3-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
在0℃，向4-溴-1-甲基-3-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(7.76g，15.5mmol)於THF(200ml)中的溶液中 添加氫化鋰鋁溶液(7.7ml，2.0M，15mmol)且在0℃攪拌混合物2小時。小心地添加冰且攪拌混合物30分鐘。添加酒石酸鉀鈉溶液且將混合物傾入水中。混合物用二氯甲烷/甲醇(9：1)萃取且合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，粗產物(6.74g)不經進一步純化即用於後續步驟中。
LC-MS(方法2)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=459[M+H]+
中間物1-75 7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-4；7.33g，14.7mmol)及[4-溴-1-甲基-3-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(6.74g，14.7mmol)於1,4-二噁烷(190ml)中的溶液中添加2M碳酸鉀溶液(22ml，2.0M，44mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(2.40g，2.93mmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃下攪拌反應物6小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→100%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合 物(8.92g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=752[M+H]+
中間物1-76 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.00g，3.99mmol)於DMF(52ml)中的溶液中添加碳酸銫(6.50g，19.9mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1-1；1.21g，4.79mmol)且在室溫下攪拌反應物3天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物。藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(1.65g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=923[M+H]+
中間物1-77 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基) 丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.60g，1.73mmol)於二氯甲烷(32ml)中的溶液中添加三苯膦(682mg，2.60mmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(862mg，2.60mmol)且在0℃攪拌反應物2小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，2%→5%甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(1.5g)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.78min；MS(ESIpos)：m/z=986[M+H]+
中間物1-78 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃向7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.50g，1.52mmol)於甲醇(28ml)中的溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(29ml，4.0M，110mmol)，且在室溫下攪拌混合物5小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物1-79 (外消旋)-7,9-二甲基-11-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(1.60g)於DMF(160ml)中的溶液中添加碳酸銫(2.83g，8.67mmol)且反應物在65℃攪拌4小時且在室溫下攪拌16小時。處理時，將混合物傾入水中且添加氯化鈉。攪拌混合物10分鐘。所得沈澱物經由過濾收集且用水洗滌殘餘物。藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(990mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.69min；MS(ESIpos)：m/z=805[M+H]+
中間物1-80 4-溴-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向4-(甲基磺醯基)苯酚(2.03g，11.8mmol)於DMF(35ml)中的溶液中添加碳酸鉀(4.65g，33.7mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物1-5；3.66g，11.2mmol)且在室溫下攪拌反應物2小時。處理時，將反應混合物傾入氯化鈉水溶液中。所得沈澱物經由過濾收集且用水洗滌濾液，得到標題化合物(4.8g)，其不經進一步純化即用於後續步驟中。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=417[M+H]+
中間物1-81 (4-溴-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)甲醇
在0℃，向4-溴-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.75g，11.4mmol)於THF(84ml)中的溶液中添加氫化鋰鋁溶液(5.7ml，2.0M，11mmol)且在0℃攪拌混合物30分鐘。處理時，逐滴添加水(1.0ml)，隨後添加2M氫氧化鈉水溶液(1.0ml)，且再次添加水(1.0ml)。混合物經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌殘餘物且在減壓下濃縮濾液。所得沈澱物加以過濾且用乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(3.3g，含有9%脫溴副產物)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=375[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.988(0.60),3.154(1.77),3.164(16.00),3.333(8.88),3.772(1.82),4.480(4.29),4.494(4.36),5.074(7.63),5.082(0.94),5.416(1.34),5.430(3.28),5.444(1.19),7.246(3.95),7.252(1.15),7.263(1.14),7.269(4.39),7.835(4.74),7.840(1.37),7.852(1.16),7.858(4.07)。
中間物1-82 7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊 烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-4；4.43g，100%純度，8.87mmol)及(4-溴-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)甲醇(3.33g，8.87mmol)於1,4-二噁烷(110ml)中的溶液中添加2M碳酸鉀水溶液(13ml，2.0M，27mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(1.45g，1.77mmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃攪拌反應物3.5小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(4.2g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.47min；MS(ESIpos)：m/z=668[M+H]+
中間物1-83 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.30g，1.95mmol)於DMF(25ml)中的溶液中添加碳酸銫(3.17g，9.73mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1- 1；589mg，2.34mmol)且反應物在室溫下攪拌3天且在50℃攪拌4小時。處理後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析純化兩次(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→5%甲醇；隨後為二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0→100%乙酸乙酯)，得到標題化合物(1.0g)。
中間物1-84 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.00g，1.19mmol)於二氯甲烷(22ml)中的溶液中添加三苯膦(750mg，2.86mmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(870mg，2.62mmol)，且在0℃攪拌反應物90分鐘。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(1.44g)。
中間物1-85 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-1- [3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃，向7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.08g，1.19mmol)於甲醇(22ml)中的溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(22ml，4.0M，86mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物1-86 (外消旋)-7,9-二甲基-11-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(999mg)於DMF(100ml)中的溶液中添加碳酸銫(1.94g，5.96mmol)且反應物在65℃攪拌16小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(353mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=721[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(1.70),1.171(3.40),1.189(1.58),1.266(4.05),1.284(9.21),1.301(4.14),1.987(6.00),2.180(9.69),2.518(2.07),2.522(1.44),3.017(1.19),3.053(1.28),3.086(16.00),3.639(1.60),3.675(1.17),3.895(13.32),4.017(1.28),4.034(1.24),4.171(1.83),4.183(1.52),4.202(0.90),4.219(1.26),4.229(1.68),4.247(1.55),4.259(1.65),4.277(1.43),4.287(0.67),4.304(0.67),4.901(4.87),6.842(4.59),6.847(2.47),6.859(1.42),6.865(5.63),6.960(0.89),6.973(2.65),6.978(4.69),6.996(2.28),7.013(0.78),7.350(1.19),7.371(2.11),7.390(1.72),7.440(2.09),7.461(1.26),7.503(1.35),7.508(1.31),7.511(1.66),7.519(3.04),7.527(1.86),7.530(1.47),7.535(1.47),7.547(0.76),7.637(4.83),7.642(1.40),7.654(1.16),7.660(4.20),7.694(1.44),7.699(1.51),7.712(1.30),7.717(1.28),7.856(1.24),7.859(0.93),7.873(0.95),7.879(1.03),8.217(1.09),8.224(0.96),8.239(0.88),8.241(0.98)。
中間物1-87 7-(1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基)-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃，向7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-82；1.30g，1.95mmol)於THF(26ml)中的溶液中添加氫化鈉(179mg，60%，4.48mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。將反應物冷卻至0℃且添加烯丙基溴化物(390μl，4.5mmol)於THF(2ml)中的溶液。混合物在室溫下攪拌3天且在40℃下攪拌一天。處理時，添加氯化鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(722mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(1.15),1.172(2.51),1.190(1.25),1.243(4.07),1.261(8.92),1.279(4.03),1.988(4.27),2.185(1.01),2.518(4.85),2.523(3.48),3.096(16.00),3.117(0.79),3.164(7.10),3.268(0.97),3.288(1.44),3.797(1.03),3.811(1.07),3.847(2.55),3.860(1.25),3.866(6.21),3.927(14.08),3.983 (0.67),3.987(1.13),3.990(0.75),3.997(0.71),4.000(1.31),4.004(0.65),4.017(0.93),4.035(0.89),4.094(1.62),4.119(1.21),4.124(2.69),4.162(1.72),4.166(1.86),4.176(1.44),4.181(1.42),4.209(1.15),4.227(3.40),4.245(3.30),4.262(1.03),4.301(2.04),4.331(1.64),4.522(2.89),4.738(1.74),4.741(1.62),4.764(1.21),4.767(1.40),4.876(2.57),4.887(2.55),4.916(0.63),5.000(1.05),5.005(1.34),5.023(1.07),5.026(2.25),5.031(2.29),5.070(1.52),5.075(1.52),5.089(2.53),5.701(0.87),5.714(0.67),5.727(0.87),5.744(0.83),5.770(0.69),6.856(1.31),6.859(1.36),6.875(1.48),6.878(1.42),6.987(3.84),6.992(1.13),7.004(1.27),7.010(4.37),7.015(1.50),7.029(2.00),7.033(1.90),7.057(1.92),7.077(2.02),7.094(1.09),7.250(1.58),7.272(1.68),7.357(1.19),7.377(2.12),7.396(1.72),7.443(2.14),7.464(1.27),7.504(1.40),7.510(2.39),7.519(2.83),7.529(2.47),7.534(1.54),7.707(4.63),7.712(1.25),7.724(1.27),7.729(4.29),7.750(1.54),7.754(1.46),7.769(1.31),7.773(1.27),7.838(1.80),7.856(1.50),7.860(2.51),7.872(0.87),7.875(0.89),7.880(1.03),8.225(1.03),8.232(0.81),8.249(0.97)。
中間物1-88 (外消旋)-(E/Z)-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-(1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基)-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(720mg，963μmol)於二氯甲烷(12ml)中的溶液用氬氣淨化若干次。添加(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(81.7mg，96.3μmol)(Grubbs第2代催化劑)且在室溫下攪拌反應物2天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(710mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.64min；MS(ESIpos)：m/z=720[M+H]+
中間物1-89 (外消旋)-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-(E/Z)-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(600mg，833μmol)於THF(15ml)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10%)且在氫氣氛圍(25.1巴)下、在室溫下攪拌反應物8小時。添加另一份Pd/C(100mg，10%)且在氫氣氛圍(25.1巴)下、在室溫下攪拌反應物6小時。處理時，經由矽藻土墊過濾混合物。用水洗滌殘餘物且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，10%→75%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(247mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.585(0.51),1.034(0.94),1.048(0.87),1.154(3.39),1.172(7.47),1.190(3.89),1.243(1.07),1.263(1.05),1.275(4.41),1.280(1.39),1.293(9.30),1.311(4.29),1.987(13.91),2.147(0.94),2.322(0.62),2.326(0.86),2.332(0.58),2.518(3.01),2.522(2.09),2.664(0.65),2.668(0.89),2.673(0.64),2.827(0.55),2.839(0.40),2.857(0.57),3.077(16.00),3.090(1.62),3.154(2.04),3.211(0.42),3.224(0.48),3.244(0.68),3.349(0.42),3.459(0.60),3.473(0.48),3.488(0.57),3.830(1.98),3.939(14.19),3.999(1.21),4.017(3.30),4.034(3.26),4.053(1.36),4.067 (0.42),4.079(0.50),4.088(0.57),4.104(0.94),4.117(0.69),4.129(0.94),4.144(0.57),4.154(0.47),4.223(0.86),4.232(0.43),4.240(0.85),4.249(1.33),4.262(0.48),4.267(1.54),4.280(2.06),4.298(1.63),4.316(2.16),4.325(0.87),4.333(0.64),4.343(1.07),4.349(0.75),4.360(0.61),4.384(0.64),4.667(1.72),4.675(1.77),4.696(1.98),4.709(1.55),4.875(1.98),4.905(1.76),5.114(0.90),6.806(1.50),6.824(1.63),6.843(0.50),6.850(4.13),6.855(1.18),6.867(1.50),6.872(4.63),6.878(1.91),6.892(1.97),6.895(1.91),6.979(1.90),6.996(1.94),6.998(2.04),7.017(1.26),7.036(0.42),7.221(0.48),7.244(0.54),7.348(1.22),7.368(2.19),7.387(1.72),7.439(2.20),7.460(1.34),7.496(0.46),7.508(1.52),7.513(2.56),7.523(2.95),7.532(2.62),7.537(1.62),7.549(0.53),7.638(0.47),7.646(4.70),7.651(1.25),7.663(1.25),7.668(4.35),7.698(0.48),7.707(1.62),7.710(1.77),7.720(0.65),7.727(1.57),7.731(1.44),7.818(0.55),7.841(0.54),7.856(1.39),7.859(0.97),7.867(0.68),7.870(0.82),7.874(0.90),7.879(1.15),8.229(1.16),8.237(0.83),8.241(0.57),8.244(0.57),8.253(1.00)。
中間物1-90 4-[4-(苯甲氧基)苯基]四氫-2H-哌喃-4-醇
在-78℃下，向苯甲基4-溴苯基醚(14.7g，96%純度，53.6mmol)於THF(130ml)中的溶液中添加2.5M正丁基鋰於己烷中之溶液(24ml，2.5M，59mmol)且攪拌混合物30分鐘。在-78℃下添加四氫-4H-哌喃-4-酮 (5.5ml，99%純度，59mmol)於THF(25ml)中的溶液且在室溫下攪拌反應物2小時。處理時，向反應物中添加乙酸乙酯且有機相用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，使殘餘物再結晶(乙醚)，得到標題化合物(10.3g)。
中間物1-91 4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯酚
4-[4-(苯甲氧基)苯基]四氫-2H-哌喃-4-醇(5.35g，18.8mmol)及Pd/C(535mg)於乙醇(250ml)中的混合物在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌7小時。處理時，經由矽藻土墊過濾混合物。用乙酸乙酯洗滌殘餘物且在減壓下濃縮濾液。殘餘物用乙酸乙酯濕磨，得到標題化合物(1.7g)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=179[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(1.95),1.183(0.54),1.576(0.56),1.653(1.05),1.657(1.22),1.661(1.33),1.668(6.67),1.677(6.70),1.682(5.42),1.685(5.83),1.693(9.04),1.703(5.97),1.721(2.75),1.727(1.55),1.732(3.03),1.736(1.47),1.755(0.86),1.765(0.89),2.585(0.81),2.597(1.08),2.612(1.75),2.625(2.26),2.638(1.37),2.650(1.21),2.664(0.67),3.429(3.56),3.436(2.29),3.439(1.93),3.457(6.16),3.465(5.17),3.483(2.60),3.493(3.68),3.996(3.55),3.999(3.53),4.004(3.78),4.006(3.63),4.009(3.37),4.023(3.19),4.032(4.48),4.038(2.84),5.033(4.83),6.698(1.29),6.705(13.60),6.711(4.20),6.722(4.58),6.727(16.00),6.735(1.64),7.006(1.35),7.013(12.99),7.017(3.93),7.029(3.62),7.033(11.47), 7.041(1.10)。
中間物1-92 4-溴-1-甲基-3-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯酚(800mg，4.35mmol)於DMF(13ml)中的溶液中添加碳酸銫(4.05g，12.4mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物1-5；1.35g，4.15mmol)於DMF(10ml)中的溶液且在室溫下攪拌反應物2小時。處理時，將反應混合物傾入氯化鈉水溶液中。所得沈澱物經由過濾收集且用水洗滌濾液，得到標題化合物(1.7g)，其不經進一步純化即用於後續步驟中。
LC-MS(方法1)：Rt=1.37min；MS(ESIpos)：m/z=423[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.319(4.09),1.337(9.13),1.354(4.23),1.593(0.68),1.599(0.48),1.604(0.58),1.622(1.39),1.633(1.97),1.640(1.51),1.648(1.84),1.656(1.55),2.518(0.59),2.523(0.40),2.668(0.48),2.679(0.43),2.694(0.58),2.706(0.41),2.729(0.44),2.888(0.45),3.375(0.69),3.385(0.73),3.404(1.33),3.411(1.55),3.432(0.67),3.439(0.75),3.884(0.66),3.911(1.27),3.920(0.98),3.939(0.95),3.944(0.87),4.087(16.00),4.325(1.23),4.343(4.01),4.361(3.94),4.379(1.16),4.970(7.14),6.944(3.13),6.949(0.98),6.960(1.09),6.965(3.70),7.160(3.41),7.165 (1.01),7.177(0.93),7.182(2.75)。
中間物1-93 (4-溴-1-甲基-3-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)甲醇
在0℃，向4-溴-1-甲基-3-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.72g，4.06mmol)於THF(30ml)中的溶液中添加氫化鋰鋁於THF中的溶液(2.0ml，2.0M，4.1mmol)且在0℃攪拌混合物20分鐘。處理時，逐滴添加水(0.4ml)，隨後添加2M氫氧化鈉水溶液(0.4ml)，且再次添加水(0.4ml)。混合物經由矽藻土墊過濾。殘餘物用THF洗滌且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(1.45g)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+
中間物1-94 7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-4；846mg，1.69mmol)及 (4-溴-1-甲基-3-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)甲醇(615mg，1.61mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(25ml)中的溶液中添加2M碳酸鉀水溶液(2.4ml，2.0M，4.8mmol)及氟化鉀(187mg，3.23mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加XPhosPd G2(127mg，161μmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃攪拌反應物3.5小時。處理時，經由矽藻土墊過濾反應混合物。用二氯甲烷洗滌殘餘物且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(330mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.61min；MS(ESIpos)：m/z=675[M+H]+
中間物1-95 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(330mg，490μmol)於DMF(6.1ml，79mmol)中的溶液中添加碳酸銫(798mg，2.45mmol)及(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1-1；148 mg，588μmol)且在60℃下攪拌反應物2.5小時。添加另一份(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(98mg，392μmol)且混合物在50℃再攪拌3.5小時。處理時，將反應混合物傾入氯化鈉水溶液中。所得沈澱藉由過濾收集。殘餘物用水洗滌且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(300mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=845[M+H]+
中間物1-96 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(298mg，353μmol)於二氯甲烷(6.4ml)中的溶液中添加三苯膦(222mg，846μmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(257mg，776μmol)且在室溫下攪拌反應物90分鐘。處理時，在減壓下濃縮反應混合物，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於後續步驟。
中間物1-97 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃向7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(321mg，353μmol)於甲醇(6.4ml)中的溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(6.4ml，4.0M，26mmol)且在室溫下攪拌混合物16小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物1-98 (外消旋)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(298mg)於DMF(31ml)中的溶液中添加碳酸銫(575mg，1.77mmol)且反應物在65℃攪拌2小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱NH2二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(107mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.78min；MS(ESIpos)：m/z=727[M+H]+
中間物1-99 4-(4-羥基苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇
向Pd/C(758mg，10%(wt-%)Pd，712μmol)於乙醇(310ml)及吡啶(10ml)中之懸浮液中添加4-[4-(苯甲氧基)苯基]四氫-2H-哌喃-4-醇(參見中間物1-90；7.50g，26.4mmol)且混合物在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌8小時。處理時，經由矽藻土墊過濾混合物。殘餘物用THF洗滌且在減壓下濃縮濾液，用乙酸乙酯濕磨之後，得到標題化合物(4.7g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.481(5.55),1.511(6.54),1.846(2.40),1.858(2.64),1.877(4.00),1.889(3.95),1.909 (2.38),1.922(2.12),1.988(0.70),2.518(1.40),2.523(0.92),3.338(8.10),3.645(2.63),3.655(3.01),3.672(5.38),3.682(5.13),3.716(4.57),3.721(5.45),3.746(6.71),3.749(6.47),3.774(2.84),3.778(2.34),4.801(13.52),6.679(1.60),6.686(15.19),6.691(4.67),6.703(4.91),6.708(16.00),6.715(1.69),7.240(1.75),7.247(15.65),7.252(4.73),7.264(4.65),7.270(14.22),7.276(1.49),9.209(14.05)。
中間物1-100 4-溴-3-{[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向4-(4-羥基苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇(2.35g，12.1mmol)於DMF(40ml)中的溶液中添加碳酸銫(11.8g，36.3mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物1-5；3.94g，12.1mmol)且在室溫下攪拌反應物4小時。處理時，將反應混合物傾入氯化鈉水溶液中。混合物用乙酸乙酯萃取且合併之有機相經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(5.05g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.320(4.17),1.337(9.68),1.355(4.26),1.493(1.15),1.523(1.28),1.883(0.44),1.895(0.52),1.914(0.78),1.926(0.76),1.946(0.47),2.518(0.55),3.663(0.51),3.673(0.60),3.691(1.07),3.700(1.03),3.735(1.10),3.759(1.29),3.763(1.30),3.787(0.56),4.089(16.00),4.326(1.10),4.344 (3.65),4.362(3.65),4.380(1.07),4.925(2.93),4.987(6.21),6.963(3.05),6.968(0.90),6.979(0.93),6.985(3.39),7.383(3.40),7.389(0.95),7.400(0.90),7.405(2.89)。
中間物1-101 4-(4-{[4-溴-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧基}苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇
在0℃，向4-溴-3-{[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.00g，11.4mmol)於THF(110ml)中的溶液中添加氫化鋰鋁溶液(5.7ml，2.0M，11mmol)且在0℃攪拌混合物2小時。小心地添加冰且攪拌混合物30分鐘。將混合物傾入水中且用乙酸乙酯/THF萃取。合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，粗產物(3.80g)不經進一步純化即用於後續步驟中。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.173(0.43),1.493(1.63),1.523(1.87),1.881(0.63),1.894(0.73),1.913(1.14),1.924(1.09),1.945(0.68),1.957(0.57),1.988(0.75),3.332(16.00),3.662(0.74),3.672(0.89),3.686(1.60),3.699(1.50),3.734(1.54),3.762(2.96),3.771(0.46),3.787(0.78),4.475(3.53),4.489(3.56),4.915(9.87),4.929(0.62),5.400(0.89),5.414(2.17),5.427(0.85),6.948(0.62),6.955(3.69),6.960(1.27),6.972(1.27),6.977(4.00),6.984(0.46),7.366(0.49),7.373(4.25),7.378(1.45),7.390(1.22),7.395(3.69)。
中間物1-102 7-[5-(羥甲基)-3-{[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-4；3.46g，6.92mmol)及4-(4-{[4-溴-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧基}苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇(2.50g，6.29mmol)於1,4-二噁烷(81ml)中的溶液中添加2M碳酸鉀水溶液(9.4ml，2.0M，19mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(921mg，1.26mmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃下攪拌反應物6小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，5%→40%丙酮)純化殘餘物，得到標題化合物(2.87g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.46min；MS(ESIpos)：m/z=690[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.067(10.64),1.138(0.55),1.247(4.80),1.265(10.83),1.282(4.96),1.457(1.80),1.488(2.12),1.834(0.66),1.846(0.80),1.865(1.22),1.877(1.22),1.897(0.79),1.910(0.70),2.084(14.06),2.204(0.97),2.223(1.33),2.240 (1.04),2.327(0.54),2.518(2.22),2.523(1.56),2.669(0.54),3.347(1.98),3.365(1.12),3.639(0.82),3.650(1.00),3.663(1.72),3.675(1.67),3.713(1.66),3.741(2.07),3.765(1.05),3.865(2.13),3.939(1.84),3.963(16.00),4.190(1.40),4.206(2.84),4.221(1.47),4.228(1.30),4.247(3.21),4.264(3.10),4.282(1.00),4.383(0.70),4.476(0.60),4.490(0.59),4.813(0.65),4.875(4.65),4.916(1.21),5.413(0.42),5.730(1.11),5.742(2.64),5.753(1.16),5.759(8.54),6.825(4.14),6.847(4.46),6.892(1.80),6.909(1.91),6.955(0.48),6.977(0.52),7.031(1.59),7.049(2.07),7.051(2.01),7.069(1.75),7.227(2.17),7.229(2.27),7.245(1.86),7.247(1.82),7.280(4.75),7.302(4.15),7.362(1.42),7.373(0.66),7.383(2.61),7.395(0.61),7.402(2.13),7.442(2.67),7.463(1.52),7.473(0.58),7.477(0.74),7.490(1.53),7.494(1.41),7.504(1.72),7.510(2.57),7.514(1.74),7.524(1.53),7.528(1.73),7.541(0.78),7.545(0.55),7.685(1.88),7.705(1.74),7.853(1.56),7.860(0.98),7.872(1.67),7.877(1.36),8.207(1.34),8.210(1.39),8.229(1.28),8.231(1.33),10.830(2.89)。
中間物1-103 7-(3-{[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基)-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向7-[5-(羥甲基)-3-{[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.40g，2.03mmol)於THF(27ml)中的溶液中添加氫化鈉(203mg，60%純度，5.07mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。將反應物冷卻至0℃且添加烯丙基溴化物(440μl，5.1mmol)於THF(1ml)中的溶液。在室溫下攪拌混合物5天。處理時，添加氯化鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且有機相經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(802mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.67min；MS(ESIpos)：m/z=771[M+H]+
中間物1-104 (外消旋)-(E/Z)-3-{[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-(3-{[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基)-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(802mg，1.04mmol)於二氯甲烷(13ml)中的溶液用氬氣淨化若干次。添加(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(88.5mg，104μmol)(Grubbs第2代催化劑)且在室溫下攪拌反應物3天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，0%→20%丙酮)純化殘餘物，得到標題化合物(510mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.236(0.41),1.254(0.68),1.283(0.61),1.293(4.70),1.301(1.08),1.311(10.50),1.328(4.81),1.394(1.89),1.425(2.18),1.769(0.69),1.780(0.82),1.800(1.31),1.811(1.28),1.832(0.84),1.844(0.68),2.084(0.41),2.154(0.68),2.172(1.09),2.185(1.12),2.202(0.81),2.323(0.54),2.327(0.78),2.331(0.54),2.518(3.36),2.523(2.39),2.665(0.61),2.669(0.81),2.673(0.57),2.728(1.49),2.888(1.82),3.251(0.49),3.264(0.64),3.285(0.92),3.302(0.62),3.348(0.88),3.363(0.46),3.488(0.62),3.519(1.07),3.551(0.73),3.581(0.92),3.592(1.11),3.608 (1.80),3.619(1.62),3.664(1.82),3.693(2.27),3.718(1.01),3.788(0.73),3.799(0.78),3.820(0.70),3.832(0.57),3.856(0.45),3.896(0.58),3.917(0.51),3.925(1.34),3.948(16.00),4.077(0.58),4.085(0.68),4.101(1.01),4.122(0.69),4.137(1.12),4.152(0.74),4.162(0.69),4.223(1.88),4.241(0.46),4.258(2.38),4.269(0.82),4.277(0.97),4.286(1.81),4.295(0.45),4.304(2.36),4.322(2.19),4.340(1.68),4.349(0.85),4.358(0.51),4.367(0.85),4.400(1.92),4.428(2.27),4.652(2.23),4.681(2.01),4.707(0.51),4.743(2.38),4.778(2.45),4.809(4.58),4.819(0.57),4.959(0.95),5.000(1.80),5.024(1.14),5.051(0.62),5.181(0.41),5.197(0.61),5.206(0.64),5.759(3.26),6.546(4.15),6.568(4.35),6.787(1.81),6.796(0.46),6.805(1.95),6.822(2.11),6.825(2.14),6.840(2.41),6.842(2.30),6.981(2.11),7.001(2.24),7.019(1.50),7.174(4.66),7.179(1.53),7.191(1.65),7.196(4.32),7.343(1.43),7.363(2.54),7.377(0.76),7.382(2.04),7.396(0.41),7.438(2.72),7.459(1.69),7.482(0.49),7.486(0.69),7.499(1.73),7.504(1.72),7.509(1.89),7.516(3.65),7.523(1.91),7.528(1.76),7.533(1.81),7.545(0.69),7.550(0.43),7.705(1.93),7.707(2.01),7.725(1.91),7.728(1.89),7.855(1.73),7.863(0.89),7.873(1.62),7.878(1.39),8.209(1.32),8.215(1.35),8.226(0.76),8.234(1.31)。
中間物1-105 (外消旋)-3-{[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十 一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向Pd/C(123mg，10wt-% Pd，116μmol)於乙醇(10ml)及吡啶(470μl)中之懸浮液中添加(外消旋)-(E/Z)-3-{[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(430mg，580μmol)且在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌反應物24小時。處理時，經由矽藻土墊過濾混合物。用THF洗滌殘餘物且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(420mg)，其不經進一步純化即用於後續步驟中。
LC-MS(方法1)：Rt=1.64min；MS(ESIpos)：m/z=744[M+H]+
中間物1-106 4-[4-(苯甲氧基)苯基]-4-甲氧基四氫-2H-哌喃
在0℃，向4-[4-(苯甲氧基)苯基]四氫-2H-哌喃-4-醇(參見中間物1-90；2.70g，9.50mmol)於DMF(20ml)中的溶液中添加氫化鈉(380mg，60%純度，9.50mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。逐滴添加碘甲烷(540μl，8.6mmol)且在室溫下攪拌反應物24小時。處理時，將混合物 傾入水中。混合物用乙酸乙酯萃取且合併之有機相用鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，12%→60%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(2.2g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.855(0.87),1.873(1.92),1.888(2.31),2.518(0.89),2.523(0.61),2.830(16.00),3.653(2.41),3.661(3.01),3.671(2.24),3.679(2.03),5.097(5.79),6.997(2.97),7.002(0.90),7.014(1.00),7.019(3.44),7.294(3.39),7.299(0.99),7.311(1.22),7.316(3.01),7.323(0.53),7.329(1.22),7.347(1.03),7.351(0.59),7.377(1.38),7.392(1.13),7.396(2.88),7.408(0.45),7.413(1.57),7.416(1.06),7.443(2.55),7.461(1.40),7.465(1.01)。
中間物1-107 4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯酚
向Pd/C(212mg，10wt-% Pd，199μmol)於乙醇(86ml)及吡啶(2.8ml)中之懸浮液中添加4-[4-(苯甲氧基)苯基]-4-甲氧基四氫-2H-哌喃(2.20g，7.37mmol)且反應物在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌24小時。處理時，經由矽藻土墊過濾混合物。殘餘物用THF洗滌且在減壓下濃縮濾液，用己烷/乙醚濕磨之後，得到標題化合物(1.51g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.826(0.83),1.846(1.22),1.867(2.19),1.900(0.44),2.810(16.00),3.641(2.47),3.648(2.98),3.662(1.99),3.668(1.48),6.736(3.12),6.741(0.93),6.752 (1.00),6.757(3.52),7.164(3.32),7.169(0.98),7.180(0.95),7.185(3.01),9.389(0.83)。
中間物1-108 4-溴-3-{[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯酚(1.51g，7.25mmol)於DMF(24ml)中的溶液中添加碳酸銫(7.09g，21.8mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物1-5；2.36g，7.25mmol)且在室溫下攪拌反應物3小時。處理時，將反應混合物傾入氯化鈉溶液中且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(3.11g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.321(3.74),1.326(0.46),1.339(8.34),1.357(3.88),1.862(0.86),1.880(1.94),1.892(1.97),1.898(1.97),2.518(1.23),2.523(0.92),2.810(0.62),2.838(16.00),3.658(2.06),3.666(2.71),3.675(2.03),3.684(2.04),4.095(15.27),4.330(1.14),4.347(3.76),4.365(3.74),4.383(1.09),5.005(6.33),7.019(2.86),7.024(0.83),7.036(0.92),7.041(3.33),7.304(3.29),7.309(0.90),7.321(0.84),7.326(2.76)。
中間物1-109 (4-溴-3-{[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑- 5-基)甲醇
在0℃，向4-溴-3-{[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(3.11g，6.86mmol)於THF(67ml)中的溶液中添加氫化鋰鋁於THF中的溶液(3.4ml，2.0M，6.9mmol)且在0℃攪拌混合物3小時。小心地添加冰且攪拌混合物30分鐘。添加酒石酸鉀鈉溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，粗產物用乙醚/乙酸乙酯濕磨，得到標題化合物(2.4g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.861(0.84),1.879(2.06),1.892(2.19),1.897(2.00),1.988(0.47),2.518(0.77),2.523(0.52),2.828(2.85),2.838(16.00),3.331(7.95),3.657(2.22),3.666(2.79),3.675(2.24),3.683(2.06),3.769(2.77),4.462(0.63),4.476(0.94),4.481(3.49),4.495(3.57),4.933(6.16),4.944(1.16),5.260(0.52),5.404(1.15),5.418(2.67),5.431(1.02),6.228(0.66),6.981(0.47),7.003(0.76),7.011(2.79),7.016(0.80),7.029(0.91),7.034(3.13),7.279(0.58),7.294(3.12),7.299(1.13),7.311(0.84),7.317(2.52)。
中間物1-110 7-[5-(羥甲基)-3-{[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-4；3.21g，6.42mmol)及(4-溴-3-{[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(2.40g，5.84mmol)於1,4-二噁烷(75ml)中的溶液中添加2M碳酸鉀水溶液(8.8ml，2.0M，18mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(854mg，1.17mmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃下攪拌反應物6小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，0%→40%丙酮)純化殘餘物，得到標題化合物(3.1g)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.58min；MS(ESIneg)：m/z=702[M-H]-
中間物1-111 7-(3-{[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基)-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向7-[5-(羥甲基)-3-{[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.55g，2.20mmol)於THF(30ml)中的溶液中添加氫化鈉(220mg，60%純度，5.51mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。將反應物冷卻至0℃且添加烯丙基溴化物(480μl，5.5mmol)於THF(1ml)中的溶液。在室溫下攪拌混合物5天。處理時，添加氯化鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，30%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.17g)。
中間物1-112 (外消旋)-(E/Z)-3-{[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-(3-{[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基)-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.17g，1.49mmol)於二氯甲烷(19ml)中的溶液用氬氣淨化若干次。添加(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(127mg，149μmol)(Grubbs第2代催化劑)且在室溫下、在氬氣氛圍下攪拌反應物3天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(440mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.279(0.50),1.290(3.66),1.296(1.11),1.308(8.06),1.325(3.70),1.722(0.92),1.742(2.11),1.755(2.36),1.987(0.50),2.150(0.64),2.166(0.92),2.184(0.68),2.323(0.45),2.327(0.61),2.331(0.43),2.518(2.51),2.523(1.75),2.665(0.47),2.669(0.62),2.673(0.43),2.712(16.00),2.760(0.47),3.252(0.43),3.271(0.61),3.485(0.45),3.516(0.80),3.559(2.30),3.567(2.77),3.578(2.23),3.789(0.45),3.800(0.54),3.821(0.46),3.934(0.55),3.944(0.80),3.953(11.73),4.117(0.58),4.132(1.18),4.140(1.16),4.155(0.66),4.226(1.32),4.255(0.96),4.260 (1.51),4.273(0.71),4.283(1.28),4.300(1.63),4.318(1.64),4.336(1.25),4.346(0.64),4.363(0.62),4.439(1.41),4.468(1.67),4.684(1.71),4.693(0.47),4.713(1.56),4.734(0.59),4.748(1.56),4.760(0.67),4.782(1.40),4.933(0.68),4.972(0.49),4.998(0.40),5.026(0.71),5.052(0.41),5.197(0.45),5.209(0.43),5.759(1.03),6.568(2.93),6.590(3.12),6.801(1.37),6.818(1.51),6.832(1.49),6.834(1.58),6.849(1.73),6.852(1.65),6.999(1.47),7.016(1.45),7.018(1.64),7.037(1.18),7.056(3.19),7.072(1.15),7.078(2.90),7.343(1.08),7.363(1.83),7.382(1.44),7.440(1.97),7.461(1.26),7.483(0.49),7.497(1.17),7.500(1.12),7.509(1.34),7.515(2.30),7.521(1.27),7.529(1.16),7.533(1.26),7.546(0.52),7.714(1.40),7.717(1.41),7.734(1.41),7.736(1.27),7.856(1.23),7.863(0.68),7.874(1.29),7.879(1.04),8.198(0.98),8.204(1.04),8.222(0.96)。
中間物1-113 (外消旋)-3-{[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向Pd/C(101mg，10wt-% Pd，95.2μmol)於乙醇(8.3ml)及吡啶(390μl)中之懸浮液中添加(外消旋)-(E/Z)-3-{[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(360mg，476μmol)且在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌反應物24小時。處理時，經由矽藻土墊過濾混合物。用THF洗滌殘餘物且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(350mg)，其不經進一步純化即用於後續步驟中。
LC-MS(方法1)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=758[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.044(1.10),1.059(0.89),1.234(0.94),1.251(1.00),1.261(0.94),1.275(4.18),1.293(8.19),1.311(3.89),1.750(2.71),1.784(0.51),1.885(0.41),2.142(0.90),2.159(1.39),2.176(0.98),2.327(0.51),2.518(2.31),2.523(1.54),2.665(0.40),2.669(0.55),2.674(0.47),2.712(16.00),2.744(0.73),2.768(0.65),2.815(0.56),2.826(0.50),2.844(0.57),3.209(0.49),3.224(0.51),3.242(0.78),3.368(0.57),3.464(0.62),3.476(0.48),3.493(0.59),3.564(2.67),3.570(2.72),3.578(2.48),3.586(2.05),3.613(0.40),3.934(12.32),3.955(0.65),4.097(0.65),4.115(1.41),4.130(2.61),4.146(1.15),4.227(0.74),4.237(0.45),4.245(0.88),4.255(1.32),4.263(0.57),4.272(1.50),4.279(1.83),4.290(0.71),4.296(1.57),4.313(2.75),4.323(0.80),4.331(0.44),4.341(0.68),4.408(0.67),4.419(0.41),4.445(0.58),4.529(1.54),4.558(1.84),4.680(1.60),4.714(1.44),4.758(1.90),4.786(1.63),6.611(3.26),6.633(3.44),6.796(1.54),6.815(1.67),6.868(1.47),6.871 (1.51),6.886(1.91),6.888(1.79),6.989(1.51),7.008(1.80),7.026(1.15),7.070(3.53),7.092(3.10),7.340(1.09),7.360(2.07),7.380(1.77),7.439(2.19),7.460(1.42),7.488(0.52),7.501(1.34),7.505(1.27),7.510(1.48),7.517(2.83),7.525(1.52),7.530(1.34),7.534(1.40),7.547(0.51),7.720(1.52),7.723(1.59),7.740(1.44),7.743(1.36),7.855(1.35),7.863(0.69),7.873(1.24),7.878(1.10),8.213(1.10),8.218(1.05),8.237(1.04)。
中間物1-114 4-溴-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃向丙-2-醇(850μl，11mmol)於無水DMF(35ml)中的溶液中緩慢添加氫化鈉(442mg，60%純度，11.0mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。逐滴添加4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物1-5；3.00g，9.20mmol)於無水DMF(25ml)中的溶液且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，5%→30%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.7g)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=305[M+H]+
中間物1-115 {4-溴-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}甲醇
在0℃向4-溴-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.70g，15.4mmol)於THF(150ml)中的溶液中添加氫化鋰鋁於THF(7.7ml，15.4mmol)中的溶液且在0℃攪拌混合物2小時。小心地添加冰且攪拌混合物30分鐘。將混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中(含有[4-溴-3-(乙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲醇作為雜質)。
中間物1-116 7-{5-(羥基甲基)-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(6.79g，13.6mmol)及{4-溴-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}甲醇(參見中間物1-4；3.25g，12.4mmol)於1,4-二噁烷(160ml)中的溶液中添加2M碳酸鉀水溶液(19ml，2.0M，37mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加 Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(1.81g，2.47mmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃攪拌反應物20小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析純化兩次(己烷/乙酸乙酯梯度，20%→100%乙酸乙酯；隨後為己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)，得到標題化合物(4.4g)(含有7-[3-(乙氧基甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸酯作為雜質)。
中間物1-117 7-{1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向7-{5-(羥基甲基)-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.37g，2.47mmol)於THF(33ml)中的溶液中添加氫化鈉(296mg，60%純度，7.40mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。將反應物冷卻至0℃且添加烯丙基溴化物(640μl，7.4mmol)於THF(1ml)中的溶液。在室溫下攪拌混合物3天。處理時，添加氯化鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(440 mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=637[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.682(8.23),0.697(8.35),0.829(8.36),0.845(8.38),0.853(0.53),0.870(0.91),0.888(0.42),1.093(0.60),1.237(4.70),1.255(10.79),1.273(4.79),2.191(0.88),2.207(1.39),2.224(0.94),2.327(0.46),2.518(1.49),2.523(1.13),2.669(0.45),3.244(0.59),3.259(1.58),3.274(2.07),3.289(1.78),3.304(1.27),3.311(1.43),3.322(1.62),3.769(0.53),3.783(0.58),3.798(0.84),3.802(2.14),3.806(0.77),3.812(0.75),3.816(1.25),3.820(0.71),3.838(0.79),3.842(1.35),3.846(1.00),3.852(0.98),3.855(1.41),3.859(1.03),3.871(16.00),3.878(2.08),3.884(0.53),3.888(0.62),4.078(1.95),4.100(6.11),4.109(2.74),4.129(1.31),4.133(1.26),4.173(2.23),4.176(2.13),4.189(2.62),4.199(1.85),4.204(1.43),4.217(3.96),4.235(3.53),4.252(1.05),4.290(2.32),4.306(0.68),4.320(1.91),4.655(0.40),4.667(0.46),4.698(0.71),4.701(0.63),4.713(1.73),4.717(1.41),4.739(1.30),4.742(1.25),4.810(0.63),4.815(0.60),4.820(0.71),4.852(0.44),4.863(0.43),5.006(0.55),5.009(1.14),5.014(1.36),5.017(0.60),5.032(0.63),5.036(1.21),5.040(1.83),5.045(1.55),5.050(1.25),5.054(0.45),5.084(0.64),5.088(1.59),5.093(1.38),5.097(0.52),5.435(0.65),5.447(0.50),5.460(0.69),5.465(0.41),5.477(0.69),5.490(0.45),5.503(0.59),5.701(0.54),5.715(1.01),5.727(0.82),5.741(1.07),5.744(0.56),5.759(14.41),5.771(0.70),5.784(0.86),6.864 (1.52),6.881(1.78),6.984(1.43),6.987(1.61),7.002(2.11),7.005(2.01),7.070(1.96),7.090(2.04),7.108(1.36),7.362(1.31),7.383(2.24),7.402(1.85),7.449(2.38),7.470(1.39),7.501(0.50),7.513(1.67),7.517(2.47),7.527(2.96),7.537(2.32),7.540(1.84),7.553(0.55),7.763(1.67),7.766(1.70),7.783(1.58),7.786(1.52),7.861(1.35),7.865(0.93),7.875(0.85),7.878(0.87),7.884(1.14),8.235(1.20),8.246(0.83),8.259(1.08)。
中間物1-118 (外消旋)-(11Z)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-{1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(340mg，535μmol)於二氯甲烷(6.9ml)中的溶液用氬氣淨化若干次。添加(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(45.4mg，53.5μmol)(Grubbs第2代催化劑)且在室溫下攪拌反應物1天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯 度，12%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(290mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.69min；MS(ESIpos)：m/z=608[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.532(8.89),0.547(8.90),0.698(8.56),0.713(8.56),0.740(0.71),1.259(5.50),1.277(12.26),1.294(5.58),2.204(1.04),2.220(1.66),2.236(1.13),2.254(0.40),2.323(0.43),2.327(0.62),2.332(0.42),2.518(2.15),2.523(1.59),2.665(0.44),2.669(0.63),2.674(0.41),3.038(0.56),3.053(1.51),3.068(2.03),3.083(1.46),3.098(0.57),3.278(0.61),3.292(0.57),3.311(1.00),3.369(0.45),3.388(0.90),3.406(0.53),3.422(0.60),3.468(0.61),3.499(1.08),3.530(0.73),3.767(0.65),3.778(0.79),3.798(2.71),3.810(0.64),3.826(2.81),3.884(0.52),3.905(16.00),3.912(1.81),3.970(2.76),3.998(2.32),4.182(1.40),4.197(2.98),4.206(1.12),4.213(1.56),4.220(2.23),4.224(1.43),4.233(0.76),4.242(0.97),4.251(2.48),4.255(2.53),4.269(2.16),4.275(2.12),4.287(0.80),4.292(1.91),4.302(0.72),4.310(0.54),4.319(0.67),4.689(0.49),4.720(2.40),4.754(2.62),4.957(0.93),4.971(0.59),4.995(2.19),5.020(0.54),5.186(0.56),5.198(0.57),5.759(3.72),6.810(1.88),6.814(2.04),6.828(2.20),6.831(2.13),6.872(1.80),6.889(2.01),7.045(1.82),7.063(1.93),7.065(2.26),7.083(1.76),7.367(1.40),7.387(2.67),7.406(2.15),7.449(2.75),7.470(1.58),7.494(0.59),7.506(1.56),7.511(1.60),7.513(2.04),7.522(3.60),7.527(0.89),7.530(2.12),7.533(1.82),7.537(1.89),7.550(0.68),7.765(1.92),7.767(2.01),7.785(1.83),7.787(1.79),7.860 (1.56),7.868(0.79),7.877(1.23),7.883(1.36),8.214(1.33),8.221(1.13),8.231(0.70),8.236(1.08),8.239(1.19)。
中間物1-119 (外消旋)-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向Pd/C(84.0mg，10wt-% Pd，79.0μmol)於乙醇(6.9ml)中之懸浮液中添加(外消旋)-(11Z)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(240mg，395μmol)且反應物在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌4天。處理時，經由矽藻土墊過濾混合物。用THF洗滌殘餘物且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(220mg)，其不經進一步純化即用於後續步驟中。
LC-MS(方法1)：Rt=1.83min；MS(ESIpos)：m/z=615[M+H]+
中間物1-120 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-{5-(羥基甲基)-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲 酸乙酯
向7-{5-(羥基甲基)-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-116；1.37g，2.47mmol)於DMF(32ml)中的溶液中添加碳酸銫(4.02g，12.3mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1-1；746mg，2.96mmol)且在室溫下攪拌反應物2天。處理時，將反應混合物傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，15%→50%甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(1.1g)(含有1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[3-(乙氧基甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯作為雜質)。
中間物1-121 7-{5-(溴甲基)-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-{5-(羥基甲基)-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.10g，1.51mmol)於二氯甲烷(28ml)中的溶液中添加三苯膦(953mg，3.63mmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(1.10g，3.33mmol)且在0℃攪拌反應物4小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，12%→50%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(350mg)。
中間物1-122 7-{5-(溴甲基)-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃向7-{5-(溴甲基)-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(350mg，443μmol)於甲醇(8.0ml)中的溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(7.8ml，4.0M，31mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物1-123 (外消旋)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-[(丙-2-基氧基)甲基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向7-{5-(溴甲基)-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(325mg)於DMF(45ml)中的溶液中添加碳酸銫(729mg，2.24mmol)且在65℃攪拌反應物4天。處理時，在減壓下濃縮混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→6%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(200mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.78min；MS(ESIpos)：m/z=609[M+H]+
中間物1-124 1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-7-{5-(羥基甲基)-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-{5-(羥基甲基)-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.37g，2.47mmol)於DMF(32ml)中的溶液中添加碳酸銫(4.02g，12.3mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(4-溴丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯(788mg，2.96mmol，使用(4-羥丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯作為起始物質、類似於中間物1-1來製備)且在室溫下攪拌反應物2天。處理時，將反應混合物傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析純化粗產物兩次(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇；隨後為二氯甲烷/甲醇梯度，1.5%→5%甲醇)，得到標題化合物(1.1g)(含有1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-7-[3-(乙氧基甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯作為雜質)。
中間物1-125 7-{5-(溴甲基)-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-7-{5-(羥基甲基)-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.15g，1.55mmol)於二氯甲烷(28ml)中的溶液中添加三苯膦(977mg，3.72mmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(1.13g，3.41mmol)且在0℃攪拌反應物4小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，12%→50%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(590mg)(含有7-[5-(溴甲基)-3-(乙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯作為雜質)。
中間物1-126 7-{5-(溴甲基)-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-[4-(甲基胺基)丁基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃向7-{5-(溴甲基)-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(560mg，697μmol)於甲醇(13ml)中的溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(12ml，4.0M，49mmol)，且在室溫下攪拌混合物3小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中(含有7-[5-(溴甲基)-3-(乙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[4-(甲基胺基)丁基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽作為雜質)。
中間物1-127 (外消旋)-1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向7-{5-(溴甲基)-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-[4-(甲基胺基)丁基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(530mg)於DMF(72ml)中的溶液中添加碳酸銫(1.17g，3.58mmol)且在65℃攪拌反應物4天。處理時，在減壓下濃縮混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→6%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(420mg)(含有(外消旋)-3-(乙氧基甲基)-1,14-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯作為雜質)。
中間物1-128 4-溴-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向苯酚(919mg，99%純度，9.66mmol)於DMF(29ml)中的溶液中添加碳酸鉀(3.82g，27.6mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物1-5；3.00g，9.20mmol)且在室溫下攪拌反應物20小時。處理時，將反應混合物傾入水中。 用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，0%→50%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(2.95g)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=339[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.015(0.59),0.033(0.63),1.365(3.83),1.382(7.71),1.401(3.83),1.512(4.75),3.914(0.59),4.130(16.00),4.160(0.62),4.342(1.23),4.360(3.89),4.378(3.88),4.396(1.20),5.011(9.31),6.912(0.68),6.915(0.44),6.931(1.47),6.947(0.48),6.949(0.86),6.952(0.60),6.974(1.75),6.976(2.09),6.979(1.18),6.991(0.70),6.996(2.63),6.999(2.00),7.234(1.84),7.239(0.69),7.252(2.11),7.256(2.10),7.269(0.56),7.274(1.48)。
中間物1-129 [4-溴-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
在0℃向4-溴-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.95g，8.70mmol)於THF(71ml)中的溶液中添加氫化鋰鋁於THF(4.3ml，2.0M，8.7mmol)中的溶液且在0℃攪拌混合物1小時。添加冰且攪拌混合物30分鐘。將反應物傾入水中且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，粗產物(2.5g)不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物1-130 7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基) 丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-4；2.52g，5.05mmol)及[4-溴-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(1.50g，5.05mmol)於1,4-二噁烷(65ml)中的溶液中添加2M碳酸鉀水溶液(7.6ml，2.0M，15mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(824mg，1.01mmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃下攪拌反應物5小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(2.1g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.66min；MS(ESIpos)：m/z=590[M+H]+
中間物1-131 7-{1-甲基-3-(苯氧基甲基)-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(700mg，1.19mmol)於THF(16ml)中的溶液中添加氫化鈉(104mg，60%純度，2.61mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。將反應物冷卻至0℃且添加烯丙基溴化物(230μl，2.6mmol)於THF(1ml)中的溶液。在室溫下攪拌混合物5天。處理時，添加氯化鈉溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，12%→60%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(330mg)。
中間物1-132 (外消旋)-(E/Z)--1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(苯氧基甲基)-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-{1-甲基-3-(苯氧基甲基)-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(330mg，493μmol)於二氯甲烷(6.3ml)中的溶液用氬氣淨化若干次。添加(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(41.8mg，49.3μmol)(Grubbs第2代催化劑)且在室溫下攪拌反應物24小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(180mg)。
中間物1-133 (外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(苯氧基甲基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
(外消旋)-(E/Z)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(苯氧基甲基)-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(180mg，280μmol)及Pd/C(29.8mg，10wt-% Pd，28.0μmol)於乙醇(4.9ml，84mmol)中的懸浮液在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌24小時。處理時，經由矽藻土墊過濾混合物。用乙酸乙酯洗滌殘餘物且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(125mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=644[M+H]+
藉由對掌性HPLC將標題化合物(125mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1及對映異構體2。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：5-50% B，20min；流量40.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：5-50% B，7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
中間物1-134 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(苯氧基甲基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(對映異構體1)
對掌性分離(方法參見中間物1-133)得到標題化合物(20mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見中間物133)：Rt=3.95min。
中間物1-135 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(苯氧基甲基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(對映異構體2)
對掌性分離(方法參見中間物1-133)得到標題化合物(25mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見中間物1-133)：Rt=5.78min。
中間物1-136 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-130；700mg，1.19mmol)於DMF(16ml)中的溶液中添加碳酸銫(1.93g，5.94mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1-1；359mg，1.42mmol)且反應物在室溫下攪拌24小時且在70℃攪拌7小時。處理時，將反應混合物傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層 析(Biotage SNAP濾柱NH2二氧化矽，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(280mg)。
中間物1-137 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氣基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(280mg，368μmol)於二氯甲烷(6.7ml)中的溶液中添加三苯膦(232mg，883mmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(268mg，810μmol)且在室溫下攪拌反應物2小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且粗產物(303mg)不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物1-138 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃向7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(303mg，368μmol)於甲醇(6.7ml)中的溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(6.8ml，4.0M，27mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且粗產物(280mg)不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物1-139 (外消旋)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-(苯氧基甲基)-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(280mg)於DMF(37ml)中的溶液中添加碳酸銫(600mg，1.84mmol)且反應物在65℃攪拌20小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且藉由急驟層析純化殘餘物兩次(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯；隨後為額外急驟層析(Biotage SNAP濾柱NH2二氧化矽，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→10%乙酸乙酯)，得到標題化合物(145mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.82min；MS(ESIpos)：m/z=643[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(0.52),0.009(16.00),0.018(0.56),1.131(0.50),1.149(1.03),1.167(0.57),1.194(1.10),1.294(5.09),1.312(10.78),1.330(5.02),1.513(2.57),2.195(3.84),2.219(0.71),2.237(1.30),2.254(1.97),2.271(1.29),2.288(0.51),3.137(0.52),3.172(0.65),3.259(0.56),3.274(0.64),3.293(1.06),3.311(0.51),3.329(0.60),3.348(1.11),3.367(0.74),3.381(0.69),3.410(0.67),3.427(0.89),3.458(0.51),3.750(0.58),3.761(0.41),3.924(5.51),4.112(1.71),4.127(3.61),4.142(1.62),4.223(0.46),4.232(0.54),4.241(0.52),4.249(2.07),4.267(3.25),4.285(2.33),4.294(0.66),4.302(0.82),4.311(0.81),4.318(0.88),4.330(0.59),4.343(0.41),4.356(0.76),4.767(1.06),4.795(3.67),4.814(3.43),4.841(1.00),4.953(1.37),6.665(1.72),6.674(2.41),6.684(1.94),6.692(2.35),6.746(1.03),6.764(2.21),6.780(0.80),6.783(1.24),6.935(0.42),6.949(1.22),6.964(2.87),6.968(3.29),6.981(0.83),6.991(0.47),7.038(2.76),7.043(0.94),7.056(3.09),7.059(3.05), 7.073(0.78),7.078(2.10),7.212(0.43),7.255(1.44),7.276(2.64),7.295(2.16),7.342(2.52),7.362(1.49),7.404(0.47),7.416(1.58),7.419(2.30),7.429(2.76),7.438(2.09),7.443(1.98),7.455(0.57),7.617(0.87),7.634(0.91),7.733(1.46),7.736(0.96),7.746(1.02),7.750(0.86),7.756(1.22),8.293(0.72),8.302(0.70),8.316(0.69)。
中間物1-140 3-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.81g，3.53mmol，如WO 2015031608中所述製備)及[4-溴-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(參見中間物1-129；1.00g，3.37mmol)於1,4-二噁烷(44ml)中的溶液中添加2M碳酸鉀水溶液(5.0ml，2.0M，10mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(550mg，673μmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃下攪拌反應物18小時。處理時，反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機相用鹽水洗滌且經由聚矽氧過濾器過濾。濃縮有機相且藉由急驟層析(己烷/二氯甲烷梯度，0%→100%二氯甲 烷，接著為二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→50%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(427mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=602[M+H]+
中間物1-141 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(425mg，706μmol)於DMF(8.7ml，110mmol)中的溶液中添加碳酸銫(1.15g，3.53mmol)及(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1-1；214mg，847μmol)，且在60℃下攪拌反應物3小時。添加另一份(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(89mg，353μmol)且混合物在60℃下再攪拌2小時用於處理，將反應混合物傾入氯化鈉水溶液中。所得沈澱物經由過濾收集且用水洗滌殘餘物。藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(207mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.90min；MS(ESIpos)：m/z=773[M+H]+
1H-NMR.(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.066(0.67),1.154(2.41),1.172(4.85),1.190(2.43),1.232(0.62),1.266(2.61),1.308(2.94),1.325(5.64),1.343(3.29),1.370(1.93),1.380(2.05),1.988(9.23),2.013(0.59),2.262(16.00),2.327(0.42),2.518(1.50),2.523(1.05),2.550(1.86),2.665(0.49),2.669(0.59),2.673(0.45),2.729(1.13),2.888(1.20),3.117(0.63),3.136(0.97),3.154(0.60),3.939(1.07),3.955(3.05),3.999(0.71),4.018(1.93),4.035(1.93),4.053(0.65),4.272(0.90),4.290(2.39),4.307(2.18),4.325(0.70),4.750(1.17),6.712(1.33),6.738(4.96),6.799(0.47),6.817(1.01),6.836(0.57),7.053(0.44),7.067(1.31),7.074(1.87),7.093(1.42),7.106(1.25),7.110(1.04),7.125(1.56),7.146(0.91),7.675(0.95),7.679(0.86),7.693(0.82),7.698(0.86)。
中間物1-142 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(4-氯-3,5-二 甲基苯氧基)丙基]-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(205mg，265μmol)於二氯甲烷(4.8ml)中的溶液中添加三苯膦(167mg，636μmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(193mg，583μmol)且在室溫下攪拌反應物90分鐘。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物1-143 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃向7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(222mg，265μmol)於甲醇(4.8ml)中的溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(4.8ml，4.0M，19mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物1-144 (外消旋)-1-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-7,9-二甲基-11-(苯氧基甲基)-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚 哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(252mg)於DMF(33ml)中的溶液中添加碳酸銫(532mg，1.63mmol)且反應物在65℃攪拌16小時。處理時，將混合物傾入水中且添加氯化鈉。攪拌混合物10分鐘。所得沈澱物經由過濾收集且用水洗滌殘餘物。藉由急驟層析(己烷/二氯甲烷梯度，10%→100%二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(120mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.86min；MS(ESIpos)：m/z=655[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.814(0.41),0.831(0.95),0.837(0.43),0.841(0.46),0.850(0.55),0.853(0.58),0.858(1.06),0.937(0.81),0.953(0.87),1.238(0.76),1.302(2.78),1.320(6.07),1.337(2.82),1.395(2.19),1.479(0.48),1.983(0.64),2.000(0.96),2.016(0.65),2.184(6.23),2.262(16.00),2.323(0.58),2.327(0.74),2.331(0.58),2.518(1.74),2.523(1.15),2.669(0.52),3.013(0.87),3.050(0.93),3.127(0.57),3.190(0.56),3.643(1.13),3.679(1.23),3.889(9.03),3.922(0.79),3.937(1.60),3.953(0.75),4.231 (0.61),4.240(0.70),4.249(0.70),4.258(1.09),4.267(0.64),4.276(1.48),4.285(1.27),4.294(0.48),4.303(0.99),4.312(0.42),4.330(0.42),4.758(3.86),6.624(1.59),6.627(1.91),6.647(2.04),6.649(1.60),6.733(4.39),6.768(0.59),6.786(1.26),6.804(0.72),6.961(0.79),6.965(0.88),6.979(1.43),6.982(1.33),7.012(1.29),7.032(1.38),7.049(0.83),7.059(1.59),7.063(0.56),7.077(1.82),7.080(1.77),7.094(0.46),7.099(1.25),7.650(1.02),7.653(1.06),7.670(0.98),7.673(0.93)。
中間物1-145 4-溴-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向4-(嗎啉-4-基)苯酚(2.00g，11.2mmol，CAS 6291-23-2)於(4.41g，31.9mmol)中的溶液中添加碳酸鉀DMF(35ml)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物1-5；3.46g，10.6mmol)且在室溫下攪拌反應物4小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物。使殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間且接著用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機相用2M氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，用甲醇濕磨粗產物，得到標題化合物(4g)。
LC-MS(方法1)：Rt=424.00min；MS(ESIpos)：m/z=1[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：1.416(4.00),1.433(8.05),1.452(3.90),3.064(1.27),3.076(1.70),3.087(1.31),3.855(1.39),3.867(1.87),3.877(1.40),4.176(16.00),4.392(1.27),4.410(3.97), 4.428(3.68),4.446(1.16),5.016(5.93),6.979(1.81),7.002(1.19)。
中間物1-146 (4-溴-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)甲醇
在0℃，向4-溴-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.03g，9.50mmol)於THF(95mL)中的溶液中添加氫化鋰鋁於THF中的溶液(4.7ml，2.0M，9.5mmol)，且在0℃攪拌混合物1小時。處理時，添加2M氫氧化鈉水溶液(4ml)且攪拌混合物10分鐘。添加硫酸鈉且攪拌混合物10分鐘。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，得到粗標題化合物(3.54g)，其不經進一步純化即使用。
LC-MS(方法2)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=382[M+H]+
中間物1-147 7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-4；3.85g，7.72mmol)及(4-溴-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)甲醇(3.35g， 80%純度，7.01mmol)於1,4-二噁烷(90ml)中的溶液中添加2M碳酸鉀水溶液(11ml，2.0M，21mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(1.15g，1.40mmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃下攪拌反應物16小時。處理時，反應混合物用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。有機相用水及鹽水洗滌且有機相經硫酸鈉乾燥。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，17%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(3.9g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=675[M+H]+
中間物1-148 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.00g，1.48mmol)於DMF(15ml)中的溶液中添加碳酸銫(2.41g，7.41mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1-1； 448mg，1.78mmol)且在室溫下攪拌反應物4天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且有機相用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，5%→40%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(1.0g)。
中間物1-149 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-{5-(羥甲基)-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(870mg，1.03mmol)於二氯甲烷(15ml)中的溶液中添加三苯膦(647mg，2.47mmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(750mg，2.26mmol)且在室溫下攪拌反應物120分鐘。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物1-150 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-1- [3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃向7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(930μg，1.0μmol)於甲醇(10ml)中的溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(10ml，4.0M，40mmol)且在室溫下攪拌混合物90分鐘。處理時，在減壓下濃縮混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物1-151 (外消旋)-7,9-二甲基-11-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(869mg)於DMF(25ml)中的溶液中添加碳酸銫(1.67g，5.14mmol)且反應物在65℃攪拌120分鐘且在室溫下攪拌16小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且藉由急驟層析純化殘餘物兩次(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇；隨後為二氯甲烷/甲醇梯度，1.5%→5%甲醇)，得到標題化合物(512mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.78min；MS(ESIpos)：m/z=728[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.268(1.65),1.286(3.74),1.304(1.68),2.085(1.64),2.177(3.78),2.200(0.55),2.327(0.43),2.518(1.27),2.523(0.94),2.825(1.19),2.837(1.43),2.848(1.32),2.997(0.48),3.032(0.51),3.615(1.41),3.627(1.91),3.639(1.39),3.661(0.56),3.880(5.34),4.154(0.43),4.169(0.91),4.185(0.44),4.234(0.71),4.239(0.41),4.252(0.75),4.256(0.80),4.275(0.69),4.686(1.61),5.759(16.00),6.476(1.27),6.493(0.44),6.499(1.70),6.616(1.66),6.622(0.43),6.639(1.21),6.839(0.59),6.857(0.63),6.947(0.45),6.961(0.89),6.964(0.81),6.979(0.85),6.998(0.85),7.016(0.42),7.350(0.49),7.370(0.87),7.389(0.67),7.442(0.84),7.463(0.52),7.502(0.53),7.507(0.47),7.511(0.59),7.519(1.20),7.527(0.59),7.531(0.53),7.535(0.59),7.699(0.60),7.703(0.64),7.719(0.56),7.722(0.55),7.858(0.49),7.875(0.46),7.881(0.41),8.210(0.44),8.216(0.41)。
中間物1-152 2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-醇
向(2-甲氧基苯基)酸(500mg，3.29mmol，CAS 5720-06-9)及2-氯嘧啶-5-醇(286mg，2.19mmol，CAS 4983-28-2)於1,4-二噁烷(173mg)及水(5ml)中的溶液中添加碳酸鉀(1.21g，8.77mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加XPhosPd G2(173mg，219μmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃攪拌反應物21小時。處理時，反應混合物用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌殘餘物且用氯化銨水溶液洗滌濾液。有機相經硫酸鈉乾燥且過濾混合物。在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，5%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(370mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.71min；MS(ESIpos)：m/z=203[M+H]+
中間物1-153 4-溴-3-({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-醇(797mg，3.94mmol)於DMF(13ml)中的溶液中添加碳酸鉀(1.56g，11.3mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物1-5；1.22g，3.75mmol)且在室溫下攪拌反應物4小時。處理時，用乙酸乙酯 稀釋反應混合物。用2M氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌混合物。有機相經硫酸鈉乾燥且過濾混合物。在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，3%→20%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.5g)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=447[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：1.251(1.14),1.268(2.43),1.286(1.16),1.425(4.02),1.443(9.27),1.461(4.52),2.055(3.75),3.903(6.16),4.121(0.81),4.139(0.82),4.192(16.00),4.406(1.29),4.423(4.27),4.441(4.27),4.459(1.27),5.229(6.82),5.309(1.53),7.029(1.12),7.048(1.61),7.064(1.34),7.066(1.14),7.083(0.73),7.085(0.67),7.399(0.47),7.404(0.52),7.419(0.73),7.421(0.74),7.424(0.72),7.443(0.41),7.701(0.62),7.720(0.58),8.699(2.54)。
中間物1-154 [4-溴-3-({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲醇
在0℃，向4-溴-3-({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.52g，3.39mmol)於THF(35mL)中的溶液中添加氫化鋰鋁於THF中的溶液(1.7ml，2.0M，3.4mmol)，且在0℃攪拌混合物1小時。處理時，在0℃添加2M氫氧化鈉水溶液(2ml)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加硫酸鈉且攪拌混合物10分鐘。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。粗產物(1.21g)不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物1-155 7-[5-(羥甲基)-3-({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-4；1.63g，3.26mmol)及[4-溴-3-({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲醇(1.20g，2.96mmol)於1,4-二噁烷(37ml)中的溶液中添加2M碳酸鉀水溶液(4.4ml，2.0M，8.9mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(484mg，592μmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃下攪拌反應物16小時。處理時，反應混合物用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。有機相用水及鹽水洗滌且有機相經硫酸鈉乾燥。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，20%→90%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(240mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.54min；MS(ESIpos)：m/z=698[M+H]+
中間物1-156 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-3-({[2-(2-甲氧 基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(羥甲基)-3-({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(240mg，344μmol)於DMF(3.5ml)中的溶液中添加碳酸銫(560mg，1.72mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1-1；104mg，413μmol)且在40℃攪拌反應物1天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。混合物用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，5%→40%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(207mg)。
中間物1-157 7-[5-(溴甲基)-3-({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-{5-(羥甲基)-3-({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(90.0mg，104μmol)於二氯甲烷(1.0ml)中的溶液中添加三苯膦(65.2mg，249μmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(65.2mg，249μmol)且在室溫下攪拌反應物120分鐘。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物1-158 7-[5-(溴甲基)-3-({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃向7-[5-(溴甲基)-3-({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(96.9mg，104μmol)於甲醇(1.0ml)中的溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(1.0ml，4.0M，4.0mmol)且在室溫下攪拌混合物90分鐘。處理時，在減壓下濃縮混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物1-159 (外消旋)-11-({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(溴甲基)-3-({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(90.3mg)於DMF(3.0ml)中的溶液中添加碳酸銫(169mg，520μmol)且反應物在65℃攪拌120分鐘且隨後在室溫下攪拌16小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(47mg)。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：1.183(0.43),1.269(3.64),1.286(7.88),1.304(3.79),1.519(0.98),2.013(0.47),2.032(0.42),2.190(9.03),2.222(1.04),2.239(1.68),2.256(1.12),2.295(0.45),2.310(0.45),3.153(1.27),3.189(1.57),3.255(0.46),3.270(0.59),3.289(1.07),3.308(0.88),3.328(1.06),3.347(0.56),3.362(0.48),3.426(1.57),3.462(1.24),3.707(0.45),3.718(0.62),3.729(0.45),3.744(0.74),3.759(16.00),3.919(12.65),4.107(1.41),4.122(2.98),4.137(1.36),4.196(0.44),4.205(0.47),4.213(0.49),4.223(1.79),4.241(2.71),4.260(1.76),4.269(0.49),4.277(0.47),4.286(0.44),4.389(0.76),4.426(0.70),4.874(1.46),4.902(2.67),4.958(2.56),4.986(1.45),6.678(1.50),6.696(1.57),6.906(1.64),6.926(2.67),6.944(2.23),6.947(1.99),6.955(4.25),6.960(2.55),6.973(2.09),6.990(0.57),7.243(1.01),7.263(2.04),7.274(0.97),7.278(1.11),7.282(1.74),7.294(1.18),7.296(1.16),7.299(1.08),7.313(0.77),7.317(0.84),7.327(2.08),7.347(1.17),7.392(0.41),7.404(1.46),7.407(1.83),7.418(2.26),7.427(1.84),7.430(1.60),7.443(0.43),7.537(1.49),7.541(1.48),7.555(1.43),7.560(1.33),7.636(1.22), 7.642(1.28),7.654(1.08),7.659(1.15),7.720(1.16),7.723(0.82),7.733(0.89),7.737(0.75),7.743(0.96),8.279(0.98),8.290(0.83),8.303(1.02),8.324(11.16)。
中間物1-160 3-[(苯甲氧基)甲基]-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向苯甲醇(1.0ml，9.7mmol)於DMF(19ml)中的溶液中添加氫化鈉(386mg，60%純度，9.66mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。添加4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物1-5；2.86g，8.78mmol)於DMF(15ml)中的溶液且在室溫下攪拌反應物24小時。處理時，將反應混合物傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，5%→30%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(2.1g)。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：1.184(0.57),1.348(3.71),1.367(8.26),1.384(4.12),1.501(1.84),4.091(4.32),4.099(16.00),4.322(1.25),4.339(3.71),4.358(3.80),4.375(1.22),4.447(0.68),4.479(2.38),4.487(9.88),4.529(1.63),4.536(6.24),5.334(1.47),7.221(0.99),7.234(0.54),7.238(0.92),7.243(0.53),7.263(1.08),7.268(0.63),7.279(1.32),7.282(2.67),7.294(0.71),7.300(1.71),7.303(1.29),7.310(1.10),7.318(2.59),7.335(1.55),7.408(0.44)。
中間物1-161 {3-[(苯甲氧基)甲基]-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基}甲醇
在0℃向3-[(苯甲氧基)甲基]-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.00g，5.66mmol)於THF(55ml)中的溶液中添加氫化鋰鋁於THF(2.8ml，2.0M，5.7mmol)中的溶液且在0℃攪拌混合物2小時。小心地添加冰且攪拌混合物30分鐘。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，粗產物(1.81g)不經進一步純化即用於後續步驟中。
LC-MS(方法2)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=311[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.073(0.50),1.090(1.16),1.108(0.51),1.354(1.12),2.518(0.49),3.333(16.00),3.427(0.52),3.444(0.55),3.747(3.38),3.832(2.07),4.301(1.15),4.383(2.25),4.390(15.44),4.458(1.00),4.467(5.95),4.474(2.58),4.480(7.04),4.487(12.64),4.496(1.40),5.167(0.77),5.378(1.50),5.391(3.12),5.405(1.24),6.164(0.75),7.264(0.57),7.271(0.68),7.280(1.35),7.285(0.73),7.287(1.16),7.294(1.04),7.297(1.28),7.302(1.38),7.308(4.01),7.317(2.45),7.321(2.55),7.333(11.80),7.338(4.09),7.347(3.39),7.350(3.63),7.355(1.23),7.364(0.42),7.368(0.90),7.371(0.58)。
中間物1-162 7-{3-[(苯甲氧基)甲基]-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-4；3.76g，7.52mmol)及{3-[(苯甲氧基)甲基]-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基}甲醇(1.80g，5.78mmol)於1,4-二噁烷(74ml)中的溶液中添加2M碳酸鉀水溶液(8.7ml，2.0M，17mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(846mg，1.16mmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃下攪拌反應物4小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(2.7g)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.62min；MS(ESIpos)：m/z=604[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(0.85),1.172(1.68),1.190(0.89),1.232(4.91),1.250(10.40),1.267(4.86),1.988(3.26),2.225(0.94),2.243(1.30),2.261(0.97),2.327(0.48),2.469(0.43),2.518(2.11),2.523(1.47),2.669(0.48),3.350(1.44),3.369(1.93),3.387(1.13),3.942(16.00),4.017(0.77),4.035(0.74),4.200(1.49),4.208(1.74),4.215(3.06),4.226(3.77),4.244(3.17),4.262(1.67),4.272(3.07),4.378(1.46),4.423(3.23),5.661(1.18),5.673 (2.87),5.685(1.15),5.760(2.67),6.898(1.69),6.915(1.84),7.065(1.54),7.082(2.08),7.084(1.93),7.103(1.84),7.133(2.37),7.149(3.09),7.153(2.79),7.210(1.55),7.217(0.51),7.222(1.37),7.227(2.17),7.231(1.42),7.236(3.76),7.240(1.80),7.244(2.47),7.247(2.69),7.254(3.32),7.262(2.11),7.264(1.94),7.271(1.03),7.275(0.72),7.370(1.36),7.391(2.53),7.410(2.09),7.451(2.51),7.472(1.44),7.483(0.47),7.487(0.66),7.500(1.51),7.504(1.39),7.512(1.63),7.518(3.25),7.524(1.63),7.531(1.49),7.535(1.62),7.549(0.68),7.552(0.47),7.704(1.83),7.724(1.69),7.861(1.46),7.868(0.85),7.879(1.54),7.884(1.25),8.219(1.29),8.224(1.26),8.241(1.17),8.244(1.22),10.880(2.67)。
中間物1-163 7-{3-[(苯甲氧基)甲基]-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-{3-[(苯甲氧基)甲基]-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3- (萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.35g，2.24mmol)於DMF(29ml)中的溶液中添加碳酸銫(3.64g，11.2mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1-1；677mg，2.68mmol)且反應物在室溫下攪拌1天且隨後在40℃攪拌8小時。處理時，將反應混合物傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(1.2g)。
中間物1-164 7-{3-[(苯甲氧基)甲基]-5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向7-{3-[(苯甲氧基)甲基]-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.22g，1.57mmol)於二氯甲烷(29ml)中的溶液中添加三苯膦(991mg，3.78mmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(1.15g，3.46mmol)且在室溫下攪拌反應物2小時。處理時，在減壓 下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，12%→55%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(410mg)。
中間物1-165 7-{3-[(苯甲氧基)甲基]-5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃向7-{3-[(苯甲氧基)甲基]-5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(410mg，489μmol)於甲醇(9.0ml)中的溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(9.1ml，4.0M，36mmol)，且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物1-166 (外消旋)-11-[(苯甲氧基)甲基]-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向7-{3-[(苯甲氧基)甲基]-5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(380mg)於DMF(49ml)中的溶液中添加碳酸銫(800mg，2.45mmol)且反應物在65℃攪拌24小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(270mg)。
中間物1-167 7-{3-[(苯甲氧基)甲基]-1-甲基-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向7-{3-[(苯甲氧基)甲基]-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-162；1.35g，2.24mmol)於THF(30ml)中的溶液中添加氫化鈉(224mg，60%純度，5.59mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。將反應物冷卻至0℃且添加烯丙基溴化物(480μl，5.6mmol)於THF(1ml)中的溶液。在室溫下攪拌混合物4天。處理時，添加氯化鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾混合物。在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(995mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.234(4.69),1.252(10.46),1.270(4.71),2.209(0.87),2.226(1.19),2.245(0.93),2.323(0.43),2.327(0.60),2.332(0.41),2.518(2.59),2.523(1.82),2.665(0.43),2.669(0.60),2.674(0.43),3.307(1.15),3.752(1.55),3.757(0.59),3.771(0.57),3.786(0.73),3.790(1.24),3.794(0.74),3.800(0.79),3.804(1.28),3.807(0.74),3.832(0.75),3.836(1.27),3.840(0.78),3.845(0.80),3.849(1.26),3.853(0.75),3.865(0.57),3.868(0.63),3.872(0.46),3.882(0.94),3.892(16.00),3.905(0.52),4.071(1.95),4.101(2.80),4.108(1.27),4.147(1.16),4.151(1.22),4.170(1.58),4.198(4.40),4.213(3.41),4.216(4.40),4.230(5.86),4.233(4.31),4.248(1.03),4.251(0.87),4.258(1.72),4.269(3.39),4.292(2.93),4.296(3.82),4.323(2.13),4.326(1.52),4.395(0.74),4.478(0.58),4.490(0.69),4.674(1.32),4.677(1.31),4.700(1.64),4.703(1.99),4.716(0.82),4.754(0.72),4.764(0.80),4.997(0.52),5.000 (1.17),5.005(1.39),5.009(0.64),5.026(1.83),5.031(2.54),5.035(1.92),5.039(0.52),5.069(0.68),5.073(1.62),5.078(1.47),5.082(0.52),5.409(0.60),5.423(0.45),5.435(0.61),5.440(0.42),5.453(0.60),5.465(0.43),5.478(0.54),5.691(0.48),5.704(1.01),5.716(0.78),5.730(1.04),5.734(0.52),5.744(0.56),5.747(0.98),5.760(0.70),5.773(0.85),5.787(0.41),6.886(1.68),6.904(1.79),6.941(1.62),6.947(1.92),6.956(2.18),6.965(2.02),7.020(1.50),7.024(1.57),7.038(2.29),7.041(2.10),7.095(2.05),7.115(2.16),7.133(1.43),7.137(0.73),7.147(7.13),7.153(5.13),7.161(2.89),7.163(3.15),7.169(0.69),7.172(0.64),7.328(0.41),7.366(1.37),7.386(2.46),7.405(1.98),7.454(2.38),7.474(1.42),7.504(0.49),7.515(1.71),7.519(2.13),7.529(2.63),7.537(1.89),7.539(2.11),7.542(1.90),7.554(0.51),7.796(1.73),7.799(1.77),7.815(1.62),7.818(1.57),7.865(1.37),7.868(0.93),7.878(1.03),7.882(0.89),7.888(1.16),8.242(1.22),8.253(0.97),8.266(1.09)。
中間物1-168 (外消旋)-(E/Z)-3-[(苯甲氧基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-{3-[(苯甲氧基)甲基]-1-甲基-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(996mg，1.46mmol)於二氯甲烷(19ml)中的溶液用氬氣淨化若干次。添加(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(124mg，146μmol)(Grubbs第2代催化劑)且在室溫下攪拌反應物3天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物兩次，得到標題化合物(710mg)。
中間物1-169 (外消旋)-3-(羥基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
(外消旋)-(E/Z)-3-[(苯甲氧基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(200mg，305μmol)及Pd/C(32.4mg，10wt-% Pd，30.5μmol)於乙醇(5.3ml)中的懸浮液在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌4天。處理時，經由矽藻土墊過濾混合物。殘餘物用乙醇及乙酸乙酯洗滌，且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，0%→40%二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(160mg)。
中間物1-170 (4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
在0℃向4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(5.00g，22.8mmol，CAS 1328640-39-6)於THF(170ml)中的溶液中添加氫化鋰鋁於THF(11ml，2.0M，23mmol)中的溶液且在0℃攪拌混合物60分鐘。處理時，逐滴添加水(1ml)，隨後添加2M氫氧化鈉溶液(1ml)且再次添加水(1ml)。混合物經由矽藻土墊過濾。用二氯甲烷洗滌殘餘物且在減壓下濃縮濾液。用二氯甲烷濕磨殘餘物，得到標題化合物(3.85g)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=191[M+H]+
中間物1-171 7-[5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-4；9.93g，19.9mmol)及(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(3.80g，19.9mmol)於1,4-二噁烷(260ml)中的溶液中添加2M碳酸鉀水溶液(30ml，2.0M，60mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(3.25g，3.98mmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃攪拌反應物24小時。處理時，過濾反應混合物且用二氯甲烷洗滌殘餘物。在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(8.1g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.54min；MS(ESIpos)：m/z=484[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.066(16.00),1.270(0.72),1.288(1.61),1.306(0.73),3.160(1.60),3.173(1.64),3.939(2.89),3.951(2.36),4.194(0.49),4.262(0.66),4.279(0.65),4.474 (0.46),4.485(0.44),7.517(0.48),7.584(0.98)。
中間物1-172 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.20g，2.48mmol)於DMF(32ml)中的溶液中添加碳酸銫(4.04g，12.4mmol)，且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1-1；626mg，2.48mmol)且在室溫下攪拌反應物5天。處理時，過濾反應混合物且在減壓下濃縮殘餘物。藉由急驟層析純化粗產物兩次(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→5%甲醇；隨後為二氯甲烷/甲醇梯度，2%→5%甲醇)，得到標題化合物(1.0g)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=655[M+H]+
中間物1-173 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.00g，1.53mmol)於二氯甲烷(28ml)中的溶液中添加三苯膦(961mg，3.67mmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(1.11g，3.36mmol)且在0℃攪拌反應物5小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且粗產物(1.1g)不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物1-174 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃向7-[5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.00 g，1.39mmol)於甲醇(25ml)中的溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(24ml，4.0M，98mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且粗產物(950mg)不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物1-175 (外消旋)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(950mg)於DMF(100ml)中的溶液中添加碳酸銫(2.37g，7.26mmol)且在65℃攪拌反應物17小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且藉由急驟層析純化殘餘物兩次(Biotage SNAP濾柱NH2二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→5%甲醇；隨後為己烷/乙酸乙酯梯度，7%→100%乙酸乙酯)，得到標題化合物(430mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.73min；MS(ESIpos)：m/z=537[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.253(4.59),1.270(10.02),1.288(4.67),1.541(1.32),1.880(0.45),1.899(0.43),1.907(0.49),1.919(0.51),2.178(13.23),2.203(1.23),2.220(0.41),2.304 (0.42),2.318(0.80),2.327(0.84),2.338(0.49),2.355(0.51),2.518(1.48),2.523(0.99),2.888(0.40),3.046(1.69),3.082(1.83),3.239(0.65),3.254(0.65),3.273(1.06),3.291(0.46),3.350(1.07),3.369(0.62),3.383(0.65),3.640(1.76),3.676(1.58),3.789(0.46),3.804(0.73),3.825(0.54),3.839(0.42),3.877(16.00),4.165(1.50),4.180(3.14),4.193(1.78),4.201(0.85),4.210(0.71),4.220(2.20),4.238(3.11),4.257(2.11),4.266(0.61),4.274(0.54),4.284(0.56),4.376(0.43),4.387(0.93),4.398(0.50),4.412(0.47),4.424(0.86),5.759(1.46),6.873(1.89),6.891(2.02),6.936(1.30),6.939(1.52),6.953(2.53),6.956(2.42),6.987(2.15),7.006(2.41),7.024(1.27),7.365(7.19),7.382(2.55),7.402(1.98),7.444(2.69),7.465(1.52),7.483(0.42),7.487(0.59),7.500(1.46),7.504(1.35),7.512(1.55),7.518(3.16),7.524(1.61),7.531(1.45),7.535(1.59),7.549(0.62),7.552(0.42),7.714(1.78),7.717(1.91),7.734(1.69),7.737(1.67),7.856(1.58),7.863(0.87),7.875(1.52),7.880(1.32),8.182(1.33),8.187(1.34),8.206(1.29)。
中間物1-176 N-(3-溴丙基)苯胺
向苯胺(2.0g，21.4mmol，1.0eq)於DMF(12.0mL)中的溶液中添加碳酸鉀(5.9g，42.8mmol，2.0eq)及1,2-二溴丙烷(4.3g，21.4mmol，1.0eq)。在70℃攪拌混合物2小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(80 ml)稀釋。有機層用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/己烷=1/5)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.7g)。
MS：m/z=214[M+H]+。
中間物1-177 1-(3-苯胺基丙基)-7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-39；0.1g，0.2mmol，1.0eq)於DMF(3.0mL)中的溶液中添加碳酸銫(0.2g，0.6mmol，3.0eq)。在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加N-(3-溴丙基)苯胺(66.0mg，0.3mmol，1.5eq)且在25℃攪拌混合物17小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/1，含有3%甲醇)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(60.0mg)。
MS：m/z=631[M+H]+。
中間物1-178 1-(3-苯胺基丙基)-7-[5-(溴甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃下，向1-(3-苯胺基丙基)-7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(60.0mg，0.095mmol，1.0eq)於二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中添加三苯膦(60.0mg，0.23mmol，2.4eq)。在0℃攪拌混合物10分鐘，隨後添加四溴甲烷(69.4mg，0.21mmol，2.2eq)於二氯甲烷(0.5ml)中的溶液。所得混合物在室溫下攪拌18小時，濃縮，得到粗標題化合物，其直接用於下一步驟。
MS：m/z=693[M+H]+。
中間物1-179 (外消旋)-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-7-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向粗1-(3-苯胺基丙基)-7-[5-(溴甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(約0.095mmol，1.0eq)於DMF (11.0mL)中的溶液中添加碳酸銫(155mg，0.47mmol，5.0eq)。所得混合物在65℃攪拌16小時，冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。接著使殘餘物分配於乙酸乙酯與己烷(1/1，25mL)之混合物與水(10mL)之間。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/2)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(34.0mg)。
MS：m/z=613[M+H]+。
中間物1-180 N-(3-溴丙基)-4-(嗎啉-4-基)苯胺
向4-(嗎啉-4-基)苯胺(2.0g，21.4mmol，1.0eq)於DMF(12.0mL)中的溶液中添加碳酸鉀(5.9g，42.8mmol，2.0eq)及1,3-二溴丙烷(4.3g，21.4mmol，1.0eq)。在70℃攪拌混合物2小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(80mL)稀釋，用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/己烷=1：5)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.7g)。
MS：m/z=299[M+H]+。
中間物1-181 7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-(3-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}丙基)-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-39；0.1g，0.2mmol，1.0eq)於DMF(3.0mL)中的溶液中添加碳酸銫(200mg，0.6mmol，3.0eq)。在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加N-(3-溴丙基)-4-(嗎啉-4-基)苯胺(66.0mg，0.3mmol，1.5eq)且在25℃攪拌混合物17小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/1，含有3%甲醇)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(60.0mg)。
MS：m/z=716[M+H]+。
中間物1-182 7-[5-(溴甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-(3-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}丙基)-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃下，向7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-(3-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}丙基)-3-[3-(1-萘氧基)丙基}1H-吲哚-2-甲酸乙酯(60.0mg，0.084mmol，1.0eq)於二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中添加三苯膦(60.0mg，0.23mmol，2.4eq)。在0℃攪拌混合物10分鐘，隨後添加四溴甲烷(69.4mg，0.21mmol，2.5eq)於二氯甲烷(0.5ml)中的溶液。所得混合物在室溫下攪拌18小時，濃縮，得到粗標題化合物，其直接用於下一步驟。
MS：m/z=778[M+H]+。
中間物1-183 (外消旋)-9,11-二甲基-7-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向粗7-[5-(溴甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-(3-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}丙基)-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.084mmol，1.0eq)於DMF(11.0mL)中的溶液中添加碳酸銫(0.155g，0.47mmol，5.0eq)。所得混合物在65℃攪拌16小時，冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。接著使殘餘物分配於乙酸乙酯與己烷(1/1，25mL)之混合物與水 (10mL)之間。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/二氯甲烷為1/2)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(40mg，68%)。
MS：m/z=698[M+H]+。
中間物1-184 N-(2-溴乙基)苯胺
向苯胺(2.0g，21.4mmol，1.0eq)於DMF(12.0mL)中的溶液中添加碳酸鉀(5.9g，42.8mmol，2.0eq)及1,2-二溴乙烷(4.3g，21.4mmol，1.0eq)。在70℃攪拌混合物2小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(80mL)稀釋，用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/己烷=1/5)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物(0.40g，9%)。
MS：m/z=200[M+H]+。
中間物1-185 1-(2-苯胺基乙基)-7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]- 1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-39；0.11g，0.22mmol，1.0eq)於DMF(3mL)中的溶液中添加碳酸銫(0.22g，0.66mmol，3.0eq)。在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加N-(2-溴乙基)苯胺(66.4mg，0.33mmol，1.5eq)且在35℃攪拌混合物17小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/1，含有2%甲醇)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(25.0mg，18%)。
MS：m/z=617[M+H]+。
中間物1-186 1-(2-苯胺基乙基)-7-[5-(溴甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-(2-苯胺基乙基)-7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(25.0mg，0.04mmol，1.0eq)於二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中添加三苯膦(25.5mg，0.97mmol，2.4eq)。在0℃攪拌混合物10分鐘，隨後添加四溴甲烷(29.4mg，0.89mmol，2.2eq)於二氯甲烷(0.5ml)中的溶液。所得混合物在室溫下攪拌18小時，濃縮，得到粗標題化合物，其直接用於下一步驟。
MS：m/z=679[M+H]+。
中間物1-187 (外消旋)-8,10-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-6-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[3',4'：6,7][1,4]二氮雜環壬烯并[8,9,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向1-(2-苯胺基乙基)-7-[5-(溴甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(約0.04mmol，1.0eq)於DMF(11mL)中的溶液中添加碳酸銫(65.0mg，0.2mmol，5.0eq)。所得混合物在65℃攪拌16小時，冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。接著使殘餘物分配於乙酸乙酯與己烷(1/1，25.0mL)之混合物與水(10.0mL)之間。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(儀器：Varian SD-200；管柱：Phenomenex Luna 10μ 250x21.6mm；溶離劑A：水+0.1%三氟乙酸，溶離劑B：乙腈+0.1%三氟乙酸；梯度：0.0min 95% A→30.0min 0% A→32.0min 0% A→35min 95% A→36.0min 95% A(停止)；流量20ml/min；溫度：室溫℃；偵測器Varian可變波長UV偵測器)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.5mg)。
MS：m/z=599[M+H]+。
中間物1-188 4-溴-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向甲醇(5.0mL)中添加鈉(0.18g，7.66mmol，5.0eq)。在室溫下攪拌混合物直至所有鈉均已反應為止。添加4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物1-5；0.50g，1.53mmol，1.0eq)。在室溫下攪拌混合物2.0小時，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/己烷=1/5)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.21g，49.5%)。
MS：m/z=277[M+H]+。
中間物1-189 [4-溴-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲醇
在0℃下，向4-溴-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.20g，0.72mmol，1.0eq)於THF(5.0mL)中的溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(2N，於THF中，0.36mL，0.72mmol，1.0eq)。所得混合物在0℃攪拌20分鐘。逐滴添加水(0.1mL)，隨後添加10%氫氧化鈉水溶液(0.1mL)且再次添加水(0.1mL)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘且接著通過矽藻土墊。濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.17g，100%)，其直接用於下一步驟。
MS：m/z=235[M+H]+。
中間物1-190 7-[5-(羥甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將碳酸鈉(0.30g，2.8mmol，4.0eq)、水(1.5mL)及[4-溴-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲醇(0.17g，0.72mmol，1.0eq)添加至3-[3-(1-萘氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-4；0.36g，0.72mmol，1.0eq)於二噁烷(4mL)中之溶液中。將混合物脫氣三次。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh3)4；65.0mg，0.056mmol，8.0mol%)。將混合物再脫氣三次，在80℃攪拌12小時且冷卻至室溫。反應混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/1至2/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.15g，39.5%)。
MS：m/z=528[M+H]+。
中間物1-191 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(羥甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.15g，0.27mmol，1.0eq)於DMF(3.0mL)中的溶液中添加碳酸銫(0.36g，1.10mmol，4.0eq)。在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1-1；83.2mg，0.33mmol，1.2eq)。混合物在35℃下攪拌8.0小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/己烷=1/1至2/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.10g，52.1%)。
MS：m/z=699[M+H]+。
中間物1-192 7-[5-(溴甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-3- (甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.10g，0.14mmol，1.0eq)於二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中添加三苯膦(0.18g，0.68mmol，4.8eq)。在0℃下攪拌混合物10分鐘，隨後添加四溴甲烷(0.21g，0.63mmol，4.4eq)於二氯甲烷(1ml)中的溶液。所得混合物在室溫下攪拌18小時，濃縮，且粗標題化合物直接用於下一步驟。
MS：m/z=761[M+H]+。
中間物1-193 7-[5-(溴甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃向粗7-[5-(溴甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.14mmol)於甲醇(2.0mL)中的溶液中添加HCl之二噁烷溶液(4N，2.0mL)。在室溫下攪拌混合物2小時且接著濃縮，得到粗標題化合物，其直接用於下一步驟。
MS：m/z=661[M+H]+。
中間物1-194 (外消旋)-11-(甲氧基甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向粗7-[5-(溴甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(0.14mmol，1.0eq)於DMF(11.0mL)中的溶液中添加碳酸銫(0.23g，0.71mmol，5.0eq)。所得混合物在30℃攪拌16小時，冷卻至室溫且在減壓下濃縮。接著使殘餘物分配於乙酸乙酯與己烷(1/1，25.0mL)之混合物與水(10.0mL)之間。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/1)純化殘餘物，得到呈淡褐色油狀之標題化合物(35.0mg，42.2%(經歷最後三個步驟))(約90%純度)。
MS：m/z=581[M+H]+。
中間物1-195 N-(3-溴丙基)-4-碘苯胺
向4-碘苯胺(1.0g，4.6mmol，1.0eq)於DMF(6.0mL)中的溶液中添加碳酸銫(3.0g，9.1mmol，2.0eq)及1,3-二溴丙烷(0.9g，4.6mmol，1.0eq)。在70℃攪拌混合物12.0小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(60mL)稀釋，用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/己烷=1/5)純化粗產物，得到呈淡褐色 油狀之標題化合物(0.5g，32.0%)。
MS：m/z=340[M+H]+。
中間物1-196 7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(4-碘苯基)胺基]丙基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-39；0.41g，0.82mmol，1.0eq)於DMF(8.0mL)中的溶液中添加碳酸銫(1.1g，3.3mmol，4.0eq)。在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加N-(3-溴丙基)-4-碘苯胺(0.42g，1.2mmol，1.5eq)且在室溫下攪拌混合物17小時，且接著用乙酸乙酯(40mL)稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/1，含有2%甲醇)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.30g，48.2%)。
MS：m/z=757[M+H]+。
中間物1-197 7-[5-(溴甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(4-碘苯基)胺基]丙基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(4-碘苯基)胺基]丙基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.3g，0.4mmol，1.0eq)於DCM(6.0mL)中的溶液中添加PPh3(0.25g，0.95mmol，2.4eq)。在0℃下攪拌混合物10分鐘，隨後添加四溴甲烷溶液(0.29g，0.87mmol，2.2eq)。所得混合物在室溫下攪拌18小時，濃縮，得到粗標題化合物，其直接用於下一步驟。
MS：m/z=819[M+H]+。
中間物1-198 (外消旋)-7-(4-碘苯基)-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(溴甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(4-碘苯基)胺基]丙基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(約0.4mmol，1.0eq)於DMF(40.0mL)中的溶液中添加碳酸銫(0.65g，1.98mmol，5.0eq)。所 得混合物在60℃攪拌16小時，冷卻至室溫且在減壓下濃縮。接著使殘餘物分配於乙酸乙酯(35.0mL)與水(10.0mL)之混合物之間。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(150mg，50.4%(經歷最後兩個步驟))。
MS：m/z=739[M+H]+。
中間物1-199 (外消旋)-7-{4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基}-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
將(外消旋)-7-(4-碘苯基)-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(0.15g，0.2mmol，1.0eq)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(45.4mg，0.24mmol，1.2eq)及2-甲基丙-2-酸鈉(28.8mg，0.3mmol，1.5eq)於二噁烷中的懸浮液脫氣三次。添加CyJohnPhos((聯苯-2-基(二環己基)膦)(7.0mg，0.02mmol，0.1eq)及乙酸鈀(II)(2.2mg，0.01mmol，5 mol%)。將混合物脫氣三次，在80℃攪拌16小時，且接著冷卻至室溫。反應混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且接著過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(51mg，32.1%)。
MS：m/z=797[M+H]+。
中間物1-200 (外消旋)-7-{4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯基}-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向(外消旋)-7-{4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基}-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(50mg，0.06mmol，1.0eq)於甲醇(1mL)中的溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液(1mL)。在室溫下攪拌混合物2小時，濃縮且高真空乾燥。向含有殘餘物(0.06mmol)之二氯甲烷(2.0mL)中添加二異丙基乙胺(41mg，0.3mmol，5.0eq)。在0℃下攪拌混合物10分鐘。添加N,N-二甲基胺磺醯氯(11mg，0.075mmol，1.2eq)於二氯甲 烷(0.5mL)中的溶液。在室溫下攪拌混合物15小時，濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(41mg，81%)。
MS：m/z=804[M+H]+。
中間物1-201 (外消旋)-7-{4-[4-(乙磺醯基)哌嗪-1-基]苯基}-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向(外消旋)-7-{4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基}-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-199；49mg，0.06mmol，1.0eq)於甲醇(1mL)中的溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液(1mL)。在室溫下攪拌混合物2小時，濃縮且高真空乾燥。向殘餘物於二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中添加二異丙基乙胺(41mg，0.3mmol，5.0eq)。在0℃下攪拌混合物10分鐘。添加乙磺醯氯(11mg，0.086mmol，1.4eq)於二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。在室溫下攪拌混合物15小時，且接著濃縮。藉由 縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(35mg，72.8%)。
MS：m/z=789[M+H]+。
中間物1-202 4-溴-5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.3g，1.78mmol，1.0eq，CAS 5744-51-4)於1,2-二氯乙烷(5.5mL)中的溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(0.67g，3.75mmol，2.1eq)，隨後添加過氧化苯甲醯(0.056g，0.23mmol，13mol%)。在回流下攪拌混合物16小時，濃縮且接著分配於乙酸乙酯(30mL)與水(10mL)之間。分離有機層，用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/己烷=1/5)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.32g，55.6%)。
MS：m/z=325[M+H]+.
中間物1-203 4-(4-{[4-溴-3-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向4-(4-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.29g，1.0mmol，1.05eq，CAS 158985-25-2)於DMF(3.0mL)中的溶液中添加碳酸鉀(0.41g，3.0mmol，3.0eq)。在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加4-溴-5-(溴甲基)- 1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.32g，0.98mmol，1.0eq)之混合物。在室溫下攪拌混合物2.0小時，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/己烷=1/5至1/1)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物(0.29g，55.9%)。
MS：m/z=523[M+H]+。
中間物1-204 4-溴-5-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
4-(4-{[4-溴-3-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.29g，0.56mmol，1.0eq)在0℃下用2N HCl之甲醇溶液(3.0mL，10eq)處理2.0小時。濃縮混合物且高真空乾燥，得到0.26g黃色固體殘餘物。在0℃下，將二異丙基乙胺(0.36g，2.8mmol，5.0eq)添加至殘餘物於二氯甲烷(10mL)中的懸浮液中。攪拌混合物10分鐘。向混合物中添加N,N-二甲基胺磺醯氯(0.10g，0.67mmol，1.2eq)。
接著在室溫下攪拌混合物16小時。添加水(10mL)且分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/5)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.25g，84.2%)。
MS：m/z=531[M+H]+。
中間物1-205 4-(4-{[4-溴-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)-N,N-二甲 基哌嗪-1-磺醯胺
在0℃下向4-溴-5-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.25g，0.48mmol，1.0eq)於THF(3.0mL)中的溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(2N，於THF中，0.24mL，0.48mmol，1.0eq)。所得混合物在0℃攪拌20.0分鐘。逐滴添加水(0.1mL)，隨後添加10% NaOH水溶液(0.1mL)及水(0.1mL)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，通過矽藻土墊。濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.23g，100%)，其直接用於下一步驟。
MS：m/z=488[M+H]+。
中間物1-206 7-[5-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將碳酸鈉(0.20g，1.92mmol，4.0eq)、水(1.2mL)及4-(4-{[4-溴-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)-N,N-二甲基哌嗪-1-磺醯胺(0.23g，0.48mmol，1.0eq)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見 中間物1-4；240.0mg，0.48mmol，1.0eq)於二噁烷(4mL)中的溶液中。將混合物脫氣三次。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh3)4；44.0mg，0.038mmol，8.0mol%)。將混合物再脫氣三次，在80℃攪拌12小時且冷卻至室溫。反應混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/1至2/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.17g，45.3%)。
MS：m/z=781[M+H]+。
中間物1-207 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.17mmol，0.22mmol，1.0eq)於DMF(3.0mL)中的溶液中添加碳酸銫(0.35g，1.09mmol，5.0eq)。在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1-1；55.0mg，0.22mmol，1.0eq)。混合物在35℃下攪拌8.0小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/己烷=1/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.106g， 51.1%)。
MS：m/z=952[M+H]+。
中間物1-208 7-[3-(溴甲基)-5-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃下，向1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.17g，0.17mmol，1.0eq)於二氯甲烷(4.0mL)中的溶液中添加三苯膦(0.17g，0.63mmol，3.6eq)。在0℃攪拌混合物10分鐘，隨後添加四溴甲烷(0.19g，0.57mmol，3.3eq)於二氯甲烷(1ml)中的溶液。所得混合物在室溫下攪拌18小時，濃縮，且粗標題化合物直接用於下一步驟。
MS：m/z=1014[M+H]+。
中間物1-209 7-[3-(溴甲基)-5-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃向含有粗7-[3-(溴甲基)-5-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.17mmol)的甲醇(2.0mL)中添加HCl之二噁烷溶液(4N，2.0mL)。在室溫下攪拌混合物2小時且接著濃縮，得到粗標題化合物，其直接用於下一步驟。
MS：m/z=914[M+H]+。
中間物1-210 (外消旋)-11-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-7,10-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向粗7-[3-(溴甲基)-5-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(155mg，0.17mmol，1.0eq)於DMF(18.0mL)的溶液中添加碳酸銫(0.28g，0.85mmol，5.0eq)。所得混合物在65℃攪拌 16小時，冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。接著使殘餘物分配於乙酸乙酯與己烷(1/1，25.0mL)之混合物與水(10.0mL)之間。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(儀器：Varian SD-200；管柱：Phenomenex Luna 10μ 250x21.6mm；溶離劑A：水+0.1%三氟乙酸，溶離劑B：乙腈+0.1%三氟乙酸；梯度：0.0min 95% A→30.0min 0% A→32.0min 0% A→35min 95% A→36.0min 95% A(停止)；流量20ml/min；溫度：室溫℃；偵測器Varian可變波長UV偵測器)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(60.6mg，41.7%(經歷最後三個步驟))。
MS：m/z=834[M+H]+.
中間物1-211 3-(乙醯氧基甲基)-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向4-溴-5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物1-202；1.20g，3.70mmol，1.00eq)於DMF(10mL)中的溶液中添加乙酸鈉(3.03g，37.0mmol，10.0eq)。將懸浮液加熱至80℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。分離有機相，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯=3：2)純化殘餘物，得到標題化合物(810mg)。
中間物1-212 4-溴-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
3-(乙醯氧基甲基)-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(810mg，2.66 mmol，1.0eq)於甲醇(3mL)中的溶液在室溫下用甲醇鈉(288mg，5.33mmol，2.0eq)處理隔夜。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯稀釋，且用2N HCl水溶液酸化至pH 5。分離有機相，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(520mg)。
中間物1-213 4-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
向4-溴-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(520mg，2.41mmol，1.0eq)於DMF(5mL)中的溶液中添加第三丁基(氯)二甲基矽烷(726mg，4.81mmol，2.0eq)及二異丙基乙胺(1.99mL，12.1mmol，5.0eq)。在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯稀釋，且用鹽水洗滌。分離有機相，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物(820mg)。
中間物1-214 [4-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲醇
4-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(820mg，2.36mmol，1.0eq)於THF(5mL)中的溶液在0℃用硼烷(2.0M於THF中，4.71mL，9.42mmol，4.0eq)處理。將反應物升溫至室溫且加熱至回流2小時。將反應混合物冷卻至0℃且添加甲醇以淬滅反應。濃縮之後，藉由急驟管柱層析(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯=1：1)純化殘 餘物，得到標題化合物(430mg)。
中間物1-215 7-[3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-4；660mg，1.32mmol，1.00eq)、[4-溴-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲醇(442mg，1.32mmol，1.00eq)、肆(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh3)4；153mg，0.132mmol，0.100eq)及碳酸鈉(700mg，6.60mmol，5.00eq)於二噁烷/水(15/3mL)中的混合物脫氣3次且再填充氮氣。將反應混合物加熱至90℃隔夜。冷卻反應混合物至室溫。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機相，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙酸乙酯=1：1)純化殘餘物，得到標題化合物(365mg)。
中間物1-216 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(365mg，0.582mmol，1.0eq)於DMF(10mL)中的溶液中添加(3-溴-丙基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1-1；292mg，1.16mmol，2.0eq)及碳酸銫(759mg，2.33mmol，4.0eq)。在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。分離有機相，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型TLC(二氧化矽，DCM二氯甲烷/乙酸乙酯=1：1+1%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(298mg)。
MS：m/z=799(M+H)。
中間物1-217 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-5-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(298mg，0.373mmol，1.0eq)於二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加二異丙基乙胺(185μL，1.12mmol，3.0eq)及甲基磺醯氯(64mg，0.561mmol，1.5eq)。使反應物溫熱至室溫且攪拌2小時。濃縮混合物且藉由急驟管柱層析(二氧化矽，二氯甲烷/乙酸乙酯=2：1)純化殘餘物，得到標題化合物(240mg)。
MS：m/z=877(M+H)。
中間物1-218 7-[5-(氯甲基)-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-5-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(240mg)的溶液在室溫下用HCl/二噁烷(4.0M，10mL)處理1小時。將反應物濃縮至乾燥。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物1-219 (外消旋)-11-(羥甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫 吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(氯甲基)-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(165mg，0.274mmol，1.0eq)於DMF(10mL)的溶液中添加碳酸銫(357mg，1.10mmol，4.0eq)。在室溫下攪拌反應物隔夜。過濾混合物且濃縮濾液至乾燥。藉由製備型HPLC(儀器：Varian SD-200；管柱：Phenomenex Luna 10μ 250x21.6mm；溶離劑A：水+0.1%三氟乙酸，溶離劑B：乙腈+0.1%三氟乙酸；梯度：0.0min 95% A→30.0min 0% A→32.0min 0% A→35min 95% A→36.0min 95% A(停止)；流量20ml/min；溫度：室溫℃；偵測器Varian可變波長UV偵測器)純化殘餘物，得到標題化合物(51mg)。
中間物1-220 (外消旋)-11-(氯甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向(外消旋)-11-(羥甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(42mg，0.074mmol，1.0eq)於二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加二異丙基乙胺(61μL，0.37mmol，5.0eq)及甲基磺醯氯(17mg，0.15mmol，2.0eq)。使反應混合物溫熱至室溫且攪拌2小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(二氧化矽，二氯甲烷/乙酸乙酯=1：1)純化殘餘物，得到標題化合物(39mg)。
MS：m/z=585(M+H)。
中間物1-221 (外消旋)-7,9-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-11-{[4-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯氧基]甲基}-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向(外消旋)-11-(氯甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]- 4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(39mg，0.067mmol，1.0eq)及1-(4-羥基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(25mg，0.13mmol，2.0eq；CAS-編號：859538-51-5)於DMF(1mL)中的溶液中添加碳酸銫(109mg，0.341mmol，5.0eq)。在40℃攪拌反應物2小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。分離有機相且濃縮至乾燥。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物1-222 2-[2-(2-溴-3-甲基苯基)亞肼基]己二酸
在-5℃向包含2-溴-3-甲基苯胺(25.4g，137mmol；CAS編號：54879-20-8)、水(61mL)及濃鹽酸(110mL，37%於水中)的混合物中緩慢添加亞硝酸鈉(9.71g，141mmol)於水(36mL)中的溶液，使溫度保持在0℃。在0℃將此混合物緩慢添加至2-側氧基環戊烷甲酸乙酯(19mL，130mmol；CAS編號：611-10-9)於氫氧化鉀(190mL，4.0M於水中，780mmol)中的溶液中。在室溫下攪拌反應物隔夜，添加濃鹽酸(105mL，37%於水中)且繼續攪拌1小時。過濾沈澱物，用水洗滌，再溶解於碳酸氫鈉飽和水溶液中且濾出未溶解的組分。向濾液中添加濃鹽酸直至達成pH2。藉由過濾分離沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(28.3g，60%產率)。
MS：m/z=343[M+H]+。
中間物1-223 7-溴-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向2-[2-(2-溴-3-甲基苯基)亞肼基]己二酸(28.2g，82.3mmol)於乙醇(720mL)中的溶液中添加濃硫酸(180mL)且在90℃攪拌混合物隔夜。濃縮之後，添加二氯甲烷，有機層用水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽750g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到標題化合物以及3-(7-溴-6-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯之7：3混合物(18.9g，64%產率)。
MS：m/z=382[M+H]+。
中間物1-224 3-[7-溴-2-(乙氧基羰基)-6-甲基-1H-吲哚-3-基]丙酸
在80℃將7-溴-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯與3-(7-溴-6-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯之7：3混合物(18.9g，52.4mmol)溶解於冰乙酸(170mL)中。添加鹽酸(23mL，37%於水中，270mmol)且在80℃加熱混合物3小時。冷卻至室溫後，添加水(230mL)，收集沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物以及3-(7-溴-6-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸之7：3混合物(15.5g，89%產率)。
MS：m/z=354[M+H]+。
中間物1-225 7-溴-3-(3-羥基丙基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將3-[7-溴-2-(乙氧基羰基)-6-甲基-1H-吲哚-3-基]丙酸與3-(7-溴-6-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸之7：3混合物(15.5g，46.6mmol)於THF(110mL)中的溶液冷卻至-25℃。歷經1小時添加硼烷(61mL，1.0M於THF中，61mmol)，使混合物溫熱至室溫且繼續攪拌1.5小時。添加甲醇(50mL)，濃縮混合物且藉由重複Biotage(Biotage SNAP濾柱二氧化矽750g，乙酸乙酯：正己烷)純化，得到標題化合物8.49g(57%產率)。
MS：m/z=340[M+H]+。
中間物1-226 7-溴-3-(3-溴丙基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將包含7-溴-3-(3-羥基丙基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(20.2g，59.4mmol)、四溴甲烷(78.8g，237mmol)、吡啶(19mL)、二氯甲烷(140mL)及乙腈(340mL)的混合物冷卻至0℃。添加三苯膦(62.3g，237mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。移除二氯甲烷，濾出沈澱物且濃縮濾液。藉由重複急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽750g，乙酸乙酯：二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(7.76g，87%產率)。
MS：m/z=402[M+H]+。
中間物1-227 7-溴-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向萘-1-酚(3.32g，23.0mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(35mL)中的溶液中添加碳酸鉀(3.18g，23.0mmol)，隨後添加7-溴-3-(3-溴丙基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(7.74g，19.2mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(70mL)中的溶液。混合物在50℃下攪拌2.5天，傾入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽750g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(7.76g，87%產率)。
MS：m/z=466[M+H]+。
中間物1-228 6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-溴-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.50g，5.36mmol)於1,4-二噁烷(35mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.72g，10.7mmol)及乙酸鉀(2.10g，21.4mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(876mg，1.07mmol；與二氯甲烷複合)且在85℃攪拌混合物隔夜。冷卻後，將混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽340g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(1.65g，60%產率)。
MS：m/z=514[M+H]+。
中間物1-229 7-[3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向4-(4-{[4-溴-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧基}苯基-N,N-二甲基哌嗪-1-磺醯胺(參見中間物1-22；1.42g，90%純度，2.62mmol)於1,4-二噁烷(28mL)中的溶液中添加含有6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.57g，90%純度，2.75mmol)、氯化鋰(222mg，5.23mmol)及 碳酸鈉(1.11g，10.5mmol)的水(7.0mL)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(605mg，523μmol)且在120℃、在微波照射下攪拌混合物11小時。冷卻後，添加二氯甲烷及甲醇，有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽340g，乙醇：二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(655mg，31%產率)。
MS：m/z=795[M+H]+。
中間物1-230 7-[3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50.0mg，62.9μmol)於N,N-二甲基乙醯胺(1.3mL)中的溶液中添加碳酸銫(77.9mg，239μmol)、碘化四丁銨(5.11mg，13.8μmol)及4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(30.4mg，164μmol)。在微波照射下、在120℃下攪拌混合物1小時。冷卻後，添加二氯甲烷、水及鹽水，有機層用鹽水洗 滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由製備型TLC(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(32.1mg，56%產率)。
MS：m/z=908[M+H]+。
中間物1-231 7-[5-(溴甲基)-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向7-[3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(44.2mg，48.7μmol)於二氯甲烷(810μL)中的溶液中添加三苯膦(30.6mg，117μmol)、四溴甲烷(35.5mg，107μmol)於二氯甲烷(400μL)中的溶液且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加另一份三苯膦(30.6mg，117μmol)及四溴甲烷(35.5mg，107μmol)且繼續攪拌1天。反應混合物直接藉由急驟層析進行層析純化(Biotage SNAP濾柱二氧化矽10g，甲醇：二氯甲烷)，得到標題化合物(25.3mg，51%產率)。
MS：m/z=970[M+H]+。
中間物1-232 (外消旋)-2'-乙氧基羰基-10'-((4-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)-8',11'-二甲基-1'-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4',5',7',8'-四氫螺[嗎啉-4,6'-吡唑并[3',4'：6,7][1,4]二氮雜環壬烯并[8,9,1-hi]吲哚]-4-鎓溴化物
向4-(4-羥基苯基)-N,N-二甲基哌嗪-1-磺醯胺(8.11mg，28.4μmol)於N,N-二甲基乙醯胺(150μl)中的溶液中添加碳酸鉀(9.82mg，71.1μmol)。在室溫下攪拌10分鐘之後，添加7-[5-(溴甲基)-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(23.0mg，23.7μmol)於N,N-二甲基乙醯胺(150μl)中的溶液且在50℃下攪拌混合物隔夜。移除溶劑且藉由製備型TLC(甲醇：二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(4.5mg，20%產率)。
MS：m/z=890.5[M+H]+。
中間物1-233 7-[3-(苯甲氧基)-5-甲氧基苯基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-溴-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-3；2.50g，5.53mmol)於1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加[3-(苯甲氧基)-5-甲氧基苯基]酸(2.14g，8.29mmol)、氯化鋰(469mg，11.1mmol)及碳酸鈉(11ml，2.0M於水中，22mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(903mg，1.11mmol；與二氯甲烷複合)且在100℃下攪拌混合物隔夜。冷卻後，添加乙腈，過濾混合物，濃縮且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽340g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(3.03g，94%產率)。
MS：m/z=586.3[M+H]+。
中間物1-234 7-(3-羥基-5-甲氧基苯基)-3-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[3-(苯甲氧基)-5-甲氧基苯基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.00g，1.71mmol)於THF(35ml)及乙醇(35ml)中的溶液中添加鈀/炭(363mg，10%，341μmol)且在氫氣氛圍下、在室溫下劇烈攪拌混合物2天。添加二氯甲烷，濾出催化劑，濃縮濾液且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽100g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(501mg，59%產率)。
MS：m/z=500[M+H]+。
中間物1-235 (外消旋)-12-甲氧基-1-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-4,5,7,8-四氫-10,14-(亞甲橋)[1,4,7]二氧氮雜環十四烯并[9,8,7-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
包含7-(3-羥基-5-甲氧基苯基)-3-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]- 1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50.0mg，100μmol)、雙(2-溴乙基)醚(31μl，250μmol)、碳酸銫(163mg，500μmol)及N,N-二甲基乙醯胺(4.0ml)的混合物在80℃攪拌隔夜。過濾混合物，濃縮且藉由製備型TLC(乙酸乙酯：正己烷)純化，得到標題化合物(21.6mg，38%產率)。
MS：m/z=570.3[M+H]+。
中間物1-236 7-(3-羥基-5-甲氧基苯基)-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[3-(苯甲氧基)-5-甲氧基苯基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-233；880mg，1.50mmol)於THF(30ml)及乙醇(30ml)中的溶液中添加鈀/炭(320mg，10%，300μmol)且在氫氣氛圍下、在室溫下劇烈攪拌混合物2.5小時。添加二氯甲烷，濾出催化劑，濃縮濾液且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽100g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(665mg，89%產率)。
MS：m/z=496.2[M+H]+。
中間物1-237 (外消旋)-12-甲氧基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,7,8-四氫-10,14-(亞甲橋)[1,4,7]二氧氮雜環十四烯并[9,8,7-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
包含7-(3-羥基-5-甲氧基苯基)-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(79.0mg，159μmol)、雙(2-溴乙基)醚(50μl，400μmol)、碳酸銫(260mg，797μmol)及N,N-二甲基乙醯胺(5.0ml)的混合物在80℃攪拌隔夜。過濾混合物，濃縮且藉由製備型TLC(乙酸乙酯：正己烷)純化，得到標題化合物(23.5mg，26%產率)。
MS：m/z=566[M+H]+。
中間物1-238 (外消旋)-3-({4-[4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯鹽酸鹽(參見中間物1-12；250mg)於DMF(2.6ml)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(163μl，937μmol)且攪拌10分鐘之後添加氯乙酸甲酯(33.9mg，312μmol)。在室溫下攪拌混合物24小時，傾入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽10g，乙酸乙酯：正己烷)純化粗產物，得到標題化合物(152mg，61%產率)。
MS：m/z=801.6[M+H]+
中間物1-239 (外消旋)-3-({4-[4-(3-羥基-3-甲基丁基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯鹽酸鹽(參見中間物1-12；109mg)於DMF(1.2ml)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(71μl，410μmol)且攪拌10分鐘之 後添加4-溴-2-甲基丁-2-醇(22.7mg，136μmol)。在室溫下攪拌混合物24小時，添加另一份4-溴-2-甲基丁-2-醇(22.7mg，136μmol)且繼續攪拌2.5天。將混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由HPLC(方法P2)純化粗產物，得到標題化合物(44mg，33%產率)。
MS：m/z=814[M+H]+
中間物1-240 (外消旋)-12-甲氧基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,7,8-四氫-4H-10,14-(亞甲橋)[1,7]氧氮雜環十四烯并[9,8,7-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向7-(3-羥基-5-甲氧基苯基)-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-236；150mg，303μmol)於THF(15mL)中的溶液中添加2-甲基丙-2-酸鉀(84.9mg，757μmol)、1,5-二溴戊烷(100μl，760μmol)且在80℃攪拌混合物隔夜。過濾及濃縮之後，藉由製備型TLC(乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到標題化合物42.0mg(25%產率)。
MS：m/z=564.3[M+H]+。
中間物1 (3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯
在0℃，在30分鐘其間內，向(3-羥基丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(5.25g，27.2mmol，CAS 98642-44-5)及三苯膦(9.36g，99%純度，35.3mmol)於二氯甲烷(110ml)中的溶液中添加四溴甲烷(11.8g，99%純度，35.3mmol)且在0℃攪拌混合物14小時。用二氯甲烷稀釋反應物且用碳酸氫鈉溶液、硫代硫酸鈉溶液及鹽水洗滌混合物。有機相經硫酸鈉乾燥。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱NH2二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，7%→60%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(5.9g)。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.009(1.77),1.402(16.00),1.536(1.37),2.022(0.46),2.815(5.06),3.275(1.19),3.292(1.89),3.308(1.16),3.326(1.19),3.343(2.23),3.360(1.04)。
中間物2 (4-溴丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯
利用(4-羥丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯作為起始物質，類似於中間物1來製備標題化合物。
中間物3 7-溴-3-(3-溴丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將7-溴-3-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(20.0g，61.3mmol，如Journal of Medicinal Chemistry,2015,58,2180-2194中所述製備)、四溴甲烷(50.8g，153mmol)、吡啶(12mL)、二氯甲烷(150mL)及乙腈(350mL)的混合物冷卻至0℃。添加三苯膦(62.3g，237mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。移除二氯甲烷，濾出沈澱物且濃縮濾液。藉由重複急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽750g，乙酸乙酯：二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(18.6g)。
MS：m/z=388[M+H]+。
中間物4 7-溴-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向萘-1-酚(6.87g，47.7mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(180mL)中的溶液中添加碳酸鉀(6.59g，47.7mmol)，隨後添加7-溴-3-(3-溴丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(18.6g，47.7mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(85mL)中的溶液。混合物在50℃下攪拌30分鐘，傾入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽340g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(13.5g，62%產率)。
MS：m/z=452[M+H]+。
中間物5 3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯如文獻(Journal of Medicinal Chemistry,2015,58,2180-2194)中所述製備。
中間物6 4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
4-溴-3-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯是以1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(CAS 5744-40-1)為起始物，如文獻(Journal of Medicinal Chemistry,2014,57,4720-4744)中所述製備。
LC-MS(方法1)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=324[M+H]+
中間物7 4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
將N-溴丁二醯亞胺(11.2g，62.4mmol)添加至1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.00g，29.7mmol，CAS編號：5744-40-1)於1,2-二氯乙烷(100ml)中之溶液中且在65-80℃攪拌混合物15小時，隨後在室溫下攪拌3天。處理時，混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌且有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/二氯甲烷梯度，0%→100%二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(6.69g，89%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=247[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.308(4.21),1.325(8.89),1.343(4.18),2.155(14.47),3.862(1.45),4.008(16.00),4.302(1.34),4.320(4.19),4.337(4.07),4.355(1.24)。
中間物8 (4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
在0℃向4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(6.69g，27.1mmol)於THF(220ml)中的溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(27ml，1.0M於THF中，27mmol)且在0℃攪拌混合物1.5小時。藉由逐滴添加水(5.4ml)，隨後添加氫氧化鈉水溶液(5.4ml，2M，11mmol)且再次添加水(5.4ml)來淬滅反應。混合物接著用THF溶離、經由矽藻土墊過濾且濃縮濾液。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽100g，己烷/乙酸乙酯梯度，20%→80%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(3.77g，67%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.083(14.56),3.334 (16.00),4.422(2.80),4.435(2.81),5.311(0.59),5.325(1.50),5.337(0.56)。
中間物9 7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫；109mg，138μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5；2.50g，5.01mmol)、(4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(933mg，4.55mmol)、磷酸鉀水溶液(18ml，0.50M，9.1mmol)及THF(55ml)之脫氣混合物中。在45℃攪拌混合物2小時。處理時，添加乙酸乙酯，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽50g，己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.45g，57%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=498[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.260(5.06),1.278(11.54),1.296(5.20),2.067(16.00),2.214(1.01),2.230(1.35),2.249 (1.04),2.518(2.38),2.523(1.64),3.160(0.97),3.173(0.93),3.350(2.33),3.354(2.31),3.372(1.26),3.864(15.21),4.200(1.44),4.215(2.97),4.230(1.53),4.236(1.75),4.254(4.67),4.272(4.59),4.290(1.49),4.329(1.12),5.711(1.56),5.759(1.07),6.905(1.64),6.908(1.72),6.924(1.87),6.927(1.75),7.068(1.22),7.086(2.45),7.106(2.54),7.120(2.64),7.123(2.89),7.138(1.35),7.141(0.98),7.373(1.32),7.394(2.57),7.413(2.10),7.450(2.58),7.471(1.42),7.491(0.60),7.504(1.58),7.508(1.42),7.514(1.71),7.521(3.41),7.528(1.75),7.533(1.50),7.538(1.67),7.550(0.63),7.664(1.56),7.668(1.60),7.684(1,54),7.688(1.40),7.860(1.49),7.863(1.22),7.868(0.83),7.878(1.42),7.883(1.28),8.225(1.33),8.230(1.25),8.247(1.16),8.249(1.25),10.911(2.23)。
中間物10 4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將N-溴丁二醯亞胺(16.3g，90.5mmol)添加至1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(7.25g，43.1mmol，CAS編號5744-51-4)於1,2-二氯乙烷(150ml)中之溶液中且在80℃攪拌混合物15小時。處理時，混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌且有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽340g，己烷/二氯甲烷梯度，0→100%二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(6.49g，61%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.261(4.14),1.278 (8.78),1.296(4.21),2.268(14.94),2.518(0.74),2.523(0.49),3.857(16.00),4.229(1.31),4.247(4.03),4.264(3.94),4.282(1.24)。
中間物11 (4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
將硼氫化鋰(711mg，32.6mmol)添加至4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.45g，26.1mmol)於THF(150ml)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌1小時且在60℃下攪拌7小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取混合物。有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(4.07g，76%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.205(16.00),2.518(0.43),3.330(10.35),4.285(3.97),4.299(4.13),4.933(1.00),4.946(2.22),4.960(0.93)。
中間物12 7-[3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫；483mg，613μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5；10.0g，20.0mmol)、(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(3.73g，18.2mmol)、磷酸鉀水溶液(73ml，0.50M，36mmol)及THF(220ml)之脫氣混合物中。在45℃攪拌混合物2小時。處理時，添加乙酸乙酯，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽340g，己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(6.26g，63%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=498[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.155(0.41),1.173(0.87),1.190(0.43),1.256(4.82),1.273(10.89),1.291(4.91),1.988(1.61),2.164(15.76),2.205(5.25),2.213(1.06),2.231(1.35),2.250(1.03),2.518(4.03),2.523(2.82),3.355(2.05),3.373(1.25),3.726(4.77),3.802(16.00),4.199(1.49),4.214(3.13),4.222(2.24),4.229(1.83),4.240(5.74),4.249(2.82),4.258(5.54),4.275(1.50),4.286(1.45),4.300(1.40),4.947(0.67),5.705(1.59),6.907(1.76),6.925 (1.90),7.060(0.72),7.077(2.44),7.090(2.89),7.096(5.04),7.108(0.79),7.373(1.28),7.394(2.46),7.413(2.02),7.450(2.56),7.471(1.40),7.492(0.58),7.505(1.56),7.509(1.42),7.514(1.62),7.521(3.30),7.529(1.74),7.533(1.54),7.538(1.62),7.551(0.63),7.656(1.49),7.662(1.33),7.674(1.37),7.679(1.33),7.861(1.49),7.868(0.80),7.879(1.35),7.884(1.25),8.230(1.30),8.236(1.23),8.254(1.25),11.324(1.73)。
中間物13 2-[2-(2-溴-3-甲基苯基)亞肼基]己二酸
在-5℃向2-溴-3-甲基苯胺(25.4g，137mmol；CAS編號：54879-20-8)、水(61mL)及濃鹽酸(110mL，37%於水中)的混合物中緩慢添加亞硝酸鈉(9.71g，141mmol)於水(36mL)中的溶液，使溫度保持在0℃。在0℃將此混合物緩慢添加至2-側氧基環戊烷甲酸乙酯(19mL，130mmol；CAS編號：611-10-9)於氫氧化鉀(190mL，4.0M於水中，780mmol)中的溶液中。在室溫下攪拌反應物隔夜，添加濃鹽酸(105mL，37%於水中)且繼續攪拌1小時。過濾沈澱物，用水洗滌，再溶解於碳酸氫鈉飽和水溶液中且濾出未溶解的組分。向濾液中添加濃鹽酸直至達成pH 2。藉由過濾分離沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(28.3g，60%產率)。
MS：m/z=343[M+H]+。
中間物14 7-溴-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向2-[2-(2-溴-3-甲基苯基)亞肼基]己二酸(28.2g，82.3mmol)於乙醇(720mL)中的溶液中添加濃硫酸(180mL)且在90℃攪拌混合物隔夜。濃縮之後，添加二氯甲烷，有機層用水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽750g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到標題化合物以及3-(7-溴-6-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯之7：3混合物(18.9g，64%產率)。
MS：m/z=382[M+H]+。
中間物15 3-[7-溴-2-(乙氧基羰基)-6-甲基-1H-吲哚-3-基]丙酸
在80℃將7-溴-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯與3-(7-溴-6-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯之7：3混合物(18.9g，52.4mmol)溶解於冰乙酸(170mL)中。添加鹽酸(23mL，37%於水中，270mmol)且在80℃加熱混合物3小時。冷卻至室溫後，添加水(230mL)，收集沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物以及3-(7-溴-6-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸之7：3混合物(15.5g，89%產率)。
MS：m/z=354[M+H]+。
中間物16 7-溴-3-(3-羥基丙基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將3-[7-溴-2-(乙氧基羰基)-6-甲基-1H-吲哚-3-基]丙酸與3-(7-溴-6-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸之7：3混合物(15.5g，46.6mmol)於THF(110mL)中的溶液冷卻至-25℃。歷經1小時添加硼烷(61mL，1.0M於THF中，61mmol)，使混合物溫熱至室溫且繼續攪拌1.5小時。添加甲醇(50mL)，濃縮混合物且藉由重複Biotage(Biotage SNAP濾柱二氧化矽750g，乙酸乙酯：正己烷)純化，得到標題化合物(8.49g，57%產率)。
MS：m/z=340[M+H]+。
中間物17 7-溴-3-(3-溴丙基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將7-溴-3-(3-羥基丙基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(20.2g，59.4mmol)、四溴甲烷(78.8g，237mmol)、吡啶(19mL)、二氯甲烷(140mL)及乙腈(340mL)的混合物冷卻至0℃。添加三苯膦(62.3g，237mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。移除二氯甲烷，濾出沈澱物且濃縮濾液。藉由重複急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽750g，乙酸乙酯：二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(19.7g，82%產率)。
MS：m/z=402[M+H]+。
中間物18 7-溴-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向萘-1-酚(3.32g，23.0mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(35mL)中的溶液中添加碳酸鉀(3.18g，23.0mmol)，隨後添加7-溴-3-(3-溴丙基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(7.74g，19.2mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(70mL)中的溶液。混合物在50℃下攪拌2.5天，傾入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽750g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(7.76g，87%產率)。
MS：m/z=466[M+H]+。
中間物19 6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-溴-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.50g，5.36mmol)於1,4-二噁烷(35mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.72g，10.7mmol)及乙酸鉀(2.10g，21.4mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(876mg，1.07mmol；與二氯甲烷複合)且在85℃攪拌混合物隔夜。冷卻後，將混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽340g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(1.65g，60%產率)。
MS：m/z=514[M+H]+。
中間物20 N-(4-碘-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺
在23℃向N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺(CAS 54384-73-5，100mg，0.465mmol)於二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(110mg，0.488mmol)，且攪拌混合物1小時。反應完成時，濃縮反應混合物且吸附至矽膠上。藉由矽膠急驟層析法(0-100%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到標題化合物(149mg，0.436mmol)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ[ppm]：7.94(d,J=7.3Hz,2H),7.63(t,J=7.4Hz,1H),7.54(t,J=7.5Hz,2H),7.47(s,1H),3.80(s,3H),2.25(s,3H)。
MS：m/z=342.0[M+H]+
中間物21 N-苯甲基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺
在0℃向N-(4-碘-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺(751mg，2.20mmol)於四氫呋喃(4.4mL)中的溶液中添加氫化鋰鋁(334mg，8.81mmol)且在80℃下攪拌混合物16小時。完成後，藉由添加350μL水來中止反應，添加700μL 15%氫氧化鈉水溶液、1.05mL水及硫酸鎂。將混合物在室溫下攪拌15分鐘且接著經由矽藻土過濾。用四氫呋喃沖洗濾餅且濃縮濾液。藉由C18矽膠逆相急驟層析(0-60%乙腈/水，含有10mM甲酸銨緩衝液)純化粗產物，凍乾之後，得到標題化合物(330mg，1.64mmol)。
MS：m/z=202.2[M+H]+
中間物22 N-苯甲基-4-碘-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺
在23℃向N-苯甲基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(325mg，1.62mmol)於二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(381mg，1.70mmol)，且攪拌混合物1小時。反應完成後，濃縮反應混合物，溶解於二甲亞碸中，且藉由C18矽膠逆相急驟層析(0-100%乙腈/水，含有10mM甲酸銨緩衝液)純化，得到標題化合物(490mg，1.50mmol)。
MS：m/z=328.24[M+H]+
中間物23 7-[5-(苯甲基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在惰性氛圍下將3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，580mg，0.941mmol)、N-苯甲基-4-碘-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(462mg，1.411mmol)及碳酸鈉(598mg，5.64mmol)裝入小瓶中且溶解於脫氣之1,4-二噁烷(15mL)/水(3.8mL)之4：1混合物中。向其中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(163mg，0.141mmol)且將反應混合物加熱至85℃。攪拌90分鐘之後，藉由添加水來中止反應，且用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)純化粗殘餘物，得到標題化合物(190.8mg，0.326mmol)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ[ppm]：8.99(s,1H),8.41-8.34(m,1H),7.84-7.78(m,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),7.37-7.32(m,1H),7.17-7.10(m,5H),6.97-6.90(m,2H),6.77(d,J=7.2Hz,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),4.23(t,J=6.2Hz,2H),3.83(s,2H),3.70(s,3H),3.64(s,1H),3.47-3.40(m,2H),2.42-2.34(m,2H),2.16(s,3H),1.38(t,J=7.1Hz,3H).Rt=2.22 min；
MS：m/z=573.4[M+H]+
中間物24 1-烯丙基-7-{5-[烯丙基(苯甲基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將7-[5-(苯甲基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(190mg，0.332mmol)、3-溴丙-1-烯(172μl，1.99mmol)、氫化鈉(53.1mg，1.33mmol)及無水二甲基甲醯胺(11mL)裝入有螺旋蓋的瓶中。在25℃下攪拌18小時之後，添加額外的氫化鈉(20mg)及3-溴丙-1-烯(172μl，1.99mmol)且加熱混合物至回流維持12小時。藉由添加水來中止反應，且用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用水洗滌且經硫酸鎂乾燥。真空移除溶劑且所得粗殘餘物藉由矽膠急驟層析(0-40%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(155.6mg，0.238mmol)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ[ppm]：8.42-8.37(m,1H),7.83-7.79(m,1H),7.74(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),7.25-7.18(m,3H),7.09-7.02(m,3H),6.91(dd,J=7.1,1.1Hz,1H),6.77(d,J=7.1Hz,1H),5.76-5.67(m,1H),5.60-5.51(m,1H),5.06(s,1H),5.05-5.01(m,1H),4.94-4.87(m, 1H),4.82-4.76(m,2H),4.35-4.28(m,3H),4.23(t,J=6.3Hz,2H),3.83(d,J=14.5Hz,1H),3.76(s,3H),3.72(d,J=14.5Hz,1H),3.44-3.25(m,4H),2.37(p,J=7.3Hz,2H),1.98(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
MS：m/z=635.5[M+H]+
中間物25 (外消旋)-(5E/Z)-8-苯甲基-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,7,8,9-四氫吡唑并[4',3'：4,5][1,6]二氮雜環癸烯并[3,2,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
在氮氣氛圍下，在90℃下，將Grubbs第2代催化劑(參見縮寫清單；18.2mg，0.021mmol)分成3份，依照相等的時間間隔，每隔2小時添加至1-烯丙基-7-{5-[烯丙基(苯甲基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(140mg，0.214mmol)於無水甲苯(35mL)中的溶液中。攪拌額外90分鐘之後，將反應混合物冷卻至室溫，濃縮且藉由矽膠急驟層析法(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到標題化合物(130mg，0.207mmol)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ[ppm]：8.42-8.36(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.76(dd,J=7.7,1.2Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.43(d,J= 8.3Hz,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),7.25-7.14(m,5H),7.10(d,J=6.5Hz,2H),6.79(d,J=7.5Hz,1H),5.77-5.64(m,2H),4.81(dd,J=17.0,5.3Hz,1H),4.67(d,J=17.0Hz,1H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),4.25(t,J=6.1Hz,2H),3.68(d,J=13.1Hz,1H),3.58-3.50(m,4H),3.50-3.38(m,3H),3.03(dd,J=11.6,6.7Hz,1H),2.43-2.32(m,2H),2.10(s,3H),1.38(t,J=7.1Hz,3H)。
MS：m/z=625.5[M+H]+
中間物26 4-(4-{[4-溴-5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧基}苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物6；10.9g，33.3mmol)、4-(4-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(10.0g，34.9mmol，CAS 158985-25-2)及碳酸鉀(13.8g，99.8mmol)於DMF(100ml)中的混合物在室溫下攪拌12小時。處理時，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗滌有機相，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，20%→30%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(11.9mg，68%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=523[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.155(1.12),1.173(2.34),1.190(1.18),1.318(1.52),1.335(3.30),1.353(1.55),1.413 (16.00),1.988(4.49),2.941(0.94),2.954(1.31),2.966(1.04),3.427(0.87),3.439(1.14),3.450(0.78),4.017(1.04),4.035(1.03),4.081(5.74),4.324(0.45),4.342(1.45),4.359(1.44),4.377(0.43),4.924(2.68),6.911(4.03)。
中間物27 4-溴-1-甲基-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃，向4-(4-{[4-溴-5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧基}苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(參見中間物26；8.42g，16.1mmol)於1,4-二噁烷(30ml)中的溶液中添加HCl之二噁烷溶液(40ml，4.0M，160mmol)，且在室溫下攪拌混合物3小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物28 4-溴-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃向4-溴-1-甲基-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸乙酯鹽酸鹽(參見中間物27，220mg)於二氯甲烷(9.0mL)中的溶液中添 加N,N-二異丙基乙胺(390μL，2.2mmol)及二甲基胺磺醯氯(57μL，530μmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。添加二氯甲烷、水及鹽水，有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽25g，EtOH：二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(219mg)。
MS：m/z=530[M+H]+。
中間物29 4-(4-{[4-溴-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧基}苯基)-N,N-二甲基哌嗪-1-磺醯胺
在0℃向4-溴-3.-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物28，6.92g，13.0mmol)於THF(110mL)中的溶液中添加氫化鋰鋁溶液(6.5mL，2.0M於THF中，13mmol)且在0℃攪拌混合物1小時。小心地添加冰，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑，殘餘物產生標題化合物(6.21g，97%產率)，其不經進一步純化即使用。
MS：m/z=488[M+H]+。
中間物30 7-[3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫清單；32.1mg，40.8μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5；677mg，1.36mmol)、4-(4-{[4-溴-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧基}苯基)-N,N-二甲基哌嗪-1-磺醯胺(602mg，1.23mmol)、磷酸鉀水溶液(4.9ml，0.50M，2.5mmol)及THF(15ml)之脫氣混合物中。在45℃攪拌混合物2小時。處理時，添加乙酸乙酯，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(468mg，42%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=781[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.066(2.01),1.156(0.45),1.172(0.47),1.242(1.50),1.259(3.31),1.277(1.54),1.987(0.74),2.074(0.79),2.221(0.40),2.322(0.49),2.326(0.69),2.331(0.47),2.518(2.70),2.522(1.85),2.664(0.49),2.668(0.66),2.673(0.47),2.782(16.00),2.797(2.52),2.987(0.91),3.000(1.23),3.012(1.11),3.235(1.19),3.248(1.26),3.259(0.99),3.857(0.78),3.956(4.52),4.188(0.42),4.203(0.85),4.221(0.49),4.240(0.92),4.258 (0.89),6.787(2.17),6.796(2.20),6.889(0.57),6.906(0.61),6.913(0.52),6.916(0.51),7.047(0.50),7.221(0.59),7.237(0.48),7.364(0.41),7.384(0.76),7.403(0.62),7.443(0.78),7.464(0.43),7.490(0.47),7.494(0.40),7.505(0.51),7.511(0.73),7.514(0.50),7.525(0.42),7.529(0.45),7.682(0.52),7.702(0.48),7.854(0.47),7.873(0.51),8.202(0.41),8.206(0.42)。
中間物31 3-(苯甲基胺基)丙-1-醇
向3-胺基-丙-1-醇(3.0g，39.9mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中的溶液中添加碳酸銫(26g，79.9mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。接著逐份添加苯甲基溴(3.4g，19.9mmol)且混合物在25℃下攪拌15小時，用二氯甲烷(200mL)稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物(3.5g)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
MS：m/z=166[M+H]+
中間物32 苯甲基(3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃向3-(苯甲基胺基)丙-1-醇(3.5g，39.9mmol)於四氫呋喃(35mL)中的溶液中添加三乙胺(12.0g，120mmol)及二碳酸二第三丁酯(8.7 g，39.9mmol)。在25℃下攪拌混合物15小時且濃縮。將所得殘餘物分配於與乙酸乙酯(100mL)與水(40mL)之間。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(25%乙酸乙酯/二氯甲烷，含有2%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(2.0g)。
MS：m/z=288[M+Na]+
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ[ppm]：7.36-7.21(m,5H),4.39(m,2H),3.80-3.70(m,1H),3.60-3.50(m,2H),3.42-3.32(m,2H),1.47(bs,9H)。
中間物33 苯甲基(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃向苯甲基(3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.0g，3.92mmol)於二氯甲烷(6mL)中的溶液中添加三苯膦(1.13g，4.31mmol)。在0℃下攪拌混合物20分鐘。添加含有四溴甲烷(1.43g，4.31mmol)之二氯甲烷(3mL)，且在室溫下攪拌混合物16小時且濃縮。藉由急驟層析(20%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(1.0g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ[ppm]：7.36-7.21(m,5H),4.50-4.43(bs,2H),3.42-3.25(m,4H),2.15-1.95(m,2H),1.47(bs,9H)。
中間物34 1-{3-[苯甲基(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-7-[3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘 氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物30，0.22g，0.28mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中的溶液中添加碳酸銫(0.28g，0.85mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加苯甲基(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.11g，0.34mmol)且在25℃下攪拌混合物18小時，用乙酸乙酯(35mL)稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(1：2乙酸乙酯/二氯甲烷，含有1%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(0.10g)。
MS：m/z=1028[M+H]+。
中間物35 1-{3-[苯甲基(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-7-[5-(溴甲基)-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-{3-[苯甲基(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-7-[3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物34，0.10g，0.10mmol)於二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加三苯膦(63.0mg，0.24mmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘，隨後添加四溴甲烷(0.5mL，0.22mmol)於二氯甲烷中的溶液。所得混合物在室溫下攪拌18小時，濃縮且粗標題化合物直接用於下一步驟。
MS：m/z=1090[M+H]+
中間物36 1-[3-(苯甲基胺基)丙基]-7-[5-(溴甲基)-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃向粗1-{3-[苯甲基(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-7-[5-(溴甲基)-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物35，0.10mmol)於甲醇(2mL)中的溶液中添加HCl之二噁烷溶液(4N，2mL)。在室溫下攪拌混合物2小時且濃縮，得到粗標題化合物，其直接用於下一步驟。
MS：m/z=990[M+H]+
中間物37 (外消旋)-7-苯甲基-11-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-9-甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向粗1-[3-(苯甲基胺基)丙基]-7-[5-(溴甲基)-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(參見中間物36，0.10mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(11mL)中的溶液中添加碳酸銫(0.16g，0.50mmol)。所得混合物在室溫下攪拌16小時且在減壓下濃縮。殘餘物接著用乙酸乙酯(60mL)稀釋且用水洗滌兩次。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(1：2乙酸乙酯/二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(53mg)。
MS：m/z=910[M+H]+
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ[ppm]：8.39-8.36(m,1H),7.83-7.60(m,2H),7.51-7.48(m,2H),7.43-7.35(m,2H),7.10-6.91(m,5H),6.75-6.61(m,7H),4.80(s,2H),4.49-4.43(m,1H),4.33-4.28(m,2H),4.22-4.18(m,2H),3.92-3.85(m,4H),3.58-3.43(d,1H),3.47-3.30(m,12H),3.01-2.97(m,4H),2.86(s,6H),2.36-2.31(m,4H),1.39-1.34(t,3H)。
中間物38 3-(3-羥基丙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
7-溴-3-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(6.8g，20.8mmol，如Journal of Medicinal Chemistry,2015,58,2180-2194中所述製備)於二噁烷(225ml)中的溶液用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(8.00g，31.5mmol)、乙酸鉀(4g，40.7mmol)處理，脫氣且加熱至80℃且用[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(750mg，0.92mmol)處理。所得混合物在該溫度下攪拌4小時，冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，將殘餘物懸浮於乙酸乙酯與己烷之混合物中，經由矽膠墊過濾，用乙酸乙酯與己烷(1：1)之混合物洗滌，且濃縮濾液，得到標題化合物，其不經進一步操作即使用。
MS(ESI)：m/z=374[M+H]+
中間物39 3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
粗3-(3-羥基丙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物28，20.8mmol)於二氯甲烷(200ml)中的溶液用咪唑(3g，44mmol)及第三丁基二甲基矽烷基氯化物(5g，33mmol)處理，且在室溫下攪拌16小時。所得懸浮液經由矽膠墊過濾，用己烷稀釋，有機相用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，合併之水相用乙酸乙酯與己烷之混合物萃取，合併之有機層經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除固體，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠(40g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-5%)溶離)純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物(15g)。
MS(ESI)：m/z=488[M+H]+
中間物40 3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物39，3.2g，4.9mmol)及(4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(參見中間物8，1g，4.9mmol)於四氫呋喃(60ml)及磷酸鉀水溶液(0.5M，20ml)中的溶液脫氣，用鈀XPhos G2預催化劑(參見縮寫清單，188mg，0.24mmol)處 理，脫氣，且加熱至45℃維持16小時，冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠(40g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(576mg)。
MS(ESI)：m/z=486[M+H]+
H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：9.20(s,1H),7.71(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.19(t,J=7.5Hz,1H),7.14(dd,J=7.1,1.3Hz,1H),4.57(s,2H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),4.02(d,J=4.2Hz,3H),3.72(t,J=6.4Hz,2H),3.21-3.12(m,2H),2.22(s,3H),1.98-1.86(m,2H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),0.93(s,9H),0.07(s,6H)。
中間物41 3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-(3-溴丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2g，4.1mmol)於乙腈(20ml)中的溶液中添加1,3-二溴丙烷(1ml，9.8mmol)及碳酸銫(2g，6.13mmol)且所得混合物在室溫下攪拌2小時，溫熱至40℃維持2小時，接著在室溫下攪拌16小時。反應混合物接著用乙酸乙酯稀釋，經由矽膠墊過濾，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(10- 50%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(870mg)。
MS(ESIpos)：m/z=606[M+H]+
中間物42 (外消旋)-1-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-9,11-二甲基-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-(3-溴丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.6g，2.4mmol)於二甲基甲醯胺(20ml)中的溶液在冰水浴中用氫化鈉(100mg，60%於油中，2.5mmol)處理，20分鐘之後，反應物用乙酸(2ml)稀釋，隨後用乙酸乙酯、己烷及水稀釋，且分離各層。有機相依次用水、飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除固體，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠(40g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-50%)溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物及其他物質(752mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：7.73(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.12(dd,J=8.1,7.0Hz,1H),7.00(dd,J=7.1,1.3Hz,1H),4.73(d,J=14.3Hz,1H),4.59(dt,J=14.7,3.9Hz,1H),4.46-4.30(m,2H), 3.99(ddd,J=14.9,12.3,2.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.88(dd,J=13.4,9.6Hz,1H),3.82(d,J=14.3Hz,1H),3.71(td,J=6.4,2.3Hz,2H),3.25-3.01(m,2H),2.77-2.66(m,1H),2.06(s,3H),1.93-1.83(m,2H),1.82-1.58(m,2H),1.41(t,J=7.1Hz,3H),0.93(s,9H),0.07(s,6H)。
MS(ESI)：m/z=526[M+H]+
中間物43 (外消旋)-1-(3-羥基丙基)-9,11-二甲基-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向(外消旋)-1-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-9,11-二甲基-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(752mg，1.43mmol)於乙醇(50ml)及乙酸(3ml)中的溶液中添加氟化鉀(235mg，4mmol)且懸浮液在室溫下攪拌1小時且接著加熱至60℃維持21小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，接著藉由矽膠(24g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(100mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：7.70(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.12(dd,J=8.1,7.0Hz,1H),7.01(dd,J=7.1,1.3Hz,1H),4.73(d,J=14.3Hz,1H),4.55(dt,J=14.9,4.0Hz,1H),4.47-4.28(m,2H),4.01(ddd,J=14.9,11.5,3.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.90-3.84(m,1H), 3.81(d,J=14.3Hz,1H),3.61(dp,J=10.8,5.3Hz,2H),3.28-3.08(m,2H),2.69(ddd,J=12.6,10.4,1.9Hz,1H),2.07(s,3H),2.02-1.89(m,3H),1.79-1.58(m,2H),1.39(t,J=7.1Hz,3H)。
MS(ESI)：m/z=412[M+H]+
中間物44 (外消旋)-9,11-二甲基-1-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向使用冰水浴冷卻至0℃的(外消旋)-1-(3-羥基丙基)-9,11-二甲基-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物43，105mg，0.25mmol)及5,6,7,8-四氫萘-1-酚(62mg，0.42mmol)於四氫呋喃(4ml)中之溶液中添加已在冰水浴中攪拌十分鐘的三苯膦(133mg，0.38mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(80mg，0.38mmol)於四氫呋喃(5ml)中之溶液。允許反應混合物歷經16小時溫熱至室溫，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠(4g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(10-60%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(35mg)。
MS(ESI)：m/z=542[M+H]+
中間物45 (外消旋)-1-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-9,11-二甲基-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向使用冰水浴冷卻至0℃的(外消旋)-1-(3-羥基丙基)-9,11-二甲基-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物43，180mg，0.44mmol)及4-氯-3,5-二甲酚(181mg，1.15mmol)及三苯膦(250mg，0.95mmol)於四氫呋喃(20ml)中的溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(142mg，0.71mmol)。允許反應混合物歷經16小時溫熱至室溫，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠(12g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-50%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物以及未鑑別的雜質(200mg)。
MS(ESI)：m/z=550[M+H]+
中間物46 (外消旋)-1-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-9,11-二甲基-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向使用冰水浴冷卻至0℃的(外消旋)-1-(3-羥基丙基)-9,11-二甲基-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物43，75mg，0.18mmol)及6-氟萘-1-酚(65mg，0.36mmol)於四氫呋喃(4ml)中之溶液中添加已在冰水浴中攪拌十分鐘的三苯膦(96mg，0.36mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(55mg，0.27mmol)於四氫呋喃(2ml)中之溶液。允許反應混合物歷經16小時溫熱至室溫，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠(12g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(25-75%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(48mg)。
MS(ESI)：m/z=556[M+H]+
中間物47 1-烯丙基-3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物40，5.3g，10.9mmol)於乙腈(20ml)及烯丙基溴化物(1.39g，11.4)中的溶液中添加碳酸銫(3.8g，11.6mmol)且將混合物加熱至25℃維持16小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，藉由過濾移除固體，在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠(120g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-50%)溶離)純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物(4.35g)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：7.73(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.14(dd,J=8.0,7.1Hz,1H),6.96(dd,J=7.1,1.2Hz,1H),5.56(ddt,J=17.2,10.4,4.2Hz,1H),5.08(ddt,J=17.7,4.1,2.0Hz,1H),4.78(dt,J=10.6,1.6Hz,1H),4.67(ddt,J=17.5,4.2,1.9Hz,1H),4.49-4.29(m,5H),4.14(dt,J=17.1,1.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.71(t,J=6.4Hz,2H),3.19-3.06(m,2H),2.14(p,J=5.8Hz,1H),1.97-1.83(m,3H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),0.93(d,J=5.7Hz,1H),0.93(s,9H),0.07(s,6H)。
MS(ESI)：m/z=526[M+H]+
中間物48 1-烯丙基-7-{5-[(烯丙氧基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向使用冰水浴冷卻至0℃的1-烯丙基-3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物47，5.0g，9.5mmol)於二甲基甲醯胺(40ml)中的溶液中添加烯丙基溴化物(2.8g，23mmol)及氫化鈉(60%於油中，450mg，11.7mmol)。在該溫度下攪拌1小時之後，反應混合物用乙酸(2ml)、乙酸乙酯及水處理，分離各層且有機相依次用飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，合併之水相用乙酸乙酯萃取，合併之有機層經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠(120g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(10-50%)溶離)純化殘餘物，得到呈淺琥珀色油狀之標題化合物(2.7g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]：7.72(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,7.1Hz,1H),6.98(dd,J=7.1,1.2Hz,1H),5.74(ddt,J=17.4,10.6,5.4Hz,1H),5.43(ddt,J=17.2,9.9,4.7Hz,1H),5.10-4.96(m,2H),4.84(ddt,J=17.0,4.6,1.8Hz,1H),4.73(dt,J=11.0,1.9Hz,1H),4.70-4.63(m,1H),4.34-4.24(m,3H),4.17-4.08(m,2H),3.89-3.76(m,5H),3.64(t,J=6.5Hz,2H),3.12-2.96(m,2H),1.91(s,3H),1.80(dq,J=8.6,6.6Hz,2H),1.32(t,J=7.1Hz,3H),0.87(s,9H),0.02(s,6H)。
MS(ESI)：m/z=566[M+H]+
中間物49 (外消旋)-(E/Z)-7-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-1,3-二甲基-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
1-烯丙基-7-{5-[(烯丙氧基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物48，2.7g，4.8mmol)及(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(Grubbs第2代催化劑，205mg，0.24mmol)於二氯甲烷(100ml)中的溶液在室溫下攪拌16小時，移除揮發物且藉由矽膠(24g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(20-40%)溶離)純化殘餘物，獲得呈淺黃色膠狀之標題化合物(1.36g)。
MS(ESI)：m/z=538[M+H]+
中間物50及中間物51 (外消旋)-7-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(中間物50)及(外消旋)-7-(3-羥基丙基)-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并 [4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(中間物51)
向(外消旋)-(E/Z)-7-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-1,3-二甲基-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(1.36g，2.5mmol)於乙醇(30ml)中的脫氣溶液中添加鈀黑(10%/碳，250mg,0.23mmol)，將懸浮液脫氣且接著在一個大氣壓的氫氣下置放16小時，將懸浮液脫氣，且接著經由矽藻土墊過濾，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠(24g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(10-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色膠狀之標題化合物(外消旋)-7-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(320mg)及(外消旋)-7-(3-羥基丙基)-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(550mg)。
中間物50：
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：7.76(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.12(dd,J=8.1,7.1Hz,1H),6.87(dd,J=7.1,1.2Hz,1H),4.66(dt,J=14.3,4.0Hz,1H),4.59(d,J=13.4Hz,1H),4.47(d,J=13.5Hz,1H),4.45-4.30(m,2H),4.12(q,J=7.1Hz,1H),4.07(s,3H),4.02 (dd,J=14.4,3.5Hz,0H),3.70(t,J=6.4Hz,2H),3.59-3.45(m,1H),3.20(dt,J=13.2,7.7Hz,1H),3.09(dt,J=13.3,7.7Hz,1H),3.01-2.87(m,1H),2.05(d,J=8.7Hz,4H),1.89(p,J=7.0Hz,2H),1.68(d,J=35.4Hz,1H),1.51(dd,J=12.2,6.7Hz,1H),1.42(t,J=7.1Hz,3H),1.32-1.22(m,3H),1.15(tt,J=16.2,9.1Hz,2H),0.93(s,11H),0.07(s,7H)。
LRMS(ESI)M+H+ 540。
中間物51 (外消旋)-7-(3-羥基丙基)-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-7-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物50，320mg，0.6mmol)於乙醇(40ml)及乙酸(2ml)中的溶液中添加氟化鉀(750mg，12.9mmol)，且加熱混合物至50℃維持60小時。在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠(12g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(228mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：7.71(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.12(dd,J=8.0,7.1Hz,1H),6.90(dd,J=7.1,1.2Hz,1H),4.62- 4.52(m,2H),4.51-4.39(m,2H),4.35(dt,J=10.9,7.1Hz,1H),4.22-4.15(m,1H),4.12(q,J=7.2Hz,1H),3.98(s,3H),3.70-3.56(m,2H),3.55-3.44(m,1H),3.22(t,J=7.1Hz,2H),2.94(ddd,J=12.1,8.2,5.5Hz,1H),2.08-1.90(m,7H),1.83-1.45(m,9H),1.41(t,J=7.1Hz,3H),1.26(t,J=7.2Hz,2H),1.14(tt,J=14.2,7.2Hz,2H)。
MS(ESI)：m/z=426[M+H]+
中間物53 (外消旋)-1,3-二甲基-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
使用冰水浴冷卻至0℃的三苯膦(204mg，0.78mmol)於四氫呋喃(5ml)中之溶液用偶氮二甲酸二異丙酯(120mg，0.59mmol)處理，十分鐘之後，將其添加至使用冰水浴冷卻至0℃之(外消旋)-7-(3-羥基丙基)-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物51，165mg，0.39mmol)及5,6,7,8-四氫萘-1-酚(170mg，1.14mmol)於四氫呋喃(10ml)中的溶液中。接著允許混合物歷經16小時溫熱至室溫，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠(12g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物， 得到呈無色油狀之標題化合物(160mg)。
MS(ESI)：m/z=556[M+H]+
中間物54 (外消旋)-7-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
使用冰水浴冷卻至0℃的三苯膦(204mg，0.78mmol)於四氫呋喃(5ml)中之溶液用偶氮二甲酸二異丙酯(120mg，0.59mmol)處理，十分鐘之後，將其添加至使用冰水浴冷卻至0℃之(外消旋)-7-(3-羥基丙基)-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物51，165mg，0.39mmol)及4-氯-3,5-二甲基苯酚(180mg，1.14mmol)於四氫呋喃(4ml)中的溶液中。接著允許混合物歷經16小時溫熱至室溫，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠(12g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(10-80%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(190mg)。
MS(ESI)：m/z=564[M+H]+
中間物55 (外消旋)-1,3-二甲基-7-{3-[(7-甲基-1-萘基)氧基]丙基}-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
使用冰水浴冷卻至0℃的三苯膦(150mg，0.57mmol)於四氫呋喃(10ml)中之溶液用偶氮二甲酸二-第三丁酯(103mg，0.45mmol)處理，十分鐘之後，將其添加至使用冰水浴冷卻至0℃之(外消旋)-7-(3-羥基丙基)-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物51，165mg，0.39mmol)及7-甲基-萘-1-酚(180mg，1.14mmol)於四氫呋喃(5ml)中的溶液中。接著允許混合物歷經16小時溫熱至室溫，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠(12g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(10-80%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(85mg)。
MS(ESI)：m/z=566[M+H]+
中間物56 (外消旋)-1,3-二甲基-7-(3-苯氧基丙基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
使用冰水浴冷卻至0℃的三苯膦(68mg，0.26mmol)於四氫呋喃(10ml)中之溶液用偶氮二甲酸二異丙酯(41mg，0.2mmol)處理，十五分鐘之後，將其添加至使用冰水浴冷卻至0℃之(外消旋)-7-(3-羥基丙基)-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物51，55mg，0.13mmol)及苯酚(140mg，1.5mmol)於四氫呋喃(10ml)中的溶液中。接著允許混合物歷經16小時溫熱至室溫，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠(24g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(30-70%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(54mg)。
MS(ESI)：m/z=502[M+H]+
中間物57 (外消旋)-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
使用冰水浴冷卻至0℃的三苯膦(129mg，0.49mmol)於四氫呋喃(5ml)中之溶液用偶氮二甲酸二異丙酯(75mg，0.37mmol)處理，十分鐘之後，將其添加至使用冰水浴冷卻至0℃之(外消旋)-7-(3-羥基丙基)-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物51，55mg，0.13mmol)及6-氟萘-1-酚(60mg，0.37mmol)於四氫呋喃(10ml)中的溶液中。接著允許混合物歷經4小時溫熱至室溫，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠(24g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色膜狀之標題化合物(50mg)。
MS(ESI)：m/z=570[M+H]+
中間物58 (外消旋)-1,3-二甲基-7-(3-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}丙基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-7-(3-羥基丙基)-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物51，100mg，0.24mmol)及三乙胺(726mg，7.2mmol)於二氯甲烷(20ml)中的溶液中添加對甲苯磺醯氯(100mg，0.52mmol)且在室溫下攪拌4小時，移除揮發物且藉由矽膠(12g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(25-75%)溶離)純化殘餘物，產生呈固體狀之標題化合物(75mg)。
MS(ESI)：m/z=580[M+H]+
中間物59 (外消旋)-7-{3-[(4-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
在室溫下，向(外消旋)-1,3-二甲基-7-(3-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}丙基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物58，75mg，0.13mmol)及4-氟-1-萘酚(162mg，1mmol)於二甲基甲醯胺(5ml)中的溶液中添加氫化鈉(60%於油中，40mg，1mmol)，接著將溶液溫熱至50℃維持16小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除不溶性物質，且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠(12g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(25-75%)溶離)純化殘餘物，得到呈紅色膜狀之標題化合物(46mg)。
MS(ESI)：m/z=570[M+H]+
中間物60 2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮
4'-氯苯乙酮(3g，19.4mmol)於二氯甲烷(100ml)及乙酸(2ml)中的溶液用溴(1.2ml，21mmol)處理且在室溫下攪拌16小時，在減壓下移除揮發物，得到呈奶白色固體狀之標題化合物及未鑑別的雜質(4.66g)。
MS(ESI)：m/z=233/235[M+H]+
中間物61 S-[2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基]二硫代碳酸O-乙酯
向2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(4.66g，20mmol)於丙酮(100ml)中的溶液中添加乙基黃原酸鉀(4g，24.95mmol)，3小時之後，過濾反應物以移除不溶性物質，在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠(120g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-20%)溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.3g)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：7.97(dd,J=8.5,1.5Hz,2H),7.48(dd,J=8.5,1.5Hz,2H),4.69-4.59(m,4H),1.53(d,J=1.3Hz,3H),1.40(td,J=7.2,1.3Hz,3H)。
MS(ESI)：m/z=275[M+H]+
中間物62 (外消旋)-特戊酸4-(4-氯苯基)-1-[(乙氧基硫羰基)硫基]-4-側氧基丁酯
將二硫代碳酸S-[2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基]O-乙酯(3.3g，12mmol)及乙烯基特戊酸酯(3.1g，24mmol)於乙酸乙酯(100ml)中的溶液加熱至回流且等分試樣添加二(十二醯基)過氧化物(500mg，1.25mmol)，各添加之間回流1小時，直至所有二硫代碳酸S-[2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基]O-乙酯耗盡為止。在減壓下移除揮發物且將殘餘物溶解於己烷中且吸附至鹼式氧化鋁(10g)上且藉由矽膠(40g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-10%)溶離)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.5g)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：7.93-7.83(m,2H),7.49-7.39(m,2H),6.71(t,J=6.5Hz,1H),4.63(qd,J=7.1,2.1Hz,2H), 4.12(q,J=7.2Hz,1H),3.10(td,J=7.0,2.6Hz,2H),2.59(s,0H),2.48-2.28(m,2H),2.04(s,1H),1.54(s,2H),1.41(t,J=7.1Hz,3H),1.26(t,J=7.1Hz,1H),1.19(s,9H)。
中間物63 (外消旋)-特戊酸7-氯-4-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基酯
將(外消旋)-特戊酸4-(4-氯苯基)-1-[(乙氧基硫羰基)硫基]-4-側氧基丁酯(2.5g，6.2mmol)於乙酸乙酯(100ml)中的溶液加熱至回流且用二(十二醯基)過氧化物(700mg，1.75mmol)連續處理四次且在回流下加熱2小時；(外消旋)-特戊酸4-(4-氯苯基)-1-[(乙氧基硫羰基)硫基]-4-側氧基丁酯耗盡之後，在減壓下移除揮發物，且藉由正相層析(經由鹼式氧化鋁墊及矽膠(40g)管柱溶離，使用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-15%))純化殘餘物，得到標題化合物(1.7g)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：8.00(d,J=8.2Hz,1H),7.47-7.35(m,2H),6.05(dd,J=7.1,3.8Hz,1H),2.89(ddd,J=17.5,8.6,4.7Hz,1H),2.68(ddd,J=17.5,8.3,4.7Hz,1H),2.40(ddt,J=13.1,8.7,4.3Hz,1H),2.25(dddd,J=13.4,8.3,7.2,4.7Hz,1H),1.24(s,9H)。
中間物64 6-氯-1-萘酚
向特戊酸7-氯-4-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基酯(1.7g，6.07mmol)於甲苯(150ml)中的溶液中添加甲苯磺酸(1.3g，6.8mmol)，使用迪恩斯塔克分水器(dean stark trap)附著且加熱至回流維持3小時，冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠(40g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-20%)溶離)純化殘餘物，得到呈褐色膠狀之標題化合物及未鑑別的雜質，將該物質溶解於回流己烷(40ml)中且冷卻至室溫。所得固體藉由過濾分離，得到標題化合物(170mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：8.14(d,J=9.0Hz,1H),7.79(d,J=2.1Hz,1H),7.42(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),6.80(dd,J=6.5,2.0Hz,1H),5.21(s,1H)。
LRMS(ESI)M+H+ 179。
中間物65 (外消旋)-7-{3-[(6-氯-1-萘基)氧基]丙基}-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
三苯基膦(204mg，0.78mmol)於四氫呋喃(5ml)中的溶液在冰水浴中用偶氮二甲酸二異丙酯(120mg，0.59mmol)處理，十分鐘之後，將其 添加至冰水浴中的(外消旋)-7-(3-羥基丙基)-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物51，90mg，0.22mmol)及6-氯-1-萘酚(170mg，1.14mmol)於四氫呋喃(4ml)中之溶液中，允許此混合物歷經16小時溫熱至室溫，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠(12g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(25-75%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(89mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.28(d,J=9.0Hz,1H),7.78(d,J=2.1Hz,1H),7.71(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.41(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),7.36(d,J=7.7Hz,1H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),7.06(dd,J=8.0,7.0Hz,1H),6.88(dd,J=7.1,1.3Hz,1H),6.76(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),4.65(dt,J=14.4,3.9Hz,1H),4.58(d,J=13.4Hz,1H),4.45(d,J=13.4Hz,1H),4.41-4.26(m,2H),4.21(t,J=6.2Hz,2H),4.19-4.07(m,1H),3.94(s,3H),3.55-3.39(m,2H),3.34(dt,J=13.5,7.5Hz,1H),2.88(ddd,J=11.5,9.0,4.3Hz,1H),2.34(p,J=7.0Hz,2H),1.98(s,3H),1.47(ttd,J=11.0,6.9,3.3Hz,1H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),1.30-1.17(m,2H),1.16-1.01(m,1H)。
MS(ESI)：m/z=587[M+H]+
中間物66 2-溴-1-(4-氟-3-甲基苯基)乙酮
向4-氟-3-甲基-苯乙酮(Ark pharm，CAS-369-32-4 AK-48194，5 g，32.85mmol)於二氯甲烷(100ml)及乙酸(3ml)中的溶液中添加溴(5.24g，32.85mmol)且在室溫下攪拌1小時，在減壓下移除揮發物，得到標題化合物(7.57g)。
中間物67 S-[2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-側氧基乙基]二硫代碳酸O-乙酯
向2-溴-1-(4-氟-3-甲基苯基)乙酮(7.57g理論值，32.7mmol)於丙酮(50ml)中的溶液中添加乙基黃原酸鉀(5.3g，33mmol)且在室溫下攪拌16小時，藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠(40g)正相層析(用二氯甲烷/己烷之梯度(0-50%)溶離)純化殘餘物，得到呈黏性固體狀之標題化合物(7.86g)。
LRMS(ESI)M+H+ 273 M-H- 271。
中間物68 (外消旋)-特戊酸7-氟-6-甲基-4-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基酯
每隔90分鐘向S-[2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-側氧基乙基]二硫代碳酸O-乙酯(7.87g，28.9mmol)及特戊酸乙烯酯(8.66g，67.5mmol)於乙酸乙酯(100ml)中的回流溶液中添加二(十二醯基)過氧化物(600mg，1.5mmol)，直至S-[2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-側氧基乙基]二硫代碳酸O-乙酯明 顯耗盡為止。在減壓下移除揮發物且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100ml)中，加熱至回流且每隔60分鐘用二(十二醯基)過氧化物(1g，2.5mmol)處理直至標題化合物完全形成為止。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物，殘餘物經由鹼式氧化鋁(10g)溶離(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-20%)溶離)之後，藉由矽膠(80g)正相層析純化，得到粗標題化合物，藉由矽膠(40g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(5-15%)溶離)進一步純化，得到標題化合物以及8-甲基異構體及其他未鑑別的雜質(2.5g)。
中間物69 6-氟-7-甲基-1-萘酚
向(外消旋)-特戊酸7-氟-6-甲基-4-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基酯(2.5g，9.0mmol)於甲苯(75ml)中的溶液中添加甲苯磺酸(750mg，4.5mmol)且加熱至回流維持9小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠(80g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-30%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物以及雜質。該物質藉由矽膠(80g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(5-10%)溶離)進一步純化，得到灰白色固體，將其溶解於回流己烷中，冷卻至室溫，且所得固體藉由過濾分離，得到呈白色固體狀之標題化合物(74mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：8.03(d,J=7.9Hz,1H),7.39(d,J=10.8Hz,1H),7.35(d,J=8.3Hz,1H),7.26(d,J=8.6Hz,1H),6.77-6.72(m,1H),5.13(s,1H),2.49(t,J=1.4Hz,3H)。
中間物70 (外消旋)-7-{3-[(6-氟-7-甲基-1-萘基)氧基]丙基}-1,3-二甲基- 1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
使用冰水浴冷卻至0℃的三苯膦(240mg，0.92mmol)於四氫呋喃(10ml)中之溶液用偶氮二甲酸二異丙酯(124mg，0.61mmol)處理，十五分鐘之後，將其添加至使用冰水浴冷卻至0℃之(外消旋)-7-(3-羥基丙基)-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物51，165mg，0.39mmol)及6-氟-7-甲基-1-萘酚(70mg，0.4mmol)於四氫呋喃(10ml)中的溶液中。接著允許此混合物歷經16小時溫熱至室溫，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠(24g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(30-70%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(100mg)。
MS(ESI)：m/z=585[M+H]+
中間物71 3-(3-羥基丙基)-6-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-溴-3-(3-羥基丙基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物16，4.5g，12.5mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.7g，26.3mmol)於二噁烷(30ml)中的溶液中添加乙酸鉀(2.6g，27mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(200mg，0.27mmol)。將所得溶液脫氣，且接著加熱至80℃維持3小時。將反應混合物冷卻至室溫，移除揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間，使用水、鹽水連續洗滌有機層，且接著經硫酸鎂乾燥，過濾以移除不溶性物質，且在減壓下移除揮發物。所得殘餘物藉由矽膠(120g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(20-30%)溶離)純化，得到呈淺褐色固體狀之標題化合物(2.23g)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：9.88(s,1H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),7.01(d,J=8.3Hz,1H),4.44(q,J=7.1Hz,2H),3.56(t,J=5.8Hz,2H),3.26(t,J=6.8Hz,2H),2.70(s,3H),2.00-1.91(m,2H),1.46(t,J=7.2Hz,3H),1.43(s,12H)。
MS(ESI)：m/z=388[M+H]+
中間物72 7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物19，1.3g，2.55mmol)及(4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(參見中間物8，672mg，3.3mmol)於四氫呋喃(40ml)與磷酸鉀水溶液(0.5M，20ml，10mmol)混合物中的溶液脫氣，用鈀XPhos G2預催化劑(參見縮寫清單，100mg，0.13mmol)處理，再次脫氣且加熱至45℃維持90分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。有機相隨後用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除固體，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠(40g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，獲得呈淺灰色固體狀之標題化合物(970mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：10.15(s,1H),8.38-8.16(m,1H),7.95-7.80(m,1H),7.58(d,J=8.2Hz,1H),7.52(qd,J=7.1,3.4Hz,2H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),6.99(d,J=8.3Hz,1H),6.92(d,J=7.5Hz,1H),5.17(t,J=4.7Hz,1H),4.31-4.17(m,5H),4.09(dd,J=12.7,4.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.39-3.23(m,2H),2.27-2.17(m,2H),2.12(s,3H),1.86(s,3H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。
MS(ESI)：m/z=512[M+H]+
中間物73及中間物74 1-烯丙基-7-{5-[(烯丙氧基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6-甲基-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中間物73)，及(外消旋)-9,11,12-三甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(中間物74)
步驟1)
向7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1080mg，2.1mmol)於乙腈(40ml)中的溶液中添加1,3-二溴丙烷(6g，30mmol)及碳酸銫(1.09g，3.3mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著加熱至40℃維持8小時，且接著溫熱至45℃維持16小時。添加額外的碳酸銫(400mg，1.3mmol)及1,3-二溴丙烷(4g，20mmol)，且將懸浮液加熱至50℃維持8小時，冷卻至室溫且在該溫度下攪拌60小時。添加烯丙基溴化物(280mg，2.3mmol)及碳酸銫(300mg，0.92mmol)且將懸浮液加熱至50℃維持5小時，此時移除揮發物，將殘餘物懸浮於乙酸乙酯與己烷之混合物中，且藉由矽膠(80g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(20-60%)溶離)純化，得到化合物之混合物(950 mg)，其進行進一步反應(參見下文)。
步驟2)
使用冰水浴冷卻至0℃的上述混合物(950mg)於四氫呋喃(40ml)中之溶液用氫化鈉(60%於油中，60mg，1.5mmol)處理。90分鐘之後，用二甲基甲醯胺(5ml)及氫化鈉(20mg，0.5mmol)處理此混合物。再過10分鐘之後，添加烯丙基溴化物(200mg，1.5mmol)，再過2小時之後，添加氫化鈉(20mg，0.5mmol)，再過10分鐘之後，添加烯丙基溴化物(200mg，1.5mmol)，且允許反應物歷經16小時溫熱至室溫。反應混合物用鹽酸水溶液(1M，100ml)稀釋，且用乙酸乙酯萃取三次。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除固體，且在減壓下移除揮發物，藉由矽膠(40g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(20-75%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-烯丙基-7-{5-[(烯丙氧基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6-甲基-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(380mg)及第二標題化合物(外消旋)-9,11,12-三甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(260mg)。
中間物73
MS(ESI)：m/z=593[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：8.54-8.31(m,1H),7.93-7.76(m,1H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.60-7.49(m,2H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.38(t,J=7.9Hz,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),6.81(d,J=7.5Hz,1H),5.78(ddt,J=16.2,10.9,5.6Hz,1H),5.55(ddt,J=17.6,9.5,4.4Hz,1H),5.23-5.03(m,2H),4.90-4.66(m,3H),4.33(q,J=7.3 Hz,2H),4.25(m,3H),4.18(d,J=12.1Hz,1H),4.06(d,J=12.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.91-3.73(m,2H),3.38(t,J=7.5Hz,2H),2.36(p,J=6.6Hz,2H),2.13(s,3H),2.02(s,3H),1.37(t,J=7.1Hz,3H)。
中間物74
MS(ESI)：m/z=552[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：8.41-8.29(m,1H),7.86-7.77(m,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),6.78(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),4.72(d,J=14.2Hz,1H),4.62(dt,J=14.7,3.6Hz,1H),4.32(dddd,J=18.0,10.8,7.1,3.7Hz,2H),4.21(t,J=6.1Hz,2H),3.95(s,3H),3.81(dt,J=12.4,3.2Hz,2H),3.77-3.69(m,1H),3.42(dt,J=13.4,7.5Hz,1H),3.32(dt,J=13.4,7.5Hz,1H),2.70-2.54(m,1H),2.33(h,J=7.3Hz,2H),2.10(s,3H),2.00(s,3H),1.71(tt,J=12.2,4.2Hz,1H),1.60(ddq,J=15.8,13.3,2.6Hz,1H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
中間物75 (外消旋)-(E/Z)-1,3,4-三甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
1-烯丙基-7-{5-[(烯丙氧基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6-甲基-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物73，380mg，0.64mmol)及(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(70mg，0.08mmol)於二氯甲烷(40ml)中的溶液在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除揮發物且藉由矽膠(24g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-80%)溶離)純化殘餘物，得到呈淺黑色膜狀之標題化合物(280mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：8.39-8.30(m,1H),7.85-7.76(m,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.49(td,J=7.3,6.4,4.2Hz,2H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),6.78(d,J=7.5Hz,1H),5.20(t,J=9.4Hz,1H),5.08(d,J=16.2Hz,1H),4.99(t,J=10.8Hz,1H),4.69(dd,J=16.2,10.2Hz,1H),4.59(d,J=13.6Hz,1H),4.39(s,1H),4.36(dd,J=6.7,4.2Hz,1H),4.31(dd,J=10.8,7.1Hz,1H),4.23(t,J=6.1Hz,2H),3.99(s,3H),3.82(dd,J=12.9,4.9Hz,1H),3.68(t,J=12.2Hz,1H),3.38(qt,J=13.5,7.4Hz,2H),2.35(p,J=7.0Hz,2H),1.93(s,3H),1.82(s,3H),1.37(t,J=7.1Hz,3H)。
MS(ESI)：m/z=564[M+H]+
中間物76 (外消旋)-1,3,4-三甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-(E/Z)-1,3,4-三甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(280mg，0.5mmol)於乙醇(40ml)中的脫氣溶液中添加鈀/碳(10%，100mg，0.09mmol)，在一個大氣壓的氫氣下攪拌16小時。將反應混合物脫氣，經由矽藻土墊過濾，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠(24g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(25-75%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(160mg)。
MS(ESI)：m/z=566[M+H]+
中間物77 (外消旋)-1,3,4-三甲基-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-1,3,4-三甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(60mg，0.11mmol)於乙醇(40ml)中的溶液脫氣，用鈀/碳(10%，210mg，2mmol)處理且在1個大氣壓的氫氣下置放16小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，且移除揮發物，得到呈深色膠狀之標題化合物(60mg)。
MS(ESI)：m/z=570[M+H]+
中間物78 2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇
2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酸(3.0g，19.4mmol，CAS 196717-12-1)於四氫呋喃(78mL)中的溶液在0℃用硼烷(1.0M於四氫呋喃中，58.2mL，58.2mmol)經由加料漏斗逐滴處理。移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將混合物冷卻至0℃且藉由小心地添加甲醇來中止反應。濃縮混合物且將粗殘餘物再溶解於甲醇中且在回流下加熱30分鐘以釋放游離醇。接著將混合物冷卻至室溫且濃縮，獲得標題化合物(2.75g)。
MS：m/z=141[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ[ppm]：5.87(s,1H),3.85(q,J=6.1Hz,2H),3.72(s,3H),2.89-2.61(m,3H),2.20(s,3H)。
中間物79 2-(4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇
在0℃向2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇(2.7g，19.2mmol)於甲醇(53mL)中的溶液中添加三溴吡錠(6.14g，19.2mmol)。在0℃攪拌混合物30分鐘，接著在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用10%碳酸鉀水溶液稀釋且用二氯甲烷萃取三次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10%甲醇/二氯甲烷)純化粗殘餘物，獲得2-(4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇(3.59g)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ[ppm]：3.93-3.78(m,4H),2.91(t,J=6.4Hz,2H),2.22(s,3H),1.73-1.57(m,1H)。
中間物80 7-[5-(2-羥基乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，1.99g，3.98mmol)、2-(4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇(871mg，3.98mmol)、四氫呋喃(40mL)及磷酸鉀(0.5M於水中，15.9mL，7.96mmol)裝入裝備有攪拌棒的燒瓶中且混合物經由氬氣鼓泡脫氣15分鐘。接著添加Xphos Pd G3(84.2mg，99.5μmol)且在50℃攪拌混合物2小時。冷卻至室溫後，混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥， 過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(20%甲醇/二氯甲烷)純化粗殘餘物，獲得標題化合物(1.96g)。
MS：m/z=512[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ[ppm]：9.32(s,1H),8.43-8.33(m,1H),7.87-7.77(m,1H),7.76-7.66(m,1H),7.57-7.31(m,4H),7.28(s,2H),7.21-7.09(m,2H),6.80(dd,J=7.4,1.1Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),4.25(t,J=6.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.81(q,J=6.6,6.0Hz,4H),3.44(t,J=7.5Hz,2H),2.75(s,2H),2.37(q,J=7.0Hz,2H),2.22(s,1H),2.14(s,4H),1.95(s,2H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),1.26(s,13H)。
中間物81 1-烯丙基-7-{5-[2-(烯丙氧基)乙基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向7-[5-(2-羥基乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.130g，0.254mmol)於無水四氫呋喃(4mL)中的溶液中添加95%氫化鈉(22.4mg，0.889mmol)。在0℃攪拌混合物30分鐘，隨後添加3-溴丙-1-烯(76.4μL，0.889mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用鹽水稀釋，且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相經硫酸 鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(20-70%乙酸乙酯/己烷)純化粗殘餘物，獲得標題化合物(66.7mg)。
MS：m/z=594[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ[ppm]：8.47-8.35(m,1H),7.83(dd,J=6.5,3.0Hz,1H),7.74(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.56-7.47(m,1H),7.40(dt,J=15.7,8.2Hz,1H),7.17-7.06(m,1H),7.02(dd,J=7.1,1.3Hz,1H),6.80(d,J=7.4Hz,1H),5.80(ddt,J=17.2,10.6,5.3Hz,1H),5.54(ddt,J=17.2,10.3,4.4Hz,1H),5.23-5.08(m,2H),4.98-4.74(m,2H),4.41-4.17(m,4H),3.89(s,2H),3.83(dt,J=5.6,1.5Hz,2H),3.40(td,J=6.9,3.4Hz,4H),2.83-2.63(m,1H),2.36(t,J=7.4Hz,2H),2.05(s,2H),1.37(t,J=7.1Hz,2H)。
中間物82 (外消旋)-(E/Z)-1,3-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-10,13,15,16-四氫-1H-吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十二烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向1-烯丙基-7-{5-[2-(烯丙氧基)乙基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(66.7mg，0.112mmol)於無水二氯甲烷(2.2mL)中的溶液中添加Grubbs第2代催化劑(參見縮寫清單；9.5 mg，11.2μmol)。在室溫下攪拌混合物2天，在此期間添加更多催化劑以驅動轉化。濃縮混合物且藉由矽膠急驟層析法(0-100%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得標題化合物(30mg)以及回收的起始物質(18mg)。
MS：m/z=564[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ[ppm]：8.46-8.34(m,1H),7.89-7.67(m,2H),7.58-7.23(m,5H),7.19-6.99(m,2H),6.81(ddd,J=7.5,3.2,1.3Hz,1H),5.70-5.50(m,1H),5.25(ddd,J=16.0,10.1,5.9Hz,1H),5.06(d,J=9.3Hz,1H),4.51-3.88(m,9H),3.77-3.55(m,1H),3.53-3.15(m,4H),3.11-2.78(m,2H),2.45-2.29(m,2H),2.14-1.95(m,5H),1.47-1.20(m,5H)。
中間物83 (外消旋)-1,3-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-10,11,12,13,15,16-六氫-1H-吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十二烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
(外消旋)-(E/Z)-1,3-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-10,13,15,16-四氫-1H-吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十二烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(33mg，58.5μmol)於乙醇(1mL)中的溶液用氮氣淨化，隨後添加10%鈀(6.21mg，5.85μmol)/碳。反應混合物用氫氣淨化且接著在氫氣球下攪拌 3小時。混合物隨後經由矽藻土墊過濾且濃縮，獲得標題化合物，其不經純化即用於下一步驟中。
MS：m/z=566[M+H]+
中間物84 7-[5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物9，0.5g，1.0mmol)及第三丁基氯二甲基矽烷(226mg，1.50mmol)於二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加1H-咪唑(136mg，2.0mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜，用水稀釋且用二氯甲烷萃取三次。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30%乙酸乙酯/己烷)純化粗殘餘物，獲得標題化合物(0.525g)。
MS：m/z=612[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ[ppm]：8.58(s,1H),8.43-8.33(m,1H),7.88-7.77(m,1H),7.77-7.66(m,1H),7.57-7.23(m,5H),7.21-7.08(m,2H),6.82-6.73(m,1H),4.50-4.30(m,4H),4.23(t,J=6.2 Hz,2H),3.97(s,3H),3.45(t,J=7.5Hz,2H),2.38(p,J=6.6Hz,2H),2.18(s,3H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),0.82(s,9H),-0.09(s,6H)。
中間物85 1-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-7-[5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.52g，0.849mmol)於二甲基甲醯胺(12mL)中的溶液中添加碳酸銫(1.10g，3.39mmol)。在室溫下攪拌混合物10分鐘，隨後添加(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(222mg，0.933mmol)。在室溫下攪拌混合物24小時，此時再添加(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(22mg，0.1eq)且攪拌混合物隔夜。濃縮反應混合物且且用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析法(30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(582mg)。
MS：m/z=770[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ[ppm]：7.88-7.69(m,1H),7.58-7.25(m,2H),7.16-6.96(m,1H),4.60-4.30(m,3H),4.23(t,J=6.1Hz,2H),3.98(s,2H),3.40(t,J=7.5Hz,1H),2.79-2.69(m,1H),2.34(t,J=7.2Hz,1H),2.10(s,2H),1.58(d,J=1.9Hz,1H),1.41(d,J=8.6Hz,7H),0.84(s,6H),-0.08(d,J=6.0Hz,2H)。
中間物86 1-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在室溫下向1-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-7-[5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物85，0.564g，0.732mmol)於四氫呋喃(7mL)中的溶液中添加氟化四丁銨(1M於四氫呋喃中，1.09mL，1.09mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時且接著藉由添加飽和氯化銨水溶液中止反應。混合物用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析法(0-10%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，獲得標題化合物(0.475g)。
MS：m/z=655[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ[ppm]：8.40(dt,J=7.2,3.6Hz,1H),7.89-7.69(m,2H),7.59-7.31(m,4H),7.21-7.04(m,1H),6.93(d,J=7.1Hz,1H),6.85-6.75(m,1H),5.28(d,J=0.9Hz,1H),4.61(ddd,J=19.6,14.3,9.2Hz,4H),4.46-4.01(m,8H),3.41(td,J=7.1,3.2Hz,2H),2.63(dtd,J=28.8,14.0,13.5,6.6Hz,2H),2.35(p,J=6.9Hz,2H),2.05(s,3H),1.51(q,J=7.7,6.1Hz,1H),1.39(d,J=7.9Hz,12H)。
中間物87 7-[5-(溴甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.475g，0.723mmol)於二氯甲烷(13mL)中的溶液中添加三苯膦(264mg，1.01mmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(1.73mL，0.867mmol)於二氯甲烷中的0.5M溶液且所得混合物在室溫下攪拌1小時且在矽藻土上濃縮。矽藻土負載的物質藉由矽膠急驟層析法(0-100%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得標題化合物(361mg)。
MS：m/z=719[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ[ppm]：8.41-8.31(m,1H),7.88-7.72(m,2H),7.58-7.32(m,3H),7.28(d,J=3.1Hz,5H),7.22-7.06(m,2H),6.81(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),4.52(d,J=11.4Hz,1H),4.45-4.19(m,6H),4.00(s,3H),3.40(t,J=7.5Hz,2H),2.69(q,J=6.6Hz,2H),2.35(t,J=7.2Hz,2H),2.07(s,3H),1.61-1.54(m,4H),1.41(t,J=7.2Hz,4H)。
中間物88 (外消旋)-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向7-[5-(溴甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.351g，0.487mmol)於甲醇(5mL)中的溶液中添加氯化氫(4M於1,4-二噁烷中，4.85mL，19.4mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時且接著自甲苯中濃縮三次。將所得銨鹽溶解於二甲基甲醯胺(50mL)中且向其中添加碳酸銫(795mg，2.44mmol)且在30℃攪拌混合物24小時。濃縮混合物且且用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾 燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析法(50%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(78.9mg)。
MS：m/z=537[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：8.42-8.33(m,1H),7.88-7.69(m,2H),7.60-7.29(m,4H),7.18-7.01(m,2H),6.80(d,J=7.3Hz,1H),4.58(dt,J=14.6,3.7Hz,1H),4.45-4.16(m,4H),4.09-3.84(m,5H),3.42(ddt,J=44.5,13.5,7.5Hz,2H),3.23(d,J=15.0Hz,1H),2.88(ddd,J=15.1,5.9,2.3Hz,1H),2.36(p,J=7.0Hz,2H),2.09(s,3H),1.92-1.74(m,3H),1.52-1.32(m,4H)。
中間物91 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
(2-甲氧基乙基)肼乙二酸鹽(4.50g，25.0mmol)及2,4-二側氧基戊酸乙酯(3.95g，25.0mmol)於乙酸(36ml，620mmol)中的混合物在100℃下攪拌3小時。冷卻後，濃縮混合物。添加飽和碳酸氫鈉溶液且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)之混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(100g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→50%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物4.63g(87%產率)以及1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.59g，11%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=213[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.247(6.92),1.265 (16.00),1.283(7.20),2.276(15.10),2.278(15.64),2.518(0.43),3.329(8.39),3.641(2.80),3.653(4.93),3.667(3.08),4.204(1.93),4.222(6.27),4.233(3.14),4.240(6.58),4.247(5.00),4.258(2.69),4.260(2.91),6.494(4.04),6.495(4.05)。
中間物92 1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成中，分離出呈副產物形式的標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=213[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=6.63(s,1H),4.57(t,2H),4.27(q,2H),3.63(t,2H),3.18(s,3H),2.17(s,3H),1.28(t,3H)
中間物93 4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將N-溴丁二醯亞胺(4.08g，22.9mmol)添加至1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物91；4.63g，21.8mmol)於乙腈(60ml)中的溶液中且在50℃下攪拌混合物2小時；處理時，混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌且有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮，得到標題化合物(7.23g)，其不進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=291[M+H]+
中間物94 [4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇
將硼氫化鋰(811mg，37.2mmol)添加至4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(7.23g，24.8mmol)於THF(150ml)中之溶液中且混合物在60℃下攪拌4小時。添加硫酸鈉且在室溫下攪拌混合物1小時。濾出固體，用THF洗滌且濃縮濾液。藉由急驟層析(110g Biotage SNAP濾柱NH2二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→60%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(4.55g，74%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.75min；MS(ESIpos)：m/z=249[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.213(16.00),3.200(0.85),3.331(4.72),3.596(1.81),3.610(3.32),3.623(1.98),4.171(1.87),4.185(3.26),4.198(1.71),4.305(4.71),4.319(4.76),4.966(1.44),4.980(3.34),4.994(1.39)。
中間物95 5-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
4-(2-肼基乙基)嗎啉(2.90g，20.0mmol)及2,4-二側氧基戊酸乙酯 (3.16g，20.0mmol)於乙酸(29ml)中的混合物在100℃下攪拌3小時。冷卻後，濃縮混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到3.00g標題化合物(56%產率)以及區位異構體3-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.81g，15%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=268[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.244(6.85),1.262(15.35),1.279(6.90),2.303(16.00),2.305(15.43),2.387(2.98),2.398(4.03),2.409(3.05),2.518(0.89),2.522(0.59),2.634(2.44),2.651(5.37),2.667(2.68),3.522(4.23),3.533(5.25),3.545(4.03),4.175(2.47),4.192(5.21),4.200(2.48),4.208(2.56),4.217(6.82),4.235(6.61),4.253(1.97),6.497(4.52),6.499(4.34)。
中間物96 3-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在5-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-甲酸酯中間物97的合成中，分離出呈副產物形式的標題化合物0.87g(15%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=268[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=6.62(s,1H),4.51(t,2H),4.27(q,2H),3.53-3.48(m,4H),2.60(t,2H),2.39-2.35(m,4H), 2.17(s,3H),1.29(t,3H)
中間物98 4-溴-5-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃將溴於乙酸(22ml，1.0M，22mmol)中的溶液添加至5-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.90g，10.8mmol)於乙酸(62ml)中的溶液中，且混合物在室溫下攪拌12小時。處理時，添加冰水，隨後添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，且用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化。混合物用乙酸乙酯萃取且合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(3.3g，84%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=346.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.30-4.23(m,4H),3.57-3.48(m,4H),2.65(t,2H),2.47-2.38(m,4H),2.34-2.28(m,3H),1.28(t,3H)
中間物99 {4-溴-5-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}甲醇
將硼氫化鋰(209mg，9.59mmol)添加至4-溴-5-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.32g，9.59mmol)於THF(85ml)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌2小時且在60℃下攪拌8小時。處理時，添加飽和氯化銨水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物，有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0%→20%甲醇)純化，得到標題化合物2.47g(84%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.49min；MS(ESIpos)：m/z=304[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=4.97(t,1H),4.30(d,2H),4.13(t,2H),3.61-3.48(m,4H),2.61(t,2H),2.42-2.37(m,4H)
中間物100 4-溴-3-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃將溴於乙酸(6.4ml，1.0M，6.4mmol)中的溶液添加至3-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(850mg，3.18mmol)於乙酸(18ml)中的溶液中，且在室溫下攪拌混合物12小時。處理時，添加冰水，隨後添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，且用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化。混合物用乙酸乙酯萃取且合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物672mg(58%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=346[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(1.59),1.172 (3.31),1.190(1.69),1.312(4.07),1.322(0.49),1.330(8.74),1.347(4.10),1.987(6.55),2.165(16.00),2.327(0.42),2.340(2.19),2.351(3.08),2.363(2.44),2.522(0.77),2.574(1.62),2.591(3.60),2.607(1.71),3.486(2.72),3.497(3.62),3.509(2.82),3.999(0.49),4.017(1.48),4.035(1.47),4.053(0.48),4.310(1.31),4.328(4.08),4.346(4.05),4.363(1.26),4.486(1.66),4.503(3.48),4.519(1.64)。
中間物101 {4-溴-3-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲醇
將硼氫化鋰(52.7mg，2.42mmol)添加至4-溴-3-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(670mg，1.94mmol)於THF(11ml)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌30分鐘且在60℃下攪拌6小時。添加額外的硼氫化鋰(21.1mg，968μmol)且混合物在60℃下攪拌6小時。處理時，添加飽和氯化銨水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物，有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷至乙酸乙酯至乙酸乙酯/乙醇4：1梯度)純化殘餘物，得到標題化合物409mg(68%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=304[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.988(0.51),2.095(16.00),2.392(2.00),2.522(1.19),2.628(1.69),2.644(3.61),2.661(1.85),2.668(0.45),3.159(0.55),3.172(0.58),3.532(2.91),3.543 (3.89),3.554(3.00),4.187(1.71),4.204(3.51),4.220(1.66),4.445(2.07),4.455(2.17),5.489(0.85)。
中間物102 4-溴-5-(溴甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將N-溴丁二醯亞胺(3.13g，17.6mmol)添加至1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物91；1.78g，8.39mmol)於1,2-二氯乙烷(28ml)中之溶液中且在80℃攪拌混合物6小時。處理時，混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌且有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(100g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，20%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.22g，91%產率)及標題化合物4-溴-5-(溴甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.65g，21%)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=370[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=4.77(s,2H),4.47(t,2H),4.29(q,2H),3.71(t,2H),3.23(s,3H),1.29(t,4H)
中間物103 4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
4-溴-5-(溴甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(645mg，1.74mmol)、嗎啉(320μl，3.7mmol)及碳酸鉀(506mg，3.66mmol)於乙腈(7.3ml)中的混合物在室溫下攪拌12小時。處理時，添加水及鹽水且混合物用乙酸乙酯萃取，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮，得到標題化合物(660mg，101%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法2)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=376[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.172(0.74),1.270(3.47),1.288(7.63),1.305(3.48),1.987(1.42),2.210(0.74),2.326(0.43),2.361(2.19),2.372(1.61),2.518(1.21),2.522(0.81),3.231(16.00),3.527(1.71),3.538(2.41),3.549(1.73),3.586(5.13),3.713(1.27),3.727(2.76),3.741(1.32),4.250(1.00),4.267(3.16),4.285(3.10),4.303(0.95),4.450(1.29),4.464(2.50),4.477(1.16)。
中間物104 [4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇
將硼氫化鋰(38.2mg，1.75mmol)添加至4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(660mg，1.75mmol)於THF(16ml)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌2小時且在60℃下攪拌8小時。處理時，添加飽和氯化銨水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物，有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物383mg (90%純度，59%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.49min；MS(ESIpos)：m/z=335[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=5.05-4.99(m,1H),4.35-4.27(m,4H),3.68(t,2H),3.59-3.47(m,6H),3.23(s,3H),2.37-2.28(m,4H)
中間物105 4-溴-1-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
使用4-溴-5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物300，3.26g，10.0mmol)作為起始物質，類似於4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物103)之合成來製備標題化合物(3.29g，99%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.75min；MS(ESIpos)：m/z=332[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.172(0.42),1.263(4.12),1.281(9.01),1.288(0.40),1.298(4.21),1.987(0.82),2.353(2.19),2.364(3.08),2.375(2.27),2.518(0.75),2.522(0.50),3.527(2.53),3.538(3.43),3.549(2.52),3.568(7.74),3.948(16.00),4.238(1.28),4.256(4.01),4.274(3.94),4.291(1.21)。
中間物106 [4-溴-1-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇
使用4-溴-1-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.29g，9.90mmol)作為起始物質，類似於[4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇之合成來製備標題化合物(2.15g，71%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.69min；MS(ESIpos)：m/z=290[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=4.99(t,1H),4.32(d,2H),3.82(s,3H),3.58-3.51(m,4H),3.50(s,2H),2.41-2.29(m,4H)
中間物107 4-溴-5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
4-溴-5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物300，3.70g，11.3mmol)及碳酸鉀(7.84g，56.7mmol)於甲醇(100ml)中的混合物在40℃攪拌16小時。處理時，濃縮混合物，添加水及檸檬酸且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)之混合物萃取，得到標題化合物(2.94g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.67min；MS(ESIpos)：m/z=249[M+H]+
中間物108 4-溴-5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
4-溴-5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(2.65g，10.6mmol)、碘乙烷(860μl，11mmol)及碳酸銫(10.4g，31.9mmol)於DMF(60ml)中的混合物在室溫下攪拌3小時。處理時，添加水且用乙酸乙酯萃取混合 物，有機相用水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮，得到標題化合物(3.10g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=277[M+H]+
中間物109 [4-溴-5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇
將硼氫化鋰(366mg，16.8mmol)添加至4-溴-5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.10g，11.2mmol)於THF(91ml)中之溶液中且混合物在60℃下攪拌16小時。處理時，添加硫酸銨且攪拌混合物1小時，濾出固體，且濃縮濾液。藉由急驟層析(55g Biotage SNAP濾柱NH2二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→20%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物1.06g(40%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.67min；MS(ESIpos)：m/z=217[M-H2O+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.514(0.89),2.518(0.85),2.522(0.70),3.253(16.00),3.328(13.71),4.327(4.12),4.338(3.92),4.433(7.81),5.018(1.11),5.029(2.55),5.040(1.07).
