JP2023512612A - ピラゾロトリアジン - Google Patents

ピラゾロトリアジン Download PDF

Info

Publication number
JP2023512612A
JP2023512612A JP2022535896A JP2022535896A JP2023512612A JP 2023512612 A JP2023512612 A JP 2023512612A JP 2022535896 A JP2022535896 A JP 2022535896A JP 2022535896 A JP2022535896 A JP 2022535896A JP 2023512612 A JP2023512612 A JP 2023512612A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
groups
alkyl
cycloalkyl
group
heterocycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022535896A
Other languages
English (en)
Inventor
カイ・テーデ
フィリップ・ブッフグラーバー
ゲルハルト・ジーマイスター
パトリック・シュタイゲマン
アンチェ・マルグレート・ヴェングナー
ウルフ・ベーマー
ナオミ・バラック
フィリップ・リーナウ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Bayer AG
Original Assignee
Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ, Bayer AG filed Critical Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Publication of JP2023512612A publication Critical patent/JP2023512612A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、一般式（I）の化合物：TIFF2023512612000842.tif66148（式中、X、R1、R2およびR3は本明細書に記載および定義される通りである）、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特にがん障害などの過剰増殖性障害を治療および／または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用を提供する。

Description

本発明は、CDK12の活性を損なう一般式（I）の化合物を提供する。特に、本発明は、がんおよび他のCDK12依存性疾患を治療するための組成物および方法を提供する。より具体的には、本発明は、細胞内のCDK12および／またはサイクリンKのタンパク質分解を誘導する化合物を提供する。したがって、本発明は、乳がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、前立腺がん、ユーイング肉腫、神経膠芽腫および急性骨髄性白血病を治療するためのCDK12および／またはサイクリンKを分解することができる化合物を提供する。さらにより具体的には、本発明は、肺がん、乳がん、肝臓がん、結腸直腸がん、胃がん、前立腺がんおよび白血病を治療するためのCDK12および／またはサイクリンKを分解することができる化合物を提供する。
サイクリン依存性キナーゼ（CDK）12（CDK12、遺伝子id 51755）は、RNAポリメラーゼIIのC末端ドメイン（CTD）をリン酸化するCDKセリン／トレオニンキナーゼファミリーのサブセットのメンバーである。サイクリンK（CCNK、遺伝子id 8812）と複合体化したCDK12は、プレmRNA合成の伸長期に重要なRNAポリメラーゼII複合体のCTDのSer2およびSer5のリン酸化によって、転写、同時転写および転写後過程を調節する。CDK12／サイクリンKは、転写伸長およびmRNAプロセシング、特に同時転写および転写後のプレmRNAスプライシング、オルタナティブスプライシング、3’末端プロセシング、およびイントロンポリアデニル化の抑制を調節することが報告されている。CDK12と密接に関連するキナーゼであるCDK13（CDK13、遺伝子id 8621）もまた、サイクリンKと複合体化し、異なる遺伝子セットの転写を調節する（BartkowiakらGenes Dev．2010；24：2303－16．DubburyらNature．2018；564：141－5．Greenleaf、Transcription．2018；10：91－110．GreifenbergらCell Rep．2016；14：320－31．LiangらMol．Cell．Biol．2015；35：928－38．LuiらJ．Clin．Pathol．2018；71：957－62．TienらNuc．Acids Res．2017；45：6698－716）。相同組換えおよび複製ストレス応答遺伝子BRCA1、FANCD2、FANCI、およびATRなどのDNA損傷シグナル伝達および修復経路の成分をコードする遺伝子、ならびにNF－κBおよび酸化ストレス応答などの他のストレス応答経路の成分をコードする遺伝子の転写は、遺伝子ノックダウンおよびケモプロテオミクス研究によって実証されるように、CDK12／サイクリンKによって特異的に調節されることが報告されている（BlazekらGenes Dev．2011；25：2158－72．HenryらSci．Signal．2018；11：eaam8216．LiらSci．Rep．2016；6：21455．）。さらに、CDK12／サイクリンKは、mRNA 5’キャップ結合翻訳リプレッサー4E－BP1を直接リン酸化してmRNAキャップからのその放出をもたらすことによって、CHK1 mRNAを含むmRNAのサブセットの翻訳を制御することが報告されている（ChoiらGenes Dev．2019；33：418－35）。DNA修復における大きな欠陥を示す多数のタンデム重複の発生を特徴とする特別なタイプのゲノム不安定性をもたらす、高悪性度漿液性卵巣がんならびに原発性および去勢抵抗性前立腺がんにおけるまれな二対立遺伝子CDK12不活性化変異の最近の発見は、DNA損傷応答およびゲノムの維持におけるCDK12の役割を強調している（EkumiらNucl．Acids Res．2015；43：2575－89．GrassoらNature．2012；487：239－43．JoshiらJ．Biol．Chem．2014；289：9247－53．MenghiらCancer Cell．2018；34：197－210．e5．PopovaらCancer Res．2016；76：1882－91．QuigleyらCell．2018；174：758－69．e9．Robinsonら2015；162：454．ViswanathanらCell．2018；174：433－47．e19．WuらCell．2018；173：1770－82．e14）。CDK12遺伝子は、ERBB2遺伝子の約200kb近位の染色体17上に位置し、乳がんでは共増幅される（coamplified）ことが多い。さらに、CDK12遺伝子増幅は、胃がん、食道がん、膵臓がん、子宮がん、子宮内膜がん、前立腺がん、および膀胱がんなどの他のがん型で観察されている（LuiらJ Clin Pathol．2018；71：957－62．GuptaらClin．Cancer Res．2017；23：1346－57）。CDK12の増幅および高い発現レベルは、少なくとも部分的に、選択的スプライシングを受けたmRNA、DNA修復能力の増加およびストレス耐性の増加に基づくCDK12の腫瘍促進の役割を示唆している（LuiらJ Clin Pathol．2018；71：957－62．TienらNucl．Acids Res．2017；45：6698－716）。まとめると、これらのデータにより、CDK12が、がんおよび筋強直性ジストロフィー1型などの他の疾患を治療するための薬物を開発するための潜在的な標的として検証された。
CDK12キナーゼ活性のいくつかの阻害剤が知られている：
フラボピリドール、CDK9、CDK1、CDK4等などの他のキナーゼを阻害するCDK12のマイクロモル濃度の非選択的阻害剤（BoskenらNat．Comm．2014；5：3505）。ジナシクリブ、汎CDK阻害剤（JohnsonらCell Rep．2016；17：2367－81）。THZ531、CDK12およびCDK13の二重阻害剤（ZhangらNat．Chem．Biol．2016；12：876－84）。SR－3029および関連プリン化合物（JohannesらChem．Med．Chem．2018；13：231－5）。SR－4835、CDK12およびCDK13の二重阻害剤（QueredaらCancer Cell 2019；36：1－14）。化合物919278、マイクロモル濃度のCDK12阻害剤（HenryらScience Signal．2018；11：eaam8216）。アリール尿素誘導体（ItoらJ．Med．Chem．2018；61：7710－28）。
例えば、細胞内のCDK12および／またはサイクリンKタンパク質のタンパク質分解を誘導することによって、がんおよび他の疾患を治療するための、CDK12／サイクリンKの機能を選択的に損なう化合物の開発が必要とされている。ATPポケットを標的化する阻害剤の選択性の制限は、望ましくない副作用および臨床的有用性の制限をもたらし得る問題である（Sawa．Mini－Rev．Med．Chem 2008；8：1291－7）。驚くべきことに、本発明に記載される化合物は、細胞内のCDK12および／またはサイクリンKのタンパク質分解を誘導する。生理的ATP濃度で低いキナーゼ阻害能を有するが、強力なCDK12分解能を有するCDK12阻害剤は、他のキナーゼに対して選択的である。さらに、CDK12および／またはサイクリンKの分解によって、例えばRNAポリメラーゼII複合体またはプレmRNAスプライシング複合体中の他のタンパク質の足場機能などの、唯一のキナーゼ活性から独立したCDK12／サイクリンKタンパク質複合体の機能も同様に損なわれる。したがって、細胞内のCDK12／サイクリンKの活性を損ない、他のCDKおよび他のキナーゼ、例えばカゼインキナーゼの標的化に対して良好な程度の選択性を示す化合物を提供する必要がある。
BartkowiakらGenes Dev．2010；24：2303－16 DubburyらNature．2018；564：141－5 Greenleaf、Transcription．2018；10：91－110 GreifenbergらCell Rep．2016；14：320－31 LiangらMol．Cell．Biol．2015；35：928－38 LuiらJ．Clin．Pathol．2018；71：957－62 TienらNuc．Acids Res．2017；45：6698－716 BlazekらGenes Dev．2011；25：2158－72 HenryらSci．Signal．2018；11：eaam8216 LiらSci．Rep．2016；6：21455 ChoiらGenes Dev．2019；33：418－35 EkumiらNucl．Acids Res．2015；43：2575－89 GrassoらNature．2012；487：239－43 JoshiらJ．Biol．Chem．2014；289：9247－53 MenghiらCancer Cell．2018；34：197－210．e5 PopovaらCancer Res．2016；76：1882－91 QuigleyらCell．2018；174：758－69．e9 Robinsonら2015；162：454 ViswanathanらCell．2018；174：433－47．e19 WuらCell．2018；173：1770－82．e14 GuptaらClin．Cancer Res．2017；23：1346－57 BoskenらNat．Comm．2014；5：3505 JohnsonらCell Rep．2016；17：2367－81 ZhangらNat．Chem．Biol．2016；12：876－84 JohannesらChem．Med．Chem．2018；13：231－5 QueredaらCancer Cell 2019；36：1－14 ItoらJ．Med．Chem．2018；61：7710－28 Sawa．Mini－Rev．Med．Chem 2008；8：1291－7
本発明は、一般式（I）の化合物：
Figure 2023512612000002
 （式中、X、R1、R2およびR3は本明細書に記載および定義される通りである）、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特にがん障害などの過剰増殖性障害を治療および／または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用を提供する。
発明の説明
現在、本発明の化合物は、CDK12／サイクリンKの活性を有効に損なうことが分かっており、それに関するデータは生物学的実験節に示されるが、そのため、がん障害などの過剰増殖性障害の治療および／または予防に使用することができる。特に、本発明の化合物は、生理的ATP濃度で低いキナーゼ阻害能を有するが、細胞内で強力なタンパク質分解性CDK12および／またはサイクリンK分解能を有するCDK12阻害剤であり、したがって、CDK12／サイクリンKに対する障害効果を維持しながら他のキナーゼに対して選択的である。
第1の態様によると、本発明は、一般式（I）の化合物：
Figure 2023512612000003
 （式中、
R1は、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基はそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2は、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、（C3～C6－シクロアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－ヒドロキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－アルコキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（（CH3）2N）－（C1～C2－アルキル）－O－基、ヘテロシクロアルキル基、（ヘテロシクロアルキル）－O－基および－NRaRb基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基は、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
RaおよびRbは、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つは水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物はそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基は、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xは窒素原子およびCR4基から選択され；
R3は、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基はそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4は、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基はそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6は、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7は水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8は、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される）
またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
詳細な説明
定義
「置換されている」という用語は、存在している状況下で指定された原子の通常の結合価を超えないという条件で、指定された原子または基上の1個または複数の水素原子が指示される基から選択されるものによって置き換えられていることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは許容される。
「場合により置換された」という用語は、置換基の数が0に等しいまたは0と異なり得ることを意味する。特段の指示がない限り、場合により置換された基が、任意の利用可能な炭素または窒素原子上で水素原子を非水素置換基で置き換えることによって収容され得るだけの任意の置換基で置換されることが可能である。一般に、存在する場合、任意の置換基の数が、1、2、3、4または5、特に1、2または3、さらに特に1または2、なおさらに特に1であることが可能である。
本明細書で使用される場合、例えば本発明の一般式（I）の化合物の置換基の定義における「1つまたは複数」という用語は、「1、2、3、4または5、特に1、2、3または4、さらに特に1、2または3、なおさらに特に1または2」を意味する。
本発明による化合物中の基が置換されている場合、他に特定しない限り、前記基が1個または複数の置換基で一置換または多置換されることが可能である。本発明の範囲内において、繰り返し生じる全ての基の意味は、互いに独立している。本発明による化合物中の基が、1、2または3個の同一のまたは異なる置換基、特に1、2または3個の置換基、さらに特に1個の置換基で置換されることが可能である。
「オキソ」、「オキソ基」または「オキソ置換基」という用語は、二重結合酸素原子＝Oを意味する。オキソは、適切な原子価の原子、例えば飽和炭素原子または硫黄原子に結合することができる。例えば、限定されないが、1個のオキソ基が炭素原子に結合して、カルボニル基C（＝O）を形成することができる、または2個のオキソ基が1個の硫黄原子に結合して、スルホニル基－S（＝O）2を形成することができる。
「環置換基」という用語は、環上の利用可能な水素原子に取って代わる、芳香環または非芳香環に結合した置換基を意味する。
複合置換基が2つ以上の部分で構成される、例えば（C1～C4－アルコキシ）－（C1～C4－アルキル）－の場合、所与の部分の位置が前記複合置換基の任意の適切な位置にあることが可能である、すなわち、C1～C4－アルコキシ部分が、前記（C1～C4－アルコキシ）－（C1～C4－アルキル）－基のC1～C4－アルキル部分の任意の炭素原子に結合することができる。このような複合置換基の最初または最後のハイフンは、前記複合置換基と分子の残りの結合点を示す。炭素原子および場合により1個または複数のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄原子を含む環が置換基で置換される場合、前記置換基が前記環の任意の適切な位置で結合することが可能であり、適切な炭素原子および／または適切なヘテロ原子に結合している。
「含む」という用語は、本明細書において使用される場合、「からなる」を含む。
本文中で、いずれかの項目が「本明細書で言及される」と言及されている場合、それは本文のどこにでも言及され得ることを意味する。
本文中で項目が明細書中「上記」と言及されている場合、それは前ページのいずれかまたは同ページの上において明細書内でなされたそれぞれの開示のいずれかを示す。
本文中で項目が明細書中「下記」と言及されている場合、それは後のページのいずれかまたは同ページの下において明細書内でなされたそれぞれの開示のいずれかを示す。
本文で言及される用語は、以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、特にフッ素、塩素または臭素原子、さらに特にフッ素原子を意味する。
「C1～C6－アルキル」という用語は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル－、エチル－、プロピル－、イソプロピル－、ブチル－、sec－ブチル－、イソブチル－、tert－ブチル－、ペンチル－、イソペンチル－、2－メチルブチル－、1－メチルブチル－、1－エチルプロピル－、1，2－ジメチルプロピル－、ネオ－ペンチル－、1，1－ジメチルプロピル－、ヘキシル－、1－メチルペンチル－、2－メチルペンチル－、3－メチルペンチル－、4－メチルペンチル－、1－エチルブチル－、2－エチルブチル－、1，1－ジメチルブチル－、2，2－ジメチルブチル－、3，3－ジメチルブチル－、2，3－ジメチルブチル－、1，2－ジメチルブチル－もしくは1，3－ジメチルブチル－基、またはこれらの異性体を意味する。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1～C4－アルキル」）、例えば、メチル－、エチル－、プロピル－、イソプロピル－、ブチル－、sec－ブチル－、イソブチル－またはtert－ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1～C3－アルキル」）、例えば、メチル－、エチル－、n－プロピル－またはイソプロピル基である。
「C1～C6－ヒドロキシアルキル」という用語は、「C1～C6－アルキル」という用語が上で定義されるものであり、1個または複数の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、ヒドロキシメチル－、1－ヒドロキシエチル－、2－ヒドロキシエチル－、1，2－ジヒドロキシエチル－、3－ヒドロキシプロピル－、2－ヒドロキシプロピル－、1－ヒドロキシプロピル－、1－ヒドロキシプロパン－2－イル－、2－ヒドロキシプロパン－2－イル－、2，3－ジヒドロキシプロピル－、1，3－ジヒドロキシプロパン－2－イル－、3－ヒドロキシ－2－メチルプロピル－、2－ヒドロキシ－2－メチル－プロピル－または1－ヒドロキシ－2－メチル－プロピル－基を意味する。
「C1～C6－アルキルスルファニル」という用語は、「C1～C6－アルキル」という用語が上で定義される通りである式（C1～C6－アルキル）－S－の直鎖または分岐の飽和一価基、例えば、メチルスルファニル－、エチルスルファニル－、プロピルスルファニル－、イソプロピルスルファニル－、ブチルスルファニル－、sec－ブチルスルファニル－、イソブチルスルファニル－、tert－ブチルスルファニル－、ペンチルスルファニル－、イソペンチルスルファニル－またはヘキシルスルファニル－基を意味する。
「C1～C6－ハロアルキル」という用語は、「C1～C6－アルキル」という用語が上に定義される通りであり、かつ水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味する。好ましくは、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記C1～C6－ハロアルキル、特にC1～C3－ハロアルキル基は、例えば、フルオロメチル－、ジフルオロメチル－、トリフルオロメチル－、2－フルオロエチル－、2，2－ジフルオロエチル－、2，2，2－トリフルオロエチル－、ペンタフルオロエチル－、3，3，3－トリフルオロプロピル－または1，3－ジフルオロプロパン－2－イル基である。
「C1～C6－アルコキシ」という用語は、「C1～C6－アルキル」基という用語が上で定義されるものである式（C1～C6－アルキル）－O－の直鎖または分岐の飽和一価基、例えば、メトキシ－、エトキシ－、n－プロポキシ－、イソ－プロポキシ－、n－ブトキシ－、sec－ブトキシ－、イソ－ブトキシ－、tert－ブトキシ－、ペンチルオキシ－、イソペンチルオキシ－またはn－ヘキシルオキシ基、またはこれらの異性体を意味する。
「C1～C6－ハロアルコキシ」という用語は、水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1～C6－アルコキシ基を意味する。好ましくは、「C1～C6－ハロアルコキシ－」中の前記ハロゲン原子はフッ素であり、本明細書で「C1～C6－フルオロアルコキシ－」と呼ばれる基を生じる。代表的なC1～C6－フルオロアルコキシ－基には、例えば、－OCF3、－OCHF2、－OCH2F、－OCF2CF3および－OCH2CF3が含まれる。
「C2～C6－アルケニル－」という用語は、1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5もしくは6個の炭素原子、好ましくは2、3もしくは4個の炭素原子（「C2～C4－アルケニル－」）、または2もしくは3個の炭素原子（「C2～C3－アルケニル－」）を有する直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味し、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。代表的なアルケニル基には、例えば、エテニル－、プロパ－2－エニル－、（E）－プロパ－1－エニル－、（Z）－プロパ－1－エニル－、イソ－プロペニル－、ブタ－3－エニル－、（E）－ブタ－2－エニル－、（Z）－ブタ－2－エニル－、（E）－ブタ－1－エニル－、（Z）－ブタ－1－エニル－、2－メチルプロパ－2－エニル－、1－メチルプロパ－2－エニル－、2－メチルプロパ－1－エニル－、（E）－1－メチルプロパ－1－エニル－、（Z）－1－メチルプロパ－1－エニル－、ブタ－1，3－ジエニル－、ペンタ－4－エニル－、（E）－ペンタ－3－エニル－、（Z）－ペンタ－3－エニル－、（E）－ペンタ－2－エニル－、（Z）－ペンタ－2－エニル－、（E）－ペンタ－1－エニル－、（Z）－ペンタ－1－エニル－、3－メチルブタ－3－エニル－、2－メチルブタ－3－エニル－、1－メチルブタ－3－エニル－、3－メチルブタ－2－エニル－、（E）－2－メチルブタ－2－エニル－、（Z）－2－メチルブタ－2－エニル－、（E）－1－メチルブタ－2－エニル－、（Z）－1－メチルブタ－2－エニル－、（E）－3－メチルブタ－1－エニル－、（Z）－3－メチルブタ－1－エニル－、（E）－2－メチルブタ－1－エニル－、（Z）－2－メチルブタ－1－エニル－、（E）－1－メチルブタ－1－エニル－、（Z）－1－メチルブタ－1－エニル－、1，1－ジメチルプロパ－2－エニル－、1－エチルプロパ－1－エニル－、1－プロピルビニル－、1－イソプロピルビニル－、（E）－3，3－ジメチルプロパ－1－エニル－、（Z）－3，3－ジメチルプロパ－1－エニル－、ペンタ－1，4－ジエニル－、ヘキサ－5－エニル－、（E）－ヘキサ－4－エニル－、（Z）－ヘキサ－4－エニル－、（E）－ヘキサ－3－エニル－、（Z）－ヘキサ－3－エニル－、（E）－ヘキサ－2－エニル－、（Z）－ヘキサ－2－エニル－、（E）－ヘキサ－1－エニル－、（Z）－ヘキサ－1－エニル－、4－メチルペンタ－4－エニル－、3－メチルペンタ－4－エニル－、2－メチルペンタ－4－エニル－、1－メチルペンタ－4－エニル－、4－メチルペンタ－3－エニル－、（E）－3－メチルペンタ－3－エニル－、（Z）－3－メチルペンタ－3－エニル－、（E）－2－メチルペンタ－3－エニル－、（Z）－2－メチルペンタ－3－エニル－、（E）－1－メチルペンタ－3－エニル－、（Z）－1－メチルペンタ－3－エニル－、（E）－4－メチルペンタ－2－エニル－、（Z）－4－メチルペンタ－2－エニル－、（E）－3－メチルペンタ－2－エニル－、（Z）－3－メチルペンタ－2－エニル－、（E）－2－メチルペンタ－2－エニル－、（Z）－2－メチルペンタ－2－エニル－、（E）－1－メチルペンタ－2－エニル－、（Z）－1－メチルペンタ－2－エニル－、（E）－4－メチルペンタ－1－エニル－、（Z）－4－メチルペンタ－1－エニル－、（E）－3－メチルペンタ－1－エニル－、（Z）－3－メチルペンタ－1－エニル－、（E）－2－メチルペンタ－1－エニル－、（Z）－2－メチルペンタ－1－エニル－、（E）－1－メチルペンタ－1－エニル－、（Z）－1－メチルペンタ－1－エニル－、3－エチルブタ－3－エニル－、2－エチルブタ－3－エニル－、1－エチルブタ－3－エニル－、（E）－3－エチルブタ－2－エニル－、（Z）－3－エチルブタ－2－エニル－、（E）－2－エチルブタ－2－エニル－、（Z）－2－エチルブタ－2－エニル－、（E）－1－エチルブタ－2－エニル－、（Z）－1－エチルブタ－2－エニル－、（E）－3－エチルブタ－1－エニル－、（Z）－3－エチルブタ－1－エニル－、2－エチルブタ－1－エニル－、（E）－1－エチルブタ－1－エニル－、（Z）－1－エチルブタ－1－エニル－、2－プロピルプロパ－2－エニル－、1－プロピルプロパ－2－エニル－、2－イソプロピルプロパ－2－エニル－、1－イソプロピルプロパ－2－エニル－、（E）－2－プロピルプロパ－1－エニル－、（Z）－2－プロピルプロパ－1－エニル－、（E）－1－プロピルプロパ－1－エニル－、（Z）－1－プロピルプロパ－1－エニル－、（E）－2－イソプロピルプロパ－1－エニル－、（Z）－2－イソプロピルプロパ－1－エニル－、（E）－1－イソプロピルプロパ－1－エニル－、（Z）－1－イソプロピルプロパ－1－エニル－、ヘキサ－1，5－ジエニル－および1－（1，1－ジメチルエチル－）エテニル基が含まれる。特に、前記基はエテニル－またはプロパ－2－エニル基である。
アルケニル基が二価の「C2～C6－アルケニレン」部分として鎖内に配置される場合、同じ定義が適用され得る。その場合、上述の全ての名称は最後に付加された「エン」を有し、よって、例えば「ペンテニル」は二価の「ペンテニレン」基になる。
「C2～C6－ハロアルケニル－」という用語は、上で定義される「C2～C6－アルケニル－」の水素原子の1個または複数がそれぞれ同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている直鎖または分岐の炭化水素基を意味する。好ましくは、前記ハロゲン原子はフッ素であり、本明細書で「C2～C6－フルオロアルケニル－」と呼ばれる基を生じる。代表的なC2～C6－フルオロアルケニル基には、例えば、－CH＝CF2、－CF＝CH2、－CF＝CF2、－C（CH3）＝CF2、－CH＝C（F）－CH3、－CH2－CF＝CF2および－CF2－CH＝CH2が含まれる。
「C2～C6－アルキニル－」という用語は、1個または複数の三重結合を含み、かつ2、3、4、5もしくは6個の炭素原子、好ましくは2、3もしくは4個の炭素原子（「C2～C4－アルキニル－」）、または2個もしくは3個の炭素原子（「C2～C3－アルキニル－」）を含む直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味する。代表的なC2～C6－アルキニル－基には、例えば、エチニル－、プロパ－1－イニル－、プロパ－2－イニル－、ブタ－1－イニル－、ブタ－2－イニル－、ブタ－3－イニル－、ペンタ－1－イニル－、ペンタ－2－イニル－、ペンタ－3－イニル－、ペンタ－4－イニル－、ヘキサ－1－イニル－、ヘキサ－2－イニル－、ヘキサ－3－イニル－、ヘキサ－4－イニル－、ヘキサ－5－イニル－、1－メチルプロパ－2－イニル－、2－メチルブタ－3－イニル－、1－メチルブタ－3－イニル－、1－メチルブタ－2－イニル－、3－メチルブタ－1－イニル－、1－エチルプロパ－2－イニル－、3－メチルペンタ－4－イニル－、2－メチルペンタ－4－イニル－、1－メチルペンタ－4－イニル－、2－メチルペンタ－3－イニル－、1－メチルペンタ－3－イニル－、4－メチルペンタ－2－イニル－、1－メチルペンタ－2－イニル－、4－メチルペンタ－1－イニル－、3－メチルペンタ－1－イニル－、2－エチルブタ－3－イニル－、1－エチルブタ－3－イニル－、1－エチルブタ－2－イニル－、1－プロピルプロパ－2－イニル－、1－イソプロピルプロパ－2－イニル－、2，2－ジメチルブタ－3－イニル－、1，1－ジメチルブタ－3－イニル－、1，1－ジメチルブタ－2－イニル－および3，3－ジメチルブタ－1－イニル－基が含まれる。特に、前記アルキニル基－は、エチニル－、プロパ－1－イニル－またはプロパ－2－イニル基である。
「C3～C8－シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を含む飽和一価単環式またはニ環式炭化水素環（「C3－C8－シクロアルキル」）を意味する。同様に、「C3～C6－シクロアルキル」という用語は、3、4、5または6個の炭素原子を含む飽和一価単環式またはニ環式炭化水素環（「C3～C6－シクロアルキル」）を意味する。前記C3～C8－シクロアルキルまたはC3～C6－シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル－、シクロブチル－、シクロペンチル－、シクロヘキシル－、シクロヘプチル－もしくはシクロオクチル－基、または二環式炭化水素環、例えば、ビシクロ［4．2．0］オクチル－もしくはオクタヒドロペンタレニル－基である。
「C3～C6－ハロシクロアルキル」という用語は、「C3～C6－シクロアルキル」という用語が上に定義される通りであり、かつ炭化水素環の水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子で置き換えられている、3、4、5または6個の炭素原子を含む飽和一価炭化水素環を意味する。好ましくは、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子、好ましくはフッ素原子で置き換えられている、上に定義される「C3～C6－シクロアルキル」基は、例えばおよび好ましくは単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル－、シクロブチル－、シクロペンチル－、シクロヘキシル－基である。
「C4～C8－シクロアルケニル」という用語は、4、5、6、7または8個の炭素原子および1個の二重結合を含む一価の単環式またはニ環式炭化水素環を意味する。特に、前記環は4、5または6個の炭素原子を含む（「C4～C6－シクロアルケニル」）。前記C4～C8－シクロアルケニル基は、単環式炭化水素環、例えばシクロブテニル－、シクロペンテニル－、シクロヘキセニル－、シクロヘプテニル－もしくはシクロオクテニル基、または二環式炭化水素環、例えばビシクロ［2．2．1］ヘプタ－2－エニル－もしくはビシクロ［2．2．2］オクタ－2－エニル基である。
「C3～C8－シクロアルコキシ」という用語は、「C3～C8－シクロアルキル」という用語が上に定義されるものである、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を含む、式（C3～C8－シクロアルキル）－O－の飽和一価単環式または二環式基、例えば、シクロプロピルオキシ－、シクロブチルオキシ－、シクロペンチルオキシ－、シクロヘキシルオキシ－、シクロヘプチルオキシ－またはシクロオクチルオキシ－基を意味する。
「ヘテロシクロアルキル」という用語が原子数を指定せずに使用される場合、それは「4～10員ヘテロシクロアルキル－」基、さらに特に5～6員ヘテロシクロアルキル基であることを意味する。「4～7員ヘテロシクロアルキル」、「4～6員ヘテロシクロアルキル」および「5～7員ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個もしくは2個の同一のもしくは異なる環ヘテロ原子、または－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を含む、飽和または部分不飽和の単環、二環または多環である、それぞれ合計「4、5、6または7個」または「4、5または6個」または「5、6または7個」の環原子を有する単環式飽和複素環を意味する。前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りと結合することが可能である。
例示的には、これに限定されないが、前記「4～7員ヘテロシクロアルキル」は、4員環、「4員ヘテロシクロアルキル－」基、例えばアゼチジニル－もしくはオキセタニル基；または5員環、「5員ヘテロシクロアルキル－」基、例えばテトラヒドロフラニル－、ジオキソリニル－、ピロリジニル－、イミダゾリジニル－、ピラゾリジニル－もしくはピロリニル基；または6員環、「6員ヘテロシクロアルキル－」基、例えばテトラヒドロピラニル－、ピペリジニル－、モルホリニル－、3－オキソモルホリン－4－イル、ジチアニル－、チオモルホリニル－もしくはピペラジニル基；または7員環、「7員ヘテロシクロアルキル－」基、例えばアゼパニル－、ジアゼパニル－もしくはオキサアゼパニル基であり得る。ヘテロシクロアルキル基は、1回または複数回、独立に、C1～C3－アルキル、C1～C3－アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはカルボニル基で置換されていてもよい。
特に、「4～6員ヘテロシクロアルキル」は、1個の環窒素原子ならびに場合により窒素、酸素および硫黄から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を含む、上に定義される4～6員ヘテロシクロアルキルを意味する。特に、「5～7員ヘテロシクロアルキル」は、1個の環窒素原子ならびに場合により窒素、酸素および硫黄から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を含む、上に定義される5～7員ヘテロシクロアルキルを意味する。さらに特に、「5～6員ヘテロシクロアルキル」は、1個の環窒素原子ならびに場合により窒素および酸素から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を含む、合計5個または6個の環原子を有する単環式飽和複素環を意味する。
「ヘテロアリール－」という用語は、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5～14員ヘテロアリール－」基）、好ましくは5、6、9または10個の環原子を有し、同一であっても異なっていてもよい1、2、3または4個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄から選択される）を含む、単環式、二環式または三環式芳香族環系を意味する。前記ヘテロアリール－基は、5員ヘテロアリール基（例えば、チエニル－、フラニル－、ピロリル－、オキサゾリル－、チアゾリル－、イミダゾリル－、ピラゾリル－、イソキサゾリル－、イソチアゾリル－、オキサジアゾリル－、トリアゾリル－、チアジアゾリル－またはテトラゾリル基など）；または6員ヘテロアリール基（例えば、ピリジル－、ピリダジニル－、ピリミジル－、ピラジニル－またはトリアジニル基など）；またはベンゾ縮合5員ヘテロアリール基（例えば、ベンゾフラニル－、ベンゾチエニル－、ベンゾオキサゾリル－、ベンゾイソオキサゾリル－、ベンズイミダゾリル－、ベンゾチアゾリル－、ベンゾトリアゾリル－、インダゾリル－、インドリル－またはイソインドリル基など）；またはベンゾ縮合6員ヘテロアリール基（例えば、キノリニル－、キナゾリニル－、イソキノリニル－、シンノリニル－、フタラジニル－またはキノキサリニル－など）；または別の二環式基（例えば、インドリジニル－、プリニル－またはプテリジニル基など）であり得る。
好ましくは、「ヘテロアリール－」は、5個または6個の環原子を有し、少なくとも1個のヘテロ原子を含む単環式芳香族環系であり、2個以上のヘテロ原子を含む場合、それらは同一であっても異なっていてもよく、前記ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択され（「5員～6員単環式ヘテロアルール－」）基、例えば、チエニル－、フラニル－、ピロリル－、オキサゾリル－、チアゾリル－、イミダゾリル－、ピラゾリル－、イソオキサゾリル－、イソチアゾリル－、オキサジアゾリル－、トリアゾリル－、チアジアゾリル－、テトラゾリル－、ピリジル－、ピリダジニル－、ピリミジル－、ピラジニル－またはトリアジニル基である。
特に、本発明の文脈において、一般式（I）の化合物の置換基のいずれかに適用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは5個または6個の環原子を有し、同一であっても異なっていてもよい1、2または3個のヘテロ原子、好ましくは1個または2個のヘテロ原子（1個または複数の前記ヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素、好ましくは酸素および窒素から独立に選択される）を含む単環式芳香族環系、すなわち、（「5～6員単環ヘテロアリール－」）基を意味すると理解されるべきである。
一般に、特に言及しない限り、前記ヘテロアリール－基は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的な非限定的な例では、ピリジル－という用語は、ピリジン－2－イル－、ピリジン－3－イル－およびピリジン－4－イル－を含み；チエニル－という用語は、チエン－2－イル－およびチエン－3－イル－を含み、ヘテロアリーレン基はまた逆の方法で鎖に挿入されてもよく、例えば、2，3－ピリジニレンは、ピリジン－2，3－イルならびにピリジン－3，2－イルを含む。さらに、前記ヘテロアリール－基は、炭素原子のいずれか1つを介して、または適用可能であれば窒素原子を介して分子の残りと結合することができる、例えばピロール－1－イル－、ピラゾール－1－イル－またはイミダゾール－1－イル－基である。
特に、ヘテロアリール基は、例えば、2－オキソ－2（1H）－ピリジンの互変異性体である2－ヒドロキシ－ピリジンをもたらす、ピリジル基のヒドロキシ置換を含む、ピリジル－またはピリミジル基またはイミダゾリル基である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基がオキサゾリル基である。
さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C3～C8－シクロアルキル－」の定義の文脈で使用される「C3～C8」という用語は、例えば、3～8個、すなわち、3、4、5、6、7または8個の炭素原子という炭素原子の総数を有するシクロアルキル－基を意味するものと理解されるべきである。前記「C3～C8」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3～C6、C4～C5、C3～C5、C3～C4、C4～C6、C5～C7；好ましくはC3～C6を開示していると解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2～C6－アルケニル－」および「C2～C6－アルキニル－」の定義の文脈で使用される「C2～C6」という用語は、2～6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という炭素原子の総数を有するアルケニル－基またはアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C2～C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2～C6、C3～C5、C3～C4、C2～C3、C2～C4、C2～C5；好ましくはC2～C3を開示していると解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
本文の全体にわたって、例えば、「C1～C6－アルキル－」、「C1～C6－ハロアルキル－」、「C1～C6－アルコキシ－」または「C1～C6－ハロアルコキシ－」の定義の文脈で使用される「C1～C6」という用語は、1～6個、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子という炭素原子の総数を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C1～C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1～C6、C2～C5、C3～C4、C1～C2、C1～C3、C1～C4、C1～C5、C1～C6；好ましくはC1～C2、C1～C3、C1～C4、C1～C5、C1～C6；さらに好ましくはC1～C4；「C1～C6－ハロアルキル－」または「C1～C6－ハロアルコキシ－」の場合には一層さらに好ましくはC1～C2を開示していると解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
ある範囲の値が与えられる場合、前記範囲は前記範囲内の各値および部分範囲を包含する。
例えば：
「C1～C6」はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C1～C6、C1～C5、C1～C4、C1～C3、C1～C2、C2～C6、C2～C5、C2～C4、C2～C3、C3～C6、C3～C5、C3～C4、C4～C6、C4～C5およびC5～C6を包含し；
「C2～C6」はC2、C3、C4、C5、C6、C2～C6、C2～C5、C2～C4、C2～C3、C3～C6、C3～C5、C3～C4、C4～C6、C4～C5およびC5～C6を包含し；
「C3～C10」はC3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C3～C10、C3～C9、C3～C8、C3～C7、C3～C6、C3～C5、C3～C4、C4～C10、C4～C9、C4～C8、C4～C7、C4～C6、C4～C5、C5～C10、C5～C9、C5～C8、C5～C7、C5～C6、C6～C10、C6～C9、C6～C8、C6～C7、C7～C10、C7～C9、C7～C8、C8～C10、C8～C9およびC9～C10を包含し；
「C3～C8」はC3、C4、C5、C6、C7、C8、C3～C8、C3～C7、C3～C6、C3～C5、C3～C4、C4～C8、C4～C7、C4～C6、C4～C5、C5～C8、C5～C7、C5～C6、C6～C8、C6～C7およびC7～C8を包含し；
「C3～C6」はC3、C4、C5、C6、C3～C6、C3～C5、C3～C4、C4～C6、C4～C5およびC5～C6を包含し；
「C4～C8」はC4、C5、C6、C7、C8、C4～C8、C4～C7、C4～C6、C4～C5、C5～C8、C5～C7、C5～C6、C6～C8、C6～C7およびC7～C8を包含し；
「C4～C7」はC4、C5、C6、C7、C4～C7、C4～C6、C4～C5、C5～C7、C5～C6およびC6～C7を包含し；
「C4～C6」はC4、C5、C6、C4～C6、C4～C5およびC5～C6を包含し；
「C5～C10」はC5、C6、C7、C8、C9、C10、C5～C10、C5～C9、C5～C8、C5～C7、C5～C6、C6～C10、C6～C9、C6～C8、C6～C7、C7～C10、C7～C9、C7～C8、C8～C10、C8～C9およびC9～C10を包含し；
「C6～C10」はC6、C7、C8、C9、C10、C6～C10、C6～C9、C6～C8、C6～C7、C7～C10、C7～C9、C7～C8、C8～C10、C8～C9およびC9～C10を包含する。
本発明の式（I）の化合物の特定の実施形態では、置換されている場合、特定のフェニル基が、好ましくは分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されているという事実が言及される。これを以下に示し、ここでは、フェニル基が好ましくは分子の残りへの結合点に対して置換されているオルト位およびメタ位に印を付ける（＊）：
Figure 2023512612000004
特に、本発明の式（I）の化合物の好ましい実施形態は、置換されている場合、好ましくは分子の残りへのフェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位（以下＊で印を付けられている）の1つまたは複数で置換されているフェニル基を置換基R3として含み得る：
Figure 2023512612000005
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を持って安定な種として化学反応で置換され、例えば典型的にはアニオンを形成する原子または原子の群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、（メチルスルホニル）オキシ－、［（4－メチルフェニル）スルホニル］オキシ－、［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ－、［（ノナ－フルオロブチル）スルホニル］オキシ－、［（4－ブロモフェニル）スルホニル］オキシ－、［（4－ニトロフェニル）スルホニル］オキシ－、［（2－ニトロ－フェニル）スルホニル］オキシ－、［（4－イソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ－、［（2，4，6－トリイソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ－、［（2，4，6－トリメチルフェニル）スルホニル］オキシ－、［（4－tert－ブチルフェニル）スルホニル］オキシ－、（フェニルスルホニル）オキシ－および［（4－メトキシフェニル）スルホニル］オキシ基を含む群から選択される。
本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、一般式（I）の化合物を調製するために使用される中間体中の酸素または窒素原子に結合する保護基である。このような基は、その後の化学反応において化学選択性を得るために、例えば、それぞれのヒドロキシまたはアミノ基の化学修飾によって導入される。ヒドロキシおよびアミノ基のための保護基は、例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley 2006に記載されており；より具体的には、アミノ基のための保護基は、置換スルホニル基、例えば、メシル－、トシル－もしくはフェニルスルホニル基、アシル基、例えば、ベンゾイル－、アセチル－もしくはテトラヒドロピラノイル基またはカルバメート系基、例えば、tert－ブトキシカルボニル基（Boc）から選択することができる。ヒドロキシ基のための保護基は、アシル基、例えば、ベンゾイル－、アセチル－、ピバロイル－もしくはテトラヒドロピラノイル基から選択することができる、または例えばtert－ブチルジメチルシリル－、tert－ブチルジフェニルシリル－、トリエチルシリル－もしくはトリイソプロピルシリル基のようにケイ素を含むことができる。
「置換基」という用語は、例えば、その中の1個または複数の水素原子に取って代わる、その基の任意の原子においてアルキル－、ハロアルキル－、シクロアルキル－、ヘテロシクリル－、ヘテロシクロアルケニル－、シクロアルケニル－、アリール－またはヘテロアリール基上で「置換された」基を指す。一態様では、基上の1個または複数の置換基が、独立に、その置換基について描写される許容可能な原子または原子群のうちの任意のただ1つまたは2つ以上の任意の組み合わせである。別の態様では、置換基それ自体が上記置換基のいずれか1つで置換されていてもよい。さらに、本明細書で使用する場合、「場合により置換された」という句は、非置換（例えば、Hで置換されている）または置換されていることを意味する。
本明細書中の化合物の記載は、当業者に公知の化学結合の原理によって限定されることが理解されるであろう。したがって、基がいくつかの置換基のうちの1つまたは複数によって置換されていてもよい場合、このような置換は、結合価等に関して化学結合の原理に適合し、本質的に不安定ではない化合物を与えるように選択される。例えば、任意の炭素原子は、炭素の4つの価電子と一致して、2個、3個または4個の他の原子に結合するであろう。
「対象」とは、それだけに限らないが、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物、例えばウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、げっ歯動物またはネコを含む哺乳動物を意味する。
一般式（I）の化合物が同位体変異体として存在することが可能である。そのため、本発明には、一般式（I）の化合物、特に一般式（I）の重水素含有化合物の1個または複数の同位体変異体が含まれる。
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も含む。
化合物または試薬の「同位体変異体」という用語は、そのような化合物を構成する、不自然な比率の1個または複数の同位体を示す化合物と定義される。
同位体に関する「不自然な比率」という表現は、そのような同位体のその自然存在比よりも高い比率を意味する。この文脈に適用される同位体の自然存在比は、“Isotopic Compositions of the Elements 1997”，Pure Appl．Chem．，70（1），217－235，1998に記載されている。
本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iが挙げられる。したがって、特に指定しない限り、「水素」または「H」の記載は、1H（プロチウム）、2H（重水素）および3H（トリチウム）を包含すると理解すべきである。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素－14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。
本明細書において指定される障害の治療および／または予防に関して、一般式（I）の化合物の1個または複数の同位体変異体は、好ましくは重水素を含む（「一般式（I）の重水素含有化合物」）。1個または複数の放射性同位元素、例えば、3Hまたは14Cなどが組み込まれている一般式（I）の化合物の同位体変異体は、例えば薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。これらの同位体は、その組み込みの容易さおよび検出性のために特に好ましい。18Fまたは11Cなどのポジトロン放出同位体を、一般式（I）の化合物に組み込むことができる。一般式（I）の化合物のこれらの同位体変異体は、インビボイメージング用途に有用である。一般式（I）の重水素含有および13C含有化合物は、前臨床または臨床研究の状況において質量分析で使用されることができる。
一般式（I）の化合物の同位体変異体は、前記試薬同位体変異体の代わりに試薬、好ましくは重水素含有試薬を用いることによって、当業者に公知の方法、例えば本明細書中のスキームおよび／または例に記載される方法などによって一般的に調製することができる。重水素化の望ましい場所に応じて、一部の例では、D2Oの重水素は、化合物に直接組み込まれるか、またはそのような化合物を合成するのに有用な試薬に組み込まれることができる。重水素ガスも重水素を分子に組み込むために有用な試薬である。オレフィン結合およびアセチレン結合の接触重水素化は、重水素の組み込みのための迅速な経路である。金属触媒（すなわち、Pd、Pt、およびRh）は、重水素ガスの存在下で、炭化水素を含有する官能基において重水素を水素に直接交換するために使用され得る。種々の重水素化試薬および合成構築ブロックが、例えばC／D／N Isotopes、Quebec、カナダ；Cambridge Isotope Laboratories Inc．、Andover、MA、米国；およびCombiPhos Catalysts，Inc．、Princeton、NJ、米国などの企業から商業的に入手可能である。
「一般式（I）の重水素含有化合物」という用語は、1個または複数の水素原子が1個または複数の重水素原子によって置き換えられていて、一般式（I）の化合物の各々の重水素化された位置での重水素の存在比が、約0．015％である重水素の自然存在比よりも高い、一般式（I）の化合物として定義される。特に、一般式（I）の重水素含有化合物において、一般式（I）の化合物の各々の重水素化された位置での重水素の存在比は、1または複数の前記位置で10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％または80％よりも高い、好ましくは90％、95％、96％または97％よりも高い、さらにより好ましくは98％または99％よりも高い。各々の重水素化された位置の重水素の存在比が、他の1または複数の重水素化された位置の重水素の存在比とは無関係であることは理解される。
1個または複数の重水素原子を一般式（I）の化合物に選択的に組み込むことは、分子の物理化学的性質（例えば、酸度［C．L．Perrinら、J．Am．Chem．Soc．、2007、129、4490］、塩基性度［C．L．Perrinら、J．Am．Chem．Soc．、2005、127、9641］、親油性［B．Testaら、Int．J．Pharm．、1984、19（3）、271］）および／または代謝プロファイルを変えることがあり、親化合物と代謝産物の比、または生じる代謝産物の量に変化をもたらすことがある。そのような変化は、結果としてある特定の治療上の利点となることがあり、それゆえに一部の状況で好ましいことがある。代謝産物の比率が変化している、代謝および代謝切り替えの割合の低下は報告されている（A．E．Mutlibら、Toxicol．Appl．Pharmacol．、2000、169、102）。親薬物および代謝産物への曝露におけるこれらの変化は、一般式（I）の重水素含有化合物の薬動力学、忍容性および効力に関して重要な結果を有し得る。一部の例では、重水素置換は、望ましくないかまたは有毒な代謝産物の形成を減らすかまたは無くし、望ましい代謝産物の形成を強化する（例えば、Nevirapine：A．M．Sharmaら、Chem．Res．Toxicol．、2013、26、410；Efavirenz：A．E．Mutlibら、Toxicol．Appl．Pharmacol．、2000、169、102）。その他の例では、重水素化の主な効果は、全身クリアランスの比率を低下させることである。結果として、化合物の生物学的半減期は増加する。有望な臨床上の利益には、ピーク値の低下およびトラフ値の増加を伴う、同様の全身曝露を維持する能力が含まれるであろう。これは、特定の化合物の薬物動態／薬力学の関係に応じて、副作用の低下および効力の増強という結果をもたらし得る。この重水素効果の例は、ML－337（C．J．Wenthurら、J．Med．Chem．、2013、56、5208）およびオダナカチブ（K．Kassahunら、国際公開第2012／112363号パンフレット）である。代謝の比率の低下の結果、全身クリアランスの比率を変えることなく薬物の露出を増加させた、さらにその他のケースが報告された（例えば、ロフェコキシブ：F．Schneiderら、Arzneim．Forsch．／Drug．Res．、2006、56、295；テラプレビル：F．Maltaisら、J．Med．Chem．、2009、52、7993）。この効果を示す重水素化薬物は、投薬の要件の減少（例えば望ましい効果を実現するための用量数を低下または投薬量の低下）を減らすことがあり、かつ／あるいは、代謝産物量の低下を生じることがある。
一般式（I）の化合物は、代謝を攻撃する、複数の可能性のある場所を有することがある。物理化学的性質および代謝プロファイルに対する上記の効果を最適化するため、ある特定のパターンの1個または複数の重水素－水素交換を有する、一般式（I）の重水素含有化合物を選択することができる。特に、一般式（I）の1個または複数の重水素含有化合物の1個または複数の重水素原子は、炭素原子と結合していて、かつ／または、例えばシトクロムP450などの酵素を代謝するための攻撃の場所である、一般式（I）の化合物の位置に位置している。
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。
本発明の化合物は、場合により種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含む。1個または複数の不斉炭素原子が、（R）または（S）配置で存在し、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらし得ることが可能である。特定の例では、所与の結合、例えば、指定される化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称が存在することも可能である。
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
好ましい異性体は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物のこれらの分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体またはラセミ混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラル相を使用するHPLCカラム）の使用を含む。キラル相を使用する適切なHPLCカラムは商業的に入手可能であり、例えば、数ある中でもDaicelによって製造されたもの、例えばChiracel ODおよびChiracel OJがあり、これらは全て日常的に選択可能である。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
異性体の異なる型を互いに識別するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45，11－30，1976）が参照される。
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体、例えば、（R）－または（S）－異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成される。
さらに、本発明の化合物が、互変異性体として存在することが可能であり得る。例えば、ヘテロアリール基としてのイミダゾピリジン部分を含む本発明のいずれの化合物も、例えば、1H互変異性体もしくは3H互変異性体として、または2つの互変異性体、すなわち：
Figure 2023512612000006
 の任意の量の混合物で存在することができる。
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
さらに、本発明の文脈において、式（I）の化合物が、互変異性体として存在することが可能であり得る。例えば、以下に示すように、本発明による式（I）の化合物は、1H互変異性体もしくは3H互変異性体として、またはさらには2つ以上の可能な互変異性体：
Figure 2023512612000007
 の任意の量の混合物で存在することができる。
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の任意の2つ以上の任意の可能な互変異性体の任意の混合物として本発明の式（I）の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
さらに、本発明の文脈において、Xが窒素原子である式（I）の化合物が、互変異性体として存在することが可能であり得る。例えば、以下に示すように、Xが窒素原子である本発明による式（I）の化合物は、1H互変異性体もしくは4H互変異性体として、またはさらには2つ以上の可能な互変異性体：
Figure 2023512612000008
 の任意の量の混合物で存在することができる。
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の任意の2つ以上の可能な互変異性体の任意の混合物としてXが窒素原子である本発明の式（I）の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
さらに、本発明の文脈において、XがCR4基である式（I）の化合物が、互変異性体として存在することが可能であり得る。例えば、以下に示すように、XがCR4基である本発明による式（I）の化合物は、2つの異なる1H互変異性体として、またはさらには2つ以上の可能な互変異性体：
Figure 2023512612000009
 の任意の量の混合物で存在することができる。
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の任意の2つ以上の可能な互変異性体の任意の混合物としてXがCR4基である本発明の式（I）の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
さらに、本発明の文脈において、式（I）の化合物のトリアジンコアが互変異性を示し、前記化合物が単一の互変異性体として、またはさらには任意の量の2つ以上の可能な互変異性体：
Figure 2023512612000010
 の混合物として存在することが可能であり得る。
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという点で定義されるN－オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN－オキシドを含む。
本発明はまた、本発明の化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および／または共沈物を提供する。
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量が、化学量論比または非化学量論比で存在することが可能である。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半－、（セミ－）、一－、セスキ－、二－、三－、四－、五－等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
さらに、本発明の化合物が、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在する、または塩型で存在することが可能である。塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される、または例えば本発明の化合物を単離もしくは精製するために使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Bergeら「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1～19を参照されたい。
本発明による化合物の生理学的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸、硝酸の塩、または有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2－（4－ヒドロキシベンゾイル）－安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3－ヒドロキシ－2－ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3－フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2－ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2－ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D－グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸による酸付加塩を包含する。
「薬学的に許容されるアニオン」は、例えば、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、ハロゲン化物、リン酸塩、または硝酸塩などの慣用的な酸の脱プロトン化形態を指す。
本発明による化合物の生理学的に許容される塩はまた、慣用的な塩基の塩、例えば、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、リチウム、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム、ストロンチウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは1～16個のC原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例えば、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチル－ジイソプロピル－アミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノ－エタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N－メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、N－メチル－ピペリジン、N－メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、1，6－ヘキサジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基および1－アミノ－2，3，4－ブタントリオールを含む。
さらに、本発明による化合物は、例えば、低級ハロゲン化アルキル（塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル－、プロピル－ならびにブチルなど）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなど）；長鎖ハロゲン化物（塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルならびにステアリルなど）；ハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよびフェネチルなど）などの剤による塩基性窒素含有基の四級化によって得ることができる四級アンモニウムイオンによる塩を形成し得る。適当な四級アンモニウムイオンの例には、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（n－プロピル）アンモニウム、テトラ（n－ブチル）アンモニウムまたはN－ベンジル－N，N，N－トリメチルアンモニウムがある。
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
本文中、特に実験節において、本発明の中間体および実施例の合成について、化合物を対応する塩基または酸による塩型として言及する場合、それぞれの調製および／または精製工程によって得られる塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合、未知である。
特に指定しない限り、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」などの塩に関する化学名または構造式の接尾辞は、塩型を意味し、塩型の化学量論は指定されていない。
合成中間体もしくは実施例化合物またはこれらの塩を、（定義する場合）未知の化学量論的組成の水和物などの溶媒和物として、調製および／または精製工程によって得た場合にもこれが同様に当てはまる。
特に指定しない限り、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」などの塩に関する化学名または構造式の接尾辞は、塩型を意味し、塩型の化学量論は指定されていない。
本明細書に記載される調製および／または精製方法によって得られた開示される中間体または実施例化合物またはその塩の溶媒和物および水和物は、任意の比で形成され得る。
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。「プロドラッグ」という用語は、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に本発明による化合物に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）変換される化合物を示す。例えば、プロドラッグは、特定の化合物のインビボ加水分解性エステルの形態であり得る。生物系において式（I）の化合物およびその塩に変換される式（I）の化合物およびその塩の誘導体（生物学的前駆体またはプロドラッグ）が本発明によって網羅される。前記生物系は、例えば、哺乳類生物、特にヒト対象であり得る。生物学的前駆体は、例えば、代謝プロセスによって式（I）の化合物またはその塩に変換される。
さらに、本発明の文脈において、本発明による式（I）の化合物の阻害活性および／または分解活性が言及される場合、以下の用語は以下のように定義される：
本明細書および本発明の文脈において使用される場合、「IC50 CDK12 hATP」という用語は、本明細書の以下の実験節の2．2節に記載されるアッセイに従って得られるIC50値、すなわち、高ATPでのCDK12の阻害についてのIC50値を指す。
本明細書および本発明の文脈において使用される場合、「DC50 CDK12」という用語は、本明細書の以下の実験節の7節に記載されるアッセイに従って得られるDC50値、すなわち、CDK12の分解についてのDC50値を指す。
説明
本発明の第1の態様のさらなる実施形態
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基および－NRaRb基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C4－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C5－シクロアルキル基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C4－アルキル、C3～C5－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基および－NRaRb基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C4－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C5－シクロアルキル基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C4－アルキル、C3～C5－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基および－NRaRb基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C4－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C5－シクロアルキル基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C4－アルキル、C3～C5－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、（C3～C6－シクロアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－ヒドロキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－アルコキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（（CH3）2N）－（C1～C2－アルキル）－O－基、ヘテロシクロアルキル基、（ヘテロシクロアルキル）－O－基および－NRaRb基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基および－NRaRb基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ヒドロキシアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC3～C6－ハロシクロアルキル基から選択され；
R2が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基および－NRaRb基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ヒドロキシアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC3～C6－ハロシクロアルキル基から選択され；
R2が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、（C3～C6－シクロアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－ヒドロキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－アルコキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（（CH3）2N）－（C1～C2－アルキル）－O－基、ヘテロシクロアルキル基、（ヘテロシクロアルキル）－O－基および－NRaRb基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ヒドロキシアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC3～C6－ハロシクロアルキル基から選択され；
R2が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基および－NRaRb基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ヒドロキシアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子であり；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC3～C6－ハロシクロアルキル基から選択され；
R2が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基および－NRaRb基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ヒドロキシアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
XがCR4基であり；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC3～C6－ハロシクロアルキル基から選択され；
R2が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基および－NRaRb基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ヒドロキシアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
XがCR4基であり；
R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、6員シクロアルケニル基、フェニル基または6員ヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC3～C6－ハロシクロアルキル基から選択され；
R2が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、（C3～C6－シクロアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－ヒドロキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－アルコキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（（CH3）2N）－（C1～C2－アルキル）－O－基、ヘテロシクロアルキル基、（ヘテロシクロアルキル）－O－基および－NRaRb基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ヒドロキシアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
XがCR4基であり；
R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、6員シクロアルケニル基、フェニル基または6員ヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC3～C6－ハロシクロアルキル基から選択され；
R2が、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルコキシ基、（C3～C6－シクロアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－ヒドロキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－アルコキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（（CH3）2N）－（C1～C2－アルキル）－O－基および（ヘテロシクロアルキル）－O－基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており；
XがCR4基であり；
R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、6員シクロアルケニル基、フェニル基または6員ヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基および－NRaRb基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1－ハロアルキル基、C1－アルコキシ基、C1－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基および－NRaRb基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1－ハロアルキル基、C1－アルコキシ基、C1－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基はそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1－ハロアルキル基、C1－アルコキシ基、C1－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC3～C6－ハロシクロアルキル基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1－ハロアルキル基、C1－アルコキシ基、C1－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC3～C6－ハロシクロアルキル基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC3～C6－ハロシクロアルキル基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子であり；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC3～C6－ハロシクロアルキル基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
XがCR4基であり；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC3～C6－ハロシクロアルキル基から選択され；
R2が、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルコキシ基、（C3～C6－シクロアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－ヒドロキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－アルコキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（（CH3）2N）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（ヘテロシクロアルキル）－O－基および－NRaRb基から選択され、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
XがCR4基であり；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC3～C6－ハロシクロアルキル基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
XがCR4基であり；
R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、6員シクロアルケニル基、フェニル基または6員ヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物が酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基が酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、
前記モルホリン環が1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、
前記モルホリン環が1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子であり；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、
前記モルホリン環が1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
XがCR4基であり；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、
前記モルホリン環が1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
XがCR4基であり；
R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、6員シクロアルケニル基、フェニル基または6員ヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C3－アルキル基、C3～C5－シクロアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、（C3～C5－シクロアルキル）－（C1～C3－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C5－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有し、
前記4～9員窒素含有単環式、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成する場合、前記ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環がその炭素原子のいずれでも置換されておらず；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C3－アルキル基、C3～C5－シクロアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、（C3～C5－シクロアルキル）－（C1～C3－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C5－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有し、
前記アゼチジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され、
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C3－アルキル基、C3～C5－シクロアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、（C3～C5－シクロアルキル）－（C1～C3－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C5－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有し、
前記アゼチジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され、
Xが窒素原子であり；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C3－アルキル基、C3～C5－シクロアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、（C3～C5－シクロアルキル）－（C1～C3－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C5－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有し、
前記アゼチジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され、
XがCR4基であり；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C3－アルキル基、C3～C5－シクロアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、（C3～C5－シクロアルキル）－（C1～C3－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C5－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有し、
前記アゼチジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され、
XがCR4基であり；
R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、6員シクロアルケニル基、フェニル基または6員ヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C3－アルキル基、C3～C5－シクロアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、（C3～C5－シクロアルキル）－（C1～C3－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C5－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではなく；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有し、
前記4～9員窒素含有単環式、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成する場合、前記ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環がその炭素原子のいずれでも置換されておらず；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有し、
前記アゼチジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、4～9員窒素含有単環式または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有し、
前記4～9員窒素含有単環式または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成する場合、前記ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環がその炭素原子のいずれでも置換されておらず；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
前記5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有し、
前記アゼチジン環、モルホリン環または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
前記5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有し、
前記アゼチジン環、モルホリン環または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子であり；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
前記5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有し、
前記アゼチジン環、モルホリン環または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
XがCR4基であり；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され、
R2が、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルコキシ基、（C3～C6－シクロアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－ヒドロキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－アルコキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（（CH3）2N）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（ヘテロシクロアルキル）－O－基および－NRaRb基から選択され、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環、モルホリン環または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
前記5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有し、
前記アゼチジン環、モルホリン環または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
XがCR4基であり；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
前記5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有し、
前記アゼチジン環、モルホリン環または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
XがCR4基であり；
R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、6員シクロアルケニル基、フェニル基または6員ヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有し、
前記4～9員窒素含有単環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成する場合、前記ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環がその炭素原子のいずれでも置換されておらず；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環またはモルホリン環を形成し、
前記アゼチジン環またはモルホリン環がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環またはモルホリン環を形成し、
前記アゼチジン環またはモルホリン環がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子であり；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環またはモルホリン環を形成し、
前記アゼチジン環またはモルホリン環がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
XがCR4基であり；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環またはモルホリン環を形成し、
前記アゼチジン環またはモルホリン環がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
XがCR4基であり；
R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、6員シクロアルケニル基、フェニル基または6員ヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環またはモルホリン環を形成し、
前記アゼチジン環またはモルホリン環がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
XがCR4基であり；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、6員シクロアルケニル基、フェニル基または6員ヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－ハロシクロアルキル基および（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有し、
前記モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－ハロシクロアルキル基および（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、
前記モルホリン環が1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物が酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
置換されている場合、前記フェニル基が、好ましくは分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－ハロシクロアルキル基および（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、
前記モルホリン環が1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子であり；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－ハロシクロアルキル基および（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、
前記モルホリン環が1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
XがCR4基であり；
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－ハロシクロアルキル基および（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、
前記モルホリン環が1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
XがCR4基であり；
R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、6員シクロアルケニル基、フェニル基または6員ヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物が酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
置換されている場合、前記フェニル基が、好ましくは分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物が酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
置換されている場合、前記フェニル基が、好ましくは分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物が酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
置換されている場合、前記フェニル基が、好ましくは分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物が酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
置換されている場合、前記フェニル基が、分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、
前記モルホリン環が1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
置換されている場合、前記フェニル基が、好ましくは分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、
前記モルホリン環が1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
置換されている場合、前記フェニル基が、分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C3－アルキル基、C3～C5－シクロアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、（C3～C5－シクロアルキル）－（C1～C3－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C5－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではなく；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
置換されている場合、前記フェニル基が、好ましくは分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C3－アルキル基、C3～C5－シクロアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、（C3～C5－シクロアルキル）－（C1～C3－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C5－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではなく；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
置換されている場合、前記フェニル基が、分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有し、
前記4～9員窒素含有単環式または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成する場合、前記ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環がその炭素原子のいずれでも置換されておらず；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
置換されている場合、前記フェニル基が、好ましくは分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
前記5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有し、
前記アゼチジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
置換されている場合、前記フェニル基が、好ましくは分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有し、
前記4～9員窒素含有単環式または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成する場合、前記ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環がその炭素原子のいずれでも置換されておらず；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
置換されている場合、前記フェニル基が、分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
前記5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有し、
前記アゼチジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基が1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
置換されている場合、前記フェニル基が、分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式ヘテロシクロアルキル基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有し、
前記4～9員窒素含有単環式ヘテロシクロアルキル基が、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成する場合、前記ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環がその炭素原子のいずれでも置換されておらず；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
置換されている場合、前記フェニル基が、好ましくは分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環、モルホリン環を形成し、
前記アゼチジン環またはモルホリン環がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
置換されている場合、前記フェニル基が、好ましくは分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式ヘテロシクロアルキル基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有し、
前記4～9員窒素含有単環式ヘテロシクロアルキル基が、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成する場合、前記ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環がその炭素原子のいずれでも置換されておらず；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
置換されている場合、前記フェニル基が、分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環またはモルホリン環を形成し、
前記アゼチジン環またはモルホリン環がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
置換されている場合、前記フェニル基が、分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－ハロシクロアルキル基および（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環またはモルホリン環を形成し、
前記アゼチジン環またはモルホリン環がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
置換されている場合、前記フェニル基が、好ましくは分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－ハロシクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基から選択され、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、
前記モルホリン環が1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
置換されている場合、前記フェニル基が、分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物が酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
置換されている場合、前記フェニル基が、分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ヒドロキシアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有し、
前記4～9員窒素含有単環式または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成する場合、前記ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環がその炭素原子のいずれでも置換されておらず；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
置換されている場合、前記フェニル基が、分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、メチル基およびトリフルオロメチル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ヒドロキシアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
前記5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有し、
前記アゼチジン環、モルホリン環または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
置換されている場合、前記フェニル基が、分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、メチル基およびトリフルオロメチル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ヒドロキシアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態によると、本発明は、
R1が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－ハロシクロアルキル基および（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、
前記モルホリン環が1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
置換されている場合、前記フェニル基が、分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
R4が、水素原子、メチル基およびトリフルオロメチル基から選択される；
あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ヒドロキシアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基から独立に選択され；
R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
上記の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
本発明は、下記の本文の実施例節に開示される一般式（I）の化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下から選択される一般式（I）の化合物を含む：
Figure 2023512612000011
Figure 2023512612000012
Figure 2023512612000013
いくつかの実施形態では、本発明は、以下から選択される一般式（I）の化合物を含む：
Figure 2023512612000014
Figure 2023512612000015
Figure 2023512612000016
Figure 2023512612000017
Figure 2023512612000018
本明細書および本発明の文脈において使用される場合、「IC50 CDK12 hATP」という用語は、本明細書の以下の実験節の2．2節に記載されるアッセイに従って得られるIC50値、すなわち、高ATPでのCDK12の阻害についてのIC50値を指す。
本明細書および本発明の文脈において使用される場合、「DC50 CDK12」という用語は、本明細書の以下の実験節の7節に記載されるアッセイに従って得られるDC50値、すなわち、CDK12の分解についてのDC50値を指す。
いくつかの実施形態では、本発明は、5以上である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）を示す、上記の一般式（I）の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、5超である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）を示す、上記の一般式（I）の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、10以上である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）を示す、上記の一般式（I）の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、10超である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）を示す、上記の一般式（I）の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、20以上である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）を示す、上記の一般式（I）の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、20超である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）を示す、上記の一般式（I）の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、30以上である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）を示す、上記の一般式（I）の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、30超である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）を示す、上記の一般式（I）の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、50以上である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）を示す、上記の一般式（I）の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、50超である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）を示す、上記の一般式（I）の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、5超である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）および200nM未満である（DC50 CDK12）値を示す、上記の一般式（I）の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、5超である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）および20nM未満である（DC50 CDK12）値を示す、上記の一般式（I）の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、5超である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）および2nM未満である（DC50 CDK12）値を示す、上記の一般式（I）の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、10超である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）および200nM未満である（DC50 CDK12）値を示す、上記の一般式（I）の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、10超である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）および20nM未満である（DC50 CDK12）値を示す、上記の一般式（I）の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、10超である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）および2nM未満である（DC50 CDK12）値を示す、上記の一般式（I）の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、20以上である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）および200nM以下である（DC50 CDK12）値を示す、上記の一般式（I）の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、20超である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）および200nM未満である（DC50 CDK12）値を示す、上記の一般式（I）の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、20超である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）および20nM未満である（DC50 CDK12）値を示す、上記の一般式（I）の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、20超である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）および2nM未満である（DC50 CDK12）値を示す、上記の一般式（I）の化合物を含む。
本発明の第1の態様のさらなる実施形態：
いくつかの実施形態では、本発明は、R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されている、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R1が、ハロゲン原子、C1～C4－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C5－シクロアルキル基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されている、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R1が、ハロゲン原子、C1～C4－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C5－シクロアルキル基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C4－アルキル、C3～C5－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子およびC1～C6－アルキル基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されている、