中間物110 5-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
5-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS編號133261-6-0，Combi-Blocks；或Bioorg.Med.Chem.Lett,2007,17,5620-5623,2.50g,16.4mmol)、碘乙烷(3.2ml，39mmol)及碳酸鉀(6.81g，49.3mmol)於DMF(37ml)中的混合物在50℃下攪拌4小時。處理時，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物，合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度20%→50%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物1.49g(43%產率)及區位異構體3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.53g，44%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=209[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.657(1.09),0.667(3.58),0.672(3.40),0.679(3.56),0.683(2.53),0.685(3.49),0.695(1.39),0.934(1.32),0.944(3.26),0.950(3.26),0.955(1.64),0.961(1.55),0.965(3.35),0.971(3.20),0.982(1.09),1.237(7.38),1.255(16.00),1.272(7.54),1.341(6.48),1.359(14.32),1.377(6.65),1.891(0.42),1.904(0.85),1.912(0.91),1.916(0.61),1.925(1.60),1.934(0.59),1.937(0.84),1.945(0.77),3.330(6.48),4.191(2.32),4.209(7.22),4.227(8.94),4.245(8.29),4.264(6.09),4.281(1.86),6.356(7.05)。
中間物111 3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在5-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成中，分離出呈副產物 形式的標題化合物(1.53g，44%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=209[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.632(0.77),0.642(2.60),0.648(2.62),0.655(2.68),0.661(2.62),0.670(1.00),0.837(0.97),0.846(2.37),0.852(2.32),0.858(1.27),0.863(1.18),0.867(2.51),0.873(2.29),0.884(0.78),1.263(7.78),1.281(16.00),1.298(7.68),1.861(0.75),1.869(0.80),1.881(1.40),1.890(0.53),1.893(0.76),1.902(0.69),4.237(1.50),4.255(4.53),4.272(4.48),4.290(1.43),4.367(1.27),4.385(3.86),4.403(3.85),4.420(1.23),6.534(5.97)。
中間物112 4-溴-5-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將N-溴丁二醯亞胺(2.43g，13.6mmol)添加至5-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.35g，6.49mmol)於乙腈(27ml)中之溶液中且在60℃下攪拌混合物4.5小時。處理時，混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌且有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，20%→50%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物1.31g(69%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=287[M+H]+
中間物113 (4-溴-5-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲醇
使用4-溴-5-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.31g，4.56mmol)作為起始物質，類似於[4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇的合成來製備標題化合物(982mg，86%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=245[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.774(1.09),0.785(3.78),0.790(3.63),0.799(4.01),0.804(3.70),0.814(1.57),0.973(1.48),0.984(3.39),0.989(3.51),0.994(1.75),1.000(1.57),1.004(3.61),1.010(3.44),1.021(1.16),1.155(0.44),1.173(0.93),1.191(0.48),1.300(0.41),1.312(7.16),1.329(16.00),1.347(7.35),1.719(0.62),1.732(1.27),1.739(1.26),1.745(0.71),1.753(2.41),1.760(0.73),1.766(1.17),1.774(1.16),1.787(0.53),1.988(1.75),2.518(0.78),2.523(0.50),3.159(1.17),3.172(1.22),4.018(0.40),4.035(0.41),4.131(2.24),4.149(7.09),4.167(6.94),4.185(2.13),4.283(6.88),4.297(7.03),4.926(1.57),4.940(3.54),4.954(1.47)。
中間物114 (4-溴-3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇
使用3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.52g，7.27mmol)作為起始物質，類似於(4-溴-5-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲醇的合成，分2個步驟來製備標題化合物(565mg，80%純度，40%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=245[M+H]+
中間物115 5-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸2-甲氧基乙酯
標題化合物是使用5-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS編號133261-6-0，Combi-Blocks；或Bioorg.Med.Chem.Lett,2007,17,5620-5623,2.40g,15.8mmol)及2-溴乙基甲基醚(3.6ml，38mmol)作為起始物質、類似於5-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯之合成來製備，得到標題化合物(1.28g，30%產率)及區位異構體3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸2-甲氧基乙酯(2.01g，46%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=268[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=6.36(s,1H),4.39(t,2H),4.33-4.28(m,2H),3.72(t,2H),3.61-3.56(m,2H),3.27(s,3H),3.22(s,3H),1.98-1.90(m,1H),0.99-0.92(m,2H),0.70-0.65(m,2H)
中間物116 3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸2-甲氧基乙酯
在5-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸2-甲氧基乙酯的合成 中，分離出呈副產物形式的標題化合物(2.01g，46%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=268[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=6.54(s,1H),4.55(t,2H),4.36-4.32(m,2H),3.64-3.59(m,4H),3.33(s,3H),3.18(s,3H),1.94-1.86(m,1H),0.90-0.84(m,2H),0.68-0.63(m,2H)
中間物117 4-溴-5-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸2-甲氧基乙酯
將N-溴丁二醯亞胺(1.02g，5.72mmol)添加至5-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸2-甲氧基乙酯(1.28g，4.77mmol)於乙腈(30ml)中之溶液中且在50℃下攪拌混合物16小時。處理時，混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌且有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮，得到標題化合物(1.78g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=346[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.833(1.11),0.838(1.02),0.846(1.15),0.852(1.05),0.862(0.50),1.024(0.43),1.035(0.98),1.040(1.07),1.045(0.54),1.052(0.51),1.056(1.08),1.062(1.00),1.757(0.76),1.988(0.81),2.518(0.98),2.523(0.73),2.562(8.31),3.277(16.00),3.554(1.23),3.594(1.48),3.603(0.98),3.606(1.56),3.610(0.97),3.618(1.50),3.719(1.08),3.732(2.03),3.745 (1.17),4.331(1.52),4.340(0.91),4.343(1.48),4.347(0.93),4.355(1.44),4.413(1.09),4.426(1.94),4.439(1.04)。
中間物118 [4-溴-5-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]甲醇
將硼氫化鋰(201mg，9.22mmol)添加至4-溴-5-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸2-甲氧基乙酯(1.60g，4.61mmol)於THF(37ml)中之溶液中且混合物在60℃下攪拌16小時。處理時，添加固體硫酸鈉且攪拌混合物1小時，濾出固體，且濃縮濾液。藉由急驟層析(55g Biotage SNAP濾柱NH2二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(930mg，73%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=275[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.778(0.48),0.788(1.56),0.794(1.42),0.802(1.60),0.807(1.42),0.817(0.62),0.970(0.62),0.980(1.39),0.986(1.44),0.991(0.71),0.997(0.70),1.001(1.45),1.007(1.30),1.018(0.46),1.705(0.52),1.712(0.52),1.726(0.98),1.739(0.47),1.746(0.46),2.518(1.05),2.522(0.66),3.200(0.42),3.216(16.00),3.675(1.56),3.688(3.11),3.702(1.65),4.267(1.68),4.281(3.24),4.288(4.06),4.294(1.77),4.301(4.08),4.947(1.06),4.960(2.37),4.974(1.04)。
中間物119 4-溴-3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸2-甲氧基乙酯
將N-溴丁二醯亞胺(2.77g，15.6mmol)添加至3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸2-甲氧基乙酯(1.99g，7.41mmol)於乙腈(31ml)中之溶液中且在60℃下攪拌混合物5小時。處理時，混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌且有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，20%→50%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(2.28g，88%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=347[M+H]+
中間物120 [4-溴-3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
使用4-溴-3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸2-甲氧基乙酯(2.28g，6.57mmol)作為起始物質，類似於{4-溴-3-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲醇的合成來製備標題化合物(1.20g，67%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=275[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=5.31-5.27(m,1H),4.46-4.42(m,2H),4.22(t,2H),3.60(t,2H),3.20(s,3H),1.81-1.73(m,1H),0.88-0.83(m,2H),0.76-0.70(m,2H)
中間物121 5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物是使用(2,2,2-三氟乙基)肼(2.8ml，32mmol)及2,4-二側氧基戊酸乙酯(5.00g，31.6mmol)作為起始物質、類似於1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成來製備，得到標題化合物(1.12g，15%產率)及區位異構體3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(3.19g，42%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=237[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=6.62(s,1H),5.236(q,2H),4.26(q,2H),2.33(s,3H),1.27(t,2H),1.23(t,3H)
中間物122 3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成中，分離出呈副產物形式的標題化合物(3.19g，42%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=237[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=6.82(s,1H),5.35(q,2H),4.30(q,2H),2.22(s,3H),1.29(t,3H)
中間物123 [4-溴-5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]甲醇
使用5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.12g，4.74mmol)作為起始物質，類似於{4-溴-5-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}甲醇的合成，分2個步驟來製備標題化合物(1.10g，91%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=273[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.271(16.00),2.518(1.47),2.523(0.98),4.332(4.11),4.346(4.31),5.081(1.30),5.095(1.03),5.105(4.35),5.108(3.16),5.128(3.72),5.151(1.12)。
中間物124 [4-溴-3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
使用3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.98g，12.6mmol)作為起始物質，類似於{4-溴-5-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}甲醇的合成，分2個步驟來製備標題化合物(2.82g，83%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=273[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.133(16.00),2.523(0.89),4.490(2.55),4.503(2.63),5.052(0.99),5.075(2.92),5.097(2.85),5.120(0.89),5.546(0.55),5.559(1.48),5.572(0.56).
中間物125 1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物是使用環丙基肼二鹽酸鹽(3.63g，25.0mmol)及2,4-二側氧基戊酸乙酯(3.95g，25.0mmol)作為起始物質、類似於1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成來製備，得到標題化合物(2.31g，47%產率)及區位異構體1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.26g，26%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=195[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.009(1.44),1.010(1.57),1.012(1.59),1.017(2.32),1.022(1.82),1.028(1.57),1.030(1.75),1.035(4.04),1.040(3.10),1.043(2.36),1.048(3.31),1.051(3.66),1.056(1.65),1.058(1.45),1.237(7.16),1.254(15.85),1.272(7.33),2.351(16.00),2.518(0.74),2.523(0.49),3.565(0.51),3.576(0.83),3.584(0.98),3.593(1.87),3.600(0.72),3.603(0.92),3.610(0.80),3.620(0.47),4.194(2.16),4.212(6.85),4.230(6.71),4.247(2.05),6.518(4.60),6.519(4.52)。
中間物126 1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成中，分離出呈副產物形式的標題化合物(1.26g，26%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=195[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.938(0.51),0.950(1.23),0.953(1.42),0.958(2.19),0.969(1.86),0.977(1.74),0.979(1.34),0.987(0.87),1.060(0.78),1.062(0.90),1.073(2.48),1.081(2.45),1.088(1.30),1.091(1.44),1.102(0.53),1.277(6.45),1.295(14.10),1.312(6.52),2.140(16.00),4.181(0.41),4.190(0.84),4.199(1.07),4.209(1.67),4.219(0.99),4.228(0.82),4.261(1.99),4.278(6.40),4.296(6.33),4.314(1.91),6.641(4.46)。
中間物127 (4-溴-1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
使用1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.31g，11.9mmol)作為起始物質，類似於[4-溴-3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇的合成，分2個步驟來製備標題化合物(1.77g，69%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=231[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.965(0.84),0.967(0.80),0.972(1.87),0.976(0.99),0.981(0.66),0.983(0.85),0.988(2.26),0.991(2.50),0.993(2.43),0.998(2.06),1.002(1.91),1.005(0.86),1.007(0.72),2.286(16.00),2.518(0.74),2.523(0.55),3.489(0.50),3.498(1.01),3.508(0.44),4.273(3.35),4.287(3.54),4.940(0.80),4.954(1.88),4.968(0.74)。
中間物128 1-甲基-5-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
使用5-甲基-2,4-二側氧基己酸乙酯(5.00g，26.9mmol)及甲基肼(1.4ml，27mmol)作為起始物質，類似於1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成來製備標題化合物，得到標題化合物2.98g(57%產率)及區位異構體3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.46g，9%產率)
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=197[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.185(14.12),1.202(14.32),1.244(3.84),1.263(8.12),1.280(3.88),2.523(1.29),3.019(0.80),3.036(1.04),3.053(0.76),3.833(16.00),4.200(1.24),4.218(3.85),4.236(3.79),4.254(1.19),6.525(4.09)。
中間物129 3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在1-甲基-5-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成中，分離出呈副產物形式的標題化合物(0.46g，9%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=197[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.175(15.82),1.192(16.00),1.273(3.90),1.291(8.81),1.309(4.04),2.859(0.70),2.876(0.91),2.893(0.66),4.008(15.25),4.245(1.16),4.263(3.74),4.281(3.73),4.299(1.14),6.678(3.66)。
中間物130 4-溴-1-甲基-5-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將N-溴丁二醯亞胺(2.70g，15.2mmol)添加至1-甲基-5-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.98g，15.2mmol)於1,2-二氯乙烷(50ml，630mmol)中之溶液中且在80℃攪拌混合物2小時。處理時，添加飽和硫代硫酸鈉水溶液且用二氯甲烷萃取混合物且合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮，得到標題化合物(4.91g，118%計算產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=275[M+H]+
中間物131 [4-溴-1-甲基-5-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲醇
使用4-溴-1-甲基-5-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(4.91g，17.8mmol)作為起始物質，類似於[4-溴-5-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]甲醇的合成來製備標題化合物(2.62g，63%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=233[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.286(13.15),1.304(13.14),2.518(1.06),2.523(0.77),3.182(0.81),3.200(1.06),3.218(0.74),3.776(16.00),4.272(4.29),4.286(4.50),4.917(1.23),4.931(2.82),4.945(1.18)。
中間物134 (外消旋)-9,11-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物9，600mg，1.21mmol)、碳酸銫(1.96g，6.03mmol)及1,3-二碘丙烷(140μl，1.2mmol)於乙腈(15ml，280mmol)中的混合物在室溫下攪拌4天，隨後在60℃下攪拌16小時。處理時，濃縮混合物，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)之混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(50g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(230mg，35%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=538.3[MH]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.562(0.55),1.588(0.50),1.628(0.46),1.657(0.53),1.921(16.00),2.074(4.25),2.182(0.99),2.199(1.41),2.216(1.05),2.323(0.71),2.327(0.97),2.331(0.70),2.518(3.40),2.523(2.26),2.555(0.49),2.582(0.84),2.611(0.52),2.665(0.65),2.669(0.90),2.674(0.62),3.254(0.50),3.269 (0.62),3.287(0.93),3.307(0.59),3.362(0.97),3.380(0.59),3.396(0.52),3.622(1.84),3.658(1.88),3.701(0.71),3.733(0.65),3.816(15.64),3.853(0.44),3.882(0.87),3.911(0.50),3.918(0.41),4.186(1.47),4.201(3.07),4.215(1.40),4.514(0.82),4.549(0.76),4.746(2.02),4.781(1.93),6.887(1.87),6.905(2.02),6.932(1.78),6.935(1.82),6.949(2.37),6.952(2.14),7.046(2.07),7.065(2.26),7.084(1.52),7.368(1.38),7.388(2.64),7.407(2.20),7.443(2.74),7.464(1.49),7.478(0.52),7.482(0.67),7.495(1.55),7.499(1.37),7.510(1.75),7.514(2.36),7.519(1.72),7.530(1.47),7.533(1.69),7.547(0.71),7.550(0.52),7.750(1.87),7.753(1.93),7.770(1.78),7.773(1.69),7.853(1.64),7.859(0.99),7.872(1.76),7.877(1.37),8.198(1.44),8.201(1.46),8.220(1.37),13.214(1.09)。
中間物135 7-[3-(羥基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫清單，125mg，159μmol)添加至3-[3-(萘 -1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，2.59g，5.19mmol)、[4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇(參見中間物94，1.18g，4.72mmol)、磷酸鉀水溶液(19ml，0.50M，9.4mmol)及THF(57ml)之脫氣混合物中且在45℃攪拌混合物2小時。處理時，添加乙酸乙酯，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(50g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(2.04g，95%純度，69%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=542[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.155(0.81),1.173(1.63),1.190(0.85),1.258(2.78),1.275(6.49),1.293(2.86),1.988(2.92),2.166(0.56),2.182(8.51),2.213(1.92),2.233(0.70),2.250(0.52),2.327(0.45),2.518(1.58),2.523(1.09),2.669(0.45),3.205(1.77),3.266(1.08),3.273(16.00),3.358(0.98),3.375(0.60),3.725(1.01),3.739(2.26),3.753(1.10),4.017(0.60),4.035(0.58),4.200(0.85),4.216(1.74),4.225(1.21),4.230(1.01),4.242(3.70),4.256(2.44),4.260(3.71),4.269(1.86),4.278(1.28),4.305(0.41),5.777(0.74),6.908(0.91),6.925(1.00),7.080(1.65),7.084(1.78),7.094(3.19),7.373(0.73),7.394(1.38),7.413(1.23),7.450(1.39),7.471(0.85),7.491(0.41),7.504(0.91),7.508(0.78),7.513(0.97),7.521(1.96),7.528(0.96),7.533(0.85),7.537(0.96),7.660(0.78),7.670(0.68),7.674(0.77),7.684(0.67),7.860(0.80),7.868(0.43),7.878 (0.77),7.884(0.68),8.228(0.72),8.234(0.66),8.250(0.61),8.252(0.66),11.346(0.87)。
中間物136 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[3-(羥基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
7-[3-(羥基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.02g，1.88mmol)、碳酸銫(3.07g，9.42mmol)及(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1，522mg，2.07mmol)於DMF(23ml)中的混合物在室溫下攪拌2天。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷至乙酸乙酯至乙酸乙酯/乙醇4：1梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(740mg，73%純度，40%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.71min；MS(ESIpos)：m/z=713[M+H]+
中間物137 7-[3-(溴甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧 基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃將四溴甲烷(757mg，2.28mmol)添加至1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[3-(羥基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(740mg，1.04mmol)及三苯膦(653mg，2.49mmol)於二氯甲烷(19ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物2小時。處理時，濃縮混合物且不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法2)：Rt=1.81min；MS(ESIpos)：m/z=775[M+H]+
中間物138 7-[3-(溴甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
將氯化氫(19ml，4.0M於二噁烷中，77mmol)添加至7-[3-(溴甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.50g，54%純度，1.04mmol)於乙醇(17ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物2小時。處理時，濃縮反應混合物，得到標題化合物(1.50g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間物139 (外消旋)-10-(2-甲氧基乙基)-7,11-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
7-[3-(溴甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(1.50g，粗產物)及碳酸銫(1.70g，5.21mmol)於DMF(100ml)中的混合物65℃攪拌20小時。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(50g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯1：1梯度至乙酸乙酯/乙醇4：1)、隨後藉由製備型HPLC[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.1vol-% TFA(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 35% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 70-90% B(70mL/min)，DAD掃描：210-400nm]純化殘餘物，得到標題化合物(79.0mg，13%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=595[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.155(0.74),1.173(1.60),1.190(0.84),1.259(2.81),1.277(6.36),1.295(2.88),1.852(7.08),1.988(3.02),2.013(9.29),2.075(1.51),2.176(0.56),2.193 (0.84),2.209(0.56),2.318(0.42),2.323(0.95),2.327(1.37),2.332(0.95),2.337(0.39),2.443(0.53),2.518(5.09),2.523(3.69),2.660(0.44),2.665(1.00),2.669(1.39),2.673(0.95),2.679(0.42),3.151(0.70),3.184(1.23),3.238(1.79),3.245(16.00),3.270(1.02),3.347(0.95),3.656(0.39),3.668(0.53),3.682(1.04),3.695(0.56),3.705(1.07),3.718(0.63),4.017(0.63),4.035(0.60),4.178(0.70),4.189(1.07),4.196(1.28),4.203(1.60),4.217(2.16),4.223(1.49),4.232(1.28),4.241(1.18),4.249(1.16),4.259(0.49),4.267(1.02),4.277(0.44),4.294(0.44),6.805(1.04),6.808(1.04),6.822(1.25),6.826(1.18),6.874(0.98),6.891(1.07),6.969(1.04),6.986(1.07),6.988(1.23),7.006(0.93),7.364(0.79),7.385(1.39),7.404(1.16),7.447(1.39),7.468(0.84),7.509(0.91),7.516(1.23),7.525(2.02),7.533(1.42),7.540(0.98),7.680(1.07),7.682(1.04),7.700(1.00),7.703(0.93),7.860(0.84),7.869(0.44),7.878(0.58),7.883(0.70),8.216(0.72),8.223(0.58),8.240(0.67)。
中間物140 7-{3-(羥甲基)-5-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫清單，128mg，163μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，2.65g，5.32mmol)、{4-溴-5-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}甲醇(參見中間物99，1.47g，4.83mmol)、磷酸鉀水溶液(19ml，0.50M，9.7mmol)及THF(59ml)之脫氣混合物中且在45℃攪拌混合物2小時。處理時，添加乙酸乙酯，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(100g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/甲醇9：1)純化殘餘物，得到標題化合物(2.86g，95%純度，86%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=597[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=11.34(s,1H),8.27-8.21(m,1H),7.91-7.83(m,1H),7.71-7.64(m,1H),7.56-7.37(m,4H),7.14-7.04(m,2H),6.92(d,1H),5.76(t,1H),4.30-4.16(m,8H),3.62-3.54(m,4H),3.39-3.35(m,2H),2.73(t,2H),2.48-2.43(m,4H),2.27-2.15 (m,5H),1.27(t,3H)。
中間物141 (外消旋)-(11E/Z)-3-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-{3-(羥甲基)-5-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.27g，2.13mmol)、碳酸銫(3.47g，10.6mmol)及(E)-1,4-二溴丁-2-烯(455mg，2.13mmol)於DMF(40ml)中的混合物在室溫下攪拌20小時。處理時，濃縮混合物，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)之混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(25g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷至乙酸乙酯至乙酸乙酯/乙醇9：1梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(827mg，60%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.65min；MS(ESIpos)：m/z=649[M+H]+
中間物142 (外消旋)-3-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11E/Z)-3-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(827mg，1.27mmol)、乙醇(22ml)、THF(4.5ml)及10%鈀/炭(136mg，127μmol)裝入高壓釜中且混合物在21巴氫氣氛圍下、在室溫下攪拌隔夜。處理時，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且合併之濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物(757mg，90%純度，82%產率)，其直接用於下一步驟中。
LC-MS(方法1)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=651[M+H]+
中間物143 (外消旋)-(11Z)-2-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-[3-(羥基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物135，900mg，1.66mmol)、(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(170μl，1.7mmol)，碳酸銫(2.71g，8.31mmol)及碘化鈉(498mg，3.32mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(56ml)中的混合物在室溫下攪拌20小時，隨後在60℃下攪拌5小時。處理時，濃縮混合物，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)之混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(25g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(490mg，92%純度，46%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.67min；MS(ESIpos)：m/z=594[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.26-8.19(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.77(dd,1H),7.56-7.36(m,4H),7.13-7.06(m,1H),6.94-6.88(m,2H),5.29(td,1H),5.11(td,1H),4.90-4.81(m,1H),4.76-4.65(m,1H),4.41-4.21(m,8H),3.78-3.67(m,3H),3.63-3.55(m,1H),3.43-3.34(m,1H),3.32-3.27(m,1H),3.26(s,3H),2.29-2.18(m,2H),1.88-1.81(m,3H),1.28(t,3H)
中間物144 (外消旋)-2-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11Z)-2-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(400mg，674μmol)、乙醇(12ml)、THF(2.4ml)及10%鈀/炭(71.7mg，10%純度，67.4μmol)裝入高壓釜中且混合物在21巴氫氣氛圍下、在室溫下攪拌22小時。處理時，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且合併之濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物(400mg，90%產率)，其直接用於下一步驟中。
LC-MS(方法2)：Rt=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=596[M+H]+
中間物145 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-{3-(羥甲基)-5-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
7-{3-(羥甲基)-5-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物140，1.43g，2.40mmol)、碳酸銫(3.90g，12.0mmol)及(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1，665mg，2.64mmol)於DMF(30ml)中的混合物在室溫下攪拌2天。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.38g，82%純度，61%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=768[M+H]+
中間物146 7-{3-(溴甲基)-5-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃將四溴甲烷(1.31g，3.95mmol)添加至1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-{3-(羥甲基)-5-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.38g，1.80mmol)及三苯膦(1.13g，4.31mmol)於二氯甲烷(33ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物2小時。處理時，濃縮混合物且不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法2)：Rt=1.81min；MS(ESIpos)：m/z=830[M+H]+
中間物147 7-{3-(溴甲基)-5-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
將氯化氫(33ml，4.0M於二噁烷中，130mmol)添加至7-{3-(溴甲基)-5-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.87g)於乙醇(30ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物2小時。處理時，濃縮反應混合物，得到標題化合物(3.90g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間物148 (外消旋)-7,11-二甲基-10-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
7-{3-(溴甲基)-5-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(3.90g)與碳酸銫(2.93g，8.98mmol)於DMF(180ml)中的混合物在65℃攪拌20小時。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(50g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯1：1至乙酸乙酯至乙酸乙酯/乙醇4：1梯度)、隨後藉由製備型HPLC[儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：XBrigde C18 5μ 150x30mm；溶離劑B：水+0.2vol-%氨(32%)；溶離劑C：乙腈；梯度：3-10min 75-95% C，10.1-12min 100% C；流量50.0ml/min；UV 254nm]純化殘餘物，得到標題化合物(330mg，93%純度，26%產率)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=650[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.25-8.21(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.69(dd,1H),7.56-7.36(m,4H),6.99(dd,1H),6.88(d, 1H),6.81(dd,1H),4.50-4.42(m,1H),4.32-4.10(m,6H),3.86(br dd,1H),3.53(t,4H),3.27-3.19(m,3H),3.19-3.12(m,1H),2.77-2.61(m,2H),2.45-2.35(m,4H),2.24-2.15(m,2H),2.08-1.99(m,4H),1.85(s,3H),1.64-1.40(m,2H),1.28(t,3H)
中間物149 7-{5-(羥甲基)-3-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫清單，34.9mg，44.3μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，722mg，1.45mmol)、{4-溴-3-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲醇(參見中間物101，400mg，1.31mmol)、磷酸鉀水溶液(5.3ml，0.50M，2.6mmol)及THF(16ml)之脫氣混合物中且在45℃攪拌混合物2小時。處理時，添加乙酸乙酯，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷至乙酸乙酯至乙酸乙酯/乙醇1：1梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(709mg，79%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.37min；MS(ESIneg)：m/z=565[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.066(0.44),1.255(4.90),1.263(0.52),1.273(10.97),1.290(4.99),2.099(16.00),2.217(0.92),2.235(1.26),2.253(0.96),2.322(0.76),2.327(1.05),2.332(0.78),2.518(4.25),2.523(2.92),2.660(0.42),2.664(0.78),2.669(1.07),2.673(0.76),2.749(1.35),2.766(2.99),2.782(1.42),3.361(1.88),3.378(1.11),3.597(3.05),3.608(4.53),3.620(3.01),4.200(1.44),4.216(2.83),4.230(1.44),4.239(1.63),4.256(4.62),4.274(4.88),4.292(2.55),4.296(2.55),4.312(1.31),5.759(0.52),6.246(0.74),6.906(1.70),6.923(1.83),7.077(1.27),7.095(2.20),7.115(2.01),7.145(2.27),7.148(2.49),7.163(1.37),7.166(1.22),7.373(1.39),7.393(2.49),7.412(2.14),7.449(2.51),7.470(1.39),7.481(0.52),7.485(0.63),7.498(1.57),7.502(1.35),7.511(1.68),7.516(2.92),7.522(1.68),7.530(1.46),7.535(1.63),7.547(0.70),7.551(0.48),7.674(1.70),7.676(1.74),7.693(1.66),7.696(1.53),7.859(1.46),7.865(0.87),7.877(1.63),7.882(1.24),8.212(1.31),8.217(1.31),8.234(1.22),8.236(1.27),10.943(1.22)。
中間物150 (外消旋)-(11Z)-3-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
使用7-{5-(羥甲基)-3-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(602mg，1.01mmol)作為起始物質，類似於(外消旋)-(11Z)-2-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯的合成來製備標題化合物。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷至乙酸乙酯至乙酸乙酯/乙醇4：1梯度)純化粗產物，得到標題化合物(307mg，70%純度，47%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.69min；MS(ESIpos)：m/z=649[M+H]+
中間物151 (外消旋)-3-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11Z)-3-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(307mg，473μmol)、乙醇(8.3ml)、THF(1.7ml)及10%鈀/炭(50.3mg，10%純度，47.3μmol)裝入高壓釜中且混合物在21巴氫氣氛圍下、在室溫下攪拌22小時。處理時，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且合併之濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物(287mg)，其直接用於下一步驟中。
LC-MS(方法2)：Rt=1.69min；MS(ESIpos)：m/z=651[M+H]+
中間物152 7-[3-(羥基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫清單，30.1mg，38.3μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，625mg，1.25mmol)、[4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基}甲醇(參見中間物104，380mg，1.14mmol)、磷酸鉀水溶液(4.5ml，0.50M，2.3mmol)及THF(14ml)之脫氣混合物中且在45℃攪拌混合物2小時。處理時，添加乙酸乙酯，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(25g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/甲醇9：1)純化殘餘物，得到標題化合物(693mg，83%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.56min；MS(ESIpos)：m/z=627[M+H]+
中間物153 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[3-(羥基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
7-[3-(羥基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(690mg，1.10mmol)、碳酸銫(1.79g，5.50mmol)及(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1，305mg，1.21mmol)於DMF(14ml)中的混合物在室溫下攪拌2天。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(650mg，90%純度，67%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.67min；MS(ESInegs)：m/z=796.5[M-H]-
中間物154 7-[3-(溴甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃將四溴甲烷(535mg，1.61mmol)添加至1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[3-(羥基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(650mg，90%純度，733μmol)及三苯膦(461mg，1.76mmol)於二氯甲烷(13ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物2小時。處理時，濃縮混合物，得到標題化合物(1.15g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法2)：Rt=1.83min；MS(ESIpos)：m/z=860[M+H]+
中間物155 7-[3-(溴甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
將氯化氫(14ml，4.0M於二噁烷中，54mmol)添加至7-[3-(溴甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.15g)於乙醇(12ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物2小時。處理時，濃縮反應混合物，得到標題化合物(1.62g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間物156 (外消旋)-10-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11-(嗎啉-4-基甲基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
7-[3-(溴甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(1.62g)與碳酸銫(1.21g，3.71mmol)於DMF(74ml)中的混合物在65℃攪拌20小時。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(50g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯1：1至乙酸乙酯至乙酸乙酯/乙醇4：1梯度)、隨後藉由製備型HPLC[儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：XBrigde C18 5μ 150x30mm；溶離劑A：水+0.1vol-%甲酸(99%)；溶離劑C：乙腈；梯度：3-10min 59-79% C，10.1-12min 100% C；流量50.0ml/min；UV 254nm]純化殘餘物，得到標題化合物(68.0mg，13%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.76min；MS(ESIpos)：m/z=680[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.260(2.77),1.277(5.99),1.295(2.82),1.854(7.37),2.031(0.44),2.198(2.31),2.331 (0.48),2.416(0.53),2.452(0.51),2.518(2.69),2.522(1.81),2.673(0.47),3.166(0.88),3.183(0.91),3.199(1.34),3.216(1.33),3.245(0.41),3.274(16.00),3.300(1.77),3.309(1.43),3.357(0.53),3.464(1.96),3.474(1.91),3.723(0.57),3.738(1.44),3.754(1.73),3.768(0.84),3.779(0.60),4.164(0.56),4.179(1.13),4.186(1.11),4.194(1.10),4.203(0.78),4.212(0.68),4.221(1.08),4.232(0.50),4.239(1.10),4.251(1.09),4.257(0.43),4.269(1.01),4.277(0.46),4.295(0.43),4.387(1.03),4.402(1.96),4.417(0.92),6.815(1.05),6.818(1.05),6.833(1.29),6.836(1.22),6.857(1.14),6.875(1.22),6.968(1.05),6.988(1.26),7.006(0.84),7.358(0.80),7.379(1.52),7.398(1.13),7.445(1.59),7.466(0.93),7.513(1.08),7.517(1.72),7.527(1.88),7.536(1.68),7.541(1.09),7.695(1.11),7.697(1.13),7.714(1.06),7.717(1.00),7.860(0.92),7.871(0.52),7.875(0.58),7.877(0.59),7.883(0.76),8.234(0.80),8.242(0.57),8.258(0.74)。
中間物157 (外消旋)-10,11-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,8,10-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
7-[3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物12，700mg，1.41mmol)、1,3-二碘丙烷(160μl，1.4mmol)及碳酸銫(2.29g，7.03mmol)於DMF(22ml)中的混合物在室溫下攪拌20小時。處理時，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(50g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(120mg，16%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=538[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.26-8.20(m,1H),7.90-7.86(m,1H),7.75(d,1H),7.55-7.45(m,3H),7.42-7.38(m,1H),7.08-7.03(m,1H),6.94-6.88(m,2H),4.55-4.46(m,1H),4.30-4.19(m,5H),4.05-3.93(m,2H),3.81(s,3H),3.50-3.42(m,1H),3.31-3.22(m,1H),3.08-3.03(m,1H),2.26-2.16(m,2H),2.01(s,3H),1.76-1.40(m,2H),1.27(t,3H)
中間物158 (外消旋)-(11Z)-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑 并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-[3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物12，661mg，1.33mmol)、(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(140μl，1.3mmol)、碳酸銫(2.16g，6.64mmol)及碘化鈉(398mg，2.66mmol)於雙(2-甲氧基乙基)醚(46ml)中的混合物在室溫下攪拌20小時，隨後在70℃下攪拌6小時。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(281mg，37%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.65min；MS(ESIpos)：m/z=550[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.26-8.22(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.77(dd,1H),7.55-7.37(m,4H),7.11-7.07(m,1H),6.93(d,1H),6.88(dd,1H),5.30(td,1H),5.14(td,1H),4.89(br d,1H),4.79(dd,1H),4.37(d,1H),4.35-4.23(m,5H),3.84(s,3H),3.76(t,1H),3.62-3.57(m,1H),3.40-3.36(m,1H),3.33-3.27(m,1H),2.55-2.52(m,1H),2.29-2.22(m,2H),1.85(s,3H),1.29(t,3H)
中間物159 1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-7-[3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
使用7-[3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物12，1.50g，3.01mmol)作為起始物質，類似於1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[3-(羥基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成來製備標題化合物(1.88g，91%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.69min；MS(ESIpos)：m/z=683[M+H]+
中間物160 7-[3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃將四溴甲烷(2.01g，6.06mmol)添加至1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-7-{3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.88g，2.75mmol)及三苯膦(1.73g，6.61mmol)於二氯甲烷(40ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物16小時。處理時，濃縮混合物且藉由急驟層析(100g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(0.55g，27%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.82min；MS(ESIpos)：m/z=745[M+H]+
中間物161 7-[3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[4-(甲基胺基)丁基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
將氯化氫(6.8ml，4.0M於二噁烷中，27mmol)添加至7-[3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(550mg，737μmol)於乙醇(12ml)中的溶液中且混合物在室溫下攪拌16小時。添加額外氯化氫(3.4ml，4.0M於二噁烷中，14mmol)且將混合物再攪拌2小時。處理時，濃縮反應混合物，得到標題化合物(700mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間物162 (外消旋)-2,3,14-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-[3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[4-(甲基胺基)丁基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(700mg)及碳酸銫(836mg，2.57mmol)於DMF(16ml)中的混合物在65℃攪拌16小時。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(28g Biotage SNAP濾柱NH2二氧化矽，己烷/乙酸乙酯0%→60%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(290mg，100%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.47min；MS(ESIpos)：m/z=565[M+H]+
中間物163 7-[3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫清單，136mg，173μmol)添加至6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物19，2.63g，5.12mmol)、(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(參見中間物11，1.10g，5.38mmol)、磷酸鉀水溶液(20ml，0.50M，10mmol)及THF(62ml)之脫氣混合物中且在45℃攪拌混合物2小時。處理時，添加乙酸乙酯，混合物經由矽藻土墊過 濾，用乙酸乙酯溶離且有機相經由聚矽氧過濾器過濾且最後濃縮。藉由急驟層析(50g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，20%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.95g，71%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=512[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.32(s,1H),8.28-8.23(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.58-7.38(m,5H),6.99(d,1H),6.92(d,1H),5.06(s,1H),4.30-4.18(m,5H),4.06-3.97(m,1H),3.80(s,3H),3.32-3.27(m,2H),2.26-2.16(m,2H),2.12(s,3H),1.94(s,3H),1.25(t,3H)。
中間物164 (外消旋)-(11Z)-2,3,4-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-[3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.07g，2.09mmol)、(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(220μl，2.1mmol)、碳酸銫(3.41g，10.5mmol)及碘化鈉(313mg，2.09mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(70ml)中的混合物在室溫下攪拌20小時， 隨後在65℃攪拌5小時。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(693mg，56%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=564[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(0.81),1.172(1.68),1.190(0.86),1.259(4.91),1.277(10.96),1.295(5.01),1.768(16.00),1.900(12.77),1.987(3.08),2.074(1.32),2.205(2.35),2.224(1.23),2.242(0.86),2.332(0.58),2.518(3.14),2.522(2.15),2.673(0.59),3.234(0.98),3.242(0.45),3.257(0.62),3.275(0.95),3.296(0.92),3.316(1.41),3.349(0.57),3.568(0.57),3.582(0.69),3.599(0.86),3.612(0.76),3.725(1.54),3.759(0.88),3.788(1.26),3.818(0.65),3.860(15.50),4.017(0.69),4.034(0.69),4.100(1.94),4.133(2.21),4.207(1.15),4.219(1.51),4.225(1.73),4.235(4.23),4.252(2.74),4.261(0.79),4.270(0.62),4.278(1.85),4.285(0.55),4.296(1.73),4.305(0.92),4.314(0.48),4.323(0.91),4.392(2.26),4.424(1.92),4.602(0.52),4.629(0.65),4.641(0.78),4.668(0.85),4.826(0.95),4.865(0.69),4.952(0.51),4.959(0.54),4.979(0.96),4.986(0.91),5.006(0.55),5.012(0.48),5.229(0.64),5.241(0.61),6.917(1.71),6.934(1.87),7.046(2.38),7.067(2.62),7.379(1.34),7.399(2.52),7.418(2.12),7.456(2.62),7.476(1.41),7.487(0.47),7.492(0.62),7.504(1.56),7.509(1.37),7.515(1.60),7.522(3.41),7.528(1.67),7.535(1.51),7.539(1.71),7.552(0.66),7.556(0.44),7.644 (2.79),7.664(2.50),7.864(1.50),7.871(0.85),7.882(1.56),7.887(1.27),8.212(1.33),8.217(1.24),8.230(0.72),8.234(1.20),8.236(1.26)。
中間物165 (外消旋)-2,3,4-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11Z)-2,3,4-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(570mg，1.01mmol)、乙醇(18ml)、THF(3.6ml)及10%鈀/炭(108mg，10%純度，101μmol)裝入高壓釜中且混合物在室溫下、在21巴氫氣氛圍下攪拌22小時。處理時，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且合併之濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物(550mg，87%產率)，其直接用於下一步驟中。
LC-MS(方法2)：Rt=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=566[M+H]+
中間物166 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
7-[3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物163，850mg，1.66mmol)、碳酸銫(2.71g，8.31mmol)及(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1，461mg，1.83mmol)於DMF(21ml)中的混合物在室溫下攪拌24小時。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(50g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.01g，84%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=683[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.144(0.55),1.256(3.84),1.274(8.32),1.292(5.83),1.305(3.99),1.367(2.64),1.470(0.45),1.962(8.52),1.988(0.50),2.012(7.88),2.175(0.95),2.196(1.30),2.206(6.83),2.518(16.00),2.523(10.92),2.605(1.89),3.159(0.65),3.172(0.65),3.235(3.94),3.261(1.69),3.278(1.15),3.419(0.55),3.432(0.65),3.487(0.65),3.500(0.50),3.726(6.08),3.821(2.34),4.040(1.40),4.054(1.20),4.070(1.64),4.084(1.60),4.110(0.75),4.215(1.40),4.229(2.89),4.241(3.54),4.258(2.74),4.276 (0.90),4.285(1.69),4.299(1.64),4.669(0.90),4.947(0.75),6.919(1.64),6.938(1.79),7.013(1.50),7.034(1.60),7.379(1.15),7.400(2.34),7.419(1.84),7.457(2.49),7.478(1.35),7.501(0.45),7.513(1.50),7.517(2.49),7.528(2.89),7.536(2.64),7.542(1.69),7.554(0.50),7.610(2.19),7.631(1.99),7.865(1.40),7.883(0.90),7.889(1.20),8.227(1.20),8.235(0.85),8.251(1.15)。
中間物167 7-[3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃將四溴甲烷(1.02g，3.08mmol)添加至1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(957mg，1.40mmol)及三苯膦(882mg，3.36mmol)於二氯甲烷(26ml)中的溶液中且混合物在室溫下攪拌2小時。處理時，濃縮混合物(2.87g)且不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法2)：Rt=1.84min；MS(ESIpos)：m/z=745[M+H]+
中間物168 7-[3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
將氯化氫(26ml，4.0M於二噁烷中，100mmol)添加至7-{3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.86g)於乙醇(23ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物2小時。處理時，濃縮反應混合物，得到標題化合物(2.70g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間物169 (外消旋)-7,10,11,12-四甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯甲酸鹽
7-[3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(1.93g)與碳酸銫(2.28g，7.00mmol)於DMF(110ml)中的混合物在65℃攪拌8小時。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(50g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯1：1至乙酸乙酯至乙酸乙酯/乙醇4：1梯度)、隨後藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(155mg，18%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=565[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.26-8.21(m,1H),8.16(s,1H),7.88(s,1H),7.87-7.86(m,1H),7.60-7.36(m,5H),6.97(d,1H),6.89(d,1H),4.47(br dd,1H),4.30-4.14(m,4H),3.79(s,3H),3.78-3.71(m,1H),3.29-3.15(m,2H),3.07(d,1H),2.47-2.35(m,2H),2.18(quin,2H),2.00-1.88(m,10H),1.60-1.49(m,1H),1.36-1.30(m,1H),1.27(t,3H)
中間物170 7-[3-(羥基甲基)-5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基 氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫清單，93.4mg，119μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，1.76g，3.52mmol)、[4-溴-5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]甲醇(參見中間物123，1.01g，3.70mmol)、磷酸鉀水溶液(14ml，0.50M，7.0mmol)及THF(43ml)之脫氣混合物中且在45℃攪拌混合物2小時。處理時，添加乙酸乙酯，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(100g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→50%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(2.08g，103%計算產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=566[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.066(7.77),1.257(5.28),1.275(11.70),1.293(5.43),2.205(15.02),2.232(1.66),2.251(1.21),2.272(1.51),2.331(3.17),2.518(16.00),2.523(10.72),2.673(3.09),3.358(2.42),3.376(1.43),3.938(1.21),4.205(1.74),4.219 (3.55),4.229(2.34),4.246(4.98),4.265(5.28),4.282(3.70),4.332(0.53),4.346(0.53),5.107(1.06),5.131(2.11),5.154(1.96),5.177(0.60),5.732(1.58),6.911(2.11),6.929(2.26),7.072(0.68),7.091(1.74),7.109(1.58),7.124(2.04),7.141(0.83),7.375(1.36),7.396(2.87),7.415(2.26),7.452(3.09),7.472(1.66),7.490(0.68),7.502(1.66),7.507(1.58),7.512(1.74),7.520(3.70),7.526(1.89),7.532(1.66),7.536(1.81),7.549(0.68),7.690(1.66),7.708(1.51),7.861(1.74),7.869(0.98),7.879(1.66),7.885(1.43),8.224(1.51),8.229(1.51),8.248(1.43),11.294(1.06)。
中間物171 (外消旋)-(11Z)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-[3-(羥基甲基)-5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.02g，1.81mmol)、(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(228μl，2.2mmol)、碘化鈉(543mg，3.62mmol)及碳酸銫 (2.95g，9.05mmol)於乙腈(31ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時，隨後在60℃下攪拌7小時。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(50g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(759mg，64%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.71min；MS(ESIpos)：m/z=618[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.24-8.20(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.79(dd,1H),7.56-7.38(m,4H),7.14-7.09(m,1H),6.95-6.91(m,2H),5.35-5.12(m,4H),4.88(br d,1H),4.64(dd,1H),4.43-4.21(m,6H),3.72(t,1H),3.61(dd,1H),3.41-3.35(m,1H),3.32-3.26(m,1H),2.29-2.18(m,2H),1.90(s,3H),1.28(t,3H)
中間物172 7-[5-(羥甲基)-3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫清單，121mg，154μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲 哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，2.28g，4.57mmol)、[4-溴-3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(參見中間物124，1.31g，4.79mmol)、磷酸鉀水溶液(18ml，0.50M，9.1mmol)及THF(56ml)之脫氣混合物中且在45℃攪拌混合物2小時。處理時，添加乙酸乙酯，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(100g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，20%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(2.10g，77%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.63min；MS(ESIpos)：m/z=566[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.066(8.26),1.154(0.47),1.172(0.90),1.190(0.45),1.258(4.76),1.276(10.47),1.294(4.83),1.988(1.60),2.081(16.00),2.216(0.97),2.232(1.29),2.251(0.99),2.518(3.54),2.523(2.37),3.357(2.01),3.374(1.17),3.939(1.29),4.204(1.38),4.219(2.84),4.234(1.49),4.239(1.78),4.257(4.20),4.274(4.11),4.292(1.29),4.364(1.11),5.100(0.70),5.123(1.94),5.145(1.83),5.168(0.56),5.788(0.88),6.910(1.69),6.927(1.90),7.081(1.22),7.099(2.14),7.119(1.92),7.156(2.23),7.158(2.39),7.174(1.42),7.176(1.24),7.375(1.29),7.395(2.46),7.414(2.03),7.452(2.55),7.472(1.38),7.491(0.54),7.504(1.47),7.507(1.31),7.513(1.56),7.521(3.29),7.528(1.62),7.533(1.44),7.537(1.60),7.550(0.63),7.703(1.74),7.705(1.74),7.723(1.67),7.726(1.58),7.861(1.44),7.869(0.79),7.879(1.40),7.884(1.22),8.221(1.26),8.227(1.22),8.246(1.20),10.950(0.99)。
中間物173 (外消旋)-(11Z)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-[5-(羥甲基)-3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(980mg，1.73mmol)、(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(220μl，2.1mmol)、碘化鈉(519mg，3.47mmol)及碳酸銫(2.82g，8.66mmol)於乙腈(29ml)中的混合物在室溫下攪拌17小時，隨後在65℃攪拌6.5小時。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(50g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→50%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(678mg，63%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.78min；MS(ESIpos)：m/z=618[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.20(dd,1H),7.89-7.80(m,2H),7.55-7.38(m,4H),7.15-7.10(m,1H),6.93(d,1H),6.87(dd,1H),5.22-4.91(m,5H),4.70(d,1H),4.61(dd,1H),4.36-4.21(m,5H), 3.78(dd,1H),3.55(t,1H),3.42-3.35(m,1H),3.31-3.26(m,1H),2.30-2.21(m,2H),1.76(s,3H),1.29(t,3H)
中間物174 (外消旋)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11Z)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(580mg，939μmol)、乙醇(19ml)、THF(3.8ml)及10%鈀/炭(99.9mg，10%純度，93.9μmol)裝入高壓釜中且在25巴氫氣氛圍下、在室溫下攪拌混合物22小時。處理時，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且合併之濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物560mg(96%產率)，其直接用於下一步驟中。
LC-MS(方法1)：Rt=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=620[M+H]+
中間物175 7-[1-環丙基-3-(羥基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙 基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫清單，201mg，255μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，3.64g，7.29mmol)、(4-溴-1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(參見中間物127，1.77g，7.66mmol)、磷酸鉀水溶液(29ml，0.50M，15mmol)及THF(89ml)之脫氣混合物中且在45℃攪拌混合物2小時。處理時，添加乙酸乙酯，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(100g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(3.26g，84%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=524[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.987(0.48),0.991(0.50),1.001(0.40),1.007(0.61),1.021(1.59),1.026(2.03),1.039(2.01),1.044(1.81),1.056(0.84),1.117(0.88),1.127(2.60),1.135(2.46),1.142(1.45),1.146(1.21),1.154(2.35),1.172(4.20),1.190(2.15),1.255(4.65),1.273(10.40),1.291(4.77),1.988(7.79),2.213 (1.01),2.233(1.51),2.247(16.00),2.285(2.35),2.518(1.06),2.523(0.72),3.355(1.87),3.372(1.16),3.530(0.76),3.539(1.04),3.549(1.43),3.557(0.93),3.566(0.70),3.999(0.61),4.017(1.78),4.035(1.73),4.053(0.59),4.198(1.47),4.213(3.11),4.224(2.49),4.228(2.26),4.241(6.92),4.259(4.65),4.276(1.97),4.290(0.78),5.682(1.54),6.906(1.77),6.924(1.90),7.060(1.06),7.079(2.52),7.098(2.46),7.107(2.53),7.111(2.79),7.125(1.15),7.129(0.80),7.372(1.28),7.393(2.49),7.412(2.03),7.450(2.58),7.471(1.41),7.491(0.56),7.504(1.50),7.509(1.36),7.513(1.61),7.521(3.27),7.528(1.69),7.533(1.47),7.537(1.60),7.550(0.60),7.659(1.64),7.662(1.59),7.678(1.56),7.682(1.41),7.860(1.48),7.868(0.78),7.878(1.36),7.883(1.24),8.230(1.27),8.237(1.22),8.248(0.64),8.255(1.20),11.329(1.78)。
中間物176 (外消旋)-(11Z)-2-環丙基-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-[1-環丙基-3-(羥基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(524mg，1.00mmol)、(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(132μl，1.3mmol)、碘化鈉(300mg，2.00mmol)及碳酸銫(1.63g，5.00mmol)於乙腈(12ml)中的混合物在室溫下攪拌20小時，隨後在60℃下攪拌6小時。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(373mg，64%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=576[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.26-8.20(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.77(dd,1H),7.56-7.38(m,4H),7.09(t,1H),6.95-6.87(m,2H),5.30(td,1H),5.14(td,1H),4.93-4.85(m,1H),4.79-4.67(m,1H),4.37-4.17(m,6H),3.74-3.55(m,3H),3.42-3.35(m,1H),3.31-3.25(m,1H),2.28-2.19(m,2H),1.93(s,3H),1.29(t,3H),1.24-1.19(m,1H),1.11-.94(m,4H)
中間物177 (外消旋)-2-環丙基-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11Z)-2-環丙基-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(370mg，643μmol)、乙醇(11ml)、THF(2.3ml)及10%鈀/炭(68.4mg，10%純度，64.3μmol)裝入高壓釜中且在22巴氫氣氛圍下、在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且合併之濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物(349mg)，其直接用於下一步驟中。
LC-MS(方法2)：Rt=1.74min；MS(ESIpos)：m/z=578[M+H]+
中間物178 7-[3-(羥基甲基)-5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫清單，114mg，145μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，2.14g，4.29mmol)、[4-溴-5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇(參見中間物109，1.06g，4.51mmol)、磷酸鉀水溶液(17ml，0.50M，8.6mmol)及THF(52ml)之脫氣混合物中且在45℃攪拌混合物2小時。處理時，添加乙酸乙酯，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(55g Biotage SNAP濾柱NH2二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→15%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.60g，71%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=528[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.153(1.43),1.171(3.05),1.189(1.55),1.256(4.77),1.274(10.78),1.291(4.92),1.987(5.03),2.220(0.96),2.237(1.28),2.256(0.98),2.518(0.52),3.244(1.73),3.338(11.72),3.346(1.38),3.366(1.81),3.383(1.13),3.708(0.90),3.894(16.00),3.999(0.41),4.016(1.23),4.034(1.20),4.200(1.38),4.215(2.86),4.231(1.41),4.239(1.44),4.257(4.17),4.276 (6.66),4.278(7.41),4.293(3.21),4.406(0.48),5.568(0.66),5.579(1.64),5.590(0.64),5.759(0.46),6.900(1.71),6.917(1.85),7.094(1.40),7.112(2.18),7.132(1.89),7.199(2.18),7.202(2.33),7.217(1.61),7.220(1.49),7.368(1.26),7.389(2.47),7.408(2.02),7.446(2.52),7.467(1.40),7.473(0.57),7.477(0.66),7.490(1.44),7.494(1.28),7.506(1.68),7.509(1.99),7.512(2.16),7.514(1.76),7.526(1.35),7.530(1.54),7.543(0.68),7.547(0.49),7.705(1.79),7.724(1.65),7.856(1.49),7.861(0.94),7.875(1.63),7.879(1.26),8.204(1.29),8.208(1.36),8.224(0.98),8.226(1.25),8.228(1.24),11.065(2.39)。
中間物179 (外消旋)-(11Z)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-[3-(羥基甲基)-5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(800mg，1.52mmol)、(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(190μl，1.8mmol)、碘化鈉(455mg，3.03mmol)及碳酸銫(2.47 g，7.58mmol)於乙腈(23ml)中的混合物在室溫下攪拌4小時，隨後在60℃下攪拌16小時。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(28g Biotage SNAP濾柱NH2二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度0%→50%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(380mg，43%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.66min；MS(ESIpos)：m/z=580[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.25-8.20(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.79(dd,1H),7.56-7.37(m,4H),7.11-7.06(m,1H),6.94-6.88(m,2H),5.30(td,1H),5.16(td,1H),4.86(br d,1H),4.74(dd,1H),4.41(d,1H),4.35-4.20(m,5H),4.07-3.99(m,1H),3.97-3.87(m,4H),3.79-3.72(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.40-3.34(m,1H),3.31-3.26(m,1H),3.00(s,3H),2.28-2.20(m,2H),1.28(t,3H)
中間物180 (外消旋)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11Z)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]- 2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(380mg，656μmol)、乙醇(11ml)、THF(2.3ml)及10%鈀/炭(69.7mg，10%純度，65.6μmol)裝入高壓釜中且在26巴氫氣氛圍下、在室溫下攪拌混合物22小時。處理時，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且合併之濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物(370mg)，其直接用於下一步驟中。
LC-MS(方法1)：Rt=1.69min；MS(ESIpos)：m/z=582[M+H]+
中間物184 7-[3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(203mg，257μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，2.83g，5.66mmol)、[4-溴-1-甲基-5-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲醇(參見中間物131，1.20g，5.15mmol)、磷酸鉀水溶液(21ml，0.50M，10mmol)及THF(63ml)之脫氣混合物中且在50℃下攪拌混合物2小時。處理時，添加乙酸乙酯，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟 層析(100g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.45g，49%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.63min；MS(ESIneg)：m/z=524[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.042(3.13),1.059(3.21),1.128(3.37),1.146(3.28),1.154(1.20),1.160(4.39),1.172(1.24),1.177(4.33),1.250(3.97),1.268(8.47),1.286(4.06),1.987(1.56),2.214(0.84),2.230(1.09),2.250(0.84),2.518(0.90),2.729(0.88),2.887(1.10),3.012(0.84),3.030(1.11),3.048(0.76),3.334(16.00),3.346(1.61),3.364(0.96),3.677(4.47),3.869(0.81),4.017(0.80),4.044(0.76),4.058(0.72),4.195(1.02),4.204(1.84),4.219(2.68),4.225(2.27),4.234(1.76),4.243(3.80),4.261(3.53),4.279(1.06),4.292(1.19),4.306(1.22),4.871(0.74),5.199(1.06),5.211(1.89),5.223(1.02),5.759(1.74),5.958(0.99),6.906(1.44),6.923(1.54),7.036(0.89),7.049(2.32),7.054(2.43),7.056(2.68),7.075(2.15),7.093(0.85),7.373(1.05),7.393(2.03),7.412(1.75),7.453(2.11),7.474(1.19),7.512(1.34),7.517(2.28),7.527(2.62),7.536(2.38),7.541(1.46),7.670(1.17),7.674(1.22),7.688(1.08),7.692(1.11),7.863(1.18),7.866(0.88),7.878(0.73),7.880(0.79),7.886(1.00),8.253(1.05),8.260(0.77),8.276(0.97),10.841(2.18)。
中間物185 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
7-[3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.40g，2.66mmol)、碳酸銫(4.34g，13.3mmol)、碘化鉀(88.4mg，533μmol)及(3-氯丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1，830mg，4.00mmol)於DMF(35ml)中的混合物在80℃下攪拌19小時。處理時，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(50g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.26g，68%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.76min；MS(ESIpos)：m/z=697[M+H]+
中間物186 7-[3-(溴甲基)-1-甲基-5-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃將四溴甲烷(1.32g，3.98mmol)添加至1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-{3-(羥甲基)-1-甲基-5-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.26g，1.81mmol)及三苯膦(1.14g，4.34mmol)於二氯甲烷(33ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物2小時。處理時，濃縮混合物且不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.88min；MS(ESIpos)：m/z=759[M+H]+
中間物187 7-[3-(溴甲基)-1-甲基-5-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
將氯化氫(52ml，4.0M於二噁烷中，210mmol)添加至7-[3-(溴甲 基)-1-甲基-5-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(4.26g)於乙醇(47ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物2小時。處理時，濃縮反應混合物，得到標題化合物(3.84g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間物188 (外消旋)-7,10-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-(丙-2-基)-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
7-[3-(溴甲基)-1-甲基-5-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(3.84g)與碳酸銫(4.45g，13.7mmol)於DMF(84ml)中的混合物在65℃攪拌2小時。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(100g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)、隨後藉由急驟層析(28g Biotage SNAP濾柱NH2二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→25%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(140mg，9%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.41min；MS(ESIpos)：m/z=579[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.864(6.20),0.882(6.28),1.039(6.53),1.057(6.55),1.155(1.75),1.173(3.66),1.190(1.91),1.236(0.41),1.259(0.60),1.275(4.94),1.284(0.93),1.292(10.76),1.310(5.05),1.361(0.44),1.393(0.49),1.544(0.55),1.761(12.59),1.953(0.71),1.988(7.43),2.160(0.44),2.183(1.06),2.200(1.64),2.216(1.12),2.323(1.20),2.327(1.69),2.332(1.20),2.337(0.52),2.359(0.44),2.387(0.74),2.518(6.44),2.523(4.40),2.660(0.55),2.665(1.23),2.669(1.69),2.674(1.17),2.679(0.55),2.687(1.34),2.728(1.34),2.888(1.67),3.013(0.90),3.030(1.26),3.048(0.90),3.100(1.17),3.133(2.35),3.172(2.57),3.204(1.20),3.249(0.52),3.264(0.66),3.282(1.09),3.307(1.04),3.359(0.63),3.819(16.00),3.846(0.66),3.868(0.63),3.879(0.68),3.902(0.66),4.000(0.49),4.017(1.42),4.035(1.37),4.053(0.44),4.164(1.04),4.174(1.86),4.179(1.88),4.188(1.23),4.206(1.15),4.214(0.63),4.223(0.98),4.232(1.75),4.250(1.91),4.272(1.91),4.281(0.41),4.290(1.80),4.299(0.90),4.307(0.57),4.316(0.85),4.519(0.60),4.534(0.63),4.553(0.57),4.568(0.57),5.759(2.48),6.845(1.97),6.852(1.86),6.855(1.97),6.862(2.21),6.869(2.54),6.872(2.29),6.939(2.13),6.957(1.86),6.959(2.24),6.977(1.50),7.354(1.42),7.374(2.62),7.393(2.08),7.445(2.57),7.466(1.56),7.506(0.49),7.520(2.29),7.523(1.77),7.531(2.27),7.538(1.83),7.541(2.29),7.544(2.32),7.554(0.60),7.667(1.91),7.670(2.02),7.687(1.80),7.689 (1.69),7.861(1.45),7.865(0.98),7.874(1.39),7.878(0.93),7.884(1.26),8.253(1.31),8.263(1.09),8.277(1.20)。
中間物189 7-[3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫清單，187mg，238μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，3.52g，7.06mmol；根據Journal of Medicinal Chemistry 2015,58,2180-2194製備)、[4-溴-1-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇(參見中間物106，2.15g，7.41mmol)、磷酸鉀水溶液(28mL，0.50M)及THF(86mL)之脫氣混合物中。在50℃下攪拌混合物2小時。將混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。使用二氧化矽過濾器乾燥有機層且移除溶劑之後，藉由急驟層析純化殘餘物，得到標題化合物4.17g(100%產率)。
LC-MS：m/z=583.3[M+H]+
中間物190 (外消旋)-(11Z)-2-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]- 2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-[3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg，343μmol)、碳酸銫(559mg，1.72mmol)、乙腈(19.7mL)、(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(36μL，340μmol)及碘化鈉(51.4mg，343μmol)之混合物在室溫下攪拌20小時且在60℃下攪拌6.5小時。將混合物傾入冰水中且用二氯甲烷/2-丙醇萃取。有機層使用聚矽氧過濾器乾燥且藉由急驟層析(乙酸乙酯：正己烷)純化，得到標題化合物(95.0mg，41%產率)。
LC-MS：m/z=635.3[M+H]+
中間物191 (外消旋)-2-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-(11Z)-2-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(324mg，510μmol)於THF(1.8mL)及乙醇(8.9mL)中的溶液中添加鈀/炭(54.3mg，10%，51.0μmol)且混合物在21巴氫氣氛圍下、在室溫下劇烈攪拌22小時。濾出催化劑且濃縮濾液，得到標題化合物(325mg，97%產率)。
LC-MS：m/z=637.3[M+H]+
中間物192 (外消旋)-2-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,13,14,16-六氫吡唑并[4',3'：10,11][1,4,7]二氧氮雜環十二烯并[9,8,7-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-[3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物189，750mg，1.29mmol)、碳酸銫(2.10g，6.44mmol)、雙(2-甲氧基乙基)醚(59mL)、雙(2-碘乙基)醚(180μL，1.3mmol)及碘化鈉(193mg，1.29mmol)之混合物在室溫下攪拌20小時且在70℃攪拌6小時。將混合物傾入冰水中且用二氯甲烷/2-丙醇萃取。有機層使用聚矽氧過濾器乾燥且藉由急驟層析(SNAP二氧化矽25g，乙酸乙酯：正己烷)及製備型HPLC(方法P1)純化，得到標題化合物(30.8mg，4%產率)。
LC-MS：m/z=653.4[M+H]+
中間物193 7-[5-環丙基-1-乙基-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫清單，106mg，135μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.20g，4.40mmol；根據Journal of Medicinal Chemistry 2015,58,2180-2194製備)、(4-溴-5-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲醇(參見中間物113，980mg，4.00mmol)、磷酸鉀水溶液(16mL，0.50M)及THF(49mL)之脫氣混合物中。在45℃下攪拌混合物2小時。添加乙酸乙酯且有機層用鹽水洗滌且使用聚矽氧過濾器乾燥。移除溶劑之後，藉由急驟層析(Biotage，SNAP二氧化矽50g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(351mg，14%產率)。
LC-MS：m/z=538.2[M+H]+。
中間物194 (外消旋)-(11Z)-3-環丙基-2-乙基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-[5-環丙基-1-乙基-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(350mg，651μmol)、碳酸銫(1.06g，3.25mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(25mL)、(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(68μL，650μmol)及碘化鈉(97.6mg，651μmol)之混合物在室溫下攪拌4天且在50℃下攪拌5小時。將混合物傾入冰水中且用二氯甲烷/2-丙醇萃取。有機層使用二氧化矽過濾器乾燥且藉由急驟層析(SNAP二氧化矽25g，乙酸乙酯：正己烷)純化，得到標題化合物(155mg，39%產率)。
LC-MS：m/z=590.3[M+H]+
中間物195 (外消旋)-3-環丙基-2-乙基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-(11Z)-3-環丙基-2-乙基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(155mg，263μmol)於THF(940μL)及乙醇(4.6mL)中的溶液中添加鈀/炭(28.0mg，10%，26.3μmol)且混合物在20巴氫氣氛圍下、在室溫下劇烈攪拌22小時。濾出催化劑且濃縮濾液，得到標題化合物(138mg，89%產率)。
LC-MS：m/z=592.3[M+H]+
中間物196 7-[3-環丙基-1-乙基-5-(羥甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫清單，57.7mg，73.3μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.09g，2.18mmol；根據Journal of Medicinal Chemistry 2015,58,2180-2194製備)、(4-溴-3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(參見中間物114，560mg，2.28mmol)、磷酸鉀水溶液(8.7mL，0.50M)及THF(26mL)之脫氣混合物中。在45℃下攪拌混合物2.25小時。添加乙酸乙酯且有機層用鹽水洗滌且使用聚矽氧過濾器乾燥。移除溶劑之後，藉由急驟層析(Biotage，SNAP二氧化矽50g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(988mg，84%產率)。
LC-MS：m/z=538.3[M+H]+。
中間物197 (外消旋)-(11Z)-3-環丙基-1-乙基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-[3-環丙基-1-乙基-5-(羥甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(980mg，1.82mmol)、碳酸銫(2.97g，9.11mmol)、雙(2-甲氧基乙基)醚(70mL)、(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(190μL，1.8mmol)及碘化鈉(273mg，1.82mmol)之混合物在室溫下攪拌20小時且在70 ℃下攪拌23小時。將混合物傾入冰水中且用二氯甲烷/2-丙醇萃取。有機層使用聚矽氧過濾器乾燥且藉由急驟層析(SNAP二氧化矽50g，乙酸乙酯：正己烷)純化，得到標題化合物(427mg，39%產率)。
LC-MS：m/z=590.3[M+H]+
中間物198 (外消旋)-3-環丙基-1-乙基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-(11Z)-3-環丙基-1-乙基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(427mg，724μmol)於THF(2.9mL)及乙醇(15mL)中的溶液中添加鈀/炭(77.0mg，10%，72.4μmol)且混合物在21巴氫氣氛圍下、在室溫下劇烈攪拌22小時。濾出催化劑且濃縮濾液，得到標題化合物(401mg，94%產率)。
LC-MS：m/z=592.3[M+H]+
中間物199 7-[5-環丙基-3-(羥基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫清單，133mg，169μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.69g，3.38mmol；根據Journal of Medicinal Chemistry 2015,58,2180-2194製備)、[4-溴-5-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]甲醇(參見中間物118，930mg，3.38mmol)、磷酸鉀水溶液(14mL，0.50M)及THF(41mL)之脫氣混合物中。在50℃下攪拌混合物2小時。添加乙酸乙酯及水且有機層用鹽水洗滌且使用聚矽氧過濾器乾燥。移除溶劑之後，藉由急驟層析(Biotage，SNAP NH2 55g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(1.33g，69%產率)。
LC-MS：m/z=568.3[M+H]+。
中間物200 (外消旋)-(11Z)-3-環丙基-2-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-[5-環丙基-3-(羥基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(600mg，1.06mmol)、碳酸銫(1.72g，5.29mmol)、雙(2-甲氧基乙基)醚(48mL)、(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(111μL，1.06mmol)及碘化鈉(317mg，2.11mmol)之混合物在室溫下攪拌隔夜且在60℃下攪拌2小時。將混合物傾入水中且用二氯甲烷/2-丙醇萃取。有機層使用聚矽氧過濾器乾燥且藉由急驟層析(SNAP NH2 55g，乙酸乙酯：正己烷)純化，得到標題化合物(250mg，38%產率)。
LC-MS：m/z=620.2[M+H]+
中間物201 (外消旋)-3-環丙基-2-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-(11Z)-3-環丙基-2-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(250mg，403μmol)於THF(1.4mL)及乙醇(7mL)中的溶液中添加鈀/炭(42.9mg，10%，40.3μmol)且混合物在21巴氫氣氛圍下、在室溫下劇烈攪拌22小時。濾出催化劑且濃縮濾液，得到標題化合物(250mg，100%產率)。
LC-MS：m/z=622.3[M+H]+。
中間物202 7-[3-環丙基-5-(羥基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫清單，110mg，140μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.07g，4.15mmol；根據Journal of Medicinal Chemistry 2015,58,2180-2194製備)、[4-溴-3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(參見中間物120，1.20g，4.36mmol)、磷酸鉀水溶液(17mL，0.50M)及THF(51mL)之脫氣混合物中。在45℃下攪拌混合物3小時。添加乙酸乙酯且有機層用鹽水洗滌且使用聚矽氧過濾器乾燥。移除溶劑之後，藉由急驟層析(Biotage，SNAP二氧化矽100g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(1.98g，82%產率)。
LC-MS：m/z=568.3[M+H]+。
中間物203 (外消旋)-(11Z)-3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-[3-環丙基-5-(羥基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(900mg，1.59mmol)、碳酸銫(2.58g，7.93mmol)、雙(2-甲氧基乙基)醚(61mL)、(2Z)-1,4-二氯丁-2- 烯(170μL，1.6mmol)及碘化鈉(238mg，1.59mmol)之混合物在室溫下攪拌20小時且在70℃下攪拌28小時。將混合物傾入冰水中且用二氯甲烷/2-丙醇萃取。有機層使用聚矽氧過濾器乾燥且藉由急驟層析(SNAP二氧化矽50g，乙酸乙酯：正己烷)純化，得到標題化合物(263mg，26%產率)。
LC-MS：m/z=620.3[M+H]+
中間物204 (外消旋)-3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯及(外消旋)-3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-(11Z)-3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(263mg，424μmol)於THF(1.5mL)及乙醇(7.4mL)中的溶液中添加鈀/炭(45.2mg，10%，42.4μmol)且混合物在21巴氫氣氛圍下、在室溫下劇烈攪拌22小時。濾出催化劑，濃縮濾液且含有標題化合物 之混合物(各自作為滯轉異構體之混合物)的殘餘物(230mg)不經進一步純化即使用。
LC-MS：m/z=622.3,626.4[M+H]+。
中間物205 7-[3-(苯甲氧基)-5-甲氧基苯基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-溴-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物4；2.50g，5.53mmol)於1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加[3-(苯甲氧基)-5-甲氧基苯基]酸(2.14g，8.29mmol)、氯化鋰(469mg，11.1mmol)及碳酸鈉(11ml，2.0M於水中，22mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(903mg，1.11mmol；與二氯甲烷複合)且在100℃下攪拌混合物隔夜。冷卻後，添加乙腈，過濾混合物，濃縮且藉由Biotage(SNAP二氧化矽340g，乙酸乙酯：正己烷)純化，得到標題化合物(3.03g，94%產率)。
LC-MS：m/z=586.3[M+H]+。
中間物206 7-(3-羥基-5-甲氧基苯基)-3-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚- 2-甲酸乙酯
向7-[3-(苯甲氧基)-5-甲氧基苯基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.00g，1.71mmol)於THF(35ml)及乙醇(35ml)中的溶液中添加鈀/炭(363mg，10%，341μmol)且在氫氣氛圍下、在室溫下劇烈攪拌混合物2天。添加二氯甲烷，濾出催化劑，濃縮濾液且藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(501mg，59%產率)。
LC-MS：m/z=500[M+H]+。
中間物207 (外消旋)-12-甲氧基-1-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-5,6,7,8-四氫-4H-10,14-(亞甲橋)[1,7]氧氮雜環十四烯并[9,8,7-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
7-(3-羥基-5-甲氧基苯基)-3-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50.0mg，100μmol)、1,5-二溴戊烷(34μL，250μmol)、第三丁酸鉀(28mg，250μmol)及THF(5.0mL)之混合物在80℃攪拌隔夜。過濾混合物，濃縮且藉由製備型TLC(乙酸乙酯：正己烷)純化，得到標題化合物(11.3mg，20%產率)。
LC-MS：m/z=568.3[M+H]+。
中間物208 7-(5-羥基-2-甲基苯基)-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-溴-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物4，2.00g，4.42mmol)於1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中添加(5-羥基-2-甲基苯基)酸(1.01g，6.63mmol)、氯化鋰(375mg，8.84mmol)及碳酸鈉(8.8ml，2.0M於水中，17.6mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(722mg，884μmol；與二氯甲烷複合)且在100℃下攪拌混合物隔夜。冷卻後，添加二氯甲烷，過濾混合物，濃縮且藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，乙酸乙酯：正己烷)純化，得到標題化合物(1.7g，80%產率)。
LC-MS：m/z=480.2[M+H]+。
中間物209 (外消旋)-13-甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,7,8-四氫-10,14-(亞甲橋)[1,4,7]二氧氮雜環十四烯并[9,8,7-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
7-(5-羥基-2-甲基苯基)-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg，209μmol)、雙(2-溴乙基)醚(66μL，250μmol)、碳酸銫(340mg，1.0mmol)及N,N-二甲基乙醯胺(7.0mL)之混合物在80℃攪拌隔夜。過濾混合物，濃縮且藉由製備型TLC(乙酸乙酯：正己烷)純化，得到標題化合物(40.1mg，35%產率)。
LC-MS：m/z=550.2[M+H]+。
中間物210 4-溴-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向4-(嗎啉-4-基)苯酚(2.00g，11.2mmol，CAS 6291-23-2)於DMF(35ml)中的溶液中添加碳酸鉀(4.41g，31.9mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物6；3.46g，10.6mmol)且在室溫下攪拌反應物4小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物。使殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間且接著用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機相用2M氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾 燥。過濾且移除溶劑之後，用甲醇濕磨粗產物，得到標題化合物(4g)。
LC-MS(方法1)：Rt=424.00min；MS(ESIpos)：m/z=1[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：1.416(4.00),1.433(8.05),1.452(3.90),3.064(1.27),3.076(1.70),3.087(1.31),3.855(1.39),3.867(1.87),3.877(1.40),4.176(16.00),4.392(1.27),4.410(3.97),4.428(3.68),4.446(1.16),5.016(5.93),6.979(1.81),7.002(1.19)。
中間物211 (4-溴-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)甲醇
在0℃，向4-溴-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.03g，9.50mmol)於THF(95mL)中的溶液中添加氫化鋰鋁於THF中的溶液(4.7ml，2.0M，9.5mmol)，且在0℃攪拌混合物1小時。處理時，添加2M氫氧化鈉水溶液(4ml)且攪拌混合物10分鐘。添加硫酸鈉且攪拌混合物10分鐘。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，得到粗標題化合物(3.54g)，其不經進一步純化即使用。
LC-MS(方法2)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=382[M+H]+
中間物212 7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5；3.85g，7.72mmol)及(4-溴-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)甲醇(3.35g，80%純度，7.01mmol)於1,4-二噁烷(90ml)中的溶液中添加2M碳酸鉀水溶液(11ml，2.0M，21mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(1.15g，1.40mmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃下攪拌反應物16小時。處理時，反應混合物用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。有機相用水及鹽水洗滌且有機相經硫酸鈉乾燥。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，17%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(3.9g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=675[M+H]+
中間物213 7-(1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基)-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(675mg，1.00mmol)於THF(10ml)中的溶液中添加氫化鈉(100mg，60%純度，2.50mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。將反應物冷卻至0℃且添加烯丙基溴化物(220μl，2.5mmol)於THF(1ml)中的溶液。在室溫下攪拌混合物6天。處理時，將反應物傾入氯化鈉水溶液中且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，7%→60%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(649mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=755[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：1.252(4.04),1.270(8.21),1.288(4.42),1.348(3.79),1.366(8.76),1.383(4.06),2.057(16.00),2.344(1.20),2.977(2.23),3.386(1.46),3.391(1.53),3.785(1.63),3.788(2.03),3.798(2.84),3.801(3.34),3.805(2.78),3.813(2.35),3.816(2.18),3.819(1.31),3.862(1.27),3.865(1.69),3.869(1.46),3.875(1.23),3.879(1.58),3.882(1.09),3.900(0.79),3.933(5.84),3.988(0.98),4.002(1.15),4.014(15.43),4.105(1.09),4.123(3.65),4.126(2.14),4.141(3.41),4.157(2.86),4.195(1.32),4.211(2.86), 4.226(1.66),4.233(1.03),4.272(0.92),4.276(0.94),4.303(1.32),4.310(2.62),4.321(3.94),4.338(4.16),4.342(2.49),4.356(1.14),4.539(3.59),4.760(1.04),4.764(1.10),4.786(1.38),4.790(1.84),4.794(3.56),4.798(3.46),4.981(2.35),5.082(0.96),5.086(1.24),5.101(1.35),5.105(1.51),5.109(1.40),5.112(1.36),5.144(1.45),5.148(1.26),5.748(0.80),5.774(0.81),5.791(0.75),5.817(0.65),6.734(3.67),6.755(1.75),6.758(1.83),6.774(1.63),6.777(1.58),7.070(4.97),7.079(2.47),7.084(2.60),7.331(1.10),7.351(2.07),7.370(1.78),7.416(2.00),7.437(1.15),7.491(1.61),7.494(1.77),7.497(1.42),7.504(1.76),7.506(1.77),7.511(1.44),7.515(1.81),7.518(1.82),7.725(1.32),7.734(1.32),7.738(0.97),7.747(1.19),7.806(1.14),7.818(1.10),7.829(0.96),8.368(0.98),8.393(0.89)。
中間物214 (外消旋)-(E/Z)-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-(1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基)-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2- 甲酸乙酯(590mg，782μmol)於二氯甲烷(20ml，310mmol)中的溶液用氬氣淨化若干次。添加(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(66.4mg，78.2μmol)(Grubbs第2代催化劑)且在室溫下攪拌反應物44小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，7%→60%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(303mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=727[M+H]+
中間物215 (外消旋)-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
(外消旋)-(E/Z)-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(200mg，275μmol)及Pd/C(29.3mg，10%純度，27.5μmol)於乙醇(4.8ml，83mmol)中的懸浮液在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌20小時。處理時，經由矽藻土墊過濾混合物。殘餘物用乙醇洗滌且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，6%→60%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物及(外消旋)-(E/Z)-1-甲 基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯之混合物(161mg)。
中間物216 4-溴-3-(氰基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物6，10.0g，30.7mmol)於DMF(110ml)及水(5.5ml，310mmol)中的溶液中添加氰化鈉(1.70g，97%純度，33.7mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。處理時，將反應物傾入水中且用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併之有機相用鹽水洗滌且有機相經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，用己烷濕磨粗產物，得到標題化合物(12.1g)。
中間物217 [4-溴-5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]乙酸
將4-溴-3-(氰基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(12.1g，44.5mmol)於4M HCl之二噁烷溶液(170ml，670mmol)及鹽酸(130ml，37%，1.6mol)中的混合物加熱至80℃且反應物在80℃下攪拌8小時。處理時，將反應物傾入水中且用二氯甲烷萃取混合物(3次)。合併之有機相用鹽水洗滌且有機相經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，粗產物(13.2g)不經進一步純化即用於後續步驟中。
LC-MS(方法2)：Rt=0.50min；MS(ESIpos)：m/z=3[M+H]+
中間物218 4-溴-3-(2-羥基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在-25℃向[4-溴-5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]乙酸(13.2g，45.3mmol)於THF(140ml，1.7mol)中的溶液中逐滴添加硼烷-THF複合物於THF(57ml，1.0M，57mmol)中的溶液且使混合物溫熱至室溫。在室溫下攪拌反應物22小時。處理時，逐滴添加甲醇(50ml)且接著將反應物傾入水中。混合物用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機相用鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，粗產物(14.8g)不經進一步純化即用於後續步驟中。
LC-MS(方法2)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=277[M+H]+
中間物219 4-溴-3-(2-溴乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃向4-溴-3-(2-羥基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(650mg，2.35mmol)於二氯甲烷(43ml，670mmol)中的溶液中添加三苯膦(738mg，2.81mmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(933mg，2.81mmol)且反應物在0℃攪拌2小時且在室溫下攪拌2小時。處理時，用二氯甲烷稀釋反應物且用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌混合物。有機相經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度， 0%→30%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(497mg)。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(0.65),1.338(3.86),1.356(8.15),1.374(3.89),1.484(4.00),3.118(1.78),3.137(3.62),3.156(2.17),3.538(2.28),3.557(3.97),3.575(1.89),4.059(16.00),4.307(1.20),4.325(3.61),4.343(3.52),4.361(1.15)。
中間物220 4-溴-1-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向嗎啉(530μl，6.1mmol)於乙腈(25ml，480mmol)中的溶液中添加碳酸鉀(845mg，6.11mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加4-溴-3-(2-溴乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(495mg，1.46mmol)且反應物在室溫下攪拌3小時且在50℃攪拌30小時。處理時，將反應混合物傾入氯化鈉水溶液中。所得沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且在50℃真空乾燥，得到粗產物(420mg)，其不經進一步純化即用於後續步驟。
LC-MS(方法2)：Rt=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=346[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(0.69),1.184(0.44),1.336(3.92),1.354(7.96),1.371(3.84),2.491(1.53),2.615(0.69),2.761(0.77),2.780(0.88),3.681(2.29),4.042(16.00),4.089(0.42),4.303(1.27),4.321(3.82),4.339(3.68),4.357(1.19)。
中間物221 {4-溴-1-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲醇
在0℃向4-溴-1-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(420mg，1.21mmol)於THF(12ml，150mmol)中的溶液中添加氫化鋰鋁溶液(610μl，2.0M於THF中，1.2mmol)且在0℃攪拌混合物3小時。小心地添加冰且攪拌混合物30分鐘。將反應物傾入酒石酸鈉鉀溶液中且用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，粗產物用乙醚濕磨，得到標題化合物(250mg)。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(1.44),1.140(0.65),2.490(1.87),2.603(0.84),2.620(0.81),2.709(1.16),2.730(1.12),2.748(0.67),3.677(3.01),3.776(0.98),3.832(16.00),4.563(0.53),4.596(9.18)。
中間物222 7-{5-(羥基甲基)-1-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，386mg，100%純度，773 μmol)及{4-溴-1-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲醇(235mg，773μmol)於1,4-二噁烷(9.9ml，120mmol)中的溶液中添加2M碳酸鉀水溶液(1.2ml，2.0M，2.3mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(126mg，155μmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃下攪拌反應混合物8小時。處理時，將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取混合物四次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，0%→50%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(220mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.066(0.63),1.071(0.56),1.088(1.05),1.105(0.52),1.233(0.98),1.258(5.03),1.276(10.68),1.293(5.01),2.153(3.47),2.211(1.22),2.229(1.61),2.247(1.18),2.322(0.67),2.327(0.87),2.332(0.69),2.399(1.14),2.522(1.75),2.599(1.09),2.664(0.64),2.669(0.78),2.673(0.56),3.356(2.95),3.371(4.64),3.377(5.04),3.388(3.54),3.554(0.47),3.565(0.67),3.784(1.82),3.877(16.00),4.188(1.73),4.204(3.35),4.218(1.82),4.237(1.79),4.254(4.67),4.272(4.48),4.290(1.45),4.429(0.67),4.442(0.64),5.627(1.28),5.639(2.89),5.649(1.19),6.891(1.96),6.909(2.11),7.062(1.24),7.079(2.48),7.099(2.26),7.120(2.65),7.123(2.72),7.138(1.43),7.141(1.18),7.367(1.37),7.388(2.61),7.407(2.08),7.449(2.85),7.469(1.61),7.490(0.45),7.495(0.65),7.508(1.74),7.512(1.82),7.515(2.17),7.523(3.65),7.532(2.31),7.539(1.87),7.551(0.69),7.675(1.87),7.694(1.75),7.860(1.66),7.869(0.90),7.878(1.37),7.884(1.38),8.233(1.43),8.239 (1.28),8.248(0.74),8.257(1.36),10.823(3.04)。
中間物223 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-{5-(羥基甲基)-1-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-{5-(羥基甲基)-1-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(220mg，369μmol)於DMF(4.8ml，63mmol)中的溶液中添加碳酸銫(601mg，1.84mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1，112mg，442μmol)且在室溫下攪拌反應混合物4天。處理時，過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化粗殘餘物，得到標題化合物(140mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.63min；MS(ESIpos)：m/z=768[M+H]+
中間物224 7-{5-(溴甲基)-1-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-{5-(羥基甲基)-1-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(140mg，182μmol)於二氯甲烷(3.3ml，52mmol)中的溶液中添加三苯膦(115mg，438μmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(145mg，438μmol)且在0℃攪拌反應混合物4小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物225 7-{5-(溴甲基)-1-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃向7-{5-(溴甲基)-1-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4- 基}-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg)於甲醇(3.3ml，51mmol)中的溶液中添加4M氯化氫之二噁烷溶液(3.2ml，4.0M，13mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物226 (外消旋)-7,9-二甲基-11-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向7-{5-(溴甲基)-1-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(150mg)於DMF(15ml，200mmol)中的溶液中添加碳酸銫(319mg，978μmol)且在65℃攪拌反應物5小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→6%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(92mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=650[M+H]+
中間物227 (外消旋)-4-溴-1-甲基-3-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向4-溴-3-(2-羥基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(14.8g，53.4mmol)(參見中間物218)及3,4-二氫-2H-哌喃(20ml，97%純度，210mmol)於THF(370ml，4.5mol)中的混合物中添加吡錠對甲苯磺酸鹽(2.74g，98%純度，10.7mmol)且在50℃攪拌混合物5天。處理時，用乙酸乙酯稀釋反應物且用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌混合物。有機相經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，7%→60%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(10.5g)。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(1.04),1.333(3.95),1.351(8.45),1.369(4.04),1.427(0.62),1.442(0.89),1.459(1.02),1.474(0.68),1.486(0.63),1.491(0.65),1.502(6.55),1.512(0.76),1.522(0.67),1.529(0.65),1.540(0.54),1.545(0.53),1.606(0.40),1.622(0.43),1.631(0.70),1.639(0.60),1.743(0.44),1.767(0.42),2.861(0.98),2.867(0.97),2.878(1.21),2.881(1.44),2.884(1.52),2.886(1.32),2.898(1.08),2.903(1.08),3.410(0.44),3.424(0.45),3.438(0.57),3.600(0.55),3.618(0.68),3.619(0.79),3.625(0.89),3.636(0.61),3.641(0.94),3.644(0.91),3.661(0.59),3.734(0.46),3.755(0.42),3.762(0.75),3.783(0.42),3.877(0.64),3.894(0.83),3.897(0.71),3.902(0.61),3.914(0.64),3.919(0.77),3.921(0.62),3.939(0.52),4.040(16.00),4.073(0.65),4.300(1.17),4.318(3.77), 4.335(3.81),4.353(1.20),4.570(0.83),4.579(1.21),4.588(0.84)。
中間物228 (外消旋)-{4-溴-1-甲基-3-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲醇
在0℃向(外消旋)-4-溴-1-甲基-3-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(10.5g，29.1mmol)於THF(280ml)中的溶液中添加氫化鋰鋁溶液(15ml，2.0M，29mmol)且在0℃攪拌混合物3小時。小心地添加冰且攪拌混合物30分鐘。將反應物傾入酒石酸鈉鉀溶液中且用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，粗產物(9g)不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物229 (外消旋)-7-{5-(羥基甲基)-1-甲基-3-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，12.5g，100%純度，25.1 mmol)及{4-溴-1-甲基-3-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲醇(8.00g，25.1mmol)於1,4-二噁烷(320ml)中的溶液中添加2M碳酸鉀水溶液(38ml，2.0M，75mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(4.09g，5.01mmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃下攪拌反應混合物18小時。處理時，將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取混合物四次。合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，20%→60%丙酮)純化粗產物兩次，得到標題化合物(9.2g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.067(16.00),1.259(4.40),1.277(9.41),1.295(4.83),1.310(0.79),1.343(0.55),1.370(0.42),1.379(0.46),1.433(0.83),1.444(1.06),1.454(0.86),1.517(0.41),2.084(2.80),2.213(0.71),2.230(1.02),2.248(0.75),2.327(0.49),2.518(1.83),2.523(1.34),2.669(0.57),2.674(0.42),2.688(0.90),2.706(1.97),2.720(1.05),2.725(1.44),2.737(0.91),3.226(0.40),3.254(0.47),3.355(1.46),3.372(0.81),3.494(0.46),3.508(0.61),3.526(0.77),3.532(0.54),3.544(0.50),3.550(0.72),3.691(8.28),3.703(0.57),3.716(0.51),3.723(0.57),3.781(0.72),3.786(0.55),3.791(2.23),3.805(0.56),3.884(12.81),3.939(2.57),4.089(0.43),4.198(1.13),4.213(2.29),4.228(1.21),4.238(1.23),4.256(3.16),4.273(3.06),4.291(0.99),4.369(0.61),4.413(1.97),4.426(1.97),4.433(0.71),4.447(0.64),4.576(0.62),4.587(0.43),5.167(0.59),5.181(1.37),5.195(0.58),5.669(1.02),5.759(1.31),5.988(1.71),6.901(1.33),6.918(1.45),7.070(1.13),7.088(1.74),7.090 (1.45),7.108(1.61),7.166(1.38),7.182(0.92),7.373(1.12),7.393(2.04),7.412(1.75),7.450(2.03),7.471(1.11),7.494(0.49),7.506(1.34),7.511(1.23),7.514(1.61),7.522(2.84),7.530(1.65),7.533(1.33),7.538(1.45),7.551(0.51),7.679(1.36),7.698(1.26),7.860(1.16),7.863(0.90),7.869(0.60),7.878(0.95),7.884(0.99),8.230(1.04),8.236(0.93),8.244(0.46),8.246(0.50),8.254(0.95),10.847(1.58)。
中間物230 (11Z)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
向7-{5-(羥基甲基)-1-甲基-3-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(7.00g，11.4mmol)於乙腈(130ml)中的溶液中添加碳酸銫(18.8g，57.2mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(1.3ml，13mmol)及碘化鈉(3.46g，22.9mmol)且在40℃攪拌反應混合物5小時。處理時，過濾反應混合物且用乙酸乙酯洗滌殘餘物。在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層 析(二氯甲烷/丙酮梯度，5%→40%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(6.3g)。
中間物231 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
(11Z)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立體異構體混合物；6.30g，9.49mmol)及Pd/C(636mg，10%，598μmol)於乙醇(170ml)中的懸浮液在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌18小時。處理時，混合物經由矽藻土墊過濾，用THF洗滌且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(4.8g，含有(外消旋)-3-(2-羥基乙基)-1-甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯作為副產物)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=666[M+H]+
副產物：LC-MS(方法1)：Rt=1.56min；MS(ESIpos)：m/z=582 [M+H]+
中間物232 (外消旋)-3-(2-羥基乙基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
在0℃向1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立體異構體混合物；4.80g，7.21mmol)於乙醇(150ml)中的溶液中添加對甲苯磺酸(1.24g，7.21mmol)且在室溫下攪拌混合物5小時。處理時，將反應物傾入碳酸氫鈉水溶液中且用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，6%→40%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(3.3g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.56min；MS(ESIpos)：m/z=582[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.014(1.07),1.026(1.04),1.233(1.12),1.244(0.99),1.265(5.19),1.283(11.21),1.300(5.09),1.308(0.64),2.084(15.61),2.225(0.92),2.238(0.73),2.295 (0.43),2.308(0.81),2.313(0.46),2.325(1.09),2.331(1.33),2.338(0.92),2.347(0.96),2.356(1.11),2.361(0.89),2.373(0.46),2.378(0.83),2.390(0.43),2.518(1.63),2.523(1.07),2.669(0.48),2.770(0.70),2.782(0.49),2.788(0.46),2.800(0.72),3.254(0.40),3.271(0.56),3.288(0.75),3.309(0.60),3.320(0.94),3.342(1.92),3.348(1.78),3.356(1.72),3.373(0.90),3.378(0.95),3.394(0.43),3.410(0.77),3.423(0.56),3.439(0.72),3.851(16.00),4.017(0.50),4.033(0.68),4.053(0.49),4.206(1.13),4.226(2.72),4.233(3.22),4.239(2.00),4.251(2.76),4.260(2.23),4.268(1.29),4.285(1.81),4.304(1.66),4.312(0.98),4.321(0.53),4.330(1.02),4.422(0.95),4.427(1.97),4.441(4.08),4.455(2.03),4.613(2.02),4.646(1.79),5.759(0.62),6.872(1.91),6.875(2.00),6.889(2.26),6.892(2.14),6.914(1.69),6.931(1.84),7.062(1.89),7.080(1.92),7.082(2.21),7.100(1.64),7.378(1.33),7.399(2.51),7.418(2.09),7.456(2.53),7.477(1.38),7.501(0.52),7.513(1.64),7.518(2.85),7.528(3.42),7.537(3.01),7.542(1.81),7.554(0.59),7.772(1.86),7.775(1.92),7.792(1.78),7.796(1.65),7.865(1.42),7.868(1.01),7.875(0.71),7.880(0.85),7.882(0.96),7.888(1.22),8.233(1.28),8.240(0.90),8.245(0.58),8.247(0.56),8.257(1.18)。
中間物233 (外消旋)-3-(2-溴乙基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
在0℃向(外消旋)-3-(2-羥基乙基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(850mg，1.46mmol)於二氯甲烷(27ml)中的溶液中添加三苯膦(575mg，2.19mmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(727mg，2.19mmol)且在室溫下攪拌反應物6小時。處理時，在減壓下濃縮反應物且藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，7%→50%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(640mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.035(1.11),1.231(1.52),1.263(5.35),1.281(10.57),1.299(4.87),1.987(0.44),2.208(0.86),2.225(1.24),2.242(0.93),2.323(0.43),2.327(0.59),2.331(0.42),2.518(2.51),2.523(1.80),2.633(0.48),2.651(0.88),2.670(1.51),2.689(1.66),2.707(0.77),2.730(0.70),2.748(1.57),2.767(0.89),2.786(0.84),2.803(0.55),2.817(0.75),2.827(0.52),2.846(0.78),3.256(0.46),3.271(0.58),3.290(0.86),3.309(0.50),3.350(0.99),3.367(0.66),3.381(2.57),3.398(4.86),3.416(2.24),3.423(1.06),3.438(0.70),3.452(0.74),3.883(16.00),3.901(0.42),4.006(0.65),4.023(0.68),4.042(0.72),4.187(0.43),4.204(1.80),4.214 (2.48),4.222(1.81),4.231(2.68),4.239(0.70),4.249(2.60),4.266(1.07),4.283(2.97),4.301(1.79),4.310(0.95),4.318(0.52),4.328(0.89),4.436(0.84),4.448(0.48),4.459(0.43),4.471(0.75),4.634(2.04),4.667(1.81),5.759(2.64),6.889(1.72),6.908(3.74),6.922(2.18),6.925(2.19),7.065(1.80),7.085(2.23),7.103(1.66),7.368(1.27),7.388(2.48),7.407(2.01),7.450(2.58),7.471(1.48),7.497(0.51),7.509(1.53),7.516(2.10),7.524(3.42),7.533(2.18),7.540(1.75),7.552(0.60),7.788(1.79),7.791(1.89),7.808(1.73),7.811(1.68),7.861(1.47),7.871(0.74),7.879(1.15),7.885(1.28),8.222(1.28),8.229(1.13),8.237(0.60),8.246(1.18)。
中間物234 (外消旋)-1-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向嗎啉(87μl，990μmol)於乙腈(4.3ml)中的溶液中添加碳酸鉀(144mg，1.04mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(外消旋)-3-(2-溴乙基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并 [4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(160mg，248μmol)且在50℃攪拌反應混合物17小時。處理時，將反應混合物傾入氯化鈉水溶液中。所得沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(160mg)，其不經進一步純化即用於後續步驟。
LC-MS(方法2)：Rt=1.64min；MS(ESIpos)：m/z=651[M+H]+
中間物235 (4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
在0℃向4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(5.00g，22.8mmol，CAS 1328640-39-6)於THF(170ml)中的溶液中添加氫化鋰鋁於THF(11ml，2.0M，23mmol)中的溶液且在0℃攪拌混合物60分鐘。處理時，逐滴添加水(1ml)，隨後添加2M氫氧化鈉水溶液(1ml)，且再次添加水(1ml)。混合物經由矽藻土墊過濾。用二氯甲烷洗滌殘餘物且在減壓下濃縮濾液。用二氯甲烷濕磨殘餘物，得到標題化合物(3.85g)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=191[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.088(0.41),1.231(1.15),1.246(5.06),1.264(10.69),1.282(5.09),1.512(1.15),1.809(0.47),1.829(0.45),1.838(0.49),1.847(0.47),1.857(0.43),1.960(1.28),1.975(1.28),2.055(1.06),2.187(13.16),2.206(1.33),2.223(0.53),2.259(1.17),2.277(2.82),2.295(2.44),2.317(0.69),2.322(0.93),2.326(1.30),2.331(1.01),2.342(0.52),2.413(1.89),2.432(2.63),2.450(1.37),2.518(2.77),2.522(1.88),2.664(0.62),2.668 (0.81),2.673(0.58),2.945(1.63),2.980(1.73),3.223(1.37),3.239(1.75),3.255(1.07),3.276(2.13),3.285(1.70),3.293(2.04),3.306(0.97),3.313(1.18),3.351(1.21),3.371(0.80),3.385(0.70),3.579(1.74),3.615(1.58),3.810(16.00),3.830(0.86),3.844(0.45),3.853(0.52),3.915(0.43),4.156(1.28),4.172(2.56),4.182(1.60),4.187(1.40),4.200(0.93),4.209(1.93),4.214(0.92),4.227(2.02),4.232(2.10),4.245(0.78),4.250(1.81),4.259(0.75),4.267(0.56),4.277(0.70),4.399(0.41),4.410(0.88),4.420(0.48),4.434(0.45),4.446(0.81),6.855(1.97),6.874(2.10),6.917(1.67),6.920(1.77),6.935(2.34),6.938(2.18),7.014(2.00),7.034(2.25),7.052(1.43),7.357(1.41),7.377(2.67),7.396(2.03),7.445(2.71),7.466(1.60),7.495(0.58),7.507(1.60),7.514(2.19),7.523(3.47),7.531(2.37),7.538(1.78),7.550(0.62),7.718(1.86),7.721(1.97),7.738(1.81),7.742(1.70),7.858(1.59),7.867(0.81),7.875(1.23),7.882(1.33),8.217(1.37),8.223(1.19),8.232(0.66),8.241(1.30)。
中間物236 7-[5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5；9.93g，19.9mmol)及(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(3.80g，19.9mmol)於1,4-二噁烷(260ml)中的溶液中添加2M碳酸鉀水溶液(30ml，2.0M，60mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(3.25g，3.98mmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃下攪拌反應混合物24小時。處理時，過濾反應混合物且用二氯甲烷洗滌殘餘物。在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(8.1g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.54min；MS(ESIpos)：m/z=484[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.066(16.00),1.270(0.72),1.288(1.61),1.306(0.73),3.160(1.60),3.173(1.64),3.939(2.89),3.951(2.36),4.194(0.49),4.262(0.66),4.279(0.65),4.474(0.46),4.485(0.44),7.517(0.48),7.584(0.98)。
中間物237 1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.20g，2.48mmol)於DMF(32ml，420mmol)中的溶液中添加碳酸銫(4.04g，12.4mmol)，且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(4-溴丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物2，793mg，2.98mmol)且在室溫下攪拌反應混合物4天。處理時，將反應混合物傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度，2%→10%甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(700mg)。
中間物238 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(700mg，1.05mmol)於二氯甲烷(19ml，300mmol)中的溶液中添加三苯膦(412mg，1.57mmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(521mg，1.57mmol)且在0℃攪拌反應混合物6小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽25g，己烷/乙酸乙酯梯度，7%→10%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(410mg)。
中間物239 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[4-(甲基胺基)丁基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃向7-[5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(420mg，574μmol)於甲醇(10ml，160mmol)中的溶液中添加4M氯化氫之二噁烷溶液(10ml，4.0M，40mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物240 (外消旋)-1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫- 1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向7-[5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[4-(甲基胺基)丁基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(385mg)於DMF(51ml，660mmol)中的溶液中添加碳酸銫(939mg，2.88mmol)且反應物在65℃攪拌8小時。處理時，在減壓下濃縮混合物。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽25g，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→6%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(280mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.78min；MS(ESIpos)：m/z=551[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.737(0.45),0.764(0.52),0.968(0.45),1.070(0.82),1.088(0.91),1.105(0.68),1.229(0.94),1.250(5.16),1.268(10.87),1.286(5.15),1.332(0.44),1.872(0.67),1.900(0.43),2.157(10.78),2.170(1.33),2.188(1.78),2.205(1.20),2.221(0.49),2.322(0.44),2.326(0.56),2.386(0.49),2.404(0.49),2.428(0.47),2.446(0.51),2.518(2.59),2.522(1.88),2.530(0.86),2.535(0.69),2.664(0.44),2.669(0.58),2.673(0.43),2.729(0.84),2.888(1.02),3.230(0.67),3.245(0.61),3.264(1.01),3.282(0.53),3.299(1.60),3.317(0.60),3.365(0.64),3.370(0.53),3.384 (0.97),3.402(0.60),3.417(0.71),3.683(1.74),3.715(1.57),3.840(0.67),3.911(16.00),3.975(0.69),3.996(0.71),4.024(0.49),4.187(2.31),4.202(3.25),4.215(2.83),4.232(1.90),4.239(0.76),4.250(0.69),4.257(1.86),4.274(1.73),4.284(0.91),4.292(0.56),4.301(0.89),4.457(0.72),4.479(0.62),4.493(0.63),6.866(1.74),6.868(1.95),6.883(2.27),6.886(2.22),6.898(1.87),6.915(1.93),7.025(1.95),7.045(2.21),7.063(1.59),7.372(1.29),7.392(2.63),7.398(0.56),7.408(7.81),7.452(2.63),7.472(1.53),7.502(0.57),7.514(1.84),7.519(2.87),7.529(3.28),7.538(2.98),7.543(1.93),7.554(0.68),7.742(1.91),7.745(1.93),7.762(1.82),7.765(1.73),7.862(1.53),7.866(1.09),7.873(0.86),7.877(0.98),7.880(1.04),7.885(1.29),8.218(1.29),8.225(0.95),8.242(1.21)。
中間物241 7-{1-甲基-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向7-[5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物236，1.00g，2.07mmol)於THF (28ml，350mmol)中的溶液中添加氫化鈉(248mg，60%純度，6.20mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。將反應物冷卻至0℃且添加烯丙基溴化物(本文中亦稱為3-溴丙-1-烯，540μl，6.2mmol)於THF(1ml)中的溶液。在室溫下攪拌混合物5天。處理時，將混合物傾入氯化鈉水溶液中且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(300mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=564[M+H]+
中間物242 (外消旋)-(E/Z)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-{1-甲基-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(300mg，532μmol)於二氯甲烷(6.8ml，110mmol)中的溶液用氬氣淨化若干次。添加(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(45.2mg，53.2μmol)(Grubbs第2代催化劑)且在室溫下攪拌反應物24小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度， 0%→40%丙酮)純化殘餘物，得到標題化合物(120mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=536[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.088(0.51),1.260(3.90),1.265(0.74),1.278(8.49),1.283(1.14),1.295(3.93),1.300(0.54),2.210(0.99),2.226(1.24),2.243(0.84),2.323(0.46),2.327(0.64),2.332(0.46),2.518(2.12),2.523(1.56),2.665(0.44),2.669(0.62),2.673(0.44),3.269(0.49),3.285(0.55),3.304(0.84),3.365(0.43),3.371(0.45),3.384(0.80),3.389(0.53),3.398(0.47),3.418(0.46),3.474(0.51),3.504(0.93),3.536(0.63),3.769(3.68),3.776(0.75),3.801(0.58),3.812(0.58),3.918(0.53),3.938(16.00),4.202(0.59),4.213(1.48),4.219(1.63),4.228(2.98),4.237(1.38),4.246(3.59),4.258(0.82),4.264(1.64),4.276(1.96),4.281(2.29),4.294(1.54),4.302(0.64),4.311(0.44),4.320(0.61),4.645(0.45),4.673(0.55),4.686(0.62),4.714(0.64),4.735(1.87),4.769(1.71),4.928(1.13),4.950(0.91),4.955(0.90),4.964(0.71),4.976(0.61),5.181(0.54),5.192(0.50),6.861(1.57),6.864(1.72),6.869(0.54),6.879(1.89),6.881(1.81),6.887(0.49),6.914(1.55),6.933(1.66),7.068(1.50),7.077(0.45),7.086(1.58),7.088(1.85),7.095(0.47),7.097(0.50),7.106(1.41),7.379(1.23),7.390(7.43),7.399(3.05),7.418(1.89),7.453(2.60),7.474(1.41),7.482(0.44),7.487(0.53),7.499(1.25),7.504(1.07),7.507(0.73),7.513(1.61),7.518(2.26),7.523(1.91),7.532(1.60),7.537(1.57),7.549(0.60),7.554(0.48),7.774(1.54),7.777(1.60),7.783(0.47),7.785(0.49),7.794(1.45),7.797 (1.42),7.861(1.50),7.867(0.82),7.880(1.54),7.884(1.23),8.182(1.07),8.186(1.03),8.200(0.79),8.206(1.14)。
中間物243 (外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
(外消旋)-(E/Z)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(120mg，224μmol)及Pd/C(35.8mg，10%純度，33.6μmol)於乙醇(3.9ml，67mmol)中之懸浮液在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌2天。處理時，經由矽藻土墊過濾混合物。殘餘物用THF洗滌且在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物(120mg)，其不經進一步純化即用於後續步驟。
中間物244 3-[(乙醯氧基)甲基]-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物6，20.0g，61.3mmol)於DMF(400ml)中的溶液中添加乙酸鉀(7.30g，73.6 mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。處理時，將混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，粗產物(18.5g)不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物245 4-溴-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向3-[(乙醯氧基)甲基]-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(18.5g，60.6mmol)於乙醇(320ml)中的溶液中添加碳酸鉀(8.38g，60.6mmol)且在室溫下攪拌混合物4小時。處理時，將混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，粗產物(15.8g)不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物246 (外消旋)-4-溴-1-甲基-3-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向4-溴-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(15.8g，60.1mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(23ml，97%純度，240mmol)於THF(410ml)中的混合物中添加吡錠對甲苯磺酸鹽(3.08g，12.0mmol)且在50℃攪拌混合物3小時。處理時，用乙酸乙酯稀釋反應物且用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌混合物。有機相經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，粗產物(21g)不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物247 (外消旋)-{4-溴-1-甲基-3-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}甲醇
在0℃，向(外消旋)-4-溴-1-甲基-3-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(21.0g，60.5mmol)於THF(590ml)中的溶液中添加氫化鋰鋁溶液(30ml，2.0M於THF中，60mmol)且在0℃攪拌混合物3小時。小心地添加冰且攪拌混合物30分鐘。添加酒石酸鈉鉀溶液且將混合物傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，粗產物(18.5g)不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物248 (外消旋)-7-{5-(羥基甲基)-1-甲基-3-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5；30.3g，60.6mmol)及{4-溴 -1-甲基-3-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}甲醇(18.5g，60.6mmol)於二噁烷(780ml)中的溶液中添加2M碳酸鉀水溶液(91ml，2.0M，180mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(9.90g，12.1mmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃下攪拌反應混合物5小時。處理時，將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取混合物四次。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，10%→55%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(27.7g)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=598[M+H]+
中間物249 (外消旋)-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-{5-(羥基甲基)-1-甲基-3-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向(外消旋)-7-{5-(羥基甲基)-1-甲基-3-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5.00g，8.37mmol)於DMF(110ml)中的溶液中添加碳酸銫(13.6g，41.8mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三 丁酯(參見中間物1，2.53g，10.0mmol)且在室溫下攪拌反應混合物4天。處理時，將反應物傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(4.4g)。
中間物250 7-[5-(溴甲基)-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
步驟1：在0℃向(外消旋)-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-{5-(羥基甲基)-1-甲基-3-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(4.36g，5.67mmol)於二氯甲烷(100ml)中的溶液中添加三苯膦(3.57g，13.6mmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(4.14g，12.5mmol)且在0℃攪拌反應物3小時。
步驟2：在0℃向獲自步驟1的溶液中添加4M氯化氫之二噁烷溶液(99ml，4.0M，400mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物251 (外消旋)-11-(羥甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(溴甲基)-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(3.88g)於DMF(350ml)中的溶液中添加碳酸銫(9.24g，28.4mmol)且在65℃攪拌反應物17小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，2%→10%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(600mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=567[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.132(1.15),1.150(2.41),1.168(1.31),1.209(0.57),1.218(0.87),1.230(5.08),1.236(1.65),1.247(10.92),1.253(1.26),1.265(5.17),1.468(0.51),1.571(0.46),1.799(0.48),1.819(0.48),1.832(0.53),1.853(0.44),1.965(4.19),2.142(10.32),2.157(1.38),2.174(1.70),2.191(1.19),2.295(0.71),2.300(1.10),2.304(1.59),2.309(1.24),2.321(0.50),2.342(0.41),2.568(0.51),2.637(0.42),2.642(0.81),2.646(1.10),2.651(0.80),2.705(2.02),2.865(2.42),2.898(1.40),2.935(1.43),3.221(0.58),3.237(0.73),3.255(1.04),3.274(0.57),3.320(1.29),3.338 (0.67),3.353(0.64),3.565(1.47),3.600(1.35),3.795(0.48),3.804(0.60),3.824(16.00),3.840(0.88),3.855(0.65),3.865(0.51),3.995(0.99),4.013(0.94),4.031(0.41),4.081(0.92),4.093(1.03),4.110(1.86),4.123(1.86),4.147(1.93),4.161(2.25),4.169(1.65),4.176(2.42),4.188(3.49),4.195(3.13),4.201(2.11),4.204(2.11),4.213(2.57),4.219(2.42),4.231(1.06),4.237(2.12),4.245(0.96),4.254(0.74),4.263(0.88),4.315(0.50),4.326(0.90),4.338(0.55),4.351(0.57),4.363(0.83),4.645(1.66),4.659(2.39),4.672(1.49),6.868(0.44),6.876(1.73),6.893(1.89),6.929(1.58),6.932(1.70),6.947(2.64),6.950(2.41),6.989(2.25),7.009(2.34),7.027(1.38),7.351(1.43),7.371(2.62),7.390(2.18),7.430(2.69),7.450(1.54),7.470(0.44),7.475(0.71),7.487(1.86),7.493(2.80),7.502(3.79),7.511(3.20),7.517(2.21),7.524(0.80),7.529(1.10),7.532(0.76),7.542(0.67),7.550(0.64),7.569(0.42),7.573(0.74),7.590(0.73),7.599(0.81),7.603(0.85),7.607(0.58),7.610(0.57),7.615(0.44),7.619(0.57),7.623(0.58),7.679(0.42),7.684(1.79),7.688(1.93),7.696(0.55),7.705(1.81),7.708(1.77),7.718(0.50),7.839(1.63),7.842(1.24),7.849(0.88),7.855(1.10),7.857(1.13),7.863(1.35),8.194(1.31),8.201(1.10),8.208(0.71),8.218(1.31)。
中間物252 (外消旋)-11-(溴甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向(外消旋)-11-(羥甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(250mg，441μmol)於二氯甲烷(8.1ml)中的溶液中添加三苯膦(278mg，1.06mmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(351mg，1.06mmol)且攪拌反應物4小時。處理時，在減壓下濃縮反應物且藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，10%→50%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(122mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.83min；MS(ESIpos)：m/z=629[M+H]+
中間物253 (外消旋)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-{[(2,2,2-三氟乙基)胺基]甲基}-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
(外消旋)-11-(溴甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(231mg，366μmol)及2,2,2-三氟乙胺(120μl，98%純度，1.5mmol)於THF(2.1ml)中的混合物在45℃攪拌3小時。處理時，濃縮混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，0%→50%丙酮)純化殘餘物，得到標題化合物(160mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=648[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.833(0.58),0.851(1.02),1.137(3.01),1.232(6.29),1.269(8.33),1.286(16.00),1.304(7.80),1.907(1.99),1.926(2.04),2.115(1.46),2.187(2.70),2.203(3.63),2.220(2.57),2.322(2.13),2.327(2.75),2.331(1.99),2.518(11.48),2.522(7.53),2.665(2.13),2.669(2.66),2.673(1.95),2.953(6.56),2.964(6.29),3.087(2.26),3.110(2.17),3.430(4.03),3.770(1.33),3.794(1.02),3.808(0.84),4.013(15.73),4.049(1.42),4.072(1.15),4.220(3.63),4.234(6.03),4.251(4.96),4.264(4.57),4.281(3.55),4.299(1.15),4.308(0.93),4.533(1.37),4.563(2.75),4.600 (1.73),5.759(1.51),6.911(3.10),6.929(3.01),7.040(2.48),7.056(3.19),7.133(2.04),7.152(2.79),7.171(1.42),7.384(1.91),7.405(3.77),7.424(2.70),7.463(5.01),7.484(2.84),7.505(1.33),7.517(3.50),7.523(4.83),7.533(6.16),7.542(5.10),7.547(3.37),7.560(1.15),7.852(2.88),7.872(5.50),7.890(2.57),7.896(2.48),8.225(2.88),8.232(2.53),8.249(2.66),9.500(1.02)。
中間物254 (外消旋)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-[(3-側氧基嗎啉-4-基)甲基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向嗎啉-3-酮(19.5mg，193μmol)於THF(1.1ml)中的溶液中添加氫化鈉(7.75mg，60%純度，194μmol)且在室溫下攪拌混合物90分鐘。添加(外消旋)-11-(溴甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(122mg，194μmol)於THF(1.1ml)中的冷卻溶液且在室溫下攪拌反應混合物3天。處理時，向反應混合物中添加水。在減壓下濃縮混合物且藉由 急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(120mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.73min；MS(ESIpos)：m/z=650[M+H]+
中間物255 (11Z)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
向(外消旋)-7-{5-(羥基甲基)-1-甲基-3-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物248，23.0g，38.5mmol)於乙腈(300ml)中的溶液中添加碳酸銫(62.7g，192mmol)且混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(4.0ml，38mmol)及碘化鈉(11.5g，77.0mmol)且反應混合物在35℃攪拌18小時且在50℃攪拌2小時。處理時，將反應混合物冷卻至室溫且添加水(20ml)。濾出沈澱物且用二氯甲烷洗滌殘餘物。在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，0%→20%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(13.4g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.934(0.41),0.956 (0.48),0.993(0.44),1.002(0.41),1.025(0.51),1.066(0.80),1.132(1.38),1.145(1.33),1.154(1.72),1.177(1.31),1.185(1.26),1.204(0.87),1.216(0.92),1.255(5.70),1.258(6.04),1.273(12.32),1.276(12.48),1.290(6.79),1.293(6.67),1.316(0.70),1.345(0.58),1.357(0.53),1.373(0.44),1.723(0.65),2.084(11.05),2.172(0.99),2.188(1.94),2.204(2.06),2.221(1.16),2.336(0.44),2.456(0.73),2.518(5.87),2.522(3.76),2.678(0.46),2.765(0.65),2.791(0.53),2.888(0.53),2.898(0.95),2.910(0.92),2.933(0.68),2.940(0.65),3.252(0.61),3.265(0.99),3.285(1.02),3.298(1.02),3.361(0.41),3.370(0.61),3.378(1.02),3.383(0.95),3.396(1.24),3.411(0.99),3.429(0.75),3.492(0.61),3.522(1.21),3.551(1.21),3.580(0.65),3.773(0.63),3.785(0.80),3.806(1.19),3.824(2.72),3.838(0.58),3.852(2.52),3.857(0.92),3.916(16.00),3.922(15.01),3.944(1.04),3.950(2.38),3.960(1.02),3.977(2.96),3.990(2.86),4.017(0.90),4.180(2.55),4.194(1.36),4.200(1.33),4.208(4.46),4.218(4.24),4.228(4.32),4.236(2.72),4.245(4.02),4.254(2.50),4.263(4.02),4.276(0.82),4.283(2.06),4.294(1.89),4.301(1.75),4.311(1.96),4.321(1.07),4.328(1.16),4.333(0.53),4.338(1.67),4.346(2.30),4.359(0.41),4.689(0.51),4.717(0.65),4.729(2.79),4.733(2.67),4.763(2.16),4.767(2.16),4.787(0.48),4.814(0.53),4.827(0.63),4.854(0.63),4.977(0.92),4.990(1.04),5.017(1.16),5.031(0.85),5.052(0.51),5.074(1.45),5.101(0.48),5.204(0.80),5.220(0.68),5.228(0.68),5.759(1.48),6.834(1.60),6.837(1.79),6.852(1.94),6.855 (2.18),6.857(2.21),6.860(1.96),6.874(2.04),6.878(2.01),6.892(1.60),6.911(3.05),6.928(1.58),7.064(1.92),7.069(1.84),7.082(1.96),7.084(2.38),7.086(2.18),7.088(2.08),7.102(1.62),7.107(1.58),7.374(1.33),7.384(1.28),7.394(2.40),7.404(2.21),7.413(2.06),7.423(1.92),7.456(2.72),7.474(1.53),7.489(0.44),7.493(0.85),7.498(0.63),7.506(1.60),7.510(2.81),7.514(2.67),7.521(3.76),7.525(3.56),7.530(2.25),7.534(3.08),7.537(2.40),7.540(1.89),7.550(0.75),7.553(0.73),7.765(1.70),7.768(1.92),7.776(1.77),7.778(1.87),7.785(1.77),7.788(1.70),7.796(1.65),7.799(1.58),7.865(2.28),7.868(1.48),7.875(0.85),7.880(1.67),7.884(1.72),8.211(1.33),8.218(1.99),8.226(1.41),8.235(1.48),8.243(1.16)。
中間物256 (外消旋)-(11Z)-3-(羥基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
(11Z)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基) 甲基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立體異構體混合物；13.7g，21.1mmol)及對甲苯磺酸(3.64g，21.1mmol)於乙醇(430ml)中的混合物在室溫下攪拌19小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱NH2二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度，0%→10%乙醇)純化殘餘物，得到標題化合物(12.4g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=566[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.101(2.10),1.118(4.35),1.136(2.23),1.265(4.86),1.272(0.73),1.282(10.74),1.300(4.97),1.434(0.70),1.443(0.82),1.453(0.52),1.462(0.42),1.723(0.45),2.227(0.84),2.245(1.18),2.261(0.88),2.518(1.43),2.522(0.97),3.304(0.68),3.354(1.30),3.361(0.53),3.372(1.03),3.379(0.84),3.385(0.54),3.390(0.47),3.396(0.80),3.473(0.66),3.503(1.14),3.533(0.78),3.639(0.60),3.657(0.60),3.664(0.53),3.681(0.52),3.767(0.72),3.778(0.80),3.799(0.68),3.811(0.60),3.904(16.00),3.916(0.67),3.923(0.52),3.971(2.66),3.975(2.70),3.984(2.69),3.988(2.65),4.168(1.85),4.203(2.27),4.220(1.05),4.230(0.74),4.238(1.30),4.247(2.69),4.259(3.06),4.265(2.81),4.274(1.49),4.286(2.07),4.303(1.74),4.313(0.90),4.321(0.54),4.330(0.87),4.536(0.58),4.548(0.40),4.593(1.76),4.605(3.87),4.619(1.62),4.702(2.08),4.736(2.38),4.762(0.68),4.775(0.76),4.801(0.90),4.939(1.00),4.983(1.37),5.011(1.00),5.037(0.57),5.170(0.42),5.186(0.65),5.197(0.62),5.758(1.14),6.834(1.93),6.837 (1.97),6.852(2.23),6.855(2.11),6.934(1.75),6.951(1.86),7.070(1.86),7.088(2.09),7.090(2.25),7.108(1.67),7.386(1.27),7.407(2.52),7.426(2.10),7.459(2.69),7.479(1.41),7.488(0.42),7.493(0.61),7.505(1.57),7.510(1.51),7.514(1.79),7.523(3.42),7.530(1.82),7.534(1.65),7.538(1.74),7.551(0.66),7.764(1.92),7.767(1.98),7.785(1.85),7.787(1.77),7.864(1.57),7.873(0.82),7.882(1.41),7.888(1.31),8.213(1.34),8.219(1.29),8.230(0.68),8.237(1.27)。
中間物257 (外消旋)-3-(羥基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
(外消旋)-(11Z)-3-(羥基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(1.18g，2.09mmol)及Pd/C(118mg)於乙醇(36ml)中的懸浮液在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌16小時。處理時，經由矽藻土墊過濾混合物。用乙酸乙酯洗滌殘餘物且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(二氯甲 烷/丙酮梯度，0%→30%丙酮)純化殘餘物，得到標題化合物(1g)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=568[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.014(0.89),1.030(0.79),1.229(0.53),1.258(3.29),1.275(7.14),1.284(0.94),1.293(3.49),1.302(0.94),1.320(0.44),2.084(16.00),2.214(0.70),2.327(0.40),2.518(2.86),2.522(1.88),2.669(0.46),2.771(0.48),2.800(0.51),3.261(0.42),3.278(0.52),3.355(0.59),3.416(0.55),3.428(0.41),3.446(0.52),3.880(11.52),4.059(1.67),4.066(1.75),4.073(1.96),4.078(1.86),4.096(0.48),4.108(0.49),4.119(0.52),4.197(0.70),4.212(1.54),4.214(1.55),4.224(1.89),4.241(2.37),4.246(2.04),4.255(1.19),4.259(0.91),4.272(1.22),4.290(1.09),4.299(0.63),4.317(0.62),4.399(0.62),4.435(0.51),4.640(1.37),4.672(1.94),4.684(2.20),4.698(1.10),5.759(0.68),6.860(1.24),6.863(1.41),6.877(1.53),6.880(1.53),6.919(1.18),6.936(1.23),7.041(1.21),7.058(1.25),7.060(1.52),7.078(1.06),7.381(0.86),7.401(1.64),7.420(1.32),7.457(1.74),7.478(0.96),7.514(1.07),7.519(1.94),7.528(2.15),7.538(1.97),7.542(1.23),7.554(0.40),7.758(1.20),7.761(1.30),7.778(1.15),7.781(1.18),7.865(0.96),7.869(0.72),7.876(0.51),7.880(0.59),7.883(0.66),7.889(0.84),8.232(0.84),8.240(0.61),8.256(0.81)。
中間物258 (外消旋)-3-(溴甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
在0℃向(外消旋)-3-(羥基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(1.01g，1.78mmol)於二氯甲烷(33ml)中的溶液中添加三苯膦(700mg，2.67mmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(885mg，2.67mmol)且在室溫下攪拌反應物3小時。添加額外份數的三苯膦(140mg，0.53mmol)及四溴甲烷(177mg，0.53mmol)且在室溫下攪拌混合物1.5小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，0%→75%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(755mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.71min；MS(ESIpos)：m/z=630[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.035(1.37),1.047(1.24),1.154(2.01),1.172(4.15),1.190(2.11),1.231(0.68),1.262(5.23),1.271(1.89),1.279(11.13),1.289(2.57),1.297(5.80),1.307(1.28),1.988(7.26),2.221(1.08),2.235(1.07),2.518(2.60),2.523(1.74),2.860(0.81),2.872(0.54),2.889(0.79),3.260(0.44),3.276(0.64),3.294(0.83),3.314(0.57),3.353(1.00),3.371(0.63),3.387(0.47),3.449(0.82),3.464(0.75),3.478(0.82),3.918(16.00),3.948 (0.47),3.962(2.13),3.982(0.73),3.999(1.13),4.017(2.06),4.035(1.67),4.053(0.57),4.187(7.58),4.204(1.45),4.213(1.54),4.222(2.24),4.228(4.01),4.248(2.66),4.262(2.44),4.274(0.50),4.282(1.82),4.292(0.60),4.299(1.64),4.309(0.95),4.317(0.56),4.327(1.08),4.420(0.48),4.431(0.90),4.443(0.50),4.456(0.43),4.467(0.79),4.643(2.08),4.676(1.84),6.900(1.96),6.908(1.96),6.911(2.19),6.919(2.16),6.926(2.34),6.929(2.26),7.081(1.78),7.101(2.26),7.119(1.55),7.372(1.25),7.393(2.47),7.403(0.42),7.412(1.98),7.452(2.63),7.464(0.42),7.473(1.48),7.495(0.57),7.508(1.49),7.512(1.53),7.516(2.03),7.524(3.49),7.532(2.28),7.540(1.86),7.552(0.60),7.811(1.81),7.814(1.93),7.832(1.78),7.835(1.73),7.863(1.61),7.871(0.94),7.880(1.33),7.886(1.31),8.222(1.39),8.228(1.28),8.237(0.68),8.246(1.35)。
中間物259 (外消旋)-3-[(乙基胺基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向乙胺(790μl，2.0M，1.6mmol)於THF(1.3ml)中的溶液中添加(外消旋)-3-(溴甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(250mg，396μmol)且反應混合物在室溫下攪拌3小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(233mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.67min；MS(ESIpos)：m/z=595[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.809(3.03),0.827(6.16),0.845(3.10),0.963(0.52),1.041(1.24),1.154(0.72),1.172(1.34),1.190(0.79),1.232(4.06),1.241(3.03),1.244(2.75),1.260(6.92),1.277(12.25),1.295(5.54),1.758(0.93),1.988(2.17),2.178(0.52),2.199(1.03),2.214(1.41),2.233(1.00),2.336(0.65),2.438(0.96),2.456(1.55),2.518(6.85),2.523(4.71),2.678(0.69),2.834(0.83),2.846(0.55),2.863(0.79),3.251(0.58),3.268(0.69),3.285(1.03),3.346(1.93),3.381(2.34),3.429(2.24),3.443(0.93),3.459(1.17),3.599(0.79),3.779(1.24),3.905(16.00),4.007(0.69),4.018(0.72),4.025(0.72),4.035(0.69),4.042(0.76),4.198(1.31),4.205(2.24),4.213(2.41),4.222(2.06),4.231(2.34),4.239(0.72),4.249(2.06),4.260(2.34),4.267(1.03),4.277(2.13),4.295(3.89),4.304(1.17),4.312(0.72),4.322(1.03),4.403(0.89),4.416(0.48),4.427(0.45),4.439(0.79),4.647(2.13),4.681(1.89),5.760(0.52),6.885(2.00),6.904(3.92),6.921(2.34),6.924(2.41),7.070(2.00),7.089(2.34),7.108(1.65),7.369(1.48),7.389(2.75),7.408(2.20),7.453 (2.99),7.474(1.69),7.493(0.48),7.498(0.72),7.511(1.86),7.517(2.44),7.526(3.85),7.535(2.41),7.542(2.00),7.554(0.65),7.789(1.89),7.792(2.06),7.809(1.86),7.812(1.79),7.864(1.69),7.873(1.00),7.881(1.27),7.887(1.38),8.220(1.51),8.227(1.31),8.236(0.76),8.244(1.34)。
中間物260 4-溴-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向嗎啉(3.4ml，39mmol)於乙腈(77ml)中的溶液中添加碳酸鉀(5.34g，38.7mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物6；6.00g，18.4mmol)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。處理時，將反應混合物傾入氯化鈉水溶液中。所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(5.20g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=332[M+H]+
中間物261 [4-溴-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
在-10℃下，向4-溴-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.20g，15.7mmol)於THF(120ml)中的溶液中添加氫化鋰鋁於THF(7.8ml，2.0M，16mmol)中的溶液。在-10℃下攪拌反應混合物一小 時。處理時，逐滴添加水(0.8ml)，隨後添加2M氫氧化鈉水溶液(0.8ml)及水(0.8ml)。混合物經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌殘餘物且在減壓下濃縮濾液。所得沈澱物加以過濾且用乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(4.1g)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.66min；MS(ESIpos)：m/z=290[M+H]+
中間物262 7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5；4.82g，9.65mmol)及[4-溴-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(2.80g，9.65mmol)於1,4-二噁烷(120ml)中的溶液中添加2M碳酸鉀水溶液(14ml，2.0M，29mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(1.58g，1.93mmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃下攪拌反應混合物3.5小時。冷卻後，過濾反應混合物且用二氯甲烷洗滌殘餘物。在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(2.84g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.066(8.09),1.154(3.97),1.171(7.72),1.189(3.62),1.260(5.07),1.278(11.28),1.295(5.18),1.987(14.71),2.235(1.38),2.254(1.08),2.518(1.87),2.522(1.27),3.136(2.94),3.356(1.77),3.375(1.12),3.565(0.87),3.591(2.36),3.602(3.91),3.613(2.30),3.914(16.00),3.938(1.47),3.999(1.06),4.017(3.16),4.034(3.06),4.052(0.97),4.197(1.39),4.212(2.82),4.226(1.42),4.271(1.35),4.289(1.33),4.350(1.64),4.357(1.69),4.361(1.65),4.369(1.04),5.416(0.91),5.428(2.24),6.882(1.65),6.885(1.72),6.901(1.89),6.904(1.77),7.105(1.54),7.123(2.21),7.125(2.00),7.143(1.90),7.244(2.12),7.247(2.30),7.263(1.80),7.265(1.68),7.363(1.37),7.383(2.58),7.402(2.19),7.440(2.58),7.454(0.90),7.461(1.50),7.468(1.49),7.471(1.67),7.488(1.55),7.492(1.39),7.497(1.41),7.501(1.58),7.514(0.82),7.517(1.59),7.521(1.59),7.534(0.86),7.538(0.72),7.719(1.77),7.737(1.66),7.851(1.53),7.853(1.67),7.871(1.61),7.874(1.40),8.147(1.47),8.149(1.54),8.151(1.48),8.168(1.35),8.169(1.44),8.171(1.36),11.340(2.54)。
中間物263 7-{1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(950mg，1.63mmol)於THF(22ml)中的溶液中添加氫化鈉(156mg，60%純度，3.91mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。將反應混合物冷卻至0℃且添加烯丙基溴化物(340μl，3.9mmol)於THF(2ml)中的溶液。混合物在室溫下攪拌3天且在40℃下攪拌1天。處理時，添加氯化鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→7%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(588mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.73min；MS(ESIpos)：m/z=663[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.066(8.71),1.240(5.06),1.258(11.18),1.275(5.03),1.986(0.58),2.063(0.53),2.074(0.97),2.090(1.10),2.102(1.49),2.114(0.91),2.169(1.31),2.179(1.32),2.197(1.75),2.213(1.82),2.230(1.10),2.518(1.55),2.522(1.03),3.082(1.73),3.115(2.48),3.216(2.53),3.249(1.88),3.298(4.62),3.310(3.58),3.320(2.53),3.768(0.53),3.782(0.55),3.797(0.86),3.801(1.41),3.805(0.87),3.811(0.93),3.815(1.45),3.819(0.86),3.831(0.95),3.835(1.53),3.839(1.04),3.845(1.09),3.848 (1.67),3.852(1.30),3.864(16.00),3.877(0.56),3.881(0.68),3.884(0.42),3.939(1.41),4.101(1.98),4.131(2.99),4.138(1.37),4.177(2.63),4.181(2.15),4.192(2.97),4.201(1.96),4.208(1.55),4.219(3.71),4.236(3.35),4.254(1.07),4.281(2.49),4.311(1.98),4.619(0.51),4.632(0.55),4.662(0.76),4.674(0.71),4.718(1.29),4.722(1.24),4.744(1.33),4.748(1.28),4.852(0.68),4.863(0.72),4.894(0.56),4.906(0.53),5.003(0.61),5.007(1.24),5.011(1.47),5.014(0.67),5.030(0.71),5.033(1.49),5.037(2.15),5.041(2.20),5.045(1.32),5.050(0.53),5.080(0.76),5.084(1.73),5.089(1.47),5.093(0.54),5.427(0.71),5.440(0.50),5.453(0.74),5.457(0.42),5.469(0.72),5.482(0.45),5.495(0.61),5.698(0.51),5.711(1.11),5.724(0.81),5.737(1.13),5.741(0.57),5.751(0.63),5.755(1.09),5.758(1.27),5.768(0.72),5.781(0.86),5.795(0.42),6.868(1.73),6.886(1.89),6.992(1.63),6.996(1.62),7.010(2.35),7.013(2.09),7.074(2.03),7.093(2.21),7.112(1.38),7.362(1.41),7.382(2.51),7.402(2.02),7.449(2.56),7.470(1.49),7.500(0.55),7.512(1.80),7.516(2.79),7.526(3.23),7.536(2.71),7.540(1.92),7.552(0.58),7.755(1.86),7.758(1.89),7.775(1.74),7.778(1.61),7.861(1.48),7.864(1.05),7.872(0.80),7.875(0.92),7.878(0.96),7.884(1.24),8.234(1.32),8.242(0.88),8.248(0.64),8.258(1.18)。
中間物264 (外消旋)-(E/Z)-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚- 8-甲酸乙酯
7-{1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(580mg，875μmol)於二氯甲烷(11ml)中的溶液用氬氣淨化若干次。添加(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(74.3mg，87.5μmol)(Grubbs第2代催化劑)且在室溫下攪拌反應混合物2天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→5%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(79mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=635[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.232(1.20),1.241(1.42),1.259(2.25),1.265(4.66),1.282(9.63),1.300(4.46),1.837(0.83),1.843(0.83),1.855(1.10),1.864(0.97),1.873(0.99),1.879(0.85),2.084(5.88),2.104(1.24),2.197(0.77),2.213(1.40),2.229(1.62),2.246(1.07),2.323(0.89),2.327(1.22),2.331(0.87),2.337(0.43),2.518(5.46),2.523(3.69),2.660(0.43),2.665(0.89),2.669(1.22),2.673(0.87),2.900(0.45),2.933(3.37),2.939(3.29),2.972(0.45),3.116(0.55),3.172(0.95),3.216(1.80),3.225(1.40),3.232 (1.40),3.244(0.77),3.252(0.97),3.286(1.22),3.300(1.80),3.373(0.51),3.390(0.85),3.409(0.61),3.423(0.57),3.492(0.63),3.523(1.07),3.554(0.73),3.566(0.63),3.770(0.71),3.780(0.85),3.802(0.77),3.813(0.71),3.851(0.51),3.864(2.41),3.891(14.05),4.132(0.55),4.164(1.40),4.179(3.18),4.194(1.91),4.211(0.75),4.224(2.11),4.229(1.16),4.238(1.20),4.246(0.89),4.257(3.22),4.274(1.91),4.279(2.03),4.291(0.75),4.296(1.66),4.306(0.71),4.314(0.59),4.323(0.63),4.686(0.55),4.709(2.25),4.726(0.87),4.743(2.05),4.970(0.91),5.007(2.29),5.038(0.77),5.190(0.59),5.201(0.59),5.759(16.00),6.791(1.70),6.794(1.78),6.809(1.99),6.811(1.91),6.856(1.66),6.874(1.95),7.013(0.41),7.025(1.72),7.046(1.97),7.063(1.46),7.093(0.45),7.360(1.24),7.381(2.39),7.400(1.85),7.447(2.51),7.467(1.48),7.495(0.55),7.508(1.56),7.514(2.35),7.524(3.16),7.532(2.37),7.538(2.07),7.551(0.61),7.752(1.78),7.755(1.99),7.772(1.74),7.774(1.85),7.859(1.52),7.868(0.85),7.877(1.24),7.883(1.32),8.218(1.20),8.225(1.07),8.234(0.83),8.243(1.30)。
中間物265 (外消旋)-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg，172μmol)、1,4-二碘丁烷(24μl，180μmol)及碳酸銫(168mg，515μmol)於DMF(6.8ml)中的混合物在50℃攪拌3小時且在室溫下攪拌17小時。處理時，濃縮混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，0%→75%丙酮)純化殘餘物，得到標題化合物(34mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.852(0.68),1.137(1.58),1.232(2.89),1.268(5.58),1.275(1.37),1.286(11.84),1.292(2.05),1.304(5.37),1.310(0.95),1.894(0.74),2.069(0.95),2.084(4.00),2.097(1.53),2.115(1.16),2.168(1.47),2.188(1.74),2.205(2.11),2.223(1.16),2.318(1.00),2.322(2.32),2.326(3.21),2.332(2.26),2.336(1.00),2.456(0.79),2.460(0.79),2.518(11.32),2.522(7.84),2.660(1.00),2.664(2.37),2.668(3.21),2.673(2.26),2.678(1.00),3.057(1.74),3.090(2.32),3.242(2.53),3.275(4.89),3.285(5.89),3.297(4.26),3.883(16.00),3.903(2.16),3.913(0.42),4.045(0.47),4.066(0.68),4.080(0.47),4.089(0.58),4.180(1.37),4.196(2.95),4.211(1.47),4.232(0.89),4.242(1.05),4.249(1.32),4.264 (3.74),4.267(3.79),4.274(2.11),4.282(3.26),4.285(3.32),4.300(1.26),4.326(1.53),4.340(1.42),4.359(0.95),4.373(0.84),4.640(1.00),4.645(1.05),4.683(1.16),4.688(1.26),4.756(1.11),4.761(1.11),4.782(1.26),4.787(1.16),5.196(1.26),5.207(1.95),5.210(1.89),5.221(1.47),5.233(0.63),5.250(0.95),5.267(0.89),5.293(0.58),6.882(1.95),6.901(2.00),7.023(0.89),7.027(1.32),7.041(2.95),7.045(2.74),7.052(2.95),7.071(2.89),7.089(1.16),7.370(1.58),7.390(2.79),7.409(2.26),7.452(2.89),7.473(1.68),7.506(0.63),7.518(2.21),7.521(2.53),7.523(2.05),7.532(2.84),7.539(2.16),7.542(2.47),7.545(2.32),7.556(0.63),7.721(1.74),7.725(1.95),7.740(1.63),7.744(1.74),7.863(1.63),7.868(1.11),7.877(1.47),7.881(1.05),7.887(1.37),8.238(1.42),8.249(1.16),8.262(1.26)。
中間物266 (外消旋)-9-甲基-11-(嗎啉-4-基甲基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘- 1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物262，400mg，686μmol)於DMF(27ml)中的溶液中添加碳酸銫(671mg，2.06mmol)及1,3-二碘丙烷(83μl，720μmol)，且在室溫下攪拌反應混合物20小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(90mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=623[M+H]+
中間物267 7-[5-乙基-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，3.13g，6.27mmol；根據Journal of Medicinal Chemistry,2015,58,2180-2194中所述的程序製備)及(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(1.37g，6.27mmol，中間物400)於1,4-二噁烷(80mL)中的脫氣溶液用氬氣淨化。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.02g，1.25mmol；與二氯甲烷複合)且在85℃攪拌混合物24小時。冷卻後，將混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽80g，乙腈：二氯甲烷)純化殘餘物，得到標 題化合物(2.00g，62%產率)。
MS：m/z=512.3[M+H]+。
中間物268 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-乙基-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
7-[5-乙基-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.00g，1.95mmol)、(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1，591mg，2.35mmol；CAS編號：828272-19-1)、DMF(26mL)及碳酸銫(3.18g，9.77mmol)之混合物在室溫下攪拌5天。添加水，混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽50g，甲醇：二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(770mg，58%產率)。
LC-MS：m/z=683.0[M+H]+.