上記の式（I）の化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されている、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R1が、ハロゲン原子、C1～C4－アルキル基、C1～C4－ハロアルキル基、C3～C4－シクロアルキル基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されている、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R1が、ハロゲン原子、C1～C4－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C5－シクロアルキル基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されている、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R1が、ハロゲン原子、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC3～C6－ハロシクロアルキル基から選択される、上記の式（I）の化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R1が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC3～C6－ハロシクロアルキル基から選択される、上記の式（I）の化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R1が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基およびC3～C6－シクロアルキル基から選択される、上記の式（I）の化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R1が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C3－アルキル基およびC3～C6－シクロアルキル基から選択される、上記の式（I）の化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R1が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される、上記の式（I）の化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R1が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C3－アルキル基およびトリフルオロメチル基から選択される、上記の式（I）の化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R1が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C3－アルキル基およびC3～C6－ハロシクロアルキル基から選択される、上記の式（I）の化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R1が、ハロゲン原子、シアノ基およびC3～C6－ハロシクロアルキル基から選択される、上記の式（I）の化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R1が、ハロゲン原子およびシアノ基から選択される、上記の式（I）の化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R1が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－ハロシクロアルキル基および（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基から選択される、上記の式（I）の化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R1が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基から選択される、上記の式（I）の化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R2が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基および－NRaRb基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ヒドロキシアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R2が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、（C3～C6－シクロアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－ヒドロキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－アルコキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（（CH3）2N）－（C1～C2－アルキル）－O－基、ヘテロシクロアルキル基、（ヘテロシクロアルキル）－O－基および－NRaRb基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ヒドロキシアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R2が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基および－NRaRb基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1－ハロアルキル基、C1－アルコキシ基、C1－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R2が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基および－NRaRb基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1－ハロアルキル基、C1－アルコキシ基、C1－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R2が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、（C3～C6－シクロアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－ヒドロキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－アルコキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（（CH3）2N）－（C1～C2－アルキル）－O－基、ヘテロシクロアルキル基、（ヘテロシクロアルキル）－O－基および－NRaRb基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1－ハロアルキル基、C1－アルコキシ基、C1－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R2が、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルコキシ基、（C3～C6－シクロアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－ヒドロキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－アルコキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（（CH3）2N）－（C1～C2－アルキル）－O－基および（ヘテロシクロアルキル）－O－基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合している、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1－ハロアルキル基、C1－アルコキシ基、C1－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物が、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基が、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を含有する、
ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、
前記モルホリン環が1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C3－アルキル基、C3～C5－シクロアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、（C3～C5－シクロアルキル）－（C1～C3－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C5－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有し、
前記4～9員窒素含有単環式、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成する場合、前記ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環がその炭素原子のいずれでも置換されていない、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C3－アルキル基、C3～C5－シクロアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、（C3～C5－シクロアルキル）－（C1～C3－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C5－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有し、
前記アゼチジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、水素原子、C1～C3－アルキル基、C3～C5－シクロアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、（C3～C5－シクロアルキル）－（C1～C3－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
前記C3～C5－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有し、
前記4～9員窒素含有単環式、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成する場合、前記ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環がその炭素原子のいずれでも置換されていない、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有し、
前記アゼチジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、4～9員窒素含有単環式または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有し、
前記4～9員窒素含有単環式または5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成する場合、前記ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環がその炭素原子のいずれでも置換されていない、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
前記5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有し、
前記アゼチジン環、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
前記4～9員窒素含有単環式ヘテロシクロアルキル基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有し、
前記4～9員窒素含有単環式ヘテロシクロアルキル基が、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成する場合、前記ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環がその炭素原子のいずれでも置換されていない、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R1がハロゲン原子およびシアノ基から選択され；
R2が－NRaRb基であり、
RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、非置換ピペラジン環またはモルホリン環を形成し、
前記アゼチジン環、モルホリン環が、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R1が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基から選択され、
R2が－NRaRb基である、
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
前記5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
から選択される1つの基を場合により含有し、
前記モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R1が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基から選択され、
R2が－NRaRb基である、
あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、
前記モルホリン環が1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、Xが窒素原子およびCR4基から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、Xが窒素原子である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、XがCR4基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
置換されている場合、前記フェニル基が、好ましくは分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されている、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
置換されている場合、前記フェニル基が、分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されている、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されている、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
置換されている場合、前記フェニル基が、好ましくは分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されている、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
置換されている場合、前記フェニル基が、分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されている、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
置換されている場合、前記フェニル基が、好ましくは分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されている、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
置換されている場合、前記フェニル基が、分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されている、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
置換されている場合、前記フェニル基が、分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位またはメタ位の1つで置換されている、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
XがCR4基であり、R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
XがCR4基であり、R4が、水素原子、メチル基およびトリフルオロメチル基から選択される；
あるいは、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
XがCR4基であり、R4が、水素原子、メチル基およびトリフルオロメチル基から選択される；
あるいは、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、6員シクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
XがCR4基であり、R4が、水素原子、メチル基およびトリフルオロメチル基から選択される；
あるいは、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、6員シクロアルケニル基、フェニル基または6員ヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ヒドロキシアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
XがCR4基であり、R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
あるいは、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
XがCR4基であり、R4が、水素原子、メチル基およびトリフルオロメチル基から選択される；
あるいは、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、XがCR4基であり、R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、XがCR4基であり、R4が、水素原子、メチル基およびトリフルオロメチル基から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
XがCR4基であり、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
XがCR4基であり、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、6員シクロアルケニル基、フェニル基または6員ヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記シクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
XがCR4基であり、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、6員シクロアルケニルまたは6員ヘテロシクロアルケニル基を形成し、
前記6員ヘテロシクロアルケニル基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記6員シクロアルケニルまたは6員ヘテロシクロアルケニル基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
XがCR4基であり、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、6員シクロアルケニルまたは6員ヘテロシクロアルケニル基を形成し、
前記6員ヘテロシクロアルケニル基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記6員シクロアルケニルまたは6員ヘテロシクロアルケニル基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、C1～C3－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基およびC3～C5－シクロアルキル基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
XがCR4基であり、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、6員シクロアルケニルまたは6員ヘテロシクロアルケニル基を形成し、
前記6員ヘテロシクロアルケニル基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記6員シクロアルケニルまたは6員ヘテロシクロアルケニル基がそれぞれ、1回または2回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、C1～C3－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基およびC1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
XがCR4基であり、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、6員シクロアルケニル基を形成し、
前記6員シクロアルケニル基がそれぞれ、1回または2回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、C1～C3－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基およびC1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
XがCR4基であり、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
XがCR4基であり、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル基を形成し、
前記フェニル基が1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
XがCR4基であり、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル基を形成し、
前記フェニル基が1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基およびC3～C5－シクロアルコキシ基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
XがCR4基であり、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル基を形成し、
前記フェニル基が1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基およびC3～C5－シクロアルキル基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
XがCR4基であり、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル基を形成し、
前記フェニル基が1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基およびC3～C5－シクロアルキル基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
XがCR4基であり、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル基を形成し、
前記フェニル基が1回または2回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
XがCR4基であり、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル基を形成し、
前記フェニル基が1回または2回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、C1～C3－アルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ヒドロキシアルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から独立に選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R5およびR6が、水素原子、C1～C3－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C3－アルキル）－基、C1～C3－ヒドロキシアルキル基、（C1～C3－アルコキシ）－（C1～C3－アルキル）－基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R5およびR6が、水素原子、C1～C3－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C3－アルキル）－基、C1～C3－ヒドロキシアルキル基、（C1～C3－アルコキシ）－（C1～C3－アルキル）－基からそれぞれ独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R5およびR6が、水素原子、C1～C3－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基、C2～C3－ハロアルキル基、（C3～C6－シクロアルキル）－（C1～C3－アルキル）－基、C2～C3－ヒドロキシアルキル基、（C1～C3－アルコキシ）－（C1～C3－アルキル）－基からそれぞれ独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R5およびR6が、水素原子、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R7が水素原子である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R7がC1～C3－アルキル基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R8が、水素原子、C1～C3－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R8が水素原子、C1～C6－アルキル基から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R8が水素原子である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R8がC1～C6－アルキル基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R8がC1～C3－アルキル基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R8がメチル基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物、またはその互変異性体、N－オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。
さらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物またはその塩を含む。
さらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物またはその互変異性体もしくは塩、または互変異性体の塩、またはこれらの混合物を含む。
さらなる実施形態では、本発明は、塩である式（I）の化合物を含む。
さらなる実施形態では、本発明は、その互変異性体もしくは塩、または互変異性体の塩、またはこれらの混合物である式（I）の化合物を含む。
さらなる実施形態では、本発明は、そのN－オキシドもしくは塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物である式（I）の化合物を含む。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、「本発明の第1の態様のさらなる実施形態」という見出しの下の上記実施形態の2つ以上の組み合わせを提供する。
さらに、本発明が、式（I）の一定の残基または残基の部分的組み合わせについて、本明細書で開示される単一の実施形態の任意の部分的組み合わせを含むことが理解される。
本発明は、上記の一般式（I）の化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせを含む。
本発明は、一般式（I）の化合物または中間体化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせを含む。本発明は、下記の本文の実施例節で開示される一般式（I）の化合物を含む。
本発明の一般式（I）の化合物の一般的合成
以下の段落は、一般式（I）の化合物およびその合成に有用な中間体を調製するために適した種々の合成手法を概説する。
下記の経路に加えて、有機合成の技術分野の当業者の一般的知識に従って、他の経路を使用して標的化合物を合成してもよい。そのため、以下のスキームで例示される変換の順序は限定的であることを意図しておらず、種々のスキームからの適当な合成ステップを組み合わせて追加の合成順序を形成することができる。さらに、例示の変形の前および／または後で、置換基、特にR1、R2、R3またはR4のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、金属触媒カップリング反応（それだけに限らないが、Suzuki、SonogashiraおよびUllmannカップリングによって例示される）、エステルけん化、アミドカップリング反応、および／または置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護基ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。
Figure 2023512612000019
スキーム1：式（IIIa）のアミンまたはアルコールを用いた式（II）のスルホン誘導体からの、R2＝－NRaRb、C1～C6－アルコキシ基またはC3～C8－シクロアルコキシである一般式（Ia）の化合物の調製。
R1、R3およびXが一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R2が－NRaRb、C1～C6－アルコキシ基またはC3～C8－シクロアルコキシである一般式（Ia）の化合物は、スキーム1に従って、当業者に周知の芳香族求核置換によって、R1、R3およびXが一般式（I）の化合物について定義される通りである式（II）のスルホン誘導体とR2が－NRaRb、C1～C6－アルコキシまたはC3～C8－シクロアルコキシとして定義される式R2－H（IIIa）のアミンまたはアルコールから組み立てることができる。前記求核反応は、適切な溶媒中、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、N，N－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは1，8－ジアザビシクロ（5．4．0）ウンデカ－7－エン（DBU）などの適切な塩基の存在下、および芳香族アミンの場合は4－メチルベンゼンスルホン酸などの酸の存在下で、式（II）の化合物と（IIIa）の化合物の反応によって実施することができる。
20℃～80℃の温度範囲内で、溶媒としてのアセトニトリル中、塩基としてN，N－ジイソプロピルエチルアミンを使用する、アミンの場合の前記求核反応の実施が本明細書において好ましい。
100℃～170℃の温度範囲内で、溶媒としてのN－メチル－2－ピロリドン（NMP）中、4－メチルベンゼンスルホン酸を使用する、芳香族アミンの場合の前記求核反応の実施も本明細書において好ましい。
R1がシアノ基、フェニル基またはヘテロアリール基である一般式（I）の化合物は、パラジウム触媒反応を使用して、R1がクロロ、ブロモまたはヨードであり、遊離NH基が例えばパラ－メトキシベンジル基で保護されていてもよい一般式（I）の対応する化合物から組み立てることができる。
シアノ基の場合、例えば、対応する臭化物は、60℃～90℃の温度範囲内で、N，N－ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中、1，1’－ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセンおよびN，N－ジイソプロピルエチルアミンの存在下でシアン化亜鉛と反応する。
フェニル基またはヘテロアリール基の場合、対応する臭化物は、適切な溶媒中、Pd触媒および塩基の存在下で、対応するボロン酸誘導体を使用して、鈴木反応を介して反応する。
Figure 2023512612000020
スキーム2：一般式（II）の中間体の調製。
式（II）の中間体スルホン誘導体は、例えばスキーム2に示される順序によって入手可能である。このアプローチは、酢酸エチル中、R1が一般式（I）の化合物について定義される通りである式（IV）の市販のまたは合成された（例えば、国際公開第2018／195397号パンフレットに従って）アミノ－ピラゾール誘導体と炭素イソチオシアナチジン酸エチルエステル（ethyl carbonisothiocyanatidate）で始まり、中間体（V）を得て、これが水酸化ナトリウム水溶液などの塩基性条件下で、式（VI）のピラゾロトリアジン誘導体を形成する。水酸化ナトリウムなどの塩基性条件下でヨウ化メチルを使用して、メチルスルファニル誘導体（VII）が形成される。化合物（VII）中のR1＝Hの場合、対応するN－ハロスクシンイミド試薬を使用してブロモ、クロロまたはヨードなどのハロゲンを導入することが可能である。前記誘導体（VII）とオキシ塩化リンとの反応により、クロロ中間体（VIII）が得られた。20℃～80℃の温度範囲内で、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、N，N－ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基性条件下、（VIII）と、R3およびXが一般式（I）の化合物について定義される通りである一般式（IX）の市販のまたは調製されたアミンの反応、およびメタ－クロロ過安息香酸（mCPBA）による硫黄原子のその後の酸化によって、スルホン（II）が得られる。
Figure 2023512612000021
スキーム3：異なる種類の一般式（IX）のアミンの調製。
異なる種類の一般式（IX）のアミンの合成をスキーム3に示す。X＝Nであり、R3が一般式（I）の化合物について定義される通りであるアミンの場合、第1のステップで、市販の保護エチル2－アミノエタンイミデート（XI）が、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基性条件下で、米国特許出願公開第2010／22599号明細書に従って、R3が一般式（I）の化合物について定義される通りである一般式（XII）のアシルヒドラジドと反応して、保護アミン（XIII）をもたらし、これを、その後のステップで、当業者に公知の条件を使用して脱保護すると、X＝Nである式（IX）のアミンが得られる。使用されるアシルヒドラジド（XII）は市販されている、または当業者にとって公知の手順を介して対応する酸もしくはエステルを使用して容易に調製することができる。
X＝CR4であり、R4が一般式（I）の化合物について定義される通りであるアミン（IX）については、市販の保護アミノアセトアルデヒド（XIV）が、Bioorganic and Medicinal Chemistry、2012、7128に従って、メタノール／テトラヒドロフラン中、酢酸アンモニウムの存在下で、1，2－ジケトン（XV）（調製については、Landais，Y．；Vincent，J．M．、Science of Synthesis、（2005）26、647参照）と反応して、保護アミン（XVI）をもたらし、これを、その後のステップで、当業者に公知の条件を使用して脱保護すると、X＝CR4である式（IX）のアミンが得られる。
これらのアミンはまた、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、2013、4374に従って、1，2－ジアミノ化合物（XVII）から出発して、1－エチル－3－（3－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩およびヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、引き続いて酢酸を使用して、式（XVIII）の市販の保護グリシン誘導体との反応によって保護アミン（XVI）を得て、これを、その後のステップで、当業者に公知の条件を使用して脱保護すると、X＝CR4である式（IX）のアミンを得ることによっても調製することができる。
あるいは、1，2－ジアミノ化合物（XVII）は、欧州特許第1135374号明細書（2006）に従って、HCl水溶液などの酸条件を使用して、グリシン（XIX）と反応して、X＝CR4である式（IX）のアミンを与えることができる。
Figure 2023512612000022
スキーム4：X＝CR4である一般式（Ia）の化合物の代替調製。
あるいは、式（VIII）の化合物は2－アミノエタノール（XX）と反応して式（XXI）の化合物を与え、これをメタ－クロロ過安息香酸（mCPBA）で式（XXII）のスルホンに酸化することができる。これらの式（XXII）のスルホンとR2が－NRaRb、C1～C6－アルコキシまたはC3～C8－シクロアルコキシとして定義される式R2－H（IIIa）のアミンまたはアルコールは、当業者に周知であり、スキーム1について記載される芳香族求核置換で反応して、式（XXIII）の化合物を与え、これを当業者に周知の方法で式（XXIV）の対応するアルデヒドに酸化することができる。X＝CR4であり、R4が一般式（I）の化合物について定義される通りである式（Ia）の化合物は、スキーム3について記載されるように、式（XXIV）のアルデヒドと式（XV）の1，2－ジケトンの反応によって組み立てることができる。
Figure 2023512612000023
スキーム5：X＝CR4である一般式（Ia）の化合物のさらなる代替調製。
あるいは、式（VIII）の化合物はアミノアセトニトリル（XXVI）と反応して式（XXVII）の化合物を与え、これをメタ－クロロ過安息香酸（mCPBA）で式（XXVIII）のスルホンに酸化することができる。これらの式（XXVIII）のスルホンとR2が－NRaRb、C1～C6－アルコキシまたはC3～C8－シクロアルコキシとして定義される式R2－H（IIIa）のアミンまたはアルコールは、当業者に周知であり、スキーム1について記載される芳香族求核置換で反応して、式（XXXIX）の化合物を与え、これを当業者に周知の方法で反応させて式（XXX）の対応するイミドアミドにすることができる。X＝CR4であり、R4が一般式（I）の化合物について定義される通りである式（Ia）の化合物は、当業者に周知の方法で、式（XXX）のイミドアミドと式（XXXI）のα－ハロゲン化ケトンの反応によって組み立てることができる。
Figure 2023512612000024
スキーム6：X＝Nである一般式（Ia）の化合物の代替調製。
あるいは、式（VIII）の化合物は式（XXXII）のグリシネートと反応して式（XXXIII）の化合物を与え、これをメタ－クロロ過安息香酸（mCPBA）で式（XXXIV）のスルホンに酸化することができる。これらの式（XXXIV）のスルホンとR2が－NRaRb、C1～C6－アルコキシまたはC3～C8－シクロアルコキシとして定義される式R2－H（IIIa）のアミンまたはアルコールは、当業者に周知であり、スキーム1について記載される芳香族求核置換で反応して、式（XXXV）の化合物を与え、これを当業者に周知の方法で反応させて式（XXXVI）の対応するヒドラジドにすることができる。X＝Nであり、R4が一般式（I）の化合物について定義される通りである式（Ia）の化合物は、当業者に周知の方法で、式（XXXVI）のヒドラジドと式（XXXVII）のイミドアミドの反応によって組み立てることができる。
Figure 2023512612000025
スキーム7：式（X）のスルファニル誘導体からの、R2＝C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはC1～C6－ハロアルキル基である一般式（Ib）の化合物の調製。
場合によっては、以下の変換により、p－メトキシ－ベンジルなどの保護基の中間導入が、より良好な反応および／または収率にとって重要である。その後、これらの保護基は、当業者に公知の試薬を使用して容易に切断される。
R2＝C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、式（X）のメチルスルファニルから出発して、100℃などの高温で、テトラヒドロフランなどの溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび銅（I）チオフェン－2－カルボキシレートの存在下、対応するボロン酸（より良好な反応性のためには、その後の水素化を用いる対応するビニルボロン酸も可能である）、例えば国際公開第2018／195397号パンフレットでは、ビニル型のボロン酸を使用して、Pd／Cu化学を介して、導入することができる。
R2＝C1～C6－アルキルは、対応するスルホン（II）および対応するアルキル置換基を有するグリニャール試薬を使用して、Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1989、1731に従って導入することができる。
R2＝C1～C6－ハロアルキルは、例えば－CHF2の場合、鈴木反応によってビニル基を導入し、その後のオゾン分解によってアルデヒドを得て、次いで、これを、例えばジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（DAST）をフッ素化剤として使用して変換する多段階順序によって導入することができる（例えば、米国特許出願公開第2014／100231号明細書と同様）。－CF3の導入は、上記のアルデヒドの酸化およびその後のDASTまたは四フッ化硫黄によるフッ素化反応によって酸を介して達成することができる。
Figure 2023512612000026
スキーム8：一般式（Ia）の化合物の代替調製。
あるいは、R1が臭素またはヨウ素として定義される式（X）の化合物は、当業者に周知の方法で、例えばパラ－メトキシベンジルなどの保護基（PG）で保護し、適切な溶媒中、Pd触媒および塩基の存在下で対応するボロン酸誘導体を使用して鈴木反応を介して反応して式（XXXVIII）の化合物を与えることができる。当業者に周知の方法で脱保護した後、式（X）のメチルスルファニルをメタ－クロロ過安息香酸（mCPBA）で式（II）のスルホンに酸化することができる。これらの式（II）のスルホンとR2が－NRaRb、C1～C6－アルコキシまたはC3～C8－シクロアルコキシとして定義される式R2－H（IIIa）のアミンまたはアルコールは、当業者に周知であり、スキーム1について記載される芳香族求核置換で反応して、式（Ia）の化合物を与えることができる。
Figure 2023512612000027
スキーム9：一般式（Ia）の化合物の代替調製。
あるいは、R1が臭素またはヨウ素として定義される式（VIII）の化合物は、当業者に周知の方法をで、例えばパラ－メトキシベンジルなどの2つの保護基（PG）を有するアミンと反応し、適切な溶媒中、Pd触媒および塩基の存在下で対応するボロン酸誘導体を使用して鈴木反応を介してさらに反応して式（XXXIX）の化合物を与えることができる。当業者に周知の方法で脱保護した後、式（XL）のアミンは、当業者に周知の方法で、式（XLI）の臭化物または塩化物と反応して、式（X）の化合物を与え、これをメタ－クロロ過安息香酸（mCPBA）で式（II）のスルホンに酸化することができる。これらの式（II）のスルホンとR2が－NRaRb、C1～C6－アルコキシまたはC3～C8－シクロアルコキシとして定義される式R2－H（IIIa）のアミンまたはアルコールは、当業者に周知であり、スキーム1について記載される芳香族求核置換で反応して、式（Ia）の化合物を与えることができる。
あるいは、R1がヨウ素として定義される式（XXXVIII）または（XXXIX）の化合物は、適切な溶媒中、ヨウ化銅（I）の存在下で、メチルジフルオロ（フルオロスルホニル）アセテートとしてのトリフルオロメチル化試薬と反応して、R1がトリフルオロメチル基として定義される式（XXXVIII）または（XXXIX）の化合物を与えることができる。その後、これらの化合物は、記載されるいくつかのステップで反応して式（Ia）の化合物となることができる。
前の方法に加えて、他のトリフルオロメチル化試薬、例えば、1－メチル－ピロリジン－2－オンなどの不活性溶媒中、フッ化カリウムおよびヨウ化銅（I）の存在下のトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（例えば、国際公開第2014／99836号パンフレットもしくはJournal of Fluorine Chemistry（2013）、156、170～176）または不活性溶媒中、フッ化カリウムおよびヨウ化銅（I）の存在下のトリエチル（トリフルオロメチル）シラン（例えば、国際公開第2004／022560号パンフレット）も有用である。さらなる技術は、トリフルオロメチルスルホニウム塩（例えば、Angewandte Chemie、International Edition（2011）、50（8）、1896～1900）またはクロロジフルオロ酢酸誘導体（例えば、Organic Process Research＆Development（2016）、20（4）、836～839、Organic Letters（2015）、17（9）、2086～2089もしくはNature Chemistry（2013）、5（11）、941～944）またはトリフルオロメタン、カリウムtert－ブトキシドおよび塩化銅（I）（Journal of the American Chemical Society（2011）、133（51）、20901～20913）またはヨードトリフルオロメタン、塩化銅（I）および1，10－フェナントロリン（JP2013241345）またはPd／Zn化学を使用したヨードトリフルオロメタン（Chemistry Letters．11（1）：137～140）または光化学反応におけるトリフルオロメタンスルホニルクロリド（Nature．480（7376）：224～228）を使用する。
カルボン酸エステルへのPd触媒カルボニル化、鹸化、およびジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（DAST）もしくはSF4などのフッ素化剤を使用するか、または光化学ステップにおいてトグニ試薬を使用する反応（Journal of the American Chemical Society（2018）、140、6522～6526）のシーケンスが、トリフルオロメチル基を構築するための当業者に周知の別の可能な方法である。
Figure 2023512612000028
スキーム10：一般式（Ia）の化合物の代替調製。
あるいは、R1が臭素またはヨウ素として定義される式（XXXIX）の化合物を、メタ－クロロ過安息香酸（mCPBA）で式（XLII）のスルホンに酸化することができる。式（XLII）のこれらのスルホンと式R2－H（IIIa）のアミンまたはアルコールは、当業者に周知の芳香族求核置換で反応して式（XLIII）の化合物にすることができる。
次いで、化合物（XLIII）は、適切な溶媒中、Pd触媒および塩基の存在下で、対応するボロン酸誘導体を使用して鈴木反応を介してさらに反応して化合物（XLIV）となり、引き続いて、例えばトリフルオロ酢酸または当業者に周知の他の方法でただ1つのPG基を脱保護して、式（XLVIII）のアミンを得ることができる。上記鈴木反応に加えて、例えば、ヨウ素（XLIII）を、グリニャール試薬を用いた金属交換反応、引き続いてホウ酸トリメチルとの反応および後処理を使用して対応するボロン酸（XLV）に変換し、次いで、適切な溶媒中、Pd触媒および塩基の存在下、臭化アリールもしくは臭化ヘタリールまたはヨウ化物と鈴木反応を介して反応させ、引き続いて当業者に周知の方法でただ1つのPG基を脱保護して、式（XLVIII）のアミンを得ることが可能である。
R1がアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである場合、グリニャール試薬を用いた（XLIII）などの化合物の金属交換反応、引き続いてケトン、ハロゲン化ケトンまたはシクロアルカノンとの反応を使用して、式（XLVII）の第三級アルコールを得る異なるシーケンスが可能である。次いで、これらのアルコールを、トリフルオロ酢酸の存在下でトリエチルシランを使用して還元して、式（XLVIII）の化合物を得る。
R1、例えば、2，2，2－トリフルオロエチルおよび同様のハロアルキルについての同様のシーケンスで、グリニャール試薬を用いた化合物（XLIII）の金属交換反応、引き続いてDMFとの反応により、式（XLVI）のアルデヒドが生成される。CsFまたはグリニャール試薬の存在下でのこのアルデヒドとTMSCF3の反応はアルコールを生成し、これをトリフルオロ酢酸の存在下でトリエチルシランを使用することによって還元して、対応する化合物（XLVIII）を得る。
同様に、R1、例えば2，2－ジフルオロエチルについては、グリニャール試薬を用いた化合物（XLIII）の金属交換反応、引き続いてワインレブアミドとの反応によりケトンが生成され、次いで、これをトリフルオロ酢酸の存在下でトリエチルシランを使用して対応する化合物（XLVIII）に還元する。
R1、例えば2，2－ジフルオロシクロプロピルについては、鈴木反応によるヨウ素とエテニル（トリフルオリド）ホウ酸カリウムの反応によりビニル化合物が得られ、これがトリメチル（トリフルオロメチル）シランおよびヨウ素酸ナトリウムと反応してジフルオロシクロプロピル環系を与え、引き続いてただ1つのPG基を例えばトリフルオロ酢酸または当業者に周知の他の方法で脱保護して式（XLVIII）のアミンを得る。
さらに、置換ビニルボロン酸誘導体とのこのような鈴木反応および中間的に形成されたビニル誘導体の水素化、引き続いて例えばトリフルオロ酢酸または当業者に周知の他の方法によるただ1つのPG基の脱保護が、一般式（XLVIII）の化合物のアルキルまたはハロアルキル誘導体の調製に有用である。
式（XLVIII）のアミンは、当業者に周知の方法で、式（XLI）の臭化物、塩化物またはスルホネートと反応して、式（XLIX）の化合物を与えることができる。最後に、当業者に周知の脱保護反応により、式（Ia）の化合物が生成される。
Figure 2023512612000029
スキーム11：一般式（X）の化合物の代替調製。
一般式（X）の化合物への代替アプローチをスキーム11に示す。塩化物（VIII）から出発して、ナトリウムメタンチオラートとの反応により、一般式（L）の化合物が得られる。臭素またはヨウ素原子を、例えば適切な溶媒中、Pd触媒および塩基の存在下で対応するボロン酸誘導体を使用した鈴木反応、または適切な溶媒中、ヨウ化銅（I）の存在下でのメチルジフルオロ（フルオロスルホニル）アセテートもしくは他のトリフルオロメチル化試薬、例えば1－メチル－ピロリジン－2－オンなどの不活性溶媒中、フッ化カリウムおよびヨウ化銅（I）の存在下でのトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（例えば、国際公開第2014／99836号パンフレットもしくはJournal of Fluorine Chemistry（2013）、156、170～176）もしくは不活性溶媒中、フッ化カリウムおよびヨウ化銅（I）の存在下でのトリエチル（トリフルオロメチル）シラン（例えば、国際公開第2004／022560号パンフレット）もしくはトリフルオロメチルスルホニウム塩（例えば、Angewandte Chemie、International Edition（2011）、50（8）、1896～1900）を使用したトリフルオロメチル化反応、または前記の別の方法によって、前に多くのスキームで述べられるように置換して、一般式（L）の化合物を得ることができる。次いで、これらの化合物は、（IX）などのアミンを使用して求核置換を介して反応して、化合物（I）の前駆体である中間体（X）を生成する。
Figure 2023512612000030
スキーム12：X＝Nである一般式（XLI）の化合物の調製。
X＝Nである一般式XLIの化合物は、市販のトリアゾールカルボン酸エステル（LI）から出発して組み立てることができる。例えば、テトラヒドロピラニル、p－メトキシ－ベンジルまたは当業者に周知の他の保護基でNHを保護して化合物（LII）を得て、次いで、これを鈴木反応または当業者に周知の他の方法などの金属有機反応を介して修飾して化合物（LIII）を得ることができる。水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤を使用した（LIII）中のエステルの還元によりアルコール（LIV）を得て、次いで、これを当業者に周知の方法を使用して塩化物、臭化物またはスルホネートに変換することができる。必要に応じて、最終的な脱保護により、遊離NH基を有する化合物が得られる。
本発明は、下記の本文の実施例節に開示される中間体化合物を含む。
本発明の一般式（I）の化合物は、当業者に知られている任意の方法によって、任意の塩、好ましくは薬学的に許容される塩に変換することができる。同様に、本発明の一般式（I）の化合物の任意の塩は、当業者に知られている任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。
本発明の一般式（I）の化合物は、予測することができなかった有益な薬理学的作用範囲を示す。本発明の化合物は、CDK12の活性を有効に阻害し、それに関するデータは生物学的実験節に示されるが、そのため、ヒトおよび動物のがん障害などの過剰増殖性障害の治療および／または予防に使用することができる。
方法および投与
本発明の一般式（I）の化合物は、共に予測され得なかった作用および薬物動態プロファイルの有益な薬理学的スペクトルを実証する。本発明の化合物は、驚くべきことに、CDK12の活性を有効に損ない、細胞内のCDK12タンパク質のタンパク質分解を誘導して、他のキナーゼに対する選択性の増加をもたらす強力なCDK12分解能を示すことが分かった。したがって、前記化合物を、ヒトおよび動物の疾患、好ましくは過剰増殖性障害の治療および／または予防に使用することが可能である。
さらに、CDK12は、RNAに基づく疾患である筋強直性ジストロフィー1型（DM1）に対処するための新薬の開発につながるような標的として識別されている（Ketleyら、Sci．Transl．Med．12、eaaz2415（2020））。したがって、本発明の一般式（I）の化合物を、CDK12が関与する疾患、例えば筋強直性ジストロフィー1型（DM1）の治療および／または予防に使用することが可能である。
本明細書で使用される場合、「予防」には、統計的サンプルにおいて、障害または状態の開始前に投与した場合に、未処理対照試料と比較して処理試料における障害もしくは状態の発生を減少させる、または未処理対照試料と比較して障害もしくは状態の1つもしくは複数の症状の開始を遅らせるもしくはその重症度を低減する化合物の使用が含まれる。
本発明の化合物を利用して、細胞増殖および／または細胞分裂を阻害、遮断、低減、減少等させる、ならびに／あるいはアポトーシスをもたらすことができ、これらは全て「処置」の一種である。この方法は、障害を治療するのに有効な量の本発明の一般式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステルを、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。
過剰増殖障害には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびこれらの遠隔転移など）が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
乳がんの例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。
気道のがんの例には、それだけに限らないが、小細胞および非小細胞肺がん、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。
脳がんの例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。
男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣がんが含まれる。
女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰がん、ならびに子宮の肉腫が含まれる。
消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺がんが含まれる。
尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓がんが含まれる。
目のがんには、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。
肝がんの例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。
皮膚がんには、それだけに限らないが、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がんが含まれる。
頭頸部がんには、それだけに限らないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭がん、および口腔がんおよび扁平細胞が含まれる。
リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、T非ホジキンリンパ腫（T－NHL）、NHLのサブタイプ、例えばびまん性大細胞リンパ腫（DLBCL）、活性化B細胞DLBCL、胚中心B細胞リンパ腫DLBCL、ダブルヒットリンパ腫および二重発現リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、ホジキン病、マントル細胞リンパ腫（MCL）、中枢神経系のリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫および慢性リンパ球性リンパ腫およびセザリー症候群が含まれる。
肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。
白血病には、それだけに限らないが、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、（急性）T細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病（ALL）、急性単球性白血病（AML）、急性前骨髄球性白血病（APL）、二重表現型（bisphenotypic）B骨髄単球性白血病、慢性リンパ球性白血病（CLL）、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性骨髄単球性白血病（CMML）、大顆粒リンパ球性白血病、形質細胞白血病、および急性骨髄性白血病に発展し得る骨髄異形成症候群（MDS）が含まれる。
本発明はまた、過剰なおよび／または異常な血管新生に関連する疾患を含む血管新生障害を治療する方法も提供する。
血管新生の不適切な異所性発現は生物にとって有害となり得る。いくつかの病理学的状態が外来性血管の成長に関連している。これらには、例えば、糖尿病網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症［Aielloら、New Engl．J．Med．、1994、331、1480；Peerら、Lab．Invest．、1995、72、638］、加齢黄斑変性（AMD）［Lopezら、Invest．Ophthalmol．Vis．Sci．、1996、37、855］、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（RA）、再狭窄、ステント内再狭窄、血管移植再狭窄等が含まれる。さらに、癌性および腫瘍性組織に関連する血液供給増加は、急速な腫瘍拡大および転移をもたらす成長を促進する。さらに、腫瘍中での新たな血管およびリンパ管の成長は、変節した細胞のための脱出経路を提供し、癌の転移および結果としての広がりを促進する。したがって、本発明の一般式（I）の化合物を利用して、例えば、血管形成を阻害するおよび／または低減することにより；内皮細胞増殖もしくは血管新生に関与する他の型を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびにこのような細胞型の細胞死またはアポトーシスを引き起こすことにより上記血管新生障害のいずれかを治療および／または予防することができる。
これらの障害はヒトにおいてよく特徴づけられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
本文書の全体にわたって述べられている「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、癌などの疾患または障害の状態と戦う、これを緩和する、低減する、軽減するおよび／または改善する目的での対象の管理または介護である。
本発明の化合物は、腫瘍成長の前処理を用いてまたは用いないで、特に、全ての適応症および病期の固形腫瘍の腫瘍成長および転移の特に治療および予防、すなわち予防法に使用することができる。
一般に、本発明の化合物または医薬組成物と組み合わせた化学療法剤および／または抗がん剤の使用は、
1．いずれかの薬剤単独の投与と比べて、腫瘍の成長を減少させるのに優れた効果をもたらすまたは腫瘍を排除さえする、
2．より少量の投与される化学療法剤の投与をもたらす、
3．単独薬剤の化学療法および特定の他の併用療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者の耐容性が良好である化学療法治療を提供する、
4．哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の異なるがん型の治療を提供する、
5．治療されている患者間の高い奏功率を提供する、
6．標準的化学療法治療と比べて、治療されている患者間で長い生存期間を提供する、
7．より長い腫瘍進行の時間をもたらす、および／または
8．他のがん薬剤組み合わせが拮抗効果をもたらす既知の例と比べて、単独で使用される薬剤の結果と少なくとも同じくらい良い効能および耐容性結果をもたらす
のに役立つ。
さらに、本発明の一般式（I）の化合物を放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて使用することもできる。
本発明のさらなる実施形態では、本発明の一般式（I）の化合物を使用して細胞を放射線に対して感作させることができる、すなわち、細胞の放射線治療の前の、本発明の化合物による細胞の処理が、細胞が本発明の化合物による処理を受けていない場合よりも、細胞をDNA損傷および細胞死を受けやすくする。一態様では、細胞を、少なくとも1種の本発明の一般式（I）の化合物で処理する。
したがって、本発明はまた、細胞を死滅させる方法であって、細胞が従来の放射線治療と組み合わせて1種または複数の本発明の化合物を投与される方法も提供する。
本発明はまた、細胞を、より細胞死を受けやすくする方法であって、細胞死を引き起こすまたは誘導するために細胞が細胞の処理前に1種または複数の本発明の一般式（I）の化合物で処理される方法も提供する。一態様では、細胞の機能を阻害するまたは細胞を死滅させる目的でDNA損傷を引き起こすために、細胞を1種または複数の本発明の一般式（I）の化合物で処理した後に、細胞を少なくとも1種の化合物もしくは少なくとも1つの方法、またはこれらの組み合わせで処理する。
本発明の他の実施形態では、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理することによって細胞を死滅させる、すなわち細胞を1種または複数の本発明の一般式（I）の化合物で処理して、細胞を細胞死に感作させた後に、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理して細胞を死滅させる。本発明で有用なDNA損傷剤には、それだけに限らないが、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、電離放射線（X線、紫外線放射）、発癌物質および突然変異誘発物質が含まれる。
他の実施形態では、細胞を少なくとも1つの方法で処理してDNA損傷を引き起こすまたは誘導することによって細胞を死滅させる。このような方法には、それだけに限らないが、経路が活性化されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の活性化、経路が阻害されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の阻害、および細胞における生化学的変化の誘導（ここでは変化がDNA損傷をもたらす）が含まれる。非限定的例として、細胞のDNA修復経路を阻害し、それによってDNA損傷の修復を防ぐ、および細胞のDNA損傷の異常な蓄積をもたらすことができる。
いくつかの実施形態では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の前に、本発明の一般式（I）の化合物を細胞に投与する。本発明のいくつかの実施形態では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導と同時に、本発明の一般式（I）の化合物を細胞に投与する。本発明のさらにいくつかの実施形態では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導を開始した後に、本発明の一般式（I）の化合物を細胞に投与する。本発明のさらにいくつかの実施形態では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導を開始した直後に、本発明の一般式（I）の化合物を細胞に投与する。
いくつかの実施形態では、細胞がインビトロである。別の実施形態では、細胞がインビボである。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、細胞の増殖を阻害するおよび／または細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、細胞を式（I）の化合物と接触させるステップを含む方法を含む。
本発明の別の態様は、有効量の少なくとも1種の一般式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステルを対象（例えば、ヒト、ラットなどの他の哺乳動物等）に投与することによって、対象のがんを治療、防止または予防する方法（すなわち、がんの治療、防止または予防の方法）である。
いくつかの実施形態では、対象に少なくとも1種の一般式（I）の化合物と、1種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤とを含む医薬が投与され得る。
さらにいくつかの実施形態では、本発明は、疾患を治療するために一般式（I）の化合物を使用する方法を含む。
特に、いくつかの実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患、さらに特にがんを治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の一般式（I）の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を含む。
特に、いくつかの実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患、さらに特にがんを治療する方法であって、有効量の20以上である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）および／または200nM以下である（DC50 CDK12）値を有する少なくとも1種の一般式（I）の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を含む。
いくつかの実施形態では、対象の過剰増殖性障害を治療および／または予防する方法が、有効量の一般式（I）の化合物を対象に投与するステップを含み得る。過剰増殖性障害は、例えば、がん（例えば、肺がん、乳がん、急性骨髄性白血病、リンパ腫、神経膠芽腫、前立腺がん等）であり得る。
さらにいくつかの実施形態では、本発明は、がん、特にリンパ腫、非ホジキンリンパ腫型、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、急性白血病、急性骨髄性白血病型、多発性骨髄腫、卵巣がんを治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の式（I）の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を含む。
さらにいくつかの実施形態では、本発明は、がん、特に多発性骨髄腫、卵巣癌、急性単球性白血病、黒色腫および肺がんを治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の式（I）の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を含む。
さらにいくつかの実施形態では、本発明は、がん、特に乳がん；肺がん；非ホジキンリンパ腫型、GC－DLBCL＊およびABC－DLBCL＊＊亜型を含むびまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、ならびにマントル細胞リンパ腫を含むリンパ腫；急性白血病、急性骨髄性白血病型、急性単球性白血病；黒色腫；多発性骨髄腫；卵巣がん；ならびに膵臓がんを治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の式（I）の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を含む。GC－DLBCLは胚B細胞びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を意味し、＊＊ABC－DLBCLは活性化B細胞びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を意味する。
さらにいくつかの実施形態では、本発明は、がん、特に乳がん、肺がん、GC－DLBCL＊およびABC－DLBCL＊＊亜型を含むびまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、マントル細胞リンパ腫、急性単球性白血病、黒色腫、卵巣がん、ならびに膵臓がんを治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の式（I）の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を含む。さらにいくつかの実施形態では、本発明は、疾患の治療に使用するための式（I）の化合物を提供する。
さらにいくつかの実施形態では、本発明は、がん、特に乳がん；リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫；および卵巣がんを治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の式（I）の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を含む。
さらにいくつかの実施形態では、本発明は、がん、特にリンパ腫、非ホジキンリンパ腫型、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、急性白血病、急性骨髄性白血病型、多発性骨髄腫および卵巣がんを治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の式（I）の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を含む。
さらにいくつかの実施形態では、本発明は、がん、特に乳がん、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫型、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、マントル細胞リンパ腫を含む）、白血病（急性単球性白血病を含む）、肝臓がん、多発性骨髄腫、黒色腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、卵巣がん、卵巣癌、胃がん、および扁平上皮癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の式（I）の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を含む。
さらにいくつかの実施形態では、本発明は、がん、特に乳がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、マントル細胞リンパ腫、急性単球性白血病、肝臓がん、多発性骨髄腫、黒色腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、卵巣がん、卵巣癌、前立腺がん、胃がん、および扁平上皮癌を治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の式（I）の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を含む。
さらにいくつかの実施形態では、本発明は、がん、特に膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、結腸がん（結腸直腸がん）、子宮内膜（子宮）がん、胃がん、頭頸部がん、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、肺がん、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵臓がん、ラブドイド腫瘍、肉腫および皮膚がんを治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の式（I）の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を含む。
さらにいくつかの実施形態では、本発明は、がん、特に乳がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、前立腺がん、肉腫、神経膠芽腫および急性骨髄性白血病を治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の式（I）の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を含む。
さらにいくつかの実施形態では、本発明は、がん、特に肺がん、乳がん、肝臓がん、結腸直腸がん、胃がん、前立腺がんおよび白血病を治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の式（I）の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を含む。
さらにいくつかの実施形態では、本発明は、筋強直性ジストロフィー1型（DM1）を治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の式（I）の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を含む。
いくつかの実施形態によると、本発明は、疾患、特に過剰増殖性障害の治療および／または予防に使用するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を提供する。
いくつかの実施形態によると、本発明は、疾患、特に過剰増殖性障害の治療および／または予防に使用するための、上記の20以上である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）および／または200nM以下である（DC50 CDK12）値を有する一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を提供する。
さらに、さらなる態様によると、本発明は、疾患の治療の使用のための式（I）の化合物を提供する。さらに、さらなる態様によると、本発明は、疾患の治療の使用のための20以上である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）および／または200nM以下である（DC50 CDK12）値を有する式（I）の化合物を提供する。
さらなる態様によると、本発明は、細胞の増殖を阻害するおよび／または細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、細胞を式（I）の化合物と接触させるステップを含む方法に使用するための一般式（I）の化合物を含む。
特に、いくつかの実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患を治療する方法に使用するための一般式（I）の化合物であって、さらに特に過剰増殖性疾患ががんである、なおさらに特にがん疾患がリンパ腫、非ホジキンリンパ腫型、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、卵巣がん、多発性骨髄腫、急性白血病および急性骨髄性白血病から選択される、化合物を含む。
さらに特に、いくつかの実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患を治療する方法に使用するための一般式（I）の化合物であって、さらに特に過剰増殖性疾患ががんである、なおさらに特にがん疾患が乳がん；リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫；および卵巣がんから選択される、化合物を含む。
特に、いくつかの実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患を治療する方法に使用するための一般式（I）の化合物であって、さらに特に過剰増殖性疾患ががんである、なおさらに特にがんが乳がん；食道がん；肝臓がん；肺がん；非ホジキンリンパ腫型、GC－DLBCL＊およびABC－DLBCL＊＊亜型を含むびまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、ならびにマントル細胞リンパ腫を含むリンパ腫；急性白血病、急性骨髄性白血病型、急性単球性白血病；黒色腫；多発性骨髄腫；黒色腫；卵巣がん；または膵臓がんから選択される、化合物を含む。
さらに特に、いくつかの実施形態では、本発明は、がんを治療する方法に使用するための一般式（I）の化合物であって、がん疾患が乳がん；リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫；および卵巣がんから選択される、化合物を含む。
さらに特に、いくつかの実施形態では、本発明は、がんを治療する方法に使用するための一般式（I）の化合物であって、がん疾患が乳がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、前立腺がん、肉腫、神経膠芽腫および急性骨髄性白血病から選択される、化合物を含む。
さらに特に、いくつかの実施形態では、本発明は、がんを治療する方法に使用するための一般式（I）の化合物であって、がん疾患が肺がん、乳がん、肝臓がん、結腸直腸がん、胃がん、前立腺がんおよび白血病から選択される、化合物を含む。
さらにいくつかの実施形態では、本発明は、筋強直性ジストロフィー1型（DM1）を治療する方法に使用するための一般式（I）の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患を治療および／または予防するための医薬を製造するための一般式（I）の化合物の使用を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患を治療および／または予防するための医薬を製造するための一般式（I）の化合物の使用であって、過剰増殖性疾患が、がんである、使用を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患を治療および／または予防するための医薬を製造するための、20以上である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）および／または200nM以下である（DC50 CDK12）値を有する一般式（I）の化合物の使用を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患を治療および／または予防するための医薬を製造するための、20以上である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）および／または200nM以下である（DC50 CDK12）値を有する一般式（I）の化合物の使用であって、過剰増殖性疾患が、がんである、使用を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患、特にがん、さらに特にリンパ腫、非ホジキンリンパ腫型、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、卵巣がん、多発性骨髄腫、急性白血病および急性骨髄性白血病型を治療するための医薬を製造するための一般式（I）の化合物の使用を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患、特にがん、さらに特に乳がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、前立腺がん、肉腫、神経膠芽腫および急性骨髄性白血病を治療するための医薬を製造するための一般式（I）の化合物の使用を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患、特にがん、さらに特に肺がん、乳がん、肝臓がん、結腸直腸がん、胃がん、前立腺がんおよび白血病を治療するための医薬を製造するための一般式（I）の化合物の使用を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、疾患、特に過剰増殖性障害、特にがんを予防または治療するための医薬組成物、好ましくは医薬を調製するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、疾患、特に過剰増殖性障害、特にがん、さらに特に乳がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、前立腺がん、肉腫、神経膠芽腫および急性骨髄性白血病を予防または治療するための医薬組成物、好ましくは医薬を調製するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用を提供する。
さらに、いくつかの実施形態では、本発明は、筋強直性ジストロフィー1型（DM1）を治療するための医薬を製造するための一般式（I）の化合物の使用を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、疾患、特に過剰増殖性障害、特にがんを治療および／または予防する方法であって、有効量の上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を、それを必要する対象に投与するステップを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、疾患、特に過剰増殖性障害、特にがん、さらに特に乳がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、前立腺がん、肉腫、神経膠芽腫および急性骨髄性白血病を治療および／または予防する方法であって、有効量の上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を、それを必要する対象に投与するステップを含む方法を提供する。
さらに、いくつかの実施形態では、本発明は、筋強直性ジストロフィー1型（DM1）を治療する方法であって、有効量の上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を、それを必要する対象に投与するステップを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、特に薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、1種または複数の賦形剤、特に1種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物、特に医薬を提供する。適当な剤形のこのような医薬組成物を調製するための従来手順を利用することができる。
本発明はさらに、本発明による少なくとも1種の化合物を、慣用的に1種または複数の薬学的に適した賦形剤と一緒に含む医薬組成物、特に医薬、および上述の目的のためのその使用を提供する。
本発明による化合物が全身および／または局所活性を有することが可能である。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、膣、真皮、経皮、結膜、耳経路を介して、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適切な投与形態で投与することが可能である。
経口投与のために、本発明による化合物を、本発明の化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達する当分野で公知の剤形、例えば錠剤（非コーティングまたは例えば、遅延溶解するもしくは可溶性である腸溶性もしくは制御放出コーティングによるコーティング錠）、経口崩壊錠、フィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、粉末、乳剤、懸濁液、エアロゾール剤または溶液に製剤化することが可能である。本発明による化合物を結晶形態および／または非晶形態および／または溶解形態で前記剤形に組み込むことが可能である。
非経口投与は、吸収ステップを回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内）達成することができる。非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥物または無菌粉末の形態の注射および点滴用製剤である。
他の投与経路に適した例には、吸入のための医薬形態［とりわけ、粉末吸入器、ネブライザー］、点鼻薬、点鼻液または鼻腔スプレー；舌、舌下または頬側投与のための錠剤／フィルム／ウエハー／カプセル剤；坐剤；点眼薬、眼軟膏、眼浴、眼球インサート、点耳剤、耳スプレー、耳散剤、耳リンス、耳タンポン；膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、乳剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチなど）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
本発明による化合物を、言及される投与形態に組み込むことができる。これは、薬学的に適切な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で行うことができる。薬学的に適した賦形剤には特に以下が含まれる
・充填剤および担体（例えば、セルロース、微結晶セルロース（例えば、Avicel（登録商標）など）、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えば、Di－Cafos（登録商標）など））、
・軟膏基剤（例えば、黄色ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、蝋、羊毛蝋、羊毛蝋アルコール、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール）、
・坐剤基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、硬質脂肪）、
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えば、Lanette（登録商標）など）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Span（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Tween（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えば、Cremophor（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えば、Pluronic（登録商標）など）、
・緩衝液、酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
・等張化剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば、高分散シリカ）、
・増粘剤、ゲル形成剤、濃厚剤および／または結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えば、Carbopol（登録商標）など）；アルギン酸塩、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば、加工デンプン、カルボキシメチルセルロース－ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Explotab（登録商標）など）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース－ナトリウム（例えば、AcDiSol（登録商標）など））、
・流動調節剤、潤滑剤、滑剤および離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散性シリカ（例えば、Aerosil（登録商標）など））、
・コーティング材料（例えば、糖、シェラック）および急速にまたは改変された様式で溶解するフィルムまたは拡散膜用のフィルム形成剤（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、Kollidon（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、例えば、Eudragit（登録商標））、
・カプセル材料（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン（例えば、Kollidon（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールならびにこれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどの抗酸化剤）、
・保存剤（例えばパラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色剤（例えば、酸化鉄、二酸化チタンなどの無機顔料）、
・香味剤、甘味剤、香味および／または臭気マスキング剤。
本発明はさらに、少なくとも1種の本発明による化合物を、慣用的に1種または複数の薬学的に適した賦形剤と一緒に含む医薬組成物、および本発明によるそれらの使用に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、特に過剰増殖性障害、特にがんを治療および／または予防するための、少なくとも1種の本発明の一般式（I）の化合物と、少なくとも1種または複数のさらなる有効成分とを含む医薬組成物、特に医薬を提供する。
特に、本発明は、
・1種または複数の第1の有効成分、特に上に定義される一般式（I）の化合物、および
・特に過剰増殖性障害、特にがんを治療および／または予防するための、1種または複数のさらなる有効成分、
を含む医薬組み合わせ物を提供する。
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、組み合わせが固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット（kit－of－parts）であることが可能である。
本発明における「固定した組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、例えば、第1の有効成分、例えば1種または複数の本発明の一般式（I）の化合物およびさらなる有効成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定した組み合わせ」の1つの例は、第1の有効成分およびさらなる有効成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組み合わせ」の別の例は、第1の有効成分およびさらなる有効成分が混和していないが一単位中に存在する医薬組み合わせである。
本発明における固定していない組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、第1の有効成分およびさらなる有効成分が2つ以上の単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定していない組み合わせまたはパーツキットの1つの例は、第1の有効成分およびさらなる有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定していない組み合わせまたはパーツキットの成分を、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に（chronologically staggered）投与することが可能である。
本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種または複数の他の医薬有効成分との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような医薬組み合わせ物を提供する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗がん剤と組み合わせることができる。
抗がん剤の例としては以下が挙げられる：
131I－chTNT、アバレリクス、アベマシクリブ、アビラテロン、アカラブルチニブ、アクラルビシン、アダリムマブ、ado－トラスツズマブ・エムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アネツマブ・ラブタンシン、アンギオテンシンII、アンチトロンビンIII、アパルタミド、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アキシカブタゲンシロロイセル、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブセレリン、ブレンツキシマブベドチン、ブリガチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼピン、カルボプラチン、カルボコン、カーフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、デュルバルマブ、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エナシデニブ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エポエチンζ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、GM－CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I－125種、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、イノツズマブオゾガマイシン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イオビトリドール、イオベングアン（123I）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン、レナリドミド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、ルテチウムLu 177ドータテート、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニソロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミドスタウリン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、Mvasi、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネラチニブ、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブペンテトレオチド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニラパリブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガミシン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム103種、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG－エポエチンβ（メトキシPEG－エポエチンβ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα－2b、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニル、ピロカルピン、ピラルビシン、ピキサントロン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリドK、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニソン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リセドロン酸、レニウム186エチドロン酸塩、リツキシマブ、ロラピタント、ロミセプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ルカパリブ、サマリウム（153Sm）レキシドロナム、サルグラモスチム、サリルマブ、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデギブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジンラヘルパレプベク、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（99mTc）ノフェツモマブメルペンタン、99mTc－HYNIC－［Tyr3］－オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、チオグアニン、チサゲンレクルユーセル、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム－90ガラス微粒子、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸およびゾルビシン。
哺乳動物において上で識別された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の有効成分または医薬の結果との比較による、過剰増殖性障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0．001mg／kg～約200mg／kg体重／日、好ましくは約0．01mg／kg～約20mg／kg体重／日に及ぶ。臨床的に有用な投与スケジュールは、1～3回／日投与～4週間に1度投与に及ぶ。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となることが可能である。単位投与量が約0．5mg～約1500mgの有効成分を含むことが可能であり、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは0．01～200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは0．01～200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0．01～200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1～4回、0．1～200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0．01～200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0．01～100mg／kg総体重となる。
当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
実験節
実験節－NMRスペクトル
NMRピーク形態および多重度が特定される程度まで、これらをスペクトルに現れる通りに言及し、考えられる高次効果は考慮しなかった。
選択された実施例の1H－NMRデータを1H－NMRピークリストの形態で列挙する。各シグナルピークについて、δ値（ppm）を与え、引き続いて、シグナル強度を丸括弧中に報告する。異なるピークのδ値－シグナル強度のペアはカンマで分離する。そのため、ピークリストを、一般的な形態：δ1（強度1）、δ2（強度2）、…、δi（強度i）、…、δn（強度n）で記載する。
鋭いシグナルの強度は、印刷されたNMRスペクトルのシグナルの高さ（cm）に相関する。他のシグナルと比べると、このデータはシグナル強度の実際の比に相関し得る。ブロードなシグナルの場合、2つ以上のピーク、またはスペクトルに示される最も強いシグナルと比べたその相対強度と合わせたシグナルの中心を示す。1H－NMRピークリストは古典的な1H－NMR読み取りと同様であるので、通常は、古典的なNMR解釈で列挙される全てのピークを含む。さらに、古典的な1H－NMRプリントアウトと同様に、ピークリストは溶媒シグナル、標的化合物の立体異性体に由来するシグナル（本発明の目的も）、および／または不純物のピークを示し得る。立体異性体のピークおよび／または不純物のピークは、典型的には標的化合物（例えば、90％超の純度を有する）と比べて低い強度で示される。このような立体異性体および／または不純物は特定の製造方法に典型的であり得るので、これらのピークが「副産物指紋」に基づいて製造方法の再現を確認するのに役立ち得る。既知の方法（MestReC、ACDシミュレーションまたは経験的に評価した期待値の使用）によって標的化合物のピークを計算する専門家は、場合によりさらなる強度フィルタを用いて、必要とされる標的化合物のピークを単離することができる。このような操作は古典的な1H－NMR解釈でのピークピッキングと同様であるだろう。ピークリストの形態のNMRデータの報告の詳細な説明は、「特許出願中のNMRピークリストデータの引用」（研究の開示データベース番号605005、2014、2014年8月1日またはhttp：／／www．researchdisclosure．com／searching－disclosures参照）中に見出すことができる。研究の開示データベース番号605005に記載されるピークピッキング手順で、パラメータ「MinimumHeight」は1％～4％の間で調整することができる。測定化合物の化学構造に応じておよび／または濃度に応じて、パラメータ「MinimumHeight」を1％未満に設定することが合理的となり得る。
実験節－略語
以下の表は、この段落ならびに中間体および実施例節で使用される略語が本文中で説明されていない限り、これらを列挙している。他の略語は、それ自体当業者にとって慣例の意味を有する。当業者の有機化学者によって利用される略語の包括的なリストは、Journal of Organic Chemistryの各巻の第1号に提示されている；このリストは、典型的には、「標準的な略語一覧」と題される表に提示されている。疑義がある場合は、以下の表による略語および／またはその意味が優先する。
Figure 2023512612000031
他の略語は、それ自体当業者にとって慣例の意味を有する。
本出願に記載される本発明の種々の態様を以下の実施例によって示すが、これらは本発明を限定することを何ら意図していない。
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。
実験節－一般的部分
その合成が実験部に記載されていない全ての試薬は、商業的に入手可能である、または既知の化合物である、または当業者によって既知の方法により既知の化合物から形成され得る。反応は、例えばプロトコルで指定される温度で、試薬の添加によって設定および開始した；温度が指定されていない場合、それぞれの実施ステップを周囲温度、例えば18～25℃の間で実施した。
「シリコーンフィルタ」または「耐水性フィルタ」は、シリコーンで含浸することによって疎水性（水不透過性）にされた濾紙を指す。これらのフィルタを用いて、濾過（すなわち、濾紙タイプMN 617 WA、Macherey－Nagel）によって、水を水と混和しない有機溶媒から分離することができる。
本発明の方法により製造された化合物および中間体は精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製するいくつかの方法が存在し得る。いくつかの場合、精製は必要でない場合もある。いくつかの場合、結晶化によって化合物を精製することができる。いくつかの場合、適当な溶媒または溶媒混合物を用いて研和することによって不純物を除去することができる。いくつかの場合、例えば、予備充填シリカゲルカートリッジ、例えば、Biotage SNAPカートリッジKP－Sil（登録商標）またはKP－NH（登録商標）をBiotage自動精製装置システム（SP4（登録商標）またはIsolera Four（登録商標））および溶離液（ヘキサン／酢酸エチルまたはジクロロメタン／エタノールの勾配など）と組み合わせて使用して、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって化合物を精製することができる。フラッシュカラムクロマトグラフィーでは、修飾されていない（「レギュラー」）シリカゲルならびにアミノ相官能化シリカゲルを使用することができる。本明細書で使用される場合、「Biotage SNAPカートリッジシリカ」はレギュラーシリカゲルの使用を指し；「Biotage SNAPカートリッジNH2シリカ」はアミノ相官能化シリカゲルの使用を指す。固定相を指定しないで実験節でフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはフラッシュクロマトグラフィーに言及する場合、レギュラーシリカゲルを使用した。
いくつかの場合、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えるWaters自動精製装置を適当な予備充填逆相カラムおよび溶離液、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、ジエチルアミンまたはアンモニア水などの添加剤を含み得る水およびアセトニトリルの勾配と組み合わせて使用して、分取HPLCによって化合物を精製することができる。
一部の例では、上記のような精製方法によって、例えば、十分に塩基性または酸性の官能性を有する本発明の化合物を塩の形態で、十分に塩基性の本発明の化合物の場合は例えばトリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩を、あるいは、十分に酸性の本発明の化合物の場合は例えばアンモニウム塩を得ることができる。この種の塩を、当業者に知られている種々の方法によって、それぞれその遊離塩基もしくは遊離酸型に変換することができるし、後の生物学的アッセイに塩として使用することもできる。単離され、本明細書に記載される本発明の化合物の具体的な形態（例えば、塩、遊離塩基など）は必ずしも具体的な生物学的活性を定量化するために前記化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことを理解すべきである。
UPLC－MS標準的手順
分析UPLC－MSを下記のように行った。質量（m／z）は、ネガティブモードを示さない限り（ESI－）、ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化から報告する。
分析UPLC法：
方法1：
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
方法2：
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
方法3：
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
方法C：5～95AB、Shimadzu
機器：SHIMADZU LCMS－2020 SingleQuad；カラム：Chromolith＠Flash RP－18E 25－2 MM；溶離液A：水＋0．0375体積％トリフルオロ酢酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．01875体積％トリフルオロ酢酸；勾配：0～0．8分、5～95％B、0．8～1．2分95％B；流量1．5mL／分；温度：50℃；PDA：220nm＆254nm。
方法D：5～95AB、Agilent
機器：Agilent 1100￥G1956A SingleQuad；カラムKinetex＠5μm EVO C18 30＊2．1mm；溶離液A：水＋0．0375体積％トリフルオロ酢酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．01875体積％トリフルオロ酢酸；勾配：0～0．8分5～95％B、0．8～1．2分95％B；流量1．5mL／分；温度：50℃；PDA：220nm＆254nm。
分取HPLC法：
方法HT酸性：
機器：Waters Autopurificationsystem；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配；DADスキャン：210～400nm。
方法HT塩基性：
機器：Waters Autopurificationsystem；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配；DADスキャン：210～400nm。
比旋光度法：
方法O1：装置：JASCO P2000 Polarimeter；波長589nm；温度：20℃；積分時間10秒；経路長100mm。
中間体1
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000032
 4－クロロ－2－（メチルスルファニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（728mg、3．00mmol、CAS 1453186－96－3、European Journal of Medicinal Chemistry、158、1～6；2018参照）および1－（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン塩酸塩（826mg、4．50mmol、CAS 5805－57－2）をアセトニトリル（10mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．5mL、14mmol）を添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム（2M）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をメタノールを用いて撹拌し、得られた沈殿を濾過によって回収し、乾燥させると、標記化合物630mg（純度99％、収率59％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．22分；MS（ESIpos）：m／z＝354［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．298（16．00），1．316（15．51），2．075（3．53），2．408（15．66），2．518（1．81），2．523（1．31），3．061（0．93），3．078（1．26），3．095（0．89），4．902（5．63），5．759（0．47），7．122（2．54），7．129（2．32），7．136（2．39），7．145（2．87），7．155（0．47），7．471（0．87），8．030（5．51）．
中間体2
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000033
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体1、3．04g、8．60mmol）をジクロロメタン（57mL）に溶解し、0℃に冷却し、mCPBA（6．36g、純度70％、25．8mmol）を添加し、混合物をrtで3時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配0～10％エタノール）によって精製すると、標記化合物1．96g（純度99％、収率59％）および1．08g（純度50％、収率16％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．85分；MS（ESIpos）：m／z＝386［M＋H］＋
1H－NMR（500 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．902（0．29），0．954（0．17），0．966（0．17），1．040（0．31），1．053（0．59），1．067（0．26），1．334（15．85），1．348（16．00），1．664（0．20），2．064（0．39），2．514（0．47），2．518（0．45），2．522（0．35），3．160（0．37），3．174（0．94），3．187（1．25），3．201（0．90），3．215（0．35），3．269（0．22），3．333（3．12），5．025（2．13），5．037（2．14），5．758（11．08），7．138（1．06），7．148（1．13），7．413（0．33），7．527（0．24），7．543（0．52），7．559（0．38），7．900（0．18），8．340（5．93），9．986（0．42），9．998（0．95），10．009（0．42），12．300（0．60）．
中間体3
エチル［（1H－ピラゾール－5－イル）カルバモチオイル］カルバメート
Figure 2023512612000034
 1H－ピラゾール－5－アミン（58．7g、706mmol；CAS 1820－80－0）を窒素下、酢酸エチル（420mL）に溶解し、75℃で撹拌した。炭素イソチオシアナチジン酸エチルエステル（88mL、750mmol；CAS 16182－04－0）を75℃で滴加し、混合物を75℃で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、固体を減圧下50℃で乾燥させると、標記化合物124g（収率77％）が得られた。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．232（7．32），1．250（16．00），1．267（7．44），2．518（0．40），4．184（2．18），4．201（6．76），4．219（6．67），4．237（2．07），5．889（0．89），5．893（0．82），6．998（1．81），7．003（2．83），7．008（1．72），7．697（2．70），7．867（0．72），7．872（0．75），11．317（2．61），12．036（2．75），12．709（1．55）．
中間体4
2－スルファニルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－オール
Figure 2023512612000035
 エチル［（1H－ピラゾール－5－イル）カルバモチオイル］カルバメート（中間体3、124g、580mmol）を、水酸化ナトリウム（550mL、2．0M、1．1mol）中、rtで3時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、硫酸（580mL、2．0M、1．2mol）を滴加した。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、固体を減圧下50℃で乾燥させると、標記化合物85．2g（収率87％）が得られた。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．518（0．54），3．349（0．66），5．888（14．42），5．892（16．00），7．866（14．93），7．870（13．98），12．730（0．83），13．450（0．66）．
中間体5
2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－オール
Figure 2023512612000036
 2－スルファニルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－オール（中間体4、85．2g、507mmol）をエタノール（2．0l）および水酸化ナトリウム（580mL、1．7M、1．0mol）に溶解した。ヨードメタン（32mL、510mmol；CAS74－88－4）をrtで滴加し、混合物をrtで2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、硫酸（510mL、1．0M、510mmol）を滴加し、混合物をrtで1時間撹拌した。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下50℃で乾燥させた。固体をアセトニトリル中で2回撹拌し、液相を濾別し、固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させると、標記化合物60．5g（収率65％）が得られた。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．530（16．00），6．351（3．35），6．355（3．08），7．970（2．67），7．976（3．22）．
中間体6
8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－オール
Figure 2023512612000037
 2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－オール（中間体5、59．0g、324mmol）をDMF（690mL）に溶解し、0℃に冷却し、DMF（200mL）に溶解したNBS（63．4g、356mmol；CAS 128－08－5）を滴加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、15分間撹拌し、濾過し、水、アセトニトリルおよびヘキサンで洗浄した。固体を減圧下50℃で乾燥させると、標記化合物71．7g（収率85％）が得られた。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：8．113（16．00）．
中間体7
8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン
Figure 2023512612000038
 8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－オール（中間体6、33．3g、128mmol）をオキシ塩化リン（170mL、1．8mol；CAS 10025－87－3）に溶解し、N，N－ジメチルアニリン（16mL、130mmol；CAS 121－69－7）を添加した。混合物を105℃で3時間撹拌した。混合物を氷水に慎重に注ぎ入れ、重炭酸ナトリウムで中和した。懸濁液を濾過し、水およびヘキサンで洗浄すると、標記化合物24．0g（収率67％）が得られた。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．518（0．49），2．567（16．00），8．116（6．88）．
中間体8
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000039
 8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、977mg、3．49mmol）および1－（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン二塩酸塩（1．15g、5．24mmol、CAS 5993－91－9）をアセトニトリル（11mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．9mL、17mmol）を添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、ジクロロメタンと2－プロパノール（4：1）の混合物で希釈し、水酸化ナトリウム（2M）およびブラインで洗浄した。有機層を濾過した。固体を減圧下で乾燥させると、標記化合物192mg（純度95％、収率13％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．07分；MS（ESIpos）：m／z＝390［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．433（16．00），2．518（1．36），2．522（0．92），4．930（5．72），7．129（1．33），7．137（1．36），7．145（1．42），7．152（1．48），8．283（7．89）．
中間体9
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000040
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体8、650mg、1．67mmol）をジクロロメタン（13mL）に溶解し、0℃に冷却し、mCPBA（1．23g、純度70％、5．00mmol）を添加し、混合物をrtで2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンと2－プロパノールの混合物で2回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標記化合物780mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．67分；MS（ESIpos）：m／z＝422［M＋H］＋
中間体10
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000041
 4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（480mg、2．39mmol、CAS 54346－19－9）および1－（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン二塩酸塩（790mg、3．59mmol、CAS 5993－91－9）をアセトニトリル（7．7mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．0mL、12mmol）を添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンと2－プロパノール（4：1）の混合物で希釈し、水酸化ナトリウム（2M）で洗浄した。有機層から沈殿したものを濾過によって回収し、標記化合物390mg（収率52％）が得られるように試み、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝312［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．406（16．00），2．518（1．48），2．522（1．01），4．917（5．59），6．335（3．85），6．340（3．95），7．126（2．16），7．135（1．94），7．142（2．04），7．149（2．32），7．159（0．41），7．480（0．62），8．126（3．33），8．131（3．55）．
中間体11
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000042
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体10、75．0mg、241μmol）をDMF（1．5mL）に溶解し、1－クロロピロリジン－2，5－ジオン（38．6mg、289μmol、CAS 128－09－6）を添加し、混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標的化合物90mgが得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．05分；MS（ESIpos）：m／z＝346［M＋H］＋
中間体12
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－クロロ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000043
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体11、90．0mg、260μmol）をジクロロメタン（1．7mL）に溶解し、0℃に冷却し、mCPBA（192mg、純度70％、781μmol）を添加し、混合物をrtで3時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標記化合物105mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．65分；MS（ESIpos）：m／z＝378［M＋H］＋
中間体13
8－ブロモ－N－［（3H－イミダゾ［4，5－b］ピリジン－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000044
 8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、280mg、1．00mmol）および1－（3H－イミダゾ［4，5－b］ピリジン－2－イル）メタンアミン二塩酸塩（332mg、1．50mmol；CAS 914087－69－7）を脱水n－ブタノール（5．0mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（870μL、5．0mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中90℃で30分間撹拌した。混合物をエタノールおよび水で希釈し、沈殿を濾過によって回収し、水およびエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させると、標記化合物298mg（収率73％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．82分；MS（ESIpos）：m／z＝391［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．416（16．00），2．518（2．26），2．523（1．59），4．957（4．78），7．176（1．57），7．188（1．52），7．195（1．61），7．207（1．69），8．285（6．04）．
中間体14
8－ブロモ－N－［（3H－イミダゾ［4，5－b］ピリジン－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000045
 8－ブロモ－N－［（3H－イミダゾ［4，5－b］ピリジン－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体13、290mg、741μmol）をジクロロメタン（5．7mL）に溶解し、0℃に冷却し、mCPBA（548mg、純度70％、2．22mmol）を添加し、混合物をrtで2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンとイソプロパノールの混合物で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標記化合物165mg（収率52％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．55分；MS（ESIpos）：m／z＝423［M＋H］＋
中間体15
8－ブロモ－N－［（7－メチル－3H－イミダゾ［4，5－b］ピリジン－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000046
 8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、112mg、400μmol）および1－（7－メチル－3H－イミダゾ［4，5－b］ピリジン－2－イル）メタンアミン二塩酸塩（141mg、600μmol、CAS 1023813－52－6）を脱水n－ブタノール（2．0mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（350μL、2．0mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中90℃で30分間撹拌した。混合物をエタノールおよび水で希釈し、沈殿を濾過によって回収し、水およびエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させると、標記化合物168mg（収率98％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．92分；MS（ESIpos）：m／z＝405［M＋H］＋
中間体16
8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－［（7－メチル－3H－イミダゾ［4，5－b］ピリジン－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000047
 8－ブロモ－N－［（7－メチル－3H－イミダゾ［4，5－b］ピリジン－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体15、160mg、395μmol）をジクロロメタン（3．0mL）に溶解し、0℃に冷却し、mCPBA（292mg、純度70％、1．18mmol）を添加し、混合物をrtで2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと2－プロパノールの混合物で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標記化合物88mg（収率51％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．68分；MS（ESIpos）：m／z＝437［M＋H］＋
中間体17
8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）－N－［（4，5，6，7－テトラヒドロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000048
 8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、112mg、400μmol）および1－（4，5，6，7－テトラヒドロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン－塩化水素（1／2）（134mg、600μmol）を脱水n－ブタノール（2．0mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（350μL、2．0mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中90℃で30分間撹拌した。混合物をエタノールおよび水で希釈し、濾過し、水およびエタノールで洗浄した。固体を減圧下で乾燥させると、標記化合物75．0mg（純度94％、収率45％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．12分；MS（ESIpos）：m／z＝394［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．857（1．02），0．875（0．51），1．680（7．88），1．900（0．90），2．327（1．44），2．368（2．01），2．399（2．58），2．513（7．16），2．518（4．49），2．669（1．35），3．366（0．42），4．635（9．71），8．229（16．00），9．255（0．60），11．323（1．02）．
中間体18
8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－［（4，5，6，7－テトラヒドロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000049
 8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）－N－［（4，5，6，7－テトラヒドロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体17、85．0mg、216μmol）をジクロロメタン（1．7mL）に溶解し、0℃に冷却し、mCPBA（159mg、純度70％、647μmol）を添加し、混合物をrtで2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと2－プロパノール（4：1）の混合物で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、標記化合物82．0mg（収率89％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝426［M＋H］＋
中間体19
8－ブロモ－N－［（3H－イミダゾ［4，5－c］ピリジン－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000050
 8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、112mg、400μmol）および1－（3H－イミダゾ［4，5－c］ピリジン－2－イル）メタンアミン二塩酸塩（133mg、600μmol）を脱水n－ブタノール（2．0mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（350μL、2．0mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中90℃で30分間撹拌した。混合物を蒸発させ、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物108mg（収率68％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．77分；MS（ESIpos）：m／z＝391［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．955（0．81），0．971（0．76），1．904（0．78），2．075（7．06），2．327（1．39），2．332（1．00），2．336（0．42），2．413（16．00），2．518（4．76），2．523（3．40），2．669（1．44），2．673（1．00），2．678（0．42），3．165（1．76），4．972（6．11），7．493（0．49），8．257（3．35），8．271（3．10），8．286（1．05），8．297（8．35），8．822（1．15）．
中間体20
8－ブロモ－N－［（3H－イミダゾ［4，5－c］ピリジン－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000051
 8－ブロモ－N－［（3H－イミダゾ［4，5－c］ピリジン－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体19、103mg、263μmol）をジクロロメタン（2．0mL）に溶解し、0℃に冷却し、mCPBA（195mg、純度70％、790μmol）を添加し、混合物をrtで2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと2－プロパノール（4：1）の混合物で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、標記化合物85．0mg（収率76％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．52分；MS（ESIpos）：m／z＝423［M＋H］＋
中間体21
8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）－N－［（5－フェニル－1H－イミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000052
 8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、140mg、500μmol）および1－（5－フェニル－1H－イミダゾール－2－イル）メタンアミン（173mg、1．00mmol；CAS 175531－38－1）を脱水n－ブタノール（3．0mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（440μL、2．5mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中90℃で30分間撹拌した。混合物をエタノールおよび水で希釈した。沈殿を濾過によって回収し、水およびエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させると、標記化合物135mg（収率64％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝416［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．481（16．00），2．518（2．92），2．523（2．13），4．772（5．61），7．159（0．76），7．177（0．52），7．300（0．92），7．319（1．61），7．337（0．88），7．541（1．58），7．725（1．51），7．744（1．34），8．253（8．36），11．940（0．45）．
中間体22
8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－1H－イミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000053
 8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）－N－［（5－フェニル－1H－イミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体21、135mg、324μmol）をジクロロメタン（5．0mL）に溶解し、0℃に冷却し、mCPBA（200mg、純度70％、811μmol）を添加し、混合物をrtで1．5時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ、蒸発させると、標記化合物130mg（収率89％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．79分；MS（ESIneg）：m／z＝446［M－H］－
中間体23
8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000054
 8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、706mg、2．52mmol）および1－（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メタンアミン二塩酸塩（749mg、3．03mmol；CAS 1337882－06－0）をn－ブタノール（15mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．2mL、13mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中100℃で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、層を分離し、水相をジクロロメタンと2－プロパノール（4：1）の混合物で3回洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させると、標記化合物1．23gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝417［M＋H］＋
中間体24
Figure 2023512612000055
 8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体23、1．23g、2．95mmol）をアセトニトリル（40mL）およびジクロロメタン（20mL）に溶解し、0℃に冷却し、mCPBA（1．82g、純度70％、7．38mmol）を添加し、混合物をrtで16時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと2－プロパノール（4：1）の混合物で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、標記化合物1．44gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝449［M＋H］＋
中間体25
8－ブロモ－N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000056
 8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、280mg、1．00mmol）および1－（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン二塩酸塩（384mg、1．50mmol、CAS 1201769－17－6）をn－ブタノール（6．0mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（870μL、5．0mmol）を添加し、混合物を90℃で12時間撹拌した。混合物をエタノールおよび水で希釈した。沈殿を濾過によって回収し、水およびエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させると、標記化合物363mg（収率85％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．07分；MS（ESIpos）：m／z＝426［M＋H］＋
中間体26
8－ブロモ－N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000057
 8－ブロモ－N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体25、258mg、605μmol）をジクロロメタン（4．7mL）に溶解し、0℃に冷却し、mCPBA（448mg、純度70％、1．82mmol）を添加し、混合物をrtで2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、標記化合物278mg（収率100％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．69分；MS（ESIpos）：m／z＝460［M＋H］＋
中間体27
8－ブロモ－N－｛［4－（4－メチルフェニル）－1H－イミダゾール－2－イル］メチル｝－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000058
 8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、120mg、429μmol）および1－［4－（4－メチルフェニル）－1H－イミダゾール－2－イル］メタンアミン（121mg、644μmol、CAS 1156713－02－8）をn－ブタノール（2．6mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（300μL、1．7mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中100℃で3時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ジクロロメタンおよび水で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタンと2－プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配0～5％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物172mg（純度90％、収率84％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．99分；MS（ESIpos）：m／z＝430［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．884（0．51），0．902（1．11），0．920（0．61），1．053（0．40），1．071（0．81），1．159（0．54），2．065（1．52），2．278（7．76），2．481（16．00），2．518（1．88），2．523（1．52），4．764（6．50），5．758（3．53），7．117（1．77），7．136（1．99），7．473（2．01），7．612（2．07），7．632（1．90），8．250（8．91），9．385（0．56），11．887（0．67）．
中間体28
8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－｛［4－（4－メチルフェニル）－1H－イミダゾール－2－イル］メチル｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000059
 8－ブロモ－N－｛［4－（4－メチルフェニル）－1H－イミダゾール－2－イル］メチル｝－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体27、172mg、400μmol）をアセトニトリル（8．0mL）に溶解し、0℃に冷却し、mCPBA（276mg、純度75％、1．20mmol）を添加し、混合物をrtで16時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、層を分離し、水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させると、標記化合物375mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．91分；MS（ESIpos）：m／z＝462［M＋H］＋
中間体29
2－｛［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタン－1－オール
Figure 2023512612000060
 8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、1．20g、4．29mmol）および2－アミノエタン－1－オール（393mg、6．44mmol）をn－ブタノール（12mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（3．0mL、17mmol）を添加し、混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ジクロロメタンおよび水で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタンと2－プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させると、標記化合物1．69gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝304［M＋H］＋
中間体30
2－｛［8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタン－1－オール
Figure 2023512612000061
 2－｛［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタン－1－オール（中間体29、1．69g、5．56mmol）をアセトニトリル（100mL）に溶解し、0℃に冷却し、mCPBA（1．92g、純度75％、8．33mmol）を添加し、混合物をrtで2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、層を分離し、水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させると、標記化合物3．09gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．68分；MS（ESIpos）：m／z＝336［M＋H］＋
中間体31
2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタン－1－オール
Figure 2023512612000062
 2－｛［8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタン－1－オール（中間体30、3．09g、9．19mmol）およびモルホリン（2．4mL、28mmol）をn－ブタノール（120mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（16mL、92mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中100℃で16時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタンと2－プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をMeOH中で撹拌し、沈殿を濾過によって回収し、MeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させると、標記化合物1．14g（収率36％）が得られた。濾液を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配0～5％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物さらに250mg（収率8％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．88分；MS（ESIpos）：m／z＝343［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．916（0．79），0．934（1．78），0．953（0．85），2．331（0．41），2．518（1．95），2．522（1．22），3．490（0．92），3．506（2．76），3．520（3．56），3．533（1．89），3．573（2．07），3．586（4．26），3．600（3．28），3．618（1．13），3．632（3．72），3．643（6．97），3．655（6．35），3．672（0．52），3．705（0．73），3．721（5．56），3．733（5．88），3．744（3．15），4．271（0．41），4．288（0．87），4．786（1．91），4．800（4．48），4．814（1．88），4．825（0．49），5．758（2．29），7．971（16．00），8．149（1．48），8．368（0．82），8．382（1．50），8．396（0．76）．
中間体32
｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトアルデヒド
Figure 2023512612000063
 2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタン－1－オール（中間体31、100mg、291μmol）をジクロロメタン（10mL）に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（163mg、350μmol、CAS 87413－09－0）を添加し、混合物を室温で19時間撹拌した。デス・マーチン・ペルヨージナン（163mg、350μmol、CAS 87413－09－0）を添加し、混合物を室温でさらに16時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタンと2－プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させると、標記化合物150mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．88分；MS（ESIpos）：m／z＝345［M＋H］＋
中間体33
N－［（7－メチル－3H－イミダゾ［4，5－b］ピリジン－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000064
 4－クロロ－2－（メチルスルファニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（971mg、4．00mmol、European Journal of Medicinal Chemistry、158、1～6；2018参照）および1－（7－メチル－3H－イミダゾ［4，5－b］ピリジン－2－イル）メタンアミン（973mg、6．00mmol、CAS 1023813－52－6）をアセトニトリル（13mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（3．3mL、19mmol）を添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物をエタノールで希釈し、沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下50℃で乾燥させると、標記化合物636mg（収率43％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．11分；MS（ESIpos）：m／z＝369［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．295（16．00），1．312（15．56），2．404（15．15），2．518（4．56），2．523（2．94），2．673（0．80），3．056（0．95），3．073（1．25），3．091（0．91），4．918（4．78），6．996（1．56），6．998（1．58），7．009（1．61），7．011（1．61），8．025（4．92），8．115（1．02），8．127（1．01）．
中間体34
2－（メタンスルホニル）－N－［（7－メチル－3H－イミダゾ［4，5－b］ピリジン－2－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000065
 N－［（7－メチル－3H－イミダゾ［4，5－b］ピリジン－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体33、630mg、1．71mmol）をジクロロメタン（11mL）に溶解し、0℃に冷却し、mCPBA（1．26g、純度70％、5．13mmol）を添加し、混合物をrtで3時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンと2－プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させると、標記化合物210mgが得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体35
メチルN－［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］グリシネート
Figure 2023512612000066
 8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、1．12g、4．00mmol）およびメチルグリシネート塩酸塩（753mg、6．00mmol）をn－ブタノール（24mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．8mL、16mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中90℃で30分間撹拌した。混合物をエタノールおよび水で希釈し、沈殿を濾過によって回収し、水およびエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させると、標記化合物1．05g（収率77％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．08分；MS（ESIpos）：m／z＝332［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．486（16．00），2．518（1．22），2．522（0．77），3．682（13．16），4．239（5．20），8．275（5．51）．
中間体36
メチルN－［8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］グリシネート
Figure 2023512612000067
 メチルN－［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］グリシネート（中間体35、952mg、2．87mmol）をジクロロメタン（24mL）に溶解し、0℃に冷却し、mCPBA（1．48g、純度70％、8．60mmol）を添加し、混合物をrtで2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、水相をジクロロメタンと2－プロパノール（4：1）の混合物で2回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、標記化合物1．1gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．518（0．78），2．522（0．52），3．329（16．00），3．333（8．64），4．373（2．31），8．572（2．75）．
中間体37
メチルN－［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］グリシネート
Figure 2023512612000068
 メチルN－［8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］グリシネート（中間体36、1．10g、3．02mmol）およびモルホリン（790μL、9．1mmol；CAS 110－91－8）をアセトニトリル（29mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．6mL、9．1mmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンと2－プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣をエタノール中で撹拌した。沈殿を濾過によって回収し、乾燥させると、標記化合物895mg（収率78％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝371［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．075（1．30），2．518（2．83），2．523（1．80），2．673（0．42），3．614（1．79），3．624（3．76），3．636（3．50），3．659（16．00），3．677（3．37），3．689（3．50），3．699（1．74），4．170（5．02），8．028（6．17），8．977（1．16）．
中間体38
N－［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］グリシン
Figure 2023512612000069
 メチルN－［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］グリシネート（中間体37、840mg、2．26mmol）をエタノール（10mL）およびテトラヒドロフラン（5．0mL）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（11mL、1．0M、11mmol）を添加し、混合物をrtで48時間撹拌した。反応混合物を水およびクエン酸（2．17g、11．3mmol）で希釈した。混合物をrtで15分間撹拌した。沈殿を濾過によって回収し、エタノールおよび水で洗浄し、減圧下50℃で乾燥させると、標記化合物634mg（理論値の78％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．58分；MS（ESIneg）：m／z＝355［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．074（0．54），2．518（4．08），2．522（2．53），3．599（0．56），3．616（4．11），3．626（7．93），3．638（7．21），3．695（7．32），3．707（7．90），3．717（4．08），4．068（5．97），4．082（5．99），8．018（16．00），8．782（1．18），8．796（2．45），8．812（1．18），12．844（0．53）．
中間体39
2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド
Figure 2023512612000070
 N－［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］グリシン（中間体38、454mg、1．27mmol）をテトラヒドロフラン（21mL）に溶解し、ジ（1H－イミダゾール－1－イル）メタノン（412mg、2．54mmol；CAS 530－62－1）を添加し、混合物を還流で一晩撹拌した。ヒドラジン（6．4mL、1．0M、6．4mmol）を室温で添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。沈殿を濾過によって回収し、エタノールおよび水で洗浄し、減圧下50℃で乾燥させると、標記化合物421mg（純度85％、理論値の76％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．76分；MS（ESIpos）：m／z＝371［M＋H］＋
中間体40
2－（メチルスルファニル）－N－［（5－フェニル－1H－イミダゾール－2－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000071
 4－クロロ－2－（メチルスルファニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（728mg、3．00mmol、European Journal of Medicinal Chemistry、158、1～6；2018参照）および1－（5－フェニル－1H－イミダゾール－2－イル）メタンアミン（779mg、4．50mmol）をアセトニトリル（9．6mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．5mL、14mmol）を添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンと2－プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配50～100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物930mg（収率80％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．32分；MS（ESIpos）：m／z＝380［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．154（0．58），1．172（1．28），1．190（0．66），1．229（0．63），1．246（0．64），1．288（15．82），1．306（16．00），1．987（2．10），2．454（15．71），2．518（2．31），2．522（1．44），3．048（0．95），3．065（1．24），3．083（0．89），4．017（0．49），4．035（0．48），4．739（2．65），4．754（2．64），7．160（0．51），7．303（0．63），7．320（1．06），7．338（0．65），7．519（0．53），7．720（0．81），7．736（0．72），8．002（5．92），9．120（0．44）．
中間体41
2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－1H－イミダゾール－2－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000072
 2－（メチルスルファニル）－N－［（5－フェニル－1H－イミダゾール－2－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体40、740mg、1．95mmol）をジクロロメタン（13mL）に溶解し、0℃に冷却し、mCPBA（1．44g、純度70％、5．85mmol）を添加し、混合物をrtで3時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、水相をジクロロメタンと2－プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させると、標記化合物980mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．92分；MS（ESIpos）：m／z＝412［M＋H］＋
中間体42
2－（メチルスルファニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000073
 4－クロロ－2－（メチルスルファニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（728mg、3．00mmol、European Journal of Medicinal Chemistry、158、1～6；2018参照）および1－（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メタンアミン二塩酸塩（890mg、3．60mmol、CAS 1337882－06－0）をアセトニトリル（9．6mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．5mL、14mmol）を添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンと2－プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させると、標記化合物782mg（収率68％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝381［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．052（0．56），1．288（16．00），1．305（15．28），2．074（1．51），2．433（14．20），2．518（3．17），2．523（1．99），3．048（0．93），3．065（1．24），3．082（0．89），4．806（3．46），7．419（0．89），7．436（1．11），7．449（1．84），7．468（2．14），7．485（0．77），7．489（0．52），7．950（2．23），7．954（2．82），7．958（1．32），7．966（0．79），7．971（2．64），7．974（2．00），8．016（5．45）．
中間体43
2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000074
 2－（メチルスルファニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体42、645mg、1．70mmol）をジクロロメタン（30mL）に溶解し、0℃に冷却し、mCPBA（644mg、純度70％、3．73mmol）を添加し、混合物をrtで12時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと2－プロパノール（4：1）の混合物で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、対応するスルホンとの混合物で標記化合物880mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝413［M＋H］＋；スルホン：Rt＝0．98分；MS（ESIpos）：m／z＝398［M＋H］＋
中間体44
｛［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトニトリル
Figure 2023512612000075
 8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、1．20g、4．29mmol）およびアミノアセトニトリル塩酸塩（596mg、6．44mmol）をn－ブタノール（30mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（3．0mL、17mmol）を添加し、混合物を100℃で19時間撹拌した。混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配0～6％エタノール）によって精製すると、標記化合物722mg（収率56％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．04分；MS（ESIneg）：m／z＝297［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．448（0．55），2．518（5．83），2．522（3．66），2．559（16．00），3．687（0．50），3．704（0．45），4．534（6．50），8．197（0．95），8．275（5．32）．
中間体45
｛［8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトニトリル
Figure 2023512612000076
 ｛［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトニトリル（中間体44、722mg、2．41mmol）をアセトニトリル（50mL）に溶解し、0℃に冷却し、mCPBA（1．11g、純度75％、4．83mmol）を添加し、混合物をrtで16時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、層を分離し、水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させると、標記化合物1．54gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝331［M＋H］＋
中間体46
｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトニトリル
Figure 2023512612000077
 ｛［8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトニトリル（中間体45、1．54g、4．65mmol）およびモルホリン（1．2mL、14mmol）をn－ブタノール（40mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（8．1mL、47mmol）を添加し、混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ジクロロメタンおよび水で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタンと2－プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配0～5％エタノール）によって精製すると、標記化合物592mg（収率37％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．96分；MS（ESIpos）：m／z＝338［M＋H］＋
中間体47
｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタンイミドアミド
Figure 2023512612000078
 塩化アンモニウム（44．3mg、828μmol）をトルエン（5．0mL）に溶解し、トリメチルアルミニウム（410μL、トルエン中2．0M、830μmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。トルエン（5．0mL）に溶解した｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトニトリル（中間体46、140mg、414μmol）を添加し、混合物を80℃で16時間撹拌した。塩化アンモニウム（88．6mg、1．66mmol）およびトリメチルアルミニウム（820μL、トルエン中2．0M、1．66mmol）を添加し、混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物を硫酸ナトリウムでクエンチし、室温で1時間撹拌した。沈殿を濾過によって回収し、ジクロロメタンで洗浄し、メタノールを用いて撹拌し、次いで、濾過によって回収し、減圧下で乾燥させると、標記化合物205mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．67分；MS（ESIpos）：m／z＝355［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．031（3．28），1．049（6．21），1．066（3．28），1．228（1．11），1．256（0．55），1．905（0．51），2．518（10．09），2．522（6．34），3．418（0．72），3．430（0．72），3．435（0．68），3．447（0．64），3．621（3．74），3．632（6．89），3．644（6．26），3．656（1．19），3．712（6．17），3．724（6．64），3．735（3．57），4．371（0．43），4．385（0．60），4．418（9．57），7．403（6．43），8．032（16．00），8．045（0．64）．
中間体48
｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタンイミドアミド塩化水素（1／1）
Figure 2023512612000079
 塩化アンモニウム（1．11g、20．8mmol）をトルエン（100mL）に懸濁し、トリメチルアルマン（10．4mL、トルエン中2．0M、20．8mmol）を添加し、混合物をrtで20分間撹拌した。｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトニトリル（中間体46、2．34g、6．92mmol）を添加し、混合物を80℃で16時間撹拌した。さらなる塩化アンモニウム（1．11g、20．8mmol）およびトリメチルアルマン（10．4mL、トルエン中2．0M、20．8mmol）を添加し、混合物を80℃で6時間撹拌した。反応混合物を冷却させた後、シリカゲル10gおよびメタノール20mLを添加し、混合物をrtで1時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮すると、標記化合物2．80g（収率95％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．65分；MS（ESIneg）：m／z＝355［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．109（2．94），2．331（0．80），2．518（3．71），2．522（2．59），2．669（1．15），2．673（0．82），3．153（7．04），3．166（7．08），3．622（4．14），3．631（7．31），3．644（6．43），3．660（1．28），3．673（0．86），3．695（1．05），3．711（6．57），3．723（6．77），3．734（3．62），3．785（0．43），4．111（0．52），4．125（1．28），4．138（1．22），4．151（0．43），4．413（10．30），4．476（0．76），4．490（0．74），4．509（1．21），7．210（1．13），7．216（1．26），7．228（1．42），7．238（1．42），7．303（5．54），7．313（3．27），7．316（3．46），7．354（2．62），7．955（0．66），8．033（16．00），8．041（0．45），8．045（1．71），8．049（3．25），8．059（0．41）．
中間体49
8－ブロモ－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000080
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体8、50．0mg、128μmol）をDMF（1mL）中に提供し、炭酸カリウム（35．4mg、256μmol）および1－（クロロメチル）－4－メトキシベンゼン（19μL、141μmol；CAS－RN：［824－94－2］）を添加し、反応混合物をrtで90分間、60℃で1時間およびrtで3日間撹拌した。第2の調製では、N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体8、50．0mg、128μmol）をDMF（1mL）中に提供し、炭酸カリウム（70．8mg、512μmol）および1－（クロロメチル）－4－メトキシベンゼン（38μL、280μmol；CAS－RN：［824－94－2］）を添加し、反応混合物をrtで90分間、60℃で1時間およびrtで3日間撹拌した。2つの反応混合物を合わせ、水に注ぎ入れた。沈殿を濾過によって単離し、シリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン－酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物150mgが得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．53分；MS（ESIpos）：m／z＝630［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．155（1．56），1．173（3．41），1．190（1．73），1．232（0．49），1．988（6．00），2．459（1．15），2．518（1．92），2．523（1．36），3．689（0．81），3．702（3．41），3．712（0．95），3．725（16．00），3．739（0．60），3．741（0．68），4．000（0．43），4．017（1．28），4．035（1．23），4．397（0．78），4．411（0．80），5．022（0．49），5．037（0．89），5．051（0．46），5．433（1．35），6．841（0．43），6．859（0．71），6．865（3．27），6．870（1．23），6．887（3．35），6．895（0．63），6．912（0．46），7．033（0．52），7．150（0．42），7．158（0．52），7．174（0．86），7．190（0．61），7．210（0．98），7．232（0．71），7．281（1．28），7．302（1．16），7．478（0．51），7．496（0．47）．
中間体50
8－（3－フルオロフェニル）－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000081
 8－ブロモ－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体49、145mg）および2－（3－フルオロフェニル）－4，4，5，5－テトラメチル－1，3，2－ジオキサボロラン（76．6mg、345μmol；CAS－RN：［936618－92－7］）をテトラヒドロフラン（6．9mL）中に提供し、リン酸カリウム（171mg、805μmol）および水（0．4mL）を添加し、混合物にアルゴンを5分間流した。［1，1’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（18．8mg、23．0μmol；CAS－RN：［95464－05－4］）をアルゴン下で添加し、混合物をマイクロ波中130℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物126mgが得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．64分；MS（ESIpos）：m／z＝646［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．156（1．62），1．232（0．57），1．297（11．00），1．988（0．55），2．518（2．81），2．523（2．51），2．530（1．54），3．684（1．04），3．702（0．94），3．721（0．91），3．726（8．21），3．729（16．00），4．397（0．88），4．411（0．92），5．023（0．45），5．038（0．83），5．052（0．42），5．463（1．47），5．759（0．60），6．863（1．38），6．868（0．88），6．871（0．82），6．879（3．50），6．884（2．27），6．895（1．26），6．901（3．26），6．908（0．55），7．014（0．41），7．034（0．78），7．050（0．69），7．056（0．81），7．155（0．56），7．173（0．93），7．191（0．66），7．210（1．16），7．231（0．78），7．306（1．68），7．328（1．59），7．355（0．47），7．440（0．82），7．456（0．83），7．477（0．65），7．488（0．77），7．503（0．62），7．897（0．73），7．916（1．11），7．940（0．53）．
中間体51
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（3－フルオロフェニル）－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000082
 8－（3－フルオロフェニル）－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体50、110mg）をトリフルオロ酢酸に溶解し、混合物をマイクロ波中150℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン－酢酸エチル－エタノール勾配）によって精製すると、標記化合物63．0mgが得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝406［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．798（1．09），0．803（0．53），0．815（1．07），0．822（1．09），0．840（0．63），0．851（0．63），0．886（0．58），0．905（1．14），0．922（0．58），1．154（1．04），1．173（1．85），1．190（0．99），1．232（2．26），1．255（0．69），1．903（0．43），1．988（2．26），2．337（0．51），2．406（0．86），2．434（1．73），2．518（7．14），2．523（4．57），2．679（0．51），3．702（0．41），3．710（1．50），3．798（0．56），4．017（0．48），4．035（0．48），4．929（0．66），4．954（8．38），5．759（3．28），7．018（0．99），7．021（0．99），7．024（1．09），7．027（1．12），7．041（2．06），7．047（2．21），7．061（1．12），7．064（1．12），7．067（1．17），7．070（1．19），7．130（2．18），7．138（3．38），7．152（3．66），7．161（2．34），7．411（1．42），7．427（1．35），7．445（1．65），7．464（2．51），7．482（2．44），7．501（1．42），7．545（1．50），7．561（1．32），7．944（4．09），7．947（5．94），7．967（5．61），7．969（3．76），8．302（0．69），8．718（0．41），8．770（16．00），9．530（1．07），12．314（1．57）．
中間体52
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（3－フルオロフェニル）－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000083
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（3－フルオロフェニル）－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体51、60．0mg、148μmol）をジクロロメタン（500μL）中に提供し、m－クロロ過安息香酸（99．5mg、純度77％、444μmol）を0℃で添加した。混合物をrtで4時間撹拌し、m－クロロ過安息香酸（99．5mg、純度77％、444μmol）を添加し、撹拌をrtで2時間続けた。混合物をシリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン－メタノール勾配）によって精製すると、不純な標記化合物40．0mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝438［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．834（0．47），0．851（0．94），1．026（0．55），1．042（0．55），1．232（2．98），1．352（0．47），1．907（1．10），1．986（0．47），2．005（0．39），2．331（3．29），2．336（1．49），2．518（16．00），2．522（10．67），2．673（3．29），2．678（1．41），3．252（0．63），3．265（1．33），3．370（1．25），3．396（1．18），3．402（1．96），3．461（0．86），3．711（0．47），5．078（2．04），5．759（3．14），7．121（0．94），7．125（1．02），7．141（2．27），7．148（2．75），7．162（2．27），7．169（1．65），7．413（0．86），7．515（1．18），7．518（1．41），7．538（2．75），7．551（1．96），7．559（2．27），7．571（1．41），7．686（0．94），7．707（0．94），7．877（1．10），7．880（2．04），7．883（1．57），7．888（2．20），7．892（2．59），7．897（3．37），7．933（1．18），7．939（1．10），7．960（1．25），7．966（1．18），7．981（1．65），8．000（1．33），8．939（0．71），9．025（7．37），10．238（0．63），12．322（0．94）．
中間体53
エチル［（4－シクロプロピル－1H－ピラゾール－5－イル）カルバモチオイル］カルバメート
Figure 2023512612000084
 アルゴン雰囲気下、酢酸エチル（28mL）中の4－シクロプロピル－1H－ピラゾール－5－アミン（5．83g、47．3mmol；CAS－RN：［673475－74－6］）の混合物を80℃で撹拌し、炭素イソチオシアナチジン酸エチルエステル（5．9mL、50mmol；CAS－RN：［16182－04－0］）を滴加し、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、沈殿を濾過によって単離し、冷酢酸エチル20mLで洗浄し、乾燥させると、標記化合物9．85g（収率76％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．79分；MS（ESIpos）：m／z＝255［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．436（1．08），0．447（3．53），0．452（3．73），0．460（3．97），0．464（3．62），0．474（1．31），0．686（1．12），0．695（2．90），0．700（2．95），0．707（1．88），0．716（3．14），0．721（2．96），0．731（1．04），1．237（7．58），1．255（16．00），1．273（7．62），1．531（0．75），1．538（0．88），1．550（1．23），1．562（0．82），1．571（0．65），2．518（1．08），2．523（0．72），4．184（2．18），4．202（6．61），4．220（6．52），4．238（2．06），7．403（2．61），11．014（2．02），11．343（1．34），12．454（1．79）．
中間体54
8－シクロプロピル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－オール
Figure 2023512612000085
 水酸化ナトリウム水溶液（37mL、2．0M、74mmol）中のエチル［（4－シクロプロピル－1H－ピラゾール－5－イル）カルバモチオイル］カルバメート（中間体53、9．85g、38．7mmol）の混合物をrtで3時間撹拌した。反応混合物をエタノール（152mL）で希釈し、ヨードメタン（2．4mL、38．7mmol）を添加し、混合物をrtで30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水（100mL）で希釈し、15分間撹拌した。沈殿を濾過によって除去した。濾液を元の体積の半分まで濃縮し、0℃に冷却した。形成された沈殿を濾過によって除去した。硫酸水溶液（39mL、1．0M、39mmol）を濾液に添加し、形成された沈殿を濾過によって単離すると、標記化合物1．80g（収率21％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．89分；MS（ESIneg）：m／z＝223［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．785（0．54），0．791（0．57），0．797（1．78），0．803（2．08），0．810（2．29），0．815（2．02），0．824（1．29），0．844（0．49），0．858（1．18），0．865（1．92），0．871（1．45），0．878（1．37），0．883（1．00），0．887（2．07），0．892（1．45），0．896（0．71），0．904（0．59），1．810（0．66），1．819（0．68），1．824（0．40），1．831（1．16），1．839（0．43），1．844（0．64），1．852（0．60），2．522（0．49），2．542（16．00），7．786（5．27），12．699（0．71）．
中間体55
4－クロロ－8－シクロプロピル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン
Figure 2023512612000086
 8－シクロプロピル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－オール（中間体54、1．70g、7．65mmol）をアルゴン雰囲気下、ピリジン（120μL、1．5mmol）およびオキシ塩化リン（2．9mL、30．6mmol）中に提供し、混合物を105℃で23時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残りの物質をシリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル－エタノール勾配）によって精製すると、標記化合物266mg（収率14％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．26分；MS（ESIpos）：m／z＝241［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，CHLOROFORM－d）δ［ppm］：0．009（2．50），0．839（0．42），0．853（1．22），0．856（0．95），0．858（1．36），0．866（1．74），0．871（1．51），0．880（0．87），0．897（0．46），0．902（1．00），0．909（1．02），0．912（1．00），0．914（0．91），0．923（0．98），0．930（0．96），0．932（1．11），0．935（0．79），0．949（0．46），1．512（8．35），1．866（0．50），1．875（0．53），1．887（0．70），1．901（0．45），1．909（0．42），2．545（16．00），2．562（0．42），7．855（3．19）．
中間体56
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－シクロプロピル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000087
 1－（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン塩化水素（1／2）（242mg、1．10mmol；CAS－RN：［5993－91－9］）をジクロロメタン（3．1mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（380μL、2．2mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）および4－クロロ－8－シクロプロピル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体55、265mg、1．10mmol）を添加し、反応混合物をrtで15分間撹拌した。混合物を濃縮し、残りの物質を水およびエタノールで洗浄すると、標記化合物155mgが得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．91分；MS（ESIpos）：m／z＝352［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．795（0．73），0．808（2．26），0．813（2．88），0．821（3．17），0．825（4．13），0．830（2．77），0．834（2．09），0．837（3．34），0．842（2．49），0．850（1．92），0．857（1．81），0．866（3．11），0．874（2．71），0．880（2．37），0．882（1．92），0．885（2．71），0．891（2．20），0．896（2．49），0．901（1．64），0．909（0．57），0．913（0．68），1．052（0．57），1．232（1．75），1．838（0．51），1．850（1．19），1．859（1．53），1．867（1．24），1．871（1．36），1．880（1．53），1．884（0．85），1．893（1．24），1．901（0．73），1．907（1．02），2．331（2．37），2．336（1．07），2．369（0．85），2．393（15．72），2．421（1．64），2．431（16．00），2．451（2．09），2．518（11．19），2．522（7．63），2．543（1．30），2．596（0．73），2．669（3．28），2．673（2．43），2．678（1．02），3．428（0．51），4．967（1．81），4．981（1．81），7．252（1．19），7．376（1．41），7．385（1．19），7．391（1．24），7．400（1．47），7．545（1．30），7．552（1．30），7．743（1．41），7．752（1．24），7．758（1．24），7．767（1．24），7．952（10．29），9．295（0．51），9．310（1．02），9．325（0．45），10．429（2．71）．
中間体57
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－シクロプロピル－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000088
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－シクロプロピル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体56、150mg）をジクロロメタン（1．4mL）中に提供し、0℃でm－クロロ過安息香酸（99．5mg、純度77％、444μmol；CAS－RN：［937－14－4］）を添加し、混合物をrtで4時間撹拌した。さらなるm－クロロ過安息香酸（99．5mg、純度77％、444μmol）を添加し、混合物をrtで2時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、撥水フィルタで濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン－メタノール勾配）によって精製すると、不純な標記化合物189mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．79分；MS（ESIpos）：m／z＝384［M＋H］＋
中間体58
8－シクロプロピル－2－（メチルスルファニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000089
 1－（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メタンアミン塩化水素（1／2）（250mg、1．01mmol；CAS－RN：［1337882－06－0］）をジクロロメタン（5．0mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（350μL、2．0mmol）および4－クロロ－8－シクロプロピル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体55、244mg、1．01mmol）を添加し、反応混合物をrtで15分間撹拌した。混合物を濃縮し、残りの物質を水およびエタノールで洗浄すると、標記化合物180mg（収率46％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．20分；MS（ESIpos）：m／z＝379［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．800（2．46），0．813（7．72），0．818（8．58），0．826（11．60），0．831（8．41），0．839（4．57），0．844（2．07），0．855（5．18），0．862（6．56），0．868（5．00），0．876（4．31），0．884（7．03），0．889（4．53），0．901（1．77），1．224（1．08），1．240（3．36），1．256（4．44），1．272（2．20），1．352（0．22），1．832（0．95），1．845（2．54），1．853（2．54），1．866（2．89），1．878（1．81），1．886（1．60），1．899（0．73），1．907（1．04），1．986（0．22），2．005（0．22），2．336（0．86），2．431（16．00），2．518（9．10），2．522（6．08），2．673（1．85），2．678（0．82），3．123（0．26），3．134（0．26），3．141（0．30），3．152（0．26），3．609（0．22），3．619（0．17），4．188（0．22），4．821（2．11），5．759（4．79），6．359（0．30），6．367（0．65），7．452（2．93），7．917（11．21），7．953（5．87），7．971（5．13），7．993（0．73），8．013（0．47），8．133（0．26），8．219（0．60），8．412（0．17），9．152（0．39），9．276（0．78），13．885（0．73），14．263（0．35）．
中間体59
8－シクロプロピル－2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000090
 8－シクロプロピル－2－（メチルスルファニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体58、176mg、465μmol）をジクロロメタン（1．6mL）中に提供し、0℃でm－クロロ過安息香酸（313mg、純度77％、1．40mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を添加し、混合物をrtで1．5時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、撥水フィルタで濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン－エタノール勾配）によって精製すると、不純な標記化合物219mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．98分；MS（ESIpos）：m／z＝411［M＋H］＋
中間体60
8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000091
 8－ブロモ－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体49、4．91g、7．79mmol）をジクロロメタン（26mL）中に提供し、0℃でm－クロロ過安息香酸（5．24g、純度77％、23．4 mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を小分けで添加し、混合物をrtで2日間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン－エタノール勾配）によって精製すると、不純な標記化合物4．68gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．34分；MS（ESIpos）：m／z＝662［M＋H］＋
中間体61
8－ブロモ－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000092
 8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体60、240mg）をアセトニトリル（5．0mL）中に提供し、モルホリン（310μL、3．6mmol；CAS－RN：［110－91－8］）を添加し、反応混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン－エタノール勾配）によって精製すると、不純な標記化合物163mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．46分；MS（ESIpos）：m／z＝669［M＋H］＋
中間体62
8－（2－フルオロフェニル）－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000093
 8－ブロモ－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体61、160mg）および（2－フルオロフェニル）ボロン酸（50．2mg、358μmol；CAS－RN：［1993－03－9］）をテトラヒドロフラン（2．5mL）中に提供し、リン酸カリウム（178mg、836μmol）および水（0．5mL）を添加し、混合物にアルゴンを5分間流した。［1，1’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（19．5mg、23．9μmol；CAS－RN：［95464－05－4］）をアルゴン下で添加し、混合物をマイクロ波中130℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル勾配）によって精製すると、不純な標記化合物95．0mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．56分；MS（ESIpos）：m／z＝685［M＋H］＋
中間体63
8－ブロモ－N－［（4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン塩化水素（1／1）
Figure 2023512612000094
 1－（4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン塩化水素（1／2）（1．26g、5．29mmol；CAS－RN：［2089257－74－7］）をジクロロメタン（20mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．8mL、11mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）および8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、1．48g、5．29mmol）を添加し、反応混合物をrtで1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残りの物質を水で洗浄し、乾燥させると、標記化合物2．29g（収率84％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．11分；MS（ESIpos）：m／z＝408［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．235（0．77），1．246（2．78），1．253（1．70），1．262（2．99），1．267（2．86），1．272（1．10），1．284（2．64），2．397（0．46），2．422（16．00），2．518（3．38），2．523（2．34），2．571（2．78），2．626（0．40），3．116（0．46），3．127（0．48），3．135（0．47），3．145（0．46），3．571（1．58），3．587（1．71），3．596（1．69），3．613（1．70），3．620（1．59），3．630（1．52），4．991（2．86），5．005（2．87），7．038（0．68），7．058（0．93），7．065（0．74），7．086（0．85），7．188（0．58），7．201（0．65），7．209（1．16），7．221（1．14），7．229（0．69），7．241（0．60），7．341（1．96），7．361（1．46），8．121（1．10），8．303（7．82），9．613（0．70），9．628（1．44），9．643（0．63）．
中間体64
8－ブロモ－N－［（4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000095
 8－ブロモ－N－［（4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン塩化水素（1／1）（中間体63、2．29g、5．15mmol）をジクロロメタン（50mL）に溶解し、m－クロロ過安息香酸（3．46g、純度77％、15．4mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。さらなるm－クロロ過安息香酸（3．46g、純度77％、15．4mmol）を添加し、反応混合物をrtで24時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物をrtで1時間pH8で撹拌した。有機層を分離し、硫酸鉄II水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン－エタノール勾配）によって精製すると、不純な標記化合物1．75g（収率77％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．72分；MS（ESIpos）：m／z＝440［M＋H］＋
中間体65
8－ブロモ－N－［（5－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン塩化水素（1／1）
Figure 2023512612000096
 8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、1．31g、4．70mmol）および1－（5－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン塩化水素（1／2）（1．12g、4．70mmol；CAS－RN：［1216862－84－8］）をジクロロメタン（30mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．6mL、9．4mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、溶液をrtで2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水およびエタノールで洗浄すると、不純な標記化合物1．40gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．11分；MS（ESIpos）：m／z＝408［M＋H］＋
中間体66
8－ブロモ－N－［（5－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000097
 8－ブロモ－N－［（5－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン塩化水素（1／1）（中間体65、1．40g）をジクロロメタン（30mL）に溶解し、m－クロロ過安息香酸（2．12g、純度77％、9．44mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。さらなるm－クロロ過安息香酸（2．12g、純度77％、9．44mmol）を添加し、反応混合物をrtで24時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物をrtで1時間pH8で撹拌した。有機層を分離し、硫酸鉄II水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、不純な標記化合物915mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．84分；MS（ESIpos）：m／z＝440［M＋H］＋
中間体67
N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（モルホリン－4－イル）－8－フェニルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000098
 中間体62に記載される手順と同様に、8－ブロモ－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体61、250mg）と4，4，5，5－テトラメチル－2－フェニル－1，3，2－ジオキサボロラン（114mg、560μmol；CAS－RN：［24388－23－6］）の反応により、標記化合物166mgが得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．53分；MS（ESIpos）：m／z＝667［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．066（16．00），1．154（0．80），1．172（1．66），1．190（0．85），1．232（0．24），1．987（3．04），2．326（0．33），2．331（0．23），2．518（1．17），2．522（0．81），2．668（0．33），2．673（0．23），3．542（0．17），3．592（0．35），3．664（0．83），3．700（0．36），3．725（6．13），3．939（2．63），3．999（0．24），4．017（0．71），4．035（0．70），4．053（0．23），5．439（1．17），6．842（0．20），6．866（0．25），6．873（1．19），6．878（0．43），6．890（0．45），6．895（1．26），7．035（0．21），7．101（0．24），7．119（0．49），7．138（0．35），7．160（0．27），7．179（0．42），7．196（0．28），7．272（0．58），7．293（0．52），7．328（0．58），7．348（0．88），7．367（0．50），7．498（0．23），7．517（0．21），7．589（0．21），7．607（0．19），7．981（0．78），8．000（0．72）．
中間体68
8－（4－フルオロフェニル）－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000099
 中間体62に記載される手順と同様に、8－ブロモ－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体61、250mg）と2－（4－フルオロフェニル）－4，4，5，5－テトラメチル－1，3，2－ジオキサボロラン（124mg、560μmol；CAS－RN：［214360－58－4］）の反応により、不純な標記化合物145mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．54分；MS（ESIpos）：m／z＝685［M＋H］＋
中間体69
8－（3－クロロフェニル）－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000100
 中間体62に記載される手順と同様に、8－ブロモ－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体61、250mg）と（3－クロロフェニル）ボロン酸（87．6mg、560μmol；CAS－RN：［63503－60－6］）の反応により、標記化合物187mgが得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．63分；MS（ESIpos）：m／z＝701［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．149（0．18），－0．008（1．82），0．008（1．53），0．146（0．16），0．854（0．23），1．157（1．28），1．175（2．78），1．192（1．45），1．234（0．64），1．261（0．23），1．989（5．27），2．334（0．69），2．338（0．31），2．520（2．99），2．525（2．09），2．676（0．69），2．680（0．31），3．308（0．36），3．545（0．38），3．661（1．46），3．702（0．87），3．728（16．00），4．002（0．41），4．019（1．18），4．037（1．17），4．055（0．38），5．440（2．56），6．840（0．34），6．868（0．54），6．875（2．87），6．880（1．02），6．892（1．05），6．897（2．91），7．025（0．38），7．145（0．94），7．148（0．90），7．150（0．84），7．165（1．36），7．168（1．30），7．182（0．92），7．198（0．61），7．215（0．26），7．273（1．17），7．293（1．05），7．353（0．99），7．373（1．71），7．393（0．82），7．499（0．46），7．515（0．43），7．591（0．43），7．610（0．39），7．974（0．89），7．995（0．82），8．073（1．10），8．078（1．68），8．082（1．00），8．378（0．21）．
中間体70
N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリジン－3－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000101
 中間体62に記載される手順と同様に、8－ブロモ－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体61、250mg）と3－（4，4，5，5－テトラメチル－1，3，2－ジオキサボロラン－2－イル）ピリジン（115mg、560μmol；CAS－RN：［329214－79－1］）の反応により、標記化合物189mgが得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．41分；MS（ESIpos）：m／z＝668［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．009（1．25），0．007（0．94），1．067（7．82），1．156（0．77），1．174（1．58），1．192（0．76），1．989（2．80），2．333（0．51），2．520（2．30），2．525（1．59），2．675（0．50），3．657（1．29），3．694（0．93），3．703（0．81），3．717（1．39），3．728（16．00），3．942（1．25），4．019（0．58），4．037（0．58），5．442（2．50），6．871（0．57），6．878（2．95），6．884（1．03），6．896（1．07），6．900（3．00），6．908（0．40），7．163（0．57），7．180（0．87），7．197（0．58），7．281（1．13），7．302（0．99），7．353（0．72），7．365（0．75），7．372（0．71），7．386（0．72），7．493（0．45），7．509（0．42），7．592（0．42），8．314（1．00），8．318（1．50），8．326（1．12），8．330（1．48），8．338（1．00），8．342（0．62），8．352（0．75），8．357（0．91），8．362（0．60），9．191（1．39），9．195（1．38）．
中間体71
N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000102
 中間体62に記載される手順と同様に、8－ブロモ－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体61、250mg）と4－（4，4，5，5－テトラメチル－1，3，2－ジオキサボロラン－2－イル）ピリジン（115mg、560μmol；CAS－RN：［181219－01－2］）の反応により、標記化合物216mgが得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．39分；MS（ESIpos）：m／z＝668［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．008（1．00），0．008（1．05），1．068（16．00），1．156（2．11），1．174（4．20），1．192（2．02），1．235（0．38），1．990（7．57），2．334（0．47），2．338（0．20），2．520（2．35），2．525（1．51），2．676（0．47），2．680（0．20），3．308（0．17），3．545（0．30），3．649（1．00），3．670（0．95），3．694（0．91），3．702（0．77），3．717（1．86），3．727（15．32），3．808（0．30），3．821（0．32），3．940（3．09），4．002（0．56），4．020（1．71），4．037（1．70），4．055（0．55），4．091（0．42），5．440（2．25），5．761（1．19），6．825（0．28），6．847（0．30），6．868（0．47），6．875（2．83），6．880（0．96），6．892（0．99），6．897（3．05），6．904（0．38），7．021（0．27），7．146（0．23），7．164（0．46），7．181（0．74），7．197（0．51），7．215（0．27），7．279（0．95），7．299（0．83），7．335（0．23），7．357（0．18），7．496（0．38），7．514（0．36），7．591（0．34），7．608（0．30），7．946（2．54），7．950（1．51），7．957（1．54），7．961（2．50），8．455（2．76），8．458（1．55），8．467（1．55），8．470（2．32），8．587（0．43）．
中間体72
ベンジル［2－（2－アミノ－3－ブロモアニリノ）－2－オキソエチル］カルバメート
Figure 2023512612000103
 N－［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシン（6．15g、29．4mmol、CAS－RN：［1138－80－3］）のジクロロメタン（30mL）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（12mL、67mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）および酢酸エチル中プロパンホスホン酸無水物（22．1g、純度50％、34．8mmol）を0℃で添加した。反応溶液をrtで30分間撹拌した。3－ブロモベンゼン－1，2－ジアミン（5．00g、26．7mmol、CAS－RN：［1575－36－6］）を反応溶液に添加した。反応混合物をrtで12時間撹拌した。水を反応混合物に添加した。有機層を減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣をMPLC（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1～1：1）によって精製すると、標記化合物7．00g（収率69％）が赤色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．778分；MS（ESIpos）：m／z＝378．1［M＋H］＋。
中間体73
ベンジル［（4－ブロモ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート
Figure 2023512612000104
 ベンジル［2－（2－アミノ－3－ブロモアニリノ）－2－オキソエチル］カルバメート（中間体72、7．00g、18．5mmol）の酢酸（100mL）中溶液を90℃で2時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣をジクロロメタンに溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、シリカゲル（200～300メッシュ）を通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させると、標記化合物5．50g（収率83％）が黄色油として得られた。
中間体74
ベンジル［（4－ブロモ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート－ベンジル［（7－ブロモ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000105
 ベンジル（（4－ブロモ－1H－ベンゾ［d］イミダゾール－2－イル）メチル）カルバメート（中間体73、5．50g、15．3mmol）のテトラヒドロフラン（55mL）中溶液に水素化ナトリウム（794mg、純度60％、19．8mmol）を0℃で添加した。混合物をrtに加温し、rtで0．5時間撹拌した。（2－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（3．05g、18．3mmol、CAS－RN：［76513－69－4］）を0℃で混合物に添加した。混合物をrtに加温し、rtで12時間撹拌した。水を反応混合物に添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1～3：1）によって精製すると、標記化合物4．70g（純度97％、収率61％）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．940分；MS（ESIpos）：m／z＝490．1［M＋H］＋。
1H－NMR（400 MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝7．47（m，2H），7．35（m，5H），7．32（m，1H），6．00－5．90（m，1H），5．60（s，1H），5．15（d，2H），4．74（d，2H），3．55－3．50（m，2H），0．87（m，2H），0．03－0．05（m，9H）．
中間体75
ベンジル［（4－エテニル－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート－ベンジル［（7－エテニル－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000106
 ベンジル［（4－ブロモ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート－ベンジル［（7－ブロモ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート（1／1）（中間体74、2．00g、純度97％、3．96mmol）およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（1．06g、7．91mmol、CAS－RN：［13682－77－4］）の1，4－ジオキサン（32mL）／水（8．0mL）中溶液に、炭酸ナトリウム（838mg、7．91mmol）および1，1’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド（145mg、0．198mmol、CAS－RN：［72287－26－4］）を窒素雰囲気下、rtで添加した。反応混合物を90℃に加熱し、窒素雰囲気下、90℃で12時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣をクロマトグラフィー（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝30：1～4：1）によって精製すると、標記化合物1．90g（収率55％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．869分；MS（ESIpos）：m／z＝438．2［M＋H］＋。
1H－NMR（400 MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝7．38－7．37（m，7H），7．35－7．34（m，1H），6．36－6．31（m，1H），5．95（s，1H），5．72（d，1H），5．56－5．54（m，2H），5．16（s，2H），4．74（d，2H），3．54－3．50（m，2H），0．96－0．86（m，2H），－0．30－－0．05（m，9H）．
中間体76
ベンジル｛［4－（2－ヒドロキシエチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝カルバメート－ベンジル｛［7－（2－ヒドロキシエチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000107
 ベンジル［（4－エテニル－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート－ベンジル［（7－エテニル－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート（1／1）（中間体75、4．40g、純度90％、9．05mmol）のテトラヒドロフラン（45mL、550mmol）中溶液に、rtでテトラヒドロフラン中9－ボラビシクロ（3．3．1）ノナン（45mL、0．50M、23mmol；CAS－RN：［280－64－8］）を添加した。反応混合物をrtで12時間撹拌した。エタノール（45mL）を反応混合物に添加し、次いで、水酸化ナトリウム（17mL、1．0M、17mmol）および過酸化水素（17mL、純度30％、170mmol）をrtで混合物に添加した。反応混合物をrtで12時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウムを反応混合物に添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をグリセロール／水（1／100）で洗浄し、次いで、減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣をクロマトグラフィー（1000メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝5：1～1：1）によって精製すると、標記化合物3．20g（純度95％、収率74％）が淡黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．844分；MS（ESIpos）：m／z＝456．3［M＋H］＋。
中間体77
2－［2－（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－4－イル］エチルメタンスルホネート－2－［2－（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－7－イル］エチルメタンスルホネート（1／1）
Figure 2023512612000108
 ベンジル｛［4－（2－ヒドロキシエチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝カルバメート－ベンジル｛［7－（2－ヒドロキシエチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝カルバメート（1／1）（中間体76、3．00g、純度95％、6．26mmol）およびメタンスルホニルクロリド（860mg、7．51mmol）のジクロロメタン（30mL、460mmol）中溶液に、0℃でトリメチルアミン（2．6mL、19mmol；CAS－RN：［121－44－8］）を添加した。反応物をrtに加温し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると、標記化合物4．20g（純度75％、収率94％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．899分；MS（ESIpos）：m／z＝534．3［M＋H］＋。
中間体78
ベンジル｛［4－（2－アジドエチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝カルバメート－ベンジル｛［7－（2－アジドエチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000109
 2－［2－（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－4－イル］エチルメタンスルホネート－2－［2－（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－7－イル］エチルメタンスルホネート（1／1）（中間体77、4．20g、純度75％、5．90mmol）のDMF（40mL）中溶液に、アジ化ナトリウム（537mg、8．26mmol、CAS－RN：［26628－22－8］）をrtで添加した。反応混合物を70℃に加熱し、70℃で12時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却した。水を反応混合物に添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させて酢酸エチルの3／4体積を除去し、テトラヒドロフランで希釈すると、テトラヒドロフラン中の標記化合物3．20g（純度85％、収率96％）が得られた。
中間体79
ベンジル｛［4－（2－アミノエチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝カルバメート－ベンジル｛［7－（2－アミノエチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000110
 ベンジル｛［4－（2－アジドエチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝カルバメート－ベンジル｛［7－（2－アジドエチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝カルバメート（1／1）（中間体78、3．20g、純度85％、5．66mmol）のTHF（40mL）中溶液に、水およびトリフェニルホスフィン（1．78g、6．79mmol；CAS－RN：［603－35－0］）をrtで添加した。反応混合物を50℃に加熱し、50℃で12時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却した。水を反応混合物に添加した。溶液を塩酸（水中1M）によってpH4に調整し、次いで、酢酸エチルで洗浄した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムによってpH8～9に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で蒸発させると、標記化合物2．20g（純度71％、収率61％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．800分；MS（ESIpos）：m／z＝455．4［M＋H］＋。
中間体80
ベンジル［（4－｛2－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート－ベンジル［（7－｛2－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000111
 ベンジル｛［4－（2－アミノエチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝カルバメート－ベンジル｛［7－（2－アミノエチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝カルバメート（1／1）（中間体79、2．20g、純度71％、3．44mmol）のTHF（20mL）中溶液に、ジ－tert－ブチルジカーボネート（950μL、4．1mmol；CAS－RN：［24424－99－5］）をrtで添加した。反応混合物をrtで12時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝1：0～1：1）によって精製すると、標記化合物2．30g（純度76％、収率92％）が無色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．931分；MS（ESIpos）：m／z＝555．4［M＋H］＋。
中間体81
tert－ブチル｛2－［2－（アミノメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－4－イル］エチル｝カルバメート－tert－ブチル｛2－［2－（アミノメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－7－イル］エチル｝カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000112
 ベンジル［（4－｛2－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート－ベンジル［（7－｛2－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート（1／1）（中間体80、2．10g、純度76％、2．88mmol）のメタノール（30mL）中溶液に、パラジウム炭素（1．00g、純度10％）をrtで添加した。反応混合物を水素雰囲気下、rtで撹拌した。反応混合物をceliteを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると、標記化合物1．50g（純度73％、収率90％）が無色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．826分；MS（ESIpos）：m／z＝421．4［M＋H］＋。
中間体82
tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－4－イル］エチル｝カルバメート－tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－7－イル］エチル｝カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000113
 tert－ブチル｛2－［2－（アミノメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－4－イル］エチル｝カルバメート－tert－ブチル｛2－［2－（アミノメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－7－イル］エチル｝カルバメート（1：1）（中間体81、1．50g、純度73％、2．60mmol）の1－ブタノール中溶液に、8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、1．23g、純度89％、3．90mmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．4mL、7．8mmol）をrtで添加した。反応混合物を80℃に加熱し、80℃で12時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を水で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1～1：1）によって精製すると、1．90g（純度90％、収率99％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．991分；MS（ESIpos）：m／z＝663．3［M＋H］＋。
中間体83
tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－4－イル］エチル｝カルバメート－tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－7－イル］エチル｝カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000114
 tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－4－イル］エチル｝カルバメート－tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－7－イル］エチル｝カルバメート（1：1）（中間体82、1．90g、純度90％、2．58mmol）のジクロロメタン（30mL）中溶液に、メタ－クロロ過安息香酸（1．33g、7．73mmol、CAS－RN：［937－14－4］）をrtで添加した。反応混合物をrtで12時間撹拌した。水を反応混合物に添加した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で蒸発させると、3．10g（純度49％、収率85％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．877分；MS（ESIpos）：m／z＝695．1［M＋H］＋。
中間体84
tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－4－イル］エチル｝カルバメート－tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－7－イル］エチル｝カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000115
 tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メチルスルフィニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－4－イル］エチル｝カルバメート－tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メチルスルフィニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－7－イル］エチル｝カルバメート（1：1）（中間体83、270mg、純度48％、0．191mmol）のアセトニトリル（10mL）中溶液に、モルホリン（49．8mg、0．572mmol、CAS－RN：［110－91－8］）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（0．100mL、0．570mmol）をrtで添加した。反応混合物を80℃に加熱し、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣を分取TLC（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）によって精製すると、100mg（純度78％、収率58％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．895分；MS（ESIpos）：m／z＝702．2［M＋H］＋。
中間体85
N－｛［7－（2－アミノエチル）－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝－8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン－N－｛［7－（2－アミノエチル）－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝－8－クロロ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（1／1）
Figure 2023512612000116
 tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－4－イル］エチル｝カルバメート－tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－7－イル］エチル｝カルバメート（1／1）（中間体84、1．90g、純度78％、2．11mmol）の塩酸（酢酸エチル中4M、30mL）中溶液をrtで12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣を分取HPLC（機器：Shimadzu LC－20AP；カラム：Phenomenex luna C18 250＊50mm＊10 um；溶離液A：水（0．05％HCl）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～30分 0～30％ B；流量100mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254 nm．）によって精製すると、標記化合物510mg（収率54％）が黄色油として得られた。
中間体86
ベンジル［（4－｛3－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパ－1－イン－1－イル｝－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート－ベンジル［（7－｛3－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパ－1－イン－1－イル｝－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000117
 ベンジル［（4－ブロモ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート－ベンジル［（7－ブロモ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート（1／1）（中間体74、5．00g、純度95％、9．68mmol）およびtert－ブチルプロパ－2－イン－1－イルカルバメート（4．51g、29．1mmol、CAS－RN：［262418－92－8］）のアセトニトリル（48mL）中溶液に、炭酸セシウム（9．47g、29．1mmol；CAS－RN：［534－17－8］）およびクロロ［（ジ（1－アダマンチル）－N－ブチルホスフィン）－2－（2－アミノビフェニル）］パラジウム（II）（475mg；CAS－RN：［1375477－29－4］）を添加した。反応混合物を70℃で1時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～2：1）によって精製すると、標記化合物6．40g（純度88％、収率51％）が赤色ゴムとして得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．899分；MS（ESIpos）：m／z＝565．2［M＋H］＋。
中間体87
tert－ブチル｛3－［2－（アミノメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－4－イル］プロピル｝カルバメート－tert－ブチル｛3－［2－（アミノメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－7－イル］プロピル｝カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000118
 ベンジル［（4－｛3－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパ－1－イン－1－イル｝－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート－ベンジル［（7－｛3－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパ－1－イン－1－イル｝－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート（1：1）（中間体86、6．40g、純度88％、9．97mmol）のメタノール（100mL）中溶液に、パラジウム（炭素上10％）（1．00g、純度10％）を水素雰囲気下で添加した。rtで2時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLC［Gilson－281；カラム：Kromasil Eternity XT250＊80mm＊10μm；溶離液A：水（0．05％水酸化アンモニウムv／v）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～20分、50％～80％ B；流量140mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、標記化合物1．05g（純度97％、収率23％）が黄色ゴムとして得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．770分；MS（ESIpos）：m／z＝435．2［M＋H］＋。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．44－7．41（m，1H），7．19－7．07（m，1H），7．00－6．96（m，1H），6．96－6．94（m，1H），5．63－5．60（m，2H），4．00－3．99（m，2H），3．55－3．50（m，2H），3．02－2．89（m，4H），2．06（s，2H），1．79－1．70（m，2H），1．37（s，9H），0．88－0．81（m，2H），－0．06－－0．10（m，9H）．
中間体88
tert－ブチル｛3－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－4－イル］プロピル｝カルバメート－tert－ブチル｛3－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－7－イル］プロピル｝カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000119
 1－ブタノール（12mL）中tert－ブチル｛3－［2－（アミノメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－4－イル］プロピル｝カルバメート－tert－ブチル｛3－［2－（アミノメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－7－イル］プロピル｝カルバメート（1／1）（中間体87、1．20g、純度97％、2．68mmol）に、8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、1．12g、4．02mmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．4mL、8．0mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加した。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～1：1）によって精製すると、標記化合物1．30g（純度93％、収率67％）が褐色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．927分；MS（ESIpos）：m／z＝677．2［M＋H］＋。
中間体89
tert－ブチル｛3－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－4－イル］プロピル｝カルバメート－tert－ブチル｛3－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－7－イル］プロピル｝カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000120
 tert－ブチル｛3－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－4－イル］プロピル｝カルバメート－tert－ブチル｛3－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－7－イル］プロピル｝カルバメート（1：1）（中間体88、1．30g、純度93％、0．892mmol）のジクロロメタン（12mL）中溶液に、メタ－クロロ過安息香酸（462mg、2．68mmol、CAS－RN：［937－14－4］）を添加した。rtで2時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れた。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物1．90g（純度63％、収率95％）が黄色油として得られた。
中間体90
tert－ブチル｛3－［2－（｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－4－イル］プロピル｝カルバメート－tert－ブチル｛3－［2－（｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－7－イル］プロピル｝カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000121
 tert－ブチル｛3－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－4－イル］プロピル｝カルバメート－tert－ブチル｛3－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－7－イル］プロピル｝カルバメート（1／1）（中間体89、1．90g、純度63％、843μmol）のアセトニトリル（16mL）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（440μL、2．5mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）およびモルホリン（220μL、2．5mmol；CAS－RN：［110－91－8］）を添加した。反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～0：1）によって精製すると、標記化合物1．30g（純度94％、収率101％）が得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．898分；MS（ESIpos）：m／z＝716．2［M＋H］＋。
中間体91
ベンジル［2－（2－アミノ－4－ブロモアニリノ）－2－オキソエチル］カルバメート
Figure 2023512612000122
 N－［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシン（22．4g、107mmol、CAS－RN：［1138－80－3］）のジクロロメタン（300mL）中溶液に、1－ヒドロキシベンゾトリアゾール（19．7g、128mmol、CAS－RN：［2592－95－2］）、1－（3－ジメチルアミノプロピル）－3－エチルカルボジイミド塩酸塩（24．6g、128mmol、CAS－RN：［25952－53－8］）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（37mL、210mmol）を0℃で添加した。混合物をrtで1時間撹拌した。4－ブロモベンゼン－1，2－ジアミン（20．0g、107mmol、CAS－RN：［1575－37－7］）のジクロロメタン（100mL）中溶液を上記混合物に滴加し、混合物をrtで16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（1000メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝20：1～1：1）によって精製すると、標記化合物12．0g（純度80％、収率24％）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．741分；MS（ESIpos）：m／z＝378．0／380．0［M＋H］＋。
中間体92
ベンジル［（5－ブロモ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート
Figure 2023512612000123
 ベンジル［2－（2－アミノ－4－ブロモアニリノ）－2－オキソエチル］カルバメート（中間体91、12．0g、純度80％、25．4mmol）を酢酸（120mL）に溶解した。100℃で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を石油エーテル：酢酸エチル（1／1、50mL）を用いて研和すると、標記化合物9．50g（純度95％、収率99％）が淡黄色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．677分；MS（ESIpos）：m／z＝360．0／362．0［M＋H］＋。
中間体93
ベンジル［（5－ブロモ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート－ベンジル［（6－ブロモ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000124
 ベンジル［（5－ブロモ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート（中間体92、8．25g、純度95％、21．8mmol）のテトラヒドロフラン（160mL）中溶液に水素化ナトリウム（1．04g、純度60％、26．1mmol）を0℃で小分けで添加した。反応混合物を25℃で0．5時間撹拌した。次いで、［2－（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（3．99g、23．9mmol、CAS－RN：［76513－69－4］）を0℃で滴加した。25℃で4時間撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（1000メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝20：1～10：1）によって精製すると、標記化合物9．50g（収率89％）が黄色油として得られた。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．99－7．79（m，2H），7．65－7．54（m，1H），7．45－7．27（m，6H），5．64（s，2H），5．06（s，2H），4．55（t，2H），3．50（t，2H），0．82（t，2H），－0．09（s，9H）．
中間体94
ベンジル［（5－エテニル－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート－ベンジル［（6－エテニル－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000125
 ベンジル［（5－ブロモ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート－ベンジル［（6－ブロモ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート（1：1）（中間体93、5．80g、純度95％、11．2mmol）の1，4－ジオキサン（100mL）と水（20mL）の混合溶媒中溶液に、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（3．01g、22．5mmol、CAS－RN：［13682－77－4］）、炭酸ナトリウム（2．38g、22．5mmol）および（1，1－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）－ジクロロパラジウム（II）（411mg、0．562mmol、CAS－RN：［72287－26－4］）をrtで添加した。反応混合物を90℃に加熱し、90℃で12時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、celiteパッドを通して濾過した。水を濾液に添加した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣をクロマトグラフィー（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～1：1）によって精製すると、標記化合物4．10g（純度91％、収率76％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝2．115分；MS（ESIpos）：m／z＝438．2［M＋H］＋。
中間体95
ベンジル｛［5－（2－ヒドロキシエチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝カルバメート－ベンジル｛［6－（2－ヒドロキシエチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000126
 ベンジル［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－5－ビニル－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート－ベンジル［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－6－ビニル－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート（1：1）（中間体94、4．10g、純度91％、8．53mmol）のテトラヒドロフラン（42mL）中溶液に、9－ボラビシクロ（3．3．1）ノナン（51mL、0．50M、26mmol、CAS－RN：［280－64－8］）を窒素雰囲気下、rtで添加した。rtで12時間撹拌した後、エタノール（42mL）を反応混合物に添加した。次いで、水酸化ナトリウム（10mL、1．0M、10mmol）および過酸化水素（10mL、330mmol）を反応混合物に添加した。反応混合物をrtで2時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウムを反応混合物に添加した。溶液を酢酸エチルで抽出し、グリセロール／水（v／v＝1／100）で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣をクロマトグラフィー（1000メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝10：1、次いで、0：1）によって精製すると、標記化合物3．07g（純度87％、収率69％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．751分；MS（ESIpos）：m／z＝456．2［M＋H］＋。
中間体96
2－［2－（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－5－イル］エチルメタンスルホネート－2－［2－（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－6－イル］エチルメタンスルホネート（1／1）
Figure 2023512612000127
 ベンジル｛［5－（2－ヒドロキシエチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝カルバメート－ベンジル｛［6－（2－ヒドロキシエチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝カルバメート（1：1）（中間体95、3．07g、純度85％、5．73mmol）および4－メチルスルホニルクロリド（0．530mL、6．9mmol、CAS－RN：［124－63－0］）のジクロロメタン（20mL）中溶液に、トリエチルアミン（2．4mL、17mmol；CAS－RN：［121－44－8］）を0℃で添加した。反応混合物をrtに加温し、rtで1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣を酢酸エチルに溶解した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると、標記化合物4．35g（純度70％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．789分；MS（ESIpos）：m／z＝534．2［M＋H］＋。
中間体97
ベンジル｛［5－（2－アジドエチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝カルバメート－ベンジル｛［6－（2－アジドエチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000128
 2－［2－（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－5－イル］エチルメタンスルホネート－2－［2－（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－6－イル］エチルメタンスルホネート（1／1）（中間体96、4．35g、純度70％、5．71mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（20mL）中溶液に、アジ化ナトリウム（519mg、7．99mmol、CAS－RN：［26628－22－8］）をrtで添加した。反応混合物を70℃に加熱し、70℃で12時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、水で希釈した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させて酢酸エチルの3／4体積を除去し、テトラヒドロフランで希釈すると、テトラヒドロフラン中の標記化合物3．10g（純度71％、収率80％）が得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．831分；MS（ESIpos）：m／z＝481．2［M＋H］＋。
中間体98
ベンジル｛［5－（2－アミノエチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝カルバメート－ベンジル｛［6－（2－アミノエチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000129
 ベンジル（（5－（2－アジドエチル）－1－（（2－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－1H－ベンゾ［d］イミダゾール－2－イル）メチル）カルバメート化合物とベンジル（（6－（2－アジドエチル）－1－（（2－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－1H－ベンゾ［d］イミダゾール－2－イル）メチル）カルバメート（1：1）（中間体97、3．10g、純度71％、4．58mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）中溶液に、水（0．500mL）およびトリフェニルホスフィン（1．44g、5．50mmol）をrtで添加した。反応混合物を50℃に加熱し、50℃で12時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、水で希釈した。溶液を塩酸（水中1M）によってpH約4に調整し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムによってpH8～9に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で蒸発させると、標記化合物2．25g（純度92％、収率99％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．725分；MS（ESIpos）：m／z＝455．3［M＋H］＋。
中間体99
ベンジル［（5－｛2－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート－ベンジル［（6－｛2－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000130
 ベンジル（（5－（2－アミノエチル）－1－（（2－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－1H－ベンゾ［d］イミダゾール－2－イル）メチル）カルバメート化合物とベンジル（（6－（2－アミノエチル）－1－（（2－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－1H－ベンゾ［d］イミダゾール－2－イル）メチル）カルバメート（1：1）（中間体98、2．25g、純度92％、4．55mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）中溶液に、ジ－tert－ブチルジカーボネート（1．3mL、5．5mmol、CAS－RN：［24424－99－5］）をrtで添加した。rtで12時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝1：0、次いで、1：1）によって精製すると、標記化合物1．40g（純度81％、収率45％）が無色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．732分；MS（ESIpos）：m／z＝555．3［M＋H］＋。
中間体100
tert－ブチル｛2－［2－（アミノメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－5－イル］エチル｝カルバメート－tert－ブチル｛2－［2－（アミノメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－6－イル］エチル｝カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000131
 ベンジル［（5－｛2－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート－ベンジル［（6－｛2－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］カルバメート（1／1）（中間体99、4．30g、純度98％、7．60mmol）のメタノール（50mL）中溶液に、パラジウム炭素（2．00g、純度10％、1．88mmol）をrtで添加した。反応混合物を水素雰囲気下、rtで2時間撹拌した。反応混合物をceliteを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると、標記化合物2．64g（純度94％、収率78％）が無色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．739分；MS（ESIpos）：m／z＝421．2［M＋H］＋。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．58（t，1H），7．48（d，1H），7．16－7．09（m，1H），6．96－6．91（m，1H），5．70（s，2H），4．05（s，2H），3．65－3．55（m，2H），3．28－3．21（m，2H），2．90－2．84（m，2H），1．50－1．39（m，9H），0．94－0．89（m，2H），0．07－－0．07（m，9H）．
中間体101
tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－5－イル］エチル｝カルバメート－tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－6－イル］エチル｝カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000132
 tert－ブチル｛2－［2－（アミノメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－5－イル］エチル｝カルバメート－tert－ブチル｛2－［2－（アミノメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－6－イル］エチル｝カルバメート（1：1）（中間体100、790mg、純度89％、1．67mmol）の1－ブタノール（8．9mL）中溶液に、8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、788mg、純度89％、2．51mmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（0．870mL、5．0mmol）をrtで添加した。反応混合物を90℃に加熱し、90℃で12時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣をクロマトグラフィー（1000メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝20：1、次いで、1：1）によって精製すると、標記化合物1．10g（純度93％、収率92％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．939分；MS（ESIpos）：m／z＝663．3［M＋H］＋。
中間体102
tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－5－イル］エチル｝カルバメート－tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－6－イル］エチル｝カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000133
 tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－5－イル］エチル｝カルバメート－tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－6－イル］エチル｝カルバメート（1：1）（中間体101、1．10g、純度93％、1．54mmol）のジクロロメタン（20mL）中溶液に、メタ－クロロ過安息香酸（798mg、4．62mmol、CAS－RN：［937－14－4］）をrtで添加した。反応混合物をrtで2時間撹拌した。水を反応混合物に添加した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で蒸発させると、標記化合物1．80g（純度55％、収率92％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．860分；MS（ESIpos）：m／z＝695．1［M＋H］＋。
中間体103
tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－5－イル］エチル｝カルバメート－tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－6－イル］エチル｝カルバメート（1／1）
Figure 2023512612000134
 tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メチルスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－5－イル］エチル｝カルバメート－tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（メチルスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－6－イル］エチル｝カルバメート（1：1）（中間体102、1．80g、純度55％、1．42mmol）のアセトニトリル（20mL）中溶液に、モルホリン（372mg、4．27mmol、CAS－RN：［110－91－8］）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（0．740mL、4．3mmol）をrtで添加した。反応混合物を80℃に加熱し、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣をクロマトグラフィー（1000メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝10：1、次いで、1：1）によって精製すると、標記化合物770mg（純度78％、収率60％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．864分；MS（ESIpos）：m／z＝702．2［M＋H］＋。
中間体104
8－ブロモ－N－［（5－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン塩化水素（1／1）
Figure 2023512612000135
 1－（5－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン塩化水素（1／2）（1．00g、4．00mmol）をジクロロメタン（20mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．4mL、8．0mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）および8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、1．12g、4．00mmol）を添加し、溶液をrtで1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水およびエタノールで洗浄すると、標記化合物1．48g（収率66％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝420［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．248（0．77），1．255（0．48），1．264（0．84），1．269（0．80），1．285（0．70），2．402（2．64），2．405（2．87），2．420（14．11），2．521（2．01），2．525（1．34），2．572（1．96），2．632（2．53），2．644（2．36），3．678（2．83），3．784（2．66），3．800（16．00），5．019（2．15），5．034（2．15），6．932（1．06），6．938（1．02），6．946（0．46），6．954（1．03），6．960（1．04），7．082（1．99），7．088（1．87），7．096（0．60），7．102（0．48），7．274（0．43），7．281（0．41），7．376（0．48），7．398（0．42），7．494（1．88），7．516（1．72），7．591（0．49），7．613（0．45），8．120（0．79），8．212（1．17），8．239（1．08），8．313（7．03），8．439（1．34），8．484（1．32），9．619（0．56），9．634（1．23），9．648（0．57）．
中間体105
8－ブロモ－2－（メタンスルフィニル）－N－［（5－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000136
 8－ブロモ－N－［（4－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン塩化水素（1／1）（中間体104、200mg、359μmol）をジクロロメタン（10mL）に溶解し、0℃に冷却し、mCPBA（241mg、純度77％、1．08mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を添加し、混合物を0℃で0．5時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物133mg（収率70％）が得られた。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．817（0．41），0．824（0．43），0．886（0．83），0．904（1．86），0．907（0．62），0．923（0．96），0．994（0．42），1．037（2．26），1．055（5．54），1．073（2．55），1．234（1．11），2．068（2．37），2．325（0．67），2．329（0．93），2．334（0．65），2．422（0．52），2．441（0．53），2．521（3．47），2．525（2．23），2．648（0．50），2．654（0．51），2．667（1．31），2．671（1．19），2．676（0．72），2．728（0．42），2．738（0．43），2．755（1．76），2．759（1．91），2．769（6．11），3．273（0．79），3．424（0．81），3．437（0．87），3．442（0．87），3．455（0．88），3．579（1．02），3．672（0．56），3．742（1．47），3．749（16．00），3．766（0．47），3．778（0．60），3．835（0．60），3．842（0．58），4．345（0．52），4．358（0．99），4．370（0．47），4．942（1．37），4．953（1．37），6．762（0．60），6．782（0．63），7．529（0．45），7．550（0．94），7．570（0．57），7．888（0．54），7．890（0．42），7．895（0．56），7．899（0．70），7．904（0．91），7．907（0．52），8．501（7．21），8．505（0．73），8．512（0．56），8．579（0．56），10．045（0．47），10．059（0．91），10．073（0．47）．
中間体106
N－［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］グリシン
Figure 2023512612000137
 メチルN－［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］グリシネート（中間体35、5．49g、純度85％、14．0mmol）に、THF（40mL）、MeOH（10mL）および水酸化リチウム溶液（28mL、1．0M、28mmol；CAS－RN：［1310－65－2］）を添加した。反応混合物をrtで24時間撹拌した。溶液を水で処理し、クエン酸水溶液（10％）を添加してpHを2～3に調整した。懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣を氷浴によって冷却した。沈殿を濾別し、少量の水で洗浄した。濾過ケークを減圧下50℃で乾燥させると、標記化合物4．97（粗）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝318［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．518（1．23），2．523（0．85），4．119（6．03），4．134（5．92），8．268（16．00），9．233（1．13），9．248（2．34），9．264（1．07）．
中間体107
2－｛［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド
Figure 2023512612000138
 N－［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］グリシン（中間体106、4．96g、15．6mmol）をTHF（100mL）に溶解し、ジ（1H－イミダゾール－1－イル）メタノン（5．06g、31．2mmol；CAS－RN：［530－62－1］）を添加した。反応混合物を6時間還流した。溶液をrtに冷却し、THF中ヒドラジン（78mL、1．0M、78mmol）を氷浴で冷却しながら滴加した。反応混合物をrtで22時間撹拌した。懸濁液を水および少量のエタノールで処理した。沈殿を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、撥水フィルタで濾過し、減圧下で乾燥させた。残渣をメチルtertブチルエーテルを用いて撹拌し、沈殿を濾別し、乾燥させると、標記化合物1．98（収率34％）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝332［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．008（0．64），0．008（0．44），1．175（0．64），1．879（4．29），1．910（0．62），1．938（1．30），1．953（3．39），1．990（1．23），2．483（7．93），2．521（3．18），2．526（2．06），4．020（0．65），4．035（4．84），4．049（4．69），4．372（0．62），4．386（0．62），4．441（0．77），4．456（0．75），4．518（0．56），7．058（2．29），7．731（0．70），8．235（16．00），8．243（1．69），8．251（1．11），8．258（0．58），8．268（1．61），8．687（0．43），9．071（0．96），9．086（1．70），9．100（0．90），9．208（3．25），10．470（0．62）．
中間体108
8－ブロモ－N－｛［5－（3－フルオロフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000139
 2－｛［8－ブロモ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体107、1．88g、5．66mmol）および3－フルオロベンゼン－1－カルボキシイミドアミド塩化水素（1／1）（1．19g、6．79mmol、CAS－RN：［75207－72－6］）をDMF（30mL）に溶解した。ナトリウムエチラート（770mg、11．3mmol；CAS－RN：［141－52－6］）を添加し、反応混合物をマイクロ波中180℃で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、撥水フィルタで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を2回のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、1回目：ジクロロメタン／エタノール勾配、2回目：ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物725mg（収率26％）が淡褐色固体として得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．20分；MS（ESIpos）：m／z＝435［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．157（2．41），1．175（4．81），1．192（2．41），1．234（0．45），1．910（0．40），1．990（8．85），1．997（1．37），2．002（1．07），2．454（16．00），4．002（0．63），4．019（1．94），4．038（1．96），4．056（0．67），4．870（3．24），7．254（1．44），7．519（1．63），7．688（2．10），7．710（2．20），7．811（4．36），7．831（3．86），8．281（11．96），9．603（1．45），14．009（1．29）．
中間体109
8－ブロモ－N－｛［5－（3－フルオロフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000140
 8－ブロモ－N－｛［5－（3－フルオロフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（725mg、1．50mmol）をジクロロメタン（10mL）に懸濁した。懸濁液を氷浴によって2℃に冷却し、メタ－クロロ過安息香酸（1．01g、純度77％、4．50mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を添加した。反応混合物をrtで5時間撹拌した。メタ－クロロ過安息香酸（0．34g、純度77％、1．50mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、rtで1時間撹拌した。沈殿を濾別し、水およびジクロロメタンで洗浄し、真空下50℃で乾燥させると、標記化合物1．11g（純度58％、収率92％）が対応するスルホキシドとの混合物で白色固体として得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．98分；MS（ESIpos）：m／z＝467［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．909（4．51），2．336（0．66），2．522（3．68），2．526（2．32），2．678（0．72），2．806（2．63），2．934（0．59），3．120（0．72），3．303（16．00），4．850（0．76），4．916（0．78），4．963（3．79），7．248（0．63），7．268（0．93），7．274（0．91），7．289（0．48），7．295（0．50），7．413（2．60），7．432（6．13），7．451（4．19），7．497（0．66），7．520（3．23），7．523（3．44），7．526（3．39），7．528（3．26），7．539（2．15），7．543（2．19），7．545（2．23），7．548（1．92），7．707（0．95），7．726（0．74），7．729（0．80），7．822（1．74），7．828（3．59），7．831（5．70），7．835（3．87），7．842（1．85），7．847（2．78），7．850（6．07），7．854（8．17），7．859（6．03），7．862（3．57），8．243（1．70），8．475（1．03），8．510（2．47）．
中間体110
8－ブロモ－N－［（4－メチル－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000141
 ジクロロメタン（20mL）に、1－（4－メチル－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン塩化水素（1／2）（1．00g、4．27mmol、CAS－RN：［1269087－76－4］）、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．2mL、13mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）および8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、1．19g、4．27mmol）を添加した。反応混合物をrtで5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水で処理した。沈殿を濾別し、水およびエタノールで洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物1．84g（収率96％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝404［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．234（1．55），1．246（4．78），1．252（3．96），1．263（6．23），1．283（4．15），2．446（16．00），2．469（1．41），2．484（8．49），2．521（1．80），2．525（1．17），3．120（0．55），3．131（0．51），3．139（0．56），3．149（0．48），3．607（0．47），3．617（0．43），4．933（2．45），4．948（2．44），6．938（1．17），6．956（1．73），7．017（1．62），7．037（2．16），7．055（1．24），8．288（7．32），9．552（0．54）．
中間体111
8－ブロモ－N－［（4－メチル－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－メチルスルフィニル－ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000142
 8－ブロモ－N－［（4－メチル－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体110、1．73g、4．27mmol）をジクロロメタン（50mL）に懸濁した。氷浴で冷却した懸濁液に、3－クロロベンゼン－1－カルボペルオキソ酸（2．87g、純度77％、12．8mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を小分けで添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物680mg（収率38％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝420［M＋H］＋
中間体112
8－ブロモ－N－［（5－メチル－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000143
 ジクロロメタン（20mL）に、1－（5－メチル－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン塩化水素（1／2）（1．00g、4．27mmol、CAS－RN：［89219－02－3］）、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．2mL、13mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）および8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、1．19g、4．27mmol）を添加した。反応混合物をrtで週末にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水で処理した。沈殿を濾別し、水およびエタノールで洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物1．85g（収率92％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝404［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．234（1．78），1．246（5．80），1．252（4．23），1．263（7．29），1．270（2．64），1．282（5．24），2．387（10．10），2．417（0．86），2．433（16．00），2．466（0．53），2．521（2．10），2．526（1．46），2．535（2．73），3．120（0．74），3．130（0．72），3．139（0．74），3．149（0．68），3．591（0．44），3．600（0．44），3．607（0．58），3．617（0．56），3．624（0．44），3．633（0．40），4．904（2．41），4．919（2．37），6．963（1．15），6．966（1．15），6．984（1．29），6．987（1．25），7．267（1．49），7．353（1．21），7．373（1．09），8．032（0．45），8．286（8．03），9．537（0．49），9．552（1．00），9．567（0．47）．
中間体113
8－ブロモ－N－［（5－メチル－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－メチルスルフィニル－ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000144
 8－ブロモ－N－［（5－メチル－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体112、1．85g、4．58mmol）をジクロロメタン（100mL）に懸濁した。氷浴で冷却した懸濁液に、3－クロロベンゼン－1－カルボペルオキソ酸（3．08g、純度77％、13．7mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を小分けで添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物2．35g（収率85％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．82分；MS（ESIpos）：m／z＝419［M＋H］＋
中間体114
8－シクロプロピル－N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000145
 ジクロロメタン（20mL）に、1－（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン塩化水素（1／2）（947mg、3．70mmol、CAS－RN：［1201769－17－6］）、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．9mL、11mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）および4－クロロ－8－シクロプロピル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体55、890mg、3．70mmol）を添加した。反応混合物をrtで5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水を残渣に添加した。沈殿を濾別し、水およびエタノールで洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物1．45g（収率91％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．22分；MS（ESIpos）：m／z＝388［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．812（0．92），0．825（2．51），0．830（2．72），0．837（3．76），0．843（2．72），0．851（1．59），0．854（1．06），0．865（2．28），0．872（2．76），0．877（2．02），0．882（1．16），0．886（1．71），0．893（3．08），0．898（1．99），0．905（0．53），0．911（0．97），1．157（1．85），1．175（3．76），1．193（1．86），1．845（0．50），1．857（0．92），1．865（0．86），1．875（0．87），1．878（1．37），1．887（0．54），1．891（0．82），1．899（0．77），1．990（6．39），2．374（1．41），2．401（16．00），2．466（0．47），2．476（0．79），2．521（3．06），2．526（1．84），2．532（0．44），2．584（1．34），3．348（1．29），4．002（0．48），4．020（1．45），4．038（1．46），4．056（0．47），4．897（3．05），4．912（3．06），7．189（0．80），7．205（1．12），7．210（2．07），7．215（1．28），7．226（2．28），7．232（0．67），7．854（0．48），7．935（0．78），7．944（4．96），8．104（0．59），9．296（0．58），9．311（1．21），9．326（0．57），12．699（1．21）．
中間体115
8－シクロプロピル－N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000146
 8－シクロプロピル－N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体114、1．45g、3．74mmol）をジクロロメタン（80mL）に懸濁した。氷浴で冷却した懸濁液に、3－クロロベンゼン－1－カルボペルオキソ酸（2．52g、純度77％、11．2mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を小分けで添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、有機層を分離した。有機層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物1．42g（収率81％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．94分；MS（ESIpos）：m／z＝420［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．008（1．84），0．008（1．69），0．853（1．11），0．864（2．64），0．870（2．86），0．877（2．79），0．883（2．86），0．892（1．41），0．958（1．50），0．967（2．73），0．973（2．21），0．979（1．72），0．984（1．35），0．988（2．86），0．994（2．09），1．005（0．95），1．175（0．64），1．966（0．49），1．979（0．92），1．987（1．01），1．990（1．41），2．000（1．72），2．009（0．55），2．013（0．83），2．021（0．80），2．339（0．46），2．521（4．98），2．525（3．29），2．676（1．07），2．681（0．46），3．233（16．00），3．249（0．74），3．271（0．58），3．319（2．03），5．025（2．49），5．038（2．49），5．761（3．93），7．200（0．86），7．218（2．24），7．226（1．29），7．231（1．47），7．236（2．03），8．214（5．19），10．012（0．80），12．726（1．04）．
中間体116
8－ブロモ－N－［（5－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000147
 ジクロロメタン（10mL）に、1－（5－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン塩化水素（1／2）（500mg、2．00mmol、CAS－RN：［1255717－63－5］）、トリエチルアミン（840μL、6．0mmol；CAS－RN：［121－44－8］）および8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、559mg、2．00mmol）を添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水を残渣に添加した。沈殿を濾別し、水およびエタノールで洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物827mg（収率85％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝420［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．246（1．03），1．252（0．67），1．264（1．26），1．283（0．95），2．406（0．42），2．430（13．39），2．452（0．46），2．521（2．18），2．526（1．32），2．571（3．77），3．780（16．00），3．800（0．43），4．961（2．32），4．975（2．33），6．856（1．04），6．862（1．11），6．878（1．11），6．884（1．17），7．037（1．88），7．043（1．82），7．433（1．96），7．455（1．79），8．116（1．39），8．302（6．58），9．579（0．57），9．593（1．23），9．608（0．59）．
中間体117
8－ブロモ－N－［（5－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－メチルスルフィニル－ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミンおよび8－ブロモ－N－［（5－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－メチルスルホニル－ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000148
 8－ブロモ－N－［（5－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体116、826mg、1．97mmol）をジクロロメタン（10mL）に懸濁した。氷浴で冷却した懸濁液に、3－クロロベンゼン－1－カルボペルオキソ酸（1．32g、純度77％、5．90mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を小分けで添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物混合物760mg（収率89％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．73分；MS（ESIpos）：m／z＝434／450［M＋H］＋
中間体118
8－ブロモ－N－［（5－クロロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000149
 ジクロロメタン（20mL）に、1－（5－クロロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン－塩化水素（1／2）（500mg、1．96mmol、CAS－RN：［1185297－00－0］）、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．0mL、5．9mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）および8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、549mg、1．96mmol）を添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水を残渣に添加した。沈殿を濾別し、水およびエタノールで洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物730mg（収率58％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．20分；MS（ESIpos）：m／z＝424［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．231（0．68），1．245（2．27），1．249（1．48），1．262（3．57），1．279（2．01），1．990（0．65），2．334（0．68），2．392（0．85），2．421（16．00），2．450（0．79），2．521（3．35），2．525（2．19），2．545（0．45），2．573（6．92），2．640（0．72），2．672（1．04），2．676（0．71），3．124（0．47），3．134（0．49），3．142（0．51），3．152（0．51），3．610（0．41），3．620（0．40），4．948（2．94），4．963（2．90），7．202（1．41），7．207（1．42），7．224（1．62），7．229（1．64），7．510（1．91），7．532（1．66），7．584（1．93），7．587（1．86），8．123（2．65），8．299（7．45），9．588（0．76），9．603（1．53），9．618（0．69）．
中間体119
8－ブロモ－N－［（5－クロロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－メチルスルフィニル－ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミンおよび8－ブロモ－N－［（5－クロロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－メチルスルホニル－ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000150
 8－ブロモ－N－［（5－クロロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体118、730mg、1．72mmol）をジクロロメタン（10mL）に懸濁した。氷浴で冷却した懸濁液に、3－クロロベンゼン－1－カルボペルオキソ酸（1．16g、純度77％、5．16mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を小分けで添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物混合物636mg（収率81％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．76／0．79分；MS（ESIpos）：m／z＝440／456［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．193（0．59），1．209（0．64），1．217（0．45），1．240（1．83），1．257（1．68），2．289（0．52），2．339（0．46），2．521（5．40），2．525（3．52），2．540（0．41），2．681（0．52），2．742（5．06），2．855（0．74），3．257（4．29），3．283（1．35），3．364（0．42），4．993（1．03），5．056（0．74），5．761（16．00），7．179（0．76），7．196（0．57），7．412（0．52），7．431（0．67），7．456（0．56），7．477（0．41），7．528（1．40），7．548（3．15），7．555（0．67），7．562（0．56），7．569（2．03），7．576（0．53），7．619（0．97），7．639（0．89），7．659（0．47），7．695（1．03），7．698（1．11），7．701（1．12），7．704（1．15），7．716（0．89），7．718（0．87），7．720（1．04），7．724（0．91），7．820（0．41），7．825（0．53），7．831（0．57），7．835（0．55），7．837（0．57），7．840（0．62），7．854（0．51），7．860（0．60），7．867（0．62），7．872（0．63），7．883（0．91），7．887（1．80），7．890（1．42），7．894（1．99），7．898（2．23），7．904（3．33），7．906（1．72），8．183（0．49），8．206（1．20），8．486（0．77），8．505（0．69），8．509（5．62），8．586（2．52），10．094（0．52），12．484（0．53）．
中間体120
8－シクロプロピル－N－［（5－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000151
 ジクロロメタン（20mL）に、1－（5－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン塩化水素（1／2）（495mg、2．08mmol、CAS－RN：［1216862－84－8］）、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．1mL、6．2mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）および4－クロロ－8－シクロプロピル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体55、500mg、2．08mmol）を添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水で処理した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物836mg（収率98％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝370［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．811（0．77），0．824（2．15），0．829（2．41），0．836（3．58），0．842（2．33），0．850（1．40），0．854（0．69），0．865（1．92），0．872（2．31），0．878（1．65），0．881（0．83），0．886（1．48），0．893（2．35），0．899（1．53），0．911（0．64），1．231（1．15），1．245（4．19），1．249（2．74），1．262（6．61），1．268（1．63），1．280（3．70），1．845（0．40），1．857（0．76），1．865（0．75），1．874（0．70），1．878（1．18），1．886（0．46），1．891（0．70），1．899（0．69），2．406（16．00），2．469（0．58），2．521（1．95），2．526（1．31），3．124（0．51），3．134（0．52），3．142（0．51），3．153（0．51），3．610（0．40），4．879（2．95），4．894（2．94），6．973（0．51），6．980（0．57），6．998（0．80），7．002（0．87），7．020（0．58），7．026（0．61），7．936（6．42），9．241（0．65），9．257（1．40），9．272（0．63）．
中間体121
8－シクロプロピル－N－［（5－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000152
 8－シクロプロピル－N－［（5－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体120、835mg、2．26mmol）をジクロロメタン（20mL）に懸濁した。氷浴で冷却した懸濁液に、3－クロロベンゼン－1－カルボペルオキソ酸（1．52g、純度77％、6．78mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を小分けで添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物842mg（収率93％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．96分；MS（ESIpos）：m／z＝402［M＋H］＋
中間体122
8－シクロプロピル－N－［（4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000153
 ジクロロメタン（20mL）に、1－（4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン塩化水素（1／2）（618mg、純度80％、2．08mmol）、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．4mL、8．3mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）および4－クロロ－8－シクロプロピル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体55、500mg、2．08mmol）を添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水で処理した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物832mg（粗）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．20分；MS（ESIpos）：m／z＝370［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．814（0．84），0．828（2．41），0．833（2．39），0．840（3．29），0．845（2．45），0．853（1．65），0．866（2．22），0．872（2．73），0．878（1．91），0．886（1．80），0．893（2．83），0．899（1．86），0．911（1．00），1．234（1．55），1．247（4．65），1．264（6．61），1．282（3．88），1．846（0．46），1．859（0．85），1．867（0．84），1．876（0．81），1．880（1．29），1．888（0．50），1．893（0．79），1．901（0．74），2．374（1．44），2．407（16．00），2．521（2．26），2．526（1．46），2．585（1．42），3．121（0．56），3．132（0．59），3．139（0．60），3．150（0．53），3．607（0．52），3．618（0．50），4．901（2．71），4．909（1．26），4．916（2．79），6．923（0．79），6．942（1．02），6．951（0．80），6．969（0．96），7．106（0．77），7．118（0．68），7．127（1．55），7．139（1．33），7．147（0．87），7．159（0．73），7．241（2．10），7．261（1．55），7．383（0．40），7．852（0．50），7．933（1．20），7．942（5．62），8．101（0．63），9．282（0．59），9．298（1．27），9．313（0．57），12．604（1．08）．
中間体123
8－シクロプロピル－N－［（4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000154
 8－シクロプロピル－N－［（4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体122、830mg、2．25mmol）をジクロロメタン（20mL）に懸濁した。氷浴で冷却した懸濁液に、3－クロロベンゼン－1－カルボペルオキソ酸（1．51g、純度77％、6．74mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を小分けで添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物混合物880mgが対応するスルホキシドとの混合物として得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝402［M＋H］＋
中間体124
8－ヨード－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－オール
Figure 2023512612000155
 2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－オール（中間体5、2．00g、11．0mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（25mL）中溶液に、N－ヨードスクシンイミド（2．59g、11．5mmol；CAS－RN：［516－12－1］）のN，N－ジメチルホルムアミド（5mL）中溶液を0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れた。得られた沈殿を濾別し、固体を真空下で乾燥させると、標記化合物3．00g（収率89％）が黄色固体として得られた。
中間体125
4－クロロ－8－ヨード－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン
Figure 2023512612000156
 オキシ塩化リン（70mL）中の8－ヨード－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－オール（中間体124、7．00g、22．7mmol）の混合物に、N，N－ジメチルアニリン（8．6mL、68mmol；CAS－RN：［121－69－7］）を一度に添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝40：1）によって精製すると、標記化合物6．00g（収率81％）が黄色固体として得られた。
中間体126
8－ヨード－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000157
 テトラヒドロフラン（20mL）中の4－クロロ－8－ヨード－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体125、3．00g、9．19mmol）および1－（4－メトキシフェニル）－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］メタンアミン（2．84g、11．0mmol、CAS－RN：［17061－62－0］）の混合物に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（4．8mL、28mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）をrtで添加した。混合物をrtで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧中で濃縮すると、標記化合物2．00g（収率40％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝1．075分；MS（ESIpos）：m／z＝548．1［M＋H］＋。
中間体127
8－ヨード－2－（メタンスルホニル）－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000158
 8－ヨード－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体126、2．00g、3．65mmol）のジクロロメタン（15mL）中溶液に、メタ－クロロ過安息香酸（1．89g、11．0mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を0℃で添加した。反応混合物をrtで12時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮すると、標記化合物3．30g（粗）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝1．033分；MS（ESIpos）：m／z＝580．3［M＋H］＋。
中間体128
8－ヨード－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000159
 8－ヨード－2－（メタンスルホニル）－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体127、3．30g、純度60％、3．42mmol）およびモルホリン（893mg、10．3mmol）のアセトニトリル（20mL）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．8mL、10mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）をrtで添加した。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークを乾燥させると、標記化合物2．40g（粗）が灰白色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝1．142分；MS（ESIpos）：m／z＝587．3［M＋H］＋。
中間体129
N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000160
 8－ヨード－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体128、820mg、1．40mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（40mL）中溶液に、メチルジフルオロ（フルオロスルホニル）アセテート（1．07g、5．59mmol）およびヨウ化銅（I）（1．07 g、5．59mmol）をrtで添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝50：1）によって精製すると、標記化合物650mg（収率88％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝1．139分；MS（ESIpos）：m／z＝529．4［M＋H］＋。
中間体130
2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール
Figure 2023512612000161
 2－（クロロメチル）－1H－ベンズイミダゾール（500mg、3．00mmol；CAS－RN：［4857－04－9］）のテトラヒドロフラン（5．0mL）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．0mL、6．0mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）および2－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（830μL、3．6mmol；CAS－RN：［76513－69－4］）をrtで添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1000メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～4：1）によって精製すると、標記化合物200mg（収率22％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．964分；MS（ESIpos）：m／z＝297．6［M＋H］＋。
中間体131
2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000162
 N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体129、650mg、1．23mmol）のトリフルオロメタンスルホン酸（23mL）中溶液を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、炭酸ナトリウムによってpH＝8に塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）によって精製すると、標記化合物400mg（粗）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．856分；MS（ESIpos）：m／z＝289．5［M＋H］＋。
中間体132
2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000163
 2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体131、100mg、純度84％、291μmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（10mL）中溶液に、水素化ナトリウム（17．5mg、純度60％、437μmol；CAS－RN：［7646－69－7］）をrtで添加した。60℃で10分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体130、130mg、437μmol）を一度に添加した。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）によって精製すると、標記化合物200mg（純度78％、収率98％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．964分；MS（ESIpos）：m／z＝549．3［M＋H］＋。
中間体133
8－ブロモ－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000164
 8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体60、2．60g、3．92mmol）をアセトニトリル（56mL）に溶解し、1－メチルピペラジン（904mg、9．03mmol；CAS－RN：［109－01－3］）を添加し、反応混合物を50℃で2時間およびrtで一晩撹拌した。懸濁液を水で処理し、沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させると、標記化合物2．48g（収率93％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝682［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．158（2．29），2．198（0．47），2．242（0．53），2．325（0．58），2．329（0．72），2．334（0．54），2．520（2．15），2．525（1．48），2．667（0．42），2．671（0．60），2．676（0．41），3．603（0．41），3．651（0．62），3．670（0．54），3．694（5．45），3．712（0．74），3．723（16．00），5．413（2．45），6．828（0．52），6．857（0．48），6．864（3．05），6．869（1．04），6．881（1．06），6．886（3．20），6．893（0．42），7．007（0．47），7．163（0．65），7．179（1．05），7．194（0．66），7．248（1．28），7．269（1．13），7．489（0．49），7．507（0．44），7．589（0．53），7．607（0．48）．
中間体134
N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（ピリジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000165
 8－ブロモ－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体133、250mg、366μmol）および4－（4，4，5，5－テトラメチル－1，3，2－ジオキサボロラン－2－イル）ピリジン（113mg、549μmol；CAS－RN：［181219－01－2］）をテトラヒドロフラン（3．8mL）中に提供し、リン酸カリウム（272mg、1．28mmol；CAS－RN：［7778－53－2］）および水（770μL）を添加し、混合物にアルゴンを5分間流した。［1，1’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（19．5mg、23．9μmol；CAS－RN：［95464－05－4］）をアルゴン下で添加し、混合物をマイクロ波中130℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン－エタノール勾配）によって精製すると、標記化合物162mg（収率65％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．40分；MS（ESIpos）：m／z＝681［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．800（0．49），0．817（0．53），0．824（0．53），0．907（0．60），1．068（0．65），2．179（1．85），2．220（0．46），2．320（0．53），2．325（0．79），2．329（1．01），2．334（0．81），2．338（0．52），2．520（3．13），2．525（2．08），2．667（0．50），2．671（0．72），2．676（0．52），3．654（0．97），3．698（0．76），3．716（1．09），3．727（16．00），5．441（2．39），5．761（2．34），6．868（0．48），6．876（2．86），6．881（1．03），6．893（1．02），6．898（3．02），6．905（0．42），7．160（0．56），7．179（0．91），7．196（0．60），7．281（1．22），7．301（1．10），7．496（0．48），7．514（0．45），7．591（0．46），7．607（0．42），7．939（2．58），7．943（1．53），7．951（1．57），7．955（2．61），8．456（2．77），8．460（1．62），8．468（1．55），8．472（2．40）．
中間体135
N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（2－メチルピリジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000166
 8－ブロモ－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体133、250mg、366μmol）および2－メチル－4－（4，4，5，5－テトラメチル－1，3，2－ジオキサボロラン－2－イル）ピリジン（120mg、549μmol；CAS－RN：［660867－80－1］）をテトラヒドロフラン（3．8mL）中に提供し、リン酸カリウム（272mg、1．28mmol；CAS－RN：［7778－53－2］）および水（770μL）を添加し、混合物にアルゴンを5分間流した。［1，1’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（19．5mg、23．9μmol；CAS－RN：［95464－05－4］）をアルゴン下で添加し、混合物をマイクロ波中130℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン－エタノール勾配）によって精製すると、標記化合物198mg（収率78％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．43分；MS（ESIpos）：m／z＝695［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．038（0．44），1．055（0．96），1．068（16．00），1．158（5．30），2．177（1．41），2．320（0．44），2．325（0．65），2．329（0．82），2．334（0．65），2．338（0．41），2．444（5．34），2．520（2．46），2．525（1．63），2．667（0．42），2．671（0．60），2．676（0．43），3．659（0．89），3．698（0．80），3．716（0．94），3．727（10．93），3．940（2．33），5．441（1．84），5．761（2．57），6．866（0．48），6．874（2．13），6．879（0．79），6．891（0．80），6．896（2．21），7．160（0．46），7．178（0．73），7．197（0．48），7．276（0．97），7．297（0．85），7．778（1．17），7．805（0．67），7．819（0．67），8．332（1．06），8．345（1．00）．
中間体136
8－（シクロペンタ－1－エン－1－イル）－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000167
 テトラヒドロフラン（12mL）中の8－ヨード－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体128、1．00g、1．71mmol）およびシクロペンタ－1－エン－1－イルボロン酸（573mg、5．12mmol、CAS－RN：［850036－28－1］）の混合物に、メタンスルホナト（2－ジシクロヘキシルホスフィノ－2’，4’，6’－トリ－i－プロピル－1，1’－ビフェニル）（2’－アミノ－1，1’－ビフェニル－2－イル）パラジウム（II）（144mg、171μmol；CAS－RN：［1445085－55－1］）およびリン酸カリウム（1．36g、6．4mmol）を一度に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、60℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝10：1）によって精製すると、標記化合物530mg（収率59％）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝1．200分；MS（ESIpos）：m／z＝527．5［M＋H］＋。
中間体137
8－シクロペンチル－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000168
 8－（シクロペンタ－1－エン－1－イル）－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体136、430mg、816μmol）のメタノール中溶液に、パラジウム炭素（20．0mg、純度10％）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、40℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物420mg（収率97％）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝1．125分；MS（ESIpos）：m／z＝529．5［M＋H］＋。
中間体138
8－シクロペンチル－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000169
 8－シクロペンチル－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体137、320mg、605μmol）のトリフルオロメタンスルホン酸（6．0mL、67．8mmol）中溶液を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、炭酸ナトリウムによってpH＝8に塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）によって精製すると、標記化合物200mg（粗）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．831分；MS（ESIpos）：m／z＝289．6［M＋H］＋。
中間体139
8－シクロペンチル－2－（モルホリン－4－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000170
 8－シクロペンチル－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体138、95．0mg、329μmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（2．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（19．8mg、純度60％、494μmol；CAS－RN：［7646－69－7］）をrtで添加した。60℃で15分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体130、127mg、428μmol）を一度に添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、標記化合物120mg（収率66％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝1．006分；MS（ESIpos）：m／z＝549．4［M＋H］＋。
中間体140
tert－ブチル［（3S）－1－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピロリジン－3－イル］カルバメート
Figure 2023512612000171
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、200mg、純度45％、213μmol）のアセトニトリル（3．0mL）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、640μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）およびtert－ブチル（3S）－ピロリジン－3－イルカルバメート（119mg、639μmol、CAS－RN：［122536－76－9］）を添加した。反応混合物を70℃で19時間撹拌した。反応物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮すると、標記化合物254mg（純度66％、粗）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝528［M＋H］＋
中間体141
tert－ブチル［（3R）－1－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピロリジン－3－イル］カルバメート
Figure 2023512612000172
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、200mg、純度45％、213μmol）のアセトニトリル（3．0mL）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、640μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）およびtert－ブチル（3R）－ピロリジン－3－イルカルバメート（119mg、639μmol、CAS－RN：［122536－77－0］）を添加した。反応混合物を70℃で18時間撹拌した。反応物を水で処理し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOH勾配）によって精製すると、標記化合物126mg（収率98％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝528［M＋H］＋
中間体142
tert－ブチル［（7S）－5－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）－5－アザスピロ［2．4］ヘプタン－7－イル］カルバメート
Figure 2023512612000173
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、200mg、純度45％、213μmol）のアセトニトリル（3．0mL）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、640μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）およびtert－ブチル（7S）－5－アザスピロ［2．4］ヘプタン－7－イルカルバメート（136mg、639μmol、CAS－RN：［127199－45－5］）を添加した。反応混合物を70℃で18時間撹拌した。反応物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOH勾配）によって精製すると、標記化合物134mg（収率100％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．26分；MS（ESIpos）：m／z＝554［M＋H］＋
中間体143
tert－ブチル［（3S）－1－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピロリジン－3－イル］メチルカルバメート
Figure 2023512612000174
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、200mg、純度45％、213μmol）のアセトニトリル（3．0mL）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、640μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）およびtert－ブチルメチル［（3S）－ピロリジン－3－イル］カルバメート（128mg、639μmol、CAS－RN：［169750－01－0］）を添加した。反応混合物を70℃で23時間撹拌した。反応物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOH勾配）によって精製すると、標記化合物138mgが得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．28分；MS（ESIneg）：m／z＝540［M－H］－
中間体144
tert－ブチル［（3R）－1－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピロリジン－3－イル］メチルカルバメート
Figure 2023512612000175
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、200mg、純度45％、213μmol）のアセトニトリル（3．0mL）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、640μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）およびtert－ブチルメチル［（3R）－ピロリジン－3－イル］カルバメート（128mg、639μmol、CAS－RN：［392338－15－7］）を添加した。反応混合物を70℃で23時間撹拌した。反応物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOH勾配）によって精製すると、標記化合物152mgが得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．28分；MS（ESIpos）：m／z＝542［M＋H］＋
中間体145
8－シクロプロピル－N－［（5－メチル－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000176
 ジクロロメタン（30mL）に、1－（5－メチル－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン塩化水素（1／2）（973mg、4．15mmol、CAS－RN：［89219－02－3］）、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．9mL、17mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）および4－クロロ－8－シクロプロピル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体55、1．00g、4．15mmol）を添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水で処理した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物1．78g（粗）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．23分；MS（ESIpos）：m／z＝366［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．009（0．61），0．008（0．51），0．810（0．67），0．824（2．09），0．829（2．29），0．836（3．37），0．842（2．27），0．849（1．34），0．853（0．73），0．864（1．88），0．871（2．16），0．876（1．52），0．881（0．84），0．885（1．40），0．892（2．31），0．897（1．46），0．909（0．63），1．258（1．79），1．857（0．70），1．864（0．72），1．874（0．70），1．877（1．11），1．886（0．43），1．890（0．67），1．898（0．63），2．382（5．07），2．410（16．00），2．520（1．79），2．525（1．15），4．860（2．20），4．875（2．19），6．935（0．43），6．955（0．77），7．193（0．74），7．325（0．57），7．391（0．50），7．411（0．45），7．930（6．19），9．217（0．80），12．122（0．70），12．140（0．59）．
中間体146
8－シクロプロピル－2－（メタンスルホニル）－N－［（5－メチル－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン；8－シクロプロピル－N－［（5－メチル－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－メチルスルフィニル－ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000177
 8－シクロプロピル－N－［（5－メチル－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体145、1．00g、2．74mmol）をジクロロメタン（10mL）に懸濁した。氷浴で冷却した懸濁液に、3－クロロベンゼン－1－カルボペルオキソ酸（1．84g、純度77％、8．21mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を小分けで添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物混合物1．2g（粗）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．95／1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝382／398［M＋H］＋
中間体147
8－シクロプロピル－N－［（4－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000178
 ジクロロメタン（23mL）に、1－（4－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン塩化水素（1／2）（600mg、2．40mmol、CAS－RN：［175530－52－6］）、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．3mL、7．2mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）および4－クロロ－8－シクロプロピル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体55、577mg、2．40mmol）を添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水で処理した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物866mg（収率92％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝382［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．820（1．09），0．825（2．20），0．832（2．11），0．837（2．58），0．843（1．53），0．850（1．06），0．861（1．24），0．867（1．89），0．872（1．16），0．881（1．22），0．888（1．96），0．904（0．47），0．906（0．48），1．855（0．49），1．858（0．43），1．862（0．50），1．871（0．91），1．875（0．74），1．884（0．54），1．888（0．47），1．892（0．40），1．896（0．42），2．413（16．00），2．518（1．64），2．522（1．02），3．882（9．37），3．894（7．02），4．855（1．38），4．869（2．26），4．881（1．13），6．632（0．93），6．634（1．01），6．652（1．08），6．654（1．06），6．731（0．84），6．749（0．95），6．979（0．78），6．981（0．90），6．999（1．53），7．001（1．39），7．027（0．73），7．036（1．37），7．047（1．44），7．055（1．65），7．067（0．96），7．075（0．65），7．121（1．18），7．142（0．72），7．913（2．82），7．931（3．56），9．119（0．42），9．224（0．53），12．247（0．96），12．550（0．79）．
中間体148
8－シクロプロピル－2－（メタンスルホニル）－N－［（4－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000179
 8－シクロプロピル－N－［（4－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）－8，8a－ジヒドロピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体147、860mg、2．24mmol）をジクロロメタン（25mL）に懸濁した。氷浴で冷却した懸濁液に、3－クロロベンゼン－1－カルボペルオキソ酸（1．51g、純度77％、6．73mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を小分けで添加した。反応混合物をrtで4時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物987mg（収率98％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝414［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．849（0．80），0．861（2．11），0．866（2．16），0．874（2．31），0．878（2．06），0．888（0．85），0．953（1．23），0．961（2．32），0．967（1．84），0．973（1．40），0．979（1．20），0．982（2．34），0．988（1．73），0．999（0．68），1．973（0．69），1．981（0．75），1．994（1．21），2．007（0．63），2．015（0．59），2．518（2．14），2．522（1．36），3．247（15．47），3．264（0．68），3．847（0．48），3．885（16．00），4．979（1．08），4．995（1．56），5．013（0．98），5．759（2．83），6．642（0．68），6．661（0．74），6．735（0．61），6．754（0．68），6．978（0．57），6．997（0．92），7．037（0．47），7．044（0．78），7．056（0．94），7．064（1．00），7．076（0．57），7．084（0．42），7．134（0．80），7．155（0．51），8．180（1．57），8．199（1．81），9．863（0．42），9．956（0．44），12．263（0．77），12．556（0．71）．
中間体149
8－ブロモ－N－［（5－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン塩化水素（1／1）
Figure 2023512612000180
 ジクロロメタン（20mL）に、1－（5－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン－塩化水素（1／2）（1．00g、4．00mmol、CAS－RN：［175530－52－6］）、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．4mL、8．0mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）および8－ブロモ－4－クロロ－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体7、1．12g、4．00mmol）を添加した。反応混合物をrtで1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水で処理した。沈殿を濾別し、水およびエタノールで洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物1．48g（収率66％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝420［M＋H］＋
中間体150
8－ブロモ－N－［（5－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－メチルスルフィニル－ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000181
 8－ブロモ－N－［（5－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン塩化水素（1／1）（中間体149、1．00g、純度82％、1．80mmol）をジクロロメタン（25mL）に懸濁した。氷浴で冷却した懸濁液に、3－クロロベンゼン－1－カルボペルオキソ酸（1．21g、純度77％、5．39mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を小分けで添加した。反応混合物をrtで3時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物1．1g（粗）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．73分；MS（ESIpos）：m／z＝436［M＋H］＋
中間体151
tert－ブチル（1S，5R）－3－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）－3，6－ジアザビシクロ［3．2．0］ヘプタン－6－カルボキシレート
Figure 2023512612000182
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、200mg、純度45％、213μmol）およびtert－ブチル（1S，5R）－3，6－ジアザビシクロ［3．2．0］ヘプタン－6－カルボキシレート（52．8mg、266μmol；CAS－RN：［370882－66－9］）をアセトニトリル（3mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、640μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を70℃で18時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOH勾配）によって精製すると、標記化合物111mg（収率81％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝540［M＋H］＋
中間体152
tert－ブチル［1－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペリジン－4－イル］カルバメート
Figure 2023512612000183
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、150mg、純度89％、316μmol）およびtert－ブチルピペリジン－4－イルカルバメート（82．3mg、411μmol；CAS－RN：［73874－95－0］）をアセトニトリル（2mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（170μL、950μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を70℃で5時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOH勾配）によって精製すると、標記化合物167mg（収率93％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．23分；MS（ESIpos）：m／z＝542［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．038（0．70），1．055（1．44），1．073（0．87），1．372（16．00），2．524（0．58），2．898（0．48），4．850（0．99），4．864（0．99），7．108（0．60），7．113（0．55），7．117（0．68），7．124（1．00），7．131（0．76），7．136（0．57），7．141（0．64），7．393（0．56），7．410（0．49），7．415（0．44），7．523（0．50），7．528（0．50），7．545（0．48），8．010（3．39），9．057（0．55），12．267（0．79）．
中間体153
2－［［2－（クロロメチル）－5－メトキシ－ベンズイミダゾール－1－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン；2－［［2－（クロロメチル）－6－メトキシ－ベンズイミダゾール－1－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン
Figure 2023512612000184
 2－（クロロメチル）－5－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール（500mg、2．54mmol；CAS－RN：［14625－40－2］）をテトラヒドロフラン（9．4mL）に溶解し、［2－（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（490μL、2．8mmol；CAS－RN：［76513－69－4］）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（810μL、4．6mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物混合物497mg（収率60％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．36分；MS（ESIpos）：m／z＝327［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．079（0．60），－0．071（16．00），－0．067（15．92），－0．063（0．89），－0．059（0．63），－0．046（0．40），0．000（0．90），0．839（0．52），0．851（0．56），0．859（0．61），0．870（0．65），0．879（0．57），0．890（0．54），3．520（0．55），3．539（0．47），3．541（0．59），3．548（0．60），3．561（0．57），3．569（0．64），3．589（0．55），3．806（4．25），3．831（4．57），5．038（2．24），5．049（2．06），5．678（1．79），5．691（1．84），6．883（0．40），6．890（0．45），6．905（0．45），6．912（0．47），6．964（0．42），6．987（0．45），7．187（0．58），7．192（0．55），7．233（0．56），7．239（0．54），7．539（0．69），7．562（1．21），7．584（0．53）．
中間体154
N－［［5－メトキシ－1－（2－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－2－イル］メチル］－2－モルホリノ－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン；N－［［6－メトキシ－1－（2－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－2－イル］メチル］－2－モルホリノ－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000185
 2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体131、100mg、347μmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（10．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（16．7mg、純度60％、416μmol；CAS－RN：［7646－69－7］）をrtで添加した。60℃で15分間撹拌した後、2－［［2－（クロロメチル）－5－メトキシ－ベンズイミダゾール－1－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン；2－［［2－（クロロメチル）－6－メトキシ－ベンズイミダゾール－1－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（中間体153、125mg、382μmol）を一度に添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOAc勾配）によって精製すると、標記化合物混合物162mg（収率81％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．46分；MS（ESIpos）：m／z＝579［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．150（0．48），－0．008（4．33），0．039（1．34），0．054（0．77），0．058（1．49），0．060（1．24），0．146（0．47），0．686（2．60），0．706（3．67），0．727（2．70），1．304（0．58），1．321（1．19），1．339（0．59），1．380（0．46），2．137（2．09），2．668（5．46），2．672（3．89），3．515（1．91），3．538（3．37），3．557（3．59），3．579（2．52），3．609（1．28），3．620（1．31），3．640（1．11），3．788（4．87），3．796（5．76），3．862（1．00），3．875（0．96），3．885（0．57），3．894（0．50），3．906（14．35），3．935（16．00），3．943（1．61），3．958（0．49），4．167（0．43），4．185（0．44），5．075（2．27），5．083（2．67），5．088（2．79），5．096（2．17），5．756（4．66），5．767（5．19），6．947（1．48），6．953（1．46），6．969（1．43），6．975（1．65），7．008（1．22），7．014（1．32），7．030（1．29），7．036（1．40），7．286（2．20），7．292（2．16），7．327（2．13），7．332（2．04），7．605（2．62），7．626（2．58），7．632（2．08），7．655（1．87），8．324（0．92），8．375（4．11），8．379（3．78），9．329（0．52），9．343（1．16），9．356（0．94），9．369（1．06），9．383（0．49）．
中間体155
tert－ブチル［3－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）－3－アザビシクロ［3．1．0］ヘキサン－1－イル］カルバメート
Figure 2023512612000186
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9；200mg、純度45％、213μmol）およびtert－ブチル3－アザビシクロ［3．1．0］ヘキサン－1－イルカルバメート（127mg、639μmol；CAS－RN：［204991－14－0］）をアセトニトリル（3．0mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、640μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を70℃で16時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOH勾配）によって精製すると、標記化合物139mgが得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．20分；MS（ESIpos）：m／z＝540［M＋H］＋
中間体156
tert－ブチル［（7R）－5－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）－5－アザスピロ［2．4］ヘプタン－7－イル］カルバメート
Figure 2023512612000187
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9；200mg、純度45％、213μmol）およびtert－ブチル（7R）－5－アザスピロ［2．4］ヘプタン－7－イルカルバメート（136mg、639μmol；CAS－RN：［127199－44－4］）をアセトニトリル（3．0mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、640μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を70℃で23時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOH勾配）によって精製すると、標記化合物151mg（収率91％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝554［M＋H］＋
中間体157
2－（クロロメチル）－6，7－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール
Figure 2023512612000188
 3，4－ジフルオロベンゼン－1，2－ジアミン（2．50g、17．3mmol；CAS－RN：［153505－39－6］）およびクロロ酢酸（2．46g、26．0mmol）の塩酸（5M）中溶液を100℃で16時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却した。飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加してpH＝7～8に調整した。混合物を濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、乾燥させると、標記化合物2．8g（収率80％）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．658分；MS（ESIpos）：m／z＝203．1［M＋H］＋
中間体158
2－（クロロメチル）－6，7－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール
Figure 2023512612000189
 2－（クロロメチル）－6，7－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール（中間体157、2．50g、12．3mmol）および［2－（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（2．47g、14．8mmol；CAS－RN：［76513－69－4］）のテトラヒドロフラン（15．0mL）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（4．3mL、25mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）をrtで添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝50：1）によって精製すると、標記化合物（［2－（クロロメチル）－4，5－ジフルオロ－ベンズイミダゾール－1－イル］メトキシメチル－トリメチル－シランにより50％不純）3．0g（収率73％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．996分；MS（ESIpos）：m／z＝333．1［M＋H］＋
中間体159
8－シクロペンチル－N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン－8－シクロペンチル－N－［（6，7－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（1／1）
Figure 2023512612000190
 8－シクロペンチル－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体138、100．0mg、347μmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（2．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（16．6mg、純度60％、416μmol；CAS－RN：［7646－69－7］）をrtで添加した。60℃で15分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－6，7－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（［2－（クロロメチル）－4，5－ジフルオロ－ベンズイミダゾール－1－イル］メトキシメチル－トリメチル－シランにより50％不純）（中間体158、139mg、416μmol）を一度に添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）によって精製すると、標記化合物40．0mg（純度85％、収率17％）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝1．046分；MS（ESIpos）：m／z＝585．4［M＋H］＋
中間体160
エチル［（1H－ピラゾール－5－イル）カルバモチオイル］カルバメート
Figure 2023512612000191
 1H－ピラゾール－5－アミン（150g、1．81mol；CAS－RN：［916420－28－5］）の酢酸エチル（600mL）とトルエン（2．5l）の混合溶媒中撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、5℃で炭素イソチオシアナチジン酸エチルエステル（237g、1．81mol；CAS－RN：［16182－04－0］）のトルエン（500mL）中溶液を滴加した。rtで24時間撹拌した後、得られた沈殿を濾過によって回収し、トルエンで洗浄すると、標記化合物270g（収率70％）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．633分；MS（ESIpos）：m／z＝215．2［M＋H］＋
中間体161
2－スルファニリデン－2，3－ジヒドロピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4（1H）－オン
Figure 2023512612000192
 エチル（1H－ピラゾール－5－イルカルバモチオイル）カルバメート（中間体160、270g、1．26mol）の水酸化ナトリウム水溶液（3．1l、2．0M、6．1mol；CAS－RN：［1310－73－2］）中溶液をrtで1．5時間撹拌した。撹拌した反応混合物に2M硫酸を添加した。得られた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、標記化合物156g（純度90％、収率66％）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．181分；MS（ESIpos）：m／z＝169．1［M＋H］＋
中間体162
2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4（3H）－オン
Figure 2023512612000193
 2－スルファニリデン－2，3－ジヒドロピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4（1H）－オン（中間体161、78．0g、純度90％、417mmol）のエタノール（2．0L）および水酸化ナトリウム（500mL、1．7M、870mmol）中撹拌溶液に、ヨウ化メチル（26mL、420mmol；CAS－RN：［74－88－4］）を周囲温度で添加した。得られた沈殿を濾過によって回収し、次いで、水に溶解した。得られた溶液に2M硫酸を添加した。得られた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させると、標記化合物106．0g（粗）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．623分；MS（ESIpos）：m／z＝183．1［M＋H］＋
中間体163
1－［4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－8－イル］シクロブタン－1－オール
Figure 2023512612000194
 8－ヨード－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体128、2．00g、3．41mmol）のテトラヒドロフラン（40mL）中溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（3．4mL、テトラヒドロフラン中2．0M、6．8mmol；CAS－RN：［1068－55－9］）を25℃で滴加した。10分間撹拌した後、シクロブタノン（478mg、6．82mmol；CAS－RN：［1191－95－3］）を上記混合物に添加し、25℃で30分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標記化合物1．95g（純度73％、収率79％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．94分；MS（ESIpos）：m／z＝531［M＋H］＋
中間体164
8－シクロブチル－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000195
 1－［4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－8－イル］シクロブタン－1－オール（中間体163、1．90g、3．58mmol）のトリフルオロ酢酸中溶液に、トリエチルシラン（4．0mL）を25℃で添加した。混合物を80℃で3時間撹拌した。溶液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100～200メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～3：1）によって精製すると、標記化合物1．30g（純度98％、収率90％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．94分；MS（ESIpos）：m／z＝395［M＋H］＋
中間体165
8－シクロブチル－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－モルホリノ－N－［［1－（2－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－2－イル］メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000196
 8－シクロブチル－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体164、200mg、507μmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（4．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（30．4mg、純度60％、760μmol）をrtで添加した。60℃で20分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体130、181mg、608μmol）を一度に添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物400mg（純度67％、収率81％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．99分；MS（ESIpos）：m／z＝655［M＋H］＋
中間体166
8－シクロブチル－N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000197
 8－シクロブチル－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体164、200mg、507μmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（4．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（30．4mg、純度60％、760μmol）をrtで添加した。60℃で20分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－6，7－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（［2－（クロロメチル）－4，5－ジフルオロ－ベンズイミダゾール－1－イル］メトキシメチル－トリメチル－シランにより50％不純）（中間体158、253mg、760μmol）を一度に添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物410mg（純度84％、収率98％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．23分；MS（ESIpos）：m／z＝692［M＋H］＋
中間体167
4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－8－カルバルデヒド
Figure 2023512612000198
 8－ヨード－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体128、2．00g、3．41mmol）のテトラヒドロフラン中溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（3．4mL、テトラヒドロフラン中2．0M、6．8mmol）を0℃で添加した。25℃で1時間撹拌した後、N，N－ジメチルホルムアミド（2．0mL）を上記混合物に滴加し、25℃でさらに1時間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100～200メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝5：1、次いで2：1）によって精製すると、標記化合物1．20g（純度89％、収率64％）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．01分；MS（ESIpos）：m／z＝490［M＋H］＋
中間体168
1－［4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－8－イル］－2，2，2－トリフルオロエタン－1－オール
Figure 2023512612000199
 4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－8－カルバルデヒド（中間体167、1．00g、2．05mmol）およびフッ化セシウム（622mg、4．09mmol；CAS－RN：［13400－13－0］）のテトラヒドロフラン（40mL）中溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（582mg、4．09mmol；CAS－RN：［81290－20－2］）を0℃で滴加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標記化合物1．20g（純度58％、収率61％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．98分；MS（ESIpos）：m／z＝559［M＋H］＋
中間体169
N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000200
 1－［4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－8－イル］－2，2，2－トリフルオロエタン－1－オール（中間体168、1．20g、純度58％、1．25mmol）のトリフルオロ酢酸（10mL）とトリエチルシラン（5．0mL）の混合溶媒中溶液を80℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（100～200メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝5：1、次いで3：1）によって精製すると、標記化合物500mg（純度98％、収率93％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．89分；MS（ESIpos）：m／z＝423［M＋H］＋
中間体170
N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000201
 水素化ナトリウム（28．4mg、純度60％、710μmol；CAS－RN：［7646－69－7］）のN，N－ジメチルホルムアミド（3．0mL）中溶液に、N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体169、150mg、355μmol）を25℃で添加した。60℃で20分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体130、158mg、533μmol）を上記混合物に25℃で添加し、混合物を25℃で16時間撹拌した。反応物を水で慎重にクエンチした。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標記化合物100mg（純度80％、収率33％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．99分；MS（ESIpos）：m／z＝683［M＋H］＋
中間体171
tert－ブチルN－［1－［4－（1H－ベンズイミダゾール－2－イルメチルアミノ）－8－ブロモ－ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］－3－（トリフルオロメチル）ピロリジン－3－イル］カルバメート
Figure 2023512612000202
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、150mg、純度75％、266μmol）およびtert－ブチル［（3R）－3－（トリフルオロメチル）ピロリジン－3－イル］カルバメート（102mg、400μmol；CAS－RN：［186203－13－4］）をアセトニトリル（3mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（140μL、800μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を70℃で12時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOH勾配）によって精製すると、標記化合物150mg（収率88％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．32分；MS（ESIpos）：m／z＝596［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．039（0．42），1．056（0．88），1．073（0．50），1．234（0．75），1．370（16．00），1．391（3．59），1．395（2．65），2．268（0．70），2．325（0．64），2．330（0．80），2．334（0．61），2．526（2．00），2．543（1．11），2．571（0．92），2．667（0．61），2．672（0．76），2．676（0．57），3．409（0．56），3．426（0．64），3．555（0．72），3．870（0．81），3．903（0．98），4．094（0．64），4．127（0．56），4．888（1．97），4．902（2．35），5．760（2．57），7．101（0．76），7．115（2．37），7．119（2．24），7．124（2．75），7．131（3．98），7．137（2．85），7．142（2．31），7．147（2．49），7．161（0．77），7．397（2．23），7．403（1．36），7．413（1．92），7．418（1．70），7．529（1．92），7．550（1．83），7．597（0．42），7．681（0．47），8．041（11．98），9．082（0．48），9．135（0．91），12．251（1．46）．
中間体172
tert－ブチル（1R，5S）－3－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）－3，6－ジアザビシクロ［3．2．0］ヘプタン－6－カルボキシレート
Figure 2023512612000203
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、200mg、純度45％、213μmol）およびtert－ブチル（1R，5S）－3，6－ジアザビシクロ［3．2．0］ヘプタン－6－カルボキシレート（127mg、639μmol；CAS－RN：［799279－81－5］）をアセトニトリル（3mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、640μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を70℃で18時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOH勾配）によって精製すると、標記化合物113mg（収率88％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝540［M＋H］＋
中間体173
N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000204
 水素化ナトリウム（28．4mg、純度60％、710μmol；CAS－RN：［7646－69－7］）のN，N－ジメチルホルムアミド（4．0mL）中溶液に、N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体169、150mg、355μmol）を25℃で添加した。60℃で20分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－6，7－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（［2－（クロロメチル）－4，5－ジフルオロ－ベンズイミダゾール－1－イル］メトキシメチル－トリメチル－シランにより50％不純）（中間体158、177mg、533μmol）を上記混合物に25℃で添加し、混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、標記化合物250mg（純度87％、収率85％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝720［M＋H］＋
中間体174
tert－ブチル（1R，4R）－5－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）－2，5－ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタン－2－カルボキシレート
Figure 2023512612000205
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、150mg、純度75％、266μmol）およびtert－ブチル（1R，4R）－2，5－ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタン－2－カルボキシレート（68．7mg、346μmol；CAS－RN：［134003－84－2］）をアセトニトリル（2mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（140μL、800μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を70℃で23時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOH勾配）によって精製すると、標記化合物147mg（収率99％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝540［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．801（0．72），0．804（0．65），0．817（0．74），0．824（0．86），0．887（1．58），0．905（3．06），0．923（1．65），0．994（0．90），1．012（0．81），1．038（2．49），1．056（5．53），1．073（2．87），1．091（0．49），1．162（0．71），1．234（1．00），1．277（8．13），1．307（16．00），1．323（7．12），1．383（13．67），1．714（0．48），1．738（0．83），1．805（2．80），1．908（0．41），2．068（4．27），2．094（0．63），2．325（1．09），2．330（1．50），2．334（1．08），2．422（0．98），2．441（1．11），2．455（1．47），2．521（6．11），2．526（4．04），2．667（1．46），2．672（2．11），2．676（1．71），2．699（0．77），2．812（0．77），2．835（0．58），2．945（2．29），3．204（0．67），3．227（1．17），3．252（0．58），3．407（1．93），3．426（1．39），3．437（1．47），3．443（1．44），3．455（1．52），3．483（0．55），4．308（0．73），4．348（1．57），4．360（1．15），4．375（2．23），4．664（1．22），4．704（1．23），4．811（1．71），4．830（2．14），4．845（2．07），4．902（0．78），5．761（2．41），7．120（3．76），7．380（2．31），7．400（2．09），7．526（2．25），7．538（2．00），8．027（6．36），9．126（1．51），9．183（0．74），12．219（2．64）．
中間体175
tert－ブチル（1S，4S）－5－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）－2，5－ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタン－2－カルボキシレート
Figure 2023512612000206
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、150mg、純度75％、266μmol）およびtert－ブチル（1S，4S）－2，5－ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタン－2－カルボキシレート（68．7mg、346μmol；CAS－RN：［113451－59－5］）をアセトニトリル（2mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（140μL、800μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を70℃で23時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOH勾配）によって精製すると、標記化合物148mg（収率99％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝540［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．800（0．49），0．804（0．41），0．817（0．51），0．823（0．56），0．904（0．76），0．907（0．58），1．037（7．98），1．055（16．00），1．072（7．81），1．162（0．42），1．232（0．60），1．276（3．98），1．306（7．78），1．323（3．38），1．382（6．63），1．804（1．35），1．906（0．55），2．068（0．87），2．324（0．75），2．329（1．03），2．334（0．74），2．454（0．65），2．520（3．68），2．525（2．41），2．667（0．89），2．671（1．31），2．676（1．01），2．944（1．09），3．226（0．54），3．407（1．28），3．419（1．17），3．425（1．81），3．437（1．93），3．442（1．87），3．454（1．86），3．472（0．62），4．346（1．28），4．359（1．53），4．372（1．49），4．664（0．58），4．702（0．59），4．811（0．79），4．829（1．02），4．844（0．99），7．120（1．80），7．380（1．09），7．399（1．04），7．526（1．08），7．539（1．00），8．027（3．16），9．125（0．71），12．219（1．27）．
中間体176
tert－ブチル5－［4－（1H－ベンズイミダゾール－2－イルメチルアミノ）－8－ブロモ－ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］－2，3，3a，4，6，6a－ヘキサヒドロピロロ［2，3－c］ピロール－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000207
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、150mg、純度75％、266μmol）およびtert－ブチルrac－（3aR，6aR）－ヘキサヒドロピロロ［3，4－b］ピロール－1（2H）－カルボキシレート（73．5mg、346μmol；CAS－RN：［1018443－32－7］）をアセトニトリル（2mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（140μL、800μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を70℃で20時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOH勾配）によって精製すると、標記化合物160mg（収率97％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．29分；MS（ESIpos）：m／z＝554［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．801（0．67），0．804（0．59），0．817（0．65），0．824（0．76），0．887（1．40），0．904（2．77），0．907（1．00），0．923（1．53），0．994（0．82），1．012（0．81），1．038（9．09），1．055（16．00），1．073（10．07），1．091（0．90），1．122（3．41），1．162（1．03），1．234（0．62），1．335（2．49），1．396（6．66），1．401（4．84），1．408（4．46），1．757（0．45），1．890（0．78），1．921（0．89），2．068（3．84），2．094（0．57），2．422（0．96），2．441（1．08），2．459（0．96），2．521（4．82），2．525（3．23），2．676（0．97），2．872（0．40），3．182（0．55），3．366（1．00），3．427（1．53），3．436（1．57），3．444（1．50），3．453（1．40），3．470（0．55），3．555（0．79），3．570（0．77），3．588（0．94），3．602（0．82），3．657（0．75），3．688（0．63），4．157（0．65），4．360（0．91），4．873（1．63），5．761（3．10），7．122（2．30），7．392（0．88），7．526（1．09），8．010（6．57），9．072（0．80），12．227（0．92）．
中間体177
tert－ブチル［1－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペリジン－4－イル］メチルカルバメート
Figure 2023512612000208
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、150mg、純度89％、316μmol）およびtert－ブチルメチル（ピペリジン－4－イル）カルバメート（88．1mg、411μmol；CAS－RN：［108612－54－0］）をアセトニトリル（2mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（170μL、950μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を70℃で5時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOH勾配）によって精製すると、標記化合物162mg（収率87％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．31分；MS（ESIpos）：m／z＝556［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．904（0．56），1．037（0．52），1．055（1．20），1．073（0．69），1．378（16．00），1．397（1．25），1．413（0．48），2．067（0．80），2．488（11．12），2．520（1．22），2．525（0．78），2．747（0．60），4．841（1．49），4．855（1．48），5．761（1．18），7．101（0．84），7．106（0．75），7．110（0．97），7．117（1．38），7．124（1．05），7．128（0．79），7．133（0．91），7．380（0．77），7．387（0．47），7．396（0．67），7．401（0．60），7．519（0．68），7．524（0．68），7．539（0．65），8．021（4．71），9．113（0．67），12．243（1．08）．
中間体178
2－（クロロメチル）－5－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール
Figure 2023512612000209
 2－（クロロメチル）－5－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール（500mg、2．71mmol；CAS－RN：［156144－42－2］）のテトラヒドロフラン（10．0mL）中溶液に、［2－（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（520μL、3．0mmol；CAS－RN：［76513－69－4］）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（860μL、4．9mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）をrtで添加した。反応混合物をrtで1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOAc勾配）によって精製すると、標記化合物（2－（クロロメチル）－5－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾールにより50％不純）623mg（収率73％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．40分；MS（ESIpos）：m／z＝315［M＋H］＋
中間体179
N－［（5－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000210
 2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体131、100mg、347μmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（10．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（16．7mg、純度60％、416μmol；CAS－RN：［7646－69－7］）をrtで添加した。60℃で30分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－5－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（2－（クロロメチル）－6－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾールにより50％不純）（中間体178、131mg、416μmol）を添加した。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOAc勾配）によって精製すると、標記化合物178mg（収率88％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．52分；MS（ESIpos）：m／z＝567［M＋H］＋
中間体180
2－（クロロメチル）－4－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール
Figure 2023512612000211
 2－（クロロメチル）－4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール塩化水素（1／1）（500mg、2．26mmol；CAS－RN：［1258649－53－4］）のテトラヒドロフラン（8．4mL）中溶液に、［2－（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（440μL、2．5mmol；CAS－RN：［76513－69－4］）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（720μL、4．1mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）をrtで添加した。反応混合物をrtで18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOAc勾配）によって精製すると、標記化合物（2－（クロロメチル）－7－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾールにより50％不純）689mg（収率90％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．43分；MS（ESIpos）：m／z＝315［M＋H］＋
中間体181
N－［（4－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000212
 2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体131、100mg、347μmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（10．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（16．7mg、純度60％、416μmol；CAS－RN：［7646－69－7］）をrtで添加した。60℃で15分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－4－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（2－（クロロメチル）－7－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾールにより50％不純）（中間体180、120mg、382μmol）を添加した。反応混合物をrtで3日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOAc勾配）によって精製すると、標記化合物177mg（収率90％）が2つの異性体の混合物として得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．53／1．56分；MS（ESIpos）：m／z＝567［M＋H］＋
中間体182
5－クロロ－2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール
Figure 2023512612000213
 5－クロロ－2－（クロロメチル）－1H－ベンズイミダゾール（500mg、2．49mmol；CAS－RN：［20443－38－3］）のテトラヒドロフラン（10．0mL）中溶液に、［2－（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（480μL、2．7mmol；CAS－RN：［76513－69－4］）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（790μL、4．5mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）をrtで添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOAc勾配）によって精製すると、標記化合物（6－クロロ－2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾールにより50％不純）766mg（収率93％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．49分；MS（ESIpos）：m／z＝331［M＋H］＋
中間体183
N－［（5－クロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000214
 2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体131、100mg、347μmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（10．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（16．7mg、純度60％、416μmol；CAS－RN：［7646－69－7］）をrtで添加した。60℃で15分間撹拌した後、5－クロロ－2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（6－クロロ－2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾールにより50％不純）（中間体182、126mg、382μmol）を添加した。反応混合物をrtで3日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOAc勾配）によって精製すると、標記化合物147mg（収率73％）が2つの異性体の混合物として得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．58分；MS（ESIpos）：m／z＝583［M＋H］＋
中間体184
8－（3，6－ジヒドロ－2H－ピラン－4－イル）－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000215
 テトラヒドロフラン（16mL）中の8－ヨード－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体128、1．00g、1．71mmol）および4－（4，4，5，5－テトラメチル－1，3，2－ジオキサボロラン－2－イル）－3，6－ジヒドロ－2H－ピラン（1．07g、5．12mmol、CAS－RN：［287944－16－5］）の混合物に、メタンスルホナト（2－ジシクロヘキシルホスフィノ－2’，4’，6’－トリ－i－プロピル－1，1’－ビフェニル）（2’－アミノ－1，1’－ビフェニル－2－イル）パラジウム（II）（144mg、171μmol；CAS－RN：［1445085－55－1］）およびリン酸カリウム（2．8mL、1．5M、4．3mmol；CAS－RN：［7778－53－2］）を一度に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、60℃で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝10：1）によって精製すると、標記化合物1．10g（粗）が赤色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝1．098分；MS（ESIpos）：m／z＝543．4［M＋H］＋。
中間体185
N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（オキサン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000216
 8－（3，6－ジヒドロ－2H－ピラン－4－イル）－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体184、1．10g、2．03mmol）のメタノール（200mL）中溶液に、パラジウム炭素（60．0mg、純度10％）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、40℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮すると、標記化合物850mg（収率77％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝1．164分；MS（ESIpos）：m／z＝545．4［M＋H］＋。
中間体186
2－モルホリノ－8－テトラヒドロピラン－4－イル－ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000217
 N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（オキサン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体185、650mg、1．19mmol）のトリフルオロメタンスルホン酸（10mL）中溶液を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、炭酸ナトリウムによってpH＝8に塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）によって精製すると、標記化合物420mg（粗）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．690分；MS（ESIpos）：m／z＝305．2［M＋H］＋。
中間体187
N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（オキサン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000218
 2－モルホリノ－8－テトラヒドロピラン－4－イル－ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体186、100mg、329μmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（3．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（23．7mg、純度60％、591μmol；CAS－RN：［7646－69－7］）をrtで添加した。60℃で15分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－6，7－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（［2－（クロロメチル）－4，5－ジフルオロ－ベンズイミダゾール－1－イル］メトキシメチル－トリメチル－シランにより50％不純）（中間体158、164mg、493μmol）を一度に添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮して残渣を得た。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、標記化合物150mg（収率76％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝1．064分；MS（ESIpos）：m／z＝601．3［M＋H］＋。
中間体188
2－（クロロメチル）－4－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール
Figure 2023512612000219
 3－メトキシベンゼン－1，2－ジアミン（5．00g、36．2mmol）およびクロロ酢酸（5．13g、54．3mmol）の塩酸（5M、70mL）中溶液を100℃で16時間撹拌した。混合物をrtに冷却した。飽和炭酸ナトリウムを添加し、炭酸ナトリウムによってpH約7～8に調整した。黒色ゴムが沈殿し、次いで、濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、濃縮すると、標記化合物4．50g（純度80％、収率51％）が黒色ゴムとして得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．14分；MS（ESIpos）：m／z＝197［M＋H］＋
中間体189
2－（クロロメチル）－4－メトキシ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール
Figure 2023512612000220
 2－（クロロメチル）－4－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール（中間体188、4．50g、純度80％、18．3mmol）および［2－（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（3．66g、22．0mmol）のテトラヒドロフラン（80mL）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（4．73g、36．6mmol）をrtで添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝10：1、次いで3：1）によって精製すると、標記化合物2．80g（純度98％、収率46％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．90分；MS（ESIpos）：m／z＝327［M＋H］＋
中間体190
N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－［［4－メトキシ－1－（2－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－2－イル］メチル］－2－モルホリノ－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000221
 N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体169、150mg、純度80％、284μmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（4．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（22．7mg、純度60％、568μmol）をrtで添加した。60℃で20分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－4－メトキシ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体189、139mg、426μmol）を一度に添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、標記化合物170mg（純度66％、収率55％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．06分；MS（ESIpos）：m／z＝714［M＋H］＋
中間体191
8－エテニル－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000222
 8－ヨード－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体128、2．00g、3．41mmol）およびトリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（1－）（914mg、6．82mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）中溶液に、メタンスルホナト（2－ジシクロヘキシルホスフィノ－2’，4’，6’－トリ－i－プロピル－1，1’－ビフェニル）（2’－アミノ－1，1’－ビフェニル－2－イル）パラジウム（II）（144mg、171μmol；CAS－RN：［1445085－55－1］）およびリン酸カリウム（6．8mL、水中1．5M、10mmol；CAS－RN：［7778－53－2］）を添加し、混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物をceliteパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100～200メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝10：1）によって精製すると、標記化合物720mg（収率43％）が白色固体として得られた。
中間体192
8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000223
 8－エテニル－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体191、450mg、925μmol）のテトラヒドロフラン（9．0mL）中溶液に、ヨウ化ナトリウム（27．7mg、185μmol；CAS－RN：［7681－82－5］）を添加し、次いで、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（2．7mL、18mmol；CAS－RN：［81290－20－2］）を混合物に添加し、混合物を窒素下、マイクロ波中110℃で2時間撹拌した。反応物をrtに冷却し、減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100～200メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝10：1、次いで5：1、次いで2：1）によって精製すると、標記化合物1．35g（純度86％、粗）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．023分；MS（ESIpos）：m／z＝537．1［M＋H］＋
中間体193
8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000224
 8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体192、1．15g、純度86％、1．84mmol）のトリフルオロメタンスルホン酸（18mL、200mmol；CAS－RN：［1493－13－6］）中溶液を70℃で16時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却した。混合物を氷にゆっくり注ぎ入れ、次いで、0℃で水酸化ナトリウムによってpH8～9に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣をクロマトグラフィー（100～200メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝9：1、次いで4：1、次いで2：1、次いで1：1）によって精製すると、標記化合物550mg（粗）が褐色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．706分；MS（ESIpos）：m／z＝297．0［M＋H］＋
中間体194
8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン－8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－N－［（6，7－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（1／1）
Figure 2023512612000225
 8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体193、100mg、338μmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（2．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（16．2mg、純度60％、405μmol；CAS－RN：［7646－69－7］）をrtで添加した。60℃で15分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－6，7－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（［2－（クロロメチル）－4，5－ジフルオロ－ベンズイミダゾール－1－イル］メトキシメチル－トリメチル－シランにより50％不純）（中間体158、135mg、405μmol）を一度に添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、標記化合物200mg（純度45％、収率45％）が褐色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．017分；MS（ESIpos）：m／z＝593．2［M＋H］＋
中間体195
8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－2－（モルホリン－4－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000226
 8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体193、100mg、338μmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（2．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（16．2mg、純度60％、405μmol；CAS－RN：［7646－69－7］）をrtで添加した。60℃で15分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体130、120mg、405μmol）を一度に添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、標記化合物180mg（純度51％、収率49％）が褐色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．88分；MS（ESIpos）：m／z＝557．2［M＋H］＋
中間体196
tert－ブチル3－（4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－ヨードピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）－3，8－ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン－8－カルボキシレート
Figure 2023512612000227
 8－ヨード－2－（メタンスルホニル）－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体127、8．00g、13．8mmol）およびtert－ブチル3，8－ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン－8－カルボキシレート（4．40g、20．7mmol；CAS－RN：［149771－44－8］）のアセトニトリル（100mL）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（4．8mL、27．6mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）をrtで添加した。反応混合物を70℃で1日間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物8．26g（収率84％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．81分；MS（ESIpos）：m／z＝712［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．154（0．76），1．172（1．55），1．190（0．74），1．414（11．40），1．988（2．44），2．518（1．03），2．523（0．67），3．286（0．50），3．722（16．00），3．736（1．02），4．017（0．57），4．035（0．58），6．875（2．64），6．879（0．91），6．891（0．98），6．896（2．97），6．904（0．41），7．226（2．65），7．248（2．32），7．950（3．64）．
中間体197
tert－ブチル3－［4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］－3，8－ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン－8－カルボキシレート
Figure 2023512612000228
 tert－ブチル3－（4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－ヨードピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）－3，8－ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン－8－カルボキシレート（中間体196、4．00g、5．62mmol）およびヨウ化銅（I）（4．28g、22．5mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（55mL）中懸濁液に、メチル2，2－ジフルオロ－2－（フルオロスルホニル）アセテート（2．9mL、22．5mmol；CAS－RN：［680－15－9］）をアルゴン雰囲気下、rtで添加した。反応混合物を80℃で2時間、90℃で1時間、100℃で2時間および室温で3日間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物2．61g（収率71％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．79分；MS（ESIpos）：m／z＝654［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．154（0．73），1．172（1．61），1．190（0．84），1．410（15．19），1．987（3．08），2．518（0．46），3．330（16．00），3．743（0．43），4．017（0．68），4．034（0．67），6．873（0．40），6．881（2．91），6．903（3．23），7．249（3．19），7．254（1．12），7．271（2．88），8．205（2．14）．
中間体198
2－（3，8－ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン－3－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000229
 tert－ブチル3－［4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］－3，8－ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン－8－カルボキシレート（中間体197、200mg、306μmol）のトリフルオロメタンスルホン酸（810μL、9．14mmol；CAS－RN：［1493－13－6］）中溶液を70℃で90分間撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を疎水性フィルタで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配）によって2回精製すると、標記化合物45．0mg（収率47％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．97分；MS（ESIpos）：m／z＝314［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．798（0．66），0．814（0．77），0．821（0．77），0．886（0．41），0．904（0．88），0．922（0．44），1．035（0．60），1．052（1．43），1．070（0．74），1．230（0．99），1．472（1．18），1．491（5．32），1．509（5．65），1．523（2．25），1．547（0．88），1．560（0．88），1．598（3．76），1．610（3．49），1．620（3．18），2．193（1．23），2．318（0．91），2．322（1．26），2．327（1．67），2．332（1．23），2．336（0．60），2．412（1．10），2．518（6．48），2．523（4．17），2．660（0．52），2．665（1．15），2．669（1．67），2．673（1．18），2．678（0．55），2．954（2．25），3．435（6．15），4．221（4．67），4．251（4．50），5．758（7．57），8．096（1．73），8．135（16．00），8．317（0．82），8．333（0．77），8．358（0．96）．
中間体199
ベンジル3－［4－アミノ－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］－3，8－ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン－8－カルボキシレート
Figure 2023512612000230
 水620μLおよびテトラヒドロフラン620μL中の2－（3，8－ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン－3－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体198、44．0mg、140μmol）および重炭酸ナトリウム（35．4mg、421μmol）の混合物に、ベンジルカルボノクロリダート（40μL、280μmol；CAS－RN：［501－53－1］）を0℃で添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物45．0mg（収率72％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．37分；MS（ESIpos）：m／z＝448［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．154（0．51），1．172（1．03），1．190（0．55），1．232（1．40），1．578（2．09），1．596（2．24），1．825（1．56），1．987（1．71），2．318（0．63），2．322（1．03），2．327（1．37），2．332（1．01），2．336（0．43），2．518（5．53），2．523（3．42），2．660（0．41），2．664（0．96），2．669（1．37），2．673（0．99），2．678（0．43），3．050（1．11），4．354（2．17），4．412（2．82），4．444（2．69），5．129（10．47），7．298（0．41），7．309（0．99），7．315（0．67），7．319（2．05），7．327（0．99），7．331（2．21），7．341（1．64），7．350（0．58），7．357（0．75），7．360（0．79），7．365（0．65），7．379（16．00），7．390（15．13），8．137（0．53），8．176（8．49），8．204（0．60），8．480（0．53）．
中間体200
ベンジル3－［4－｛［（4－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］－3，8－ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン－8－カルボキシレート
Figure 2023512612000231
 ベンジル3－［4－アミノ－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］－3，8－ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン－8－カルボキシレート（中間体199、178mg、398μmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（11．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（25．5mg、純度60％、637μmol；CAS－RN：［7646－69－7］）を室温で添加した。30℃で15分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－4－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体180、150mg、477μmol）を添加し、反応混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOAc勾配）によって精製すると、標記化合物261mg（収率90％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．65分；MS（ESIpos）：m／z＝726［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．205（16．00），－0．187（0．91），0．393（0．59），0．416（0．58），1．232（0．48），1．282（0．46），1．300（0．43），2．518（4．09），2．523（2．61），2．926（0．47），2．958（0．44），3．316（0．64），3．353（0．69），4．336（0．50），4．368（0．54），4．385（0．48），4．416（0．48），4．944（1．05），5．097（3．77），5．130（0．42），5．629（0．81），5．670（0．86），7．221（0．64），7．233（0．64），7．320（0．45），7．347（1．00），7．362（3．56），7．379（1．32），7．390（0．96），7．449（1．19），7．469（0．98），8．224（3．13），9．376（0．65）．
中間体201
N－［（4－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（8－メチル－3，8－ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン－3－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000232
 アルゴン下、ベンジル3－［4－｛［（4－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］－3，8－ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン－8－カルボキシレート（中間体200、260mg、358μmol）のメタノール9．0mL中溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（53μL、純度37％、720μmol）およびパラジウム（75．0mg、活性炭素上10％）を添加した。アルゴン雰囲気を水素で置換し、混合物を室温で4時間撹拌した。雰囲気を空気で置換し、混合物を室温でさらに3日間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール勾配）によって精製すると、標記化合物189mg（収率87％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝606［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．189（1．01），－0．180（16．00），－0．172（0．54），－0．167（0．25），－0．138（0．27），0．445（0．24），0．466（0．24），1．233（0．19），2．099（2．61），2．518（1．03），2．523（0．71），2．824（0．16），2．853（0．28），3．366（0．19），4．135（0．18），4．165（0．18），4．915（0．18），4．930（0．18），4．946（0．19），4．957（0．18），5．640（0．32），5．677（0．31），7．003（0．19），7．022（0．24），7．031（0．21），7．050（0．23），7．225（0．28），7．237（0．29），7．245（0．16），7．456（0．47），7．475（0．39），8．188（1．02），9．260（0．26）．
中間体202
メチルN－［2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］グリシネート
Figure 2023512612000233
 2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体131、900mg、3．12mmol）のDMF（5mL）中溶液に、水素化ナトリウム（74．9mg、鉱油中60％、1．87mmol；CAS－RN：［7646－69－7］）をを添加し、混合物を60℃で20分間撹拌した。次いで、クロロ酢酸メチル（300μL、3．44mmol）を添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、疎水性フィルタで濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール勾配）によって精製し、その後粗生成物をメチルtertブチルエーテルを用いて撹拌した。沈殿を濾別し、乾燥させると、標記化合物383mg（収率34％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝361［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：3．618（2．08），3．628（4．14），3．639（3．58），3．664（16．00），3．695（3．32），3．706（3．73），4．184（4．60），8．252（4．23），9．131（1．34）．
中間体203
N－［2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］グリシン
Figure 2023512612000234
 メチルN－［2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］グリシネート（中間体202、380mg、1．05mmol）のテトラヒドロフラン5．0mLおよびエタノール2．0mL中溶液に、水酸化リチウム水溶液（2．6mL、1．0M、2．60mmol；CAS－RN：［1310－65－2］）を添加した。混合物を室温で72時間撹拌した。水を添加し、混合物をクエン酸水溶液（10％）でpH3～4に達するまで酸性化した。形成された沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させると、標記化合物319mg（収率79％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．63分；MS（ESIpos）：m／z＝347［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．102（14．43），1．154（0．44），1．166（0．41），1．171（0．89），1．189（0．46），1．230（0．48），1．250（0．43），1．268（0．87），1．907（0．43），1．987（1．15），2．322（0．74），2．327（1．02），2．332（0．78），2．522（3．88），2．664（0．78），2．669（1．07），2．673（0．80），3．072（4．57），3．620（10．43），3．630（15．37），3．642（14．34），3．711（14．32），3．724（16．00），3．734（8．88），4．084（10．40），4．099（10．43），5．757（1．02），8．173（3．03），8．184（0．70），8．221（0．76），8．243（15．02），8．948（2．13），8．963（4．66），8．978（2．18），12．860（0．52）．
中間体204
2－｛［2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド
Figure 2023512612000235
 N－［2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］グリシン（中間体203、315mg、819μmol）をTHF8．0mLに溶解し、ジ－1H－イミダゾール－1－イルメタノン（266mg、1．64mmol；CAS－RN：［530－62－1］）を添加し、反応混合物を還流下で6時間撹拌した。溶液をrtに冷却し、THF中ヒドラジン（4．1mL、1．0M、4．1mmol）を滴加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をメチルtertブチルエーテル中で撹拌し、沈殿を濾別し、メチルtertブチルエーテルで洗浄し、乾燥させると、標記化合物244mg（収率66％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．90分；MS（ESIpos）：m／z＝361［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．154（2．21），1．172（4．53），1．189（2．21），1．266（0．40），1．757（0．65），1．987（7．98），2．322（0．88），2．326（1．20），2．331（0．88），2．518（7．94），2．522（5．37），2．664（0．95），2．668（1．26），2．673（0．91），3．599（0．99），3．620（7．83），3．629（15．47），3．642（14．97），3．707（13．09），3．719（15．12），3．730（8．97），3．986（11．87），4．016（2．00），4．034（1．77），4．052（0．55），4．240（5．03），4．357（0．67），4．499（1．24），7．633（0．42），8．141（0．46），8．174（0．88），8．194（0．51），8．209（16．00），8．217（1．94），8．669（0．63），8．811（1．71），9．204（4．74）．
中間体205
N－［（5－クロロ－4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－シクロプロピル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000236
 ジクロロメタン（10mL）に、1－（5－クロロ－4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン二塩酸塩（500mg、1．83mmol）、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（910μL、5．24mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）および4－クロロ－8－シクロプロピル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体55、421mg、1．75mmol）を添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水で処理した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物701mg（収率95％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．28分；MS（ESIpos）：m／z＝404［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．809（0．73），0．822（2．08），0．827（2．38），0．834（3．34），0．840（2．32），0．847（1．33），0．851（0．74），0．862（1．84），0．868（2．20），0．874（1．59），0．878（0．87），0．882（1．45），0．890（2．32），0．895（1．50），0．908（0．63），1．242（2．70），1．254（2．76），1．854（0．72），1．862（0．74），1．871（0．71），1．875（1．14），1．883（0．47），1．888（0．70），1．896（0．66），2．394（16．00），2．518（2．15），2．523（1．29），4．903（2．36），4．917（2．36），7．270（2．08），7．275（2．31），7．280（3．98），7．941（3．93），9．300（0．40），9．314（0．73），12．800（0．77）．
中間体206
N－［（5－クロロ－4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－シクロプロピル－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000237
 0℃のジクロロメタン（20mL）中N－［（5－クロロ－4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－シクロプロピル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体205、700mg、1．73mmol）に、3－クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（1．17g、純度77％、5．20mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を添加した。反応混合物をrtで72時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を塩基性pHに達するまで添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を疎水性フィルタ上で乾燥させ、濃縮すると、標記化合物の粗生成物815mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体207
ベンジル（3S）－4－（4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－ヨードピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）－3－メチルピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000238
 8－ヨード－2－（メタンスルホニル）－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体127、103mg、178μmol）およびベンジル（3S）－3－メチルピペラジン－1－カルボキシレート（83．0mg、356μmol；CAS－RN：［612493－87－5］）をアセトニトリル（2．6mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（70μL、391μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を60℃で1時間、75℃で3日間および100℃で1日間撹拌した。ベンジル（3S）－3－メチルピペラジン－1－カルボキシレート（83．0mg、356μmol；CAS－RN：［612493－87－5］）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（70μL、391μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を100℃で1日間撹拌した。第2のバッチで、8－ヨード－2－（メタンスルホニル）－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体127、130mg、224μmol）およびベンジル（3S）－3－メチルピペラジン－1－カルボキシレート（105mg、449μmol；CAS－RN：［612493－87－5］）をアセトニトリル（3．3mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（90μL、494μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物をマイクロ波中、150℃で1時間撹拌した。第3のバッチで、8－ヨード－2－（メタンスルホニル）－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体127、107mg、185μmol）およびベンジル（3S）－3－メチルピペラジン－1－カルボキシレート（87．0mg、369μmol；CAS－RN：［612493－87－5］）をアセトニトリル（2．7mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（70μL、406μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を85℃で5日間撹拌した。ベンジル（3S）－3－メチルピペラジン－1－カルボキシレート（87．0mg、369μmol；CAS－RN：［612493－87－5］）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（70μL、406μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を85℃で3時間撹拌した。ベンジル（3S）－3－メチルピペラジン－1－カルボキシレート（43．5mg、185μmol；CAS－RN：［612493－87－5］）を添加し、混合物を85℃で一晩撹拌した。3つのバッチを合わせ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル／エタノール勾配）によって精製すると、粗生成物191mgが得られた。第4のバッチで、8－ヨード－2－（メタンスルホニル）－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体127、1．00g、1．73mmol）およびベンジル（3S）－3－メチルピペラジン－1－カルボキシレート（0．81g、3．45mmol；CAS－RN：［612493－87－5］）をアセトニトリル（15mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（660μL、3．80mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を100℃で6時間、rtで一晩、100℃で2日間および80℃で3日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル／エタノール勾配）によって精製すると、粗生成物322mgが得られた。2つの粗生成物を合わせ、フラッシュクロマトグラフィーによって2回精製すると（1．シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル／エタノール勾配、2．シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル勾配）、標記化合物231mgが得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．72分；MS（ESIpos）：m／z＝734［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．007（0．35），1．172（0．28），1．232（0．29），1．988（0．53），2．332（0．30），2．518（1．54），2．523（1．04），3．116（0．22），3．719（16．00），3．807（0．19），3．840（0．17），5．104（0．63），5．117（1．24），5．148（0．26），6．868（0．27），6．875（2．72），6．880（0．97），6．892（0．95），6．897（3．05），6．904（0．36），7．216（2．28），7．238（2．04），7．299（0．19），7．307（0．37），7．311（0．42），7．321（0．38），7．324（0．32），7．333（0．40），7．343（0．19），7．362（3．07），7．374（1．43），7．952（3．81），8．010（0．19）．
中間体208
ベンジル（3S）－4－［4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］－3－メチルピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000239
 ベンジル（3S）－4－（4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－ヨードピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）－3－メチルピペラジン－1－カルボキシレート（中間体207、866mg、1．18mmol）およびヨウ化銅（I）（899mg、4．72mmol；CAS－RN：［7681－65－4］）のN，N－ジメチルホルムアミド（10mL）中懸濁液に、メチルジフルオロ（フルオロスルホニル）アセテート（600μL、4．72mmol；CAS－RN：［680－16－9］）をアルゴン雰囲気下、rtで添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物170mg（収率21％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．71分；MS（ESIpos）：m／z＝676［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．852（0．58），0．870（1．14），0．888（0．52），1．232（0．50），2．012（2．56），2．518（2．47），2．523（1．77），3．372（0．68），3．724（16．00），5．102（0．85），5．115（1．43），6．882（2．95），6．904（3．15），7．223（0．45），7．240（2．84），7．261（2．35），7．310（0．49），7．320（0．44），7．331（0．50），7．360（4．02），7．372（1．90），8．010（0．53），8．210（1．84）．
中間体209
N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－［（2S）－2－メチルピペラジン－1－イル］－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000240
 トリフルオロ酢酸（1．9mL、25．0mmol；CAS－RN：［76－05－1］）中のベンジル（3S）－4－［4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］－3－メチルピペラジン－1－カルボキシレート（中間体208、168mg、249μmol）の混合物をrtで1時間、60℃で30分間、40℃で2．5時間および60℃で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（アミノ－相シリカ；勾配ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物76．0mgが得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．26分；MS（ESIpos）：m／z＝422［M＋H］＋
中間体210
ベンジル（3S）－4－｛4－［（4－メトキシベンジル）アミノ］－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝－3－メチルピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000241
 標記化合物（39．0mg）を中間体209の合成における副産物として単離した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．52分；MS（ESIpos）：m／z＝556［M＋H］＋
中間体211
2－［（2S）－2－メチルピペラジン－1－イル］－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000242
 反応を、2つの異なる出発物質を使用して2つの別々のバッチで実行した。第1のバッチでは、トリフルオロ酢酸（0．5mL、6．49mmol；CAS－RN：［76－05－1］）中のN－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－［（2S）－2－メチルピペラジン－1－イル］－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体209、75．0mg）の混合物をrtで75分間撹拌した。第2のバッチでは、トリフルオロ酢酸（0．5mL、6．49mmol；CAS－RN：［76－05－1］）中のベンジル（3S）－4－｛4－［（4－メトキシベンジル）アミノ］－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝－3－メチルピペラジン－1－カルボキシレート（中間体210、35mg）の混合物をrtで60分間撹拌した。両方のバッチを合わせ、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アミノ－相シリカ；勾配ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物43．0mgが得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．98分；MS（ESIpos）：m／z＝302［M＋H］＋
中間体212
ベンジル（3S）－4－［4－アミノ－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］－3－メチルピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000243
 テトラヒドロフラン（1．0mL）および水（1．0mL）の混合物中の2－［（2S）－2－メチルピペラジン－1－イル］－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体211、42．0mg）および重炭酸ナトリウム（35．1mg、418μmol）の混合物に、ベンジルカルボノクロリダート（40μL、280μmol；CAS－RN：［501－53－1］）を添加した。混合物をrtで2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（アミノ－相シリカ；ヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって精製すると、標記化合物31．0mgが得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．31分；MS（ESIpos）：m／z＝436［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．852（0．32），1．102（1．91），1．118（1．91），1．155（0．37），1．173（0．74），1．190（0．43），1．233（0．90），1．988（1．38），2．005（0．16），2．327（3．24），2．332（2．29），2．336（1．01），2．518（16．00），2．523（10．84），2．669（3．30），2．673（2．29），2．678（1．01），3．871（0．37），3．903（0．32），4．017（0．43），4．036（0．37），4．427（0．16），4．874（0．21），5．088（0．21），5．121（0．90），5．135（1．44），5．166（0．27），7．318（0．43），7．331（0．43），7．340（0．48），7．372（3．46），7．384（1．97），7．956（0．21），8．175（1．81），8．551（0．37）．
中間体213
ベンジル（3S）－4－［4－｛［（4－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］－3－メチルピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000244
 ベンジル（3S）－4－［4－アミノ－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］－3－メチルピペラジン－1－カルボキシレート（中間体212、30．0mg）のN，N－ジメチルホルムアミド（1．5mL）中溶液に、水素化ナトリウム（2．6mg、鉱油中60％、66μmol；CAS－RN：［7646－69－7］）を室温で添加した。30℃で15分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－4－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体180、26．0mg、82．7μmol）を添加した。反応混合物を室温で3時間、引き続いて50℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルアミノ－相、ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物39．0mgが得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．69分；MS（ESIpos）：m／z＝714［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．190（16．00），－0．181（1．82），－0．169（1．85），－0．155（0．24），－0．091（0．67），0．482（0．36），0．499（0．36），0．627（0．20），0．852（0．20），1．035（0．16），1．085（0．24），1．102（0．38），1．118（0．38），1．233（0．53），1．259（0．36），2．332（0．96），2．336（0．40），2．518（5．21），2．523（3．81），2．673（0．96），2．678（0．42），2．996（0．27），3．361（0．56），3．378（0．53），3．385（0．53），3．403（0．42），3．702（0．18），4．968（0．53），5．079（0．87），5．092（0．98），5．121（0．27），5．135（0．29），5．638（0．29），5．666（1．11），5．681（0．98），5．710（0．24），7．005（0．29），7．027（0．22），7．199（0．20），7．219（0．38），7．231（0．38），7．251（0．20），7．347（1．94），7．358（1．56），7．373（1．36），7．467（1．02），7．487（0．87），8．019（0．20），8．174（0．33），8．240（2．07），9．363（0．24）．
中間体214
2－［（2S）－2，4－ジメチルピペラジン－1－イル］－N－［（4－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000245
 アルゴン雰囲気下、ベンジル（3S）－4－［4－｛［（4－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］－3－メチルピペラジン－1－カルボキシレート（中間体213、38．0mg）のメタノール13．0mL中溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（7．9μL、純度37％、110μmol）およびパラジウム（146．0mg、活性炭素上10％）を添加した。アルゴン雰囲気を水素で置換し、混合物を室温で4時間撹拌した。水素雰囲気を空気で置換し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮すると、標記化合物30．0mgが得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．62分；MS（ESIpos）：m／z＝594［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．178（16．00），－0．160（0．94），－0．147（1．31），－0．100（0．45），0．492（0．27），0．852（0．31），1．232（1．08），1．256（0．41），2．094（0．78），2．518（8．38），2．523（6．11），2．580（0．31），3．371（0．51），3．395（0．37），4．965（0．53），4．978（0．47），5．634（0．25），5．662（0．76），5．681（0．76），5．711（0．27），7．001（0．29），7．022（0．39），7．049（0．33），7．209（0．20），7．229（0．37），7．241（0．39），7．260（0．18），7．466（0．84），7．486（0．72），8．213（0．41）．
中間体215
エチル［（4－メチル－1H－ピラゾール－5－イル）カルバモチオイル］カルバメート
Figure 2023512612000246
 炭素イソチオシアナチジン酸エチルエステル（2．6mL、22mmol；CAS16182－04－0）をアルゴン雰囲気下で酢酸エチル（20mL）に溶解した。80℃で4－メチル－1H－ピラゾール－5－アミン（2．00g、20．6mmol）を滴加し、混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、固体を減圧下で乾燥させると、標記化合物3．77g（収率80％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．76分；MS（ESIpos）：m／z＝229［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．134（0．54），1．234（7．39），1．241（2．03），1．252（15．94），1．258（3．67），1．270（7．69），1．276（1．76），1．899（16．00），1．987（2．51），2．518（5．50），2．522（3．77），4．178（2．21），4．196（6．87），4．213（6．90），4．227（1．68），4．231（2．34），4．245（0．43），7．504（1．93），8．493（0．64），10．997（2．82），11．232（0．63），11．339（1．83），11．627（0．47），12．468（1．14）．
中間体216
8－メチル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－オール
Figure 2023512612000247
 エチル［（4－メチル－1H－ピラゾール－5－イル）カルバモチオイル］カルバメート（中間体215、6．01g、26．3mmol）を水酸化ナトリウム（25．0mL、2．0M、50．0mmol、CAS－RN：［1310－73－2］）中、rtで4時間撹拌した。混合物をエタノール（30mL）で希釈し、ヨードメタン（1．1mL、17mmol；CAS－RN：［74－88－4］）を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、0℃に冷却した。水を添加し、混合物を15分間撹拌した。沈殿を濾過によって単離した。濾液をその元の体積の半分まで濃縮し、沈殿を濾過によって単離した。2つの沈殿を合わせ、水に懸濁し、硫酸水溶液（2mol／l）を使用して酸性化し、濾過によって単離し、50℃で乾燥させると、所望の標記化合物2．17g（収率42％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝197［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．090（11．70），2．518（1．49），2．523（1．04），2．555（16．00），7．864（3．38），12．717（0．51）．
中間体217
4－クロロ－8－メチル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン
Figure 2023512612000248
 8－メチル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－オール（中間体216、2．17g、11．1mmol）のトルエン（50mL）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．9mL、16．6mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）および三塩化リン（5．7mL、60．8mmol；CAS－RN：［10025－87－3］）を添加した。混合物を還流下で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール勾配）によって精製すると、標記化合物2．08g（収率87％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．09分；MS（ESIpos）：m／z＝215［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，CHLOROFORM－d）δ［ppm］：2．290（10．44），2．627（16．00），8．019（2．19）．
中間体218
N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－メチル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000249
 4－クロロ－8－メチル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体217、500mg、2．33mmol）のジクロロメタン（10mL）中溶液に、1－（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン塩化水素（1／2）（626mg、2．45mmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．4mL、8．15mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水を添加した。沈殿を濾過によって単離し、50℃で乾燥させると、標記化合物805mg（収率89％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．11分；MS（ESIpos）：m／z＝362［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．035（0．57），1．052（1．12），1．070（0．62），2．114（0．82），2．149（13．36），2．223（0．48），2．332（0．57），2．376（0．61），2．406（16．00），2．518（3．37），2．523（2．28），2．595（0．62），2．673（0．60），4．908（2．81），4．923（2．79），7．188（0．82），7．204（1．02），7．212（2．14），7．226（2．48），7．234（0．61），7．992（0．82），8．002（3．80），9．300（0．55），9．316（1．19），9．331（0．53），12．713（1．02）．
中間体219
N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）－8－メチルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000250
 0℃のN－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－メチル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体218、800mg、2．21mmol）のジクロロメタン（20mL）中溶液に、3－クロロベンゼン－1－カルボペルオキソ酸（1．49g、純度77％、6．64mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を添加し、混合物を2時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を塩基性pHに達するまで添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮すると、標記化合物850mg（収率96％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．92分；MS（ESIpos）：m／z＝394［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．180（0．44），1．234（0．46），1．351（5．56），1．739（0．72），1．747（0．69），1．757（2．17），1．765（0．74），1．773（0．82），2．180（0．75），2．263（13．89），2．287（0．43），2．518（8．46），2．522（5．95），3．230（16．00），3．251（0．53），3．303（0．61），3．316（1．50），3．582（0．81），3．592（0．74），3．598（1．91），3．604（0．67），3．608（0．52），3．615（0．81），5．033（3．12），5．048（3．13），5．758（0．84），6．867（0．42），7．198（0．82），7．214（1．14），7．219（2．14），7．225（1．28），7．235（2．26），7．526（0．92），7．546（2．08），7．566（1．38），7．693（0．71），7．697（0．75），7．699（0．98），7．702（0．83），7．714（0．55），7．716（0．57），7．719（0．76），7．722（0．60），7．881（0．53），7．885（1．16），7．887（1．00），7．891（1．40），7．896（1．56），7．901（2．16），7．904（1．22），7．908（0．54），8．285（3．79），10．005（0．53），10．020（1．10），10．034（0．56），12．742（1．15）．
中間体220
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－メチル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000251