中間物269 7-[3-(溴甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-乙基-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(770mg，1.13mmol)及三苯膦(710mg，2.71mmol)於二氯甲烷(21mL)中的溶液中添加四溴甲烷(897mg，2.71mmol)且在0℃攪拌混合物5小時。濃縮混合物，得到粗標題化合物(900mg)，其不經進一步純化即使用。
LC-MS：m/z=745.6[M+H]+。
中間物270 7-[3-(溴甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
7-[3-(溴甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰 基)(甲基)胺基]丙基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(900mg，1.21mmol)、氯化氫(21mL，4.0M於二噁烷中)及甲醇(22mL)之混合物在室溫下攪拌3小時。濃縮混合物，得到標題化合物(823mg，100%產率)，其不經進一步純化即使用。
中間物271 (外消旋)11-乙基-7,10-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
7-[3-(溴甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(835mg)、DMF(94mL)及碳酸銫(1.99g，6.12mmol)之混合物在65℃攪拌24小時。濃縮混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽40g，甲醇：二氯甲烷)純化，得到標題化合物(160mg，23%產率)。
LC-MS：m/z=565.0[M+H]+。
中間物272 1-烯丙基-7-{3-[(烯丙氧基)甲基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃將氫化鈉(313mg，60%於礦物油中的懸浮液，7.82mmol)添加至7-[5-乙基-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物267，1.00g，1.95mmol)於THF(26mL)中的溶液中且在室溫下攪拌混合物2小時。在0℃添加3-溴丙-1-烯(680μL，7.8mmol)且在室溫下攪拌混合物5天。將混合物傾入鹽水中且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽80g，乙腈：二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(450mg，39%產率)。
LC-MS：m/z=592.2[M+H]+。
中間物273 (外消旋)-(11Z/Z)-3-乙基-2-甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將苯亞甲基[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啶-2-亞基]二氯釕-三環己基磷烷(64.6mg，76.0μmol)添加至1-烯丙基-7-{3-[(烯丙氧基)甲基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(450mg，760μmol)於二氯甲烷(9.8mL)中的溶液中且在室溫下攪拌混合物2天。濃縮混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽25g，乙腈：二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(150mg，35%產率)。
LC-MS：m/z=564.4[M+H]+。
中間物274 (外消旋)-3-乙基-2-甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向Pd/C(42.5mg，10%純度，39.9μmol)於乙醇(4.6ml)中的懸浮液 中添加(外消旋)-(11Z/Z)-3-乙基-2-甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(150mg，266μmol)且在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌混合物24小時。混合物經由矽藻土墊過濾，用THF洗滌殘餘物且濃縮濾液，得到標題化合物(120mg，80%產率)。
LC-MS：m/z=566.4[M+H]+。
中間物275 7-[5-乙基-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫清單，168mg，214μmol)添加至6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物19，3.94g，7.67mmol)、(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(1.40g，6.39mmol，中間物400)、磷酸鉀水溶液(26mL，0.50M)及THF(78mL)之脫氣混合物中。在60℃下攪拌混合物2小時。將混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(Biotage，SNAP二氧化矽80g，乙腈：二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(1.20 g，30%產率)。
LC-MS：m/z=526.4[M+H]+.
中間物276 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-乙基-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
7-[5-乙基-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(800mg，1.52mmol)、(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1，461mg，1.83mmol；CAS編號：828272-19-1)、DMF(20mL)及碳酸銫(2.48g，7.61mmol)之混合物在室溫下攪拌3天。添加水，用乙酸乙酯萃取混合物，有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽50g，甲醇：二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(690mg，65%產率)。
LC-MS：m/z=697.6[M+H]+。
中間物277 7-[3-(溴甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-6-甲基-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-乙基-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(690mg，990μmol)及三苯膦(623mg，2.38mmol)於二氯甲烷(18mL)中的溶液中添加四溴甲烷(788mg，2.38mmol)且在0℃攪拌混合物3小時。濃縮混合物，得到粗標題化合物(752mg)，其不經進一步純化即使用。
中間物278 7-[3-(溴甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
7-[3-(溴甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-6-甲基-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 (753mg，991μmol)、氯化氫(17mL，4.0M於1,4-二噁烷中)及甲醇(22mL)之混合物在室溫下攪拌3小時。濃縮混合物，得到標題化合物(689mg)，其不經進一步純化即使用。
中間物279 (外消旋)-11-乙基-7,10,12-三甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
7-[3-(溴甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(690mg)、DMF(61mL)及碳酸銫(1.61g，4.96mmol)之混合物在65℃攪拌17小時。濃縮混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽40g，甲醇：二氯甲烷)純化，得到標題化合物(350mg，61%產率)。
LC-MS：m/z=579.5[M+H]+。
中間物280 1-烯丙基-7-{3-[(烯丙氧基)甲基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-甲基-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃將氫化鈉(183mg，60%於礦物油中的懸浮液，4.57mmol)添加至7-[5-乙基-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物275，600mg，1.14mmol)於THF(15mL)中的溶液中且在室溫下攪拌混合物2小時。在0℃添加3-溴丙-1-烯(400μL，4.6mmol)且在室溫下攪拌混合物6天。將混合物傾入鹽水中且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽40g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(421mg，61%產率)。
LC-MS：m/z=606.5[M+H]+。
中間物281 (外消旋)-(11E/Z)-3-乙基-2,4-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基]二氯(2-異丙氧基苯基亞甲基)釕(89.7mg，97%純度，139μmol)添加至1-烯丙基-7-{3-[(烯丙氧基)甲基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-甲基-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(421mg，694μmol)於二氯甲烷(100mL)中的脫氣溶液中且在室溫下攪拌混合物24小時。濃縮混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽25g，乙腈：二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(280mg，70%產率)。
LC-MS：m/z=578.4[M+H]+。
中間物282 (外消旋)-3-乙基-2,4-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向Pd/C(77.4mg，10%純度，72.7μmol)於乙醇(8.5mL)中的懸浮液中添加(外消旋)-(11E/Z)-3-乙基-2,4-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(280mg，485μmol)且在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌混合物24小時。混合物經由矽藻土墊過濾，用THF洗滌殘餘物且濃縮濾液，得到標題化合物(260mg，93%產率)。
LC-MS：m/z=580.3[M+H]+。
中間物283 4-溴-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向甲醇(6.0ml，150mmol)於DMF(150ml)中的混合物中添加碳酸鉀(20.3g，147mmol)且混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物6，16.0g，49.1mmol)且反應混合物在室溫下攪拌20小時且在40℃攪拌4小時。處理時，將反應混合物傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經由聚矽氧過濾器過濾。移除溶劑之後，藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，20%→100%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(3.3g)。
中間物284 [4-溴-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲醇
在0℃向4-溴-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(3.30g， 12.5mmol)於THF(93ml)中的溶液中添加氫化鋰鋁於THF(6.3ml，2.0M，13mmol)中的溶液且在0℃攪拌混合物90分鐘。處理時，逐滴添加水(0.4ml)，隨後添加2M氫氧化鈉水溶液(0.4ml)及水(0.4ml)。混合物經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌殘餘物且在減壓下濃縮濾液。用二氯甲烷濕磨殘餘物。藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，3%→10%甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(2.1g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.090(0.54),3.331(4.60),3.831(1.44),3.837(16.00),4.264(9.77),4.299(0.58),4.458(4.62),4.472(4.85),5.369(1.36),5.382(2.79),5.396(1.25)。
中間物285 7-[5-(羥甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，4.46g，100%純度，8.93mmol)及[4-溴-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲醇(2.10g，8.93mmol)於1,4-二噁烷(110ml)中的溶液中添加2M碳酸鉀水溶液(13ml，2.0M，27mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加 Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(1.46g，1.79mmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃下攪拌反應混合物5小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(2.3g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.066(16.00),1.262(0.77),1.279(1.74),1.297(0.79),3.236(3.60),3.565(0.74),3.936(2.57),3.939(3.63),4.172(0.95),4.216(0.45),4.269(0.60),4.287(0.58),4.374(0.46),4.385(0.45),5.595(0.46),7.447(0.41),7.507(0.40),7.512(0.43)。
中間物286 (外消旋)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向7-[5-(羥甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(304mg，576μmol)於DMSO(30ml)中的溶液中添加碳酸銫(563mg，1.73mmol)及1,4-二碘丁烷(80μl，600μmol)且反應物在50℃攪拌4.5小時。添加額外份數的1,4-二碘丁烷(76 μl，576μmol)且混合物在50℃攪拌17小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度，5%→60%乙醇)純化粗產物，得到標題化合物(57mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=582[M+H]+
中間物287 4-溴-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯與4-溴-3-(乙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯之混合物
在0℃向丙-2-醇(850μl，11mmol)於無水DMF(35ml)中的溶液中緩慢添加氫化鈉(442mg，60%純度，11.0mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。逐滴添加4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物6；3.00g，9.20mmol)於無水DMF(25ml)中的溶液且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，7%→30%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(3g)。(4-溴-3-(乙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯作為副產物形成，此可能歸因於反應混合物中的乙醇雜質)。
中間物288 {4-溴-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}甲醇與[4-溴-3-(乙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲醇之混合物
在0℃向4-溴-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯與4-溴-3-(乙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.70g)之混合物於THF(150ml)中的溶液中添加氫化鋰鋁於THF(7.7ml，15.4mmol)中的溶液且在0℃攪拌混合物2小時。小心地添加冰且攪拌混合物30分鐘。將混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物289 7-{5-(羥基甲基)-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯與7-[3-(乙氧基甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯之混合物
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，6.79g，13.6mmol)及{4-溴-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}甲醇與[4-溴-3-(乙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲醇之混合物(3.25g，12.4mmol)於1,4-二噁烷(160ml)中的溶液中添加2M碳酸鉀水溶液(19ml，2.0M，37mmol)。 將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(1.81g，2.47mmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在80℃下攪拌反應混合物20小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析純化殘餘物兩次(己烷/乙酸乙酯梯度，20%→100%乙酸乙酯；隨後為己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)，得到標題化合物(4.4g)。
中間物290及中間物291 7-{1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中間物290)及1-烯丙基-7-{5-[(烯丙氧基)甲基]-3-(乙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中間物291)
在0℃向7-{5-(羥基甲基)-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯與7-[3-(乙氧基甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.37g，2.47mmol)之混合物於THF(33ml)中的溶液中添加氫化鈉(296mg，60%純度，7.40mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。將反應物冷卻至0℃且添加烯丙基溴化物(640μl，7.4mmol)於THF(1ml)中的溶 液。在室溫下攪拌混合物3天。處理時，添加氯化鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到7-{1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中間物290，440mg)及1-烯丙基-7-{5-[(烯丙氧基)甲基]-3-(乙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中間物291，710mg)。
中間物290
LC-MS(方法1)：Rt=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=637[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.682(8.23),0.697(8.35),0.829(8.36),0.845(8.38),0.853(0.53),0.870(0.91),0.888(0.42),1.093(0.60),1.237(4.70),1.255(10.79),1.273(4.79),2.191(0.88),2.207(1.39),2.224(0.94),2.327(0.46),2.518(1.49),2.523(1.13),2.669(0.45),3.244(0.59),3.259(1.58),3.274(2.07),3.289(1.78),3.304(1.27),3.311(1.43),3.322(1.62),3.769(0.53),3.783(0.58),3.798(0.84),3.802(2.14),3.806(0.77),3.812(0.75),3.816(1.25),3.820(0.71),3.838(0.79),3.842(1.35),3.846(1.00),3.852(0.98),3.855(1.41),3.859(1.03),3.871(16.00),3.878(2.08),3.884(0.53),3.888(0.62),4.078(1.95),4.100(6.11),4.109(2.74),4.129(1.31),4.133(1.26),4.173(2.23),4.176(2.13),4.189(2.62),4.199(1.85),4.204(1.43),4.217(3.96),4.235(3.53),4.252(1.05),4.290(2.32),4.306(0.68),4.320(1.91),4.655(0.40),4.667(0.46),4.698 (0.71),4.701(0.63),4.713(1.73),4.717(1.41),4.739(1.30),4.742(1.25),4.810(0.63),4.815(0.60),4.820(0.71),4.852(0.44),4.863(0.43),5.006(0.55),5.009(1.14),5.014(1.36),5.017(0.60),5.032(0.63),5.036(1.21),5.040(1.83),5.045(1.55),5.050(1.25),5.054(0.45),5.084(0.64),5.088(1.59),5.093(1.38),5.097(0.52),5.435(0.65),5.447(0.50),5.460(0.69),5.465(0.41),5.477(0.69),5.490(0.45),5.503(0.59),5.701(0.54),5.715(1.01),5.727(0.82),5.741(1.07),5.744(0.56),5.759(14.41),5.771(0.70),5.784(0.86),6.864(1.52),6.881(1.78),6.984(1.43),6.987(1.61),7.002(2.11),7.005(2.01),7.070(1.96),7.090(2.04),7.108(1.36),7.362(1.31),7.383(2.24),7.402(1.85),7.449(2.38),7.470(1.39),7.501(0.50),7.513(1.67),7.517(2.47),7.527(2.96),7.537(2.32),7.540(1.84),7.553(0.55),7.763(1.67),7.766(1.70),7.783(1.58),7.786(1.52),7.861(1.35),7.865(0.93),7.875(0.85),7.878(0.87),7.884(1.14),8.235(1.20),8.246(0.83),8.259(1.08)。
中間物291：
LC-MS(方法2)：Rt=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=622[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.682(0.69),0.697(0.71),0.829(0.73),0.845(0.86),0.854(5.23),0.870(11.81),0.888(5.50),1.239(4.98),1.257(11.03),1.263(1.12),1.275(5.07),2.198(1.02),2.216(1.39),2.235(1.08),2.327(0.48),2.518(1.86),2.523(1.31),2.669(0.50),3.154(0.97),3.160(0.62),3.172(1.10),3.178(1.98),3.195(1.89),3.205(0.59),3.212(0.55),3.223(1.89),3.229 (0.43),3.240(1.96),3.246(1.11),3.258(0.73),3.264(1.08),3.282(0.43),3.294(1.25),3.315(1.96),3.752(0.57),3.766(0.61),3.781(0.78),3.785(1.38),3.788(0.87),3.795(0.82),3.799(1.37),3.802(0.88),3.827(0.78),3.830(1.30),3.834(0.84),3.840(0.86),3.843(1.40),3.847(0.88),3.859(0.56),3.863(0.85),3.871(2.09),3.879(16.00),3.893(0.95),3.899(0.62),4.073(2.13),4.083(1.60),4.104(2.94),4.112(3.76),4.136(4.76),4.166(1.65),4.176(1.57,4.180(1.54),4.193(1.66),4.202(2.49),4.209(3.32),4.220(5.29),4.238(4.38),4.256(1.32),4.266(0.46),4.275(2.54),4.306(2.13),4.664(0.41),4.676(0.43),4.715(2.03),4.718(2.03),4.740(1.46),4.744(1.42),4.772(0.75),4.778(0.75),4.782(0.84),4.813(0.46),4.825(0.47),4.994(0.53),4.997(1.18),5.002(1.47),5.005(0.72),5.025(2.58),5.028(2.29),5.064(0.74),5.069(1.71),5.073(1.57),5.078(0.56),5.422(0.64),5.435(0.59),5.447(0.74),5.453(0.44),5.460(0.43),5.465(0.73),5.477(0.54),5.491(0.65),5.686(0.49),5.700(1.05),5.713(0.84),5.726(1.09),5.729(0.57),5.740(0.66),5.743(1.07),5.759(11.36),5.769(0.93),5.783(0.49),6.884(1.89),6.901(1.89),6.992(1.64),6.994(1.69),7.010(2.32),7.013(2.14),7.084(2.02),7.105(2.34),7.122(1.52),7.367(1.37),7.388(2.49),7.407(1.98),7.452(2.66),7.472(1.54),7.500(0.56),7.512(1.81),7.517(3.06),7.527(3.52),7.536(3.05),7.540(2.04),7.553(0.61),7.770(1.85),7.773(1.89),7.791(1.73),7.793(1.68),7.861(1.55),7.865(1.10),7.873(0.89),7.877(1.00),7.879(1.03),7.885(1.30),8.233 (1.33),8.240(0.92),8.257(1.23)。
中間物292 (外消旋)-(E/Z)-3-(乙氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-{3-(乙氧基甲基)-1-甲基-5-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(710mg，1.14mmol)於二氯甲烷(15ml，230mmol)中的溶液用氬氣淨化若干次。添加(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕苯亞甲基[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啶-2-亞基]二氯釕-三環己基磷烷(1：1)(97.0mg，114μmol)(Grubbs第2代催化劑)且在室溫下攪拌反應混合物24小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(320mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.723(5.17),0.740(11.35),0.758(5.59),0.777(1.04),0.795(0.46),1.259(5.02),1.277(11.13),1.295(5.10),2.221(0.99),2.238(1.43),2.255(0.99),2.518 (1.98),2.523(1.44),2.938(1.23),2.943(0.54),2.955(1.29),2.961(1.66),2.973(0.44),2.978(1.65),2.996(0.46),3.059(0.45),3.076(1.58),3.082(0.46),3.094(1.74),3.100(1.31),3.112(0.51),3.117(1.16),3.287(0.47),3.302(0.59),3.320(1.18),3.347(0.62),3.367(0.95),3.385(0.54),3.401(0.48),3.471(0.59),3.502(1.04),3.533(0.72),3.767(0.62),3.777(0.72),3.799(0.64),3.811(0.53),3.872(2.04),3.901(3.80),3.912(16.00),3.956(3.20),3.984(1.91),4.206(2.74),4.219(2.98),4.234(1.63),4.240(2.58),4.249(1.94),4.257(0.54),4.260(0.74),4.266(1.87),4.278(1.86),4.284(0.68),4.296(1.76),4.305(0.78),4.314(0.51),4.323(0.77),4.671(0.44),4.699(0.61),4.713(0.83),4.720(2.16),4.739(0.79),4.754(1.94),4.952(1.23),4.983(1.44),5.005(0.57),5.181(0.56),5.192(0.57),5.759(0.78),6.821(1.91),6.824(2.01),6.839(2.20),6.841(2.07),6.890(1.68),6.907(1.76),7.057(1.87),7.076(1.87),7.077(2.24),7.095(1.77),7.369(1.33),7.390(2.46),7.409(1.98),7.450(2.56),7.471(1.47),7.490(0.59),7.502(1.43),7.507(1.38),7.510(0.91),7.513(1.71),7.520(3.27),7.527(1.71),7.532(1.55),7.537(1.74),7.549(0.65),7.554(0.42),7.771(1.88),7.773(1.97),7.791(1.77),7.794(1.73),7.860(1.49),7.868(0.81),7.878(1.46),7.884(1.26),8.208(1.25),8.214(1.18),8.226(0.69),8.231(1.11),8.233(1.19)。
中間物293 (外消旋)-3-(乙氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi] 吲哚-8-甲酸乙酯，及(外消旋)-3-(乙氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
(外消旋)-(11Z)-3-(乙氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(320mg，539μmol)及Pd/C(115mg，10%純度，108μmol)於乙醇(9.4ml)中的懸浮液在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌28小時。處理時，經由矽藻土墊過濾混合物。殘餘物用THF洗滌且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物之混合物(280mg)。
中間物300 4-溴-5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將N-溴丁二醯亞胺(112g，624mmol)添加至1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(50.0g，297mmol，CAS編號5744-51-4)於1,2-二氯乙烷(1.0l)中的溶液中且在80℃攪拌混合物15小時。冷卻後，添加二氯甲烷(1l)且混 合物用水(2.5l)洗滌兩次，乾燥且濃縮。藉由急驟層析(750g Biotage SNAP濾柱，己烷/二氯甲烷梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(82.1g，85%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=4.78(s,2H),4.28(q,2H),3.97(s,3H),1.29(t,3H)
中間物301 (外消旋)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,11,12,13,14,16-六氫-10H-吡唑并[3',4'：3,4][1,7]氧氮雜環十二烯并[5,6,7-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-[5-(羥甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(377mg，715μmol；參見中間物285)、1,5-二碘戊烷(110μl，710μmol)及碳酸銫(698mg，2.14mmol)於二乙二醇二甲醚(41ml，290mmol)中的混合物在室溫下攪拌5天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物與已相應製備之另一批料合併，且藉由急驟層析純化混合物兩次(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇；隨後為二氯甲烷/丙酮梯度，0→25%丙酮)，得到標題化合物(86mg)作為外消旋混合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.848(0.40),1.233(0.71),1.264(3.17),1.271(0.77),1.282(6.77),1.288(1.13),1.299(3.07),1.305(0.51),1.466(0.61),1.484(0.75),1.503(0.50),2.191(0.61),2.210(0.85),2.228(0.65),2.326(0.45),2.518(1.86),2.522(1.19),2.669(0.46),3.045(0.83),3.052(16.00),3.073(0.42),3.279(0.79),3.298(1.20),3.317(0.89),3.917(9.24),3.933(0.96),4.024(1.45),4.053(2.11),4.107(0.40),4.132(0.41),4.152(2.08),4.181(1.47),4.187(0.81),4.197(0.79),4.210(1.06),4.219(1.50),4.225(2.19),4.242(1.65),4.259(2.62),4.277(2.38),4.294(1.42),4.308(0.87),4.326(0.61),4.340(0.52),4.796(0.57),4.801(0.81),4.810(0.85),4.838(1.71),4.840(1.73),5.207(0.79),5.218(1.04),5.221(1.20),5.232(0.85),5.438(0.49),6.908(1.15),6.925(1.20),7.022(0.77),7.026(0.89),7.040(1.59),7.043(1.42),7.067(1.36),7.087(1.48),7.105(0.74),7.376(0.89),7.396(1.66),7.415(1.40),7.455(1.75),7.476(0.97),7.514(1.11),7.519(1.76),7.529(2.03),7.539(1.70),7.542(1.27),7.554(0.40),7.740(1.12),7.744(1.15),7.760(1.04),7.763(1.01),7.864(1.00),7.868(0.70),7.879(0.63),7.882(0.65),7.887(0.86),8.231(0.82),8.239(0.56),8.255(0.73)。
中間物302 (外消旋)-3-[(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(82.2mg，634μmol)於DMF(2.0ml)中的溶液中添加碳酸銫(413mg，1.27mmol)且攪拌混合物10分鐘。添加(外消旋)-3-(溴甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(200mg，317μmol；參見中間物258)且在40℃攪拌反應混合物16小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，0%→30%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(124mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.65min；MS(ESIpos)：m/z=644[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.018(1.05),1.236(1.75),1.259(5.63),1.277(11.14),1.295(5.13),2.085(1.27),2.204(0.86),2.221(1.25),2.239(0.93),2.318(0.46),2.323(1.03),2.327(1.49),2.331(1.03),2.336(0.46),2.518(5.27),2.523(3.66),2.660(0.50),2.665(1.10),2.669(1.53),2.673(1.08),2.678(0.50),2.728(5.22),2.789(0.72),2.799(0.50),2.818(0.74),2.889(6.66),3.197(1.10),3.230(1.77),3.253(0.48),3.269(0.60),3.288(0.96),3.307(0.69),3.318(2.44),3.349(4.10),3.359(2.40),3.363(2.42),3.368 (3.69),3.381(2.04),3.394(1.49),3.399(1.96),3.408(0.91),3.424(0.91),3.438(0.77),3.888(16.00),3.906(0.67),3.971(0.55),3.988(0.67),4.006(0.67),4.183(0.55),4.201(1.80),4.210(2.49),4.219(1.84),4.228(3.11),4.231(2.51),4.245(1.96),4.258(0.84),4.265(2.18),4.276(1.92),4.285(0.41),4.293(1.70),4.303(0.98),4.311(0.53),4.320(0.96),4.408(0.84),4.420(0.46),4.432(0.41),4.444(0.74),4.636(2.04),4.669(1.82),6.881(3.40),6.884(3.69),6.901(3.98),7.053(1.92),7.071(1.84),7.074(2.20),7.091(1.63),7.363(1.44),7.384(2.59),7.403(1.99),7.451(2.59),7.472(1.53),7.498(0.55),7.511(1.56),7.517(2.25),7.526(3.59),7.535(2.42),7.541(1.80),7.553(0.62),7.778(1.77),7.781(1.96),7.798(1.75),7.801(1.72),7.863(1.46),7.871(0.77),7.880(1.10),7.886(1.27),7.951(0.79),8.222(1.32),8.229(1.13),8.237(0.60),8.246(1.20)。
中間物303 1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-7-[5-(羥甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
7-[5-(羥甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基 氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(420mg，796μmol；參見中間物285)、(4-溴丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯(233mg，876μmol；參見中間物2)及碳酸銫(778mg，2.39mmol)於DMF(10ml)中的混合物在室溫下攪拌3天。添加(4-溴丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯(0.3eq，參見中間物2)且反應物在室溫下再攪拌7天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，0%→50%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(280mg)。
中間物304 7-[5-(溴甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-7-[5-(羥甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(275mg，386μmol；參見中間物303)於二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加三苯膦(243mg，926μmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(281mg，849μmol)且在室溫下攪拌反應混合物90分鐘。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且由此獲得之粗標題化合物(299mg)不經進一步純化即用於後續步驟。
中間物305 7-[5-(溴甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[4-(甲基胺基)丁基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃向粗7-[5-(溴甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(299mg；參見中間物304)於甲醇(7.0ml)中的溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(7.0ml，28mmol)且在室溫下攪拌混合物90分鐘。處理時，在減壓下濃縮混合物且粗標題化合物(269mg)不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物306 (外消旋)-3-(甲氧基甲基)-1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向7-[5-(溴甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[4-(甲基胺基)丁基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(269mg；參見中間物305)於DMF(35ml)中的溶液中添加碳酸銫(650mg，1.99mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，25%→100%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(191mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.74min；MS(ESIpos)：m/z=596[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(0.66),1.172(1.35),1.190(0.66),1.261(2.71),1.268(0.67),1.279(5.99),1.297(2.82),1.987(2.11),2.157(5.17),2.195(0.49),2.212(0.72),2.230(0.51),2.518(1.71),2.523(1.13),2.955(16.00),3.238(0.79),3.271(0.93),3.279(0.59),3.356(0.48),3.677(0.86),3.710(0.76),3.885(0.68),3.896(8.26),3.936(0.65),3.965(2.16),3.980(2.16),4.009(0.61),4.017(0.53),4.035(0.51),4.198(0.67),4.208(0.84),4.216(0.92),4.225(2.15),4.233(0.57),4.243(1.33),4.260(0.48),4.277(0.91),4.295(0.87),4.304(0.49),4.321(0.48),6.836(0.93),6.839(1.09),6.853(1.13),6.857(1.08),6.898(0.90),6.915(0.93),7.029 (0.93),7.047(0.96),7.049(1.14),7.067(0.85),7.371(0.69),7.392(1.28),7.411(1.07),7.455(1.30),7.475(0.74),7.518(1.03),7.520(1.16),7.523(0.97),7.532(1.33),7.539(1.02),7.542(1.19),7.544(1.21),7.747(0.96),7.751(1.00),7.768(0.93),7.771(0.86),7.865(0.75),7.868(0.49),7.877(0.67),7.882(0.49),7.888(0.64),8.248(0.69),8.255(0.40),8.259(0.55),8.272(0.61)。
中間物307 [4-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇
向4-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(1.50g，5.49mmol，CAS 497833-03-1)於THF(14ml)中的溶液中添加1,1-羰基二咪唑(1.34g，8.24mmol)且在室溫下攪拌懸浮液1小時。將混合物冷卻至0℃且添加硼氫化鈉(624mg，16.5mmol)於水(14ml)中的溶液且在室溫下攪拌反應混合物5小時。處理時，將反應混合物傾入檸檬酸水溶液(10%)中且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。
LC-MS(方法2)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=259[M+H]+
中間物308 7-[3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.85g，3.71mmol；參見中間物5)及[4-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇(800mg，3.09mmol；參見中間物307)於THF(34ml)中的溶液脫氣且用氬氣淨化若干次。添加碳酸鉀水溶液(3.7ml，2.0M，7.4mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh3)4(428mg，371μmol)且混合物用氬氣淨化3分鐘。反應物在微波中、在110℃攪拌3小時。處理時，在減壓下濃縮反應物且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.2g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.56min；MS(ESIneg)：m/z=550[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.967(1.07),0.991(0.72),1.095(1.13),1.107(4.32),1.133(7.39),1.152(16.00),1.169(7.20),1.233(0.66),1.414(0.58),1.903(1.47),2.047(4.64),2.116(0.43),2.172(1.53),2.190(2.39),2.207(1.75),2.239(0.85),2.248(0.72),2.262(1.51),2.268(1.60),2.283(3.56),2.308(2.71),2.312(2.75),2.323(1.90),2.327(2.28),2.332(2.02),2.359(0.83),2.518(5.69),2.523(4.05),2.540(2.28),2.660(0.47),2.665(0.98),2.669(1.34),2.674(0.94),2.679(0.51),2.744(0.83),2.820(1.73),2.839 (5.43),2.857(5.18),2.875(1.64),3.120(0.49),3.138(0.87),3.152(0.92),3.171(1.19),3.189(0.72),3.316(4.58),3.336(9.33),3.348(11.31),3.359(8.07),3.399(2.09),3.807(0.60),3.859(1.04),4.139(1.81),4.155(3.71),4.172(1.83),4.245(2.15),4.279(2.39),4.615(2.60),4.648(2.39),4.689(0.81),4.722(0.70),6.654(1.70),6.672(1.92),6.834(2.22),6.852(2.41),6.904(1.77),6.923(2.49),6.941(1.58),7.333(1.60),7.354(3.00),7.373(2.28),7.424(3.39),7.445(2.07),7.476(0.49),7.480(0.75),7.493(2.00),7.497(2.02),7.501(2.56),7.509(4.37),7.517(2.54),7.520(2.26),7.525(2.22),7.538(0.83),7.542(0.51),7.585(1.94),7.603(1.79),7.843(2.05),7.851(1.04),7.861(1.75),7.867(1.73),8.226(1.73),8.232(1.62),8.250(1.60)。
中間物309 (外消旋)-(11Z)-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(三氟甲基)-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向7-[3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1- 基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(600mg，1.09mmol；參見中間物308)於乙腈(12ml)中的溶液中添加碳酸銫(1.79g，5.44mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(130μl，1.2mmol)及碘化鈉(329mg，2.18mmol)且在40℃攪拌反應混合物20小時。處理時，將反應混合物傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，0%→40%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(346mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.233(0.53),1.269(7.18),1.287(16.00),1.304(7.32),1.987(0.61),2.197(0.49),2.215(1.34),2.231(1.99),2.249(1.35),2.266(0.47),2.323(0.53),2.327(0.78),2.332(0.55),2.518(3.36),2.523(2.37),2.665(0.53),2.669(0.75),2.673(0.53),3.278(0.60),3.294(0.91),3.312(1.61),3.342(1.80),3.361(0.82),3.376(0.61),3.638(0.65),3.652(0.83),3.668(1.53),3.682(1.32),3.711(1.35),3.737(1.52),3.767(0.75),4.099(10.77),4.102(11.24),4.211(0.80),4.221(2.04),4.229(2.52),4.239(5.02),4.247(2.65),4.251(2.24),4.256(3.18),4.264(0.78),4.273(5.98),4.285(1.01),4.291(0.91),4.303(2.52),4.312(0.48),4.321(2.43),4.330(1.35),4.338(0.70),4.347(1.35),4.365(0.40),4.436(3.46),4.470(2.75),4.561(0.86),4.588(0.96),4.600(1.13),4.627(1.18),4.926(1.25),4.963(1.00),5.171(0.61),5.178(0.61),5.198(131),5.205(1.31),5.225(0.86),5.231(0.83),5.288(0.61),5.302(0.64),5.316(0.93),5.328(0.87),5.341(0.44),5.759(1.40),6.910(2.43),6.927(2.60),6.956(2.58),6.960(2.73),6.974(3.33),6.977 (3.27),7.084(2.89),7.102(2.78),7.104(3.41),7.122(2.22),7.376(2.04),7.396(3.57),7.415(2.95),7.456(3.65),7.476(2.08),7.487(0.70),7.491(0.92),7.504(2.30),7.508(1.99),7.514(2.39),7.521(5.00),7.528(2.49),7.533(2.26),7.538(2.57),7.551(1.01),7.555(0.65),7.810(2.67),7.812(2.85),7.830(2.50),7.832(2.58),7.863(2.12),7.870(1.25),7.880(2.10),7.886(1.84),8.215(1.83),8.221(1.76),8.232(1.00),8.237(1.69),8.239(1.84)。
中間物310 (外消旋)-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
(外消旋)-(11Z)-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(三氟甲基)-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(346mg，574μmol；參見中間物309)及Pd/C(61.0mg，57.4μmol，10%)於乙醇(15ml)中的懸浮液在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌2天。處理時，經由矽藻土墊過濾混合物。用乙酸乙酯洗滌殘餘物且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(己烷/丙酮梯度，6%→40%二氯甲烷)純化殘 餘物，得到標題化合物(130mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=606[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.006(0.60),1.039(0.75),1.070(1.09),1.083(0.79),1.088(1.80),1.106(1.35),1.118(0.86),1.128(0.81),1.144(1.01),1.183(0.81),1.210(0.94),1.233(1.14),1.261(7.39),1.279(16.00),1.296(7.54),1.379(0.77),2.194(1.56),2.211(2.36),2.228(1.76),2.246(0.66),2.322(0.88),2.326(1.26),2.331(0.99),2.522(8.72),2.664(0.88),2.668(1.26),2.673(1.01),3.013(0.49),3.025(0.69),3.039(1.18),3.051(1.26),3.064(0.73),3.076(0.58),3.240(0.73),3.255(0.96),3.274(1.56),3.293(0.86),3.306(0.96),3.353(1.93),3.359(2.08),3.371(1.93),3.378(1.31),3.388(1.33),3.718(0.49),3.732(0.66),3.738(0.71),3.753(1.14),3.767(0.75),3.774(0.84),3.788(0.58),4.064(13.47),4.175(0.69),4.184(1.56),4.201(3.92),4.213(3.21),4.219(2.91),4.229(3.68),4.237(1.52),4.246(2.87),4.264(4.28),4.275(1.69),4.295(5.03),4.302(1.88),4.310(3.08),4.320(2.03),4.328(1.05),4.337(1.61),4.355(0.49),4.509(3.58),4.541(2.93),6.886(2.89),6.905(3.06),7.012(1.95),7.015(2.46),7.030(3.77),7.032(3.92),7.065(3.49),7.084(4.01),7.102(2.14),7.367(2.08),7.387(3.98),7.406(3.08),7.453(4.01),7.474(2.40),7.503(0.77),7.515(2.51),7.519(4.16),7.529(4.90),7.538(4.22),7.543(3.36),7.554(1.01),7.559(0.47),7.778(2.70),7.781(3.15),7.799(2.63),7.802(2.83),7.863(2.23),7.867(1.80),7.877(1.50),7.881(1.59),7.887(2.06),8.243 (1.99),8.253(1.46),8.266(2.01)。
中間物311 4-溴-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.85g，24.7mmol，CAS 133261-7-1)於乙腈(65ml)中的溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(4.67g，99%純度，25.9mmol)且在50℃攪拌混合物6小時。處理時，濃縮混合物且將殘餘物傾入水中。混合物用乙酸乙酯萃取且合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，12%→60%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(6.2g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=277[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.009(2.23),0.887(3.25),0.905(7.10),0.924(3.55),1.345(3.97),1.363(8.40),1.381(4.14),1.509(4.44),1.586(1.12),1.605(1.82),1.624(1.76),1.643(1.07),2.517(2.29),2.537(2.48),2.555(2.07),2.718(1.12),2.908(0.60),4.050(16.00),4.310(1.28),4.328(3.99),4.346(3.96),4.363(1.25)。
中間物312 (4-溴-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-基)甲醇
向4-溴-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(6.20g，22.5mmol；參見中間物311)於THF(91ml)中的溶液中添加硼氫化鋰於THF(14ml，2.0 M於THF中，27mmol)中的溶液且在60℃下攪拌混合物20小時。添加水合硫酸鈉且在室溫下攪拌混合物1小時。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，25%→100%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(4.8g)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=233[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.009(0.98),0.883(3.27),0.902(7.26),0.920(3.56),1.571(1.09),1.578(2.83),1.590(1.62),1.609(1.52),1.627(0.98),1.840(0.95),1.856(2.04),1.871(0.95),2.467(2.15),2.484(1.01),2.487(2.17),2.506(1.94),3.828(16.00),4.595(4.77),4.610(4.72)。
中間物313 7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.25g，4.38mmol；參見中間物19)及(4-溴-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(929mg，3.98mmol；參見中間物312)於THF(48ml)中的溶液脫氣且用氬氣淨化若干次。添加0.5 M碳酸鉀水溶液(16ml，0.50M，8.0mmol)及XPhos Pd G2(109mg，0.14mmol)且混合物用氬氣淨化若干次。在50℃下攪拌反應物3小時。處理時，將反應物傾入水中且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(1.4g)。
中間物314 (外消旋)-(11Z)-1,4-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-丙基-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(710mg，1.32mmol；參見中間物313)於乙腈(15ml)中的溶液中添加碳酸銫(2.16g，6.58mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(160μl，95%純度，1.4mmol)及碘化鈉(398mg，2.63mmol)且在40℃攪拌反應混合物22小時。處理時，將反應混合物傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，0%→40%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(600mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.79min；MS(ESIpos)：m/z=593[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.625(4.12),0.644(10.13),0.662(4.60),1.171(0.78),1.180(0.77),1.189(1.40),1.199(1.51),1.208(1.38),1.217(1.67),1.226(0.93),1.235(1.10),1.243(0.48),1.249(0.54),1.258(5.09),1.276(11.21),1.293(5.11),1.873(12.64),1.954(1.46),1.971(2.59),1.988(1.31),1.992(1.14),2.225(0.88),2.243(1.26),2.259(0.92),2.327(0.57),2.518(2.33),2.523(1.60),2.669(0.55),3.275(0.67),3.294(1.48),3.313(1.53),3.347(0.44),3.489(0.60),3.520(1.15),3.551(0.76),3.741(0.63),3.753(0.73),3.774(0.58),3.785(0.56),3.887(16.00),4.093(1.79),4.128(1.89),4.201(2.02),4.219(2.60),4.228(2.68),4.246(1.87),4.255(0.65),4.263(0.61),4.273(1.84),4.290(1.71),4.299(0.88),4.308(0.49),4.317(0.87),4.535(0.51),4.561(0.64),4.575(0.67),4.601(0.78),4.709(2.00),4.742(1.86),4.781(0.53),4.807(0.94),4.834(0.52),4.896(0.87),4.933(0.73),5.133(0.59),5.144(0.58),6.889(1.70),6.906(1.85),7.044(2.33),7.065(2.56),7.367(1.36),7.387(2.52),7.406(2.07),7.450(2.51),7.471(1.48),7.479(0.59),7.483(0.72),7.496(1.52),7.500(1.37),7.503(0.74),7.511(1.66),7.514(2.02),7.517(2.26),7.520(1.76),7.531(1.46),7.535(1.67),7.548(0.73),7.553(0.54),7.653(2.85),7.673(2.52),7.860(1.49),7.865(0.95),7.879(1.65),7.883(1.29),8.198(1.28),8.202(1.36),8.221(1.25),8.222(1.25)。
中間物315 (外消旋)-1,4-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-丙基-1,10,11,12,13,15- 六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
(外消旋)-(11Z)-1,4-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-丙基-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(600mg，1.01mmol；參見中間物314)及Pd/C(108mg，10%純度，101μmol)於乙醇(27ml)中的懸浮液在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌24小時。處理時，經由矽藻土墊過濾混合物。殘餘物用乙酸乙酯洗滌且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(575mg)，其不經進一步純化即用於後續步驟。
LC-MS(方法2)：Rt=1.80min；MS(ESIpos)：m/z=594[M+H]+
中間物316 1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(710mg，1.32mmol；參見中間物313)於DMF(17ml)中的溶液中添加碳酸銫(2.14g，6.58mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(3-溴丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(423mg，94%純度，1.58mmol，中間物1)且在室溫下攪拌反應物5天。處理時，將反應物傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(860mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.80min；MS(ESIpos)：m/z=712[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.730(3.84),0.748(8.76),0.767(4.29),0.886(0.67),1.066(0.78),1.232(1.12),1.254(5.57),1.272(11.86),1.290(7.08),1.308(6.06),1.361(5.16),1.380(6.92),1.394(2.65),1.413(1.24),2.028(16.00),2.061(0.65),2.080(1.02),2.097(1.10),2.117(0.71),2.159(1.31),2.178(2.80),2.196(2.80),2.215(2.04),2.233(0.84),2.323(0.84),2.327(1.18),2.332(0.84),2.518(5.39),2.523(3.82),2.603(4.31),2.665(1.24),2.669(1.61),2.673(1.29),2.783(0.59),3.237(1.39),3.257(2.20),3.275 (1.41),3.683(1.45),3.809(0.63),3.827(0.67),3.847(0.86),3.891(4.53),4.204(3.08),4.219(5.04),4.236(3.84),4.240(3.41),4.254(2.57),4.258(2.63),4.271(1.00),4.422(0.41),5.178(0.67),6.902(2.14),6.920(2.31),7.017(2.12),7.038(2.33),7.371(1.80),7.392(3.31),7.411(2.78),7.453(3.39),7.474(1.98),7.493(0.43),7.498(0.78),7.510(2.06),7.516(3.29),7.525(4.41),7.535(3.71),7.540(2.35),7.553(0.82),7.557(0.41),7.620(3.06),7.641(2.73),7.863(1.92),7.873(0.98),7.881(1.35),7.887(1.65),8.223(1.65),8.230(1.35),8.238(0.82),8.247(1.55)。
中間物317 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(860mg，1.21mmol；參見中間物316)於二氯甲烷(22ml)中的溶液中添加三苯膦(769mg，2.90mmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。添加四溴甲烷(963mg，2.90mmol)且在0℃攪拌反應物2小時。處理時，在 減壓下濃縮反應物且由此獲得之粗標題化合物(939mg)不經進一步純化即用於後續步驟。
LC-MS(方法2)：Rt=1.96min；MS(ESIpos)：m/z=773[M+H]+
中間物318 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃向7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基]-1-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(935mg；參見中間物317)於甲醇(22ml)中的溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(21ml，4.0M，85mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且由此獲得之粗標題化合物(858mg)不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物319 (外消旋)-7,9,12-三甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-丙基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-1-[3-(甲基胺基)丙基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(858mg；參見中間物318)於DMF(74ml)中的溶液中添加碳酸銫(1.97g，6.04mmol)且在65℃攪拌反應混合物18小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，0%→10%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(480mg，81%純度)。
中間物320 4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛
在-78℃下將DMSO(17ml)逐滴添加至乙二醯氯(60ml，2.0M，120mmol)於二氯甲烷中的溶液中且攪拌混合物15分鐘。添加(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(16.5g，80.5mmol；參見中間物11)於二氯甲烷(80ml)中的溶液，隨後添加三乙胺(68ml，480mmol)，且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，向反應混合物中添加水且分離各相。用二氯甲烷/異丙醇(4：1)萃取水相且合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，標題化合物(10.3g)不經進一步純化即用於後續步驟 中。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：1.517(0.92),2.223(0.63),2.258(16.00),3.804(0.55),3.866(15.20),9.854(5.90)。
中間物321 (5E/Z)-6-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)己-5-烯酸乙酯
在-78℃下向溴化(5-乙氧基-5-側氧基戊基)(聯三苯)鏻(37.9g，95%純度，76.4mmol，CAS 118026-77-0)於THF(550ml)中之懸浮液中逐滴添加正丁基鋰(29ml，2.5M於己烷中，71mmol)且在0℃攪拌混合物1小時。冷卻至-78℃後，逐滴添加4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛(10.3g，50.9mmol；參見中間物320)於THF(100ml)中的溶液且使混合物溫熱至0℃。反應混合物在0℃攪拌4小時，在室溫下攪拌24小時且在40℃下攪拌4小時。處理時，添加飽和氯化銨水溶液且將混合物傾入水中。混合物用乙酸乙酯萃取，合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度12%→50%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(3.1g)，其為E/Z異構體之混合物。
中間物322 (5E/Z)-6-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)己-5-烯-1-醇
向(5E/Z)-6-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)己-5-烯酸乙酯(2.85g， 9.04mmol；參見中間物321)於THF(40ml)中的溶液中添加硼氫化鋰於THF(9.9ml，2.0M，20mmol)中的溶液且在50℃下攪拌混合物8小時。處理時，添加水合硫酸鈉且在室溫下攪拌混合物1小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(2.15g)，其不經進一步純化即用於後續步驟。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：1.514(0.72),1.529(1.64),1.533(1.64),1.538(1.00),1.547(1.15),1.550(1.17),1.554(1.14),1.557(1.29),1.562(1.67),1.576(1.55),1.591(0.79),2.184(0.80),2.187(0.73),2.193(16.00),2.460(0.45),2.478(0.99),2.480(0.99),2.497(1.06),2.516(0.48),2.519(0.44),3.657(0.90),3.668(0.92),3.681(0.47),3.716(0.50),3.740(0.52),3.754(14.99),5.746(0.48),5.766(1.01),5.775(0.59),5.785(0.50),5.795(1.22),5.814(0.58),6.135(0.71),6.139(1.35),6.142(0.71),6.165(0.59),6.168(1.11),6.171(0.58)。
中間物323 7-{3-[(1E/Z)-6-羥基己-1-烯-1-基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.01g，4.03mmol；參見中間物5)及(5E/Z)-6-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)己-5-烯-1-醇(3.66mmol；參見中間物322)於THF(45ml)中的溶液中添加磷酸鉀水溶液(15ml，0.50M，7.3mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加XPhos Pd G2(參見縮寫清單，101mg，128μmol)且混合物用氬氣淨化10分鐘。在50℃攪拌反應混合物2小時。處理時，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，25%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.53g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.067(7.55),1.172(0.66),1.215(0.41),1.233(1.00),1.253(5.37),1.271(12.18),1.289(5.50),1.326(0.67),1.333(0.65),1.344(1.18),1.353(1.00),1.362(1.39),1.379(1.43),1.394(1.64),1.410(1.34),1.427(0.79),1.988(1.03),2.043(16.00),2.210(0.98),2.226(1.33),2.246(1.05),2.261(0.42),2.327(0.53),2.518(2.85),2.523(1.95),2.535(1.72),2.551(1.66),2.569(0.63),2.669(0.55),3.351(1.97),3.366(3.22),3.380(3.21),3.396(1.22),3.673(0.44),3.809(15.95),3.939(1.08),4.199(1.38),4.214(2.91),4.230(1.49),4.238(1.77),4.256(4.73),4.273(4.54),4.291(1.36),4.309(2.04),4.322(4.62),4.335(1.90),5.428(0.65),5.447(1.36),5.458(0.67),5.465(0.59),5.476(1.51),5.494(0.71),5.759(0.60),5.827(0.91),5.831(1.89),5.834(0.94),5.855(0.77),5.859(1.51),6.904(1.75),6.921(1.95),6.975(1.65),6.979(1.71),6.993(2.61),6.996(2.33),7.046(2.27),7.064(1.82),7.066 (2.32),7.084(1.44),7.371(1.43),7.391(2.55),7.410(2.16),7.449(2.60),7.469(1.45),7.492(0.59),7.504(1.62),7.509(1.50),7.512(2.00),7.520(3.85),7.528(2.21),7.531(1.82),7.536(1.91),7.548(0.66),7.662(1.81),7.682(1.64),7.859(1.52),7.867(0.84),7.876(1.28),7.882(1.35),8.221(1.30),8.227(1.20),8.237(0.63),8.245(1.28),10.640(2.81)。
中間物324 7-[3-(6-羥己基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將7-{3-[(1E/Z)-6-羥基己-1-烯-1-基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.53g，2.70mmol；參見中間物323)、乙醇(50ml)、THF(5ml)及10%鈀/炭(288mg，270μmol)裝入高壓釜中且在20巴氫氣氛圍下、在室溫下攪拌混合物22小時。處理時，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙醇及THF溶離且合併之濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物(1.51g)，其直接用於下一步驟中。
LC-MS(方法2)：Rt=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=568[M+H]+
中間物325 7-[3-(6-溴己基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向7-[3-(6-羥己基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.66mmol；參見中間物324)於二氯甲烷(49ml)中的溶液中添加三苯膦(1.69g，6.38mmol)且混合物在0℃攪拌10分鐘。添加四溴甲烷(1.94g，5.85mmol)且在0℃攪拌反應混合物3小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且粗標題化合物(1.65g)不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物326 (外消旋)-2,3-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[4',3'：4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向7-[3-(6-溴己基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.68mmol；參見中間物325)於1,4-二噁烷(140ml)中的溶液中添加第三丁酸鉀於THF(13ml，1.0M，13mmol)中的溶液且混合物在80℃下攪拌1天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到作為外消旋混合物的標題化合物(260mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.78min；MS(ESIpos)：m/z=550[M+H]+
中間物327 5-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃向2,4-二側氧基己酸乙酯(3.00g，17.1mmol)於乙酸(24ml)中的混合物中添加4-(2-肼基乙基)嗎啉(2.53g，17.1mmol)且在100℃下攪拌反應混合物3小時。冷卻後，濃縮混合物。用乙酸乙酯稀釋殘餘物且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌有機相。有機相經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(1.96g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.192(5.34),1.211(12.80),1.230(6.02),1.249(7.04),1.267(16.00),1.285(7.15),2.385(2.88),2.396(3.98),2.408(3.12),2.518(1.26),2.523(0.85),2.642(3.19),2.658(5.49),2.661(5.21),2.663(4.60),2.669(1.00),2.675(2.92),2.680(3.82),2.682(3.66),2.700(1.08),3.519(4.16),3.530 (5.19),3.542(4.09),4.175(2.39),4.192(4.57),4.207(3.68),4.225(6.71),4.242(6.56),4.260(1.95),6.511(5.60)。
中間物328 3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在5-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成中，分離出呈副產物形式的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(5.34),1.145(7.12),1.155(0.41),1.160(16.00),1.175(7.30),1.283(6.71),1.298(14.69),1.312(7.24),1.906(0.75),2.367(2.57),2.376(3.50),2.384(2.63),2.529(1.62),2.544(4.72),2.559(4.59),2.574(1.47),2.602(2.50),2.615(4.09),2.629(2.56),3.329(3.25),3.501(3.51),3.510(4.71),3.519(3.52),4.255(2.16),4.269(6.47),4.284(6.75),4.298(2.08),4.507(2.42),4.520(4.07),4.534(2.37),6.653(7.25)。
中間物329 4-溴-3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃將溴於乙酸中的溶液(8.2ml，1.0M，8.2mmol)添加至3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(770mg，2.74mmol；參見 中間物328)於乙酸(16ml)中的溶液中，且在室溫下攪拌混合物4小時。處理時，將反應物傾入冰水中，隨後添加飽和硫代硫酸鈉水溶液且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物pH調節至pH>7。混合物用乙酸乙酯萃取且合併之有機相經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(810mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=360[M+H]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=4.61(t,2H),4.39(q,2H),3.75-3.53(m,4H),2.71(t,2H),2.64(q,2H),2.51-2.36(m,4H),1.59(s,2H),1.43(t,3H),1.23(t,3H)
中間物330 {4-溴-3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲醇
向4-溴-3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(810mg，2.25mmol；參見中間物329)於THF(9ml)中的溶液中添加硼氫化鋰於THF中的溶液(1.3ml，2.0M，2.7mmol)且在60℃下攪拌混合物24小時。處理時，添加水合硫酸鈉且在室溫下攪拌混合物1小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，0%→40%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(650mg)。
中間物331 7-{3-乙基-5-(羥甲基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1- 基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.12g，2.25mmol；參見中間物5)及{4-溴-3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲醇(650mg，2.04mmol；參見中間物330)於THF(25ml)中的溶液中添加磷酸鉀水溶液(8.2ml，0.50M，4.1mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加XPhos Pd G2(參見縮寫清單，56.3mg，71.5μmol)且混合物用氬氣淨化若干次。在50℃攪拌反應混合物3小時。處理時，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，0%→40%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(1.08g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.63min；MS(ESIpos)：m/z=611[M+H]+
中間物332 (外消旋)-(11Z)-3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向7-{3-乙基-5-(羥甲基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.08g，1.75mmol；參見中間物331)於乙腈(19ml)中的溶液中添加碳酸銫(2.85g，8.75mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(210μl，95%純度，1.9mmol)及碘化鈉(530mg，3.50mmol)且在40℃攪拌反應混合物18小時。處理時，將反應混合物傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，20%→60%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(550mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.816(6.75),0.835(16.00),0.854(6.95),1.112(0.91),1.131(2.20),1.138(1.27),1.150(1.01),1.230(0.48),1.270(7.09),1.287(15.84),1.305(7.17),2.047(1.41),2.067(3.59),2.084(3.39),2.103(1.11),2.116(0.58),2.235(1.31),2.253(1.85),2.269(1.35),2.323(0.87),2.327(1.21),2.332(0.83),2.403(1.95),2.415(1.73),2.432(2.42),2.442(1.29),2.454(0.60),2.460(0.79),2.464(0.69),2.480(2.42),2.518(6.07),2.523 (4.37),2.534(1.61),2.544(0.81),2.649(0.77),2.665(1.19),2.669(1.27),2.674(0.83),2.720(0.46),2.738(1.01),2.751(1.05),2.769(1.29),2.785(0.71),2.838(0.71),2.856(1.57),2.869(0.66),2.876(0.89),2.887(1.15),2.906(0.50),3.290(0.54),3.307(1.07),3.347(1.99),3.368(0.87),3.382(0.52),3.530(0.71),3.544(1.47),3.554(0.93),3.577(6.77),3.588(9.63),3.599(5.26),3.744(0.95),3.755(1.25),3.776(0.85),3.788(0.83),4.209(2.70),4.217(1.29),4.224(2.34),4.228(2.36),4.233(2.48),4.243(7.17),4.251(3.99),4.259(2.68),4.268(4.90),4.278(1.83),4.287(4.29),4.296(3.49),4.304(2.08),4.313(2.74),4.323(1.47),4.331(0.77),4.340(1.41),4.358(0.40),4.449(0.46),4.461(0.46),4.671(0.62),4.696(0.91),4.708(0.99),4.736(1.23),4.745(2.72),4.779(2.46),4.896(0.75),4.923(1.43),4.948(2.48),4.991(1.05),5.131(0.54),5.141(0.60),5.159(0.85),5.167(0.85),5.196(0.42),5.759(3.79),6.811(2.76),6.814(2.98),6.829(3.16),6.831(3.04),6.911(2.52),6.928(2.76),7.084(2.76),7.102(2.90),7.103(3.16),7.122(2.36),7.374(2.06),7.395(3.65),7.414(3.06),7.453(3.81),7.474(2.14),7.481(0.85),7.485(0.97),7.498(2.16),7.502(1.95),7.512(2.38),7.518(3.63),7.521(2.42),7.532(2.12),7.535(2.52),7.549(1.03),7.553(0.75),7.773(2.76),7.777(2.84),7.794(2.66),7.796(2.46),7.861(2.20),7.867(1.39),7.880(2.48),7.884(1.91),8.197(1.93),8.202(1.97),8.221(1.83)。
中間物333 (外消旋)-3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
(外消旋)-(11Z)-3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(550mg，830μmol；參見中間物332)及Pd/C(56.9mg，53.5μmol)於乙醇(22ml)中的懸浮液在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌18小時。處理時，經由矽藻土墊過濾混合物。殘餘物用乙酸乙酯洗滌且在減壓下濃縮濾液，得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於後續步驟。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.835(0.46),0.867(6.87),0.886(15.90),0.905(7.04),0.971(0.56),0.989(1.38),1.005(1.73),1.019(1.52),1.112(0.94),1.120(0.40),1.131(2.11),1.150(1.00),1.231(2.59),1.263(7.87),1.281(16.00),1.299(7.52),2.139(1.69),2.158(5.22),2.177(5.08),2.196(2.24),2.220(1.90),2.237(1.46),2.323(0.86),2.327(1.17),2.332(0.86),2.337(0.46),2.369(0.86),2.380(1.73),2.396(2.13),2.408(2.94),2.461(0.67),2.480 (3.41),2.518(7.16),2.523(4.91),2.649(0.73),2.665(1.13),2.669(1.23),2.673(0.84),2.729(0.69),2.746(1.23),2.760(1.59),2.777(1.67),2.796(1.94),2.813(1.11),2.827(1.13),2.843(1.19),2.853(0.81),2.871(1.00),2.888(0.48),3.252(0.69),3.268(0.94),3.285(1.38),3.306(1.00),3.366(1.09),3.383(1.27),3.399(1.46),3.412(0.94),3.429(1.02),3.445(0.48),3.530(0.77),3.542(1.23),3.559(5.33),3.570(9.65),3.582(5.43),4.024(0.48),4.041(0.65),4.060(1.02),4.078(0.75),4.094(0.54),4.185(0.71),4.204(3.05),4.221(5.41),4.230(5.16),4.234(4.87),4.248(5.35),4.266(2.26),4.283(5.14),4.301(2.61),4.310(1.48),4.319(0.81),4.328(1.40),4.346(0.44),4.430(1.25),4.442(0.82),4.454(1.07),4.466(1.23),4.660(2.59),4.693(2.36),5.759(1.80),6.851(2.69),6.854(2.84),6.869(3.24),6.872(3.03),6.894(2.65),6.912(2.94),7.054(2.65),7.072(2.86),7.074(3.18),7.092(2.32),7.369(2.01),7.390(3.76),7.409(3.05),7.452(4.03),7.472(2.28),7.490(0.58),7.495(0.90),7.508(2.42),7.512(2.40),7.515(3.07),7.523(5.20),7.532(3.15),7.535(2.65),7.539(2.67),7.552(0.94),7.556(0.54),7.763(2.71),7.766(2.88),7.784(2.61),7.787(2.51),7.861(2.36),7.870(1.21),7.879(1.96),7.885(2.00),8.221(2.05),8.227(1.82),8.238(0.98),8.245(1.86)。
中間物334 4-溴-5-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃將溴於乙酸中的溶液(35ml，1.0M，35mmol)添加至5-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.30g，11.7mmol；參見中間物327)於乙酸(12ml)中的溶液中，且混合物在室溫下攪拌4小時。處理時，將反應混合物傾入冰水中，隨後添加飽和硫代硫酸鈉水溶液且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物pH調節至pH>7。混合物用乙酸乙酯萃取且合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(3.54g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=360[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(1.04),0.018(1.17),1.133(5.55),1.152(12.67),1.171(5.77),1.332(7.44),1.350(16.00),1.368(7.71),1.520(6.74),2.407(4.64),2.418(5.82),2.430(5.13),2.667(1.68),2.686(5.35),2.705(5.25),2.724(1.70),2.732(3.47),2.749(5.00),2.766(3.51),3.604(5.50),3.616(5.96),3.627(5.50),4.172(3.57),4.190(4.95),4.206(3.34),4.340(2.39),4.358(7.39),4.375(7.21),4.393(2.23)。
中間物335 {4-溴-5-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}甲醇
向4-溴-5-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.54g，9.83mmol；參見中間物334)於THF(40ml)中的溶液中添加硼氫化鋰於THF(5.9ml，2.0M，12mmol)中的溶液且在60℃下攪拌混合物24小時。處理時，添加水合硫酸鈉且在室溫下攪拌混合物1小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，0%→40%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(2.9g)。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(0.71),0.018(0.73),1.122(6.19),1.141(13.77),1.160(6.38),1.372(0.61),1.581(0.51),2.414(5.08),2.426(6.45),2.437(5.45),2.600(2.03),2.619(6.23),2.638(6.10),2.657(1.86),2.690(3.85),2.708(5.10),2.726(4.07),3.619(6.39),3.631(6.95),3.642(6.38),4.066(3.98),4.084(5.06),4.101(3.89),4.573(16.00)。
中間物336 7-{5-乙基-3-(羥基甲基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.25g，4.51mmol；參見中間物5)及{4-溴-5-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}甲醇(1.30g，4.10mmol；參見中間物335)於THF(50ml)中的溶液中添加磷酸鉀水溶液(16ml，0.50M，8.2mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加XPhos Pd G2(參見縮寫清單，56.3mg，71.5μmol)且混合物用氬氣淨化若干次。在50℃下攪拌反應物4小時。處理時，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度，0%→10%乙醇)純化粗產物，得到標題化合物(2.1g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=611[M+H]+
中間物337 (外消旋)-(11Z)-3-乙基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向7-{5-乙基-3-(羥基甲基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.13g，3.45mmol；參見中間物336)於乙腈(38ml)中的溶液中添加碳酸銫(5.62g，17.3mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(420μl，3.8mmol)及碘化鈉(1.05g，6.91mmol)且在40℃攪拌反應混合物18小時。處理時，將反應混合物傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，15%→60%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(1.36g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.69min；MS(ESIpos)：m/z=663[M+H]+
中間物338 (外消旋)-3-乙基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Pd/C(141mg，10%純度，132μmol)及(外消旋)-(11Z)-3-乙基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(1.36g，2.05mmol；參見中間物337)於乙醇(54ml，920mmol)中的懸浮液在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌18小時。處理時，經由矽藻土墊過濾混合物。殘餘物用乙酸乙酯洗滌且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(1.28g)，其不經進一步純化即用於後續步驟。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.784(4.24),0.804(10.10),0.822(4.58),0.923(0.55),0.932(0.59),0.953(0.64),0.961(0.62),1.066(0.51),1.117(0.41),1.138(0.96),1.163(0.48),1.233(0.99),1.259(7.51),1.277(16.00),1.295(7.71),2.207(1.95),2.226(4.08),2.245(3.60),2.263(1.24),2.323(0.78),2.327(1.08),2.332(0.78),2.389(1.03),2.405(1.63),2.416(2.63),2.429(1.83),2.447(2.59),2.459(1.79),2.518(5.06),2.523(3.37),2.665(0.78),2.669(1.05),2.673(0.76),2.692(0.41),2.708(0.83),2.724(1.19),2.740(1.53),2.755(0.75),2.784(0.71),2.801(1.67),2.817(1.15),2.833 (0.92),2.850(0.41),3.083(0.51),3.095(0.89),3.108(0.96),3.121(0.59),3.134(0.50),3.243(0.57),3.276(1.88),3.297(1.54),3.304(1.46),3.358(0.75),3.375(0.43),3.530(4.44),3.542(8.17),3.553(4.48),3.895(0.41),3.906(0.46),3.919(0.55),3.929(0.98),3.939(0.62),3.953(0.69),4.102(0.43),4.117(0.82),4.137(0.94),4.153(1.63),4.169(4.03),4.183(1.83),4.200(6.23),4.210(4.12),4.219(4.21),4.228(4.30),4.245(3.53),4.263(1.24),4.271(0.91),4.289(2.50),4.298(0.53),4.306(2.31),4.316(1.42),4.324(0.67),4.333(1.44),4.351(0.43),4.513(3.09),4.544(2.73),6.890(2.54),6.907(2.77),6.948(2.47),6.951(2.70),6.966(3.32),6.969(3.16),7.059(2.77),7.077(2.77),7.079(3.30),7.097(2.22),7.367(2.06),7.387(3.66),7.406(2.91),7.453(3.71),7.474(2.18),7.504(0.75),7.516(2.65),7.520(3.32),7.530(4.01),7.538(2.93),7.540(3.25),7.544(2.93),7.555(0.82),7.729(2.70),7.731(2.84),7.748(2.56),7.751(2.52),7.864(2.11),7.868(1.47),7.877(1.58),7.881(1.39),7.887(1.83),8.245(1.83),8.255(1.51),8.269(1.74)。
中間物339 7-{5-乙基-3-(羥基甲基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.25g，4.38mmol；參見中間物19)及{4-溴-5-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}甲醇(1.27g，3.98mmol；參見中間物335)於THF(48ml)中的溶液中添加磷酸鉀水溶液(16ml，0.50M，8.0mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加XPhos Pd G2(參見縮寫清單，109mg，0.14mmol)且混合物用氬氣淨化若干次。在50℃攪拌反應混合物6小時。處理時，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度，0%→10%乙醇)純化粗產物，得到標題化合物(1.95g)。
中間物340 (外消旋)-(11Z)-3-乙基-4-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向7-{5-乙基-3-(羥基甲基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-6-甲基-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.95g，83%純度，2.59mmol；參見中間物339)於乙腈(29ml)中的溶液中添加碳酸銫(4.22g，13.0mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(320μl，2.8mmol)及碘化鈉(784mg，5.18mmol)且在40℃攪拌反應混合物18小時。處理時，將反應混合物傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，10%→60%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(700mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.713(4.00),0.732(9.22),0.751(4.05),1.066(1.58),1.138(1.20),1.230(0.48),1.257(6.05),1.275(13.14),1.293(6.15),1.930(16.00),2.116(0.52),2.169(0.96),2.188(2.91),2.208(3.27),2.227(1.97),2.323(0.61),2.327(0.85),2.331(0.62),2.398(0.96),2.414(1.36),2.427(2.02),2.437(1.30),2.461(2.14),2.478(1.87),2.518(3.24),2.523(2.19),2.665(0.68),2.669(0.92),2.673(0.68),2.721(0.88),2.737(0.95),2.753 (1.46),2.767(0.65),2.809(0.61),2.825(1.24),2.841(1.08),2.858(0.71),3.243(0.44),3.259(0.79),3.277(1.23),3.297(0.95),3.306(1.29),3.517(3.72),3.528(6.66),3.540(3.76),3.559(0.99),3.573(1.09),3.590(1.17),3.602(1.00),3.761(0.98),3.790(1.57),3.820(0.79),3.970(0.45),4.118(2.46),4.151(2.97),4.176(0.91),4.189(0.91),4.196(0.95),4.207(2.08),4.212(2.56),4.224(2.83),4.233(4.39),4.251(2.84),4.265(1.22),4.269(1.13),4.277(1.39),4.283(2.60),4.293(1.22),4.301(2.33),4.310(1.63),4.318(0.79),4.328(1.43),4.400(2.96),4.432(2.52),4.583(0.66),4.609(0.79),4.621(1.03),4.636(0.41),4.648(1.17),4.804(1.23),4.842(0.86),4.935(0.65),4.941(0.62),4.962(1.22),4.968(1.17),4.989(0.66),5.206(0.48),5.219(0.51),5.234(0.85),5.246(0.79),5.261(0.42),5.759(1.12),6.906(2.26),6.924(2.42),7.047(3.08),7.068(3.41),7.374(1.67),7.395(3.21),7.414(2.65),7.455(3.32),7.476(1.88),7.487(0.62),7.491(0.81),7.504(1.97),7.508(1.77),7.516(2.02),7.522(4.29),7.528(2.14),7.535(1.85),7.539(2.14),7.552(0.85),7.556(0.58),7.643(3.58),7.664(3.18),7.864(1.92),7.871(1.08),7.882(1.98),7.887(1.66),8.217(1.67),8.223(1.64),8.242(1.58)。
中間物341 (外消旋)-3-乙基-4-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
(外消旋)-(11Z)-3-乙基-4-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(700mg，1.03mmol；參見中間物340)及Pd/C(71.0mg，10%純度，66.7μmol)於乙醇(27ml)中的懸浮液在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌18小時。處理時，經由矽藻土墊過濾混合物。殘餘物用乙酸乙酯洗滌且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(700mg)，其不經進一步純化即用於後續步驟。
中間物342 5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(10.0g，64.0mmol，CAS 51986-17-5)於DMF(300ml)中的混合物中添加碳酸銫(45.9g，141mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。將反應物冷卻至0℃且添加碘甲烷(8.2ml，130mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。處理時，在減壓下濃縮反應物且藉由急驟層析(己烷/丙酮梯度，0%→100%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物 (1.46g)。
中間物343 4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.90g，10.3mmol；參見中間物342)於乙腈(27ml)中的溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(2.02g，11.3mmol)且在60℃下攪拌混合物3小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物。添加己烷(30ml)及幾滴二氯甲烷，所得沈澱物加以濾出且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，0%→75%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(2.2g)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=261[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.259(2.79),1.277(5.90),1.295(2.77),3.329(4.08),4.012(16.00),4.232(0.89),4.250(2.83),4.268(2.74),4.285(0.83)。
中間物344 (4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
向4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.20g，8.36mmol；參見中間物343)於THF(34ml)中的溶液中添加硼氫化鋰於THF(5.0ml，2.0M，10mmol)中的溶液且在60℃下攪拌混合物17小時。處理時，添加硫酸鈉及水且在室溫下攪拌反應混合物1小時。過濾混合物且殘餘物用二 氯甲烷與甲醇之混合物洗滌。在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇9：1)純化粗產物，得到標題化合物(755mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=5.05-4.92(m,1H),4.25(d,2H),3.97(s,3H),3.64-3.57(m,3H),3.33(s,2H)
中間物345 7-[3-(羥基甲基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.86g，3.73mmol；參見中間物5)及(4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(750mg，3.39mmol；參見中間物344)於THF(41ml)中的溶液中添加磷酸鉀水溶液(14ml，0.50M，6.8mmol)。將混合物脫氣且用氬氣淨化若干次。添加XPhos Pd G2(參見縮寫清單，93.4mg，119μmol)且混合物用氬氣淨化若干次。在50℃下攪拌反應混合物2小時。處理時，過濾反應物且用二氯甲烷洗滌殘餘物。濃縮濾液且藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，0%→40%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(1.09g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.49min；MS(ESIpos)：m/z=514[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.066(16.00),1.267(1.79),1.284(4.03),1.302(1.84),2.234(0.46),2.518(0.88),2.523(0.62),3.356(0.65),3.373(0.42),3.510(8.55),3.604(2.64),3.695(6.22),3.939(2.57),3.971(3.34),4.201(1.55),4.215(1.77),4.231(0.53),4.242(1.32),4.256(1.00),4.260(1.69),4.278(1.62),4.295(0.47),4.995(0.48),5.642(0.86),6.904(0.62),6.921(0.67),7.065(0.58),7.083(0.81),7.085(0.75),7.103(0.69),7.274(0.80),7.277(0.85),7.293(0.72),7.295(0.65),7.371(0.49),7.392(0.90),7.411(0.74),7.450(0.91),7.471(0.51),7.507(0.57),7.511(0.54),7.514(0.69),7.523(1.28),7.531(0.75),7.533(0.60),7.538(0.62),7.671(0.67),7.690(0.62),7.861(0.52),7.878(0.43),7.884(0.44),8.234(0.46),8.241(0.41),8.258(0.43),11.247(0.88)。
中間物346 (外消旋)-(11Z)-3-甲氧基-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向7-[3-(羥基甲基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.09g，2.12mmol；參見中間物345)於乙 腈(23ml)中的溶液中添加碳酸銫(3.46g，10.6mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(260μl，2.3mmol)及碘化鈉(643mg，4.24mmol)且在40℃攪拌反應混合物23小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，0%→25%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(529mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.65min；MS(ESIpos)：m/z=566[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.275(1.76),1.293(3.96),1.311(1.80),2.085(0.46),2.228(0.48),2.518(1.27),2.523(0.89),3.306(0.41),3.321(10.42),3.329(16.00),4.187(0.41),4.207(0.50),4.220(1.68),4.235(0.77),4.244(1.31),4.263(0.64),4.277(0.48),4.280(0.71),4.305(0.66),4.323(0.60),5.759(0.41),6.899(0.59),6.917(0.63),6.982(0.55),6.985(0.62),7.000(0.85),7.003(0.81),7.055(0.76),7.073(0.66),7.075(0.87),7.093(0.53),7.372(0.47),7.393(0.87),7.412(0.72),7.453(0.87),7.474(0.49),7.509(0.57),7.514(0.58),7.516(0.75),7.525(1.23),7.533(0.79),7.540(0.63),7.767(0.65),7.770(0.69),7.787(0.63),7.791(0.59),7.863(0.49),7.886(0.43),8.221(0.45),8.246(0.41)。
中間物347 (外消旋)-3-甲氧基-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Pd/C(55.0mg，517μmol)及(外消旋)-(11Z)-3-甲氧基-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(525mg，928μmol；參見中間物346)於乙醇(22ml)中的懸浮液在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌4小時。處理時，經由矽藻土墊過濾混合物。殘餘物用乙醇洗滌且在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，0%→30%丙酮)純化殘餘物，得到標題化合物(460mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=568[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.268(1.29),1.285(2.91),1.303(1.32),2.085(2.50),2.518(1.57),2.523(1.06),3.316(7.67),3.329(16.00),4.041(0.56),4.072(0.60),4.190(0.50),4.196(0.42),4.209(0.43),4.235(0.47),4.253(0.52),4.294(0.51),4.311(0.45),4.463(0.57),4.494(0.51),6.876(0.44),6.892(0.49),7.048(1.44),7.053(0.79),7.065(0.74),7.383(0.66),7.402(0.54),7.450(0.64),7.517(0.49),7.520(0.54),7.523(0.45),7.531(0.60),7.538(0.47),7.541(0.57),7.544(0.56),7.742(0.45),7.749(0.47),7.765(0.40)。
中間物348 (外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(嘧啶-5-基氧基)甲基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向嘧啶-5-醇(45.7mg，476μmol)於DMF(2.0ml)中的溶液中添加碳酸銫(310mg，951μmol)。攪拌10分鐘之後，添加(外消旋)-3-(溴甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物258；200mg，317μmol)且繼續攪拌2小時。濃縮至乾燥之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽25g，二氯甲烷/甲醇梯度，0%-10%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(151mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.63min；MS(ESIpos)：m/z=647[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.852(0.54),1.044(0.91),1.145(0.54),1.233(2.99),1.262(1.12),1.271(4.20),1.280(0.83),1.289(8.81),1.306(4.16),1.321(0.54),2.126(0.79),2.142(1.25),2.159(0.83),2.332(1.75),2.337(0.75),2.518(9.64),2.523(6.73),2.673(1.79),2.679(0.79),2.728(12.80),2.821(0.54),2.850 (0.54),2.889(15.54),3.189(0.46),3.204(0.42),3.223(0.75),3.296(0.42),3.347(0.71),3.460(0.58),3.473(0.50),3.489(0.58),3.914(0.42),3.921(0.42),3.944(12.76),3.961(1.66),3.986(0.50),4.004(0.54),4.022(0.58),4.100(0.58),4.116(1.29),4.130(1.29),4.144(0.62),4.212(0.75),4.221(0.54),4.230(0.83),4.239(1.41),4.257(1.95),4.275(1.87),4.292(2.58),4.301(0.87),4.310(0.54),4.319(0.96),4.325(1.50),4.336(0.42),4.353(0.62),4.389(0.54),4.677(1.66),4.711(1.37),4.743(1.70),4.772(2.04),4.960(2.16),4.989(1.83),6.839(1.37),6.857(1.45),6.877(1.45),6.880(1.54),6.894(1.87),6.898(1.79),6.994(1.58),7.012(1.45),7.014(1.70),7.032(1.21),7.357(1.04),7.377(1.95),7.396(1.58),7.444(2.08),7.465(1.25),7.500(0.46),7.512(1.54),7.516(2.08),7.526(2.49),7.535(2.04),7.540(1.62),7.551(0.50),7.705(1.45),7.708(1.50),7.725(1.37),7.727(1.29),7.860(1.25),7.863(0.96),7.874(0.75),7.877(0.83),7.883(1.08),7.951(1.83),8.177(1.91),8.203(16.00),8.227(1.08),8.233(0.75),8.252(0.96),8.636(1.00),8.644(7.94)。
中間物349 (外消旋)-3-[(環丙氧基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向環丙醇(32μl，630μmol)於DMF(2.0ml)中的溶液中添加碳酸銫(413mg，1.27mmol)。攪拌10分鐘之後，添加(外消旋)-3-(溴甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物258；200mg，317μmol)且在40℃繼續攪拌16小時。濃縮至乾燥之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽25g，二氯甲烷/丙酮梯度，0%-30%丙酮)純化殘餘物，得到標題化合物(33mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=608[M+H]+
中間物350 [4-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
經由滴液漏斗向4-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(4.87g，17.8mmol；購自Enamine Ltd.，關於製備程序，亦參見：Eur.J.Org.Chem. 2002,17,2913-2920)於THF(100ml)中的溶液中添加含有硼烷-四氫呋喃複合物的THF(110ml，1.0M，110mmol)，且所得混合物在室溫下攪拌4天。添加10%檸檬酸水溶液(32ml)之後，用乙酸乙酯萃取混合 物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相之後，有機相經硫酸鈉乾燥且過濾後蒸發。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/丙酮梯度，0%-20%丙酮)純化殘餘物，得到標題化合物(4.0g)。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.015(1.10),0.033(1.16),1.514(6.82),1.686(2.19),1.701(4.76),1.716(2.33),3.973(16.00),4.685(9.41),4.700(9.51)。
中間物351 7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，925mg，1.85mmol)及[4-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(參見中間物350；400mg，1.54mmol)溶解於THF(17ml)中。用氬氣淨化3分鐘之後，添加鈀：三苯膦(1：4)(214mg，185μmol)及碳酸鉀水溶液(1.9ml，2.0M，3.7mmol)。封閉反應容器且在微波反應器中加熱至110℃維持3小時。將2批相同反應物合併且蒸發。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/丙酮梯度，5%-20%丙酮)純化殘餘物，得到標題化合物(1.28g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=553[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.254(5.92),1.272(13.93),1.289(6.09),2.084(16.00),2.211(0.92),2.227(1.27),2.247(0.98),2.518(1.90),2.523(1.35),3.349(1.94),3.367(1.16),3.949(2.11),4.010(11.60),4.209(1.58),4.225(3.54),4.240(1.76),4.245(2.16),4.263(5.79),4.281(5.85),4.299(1.73),4.515(1.17),4.529(1.20),5.395(0.74),5.408(1.80),5.419(0.69),5.560(0.67),6.914(1.84),6.931(1.99),7.072(1.12),7.091(3.15),7.109(5.00),7.114(2.70),7.128(0.75),7.376(1.58),7.397(2.73),7.416(2.35),7.455(2.75),7.476(1.50),7.501(0.64),7.513(1.93),7.518(3.04),7.528(3.85),7.537(3.42),7.542(2.01),7.554(0.68),7.742(1.58),7.746(1.49),7.761(1.52),7.765(1.40),7.864(1.55),7.868(1.10),7.874(0.77),7.879(0.96),7.882(1.04),7.887(1.33),8.242(1.43),8.250(1.04),8.255(0.62),8.257(0.61),8.266(1.28),11.004(2.43)。
中間物352 (外消旋)-(11Z)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(三氟甲基)-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物351；1.28g，2.30mmol)及碳酸銫(3.74g，11.5mmol)混合於乙腈(25ml)中且在環境溫度下攪拌十分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(280μl，95%純度，2.5mmol)及碘化鈉(696mg，4.59mmol)之後，在40℃攪拌混合物24小時。添加水之後，用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾後蒸發。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(0.9g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.73min；MS(ESIpos)：m/z=605[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(0.44),1.172(0.92),1.190(0.49),1.259(0.40),1.268(7.20),1.286(16.00),1.304(7.39),1.987(1.73),2.067(0.44),2.212(0.43),2.231(1.32),2.248(1.96),2.264(1.38),2.283(0.47),2.518(2.50),2.523(1.77),3.296(0.45),3.311(1.00),3.346(2.01),3.364(0.88),3.379(0.43),3.539(0.90),3.570(1.53),3.600(1.12),3.800(0.94),3.812(1.11),3.832(0.89),3.844(0.79),4.017(0.64),4.033(15.56),4.202(2.72),4.208 (0.83),4.226(2.73),4.237(4.23),4.244(5.76),4.253(3.48),4.259(2.16),4.270(2.75),4.277(0.99),4.288(0.90),4.295(2.84),4.304(0.47),4.312(2.61),4.322(1.30),4.330(0.74),4.340(1.28),4.544(0.61),4.572(0.92),4.587(1.01),4.613(1.23),4.779(2.91),4.815(2.75),4.987(0.62),4.992(0.71),5.019(1.79),5.028(1.65),5.041(1.10),5.067(1.07),5.160(0.66),5.172(0.54),5.190(0.80),5.200(0.76),6.909(5.24),6.911(5.33),6.927(5.40),6.930(5.55),7.100(2.82),7.117(3.05),7.119(3.42),7.137(2.36),7.376(2.02),7.396(3.71),7.415(3.16),7.454(3.66),7.475(2.12),7.481(1.05),7.494(2.21),7.498(1.94),7.501(1.01),7.510(2.52),7.513(3.01),7.516(3.26),7.518(2.55),7.530(2.05),7.534(2.40),7.547(1.06),7.551(0.75),7.833(2.87),7.836(2.87),7.853(2.85),7.856(2.78),7.861(2.35),7.867(1.44),7.880(2.43),7.884(1.86),8.192(1.97),8.196(1.98),8.214(1.85),8.216(1.81)。
中間物353 (外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(三氟甲基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Pd/C(10%，102mg，96.2μmol)及(外消旋)-(11Z)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(三氟甲基)-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物352；900mg，1.49mmol)於乙醇(39ml)中在氫氣氛圍下、在環境壓力下反應8小時。過濾且蒸發濾液，得到標題化合物(890mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.66min；MS(ESIpos)：m/z=607[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(1.05),0.018(0.98),0.605(0.66),0.624(1.81),0.642(0.96),0.825(0.49),0.843(0.43),1.040(0.50),1.059(0.93),1.073(1.14),1.100(0.87),1.121(0.58),1.193(1.08),1.221(0.83),1.250(0.59),1.294(6.27),1.298(2.08),1.311(12.80),1.316(3.75),1.329(6.11),1.333(1.81),1.371(0.58),1.493(5.30),1.514(0.61),2.245(0.57),2.261(1.73),2.279(2.61),2.296(1.80),2.313(0.64),2.843(0.54),2.856(0.67),2.865(0.60),2.874(0.79),2.887(0.72),2.894(0.64),2.908(0.53),3.257(0.43),3.275(0.79),3.290(1.01),3.308(1.72),3.317(0.81),3.327(0.88),3.349(0.90),3.368(1.70),3.386(0.89),3.401(0.81),3.437(0.58),3.455(1.02),3.467(0.71),3.473(0.72),3.486(0.90),3.504(0.49), 3.919(0.75),3.945(0.79),3.952(1.22),3.960(0.86),3.981(0.87),3.988(1.07),3.999(16.00),4.023(0.66),4.034(3.69),4.141(2.57),4.156(5.38),4.172(2.58),4.218(0.99),4.227(0.68),4.235(1.04),4.245(2.11),4.254(0.52),4.263(2.45),4.268(0.98),4.281(1.87),4.286(2.36),4.299(1.28),4.304(2.20),4.313(1.14),4.321(0.74),4.331(1.05),4.355(2.76),4.389(3.25),4.519(3.52),4.553(2.45),4.581(0.58),4.589(1.21),4.599(0.61),4.617(0.57),4.626(1.12),4.634(0.53),5.238(0.76),6.699(2.38),6.706(0.75),6.717(2.53),6.725(0.72),6.835(2.01),6.838(2.24),6.853(2.64),6.856(2.63),6.966(2.30),6.986(2.84),7.004(1.98),7.014(0.77),7.020(1.16),7.039(0.79),7.270(1.59),7.290(3.25),7.309(2.60),7.349(3.52),7.370(1.93),7.408(0.62),7.420(2.22),7.424(3.51),7.434(3.92),7.443(3.42),7.447(2.97),7.458(0.75),7.684(0.47),7.688(0.50),7.708(2.58),7.710(2.55),7.728(2.40),7.731(2.56),7.737(2.22),7.751(1.44),7.754(1.36),7.760(1.75),8.287(1.65),8.297(1.37),8.311(1.69)。
中間物354 4-溴-3-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
將4-溴-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物245；1.00g，3.80mmol)溶解於二氯甲烷(17ml)中。接著分數份添加二氧化錳(2.64g，30.4mmol)且所得混合物在50℃下攪拌4小時。經矽藻土過濾且 用二氯甲烷洗滌濾餅之後，蒸發濾液，得到標題化合物(900mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=261[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.009(1.97),1.374(4.07),1.391(9.17),1.409(4.43),1.502(2.61),2.192(0.43),4.042(0.43),4.211(16.00),4.362(1.38),4.380(4.28),4.398(4.04),4.415(1.16),9.929(7.26)。
中間物355 4-溴-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
4-溴-3-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物354，900mg，3.45mmol)及二氟(三苯基磷鎓基)乙酸鹽(2.46g，6.89mmol；關於製備，參見：Chem.Comm. 2013,49,7513-7515)於DMF(15ml)中的懸浮液加熱至60℃維持一小時。接著添加氟化N,N,N-三丁基丁-1-銨(10ml，1.0M，於THF中，10mmol)且在60℃下繼續攪拌三小時。冷卻至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液且所得混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾後蒸發。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，6%→30%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(0.45g)。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.018(0.45),1.353(3.67),1.370(8.13),1.388(4.03),1.496(3.47),3.389(0.97),3.414(2.80),3.440(2.85),3.466(0.93),4.110(16.00),4.328(1.19),4.346(3.50),4.364(3.58),4.382(1.20)。
中間物356 [4-溴-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
在室溫下，經由針筒向4-溴-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物355；1.45g，4.60mmol)於THF(19ml)中的溶液中小心地添加硼氫化鋰於THF(2.8ml，2.0M，5.5mmol)中的溶液。接著在60℃下攪拌反應混合物19小時。冷卻至室溫後，以小份添加十水合硫酸鈉且繼續攪拌一小時。過濾之後，蒸發濾液。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.12g)。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：1.514(1.09),1.672(0.50),1.686(1.05),1.701(0.52),3.330(1.13),3.356(3.29),3.382(3.29),3.408(1.08),3.898(16.00),4.634(2.86),4.649(2.86)。
中間物357 7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷 -2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5；2.01g，4.03mmol)與[4-溴-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(參見中間物356；1.00g，3.66mmol)在氬氣氛圍下、在超音波下、在THF(45ml)中反應五分鐘。接著添加磷酸鉀水溶液(15ml，0.50M，7.3mmol)且用氬氣淨化混合物。隨後添加XPhos Pd G2(144mg，183μmol)。接著蒸發混合物且用氬氣淨化兩次。在40℃攪拌反應混合物4小時之後，將其傾入水中且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾後蒸發。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(2.1g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=567[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.067(3.21),1.154(1.43),1.172(2.88),1.190(1.47),1.260(5.21),1.278(11.61),1.295(5.26),1.987(4.59),2.214(0.81),2.232(1.14),2.249(0.85),2.518(1.45),2.523(1.12),3.350(1.68),3.371(1.00),3.539(0.42),3.747(1.29),3.939(16.00),4.017(1.04),4.035(1.04),4.204(1.24),4.219(2.61),4.235(1.55),4.260(2.11),4.275(1.84),4.292(0.67),4.367(0.49),5.600(1.02),6.906(1.61),6.923(1.76),7.084(0.74),7.102(2.49),7.114(2.79),7.120(5.45),7.131(0.76),7.373(1.36),7.393(2.38),7.412(1.98),7.452(2.38),7.473(1.33),7.494(0.59),7.507(1.57),7.511(1.42),7.515(1.83),7.523(3.54),7.531(1.81),7.535(1.50),7.539(1.73),7.551(0.59),7.709(1.54),7.715(1.33),7.725(1.40),7.732(1.30),7.861(1.36),7.865(1.07),7.870(0.71),7.879(1.17),7.885(1.16),8.232(1.26),8.238(1.13),8.247(0.52),8.248 (0.59),8.254(1.03),8.257(1.11),10.916(1.16)。
中間物358 (外消旋)-(11Z)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物357；1.05g，1.86mmol)及碳酸銫(3.02g，9.28mmol)混合於乙腈(21ml)中且在環境溫度下攪拌十分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(230μl，95%純度，2.0mmol)及碘化鈉(562mg，3.71mmol)之後，在40℃攪拌混合物24小時。添加水之後，用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾後蒸發。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(0.73g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.73min；MS(ESIpos)：m/z=619[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.272(4.91),1.289(11.16),1.307(5.05),1.987(0.57),2.235(0.81),2.253(1.17),2.269 (0.86),2.518(2.08),2.523(1.46),2.990(0.43),3.018(0.45),3.028(0.89),3.056(0.96),3.083(1.00),3.111(0.82),3.121(0.50),3.315(0.68),3.349(1.23),3.367(0.57),3.478(0.59),3.509(1.04),3.540(0.72),3.788(0.60),3.800(0.78),3.821(0.58),3.833(0.54),3.945(16.00),4.195(1.76),4.229(3.75),4.243(2.85),4.247(2.08),4.256(2.78),4.274(1.85),4.280(0.64),4.292(0.58),4.297(1.76),4.316(1.66),4.324(0.89),4.333(0.48),4.342(0.91),4.615(0.50),4.641(0.58),4.655(0.66),4.683(0.64),4.737(1.95),4.772(1.81),4.969(0.84),4.983(0.57),5.006(2.20),5.031(0.55),5.188(0.52),5.200(0.54),5.759(0.67),6.831(1.62),6.834(1.68),6.849(1.86),6.852(1.78),6.906(1.65),6.923(1.78),7.091(1.94),7.109(1.88),7.111(2.19),7.129(1.68),7.371(1.34),7.392(2.45),7.411(2.06),7.452(2.39),7.473(1.36),7.482(0.49),7.485(0.65),7.499(1.43),7.502(1.32),7.506(0.66),7.511(1.57),7.517(2.62),7.523(1.57),7.531(1.43),7.535(1.66),7.548(0.69),7.553(0.47),7.813(1.84),7.815(1.92),7.833(1.73),7.836(1.71),7.861(1.41),7.867(0.86),7.879(1.59),7.884(1.21),8.200(1.28),8.205(1.27),8.222(1.16),8.224(1.19)。
中間物359 (外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
使(外消旋)-(11Z)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物358；730mg，1.18mmol)及Pd/C(10%，62.9mg，59.1μmol)在乙醇(31ml)中、在氫氣氛圍下、在環境壓力下反應8小時。過濾，蒸發濾液且對殘餘物進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，12%-100%乙酸乙酯)，得到標題化合物(0.70g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.66min；MS(ESIpos)：m/z=621[M+H]+
中間物360 1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將碳酸銫(2.04g，6.26mmol)添加至7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物357；708mg，1.25mmol)於DMF(16ml)中的溶液中。攪拌十分鐘之後，添加(4-溴丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物2；400mg，1.50mmol)且繼續攪拌七天。添加水之後，用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾後蒸發。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(0.50g)。
LC-MS(方法02)：Rt=1.73min；MS(ESIpos)：m/z=752[M+H]+
中間物361 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃，向1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-7-[5-(羥甲基)-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物360；500mg，666μmol)於二氯甲烷(12ml)中的溶液中添加三苯膦(262mg，999μmol)且所得混合物攪拌10分鐘。添加四溴化碳(331mg，999μmol)之後，在室溫下攪拌混合物28小 時。接著蒸發混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，7%→60%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(0.54g)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.82min；MS(ESIpos)：m/z=815[M+H]+
中間物362 7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-1-[4-(甲基胺基)丁基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃，將鹽酸於1,4-二噁烷中的溶液(12ml，4.0M，46mmol)添加至7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物361；540mg，664μmol)於甲醇(12ml)中的溶液中。反應混合物接著在室溫下攪拌兩小時且蒸發至乾。由此獲得之粗標題化合物(500mg)不經純化即用於下一步驟中。
中間物363 (外消旋)-1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將粗7-[5-(溴甲基)-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-1-[4-(甲基胺基)丁基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(參見中間物362；500mg)溶解於DMF(59ml)中且添加碳酸銫(1.09g，3.33mmol)。接著在60℃下攪拌混合物20小時。冷卻且在減壓下移除揮發物後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度，0%-60%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(0.21g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.81min；MS(ESIpos)：m/z=634[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.726(0.46),0.753(0.53),0.984(0.44),1.088(0.75),1.264(5.12),1.282(10.93),1.300(5.34),1.878(0.41),1.906(0.70),1.935(0.43),2.150(10.62),2.199(0.94),2.215(1.33),2.232(0.99),2.423(0.51),2.442(0.52),2.466(0.50),2.518(2.24),2.523(1.52),3.015(0.60),3.043(0.62),3.054(0.89),3.082(0.77),3.217(0.84),3.229(0.43),3.247(2.55),3.256(1.12),3.266(0.78),3.281(2.42),3.304(0.53),3.350(0.97),3.370(0.66),3.385(0.50),3.681(1.81),3.714(1.61),3.843(0.41),3.872(0.71),3.919(16.00),4.204(1.02),4.222(2.00),4.231(3.24),4.248(2.84),4.267(0.90),4.286(1.75),4.303(1.63),4.313(0.95),4.321 (0.47),4.330(0.92),4.482(0.71),4.518(0.65),6.849(1.74),6.851(1.83),6.867(2.08),6.869(2.03),6.900(1.90),6.919(2.06),7.057(1.89),7.077(2.24),7.095(1.60),7.370(1.40),7.390(2.67),7.409(2.09),7.455(2.73),7.475(1.57),7.504(0.50),7.516(1.74),7.519(2.47),7.529(2.99),7.539(2.46),7.543(2.04),7.554(0.58),7.780(1.90),7.783(1.99),7.800(1.82),7.803(1.79),7.864(1.54),7.868(1.05),7.877(1.02),7.882(0.97),7.887(1.30),8.246(1.33),8.256(1.01),8.270(1.25)。
中間物364 4-溴-3-(2,2-二氟乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
4-溴-3-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物354；3.00g，11.5mmol)及二氟(三苯基磷鎓基)乙酸鹽(8.19g，23.0mmol；關於製備，參見：Chem.Comm. 2013,49,7513-7515)於DMF(49ml)中的混合物在60℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液且所得混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾後蒸發。藉由急驟層析純化殘餘物兩次(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，第一次層析梯度5%→30%乙酸乙酯，第二次層析梯度6%-30%乙酸乙酯)，得到標題化合物(2.32g)。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：1.351(3.96),1.369(8.21),1.387(4.01),1.491(3.60),4.116(16.00),4.325(1.28),4.342(3.87),4.360(3.75),4.378(1.21),5.249(1.28),5.254(1.29),5.312(1.31), 5.318(1.31)。
中間物365 [4-溴-3-(2,2-二氟乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲醇
在室溫下，經由針筒向4-溴-3-(2,2-二氟乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物364；1.16g，3.93mmol)於THF(16ml)中的溶液中小心地添加硼氫化鋰溶液於THF中的溶液(2.4ml，2.0M，4.7mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物48小時。接著以小份添加十水合硫酸鈉且繼續攪拌一小時。過濾之後，蒸發濾液。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，12%→60%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(0.81g)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(3.46),2.517(0.75),2.521(0.75),2.525(0.59),3.331(16.00),4.469(6.20),4.480(6.29),5.403(1.23),5.414(2.46),5.426(1.16),5.506(2.07),5.511(2.10),5.559(1.94),5.565(1.97)。
中間物366 {4-溴-3-[(E)-2-氟乙烯基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}甲醇
在室溫下，經由針筒向4-溴-3-(2,2-二氟乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物364；1.16g，3.93mmol)於THF(16ml)中的溶液中小心地添加硼氫化鋰於THF中的溶液(2.4ml，2.0M，4.7mmol)且接 著在60℃下攪拌反應混合物24小時。冷卻至室溫後，以小份添加十水合硫酸鈉且繼續攪拌一小時。過濾之後，蒸發濾液。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，12%→60%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(0.30g)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(3.42),2.517(0.63),2.521(0.64),2.525(0.50),3.330(16.00),3.851(1.73),3.859(0.90),3.868(1.21),4.461(8.43),4.469(0.98),4.473(7.82),4.480(0.62),4.485(0.57),5.390(2.32),5.401(5.24),5.412(2.01),6.256(1.97),6.278(2.35),6.295(2.26),6.318(2.36),7.516(2.31),7.538(2.31),7.683(2.51),7.706(2.42)。
中間物367 7-{3-[(E)-2-氟乙烯基]-5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
使3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，771mg，1.54mmol)及{4-溴-3-[(E)-2-氟乙烯基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}甲醇(參見中間物366；330mg，1.40mmol)在THF(17ml)中、在超音波下、在氬氣氛圍下反應五分鐘。接著添加磷酸鉀水溶液(5.6ml，0.50M，2.8mmol)且用氬氣淨化混 合物。隨後添加XPhos Pd G2(55.2mg，70.2μmol)。接著蒸發混合物且用氬氣淨化兩次。在35℃攪拌反應混合物5小時之後，將其傾入水中且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾後蒸發。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(0.51g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=529[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.258(5.16),1.275(11.08),1.293(5.20),2.217(1.16),2.233(1.61),2.252(1.21),2.518(2.46),2.522(1.56),3.358(2.29),3.376(1.37),3.921(16.00),3.937(0.96),3.953(0.69),4.201(1.68),4.216(3.43),4.231(1.74),4.240(1.83),4.258(4.97),4.275(5.00),4.293(1.87),4.321(0.83),5.623(1.51),6.043(1.57),6.071(1.82),6.092(1.60),6.121(1.67),6.903(2.05),6.921(2.16),7.079(1.14),7.084(0.71),7.092(3.96),7.095(4.56),7.105(2.06),7.112(2.88),7.133(1.89),7.317(1.68),7.345(1.72),7.371(1.40),7.392(2.81),7.411(2.23),7.449(2.96),7.470(1.63),7.484(0.46),7.489(0.66),7.501(1.63),7.506(1.60),7.511(1.83),7.518(3.61),7.525(1.87),7.530(1.71),7.535(1.78),7.547(0.68),7.552(0.45),7.714(1.61),7.719(1.67),7.732(1.41),7.737(1.44),7.859(1.71),7.867(0.94),7.877(1.59),7.882(1.45),8.214(1.39),8.221(1.45),8.238(1.37),10.905(2.21)。
中間物368 1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-7-{3-[(E)-2-氟乙烯基]-5-(羥甲 基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將碳酸銫(772mg，2.37mmol)添加至7-{3-[(E)-2-氟乙烯基]-5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物367；250mg，474μmol)於DMF(6.2ml)中的溶液中。攪拌十分鐘之後，添加(4-溴丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物2；158mg，592μmol)且繼續攪拌四天。添加水之後，用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾後蒸發。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(0.20g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.73min；MS(ESIpos)：m/z=715[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.894(0.91),1.071(0.43),1.089(0.82),1.127(1.02),1.144(0.95),1.239(5.25),1.262(5.57),1.279(8.98),1.297(4.86),1.339(3.48),1.380(1.94),2.191(1.21),2.210(1.60),2.227(1.23),2.518(4.53),2.523(3.07),2.621(4.10),2.834(1.30),3.282(1.47),3.302(2.18),3.912(16.00),3.945(1.21),4.206(2.22),4.221(4.32),4.238(2.59),4.248(2.03),4.257(3.86),4.274(2.83),4.293(1.15),5.275(1.14),5.288(1.88),5.299 (1.02),5.966(1.53),5.994(1.81),6.017(1.56),6.045(1.68),6.754(0.41),6.783(0.41),6.904(2.16),6.922(2.33),6.965(0.41),6.992(0.41),7.029(1.15),7.045(1.69),7.093(2.64),7.112(2.92),7.130(1.68),7.376(1.68),7.396(3.15),7.415(2.53),7.456(3.39),7.477(1.90),7.501(0.71),7.513(2.12),7.519(3.69),7.528(4.43),7.537(3.93),7.543(2.35),7.554(0.78),7.786(2.24),7.789(2.35),7.806(2.05),7.809(1.99),7.865(1.92),7.876(0.99),7.883(1.32),7.889(1.68),8.225(1.60),8.232(1.25),8.237(0.82),8.249(1.56)。
中間物369 7-{5-(溴甲基)-3-[(E)-2-氟乙烯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃，在30分鐘期間，將四溴化碳(122mg，365μmol)分數份添加至1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-7-{3-[(E)-2-氟乙烯基]-5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物368；200mg，281μmol)及3mmol/g三苯膦聚合物(99.3mg，379μmol)於二氯甲烷(2.3ml)中的混合物中。混合物在室溫下攪拌 24小時之後，將其過濾且將濾液蒸發至乾。粗標題化合物(220mg)不經純化即進一步使用。
中間物370 7-{5-(溴甲基)-3-[(E)-2-氟乙烯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1-[4-(甲基胺基)丁基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃，將鹽酸於1,4-二噁烷中的溶液(5.0ml，4.0M，20mmol)添加至7-{5-(溴甲基)-3-[(E)-2-氟乙烯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物369；220mg，284μmol)於甲醇(5.1ml)中的溶液中。反應混合物接著在室溫下攪拌兩小時，蒸發至乾且粗標題化合物(200mg)不經純化即進一步使用。
中間物371 (外消旋)-3-[(E)-2-氟乙烯基]-1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將粗7-{5-(溴甲基)-3-[(E)-2-氟乙烯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1-[4-(甲基胺基)丁基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(參見中間物370；200mg，281μmol)溶解於DMF(25ml)中，且添加碳酸銫(458mg，1.40mmol)。接著在50℃下攪拌混合物4小時。冷卻且在減壓下移除揮發物後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，50%-100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(104mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=596[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.707(0.40),0.734(0.47),0.976(0.40),1.090(0.48),1.230(0.43),1.261(5.28),1.278(11.84),1.296(5.56),1.882(0.62),2.152(9.82),2.204(0.98),2.221(1.52),2.237(0.98),2.401(0.40),2.418(0.42),2.425(0.42),2.518(3.40),2.523(2.44),2.686(0.43),2.888(0.42),3.251(1.52),3.264(0.65),3.283(1.93),3.297(1.04),3.316(0.61),3.347(0.53),3.366(0.90),3.384(0.53),3.399(0.59),3.677(1.66),3.710(1.48),3.866(0.40),3.896(16.00),3.927(0.68),4.194(1.43),4.200(1.49),4.214(2.97),4.221(2.50),4.230(1.65),4.239(1.96),4.256(0.57),4.262(0.59),4.280(1.77),4.297(1.60),4.307(1.03),4.316(0.47),4.324 (1.03),4.514(0.64),4.549(0.57),5.759(0.61),5.883(1.57),5.912(2.02),5.934(1.66),5.963(1.74),6.495(1.74),6.524(1.77),6.707(1.62),6.736(1.63),6.881(1.97),6.883(2.84),6.898(2.35),6.901(2.56),6.903(2.11),7.061(1.99),7.079(1.91),7.081(2.10),7.099(1.55),7.364(1.43),7.385(2.42),7.404(1.99),7.452(2.50),7.473(1.49),7.502(0.53),7.514(1.83),7.519(2.80),7.529(3.26),7.539(2.63),7.542(2.02),7.554(0.67),7.797(1.91),7.800(1.90),7.817(1.77),7.820(1.63),7.863(1.48),7.867(1.03),7.875(0.81),7.877(0.95),7.880(0.98),7.886(1.26),8.236(1.27),8.247(0.82),8.250(0.62),8.261(1.21)。
中間物372 7-[3-(2,2-二氟乙烯基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5；2.17g，4.35mmol)與[4-溴-3-(2,2-二氟乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲醇(參見中間物365；1.00g，3.95mmol)在氬氣氛圍下、在超音波下、在THF(48ml)中反應五分鐘。接著添加磷酸鉀水溶液(16ml，0.50M，7.9mmol)且用氬氣淨化混合 物。隨後添加XPhos Pd G2(155mg，198μmol)。接著蒸發混合物且用氬氣淨化兩次。在室溫下攪拌反應混合物5小時之後，將其傾入水中且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾後蒸發。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.86g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.60min；MS(ESIpos)：m/z=547[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.067(16.00),1.154(1.03),1.171(1.85),1.189(0.87),1.259(4.44),1.277(9.85),1.295(4.48),1.987(3.52),2.214(0.80),2.231(1.09),2.250(0.84),2.518(1.59),2.522(0.98),3.356(1.59),3.374(0.98),3.939(2.95),3.949(13.94),4.017(0.76),4.034(0.73),4.200(1.16),4.215(2.44),4.230(1.18),4.240(1.34),4.258(3.98),4.276(3.95),4.293(1.27),4.342(0.59),5.207(1.56),5.215(1.57),5.275(1.45),5.283(1.44),5.678(1.07),6.903(1.48),6.920(1.59),6.922(1.52),7.086(0.50),7.095(5.63),7.103(2.58),7.110(2.71),7.128(0.46),7.371(1.21),7.392(2.16),7.411(1.84),7.449(2.16),7.469(1.20),7.487(0.54),7.499(1.35),7.504(1.20),7.506(0.63),7.510(1.37),7.517(3.02),7.523(1.46),7.530(1.31),7.534(1.51),7.547(0.60),7.708(1.25),7.717(1.20),7.722(1.03),7.731(1.14),7.858(1.24),7.866(0.71),7.877(1.32),7.882(1.10),8.212(1.10),8.219(1.06),8.228(0.49),8.230(0.60),8.234(0.98),8.237(1.08),10.933(1.54)。
中間物373 7-[3-(2,2-二氟乙基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
使用Pd/C(10%，49.8mg，47.7μmol)作為催化劑，使7-[3-(2,2-二氟乙烯基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物372；500mg，916μmol)在環境壓力下、在氫氣氛圍下、在乙醇(69ml)中反應48小時。經矽藻土過濾且蒸發濾液，得到粗標題化合物(470mg)，其不經純化即進一步使用。
中間物374 (外消旋)-(11Z)-3-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將7-[3-(2,2-二氟乙基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物373；470mg，858μmol)及碳酸銫(1.40g，4.29mmol)混合於乙腈(9.5ml)中且在環境溫度下攪拌十分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(100μl，940μmol)及碘化鈉(260mg，1.72mmol)之後，在40℃攪拌混合物18小時。添加水之後，用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾後蒸發。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，6%→60%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(0.28g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.71min；MS(ESIpos)：m/z=601[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.066(3.41),1.270(4.93),1.288(10.92),1.306(5.06),2.237(0.92),2.254(1.34),2.270(0.98),2.323(0.49),2.327(0.69),2.331(0.51),2.518(2.87),2.523(1.97),2.591(0.41),2.603(0.52),2.610(0.55),2.622(0.49),2.635(0.77),2.647(0.90),2.652(0.87),2.665(1.25),2.669(1.03),2.673(0.70),2.678(0.64),2.689(0.56),2.697(0.52),2.708(0.42),3.314(0.71),3.351(1.58),3.369(0.62),3.471(0.66),3.502(1.18),3.533(0.79),3.775(0.68),3.785(0.79),3.807(0.64),3.818(0.58),3.921(16.00),3.939(0.62),4.199(1.88),4.227(1.98),4.233(3.06),4.245(3.91),4.253(2.38),4.260(1.58),4.271(1.92),4.278(0.69),4.289(0.62),4.296(1.84),4.313(1.71),4.323(0.89),4.331(0.50),4.341(0.89),4.619(0.54),4.647(0.66),4.660(0.72),4.688(0.71),4.726(2.14),4.760(1.94),4.958(1.06),4.972(1.14),4.998(1.27),5.162 (0.42),5.180(0.63),5.190(0.62),5.759(1.30),5.791(0.70),5.920(0.61),5.931(1.37),5.943(0.63),6.072(0.60),6.841(1.83),6.843(1.94),6.858(2.15),6.861(2.08),6.912(1.80),6.929(1.93),7.094(1.89),7.114(2.26),7.132(1.65),7.375(1.31),7.395(2.58),7.414(2.10),7.453(2.62),7.474(1.48),7.483(0.52),7.486(0.62),7.500(1.53),7.504(1.36),7.512(1.59),7.518(2.95),7.524(1.67),7.532(1.48),7.536(1.67),7.549(0.69),7.554(0.47),7.806(1.88),7.808(1.99),7.826(1.81),7.828(1.77),7.862(1.53),7.869(0.92),7.880(1.62),7.885(1.33),8.201(1.32),8.205(1.33),8.225(1.29)。
中間物375 (外消旋)-3-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
使(外消旋)-(11Z)-3-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物374，280mg，467μmol)及Pd/C(10%，29.8mg，28.0μmol)在氫氣氛圍下、在環境壓力下、在乙醇(12ml)中反應5小 時。過濾，蒸發濾液且對殘餘物進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，12%-100%乙酸乙酯)，得到標題化合物(0.25g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=603[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.587(1.14),0.605(0.56),1.035(0.99),1.066(1.67),1.071(0.62),1.088(0.97),1.105(0.59),1.263(5.51),1.280(10.70),1.298(4.86),2.222(1.05),2.239(0.74),2.322(0.46),2.327(0.65),2.332(0.47),2.518(3.10),2.523(2.04),2.665(0.62),2.669(0.97),2.673(0.74),2.679(0.66),2.703(0.42),2.713(0.71),2.724(0.60),2.746(0.65),2.757(0.81),2.789(0.47),2.829(0.75),2.839(0.54),2.858(0.68),3.269(0.54),3.287(0.79),3.308(0.50),3.347(0.82),3.365(0.52),3.371(0.60),3.382(0.42),3.388(0.50),3.431(0.71),3.445(0.57),3.460(0.65),3.901(16.00),3.972(0.52),3.989(0.61),4.008(0.64),4.204(1.51),4.213(1.49),4.221(2.70),4.231(2.49),4.245(2.50),4.249(2.50),4.266(1.48),4.279(2.14),4.284(2.22),4.294(0.44),4.302(1.59),4.311(0.98),4.319(0.57),4.329(1.00),4.401(0.73),4.413(0.41),4.437(0.64),4.641(1.81),4.675(1.61),5.848(0.57),5.978(0.54),5.990(1.24),6.001(0.57),6.130(0.54),6.882(1.61),6.885(1.76),6.895(1.70),6.900(2.14),6.903(2.00),6.912(1.76),7.067(1.72),7.085(2.08),7.087(2.12),7.105(1.82),7.369(1.22),7.390(2.27),7.397(0.50),7.409(1.89),7.451(2.40),7.472(1.37),7.495(0.53),7.508(1.46),7.512(1.49),7.515(2.06),7.523(3.33),7.532(1.93),7.534 (1.85),7.539(1.78),7.551(0.63),7.794(1.68),7.797(1.70),7.814(1.61),7.816(1.52),7.861(1.44),7.870(0.72),7.879(1.16),7.885(1.25),8.220(1.34),8.227(1.15),8.236(0.60),8.245(1.25)。
中間物376 7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(12.4g，45.0mmol)於1,4-二噁烷(600ml)中的溶液用氬氣淨化10分鐘。接著添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(23.1g，90.0mmol)及乙酸鉀(13.4g，135mmol)且混合物用氬氣再次淨化10分鐘。添加二氯[雙(聯三苯-λ5-磷烷基)]鈀(1.94g，98%純度，2.70mmol)之後，混合物接著反覆蒸發用氬氣淨化。隨後，反應混合物在110℃攪拌三小時，隨後在80℃攪拌18小時。在冷卻至室溫之後，將混合物蒸發至乾。殘餘物於500ml份的己烷中濕磨且過濾。濃縮濾液且進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→30%乙酸乙酯，利用恆定量的10%二氯甲烷)。將含有所需化合物之溶離份蒸發且殘餘物於100ml己烷中在0℃濕磨。過濾之後，獲得呈濾餅狀之標題化合物(6.75g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.45min；MS(ESIpos)：m/z=316[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.329(1.72),1.347(3.87),1.365(2.16),1.375(16.00),4.332(0.51),4.350(1.69),4.368(1.67),4.385(0.49),7.151(0.68),7.168(0.73),7.171(0.69),7.188 (0.75),7.238(1.23),7.244(1.25),7.628(0.66),7.631(0.73),7.646(0.63),7.648(0.59),7.853(0.56),7.873(0.52)。
中間物377 7-[3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在恆定氬氣流下將7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物376；15.6g，39.6mmol)及(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(參見中間物11；12.2g，59.4mmol)溶解於THF(500ml)中。10分鐘之後，添加磷酸鉀水溶液(160ml，0.50M，79mmol)及XPhos Pd G2(1.56g，1.98mmol)，維持氬氣流。接著在氬氣氛圍下、在45℃攪拌反應混合物15小時。冷卻至室溫後，在減壓下將THF餾出，且傾析殘餘水相。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度，0%→20%乙醇)純化殘餘物。含有所需化合物之溶離份在如前所述的相同條件下再次進行急驟層析，得到標題化合物(11.1g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.06min；MS(ESIneg)：m/z=313[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.289(5.04),1.307(11.72),1.324(5.15),2.153(16.00),2.205(0.86),2.518(0.51),3.332(8.65),3.725(0.83),4.260(3.66),4.278(5.01),4.287(0.46),4.296(4.84),4.301(0.51),4.313(1.40),5.635(1.11),5.759(1.08),7.106(0.89),7.109(1.27),7.124(2.93),7.128(2.46),7.139(2.73),7.158(2.90),7.176(1.30),7.225(3.15),7.622(1.64),7.625(1.78),7.641 (1.57),7.644(1.47),11.590(0.81)。
中間物378 (外消旋)-(11Z)-2,3-二甲基-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將7-[3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物377；11.1g，35.5mmol)及碳酸銫(34.7g，106mmol)混合於乙腈(390ml)中且所得混合物在環境溫度下攪拌十分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(3.9ml，35mmol)及碘化鈉(10.7g，71.0mmol)之後，在60℃下攪拌混合物75小時。蒸發反應混合物之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/丙酮梯度，0%→100%丙酮)純化殘餘物，得到標題化合物(5.1g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=367[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.308(4.44),1.326(9.95),1.343(4.56),1.368(0.46),1.385(1.04),1.403(0.47),1.837(14.53),1.853(1.49),2.084(6.08),2.518(0.77),2.523(0.55),3.330(16.00),3.599(0.52),3.612(0.61),3.629(0.78),3.642(0.73),3.766(0.80),3.793(0.99),3.822(0.71),4.254(1.51),4.271(0.58),4.280(0.70),4.287(2.53),4.294(0.85),4.298(2.01),4.312(2.01),4.316(2.14),4.330(1.92),4.333(0.76),4.338(0.56),4.347(0.73),4.356 (0.65),4.366(2.43),4.399(1.49),4.796(0.49),4.822(0.58),4.834(0.72),4.860(0.86),5.000(0.75),5.038(0.51),5.271(0.78),5.278(0.79),5.297(0.60),5.304(0.57),5.354(0.51),5.367(0.50),5.759(1.53),6.872(1.69),6.875(1.74),6.889(2.03),6.892(1.84),7.124(1.94),7.141(1.91),7.143(2.17),7.161(1.67),7.476(5.56),7.702(1.79),7.705(1.83),7.722(1.71),7.725(1.63)。
中間物379 (外消旋)-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
在600ml高壓釜中，向(外消旋)-(11Z)-2,3-二甲基-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物378；4.87g，13.3mmol)於乙醇/THF(5：1)中的混合物中添加Pd/C(10%，0.7g)。高壓釜接著用氫氣增壓至25巴且在室溫下攪拌反應混合物23小時。將反應器中的氣體自氫氣改變為氮氣之後，使反應混合物在室溫下保持72小時。過濾之後，蒸發濾液且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/丙酮梯度，0%-50%丙酮)純化殘餘物，得到標題化合物(3.12g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=369[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.045(0.42),1.056 (0.40),1.172(0.77),1.186(0.81),1.196(0.74),1.208(0.47),1.298(4.75),1.315(10.72),1.333(5.13),1.353(0.41),1.805(16.00),2.084(1.66),2.518(1.25),2.523(0.87),3.088(0.71),3.102(0.62),3.112(0.49),3.271(0.41),3.280(0.54),3.285(0.62),3.295(0.67),3.309(0.51),3.331(13.44),3.930(0.67),3.943(0.42),3.953(0.45),4.194(2.21),4.226(2.57),4.248(0.52),4.258(0.57),4.266(0.54),4.275(2.05),4.291(2.46),4.293(2.60),4.308(2.12),4.318(0.55),4.326(0.62),4.336(0.84),4.353(0.69),4.370(0.64),4.389(0.49),4.510(2.32),4.541(1.97),5.760(1.24),6.940(1.64),6.942(1.88),6.958(2.03),6.960(2.05),7.129(1.87),7.147(1.95),7.149(2.40),7.167(1.72),7.414(5.92),7.689(1.89),7.692(2.04),7.709(1.79),7.712(1.78)。
中間物380 (外消旋)-7-碘-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
(外消旋)-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物379；1.50g，4.08mmol)及1-碘吡咯啶-2,5-二酮(本文中亦稱為N-碘丁二醯亞胺)；1.38g，6.12mmol)於THF(30ml)中的混合物在50℃下攪拌五天。接著添加第 二份1-碘吡咯啶-2,5-二酮(0.8g，3.5mmol)且在70℃繼續攪拌五小時，隨後在室溫下攪拌14天。蒸發至乾燥之後，對殘餘物進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%-100%乙酸乙酯)，得到標題化合物(1.8g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(1.40),1.164(0.82),1.171(2.89),1.183(1.03),1.189(1.84),1.321(0.53),1.335(0.46),1.338(0.49),1.347(0.49),1.352(0.71),1.359(5.23),1.376(11.30),1.394(5.16),1.826(16.00),1.987(3.89),2.518(1.10),2.522(0.78),2.562(4.56),3.067(0.51),3.072(0.53),3.088(0.57),3.292(0.82),3.304(0.60),3.316(0.66),3.329(14.90),3.999(0.57),4.009(0.67),4.017(1.08),4.022(0.46),4.034(1.12),4.162(2.21),4.194(2.52),4.202(0.45),4.218(0.57),4.223(0.51),4.238(0.64),4.253(0.43),4.258(0.43),4.298(1.03),4.307(0.48),4.316(0.98),4.325(1.60),4.343(1.67),4.361(0.50),4.381(0.52),4.399(1.70),4.416(1.56),4.426(1.03),4.435(0.46),4.444(1.04),4.486(2.21),4.517(1.92),7.028(1.90),7.031(2.02),7.046(2.31),7.049(2.14),7.237(1.94),7.256(1.80),7.257(2.44),7.275(1.86),7.491(2.18),7.494(2.22),7.511(1.79),7.514(1.75)。
中間物381 (外消旋)-2,3-二甲基-7-(萘-1-基乙炔基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-7-碘-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物380，200mg，405μmol)、二氯[雙(聯三苯-λ5-磷烷基)]鈀(5.71mg，8.11μmol)及碘化銅(I)(770μg，4.1μmol)於三乙胺(5.0ml)中的混合物中逐滴添加1-乙炔基萘(69μl，490μmol)。反應混合物接著在室溫下攪拌17小時，隨後在60℃下攪拌6小時。接著添加乙腈(10ml)且在100℃下繼續攪拌72小時。冷卻至室溫後，將反應混合物蒸發至乾且對殘餘物進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯，隨後為乙酸乙酯/乙醇梯度，0%-20%乙醇)，得到標題化合物(196mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.64min；MS(ESIpos)：m/z=519[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.009(0.40),1.088(0.50),1.145(0.62),1.154(3.01),1.172(6.36),1.190(3.42),1.239(1.50),1.316(0.57),1.345(4.96),1.352(0.64),1.363(11.44),1.381(5.10),1.469(0.45),1.805(0.78),1.824(0.43),1.832(0.47),1.855(16.00),1.987(10.59),2.518(5.34),2.522(3.63),2.562(4.32),3.112(0.59),3.136(0.62),3.357(0.66),3.802(1.21),3.822(14.93),3.999(0.78),4.017(2.23),4.034(2.37),4.053(0.90),4.068(0.64),4.082 (0.40),4.091(0.43),4.208(2.02),4.240(2.28),4.393(0.66),4.411(0.69),4.424(1.12),4.433(0.71),4.442(0.90),4.451(1.88),4.464(0.74),4.469(1.95),4.482(1.99),4.487(0.71),4.500(1.85),4.509(0.90),4.518(0.52),4.527(0.85),4.543(2.18),4.575(1.85),7.095(1.99),7.098(2.21),7.113(2.28),7.116(2.18),7.339(2.18),7.357(2.14),7.359(2.40),7.377(1.78),7.592(1.73),7.611(1.90),7.613(1.99),7.627(0.88),7.631(2.30),7.644(1.19),7.647(1.69),7.650(1.00),7.664(1.23),7.667(1.16),7.715(1.09),7.718(1.21),7.732(0.90),7.736(1.61),7.739(1.31),7.752(0.83),7.756(0.78),7.903(1.95),7.906(2.28),7.921(1.92),7.924(1.76),7.942(2.28),7.945(2.49),7.962(2.11),7.965(1.97),8.017(1.85),8.035(2.37),8.053(1.52),8.520(1.54),8.541(1.47)。
中間物382 (外消旋)-2,3-二甲基-7-(萘-1-基乙炔基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-2,3-二甲基-7-(萘-1-基乙炔基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物381；190mg，367μmol)於THF(10ml)、乙醇(5.0ml)與氫氧化鋰水 溶液(5.0ml，1.0M，5.0mmol)之混合物中的溶液在室溫下攪拌17小時，隨後在40℃攪拌24小時。接著使反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相之後，經由疏水性過濾器過濾有機相。蒸發濾液，產生粗標題化合物(180mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=490[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.882(0.71),1.070(0.50),1.092(0.78),1.108(0.71),1.124(1.16),1.147(0.84),1.166(2.30),1.178(2.25),1.233(6.51),1.286(1.54),1.322(2.56),1.329(2.87),1.364(9.41),1.408(2.66),1.480(0.97),1.855(15.75),2.083(8.92),2.327(0.97),2.668(0.97),3.112(1.07),3.131(1.01),3.819(16.00),3.991(0.69),4.012(0.92),4.209(2.33),4.240(2.67),4.447(0.86),4.463(0.84),4.478(0.81),4.532(2.58),4.563(2.15),6.784(0.48),7.043(2.03),7.060(2.25),7.117(1.24),7.299(1.52),7.317(2.49),7.336(1.39),7.565(1.49),7.584(2.61),7.603(2.61),7.618(2.16),7.637(1.82),7.655(1.63),7.675(2.13),7.692(0.99),7.878(2.56),7.895(2.31),7.920(2.33),7.939(2.16),7.977(2.59),7.998(4.59),8.019(2.30),8.625(1.95),8.645(1.90)。
中間物383 (外消旋)-2,3-二甲基-7-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-7-碘-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物380；200mg，405μmol)、二氯[雙(聯三苯-λ5-磷烷基)]鈀(5.71mg，8.11μmol)及碘化銅(I)(770μg，4.1μmol)於三乙胺(1.0ml)與乙腈(10ml)混合物中的混合物中逐滴添加1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯(82μl，490μmol)。反應混合物接著在室溫下攪拌17小時，隨後在60℃下攪拌6小時。接著在100℃下繼續攪拌72小時。冷卻至室溫後，將反應混合物蒸發至乾且對殘餘物進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/丙酮梯度，0%-100%丙酮)，得到標題化合物(112mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=536[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.204(0.84),1.213(1.01),1.232(1.26),1.353(0.58),1.361(2.91),1.379(6.31),1.397(3.04),1.829(9.73),2.084(2.43),2.322(0.76),2.327(1.04),2.331(0.79),2.518(8.00),2.522(4.89),2.562(1.47),2.665(0.76),2.669(1.04),2.673(0.79),3.092(0.47),3.112(0.47),3.307(0.67),3.801(2.28),3.811(8.95),4.038(0.49),4.195(1.46),4.227(1.44),4.342 (0.70),4.351(0.52),4.360(0.76),4.369(1.40),4.387(1.40),4.405(0.68),4.414(0.49),4.432(1.04),4.450(0.95),4.459(0.61),4.477(0.59),4.526(1.35),4.557(1.13),7.075(1.15),7.078(1.22),7.093(1.35),7.096(1.26),7.301(1.17),7.322(1.42),7.339(1.01),7.834(16.00),7.875(1.31),7.878(1.44),7.896(1.26),7.899(1.20)。
中間物384 (外消旋)-2,3-二甲基-7-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
(外消旋)-2,3-二甲基-7-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物383；60.0mg，112μmol)及可市購非均相催化劑套組(Strem/Evonik，10%鈀/活性碳，Pearlman(50-70%濕粉末)Evonik E 101 NE/W 10%Pd；20.0mg，188μmol)於乙醇(20ml)中的混合物在氫氣氛圍下攪拌29小時。過濾之後，將一部分新鮮的上述Pd催化劑(20mg)添加至濾液中且在氫氣氛圍下繼續攪拌24小時。過濾及蒸發濾液之後，對殘餘物進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/丙酮梯度，0%→30%丙酮)，得到標題化合物(35mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=540[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.153(0.47),1.176(0.58),1.188(0.57),1.202(0.51),1.232(0.92),1.277(5.03),1.294(10.76),1.312(4.99),1.352(0.82),1.817(16.00),2.518(4.52),2.522(3.12),2.961(0.68),2.979(1.48),2.999(0.97),3.081(0.60),3.094(0.62),3.269(0.66),3.276(0.60),3.285(0.88),3.301(1.05),3.346(1.21),3.358(0.41),3.365(0.53),3.802(15.77),3.905(0.60),3.928(0.45),4.176(2.49),4.195(1.46),4.207(2.75),4.213(1.68),4.221(1.79),4.230(0.66),4.239(1.77),4.257(0.57),4.261(0.58),4.278(1.71),4.297(1.56),4.305(0.95),4.314(0.47),4.323(0.97),4.513(2.10),4.544(1.79),6.949(1.83),6.952(1.83),6.967(2.24),6.969(2.01),7.121(1.93),7.138(1.89),7.140(2.24),7.158(1.62),7.384(2.38),7.404(2.79),7.587(3.02),7.607(2.49),7.727(1.81),7.729(1.95),7.746(1.73),7.749(1.70)。
中間物385 (外消旋)-7-乙烯基-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向DMF(10ml)與水(1.9ml)混合物中的(外消旋)-7-碘-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi] 吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物380；500mg，1.01mmol)中添加2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(600μl，3.5mmol)及碳酸鈉(645mg，6.08mmol)。混合物接著在80℃攪拌四小時，隨後在室溫下攪拌24小時。隨後將反應混合物蒸發至乾。依100mg規模將殘餘物與來自相同反應的殘餘物混合且接著進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/丙酮梯度，0%-25%丙酮)，得到標題化合物(385mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=395[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.167(0.59),1.172(0.68),1.180(0.87),1.193(0.88),1.205(0.84),1.216(0.59),1.230(0.52),1.309(5.09),1.315(0.74),1.327(11.03),1.340(0.85),1.345(5.09),1.352(0.49),1.825(16.00),1.832(0.87),2.518(2.23),2.522(1.58),3.082(0.66),3.096(0.59),3.106(0.43),3.280(0.40),3.288(0.53),3.293(0.61),3.302(0.57),3.318(0.68),3.803(15.91),3.975(0.71),3.986(0.43),3.998(0.48),4.174(2.56),4.192(0.65),4.205(2.78),4.284(0.91),4.294(0.49),4.302(0.91),4.311(1.64),4.329(1.73),4.347(0.59),4.350(0.58),4.369(1.65),4.387(1.61),4.395(0.95),4.404(0.49),4.413(0.95),4.515(2.16),4.547(1.82),5.461(1.68),5.465(1.47),5.491(1.48),5.494(1.80),5.835(1.38),5.839(1.42),5.881(1.46),5.884(1.56),6.993(1.72),6.996(1.82),7.011(2.17),7.014(2.01),7.197(1.94),7.214(1.80),7.217(2.30),7.220(1.81),7.235(1.62),7.249(1.61),7.266(1.58),7.295(1.33),7.969(1.65),7.972(1.84),7.989(1.67),7.992(1.62)。
中間物386 (外消旋)-7-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
在氬氣氛圍下，將9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(0.5M於THF中，16ml，8.2mmol)逐滴添加至(外消旋)-7-乙烯基-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物385，270mg，686μmol)於THF(47ml)中的溶液中。在室溫下攪拌混合物兩小時之後，將其冷卻至0℃且逐滴添加氫氧化鈉水溶液(5%，4.2ml，5.5mmol)。五分鐘後，在相同溫度下逐滴添加過氧化氫水溶液(30%，1.1ml，10mmol)。隨後在室溫下攪拌24小時。接著將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。有機相接著用飽和硫代硫酸二鈉(本文中亦稱為硫代硫酸鈉)水溶液洗滌，隨後用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相接著經由疏水性過濾器過濾且將濾液蒸發至乾。依50mg規模將殘餘物與來自相同反應的殘餘物混合且接著進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/丙酮梯度，0%-30%丙酮)，得到標題化合物(107mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.145(0.77),1.163(0.69),1.176(0.77),1.188(0.63),1.200(0.49),1.214(0.40),1.234(0.75),1.270(0.54),1.285(0.54),1.313(5.19),1.331(11.56),1.349 (5.19),1.817(0.80),1.827(16.00),2.084(6.51),2.332(1.20),2.336(0.52),2.518(5.94),2.523(4.19),2.673(1.20),2.678(0.49),3.073(0.66),3.086(0.60),3.097(0.63),3.112(0.69),3.128(0.54),3.143(0.60),3.149(0.57),3.164(0.46),3.224(0.57),3.230(0.60),3.245(0.60),3.256(0.69),3.261(0.86),3.269(0.60),3.277(0.89),3.294(0.46),3.553(0.40),3.569(0.60),3.574(0.46),3.589(0.80),3.603(0.77),3.610(0.52),3.616(0.46),3.623(0.63),3.798(15.51),3.917(0.63),3.939(0.43),4.163(2.15),4.194(2.47),4.203(0.72),4.218(0.43),4.223(0.43),4.231(0.40),4.248(0.97),4.258(0.49),4.266(0.97),4.275(1.69),4.293(1.75),4.310(0.52),4.319(0.54),4.337(1.84),4.355(1.66),4.364(0.97),4.373(0.46),4.382(0.97),4.482(2.09),4.513(1.81),4.682(1.18),4.696(3.13),4.710(1.18),6.925(1.78),6.929(1.86),6.943(2.18),6.946(1.95),7.121(1.81),7.138(1.75),7.140(2.24),7.158(1.72),7.704(1.69),7.706(1.89),7.724(1.75),7.727(1.69)。
中間物387 (外消旋)-2,3-二甲基-7-[2-(萘-2-基氧基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
在0℃向(外消旋)-7-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物386；138mg，65%純度，218μmol)、萘-2-酚(95.2mg，654μmol)及三苯膦(173mg，654μmol)於THF(1.8ml)中的混合物中逐滴添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二丙-2-基酯(本文中亦稱為偶氮二甲酸二異丙酯；130μl，650μmol)。在室溫下攪拌反應混合物四天之後，將其蒸發至乾且對殘餘物進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/丙酮梯度，0%-40%丙酮)，得到標題化合物(107mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.56min；MS(ESIpos)：m/z=539[M+H]+
中間物388 1-{4-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丁基}-7-[3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
7-[3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物12；5.00g，10.0mmol)及碳酸銫(16.4g，50.2mmol)於DMF(130ml)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著添加(4-溴丁基)亞胺基二碳酸二第三丁酯(4.25g，12.1mmol；關於 製備，參見：Helv.Chim.Acta 1991,74,800-806)，且在室溫下攪拌混合物5天。添加水之後，用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液蒸乾之後，對殘餘物進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/丙酮梯度，0%-40%丙酮)，得到標題化合物(5.18g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=770[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.018(0.16),1.299(0.78),1.317(1.70),1.335(0.78),1.387(16.00),1.445(0.64),1.535(2.81),2.055(0.19),2.071(0.47),2.077(2.60),2.083(0.30),2.113(0.16),2.241(0.17),2.257(0.21),2.278(0.18),2.824(1.72),2.897(2.06),3.191(0.18),3.209(0.36),3.228(0.20),3.288(0.22),3.307(0.30),3.326(0.21),3.811(2.56),4.147(0.34),4.162(0.64),4.177(0.35),4.257(0.22),4.274(0.66),4.292(0.62),4.310(0.19),4.426(0.35),4.440(0.62),4.455(0.34),6.721(0.26),6.723(0.26),6.740(0.28),6.742(0.27),6.947(0.22),6.950(0.25),6.965(0.40),6.968(0.36),7.011(0.34),7.028(0.28),7.030(0.39),7.048(0.23),7.281(0.20),7.301(0.39),7.320(0.34),7.353(0.39),7.374(0.20),7.427(0.41),7.432(0.27),7.437(0.31),7.441(0.31),7.445(0.29),7.451(0.44),7.634(0.28),7.637(0.31),7.654(0.29),7.657(0.28),7.740(0.22),7.752(0.18),7.763(0.19),7.959(0.22),8.304(0.19),8.316(0.16),8.329(0.18)。
中間物389 1-{4-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丁基}-7-[3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑 -4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃將三苯膦(2.65g，10.1mmol)添加至1-{4-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丁基}-7-[3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物388；5.18g，6.74mmol)於二氯甲烷(120ml)中的溶液中，且在0℃攪拌混合物10分鐘。接著添加四溴化碳(3.35g，10.1mmol)且在室溫下繼續攪拌24小時。將反應混合物蒸乾之後，對殘餘物進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，7%→60%丙酮)，得到標題化合物(4.06g)。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.009(3.37),1.094(0.17),1.303(0.80),1.320(1.80),1.338(0.85),1.382(16.00),1.506(1.51),2.079(2.03),2.084(1.02),2.251(0.18),2.268(0.24),2.287(0.19),3.213(0.18),3.232(0.27),3.248(0.16),3.296(0.25),3.315(0.34),3.333(0.23),3.833(2.11),3.837(1.09),4.153(0.29),4.167(0.81),4.183(0.34),4.193(0.48),4.260(0.23),4.277(0.69),4.295(0.74),4.313(0.21),4.325(0.47),4.351(0.28),4.412(0.18),5.239(0.29),6.724(0.29),6.742(0.32),7.033(0.18),7.038(0.36),7.042(0.40), 7.044(0.43),7.052(0.16),7.063(0.34),7.281(0.22),7.302(0.41),7.320(0.37),7.354(0.43),7.375(0.22),7.427(0.41),7.432(0.28),7.438(0.32),7.441(0.34),7.446(0.30),7.451(0.44),7.662(0.28),7.667(0.22),7.681(0.27),7.686(0.20),7.740(0.23),7.752(0.20),7.764(0.20),8.304(0.20),8.316(0.17),8.329(0.19)。
中間物390 1-(4-胺丁基)-7-[3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
在0℃，將鹽酸之1,4-二噁烷溶液(85ml，4.0M，340mmol)添加至1-{4-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丁基}-7-[3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物389；4.06g，4.88mmol)於甲醇(55ml)中的經攪拌之溶液中。接著在室溫下繼續攪拌兩小時。蒸乾之後，獲得粗標題化合物(3.5g)供進一步使用。
中間物391 (外消旋)-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向1-(4-胺丁基)-7-[3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(參見中間物390；3.50g)於DMF(410ml)中的溶液中添加碳酸銫(8.09g，24.8mmol)。接著在65℃下攪拌反應混合物28小時。冷卻至室溫且添加水後，用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併之有機相接著用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液蒸乾，產生粗標題化合物(2.75g)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=552[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.869(0.45),0.983(0.48),1.144(0.41),1.179(0.95),1.196(0.90),1.226(0.55),1.234(0.51),1.261(4.80),1.278(10.45),1.296(4.89),1.844(16.00),1.927(0.43),2.045(0.64),2.058(0.57),2.076(0.69),2.194(1.02),2.211(1.45),2.228(1.07),2.419(0.46),2.436(0.59),2.455(0.45),2.470(0.40),2.518(1.83),2.523(1.30),2.727(10.22),2.729(9.77),2.888(12.42),3.238(0.56),3.254(0.68),3.272(1.00),3.291(0.60),3.332(6.45),3.365(0.75),3.380(0.61),3.542(0.63),3.576(2.64),3.588(2.57),3.622(0.58),3.800(1.42),3.836(0.49),4.021(0.57),4.039(0.65),4.055(0.68),4.180(0.45),4.198(1.63),4.207(1.66),4.216 (2.92),4.220(2.37),4.225(2.81),4.230(1.42),4.233(1.45),4.242(2.10),4.262(0.82),4.280(1.82),4.298(1.77),4.307(1.00),4.316(0.63),4.324(1.32),4.341(0.89),4.354(0.50),4.359(0.48),4.374(0.68),5.759(0.97),6.855(1.87),6.858(1.93),6.872(2.27),6.876(2.07),6.899(1.83),6.916(2.01),7.031(1.88),7.049(1.91),7.051(2.23),7.069(1.62),7.371(1.43),7.392(2.71),7.411(2.23),7.452(2.84),7.473(1.62),7.501(0.65),7.513(1.91),7.518(2.90),7.528(3.29),7.537(2.70),7.541(2.03),7.553(0.61),7.713(1.94),7.717(1.99),7.734(1.84),7.736(1.80),7.862(1.63),7.866(1.15),7.874(0.89),7.877(1.04),7.880(1.07),7.886(1.34),7.951(1.51),8.236(1.31),8.247(0.91),8.260(1.26)。
中間物392 5-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.00g，6.40mmol)及氯(二氟)乙酸鈉(1.95g，12.8mmol)於DMF(20mL)中提供且添加碳酸鉀(1.77g，12.8mmol)。在130℃下攪拌反應混合物20分鐘。冷卻至室溫後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(乙酸乙酯/己烷)純化，產生973mg(98%純度，72%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=207[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：3.332(12.31),3.791 (16.00),6.499(3.17),7.152(1.42),7.332(2.94),7.512(1.36)。
中間物393 4-溴-5-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
將溴於冰乙酸中的溶液(9.4ml，1.0M，9.4mmol)添加至5-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(參見中間物392；973mg，4.72mmol)於冰乙酸(7ml)中的溶液中。在室溫下攪拌反應混合物96小時且傾入冰水中。添加硫代硫酸鈉水溶液(10%)，用乙酸乙酯萃取混合物且合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮，得到1.26g(96%純度，90%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=285[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.907(1.29),3.332(16.00),7.133(1.36),7.311(2.76),7.488(1.23)。
中間物394 [4-溴-5-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇
將硼氫化鋰(120mg，5.53mmol)添加至4-溴-5-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(參見中間物393；1.26g，4.42mmol)於THF(20ml)中之溶液中，且反應混合物在室溫下攪拌20小時且在60℃下攪拌2小時。添加飽和氯化銨水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物，有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮，得到1.02g(90%純度，81%產率)標 題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=239[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.518(0.43),3.332(16.00),3.598(0.67),4.302(8.99),4.316(9.10),5.123(2,52),5.137(5.54),5.150(2.25),7.086(2.92),7.264(5.18),7.442(2.64)。
中間物395 7-[5-(二氟甲氧基)-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫清單，61.2mg，77.8μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，777mg，1.56mmol)、[4-溴-5-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇(參見中間物394，400mg，1.56mmol)及磷酸鉀水溶液(6.2ml，0.50M，3.1mmol)於THF(8.0ml)中的脫氣混合物中，且在45℃攪拌混合物2小時。添加乙酸乙酯及鹽水，用乙酸乙酯萃取混合物，合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(乙酸乙酯/己烷)純化，產生880mg(98%純度，100%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=550[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.067(0.82),1.154(1.26),1.172(2.41),1.190(1.18),1.266(3.71),1.284(8.54),1.301 (3.82),1.988(4.21),2.084(0.68),2.210(0.68),2.229(0.90),2.246(0.71),2.518(1.57),2.523(1.04),3.348(1.45),3.369(0.85),3.772(10.36),4.017(0.96),4.035(0.96),4.203(0.99),4.218(2.09),4.233(1.07),4.245(1.53),4.254(3.22),4.263(3.90),4.280(3.31),4.298(0.95),5.675(0.87),5.759(16.00),6.697(1.11),6.876(2.17),6.906(1.23),6.923(1.36),7.056(1.03),7.060(1.25),7.078(1.64),7.080(1.48),7.098(1.43),7.224(1.67),7.226(1.73),7.242(1.41),7.244(1.29),7.374(1.01),7.394(1.83),7.413(1.57),7.452(1.83),7.473(0.99),7.498(0.41),7.510(1.22),7.516(1.80),7.525(2.56),7.535(2.04),7.540(1.26),7.552(0.41),7.691(1.33),7.693(1.34),7.711(1.25),7.713(1.19),7.862(1.03),7.865(0.75),7.872(0.51),7.878(0.68),7.880(0.71),7.886(0.88),8.242(0.92),8.250(0.73),8.255(0.40),8.257(0.41),8.267(0.86),11.314(1.01)。
中間物396 (外消旋)-(11Z)-3-(二氟甲氧基)-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-[5-(二氟甲氧基)-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物395；1.06g，1.93 mmol)、(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(300μl，2.9mmol)、碳酸銫(3.14g，9.64mmol)及碘化鈉(578mg，3.86mmol)於乙腈(15ml)中的混合物在室溫下攪拌20小時且在65℃攪拌4小時。添加水，用乙酸乙酯萃取混合物，合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(乙酸乙酯/己烷)純化，產生653mg(98%純度，55%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.65min；MS(ESIpos)：m/z=603[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(2.40),1.172(4.95),1.190(2.50),1.272(5.08),1.290(11.09),1.308(5.18),1.987(8.79),2.207(1.07),2.225(1.52),2.242(1.13),2.518(2.54),2.523(1.68),3.271(0.47),3.287(0.76),3.304(1.29),3.372(0.54),3.635(0.76),3.648(0.90),3.665(1.15),3.678(1.01),3.693(0.45),3.809(16.00),3.833(1.43),3.862(0.80),3.999(0.72),4.018(2.07),4.035(2.08),4.053(0.70),4.214(3.48),4.230(3.33),4.247(4.30),4.260(1.94),4.269(0.49),4.278(1.90),4.296(0.79),4.301(1.99),4.310(0.44),4.318(1.97),4.329(3.45),4.346(0.93),4.363(2.11),4.813(0.50),4.838(0.60),4.851(1.09),4.877(1.25),4.914(1.28),4.949(0.55),5.223(0.49),5.231(0.52),5.250(1.03),5.258(1.07),5.276(0.72),5.284(0.73),5.318(0.57),5.332(0.60),5.345(0.80),5.359(0.76),6.664(1.69),6.842(2.66),6.907(2.05),6.925(2.25),6.956(1.80),6.958(1.86),6.973(2.50),6.975(2.36),7.022(1.48),7.061(2.11),7.081(2.58),7.099(1.60),7.376(1.41),7.396(2.80),7.415(2.17),7.456(3.00),7.477(1.68),7.497(0.62),7.509(1.74),7.516(2.40),7.525(3.71),7.534(2.62),7.540(1.91),7.552(0.64),7.783 (2.09),7.785(2.14),7.802(2.01),7.805(1.89),7.864(1.71),7.873(0.91),7.882(1.31),7.887(1.42),8.225(1.46),8.231(1.28),8.240(0.74),8.249(1.40)。
中間物397 (外消旋)-3-(二氟甲氧基)-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將鈀/炭(114mg，10%，107μmol)添加至(11Z)-3-(二氟甲氧基)-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物396；645mg，1.07mmol)於THF(4.0mL)及乙醇(20mL)中的溶液中，且混合物在室溫下、在氫氣氛圍下且在20巴下劇烈攪拌25小時。濾出催化劑且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(乙酸乙酯/己烷)純化，產生435mg(95%純度，64%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.67min；MS(ESIpos)：m/z=605[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(4.89),1.172(9.79),1.190(4.92),1.207(0.64),1.231(0.51),1.264(3.07),1.282(6.87),1.299(3.14),1.988(16.00),2.191(0.47),2.207(0.69),2.224(0.51),2.518(1.00),2.523(0.72),3.266(0.51),3.358(0.68),3.773 (8.61),3.970(0.41),4.000(1.38),4.017(3.78),4.035(3.68),4.053(1.16),4.128(1.32),4.160(1.47),4.176(0.43),4.192(1.07),4.206(1.59),4.215(0.60),4.223(0.96),4.233(1.28),4.251(1.35),4.268(0.62),4.271(0.73),4.289(1.30),4.307(1.13),4.316(0.63),4.334(0.62),4.501(1.34),4.532(1.17),5.759(12.80),6.618(1.05),6.797(1.95),6.881(1.05),6.898(1.15),6.976(0.87),7.010(0.68),7.013(0.78),7.028(1.59),7.032(1.37),7.050(1.58),7.069(1.62),7.087(0.81),7.365(0.88),7.385(1.52),7.405(1.24),7.452(1.53),7.473(0.90),7.517(1.18),7.520(1.33),7.523(1.06),7.531(1.37),7.538(1.11),7.541(1.33),7.544(1.33),7.756(1.13),7.759(1.17),7.775(1.07),7.778(0.98),7.863(0.86),7.867(0.58),7.876(0.80),7.880(0.53),7.886(0.73),8.245(0.78),8.255(0.64),8.269(0.72)。
中間物398 5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
2,4-二側氧基己酸乙酯(5.00g，29.0mmol)於冰乙酸(20ml)中提供，在0℃添加甲基肼(1.5ml，29mmol)且在室溫下攪拌反應混合物23小時。添加甲基肼(0.5ml，8.7mmol)，且反應混合物在室溫下攪拌24小時，傾入冰水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(乙酸乙酯/己烷)純化，產生2.13g(99%純度，40%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=183[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.170(6.09),1.188(12.55),1.208(6.57),1.245(7.14),1.263(16.00),1.280(7.23),2.601(1.10),2.602(1.08),2.619(3.24),2.621(3.35),2.638(3.29),2.640(3.34),2.657(1.02),2.659(1.03),3.331(8.78),4.200(1.95),4.218(6.25),4.236(6.29),4.254(1.95),5.759(0.98),6.518(4.92)。
中間物399 4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將溴於冰乙酸中的溶液(23ml，1.0M，23mmol)添加至5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物398；2.10g，11.5mmol)於冰乙酸(15ml)中的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌18小時且傾入冰水中。添加硫代硫酸鈉水溶液(10%)，用乙酸乙酯萃取混合物且合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮，得到2.97g(91%純度，90%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=261[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.077(2.69),1.096(6.29),1.115(2.81),1.260(3.48),1.278(7.87),1.295(3.68),1.907(1.63),2.518(0.62),2.523(0.41),2.673(0.89),2.692(2.71),2.711(2.65),2.730(0.75),3.894(16.00),4.231(1.11),4.249(3.60),4.266(3.59),4.284(1.10)。
中間物400 (4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
將硼氫化鋰(310mg，14.2mmol)添加至4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物399；2.97g，11.4mmol)於THF(45ml)中的溶液中且反應混合物在室溫下攪拌20小時且接著在60℃下攪拌22小時。添加硼氫化鋰(62mg，2.8mmol)且反應混合物在室溫下攪拌24小時且在60℃下攪拌3小時。添加飽和氯化銨水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物，合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮，得到2.18g(90%純度，79%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=219[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.068(3.21),1.087(7.19),1.105(3.37),2.518(0.44),2.609(1.02),2.628(3.36),2.647(3.29),2.666(1.04),3.761(16.00),4.287(4.77),4.301(4.91),4.941(1.34),4.955(2.69),4.969(1.21)。
中間物401 7-[5-乙基-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫清單，89.8mg，114μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5；1.14g，2.28mmol)、(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(參見中間物400；500mg，2.28mmol)及磷酸 鉀水溶液(9.1ml，0.50M，4.6mmol)於THF(10ml)中的脫氣混合物中，且在45℃攪拌混合物2小時。添加水及鹽水，用乙酸乙酯萃取混合物，合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(乙酸乙酯/己烷)純化，產生965mg(100%純度，83%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=513[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.008(2.80),1.026(6.39),1.045(2.92),1.154(1.88),1.172(3.96),1.189(1.99),1.252(4.63),1.270(10.37),1.288(4.75),1.987(7.01),2.215(0.99),2.232(1.33),2.251(1.02),2.518(1.78),2.523(1.29),2.553(0.93),2.572(0.86),3.370(1.29),3.642(0.52),3.840(16.00),3.999(0.52),4.017(1.58),4.035(1.58),4.053(0.54),4.202(1.97),4.217(4.20),4.232(2.33),4.239(5.11),4.257(4.48),4.274(1.35),5.616(0.77),5.627(1.92),5.638(0.75),5.758(1.60),6.908(1.78),6.925(1.88),7.082(2.91),7.087(2.98),7.096(5.65),7.104(0.59),7.373(1.31),7.393(2.48),7.412(2.01),7.451(2.57),7.472(1.43),7.494(0.56),7.507(1.51),7.511(1.47),7.514(1.87),7.523(3.30),7.531(1.96),7.533(1.63),7.538(1.69),7.551(0.57),7.666(1.31),7.679(1.35),7.690(1.17),7.861(1.45),7.870(0.77),7.878(1.22),7.884(1.26),8.237(1.27),8.243(1.17),8.253(0.61),8.261(1.22),11.208(2.51)。
中間物402 (外消旋)-(11Z)-3-乙基-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
7-[5-乙基-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物401；955mg，1.87mmol)、(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(290μl，2.8mmol)、碳酸銫(3.04g，9.33mmol)及碘化鈉(560mg，3.73mmol)於乙腈(10ml)中的混合物在室溫下攪拌21小時且在65℃攪拌5小時。添加水，用乙酸乙酯萃取混合物，合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(乙酸乙酯/己烷)純化，產生675mg(99%純度，64%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.66min；MS(ESIpos)：m/z=565[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.820(3.19),0.839(7.40),0.858(3.36),1.154(0.56),1.172(1.08),1.189(0.56),1.266(4.77),1.284(10.52),1.301(4.89),1.987(1.98),2.161(0.43),2.180(0.80),2.198(1.51),2.217(1.86),2.228(1.94),2.236(1.53),2.246(2.18),2.264(1.27),2.284(0.54),2.518(2.33),2.523(1.59),3.292(0.69),3.308(1.23),3.371(0.54),3.571(0.63),3.583(0.76),3.601(1.01),3.615(0.88),3.737(0.88),3.765(1.32),3.794(0.80),3.870(16.00),4.017(0.47),4.035(0.47),4.227(3.38),4.244(3.71),4.253(2.67),4.260(4.29),4.271(2.01),4.276(0.76),4.288(0.69),4.295(1.77),4.312(1.68),4.321(0.86),4.330(0.52),4.339(0.88),4.354(2.85),4.386(1.85),4.747(0.43),4.773(0.50),4.785(0.97),4.811 (1.12),4.848(1.14),4.884(0.48),5.106(0.48),5.113(0.52),5.133(0.93),5.140(0.99),5.159(0.56),5.166(0.54),5.270(0.41),5.285(0.45),5.298(0.71),5.311(0.71),5.758(0.63),6.879(1.85),6.882(1.96),6.897(2.26),6.900(2.14),6.917(1.86),6.934(1.98),7.072(1.85),7.093(2.29),7.110(1.62),7.377(1.34),7.398(2.55),7.417(2.05),7.456(2.74),7.477(1.51),7.494(0.60),7.507(1.55),7.511(1.49),7.516(1.85),7.523(3.43),7.531(1.90),7.535(1.66),7.540(1.73),7.552(0.65),7.754(1.90),7.757(2.00),7.774(1.86),7.777(1.79),7.864(1.57),7.872(0.84),7.882(1.34),7.887(1.34),8.222(1.32),8.229(1.29),8.239(0.69),8.246(1.29)。
中間物403 (外消旋)-3-乙基-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將鈀/炭(125mg，10%純度，117μmol)添加至(11Z)-3-乙基-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物402；660mg，1.17mmol)於THF(4.4mL)及乙醇(22mL)中的溶液中且混合物在室溫下、在氫氣氛圍下且在20巴下劇烈攪拌22小時。濾出催化劑且濃縮濾液。藉由藉由矽膠急驟層析(乙酸乙酯/己烷)純化，產生470mg(97%純度，69%產 率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.74min；MS(ESIpos)：m/z=567[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.815(3.13),0.834(7.19),0.853(3.20),0.934(0.41),0.953(0.45),1.153(2.06),1.172(3.95),1.189(2.28),1.197(0.70),1.211(0.59),1.224(0.58),1.236(0.53),1.260(4.99),1.277(10.55),1.295(5.13),1.880(1.25),1.986(6.70),2.116(0.53),2.135(0.82),2.153(1.20),2.172(1.03),2.192(0.89),2.211(1.88),2.230(2.14),2.247(1.36),2.266(0.64),2.518(1.53),2.522(1.00),3.102(0.75),3.115(0.71),3.128(0.51),3.242(0.44),3.263(0.97),3.278(1.53),3.297(1.53),3.828(16.00),3.947(0.75),3.958(0.46),3.971(0.51),3.999(0.61),4.016(1.61),4.034(1.57),4.052(0.51),4.160(2.40),4.191(3.27),4.201(2.29),4.209(2.25),4.220(2.92),4.229(2.40),4.236(1.30),4.246(2.00),4.264(0.67),4.267(0.63),4.286(1.66),4.303(1.60),4.312(0.91),4.321(0.48),4.330(0.88),4.495(2.29),4.526(1.98),6.891(1.87),6.909(2.03),6.937(1.80),6.939(1.81),6.954(2.37),6.957(2.18),7.055(1.85),7.075(2.27),7.093(1.50),7.367(1.31),7.387(2.52),7.407(1.97),7.453(2.64),7.473(1.54),7.504(0.50),7.516(1.88),7.519(2.30),7.529(2.78),7.539(2.25),7.542(2.00),7.554(0.51),7.727(1.93),7.730(1.95),7.747(1.85),7.750(1.74),7.863(1.48),7.867(1.01),7.876(1.15),7.880(0.93),7.887(1.25),8.244(1.33),8.255(1.06),8.269(1.20)。
中間物404 (5-羥戊基)甲基胺基甲酸第三丁酯
向5-(甲基胺基)戊-1-醇(2.00g，80%純度，13.7mmol；CAS編號：2751-70-4)於THF(100mL)中的溶液中添加DMAP(167mg，1.37mmol)及碳酸二第三丁酯(4.8mL，20mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮之後，藉由層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽100g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到2.01g(68%產率)標題化合物。
MS：m/z=218.4[M+H]+。
中間物405 (5-溴戊基)甲基胺基甲酸第三丁酯
在0℃，歷經30分鐘向(5-羥戊基)甲基胺基甲酸第三丁酯(4.37g，20.1mmol)及三苯膦(7.91g，30.2mmol；參見中間物404)於二氯甲烷(90mL)中的混合物中添加四溴甲烷(10.0g，30.2mmol)。混合物在室溫下攪拌4小時，濃縮且藉由層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽340g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到5.31g(94%產率)標題化合物。
MS：m/z=280.2[M+H]+。
中間物406 1-{5-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]戊基}-7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(750mg，1.51mmol；參見中間物1-39)於DMA(16mL)中的溶液中添加碳酸銫(2.46g，7.54mmol)且攪拌10分鐘之後，添加(5-溴戊基)甲基胺基甲酸第三丁酯(1.27g，4.52mmol；參見中間物405)於DMA(4.0mL)中的溶液。混合物在室溫下攪拌2.5天，傾入水中，用乙酸乙酯萃取，有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮之後，藉由層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽100g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到824mg(78%產率)標題化合物。
MS：m/z=697.6[M+H]+。
中間物407 1-{5-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]戊基}-7-[5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將1-{5-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]戊基}-7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(821mg，1.18mmol；參見中間物406)、四氯化碳(450μL，4.7mmol)、吡啶(380μL，4.7mmol)及乙腈(11mL)之混合物冷卻至0℃。添加三苯膦(1.24g，4.71mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮之後，藉由層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽100g，乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到714mg(85%產率)標題化合物。
MS：m/z=715.5[M+H]+。
中間物408 7-[5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[5-(甲基胺基)戊基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
向1-{5-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]戊基}-7-[5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(714mg，998μmol；參見中間物407)於乙醇(18mL)中的溶液中添加氯化氫(8.7mL，4.0M於二噁烷中的溶液，35mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物，得到672mg標題化合物，其不經進一步純化即使用。
MS：m/z=615.4[M+H]+。
中間物409 (外消旋)-1,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,14,15,16-八氫吡唑并[4',3'：4,5][1,7]二氮雜環十二烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向7-[5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[5-(甲基胺基)戊基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(670mg；參見中間物408)於DMA(35mL)中的溶液中添加碘化鈉(224mg，1.50mmol)及碳酸銫(1.62g，4.99mmol)，且在65℃攪拌混合物2.5天。將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取且有機層經硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮之後，藉由層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽100g，乙醇：二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(613mg)。
MS：m/z=579.5[M+H]+。
中間物410 1-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
2,4-二側氧基戊酸乙酯(3.83g，24.2mmol)及2-肼基-N,N-二甲基乙胺(2.50g，24.2mmol，CAS編號1754-57-0)於乙酸(35ml)中的混合物在100℃下攪拌3小時。冷卻後，濃縮混合物。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)之混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(110g Biotage SNAP濾柱NH2二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→60%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物3.35g(61%產率)以及區位異構體1-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯1.27g(23%產率，參見中間物411)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.56min；MS(ESIpos)：m/z=226[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.246(2.29),1.263(5.03),1.281(2.33),2.163(16.00),2.292(5.65),2.518(0.53),2.523(0.37),2.571(0.91),2.587(1.97),2.605(0.95),4.141(0.99),4.158(2.01),4.174(0.97),4.201(0.69),4.219(2.22),4.237(2.21),4.255(0.68),6.492(1.57)。
中間物411 1-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在1-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物 410)的合成中，分離出呈副產物形式的標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.63min；MS(ESIpos)：m/z=226[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.265(2.19),1.283(4.61),1.301(2.21),2.144(16.00),2.163(0.48),2.169(6.53),2.518(0.39),2.523(0.27),2.548(0.92),2.565(1.63),2.583(0.95),4.245(0.70),4.263(2.24),4.281(2.23),4.298(0.70),4.460(0.95),4.477(1.60),4.495(0.95),6.621(1.92)。
中間物412 4-溴-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃將溴於乙酸中的溶液(30ml，1.0M，30mmol)添加至1-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物410；3.35g，14.9mmol)於乙酸(85ml)中的溶液中，且混合物在室溫下攪拌4小時。沈澱物藉由過濾收集且且用己烷洗滌且接著溶解於乙酸乙酯中。乙酸乙酯相用飽和碳酸氫鈉水溶液滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮，得到標題化合物3.74g(83%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.70min；MS(ESIpos)：m/z=304[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：d[ppm]=4.31-4.21(m,4H),2.72-2.59(m,2H),2.30(s,3H),2.20(br s,6H),1.28(t,3H)
中間物413 {4-溴-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}甲醇
使用4-溴-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.74g，12.3mmol；參見中間物412)作為起始物質，類似於中間物94的合成來製備標題化合物(2.29g，71%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=262[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=5.00(t,1H),4.47-4.39(m,2H),4.32(d,2H),3.08-3.01(m,2H),2.56(s,6H),2.27(s,3H)
中間物414 4-溴-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃將溴於乙酸中的溶液(10ml，1.0M，10mmol)添加至1-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.14g，5.06mmol；參見中間物411)於乙酸(29ml)中的溶液中，且混合物在室溫下攪拌4小時。處理時，添加冰水，隨後添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液而將pH調節為pH>7。混合物用乙酸乙酯萃取且合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮，得到標題化合物(1.79g)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=304[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=4.47(t,2H),4.33(q,2H),2.57-2.52(m,2H),2.16(s,3H),2.13(s,6H),1.33(t,3H)
中間物415 {4-溴-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲基-1H-吡唑-5-基}甲醇
將氫化鋁鋰(5.9ml，1.0M於THF中的溶液，5.9mmol)添加至4-溴-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.79g，5.88mmol；參見中間物414)於THF(48ml)中的溶液中且在0℃攪拌混合物1小時。處理時，添加硫酸鈉且攪拌混合物1小時。濾出固體且濃縮濾液。藉由急驟層析(50g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度，0%→15%乙醇)純化殘餘物，得到標題化合物1.03g(67%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.54min；MS(ESIpos)：m/z=262[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=5.62(br s,1H),4.42(s,2H),4.17(t,2H),2.58(t,2H),2.16(s,6H),2.10(s,3H)
中間物416 (3-溴-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-基)甲醇
使用3-溴-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯(950mg，3.45mmol，CAS編號1779121-90-2)作為起始物質，類似於中間物94的合成來製備標題化合物740mg(92%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.144(1.37),2.159(3.89),2.169(4.08),2.174(4.00),2.185(4.01),2.201(1.41),2.518 (1.25),2.523(0.85),4.020(5.67),4.035(11.76),4.051(5.33),4.236(15.30),4.250(16.00),4.316(6.18),4.327(4.58),4.329(6.32),4.342(6.13),4.949(4.44),4.962(9.52),4.976(4.12)。
中間物417 3-溴-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯
將N-溴丁二醯亞胺(1.81g，10.2mmol)添加至6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯(1.90g，9.68mmol，CAS編號623565-57-1)於乙腈(90ml)中的溶液中且在50℃下攪拌混合物4小時。處理時，濃縮混合物，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)之混合物萃取。有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮，得到標題化合物(3.10g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=275[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.026(3.17),1.041(3.12),1.271(6.96),1.289(16.00),1.306(7.36),2.518(0.82),2.562(10.25),4.082(1.55),4.095(3.90),4.098(2.24),4.108(3.15),4.179(2.70),4.192(3.22),4.205(1.42),4.252(2.13),4.270(7.00),4.288(6.92),4.305(2.07),4.731(10.44)。
中間物418 (3-溴-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲醇
使用3-溴-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯(3.24g，11.8mmol；參見中間物417)作為起始物質，類似於中間物94的合成來製備標題化合物(1.17g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=5.05(t,1H),4.68(s,2H),4.34(d,2H),4.05(s,4H)
中間物419 3-溴-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯
將N-溴丁二醯亞胺(962mg，5.41mmol)添加至4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.00g，5.15mmol，CAS編號307307-84-2)於乙腈(48ml)中的溶液中且在50℃下攪拌混合物4小時。處理時，濃縮混合物，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)之混合物萃取。有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮，得到標題化合物(1.53g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=273[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=4.26(q,2H),4.12(t,2H),2.64(t,2H),2.01-1.94(m,2H),1.86-1.78(m,2H),1.28(t,3H)
中間物420 (3-溴-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇
使用3-溴-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.53g，5.60 mmol；參見中間物419)作為起始物質，類似於中間物94的合成來製備標題化合物(980mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=4.96(t,1H),4.31(d,2H),3.99(t,2H),2.59(t,2H),1.97-1.89(m,2H),1.85-1.73(m,2H)
中間物421 (外消旋)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
使用(外消旋)-(11Z)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(280mg，453μmol；參見中間物171)作為起始物質，類似於中間物174的合成來製備標題化合物(410mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.74min；MS(ESIpos)：m/z=620[M+H]+
中間物422 7-{1-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-(羥基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
使用3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.15g，4.31mmol；參見中間物5)及{4-溴-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}甲醇(1.13g，4.31mmol；參見中間物413)作為起始物質，類似於中間物199的合成來製備標題化合物(1.51g，63%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.066(3.83),1.154(1.04),1.172(1.98),1.190(0.98),1.256(2.00),1.274(4.62),1.292(2.07),1.988(4.04),2.154(1.27),2.191(6.34),2.224(16.00),2.250(0.42),2.518(1.20),2.523(0.89),2.658(0.71),2.669(0.55),2.675(1.31),2.693(0.72),3.358(0.74),3.374(0.45),3.939(0.61),4.017(0.88),4.035(0.86),4.150(0.59),4.167(1.00),4.185(0.59),4.200(0.58),4.215(1.18),4.224(0.85),4.230(0.65),4.242(2.02),4.259(2.39),4.277(0.77),5.760(0.55),5.763(0.70),6.908(0.70),6.925(0.74),7.080(1.14),7.084(1.23),7.094(2.38),7.373(0.56),7.394(1.00),7.412(0.84),7.450(1.03),7.471(0.56),7.504(0.64),7.508(0.57),7.513(0.67),7.521(1.44),7.528(0.71),7.533(0.62),7.537 (0.71),7.660(0.53),7.669(0.47),7.673(0.53),7.682(0.48),7.860(0.59),7.878(0.56),7.884(0.51),8.229(0.53),8.234(0.49),8.253(0.49),11.353(0.92)。
中間物423 (外消旋)-(11Z)-2-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
使用7-{1-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-(羥基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(750mg，1.35mmol)作為起始物質，類似於中間物200的合成來製備標題化合物(70.0mg，9%產率)。藉由急驟層析(25g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度，0%→15%乙醇)純化粗產物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=607[M+H]+
中間物424 (外消旋)-2-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi] 吲哚-8-甲酸乙酯
使用(外消旋)-(11Z)-2-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(70.0mg，115μmol)作為起始物質，類似於中間物174的合成來製備標題化合物(90mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.71min；MS(ESIpos)：m/z=609[M+H]+
中間物425 7-{1-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-(羥甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
使用3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.96g，3.93mmol參見中間物5)及{4-溴-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲基-1H-吡唑-5-基}甲醇(1.03g，3.93mmol；參見中間物415)作為起始物質，類似於中間物199的合成來製備標題化合物(2.28g)。藉由急驟層析(110g Biotage SNAP濾柱NH2二氧化矽，乙酸乙酯/乙醇梯度，0%→10%乙醇)純化粗產物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.46min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=11.04(s,1H),8.26-8.20(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.68(d,1H),7.55-7.35(m,4H),7.18-7.08(m,2H),6.91(d,1H),6.70(br s,1H),4.35-4.16(m,7H),3.41-3.34(m,2H),2.72-2.66(m,2H),2.27-2.21(m,7H),2.10(s,3H),1.27(t,3H)
中間物426 (外消旋)-(11Z)-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
使用7-{1-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-(羥甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基}- 3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(630mg，1.14mmol)作為起始物質，類似於中間物200的合成來製備標題化合物(100mg，15%產率)。藉由急驟層析(25g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度，0%→20%乙醇)純化粗產物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.56min；MS(ESIpos)：m/z=607[M+H]+
中間物427 (外消旋)-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
使用(外消旋)-(11Z)-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(100mg，165μmol)作為起始物質，類似於中間物174的合成來製備標題化合物(110mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.74min；MS(ESIpos)：m/z=609[M+H]+
中間物428 7-[2-(羥基甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基]-3-[3-(萘-1- 基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
使用3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.65g，3.31mmol；參見中間物5)及(3-溴-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-基)甲醇(810mg，3.48mmol；參見中間物416)作為起始物質，類似於中間物199的合成來製備標題化合物(1.60g，92%產率)。藉由急驟層析(100g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度，0%→5%乙醇)純化粗產物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.51min；MS(ESIpos)：m/z=526[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=11.28(s,1H),8.26-8.22(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.60(d,1H),7.55-7.36(m,4H),7.27(dd,1H),7.02(dd,1H),6.90(d,1H),5.76(s,1H),4.38-4.31(m,2H),4.29-4.11(m,8H),3.45-3.34(m,2H),2.29-2.16(m,4H),1.29(t,3H),1.07(s,6H)
中間物429 (外消旋)-(5Z)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,7,13,14-四氫-9H,12H-[1,3]噁嗪并[3",2"：1',5']吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
7-[2-(羥基甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(500mg，951μmol)、(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(120μl，1.1mmol)、碳酸銫(1.55g，4.76mmol)及碘化鈉(285mg 1.90mmol)於乙腈(20ml)中的混合物在室溫下攪拌16小時，隨後在60℃下攪拌4小時。處理時，濃縮混合物，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)之混合物萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(28g Biotage SNAP濾柱NH2二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(180mg，33%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.60min；MS(ESIpos)：m/z=578[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.852(0.46),1.154(3.87),1.173(8.11),1.190(4.27),1.237(0.82),1.265(3.73),1.282(8.34),1.300(3.81),1.391(0.84),1.988(16.00),2.174(0.58),2.190(1.05),2.207(1.26),2.224(1.02),2.518(2.49),2.523(1.74),3.266(0.44),3.285(0.62),3.346(0.55),3.365(0.66),3.384(0.40),3.577(0.47),3.591(0.58),3.607(0.67),3.621(0.58),3.829(0.58),3.857(0.87),3.886(0.49),4.000(1.14),4.017(3.39),4.035(3.29),4.053 (1.05),4.136(0.59),4.152(0.87),4.169(0.89),4.178(0.51),4.189(0.58),4.197(0.49),4.211(1.40),4.226(3.20),4.233(1.62),4.242(2.52),4.251(2.12),4.260(3.41),4.266(3.62),4.286(1.78),4.299(0.57),4.304(1.35),4.312(0.69),4.321(0.40),4.330(0.68),4.895(0.41),4.932(0.70),5.009(0.55),5.035(0.70),5.073(0.54),5.196(0.70),5.203(0.66),5.222(0.41),5.331(0.49),5.344(0.46),5.759(1.17),6.905(1.41),6.907(1.44),6.922(3.06),6.925(2.14),6.939(1.39),7.036(1.54),7.054(1.49),7.056(1.76),7.074(1.20),7.381(1.02),7.402(1.84),7.421(1.55),7.458(1.88),7.479(1.03),7.501(0.41),7.514(1.24),7.519(2.23),7.528(2.63),7.538(2.33),7.543(1.42),7.555(0.43),7.726(1.42),7.729(1.49),7.746(1.36),7.749(1.26),7.865(1.07),7.868(0.76),7.875(0.58),7.880(0.70),7.883(0.74),7.889(0.92),8.222(0.97),8.229(0.73),8.234(0.44),8.247(0.90)。
中間物430 (外消旋)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,13,14-六氫-9H,12H-[1,3]噁嗪并[3",2"：1',5']吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
使用(外消旋)-(5Z)-1-3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,7,1314-四氫-9H 12H-[1,3]噁嗪并[3",2"：1',5']吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(180mg，312μmol)作為起始物質，類似於中間物174的合成來製備標題化合物(220mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.63min；MS(ESIpos)：m/z=580[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.655(0.81),0.853(0.66),1.035(6.59),1.053(16.00),1.066(13.91),1.071(7.69),1.145(0.66),1.201(1.35),1.237(1.54),1.258(6.70),1.275(14.50),1.286(1.90),1.293(6.85),1.303(1.21),1.320(0.92),1.353(6.19),1.392(1.54),1.758(1.65),2.182(2.86),2.204(1.94),2.323(1.57),2.327(2.27),2.331(1.57),2.518(9.08),2.523(6.37),2.665(1.61),2.669(2.23),2.673(1.54),3.165(0.92),3.181(0.81),3.204(0.73),3.219(0.70),3.235(0.77),3.252(1.03),3.273(1.21),3.285(1.17),3.297(1.06),3.310(1.06),3.354(1.35),3.369(0.77),3.387(0.77),3.405(1.35),3.417(1.14),3.423(3.22),3.435(3.33),3.440(2.93),3.453(3.00),3.457(1.03),3.470(1.03),3.599(1.32),3.939(2.27),4.067(3.26),4.083(0.77),4.098(4.10),4.115(1.65),4.130(1.24),4.143 (1.65),4.162(1.39),4.170(1.46),4.181(2.75),4.198(5.31),4.205(4.36),4.216(4.10),4.226(4.06),4.243(3.88),4.255(1.32),4.262(2.05),4.273(2.89),4.280(1.43),4.291(2.56),4.300(1.79),4.308(0.92),4.318(1.65),4.343(2.20),4.356(4.17),4.368(2.09),4.502(2.89),4.534(2.64),6.903(2.34),6.920(2.56),6.955(2.16),6.958(2.38),6.973(3.41),6.976(3.08),7.026(3.04),7.046(3.41),7.064(2.01),7.374(1.87),7.394(3.41),7.413(2.71),7.456(3.73),7.477(2.05),7.509(0.66),7.522(3.37),7.526(2.42),7.535(3.00),7.540(2.64),7.546(3.41),7.557(0.73),7.704(2.49),7.707(2.60),7.724(2.38),7.728(2.27),7.865(2.12),7.870(1.35),7.878(2.01),7.882(1.32),7.889(1.79),8.240(1.76),8.252(1.43),8.264(1.54)。
中間物431 7-[2-(羥基甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將XPhos Pd G2(參見縮寫清單，127mg，161μmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.39g，4.78mmol；參見中間物5)、(3-溴-6,7-二氫-4H- 吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲醇(1.17g，5.02mmol；參見中間物418)、磷酸鉀水溶液(19ml，0.50M，9.6mmol)及THF(58ml)之脫氣混合物中，且在50℃下攪拌混合物3小時。處理時，濃縮混合物，添加水及二氯甲烷與2-丙醇(4：1)之混合物且分離各相。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(100g Snap濾柱，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物2.09g(83%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=526[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(1.71),1.172(3.67),1.190(1.86),1.263(7.03),1.281(16.00),1.299(7.27),1.988(6.21),2.192(0.46),2.209(1.40),2.226(1.88),2.245(1.44),2.260(0.50),2.518(3.11),2.523(2.19),3.352(2.69),3.370(1.67),3.999(0.49),4.017(1.44),4.035(1.41),4.053(7.73),4.103(1.17),4.114(3.07),4.127(2.77),4.163(2.76),4.177(3.03),4.193(2.54),4.209(4.24),4.224(2.16),4.229(2.62),4.247(6.66),4.265(6.54),4.283(1.93),4.334(5.19),4.338(5.95),4.352(3.05),4.683(3.86),4.741(6.58),5.036(0.73),5.050(1.58),5.064(0.67),5.937(2.15),6.904(2.51),6.921(2.69),7.032(1.66),7.049(3.49),7.069(3.34),7.084(3.38),7.087(3.86),7.101(1.74),7.105(1.36),7.372(1.94),7.392(3.64),7.411(3.03),7.448(3.71),7.469(2.03),7.483(0.63),7.486(0.86),7.500(2.15),7.504(1.96),7.511(2.30),7.517(4.65),7.524(2.30),7.530(2.08),7.535(2.38),7.547(0.94),7.552(0.58),7.657(2.35),7.660(2.35),7.677(2.27),7.679(2.11),7.858(2.15),7.865(1.17),7.877(2.15),7.882(1.82),8.217(1.90),8.222(1.82),8.241 (1.81),11.610(2.69)。
中間物432 (外消旋)-(5Z)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,7,12,13-四氫-9H,15H-[1,4]噁嗪并[4",3"：1',5']吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
使用7-[2-(羥基甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(500mg，951μmol)作為起始物質，類似於中間物429的合成來製備標題化合物(280mg，51%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.64min；MS(ESIpos)：m/z=578[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(1.05),1.172(2.30),1.190(1.18),1.268(7.19),1.285(16.00),1.304(7.33),1.987(3.86),2.221(1.33),2.233(1.35),2.518(2.33),2.523(1.63),3.283(0.84),3.301(1.18),3.323(1.62),3.342(1.38),3.360(0.80),3.606(0.80),3.620(0.98),3.637(1.36),3.650(1.16),3.748(1.20),3.776(1.67),3.805(0.89),4.017(0.86),4.035(0.90),4.053(0.73),4.070(0.96),4.085(1.40),4.093(0.98),4.109(1.41),4.123(1.35),4.146 (1.46),4.173(1.03),4.187(1.18),4.230(2.94),4.242(4.45),4.247(3.06),4.257(5.13),4.275(5.37),4.292(1.60),4.296(3.66),4.305(4.86),4.314(6.79),4.323(2.52),4.328(4.62),4.340(1.53),4.365(0.88),4.403(3.79),4.435(2.61),4.757(0.69),4.784(0.81),4.796(1.20),4.822(1.35),4.907(1.42),4.945(0.84),5.126(0.68),5.133(0.69),5.153(1.34),5.160(1.35),5.179(0.80),5.186(0.77),5.300(0.93),5.313(0.88),6.917(3.31),6.920(5.40),6.935(3.76),6.938(5.10),7.072(3.13),7.090(2.92),7.092(3.29),7.110(2.48),7.380(2.07),7.400(3.69),7.419(3.19),7.456(3.70),7.476(1.99),7.491(0.90),7.504(2.33),7.508(2.02),7.513(2.49),7.521(5.29),7.528(2.57),7.533(2.26),7.537(2.59),7.550(0.98),7.759(2.80),7.762(2.94),7.779(2.61),7.782(2.59),7.862(2.13),7.870(1.17),7.880(2.10),7.886(1.85),8.206(1.92),8.212(1.79),8.223(0.96),8.228(1.64),8.231(1.80)。
中間物433 (外消旋)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,12,13-六氫-9H,15H-[1,4]噁嗪并[4",3"：1',5']吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
使用(外消旋)-乙基(5Z)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,7,12,13-四氫-9H,15H-[1,4]噁嗪并[4",3"：1',5']吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(280mg，485μmol)作為起始物質，類似於中間物174的合成來製備標題化合物(310mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.67min；MS(ESIpos)：m/z=580[M+H]+
中間物434 7-[2-(羥基甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
使用3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.02g，4.04mmol；參見中間物5)及(3-溴-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(980mg，4.24mmol；參見 中間物420)作為起始物質，類似於中間物199的合成來製備標題化合物(1.05g，50%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.61min；MS(ESIneg)：m/z=522[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.067(0.67),1.154(1.20),1.172(2.37),1.190(1.13),1.259(6.91),1.277(16.00),1.294(7.15),1.754(1.65),1.769(1.39),1.988(5.01),1.996(1.40),2.009(1.66),2.211(1.29),2.229(1.72),2.247(1.30),2.327(0.65),2.518(2.29),2.523(1.62),2.647(1.88),2.660(1.25),2.665(1.36),2.669(1.19),2.673(0.77),3.352(2.45),3.370(1.51),4.017(0.96),4.035(0.95),4.103(1.61),4.118(3.09),4.133(1.59),4.194(1.83),4.209(3.89),4.222(3.38),4.240(6.36),4.258(6.33),4.275(2.51),4.288(3.36),4.305(1.03),4.320(0.80),5.760(0.82),5.829(2.01),6.903(2.30),6.920(2.53),7.038(2.06),7.055(3.01),7.057(2.57),7.076(2.80),7.138(3.07),7.141(3.24),7.156(2.22),7.159(2.01),7.371(1.87),7.392(3.51),7.411(2.98),7.449(3.45),7.469(1.86),7.488(0.80),7.501(2.16),7.505(1.84),7.511(2.15),7.518(4.70),7.525(2.29),7.531(2.02),7.535(2.35),7.548(0.92),7.639(2.37),7.658(2.25),7.858(1.99),7.866(1.09),7.877(2.03),7.882(1.69),8.222(1.78),8.228(1.66),8.240(0.92),8.245(1.54),8.247(1.66),11.492(2.87)。
中間物435 (外消旋)-(5Z)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,7,12,13,14,15-六氫-9H-吡啶并[1",2"：1',5']吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲 酸乙酯
7-[2-(羥基甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(400mg，764μmol)、(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(96μl，920μmol)、碳酸銫(1.24g，3.82mmol)及碘化鈉(229mg，1.53mmol)於乙腈(16ml，310mmol)中的混合物在室溫下攪拌16小時，在60℃下攪拌4小時。處理時，添加冰且用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(25g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(260mg，59%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=576[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.155(3.57),1.173(7.82),1.190(4.02),1.269(5.42),1.287(12.32),1.304(5.57),1.681(0.52),1.741(0.57),1.988(16.00),2.169(0.82),2.185(1.90),2.198(1.87),2.214(1.45),2.224(1.27),2.518(6.15),2.523(4.27),3.268(0.45),3.284(0.70),3.302(1.07),3.351(1.20),3.368(0.72),3.385(0.47),3.568(0.65),3.581(0.77),3.598(1.02),3.611(0.90),3.729(0.90),3.757(1.32),3.786(0.72),4.000(1.10),4.017(3.25),4.035 (3.12),4.053(1.07),4.075(0.55),4.090(0.82),4.107(0.82),4.121(0.47),4.190(0.52),4.205(1.07),4.226(2.77),4.241(3.55),4.254(3.20),4.271(2.48),4.275(2.22),4.289(0.70),4.296(2.22),4.307(3.32),4.314(2.25),4.323(1.02),4.331(0.55),4.340(0.97),4.368(3.12),4.400(1.82),4.762(0.50),4.789(0.60),4.801(0.97),4.827(1.07),4.887(1.10),4.924(0.57),5.101(0.50),5.108(0.55),5.128(0.97),5.135(1.05),5.154(0.57),5.161(0.57),5.267(0.42),5.280(0.45),5.294(0.72),5.307(0.72),5.759(4.45),6.887(2.12),6.889(2.32),6.905(2.57),6.907(2.50),6.920(1.92),6.936(2.05),7.068(2.15),7.086(2.25),7.088(2.60),7.105(1.87),7.379(1.50),7.400(2.82),7.419(2.37),7.456(2.85),7.476(1.50),7.488(0.50),7.492(0.67),7.505(1.77),7.509(1.52),7.515(1.87),7.522(3.97),7.529(1.92),7.535(1.67),7.539(1.95),7.552(0.75),7.556(0.45),7.741(2.15),7.744(2.25),7.761(2.07),7.765(1.95),7.863(1.65),7.870(0.90),7.881(1.67),7.886(1.37),8.209(1.47),8.215(1.37),8.234(1.37)。
中間物436 (外消旋)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,12,13,14,15-八氫-9H-吡啶并[1",2"：1',5']吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
使用(外消旋)-(5Z)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,7,12,13,14,15-六氫-9H-吡啶并[1",2"：1',5']吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(260mg，452μmol)作為起始物質，類似於中間物174的合成來製備標題化合物(280mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.74min；MS(ESIpos)：m/z=578[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.579(0.39),0.598(1.30),0.616(0.64),1.035(7.56),1.053(16.00),1.070(7.17),1.146(0.82),1.177(0.85),1.232(0.42),1.263(4.45),1.267(1.91),1.281(9.77),1.285(3.66),1.299(4.81),1.303(2.00),1.353(4.48),1.636(0.48),1.652(0.54),1.713(0.76),1.725(0.73),1.741(0.76),1.757(1.24),1.774(0.48),1.945(1.09),1.960(1.57),1.975(1.24),2.138(0.64),2.154(1.63),2.169(1.60),2.187(1.48),2.209(1.33),2.518(6.41),2.523(4.39),3.077(0.64),3.092(0.60),3.236(0.45),3.269(1.42),3.290(1.33),3.369(0.67),3.385(0.39),3.405(1.18),3.417(1.21),3.423(3.45),3.435(3.57),3.440(3.05),3.453(3.12),3.457(1.15),3.470(1.12),3.599(0.85),3.946(0.60),4.023(0.60),4.040(0.73),4.056(0.91),4.072(0.60),4.168(0.76),4.184(2.90),4.193 (1.39),4.203(2.12),4.215(3.81),4.220(2.51),4.230(2.78),4.248(2.54),4.265(1.84),4.282(1.42),4.287(1.97),4.296(0.76),4.304(1.84),4.313(1.12),4.322(0.51),4.331(0.88),4.344(2.39),4.357(4.51),4.370(2.33),4.534(1.94),4.566(1.69),4.749(0.70),6.896(1.51),6.913(1.97),6.932(0.42),6.949(1.48),6.951(1.57),6.966(1.97),6.969(1.88),7.054(2.51),7.074(2.45),7.091(1.45),7.370(1.15),7.379(0.51),7.390(2.21),7.400(0.91),7.409(1.78),7.419(0.70),7.453(2.60),7.474(1.48),7.501(0.54),7.513(1.78),7.518(3.12),7.528(3.54),7.537(3.24),7.542(1.88),7.554(0.60),7.718(1.84),7.721(1.75),7.738(1.57),7.741(1.69),7.863(1.66),7.873(0.82),7.880(1.12),7.886(1.39),8.230(1.36),8.239(0.91),8.255(1.06)。
中間物437 (外消旋)-3-甲基己烷二酸二乙酯
(外消旋)-3-甲基己二酸(13.1g)於乙醇(100ml)及己烷(50ml)中的溶液用硫酸(2ml)處理，用迪恩斯塔克分水器附著，且加熱至回流，自迪恩斯塔克分水器中移除80ml更濃稠的溶離份。將反應物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間，有機層用水洗滌，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，且接著經硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除不溶性物質，且在減壓下移除揮發物，得到呈無色油狀之標題化合物(17.5g)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.13(qd,J=7.1,2.1Hz,4H),2.41- 2.22(m,3H),2.14(dd,J=14.8,8.0Hz,1H),2.03-1.91(m,1H),1.76-1.62(m,1H),1.53(dddd,J=13.9,9.3,7.9,6.4Hz,1H),1.25(td,J=7.2,0.8Hz,6H),0.96(d,J=6.7Hz,3H)。
中間物438 4-甲基-2-側氧基環戊烷-1-甲酸乙酯(立體異構體之混合物)
向(外消旋)-3-甲基-己烷二酸二乙酯(25g，115mmol；參見中間物437)於甲苯(250ml)中的溶液中添加第三丁醇鉀(13.4g，119mmol)，且所得濃稠黃色懸浮液加熱至回流維持7小時。在減壓下移除揮發物且所得橙色糊狀物用己烷(200ml)、乙酸乙酯(50ml)及鹽酸水溶液(3M，100ml)稀釋。分離各層且有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，合併之水相用乙酸乙酯於己烷中之混合物(1：1)反萃取，且合併之有機層經硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除不溶性物質且在減壓下移除揮發物，得到呈淺黃色糖漿狀之中等純度的標題化合物(20.8g)，其不經進一步操作即使用。
中間物439 (外消旋)-7-溴-3-(4-乙氧基-4-側氧基丁-2-基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
歷經二十分鐘向冰水浴中的2-溴-3-甲基-苯胺(10g，53.7mmol)於 水(70ml)及氯化氫水溶液(3M，50ml，150mmol)之混合物中添加亞硝酸鈉(3.7g，53.7mmol)於水(50ml)中的冰冷溶液。混合物在該溫度下再攪拌10分鐘，此時添加乙酸鉀(31.9g，326mmol)於水(20ml)中的溶液。向此混合物中添加4-甲基-2-側氧基環戊烷甲酸酯(立體異構體混合物，13g，57.2mmol；參見中間物438)於乙醇(20ml)中的溶液且在0℃攪拌混合物一小時。接著用乙酸乙酯(150ml)稀釋混合物，分離各層，且有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌。合併之水相用乙酸乙酯反萃取，合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，且合併之有機相經硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除不溶性物質，且在減壓下濃縮濾液，產生紅色漿狀物。將該物質溶解於乙醇(150ml)中，用硫酸(7.6ml，143mmol)處理且加熱至回流維持20小時。接著用硫酸(2ml)及甲苯(20ml)處理反應物，且繼續加熱至回流維持額外24小時，此時添加硫酸(4ml)及原甲酸三乙酯(4ml)，且將混合物加熱至回流維持額外6小時，接著冷卻至室溫且用乙酸乙酯(100ml)稀釋。有機相用水(各50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)及飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌三次，且合併之水相用乙酸乙酯反萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除不溶性物質，且在減壓下濃縮濾液。所得殘餘物用單水合甲苯磺酸(12g)處理，且懸浮於甲苯(200ml)中，加熱至回流維持2小時，用乙醇(5ml)稀釋且在回流下加熱16小時。將混合物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物懸浮於乙酸乙酯(200ml)、己烷(100ml)、甲醇(100ml)及水(100ml)之混合物中。分離各層且有機層用水(100ml)洗滌，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次(各50ml)，且使合併之有機層通過短矽膠墊。在減壓下濃縮濾液，將殘餘物溶解於二氯甲烷(20ml)及己烷(100ml)中，且藉由正相矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷 (10%)溶離)純化，得到呈琥珀油狀之中等純度的標題化合物(5.3g)。
LRMS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
中間物440 (外消旋)-7-溴-3-(4-羥丁-2-基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在35℃向不純的(外消旋)-7-溴-3-(4-乙氧基-4-側氧基丁-2-基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(7.3g；參見中間物439)於四氫呋喃(100ml)中的溶液中添加硼烷甲硫醚(4ml)，且攪拌48小時，添加額外的硼烷甲硫醚(2ml)且繼續加熱額外24小時，隨後添加額外的硼烷甲硫醚(1ml)且加熱額外16小時。將反應混合物冷卻至室溫，藉由緩慢添加甲醇(16ml)中止反應，接著在室溫下攪拌混合物60小時，在減壓下移除揮發物且殘餘物藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(25-75%)溶離)純化，得到呈琥珀色膠狀之標題化合物(3.1g)。
LRMS(ESIpos)m/z=356[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.64(s,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.05-6.95(m,1H),4.45(p,J=7.1Hz,2H),4.20-4.00(m,1H),3.52(ddd,J=16.1,9.2,4.7Hz,1H),3.41-3.27(m,1H),2.52(s,3H),2.48-2.42(m,1H),2.13-1.98(m,2H),1.51(d,J=7.1Hz,3H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。
中間物441 (外消旋)-3-(4-羥丁-2-基)-6-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環 戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
(外消旋)-7-溴-3-(4-羥基丁-2-基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.1g，8.75mmol；參見中間物440)、雙頻哪醇根基二硼(4.44g，17.5mmol)、乙酸鉀(2.25g，22.9mmol)及Pd(dppf)Cl2xCH2Cl2(335mg，0.41mol)於二噁烷(60ml)中的脫氣混合物加熱至80℃維持19小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50ml)稀釋，經由矽膠墊過濾，用乙酸乙酯(各50ml)洗滌三次，且合併之濾液吸附至矽藻土(8g)上，且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(10-50%)溶離)純化，得到呈黃色膠狀之標題化合物。使該物質自熱己烷中濕磨，得到呈白色粉末狀之標題化合物(1.61g)。
LRMS(ESIpos)m/z=402[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.85(s,1H),7.83(d,J=8.3Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),4.31(qt,J=7.2,3.7Hz,2H),4.24(t,J=5.1Hz,1H),3.89(dt,J=8.7,6.7Hz,1H),3.35-3.26(m,1H),3.21(ddt,J=10.6,8.2,5.6Hz,1H),2.58(s,3H),2.06-1.85(m,2H),1.41-1.33(m,18H)。
中間物442 (外消旋)-3-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-2-基)-6-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
(外消旋)-3-(4-羥基丁-2-基)-6-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.61g，4.01mmol；參見中間物441)於二氯甲烷(50ml)中的溶液用咪唑(1.4g，20.6mmol)及第三丁基二甲基矽烷基氯化物(1.1g，7.29mmol)於二氯甲烷(25ml)中的混合物處理且所得白色懸浮液在室溫下攪拌210分鐘。接著藉由添加乙醇(3ml)來中止反應，用乙酸乙酯(100ml)稀釋混合物，且在減壓下濃縮至半體積。所得懸浮液用水(各50ml)及飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次。合併之水相用乙酸乙酯反萃取，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析法(用二氯甲烷/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化，得到呈無色膠狀之標題化合物(2.01g)。
LRMS(ESIpos)m/z=516[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.90(s,1H),7.78(d,J=8.3Hz,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),3.96(q,J=7.3Hz,1H),3.61-3.43(m,2H),2.66(s,3H),2.25-2.12(m,1H),2.02(dq,J=13.7,6.6Hz,1H),1.43(dd,J=7.1,4.1Hz,6H),1.40(s,12H),0.85(s,9H),-0.04(s,6H)。
中間物443 (外消旋)-7-溴-6-甲基-3-(4-(萘-1-基氧基)丁-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
三苯膦(2.04g，7.78mmol)於四氫呋喃(50ml)中的溶液在0℃用偶氮二甲酸二異丙酯(1.22g，6.03mmol)處理且攪拌10分鐘，接著在0℃將該溶液添加至7-溴-3-(4-羥基丁-2-基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.38g，3.9mmol；參見中間物440)及萘-1-酚(840mg，5.83mmol)於四氫呋喃(20ml)中的預混合溶液中，且攪拌16小時，允許混合物緩慢溫熱至室溫。移除揮發物且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-50%)溶離)純化殘餘物，得到呈琥珀色膠狀之標題化合物(960mg)。
MS(ESIpos)m/z=480[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.71(s,1H),8.15-8.05(m,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.48(ddd,J=8.1,6.7,1.4Hz,1H),7.42(ddd,J=8.2,6.8,1.4Hz,1H),7.37(d,J=8.3Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.69-6.61(m,1H),4.31(pd,J=7.2,4.5Hz,3H),4.09(t,J=6.4Hz,2H),2.67-2.56(m,1H),2.54(s,3H),2.45(dt,J=13.4,6.5Hz,1H),1.58(d,J=7.2Hz,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
中間物444 (外消旋)-6-甲基-3-(4-(萘-1-基氧基)丁-2-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
(外消旋)-7-溴-6-甲基-3-(4-(萘-1-基氧基)丁-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(940mg，1.95mmol；參見中間物443)、雙頻哪醇根基二硼(1.03g，4.05mmol)、乙酸鉀(2.1g，21.3mmol)及Pd(dppf)Cl2xCH2Cl2(100mg，0.063mol)於二噁烷(20ml)中的脫氣混合物加熱至80℃維持16小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，經由矽膠墊過濾，且用乙酸乙酯(150ml)洗滌矽膠。使濾液吸附至矽藻土上，且藉由矽膠急驟層析法(用二氯甲烷/己烷之梯度(0-50%)溶離)純化，得到呈無色膜狀之標題化合物(600mg)。
LRMS(ESIpos)m/z=528[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.93(s,1H),8.23-8.12(m,1H),7.83(d,J=8.3Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),7.48-7.38(m,2H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.29-7.22(m,1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),6.62(d,J=7.5Hz,1H),4.28(qt,J=6.7,3.4Hz,3H),4.11-3.99(m,2H),2.66(s,3H),2.59(ddt,J=12.6,9.8,6.2Hz,1H),2.42(dq,J=13.1,6.6Hz,1H),1.56(d,J=7.1Hz,3H),1.40(s,12H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
中間物445 (外消旋)-7-(5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-3-(4-(萘-1-基氧基)丁-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
(外消旋)-6-甲基-3-(4-(萘-1-基氧基)丁-2-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(600mg，1.13mmol；參見中間物444)、(4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(323mg，1.57mmol；參見中間物8)、Xphos Pd G2(90mg，0.114mmol)、二噁烷(24ml)及磷酸三鉀水溶液(1M，5ml)之脫氣混合物加熱至40℃維持90分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且有機相依序用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。合併之含水洗滌液用乙酸乙酯反萃取，且合併之有機層經硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除不溶物質，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(524mg)。
LRMS(ESIpos)m/z=526[M+H]+
中間物446 (Z)-10,12,13-三甲基-1-(4-(萘-1-基氧基)丁-2-基)-4,7,9,10-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
(外消旋)-7-(5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-3-(4-(萘-1-基氧基)丁-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(520mg；參見中間物445)、碳酸銫(700mg)及(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(0.16ml)於乙腈(25ml)中的混合物用碘化鉀(800mg)處理且在室溫下攪拌16小時。接著將混合物溫熱至25℃，且用亞硫酸鈉(3.3g)處理，且在該溫度下攪拌48小時；反應混合物接著用(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(0.2ml)處理，且在該溫度下攪拌24小時。反應混合物接著用乙酸乙酯(100ml)稀釋，藉由過濾移除不溶物質，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(180mg)。
LRMS(ESIpos)m/z=578[M+H]+
中間物447 10,12,13-三甲基-1-(4-(萘-1-基氧基)丁-2-基)-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
(Z)-10,12,13-三甲基-1-(4-(萘-1-基氧基)丁-2-基)-4,7,9,10-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物，180mg；參見中間物446)及鈀/碳(10%，150mg)於乙醇(20ml)中的脫氣混合物在氫氣氛圍下置放90分鐘，接著將混合物脫氣，經由矽藻土過濾，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(10-50%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(108mg)。
LRMS(ESIpos)m/z=580[M+H]+
中間物448 (外消旋)-3-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-2-基)-7-(3-乙基-5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
(外消旋)-3-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-2-基)-6-甲基-7- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(825mg，1.6mmol；參見中間物442)、1-甲基-3-乙基-4-溴-5-羥基甲基吡唑(400mg，1.8mmol；參見中間物509)、XPhos Pd G2(100mg)於二噁烷(20ml)及磷酸三鉀水溶液(1M，4ml)中的脫氣混合物加熱至45℃維持16小時。將反應混合物冷卻至室溫，移除揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。分離各層且有機相用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌；合併之含水洗滌液用乙酸乙酯反萃取，且合併之有機層經硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除不溶物質，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈褐色泡沫狀之標題化合物(415mg)。
LRMS(ESIpos)m/z=528[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.31(s,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),4.50-4.26(m,4H),4.02(s,3H),4.00-3.90(m,1H),3.55(ddd,J=15.3,11.7,7.3Hz,2H),2.39(q,J=7.6Hz,2H),2.21(s,3H),2.17(d,J=7.7Hz,0H),2.06(dt,J=13.2,6.6Hz,1H),1.49-1.43(m,4H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),1.04(q,J=7.5Hz,3H),0.84(d,J=5.0Hz,9H),-0.05(s,3H),-0.06(d,J=1.8Hz,3H)。
中間物449 (Z)-1-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-2-基)-12-乙基-10,13-二甲基-4,7,9,10-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
在0℃向中(外消旋)-3-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-2-基)-7-(3-乙基-5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(427mg，0.8mmol；參見中間物448)及(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(0.2ml，1.9mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15ml)中的溶液中添加氫化鈉(60%於油中，100mg，2.5mmol)，攪拌2小時之後，添加額外氫化鈉(60%於油中，10mg)；再過2小時之後，添加氫化鈉(60%於油中，100mg)，且歷經16小時使混合物溫熱至室溫。藉由添加乙酸(2ml)來中止反應，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。分離各層且有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。合併之含水洗滌液用乙酸乙酯反萃取，合併之有機相經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除不溶物質，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色膠狀之標題化合物(407mg)。
LRMS(ESIpos)m/z=580[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.72(d,J=8.2Hz,1H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),5.21(s,1H),4.91(s,1H),4.76(d,J=17.1Hz,1H),4.69-4.54(m,2H),4.46-4.28(m,3H),4.00(d,J=0.8Hz,3H),3.88-3.77(m,2H),3.67(t,J=11.9Hz,2H),3.44(t,J=6.9Hz,1H),2.27-2.12(m,3H),2.10-1.98(m,1H),1.94(s,3H),1.48(dd,J=20.0,7.2Hz, 3H),1.38(td,J=7.1,1.8Hz,3H),0.91(dt,J=11.6,7.6Hz,3H),0.84(d,J=9.4Hz,9H),-0.03(d,J=4.0Hz,3H),-0.08(d,J=2.8Hz,3H)。
中間物450 12-乙基-1-(4-羥基丁-2-基)-10,13-二甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
向(Z)-1-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-2-基)-12-乙基-10,13-二甲基-4,7,9,10-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物，407mg；參見中間物449)於乙醇(40ml)中的脫氣混合物中添加鈀/碳(10%，160mg)。將混合物脫氣且接著在氫氣氛圍下暴露1小時，脫氣，用濃鹽酸水溶液(0.2ml)處理，經由矽藻土墊過濾且在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除揮發物且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色膜狀之標題化合物(220mg)。
LRMS(ESIpos)m/z=468[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.72(dd,J=8.3,6.6Hz,1H),7.02(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.58(dd,J=13.3,8.8Hz,1H),4.51-4.19(m,4H),4.18-4.04(m,1H),3.97(s,3H),3.91(ddd,J=10.4,7.2,5.5Hz,0H),3.85-3.75(m,1H),3.60-3.43(m,3H),3.42-3.25(m,1H),3.11- 2.94(m,1H),2.37-2.21(m,2H),2.21-2.01(m,2H),1.98(d,J=7.5Hz,3H),1.78(t,J=5.9Hz,0H),1.52(t,J=6.9Hz,3H),1.38(td,J=7.1,4.2Hz,3H),1.34-1.05(m,4H),0.98(dt,J=17.6,7.6Hz,3H)。
中間物451 12-乙基-1-(4-((6-氟萘-1-基)氧基)丁-2-基)-10,13-二甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
三苯膦(246mg，0.94mmol)及偶氮二甲酸二-第三丁酯(162mg)於四氫呋喃(10ml)中的溶液在0℃攪拌15分鐘，接著在0℃添加至12-乙基-1-(4-羥基丁-2-基)-10,13-二甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物，220mg；參見中間物450)及6-氟萘-1-酚(100mg)於四氫呋喃(10ml)中的溶液中，且在該溫度下攪拌混合物2小時，此時添加額外的三苯膦(250mg)及偶氮二甲酸二-第三丁酯(160mg)。在該溫度下再攪拌2小時之後，使混合物吸附至矽藻土上，且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化，得到呈無色膜狀之標題化合物(158mg)。
LRMS(ESIpos)m/z=612[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.18(ddd,J=81.8,9.2,5.8Hz,1H), 7.82(dd,J=23.3,8.3Hz,1H),7.38(td,J=10.3,2.6Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.26-7.10(m,1H),7.07(dd,J=18.3,8.3Hz,1H),6.58(q,J=4.8Hz,1H),4.56(dd,J=29.0,13.3Hz,1H),4.40-4.23(m,3H),4.23-4.00(m,4H),3.98(d,J=9.6Hz,4H),3.61-3.24(m,1H),2.97(dddd,J=32.8,11.8,7.8,5.5Hz,1H),2.76-2.37(m,2H),2.35-2.23(m,2H),2.01(d,J=7.0Hz,3H),1.63(dd,J=16.4,7.2Hz,3H),1.55-1.34(m,1H),1.29(q,J=6.9Hz,2H),1.23(t,J=7.1Hz,2H),1.17-1.06(m,1H),1.00(q,J=7.4Hz,4H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-115.13,-115.23。
中間物452 3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(3-乙基-5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(4.45g，9.14mmol；參見中間物39)、(4-溴-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(1.67g，7.62mmol；參見中間物509)、XPhos Pd G2(299mg，381μmol)、磷酸三鉀水溶液(1M，15.2mL)及1,4-二噁烷(169mL)及水(30mL)之脫氣混合物加熱至40℃維持90分鐘。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯及水稀釋， 經由矽藻土墊過濾，且用乙酸乙酯及水進一步稀釋。分離各層且有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-50%)溶離)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.98g)。
LRMS(ESIpos)m/z=500[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.08(s,1H),7.75-7.62(m,1H),7.22-7.10(m,2H),4.54(s,2H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),4.12(q,J=7.1Hz,1H),3.99(s,3H),3.72(t,J=6.4Hz,2H),3.21-3.12(m,2H),2.57(d,J=8.0Hz,2H),2.04(s,2H),1.92(dt,J=15.3,6.6Hz,1H),1.92(s,1H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),1.30-1.20(m,2H),1.11(t,J=7.5Hz,3H),0.93(s,9H),0.07(s,6H)。
中間物453 (外消旋)-(Z)-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-12-乙基-10-甲基-4,7,9,10-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(3-乙基-5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.23g，4.46mmol；參見中間物452)及(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(0.6ml，5.69mmol)於N,N-二甲 基甲醯胺(20ml)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(60%於油中，220mg，5.5mmol)且歷經15小時使混合物溫熱至室溫，此時添加額外氫化鈉(60%於油中，220mg)。在室溫下攪拌4小時之後，添加(Z)-1,4-二氯丁-2-烯(0.2ml)，且再過1小時之後添加冰乙酸(2ml)。在減壓下移除揮發物，將殘餘物分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，合併之含水洗滌液用乙酸乙酯反萃取，且合併之有機相經硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除不溶物質，在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物及淡黃色油狀物(1.16g)。
LRMS(ESIpos)m/z=552[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.71(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),6.86(dd,J=7.1,1.2Hz,1H),5.23(s,1H),5.16-5.01(m,2H),4.81(dd,J=15.9,10.7Hz,1H),4.61(d,J=13.8Hz,1H),4.48(d,J=13.9Hz,1H),4.44-4.30(m,2H),3.99(s,3H),3.83(dd,J=13.4,4.7Hz,1H),3.76-3.60(m,3H),3.28-2.99(m,2H),2.24(q,J=7.5Hz,2H),1.93(q,J=6.9Hz,2H),1.42(t,J=7.1Hz,3H),0.95(t,J=7.5Hz,3H),0.93(s,9H),0.07(s,6H)。
中間物454 (外消旋)-12-乙基-1-(3-羥基丙基)-10-甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
使(外消旋)-(Z)-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-12-乙基-10-甲基-4,7,9,10-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(1.16g，2.1mmol；參見中間物453)於乙醇(50ml)中的溶液脫氣且用鈀/碳(10%，223mg)處理，且接著再次脫氣且在氫氣氛圍下置放3小時。使懸浮液脫氣，經由矽藻土墊過濾，且濾餅用乙醇洗滌三次(各20ml)，且合併之濾液及洗滌液用濃鹽酸水溶液(0.2ml，12M)處理且擱置5分鐘。在減壓下移除揮發物且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(50-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(497mg)。
LRMS(ESIpos)m/z=440[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.69(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.09(dd,J=8.0,7.1Hz,1H),6.90(dd,J=7.1,1.2Hz,1H),4.56(d,J=13.2Hz,1H),4.52-4.27(m,4H),4.19(ddd,J=13.8,10.2,2.9Hz,1H),3.94(s,3H),3.73-3.43(m,3H),3.20(t,J=7.1Hz,2H),2.93(ddd,J=11.7,8.3,5.2Hz,1H),2.68(s,1H),2.33(qd,J=7.5,2.3Hz,2H),2.11-1.86(m,2H),1.39(t,J=7.1Hz,5H),1.32-1.04(m,2H),1.00(t,J=7.6Hz,3H)。
中間物455 (外消旋)-1-(3-溴丙基)-12-乙基-10-甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并 [4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
(外消旋)-12-乙基-1-(3-羥基丙基)-10-甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(497mg,1.13mmol；參見中間物454)及三苯膦(400mg，1.5mmol)於二氯甲烷(20ml)中的溶液在0℃經全溴甲烷(本文中亦稱為四溴甲烷，525mg，1.58mmol)處理。攪拌30分鐘之後，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈淺黃色膜狀之標題化合物(430mg，1.13mmol)。
LRMS(ESIpos)m/z 504[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.08(t,J=7.5Hz,1H),6.88(d,J=7.0Hz,1H),4.58(dd,J=17.5,13.8Hz,2H),4.49-4.28(m,3H),4.16(ddd,J=14.0,10.5,2.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.47(ddt,J=10.3,6.6,4.1Hz,3H),3.23(ddt,J=38.4,13.8,7.3Hz,2H),2.88(ddd,J=12.8,9.1,4.2Hz,1H),2.30(dtt,J=35.1,14.1,7.4Hz,4H),1.55-1.31(m,4H),1.31-1.03(m,3H),0.98(t,J=7.6Hz,3H)。
中間物456 3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(8.6g，17.6mmol；參見中間物39)、(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(3.77g，18.4mmol；參見中間物11)、四氫呋喃(176mL)、XPhos Pd G3(595mg，0.7mmol)、四氫呋喃(176ml)及磷酸三鉀水溶液(0.5M，70.4mL，35.2mmol)之脫氣混合物在50℃攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯及水稀釋。分離各層且用乙酸乙酯萃取水相兩次以上。合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除不溶物質且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈米色固體狀之標題化合物(6.9g)。
LRMS(ESIpos)m/z=486[M+H]+
中間物457 (外消旋)-(Z)-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-11,12-二甲基-4,7,9,11-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.8g，3.7mmol；參見中間物456)於N,N-二甲基甲醯胺(20ml)中的攪拌溶液於冰水浴中冷卻且用(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(0.5ml)處理，隨後用氫化鈉(60%於油中，350mg)處理。210分鐘之後，添加額外氫化鈉(60%，150mg)，且歷經16小時使混合物溫熱至室溫。混合物接著用(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(0.5ml)處理且在室溫下攪拌3小時，此時添加氫化鈉(60%，180mg)，且攪拌混合物5小時，添加冰乙酸(6ml)且接著在減壓下移除揮發物。將殘餘物分配於乙酸乙酯(100ml)與水(50ml)之間，有機相用氯化氫水溶液(3M，50ml)、飽和氯化鈉水溶液洗滌，且合併之含水洗滌液用乙酸乙酯(100ml)反萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除不溶物質，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈琥珀色膠狀之標題化合物(1.8g)。
LRMS(ESIpos)m/z=538[M+H]+
中間物458 (外消旋)-1-(3-羥基丙基)-11,12-二甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向(外消旋)-(Z)-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-11,12-二甲基-4,7,9,11-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(1.8g，3.34mmol；參見中間物457)於乙醇(40ml)中的脫氣溶液中添加鈀/碳(10%，380mg)，使混合物進一步脫氣，且在氫氣氛圍下置放1小時，此時添加濃鹽酸水溶液(0.1ml)。再攪拌1小時之後，使混合物脫氣，經由矽藻土墊過濾，濾餅用乙酸乙酯沖洗三次(各20ml)，且合併之濾液及洗滌液在減壓下濃縮。藉由矽膠正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(50-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(520mg)。
LRMS(ESIpos)m/z=426[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.69-7.63(m,1H),7.18-7.09(m,1H),7.02-6.96(m,1H),4.65(d,J=12.5Hz,1H),4.52-4.32(m,3H),4.22(s,1H),4.16-3.98(m,1H),3.87(s,3H),3.58(s,3H),3.47-3.39(m,1H),3.36-3.11(m,2H),2.61(s,1H),2.14-1.93(m,2H),1.91(s,3H),1.41(t,J=7.1Hz,4H),1.31-1.11(m,3H)。
中間物459 (外消旋)-1-(3-溴丙基)-11,12-二甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
將(外消旋)-1-(3-羥基丙基)-11,12-二甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(550mg，1.29mmol；參見中間物458)及三苯膦(460mg，1.75mmol)於二氯甲烷(20ml)中的溶液放入冰水浴中，且用全溴甲烷(在本文中亦稱為四溴甲烷；660mg，1.99mmol)處理。在該溫度下攪拌30分鐘之後，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色膜狀之標題化合物(410mg)。
LRMS(ESIpos)m/z=488[M+H]+.
中間物460 (外消旋)-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11,12-二甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向(外消旋)-1-(3-溴丙基)-11,12-二甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.2mmol；參見中間物459)於四氫呋喃(10ml)中的溶液中添加碳酸銫(400 mg,1.2mmol)及6-氟萘-1-酚(80mg，0.38mmol)且將混合物加熱至55℃維持64小時。混合物用乙酸乙酯(10ml)稀釋且冷卻至室溫，藉由過濾移除不溶物質，且用少量乙酸乙酯洗滌濾餅，合併之濾液及洗滌液在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，且藉由矽膠正相急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(25-75%)溶離)純化，得到中等純度的標題化合物(130mg)，其不經進一步操作即使用。
LRMS(ESIpos)m/z=570[M+H]+.
中間物461 12-乙基-10,13-二甲基-1-(4-(萘-1-基氧基)丁-2-基)-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
12-乙基-1-(4-羥基丁-2-基)-10,13-二甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物，114mg；參見中間物450)、1-萘酚(80mg)及三苯膦(250mg)於四氫呋喃(20ml)中的混合物在0℃用偶氮二甲酸二-第三丁酯(168mg)處理且歷經17小時溫熱至室溫。使混合物吸附至矽藻土上，且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(25-50%)溶離)純化，得到呈無色膜狀之中等純度的標題化合物(60mg)。
LRMS(ESIpos)m/z=594[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.18(ddd,J=70.9,7.5,1.4Hz,1H),7.81(dd,J=21.2,8.3Hz,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.50-7.40(m,1H),7.40-7.31(m,2H),7.26(s,1H),7.04(dd,J=17.2,8.3Hz,1H),6.61(dt,J=7.6,1.4Hz,1H),4.54(dd,J=32.4,13.3Hz,1H),4.40-4.19(m,2H),4.18-4.00(m,4H),3.96(d,J=9.3Hz,3H),3.59-3.23(m,1H),3.06-2.83(m,1H),2.75-2.51(m,1H),2.45(dp,J=14.2,7.6,7.1Hz,1H),2.35-2.16(m,2H),2.04(s,1H),1.99(d,J=6.1Hz,3H),1.61(dd,J=15.1,7.2Hz,3H),1.34-1.16(m,6H),1.11(dddt,J=12.7,7.4,4.4,2.7Hz,1H),1.04-0.92(m,3H),0.80(dq,J=14.4,7.0Hz,1H)。
中間物462 (外消旋)-3-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-2-基)-7-(3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
(外消旋)-3-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-2-基)-6-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.0g，3.87mmol；參見中間物442)、(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(972mg，4.74mmol；參見中間物11)及XPhos Pd G2(208mg，0.25 mmol)於磷酸三鉀水溶液(1M，10ml)及二噁烷(50ml)中的脫氣混合物加熱至40℃維持19小時。使混合物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。分離各層且有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，且合併之水相用乙酸乙酯反萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除不溶物質，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈琥珀油狀之與其他組分混合的標題化合物(1.52g)，其不經進一步操作即使用。
LRMS(ESI)pos m/z=514[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.94(d,J=11.9Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.03(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),4.52(dd,J=12.7,4.7Hz,1H),4.41-4.27(m,3H),4.05-3.92(m,1H),3.86(s,3H),3.69-3.49(m,2H),2.22(s,3H),2.19-2.06(m,2H),2.04(d,J=2.8Hz,3H),1.47(dd,J=7.1,4.1Hz,3H),1.36(td,J=7.1,1.2Hz,3H),0.86(d,J=6.2Hz,9H),-0.03(d,J=7.0Hz,6H)。
中間物463 (Z)-1-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-2-基)-11,12,13-三甲基-4,7,9,11-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
粗(外消旋)-3-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-2-基)-7-(3-(羥基 甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.52g，2.95mmol；參見中間物462)及(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(0.4ml，475mg)於N,N-二甲基甲醯胺(40ml)中的混合物在℃用氫化鈉(60%於油中，220mg，5.5mmol)處理且在該溫度下攪拌1小時，此時添加額外氫化鈉(60%於油中，300mg)且歷經18小時使混合物溫熱至室溫。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(0.4ml)，且攪拌混合物5小時，添加額外氫化鈉(60%於油中，200mg)且在室溫下再攪拌混合物18小時。藉由添加乙酸(2ml)來中止反應，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層且有機相用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，合併之含水洗滌液用乙酸乙酯反萃取，且合併之有機層經硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈琥珀色膠狀之標題化合物(720mg)，其為非對映異構體之混合物。
LRMS(ESIpos)m/z=566[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),5.29(s,1H),4.98(s,1H),4.77(d,J=16.2Hz,1H),4.66(d,J=13.3Hz,1H),4.56(s,1H),4.38(dd,J=13.9,8.0Hz,3H),4.05(s,3H),3.92(d,J=12.9Hz,1H),3.88-3.77(m,2H),3.69(d,J=17.9Hz,1H),3.58-3.50(m,2H),3.47(t,J=7.0Hz,1H),1.96(d,J=2.0Hz,3H),1.89(d,J=7.9Hz,3H),1.47(dd,J=21.2,7.1Hz,3H),1.40(td,J=7.1,1.1Hz,3H),0.85(d,J=6.4Hz,9H),-0.04(dd,J=16.3,3.5Hz,6H)。
中間物464 1-(4-羥基丁-2-基)-11,12,13-三甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
向(Z)-1-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-2-基)-11,12,13-三甲基-4,7,9,11-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物；715mg，1.26mmol；參見中間物463)於乙醇(100ml)中的脫氣混合物中添加鈀/碳(10%，500mg)，使混合物脫氣，且接著在氫氣氛圍下暴露15小時。將混合物脫氣，經由矽藻土墊過濾，且移除揮發物；藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(50-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(460mg)，其為異構體混合物。
LRMS(ESIpos)m/z=454[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.70(dd,J=8.3,6.7Hz,1H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),4.61-4.28(m,4H),4.08(d,J=10.4Hz,1H),3.95(t,J=7.6Hz,1H),3.91(d,J=2.1Hz,3H),3.84(dd,J=15.4,8.1Hz,1H),3.58-3.49(m,1H),3.46(dd,J=10.9,5.4Hz,1H),3.42-3.31(m,1H),3.27(t,J=10.4Hz,1H),2.25-2.11(m,1H),2.11-2.00(m,4H),1.86(d,J=23.4Hz,3H),1.51(t,J=7.4Hz,3H),1.44-1.36(m,4H),1.30(d,J=20.7Hz,1H),1.16(d,J=10.5Hz,2H)。
中間物465 1-(4-((6-氟萘-1-基)氧基)丁-2-基)-11,12,13-三甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
在0℃向三苯膦(780mg，3mmol)於四氫呋喃(30ml)中的溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.6ml，3mmol)且在該溫度下攪拌混合物15分鐘。將一部分上述白色懸浮液(10ml，1mmol)添加至1-(4-羥基丁-2-基)-11,12,13-三甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物；230mg，0.5mmol；參見中間物464)與6-氟萘酚(在本文中亦稱為6-氟萘-1-酚；123mg，0.76mmol)於四氫呋喃(10ml)中的冰冷混合物中，且歷經20小時使混合物溫熱至室溫。移除揮發物且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(25-50%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色膜狀之標題化合物(110mg)。
LRMS(ESIpos)m/z=598[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.22(ddd,J=9.2,7.3,5.8Hz,1H),7.75(dd,J=13.6,8.2Hz,1H),7.36(ddd,J=10.1,5.9,2.6Hz,1H), 7.31-7.24(m,2H),7.18(dddd,J=11.0,9.3,8.4,2.6Hz,1H),7.05(dd,J=9.5,8.3Hz,1H),6.57(dd,J=5.1,3.5Hz,1H),4.51(dd,J=22.0,12.5Hz,1H),4.38(dd,J=12.5,5.6Hz,1H),4.31-4.15(m,2H),4.17-4.09(m,2H),4.09-4.01(m,1H),4.01-3.90(m,1H),3.88(s,3H),3.50-3.33(m,1H),3.25(qd,J=11.1,5.5Hz,1H),2.58(tdt,J=21.6,9.5,5.9Hz,1H),2.49-2.34(m,1H),2.11-2.01(m,4H),1.83(d,J=11.0Hz,3H),1.58(dd,J=16.0,7.2Hz,3H),1.46-0.98(m,7H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-115.13,-115.28。
中間物466 (外消旋)-1-(3-((6-氯萘-1-基)氧基)丙基)-11,12-二甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
(外消旋)-1-(3-溴丙基)-11,12-二甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(100mg，0.2mmol；參見中間物459)於四氫呋喃(10ml)中的溶液用碳酸銫(400mg，1.2mmol)、6-氯萘-1-酚(80mg，0.38mmol)處理，且加熱至55℃維持64小時。混合物用乙酸乙酯(10ml)稀釋，冷卻至室溫，所得固體藉由過濾移除，且用少量乙酸乙酯洗滌。合併之濾液及洗滌液在減壓下濃縮，且將殘餘物溶解於二氯甲烷中，且藉由正相矽膠急驟層析法(用乙酸 乙酯/己烷之梯度(25-75%)溶離)純化，得到中等純度的標題化合物(125mg)，其不進一步操作即使用。
LRMS(ESIpos)m/z=586[M+H]+
中間物467 3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
3-(3-羥基丙基)-6-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.48g，8.98mmol；參見中間物71)於二氯甲烷(88mL)中的溶液用1H-咪唑(1.21g，17.9mmol，2eq)及第三丁基二甲基矽烷基氯化物(2.01g，13.4mmol，1.5eq)處理，得到白色懸浮液，其在室溫下攪拌5小時。反應混合物用水(200ml)稀釋，且水相用二氯甲烷萃取三次(各100ml)，合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除不溶物質，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠急驟層析法(用二氯甲烷/己烷之梯度(0-60%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(2.99g)。
LRMS(ESIpos)m/z=502[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.83(s,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),4.45-4.34(m,2H),3.67(t,J=6.4Hz, 2H),3.12(t,J=7.7Hz,2H),2.67(s,3H),1.87(p,J=6.8Hz,2H),1.47-1.35(m,18H),0.92(s,12H),0.08(dd,J=18.3,1.5Hz,9H)。
中間物468 3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(3-乙基-5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.80g，5.58mmol；參見中間物467)、(4-溴-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(1.46g，6.69mmol；參見中間物509)、XPhos Pd G2(219mg，279μmol)、磷酸三鉀水溶液(1M，11.1mL，11.1mmol)於水(25mL)及1,4-二噁烷(121mL)中之脫氣混合物加熱至40℃維持1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯及水稀釋，且分離各層。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除固體且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(1.73g，3.36mmol)。
LRMS(ESIpos)：m/z=514.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.35(s,1H),7.59(d,J=8.2Hz,1H),7.26(s,2H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),4.48-4.25(m,4H),4.12(q,J =7.1Hz,3H),4.06-3.93(m,3H),3.71(t,J=6.4Hz,2H),3.19-3.02(m,2H),2.39(qd,J=7.6,1.3Hz,2H),2.22(s,3H),2.04(s,4H),1.90(dt,J=12.9,6.4Hz,2H),1.70-1.46(m,1H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),1.26(t,J=7.1Hz,4H),1.03(dd,J=8.1,7.0Hz,3H),0.92(s,11H)。
中間物469 (外消旋)-(Z)-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-12-乙基-10,13-二甲基-4,7,9,10-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(3-乙基-5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.24g，2.41mmol；參見中間物468)於N,N-二甲基甲醯胺(37mL)中的溶液中添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(278μL，2.65mmol)及氫化鈉(60%於油中，63.5mg，2.65mmol)且攪拌混合物2小時。添加額外氫化鈉(60%於油中，63.5mg，2.65mmol)且攪拌混合物2小時；添加額外氫化鈉(60%於油中，63.5mg，2.65mmol)且歷經19小時使混合物溫熱至室溫，此時添加額外氫化鈉(60%於油中，63.5mg，2.65mmol)且在室溫下攪拌反應物5小時。藉由添加乙酸(0.5mL)來中止反應，在減壓下移除揮發物，且殘餘物用水及乙酸乙酯稀釋。分離各層且用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層兩次。合併之 含水洗滌液用乙酸乙酯反萃取兩次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除固體且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(10-30%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(940mg，1.66mmol)。
LRMS(ESIpos)：m/z=566.6[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.60(d,J=8.1Hz,1H),5.21(td,J=11.3,4.7Hz,1H),5.12-4.94(m,2H),4.75-4.55(m,2H),4.44-4.29(m,3H),4.00(s,3H),3.83(dd,J=12.9,4.8Hz,1H),3.75-3.63(m,3H),3.22-3.02(m,2H),2.22-2.08(m,2H),1.97-1.85(m,5H),1.41(t,J=7.1Hz,3H),0.93(s,8H),0.90(t,J=7.5Hz,4H),0.07(s,6H)。
中間物470 (外消旋)-12-乙基-1-(3-羥基丙基)-10,13-二甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向(外消旋)-(Z)-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-12-乙基-10,13-二甲基-4,7,9,10-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(940mg，1.66mmol；參見中間物469)於乙醇(150mL)中的脫氣溶液中添加鈀/碳(10質量%，883mg，830μmol)且混合物在氫氣氛圍下置放18小時。將反應混合物脫氣，經由矽藻土過濾且在減壓下移除揮發物，得到標題化合物(830mg)，其不經進一步操作即使 用。
LRMS(ESIpos)：m/z=454.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.59(d,J=8.1Hz,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),4.58(d,J=12.9Hz,1H),4.49-4.36(m,1H),4.38-4.27(m,1H),4.12(t,J=11.9Hz,1H),3.99(s,3H),3.72(q,J=7.0Hz,1H),3.61(t,J=6.2Hz,2H),3.52(s,1H),3.24-3.12(m,2H),3.02(s,1H),2.28(d,J=7.4Hz,2H),1.39(t,J=7.0Hz,3H),1.24(t,J=6.9Hz,2H),1.22(s,3H),1.10(d,J=16.1Hz,1H),1.02-0.89(m,4H),0.93-0.83(m,1H),0.08(d,J=15.9Hz,1H)。
中間物471 (外消旋)-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-10,13-二甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向粗(外消旋)-12-乙基-1-(3-羥基丙基)-10,13-二甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(200mg；參見中間物470)之經攪拌溶液中添加6-氟萘-1-酚(107mg，660μmol)、四氫呋喃(15mL)、三苯膦(230mg，880μmol) 及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(在本文中亦稱為偶氮二甲酸二-第三丁酯；157mg，682μmol)。20小時後，再次添加三苯膦(230mg，880μmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(157mg，682μmol)。在室溫下攪拌150分鐘之後，添加水(0.5ml)。在減壓下移除揮發物且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-50%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(130mg，250μmol)。
LRMS(ESIpos)：m/z=598.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.35(dd,J=9.2,5.8Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.44-7.29(m,3H),7.28-7.19(m,1H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),6.71(dd,J=7.0,1.7Hz,1H),4.58(d,J=13.5Hz,2H),4.43-4.23(m,3H),4.24-4.06(m,3H),3.97(s,3H),3.57-3.23(m,3H),3.03-2.92(m,1H),2.41-2.19(m,4H),1.98(s,3H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.30-1.17(m,2H),1.24(s,1H),1.16-1.02(m,1H),0.98(t,J=7.6Hz,3H)。
中間物472 (外消旋)-12-乙基-10,13-二甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
三苯膦(230mg，880μmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(157mg，682μmol)於四氫呋喃(5mL)中的混合物在0℃攪拌10分鐘，且接著在0℃添加至粗(外消旋)-12-乙基-1-(3-羥基丙基)-10,13-二甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(200mg；參見中間物470)及5,6,7,8-四氫萘-1-酚(97.8mg，660μmol)於四氫呋喃(10ml)之溶液中。使混合物歷經20小時溫熱至室溫，接著向混合物中添加三苯膦(230mg，880μmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(157mg，682μmol)，且在該溫度下攪拌混合物6小時，接著將溶液加熱至40℃維持2小時。接著添加5,6,7,8-四氫萘-1-酚(97.8mg，660μmol)、三苯膦(230mg，880μmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(157mg，682μmol)且在該溫度下攪拌混合物18小時，此時再添加5,6,7,8-四氫萘-1-酚(97.8mg，660μmol)、三苯膦(230mg，880μmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(157mg，682μmol)。在該溫度下攪拌7小時之後，混合物用水(0.5ml)處理，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-50%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(200mg，342μmol)。
LRMS(ESIpos)：m/z=584.5[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.09-6.99(m,2H),6.69(d,J=7.6Hz,1H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),4.59(d,J=13.4Hz,2H),4.47-4.26(m,3H),4.12(tt,J=10.2,2.6Hz,1H),4.05(t,J=6.2Hz,2H),3.98(s,3H),3.54(dt,J=11.8,7.1Hz,1H),3.27(dddd,J=38.4,13.5,8.7,6.7Hz,2H),2.98(ddt,J=11.8,8.8,4.4Hz,1H),2.77(t,J=6.2Hz,4H),2.29(qd,J=7.5,1.6Hz,2H),2.25-2.14(m,2H),1.99(s,3H),1.80(tqd,J=12.2,5.7,3.6,2.9Hz,4H),1.48(d,J=5.7Hz,2H),1.40(t,J=7.2Hz,4H),1.30-1.05(m,4H),0.98(t,J=7.6Hz,3H)。
中間物473 (外消旋)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-12-乙基-10,13-二甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
三苯膦(230mg，880μmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(157mg，682μmol)於四氫呋喃(5mL)中的混合物在0℃攪拌10分鐘，且接著在0℃添加至粗(外消旋)-12-乙基-1-(3-羥基丙基)-10,13-二甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi] 吲哚-2-甲酸乙酯(200mg；參見中間物470)及4-氯-3,5-二甲酚(97.8mg，660μmol)於四氫呋喃(10ml)中的之溶液中。使混合物歷經20小時溫熱至室溫，接著向混合物中添加三苯膦(230mg，880μmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(157mg，682μmol)且在該溫度下攪拌混合物6小時，且接著將溶液加熱至40℃維持2小時。接著添加4-氯-3，5-二甲酚(97.8mg，660μmol)、三苯膦(230mg，880μmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(157mg，682μmol)且在該溫度下攪拌混合物18小時，此時再添加4-氯-3,5-二甲酚(97.8mg，660μmol)、三苯膦(230mg，880μmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(157mg，682μmol)。在該溫度下攪拌7小時之後，用水(0.5ml)處理混合物，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-50%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(260mg，439μmol)。
LRMS(ESIpos)：m/z=592.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.58(d,J=8.2Hz,1H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.62(s,2H),4.58(dd,J=13.7,2.8Hz,2H),4.43-4.26(m,3H),4.16-4.02(m,2H),4.01-3.91(m,5H),3.52(dt,J=11.8,7.0Hz,1H),3.34-3.13(m,2H),2.97(ddt,J=11.6,8.7,4.5Hz,1H),2.32(s,6H),2.27(qd,J=7.6,1.5Hz,2H),2.14(h,J=6.8Hz,2H),1.98(s,3H),1.53-1.34(m,4H),1.32-1.03(m,5H),0.97(t,J=7.6Hz,3H)。
中間物474 3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(5-乙基-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(770mg，1.58mmol；參見中間物39)、(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(290mg，1.32mmol；參見中間物400)、XPhos Pd G2(51.9mg，66μmol)、磷酸三鉀水溶液(1M，2.64mL，2.64mmol)及水(7mL)於1,4-二噁烷(29.3mL)中的脫氣混合物加熱至40℃維持150分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯及水稀釋，分離各層，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除固體且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-50%溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(620mg，1.24mmol)。
LRMS(ESIpos)：m/z=501.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.66(s,1H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),7.21-7.14(m,1H),7.12(dd,J=7.2,1.3Hz,1H),4.52(s,2H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),4.12(q,J=7.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.72(t,J=6.4Hz,2H),3.22-3.13(m,2H),2.61(d,J=7.8Hz,2H),2.04(s,1H),1.99-1.87(m,2H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),1.25(d,J=6.8Hz,1H),1.13(t,J=7.6Hz,3H),0.93(s,7H),0.92(s,1H),0.07(s,5H)。
中間物475 (外消旋)-(Z)-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-12-乙基-10,13-二甲基-4,7,9,10-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(5-乙基-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(590mg，1.18mmol；參見中間物474)及(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(148μL，1.41mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(18mL)中的混合物在0℃用氫化鈉(60%於油中，30.9mg，1.29mmol)處理。2小時之後，添加氫化鈉(60%於油中，30.9mg，1.29mmol)且使混合物歷經17小時溫熱至室溫，添加額外氫化鈉(60%於油中，30.9mg，1.29mmol)，且攪拌混合物5小時，此時添加額外氫化鈉(60%於油中，30.9mg，1.29mmol)且在室溫下攪拌混合物23小時。藉由添加乙酸(0.5ml)來中止反應，在減壓下移除揮發物，且殘餘物用水及乙酸乙酯稀釋。分離各層且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次。合併之水層用乙酸乙酯反萃取兩次，且合併之有機層經硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除固體且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-50%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(490mg，888μmol)。
LRMS(ESIpos)：m/z=553.5[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.67(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.07 (dd,J=8.0,7.1Hz,1H),6.86(dd,J=7.1,1.2Hz,1H),5.36-5.14(m,2H),5.06-4.96(m,1H),4.84(dd,J=15.6,10.4Hz,1H),4.54(d,J=13.2Hz,1H),4.46-4.26(m,3H),3.94(d,J=11.9Hz,1H),3.90(s,3H),3.79-3.64(m,3H),3.22-3.01(m,2H),2.31-2.20(m,2H),1.96-1.83(m,1H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),0.89(s,9H),0.95-0.85(m,3H),0.04(s,6H)。
中間物476 (外消旋)-12-乙基-1-(3-羥基丙基)-11-甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
(外消旋)-(Z)-12-乙基-1-(3-羥基丙基)-11-甲基-4,7,9,11-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(490mg，888μmol；參見中間物475)於乙醇(110mL)中的脫氣混合物用鈀/碳(10質量%，472mg，444μmol)處理且在氫氣氛圍下置放3小時。隨後將反應混合物脫氣，經由矽藻土過濾且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-50%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(320mg，728μmol)。
LRMS(ESIpos)：m/z=440.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.62(dd,J=7.8,2.2Hz,1H),7.06(q,J=6.9Hz,1H),6.94(dd,J=7.2,3.6Hz,1H),4.60(dd,J=12.5, 3.1Hz,1H),4.38(td,J=7.2,3.7Hz,1H),4.30(ddd,J=11.0,8.2,3.5Hz,2H),4.19(dt,J=14.3,7.1Hz,1H),4.04(ddt,J=14.0,10.1,4.4Hz,1H),3.83(d,J=4.2Hz,3H),3.55(q,J=6.4,5.9Hz,2H),3.38(dt,J=9.8,4.4Hz,1H),3.27-3.05(m,4H),2.99(s,1H),2.23(dqq,J=11.5,7.9,3.9Hz,2H),1.98(td,J=11.8,10.5,5.3Hz,1H),1.34(pt,J=10.6,5.9Hz,5H),1.14(d,J=10.2Hz,2H),0.89(td,J=7.5,3.6Hz,3H)。
中間物477 (外消旋)-12-乙基-1-(3-((5-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向(外消旋)-12-乙基-1-(3-羥基丙基)-11-甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(220mg，500μmol；參見中間物476)、6-氟萘-1-酚(121mg，750μmol)及三苯膦(262mg，1mmol)於四氫呋喃(17mL)中的溶液中添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(178mg，775μmol)，且使混合物歷經19小時溫熱至室溫。接著添加水(0.5ml)，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-50%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(160mg，274μmol)。
LRMS(ESIpos)：m/z=584.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.39(dd,J=9.3,5.8Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.32(m,3H),7.27(td,J=8.8,3.4Hz,1H),7.09(t,J=7.5Hz,1H),7.00(d,J=7.0Hz,1H),6.77-6.70(m,1H),4.70(d,J=12.5Hz,1H),4.47-4.27(m,4H),4.23(t,J=6.4Hz,2H),4.11(ddd,J=13.6,9.5,3.7Hz,1H),3.91(s,3H),3.51-3.25(m,3H),2.37(td,J=7.0,3.4Hz,2H),2.28(td,J=7.5,4.4Hz,2H),1.49(ddt,J=21.1,17.3,6.2Hz,1H),1.39(t,J=7.1Hz,4H),1.31-1.19(m,2H),0.95(t,J=7.5Hz,3H)。
中間物478 3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(3-(羥基甲基)-5-甲基-1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(687mg，1.41mmol；參見中間物39)、{4-溴-5-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}甲醇(520mg，1.70mmol；參見中間物99)、XPhos Pd G2(55.7mg，70.8μmol)及磷酸三鉀水溶液(1M，2.8mL，2.8mmol)於1.4-二噁烷(31.3 mL)及水(7mL)中的脫氣混合物加熱至40℃維持210分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯及水稀釋，分離各層，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除固體且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用甲醇/二氯甲烷之梯度(5-15%)溶離)純化殘餘物，得到粗標題化合物。藉由矽膠急驟層析法(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-5%)溶離)純化該物質，得到粗標題化合物(650mg，67%產率)。
LRMS：m/z=585[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.96(s,0H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.17(t,J=7.6Hz,1H),7.10(d,J=7.0Hz,1H),4.63(s,1H),4.55(s,2H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),4.25(t,J=6.9Hz,2H),4.14(t,J=6.8Hz,1H),3.70(dq,J=9.9,5.4,4.0Hz,8H),3.17(t,J=7.7Hz,2H),2.85(s,2H),2.73(t,J=6.8Hz,1H),2.53(s,4H),2.47(s,2H),2.28(s,1H),2.26(s,3H),1.99-1.85(m,2H),1.67(s,2H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),1.25(d,J=6.5Hz,0H),0.93(s,9H),0.07(s,6H)。
中間物479 (外消旋)-(Z)-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-12-甲基-11-(2-(N-嗎啉基)乙基)-4,7,9,11-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向(外消旋)-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(3-(羥基甲基)-5-甲基-1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(555mg；參見中間物478)於N,N-二甲基甲醯胺(14.5mL)中之攪拌溶液中添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(108μL，1.04mmol)及氫化鈉(60%於油中，24.9mg，1.04mmol)且攪拌混合物4小時。接著添加額外氫化鈉(60%於油中，24.9mg，1.04mmol)，且攪拌混合物2小時；接著添加氫化鈉(60%於油中，24.9mg，1.04mmol)且再次攪拌混合物18小時。最後，添加氫化鈉(60%於油中，24.9mg，1.04mmol)且混合物再攪拌24小時，接著藉由添加乙酸(0.5mL)來中止反應。在減壓下移除揮發物，且殘餘物用水及乙酸乙酯稀釋。分離各層且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次。合併之含水洗滌液用乙酸乙酯反萃取三次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除固體且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-5%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(380mg，596μmol)。
MS(ESIpos)：m/z=637.5[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.66(d,J=7.9Hz,1H),7.07(t,J=7.6Hz,1H),6.84(d,J=7.1Hz,1H),5.27(td,J=11.2,5.0Hz,1H), 5.14(t,J=10.8Hz,1H),4.99(d,J=15.5Hz,1H),4.75(dd,J=15.6,10.5Hz,1H),4.54(d,J=13.3Hz,1H),4.46-4.26(m,3H),4.22(t,J=6.6Hz,2H),3.88(t,J=11.8Hz,1H),3.70(dt,J=22.5,5.6Hz,3H),3.62(d,J=4.8Hz,4H),3.10(ddt,J=40.2,14.0,7.4Hz,2H),2.82(dh,J=26.9,6.4Hz,2H),2.51-2.44(m,4H),1.88(d,J=7.6Hz,5H),1.37(t,J=7.2Hz,3H),0.88(s,9H),0.02(s,6H)。
中間物480 (外消旋)-1-(3-羥基丙基)-12-甲基-11-(2-(N-嗎啉基)乙基)-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
(外消旋)-(Z)-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-12-甲基-11-(2-(N-嗎啉基)乙基)-4,7,9,11-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(380mg，596μmol；參見中間物479)於乙醇(70mL)中的脫氣溶液用鈀/碳(10質量%，316mg，298μmol)處理，且接著在氫氣氛圍下攪拌66小時。將反應混合物脫氣，經由矽藻土過濾且用鹽酸水溶液(3M，1ml)處理且在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除揮發物且混合物用水及乙酸乙酯稀釋。添加氫氧化鈉水溶液(3mL，1N)，分離各層，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次且合併之水相用乙酸乙酯萃取一次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除固體，且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-10%) 溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(240mg，457μmol)。
LRMS(ESIpos)：m/z=525.5[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.62(dd,J=7.8,2.2Hz,1H),7.06(q,J=6.9Hz,1H),6.94(dd,J=7.2,3.6Hz,1H),4.60(dd,J=12.5,3.1Hz,1H),4.38(td,J=7.2,3.7Hz,1H),4.30(ddd,J=11.0,8.2,3.5Hz,2H),4.19(dt,J=14.3,7.1Hz,1H),4.04(ddt,J=14.0,10.1,4.4Hz,1H),3.83(d,J=4.2Hz,3H),3.55(q,J=6.4,5.9Hz,2H),3.38(dt,J=9.8,4.4Hz,1H),3.27-3.05(m,4H),2.99(s,1H),2.23(dqq,J=11.5,7.9,3.9Hz,2H),1.98(td,J=11.8,10.5,5.3Hz,1H),1.34(pt,J=10.6,5.9Hz,5H),1.14(d,J=10.2Hz,2H),0.89(td,J=7.5,3.6Hz,3H)。
中間物481 (外消旋)-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-12-甲基-11-(2-(N-嗎啉基)乙基)-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向(外消旋)-1-(3-羥基丙基)-12-甲基-11-(2-N-嗎啉基乙基)-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi] 吲哚-2-甲酸乙酯(240mg，457μmol)及6-氟萘-1-酚(111mg，685μmol)於四氫呋喃(15mL)中之攪拌溶液中添加三苯膦(239mg，914μmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(163mg，708μmol)，且使混合物歷經24小時溫熱至室溫。添加額外三苯膦(272mg，1.04mmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(186mg，810μmol)且混合物在室溫下攪拌23小時，此時再添加三苯膦(272mg，1.04mmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(186mg，810μmol)。攪拌5小時之後，藉由添加水(0.5ml)中止反應，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離，隨後用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-3%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(300mg，448μmol)。
LRMS(ESIpos)：m/z=669.5[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.35(d,J=3.4Hz,0H),7.75-7.60(m,2H),7.61-7.18(m,4H),7.08(dd,J=8.0,7.1Hz,1H),6.97(dd,J=7.1,1.3Hz,1H),6.72(dd,J=6.6,2.0Hz,1H),4.69(d,J=12.5Hz,1H),4.46-4.26(m,4H),4.21(q,J=6.7Hz,4H),4.08-3.87(m,0H),3.74-3.65(m,5H),3.52-3.14(m,2H),2.99-2.73(m,2H),2.57-2.47(m,5H),2.33(p,J=6.8Hz,2H),1.92(s,3H),1.46(d,J=17.8Hz,1H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),1.17(d,J=10.0Hz,3H)。
中間物482 (外消旋)-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-10-甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向(外消旋)-12-乙基-1-(3-羥基丙基)-10-甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(300mg,682μmol；參見中間物454)及6-氟萘-1-酚(165mg，1.02mmol)於四氫呋喃(22mL)中之攪拌溶液中添加三苯膦(356mg，1.36mmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(241mg，1.05mmol)，且使混合物歷經19小時溫熱至室溫。藉由添加水(0.5ml)中止反應且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-50%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(390mg，668μmol)。
LRMS(ESIpos)：m/z=584.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.36(dd,J=9.3,5.7Hz,1H),7.73(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.40(dd,J=10.0,2.6Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.24(d,J=2.6Hz,0H),7.06(t,J=7.6Hz,1H),6.90(dd,J=7.1,1.3Hz,1H),6.71(dd,J=7.0,1.7Hz,1H),4.64(dt,J=14.3,3.9Hz,1H),4.58(d,J=13.4Hz,1H),4.45(d,J=13.4Hz,1H),4.34(dd,J=14.5,7.2Hz,1H),4.22(q,J=5.9Hz,3H),4.13(s,0H),3.96(s,3H),3.56-3.29(m,3H),2.98-2.87(m,1H),2.46-2.27(m,4H),1.61-1.42(m,1H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),1.33-1.17(m,1H),1.24(s,1H),1.11(s,0H),1.03(t,J=7.6Hz,3H)。
中間物483 (外消旋)-12-乙基-10-甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向(外消旋)-12-乙基-1-(3-羥基丙基)-10-甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(230mg，523μmol；參見中間物454)及5,6,7,8-四氫萘-1-酚(116mg，784μmol)於四氫呋喃(17mL)中的攪拌溶液中添加三苯膦(272mg，1.04mmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(186mg，810μmol)。使混合物歷經16小時溫熱至室溫，且接著用額外的5,6,7,8-四氫萘-1-酚(116mg，784μmol)、三苯膦(272mg，1.04mmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(186mg，810μmol)處理，且接著攪拌6小時。藉由添加水(0.5ml)中止反應，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-40%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(291mg，510μmol)。
MS(ESIpos)：m/z=570.5[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.73(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.15-7.00(m,2H),6.91(dd,J=7.1,1.2Hz,1H),6.70(d,J=7.6Hz,1H), 6.63(d,J=8.1Hz,1H),4.65(dd,J=14.3,4.1Hz,1H),4.60(d,J=13.4Hz,1H),4.48(d,J=13.4Hz,1H),4.44-4.28(m,2H),4.26-4.08(m,1H),4.07(t,J=6.2Hz,2H),3.97(s,3H),3.53(dt,J=11.8,7.1Hz,1H),3.32(dddd,J=40.2,13.3,8.7,6.7Hz,2H),2.93(ddt,J=11.4,8.7,4.2Hz,1H),2.78(q,J=5.5Hz,4H),2.37(qd,J=7.4,5.5Hz,2H),2.28-2.17(m,2H),1.89-1.73(m,4H),1.52(s,1H),1.41(t,J=7.1Hz,3H),1.32-1.19(m,2H),1.14(s,1H),1.04(t,J=7.6Hz,3H)。
中間物484 (外消旋)-12-乙基-11-甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向(外消旋)-12-乙基-1-(3-羥基丙基)-11-甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(140mg，310μmol；參見中間物476)於四氫呋喃(9ml)中之攪拌溶液中添加5,6,7,8-四氫萘-1-酚(60.6mg，409μmol)、三苯膦(143mg，546μmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(97.4mg，423μmol)且使混合物歷經27小時溫熱至室溫。藉由添加水(0.5ml)來中止反應，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-50%)溶離)純化殘 餘物，得到標題化合物(170mg，298μmol)。
LRMS(ESIpos)：m/z=570.4[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.69(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.18-6.95(m,3H),6.75-6.58(m,2H),4.69(d,J=12.4Hz,1H),4.48-4.22(m,3H),4.20-4.00(m,2H),3.90(s,3H),3.46(ddd,J=10.3,5.7,1.8Hz,1H),3.29(ddd,J=14.5,9.1,6.8Hz,3H),2.78(td,J=5.7,3.2Hz,4H),2.43-2.00(m,3H),1.88-1.72(m,4H),1.41(t,J=7.1Hz,3H),1.31-1.17(m,2H),0.94(t,J=7.6Hz,3H)。
中間物485 3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(3-(羥基甲基)-5-甲基-1-(2-N-嗎啉基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.81g，3.62mmol；參見中間物467)、{4-溴-5-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}甲醇(920mg，3.02mmol；參見中間物99)、XPhos Pd G2(118mg，151μmol)、磷酸三鉀水溶液(1M，6mL，6mmol)及水(12mL)於1,4-二噁烷(67mL)中的脫氣混合物加熱至40℃維持21小時。將反應混合 物冷卻至室溫，用乙酸乙酯及水稀釋。分離各層，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除固體且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-5%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(590mg，32.7%產率)。
LRMS：m/z=599.4[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.74(s,1H),7.59(d,J=8.1Hz,1H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),5.30(s,2H),4.63(s,2H),4.48(d,J=12.9Hz,1H),4.36(dd,J=8.1,6.1Hz,2H),4.25(d,J=6.9Hz,2H),4.13(t,J=6.9Hz,2H),3.76-3.63(m,10H),3.18-3.07(m,2H),2.87(t,J=6.8Hz,2H),2.72(t,J=7.0Hz,2H),2.55(dq,J=10.3,4.7Hz,4H),2.49-2.41(m,4H),2.28(d,J=0.4Hz,3H),2.20(s,3H),2.06(s,3H),1.90(s,2H),1.70(s,2H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),0.92(s,9H),0.91(s,1H),0.07(s,6H)。
中間物486 (外消旋)-(Z)-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-12,13-二甲基-11-(2-N-嗎啉基乙基)-4,7,9,11-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(3-(羥基甲基)-5-甲基-1-(2-N-嗎啉基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(590mg，985μmol；參見中間物485)於二甲基甲醯胺(15mL)中之攪拌溶液中添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(147μL，1.18mmol)及氫化鈉(60%於油中，25.9mg，1.08mmol)且使混合物歷經19小時溫熱至室溫。添加氫化鈉(60%於油中，25.9mg，1.08mmol)且攪拌混合物24小時；添加氫化鈉(60%於油中，25.9mg，1.08mmol)且再攪拌混合物6小時；添加額外氫化鈉(60%於油中，25.9mg，1.08mmol)且攪拌混合物17小時；再添加氫化鈉(60%於油中，25.9mg，1.08mmol)，且7小時之後，添加額外氫化鈉(60%於油中，25.9mg，1.08mmol)且再攪拌混合物24小時。在此時，藉由添加乙酸(0.5ml)中止反應且在減壓下移除揮發物。殘餘物用水及乙酸乙酯稀釋，分離各層且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次。合併之含水洗滌液用乙酸乙酯反萃取兩次。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除固體且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-5%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(310mg，48.3%產率)。
LRMS：m/z=652.4[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),5.23(ddd,J=12.0,7.9,3.2Hz,1H),5.08-4.92(m,2H),4.61(dd,J=18.3,12.2Hz,2H),4.46-4.20(m,4H),3.93(t,J=12.0Hz,1H),3.81-3.59(m,8H),3.22-2.95(m,2H),2.84(td,J=6.4,3.8Hz,2H),2.49(dd,J=5.6,3.7Hz,4H),1.90(d,J=20.9Hz,5H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),0.89(s,8H),0.04(s,6H)。
中間物487 (外消旋)-1-(3-羥基丙基)-12,13-二甲基-11-(2-N-嗎啉基乙基)-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
(外消旋)-(Z)-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-12,13-二甲基-11-(2-N-嗎啉基乙基)-4,7,9,11-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(300mg，460μmol；參見中間物486)於乙醇(57.4mL)中的攪拌溶液用鈀/碳(10質量%，243mg，230μmol)處理且在氫氣氛圍下置放23小時。將反應混合物脫氣且經由矽藻土過濾，濾液用鹽酸水溶液(3M，1ml)處理且在室溫下攪拌30分鐘，在減壓下移除揮發物且混合物用水及乙酸乙酯稀釋，且添加氫氧化鈉水溶液(3mL，1N)。接著分離各層，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，且合併之水層用乙酸乙酯萃取一次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-3%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(240mg，457μmol)。
LRMS(ESIpos)：m/z=539.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),4.51(d,J=12.6Hz,1H),4.45-4.25(m,3H),4.20(q,J= 5.8,5.1Hz,2H),4.17-4.08(m,1H),3.91(ddd,J=13.2,9.2,3.6Hz,1H),3.65(t,J=4.6Hz,4H),3.65-3.47(m,2H),3.49-3.34(m,1H),3.29-3.17(m,1H),3.17-3.05(m,1H),2.82(td,J=6.4,2.3Hz,2H),2.54-2.44(m,4H),2.04(s,3H),2.06-1.79(m,1H),1.84(s,3H),1.37(t,J=7.1Hz,5H),1.26-1.08(m,3H)。
中間物488 (外消旋)-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-12,13-二甲基-11-(2-N-嗎啉基乙基)-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃向(外消旋)-1-(3-羥基丙基)-12,13-二甲基-11-(2-N-嗎啉基乙基)-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(240mg,445μmol；參見中間物487)及6-氟萘-1-酚(108mg，667μmol)於四氫呋喃(15mL)中之攪拌溶液中添加三苯膦(233mg，890μmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(158mg，689μmol)，且使混合物歷經18小時溫熱至室溫。藉由添加水(0.5ml)中止反應，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠急驟層析法(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-3%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(200mg，292μmol)。
LRMS(ESIpos)：m/z=683.3[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.28(dd,J=9.3,5.8Hz,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.37-7.09(m,3H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.63(dd,J=6.8,1.9Hz,1H),4.48(d,J=12.5Hz,1H),4.41-4.30(m,1H),4.25(dd,J=11.6,7.1Hz,1H),4.13(dt,J=12.9,6.3Hz,4H),3.86(ddd,J=13.3,9.5,3.0Hz,1H),3.60(t,J=4.6Hz,4H),3.43-3.12(m,4H),2.75(t,J=6.4Hz,2H),2.43(dt,J=7.2,2.7Hz,4H),2.32-2.16(m,2H),1.98(s,3H),1.77(s,3H),1.27(d,J=7.1Hz,2H),1.21-1.02(m,2H)。
中間物489 (外消旋)-12-乙基-10-甲基-1-(3-((6-氯萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
碳酸銫(200mg，0.61mmol)、6-氯萘-1-酚(53mg；參見中間物64)及(外消旋)-1-(3-溴丙基)-12-乙基-10-甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(107mg，0.21mmol；參見中間物455)於四氫呋喃(7ml)中的混合物加熱至35℃維持17小時，且接著溫熱至45℃維持96小時，冷卻至室溫，接著加熱至55℃維持22小時。粗反應混合物不經進一步操作即用於下一步驟中。
LRMS(ESIpos)m/z=600[M+H]+
中間物490 (外消旋)-11,12-二甲基-1-(3-((6-甲基萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
向(外消旋)-1-(3-溴丙基)-11,12-二甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(100mg，0.2mmol；參見中間物459)於四氫呋喃(10ml)中的溶液中添加碳酸銫(400mg，1.2mmol)、6甲基萘-1-酚(60mg，0.38mmol；參見中間物494)，且混合物在55℃下加熱64小時。混合物用乙酸乙酯(10ml)稀釋，冷卻至室溫，藉由過濾移除不溶物質，且用少量乙酸乙酯洗滌濾餅。合併之濾液及洗滌液在減壓下濃縮且將殘餘物溶解於二氯甲烷中且藉由矽膠正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(25-75%)溶離)純化，得到中等純度的標題化合物(92mg)，其不經進一步操作即使用。
LRMS(ESIpos)m/z=566[M+H]+
中間物491 2-溴-1-(對甲苯基)乙酮
向4'-甲基苯乙酮(6.3g，46.9mmol)於二氯甲烷(120ml)中的溶液中添加冰乙酸(5ml)，隨後添加溴(2.4ml，7.5g，47mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，在減壓下移除揮發物，得到中等純度的標題化合物(10g)；該物質不經進一步操作即使用。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.92-7.85(m,2H),7.34-7.27(m,2H),4.43(s,2H),2.43(s,3H).1
13C NMR(75MHz，氯仿-d)δ 191.11,145.14,131.71,129.71,129.22,30.95,21.89。
中間物492 S-(2-側氧基-2-(對甲苯基)乙基)二硫代碳酸O-乙酯
粗2-溴-1-(對甲苯基)乙酮(10g，46.9mmol；參見中間物491)及乙基黃原酸鉀(7.8g，28.6mmol)於丙酮(125ml)中的懸浮液在室溫下攪拌16小時。過濾懸浮液以移除所沈澱的鹽，濾餅用丙酮洗滌三次(各20ml)，合併之濾液及洗滌液在減壓下濃縮，且藉由矽膠正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-10%)溶離)純化殘餘物，得到所要粗產物，自與微量乙酸乙酯混合的熱己烷(100ml，98：2)中濕磨，過濾之後，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.7g)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.96-7.89(m,2H),7.33-7.27(m,2H),4.64(d,J=7.0Hz,4H),2.44(s,3H),1.40(t,J=7.1Hz,3H)。
中間物493 特戊酸7-甲基-4-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基酯
S-(2-側氧基-2-(4-(甲基)苯基)乙基)二硫代碳酸O-乙酯(5.3g，20.8mmol；參見中間物492)與特戊酸乙烯酯(7ml，47.5mmol)於乙酸乙酯(200ml)中的混合物加熱至回流。添加月桂醯過氧化物(2g)，且加熱混合物75分鐘，此時在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100ml)中，加熱混合物至回流，且用月桂醯過氧化物(2g)處理。1小時之後，添加額外月桂醯過氧化物(4g)；再過1小時之後，添加額外月桂醯過氧化物(4g)，且接著將混合物再加熱1小時，此時將混合物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠(80g)(裝載於鹼式氧化鋁預裝填管柱上)急驟層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-20%)溶離)純化殘餘物，得到呈琥珀色膠狀之標題化合物(600mg)。由此獲得之物質不經進一步操作即使用。
中間物494 6-甲基萘-1-酚
特戊酸7-甲基-4-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基酯(600mg，2.3mmol；參見中間物493)與甲苯磺酸(50mg，0.29mmol)於甲苯(50ml)中的混合物加熱至回流維持3小時。添加額外的甲苯磺酸(150mg)，且繼續加熱額外3小時，隨後將混合物冷卻至室溫。在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-30%)溶離)純化殘餘物，得到呈灰白色半固體狀之標題化合物(140mg)。
LRMS(ESIneg)m/z=157[M-H]-
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.12(d,J=8.6Hz,1H),7.62(dt,J=1.8,0.9Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.30(dd,J=8.3,7.3Hz,1H),6.77(dd,J=7.3,1.1Hz,1H),2.55(d,J=0.9Hz,3H)。
中間物495 (外消旋)-11,12-二甲基-1-(3-((6-(三氟甲基)萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
(外消旋)-1-(3-溴丙基)-11,12-二甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(100mg，0.2mmol；參見中間物459)於四氫呋喃(10ml)中的溶液用碳酸銫(400mg，1.2mmol)、6-三氟甲基萘-1-酚(80mg，0.38mmol；參見中間物499)處理，且將混合物加熱至55℃維持64小時。混合物接著用乙酸乙酯(10ml)稀釋且冷卻至室溫。藉由過濾移除沈澱物，用少量乙酸乙酯洗滌，且合併之濾液及洗滌液在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且藉由矽膠正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(25-75%)溶離)純化，得到適當純度的標題化合物(80mg)，其不經進一步操作即使用。
LRMS(ESIpos)m/z=620[M+H]+
中間物496 2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮
向1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮(5.1g，27.1mmol)於二氯甲烷(120ml)中的溶液中添加冰乙酸(5ml)，隨後添加溴(1.4ml，4.33g，27.1mmol)且所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後在減壓下移除揮發物，得到呈淺橙色半固體狀之標題化合物(7.5g)，其不經進一步操作即使用。
中間物497 S-(2-側氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)二硫代碳酸O-乙酯
粗2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮(7.5g；參見中間物496)於丙酮(120ml)中的溶液用乙基黃原酸鉀(4.49g，28.6mmol)處理且在室溫下攪拌14小時，此時藉由過濾移除不溶物質。濾餅用丙酮洗滌三次(各20ml)，且合併之濾液及洗滌液在減壓下濃縮，得到呈淺橙色膠狀之粗標題化合物(8.8g)。由此獲得之物質不經進一步操作即使用。
中間物498 特戊酸4-側氧基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基酯
粗S-(2-側氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)二硫代碳酸O-乙酯(8.8g；參見中間物497)於乙酸乙酯(200ml)中的溶液用特戊酸乙烯酯(8ml，54.3mmol)處理且加熱至回流。向回流溶液中添加月桂醯過氧化物(2g)，1小時之後添加額外的月桂醯過氧化物(2g)，2小時之後添加額外的月桂醯過氧化物(4g)，再過1小時之後添加額外的月桂醯過氧化物(4g)，且再過1小時之後添加額外的月桂醯過氧化物(4g)。再過一小時之後，在減壓下移除揮發物，殘餘物用己烷稀釋且藉由矽膠急驟層析法(使用鹼式氧化鋁預裝填管柱，用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-20%)溶離)純化，得到中等純度的呈淺黃色膠狀之標題化合物(2g)，其不經進一步操作即使用。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.17(d,J=8.1Hz,1H),7.80-7.62(m,2H),6.13(dd,J=7.3,3.9Hz,1H),2.95(ddd,J=17.6,8.3,4.8Hz,1H),2.74(ddd,J=17.6,8.7,4.8Hz,1H),2.45(ddt,J=12.9,8.5,4.4Hz,1H),2.39-2.22(m,1H),1.25(s,9H)。
中間物499 6-(三氟甲基)萘-1-酚
粗特戊酸4-側氧基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基酯(2g；參見中間物498)與甲苯磺酸(1.5g，8.71mmol)於甲苯(150ml)中的混合物加熱至回流維持2小時且接著冷卻至室溫。移除揮發物，且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-10%)溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀的標題化合物(504mg)，其不經進一步操作即使用。
LRMS(ESIneg)m/z=211[M-H]-
1H NMR,(400MHz，氯仿-d)δ 8.35(dq,J=8.8,0.9Hz,1H),8.12(dt,J=2.0,1.0Hz,1H),7.65(dd,J=8.9,1.9Hz,1H),7.49(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.39(dd,J=8.3,7.4Hz,1H),6.96(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),6.90(br,1H)。
中間物500 (外消旋)-12-乙基-10-甲基-1-(3-((6-(三氟甲基)萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
碳酸銫(200mg，0.61mmol)、6-(三氟甲基)萘-1-酚(70mg，0.33mmol；參見中間物499)及(外消旋)-1-(3-溴丙基)-12-乙基-10-甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(107mg，0.21mmol；參見中間物455)於四氫呋喃(7ml)中的混合物加熱至35℃維持17小時，接著溫熱至45℃維持96小時，冷卻至室溫，接著加熱至55℃維持22小時。粗反應混合物不經進一步操作即用於下一步驟中，假定定量產量(208mg)。
LRMS(ESIpos)m/z=634[M+H]+
中間物501 (外消旋)-1-(3-((5-氯萘-1-基)氧基)丙基)-10,12-二甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
(外消旋)-1-(3-溴丙基)-10,12-二甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(100mg，0.2mmol；參見中間物503)、5-氯萘-1-酚(55mg，0.3mmol；參見中間物502)及碳酸銫(360mg，1.1mmol)於四氫呋喃(10ml)中的混合物加熱至55℃維持16小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且使混合物吸附至矽藻土上，隨後用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-50%)溶離，進行正相層析，得到呈膠狀之標題化合物(50mg)。
LRMS(ESIpos)m/z=586[M+H]+
中間物502 5-氯萘-1-酚
在0℃向5-胺基萘-1-酚(203mg，1.23mmol)於鹽酸水溶液(1mL，1.23mmol，37%)及水(1mL)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硝酸鈉水溶液(135mg，1.96mmol，0.7M)。將氯化銅(I)(194mg，1.96mmol)於鹽酸水溶液(3mL，36%)及乙腈(504μL)中的溶液添加至反應混合物中且在65 ℃攪拌混合物20分鐘，接著冷卻至室溫。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且分離有機層且用水洗滌三次且接著用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-50%溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(110mg，50.2%產率)。
LRMS(ESineg)：m/z=177.1[M-H]-
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.15(dt,J=8.5,1.1Hz,1H),7.86(dt,J=8.6,0.9Hz,1H),7.59(dd,J=7.4,1.2Hz,1H),7.40(ddd,J=10.1,8.5,7.5Hz,2H),6.98-6.83(m,1H),5.34(s,1H),1.26(s,0H),0.87(d,J=7.7Hz,0H)。
中間物503 (外消旋)-1-(3-溴丙基)-10,12-二甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
將(外消旋)-7-(3-羥基丙基)-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(225mg，0.53mmol；參見中間物51)及三苯膦(200mg)於二氯甲烷(10ml)中的溶液放入冰水浴中，且用四溴化碳(在本文中亦稱為四溴甲烷；250mg)處理，攪拌1小時之後，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈褐色膠狀之標題化合物(104mg)。
LRMS(ESIpos)m/z=488[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.72(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.12(dd,J=8.1,7.1Hz,1H),6.88(dd,J=7.1,1.2Hz,1H),4.72-4.62(m,1H),4.59(d,J=13.5Hz,1H),4.53-4.31(m,3H),4.22-4.06(m,1H),3.94(s,3H),3.55-3.39(m,3H),3.36-3.11(m,2H),2.86(ddd,J=11.4,8.9,4.2Hz,1H),2.26(p,J=7.1Hz,2H),2.04(s,3H),1.42(t,J=7.1Hz,3H),1.35-1.02(m,4H)。
中間物504 11,12,13-三甲基-1-(4-(萘-1-基氧基)丁-2-基)-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
在0℃向三苯膦(780mg，3mmol)於四氫呋喃(30ml)中的溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.6ml，3mmol)且在該溫度下攪拌混合物15分鐘。將一部分上述白色懸浮液(10ml，1mmol)添加至1-(4-羥基丁-2-基)-11,12,13-三甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物，230mg，0.5mmol；參見中間物464)及1-萘酚(120mg，0.83mmol)於四氫呋喃(10ml)中的混合物中，且使混合物歷經20小時溫熱至室溫。移除揮發物且藉 由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(25-50%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色膜狀之標題化合物(70mg)。
LRMS(ESIpos)m/z=580[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.29-8.20(m,1H),7.81-7.71(m,2H),7.49-7.39(m,2H),7.35(t,J=8.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.05(t,J=8.5Hz,1H),6.62(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),4.51(dd,J=22.6,12.6Hz,1H),4.39(dd,J=12.5,4.8Hz,1H),4.31-3.91(m,7H),3.88(d,J=1.2Hz,3H),3.51-3.32(m,1H),3.32-3.18(m,1H),2.58(dddd,J=28.0,22.0,16.1,9.4Hz,1H),2.43(tt,J=13.7,6.6Hz,1H),2.11-2.02(m,3H),1.84(d,J=10.7Hz,3H),1.63-1.51(m,3H),1.46-0.99(m,7H)。
中間物505 11,12,13-三甲基-1-(4-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丁-2-基)-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
在0℃向三苯膦(780mg，3mmol)於四氫呋喃(30ml)中的溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.6ml，3mmol)且在該溫度下攪拌混合物15分鐘。將一部分上述白色懸浮液(l0ml，1mmol)添加至1-(4-羥基丁-2-基)- 11,12,13-三甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物，230mg，0.5mmol；參見中間物464)及5,6,7,8-四氫萘-1-酚(120mg，0.8mmol)於四氫呋喃(10ml)中的冰冷混合物中，且使混合物歷經20小時溫熱至室溫。移除揮發物且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色膜狀之標題化合物(59mg)。
LRMS(ESIpos)m/z=584[M+H]+
中間物506 (外消旋)-10,12-二甲基-1-(3-((6-(三氟甲基)萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
將(外消旋)-1-(3-羥基丙基)-10,12-二甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(90mg，0.2115mmol；參見中間物51)、6-(三氟甲基)萘-1-酚(79mg，0.37mmol；參見中間物499)、三苯膦(113mg，0.43mmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(99mg，0.43mmol)的混合物溶解於四氫呋喃(5ml)中且在室溫下攪拌17小時。在減壓下移除揮發物且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%溶離)純化殘餘物，得到呈棕色膠狀之標題 化合物以及其他物質(81mg)，其不經進一步操作即使用。
LRMS(ESIpos)m/z=620[M+H]+
中間物507 3-乙基-1-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃歷經30分鐘向乙二酸二乙酯(7.42ml，54.7mmol)及丁-2-酮(5.13ml，57.4mmol)於甲苯(200ml)中的溶液中添加第三丁醇鉀溶液(1M於四氫呋喃中，55ml)，得到橙色溶液，歷經16小時使其溫熱至室溫。移除揮發物且將殘餘物溶解於乙醇(200ml)中且用乙酸(6ml)及甲基肼(6ml)處理且在室溫下攪拌1小時，接著加熱至回流維持4小時。移除揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯(100ml)與水(100ml)之間。分離各層且有機相依序用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且過濾。移除揮發物且藉由急驟層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(2.67g)。
LRMS(ESIpos)m/z=183[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 6.64(d,J=0.6Hz,1H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),4.12(s,3H),2.72-2.55(m,2H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),1.24(t,J=7.6Hz,3H)。
13C NMR(101MHz，氯仿-d)δ159.98,153.01,132.86,108.89,60.79,39.07,21.18,14.24,13.79。
中間物508 4-溴-3-乙基-1-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙酯
向3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.39g，29.5mmol；參見中間物507)於二氯甲烷(98.3ml)中的0℃攪拌溶液中逐滴添加溴(1.97ml，38.3mmol)於二氯甲烷(38.3ml)中的溶液。使所得混合物在攪拌下歷經24小時溫熱至室溫，接著藉由添加10%硫代硫酸鈉水溶液(60ml)來中止反應。分離各層且水相用二氯甲烷(100ml)萃取兩次，合併之有機相用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-30%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(6.39g)。
MS(ESIpos)m/z 261=[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 4.39(qd,J=7.1,0.5Hz,2H),4.10(s,3H),2.64(q,J=7.6Hz,2H),1.42(td,J=7.1,0.5Hz,3H),1.23(dd,J=7.8,7.3Hz,3H)。
中間物509 (4-溴-3-乙基-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)甲醇
向氫化鋁鋰(1.38g，36.6mmol)於四氫呋喃(36.6mL)中的0℃攪拌懸浮液中逐滴添加4-溴-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(9.57g，36.6mmol；參見中間物508)於四氫呋喃(36.6mL)中的溶液。完全添加之後，使混合物溫熱至室溫，攪拌1小時且冷卻回至0℃。混合物用乙醚(50mL)稀釋且接著小心地添加水(1.40mL)。接著向混合物中添加15% w/w氫氧 化鈉水溶液(4.70mL)，隨後添加水(14.1mL)，且使所得漿液溫熱至室溫且再攪拌15分鐘。混合物經硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟管柱層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.69g)。
MS(ESIpos)m/z=219[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 4.65(d,J=5.8Hz,2H),3.87(s,3H),2.59(q,J=7.6Hz,2H),2.23-2.14(m,1H),1.21(t,J=7.6Hz,3H)。
實驗章節-實例 實例1-1 (外消旋)-(E/Z)-3-{[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-(E/Z)-3-{[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-14；43.0mg，56.0μmol)、THF(2.3ml)、乙醇(1.6ml)及氫氧化鋰水溶液(1.1ml，1.0M， 1.1mmol)的混合物在室溫下攪拌16小時且接著在60℃下攪拌6小時。處理時，添加檸檬酸(235mg，1.12mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由製備型TLC(二氧化矽，乙酸乙酯100%，隨後為乙酸乙酯/甲醇8：2)純化殘餘物，得到兩種產物(分別為RF=0.48及0.00)
RF=0.48(乙酸乙酯/甲醇8：2)：11mg，其與乙酸乙酯一起攪拌以使標題化合物(1.9mg)沈澱
LC-MS(方法2)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=740[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.203(0.00),1.637(5.00),1.926(1.00),1.936(16.00),1.958(1.00),2.148(0.00),2.167(1.00),2.179(0.00),2.183(0.00),2.295(0.00),2.300(2.00),2.304(2.00),2.309(2.00),2.313(0.00),2.638(0.00),2.642(2.00),2.646(2.00),2.651(2.00),2.656(0.00),2.736(1.00),2.749(1.00),2.762(1.00),2.774(1.00),2.787(1.00),2.799(1.00),3.121(0.00),3.136(0.00),3.152(0.00),3.170(0.00),3.232(0.00),3.238(0.00),3.251(0.00),3.259(1.00),3.263(1.00),3.275(1.00),3.278(1.00),3.286(1.00),3.293(1.00),3.297(1.00),3.302(1.00),3.311(2.00),3.325(3.00),3.341(4.00),3.491(5.00),3.503(4.00),3.518(2.00),3.535(2.00),3.560(0.00),3.573(0.00),3.579(0.00),3.583(0.00),3.586(0.00),3.751(0.00),3.760(0.00),3.794(0.00),3.886(0.00),3.899(13.00),4.097(1.00),4.116(1.00),4.133(0.00),4.231(1.00),4.265(1.00),4.353(1.00),4.382(1.00),4.469(2.00),4.483(0.00),4.497 (1.00),4.507(0.00),4.658(1.00),4.692(1.00),5.126(0.00),5.131(0.00),5.152(0.00),5.156(0.00),5.433(0.00),5.471(0.00),6.523(4.00),6.541(3.00),6.546(4.00),6.646(3.00),6.669(2.00),6.780(1.00),6.797(2.00),6.816(1.00),6.834(1.00),7.290(0.00),7.310(1.00),7.329(1.00),7.384(2.00),7.404(1.00),7.450(1.00),7.453(1.00),7.456(1.00),7.461(1.00),7.464(2.00),7.473(4.00),7.481(2.00),7.488(1.00),7.808(1.00),7.817(0.00),7.826(0.00),7.832(1.00),8.170(1.00),8.176(0.00),8.194(0.00),8.457(0.00)。
RF=0.00(乙酸乙酯/甲醇8：2)：10mg對應於1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
實例1-2 (外消旋)-(E/Z)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
在(外消旋)-(E/Z)-3-{[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環 十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸的合成中，分離出呈副產物形式的標題化合物(10mg)。
RF=0.00(乙酸乙酯/甲醇8：2)
LC-MS(方法2)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=698[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.26-8.18(m,1H),7.88-7.80(m,1H),7.54-7.39(m,4H),7.38-7.30(m,1H),6.90-6.77(m,2H),6.70-6.61(m,2H),6.60-6.51(m,3H),5.47(br d,1H),5.21-5.08(m,2H),4.70(d,1H),4.61-4.45(m,2H),4.37(d,1H),4.27(d,1H),4.19-4.07(m,2H),3.93(s,3H),3.83-3.75(m,1H),3.57-3.48(m,1H),3.22-3.13(m,1H),2.85-2.69(m,8H),2.26-2.14(m,2H)
實例1-3 (外消旋)-3-({4-[4-(二乙基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
使用(外消旋)-3-({4-[4-(二乙基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物 1-15；167mg，193μmol)作為起始物質，類似於(外消旋)-(E/Z)-3-{[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(參見實例1-1)的合成來製備標題化合物。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽25g，乙酸乙酯/乙醇梯度，0%→20%甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(84mg，50%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.05min；MS(ESIneg)：m/z=833[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：d[ppm]=13.14(br s,1H),8.25-8.20(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.68(br d,1H),7.55-7.47(m,2H),7.47-7.42(m,1H),7.38-7.33(m,1H),6.96(t,1H),6.85-6.75(m,2H),6.72-6.60(m,2H),6.55-6.49(m,2H),4.73-4.65(m,2H),4.62-4.51(m,1H),4.46(d,1H),4.28(d,1H),4.16-4.07(m,3H),3.92(s,3H),3.52-3.37(m,2H),3.28-3.21(m,2H),3.16(q,4H),3.07-2.98(m,4H),2.92-2.79(m,5H),2.18(quin,2H),1.39(br s,1H),1.12-1.00(m,8H)
藉由對掌性HPLC[儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000；管柱：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA；溶離劑B：乙醇+0.1Vol-% TFA；等度：50% A+50% B；流量40.0ml/min；偵測：UV 254nm]將標題化合物(81mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1(9.5mg)及對映異構體2(28.1mg)。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA；溶離劑B：乙醇；等度：50% A+50% B，流量1.4ml/min；溫度：25℃；偵 測：DAD 254nm
實例1-4 3-({4-[4-(二乙基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
所得產物藉由急驟層析、隨後製備型HPLC再純化[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.2Vol-%氨(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 16% B(25→70ml/min)、0.51-5.50min 32-52% B(70ml/min)；偵測：DAD掃描：210-400nm]，得到標題化合物(9.5mg，95%純度)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-3)：Rt=3.26min；ee>99.9%
實例1-5 3-({4-[4-(二乙基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-3)：Rt=4.80min；ee 99.2%
實例1-6 (外消旋)-3-({4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-3-({4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-11；190mg，229μmol)、THF(9.3ml)、乙醇(6.7ml)及氫氧化鋰水溶液(4.6ml，1.0M，4.6mmol)之混合物在50-60℃攪拌32小時。處理時，添加檸檬酸(964mg，4.59mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(方法P11，隨後為方法P2)純化殘餘物兩次，得到標題化合物(27mg，94%純度，14%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=800[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.08(br s,1H),8.26-8.21(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.72(dd,1H),7.55-7.47(m,2H),7.47-7.43(m,1H),7.39-7.34(m,1H),6.98(t,1H),6.87-6.78(m,2H),6.70-6.65(m,2H),6.53-6.48(m,2H),4.75-4.63(m,2H),4.58-4.43(m,2H),4.29(d,1H),4.17-4.04(m,3H),3.92(s,3H),3.52-3.33(m,3H),3.29-3.21(m,2H),3.09-3.00(m,4H),2.96-2.79(m,5H),2.22-213(m,2H), 1.41-1.20(m,2H),1.11(s,9H)
實例1-7 (外消旋)-1-甲基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-1-甲基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-16；75.0mg，101μmol)、THF(4.1ml)、乙醇(2.9ml)及氫氧化鋰水溶液(2.3ml，1.0M，2.3mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(478mg，2.27mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Phenomenex Kinetex C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.1Vol%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 16% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 33-50% B(70ml/min)，DAD掃描：210-400nm]，得到標題化合物20.0mg(93%純度，26%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=714[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.968(0.43),1.048(0.90),1.108(16.00),1.209(0.54),1.233(1.37),1.256(0.86),1.349(0.43),1.362(0.43),1.413(0.54),2.149(9.56),2.173(1.37),2.179(1.47),2.197(0.97),2.309(2.05),2.323(4.35),2.327(4.21),2.332(3.63),2.460(0.72),2.465(0.68),2.518(7.87),2.523(5.72),2.660(0.72),2.665(1.62),2.669(2.23),2.674(1.55),2.679(0.72),2.808(0.58),2.829(2.66),2.841(3.31),2.853(2.41),3.203(0.58),3.221(0.97),3.238(1.04),3.247(1.11),3.255(1.44),3.333(2.37),3.352(2.70),3.366(2.23),3.384(1.91),3.439(0.90),3.457(1.08),3.469(0.86),3.487(0.86),3.505(0.61),3.917(12.30),3.941(0.79),4.069(0.61),4.083(0.68),4.091(0.79),4.107(1.29),4.126(1.15),4.142(0.58),4.151(0.50),4.266(1.26),4.299(1.37),4.425(1.55),4.452(1.80),4.531(0.50),4.566(0.50),4.664(2.16),4.669(1.76),4.693(1.69),4.703(1.40),6.477(2.66),6.500(3.56),6.618(3.63),6.641(2.66),6.793(1.44),6.804(1.29),6.810(1.65),6.819(1.47),6.943(1.33),6.963(1.55),6.981(1.04),7.335(1.08),7.355(1.91),7.374(1.51),7.431(1.98),7.452(1.26),7.488(0.47),7.501(1.22),7.505(1.19),7.509(1.58),7.517(2.70),7.525(1.55),7.528(1.44),7.533(1.40),7.545(0.54),7.685(1.29),7.703(1.19),7.849(1.19),7.858(0.65),7.867(1.04),7.873(1.04),8.224(1.04),8.230(0.93),8.240(0.54),8.248(1.01)。
實例1-8 (外消旋)-1-甲基-3-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-1-甲基-3-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-17；185mg，230μmol)、THF(9.3ml)、乙醇(6.7ml)及氫氧化鋰水溶液(5.2ml，1.0M，5.2mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(1.09g，5.16mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(方法P1)純化殘餘物，得到標題化合物(61.0mg，34%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.42min；MS(ESIpos)：m/z=778[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.047(0.82),2.169(0.73),2.186(1.11),2.203(0.77),2.322(0.77),2.326(1.08),2.332(0.77),2.518(4.45),2.522(3.08),2.539(0.82),2.664(0.78),2.668(1.08),2.673(0.77),2.817(0.44),2.857(16.00),2.929(2.00),2.941 (2.92),2.954(2.75),3.095(2.84),3.108(3.03),3.119(2.10),3.237(0.40),3.252(0.40),3.270(0.64),3.356(0.75),3.373(0.46),3.389(0.46),3.458(0.51),3.488(0.47),3.920(10.84),4.078(0.55),4.091(0.62),4.099(0.67),4.115(1.42),4.131(1.24),4.147(0.49),4.264(1.13),4.298(1.24),4.446(1.37),4.475(1.68),4.496(0.51),4.532(0.46),4.670(1.37),4.689(1.66),4.704(1.28),4.717(1.42),6.507(2.59),6.530(3.19),6.675(3.35),6.698(2.51),6.793(1.31),6.810(1.42),6.823(1.09),6.826(1.11),6.841(1.29),6.960(1.18),6.981(1.46),6.998(0.97),7.340(1.04),7.360(1.84),7.379(1.37),7.435(1.84),7.456(1.15),7.490(0.40),7.502(1.20),7.508(1.90),7.518(2.50),7.527(2.08),7.532(1.29),7.544(0.44),7.703(1.15),7.705(1.17),7.723(1.09),7.725(1.06),7.850(1.06),7.854(0.80),7.861(0.55),7.868(0.75),7.874(0.91),8.224(0.97),8.231(0.75),8.239(0.46),8.248(0.87),13.175(0.46)。
標題化合物(54mg)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體[儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IA 5μ 250x20mm；溶離劑A：己烷+0.1vol-% TFA(99%)；溶離劑B：2-丙醇；等度：50% A+50% B；流量10.0ml/min；偵測：UV 254nm]，得到對映異構體1(18.5mg，參見實例1-9)及對映異構體2(21.0mg，參見實例1-10)。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA(99%)；溶離劑B：2-丙醇；等度：50% A+50% B，流量1.4ml/min；溫 度：25℃；偵測：DAD 254nm
實例1-9 1-甲基-3-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-8。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-8)：Rt=3.11min；ee 96.1%
實例1-10 1-甲基-3-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-8。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-8)：Rt=5.11min；ee 97.4%
實例1-11 (外消旋)-3-({4-[4-(環丙基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-3-({4-[4-(環丙基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-18；205mg，246μmol)、THF(10ml)、乙醇(7.2ml)及氫氧化鋰水溶液(5.5ml，1.0M，5.5mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(1.16g，5.54mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/乙醇梯度，0%→20%乙醇)、隨後急驟製備型HPLC(方法P1)純化殘餘物，得到標題化合物(67.0mg，33%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.47min；MS(ESIpos)：m/z=804[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.18(br s,1H),8.25-8.21(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.71(d,1H),7.55-7.48(m,2H),7.46-7.43(m,1H),7.36(t,1H),6.98(t,1H),6.85-6.78(m,2H),6.70-6.66(m,2H),6.54-6.49(m,2H),4.73-4.66(m,2H),4.55-4.44(m,2H),4.28(d,1H),4.16-4.04(m,3H),3.92(s,3H),3.51-3.44(m,1H),3.41-3.35(m,1H),3.30-3.22(m,1H),3.22-3.16(m,4H),2.94-2.88(m,4H),2.88-2.80(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.18(quin,2H),1.42-1.32(m,1H),1.29-1.20(m,1H),1.09-1.02(m,2H),1.01-.87(m,4H)
標題化合物(60.0mg)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體[儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IA 5μ 250x20mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA(99%)；溶離劑B：2-丙醇；等度：50% A+50% B；流量15.0 ml/min；偵測UV 254nm]，得到對映異構體1(21.0mg，參見實例1-12)及對映異構體2(26.0mg，參見實例1-13)。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA(99%)；溶離劑B：2-丙醇；等度：50% A+50% B，流量1.4ml/min；溫度：25℃；偵測：DAD 254nm
實例1-12 3-({4-[4-(環丙基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-11。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-11)：Rt=2.98min；ee 96.6%
實例1-13 3-({4-[4-(環丙基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-11。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-11)：Rt=4.05min；ee 92.2%
實例1-14 (外消旋)-11-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-11-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-27；1.50g，1.80mmol)於THF(73ml)及甲醇(36ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(36ml，1.0M，36mmol)。在50℃下攪拌反應物16小時。處理時，添加1N鹽酸水溶液直至達成5-6之pH。將混合物傾入水中且用二氯甲烷萃取。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化粗產物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(1.2g)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=806[M+H]+
標題化合物(1.2g)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(參見實例1-15)及對映異構體2(參見實例1-16)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：43% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇 +0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：43% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例1-15 (+)-11-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
對掌性分離(外消旋)-11-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(方法參見實例1-14)之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，2.5%→10%甲醇)進一步純化，凍乾之後，得到標題化合物(429mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-14)：Rt=2.90min。
比旋光度(方法O1)：+29.4°(c=1.0g/100ml，於甲醇中)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.231(1.47),2.195(3.44),2.214(0.48),2.523(0.48),2.757(16.00),2.900(1.06),2.913(1.42),2.925(1.26),3.027(0.43),3.178(1.31),3.191(1.47),3.202(1.11),3.357(0.43),3.627(0.52),3.662(0.61),3.881(4.65),4.139(0.44),4.155(0.88),4.170(0.44),4.684(1.05),4.691(1.05),6.492(1.15),6.514(1.43),6.653(1.48),6.676(1.11),6.823(0.61),6.841(0.64),6.920(0.41),6.934(0.77),6.938(0.73),6.955(0.69),6.974(0.74),7.343(0.42),7.363(0.80),7.382(0.60),7.434(0.85),7.455(0.52),7.498(0.48),7.502(0.48),7.507(0.56),7.515(1.05),7.523(0.58),7.526(0.53),7.531(0.53),7.680(0.53),7.683(0.56),7.700 (0.50),7.703(0.50),7.849(0.51),7.867(0.45),7.873(0.43),8.216(0.45),8.222(0.42),8.240(0.42)。
實例1-16 11-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
對掌性分離(外消旋)-11-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(方法參見實例1-14)之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)進一步純化，凍乾之後，得到標題化合物(381mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-14)：Rt=4.31min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.232(1.80),2.195(4.18),2.327(0.43),2.757(16.00),2.9.01(1.32),2.913(1.82),2.925(1.58),2.991(0.49),3.027(0.53),3.178(1.61),3.191(1.88),3.202(138),3.275(0.41),3.358(0.57),3.626(0.64),3.663(0.76),3.881(5.08),4.138(0.55),4.155(1.07),4.170(0.54),4.684(1.28),4.691(1.30),6.492(1.29),6.514(1.59),6.653(1.64),6.676(1.25),6.822(0.72),6.841(0.78),6.920(0.47),6.934(0.91),6.955(0.75),6.974(0.84),7.343(0.45),7.363(0.91),7.382(0.64),7.434(1.00),7.455(0.61),7.498(0.55),7.502(0.59),7.507(0.68),7.514(1.17),7.522(0.72),7.526(0.67),7.531(0.63),7.683(0.66),7.700(0.60),7.849(0.61),7.867(0.54),7.872(0.52),8.215(0.51),8.221(0.51),8.239 (0.51)。
實例1-17 (外消旋)-(E/Z)-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-(E/Z)-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-32；43.0mg，51.6μmol)、THF(2.1ml)、乙醇(1.5ml)及氫氧化鋰水溶液(1.0ml，1.0M，1.0mmol)之混合物在室溫下攪拌16小時且接著在50℃下攪拌6小時。處理時，添加檸檬酸(217mg，1.03mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由製備型TLC(二氧化矽，乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(20.0mg，47%產率)。
RF=0.72(乙酸乙酯)
LC-MS(方法2)：Rt=0.95min；MS(ESIneg)：m/z=803[M-H]-
1H-NMR(500MHz,THF-d8)：δ[ppm]=10.87(br s,1H),8.33-8.28(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.62(dd,1H),7.45-7.39(m,2H),7.35-7.32(m,1H),7.27-7.23(m,1H),6.89(dd,1H),6.71(d,1H),6.69(dd,1H),6.68-6.64(m,1H),6.55-6.51(m,2H),5.53(br d,1H),5.25(br td,1H),5.12(td,1H),4.77(dd,1H),4.65(d,1H),4.60(d,1H),4.47-4.43(m,2H),4.21-4.12(m,2H),3.96(s,3H),3.76-3.71(m,1H),3.67-3.61(m,1H),3.52-3.46(m,1H),3.44-3.37(m,1H),3.20-3.17(m,4H),2.91-2.88(m,4H),2.74(s,6H),2.34(quin,2H)。
實例1-18 (外消旋)-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-33；153mg，183μmol)、THF(7.4ml)、乙醇(5.3ml)及氫氧化鋰水溶液(3.7ml，1.0 M，3.7mmol)之混合物在50℃下攪拌20小時。處理時，添加檸檬酸(770mg，3.66mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化兩次，得到標題化合物(28.0mg，90%純度，17%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=807[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.048(0.48),1.232(0.74),2.164(0.48),2.181(0.72),2.198(0.51),2.323(0.69),2.327(0.93),2.331(0.69),2.518(5.31),2.523(3.35),2.540(0.66),2.665(0.72),2.669(0.96),2.673(0.72),2.741(16.00),2.760(1.92),2.860(1.25),2.872(1.62),2.885(1.41),3.128(1.43),3.141(1.67),3.153(1.23),3.254(0.45),3.388(0.58),3.919(5.08),3.942(0.56),4.096(0.43),4.113(0.69),4.127(0.64),4.265(0.58),4.299(0.63),4.441(0.66),4.469(0.79),4.670(0.72),4.685(0.85),4.704(0.72),4.714(0.72),6.502(1.04),6.525(1.35),6.653(1.59),6.675(1.19),6.792(0.71),6.810(1.07),6.825(0.55),6.952(0.43),6.971(0.64),7.338(0.43),7.358(0.85),7.377(0.63),7.433(0.95),7.453(0.59),7.500(0.59),7.507(0.85),7.516(1.17),7.525(0.88),7.531(0.67),7.691(0.55),7.710(0.48),7.849(0.59),7.866(0.50),7.872(0.50),8.220(0.48),8.227(0.45),8.244(0.48)。
標題化合物(24.0mg)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體[儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：2-丙醇+0.2vol-%二乙胺(99%)；等度：50% B；流量：100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm]，得到對映異構體1(10.0mg，參見實例1-19)及對映異構體2(5.0mg，參見實例1-20)。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：50% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例1-19 3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-18。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-18)：Rt=4.31min；ee 99.5%
實例1-20 3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-18。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-18)：Rt=7.30min；ee 98.3%
實例1-21 (外消旋)-3-({4-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-3-({4-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-34；188mg，236μmol)、THF(9.6ml)、乙醇(6.9ml)及氫氧化鋰水溶液(5.3ml，1.0M，5.3mmol)之混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(1.12g，5.31mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度，0%→20%乙醇)純化殘餘物，得到標題化合物(72.0mg，39%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.51min；MS(ESIpos)：m/z=768[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：d[ppm]=13.18(br s,1H),8.25-8.22(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.71(d,1H),7.54-7.49(m,2H),7.44(d,1H),7.36(t,1H),6.98(t,1H),6.85-6.78(m,2H),6.69-6.65(m,2H),6.53-6.49(m,2H),4.72-4.67(m,2H),4.56-4.49(m,1H),4.46(d,1H),4.29(d,1H),4.16-4.05(m,3H),3.92(s,3H),3.64(br s,2H),3.52-3.43(m,3H),3.38(br dd,1H),3.30-3.22(m,1H),2.88-2.76(m,5H),2.18 (quin,2H),1.93-1.88(m,1H),1.41-1.33(m,1H),1.24(br s,1H),1.05(br s,2H),0.73-0.66(m,4H)
標題化合物(66.0mg)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體[儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IB 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷；溶離劑B：乙醇；梯度：5-50% B(歷時20min)+0.1% TFA；流量40.0ml/min；偵測：UV 254nm]，得到對映異構體1(27.8mg，參見實例1-22)及對映異構體2(32.0mg，參見實例1-23)。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IB 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA；溶離劑B：乙醇；梯度：5-50% B(歷時7min)；流量1.4ml/min；溫度：25℃；偵測：DAD 254nm
實例1-22 3-({4-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-21。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-21)：Rt=6.28min；ee>99.9%
實例1-23 3-({4-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-21。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-21)：Rt=7.01min；ee 96.9%
實例1-24 (外消旋)-3-{[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
3-{[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-35；185mg，240μmol)、THF(9.7ml)、乙醇(7.0ml)及氫氧化鋰水溶液(4.8ml，1.0M，4.8mmol)之混合物在50℃下攪拌48小時。處理時，添加檸檬酸(1.01g，4.81mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。將殘餘物(165mg)再溶解於二氯甲烷(7.5ml)中；添加吡啶(190μl，2.4mmol)及乙酸酐(89μl，940μmol)，且在室溫下攪拌混合物12小時。處理時，混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌，經由矽過濾器過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物兩次，得到標題化合物(57.0mg，31%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.73min；MS(ESIpos)：m/z=742[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.17(br s,1H),8.25-8.19(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.70(br d,1H),7.55-7.48(m,2H),7.44(d,1H),7.36(t,1H),6.97(t,1H),6.84-6.78(m,2H),6.69-6.64(m,2H),6.54-6.49(m,2H),4.72-4.66(m,2H),4.58-4.50(m,1H),4.46(d,1H),4.28(d,1H),4.16-4.02(m,3H),3.92(s,3H),3.51-3.37(m,6H),3.29-3.21(m,1H),2.86-2.76(m,5H),2.23-2.13(m,2H),1.96(s,3H),1.43-1.33(m,1H),1.28-1.18(m,1H),1.10-1.00(m,2H)
標題化合物(52.0mg)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體[儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak AD-H 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B(歷時15min)；流量40.0ml/min；偵測：UV 254nm]，得到對映異構體1(25.0mg，參見實例1-25)及對映異構體2(25.5mg，參見實例1-26)。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak AD-H 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B(歷時7min)；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例1-25 3-{[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-24。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-24)：Rt=3.92min；ee>99.9%
實例1-26 3-{[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-24。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-24)：Rt=5.22min；ee>95.8%
實例1-27 (外消旋)-3-({4-[4-(甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
標題化合物是使用(外消旋)-3-({4-[4-(甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物 1-36，151mg，21.4mmol)作為起始物質及甲氧基乙醯氯作為試劑、類似於(外消旋)-3-{[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(參見實例1-24)的合成來製備，得到標題化合物(35.8mg，95%純度，21%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=772[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.20(br s,1H),8.26-8.21(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.70(br d,1H),7.56-7.42(m,3H),7.39-7.33(m,1H),6.97(t,1H),6.86-6.74(m,2H),6.71-6.63(m,2H),6.55-6.48(m,2H),4.73-4.65(m,2H),4.58-4.49(m,1H),4.46(d,1H),4.28(d,1H),4.19-4.00(m,5H),3.92(s,3H),3.52-3.41(m,3H),3.41-3.36(m,2H),3.30-3.22(m,4H),2.88-2.77(m,5H),2.23-2.13(m,2H),1.43-1.17(m,3H),1.09-1.00(m,2H)
標題化合物(29.0mg)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體[儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak ID 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1vol-% TFA(99%)；溶離劑B：乙醇/甲醇1：1；等度：50% A+50% B；流量40.0ml/min；UV 254nm]，得到對映異構體1(11.0mg，參見實例1-28)及對映異構體2(9.0mg，參見實例1-29)。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak ID 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA(99%)；溶離劑B：乙醇/甲醇1：1；等度：50% A+50% B，流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例1-28 3-({4-[4-(甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-27。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-27)：Rt=3.58min；ee>95.9%
實例1-29 3-({4-[4-(甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-27。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-27)：Rt=4.83min；ee>97.6%
實例1-30 (外消旋)-7,9,11-三甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-7,9,11-三甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-43；521mg，946μmol)、THF(38ml)、乙醇(28ml)及氫氧化鋰水溶液(19ml，1.0M，19mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(3.98g，18.9mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(方法P12)純化殘餘物兩次，得到含有標題化合物的兩個溶離份(經合併為390mg，79%產率)，其含有一些三苯膦雜質且如所得使用以便分離成對映異構體。
LC-MS(方法2)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=523[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.22(d,1H),7.89-7.84(m,1H),7.71(dd,1H),7.65-7.36(m,5H),7.02(dd,1H),6.92-6.86(m,2H),4.50(dt,1H),4.19(t,2H),3.82-3.74(m,4H),3.59(br d,1H),3.46-3.36(m,1H),3.31-3.22(m,1H),2.96(br d,1H),2.37-2.29(m,1H),2.25-2.13(m,5H),1.92-1.82(m,4H),1.68-1.44(m,2H)
標題化合物(390mg)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體[儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm]，得到對映異構體1(125mg，參見實例1-31)及對映異構體2(127mg，參見實例1-32)，其為二乙銨鹽，本文中亦稱為N-乙基乙胺鹽。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chira1pak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B： 2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例1-31 7,9,11-三甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-30。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-30)：Rt=3.42min；ee>95.4%
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=523[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.004(0.58),1.019(0.55),1.085(1.08),1.106(2.80),1.123(5.81),1.141(2.72),1.403(0.53),1.609(0.53),1.789(0.61),1.812(0.66),1.824(0.77),1.865(16.00),1.882(0.48),2.052(1.87),2.141(1.32),2.158(1.93),2.175(1.43),2.212(11.46),2.258(0.69),2.271(0.66),2.300(1.56),2.304(2.03),2.309(1.61),2.496(6.60),2.500(4.36),2.517(0.55),2.642(1.21),2.646(1.61),2.651(1.14),2.808(1.00),2.824(2.35),2.842 (2.27),2.859(0.84),2.886(1.77),2.922(1.82),3.125(0.66),3.143(1.06),3.159(0.95),3.178(0.55),3.268(2.46),3.538(2.03),3.573(2.22),3.752(0.77),3.771(15.52),4.132(1.61),4.148(3.17),4.163(1.53),4.557(0.74),4.592(0.69),6.736(1.37),6.753(1.61),6.837(2.01),6.855(2.14),6.902(1.43),6.921(1.98),6.939(1.16),7.326(1.43),7.346(2.75),7.365(2.11),7.408(2.93),7.428(1.64),7.453(0.48),7.457(0.69),7.470(1.72),7.474(1.64),7.480(1.90),7.487(3.62),7.494(1.87),7.500(1.72),7.504(1.82),7.517(0.71),7.521(0.48),7.554(1.48),7.573(1.40),7.823(1.77),7.830(1.00),7.841(1.66),7.846(1.43),8.192(1.53),8.198(1.45),8.217(1.43)。
實例1-32 7,9,11-三甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-30。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-30)：Rt=7.72min；ee>98.3%
實例1-33 (外消旋)-1,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-1,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-46；450mg，816μmol)、THF(33ml)、乙醇(24ml)及氫氧化鋰水溶液(18ml，1.0M，18mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(3.86g，18.4mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物兩次(Biotage SNAP濾柱二氧化矽25g，二氯甲烷/乙醇梯度，0%→20%乙醇及乙酸乙酯/乙醇梯度0%→20%乙醇)，得到標題化合物(133mg，91%純度，28%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=524[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.61-12.51(m,1H),8.22(d,1H),7.84(d,1H),7.69(br d,1H),7.53-7.34(m,4H),7.04-6.96(m,1H),6.87(d,1H),6.77(br d,1H),4.65-4.54(m,2H),4.28-4.11(m,3H),3.99-3.88(m,1H),3.81(s,3H),3.45-3.34(m,1H),3.27-3.13(m,1H),2.74-2.66(m,1H),2.23-2.14(m,2H),2.07-2.06(m,1H),1.79(s,3H),1.39-1.24(m,1H),1.24-1.10(m,1H),1.09-0.83(m,2H)
實例1-34 7,10,11-三甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
(外消旋)-7,10,11-三甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-53；512mg，930μmol)、THF(38ml)、乙醇(27ml)及氫氧化鋰水溶液(21ml，1.0M，21mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(4.40g，20.9mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.2Vol-%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 13% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 27-40% B(70mL/min)，DAD掃描：210-400nm]、隨後藉由製備型HPLC[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Phenomenex Kinetex C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.1Vol-%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 14% B (25→70mL/min)，0.51-5.50min 29-50% B(70mL/min)，DAD掃描：210-400nm]純化，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(77.1mg，15%產率)。
外消旋物藉由對掌性HPLC[儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak ID 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm]分離成對映異構體，得到對映異構體1(35.5mg，標題化合物)及對映異構體2(35.5mg，參見實例1-35)。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IB 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B(歷時7min)；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
分析型對掌性HPLC：Rt=2.29min；ee>99%
LC-MS(方法1)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=523[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.108(7.28),1.126(16.00),1.137(1.06),1.144(7.45),1.231(0.50),1.531(1.04),1.902(2.48),1.965(7.28),2.008(12.10),2.024(0.71),2.157(0.89),2.175(1.30),2.192(0.92),2.331(1.27),2.336(0.59),2.437(0.77),2.518(6.95),2.522(4.55),2.673(1.27),2.678(0.56),2.789(1.86),2.806(5.62),2.825(5.47),2.843(1.69),3.113(1.27),3.127(0.53),3.146(1.98),3.165(4.64),3.271(2.31),3.286(1.72),3.304(3.90),3.734(0.41),3.770(12.07),4.136(0.68),4.151(1.27),4.162(1.24),4.178 (0.56),4.622(0.44),4.657(0.47),6.645(0.95),6.662(1.06),6.846(1.36),6.864(1.77),6.881(1.42),6.899(0.92),7.343(1.06),7.363(1.89),7.382(1.51),7.427(1.95),7.448(1.09),7.485(0.47),7.498(1.36),7.504(1.74),7.513(2.75),7.522(1.98),7.528(1.80),7.540(0.68),7.545(0.50),7.552(0.92),7.845(1.15),7.854(0.59),7.861(0.83),7.868(0.92),8.230(1.04),8.237(0.86),8.246(0.50),8.255(0.92)。
實例1-35 7,10,11-三甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-34。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-34)：Rt=3.06min；ee>99%
實例1-36 (外消旋)-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六 氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-56；758mg，1.37mmol)、THF(56ml)、乙醇(40ml)及氫氧化鋰水溶液(31ml，1.0M，31mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(6.50g，30.9mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(237mg，33%產率，含有50mol%乙酸乙酯)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=524[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(3.79),1.172(7.18),1.190(3.54),1.328(0.40),1.816(14.85),1.907(0.55),1.988(11.12),2.191(0.85),2.208(1.25),2.226(0.85),2.332(2.09),2.336(0.90),2.459(0.75),2.518(10.57),2.523(7.43),2.673(2.19),2.678(1.05),3.081(0.65),3.094(0.60),3.107(0.40),3.266(1.10),3.273(1.05),3.285(1.35),3.796(16.00),3.884(0.50),4.000(0.85),4.017(2.59),4.035(2.54),4.053(0.80),4.168(2.29),4.180(0.90),4.199(3.19),4.292(0.45),4.309(0.45),4.494(1.79),4.525(1.55),5.759(9.17),6.879(1.64),6.896(2.09),6.905(1.10),7.021(0.95),7.040(1.35),7.058(0.80),7.362(1.25),7.383(2.19),7.402(1.79),7.445(2.19),7.466(1.30),7.500(0.50),7.512(1.55),7.516(2.59),7.526(2.84),7.535(2.49),7.540(1.74),7.552(0.55),7.693(1.05),7.713(0.95),7.856(1.25),7.860(0.90),7.867(0.70),7.871(0.85),7.874(0.85),7.880(1.10),8.247(1.20),8.255(0.75),8.271(1.05)。
標題化合物(325mg)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體[儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA；溶離劑B：乙醇；梯度：5-40% B(歷時15min)；流量40.0ml/min；UV 254nm]，得到對映異構體1(98.2mg，參見實例1-37)及對映異構體2(31.0mg，參見實例1-38)。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA；溶離劑B：乙醇；梯度：5-50% B(歷時7min)；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例1-37 (+)-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-36。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-36)：Rt=2.65min；ee>99.9%
LC-MS(方法1)：Rt=1.48min；MS(ESIpos)：m/z=524[M+H]+
比旋光度(方法O1)：+35.6°(c=1.0g/100ml，於DMSO中)(利用類似製備的另一批料測定)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.10(br s,1H),8.29-8.23(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.72(dd,1H),7.56-7.36(m,4H),7.09-7.02(m,1H),6.94-6.87(m,2H),4.52(d,1H),4.34-4.24(m,1H),4.23-4.15(m,3H),3.97-3.83(m,1H),3.80(s,3H),3.30-3.23(m,2H),3.13- 3.03(m,1H),2.26-2.15(m,2H),1.81(s,3H),1.38-1.09(m,4H),1.06-0.92(m,1H)
實例1-38 (-)-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-36。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-36)：Rt=2.89min；ee>99.9%
比旋光度(方法O1)：-33.1°(c=1.0g/100ml，於DMSO中)(利用類似製備的另一批料測定)
實例1-39 (外消旋)-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[4',3'：4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[4',3'：4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-65；145mg，174 μmol)、THF(7.1ml)、乙醇(5.1ml)及氫氧化鋰水溶液(3.9ml，1.0M，3.9mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(823mg，3.92mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Phenomenex Kinetex C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.1Vol%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 34% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 68-80% B(70ml/min)，DAD掃描：210-400nm]，得到標題化合物(58.0mg，40%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.60min；MS(ESIpos)：m/z=805[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.12(br s,1H),8.25-8.21(m,1H),7.90-7.82(m,1H),7.68(d,1H),7.55-7.43(m,3H),7.39-7.34(m,1H),6.97(t,1H),6.82-6.75(m,2H),6.68-6.64(m,2H),6.57-6.52(m,2H),4.77-4.66(m,2H),4.42(d,1H),4.20-4.07(m,3H),3.85(s,3H),3.41-3.35(m,1H),3.28-3.18(m,1H),3.16-3.11(m,4H),2.91-2.84(m,4H),2.80-2.73(m,7H),2.63-2.54(m,1H),2.17(quin,2H),1.95-1.84(m,1H),1.43-1.28(m,3H),1.23-1.12(m,1H),0.90-0.78(m,1H),0.63-0.44(m,2H)
標題化合物(53mg)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(17.5mg，參見實例1-40)及對映異構體2(17.5mg，參見實例1-41)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.4 Vol-%二乙胺(99%)；等度：48% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IC 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：48% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例1-40 3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[4',3'：4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-39。
LC-MS(方法1)：Rt=1.62min；MS(ESIpos)：m/z=805[M+H]+
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-39)：Rt=2.70min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.106(2.60),1.127(2.10),1.146(1.09),1.905(0.42),2.156(0.42),2.323(1.76),2.327(2.44),2.331(1.81),2.518(12.18),2.523(7.69),2.665(1.85),2.669(2.52),2.673(1.85),2.739(16.00),2.825(1.93),2.841(1.68),3.095 (1.18),3.110(1.51),3.842(4.66),4.123(0.76),4.408(0.63),4.436(0.76),4.641(0.63),4.669(0.55),6.587(0.50),6.610(1.13),6.634(1.93),6.657(0.80),6.818(0.59),6.837(0.63),7.334(0.42),7.355(0.84),7.374(0.59),7.423(0.88),7.444(0.55),7.490(0.55),7.497(0.63),7.505(1.05),7.514(0.67),7.522(0.55),7.840(0.55),7.858(0.46),7.864(0.46),8.206(0.46),8.212(0.42),8.230(0.46)。
實例1-41 3-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[4',3'：4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-39。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-39)：Rt=4.03min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.62min；MS(ESIpos)：m/z=805[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.34-8.12(m,1H),7.92-7.78(m,1H),7.65-7.30(m,5H),7.00-6.76(m,2H),6.72-6.55(m,5H),4.79(br d,1H),4.66(d,1H),4.42(d,1H),4.19-3.99(m,3H),3.84(s,3H),3.20-3.06(m,5H),2.92-2.91(m,1H),2.89-2.71(m,13H),2.70- 2.55(m,4H),2.35-2.30(m,2H),2.15(br d,2H),1.91(br s,1H),1.50-1.20(m,5H),1.18-0.40(m,12H)。
實例1-42 (外消旋)-7,9-二甲基-11-(嗎啉-4-基甲基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-7,9-二甲基-11-(嗎啉-4-基甲基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-72；430mg，676μmol)於THF(32ml)及乙醇(16ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(14ml，1.0M，14mmol)。反應混合物在50℃攪拌20小時，接著在60℃下攪拌6小時且最後在室溫下攪拌12天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→20%甲醇)純化殘餘物，在真空下乾燥之後，得到標題化合物(322mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=609[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.523(1.37),1.886(0.79),1.907(0.80),2.036(1.71),2.048(1.74),2.157(2.15),2.176 (2.83),2.191(3.23),2.209(2.07),2.235(16.00),2.302(0.85),2.318(0.79),2.322(1.40),2.327(1.66),2.332(1.30),2.336(0.92),2.518(3.55),2.523(2.41),2.664(0.70),2.669(1.01),2.673(0.72),3.010(1.81),3.038(2.25),3.046(2.27),3.071(2.60),3.175(4.12),3.208(4.41),3.218(3.02),3.226(2.70),3.234(2.83),3.254(2.03),3.267(1.37),3.287(1.79),3.306(1.30),3.331(4.23),3.356(1.90),3.377(1.20),3.390(1.04),3.611(2.08),3.646(1.91),3.713(0.70),3.724(1.21),3.736(0.70),3.750(0.80),4.136(2.46),4.152(5.12),4.168(2.36),4.487(1.35),4.498(0.79),4.511(0.73),4.523(1.30),5.759(4.13),6.824(3.04),6.827(3.14),6.843(3.42),6.846(3.24),6.905(2.82),6.908(3.07),6.922(4.61),6.925(4.32),6.965(4.20),6.982(3.24),6.984(4.39),7.002(2.65),7.347(2.77),7.367(4.76),7.386(3.81),7.435(4.61),7.456(2.78),7.487(0.61),7.492(1.08),7.504(3.02),7.509(3.06),7.512(3.88),7.520(6.85),7.528(4.06),7.531(3.40),7.535(3.38),7.548(1.20),7.553(0.67),7.682(3.28),7.686(3.42),7.703(3.16),7.706(3.07),7.851(2.70),7.854(2.07),7.860(1.37),7.868(2.03),7.874(2.31),8.228(2.49),8.235(2.13),8.242(1.02),8.244(1.13),8.248(1.37),8.250(1.95),8.253(2.22)。
標題化合物(322mg)藉由對掌性HPLC、隨後藉由急驟層析分離成對映異構體，得到對映異構體1(75mg，參見實例1-43)及對映異構體2(77mg，參見實例1-44)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak ID 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：50% A-50% B；流量：40.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak ID 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B(歷時7min)；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例1-43 (+)-7,9-二甲基-11-(嗎啉-4-基甲基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋物之製備，參見實例1-42。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-42)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度，0%→30%乙醇)進一步純化，凍乾之後，得到標題化合物(75mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-42)：Rt=5.38min。
比旋光度(方法O1)：+81.4(c=1.0g/100ml，於DMSO中)
實例1-44 (-)-7,9-二甲基-11-(嗎啉-4-基甲基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-42。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-42)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度，0%→40%乙醇)進一步純化，凍乾之後，得到標題 化合物(77mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-42)：Rt=5.38min。
比旋光度(方法O1)：-83.8°(c=1.0g/100ml，於DMSO中)
實例1-45 (外消旋)-7,9-二甲基-11-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-7,9-二甲基-11-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-79；990mg，1.23mmol)於THF(60ml)及乙醇(30ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(25ml，1.0M，25mmol)。反應物在60℃下攪拌27小時且在室溫下攪拌2天。處理時，在減壓下濃縮混合物且藉由急驟層析純化殘餘物兩次(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→20%甲醇；及0%→10%甲醇)，得到標題化合物(970mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=778[M+H]+
標題化合物(970mg)藉由對掌性HPLC、隨後藉由急驟層析分離成對 映異構體，得到對映異構體1(260mg，參見實例1-46)及對映異構體2(234mg，參見實例1-47)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：43% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：43% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例1-46 (+)-7,9-二甲基-11-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-45。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-45)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)進一步純化，凍乾之後，得到標題化合物(260mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-45)：Rt=2.69min。
比旋光度(方法O1)：+10.5°(c=1.0g/100ml，於DMSO中)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.831(0.50),0.853(0.40),0.858(0.49),1.232(0.43),1.872(0.42),2.194(7.02),2.217(1.00),2.304(0.42),2.323(0.93),2.327(1.12),2.332(0.82),2.518 (3.01),2.523(2.09),2.540(0.57),2.665(0.58),2.669(0.82),2.674(0.57),2.875(16.00),2.963(2.33),2.975(3.45),2.988(3.65),3.026(0.90),3.136(3.27),3.150(3.42),3.161(2.37),3.247(0.49),3.261(0.49),3.280(0.73),3.297(0.43),3.358(0.78),3.376(0.50),3.391(0.49),3.626(1.15),3.661(1.14),3.881(11.27),4.142(1.03),4.157(2.08),4.173(0.98),4.302(0.60),4.338(0.57),4.663(0.43),4.693(2.70),4.698(2.65),4.727(0.40),5.759(0.94),6.496(2.91),6.519(3.54),6.673(3.56),6.696(2.72),6.826(1.46),6.845(1.54),6.920(0.82),6.924(1.00),6.937(1.98),6.941(1.83),6.957(1.77),6.976(1.82),6.994(0.82),7.345(1.04),7.365(1.94),7.384(1.48),7.435(2.05),7.456(1.23),7.487(0.46),7.500(1.22),7.504(1.19),7.508(1.47),7.516(2.55),7.524(1.55),7.532(1.29),7.544(0.47),7.683(1.30),7.686(1.34),7.703(1.23),7.706(1.19),7.850(1.19),7.859(0.62),7.868(1.01),7.874(0.98),8.218(1.05),8.224(0.97),8.242(0.98),13.087(0.47)。
實例1-47 (-)-7,9-二甲基-11-({4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-45。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-45)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)進一步純化，凍乾之後，得到標題化合物(234mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-45)：Rt=4.16min。
比旋光度(方法O1)：-13.7°(c=1.0g/100ml，於DMSO中)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.808(0.48),0.835(0.42),1.209(0.40),1.850(0.42),2.171(7.16),2.194(1.03),2.282(0.40),2.300(0.80),2.304(0.95),2.309(0.69),2.495(2.62),2.500(1.86),2.517(0.60),2.642(0.47),2.646(0.63),2.651(0.46),2.852(16.00),2.940(2.33),2.952(3.50),2.965(3.71),3.004(0.91),3.114(3.27),3.127(3.48),3.138(2.42),3.224(0.49),3.238(0.49),3.257(0.75),3.276(0.40),3.335(0.82),3.353(0.49),3.368(0.50),3.603(1.15),3.639(1.17),3.859(11.63),4.119(1.04),4.135(2.10),4.150(1.01),4.279(0.62),4.315(0.58),4.641(0.43),4.670(2.73),4.675(2.71),4.705(0.42),5.736(0.75),6.473(2.97),6.496(3.62),6.649(3.58),6.672(2.77),6.803(1.48),6.821(1.57),6.897(0.85),6.901(1.04),6.915(2.03),6.918(1.87),6.934(1.80),6.953(1.89),6.971(0.86),7.321(1.07),7.341(2.00),7.361(1.49),7.412(2.06),7.433(1.27),7.464(0.46),7.477(1.21),7.482(1.20),7.485(1.52),7.493(2.65),7.501(1.57),7.504(1.36),7.509(1.32),7.521(0.47),7.660(1.31),7.663(1.38),7.679(1.26),7.683(1.24),7.827(1.22),7.836(0.63),7.845(1.02),7.851(1.03),8.195(1.07),8.202(0.98),8.211(0.55),8.219(1.03),13.065(0.42)。
實例1-48 (外消旋)-7,9-二甲基-11-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1- hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-7,9-二甲基-11-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-86；350mg，486μmol)於THF(23ml)及乙醇(11ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(9.7ml，1.0M，9.7mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→20%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(294mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=694[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.109(0.61),1.172(0.67),1.232(0.67),1.857(0.41),1.987(1.12),2.165(0.82),2.195(9.34),2.318(0.51),2.322(0.70),2.327(1.00),2.332(0.78),2.518(2.77),2.523(1.84),2.664(0.49),2.669(0.70),2.673(0.51),3.003(1.13),3.039(1.20),3.090(16.00),3.242(0.45),3.256(0.47),3.275(0.71),3.354(0.60),3.372(0.49),3.610(0.55),3.637(1.55),3.674(1.14),3.896(13.12),4.131(0.59),4.146(1.32),4.159(1.29),4.174(0.58),4.278(0.59),4.314(0.54),4.898(4.26),5.759(8.86),6.829 (1.48),6.846(1.64),6.855(0.51),6.863(3.97),6.868(1.17),6.880(1.24),6.885(4.25),6.892(0.42),6.927(0.43),6.932(0.79),6.945(2.38),6.950(4.17),6.969(2.20),6.986(0.77),7.341(1.20),7.361(2.14),7.380(1.73),7.431(2.13),7.452(1.29),7.485(0.51),7.497(1.30),7.502(1.19),7.507(1.44),7.514(3.01),7.521(1.42),7.527(1.30),7.531(1.46),7.544(0.55),7.639(0.46),7.647(4.73),7.652(1.25),7.664(1.30),7.669(4.66),7.672(1.73),7.677(1.61),7.691(1.17),7.696(1.18),7.848(1.24),7.856(0.67),7.865(1.17),7.871(1.07),8.221(1.13),8.226(1.04),8.238(0.55),8.243(0.98),8.245(1.05)。
標題化合物(294mg)藉由對掌性HPLC、隨後藉由急驟層析分離成對映異構體，得到對映異構體1(120mg，參見實例1-49)及對映異構體2(125mg，參見實例1-50)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+三氟乙酸；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B(歷時15分鐘)；流量40.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol三氟乙酸；溶離劑B：乙醇；梯度：5-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例1-49 (-)-7,9-二甲基-11-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1-[3-(萘-1-基氧基)丙 基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-48。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-48)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)進一步純化，凍乾之後，得到標題化合物(120mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-48)：Rt=6.62min。
比旋光度(方法O1)：-5.7°(c=1.0g/100ml，於DMSO中)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.35(br s,1H),9.63(br s,1H),8.30-8.13(m,1H),7.96-7.84(m,1H),7.78(br d,1H),7.71-7.62(m,2H),7.58-7.26(m,4H),7.15-6.96(m,2H),6.82(dd,3H),5.03-4.77(m,2H),4.66-4.39(m,2H),4.28-3.99(m,7H),3.70-3.56(m,2H),3.44-3.22(m,3H),3.08(s,4H),2.96(br s,2H),2.62(br s,1H),2.28-2.13(m,2H),1.88(br s,2H)。
實例1-50 (+)-7,9-二甲基-11-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-48。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-48)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→30%甲醇)進一步純化，凍乾之後，得到標題化合物(125mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-48)：Rt=7.62min。
比旋光度(方法O1)：+2.9°(c=1.0g/100ml，於DMSO中)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.108(16.00),1.232(0.65),1.883(0.45),2.084(2.13),2.169(0.56),2.186(0.56),2.518(1.54),2.523(1.06),2.669(0.42),2.960(1.12),3.085(11.04),4.040(2.71),4.106(0.56),4.113(0.58),4.129(0.70),4.144(0.45),4.175(0.63),4.189(0.41),4.849(0.63),4.921(1.13),4.951(0.73),5.760(2.23),6.782(1.20),6.804(1.26),6.830(1.10),6.848(1.15),7.010(0.40),7.027(0.76),7.043(0.50),7.062(0.52),7.353(0.78),7.374(1.39),7.393(1.08),7.443(1.47),7.464(0.90),7.512(0.96),7.518(1.30),7.527(1.97),7.536(1.39),7.542(1.02),7.646(3.20),7.652(0.85),7.664(0.89),7.669(2.88),7.769(0.56),7.790(0.50),7.860(0.87),7.870(0.46),7.878(0.65),7.883(0.73),8.242(0.75),8.248(0.63),8.266(0.69)。
實例1-51 (外消旋)-(E/Z)-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-(E/Z)-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-88；100mg，139μmol)於THF(6.0ml)及乙醇(3.0ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(2.8ml，1.0M，2.8mmol)。在50℃下攪拌反應物16小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度，0%→10%乙醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(62mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.92min；MS(ESIneg)：m/z=691[M-H]-
標題化合物(62mg)藉由對掌性HPLC、隨後水濕磨分離成對映異構體，得到對映異構體1(12mg，參見實例1-52)及對映異構體2(13mg，參見實例1-53)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時15分鐘；流量40.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol%三氟乙酸；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例1-52 (E/Z)-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-51。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-51)分離對映異構體之後，所得產物用水濕磨，凍乾之後，得到標題化合物(12mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-51)：Rt=5.78min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.852(0.50),1.137(1.45),1.155(3.22),1.173(1.53),1.232(1.95),2.133(0.46),2.153(0.88),2.174(0.88),2.191(0.54),2.318(0.77),2.322(1.65),2.326(2.30),2.331(1.61),2.336(0.73),2.518(9.11),2.522(6.43),2.539(10.95),2.660(0.77),2.664(1.72),2.668(2.33),2.673(1.65),2.678(0.73),2.692(1.42),2.915(0.65),2.933(0.65),3.073(16.00),3.273(0.54),3.283(0.65),3.294(0.88),3.301(1.00),3.478(0.57),3.509(1.00),3.540(0.65),3.786(0.57),3.797(0.73),3.819(0.57),3.829(0.50),3.957(13.93),4.040(0.54),4.047(0.54),4.063(0.73),4.135(0.84),4.149(0.54),4.158(0.57),4.227(1.53),4.261(1.65),4.579(1.61),4.608(2.18),4.638(0.50),4.651(0.54),4.679(0.54),4.741(1.68),4.776(1.57),4.799(1.88),4.829(1.57),5.000(0.38),5.027(0.92),5.050(1.11),5.088(0.46),5.177(0.54),6.791(1.84),6.810(2.26),6.834(3.29),6.856(3.41),6.955(1.15),6.974(1.57),6.993(0.96),7.337(1.19),7.357(2.14),7.376(1.61),7.430(2.22),7.450(1.38),7.483(0.50),7.495(1.26),7.500(1.19),7.506(1.42),7.513(2.91),7.520(1.45),7.526(1.30),7.530(1.45),7.542(0.57),7.628(0.50),7.636(4.71),7.640(1.34),7.653(1.34),7.658(4.52),7.671(1.30),7.691(1.19),7.847(1.34),7.855(0.77),7.865(1.34),7.870 (1.15),8.211(1.19),8.217(1.15),8.235(1.19)。
實例1-53 (E/Z)-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-51。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-51)分離對映異構體之後，所得產物用水濕磨，凍乾之後，得到標題化合物(13mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-51)：Rt=6.93min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.852(0.51),1.137(2.73),1.155(6.06),1.173(2.96),1.232(1.99),2.136(0.60),2.155(0.88),2.174(0.92),2.193(0.55),2.318(0.88),2.323(2.03),2.327(2.82),2.332(1.94),2.337(0.83),2.518(11.01),2.523(7.82),2.540(11.84),2.660(0.88),2.665(2.08),2.669(2.87),2.674(1.99),2.679(0.88),2.693(1.76),2.897(0.46),2.916(1.25),2.934(1.20),3.074(16.00),3.283(0.79),3.293(0.88),3.301(1.11),3.479(0.55),3.511(0.97),3.541(0.60),3.786(0.55),3.797(0.69),3.819(0.55),3.831(0.51),3.957(14.15),4.040(0.51),4.048(0.55),4.064(0.69),4.135(0.83),4.150(0.55),4.159(0.55),4.228(1.53),4.262(1.62),4.579(1.62),4.608(2.13),4.639(0.51),4.653(0.51),4.680(0.51),4.742(1.62),4.777(1.53),4.800(1.85),4.829(1.53),5.001(0.42),5.028(0.88),5.051(1.06),5.088(0.42),5.179(0.51),6.791(1.85),6.810(2.22),6.834(3.19),6.857(3.28),6.955(1.11),6.975(1.48),6.993 (0.88),7.338(1.20),7.358(2.13),7.377(1.62),7.430(2.22),7.450(1.34),7.483(0.55),7.496(1.34),7.501(1.20),7.507(1.43),7.514(2.91),7.520(1.43),7.526(1.25),7.530(1.39),7.543(0.55),7.636(4.86),7.641(1.34),7.653(1.39),7.658(4.53),7.672(1.20),7.691(1.06),7.848(1.34),7.855(0.69),7.866(1.29),7.871(1.11),8.212(1.25),8.217(1.16),8.236(1.11)。
實例1-54 (外消旋)-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-89；240mg，332μmol)於THF(14ml)及乙醇(7.2ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(6.6ml，1.0M，6.6mmol)。在50℃下攪拌反應物2天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析純化殘餘物兩次(二氯甲烷/甲醇等度10%甲醇；隨後為二氯甲烷/甲醇梯度0→10%甲醇)，得到呈外消旋混合物形式之標題化 合物(216mg)。
標題化合物(216mg)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(85mg，參見實例1-55)及對映異構體2(90mg，參見實例1-56)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IF 5μ 250x20mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時15min；流量30.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IF 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例1-55 (-)-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-54。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-54)：Rt=4.51min。
比旋光度(方法O1)：-40.9°(c=1.0g/100ml，於DMSO中)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.019(1.14),1.033(0.95),1.114(1.39),1132(2.88),1.150(1.44),1.210(0.97),1.300(0.49),1.312(0.50),2.052(2.59),2.129(0.88),2.139(0.86),2.300(0.77),2.304(1.10),2.309(0.79),2.642(0.79),2.646(1.12),2.651 (0.79),2.806(0.56),2.817(0.45),2.836(0.61),2.894(0.43),2.912(0.41),3.050(16.00),3.211(0.41),3.223(0.54),3.244(0.68),3.261(0.40),3.337(0.47),3.435(0.65),3.450(0.52),3.464(0.61),3.915(13.44),3.989(0.61),4.013(0.41),4.026(0.50),4.043(0.58),4.050(0.58),4.066(0.90),4.081(0.43),4.095(0.45),4.110(0.92),4.124(0.56),4.133(0.56),4.250(1.41),4.284(1.57),4.402(0.65),4.437(0.58),4.651(1.86),4.658(1.87),4.686(2.86),4.851(2.04),4.881(1.68),6.772(1.60),6.790(1.73),6.820(1.46),6.824(1.57),6.839(5.82),6.857(1.37),6.861(4.09),6.930(1.62),6.950(1.91),6.968(1.24),7.313(1.21),7.334(2.18),7.353(1.69),7.407(2.25),7.428(1.41),7.468(0.52),7.480(1.39),7.487(2.00),7.495(3.01),7.504(2.13),7.511(1.57),7.523(0.52),7.611(0.54),7.618(4.85),7.623(1.35),7.636(1.33),7.641(4.27),7.648(0.45),7.667(1.53),7.670(1.60),7.687(1.46),7.690(1.41),7.825(1.33),7.834(0.68),7.843(0.99),7.849(1.14),8.209(1.19),8.216(1.03),8.225(0.56),8.233(1.08)。
實例1-56 (+)-1-甲基-3-{[4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-54。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-54)：Rt=5.55min。
比旋光度(方法O1)：+40.3°(c=1.0g/100ml，於DMSO中)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.029(0.74),1.043(1.05),1.055(0.85),1.136(0.82),1.154(1.66),1.172(0.89),1.232(0.88),1.260(0.58),1.321(0.47),1.334(0.50),2.075(0.56),2.139(0.59),2.151(0.77),2.163(0.76),2.323(0.64),2.327(0.91),2.332(0.64),2.518(3.13),2.523(2.32),2.665(0.65),2.669(0.91),2.673(0.62),2.829(0.50),2.858(0.55),3.074(16.00),3.247(0.47),3.268(0.62),3.312(0.50),3.457(0.59),3.471(0.47),3.487(0.56),3.938(13.65),4.013(0.56),4.038(0.42),4.049(0.50),4.066(0.52),4.073(0.52),4.079(0.42),4.089(0.82),4.118(0.40),4.133(0.83),4.148(0.50),4.157(0.49),4.273(1.32),4.307(1.45),4.422(0.62),4.458(0.55),4.674(1.71),4.681(1.74),4.709(2.57),4.875(1.90),4.904(1.60),6.795(1.45),6.813(1.57),6.846(1.51),6.849(1.57),6.853(0.56),6.860(4.39),6.863(2.89),6.866(2.82),6.878(1.25),6.882(4.20),6.890(0.43),6.955(1.74),6.972(1.57),6.974(1.88),6.992(1.25),7.336(1.23),7.357(2.12),7.376(1.63),7.430(2.09),7.451(1.31),7.490(0.46),7.503(1.37),7.509(1.83),7.518(2.82),7.527(1.97),7.533(1.48),7.546(0.50),7.634(0.45),7.641(4.73),7.646(1.20),7.659(1.17),7.664(4.20),7.671(0.40),7.692(1.48),7.694(1.59),7.712(1.45),7.715(1.41),7.848(1.23),7.851(0.91),7.858(0.62),7.866(0.91),7.872(1.07),8.233(1.08),8.239(0.92),8.248(0.50),8.257(1.02)。
實例1-57 (外消旋)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-{[4-(四氫-2H-哌喃-4- 基)苯氧基]甲基}-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-98；107mg，147μmol)於THF(7.0ml)及乙醇(3.5ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(2.9ml，1.0M，2.9mmol)。反應物在45℃下攪拌24小時且接著在室溫下攪拌9天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇1：9)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(127mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=700[M+H]+
標題化合物(127mg)藉由對掌性HPLC、隨後藉由急驟層析分離成對映異構體，得到對映異構體1(32mg，參見實例1-58)及對映異構體2(19mg，參見實例1-59)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：32% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：32% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例1-58 (+)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-57。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-57)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→20%甲醇)進一步純化，凍乾之後，得到標題化合物(32mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-57)：Rt=2.84min。
比旋光度(方法O1)：+20.0°(c=1.0g/100ml，於DMSO中)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.232(1.48),1.458(0.68),1.473(0.80),1.487(1.20),1.499(1.84),1.508(1.88),1.520(1.60),2.178(1.01),2.196(7.76),2.323(0.84),2.327(0.97),2.332(0.79),2.518(3.71),2.523(2.33),2.539(11.24),2.665(0.57),2.669(0.79),2.673(0.57),2.993(0.93),3.029(1.00),3.232(0.40),3.247(0.45),3.268(0.84),3.275(0.67),3.283(1.01),3.304(1.51),3.311(1.69),3.330(16.00),3.352(0.99),3.369(0.52),3.386(0.47),3.627(1.20),3.648(0.53),3.663(1.12),3.829(1.28),3.856(1.05),4.130(0.83),4.145(1.67),4.161(0.83),4.312(0.41),4.717(2.25),4.724 (2.17),6.519(2.35),6.540(2.57),6.810(1.24),6.829(1.29),6.902(2.73),6.924(2.63),6.930(1.76),6.946(1.33),6.965(1.43),6.983(0.59),7.336(0.84),7.357(1.61),7.376(1.13),7.431(1.68),7.452(1.03),7.495(0.95),7.499(0.91),7.506(1.01),7.513(1.96),7.518(1.05),7.526(0.96),7.530(1.04),7.543(0.40),7.673(0.99),7.689(0.89),7.849(1.01),7.867(1.00),7.872(0.87),8.212(0.88),8.217(0.89),8.236(0.87)。
實例1-59 (-)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-57。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-57)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→20%甲醇)進一步純化，凍乾之後，得到標題化合物(19mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-57)：Rt=4.64min。
比旋光度(方法O1)：-21.6°(c=1.0g/100ml，於DMSO中)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.232(1.23),1.437(0.47),1.458(0.93),1.473(1.12),1.487(1.71),1.499(2.68),1.508(2.66),1.520(2.23),1.547(0.55),1.577(0.43),1.598(0.40),1.839(0.45),1.862(0.47),1.874(0.52),1.896(0.45),2.178(1.33),2.195(12.04),2.211(1.33),2.286(0.47),2.303(0.50),2.318(0.85),2.323(1.35),2.327(1.64),2.332(1.28),2.336(0.83),2.518(5.58),2.523 (4.11),2.539(3.54),2.660(0.45),2.665(1.00),2.669(1.40),2.673(1.00),2.678(0.45),2.994(1.42),3.030(1.50),3.234(0.57),3.249(0.64),3.268(1.31),3.275(0.90),3.283(1.40),3.297(1.16),3.304(2.02),3.311(2.16),3.353(1.19),3.372(0.66),3.387(0.66),3.627(1.80),3.650(0.76),3.663(1.71),3.675(0.50),3.829(1.85),3.836(1.35),3.850(1.23),3.856(1.52),3.862(1.28),3.885(16.00),4.130(1.16),4.146(2.40),4.162(1.19),4.308(0.62),4.343(0.59),4.689(0.64),4.718(3.35),4.726(3.28),4.754(0.62),6.518(3.92),6.539(4.20),6.810(1.85),6.828(1.97),6.901(4.37),6.918(2.42),6.923(4.08),6.932(2.54),6.936(2.26),6.948(2.37),6.967(2.35),6.984(1.02),7.337(1.45),7.357(2.61),7.376(2.02),7.431(2.59),7.452(1.61),7.478(0.47),7.482(0.62),7.495(1.59),7.499(1.40),7.507(1.64),7.513(3.23),7.519(1.71),7.526(1.47),7.530(1.71),7.543(0.69),7.547(0.50),7.671(1.47),7.675(1.52),7.691(1.38),7.694(1.38),7.849(1.57),7.856(0.90),7.867(1.66),7.872(1.33),8.212(1.38),8.217(1.33),8.236(1.28)。
實例1-60 (外消旋)-(E/Z)-3-{[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-(E/Z)-3-{[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-104；80.0mg，108μmol)於THF(5.2ml)及乙醇(2.5ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(2.2ml，1.0M，2.2mmol)。在室溫下攪拌反應物4天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(35mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.93min；MS(ESIneg)：m/z=713[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.071(3.98),1.088(9.23),1.106(4.23),1.232(1.81),1.393(1.91),1.425(2.19),1.770(0.69),1.782(0.66),1.804(1.28),1.834(0.67),2.182(1.15),2.322(0.66),2.327(0.97),2.332(0.67),2.461(0.59),2.518(3.80),2.523(2.53),2.665(0.66),2.669(0.94),2.673(0.64),2.729(0.77),2.888(0.90),3.275(0.53),3.287(0.77),3.308(1.40),3.354(2.24),3.372(4.16),3.389(4.44),3.406(1.41),3.487(0.66),3.518(1.13),3.547(0.76),3.575(0.97),3.587(1.17),3.601(1.84),3.613(1.69),3.660(1.84),3.686(2.32),3.713(1.07),3.788(0.71),3.799(0.86),3.820 (0.66),3.831(0.62),3.864(0.54),3.919(1.20),3.946(16.00),4.067(0.66),4.075(0.69),4.091(1.07),4.107(0.54),4.118(0.62),4.133(1.13),4.148(0.72),4.157(0.76),4.171(0.46),4.225(1.79),4.260(1.91),4.417(1.97),4.445(2.34),4.648(2.29),4.675(2.22),4.706(0.69),4.720(0.86),4.734(2.22),4.746(0.92),4.768(1.96),4.800(1.50),5.036(0.61),5.062(1.15),5.085(1.79),5.125(0.74),5.160(0.43),5.169(0.46),5.187(0.62),5.759(1.35),6.549(4.37),6.571(4.59),6.776(1.91),6.793(3.77),6.808(2.22),6.810(2.19),6.955(1.91),6.975(2.27),6.993(1.51),7.168(0.67),7.176(5.02),7.198(4.47),7.332(1.48),7.352(2.70),7.371(2.15),7.428(2.70),7.449(1.74),7.476(0.54),7.480(0.74),7.494(1.64),7.497(1.63),7.505(1.86),7.511(3.49),7.518(1.91),7.525(1.69),7.528(1.81),7.542(0.71),7.546(0.48),7.682(1.83),7.685(1.86),7.702(1.84),7.846(1.74),7.853(1.00),7.865(1.78),7.869(1.50),8.211(1.46),8.216(1.48),8.236(1.38)。
實例1-61 (外消旋)-3-{[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-3-{[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-105；420mg，565μmol)於THF(27ml)及乙醇(13ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(11ml，1.0M，11mmol)。在60℃下攪拌反應物32小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(320mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=716[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.793(0.56),1.049(1.05),1.231(0.73),1.387(1.91),1.418(1.97),1.762(0.53),1.772(0.63),1.793(1.03),1.805(1.01),1.826(0.58),1.835(0.49),1.908(0.45),2.084(9.83),2.159(0.91),2.175(1.35),2.193(0.95),2.323(0.54),2.327(0.76),2.332(0.51),2.518(2.69),2.523(1.95),2.665(0.55),2.669(0.76),2.673(0.53),2.815(0.55),2.827(0.46),2.844(0.56),3.237(0.54),3.250(0.55),3.270(0.87),3.289(0.51),3.356(0.77),3.374(0.60),3.460(0.65),3.472(0.50),3.490(0.62),3.573(0.76),3.585(0.92),3.600(1.49),3.612(1.32),3.659(1.54),3.687 (1.92),3.712(0.91),3.926(16.00),4.075(0.50),4.088(0.91),4.097(1.00),4.113(1.58),4.133(1.32),4.149(0.64),4.157(0.50),4.269(1.50),4.302(1.64),4.502(1.81),4.530(2.47),4.560(0.60),4.674(1.76),4.707(1.65),4.728(2.18),4.756(1.86),4.799(1.67),5.759(7.85),6.591(4.08),6.613(4.27),6.788(1.69),6.805(1.85),6.827(1.67),6.829(1.58),6.845(1.95),6.847(1.86),6.949(1.82),6.969(1.99),6.988(1.35),7.176(0.60),7.183(4.49),7.205(3.94),7.333(1.38),7.353(2.41),7.373(2.01),7.429(2.47),7.450(1.56),7.486(0.59),7.499(1.64),7.503(1.46),7.507(1.85),7.515(3.49),7.523(1.85),7.526(1.55),7.531(1.72),7.544(0.59),7.693(1.60),7.695(1.64),7.713(1.51),7.715(1.47),7.847(1.50),7.855(0.74),7.864(1.31),7.870(1.24),8.228(1.29),8.234(1.15),8.245(0.64),8.252(1.18)。
標題化合物(320mg)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體，得到相應消去反應產物3-{[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸之對映異構體1及對映異構體2(實例62及63)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak AD 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱： Chiralpak AD 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例1-62 3-{[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
對(外消旋)-3-{[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(320mg，447μmol)進行製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-61)之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)進一步純化，凍乾之後，得到標題化合物(實例1-61之消去反應產物)(64mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-61)：Rt=3.17min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=698[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.050(1.54),1.204(0.40),1.231(3.28),1.347(0.58),2.150(1.29),2.168(1.84),2.185 (1.29),2.246(2.00),2.322(0.65),2.326(0.89),2.331(0.61),2.518(3.25),2.522(2.16),2.664(0.67),2.669(0.87),2.673(0.61),2.821(0.73),2.834(0.64),2.851(0.74),3.226(0.70),3.242(0.70),3.260(0.99),3.278(0.53),3.348(1.45),3.365(0.85),3.383(0.74),3.445(0.43),3.462(0.86),3.475(0.71),3.492(0.80),3.662(2.24),3.675(4.64),3.689(2.11),3.927(16.00),4.065(4.52),4.072(4.32),4.079(3.22),4.102(2.14),4.274(1.78),4.307(1.99),4.509(0.93),4.525(2.22),4.554(2.68),4.675(2.12),4.709(1.88),4.760(2.39),4.789(2.02),5.758(3.04),5.951(2.00),6.587(4.09),6.609(4.34),6.766(2.00),6.785(2.14),6.832(1.76),6.834(1.85),6.849(2.25),6.954(1.90),6.973(2.30),6.992(1.44),7.127(4.36),7.148(3.90),7.328(1.42),7.348(2.64),7.367(1.90),7.429(2.77),7.450(1.84),7.486(0.70),7.498(1.73),7.503(1.66),7.509(1.87),7.516(3.56),7.523(1.96),7.528(1.76),7.532(1.76),7.545(0.73),7.549(0.49),7.695(2.03),7.712(1.81),7.715(1.81),7.849(1.73),7.857(0.96),7.868(1.62),7.873(1.44),8.218(1.47),8.224(1.45),8.241(1.45),13.170(0.55)。
實例1-63 3-{[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
對(外消旋)-3-{[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(320mg，447μmol)進行製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-61)之後，所得產物藉由進一步急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化，凍乾之後，得到標題化合物(實例1-61之消去反應產物)(81mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-61)：Rt=4.43
LC-MS(方法2)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=698[M+H]+ min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.050(1.59),1.204(0.41),1.231(3.31),1.347(0.59),2.150(1.31),2.168(1.91),2.184(1.37),2.250(2.07),2.322(0.63),2.326(0.84),2.518(3.52),2.522(2.33),2.664(0.64),2.668(0.82),2.673(0.60),2.822(0.75),2.833(0.66),2.851(0.77),3.226(0.73),3.242(0.74),3.259(1.05),3.278(0.56),3.366(0.87),3.383(0.75),3.445(0.43),3.462(0.89),3.476(0.71),3.492(0.82),3.661(2.29),3.675(4.71),3.689(2.12),3.927(16.00),4.065(4.67),4.072(4.46),4.079(3.34),4.102(2.18),4.274 (1.80),4.307(2.03),4.509(0.94),4.524(2.29),4.554(2.70),4.674(2.14),4.708(1.90),4.760(2.43),4.788(2.04),5.758(3.05),5.950(2.04),6.587(4.14),6.608(4.36),6.766(2.07),6.784(2.15),6.834(1.90),6.849(2.32),6.954(1.96),6.973(2.38),6.992(1.43),7.126(4.40),7.148(3.97),7.327(1.44),7.348(2.67),7.367(1.91),7.429(2.86),7.450(1.86),7.481(0.56),7.485(0.71),7.498(1.79),7.503(1.70),7.509(1.91),7.516(3.58),7.523(1.96),7.528(1.77),7.532(1.73),7.545(0.68),7.695(2.05),7.712(1.82),7.849(1.80),7.857(0.99),7.867(1.63),7.872(1.41),8.217(1.57),8.223(1.48),8.241(1.47),13.172(0.54)。
實例1-64 (外消旋)-(E/Z)-3-{[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-(E/Z)-3-{[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-112；80.0 mg，106μmol)於THF(5.2ml)及乙醇(2.5ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(2.1ml，1.0M，2.1mmol)。在60℃下攪拌反應物32小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(43mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=729[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.071(2.44),1.088(4.87),1.105(2.35),1.232(0.83),1.720(1.05),1.741(2.28),1.753(2.37),2.160(0.71),2.177(1.05),2.193(0.75),2.322(0.49),2.327(0.69),2.332(0.50),2.518(2.67),2.523(1.80),2.665(0.50),2.669(0.72),2.673(0.51),2.701(2.06),2.710(16.00),2.775(0.69),3.261(0.42),3.274(0.48),3.294(0.75),3.354(1.43),3.371(2.83),3.389(2.51),3.406(0.78),3.481(0.48),3.512(0.87),3.562(2.72),3.572(2.34),3.788(0.49),3.799(0.59),3.821(0.49),3.833(0.42),3.920(0.61),3.931(0.51),3.952(11.73),4.105(0.54),4.121(1.32),4.135(1.35),4.150(0.62),4.159(0.42),4.226(1.36),4.261(1.46),4.456(1.44),4.485(1.76),4.663(0.40),4.688(208),4.703(0.60),4.717(1.57),4.737(1.64),4.772(1.41),5.038(0.97),5.061(0.86),5.086(0.78),5.188(0.48),5.198(0.48),6.568(3.01),6.590(3.26),6.790(1.44),6.801(1.53),6.804(1.71),6.808(1.84),6.819(1.73),6.821(1.62),6.973(1.41),6.993(1.65),7.011(1.24),7.058(3.51),7.080(3.15),7.333(1.08),7.354(1.95),7.373(1.55),7.431(2.13),7.452(1.37),7.475(0.42),7.478(0.58),7.492(1.18),7.495(1.22),7.506 (1.32),7.511(2.04),7.515(1.41),7.525(1.19),7.529(1.35),7.542(0.58),7.546(0.43),7.693(1.31),7.696(1.41),7.713(1.36),7.715(1.30),7.848(1.33),7.866(1.43),7.871(1.11),8.202(1.05),8.207(1.14),8.226(1.07)。
實例1-65 (外消旋)-3-{[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-3-{[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-113；350mg，462μmol)於THF(22ml)及乙醇(11ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(9.2ml，1.0M，9.2mmol)。在60℃下攪拌反應混合物32小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析純化殘餘物三次(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇；隨後為二氯甲烷/甲醇梯度，2.5%→10%甲醇；隨後為二氯甲烷/乙醇梯度，0%→10%乙醇)，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(250mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.98min；MS(ESIneg)：m/z=729[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.047(0.82),1.231(0.86),1.706(0.56),1.739(2.32),2.150(0.74),2.167(1.14),2.184(0.79),2.327(0.52),2.518(1.89),2.523(1.45),2.669(0.55),2.703(16.00),2.777(0.64),2.817(0.44),2.846(0.47),3.225(0.45),3.240(0.42),3.258(0.66),3.331(6.41),3.350(1.00),3.365(0.53),3.384(0.52),3.461(0.53),3.473(0.42),3.490(0.51),3.550(2.33),3.559(2.27),3.566(1.93),3.575(1.64),3.931(12.20),4.067(0.51),4.107(0.73),4.114(0.72),4.124(1.27),4.130(1.27),4.138(0.70),4.271(1.20),4.305(1.33),4.475(0.50),4.511(0.45),4.542(1.49),4.570(1.75),4.676(1.44),4.710(1.30),4.763(1.73),4.792(1.49),5.759(8.62),6.609(3.06),6.631(3.31),6.790(1.38),6.808(1.49),6.833(1.23),6.836(1.29),6.851(1.56),6.853(1.49),6.961(1.40),6.981(1.64),6.999(1.13),7.064(3.39),7.086(2.95),7.331(1.14),7.351(1.95),7.371(1.54),7.430(2.00),7.450(1.29),7.482(0.50),7.495(1.19),7.499(1.09),7.506(1.30),7.513(2.55),7.519(1.25),7.526(1.16),7.530(1.33),7.543(0.53),7.699(1.29),7.702(1.35),7.719(1.24),7.722(1.18),7.847(1.19),7.854(0.65),7.865(1.24),7.870(0.99),8.216(1.02),8.222(0.98),8.240(0.97)。
標題化合物(250mg)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(32mg，參見實例1-66)及對映異構體2(59mg，參見實例1-67)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱： Chiralpak IA 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：41% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：41% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例1-66 3-{[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-65。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-65)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)進一步純化，凍乾之後，得到標題化合物(32mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-65)：Rt=2.58min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.95min；MS(ESIneg)：m/z=729[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.045(1.05),1.231(1.99),1.354(0.42),1.705(0.74),1.738(2.89),2.149(0.98),2.166(1.42),2.183(0.98),2.322(0.61),2.326(0.82),2.331(0.59),2.518(3.15),2.522(2.16),2.664(0.66),2.668(0.87),2.673(0.66),2.703(16.00),2.816(0.53),2.829(0.48),2.845(0.56),3.223(0.52),3.238(0.53),3.256(0.78),3.347(1.32),3.364(0.67),3.381(0.63),3.461 (0.67),3.473(0.52),3.490(0.61),3.550(2.91),3.558(2.80),3.565(2.38),3.574(1.97),3.930(12.35),4.064(0.60),4.115(0.94),4.124(1.57),4.129(1.53),4.139(0.87),4.271(1.35),4.304(1.50),4.477(0.56),4.513(0.51),4.541(1.61),4.570(1.90),4.676(1.60),4.710(1.45),4.762(1.87),4.791(1.57),5.758(2.55),6.610(3.09),6.632(3.29),6.790(1.60),6.809(1.72),6.832(1.27),6.848(1.53),6.959(1.31),6.979(1.71),6.997(1.04),7.063(3.60),7.086(3.14),7.331(1.12),7.351(2.12),7.370(1.50),7.429(2.17),7.450(1.38),7.482(0.51),7.495(1.26),7.499(1.17),7.506(1.37),7.512(2.61),7.519(1.38),7.526(1.26),7.530(1.32),7.543(0.55),7.698(1.39),7.717(1.30),7.847(1.34),7.854(0.76),7.865(1.30),7.870(1.09),8.215(1.15),8.221(1.13),8.239(1.11)。
實例1-67 3-{[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-65。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-65)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)進一步純化，凍乾之後，得到標題化合物(59mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-65)：Rt=4.29min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.95min；MS(ESIneg)：m/z=729[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.047(1.01),1.232 (1.93),1.706(0.70),1.739(2.75),2.149(0.94),2.166(1.35),2.183(0.92),2.322(0.65),2.326(0.86),2.331(0.61),2.518(3.25),2.522(2.12),2.664(0.71),2.668(0.94),2.673(0.71),2.703(16.00),2.816(0.52),2.831(0.45),2.846(0.55),3.224(0.49),3.238(0.49),3.257(0.74),3.348(1.05),3.366(0.59),3.382(0.58),3.461(0.64),3.473(0.49),3.491(0.59),3.550(2.79),3.558(2.67),3.565(2.27),3.574(1.89),3.930(11.84),4.065(0.58),4.108(0.86),4.115(0.89),4.124(1.50),4.129(1.46),4.139(0.82),4.271(1.31),4.304(1.44),4.477(0.53),4.511(0.48),4.541(1.57),4.570(1.84),4.676(1.57),4.710(1.40),4.762(1.83),4.791(1.55),5.758(2.50),6.610(3.03),6.631(3.22),6.790(1.56),6.808(1.66),6.834(1.20),6.849(1.46),6.960(1.31),6.980(1.65),6.997(1.03),7.063(3.54),7.086(3.08),7.331(1.10),7.351(2.04),7.370(1.50),7.429(2.11),7.450(1.34),7.482(0.51),7.495(1.26),7.499(1.16),7.506(1.31),7.513(2.58),7.519(1.32),7.526(1.20),7.530(1.31),7.543(0.52),7.700(1.34),7.717(1.23),7.847(1.29),7.854(0.70),7.865(1.26),7.870(1.05),8.215(1.13),8.220(1.10),8.239(1.05)。
實例1-68 (外消旋)-(11Z)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-(11Z)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-118；50.0mg，82.3μmol)於THF(4.0ml)及乙醇(1.9ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(1.6ml，1.0M，1.6mmol)。在50℃下攪拌反應混合物24小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(44mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=579[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.534(8.86),0.549(8.79),0.686(8.98),0.701(8.94),0.719(0.44),0.736(0.81),0.753(0.63),1.231(1.65),1.903(1.63),1.992(1.42),2.104(0.43),2.118(0.44),2.180(0.54),2.199(1.22),2.216(1.74),2.233(1.21),2.250(0.44),2.323(0.52),2.327(0.76),2.332(0.53),2.518(2.89),2.523(2.09),2.665(0.54),2.669(0.76),2.673(0.53),3.022(0.57),3.037(1.51),3.052(2.04),3.067(1.54),3.083(0.63),3.273(0.42),3.292(0.84),3.379(0.62),3.397(0.92),3.416(0.62),3.430(0.61),3.455(0.45),3.469(1.17),3.501(1.22),3.531(0.79),3.768(0.69),3.780 (0.79),3.803(2.67),3.831(2.77),3.872(1.83),3.884(0.64),3.905(16.00),3.912(2.02),3.960(2.80),3.988(2.19),4.164(1.41),4.180(2.86),4.195(1.50),4.230(1.87),4.264(1.94),4.667(0.52),4.694(0.68),4.707(0.82),4.716(2.31),4.733(0.81),4.750(2.03),5.008(0.49),5.035(0.97),5.061(0.62),5.102(0.76),5.144(0.76),5.162(0.47),5.181(0.66),5.191(0.62),5.759(3.16),6.779(1.71),6.781(1.73),6.796(2.06),6.799(2.17),6.822(0.53),6.857(1.87),6.874(2.07),7.012(1.71),7.033(2.08),7.050(1.61),7.290(0.53),7.312(0.47),7.359(1.40),7.380(2.72),7.387(0.43),7.399(2.16),7.442(2.94),7.462(1.66),7.484(0.44),7.489(0.63),7.501(1.71),7.506(1.68),7.510(1.95),7.518(3.80),7.525(1.92),7.530(1.80),7.534(1.99),7.547(0.72),7.551(0.47),7.736(1.78),7.739(1.85),7.756(1.70),7.758(1.65),7.853(1.74),7.861(0.97),7.870(1.70),7.876(1.48),8.218(1.46),8.224(1.32),8.234(0.96),8.242(1.32)。
實例1-69 (外消旋)-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-1-甲基-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-119；220mg，358μmol)於THF(17ml)及乙醇(8.4ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(7.2ml，1.0M，7.2mmol)。在50℃下攪拌反應混合物24小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(78mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=587[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.520(8.11),0.535(8.26),0.749(8.39),0.764(8.45),1.064(0.93),1.071(1.87),1.088(2.97),1.106(1.41),1.232(1.22),1.311(0.44),1.670(0.70),1.677(1.08),1.682(1.07),1.695(1.37),1.709(1.47),1.724(1.38),1.742(1.06),2.019(0.94),2.036(1.46),2.052(1.02),2.327(0.53),2.518(2.11),2.523(1.49),2.612(1.20),2.628(2.34),2.642(1.14),2.665(1.59),2.669(1.44),2.679(2.38),2.694(1.14),2.758(0.46),2.773(0.50),2.788(0.52),3.112(0.55),3.127(1.66),3.142(2.23),3.157(1.80),3.173(0.83),3.178(0.85),3.263(0.40),3.281(0.83),3.299 (0.66),3.314(1.11),3.330(5.69),3.354(0.66),3.372(1.24),3.389(1.22),3.406(0.43),3.454(0.66),3.466(0.51),3.472(0.49),3.484(0.58),3.884(16.00),3.893(1.82),3.897(2.44),3.918(1.49),3.924(3.22),3.933(2.73),3.949(1.24),4.002(0.49),4.026(0.62),4.040(0.48),4.059(2.94),4.086(2.13),4.292(1.53),4.325(1.71),4.475(0.70),4.485(0.41),4.511(0.62),4.662(1.87),4.695(1.68),6.580(1.43),6.599(1.68),6.612(1.58),6.631(1.68),6.814(1.58),6.817(1.73),6.832(1.97),6.835(1.89),6.954(1.18),6.974(1.94),6.993(0.94),7.026(1.75),7.044(1.75),7.046(1.91),7.064(1.41),7.686(1.58),7.689(1.72),7.706(1.54),7.709(1.51)。
實例1-70 (外消旋)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-[(丙-2-基氧基)甲基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-[(丙-2-基氧基)甲基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-123；200mg，329μmol)於THF(16ml)及 乙醇(7.7ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(6.6ml，1.0M，6.6mmol)。在50℃下攪拌反應混合物2天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，3%→10%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(130mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=581[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.672(5.82),0.687(5.85),0.767(5.99),0.782(6.04),1.088(0.51),1.230(0.74),1.898(0.51),1.907(16.00),2.171(0.68),2.187(1.10),2.207(7.75),2.322(0.58),2.326(0.68),2.331(0.50),2.518(1.61),2.522(1.09),2.668(0.42),2.992(0.96),3.028(1.01),3.201(0.41),3.216(1.02),3.231(1.43),3.247(1.30),3.262(0.74),3.278(0.70),3.297(0.48),3.332(3.05),3.352(1.12),3.370(0.76),3.388(0.57),3.607(1.07),3.643(0.97),3.745(0.44),4.043(0.61),4.072(2.45),4.081(2.42),4.110(0.61),4.138(0.87),4.154(1.85),4.169(0.86),4.470(0.48),4.506(0.46),6.831(1.13),6.849(1.23),6.900(0.93),6.903(1.01),6.918(1.50),6.921(1.41),6.967(1.30),6.987(1.46),7.005(0.89),7.348(0.89),7.369(1.64),7.388(1.33),7.435(1.68),7.456(0.99),7.502(1.02),7.506(0.98),7.509(1.25),7.518(2.35),7.526(1.28),7.529(1.11),7.533(1.16),7.546(0.44),7.687(1.08),7.691(1.16),7.708(1.07),7.711(1.02),7.849(0.99),7.858(0.52),7.867(0.84),7.873(0.84),8.221(0.86),8.227(0.78),8.238(0.42),8.245(0.81)。
標題化合物(130mg)藉由對掌性HPLC、隨後藉由急驟層析分離成對映異構體，得到對映異構體1(44mg，參見實例1-71)及對映異構體2(46 mg，參見實例1-72)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷，0.1vol%三氟乙酸；溶離劑B：異丙醇；梯度：20-40% B，歷時15min；流量40.0ml/min；UV 280nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1vol%三氟乙酸；溶離劑B：異丙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 280nm
實例1-71 7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-[(丙-2-基氧基)甲基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-70。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-70)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)進一步純化，得到標題化合物(44mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-70)：Rt=3.01min。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(3.72),0.697(6.32),0.711(6.20),0.811(0.47),0.853(15.91),0.868(16.00),0.907(0.41),0.922(0.41),1.124(1.66),1.141(3.18),1.159(1.77),1.184(1.18),1.864(0.59),1.978(0.68),2.058(0.47),2.257(2.29),2.272(3.12),2.289(2.39),2.605(1.84),3.215(0.76),3.230(1.52),3.245(1.91), 3.260(1.48),3.275(0.73),3.356(2.86),3.374(4.93),3.387(2.33),3.392(2.73),3.404(2.29),3.422(2.00),3.439(0.97),3.825(0.73),3.943(0.97),4.012(3.93),4.097(3.32),4.113(3.47),4.151(9.58),4.180(0.86),4.529(0.68),6.641(2.30),6.659(2.42),6.928(0.55),7.006(1.43),7.034(1.73),7.053(2.07),7.071(0.98),7.227(1.81),7.246(1.31),7.286(2.19),7.305(1.29),7.356(1.10),7.369(2.62),7.372(2.55),7.389(4.59),7.404(2.85),7.408(2.88),7.420(1.27),7.450(0.51),7.692(2.89),7.711(2.66),7.743(2.19),7.763(2.04),8.193(1.95),8.212(1.84)。
實例1-72 7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-[(丙-2-基氧基)甲基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-70。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-70)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)進一步純化，凍乾之後，得到標題化合物(46mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-70)：Rt=4.08min。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(5.90),0.698(5.47),0.712(5.47),0.811(0.64),0.853(15.67),0.868(16.00),0.908(0.55),0.923(0.51),1.124(6.37),1.141(14.09),1.159(6.57),1.184(1.39),1.209(0.68),1.876(0.55),1.978(0.83),2.046(0.48),2.257(2.10),2.274(2.92),2.290(2.33),2.611(1.58),3.216(0.66),3.230(1.38), 3.246(1.74),3.261(1.38),3.357(2.64),3.375(4.67),3.386(3.57),3.393(2.72),3.403(7.14),3.421(6.88),3.439(2.41),3.837(0.70),3.945(0.94),4.014(3.32),4.062(1.14),4.100(3.02),4.114(3.26),4.152(9.00),4.526(0.64),6.643(2.09),6.662(2.26),6.928(0.91),7.007(1.30),7.035(1.58),7.053(1.90),7.071(0.88),7.176(0.58),7.205(1.47),7.229(1.66),7.248(1.26),7.288(2.01),7.309(1.19),7.358(1.03),7.372(2.43),7.375(2.37),7.386(3.05),7.391(4.47),7.406(2.80),7.410(2.98),7.423(1.34),7.427(0.99),7.450(0.90),7.695(2.62),7.713(2.49),7.743(1.97),7.763(1.87),8.194(1.70),8.214(1.66)。
實例1-73 (外消旋)-1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-乙基1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一 烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-127；420mg，674μmol)於THF(33ml)及乙醇(16ml)中的溶液中氫氧化鋰水溶液(13ml，1.0M，13mmol)。在50℃下攪拌反應物3天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，3%→10%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(350mg)(含有(外消旋)-3-(乙氧基甲基)-1,14-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸作為雜質)。
標題化合物(350mg)藉由HPLC進一步純化且接著藉由對掌性HPLC、隨後藉由急驟層析分離成對映異構體，得到對映異構體1(14mg，參見實例1-74)及對映異構體2(16mg，參見實例1-75)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷，0.1Vol%三氟乙酸；溶離劑B：異丙醇；梯度：20-50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol%三氟乙酸；溶離劑B：異丙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例1-74 1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-73。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-73)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)進一步純化，得到標題化合物(14mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=595[M+H]+
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-73)：Rt=2.74min。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：-0.009(0.43),0.000(11.26),0.610(10.88),0.626(10.88),0.766(0.80),0.814(16.00),0.829(15.87),0.854(0.75),0.872(1.08),0.887(1.22),1.125(2.34),1.142(3.93),1.160(2.54),1.184(2.63),1.569(0.70),1.979(0.65),2.242(1.24),2.260(2.82),2.277(4.06),2.293(2.91),2.311(1.34),2.513(0.94),3.160(0.94),3.175(2.06),3.191(2.64),3.206(1.94),3.221(0.81),3.320(0.65),3.339(1.24),3.353(1.26),3.372(1.84),3.388(1.18),3.405(1.75),3.422(1.86),3.433(1.02),3.440(0.96),3.451(1.80),3.469(1.25),3.484(1.23),3.503(0.60),3.988(2.83),4.015(4.46),4.034(5.06),4.070(1.95),4.106(3.03),4.113(2.75),4.122(3.98),4.128(3.93),4.137(2.35),4.142(2.04),4.161(3.64),4.188(2.57),4.717(0.59),6.664(3.63),6.681(3.79),6.784(2.12),6.801(2.41),6.928(0.72),7.001(1.81),7.020(2.74),7.038(1.53),7.177(0.61),7.206(0.54),7.243(2.60),7.282(3.87),7.329(4.95),7.350(2.86),7.391(1.02),7.403(5.01),7.408(3.33),7.414(4.20),7.416(4.19),7.422(3.44),7.427(4.83),7.439(0.95),7.451(0.75),7.716(3.11),7.721(2.31),7.730(3.93),7.733(3.80),7.740(3.29),7.753(1.86), 8.268(1.70),8.278(1.66),8.292(1.65)。
實例1-75 1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(丙-2-基氧基)甲基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-73。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-73)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)進一步純化，得到標題化合物(16mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=595[M+H]+
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-73)：Rt=3.38min。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(0.54),0.009(15.74),0.018(0.62),0.617(10.07),0.633(10.10),0.773(0.58),0.821(15.91),0.837(16.00),0.848(2.22),0.865(3.10),0.883(1.75),1.134(3.60),1.151(6.40),1.168(3.72),1.193(3.13),1.577(0.74),1.988(0.74),2.251(1.17),2.270(2.66),2.286(4.07),2.302(3.26),2.319(1.70),2.533(0.98),3.114(0.44),3.133(0.43),3.166(0.90),3.182(1.99),3.197(2.59),3.212(1.93),3.227(1.09),3.243(0.57),3.329(0.59),3.348(1.16),3.363(1.20),3.382(1.82),3.397(1.52),3.414(2.79),3.431(2.91),3.449(1.52),3.460(1.93),3.479(1.43),3.494(1.28),3.513(0.65),3.992(2.61),4.020(4.48),4.036(5.46),4.075(2.39),4.116(2.39),4.123(2.37),4.132(3.91),4.137(4.17),4.146(3.10),4.153(3.06),4.168(3.81),4.195(2.45),4.718(0.67),6.674(3.50), 6.691(3.81),6.705(0.80),6.792(2.24),6.809(2.55),6.937(0.80),7.009(1.66),7.028(2.56),7.047(1.47),7.215(0.54),7.252(2.67),7.257(0.82),7.272(4.89),7.291(3.87),7.296(1.02),7.339(5.46),7.360(3.21),7.399(0.96),7.413(5.12),7.417(3.55),7.424(4.77),7.431(3.99),7.436(5.27),7.448(1.09),7.460(0.86),7.726(3.40),7.731(2.56),7.739(4.26),7.743(3.71),7.750(3.75),7.761(1.90),8.277(1.86),8.287(1.77),8.301(1.74)。
實例1-76 (外消旋)-(E/Z)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(苯氧基甲基)-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-(E/Z)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(苯氧基甲基)-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-132；110mg，171μmol)於THF(7.0ml)及乙醇(5.0ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(3.4ml，1.0M，3.4mmol)。在60℃下攪拌反應物20小時。處理時，添加1N HCl水溶液直至達成pH 2。將混合物傾入水中且用二氯甲烷萃取。合併之有機相用鹽水洗滌且經 硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，2%→10%甲醇)純化粗產物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(80mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=614[M+H]+
標題化合物(80mg)藉由對掌性HPLC、隨後藉由急驟層析分離成對映異構體，得到對映異構體1(20mg，參見實例1-77)及對映異構體2(18mg，參見實例1-78)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：23% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IC 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：23% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例1-77 (E/Z)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(苯氧基甲基)-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-76。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-76)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，3%→10%甲醇)進一步純化，得到標題化合物(20mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-76)：Rt=3.36min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.231(1.32),2.167(1.09),2.178(1.11),2.327(0.53),2.523(1.02),2.669(0.51),3.258(0.52),3.271(0.64),3.290(0.99),3.333(8.63),3.357(0.87),3.373(0.52),3.484(0.68),3.515(1.20),3.545(0.78),3.787(0.69),3.799(0.83),3.820(0.66),3.831(0.64),3.948(16.00),4.052(0.63),4.059(0.69),4.075(1.10),4.098(0.62),4.113(1.14),4.127(0.68),4.137(0.63),4.227(1.86),4.262(1.97),4.426(2.20),4.455(2.64),4.662(2.66),4.680(0.64),4.691(2.32),4.705(0.75),4.718(0.76),4.738(2.35),4.772(1.89),5.028(0.51),5.054(1.07),5.080(1.49),5.126(0.75),5.158(0.45),5.168(0.48),5.186(0.64),5.196(0.67),5.760(3.10),6.589(3.45),6.608(3.68),6.610(2.98),6.721(1.05),6.739(2.26),6.758(1.31),6.782(2.00),6.793(1.97),6.796(2.22),6.800(2.31),6.811(2.21),6.813(2.11),6.957(1.79),6.977(2.23),6.994(1.51),7.038(2.86),7.043(1.06),7.056(3.30),7.060(3.34),7.073(0.81),7.078(2.28),7.339(1.41),7.359(2.61),7.379(1.95),7.432(2.64),7.453(1.63),7.481(0.42),7.485(0.63),7.498(1.59),7.502(1.51),7.507(1.78),7.515(3.46),7.522(1.80),7.527(1.60),7.531(1.76),7.544(0.66),7.549(0.40),7.674(1.80),7.677(1.89),7.694(1.71),7.697(1.69),7.850(1.58),7.858(0.87),7.868(1.47),7.873(1.35),8.210(1.35),8.215(1.34),8.234(1.31)。