 4－クロロ－8－メチル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体217、500mg、2．33mmol）のジクロロメタン（15mL）中溶液に、1－（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン（360mg、2．45mmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（810μL、4．7mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。1－（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン（40mg、0．27mmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。1－（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン（40mg、0．27mmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、水を添加した。沈殿を濾過によって単離し、減圧下50℃で乾燥させると、標記化合物662mg（収率83％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．83分；MS（ESIpos）：m／z＝326［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．172（0．26），1．238（0．19），1．253（0．19），1．265（0．18），1．988（0．45），2．069（0．25），2．152（11．17），2．238（0．19），2．332（0．23），2．417（16．00），2．518（1．51），2．523（0．99），2．556（0．23），2．609（0．18），2．673（0．25），4．903（2．71），4．919（2．71），5．759（0．25），7．125（1．10），7．132（1．19），7．140（1．24），7．147（1．21），7．427（0．25），7．525（0．26），7．994（3．82），9．238（0．54），9．253（1．18），9．268（0．53），12．293（0．58）．
中間体221
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）－8－メチルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000252
 0℃のN－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－メチル－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体220、660mg、2．03mmol）のジクロロメタン（20mL）中溶液に、3－クロロベンゼン－1－カルボペルオキソ酸（1．36g、純度77％、6．08mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を添加し、混合物を2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を塩基性pHに達するまで添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮すると、標記化合物760mgが得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．67分；MS（ESIpos）：m／z＝358［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．084（0．49），2．215（0．26），2．266（9．68），2．287（0．35），2．518（5．65），2．523（3．95），2．722（0．45），3．206（0．23），3．236（16．00），3．250（0．67），3．283（0．35），3．373（0．41），5．026（2．25），5．041（2．29），5．759（6．14），7．134（1．29），7．142（1．37），7．150（1．45），7．157（1．42），7．528（0．74），7．547（1．23），7．568（0．78），7．695（0．38），7．698（0．42），7．701（0．41），7．704（0．41），7．716（0．28），7．718（0．31），7．721（0．36），7．724（0．30），7．885（0．56），7．889（0．51），7．892（0．67），7．897（0．77），7．902（1．08），7．905（0．59），8．279（3．56），9．961（0．46），9．976（0．96），9．991（0．45），12．309（0．35）．
中間体222
tert－ブチル3－（4－｛［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－メチルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）－3，8－ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン－8－カルボキシレート
Figure 2023512612000253
 N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）－8－メチルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体219、150mg、381μmol）およびtert－ブチル3，8－ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン－8－カルボキシレート（121mg、572μmol）をアセトニトリル（3．2mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（100μL、570μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をHPLC（方法HT酸性）によって精製すると、標記化合物62．0mg（収率29％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．31分；MS（ESIpos）：m／z＝526［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．385（16．00），1．416（0．88），1．437（0．37），2．012（6．05），2．539（0．29），2．834（0．24），4．091（0．17），4．799（1．01），4．812（0．94），7．167（0．33），7．183（0．48），7．193（0．72），7．206（0．77），7．770（1．99），8．966（0．42），12．676（0．39）．
中間体223
tert－ブチル3－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－メチルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）－3，8－ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン－8－カルボキシレート
Figure 2023512612000254
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）－8－メチルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体221、150mg、420μmol）およびtert－ブチル3，8－ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン－8－カルボキシレート（134mg、630μmol）をアセトニトリル（3．2mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、630μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をHPLC（方法HT酸性）によって精製すると、標記化合物65．0mg（収率31％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．27分；MS（ESIneg）：m／z＝488［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．387（16．00），1．410（0．43），1．414（0．63），2．017（5．59），2．074（0．20），2．518（0．99），2．523（0．68），2．539（0．39），2．839（0．23），2．872（0．30），4．806（0．94），4．820（0．91），7．109（0．66），7．116（0．69），7．124（0．72），7．131（0．72），7．521（0．67），7．533（0．19），7．542（1．42），7．548（0．17），7．556（0．16），7．562（0．86），7．687（0．46），7．690（0．53），7．693（0．53），7．695（0．50），7．707（0．39），7．710（0．38），7．712（0．40），7．715（0．38），7．764（2．26），7．879（0．36），7．883（0．77），7．886（0．69），7．890（0．91），7．894（1．18），7．900（1．57），7．902（0．88），7．906（0．22），8．139（0．70），8．874（0．27），8．889（0．56），8．903（0．26）．
中間体224
8－ヨード－2，4－ビス（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン
Figure 2023512612000255
 4－クロロ－8－ヨード－2－（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体125、9．98g、30．6mmol）のテトラヒドロフラン（200mL）中溶液に、ナトリウムメタンチオラート（2．62g、純度90％、33．6mmol；CAS－RN：［5188－07－8］）を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。ナトリウムメタンチオラート（952mg、純度90％、12．2mmol；CAS－RN：［5188－07－8］）を添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。混合物を濃縮し、水を添加した。沈殿を単離すると、標記化合物7．01g（収率66％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．33分；MS（ESIpos）：m／z＝339［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．518（1．43），2．523（0．97），2．603（16．00），2．668（15．72），8．307（6．49）．
中間体225
2，4－ビス（メチルスルファニル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン
Figure 2023512612000256
 8－ヨード－2，4－ビス（メチルスルファニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体224、4．65g、13．8mmol）およびヨウ化銅（I）（10．6g、55．0mmol；CAS－RN：［7681－65－4］）のN，N－ジメチルホルムアミド（87mL）中懸濁液に、メチルジフルオロ（フルオロスルホニル）アセテート（7．0mL、55．0mmol；CAS－RN：［680－15－9］）をアルゴン雰囲気下、rtで添加した。反応混合物を80℃で20時間撹拌した。メチルジフルオロ（フルオロスルホニル）アセテート（3．5mL、22．5mmol；CAS－RN：［680－15－9］）を添加し、混合物を80℃で24時間および室温で3日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物2．85g（収率72％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．35分；MS（ESIpos）：m／z＝281［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．518（0．74），2．523（0．50），2．603（16．00），2．693（15．54），8．622（2．65）．
中間体226
N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000257
 2，4－ビス（メチルスルファニル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体225、300mg、1．07mmol）および1－（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン塩化水素（1／2）（384mg、1．50mmol）のジクロロメタン（9．0mL）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．1mL、6．42mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加した。混合物をマイクロ波中150℃で3．5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アミノ－相、ジクロロメタン／エタノール勾配）によって精製すると、標記化合物370mg（収率82％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．22分；MS（ESIpos）：m／z＝416［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．902（0．71），0．920（0．47），0．926（0．78），0．930（0．57），0．941（5．39），0．957（5．27），1．053（0．46），1．057（0．53），1．070（0．46），1．073（0．53），1．988（0．57），2．066（0．86），2．332（0．77），2．403（0．63），2．415（16．00），2．437（0．42），2．518（3．93），2．523（2．83），2．673（0．77），4．957（5．79），5．759（0．89），7．194（0．74），7．200（0．45），7．212（0．80），7．223（0．83），7．240（1．01），8．536（3．53）．
中間体227
N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000258
 0℃のN－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体226、368mg、886μmol）のジクロロメタン（21mL）中溶液に、3－クロロベンゼン－1－カルボペルオキソ酸（612mg、3．54mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を添加し、混合物を室温で17時間撹拌した。3－クロロベンゼン－1－カルボペルオキソ酸（306mg、1．77mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を添加し、混合物を室温で7時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮すると、標記化合物359mg（収率91％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝448［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．902（0．53），1．107（0．66），1．172（0．46），1．190（0．42），1．218（0．56），1．234（1．34），1．263（0．81），1．281（1．53），1．299（0．74），1．352（2．33），1．367（3．52），1．382（2．33），1．445（0．88），1．461（0．92），1．988（0．51），2．066（0．61），2．084（0．47），2．287（0．89），2．332（1．50），2．336（0．64），2．518（7．71），2．523（5．67），2．673（1．49），2．678（0．62），2．767（0．44），3．278（16．00），3．299（0．89），3．599（0．48），3．618（0．48），3．638（0．70），5．081（6．65），5．759（10．57），7．207（0．81），7．224（1．24），7．234（1．57），7．246（1．65），7．533（0．56），7．876（0．48），7．885（0．54），7．889（0．78），7．894（0．91），8．829（2．12），12．701（0．63）．
中間体228
N－［（4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000259
 2，4－ビス（メチルスルファニル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン（中間体225、175mg、624μmol）および1－（4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタンアミン塩化水素（1／2）（178mg、749μmol；CAS－RN：［2089257－74－7］）のアセトニトリル（5．0mL）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（650μL、3．75mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加した。混合物を還流下で4時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール勾配）によって精製すると、標記化合物218mg（収率84％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝398［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．052（0．18），2．408（0．58），2．420（16．00），2．436（0．26），2．518（1．01），2．523（0．65），4．967（5．49），5．758（3．46），6．947（0．30），6．968（0．47），6．992（0．36），7．113（0．62），7．125（0．67），7．134（1．22），7．146（1．28），7．153（0．75），7．166（0．67），7．268（0．31），8．541（3．84）．
中間体229
N－［（4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000260
 N－［（4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メチルスルファニル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体228、105mg、264μmol）のジクロロメタン（6．3mL）中溶液に、3－クロロベンゼン－1－カルボペルオキソ酸（182mg、1．06mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を添加し、混合物を室温で17時間撹拌した。3－クロロベンゼン－1－カルボペルオキソ酸（91．0mg、0．53mmol；CAS－RN：［937－14－4］）を添加し、混合物を室温で7時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物59mg（収率46％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．99分；MS（ESIpos）：m／z＝430［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．852（0．21），1．154（3．61），1．172（7．00），1．191（3．39），1．232（0．79），1．907（0．17），1．988（13．90），2．327（1．48），2．331（1．03），2．336（0．43），2．518（5．06），2．523（3．27），2．669（1．46），2．674（1．00），2．678（0．45），3．269（0．33），3．287（16．00），3．648（0．43），4．000（0．91），4．018（2．82），4．035（2．87），4．053（0．93），5．092（3．65），5．760（0．43），6．944（0．67），6．964（0．86），6．972（0．72），6．992（0．81），7．036（0．21），7．062（0．21），7．128（0．62），7．140（0．67），7．148（1．19），7．160（1．10），7．168（0．69），7．180（0．60），7．253（1．79），7．273（1．29），7．416（0．31），7．436（0．26），8．827（0．19），8．850（3．61），10．539（0．64），12．586（1．03），12．813（0．31）．
中間体230
tert－ブチル4－［（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）オキシ］ピペリジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000261
 tert－ブチル4－ヒドロキシピペリジン－1－カルボキシレート（251mg、1．25mmol）をテトラヒドロフラン（4．0mL）に0℃で溶解した。水素化ナトリウム（30．7mg、鉱油中60％、0．77mmol；CAS－RN：［7646－69－7］）を添加し、混合物を25分間撹拌した。N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、150mg、320μmol）を添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール勾配）によって精製すると、標記化合物218mgが得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．30分；MS（ESIpos）：m／z＝543［M＋H］＋
中間体231
N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000262
 1，3－チアゾール（813mg、9．55mmol）のテトラヒドロフラン（40mL）中溶液に、n－ブチルリチウム（3．8mL、9．5mmol、ヘキサン中2．5M）を窒素雰囲気下、－65℃で添加した。窒素雰囲気下、－65℃で10分間撹拌した後、二塩化亜鉛（2．79g、20．5mmol）を反応混合物に窒素雰囲気下、－65℃～－60°℃で添加した。反応混合物を室温に加温するまで撹拌した。8－ヨード－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体128、4．00g、6．82mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（394mg、0．341mmol）を上記混合物に室温で添加した。窒素雰囲気下、60℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1～5：1）によって精製すると、N，N－ビス（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（3．30g、収率89％）が黄色固体として得られた。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝8．41（s，1H），7．75（d，J＝3．2 Hz，1H），7．56（d，J＝3．2 Hz，1H），7．27（d，J＝8．4 Hz，4H），6．91（d，J＝8．4 Hz，4H），5．12（s，4H），3．95－3．76（m，4H），3．74（s，6H），3．71－3．58（m，4H）．
中間体232
2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000263
 N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体231、3．30g、6．07mmol）のトリフルオロ酢酸（20mL）中溶液を80℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ入れた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってpH＝7に調整した後、混合物を濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、真空下で乾燥させると、2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（1．36g、収率74％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．62分；MS（ESIpos）：m／z＝304．1［M＋H］＋。
中間体233
N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000264
 反応を2つの別々のバッチで実施した。2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体232、100／200mg、0．33／0．659mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（2．0／4．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（41．1／42．2mg、0．502／1．05mmol、鉱油中純度60％）を室温で添加した。60℃で15分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体158、108／219mg、0．33／0．659mmol）を一度に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を合わせ、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（750mg、純度71％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．889分；MS（ESIpos）：m／z＝600．2［M＋H］＋。
中間体234
N－［（7－メトキシ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000265
 2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体232、200mg、0．659mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（2．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（42．2mg、1．05mmol、鉱油中純度60％）を室温で添加した。60℃で15分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－7－メトキシ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体189、216mg、0．659mmol）を一度に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、N－［（7－メトキシ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（400mg、純度67％、収率68％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．816分；MS（ESIpos）：m／z＝594．2［M＋H］＋。
中間体235
ベンジル4－（4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－ヨードピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000266
 8－ヨード－2－（メタンスルホニル）－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体127、40．0g、純度74％、51．1mmol）およびベンジルピペラジン－1－カルボキシレート（22．5g、102mmol）のアセトニトリル（500mL）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（19．8g、153mmol）を室温で添加した。70℃で16時間撹拌した後、反応混合物を200mLに濃縮した。得られた懸濁液を冷却し、濾過した。濾過ケークをメチルtert－ブチルエーテル（200mL）を用いて研和し、濾過した。濾過ケークを乾燥させると、ベンジル4－（4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－ヨードピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート（40．0g、純度90％、収率98％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝720．5［M＋H］＋。
中間体236
ベンジル4－［4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000267
 1，3－チアゾール（946mg、11．1mmol）のテトラヒドロフラン（50mL）中溶液に、n－ブチルリチウム（4．4mL、ヘキサン中2．5M、11mmol）を窒素雰囲気下、－65℃で添加した。窒素雰囲気下、－65℃で10分間撹拌した後、二塩化亜鉛（2．84g、20．8mmol）を上記混合物に窒素雰囲気下、－65℃～－60°℃で添加した。反応混合物を室温に加温した。ベンジル4－（4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－ヨードピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体235、5．00g、6．95mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（401mg、0．35mmol）を上記混合物に室温で添加した。窒素雰囲気下、60℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、ベンジル4－［4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（5．00g、純度89％、収率95％）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝677．2［M＋H］＋。
中間体237
ベンジル4－［4－｛［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000268
 ベンジル4－［4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体236、5．00g、7．39mmol）のトリフルオロ酢酸（10．0mL、13mmol）中溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mLに0℃でゆっくり添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（1000メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝5：1、次いで1：1）によって精製すると、粗固体が得られた。固体を酢酸エチル30mLを用いて研和し、濾過すると、ベンジル4－［4－｛［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（画分1、620mg、純度95％、収率15％）が白色固体として得られた。濾液を濃縮し、分取HPLC［機器：ACSWH－GX－O；カラム：Phenomenex Luna C18 150＊25 mm＊10 μm；溶離液A：水（0．225％ギ酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～11分54～84％ B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、ベンジル4－［4－｛［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（画分2、120mg、純度97％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．88分；MS（ESIpos）：m／z＝557．2［M＋H］＋。
中間体238
ベンジル4－［4－｛［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000269
 ベンジル4－［4－｛［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体237、150mg、0．269mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（4．0mL）中溶液に、炭酸カリウム（74．5mg、0．54mmol）および2－（クロロメチル）－4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体158、135mg、0．404mmol）を室温で添加した。50℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：0～1：1）によって精製すると、ベンジル4－［4－｛［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（230mg、純度96％、収率96％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝1．03分；MS（ESIpos）：m／z＝853．2［M＋H］＋。
中間体239
N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000270
 ベンジル4－［4－｛［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体238、210mg、純度96％、0．23 mmol）のメタノール（4．5mL）およびテトラヒドロフラン（4．5mL）中溶液に、パラホルムアルデヒド（0．71mL、純度37％、0．95mmol）およびパラジウム（210mg、活性炭素上10％）を室温で添加した。水素雰囲気下（15psi）、室温で16時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を分取TLC（ジクロロメタン：エタノール＝10：1）によって精製すると、N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（50mg、純度60％、収率17％）が淡褐色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝733．4［M＋H］＋。
中間体240
ベンジル4－［4－｛［（4－メトキシフェニル）メチル］［（7－メトキシ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000271
 ベンジル4－［4－｛［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体237、150mg、0．27mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（4．0mL）中溶液に、炭酸カリウム（74．5mg、0．54mmol）および2－（クロロメチル）－7－メトキシ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体189、132mg、0．40mmol）を室温で添加した。50℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：0～1：1）によって精製すると、ベンジル4－［4－｛［（4－メトキシフェニル）メチル］［（7－メトキシ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（240mg、純度75％、収率79％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．97分；MS（ESIpos）：m／z＝847．3［M＋H］＋。
中間体241
N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－［（7－メトキシ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000272
 ベンジル4－［4－｛［（4－メトキシフェニル）メチル］［（7－メトキシ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体240、210mg、純度75％、0．19mmol）のテトラヒドロフラン（5．0mL）およびメタノール（5．0mL）中溶液に、パラホルムアルデヒド（67．0mg、0．74mmol）およびパラジウム（200mg、活性炭素中10％）を室温で添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を分取TLC（ジクロロメタン：エタノール＝10：1）によって精製すると、N－（4－メトキシベンジル）－N－［（7－メトキシ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（30．0mg、純度83％）が淡褐色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．91分；MS（ESIpos）：m／z＝727．4［M＋H］＋。
中間体242
［4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－8－イル］ボロン酸
Figure 2023512612000273
 8－ヨード－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体128、5．00g、8．53mmol）のテトラヒドロフラン（100mL）中溶液に、2－プロピルマグネシウムクロリド（8．5mL、17mmol、テトラヒドロフラン中2M）を窒素雰囲気下0℃で滴加した。窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、ホウ酸トリメチル（3．8mL、34mmol）を上記混合物に－65℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液50mLでクエンチし、水で希釈し、テトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．96分；MS（ESIpos）：m／z＝505．0［M＋H］＋。
中間体243
N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000274
 ［4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－8－イル］ボロン酸（中間体242、4．30g、8．53mmol）および4－ブロモピリダジン（1．63g、10．2mmol）のテトラヒドロフラン（60mL）中溶液に、メタンスルホナト（2－ジシクロヘキシルホスフィノ－2’，4’，6’－トリ－i－プロピル－1，1’－ビフェニル）（2’－アミノ－1，1’－ビフェニル－2－イル）パラジウム（II）（361mg、0．426mmol）およびリン酸カリウム（13mL、水中2．0M）を室温で添加した。窒素雰囲気下、60℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1000メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝5：1、次いで0：1、次いでジクロロメタン：酢酸エチル＝1：1）によって精製すると、N，N－ビス（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（1．37g、収率30％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．808分；MS（ESIpos）：m／z＝539．2［M＋H］＋。
中間体244
N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000275
 N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体243、1．37g、2．54mmol）のトリフルオロ酢酸（10mL）中溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を冷却した飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1000メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝5：1、次いで0：1）によって精製すると、N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（1．00g、収率94％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．714分；MS（ESIpos）：m／z＝419．1［M＋H］＋。
中間体245
N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000276
 N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体244、200mg、0．48mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（4．0mL）中溶液に、炭酸カリウム（132mg、0．96mmol）および2－（クロロメチル）－4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体158、193mg、純度99％、0．57mmol）を室温で添加した。50℃で16時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をTLC（酢酸エチル）によって精製すると、N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（150mg、純度90％、収率40％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．96分；MS（ESIpos）：m／z＝715．3［M＋H］＋。
中間体246
N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000277
 8－ヨード－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体128、10．0g、17．1mmol）および（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ボロン酸（4．30g、34．1mmol）のテトラヒドロフラン（100mL）中溶液に、メタンスルホナト（2－ジシクロヘキシルホスフィノ－2’，4’，6’－トリ－i－プロピル－1，1’－ビフェニル）（2’－アミノ－1，1’－ビフェニル－2－イル）パラジウム（II）（722mg、850mmol）およびリン酸カリウム（25．6mL、51．1mmol、水中2．0M）を室温で添加した。60℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（1000メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝5：1、次いで1：1）によって精製すると、N，N－ビス（4－メトキシベンジル）－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（5．20g、収率56％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．97分；MS（ESIpos）：m／z＝541．2［M＋H］＋。
中間体247
N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000278
 N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体246、5．70g、10．5mmol）のトリフルオロ酢酸（60mL）中溶液を40℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を水に注ぎ入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってpH＝7に調整した。混合物を濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、真空下で乾燥させると、N－（4－メトキシベンジル）－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（1．30g、純度95％、収率28％）が褐色固体として得られた。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～1：1）によって精製すると、N－（4－メトキシベンジル）－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（3．90g、純度60％、収率53％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．83分；MS（ESIpos）：m／z＝421．2［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝8．97（t，J＝6．4 Hz，1H），8．15（s，1H），7．97（s，1H），7．81（s，1H），7．34（d，J＝8．8 Hz，2H），6．88（d，J＝8．8 Hz，2H），4．56（d，J＝2．4 Hz，2H），3．85（s，3H），3．78（t，J＝4．4 Hz，4H），3．72（s，3H），3．66（t，J＝4．8 Hz，4H）．
中間体248
N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－（4－メトキシベンジル）－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000279
 反応を2つの別々のバッチで実施した。
N－（4－メトキシベンジル）－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体247、100／200mg、0．238／0．476mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（2．0／4．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（14．25／28．5mg、0．357／0．713mmol、鉱油中純度60％）を室温で添加した。60℃で15分間撹拌した後、（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタノール（中間体158、97／194mg、純度94％、0．309／0．618mmol）を小分けで添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を合わせ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）によって精製すると、N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－（4－メトキシベンジル）－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（108mg、純度91％、収率29％）が淡黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝1．02分；MS（ESIpos）：m／z＝717．2［M＋H］＋。
中間体249
5，6－ジクロロ－2－（クロロメチル）－1H－ベンズイミダゾール
Figure 2023512612000280
 4，5－ジクロロベンゼン－1，2－ジアミン（10．0g、56．5mmol）およびクロロ酢酸（5．1mL、85mmol）の塩酸（100mL、6．0M、600mmol）中溶液を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加してpH＝7～8に調整した。混合物を濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、乾燥させると、5，6－ジクロロ－2－（クロロメチル）－1H－ベンズイミダゾール（12．3g、収率92％）が赤色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．73分；MS（ESIpos）：m／z＝237．0［M＋H］＋。
中間体250
5，6－ジクロロ－2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール
Figure 2023512612000281
 5，6－ジクロロ－2－（クロロメチル）－1H－ベンズイミダゾール（中間体249、17．3g、純度95％、70．1mmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（24mL、140mmol）のテトラヒドロフラン（250mL）中溶液に、［2－（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（14．0g、84．1mmol）を室温で添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝20：1、次いで10：1、次いで5：1）によって精製すると、5，6－ジクロロ－2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（14．5g、純度86％、収率48％）が褐色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝1．03分；MS（ESIpos）：m／z＝367．0［M＋H］＋。
中間体251
N－［（5，6－ジクロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000282
 N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体247、200mg、0．476mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（4．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（28．5mg、0．713mmol、鉱油中純度60％）を室温で添加した。60℃で15分間撹拌した後、5，6－ジクロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メタノール（中間体250、215mg、0．618mmol）を小分けで添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）によって精製すると、N－［（5，6－ジクロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－（4－メトキシベンジル）－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（157mg、純度91％、収率40％）が淡黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝749．4［M＋H］＋。
中間体252
ベンジル4－［4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000283
 ベンジル4－（4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－ヨードピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体235、3．00g、純度90％、3．75mmol）および（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ボロン酸（945mg、7．50mmol）のテトラヒドロフラン（54mL）中溶液に、メタンスルホナト（2－ジシクロヘキシルホスフィノ－2’，4’，6’－トリ－i－プロピル－1，1’－ビフェニル）（2’－アミノ－1，1’－ビフェニル－2－イル）パラジウム（II）（159mg、0．19mmol）およびリン酸カリウム（5．6mL、11mmol、水中2M）を室温で添加した。窒素雰囲気下、70℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1、次いで5：1、次いで2：1）によって精製すると、ベンジル4－｛4－［ビス（4－メトキシベンジル）アミノ］－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝ピペラジン－1－カルボキシレート（1．58g、純度88％、収率55％）が褐色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝674．5［M＋H］＋。
中間体253
N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－2－（ピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000284
 ベンジル4－［4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体252、1．58g、純度88％、2．06mmol）のトリフルオロ酢酸（15mL）中溶液を80℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮すると、N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－2－（ピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（865mg、純度72％、収率72％）が黄色固体として得られ、これを次のステップに直接使用した。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．68分；MS（ESIpos）：m／z＝420．2［M＋H］＋。
中間体254
ベンジル4－［4－｛［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000285
 N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－2－（ピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体253、866mg、純度72％、1．49mmol）および炭酸水素ナトリウム（500mg、5．94mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）および水（20mL）中溶液に、ベンジルカルボノクロリダート（355mg、2．08mmol）を0℃で添加した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝4：1、次いで2：1、次いで1：1、次いで1：2）によって精製すると、ベンジル4－｛4－［（4－メトキシベンジル）アミノ］－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝ピペラジン－1－カルボキシレート（650mg、純度80％、収率63％）が褐色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．02分；MS（ESIpos）：m／z＝554．4［M＋H］＋。
中間体255
ベンジル4－［4－｛［（5，6－ジクロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000286
 ベンジル4－［4－｛［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体254、200mg、純度75％、0．271mmol）、5，6－ジクロロ－2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体250、138mg、純度86％、0．325mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（5．0mL）中溶液に、炭酸カリウム（74．9mg、0．541mmol）を室温で添加した。50℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）によって精製すると、ベンジル4－［4－｛［（5，6－ジクロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］（4－メトキシベンジル）アミノ｝－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（125mg、収率52％、純度90％）が淡褐色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝882．5［M＋H］＋。
中間体256
N－［（5，6－ジクロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000287
 ベンジル4－［4－｛［（5，6－ジクロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体255、125mg、純度90％、0．13mmol）のテトラヒドロフラン（4．0mL）およびメタノール（4．0mL）中溶液に、パラホルムアルデヒド（45．9mg、0．51mmol）およびパラジウム（120mg、活性炭素上10％）を室温で添加した。水素雰囲気下（15psi）、室温で16時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、N－［（5，6－ジクロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（97．2mg、純度78％、収率78％）が黄色油として得られ、これを次のステップに直接使用した。
LC－MS（方法A）：Rt＝1．25分；MS（ESIpos）：m／z＝762．4［M＋H］＋。
中間体257
1－（ジフルオロメチル）－4－（4，4，5，5－テトラメチル－1，3，2－ジオキサボロラン－2－イル）－1H－ピラゾール
Figure 2023512612000288
 4－（4，4，5，5－テトラメチル－1，3，2－ジオキサボロラン－2－イル）－1H－ピラゾール（5．00g、25．8mmol）、クロロ（ジフルオロ）酢酸ナトリウム（5．89g、38．7mmol）および炭酸ナトリウム（5．46g、51．5mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（80mL）中溶液を80℃で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、1－（ジフルオロメチル）－4－（4，4，5，5－テトラメチル－1，3，2－ジオキサボロラン－2－イル）－1H－ピラゾール（3．00g、純度90％、収率43％）が褐色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．76分；MS（ESIpos）：m／z＝245．1［M＋H］＋。
中間体258
8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000289
 反応を5つの別々のバッチで実施した。8－ヨード－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体128、0．1g／0．1g／3．00g／0．569g／3．00g、167μmol／167μmol／5．01mmol／950μmol／5．01mmol）および1－（ジフルオロメチル）－4－（4，4，5，5－テトラメチル－1，3，2－ジオキサボロラン－2－イル）－1H－ピラゾール（中間体257、70．3mg／70．3mg／1．99g／400mg／1．99g、250．6μmol／250．6μmol／7．52mmol／1．43mmol／7．52mmol）の水（0．1mL／0．1mL／3．0mL／0．6mL／3．0mL）とテトラヒドロフラン（2mL／2mL／60mL／12mL／60mL）の混合溶媒中溶液に、［1，1’ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（6．1mg／6．1mg／183mg／34．8mg／183mg、8．4mmol／8．4μmol／0．025mmol／47．5mmol／0．25mmol）および炭酸カリウム（62．3mg／62．3mg／2．08g／394．1mg／2．08g、501．3μmol／501．3μmol／15．0mmol／2．85mmol／15．0mmol）を室温で添加した。窒素雰囲気下（15psi）、70℃で16時間撹拌した後、反応混合物を合わせ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（1000メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝1：0、次いで20：1、次いで10：1、次いで5：1、次いで3：1、次いで2：1、次いで1：1）によって精製すると、8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－N，N－ビス（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（900mg、純度71％、収率22％）が褐色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．09分；MS（ESIpos）：m／z＝577．4［M＋H］＋。
中間体259
8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000290
 8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体258、900mg、1．11mmol）のトリフルオロ酢酸（6．0mL）中溶液を60℃で3時間撹拌した。溶液を水で希釈し、重炭酸ナトリウムによってpH＝7に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（890mg、純度56％、収率98％）が褐色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．98分；MS（ESIpos）：m／z＝457．3［M＋H］＋。
中間体260
8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000291
 8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体259、245mg、0．30mmol）、2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体130、180mg、0．51mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（5．0mL）中溶液に、炭酸カリウム（124mg、0．90mmol）を室温で添加した。50℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）によって精製すると、8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（150mg、純度84％、収率59％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．03分；MS（ESIpos）：m／z＝717．5［M＋H］＋。
中間体261
8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000292
 8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体259、295mg、0．36mmol）、2－（クロロメチル）－4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体158、206mg、0．612mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（6．0mL）中溶液に、炭酸カリウム（149mg、1．08mmol）を室温で添加した。50℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）によって精製すると、8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（160mg、純度94％、収率55％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝753．4［M＋H］＋。
中間体262
N－［（5，6－ジクロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000293
 8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体259、290mg、純度56％、0．354mmol）、5，6－ジクロロ－2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体250、181mg、純度86％、0．425mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（3．3mL）中溶液に、炭酸カリウム（97．8mg、0．708mmol）を室温で添加した。50℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）によって精製すると、N－［（5，6－ジクロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（200mg、純度62％、収率45％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝785．4［M＋H］＋。
中間体263
N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000294
 ［4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－8－イル］ボロン酸（中間体242、4．00g、7．93mmol）および5－ブロモ－1，3－チアゾール（1．43g、8．72mmol）のテトラヒドロフラン（60mL）中溶液に、メタンスルホナト（2－ジシクロヘキシルホスフィノ－2’，4’，6’－トリ－i－プロピル－1，1’－ビフェニル）（2’－アミノ－1，1’－ビフェニル－2－イル）パラジウム（II）（336mg、0．40mmol）およびリン酸カリウム（12mL、24mmol、水中2．0M）を室温で添加した。60℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1～1：1）によって精製すると、N，N－ビス（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（710mg、純度96％、収率16％）が褐色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．94分；MS（ESIpos）：m／z＝544．2［M＋H］＋。
中間体264
N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000295
 N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体263、1．08g、純度96％、1．91mmol）のトリフルオロ酢酸（15mL）中溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を冷却した飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH＝7に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1～1：1）によって精製すると、N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（830mg、純度83％、収率85％）が褐色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．83分；MS（ESIpos）：m／z＝423．3［M＋H］＋。
中間体265
N－［（5，6－ジクロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000296
 N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体264、200mg、純度79％、0．37mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（4．0mL）中溶液に、炭酸カリウム（155mg、1．12mmol）および5，6－ジクロロ－2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体250、190mg、純度86％、0．50mmol）を室温で添加した。50℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）によって精製すると、N－［（5，6－ジクロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（250mg、純度95％、収率85％）が褐色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．08分；MS（ESIpos）：m／z＝752．1［M＋H］＋。
中間体266
1－［4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－8－イル］－2，2－ジフルオロエタン－1－オン
Figure 2023512612000297
 8－ヨード－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体128、500mg、純度98％、0．84mmol）のテトラヒドロフラン（9．8mL）中溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（0．84mL、1．7mmol、テトラヒドロフラン中2．0M）を0℃で添加した。室温で1時間撹拌した後、2，2－ジフルオロ－N－メトキシ－N－メチルアセトアミド（291mg、2．09mmol）を上記混合物に滴加した。溶液を室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1000メッシュ 石油エーテル：酢酸エチル＝20：1、次いで10：1、次いで5：1、次いで3：1、次いで2：1、次いで1：1）によって精製すると、1－｛4－［ビス（4－メトキシベンジル）アミノ］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－8－イル｝－2，2－ジフルオロエタノン（240mg、純度88％、収率47％）が褐色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝539．1［M＋H］＋。
中間体267
8－（2，2－ジフルオロエチル）－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000298
 1－［4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－8－イル］－2，2－ジフルオロエタン－1－オン（中間体266、2．20g、純度77％、3．15mmol）のトリフルオロ酢酸（30mL）とトリエチルシラン（15mL）の混合溶媒中溶液を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈した。重炭酸ナトリウムによってpH＝7に調整した後、溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（300～400メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝20：1～1：1）によって精製すると、8－（2，2－ジフルオロエチル）－N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（580mg、純度83％、収率38％）が褐色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．86分；MS（ESIpos）：m／z＝405．0［M＋H］＋。
中間体268
8－（2，2－ジフルオロエチル）－N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000299
 8－（2，2－ジフルオロエチル）－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体267、160mg、純度83％、0．33 mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（4．0mL）中溶液に、炭酸カリウム（136mg、0．99mmol）および2－（クロロメチル）－4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体158、157mg、純度84％、0．39 mmol）を室温で添加した。60℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）によって精製すると、8－（2，2－ジフルオロエチル）－N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（180mg、純度99％、収率77％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．16分；MS（ESIpos）：m／z＝701．3［M＋H］＋。
中間体269
N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000300
 反応を2つの別々のバッチで実施した。
2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体131、30／100mg、純度84％、87．4μmol／0．29mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（2．0／5．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（4．2／17．5mg、105μmol／0．44mmol、鉱油中純度60％）を室温で添加した。60℃で15分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体158、29．1／126mg、87．4μmol／0．38mmol）を一度に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水と合わせ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（150mg、純度78％、収率69％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．11分；MS（ESIpos）：m／z＝585．3［M＋H］＋。
中間体270
メチル3－ブロモ－1－（テトラヒドロ－2H－ピラン－2－イル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－カルボキシレート
Figure 2023512612000301
 メチル3－ブロモ－1H－1，2，4－トリアゾール－5－カルボキシレート（3．34g、16．2mmol）および3，4－ジヒドロ－2H－ピラン（4．09g、48．6mmol）のテトラヒドロフラン（60mL）中溶液に、4－トルエンスルホン酸（279mg、1．62mmol）を室温で添加した。4時間還流した後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、メチル3－ブロモ－1－（テトラヒドロ－2H－ピラン－2－イル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－カルボキシレート（4．00g、純度80％、収率68％）が褐色油として得られた。
中間体271
メチル3－フェニル－1－（テトラヒドロ－2H－ピラン－2－イル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－カルボキシレート
Figure 2023512612000302
 メチル3－ブロモ－1－（テトラヒドロ－2H－ピラン－2－イル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－カルボキシレート（中間体270、4．08g、純度80％、11．3mmol）およびフェニルボロン酸（2．74g、22．5mmol）のテトラヒドロフラン（80mL）中溶液に、メタンスルホナト（2－ジシクロヘキシルホスフィノ－2’，4’，6’－トリ－i－プロピル－1，1’－ビフェニル）（2’－アミノ－1，1’－ビフェニル－2－イル）パラジウム（II）（952mg、1．13mmol）およびリン酸カリウム（15mL、1．5M、23mmol）を室温で一度に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、60℃で16時間撹拌した。溶液を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝10：1、次いで3：1、次いで1：1）によって精製すると、メチル3－フェニル－1－（テトラヒドロ－2H－ピラン－2－イル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－カルボキシレート（3．50g、純度88％、収率95％）が黄色固体として得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝7．82－7．76（m，2H），7．66－7．60（m，3H），5．51（dd，J＝9．6，2．4 Hz，1H），4．07－4．00（m，1H），3．90（s，3H），3．72－3．63（m，1H），2．35－2．24（m，1H），2．03－1．89（m，2H），1．73－1．51（m，3H）．
中間体272
［3－フェニル－1－（テトラヒドロ－2H－ピラン－2－イル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－イル］メタノール
Figure 2023512612000303
 メチル3－フェニル－1－（テトラヒドロ－2H－ピラン－2－イル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－カルボキシレート（中間体271、3．50g、純度88％、10．7mmol）のテトラヒドロフラン（60mL）中溶液に、水素化リチウムアルミニウム（529mg、13．9mmol）を0℃で添加した。0℃で2時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝10：1、次いで3：1、次いで2：1）によって精製すると、［3－フェニル－1－（テトラヒドロ－2H－ピラン－2－イル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－イル］メタノール（1．45g、純度89％、収率46％）が白色固体として得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ＝7．73（dd，J＝7．2，3．6 Hz，2H），7．58（t，J＝4．0 Hz，3H），5．34（dd，J＝9．6，2．0 Hz，2H），4．48（d，J＝6．0 Hz，2H），4．02（d，J＝11．6 Hz，1H），3．66－3．60（m，1H），2．35－2．25（m，1H），1．99－1．91（m，1H），1．90－1．82（m，1H），1．67－1．50（m，3H）．
中間体273
［3－フェニル－1－（テトラヒドロ－2H－ピラン－2－イル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－イル］メチルメタンスルホネート
Figure 2023512612000304
 ［3－フェニル－1－（テトラヒドロ－2H－ピラン－2－イル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－イル］メタノール（中間体272、300mg、純度89％、1．03mmol）のジクロロメタン（6．0mL）中溶液に、トリエチルアミン（0．3mL、2．1mmol）およびメタンスルホン酸無水物（269mg、1．54mmol）を0℃で添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、［3－フェニル－1－（テトラヒドロ－2H－ピラン－2－イル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－イル］メチルメタンスルホネート（300mg、純度80％、収率69％）が黄色油として得られた。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ［ppm］＝7．79－7．72（m，2H），7．59－7．50（m，3H），5．34（dd，J＝10，2．8 Hz，1H），5．30（s，2H），4．18（dt，J＝11．2，2．0 Hz，1H），3．69（td，J＝11．2，2．4 Hz，1H），3．16（s，3H），2．55－2．41（m，1H），2．17－2．07（m，1H），1．93－1．84（m，1H），1．83－1．75（m，1H），1．67－1．57（m，2H）．
中間体274
2－（モルホリン－4－イル）－N－｛［3－フェニル－1－（テトラヒドロ－2H－ピラン－2－イル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－イル］メチル｝－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000305
 反応を2つの別々のバッチで実施した。2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体131、40／200mg、138．8μmol／0．70mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（2．0／10mL）中溶液に、水素化ナトリウム（8．3／41．6mg、208．1μmol／1．04mmol、純度60％）を0℃で添加した。50℃で10分間撹拌した後、［3－フェニル－1－（テトラヒドロ－2H－ピラン－2－イル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－イル］メチルメタンスルホネート（中間体273、46．8／234mg、138．8μmol／0．70mmol）を室温で上記混合物に添加した。混合物を30℃で16時間撹拌した。反応混合物を合わせ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC（メタノール：ジクロロメタン＝1／10）によって精製すると、2－（モルホリン－4－イル）－N－｛［3－フェニル－1－（テトラヒドロ－2H－ピラン－2－イル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－イル］メチル｝－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（300mg、純度80％、収率65％）が褐色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．94分；MS（ESIpos）：m／z＝530．2［M＋H］＋。
中間体275
ベンジル4－（4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－エテニルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000306
 ベンジル4－（4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－ヨードピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体235、3．00g、4．17mmol）およびトリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（2．23g、16．7mmol）のテトラヒドロフラン（60mL）中溶液に、メタンスルホナト（2－ジシクロヘキシルホスフィノ－2’，4’，6’－トリ－i－プロピル－1，1’－ビフェニル）（2’－アミノ－1，1’－ビフェニル－2－イル）パラジウム（II）（353mg、0．42mmol）およびリン酸カリウム（8．3mL、13mmol、水中1．5M）を室温で添加した。80℃で16時間撹拌した後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を中性酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1、次いで3：1）によって精製すると、ベンジル4－｛4－［ビス（4－メトキシベンジル）アミノ］－8－ビニルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝ピペラジン－1－カルボキシレート（1．40g、収率37％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝620．3［M＋H］＋。
中間体276
ベンジル4－｛4－［ビス（4－メトキシベンジル）アミノ］－8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000307
 ベンジル4－（4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－エテニルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体275、1．40g、1．54mmol）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（2．18g、15．4mmol）およびヨウ素酸ナトリウム（46．1mg、0．31mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）中溶液を、窒素雰囲気下で16時間還流した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100～200メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝5：1、次いで2：1）によって精製すると、ベンジル4－｛4－［ビス（4－メトキシベンジル）アミノ］－8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝ピペラジン－1－カルボキシレート（1．00g、収率87％）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝1．06分；MS（ESIpos）：m／z＝670．2［M＋H］＋。
中間体277
8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－N－（4－メトキシベンジル）－2－（ピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000308
 ベンジル4－｛4－［ビス（4－メトキシベンジル）アミノ］－8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体276、1．30g、1．36mmol）のトリフルオロ酢酸（10mL）中溶液を60℃で3時間撹拌した。溶液を濃縮すると、8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－N－（4－メトキシベンジル）－2－（ピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（800mg、収率99％）が褐色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．82分；MS（ESIpos）：m／z＝416．3［M＋H］＋。
中間体278
ベンジル4－｛8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－4－［（4－メトキシベンジル）アミノ］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000309
 8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－N－（4－メトキシベンジル）－2－（ピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体277、800mg、1．35mmol）および重炭酸ナトリウム（340mg、4．04mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）と水（8．0mL）の混合溶媒中溶液に、クロロギ酸ベンジル（0．29mL、2．0mmol）を0℃で滴加した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100～200メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝5：1、次いで3：1）によって精製すると、ベンジル4－｛8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－4－［（4－メトキシベンジル）アミノ］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝ピペラジン－1－カルボキシレート（1．00g）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．08分；MS（ESIpos）：m／z＝550．4［M＋H］＋。
中間体279
ベンジル4－［8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－4－｛（4－メトキシベンジル）［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000310
 ベンジル4－｛8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－4－［（4－メトキシベンジル）アミノ］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体278、65．5mg、1．64mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（5mL）中溶液に、水素化ナトリウム（65．0mg、1．64mmol、鉱油中純度60％）を室温で添加した。60℃で15分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体130、324mg、1．09mmol）を上記混合物に添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）によって精製すると、ベンジル4－［8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－4－｛（4－メトキシベンジル）［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（200mg、収率36％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝1．01分；MS（ESIpos）：m／z＝810．3［M＋H］＋。
中間体280
8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－N－（4－メトキシベンジル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000311
 ベンジル4－［8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－4－｛（4－メトキシベンジル）［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体279、200mg、0．25mmol）のメタノール（5．0mL）中溶液に、ホルムアルデヒド（0．3mL）を25℃で添加した。パラジウム（20．0mg、活性炭素上10％）を上記混合物に添加した。混合物を水素雰囲気下（15psi）、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をTLC（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）によって精製すると、8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－N－（4－メトキシベンジル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（50．0mg、収率28％）が無色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．94分；MS（ESIpos）：m／z＝690．6［M＋H］＋。
中間体281
ベンジル4－［8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－4－｛［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］（4－メトキシベンジル）アミノ｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000312
 ベンジル4－｛8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－4－［（4－メトキシベンジル）アミノ］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体278、300mg、純度74％、0．4mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（5．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（48．1mg、1．20mmol、鉱油中純度60％）を25℃で添加した。60℃で15分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体158、271mg、0．8mmol）を上記混合物に添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100～200メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝10：1、次いで5：1、次いで3：1、次いで2：1、次いで1：1）によって精製すると、ベンジル4－［8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－4－｛［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］（4－メトキシベンジル）アミノ｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（240mg、純度53％、収率19％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．26分；MS（ESIpos）：m／z＝846．5［M＋H］＋。
中間体282
N－（（4，5－ジフルオロ－1H－ベンゾ［d］イミダゾール－2－イル）メチル）－8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－2－（ピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000313
 反応を2つの別々のバッチで実施した。ベンジル4－［8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－4－｛［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］（4－メトキシベンジル）アミノ｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体281、30／180mg、純度53％、35．5μmol／0．110mmol）のトリフルオロ酢酸（0．5／3．0mL）中溶液を80℃で16時間撹拌した。反応物を合わせ、濃縮すると、N－（（4，5－ジフルオロ－1H－ベンゾ［d］イミダゾール－2－イル）メチル）－8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－2－（ピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（70．0mg、純度69％、収率93％）が黒色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．71分；MS（ESIpos）：m／z＝462．2［M＋H］＋。
中間体283
メチル3－ブロモ－1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－1，2，4－トリアゾール－5－カルボキシレート
Figure 2023512612000314
 メチル3－ブロモ－1H－1，2，4－トリアゾール－5－カルボキシレート（9．50g、46．1mmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（11．9g、92．2mmol）のテトラヒドロフラン（120mL）中溶液に、1－（クロロメチル）－4－メトキシベンゼン（8．67g、55．3mmol）を25℃で添加した。50℃で16時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100～200メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝5：1、次いで3：1）によって精製すると、メチル3－ブロモ－1－（4－メトキシベンジル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－カルボキシレート（9．40g、純度92％、収率57％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．81分；MS（ESIpos）：m／z＝326．0［M＋H］＋。
中間体284
メチル1－（4－メトキシベンジル）－3－（2－メトキシフェニル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－カルボキシレート
Figure 2023512612000315
 テトラヒドロフラン（80mL）中のメチル3－ブロモ－1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－1，2，4－トリアゾール－5－カルボキシレート（中間体283、4．00g、12．3mmol）および（2－メトキシフェニル）ボロン酸（3．73g、24．5mmol）の混合物に、メタンスルホナト（2－ジシクロヘキシルホスフィノ－2’，4’，6’－トリ－i－プロピル－1，1’－ビフェニル）（2’－アミノ－1，1’－ビフェニル－2－イル）パラジウム（II）（1．04g、1．23mmol）およびリン酸カリウム（16mL、1．5M、25mmol）を室温で一度に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（100～200メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝20：1、次いで10：1、次いで5：1）によって精製すると、メチル1－（4－メトキシベンジル）－3－（2－メトキシフェニル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－カルボキシレート（2．60g、純度93％、収率56％）が褐色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．82分；MS（ESIpos）：m／z＝354．2［M＋H］＋。
中間体285
［1－（4－メトキシベンジル）－3－（2－メトキシフェニル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－イル］メタノール
Figure 2023512612000316
 メチル1－（4－メトキシベンジル）－3－（2－メトキシフェニル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－カルボキシレート（中間体284、2．60g、7．36mmol）のテトラヒドロフラン（50mL）中溶液に、水素化リチウムアルミニウム（558mg、14．7mmol）を0℃でゆっくり添加した。25℃で2時間撹拌した後、反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（20mL）に添加し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、［1－（4－メトキシベンジル）－3－（2－メトキシフェニル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－イル］メタノール（2．06g、純度85％、収率73％）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．82分；MS（ESIpos）：m／z＝326．3［M＋H］＋。
中間体286
5－（クロロメチル）－3－（2－メトキシフェニル）－1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－1，2，4－トリアゾール
Figure 2023512612000317
 ｛3－（2－メトキシフェニル）－1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－1，2，4－トリアゾール－5－イル｝メタノール（中間体285、2．06g、6．33mmol）のトルエン（10mL）とジクロロメタン（5．0mL）の混合溶液中溶液に、塩化チオニル（2．0mL）を室温で添加した。室温で16時間撹拌した後、混合物を濃縮し、水で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム溶液をpH約7に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100～200メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝10：1、次いで5：1）によって精製すると、5－（クロロメチル）－1－（4－メトキシベンジル）－3－（2－メトキシフェニル）－1H－1，2，4－トリアゾール（1．56g、収率72％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．91分；MS（ESIpos）：m／z＝344．2［M＋H］＋。
中間体287
ベンジル4－｛8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－4－［（4－メトキシベンジル）｛［1－（4－メトキシベンジル）－3－（2－メトキシフェニル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－イル］メチル｝アミノ］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000318
 反応を2つの別々のバッチで実施した。ベンジル4－｛8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－4－［（4－メトキシベンジル）アミノ］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体278、50／150mg、0．09／0．27mmol）、5－（クロロメチル）－3－（2－メトキシフェニル）－1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－1，2，4－トリアゾール（中間体286、47／113mg、0．14／0．33mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（1．0／2．0mL）中溶液に、炭酸カリウム（25．1／75．3mg、0．18／0．55mmol）を室温で添加した。50℃で16時間撹拌した後、反応混合物を合わせ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）によって精製すると、ベンジル4－｛8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－4－［（4－メトキシベンジル）｛［1－（4－メトキシベンジル）－3－（2－メトキシフェニル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－イル］メチル｝アミノ］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝ピペラジン－1－カルボキシレート（150mg、純度83％、収率53％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝857．5［M＋H］＋。
中間体288
8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－N－｛［3－（2－メトキシフェニル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－イル］メチル｝－2－（ピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミントリフルオロアセテート
Figure 2023512612000319
 ベンジル4－｛8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－4－［（4－メトキシベンジル）｛［1－（4－メトキシベンジル）－3－（2－メトキシフェニル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－イル］メチル｝アミノ］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体287、150mg、純度83％、0．15mmol）のトリフルオロ酢酸（4．0mL）中溶液を80℃で5時間撹拌した。混合物を濃縮すると、8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－N－｛［3－（2－メトキシフェニル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－イル］メチル｝－2－（ピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミントリフルオロアセテート（100mg、純度60％、収率69％）が褐色トリフルオロ酢酸塩として得られ、これを直接使用した。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝483．4［M＋H］＋。
中間体289
8－エチル－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000320
 テトラヒドロフラン（10mL）中の8－エテニル－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体191、1．20g、2．47mmol）およびパラジウム（600mg、活性炭素上10％）の混合物を、水素雰囲気下（15psi）、50℃で6時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、8－エチル－N，N－ビス（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（1．20g、収率99％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．94分；MS（ESIpos）：m／z＝489．2［M＋H］＋。
中間体290
8－エチル－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000321
 8－エチル－N，N－ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体289、1．20g、2．46mmol）のトリフルオロ酢酸（10mL、130mmol）中溶液を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を水に注ぎ入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってpH約7に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～1：1）によって精製すると、8－エチル－N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（850mg、収率94％）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝369．2［M＋H］＋。
中間体291
8－エチル－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000322
 反応を2つの別々のバッチで実施した。8－エチル－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体290、100／100mg、0．27／0．27mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（1．0／2．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（19．0／19．0mg、鉱油中純度60％）を室温で添加した。60℃で15分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体130、105／105mg、0．35／0．35mmol）を一度に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を合わせ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、8－エチル－N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（500mg、純度70％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝629．3［M＋H］＋。
中間体292
N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－エチル－N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000323
 8－エチル－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体290、200mg、0．54mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（2．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（38．0mg、鉱油中純度60％）を室温で添加した。60℃で15分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体158、235mg、0．71mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－エチル－N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（400mg、純度59％、収率65％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝665．3［M＋H］＋。
中間体293
8－エチル－N－（4－メトキシベンジル）－N－［（7－メトキシ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000324
 8－エチル－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体290、100mg、0．27mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（2．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（27．1mg、鉱油中純度60％）を室温で添加した。60℃で15分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－7－メトキシ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体189、177mg、0．54mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）によって精製すると、8－エチル－N－（4－メトキシベンジル）－N－［（7－メトキシ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（86．0mg、収率48％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．94分；MS（ESIpos）：m／z＝659．3［M＋H］＋。
中間体294
ベンジル4－（4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－エチルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000325
 ベンジル4－（4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－エテニルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体275、1．28g、純度90％、1．86mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）中溶液に、パラジウム（90．0mg、活性炭素上10％）を室温で添加した。反応混合物を水素雰囲気下（15psi）、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、ベンジル4－｛4－［ビス（4－メトキシベンジル）アミノ］－8－エチルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝ピペラジン－1－カルボキシレート（1．50g、純度45％、収率58％）が褐色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．122分；MS（ESIpos）：m／z＝622．4［M＋H］＋。
中間体295
8－エチル－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（ピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000326
 ベンジル4－（4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－エチルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体294、1．50g、純度45％、1．09mmol）をトリフルオロ酢酸（15mL）に室温で添加した。溶液を80℃で3時間撹拌した。溶液を濃縮すると、8－エチル－N－（4－メトキシベンジル）－2－（ピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（1．20g、純度30％、収率90％）が黒色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．784分；MS（ESIpos）：m／z＝368．2［M＋H］＋。
中間体296
ベンジル4－（8－エチル－4－｛［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000327
 8－エチル－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（ピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体295、1．20g、純度30％、0．980mmol）および重炭酸ナトリウム（247mg、2．94mmol）のテトラヒドロフラン（15mL）と水（15mL）の混合溶媒中溶液に、ベンジルカルボノクロリダート（251mg、1．47mmol）を0℃で添加した。25℃で3時間撹拌した後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝10：1、次いで5：1、次いで3：1）によって精製すると、ベンジル4－｛8－エチル－4－［（4－メトキシベンジル）アミノ］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝ピペラジン－1－カルボキシレート（450mg、純度78％、収率71％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．916分；MS（ESIpos）：m／z＝502．3［M＋H］＋。
中間体297
ベンジル4－（8－エチル－4－｛［（4－メトキシフェニル）メチル］［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000328
 反応を2つの別々のバッチで実施した。ベンジル4－（8－エチル－4－｛［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体296、300／150mg、純度78％、0．466／0．233mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（6．0／3．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（56．0／28．0mg、純度60％、1．40／0．700mmol）を0℃で添加した。60℃で15分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体130、330／165mg、純度84％、0．933／0．467mmol）を上記混合物に添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を合わせ、水に注ぎ入れた。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝10：1、次いで3：1、次いで1：1）によって精製すると、ベンジル4－（8－エチル－4－｛（4－メトキシベンジル）［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート（80．0mg、純度71％、収率32％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．115分；MS（ESIpos）：m／z＝762．5［M＋H］＋。
中間体298
8－エチル－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000329