實例1-78 (E/Z)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(苯氧基甲基)-1,10,13,15-四氫吡 唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-76。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-76)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，3%→10%甲醇)進一步純化，得到標題化合物(18mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-76)：Rt=4.32min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.071(2.92),1.089(6.43),1.106(3.14),1.232(1.22),1.907(1.10),2.168(1.08),2.179(1.10),2.323(1.22),2.327(1.70),2.331(1.22),2.518(6.20),2.523(4.08),2.665(1.25),2.669(1.73),2.673(1.19),3.252(0.48),3.266(0.62),3.287(0.99),3.354(2.07),3.371(3.40),3.389(3.34),3.407(0.99),3.485(0.68),3.516(1.22),3.547(0.79),3.787(0.68),3.799(0.82),3.820(0.68),3.832(0.59),3.948(16.00),4.054(0.62),4.062(0.65),4.077(1.13),4.099(0.68),4.114(1.16),4.129(0.68),4.138(0.65),4.228(1.84),4.262(2.01),4.428(2.18),4.456(2.61),4.657(2.32),4.671(0.57),4.686(2.04),4.696(0.68),4.711(0.65),4.736(2.63),4.771(1.90),5.028(0.48),5.058(1.02),5.085(0.91),5.138(0.57),5.155(0.54),5.166(0.51),5.184(0.65),5.195(0.68),6.592(3.28),6.611(3.54),6.721(1.08),6.739(2.38),6.758(1.36),6.784(3.00),6.803(3.51),6.952(1.39),6.971(1.90),6.989(1.16),7.039(3.00),7.058(3.40),7.061(3.40),7.074(0.88),7.079(2.35),7.338(1.39),7.359(2.61),7.378(2.04),7.431(2.66),7.452(1.67),7.481 (0.42),7.485(0.59),7.497(1.56),7.502(1.50),7.507(1.81),7.514(3.51),7.522(1.76),7.526(1.61),7.531(1.73),7.543(0.68),7.548(0.42),7.667(1.47),7.687(1.36),7.850(1.59),7.858(0.88),7.868(1.53),7.873(1.39),8.209(1.36),8.215(1.33),8.233(1.30)。
實例1-79 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(苯氧基甲基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
向1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(苯氧基甲基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(對映異構體1)(參見中間物1-134；20.4mg,31.7μmol)於THF(1.3ml)及乙醇(920μl)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(630μl，1.0M，630μmol)。在室溫下攪拌反應物20天。處理時，添加1N HCl水溶液直至達成pH 2。將混合物傾入水中且用二氯甲烷萃取。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，2%→10%甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(10mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=616[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(0.61),0.009(16.00),0.018(0.58),0.749(0.56),0.768(0.64),0.775(0.65),0.792(0.73),0.801(0.74),0.820(1.24),0.834(0.65),1.072(0.64),1.092(0.61),1.194(7.94),1.224(5.80),1.263(0.79),1.273(3.56),1.363(1.03),1.367(0.65),1.372(1.31),1.519(0.56),2.231(0.43),2.249(1.12),2.266(1.70),2.282(1.10),2.300(0.56),2.875(0.41),2.896(0.58),2.915(0.41),3.326(0.60),3.341(0.60),3.360(0.98),3.378(0.44),3.411(0.48),3.429(0.99),3.448(0.81),3.463(0.96),3.477(0.61),3.488(0.58),3.970(15.70),4.061(0.89),4.067(1.00),4.076(1.76),4.082(1.74),4.091(1.04),4.097(0.91),4.104(0.68),4.140(0.69),4.169(0.44),4.419(1.42),4.453(2.20),4.526(0.82),4.538(2.63),4.562(0.74),4.572(1.81),4.639(2.02),4.667(3.04),4.765(3.17),4.793(2.19),6.596(2.55),6.598(3.19),6.618(3.73),6.621(3.97),6.641(1.83),6.721(0.95),6.739(2.11),6.757(1.19),6.842(1.53),6.844(1.56),6.859(2.15),6.862(2.04),6.930(1.95),6.936(0.49),6.950(2.24),6.968(1.46),7.026(2.64),7.031(0.96),7.045(3.00),7.048(3.13),7.061(0.81),7.066(2.18),7.230(1.37),7.251(2.42),7.270(1.96),7.323(2.36),7.344(1.44),7.396(0.50),7.405(3.34),7.413(2.41),7.420(2.12),7.429(3.56),7.439(0.52),7.666(1.79),7.669(1.84),7.686(1.69),7.689(1.58),7.716(1.28),7.724(1.32),7.730(0.84),7.733(0.81),7.740(1.10),8.294(1.16),8.303(0.70),8.310(0.96),8.319(1.08)。
實例1-80 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(苯氧基甲基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
向1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(苯氧基甲基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(對映異構體2)(參見中間物1-135；25.8mg)於THF(1.6ml)及乙醇(1.2ml，20mmol)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(800μl，1.0M，800μmol)。在室溫下攪拌反應物20天。處理時，添加1N HCl水溶液直至達成pH 2。將混合物傾入水中且用二氯甲烷萃取。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，2%→10%甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(13mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=616[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(15.55),0.739(0.72),0.764(0.83),0.783(0.90),0.792(0.93),0.810(1.46),0.825(0.79),1.064(0.80),1.082(0.76),1.184(9.55),1.214(5.89),1.253(1.03),1.264(3.74),1.353(1.13),1.362(1.33),1.510(0.70),2.241(1.41),2.256(2.05),2.274(1.36),2.291(0.63),2.866(0.49),2.887(0.74), 2.906(0.51),3.317(0.71),3.331(0.74),3.350(1.14),3.369(0.52),3.402(0.58),3.421(1.18),3.439(1.03),3.453(1.18),3.468(0.78),3.961(16.00),4.052(1.09),4.058(1.28),4.066(2.12),4.072(2.10),4.081(1.28),4.087(1.16),4.129(0.83),4.158(0.55),4.410(1.55),4.443(2.46),4.516(1.03),4.529(2.90),4.552(0.92),4.562(1.97),4.630(2.12),4.658(3.17),4.757(3.28),4.785(2.26),6.589(3.46),6.608(4.13),6.611(4.40),6.632(2.18),6.712(0.97),6.730(2.17),6.748(1.25),6.832(1.67),6.835(1.72),6.850(2.36),6.852(2.26),6.921(1.96),6.941(2.36),6.959(1.43),7.017(2.70),7.035(3.38),7.038(3.47),7.057(2.24),7.221(1.40),7.241(2.68),7.260(2.03),7.314(2.72),7.335(1.67),7.387(0.59),7.396(3.32),7.404(2.70),7.412(2.52),7.420(3.63),7.429(0.65),7.657(1.93),7.659(2.03),7.677(1.82),7.680(1.80),7.707(1.48),7.714(1.44),7.721(1.00),7.730(1.30),8.285(1.30),8.293(0.90),8.301(1.16),8.310(1.20)。
實例1-81 (外消旋)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-(苯氧基甲基)-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-(苯氧基甲基)-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-139；130mg，202μmol)於THF(8.2ml)及乙醇(5.9ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(4.0ml，1.0M，4.0mmol)。在50℃下攪拌反應混合物24小時。處理時，添加1N HCl水溶液直至達成pH 5-6。將混合物傾入水中且用二氯甲烷萃取。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，2%→10%甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(81mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=615[M+H]+
標題化合物(81mg)藉由對掌性HPLC、隨後藉由急驟層析分離成對映異構體，得到對映異構體1(17mg，參見實例1-82)及對映異構體2(9mg，參見實例1-83)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：35% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組； 管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：35% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例1-82 7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-(苯氧基甲基)-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-81。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-81)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0.5%→10%甲醇)進一步純化，得到標題化合物(17mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-81)：Rt=2.47min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.851(0.42),1.232(2.23),1.255(0.59),1.477(0.64),1.590(0.57),1.842(0.57),1.864(0.59),1.876(0.70),1.897(0.61),1.907(0.85),2.166(1.43),2.183(2.53),2.197(13.20),2.295(0.65),2.327(1.43),2.331(1.17),2.344(0.57),2.665(0.67),2.669(0.89),2.673(0.65),2.993(1.67),3.029(1.75),3.233(0.71),3.247(0.76),3.266(1.14),3.285(0.67),3.374(0.91),3.393(0.42),3.633(1.89),3.669(2.11),3.696(0.86),3.722(0.55),3.891(16.00),4.134(1.37),4.150(2.66),4.165(1.38),4.379(0.80),4.403(0.49),4.415(0.74),4.738(7.91),5.760(5.53),6.651(3.72),6.671(4.03),6.757(1.14),6.775(2.44),6.794(1.38),6.823(2.16),6.842(2.29),6.925(1.00),6.938(3.17),6.942(4.94),6.961 (2.57),6.979(0.89),7.071(2.93),7.089(3.73),7.092(3.67),7.111(2.29),7.341(1.40),7.361(2.77),7.381(2.02),7.432(2.97),7.452(1.78),7.479(0.49),7.484(0.65),7.497(1.72),7.501(1.65),7.507(1.84),7.514(3.57),7.521(1.95),7.526(1.75),7.530(1.78),7.543(0.68),7.547(0.45),7.661(1.62),7.666(1.64),7.679(1.53),7.684(1.50),7.849(1.80),7.856(1.03),7.866(1.62),7.872(1.49),8.215(1.55),8.220(1.52),8.238(1.47)。
實例1-83 7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-(苯氧基甲基)-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-81。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-81)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，2.5%→10%甲醇)進一步純化，得到標題化合物(9mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-81)：Rt=7.07min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.851(0.45),1.232(2.45),1.478(0.74),1.589(0.66),1.842(0.63),1.863(0.69),1.875(0.77),1.897(0.69),1.907(0.80),2.166(1.62),2.197(13.75),2.294(0.74),2.327(1.53),2.344(0.65),2.669(0.92),2.993(1.74),3.029(1.88),3.232(0.76),3.247(0.83),3.266(1.23),3.284(0.72),3.374(1.00),3.393(0.46),3.632(1.94),3.668(2.25),3.696(0.94),3.722(0.62),3.891(16.00),4.135(1.54),4.149(2.94),4.165(1.56),4.378 (0.89),4.415(0.83),4.737(8.14),5.759(4.76),6.651(3.88),6.670(4.22),6.757(1.14),6.775(2.48),6.793(1.40),6.823(2.28),6.841(2.44),6.925(1.02),6.943(5.07),6.961(2.57),6.979(0.89),7.071(2.90),7.090(3.98),7.110(2.31),7.341(1.37),7.361(2.77),7.380(1.99),7.431(3.08),7.452(1.90),7.483(0.69),7.497(1.74),7.501(1.77),7.506(1.97),7.513(3.50),7.520(2.08),7.525(1.91),7.530(1.87),7.542(0.71),7.661(1.70),7.666(1.71),7.680(1.65),7.684(1.59),7.849(1.90),7.867(1.71),7.872(1.59),8.214(1.60),8.220(1.62),8.238(1.60)。
實例1-84 (外消旋)-1-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-7,9-二甲基-11-(苯氧基甲基)-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-1-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-7,9-二甲基-11-(苯氧基甲基)-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-144；118mg，180μmol)於THF(7.7ml)及乙醇(3.9ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(3.6ml，1.0M，3.6 mmol)。反應混合物在40℃攪拌18小時且在50℃攪拌6小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(83mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=627[M+H]+
標題化合物(83mg)藉由對掌性HPLC、隨後藉由急驟層析分離成對映異構體，得到對映異構體1(20mg，參見實例1-85)及對映異構體2(15mg，參見實例1-86)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：35% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：35% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例1-85 1-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-7,9-二甲基-11-(苯氧基甲基)-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-84。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-84)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，3%→10%甲醇)進一步純化，凍乾之後，得到標題化合物(20mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-84)：Rt=1.81min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.232(1.53),1.985(0.78),2.002(1.13),2.019(0.79),2.197(5.59),2.252(16.00),2.323(0.61),2.327(0.61),2.332(0.52),3.006(0.75),3.042(0.81),3.114(0.41),3.131(0.60),3.196(0.58),3.645(0.94),3.681(1.06),3.891(8.63),3.910(1.99),3.926(0.92),4.348(0.44),4.384(0.41),4.748(4.12),5.760(1.42),6.644(1.93),6.664(2.12),6.718(4.66),6.768(0.58),6.787(1.23),6.805(0.69),6.936(0.78),6.951(1.37),6.982(1.09),7.001(1.27),7.019(0.62),7.064(1.47),7.083(1.95),7.104(1.14),7.624(1.01),7.641(0.95)。
實例1-86 1-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-7,9-二甲基-11-(苯氧基甲基)-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-84。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-84)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，3%→10%甲醇)進一步純化，凍乾之後，得到標題化合物(15mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-84)：Rt=3.99min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.167(0.42),1.232(1.91),1.550(0.40),1.985(0.80),2.002(1.16),2.019(0.82),2.197(5.71),2.252(16.00),2.323(0.58),2.327(0.56),2.331(0.49),3.006(0.77),3.043(0.83),3.114(0.41),3.131(0.60),3.196(0.58),3.214 (0.40),3.644(0.95),3.680(1.06),3.891(8.47),3.910(2.01),3.926(0.94),4.346(0.47),4.383(0.44),4.748(4.12),5.759(1.04),6.644(1.95),6.663(2.10),6.718(4.68),6.768(0.57),6.786(1.22),6.804(0.69),6.937(0.79),6.951(1.39),6.982(1.07),7.001(1.29),7.019(0.61),7.064(1.47),7.083(1.94),7.104(1.12),7.625(1.04),7.642(0.95)。
實例1-87 (外消旋)-7,9-二甲基-11-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-7,9-二甲基-11-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-151；500mg，687μmol)於THF(12ml)及乙醇(12ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(12ml，1.0M，12mmol)。在45℃下攪拌反應混合物16小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(280mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=700[M+H]+
標題化合物(280mg)藉由對掌性HPLC、隨後藉由急驟層析分離成對映異構體，得到對映異構體1(72mg，參見實例1-88)及對映異構體2(71mg，參見實例1-89)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：52% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：52% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm。
實例1-88 (+)-7,9-二甲基-11-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-87。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-87)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度，0%→30%乙醇)進一步純化，凍乾之後，得到標題化合物(72mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-87)：Rt=1.45min。
比旋光度(方法O1)：+17.1°(c=1.0g/100ml，於DMSO中)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.232(0.81),1.467 (0.52),1.583(0.46),1.840(0.48),1.862(0.50),1.873(0.57),1.897(0.48),2.196(12.56),2.213(1.44),2.289(0.54),2.304(0.55),2.322(1.29),2.326(1.55),2.331(1.09),2.336(0.72),2.518(5.03),2.522(3.31),2.539(0.41),2.659(0.44),2.664(0.87),2.668(1.15),2.673(0.83),2.826(4.12),2.838(5.07),2.850(4.33),2.987(1.52),3.024(1.59),3.236(0.63),3.252(0.67),3.270(0.98),3.289(0.57),3.353(1.39),3.370(0.76),3.386(0.72),3.610(4.66),3.623(6.58),3.634(4.72),3.660(2.00),3.691(0.50),3.880(16.00),4.136(1.35),4.152(2.76),4.168(1.33),4.337(0.74),4.348(0.48),4.362(0.44),4.373(0.68),4.645(0.63),4.674(3.68),4.681(3.53),4.709(0.63),6.488(3.72),6.511(4.90),6.626(5.14),6.644(1.37),6.649(3.66),6.823(1.92),6.841(2.07),6.910(1.07),6.914(1.22),6.928(2.40),6.931(2.18),6.949(2.20),6.968(2.35),6.986(1.13),7.341(1.41),7.362(2.59),7.381(2.03),7.433(2.70),7.453(1.65),7.479(0.48),7.484(0.65),7.497(1.66),7.501(1.48),7.507(1.76),7.514(3.50),7.521(1.79),7.527(1.63),7.531(1.74),7.544(0.72),7.549(0.46),7.673(1.61),7.676(1.65),7.692(1.54),7.695(1.46),7.849(1.63),7.857(0.92),7.868(1.63),7.873(1.39),8.214(1.44),8.220(1.37),8.239(1.31)。
實例1-89 (-)-7,9-二甲基-11-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-87。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例1-87)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度，0%→30%乙醇)進一步純化，凍乾之後，得到標題化合物(71mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-87)：Rt=3.58min。
比旋光度(方法O1)：-17.1°(c=1.0g/100ml，於DMSO中)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.209(0.57),1.448(0.49),1.559(0.44),1.817(0.46),1.840(0.48),1.852(0.56),1.873(0.46),2.173(12.24),2.192(1.31),2.209(0.43),2.268(0.51),2.282(0.54),2.300(1.20),2.304(1.43),2.310(0.99),2.314(0.64),2.496(4.16),2.500(2.74),2.642(0.79),2.646(1.03),2.651(0.76),2.804(4.04),2.816(4.93),2.827(4.30),2.967(1.45),3.003(1.51),3.218(0.62),3.233(0.62),3.252(0.97),3.270(0.54),3.333(1.15),3.351(0.67),3.367(0.69),3.589(4.62),3.601(6.19),3.612(4.75),3.638(1.89),3.657(0.51),3.673(0.49),3.681(0.44),3.858(16.00),4.115(1.31),4.130(2.68),4.146(1.30),4.310(0.77),4.320(0.48),4.334(0.44),4.346(0.72),4.624(0.69),4.653(3.55),4.660(3.50),4.689(0.69),6.463(3.99),6.468(1.28),6.480(1.54),6.486(5.27),6.495(0.53),6.594(0.57),6.603(5.32),6.609(1.46),6.620(1.33),6.626(3.84),6.801(1.91),6.818(2.05),6.893(1.15),6.896(1.38),6.910(2.64),6.913(2.46),6.930(2.51),6.949(2.55),6.966(1.25),7.319(1.49),7.340(2.68),7.359(2.14),7.411(2.71),7.432(1.66),7.458(0.51),7.462(0.67),7.475(1.74),7.479(1.49),7.486(1.86),7.493 (3.63),7.499(1.86),7.505(1.64),7.510(1.82),7.523(0.74),7.527(0.48),7.655(1.74),7.658(1.79),7.674(1.66),7.678(1.61),7.828(1.63),7.835(0.90),7.845(1.64),7.851(1.38),8.192(1.48),8.198(1.38),8.210(0.80),8.215(1.33),8.217(1.35),13.067(0.44)。
實例1-90 (外消旋)-11-({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-11-({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-159；47.0mg，62.6μmol)於THF(1.1ml)及乙醇(1.1ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(1.1ml，1.0M，1.1mmol)。在45℃下攪拌反應混合物18小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(42mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=723[M+H]+
標題化合物(42mg)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(16mg，參見實例1-91)及對映異構體2(26mg，參見實例1-92)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IA 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：40% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：40% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例1-91 11-({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-90。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-90)：Rt=3.44min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.122(2.48),1.141(5.13),1.158(2.52),1.232(1.12),1.875(0.41),2.140(0.87),2.157(1.28),2.174(0.87),2.244(5.62),2.292(0.45),2.306(0.45),2.318(1.07),2.322(2.15),2.326(2.85),2.331(2.03),2.336(1.03),2.518(10.01),2.522(6.61),2.539(0.41),2.659(0.87),2.664(1.86),2.668(2.52),2.673(1.78),2.678(0.79),2.835(0.58),2.853(1.70),2.872(1.65),2.889(0.54),2.992(0.99),3.028(1.03),3.193(0.45),3.288(0.95),3.644(1.20),3.680(1.16),3.702(16.00),3.911(11.49),4.110(1.07),4.125(2.11),4.141(0.99),4.924(0.62),4.953(1.41),4.985(1.86),5.014(0.87),6.811(1.36),6.829(1.49),6.876(0.79),6.900(0.79),6.919(0.95),6.937(0.45),6.951(0.91),6.953(0.91),6.970(1.74),6.972(1.70),6.988(0.99),6.991(0.99),7.070(1.49),7.089(1.74),7.310(1.07),7.331(1.86),7.350(1.41),7.357(1.03),7.362(1.12),7.376(1.07),7.378(1.07),7.380(1.20),7.382(1.07),7.396(0.83),7.401(1.03),7.411(2.11),7.414(2.23),7.419(1.57),7.433(2.40),7.438(1.32),7.472(0.50),7.485(1.20),7.490(1.07),7.497(1.24),7.504(2.36),7.509(1.24),7.516(1.12),7.521(1.24),7.533(0.50),7.586(0.62),7.606(0.58),7.837(1.20),7.844(0.66),7.856(1.16),7.860(0.95),8.211(1.03),8.216(0.99),8.234(0.95),8.386(4.42)。
實例1-92 11-({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-90。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-90)：Rt=5.35min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.108(4.25),1.131(1.40),1.149(2.91),1.167(1.45),1.232(1.00),1.453(0.40),1.865(0.40),1.876(0.43),2.142(0.86),2.160(1.28),2.177(0.91),2.230(6.27),2.293(0.43),2.305(0.46),2.323(1.60),2.327(2.11),2.331(1.51),2.337(0.83),2.518(6.93),2.523(4.73),2.660(0.57),2.665(1.28),2.669(1.74),2.673(1.23),2.678(0.54),2.873(1.03),2.891(1.00),2.999(1.03),3.036(1.06),3.198(0.43),3.217(0.51),3.593(0.40),3.646(1.23),3.683(1.20),3.701(16.00),3.913(11.66),4.111(1.06),4.126(2.14),4.142(1.03),4.938(0.66),4.967(1.60),4.992(1.97),5.021(0.83),6.813(1.37),6.832(1.48),6.889(0.48),6.905(1.00),6.919(1.06),6.938(1.11),6.951(1.11),6.954(1.28),6.970 (1.74),6.972(1.83),6.989(1.00),6.991(1.00),7.070(1.54),7.089(1.80),7.313(1.03),7.334(1.85),7.353(1.43),7.357(1.11),7.362(1.11),7.376(1.00),7.380(1.20),7.382(1.14),7.396(0.77),7.401(0.97),7.414(3.57),7.417(2.14),7.433(2.48),7.436(2.11),7.475(0.46),7.488(1.14),7.492(1.08),7.499(1.23),7.506(2.37),7.512(1.23),7.519(1.14),7.523(1.23),7.536(0.48),7.613(0.71),7.631(0.66),7.840(1.17),7.847(0.66),7.858(1.17),7.863(0.97),8.213(1.03),8.218(1.03),8.236(0.97),8.368(5.56)。
實例1-93 (外消旋)-11-[(苯甲氧基)甲基]-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-11-[(苯甲氧基)甲基]-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-166；70.0mg，107μmol)於THF(5.2ml)及乙醇(2.5ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(2.1ml，1.0M，2.1mmol)。 在60℃下攪拌反應混合物28小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(34mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=629[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.851(0.63),1.071(1.76),1.088(4.01),1.106(1.84),1.109(0.85),1.232(3.30),1.256(0.60),1.499(0.66),1.548(0.47),1.629(0.58),1.855(0.60),1.877(0.63),1.889(0.71),1.912(0.63),2.184(1.59),2.207(16.00),2.309(0.66),2.322(1.73),2.327(2.20),2.332(1.54),2.337(0.85),2.359(0.52),2.518(5.94),2.523(4.40),2.660(0.49),2.665(1.10),2.669(1.57),2.673(1.10),2.678(0.47),2.997(1.92),3.032(2.06),3.244(0.41),3.263(0.85),3.277(0.96),3.296(1.65),3.331(12.92),3.354(2.17),3.371(2.83),3.389(2.64),3.401(0.85),3.406(0.91),3.625(2.14),3.661(1.95),3.767(0.47),3.793(0.88),3.803(0.58),3.822(1.98),4.152(3.77),4.163(4.15),4.180(6.57),4.213(4.40),4.230(4.21),4.258(2.86),4.264(4.54),4.295(2.17),4.459(0.96),4.470(0.58),4.483(0.55),4.495(0.91),4.554(1.02),4.686(0.63),5.846(0.52),6.835(2.39),6.852(2.67),6.871(2.42),6.876(2.69),6.885(3.30),6.894(2.78),6.913(1.84),6.917(1.92),6.931(3.00),6.934(2.72),6.973(2.78),6.993(3.00),7.010(1.73),7.101(1.04),7.110(9.21),7.117(7.15),7.122(3.27),7.127(5.47),7.331(1.46),7.343(1.15),7.347(2.17),7.367(3.46),7.386(2.75),7.437(3.49),7.458(2.12),7.487(0.49),7.492(0.85),7.504(2.25),7.511(3.24),7.520 (4.95),7.528(3.33),7.535(2.61),7.547(0.85),7.552(0.47),7.706(2.20),7.708(2.36),7.725(2.09),7.729(2.17),7.852(2.06),7.855(1.57),7.862(1.13),7.870(1.57),7.875(1.73),8.230(1.81),8.237(1.54),8.246(0.85),8.254(1.65)。
實例1-94 (外消旋)-(E/Z)-3-[(苯甲氧基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-(E/Z)-3-[(苯甲氧基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-168；70.0mg，107μmol)於THF(5.2ml)及乙醇(2.5ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(2.1ml，1.0M，2.1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(37mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=628[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.851(0.48),1.232 (3.79),2.198(0.47),2.217(1.33),2.233(2.02),2.250(1.40),2.323(0.72),2.327(0.95),2.332(0.70),2.522(3.99),2.664(0.73),2.669(0.98),2.673(0.73),3.357(2.30),3.377(1.92),3.396(0.85),3.410(0.55),3.504(0.77),3.535(1.40),3.566(0.93),3.782(0.85),3.793(0.98),3.815(0.80),3.826(0.72),3.933(16.(00),3.970(1.82),3.998(3.47),4.038(3.42),4.067(1.79),4.085(1.87),4.115(3.45),4.176(4.40),4.195(3.20),4.207(3.09),4.225(2.30),4.259(2.22),4.725(2.40),4.740(0.88),4.759(2.37),4.779(0.87),5.039(0.60),5.066(1.27),5.092(1.08),5.105(0.95),5.145(0.87),5.157(0.75),5.169(0.62),5.186(0.82),5.196(0.80),5.759(0.47),6.820(1.95),6.838(2.34),6.851(2.29),6.857(3.00),6.863(4.52),6.874(2.99),6.879(3.04),7.038(1.64),7.057(2.35),7.076(1.48),7.109(0.95),7.118(6.91),7.124(6.19),7.132(3.75),7.135(3.92),7.350(1.42),7.370(2.74),7.389(1.99),7.440(2.95),7.460(1.79),7.482(0.48),7.486(0.67),7.499(1.65),7.503(1.64),7.509(1.87),7.516(3.55),7.523(1.97),7.529(1.77),7.533(1.85),7.546(0.70),7.550(0.50),7.768(1.99),7.787(1.84),7.854(1.79),7.861(1.08),7.872(1.69),7.877(1.52),8.215(1.52),8.221(1.55),8.240(1.53)。
實例1-95 (外消旋)-3-(羥基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-3-(羥基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-169；160mg，282μmol)於THF(14ml)及乙醇(6.6ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(5.6ml，1.0M，5.6mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(110mg)，其含有少量雜質。
LC-MS(方法1)：Rt=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=540[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.833(0.90),0.851(1.81),1.027(5.05),1.036(6.11),1.043(3.35),1.053(7.23),1.071(3.77),1.104(2.18),1.120(2.29),1.138(1.44),1.156(3.61),1.172(2.50),1.213(4.41),1.232(9.73),1.261(1.59),1.366(1.70),1.478(0.53),1.549(1.33),1.628(0.53),1.649(1.49),1.695(1.97),1.712(2.02),1.726(1.86),1.865(1.28),1.907(2.45),1.988(0.90),2.032(1.22),2.052(1.70),2.068(1.28),2.084(16.00),2.192(2.66),2.209(3.83),2.228(2.76),2.323(2.13),2.327(3.14),2.332(2.18),2.518(10.79),2.523(7.81),2.618(1.65),2.635(3.03),2.650(1.54),2.665 (3.30),2.669(4.78),2.673(3.46),2.682(3.14),2.699(1.54),2.755(2.34),2.770(2.23),2.784(2.45),2.802(1.28),3.166(3.88),3.226(1.33),3.247(2.39),3.260(2.39),3.278(3.51),3.333(14.46),3.388(2.50),3.412(3.19),3.429(3.14),3.442(2.98),3.504(1.38),3.711(1.01),3.967(1.59),3.984(3.19),3.999(1.75),4.067(12.17),4.076(11.59),4.197(4.04),4.212(10.26),4.224(4.68),4.243(5.69),4.257(2.76),4.376(0.58),4.504(1.81),4.636(6.01),4.644(3.88),4.670(8.66),4.677(7.23),6.620(2.13),6.638(2.60),6.653(2.23),6.803(4.68),6.820(5.37),6.896(4.62),6.914(5.00),6.971(1.59),6.994(4.31),7.012(5.21),7.021(2.18),7.032(3.35),7.040(2.29),7.059(1.44),7.072(0.74),7.095(0.64),7.141(0.53),7.159(0.90),7.176(0.53),7.328(0.48),7.370(3.46),7.390(6.70),7.409(5.48),7.447(7.50),7.468(4.09),7.490(0.96),7.495(1.54),7.508(4.62),7.513(6.91),7.523(10.10),7.532(7.81),7.537(5.32),7.549(1.86),7.555(1.01),7.661(1.70),7.680(1.59),7.710(3.67),7.730(3.46),7.856(4.20),7.866(2.18),7.874(3.08),7.880(3.83),8.240(3.67),8.247(3.08),8.255(1.81),8.264(3.61)。
實例1-96 (外消旋)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-175；430mg，801μmol)於THF(39ml)及乙醇(19ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(16ml，1.0M，16mmol)。在50℃下攪拌反應混合物17小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，3%→10%甲醇)純化殘餘物，用己烷濕磨之後，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(290mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=509[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.230(0.91),1.548(0.71),1.568(0.77),1.891(0.61),1.912(0.62),1.922(0.70),1.945(0.61),2.150(0.50),2.168(1.51),2.195(16.00),2.318(0.82),2.322(0.85),2.327(1.16),2.347(0.60),2.364(0.59),2.518(2.25),2.523(1.46),2.669(0.51),3.041(1.95),3.077(2.10),3.244(0.86),3.258(0.83),3.277(1.29),3.296(0.72),3.333(2.32),3.363(1.36),3.382(0.88),3.397(0.86),3.638(2.06),3.674(1.86),3.753(0.48),3.763(0.51),3.777(0.57),3.788(0.95),3.799(0.58),3.813(0.66),3.822(0.51),4.150(1.79),4.165(3.78),4.180(1.79),4.461(0.49),4.471 (1.10),4.482(0.63),4.496(0.59),4.507(1.03),4.518(0.45),5.759(6.05),6.859(2.37),6.878(2.58),6.909(1.76),6.912(1.95),6.927(3.31),6.930(3.05),6.960(2.80),6.979(3.03),6.997(1.62),7.360(9.39),7.377(3.23),7.397(2.52),7.438(3.45),7.459(1.92),7.482(0.56),7.486(0.77),7.499(1.95),7.503(1.81),7.511(2.02),7.517(4.11),7.523(2.08),7.530(1.90),7.534(2.11),7.547(0.83),7.551(0.56),7.693(2.33),7.696(2.41),7.712(2.23),7.715(2.12),7.851(2.04),7.858(1.14),7.869(1.97),7.874(1.68),8.198(1.78),8.203(1.77),8.222(1.69),13.111(0.40)。
實例1-97 (外消旋)-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-7-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-7-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-179；34.0mg，0.056mmol，1.0eq)於THF(2.0mL)及甲醇(1.0mL)中的溶液中添加含有氫氧化鋰(23.3mg，0.56mmol，10.0eq)的水(1mL)。在40℃下攪拌混合物15小時。藉由製備型HPLC(儀器： Varian SD-200；管柱：Phenomenex Luna 10μ 250x21.6mm；溶離劑A：水+0.1%三氟乙酸，溶離劑B：乙腈+0.1%三氟乙酸；梯度：0.0min 95% A→30.0min 0% A→32.0min 0% A→35min 95% A→36.0min 95% A(停止)；流量20ml/min；溫度：室溫℃；偵測器Varian可變波長UV偵測器)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(15.0mg)。
MS：m/z=585[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ[ppm]=8.33-8.30(1H),7.77-7.74(1H),7.58-7.55(1H),7.46-7.43(2H),7.38-7.30(2H),7.00-6.92(4H),6.72-6.69(1H),6.53(1H),6.38(2H),4.69-4.62(2H),4.49(1H),4.08-3.91(4H),3.82(3H),3.35-3.27(4H),2.96-2.89(2H),2.20-2.13(2H),2.00(3H)。
實例1-98 (外消旋)-9,11-二甲基-7-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-9,11-二甲基-7-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[3-(1-萘氧基)丙 基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-183；40mg，0.057mmol，1.0eq)於THF(1.0mL)及甲醇(0.5mL)中的溶液中添加含有氫氧化鋰(7.0mg，1.1mmol，20.0eq)的水(0.5mL)。在40℃下攪拌混合物48小時。藉由製備型HPLC(儀器：Varian SD-200；管柱：Phenomenex Luna 10μ 250x21.6mm；溶離劑A：水+0.1%三氟乙酸，溶離劑B：乙腈+0.1%三氟乙酸；梯度：0.0min 95% A→30.0min 0% A→32.0min 0% A→35min 95% A→36.0min 95% A(停止)；流量20ml/min；溫度：室溫℃；偵測器Varian可變波長UV偵測器)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(13.9mg)。
MS：m/z=670[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ[ppm]=8.36-8.32(1H),7.79-7.76(1H),7.64-7.61(1H),7.48-7.45(2H),7.40-7.28(2H),7.01-6.93(2H),6.74(1H),6.63(2H),6.36(2H),4.68-4.60(1H),4.42-4.37(1H),4.13-4.10(4H),3.91-3.86(1H),3.83(3H),3.75-3.71(4H),3.40-3.31(4H),2.91-2.88(6H),2.24-2.20(2H),2.05(3H)。
標題化合物(13mg)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(6mg，參見實例1-99)及對映異構體2(6mg，參見實例1-100)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Berger multygram SFC系統；管柱：Superchiral S-AD 5μ 250x21.2mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：異丙醇，溶離劑C：二乙胺；梯度：等度55% A+45% B+0.05% C(v/v/v)；流量40ml/min；溫度：35℃；偵測：230nm。
分析型對掌性HPLC方法：管柱：Superchiral S-AD 5μm 250x4.6 mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：異丙醇，溶離劑C：二乙胺；梯度：等度55% A+45% B+0.05% C(v/v/v)；流量2.5ml/min；溫度：35℃；偵測：230nm。
實例1-99 9,11-二甲基-7-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-98。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-98)：Rt=5.1min。
實例1-100 9,11-二甲基-7-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-98。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-98)：Rt=8.48min。
實例1-101 (外消旋)-8,10-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-6-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[3',4'：6,7][1,4]二氮雜環壬烯并[8,9,1-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-8,10-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-6-苯基-5,6,7,8-四氫- 4H-吡唑并[3',4'：6,7][1,4]二氮雜環壬烯并[8,9,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(3.5mg，0.006mmol，1.0eq；參見中間物1-187)於THF(1.0mL)及甲醇(0.5mL)中的溶液中添加含有氫氧化鋰(2.5mg，0.06mmol，10.0eq)的水(0.5mL)。在50℃下攪拌混合物15小時。藉由製備型HPLC(儀器：Varian SD-200；管柱：Phenomenex Luna 10μ 250x21.6mm；溶離劑A：水+0.1%三氟乙酸，溶離劑B：乙腈+0.1%三氟乙酸；梯度：0.0min 95% A→30.0min 0% A→32.0min 0% A→35min 95% A→36.0min 95% A(停止)；流量20ml/min；溫度：室溫℃；偵測器Varian可變波長UV偵測器)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.5mg，44%)。
MS：m/z=571[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD3)δ[ppm]=8.34-8.31(1H),7.80-7.77(1H),7.50-7.43(2H),7.39-7.26(2H),7.10-7.04(1H),7.00-6.92(4H),6.82-6.81(1H),6.74-6.67(3H),6.27-6.17(2H),4.74-4.68(1H),4.52-4.41(2H),4.32-4.17(2H),4.19-3.96(2H),3.92(3H),3.50-3.23(2H),2.35-2.14(2H),2.03(3H)。
實例1-102 (外消旋)-11-(甲氧基甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-11-(甲氧基甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-194；35.0mg，0.06mmol，1.0eq)於THF(1.0mL)及甲醇(0.5mL)中的溶液中添加含有單水合氫氧化鋰(25.4mg，0.60mmol，10.0eq)的水(0.5mL)。在40℃下攪拌混合物15小時。藉由急驟層析(甲醇：二氯甲烷1：10)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(13.0mg，39.3%)。
MS：m/z=553[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ[ppm]=8.36-8.33(1H),7.78-7.73(2H),7.47-7.44(2H),7.40-7.28(2H),7.09-7.03(2H),6.73-6.71(1H),4.58-4.52(1H),4.31-4.16(4H),3.96(3H),3.95-3.86(1H),3.54-3.34(3H),3.27(3H),3.21-3.16(2H),2.45-2.31(2H),2.23(3H),2.11-2.04(2H),1.85-1.51(2H)。
標題化合物(13mg)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(4mg，參見實例1-103)及對映異構體2(4mg，參見實例1-104)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Berger multygram SFC系統；管柱：chromegachiral CCA 5μ 250x21.2mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：異丙醇，溶離劑C：二乙胺；梯度：等度60% A+40% B+0.1% C(v/v/v)；流量40ml/min；溫度：35℃；偵測：220nm。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Berger分析型SFC系統；管柱：chromegachiral CCA 5μ 250x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：異丙醇，溶離劑C：二乙胺；梯度：等度60% A+40% B+0.1% C(v/v/v)； 流量2.5ml/min；溫度：35℃；偵測：220nm。
實例1-103 11-(甲氧基甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-102。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-102)：Rt=2.23min。
實例1-104 11-(甲氧基甲基)-7,9-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-102。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-102)：Rt=3.3min。
實例1-105 (外消旋)-7-{4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯基}-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-7-{4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯基}-9,11-二甲基- 1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-200；41.0mg，0.051mmol，1.0eq)於THF(1.0mL)及甲醇(0.5mL)中的溶液中添加含有氫氧化鋰(21mg，0.51mmol，10.0eq)的水(0.5mL)。在45℃下攪拌混合物21小時。藉由製備型HPLC(儀器：Varian SD-200；管柱：Phenomenex Luna 10μ 250x21.6mm；溶離劑A：水+0.1%三氟乙酸，溶離劑B：乙腈+0.1%三氟乙酸；梯度：0.0min 95% A→30.0min 0% A→32.0min 0% A→35min 95% A→36.0min 95% A(停止)；流量20ml/min；溫度：室溫℃；偵測器Varian可變波長UV偵測器)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(34mg，86%)。
MS：m/z=776[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ[ppm]=8.37-8.34(1H),7.80-7.77(1H),7.67-7.64(1H),7.50-7.46(2H),7.41-7.30(2H),7.06-6.99(2H),6.75-6.73(1H),6.65-6.62(2H),6.36-6.33(2H),4.70-4.60(2H),4.43-4.38(1H),4.17-4.08(2H),3.97-3.91(1H),3.88(3H),3.40-3.35(4H),3.30-3.26(6H),2.96-2.93(5H),2.78(6H),2.25-2.19(2H),2.10(3H)。
標題化合物(30mg)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(12mg，參見實例1-106)及對映異構體2(12mg，參見實例1-107)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Berger multygram SFC系統；管柱：Superchiral S-AD 5μ 250x21.2mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：異丙醇，溶離劑C：二乙胺；梯度：等度60% A+40% B+0.1% C(v/v/v)；流量40ml/min；溫度：35℃；偵測：220nm。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Berger分析型SFC系統；管柱：Superchiral S-AD 5μ 250x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：異丙醇，溶離劑C：二乙胺；梯度：等度60% A+40% B+0.1% C(v/v/v)；流量2.5ml/min；溫度：35℃；偵測：220nm。
實例1-106 7-{4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯基}-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-105。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-105)：Rt=6.64min。
實例1-107 7-{4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯基}-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-105。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-105)：Rt=6.96min。
實例1-108 (外消旋)-7-{4-[4-(乙磺醯基)哌嗪-1-基]苯基}-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-7-{4-[4-(乙磺醯基)哌嗪-1-基]苯基}-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-201；35.0mg，0.044mmol，1.0eq)於THF(1.0mL)及甲醇(0.5mL)中的溶液中添加含有氫氧化鋰(21mg，0.51mmol，10.0eq)的水(0.5mL)。在45℃下攪拌混合物21小時。藉由製備型HPLC(儀器：Varian SD-200；管柱：Phenomenex Luna 10μ 250x21.6mm；溶離劑A：水+0.1%三氟乙酸，溶離劑B：乙腈+0.1%三氟乙酸；梯度：0.0min 95% A→30.0min 0% A→32.0min 0% A→35min 95% A→36.0min 95% A(停止)；流量20ml/min；溫度：室溫℃；偵測器Varian可變波長UV偵測器)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(25mg，74%)。
MS：m/z=761[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ[ppm]=8.37-8.34(1H),7.80-7.77(1H),7.67-7.64(1H),7.50-7.46(2H),7.41-7.30(2H),7.06-7.02(2H),6.75-6.73(1H),6.64-6.61(2H),6.34-6.31(2H),4.67-4.62(2H),4.42-4.37(1H),4.18-4.06(3H),3.98-3.93(1H),3.88(3H),3.49-3.37(2H), 3.32-3.26(6H),3.01-2.93(4H),2.89-2.82(2H),2.30-2.18(4H),2.10(3H),1.35-1.33(3H)。
標題化合物(25mg)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(8mg，參見實例1-109)及對映異構體2(8mg，參見實例1-110)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Berger multygram SFC系統；管柱：Superchiral S-AD 5μ 250x21.2mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：異丙醇，溶離劑C：二乙胺；梯度：等度55% A+45% B+0.05% C(v/v/v)；流量40ml/min；溫度：35℃；偵測：220nm。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Berger分析型SFC系統；管柱：Superchiral S-AD 5μ 250x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：異丙醇，溶離劑C：二乙胺；梯度：等度60% A+40% B+0.1% C(v/v/v)；流量2.5ml/min；溫度：35℃；偵測：220nm。
實例1-109 7-{4-[4-(乙磺醯基)哌嗪-1-基]苯基}-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-108。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-108)：Rt=7.0min。
實例1-110 7-{4-[4-(乙磺醯基)哌嗪-1-基]苯基}-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-108。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-108)：Rt=7.6min。
實例1-111 (外消旋)-11-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-7,10-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
向11-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-7,10-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-210；60.0mg，0.072mmol，1.0eq)於THF(1.0mL)及甲醇(0.5mL)中的溶液中添加含有單水合氫氧化鋰(30.2mg，0.72mmol，10.0eq)的水(0.5mL)。在40℃下攪拌混合物48小時。藉由製備型HPLC(儀器：Varian SD-200；管柱：Phenomenex Luna 10μ 250x21.6mm；溶離劑A：水+0.1%三氟乙酸，溶離劑B：乙腈+0.1%三氟乙酸；梯度：0.0min 95% A→30.0min 0% A→32.0min 0% A→35min 95% A→36.0min 95% A(停止)；流量20ml/min；溫度：室溫℃；偵測器Varian可變波長UV偵測器)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(40.0mg，68.9%)。
MS：m/z=806[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ[ppm]=8.37-8.34(1H),7.77-7.69 (2H),7.48-7.40(2H),7.35-7.32(1H),7.23-7.19(2H),7.02-7.00(1H),6.82-6.80(1H),6.70-6.62(5H),4.90-4.75(2H),4.61-4.50(1H),4.15-4.08(2H),4.02(3H),3.47-3.33(6H),3.05-3.01(4H),2.82(6H),2.80-2.40(6H),2.35-2.18(2H),1.81-1.65(4H)。
標題化合物(35mg)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(15mg，參見實例1-112)及對映異構體2(17mg，參見實例1-113)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Berger multygram SFC系統；管柱：Superchiral S-AD 5μ 250x21.2mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇，溶離劑C：二乙胺；梯度：等度75% A+25% B+0.1% C(v/v/v)；流量40ml/min；溫度：35℃；偵測：220nm。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Berger分析型SFC系統；管柱：Superchiral S-AD 5μ 250x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇，溶離劑C：二乙胺；梯度：等度75% A+25% B+0.1% C(v/v/v)；流量3ml/min；溫度：35℃；偵測：220nm。
實例1-112 11-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-7,10-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-111。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-111)：Rt=4.9min。
實例1-113 11-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-7,10-二甲基-1-[3- (1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-111。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-111)：Rt=6.0min。
實例1-114 (外消旋)-7,9-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-11-{[4-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯氧基]甲基}-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
在室溫下，向(外消旋)-7,9-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-11-{[4-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯氧基]甲基}-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-221；40mg，0.054mmol，1.0eq)於THF/甲醇(2mL/1mL)中的溶液中添加氫氧化鋰(23mg，0.54mmol，10eq，於1mL水中)。在40℃下攪拌反應混合物隔夜。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH 3且藉由HPLC純化(儀器：Varian SD-200；管柱：Phenomenex Luna 10μ 250x21.6mm；溶離劑A：水+0.1%三氟乙酸，溶離劑B：乙腈+0.1%三氟乙酸；梯度：0.0min 95% A→30.0min 0% A→32.0min 0% A→35min 95% A→36.0min 95% A(停止)；流量20ml/min；溫度：室溫℃；偵測器Varian可變 波長UV偵測器)，得到標題化合物(32mg)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ[ppm]=8.28-8.23(1H),7.77-7.72(2H),7.55-7.41(5H),7.29-7.27(1H),7.04-7.00(4H),6.72-6.69(3H),6.66-6.63(1H),6.36-6.31(1H),5.28(2H),4.81(2H),4.36-4.20(2H),4.11-4.03(2H),3.88-3.72(4H),3.57-3.51(2H),2.35-2.23(2H),2.05-2.01(6H)。
標題化合物(32mg)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(14mg，參見實例1-115)及對映異構體2(12mg，參見實例1-116)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Berger multygram SFC系統；管柱：Superchiral S-AD 5μ 250x21.2mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：異丙醇，溶離劑C：二乙胺；梯度：等度50% A+50% B+0.05% C(v/v/v)；流量40ml/min；溫度：35℃；偵測：220nm。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Berger分析型SFC系統；管柱：Superchiral S-AD 5μ 250x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：異丙醇；梯度：等度50% A+50% B(v/v)；流量2ml/min；溫度：35℃；偵測：220nm。
實例1-115 7,9-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-11-{[4-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯氧基]甲基}-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-114。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-114)：Rt=8.09min。
實例1-116 7,9-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-11-{[4-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯氧基]甲基}-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於製備及對映異構體分離，參見實例1-114。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例1-114)：Rt=12.87min。
實例1-117 (外消旋)-2'-羧基-10'-((4-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)-8',11'-二甲基-1'-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4',5',7',8'-四氫螺[嗎啉-4,6'-吡唑并[3',4'：6,7][1,4]二氮雜環壬烯并[8,9,1-hi]吲哚]-4-鎓溴化物
包含(外消旋)-2'-乙氧基羰基-10'-((4-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)-8',11'-二甲基-1'-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4',5',7',8'-四氫螺[嗎啉-4,6'-吡唑并[3',4'：6,7][1,4]二氮雜環壬烯并[8,9,1-hi]吲哚]-4-鎓溴化物(參見中間物1-232；4.00mg，4.12μmol)、THF(150μl)、甲醇(38μl)及氫氧化鋰(25μl，1.0M於水中)的混合物在室溫下攪拌2.5天。藉由添加氫溴酸(24μl，1.0M於水中)來中和混合物且藉由製備型TLC(甲醇：二氯甲烷)純化粗混合物，得到標題化合物(3.20mg)。
LC-MS：m/z=862[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4),δ[ppm]=2.13(3H),2.33(2H),2.73-2.83(7H),2.87-2.95(4H),3.14(1H),3.19-3.24(4H),3.24-3.57(4H),3.63-3.77(2H),3.83-3.92(2H),3.94-4.06(2H),4.07-4.20(3H),4.17(3H),4.44(1H),4.50(1H),4.64(1H),4.71(1H),5.11(1H),6.37(2H),6.64(2H),6.73(1H),7.04(1H),7.27(1H),7.35(1H),7.39-7.48(2H),7.65(1H),7.77(1H),8.15(1H)。
實例1-118 (外消旋)-12-甲氧基-1-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-4,5,7,8-四氫-10,14-(亞甲橋)[1,4,7]二氧氮雜環十四烯并[9,8,7-hi]吲哚-2-甲酸
包含(外消旋)-12-甲氧基-1-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-4,5,7,8-四氫-10,14-(亞甲橋)[1,4,7]二氧氮雜環十四烯并[9,8,7-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-235；19.6mg，34.4μmol)、THF(1.0ml)、甲醇(300μl)及氫氧化鋰(210μl，1.0M於水中)的混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水，混合物藉由添加HCl水溶液(pH 3-4)酸化且用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由製備型TLC(EtOH：二氯甲烷)純化粗混合物，得到標題化合物(3.8mg，19%產率)。
MS：m/z=564.2[M+Na]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.64-1.78(4H),2.02(2H),2.62(2H),2.68(2H),3.08-3.20(3H),3.42(1H),3.69(1H),3.74-3.87(2H),3.76(3H),3.94(2H),4.00(1H),4.48(1H),5.01(1H),6.48(1H),6.50(1H),6.63(2H),6.96-7.05(2H),7.08(1H),7.15(1H),7.58(1H)。
實例1-119 (外消旋)-12-甲氧基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,7,8-四氫-10,14-(亞甲橋)[1,4,7]二氧氮雜環十四烯并[9,8,7-hi]吲哚-2-甲酸
包含(外消旋)-12-甲氧基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,7,8-四氫-10,14-(亞甲橋)[1,4,7]二氧氮雜環十四烯并[9,8,7-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-237；22.0mg，39μmol)、THF(1.0ml)、甲醇(350μl)及氫氧化鋰(233μl，1.0M於水中)的混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水，混合物藉由添加HCl水溶液(pH 3-4)酸化且用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由製備型TLC(EtOH：二氯甲烷)純化粗混合物，得到標題化合物(8.3mg，38%產率)。
MS：m/z=538.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.17(2H),3.10-3.46(4H),3.68(1H),3.74-3.87(2H),3.76(3H),3.99(1H),4.17(2H),4.48(1H),5.00(1H),6.46(1H),6.50(1H),6.90(1H),6.98(1H),7.07(1H),7.13(1H),7.39(1H),7.45(1H),7.52(2H),7.62(1H),7.86(1H),8.22(1H)。
實例1-120 (外消旋)-3-({4-[4-(羧甲基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
包含(外消旋)-3-({4-[4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-238；152mg，190μmol)、THF(7.7mL)、乙醇(5.5mL)及氫氧化鋰(3.8mL，1.0M於水中)的混合物在55℃下攪拌30小時。添加水，混合物藉由添加檸檬酸(pH 5-6)酸化且用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌且乾燥。移除溶劑之後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(62.0 mg，52%產率)。
製備型HPLC方法：
儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.1Vol-%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 21% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 43-63% B(70mL/min)，DAD掃描：210-400nm
MS：m/z=759[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.06(2H),1.25(1H),1.35(1H),2.18(2H),2.60(4H),2.83(1H),2.90(4H),3.22-3.52(5H),3.92(3H),4.03-4.18(3H),4.28(1H),4.44(1H),4.52(1H),4.69(2H),6.49(2H),6.65(2H),6.80(1H),6.83(1H),6.97(1H),7.36(1H),7.44(1H),7.48-7.55(2H),7.71(1H),7.86(1H),8.24(1H),12.66-13.69(1H)。
實例1-121 (外消旋)-3-({4-[4-(3-羥基-3-甲基丁基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸銨鹽
包含(外消旋)-3-({4-[4-(3-羥基-3-甲基丁基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物1-239；44.0mg，54.1μmol)、THF(2.2mL)、乙醇(1.6mL)及氫氧化鋰(1.2mL，1.0M於水中)的混合物在50℃下攪拌16小時。添加水，混合物藉由添加檸檬酸(pH 5-6)酸化且用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌且乾燥。移除溶劑之後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(7.50mg)。
製備型HPLC方法：
儀器：Waters自動純化系統；管柱：YMC Triart C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.2Vol-%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 14% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 28-43% B(70mL/min)，
DAD掃描：210-400nm
MS：m/z=786[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.02(2H),1.07(6H),1.23(1H),1.39(1H),1.49(2H),2.18(2H),2.32-2.40(5H),2.81(5H),3.17-3.52(4H),3.92(3H),4.02-4.17(3H),4.28(1H),4.44(1H),4.57(1H),4.65-4.71(2H),6.49(2H),6.62(2H),6.77-6.83(2H),6.95(1H),7.36(1H),7.44(1H),7.48-7.54(2H),7.68(1H),7.86(1H),8.23(1H)。
實例1-122 (外消旋)-12-甲氧基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,7,8-四氫-4H-10,14-(亞甲橋)[1,7]氧氮雜環十四烯并[9,8,7-hi]吲哚-2-甲酸
包含(外消旋)-12-甲氧基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,7,8-四氫-4H-10,14-(亞甲橋)[1,7]氧氮雜環十四烯并[9,8,7-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1-240；40.0mg，71.0μmol)、THF(2.7ml)、甲醇(500μl)及氫氧化鋰(430μl，1.0M於水中)的混合物在80℃下攪拌2小時且在50℃下攪拌隔夜。添加水，混合物藉由添加HCl水溶液(pH 3-4)酸化且用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由製備型HPLC(方法P1)純化殘餘物，得到標題化合物(6.2mg，15%產率)。
MS：m/z=536.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.60(1H),1.43(2H),1.73-1.87(2H),2.00(1H),2.18(2H),3.14(1H),3.25-3.35(2H),3.77(3H),3.99(1H),4.19(2H),4.37(1H),4.77(1H),6.50(1H),6.53(1H),6.90(1H),7.03(1H),7.13(1H),7.14(1H),7.39(1H),7.46(1H),7.48-7.56(2H),7.74(1H),7.87(1H),8.22(1H),13.16(1H)
實例001 (外消旋)-(E/Z)-8-苯甲基-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,7,8,9-四氫吡唑并[4',3'：4,5][1,6]二氮雜環癸烯并[3,2,1-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-(E/Z)-8-苯甲基-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,7,8,9-四氫吡唑并[4',3'：4,5][1,6]二氮雜環癸烯并[3,2,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(15mg，0.024mmol，參見中間物25)、氫氧化鋰水合物(5.04mg，0.120mmol)、四氫呋喃(0.8mL)、甲醇(0.27mL)及水(1.3mL)的混合物在微波中在150℃攪拌30分鐘。完成後，移除揮發物且藉由逆相C18矽膠急驟層析(0-100%乙腈/水，含有10mM甲酸銨緩衝劑)純化粗產物，凍乾之後，得到標題化合物(6.8mg，0.011mmol)。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ[ppm]：8.39-8.33(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.37(d,J=8.2Hz,1H),7.31(t,J=7.9Hz,1H),7.24-7.15(m,3H),7.10(d,J=6.9Hz,2H),7.01(t,J=7.5Hz,1H),6.91(d,J=7.1Hz,1H),6.83(d,J=7.5Hz,1H),5.68(dt,J=11.2,5.6Hz,1H),5.56(dd,J=18.0,9.3Hz,1H),5.08(dd,J=16.6,5.1Hz,1H),4.55(dd,J=16.9,5.2Hz,1H),4.22(t,J=6.1Hz,2H),3.69(d,J=13.2Hz,1H),3.61-3.50(m,5H),3.46-3.25(m,3H),2.35(p,J=6.8Hz,2H),1.95(s,3H)。
MS：m/z=597.48[M+H]+
實例002及實例003 (外消旋)-8-苯甲基-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[4',3'：4,5][1,6]二氮雜環癸烯并[3,2,1-hi]吲哚-2-甲酸(實例002)及(外消旋)-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[4',3'：4,5][1,6]二氮雜環癸烯并[3,2,1-hi]吲哚-2-甲酸(實例003)
向(外消旋)-(5Z)-8-苯甲基-9,11-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,7,8,9-四氫吡唑并[4',3'：4,5][1,6]二氮雜環癸烯并[3,2,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(22mg，0.035mmol，參見中間物25)於甲醇(704μl)中的溶液中添加鈀/炭(3.75mg，3.52μmol)。將混合物抽成真空且用氫氣淨化三次且接著攪拌20小時。反應完成後，如LCMS所指示，混合物經由矽藻土過濾，用甲醇沖洗且濃縮。粗殘餘物用水合氫氧化鋰(36.8mg，0.877mmol)、四氫呋喃(1.1mL)、甲醇(0.39mL)及水(2mL)處理且混合物在微波中在150℃加熱30分鐘。完成後，移除揮發物且藉由C18矽膠逆相急驟層析(0-100%乙腈/水，含有0.1%甲酸緩衝劑)純化粗產物，凍乾之後，得到實例002(66.4mg，0.108mmol)及實例003(8.8mg，0.017mmol)。
實例002
1H NMR(500MHz,MeOD)δ[ppm]：8.37-8.31(m,1H),7.82- 7.74(m,2H),7.51-7.46(m,2H),7.38(d,J=8.3Hz,1H),7.30(t,J=7.9Hz,1H),7.22-7.13(m,3H),7.02-6.96(m,3H),6.87(d,J=7.0Hz,1H),6.79(d,J=7.6Hz,1H),4.66(dt,J=14.4,3.9Hz,1H),4.20(t,J=5.9Hz,2H),4.03-3.95(m,1H),3.76(d,J=14.2Hz,1H),3.69(s,3H),3.55-3.46(m,2H),3.46-3.38(m,1H),2.92(dd,J=14.8,5.4Hz,1H),2.35(p,J=6.8Hz,2H),1.99-1.89(m,4H),1.48-1.38(m,1H),1.35-1.19(m,3H)。
MS：m/z=599.50[M+H]+
實例003
1H NMR(500MHz,MeOD)δ[ppm]：8.24(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.37(d,J=8.2Hz,1H),7.31(t,J=7.9Hz,1H),7.00(t,J=7.5Hz,1H),6.95(d,J=6.9Hz,1H),6.78(d,J=7.5Hz,1H),4.64-4.56(m,1H),4.36-4.26(m,1H),4.19(t,J=6.0Hz,2H),3.64(s,3H),3.49-3.34(m,3H),3.23-3.15(m,1H),2.85(dt,J=14.9,4.8Hz,1H),2.37-2.27(m,2H),2.00-1.89(m,5H),1.58(dd,J=13.5,11.0Hz,1H),1.52-1.43(m,1H),0.83(t,J=12.7Hz,1H)。胺基及羧酸質子在光譜中未出現。
MS：m/z=509.48[M+H]+
實例004 (外消旋)-(7-苯甲基-11-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-9-甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-7-苯甲基-11-({4-[4-(二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基)-9-甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(53.0mg，0.056mmol，參見中間物37)於四氫呋喃(1mL)及甲醇(0.5mL)中的溶液中添加含有水合氫氧化鋰(48.0mg，1.12mmol)的水(0.5mL)。混合物在50℃攪拌24小時。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到標題化合物(28mg)。
m/z=882[M+H]+
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ[ppm]：8.39-8.36(m,1H),7.80-7.76(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.41-7.29(m,2H),7.11-6.95(m,5H),6.71-6.59(m,7H),4.82(s,2H),4.49-4.40(m,1H),4.21-4.17(m,2H),3.90-3.83(m,4H),3.58-3.29(m,12H),3.0-2.96(m,4H),2.80(s,6H),2.37-2.25(m,4H)。
實例005 (外消旋)-9,11-二甲基-1-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-9,11-二甲基-1-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(35mg，0.064mmol，參見中間物44)於甲醇(2ml)、四氫呋喃(4ml)及氫氧化鋰(2M於水中，0.5ml，1mmol)中的溶液在室溫下攪拌48小時，加熱至60℃維持16小時，接著冷卻至室溫。在減壓下移除揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與鹽酸水溶液(3M)之間，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且接著經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除不溶物質，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠(12g)正相層析(用甲醇/二氯甲烷之梯度(2-4%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(26mg)。
LRMS(ESI)M+H+ 514,M-H- 512；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]：13.12(s,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.15-7.07(m,1H),7.00(t,J=7.9Hz,1H),6.96(d,J=6.8Hz,1H),6.68-6.60(m,2H),4.79(d,J=14.3Hz,1H),4.53(d,J=14.2Hz,1H),3.99(t,J=6.1Hz,2H),3.88(m,1H),3.83(s,3H),3.69(d,J=14.3Hz,1H),3.29(s,3H),2.75-2.59(m,4H),2.36-2.30(m,1H),2.05(t,J=7.1Hz,2H),1.94(s,3H),1.68(d,J=29.2Hz,6H)。
實例006 (外消旋)-1,3-二甲基-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-1,3-二甲基-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(160mg，0.28mmol，參見中間物53)於甲醇(5ml)、氫氧化鋰(2M於水中，5ml，10mmol)及四氫呋喃(5ml)中的溶液加熱至50℃維持15小時，接著冷卻至室溫。反應物用乙酸乙酯及鹽酸水溶液(3M)稀釋，分離各層且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且接著經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除不溶物質，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠(12g)正相層析(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-10%)溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(72mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：13.09(s,1H),7.71(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.08(t,J=7.5Hz,1H),6.99(t,J=7.9Hz,1H),6.85(dd,J=7.1,1.2Hz,1H),6.63(d,J=7.9Hz,2H),4.65(d,J=13.4Hz,1H),4.54(dt,J=14.0,4.5Hz,1H),4.28(d,J=13.4Hz,1H),3.99(h,J=5.3,4.8Hz,3H),3.84(s,3H),3.42(dt,J=11.6,6.9Hz,1H), 3.29-3.13(m,2H),2.75(dt,J=11.6,7.1Hz,1H),2.68(t,J=5.9Hz,2H),2.63(t,J=6.2Hz,2H),2.06(p,J=7.0Hz,2H),1.81(s,3H),1.77-1.63(m,4H),1.37-1.16(m,2H),1.04(d,J=8.3Hz,2H)。
LRMS(ESI)M+H+ 528。
標題化合物(46mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(14mg，參見實例007)及對映異構體2(15mg，參見實例008)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：21% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：21% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例007 1,3-二甲基-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例006。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例006)分離對映異構體，得到標題化合物(14mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例006)：Rt=2.25min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=528[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.968(0.51),0.992(0.43),1.009(0.49),1.023(0.53),1.108(16.00),1.139(1.39),1.144(0.67),1.158(2.52),1.175(1.34),1.233(0.56),1.681(0.72),1.694(0.96),1.708(1.04),1.722(0.92),1.739(0.72),1.816(8.14),1.960(0.45),2.029(0.56),2.047(0.78),2.064(0.57),2.323(0.69),2.327(0.96),2.331(0.69),2.518(3.17),2.523(2.17),2.540(0.45),2.608(0.78),2.624(1.48),2.638(0.73),2.665(1.51),2.669(1.64),2.674(1.45),2.678(1.80),2.695(0.91),2.887(0.70),2.905(0.70),3.224(0.49),3.241(0.41),3.257(0.41),3.404(0.45),3.832(8.80),3.954(0.80),3.970(1.35),3.985(0.65),4.246(0.92),4.279(1.04),4.626(1.39),4.660(1.05),6.614(1.47),6.633(1.42),6.761(0.53),6.778(0.56),6.961(0.72),6.980(1.18),6.999(0.59),7.015(0.54),7.034(0.84),7.052(0.48),7.632(0.61),7.652(0.56)。
實例008 1,3-二甲基-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例006。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例006)分離對映異構體，得到標題化合物(15mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例006)：Rt=4.03min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=528[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.968(0.51),0.992(0.65),1.009(0.60),1.089(0.47),1.108(16.00),1.141(2.22),1.159(4.33),1.177(2.19),1.233(0.40),1.679(0.73),1.693(0.96),1.706(1.06),1.720(0.96),1.738(0.72),1.817(9.02),1.960(0.70),2.028(0.57),2.045(0.83),2.062(0.61),2.323(0.56),2.327(0.78),2.331(0.55),2.518(2.69),2.523(1.80),2.606(0.83),2.622(1.55),2.637(0.76),2.665(1.40),2.669(1.42),2.678(1.81),2.694(0.93),2.864(0.48),2.882(1.49),2.900(1.45),2.919(0.46),3.127(0.40),3.220(0.55),3.239(0.47),3.256(0.42),3.402(0.48),3.431(0.40),3.830 (8.83),3.952(0.72),3.968(1.37),3.984(0.68),4.243(1.03),4.277(1.13),4.625(1.47),4.658(1.16),6.613(1.46),6.631(1.38),6.635(1.33),6.743(0.57),6.760(0.63),6.958(0.74),6.978(1.21),6.997(0.70),7.003(0.64),7.022(0.90),7.041(0.52),7.616(0.82),7.638(0.72)。
實例009 (外消旋)-7-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-7-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(190mg，0.34mmol，參見中間物54)於甲醇(2ml)、四氫呋喃(4ml)及氫氧化鋰(2M於水中，1ml，2mmol)中的溶液加熱至60℃維持48小時，接著冷卻至室溫。反應混合物用乙酸乙酯及鹽酸水溶液(3M)稀釋，分離各層且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，合併之水相用乙酸乙酯萃取，合併之有機層經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除不溶物質，在減壓下移除揮發物，且殘餘物藉由矽膠(4g)正相層析(用甲醇/二氯甲烷之梯 度(0-5%)溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(143mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]13.07(s,1H),7.71(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.09(t,J=7.5Hz,1H),6.85(dd,J=7.1,1.2Hz,1H),6.74(s,2H),4.64(d,J=13.4Hz,1H),4.59-4.47(m,1H),4.28(d,J=13.4Hz,1H),3.97(dd,J=9.3,4.6Hz,3H),3.84(s,3H),3.42(dt,J=12.7,6.9Hz,1H),3.27-3.09(m,2H),2.75(dt,J=11.7,7.0Hz,1H),2.27(s,6H),2.10-1.96(m,2H),1.81(s,3H),1.24(s,4H)。
LRMS(ESI)M+H+ 537,M-H- 535
標題化合物(124mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(50mg，參見實例010)及對映異構體2(50mg，參見實例011)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：27% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：27% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例010 7-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例009。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例009)分離對映異構體，得到標題化合物(50mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例009)：Rt=1.79min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=536[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.57(br d,1H),6.98(t,1H),6.75-6.63(m,3H),4.62(d,2H),4.27-4.13(m,2H),4.03-3.73(m,6H),3.23-3.11(m,1H),3.03(dt,1H),2.86(q,2H),2.76-2.67(m,1H),2.23(s,6H),2.08-1.93(m,2H),1.80(s,3H),1.33(br s,1H),1.25-1.05(m,1H),1.05-0.89(m,2H)
實例011 7-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例009。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例009)分離對映異構體，得到標題化合物(50mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例009)：Rt=3.63min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=536[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.026(0.53),1.139(0.96),1.158(2.00),1.176(1.07),1.232(0.62),1.814(8.83),2.007(0.62),2.024(0.87),2.041(0.59),2.262(16.00),2.518(2.74),2.523(1.91),2.540(6.89),2.674(0.56),2.898(0.66),2.916(0.63),3.121(0.43),3.200(0.52),3.404(0.48),3.835(8.51),3.936(0.52),3.944(0.63),3.960(1.15),3.972(1.14),3.988(0.44),4.248(0.97),4.282(1.09),4.626(1.22),4.660(1.09),6.741(4.44),6.791(0.59),6.808(0.67),7.034(0.62),7.053(0.91),7.072(0.56),7.657(0.70),7.676(0.66)。
實例012 (外消旋)-1,3-二甲基-7-{3-[(7-甲基-1-萘基)氧基]丙基}-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-1,3-二甲基-7-{3-[(7-甲基-1-萘基)氧基]丙基}-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(30mg，0.05mmol，參見中間物55)於甲醇(5ml)、四氫呋喃(10ml)及氫氧化鋰(2M於水中，5ml，10mmol)中的溶液加熱至50℃維持24小時，接著冷卻至室溫。反應混合物用乙酸乙酯及鹽酸水溶液(3M)稀釋，分離各層且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，合併之水相用乙酸乙酯萃取，合併之有機層經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除不溶物質，在減壓下移除揮發物，且殘餘物藉由矽膠(12g)正相層析(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-5%)溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(26mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：8.14(s,1H),7.80(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),7.32(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.30-7.21(m,1H),7.09(dd,J=8.0,7.1Hz,1H),6.91(dd,J=7.0,1.2Hz,1H),6.73(d,J=7.6Hz,1H),4.67(dd,J=14.4,4.3Hz,1H),4.59(d,J=13.5Hz,1H),4.46(d,J=13.5Hz,1H),4.20(q,J=5.9Hz,2H),4.17-4.08(m,1H),3.96(s,3H),3.58-3.34(m,3H),2.86(ddd,J=13.2,9.5,4.2Hz,1H),2.54(s,3H),2.37(p,J=6.9Hz,2H),1.99(s,3H),1.59-1.45(m,1H),1.36-1.15(m,2H), 1.08(dt,J=14.7,7.7Hz,1H)。
LRMS(ESI)M+H+ 538 M-H- 536。
實例013 (外消旋)-1-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-9,11-二甲基-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸
不純(外消旋)-1-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-9,11-二甲基-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(200mg，參見中間物45)於甲醇(4ml)、四氫呋喃(8ml)及氫氧化鋰(2M於水中，1ml，2mmol)中的溶液加熱至50℃維持20小時，接著冷卻至室溫，反應混合物用乙酸乙酯及鹽酸水溶液(3M)稀釋，分離各層，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且接著經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除不溶物質，在減壓下移除揮發物，且殘餘物藉由矽膠(4g)正相層析(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-5%)溶離)純化，得到含有其他雜質的標題化合物，藉由矽膠(12g)正相層析(用甲醇/二氯甲烷之梯度(2-4%)溶離)純化，產生呈白色固體狀之標題化合物(40mg)。
LRMS(ESI)M+H+522,M-H- 520；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]：13.11(s,1H),7.72(dd,J =8.1,1.3Hz,1H),7.10(t,J=7.5Hz,1H),6.96(dd,J=7.1,1.2Hz,1H),6.76(s,2H),4.78(d,J=14.3Hz,1H),4.52(d,J=14.5Hz,1H),4.00-3.93(m,2H),3.90(d,J=11.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.75(d,J=12.9Hz,1H),3.68(d,J=14.3Hz,1H),3.28-3.18(m,1H),3.14(dt,J=13.8,7.4Hz,1H),2.62(t,J=11.4Hz,1H),2.28(s,6H),2.03(q,J=7.1,6.5Hz,2H),1.94(s,3H),1.62(m,2H)。
標題化合物(28mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(6mg，參見實例014)及對映異構體2(5mg，參見實例015)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：27% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：27% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例014 1-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-9,11-二甲基-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例013。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例013)分離對映異構體，得到標題化合物(6mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例013)：Rt=1.90min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=522[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.108(3.44),1.134(2.63),1.144(0.46),1.152(6.08),1.170(2.79),1.233(0.50),1.933(9.10),1.993(0.69),2.009(0.58),2.259(16.00),2.518(3.90),2.523(2.73),2.580(0.56),2.861(0.71),2.879(2.13),2.897(2.13),2.915(0.67),3.166(0.42),3.609(0.87),3.645(0.87),3.735(0.50),3.756(0.56),3.809(8.69),3.929(0.46),3.937(0.58),3.945(0.96),3.953(0.98),3.961(0.56),3.969(0.46),4.763(1.13),4.798(1.08),6.740(4.38),6.823(0.44),6.840(0.50),6.999(0.46),7.017(0.75),7.036(0.40),7.592(0.48),7.610(0.46)。
實例015 1-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-9,11-二甲基-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映 異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例013。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例013)分離對映異構體，得到標題化合物(5mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例013)：Rt=3.10min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=522[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.108(10.65),1.134(2.64),1.153(5.77),1.170(2.66),1.233(0.50),1.933(9.06),1.993(0.67),2.009(0.57),2.259(16.00),2.518(3.86),2.523(2.71),2.552(0.40),2.581(0.55),2.861(0.69),2.879(2.05),2.897(2.03),2.915(0.63),3.166(0.42),3.609(0.84),3.645(0.86),3.734(0.50),3.757(0.57),3.809(8.70),3.929(0.48),3.937(0.57),3.945(0.96),3.953(0.96),3.961(0.57),3.969(0.46),4.763(1.13),4.798(1.07),6.740(4.32),6.823(0.46),6.840(0.52),6.999(0.48),7.018(0.75),7.036(0.42),7.591(0.52),7.610(0.48)。
實例016 (外消旋)-1,3-二甲基-7-(3-苯氧基丙基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并 [4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-1,3-二甲基-7-(3-苯氧基丙基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(50mg，0.1mmol，參見中間物56)於甲醇(4ml)及氫氧化鋰(2M，於水中，2ml，4mmol)中的溶液加熱至50℃維持40小時，接著冷卻至室溫。反應混合物用乙酸乙酯及鹽酸水溶液(3M)稀釋，分離各層且用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，合併之水相用乙酸乙酯萃取，合併之有機層經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除不溶物質，在減壓下移除揮發物，且殘餘物藉由矽膠(4g)正相層析(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-5%)溶離)純化，得到呈淺黃色泡沫狀之標題化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：13.08(s,1H),7.75-7.68(m,1H),7.26(t,J=7.9Hz,2H),7.08(t,J=7.6Hz,1H),6.95-6.87(m,3H),6.85(d,J=7.0Hz,1H),4.64(d,J=13.4Hz,1H),4.54(d,J=14.0Hz,1H),4.28(d,J=13.4Hz,1H),3.99(t,J=6.8Hz,3H),3.84(s,3H),3.48-3.37(m,1H),3.28-3.09(m,2H),2.84-2.69(m,1H),2.06(t,J=6.9Hz,2H),1.81(s,3H),1.25(brs,4H)。
LRMS(ESI)M+H+ 474,M-H- 472；
實例017 (外消旋)-1,3-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-10,11,12,13,15,16-六氫-1H-吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十二烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-1,3-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-10,11,12,13,15,16-六氫-1H-吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十二烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(27mg，47.7μmol，參見中間物83)於四氫呋喃(1.9mL)及乙醇(1mL)中的溶液中氫氧化鋰水溶液(2M，480μL，862μmol)且混合物在60℃下攪拌2天。冷卻至室溫後，添加鹽酸水溶液(6N，400μL，2.4mmol)，且將所得混合物濃縮且藉由矽膠急驟層析法(0-10%甲醇/二氯甲烷)純化，獲得標題化合物(21mg)。
MS：m/z=538[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ[ppm]：8.40(dd,J=6.5,3.7Hz,1H),7.76(ddd,J=24.5,7.1,2.3Hz,2H),7.56-7.24(m,6H),7.19-7.05(m,1H),6.98(dd,J=7.0,1.3Hz,1H),6.82-6.72(m,1H),4.42(q,J=8.8,7.1Hz,1H),4.23(s,2H),3.92(s,3H),3.62(s,1H),3.45(dt,J=18.1,8.5Hz,3H),3.28(dd,J=8.9,4.9Hz,2H),2.88(t,J=9.0Hz,1H),2.73(d,J=15.0Hz,1H),2.38(t,J=7.1Hz,2H),2.01(d,J=3.3 Hz,3H),1.44(s,1H),1.15(s,1H),0.77(s,1H)。
實例018 (外消旋)-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(50mg，0.1mmol，參見中間物57)於甲醇(2ml)、四氫呋喃(4ml)及氫氧化鋰(2M於水中，0.5ml，1mmol)中的溶液加熱至50℃維持16小時，接著冷卻至室溫。反應混合物用乙酸乙酯及鹽酸水溶液(3M)稀釋，分離各層且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，合併之水相用乙酸乙酯萃取，合併之有機層經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除不溶物質，在減壓下移除揮發物，且殘餘物藉由矽膠(4g)正相層析(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-5%)溶離)純化，得到標題化合物(46mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.15(s,1H),8.27(dd,J=9.3,5.9Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.65(dd,J=10.5,2.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.43(d,J=2.5Hz,1H),7.38(td,J=9.0,2.9Hz,1H),7.06(t,J=7.5Hz,1H),6.87(dd,J=5.5,3.2Hz,1H),6.85(d,J=6.8 Hz,1H),4.64(d,J=13.3Hz,1H),4.55(d,J=14.1Hz,1H),4.26(d,J=13.4Hz,1H),4.21(t,J=6.1Hz,2H),4.01(d,J=10.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.48-3.34(m,1H),3.29-3.26(m,2H),2.74(d,J=11.2Hz,1H),2.21(t,J=7.0Hz,2H),1.80(s,3H),1.25(s,4H).19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-114.70。
LRMS(ESI)M+H+ 542 M-H- 540；標題化合物(25mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(7.5mg，參見實例019)及對映異構體2(2.7mg，參見實例020)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：27% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：27% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例019 7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例018。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例018)分離對映異構體，得到標題化合物(7.5mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例018)：Rt=1.86min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=542[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.968(1.06),0.992(0.47),1.027(0.57),1.051(0.57),1.082(0.70),1.108(4.26),1.124(6.49),1.142(13.37),1.160(6.39),1.233(1.00),1.389(0.57),1.815(15.87),2.176(1.06),2.194(1.56),2.211(1.16),2.331(1.43),2.518(8.48),2.523(5.56),2.539(0.70),2.673(1.76),2.701(0.67),2.723(0.47),2.828(1.46),2.846(4.26),2.864(4.19),2.883(1.36),3.152(0.53),3.168(0.60),3.185(0.77),3.203(0.43),3.276(0.83),3.295(1.70),3.381(1.13),3.395(0.86),3.412(0.86),3.430(0.43),3.823(16.00),3.847(0.77),3.877(0.43),4.174(1.46),4.189(3.03),4.205(1.53),4.217(2.03),4.250(2.03),4.613(2.26),4.646(2.06),4.673(0.67),4.707(0.63),6.666(1.06),6.683(1.13),6.846(1.30),6.853(1.33),6.861(1.23),6.867(1.40),6.931(1.06),6.950(1.66),6.968(0.96),7.353(0.83),7.360(0.93),7.376(1.43),7.382(1.53),7.393 (0.60),7.398(0.96),7.405(1.06),7.414(2.49),7.422(2.86),7.428(5.85),7.443(0.50),7.596(1.26),7.615(1.20),7.633(1.66),7.639(1.66),7.659(1.63),7.665(1.60),8.256(1.36),8.271(1.46),8.279(1.43),8.294(1.33)。
實例020 7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例018。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例018)分離對映異構體，得到標題化合物(7.5mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例018)：Rt=4.03min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=542[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.968(0.80),1.003(0.90),1.108(0.72),1.137(2.52),1.144(0.87),1.155(4.88),1.173(2.75),1.232(1.08),1.316(0.51),1.783(0.44),1.807(16.00),2.185(1.08),2.203(1.59),2.220(1.16),2.237(0.41),2.336(0.49),2.518(5.50),2.523(3.70),2.540(0.57),2.678(0.54),2.704(0.51),2.718 (0.59),2.733(0.57),2.872(0.54),2.890(1.64),2.908(1.62),2.926(0.51),3.220(0.51),3.235(0.64),3.252(0.87),3.271(0.57),3.371(0.87),3.390(0.95),3.400(0.72),3.419(0.74),3.436(0.41),3.832(15.82),3.934(0.62),4.183(1.46),4.199(3.03),4.214(1.49),4.231(1.90),4.265(2.00),4.588(0.64),4.619(2.67),4.652(2.00),6.770(1.05),6.787(1.21),6.855(1.31),6.863(1.31),6.870(1.18),6.877(1.39),6.996(1.10),7.015(1.67),7.033(1.00),7.354(0.85),7.360(0.95),7.376(1.39),7.383(1.59),7.399(1.03),7.405(1.13),7.422(2.65),7.429(2.83),7.436(5.98),7.450(0.44),7.638(1.62),7.644(1.70),7.664(1.67),7.670(1.72),7.683(1.28),7.703(1.18),8.253(1.36),8.268(1.44),8.276(1.44),8.290(1.34)。
實例021 (外消旋)-7-{3-[(4-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-7-{3-[(4-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi] 吲哚-8-甲酸乙酯(46mg，0.08mmol，參見中間物59)於甲醇(4ml)及氫氧化鋰(2M於水中，2ml，4mmol)中的溶液加熱至50℃維持40小時且接著冷卻至室溫。在減壓下移除揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與鹽酸水溶液(3M)之間，分離各層且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，合併之水相用乙酸乙酯萃取，合併之有機層經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除不溶物質，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠(12g)正相層析(用甲醇/二氯甲烷之梯度(1-5%)溶離)純化殘餘物，得到呈淺黃色泡沫狀之標題化合物(31mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：8.34(d,J=7.9Hz,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.75(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.62-7.47(m,2H),7.08(dd,J=8.0,7.1Hz,1H),6.99(t,J=9.3Hz,1H),6.91(dd,J=7.1,1.2Hz,1H),6.62(dd,J=8.4,3.8Hz,1H),4.66(d,J=14.2Hz,1H),4.59(d,J=13.5Hz,1H),4.46(d,J=13.4Hz,1H),4.21-4.06(m,3H),3.95(s,3H),3.45(ddd,J=35.9,13.7,7.1Hz,3H),2.86(t,J=8.9Hz,1H),2.35(q,J=7.0Hz,2H),1.98(s,3H),1.30-0.99(m,4H)。
LRMS(ESI)M+H+ 542,M-H- 540。
標題化合物(27mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(12.6mg，參見實例022)及對映異構體2(10.3mg，參見實例023)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例022 7-{3-[(4-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例021。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例021)分離對映異構體，得到標題化合物(12.6mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例021)：Rt=2.52min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=542[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.968(1.13),0.980(0.52),0.992(0.50),1.009(0.50),1.030(0.55),1.053(0.52),1.089(0.76),1.108(4.17),1.129(7.03),1.147(14.85),1.165(7.11),1.209(0.39),1.232(1.52),1.389(0.52),1.815(15.19),1.834(0.76),1.888(0.50),1.988(0.66),2.171(1.00),2.188(1.42),2.206(1.05),2.225 (0.42),2.232(0.42),2.331(1.10),2.337(0.50),2.518(5.35),2.523(3.65),2.674(1.42),2.678(0.79),2.704(0.60),2.725(0.42),2.835(1.55),2.853(4.75),2.871(4.59),2.889(1.47),3.152(0.50),3.166(0.55),3.183(0.71),3.280(0.76),3.299(1.60),3.382(0.97),3.395(0.73),3.402(0.71),3.412(0.76),3.431(0.42),3.794(0.55),3.823(16.00),3.854(0.66),4.156(1.34),4.172(2.73),4.188(1.36),4.215(1.81),4.249(1.91),4.612(2.15),4.646(1.99),4.669(0.60),4.703(0.58),6.670(1.05),6.687(1.18),6.803(1.02),6.812(1.10),6.823(1.29),6.834(1.23),6.928(1.18),6.947(1.78),6.965(1.02),7.169(1.39),7.190(1.34),7.195(1.47),7.217(1.23),7.599(1.55),7.616(2.44),7.635(2.68),7.640(2.81),7.655(1.36),7.659(1.50),7.672(0.68),7.676(0.55),7.975(1.60),7.993(1.57),7.997(1.31),8.256(1.44),8.275(1.15)。
實例023 7-{3-[(4-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例021。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例021)分離對映異構體，得到標題化合物(10.3mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例021)：Rt=5.47min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=542[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.852(0.63),0.968(1.26),0.986(0.58),1.030(0.58),1.089(0.72),1.108(1.08),1.124(6.25),1.142(12.63),1.160(6.16),1.209(0.40),1.232(2.11),1.389(0.54),1.814(15.91),2.171(0.99),2.188(1.44),2.206(1.08),2.337(0.85),2.518(8.90),2.523(6.02),2.674(2.11),2.704(0.58),2.836(1.26),2.853(3.87),2.872(3.82),2.890(1.17),3.174(0.49),3.190(0.63),3.384(0.85),3.397(0.72),3.415(0.72),3.825(16.00),3.864(0.54),4.158(1.30),4.174(2.79),4.189(1.35),4.218(1.80),4.251(1.98),4.613(2.16),4.646(2.34),4.686(0.54),6.683(0.76),6.699(0.85),6.805(1.12),6.815(1.17),6.827(1.39),6.837(1.35),6.936(0.81),6.954(1.35),6.973(0.76),7.171(1.48),7.193(1.48),7.198(1.62),7.219(1.35),7.605(1.48),7.618(1.89),7.621(1.93),7.637 (2.97),7.641(3.01),7.657(1.44),7.660(1.62),7.674(0.72),7.976(1.66),7.994(1.62),7.999(1.35),8.256(1.53),8.275(1.26)。
實例024 (外消旋)-9,11,12-三甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-9,11,12-三甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(48mg，0.089mmol，參見中間物74)於甲醇(5ml)及氫氧化鋰(2M於水中，5ml，10mmol)中的溶液加熱至55℃維持20小時，接著冷卻至室溫。在減壓下移除揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與鹽酸水溶液(3M)之間，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，合併之水相用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，合併之有機相經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠(12g)正相層析(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-5%)溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(28mg)。(相應地製備另一批料)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：8.39-8.29(m,1H),7.85-7.70(m,2H),7.50-7.41(m,2H),7.39(d,J=8.2Hz,1H),7.32(t,J= 7.9Hz,1H),7.11(dd,J=8.0,7.0Hz,1H),7.04(dd,J=7.0,1.3Hz,1H),6.75(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),4.72(d,J=14.3Hz,1H),4.63(dt,J=14.6,3.7Hz,1H),4.21(t,J=6.0Hz,2H),4.02(ddd,J=14.8,12.4,2.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.83(t,J=13.2Hz,2H),3.73(s,1H),3.59-3.34(m,2H),2.71(t,J=11.8Hz,1H),2.44-2.28(m,2H),2.11(s,3H),1.93-1.78(m,1H),1.74-1.57(m,1H)。
LRMS(ESI)M+H+ 510,M-H- 508。
標題化合物(197mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(72mg，參見實例025)及對映異構體2(74mg，參見實例026)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例025 (+)-9,11,12-三甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例024。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例024)分離對映異構體，得到標題化合物(72mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例024)：Rt=2.28min。
比旋光度(方法O1)：+159.5°(c=1.0g/100ml，於DMSO中)
LC-MS(方法2)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=524[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.107(1.01),1.123(3.87),1.141(8.16),1.159(3.97),1.233(0.52),1.406(0.47),1.628(0.49),1.834(16.00),1.987(12.94),2.151(0.91),2.168(1.32),2.185(0.96),2.318(0.47),2.409(0.55),2.439(0.94),2.469(0.99),2.518(5.40),2.523(3.43),2.660(0.47),2.822(1.06),2.840(3.19),2.858(3.12),2.876(0.99),3.116(0.42),3.131(0.47),3.149(0.60),3.249(0.52),3.269(0.99),3.287(1.01),3.483(0.60),3.515(1.95),3.551(1.66),3.650(0.70),3.683(0.60),3.826(15.64),4.150(1.30),4.166(2.78),4.182(1.27),4.613(0.57),4.647(0.55),4.741(1.90),4.776(1.82),6.864(1.69),6.882(1.82),6.923(1.51),6.943(1.61),7.354(1.27),7.374(2.44),7.393(2.00),7.432(2.55),7.453(1.40),7.472(0.49),7.476(0.62),7.489(1.53),7.493(1.38),7.503(1.77),7.509 (2.99),7.513(2.83),7.523(1.71),7.527(2.03),7.533(1.19),7.540(0.99),7.544(0.60),7.847(1.51),7.853(0.91),7.866(1.69),7.870(1.30),8.205(1.35),8.209(1.35),8.229(1.25)。
實例026 (-)-9,11,12-三甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例024。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例024)分離對映異構體，得到標題化合物(74mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例024)：Rt=5.42min。
比旋光度(方法O1)：-159.7°(c=1.0g/100ml，於DMSO中)
LC-MS(方法2)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=524[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.125(2.42),1.144(5.63),1.162(2.48),1.232(0.71),1.832(9.36),1.991(7.69),2.153(0.54),2.171(0.81),2.187(0.58),2.332(0.79),2.443(0.58),2.518(4.20),2.523(2.70),2.539(16.00),2.673(0.79),2.838(0.58),2.856(1.82),2.874(1.76),2.892(0.56),3.280(0.60),3.523(1.20),3.559 (1.05),3.652(0.41),3.829(9.08),4.155(0.79),4.171(1.67),4.187(0.77),4.742(1.11),4.777(1.09),6.869(1.01),6.886(1.07),6.944(0.79),6.965(0.83),7.357(0.79),7.377(1.46),7.396(1.22),7.435(1.52),7.456(0.84),7.491(0.92),7.495(0.84),7.505(0.98),7.511(1.48),7.515(1.01),7.525(0.90),7.529(1.03),7.542(0.99),7.563(0.54),7.849(0.90),7.855(0.54),7.867(0.99),7.872(0.77),8.204(0.81),8.208(0.83),8.226(0.75),8.228(0.75)。
實例027 (外消旋)-1,3,4-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-1,3,4-三甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(160mg，0.29mmol，參見中間物76)於甲醇(10ml)及四氫呋喃(10ml)中的溶液用氫氧化鋰(2M於水中，10ml，20mmol)處理，且在50℃攪拌36小時。將反應混合物冷卻至室溫，且移除揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與鹽酸水溶液(3M)之間，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌且接著經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除固體，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠(12g)正 相層析(用甲醇/二氯甲烷之梯度(1-4%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(86mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：8.43-8.28(m,1H),7.83-7.74(m,1H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.39(d,J=8.2Hz,1H),7.32(t,J=7.9Hz,1H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),6.75(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),4.70-4.53(m,2H),4.33(d,J=13.4Hz,1H),4.21(t,J=6.1Hz,2H),4.09(ddt,J=13.8,10.3,4.9Hz,1H),3.98(s,3H),3.58-3.34(m,3H),2.96(ddd,J=12.2,8.3,4.6Hz,1H),2.36(p,J=6.9Hz,2H),1.98(s,3H),1.93(s,3H),1.52(td,J=16.1,12.6,8.4Hz,1H),1.25(d,J=10.7Hz,2H),1.15-1.03(m,1H)。
LRMS(ESI)M+H+ 538；M-H- 536。
標題化合物(65mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(20mg，參見實例028)及對映異構體2(18mg，參見實例029)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例028 1,3,4-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例027。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例027)分離對映異構體，得到標題化合物(20mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例027)：Rt=2.39min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=538[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.968(1.21),0.982(0.59),0.992(0.55),0.995(0.55),1.089(0.62),1.108(5.22),1.131(5.46),1.149(11.42),1.167(5.20),1.209(0.46),1.232(1.19),1.349(0.53),1.743(16.00),1.885(13.04),2.171(1.06),2.189(1.58),2.206(1.14),2.518(3.62),2.523(2.47),2.789(0.44),2.796(0.48),2.808(0.64),2.830(1.45),2.848(3.69),2.866(3.49),2.884(1.12),3.155(0.51),3.171(0.59),3.188(0.82),3.207(0.43),3.259(0.64),3.278(1.24),3.297(1.22),3.312(1.84),3.329(2.54),3.393(0.55),3.407(0.83),3.425(0.73),3.437(0.69),4.097(1.83),4.130(1.99),4.164(1.14),4.181(2.22),4.196(1.14),4.576(0.59),4.611(0.57),4.628 (2.24),4.662(1.99),6.868(1.86),6.886(1.99),6.926(1.88),6.947(2.00),7.352(1.37),7.372(2.61),7.391(2.02),7.434(2.73),7.455(1.58),7.480(0.46),7.485(0.64),7.497(1.63),7.502(1.54),7.507(1.83),7.514(3.80),7.521(3.33),7.526(2.29),7.531(2.06),7.543(2.13),7.849(1.60),7.858(0.87),7.867(1.49),7.873(1.37),8.227(1.40),8.232(1.33),8.244(0.73),8.251(1.31)。
實例029 1,3,4-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3',9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例027。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例027)分離對映異構體，得到標題化合物(18mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例027)：Rt=6.59min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=538[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.852(0.50),0.968(0.89),0.974(0.66),0.992(0.62),1.071(0.54),1.089(0.96),1.108(13.07),1.124(6.77),1.142(13.65),1.160(6.44),1.232(1.48),1.349 (0.48),1.745(16.00),1.880(12.84),1.960(0.48),2.170(1.04),2.187(1.56),2.205(1.10),2.518(4.18),2.523(2.87),2.678(0.42),2.784(0.42),2.803(0.66),2.815(1.85),2.833(4.72),2.851(4.32),2.869(1.35),3.141(0.50),3.156(0.56),3.174(0.77),3.253(0.56),3.271(1.12),3.289(1.02),3.305(1.52),3.391(0.54),3.407(0.79),3.424(0.66),3.437(0.66),3.813(0.60),3.846(15.96),4.094(1.79),4.128(1.95),4.164(1.04),4.180(2.04),4.193(1.10),4.594(0.58),4.628(2.62),4.660(1.95),6.867(1.81),6.885(1.95),6.913(1.83),6.934(1.95),7.351(1.33),7.371(2.51),7.391(1.99),7.433(2.66),7.454(1.54),7.479(0.44),7.484(0.66),7.497(1.79),7.501(2.06),7.506(3.18),7.514(3.86),7.521(2.29),7.526(2.99),7.530(2.14),7.543(0.71),7.547(0.44),7.849(1.56),7.857(0.83),7.866(1.48),7.872(1.33),8.227(1.37),8.232(1.29),8.251(1.29)。
實例038 (外消旋)-(E/Z)-1,3,4-三甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-(E/Z)-1,3,4-三甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見 中間物75，50mg，0.09mmol)於甲醇(4ml)中的溶液用氫氧化鋰(2M於水中，2ml)處理，且加熱至50維持36小時。在減壓下移除揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與鹽酸水溶液(3M)之間，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且接著經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除固體，且藉由矽膠(12g)正相層析(用甲醇/二氯甲烷之梯度(2-4%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(9mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.39-8.27(m,1H),7.83-7.72(m,1H),7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.52-7.42(m,2H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.33(t,J=7.9Hz,1H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),6.75(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),5.24-5.10(m,2H),5.08-4.96(m,1H),4.74-4.62(m,1H),4.59(d,J=13.7Hz,1H),4.39(d,J=13.7Hz,1H),4.21(t,J=6.1Hz,2H),4.00(s,3H),3.80(dd,J=12.7,4.7Hz,1H),3.66(t,J=12.2Hz,1H),3.52-3.29(m,2H),2.36(h,J=6.2Hz,2H),1.93(s,3H),1.84(s,3H)。
LRMS(ESI)M+H+ 536,M-H- 534。
實例039 (外消旋)-1,3,4-三甲基-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-1,3,4-三甲基-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(50mg，0.88mmol，參見中間物77)於甲醇(4ml)中的溶液中添加氫氧化鋰(2M於水中，2ml)，且加熱混合物至50℃維持18小時。在減壓下移除揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與鹽酸水溶液(3M)之間，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且接著經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除固體，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠(12g)正相層析(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-5%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(32mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),7.02(t,J=7.9Hz,1H),6.72-6.64(m,1H),6.64-6.54(m,1H),4.65(dt,J=14.3,3.5Hz,1H),4.61(d,J=13.5Hz,1H),4.35(d,J=13.4Hz,1H),4.18-4.08(m,1H),4.04(t,J=6.2Hz,2H),4.01-3.94(m,3H),3.52(dt,J=11.6,6.9Hz,1H),3.45-3.24(m,2H),2.98(ddd,J=12.1,8.4,4.6Hz,1H),2.76(q,J=5.2Hz,4H),2.21(p,J=7.0Hz,2H),1.99(s,3H),1.92(s,3H),1.85-1.70(m,4H),1.62-1.44(m,1H),1.36-1.21(m,2H),1.20-1.03(m,1H)。
LRMS(ESI)M+H+ 542,M-H- 540。
實例040 (外消旋)-7-{3-[(6-氯萘-1-基)氧基]丙基}-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-7-{3-[(6-氯-1-萘基)氧基]丙基}-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(82mg，0.14mmol，參見中間物65)於甲醇(5ml)及氫氧化鋰(2M於水中，5ml，10mmol)中的溶液加熱至60℃維持48小時且接著冷卻至室溫。移除揮發物且殘餘物用乙酸乙酯及鹽酸水溶液(3M)稀釋，分離各層且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，合併之水相用乙酸乙酯萃取，合併之有機層經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除不溶物質，在減壓下移除揮發物，且殘餘物藉由矽膠(12g)正相層析(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-5%)溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(47mg)。
LRMS(ESI)M+H+ 558,M-H- 556；標題化合物(38mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(10mg，參見實例041)及對映異構體2(5mg，參見實例042)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IE 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4 Vol-%二乙胺(99%)；等度：33% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IE 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：22% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例041 7-{3-[(6-氯萘-1-基)氧基]丙基}-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例040。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例040)分離對映異構體，得到標題化合物(10mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例40)：Rt=2.95min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=558[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.001(1.28),1.108(8.70),1.136(2.28),1.154(4.59),1.172(2.46),1.232(1.39),1.287(0.70),1.801(16.00),1.880(0.48),1.899(0.62),1.918(0.62),2.155 (0.70),2.175(1.28),2.195(1.58),2.208(1.91),2.225(1.36),2.323(1.65),2.327(2.20),2.331(1.61),2.523(6.75),2.540(1.76),2.665(1.61),2.669(2.20),2.673(1.65),2.693(3.96),2.710(0.66),2.724(0.70),2.741(0.70),2.886(0.55),2.905(1.65),2.923(1.61),2.941(0.51),3.242(0.62),3.257(0.81),3.274(1.21),3.283(1.47),3.301(2.09),3.370(1.39),3.388(1.28),3.399(0.84),3.418(0.88),3.434(0.48),3.834(15.67),3.962(0.70),4.189(1.98),4.203(3.27),4.219(1.69),4.232(2.09),4.265(2.13),4.557(0.81),4.592(0.73),4.620(2.35),4.653(2.02),6.804(1.36),6.821(1.54),6.912(1.36),6.922(2.20),6.933(1.43),7.014(1.28),7.033(1.94),7.051(1.14),7.440(5.54),7.452(4.59),7.478(1.98),7.483(1.98),7.500(2.02),7.506(2.06),7.709(1.61),7.729(1.47),7.992(3.60),7.997(3.60),8.196(3.12),8.219(2.83)。
實例042 7-{3-[(6-氯萘-1-基)氧基]丙基}-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例040。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例040)分離對映異構體，得到標題化合物(5mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例040)：Rt=4.90min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=558[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.000(1.48),1.136(1.82),1.154(3.69),1.173(2.05),1.232(1.60),1.799(16.00),2.195(1.33),2.210(1.90),2.227(1.41),2.322(1.60),2.326(2.17),2.331(1.67),2.539(9.58),2.665(1.67),2.669(2.28),2.673(1.82),2.692(0.76),2.715(0.80),2.727(0.76),2.745(0.84),2.895(0.46),2.913(1.41),2.931(1.41),2.949(0.46),3.255(0.61),3.271(0.80),3.290(1.29),3.376(1.10),3.391(1.22),3.420(0.91),3.437(0.46),3.835(15.51),3.979(0.80),4.002(0.57),4.191(1.63),4.205(3.34),4.220(1.79),4.234(2.17),4.268(2.20),4.541(0.87),4.575(0.80),4.621(2.32),4.655(2.01),6.825(1.79),6.842(2.05),6.913(1.37),6.924(2.28),6.935(1.48),7.027(1.52),7.046(2.24),7.065(1.37),7.442(5.55),7.453(4.60),7.479(1.98),7.484(2.01),7.501(2.01),7.506(2.09),7.728(1.90),7.748(1.79),7.993(3.53),7.999(3.61),8.195(3.08),8.217(2.85)。
實例043 (外消旋)-9,11-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-9,11-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物134，230mg，428μmol)、乙醇(24ml)及氫氧化鋰水溶液(8.6ml，1.0M，8.6mmol)的混合物在60℃下攪拌1天。處理時，在真空下移除有機溶劑，添加檸檬酸以將pH調節至5-6，且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(25g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度，0%→15%乙醇)、隨後藉由製備型HPLC(方法P3)純化，得到標題化合物97.8mg(99%純度，44%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.48min；MS(ESIpos)：m/z=510[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.562(0.55),1.588(0.50),1.628(0.46),1.657(0.53),1.921(16.00),2.074(4.25),2.182(0.99),2.199(1.41),2.216(1.05),2.323(0.71),2.327(0.97),2.331(0.70),2.518(3.40),2.523(2.26),2.555(0.49),2.582(0.84),2.611(0.52),2.665(0.65),2.669(0.90),2.674(0.62),3.254(0.50),3.269(0.62),3.287(0.93),3.307(0.59),3.362(0.97),3.380(0.59),3.396(0.52),3.622(1.84),3.658(1.88),3.701(0.71),3.733(0.65),3.816 (15.64),3.853(0.44),3.882(0.87),3.911(0.50),3.918(0.41),4.186(1.47),4.201(3.07),4.215(1.40),4.514(0.82),4.549(0.76),4.746(2.02),4.781(1.93),6.887(1.87),6.905(2.02),6.932(1.78),6.935(1.82),6.949(2.37),6.952(2.14),7.046(2.07),7.065(2.26),7.084(1.52),7.368(1.38),7.388(2.64),7.407(2.20),7.443(2.74),7.464(1.49),7.478(0.52),7.482(0.67),7.495(1.55),7.499(1.37),7.510(1.75),7.514(2.36),7.519(1.72),7.530(1.47),7.533(1.69),7.547(0.71),7.550(0.52),7.750(1.87),7.753(1.93),7.770(1.78),7.773(1.69),7.853(1.64),7.859(0.99),7.872(1.76),7.877(1.37),8.198(1.44),8.201(1.46),8.220(1.37),13.214(1.09)。
使用對掌性製備型HPLC將標題化合物分離成對映異構體，得到對映異構體1(45mg，參見實例044)及對映異構體2(40mg，參見實例045)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak I@ 5μm 250x30mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例044 9,11-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映 異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例043。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例043)分離對映異構體，得到標題化合物(45mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例043)：Rt=3.03min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.48min；MS(ESIpos)：m/z=510[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.968(0.46),1.108(16.00),1.134(6.05),1.145(0.75),1.153(13.07),1.170(6.23),1.470(0.46),1.734(0.43),1.930(14.79),2.167(0.75),2.182(1.09),2.199(0.80),2.323(0.75),2.327(1.05),2.331(0.77),2.518(3.92),2.523(2.96),2.556(0.95),2.586(0.55),2.665(0.77),2.669(1.07),2.673(0.75),2.845(1.62),2.863(4.98),2.881(5.01),2.900(1.53),3.134(0.41),3.150(0.48),3.167(0.61),3.274(0.66),3.294(1.30),3.571(1.53),3.606(1.55),3.719(0.80),3.728(0.86),3.740(0.82),3.750(0.77),3.804(14.31),4.162(1.32),4.177(2.84),4.193(1.43),4.595(0.61),4.629(0.57),4.747(1.82),4.782(1.73),6.788(1.00),6.805(1.18),6.870(1.66),6.887(1.77),6.952(1.09),6.971(1.59),6.990(0.93),7.353(1.16),7.374(2.30),7.393(1.86),7.432(2.43),7.452 (1.32),7.471(0.43),7.476(0.55),7.488(1.37),7.492(1.25),7.502(1.46),7.507(2.64),7.512(1.52),7.521(1.36),7.526(1.50),7.538(0.62),7.543(0.43),7.610(1.09),7.629(1.02),7.847(1.43),7.853(0.84),7.865(1.53),7.870(1.23),8.205(1.25),8.210(1.27),8.229(1.20)。
實例045 9,11-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例043。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例043)分離對映異構體，得到標題化合物(45mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例043)：Rt=6.17min。
實例046 (外消旋)-1-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-9,11-二甲基-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-1-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-9,11-二甲基-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物46，51mg，0.092mmol)於甲醇(5ml)及氫氧化鋰(2M於水中，5ml，10mmol)中的溶液加熱至55℃維持20小時，接著冷卻至室溫。在減壓下移除揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與鹽酸水溶液(3M)之間，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除不溶物質，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠(12g)正相層析(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-5%)溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(42mg)。
LRMS(ESI)M+H+ 528,M-H- 526；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]：13.19(s,1H),8.25(dd,J=9.3,5.8Hz,1H),7.76(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.66(dd,J=10.4,2.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.44(d,J=1.7Hz,1H),7.38(td,J=8.9,2.6Hz,1H),7.11-7.03(m,1H),6.95(dd,J=7.1,1.2Hz,1H),6.90-6.85(m,1H),4.77(d,J=14.3Hz,1H),4.54(d,J=14.6Hz,1H),4.21(t,J=6.0Hz,2H),3.89(t,J=15.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.72(d,J=12.6Hz,1H),3.65(d,J=14.4Hz,1H),3.37-3.22(m,2H),2.59(t,J=11.4Hz,1H),2.27-2.15(m,2H),1.93(s,3H),1.61(d,J=32.2Hz,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-114.70(ddd,J=10.1,8.7,6.0Hz)。
標題化合物(37mg)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(15mg，參見實例047)及對映異構體2(15mg，參見實例048)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：22% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：22% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例047 1-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-9,11-二甲基-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例046。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例046)分離對映異構體，得到標題化合物(15mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例046)：Rt=3.26min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=528[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.107(1.58),1.137(2.88),1.154(6.06),1.173(2.91),1.232(0.75),1.518(0.47),1.686(0.47),1.907(0.42),1.920(16.00),2.167(0.87),2.185(1.24),2.201(0.93),2.336(0.42),2.518(5.19),2.522(3.51),2.534(0.82),2.539(1.80),2.562(0.91),2.591(0.53),2.678(0.42),2.873(0.69),2.891(2.15),2.909(2.17),2.928(0.67),3.195(0.44),3.211(0.53),3.228(0.69),3.247(0.49),3.593(1.51),3.629(1.55),3.702(0.69),3.734(0.64),3.810(16.00),4.173(1.31),4.188(2.80),4.204(1.29),4.544(0.67),4.579(0.62),4.746(1.91),4.781(1.84),6.854(1.29),6.862(1.64),6.867(2.04),6.876(1.64),6.885(1.31),7.006(1.13),7.026(1.55),7.043(0.91),7.345(0.82),7.352(0.95),7.367(1.26),7.374(1.38),7.390(0.89),7.397(0.95),7.402(0.42),7.423(2.62),7.428(2.77),7.436(5.64),7.636(1.51),7.643(1.53),7.662(1.55),7.669(1.62),7.681(1.09),7.701(1.00),8.230(1.29),8.245(1.35),8.253(1.33),8.268(1.24)。
實例048 1-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-9,11-二甲基-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例046。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例046)分離對映異構體，得到標題化合物(15mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例046)：Rt=6.70min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=528[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.967(0.39),1.107(16.00),1.134(2.62),1.144(0.49),1.152(5.63),1.170(2.59),1.232(0.86),1.921(11.67),1.959(0.71),2.165(0.71),2.182(1.03),2.198(0.76),2.336(0.46),2.518(5.48),2.522(3.77),2.560(0.73),2.588(0.42),2.673(1.03),2.678(0.44),2.867(0.59),2.886(1.88),2.904(1.81),2.922(0.56),3.212(0.49),3.587(1.10),3.623(1.13),3.704(0.56),3.736(0.54),3.808(11.94),4.171(1.05),4.187(2.30),4.201(1.03),4.551(0.51),4.587(0.49),4.745(1.47),4.781(1.37),6.853(1.49),6.862(1.35),6.866(1.57),6.874(1.25),6.994(0.76),7.013(1.13),7.033(0.64),7.345(0.59),7.352(0.64),7.367(0.95),7.374(1.03),7.390(0.61),7.397(0.69),7.422(1.91),7.426(2.08),7.435(3.79),7.636(1.10),7.642(1.17),7.661(1.71),7.668(1.61),7.684(0.69),8.231(0.93),8.247(0.98),8.255(0.95),8.269(0.91)。
實例049 (外消旋)-7-{3-[(6-氟-7-甲基萘-1-基)氧基]丙基}-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-7-{3-[(6-氟-7-甲基-1-萘基)氧基]丙基}-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(100mg，0.17mmol，參見中間物70)於甲醇(10ml)、四氫呋喃(5ml)及氫氧化鋰(2M於水中，5ml，10mmol)中的溶液加熱至50℃維持7小時，接著冷卻至室溫。在減壓下移除揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與鹽酸水溶液(3M)之間，分離各層且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，合併之水相用乙酸乙酯萃取，合併之有機層經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除不溶物質，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠(12g)正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(50-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(50mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：8.18(d,J=7.9Hz,1H),7.80(dd,J=8.2,1.3Hz,1H),7.36(d,J=10.7Hz,1H),7.30(s,1H),7.29(s,2H),7.12(dd,J=8.1,7.1Hz,1H),6.94(dd,J=7.1,1.2Hz,1H), 6.69(dd,J=5.2,3.4Hz,1H),4.69(dt,J=14.4,3.9Hz,1H),4.61(d,J=13.5Hz,1H),4.48(d,J=13.5Hz,1H),4.19(dt,J=24.1,6.7Hz,4H),3.98(s,3H),3.61-3.33(m,3H),2.89(ddd,J=12.9,9.1,4.3Hz,1H),2.48(t,J=1.4Hz,3H),2.39(p,J=6.9Hz,2H),2.01(s,3H),1.60-1.50(m,1H),1.36-1.20(m,3H),1.10(dt,J=15.3,7.7Hz,1H)。
LRMS(ESI)M+H+ 556,M-H- 554。
標題化合物(28mg)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(12mg，參見實例050)及對映異構體2(11mg，參見實例051)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IE 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：27% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IE 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：27% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例050 7-{3-[(6-氟-7-甲基萘-1-基)氧基]丙基}-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例049。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例049)分離對映異構體，得到標題化合物(15mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例049)：Rt=2.63min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=556[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.923(0.47),0.932(0.56),0.950(0.62),0.968(0.64),0.974(0.50),0.992(0.59),1.009(0.59),1.033(0.50),1.068(0.67),1.090(0.70),1.108(16.00),1.124(4.98),1.142(11.02),1.160(4.81),1.232(0.73),1.389(0.41),1.408(0.41),1.808(11.69),1.960(0.44),2.199(0.97),2.212(0.70),2.337(0.62),2.422(5.92),2.518(6.86),2.523(4.84),2.674(1.52),2.678(0.91),2.695(0.53),2.727(0.47),2.830(1.14),2.848(3.40),2.866(3.31),2.884(1.03),3.159(0.44),3.177(0.53),3.288(1.05),3.367(1.11),3.399(0.67),3.821(12.31),4.163(1.08),4.179(2.26),4.194(1.26),4.205(1.55),4.238(1.52),4.609(1.67),4.643(1.55),4.665(0.47),4.700(0.41),6.675(0.73),6.692(0.79),6.801(1.17),6.818(1.23),6.950(0.76),6.969(1.20),6.987(0.67),7.310(0.62),7.330(1.44),7.348(1.38),7.362(2.08),7.382(0.73),7.574(1.90),7.602 (1.90),7.621(0.85),7.640(0.76),8.078(1.17),8.099(1.17)。
實例051 7-{3-[(6-氟-7-甲基萘-1-基)氧基]丙基}-1,3-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例049。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例049)分離對映異構體，得到標題化合物(15mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例049)：Rt=3.67min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=556[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.840(0.42),0.852(0.53),0.860(0.45),0.904(0.53),0.923(0.64),0.937(0.76),0.950(0.72),0.968(0.95),0.974(0.72),0.992(0.80),1.009(0.83),1.032(0.64),1.071(0.64),1.090(1.02),1.108(5.38),1.128(5.50),1.138(1.40),1.146(11.83),1.164(5.19),1.232(1.10),1.389(0.53),1.805(15.55),1.960(0.57),2.184(0.95),2.199(1.33),2.216(0.95),2.337(0.80),2.423(7.92),2.518(8.87),2.523(6.22),2.673(1.90),2.678(1.14),2.699(0.68),2.726(0.57),2.841(1.21),2.859(3.68),2.877 (3.56),2.895(1.14),3.158(0.49),3.172(0.57),3.190(0.72),3.210(0.42),3.275(0.87),3.295(1.67),3.369(1.40),3.382(1.02),3.400(0.91),3.419(0.49),3.823(16.00),3.863(0.61),4.165(1.44),4.181(3.00),4.197(1.52),4.207(1.97),4.241(2.01),4.611(2.24),4.644(2.43),4.681(0.53),6.696(0.87),6.713(0.99),6.803(1.55),6.820(1.67),6.963(0.95),6.982(1.52),7.001(0.83),7.312(0.80),7.332(1.93),7.350(1.86),7.364(2.77),7.384(0.99),7.575(2.46),7.602(2.46),7.639(1.06),7.658(0.99),8.077(1.59),8.097(1.59)。
實例052 (外消旋)-10-(2-甲氧基乙基)-7,11-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4',7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-10-(2-甲氧基乙基)-7,11-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物139，77.0mg，129μmol)、THF(5.3ml)、乙醇 (3.8ml)及氫氧化鋰水溶液(2.9ml，1.0M，2.9mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(612mg，2.91mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯，50%→100%乙酸乙酯)、隨後藉由製備型HPLC(方法P4)純化殘餘物，得到標題化合物8.30mg(90%純度，10%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=567[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.025(0.42),0.893(0.50),1.204(1.28),1.387(0.47),1.395(0.64),1.402(1.39),1.409(0.72),1.418(0.67),1.440(0.53),1.453(0.53),1.461(0.57),1.489(0.74),1.520(0.47),1.544(0.76),1.873(10.48),1.990(16.00),2.032(0.81),2.149(1.33),2.167(1.98),2.183(4.85),2.198(0.66),2.404(0.54),2.431(0.92),2.496(1.59),2.500(1.12),2.518(10.01),3.135(1.44),3.168(2.22),3.197(0.67),3.243(2.85),3.276(1.76),3.310(1.09),3.327(1.63),3.343(1.45),3.357(1.82),3.372(1.22),3.389(0.66),3.633(0.83),3.645(1.16),3.658(1.95),3.671(1.46),3.683(2.00),3.696(1.46),3.703(3.66),3.709(0.94),3.722(0.43),3.756(0.57),3.780(0.60),3.788(0.64),3.813(0.58),4.130(1.49),4.146(2.95),4.161(1.55),4.182(2.05),4.195(3.65),4.209(1.72),4.272(1.23),4.513(0.66),4.523(0.62),4.543(0.56),4.558(0.57),6.749(1.81),6.751(1.81),6.766(2.18),6.769(2.03),6.830(1.88),6.849(2.01),6.915(1.76),6.935(2.16),6.952(1.46),7.330(1.20),7.350 (2.39),7.369(1.78),7.413(2.74),7.434(1.59),7.469(0.62),7.482(1.77),7.488(2.63),7.497(3.35),7.506(2.88),7.512(1.80),7.524(0.61),7.627(1.88),7.629(1.89),7.647(1.77),7.827(1.66),7.837(0.88),7.845(1.19),7.850(1.33),8.209(1.43),8.216(1.17),8.225(0.72),8.233(1.30)。
實例053 (外消旋)-3-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-3-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物142，757mg，1.16mmol)、THF(38ml)、乙醇(27ml)及氫氧化鋰水溶液(26ml，1.0M，26mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(5.50g，26.2mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之 有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(25g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→20%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(483mg，94%純度，63%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=623[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.11(br s,1H),8.28-8.24(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.71(dd,1H),7.56-7.36(m,4H),7.05(t,1H),6.94-6.87(m,2H),4.54(d,1H),4.40-4.09(m,6H),3.93-3.82(m,1H),3.54(t,4H),3.49-3.36(m,1H),3.30-3.22(m,2H),3.13-3.03(m,1H),2.79-2.66(m,2H),2.47-2.35(m,4H),2.28-2.15(m,2H),1.84(s,3H),1.35-1.15(m,2H),1.15-0.95(m,2H)
使用對掌性製備型HPLC將標題化合物(387mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1(174mg，參見實例054)及對映異構體2(176mg，參見實例055)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時15min；流量40.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例054 3-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15- 六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例053。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例053)：Rt=5.10min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=623[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.27-8.24(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.54-7.49(m,2H),7.44(d,1H),7.37(t,1H),6.97(t,1H),6.89-6.86(m,1H),6.80-6.75(m,1H),4.51-4.41(m,2H),4.28-4.10(m,5H),3.81-3.73(m,1H),3.57-3.51(m,4H),3.24-3.17(m,1H),3.30-3.17(m,2H),3.10-3.04(m,1H),2.83(q,3H),2.78-2.66(m,2H),2.47-2.43(m,2H),2.42-2.38(m,2H),2.23-2.17(m,2H),1.86(s,3H),1.30-1.22(m,1H),1.20-1.05(m,8H)
實例055 3-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙 基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例053。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例053)：Rt=6.64min。
實例056 (外消旋)-10-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11-(嗎啉-4-基甲基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-10-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11-(嗎啉-4-基甲基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物156，66.0mg，97.1μmol)、THF(3.1ml)、乙醇(2.3ml)及氫氧化鋰水溶液(2.2ml，1.0M，2.2mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(459mg，2.18mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0%→20%甲醇)純化，得到標題化合物40.0mg(93%純度，59%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=652[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.31-12.70(br.s,1H),8.30-8.20(m,1H),7.91-7.82(m,1H),7.66(d,1H),7.58-7.31(m,4H),6.95(t,1H),6.85(d,1H),6.77(d,1H),4.63-4.53(m,1H),4.41(t,2H),4.16(br t,2H),3.81-3.68(m,3H),3.54-3.41(m,4H),3.27(s,3H),3.26-3.14(m,3H),2.43-2.36(m,1H),2.28-2.12(m,6H),2.06-1.97(m,1H),1.94-1.82(m,3H),1.64-1.36(m,2H)。
使用對掌性製備型HPLC將標題化合物(33mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1(13.5mg，參見實例057)及對映異構體2(18.5mg，參見實例058)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak AD-H 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak AD-H 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例057 10-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11-(嗎啉-4-基甲基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例056。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例056)：Rt=1.46min.ee>99%。
LC-MS(方法1)：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=652[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.135(1.02),1.144(0.56),1.153(2.03),1.171(0.97),1.229(0.41),1.905(0.41),2.067(0.71),2.197(0.41),2.215(0.61),2.232(0.46),2.323(2.08),2.327(2.95),2.331(2.13),2.518(16.00),2.523(10.72),2.665(2.18),2.669 (2.95),2.673(2.18),2.807(1.83),2.913(0.41),3.001(0.61),3.287(3.30),3.298(1.27),3.343(0.46),3.374(0.41),3.795(0.71),3.843(0.30),3.878(0.30),4.230(0.66),4.384(0.41),4.419(0.36),4.619(0.66),6.913(0.51),6.932(0.56),7.170(1.07),7.185(0.56),7.384(0.41),7.405(0.81),7.424(0.66),7.459(1.07),7.479(0.56),7.522(0.81),7.531(1.07),7.541(0.91),7.547(0.61),7.866(0.56),7.889(0.91),7.904(0.46),8.271(0.41),14.788(2.44)。
實例058 10-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11-(嗎啉-4-基甲基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例056。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例056)：Rt=3.37min.ee>99%。
實例059 (外消旋)-7,11-二甲基-10-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]- 4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-7,11-二甲基-10-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物148，285mg，439μmol)、THF(14ml)、乙醇(10ml)及氫氧化鋰水溶液(9.9ml，1.0M，9.9mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(2.07g，9.87mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→20%甲醇)純化，得到標題化合物199mg(90%純度，66%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=622[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.50-12.50(m,1H),8.27-8.22(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.67(d,1H),7.56-7.36(m,4H),6.97(t,1H),6.87(d,1H),6.79(d,1H),4.61-4.50(m,1H),4.25-4.09(m, 4H),3.88-3.77(m,1H),3.53(t,4H),3.30-3.18(m,2H),2.79-2.68(m,2H),2.46-2.35(m,4H),2.19(quin,2H),2.12-1.99(m,4H),1.97-1.82(m,2H),1.70-1.46(m,2H)。標題化合物(110mg)使用對掌性製備型HPLC、隨後藉由另外的製備型HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(15.5mg，參見實例060)及對映異構體2(16.5mg，參見實例061)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak AD-H 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時15min；流量40.0ml/min；UV 254nm。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak AD-H 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例060 7,11-二甲基-10-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例059。標題化合物(29mg)進一步藉由製備型HPLC[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.2vol%氨水(32%)；溶離劑B：甲醇；梯度：0.00-0.50min 23% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 47-67% B(70mL/min)，DAD掃描：210-400nm]純化，得到標題化合物(15.5mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例059)：Rt=5.18min；ee 78.7%
實例061 7,11-二甲基-10-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例059。標題化合物(32mg)進一步藉由製備型HPLC[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.2vol%氨水(32%)；溶離劑B：甲醇；梯度：0.00-0.50min 25% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 49-70% B(70mL/min)，DAD掃描：210-400nm]純化，得到標題化合物(16.5mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例059)：Rt=2.27min；ee 94.9%
實例062 (外消旋)-(11Z)-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-(11Z)-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物158，30.0mg，54.6μmol)、THF(1.8ml)、乙醇(1.3ml)及氫氧化鋰水溶液(1.2ml，1.0M，1.2mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(258mg，1.23mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→20%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物19.8mg(69%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=522[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.145(0.54),1.840(14.43),2.211(1.08),2.228(1.63),2.245(1.19),2.323(2.28),2.327(3.15),2.522(16.00),2.665(2.33),2.669(3.20),3.159(4.56),3.172(4.77),3.573(0.60),3.585(0.76),3.603(0.98),3.616(0.87),3.735(0.87),3.763(1.30),3.792(0.76),3.837(14.37),4.096(0.92),4.108(0.92),4.205(1.52),4.223(3.74),4.236(1.57),4.257(2.60),4.359(2.49),4.391(1.74),4.740(0.60),4.765(0.60),4.988(0.65),5.023 (0.54),5.166(0.87),5.187(0.60),5.261(0.71),5.273(0.65),6.816(1.03),6.834(1.19),6.901(1.79),6.919(1.95),7.035(0.98),7.054(1.57),7.074(0.87),7.372(1.14),7.392(2.33),7.411(1.84),7.447(2.66),7.468(1.41),7.490(0.54),7.503(1.41),7.507(1.36),7.512(1.63),7.520(3.04),7.527(1.74),7.532(1.57),7.536(1.63),7.549(0.65),7.716(1.25),7.736(1.14),7.856(1.52),7.874(1.41),7.880(1.36),8.224(1.30),8.229(1.36),8.247(1.36)。
實例063 (外消旋)-10,11-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,8,10-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-10,11-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,8,10-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物157，120mg，223μmol)、THF(9.1ml)、乙醇(6.5ml)及氫氧化鋰水溶液(4.5ml，1.0M，4.5mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(1.41g，6.70mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌， 經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(方法P7)純化殘餘物，得到標題化合物48.8mg(42%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.47min；MS(ESIpos)：m/z=510[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.580(0.43),1.636(0.52),2.012(16.00),2.178(0.93),2.195(1.36),2.212(0.97),2.332(0.54),2.518(2.83),2.522(1.95),2.539(1.34),2.673(0.55),3.017(0.54),3.036(0.45),3.248(0.48),3.263(0.60),3.282(0.98),3.301(0.80),3.360(0.85),3.379(0.62),3.463(0.51),3.483(0.70),3.492(0.45),3.504(0.41),3.808(15.90),3.908(1.57),3.941(2.17),3.972(0.56),4.000(0.46),4.188(1.35),4.203(2.84),4.218(1.31),4.278(2.13),4.311(1.84),4.565(0.52),4.601(0.47),6.839(1.38),6.841(1.40),6.857(1.67),6.894(1.68),6.912(1.84),7.003(1.62),7.020(1.75),7.022(1.93),7.040(1.33),7.370(1.29),7.391(2.45),7.410(2.03),7.445(2.56),7.466(1.38),7.492(0.57),7.504(1.59),7.509(1.48),7.513(1.81),7.521(3.56),7.528(1.87),7.532(1.61),7.537(1.72),7.549(0.64),7.710(1.48),7.712(1.50),7.729(1.42),7.732(1.36),7.855(1.48),7.863(0.76),7.873(1.29),7.879(1.25),8.223(1.34),8.229(1.20),8.240(0.64),8.245(1.12),8.247(1.24)。
標題化合物(42.6mg)使用對掌性製備型HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(22.0mg，參見實例064)及對映異構體2(25.3mg，參見實例065)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak AD 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 280nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak AD 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 280nm
實例064 10,11-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,8,10-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例063。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例063)：Rt=1.58min；ee 98.8%
LC-MS(方法2)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=510[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.27-8.21(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.61(d,1H),7.55-7.36(m,4H),6.98-6.87(m,2H),6.73(d,1H),4.67(br d,1H),4.33(d,1H),4.18(t,2H),3.94-3.82(m,2H), 3.80(s,3H),3.57-3.47(m,1H),3.25-3.06(m,1H),2.97-2.83(m,7H),2.25-2.11(m,2H),2.01(s,3H),1.82-1.47(m,3H),1.15(t,8H)
實例065 10,11-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,8,10-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例063。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例063)：Rt=3.93min；ee 98.5%
實例066 (外消旋)-(11Z)-2-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-(11Z)-2-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(85.0mg，134μmol，參見中間物190)、THF(4.3mL)、乙醇(3.1mL)及氫氧化鋰(3.0mL，1.0M於水中)的混合物在50℃下攪拌隔夜。添加水，混合物藉由添加檸檬酸(pH 5-6)酸化且用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由製備型HPLC(方法P1)純化殘餘物，得到呈滯轉異構體混合物形式之標題化合物(40mg，49%產率)。
LC-MS：m/z=607[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.05(4H),2.24(2H),2.96(1H),3.11(1H),3.28-3.45(6H),3.62(1H),3.79(1H),3.95(3H),4.20(2H),4.24(1H),4.41(1H),4.70(1H),4.97(1H),5.15(1H),5.27(1H),6.83(1H),6.88(1H),7.04(1H),7.38(1H),7.46(1H),7.52(2H),7.75(1H),7.87(1H),8.24(1H),13.29(1H)。
實例067 (外消旋)-2,3,14-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫 -2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-2,3,14-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物162，290mg，514μmol)、THF(21ml)、乙醇(15ml)及氫氧化鋰水溶液(10ml，1.0M，10mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(2.16g，10.3mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(方法P4)純化殘餘物，得到標題化合物74.4mg(26%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.22min；MS(ESIneg)：m/z=535[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.045(1.45),1.213(0.59),1.230(0.66),1.801(16.00),1.904(0.76),1.917(0.55),1.939(0.62),2.077(8.13),2.151(1.14),2.168(0.95),2.185(1.26),2.202(1.95),2.220(1.40),2.236(0.74),2.248(0.69),2.261(0.54),2.280(0.55),2.518(5.45),2.522(3.80),2.539(2.47),3.215(0.54),3.234(0.95),3.248(1.00),3.267(1.54),3.287(1.17),3.300(1.83),3.331 (2.45),3.341(2.28),3.356(1.67),3.375(1.42),3.393(0.81),3.552(1.93),3.584(1.57),3.880(0.81),3.891(0.69),3.905(0.52),4.183(1.55),4.199(3.30),4.214(1.64),4.366(0.55),4.381(0.54),4.398(0.48),6.822(1.71),6.839(2.04),6.875(2.00),6.894(2.17),7.001(1.80),7.020(2.30),7.039(1.55),7.357(1.40),7.377(2.68),7.397(2.05),7.442(3.04),7.463(1.76),7.496(0.57),7.508(1.86),7.513(3.18),7.523(3.52),7.532(3.31),7.537(1.97),7.549(0.60),7.658(1.90),7.678(1.81),7.854(1.73),7.864(0.86),7.871(1.14),7.877(1.48),8.195(2.43),8.250(1.47),8.258(1.10),8.274(1.35)。
標題化合物(74.4mg)使用對掌性製備型HPLC分離成對映異構體，得到2種對映異構體。兩種對映異構體均藉由製備型HPLC再純化[管柱XBridge C18，100×30mm，5μm；流量60mL/min，溶離劑A：0.2%氨水，溶離劑B：乙腈；梯度0-5min：15%溶離劑B，5-17min：15-55%溶離劑B 17.1-20min：100%溶離劑B]，得到對映異構體1(28.1mg，參見實例068)及對映異構體2(21.2mg，參見實例069)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IE 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IE 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時7min，流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例068 2,3,14-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例067：分析型對掌性HPLC(方法參見實例067)：Rt=5.92min.ee>99%
實例069 2,3,14-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例067。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例067)：Rt=6.58min.ee>97.6%
實例070 (外消旋)-(11Z)-2,3,4-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-(11Z)-2,3,4-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物164，75.0mg，133μmol)、THF(4.3ml)、乙醇(3.1ml)及氫氧化鋰水溶液(3.0ml，1.0M，3.0mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(629mg，2.99mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(10g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度0%→10%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物49.6mg(69%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.48min；MS(ESIpos)：m/z=536[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.18(br s,1H),8.25-8.20(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.63(d,1H),7.55-7.37(m,4H),7.03 (d,1H),6.91(d,1H),5.21(td,1H),5.03-4.92(m,2H),4.59(dd,1H),4.41(d,1H),4.24-4.18(m,2H),4.11(d,1H),3.86(s,3H),3.79(t,1H),3.59(dd,1H),3.31-3.23(m,2H),2.67(dt,1H),2.54-2.52(m,3H),2.27-2.17(m,2H),1.89(s,3H),1.76(s,3H)。
實例071 (外消旋)-(11Z)-2-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-(11Z)-2-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物143，75.0mg，126μmol)、THF(4.1ml)、乙醇(2.9ml)及氫氧化鋰水溶液(2.8ml，1.0M，2.8mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(597mg，2.84mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析 (Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)、隨後藉由製備型HPLC(方法P1)純化，得到標題化合物28.5mg(39%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=566[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.33(br s,1H),8.25-8.21(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.73(d,1H),7.55-7.37(m,4H),7.06(t,1H),6.91(d,1H),6.85(d,1H),5.27(td,1H),5.14(td,1H),4.99(br d,1H),4.67(dd,1H),4.40(d,1H),4.34-4.20(m,5H),3.78-3.68(m,3H),3.62-3.56(m,1H),3.43-3.36(m,1H),3.26(s,3H),2.23(quin,2H),1.84(s,3H)。
實例072 (外消旋)-7,10,11,12-四甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-7,10,11,12-四甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯甲酸鹽(參見中間物169，150mg，266μmol)、THF(8.6ml)、乙醇(6.2ml) 及氫氧化鋰水溶液(6.0ml，1.0M，6.0mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(1.26g，5.98mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(方法P2)純化殘餘物，得到標題化合物80.0mg(52%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=537[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.67-11.59(m,1H),8.27-8.23(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.57-7.36(m,5H),6.93(d,1H),6.87(d,1H),4.59-4.52(m,1H),4.16(t,2H),3.79(s,3H),3.73(br dd,1H),3.30-3.16(m,3H),3.06(d,1H),2.40(br t,1H),2.22-2.13(m,2H),2.01-1.89(m,10H),1.60-1.48(m,1H),1.42-1.31(m,1H)。
標題化合物(78mg)使用對掌性製備型HPLC、隨後藉由針對各種對映異構體的製備型HPLC分離成對映異構體[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.2vol-%氨水(32%)；溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 10% B(25→70mL/min)，0.51-7.50min 10-35% B(70mL/min)，DAD掃描：210-400nm]，得到對映異構體1(17.5mg，參見實例073)及對映異構體2(15.0mg，參見實例074)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IE 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱： Chiralpak IE 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例073 7,10,11,12-四甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例072。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例072)：Rt=5.01min，ee 98.8%。
實例074 7,10,11,12-四甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例072。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例072)：Rt=5.96min，ee 93.5%。
實例075 (外消旋)-2,3,4-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-2,3,4-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物165，550mg，972μmol)、THF(32ml)、乙醇(23ml)及氫氧化鋰水溶液(22ml，1.0M，22mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理 時，添加檸檬酸(4.60g，21.9mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)、隨後藉由製備型HPLC(方法P2)純化，得到標題化合物140mg(24%純度)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=538[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.670(0.86),0.688(0.49),1.145(0.49),1.261(0.68),1.277(0.72),1.301(0.56),1.744(15.39),1.907(0.44),1.957(2.10),1.981(11.69),2.010(1.72),2.074(0.82),2.162(0.40),2.181(1.05),2.197(1.47),2.214(1.00),2.318(0.44),2.322(0.98),2.326(1.33),2.332(1.00),2.336(0.47),2.518(5.59),2.522(3.47),2.660(0.42),2.664(0.98),2.669(1.37),2.673(1.00),2.678(0.44),3.143(0.56),3.160(1.72),3.170(1.84),3.224(0.40),3.239(0.65),3.257(1.12),3.276(1.26),3.290(1.65),3.790(2.49),3.818(16.00),3.838(0.47),4.111(0.42),4.152(0.47),4.160(0.75),4.168(0.93),4.176(1.56),4.183(1.77),4.190(2.91),4.199(1.28),4.221(2.72),4.373(2.05),4.404(1.58),6.873(1.61),6.891(1.75),6.988(2.03),7.008(2.17),7.361(1.28),7.381(2.40),7.396(0.51),7.400(2.03),7.446(2.45),7.466(1.42),7.501(0.56),7.513(1.77),7.518(3.21),7.527(3.59),7.537(3.19),7.541(2.05),7.553(0.68),7.584(2.12),7.592(0.40),7.604(1.89),7.858(1.51),7.861(1.09),7.868(0.79),7.872(0.93),7.875(1.02),7.881(1.33),8.248(1.33),8.256(0.89),8.262(0.65),8.267(0.79),8.272(1.16)。
標題化合物(135mg)使用對掌性製備型HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(40mg，參見實例076)及對映異構體2(20mg，參見實例077)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IE 5μm 250x30mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：32% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IE 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：32% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例076 2,3,4-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例075。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例075)：Rt=2.42min，ee 97.7%。
實例077 2,3,4-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例075。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例075)：Rt=3.66min，ee 95.8%。
實例078 (外消旋)-2-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-2-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(295mg，463μmol，參見中間物191)、THF(15mL)、乙醇(11mL)及氫氧化鋰(10mL，1.0M於水中)的混合物在50℃下攪拌隔夜。添加水，混合物藉由添加檸檬酸(pH 5-6)酸化且用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉乾燥。過濾及移除之後，分離標題化合物(278mg，98%產率)。
LC-MS：m/z=609.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.97(1H),1.16(1H),1.25(1H),1.35(1H),2.05(4H),2.22(2H),2.96(1H),3.05(1H),3.13(1H),3.24-3.37(2H),3.42(4H),3.86(1H),3.91(3H),4.14-4.28(5H),4.52(1H),6.85(1H),6.89(1H),7.02(1H),7.37(1H),7.45(1H),7.53(2H),7.71(1H),7.85-7.89(1H),8.25-8.29(1H),13.09(1H)。
標題化合物(211mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(80mg，參見實例079)及對映異構體2(75mg，參見實例080)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IA 5μm 250x30mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：23% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：23% B；流量4.0ml/min；溫度： 37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例079 2-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例078。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例078)：Rt=2.85min，ee 99.5%。
LC-MS：m/z=609.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.03-1.16(2H),1.12(3.8H),1.21(1H),1.33(1H),2.05(4H),2.21(2H),2.80(2.6H),2.92(1H),3.11(2H),3.18-3.31(3H),3.44(4H),3.74(1H),3.91(3H),4.11-4.25(3H),4.38(1H),4.47(1H),6.75(1H),6.84(1H),6.93(1H),7.36(1H),7.44(1H),7.52(2H),7.60(1H),7.83-7.89(1H),8.24-8.29(1H)。
實例080 2-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六 氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例078。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例078)：Rt=5.88min，ee 99.2%。
LC-MS：m/z=609.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.03-1.16(2H),1.12(3.8H),1.21(1H),1.33(1H),2.05(4H),2.21(2H),2.80(2.6H),2.92(1H),3.11(2H),3.18-3.31(3H),3.44(4H),3.74(1H),3.91(3H),4.11-4.25(3H),4.38(1H),4.47(1H),6.75(1H),6.84(1H),6.93(1H),7.36(1H),7.44(1H),7.52(2H),7.60(1H),7.83-7.89(1H),8.24-8.29(1H)。
實例081 (外消旋)-3-環丙基-2-乙基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-3-環丙基-2-乙基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(138mg，233μmol，參見中間物195)、THF(7.6mL)、乙醇(5.4mL)及氫氧化鋰(5.2mL，1.0M於水中)的混合物在60℃下攪拌6.75小時。添加水，混合物藉由添加檸檬酸(pH 5-6)酸化且用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由製備型HPLC(方法P1)純化殘餘物，得到呈滯轉異構體混合物形式之標題化合物(53mg，40%產率)。
LC-MS：m/z=564.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.07(2H),0.43(2H),1.02(1H),1.16(2H),1.35(1H),1.41(3H),1.67(1H),2.21(2H),3.07(1H),3.25-3.37(3H),3.85(1H),4.13-4.31(6H),4.44(1H),6.86(2H),6.99(1H),7.37(1H),7.45(1H),7.53(2H),7.70(1H),7.85-7.89(1H),8.25-8.30(1H),13.12(1H)。
標題化合物(49mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(16mg，參見實例082)及對映異構體2(17mg，參見實例 083)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離劑A：MTBE+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：90% A+10% B；流量50.0ml/min；UV 280nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IE 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 280nm
實例082 3-環丙基-2-乙基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例081。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例081)：Rt=5.18min.ee>99%。
LC-MS：m/z=564.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.09(2H),0.42(2H),1.05-1.18(3H),1.15(1.95H),1.32(1H),1.41(3H),1.67(1H),2.21(2H),2.86(1.3H),3.06(1H),3.19-3.29(3H),3.79(1H),4.10-4.20(3H),4.25(2H),4.36(1H),4.41(1H),6.78(1H),6.84(1H),6.94(1H),7.36(1H),7.44(1H),7.52(2H),7.62(1H),7.83-7.88(1H),8.25-8.31(1H)。
實例083 3-環丙基-2-乙基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例081。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例081)：Rt=5.67min.ee 99.4%。
LC-MS：m/z=564.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.09(2H),0.42(2H),1.05-1.18(3H),1.15(2.0H),1.32(1H),1.41(3H),1.67(1H),2.21(2H),2.86(1.4H),3.06(1H),3.19-3.29(3H),3.79(1H),4.10-4.20(3H),4.25(2H),4.36(1H),4.41(1H),6.78(1H),6.84(1H),6.94(1H),7.36(1H), 7.44(1H),7.52(2H),7.62(1H),7.83-7.88(1H),8.25-8.31(1H)。
實例084 (外消旋)-3-環丙基-2-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-3-環丙基-2-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(250mg，402μmol，參見中間物201)、THF(16mL)、乙醇(12mL)及氫氧化鋰(8.0mL，1.0M於水中)之混合物在50℃下攪拌2小時。添加水，混合物藉由添加檸檬酸(pH 5-6)酸化且用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由製備型HPLC(方法P5)純化殘餘物，得到呈滯轉異構體混合物形式之標題化合物(108mg，36%產率)。
LC-MS：m/z=594.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.08(2H),0.42(2H),1.03(1H),1.15(2H),1.34(1H),1.68(1H),2.21(2H),3.08(1H),3.26 (3H),3.27-3.37(3H),3.77(2H),3.87(1H),4.12-4.20(3H),4.27(1H),4.37(2H),4.45(1H),6.85(1H),6.88(1H),7.00(1H),7.37(1H),7.45(1H),7.53(2H),7.70(1H),7.84-7.89(1H),8.25-8.30(1H),13.11(1H)。
標題化合物(108mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(41.9mg，參見實例085)及對映異構體2(23.5mg，參見實例086)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：27% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：27% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例085 3-環丙基-2-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，參見實例084。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例084)：Rt=2.85min，ee 100%。
LC-MS：m/z=594.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.11(2H),0.42(2H),1.07-1.19(3H),1.15(3.5H),1.31(1H),1.68(1H),2.21(2H),2.85(2.3H),3.07(1H),3.19-3.30(3H),3.26(3H),3.72-3.83(3H),4.09-4.21(3H),4.31-4.44(4H),6.75(1H),6.84(1H),6.92(1H),7.36(1H),7.44(1H),7.52(2H),7.60(1H),7.84-7.88(1H),8.24-8.29(1H)。
實例086 3-環丙基-2-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，參見實例084。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例084)：Rt=6.78min，ee 100%。
LC-MS：m/z=594.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.11(2H),0.42(2H),1.07-1.19(3H),1.15(3.5H),1.31(1H),1.68(1H),2.21(2H),2.85(2.3H),3.07(1H),3.19-3.30(3H),3.26(3H),3.72-3.83(3H),4.09-4.21(3H),4.31-4.44(4H),6.75(1H),6.84(1H),6.92(1H),7.36(1H),7.44(1H),7.52(2H),7.60(1H),7.84-7.88(1H),8.24-8.29(1H)。
實例087 (外消旋)-2-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,13,14,16-六氫吡唑并[4',3'：10,11][1,4,7]二氧氮雜環十二烯并[9,8,7-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-2-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,13,14,16-六氫吡唑并[4',3'：10,11][1,4,7]二氧氮雜環十二烯并[9,8,7-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(30.0mg，46.0μmol，參見中間物192)、THF(1.5mL)、乙醇(1.1mL)及氫氧化鋰(1.0mL，1.0M於水中)的混合物在50℃下攪拌隔夜。添加水，混合物藉由添加檸檬酸(pH 5-6)酸化且用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由製備型HPLC(方法P1)純化殘餘物，得到呈滯轉異構體混合物形式之標題化合物(20mg，69%產率)。
LC-MS：m/z=625.3[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.90-2.11(4H),2.22(2H),2.85(1H),3.18-3.42(11H),3.49(1H),3.52(1H),3.93(3H),4.10(1H),4.15(1H),4.19(2H),4.55(1H),4.68(1H),6.88(1H),6.96(1H),7.04(1H),7.38(1H),7.45(1H),7.53(2H),7.71(1H),7.84-7.89(1H),8.27-8.31(1H),13.16(1H)。
實例088 (外消旋)-3-環丙基-1-乙基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六 氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-3-環丙基-1-乙基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(400mg，676μmol，參見中間物198)、THF(22mL)、乙醇(16mL)及氫氧化鋰(15mL，1.0M於水中)的混合物在50℃下攪拌隔夜。添加水，混合物藉由添加檸檬酸(pH 5-6)酸化且用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由製備型HPLC(方法P1)純化殘餘物，得到呈滯轉異構體混合物形式之標題化合物(154mg，40%產率)。
LC-MS：m/z=564.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.51-.63(4H),1.00(2H),1.16-1.36(3H),1.39(3H),2.21(2H),2.77(1H),3.23-3.42(3H),4.06-4.17(3H),4.17-4.25(3H),4.60(1H),4.63(1H),6.86(1H),6.89(1H),7.04(1H),7.38(1H),7.45(1H),7.52(2H),7.75(1H),7.87(1H),8.22-8.27(1H),13.20(1H)。
標題化合物(145mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(36.2mg，參見實例089)及對映異構體2(36.8mg，參見 實例090)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IE 5μm 250x30mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：29% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IE 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：29% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例089 3-環丙基-1-乙基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，參見實例088。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例088)：Rt=2.30min，ee 88.7%。
LC-MS：m/z=564.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.52-0.66(4H),0.80-1.16(3H),1.14(3.9H),1.30(1H),1.44(1H),1.39(3H),2.20(2H),2.75(1H),2.85(2.6H),3.17(1H),3.26-3.41(2H),3.97(1H),4.10(2H),4.14-4.24(3H),4.61(1H),4.72(1H),6.71(1H),6.88(1H),6.94(1H),7.37(1H),7.44(1H),7.51(2H),7.61(1H),7.83-7.88(1H),8.21-8.28(1H)。
實例090 3-環丙基-1-乙基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，參見實例088。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例088)：Rt=3.00min，ee 69.7%
LC-MS：m/z=564.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.52-0.66(4H),0.80-1.16(3H),1.14(3.0H),1.30(1H),1.44(1H),1.39(3H),2.20(2H),2.75 (1H),2.85(2.0H),3.17(1H),3.26-3.41(2H),3.97(1H),4.10(2H),4.14-4.24(3H),4.61(1H),4.72(1H),6.71(1H),6.88(1H),6.94(1H),7.37(1H),7.44(1H),7.51(2H),7.61(1H),7.83-7.88(1H),8.21-8.28(1H)。
實例091 (外消旋)-(11Z)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-(11Z)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物171，100mg，162μmol)、THF(6.6ml)、乙醇(4.7ml)及氫氧化鋰水溶液(3.2ml，1.0M，3.2mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(680mg，3.24mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(方法P8)純化，得到標題化合物2.60mg(99%純度，3%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=590[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.35(br s,1H),8.25-8.21(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.76(d,1H),7.55-7.44(m,3H),7.42-7.37(m,1H),7.09(t,1H),6.93-6.88(m,2H),5.33-5.14(m,4H),4.99(br d,1H),4.60(dd,1H),4.42(d,1H),4.30(d,1H),4.25-4.19(m,2H),3.76-3.69(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.40-3.34(m,1H),2.27-2.19(m,2H),1.90(s,3H)。
實例092 (外消旋)-2-環丙基-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-2-環丙基-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物177，345mg，597μmol)、THF(19ml)、乙醇(14ml)及氫氧化鋰水溶液(13ml，1.0M，13mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(2.82g，13.4mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之 有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)、隨後藉由製備型HPLC(方法P1)純化殘餘物，得到標題化合物(150mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.49min；MS(ESIpos)：m/z=550[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.12(br s,1H),8.28-8.24(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.71(dd,1H),7.56-7.44(m,3H),7.41-7.36(m,1H),7.08-7.01(m,1H),6.93-6.87(m,2H),4.50(d,1H),4.36-4.24(m,1H),4.23-4.14(m,3H),3.88-3.79(m,1H),3.61-3.55(m,1H),3.43-3.36(m,1H),3.30-3.23(m,2H),3.08-3.00(m,1H),2.21(quin,2H),1.90(s,3H),1.41-.91(m,8H)。
使用對掌性製備型HPLC將標題化合物分離成對映異構體，得到對映異構體1(75mg，參見實例093)及對映異構體2(60mg，參見實例094)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IA 5μm 250x30mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：23% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：23% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例093 2-環丙基-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并 [4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例092。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例092)：Rt=2.95min，ee 99.5%。
LC-MS(方法2)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=550[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.968(0.52),0.986(0.71),1.002(1.83),1.020(2.83),1.033(2.67),1.042(1.31),1.047(1.42),1.052(1.44),1.058(1.28),1.070(1.17),1.096(1.64),1.108(16.00),1.119(7.55),1.137(14.75),1.155(7.11),1.295(0.63),1.909(14.94),2.183(1.23),2.201(1.85),2.218(1.31),2.323(1.20),2.327(1.66),2.331(1.23),2.518(8.59),2.523(5.34),2.665(1.28),2.669(1.72),2.673(1.25),2.806(1.64),2.824(4.74),2.842(4.72),2.860(1.50),3.027(0.79),3.052(0.57),3.183(0.65),3.198(0.79),3.216(1.14),3.235(1.25),3.284(2.34),3.550(0.49),3.564(0.87),3.577(1.50),3.590(0.84),3.730(0.60),4.155(2.81),4.172(1.96),4.186 (4.36),4.201(0.95),4.441(2.62),4.472(2.02),6.755(1.06),6.772(1.23),6.861(1.88),6.880(2.02),6.933(1.12),6.952(1.74),6.971(0.95),7.347(1.25),7.367(2.48),7.387(1.85),7.433(2.64),7.453(1.55),7.490(0.52),7.502(1.69),7.507(2.86),7.517(3.22),7.526(3.03),7.531(1.83),7.543(0.60),7.581(1.34),7.600(1.25),7.849(1.53),7.859(0.82),7.866(1.06),7.872(1.28),8.243(1.36),8.250(1.09),8.266(1.28)。
實例094 2-環丙基-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例092。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例092)：Rt=5.80min，ee 98.7%。
實例096 3-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15- 六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
(外消旋)-3-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物151，287mg，441μmol)、THF(14ml)、乙醇(10ml)及氫氧化鋰水溶液(9.9ml，1.0M，9.9mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(2.09g，9.92mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.1vol-%甲酸(99%)，溶離劑B：甲醇；梯度：0.00-0.50min 31% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 60-87% B(70mL/min)，DAD掃描：210-400nm]，得到呈游離酸形式之外消旋物(78.5mg)，其使用對掌性製備型HPLC直接分離成對映異構體，得到相應-N-乙基乙胺鹽之對映異構體1(23.0mg)及對映異構體2(21.0mg，參見實例097)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱： Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：27% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：27% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC：Rt=3.34min；ee>99%
LC-MS(方法1)：Rt=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=623[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.967(1.39),0.984(0.62),1.010(0.56),1.042(0.50),1.077(0.50),1.107(12.33),1.127(7.07),1.145(16.00),1.163(6.92),1.231(0.53),1.827(13.75),1.938(0.71),2.180(0.92),2.198(1.36),2.216(1.01),2.318(0.53),2.322(1.18),2.327(1.69),2.332(1.24),2.336(0.56),2.385(0.95),2.401(1.04),2.413(1.57),2.424(0.92),2.518(7.39),2.523(4.85),2.660(0.53),2.665(1.21),2.669(1.74),2.673(1.27),2.678(0.56),2.726(0.53),2.743(1.06),2.757(1.30),2.775(1.15),2.782(1.04),2.801(1.42),2.820(0.80),2.829(1.86),2.847(4.88),2.865(4.73),2.883(1.48),3.155(0.44),3.169(0.50),3.188(0.65),3.368(1.24),3.399(0.77),3.563(3.55),3.575(6.62),3.587(3.58),3.854(0.53),4.172(1.30),4.189(2.87),4.210(2.43),4.226(2.28),4.259(1.57),4.661(1.72),4.694(1.77),4.717(0.50),6.644(0.95),6.661(1.01),6.869(1.57),6.887(1.69),6.929(0.98),6.948(1.51),6.967(0.86),7.350 (1.09),7.370(2.13),7.389(1.60),7.432(2.37),7.452(1.33),7.483(0.50),7.495(1.36),7.501(1.39),7.504(1.69),7.512(2.99),7.520(1.72),7.523(1.57),7.528(1.54),7.540(0.56),7.602(1.15),7.622(1.04),7.848(1.42),7.856(0.77),7.865(1.24),7.870(1.21),8.227(1.21),8.234(1.15),8.252(1.15)。
實例097 3-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例096。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例096)：Rt=6.37min，ee>99%
實例098 (外消旋)-(11Z)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-(11Z)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物173，100mg，162μmol)、THF(5.3ml)、乙醇(3.8ml)及氫氧化鋰水溶液(3.6ml，1.0M，3.6mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(765mg，3.64mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(方法P1)純化殘餘物，得到標題化合物30.0mg(31%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.54min；MS(ESIpos)：m/z=590[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.764(16.00),2.231(0.92),2.247(1.39),2.264(0.97),2.518(2.55),2.523(1.74),3.331(11.53),3.348(1.77),3.364(1.37),3.381(0.67),3.512(0.60),3.543(1.10),3.573(0.71),3.761(0.63),3.773(0.74),3.794(0.57),3.805(0.52),4.212(1.31),4.227(2.78),4.242(1.31),4.271(1.62),4.305(1.78),4.556(0.52),4.582(0.60),4.596(0.65),4.623(0.69),4.679(1.75),4.714(1.58),4.933(0.47),4.965(0.96),4.992(0.56),5.027 (0.46),5.050(0.50),5.066(0.84),5.088(0.77),5.108(0.97),5.120(0.69),5.143(1.67),5.166(1.24),5.182(0.79),5.189(0.56),5.205(0.44),6.826(1.71),6.829(1.83),6.844(1.96),6.846(1.94),6.899(1.73),6.917(1.86),7.084(1.68),7.104(2.13),7.122(1.50),7.370(1.31),7.391(2.48),7.410(2.08),7.445(2.58),7.466(1.39),7.472(0.58),7.476(0.67),7.490(1.38),7.493(1.32),7.509(2.33),7.513(2.56),7.527(1.37),7.531(1.56),7.544(0.71),7.548(0.53),7.783(1.71),7.785(1.81),7.803(1.67),7.806(1.63),7.853(1.52),7.858(1.02),7.872(1.61),7.876(1.32),8.186(1.36),8.190(1.42),8.210(1.32)。
實例099 (外消旋)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(370mg，636μmol，中間物180)、THF(26ml)、乙醇 (19ml)及氫氧化鋰水溶液(13ml，1.0M，13mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，在真空下移除有機溶劑，且用乙酸乙酯洗滌殘餘物。接著向水相中添加檸檬酸(2.67g，12.7mmol)以將pH調節至5-6，且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(方法P5)純化，得到標題化合物255mg(65%產率)及(外消旋)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(40.2mg，參見實例106)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.47min；MS(ESIpos)：m/z=554[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.14(br s,1H),8.31-8.26(m,1H),7.92-7.87(m,1H),7.76(dd,1H),7.58-7.36(m,4H),7.11-7.04(m,1H),6.98-6.89(m,2H),4.54(d,1H),4.32-4.18(m,4H),4.07-3.99(m,1H),3.97-3.84(m,5H),3.34-3.27(m,2H),3.13(td,1H),3.01(s,3H),2.24(quin,2H),1.44-1.34(m,1H),1.31-1.14(m,3H),1.13-0.98(m,1H)。
使用對掌性製備型HPLC將標題化合物分離成對映異構體，得到對映異構體1(115mg，參見實例100)及對映異構體2(105mg，參見實例101)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：26% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：26% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例100 3-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例099。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例099)：Rt=2.98min，ee 99.3%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.108(3.92),1.123(0.65),1.143(3.93),1.161(8.40),1.180(3.82),2.194(0.63),2.212(0.97),2.229(0.67),2.518(1.21),2.523(0.86),2.838(0.95),2.856(3.04),2.874(2.96),2.893(0.87),2.998(16.00),3.091(0.42),3.222(0.41),3.240(0.66),3.284(1.08),3.301(0.79),3.315(0.73),3.334(0.41),3.868(10.40),3.875(1.70),3.907(1.65),4.037(1.59),4.069 (1.20),4.155(0.44),4.172(0.95),4.182(0.95),4.198(0.44),4.218(1.31),4.249(1.45),4.451(1.30),4.483(1.05),6.777(0.75),6.793(0.90),6.849(1.06),6.867(1.15),6.941(0.89),6.961(1.17),6.979(0.74),7.340(0.85),7.360(1.51),7.380(1.16),7.430(1.52),7.451(0.90),7.500(1.01),7.506(1.62),7.516(2.11),7.525(1.76),7.530(1.11),7.617(0.88),7.634(0.82),7.848(0.88),7.851(0.64),7.858(0.44),7.866(0.59),7.871(0.75),8.241(0.79),8.248(0.62),8.265(0.73)。
實例101 3-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例099。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例099)：Rt=5.24min，ee 99.7%。
實例102 (外消旋)-3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]- 1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯與(外消旋)-3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯的混合物(230mg，參見中間物204)、THF(12mL)、乙醇(8.6mL)及氫氧化鋰(8.3mL，1.0M於水中)的混合物在50℃下攪拌隔夜。添加水，混合物藉由添加檸檬酸(pH 5-6)酸化且用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，殘餘物藉由製備型HPLC[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.1Vol-%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 30% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 60-85% B(70mL/min)，DAD掃描：210-400nm]、隨後藉由製備型HPLC[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.2Vol-%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 11% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 22-36% B(70 mL/min)，DAD掃描：210-400nm]純化，得到呈滯轉異構體混合物形式之標題化合物(30.0mg)。關於以第二產物形式分離的相應5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基化合物，參見實例164。
LC-MS：m/z=594.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.52-0.64(4H),1.00(2H),1.17-1.38(3H),2.21(2H),2.79(1H),3.24-3.44(3H),3.27(3H),3.72(2H),4.07(1H),4.16-4.30(5H),4.57(1H),4.63(1H),6.86(1H),6.89(1H),7.05(1H),7.38(1H),7.46(1H),7.52(2H),7.75(1H),7.87(1H),8.24(1H),13.20(1H)。
標題化合物(25mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(10.5mg，參見實例103)及對映異構體2(12.5mg，參見實例104)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IE 5μm 250x30mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：27% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IE 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：27% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例103 3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基 乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，參見實例102。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例102)：Rt=2.79min，ee 99.3%。
LC-MS：m/z=594.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.52-0.63(4H),0.99(2H),1.09-1.20(1H),1.14(2.4H),1.30(1H),1.42(1H),2.20(2H),2.78(1H),2.86(1.6H),3.20(1H),3.27(3H),3.25-3.42(2H),3.72(2H),3.97(1H),4.16-4.27(5H),4.62(1H),4.67(1H),6.74(1H),6.88(1H),6.97(1H),7.37(1H),7.45(1H),7.52(2H),7.64(1H),7.86(1H),8.24(1H)。
實例104 3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，參見實例102。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例102)：Rt=3.99min，ee 97.0%。
LC-MS：m/z=594.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.52-0.63(4H),0.99(2H),1.09-1.20(1H),1.14(3.0H),1.30(1H),1.42(1H),2.20(2H),2.78(1H),2.86(2.0H),3.20(1H),3.27(3H),3.25-3.42(2H),3.72(2H),3.97(1H),4.16-4.27(5H),4.62(1H),4.67(1H),6.74(1H),6.88(1H),6.97(1H),7.37(1H),7.45(1H),7.52(2H),7.64(1H),7.86(1H),8.24(1H)。
實例105 (外消旋)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
在(外消旋)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(實例99)的合成中，分離出標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=558[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.03(br s,1H),7.69(dd,1H),7.09(t,1H),7.00-6.91(m,2H),6.64-6.60(m,2H),4.53(d,1H),4.29-4.19(m,2H),4.03-3.84(m,8H),3.31-3.08(m,4H),3.00-2.98(m,3H),2.71-2.61(m,4H),2.12-2.02(m,2H),1.77-1.66(m,4H),1.40-1.30(m,1H),1.29-1.14(m,2H),1.06-0.94(m,1H)。
實例107 2-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
(外消旋)-2-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(400mg，671μmol，中間物144)、THF(22ml)、乙醇(16ml)及氫氧化鋰水溶液(15ml，1.0M，15mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(3.17g，15.1mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)、隨後藉由製備型HPLC[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.1vol-%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 28% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 55-75% B(70mL/min)，DAD掃描：210-400nm]純化，得到132mg呈外消旋混合物形式之標題化合物，將其直接分離成對映異構體，得到對映異構體1(60.5mg)及對映異構體2(49.0mg，參見實例108)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時15min；流量40.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
LC-MS(方法2)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=568[M+H]+
分析型對掌性HPLC：Rt=4.75min；ee>99%
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.107(0.60),1.114(2.54),1.133(5.14),1.150(2.54),1.832(8.44),1.905(0.76),2.183(0.51),2.200(0.76),2.217(0.54),2.318(0.54),2.322(1.27),2.326(1.75),2.332(1.24),2.336(0.54),2.518(6.44),2.522(4.23),2.660(0.54),2.664(1.27),2.668(1.75),2.673(1.27),2.678(0.54),2.816(0.42),2.834(1.33),2.852(1.30),2.870(0.42),3.062(0.36),3.240(16.00),3.271(0.64),3.290(0.97),3.678(0.48),3.694(0.82),3.708(0.94),3.722(0.64),3.734(0.33),4.161(0.36),4.176(0.82),4.187(1.88),4.202(0.48),4.218(1.33),4.225(0.60),4.239(0.94),4.250(0.82),4.262(0.42),4.483(0.85),4.515(0.70),6.867(0.88),6.884(0.94),6.959(0.33),6.977(0.48),7.351(0.70),7.372(1.27),7.391(1.03),7.435(1.27),7.456(0.73),7.505(0.91),7.510(1.48),7.520(1.72),7.529(1.45),7.533(1.00),7.607(0.36),7.627(0.33),7.851(0.73),7.854(0.51),7.861(0.39),7.865(0.45),7.868(0.48),7.874(0.64),8.244(0.70),8.252(0.42),8.269(0.60)。
實例108 2-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例107。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例107)：Rt=6.45min；ee 96.7%
實例109 (外消旋)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(560mg，904μmol，中間物174)、THF(37ml)、乙醇(26ml)及氫氧化鋰水溶液(18ml，1.0M，18mmol)的混合物在50℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸(3.80g，18.1mmol)以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化兩次，得到標題化合物(213mg，39%產率)及(外消旋)-3-甲基-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(93.8mg，參見實例161)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.60min；MS(ESIpos)：m/z=592[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.22(br s,1H),8.26-8.22(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.78(dd,1H),7.55-7.37(m,4H),7.07(dd,1H),6.91-6.87(m,2H),5.23-5.02(m,2H),4.66(d,1H),4.55(dt,1H),4.35(d,1H),4.24-4.17(m,2H),3.92(dt,1H),3.47-3.35(m,2H), 3.31-3.25(m,1H),2.80(dt,1H),2.26-2.17(m,2H),1.84(s,3H),133-1.19(m,2H),1.10-0.94(m,2H)。
標題化合物(208mg)使用對掌性製備型HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(90mg，參見實例110)及對映異構體2(105mg，參見實例111)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IE 5μm 250x30mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：21% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IE 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：21% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例110 3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例109。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例109)：Rt=1.71min，ee 98.8%。
LC-MS(方法1)：Rt=1.60min；MS(ESIpos)：m/z=592[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.798(0.46),0.815(0.52),0.821(0.56),0.905(0.52),1.009(0.67),1.107(16.00),1.140(5.53),1.158(12.10),1.176(5.32),1.854(10.75),2.185(0.64),2.204(0.94),2.221(0.69),2.327(0.56),2.332(0.41),2.518(2.05),2.523(1.44),2.665(0.40),2.669(0.55),2.839(1.36),2.858(4.26),2.876(4.14),2.894(1.25),3.195(0.54),3.288(0.66),3.308(1.27),3.324(1.53),3.340(1.56),3.385(0.53),3.404(0.65),3.415(0.50),3.433(0.53),3.781(0.42),4.171(0.78),4.187(1.58),4.203(0.79),4.294(1.05),4.328(1.20),4.626(1.21),4.660(1.08),4.697(0.42),5.021(0.51),5.044(0.42),5.135(0.49),5.157(0.51),6.687(0.86),6.704(0.95),6.867(1.17),6.884(1.25),6.940(0.98),6.959(1.30),6.977(0.85),7.348(0.86),7.368(1.64),7.387(1.30),7.430(1.70),7.451 (0.97),7.494(1.01),7.498(0.95),7.503(1.18),7.511(2.34),7.518(1.19),7.522(1.04),7.527(1.13),7.539(0.41),7.622(0.99),7.639(0.92),7.846(1.03),7.854(0.53),7.864(0.94),7.870(0.86),8.226(0.89),8.231(0.83),8.250(0.84)。
實例111 3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例109。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例109)：Rt=2.42min，ee 98.3%。
實例113 (外消旋)-7,10-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-(丙-2-基)-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-7,10-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-(丙-2-基)-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(140mg，242μmol，中間物188)、THF(9.8ml)、乙醇(7.0ml)及氫氧化鋰水溶液(5.4ml，1.0M，5.4mmol)的混合物在50℃下攪拌1天。處理時，在真空下移除有機溶劑，添加檸檬酸(2.90g，13.8mmol)且攪拌混合物30分鐘。所形成的沈澱物藉由過濾收集，且藉由製備型HPLC(方法P4)純化，得到標題化合物(82.6mg，98%純度，61%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.30min；MS(ESIneg)：m/z=549[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.875(11.20),0.892(11.33),1.037(11.61),1.055(11.84),1.439(0.90),1.462(0.67),1.551(1.08),1.581(0.67),1.791(16.00),1.953(1.26),1.987(1.34),2.159(1.16),2.178(2.21),2.196(3.31),2.213(2.21),2.230(0.74),2.364(0.92),2.393(1.46),2.427(0.87),2.518(5.19),2.522(3.49),2.539(0.98),2.673(1.05),2.993(0.69),3.010(1.75),3.027(2.34),3.045(1.67),3.062(0.64),3.099(2.08),3.131(3.67),3.188(3.29),3.220(1.90),3.236(0.69),3.254(1.23),3.269(1.64),3.287(2.85),3.307 (3.62),3.326(7.14),3.358(2.52),3.851(1.28),3.873(1.16),3.903(0.49),4.136(2.29),4.151(4.57),4.167(2.26),4.593(1.05),4.605(1.18),4.626(1.05),4.640(1.00),6.822(6.32),6.839(7.65),6.913(3.60),6.932(4.13),6.950(2.54),7.344(2.39),7.364(4.62),7.384(3.39),7.435(4.93),7.456(3.03),7.500(1.00),7.512(3.54),7.515(4.37),7.526(5.14),7.536(4.29),7.538(3.90),7.550(1.00),7.642(3.31),7.645(3.36),7.662(3.16),7.852(2.85),7.856(1.95),7.865(2.41),7.870(1.85),7.875(2.36),8.158(1.82),8.258(2.47),8.268(2.05),8.282(2.29)。
標題化合物使用對掌性製備型HPLC(方法參見下文)分離成對映異構體。各種對映異構體接著使用製備型HPLC再純化[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.2vol-%氨水(32%)，溶離劑B：甲醇；梯度：0.00-0.50min 25% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 51-71% B(70mL/min)，DAD掃描：210-400nm]，得到對映異構體1(4.7mg，參見實例114)及對映異構體2(10.2mg，參見實例115)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak AD-H 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：5-50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak AD-H 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4 ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例114 7,10-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-(丙-2-基)-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例113。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例113)：Rt=1.41min，ee>99.9%。
實例115 7,10-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-(丙-2-基)-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例113。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例113)：Rt=2.25min，ee>99.9%。
實例116 (外消旋)-12-甲氧基-1-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-5,6,7,8-四氫-4H-10,14-(亞甲橋)[1,7]氧氮雜環十四烯并[9,8,7-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-12-甲氧基-1-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-5,6,7,8-四氫-4H-10,14-(亞甲橋)[1,7]氧氮雜環十四烯并[9,8,7-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(15.2mg，26.8μmol，參見中間物207)、THF(1.0mL)、甲醇(200μL)及氫氧化鋰(160μL，1.0M於水中)的混合物在室溫下攪拌隔夜。添加 水，藉由添加鹽酸水溶液將混合物酸化至pH 3-4，且用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由製備型TLC(EtOH：二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(4.6mg，30%產率)。
LC-MS：m/z=539.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.64(1H),1.32-1.51(2H),1.63-1.81(6H),1.95-2.09(3H),2.62(2H),2.68(2H),3.04(1H),3.11(2H),3.77(3H),3.94(2H),3.99(1H),4.53(1H),4.74(1H),6.47(1H),6.51(1H),6.63(2H),6.95-7.03(3H),7.10(1H),7.55(1H)。
實例117 (外消旋)-13-甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,7,8-四氫-10,14-(亞甲橋)[1,4,7]二氧氮雜環十四烯并[9,8,7-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-13-甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,7,8-四氫-10,14-(亞甲橋)[1,4,7]二氧氮雜環十四烯并[9,8,7-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(38.3mg，69.7μmol，參見中間物209)、THF(2.6mL)、甲醇(500μL)及氫氧化鋰(420μL，1.0M於水中)的混合物在80℃下攪拌2小時。添加水，藉由添加鹽酸水溶液將混合物酸化至pH 3-4，且用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由製備型HPLC(方法P1)及製備型TLC(乙酸乙酯：正己烷)純化殘餘物，得到呈滯轉異構體混合物形式之標題化合 物(6.8mg，18%產率)。
LC-MS：m/z=522.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.00(3H),2.18(2H),2.77(1H),3.17-3.48(4H),3.72-3.84(3H),4.19(2H),4.55(1H),4.86(1H),6.85(1H),6.91(1H),6.95-7.04(2H),7.15(1H),7.34-7.43(2H),7.46(1H),7.52(2H),7.61(1H),7.86(1H),8.23(1H)。
實例118 (外消旋)-(E/Z)-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-(E/Z)-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物214，100mg，138μmol)於THF(2.3ml)及乙醇(2.3ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(2.3ml，1.0M，2.3mmol)。在45℃下攪拌反應混合物3天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→5%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(82mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=699[M+H]+
標題化合物(82mg)藉由製備型對掌性HPLC、隨後藉由急驟層析分離成對映異構體(將產物與自以類似方式製備之另一批料獲得的產物合併)，得到對映異構體1(40mg，參見實例119)及對映異構體2(41mg，參見實例120)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IC 5μ 250x30mm；溶離劑A：乙腈+0.1Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：乙醇；梯度：5-50% B 1-21min；流量400.0ml/min；UV 254nm。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IC 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：乙醇；梯度：5-50% B；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例119 (+)-(E/Z)-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例118。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例118)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→100%甲醇)進一步純化，得到標題化合物(40mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例118)：Rt=4.27min。
比旋光度(方法O1)：+22.9°(c=1.0g/100ml，於DMSO中)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.833(0.56),0.851 (1.03),1.172(0.56),1.191(0.44),1.232(7.33),2.159(0.74),2.178(1.59),2.196(1.91),2.275(0.44),2.327(1.49),2.331(1.15),2.522(5.00),2.539(1.96),2.669(1.49),2.839(4.51),3.166(0.66),3.253(0.47),3.273(0.83),3.287(0.93),3.306(1.27),3.324(0.78),3.348(0.88),3.365(1.35),3.383(1.18),3.398(1.05),3.417(0.93),3.483(2.65),3.544(2.38),3.589(5.24),3.601(6.20),3.611(4.58),3.789(1.05),3.801(1.18),3.821(1.03),3.834(0.86),3.906(0.51),3.921(1.20),3.942(16.00),4.059(0.42),4.075(0.88),4.083(0.98),4.099(1.47),4.116(1.20),4.134(1.52),4.149(0.96),4.157(0.86),4.174(0.42),4.224(2.21),4.258(2.30),4.357(2.01),4.386(2.38),4.610(2.52),4.638(2.21),4.680(0.66),4.708(1.03),4.722(1.13),4.733(2.55),4.747(1.03),4.767(2.18),5.035(0.76),5.059(2.89),5.091(1.25),5.166(0.64),5.177(0.64),5.194(0.88),5.759(1.42),6.454(3.23),6.476(3.92),6.546(0.91),6.645(2.13),6.668(1.81),6.791(3.60),6.809(4.70),6.971(1.86),6.991(2.65),7.009(1.64),7.341(1.47),7.362(2.99),7.381(2.13),7.436(3.26),7.456(2.06),7.485(0.78),7.498(1.84),7.502(1.86),7.511(2.03),7.517(3.65),7.523(2.08),7.530(1.94),7.534(1.98),7.547(0.76),7.702(2.35),7.721(2.13),7.853(2.08),7.871(1.89),7.876(1.72),8.211(1.67),8.217(1.74),8.235(1.69)。
實例120 (-)-(E/Z)-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲 哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例118。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例118)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→75%甲醇)進一步純化，得到標題化合物(41mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例118)：Rt=4.97min。
比旋光度(方法O1)：-34.8°(c=1.0g/100ml，於DMSO中)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.848(0.50),1.228(3.07),2.193(1.99),2.323(1.64),2.536(5.11),2.665(1.70),2.844(4.93),3.250(0.48),3.269(0.82),3.283(0.98),3.301(1.35),3.320(0.77),3.343(0.82),3.360(1.30),3.378(1.09),3.393(0.85),3.413(0.56),3.478(1.17),3.509(2.04),3.540(1.59),3.589(5.59),3.601(7.13),3.611(5.56),3.786(1.72),3.797(1.77),3.818(1.54),3.829(1.32),3.938(16.00),4.080(1.11),4.096(1.64),4.112(1.35),4.130(1.67),4.145(1.09),4.168(0.53),4.219(2.28),4.253(2.41),4.355(2.12),4.384(2.49),4.608(2.62),4.636(2.23),4.676(0.72),4.704(1.06),4.717(1.30),4.729(2.68),4.742(1.19),4.764(2.28),5.030(0.85),5.055(3.21),5.086(1.48),5.162(0.72),5.173(0.72),5.190(1.01),6.454(3.31),6.476(4.00),6.652(2.17),6.673(1.85),6.787(3.81),6.806(4.85),6.968(1.77),6.987(2.75),7.006(1.54),7.338(1.38),7.358(2.91),7.377(2.01),7.432(3.28),7.453(2.07),7.481(0.79),7.498(1.91),7.507(2.07),7.512(3.55),7.526(2.01),7.530(1.99),7.543(0.79),7.697(2.52),7.717(2.33),7.850(2.12),7.868 (1.85),8.212(1.88),8.230(1.80)。
實例121 (外消旋)-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物215，150mg，206μmol)於THF(3.5ml)及乙醇(3.5ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(3.5ml，1.0M，3.5mmol)。在45℃下攪拌反應混合物7天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(142mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=701[M+H]+
標題化合物(142mg)藉由製備型對掌性HPLC、隨後藉由急驟層析分離成對映異構體，得到對映異構體1(17mg，參見實例122)及對映異構體2(15mg，參見實例123)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷，溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B歷時15min+0.1Vol-%三氟乙酸；流量40.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例122 1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例121。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例121)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，3%→7.5%甲醇)進一步純化，得到標題化合物(17mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例121)：Rt=3.80min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.852(1.00),1.051(1.08),1.066(0.95),1.154(0.44),1.172(0.77),1.190(0.51),1.232(6.78),1.361(0.44),1.988(1.59),2.160(0.62),2.167(1.08),2.178(1.23),2.185(1.64),2.202(1.13),2.318(0.46),2.323(1.05),2.327(1.54),2.332(1.08),2.336(0.44),2.518(4.88),2.523(3.67),2.539(0.90),2.660(0.49),2.665(1.10),2.669(1.57),2.673(1.10),2.678(0.49),2.788(3.49),2.800(4.37),2.812(4.52),2.829(0.82),2.841(0.67),3.231(0.54),3.246(0.57),3.264(0.87),3.283(0.46),3.359 (1.08),3.376(0.67),3.393(0.67),3.460(0.69),3.471(0.54),3.489(0.67),3.565(3.62),3.578(4.16),3.589(3.78),3.601(0.46),3.920(16.00),3.931(0.80),3.940(1.34),4.035(0.41),4.053(0.44),4.080(0.74),4.089(0.87),4.096(0.92),4.112(1.87),4.129(1.67),4.145(0.72),4.153(0.51),4.268(1.54),4.302(1.70),4.434(1.95),4.462(2.34),4.518(0.51),4.554(0.44),4.672(2.08),4.680(2.47),4.708(2.93),5.759(2.62),6.488(3.26),6.494(1.10),6.511(4.37),6.519(0.46),6.546(1.93),6.615(0.51),6.623(5.11),6.629(1.36),6.641(1.23),6.646(3.62),6.793(1.87),6.813(2.31),6.834(1.52),6.956(1.49),6.976(1.85),6.994(1.23),7.338(1.46),7.359(2.65),7.378(2.03),7.434(2.62),7.455(1.64),7.484(0.46),7.489(0.62),7.501(1.70),7.506(1.44),7.511(1.80),7.518(3.42),7.525(1.82),7.530(1.59),7.535(1.70),7.547(0.67),7.551(0.41),7.700(1.44),7.718(1.31),7.852(1.57),7.860(0.85),7.870(1.54),7.875(1.31),8.221(1.31),8.227(1.28),8.238(0.69),8.246(1.23)。
實例123 1-甲基-3-{[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例121。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例121)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，3%→7.5%甲醇)進一步純化，得到標題化合物(15mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例121)：Rt=5.22min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.835(0.43),0.852(1.04),1.050(1.11),1.173(0.50),1.190(0.39),1.233(6.71),1.365(0.43),1.988(0.96),2.167(1.07),2.178(1.25),2.185(1.64),2.202(1.11),2.318(0.64),2.323(1.50),2.327(2.14),2.332(1.54),2.336(0.64),2.518(7.21),2.523(5.46),2.539(0.79),2.660(0.68),2.665(1.54),2.669(2.18),2.673(1.54),2.678(0.64),2.786(3.43),2.798(4.32),2.810(4.29),2.841(0.64),3.226(0.50),3.242(0.54),3.259(0.79),3.279(0.46),3.358(1.32),3.375(0.79),3.391(0.75),3.460(0.71),3.472(0.57),3.489(0.64),3.563(3.57),3.578(4.00),3.588(3.50),3.919(16.00),4.074(0.71),4.089(0.75),4.097(0.93),4.113(1.86),4.130(1.68),4.145(0.71),4.153(0.50),4.267(1.57),4.301(1.71),4.434(1.96),4.463(2.32),4.526(0.46),4.562(0.43),4.672(2.18),4.678(2.54),4.706(3.46),5.759(5.46),6.492(2.86),6.514(3.86),6.546(1.18),6.615(0.46),6.623(4.96),6.629(1.32),6.641(1.14),6.646(3.54),6.794(1.82),6.812(2.68),6.827(1.29),6.952(1.21),6.971(1.64),6.989(1.00),7.338(1.43),7.358(2.54),7.377(1.89),7.433(2.54),7.454(1.61),7.483(0.39),7.488(0.61),7.501(1.61),7.505(1.46),7.510(1.79),7.518(3.50),7.525(1.82),7.530(1.57),7.534(1.75),7.547(0.68),7.551(0.43),7.693(1.21),7.712(1.14),7.851(1.54),7.859(0.82),7.869(1.46),7.875(1.29),8.221(1.32),8.226(1.25),8.238(0.71),8.245(1.25)。
實例124 (外消旋)-7,9-二甲基-11-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-7,9-二甲基-11-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物226，91.5mg，141μmol)於THF(6.9ml，84mmol)及乙醇(3.3ml，82mmol)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(2.8ml，1.0M，2.8mmol)。在50℃下攪拌反應混合物24小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，10%→50%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(67mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=622[M+H]+
標題化合物(67mg)藉由製備型對掌性HPLC、隨後藉由急驟層析分離成對映異構體，得到對映異構體1(16mg，參見實例125)及對映異構體2(11mg，參見實例126)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：30% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃； BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：30% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例125 7,9-二甲基-11-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例124。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例124)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→50%甲醇)進一步純化，得到標題化合物(16mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=622[M+H]+
分析型對掌性HPLC(方法參見實例124)：Rt=3-04min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.832(0.45),0.851(0.74),1.231(3.83),1.477(0.89),1.601(0.80),1.757(0.76),1.814(0.82),1.838(0.87),1.849(1.00),1.873(0.82),1.907(0.67),1.983(2.23),2.060(1.94),2.084(1.54),2.165(1.96),2.182(3.08),2.212(16.00),2.270(1.65),2.288(4.50),2.305(4.06),2.326(2.30),2.406(2.90),2.425(3.74),2.442(1.94),2.539(2.70),2.669(1.45),2.933(2.27),2.969(2.43),3.219(1.98),3.252(3.77),3.288(3.65),3.295(3.79),3.303(4.26),3.322(4.66),3.340(4.32),3.373(2.01),3.573 (2.54),3.609(2.50),3.725(0.58),3.751(0.98),4.140(2.27),4.156(4.55),4.171(2.32),4.524(1.11),4.560(1.05),5.759(2.87),6.839(2.92),6.856(4.28),6.870(2.74),6.963(1.87),6.982(2.76),7.000(1.52),7.346(1.60),7.366(3.41),7.386(2.43),7.433(3.86),7.454(2.32),7.486(0.76),7.499(2.09),7.507(2.70),7.516(4.30),7.524(2.94),7.531(2.45),7.544(0.91),7.662(2.27),7.681(2.16),7.849(2.32),7.856(1.34),7.866(1.96),7.871(1.98),8.223(1.96),8.229(1.96),8.246(2.05)。
實例126 7,9-二甲基-11-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例124。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例124)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→50%甲醇)進一步純化，得到標題化合物(11mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=622[M+H]+
分析型對掌性HPLC(方法參見實例124)：Rt=5.45min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.228(3.07),1.486(1.98),1.599(1.86),1.755(1.53),1.846(2.05),1.989(4.88),2.063(4.56),2.202(16.00),2.288(7.45),2.427(7.38),2.665(1.44),2.933(2.38),2.969(2.67),3.253(7.63),3.285(7.58),3.571(3.16),3.604(3.84),4.153(5.62),4.524(1.88),4.554(1.87),6.856(4.49),6.985 (2.94),7.362(2.92),7.430(3.51),7.515(5.37),7.688(2.95),7.861(2.88),8.240(2.78)。
實例127 (外消旋)-1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物240，280mg，508μmol)於THF(25ml，310mmol)及乙醇(12ml，290mmol)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(10ml，1.0M，10mmol)。在50℃下攪拌反應混合物24小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，1%→10%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(230mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=523[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.231(0.64),1.875(0.41),1.907(16.00),2.163(5.14),2.185(0.81),2.203(0.54),2.436 (0.42),2.518(1.12),2.523(0.77),3.262(0.48),3.299(1.04),3.397(0.45),3.684(0.79),3.716(0.69),3.913(7.37),4.174(0.60),4.189(1.16),4.204(0.56),6.830(0.83),6.833(0.80),6.848(0.99),6.850(0.89),6.884(0.87),6.902(0.94),6.992(0.83),7.012(0.97),7.030(0.64),7.366(0.63),7.386(1.21),7.403(3.72),7.445(1.27),7.466(0.70),7.511(0.83),7.516(1.30),7.526(1.55),7.535(1.37),7.540(0.81),7.713(0.86),7.716(0.83),7.733(0.81),7.856(0.75),7.873(0.50),7.879(0.60),8.231(0.65),8.239(0.50),8.255(0.56)。
實例128 (外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物243，120mg，223μmol)於THF(11ml，130mmol)及乙醇(5.2ml，130mmol)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(4.5ml，1.0M，4.5mmol)。在50℃下攪拌反應混合物24小時。處理時，在減壓下濃縮反應混 合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→100%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(82mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=510[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.851(0.87),1.045(0.71),1.062(0.60),1.167(0.69),1.232(5.21),1.249(1.13),1.268(1.26),1.285(0.84),1.907(3.22),2.104(0.62),2.120(0.89),2.159(0.47),2.178(1.11),2.193(1.46),2.204(1.62),2.221(1.62),2.238(1.02),2.318(0.42),2.323(0.93),2.327(1.33),2.332(0.93),2.337(0.40),2.518(4.79),2.523(3.37),2.660(0.44),2.665(1.04),2.669(1.44),2.673(1.00),2.679(0.58),2.813(0.47),2.843(0.51),3.242(0.49),3.263(0.58),3.276(0.91),3.283(0.89),3.297(1.04),3.375(0.73),3.394(1.18),3.408(1.04),3.427(1.13),3.440(0.78),3.454(0.58),3.474(0.73),3.506(1.09),3.536(0.71),3.770(0.69),3.781(0.67),3.802(0.55),3.814(0.51),3.919(12.27),3.939(16.00),3.968(1.15),4.040(0.49),4.170(1.09),4.185(2.33),4.199(1.80),4.211(2.40),4.226(1.13),4.252(1.66),4.287(1.80),4.297(1.26),4.331(1.33),4.467(0.53),4.502(0.47),4.628(0.51),4.661(1.55),4.694(1.89),4.729(1.89),4.763(1.60),4.958(0.44),4.985(0.87),5.012(0.51),5.064(0.73),5.102(0.62),5.174(0.53),5.184(0.53),5.759(8.90),6.829(1.53),6.831(1.64),6.846(1.82),6.849(1.78),6.867(1.15),6.871(1.29),6.881(1.49),6.885(1.82),6.888(1.62),6.898(2.84),6.917(1.75),7.007(1.40),7.025(1.31),7.027(1.53),7.038(1.82),7.045(1.22),7.056(1.89),7.058(2.06),7.076(1.55),7.365 (1.00),7.373(1.38),7.381(7.48),7.386(2.20),7.393(2.73),7.405(1.60),7.412(2.04),7.430(4.99),7.445(3.75),7.466(1.98),7.478(0.55),7.482(0.67),7.491(0.60),7.495(1.49),7.499(1.35),7.504(1.40),7.510(2.17),7.514(3.20),7.521(3.11),7.530(2.11),7.533(2.55),7.537(1.55),7.547(0.78),7.551(0.89),7.739(1.38),7.742(1.62),7.745(1.89),7.747(1.71),7.759(1.29),7.762(1.44),7.765(1.78),7.768(1.58),7.855(2.37),7.873(2.51),7.877(2.11),8.189(1.24),8.193(1.26),8.212(1.86),8.227(0.53),8.234(0.87)。
實例129 (外消旋)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-{[(2,2,2-三氟乙基)胺基]甲基}-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸(外消旋物)
向(外消旋)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-{[(2,2,2-三氟乙基)胺基]甲基}-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物253，160mg，247μmol)於THF (12ml)及乙醇(5.8ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(4.9ml，1.0M，4.9mmol)。在50℃下攪拌反應混合物24小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，1%→10%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(104mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=620[M+H]+
標題化合物(104mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(35mg，參見實例130)及對映異構體2(31mg，參見實例131)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：27% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：27% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例130 7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-{[(2,2,2-三氟乙基)胺基]甲基}-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例129。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例129)分離對映異構體，得到標題化合物(35mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例129)：Rt=2.78min。
LC-MS(Agilent_pos_100)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=620[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.852(0.47),0.968(0.61),1.109(0.47),1.132(2.10),1.149(4.57),1.168(2.19),1.209(0.51),1.232(1.87),1.471(0.51),1.620(0.42),1.826(0.47),1.849(0.51),1.862(0.56),1.884(0.51),2.169(1.31),2.187(2.05),2.210(10.59),2.300(0.61),2.331(2.52),2.336(1.40),2.349(0.56),2.518(10.50),2.523(7.28),2.673(2.05),2.866(0.51),2.884(1.59),2.903(1.49),2.921(0.51),2.945(1.54),2.981(1.68),3.072(0.51),3.098(1.49),3.121(1.77),3.146(1.45),3.157(0.47),3.171(0.47),3.182(0.47),3.232(0.61),3.249(0.84),3.269(0.56),3.423(0.75),3.457(2.99),3.471(2.94),3.505(0.70),3.597(1.77),3.633(1.63),3.695 (0.47),3.854(16.00),4.156(1.54),4.172(3.13),4.187(1.49),4.508(0.61),4.543(0.56),6.856(1.96),6.874(2.19),6.891(0.93),6.908(1.26),6.961(1.17),6.980(1.63),6.998(0.84),7.353(1.35),7.374(2.71),7.393(2.10),7.437(2.94),7.457(1.68),7.483(0.42),7.488(0.65),7.500(1.68),7.505(1.63),7.509(2.01),7.517(3.64),7.524(2.01),7.528(1.82),7.533(1.87),7.545(0.70),7.660(1.07),7.679(0.98),7.851(1.68),7.859(0.89),7.868(1.49),7.874(1.45),8.222(1.45),8.227(1.35),8.246(1.35)。
實例131 7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-{[(2,2,2-三氟乙基)胺基]甲基}-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例129。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例129)分離對映異構體，得到標題化合物(31mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例129)：Rt=3.73min。
LC-MS(Agilent_pos_100)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=620[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.968(0.79),1.109(0.69),1.134(2.04),1.144(0.69),1.152(4.44),1.170(2.10),1.209(0.59),1.232(1.31),1.472(0.56),1.621(0.46),1.826(0.53),1.848(0.53),1.861(0.59),1.882(0.53),2.169(1.35),2.187(2.04),2.209(11.10),2.299(0.62),2.318(1.18),2.323(1.74),2.327(2.37),2.331(1.91),2.349(0.53),2.518(7.52),2.523(5.09),2.665(1.48),2.669(2.00),2.673(1.45),2.867(0.53),2.884(1.54),2.903(1.54),2.921(0.56),2.945(1.54),2.981(1.68),3.061(0.43),3.072(0.56),3.098(1.58),3.121(1.84),3.146(1.51),3.157(0.53),3.171(0.49),3.183(0.46),3.217(0.59),3.231(0.66),3.250(0.92),3.269(0.62),3.423(0.79),3.457(3.09),3.471(3.06),3.506(0.72),3.596(1.77),3.632(1.64),3.696(0.49),3.854(16.00),4.156(1.51),4.172(3.09),4.187(1.48),4.509(0.69),4.545(0.62),6.855(1.94),6.874(2.14),6.892(1.05),6.909(1.45),6.961(1.38),6.981(1.77),6.999(0.92),7.353(1.38),7.373(2.66),7.392(2.04),7.436(2.89),7.457(1.68),7.483(0.43),7.487(0.62),7.500(1.64),7.504(1.61),7.509(1.97),7.516(3.58),7.524(1.97),7.528(1.77),7.533(1.87),7.545(0.69),7.550(0.43),7.660(1.25),7.679(1.15),7.851(1.68),7.859(0.92),7.868(1.48),7.874(1.45),8.222(1.41),8.227(1.35),8.246(1.35)。
實例132 (外消旋)-(E/Z)-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]- 1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-(E/Z)-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物264，79.0mg，124μmol)於THF(5.0ml)及乙醇(2.5ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(2.5ml，1.0M，2.5mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2週。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇，等度9：1)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式的標題化合物(54mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=607[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.026(6.94),1.041(7.04),1.233(1.02),1.846(1.22),1.862(1.09),1.907(4.42),2.085(1.25),2.098(1.12),2.227(1.28),2.323(1.38),2.327(1.92),2.332(1.34),2.518(8.19),2.523(5.54),2.540(1.06),2.660(0.67),2.665(1.47),2.669(1.98),2.673(1.41),2.896(0.61),2.929(2.94),2.940(2.82),2.973(0.58),3.173(1.09),3.211(1.60),3.219(1.60),3.226 (1.66),3.247(0.86),3.301(1.54),3.379(0.70),3.396(0.93),3.415(0.74),3.429(0.58),3.495(0.70),3.526(1.25),3.557(0.86),3.584(0.58),3.599(0.90),3.615(0.54),3.770(0.77),3.781(0.86),3.803(0.77),3.815(0.67),3.866(1.47),3.893(16.00),4.149(1.38),4.164(2.94),4.180(1.50),4.235(1.92),4.270(2.05),4.669(0.58),4.696(0.86),4.706(2.69),4.739(2.37),5.017(0.54),5.048(1.18),5.074(0.70),5.114(0.90),5.155(1.06),5.168(0.58),5.186(0.74),5.196(0.67),5.759(7.46),6.762(1.82),6.765(1.82),6.780(2.08),6.782(1.98),6.839(1.89),6.858(2.18),6.994(1.76),7.013(2.14),7.032(1.54),7.354(1.34),7.374(2.62),7.393(2.08),7.439(2.75),7.459(1.60),7.491(0.61),7.504(1.60),7.508(1.63),7.512(2.02),7.520(3.55),7.528(2.14),7.531(1.86),7.535(2.02),7.548(0.70),7.553(0.45),7.726(1.86),7.729(1.95),7.746(1.79),7.853(1.63),7.861(0.96),7.870(1.44),7.876(1.44),8.221(1.38),8.227(1.31),8.245(1.41)。
標題化合物(52mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(25mg，參見實例133)及對映異構體2(20mg，參見實例134)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IE 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：37% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組； 管柱：Chiralpak IE 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：37% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例133 (E/Z)-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例132。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例132)分離對映異構體，得到標題化合物(25mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例132)：Rt=2.46min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=607[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.852(0.47),1.137(3.11),1.155(7.06),1.173(3.22),1.232(1.19),1.847(0.76),1.860(1.01),1.869(0.90),1.876(0.94),2.088(0.90),2.205(0.87),2.221(1.16),2.239(0.87),2.336(0.72),2.518(9.12),2.523(5.86),2.539(0.90),2.660(0.69),2.877(0.76),2.888(1.09),2.895(2.35),2.914 (2.57),2.921(2.79),2.932(0.90),2.943(2.61),2.976(0.94),3.189(0.94),3.214(1.16),3.221(1.45),3.229(1.38),3.237(1.41),3.247(0.80),3.256(1.05),3.278(0.87),3.381(1.01),3.399(0.72),3.415(0.58),3.493(0.58),3.523(1.01),3.554(0.69),3.765(0.62),3.776(0.69),3.798(0.54),3.808(0.54),3.863(0.90),3.891(16.00),4.143(1.12),4.159(2.35),4.175(1.19),4.240(1.67),4.275(1.77),4.660(0.40),4.696(1.99),4.731(1.67),5.035(0.43),5.061(0.76),5.087(0.62),5.152(0.43),5.179(0.90),6.717(0.87),6.735(0.98),6.834(1.56),6.851(1.70),6.964(0.90),6.983(1.38),7.001(0.83),7.348(1.30),7.368(2.32),7.387(1.88),7.433(2.39),7.454(1.41),7.487(0.54),7.499(1.48),7.504(1.38),7.508(1.85),7.516(3.40),7.524(1.85),7.527(1.59),7.532(1.81),7.544(0.65),7.684(0.98),7.704(0.94),7.849(1.38),7.852(1.16),7.857(0.80),7.867(1.27),7.872(1.27),8.219(1.23),8.226(1.16),8.236(0.62),8.243(1.19)。
實例134 (E/Z)-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例132。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例132)分離對映異構體，得到標題化合物(25mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例132)：Rt=3.62min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=607[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.852(0.41),0.934(0.44),1.137(2.93),1.156(6.52),1.174(3.00),1.232(1.11),1.845(0.78),1.857(1.07),1.866(0.93),1.874(1.00),2.089(0.93),2.206(0.81),2.221(1.15),2.239(0.85),2.332(1.56),2.336(0.70),2.518(8.74),2.523(5.70),2.539(1.19),2.673(1.56),2.678(0.67),2.880(0.74),2.889(1.07),2.898(2.26),2.917(2.63),2.922(3.07),2.935(1.00),2.942(2.81),2.975(0.96),3.186(1.00),3.212(1.22),3.219(1.48),3.228(1.41),3.235(1.44),3.246(0.81),3.254(0.93),3.262(0.93),3.282(0.96),3.384(1.07),3.403(0.78),3.417(0.59),3.493(0.63),3.524(1.07),3.554(0.74),3.766(0.63),3.777(0.74),3.798(0.56),3.809(0.52),3.891(16.00),4.144(1.15),4.160(2.44),4.176(1.19),4.240(1.70),4.273(1.81),4.668(0.44),4.698(2.19),4.732 (1.74),5.059(0.81),5.085(0.59),5.144(0.44),5.156(0.52),5.171(1.04),5.212(0.63),6.725(1.00),6.742(1.15),6.834(1.63),6.852(1.74),6.969(1.04),6.988(1.52),7.007(0.93),7.348(1.30),7.369(2.33),7.388(1.89),7.434(2.44),7.455(1.44),7.487(0.56),7.500(1.56),7.504(1.44),7.509(1.78),7.516(3.52),7.524(1.78),7.528(1.63),7.532(1.70),7.545(0.67),7.691(1.11),7.710(1.04),7.849(1.44),7.858(0.78),7.867(1.26),7.873(1.26),8.219(1.30),8.226(1.19),8.236(0.63),8.244(1.19)。
實例135 (外消旋)-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物265，160mg，251μmol)於THF(10ml)及乙醇(5.0ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(5.0ml，1.0M，5.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度，0%→30%乙醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(96mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.81min；MS(ESIneg)：m/z=607[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.071(2.04),1.088(4.28),1.106(2.21),1.232(0.54),1.843(0.42),1.862(0.56),1.882(0.66),1.907(6.18),1.915(0.63),1.937(0.42),2.078(0.87),2.095(1.08),2.107(1.53),2.163(1.64),2.179(1.74),2.197(1.86),2.216(1.10),2.332(1.01),2.336(0.42),2.518(5.10),2.523(3.55),2.673(1.01),2.678(0.45),3.066(1.79),3.099(2.33),3.255(2.65),3.291(6.77),3.354(1.79),3.372(2.56),3.389(2.11),3.406(0.78),3.882(16.00),4.057(0.42),4.069(0.61),4.084(0.45),4.092(0.49),4.160(1.36),4.176(2.82),4.192(1.34),4.232(0.73),4.264(1.20),4.345(1.08),4.370(0.94),4.381(0.82),4.396(0.47),4.405(0.42),4.632(1.08),4.637(1.10),4.675(1.20),4.680(1.29),4.745(1.22),4.750(1.15),4.770(1.34),4.776(1.20),5.198(0.66),5.212(0.78),5.229(0.85),5.238(0.42),5.247(0.40),5.255(0.99),5.272(0.96),5.298(0.59),6.865(1.76),6.883(1.95),6.980(0.66),6.995(1.57),7.008(1.64),7.026(1.69),7.045(0.66),7.361(1.32),7.381(2.49),7.400(2.02),7.442(2.58),7.463(1.46),7.500(0.54),7.512(1.83),7.516(2.54),7.526(3.01),7.535(2.42),7.539(1.90),7.551(0.54),7.672(1.06),7.689(0.99),7.855(1.48),7.858(1.03),7.868(0.96),7.872(0.96),7.878(1.25),8.245(1.29),8.257(0.94),8.270(1.20)。
標題化合物(94mg)藉由製備型對掌性HPLC、隨後藉由急驟層析分離成對映異構體，得到對映異構體1(30mg，參見實例136)及對映異構體2(30mg，參見實例137)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IE 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：30% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IE 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：30% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例136 1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例135。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例135)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度，0%→40%乙醇)進一步純化，用水濕磨之後，得到標題化合物(30mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例135)：Rt=3.03min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=609[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.798(0.73),0.815(0.73),0.821(0.76),0.904(0.89),0.922(0.43),1.232(0.73),1.847 (0.40),1.866(0.54),1.883(0.65),1.900(0.62),1.918(0.54),1.936(0.40),2.073(0.81),2.090(0.97),2.102(1.38),2.163(1.38),2.182(1.51),2.199(1.70),2.218(1.03),2.332(1.13),2.336(0.51),2.518(6.04),2.522(4.16),2.673(1.19),2.678(0.51),3.068(1.56),3.101(2.08),3.252(2.21),3.275(2.64),3.285(6.07),3.314(2.48),3.883(16.00),4.081(0.62),4.096(0.43),4.104(0.51),4.162(1.27),4.178(2.67),4.193(1.24),4.232(0.67),4.242(0.73),4.263(1.13),4.273(1.05),4.335(1.05),4.349(1.38),4.366(1.08),4.380(0.89),4.399(0.43),4.632(1.03),4.637(1.11),4.675(1.19),4.680(1.27),4.746(1.16),4.751(1.11),4.772(1.32),4.777(1.21),5.191(0.89),5.204(1.38),5.216(0.94),5.229(0.78),5.255(0.97),5.273(0.92),5.298(0.59),6.867(1.70),6.884(1.86),7.001(0.49),7.005(0.81),7.019(2.37),7.025(3.32),7.043(2.35),7.062(0.84),7.363(1.40),7.383(2.48),7.402(2.08),7.444(2.54),7.465(1.43),7.502(0.51),7.514(1.78),7.518(2.51),7.528(3.05),7.537(2.40),7.542(1.97),7.553(0.57),7.694(1.32),7.699(1.38),7.713(1.27),7.717(1.24),7.856(1.43),7.860(1.00),7.870(0.89),7.874(0.94),7.880(1.24),8.246(1.30),8.257(0.89),8.270(1.19)。
實例137 1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例135。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例135)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度，0%→40%乙醇)進一步純化，用水濕磨之後，得到標題化合物(30mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例135)：Rt=5.80min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=609[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.798(0.61),0.815(0.61),0.822(0.61),0.905(0.75),1.053(0.75),1.233(0.80),1.865(0.53),1.885(0.61),1.902(0.61),1.907(0.64),1.918(0.55),2.074(0.80),2.091(0.97),2.102(1.38),2.164(1.36),2.182(1.49),2.200(1.66),2.218(1.00),2.337(0.53),2.518(6.17),2.523(4.24),2.674(1.19),2.679(0.53),3.068(1.66),3.101(2.19),3.252(2.33),3.275(2.63),3.286(6.31),3.312(2.41),3.884(16.00),4.081(0.61),4.095(0.44),4.104(0.50),4.162(1.27),4.178(2.63),4.194(1.25),4.232(0.61),4.242(0.64),4.264(1.05),4.273(1.00),4.335(0.97),4.349(1.33),4.367(1.00),4.381(0.86),4.399(0.44),4.632(1.02),4.637 (1.08),4.675(1.13),4.681(1.25),4.747(1.13),4.752(1.13),4.772(1.27),4.778(1.16),5.191(0.75),5.204(1.22),5.214(0.91),5.230(0.78),5.255(0.94),5.273(0.94),5.299(0.58),6.867(1.72),6.884(1.85),7.000(0.47),7.003(0.75),7.017(2.13),7.024(2.85),7.043(2.19),7.060(0.80),7.363(1.36),7.384(2.46),7.403(2.02),7.445(2.49),7.465(1.41),7.502(0.50),7.514(1.69),7.518(2.55),7.528(3.02),7.538(2.41),7.542(1.91),7.554(0.55),7.693(1.25),7.697(1.27),7.711(1.13),7.715(1.13),7.857(1.44),7.861(1.00),7.871(0.89),7.875(0.91),7.880(1.22),8.247(1.27),8.257(0.86),8.271(1.19)。
實例138 (外消旋)-9-甲基-11-(嗎啉-4-基甲基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-9-甲基-11-(嗎啉-4-基甲基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物266，110mg，177μmol)於THF(7.1ml)及乙醇 (3.5ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(3.5ml，1.0M，3.5mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2週。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度，0%→28%乙醇)純化殘餘物，自乙醚中結晶之後，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(91mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=595[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.071(0.66),1.088(1.27),1.106(0.70),1.233(0.45),1.907(5.23),2.080(0.41),2.096(0.52),2.108(0.74),2.119(0.46),2.157(0.64),2.169(0.58),2.188(0.75),2.205(0.73),2.224(0.50),2.518(2.75),2.523(1.97),3.062(0.85),3.095(1.20),3.204(1.20),3.237(0.87),3.303(2.61),3.316(2.54),3.330(16.00),3.354(0.60),3.372(0.82),3.389(0.69),4.112(0.85),4.116(0.66),4.135(0.46),4.143(0.45),4.155(0.67),4.159(0.71),4.168(0.69),4.183(1.36),4.199(0.65),4.704(0.54),4.708(0.53),4.730(0.57),4.734(0.57),5.130(0.48),6.866(0.86),6.884(0.91),7.023(0.91),7.027(0.91),7.032(1.05),7.050(0.94),7.362(0.69),7.382(1.23),7.401(0.99),7.445(1.24),7.465(0.71),7.513(0.86),7.517(1.36),7.527(1.51),7.536(1.30),7.540(0.93),7.703(0.54),7.706(0.56),7.722(0.52),7.856(0.70),7.860(0.50),7.871(0.45),7.874(0.46),7.880(0.61),8.247(0.62),8.255(0.41),8.272(0.60)。
標題化合物(89mg)藉由製備型對掌性HPLC、隨後藉由急驟層析分離成對映異構體，得到對映異構體1(23mg，參見實例139)及對映異構體2(16mg，參見實例140)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IE 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：33% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IE 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：33% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例139 9-甲基-11-(嗎啉-4-基甲基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例138。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例138)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度，0%→30%乙醇)進一步純化，用水濕磨之後，得到標題化合物(23mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例138)：Rt=2.85min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=595[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.851(0.42),1.171(0.40),1.232(1.64),1.256(1.27),1.295(0.47),1.332(0.82),2.078(0.77),2.084(0.65),2.095(1.00),2.107(1.42),2.118(0.87),2.159(1.25),2.171(1.20),2.188(1.55),2.205(1.47),2.224(0.97),2.332(1.07),2.336(0.50),2.518(5.63),2.522(3.86),2.673(1.10),2.678(0.47),3.064(1.55),3.096(2.22),3.203(2.09),3.237(1.50),3.289 (2.64),3.301(4.66),3.311(3.59),3.882(16.00),4.104(0.80),4.115(1.92),4.119(1.32),4.136(1.17),4.147(1.10),4.158(1.42),4.162(1.57),4.168(1.50),4.184(2.74),4.200(1.27),4.274(0.97),4.288(1.05),4.306(0.80),4.320(0.75),4.626(0.47),4.638(0.52),4.668(0.67),4.681(0.62),4.709(1.20),4.713(1.17),4.735(1.27),4.739(1.25),4.956(0.57),4.967(0.65),4.998(0.52),5.010(0.50),5.119(0.87),5.133(1.30),5.144(0.82),5.421(0.70),5.434(0.50),5.447(0.75),5.451(0.40),5.464(0.70),5.477(0.47),5.489(0.62),6.867(1.72),6.884(1.94),7.015(0.52),7.019(0.90),7.033(2.57),7.039(3.26),7.057(2.47),7.076(0.90),7.363(1.40),7.383(2.54),7.402(2.12),7.445(2.54),7.466(1.45),7.501(0.50),7.513(1.79),7.518(2.84),7.527(3.14),7.537(2.72),7.541(1.92),7.553(0.57),7.713(1.42),7.717(1.50),7.731(1.35),7.736(1.32),7.857(1.45),7.861(1.02),7.868(0.75),7.872(0.90),7.875(0.95),7.880(1.25),8.247(1.27),8.256(0.80),8.272(1.20)。
實例140 9-甲基-11-(嗎啉-4-基甲基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,8,9-四氫-4H-吡唑并[4',3'：8,9][1,5]氧氮雜環癸烯并[7,6,5-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例138。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例138)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度，0%→40%乙醇)進一步純化，用水濕磨之後，得到標題化合物(16mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例138)：Rt=4.73min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=595[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.798(0.58),0.815(0.52),0.822(0.52),0.852(0.52),0.905(0.55),1.174(0.67),1.233(1.95),1.257(1.19),1.296(0.43),1.332(0.82),2.078(0.92),2.095(1.19),2.107(1.68),2.158(1.47),2.171(1.44),2.188(1.80),2.207(1.74),2.224(1.19),2.518(7.63),2.523(5.25),3.064(1.71),3.096(2.50),3.204(2.41),3.237(1.71),3.302(5.56),3.312(4.31),3.882(16.00),3.910(0.49),4.105(0.92),4.115(2.11),4.136(1.28),4.147(1.22),4.158(1.59),4.162(1.74),4.169(1.71),4.185(3.11),4.200(1.53),4.275(1.10),4.289(1.19),4.306(0.89),4.320(0.82),4.627(0.55),4.639(0.61),4.669(0.76),4.681(0.73),4.709(1.28),4.713(1.28),4.735(1.37),4.739(1.34),4.968(0.73),5.000(0.58),5.011(0.58),5.120(0.98),5.133(1.53),5.144(0.95),5.421(0.73),5.434(0.55),5.447(0.76),5.464(0.76),5.477(0.52),5.489(0.64),6.867(1.95),6.885(2.17),7.018(0.85),7.032(2.56),7.038(3.27),7.057(2.41),7.075(0.85),7.363(1.40),7.383(2.66),7.403(2.05),7.446(2.81),7.466(1.59),7.502(0.52),7.514(1.83),7.518(2.93),7.528(3.27),7.537(2.90),7.542(2.02),7.554(0.58),7.712(1.47),7.716(1.53),7.731(1.37),7.734(1.34),7.858(1.59),7.861(1.13),7.869(0.92),7.872(0.98),7.875(1.01),7.881(1.34),8.248(1.37),8.256(0.98),8.272(1.28),13.126(0.40)。
實例141 (外消旋)-11-乙基-7,10-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡 唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-11-乙基-7,9,12-三甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(160mg，283μmol，參見中間物271)、THF(14mL)、乙醇(6.7mL)及氫氧化鋰(5.7mL，1.0M於水中)的混合物在65℃攪拌48小時。濃縮混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽120g，甲醇：二氯甲烷)純化，得到標題化合物(100mg，66%產率)。
LC-MS：m/z=537.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.93(3H),1.43-1.53(1H),1.53-1.63(1H),1.85-1.92(3H),2.01(1H),2.19(2H),2.36-2.47(3H),3.14(1H),3.20-3.41(3H),3.80(3H),3.85(1H),4.17(2H),4.58(1H),6.78(1H),6.86(1H),6.94(1H),7.37(1H),7.45(1H),7.52(2H),7.64(1H),7.86(1H),8.25(1H),12.97(1H)。
標題化合物(100mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(37mg，參見實例142)及對映異構體2(34mg，參見實例143)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IE 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IE 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例142 11-乙基-7,10-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例141。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例141)分離對映異構體，得到標題化合物(37mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例141)：Rt=4.85min。
LC-MS：m/z=537.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.93(3H),1.16(2.4H),1.42-1.62(2H),1.90(3H),2.00(1H),2.19(2H),2.36-2.47(3H),2.88(1.5H),3.14(1H),3.18-3.43(3H),3.72-3.85(1H),3.81(3H),4.16(2H),4.61(1H),6.75(1H),6.85(1H),6.92(1H),7.36(1H),7.44(1H),7.52(2H),7.61(1H),7.86(1H),8.25(1H)。
實例143 11-乙基-7,10-二甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例141。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例141)分離對映異構體，得到標題化合物(34mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例141)：Rt=5.60min。
LC-MS：m/z=537.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.93(3H),1.16(2.6H),1.42-1.62(2H),1.90(3H),2.00(1H),2.19(2H),2.36-2.47(3H),2.88(1.7H),3.14(1H),3.18-3.43(3H),3.72-3.85(1H),3.81(3H),4.16(2H), 4.61(1H),6.75(1H),6.85(1H),6.92(1H),7.36(1H),7.44(1H),7.52(2H),7.61(1H),7.86(1H),8.25(1H)。
實例144 (外消旋)-11-乙基-7,10,12-三甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-11-乙基-7,10,12-三甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(350mg，605μmol，參見中間物279)、THF(29mL)、乙醇(14mL)及氫氧化鋰(12mL，1.0M於水中)的混合物在65℃攪拌2天。濃縮混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽40g，乙腈：二氯甲烷)純化殘餘物，得到呈滯轉異構體混合物形式之標題化合物(250mg，74%產率)。
MS：m/z=551.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.88(3H),1.40(2H),1.87(1H),1.92(3H),2.06(3H),2.16(2H),2.23(1H),2.29-2.41(2H),3.00-3.10(2H),3.20(1H),3.29-3.43(2H),3.82(3H),4.15(2H),4.77 (1H),6.79(1H),6.84(1H),7.35(2H),7.43(1H),7.51(2H),7.85(1H),8.24(1H)。
標題化合物(250mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(58mg，參見實例145)及對映異構體2(66mg，參見實例146)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IE 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時15min；流量40.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IE 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例145 11-乙基-7,10,12-三甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例144。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例144)分離對映異構體，得到標題化合物(58mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例144)：Rt=4.84min。
LC-MS：m/z=551.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.87(3H),1.35-1.46(2H),1.89(1H),1.93(3H),2.02(3H),2.17(2H),2.24(1H),2.37(2H),3.04(1H),3.06-3.14(1H),3.23(1H),3.31(1H),3.46(1H),3.82(3H),4.15(2H),4.72(1H),6.83(2H),7.33-7.46(3H),7.51(2H),7.85(1H),8.24(1H)。
實例146 11-乙基-7,10,12-三甲基-1-[3-(1-萘氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例144。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例144)分離對映異構體，得到標題化合物(66mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例144)：Rt=5.67min。
LC-MS：m/z=551.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.87(3H),1.35-1.46(2H),1.89(1H),1.93(3H),2.02(3H),2.17(2H),2.24(1H),2.37(2H),3.04(1H),3.06-3.14(1H),3.23(1H),3.31(1H),3.46(1H),3.82(3H),4.15(2H),4.72(1H),6.83(2H),7.33-7.46(3H),7.51(2H),7.85(1H),8.24(1H)。
實例147 (外消旋)-3-乙基-2-甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-3-乙基-2-甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(120mg，212μmol，參見中間物274)、THF(10mL)、乙醇(5.0mL)及氫氧化鋰(4.2mL，1.0M於水中)的混合物在65℃攪拌隔夜。濃縮混合物且藉由急驟層析(Biotage,SNAP二氧化矽25g，甲醇：二氯甲烷)純化殘餘物，得到呈滯轉異構體混合物形式之標題化合物(95mg，83%產率)。
LC-MS：m/z=538.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.84(3H),0.98(1H),1.11-1.29(2H),1.35(1H),1.71(1H),2.09-2.29(3H),3.11(1H),3.24-3.37(3H),3.82(3H),3.87-4.00(1H),4.14-4.32(4H),4.51(1H),6.88(1H),6.91(1H),7.05(1H),7.38(1H),7.46(1H),7.53(2H),7.71(1H),7.87(1H),8.27(1H),13.09(1H)。
標題化合物(95mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(23mg，參見實例148)及對映異構體2(25mg，參見實例149)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord- 5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Amylose SA 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-63.5% B，歷時12min；流量40.0ml/min；UV 280nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 280nm
實例148 3-乙基-2-甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例147。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例147)分離對映異構體，得到標題化合物(23mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例147)：Rt=1.65min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.85(3H),1.05-1.25(3H),1.15(3.6H),1.34(1H),2.12-2.29(4H),2.85(2.4H),3.10(1H), 3.19-3.31(3H),3.82(4H),4.12-4.24(3H),4.41(1H),4.46(1H),6.77(1H),6.87(1H),6.96(1H),7.36(1H),7.44(1H),7.52(2H),7.60(1H),7.86(1H),8.26(1H),8.87-10.11(1H)。
實例149 3-乙基-2-甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例147。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例147)分離對映異構體，得到標題化合物(23mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例147)：Rt=2.76min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.85(3H),1.05-1.25(3H),1.15(3.4H),1.34(1H),2.12-2.29(4H),2.86(2.2H),3.10(1H),3.19-3.31(3H),3.82(4H),4.12-4.24(3H),4.41(1H),4.46(1H),6.77(1H),6.87(1H),6.96(1H),7.36(1H),7.44(1H),7.52(2H),7.60(1H),7.86(1H),8.26(1H)。
實例150 (外消旋)-1-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-1-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物234，160mg，246μmol)於THF(12ml)及乙醇(5.8ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(4.9ml，1.0M，4.9mmol)。在65℃下攪拌反應混合物48小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，20%→100%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(150mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=623[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.231(1.02),1.907(16.00),2.209(0.46),2.518(1.24),2.523(0.85),3.309(0.73),3.360(0.68),3.879(3.43),4.204(0.67),4.259(0.50),4.292(0.54),4.642(0.49),4.675(0.44),5.759(2.11),6.882(0.82),6.899(0.82),7.079(0.43),7.390(0.69),7.409(0.55),7.450(0.79),7.471(0.45),7.508 (0.47),7.512(0.44),7.517(0.53),7.525(1.07),7.532(0.54),7.537(0.49),7.541(0.53),7.778(0.44),7.796(0.41),7.860(0.46),7.878(0.43),8.231(0.42)。
標題化合物(150mg)藉由對掌性HPLC、隨後藉由急驟層析分離成對映異構體，得到對映異構體1(26mg，參見實例151)及對映異構體2(34mg，參見實例152)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：27% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 280nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：27% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 280nm
實例151 1-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例150。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例150)分離對映異構體，得到標題化合物(26mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例150)：Rt=2.99min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.967(0.81),0.996(1.11),1.015(1.11),1.028(3.58),1.043(3.91),1.060(1.02),1.108(6.20),1.138(1.53),1.144(8.03),1.163(16.00),1.180(8.00),1.232(0.99),1.349(0.96),1.907(0.63),2.033(7.13),2.084(5.65),2.178(2.23),2.195(3.43),2.212(2.53),2.230(1.59),2.243(1.68),2.259(2.14),2.273(4.39),2.280(3.43),2.299(4.45),2.304(4.12),2.323(2.02),2.327(2.86),2.332(2.41),2.345(0.78),2.518(7.13),2.523(5.02),2.540(1.47),2.665(1.35),2.669(1.77),2.674(1.26),2.739(0.57),2.768(1.05),2.784(1.02),2.804(0.60),2.858(1.77),2.877(5.47),2.895(5.35),2.913(1.68),3.177(0.81),3.195(1.35),3.211(1.44),3.228(2.02),3.247(1.53),3.335(10.74),3.347(13.68),3.358(10.68),3.375(3.94),3.389(2.80),3.405(2.47),3.418(2.08),3.437(1.83),3.453(1.11),3.863(0.81),3.886(0.72),3.912(1.14),3.938 (0.75),4.146(2.74),4.161(5.71),4.177(2.77),4.254(3.31),4.288(3.67),4.596(1.17),4.616(4.72),4.650(3.85),6.746(2.11),6.763(2.44),6.841(3.61),6.859(3.91),6.959(2.26),6.978(3.34),6.997(1.98),7.341(2.77),7.361(5.08),7.380(3.85),7.431(5.26),7.452(3.22),7.481(0.75),7.485(1.17),7.498(3.13),7.502(3.07),7.506(3.91),7.514(7.01),7.522(4.06),7.525(3.49),7.530(3.58),7.542(1.35),7.547(0.78),7.660(2.59),7.681(2.38),7.848(3.10),7.856(1.65),7.865(2.62),7.871(2.68),8.228(2.65),8.234(2.44),8.244(1.29),8.252(2.62)。
實例152 1-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例150。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例150)分離對映異構體，得到標題化合物(34mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例150)：Rt=6.06min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.967(1.07),0.991(0.72),1.095(1.13),1.107(4.32),1.133(7.39),1.152(16.00),1.169(7.20),1.233(0.66),1.414(0.58),1.903(1.47),2.047(4.64),2.116(0.43),2.172(1.53),2.190(2.39),2.207(1.75),2.239(0.85),2.248(0.72),2.262(1.51),2.268(1.60),2.283(3.56),2.308(2.71),2.312(2.75),2.323(1.90),2.327(2.28),2.332(2.02),2.359(0.83),2.518(5.69),2.523(4.05),2.540(2.28),2.660(0.47),2.665(0.98),2.669(1.34),2.674(0.94),2.679(0.51),2.744(0.83),2.820(1.73),2.839(5.43),2.857(5.18),2.875(1.64),3.120(0.49),3.138(0.87),3.152(0.92),3.171(1.19),3.189(0.72),3.316(4.58),3.336(9.33),3.348(11.31),3.359(8.07),3.399(2.09),3.807(0.60),3.859(1.04),4.139(1.81),4.155(3.71),4.172(1.83),4.245(2.15),4.279(2.39),4.615(2.60),4.648(2.39),4.689(0.81),4.722(0.70),6.654(1.70),6.672(1.92),6.834(2.22),6.852(2.41),6.904(1.77),6.923(2.49),6.941(1.58),7.333(1.60),7.354(3.00),7.373(2.28),7.424(3.39),7.445(2.07),7.476(0.49),7.480(0.75),7.493(2.00),7.497(2.02),7.501(2.56),7.509(4.37),7.517(2.54),7.520(2.26),7.525(2.22),7.538(0.83),7.542(0.51),7.585(1.94),7.603(1.79),7.843(2.05),7.851(1.04),7.861(1.75),7.867(1.73),8.226(1.73),8.232(1.62),8.250(1.60)。
實例153 (外消旋)-3-乙基-2,4-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-3-乙基-2,4-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物282，260mg，448μmol)、THF(22mL)、乙醇(11mL)及氫氧化鋰(9mL，1.0M於水中)的混合物在65℃攪拌2天。濃縮之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽25g，甲醇：二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(215mg，87%產率)。
LC-MS：m/z=552.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.79(3H),0.94(1H),1.15(1H),1.21-1.36(2H),1.72(1H),2.00(3H),2.04-2.25(4H),2.54(3H),3.15(1H),3.23-3.31(2H),3.82(1H),4.13-4.25(4H),4.40(1H),6.87(1H),7.00(1H),7.38(1H),7.46(1H),7.53(2H),7.60(1H),7.87(1H),8.26(1H),12.94(1H)。
標題化合物(215mg)藉由對掌性HPLC、隨後藉由急驟層析分離成對映異構體，得到對映異構體1(55mg，參見實例154)及對映異構體2(55mg，參見實例155)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord- 5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Amylose SA 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-63.5% B，歷時12min；流量40.0ml/min；UV 280nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 280nm
實例154 3-乙基-2,4-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
滯轉異構體(外消旋)-3-乙基-2,4-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸之混合物(215mg，390μmol)藉由製備型HPLC(關於製備型對掌性HPLC方法，參見實例153)分離，得到標題化合物之對映異構體1(55mg，26%)，滯留時間為1.47分鐘(關於分析型對掌性HPLC方法，參 見實例153)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.79(3H),1.00(1H),1.05-1.09(1H),1.06-1.17(1H),1.14(3H),1.18-1.35(2H),1.97(3H),2.04-2.12(1H),2.12-2.24(3H),2.83(2H),3.14(1H),3.19-3.31(2H),3.73(1H),3.85(3H),4.12-4.24(3H),4.27-4.41(2H),6.86(1H),6.93(1H),7.36(1H),7.44(1H),7.47-7.56(3H),7.86(1H),8.26(1H)。
實例155 3-乙基-2,4-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
滯轉異構體(外消旋)-3-乙基-2,4-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸之混合物(215mg，390μmol)藉由製備型對掌性HPLC(關於方法，參見實例153)分離，得到標題化合物之對映異構體2(55mg，26%)，滯留時間為2.51分鐘(關於分析型對掌性HPLC方法，參見實例153)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.79(3H),1.00(1H),1.05-1.09(1H),1.06-1.17(1H),1.14(3H),1.18-1.35(2H),1.97(3H),2.04-2.12(1H),2.12-2.24(3H),2.83(2H),3.14(1H),3.19-3.31(2H),3.73(1H),3.85(3H),4.12-4.24(3H),4.27-4.41(2H),6.86(1H),6.93(1H),7.36(1H),7.44(1H),7.47-7.56(3H),7.86(1H),8.26(1H)。
實例156 (外消旋)-3-[(乙基胺基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-3-[(乙基胺基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物259，230mg，387μmol)於THF(10ml)及乙醇(5.0ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(5.0ml，1.0M，5.0mmol)。在65℃下攪拌反應混合物23小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→30%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(162mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=567[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.834(0.49),0.852(1.05),0.868(0.49),0.893(5.45),0.911(11.39),0.929(5.94),0.967(1.47),0.984(1.26),1.031(1.54),1.046(1.96),1.108(0.77),1.232(3.91),1.273(0.63),1.368(1.05),1.907(1.61),1.987(0.42),2.160(1.05),2.177(2.59),2.195(3.63),2.211(2.52),2.229(0.91),2.332(2.93),2.336(1.33),2.518(16.00),2.522(10.34),2.546(1.54),2.563(3.42),2.581(3.42),2.598(1.19),2.673(3.14),2.678(1.47),2.794(1.26),2.824(0.70),3.082(0.63),3.165(1.96),3.186(1.54),3.200(1.82),3.219(2.66),3.239(1.82),3.261(2.24),3.279(3.91),3.298(4.19),3.313(5.17),3.330(5.31),3.396(3.07),3.409(4.89),3.425(2.38),3.444(5.31),3.527(3.35),3.563(1.96),3.770(0.56),3.788(1.47),3.829(1.68),3.847(1.47),3.877(1.26),4.165(3.07),4.181(6.36),4.197(3.07),4.230(3.49),4.264(3.84),4.560(1.54),4.594(1.40),4.637(4.26),4.670(3.84),5.759(1.47),6.738(3.28),6.755(3.70),6.861(4.12),6.878(4.40),6.954(3.49),6.974(4.61),6.992(3.07),7.349(3.35),7.369(5.94),7.388(4.96),7.432(6.01),7.453(3.56),7.478(1.19),7.483(1.68),7.495(4.12),7.500(3.70),7.505(4.26),7.512(8.31),7.520(4.40),7.524(3.91),7.528(4.12),7.541(1.68),7.546(0.98),7.650(3.70),7.668(3.28),7.848(3.70),7.856(2.03),7.865(3.35),7.871(3.07),8.226(4.05),8.231(3.07),8.242(1.75),8.250(3.00)。
實例157 (外消旋)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-[(3-側氧基嗎啉-4-基)甲基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-7,9-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-[(3-側氧基嗎啉-4-基)甲基]-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物254，120mg，185μmol)於THF(6.0ml)及乙醇(3.0ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(3.0ml，1.0M，3.0mmol)。在50℃下攪拌反應混合物21小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→100%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(22mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.031(0.45),1.232(1.50),1.485(0.73),1.786(0.48),1.820(0.57),1.844(0.45),1.907(1.95),2.157(1.12),2.175(1.63),2.193(1.34),2.227(10.51),2.261(0.61),2.272(0.61),2.291(0.48),2.336(0.64),2.518(7.41),2.523(5.11),2.678(0.67),2.886(0.51),2.901(0.67),2.917(0.70),2.928 (0.51),2.986(1.50),3.022(1.63),3.037(0.54),3.048(0.86),3.062(0.73),3.081(0.64),3.092(0.45),3.207(0.57),3.223(0.64),3.242(0.89),3.259(0.86),3.274(1.18),3.288(1.66),3.300(2.36),3.382(0.99),3.461(1.72),3.500(2.78),3.601(3.93),3.638(2.91),3.846(16.00),4.141(1.47),4.157(3.03),4.173(1.47),4.220(1.31),4.257(3.19),4.296(2.81),4.333(1.15),4.529(0.64),4.565(0.61),6.855(2.14),6.862(1.15),6.874(2.52),6.941(1.25),6.961(1.66),6.979(0.89),7.354(1.34),7.374(2.55),7.393(2.04),7.436(2.65),7.457(1.50),7.495(0.51),7.507(1.66),7.512(2.97),7.522(3.29),7.531(3.07),7.536(1.92),7.548(0.57),7.650(1.28),7.669(1.09),7.717(0.48),7.852(1.53),7.863(0.80),7.870(0.99),7.875(1.31),8.237(1.34),8.245(0.99),8.262(1.21)。
實例158 (外消旋)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物286，94.0mg，162μmol)於THF(6.5ml)及乙醇(3.2ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(3.2ml，1.0M，3.2mmol)。在50℃下攪拌反應混合物18小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度，0%→10%乙醇)純化殘餘物，自水中結晶之後，得到呈外消旋混合物狀之標題化合物(70mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=554[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.835(2.03),0.846(2.10),1.233(2.20),1.869(0.80),1.886(1.03),1.907(0.97),2.206(1.30),2.223(1.03),2.323(1.40),2.327(2.03),2.332(1.67),2.665(1.43),2.669(2.07),2.673(1.70),3.050(16.00),3.287(1.10),3.308(2.10),3.903(10.40),4.037(1.47),4.066(2.10),4.152(0.67),4.165(2.57),4.185(1.37),4.194(2.57),4.200(2.83),4.216(1.83),4.240(1.40),4.250(1.47),4.263(0.73),4.310(0.93),4.324(1.00),4.644(1.00),4.687(1.17),4.753(1.03),4.779(1.17),5.206(0.93),5.219(1.40),5.230(1.07),5.248(0.80),5.265(0.73),6.892(1.37),6.911(1.50),6.998(0.77),7.016(1.50),7.039(1.17),7.059(1.47),7.077(0.67),7.372(0.83),7.393(1.80),7.412(1.40),7.449(2.03),7.469(1.17),7.519(2.07),7.528(2.33),7.538(2.23),7.542(1.80),7.712(1.13),7.731(1.07),7.859(1.13),7.876(0.90),7.882(1.10),8.246(0.97),8.256(0.83),8.270(1.07)。
標題化合物(70mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得 到對映異構體1(6mg，參見實例159)及對映異構體2(6mg，參見實例160)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：15% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IC 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：15% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例159 3-(甲氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例158。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例158)分離對映異構體，得到標題化合物(6mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例158)：Rt=2.76min。
LC-MS(agilent)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=554[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.852(0.40),0.932(0.52),1.116(0.48),1.123(0.48),1.136(2.25),1.154(4.60),1.173(2.20),1.232(1.18),1.881(0.40),2.004(2.23),2.007(2.20),2.180(0.57),2.198(0.78),2.216(0.57),2.332(0.82),2.518(4.39),2.522(2.81),2.673(0.84),2.859(0.40),2.877(1.16),2.895(1.13),3.053(16.00),3.240(0.61),3.258(0.95),3.276(0.69),3.897(9.72),4.029(1.20),4.058(1.64),4.167(1.83),4.176(0.86),4.192(1.70),4.196(2.12),4.206(1.09),4.236(0.90),4.317(0.55),4.637(0.55),4.643(0.59),4.681(0.65),4.686(0.71),4.742(0.63),4.747(0.63),4.768(0.73),4.773(0.65),5.205(0.52),5.222(0.57),5.248(0.53),5.265(0.52),6.886(0.95),6.903(1.07),6.916(0.48),6.934(0.63),6.984(0.59),7.003(0.80),7.022(0.40),7.364(0.69),7.384(1.32),7.403(1.07),7.440(1.49),7.461(0.80),7.508(0.94),7.513(1.55),7.523(1.72),7.532(1.51),7.536(1.07),7.632(0.52),7.651(0.50),7.853(0.86),7.857(0.59),7.865(0.46),7.868(0.52),7.871(0.55),7.877(0.73),8.245(0.71),8.252(0.50),8.269(0.63)。
實例160 3-(甲氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例158。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例158)分離對映異構體，得到標題化合物(6mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例158)：Rt=3.95min。
LC-MS(agilent)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=554[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.833(0.62),0.852(0.77),0.915(0.40),0.932(0.72),0.950(0.45),1.073(0.47),1.089(0.52),1.099(0.50),1.106(0.50),1.116(0.67),1.123(0.62),1.136(2.30),1.154(4.37),1.172(2.17),1.232(2.12),1.256(0.65),1.881(0.55),2.005(4.17),2.008(4.17),2.182(0.77),2.198(1.02),2.218(0.77),2.331(1.07),2.336(0.50),2.518(5.72),2.523(3.87),2.673(1.07),2.864(0.50),2.883(1.40),2.900(1.35),2.919(0.47),3.053(16.00),3.247(0.82),3.266(1.27),3.284(0.97),3.898(10.11),4.030(1.40),4.059(1.95),4.109(0.45),4.132(0.42),4.167(2.15),4.177(1.07),4.196(2.90),4.207(1.42),4.238(1.22),4.262(0.47),4.317(0.70),4.349(0.42),4.643(0.72),4.686(0.85),4.743(0.80),4.769(0.90),5.206(0.65),5.222(0.75),5.248(0.67),5.265(0.65),5.291 (0.40),6.887(1.22),6.906(1.35),6.929(0.57),6.946(0.80),6.993(0.70),7.012(0.97),7.030(0.47),7.365(0.75),7.386(1.55),7.405(1.20),7.442(1.77),7.462(0.95),7.510(1.12),7.514(1.75),7.524(1.97),7.533(1.75),7.538(1.22),7.644(0.65),7.664(0.65),7.854(1.02),7.872(0.65),7.878(0.85),8.245(0.85),8.254(0.62),8.270(0.77)。
實例161 (外消旋)-3-甲基-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
在(外消旋)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(實例109)的合成中，分離出呈副產物形式之標題化合物(93.8mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=596.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.15(br s,1H),7.73(dd,1H),7.10(t,1H),6.99(t,1H),6.89(dd,1H),6.66-6.61(m,2H),5.23-5.02(m,2H),4.67(d,1H),4.58-4.49(m,1H),4.36(d,1H),4.01-3.87(m,3H),3.49-3.40(m,1H),3.31-3.14(m,2H),2.79(dt,1H),2.71-2.60(m,4H),2.06(quin,2H),1.84(s,3H),1.77-1.65(m,4H),1.33-1.20(m,2H),1.10-0.98(m,2H)。
標題化合物(93.8mg)使用對掌性製備型HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(23.8mg，參見實例162)及對映異構體2(21.1mg，參見實例163)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IE 5μm 250x30mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：15% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IE 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：15% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例162 3-甲基-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例161。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例161)：Rt=2.88min，ee>99%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.968(0.84),1.018(0.95),1.066(0.46),1.108(15.11),1.133(7.78),1.145(1.75),1.151(16.00),1.169(7.80),1.232(0.80),1.672(1.10),1.678(1.08),1.691(1.48),1.703(1.62),1.717(1.46),1.734(1.10),1.856(15.49),2.024(0.76),2.040(1.08),2.057(0.82),2.323(0.86),2.327(1.20),2.331(0.84),2.518(4.51),2.523(3.18),2.603(1.26),2.619(2.40),2.633(1.14),2.665(1.90),2.669(2.23),2.674(2.97),2.691(1.20),2.744(0.48),2.760(0.51),2.774(0.53),2.831(1.75),2.848(5.29),2.867(5.23),2.885(1.62),3.047(0.44),3.062(0.49),3.080(0.63),3.196(0.74),3.214(0.57),3.230(0.55),3.399(0.44),3.416(0.76),3.428(0.55),3.433(0.55),3.446(0.67),3.761(0.57),3.938(0.74),3.948(0.93),3.955(1.50),3.963(1.50),3.970(0.91),3.979(0.72),4.307 (1.46),4.341(1.67),4.634(1.71),4.669(1.67),4.684(0.57),4.719(0.51),4.982(0.44),5.004(0.48),5.021(0.70),5.043(0.59),5.135(0.68),5.158(0.70),5.174(0.53),5.197(0.42),6.607(2.40),6.625(2.19),6.629(2.17),6.682(1.05),6.698(1.14),6.951(1.27),6.962(1.26),6.970(2.07),6.981(1.77),6.990(1.12),6.999(1.03),7.569(1.29),7.587(1.18)。
實例163 3-甲基-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例161。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例161)：Rt=4.26min，ee>99%。
實例164 (外消旋)-3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙 基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯與(外消旋)-3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯的混合物(230mg，參見中間物204)、THF(12mL)、乙醇(8.6mL)及氫氧化鋰(8.3mL，1.0M於水中)的混合物在50℃下攪拌隔夜。添加水，混合物藉由添加檸檬酸(pH 5-6)酸化且用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，殘餘物藉由製備型HPLC純化[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.1vol-%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 30% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 60-85% B(70mL/min)，DAD掃描：210-400nm]，得到呈滯轉異構體混合物形式之標題化合物(47.8mg，22%產率)。關於以第二產物分離的相應萘-1-基氧基化合物，參見實例102。
LC-MS：m/z=598.3[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.53-0.64(4H),1.01(2H),1.17-1.37(3H),1.66-1.77(4H),2.06(2H),2.63(2H),2.69(2H),2.80(1H),3.13-3.22(1H),3.22-3.29(4H),3.40(1H),3.72(2H),3.98(2H),4.07(1H),4.19-4.31(3H),4.56(1H),4.64(1H),6.63(2H),6.88(1H),6.99(1H),7.09(1H),7.71(1H),13.11(1H)
標題化合物(32.0mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(1.4mg，參見實例165)及對映異構體2(2.7mg，參見實例166)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IE 5μm 250x30mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：27% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：135巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IE 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：27% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例165 3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例164。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例164)：Rt=2.37min，ee>99%。
LC-MS：m/z=594.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.53-0.62(4H),0.94-1.05(2H),1.13-1.42(2H),1.16(1.54H),1.64-1.77(4H),2.05(2H),2.62(2H),2.65-2.71(3H),2.78(1H),2.90(0.9H),3.13(1H),3.23(1H),3.27(3H),3.30-3.46(1H),3.72(2H),3.97(2H),4.01(1H),4.19-4.30(3H),4.60(1H),4.64(1H),6.62(2H),6.81(1H),6.98(1H),7.04(1H),7.66(1H)
實例166 3-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成對映異構體，參見實例164。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例164)：Rt=3.34min，ee>99%。
LC-MS：m/z=594.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.53-0.62(4H),0.94-1.05(2H),1.13-1.42(2H),1.16(1.5H),1.64-1.77(4H),2.05(2H),2.62(2H),2.65-2.71(3H),2.78(1H),2.90(1.0H),3.13(1H),3.23(1H),3.27(3H),3.30-3.46(1H),3.72(2H),3.97(2H),4.01(1H),4.19-4.30(3H),4.60(1H),4.64(1H),6.62(2H),6.81(1H),6.98(1H),7.04(1H),7.66(1H)
實例167 (外消旋)-3-(乙氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-3-(乙氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯與(外消旋)-3-(乙氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯之混合物(280mg，參見中間物293)於THF(23ml)及乙醇(11ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(9.4ml，1.0M，9.4mmol)。在50℃下攪拌反應混合物24小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由HPLC(儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters Kinetix C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.1Vol-%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 64% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 64-76% B(70mL/min)，DAD掃描：210-400nm)純化殘餘物，分別得到標題化合物(17.1mg)及(外消旋)-3-(乙氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(實例168，44mg)，其為外消旋混合物。
標題化合物(17mg)藉由對掌性HPLC、隨後藉由急驟層析分離成對 映異構體，得到對映異構體1(7mg，參見實例169)及對映異構體2(7mg，參見實例170)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IF 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IF 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例168 (外消旋)-3-(乙氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
關於製備，參見實例167。
標題化合物(44mg)藉由製備型對掌性HPLC、隨後藉由急驟層析分 離成對映異構體，得到對映異構體1(12mg，參見實例171)及對映異構體2(10mg，參見實例172)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IF 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IF 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例169 3-(乙氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例167。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例167)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析 (二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)進一步純化，得到標題化合物(7mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例167)：Rt=2.02min。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.009(7.77),0.820(0.64),0.881(5.06),0.898(10.64),0.916(5.25),1.060(0.58),1.082(0.56),1.134(0.72),1.151(1.30),1.169(1.05),1.193(3.38),1.217(1.24),1.240(0.76),1.476(0.50),1.491(0.46),1.501(0.47),2.261(0.40),2.279(1.11),2.296(1.64),2.313(1.20),2.330(0.44),2.842(0.43),2.853(0.47),2.864(0.64),2.872(0.50),2.883(0.47),3.151(0.92),3.157(0.56),3.169(1.03),3.175(1.50),3.187(0.47),3.192(1.44),3.210(0.49),3.225(0.48),3.243(1.46),3.248(0.46),3.261(1.45),3.266(1.03),3.278(0.53),3.284(0.91),3.348(0.52),3.364(0.69),3.382(1.09),3.402(0.58),3.414(1.14),3.433(1.87),3.452(1.20),3.467(1.05),3.484(0.55),3.948(16.00),4.080(0.43),4.087(0.50),4.112(0.95),4.127(2.10),4.142(10.50),4.157(1.86),4.407(1.42),4.441(2.24),4.523(2.68),4.544(0.53),4.557(2.18),4.579(0.46),4.589(0.73),6.680(1.88),6.697(1.97),6.860(1.77),6.863(1.88),6.878(2.33),6.881(2.16),6.983(2.02),7.001(1.88),7.004(2.31),7.021(1.63),7.253(1.43),7.273(2.64),7.292(2.23),7.335(2.59),7.356(1.48),7.402(0.64),7.411(3.62),7.419(2.86),7.427(3.15),7.435(3.87),7.444(0.73),7.707(1.93),7.710(2.07),7.722(1.65),7.728(2.56),7.730(2.75),7.737(1.41),7.745(1.25),8.292(1.30),8.301(1.10),8.308(1.03),8.316(1.18)。
實例170 3-(乙氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例167。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例167)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)進一步純化，得到標題化合物(7mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例167)：Rt=2.76min。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.009(7.01),0.820(0.47),0.880(5.25),0.897(10.59),0.914(5.40),1.060(0.64),1.080(0.64),1.134(1.19),1.151(2.08),1.168(1.57),1.193(3.01),1.218(1.15),1.476(0.54),1.492(0.49),1.502(0.50),2.261(0.42),2.278(1.19),2.296(1.77),2.313(1.27),2.329(0.46),2.842(0.45),2.853(0.52),2.863(0.69),2.872(0.54),2.883(0.50),3.151(0.88),3.156(0.53),3.169(0.99),3.174(1.41),3.192(1.34),3.210(0.48),3.225(0.49), 3.243(1.40),3.260(1.47),3.265(1.02),3.278(0.56),3.283(0.93),3.348(0.56),3.364(0.73),3.383(1.16),3.397(0.54),3.402(0.63),3.414(1.63),3.432(2.36),3.451(1.35),3.466(1.06),3.483(0.54),3.918(0.40),3.950(16.00),4.077(0.46),4.084(0.49),4.113(1.17),4.126(2.17),4.142(10.35),4.156(2.04),4.173(0.40),4.406(1.43),4.440(2.28),4.522(2.82),4.557(2.39),4.579(0.49),4.590(0.78),6.679(2.00),6.697(2.10),6.859(1.80),6.863(1.86),6.877(2.43),6.880(2.23),6.983(2.10),7.001(2.04),7.003(2.35),7.021(1.62),7.251(1.50),7.272(2.78),7.291(2.27),7.334(2.71),7.354(1.56),7.401(0.64),7.410(3.71),7.418(2.94),7.425(3.27),7.434(4.01),7.443(0.79),7.707(2.02),7.711(2.34),7.721(1.67),7.728(2.93),7.730(2.75),7.736(1.56),7.744(1.31),8.291(1.34),8.300(1.15),8.307(1.09),8.315(1.23)。
實例171 3-(乙氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例168。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例168)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)進一步純化，得到標題化合物(12mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例168)：Rt=1.78min。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(3.44),0.877(4.82),0.895(10.06),0.912(4.85),1.076(0.62),1.096(0.56),1.125(1.08),1.143(2.12),1.160(1.35),1.185(1.71),1.222(0.94),1.475(0.53),1.491(0.49),1.501(0.49),1.688(1.35),1.694(1.40),1.708(1.79),1.720(1.88),1.734(1.72),1.752(1.27),2.122(1.09),2.139(1.55),2.156(1.18),2.173(0.47),2.688(3.49),2.701(3.64),2.714(1.55),2.844(0.48),2.864(0.70),2.884(0.50),2.897(0.40),3.150(0.97),3.156(0.56),3.168(1.07),3.173(1.52),3.191(1.47),3.208(0.50),3.222(0.65),3.239(1.88),3.257(2.05),3.262(1.29),3.274(1.28),3.280(1.17),3.291(0.67),3.301(0.67),3.321(1.11),3.339(0.66),3.355(0.50),3.406(0.84),3.423(0.90),3.441(0.62),3.447(0.74), 3.465(0.64),3.476(0.65),3.909(0.48),3.945(16.00),3.954(2.29),3.969(3.63),3.985(1.65),4.077(0.48),4.104(1.04),4.113(0.65),4.134(7.70),4.415(1.47),4.449(2.41),4.525(2.75),4.559(2.57),4.585(0.47),4.595(0.79),6.526(1.74),6.546(1.87),6.608(1.73),6.627(1.92),6.859(1.79),6.861(1.80),6.877(2.23),6.879(2.11),6.938(1.30),6.958(2.21),6.978(1.06),7.013(1.80),7.032(2.13),7.051(1.46),7.676(1.87),7.679(1.89),7.696(1.81),7.699(1.68)。
實例172 3-(乙氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例168。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例168)分離對映異構體之後，所得產物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)進一步純化，得到標題化合物(10mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例168)：Rt=2.39min。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(2.65),0.877(5.22),0.895(11.15),0.912(5.22),1.078(0.63),1.097(0.57),1.125(0.69),1.143(1.35),1.160(1.03),1.184(2.19),1.215(0.89),1.224(0.96),1.250(0.50),1.476(0.54),1.491(0.48),1.502(0.49),1.688(1.36),1.693(1.43),1.707(1.83),1.720(1.93),1.734(1.79),1.752(1.31),2.122(1.10),2.139(1.58),2.157(1.20),2.174(0.47),2.676(1.87),2.687(3.86),2.701(3.99),2.714(1.56),2.844(0.49),2.855(0.54),2.864(0.73),2.884(0.50),2.896(0.40),3.150(0.98),3.156(0.58),3.168(1.07),3.173(1.55),3.191(1.51),3.208(0.49),3.222(0.72),3.239(1.92),3.256(2.09),3.262(1.34),3.274(1.46),3.279(1.21),3.292(0.67),3.297(0.63),3.302(0.67),3.322(1.14),3.340(0.70),3.357(0.52),3.407(0.49),3.424(0.54),3.447(0.75),3.465(0.66),3.476(0.68),3.943(16.00),3.954(2.27),3.970(3.91),3.985(1.78),4.078(0.48),4.104(0.99),4.115(0.74),4.134(8.48),4.415(1.52),4.449(2.46),4.525(2.89),4.559(2.60),4.586(0.47),4.596(0.81),6.526(1.85),6.546(2.01),6.607(1.84),6.626(2.06),6.859(1.82),6.862(1.93),6.877(2.31),6.879(2.19),6.938(1.45),6.957(2.42),6.977(1.16),7.013(1.97),7.032(2.30),7.051(1.55),7.676(1.97),7.679(2.06),7.696(1.89),7.699(1.80)。
實例177 (外消旋)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,11,12,13,14,16-六氫-10H-吡唑并[3',4'：3,4][1,7]氧氮雜環十二烯并[5,6,7-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,11,12,13,14,16-六氫-10H-吡唑并[3',4'：3,4][1,7]氧氮雜環十二烯并[5,6,7-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(84.0mg，141μmol；參見中間物301)於THF(2.0ml)及乙醇(1.0ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(1.0ml，1.0M，1.0mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(66mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=568[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.852(0.46),1.232(0.95),1.463(0.52),1.480(0.65),1.497(0.42),2.185(0.50),2.202(0.65),2.222(0.52),2.518(3.10),2.522(2.06),3.046(0.70),3.053(16.00),3.284(0.63),3.306(1.00),3.917(8.72),4.027(1.28),4.056(1.68),4.162(1.84),4.191(2.24),4.204(1.62),4.219(1.17),4.301(0.44),4.314(0.48),4.801(1.65),4.831(0.93),4.840(0.83),4.845(0.56),5.212(0.57),5.441(0.44),6.892(0.91),6.909(0.98),6.998(0.53),7.012(0.98),7.015(0.94),7.039(0.94),7.058(1.04),7.076 (0.50),7.369(0.74),7.390(1.30),7.408(1.09),7.447(1.42),7.468(0.76),7.511(0.94),7.516(1.68),7.526(1.87),7.535(1.71),7.540(1.04),7.710(0.70),7.712(0.71),7.729(0.67),7.857(0.80),7.861(0.57),7.868(0.41),7.872(0.49),7.875(0.53),7.880(0.68),8.240(0.70),8.248(0.50),8.265(0.65)。
標題化合物(63mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(16mg，參見實例178)及對映異構體2(15mg，參見實例179)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IC 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：20% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：20% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
實例178 3-(甲氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,11,12,13,14,16-六氫-10H-吡唑并[3',4'：3,4][1,7]氧氮雜環十二烯并[5,6,7-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例177。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例177)：Rt=2.86min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.138(0.69),1.147(2.48),1.164(5.05),1.183(2.66),1.202(0.53),1.232(0.68),1.435(0.45),1.453(0.81),1.471(1.03),1.489(0.69),2.181(0.83),2.198(1.14),2.216(0.86),2.322(0.46),2.326(0.62),2.331(0.46),2.522(2.36),2.664(0.47),2.668(0.63),2.673(0.46),2.863(0.62),2.881(1.90),2.899(1.83),2.917(0.59),3.057(16.00),3.242(0.99),3.261(1.53),3.279(1.11),3.912(10.56),4.021(1.62),4.050(2.43),4.065(0.44),4.076(0.46),4.164(2.61),4.180(2.33),4.194(4.03),4.211(2.53),4.307(1.15),4.340(0.75),4.794(2.42),4.822(1.18),4.834(1.13),5.439(0.56),5.463(0.43),5.467(0.45),5.480(0.43),5.484(0.42),5.508(0.44),6.882(1.34),6.901(1.47),6.921(0.79),6.939(1.16),6.987(0.94),7.006(1.30),7.024(0.62),7.359(0.83),7.379(1.70),7.398(1.28),7.438(1.94),7.459(1.08),7.505(1.20),7.510 (1.97),7.520(2.20),7.529(2.05),7.533(1.31),7.637(0.98),7.656(0.91),7.852(1.11),7.862(0.61),7.869(0.77),7.875(0.92),8.240(0.95),8.247(0.77),8.264(0.90)。
實例179 3-(甲氧基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,11,12,13,14,16-六氫-10H-吡唑并[3',4'：3,4][1,7]氧氮雜環十二烯并[5,6,7-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例177。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例177)：Rt=5.13min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.138(0.64),1.147(2.20),1.166(4.42),1.183(2.36),1.207(0.50),1.232(0.68),1.436(0.43),1.455(0.79),1.473(1.01),1.491(0.67),2.182(0.82),2.200(1.12),2.218(0.86),2.518(3.05),2.523(2.06),2.869(0.53),2.886(1.59),2.905(1.57),2.923(0.48),3.057(16.00),3.251(0.99),3.270(1.51),3.288(1.17),3.913(10.68),4.022(1.61),4.052(2.34),4.068 (0.43),4.079(0.46),4.164(2.52),4.182(2.25),4.194(3.36),4.214(2.43),4.308(1.15),4.340(0.75),4.795(2.31),4.824(1.14),4.835(1.07),5.440(0.52),5.464(0.43),5.468(0.42),5.480(0.41),5.485(0.41),5.508(0.43),6.884(1.28),6.903(1.37),6.937(0.75),6.954(1.16),6.998(0.94),7.017(1.30),7.035(0.61),7.360(0.77),7.381(1.62),7.400(1.20),7.440(1.90),7.461(1.05),7.507(1.15),7.511(1.94),7.521(2.12),7.530(2.02),7.535(1.30),7.652(0.94),7.672(0.90),7.853(1.09),7.863(0.60),7.870(0.77),7.876(0.91),8.241(0.92),8.248(0.75),8.265(0.88)。
實例180 (外消旋)-3-[(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-3-[(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯 并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(122mg，190μmol；參見中間物302)於THF(2.7ml)及乙醇(1.3ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(1.3ml，1.0M，1.3mmol)。在50℃下攪拌反應混合物4天。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度，0%→20%乙醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(113mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=615[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.902(0.49),0.992(0.89),1.010(1.31),1.024(0.97),1.036(4.89),1.053(9.51),1.071(5.00),1.233(1.49),1.309(0.49),2.066(0.69),2.198(0.97),2.216(1.49),2.233(1.03),2.337(0.51),2.518(6.83),2.523(4.54),2.679(0.57),2.777(0.63),2.789(0.46),2.807(0.66),3.200(1.14),3.233(1.74),3.269(0.49),3.284(0.66),3.302(1.37),3.354(3.86),3.371(4.66),3.385(1.89),3.397(1.54),3.402(2.09),3.418(1.03),3.423(1.74),3.435(1.74),3.440(1.34),3.452(1.34),3.887(16.00),3.906(0.71),3.958(0.60),3.970(0.46),4.180(1.34),4.195(2.86),4.210(1.43),4.227(1.77),4.261(1.86),4.342(0.51),4.355(0.97),4.368(0.49),4.494(0.69),4.505(0.43),4.529(0.63),4.634(2.00),4.668(1.80),6.846(1.40),6.866(2.37),6.885(1.94),7.022(1.60),7.042(1.94),7.060(1.34),7.357(1.43),7.378(2.60),7.397(2.09),7.443(2.63),7.464(1.54),7.493(0.63),7.506(1.63),7.510(1.54),7.514(1.97),7.522(3.51),7.530(2.03),7.533(1.71),7.538(1.77),7.550(0.69),7.749(1.51),7.752(1.57),7.770(1.43),7.855(1.54),7.863(0.80),7.873(1.31),7.879(1.31),8.229(1.37),8.235(1.23),8.245 (0.63),8.253(1.23)。
標題化合物(108mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(45mg，參見實例181)及對映異構體2(46mg，參見實例182)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IA 5μm 250x20mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：22% B；流量80.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：22% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例181 3-[(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例180。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例180)：Rt=2.75min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=615[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.964(0.50),0.982(0.55),1.000(0.44),1.025(0.46),1.044(0.42),1.090(0.44),1.125(7.16),1.143(16.00),1.161(7.31),1.232(0.70),1.438(0.39),2.185(0.92),2.202(1.38),2.219(1.01),2.331(0.98),2.337(0.46),2.518(5.60),2.523(3.92),2.674(1.03),2.678(0.50),2.746(0.50),2.759(0.42),2.820(1.69),2.838(5.10),2.856(5.08),2.874(1.60),3.156(0.46),3.172(0.48),3.190(0.72),3.207(1.34),3.240(1.58),3.268(0.57),3.286(1.14),3.331(5.21),3.340(4.95),3.372(5.32),3.378(4.44),3.404(3.41),3.409(2.58),3.422(0.70),3.801(0.53),4.162(1.05),4.178(2.12),4.195(1.09),4.207(1.64),4.241(1.62),4.628(1.84),4.661(1.93),4.684(0.50),6.669(0.98),6.687(1.07),6.851 (1.58),6.869(1.71),6.917(1.05),6.936(1.53),6.954(0.94),7.339(1.18),7.360(2.19),7.379(1.66),7.429(2.28),7.450(1.38),7.483(0.50),7.496(1.36),7.500(1.29),7.504(1.64),7.512(3.00),7.520(1.69),7.523(1.44),7.528(1.53),7.540(0.57),7.602(1.14),7.621(1.07),7.847(1.36),7.855(0.72),7.864(1.20),7.870(1.14),8.227(1.16),8.234(1.09),8.244(0.59),8.252(1.12)。
實例182 3-[(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例180。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例180)：Rt=4.55min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=615[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.815(0.41),0.822 (0.46),0.840(0.41),0.905(0.46),0.923(0.41),0.949(0.53),0.962(0.63),0.982(0.69),1.004(0.61),1.018(0.58),1.044(0.51),1.068(0.43),1.099(0.51),1.129(7.47),1.147(16.00),1.165(7.34),1.232(0.89),1.433(0.48),2.168(0.41),2.185(1.14),2.202(1.70),2.220(1.22),2.237(0.43),2.518(6.50),2.523(4.47),2.678(0.58),2.732(0.48),2.748(0.61),2.761(0.53),2.829(1.70),2.846(5.13),2.865(5.03),2.883(1.57),3.164(0.56),3.178(0.63),3.207(1.52),3.240(1.93),3.271(0.76),3.289(1.50),3.331(5.79),3.339(6.40),3.371(6.22),3.378(5.31),3.402(3.96),3.409(3.02),3.423(0.86),3.810(0.63),3.839(0.43),4.163(1.32),4.179(2.64),4.195(1.37),4.208(1.93),4.241(1.96),4.628(2.36),4.640(0.74),4.661(2.23),4.675(0.66),6.679(1.17),6.697(1.30),6.851(1.88),6.870(2.03),6.922(1.24),6.941(1.85),6.960(1.09),7.340(1.35),7.360(2.57),7.379(1.88),7.429(2.72),7.450(1.63),7.479(0.41),7.483(0.61),7.496(1.63),7.500(1.57),7.504(1.93),7.512(3.58),7.520(1.98),7.524(1.75),7.528(1.80),7.541(0.66),7.545(0.41),7.610(1.37),7.629(1.30),7.847(1.60),7.855(0.86),7.864(1.42),7.870(1.37),8.227(1.37),8.234(1.32),8.244(0.71),8.252(1.32)。
實例183 (外消旋)-3-(甲氧基甲基)-1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-3-(甲氧基甲基)-1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(200mg，336μmol；參見中間物306)於THF(4.8ml)及乙醇(2.4ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(2.4ml，1.0M，2.4mmol)。反應混合物在50℃下攪拌1天且在60℃下攪拌21小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度，0%→10%乙醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(129mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=567[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.035(3.03),1.053(5.79),1.070(3.14),1.880(0.42),1.907(1.47),2.160(6.08),2.189(0.67),2.206(0.98),2.223(0.66),2.518(2.72),2.523(1.83),2.963(16.00),3.233(0.96),3.245(0.40),3.265(1.24),3.278(0.64),3.298(0.42),3.355(0.84),3.374(0.43),3.389(0.41),3.433(0.53),3.443(0.51),3.449(0.51),3.673(1.01),3.705(0.91),3.898(9.20),3.937(1.04),3.967(2.18),3.995(2.16),4.024(0.90),4.189(0.84),4.205 (1.76),4.220(0.82),6.792(0.84),6.810(0.96),6.880(1.11),6.898(1.17),6.992(0.83),7.011(1.14),7.030(0.73),7.363(0.78),7.383(1.51),7.403(1.16),7.446(1.60),7.466(0.90),7.512(1.00),7.517(1.58),7.526(1.81),7.536(1.57),7.540(1.15),7.712(0.90),7.731(0.84),7.857(0.89),7.861(0.62),7.871(0.56),7.874(0.56),7.880(0.77),8.255(0.78),8.266(0.53),8.280(0.73)。
標題化合物(126mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(60mg，參見實例184)及對映異構體2(40mg，參見實例185)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：31% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：31% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例184 3-(甲氧基甲基)-1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例183。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例183)：Rt=3.53min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=567[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.027(6.51),1.042(6.37),1.137(1.95),1.154(3.00),1.172(1.39),2.116(0.50),2.159(5.73),2.184(0.66),2.202(0.92),2.219(0.64),2.518(3.67),2.523(2.53),2.540(0.41),2.882(1.06),2.900(1.03),2.967(16.00),3.227(1.11),3.238(0.55),3.259(1.20),3.369(0.72),3.665(0.97),3.697(0.87),3.895(9.12),3.934(1.03),3.963(2.01),4.002(2.00),4.032(1.01),4.183(0.81),4.198(1.67),4.214(0.78),6.739(0.61),6.756(0.69),6.875(1.01),6.893(1.09),6.959(0.62),6.978(0.94),6.996(0.55),7.357(0.73),7.377(1.40),7.396(1.11),7.441(1.48),7.461(0.86),7.509(0.95),7.513(1.59),7.523(1.81),7.532(1.59),7.536(1.09),7.664(0.69),7.683(0.64),7.854(0.86),7.864(0.45),7.868(0.52),7.871(0.55),7.877(0.73),8.253(0.75),8.261(0.52),8.277 (0.69)。
實例185 3-(甲氧基甲基)-1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例183。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例183)：Rt=10.02min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=567[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.027(5.49),1.042(5.41),1.137(2.41),1.156(3.53),1.174(1.66),1.875(0.48),1.907(0.40),2.116(0.42),2.158(6.45),2.183(0.78),2.202(1.07),2.219(0.75),2.518(3.64),2.523(2.48),2.540(1.50),2.862(0.43),2.879(1.28),2.898(1.27),2.916(0.40),2.968(16.00),3.202(0.40),3.226(1.25),3.235(0.71),3.259(1.35),3.386(0.55),3.664(1.11),3.696(0.99),3.857(0.43),3.895(9.91),3.934(1.14),3.963(2.25),4.003 (2.22),4.033(1.14),4.182(0.95),4.198(1.92),4.213(0.91),4.593(0.40),6.732(0.75),6.749(0.85),6.873(1.17),6.891(1.25),6.954(0.75),6.973(1.12),6.992(0.66),7.355(0.78),7.376(1.56),7.395(1.20),7.440(1.70),7.460(0.98),7.507(1.08),7.512(1.77),7.522(1.97),7.531(1.81),7.536(1.18),7.658(0.84),7.678(0.78),7.852(0.96),7.864(0.53),7.868(0.60),7.870(0.63),7.876(0.82),8.252(0.84),8.260(0.60),8.276(0.79)。
實例186 (外消旋)-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(130mg，215μmol；參見中間物310)於THF(10ml)及乙醇(5.0ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(4.3ml，1.0M，4.3mmol)。在70℃下攪拌反應混合物2天。處理時，在減壓下濃縮反應混合 物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，3.5%→10%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(105mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.54min；MS(ESIpos)：m/z=578[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.851(0.94),1.090(1.09),1.095(1.16),1.109(3.09),1.121(1.24),1.134(1.19),1.145(1.24),1.154(3.97),1.167(2.78),1.172(7.57),1.184(1.04),1.190(3.80),1.211(1.01),1.232(5.22),1.262(0.63),1.268(0.68),1.280(0.71),1.407(0.86),1.907(2.38),1.988(12.51),2.171(0.58),2.188(1.75),2.205(2.71),2.222(1.80),2.239(0.61),2.318(0.46),2.323(1.06),2.327(1.52),2.332(1.06),2.337(0.46),2.518(5.67),2.523(4.13),2.660(0.48),2.665(1.09),2.669(1.52),2.673(1.06),2.679(0.48),3.014(0.51),3.026(0.71),3.039(1.14),3.051(1.24),3.064(0.66),3.076(0.56),3.261(0.73),3.275(1.14),3.294(2.28),3.330(16.00),3.352(2.28),3.368(1.39),3.377(1.16),3.691(0.48),3.704(0.63),3.711(0.63),3.725(1.09),3.739(0.73),3.746(0.78),3.759(0.53),4.000(0.96),4.017(2.84),4.035(2.81),4.053(1.82),4.061(13.70),4.064(14.33),4.167(1.42),4.173(1.62),4.182(2.86),4.188(2.86),4.197(1.65),4.212(0.66),4.266(3.49),4.299(4.05),4.320(0.58),4.335(0.94),4.354(1.11),4.370(0.86),4.388(0.48),4.503(3.70),4.535(3.04),5.759(0.41),6.867(3.01),6.885(3.32),6.976(2.00),6.979(2.13),6.994(3.44),6.996(3.27),7.034(3.37),7.054(3.80),7.072(2.13),7.359(2.38),7.380(4.38),7.399(3.52),7.446(4.33),7.466(2.53),7.495(0.41),7.501(0.89),7.513(2.91),7.517 (5.01),7.527(5.57),7.536(4.89),7.540(3.34),7.553(0.99),7.558(0.41),7.749(2.71),7.752(2.86),7.769(2.66),7.772(2.56),7.857(2.46),7.861(1.75),7.868(1.34),7.872(1.52),7.874(1.62),7.880(2.15),8.253(2.20),8.261(1.47),8.267(1.09),8.278(2.08)。
標題化合物(100mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(27mg，參見實例194)及對映異構體2(33mg，參見實例195)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak AD-H 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 220nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak AD-H 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 220nm
實例187 (外消旋)-1,4-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-丙基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-1,4-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-丙基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(575mg，968μmol；參見中間物315)於THF(47ml)及乙醇(23ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(19ml，1.0M，19mmol)。在60℃下攪拌反應混合物36小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，0%→40%丙酮)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(430mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=566[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.673(3.96),0.692(9.23),0.710(4.35),1.047(0.65),1.230(1.46),1.247(1.80),1.265(2.55),1.284(2.29),1.302(1.10),1.918(11.89),1.926(2.03),2.033(1.15),2.044(1.29),2.051(2.14),2.062(1.98),2.069(1.16),2.081(0.99),2.186(0.92),2.204(1.39),2.220(0.96),2.323(0.43),2.327(0.61),2.332(0.42),2.518(2.38),2.523(1.67),2.665(0.56),2.669(0.74),2.674(0.54),2.829(0.67),2.841(0.50),2.858(0.70),3.238(0.40),3.252(0.59),3.271(1.01),3.290(0.72),3.303(1.24),3.428 (0.64),3.441(0.67),3.456(0.62),3.873(16.00),3.940(0.53),3.953(0.86),3.974(0.51),4.116(1.61),4.149(1.79),4.165(1.25),4.181(2.23),4.197(1.09),4.431(0.71),4.443(0.43),4.452(0.41),4.466(0.65),4.629(1.85),4.662(1.72),6.862(1.67),6.879(1.78),6.992(2.21),7.012(2.39),7.356(1.30),7.376(2.35),7.395(1.83),7.442(2.40),7.463(1.41),7.492(0.52),7.505(1.41),7.509(1.32),7.513(1.67),7.521(3.22),7.529(1.72),7.533(1.51),7.537(1.64),7.550(0.61),7.619(2.45),7.639(2.20),7.854(1.40),7.862(0.75),7.872(1.25),7.877(1.20),8.233(1.25),8.239(1.15),8.249(0.62),8.257(1.18)。
標題化合物(425mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(160mg，參見實例188)及對映異構體2(145mg，參見實例189)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：23% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：23% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例188 1,4-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-丙基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑 并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例187。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例187)：Rt=2.21min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.682(5.64),0.701(13.01),0.719(6.20),0.967(1.38),0.977(0.67),0.995(0.71),1.063(0.62),1.081(0.64),1.108(15.78),1.138(7.49),1.145(1.58),1.156(15.69),1.174(7.29),1.209(0.45),1.244(0.48),1.262(1.84),1.280(3.47),1.299(3.50),1.318(1.95),1.336(0.85),1.887(16.00),2.026(0.74),2.043(1.53),2.062(3.46),2.081(2.96),2.101(1.22),2.118(0.68),2.162(0.43),2.179(1.30),2.197(1.97),2.215(1.41),2.231(0.48),2.323(0.67),2.327(0.95),2.332(0.65),2.518(3.58),2.523(2.50),2.665(0.70),2.669(0.98),2.674(0.73),2.792(0.56),2.803(0.70),2.820(0.62),2.834(2.12),2.852(5.60),2.871(5.46),2.889(1.63),3.168(0.67),3.183(0.78),3.202(1.19),3.221(0.62),3.244 (0.78),3.263(1.49),3.280(1.15),3.295(1.29),3.314(1.22),3.398(0.68),3.415(1.01),3.432(0.91),3.443(0.88),3.461(0.50),3.823(0.47),4.100(2.25),4.133(2.47),4.153(1.16),4.160(1.24),4.169(2.26),4.175(2.26),4.185(1.24),4.562(0.74),4.596(0.68),4.622(2.70),4.656(2.42),6.849(2.29),6.867(2.51),6.916(2.59),6.936(2.82),7.342(1.88),7.362(3.38),7.381(2.70),7.431(3.35),7.452(2.03),7.479(0.56),7.483(0.82),7.495(2.09),7.500(1.97),7.506(2.33),7.513(5.16),7.520(4.20),7.525(2.48),7.529(2.62),7.539(2.42),7.546(0.79),7.848(1.97),7.855(1.07),7.865(1.91),7.871(1.72),8.228(1.78),8.234(1.63),8.245(0.90),8.252(1.61)。
實例189 1,4-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-丙基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例187。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例187)：Rt=5.41min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.682(5.19),0.700(12.23),0.719(5.77),0.967(1.11),0.993(0.69),1.062(0.68),1.080(0.69),1.107(15.72),1.140(6.82),1.158(14.16),1.176(6.30),1.228(0.77),1.243(0.57),1.261(1.89),1.280(3.51),1.298(3.48),1.317(2.03),1.335(0.94),1.887(16.00),2.026(0.73),2.043(1.56),2.061(3.48),2.081(3.07),2.100(1.26),2.117(0.68),2.179(1.44),2.197(2.12),2.214(1.50),2.232(0.51),2.322(0.55),2.326(0.76),2.331(0.55),2.518(2.80),2.522(1.90),2.664(0.58),2.668(0.78),2.673(0.60),2.805(0.77),2.815(0.71),2.837(2.07),2.855(5.18),2.873(5.09),2.891(1.57),3.152(0.41),3.169(0.72),3.185(0.87),3.202(1.30),3.221(0.73),3.245(0.93),3.263(1.61),3.282(1.27),3.296(1.35),3.314(1.16),3.413(1.14),3.431(1.05),3.442(1.00),3.460(0.57),3.824(0.54),4.099(2.25),4.133(2.52),4.159(1.39),4.169(2.44),4.174(2.44),4.184(1.35),4.560(0.82),4.594(0.78),4.622(2.66),4.655(2.38),6.848(2.39),6.866(2.58),6.917(2.71),6.937(2.88),7.341(1.70),7.361(3.24),7.380(2.39),7.430(3.39),7.450(2.02),7.478(0.54),7.482(0.76),7.495(2.03),7.499(1.94),7.504(2.27),7.512(4.55),7.519(4.81),7.528(2.47),7.540(2.98),7.846(1.99),7.855(1.09),7.865(1.86),7.870(1.70),8.227(1.75),8.233(1.68),8.252(1.71)。
實例190 (外消旋)-2,3-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H- 吡唑并[4',3'：4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-2,3-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[4',3'：4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(260mg，473μmol；參見中間物326)於THF(23ml)及乙醇(11ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(9.5ml，1.0M，9.5mmol)。在60℃下攪拌反應混合物24小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/異丙醇梯度，2%→10%異丙醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(102mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=522[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.576(0.49),0.605(0.55),0.731(0.50),0.822(0.44),0.836(0.44),1.166(0.95),1.192(0.75),1.230(0.44),1.305(0.93),1.498(0.46),1.732(0.49),1.895(15.84),1.907(0.76),2.189(1.02),2.206(1.57),2.223(1.09),2.323(0.76),2.327(1.02),2.332(0.68),2.337(0.41),2.346(0.56),2.360(0.48),2.377(0.43),2.518(3.11),2.523(2.33),2.543(0.51),2.665(0.55),2.669(0.78),2.673(0.55),3.247(0.58),3.261(0.63),3.280 (1.04),3.300(0.64),3.356(1.32),3.371(0.78),3.389(0.75),3.651(0.48),3.779(16.00),4.010(0.41),4.038(0.69),4.067(0.46),4.189(1.40),4.204(2.93),4.219(1.37),4.611(0.65),4.646(0.59),5.759(11.10),6.797(1.67),6.800(1.76),6.815(1.98),6.817(1.92),6.884(1.82),6.901(1.96),7.008(1.78),7.027(2.09),7.046(1.50),7.364(1.40),7.384(2.61),7.403(2.12),7.444(2.68),7.464(1.50),7.490(0.60),7.502(1.62),7.507(1.52),7.511(1.84),7.519(3.67),7.527(1.94),7.530(1.79),7.535(1.82),7.547(0.74),7.552(0.45),7.695(1.73),7.698(1.78),7.715(1.67),7.718(1.61),7.853(1.55),7.861(0.84),7.870(1.39),7.876(1.32),8.225(1.34),8.231(1.24),8.241(0.68),8.249(1.28)。
標題化合物(90mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(39mg，參見實例191)及對映異構體2(39mg，參見實例192)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IA 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例191 2,3-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[4',3'：4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例190。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例190)：Rt=2.97min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.596(0.52),0.626(0.59),0.702(0.42),0.734(0.53),0.767(0.51),0.787(0.45),0.798(0.51),0.815(0.51),0.967(0.56),1.108(1.10),1.143(5.00),1.161(9.94),1.179(4.86),1.231(0.42),1.300(0.55),1.349(0.45),1.389(0.53),1.732(0.51),1.895(16.00),1.906(0.64),2.179(1.04),2.197(1.55),2.214(1.13),2.231(0.43),2.323(0.93),2.327(1.13),2.332(0.78),2.337(0.52),2.345(0.62),2.359(0.53),2.377(0.48),2.518(4.10),2.523(2.86),2.665(0.64),2.669(0.88),2.673(0.62),2.850(1.11),2.869(3.56),2.887(3.43),2.905(1.04),3.171(0.58),3.187(0.61),3.205(0.87),3.224(0.53),3.301(1.30),3.320(2.27),3.337 (2.17),3.352(1.84),3.938(0.68),3.967(0.42),4.176(1.45),4.192(3.02),4.207(1.39),4.677(0.65),4.712(0.59),5.759(4.44),6.694(1.29),6.711(1.45),6.872(1.85),6.889(1.98),6.939(1.33),6.958(1.84),6.977(1.16),7.351(1.36),7.371(2.53),7.391(1.98),7.433(2.69),7.454(1.52),7.483(0.59),7.496(1.59),7.501(1.55),7.504(1.89),7.513(3.47),7.520(1.95),7.523(1.68),7.528(1.78),7.540(0.62),7.603(1.39),7.621(1.30),7.848(1.53),7.856(0.82),7.865(1.34),7.870(1.30),8.226(1.33),8.232(1.24),8.243(0.68),8.250(1.27)。
實例192 2,3-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[4',3'：4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例190。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例190)：Rt=5.68min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.599(0.58),0.628(0.66),0.700(0.47),0.732(0.61),0.765(0.61),0.781(0.51),0.797(0.58),0.814(0.56),0.821(0.53),0.967(0.41),1.069(0.51),1.107(1.05),1.144(5.57),1.161(10.86),1.180(5.30),1.230(0.44),1.297(0.63),1.388(0.56),1.732(0.57),1.894(16.00),2.160(0.41),2.178(1.14),2.196(1.68),2.213(1.22),2.230(0.47),2.322(0.93),2.326(1.09),2.331(0.76),2.336(0.56),2.344(0.71),2.358(0.65),2.377(0.58),2.390(0.48),2.518(3.63),2.522(2.58),2.664(0.54),2.668(0.75),2.673(0.53),2.847(1.27),2.865(3.80),2.883(3.76),2.902(1.15),3.163(0.63),3.178(0.69),3.197(0.96),3.216(0.57),3.246(0.41),3.297(1.31),3.316(2.14),3.333(2.02),3.349(1.90),3.366(1.24),3.646(0.43),3.898(0.43),3.926(0.74),3.955(0.47),4.174(1.53),4.189(3.14),4.205(1.45),4.686(0.70),4.721(0.65),5.758(3.30),6.682(1.46),6.699(1.62),6.869(1.93),6.887(2.07),6.931(1.41),6.950(2.01),6.969(1.22),7.348(1.32),7.369(2.60),7.388(2.03),7.431(2.84),7.452(1.62),7.477(0.40),7.482(0.60),7.494(1.63),7.499(1.62),7.503(1.88),7.511(3.56),7.519(1.98),7.522(1.81),7.527(1.74),7.539(0.66),7.592(1.55),7.610(1.44),7.846(1.66),7.854(0.87),7.863(1.44),7.869(1.35),8.226(1.40),8.231(1.31),8.242(0.73),8.250(1.31)。
實例193 (外消旋)-7,9,12-三甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-丙基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-7,9,12-三甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-丙基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(480mg，810μmol；參見中間物319)於THF(39ml)及乙醇(19ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(16ml，1.0M，16mmol)。反應混合物在40℃下攪拌4天且在70℃下攪拌6小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/異丙醇梯度，2.5%→10%異丙醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(140mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=565[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.711(5.21),0.729(11.92),0.747(5.77),1.230(0.68),1.275(0.46),1.293(1.84),1.312(3.38),1.330(3.30),1.349(1.99),1.368(0.75),1.406(0.56),1.469(0.45),1.484(0.53),1.619(0.64),1.642(0.62),1.654(0.72),1.678(0.59),1.907(0.52),2.007(16.00),2.045(0.55),2.063(0.85),2.081(1.41),2.099(2.09),2.118(1.18),2.123(1.25),2.142(2.42),2.162(2.26),2.178(2.56),2.198(2.29),2.216(1.20),2.245(15.20),2.323(0.53),2.327(0.75),2.331(0.52),2.518(2.88),2.523(1.98),2.665(0.56),2.669(0.71),2.674(0.50),2.806(1.96),2.841(2.04),3.214 (0.64),3.229(0.82),3.248(1.39),3.269(1.16),3.289(1.72),3.307(1.65),3.322(2.20),3.475(0.51),3.502(0.91),3.530(0.55),3.538(0.46),3.585(2.01),3.621(1.88),4.152(1.72),4.167(3.63),4.183(1.71),4.491(0.90),4.502(0.55),4.516(0.53),4.527(0.87),5.759(5.96),6.851(2.28),6.868(2.46),6.966(2.97),6.987(3.18),7.353(1.74),7.374(3.24),7.393(2.58),7.439(3.31),7.459(1.93),7.482(0.56),7.486(0.77),7.499(1.92),7.503(1.77),7.510(2.09),7.516(4.24),7.523(2.10),7.530(1.86),7.533(2.11),7.546(0.84),7.550(0.57),7.583(3.13),7.603(2.80),7.851(1.97),7.859(1.08),7.870(1.93),7.875(1.66),8.220(1.69),8.226(1.66),8.244(1.60)。
標題化合物(130mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(48mg，參見實例196)及對映異構體2(41mg，參見實例197)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例194 2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑 并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例186。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例186)：Rt=1.67min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.851(0.74),0.886(0.41),0.967(0.81),1.089(1.58),1.108(10.67),1.136(1.58),1.145(1.50),1.154(1.43),1.173(1.27),1.185(1.41),1.232(4.59),1.262(0.91),1.280(1.15),1.297(0.62),1.405(0.96),1.907(0.43),2.189(2.08),2.205(3.15),2.222(2.17),2.323(1.03),2.327(1.41),2.332(1.03),2.523(5.92),2.665(1.07),2.669(1.41),2.673(1.05),3.015(0.64),3.027(0.84),3.040(1.39),3.052(1.48),3.065(0.84),3.077(0.72),3.245(0.43),3.264(0.86),3.278(1.29),3.297(2.51),3.321(2.51),3.341(1.67),3.354(2.17),3.371(1.70),3.378(1.50),3.546(2.17),3.695(0.81),3.708(1.00),3.715(1.00),3.729(1.46),3.750(1.10),3.764(0.79),4.064(16.00),4.174(1.98),4.183(3.41),4.188(3.41),4.198(2.15),4.229(0.53),4.267(3.53),4.299(4.23),4.311 (0.86),4.330(1.27),4.347(1.39),4.364(1.07),4.382(0.60),4.506(4.01),4.539(3.22),6.868(3.22),6.886(3.61),6.984(2.39),6.987(2.70),7.001(4.27),7.005(4.13),7.039(3.61),7.059(4.18),7.077(2.24),7.360(2.17),7.381(4.25),7.400(3.30),7.447(4.59),7.468(2.70),7.496(0.48),7.501(0.88),7.513(3.03),7.518(4.97),7.527(5.42),7.537(5.04),7.541(3.51),7.553(1.05),7.755(3.15),7.758(3.30),7.775(3.03),7.778(3.06),7.858(2.60),7.868(1.55),7.872(1.74),7.875(1.84),7.880(2.29),8.253(2.34),8.261(1.74),8.278(2.17),13.188(0.48)。
實例195 2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例186。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例186)：Rt=2.51min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.851(0.52),0.967 (2.12),1.071(1.15),1.088(2.01),1.108(10.84),1.123(1.28),1.136(1.46),1.144(2.01),1.154(1.44),1.173(1.17),1.185(0.99),1.214(1.08),1.232(2.07),1.388(0.97),1.404(0.86),1.907(0.56),2.171(0.63),2.188(1.92),2.205(3.04),2.222(2.01),2.239(0.68),2.323(0.92),2.327(1.33),2.332(0.92),2.337(0.41),2.518(5.77),2.523(3.97),2.665(0.92),2.669(1.33),2.673(0.92),2.679(0.41),3.015(0.59),3.027(0.79),3.040(1.31),3.052(1.37),3.065(0.77),3.077(0.65),3.264(0.83),3.278(1.22),3.297(2.48),3.321(2.43),3.340(1.51),3.354(2.10),3.371(1.71),3.378(1.33),3.389(1.22),3.573(1.49),3.695(0.86),3.708(0.99),3.715(0.97),3.729(1.44),3.743(0.99),3.750(1.06),3.764(0.77),4.061(15.41),4.064(16.00),4.168(1.67),4.173(1.83),4.183(3.29),4.188(3.29),4.199(1.87),4.204(1.71),4.267(3.92),4.299(4.62),4.313(0.68),4.329(1.15),4.347(1.37),4.363(1.01),4.381(0.56),4.506(4.37),4.538(3.56),6.869(3.36),6.885(3.72),6.984(2.88),6.987(3.25),7.001(5.14),7.005(4.75),7.039(4.64),7.059(4.89),7.077(2.79),7.360(2.77),7.381(4.85),7.400(3.99),7.447(4.91),7.468(2.88),7.496(0.50),7.501(1.04),7.513(3.34),7.518(5.70),7.527(6.33),7.537(5.54),7.541(3.83),7.553(1.19),7.558(0.50),7.755(3.61),7.758(3.83),7.775(3.45),7.778(3.36),7.851(0.45),7.857(2.79),7.861(1.98),7.868(1.49),7.872(1.74),7.875(1.87),7.880(2.41),8.253(2.48),8.262(1.62),8.268(1.17),8.278(2.37),13.185(0.43)。
實例196 7,9,12-三甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-丙基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例193。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例193)：Rt=2.06min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.713(5.08),0.731(12.21),0.750(5.69),0.967(0.67),1.108(9.06),1.137(3.69),1.144(0.84),1.156(7.48),1.173(3.61),1.280(0.50),1.299(1.92),1.317(3.90),1.336(3.78),1.354(2.27),1.373(0.81),1.520(0.54),1.613(0.65),1.636(0.64),1.650(0.75),1.674(0.61),2.001(16.00),2.046(0.51),2.064(0.87),2.082(1.42),2.100(2.24),2.118(2.17),2.138(2.39),2.157(2.06),2.174(2.14),2.178(2.30),2.193(2.21),2.227(0.77),2.253(14.84),2.323(0.61),2.327(0.88),2.331(0.64),2.518(3.71),2.523(2.47),2.665(0.58),2.669(0.82),2.673(0.61),2.796(1.93),2.831(2.04),2.844(1.01),2.863(2.94),2.881(2.85),2.899(0.88),3.179(0.67),3.194(0.80),3.212(1.25),3.231(0.71),3.249 (0.82),3.268(1.52),3.286(1.19),3.300(1.33),3.318(1.24),3.398(0.71),3.434(0.95),3.462(0.57),3.578(2.02),3.613(1.89),4.146(1.60),4.162(3.38),4.177(1.65),4.537(0.81),4.573(0.80),6.843(2.30),6.861(2.43),6.931(2.64),6.952(2.83),7.346(1.70),7.366(3.21),7.385(2.50),7.433(3.25),7.453(1.99),7.478(0.51),7.481(0.77),7.494(1.85),7.498(1.76),7.505(2.03),7.512(4.09),7.518(2.09),7.525(2.06),7.530(2.58),7.534(2.75),7.542(1.14),7.547(0.85),7.555(2.30),7.848(1.93),7.855(1.11),7.866(1.94),7.871(1.68),8.218(1.68),8.224(1.68),8.243(1.65)。
實例197 7,9,12-三甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-丙基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例193。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例193)：Rt=4.09min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.712(5.15),0.731 (12.51),0.749(5.80),0.967(0.72),1.108(14.50),1.139(3.09),1.144(0.82),1.157(6.38),1.175(2.93),1.279(0.42),1.297(1.84),1.316(3.70),1.334(3.68),1.353(2.24),1.372(0.76),1.388(0.59),1.514(0.52),1.614(0.64),1.639(0.63),1.651(0.73),1.674(0.61),2.002(16.00),2.046(0.51),2.064(0.86),2.081(1.45),2.100(2.20),2.119(1.97),2.139(2.43),2.159(2.11),2.175(2.27),2.179(2.20),2.194(2.30),2.230(0.80),2.250(15.04),2.323(0.56),2.327(0.78),2.331(0.55),2.518(3.19),2.523(2.23),2.665(0.57),2.669(0.80),2.673(0.55),2.798(1.93),2.834(2.05),2.851(0.82),2.870(2.48),2.888(2.39),2.906(0.74),3.189(0.65),3.204(0.80),3.222(1.26),3.241(0.74),3.254(0.81),3.273(1.55),3.292(1.19),3.306(1.33),3.325(1.17),3.424(0.60),3.452(0.90),3.480(0.53),3.580(2.01),3.615(1.86),4.147(1.64),4.163(3.47),4.178(1.64),4.525(0.82),4.549(0.51),4.560(0.81),6.845(2.27),6.863(2.46),6.941(2.73),6.961(2.91),7.348(1.71),7.368(3.22),7.387(2.56),7.434(3.29),7.455(1.93),7.478(0.55),7.483(0.77),7.495(1.97),7.500(1.72),7.507(2.03),7.513(4.28),7.519(2.11),7.526(1.85),7.530(2.15),7.547(3.21),7.568(2.39),7.849(1.94),7.856(1.10),7.867(1.96),7.872(1.66),8.219(1.70),8.224(1.66),8.243(1.62)。
實例198 (外消旋)-3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(540mg，812μmol；參見中間物333)於THF(40ml)與乙醇(27ml)混合物中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(16ml，1.0M，16mmol)。所得混合物在60℃下攪拌48小時。移除所有揮發物之後，對殘餘物進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→100%甲醇)，得到標題化合物(400mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=638[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.873(6.74),0.892(16.00),0.911(7.18),0.990(1.37),1.008(1.74),1.071(4.88),1.088(9.37),1.105(4.72),1.230(1.33),1.292(0.59),1.303(0.67),1.314(0.59),2.144(1.53),2.163(4.96),2.182(5.21),2.201(2.62),2.216(1.98),2.233(1.39),2.250(0.52),2.332(0.59),2.370(0.69),2.380(1.44),2.397(1.52),2.409(2.21),2.420(1.22),2.518(4.91),2.523(3.72),2.674(0.62),2.731(0.61),2.748(1.13),2.763(1.46),2.780 (1.43),2.798(1.80),2.815(1.33),2.829(1.08),2.834(1.01),2.846(1.01),2.864(0.91),2.880(0.41),3.247(0.42),3.266(0.78),3.281(1.12),3.299(2.02),3.330(4.04),3.349(3.06),3.353(3.41),3.371(5.75),3.382(1.44),3.388(4.79),3.397(1.37),3.406(2.19),3.427(1.03),3.443(0.45),3.559(4.81),3.571(8.92),3.582(4.98),3.998(0.40),4.008(0.47),4.021(0.52),4.032(0.91),4.043(0.57),4.056(0.58),4.067(0.48),4.187(1.90),4.202(4.19),4.218(3.03),4.235(2.56),4.247(3.30),4.259(1.44),4.281(2.51),4.508(1.02),4.519(0.61),4.531(0.55),4.543(0.95),4.659(2.39),4.693(2.18),6.815(2.42),6.819(2.53),6.833(2.86),6.836(2.70),6.878(2.42),6.894(2.69),7.026(2.61),7.043(2.69),7.045(3.04),7.063(2.19),7.361(2.05),7.381(3.61),7.400(2.97),7.444(3.77),7.464(2.12),7.487(0.57),7.491(0.88),7.504(2.19),7.508(2.08),7.512(2.66),7.520(5.11),7.528(2.68),7.532(2.42),7.536(2.59),7.549(0.98),7.553(0.59),7.737(2.41),7.739(2.59),7.756(2.35),7.759(2.29),7.854(2.18),7.862(1.15),7.872(1.98),7.877(1.90),8.230(1.95),8.236(1.78),8.247(0.92),8.252(1.66),8.255(1.81)。
標題化合物(400mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(124.5mg，參見實例199)及對映異構體2(121.4mg，參見實例200)。
製備型對掌性SFC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IA 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%氨水(32%)；等度：22% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃； BPR：150巴；MWD 220nm
分析型對掌性SFC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%氨水(32%)；22% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 220nm
實例199 3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例198。藉由製備型對掌性SFC(方法參見實例198)分離對映異構體，得到標題化合物(124.5mg)。
分析型對掌性SFC(方法參見實例198)：Rt=2.91min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.90min；MS(ESIneg)：m/z=636[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.708(1.23),0.727(2.79),0.745(1.49),0.776(0.69),0.798(2.00),0.814(2.38),0.821 (2.72),0.835(3.36),0.840(3.15),0.847(4.44),0.854(6.13),0.864(11.46),0.875(10.15),0.880(8.23),0.894(16.00),0.904(3.36),0.913(7.90),0.922(1.77),0.931(1.13),0.991(2.62),1.004(2.92),1.018(2.62),1.043(5.44),1.062(1.49),1.108(1.56),1.135(3.82),1.140(5.31),1.150(4.31),1.155(5.08),1.176(1.92),1.231(3.28),1.262(1.87),1.335(1.23),1.428(0.82),1.447(1.97),1.466(1.87),1.485(0.72),2.012(1.49),2.026(0.74),2.043(1.97),2.067(0.67),2.106(1.10),2.132(1.36),2.137(1.67),2.146(2.33),2.165(6.10),2.184(6.54),2.203(3.90),2.212(3.59),2.230(2.62),2.279(0.97),2.326(1.97),2.380(2.77),2.396(3.05),2.408(4.03),2.669(1.77),2.714(0.87),2.730(1.10),2.746(1.74),2.762(2.23),2.779(2.31),2.798(2.62),2.816(2.18),2.829(2.18),2.854(1.54),3.250(1.51),3.264(1.90),3.281(2.69),3.301(2.33),3.320(2.82),3.339(3.67),3.356(2.87),3.372(2.67),3.392(2.67),3.423(1.92),3.559(7.33),3.570(12.87),3.582(7.36),3.981(0.77),4.007(1.36),4.032(0.90),4.183(2.97),4.198(5.82),4.214(4.59),4.242(5.38),4.277(3.49),4.532(1.41),4.567(1.28),4.658(3.15),4.691(2.85),6.788(3.03),6.805(3.41),6.872(3.28),6.891(3.51),7.008(2.44),7.026(3.67),7.045(2.26),7.357(2.00),7.377(4.13),7.397(3.00),7.440(4.87),7.461(2.82),7.488(1.08),7.501(2.72),7.505(2.97),7.509(3.38),7.517(5.28),7.525(3.41),7.533(2.85),7.546(1.05),7.713(3.15),7.734(2.90),7.852(3.00),7.870(2.56),7.875(2.41),8.229(2.51),8.234(2.36),8.252(2.38)。
實例200 3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例198。藉由製備型對掌性SFC(方法參見實例198)分離對映異構體，得到標題化合物(121.4mg)。
分析型對掌性SFC(方法參見實例198)：Rt=3.72min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.90min；MS(ESIneg)：m/z=636[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.708(1.66),0.727(3.84),0.745(1.99),0.769(0.51),0.776(0.84),0.785(0.86),0.797(2.60),0.802(2.05),0.814(3.02),0.821(3.38),0.835(3.84),0.840(3.58),0.847(5.23),0.854(7.57),0.863(13.48),0.875(9.95),0.880(9.42),0.886(3.46),0.894(16.00),0.904(3.69),0.913(7.86),0.922(1.88),0.964(1.32),0.984(2.45),1.002(2.58),1.018(2.32),1.044(6.66),1.062(1.90),1.067(1.43),1.083(0.90),1.088(0.75),1.100 (0.77),1.107(0.99),1.118(0.66),1.135(4.55),1.140(6.38),1.150(4.90),1.156(6.27),1.170(1.41),1.179(1.24),1.211(1.50),1.220(1.61),1.236(1.52),1.254(0.93),1.263(1.39),1.337(1.06),1.350(0.95),1.428(0.93),1.447(2.47),1.466(2.32),1.485(0.82),1.988(0.44),2.012(1.99),2.027(0.86),2.043(2.54),2.068(0.66),2.083(0.49),2.106(1.24),2.117(0.57),2.130(1.17),2.137(1.92),2.147(2.10),2.166(5.94),2.185(6.20),2.203(3.44),2.211(3.27),2.229(2.38),2.281(1.06),2.323(1.74),2.326(1.85),2.337(0.90),2.358(1.02),2.380(2.36),2.393(2.63),2.408(3.60),2.669(1.52),2.673(1.50),2.688(0.66),2.698(0.60),2.714(0.90),2.729(1.04),2.746(1.57),2.761(2.01),2.779(2.10),2.798(2.49),2.817(1.88),2.829(1.81),2.853(1.41),2.871(0.66),3.245(1.30),3.260(1.59),3.278(2.23),3.298(1.70),3.318(1.96),3.337(2.76),3.354(2.18),3.371(2.12),3.392(2.34),3.405(1.74),3.422(1.77),3.559(6.62),3.570(12.05),3.582(6.80),3.977(0.64),4.003(1.21),4.028(0.79),4.181(2.58),4.197(5.14),4.213(3.97),4.242(4.99),4.276(3.29),4.537(1.19),4.571(1.10),4.657(3.00),4.691(2.74),6.784(2.80),6.800(3.18),6.872(3.00),6.890(3.27),7.005(2.45),7.024(3.44),7.042(2.21),7.356(1.88),7.376(3.88),7.395(2.91),7.439(4.57),7.460(2.63),7.487(0.93),7.500(2.41),7.504(2.56),7.509(3.07),7.516(5.12),7.524(3.11),7.528(2.94),7.533(2.80),7.546(1.06),7.710(2.94),7.729(2.74),7.851(2.78),7.859(1.52),7.869(2.38),7.874(2.32),8.229(2.21),8.234(2.18),8.252(2.21)。
實例201 (外消旋)-3-乙基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-3-乙基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(1.28g，1.93mmol；參見中間物338)於THF(94ml)與乙醇(65ml)混合物中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(39ml，1.0M，39mmol)。所得混合物在60℃下攪拌48小時。移除所有揮發物之後，對殘餘物進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→100%甲醇)，得到標題化合物(1.1g)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=638[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.792(6.66),0.811(15.14),0.829(6.83),0.975(0.88),0.994(1.02),1.110(0.59),1.144 (1.31),1.172(0.76),1.229(1.38),1.250(1.07),1.343(0.95),1.756(0.59),1.908(0.62),2.084(5.93),2.183(1.33),2.201(3.43),2.220(5.67),2.233(4.84),2.251(3.38),2.270(1.41),2.288(0.60),2.297(1.48),2.401(1.22),2.418(3.14),2.429(6.21),2.442(6.38),2.454(3.33),2.518(3.76),2.523(2.62),2.697(0.55),2.713(1.19),2.729(1.97),2.745(2.48),2.761(1.31),2.771(1.28),2.788(2.83),2.804(1.86),2.820(1.34),2.837(0.59),3.072(0.69),3.084(0.83),3.097(1.52),3.110(1.47),3.123(1.02),3.135(0.78),3.249(0.62),3.269(2.07),3.281(3.21),3.299(5.03),3.318(5.93),3.335(5.29),3.531(7.34),3.542(12.97),3.554(7.24),3.582(0.45),3.599(0.55),3.873(0.66),3.882(0.81),3.906(1.53),3.916(0.91),3.930(0.98),3.939(0.74),4.106(0.62),4.122(1.22),4.141(1.57),4.158(2.59),4.172(6.91),4.196(5.24),4.203(7.34),4.210(5.03),4.227(2.16),4.245(1.86),4.252(1.50),4.269(1.34),4.286(1.03),4.307(0.62),4.508(4.71),4.539(4.16),5.759(16.00),6.872(4.10),6.890(4.41),6.913(3.60),6.915(3.74),6.931(4.69),6.933(4.55),7.030(4.07),7.050(4.93),7.068(3.05),7.359(3.02),7.367(0.41),7.379(5.81),7.398(4.47),7.445(5.95),7.466(3.47),7.496(0.48),7.501(1.12),7.513(3.81),7.517(5.57),7.527(6.66),7.536(5.48),7.540(4.34),7.552(1.21),7.557(0.47),7.701(3.98),7.704(4.12),7.721(3.78),7.724(3.69),7.857(3.34),7.861(2.31),7.871(2.17),7.874(2.09),7.880(2.86),7.889(0.45),8.255(2.95),8.265(2.14),8.278(2.74)。