 ベンジル4－（8－エチル－4－｛［（4－メトキシフェニル）メチル］［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体297、80．0mg、純度70％、0．074mmol）のメタノール（2．0mL）中溶液に、ホルムアルデヒド（0．01mL、純度37％、0．110mmol）およびパラジウム（50．0mg、活性炭素上10％）を25℃で添加した。混合物を水素雰囲気下、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、8－エチル－N－（4－メトキシベンジル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（40．0mg、純度74％、収率63％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．848分；MS（ESIpos）：m／z＝642．4［M＋H］＋。
中間体299
ベンジル4－（4－｛［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－エチルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000330
 反応を2つの別々のバッチで実施した。ベンジル4－（8－エチル－4－｛［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体296、300／200mg、純度80％、0．478／0．319mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（8．0／3．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（38．3／25．5mg、0．957／0．638mmol、鉱油中純度60％）を25℃で添加した。60℃で20分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体158、325／217mg、純度98％、0．957／0．638mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（2．0mL）中溶液を60℃で添加した。60℃で16時間撹拌した後、反応混合物を合わせ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）によって精製すると、ベンジル4－（4－｛［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］（4－メトキシベンジル）アミノ｝－8－エチルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート（250mg、純度68％、収率67％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．107分；MS（ESIpos）：m／z＝798．5［M＋H］＋。
中間体300
N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－エチル－N－（4－メトキシベンジル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000331
 ベンジル4－（4－｛［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－エチルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体299、250mg、純度68％、0．213mmol）、ホルムアルデヒド（24μL、純度37％、0．320mmol）のメタノール（5．0mL）中溶液に、パラジウム（100mg、0．094mmol、炭素上純度10％）を25℃で添加した。水素雰囲気下（15psi）、25℃で16時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－エチル－N－（4－メトキシベンジル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（220mg、純度51％、収率78％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．906分；MS（ESIpos）：m／z＝678．5［M＋H］＋。
中間体301
ベンジル4－（4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－ホルミルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000332
 ベンジル4－（4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－ヨードピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体235、3．00g、4．17mmol）のテトラヒドロフラン（60mL）中溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（4．2mL、8．3mmol、テトラヒドロフラン中2．0M）を0℃で添加した。25℃で1時間撹拌した後、N，N－ジメチルホルムアミド（3．0mL）を上記混合物に滴加し、25℃でさらに1時間撹拌した。溶液を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝10：1、次いで3：1、次いで1：1）によって精製すると、ベンジル4－｛4－［ビス（4－メトキシベンジル）アミノ］－8－ホルミルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝ピペラジン－1－カルボキシレート（1．60g、純度96％、収率59％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．005分；MS（ESIpos）：m／z＝622．3［M＋H］＋。
中間体302
ベンジル4－｛4－［ビス（4－メトキシベンジル）アミノ］－8－（2，2，2－トリフルオロ－1－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000333
 反応を2つの別々のバッチで実施した。ベンジル4－（4－｛ビス［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－ホルミルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体301、0．20／1．40g、純度96％、0．309／2．16mmol）およびフッ化セシウム（140／985mg、0．926／6．49mmol）のテトラヒドロフラン（8．0／50mL）中溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（131／922mg、0．926／6．49mmol）を0℃で滴加した。25℃で16時間撹拌した後、反応混合物を合わせ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、ベンジル4－｛4－［ビス（4－メトキシベンジル）アミノ］－8－（2，2，2－トリフルオロ－1－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝ピペラジン－1－カルボキシレート（1．30g、純度92％、収率80％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．047分；MS（ESIpos）：m／z＝692．3［M＋H］＋。
中間体303
N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（ピペラジン－1－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000334
 ベンジル4－｛4－［ビス（4－メトキシベンジル）アミノ］－8－（2，2，2－トリフルオロ－1－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体302、1．30g、純度92％、1．73mmol）のトリフルオロ酢酸（13mL、170mmol）中溶液に、トリエチルシラン（6．5mL）を室温で添加した。反応混合物を80℃で3時間撹拌した。溶液を水で希釈し、重炭酸ナトリウムによってpH＝7に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（200～300メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝10：1、次いで3：1、次いで1：1）によって精製すると、N－（4－メトキシベンジル）－2－（ピペラジン－1－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（850mg、収率98％）が褐色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．823分；MS（ESIpos）：m／z＝422．4［M＋H］＋。
中間体304
ベンジル4－［4－｛［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000335
 反応を2つの別々のバッチで実施した。N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（ピペラジン－1－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体303、100／750mg、純度84％、0．201／1．49mmol）および重炭酸ナトリウム（50．7／377mg、0．603／4．48mmol）のテトラヒドロフラン（1．5／10mL）と水（1．5／10mL）の混合溶媒中溶液に、ベンジルカルボノクロリダート（51．4／383mg、0．301／2．24mmol）を0℃で滴加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。溶液を合わせ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100～200メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝10：1、次いで5：1、次いで3：1）によって精製すると、ベンジル4－｛4－［（4－メトキシベンジル）アミノ］－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝ピペラジン－1－カルボキシレート（560mg、収率53％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．060分；MS（ESIpos）：m／z＝556．5［M＋H］＋。
中間体305
ベンジル4－［4－｛［（4－メトキシフェニル）メチル］［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000336
 ベンジル4－［4－｛［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体304、186mg、純度79％、0．26mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（4．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（21．2mg、0．53mmol、鉱油中純度60％）を室温で添加した。60℃で20分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体130、141mg、純度84％、0．40mmol）を添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をTLC（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）によって精製すると、ベンジル4－［4－｛（4－メトキシベンジル）［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（200mg、収率52％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．120分；MS（ESIpos）：m／z＝816．7［M＋H］＋。
中間体306
N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000337
 ベンジル4－［4－｛［（4－メトキシフェニル）メチル］［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体305、200mg、純度54％、0．13mmol）およびホルムアルデヒド（42．9mg、0．53mmol、水中純度37％）のメタノール（5．0mL）中溶液に、パラジウム（50．0mg、活性炭素上10％）を25℃で添加した。水素雰囲気下（15psi）、25℃で16時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、分取TLC（ジクロロメタン：メチルアルコール＝20：1）によって精製すると、N－（4－メトキシベンジル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（60．0mg、収率47％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．934分；MS（ESIpos）：m／z＝696．6［M＋H］＋。
中間体307
ベンジル4－［4－｛［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート
Figure 2023512612000338
 ベンジル4－［4－｛［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体304、186mg、純度79％、0．26mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（4．0mL）中溶液に、水素化ナトリウム（21．2mg、0．53mmol、鉱油中純度60％）を室温で添加した。60℃で20分間撹拌した後、2－（クロロメチル）－4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体158、134mg、純度99％、0．40mmol）を添加した。室温で16時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、TLC（ジクロロメタン：メチルアルコール＝20：1）によって精製すると、ベンジル4－［4－｛［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］（4－メトキシベンジル）アミノ｝－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（200mg、純度42％、収率37％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．254分；MS（ESIpos）：m／z＝852．6［M＋H］＋。
中間体308
N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000339
 ベンジル4－［4－｛［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］［（4－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］ピペラジン－1－カルボキシレート（中間体307、200mg、純度41％、0．09mmol）およびホルムアルデヒド（31．2mg、0．39mmol、水中純度37％）のメタノール（5．0mL）中溶液に、パラジウム（50．0mg、活性炭素上10％）を25℃で添加した。混合物を水素雰囲気下（15psi）、25℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、分取TLC（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）によって精製すると、N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－（4－メトキシベンジル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（60．0mg、純度94％、収率80％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．010分；MS（ESIpos）：m／z＝732．6［M＋H］＋。
中間体309
N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000340
 反応を2つの別々のバッチで実施した。N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体244、20／200mg、純度94％、0．040／0．401mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（0．5／5．0mL）中溶液に、炭酸カリウム（16．6／166mg、0．12／1．20mmol）および2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体130、14．9／149mg、純度96％、0．048／0．482mmol）を室温で添加した。60℃で16時間撹拌した後、反応混合物を合わせ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）によって精製すると、N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（200mg、純度67％、収率49％）が褐色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．89分；MS（ESIpos）：m／z＝679．3［M＋H］＋。
中間体310
N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－［（7－メトキシ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000341
 N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体244、200mg、0．478mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（2．0mL）中溶液に、炭酸カリウム（132mg、0．956mmol）および2－（クロロメチル）－7－メトキシ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体189、172mg、0．526mmol）を室温で添加した。60℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、N－（4－メトキシベンジル）－N－［（7－メトキシ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（310mg、収率91％）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．861分；MS（ESIpos）：m／z＝709．3［M＋H］＋。
中間体311
N－［（5，6－ジクロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000342
 N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体244、200mg、0．478mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（2．0mL）中溶液に、炭酸カリウム（132mg、0．956mmol）および5，6－ジクロロ－2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体250、210mg、0．574mmol）を室温で添加した。50℃で16時間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）によって精製すると、N－（（5，6－ジクロロ－1－（（2－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－1H－ベンゾ［d］イミダゾール－2－イル）メチル）－N－（4－メトキシベンジル）－2－モルホリノ－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（128mg、収率36％）が褐色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．924分；MS（ESIpos）：m／z＝747．1［M＋H］＋。
中間体312
N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000343
 反応を2つの別々のバッチで実施した。N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体264、20／200mg、純度83％、0．039／0．39mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（0．5／4．0mL）中溶液に、炭酸カリウム（16．3／163mg、0．118／1．18mmol）および2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体130、14．5／145mg、純度96％、0．047／0．47mmol）を室温で添加した。60℃で16時間撹拌した後、合わせた反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）によって精製すると、N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（230mg、純度91％、収率78％）が褐色油として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．91分；MS（ESIpos）：m／z＝684．3［M＋H］＋。
中間体313
N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000344
 N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体264、200mg、純度83％、0．39mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（4．0mL）中溶液に、炭酸カリウム（108mg、0．78mmol）および2－（クロロメチル）－4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体158、159mg、純度99％、0．47mmol）を室温で添加した。60℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（300mg、純度85％、収率90％）が褐色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝720．2［M＋H］＋。
中間体314
N－［（5，6－ジクロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000345
 N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体264、200mg、純度83％、0．39mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（4．0mL）中溶液に、炭酸カリウム（108mg、0．78mmol）および5，6－ジクロロ－2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体250、200mg、純度86％、0．47mmol）を室温で添加した。50℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）によって精製すると、N－［（5，6－ジクロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（190mg、純度84％、収率54％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝752．2［M＋H］＋。
中間体315
8－（2，2－ジフルオロエチル）－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000346
 反応を2つの別々のバッチで実施した。8－（2，2－ジフルオロエチル）－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体267、20／160mg、純度83％、41μmol／0．33mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（0．5／4．0mL）中溶液に、炭酸カリウム（17／136mg、123μmol／0．99mmol）および2－（クロロメチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール（中間体130、17．5／122mg、純度96％、49μmol／0．40mmol）を室温で添加した。60℃で16時間撹拌した後、反応混合物を合わせ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）によって精製すると、8－（2，2－ジフルオロエチル）－N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（180mg、純度99％、収率82％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝665．3［M＋H］＋。
実施例1
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000347
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体2、84．8mg、220μmol）およびモルホリン（58μL、660μmol；CAS110－91－8）をアセトニトリル（2．1mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、660μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製し、引き続いてメタノールから沈殿させると、標記化合物19．5mg（収率22％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝393［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．239（15．37），1．256（16．00），2．518（2．47），2．523（1．68），2．934（0．97），2．952（1．27），2．969（0．92），3．485（2．84），3．495（2．54），3．561（3．06），3．573（3．41），3．583（1．91），4．850（4．03），7．112（2．37），7．119（2．24），7．126（2．33），7．134（2．72），7．144（0．49），7．464（0．84），7．804（6．12）．
実施例2
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000348
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体2、84．8mg、220μmol）および1－メチルピペラジン（73μL、660μmol；CAS109－01－3）をアセトニトリル（2．1mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、660μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物48．5mg（収率53％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝406［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．236（15．67），1．253（16．00），2．074（0．63），2．105（9．78），2．169（2．25），2．331（0．50），2．518（3．77），2．523（2．55），2．539（0．58），2．673（0．46），2．927（0．96），2．945（1．28），2．962（0．91），3．583（2．58），4．841（3．36），7．109（2．35），7．117（2．11），7．124（2．25），7．132（2．63），7．142（0．52），7．461（0．73），7．785（6．08）．
実施例3
N4－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N2，N2－ジメチル－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2，4－ジアミン
Figure 2023512612000349
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体2、95．0mg、246μmol）およびN－メチルメタンアミン（370μL、2．0M、740μmol）をアセトニトリル（2．3mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（130μL、740μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物3．50mg（収率4％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．26分；MS（ESIpos）：m／z＝351［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．244（15．65），1．262（16．00），2．327（1．88），2．331（1．37），2．337（0．61），2．518（11．12），2．523（7．55），2．540（1．12），2．669（1．88），2．673（1．34），2．678（0．64），2．934（0．99），2．951（1．31），2．969（1．05），2．994（14．88），3．871（1．43），4．854（3．89），7．105（2．49），7．112（2．33），7．119（2．42），7．127（2．90），7．137（0．51），7．463（0．96），7．760（5．80）．
実施例4
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000350
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、143mg、339μmol）およびモルホリン（89μL、1．0mmol；CAS110－91－8）をアセトニトリル（3．2mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（180μL、1．0mmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物91．0mg（収率62％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．01分；MS（ESIneg）：m／z＝427［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．336（0．65），2．518（8．31），2．522（5．70），2．539（6．28），2．678（0．65），3．305（0．44），3．490（2．94），3．620（4．46），4．867（3．30），4．876（3．27），7．100（0．47），7．114（1．92），7．118（1．49），7．124（2．32），7．131（2．54），7．136（2．58），7．143（1．56），7．147（2．10），7．162（0．51），7．393（1．56），7．410（1．38），7．527（1．45），7．544（1．38），8．037（16．00），9．138（1．12），12．253（1．92）．
実施例5
1－｛［4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］（メチル）アミノ｝－2－メチルプロパン－2－オール
Figure 2023512612000351
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体2、120mg、311μmol）および2－メチル－1－（メチルアミノ）プロパン－2－オール（96．4mg、934μmol、CAS67622－86－0）をアセトニトリル（2．9mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（270μL、1．6mmol）を添加し、混合物を70℃で16時間撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物27．2mg（収率21％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．94分；MS（ESIneg）：m／z＝407［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［δ ［ppm］：0．790（5．64），1．083（2．34），1．243（15．86），1．260（15．71），1．301（0．49），2．336（0．55），2．518（8．22），2．522（5．29），2．539（4．77），2．939（0．78），3．095（4．02），3．412（1．94），3．531（0．78），4．324（0．95），4．798（1．71），4．875（0．78），7．106（3．10），7．114（3．44），7．121（3．50），7．395（1．48），7．506（1．45），7．758（16．00），8．213（0．46），8．735（0．81），12．229（1．74）．
実施例6
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－［（3S）－3－メチルモルホリン－4－イル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000352
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体2、120mg、311μmol）および（3S）－3－メチルモルホリン（94．5mg、934μmol、CAS350595－57－2）をアセトニトリル（2．9mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（270μL、1．6mmol）を添加し、混合物を70℃で16時間撹拌した。N，N－ジイソプロピルエチルアミン（270μL、1．6mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中、130℃で1時間および150℃で4時間撹拌した。混合物を分取HPLCによって精製すると、標記化合物10．1mg（収率8％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．01分；MS（ESIneg）：m／z＝405［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［δ ［ppm］：0．919（2．43），1．241（16．00），1．258（15．85），1．299（0．93），1．316（0．89），2．327（0．81），2．408（0．78），2．669（0．82），2．911（0．47），2．928（1．17），2．945（1．88），2．962（1．28），2．979（1．36），3．012（0．68），3．020（0．58），3．244（0．61），3．269（1．04），3．304（0．68），3．411（0．90），3．417（0．90），3．440（1．35），3．546（1．71），3．575（1．17），3．770（0．99），3．797（0．92），4．099（1．21），4．132（1．17），4．452（0．86），4．824（1．96），4．834（2．61），4．847（2．00），7．105（2．32），7．113（2．49），7．120（2．61），7．127（2．53），7．473（0．61），7．797（5．78），8．850（0．88），8．864（1．70），8．878（0．88），12．250（1．32）．
Figure 2023512612000353
 実施例7
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－［（3R）－3－メチルモルホリン－4－イル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体2、120mg、311μmol）および（3R）－3－メチルモルホリン（94．5mg、934μmol、CAS74572－04－6）をアセトニトリル（2．9mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（270μL、1．6mmol）を添加し、混合物を70℃で16時間撹拌した。N，N－ジイソプロピルエチルアミン（270μL、1．6mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中、130℃で1時間および150℃で4時間撹拌した。混合物を分取HPLCによって精製すると、標記化合物11．3mg（収率9％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．01分；MS（ESIneg）：m／z＝405［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．929（2．49），1．241（15．88），1．258（16．00），1．298（0．85），1．316（0．77），2．327（1．20），2．408（0．70），2．669（1．20），2．910（0．50），2．927（1．18），2．945（1．89），2．962（1．28），2．979（1．39），3．012（0．68），3．020（0．58），3．244（0．62），3．270（1．08），3．304（0．81），3．417（0．93），3．439（1．35），3．546（1．76），3．575（1．18），3．776（1．02），3．797（0．93），4．100（1．24），4．132（1．18），4．452（0．89），4．823（2．03），4．833（2．69），4．846（2．05），7．085（0．48），7．099（1．74），7．109（2．09），7．115（2．67），7．122（2．26），7．127（1．89），7．145（0．62），7．381（1．58），7．398（1．47），7．510（1．49），7．530（1．41），7．797（5．70），8．849（0．91），8．863（1．76），8．877（0．89），12．240（2．18）．
実施例8
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（1，4－オキサゼパン－4－イル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000354
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体2、120mg、311μmol）および1，4－オキサゼパン塩酸塩（129mg、934μmol、CAS178312－62－4）をアセトニトリル（2．9mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（270μL、1．6mmol）を添加し、混合物を70℃で16時間撹拌した。混合物を分取HPLC（HT酸性）によって精製すると、標記化合物65．0mg（純度97％、収率50％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．97分；MS（ESIneg）：m／z＝405［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．241（16．00），1．258（15．82），1．415（0．50），1．823（0．54），2．326（0．84），2．668（0．84），2．902（0．50），2．919（1．16），2．936（1．51），2．953（1．09），2．971（0．43），3．236（0．64），3．454（0．99），3．663（2．20），4．811（2．48），7．105（2．30），7．112（2．76），7．119（2．50），7．141（0．57），7．376（1．52），7．393（1．38），7．505（1．59），7．524（1．45），7．769（6．08），8．808（1．02），8．822（1．93），8．836（0．98），12．234（2．18）．
実施例9
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（2－オキサ－6－アザスピロ［3．3］ヘプタン－6－イル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000355
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体2、120mg、311μmol）および2－オキサ－6－アザスピロ［3．3］ヘプタンシュウ酸塩（177mg、934μmol、CAS1159599－99－1）をアセトニトリル（2．9mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（270μL、1．6mmol）を添加し、混合物を70℃で16時間撹拌した。N，N－ジイソプロピルエチルアミン（270μL、1．6mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中、130℃で1時間撹拌した。混合物を蒸発させ、DMSOを用いて撹拌した。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、標記化合物24．7mg（収率19％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．81分；MS（ESIneg）：m／z＝403［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．229（16．00），1．246（15．81），2．074（0．44），2．322（0．73），2．326（0．92），2．668（0．92），2．918（0．46），2．935（1．11），2．952（1．44），2．969（1．05），2．987（0．44），3．159（0．84），3．171（0．84），4．080（10．83），4．634（12．75），4．843（3．35），4．859（3．29），7．101（0．46），7．116（1．51），7．127（1．90），7．132（2．30），7．138（1．94），7．146（1．44），7．150（1．49），7．163（0．46），7．408（1．43），7．424（1．25），7．528（1．30），7．547（1．21），7．806（6．02），8．825（0．86），8．840（1．71），8．854（0．81），12．203（1．87）．
実施例10
1－｛［4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］アミノ｝－2－メチルプロパン－2－オール
Figure 2023512612000356
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体2、120mg、311μmol）および1－アミノ－2－メチルプロパン－2－オール（83．3mg、934μmol、CAS2854－16－2）をアセトニトリル（2．9mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（270μL、1．6mmol）を添加し、混合物を70℃で16時間撹拌した。混合物を分取HPLC（HT酸性）によって精製すると、標記化合物84．7mg（純度96％、収率66％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．79分；MS（ESIneg）：m／z＝393［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．866（1．42），1．088（8．28），1．136（1．73），1．232（16．00），1．249（15．05），2．322（0．73），2．327（0．81），2．539（2．85），2．669（0．87），2．892（0．76），2．908（1．81），2．926（2．32），2．943（1．69），2．960（0．66），3．235（2．47），4．842（4．48），4．856（4．27），6．745（1．10），7．132（3．51），7．413（1．23），7．526（1．25），7．750（7．47），8．157（1．64），8．705（1．00），12．236（1．07）．
実施例11
（rac）－N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－［2－メチルモルホリン－4－イル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000357
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体2、240mg、623μmol）および2－メチルモルホリン（189mg、1．87mmol、CAS27550－90－9）をアセトニトリル（5．9mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（540μL、3．1mmol）を添加し、混合物を70℃で16時間撹拌した。混合物を分取HPLC（HT酸性）によって精製すると、標記化合物123mg（純度99％、収率48％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．00分；MS（ESIneg）：m／z＝405［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．993（2．03），1．006（2．01），1．236（15．78），1．254（16．00），2．401（0．40），2．428（0．63），2．460（0．56），2．518（1．89），2．522（1．27），2．539（1．99），2．781（0．65），2．805（0．43），2．917（0．46），2．935（1．13），2．952（1．51），2．969（1．08），3．268（0．64），3．295（1．20），3．716（0．60），3．742（0．54），4．266（1．05），4．299（1．04），4．836（3．01），4．849（2．99），7．114（1．57），7．128（1．70），7．388（0．59），7．403（0．59），7．514（0．61），7．802（7．33），8．153（0．99），8．856（0．75），8．870（1．60），8．885（0．72），12．248（0．79）．
実施例12
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（2，2－ジメチルモルホリン－4－イル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000358
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体2、120mg、311μmol）および2，2－ジメチルモルホリン（108mg、934μmol）をアセトニトリル（2．9mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（270μL、1．6mmol）を添加し、混合物を70℃で16時間撹拌した。混合物をジクロロメタン中で撹拌し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄すると、標記化合物29．7mg（収率22％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．01分；MS（ESIneg）：m／z＝419［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．871（1．49），1．231（15．50），1．249（16．00），1．332（0．55），1．349（0．55），2．327（0．42），2．522（1．99），2．669（0．45），2．904（0．42），2．921（1．06），2．938（1．41），2．955（1．01），3．238（0．63），3．373（1．50），3．474（1．34），3．564（1．79），4．798（2．14），4．812（2．13），5．759（0．47），7．086（0．46），7．099（1．47），7．103（1．49），7．108（1．68），7．115（2．65），7．122（1．89），7．127（1．63），7．131（1．63），7．144（0．59），7．372（1．33），7．379（0．85），7．388（1．18），7．393（1．08），7．505（1．21），7．511（1．21），7．521（0．78），7．527（1．19），7．788（5．98），8．859（0．71），8．873（1．46），8．887（0．70），12．258（1．88）．
実施例13
N4－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N2－フェニル－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2，4－ジアミン
Figure 2023512612000359
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体2、100mg、259μmol）およびアニリン（36．2mg、389μmol）をN－メチルピロリドン（2．0mL）に溶解し、4－メチルベンゼンスルホン酸（4．47mg、25．9μmol）を添加した。混合物をマイクロ波中180℃で2時間撹拌した。混合物を分取HPLCによって精製すると、標記化合物11．2mg（収率10％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．16分；MS（ESIpos）：m／z＝399［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．968（0．50），1．108（2．72），1．145（0．45），1．209（0．53），1．231（0．55），1．313（15．54），1．331（16．00），2．518（2．74），2．523（1．94），3．029（1．02），3．046（1．37），3．063（0．97），4．926（2．36），4．941（2．35），6．852（0．62），6．870（1．35），6．888（0．78），7．118（1．53），7．124（1．95），7．133（2．47），7．141（2．46），7．148（2．51），7．166（1．75），7．185（0．87），7．405（1．15），7．413（0．70），7．421（0．96），7．427（0．94），7．546（1．06），7．551（0．99），7．559（0．62），7．568（1．00），7．720（0．93），7．738（0．89），7．889（6．51），8．957（0．52），8．972（1．05），8．987（0．50），9．308（3．03），12．295（1．64）．
実施例14
N4－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）－N2－（ピリジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2，4－ジアミン
Figure 2023512612000360
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体2、100mg、259μmol）およびピリジン－4－アミン（97．7mg、1．04mmol）をN－メチルピロリドン（3．0mL）に溶解し、4－メチルベンゼンスルホン酸（4．47mg、25．9μmol）を添加した。混合物をマイクロ波中160℃で2時間撹拌した。混合物を分取HPLCによって精製すると、標記化合物13．5mg（収率13％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．75分；MS（ESIneg）：m／z＝398［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．107（6．76），1．312（0．42），1．327（15．41），1．344（16．00），2．518（2．40），2．523（1．70），3．053（0．40），3．070（1．02），3．087（1．33），3．105（0．95），4．946（2．28），4．961（2．28），7．122（1．97），7．129（1．93），7．137（2．02），7．145（2．17），7．155（0．45），7．665（1．71），7．679（1．76），7．970（6．28），8．192（1．01），8．212（2．24），8．227（2．09），9．162（0．53），9．178（1．09），9．192（0．52），9．761（2．85）．
実施例15
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－クロロ－2－（モルホリン－4－イル）－ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000361
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－クロロ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体12、100mg、265μmol）およびモルホリン（69μL、790μmol；CAS110－91－8）をアセトニトリル（2．5mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（140μL、790μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール勾配0～25％エタノール）および分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物19．1mg（純度99％、収率19％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝385［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．322（0．87），2．327（1．19），2．331（0．87），2．518（5．45），2．522（3．35），2．664（0．87），2．669（1．21），2．673（0．87），2．678（0．42），3．166（0．56），3．488（3．81），3．618（5．87），4．871（10．76），7．109（0．75），7．119（4．08），7．127（3．95），7．134（4．10），7．142（4．60），7．152（0．92），7．470（1．12），8．051（16．00）．
実施例16
（rac）－1－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペリジン－3－オール
Figure 2023512612000362
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、110mg、260μmol）およびピペリジン－3－オール（79．0mg、781μmol）をアセトニトリル（2．5mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（140μL、780μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。エタノールを添加し、沈殿を濾過によって回収し、水およびエタノールで洗浄すると、標記化合物60．5mg（収率52％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．81分；MS（ESIpos）：m／z＝443［M＋H］＋
1H－NMR（500 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．365（0．51），1．388（0．42），1．836（0．45），2．049（1．78），2．361（0．48），2．635（0．49），2．965（0．48），3．075（16．00），3．470（0．53），4．132（0．58），4．159（0．54），4．325（0．44），4．350（0．43），4．593（0．69），4．909（2．87），7．132（1．16），7．141（1．23），7．432（0．43），7．543（0．44），7．930（3．26）．
実施例17
1－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペリジン－4－オール
Figure 2023512612000363
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、110mg、260μmol）およびピペリジン－4－オール（79．0mg、781μmol）をアセトニトリル（2．5mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（140μL、780μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物をエタノールで希釈し、濾過し、水およびエタノールで洗浄すると、標記化合物42．5mg（収率36％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝443［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．179（0．97），1．232（1．71），1．609（0．93），2．074（3．38），2．331（1．63），2．518（10．33），2．522（6．37），2．669（2．25），2．673（1．63），3．184（1．71），3．619（1．20），3．627（1．20），4．107（1．32），4．662（2．49），4．672（2．49），4．851（8．54），7．110（2．06），7．119（3．07），7．132（3．30），7．141（2．21），7．388（1．48），7．405（1．40），7．523（1．51），7．541（1．28），8．001（16．00），12．250（1．86）．
実施例18
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000364
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、110mg、260μmol）および1－メチルピペラジン（78．3mg、781μmol）をアセトニトリル（2．5mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（140μL、780μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物55．0mg（収率45％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝442［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．843（2．06），0．861（4．98），0．879（2．69），1．262（0．58），1．279（0．97），1．300（1．05），1．317（0．82），1．353（0．55），1．370（1．25），1．387（1．05），1．404（0．70），1．907（1．05），2．163（6．19），2．241（2．26），2．322（2．30），2．326（2．92），2．331（2．30），2．382（0．43），2．522（13．08），2．539（3．62），2．664（1．71），2．668（2．34），2．673（1．79），2．686（0．74），2．692（0．82），2．729（2．18），2．888（2．61），3．371（2．14），3．384（1．79），3．399（0．90），3．643（3．35），4．321（0．74），4．859（7．47），4．874（7．55），7．123（4．05），7．136（4．44），7．394（1．67），7．409（1．71），7．525（1．75），8．025（16．00），9．091（1．44），9．104（2．80），9．119（1．56），12．254（2．57）．
実施例19
8－ブロモ－N－［（3H－イミダゾ［4，5－b］ピリジン－2－イル）メチル］－2－（ピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミンギ酸塩
Figure 2023512612000365
 8－ブロモ－N－［（3H－イミダゾ［4，5－b］ピリジン－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体14、80．0mg、189μmol）およびピペラジン（48．8mg、567μmol）をアセトニトリル（1．8mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（99μL、570μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLCによって2回（1．HT塩基性、2．以下参照）によって精製すると、標記化合物16．0mg（純度95％、収率17％）が得られた。
分取HPLC法
装置：Waters自動精製システム；カラム：XBrigde C18 5μ、100x30mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸；溶離液B：メタノール；勾配：0．0～0．50分10％B（40～70mL／分）、0．51～8．50分10～45％B；流量70mL／分；温度：25℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC法
機器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μ、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸；溶離液B：メタノール；勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC：Rt＝0．76分；MS（ESIpos）：m／z＝427［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，METHANOL－d4）δ［ppm］：0．083（1．56），0．088（5．20），0．098（10．28），0．112（1．82），0．874（1．43），0．902（2．21），0．917（1．30），1．028（1．17），1．290（6．76），1．401（8．33），3．014（4．68），3．349（2．34），3．661（7．28），3．905（7．41），4．611（2．34），5．026（15．09），7．276（2．34），7．288（2．73），7．296（2．73），7．308（2．47），7．812（1．17），7．872（16．00），7．927（1．56），7．944（1．56），8．345（2．34），8．490（1．56）．
実施例20
8－ブロモ－N－［（7－メチル－3H－イミダゾ［4，5－b］ピリジン－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000366
 8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－［（7－メチル－3H－イミダゾ［4，5－b］ピリジン－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体16、88．0mg、201μmol）およびモルホリン（53μL、600μmol；CAS110－91－8）をアセトニトリル（1．9mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、600μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製し、引き続いてエタノールから沈殿させると、標記化合物27．5mg（収率30％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．85分；MS（ESIpos）：m／z＝444［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．035（2．13），1．052（3．99），1．070（2．18），2．322（2．23），2．326（3．03），2．331（2．23），2．522（9．89），2．664（2．29），2．668（3．03），2．673（2．23），3．429（1．81），3．471（4．73），3．604（7．34），4．876（12．65），6．997（4．73），7．010（4．89），8．031（16．00），8．112（2．55），8．123（2．55）．
実施例21
8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）－N－［（4，5，6，7－テトラヒドロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000367
 8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－［（4，5，6，7－テトラヒドロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体18、80．0mg、188μmol）およびモルホリン（49μL、560μmol；CAS110－91－8）をアセトニトリル（1．8mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（98μL、560μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物30．0mg（純度99％、収率37％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝433［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．681（12．57），1．903（0．47），2．327（2．27），2．331（1．87），2．539（1．97），2．669（2．03），3．166（0．60），3．608（12．17），3．620（10．57），3．692（11．43），3．705（12．87），3．715（7．23），4．577（6．50），4．586（6．47），7．987（16．00），8．810（2．33），11．316（1．33）．
実施例22
8－ブロモ－N－［（3H－イミダゾ［4，5－c］ピリジン－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000368
 8－ブロモ－N－［（3H－イミダゾ［4，5－c］ピリジン－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体20、80．0mg、189μmol）およびモルホリン（49μL、570μmol；CAS110－91－8）をアセトニトリル（1．8mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（99μL、570μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物10．0mg（純度90％、収率11％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝430［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．903（2．13），2．075（9．93），2．332（3．23），2．336（1．34），2．518（16．00），2．523（11．59），2．540（0．87），2．673（3．23），2．678（1．34），2．687（0．39），2．729（1．73），2．889（2．21），3．165（4．33），3．468（1．97），3．591（2．44），4．910（5．44），7．478（0．47），8．046（8．51），8．247（3．31），8．260（3．15），8．810（0．63）．
実施例23
8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）－N－［（5－フェニル－1H－イミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000369
 8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－1H－イミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体22、130mg、290μmol）およびモルホリン（76μL、870μmol；CAS110－91－8）をアセトニトリル（2．7mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（150μL、870μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物28．0mg（純度99％、収率21％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．08分；MS（ESIpos）：m／z＝455［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．326（3．87），2．331（2．87），2．336（1．33），2．518（15．47），2．522（9．73），2．539（0．93），2．669（3．93），2．673（2．87），3．567（5．47），3．677（7．00），3．690（7．47），3．700（4．00），4．701（4．13），4．714（3．73），7．134（1．20），7．153（2．80），7．171（1．73），7．217（0．47），7．261（0．80），7．295（3．47），7．315（5．47），7．334（2．93），7．363（0．60），7．383（0．87），7．402（0．47），7．516（4．27），7．521（4．27），7．592（0．87），7．610（0．73），7．721（5．07），7．738（4．67），7．742（3．73），8．009（16．00），8．995（1．47），11．935（1．60）．
実施例24
8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000370
 8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体24、90．0mg、200μmol）およびモルホリン（52μL、600μmol；CAS110－91－8）をアセトニトリル（1．9mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（100μL、600μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物10．5mg（純度99％、収率11％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．79分；MS（ESIpos）：m／z＝456［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．074（1．03），2．331（1．98），2．336（0．90），2．518（10．47），2．523（6．38），2．539（2．65），2．673（1．98），2．678（0．90），3．544（5．44），3．652（5．75），3．664（6．83），4．767（3．33），7．422（1．35），7．440（1．89），7．452（3．01），7．471（3．42），7．488（1．35），7．948（4．58），7．951（5．93），7．968（5．30），7．972（4．22），8．022（16．00），9．114（0．72）．
実施例25
8－ブロモ－N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000371
 8－ブロモ－N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体26、65．0mg、純度90％、128μmol）およびモルホリン（110μL、1．3mmol；CAS110－91－8）をアセトニトリル（1．2mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（67μL、380μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンと2－プロパノールの混合物で3回抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物21．0mg（純度95％、収率34％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝465［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．900（1．02），2．336（0．97），2．518（10．79），2．523（7．84），2．540（0．91），2．679（0．91），3．492（2．85），3．613（3．97），4．874（7．84），7．154（0．59），7．176（1．23），7．183（0．70），7．194（1．29），7．205（1．34），7．222（1．56），7．998（0．43），8．043（16．00）．
実施例26
8－ブロモ－N2－エチル－N4－｛［4－（4－メチルフェニル）－1H－イミダゾール－2－イル］メチル｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2，4－ジアミン
Figure 2023512612000372
 8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－｛［4－（4－メチルフェニル）－1H－イミダゾール－2－イル］メチル｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体28、95．0mg、205μmol）、エタンアミン（5．0mL、THF中2．0M、620μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（530μL、3．0mmol）をマイクロ波中120℃で2時間撹拌した。混合物を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水相をジクロロメタンと2－プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取HPLC（HT塩基性）、引き続いてフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配0～6％エタノール）によって精製すると、標記化合物4．50mg（純度90％、収率5％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．94分；MS（ESIpos）：m／z＝427［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，METHANOL－d4）δ［ppm］：0．100（0．43），0．900（0．45），1．178（1．16），1．287（1．93），1．306（0．84），1．339（0．52），2．329（16．00），4．815（2．73），7．160（4．02），7．180（4．46），7．262（4．19），7．537（5．06），7．557（4．52），7．746（4．45）．
実施例27
8－ブロモ－N－［（5－メチル－4－フェニル－1H－イミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000373
 ｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトアルデヒド（中間体32、150mg、440μmol）および1－フェニルプロパン－1，2－ジオン（59μL、440μmol）をテトラヒドロフラン（10mL）に溶解し、メタノール（5．0mL）に溶解した酢酸アンモニウム（339mg、4．40mmol）を添加し、混合物をrtで4時間撹拌した。混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配0～100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物56．8mg（純度97％、収率27％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．90分；MS（ESIpos）：m／z＝469［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．027（0．26），1．042（0．27），1．230（0．27），1．259（0．21），2．242（0．99），2．322（0．32），2．327（0．48），2．332（0．67），2．343（5．35），2．518（1．14），2．522（0．71），2．664（0．20），2．669（0．29），2．673（0．22），3．160（2．59），3．171（2．67），3．332（16．00），3．692（2．45），3．703（2．74），4．097（0．50），4．111（0．48），4．663（1．80），7．145（0．32），7．164（0．73），7．183（0．47），7．324（0．89），7．344（1．55），7．363（0．84），7．399（0．16），7．418（0．36），7．435（0．73），7．591（1．48），7．610（1．24），8．005（4．20），8．943（0．39），11．714（0．54）．
実施例28
N－［（7－メチル－3H－イミダゾ［4，5－b］ピリジン－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000374
 2－（メタンスルホニル）－N－［（7－メチル－3H－イミダゾ［4，5－b］ピリジン－2－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体34、95．0mg、237μmol）およびモルホリン（100μL、1．2mmol；CAS110－91－8）をアセトニトリル（2．2mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（120μL、710μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製し、引き続いてメタノールから沈殿させると、標記化合物4．0mg（純度95％、収率4％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝408［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．234（15．83），1．251（16．00），2．331（2．38），2．336（1．16），2．518（15．11），2．522（9．41），2．673（2．38），2．678（1．11），2．926（1．00），2．943（1．27），2．960（0．94），3．469（2．88），3．546（3．10），3．558（3．49），4．847（2．99），6．980（1．49），6．992（1．49），7．799（5．54），8．101（0．94），8．111（0．89）．
実施例29
8－ブロモ－N－｛［5－（4－フルオロフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000375
 2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体39、100mg、269μmol）および4－フルオロベンゼン－1－カルボキシイミドアミド塩酸塩（68．8mg、394μmol）をDMF（2．0mL）に溶解し、マイクロ波中150℃で45分間撹拌した。混合物を分取HPLCによって2回（1．HT塩基性、2．以下参照）によって精製すると、標記化合物3．80mg（純度97％、収率3％）が得られた。
分取HPLC法
装置：Waters自動精製システム；カラム：Reprospher C18 10 μ、125x30mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．0～0．5分20％B（35～70mL／分）、0．5～8．5分20～90％B；流量70mL／分；温度：25℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC法
機器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μ、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～2．6分1～99％B、2．6～3．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC：Rt＝1．47分；MS（ESIpos）：m／z＝474［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．231（0．98），2．331（1．31），2．336（0．58），2．518（7．60），2．523（4．70），2．539（0．49），2．673（1．31），2．678（0．58），3．545（5．47），3．647（5．77），3．659（6．81），4．766（3．27），7．282（1．68），7．303（3．21），7．325（1．74），7．969（0．58），7．976（4．55），7．982（1．92），7．990（5．16），7．999（5．16），8．007（1．86），8．013（4．55），8．021（16．00），9．124（0．92）．
実施例30
2－（モルホリン－4－イル）－N－［（5－フェニル－1H－イミダゾール－2－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000376
 2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－1H－イミダゾール－2－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体41、95．0mg、231μmol）およびモルホリン（100μL、1．2mmol；CAS－RN：［110－91－8］）をアセトニトリル（2．2mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（120μL、690μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物36．0mg（純度97％、収率36％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝419［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．230（15．80），1．247（16．00），2．322（0．51），2．326（0．70），2．331（0．51），2．522（2．24），2．539（1．06），2．664（0．53），2．668（0．69），2．673（0．51），2．905（0．41），2．922（1．04），2．940（1．36），2．957（0．96），3．564（3．49），3．633（3．56），3．644（3．86），4．688（2．51），7．151（0．78），7．168（0．57），7．294（0．93），7．312（1．62），7．331（0．91），7．500（1．55），7．718（1．55），7．737（1．39），7．776（6．30），8．711（0．49），11．916（0．47）．
実施例31
2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－N－［（5－フェニル－1H－イミダゾール－2－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000377
 2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－1H－イミダゾール－2－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体41、95．0mg、231μmol）および1－メチルピペラジン（92．5mg、923μmol）をアセトニトリル（2．2mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（120μL、690μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物38．5mg（純度99％、収率38％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．16分；MS（ESIpos）：m／z＝432［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．227（15．21），1．244（16．00），2．152（4．75），2．266（2．53），2．331（1．19），2．336（0．55），2．518（6．31），2．523（3．91），2．673（1．14），2．678（0．50），2．917（0．98），2．934（1．29），2．951（0．92），3．662（2．80），4．678（1．93），4．687（1．95），7．150（0．74），7．168（0．53），7．292（0．90），7．311（1．53），7．330（0．84），7．497（1．53），7．718（1．48），7．737（1．32），7．757（6．52），8．649（0．48），11．918（0．50）．
実施例32
N－［（7－メチル－3H－イミダゾ［4，5－b］ピリジン－2－イル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000378
 2－（メタンスルホニル）－N－［（7－メチル－3H－イミダゾ［4，5－b］ピリジン－2－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体34、120mg、300μmol）および1－メチルピペラジン（150mg、1．50mmol）をアセトニトリル（2．8mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（160μL、900μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製し、引き続いてメタノールから沈殿させると、標記化合物3．5mg（純度99％、収率3％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．96分；MS（ESIpos）：m／z＝421［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．229（16．00），1．247（15．97），2．094（10．38），2．129（2．13），2．331（1．06），2．336（0．56），2．518（6．35），2．522（3．95），2．673（1．06），2．678（0．48），2．917（0．99），2．935（1．32），2．952（0．94），3．561（2．71），4．837（2．99），6．980（1．72），6．982（1．72），6．994（1．80），7．780（5．85），8．101（1．16），8．113（1．11），8．807（0．43）．
実施例33
2－（モルホリン－4－イル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000379
 2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体43、120mg、291μmol）およびモルホリン（130μL、1．5mmol；CAS110－91－8）をアセトニトリル（2．8mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（150μL、870μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物39．5mg（純度99％、収率32％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝420［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．229（15．98），1．246（16．00），2．331（0．49），2．518（2．84），2．522（1．71），2．673（0．50），2．921（0．94），2．938（1．24），2．955（0．89），3．538（3．18），3．549（2．78），3．604（2．94），3．615（3．34），3．625（1．75），4．746（1．68），7．414（0．93），7．421（0．41），7．431（1．10），7．446（1．83），7．465（2．20），7．482（0．82），7．486（0．56），7．787（5．71），7．946（2．34），7．949（2．93），7．954（1．37），7．961（0．82），7．966（2．81），7．970（2．08），8．829（0．45）．
実施例34
N2－エチル－N4－［（5－フェニル－1H－イミダゾール－2－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2，4－ジアミン
Figure 2023512612000380
 2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－1H－イミダゾール－2－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体41、100mg、243μmol）およびエタンアミン塩酸塩（99．1mg、1．22mmol）をアセトニトリル（2．3mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（210μL、1．2mmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物40．5mg（純度98％、収率43％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝377［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．932（0．94），0．948（0．94），1．094（1．78），1．111（2．35），1．164（0．46），1．231（16．00），1．248（15．86），2．331（1．03），2．336（0．46），2．518（6．21），2．522（3．79），2．539（1．70），2．673（1．03），2．678（0．48），2．894（0．46），2．911（1．08），2．928（1．39），2．945（1．01），2．963（0．41），3．231（0．67），3．249（1．99），3．265（2．61），3．281（1．99），3．299（0．74），4．673（2．61），6．942（1．13），6．956（1．92），6．969（0．96），7．134（0．72），7．152（1．68），7．170（1．15），7．294（2．01），7．314（3．53），7．333（1．92），7．509（3．43），7．706（11．08），7．725（3．41），7．744（3．02），8．497（0．62），11．862（0．91）．
実施例35
2－メチル－1－｛メチル［4－｛［（5－フェニル－1H－イミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］アミノ｝プロパン－2－オール
Figure 2023512612000381
 2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－1H－イミダゾール－2－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体41、100mg、243μmol）および2－メチル－1－（メチルアミノ）プロパン－2－オール塩酸塩（170mg、1．22mmol）をアセトニトリル（2．3mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（210μL、1．2mmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物31．5mg（純度95％、収率28％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．20分；MS（ESIpos）：m／z＝435［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．970（3．27），1．014（1．22），1．066（1．14），1．104（2．17），1．236（10．26），1．252（10．15），2．331（1．63），2．336（0．76），2．518（9．39），2．523（5．89），2．539（3．46），2．673（1．63），2．678（0．76），2．926（0．61），3．140（16．00），3．544（3．23），4．401（0．46），4．658（1．37），7．127（0．65），7．145（1．48），7．163（1．06），7．287（1．71），7．306（3．04），7．325（1．71），7．471（0．87），7．718（3．08），7．731（13．91），8．557（0．42），11．912（0．84）．
実施例36
N－［（5－フェニル－1H－イミダゾール－2－イル）メチル］－2－（ピペリジン－1－イル）－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000382
 2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－1H－イミダゾール－2－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体41、100mg、243μmol）およびピペリジン（120μL、1．2mmol）をアセトニトリル（2．3mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（130μL、730μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物33．0mg（純度98％、収率32％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．40分；MS（ESIpos）：m／z＝417［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．228（15．70），1．246（16．00），1．434（1．70），1．543（0．90），1．555（0．90），2．518（3．84），2．522（2．46），2．539（0．44），2．673（0．69），2．911（0．92），2．928（1．22），2．945（0．87），3．655（2．04），3．668（2．73），3．681（2．01），4．675（1．86），7．150（0．50），7．294（0．58），7．312（1．00），7．329（0．62），7．492（0．70），7．717（0．89），7．734（6．75）．
実施例37
2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000383
 2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体43、100mg、242μmol）および1－メチルピペラジン（140μL、1．2mmol）をアセトニトリル（2．3mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（130μL、730μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物34．4mg（純度99％、収率32％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．94分；MS（ESIpos）：m／z＝433［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．226（15．46），1．243（16．00），2．125（9．65），2．223（2．82），2．331（0．97），2．336（0．45），2．518（5．13），2．522（3．19），2．539（0．67），2．673（0．95），2．678（0．43），2．914（0．97），2．931（1．27），2．948（0．90），3．627（2．69），4．735（1．66），7．412（0．95），7．429（1．12），7．444（1．90），7．462（2．24），7．479（0．84），7．768（5．92），7．945（2．37），7．949（3．01），7．953（1．42），7．961（0．82），7．966（2．82），7．970（2．11），8．772（0．45）．
実施例38
N2－エチル－N4－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2，4－ジアミン
Figure 2023512612000384
 2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体43、100mg、242μmol）およびエタンアミン塩酸塩（98．8mg、1．21mmol）をアセトニトリル（2．3mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（130μL、730μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物21．7mg（純度95％、収率23％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．91分；MS（ESIpos）：m／z＝378［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．918（2．15），0．932（15．59），0．935（5．50），0．949（15．75），0．953（2．98），1．093（1．94），1．234（15．96），1．251（16．00），2．331（1．78），2．336（0．83），2．388（0．45），2．406（1．28），2．424（1．28），2．442（0．50），2．518（10．05），2．522（6．28），2．539（1．78），2．673（1．78），2．678（0．79），2．913（1．12），2．931（1．49），2．943（1．53），2．959（1．41），2．975（0．87），3．239（1．90），4．740（5．09），4．753（5．13），6．896（1．28），6．910（2．36），6．923（1．28），7．396（0．66），7．414（2．23），7．431（2．81），7．445（4．75），7．464（5．58），7．481（2．11），7．720（14．59），7．954（5．99），7．957（7．69），7．973（7．03），7．978（5．46），8．562（0．41）．
実施例39
2－メチル－1－｛メチル［4－｛［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］アミノ｝－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］アミノ｝プロパン－2－オール
Figure 2023512612000385
 2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］－8－（プロパン－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体43、100mg、242μmol）および2－メチル－1－（メチルアミノ）プロパン－2－オール塩酸塩（169mg、1．21mmol）をアセトニトリル（2．3mL）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（130μL、730μmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物14．4mg（純度95％、収率13％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．96分；MS（ESIpos）：m／z＝436［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．871（5．46），0．917（0．90），0．932（2．25），0．948（2．12），0．952（0．64），1．066（1．80），1．089（2．25），1．101（2．96），1．236（12．98），1．253（12．47），1．282（0．77），2．332（2．76），2．336（1．16），2．518（14．78），2．522（9．38），2．539（13．88），2．673（2．70），2．678（1．16），2．941（0．77），3．105（12．40），3．467（1．93），3．534（0．84），3．578（0．51），4．700（1．61），4．766（0．84），7．388（0．71），7．407（2．63），7．425（3．08），7．438（5．20），7．457（6．17），7．474（2．31），7．680（0．45），7．742（16．00），7．945（4．95），7．963（4．50），8．687（0．64）．
実施例40
8－ブロモ－N－｛［5－（3－メチルフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000386
 2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体39、105mg、283μmol）および3－メチルベンゼン－1－カルボキシイミドアミド塩酸塩（70．0mg、410μmol）をDMF（2．0mL）に溶解し、マイクロ波中150℃で45分間撹拌した。混合物を分取HPLCによって精製すると、標記化合物10．7mg（純度95％、収率8％）が得られた。
分取HPLC法
装置：Waters自動精製システム；カラム：XBrigde C18 5μ、100x30mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．0～0．5分30％B（35～70mL／分）、0．5～8．5分30～45％B；流量70mL／分；温度：25℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC法
機器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μ、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～2．6分1～99％B、2．6～3．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC：Rt＝1．52分；MS（ESIpos）：m／z＝470［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．231（1．06），2．331（1．45），2．336（0．74），2．357（16．00），2．518（7．68），2．523（4．74），2．539（0．90），2．673（1．39），2．678（0．61），3．548（4．39），3．654（4．45），3．665（5．29），4．757（2．19），7．231（0．87），7．248（1．13），7．332（0．87），7．351（1．39），7．370（0．68），7．740（1．94），7．759（1．77），7．790（3．35），8．021（13．16），9．102（0．52）．
実施例41
8－ブロモ－N－｛［5－（2，4－ジフルオロフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000387
 2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体39、105mg、283μmol）および2，4－ジフルオロベンゼン－1－カルボキシイミドアミド塩酸塩（79．0mg、410μmol）をDMF（2．0mL）に溶解し、マイクロ波中150℃で45分間撹拌した。混合物を分取HPLCによって精製すると、標記化合物9．60mg（純度95％、収率7％）が得られた。
分取HPLC法
装置：Waters自動精製システム；カラム：XBrigde C18 5μ、100x30mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．0～0．5分30％B（35～70mL／分）、0．5～8．5分30～45％B；流量70mL／分；温度：25℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC法
機器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μ、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～2．6分1～99％B、2．6～3．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC：Rt＝1．47分；MS（ESIpos）：m／z＝479［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．231（1．22），2．074（2．27），2．331（1．77），2．336（0．80），2．518（9．98），2．522（6．32），2．669（2．44），2．673（1．77），2．678（0．80），3．550（5．22），3．645（5．60），3．656（6．53），4．781（4．55），7．184（0．76），7．190（0．80），7．210（1．52），7．226（0．80），7．232（0．84），7．381（0．63），7．405（1．18），7．428（0．63），7．957（1．26），7．974（1．47），7．980（2．40），7．996（2．44），8．001（1．39），8．021（16．00），9．133（0．72）．
実施例42
3－［2－（｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1H－イミダゾール－4－イル］ベンゾニトリル
Figure 2023512612000388
 ｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタンイミドアミド（中間体47、205mg、577μmol）および3－（ブロモアセチル）ベンゾニトリル（168mg、750μmol）をアセトニトリル（10mL）に溶解し、炭酸カリウム（319mg、2．3mmol）を添加し、混合物を還流で16時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ジクロロメタンおよび水で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタンと2－プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、分取HPLC（HT塩基性）、引き続いてフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配0～5％エタノール）によって精製すると、標記化合物10．3mg（純度90％、収率3％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝480［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．027（0．47），1．042（0．47），1．232（0．58），1．988（0．41），2．518（3．95），2．523（2．75），3．159（2．09），3．172（2．16），3．566（16．00），3．670（2．40），3．682（2．69），3．693（1．52），4．095（0．47），4．108（0．43），4．706（1．58），4．719（1．51），7．517（0．67），7．537（1．64），7．557（1．14），7．594（0．92），7．597（1．48），7．601（0．98），7．613（0．62），7．617（0．86），7．620（0．53），7．731（1．84），7．735（1．79），8．012（6．82），8．054（0．71），8．057（1．07），8．062（0．74），8．074（0．64），8．078（1．02），8．081（0．68），8．131（1．20），8．135（1．88），8．138（1．04），9．026（0．68），12．107（0．71）．
実施例43
4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－8－カルボニトリル
Figure 2023512612000389
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（実施例4、60．0mg、140μmol）、ビス［シンナミルパラジウム（II）クロリド］（3．62mg、6．99μmol；CAS12131－44－1）、シアン化亜鉛（16．4mg、140μmol；CAS557－21－1）および1，1’－ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（3．87mg、6．99μmol；CAS12150－46－8）を容器に密封し、アルゴンを流した。N，N－ジメチルアセトアミド（1．0mL、アルゴンを事前に流した）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（49μL、280μmol）を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、2gシリカカラムを通して濾過し、ジクロロメタン／MeOH（9：1）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製すると、標記化合物7．90mg（純度98％、収率15％）が得られた。
分取HPLC法
装置：Waters自動精製システム；カラム：XBrigde C18 5μ、50x50mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．0～0．5分5％B（50～100mL／分）、0．5～8．0分5～35％B；流量100mL／分；温度：25℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC法
機器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μ、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC：Rt＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝376［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，ACETONITRILE－d3）δ［ppm］：0．086（1．88），0．090（2．00），0．881（0．51），1．167（16．00），1．268（2．59），1．284（1．20），1．297（0．77），1．340（0．50），2．095（0．64），2．101（0．92），2．107（1．19），2．113（1．35），2．149（8．35），3．474（0．48），3．485（0．96），3．498（1．09），3．512（0．49），3．552（15．09），3．558（5．23），3．565（5．53），3．584（0．99），3．595（0．71），3．764（1．26），4．947（1．99），7．185（1．49），7．194（1．33），7．201（1．44），7．208（1．61），8．059（3．90）．
実施例44
8－ブロモ－N－｛［5－（3－フルオロフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000390
 2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体39、80．0mg、216μmol）および3－フルオロベンゼン－1－カルボキシイミドアミド塩化水素（1／1）（45．2mg、259μmol）をDMF（2．4mL）に溶解し、ナトリウムエタノラート（29．3mg、431μmol）を添加し、混合物をマイクロ波中180℃で45分間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物26．5mg（収率24％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．84分；MS（ESIpos）：m／z＝474［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．899（0．42），2．337（0．42），2．518（5．05），2．523（3．45），3．544（4．26），3．644（4．75），3．656（5．52），3．667（3．25），4．784（4．88），7．245（0．64），7．261（1．19），7．267（1．25），7．283（0．68），7．289（0．70），7．491（0．79），7．511（1．49），7．527（1．47），7．531（0．97），7．546（0．75），7．674（1．21），7．677（1．38），7．680（1．43），7．684（1．27），7．699（1．21），7．703（1．43），7．705（1．34），7．709（1．21），7．799（1．96），7．802（2．75），7．805（1．93），7．818（1．85），7．822（2．40），7．824（1．63），8．000（0．46），8．026（16．00）．
実施例45
8－ブロモ－N－｛［5－（4－クロロフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000391
 2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体39、50．0mg、135μmol）および4－クロロベンゼン－1－カルボキシイミドアミドヨウ化水素（1／1）（38．1mg、135μmol）をDMF（2．5mL）中に提供し、ナトリウムエタノラート（18．3mg、269μmol）を添加し、混合物をマイクロ波中100℃で20分間、150℃で1時間および180℃で20分間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、撹拌し、濃縮した。第2の調製で、2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体39、50．0mg、135μmol）および4－クロロベンゼン－1－カルボキシイミドアミド－ヨウ化水素（1／1）（38．1mg、135μmol）をDMSO（2．5mL）中に提供し、ナトリウムエタノラート（18．3mg、269μmol）を添加し、混合物をマイクロ波中150℃で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、撹拌し、濃縮した。2つの粗生成物を分取HPLC（HT塩基性）によって一緒に精製すると、標記化合物5．7mg（収率8％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．89分；MS（ESIpos）：m／z＝490［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．352（0．18），1．903（0．51），2．337（0．66），2．518（8．62），2．523（5．91），2．540（1．91），2．679（0．66），3．542（5．58），3．642（6．06），3．655（7．08），4．777（4．33），7．521（4．04），7．543（4．37），7．951（1．43），7．958（10．57），7．963（3．12），7．974（3．08），7．979（9．28），7．986（1．10），8．000（0．37），8．023（16．00），8．038（0．62），9．136（0．70），14．046（0．22）．
実施例46
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（ピペリジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000392
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、100mg、213μmol）およびピペリジン（63μL、640μmol）をアセトニトリル（2．0mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、640μmol）を添加し、混合物を密封管中70℃で3時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物34．2mg（収率34％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝427［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．352（0．66），1．506（0．78），1．516（0．82），2．075（16．00），2．518（1．27），2．523（0．92），2．540（0．92），3．625（1．39），3．871（0．20），4．849（1．91），7．116（0．94），7．131（1．01），7．405（0．33），7．522（0．35），7．995（6．26），8．009（0．27），9．019（0．35），12．250（0．51）．
実施例47
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（ピロリジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000393
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、100mg、213μmol）およびピロリジン（53μL、640μmol）をアセトニトリル（2．0mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、640μmol）を添加し、混合物を密封管中70℃で19時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物41．4mg（収率43％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝413［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．811（2．66），1．835（2．64），2．326（1．04），2．331（0．74），2．518（3．56），2．522（2．43），2．539（0．45），2．669（1．04），2．673（0．74），3．445（2．48），4．878（6．90），7．120（3．04），7．134（3．24），7．400（1．17），7．415（1．15），7．526（1．22），7．986（16．00），8．000（0．84），8．988（1．29），12．234（1．71）．