使用對掌性製備型HPLC將標題化合物(1.1g)分離成對映異構體，得 到對映異構體1(502mg，參見實例202)及對映異構體2(500mg，參見實例203)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak AD-H 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸(99%)；溶離劑B：異丙醇；梯度：24-46% B；流量50.0ml/min，19min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak AD-H 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸(99%)；溶離劑B：異丙醇；梯度：5-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例202 3-乙基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例201。藉由製備型對掌性 HPLC(方法參見實例201)分離對映異構體，得到標題化合物(502mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例201)：Rt=2.57min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=638[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.776(0.55),0.794(1.32),0.813(0.86),0.830(5.75),0.849(12.54),0.868(6.20),1.006(2.06),1.019(0.96),1.034(0.90),1.084(1.61),1.108(16.00),1.144(0.86),1.172(1.10),1.208(1.22),1.233(1.26),1.245(1.08),1.259(2.04),1.358(0.96),1.422(0.47),2.171(1.00),2.190(2.04),2.209(3.40),2.220(3.10),2.281(1.45),2.299(1.71),2.318(1.79),2.322(1.28),2.327(1.43),2.331(1.12),2.337(1.26),2.518(6.77),2.523(4.44),2.665(0.86),2.669(1.20),2.673(0.88),3.062(0.67),3.074(0.79),3.087(1.45),3.100(1.41),3.112(1.02),3.125(0.84),3.257(1.04),3.275(1.22),3.309(3.93),3.321(4.08),3.634(2.06),3.835(1.04),3.846(1.18),3.869(1.81),3.880(1.39),3.892(1.32),3.931(0.69),4.011(0.92),4.177(1.90),4.193(3.85),4.200(7.01),4.232(4.32),4.258(0.88),4.276(1.28),4.293(1.35),4.314(1.10),4.331(0.73),4.456(0.67),4.474(1.14),4.492(1.79),4.517(1.96),4.533(4.91),4.564(3.75),5.758(5.50),6.874(3.61),6.892(3.87),6.922(3.36),6.925(3.65),6.940(4.26),6.942(4.22),7.049(3.55),7.068(4.40),7.086(2.75),7.362(2.69),7.382(5.05),7.401(3.91),7.449(5.16),7.469(3.08),7.497(0.55),7.501(1.12),7.513(3.14),7.519(5.54),7.528(6.62),7.538(5.93),7.543(3.69),7.555(1.20),7.560(0.59),7.730(3.55),7.733(3.73),7.750(3.34),7.753(3.34),7.860 (2.98),7.870(1.53),7.878(2.08),7.883(2.57),8.243(0.41),8.251(2.55),8.258(2.10),8.266(1.22),8.275(2.47)。
實例203 3-乙基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例201。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例201)分離對映異構體，得到標題化合物(500mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例201)：Rt=4.38min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=638[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.775(0.73),0.782(0.48),0.794(1.69),0.813(1.08),0.830(6.05),0.849(12.98),0.868(6.53),1.006(2.43),1.019(1.19),1.034(1.02),1.083(2.21),1.107(16.00),1.144(0.94),1.172(1.19),1.200(1.37),1.231(1.46),1.259(2.37),1.272(0.81),1.284(0.71),1.333(0.87),1.359(1.08),1.405 (0.69),1.422(0.67),1.440(0.54),2.045(0.44),2.057(0.46),2.171(1.06),2.190(2.14),2.208(3.64),2.227(3.33),2.280(1.50),2.299(1.83),2.318(1.85),2.327(1.39),2.331(1.16),2.337(1.33),2.522(5.14),2.665(0.83),2.669(1.16),2.673(0.87),3.062(0.71),3.074(0.85),3.088(1.52),3.100(1.50),3.113(1.10),3.126(0.87),3.257(1.12),3.274(1.33),3.309(4.27),3.321(4.45),3.639(2.46),3.846(1.25),3.868(1.93),3.880(1.58),3.892(1.44),3.930(0.83),4.008(1.00),4.177(2.02),4.193(4.12),4.200(7.32),4.232(4.49),4.260(0.98),4.277(1.42),4.295(1.52),4.314(1.23),4.331(0.85),4.458(0.81),4.475(1.33),4.493(2.08),4.520(2.29),4.533(5.03),4.564(3.89),5.758(2.87),6.874(3.79),6.892(4.06),6.922(3.41),6.925(3.74),6.940(4.37),6.942(4.37),7.049(3.41),7.068(4.43),7.086(2.77),7.361(2.60),7.382(5.04),7.401(3.91),7.448(5.33),7.469(3.22),7.496(0.58),7.501(1.04),7.513(3.18),7.519(5.41),7.528(6.58),7.537(5.97),7.543(3.75),7.555(1.21),7.560(0.65),7.730(3.58),7.733(3.93),7.750(3.45),7.753(3.52),7.860(3.04),7.870(1.64),7.878(2.19),7.883(2.68),8.251(2.62),8.258(2.19),8.266(1.33),8.275(2.62)。
實例204 (外消旋)-3-乙基-4-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-3-乙基-4-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(700mg，1.03mmol；參見中間物341)於THF(50ml)與乙醇(35ml)混合物中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(21ml，1.0M，21mmol)。所得混合物在70℃攪拌三天。移除所有揮發物之後，對殘餘物進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→100%甲醇)，得到標題化合物(560mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=652[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.739(3.93),0.758(8.87),0.777(4.11),0.940(0.52),0.961(0.55),1.132(0.66),1.232(1.07),1.296(1.06),1.310(0.87),1.907(0.54),1.994(16.00),2.113(0.46),2.131(0.84),2.149(1.53),2.168(1.69),2.176(1.66),2.194(2.19),2.205(1.94),2.212(1.70),2.222(1.36),2.231(0.85),2.427(4.54),2.438(3.42),2.454(0.47),2.458(0.44),2.463(0.41),2.518 (3.86),2.523(2.70),2.714(0.65),2.730(1.10),2.746(1.72),2.761(1.09),2.774(1.72),2.789(1.12),2.805(0.65),3.131(0.43),3.146(0.73),3.157(0.77),3.171(0.52),3.183(0.43),3.247(0.93),3.264(1.70),3.279(2.32),3.297(1.95),3.520(4.05),3.531(5.80),3.542(4.08),3.834(0.76),3.860(0.50),4.155(1.50),4.173(2.82),4.183(2.70),4.190(3.04),4.197(4.10),4.206(2.33),4.227(3.83),4.240(1.40),4.258(0.87),4.382(2.76),4.414(2.21),6.864(2.30),6.881(2.52),6.988(3.01),7.008(3.25),7.357(1.99),7.377(3.45),7.396(2.76),7.445(3.39),7.466(2.03),7.501(0.71),7.513(2.36),7.518(3.77),7.528(4.26),7.537(3.53),7.541(2.55),7.553(0.79),7.585(3.31),7.605(2.96),7.858(1.95),7.861(1.37),7.869(1.02),7.872(1.20),7.875(1.29),7.881(1.67),8.253(1.77),8.261(1.09),8.267(0.82),8.278(1.59)。
標題化合物(560mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(10.6mg，參見實例205)及對映異構體2(40.4mg，參見實例206)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：XBrigde C18 5μ 150x30mm；溶離劑B：水+0.2Vol-%氨水(32%)；溶離劑C：乙腈；梯度：2.5-9.5min 28-52% C，9.5-11.5min 100% C；流量50.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Waters Alliance 2695；管柱：Chiralpak AD-H 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸 (99%)；溶離劑B：異丙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例205 3-乙基-4-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例204。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例204)分離對映異構體，得到標題化合物(10.6mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例204)：Rt=2.98min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.740(3.88),0.759(8.57),0.778(3.98),0.936(0.62),0.958(0.64),1.136(2.14),1.154(3.45),1.173(1.89),1.231(1.44),1.297(1.28),1.312(1.04),1.353(0.44),1.907(0.42),1.996(16.00),2.111(0.50),2.130(0.90),2.148(1.57),2.167(1.75),2.176(1.80),2.195(2.36),2.204(2.15),2.213(1.86),2.439(2.52),2.518(3.81),2.523(2.62),2.777(0.80),2.921 (0.43),3.145(0.83),3.157(0.86),3.172(0.58),3.235(0.43),3.250(1.03),3.268(1.86),3.281(2.50),3.299(2.04),3.538(4.52),3.815(0.47),3.839(0.86),3.864(0.58),4.158(1.32),4.174(2.81),4.183(3.09),4.197(4.88),4.214(1.94),4.228(4.21),4.248(1.12),4.267(0.50),4.385(2.77),4.417(2.19),5.759(3.01),6.865(2.45),6.883(2.63),6.992(3.15),7.013(3.42),7.358(1.72),7.378(3.31),7.398(2.55),7.447(3.48),7.467(2.05),7.502(0.69),7.514(2.23),7.519(3.63),7.528(3.99),7.538(3.62),7.542(2.47),7.554(0.75),7.592(3.56),7.612(3.18),7.859(2.00),7.873(1.22),7.876(1.26),7.882(1.68),8.254(1.72),8.262(1.21),8.278(1.61)。
實例206 3-乙基-4-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例204。藉由製備型對掌性 HPLC(方法參見實例204)分離對映異構體，得到標題化合物(40.4mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例204)：Rt=5.63min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.739(3.93),0.758(8.78),0.777(4.06),0.938(0.57),0.959(0.62),1.137(1.34),1.155(1.65),1.173(0.90),1.231(0.58),1.296(1.17),1.311(0.96),1.907(0.47),1.995(16.00),2.112(0.47),2.130(0.87),2.149(1.56),2.168(1.74),2.175(1.74),2.194(2.33),2.204(2.11),2.212(1.86),2.221(1.50),2.427(4.94),2.437(3.80),2.518(3.94),2.523(2.62),2.540(1.08),2.714(0.67),2.730(1.12),2.746(1.77),2.761(1.23),2.774(1.79),2.789(1.16),2.805(0.67),2.910(0.47),2.928(0.46),3.146(0.82),3.157(0.83),3.172(0.57),3.183(0.47),3.233(0.41),3.249(0.99),3.266(1.83),3.280(2.50),3.297(2.03),3.331(4.24),3.519(4.24),3.531(6.21),3.542(4.35),3.812(0.45),3.837(0.86),3.862(0.55),4.155(1.57),4.173(3.06),4.182(2.87),4.190(3.29),4.196(4.43),4.206(2.44),4.227(4.06),4.239(1.44),4.258(0.80),4.383(2.82),4.414(2.21),5.759(8.32),6.863(2.43),6.882(2.62),6.989(3.16),7.010(3.36),7.357(1.75),7.377(3.32),7.396(2.52),7.445(3.48),7.466(2.07),7.502(0.67),7.514(2.21),7.518(3.62),7.528(3.97),7.537(3.55),7.542(2.46),7.554(0.74),7.587(3.47),7.607(3.08),7.858(1.98),7.872(1.21),7.876(1.25),7.882(1.69),8.254(1.71),8.262(1.19),8.278(1.59)。
實例207 (外消旋)-3-甲氧基-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六 氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸酯
向(外消旋)-3-甲氧基-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(455mg，801μmol；參見中間物347)於THF(11ml)與乙醇(5.7ml)混合物中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(5.7ml，1.0M，5.7mmol)。所得混合物在50℃攪拌兩天，隨後在70℃攪拌5小時。最後在室溫下繼續攪拌三天。移除所有揮發物之後，對殘餘物進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)，得到粗產物，進行第二次層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/乙腈梯度，0%→40%乙腈)。由此分離出標題化合物(227mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=540[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.209(0.53),1.232(0.61),1.907(0.42),2.189(0.50),2.206(0.80),2.223(0.51),2.518(2.19),2.523(1.38),3.274(0.54),3.293(1.05),3.318(16.00),3.329(6.26),4.044(1.11),4.075(1.17),4.156(0.74),4.173(1.34),4.188(0.62),4.461(1.07),4.492(0.97),5.759(1.58),6.857(0.88),6.874 (0.96),7.011(1.45),7.015(2.12),7.032(1.27),7.050(0.41),7.354(0.72),7.374(1.30),7.393(1.07),7.442(1.26),7.463(0.74),7.513(0.92),7.516(1.16),7.527(1.42),7.535(1.01),7.537(1.12),7.540(1.06),7.710(0.74),7.715(0.75),7.728(0.68),7.733(0.68),7.855(0.72),7.859(0.50),7.868(0.53),7.872(0.46),7.879(0.63),8.250(0.66),8.261(0.51),8.275(0.61)。
標題化合物(220mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(46mg，參見實例208)及對映異構體2(31mg，參見實例209)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak AD 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：異丙醇；等度：80-20%，運作時間20min；流量50ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak AD 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：異丙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例208 3-甲氧基-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸酯(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例207。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例207)分離對映異構體，得到標題化合物(134mg)，接著進行非對掌性急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/乙腈梯度，0%→85%乙腈)，得到標題化合物(46mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例207)：Rt=2.30min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.234(0.58),2.075(0.42),2.190(0.47),2.207(0.75),2.223(0.49),2.518(1.75),2.523(1.25),3.278(0.54),3.285(0.60),3.297(1.12),3.318(16.00),3.327(0.63),3.330(1.28),3.335(0.50),3.340(1.14),3.351(0.48),3.652(9.40),4.044(1.14),4.076(1.24),4.158(0.74),4.174(1.30),4.189(0.60),4.464(1.16),4.495(1.04),6.859(0.84),6.876(0.91),7.007(0.46),7.019(2.07),7.025(1.50),7.038(1.55),7.056(0.50),7.355(0.71),7.376(1.24),7.395(1.01),7.443(1.20),7.464(0.72),7.514(0.87),7.518(1.11),7.528(1.35),7.536(0.96),7.538(1.08),7.541(0.97),7.718(0.89),7.724(0.90),7.735(0.73),7.741(0.73),7.856(0.68),7.860(0.47),7.869(0.50),7.874(0.44),7.880(0.58),8.251 (0.62),8.262(0.48),8.276(0.58)。
實例209 3-甲氧基-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸酯(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例207。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例207)分離對映異構體，得到標題化合物(81mg)，接著進行非對掌性急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/乙腈梯度，0%→75%乙腈)，得到標題化合物(31mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例207)：Rt=3.09min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.215(0.59),1.233(0.61),2.075(0.43),2.190(0.53),2.207(0.83),2.223(0.55),2.327(0.41),2.518(1.48),2.523(1.03),2.669(0.43),3.276(0.59),3.286(0.63),3.295(1.20),3.318(16.00),3.330(7.36),4.045(1.10),4.076(1.20),4.158(0.86),4.173(1.43),4.188(0.66),4.463(1.14),4.494(1.00),6.858(0.93),6.876(0.99),7.003(0.46),7.015(1.82),7.018(2.17),7.020(1.63),7.036(1.43),7.053(0.45),7.355(0.74),7.375 (1.33),7.394(1.06),7.442(1.32),7.463(0.79),7.514(0.97),7.517(1.19),7.528(1.46),7.538(1.16),7.541(1.06),7.715(0.83),7.720(0.83),7.732(0.74),7.738(0.75),7.856(0.75),7.860(0.51),7.869(0.56),7.873(0.48),7.879(0.64),8.251(0.69),8.262(0.54),8.276(0.61)。
實例210 (外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(嘧啶-5-基氧基)甲基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(嘧啶-5-基氧基)甲基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物348；150mg，232μmol)於THF(3.3ml)、乙醇(1.6ml)及氫氧化鋰水溶液(1.6ml，1.0M，1.6mmol)的混合物中在室溫下攪拌5天且在50℃下再攪拌一天。濃縮至乾燥之後，藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽25g，二氯甲烷/甲醇梯度，0%-10%甲醇)純化殘餘物，得到標題化合物(127mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=619[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.047(1.03),1.145(0.44),1.232(1.29),2.085(0.85),2.140(1.07),2.337(0.66),2.518(8.57),2.523(5.92),2.674(1.54),2.679(0.74),2.812(0.55),2.825(0.40),2.842(0.59),3.197(0.44),3.211(0.48),3.231(0.63),3.463(0.66),3.476(0.59),3.492(0.63),3.942(16.00),3.960(2.35),3.989(0.55),4.061(0.59),4.069(0.66),4.085(1.03),4.101(0.85),4.116(1.10),4.131(0.63),4.140(0.55),4.293(1.51),4.326(1.62),4.497(0.48),4.533(0.40),4.678(1.84),4.712(1.62),4.734(2.06),4.763(2.46),4.952(2.43),4.982(2.13),5.759(5.37),6.807(1.84),6.826(2.72),6.843(1.18),6.948(1.18),6.967(1.58),6.986(0.96),7.341(1.29),7.362(2.35),7.381(2.02),7.386(0.51),7.433(2.57),7.454(1.58),7.494(0.55),7.506(1.73),7.511(2.94),7.516(0.85),7.521(3.24),7.530(3.09),7.535(1.84),7.547(0.59),7.668(1.25),7.686(1.07),7.851(1.51),7.854(1.07),7.861(0.70),7.868(1.07),7.874(1.32),8.152(0.44),8.188(1.21),8.216(10.85),8.231(1.43),8.239(0.92),8.244(0.59),8.246(0.55),8.256(1.14),8.623(1.58),8.628(11.55),8.633(0.48)。
實例211 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(嘧啶-5-基氧基)甲基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
(外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(嘧啶-5-基氧基)甲基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(參見實例210；125mg，202μmol)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak AD 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：異丙醇；等度：60-40%，運作時間20min；流量50ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak AD 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：異丙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
製備型對掌性HPLC產生標題化合物(46mg)。
分析型對掌性HPLC：Rt=5.32min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=619[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.049(1.15),1.062 (0.92),1.107(0.54),1.136(3.04),1.154(6.81),1.173(3.15),1.233(1.23),1.262(0.88),2.140(0.96),2.337(0.69),2.518(9.00),2.523(6.12),2.674(1.58),2.679(0.77),2.816(0.54),2.828(0.42),2.846(0.58),2.903(0.73),2.921(0.92),2.933(0.92),2.952(0.69),3.207(0.42),3.220(0.46),3.240(0.69),3.464(0.69),3.478(0.54),3.494(0.62),3.926(0.62),3.944(14.69),3.962(0.88),4.000(0.58),4.024(0.42),4.062(0.50),4.070(0.54),4.086(0.92),4.102(0.73),4.118(1.00),4.133(0.58),4.142(0.54),4.295(1.42),4.329(1.54),4.480(0.69),4.491(0.42),4.515(0.62),4.679(1.73),4.713(1.54),4.735(1.88),4.765(2.27),4.955(2.31),4.984(2.00),6.808(1.50),6.826(1.62),6.841(1.69),6.845(1.73),6.859(2.23),6.862(2.04),6.958(1.77),6.975(1.58),6.978(1.92),6.996(1.38),7.343(1.19),7.364(2.15),7.383(1.77),7.435(2.27),7.456(1.42),7.495(0.50),7.508(1.54),7.513(2.69),7.523(3.04),7.532(2.81),7.537(1.77),7.549(0.58),7.678(1.58),7.681(1.65),7.698(1.50),7.701(1.38),7.852(1.35),7.856(1.00),7.863(0.73),7.867(0.85),7.870(0.96),7.875(1.19),8.175(0.73),8.207(16.00),8.216(0.65),8.233(1.27),8.240(0.88),8.245(0.65),8.257(1.12),8.623(0.50),8.628(9.50),8.633(0.46),13.183(0.85)。
實例212 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(嘧啶-5-基氧基)甲基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
外消旋物質(外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(嘧啶-5-基氧基)甲基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(參見實例210；125mg，202μmol)的製備型對掌性HPLC描述於實例211中且產生21mg標題化合物。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例210)：Rt=7.43min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=619[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.852(0.57),1.048(1.50),1.085(0.81),1.136(2.84),1.154(6.21),1.173(3.05),1.233(1.87),1.268(1.18),1.976(0.45),1.993(0.69),2.063(0.49),2.140(1.62),2.336(0.73),2.518(9.66),2.523(6.58),2.679(0.77),2.817(0.65),2.829(0.53),2.846(0.69),2.903(0.49),2.921(0.73),2.933(0.73),2.951(0.49),3.207(0.49),3.221(0.57),3.240(0.77),3.257(0.45),3.448(0.49),3.464(0.85),3.478(0.69),3.494(0.73),3.926(1.79),3.944(15.59),3.962(0.53),3.991(0.53),4.000(0.73),4.014(0.53),4.023(0.53),4.036(0.45),4.062(0.61),4.070(0.65),4.086(1.02),4.102(0.81),4.117(1.26),4.133(0.65),4.142(0.57),4.295 (1.62),4.329(1.75),4.480(0.85),4.490(0.57),4.504(0.49),4.515(0.73),4.679(1.91),4.713(1.71),4.735(1.99),4.765(2.40),4.955(2.44),4.984(2.07),6.808(1.54),6.826(1.71),6.841(1.87),6.845(1.83),6.859(2.40),6.862(2.19),6.958(1.83),6.978(1.91),6.996(1.38),7.343(1.30),7.364(2.27),7.383(1.91),7.435(2.31),7.456(1.54),7.495(0.61),7.508(1.71),7.513(2.92),7.522(3.29),7.532(3.09),7.537(2.03),7.549(0.65),7.678(1.71),7.681(1.75),7.698(1.58),7.701(1.50),7.852(1.38),7.855(1.06),7.862(0.97),7.867(1.02),7.870(1.02),7.875(1.22),7.885(0.41),8.207(16.00),8.216(0.97),8.233(1.34),8.240(1.02),8.257(1.14),8.628(9.26),13.184(0.69)。
實例213 (外消旋)-3-[(環丙氧基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-3-[(環丙氧基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]- 1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物349；110mg，181μmol)於THF(2.6ml)與乙醇(1.3ml)混合物中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(1.3ml，1.0M，1.3mmol)。所得混合物在50℃攪拌兩天，隨後在70℃攪拌5小時。移除所有揮發物之後，對殘餘物進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)，得到標題化合物(34mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=580[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.547(0.59),-0.539(0.62),-0.514(0.45),-0.072(0.57),-0.063(0.78),-0.054(1.24),-0.040(1.55),-0.031(0.74),-0.027(0.81),-0.016(0.59),0.085(0.52),0.090(0.40),0.101(0.71),0.108(0.45),0.114(0.62),0.796(0.74),0.880(0.74),1.071(0.97),1.228(0.59),1.252(1.21),1.260(4.90),1.283(0.69),1.300(0.97),1.318(0.71),1.785(0.40),2.206(0.64),2.223(1.00),2.238(1.43),2.255(1.02),2.326(0.50),2.364(0.43),2.546(5.23),2.551(3.49),2.706(0.50),2.769(0.45),2.783(0.48),2.800(0.50),3.026(0.64),3.034(0.86),3.041(1.24),3.049(0.93),3.056(0.67),3.282(0.57),3.296(0.57),3.315(0.86),3.416(0.45),3.434(0.76),3.450(0.83),3.467(1.16),3.485(0.71),3.498(0.64),3.914(16.00),3.941(0.48),3.952(2.14),3.979(2.64),3.999(0.50),4.151(2.52),4.178(2.09),4.194(1.31),4.210(2.71),4.225(1.36),4.306(1.59),4.340(1.76),4.474(0.55),4.509(0.52),4.680(2.00),4.714(1.74),6.823(1.16),6.840(1.38),6.883(1.69),6.900(1.74),7.011(1.26),7.031(1.62),7.049(1.16),7.384(1.33),7.395(0.95),7.399 (0.67),7.405(2.57),7.410(1.24),7.414(1.16),7.418(0.74),7.424(2.09),7.429(1.19),7.467(2.42),7.488(1.40),7.527(0.50),7.539(1.76),7.543(2.59),7.553(2.95),7.562(2.47),7.567(1.93),7.578(0.57),7.767(1.31),7.784(1.21),7.794(0.62),7.798(0.40),7.813(0.83),7.881(1.45),7.885(1.05),7.893(0.78),7.895(0.86),7.899(1.00),7.905(1.28),8.273(1.24),8.281(0.86),8.297(1.07),8.593(0.55),8.597(0.76),8.602(0.43),8.607(0.76),8.612(0.55)。
實例214 3-[(環丙氧基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
(外消旋)-3-[(環丙氧基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(參見實例213，30.0mg，51.8μmol)藉由對掌性HPLC分離成對映異構體。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord- 5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak AD 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：30→50% B，歷時10min；流量40.0ml/min；UV 220nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Waters Alliance 2695Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak ID 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸(99%)；溶離劑B：2-丙醇；等度：50% A+50% B；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 220nm
製備型對掌性HPLC產生標題化合物(11mg)。
分析型對掌性HPLC：Rt=2.95min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=581[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.553(0.83),-0.545(0.75),-0.538(0.72),-0.529(0.48),-0.520(0.59),-0.075(0.64),-0.066(0.91),-0.056(1.28),-0.048(1.10),-0.041(1.92),-0.031(0.85),-0.027(0.88),-0.016(0.69),0.087(0.59),0.092(0.51),0.103(0.83),0.111(0.67),0.116(0.72),0.132(0.51),0.778(0.61),0.795(1.04),0.812(0.75),0.881(0.53),1.074(1.39),1.183(1.15),1.202(1.60),1.234(1.20),1.261(2.48),1.285(1.31),1.325(1.10),1.361(0.67),2.223(1.15),2.239(1.68),2.257(1.20),2.547(6.86),2.552(4.54),2.568(0.56),2.771(0.59),2.785(0.61),2.802(0.69),3.020(0.43),3.027(0.77),3.035(1.12),3.042(1.42),3.049(1.07),3.057(0.77),3.288(0.69),3.303(0.69),3.321(1.02),3.419(0.53),3.437(0.91),3.454(0.99),3.470(1.42),3.488(0.85),3.499(0.77),3.916(16.00),3.951(2.62),3.978(3.31),4.005(0.51),4.015(0.45),4.154(2.83),4.180 (2.40),4.196(1.60),4.211(3.21),4.227(1.55),4.308(1.79),4.342(1.98),4.467(0.77),4.503(0.75),4.682(2.22),4.715(1.95),6.832(1.63),6.849(1.98),6.885(1.92),6.903(2.06),7.017(1.55),7.036(2.08),7.054(1.36),7.386(1.34),7.406(2.62),7.426(2.00),7.469(2.83),7.489(1.63),7.529(0.53),7.541(1.87),7.545(2.78),7.555(3.15),7.564(2.80),7.569(2.00),7.580(0.59),7.774(1.74),7.792(1.63),7.883(1.66),7.897(1.04),7.900(1.10),7.907(1.42),8.275(1.39),8.283(1.02),8.299(1.26)。
實例215 3-[(環丙氧基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
外消旋物質(外消旋)-3-[(環丙氧基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(參見實例213，30.0mg，51.8μmol)的製備型對掌性HPLC描述於實例214中且產生10mg標題化合物。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例214)：Rt=5.70min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=581[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.533(0.73),-0.525(0.73),-0.501(0.53),-0.057(0.63),-0.048(0.89),-0.039(1.39),-0.025(1.92),-0.011(0.89),0.000(0.69),0.102(0.60),0.118(0.83),0.125(0.63),0.131(0.69),0.146(0.46),0.826(0.50),0.896(0.56),1.088(1.29),1.199(1.26),1.217(1.92),1.276(2.31),1.301(0.99),1.340(0.99),2.238(1.06),2.254(1.59),2.271(1.12),2.563(7.34),2.567(5.02),2.584(0.53),2.787(0.56),2.799(0.56),2.816(0.63),3.043(0.73),3.050(1.02),3.057(1.29),3.065(1.02),3.072(0.69),3.300(0.63),3.314(0.63),3.332(0.89),3.433(0.50),3.451(0.86),3.467(0.99),3.484(1.36),3.502(0.86),3.514(0.73),3.931(16.00),3.967(2.51),3.994(3.11),4.016(0.46),4.168(2.74),4.194(2.31),4.211(1.49),4.226(2.98),4.241(1.42),4.323(1.75),4.356(1.95),4.487(0.69),4.522(0.63),4.696(2.15),4.731(1.88),6.842(1.42),6.858(1.62),6.899(1.85),6.918(2.02),7.029(1.36),7.048(1.88),7.066(1.16),7.401(1.22),7.421(2.41),7.441(1.88),7.484(2.68),7.504(1.52),7.544(0.46),7.556(1.65),7.560(2.64),7.570(3.01),7.579(2.68),7.583(1.92),7.595(0.53),7.784(1.55),7.803(1.45),7.898(1.52),7.912(0.96),7.916(0.99),7.921(1.29),8.290(1.29),8.298(0.93),8.314(1.26)。
實例216 (外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(三氟甲基)- 1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(三氟甲基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物353；890mg，1.47mmol)於THF(72ml)與乙醇(50ml)混合物中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(29ml，1.0M，29mmol)。所得混合物在60℃下攪拌32小時。移除所有揮發物之後，對殘餘物進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→100%甲醇)，得到標題化合物(620mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.51min；MS(ESIpos)：m/z=579[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.979(0.75),0.996(0.75),1.027(1.42),1.043(1.51),1.059(0.62),1.231(1.47),1.285(0.78),1.353(0.75),1.907(0.40),2.179(0.58),2.196(1.48),2.214(2.14),2.231(1.58),2.518(7.57),2.523(5.53),2.812(0.46),2.831(0.92),2.842(0.78),2.860(0.96),2.877(0.49),3.270(0.68),3.285(0.99),3.304(1.77),3.331(8.58),3.363(1.17),3.378(0.82),3.450 (0.50),3.464(0.94),3.480(0.96),3.494(0.88),3.511(0.49),3.817(0.47),3.827(0.52),3.840(0.65),3.852(1.01),3.862(0.63),3.876(0.63),3.887(0.52),3.949(0.46),4.017(16.00),4.187(1.94),4.203(4.12),4.218(2.07),4.256(2.53),4.290(2.73),4.516(1.18),4.541(0.63),4.552(1.06),4.701(2.95),4.735(2.68),6.879(2.63),6.896(2.91),6.916(2.49),6.918(2.62),6.934(3.15),6.936(3.04),7.046(2.79),7.066(3.22),7.084(2.16),7.364(1.97),7.384(3.71),7.403(3.06),7.445(3.83),7.466(2.23),7.486(0.68),7.490(0.95),7.503(2.29),7.507(2.19),7.513(2.65),7.520(4.99),7.527(2.66),7.532(2.35),7.537(2.58),7.549(1.04),7.554(0.65),7.799(2.59),7.802(2.68),7.819(2.55),7.822(2.42),7.855(2.23),7.863(1.28),7.873(2.19),7.878(1.96),8.229(1.97),8.234(1.86),8.246(1.09),8.253(1.86),13.267(0.56)。
標題化合物(620mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(215mg，參見實例217)及對映異構體2(210mg，參見實例218)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak ID 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20→50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Waters Alliance 2695Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak ID 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時7 min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例217 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(三氟甲基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例216。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例216)分離對映異構體，得到標題化合物(215mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例216)：Rt=1.73min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.967(0.46),0.979(0.45),0.997(0.44),1.027(0.45),1.043(0.49),1.108(16.00),1.260(0.42),1.278(0.56),1.296(0.57),1.355(0.43),2.197(0.89),2.214(1.31),2.232(0.96),2.518(1.98),2.523(1.27),2.831(0.57),2.843(0.48),2.861(0.60),3.288(0.56),3.307(0.90),3.327(0.80),3.346(0.93),3.365(0.54),3.380(0.41),3.466(0.58),3.481(0.60),3.495(0.54),3.845(0.40),3.855(0.66),3.880(0.41),4.018(9.99),4.188(1.28),4.203(2.62),4.219(1.38),4.257(1.61),4.291(1.76),4.513(0.76),4.524(0.45),4.536(0.41),4.548(0.71),4.701(1.82),4.735 (1.64),5.759(1.53),6.879(1.61),6.897(1.78),6.921(1.47),6.924(1.53),6.939(1.90),6.941(1.84),7.049(1.52),7.069(1.93),7.087(1.22),7.364(1.09),7.384(2.15),7.403(1.65),7.446(2.34),7.466(1.31),7.490(0.50),7.504(1.26),7.507(1.25),7.513(1.46),7.520(2.70),7.528(1.49),7.532(1.33),7.537(1.38),7.550(0.53),7.803(1.58),7.806(1.64),7.823(1.54),7.826(1.51),7.856(1.35),7.863(0.76),7.873(1.25),7.878(1.16),8.229(1.13),8.235(1.12),8.253(1.11)。
實例218 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(三氟甲基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例216。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例216)分離對映異構體，得到標題化合物(210mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例216)：Rt=2.89min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.172(16.00),2.262(0.66),2.279(0.98),2.296(0.71),2.587(1.05),2.896(0.42),2.925 (0.44),3.352(0.40),3.371(0.66),3.391(0.59),3.411(0.67),3.531(0.44),3.545(0.44),3.561(0.40),3.920(0.49),4.082(7.13),4.253(0.93),4.268(1.87),4.283(0.93),4.321(1.16),4.355(1.26),4.577(0.60),4.612(0.57),4.765(1.32),4.800(1.18),5.823(0.59),6.943(1.18),6.961(1.28),6.985(1.08),6.987(1.12),7.003(1.40),7.005(1.36),7.114(1.07),7.134(1.38),7.151(0.86),7.429(0.77),7.449(1.54),7.468(1.17),7.510(1.67),7.531(0.94),7.568(0.91),7.572(0.89),7.578(1.02),7.584(1.93),7.592(1.07),7.597(0.96),7.602(0.98),7.867(1.15),7.870(1.20),7.888(1.11),7.920(0.98),7.928(0.54),7.938(0.89),7.943(0.83),8.293(0.83),8.299(0.82),8.318(0.82)。
實例219 (外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(2,2,2-三氟乙基)- 1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物359；700mg，1.13mmol)於THF(55ml)與乙醇(38ml)混合物中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(23ml，1.0M，23mmol)。所得混合物在60℃下攪拌17小時。移除所有揮發物之後，對殘餘物進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/2-丙醇梯度，0%→100% 2-丙醇)，得到標題化合物(410mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.51min；MS(ESIpos)：m/z=579[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.979(0.75),0.996(0.75),1.027(1.42),1.043(1.51),1.059(0.62),1.231(1.47),1.285(0.78),1.353(0.75),1.907(0.40),2.179(0.58),2.196(1.48),2.214(2.14),2.231(1.58),2.518(7.57),2.523(5.53),2.812(0.46),2.831(0.92),2.842(0.78),2.860(0.96),2.877(0.49),3.270(0.68),3.285(0.99),3.304(1.77),3.331(8.58),3.363(1.17),3.378(0.82),3.450(0.50),3.464(0.94),3.480(0.96),3.494(0.88),3.511(0.49),3.817(0.47),3.827(0.52),3.840(0.65),3.852(1.01),3.862(0.63),3.876(0.63),3.887(0.52),3.949(0.46),4.017(16.00),4.187(1.94),4.203(4.12),4.218(2.07),4.256(2.53),4.290(2.73),4.516(1.18),4.541(0.63),4.552(1.06),4.701(2.95),4.735(2.68),6.879(2.63),6.896(2.91),6.916(2.49),6.918(2.62),6.934(3.15),6.936(3.04),7.046(2.79),7.066(3.22),7.084(2.16),7.364(1.97),7.384(3.71),7.403(3.06),7.445(3.83),7.466(2.23),7.486(0.68),7.490(0.95),7.503(2.29),7.507(2.19),7.513(2.65),7.520(4.99),7.527(2.66),7.532(2.35),7.537(2.58),7.549(1.04),7.554(0.65),7.799(2.59),7.802 (2.68),7.819(2.55),7.822(2.42),7.855(2.23),7.863(1.28),7.873(2.19),7.878(1.96),8.229(1.97),8.234(1.86),8.246(1.09),8.253(1.86),13.267(0.56)。
標題化合物(400mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(114mg，參見實例220)及對映異構體2(101mg，參見實例221)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：YMC直鏈澱粉SA 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20→50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：YMC直鏈澱粉SA 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例220 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例219。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例219)分離對映異構體，得到標題化合物(114mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例219)：Rt=1.56min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.967(0.87),0.982(0.48),0.994(0.58),1.006(0.67),1.035(0.52),1.084(0.43),1.107(2.08),1.135(6.95),1.144(1.33),1.154(16.00),1.171(7.00),2.190(0.71),2.209(1.03),2.224(0.75),2.518(2.69),2.523(1.71),2.799(0.40),2.827(2.21),2.845(5.77),2.864(5.61),2.882(1.69),3.038(0.50),3.066(0.49),3.076(0.71),3.105(0.63),3.160(0.42),3.175(0.49),3.193(0.74),3.225(0.74),3.254(0.85),3.263(0.95),3.280(1.13),3.292(1.19),3.313(1.15),3.330(1.17),3.410(0.42),3.426(0.64),3.438(0.53),3.456(0.57),3.783(0.53),3.908(13.37),4.174(0.79),4.185(1.51),4.190(1.53),4.204(2.10),4.238(1.54),4.641(2.01),4.675(1.86),5.759(0.79),6.655(1.11),6.672(1.22),6.852(1.43),6.870(1.57),6.927(1.22),6.946(1.63),6.965(1.09),7.338(1.10),7.358(1.99),7.378(1.57),7.426(2.11),7.447(1.28),7.476 (0.49),7.489(1.30),7.493(1.13),7.501(1.37),7.507(2.76),7.513(1.39),7.520(1.22),7.524(1.36),7.537(0.54),7.620(1.25),7.637(1.15),7.844(1.26),7.851(0.72),7.862(1.30),7.868(1.06),8.221(1.09),8.226(1.07),8.245(1.05)。
實例221 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例219。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例219)分離對映異構體，得到標題化合物(101mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例219)：Rt=5.10min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.795(0.47),0.967(0.79),0.982(0.54),1.006(0.93),1.035(0.66),1.084(0.68),1.107(2.06),1.138(6.95),1.156(16.00),1.175(7.22),1.259(0.76),2.191(0.76),2.209(1.13),2.224(0.82),2.518(2.80),2.523(1.83),2.801(0.45),2.820(0.51),2.833(2.32),2.852(6.07),2.869(5.68),2.888 (1.76),3.039(0.52),3.067(0.54),3.077(0.78),3.106(0.68),3.164(0.45),3.180(0.53),3.197(0.92),3.223(0.86),3.252(0.87),3.262(1.10),3.282(1.22),3.290(1.07),3.299(1.02),3.316(1.26),3.332(1.13),3.408(0.45),3.426(0.70),3.439(0.58),3.456(0.60),3.789(0.57),3.908(14.22),4.174(0.87),4.186(1.69),4.190(1.70),4.205(2.30),4.238(1.64),4.641(2.13),4.665(0.63),4.675(1.89),5.759(0.58),6.662(1.19),6.679(1.33),6.853(1.59),6.871(1.71),6.931(1.27),6.951(1.77),6.969(1.13),7.338(1.20),7.359(2.23),7.378(1.70),7.426(2.30),7.447(1.37),7.476(0.54),7.489(1.38),7.494(1.23),7.501(1.46),7.507(2.90),7.513(1.48),7.520(1.35),7.525(1.50),7.537(0.60),7.625(1.36),7.643(1.26),7.844(1.35),7.851(0.78),7.863(1.38),7.868(1.17),8.221(1.22),8.226(1.18),8.245(1.14)。
實例222 (外消旋)-1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物363；210mg，332μmol)於THF(16ml)與乙醇(11ml)混合物中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(6.6ml，1.0M，6.6mmol)。所得混合物在40℃攪拌4天。移除所有揮發物之後，對殘餘物進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/2-丙醇梯度，0%→100% 2-丙醇)，得到標題化合物(170mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=606[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.723(0.45),0.751(0.51),0.984(0.44),1.094(0.53),1.230(2.49),1.348(0.40),1.907(0.88),1.933(0.42),2.154(10.00),2.178(0.60),2.195(1.03),2.212(1.45),2.229(1.03),2.428(0.46),2.452(0.47),2.470(0.51),2.518(2.19),2.523(1.50),3.017(0.57),3.045(0.60),3.055(0.85),3.084(0.74),3.222(0.85),3.232(0.45),3.243(1.83),3.250(1.16),3.260(1.26),3.276(2.36),3.294(1.35),3.333(2.64),3.352(1.62),3.371(0.78),3.386(0.64),3.681(1.64),3.714(1.46),3.844(0.67),3.872 (0.44),3.920(16.00),4.196(1.37),4.212(2.86),4.227(1.33),4.563(0.63),4.598(0.58),5.759(5.34),6.815(1.60),6.817(1.63),6.832(1.88),6.880(1.80),6.898(1.96),7.029(1.79),7.048(2.11),7.066(1.47),7.361(1.42),7.381(2.57),7.400(2.05),7.446(2.62),7.466(1.52),7.498(0.50),7.511(1.66),7.515(3.01),7.525(3.28),7.534(3.09),7.539(1.93),7.551(0.59),7.752(1.72),7.754(1.80),7.771(1.64),7.774(1.58),7.856(1.50),7.859(1.07),7.866(0.77),7.871(0.92),7.873(0.98),7.879(1.29),8.253(1.30),8.260(0.93),8.276(1.24)。
標題化合物(160mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(62mg，參見實例223)及對映異構體2(74mg，參見實例224)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IA 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%氨水(32%)；等度：20% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 220nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%氨水(32%)；等度：20% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 220nm
實例223 1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并 [10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例222。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例222)分離對映異構體，得到標題化合物(62mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例222)：Rt=2.23min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.707(1.21),0.725(2.57),0.743(1.72),0.777(1.36),0.798(2.13),0.802(2.17),0.814(2.22),0.821(2.43),0.833(2.30),0.841(3.07),0.845(3.20),0.852(4.25),0.861(8.35),0.878(4.58),0.895(1.67),0.903(1.78),0.912(1.38),0.922(1.13),0.962(1.72),0.984(1.84),1.038(3.12),1.061(2.72),1.067(2.22),1.081(1.44),1.088(1.95),1.105(1.09),1.130(2.18),1.134(2.80),1.149(3.31),1.159(0.90),1.199(1.11),1.205(1.11),1.232(1.30),1.248(0.75),1.292(1.23),1.354(1.76),1.361(1.28),1.387(1.09),1.420(1.11),1.439(1.55),1.458(1.26),1.478(0.54),1.869(0.67),1.907(1.53),1.919(1.40),2.005(0.92),2.036(1.25),2.100(0.61),2.132(1.07),2.152(11.40),2.210(2.59),2.268(0.54),2.284(0.44),2.326(1.25),2.411(0.80),2.432(1.00),2.668 (1.38),2.763(0.42),3.007(0.71),3.034(0.77),3.045(1.02),3.073(0.92),3.237(2.89),3.269(3.28),3.292(1.95),3.332(2.74),3.370(1.90),3.388(1.34),3.675(2.01),3.708(1.82),3.769(0.54),3.798(0.90),3.828(0.59),3.917(16.00),4.206(3.03),4.598(0.77),4.631(0.71),6.769(1.92),6.787(2.18),6.873(1.95),6.892(2.11),7.000(1.55),7.019(2.40),7.037(1.38),7.354(1.17),7.374(2.55),7.393(1.74),7.440(3.20),7.461(1.92),7.494(0.56),7.511(2.91),7.520(3.20),7.530(3.12),7.546(0.71),7.710(1.84),7.731(1.78),7.852(1.92),7.870(1.40),7.875(1.63),8.250(1.36),8.272(1.38)。
實例224 1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例222。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例222)分離對映異構體，得到標題化合物(74mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例222)：Rt=4.73min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.706(1.28),0.724(3.02),0.743(1.80),0.769(0.67),0.777(1.55),0.784(1.02),0.789(0.88),0.795(1.60),0.799(1.68),0.803(1.88),0.807(1.60),0.816(1.72),0.821(1.57),0.826(1.38),0.833(2.63),0.841(2.93),0.844(3.85),0.852(5.56),0.860(9.41),0.870(2.82),0.877(5.46),0.888(1.00),0.895(1.58),0.898(1.55),0.901(1.24),0.907(1.63),0.913(0.95),0.917(0.91),0.924(0.97),0.962(1.82),0.984(1.78),1.036(4.18),1.047(0.95),1.061(2.76),1.067(1.83),1.081(2.07),1.100(0.45),1.109(0.42),1.128(2.66),1.132(4.10),1.144(3.15),1.147(3.99),1.162(0.67),1.181(0.49),1.199(1.47),1.213(0.72),1.230(3.74),1.247(0.88),1.265(0.81),1.292(1.50),1.355(1.83),1.361(1.24),1.371(0.59),1.388(0.92),1.418(1.32),1.437(2.02),1.456(1.66),1.475(0.64),1.869(0.52),1.895(0.77),1.907(1.71),1.919(2.08),1.988(0.69),2.003(1.17),2.034(1.52),2.099(0.72),2.120(0.41),2.130(1.10),2.152(9.68),2.171(1.05),2.197(2.07),2.202(2.04),2.223(1.05),2.250(0.42),2.264(0.58),2.285(0.45),2.298(0.47),2.317(0.55),2.322(0.77),2.326(0.99),2.332(0.80),2.336(0.56),2.432(0.66),2.447(0.75),2.465(1.13),2.518(4.57),2.522(3.08),2.668(1.11),2.673(0.81),2.760(0.49),3.002(0.58),3.031(0.61),3.041(0.85),3.069(0.74),3.200(0.55),3.235(2.24),3.256(1.47),3.267(2.72),3.295(1.24),3.325(1.49),3.673(1.72),3.705(1.53),3.778(0.64),3.808(0.41),3.915(16.00),4.188(1.21),4.203(2.32),4.218(1.16),4.618(0.52),4.651(0.50),6.748(1.50),6.765 (1.69),6.869(1.58),6.888(1.69),6.986(1.50),7.005(2.05),7.024(1.32),7.350(1.11),7.370(2.21),7.390(1.64),7.438(2.66),7.458(1.58),7.491(0.47),7.503(1.46),7.508(2.52),7.518(2.91),7.527(2.68),7.532(1.75),7.544(0.56),7.691(1.50),7.711(1.39),7.850(1.60),7.861(0.78),7.868(1.06),7.874(1.32),8.247(1.11),8.254(0.97),8.271(1.06)。
實例225 (外消旋)-3-[(E)-2-氟乙烯基]-1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-3-[(E)-2-氟乙烯基]-1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物371；100mg，168μmol)於THF(8.2ml)與乙醇(5.7ml)混合物中的溶液添加氫氧化鋰水溶液(3.4ml，1.0M，3.4mmol)。所得混合物在40℃攪拌3天。移除所有揮發物之後，對殘餘物進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/2-丙 醇梯度，0%→100% 2-丙醇)，得到標題化合物(70mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=568[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.706(0.50),0.734(0.58),0.850(0.47),0.977(0.48),1.027(12.90),1.042(13.27),1.089(0.58),1.230(2.73),1.255(0.42),1.348(0.61),1.853(0.41),1.882(0.71),1.907(0.69),2.155(10.30),2.178(0.54),2.198(1.09),2.215(1.53),2.233(1.08),2.406(0.48),2.429(0.50),2.447(0.47),2.518(3.86),2.523(2.46),3.248(1.67),3.271(0.86),3.282(2.14),3.304(1.40),3.366(1.12),3.386(0.71),3.400(0.64),3.676(1.70),3.709(1.50),3.836(0.42),3.865(0.76),3.896(16.00),4.178(1.06),4.193(2.18),4.208(1.15),4.599(0.69),4.634(0.62),5.758(4.94),5.888(1.56),5.916(1.92),5.939(1.66),5.967(1.73),6.498(1.71),6.526(1.70),6.710(1.61),6.738(1.63),6.843(1.68),6.846(1.74),6.864(3.49),6.884(1.98),7.029(1.73),7.047(1.94),7.049(2.15),7.067(1.50),7.356(1.39),7.376(2.57),7.395(2.04),7.444(2.69),7.464(1.60),7.500(0.54),7.512(1.84),7.516(2.96),7.527(3.27),7.535(2.90),7.540(2.05),7.552(0.62),7.767(1.77),7.770(1.84),7.787(1.63),7.790(1.58),7.856(1.54),7.860(1.10),7.867(0.85),7.870(0.96),7.873(1.02),7.879(1.33),8.250(1.36),8.259(0.93),8.275(1.29)。
標題化合物(60mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(9.5mg，參見實例226)及對映異構體2(9.7mg，參見實例227)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%氨水(32%)；等度：25% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 220nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IG 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%氨水(32%)；等度：25% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 220nm
實例226 3-[(E)-2-氟乙烯基]-1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例225。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例225)分離對映異構體，得到標題化合物(9.5mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例225)：Rt=1.35min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.729(3.22),0.877 (4.40),0.922(3.97),1.067(3.82),1.095(3.24),1.214(3.72),1.360(3.11),1.542(1.01),1.876(2.90),2.144(16.00),2.213(6.78),2.332(1.42),2.666(0.73),3.245(4.29),3.275(5.58),3.363(2.90),3.667(3.23),3.698(2.98),4.184(6.65),4.628(2.37),4.656(2.23),5.758(1.36),5.891(1.61),5.919(2.00),5.941(1.90),5.969(1.69),6.495(1.64),6.522(1.56),6.706(1.73),6.733(1.72),6.834(4.83),6.852(4.56),7.028(3.57),7.365(3.67),7.435(4.42),7.520(7.09),7.746(3.57),7.760(3.51),7.859(3.68),8.259(3.52)。
實例227 3-[(E)-2-氟乙烯基]-1,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例225。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例225)分離對映異構體，得到標題化合物(9.7mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例225)：Rt=3.62min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.733(2.81),0.814 (3.36),0.858(4.43),0.877(4.80),0.920(4.28),1.067(3.47),1.098(3.14),1.140(1.60),1.197(3.06),1.362(2.54),1.543(0.96),1.876(2.53),1.905(1.98),2.142(16.00),2.214(5.74),2.324(1.04),2.416(3.34),2.665(0.85),2.803(0.58),3.243(3.79),3.274(5.02),3.365(2.38),3.665(3.09),3.698(2.86),3.841(2.82),4.184(5.91),4.633(1.90),4.659(1.85),5.757(1.08),5.889(1.55),5.919(1.90),5.940(1.80),5.969(1.70),6.493(1.60),6.521(1.53),6.705(1.62),6.732(1.62),6.814(3.56),6.829(4.27),6.852(3.76),6.869(3.60),7.026(3.46),7.363(3.39),7.381(2.60),7.434(4.26),7.453(3.19),7.518(6.40),7.740(3.31),7.757(3.22),7.861(3.34),8.257(3.11)。
實例228 3-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-3-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物375；250mg，415μmol)於THF(20ml)與 乙醇(14ml)混合物中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(8.3ml，1.0M，8.3mmol)。所得混合物在40℃下攪拌24小時。移除所有揮發物之後，對殘餘物進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/2-丙醇梯度，0%→100% 2-丙醇)，得到標題化合物(81mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=575[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.027(1.43),1.042(1.18),1.230(2.08),1.250(0.61),1.319(0.45),2.200(0.91),2.218(1.34),2.235(0.95),2.322(0.50),2.327(0.69),2.332(0.50),2.518(2.79),2.523(1.85),2.665(0.53),2.669(0.86),2.673(0.89),2.678(0.55),2.684(0.52),2.709(0.44),2.717(0.74),2.729(0.69),2.751(0.70),2.763(0.83),2.796(0.72),2.807(0.56),2.814(0.73),2.826(0.51),2.833(0.55),2.844(0.79),3.267(0.45),3.282(0.64),3.301(1.13),3.330(5.05),3.364(0.73),3.380(0.53),3.428(0.77),3.442(0.62),3.457(0.70),3.900(16.00),3.932(0.41),3.944(0.40),3.956(0.63),3.968(0.41),3.979(0.43),4.188(1.30),4.203(2.72),4.218(1.26),4.241(1.70),4.275(1.81),4.482(0.67),4.517(0.60),4.639(2.00),4.673(1.80),5.759(6.11),5.847(0.67),5.976(0.61),5.988(1.38),5.999(0.62),6.129(0.57),6.845(1.49),6.848(1.56),6.863(1.81),6.865(1.79),6.878(1.79),6.894(1.85),7.036(1.77),7.055(183),7.057(2.05),7.074(1.51),7.360(1.36),7.381(2.50),7.400(2.08),7.443(2.53),7.464(1.42),7.490(0.58),7.502(1.56),7.507(1.45),7.512(1.76),7.520(3.62),7.527(1.75),7.531(1.60),7.535(1.71),7.548(0.68),7.763(1.60),7.766(1.63),7.784(1.57),7.786 (1.51),7.854(1.49),7.862(0.79),7.872(1.37),7.877(1.28),8.227(1.32),8.233(1.21),8.244(0.64),8.250(1.14),8.252(1.24)。
標題化合物(70mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(14mg，參見實例229)及對映異構體2(15mg，參見實例230)。
製備型對掌性SFC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%氨水(32%)；20% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD @ 220nm
分析型對掌性SFC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IG 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%氨水(32%)；20% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD @ 220nm
實例229 3-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例228。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例228)分離對映異構體，得到標題化合物(14mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例228)：Rt=1.48min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.816(2.31),0.860(2.08),0.879(2.22),1.022(4.75),1.068(2.70),1.087(2.77),1.140(1.39),1.228(3.25),1.325(2.25),2.116(0.62),2.219(4.84),2.325(0.81),2.682(1.87),2.723(2.82),2.763(2.90),2.809(3.23),3.297(2.85),3.347(3.19),3.365(3.15),3.424(2.65),3.899(16.00),4.200(6.22),4.239(3.31),4.273(3.04),4.494(2.00),4.525(1.83),4.637(2.89),4.670(2.54),5.846(0.93),5.988(1.86),6.128(0.92),6.840(3.35),6.855(4.21),6.871(3.94),6.889(3.50),7.050(3.21),7.376(3.25),7.394(2.50),7.439(4.05),7.459(2.92),7.516(5.67),7.758(3.17),7.777(3.08),7.853(3.12),7.869(3.00),8.233(2.98),8.248(2.83)。
實例230 3-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫 吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例228。藉由製備型對掌性HPLC(方法參見實例228)分離對映異構體，得到標題化合物(15mg)。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例228)：Rt=2.76min。
實例231 (外消旋)-1-甲基-3-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-3-(溴甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]- 1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物258；150mg，238μmol)及(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇(40.0mg，357μmol)在氬氣氛圍下於DMF中提供且冷卻且添加氫化鈉(47.6mg，60%純度，1.19mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由HPLC(方法P2)純化，產生77.7mg(98%純度，51%產率)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=634[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.981(0.42),0.999(0.42),1.134(0.44),1.752(0.83),1.907(0.50),2.183(0.77),2.202(1.14),2.220(0.84),2.518(3.63),2.523(2.45),2.674(0.70),2.777(0.47),3.157(0.55),3.173(0.63),3.204(16.00),3.223(1.03),3.282(2.08),3.408(1.80),3.421(1.41),3.439(1.16),3.455(0.75),3.893(11.94),3.921(0.50),4.016(1.14),4.044(2.37),4.077(2.31),4.104(1.16),4.168(1.09),4.184(2.50),4.201(1.12),4.219(1.34),4.243(6.75),4.253(1.62),4.567(0.41),4.639(1.48),4.672(1.33),6.648(3.48),6.650(3.69),6.681(0.70),6.698(0.80),6.874(1.41),6.892(1.61),6.903(3.92),6.905(3.73),6.922(1.17),6.941(0.67),7.342(1.03),7.362(1.95),7.381(1.50),7.426(2.03),7.447(1.19),7.486(0.42),7.498(1.28),7.504(2.09),7.513(2.56),7.523(2.27),7.528(1.41),7.540(0.45),7.613(0.83),7.632(0.77),7.845(1.19),7.855(0.59),7.863(0.81),7.868(0.98),8.237(1.05),8.245(0.81),8.252(0.50),8.262(0.94)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物分離成對映異構體，得到對映異構體1(18.8mg，參見實例232)及對映異構體2(18.9mg，參見實例233)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Amylose SA 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例232 (+)-1-甲基-3-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例231。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例231)：Rt=3.18min。
比旋光度(方法O1)：+42.5°(c=1.0000g/100ml，於CHCl3中)
LC-MS(方法1)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=634[M+H]+
實例233 (-)-1-甲基-3-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基}-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例231。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例231)：Rt=4.73min。
比旋光度(方法O1)：-40.6°(c=1.0000g/100ml，於CHCl3中)
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=634[M+H]+
實例234 (外消旋)-3-(二氟甲氧基)-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-3-(二氟甲氧基)-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物397；425mg，704μmol)於THF(7.0ml)、乙醇(2.0ml)及氫氧化鋰水溶液(3.5ml，1.0M，3.5mmol)中的混合物在室溫下攪拌72小時且在55℃下攪拌3小時。添加氫氧化鋰水溶液(3.5ml，1.0M，3.5mmol)且反應混合物在55℃攪拌22小時且在65℃攪拌58小時。添加氫氧化鋰水溶液(3.5ml，1.0M，3.5mmol)且反應混合物在65℃攪拌48小時且在80℃攪拌24小時。再添加氫氧化鋰水溶液(2.1ml，1.0M，2.1mmol)且在80℃下攪拌反應混合物72小時。添加1,4-二噁烷(4.0ml)及乙醇(3ml)且在100℃攪拌反應混合物3小時。添加檸檬酸水溶液(10%)以將pH調節至3-4且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(二氯甲烷/甲醇)純化，產生221mg(99%純度，54%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.51min；MS(ESIneg)：m/z=574[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.103(16.00),1.212(0.52),1.232(0.82),2.185(0.48),2.202(0.75),2.219(0.51),2.518(1.32),2.523(0.88),3.073(5.32),3.288(0.65),3.297(0.51),3.772(7.07),4.131(1.06),4.162(1.46),4.176(0.83),4.182(0.81),4.191 (0.48),4.197(0.41),4.497(1.07),4.529(0.93),6.604(0.81),6.784(1.59),6.864(0.87),6.881(0.94),6.963(0.69),6.979(0.52),6.982(0.60),6.996(1.13),7.000(1.04),7.021(1.12),7.040(1.21),7.058(0.58),7.357(0.70),7.378(1.24),7.397(1.01),7.445(1.26),7.466(0.75),7.514(0.90),7.517(1.14),7.528(1.38),7.535(0.99),7.537(1.10),7.541(1.01),7.728(0.80),7.731(0.86),7.747(0.76),7.751(0.75),7.856(0.72),7.860(0.49),7.870(0.52),7.874(0.45),7.880(0.62),8.253(0.65),8.264(0.51),8.278(0.59)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物分離成對映異構體，得到對映異構體1(89.1mg，參見實例235)及對映異構體2(87.6mg，參見實例236)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：YMC纖維素SB 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：10-30% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Waters Alliance 2695 Agilent HPLC 1260；管柱：YMC纖維素SB 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：5-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm。
實例235 (-)-3-(二氟甲氧基)-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例234。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例234)：Rt=1.73min。
比旋光度(方法O1)：-40.5°(c=1.0000g/100ml，於DMSO中)
LC-MS(方法1)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=576[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.107(16.00),1.215(0.46),1.225(0.47),2.185(0.42),2.202(0.64),2.219(0.43),2.518(1.07),2.522(0.68),3.290(0.55),3.318(0.73),3.332(0.72),3.341(0.66),3.771(6.02),4.131(0.89),4.162(1.28),4.176(0.73),4.182(0.70),4.191(0.40),4.499(0.92),4.530(0.81),6.606(0.73),6.786(1.41),6.865(0.75),6.882(0.81),6.965(0.60),6.984(0.47),6.988(0.58),7.002(1.08),7.005(1.01),7.024(1.10),7.044(1.10),7.062(0.56),7.359(0.59),7.379(1.09),7.398(0.88),7.445(1.08),7.466(0.64),7.514(0.76),7.518(0.97),7.528(1.19),7.536(0.85),7.538(0.96),7.541(0.86),7.732(0.78),7.736(0.80),7.752(0.74),7.755(0.70),7.857(0.60),7.861(0.42),7.870(0.44),7.880(0.52),8.253(0.56),8.264(0.43),8.278(0.50)。
實例236 (+)-3-(二氟甲氧基)-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六 氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例234。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例234)：Rt=2.19min。
比旋光度(方法O1)：+42.7°(c=1.0000g/100ml，於DMSO中)
LC-MS(方法1)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=576[M+H]+
實例237 (外消旋)-1,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,14,15,16-八氫吡唑并[4',3'：4,5][1,7]二氮雜環十二烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-1,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,14,15,16-八氫吡唑并[4',3'：4,5][1,7]二氮雜環十二烯并 [3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(610mg，94%純度，991μmol；參見中間物409)、THF(45mL)、乙醇(22mL)及氫氧化鋰水溶液(20mL，1.0M)的混合物在70℃攪拌隔夜且在80℃攪拌7小時。藉由添加HCl(1.0M於水中)來中和混合物且藉由添加緩衝劑而調節至pH 6。混合物用二氯甲烷/甲醇(9：1)萃取且有機層經硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮之後，藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，MeOH：二氯甲烷)層析來純化殘餘物，得到標題化合物(411mg，72%產率)。
LC-MS：m/z=551.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.55(1H),0.73(1H),0.89-1.17(3H),1.34(1H),1.84(3H),1.90(1H),2.15-2.27(6H),3.18-3.45(3H),3.66(1H),3.84(3H),4.07(1H),4.20(2H),4.50(1H),6.89(2H),7.06(1H),7.38(1H),7.45(1H),7.52(2H),7.70(1H),7.87(1H),8.24(1H),12.81-13.58(1H)。
實例238 (+)-1,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,14,15,16-八氫吡唑并[4',3'：4,5][1,7]二氮雜環十二烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
1,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,14,15,16-八氫吡唑并[4',3'：4,5][1,7]二氮雜環十二烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸(200mg，363μmol；參見實例237)的外消旋混合物是藉由製備型對掌性HPLC(儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000；管柱：Chiralpak IE 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；等度：50% A+50% B；流量40mL/min；UV 254nm)分離，得到73.8mg(35%產率)標題化合物。
分析型對掌性HPLC：ee=99.9%；滯留時間：2.57分鐘(儀器：Agilent 1260；管柱：Chiralpak IE 3μm 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)，溶離劑B：2-丙醇；等度：50% A+50% B；流量1.4mL/min；溫度：25℃；DAD 254nm)；[α]D 20=+71.0°(c=1.0,CHCl3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.56(1H),0.74(1H),0.89-1.19(3H),1.33(1H),1.84(3H),1.90(1H),2.15-2.27(6H),3.21-3.45(3H),3.66(1H),3.84(3H),4.05(1H),4.20(2H),4.53(1H),6.88(2H),7.05(1H),7.38(1H),7.45(1H),7.52(2H),7.68(1H),7.86(1H),8.24(1H),13.15(1H)。
實例239 (-)-1,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,14,15,16-八氫吡唑并[4',3'：4,5][1,7]二氮雜環十二烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
1,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,14,15,16-八氫吡唑并[4',3'：4,5][1,7]二氮雜環十二烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸(200mg，363μmol；參見實例237)的外消旋混合物是藉由製備型對掌性HPLC(儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000；管柱：Chiralpak IE 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；等度：50% A+50% B；流量40mL/min；UV 254nm)分離，得到57.7mg(27%產率)標題化合物。
分析型對掌性HPLC：ee=99.0%；滯留時間：4.88分鐘(儀器：Agilent 1260；管柱：Chiralpak IE 3μm 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)，溶離劑B：2-丙醇；等度：50% A+50% B；流量1.4mL/min；溫度：25℃；DAD 254nm)；[α]D 20=-66.0°(c=1.0,CHCl3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.56(1H),0.74(1H),0.90-1.18(3H),1.34(1H),1.84(3H),1.89(1H),2.16-2.28(6H),3.21-3.46(3H),3.66(1H),3.84(3H),4.06(1H),4.20(2H),4.52(1H),6.88(2H),7.06(1H),7.38(1H),7.45(1H),7.52(2H),7.69(1H),7.86(1H),8.24(1H),13.16(1H)。
實例240 (外消旋)-1,3,15-三甲基-7-[3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,14,15,16-八氫吡唑并[4',3'：4,5][1,7]二氮雜環十二烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸
向1,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,14,15,16-八氫吡唑并[4',3'：4,5][1,7]二氮雜環十二烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸(50.0mg，90.8μmol；參見實例237)於乙醇(2mL)及THF(2mL)中的溶液中添加鈀(30mg，10%/炭)且使混合物與氫氣氛圍在50℃及11巴下反應20小時。過濾及濃縮之後，藉由製備型TLC(MeOH：二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(12.8mg，25%產率)。
LC-MS：m/z=555.5[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.56(1H),0.74(1H),0.92(1H),1.05(1H),1.16(1H),1.30(1H),1.70(4H),1.83(3H),1.91(1H),2.04(2H),2.22(1H),2.24(3H),2.62(2H),2.67(2H),3.10(1H),3.21(1H),3.41(1H),3.65(1H),3.83(3H),3.90-4.01(3H),4.58(1H),6.61(2H),6.77(1H),6.96(1H),7.01(1H),7.55(1H)。
實例241 3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
(外消旋)-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(410mg，662μmol；參見中間物421)、THF(27ml)、乙醇(19ml)及氫氧化鋰水溶液(13ml，1.0M，13mmol)的混合物在50℃下攪拌4小時。處理時，在真空下移除有機溶劑，添加檸檬酸(2.78g，13.2mmol)且攪拌混合物10分鐘。沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且接著藉由製備型HPLC(方法P5)純化，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(180mg，46%產率)。外消旋物藉由製備型對掌性HPLC、隨後藉由製備型HPLC(方法P5)及急驟層析(10g Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度0%→6%乙醇)分離成對映異構體，得到對映異構體1(7.8mg)及對映異構體2(1.6mg，參見實例242)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱： Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：13% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：13% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC(方法參見實例241)：Rt=2.99min.ee 95.4%
LC-MS(方法1)：Rt=1.56min；MS(ESIpos)：m/z=592[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.974(0.41),0.988(0.44),0.999(0.44),1.147(0.64),1.161(0.59),1.179(0.73),1.191(0.86),1.205(0.63),1.215(0.56),1.230(0.73),1.296(0.41),1.328(0.48),1.871(12.72),2.195(0.98),2.213(1.45),2.230(1.05),2.323(0.69),2.327(0.97),2.331(0.69),2.518(3.70),2.523(2.59),2.665(0.70),2.669(0.97),2.674(0.67),2.728(1.09),2.888(1.36),3.056(0.75),3.069(0.69),3.081(0.47),3.264(0.44),3.279(0.70),3.297(1.62),3.315(1.83),3.330(16.00),3.352(0.77),3.367(0.52),3.772(0.69),3.783(0.41),3.796(0.44),4.183(1.03),4.198(3.92),4.208(1.09),4.229(2.36),4.287(0.55),4.306(0.58),4.325(0.47),4.559(2.19),4.590(1.95),5.140(0.42),5.148(0.45),5.162(1.12),5.171(1.14),5.185(1.08),5.194(1.09),5.210(0.45),6.880(1.86),6.898(1.98),6.956(1.56),6.959(1.70),6.974(2.17),6.977(2.09),7.053(1.97),7.073(2.34),7.091(1.48),7.363(1.42),7.384(2.69),7.403 (2.19),7.447(2.73),7.467(1.56),7.500(0.53),7.512(1.75),7.517(3.11),7.526(3.45),7.536(3.08),7.540(2.00),7.552(0.63),7.728(1.78),7.731(1.86),7.749(1.69),7.751(1.66),7.858(1.53),7.861(1.08),7.868(0.80),7.872(0.94),7.875(1.00),7.881(1.33),8.247(1.37),8.255(0.92),8.271(1.25),13.152(0.58)。
實例242 3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例241。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例241)：Rt=4.29min，ee 95.9%
1H-NMR(400MHz,甲醇-d4)δ[ppm]：0.088(0.32),0.098(0.51),0.100(0.65),0.874(0.23),0.883(0.29),0.901(0.46),0.917(0.19),1.141(0.16),1.150(0.19),1.176(0.37),1.194(0.23),1.211(0.28), 1.229(0.21),1.234(0.20),1.239(0.19),1.269(0.19),1.289(1.96),1.307(1.09),1.332(0.42),1.339(0.72),1.380(0.20),1.389(0.22),1.400(0.68),1.409(0.22),1.426(0.25),1.433(0.19),1.440(0.23),1.450(0.19),1.931(5.67),2.275(0.19),2.294(0.20),2.307(0.43),2.325(0.60),2.341(0.46),2.659(16.00),3.011(0.30),3.185(0.16),3.199(0.30),3.211(0.32),3.226(0.19),3.373(0.25),3.381(0.25),3.388(0.51),3.395(0.35),3.406(0.67),3.425(0.37),3.449(0.23),3.468(0.49),3.482(0.26),3.486(0.30),3.502(0.25),3.866(0.19),3.878(0.16),3.889(0.28),3.900(0.18),3.912(0.21),4.179(0.71),4.194(1.54),4.209(0.69),4.315(1.08),4.347(1.19),4.374(0.25),4.394(0.26),4.409(0.21),4.668(1.13),4.700(0.98),4.931(0.51),4.953(0.97),4.974(0.89),4.996(0.29),6.785(0.69),6.787(0.70),6.804(0.77),6.806(0.74),6.970(0.64),6.974(0.71),6.988(1.16),6.991(1.03),7.029(1.04),7.048(1.04),7.067(0.61),7.302(0.62),7.322(1.06),7.341(0.95),7.381(0.99),7.402(0.55),7.456(0.19),7.466(1.46),7.473(0.74),7.476(0.77),7.482(0.84),7.483(0.88),7.491(1.55),7.501(0.21),7.724(0.78),7.727(0.85),7.743(0.81),7.746(0.76),7.783(0.55),7.789(0.33),7.793(0.35),7.798(0.56),7.806(0.47),8.311(0.50),8.318(0.41),8.320(0.40),8.325(0.27),8.328(0.26),8.330(0.25),8.335(0.47)。
實例243 (外消旋)-2-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi] 吲哚-8-甲酸三氟乙酸鹽
(外消旋)-2-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(90.0mg，148μmol；參見中間物424)、THF(6.0ml)、乙醇(4.3ml)及氫氧化鋰水溶液(3.0ml，1.0M，3.0mmol)的混合物在60℃下攪拌20小時。處理時，在真空下移除有機溶劑，添加檸檬酸(2.78g，13.2mmol)且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)之混合物萃取若干次。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化兩次[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.2vol-%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 11% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 22-32% B(70mL/min)，DAD掃描：210-400nm；第二次純化：溶離劑A：水+0.1vol-%三氟乙酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 19% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 38-52% B(70mL/min)]，得到標題化合物12.3mg(92%純度，11%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=581[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.860(0.22),0.899(0.18),0.967(0.97),0.995(0.43),1.010(0.50),1.107(6.36),1.144(1.26),1.179(0.68),1.209(0.72),1.231(0.90),1.348(0.50),1.388(0.18),1.879(16.00),1.907(0.14),2.081(0.22),2.192(1.15),2.214(1.40),2.230(1.04),2.249(0.36),2.318(0.68),2.322(1.55),2.326(2.16),2.331(1.47),2.336(0.68),2.518(8.56),2.522(5.75),2.539(0.32),2.544(0.18),2.549(0.22),2.660(0.72),2.664(1.62),2.668(2.19),2.673(1.55),2.678(0.68),2.769(0.25),2.850(4.49),3.042(0.32),3.055(0.36),3.067(0.72),3.081(0.65),3.093(0.47),3.105(0.32),3.252(0.25),3.269(0.50),3.290(1.04),3.303(2.01),3.370(0.83),3.552(0.83),3.818(0.29),3.829(0.36),3.852(0.68),3.863(0.40),3.874(0.43),3.885(0.32),4.186(1.08),4.195(1.91),4.200(1.91),4.211(3.02),4.242(2.23),4.283(0.40),4.299(0.58),4.317(0.65),4.333(0.47),4.354(0.29),4.454(0.65),4.470(1.29),4.483(1.29),4.501(0.58),4.520(0.25),4.538(2.16),4.570(1.87),6.880(1.83),6.897(2.05),6.914(2.05),6.917(2.12),6.932(2.48),6.935(2.27),6.958(0.22),7.052(2.16),7.069(2.05),7.071(2.34),7.090(1.76),7.097(0.29),7.214(0.22),7.364(1.58),7.385(2.70),7.404(2.19),7.449(2.80),7.470(1.62),7.495(0.36),7.500(0.65),7.513(1.73),7.519(2.44),7.528(3.85),7.537(2.77),7.542(1.91),7.555(0.68),7.559(0.32),7.732(1.98),7.736(2.01),7.752(1.83),7.755(1.76),7.860(1.62),7.863(1.22),7.870(0.79),7.878(1.19),7.884 (1.37),7.893(0.18),8.245(1.40),8.252(1.15),8.260(0.68),8.269(1.29),9.540(0.32),13.140(0.40)。
實例244 (外消旋)-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸三氟乙酸鹽
使用(外消旋)-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(110mg，181μmol；參見中間物427)作為起始物質，類似於實例243的合成來製備標題化合物(27.6mg；91%純度，20%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=581[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.23(br s,1H),9.46(br s,1H),8.27-8.19(m,1H),7.91-7.83(m,1H),7.79(dd,1H),7.56-7.37(m,4H),7.12-7.04(m,1H),6.90(d,1H),6.84(d,1H),4.73(d, 1H),4.61-4.45(m,3H),4.29-4.14(m,3H),4.01-3.95(m,1H),2.91(br s,6H),2.88-2.77(m,1H),2.27-2.16(m,2H),1.86(s,3H),1.49-1.18(m,2H),1.08-0.95(m,2H)。
實例247 (外消旋)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,13,14-六氫-9H,12H-[1,3]噁嗪并[3",2"：1',5']吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,13,14-六氫-9H,12H-[1,3]噁嗪并[3",2"：1',5']吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(220mg，380μmol；參見中間物430)、乙醇(13ml)、THF(18ml)及氫氧化鋰水溶液(7.6ml，1.0M，7.6mmol)的混合物在60℃下攪拌16小時。添加氫氧化鋰水溶液(5.0ml，1.0M，5.0mmol)且混合物在60℃下再攪拌4小時。處理時，在真空下移除有機溶劑，添加檸檬酸且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)之混合物萃取若干次。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(方法P9)純化殘餘物，得到標題化合物118mg(55%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.45min；MS(ESIpos)：m/z=552[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.011(2.05),1.022(1.99),1.145(1.49),1.192(4.54),1.205(4.54),1.217(4.36),1.229(3.67),1.353(2.12),1.407(1.31),1.907(1.18),2.074(2.37),2.150(4.61),2.166(8.65),2.183(10.58),2.200(7.72),2.218(3.30),2.322(2.80),2.326(3.86),2.331(2.68),2.336(1.31),2.518(12.20),2.522(8.78),2.539(1.62),2.664(2.74),2.668(3.74),2.673(2.55),2.678(1.12),3.140(1.43),3.166(3.49),3.179(3.05),3.189(2.61),3.205(2.05),3.229(2.80),3.244(2.86),3.263(5.04),3.282(5.54),3.292(4.17),3.307(4.36),3.355(5.73),3.374(3.05),3.389(3.18),3.407(1.43),4.069(11.33),4.082(2.80),4.100(13.26),4.111(6.54),4.120(4.42),4.129(4.79),4.139(6.47),4.158(6.16),4.167(10.77),4.183(16.00),4.200(14.07),4.215(7.28),4.229(5.17),4.244(2.80),4.322(1.68),4.339(2.74),4.357(2.86),4.377(2.18),4.394(1.43),4.506(10.71),4.537(9.59),6.886(8.84),6.903(9.65),6.927(6.97),6.929(7.66),6.944(11.08),6.947(10.40),6.996(10.46),7.016(11.39),7.034(6.85),7.367(6.72),7.388(12.64),7.407(10.46),7.448(13.07),7.469(7.28),7.499(1.00),7.505(2.68),7.516(10.21),7.519(11.27),7.522(8.65),7.530(11.95),7.537(9.34),7.540(11.27),7.543(10.83),7.554(2.55),7.560(0.81),7.675(8.78),7.678(8.96),7.695(8.09),7.698(7.78),7.858(7.41),7.863(4.86),7.871(6.72),7.875(4.67),7.882(6.35),7.890(0.93),8.253(6.54),8.263(5.35),8.277(5.91),13.116(1.74)。
標題化合物(118mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(45.4mg，參見實例248)及對映異構體2(49.8mg，參見實例249)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak AD-H 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak AD-H 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例248 1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,13,14-六氫-9H,12H-[1,3]噁嗪并[3",2"：1',5']吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例 247。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例247)：Rt=3.00min，e.e.98.4%
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.002(0.86),1.024(0.86),1.108(1.29),1.145(1.22),1.154(0.86),1.192(1.87),1.205(1.94),1.217(1.87),1.230(1.87),1.353(1.00),1.907(1.87),2.151(1.79),2.166(3.52),2.183(4.38),2.201(3.16),2.318(1.36),2.323(3.09),2.327(4.38),2.331(3.09),2.337(1.43),2.518(16.00),2.523(10.98),2.540(3.16),2.660(1.36),2.665(3.09),2.669(4.30),2.674(3.01),2.678(1.36),3.165(1.43),3.180(1.29),3.205(1.00),3.226(1.15),3.242(1.15),3.260(1.79),3.279(2.15),3.292(1.79),3.354(2.44),3.372(1.36),3.388(1.29),4.069(4.59),4.082(1.22),4.100(5.52),4.113(2.73),4.130(2.22),4.139(3.16),4.148(2.08),4.167(4.09),4.183(6.17),4.200(5.52),4.216(2.94),4.230(2.08),4.245(1.15),4.325(0.65),4.341(1.08),4.360(1.15),4.379(0.93),4.505(4.23),4.536(3.73),5.759(4.81),6.886(3.59),6.904(3.87),6.925(2.30),6.941(3.37),6.994(3.23),7.013(3.87),7.031(2.15),7.367(2.73),7.388(5.02),7.407(4.02),7.448(5.17),7.469(2.94),7.505(1.00),7.517(3.80),7.519(4.30),7.522(3.52),7.530(4.88),7.538(3.59),7.541(4.30),7.543(4.30),7.554(1.08),7.674(2.87),7.692(2.65),7.859(2.87),7.863(1.94),7.871(2.65),7.876(1.87),7.882(2.51),8.253(2.65),8.263(2.15),8.276(2.37)。
實例249 1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,13,14-六氫-9H,12H-[1,3]噁嗪并 [3",2"：1',5']吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例247。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例247)：Rt=4.88min，e.e.93.4%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.984(1.11),0.998(1.18),1.009(1.18),1.021(1.18),1.108(2.08),1.145(1.25),1.194(2.70),1.206(2.77),1.218(2.63),1.231(2.63),1.353(1.32),1.907(1.73),2.151(2.56),2.167(5.06),2.184(6.23),2.201(4.57),2.218(1.94),2.318(1.39),2.323(3.05),2.327(4.23),2.331(2.98),2.337(1.32),2.518(16.00),2.523(11.15),2.540(1.18),2.660(1.39),2.665(3.12),2.669(4.23),2.673(2.98),2.678(1.32),3.142(0.83),3.159(1.87),3.166(2.08),3.172(1.80),3.181(1.80),3.189(1.45),3.205(1.18),3.231(1.59),3.246(1.66),3.265(3.12),3.284(3.19),3.292(2.42),3.307(2.22),3.357(2.98),3.375(1.66),3.390(1.80),3.409 (0.76),3.962(0.69),4.069(6.58),4.082(1.73),4.100(7.83),4.113(4.02),4.122(2.56),4.129(2.70),4.140(3.67),4.147(3.74),4.159(3.88),4.168(6.10),4.184(9.70),4.200(8.38),4.216(4.23),4.230(3.05),4.245(1.66),4.319(0.97),4.336(1.66),4.355(1.66),4.374(1.32),4.391(0.90),4.507(6.10),4.538(5.54),5.759(15.58),6.887(5.13),6.905(5.54),6.930(4.16),6.933(4.50),6.947(6.65),6.951(6.23),6.999(6.03),7.018(6.72),7.036(3.88),7.368(3.81),7.389(7.20),7.408(5.89),7.450(7.48),7.470(4.16),7.505(1.45),7.517(5.61),7.520(6.16),7.523(5.06),7.531(7.00),7.538(5.19),7.542(6.23),7.543(6.16),7.555(1.52),7.678(5.06),7.681(5.26),7.698(4.78),7.701(4.57),7.859(4.16),7.863(2.77),7.872(3.88),7.877(2.63),7.883(3.53),8.246(0.62),8.253(3.81),8.264(3.05),8.277(3.39),13.103(1.87)。
實例250 (外消旋)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,12,13-六氫-9H,15H-[1,4]噁嗪并[4",3"：1',5']吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,12,13-六氫-9H,15H-[1,4]噁嗪并[4",3"：1',5']吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(310mg，535μmol；參見中間物433)、乙醇(18ml)、THF(25ml)及氫氧化鋰水溶液(11ml，1.0M，11mmol)的混合物在60℃下攪拌16小時。處理時，在真空下移除有機溶劑，添加檸檬酸且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)之混合物萃取若干次。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(方法P9)純化殘餘物，得到標題化合物146mg(94%純度，46%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.45min；MS(ESIpos)：m/z=552[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.012(1.82),1.022(1.95),1.033(1.95),1.145(1.88),1.173(4.08),1.187(4.14),1.198(3.83),1.210(2.51),1.231(1.69),1.349(1.95),1.407(1.00),1.907(1.25),2.074(2.20),2.188(3.95),2.205(5.77),2.222(4.52),2.240(1.76),2.318(1.25),2.323(2.76),2.327(3.89),2.331(2.76),2.337(1.19),2.518(14.37),2.523(9.98),2.540(0.69),2.660(1.25),2.665(2.82),2.669(3.95),2.674(2.76),2.678(1.32),3.069(1.38),3.083 (1.63),3.094(3.26),3.108(2.89),3.118(2.20),3.133(1.51),3.235(1.00),3.252(1.82),3.268(3.07),3.286(6.53),3.299(7.09),3.307(7.09),3.369(1.44),3.859(1.32),3.871(1.69),3.883(1.69),3.893(3.07),3.905(1.82),3.917(2.01),3.929(1.51),4.058(4.58),4.071(11.61),4.082(8.09),4.097(2.89),4.103(2.95),4.109(2.70),4.130(3.51),4.144(5.15),4.157(2.07),4.182(4.77),4.192(8.60),4.196(8.60),4.207(5.21),4.212(5.21),4.224(12.99),4.229(5.96),4.236(6.15),4.243(3.26),4.255(12.11),4.274(14.93),4.290(13.80),4.303(1.76),4.310(1.76),4.317(1.88),4.327(4.77),4.352(2.89),4.368(2.20),4.388(1.32),4.407(0.94),4.440(0.63),4.551(10.04),4.582(8.72),6.882(8.47),6.899(9.47),6.921(0.69),6.954(6.71),6.956(7.28),6.971(10.04),6.974(9.66),7.034(9.47),7.043(1.13),7.053(10.67),7.061(1.32),7.072(6.53),7.080(0.63),7.363(6.53),7.372(0.94),7.384(11.98),7.393(1.44),7.403(9.85),7.412(0.94),7.445(12.67),7.466(7.22),7.492(1.38),7.497(2.76),7.509(8.22),7.514(13.99),7.524(16.00),7.533(15.06),7.538(8.60),7.550(2.89),7.555(1.19),7.706(8.09),7.709(8.41),7.726(8.22),7.729(7.84),7.746(0.56),7.856(7.28),7.859(5.08),7.866(3.45),7.871(4.39),7.873(5.02),7.879(6.15),7.888(0.82),8.213(0.50),8.218(0.50),8.231(1.07),8.239(6.46),8.246(4.52),8.251(2.76),8.253(2.70),8.263(5.58),13.162(1.38)。
標題化合物(145mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(60.0mg，參見實例251)及對映異構體2(45.0mg，參見 實例252)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：35% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 220nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：35% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 220nm
實例251 1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,12,13-六氫-9H,15H-[1,4]噁嗪并[4",3"：1',5']吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例250。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例250)：Rt=2.29min，e.e. 99.1%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.968(0.71),1.108(16.00),1.138(4.33),1.144(1.29),1.156(8.20),1.174(3.94),1.209(0.66),1.277(0.49),1.293(0.59),1.301(0.41),1.331(0.42),1.930(1.71),2.181(0.83),2.198(1.20),2.216(0.88),2.323(0.73),2.327(1.00),2.331(0.73),2.518(3.42),2.523(2.37),2.665(0.74),2.669(1.01),2.674(0.71),2.850(0.88),2.867(2.66),2.886(2.66),2.904(0.81),3.088(0.63),3.101(0.51),3.114(0.44),3.204(0.41),3.219(0.54),3.238(0.81),3.257(0.58),3.287(1.73),3.759(0.51),3.824(0.46),4.054(0.91),4.068(2.32),4.079(1.59),4.094(0.56),4.106(0.47),4.127(0.68),4.140(1.00),4.155(0.66),4.163(0.73),4.179(1.49),4.188(1.57),4.204(0.79),4.214(0.71),4.226(2.77),4.244(1.07),4.257(2.55),4.281(2.66),4.294(2.71),4.331(0.54),4.417(0.42),4.435(0.42),4.521(1.79),4.552(1.54),6.856(0.83),6.870(2.25),6.887(1.81),6.973(1.07),6.992(1.49),7.011(0.78),7.352(1.23),7.372(2.27),7.391(1.79),7.436(2.32),7.457(1.34),7.490(0.56),7.502(1.45),7.507(2.30),7.517(3.04),7.526(2.62),7.532(1.71),7.544(0.54),7.627(1.07),7.646(0.98),7.850(1.34),7.853(0.98),7.860(0.66),7.868(0.91),7.873(1.12),8.236(1.18),8.243(0.93),8.251(0.52),8.260(1.10)。
實例252 1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,12,13-六氫-9H,15H-[1,4]噁嗪并[4",3"：1',5']吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲 酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例250。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例250)：Rt=5.55min，e.e.99.0%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.968(0.85),1.108(16.00),1.138(1.46),1.144(5.23),1.163(9.66),1.181(4.73),1.208(0.59),1.231(0.42),1.334(0.59),1.348(0.58),2.182(1.16),2.199(1.70),2.217(1.24),2.234(0.45),2.323(0.61),2.327(0.83),2.331(0.61),2.518(3.00),2.523(1.97),2.665(0.61),2.669(0.85),2.673(0.61),2.855(1.08),2.874(3.35),2.892(3.27),2.910(1.00),3.076(0.45),3.088(0.89),3.100(0.74),3.113(0.62),3.209(0.61),3.224(0.85),3.242(1.23),3.261(0.91),3.275(1.33),3.291(2.57),3.310(2.38),3.323(2.59),3.806(0.42),3.828(0.71),3.850(0.50),4.054(1.30),4.067(3.25),4.079(2.26),4.094(0.76),4.106(0.64),4.127(0.95),4.140(1.40),4.155(0.91),4.163(1.05),4.179(2.05),4.188 (2.09),4.203(1.09),4.213(0.98),4.226(3.62),4.243(1.43),4.257(3.41),4.281(3.64),4.293(3.72),4.330(0.74),4.415(0.64),4.434(0.65),4.448(0.58),4.522(2.50),4.554(2.12),6.868(2.66),6.879(1.95),6.886(2.72),6.977(1.56),6.996(2.19),7.015(1.20),7.351(1.50),7.371(2.93),7.391(2.28),7.436(3.14),7.456(1.82),7.489(0.61),7.502(1.87),7.507(3.00),7.517(3.79),7.526(3.37),7.531(2.07),7.543(0.68),7.632(1.67),7,652(1.56),7.849(1.80),7.859(0.92),7.867(1.27),7.873(1.53),8.236(1.56),8.243(1.27),8.250(0.74),8.260(1.47)。
實例253 (外消旋)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,12,13,14,15-八氫-9H-吡啶并[1",2"：1',5']吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸
使用(外消旋)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,12,13,14,15-八氫-9H-吡啶并[1",2"：1',5']吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi] 吲哚-2-甲酸乙酯(280mg，485μmol；參見中間物436)作為起始物質，類似於實例247的合成來製備標題化合物72.5mg(27%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=550[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.007(0.45),1.017(0.45),1.036(9.48),1.053(16.00),1.071(9.77),1.176(0.93),1.231(0.41),1.326(0.45),1.353(1.92),1.635(0.56),1.651(0.58),1.669(0.41),1.698(0.41),1.712(0.65),1.726(0.60),1.945(1.21),1.959(1.68),1.974(1.13),2.139(0.68),2.155(1.35),2.181(1.47),2.195(1.26),2.204(1.58),2.222(1.21),2.238(0.48),2.518(2.72),2.523(1.84),3.074(0.73),3.088(0.65),3.098(0.48),3.256(0.77),3.270(1.25),3.285(1.40),3.365(0.77),3.425(1.13),3.434(1.19),3.442(1.17),3.450(1.13),3.904(0.68),3.915(0.41),3.927(0.44),4.021(0.66),4.036(0.77),4.052(0.90),4.069(0.41),4.185(3.47),4.193(2.60),4.216(3.02),4.320(0.60),4.340(0.95),4.355(1.22),4.539(2.24),4.570(1.96),6.879(1.79),6.896(2.00),6.921(1.64),6.924(1.68),6.939(2.19),6.941(2.08),7.026(2.08),7.046(2.34),7.064(1.54),7.362(1.44),7.383(2.65),7.402(2.16),7.445(2.68),7.466(1.52),7.497(0.60),7.509(1.80),7.514(3.02),7.525(3.55),7.533(3.30),7.539(1.89),7.551(0.62),7.689(1.83),7.691(1.87),7.708(1.74),7.712(1.70),7.855(1.54),7.859(1.11),7.865(0.78),7.870(0.94),7.873(1.02),7.879(1.31),8.242(1.38),8.249(1.01),8.257(0.62),8.266(1.27)。
標題化合物(72mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得 到對映異構體1(10.3mg，參見實例254)及對映異構體2(8.1mg，參見實例255)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak AD 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20→50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Waters Alliance 2695Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak AD 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例254 1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,12,13,14,15-八氫-9H-吡啶并[1",2"：1',5']吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例253。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例253)：Rt=2.60min，e.e.>99%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.787(0.46)0.851(0.42),0.860(0.38),0.968(1.42),1.010(0.84),1.019(0.80),1.108(16.00),1.144(2.14),1.175(2.60),1.209(1.34),1.232(2.22),1.256(1.03),1.296(0.84),1.332(1.19),1.349(0.92),1.620(0.65),1.636(0.84),1.652(0.84),1.669(0.61),1.700(0.57),1.713(0.92),1.727(0.84),1.746(0.54),1.907(0.65),1.946(1.68),1.960(2.37),1.975(1.65),2.114(0.54),2.140(0.96),2.156(1.88),2.169(1.49),2.183(1.99),2.204(2.26),2.222(1.68),2.239(0.69),2.323(1.65),2.327(2.30),2.331(1.65),2.337(0.77),2.518(8.38),2.523(5.74),2.537(0.54),2.660(0.77),2.665(1.65),2.669(2.26),2.673(1.61),2.678(0.73),3.048(0.42),3.063(0.50),3.074(1.00),3.088(0.88),3.098(0.69),3.113(0.50),3.265(1.65),3.282(2.11),3.304(1.61),3.362(0.92),3.379(0.42),3.867(0.42),3.877(0.50),3.900(0.88),3.911(0.57),3.923(0.57),4.005(0.46),4.021(0.92),4.037(107),4.053(1.22),4.068(0.57),4.186(4.94),4.189(4.36),4.217(4.06),4.306(0.42),4.323(0.73),4.342(0.80),4.360(0.65),4.377(0.42),4.538(2.91),4.569(2.56),6.878(2.45),6.896(2.68),6.919(1.80),6.935(2.33),7.023(2.11),7.043(2.68),7.061(1.61),7.362(1.76),7.382(3.33),7.402(2.60),7.445(3.52),7.466(2.03),7.498(0.69),7.510(2.18),7.515(3.71),7.524(4.29),7.534(4.02),7.539(2.37),7.551(0.77),7.688(2.11),7.705(1.99),7.856(1.99),7.866(1.00),7.873 (1.34),7.879(1.72),8.242(1.76),8.249(1.34),8.255(0.80),8.266(1.65),13.114(0.46)。
實例255 1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,12,13,14,15-八氫-9H-吡啶并[1",2"：1',5']吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例253。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例253)：Rt=3.45min，e.e.93.6%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.787(0.64),0.851(0.64),0.860(0.52),0.968(1.57),1.010(1.05),1.019(1.05),1.108(16.00),1.144(2.79),1.174(3.43),1.209(1.75),1.232(3.37),1.256(1.75),1.296(1.22),1.332(1.63),1.349(1.28),1.621(0.81),1.636(1.05),1.652(1.05),1.669(0.76),1.700(0.76),1.713(1.11),1.727(0.99),1.746(0.70),1.907(0.70),1.946(2.04),1.961(2.79),1.975 (1.98),2.114(0.58),2.140(1.11),2.156(2.21),2.183(2.39),2.204(2.68),2.223(2.04),2.239(0.81),2.323(2.56),2.327(3.43),2.331(2.44),2.337(1.16),2.518(13.27),2.523(8.96),2.660(1.16),2.665(2.56),2.669(3.49),2.673(2.44),3.048(0.52),3.073(1.16),3.088(1.05),3.098(0.81),3.113(0.58),3.231(0.41),3.265(1.98),3.282(2.44),3.361(1.11),3.879(0.58),3.901(0.99),3.924(0.70),4.004(0.52),4.021(1.05),4.037(1.22),4.053(1.40),4.069(0.70),4.186(5.76),4.189(5.24),4.217(4.77),4.306(0.52),4.324(0.87),4.341(0.99),4.359(0.76),4.377(0.47),4.538(3.37),4.569(2.91),6.879(2.91),6.897(3.14),6.919(2.04),6.936(2.62),7.023(2.21),7.043(3.03),7.061(1.75),7.363(2.04),7.383(3.84),7.402(3.03),7.445(4.13),7.466(2.33),7.498(0.81),7.510(2.50),7.515(4.25),7.525(5.00),7.534(4.60),7.539(2.68),7.551(0.87),7.556(0.41),7.688(2.39),7.706(2.27),7.856(2.39),7.866(1.16),7.873(1.57),7.880(1.98),8.242(2.09),8.249(1.57),8.266(1.92),13.115(0.64)。
實例256 1,3,4-三甲基-7-[4-(萘-1-基氧基)丁-2-基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體混合物)
將10,12,13-三甲基-1-(4-(萘-1-基氧基)丁-2-基)-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物；108mg；參見中間物447)、甲醇(25ml)及氫氧化鋰水溶液(2M，4ml)的混合物加熱至55℃維持74小時，此時添加額外的氫氧化鋰水溶液(2M，2ml)且混合物再加熱24小時。混合物用乙酸乙酯及鹽酸水溶液(3M)稀釋，分離各層，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，且合併之水相用乙酸乙酯反萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除不溶物質，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈無色膠狀之標題化合物(56mg)，其為非對映異構體之混合物。
LRMS(ESIneg)m/z=550[M-H]-
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.34-8.01(m,1H),7.86(dd,J=18.0,8.3Hz,1H),7.76-7.66(m,1H),7.38(dddt,J=12.5,7.0,3.6,1.8Hz,2H),7.35-7.28(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.07(dd,J=18.5,8.3Hz,1H),6.62(dd,J=11.7,7.5Hz,1H),4.54(dd,J=35.5,13.3Hz,1H),4.46-4.25(m,2H),4.19-3.97(m,3H),3.97-3.89(m,4H),3.38(ddt,J=95.1,12.3,6.1Hz,1H),3.04-2.78(m,1H),2.75-2.37(m,2H), 2.00(d,J=7.0Hz,3H),1.93(d,J=8.1Hz,3H),1.63(dd,J=18.1,7.1Hz,3H),1.27(tdd,J=16.9,8.6,3.7Hz,2H),1.15-1.02(m,1H),1.01-0.69(m,1H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 122.15,122.19,122.40,127.45,126.35,124.94,119.94,77.16,125.95,122.40,104.37,58.40,58.33,42.63,58.31,28.65,67.07,58.33,66.91,42.60,36.72,66.28,66.27,36.25,36.22,20.87,11.94,21.32,27.71,27.64,21.04,20.96
標題化合物藉由製備型對掌性HPLC(首先進行方法1，隨後進行方法2)分離成單一立體異構體，得到異構體1(7.0mg，參見實例257)、異構體2(3.4mg，參見實例258)、異構體3(4.9mg，參見實例259)及異構體4(1.3mg，參見實例260)。
製備型對掌性HPLC方法1：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IF 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm。
製備型對掌性HPLC方法2：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak AD-H 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm。
分析型對掌性HPLC方法：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IF 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm。
實例257 1,3,4-三甲基-7-[4-(萘-1-基氧基)丁-2-基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體1)
關於立體異構體混合物之製備及異構體之分離，參見實例256。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例256)：Rt=1.88min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.54min；MS(ESIpos)：m/z=553[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.629(0.46),0.748(0.40),0.767(0.50),0.783(0.46),0.967(0.56),1.067(0.85),1.076(0.87),1.107(2.20),1.136(1.33),1.144(0.65),1.154(2.74),1.173(1.35),1.232(1.15),1.349(0.69),1.484(5.77),1.501(5.87),1.741(16.00),1.759(0.59),1.919(0.50),1.939(12.33),2.399(0.54),2.416(0.77),2.433(0.67),2.518(5.33),2.523(3.53),2.749(0.69),2.760(0.50),2.766(0.46),2.778(0.75),2.912(0.52),2.931(0.52),3.136(0.61),3.148(0.75),3.165(0.56),3.821(15.64),3.850(0.99),3.857(0.93),3.880(2.06),3.914(2.02),4.017(0.69),4.025(0.61),4.033(0.54),4.041(0.97),4.057(0.54),4.073(0.44),4.097(0.97),4.114(1.59),4.130(0.99),4.138(0.85),4.190(0.42),4.202(0.73),4.214 (0.44),4.237(0.65),4.520(2.02),4.553(1.92),6.684(1.76),6.702(1.84),7.074(2.10),7.095(2.20),7.266(1.35),7.287(2.46),7.306(1.92),7.336(0.85),7.339(0.89),7.357(4.06),7.377(2.60),7.447(1.15),7.450(1.21),7.464(1.01),7.467(1.90),7.470(1.39),7.484(0.99),7.487(0.97),7.781(1.96),7.801(1.72),7.846(1.94),7.867(1.80),7.880(1.76),7.901(1.57)。
實例258 1,3,4-三甲基-7-[4-(萘-1-基氧基)丁-2-基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體2)
關於立體異構體混合物之製備及異構體之分離，參見實例256。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例256)：Rt=1.95min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.54min；MS(ESIpos)：m/z=553[M+H]+
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ[ppm]：0.000(2.93),0.792(0.90),0.809(1.31),0.825(0.87),0.962(0.67),1.042(1.64),1.139(3.03),1.149(3.02),1.184(8.80),1.205(2.44),1.214(2.29),1.263(1.44),1.357(5.87),1.400(1.86),1.483(1.82),1.500(1.76),1.537(1.23),1.564(11.52),1.581(11.25),1.785(0.89),1.835(1.77),1.872(12.31), 1.913(16.00),2.013(0.72),2.030(1.01),2.068(0.63),2.105(0.51),2.362(1.26),2.380(1.75),2.396(2.12),2.414(1.77),2.430(1.12),2.448(1.17),2.462(1.71),2.484(1.91),2.497(1.62),2.519(1.39),2.943(1.86),3.420(1.55),3.562(1.19),3.904(2.24),3.922(3.42),3.945(11.13),3.971(3.56),3.995(1.80),4.010(1.00),4.215(0.99),4.232(1.56),4.254(2.66),4.272(1.49),4.286(1.99),4.365(1.12),4.401(0.93),4.501(2.30),4.535(1.90),6.555(3.28),6.574(3.44),6.921(0.47),6.928(0.76),6.977(4.26),6.998(4.25),7.168(2.33),7.207(3.49),7.239(0.48),7.260(4.51),7.281(2.84),7.311(0.99),7.323(2.50),7.330(3.45),7.339(5.58),7.347(3.35),7.355(2.71),7.368(1.11),7.396(0.55),7.408(0.57),7.451(0.85),7.647(2.66),7.653(2.25),7.662(1.45),7.671(2.31),7.685(0.62),7.705(0.64),7.774(4.18),7.795(3.68),8.176(2.34),8.194(2.04),8.200(2.14)。
實例259 1,3,4-三甲基-7-[4-(萘-1-基氧基)丁-2-基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體3)
關於立體異構體混合物之製備及異構體之分離，參見實例256。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例256)：Rt=2.91min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.54min；MS(ESIpos)：m/z=553[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.631(0.50),0.769(0.53),1.068(0.79),1.107(0.67),1.136(5.01),1.154(11.08),1.173(5.30),1.230(1.73),1.256(0.53),1.349(1.32),1.482(6.07),1.500(6.10),1.741(16.00),1.762(0.85),1.884(0.44),1.907(0.50),1.937(12.69),2.332(1.23),2.336(0.56),2.397(0.56),2.413(0.79),2.430(0.67),2.455(0.44),2.518(7.30),2.523(4.89),2.678(0.56),2.748(0.73),2.760(0.53),2.777(0.79),2.893(1.14),2.911(3.43),2.929(3.40),2.948(1.05),3.138(0.64),3.152(0.76),3.167(0.59),3.821(15.97),3.847(1.20),3.857(0.94),3.868(0.82),3.882(2.26),3.915(1.99),4.015(0.73),4.024(0.64),4.040(1.03),4.054(0.59),4.069(0.47),4.092(0.76),4.104(1.00),4.118(1.20),4.126(1.03),4.142(0.82),4.209(0.70),4.220(0.47),4.231(0.41),4.244(0.62),4.521(2.08),4.554(1.96),6.682(1.82),6.701(1.90),7.069(1.99),7.090(2.08),7.266(1.35),7.286(2.49),7.305(1.96),7.336(0.91),7.340(0.94),7.357(4.37),7.378(2.78),7.447(1.17),7.450(1.20),7.468(1.88),7.470(1.38),7.485(1.00),7.487(0.94),7.782(2.02),7.802(1.82),7.839(1.76),7.860(1.64),7.883(1.79),7.904(1.61)。
實例260 1,3,4-三甲基-7-[4-(萘-1-基氧基)丁-2-基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體4)
關於立體異構體混合物之製備及異構體之分離，參見實例256。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例256)：Rt=3.97min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.54min；MS(ESIpos)：m/z=553[M+H]+
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ[ppm]：0.000(7.54),0.792(1.30),0.810(2.17),0.827(1.06),1.059(1.16),1.184(14.55),1.206(3.47),1.215(4.29),1.263(2.48),1.358(12.60),1.412(1.35),1.485(1.35),1.513(1.45),1.531(1.45),1.563(7.06),1.581(7.06),1.829(1.69),1.846(1.78),1.909(16.00),2.024(2.14),2.061(2.46),2.106(2.00),2.359(1.06),2.378(1.28),2.393(1.37),2.412(1.20),2.478(1.13),2.491(0.96),2.797(0.41),2.969(0.99),3.422(0.96),3.905(2.17),3.973(1.59),4.013(5.11),4.200(0.72),4.217(0.80),4.251(1.23),4.283(1.30),4.362(0.65),4.508(1.20),4.542(1.08),6.557(1.71),6.576(1.73),6.922(1.04),6.929(1.42),6.981(2.34),7.002(2.43),7.178(1.76),7.217(1.71),7.236(0.43),7.271(2.41),7.291(1.49),7.332(0.65),7.347(2.19),7.357(2.75),7.366(2.27),7.382(0.58),7.451(1.66),7.661(1.47),7.667(1.04),7.685(1.18),7.788(2.46),7.809(2.10),8.167(1.13),8.192(1.20)。
實例261 3-乙基-7-{4-[(6-氟萘-1-基)氧基]丁-2-基}-1,4-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體混合物)
12-乙基-1-(4-((6-氟萘-1-基)氧基)丁-2-基)-10,13-二甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物；158mg；參見中間物451)，乙醇(5ml)及氫氧化鋰水溶液(2M，5ml)的混合物加熱至80℃維持17小時；移除揮發物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與鹽酸水溶液(3M)之間。分離各層且水相用乙酸乙酯萃取，合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除不溶物質，且殘餘物吸附至矽藻土上。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(50-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(102mg)，其為呈灰白色固體狀之非對映異構體混合物。
LRMS(ESIneg)m/z=582[M-H]-
極性較小的非對映異構體對
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.07(dd,J=9.2,5.8Hz,1H),7.89 (d,J=8.3Hz,1H),7.34(dd,J=10.0,2.6Hz,1H),7.31-7.21(m,3H),7.17-6.99(m,2H),6.62-6.50(m,1H),4.53(d,J=13.3Hz,1H),4.47-4.25(m,2H),4.23-4.02(m,4H),3.97(s,3H),3.41-3.25(m,1H),2.92(dt,J=11.7,7.0Hz,1H),2.66(ddt,J=11.6,9.8,5.8Hz,1H),2.51(dq,J=13.1,6.3Hz,1H),2.31(q,J=7.6Hz,2H),2.07(s,1H),2.04(s,3H),1.63(d,J=7.1Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,1H),1.24(d,J=2.9Hz,0H),1.17-1.06(m,0H),1.01(t,J=7.6Hz,3H),0.97-0.88(m,0H),0.77(dt,J=14.4,7.2Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 125.03,122.14,110.33,77.16,127.24,118.92,122.23,114.77,103.46,57.99,42.56,28.52,58.00,66.84,42.58,36.56,65.82,65.85,36.01,35.98,20.18,20.76,21.12,27.52,27.49,13.11,20.75,20.73；
極性較大的非對映異構體對
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.27(dd,J=9.3,5.8Hz,1H),7.85(d,J=8.3Hz,1H),7.33(dt,J=10.0,2.2Hz,1H),7.31-7.22(m,2H),7.20-7.12(m,1H),7.08(t,J=8.3Hz,1H),6.57(dt,J=6.5,3.3Hz,1H),4.57(dd,J=28.3,13.4Hz,1H),4.50-4.40(m,1H),4.40-4.26(m,2H),4.20-4.01(m,2H),3.99(s,4H),3.53(dt,J=12.3,6.5Hz,1H),3.08-2.95(m,1H),2.70-2.53(m,1H),2.47(dq,J=13.6,6.9Hz,1H),2.30(p,J=7.9Hz,2H),2.03(d,J=7.0Hz,3H),1.66(d,J=7.1Hz,3H),1.53-1.38(m,1H),1.30-1.19(m,2H),1.14(dd,J=14.2,7.8Hz,1H),0.99(dt,J=11.9,7.6Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 124.93,121.97,110.32,77.16, 127.30,119.06,114.91,122.31,103.73,58.19,42.58,58.13,28.18,42.57,66.76,66.74,36.63,65.67,65.72,35.92,35.97,20.26,20.79,21.03,27.61,21.07,27.58,20.99,13.03。
標題化合物藉由製備型對掌性HPLC(首先進行方法1，隨後進行方法2)分離成單一立體異構體，得到異構體1(12.7mg，參見實例262)、異構體2(20.2mg，參見實例263)、異構體3(11.5mg，參見實例264)及異構體4(16.5mg，參見實例265)。
製備型對掌性HPLC方法1：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IF 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：10-30% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm。
製備型對掌性HPLC方法2：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak AD-H 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：5-30% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm。
分析型對掌性HPLC方法：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IF 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：10-30% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm。
實例262 3-乙基-7-{4-[(6-氟萘-1-基)氧基]丁-2-基}-1,4-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體1)
關於立體異構體混合物之製備及異構體之分離，參見實例261。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例261)：Rt=2.35min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=584[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.850(3.72),0.869(8.40),0.888(3.80),1.013(1.03),1.107(16.00),1.136(2.05),1.154(4.20),1.172(2.12),1.232(0.76),1.482(4.53),1.499(4.65),1.946(9.87),2.055(0.96),2.062(0.42),2.074(2.79),2.093(2.69),2.112(0.81),2.396(0.40),2.413(0.61),2.429(0.50),2.518(3.92),2.523(2.74),2.727(0.53),2.756(0.56),2.902(0.51),2.920(0.67),2.933(0.65),2.951(0.50),3.171(0.45),3.183(0.58),3.199(0.45),3.834(12.26),3.867(0.72),3.882(0.59),3.895(1.49),3.928(1.45),4.042(0.53),4.058(0.84),4.071(0.72),4.084(1.15),4.100(0.92),4.107(0.84),4.124(0.68),4.169(0.65),4.204(0.54),4.530(1.54),4.564(1.45),6.654(1.00),6.660(1.03),6.671(0.96),6.676(1.04),7.078(1.87),7.099(1.98),7.174(0.61),7.181(0.72),7.197(0.96),7.204(1.04),7.219(0.64),7.225(0.72),7.308(0.42),7.329(1.54),7.346(3.19),7.363(0.44),7.562(1.09),7.568(1.17),7.588(1.12),7.594 (1.14),7.849(1.99),7.870(1.76),7.885(1.00),7.900(1.03),7.908(0.98),7.923(0.93)。
實例263 3-乙基-7-{4-[(6-氟萘-1-基)氧基]丁-2-基}-1,4-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體2)
關於立體異構體混合物之製備及異構體之分離，參見實例261。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例261)：Rt=2.48min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=584[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.797(2.33),0.816(5.49),0.835(2.54),1.055(0.55),1.071(0.58),1.084(0.52),1.107(16.00),1.136(2.51),1.154(5.53),1.173(2.91),1.194(0.70),1.232(0.59),1.504(2.98),1.522(2.97),1.925(6.37),2.016(0.44),2.033(1.09),2.036(1.14),2.052(1.08),2.055(1.07),2.062(0.43),2.323(0.50),2.327(0.76),2.332(0.58),2.381(0.41),2.397(0.42),2.518(2.84),2.523(1.97),2.665(0.47),2.669(0.65),2.673(0.47),2.902(0.69),2.918(0.74),2.921(0.87),2.933(0.85),2.951(0.67),3.363 (0.45),3.867(7.93),3.925(0.67),3.943(0.73),4.006(0.53),4.087(0.42),4.138(0.88),4.172(0.96),4.223(0.42),4.624(1.03),4.658(0.94),6.710(0.80),6.726(0.85),7.010(1.18),7.032(1.25),7.313(0.41),7.319(0.47),7.335(0.98),7.342(0.77),7.354(1.05),7.364(0.52),7.373(0.88),7.391(1.34),7.411(0.53),7.608(0.71),7.615(0.74),7.634(0.72),7.641(0.71),7.772(1.27),7.792(1.12),8.129(0.65),8.143(0.70),8.152(0.69),8.166(0.67)。
實例264 3-乙基-7-{4-[(6-氟萘-1-基)氧基]丁-2-基}-1,4-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體3)
關於立體異構體混合物之製備及異構體之分離，參見實例261。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例261)：Rt=3.23min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=584[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.850(1.62),0.860(0.43),0.869(3.54),0.888(1.64),0.967(1.02),1.013(0.49),1.020(0.47),1.026(0.42),1.085(0.53),1.107(16.00),1.136(0.97),1.144 (0.73),1.154(1.92),1.173(0.95),1.232(0.47),1.482(1.90),1.499(1.85),1.947(4.00),2.055(0.47),2.062(0.64),2.069(0.62),2.075(1.17),2.094(1.16),2.518(2.26),2.523(1.52),3.658(1.53),3.864(0.42),3.873(0.50),3.896(0.70),3.929(0.67),4.084(0.50),4.100(0.41),4.531(0.61),4.565(0.56),6.677(0.41),7.078(0.74),7.099(0.80),7.204(0.44),7.329(0.58),7.347(1.26),7.562(0.42),7.568(0.45),7.588(0.43),7.594(0.44),7.849(0.77),7.870(0.71)。
實例265 3-乙基-7-{4-[(6-氟萘-1-基)氧基]丁-2-基}-1,4-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體4)
關於立體異構體混合物之製備及異構體之分離，參見實例261。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例261)：Rt=4.76min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=584[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.783(0.76),0.797(1.92),0.802(0.65),0.816(4.36),0.835(2.09),0.851(0.52),0.859(0.49),0.862.(0.48),0.869(0.54),0.967(0.79),1.021(0.70),1.050 (0.52),1.054(0.52),1.071(0.54),1.085(1.35),1.107(16.00),1.136(1.14),1.144(0.90),1.154(2.22),1.160(0.55),1.172(1.29),1.194(0.63),1.201(0.65),1.214(0.43),1.232(0.49),1.268(0.47),1.285(0.75),1.297(0.43),1.504(2.59),1.522(2.52),1.532(0.43),1.925(5.21),2.033(0.87),2.036(0.91),2.046(0.55),2.052(0.90),2.055(1.03),2.058(1.17),2.062(0.91),2.069(0.44),2.396(0.41),2.518(3.70),2.523(2.36),3.363(0.47),3.378(0.45),3.867(6.41),3.880(0.60),3.925(0.73),3.931(0.48),3.943(0.61),4.005(0.43),4.086(0.44),4.138(0.74),4.172(0.81),4.624(0.84),4.658(0.75),6.710(0.63),6.726(0.66),7.011(0.95),7.032(1.02),7.335(0.76),7.341(0.63),7.354(0.84),7.364(0.43),7.373(0.70),7.391(1.04),7.411(0.42),7.608(0.57),7.615(0.58),7.634(0.57),7.641(0.57),7.772(1.02),7.792(0.91),8.128(0.50),8.143(0.52),8.152(0.52),8.166(0.49)。
實例266 (外消旋)-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1,4-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-10,13-二甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(150mg，250μmol；參見中間物471)及氫氧化鋰水溶液(2M，5ml，10.0mmol)於乙醇(5mL)中的混合物在70℃下加熱23小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物。殘餘物用水稀釋，用鹽酸水溶液(1M)酸化至pH 2且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除固體且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(25-100%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(130mg)。
MS(ESIpos)：m/z=570.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.35(dd,J=9.2,5.8Hz,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.41-7.26(m,3H),7.21(td,J=8.8,2.6Hz,1H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.68(dd,J=6.9,1.8Hz,1H),4.60(dd,J=13.3,7.3Hz,2H),4.34(d,J=13.4Hz,1H),4.23-4.05(m,4H),4.00(s,3H),3.46(dddd,J=25.7,20.8,13.4,7.2Hz,3H),2.98(ddd,J=12.5,8.5,4.8Hz,1H),2.42-2.23(m,4H),2.05(s,1H),1.99(s,3H),1.26(dq,J=12.3,5.6,5.1Hz,5H),1.09(dq,J=14.9,8.2Hz,1H),0.98(t,J =7.6Hz,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 171.34,166.96,162.50,160.06,155.11,152.02,139.91,137.82,136.63,135.69,135.60,129.05,127.46,126.58,125.07,124.98,124.21,123.02,122.83,120.57,119.40,119.35,117.44,115.82,115.29,115.04,110.73,110.53,103.98,103.96,77.48,77.36,77.16,76.84,67.82,65.81,60.55,58.09,42.88,36.76,30.66,29.83,27.96,22.28,21.16,21.05,20.89,20.32,14.32,13.23。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物分離成對映異構體，得到對映異構體1(25.3mg，參見實例267)及對映異構體2(26.1mg，參見實例268)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak ID 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 280nm。
分析型對掌性HPLC方法：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak ID 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 280nm。
實例267 (+)-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1,4-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例266。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例266)：Rt=1.93min。
比旋光度(方法O1)：+61.0°(c=1.0000g/100ml，於DMSO中)
LC-MS(方法1)：Rt=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=571[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.835(1.77),0.854(4.07),0.872(1.84),0.967(0.62),1.107(16.00),1.144(0.43),1.230(0.60),1.922(4.94),2.054(0.45),2.073(1.39),2.092(1.35),2.111(0.42),2.180(0.40),2.198(0.59),2.214(0.43),2.518(2.21),2.522(1.41),3.267(0.43),3.300(0.44),3.768(1.06),4.119(0.71),4.153(0.79),4.175(0.54),4.190(1.08),4.205(0.53),4.630(0.79),4.664(0.71),6.849(0.50),6.856(0.51),6.864(0.46),6.871(0.53),7.005(0.96),7.025(1.02),7.378(0.52),7.385(0.56),7.407(0.44),7.426(0.91),7.434(1.06),7.440(2.24),7.620(1.09),7.641(1.18),7.649(0.65),7.668(0.59),7.675(0.59),8.253(0.50),8.269(0.54),8.277(0.53),8.291(0.50)。
實例268 (-)-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1,4-二甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例266。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例266)：Rt=4.96min。
比旋光度(方法O1)：-56.0°(c=1.0000g/100ml，於DMSO中)
LC-MS(方法1)：Rt=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=571[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.835(1.86),0.854(4.16),0.872(1.91),0.967(0.71),1.107(16.00),1.144(0.49),1.230(0.69),1.922(5.28),2.054(0.50),2.073(1.48),2.092(1.44),2.111(0.45),2.180(0.47),2.197(0.68),2.214(0.48),2.522(1.19),3.267(0.49),3.300(0.49),3.871(6.38),4.119(0.77),4.153(0.86),4.175(0.62),4.190(1.20),4.205(0.59),4.630(0.85),4.663(0.77),6.849(0.54),6.855(0.56),6.864(0.51),6.871(0.56),7.005(1.02),7.025(1.09),7.378(0.56),7.385(0.61),7.407(0.46),7.425(1.00),7.434(1.19),7.440(2.34),7.620(1.15),7.641(1.34),7.649(0.70),7.668 (0.65),7.675(0.62),8.253(0.54),8.269(0.58),8.277(0.57),8.291(0.53)。
實例269 (外消旋)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-12-乙基-10,13-二甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-12-乙基-10,13-二甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(260mg，439μmol，參見中間物473)及氫氧化鋰水溶液(2M，8.75mL，17.5mmol)於乙醇(9mL)中的混合物在70℃下加熱48小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物。混合物用水稀釋，用鹽酸水溶液(1M)酸化至pH 2且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除固體且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(25-100%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(159mg，282μmol)。
LRMS(ESIpos)：m/z=564.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 9.61(s,1H),7.59(d,J=8.2Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),6.58(s,2H),4.59(dd,J=16.0,13.6Hz,2H),4.32(d,J=13.4Hz,1H),4.08(q,J=7.2Hz,10H),3.97(s,4H),3.56-3.44(m,1H),3.29(ddp,J=20.7,13.6,7.3Hz,2H),2.96(ddd,J=11.7,7.8,4.6Hz,1H),2.33-2.21(m,2H),2.22-2.10(m,2H),2.02(d,J=2.7Hz,0H),2.00(s,13H),1.96(s,3H),1.50(s,2H),1.32-1.15(m,22H),1.09(dd,J=4.9,2.4Hz,0H),0.99-0.89(m,3H),0.83(dtd,J=12.2,6.4,1.8Hz,6H)。
實例270 (外消旋)-12-乙基-10,13-二甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-12-乙基-10,13-二甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(200mg，342μmol；參見中間物472)與氫氧化鋰水溶液(2M，6.80mL)於乙醇(7mL)中的混合物在70℃下加熱45小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物。殘餘物用水稀釋，用鹽酸 水溶液(1M)酸化至pH 2且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除固體且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(25-100%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(150mg，269μmol)。
LRMS(ESIpos)：m/z=556.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),7.02(t,J=7.9Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),6.61(d,J=8.0Hz,1H),4.63(dd,J=18.0,13.7Hz,2H),4.36(d,J=13.4Hz,1H),4.13(q,J=7.2Hz,1H),4.05(t,J=6.2Hz,2H),4.01(s,3H),3.55(dt,J=13.2,6.7Hz,1H),3.46-3.27(m,2H),3.05-2.94(m,1H),2.76(q,J=5.9Hz,4H),2.31(q,J=7.6Hz,2H),2.29-2.16(m,2H),2.05(s,2H),2.00(s,3H),1.86-1.70(m,4H),1.63-1.46(m,1H),1.27(t,J=7.1Hz,2H),1.20-1.06(m,1H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。
實例271 3-乙基-1,4-二甲基-7-[4-(萘-1-基氧基)丁-2-基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體混合物)
12-乙基-10,13-二甲基-1-(4-(萘-1-基氧基)丁-2-基)-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物，85mg；參見中間物461)、乙醇(8ml)及氫氧化鋰水溶液(2M，5ml)的混合物加熱至80℃維持21小時，移除揮發物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與鹽酸水溶液(3M)之間，分離各層且水相用乙酸乙酯萃取，合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除不溶物質，且在減壓下濃縮殘餘物。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(64mg)。
LRMS(ESI)negm/z=564[M-H]-
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.31-8.03(m,1H),7.85(dd,J=17.3,8.3Hz,1H),7.76-7.69(m,1H),7.39(tdd,J=9.0,5.3,1.4Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),7.25-7.17(m,1H),7.06(dd,J=17.4,8.3Hz,1H),6.60(t,J=6.8Hz,1H),4.54(dd,J=34.1,13.4Hz,1H),4.46-4.24(m,2H),4.16-4.08(m,2H),4.03(ddd,J=19.2,9.3,4.2Hz,2H),3.96(d,J=9.9Hz,3H),3.59-3.21(m,1H),3.08-2.81(m,1H),2.74-2.57(m,1H),2.49(dp,J=14.1,6.8Hz,1H),2.35-2.21(m,2H),2.00(d,J=6.8Hz,3H),1.63(dd,J=16.2,7.1Hz,3H),1.25(dd,J=15.7,8.5Hz,1H),1.10(dd,J=22.5,13.4Hz,2H),0.97(dt,J=12.7,7.6Hz,3H),0.92-0.69(m,1H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物分離成單一立體異構體，得到異構體1(11.5mg，參見實例272)、異構體2(3.0mg，參見實例273)、異構體3(14mg，參見實例274)及異構體4(2.0mg，參見實例275)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：10-40% B，歷時20min；流量50.0ml/min；UV 220nm。
分析型對掌性HPLC方法：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% TFA(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：10-40% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 220nm。
實例272 3-乙基-1,4-二甲基-7-[4-(萘-1-基氧基)丁-2-基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體1)
關於立體異構體混合物之製備及異構體之分離，參見實例271。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例271)：Rt=2.13min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=566[M+H]+
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ[ppm]：0.628(0.57),0.645(0.82),0.662(0.94),0.679(0.76),0.792(1.02),0.809(1.25),0.829(0.96), 0.845(0.74),0.896(4.58),0.915(9.16),0.934(4.47),0.959(0.84),0.977(0.63),1.012(0.97),1.118(0.48),1.154(3.02),1.172(5.35),1.189(4.14),1.203(1.65),1.222(1.27),1.261(1.45),1.520(7.83),1.538(7.77),1.935(16.00),2.103(1.49),2.204(1.40),2.223(3.71),2.242(3.56),2.261(1.26),2.397(0.69),2.414(0.98),2.431(1.15),2.447(0.96),2.544(0.78),2.568(0.92),2.579(0.76),2.603(0.51),2.794(0.55),2.810(1.09),2.823(0.95),2.840(1.23),2.858(0.64),2.916(0.72),3.157(0.63),3.173(1.10),3.188(1.13),3.202(0.95),3.218(0.52),3.418(0.42),3.628(0.69),3.645(1.60),3.663(1.57),3.680(0.65),3.895(15.08),3.923(1.74),3.950(1.11),3.959(1.02),3.974(0.86),4.007(3.75),4.040(4.26),4.052(1.70),4.196(1.01),4.213(1.36),4.236(1.34),4.255(1.42),4.267(1.60),4.292(0.92),4.303(1.26),4.399(2.91),4.432(2.52),6.513(2.58),6.532(2.71),7.010(3.05),7.031(3.21),7.137(1.45),7.158(3.04),7.177(2.24),7.233(3.45),7.253(2.96),7.269(2.28),7.287(1.70),7.321(1.58),7.339(2.32),7.356(1.17),7.637(2.71),7.657(2.40),7.806(3.00),7.826(2.82),7.967(2.44),7.988(2.32)。
實例273 3-乙基-1,4-二甲基-7-[4-(萘-1-基氧基)丁-2-基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體2)
關於立體異構體混合物之製備及異構體之分離，參見實例271。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例271)：Rt=2.55min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.56min；MS(ESIpos)：m/z=566[M+H]+
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ[ppm]：0.000(2.45),0.810(2.79),0.859(4.84),0.877(8.32),0.895(5.12),1.060(2.56),1.185(14.47),1.356(2.85),1.565(8.39),1.583(8.50),1.917(15.29),2.107(1.32),2.226(3.55),2.398(2.61),2.611(10.80),2.941(2.15),3.443(1.88),3.669(0.69),3.883(2.24),3.951(16.00),4.253(3.01),4.286(2.83),4.336(1.85),4.368(1.58),4.497(2.81),4.530(2.36),6.531(2.55),6.550(2.72),6.975(2.79),6.995(2.91),7.267(3.68),7.287(2.70),7.351(4.43),7.669(2.41),7.775(2.87),7.795(2.62),8.201(2.16)。
實例274 3-乙基-1,4-二甲基-7-[4-(萘-1-基氧基)丁-2-基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體3)
關於立體異構體混合物之製備及異構體之分離，參見實例271。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例271)：Rt=3.73min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=566[M+H]+
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ[ppm]：0.000(6.51),0.652(1.42),0.786(2.62),0.804(2.67),0.809(2.92),0.823(2.19),0.846(1.28),0.861(0.78),0.928(8.24),0.961(4.41),1.016(1.57),1.067(1.16),1.095(0.78),1.142(1.60),1.157(3.40),1.175(6.61),1.185(7.91),1.206(3.82),1.223(3.47),1.263(0.68),1.282(0.54),1.293(0.48),1.312(0.72),1.330(1.12),1.347(0.73),1.356(0.90),1.404(0.41),1.423(0.43),1.457(0.94),1.521(15.95),1.539(16.00),1.675(0.53),1.818(0.64),1.945(7.25),2.104(1.39),2.242(3.76),2.398(1.33),2.414(1.87),2.431(2.17),2.448(1.80),2.546(1.44),2.570(1.81),2.581(1.52),2.604(1.00),2.837(1.33),3.174(1.66),3.350(0.58),3.422(1.48),3.631(0.73),3.648(1.65),3.666(1.64),3.684(0.68),3.908(5.35),3.921(5.62),4.001(4.44),4.016(5.59),4.038(4.60),4.056(2.62),4.079(1.06),4.216(2.25),4.239(2.31),4.256(1.80),4.285(1.76),4.339(1.20),4.357(1.04),4.406(1.64),4.527(1.08), 6.514(4.78),6.533(5.01),6.856(1.38),6.876(1.45),7.014(5.03),7.035(5.22),7.139(2.50),7.159(5.26),7.179(3.88),7.233(7.00),7.253(5.55),7.266(3.45),7.285(2.51),7.322(2.30),7.341(3.38),7.357(1.80),7.458(1.86),7.477(1.68),7.638(5.12),7.658(4.59),7.814(5.70),7.835(5.32),7.953(4.15),7.974(3.92)。
實例275 3-乙基-1,4-二甲基-7-[4-(萘-1-基氧基)丁-2-基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體4)
關於立體異構體混合物之製備及異構體之分離，參見實例271。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例271)：Rt=4.53min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.56min；MS(ESIpos)：m/z=566[M+H]+
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ[ppm]：0.000(4.77),0.773(1.91),0.783(2.08),0.810(2.98),0.826(1.81),0.938(3.06),1.140(3.72),1.160(4.24),1.184(16.00),1.215(3.66),1.263(2.16),1.332(1.09),1.357(2.43),1.396(1.40),1.494(1.23),1.567(8.62),1.584(8.47),1.960(2.10),2.017(2.06),2.107(1.48),2.272(3.43),2.402(5.06), 2.453(4.75),2.980(0.64),3.336(0.78),3.353(0.86),3.405(0.99),3.424(1.30),3.485(0.99),3.633(0.58),3.650(1.07),3.668(1.01),3.888(2.30),3.956(2.78),4.243(1.85),4.549(0.74),6.537(2.24),6.555(2.30),6.880(0.41),6.929(1.36),6.979(1.87),6.997(1.85),7.269(3.58),7.289(2.65),7.343(3.76),7.353(4.07),7.364(3.83),7.451(1.48),7.481(0.62),7.662(2.22),7.682(2.06),7.783(2.41),7.802(2.22),8.185(2.08),8.205(2.04)。
實例276 7-{4-[(6-氟萘-1-基)氧基]丁-2-基}-2,3,4-三甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體混合物)
1-(4-((6-氟萘-1-基)氧基)丁-2-基)-11,12,13-三甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物；100mg，0.18mmol；參見中間物465)、乙醇(15ml)及氫氧化鋰水溶液(2M，2ml)的混合物加熱至70℃維持48小時。移除揮發物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與鹽酸水溶液(3M)之間，分離各層且用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮殘餘物。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀 之標題化合物(60mg)。
LRMS(ESIneg)m/z=568[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.99(s,1H),8.19-8.06(m,1H),7.78(dd,J=17.3,8.2Hz,1H),7.61(ddd,J=12.8,10.3,2.6Hz,1H),7.36(td,J=9.8,8.8,3.8Hz,2H),7.28(td,J=8.9,2.7Hz,1H),7.05(dd,J=13.5,8.2Hz,1H),6.77-6.65(m,1H),4.35(dd,J=28.0,12.5Hz,1H),4.19(dd,J=12.5,9.7Hz,1H),4.10(d,J=6.9Hz,1H),4.06-3.90(m,2H),3.81(d,J=2.5Hz,3H),3.79-3.70(m,2H),3.24-2.99(m,2H),2.46-2.35(m,2H),2.00(d,J=4.1Hz,3H),1.74(d,J=20.8Hz,3H),1.49(dd,J=12.2,7.1Hz,3H),1.34-0.75(m,4H)。
標題化合物藉由製備型對掌性HPLC(首先進行方法1，隨後進行方法2)分離成單一立體異構體，得到異構體1(7.4mg，參見實例277)、異構體2(10.7mg，參見實例278)、異構體3(4.7mg，參見實例279)及異構體4(5.7mg，參見實例280)。
製備型對掌性HPLC方法1：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chira1pak IG 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：18% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 220nm。
製備型對掌性HPLC方法2：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Amylose SA 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組； 管柱：Chiralpak IG 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：18% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 220nm。
實例277 7-{4-[(6-氟萘-1-基)氧基]丁-2-基}-2,3,4-三甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體1)
關於立體異構體混合物之製備及異構體之分離，參見實例276。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例276)：Rt=2.85min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.54min；MS(ESIpos)：m/z=570[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.981(0.56),0.991(0.58),1.026(1.24),1.041(1.16),1.087(0.48),1.118(2.53),1.137(6.26),1.154(2.35),1.237(1.48),1.254(1.12),1.478(5.67),1.496(5.75),1.710(15.50),1.905(0.94),1.966(11.95),2.083(0.44),2.115(0.78),2.288(0.40),2.306(0.66),2.322(1.62),2.326(1.62),2.332(1.16),2.336(0.86),2.417(0.56),2.439(0.74),2.453(0.74),2.518(5.17),2.522(3.39),2.665(0.88),2.669(1.20),2.673(0.88),2.840(0.60),2.858(1.74),2.876(1.68),2.895(0.58),3.098(0.52),3.110(0.60),3.124(0.98),3.135(0.96),3.150(0.78),3.162(0.72),3.717 (0.44),3.739(0.70),3.762(0.54),3.799(16.00),3.947(0.72),3.964(1.10),3.979(1.02),3.993(1.24),4.008(0.82),4.017(0.72),4.030(0.76),4.047(1.02),4.066(1.10),4.181(2.03),4.212(2.51),4.354(2.31),4.385(1.72),6.718(1.76),6.736(1.84),6.962(1.56),6.982(1.62),7.315(0.86),7.322(1.06),7.326(1.06),7.338(1.60),7.345(2.95),7.360(1.12),7.366(2.69),7.385(2.93),7.405(1.16),7.603(1.56),7.609(1.56),7.629(1.56),7.635(1.50),7.680(1.34),7.700(1.22),8.140(1.24),8.155(1.32),8.163(1.24),8.177(1.14)。
實例278 7-{4-[(6-氟萘-1-基)氧基]丁-2-基}-2,3,4-三甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體2)
關於立體異構體混合物之製備及異構體之分離，參見實例276。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例276)：Rt=3.77min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=570[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.875(0.47),0.990(0.68),1.008(0.49),1.026(1.41),1.041(1.49),1.069(0.68),1.087(0.90),1.105(0.90),1.119(0.79),1.131(2.54),1.137(2.01),1.150(4.59),1.168(2.09),1.451(5.75),1.469(5.81),1.764(15.47),1.905 (0.68),1.959(0.45),1.980(12.22),2.114(0.58),2.336(0.56),2.358(0.64),2.375(0.86),2.392(0.71),2.406(0.55),2.423(0.68),2.446(0.86),2.462(0.90),2.518(5.23),2.522(3.38),2.855(0.56),2.872(1.64),2.891(1.62),2.909(0.53),3.048(0.53),3.062(0.85),3.074(0.92),3.088(0.68),3.100(0.62),3.191(1.26),3.210(1.18),3.691(0.49),3.713(0.79),3.737(0.60),3.807(16.00),3.978(0.83),4.002(0.96),4.018(0.53),4.044(0.58),4.062(0.64),4.085(0.53),4.104(0.66),4.121(1.11),4.137(1.43),4.155(2.71),4.186(2.75),4.281(2.37),4.312(1.60),6.662(1.56),6.678(1.62),7.005(1.79),7.025(1.90),7.257(0.75),7.263(0.86),7.279(1.37),7.285(1.50),7.301(0.88),7.308(1.58),7.329(1.94),7.347(2.18),7.356(2.97),7.374(0.88),7.573(1.49),7.579(1.54),7.599(1.52),7.605(1.52),7.734(1.58),7.754(1.49),8.085(1.26),8.100(1.35),8.108(1.32),8.123(1.22)。
實例279 7-{4-[(6-氟萘-1-基)氧基]丁-2-基}-2,3,4-三甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體3)
關於立體異構體混合物之製備及異構體之分離，參見實例276。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例276)：Rt=6.06min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=570[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.850(0.48),0.966(1.09),1.001(0.44),1.107(1.73),1.121(2.29),1.140(4.08),1.158(2.13),1.230(3.16),1.254(1.66),1.347(0.72),1.482(6.06),1.500(6.13),1.709(15.39),1.905(0.55),1.972(12.51),2.297(0.44),2.322(1.37),2.327(1.75),2.331(1.77),2.348(0.72),2.415(0.65),2.435(0.91),2.449(0.91),2.522(4.65),2.664(0.95),2.668(1.28),2.673(0.95),2.853(0.51),2.871(1.43),2.889(1.41),2.907(0.48),3.099(0.53),3.124(1.01),3.136(0.99),3.150(0.82),3.729(0.48),3.753(0.78),3.799(16.00),3.940(0.80),3.957(1.12),3.973(0.72),3.985(0.69),4.000(1.26),4.014(0.95),4.023(1.16),4.040(1.26),4.059(1.45),4.078(1.22),4.095(0.74),4.180(2.06),4.211(2.57),4.359(2.36),4.390(1.81),6.722(1.89),6.739(1.96),6.977(1.75),6.998(1.83),7.316(0.88),7.322(1.05),7.329(1.09),7.338(1.66),7.345(2.11),7.349(2.46),7.360(1.16),7.367(2.48),7.386(3.12),7.407(1.22),7.604(1.60),7.610(1.62),7.630(1.60),7.636(1.56),7.700(1.54),7.720(1.39),8.135(1.28),8.150(1.37),8.159(1.33),8.173(1.22)。
實例280 7-{4-[(6-氟萘-1-基)氧基]丁-2-基}-2,3,4-三甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體4)
關於立體異構體混合物之製備及異構體之分離，參見實例276。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例276)：Rt=6.83min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=570[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.850(0.93),0.950(0.47),0.966(0.80),0.982(0.82),1.107(2.82),1.131(2.55),1.149(4.51),1.168(2.35),1.230(2.57),1.254(0.68),1.347(0.70),1.451(6.12),1.470(6.26),1.499(0.62),1.710(1.07),1.764(15.36),1.905(0.89),1.981(12.77),2.322(1.05),2.326(1.42),2.331(1.11),2.359(0.74),2.377(0.97),2.393(0.84),2.408(0.66),2.423(0.89),2.446(1.07),2.522(4.24),2.665(0.95),2.668(1.21),2.673(0.93),2.856(0.60),2.874(1.69),2.892(1.65),2.910(0.58),3.048(0.66),3.062(1.01),3.074(1.07),3.088(0.82),3.100(0.76),3.189(1.52),3.715(0.86),3.739(0.66),3.807(16.00),3.963(0.49),3.979(0.99),4.002(1.09),4.021(0.74),4.041(0.70),4.060(0.80),4.076(0.62),4.105(0.70),4.133(1.46),4.155(2.86),4.186(2.80),4.282(2.45),4.313(1.67),6.662(1.71),6.679(1.75),7.007(1.89),7.027(1.96),7.256(0.86),7.263(0.93),7.279(1.50),7.285(1.59),7.301(0.99),7.308(1.63),7.329(2.16),7.347(2.55),7.356(3.17),7.375(0.95),7.573(1.59),7.579(1.59),7.599(1.61),7.605(1.61),7.736(1.67),7.757 (1.52),8.085(1.34),8.099(1.44),8.107(1.36),8.123(1.24)。
實例281 (外消旋)-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(160mg，274μmol；參見中間物477)及氫氧化鋰水溶液(2M，5.45ml，10.9mmol)於乙醇(6mL)中的混合物加熱至70℃維持24小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物。混合物用水稀釋，用鹽酸水溶液(1M)酸化至pH 2且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除固體且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-70%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(120mg，215μmol)。
LRMS(ESIpos)：m/z=556.4[M+H]+
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ 8.37(dd,J=9.2,5.8Hz,1H),7.72(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.43-7.15(m,4H),7.16-6.97(m,2H),6.70 (dd,J=6.8,1.8Hz,1H),4.70(d,J=12.6Hz,1H),4.48-4.31(m,2H),4.25-3.99(m,4H),3.91(s,3H),3.46(dd,J=8.8,5.9Hz,3H),3.28(dt,J=11.7,6.0Hz,1H),2.45-2.18(m,4H),2.05(s,1H),1.53(s,1H),1.48-1.32(m,0H),1.26(t,J=7.1Hz,2H),0.93(t,J=7.6Hz,3H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物分離成對映異構體，得到對映異構體1(34.0mg，參見實例282)及對映異構體2(33.1mg，參見實例283)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm。
分析型對掌性HPLC方法：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm。
實例282 (+)-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例281。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例281)：Rt=2.12min。
比旋光度(方法O1)：+34.4°(c=1.0000g/100ml，於DMSO中)
LC-MS(方法1)：Rt=1.51min；MS(ESIpos)：m/z=556[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.826(3.32),0.844(7.20),0.863(3.53),1.121(8.51),1.140(16.00),1.157(8.28),1.230(0.48),1.315(0.80),1.899(0.49),2.140(0.46),2.159(0.91),2.177(1.82),2.195(2.40),2.207(3.48),2.225(2.68),2.243(1.20),2.263(0.52),2.326(0.85),2.669(0.93),2.796(2.16),2.815(6.11),2.833(6.04),2.851(2.07),3.090(1.19),3.112(1.00),3.190(1.13),3.205(1.64),3.223(2.81),3.245(3.85),3.263(3.85),3.772(0.67),3.796(1.07),3.821(15.87),4.166(3.11),4.173(2.62),4.190(2.65),4.197(3.45),4.434(2.94),4.464(2.46),6.726(1.78),6.743(2.06),6.825(1.55),6.829(1.61),6.842(1.61),6.846(1.64),6.916(1.49),6.935(2.33),6.953(1.29),7.358(0.83),7.364(0.96),7.380(2.11),7.386(1.82),7.402(3.04),7.409(1.75),7.418(5.23),7.437(0.74),7.546(1.97),7.565(1.84),7.630(1.58),7.637(1.64),7.656(1.64),7.663(1.58),8.267(1.36),8.282(1.51),8.290(1.46),8.305(1.33)。
實例283 (-)-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例281。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例281)：Rt=3.94min。
比旋光度(方法O1)：-33.6°(c=1.0000g/100ml，於DMSO中)
LC-MS(方法1)：Rt=1.51min；MS(ESIpos)：m/z=556[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.824(3.32),0.843(7.24),0.862(3.53),1.126(7.07),1.145(13.52),1.163(6.95),1.229(0.68),1.329(0.72),1.900(0.55),2.139(0.48),2.157(0.90),2.175(1.81),2.193(2.51),2.207(3.43),2.226(2.63),2.244(1.19),2.263(0.51),2.326(0.80),2.669(0.85),2.807(1.81),2.826(5.06),2.843(5.00),2.861(1.70),3.089(1.16),3.115(0.94),3.195(1.14),3.209(1.67),3.228(2.91),3.248(4.00),3.266(3.84),3.779(0.66),3.821(16.00),4.166(3.05),4.173(2.48),4.190(2.63),4.196(3.47),4.417(0.76),4.437(2.99),4.468(2.30),6.736(1.74),6.753(2.00),6.826(1.53),6.830(1.57),6.843(1.60),6.847(1.60),6.922(1.49),6.941(2.32),6.959(1.27),7.358(0.84),7.364(0.95),7.381(2.07),7.386(1.82),7.402(3.11),7.409(1.65),7.419(5.17),7.437(0.70),7.554(1.93),7.573(1.81),7.630(1.61),7.637(1.65),7.656(1.64),7.663(1.57),8.267(1.38),8.282(1.49),8.290(1.45),8.305(1.31)。
實例284 (外消旋)-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-3-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-12-甲基-11-(2-N-嗎啉基乙基)-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(300mg，448μmol；參見中間物481)及氫氧化鋰水溶液(2M，9mL)於乙醇(10mL)中的混合物在70℃下加熱18小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，殘餘物用水稀釋，用鹽酸水溶液酸化至pH 2且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除固體且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-15%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(287mg，447μmol)。
LRMS(ESIpos)：m/z=641[M+H]+
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.35(dd,J=9.3,5.7Hz,1H),7.69(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),7.39(dd,J=10.0,2.7Hz,1H),7.36-7.31(m, 2H),7.22(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.13-7.05(m,1H),7.00(dd,J=7.1,1.3Hz,1H),6.70(dd,J=6.5,2.1Hz,1H),4.71(d,J=12.5Hz,1H),4.46-4.29(m,2H),4.21(dt,J=13.5,6.5Hz,4H),4.03-3.88(m,1H),3.70(t,J=4.6Hz,4H),3.50-3.35(m,3H),3.27-3.10(m,1H),2.92-2.79(m,2H),2.61-2.46(m,4H),2.41-2.23(m,2H),1.89(s,3H),1.62-1.08(m,4H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物分離成對映異構體，得到對映異構體1(78.0mg，參見實例285)及對映異構體2(93.0mg，參見實例286)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時20min；流量40.0ml/min；UV 254nm。
分析型對掌性HPLC方法：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm。
實例285 (+)-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-3-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例284。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例284)：Rt=3.35min。
比旋光度(方法O1)：+39.5°(c=1.0000g/100ml，於DMSO中)
LC-MS(方法1)：Rt=1.41min；MS(ESIpos)：m/z=642[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.076(1.01),1.127(7.35),1.145(16.00),1.163(7.74),1.231(0.58),1.258(0.64),1.854(15.79),1.902(0.71),2.179(1.19),2.197(1.82),2.214(1.27),2.231(0.43),2.322(0.71),2.327(0.96),2.332(0.73),2.372(0.88),2.388(1.21),2.400(1.78),2.411(1.09),2.444(1.77),2.456(1.37),2.518(4.26),2.522(2.76),2.660(0.46),2.665(0.86),2.669(1.60),2.673(0.96),2.685(0.91),2.701(1.35),2.717(0.73),2.722(0.73),2.739(1.27),2.755(0.96),2.772(0.58),2.813(1.80),2.831(5.37),2.849(5.27),2.867(1.67),3.058(0.86),3.069(0.79),3.082(0.76),3.095(0.54),3.153(0.66),3.172(1.06),3.186(1.17),3.205(1.67),3.278(4.16),3.525(3.85),3.536(6.34),3.547(3.73),3.758(0.73),3.778(0.53),4.117(0.73),4.137(0.81),4.153(1.62),4.174(1.96),4.185 (3.88),4.201(1.30),4.216(3.65),4.232(0.86),4.251(0.63),4.461(2.76),4.477(0.66),4.492(2.38),6.737(1.37),6.755(1.57),6.834(1.34),6.840(1.39),6.851(1.30),6.857(1.42),6.929(1.44),6.949(2.05),6.967(1.21),7.360(0.86),7.366(1.01),7.382(1.45),7.388(1.88),7.407(2.54),7.419(2.92),7.424(5.42),7.440(0.54),7.560(1.59),7.578(1.47),7.632(1.60),7.638(1.67),7.658(1.60),7.664(1.62),8.267(1.39),8.282(1.42),8.291(1.42),8.305(1.34)。
實例286 (-)-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-3-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例284。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例284)：Rt=5.73min。
比旋光度(方法O1)：-29.8°(c=1.0000g/100ml，於DMSO中)
LC-MS(方法1)：Rt=1.41min；MS(ESIpos)：m/z=642[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.797(0.48),0.814 (0.55),0.821(0.56),0.904(0.49),1.083(1.22),1.125(7.53),1.144(15.89),1.162(7.81),1.204(0.72),1.233(0.92),1.259(0.95),1.418(0.79),1.469(0.81),1.855(16.00),1.901(0.67),2.181(1.36),2.198(2.05),2.214(1.46),2.231(0.55),2.322(0.79),2.327(1.06),2.332(0.83),2.372(1.16),2.388(1.57),2.401(2.21),2.411(1.48),2.445(2.21),2.456(1.82),2.522(3.56),2.669(1.73),2.685(1.06),2.701(1.55),2.717(0.86),2.723(0.85),2.740(1.45),2.756(1.09),2.772(0.69),2.788(0.42),2.809(1.76),2.827(5.05),2.845(4.92),2.863(1.66),3.058(0.99),3.069(0.92),3.082(0.85),3.154(0.67),3.171(1.06),3.187(1.23),3.204(1.69),3.278(4.11),3.525(4.34),3.536(7.21),3.547(4.22),3.757(0.81),3.777(0.60),4.102(0.41),4.117(0.85),4.137(0.97),4.153(1.92),4.174(2.21),4.186(4.15),4.200(1.64),4.216(3.97),4.232(1.04),4.251(0.72),4.460(2.80),4.491(2.36),6.735(1.53),6.752(1.71),6.834(1.38),6.839(1.43),6.850(1.41),6.856(1.48),6.928(1.41),6.947(2.10),6.965(1.22),7.360(0.85),7.366(0.97),7.382(1.53),7.388(1.94),7.407(2.70),7.424(5.38),7.440(0.62),7.558(1.73),7.577(1.57),7.632(1.59),7.638(1.59),7.658(1.59),7.665(1.55),8.268(1.34),8.283(1.48),8.291(1.43),8.306(1.36)。
實例287 (外消旋)-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-10-甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(390mg，668μmol；參見中間物482)於乙醇(74mL)中的溶液用氫氧化鋰水溶液(13.3mL，26.7mmol，2M)處理且在70℃下加熱29小時。將混合物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，殘餘物用水稀釋，用鹽酸水溶液酸化至pH 2且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除固體且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-70%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(260mg，467μmol)。
LRMS(ESIpos)：m/z=556.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.34(dd,J=9.3,5.8Hz,1H),7.75(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.43-7.29(m,3H),7.28-7.18(m,1H),7.12-7.03(m,1H),6.93(dd,J=7.0,1.2Hz,1H),6.74-6.67(m,1H),4.61(dd,J=17.3,13.7Hz,2H),4.46(d,J=13.4Hz,1H),4.25-4.09(m,3H),3.96(s,3H),3.56-3.36(m,2H),2.90(s,1H),2.36(s,2H),2.43-2.27(m,2H),1.32-1.17(m,3H),1.12(d,J=8.4Hz,1H),1.01(t,J=7.6Hz,3H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物分離成對映異構體，得到對映 異構體1(80.0mg，參見實例288)及對映異構體2(80.0mg，參見實例289)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%氨水(32%)；等度：20% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 220nm。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IG 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%氨水(32%)；等度：20% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 220nm。
實例288 (+)-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例287。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例287)：Rt=1.68min。
比旋光度(方法O1)：+67.7°(c=1.0000g/100ml，於DMSO中)
LC-MS(方法1)：Rt=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=556[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.729(0.64),0.797(1.09),0.802(0.87),0.807(0.51),0.813(1.16),0.820(1.32),0.839(0.98),0.849(0.98),0.854(1.41),0.865(1.68),0.881(8.05),0.900(16.00),0.919(7.33),0.964(0.50),0.985(1.21),1.009(1.76),1.052(1.31),1.062(0.90),1.068(0.69),1.083(0.50),1.142(1.01),1.149(1.00),1.157(0.83),1.164(1.08),1.178(0.74),1.214(1.09),1.227(0.87),1.265(0.74),1.292(1.01),1.354(0.51),1.459(0.42),1.907(0.74),1.919(0.42),2.074(1.26),2.083(1.64),2.113(0.54),2.131(1.34),2.137(1.07),2.149(2.90),2.156(2.93),2.167(3.17),2.175(3.18),2.187(2.09),2.193(2.45),2.209(2.43),2.224(1.81),2.242(0.64),2.518(3.22),2.523(2.08),2.725(0.53),2.743(0.94),2.755(0.85),2.773(1.05),2.791(0.51),3.250(1.70),3.264(2.25),3.283(331),3.332(6.54),3.347(6.07),3.405(2.98),3.416(2.32),3.435(2.09),3.450(1.26),3.970(0.57),3.993(1.01),4.018(0.76),4.027(0.57),4.183(2.08),4.199(4.16),4.214(2.04),4.235(2.72),4.268(2.94),4.520(1.07),4.544(0.62),4.555(1.00),4.611(3.17),4.644(2.79),6.817(2.49),6.820(2.56),6.835(3.15),6.850(1.91),6.857(1.89),6.865(1.75),6.871(1.94),7.015(2.54),7.035(3.16),7.053(2.20),7.352(1.10),7.358(1.31),7.374(1.94),7.380(2.07),7.396(1.34),7.402(1.48),7.421(3.44),7.429(4.12),7.435(8.51),7.450(0.69),7.637(2.32),7.644(2.40),7.663(2.35),7.670(2.34),7.713(2.52),7.715(2.58),7.733(2.43),8.250(1.80),8.266(1.93),8.274 (1.87),8.288(1.77)。
實例289 (-)-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例287。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例287)：Rt=3.90min。
比旋光度(方法O1)：-75.4°(c=1.0000g/100ml，於DMSO中)
LC-MS(方法1)：Rt=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=556[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.727(0.51),0.797(1.02),0.802(0.79),0.814(1.11),0.821(1.26),0.840(0.91),0.848(0.79),0.854(1.16),0.864(1.48),0.872(1.53),0.881(5.46),0.900(10.08),0.919(4.86),0.964(0.43),0.984(0.91),1.010(1.29),1.047(1.13),1.062(0.78),1.067(0.55),1.083(0.44),1.137(0.83),1.143(0.81),1.152(0.65),1.159(0.91),1.174(0.48),1.211(0.78),1.292(0.70),1.907(0.54),2.131(0.85),2.137(0.78),2.149(1.96),2.156(2.00),2.167(2.18),2.175(2.19),2.194(1.74),2.209(1.76),2.224 (1.27),2.518(3.17),2.523(2.03),2.744(0.67),2.756(0.60),2.772(0.78),3.405(2.13),3.435(1.42),3.847(16.00),3.970(0.41),3.994(0.67),4.018(0.52),4.185(1.39),4.199(2.70),4.214(1.37),4.235(1.89),4.268(2.02),4.520(0.68),4.555(0.62),4.611(2.22),4.645(1.96),6.819(1.71),6.836(2.10),6.851(1.23),6.857(1.23),6.865(1.21),6.872(1.23),7.015(1.60),7.034(2.17),7.053(1.39),7.352(0.69),7.359(0.75),7.375(1.24),7.381(1.34),7.403(0.95),7.421(2.33),7.430(2.90),7.436(5.55),7.450(0.49),7.638(1.57),7.644(1.63),7.664(1.59),7.670(1.58),7.714(1.66),7.733(1.57),8.251(1.07),8.266(1.16),8.274(1.15),8.289(1.05)。
實例290 (外消旋)-12-乙基-11-甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-12-乙基-11-甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(170mg，298μmol；參見中間物484)於乙醇(6.5mL)中 的溶液用氫氧化鋰水溶液(2M，6ml)處理且加熱至70℃維持24小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，殘餘物用水稀釋，用鹽酸水溶液(1M)酸化至pH 2且用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除固體且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-85%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(142mg，263μmol)。
LRMS(ESIpos)：m/z=542.4[M+H]+
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ 10.38(s,2H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.24-6.98(m,3H),6.66(dd,J=18.8,7.9Hz,2H),4.73(d,J=12.6Hz,1H),4.51-4.38(m,2H),4.10(dt,J=21.0,6.7Hz,3H),3.94(s,3H),3.54-3.23(m,3H),2.78(q,J=5.8Hz,4H),2.41-2.17(m,4H),2.07(s,1H),1.90-1.70(m,4H),1.67-1.51(m,1H),1.43(tt,J=6.7,2.5Hz,1H),1.26(q,J=7.3Hz,3H),0.96(t,J=7.5Hz,3H)。
實例291 (外消旋)-12-乙基-10-甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-12-乙基-10-甲基-1-(3-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(350mg，614μmol；參見中間物483)於乙醇(13mL)中的溶液用氫氧化鋰水溶液(2M，12.2mL，24.5mmol)處理且在70℃下加熱24小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，殘餘物用水稀釋，用鹽酸水溶液酸化至pH 2且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除固體且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-70%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(190mg，333μmol)。
MS(ESIpos)：m/z=542.4[M+H]+
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ 7.75(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.17-6.88(m,3H),6.65(dd,J=22.9,7.8Hz,2H),4.66(d,J=14.2Hz,1H),4.60(d,J=13.5Hz,1H),4.48(d,J=13.4Hz,1H),4.25-4.11(m,1H),4.05(t,J=6.1Hz,2H),3.99(s,3H),3.63-3.45(m,1H),3.45-3.27(m,2H),2.92(s,1H),2.75(d,J=5.8Hz,4H),2.37(qd,J=7.5,2.6Hz,2H),2.28-2.16(m,2H),1.78(s,6H),1.23(q,J=14.6,13.4Hz,5H),1.02(t,J=7.6Hz,3H)。
實例292 (外消旋)-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-3,4-二甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-12,13-二甲基-11-(2-N-嗎啉基乙基)-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(200mg，292μmol；參見中間物488)於乙醇(6mL)中的溶液用氫氧化鋰水溶液(2M，5.80mL，11.6mmol)處理且在70℃下加熱21小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，殘餘物用水稀釋，用鹽酸水溶液酸化至pH 2且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除固體且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-5%)溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(95mg，145μmol)。
MS(ESIpos)：m/z=655.3[M+H]+
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ 11.93(s,1H),8.36(dd,J=9.2,5.8Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.44-7.29(m,3H),7.22(td,J=8.8,2.6Hz,1H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),6.69(dd,J=6.7,2.0Hz,1H),4.58(d,J=12.6Hz,1H),4.44(d,J=12.5Hz,1H),4.39-4.33(m,1H), 4.30(t,J=6.8Hz,2H),4.15(dt,J=17.7,6.7Hz,2H),3.91(t,J=10.9Hz,1H),3.70(t,J=4.6Hz,4H),3.43(q,J=8.1,6.9Hz,3H),3.33-3.18(m,1H),2.88(t,J=6.7Hz,2H),2.56(h,J=7.0Hz,4H),2.33(h,J=6.1,5.5Hz,2H),2.07(s,3H),1.85(s,3H),1.55-1.06(m,4H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物分離成對映異構體，得到對映異構體1(27.8mg，參見實例293)及對映異構體2(24.2mg，參見實例294)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：YMC直鏈澱粉SA 5μ 250x50mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時15min；流量40.0ml/min；UV 254nm。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：YMC直鏈澱粉SA 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm。
實例293 (+)-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-3,4-二甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例292。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例292)：Rt=2.98min。
比旋光度(方法O1)：+22.0°(c=1.0000g/100ml，於DMSO中)
LC-MS(方法1)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=656[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.697(0.42),0.840(1.11),0.858(1.11),1.051(2.00),1.085(1.70),1.123(7.74),1.141(14.50),1.160(7.40),1.237(3.18),1.525(0.47),1.779(16.00),1.902(1.21),1.952(14.87),2.173(2.74),2.189(3.67),2.206(2.86),2.327(3.13),2.408(7.84),2.420(8.31),2.670(2.37),2.687(1.75),2.704(2.84),2.722(2.74),2.739(1.63),2.755(0.94),2.811(2.51),2.829(6.41),2.847(6.19),2.865(2.29),3.148(2.10),3.171(2.24),3.186(2.05),3.203(2.54),3.525(8.78),3.738(1.23),3.917(0.47),3.932(0.47),4.165(3.40),4.178(3.85),4.190(3.38),4.203(4.24),4.234 (3.92),4.260(0.99),4.346(3.70),4.377(2.79),6.839(1.90),6.855(2.00),6.919(2.49),6.939(2.71),7.368(1.11),7.391(2.69),7.412(3.82),7.428(6.73),7.484(2.64),7.504(2.42),7.637(1.87),7.643(2.05),7.663(1.92),7.669(2.00),8.266(1.58),8.281(1.73),8.289(1.80),8.304(1.58)。
實例294 (-)-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-3,4-二甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例292。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例292)：Rt=4.64min。
比旋光度(方法O1)：-22.3°(c=1.0000g/100ml，於DMSO中)
LC-MS(方法1)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=656[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.697(0.48),0.821(0.65),0.840(1.27),0.858(1.24),1.006(1.08),1.027(1.21),1.049(1.40),1.088(1.48),1.121(5.17),1.139(9.67),1.157(4.88),1.236(2.88),1.292(1.29),1.526(0.51),1.778(16.00),1.904(1.08),1.956(14.03),2.171(2.40),2.188(3.23),2.206(2.56),2.327(3.21),2.409(7.11),2.421(7.54),2.669(2.26),2.689(1.59),2.705(2.53),2.723(2.45),2.739(1.45),2.756(0.84),2.810(1.56),2.827(3.88),2.846(3.77),2.864(1.43),3.148(1.72),3.174(1.86),3.190(1.72),3.207(2.21),3.255(3.31),3.515(4.90),3.526(7.54),3.537(4.85),3.745(1.02),3.917(0.51),3.932(0.51),4.167(2.96),4.179(3.34),4.192(2.99),4.203(3.80),4.234(3.58),4.260(0.86),4.349(3.29),4.381(2.15),6.838(1.62),6.843(1.78),6.854(1.70),6.859(1.83),6.927(2.18),6.947(2.40),7.363(1.00),7.369(1.13),7.385(1.80),7.392(2.45),7.414(3.72),7.430(6.33),7.445(0.94),7.494(2.21),7.514(1.99),7.638(1.80),7.644(1.91),7.664(1.83),7.670(1.86),8.266(1.51),8.282(1.67),8.290(1.70),8.305(1.51)。
實例295 (外消旋)-7-{3-[(6-氯萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將粗(外消旋)-1-(3-((6-氯萘-1-基)氧基)丙基)-11,12-二甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(125mg；參見中間物466)溶解於乙醇(15ml)中，用氫氧化鋰水溶液(2M，2ml)處理，且加熱至75℃維持18小時。接著將混合物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯(50ml)與氯化氫水溶液(3N，50ml)之間。分離各層且有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，合併之含水洗滌液用乙酸乙酯反萃取，且合併之有機相經硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除不溶物質，且在減壓下移除揮發物。所得殘餘物藉由矽膠正相急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(50-100%)溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(89mg)。
LRMS(ESIneg)m/z=556[M-H]-
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ 8.34-8.24(m,1H),7.74(d,J=2.1Hz,1H),7.70(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.38(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),7.34(d,J=0.9Hz,1H),7.27(t,J=8.3Hz,1H),7.10(dd,J=7.9,7.1Hz,1H),7.01(dd,J=7.1,1.3Hz,1H),6.72(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),4.71(d,J=12.6Hz,1H),4.42(d,J=12.5Hz,2H),4.18(t,J=6.4Hz, 2H),4.08-3.96(m,1H),3.88(s,3H),3.57-3.34(m,J=7.3,6.8Hz,3H),3.26(dt,J=11.8,6.0Hz,1H),2.44-2.27(m,2H),1.90(s,3H),1.60-1.29(m,2H),1.23-1.11(m,2H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物分離成對映異構體，得到對映異構體1(24.1mg，參見實例296)及對映異構體2(23.2mg，參見實例297)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；等度80：20；流量40.0ml/min；UV 254nm。
分析型對掌性HPLC方法：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；等度80：20；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm。
實例296 (+)-7-{3-[(6-氯萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例295。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例295)：Rt=2.62min。
比旋光度(方法O1)：+44.2°(c=1.0000g/100ml，於DMSO中)
LC-MS(方法1)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=558[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.070(0.62),1.088(0.98),1.097(1.03),1.123(7.38),1.141(16.00),1.159(7.35),1.235(0.85),1.298(0.55),1.820(14.90),2.180(1.02),2.197(1.55),2.214(1.07),2.331(0.70),2.518(3.82),2.523(2.50),2.673(0.72),2.808(1.83),2.826(5.55),2.844(5.53),2.862(1.72),3.067(0.72),3.092(0.58),3.155(0.40),3.174(0.70),3.188(0.80),3.207(1.20),3.252(1.67),3.269(2.40),3.790(15.58),4.149(0.43),4.157(0.68),4.173(3.50),4.186(1.55),4.203(2.75),4.438(2.28),4.469(1.92),6.728(1.13),6.746(1.33),6.884(1.17),6.893(1.18),6.898(1.13),6.906(1.32),6.920(1.42),6.939(1.75),6.957(1.10),7.422(2.95),7.427(2.55),7.435(5.58),7.483(1.93),7.489(2.07),7.506(2.07),7.512 (2.02),7.554(1.32),7.571(1.25),7.983(3.12),7.989(3.17),8.218(2.85),8.241(2.62)。
實例297 (-)-7-{3-[(6-氯萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例295。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例295)：Rt=4.64min。
比旋光度(方法O1)：-41.7°(c=1.0000g/100ml，於DMSO中)
LC-MS(方法1)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=558[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.026(1.39),1.042(1.42),1.070(0.48),1.083(0.73),1.087(0.91),1.094(0.87),1.105(0.88),1.120(7.70),1.138(16.00),1.156(7.87),1.235(0.65),1.258(0.41),1.276(0.42),1.295(0.47),1.822(13.56),1.898(0.53),1.959(0.58),2.180(0.92),2.198(1.43),2.215(0.97),2.331(0.49),2.518 (2.81),2.523(1.79),2.673(0.50),2.794(1.88),2.812(5.88),2.830(5.67),2.848(1.78),3.066(0.65),3.078(0.53),3.091(0.53),3.166(0.64),3.180(0.69),3.198(1.05),3.217(0.70),3.246(1.40),3.255(1.42),3.266(1.91),3.281(1.71),3.299(2.12),3.764(0.60),3.790(13.65),4.147(0.41),4.155(0.61),4.174(2.64),4.185(1.47),4.205(2.37),4.431(1.96),4.462(1.84),4.486(0.42),6.708(1.20),6.723(1.40),6.880(1.10),6.889(1.06),6.894(1.06),6.903(1.30),6.907(1.47),6.926(1.75),6.944(1.15),7.419(2.64),7.425(2.28),7.433(5.08),7.483(1.80),7.488(1.86),7.505(1.85),7.511(1.87),7.535(1.32),7.536(1.35),7.554(1.27),7.557(1.23),7.983(2.87),7.988(2.84),8.218(2.55),8.241(2.39)。
實例298 (外消旋)-3-乙基-7-{3-[(5-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
步驟A
碳酸銫(200mg，0.61mmol)、5-氯萘-1-酚(60mg，0.37mmol)及(外消旋)-1-(3-溴丙基)-12-乙基-10-甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(107mg，0.21mmol；參見中間物455)於四氫呋喃(7ml)中的混合物加熱至35℃維持17小時，且接著溫熱至45℃維持96小時，冷卻至室溫，接著加熱至55℃維持22小時。粗反應混合物不經進一步操作即用於下一步驟中。
LRMS(ESIpos)m/z 584[M+H]+
步驟B
向(外消旋)-3-乙基-7-{3-[(5-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(116mg理論值)(實例298，步驟A)於四氫呋喃(7ml)中的粗產物混合物中添加乙醇(2ml)及氫氧化鋰水溶液(2M，2.5ml)，且所得懸浮液加熱至70℃維持24小時。將反應物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯(50ml)與鹽酸水溶液(3N，50ml)之間。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，合併之水相用乙酸乙酯反萃取，且合併之有機層接著經硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除不溶物質，且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-10%)溶離)純化殘餘物，得到呈灰白色泡沫狀之標題化合物(40mg)。
LRMS(ESIneg)m/z 554[M-H]-
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ 8.13(dt,J=8.5,1.0Hz,1H),7.76(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.43-7.31(m,2H),7.14(ddd,J=10.7,7.7,1.0Hz,1H),7.07(dd,J=8.1,7.1Hz,1H),6.92(dd,J=7.1,1.2Hz,1H),6.79(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),4.73-4.62(m, 1H),4.59(d,J=13.5Hz,1H),4.46(d,J=13.4Hz,1H),4.20(t,J=6.1Hz,3H),3.98(s,3H),3.59-3.37(m,3H),2.97-2.82(m,1H),2.37(dtd,J=10.3,7.4,4.2Hz,4H),1.63-1.45(m,1H),1.34-1.07(m,3H),1.02(t,J=7.6Hz,3H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物分離成對映異構體，得到對映異構體1(6.6mg，參見實例300)及對映異構體2(7.7mg，參見實例299)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇；等度：33% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 220nm。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IG 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇；等度：33% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 220nm。
實例299 3-乙基-7-{3-[(5-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例298。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例298)：Rt=1.33min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.797(0.73),0.814(0.74),0.821(0.78),0.839(0.43),0.881(4.73),0.900(10.88),0.919(4.86),1.011(1.12),1.156(0.61),1.173(0.43),1.205(1.23),1.221(0.58),1.235(0.67),1.288(0.48),2.129(0.80),2.136(0.67),2.147(1.92),2.155(1.93),2.166(1.93),2.174(1.95),2.185(0.89),2.193(1.36),2.202(1.25),2.211(1.47),2.230(1.13),2.518(4.47),2.523(2.88),2.746(0.61),2.758(0.52),2.775(0.67),3.235(0.47),3.254(0.78),3.269(1.08),3.287(1.88),3.388(1.54),3.407(1.30),3.418(0.95),3.436(0.95),3.452(0.50),3.847(16.00),3.999(0.63),4.011(0.41),4.023(0.43),4.205(1.38),4.221(2.88),4.232(2.66),4.266(1.95),4.513(0.73),4.524(0.43),4.548(0.65),4.611(2.10),4.645(1.84),6.822(1.45),6.840(1.71),6.989(1.80),7.007(1.99),7.014 (1.69),7.034(1.93),7.052(1.32),7.337(0.86),7.339(0.87),7.356(1.23),7.364(0.91),7.384(1.17),7.464(0.89),7.475(1.45),7.484(1.27),7.496(2.88),7.504(0.93),7.515(1.90),7.564(2.57),7.585(1.49),7.719(1.56),7.721(1.54),7.739(1.47),8.049(2.18),8.070(1.93)。
實例300 3-乙基-7-{3-[(5-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例298。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例298)：Rt=0.81min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.797(0.70),0.814(0.75),0.821(0.77),0.839(0.43),0.881(4.70),0.900(10.81),0.919(5.01),1.011(1.18),1.103(0.43),1.138(0.50),1.156(1.08),1.174 (0.68),1.205(0.91),1.222(0.58),1.231(0.62),1.288(0.50),2.130(0.81),2.136(0.70),2.147(1.97),2.155(1.97),2.166(2.01),2.174(1.99),2.185(0.93),2.194(1.45),2.202(1.16),2.211(1.57),2.230(1.20),2.518(4.68),2.523(3.08),2.746(0.64),2.758(0.54),2.775(0.68),3.254(0.68),3.269(0.95),3.287(1.64),3.388(1.10),3.407(1.08),3.418(0.81),3.436(0.87),3.452(0.43),3.847(16.00),3.999(0.66),4.010(0.43),4.023(0.44),4.205(1.43),4.221(3.02),4.232(2.73),4.266(2.01),4.513(0.75),4.524(0.44),4.537(0.41),4.548(0.70),4.611(2.15),4.645(1.92),6.825(1.49),6.840(1.76),6.989(1.86),7.008(2.09),7.015(1.74),7.034(1.99),7.052(1.32),7.339(0.89),7.356(1.24),7.365(0.93),7.384(1.20),7.464(0.97),7.475(1.53),7.485(1.32),7.496(2.96),7.504(0.97),7.515(1.97),7.564(2.63),7.585(1.53),7.721(1.63),7.739(1.53),8.049(2.24),8.070(2.05)。
實例301 (外消旋)-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將粗(外消旋)-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11,12-二甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(130mg；參見中間物460)溶解於乙醇(15ml)中，用氫氧化鋰水溶液(2M，2ml)處理，且加熱至75℃維持18小時。將混合物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯(50ml)與鹽酸水溶液(3M，50ml)之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，合併之水相用乙酸乙酯反萃取，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(50-100%)溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(99mg)。
LRMS(ESIneg)m/z=540[M-H]-
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ 8.36(dd,J=9.3,5.8Hz,1H),7.71dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.42-7.28(m,3H),7.26-7.18(m,1H),7.10dd,J=7.9,7.1Hz,1H),7.02(dd,J=7.1,1.3Hz,1H),6.70(dd,J=6.9,1.7Hz,1H),4.71(d,J=12.6Hz,1H),4.39(dd,J=13.3,5.2Hz,2H),4.19(t,J=6.1Hz,2H),4.02(t,J=11.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.44(td,J=8.7,8.3,5.8Hz,3H),3.23(t,J=9.2Hz,1H),2.36(q,J= 6.8Hz,2H),1.90(s,3H),1.57-1.09(m,4H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物分離成對映異構體，得到對映異構體1(19.2mg，參見實例303)及對映異構體2(15.7mg，參見實例302)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IC 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸(99%)；溶離劑B：2-丙醇；等度80% A+20% B；流量40.0ml/min；UV 220nm。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IC 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸(99%)；溶離劑B：2-丙醇；等度：80% A+20% B；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 220nm。
實例302 (+)-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例301。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例301)：Rt=2.82min。
比旋光度(方法O1)：+35.9°(c=1.0000g/100ml，於DMSO中)
LC-MS(方法1)：Rt=1.48min；MS(ESIpos)：m/z=542[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.000(0.42),1.136(0.61),1.154(1.10),1.172(0.94),1.185(0.66),1.199(0.57),1.209(0.49),1.232(0.63),1.314(0.75),1.330(0.79),1.812(14.82),2.190(0.93),2.206(1.46),2.223(1.02),2.518(8.14),2.522(5.49),3.081(0.72),3.094(0.68),3.106(0.50),3.259(0.94),3.266(0.86),3.274(1.26),3.292(1.51),3.311(0.74),3.323(1.12),3.341(0.63),3.356(0.52),3.796(16.00),3.860(0.79),3.871(0.80),3.884(0.74),3.894(1.01),3.904(0.72),3.917(0.69),3.928(0.57),4.168(2.17),4.181(1.13),4.199(3.85),4.209(1.24),4.276(0.57),4.295(0.60),4.314(0.49),4.499(2.03),4.530(1.76),6.856(1.13),6.863(1.23),6.871(1.08),6.878(1.27),6.903(1.70),6.906(1.81),6.921(2.20),6.924(2.09),7.032(1.76),7.050(1.84),7.052(2.14),7.070(1.48),7.366(0.72),7.373(0.91),7.388(1.18),7.395(1.34),7.406(0.52),7.411(0.90),7.417(0.96),7.427(2.14),7.435(2.44),7.442(5.42),7.456(0.49),7.642(1.34),7.649(1.45),7.668(1.38),7.675(1.43),7.698(1.76),7.701(1.84),7.718(1.68),7.720(1.67),8.262(1.21),8.277(1.27),8.286(1.26),8.300(1.21)。
實例303 (-)-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例301。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例301)：Rt=2.00min。
比旋光度(方法O1)：-32.2°(c=1.0000g/100ml，於DMSO中)
LC-MS(方法1)：Rt=1.48min；MS(ESIpos)：m/z=542[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.990(0.47),1.111(0.63),1.129(0.50),1.136(1.03),1.154(1.97),1.172(1.42),1.198(0.62),1.209(0.55),1.232(0.68),1.314(1.22),1.330(1.17),1.812(14.62),2.189(1.02),2.206(1.62),2.223(1.13),2.240(0.42),2.322(0.65),2.326(0.92),2.332(0.68),2.522(6.03),2.664(0.65),2.669(0.92),2.673(0.70),3.068(0.45),3.080(0.82),3.093(0.77),3.105(0.57),3.119(0.43),3.259(1.10),3.265(1.00),3.274(1.43),3.292(1.70),3.311(0.87),3.323(1.27),3.341(0.80),3.356(0.67),3.361 (0.53),3.378(0.45),3.796(16.00),3.860(0.48),3.871(0.53),3.884(0.55),3.894(0.87),3.905(0.58),3.917(0.58),3.929(0.47),4.168(2.33),4.181(1.23),4.198(4.12),4.210(1.35),4.275(0.62),4.294(0.65),4.314(0.52),4.499(2.18),4.530(1.90),6.856(1.22),6.862(1.28),6.871(1.17),6.878(1.35),6.903(1.73),6.906(1.85),6.921(2.27),6.924(2.22),7.032(1.82),7.052(2.23),7.070(1.43),7.366(0.78),7.373(0.87),7.388(1.30),7.395(1.45),7.406(0.58),7.410(0.92),7.417(1.00),7.426(2.30),7.435(2.62),7.442(5.62),7.456(0.53),7.642(1.45),7.649(1.53),7.668(1.50),7.675(1.52),7.698(1.82),7.700(1.95),7.717(1.77),7.720(1.70),8.262(1.28),8.277(1.35),8.285(1.35),8.300(1.25)。
實例304 (外消旋)-11-(3-((6-氯萘-1-基)氧基)丙基)-12-乙基-10-甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸
向含有粗(外消旋)-12-乙基-10-甲基-1-(3-((6-氯萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(120mg，參見中間物489)的四氫呋喃(7ml)中添加乙醇(2ml) 及氫氧化鋰水溶液(2M，2.5ml)，且所得懸浮液加熱至70℃維持24小時。將反應物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯(50ml)與鹽酸水溶液(3N，50ml)之間。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，合併之水相用乙酸乙酯反萃取，且合併之有機層接著經硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除不溶物質，且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-10%)溶離)純化殘餘物，得到呈褐色泡沫狀之標題化合物(65mg)。
LRMS(ESIneg)m/z=570[M-H]-
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ 11.51(s,1H),8.27(d,J=9.0Hz,1H),7.75(dd,J=8.1,1.6Hz,2H),7.39-7.27(m,3H),7.08(dd,J=8.1,7.1Hz,1H),6.92(dd,J=7.1,1.2Hz,1H),6.71(dd,J=7.4,1.3Hz,1H),4.65(d,J=14.4Hz,1H),4.59(d,J=13.5Hz,1H),4.46(d,J=13.4Hz,1H),4.19(t,J=6.1Hz,3H),3.97(s,3H),3.59-3.35(m,3H),3.03-2.80(m,1H),2.36(dtd,J=12.8,7.3,6.3,2.7Hz,4H),1.56(t,J=12.5Hz,1H),1.37-1.06(m,3H),1.01(t,J=7.6Hz,3H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物分離成對映異構體，得到對映異構體1(9.4mg，參見實例305)及對映異構體2(7.1mg，參見實例306)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器；Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇；等度：35% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 220nm。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組； 管柱：Chiralpak IG 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇；等度：35% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 220nm。
實例305 7-{3-[(6-氯萘-1-基)氧基]丙基}-3-乙基-1-甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例304。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例304)：Rt=0.96min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.63min；MS(ESIpos)：m/z=572[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.878(4.79),0.897(10.61),0.916(4.96),1.004(1.51),1.137(1.04),1.235(1.01),2.083(6.42),2.115(0.54),2.125(0.87),2.131(0.81),2.144(2.13),2.150(2.16),2.163(2.16),2.169(2.12),2.182(1.13),2.189(1.33),2.195(1.34),2.213(1.85),2.229(1.30),2.247(0.48),2.322(0.64),2.326 (0.87),2.331(0.64),2.522(3.21),2.664(0.66),2.668(0.88),2.673(0.66),2.749(0.78),2.761(0.64),2.779(0.84),3.264(0.66),3.279(0.96),3.297(1.70),3.369(1.21),3.388(0.93),3.405(1.12),3.416(0.85),3.434(0.96),3.451(0.45),3.849(16.00)),3.990(0.43),4.001(0.52),4.013(0.85),4.025(0.55),4.035(0.57),4.047(0.43),4.187(1.64),4.203(3.30),4.217(1.66),4.234(2.04),4.267(2.16),4.495(0.96),4.506(0.57),4.518(0.52),4.530(0.88),4.612(2.28),4.645(2.01),6.841(2.00),6.844(2.04),6.859(2.37),6.861(2.31),6.906(1.40),6.917(2.31),6.928(1.51),7.027(1.85),7.046(2.42),7.064(1.54),7.440(5.22),7.451(5.25),7.477(2.13),7.483(2.06),7.500(2.09),7.505(2.22),7.731(2.09),7.733(2.15),7.750(2.00),7.993(3.66),7.998(3.69),8.194(3.25),8.216(2.97)。
實例306 7-{3-[(6-氯萘-1-基)氧基]丙基}-3-乙基-1-甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例304。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例304)：Rt=1.88min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.63min；MS(ESIpos)：m/z=572[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.878(4.66),0.897(10.76),0.916(5.00),1.004(1.24),1.018(1.03),1.035(0.61),1.052(0.42),1.137(1.04),1.233(0.80),2.083(7.57),2.115(0.53),2.126(0.79),2.132(0.69),2.144(1.96),2.151(1.98),2.163(2.01),2.170(1.96),2.182(0.96),2.189(1.11),2.195(1.09),2.213(1.53),2.230(1.08),2.331(0.66),2.518(4.29),2.522(2.67),2.673(0.69),2.749(0.67),2.760(0.55),2.778(0.72),3.263(0.51),3.278(0.71),3.297(1.27),3.370(0.74),3.388(0.66),3.405(0.92),3.421(0.67),3.434(0.82),3.849(16.00),4.001(0.43),4.013(0.72),4.024(0.47),4.035(0.48),4.187(1.38),4.203(2.88),4.218(1.41),4.234(1.86),4.267(1.99),4.495(0.82),4.507(0.48),4.519(0.45),4.531(0.76),4.612(2.12),4.646(1.88),6.841(1.88),6.843(1.90),6.858(2.23),6.861(2.12),6.906(1.33),6.917(2.18),6.928(1.43),7.027(1.88),7.046(2.27),7.064(1.57),7.440(4.84),7.452(5.00),7.477(2.06),7.483(2.20),7.500(2.22),7.505(2.17),7.730(1.88),7.733(1.93),7.750(1.80),7.753(1.73),7.993(3.49),7.998(3.44),8.194(3.10),8.217(2.88)。
實例307 (外消旋)-11,12-二甲基-1-(3-((6-甲基萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,11-六 氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸
將(外消旋)-11,12-二甲基-1-(3-((6-甲基萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(92mg；參見中間物490)溶解於乙醇(15ml)中，用氫氧化鋰水溶液(2M，2ml)處理，且將混合物加熱至75℃維持42小時。將混合物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯(50ml)與鹽酸水溶液(3M，50ml)之間。分離各層且用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層。合併之水相用乙酸乙酯(50ml)反萃取，合併之有機層經硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除不溶物質，在減壓下濃縮濾液且藉由正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(50-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(75mg)。
LRMS(ESIneg)m/z=1536[M-H]-
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ 8.27(d,J=8.6Hz,1H),7.73(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.56(p,J=0.9Hz,1H),7.35-7.27(m,3H),7.10(dd,J=7.9,7.1Hz,1H),7.01(dd,J=7.1,1.3Hz,1H),6.68(dd,J=6.2,2.4Hz,1H),4.71(d,J=12.5Hz,1H),4.49-4.32(m,2H),4.19(t,J=6.1Hz,2H),4.11-3.94(m,1H),3.87(s,3H),3.56-3.34(m,J=7.2 Hz,3H),3.32-3.15(m,1H),2.49(d,J=0.9Hz,3H),2.36(q,J=7.0Hz,2H),1.90(s,3H),1.60-1.08(m,4H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物分離成對映異構體，得到對映異構體1(16.7mg，參見實例308)及對映異構體2(17.4mg，參見實例309)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇；等度：35% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 220nm。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IG 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇；等度：35% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 220nm。
實例308 2,3-二甲基-7-{3-[(6-甲基萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例307。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例307)：Rt=1.14min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=538[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.814(0.44),0.821(0.44),0.904(0.47),0.999(0.47),1.035(0.61),1.052(0.98),1.070(0.52),1.137(0.82),1.156(0.64),1.174(0.76),1.184(0.66),1.198(0.57),1.205(0.69),1.222(0.41),1.236(0.40),1.327(0.48),1.814(15.05),2.074(0.92),2.083(1.36),2.182(1.06),2.199(1.63),2.216(1.13),2.231(0.41),2.468(11.42),2.518(3.70),2.522(2.28),2.629(0.52),3.067(0.41),3.079(0.81),3.092(0.75),3.105(0.54),3.259(1.47),3.264(1.50),3.277(1.99),3.298(2.29),3.796(16.00),3.865(0.40),3.877(0.42),3.888(0.73),3.899(0.45),3.911(0.47),4.167(4.00),4.182(1.17),4.198(2.59),4.284(0.58),4.301(0.62),4.321(0.49),4.495(2.22),4.526(1.92),6.788(1.33),6.792(1.33),6.805(1.37),6.810(1.37),6.894(1.64),6.896(1.68),6.912(2.11),7.022(1.72),7.042(2.16),7.060(1.36),7.305(0.73),7.326(2.47),7.343(6.28),7.361(1.99),7.363(1.95),7.632(2.73),7.690(1.75),7.692(1.80),7.710(1.65),7.712(1.60),8.136(2.42),8.158(2.29)。
實例309 2,3-二甲基-7-{3-[(6-甲基萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例307。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例307)：Rt=1.46min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=538[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.999(0.53),1.137(0.80),1.173(0.84),1.185(0.74),1.199(0.66),1.205(0.84),1.221(0.44),1.327(0.54),1.814(15.69),2.074(2.45),2.084(0.93),2.182(1.18),2.199(1.81),2.216(1.25),2.322(0.61),2.327(0.81),2.331(0.60),2.468(12.38),2.522(2.81),2.629(0.61),2.665(0.63),2.669(0.84),2.673(0.63),3.067(0.44),3.080(0.88),3.093(0.83),3.105(0.58),3.118(0.43),3.264(1.60),3.277(2.10),3.299(2.28),3.796(16.00),3.866(0.46),3.888(0.81),3.900(0.51),3.911(0.54),3.922(0.41),4.167(4.34),4.182(1.35),4.198(2.77),4.284(0.66),4.302(0.71),4.319(0.57),4.495(2.35),4.526(2.02),6.788(1.43),6.792(1.43),6.805(1.51),6.810(1.48),6.896(1.81),6.912(2.25),7.022(1.75),7.042(2.28),7.060(1.37),7.305(0.76),7.326(2.52),7.343 (6.65),7.361(2.18),7.363(2.15),7.632(3.01),7.692(1.93),7.710(1.80),8.136(2.54),8.158(2.42)。
實例310 (外消旋)-12-乙基-10-甲基-1-(3-((6-(三氟甲基)萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸
將粗(外消旋)-11,12-二甲基-1-(3-((6-(三氟甲基)萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(80mg；參見中間物495)溶解於乙醇(15ml)中且用氫氧化鋰水溶液(2M，2ml)處理且將混合物加熱至75℃維持18小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯(50ml)與氯化氫水溶液(3N，50ml)之間。分離各層且有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，合併之含水洗滌液用乙酸乙酯(50ml)萃取，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠正相層析(用乙酸乙酯/己烷之梯度(50-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(60mg)。
LRMS(ESIneg)m/z=590[M-H]-
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ 8.47(dd,J=8.8,1.2Hz,1H),8.12-8.03(m,1H),7.70(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.62(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),7.50-7.37(m,2H),7.09(dd,J=7.9,7.1Hz,1H),7.00(dd,J=7.1,1.3Hz,1H),6.84(dd,J=7.1,1.6Hz,1H),4.70(d,J=12.6Hz,1H),4.50-4.34(m,2H),4.21(t,J=6.1Hz,2H),4.10-3.99(m,1H),3.88(s,3H),3.45(dt,J=15.8,8.0Hz,3H),3.24(dt,J=12.6,6.5Hz,1H),2.37(p,J=7.1Hz,2H),1.89(s,3H),1.61-1.31(m,2H),1.30-1.09(m,2H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物分離成對映異構體，得到對映異構體1(14.9mg，參見實例311)及對映異構體2(20.0mg，參見實例312)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IC 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸(99%)；溶離劑B：2-丙醇；等度80% A+20% B；流量40.0ml/min；UV 220nm。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IC 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸(99%)；溶離劑B：2-丙醇；等度：80% A+20% B；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 220nm。
實例311 2,3-二甲基-7-(3-{[6-(三氟甲基)萘-1-基]氧基}丙基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例310。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例310)：Rt=1.50min。
LC-MS(方法1)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=592[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.851(0.58),0.988(0.42),1.026(0.55),1.042(0.44),1.135(0.67),1.154(0.78),1.172(0.75),1.192(0.58),1.204(0.53),1.217(0.47),1.235(1.29),1.315(0.84),1.330(0.80),1.805(15.16),2.212(0.98),2.228(1.49),2.245(1.02),2.331(0.91),2.336(0.40),2.518(4.93),2.523(3.20),2.673(0.91),2.678(0.42),3.078(0.75),3.091(0.69),3.103(0.49),3.260(0.84),3.268(0.82),3.277(0.84),3.292(1.02),3.310(1.44),3.331(1.42),3.350(0.69),3.365(0.51),3.794(16.00),3.858(0.44),3.870(0.49),3.882(0.49),3.892(0.80),3.903(0.53),3.916(0.53),3.927(0.42),4.165(2.09),4.196(2.33),4.219(1.02),4.234(1.98),4.248(1.07),4.275(0.64),4.295(0.60),4.313(0.49),4.493(2.15),4.524 (1.86),6.900(1.82),6.903(1.80),6.918(2.33),6.920(2.15),7.025(1.98),7.044(2.22),7.063(1.98),7.067(1.93),7.086(1.98),7.530(1.40),7.550(2.53),7.569(1.62),7.671(2.26),7.691(1.75),7.698(1.95),7.701(1.93),7.718(1.78),7.721(1.69),7.733(1.42),7.738(1.38),7.755(1.44),7.760(1.44),8.371(2.40),8.399(1.69),8.422(1.53)。
實例312 2,3-二甲基-7-(3-{[6-(三氟甲基)萘-1-基]氧基}丙基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例310。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例310)：Rt=2.04min。
LC-MS(方法3)：Rt=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=592[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.991(0.48),1.143 (0.57),1.167(0.75),1.178(0.70),1.191(0.59),1.203(0.50),1.322(0.49),1.805(16.00),2.211(1.10),2.228(1.69),2.244(1.15),2.331(0.57),2.518(3.44),2.523(2.16),2.539(0.49),3.065(0.41),3.077(0.82),3.091(0.76),3.103(0.53),3.259(0.97),3.273(1.06),3.288(1.42),3.794(15.85),3.865(0.41),3.878(0.44),3.888(0.76),3.899(0.46),3.911(0.49),4.165(2.20),4.196(2.51),4.219(1.15),4.232(2.18),4.246(1.15),4.264(0.48),4.281(0.64),4.300(0.65),4.315(0.52),4.491(2.29),4.522(1.96),6.894(1.77),6.896(1.76),6.912(2.29),6.914(2.11),7.021(1.88),7.041(2.29),7.058(1.66),7.065(2.05),7.084(2.14),7.528(1.45),7.548(2.66),7.568(1.65),7.669(2.48),7.693(2.62),7.714(1.83),7.733(1.51),7.736(1.47),7.755(1.58),7.759(1.54),8.369(2.69),8.399(1.88),8.422(1.69)。
實例313 (外消旋)-12-乙基-10-甲基-1-(3-((6-(三氟甲基)萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸
向含有粗(外消旋)-12-乙基-10-甲基-1-(3-((6-(三氟甲基)萘-1-基)氧 基)丙基)-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(126mg，參見中間物500)的四氫呋喃(7ml)中添加乙醇(2ml)及氫氧化鋰水溶液(2M，2.5ml)，且所得懸浮液加熱至70℃維持24小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯(50ml)與鹽酸水溶液(3N，50ml)之間。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，合併之水相用乙酸乙酯反萃取，且合併之有機層接著經硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除不溶物質，且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠急驟層析法(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-10%)溶離)純化殘餘物，得到呈灰白色泡沫狀之標題化合物(83mg)。
LRMS(ESIneg)m/z=604[M-H]-
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ 8.49-8.38(m,1H),8.07(dd,J=1.8,1.0Hz,1H),7.75(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.61(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),7.49-7.36(m,2H),7.07(dd,J=8.0,7.1Hz,1H),6.92(dd,J=7.1,1.2Hz,1H),6.84(dd,J=7.2,1.5Hz,1H),4.74-4.61(m,1H),4.58(d,J=13.5Hz,1H),4.45(d,J=13.4Hz,1H),4.20(q,J=5.2,4.4Hz,3H),3.98(s,3H),3.46(dp,J=13.5,7.3,6.7Hz,3H),2.91(td,J=9.3,8.9,5.2Hz,1H),2.35(dt,J=9.3,7.4Hz,4H),1.51(t,J=13.0Hz,1H),1.34-1.03(m,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物分離成對映異構體，得到對映異構體1(14.3mg，參見實例314)及對映異構體2(15.0mg，參見實例315)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇；等 度：26% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 220nm。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IG 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇；等度：26% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR；100巴；MWD 220nm。
實例314 3-乙基-1-甲基-7-(3-{[6-(三氟甲基)萘-1-基]氧基}丙基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例313。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例313)：Rt=0.80min。
LC-MS方法1)：Rt=1.63min；MS(ESIpos)：m/z=606[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.797(0.44),0.813 (0.47),0.820(0.47),0.875(4.66),0.894(10.59),0.904(0.86),0.913(4.99),0.999(1.16),1.205(0.66),1.235(0.76),1.244(0.69),1.255(0.64),2.124(0.76),2.130(0.71),2.142(1.98),2.149(1.97),2.161(1.95),2.168(1.91),2.180(0.71),2.187(0.75),2.202(0.55),2.205(0.55),2.216(1.00),2.233(1.46),2.251(1.02),2.331(0.75),2.518(4.17),2.523(2.71),2.745(0.64),2.757(0.53),2.775(0.69),3.281(0.67),3.383(1.13),3.400(1.13),3.412(0.73),3.429(0.78),3.847(16.00),3.997(0.42),4.009(0.69),4.020(0.47),4.032(0.46),4.228(2.73),4.240(2.88),4.255(1.60),4.262(2.28),4.500(0.80),4.511(0.47),4.524(0.42),4.535(0.73),4.607(2.11),4.640(1.87),6.837(1.78),6.841(1.75),6.855(2.13),6.858(1.91),7.023(1.73),7.042(2.06),7.044(2.15),7.062(2.73),7.083(2.04),7.528(1.37),7.548(2.55),7.568(1.60),7.667(2.38),7.688(1.75),7.718(1.47),7.723(1.46),7.735(2.04),7.738(2.64),7.745(1.69),7.755(1.77),7.758(1.64),8.368(2.60),8.380(1.86),8.403(1.60)。
實例315 3-乙基-1-甲基-7-(3-{[6-(三氟甲基)萘-1-基]氧基}丙基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例313。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例313)：Rt=1.33min。
LC-MS方法1)：Rt=1.63min；MS(ESIpos)：m/z=606[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.797(0.62),0.813(0.64),0.820(0.65),0.875(4.85),0.885(0.70),0.894(11.20),0.904(1.07),0.913(5.05),0.922(0.49),0.999(1.14),1.205(0.70),1.232(0.67),1.255(0.55),2.124(0.75),2.131(0.70),2.142(1.94),2.150(1.96),2.161(1.96),2.169(1.92),2.180(0.69),2.188(0.75),2.202(0.55),2.206(0.55),2.216(1.00),2.233(1.47),2.250(1.04),2.518(3.75),2.523(2.49),2.743(0.62),2.756(0.54),2.773(0.69),3.278(0.70),3.381(1.17),3.399(1.17),3.410(0.75),3.428(0.80),3.847(16.00),3.992(0.42),4.004(0.67),4.016(0.44),4.027(0.44),4.227(2.73),4.239(2.90),4.255(1.61),4.261(2.28),4.504(0.77),4.515(0.47),4.528(0.42),4.539(0.70),4.606(2.09),4.639(1.87),6.833 (1.66),6.851(1.94),7.020(1.61),7.040(2.04),7.058(1.72),7.063(2.01),7.082(2.04),7.527(1.42),7.547(2.56),7.567(1.64),7.666(2.39),7.687(1.74),7.717(1.49),7.722(1.51),7.731(1.82),7.733(1.82),7.740(1.74),7.744(1.72),7.751(1.72),8.368(2.59),8.380(1.84),8.403(1.62)。
實例316 (外消旋)-1-(3-((5-氯萘-1-基)氧基)丙基)-10,12-二甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸
向(外消旋)-1-(3-((5-氯萘-1-基)氧基)丙基)-10,12-二甲基-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(50mg；參見中間物501)於乙醇(5ml)中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(2ml，2N)，將混合物加熱至80℃維持66小時且接著冷卻至室溫。在減壓下移除揮發物且將殘餘物懸浮於乙酸乙酯(100ml)與HCl水溶液(3N，100ml)之混合物中。分離各層且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下移除揮發物且藉由矽膠(8g)正相急驟層析法(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-5%)溶離)純化殘餘物，得到呈灰白 色黏性固體狀之標題化合物(23mg)。
LRMS(ESIneg)m/z=556[M-H]-
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ 8.30(dt,J=8.4,1.0Hz,1H),7.80(d,J=8.6Hz,1H),7.75(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.56(dd,J=7.4,1.1Hz,1H),7.48-7.39(m,1H),7.35(dd,J=8.5,7.4Hz,1H),7.08(dd,J=8.1,7.1Hz,1H),6.91(dd,J=7.1,1.2Hz,1H),6.80(d,J=7.7Hz,1H),4.67(d,J=14.2Hz,1H),4.59(d,J=13.4Hz,1H),4.46(d,J=13.4Hz,1H),4.20(t,J=6.0Hz,2H),4.16-4.06(m,1H),3.96(s,3H),3.46(tq,J=13.6,7.3,6.6Hz,3H),2.94-2.78(m,1H),2.36(p,J=6.9Hz,2H),2.00(s,3H),1.64-1.44(m,1H),1.31-1.01(m,3H)。
實例317 (+)-1,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-33。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4 Vol-%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC：Rt=1.85min。
比旋光度(方法O1)：+26.2°(c=1.0g/100ml，於DMSO中)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.138(1.88),1.143(4.47),1.161(9.96),1.180(4.41),1.232(0.52),1.835(0.43),1.852(0.87),1.870(1.10),1.888(1.03),1.911(15.67),2.116(0.75),2.181(1.08),2.198(1.45),2.217(1.12),2.518(4.51),2.523(3.08),2.673(0.85),2.858(1.16),2.877(3.62),2.895(3.48),2.913(1.08),3.237(1.24),3.256(1.95),3.274(1.37),3.833(16.00),4.024(0.54),4.037(0.62),4.051(0.50),4.059(0.58),4.176(1.47),4.192(3.15),4.207(1.92),4.235(1.68),4.312(1.26),4.343(0.75),4.371(0.41),4.387(0.58),4.395(0.48),4.407(0.62),4.421(0.54),4.428(0.43),4.639(1.12),4.644(1.18),4.682(1.26),4.687(1.39),4.742(1.26),4.747(1.22),4.767(1.45),4.772(1.28),5.162(0.50),5.200(0.46),5.217(0.87),5.226(0.41),5.234(0.43),5.243(1.12),5.260(1.08),5.285(0.68),6.888(2.84),6.905(3.29),6.985(1.20),7.004(1.70),7.022(0.91),7.363(1.39),7.383(2.61),7.402(2.15),7.439(2.77),7.460(1.49),7.494(0.54),7.506(1.76),7.511(3.04),7.520(3.56),7.530 (3.17),7.534(1.92),7.546(0.62),7.618(1.18),7.637(1.12),7.852(1.57),7.856(1.14),7.863(0.83),7.867(0.97),7.870(1.06),7.875(1.35),8.240(1.39),8.248(1.01),8.252(0.66),8.264(1.30)。
實例318 (-)-1,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1-33。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250x30mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC：Rt=5.33min。
比旋光度(方法O1)：+23.9°(c=1.0g/100ml，於DMSO中)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.140(4.70),1.158(10.36),1.176(4.68),1.233(0.73),1.832(0.40),1.851(0.83),1.868(1.06),1.888(1.03),1.911(16.00),1.960(0.68),2.116(0.60),2.179(1.03),2.197(1.38),2.216(1.08),2.318(0.43),2.322(0.98),2.327(1.43),2.332(1.06),2.336(0.45),2.518(5.03),2.523(3.50),2.660(0.45),2.665(1.01),2.669(1.43),2.673(1.03),2.678(0.43),2.854(1.16),2.872(3.62),2.890(3.47),2.909(1.08),3.231(1.13),3.251(1.79),3.269(1.21),3.833(15.90),4.021(0.48),4.033(0.58),4.048(0.45),4.056(0.55),4.176(1.41),4.192(3.04),4.207(1.81),4.234(1.46),4.312(1.06),4.343(0.63),4.371(0.40),4.387(0.55),4.395(0.45),4.406(0.60),4.421(0.50),4.428(0.43),4.639(1.08),4.644(1.16),4.682(1.21),4.687(1.33),4.742(1.23),4.747(1.21),4.767(1.43),4.772(1.26),5.157(0.55),5.200(0.43),5.217(0.83),5.226(0.40),5.235(0.40),5.243(1.11),5.260(1.06),5.286(0.65),6.888(2.21),6.898(1.33),6.905(2.29),6.980(1.08),6.999(1.56),7.017(0.81),7.363(1.38),7.383(2.62),7.402(2.19),7.439(2.72),7.459(1.43),7.493(0.53),7.505(1.69),7.510(3.09),7.520(3.45),7.529(3.25),7.534(1.96),7.546(0.63),7.611(1.06),7.630(1.01),7.852(1.53),7.855(1.11),7.863(0.78),7.867(0.93),7.870(1.03),7.875(1.33),8.240(1.36),8.248(0.98),8.252(0.65),8.264(1.28)。
實例319 (外消旋)-3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]- 1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：122mg(94%純度)
LC-MS(方法2)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=646[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.036(0.48),1.049(0.61),1.053(0.63),1.233(0.52),2.085(13.93),2.159(0.53),2.176(0.80),2.193(0.56),2.323(0.46),2.327(0.64),2.332(0.45),2.518(2.52),2.523(1.75),2.665(0.49),2.669(0.66),2.674(0.48),3.266(0.48),3.349(0.60),3.558(16.00),3.563(1.07),3.582(0.43),3.922(9.60),3.942(0.46),4.100(0.56),4.108(0.44),4.117(0.97),4.133(0.94),4.270(0.92),4.303(1.02),4.451(1.21),4.480(1.51),4.672(1.20),4.678(1.61),4.706(2.00),6.529(2.15),6.535(0.68),6.546(0.89),6.552(3.45),6.611(0.52),6.620(3.77),6.626(0.93),6.637(0.74),6.643(2.28),6.801(1.04),6.818(1.20),6.820(1.20),6.822(1.09),6.826(0.96),6.841(1.09),6.843(1.04),6.958(1.07),6.978 (1.17),6.996(0.83),7.339(0.84),7.360(1.44),7.379(1.16),7.433(1.46),7.454(0.91),7.501(0.94),7.506(0.84),7.509(1.08),7.518(2.10),7.525(1.09),7.529(0.93),7.533(1.04),7.697(0.91),7.700(0.96),7.717(0.88),7.720(0.86),7.850(0.86),7.858(0.46),7.868(0.76),7.874(0.75),8.229(0.77),8.236(0.73),8.252(0.63),8.253(0.69)。
標題化合物(118mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1(44mg，參見實例320)及對映異構體2(51mg，參見實例321)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IA 5μm 250x20mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：35% B；流量100.0ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.4Vol-%二乙胺(99%)；等度：35% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254nm
實例320 3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例319。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例319)：Rt=2.84min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=646[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.130(3.58),1.147(7.43),1.166(3.78),1.233(0.66),2.154(0.66),2.171(1.03),2.188(0.72),2.337(0.46),2.518(5.31),2.523(3.72),2.678(0.44),2.833(0.94),2.851(2.27),2.869(2.21),2.888(0.70),3.449(0.42),3.542(16.00),3.910(9.73),4.106(0.50),4.115(0.57),4.123(1.01),4.129(1.01),4.139(0.59),4.146(0.50),4.251(0.98),4.285(1.07),4.464(1.27),4.492(1.60),4.650(1.81),4.662(1.46),4.678(1.46),4.695(1.25),6.594(0.61),6.617(3.41),6.628(5.07),6.635(0.66),6.644(0.48),6.650(0.77),6.688(0.50),6.706(0.57),6.802(1.11),6.820(1.20),6.879(0.57),6.898(0.90),6.917(0.50),7.324(0.85),7.344(1.55),7.364(1.16),7.419(1.55),7.440(0.96),7.490(0.94),7.494(0.83),7.500(1.03),7.507(2.14),7.514(1.05),7.519(0.92),7.523 (1.03),7.536(0.42),7.587(0.61),7.605(0.57),7.841(0.94),7.849(0.52),7.859(0.92),7.864(0.81),8.220(0.81),8.225(0.79),8.244(0.77)。
實例321 3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及分離成其對映異構體，參見實例319。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例319)：Rt=3.76min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=646[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.044(1.01),1.142(2.40),1.161(4.50),1.179(2.51),1.232(1.19),1.425(0.51),2.157(1.09),2.174(1.64),2.191(1.15),2.327(1.19),2.539(3.70),2.669(1.25),2.801(0.53),2.815(0.60),2.831(0.58),2.865(0.62),2.883(1.62),2.901(1.56),2.919(0.55),3.183(0.53),3.199(0.57),3.216 (0.72),3.234(0.41),3.433(0.43),3.451(0.76),3.462(0.64),3.480(0.68),3.548(16.00),3.915(11.34),4.014(0.60),4.103(0.76),4.119(1.60),4.131(1.58),4.146(0.76),4.258(1.38),4.292(1.54),4.458(1.64),4.486(2.05),4.586(0.55),4.620(0.49),4.663(3.12),4.690(1.85),4.698(1.68),6.566(1.77),6.589(3.88),6.623(5.09),6.640(1.07),6.646(2.22),6.748(0.92),6.765(1.07),6.800(1.68),6.818(1.75),6.914(0.92),6.932(1.42),6.951(0.78),7.329(0.97),7.350(1.99),7.369(1.38),7.424(2.20),7.445(1.38),7.481(0.49),7.494(1.27),7.498(1.33),7.503(1.50),7.511(2.55),7.518(1.56),7.522(1.44),7.527(1.36),7.540(0.53),7.635(1.09),7.655(1.05),7.845(1.38),7.862(1.21),7.868(1.15),8.224(1.15),8.229(1.15),8.247(1.19)。
實例322 1-甲基-3-({4-[(甲基磺醯基)胺基]苯氧基}甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：15mg(95%純度)
LC-MS(方法2)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=709[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.960(0.68),0.975(0.72),0.992(0.64),1.009(0.47),1.027(0.42),1.133(4.67),1.137(3.99),1.151(9.89),1.169(4.97),1.232(0.98),1.430(0.38),2.116(1.49),2.181(1.15),2.198(1.70),2.215(1.19),2.337(0.81),2.518(9.51),2.523(6.71),2.540(2.29),2.639(15.07),2.678(0.85),2.811(0.68),2.823(0.55),2.840(0.68),2.857(1.36),2.875(3.31),2.893(3.18),2.911(1.02),3.184(0.47),3.198(0.55),3.218(0.72),3.235(0.42),3.374(1.10),3.390(0.81),3.785(0.55),3.835(16.00),4.113(1.49),4.146(1.70),4.165(1.15),4.181(2.08),4.196(1.06),4.220(1.78),4.257(2.04),4.415(0.72),4.450(0.68),4.507(2.16),4.544(1.91),4.556(1.95),4.589(1.70),6.404(1.02),6.420(1.06),6.554(4.03),6.576(4.58),6.796(5.05),6.818(4.16),6.851(1.15),6.872(2.93),6.891(2.33),7.349(1.19),7.369(2.33),7.389(1.78),7.433(2.59),7.453(1.49),7.489(0.51),7.502(1.53),7.508(2.16),7.517(3.23),7.526(2.33),7.532(1.70),7.544(0.59),7.622(1.23),7.641(1.15),7.850(1.53),7.859(0.81),7.867(1.19),7.873(1.32),8.234(1.36),8.241(1.32),8.249(0.68),8.258(1.27)。
實例323 1-甲基-3-({4-[(甲基磺醯基)胺基]苯氧基}甲基)-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi] 吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：15mg(94%純度)
LC-MS(方法2)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=709[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.975(0.78),0.992(0.82),1.009(0.55),1.027(1.01),1.042(0.87),1.133(4.39),1.137(6.13),1.151(9.10),1.170(4.34),1.234(0.96),1.415(0.46),2.116(2.42),2.181(1.19),2.198(1.74),2.216(1.19),2.337(0.87),2.518(10.65),2.523(7.36),2.639(15.04),2.678(1.01),2.794(0.87),2.810(0.69),2.823(0.59),2.839(0.69),2.858(1.23),2.876(2.97),2.894(2.88),2.912(0.91),3.187(0.50),3.200(0.59),3.219(0.78),3.240(0.46),3.375(1.19),3.391(0.87),3.788(0.59),3.835(16.00),3.919(0.41),4.113(1.51),4.147(1.74),4.166(1.19),4.181(2.10),4.197(1.10),4.220(1.74),4.257(2.06),4.415(0.73),4.450(0.64),4.507(2.19),4.544(1.92),4.556(2.01),4.589(1.65),6.405(1.05),6.423(1.10),6.554(3.93),6.577(4.66),6.797(5.03),6.818(4.21),6.852 (1.14),6.872(3.25),6.891(2.61),7.349(1.23),7.369(2.33),7.389(1.74),7.433(2.56),7.453(1.46),7.489(0.55),7.502(1.60),7.508(2.19),7.517(3.15),7.526(2.38),7.532(1.65),7.545(0.55),7.623(1.28),7.643(1.14),7.850(1.55),7.859(0.82),7.867(1.19),7.873(1.28),8.234(1.42),8.241(1.28),8.250(0.69),8.258(1.28)。
實例324 (外消旋)-7,10-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-11-(三氟甲基)-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：180mg(98%純度)
LC-MS(方法2)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=577[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.779(7.70),1.907(16.00),2.036(0.46),2.071(0.54),2.178(0.73),2.195(1.10),2.212(0.76),2.327(0.59),2.332(0.56),2.337(0.43),2.365(0.49),2.518(1.61),2.523(1.18),2.669(0.42),3.181(1.00),3.214(1.37),3.274(0.48),3.292(0.80),3.333(3.76),3.345(1.45),3.366(1.40),3.379 (0.51),3.600(0.42),4.032(5.94),4.034(6.11),4.148(0.69),4.159(1.35),4.163(1.34),4.175(0.70),4.666(0.41),6.841(1.34),6.849(1.32),6.852(1.45),6.859(1.52),6.867(1.80),6.870(1.68),6.946(1.56),6.964(1.37),6.967(1.64),6.984(1.09),7.351(1.08),7.371(1.88),7.391(1.49),7.438(1.89),7.459(1.13),7.509(1.24),7.514(2.28),7.524(2.50),7.533(2.31),7.539(1.42),7.550(0.46),7.713(1.32),7.716(1.37),7.733(1.25),7.736(1.24),7.853(1.08),7.856(0.77),7.863(0.55),7.868(0.65),7.870(0.72),7.876(0.95),8.246(0.97),8.253(0.67),8.270(0.91)。
實例325 (外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(2-側氧基哌啶-1-基)甲基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：57.1mg(97%純度)
LC-MS(方法1)：Rt=1.41min；MS(ESIpos)：m/z=621[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.014(1.24),1.029 (1.00),1.174(0.57),1.189(0.69),1.204(0.72),1.220(0.79),1.237(0.93),1.256(0.79),1.284(1.00),1.301(1.24),1.318(1.36),1.334(1.12),1.671(0.76),1.686(1.67),1.702(1.48),1.717(0.55),2.164(0.93),2.181(1.41),2.198(1.03),2.318(0.43),2.322(1.00),2.326(1.38),2.332(0.95),2.336(0.43),2.518(5.17),2.522(3.43),2.540(0.43),2.631(0.57),2.642(0.74),2.660(1.14),2.664(1.36),2.668(1.65),2.673(1.38),2.729(0.41),2.850(0.69),2.867(0.86),2.879(1.36),2.888(1.03),2.896(1.00),2.909(0.57),3.226(0.62),3.241(0.57),3.259(0.86),3.278(0.52),3.385(0.55),3.403(0.86),3.418(0.83),3.431(1.03),3.444(0.83),3.459(0.81),3.869(16.00),3.896(0.64),3.988(0.64),4.159(1.76),4.175(2.86),4.197(4.44),4.205(5.56),4.238(1.91),4.478(0.69),4.489(0.43),4.514(0.62),4.614(1.93),4.648(1.76),5.758(15.12),6.815(1.48),6.831(1.72),6.875(1.74),6.892(1.86),6.984(1.62),7.003(1.98),7.021(1.41),7.357(1.34),7.378(2.46),7.397(2.00),7.438(2.62),7.459(1.45),7.496(0.55),7.508(1.81),7.513(2.89),7.523(3.22),7.532(2.79),7.537(1.93),7.548(0.60),7.710(1.57),7.712(1.65),7.730(1.50),7.852(1.50),7.856(1.10),7.863(0.81),7.867(0.93),7.870(1.03),7.875(1.29),8.149(0.67),8.239(1.31),8.247(0.91),8.263(1.22)。
實例326 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(2-側氧基哌啶-1-基)甲基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：10.7mg(96%純度)
LC-MS(方法1)：Rt=1.41min；MS(ESIpos)：m/z=621[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.966(0.56),1.006(1.24),1.026(2.00),1.040(1.55),1.106(5.10),1.138(4.09),1.156(8.25),1.175(4.22),1.235(1.35),1.254(1.10),1.273(0.99),1.289(1.17),1.303(0.94),1.399(0.52),1.686(0.52),1.714(0.65),1.730(0.97),1.745(0.49),1.796(0.72),2.138(0.40),2.156(1.24),2.173(1.89),2.190(1.30),2.518(5.12),2.522(3.30),2.564(0.43),2.579(0.65),2.592(0.81),2.609(0.79),2.673(1.03),2.811(0.43),2.831(0.99),2.844(1.37),2.855(2.09),2.874(3.66),2.891(3.15),2.910(0.97),3.160(1.03),3.176(1.10),3.194(1.39),3.212(1.19),3.438(3.35),3.455(2.40),3.472(1.78),3.502(3.19),3.858(16.00),3.886(0.97),3.903(0.67),3.927(0.45),4.145(1.55),4.162(3.24),4.181(8.90),4.194(2.18),4.227(2.00),4.556(0.65),4.605(2.31),4.638(1.87),6.723(1.17),6.739(1.33),6.864(1.89),6.882(2.09),6.931(1.26),6.950(1.87),6.969(1.12),7.346(1.30),7.367(2.58),7.386 (1.93),7.428(2.90),7.449(1.64),7.487(0.58),7.500(1.80),7.504(2.97),7.514(3.33),7.523(3.15),7.528(1.91),7.540(0.58),7.638(1.39),7.657(1.30),7.845(1.66),7.855(0.88),7.863(1.12),7.868(1.42),8.229(1.42),8.236(1.08),8.253(1.28)。
實例327 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(2-側氧基哌啶-1-基)甲基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：6.30mg(93%純度)
LC-MS(方法1)：Rt=1.41min；MS(ESIpos)：m/z=621[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.967(0.51),1.009(1.38),1.026(2.50),1.042(2.00),1.107(9.22),1.135(2.94),1.153(5.41),1.171(3.01),1.232(1.45),1.255(1.09),1.295(1.20),1.310(0.98),1.347(0.65),1.388(0.54),1.674(0.44),1.701(0.65),1.718(0.98),1.768(0.62),2.158(1.20),2.175(1.81),2.192(1.31),2.518(8.38),2.522(5.51),2.596(0.58),2.610(0.73),2.626(0.73),2.673 (1.56),2.835(0.80),2.862(1.67),2.879(2.25),2.897(1.89),2.915(0.58),3.181(0.58),3.199(0.62),3.214(0.80),3.390(1.63),3.407(1.52),3.424(1.60),3.442(1.45),3.459(1.12),3.474(0.87),3.503(3.70),3.863(16.00),3.890(0.54),3.932(0.58),4.150(1.56),4.167(3.12),4.187(7.69),4.198(2.29),4.232(2.00),4.532(0.58),4.564(0.54),4.609(2.10),4.642(1.89),6.752(0.87),6.769(0.98),6.869(1.89),6.887(2.03),6.948(0.98),6.966(1.56),6.985(0.91),7.351(1.27),7.371(2.50),7.391(1.92),7.432(2.79),7.453(1.60),7.491(0.51),7.503(1.71),7.508(2.98),7.517(3.34),7.527(3.05),7.531(1.96),7.543(0.62),7.662(1.12),7.681(1.05),7.848(1.60),7.859(0.87),7.866(1.12),7.871(1.41),8.234(1.38),8.241(1.05),8.258(1.31)。
實例328 (外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：49.1mg(100%純度)
LC-MS(方法1)：Rt=1.37min；MS(ESIpos)：m/z=607[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.024(1.23),1.275(0.91),1.430(0.50),1.439(0.54),1.453(0.57),1.565(0.54),1.579(0.60),1.703(1.10),1.724(1.64),1.742(1.32),1.765(0.82),2.173(0.94),2.190(1.39),2.208(1.04),2.518(12.54),2.523(7.72),2.543(0.60),2.756(0.47),2.769(0.54),2.778(1.07),2.791(1.07),2.801(0.66),2.814(0.54),2.853(0.72),2.865(0.57),2.882(0.79),2.969(0.54),2.983(0.63),2.991(1.07),3.005(1.04),3.013(0.63),3.027(0.47),3.237(0.63),3.251(0.63),3.269(0.91),3.289(0.57),3.365(0.69),3.382(0.91),3.399(0.76),3.416(0.98),3.432(1.01),3.443(0.82),3.460(0.76),3.882(16.00),3.905(0.82),3.932(1.98),3.969(2.99),4.080(2.87),4.117(1.92),4.155(1.42),4.171(2.87),4.187(1.45),4.233(1.73),4.266(1.92),4.478(0.76),4.513(0.69),4.625(2.08),4.658(1.83),5.759(10.68),6.826(1.51),6.844(1.76),6.874(1.89),6.891(2.02),6.982(1.61),7.002(2.08),7.020(1.39),7.352(1.32),7.373(2.58),7.392(2.08),7.436(2.77),7.457(1.61),7.497(0.54),7.509(1.83),7.513(2.93),7.523(3.28),7.532(2.93),7.537(2.14),7.549(0.63),7.712(1.67),7.730(1.57),7.852(1.57),7.863(0.91),7.867(1.01),7.870(1.10),7.875(1.42),8.240(1.35),8.248(1.01),8.264(1.29)。
實例329 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]- 1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：15.3mg(100%純度)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.798(2.21),0.803(1.21),0.814(2.46),0.821(2.50),0.840(1.51),0.851(1.25),0.886(1.21),0.904(2.24),0.922(1.18),1.021(1.51),1.049(1.43),1.084(0.55),1.135(1.03),1.142(0.59),1.154(1.88),1.172(0.99),1.234(2.94),1.274(1.77),1.289(1.58),1.454(0.74),1.505(0.44),1.524(0.44),1.564(0.66),1.578(0.74),1.633(0.44),1.657(0.51),1.675(0.48),1.700(1.29),1.717(2.17),1.741(1.66),1.758(0.96),1.848(0.74),2.045(0.92),2.069(2.57),2.083(3.90),2.095(1.36),2.154(0.59),2.171(1.21),2.189(1.73),2.209(1.40),2.230(0.70),2.322(1.54),2.326(2.13),2.331(1.54),2.373(0.48),2.388(0.51),2.394(0.59),2.406(0.66),2.412(0.81),2.664(1.58),2.668(2.13),2.673(1.58),2.759(0.51),2.772(0.63),2.781(1.18),2.794(1.21),2.803(0.77),2.817(0.63),2.838(0.44),2.854(0.88),2.865(0.66),2.883 (0.96),2.902(0.63),2.971(0.66),2.993(1.21),3.007(1.18),3.015(0.70),3.029(0.51),3.242(0.74),3.255(0.74),3.275(0.96),3.293(0.48),3.367(0.55),3.384(0.92),3.404(0.88),3.417(1.07),3.430(1.14),3.443(1.03),3.460(0.92),3.882(16.00),3.932(2.69),3.969(4.23),4.004(1.32),4.080(4.49),4.117(4.08),4.156(4.38),4.172(6.14),4.188(4.78),4.233(5.30),4.267(5.00),4.345(2.06),4.361(2.24),4.377(1.73),4.471(1.58),4.494(1.10),4.505(1.40),4.625(2.43),4.658(2.13),6.831(1.95),6.834(1.99),6.849(2.39),6.872(2.02),6.891(2.13),6.986(1.80),7.006(2.28),7.024(1.43),7.352(1.32),7.373(2.57),7.392(1.95),7.436(2.76),7.457(1.58),7.497(0.59),7.509(1.91),7.513(2.91),7.523(3.24),7.532(2.91),7.537(2.02),7.549(0.63),7.718(2.02),7.736(1.88),7.851(1.62),7.869(1.07),7.875(1.36),8.240(1.40),8.247(1.07),8.264(1.29)。
實例330 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：9.90mg(100%純度)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.797(7.21),0.802(3.32),0.814(7.51),0.821(7.51),0.831(1.28),0.840(3.94),0.850(1.64),0.867(0.92),0.886(3.94),0.904(7.67),0.922(4.09),0.972(0.72),1.029(3.12),1.049(2.91),1.090(0.66),1.108(0.72),1.123(0.92),1.135(2.71),1.142(1.38),1.154(5.37),1.160(0.97),1.172(2.71),1.233(3.68),1.255(2.56),1.263(2.71),1.274(3.58),1.287(4.50),1.305(4.65),1.314(1.74),1.323(2.25),1.330(0.97),1.430(1.33),1.439(1.48),1.445(1.43),1.454(1.53),1.470(1.18),1.486(0.97),1.504(1.07),1.524(1.12),1.542(1.07),1.563(1.38),1.579(1.58),1.600(1.12),1.610(0.87),1.617(0.97),1.633(1.12),1.656(1.23),1.674(1.18),1.700(2.91),1.717(4.96),1.741(3.63),1.758(2.25),1.783(0.92),1.799(0.82),1.815(0.56),1.844(1.43),1.848(1.43),1.907(0.72),2.031(0.51),2.042(1.48),2.045(1.53),2.068(8.74),2.083(16.00),2.095(2.86),2.139(0.77),2.154(1.69),2.169(2.81),2.189(4.04),2.209(3.58),2.229(1.84),2.358(1.02),2.373(1.48),2.387(1.53),2.393(1.64),2.398(0.87),2.406(1.58),2.411(2.04),2.424(0.56),2.430(0.51),2.518(12.58),2.522(8.13),2.541(1.23),2.758(1.18),2.772(1.38),2.781(2.71),2.794(2.76),2.803(1.69),2.817(1.38),2.837(0.92),2.854(1.89),2.866(1.43),2.883(2.15),2.902(1.48),2.919(0.92),2.932(0.87),2.950(0.66),2.971(1.43),2.985(1.64),2.993(2.76),3.007(2.61),3.015(1.43),3.029 (1.07),3.222(0.77),3.242(1.53),3.256(1.53),3.275(2.15),3.293(1.02),3.368(1.07),3.385(1.94),3.403(1.74),3.417(2.20),3.430(2.35),3.444(2.10),3.459(1.89),3.474(0.87),3.905(1.02),3.932(5.11),3.950(1.69),3.969(8.38),4.003(1.02),4.080(7.11),4.117(4.96),4.156(3.63),4.171(7.16),4.187(3.58),4.233(4.50),4.267(4.96),4.345(1.48),4.361(2.76),4.377(1.58),4.393(0.66),4.411(1.33),4.428(1.33),4.446(0.87),4.471(2.45),4.483(1.69),4.494(1.58),4.506(2.35),4.624(5.67),4.658(5.27),4.986(2.15),5.202(1.58),6.831(4.65),6.834(4.81),6.849(5.67),6.852(5.42),6.873(4.60),6.891(4.81),6.986(4.40),7.006(5.42),7.024(3.73),7.352(3.27),7.373(6.19),7.392(4.75),7.436(6.49),7.456(3.68),7.496(1.28),7.508(4.40),7.513(6.85),7.523(7.72),7.532(6.85),7.536(4.70),7.548(1.48),7.715(4.70),7.718(4.81),7.735(4.40),7.738(4.19),7.851(3.73),7.855(2.66),7.863(2.10),7.866(2.30),7.869(2.40),7.875(3.12),8.133(0.56),8.240(3.27),8.248(2.35),8.264(2.96)。
實例331 (外消旋)-3-[(二甲基胺基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：70.4mg(90%純度)
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=567[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.006(0.88),1.220(0.41),1.890(0.47),1.907(1.04),1.924(16.00),2.195(0.91),2.213(1.33),2.230(0.95),2.326(0.79),2.669(0.78),2.780(0.53),2.793(0.46),2.809(0.53),2.922(1.26),2.934(0.63),2.955(1.94),3.117(1.69),3.150(1.45),3.886(8.77),3.934(0.47),3.972(0.59),4.001(0.95),4.163(1.10),4.179(2.14),4.194(1.12),4.224(1.14),4.258(1.24),4.488(0.56),4.523(0.53),4.630(1.28),4.664(1.12),5.758(5.15),6.792(1.12),6.810(1.28),6.850(1.29),6.868(1.41),6.981(0.94),7.000(1.35),7.019(0.81),7.348(0.81),7.368(1.59),7.387(1.10),7.435(1.92),7.456(1.13),7.488(0.42),7.501(1.10),7.509(1.33),7.517(2.05),7.525(1.38),7.533(1.08),7.705(1.17),7.725(1.10),7.850(1.17),7.867(0.91),7.873(0.90),8.229(0.91),8.235(0.87),8.252(0.85)。
實例332 (外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(哌啶-1-基甲基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：98.9mg(94%純度)
LC-MS(方法1)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=607[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.952(0.66),1.076(1.28),1.099(0.98),1.172(1.67),1.221(3.20),1.233(3.61),1.458(0.52),1.902(14.72),2.005(1.44),2.070(1.39),2.173(1.39),2.191(2.10),2.208(1.48),2.226(0.52),2.322(1.03),2.327(1.35),2.331(1.00),2.665(0.98),2.669(1.37),2.673(0.98),2.735(0.46),2.755(0.75),2.775(0.48),2.910(2.05),2.943(2.67),3.106(2.65),3.122(0.89),3.140(2.53),3.165(10.25),3.286(2.97),3.788(0.46),3.814(0.73),3.861(16.00),3.886(0.68),4.134(1.69),4.150(3.17),4.168(1.57),4.228(1.80),4.261(1.96),4.620(2.19),4.653(2.24),4.699(0.68),6.601(1.23),6.618(1.35),6.821(2.12),6.840(2.33),6.864(1.23),6.883(1.94),6.901(1.10),7.325(1.39),7.345(2.69),7.365 (1.92),7.417(2.90),7.438(1.78),7.479(0.59),7.492(1.83),7.498(2.51),7.507(3.49),7.516(2.90),7.522(1.94),7.534(0.87),7.547(1.48),7.566(1.30),7.839(1.71),7.848(0.91),7.856(1.30),7.862(1.44),8.226(1.48),8.233(1.28),8.240(0.78),8.250(1.37)。
實例333 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(哌啶-1-基甲基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：29.0mg(100%純度)
LC-MS(方法1)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=607[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.967(0.43),1.107(16.00),1.127(3.12),1.145(6.85),1.163(3.74),1.204(1.49),1.904(0.46),1.976(0.58),2.073(0.58),2.180(0.65),2.197(0.99),2.214(0.68),2.518(2.85),2.522(1.95),2.673(0.57),2.823(0.81),2.841(2.09),2.859(2.07),2.877(0.64),2.913(1.05),2.946(1.39),3.079(1.20),3.113(0.91),3.205(0.51),3.404(0.64),3.418(0.53),3.434 (0.46),3.865(8.99),3.886(0.53),4.135(0.80),4.150(1.66),4.167(0.78),4.240(0.93),4.273(1.01),4.625(1.43),4.658(1.30),6.668(0.64),6.685(0.70),6.819(1.05),6.838(1.12),6.903(0.69),6.923(1.00),6.941(0.61),7.329(0.77),7.350(1.43),7.369(1.11),7.423(1.50),7.444(0.92),7.495(0.93),7.499(0.92),7.502(1.14),7.511(1.99),7.519(1.24),7.526(0.96),7.607(0.74),7.626(0.68),7.842(0.88),7.851(0.46),7.860(0.72),7.866(0.73),8.226(0.77),8.233(0.68),8.250(0.70)。
實例334 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(哌啶-1-基甲基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：16.1mg(97%純度)
LC-MS(方法1)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=607[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.852(0.46),0.967(0.90),0.974(0.46),0.995(0.63),1.010(0.61),1.050(0.53),1.071 (0.58),1.084(0.56),1.107(10.25),1.135(3.61),1.145(2.30),1.154(7.78),1.171(5.28),1.232(1.79),1.349(0.53),1.377(0.51),1.388(0.53),1.944(1.02),1.960(1.12),2.078(1.02),2.182(1.16),2.199(1.72),2.217(1.19),2.332(0.99),2.337(0.46),2.518(5.48),2.523(3.66),2.674(1.07),2.792(0.48),2.805(0.51),2.822(0.53),2.852(0.68),2.870(1.99),2.888(1.89),2.906(0.68),2.916(1.82),2.949(2.50),3.064(2.16),3.096(1.53),3.208(0.68),3.223(0.75),3.241(1.04),3.261(0.75),3.377(1.60),3.395(1.09),3.413(0.97),3.425(0.85),3.443(0.75),3.459(0.44),3.869(16.00),3.888(0.46),3.953(0.73),4.136(1.41),4.152(2.96),4.169(1.38),4.250(1.65),4.283(1.79),4.572(0.63),4.607(0.61),4.629(2.06),4.662(1.82),6.722(1.14),6.739(1.31),6.823(1.87),6.841(1.99),6.934(1.28),6.954(1.79),6.972(1.09),7.336(1.43),7.356(2.59),7.375(1.96),7.428(2.67),7.449(1.65),7.486(0.56),7.499(1.70),7.504(1.72),7.506(2.21),7.514(3.61),7.523(2.28),7.530(1.82),7.542(0.61),7.652(1.31),7.672(1.19),7.846(1.58),7.855(0.80),7.863(1.21),7.869(1.31),8.229(1.36),8.236(1.24),8.245(0.65),8.253(1.33)。
實例335 (外消旋)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(吡咯啶-1-基甲基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：53.3mg(95%純度)
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=593[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.021(1.74),1.227(0.96),1.252(0.81),1.270(1.05),1.288(0.81),1.317(0.78),1.478(3.64),1.493(6.29),1.509(3.43),1.527(0.72),2.191(2.20),2.208(3.76),2.225(3.70),2.241(3.25),2.317(2.83),2.322(2.89),2.326(3.55),2.331(2.86),2.518(6.32),2.522(4.39),2.539(0.45),2.660(0.69),2.664(1.44),2.668(1.92),2.673(1.41),2.678(0.75),2.765(0.63),2.782(1.11),2.795(1.02),2.812(1.20),2.830(0.66),3.069(0.54),3.101(0.81),3.134(3.46),3.167(4.06),3.230(1.56),3.249(2.38),3.263(2.38),3.282(3.31),3.301(2.38),3.323(2.68),3.341(3.52),3.365(5.62),3.374(3.22),3.398(4.93),3.413(3.01),3.428(2.68),3.442(2.62),3.457(1.95),3.708(0.48),3.905(1.77),3.936(0.75),3.945(0.90),3.960(0.93),3.969(1.29),3.981(0.84),3.994(0.84),4.003(0.90),4.155(2.47),4.170(5.05),4.186(2.53),4.245(3.01),4.278(3.22),4.495(1.29),4.506(0.78),4.519(0.72),4.530 (1.20),4.636(3.64),4.670(3.22),5.758(2.95),6.804(2.98),6.807(3.07),6.822(3.61),6.824(3.43),6.844(3.04),6.862(3.28),6.874(0.51),6.986(3.28),7.006(3.73),7.024(2.59),7.347(2.32),7.367(4.30),7.386(3.25),7.435(4.63),7.456(2.80),7.485(0.63),7.489(0.99),7.501(2.71),7.506(2.74),7.509(3.61),7.518(6.26),7.526(3.76),7.528(3.19),7.533(3.22),7.546(1.17),7.551(0.63),7.712(3.04),7.714(3.22),7.731(2.89),7.734(2.83),7.849(2.74),7.858(1.47),7.867(2.32),7.873(2.35),8.176(16.00),8.229(2.44),8.236(2.17),8.245(1.17),8.253(2.14)。
實例336 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基1-3-(吡咯啶-1-基甲基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：18.6mg(90%純度)
LC-MS(方法1)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=593[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.018(1.21),1.111 (1.73),1.126(1.73),1.141(2.91),1.159(6.39),1.178(3.06),1.232(1.48),1.256(0.82),1.295(0.97),1.332(0.82),1.756(1.15),1.770(1.79),1.787(2.36),1.826(0.73),1.907(0.70),2.205(0.94),2.222(1.36),2.240(1.00),2.256(0.39),2.336(0.55),2.471(1.18),2.518(6.45),2.522(4.09),2.543(0.52),2.546(0.48),2.678(0.58),2.803(0.55),2.822(0.48),2.878(0.85),2.894(1.36),2.909(1.82),2.924(1.73),2.943(1.12),3.285(0.58),3.302(0.91),3.321(1.79),3.343(2.12),3.362(1.64),3.378(1.48),3.817(0.82),3.831(0.85),3.853(1.15),3.867(1.21),3.880(0.52),3.894(0.73),3.915(0.52),3.984(16.00),4.003(0.70),4.062(1.00),4.074(1.00),4.097(0.82),4.111(0.79),4.195(1.33),4.211(2.79),4.226(1.33),4.251(1.73),4.284(1.79),4.485(0.76),4.496(0.45),4.508(0.45),4.520(0.70),4.688(1.88),4.721(1.76),6.888(1.85),6.905(2.00),6.937(1.88),6.940(1.97),6.955(2.27),6.958(2.21),7.083(2.00),7.101(1.94),7.103(2.21),7.121(1.61),7.371(1.36),7.392(2.58),7.411(2.15),7.450(2.70),7.471(1.52),7.488(0.48),7.492(0.67),7.505(1.61),7.509(1.36),7.517(1.79),7.523(3.24),7.529(1.70),7.537(1.55),7.541(1.67),7.554(0.70),7.558(0.45),7.818(1.88),7.821(1.94),7.838(1.79),7.841(1.67),7.861(1.58),7.867(0.88),7.879(1.73),7.884(1.33),8.221(1.42),8.226(1.33),8.245(1.30),10.103(0.52)。
實例337 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(吡咯啶-1-基甲基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映 異構體2)
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：21.0mg(90%純度)
LC-MS(方法1)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=593[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(0.50),1.142(1.71),1.158(1.72),1.299(0.70),1.315(0.61),3.400(0.40),3.935(1.74),4.125(0.63),4.360(0.44),4.507(1.33),4.539(0.85),5.230(16.00),7.260(0.44),7.316(0.79),7.337(0.45),7.390(0.70),7.401(0.75),7.413(0.76),7.707(0.47),7.730(0.47),7.740(0.57),7.760(0.49)。
實例338 (外消旋)-3-(胺基甲基)-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：28.0mg(91%純度)
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=539[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.938(0.42),0.958(0.51),0.991(0.59),1.352(16.00),1.741(1.33),1.748(1.22),1.751(1.37),1.757(3.83),1.762(0.76),1.766(1.12),1.774(1.18),2.181(2.53),2.191(1.03),2.209(0.74),2.518(3.94),2.523(2.78),2.729(0.48),2.752(0.40),3.079(0.51),3.158(0.93),3.192(1.39),3.248(2.19),3.379(5.31),3.443(3.49),3.582(2.86),3.584(2.00),3.589(1.62),3.592(1.77),3.599(3.89),3.605(1.66),3.609(1.35),3.613(1.58),3.615(2.15),3.753(0.48),3.783(0.59),3.812(0.44),3.884(0.95),3.908(6.93),4.174(0.91),4.190(1.68),4.206(1.03),4.214(1.10),4.247(0.97),4.612(0.44),4.641(1.26),4.675(0.93),6.695(0.91),6.713(0.99),6.869(1.81),6.891(1.09),6.930(0.90),6.950(1.26),6.969(0.80),7.353(0.59),7.373(1.20),7.392(0.88),7.433(1.81),7.454(1.03),7.496(0.99),7.501(1.05),7.504(1.33),7.513(2.23),7.521(1.28),7.524(1.26),7.528(1.16),7.541(0.46),7.617 (0.99),7.634(0.93),7.849(1.14),7.857(0.59),7.867(0.95),7.872(0.90),8.227(0.88),8.233(0.86),8.251(1.05),8.256(1.28)。
實例339 (外消旋)-3-[(乙醯胺基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：6.20mg(98%純度)
LC-MS(方法1)：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=581[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.021(1.17),1.232(0.74),1.353(16.00),1.542(9.59),1.907(0.42),2.181(3.28),2.198(1.80),2.216(1.27),2.327(3.07),2.332(2.28),2.518(12.66),2.523(8.05),2.669(3.13),2.673(2.23),2.772(0.53),2.785(0.53),2.801(0.64),3.263(0.85),3.380(0.90),3.413(0.48),3.430(0.79),3.442(0.64),3.460(0.69),3.760(0.95),3.772(0.90),3.798(1.32),3.809(1.38),3.880(13.93),3.904(0.74),3.934(1.43),3.950(1.43),3.972(1.11),3.987(1.06),4.171(1.43),4.187(2.81),4.202(1.43),4.230 (1.70),4.263(1.80),4.553(0.53),4.589(0.48),4.635(1.96),4.668(1.70),5.759(6.25),6.653(0.74),6.793(0.79),6.809(0.90),6.869(1.43),6.882(1.80),6.901(1.96),6.975(0.79),6.994(1.32),7.012(0.74),7.358(1.17),7.378(2.33),7.397(1.80),7.438(2.65),7.459(1.48),7.494(0.53),7.506(1.64),7.511(2.65),7.521(3.02),7.530(2.81),7.535(1.75),7.547(0.53),7.694(0.95),7.713(0.90),7.763(0.74),7.777(1.22),7.789(0.69),7.853(1.59),7.863(0.85),7.869(1.06),7.876(1.27),8.239(1.38),8.247(1.06),8.263(1.17)。
實例340 3-[(乙醯胺基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：48.8mg(99%純度)
LC-MS(方法1)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=581[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.776(0.55),0.795(1.30),0.814(0.70),0.862(0.43),0.968(0.96),0.990(0.64),1.006 (1.87),1.027(0.77),1.035(1.00),1.042(0.74),1.061(0.49),1.084(1.53),1.108(6.78),1.132(7.08),1.150(14.47),1.168(7.12),1.260(2.30),1.406(0.47),1.425(0.76),1.441(0.72),1.444(0.72),1.598(13.94),2.178(1.17),2.196(1.78),2.213(1.25),2.230(0.42),2.518(4.61),2.523(3.06),2.751(0.47),2.768(0.60),2.780(0.53),2.832(1.78),2.850(5.57),2.868(5.42),2.886(1.66),3.165(0.60),3.180(0.62),3.198(0.87),3.216(0.47),3.404(0.68),3.421(0.93),3.432(0.74),3.450(0.76),3.468(0.42),3.770(0.98),3.782(0.94),3.808(1.53),3.820(1.57),3.839(0.42),3.873(16.00),3.901(0.94),3.908(1.61),3.923(1.44),3.946(0.89),3.960(0.93),4.162(1.21),4.178(2.44),4.194(1.32),4.219(1.85),4.253(1.93),4.628(2.12),4.662(2.30),4.689(0.59),6.694(1.19),6.711(1.36),6.870(1.89),6.888(2.08),6.917(1.25),6.936(1.87),6.954(1.11),7.346(1.34),7.367(2.63),7.386(2.08),7.429(2.85),7.450(1.61),7.485(0.57),7.498(1.64),7.504(2.29),7.513(3.53),7.522(2.55),7.528(1.83),7.541(0.64),7.609(1.38),7.629(1.30),7.742(0.74),7.755(1.32),7.768(0.74),7.847(1.62),7.856(0.83),7.864(1.25),7.870(1.40),8.234(1.42),8.241(1.23),8.249(0.64),8.258(1.32)。
實例341 3-[(乙醯胺基)甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：42.3mg(98%純度)
LC-MS(方法1)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=581[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.776(0.47),0.795(1.11),0.814(0.61),0.862(0.41),0.968(1.27),0.989(0.68),1.006(1.76),1.022(0.68),1.035(0.94),1.061(0.55),1.084(1.33),1.108(5.27),1.132(6.43),1.150(13.01),1.168(6.39),1.209(0.45),1.232(0.41),1.260(1.80),1.406(0.47),1.425(0.76),1.444(0.70),1.597(13.91),2.178(1.21),2.196(1.86),2.213(1.29),2.230(0.43),2.518(4.88),2.523(3.13),2.673(0.86),2.751(0.51),2.768(0.64),2.780(0.55),2.831(1.62),2.849(4.92),2.867(4.81),2.885(1.50),3.166(0.63),3.181(0.64),3.198(0.90),3.216(0.49),3.403(0.72),3.421(0.96),3.431(0.76),3.450(0.80),3.468(0.43),3.770(0.96),3.782(0.94),3.808(1.54),3.820(1.60),3.840(0.43),3.873(16.00),3.908(1.62),3.923(1.45),3.946(0.92),3.960(0.94),4.162(1.27),4.177(2.52),4.194(1.33),4.220(1.86),4.253(1.95),4.628(2.19),4.662(2.36),4.688(0.63),6.694(1.23),6.712(1.39),6.870(1.99),6.888 (2.13),6.917(1.27),6.936(1.91),6.954(1.11),7.347(1.35),7.367(2.66),7.386(2.07),7.429(2.87),7.450(1.60),7.485(0.55),7.498(1.64),7.504(2.36),7.513(3.44),7.523(2.62),7.528(1.84),7.540(0.61),7.609(1.41),7.629(1.33),7.743(0.76),7.755(1.39),7.768(0.76),7.847(1.62),7.856(0.84),7.864(1.25),7.870(1.41),8.234(1.41),8.241(1.23),8.249(0.68),8.258(1.35)。
實例342 (外消旋)-3-{[乙醯基(甲基)胺基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：26.8mg(94%純度)
LC-MS(方法1)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=595[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.042(0.58),1.297(0.49),1.343(4.49),1.353(16.00),1.481(3.30),2.181(2.69),2.475(10.42),2.518(10.49),2.540(6.29),3.413(0.56),3.432(0.53),3.445(0.51),3.461(0.44),3.877(3.40),3.905(4.39),3.972(0.56),4.011 (0.97),4.044(0.63),4.089(0.85),4.128(0.53),4.165(1.19),4.172(1.09),4.237(0.46),4.268(1.02),4.277(0.66),4.305(0.66),4.310(0.63),4.622(0.49),4.649(0.66),4.656(0.53),4.683(0.53),5.759(2.96),6.652(0.70),6.826(0.44),6.843(0.44),6.860(1.09),6.869(2.02),6.877(0.78),6.887(0.56),6.989(0.46),7.000(0.44),7.020(0.56),7.352(0.68),7.373(1.31),7.392(0.97),7.437(1.48),7.457(0.87),7.510(0.97),7.514(1.51),7.524(1.65),7.533(1.51),7.538(1.07),7.746(0.46),7.852(0.85),7.869(0.58),7.875(0.70),8.236(0.51),8.244(0.66),8.260(0.51)。
實例343 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-({[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
類似於前述合成程序製備標題化合物。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱： Chiralpak AD 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
分析型對掌性HPLC：Rt=3.08min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=664[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.852(0.60),1.033(1.08),1.050(1.20),1.138(0.47),1.154(0.52),1.233(1.89),1.316(0.82),1.331(0.77),2.193(0.82),2.210(1.20),2.227(0.86),2.337(0.77),2.518(10.15),2.523(6.92),2.540(0.52),2.679(0.82),2.812(0.43),2.888(0.47),3.263(0.47),3.277(0.56),3.296(0.95),3.352(1.03),3.369(0.60),3.385(0.52),3.434(0.65),3.449(0.52),3.463(0.60),3.588(0.69),3.608(0.82),3.630(0.65),3.914(16.00),3.934(0.77),3.964(0.47),4.186(1.12),4.201(2.41),4.217(1.16),4.247(1.51),4.281(1.63),4.502(0.56),4.537(0.47),4.572(0.86),4.603(1.25),4.658(1.63),4.693(2.15),4.727(0.90),6.846(1.08),6.864(1.33),6.885(1.68),6.903(1.76),7.014(1.68),7.032(1.72),7.034(1.89),7.052(1.33),7.363(1.25),7.383(2.28),7.402(1.85),7.444(2.49),7.465(1.38),7.491(0.52),7.504(1.38),7.508(1.29),7.513(1.63),7.520(3.14),7.528(1.59),7.532(1.51),7.537(1.59),7.549(0.65),7.690(0.47),7.706(0.90),7.722(0.47),7.756(1.68),7.758(1.76),7.775(1.59),7.778(1.55),7.855(1.38),7.863(0.73),7.873(1.33),7.879(1.20),8.232(1.12),8.238(1.03),8.256(1.03),13.178(0.82)。
實例344 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
類似於前述合成程序製備標題化合物。
分析型對掌性SFC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IC 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-% N-乙基乙胺(99%)；37% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 220nm
分析型對掌性SFC：Rt=2.52min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=622[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.990(1.23),0.999(0.27),1.109(16.00),1.204(1.31),1.223(2.79),1.242(0.35),1.798(0.29),1.820(0.61),1.906(0.18),2.122(1.99),2.174(4.82),2.186(0.23),2.204(0.25),2.220(0.17),2.518(1.74),2.523(1.22),2.750 (0.67),2.980(0.35),2.990(0.42),3.007(0.85),3.012(0.63),3.045(0.79),3.062(0.40),3.115(0.43),3.147(0.31),3.389(0.23),3.401(0.18),3.853(2.70),4.163(0.20),4.179(0.40),4.195(0.22),4.204(0.30),4.237(0.29),4.404(0.28),4.421(1.45),4.426(1.45),4.443(0.25),4.612(0.39),4.645(0.28),6.693(0.19),6.710(0.21),6.853(0.28),6.871(0.30),6.938(0.21),6.957(0.28),6.975(0.17),7.345(0.22),7.366(0.39),7.385(0.31),7.433(0.43),7.454(0.25),7.499(0.25),7.503(0.25),7.507(0.30),7.514(0.55),7.523(0.31),7.526(0.27),7.530(0.27),7.636(0.21),7.656(0.19),7.849(0.25),7.867(0.21),7.872(0.21),8.226(0.21),8.233(0.20),8.250(0.19)。
實例345 1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
類似於前述合成程序製備標題化合物。
分析型對掌性SFC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IC 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：2-丙醇+0.2Vol-% N-乙基乙胺(99%)；37% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 220nm
分析型對掌性SFC：Rt=3.56min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=622[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.888(1.21),0.934(0.59),0.961(0.56),0.991(7.34),1.017(1.92),1.042(0.76),1.066(0.68),1.073(0.65),1.088(0.59),1.105(1.04),1.111(3.10),1.121(0.76),1.145(0.99),1.153(0.90),1.179(1.16),1.195(1.27),1.207(8.01),1.226(16.00),1.261(0.62),1.267(0.87),1.286(0.54),1.402(0.40),1.786(1.02),1.790(1.02),1.800(1.81),1.821(3.81),1.906(0.73),2.113(11.77),2.175(1.13),2.185(0.87),2.204(1.33),2.219(1.02),2.332(1.16),2.336(0.51),2.518(5.73),2.523(4.15),2.673(1.21),2.678(0.56),2.756(3.84),2.962(0.68),2.981(2.06),2.993(2.29),3.012(5.90),3.046(4.40),3.064(2.23),3.119(2.37),3.151(1.86),3.172(0.51),3.188(0.59),3.205(0.73),3.224(0.54),3.333(2.88),3.385(1.35),3.397(1.10),3.415(0.93),3.812(0.42),3.876(2.37),4.161(1.02),4.176(2.12),4.192(1.35),4.200(2.14),4.234(1.86),4.402(1.30),4.406(1.75),4.423(8.16),4.427(8.30),4.444(1.33),4.610(2.09),4.644(1.81),6.673(1.19),6.690(1.30),6.849(1.58),6.868(1.66),6.926(1.27),6.946(1.81),6.963(1.19),7.341(1.13),7.362(2.20),7.381(1.66),7.430(2.51),7.451(1.52),7.483 (0.54),7.496(1.38),7.501(1.47),7.504(1.81),7.513(3.13),7.520(1.78),7.524(1.69),7.528(1.55),7.541(0.65),7.617(1.38),7.637(1.19),7.847(1.55),7.855(0.76),7.865(1.30),7.870(1.27),8.225(1.16),8.231(1.16),8.249(1.04)。
實例346 (外消旋)-3-{[(4-胺甲醯基苯甲基)氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
類似於前述合成程序製備標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=674[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.852(0.50),1.046(0.92),1.233(2.18),1.353(0.54),1.907(1.03),2.198(0.96),2.216(1.42),2.232(1.07),2.337(0.69),2.518(9.34),2.523(6.28),2.679(0.73),2.818(0.54),2.831(0.46),2.848(0.54),3.275(0.46),3.309 (1.19),3.375(0.92),3.393(0.57),3.408(0.54),3.437(0.65),3.451(0.57),3.467(0.61),3.879(0.54),3.914(16.00),3.936(1.42),4.029(0.54),4.055(0.77),4.090(1.19),4.119(3.14),4.131(3.10),4.159(1.38),4.164(1.38),4.180(2.68),4.195(1.38),4.203(1.49),4.235(2.53),4.263(1.68),4.277(2.56),4.297(1.72),4.309(1.22),4.487(0.61),4.523(0.54),4.663(1.84),4.696(1.65),5.760(2.79),6.850(2.68),6.867(3.06),6.978(3.60),6.999(3.60),7.009(1.34),7.029(1.68),7.047(1.11),7.287(1.22),7.342(1.45),7.363(2.53),7.382(2.26),7.433(2.60),7.454(1.57),7.493(0.54),7.505(1.76),7.510(2.99),7.520(3.37),7.529(3.18),7.534(1.95),7.546(0.61),7.670(4.36),7.690(4.06),7.754(1.30),7.773(1.22),7.849(1.65),7.853(1.30),7.861(1.34),7.867(2.14),7.873(2.14),8.153(0.46),8.237(1.30),8.245(0.96),8.250(0.61),8.262(1.19)。
實例347 3-{[(4-氰基苯甲基)氧基]甲基]-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
類似於前述合成程序製備標題化合物。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：YMC纖維素SC 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
分析型對掌性HPLC：Rt=3.30min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.851(0.51),0.967(1.21),0.994(0.51),1.009(0.70),1.028(0.62),1.045(0.58),1.069(0.55),1.083(0.47),1.109(0.93),1.134(5.53),1.144(1.48),1.152(12.54),1.170(6.11),1.208(0.93),1.231(1.91),1.256(0.55),1.348(0.78),1.440(0.43),1.906(0.47),2.181(1.17),2.198(1.83),2.216(1.32),2.336(0.74),2.518(8.76),2.522(5.96),2.673(1.67),2.678(0.78),2.806(0.47),2.821(0.58),2.836(0.55),2.851(1.60),2.869(4.32),2.888(4.17),2.905(1.28),3.200(0.47),3.215(0.55),3.233 (0.70),3.254(0.47),3.379(1.01),3.398(0.47),3.418(0.47),3.436(0.74),3.449(0.62),3.464(0.66),3.902(16.00),3.927(1.87),3.960(0.55),3.991(0.51),4.099(1.60),4.127(3.50),4.141(1.64),4.154(5.26),4.173(1.56),4.182(1.91),4.234(1.48),4.250(1.79),4.268(2.73),4.283(2.18),4.337(2.73),4.371(1.48),4.557(0.43),4.592(0.43),4.653(2.10),4.687(1.91),6.737(0.70),6.754(0.78),6.821(1.87),6.839(2.02),6.945(0.86),6.964(1.36),6.982(0.74),7.058(3.54),7.079(3.78),7.326(1.40),7.346(2.57),7.365(1.95),7.422(2.69),7.443(1.67),7.477(0.43),7.481(0.62),7.494(1.67),7.498(1.64),7.503(1.99),7.511(3.74),7.518(2.02),7.523(1.79),7.527(1.79),7.540(0.74),7.544(0.47),7.558(4.91),7.578(4.59),7.595(0.43),7.666(0.93),7.685(0.86),7.843(1.71),7.851(0.86),7.861(1.52),7.866(1.36),8.227(1.52),8.234(1.32),8.251(1.32)。
實例348 3-{[(4-氰基苯甲基)氧基]甲基}-1-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
類似於前述合成程序製備標題化合物。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：YMC纖維素SC 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
分析型對掌性HPLC：Rt=3.96min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.852(0.55),0.968(0.73),0.987(0.49),1.006(0.73),1.018(0.55),1.034(0.49),1.084(0.70),1.108(6.39),1.130(7.39),1.148(16.00),1.167(7.67),1.232(1.86),1.259(0.94),1.349(0.79),1.469(0.43),2.182(1.10),2.199(1.67),2.216(1.22),2.232(0.43),2.337(0.61),2.518(6.75),2.523(4.62),2.678(0.61),2.822(0.58),2.835(2.22),2.853(5.93),2.871(5.57),2.889(1.70),3.178(0.49),3.193(0.49),3.211(0.67),3.374(1.06),3.392(0.49),3.435(0.64),3.452(0.58),3.466(0.61),3.899 (14.69),3.927(1.76),4.098(1.52),4.126(3.16),4.136(1.52),4.153(5.87),4.168(1.43),4.181(1.52),4.241(1.52),4.246(1.79),4.275(2.77),4.280(2.37),4.338(2.46),4.372(1.28),4.606(0.46),4.653(2.07),4.686(1.67),6.699(0.76),6.716(0.88),6.814(1.67),6.832(1.79),6.922(0.88),6.941(1.40),6.959(0.79),7.067(3.16),7.087(3.47),7.320(1.28),7.341(2.34),7.360(1.73),7.419(2.46),7.440(1.61),7.479(0.55),7.491(1.46),7.496(1.37),7.502(1.64),7.509(3.32),7.516(1.67),7.521(1.58),7.525(1.58),7.538(0.67),7.564(4.41),7.585(4.14),7.600(0.49),7.634(1.00),7.653(0.91),7.841(1.52),7.849(0.79),7.859(1.43),7.864(1.25),8.227(1.34),8.232(1.25),8.251(1.19)。
實例349 (外消旋)-4-甲氧基-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
類似於前述合成程序製備標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.925(0.42),1.100(0.50),1.137(0.63),1.232(2.47),1.268(0.60),1.774(15.92),2.179(0.95),2.197(1.44),2.214(0.95),2.318(0.47),2.518(5.99),2.523(4.15),3.092(0.60),3.103(0.58),3.117(0.42),3.165(1.10),3.219(0.45),3.235(0.97),3.252(1.44),3.270(1.18),3.287(1.10),3.664(14.79),3.675(0.92),3.681(1.18),3.709(0.53),3.793(16.00),4.138(2.02),4.169(3.18),4.185(2.08),4.200(1.23),4.238(0.45),4.395(2.10),4.425(1.81),5.759(2.44),6.876(1.60),6.892(1.73),6.927(1.76),6.949(1.87),7.362(1.31),7.383(2.34),7.402(1.89),7.445(2.31),7.466(1.34),7.502(0.47),7.514(1.60),7.518(2.29),7.528(2.81),7.537(2.23),7.541(1.94),7.553(0.53),7.655(1.58),7.677(1.44),7.857(1.34),7.861(0.92),7.871(0.87),7.874(0.87),7.880(1.16),8.241(1.21),8.253(0.89),8.266(1.13)。
實例350 4-甲氧基-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
類似於前述合成程序製備標題化合物。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：YMC直鏈澱粉SA 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
分析型對掌性HPLC：Rt=2.00min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.084(0.56),1.128(7.60),1.147(16.00),1.165(7.95),1.231(0.88),1.250(0.48),1.260(0.52),1.776(11.64),2.181(0.79),2.198(1.21),2.215(0.82),2.518(2.29),2.523(1.57),2.844(2.18),2.863(6.91),2.881(6.59),2.899(2.06),3.091(0.50),3.103(0.50),3.201(0.43),3.216(0.54),3.234(1.24),3.252(0.91),3.259(0.96),3.278(1.11),3.296(0.94),3.310(1.23),3.329(1.41),3.664(0.49),3.675(0.76),3.791(11.61),4.140(1.57),4.170(2.33),4.175(1.48),4.182(1.27),4.191(0.72),4.198(0.63),4.382(1.61),4.413(1.34),6.866(1.30),6.887(2.13),6.910 (1.79),7.355(0.99),7.376(1.83),7.395(1.43),7.441(1.86),7.461(1.09),7.509(1.21),7.514(2.07),7.524(2.41),7.533(2.13),7.538(1.38),7.550(0.42),7.605(1.62),7.627(1.47),7.854(1.05),7.858(0.76),7.865(0.59),7.869(0.66),7.872(0.70),7.878(0.94),8.240(0.95),8.248(0.66),8.264(0.89)。
實例351 4-甲氧基-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
類似於前述合成程序製備標題化合物。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：YMC直鏈澱粉SA 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol-% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B，歷時7min；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
分析型對掌性HPLC：Rt=3.63min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.084(0.47),1.118(6.96),1.137(16.00),1.155(7.35),1.232(0.86),1.260(0.47),1.776(9.51),2.179(0.65),2.197(1.01),2.214(0.68),2.518(3.36),2.523(2.29),2.826(1.91),2.844(6.12),2.862(5.91),2.880(1.79),3.090(0.40),3.102(0.40),3.211(0.42),3.230(0.93),3.249(0.76),3.274(0.98),3.293(0.82),3.331(3.07),3.669(0.45),3.791(9.84),4.140(1.32),4.170(1.98),4.182(1.04),4.191(0.61),4.198(0.50),4.381(1.35),4.411(1.11),6.866(1.09),6.883(2.44),6.905(1.40),7.355(0.84),7.376(1.54),7.395(1.20),7.440(1.57),7.461(0.92),7.509(1.03),7.514(1.74),7.524(2.04),7.533(1.79),7.538(1.18),7.599(1.21),7.621(1.11),7.854(0.89),7.858(0.64),7.865(0.48),7.869(0.56),7.872(0.61),7.878(0.78),8.239(0.79),8.247(0.56),8.264(0.75)。
實例352 4-甲氧基-1,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸銨鹽(對映異構體1)
類似於前述合成程序製備標題化合物。
分析型對掌性SFC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%氨水(32%)；23% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 220nm
分析型對掌性SFC：Rt=2.13min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.704(0.51),0.723(1.25),0.742(0.65),0.798(1.45),0.803(0.89),0.814(1.58),0.821(1.72),0.833(1.36),0.840(1.67),0.844(2.01),0.852(4.91),0.859(3.59),0.871(1.43),0.876(2.37),0.886(0.91),0.896(0.47),0.904(1.63),0.923(0.85),0.961(0.58),0.984(0.83),0.991(0.67),1.007(0.58),1.030(2.16),1.061(0.65),1.067(0.71),1.071(0.74),1.087(0.74),1.109(0.85),1.115(0.98),1.126(2.79),1.141(2.88),1.160(0.87),1.189(0.71),1.207(0.62),1.232(2.97),1.255(0.87),1.428(0.78),1.447(0.76),1.750(14.04),1.998(0.69),2.029(0.74),2.126 (0.56),2.180(1.16),2.199(1.58),2.210(1.18),2.230(0.60),2.252(0.42),2.331(1.23),2.413(0.47),2.518(5.58),2.523(3.55),2.673(1.03),2.678(0.65),2.770(0.54),2.785(0.58),2.797(0.60),3.219(0.49),3.234(0.60),3.252(0.85),3.271(0.60),3.388(0.89),3.404(0.85),3.418(0.74),3.434(0.40),3.639(16.00),3.651(0.89),3.832(15.11),3.868(0.62),4.152(1.72),4.186(2.79),4.194(2.63),4.210(1.25),4.461(0.58),4.496(0.51),4.574(2.03),4.608(1.83),6.882(1.63),6.900(1.74),6.934(2.28),6.956(2.39),7.365(1.09),7.385(2.23),7.404(1.72),7.444(2.68),7.465(1.50),7.493(0.49),7.505(1.32),7.514(1.81),7.522(2.97),7.530(1.81),7.538(1.61),7.550(0.56),7.692(1.87),7.714(1.72),7.855(1.56),7.863(0.80),7.872(1.27),7.878(1.32),8.225(1.16),8.231(1.12),8.249(1.14)。
實例353 4-甲氧基-1,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸銨鹽(對映異構體2)
類似於前述合成程序製備標題化合物。
分析型對掌性SFC方法：儀器：Agilent：1260,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：乙醇+0.2Vol-%氨水(32%)；23% B；流量4.0ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 220nm
分析型對掌性SFC：Rt=2.80min。
LC-MS(方法2)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.704(0.51),0.723(1.33),0.741(0.64),0.795(0.46),0.799(0.54),0.804(0.49),0.807(0.44),0.815(0.67),0.822(0.77),0.833(1.28),0.843(1.90),0.851(4.90),0.859(3.54),0.870(1.44),0.875(2.36),0.896(0.54),0.899(0.46),0.904(0.59),0.962(0.59),0.984(0.85),1.028(2.15),1.061(0.69),1.067(0.67),1.085(0.62),1.092(0.64),1.123(2.79),1.139(2.77),1.155(0.79),1.232(1.77),1.425(0.82),1.444(0.79),1.751(13.82),1.907(0.44),1.995(0.69),2.026(0.82),2.124(0.56),2.180(0.97),2.197(1.62),2.214(1.00),2.337(0.64),2.518(5.97),2.523(4.18),2.678(0.54),2.765(0.51),2.780(0.59),2.794(0.54),3.210(0.44),3.226(0.56),3.243(0.74),3.264(0.51),3.388(0.90),3.404(0.79),3.416(0.69),3.636(16.00),3.831(15.08),3.856(0.62),4.151(1.72),4.184(2.72),4.193(2.46),4.209(1.18),4.472(0.51),4.507(0.46),4.574(2.05),4.607(1.82),6.880(1.56),6.899(1.67),6.925(2.00),6.947(2.05),7.363(1.10),7.384(2.18),7.403(1.69),7.443(2.64),7.464(1.49),7.492(0.46),7.505(1.31),7.513(1.79),7.521 (2.95),7.530(1.74),7.532(1.67),7.537(1.56),7.549(0.56),7.681(1.49),7.702(1.36),7.854(1.56),7.863(0.77),7.871(1.28),7.877(1.33),8.225(1.10),8.231(1.03),8.248(1.08)。
實例354 (外消旋)-2,3-二甲基-7-[2-(萘-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-2,3-二甲基-7-(萘-1-基乙炔基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(參見中間物382；20.0mg，40.9μmol)於THF(10ml)中的溶液中添加Pd/C(10%，20mg)，且使混合物與氫氣氛圍在正常壓力下反應5小時。接著過濾反應混合物，且按20mg規模將濾液與來自相同反應的批料合併。蒸發之後，對粗產物進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度，0%-20%乙醇)，得到標題化合物(44mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=494[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.798(0.47),0.814(0.51),0.821(0.51),0.904(0.59),1.035(2.73),1.041(0.61),1.052(4.70),1.066(0.45),1.070(2.73),1.177(0.57),1.203(0.72),1.232 (2.12),1.325(0.47),1.374(2.03),1.402(0.53),1.731(0.61),1.829(16.00),2.518(4.30),2.522(3.03),2.673(0.87),3.096(0.74),3.109(0.68),3.122(0.47),3.284(0.93),3.295(1.12),3.353(1.61),3.364(1.21),3.377(1.27),3.388(2.06),3.423(0.61),3.434(0.53),3.440(0.51),3.452(0.40),3.769(0.70),3.807(15.77),3.903(0.66),3.926(0.42),4.185(2.10),4.216(2.29),4.312(0.49),4.330(0.55),4.343(0.57),4.511(2.14),4.542(1.84),5.759(9.03),6.916(1.46),6.918(1.53),6.934(1.78),7.093(1.63),7.114(2.10),7.131(1.57),7.404(0.49),7.421(2.69),7.428(2.37),7.437(6.29),7.445(0.59),7.499(0.61),7.502(0.68),7.516(1.38),7.518(1.55),7.535(1.48),7.539(1.61),7.546(1.40),7.558(0.72),7.562(1.40),7.565(1.31),7.578(0.66),7.582(0.59),7.639(1.70),7.641(1.86),7.658(1.67),7.661(1.59),7.771(1.21),7.780(1.14),7.785(0.93),7.795(1.04),7.911(1.50),7.915(1.65),7.934(1.40),8.316(1.21),8.336(1.17)。
實例355 (外消旋)-2,3-二甲基-7-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-2,3-二甲基-7-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物384；50.0mg，92.7μmol)於THF(1ml)、乙醇(910μl)與氫氧化鋰水溶液(910μl，1.0M，910μmol)之混合物中的溶液在室溫下攪拌3天，隨後在45℃攪拌1天且最後在55℃攪拌8小時。蒸發之後，將殘餘物溶解於少量DMSO中且根據方法P8進行製備型HPLC，得到標題化合物(9mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=513[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.235(5.83),1.817(15.43),2.327(8.11),2.668(7.77),2.970(3.20),3.089(1.71),3.799(16.00),4.180(2.40),4.210(2.86),4.494(2.51),4.524(2.17),6.878(1.71),7.072(2.06),7.426(4.00),7.447(5.03),7.590(5.60),7.609(4.91),7.641(2.06)。
實例356 (外消旋)-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物391；200mg，363μmol)於THF(18ml)與乙醇(12ml)之混合物中的溶液中氫氧化鋰水溶液(7.3ml，1.0M，7.3mmol)。接著在40℃下攪拌混合物3天。蒸發之後，將殘餘物溶解於少量DMSO中且根據方法P8進行製備型HPLC，得到標題化合物(51.2mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.71min；MS(ESIpos)：m/z=524[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.780(0.50),0.806(0.62),0.832(0.46),0.920(0.46),0.937(0.59),1.064(0.66),1.230(1.42),1.335(0.53),1.902(16.00),1.983(0.67),2.003(0.51),2.028(0.76),2.052(0.50),2.140(1.17),2.157(1.70),2.175(1.35),2.323(0.85),2.327(1.10),2.331(0.83),2.539(7.62),2.561(0.69),2.665(0.83),2.669(1.05),2.673(0.80),3.068(0.57),3.085(0.85),3.100(0.96),3.118(1.15),3.138(0.87),3.165(1.40),3.505(1.31),3.577(1.51),3.612(1.63),3.724(0.64),3.751(0.94),3.768(1.05),3.820(12.77),3.855(0.85),4.137(1.47),4.153(2.59),4.170(1.40),4.671 (0.66),4.705(0.64),6.622(1.51),6.640(1.65),6.854(1.78),6.873(1.92),6.887(1.35),6.906(1.97),6.925(1.10),7.340(1.10),7.360(2.15),7.379(1.58),7.423(2.56),7.443(1.47),7.480(0.64),7.493(1.72),7.498(2.29),7.508(3.00),7.517(2.49),7.523(1.79),7.541(1.94),7.561(1.53),7.841(1.58),7.850(0.92),7.858(1.23),7.864(1.28),8.236(1.35),8.242(1.21),8.259(1.26)。
實例357 (外消旋)-2,3-二甲基-7-[2-(萘-2-基氧基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-2,3-二甲基-7-[2-(萘-2-基氧基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物387；115mg，50%純度，107μmol)於THF(5ml)與乙醇(2.5ml)之混合物中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(2.5ml，1.0M，2.5mmol)。接著在45℃下攪拌混合物19小時。蒸發之後，將殘餘物溶解於少量DMSO中且根據方法P8進行製備型HPLC，得到標題化合物(51.2mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=511[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.058(0.73),1.184 (1.19),1.233(1.83),1.355(0.82),1.832(15.85),3.063(0.46),3.088(1.10),3.101(1.06),3.111(0.79),3.125(0.55),3.288(1.55),3.536(0.88),3.553(1.03),3.572(0.82),3.602(1.13),3.619(0.88),3.804(16.00),3.904(0.91),4.181(2.37),4.212(2.74),4.259(1.16),4.275(2.16),4.296(2.19),4.312(1.37),4.335(1.00),4.352(0.85),4.369(0.70),4.495(2.62),4.526(2.19),6.911(1.58),6.929(1.83),7.124(1.31),7.143(3.80),7.163(2.62),7.170(2.22),7.303(1.19),7.321(2.31),7.340(1.76),7.378(3.10),7.406(1.55),7.426(2.22),7.444(1.22),7.777(3.59),7.798(8.30),7.820(5.14)。
實例358 (外消旋)-(11Z)-2-甲基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：3.40mg
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=620[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.137(0.67),1.145(0.87),1.232(1.00),2.203(1.47),2.220(2.13),2.237(1.47),2.318(1.27),2.323(2.87),2.327(4.07),2.331(2.87),2.337(1.33),2.518(15.80),2.523(11.07),2.660(2.20),2.665(3.87),2.669(5.00),2.674(3.67),2.678(2.07),3.409(4.53),3.453(0.53),3.471(0.60),3.507(2.13),3.920(16.00),3.936(1.13),4.191(2.53),4.860(1.00),5.475(1.60),5.500(1.67),5.568(1.33),5.611(1.47),6.394(0.73),6.419(1.40),6.437(0.67),6.445(0.80),6.462(1.33),6.488(0.67),6.592(0.40),6.625(0.47),6.872(2.20),6.888(2.40),6.915(1.87),6.925(1.53),6.934(3.20),6.953(3.40),6.960(1.27),6.987(0.93),7.021(2.73),7.023(3.00),7.039(2.00),7.041(1.93),7.362(1.60),7.382(3.13),7.402(2.80),7.429(3.40),7.450(1.67),7.468(0.67),7.472(0.87),7.485(2.07),7.489(1.80),7.500(4.40),7.504(3.93),7.509(2.40),7.519(4.00),7.536(0.93),7.540(0.67),7.845(2.00),7.852(1.20),7.864(2.13),7.869(1.67),8.211(1.73),8.215(1.73),8.235(1.60),10.645(1.13)。
實例359 (外消旋)-2-甲基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：4.10mg(90%純度)
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=622[M+H]+
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δ[ppm]：0.010(1.75),0.723(3.72),0.741(8.39),0.760(4.11),1.188(2.01),1.206(6.99),1.215(4.07),1.224(3.15),1.233(3.23),1.312(1.66),1.743(1.31),1.759(1.31),2.194(2.23),2.211(2.67),2.227(1.97),2.547(13.90),2.553(9.09),2.571(8.79),2.840(1.57),2.939(1.84),2.956(1.75),3.051(1.88),3.087(2.97),3.123(2.27),3.142(2.10),3.456(2.01),3.491(1.75),3.834(16.00),3.853(9.31),4.095(3.10),4.106(4.07),4.121(1.79),4.234(1.97),4.264(2.75),4.274(1.79),4.346(1.66),4.378(3.19),4.409(1.79),4.762(3.63),6.304(1.36),6.339(1.27),6.736(1.31),6.754(2.97),6.771(1.79),6.907(3.28),6.919(7.21),6.927(2.97),6.935(2.62),7.230(1.40),7.250(3.10),7.269(2.45),7.294(4.68),7.315(2.23),7.368(4.72),7.372(3.02),7.379(3.72),7.386(3.32),7.391(4.94),7.512(1.44),7.519(1.44),7.534(1.36),7.692(2.67), 7.705(2.23),7.716(2.23),8.232(1.79),8.240(1.84),8.252(1.70)。
實例360 (外消旋)-7-甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,7,8,12,13-六氫-4H,11H-[1,3]噁嗪并[3",2"：1',5']吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：81.2mg(98%純度)
LC-MS(方法1)：Rt=1.20min；MS(ESIneg)：m/z=549[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.09-12.81(m,1H),8.26-8.22(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.64(dd,1H),7.56-7.35(m,4H),6.93-6.83(m,3H),4.63-4.55(m,1H),4.27-4.04(m,7H),3.46-3.36(m,2H),3.29-3.14(m,3H),2.24-2.11(m,4H),2.11-2.03(m,1H),1.89(br.s,3H),1.72-1.61(m,1H),1.56-1.44(m,1H)
實例361 (外消旋)-7-甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-5,6,7,8,11,12,13,14-八氫-4H-吡啶并[1",2"：1',5']吡唑并[3',4'：7,8][1,5]二氮雜環癸烯并[9,10,1-hi]吲哚- 2-甲酸
類似於前述合成程序製備標題化合物。
產量：51.1mg(98%純度)
LC-MS(方法1)：Rt=1.30min；MS(ESIneg)：m/z=547[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.173(1.16),1.231(1.39),1.388(2.32),1.396(0.89),1.528(0.85),1.611(1.03),1.741(2.23),1.778(1.16),1.908(12.92),1.964(2.23),1.979(2.64),1.993(1.92),2.034(0.94),2.068(1.03),2.151(0.63),2.169(1.92),2.186(2.99),2.202(2.06),2.219(0.72),2.287(0.58),2.302(1.07),2.318(1.43),2.323(2.37),2.327(3.58),2.332(2.37),2.337(1.21),2.344(1.56),2.360(0.67),2.435(0.85),2.462(1.56),2.518(11.58),2.523(7.46),2.533(1.43),2.540(16.00),2.559(1.21),2.574(0.45),2.660(0.80),2.665(1.92),2.669(2.68),2.673(1.83),2.679(0.80),3.171(1.88),3.204(3.13),3.236(1.25),3.250(1.39),3.270(4.07),3.288(1.79),3.331(14.26),3.365(2.10),3.384(1.65),3.403(0.76),3.877(0.80),3.899(0.94),3.908(0.98),3.932(0.89),4.014(0.54),4.029 (1.07),4.045(1.43),4.061(1.88),4.076(0.85),4.107(0.89),4.122(2.06),4.137(1.52),4.153(3.49),4.168(5.50),4.183(2.41),4.540(0.89),4.549(0.98),4.570(0.85),4.585(0.89),6.805(2.91),6.808(3.04),6.822(3.75),6.826(3.66),6.855(3.17),6.873(3.40),6.924(3.49),6.943(3.40),6.944(4.02),6.962(2.82),7.355(2.37),7.376(4.42),7.395(3.58),7.438(4.69),7.458(2.68),7.488(0.72),7.492(1.12),7.505(3.08),7.512(4.07),7.521(6.53),7.529(4.20),7.536(3.31),7.548(1.16),7.553(0.63),7.640(3.08),7.643(3.22),7.660(2.99),7.663(2.77),7.851(2.77),7.860(1.43),7.869(2.10),7.875(2.37),8.151(3.44),8.227(2.50),8.234(2.10),8.243(1.21),8.252(2.23)。
實例362 11,12,13-三甲基-1-(4-(萘-1-基氧基)丁-2-基)-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸(立體異構體混合物)
1-(4-((萘-1-基)氧基)丁-2-基)-11,12,13-三甲基-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(70 mg，0.12mmol；參見中間物504)、乙醇(15ml)與氫氧化鋰水溶液(2M，2ml)的混合物加熱至70℃維持48小時。移除揮發物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與鹽酸水溶液(3M)之間。分離各層且水相用乙酸乙酯萃取，合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除不溶物質，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(30mg)。
LRMS(ESIneg)m/z550[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.02(s,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),7.87-7.74(m,2H),7.55-7.42(m,2H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.32(td,J=7.9,4.4Hz,1H),7.05(dd,J=11.9,8.3Hz,1H),6.74(dd,J=17.8,7.6Hz,1H),4.36(dd,J=27.6,12.5Hz,1H),4.20(dd,J=12.5,8.7Hz,1H),4.16-4.09(m,1H),4.09-3.93(m,2H),3.82(d,J=3.8Hz,3H),3.81-3.75(m,2H),3.26-3.03(m,2H),2.45-2.35(m,2H),2.00(d,J=2.1Hz,3H),1.75(d,J=22.3Hz,3H),1.51(dd,J=11.1,7.1Hz,3H),1.36-0.82(m,4H)。
實例363 11,12,13-三甲基-1-(4-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丁-2-基)-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸(立體異構體混合物)
11,12,13-三甲基-1-(4-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)丁-2-基)-4,5,6,7,9,11-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1]氧雜[6]氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(59mg，0.1mmol；參見中間物505)、乙醇(15ml)及氫氧化鋰水溶液(2M，2ml)的混合物加熱至70℃維持48小時。移除揮發物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與鹽酸水溶液(3M)之間。分離各層且水相用乙酸乙酯萃取，合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除不溶物質，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離)純化殘餘物，得到呈橙色膜狀之標題化合物(28mg)。
LRMS(ESIneg)m/z=554[M-H]-
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.83-7.72(m,1H),7.10-7.02(m,1H),6.93(td,J=7.9,5.1Hz,1H),6.62(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),6.47(dq,J=8.0,3.9,3.3Hz,1H),4.66-4.53(m,1H),4.46-4.26(m,1H),4.26-4.03(m,2H),4.01-3.77(m,6H),3.59-2.92(m,2H),2.79-2.56(m,4H),2.54-2.22(m,2H),2.15-2.02(m,3H),1.99(d,J=1.9Hz,1H),1.93(d,J=6.4Hz,1H),1.84(d,J=9.2Hz,2H),1.72(dp,J=18.7,6.0Hz,4H),1.56(dt,J=12.6,7.4Hz,3H),1.47-1.00(m,4H)。
實例364 (外消旋)-10,12-二甲基-1-(3-((6-(三氟甲基)萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸
(外消旋)-10,12-二甲基-1-(3-((6-(三氟甲基)萘-1-基)氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(81mg；參見中間物506)於乙醇(10ml)中的溶液用氫氧化鋰水溶液(2N，3ml)處理且混合物加熱至回流維持3小時。將混合物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與鹽酸水溶液(3M)之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，合併之含水洗滌液用乙酸乙酯反萃取，且合併之有機相經硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析法(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-5%)溶離)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(27mg)。
LRMS(ESIneg)m/z 590[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.15(s,1H),8.39(d,J=8.8Hz,1H),8.36(s,1H),7.74(td,J=9.0,8.4,1.6Hz,2H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.11-7.01(m,2H),6.84(dd,J=7.1,1.2 Hz,1H),4.63(d,J=13.4Hz,1H),4.55(dt,J=14.1,4.6Hz,1H),4.31-4.20(m,3H),4.00(ddt,J=13.8,9.1,4.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.39(dq,J=16.3,7.8,7.4Hz,2H),3.31(s,1H),2.74(dt,J=12.5,7.0Hz,1H),2.24(q,J=6.9Hz,2H),1.80(s,3H),1.35-1.13(m,2H),1.00(s,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.73。
實驗章節-生物學分析
實例在所選生物學分析中測試一或多次。當測試超過一次時，資料係以平均值形式或以中值形式報導，其中●平均值(亦稱為算術平均值)表示所得值之總和除以所測試次數，且●中值表示當以升序或降序排列時該組值之中間數。若資料集中之值個數為奇數，則中值為中間值。若資料集中之值個數為偶數，則中值為兩個中間值之算術平均值。
合成實例一或多次。當合成超過一次時，生物學分析資料表示利用獲自一或多個合成批次之測試的資料集計算的平均值或中值。
任一下表中的空欄意謂相應化合物在該分析中尚未測試。
本發明化合物之活體外活性可在以下分析中證明。
蛋白質-蛋白質相互作用分析：MCL-1/Noxa BH3肽(MCL-1分析)
使用穩態結合競爭分析，聯合時差式螢光能量轉移(TR-FRET)讀數測定本發明所述化合物對MCL-1與Noxa之BH3域(均為人類)之間相互作用的劑量依賴性抑制。為此目的，MCL-1(胺基酸173-329，N末端與麥芽糖結合蛋白(MBP)融合)及具有序列生物素-PEG2-PEG2-PAELEVE-Nva-ATQLRRFGDKLNFRQKLL-醯胺之合成Noxa BH3衍生肽分別充當 蛋白質受體及示蹤劑配位體。MBP-MCL-1購自Beryllium(Bedford,MA,USA)。該蛋白質構築體之表現及純化已在別處描述(DOI：10.1371/journal.pone.0125010)。Noxa BH3衍生肽可以獲自例如Biosyntan(Berlin,Germany)。
在分析中，典型地在同一微量滴定盤中雙重複量測各種化合物之11種不同濃度(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM及20μM)。為此，藉由在384孔透明微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中連續稀釋(1：3.4)2mM儲備溶液來製備100倍濃縮的DMSO溶液。自其轉移50nl至黑色測試盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中。分析初始為將2.5倍濃縮的存在於水性分析緩衝液[50mM Tris/HCl pH 7、100mM氯化鈉(NaCl)、50mM氟化鉀(KF)、0.005% Tween-20、2mM DTT、0.1%牛科動物γ球蛋白(BGG)]中之2μl MBP-MCL-1溶液(通常在5μl反應體積中得到1nM最終濃度)添加至分析盤之化合物中。其後為在22℃進行10分鐘培育步驟，以便達成MBP-MCL-1與化合物之間之推定複合物的預平衡。隨後，添加3μl之1.67倍濃縮溶液(存在於分析緩衝液中)，其由以下組成：Noxa BH3衍生肽(1nM最終濃度)及TR-FRET偵測試劑[1.67nM抗MBP-Eu穴狀化合物及1.67nM抗生蛋白鏈菌素-XL665(均得自Cisbio Bioassays,Codolet,France)]。
混合物在黑暗中、在22℃培育一小時且接著在4℃下培育隔夜。藉由量測抗MBP-Eu穴狀化合物抗體向反應物中所存在之抗生蛋白鏈菌素-XL665的共振能量轉移來測定MCL-1/Noxa複合物的形成。為此目的，330-350nm激發之後的620nm及665nm螢光發射係在TR-FRET量測儀器 (例如Rubystar或Pherastar(均得自BMG Lab Technologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測。665nm與622nm發射比用作MCL-1/NOXA複合物存在量的指標。
將所得資料(比率)歸一化，將0%抑制視為其中包括所有試劑之對照量測(通常為32個資料點)的平均值。在此情況下，使用50nl DMSO替代化合物。100%抑制對應於其中包括除MCL-1外之所有試劑之對照量測(通常為32個資料點)的平均值。藉由回歸分析，使用Screener軟體(Genedata)，基於4參數方程式(最小值，最大值，IC50，希爾係數(Hill)；Y=Max+(Min-Max)/(1+(X/IC50)^希爾係數)來確定IC50值。
蛋白質-蛋白質相互作用分析：BCL-XL/Bad BH3肽(BCL-XL分析)
使用穩態結合競爭分析，聯合時差式螢光能量轉移(TR-FRET)讀數測定本發明所述化合物對BCL-XL與Bad之BH3域(均為人類)之間相互作用的劑量依賴性抑制。為此目的，BCL-XL(胺基酸1-212，C末端與六組胺酸(6xHis)標籤融合)及具有序列生物素-PEG2-PEG2-NLWAAQRYGRELRR-NIe-SDEFVDSFKK-醯胺之合成Bad BH3衍生肽分別充當蛋白質受體及示蹤劑配位體。重組BCL-XL蛋白質(表現於大腸桿菌中)購自BPS Bioscience(San Diego,CA,USA)。Bad BH3衍生肽可以獲自例如Biosyntan(Berlin,Germany)。
在分析中，典型地在同一微量滴定盤中雙重複量測各種化合物之11種不同濃度(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM及20μM)。為此，藉由在384孔透明微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中連續稀釋(1：3.4)2mM儲備溶液來製備100倍濃縮的DMSO溶液。自其轉移50nl至黑色測 試盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中。分析初始為將2.5倍濃縮的存在於水性分析緩衝液[50mM Tris/HCl pH 7、100mM氯化鈉(NaCl)、50mM氟化鉀(KF)、0.005% Tween-20、2mM DTT、0.1%牛科動物γ球蛋白(BGG)]中之2μl His-BCL-XL溶液(通常在5μl反應體積中得到1nM最終濃度)添加至分析盤之化合物中。其後為在22℃進行10分鐘培育步驟，以便達成His-BCL-XL與化合物之間之推定複合物的預平衡。隨後添加1.67倍濃縮的3μl溶液(於分析緩衝液中)，該溶液由以下組成：Bad BH3衍生肽(1nM最終濃度)及TR-FRET偵測試劑[1.67nM抗His-Eu穴狀化合物及1.67nM抗生蛋白鏈菌素-XL665(均得自Cisbio Bioassays,Codolet,France)]。
混合物在黑暗中、在22℃培育一小時且接著在4℃下培育隔夜。藉由量測抗His-Eu穴狀化合物抗體向反應物中所存在之抗生蛋白鏈菌素-XL665的共振能量轉移來測定BCL-XL/Bad複合物的形成。為此目的，330-350nm激發之後的620nm及665nm螢光發射係在TR-FRET量測儀器(例如Rubystar或Pherastar(均得自BMG Lab Technologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測。665nm與622nm發射比用作BCL-XL/Bad複合物存在量的指標。
將所得資料(比率)歸一化，將0%抑制視為其中包括所有試劑之對照量測(通常為32個資料點)的平均值。在此情況下，使用50nl DMSO替代化合物。100%抑制對應於其中包括除BCL-XL外之所有試劑之對照量測(通常為32個資料點)的平均值。藉由回歸分析，使用Screener軟體(Genedata)，基於4參數方程式(最小值，最大值，IC50，希爾係數；Y=Max+(Min-Max)/(1+(X/IC50)^希爾係數)來確定IC50值。
蛋白質-蛋白質相互作用分析：BCL-2/Bad BH3肽(BCL-2分析)
使用穩態結合競爭分析，聯合時差式螢光能量轉移(TR-FRET)讀數測定本發明所述化合物對BCL-2與Bad之BH3域(均為人類)之間相互作用的劑量依賴性抑制。為此目的，BCL-2(胺基酸1-211，C末端與六組胺酸(6xHis)標籤融合)及具有序列生物素-PEG2-PEG2-NLWAAQRYGRELRR-NIe-SDEFVDSFKK-醯胺之合成Bad BH3衍生肽分別充當蛋白質受體及示蹤劑配位體。重組BCL-2蛋白質(表現於大腸桿菌中)購自BPS Bioscience(San Diego,CA,USA)。Bad BH3衍生肽可以獲自例如Biosyntan(Berlin,Germany)。
在分析中，典型地在同一微量滴定盤中雙重複量測各種化合物之11種不同濃度(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM及20μM)。為此，藉由在384孔透明微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中連續稀釋(1：3.4)2mM儲備溶液來製備100倍濃縮的DMSO溶液。自其轉移50nl至黑色測試盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中。分析初始為將2.5倍濃縮的存在於水性分析緩衝液[50mM Tris/HCl pH 7、100mM氯化鈉(NaCl)、50mM氟化鉀(KF)、0.005% Tween-20、2mM DTT、0.1%牛科動物γ球蛋白(BGG)]中之2μl His-BCL-2溶液(通常在5μl反應體積中得到1nM最終濃度)添加至分析盤之化合物中。其後為在22℃進行10分鐘培育步驟，以便達成His-BCL-2與化合物之間之推定複合物的預平衡。隨後添加1.67倍濃縮的3μl溶液(於分析緩衝液中)，該溶液由以下組成：Bad BH3衍生肽(1nM最終濃度)及TR-FRET偵測試劑[1.67nM抗His-Eu穴狀化合物及1.67nM抗生蛋白鏈菌素-XL665(均得自Cisbio Bioassays, Codolet,France)]。
混合物在黑暗中、在22℃培育一小時且接著在4℃下培育隔夜。藉由量測抗His-Eu穴狀化合物抗體向反應物中所存在之抗生蛋白鏈菌素-XL665的共振能量轉移來測定BCL-2/Bad複合物的形成。為此目的，330-350nm激發之後的620nm及665nm螢光發射係在TR-FRET量測儀器(例如Rubystar或Pherastar(均得自BMG Lab Technologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測。665nm與622nm發射比用作BCL-2/Bad複合物存在量的指標。
將所得資料(比率)歸一化，將0%抑制視為其中包括所有試劑之對照量測(通常為32個資料點)的平均值。在此情況下，使用50nl DMSO替代化合物。100%抑制對應於其中包括除BCL-2外之所有試劑之對照量測(通常為32個資料點)的平均值。藉由回歸分析，使用Screener軟體(Genedata)，基於4參數方程式(最小值，最大值，IC50，希爾係數；Y=Max+(Min-Max)/(1+(X/IC50)^希爾係數)來確定IC50值。
本發明之一態樣為式(I)化合物，其具有小於或等於5 E-8、特定言之小於或等於1 E-8且更特定言之小於或等於5 E-9之IC50。
細胞分析 所選化合物處理細胞後，卡斯蛋白酶-3/7活性之誘導
MCL-1之BH3域隔絕了促細胞凋亡蛋白質，藉此抑制細胞凋亡。相比之下，預期MCL-1抑制劑會拮抗該效應，引起細胞凋亡增加，此可以藉由量測卡斯蛋白酶-3/7活性來測定。
使用得自Promega的卡斯蛋白酶-Glo® 3/7試劑(G8092)，用不同化合物處理後，測定卡斯蛋白酶-3/7在DLBCL(彌漫性大B細胞淋巴瘤)細胞株(SUDHL5及SUDHL10)中的活性。
使用Multidrop Combi試劑分配器將不同細胞株於培養基(補充有10%胎牛血清的RPMI 1640[GIBCO #22400-089])中以3,300個細胞/30μl/孔的密度塗鋪於經TC處理之無菌純黑平底聚苯乙烯384孔微定量盤(Corning #3571)中。作為對照，亦向盤中添加不含細胞的培養基。細胞在增濕培育箱中在37℃培育隔夜。
次日，使用HP D300數位式分配器，依單點曲線，使用至少16種稀釋度及0.33%之DMSO濃度，用3.3x10e-5M(33μM)至5x10e-9M(5nM)濃度範圍內的化合物(儲備溶液，10mM，於DMSO中)處理細胞。排除邊緣孔。細胞在增濕培育箱中、在37℃下培育3小時。該培育之後，使用Multidrop Combi試劑分配器向各孔中添加30μl卡斯蛋白酶-Glo® 3/7試劑(Promega G8092)，隨後在37℃下培育1小時。最後，使用PHERAstar FS微定量盤讀取器(BMG Labtech)，在3000之增益下，以0.1ms讀取發光。
為了評估結果，自所有其他值中減去在「單獨培養基」的情況下所量測的背景值。接著，將該等值相對於經單獨DMSO處理之細胞歸一化(將每個值除以DMSO對照組之平均值)。使用Bella DRC Master Sheet計算EC50s，其中參考化合物的C0=1及CI=平穩段/最大誘導固定。
所選化合物處理細胞後，細胞毒性之誘導
原則上，誘導細胞凋亡的化合物將伴隨地誘導細胞的細胞毒性。因此，對SUDHL5及SUDHL10細胞並行地進行細胞毒性分析。
使用Multidrop Combi試劑分配器將不同細胞株於培養基(補充有10%胎牛血清的RPMI 1640[GIBCO #22400-089])中以3,300個細胞/30μl/孔的密度塗鋪於經TC處理之無菌純黑平底聚苯乙烯384孔微定量盤(Corning #3571)中。作為對照，亦向盤中添加不含細胞的培養基。細胞在增濕培育箱中在37℃培育隔夜。次日，使用HP D300數位式分配器，依單點曲線，使用至少16種稀釋度及0.33%之DMSO濃度，用3.3x10e-5M(33μM)至 5x10e-9M(5nM)濃度範圍內的化合物(儲備溶液，10mM，於DMSO中)處理細胞。排除邊緣孔。細胞在增濕培育箱中、在37℃下培育5小時。該培育之後，使用Multidrop Combi試劑分配器向各孔中添加30μl CellTiter-Glo®發光細胞存活力試劑(Promega，G7573)，隨後在室溫下在振盪器上培育15分鐘。最後，使用PHERAstar FS微定量盤讀取器(BMG Labtech)，在3000之增益下，以0.1ms讀取發光。
為了評估結果，將各值相對於經單獨DMSO處理的細胞歸一化(將每個值除以DMSO對照組之平均值)。使用Bella DRC Master Sheet計算IC50s，其中CI=0及C0=1固定。
評估化合物對不同細胞株的抗增殖作用
使用得自Promega的CellTiter-Glo®發光細胞存活力試劑(G7573)，評估化合物對不同細胞株增殖的影響。值得注意的是，SUDHL10及SUDHL5(DLBCL)、NCI-H929(多發性骨髓瘤)、A2780(卵巢癌)以及MV-4-11(AML)細胞對MCL-1抑制敏感。
使用Multidrop Combi試劑分配器，將不同細胞株於培養基(補充有10%胎牛血清[Biochrom；# S 0415]的RPMI 1640[Biochrom；# FG 1215])中以3,300個細胞(對於懸浮細胞)或800個細胞(對於黏附細胞)/30μl/孔的密度塗鋪於經TC處理之無菌純黑平底聚苯乙烯384孔微定量盤(Corning #3571)。並行地將細胞塗鋪於參考(第0天)盤中用於零時測定。細胞在增濕培育箱中在37℃培育隔夜。
次日，使用HP D300數位式分配器，依單點曲線，使用至少16種稀釋度及0.33%之DMSO濃度，用3.3x10e-5M(33μM)至5x10e-9M(5nM)濃度範圍內的化合物(儲備溶液，10mM，於DMSO中)處理細胞。排 除邊緣孔。細胞在增濕培育箱中、在37℃下培育72小時。如下量測第0天的盤：向參考盤之零時孔中添加每孔30μL CTG溶液(CellTiter-Glo®發光細胞存活力試劑，Promega G7573)、隨後進行10分鐘培育且使用PHERAstar FS微定量盤式讀取器(BMG Labtech)以0.1ms讀取發光。
培育72小時之後，以與上述第0天的盤相同的方式量測經處理的盤。使用Bella DRC Master Sheet計算IC50s，其中CI=第0天值且C0=DMSO對照值。
表3顯示增殖分析結果。
本發明之一態樣為式(I)化合物，其具有小於或等於5 E-6、特定言之1 E-6、更特定言之小於或等於5-R-7之細胞毒性或抗增殖作用的IC50。
表4顯示OPM2、A2780、MV4-11、SK-MEL-2 NCI-H929增殖分析結果。
本發明之一態樣為式(I)化合物，其在上文所揭示的抗增殖分析中具有小於或等於1 E-5、特定言之小於或等於5-E-6、更特定言之小於或等於1 E-6的IC50。
增殖分析中所用的細胞株為腫瘤適應症之實例且列舉於下表5中：
Caco-2滲透分析
Caco-2細胞(購自DSMZ Braunschweig,Germany)以4.5×104個細胞/孔之密度接種於24孔插入盤(0.4μm孔隙尺寸)上，且在補充有10%胎牛血清、1% GlutaMAX(100×，GIBCO)、100U/ml青黴素、100μg/ml鏈黴素(GIBCO)及1%非必需胺基酸(100×)之DMEM培養基中生長15天。細胞在37℃下、在增濕的5% CO2氛圍中維持。每2-3天更換培養基。在進行滲透分析之前，用不含FCS之hepes-碳酸鹽輸送緩衝液(pH 7.2)置換培養基。為了 評估單層完整性，量測上皮電阻(TEER)。將測試化合物預溶解於DMSO中且以2μM之最終濃度添加至頂端或底外側隔室中。在37℃下培育2小時之前及之後，自兩個隔室獲取樣品。在利用甲醇進行沈澱之後，藉由LC/MS/MS分析進行化合物含量之分析。計算頂端至底外側(A→B)及底外側至頂端(B→A)方向上的滲透率(Papp)。使用以下方程式計算表觀滲透率：Papp=(Vr/Po)(1/S)(P2/t)
其中Vr為接收者腔室中培養基之體積，Po為在t=0時，供者腔室中測試藥物之所量測峰面積，S為單層之表面積，P2為在培育2小時之後，受者腔室中測試藥物之所量測峰面積，且t為培育時間。藉由將Papp B-A除以Papp A-B來計算底外側(B)至頂端(A)之流出率。另外，計算化合物回收率。作為分析對照，並行分析參考化合物。
研究大鼠肝細胞中之活體外代謝穩定性
經由2步灌注法自Han Wistar大鼠分離肝細胞。灌注之後，小心地自大鼠移出肝臟：打開肝包膜且將肝細胞溫和地振盪出來，放入具有冰冷WME之皮氏培養皿(Petri dish)中。所得細胞懸浮液在50ml離心管(falcon tube)中經由無菌紗布過濾且在室溫下以50×g離心3分鐘。將細胞離心塊再懸浮於30mL WME中且以100×g經由Percoll®梯度離心2次。肝細胞再次用威廉姆斯培養基E(Williams' medium E；WME)洗滌且再懸浮於含有5% FCS之培養基中。藉由錐蟲藍排除法測定細胞存活率。
在代謝穩定性分析中，將肝細胞以1.0×106個活細胞/毫升之密度分配於玻璃小瓶中之含有5% FCS之WME中。添加測試化合物至1μM之最終濃度。在培育期間，連續地振盪肝細胞懸浮液且在2、8、16、30、45及 90分鐘時獲取等分試樣，立即向其中添加等體積的冷甲醇。使樣品在-20℃下冷凍隔夜，隨後在3000rpm下離心15分鐘之後，用Agilent 1200 HPLC系統聯合LCMS/MS偵測來分析上清液。
根據濃度-時間曲線確定測試化合物之半衰期。根據半衰期計算內在清除率。以及其他參數，肝臟血流量、活體內及活體外肝細胞量。計算肝活體內血液消除率(CL)及最大口服生物可用性(Fmax)。使用以下參數值：肝血流量-每公斤大鼠4.2L/h；特定肝重量-每公斤大鼠體重32g；活體內肝細胞-每公克肝臟1.1×108個細胞，活體外肝細胞-0.5×106/ml。
大鼠活體內藥物動力學
在活體內藥物動力學實驗中，將測試化合物以0.3至1mg/kg之劑量靜脈內投與雄性Wistar大鼠且以0.5至10mg/kg之劑量(使用增溶劑(諸如PEG400)調配為溶液)、以良好耐受量胃內投與。
對於靜脈內投藥之後的藥物動力學而言，測試化合物係以靜脈內注射形式給與且在給藥之後2分鐘、8分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時及24小時獲取血液樣品。視預期半衰期而定，在隨後的時間點(例如48小時、72小時)時獲取額外樣品。對於胃內投藥之後的藥物動力學而言，測試化合物係胃內給與禁食大鼠且在給藥之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時及24小時獲取血液樣品。視預期半衰期而定，在隨後的時間點(例如48小時、72小時)時獲取額外樣品。將血液收集至肝素鋰管(Monovetten®,Sarstedt)中且以3000rpm離心15分鐘。自上清液(血漿)獲取100μL等分試樣且藉由添加400μL冷乙腈而沈澱且在-20℃下冷凍隔夜。隨後將樣品解凍且在4℃下以3000rpm離心20分鐘。獲取上清液之等分試樣以便使用 Agilent 1200 HPLC系統聯合LCMS/MS偵測進行分析測試。使用PK計算軟體，藉由非隔室分析計算PK參數。
根據靜脈內投藥之後的濃度-時間概況推導出的PK參數：CL血漿：測試化合物之總血漿清除率(L/kg/h)；CL血液：測試化合物之總血液清除率：CL血漿*Cp/Cb(L/kg/h)，其中Cp/Cb是血漿與血液之濃度比。根據胃內投藥之後的濃度時間概況計算的PK參數：Cmax：最大血漿濃度(mg/L)；Cmaxnorm：Cmax除以所投與劑量(kg/L)；Tmax：觀測到Cmax時的時間點(h)。根據靜脈內與胃內濃度時間概況計算之參數：AUCnorm：t=0h至無窮大(外推)之濃度-時間曲線下面積除以所投與劑量(kg*h/L)；AUC(0-t最後)norm：t=0h至可以量測血漿濃度之最後時間點之濃度-時間曲線下面積除以所投與劑量(kg*h/L)；t1/2：終半衰期(h)；F：口服生物可用性：胃內投藥後之AUCnorm除以靜脈內投藥後之AUCnorm(%)。
本發明化合物用於治療過度增生性病症的適合性可以用以下癌症類型的動物模型證明：淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤類型、彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型、卵巢癌、多發性骨髓瘤、急性白血病、急性骨髓白血病類型。為此目的，將相應癌症類型之人類腫瘤細胞皮下注射至免疫功能不全小鼠中。原發腫瘤生長建立後，接著將動物隨機分組以接受最大耐受劑量的任一化合物治療或媒劑對照物治療特定時間段。彼等群組之間關於腫瘤生長的差異將用於評估治療功效。此類異種移植物研究的原理概述於Richmond,A.；Su,Y.(2008).「Mouse xenograft models vs GEM models for human cancer therapeutics」.Disease Models and Mechanisms 1(2-3)：78-82.doi：10.1242/dmm.000976中。
<110> 德商拜耳廠股份有限公司 德商拜耳製藥公司 美商博德研究所有限公司
<120> 巨環吲哚衍生物
<130> BHC163008
<160> 2
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> 1
<223> 生物素化
<220>
<221> MOD_RES
<222> 1
<223> PEG2-PEG2聚乙二醇化
<220>
<223> NoxaBH3肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> 8
<223> 被正纈胺酸置換
<220>
<221> MOD_RES
<222> 26
<223> 醯胺化
<400> 1
<210> 2
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> 1
<223> 生物素化
<220>
<221> MOD_RES
<222> 1
<223> PEG2-PEG2聚乙二醇化
<220>
<223> Bad BH3衍生肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> 15
<223> 被正白胺酸置換
<220>
<221> MOD_RES
<222> 25
<223> 醯胺化
<400> 2

Claims (19)

  1. 一種通式 (I)化合物， 其中 A為 或 ，其中R 6與R 7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R 6所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點或 A為 其中一或兩個選自CR 11、CR 12或CR 13之基團視情況可經氮原子置換，其中R 6與R 10連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R 6所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R 1及R 2各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、C 1-C 3烷基及C 1- C 3烷氧基；R 3 選自氫原子、鹵素原子、氰基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷硫基、-S(O)-(C 1-C 3烷基)基團、-S(O) 2-(C 1-C 3烷基)基團、C 1-C 3鹵烷氧基、C 1-C 3鹵烷基硫基及C 3-C 5環烷基；R 4 選自芳基及雜芳基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3硫烷基、C 1-C 3鹵烷氧基及(C 1-C 3)鹵烷基-S-基團，及C 3-C 5環烷基；L 為基團-(CH 2) m-E-，其中任何CH 2基團視情況經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C 1-C 3烷基及C 1-C 3烷氧基，或兩個取代基視情況與其間插原子一起形成飽和或部分不飽和的3員至6員環烷基環或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O) 2-基團及-NR 14-基團之雜原子；E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O) 2-基團或-NR 14-基團且構成R 4之連接要素，其中R 14為氫原子或C 1-C 3烷基；m 為2、3或4； R 5 選自COOH基團、 基團、-C(O)-NHS(O) 2(C 1-C 6烷基)基團、-C(O)-NHS(O) 2(C 3-C 6環烷基)基團、-C(O)-NHS(O) 2(芳基)基團、-C(O)-NHS(O) 2(CH 2) sNHCO(C 1-C 6烷基)基團、-C(O)-NHS(O) 2(CH 2) sNHCO(C 3-C 6環烷基)基團及-C(O)-NHS(O) 2(CH 2) sNHCO(芳基)基團； s為0、1、2或3；-R 6-R 7-選自 #-(CH 2) n-(B) t-(CH 2) p- ##、 #-(C 2-C 6伸烯基)-(B) t-(CH 2) p- ##、 #-(CH 2) n-(B) t-(C 2-C 6伸烯基)- ##及 #-(CH 2) q-(B)-(CH 2) r-(B)-(CH 2) v- ##，其中任何-CH 2-基團視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR 17R 18基團、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基及(雜環烷基)-(C 1-C 3伸烷基)-基團，且其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-環丙基置換，且該1,2-環丙基視情況經鹵素原子或C 1-C 2烷基取代一次或兩次，其中 #為與吲哚氮原子的連接點且 ##為與具有R 7取代基之吡唑碳原子的連接點；-R 6-R 10-選自 #-(CH 2) n-(B) t-(CH 2) p- ##、 #-(C 2-C 6伸烯基)-(B) t-(CH 2) p、 #-(CH 2) n-(B) t-(C 2-C 3伸烯基)- ##及 #-(CH 2) q-(B)-(CH 2) r-(B)-(CH 2) v- ##，其中一或多個CH 2基團視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR 17R 18基團、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基及C 1-C 3鹵烷氧基，其中 #為與吲哚氮原子的連接點且 ##為與具有R 10取代基之苯基部分之碳原子的連接點；n 為2、3、4、5、6、7、8、9或10；t 為0或1；p 為0、1、2、3、4、5或6；q 為2、3、4、5或6；r 為2、3、4、5或6；v 為0、1或2；其中變數n、t、p、q、r及v選擇的整數可形成獨立選自變數A1、A2或A3之9員至16員環； B 獨立地選自-C(O)NR 15-基團、-NR 15C(O)-基團、-N(R 15)-基團、-N(R 15)-C(=O)-N(R 15)-基團、-O-C(=O)-N(R 15)-基團、-N(R 15)-C(=O)-O-基團、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O)NR 15-基團、- NR 15S(O)-基團、-S(O) 2NR 15-基團、-NR 15S(O) 2-基團、 及-[N +(R 21R 22)-(R 16) -]，R 15 獨立地選自氫原子、C 1-C 6烷基其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3羥基烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R 19)-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C 1-C 3伸烷基)-O-基團、(R 20)-S(O) 2-伸芳基-O-基團、(R 20)S(O) 2-伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團，及芳基-伸雜芳基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團；苯基、 基團 、 基團 ，及 基團 ，其中$為與R 15所連接之氮原子的連接點，其中R 16為醫藥學上可接受之陰離子；其中R 17及R 18各自獨立地選自氫原子、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷 基、C 3-C 5環烷基、C 1-C 3烷基-C(O)-基團、C 1-C 3烷基S(O) 2-基團及C 1-C 3烷基-O-C(=O)-基團；其中R 19選自氫原子、羥基、氰基、C 1-C 3烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 3烷氧基、C(O)OR 21-(C 1-C 3伸烷基)-基團、-C(O)OR 21基團、-C(O)NR 21R 22基團、(C 1-C 3烷基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-C(O)-基團、(C 1-C 6烷基)-C(O)-基團及C 3-C 6環烷基-C(O)-基團；其中R 20選自C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基及NR 21R 22基團；及其中R 21、R 22獨立地選自氫原子或C 1-C 6烷基；R 8 選自氫原子、C 1-C 6烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、C 3-C 6環烷基、雜環烷基及NR 21R 22基團，或C 1-C 3鹵烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 6烷基，其中一或兩個非直接相鄰的碳原子獨立地經選自-O-及-NH-的雜原子置換，R 9 選自氫原子、C 1-C 4烷基、C 1-C 3羥基烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4鹵烷基-NH-C(O)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、C 2-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷基-O-基團、C 1-C 4鹵烷氧基、C 1-C 6烷基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、 (C 3-C 7)環烷基、(C 3-C 7)環烷基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、苯基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、苯基-(C 1-C 3伸烷基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、R 19-苯基-(C 1-C 3伸烷基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、R 19-伸苯基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、R 19-苯基-雜芳基-O-(C 1-C 3伸烷基)基團、(R 19)-(雜環烷基)-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(伸雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 19)-(雜芳基-(C 1-C 3伸烷基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 19)-(雜芳基)-(伸苯基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 20)-S(O) 2-伸苯基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 20)-S(O) 2-NH-伸苯基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 20)-S(O) 2-NH-伸苯基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 20)-S(O) 2-N(C 1-C 6烷基)-伸苯基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 20)-S(O) 2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 19)-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 20)-伸雜芳基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 19)-伸雜芳基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 20)-S(O) 2-伸雜芳基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 20)-S(O) 2-伸雜環烷基-伸雜芳基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、NR 21R 22-(C 1-C 3伸烷基)-基團、 (C 1-C 3烷基)-NH-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(C 1-C 3鹵烷基)-(C 1-C 3伸烷基)-NH-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(C 1-C 3鹵烷基)-NH-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(C 1-C 3烷基)-NH-C(O)-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(C 1-C 3烷基)-NR 15-C(O)-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(C 1-C 3烷基)-C(O)-NH-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(C 1-C 3烷基)-C(O)-NR 15-(C 1-C 3伸烷基)-基團、 基團，及 基團，其中該苯環視情況經鹵素原子、羥基或C 1-C 3烷氧基取代，以及該雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、C 1-C 3烷基及C 1-C 3烷氧基；或R 8與R 9一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR 14-之雜原子的5員或6員環；R 11及R 13各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C 1-C 3烷基及C 1-C 3烷氧基；R 12 選自氫原子、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基及NR 17R 18基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  2. 如請求項1之通式 (I)化合物， 其中 A為 或 ，其中R 6與R 7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R 6所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點或 A為 ，其中R 6與R 10連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R 6所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R 1及R 2各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基及C 1-C 3烷基；及C 1-C 3烷氧基；R 3 選自氫原子、鹵素原子、氰基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷硫基、-S(O)-(C 1-C 3烷基)基團、-S(O) 2-(C 1-C 3烷基)基團、C 1-C 3鹵烷氧基、C 1-C 3鹵烷基硫基及C 3-C 5環烷基； R 4 選自芳基及雜芳基，其視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3硫烷基、C 1-C 3鹵烷氧基，及(C 1-C 3)鹵烷基-S-基團，及C 3-C 5環烷基；L 為基團-(CH 2) m-E-，其中任何CH 2基團視情況經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C 1-C 3烷基及C 1-C 3烷氧基，或兩個取代基視情況與其間插原子一起形成飽和或部分不飽和的3員至6員環烷基環或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O) 2-基團及-NR 14-基團之雜原子；E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O) 2-基團或-NR 14-基團且構成R 4之連接要素，其中R 14為氫原子或C 1-C 3烷基；m 為2、3或4； R 5 選自COOH基團、 基團、-C(O)-NHS(O) 2(C 1-C 6烷基)基團、-C(O)-NHS(O) 2(C 3-C 6環烷基)基團、-C(O)-NHS(O) 2(芳基)基團、-C(O)-NHS(O) 2(CH 2) sNHCO(C 1-C 6烷基)基團、-C(O)-NHS(O) 2(CH 2) sNHCO(C 3-C 6環烷基)基團及-C(O)-NHS(O) 2(CH 2) sNHCO(芳基)基團；s為0、1、2或3；-R 6-R 7-選自 #-(CH 2) n-(B) t-(CH 2) p- ##、 #-(C 2-C 6伸烯基)-(B) t-(CH 2) p- ##、 #-(CH 2) n-(B) t-(C 2-C 6伸烯基)- ##及 #-(CH 2) q-(B)-(CH 2) r-(B)-(CH 2) v- ##，其中任何CH 2基團視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥 基、NR 17R 18基團、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基及(雜環烷基)-(C 1-C 3伸烷基)-基團，且其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-環丙基置換，且該1,2-環丙基視情況經鹵素原子或C 1-C 2烷基取代一次或兩次，其中 #為與吲哚氮原子的連接點且 ##為與具有R 7取代基之吡唑碳原子的連接點；-R 6-R 10-選自 #-(CH 2) n-(B) t-(CH 2) p- ##、 #-(C 2-C 6伸烯基)-(B) t-(CH 2) p、 #-(CH 2) n-(B) t-(C 2-C 6伸烯基)- ##及 #-(CH 2) q-(B)-(CH 2) r-(B)-(CH 2) v- ##，其中一或多個CH 2基團視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR 17R 18基團、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基及C 1-C 3鹵烷氧基，其中 #為與吲哚氮原子的連接點且 ##為與具有R 10取代基之苯基部分之碳原子的連接點；n 為2、3、4、5、6、7、8、9或10；t 為0或1；p 為0、1、2、3、4、5或6；q 為2、3、4、5或6；r 為2、3、4、5或6；v 為0、1或2；其中變數n、t、p、q、r及v選擇的整數可造成形成獨立選自變數A1、A2或A3之9員至16員環；B 獨立地選自-C(O)NR 15-基團、-NR 15C(O)-基團、-N(R 15)-基團、-N(R 15)-C(=O)-N(R 15)-基團、-O-C(=O)-N(R 15)-基團、-N(R 15)-C(=O)-O-基團、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O)NR 15-基團、- NR 15S(O)-基團、-S(O) 2NR 15-基團、-NR 15S(O) 2-基團，及 ；R 15 獨立地選自氫原子、C 1-C 6烷基其視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3羥基烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R 19)-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C 1-C 3伸烷基)-O-基團、(R 20)-S(O) 2-伸芳基-O-基團、(R 20)S(O) 2-伸雜環烷基-伸芳基-O-基團，及芳基-伸雜芳基-O-基團； 苯基、基團 、 基團 ，及 基團 ，其中$為與R 15所連接之氮原子的連接點，其中R 16為醫藥學上可接受之陰離子；其中R 17及R 18各自獨立地選自氫原子、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 5環烷基、C 1-C 3烷基-C(O)-基團、C 1-C 3烷基S(O) 2-基團及C 1-C 3烷基-O-C(=O)-基團；其中R 19選自氫原子、羥基、氰基、C 1-C 3烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 3烷氧基、C(O)OR 21-(C 1-C 3伸烷基)-基團、-C(O)OR 21基團、-C(O)NR 21R 22基團、(C 1-C 3烷基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-C(O)-基團、(C 1-C 6烷基)-C(O)-基團及C 3-C 6環烷基-C(O)-基團； 其中R 20選自C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基及NR 21R 22基團；及其中R 21、R 22獨立地選自氫或C 1-C 6烷基；R 8 為氫原子、C 1-C 6烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、C 3-C 6環烷基、雜環烷基及NR 21R 22基團；或C 1-C 3鹵烷基、C 3-C 6環烷基；或C 1-C 6烷基，其中一或兩個非直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-及-NH-的雜原子置換；R 9 選自氫原子、C 1-C 4烷基、C 1-C 3羥基烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4鹵烷基-NH-C(O)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、C 2-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷基-O-基團、C 1-C 4鹵烷氧基、C 1-C 6烷基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(C 3-C 7)環烷基、(C 3-C 7)環烷基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、苯基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、苯基-(C 1-C 3伸烷基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 19)-伸苯基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、 (R 19)-苯基-(C 1-C 3伸烷基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 19)-苯基-伸雜芳基-O-(C 1-C 3伸烷基)基團、(R 19)-(伸雜環烷基)-(C 1-C 6伸烷基)-基團、(R 19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(伸雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 19)-(雜芳基-(C 1-C 3伸烷基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 19)-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 19)-伸苯基-(C 1-C 3伸烷基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 20)-S(O) 2-伸苯基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 20)-S(O) 2-NH-伸苯基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 20)-S(O) 2-N(C 1-C 6烷基)-伸苯基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 20)-S(O) 2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 19)-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 20)-伸雜芳基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 20)-S(O) 2-伸雜芳基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 20)-S(O) 2-伸雜環烷基-伸雜芳基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、NR 21R 22-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(C 1-C 3烷基)-NH-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(C 1-C 3鹵烷基)-(C 1-C 3伸烷基)-NH-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(C 1-C 3鹵烷基)-NH-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(C 1-C 3烷基)-NH-C(O)-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(C 1-C 3烷基)-NR 15-C(O)-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(C 1-C 3烷基)-C(O)-NH-(C 1-C 3伸烷基)-基團、 (C 1-C 3烷基)-C(O)-NR 15-(C 1-C 3伸烷基)-基團、 基團，及 基團，其中該苯環視情況經鹵素原子、羥基或C 1-C 3烷氧基取代，以及該雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子及C 1-C 3烷基的取代基取代；或R 8與R 9一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR 14-之雜原子的5員或6員環；R 11及R 13各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C 1-C 3烷基及C 1-C 3烷氧基；R 12 選自氫原子、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基及NR 17R 18基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  3. 如請求項1之通式 (I)化合物，其中 A為 或 ，其中R 6與R 7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R 6所連接之氮原子一起形成9員至13員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點或 A為 ，其中R 6與R 10連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R 6所連接之氮原子一起形成9員至13員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R 1及R 2各自獨立地選自氫原子、C 1-C 3烷基及C 1-C 3烷氧基；R 3 選自氫原子、鹵素原子、C 1-C 3烷基及C 1-C 3烷氧基；R 4 為芳基，其視情況經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基；L 為基團-(CH 2) m-E-，其中任何CH 2基團視情況經C 1-C 3烷基取代；E 為氧原子，m 為2或3，R 5 為COOH基團；-R 6-R 7-選自 #-(CH 2) n-(B) t-(CH 2) p- ##、 #-(C 2-C 6伸烯基)-(B) t-(CH 2) p- ##及 #-(CH 2) q-(B)-(CH 2) r-(B)-(CH 2) v- ##，其中 #為與吲哚氮原子的連接點且 ##為與具有R 7取代基之吡唑碳原子的連接點；-R 6-R 10-為 #-(CH 2) q-(B)-(CH 2) r-(B)-(CH 2) v- ##，其中 #為與吲哚氮原子的連接點且 ##為與具有R 10取代基之苯基部分之碳原子的連接點；n 為2、3、4、5或6；t 為0或1；p 為0或1； q 為2；r 為2；v 為0或1，其中變數n、t、p、q、r及v選擇的整數可造成形成獨立選自變數A1、A2或A3之9員至13員環； B 獨立地選自-N(R 15)-基團、-O-及 ，R 15 獨立地選自氫原子、C 1-C 3烷基其視情況經苯基取代， 苯基、基團 、 基團 ，及 基團 ，其中$為與R 15所連接之氮原子的連接點，其中R 16為醫藥學上可接受之陰離子；其中R 19選自氫原子、羥基、氰基、C 1-C 3烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 3烷氧基、C(O)OR 21-(C 1-C 3伸烷基)-基團、-C(O)OR 21基團、-C(O)NR 21R 22基團、(C 1-C 3烷基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-C(O)-基團、(C 1-C 3烷基)-C(O)-基團及C 3-C 6環烷基-C(O)-基團；其中R 20選自C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基及NR 21R 22基團；及其中R 21及R 22獨立地選自氫原子及C 1-C 3烷基；R 8 選自氫原子，及 C 1-C 3烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、C 3-C 6環烷基、雜環烷基及NR 21R 22基團，C 1-C 3鹵烷基，及C 3-C 6環烷基，R 9 選自氫原子、C 1-C 4烷基、C 1-C 3羥基烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4鹵烷基-NH-C(O)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、C 2-C 6鹵烯基、C 1-C 6烷基-O-基團、C 1-C 4鹵烷氧基、C 1-C 6烷基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(C 3-C 7)環烷基、(C 3-C 7)環烷基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、苯基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 19)-伸苯基-(C 1-C 3伸烷基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 19)-苯基-(C 1-C 3伸烷基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 19)-伸苯基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 19)-苯基-伸雜芳基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 19)-(伸雜環烷基)-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 19)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 19)-(伸雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、 (R 19)-(雜芳基-(C 1-C 3伸烷基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 19)-(雜芳基)-(伸苯基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 20)-S(O) 2-伸苯基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 20)-S(O) 2-NH-伸苯基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 20)-S(O) 2-N-(C 1-C 3伸烷基)-伸苯基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 20)-S(O) 2-伸雜環烷基-伸苯基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 19)-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 19)-伸雜芳基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 20)-S(O) 2-伸雜芳基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(R 20)-S(O) 2-伸雜環烷基-伸雜芳基-O-(C 1-C 3伸烷基)-基團、NR 21R 22-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(C 1-C 3烷基)-NH-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(C 1-C 3鹵烷基)-(C 1-C 3伸烷基)-NH-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(C 1-C 3鹵烷基)-NH-(C 1-C 3伸烷基)-基團、(C 1-C 3烷基)-C(O)-NH-(C 1-C 3伸烷基)-基團(C 1-C 3烷基)-C(O)-NR 15-(C 1-C 3伸烷基)-基團、 基團，及 及 基團，其中該苯環視情況經鹵素原子、羥基或C 1-C 3烷氧基取代，且該雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經C 1-C 3烷基取代；或R 8與R 9一起形成視情況含有一或兩個氧原子的6員環；R 11及R 13獨立地選自氫原子及C 1-C 3烷基； R 12 選自氫原子及C 1-C 3烷氧基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  4. 如請求項1、2或3之化合物，其中 A為 或 ，其中R 6與R 7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R 6所連接之氮原子一起形成9員或12員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點或 A為 其中R 6與R 10連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R 6所連接之氮原子一起形成12員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R 1、R 2及R 3 各自獨立地是氫、甲基或甲氧基；R 4選自1-萘基，其視情況經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自氟原子、氯原子、甲基及三氟甲基；4-氯-3,5-二甲基-苯-1-基，及5,6,7,8-四氫萘-1-基； L為-(CH 2) 3-E-且E為-O-；R 5為-COOH；-R 6-R 7-選自 #-(CH 2) 6 ##、 #-(CH 2) 3-O-CH 2- ##、 #-(CH 2) 4-O-CH 2- ##、 #-(CH 2) 5-O-CH 2- ##、 #-(CH 2) 4-O-(CH 2) 2- ##、 #-CH 2-CH=CH-CH 2-O-CH 2- ##、 #-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2- ##、 #-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O- ##、 #-(CH 2) 3-N(R 15)- ##、 #-(CH 2) 4-N(R 15)- ##、 #-(CH 2) 2-N(R 15)-CH 2 ##、 #-(CH 2) 3-N(R 15)-CH 2- ##、 #-(CH 2) 4-N(R 15)-CH 2- ##、 #-(CH 2) 5-N(R 15)-CH 2- ##、 #-CH 2-CH=CH-CH 2-N(R 15)- ##及 ，其中 #為與吲哚氮原子的連接點且 ##為與具有R 7取代基之吡唑碳原子的連接點；-R 6-R 10-選自 #-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O- ##及 #(CH 2) 5-O- ##，其中 #為與吲哚氮原子的連接點且 ##為與具有R 10取代基之苯基部分之碳原子的連接點； R 15 選自氫原子、甲基、苯基、苯甲基、基團 、基 團 及基團 ，其中$為與R 15所連接之氮原子的連接點；R 8 選自氫原子、C 1-C 3烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-C 3烷氧基、雜環烷基及NR 21R 22基團，或C 1-C 3鹵烷基，及C 3-C 6環烷基，R 9 選自氫原子、C 1-C 3烷基、CH 3-CH 2基團、CH 3-CH 2-CH 2-基團、(CH 3) 2-CH 2-基團、-CH 2-OH基團、三氟甲基、2,2-二氟乙基、2-氟 乙烯基、甲氧基、二氟甲氧基、CH 3-O-CH 2-基團、CH 3-CH 2-O-CH 2-基團、(CH 3) 2-CH-O-CH 2-基團、環丙基、環丙基氧基甲基-基團、苯基-O-CH 2-基團、苯基-CH 2-O-CH 2-基團、甲氧基-苯氧基-甲基-基團、[(4-氰基苯甲基)氧基]甲基、[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、(嗎啉-4-基)-CH 2-基團、[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基-基團、甲基-哌嗪-甲基-基團、哌啶-1-基甲基-基團、(2-側氧基哌啶-1-基)甲基-基團、吡咯啶-1-基-甲基-基團、(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基-基團、4-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯氧基]甲基-基團、{4-[4-(N,N-二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、(甲基磺醯基)胺基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(N,N-二乙基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(環丙基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基-基團、[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基-基團、4-[4-(3-羥基-3-甲基丁基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、4-[4-(羧甲基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基-基團、4-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、-{4-[4-(甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、(嘧啶-5-基氧基)甲基-基團、({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-基團、[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]甲基-基團、胺基甲基-基團、乙基胺甲基-基團、(三氟甲基)胺基甲基-基團、(2,2-二氟乙基)胺基甲基-基團、(2,2,2-三氟乙基)胺基甲基-基團、{[(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]氧基}甲基-基團、 [(胺甲醯基苯甲基)氧基]甲基-基團、乙醯胺基-甲基-基團、乙醯基(甲基)胺基]甲基-基團、 基團，及 基團，或R 8與R 9一起形成視情況含有一或兩個氧原子的6員環；R 11為氫原子，R 12表示氫原子或甲氧基，R 13為氫原子或甲基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  5. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中 A為 或 ，其中R 6與R 7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R 6所連接之氮原子一起形成10員或11員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點或 A為 其中R 6與R 10連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及 R 6所連接之氮原子一起形成12員環且*是此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R 1、R 2及R 3各自是氫原子或甲基，R 4選自1-萘基-基團、4-氯-3,5-二甲基-苯-1-基-基團及5,6,7,8-四氫萘-1-基；L為-(CH 2) 3-E-且E為-O-；R 5為-COOH；-R 6-R 7-選自 #-(CH 2) 6 ##、 #-(CH 2) 4-O-CH 2- ##、 #-CH 2-CH=CH-CH 2-O-CH 2- ##、 #-(CH 2) 4-NH ##、 #-(CH 2) 3-N(R 15)-CH 2- ##、 #-(CH 2) 4-N(R 15)-CH 2- ##、 、 #-(CH 2) 2-N(苯基)-CH 2- ##及 #-(CH 2) 3-N(苯基)-CH 2- ##，其中 #為與吲哚氮原子的連接點且 ##為與具有R 7取代基之吡唑碳原子的連接點；-R 6-R 10-選自 #-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O- ##及 #(CH 2) 5-O- ##，其中 #為與吲哚氮原子的連接點且 ##為與具有R 10取代基之苯基部分之碳原子的連接點； R 15 選自甲基、苯基、基團 、基團 及基團 ，其中$為與R 15所連接之氮原子的連接點；R 8 是甲基；R 9 選自氫原子、CH 3基團、-CH 2-OH基團、CH 3-O-CH 2-基團、(CH 3) 2-CH-O-CH 2-基團、苯基-O-CH 2-基團、苯基-CH 2-O-CH 2-基團、[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、[4- (4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基-基團、(嗎啉-4-基)-CH 2-基團、[4-(嗎啉-4-基)苯氧基]甲基-基團、4-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯氧基]甲基-基團、{4-[4-(N,N-二甲基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(N,N-二乙基胺磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(環丙基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、4-(甲基磺醯基)苯氧基]甲基-基團、[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]甲基-基團、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基-基團、4-[4-(3-羥基-3-甲基丁基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、4-[4-(羧甲基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯氧基]甲基-基團、4-[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、-{4-[4-(甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團、{4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯氧基}甲基-基團及({[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-基團；R 12是甲氧基，R 11及R 13各自是氫原子，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  6. 如請求項1之化合物，其選自： 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  7. 一種製備如請求項1至6中任一項之通式 (I)化合物的方法，該方法包含以下步驟：允許通式 (II)之中間化合物： 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 6、A及L如針對如請求項1至5中任一項之通式 (I)化合物所定義，且R 5E表示羧酸酯基團或苯甲酯基團，與鹼金屬氫氧化物在水與THF及/或式C 1-C 3烷基-OH之脂族醇的混合物中，在0℃與100℃之間(包括0℃及100℃)的溫度下反應，以使該基團R 5E轉化成如針對該等通式 (I)化合物所定義的基團R 5，及隨後視情況使該游離酸基團R 5轉化成其醫藥學上可接受之鹽，以獲得通式 (I)化合物 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、A及L如針對如請求項1至5中任一項之通式 (I)化合物所定義，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物；及視情況藉助於製備型HPLC，在對掌性固定相上分離對映異構體。
  8. 一種用於抑制細胞增殖及/或誘導細胞發生細胞凋亡之方法中的通式(I)化合物，該方法包含使該細胞與如請求項1至6中任一項之式(I)化合物接觸。
  9. 如請求項1至6中任一項之通式 (I)化合物，其用於治療疾病。
  10. 如請求項9所使用之化合物，其中該疾病為過度增生性疾病。
  11. 如請求項10所使用之化合物，其中該過度增生性疾病為癌症。
  12. 如請求項11所使用之化合物，其中該癌症選自乳癌；肺癌；淋巴瘤，該淋巴瘤包括非霍奇金淋巴瘤類型、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)亞型(包括生殖型B細胞DLBCL亞型與急性B細胞DLBCL亞型)及套細胞淋巴瘤；急性白血病、急性骨髓性白血病類型、急性單核細胞性白血病；黑色素瘤；多發性骨髓瘤；卵巢癌；及胰臟癌。
  13. 一種如請求項1之化合物的用途，其用於製造供治療以下癌症用之藥劑：乳癌；肺癌；淋巴瘤，該淋巴瘤包括非霍奇金淋巴瘤類型、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)亞型(包括生殖型B細胞DLBCL與急性B細胞DLBCL亞型)及套細胞淋巴瘤；急性白血病、急性骨髓性白血病類型、急性單核細胞性白血病；黑色素瘤；多發性骨髓瘤；卵巢癌；胰臟癌。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之通式 (I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其根據請求項13使用。
  16. 如請求項14之醫藥組合物，其根據請求項8至12中之任一項使用。
  17. 一種醫藥組合，其包含：一或多種如請求項1至6中任一項之通式 (I)化合物，及一或多種其他抗癌劑。
  18. 一種通式 (II)之中間化合物， 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 6、A及L如針對如請求項1至6中任一項之通 式 (I)化合物所定義，且R 5E表示羧酸酯基團。
  19. 一種使用如請求項18之通式 (II)之中間化合物製備如請求項1至6中任一項之通式 (I)化合物的方法。
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