実施例48
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（2－オキサ－6－アザスピロ［3．3］ヘプタン－6－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000394
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、100mg、213μmol）および2－オキサ－6－アザスピロ［3．3］ヘプタン（63．4mg、639μmol）をアセトニトリル（2．0mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、640μmol）を添加し、混合物を密封管中70℃で22時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物22．5mg（収率24％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．90分；MS（ESIneg）：m／z＝439［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．074（2．70），2．327（0．93），2．331（0．68），2．518（3．06），2．523（2．15），2．540（0．47），2．669（0．95），2．673（0．64），4．132（4．51），4．641（16．00），4．869（5．78），7．133（2．59），7．146（2．72），7．411（1．06），7．427（1．00），7．535（1．06），8．028（14．72），9．095（0．88），12．224（1．12）．
実施例49
8－ブロモ－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］－2－（ピペリジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000395
 8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体24、100mg、223μmol）およびピペリジン（66μL、670μmol）をアセトニトリル（2．0mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（120μL、670μmol）を添加し、混合物を密封管中70℃で22時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物53．2mg（収率51％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝454［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．402（4．14），1．534（3．01），1．545（3．06），2．327（1．33），2．331（0．94），2．518（4．94），2．523（3．29），2．540（1．08），2．669（1．36），2．673（0．94），3．662（6．34），4．748（2．39），7．447（2．78），7．466（2．94），7．951（6．25），7．968（5．72），7．980（16．00），7．993（0．57），9．009（0．78）．
実施例50
8－ブロモ－N－｛［5－（3－メトキシフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000396
 2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体39、80．0mg、216μmol）および3－メトキシベンゼン－1－カルボキシイミドアミド塩化水素（1／1）（48．3mg、259μmol）をDMF（2．5mL）に溶解し、ナトリウムエタノラート（29．3mg、431μmol）を添加し、混合物をマイクロ波中180℃で45分間撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物42．1mg（収率40％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．85分；MS（ESIpos）：m／z＝486［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．336（0．23），2．518（3．35），2．523（2．14），3．548（2．46），3．621（0．21），3．654（2．48），3．665（2．98），3．803（16．00），3．812（1．19），4．762（1．39），6．987（0．54），7．006（0．58），7．363（0．47），7．383（0．89），7．402（0．52），7．490（1．39），7．493（1．79），7．495（1．64），7．499（1．56），7．536（1．34），7．556（1．06），8．021（6．64），9．112（0．25）．
実施例51
8－ブロモ－N－｛［5－（3－クロロフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000397
 2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体39、80．0mg、216μmol）および3－クロロベンゼン－1－カルボキシイミドアミド塩化水素（1／1）（49．4mg、259μmol）をDMF（2．5mL）に溶解し、ナトリウムエタノラート（29．3mg、431μmol）を添加し、混合物をマイクロ波中180℃で45分間撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物24．6mg（収率23％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．87分；MS（ESIpos）：m／z＝490［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．331（1．21），2．518（6．61），2．523（4．48），2．669（1．72），2．673（1．24），3．545（6．52），3．643（7．04），3．655（8．24），4．785（5．63），7．495（6．75），7．509（3．76），7．529（0．80），7．911（2．13），7．915（2．90），7．921（2．41），7．926（2．01），7．929（2．53），7．932（2．21），7．936（2．44），7．954（6．03），8．026（16．00），9．150（0．80）．
実施例52
8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）－N－（｛5－［3－（トリフルオロメチル）フェニル］－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル｝メチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000398
 2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体39、80．0mg、216μmol）および3－（トリフルオロメチル）ベンゼン－1－カルボキシイミドアミド塩化水素（1／1）（58．1mg、259μmol）をDMF（2．5mL）に溶解し、ナトリウムエタノラート（29．3mg、431μmol）を添加し、混合物をマイクロ波中180℃で45分間撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物53．1mg（収率46％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．92分；MS（ESIpos）：m／z＝524［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．518（6．83），2．523（4．48），3．542（5．28），3．642（5．77），3．654（6．80），4．807（3．89），7．703（1．08），7．723（2．65），7．742（1．86），7．789（2．47），7．808（1．47），8．029（16．00），8．043（0．33），8．240（3．97），8．251（3．01），8．271（2．47），8．345（0．18），8．363（0．21），9．174（1．03），14．181（0．31）．
実施例53
8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）－N－｛［5－（ピリジン－3－イル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000399
 2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体39、80．0mg、216μmol）およびピリジン－3－カルボキシイミドアミド塩化水素（1／1）（40．8mg、259μmol）をDMF（2．5mL）に溶解し、ナトリウムエタノラート（29．3mg、431μmol）を添加し、混合物をマイクロ波中180℃で45分間撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物17．8mg（収率18％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．63分；MS（ESIpos）：m／z＝457［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．903（0．85），2．327（2．74），2．331（1．89），2．518（8．81），2．523（6．16），2．669（2．74），2．673（1．93），3．544（6．02），3．643（6．74），3．654（7．78），4．806（8．18），7．483（2．07），7．496（2．20），7．503（2．16），7．516（2．11），8．028（16．00），8．043（0．49），8．268（2．38），8．273（3．42），8．278（2．34），8．289（2．11），8．294（3．28），8．298（2．16），8．605（3．46），8．609（3．42），8．617（3．42），8．621（3．10），9．135（5．30），9．138（5．26），9．140（5．03）．
実施例54
8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）－N－｛［5－（ピリジン－2－イル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000400
 2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体39、80．0mg、216μmol）およびピリジン－2－カルボキシイミドアミド塩化水素（1／1）（40．8mg、259μmol）をDMF（2．5mL）に溶解し、ナトリウムエタノラート（29．3mg、431μmol）を添加し、混合物をマイクロ波中180℃で45分間撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物20．6mg（収率19％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝457［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．075（0．57），2．336（0．34），2．518（4．44），2．523（3．03），2．679（0．34），3．545（4．61），3．660（5．16），3．673（6．15），3．684（3．66），3．797（0．17），4．744（2．74），7．472（0．78），7．488（1．12），7．501（0．88），7．929（0．61），7．948（1．39），7．967（0．93），7．991（0．19），8．008（3．14），8．015（16．00），8．027（1．81），8．666（1．83），8．678（1．83），9．079（0．74），14．452（0．17）．
実施例55
3－［5－（｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］ベンゾニトリル
Figure 2023512612000401
 2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体39、80．0mg、216μmol）および3－シアノベンゼン－1－カルボキシイミドアミド（37．5mg、259μmol）をDMF（2．5mL）に溶解し、ナトリウムエタノラート（29．3mg、431μmol；CAS141－52－6）を添加し、混合物をマイクロ波中180℃で45分間撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物26．5mg（純度95％、収率24％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．73分；MS（ESIpos）：m／z＝481［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．075（1．15），2．337（0．75），2．518（10．15），2．523（6．96），2．679（0．80），3．544（5．05），3．638（5．41），3．649（6．29），4．805（4．43），7．671（1．64），7．691（3．55），7．710（2．04），7．885（2．44），7．905（2．08），8．000（0．44），8．029（16．00），8．261（1．82），8．265（3．01），8．268（2．39），8．281（1．46），8．285（3．28），8．288（2．93），8．292（3．86），8．295（5．01），9．172（0．75）．
実施例56
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－［（3R）－3－メチルモルホリン－4－イル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000402
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、100mg、213μmol）および（3R）－3－メチルモルホリン（64．7mg、639μmol）をアセトニトリル（1．8mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（98μL、560μmol）を添加し、混合物を密封管中70℃で24時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物5．4mg（収率5％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．09分；MS（ESIpos）：m／z＝443［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．936（0．78），1．137（0．61），1．232（1．01），1．905（0．52），2．318（0．52），2．322（1．16），2．326（1．62），2．331（1．10），2．336（0．49），2．518（6．47），2．522（4．36），2．539（16．00），2．660（0．52），2．664（1．18），2．668（1．62），2．673（1．16），2．678（0．52），3．000（0．40），3．008（0．52），3．031（0．81），3．039（0．87），3．064（0．69），3．074（0．61），3．264（0．95），3．403（1．16），3．410（1．13），3．431（1．27），3．438（1．18），3．552（1．13），3．580（0．84），3．779（0．66），3．807（0．61），4．151（1．04），4．181（1．01），4．494（0．43），4．856（1．79），7．116（1．88），7．129（2．08），7．385（0．75），7．400（0．75），7．519（0．84），7．536（0．75），8．034（8．32），9．134（0．72），12．259（0．81）．
実施例57
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－［（3S）－3－メチルモルホリン－4－イル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000403
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、100mg、213μmol）および（3S）－3－メチルモルホリン（64．7mg、639μmol）をアセトニトリル（2．0mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（120μL、670μmol）を添加し、混合物を密封管中70℃で22時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物4．6mg（収率4％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．08分；MS（ESIpos）：m／z＝443［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．852（0．44），0．863（0．48），0．936（1．21），1．137（1．21），1．233（1．33），1．906（0．60），2．116（0．48），2．332（1．65），2．337（0．72），2．518（10．41），2．523（6．95），2．540（15．32），2．673（1．65），2．678（0．72），3．000（0．64），3．009（0．80），3．032（1．25），3．040（1．33），3．065（1．05），3．074（0．92），3．234（0．76），3．263（1．29），3．404（1．49），3．411（1．53），3．433（1．81），3．440（1．69），3．552（1．73），3．581（1．21），3．783（0．96），3．807（0．92），4．152（1．61），4．181（1．53），4．496（0．68），4．856（3．42），7．108（1．89），7．116（2．93），7．130（3．22），7．138（2．17），7．384（1．33），7．401（1．33），7．520（1．37），7．537（1．21），8．034（16．00），8．049（0．72），8．205（0．44），8．235（0．44），9．135（1．29），12．257（1．69）．
実施例58
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（2，2－ジメチルモルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000404
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、100mg、213μmol）および2，2－ジメチルモルホリン（73．6mg、639μmol）をアセトニトリル（2．0mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、640μmol）を添加し、混合物を密封管中70℃で5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物49．5mg（収率50％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝457［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．759（1．42），1．105（0．53），2．518（5．52），2．522（3．52），3．385（1．11），3．506（1．60），3．604（1．94），4．824（2．51），7．093（0．80），7．106（2．76），7．111（2．58），7．115（3．12），7．122（4．34），7．129（3．47），7．134（2．56），7．138（2．80），7．152（0．82），7．373（2．05），7．389（1．71），7．513（2．11），7．518（2．09），7．535（2．00），8．026（16．00），8．040（0．56），9．144（1．67），12．275（2．92）．
実施例59
［（2S）－1－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペリジン－2－イル］メタノール
Figure 2023512612000405
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、100mg、213μmol）および［（2S）－ピペリジン－2－イル］メタノール（73．6mg、639μmol）をアセトニトリル（2．0mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、640μmol）を添加し、混合物を密封管中70℃で5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物30．9mg（収率31％）が得られた。
比旋光度（方法O1）：＋17．5°（c＝10mg／mL、DMSO）
LC－MS（方法2）：Rt＝1．09分；MS（ESIpos）：m／z＝457［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．232（0．43），1．327（0．65），1．359（1．18），1．371（0．91），1．393（0．86），1．495（1．59），1．529（1．26），1．562（0．83），1．762（0．81），1．793（0．73），1．902（0．46），2．331（1．08），2．336（0．48），2．518（5．65），2．522（3．82），2．539（0．59），2．673（1．10），2．678（0．51），2．822（0．51），3．530（1．37），4．852（3．82），4．865（2．88），7．100（0．62），7．115（2．31），7．119（1．99），7．125（2．88），7．131（3．23），7．138（3．15），7．143（2．04），7．148（2．45），7．162（0．67），7．408（1．67），7．426（1．51），7．528（1．86），7．549（1．72），7．985（16．00），8．000（0．46），9．009（0．97），12．190（0．62）．
実施例60
［（2R）－1－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペリジン－2－イル］メタノール
Figure 2023512612000406
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、100mg、213μmol）および［（2R）－ピペリジン－2－イル］メタノール（73．6mg、639μmol）をアセトニトリル（2．0mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、640μmol）を添加し、混合物を密封管中70℃で5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物34．3mg（収率35％）が得られた。
比旋光度（方法O1）：－14．0°（c＝10mg／mL、DMSO）
LC－MS（方法2）：Rt＝1．09分；MS（ESIpos）：m／z＝457［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．328（0．60），1．347（0．86），1．360（1．14），1．373（0．88），1．394（0．83），1．405（0．57），1．497（1．52），1．530（1．17），1．561（0．79），1．763（0．79），1．791（0．69），2．337（0．43），2．457（0．50），2．518（5．67），2．523（3．81），2．679（0．45），2．821（0．48），3．533（1．29），4．853（3．50），4．865（2．79），7．101（0．69），7．115（2．45），7．119（2．05），7．126（2．81），7．132（3．71），7．138（3．14），7．145（2．14），7．148（2．62），7．162（0．76），7．408（1．81），7．425（1．57），7．528（1．98），7．532（2．05），7．549（1．90），7．986（16．00），9．008（1．07），12．185（0．60）．
実施例61
8－ブロモ－N－｛［5－（2－メトキシフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000407
 2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体39、80．0mg、216μmol）および2－メトキシベンゼン－1－カルボキシイミドアミド塩化水素（1／1）（48．3mg、259μmol）をDMF（2．5mL）に溶解し、ナトリウムエタノラート（29．3mg、431μmol）を添加し、混合物をマイクロ波中180℃で45分間撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物27．2mg（収率24％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．09分；MS（ESIpos）：m／z＝486［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．074（2．44），2．337（0．43），2．518（5．15），2．523（3．47），2．679（0．38），3．300（0．60），3．550（4．99），3．669（5．53），3．682（6．56），3．693（3．91），3．933（9．55），4．710（3．31），7．047（1．30），7．065（2．66），7．083（1．46），7．173（2．28），7．194（2．66），7．432（1．25），7．437（1．30），7．454（1．84），7．471（0．98），7．476（0．92），7．996（1．03），8．007（16．00），8．020（0．98），9．017（0．87），13．527（0．87）．
実施例62
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（4－メトキシピペリジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000408
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、100mg、213μmol）および4－メトキシピペリジン（73．6mg、639μmol）をアセトニトリル（2．0mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、640μmol）を添加し、混合物を密封管中70℃で5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物41．3mg（収率41％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．10分；MS（ESIneg）：m／z＝455［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．075（1．87），2．518（1．28），2．523（0．86），2．540（0．77），3．196（16．00），3．242（0．45），3．312（0．46），4．843（1．31），4．856（1．31），7．109（0．93），7．114（0．79），7．119（1．00），7．126（1．57），7．132（1．10），7．137（0．81），7．142（1．01），7．386（0．76），7．393（0．49），7．402（0．72），7．407（0．60），7．522（0．66），7．527（0．69），7．544（0．63），8．009（6．48），9．068（0．53），12．244（0．93）．
実施例63
メチル1－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペリジン－4－カルボキシレート
Figure 2023512612000409
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、200mg、426μmol）およびメチルピペリジン－4－カルボキシレート（183mg、1．28mmol）をアセトニトリル（4．0mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（220μL、1．3mmol）を添加し、混合物を密封管中70℃で22時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物19．9mg（収率9％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．12分；MS（ESIpos）：m／z＝485［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．233（0．25），1．294（0．29），1．352（0．22），1．699（0．32），1．907（0．19），2．326（0．82），2．331（0．57），2．336（0．26），2．518（3．08），2．522（2．05），2．539（0．65），2．548（0．69），2．557（0．39），2．565（0．22），2．575（0．29），2．668（0．80），2．673（0．58），2．678（0．25），2．892（0．47），2．920（0．83），2．948（0．48），3．571（16．00），4．391（0．47），4．845（2．26），4．860（2．22），7．113（1．16），7．128（1．25），7．380（0．42），7．392（0．43），7．521（0．46），8．018（7．74），9．074（0．57），9．089（1．21），9．103（0．53），12．242（0．94）．
実施例64
8－ブロモ－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］－2－（ピロリジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000410
 8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体24、100mg、200μmol）およびピロリジン（50μL、600μmol）をアセトニトリル（2．0mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（100μL、600μmol）を添加し、混合物を密封管中70℃で5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物67．2mg（収率74％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．17分；MS（ESIneg）：m／z＝438［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．841（2．72），1．903（0．24），2．332（0．68），2．336（0．31），2．518（3．78），2．522（2．53），2．539（0．94），2．673（0．70），2．678（0．29），3．427（2．29），3．443（2．32），4．770（2．07），4．779（2．09），7．446（1．86），7．463（2．03），7．951（3．50），7．954（4．47），7．971（16．00），7．986（0．75），8．969（0．37）．
実施例65
8－ブロモ－2－（2－オキサ－6－アザスピロ［3．3］ヘプタン－6－イル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000411
 8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体24、100mg、200μmol）および2－オキサ－6－アザスピロ［3．3］ヘプタン（59．6mg、601μmol）をアセトニトリル（2．0mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（100μL、600μmol）を添加し、混合物を密封管中70℃で6時間撹拌した。混合物を水で希釈し、沈殿を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させると、標記化合物85．6mg（収率85％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．76分；MS（ESIpos）：m／z＝468［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．336（0．22），2．518（2．83），2．523（1．94），2．679（0．24），3．281（0．37），4．155（7．07），4．525（0．25），4．659（16．00），4．769（5．49），7．405（0．44），7．423（1．55），7．430（0．66），7．441（1．89），7．455（3．12），7．473（3．72），7．490（1．36），7．495（0．91），7．953（0．51），7．959（3．67），7．962（4．99），7．966（2．24），7．974（1．27），7．979（4．40），7．983（3．46），7．994（0．24），8．002（0．17），8．013（12．67），8．027（0．65），9．049（0．22）．
実施例66
8－ブロモ－N－｛［5－（4－フルオロフェニル）－1H－イミダゾール－2－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000412
 ｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタンイミドアミド塩化水素（1／1）（中間体48、80．0mg、204μmol）および2－ブロモ－1－（4－フルオロフェニル）エタン－1－オン（57．6mg、266μmol）をアセトニトリル（2．3mL）に溶解し、炭酸カリウム（113mg、817μmol）を添加し、混合物を密封管中90℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残りの物質を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物9．8mg（収率9％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．14分；MS（ESIneg）：m／z＝471［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．210（0．50），2．518（4．95），2．523（3．41），3．567（3．70），3．577（2．94），3．674（4．52），3．687（4．95），3．698（2．73），4．693（2．83），4．707（2．62），7．122（2．44），7．128（0．86），7．140（1．00），7．145（4．99），7．150（1．04），7．162（0．86），7．167（2．58），7．231（0．47），7．238（0．43），7．501（3．23），7．506（3．16），7．733（2．51），7．739（1．08），7．747（2．73），7．755（2．73），7．764（0．93），7．769（2．37），8．007（16．00），8．021（0．50），8．977（0．57），8．991（1．11），9．004（0．54），11．939（1．18）．
実施例67
（4－｛4－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イルメチル）アミノ］－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル｝モルホリン－3－イル）メタノール
Figure 2023512612000413
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、100mg、213μmol）およびモルホリン－3－イルメタノール（74．9mg、639μmol）をアセトニトリル（2．0mL）に溶解し、N－エチル－N－イソプロピルプロパン－2－アミン（110μL、639μmol）を添加し、混合物を70℃で24時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濾過し、乾燥させ、濃縮した。残りの物質を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物5．90mg（収率5％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．94分；MS（ESIpos）：m／z＝459［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．233（1．30），1．906（0．55），2．336（0．65），2．518（9．15），2．523（5．93），2．540（3．49），2．673（1．44），2．678（0．65），3．073（0．51），3．351（3．19），3．373（2．36），3．380（2．16），3．486（0．62），3．655（0．96），3．918（0．93），4．268（0．58），4．484（1．03），4．499（1．78），4．515（0．93），4．880（2．36），4．892（2．64），4．962（1．10），7．105（0．93），7．119（2．84），7．124（2．54），7．131（3．15），7．137（4．56），7．142（3．53），7．150（2．57），7．154（3．05），7．168（0．99），7．411（2．19），7．427（1．92），7．530（2．36），7．533（2．47），7．551（2．33），8．026（16．00），9．101（1．16），9．115（2．19），9．129（1．10），12．195（0．69）．
実施例68
8－ブロモ－2－（2，2－ジメチルモルホリン－4－イル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000414
 8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体24、100mg、200μmol）および2，2－ジメチルモルホリン（69．2mg、601μmol）をアセトニトリル（2．0mL）に懸濁し、N－エチル－N－イソプロピルプロパン－2－アミン（100μL、600μmol）を添加し、混合物を密封管中70℃で5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残りの物質を分取HPLC（HT酸性）によって精製すると、標記化合物31．2mg（収率31％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．16分；MS（ESIpos）：m／z＝484［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．941（2．15），2．074（0．64），2．331（0．90），2．518（4．25），2．522（2．83），2．539（1．62），2．673（0．90），3．476（2．87），3．561（3．33），3．649（3．31），4．735（2．56），7．415（1．45），7．445（3．22），7．464（3．59），7．481（1．47），7．949（6．55），7．966（5．90），7．969（4．65），8．011（16．00），8．025（0．42），9．121（0．79）．
実施例69
8－ブロモ－N－｛［5－（2－クロロフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000415
 2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体39、80．0mg、216μmol）および2－クロロベンゼン－1－カルボキシイミドアミド－塩化水素（1／1）（49．4mg、259μmol）をDMF（2．5mL）に溶解し、ナトリウムエタノラート（29．3mg、431μmol；CAS141－52－6）を添加し、混合物を密封管中、マイクロ波中180℃で45分間撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物5．0mg（収率4％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．88分；MS（ESIpos）：m／z＝490［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．326（1．94），2．331（1．35），2．518（7．30），2．522（4．56），2．669（1．94），2．673（1．39），3．381（0．93），3．558（6．46），3．568（5．91），3．645（6．63），3．657（7．35），3．683（1．48），3．696（1．39），4．066（0．89），4．788（6．21），7．419（0．84），7．434（2．28），7．438（2．70），7．443（1．94），7．450（3．76），7．456（2．83），7．462（2．07），7．467（1．98），7．481（0．80），7．563（2．74），7．581（1．86），7．586（1．86），7．761（2．11），7．766（1．94），7．778（1．65），7．783（1．82），7．999（2．45），8．009（0．63），8．020（16．00），9．129（0．51）．
実施例70
［（2S）－1－（8－ブロモ－4－｛［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］アミノ｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペリジン－2－イル］メタノール
Figure 2023512612000416
 8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体24、100mg、200μmol）および［（2S）－ピペリジン－2－イル］メタノール（69mg、0．6mmol）をアセトニトリル（2．0mL）に懸濁し、N－エチル－N－イソプロピルプロパン－2－アミン（104μL、0．6mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を密封管中70℃で22時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残りの物質を分取HPLC（HT酸性）によって精製すると、標記化合物5．10mgが得られた。
第2の調製で、8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体24、200mg、400μmol）および［（2S）－ピペリジン－2－イル］メタノール（138mg、1．20mmol）をアセトニトリル（4．0mL）に懸濁し、N－エチル－N－イソプロピルプロパン－2－アミン（210μL、1．2mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を70℃で22時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残りの物質を分取HPLC（HT酸性）によって精製すると、標記化合物12．9mgが得られた。
2つの生成物を合わせ、分取HPLCによってさらに精製すると、標記化合物7．1mg（収率2％）が得られた。
分取HPLC法
装置：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ、50x50mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00～0．50分18％B（50～100mL／分）、0．51～8．50分18～38％B（100mL／分）、DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC法
機器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～2．6分1～99％B、2．6～3．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC：Rt＝1．12分。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝484［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．008（3．95），0．008（3．70），0．854（0．45），1．235（3．57），1．342（1．21），1．362（1．78），1．375（2．42），1．386（1．85），1．408（1．66），1．503（3．12），1．552（2．61），1．584（2．10），1．801（2．04），1．833（1．72），1．910（0．57），2．329（3．57），2．334（2．49），2．339（1．15），2．521（13．51），2．525（8．73），2．542（4．40），2．671（3．57），2．676（2．61），2．681（1．21），2．766（0．70），2．778（0．83），2．796（1．15），2．827（1．98），2．860（1．08），3．445（2．04），3．471（3．31），3．486（2．87），3．560（1．59），4．590（1．40），4．708（1．85），4．819（4．08），7．441（3．57），7．963（7．08），7．979（16．00），8．135（0．38），8．852（0．51），9．026（1．34），13．842（1．15），14．272（0．70）．
実施例71
［（2R）－1－（8－ブロモ－4－｛［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］アミノ｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペリジン－2－イル］メタノール
Figure 2023512612000417
 8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体24、100mg、200μmol）および［（2R）－ピペリジン－2－イル］メタノール（69mg、0．6mmol）をアセトニトリル（2．0mL）に懸濁し、N－エチル－N－イソプロピルプロパン－2－アミン（105μL、0．6mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を70℃で22時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残りの物質を分取HPLC（HT酸性）によって精製すると、標記化合物3．7mgが得られた。
第2の調製で、8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体24、200mg、400μmol）および［（2R）－ピペリジン－2－イル］メタノール（138mg、1．20mmol）をアセトニトリル（4．0mL）に懸濁し、N－エチル－N－イソプロピルプロパン－2－アミン（210μL、1．2mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を70℃で22時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残りの物質を分取HPLC（HT酸性）によって精製すると、標記化合物12．9mgが得られた。
2つの生成物を合わせ、分取HPLCによってさらに精製すると、標記化合物8．2mg（収率3％）が得られた。
分取HPLC法
装置：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ、50x50mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00～0．50分28％B（50～100mL／分）、0．51～8．50分28～48％B（100mL／分）、DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC法
機器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～2．6分1～99％B、2．6～3．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC：Rt＝1．11分。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．12分；MS（ESIneg）：m／z＝482［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．008（1．09），0．008（0．86），1．234（1．35），1．342（0．49），1．363（0．71），1．375（1．00），1．387（0．76），1．408（0．68），1．506（1．25），1．553（1．20），1．585（0．92），1．801（1．00），1．833（0．82），2．088（0．41），2．329（0．93），2．334（0．67），2．521（3．94），2．525（2．61），2．542（0．55），2．671（0．93），2．676（0．68），2．796（0．49），2．825（0．82），2．858（0．46），3．445（0．74），3．471（1．31），3．488（1．12），3．559（0．67），3．991（0．59），4．576（0．60），4．776（2．14），4．827（1．14），7．422（1．28），7．451（2．79），7．470（3．09），7．487（1．27），7．960（4．99），7．978（16．00），8．965（0．65）．
実施例72
8－ブロモ－N－｛［5－（4－クロロフェニル）－1H－イミダゾール－2－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000418
 ｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタンイミドアミド塩化水素（1／1）（中間体48、100mg、255μmol）および2－ブロモ－1－（4－クロロフェニル）エタン－1－オン（77．5mg、332μmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（2．5mL）に溶解し、炭酸カリウム（141mg、1．02mmol）を添加し、混合物を90℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残りの物質を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物15．5mg（収率11％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝489［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．337（0．54），2．518（7．40），2．523（4．93），2．540（1．62），2．674（1．22），2．679（0．57），3．563（4．93），3．573（4．10），3．670（5．64），3．682（6．55），3．693（3．81），4．700（9．85），7．364（2．70），7．385（3．05），7．565（0．85），7．727（2．14），7．747（1．94），8．007（16．00），8．020（1．31）．
実施例73
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－［（2R，6S）－2，6－ジメチルモルホリン－4－イル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000419
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、100mg、213μmol）をアセトニトリル（2．0mL）に懸濁し、（2R，6S）－2，6－ジメチルモルホリン（79μL、640μmol）およびN－エチル－N－イソプロピルプロパン－2－アミン（110μL、640μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を密封管中70℃で21時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濾過し、乾燥させ、濃縮した。残りの物質を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物54．6mg（収率53％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝457［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．011（1．26），2．073（1．99），2．318（0．49），2．322（0．79），2．326（1．00），2．331（0．84），2．336（0．58），2．382（0．58），2．518（2．38），2．522（1．61），2．664（0．54），2．668（0．70），2．673（0．51），4．356（0．44），4．861（3．53），7．115（2．10），7．123（2．24），7．131（2．31），7．138（2．24），7．407（0．47），7．516（0．47），8．030（16．00），8．045（0．47），9．137（0．44），12．283（0．44）．
実施例74
8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）－N－（｛5－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル｝メチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000420
 2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体39、100mg、269μmol）および2－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン－1－カルボキシイミドアミド塩化水素（1／1）（77．8mg、323μmol）をDMF（2．5mL）に溶解し、ナトリウムエタノラート（36．7mg、539μmol）を添加し、混合物をマイクロ波中180℃で45分間、90℃で一晩およびマイクロ波中180℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、残りの物質を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、25．1mgが得られ、これを分取HPLCによってさらに精製すると、標記化合物6．4mg（収率4％）が得られた。
分取HPLC法
機器：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 50×50mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00～0．50分20％B（50～100mL／分）、0．51～8．50分20～40％B（100mL／分）、DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC法
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～2．6分1～99％B、2．6～3．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC：Rt＝1．17分。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．96分；MS（ESIpos）：m／z＝538［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．233（0．67），1．905（0．67），2．518（14．71），2．523（9．12），2．540（2．08），3．538（5．29），3．637（6．17），4．796（7．46），7．470（1．46），7．489（3．33），7．504（3．12），7．508（2．50），7．523（2．25），7．527（1．83），7．544（1．67），7．548（1．75），7．563（1．67），7．567（1．67），7．582（0．67），8．004（1．58），8．022（16．00）．
実施例75
8－ブロモ－N－｛［5－（2－フルオロフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000421
 2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体39、100mg、269μmol）および2－フルオロベンゼン－1－カルボキシイミドアミド塩化水素（1／1）（56．4mg、323μmol）をDMF（2．5mL）に溶解し、ナトリウムエタノラート（36．7mg、539μmol）を添加し、混合物をマイクロ波中180℃で45分間撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製して生成物を得て、これをDMSOで処理した。沈殿を濾過によって単離すると、標記化合物7．8mg（収率6％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．84分；MS（ESIpos）：m／z＝474［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．074（1．13），2．336（0．47），2．518（6．08），2．523（4．15），2．540（1．41），2．679（0．50），3．549（4．89），3．649（5．31），3．662（6．25），3．672（3．65），4．781（3．95），7．294（1．08），7．312（2．38），7．322（1．02），7．331（1．63），7．343（1．22），7．371（0．94），7．469（0．58），7．484（0．99），7．501（0．91），7．926（1．41），7．931（1．38），7．945（2．68），7．950（2．60），7．965（1．38），7．969（1．24），8．021（16．00），8．034（0．47），9．126（0．64）．
実施例76
8－ブロモ－2－（4－メトキシピペリジン－1－イル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000422
 8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体24、100mg、200μmol）をアセトニトリル（2．0mL）に懸濁し、4－メトキシピペリジン（69．2mg、601μmol）およびN－エチル－N－イソプロピルプロパン－2－アミン（100μL、600μmol）を添加し、混合物を密封管中70℃で5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残りの物質を分取HPLC（HT酸性）によって精製すると、標記化合物64．1mg（収率64％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．97分；MS（ESIpos）：m／z＝484［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．268（0．37），1．749（0．38），2．518（1．51），2．523（1．07），2．540（0．62），3．205（16．00），3．258（0．40），3．283（0．67），3．352（0．98），3．362（0．56），3．373（0．35），3．378（0．26），4．078（0．46），4．749（0．54），7．449（0．67），7．466（0．72），7．954（1．57），7．971（1．40），7．993（4．28），8．007（0．16），9．051（0．18）．
実施例77
メチル1－（8－ブロモ－4－｛［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］アミノ｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペリジン－4－カルボキシレート
Figure 2023512612000423
 8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体24、200mg、401μmol）をアセトニトリル（4．0mL）に懸濁し、メチルピペリジン－4－カルボキシレート（172mg、1．20mmol）およびN－エチル－N－イソプロピルプロパン－2－アミン（210μL、1．2mmol）を添加し、混合物を密封管中70℃で5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残りの物質を分取HPLC（HT酸性）によって精製すると、標記化合物11．0mg（収率5％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝512［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．353（0．52），1．372（0．49），1．766（0．57），2．336（0．24），2．518（3．56），2．523（2．55），2．539（3．56），2．556（0．47），2．567（0．35），2．575（0．47），2．584（0．72），2．594（0．44），2．602（0．27），2．612（0．35），2．678（0．24），2．933（0．66），2．960（1．16），2．989（0．65），3．381（0．17），3．567（16．00），4．441（0．72），4．473（0．70），4．752（1．15），7．446（1．25），7．464（1．32），7．944（2．32），7．961（2．11），7．965（1．73），8．002（6．08），8．016（0．20），9．074（0．30）．
実施例78
8－ブロモ－2－［（2R，6S）－2，6－ジメチルモルホリン－4－イル］－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000424
 8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体24、100mg、200μmol）をアセトニトリル（2．0mL）に懸濁し、（2R，6S）－2，6－ジメチルモルホリン（74μL、600μmol）およびN－エチル－N－イソプロピルプロパン－2－アミン（100μL、600μmol）を添加し、混合物を密封管中70℃で5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残りの物質を分取HPLC（HT酸性）によって精製すると、標記化合物31．5mg（収率31％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．00分；MS（ESIneg）：m／z＝482［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．061（4．30），2．331（1．39），2．336（0．66），2．518（6．45），2．522（4．43），2．539（9．99），2．669（1．87），2．673（1．33），2．678（0．57），3．410（1．20），4．403（1．36），4．766（2．56），7．447（2．85），7．464（2．94），7．954（6．20），7．971（5．50），7．974（4．49），8．017（16．00），8．031（0．70），9．112（0．63）．
実施例79
8－ブロモ－N－｛［5－（3－フルオロフェニル）－1H－イミダゾール－2－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000425
 ｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタンイミドアミド塩化水素（1／1）（中間体48、150mg、383μmol）および2－ブロモ－1－（3－フルオロフェニル）エタン－1－オン（108mg、498μmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（2．5mL）に溶解し、炭酸セシウム（374mg、1．15mmol）を添加し、混合物を室温で3時間および60℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC（1．HT塩基性）によって精製すると、標記化合物4．6mg（収率2％）が得られた。最初のHPLC精製の不純な画分を分取HPLCによってさらに精製すると、標記化合物2．5mg（収率1％）が得られた。
分取HPLC法
機器：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 50×50mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00～0．50分25％B（50～100mL／分）、0．51～8．50分25～45％B（100mL／分）、DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC法
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～2．6分1～99％B、2．6～3．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC：Rt＝1．20分。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝473［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．233（0．79），1．907（0．79），2．323（2．41），2．327（3．42），2．332（2．47），2．336（1．12），2．518（16．00），2．523（10．22），2．540（2．75），2．665（2．47），2．669（3．42），2．673（2．47），3．563（5．89），3．670（6．74），3．683（7．92），3．693（4．60），4．700（5．45），4．714（5．45），6．974（1．18），7．350（1．18），7．369（1．18），7．490（1．74），7．517（1．80），7．561（1．40），7．579（1．18），7．623（1．46），8．010（14．88），8．993（1．12），9．006（2．19），9．021（1．07），12．031（0．73）．
実施例80
8－ブロモ－N－｛［5－（3－メトキシフェニル）－1H－イミダゾール－2－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000426
 ｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタンイミドアミド塩化水素（1／1）（中間体48、150mg、383μmol）および2－ブロモ－1－（3－メトキシフェニル）エタン－1－オン（114mg、498μmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（2．5mL）に溶解し、炭酸セシウム（374mg、1．15mmol）を添加し、混合物を室温で3時間および60℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLCによって2回（1．HT塩基性、2．以下参照）によって精製すると、標記化合物4．3mg（収率2％）が得られた。
分取HPLC法
機器：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 50×50mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00～0．50分25％B（50～100mL／分）、0．51～8．50分25～45％B（100mL／分）、DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC法
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～2．6分1～99％B、2．6～3．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC：Rt＝1．09分。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．11分；MS（ESIpos）：m／z＝485［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．229（0．46），1．903（0．38），2．323（1．67），2．665（2．48），3．561（4．56），3．669（4．91），3．681（5．79），3．765（16．00），4．697（3．36），4．711（3．39），6．730（0．87），6．746（0．98），7．231（1．23），7．252（1．15），7．278（2．32），7．520（0．71），8．005（6．03），8．992（1．37），11．959（0．27）．
実施例81
8－ブロモ－N－｛［5－（3－クロロフェニル）－1H－イミダゾール－2－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000427
 ｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタンイミドアミド塩化水素（1／1）（中間体48、150mg、383μmol）および2－ブロモ－1－（3－クロロフェニル）エタン－1－オン（116mg、498μmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（2．5mL）に溶解し、炭酸セシウム（374mg、1．15mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中90℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物3．9mg（収率2％）が得られた。最初のHPLC精製の不純な画分を分取HPLCによってさらに精製すると、標記化合物3．9mg（収率2％）が得られた。
分取HPLC法
機器：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 50×50mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00～0．50分35％B（50～100mL／分）、0．51～8．50分35～55％B（100mL／分）、DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC法
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～2．6分1～99％B、2．6～3．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC：Rt＝1．20分。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．22分；MS（ESIpos）：m／z＝489［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．326（1．64），2．331（1．17），2．336（0．52），2．518（5．67），2．522（3．93），2．668（1．69），2．673（1．17），2．678（0．55），3．566（5．15），3．672（5．89），3．684（6．51），3．695（3．65），4．702（6．87），7．189（1．39），7．191（1．36），7．208（1．74），7．212（1．80），7．325（1．88），7．345（3．24），7．365（1．66），7．652（5．91），7．685（2．15），7．704（2．02），7．768（2．48），7．772（3．38），8．009（16．00），8．995（0．46），12．048（0．49）．
実施例82
8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）－N－（｛5－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－1H－イミダゾール－2－イル｝メチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000428
 ｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタンイミドアミド塩化水素（1／1）（中間体48、150mg、383μmol）および2－ブロモ－1－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタン－1－オン（141mg、498μmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（2．5mL）に溶解し、炭酸セシウム（374mg、1．15mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中90℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物2．8mg（収率1％）が得られた。最初のHPLCによる精製の不純な画分を分取HPLCによってさらに精製すると、標記化合物2．6mg（収率1％）が得られた。
分取HPLC法
機器：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 50×50mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00～0．50分18％B（50～100mL／分）、0．51～8．50分35～55％B（100mL／分）、DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC法
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～2．6分1～99％B、2．6～3．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC：Rt＝1．25分。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．29分；MS（ESIpos）：m／z＝539［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．326（2．64），2．331（1．87），2．336（0．85），2．518（9．06），2．522（6．26），2．668（2．64），2．673（1．91），2．678（0．81），3．559（5．70），3．668（7．23），3．681（7．96），3．692（4．51），3．885（0．60），4．703（4．13），7．123（1．70），7．143（1．91），7．415（0．51），7．428（2．98），7．448（5．32），7．468（2．89），7．682（8．26），7．748（3．02），7．768（2．68），8．009（16．00），9．023（1．36），12．071（1．74）．
実施例83
8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）－N－（｛5－［3－（トリフルオロメチル）フェニル］－1H－イミダゾール－2－イル｝メチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000429
 ｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタンイミドアミド塩化水素（1／1）（中間体48、150mg、383μmol）および2－ブロモ－1－［3－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－1－オン（133mg、498μmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（2．5mL）に溶解し、炭酸セシウム（374mg、1．15mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中90℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物13．4mg（収率6％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．26分；MS（ESIpos）：m／z＝523［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．336（0．57），2．518（7．61），2．523（5．27），2．678（0．57），3．561（4．88），3．671（6．11），3．684（6．80），3．694（3．90），4．717（3．51），7．491（1．32），7．511（2．55），7．540（2．01），7．559（2．79），7．578（1．17），7．742（5．15），8．011（16．00），8．036（2．01），8．055（3．57），9．030（1．05），12．098（1．29）．
実施例84
8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）－N－｛［5－（ピリジン－3－イル）－1H－イミダゾール－2－イル］メチル｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000430
 ｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタンイミドアミド塩化水素（1／1）（中間体48、150mg、383μmol）および2－ブロモ－1－（ピリジン－3－イル）エタン－1－オン臭化水素（1／1）（140mg、498μmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（2．5mL）に溶解し、炭酸セシウム（374mg、1．15mmol）を添加し、混合物を密封管中90℃で一晩撹拌した。炭酸セシウム（130mg、400μmol）を添加し、混合物を60℃で3日間撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物6．3mg（収率3％）が得られた。
分取HPLC法
装置：Waters自動精製システム；カラム：XBrigde C18 5μ、100x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）；溶離液B：メタノール；勾配：0．0～0．5分45％B（35～70mL／分）、0．5～5．5分45～60％B；流量70mL／分；温度：25℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC法
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μ、50×2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：メタノール、勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．7mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC：Rt＝1．23分。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．91分；MS（ESIpos）：m／z＝456［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．831（0．91），0．851（0．91），1．136（1．68），1．232（5．49），1．351（1．07），1．422（0．61），1．906（0．91），2．114（0．76），2．178（0．46），2．326（4．42），2．331（3．20），2．518（16．00），2．522（10．97），2．539（1．52），2．668（4．42），2．673（3．20），3．563（3．81），3．670（4．42），3．683（5．03），4．712（3．50），4．727（3．50），7．329（0．76），7．348（0．91），7．360（0．91），7．672（1．98），8．011（9．30），8．025（0．76），8．047（1．07），8．067（1．07），8．359（1．37），8．368（1．37），8．950（1．83），9．023（1．22），12．081（1．07）．
実施例85
8－ブロモ－N－｛［5－（2－メチルフェニル）－1H－イミダゾール－2－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000431
 ｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタンイミドアミド塩化水素（1／1）（中間体48、150mg、383μmol）および2－ブロモ－1－（2－メチルフェニル）エタン－1－オン（106mg、498μmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（2．5mL）に溶解し、炭酸セシウム（374mg、1．15mmol）を添加し、混合物を密封管中90℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLCによって2回（1．HT塩基性、2．以下参照）によって精製すると、標記化合物15．6mg（収率9％）が得られた。
分取HPLC法
機器：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 50×50mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00～0．50分27％B（50～100mL／分）、0．51～8．50分27～47％B（100mL／分）、DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC法
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～2．6分1～99％B、2．6～3．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC：Rt＝1．15分。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．16分；MS（ESIpos）：m／z＝469［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．232（0．52），2．331（1．06），2．336（0．61），2．350（3．88），2．413（16．00），2．449（0．70），2．518（4．94），2．522（3．34），2．539（0．74），2．673（0．97），3．574（6．51），3．585（5．23），3．681（6．60），3．693（7．28），4．725（4．08），6．969（1．06），7．078（0．70），7．082（0．74），7．096（2．03），7．115（1．71），7．119（1．62），7．157（1．44），7．177（4．46），7．195（2．84），7．210（0．61），7．226（0．50），7．243（4．24），7．262（0．86），7．349（0．65），7．367（0．45），7．767（2．28），7．787（1．87），7．999（1．98），8．008（9．83），8．979（1．06），11．972（1．37），12．082（0．52）．
実施例86
8－ブロモ－N－｛［5－（2－フルオロフェニル）－1H－イミダゾール－2－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000432
 ｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタンイミドアミド塩化水素（1／1）（中間体48、150mg、383μmol）および2－ブロモ－1－（2－フルオロフェニル）エタン－1－オン（108mg、498μmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（2．5mL）に溶解し、炭酸セシウム（374mg、1．15mmol）を添加し、混合物を密封管中90℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLCによって2回（1．HT塩基性、2．以下参照）によって精製すると、標記化合物18．7mg（収率10％）が得られた。
分取HPLC法
機器：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 50×50mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00～0．50分27％B（50～100mL／分）、0．51～8．50分27～47％B（100mL／分）、DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC法
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～2．6分1～99％B、2．6～3．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC：Rt＝1．14分。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝473［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．108（16．00），1．231（0．47），2．074（0．77），2．327（1．71），2．331（1．19），2．337（0．55），2．518（6．32），2．523（4．30），2．669（1．68），2．674（1．19），2．678（0．55），3．563（4．03），3．673（4．72），3．685（5．52），3．696（3．17），4．191（1．05），4．734（4．94），7．197（2．40），7．219（3．09），7．370（1．66），7．380（1．54），7．982（0．50），7．991（0．69），8．013（12．36），9．011（0．44），12．102（0．50）．
実施例87
8－ブロモ－N－｛［5－（2－メトキシフェニル）－1H－イミダゾール－2－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000433
 ｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタンイミドアミド塩化水素（1／1）（中間体48、150mg、383μmol）および2－ブロモ－1－（2－メトキシフェニル）エタン－1－オン（114mg、498μmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（2．5mL）に溶解し、炭酸セシウム（374mg、1．15mmol）を添加し、混合物を密封管中90℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLCによって2回（1．HT塩基性、2．以下参照）によって精製すると、標記化合物6．3mg（収率3％）が得られた。
分取HPLC法
機器：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 50×50mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00～0．50分27％B（50～100mL／分）、0．51～8．50分27～47％B（100mL／分）、DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC法
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～2．6分1～99％B、2．6～3．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC：Rt＝1．13分。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝485［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．233（0．72），2．327（1．66），2．331（1．19），2．518（6．42），2．523（4．35），2．540（0．72），2．669（1．69），2．673（1．19），3．567（4．01），3．680（3．96），3．692（5．01），3．877（16．00），4．720（3．21），6．927（0．83），6．929（0．89），6．947（1．74），6．964（1．05），6．966（1．11），7．008（1．69），7．027（2．02），7．134（1．08），7．139（1．11），7．157（1．25），7．173（0．69），7．177（0．66），7．275（0．58），7．436（2．74），8．011（10．21），8．016（1．97），8．030（1．66），8．035（1．55），8．981（0．64），11．861（1．00）．
実施例88
8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）－N－（｛5－［2－（トリフルオロメチル）フェニル］－1H－イミダゾール－2－イル｝メチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000434
 ｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタンイミドアミド塩化水素（1／1）（中間体48、150mg、383μmol）および2－ブロモ－1－［2－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－1－オン（133mg、498μmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（2．5mL）に溶解し、炭酸セシウム（374mg、1．15mmol）を添加し、混合物を密封管中90℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物3．1mg（収率1％）が得られた。最初のHPLCによる精製の不純な画分を分取HPLCによってさらに精製すると、標記化合物5．2mg（収率3％）が得られた。
分取HPLC法
機器：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 50×50mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00～0．50分34％B（50～100mL／分）、0．51～8．50分34～54％B（100mL／分）、DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC法
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～2．6分1～99％B、2．6～3．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC：Rt＝1．25分。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．26分；MS（ESIpos）：m／z＝523［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［δ ［ppm］：2．322（1．78），2．326（2．42），2．331（1．70），2．336（0．75），2．518（7．96），2．522（5．39），2．664（1．82），2．668（2．46），2．673（1．78），3．561（4．71），3．670（5．78），3．683（6．42），3．693（3．60），4．717（5．54），7．491（1．23），7．511（2．34），7．540（1．82），7．559（2．53），7．578（1．03），7．742（5．94），8．011（16．00），8．035（1．98），8．055（3．29），9．022（0．55），12．099（0．91）．
実施例89
8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）－N－（｛5－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－1H－イミダゾール－2－イル｝メチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000435
 ｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタンイミドアミド塩化水素（1／1）（中間体48、150mg、383μmol）および2－ブロモ－1－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタン－1－オン（141mg、498μmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（2．5mL）に溶解し、炭酸セシウム（374mg、1．15mmol）を添加し、混合物を密封管中90℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物50．8mg（収率1％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝539［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．331（1．43），2．518（6．85），2．522（4．61），2．669（1．98），2．673（1．39），3．555（6．63），3．667（7．73），3．679（8．75），3．690（4．98），4．734（7．32），7．285（0．84），7．289（0．92），7．306（2．38），7．323（3．00），7．332（8．16），7．350（3．26），7．377（2．67），7．396（2．97），7．414（1．46），7．417（1．32），8．014（16．00），8．028（2．09），8．115（2．71），8．119（2．78），8．134（2．64），8．139（2．45），9．029（0．95），12．109（1．10）．
実施例90
8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）－N－｛［5－（ピリジン－2－イル）－1H－イミダゾール－2－イル］メチル｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000436
 ｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタンイミドアミド塩化水素（1／1）（中間体48、150mg、383μmol）および2－ブロモ－1－（ピリジン－2－イル）エタン－1－オン臭化水素（1／1）（140mg、498μmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（2．5mL）に溶解し、炭酸セシウム（374mg、1．15mmol）を添加し、混合物を密封管中90℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物6．2mg（収率3％）が得られた。
分取HPLC法
機器：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 50×50mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．0～0．5分12％B（35～70mL／分）、0．5～5．5分24～39％B；流量：70mL／分；温度25℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC法
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～2．6分1～99％B、2．6～3．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC：Rt＝0．94分。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．97分；MS（ESIpos）：m／z＝456［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．149（0．50），－0．009（4．85），0．007（3．70），0．146（0．50），1．139（1．10），1．235（1．15），1．909（0．70），2．117（0．45），2．324（2．20），2．329（2．90），2．334（2．05），2．520（10．60），2．525（6．90），2．542（4．30），2．666（2．20），2．671（2．95），2．676（2．10），3．563（6．05），3．631（0．60），3．676（7．85），3．689（8．95），3．700（5．40），4．720（5．85），4．734（5．70），6．994（0．50），7．122（0．55），7．167（1．20），7．245（0．55），7．589（1．30），7．690（0．45），7．781（1．95），7．832（0．45），7．960（0．45），8．012（16．00），8．064（0．40），8．136（0．50），8．469（1．15），8．493（0．85），9．010（0．85），12．117（0．65）．
実施例91
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（3－フルオロフェニル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000437
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（3－フルオロフェニル）－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体52、39．0mg）をアセトニトリル（2．0mL）中に提供し、モルホリン（77μL、890μmol）を添加し、混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残りの物質をシリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（アミノ－相、ジクロロメタン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物8．0mgが得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．22分；MS（ESIpos）：m／z＝445［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．833（0．43），0．851（0．82），1．172（0．69），1．232（3．17），1．907（0．69），1．987（0．65），2．287（1．26），2．331（1．86），2．336（0．82），2．518（9．37），2．522（6．20），2．673（1．91），2．678（0．87），2．950（0．65），2．962（0．82），2．974（0．69），3．544（3．08），3．659（2．43），3．683（5．07），3．705（2．60），3．789（0．56），4．894（3．90），4．904（3．77），5．759（4．47），6．905（0．91），6．908（0．95），6．912（1．08），6．914（1．04），6．928（1．86），6．934（1．99），6．948（1．04），6．952（1．17），6．957（1．08），7．105（0．56），7．118（2．30），7．128（2．95），7．134（2．91），7．141（3．21），7．151（2．30），7．164（0．61），7．368（1．34），7．384（1．69），7．388（2．69），7．405（3．90），7．425（2．25），7．530（1．69），7．550（1．52），7．848（1．34），7．852（1．99），7．860（2．91），7．863（3．25），7．866（2．21），7．880（4．47），7．885（4．64），8．052（0．43），8．557（16．00），9．123（1．21），12．283（2．25）．
実施例92
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－シクロプロピル－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000438
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－シクロプロピル－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体57、90．0mg、235μmol）をアセトニトリル（2．0mL）中に提供し、モルホリン（200μL、2．3mmol）を添加し、混合物を70℃で19時間撹拌した。混合物を濃縮した。残りの物質をシリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（アミノ－相、ジクロロメタン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物22．0mg（収率24％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．07分；MS（ESIpos）：m／z＝391［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．709（1．70），0．721（5．01），0．726（6．57），0．733（7．64），0．739（6．32），0．747（3．40），0．756（1．41），0．764（1．90），0．768（3．40），0．775（5．79），0．780（4．77），0．788（3．89），0．793（2．87），0．796（6．03），0．802（3．99），0．809（1．31），0．814（1．75），0．834（0．49），0．852（0．78），1．154（1．46），1．172（2．82），1．190（1．46），1．233（2．92），1．708（0．97），1．722（1．80），1．729（1．90），1．743（2．87），1．751（1．17），1．755（1．80），1．763（1．70），1．776（0．83），1．907（0．58），1．988（4．13），2．331（2．14），2．336（0．97），2．518（16．00），2．523（10．75），2．673（2．14），2．678（0．97），2．885（0．88），3．217（0．44），3．229（0．63），3．242（0．58），3．487（7．54），3．498（6．86），3．524（1．07），3．561（8．32），3．573（9．14），3．583（5．16），3．613（1．17），3．626（1．26），3．637（1．02），4．017（0．83），4．035（0．83），4．838（5．40），4．851（5．45），5．760（13．67），7．093（0．97），7．106（3．31），7．111（2．67），7．117（3．70），7．124（5．06），7．129（4．04），7．136（2．82），7．140（3．55），7．154（1．07），7．390（2．77），7．396（1．80），7．407（2．63），7．412（2．24），7．514（2．48），7．518（2．53），7．535（2．38），7．709（15．95），8．146（0．53），8．857（2．04），12．236（3．36）．
実施例93
8－シクロプロピル－2－（モルホリン－4－イル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000439
 8－シクロプロピル－2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体59、108mg）をアセトニトリル（2．0mL）中に提供し、モルホリン（230μL、2．6mmol）を添加し、混合物を70℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮した。残りの物質をシリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配）によって精製すると、標記化合物63．0mgが得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．09分；MS（ESIpos）：m／z＝418［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．700（1．60），0．702（1．02），0．712（5．19），0．717（6．39），0．724（7．55），0．730（6．75），0．738（3．05），0．747（1．09），0．756（1．60），0．760（3．27），0．767（5．77），0．773（4．32），0．781（3．88），0．785（2．76），0．788（5．99），0．794（3．88），0．800（1．16），0．806（1．71），0．851（0．47），1．232（1．34），1．697（0．94），1．710（1．81），1．718（1．85），1．731（2．94），1．739（1．16），1．743（1．71），1．752（1．67），1．764（0．80），2．327（2．07），2．331（1．49），2．336（0．65），2．518（7．95），2．523（5．41），2．669（2．14），2．673（1．56），2．678（0．69），3．538（8．85），3．549（7．51），3．603（7．84），3．614（8．93），3．624（4．75），4．735（3．81），4．746（3．77），7．399（0．69），7．417（1．89），7．434（2．50），7．447（4．06），7．466（4．68），7．483（1．78），7．691（16．00），7．944（6．10），7．947（7．69），7．959（2．21），7．964（7．11），7．968（5．41），8．823（1．09）．
実施例94
8－シクロプロピル－2－（2，2－ジメチルモルホリン－4－イル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000440
 8－シクロプロピル－2－（メタンスルホニル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体59、108mg）をアセトニトリル（3．0mL）に溶解し、2，2－ジメチルモルホリン塩化水素（1／1）（399mg、2．63mmol；CAS－RN：［167946－94－3］）およびN－エチル－N－イソプロピルプロパン－2－アミン（460μL、2．6mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を40℃で3日間撹拌した。混合物を濃縮した。残りの物質をシリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配）によって精製すると、標記化合物75．0mgが得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝446［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．693（1．87），0．698（1．35），0．705（5．74），0．710（7．23），0．717（8．58），0．723（7．16），0．731（3．68），0．745（1．10），0．750（1．42），0．758（3．48），0．766（7．03），0．771（4．58），0．779（4．71），0．783（3．16），0．787（7．03），0．792（4．58），0．798（2．32），0．804（2．32），0．815（0．97），0．822（0．97），0．835（0．58），0．840（0．65），0．852（1．03），0．886（0．77），0．905（1．42），0．923（1．23），0．978（7．68），1．027（1．29），1．035（4．26），1．053（7．29），1．070（3．87），1．085（0．71），1．104（0．71），1．113（0．90），1．129（2．90），1．168（1．16），1．189（0．58），1．203（0．58），1．233（2．45），1．352（0．39），1．692（1．10），1．705（2．06），1．713（2．13），1．725（3．42），1．734（1．29），1．739（2．00），1．747（1．87），1．760（0．90），1．907（0．84），1．987（0．52），2．005（0．45），2．066（0．52），2．147（0．58），2．318（1．16），2．456（0．45），2．461（0．58），2．518（16．00），2．523（11．03），2．537（0．97），2．541（0．71），2．660（1．16），3．405（0．84），3．422（2．19），3．435（3．94），3．440（4．52），3．452（3．23），3．547（4．58），3．559（4．39），3．611（4．13），4．343（0．45），4．355（0．90），4．368（0．45），4．711（2．32），5．759（2．45），7．455（2．77），7．511（1．48），7．532（2．84），7．552（1．74），7．675（13．68），7．697（0．90），7．873（0．97），7．877（2．19），7．880（1．74），7．886（2．45），7．889（3．29），7．895（3．94），7．946（6．52），7．964（5．81），8．847（0．52）．
実施例95
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（2－フルオロフェニル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000441
 8－（2－フルオロフェニル）－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体62、10．0mg）をトリフルオロ酢酸（1．0mL）に溶解し、マイクロ波中150℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。
第2の調製で、8－（2－フルオロフェニル）－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体62、85．0mg）をトリフルオロ酢酸（4．0mL）に溶解し、マイクロ波中150℃で5時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。2つの粗生成物を合わせ、シリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配）によって精製すると、標記化合物48．0mgが得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．03分；MS（ESIpos）：m／z＝445［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．149（0．56），－0．008（7．08），0．008（4．98），0．146（0．56），0．854（0．64），1．038（5．63），1．055（12．70），1．073（6．27），1．233（3．06），2．329（4．66），2．334（3．38），2．338（1．53），2．520（16．00），2．525（10．93），2．671（4．74），2．676（3．38），2．680（1．45），3．425（1．13），3．436（1．29），3．443（1．21），3．453（1．29），3．472（0．88），3．533（5．63），3．677（7．72），4．359（0．72），4．909（11．74），7．125（4．74），7．132（5．07），7．141（5．23），7．147（5．07），7．168（0．96），7．172（0．88），7．185（1．45），7．189（2．01），7．193（2．25），7．199（2．25），7．205（3．94），7．210（3．06），7．218（2．97），7．224（3．94），7．229（4．82），7．233（5．07），7．237（3．70），7．246（2．57），7．251（4．82），7．255（8．12），7．269（2．73），7．273（2．89），7．279（1．69），7．431（1．13），7．527（1．13），8．301（11．26），8．311（10．69），8．409（2．09），8．413（2．41），8．428（3．54），8．433（4．02），8．447（1．85），8．452（2．25），8．556（0．56），9．169（1．13），12．298（1．29）．
実施例96
8－ブロモ－N－｛［5－（2－クロロフェニル）－1H－イミダゾール－2－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000442
 ｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝エタンイミドアミド塩化水素（1／1）（中間体48、150mg、383μmol）および2－ブロモ－1－（2－クロロフェニル）エタン－1－オン（116mg、498μmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（2．5mL）に溶解し、炭酸セシウム（499mg、1．53mmol）を添加し、混合物を60℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLCによって2回（1．HT塩基性、2．以下参照）によって精製すると、標記化合物3．7mg（収率2％）が得られた。
分取HPLC法
装置：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ、50x50mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00～0．50分27％B（50～100mL／分）、0．51～8．50分27～47％B（100mL／分）、DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC法
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～2．6分1～99％B、2．6～3．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
分析HPLC：Rt＝0．97分。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝489［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．149（0．54），－0．008（5．87），0．008（4．17），0．146（0．46），1．234（1．16），1．892（0．39），2．320（1．47），2．324（2．78），2．329（3．63），2．334（2．63），2．520（11．59），2．525（7．73），2．542（2．40），2．662（1．39），2．666（2．78），2．671（3．63），2．676（2．55），2．680（1．16），3．567（7．65），3．674（8．81），3．687（9．82），3．698（5．49），4．736（5．80），7．185（1．55），7．189（1．55），7．205（2．78），7．208（2．71），7．223（2．32），7．227（2．16），7．289（0．54），7．325（2．16），7．328（2．24），7．346（3．17），7．363（1．70），7．367（1．70），7．435（4．02），7．437（3．79），7．455（3．40），7．458（3．17），7．660（6．42），8．015（16．00），8．060（3．40），8．064（3．40），8．080（3．17），8．084（3．01），9．018（1．31），12．120（1．78）．
実施例97
8－ブロモ－N－［（4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000443
 8－ブロモ－N－［（4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体64、200mg）およびモルホリン（83μL、950μmol）をアセトニトリル（2．0mL）中に提供し、N－エチル－N－イソプロピルプロパン－2－アミン（170μL、950μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残りの物質を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物35．4mgが得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝447［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．232（0．43），2．331（2．17），2．336（1．03），2．518（11．12），2．522（7．59），2．539（0．49），2．673（2．22），2．678（0．98），3．487（5．59），3．616（8．35），4．875（6．62），4．887（6．45），6．917（1．41），6．936（1．95），6．943（1．74），6．964（1．79），7．099（1．30），7．111（1．68），7．119（2．66），7．131（2．77），7．139（1．63），7．151（1．46），7．236（3．69），7．256（2．66），7．400（0．38），8．041（16．00），9．185（1．74），12．576（2．06）．
実施例98
8－ブロモ－N－｛［5－（3－フルオロ－4－メチルフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000444
 2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体39、100mg、269μmol）および3－フルオロ－4－メチルベンゼン－1－カルボキシイミドアミド塩化水素（1／1）（61．0mg、323μmol）をDMF（2．5mL）に溶解し、ナトリウムエタノラート（36．7mg、539μmol）を添加し、混合物を密封管中、マイクロ波中180℃で45分間撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物34．3mg（収率23％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．90分；MS（ESIpos）：m／z＝488［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．149（0．61），－0．008（5．74），0．008（4．95），0．146（0．55），2．267（11．18），2．270（10．81），2．314（1．47），2．338（1．10），2．464（2．87），2．469（3．54），2．520（11．30），2．525（7．51），2．680（1．16），3．547（4．76），3．650（5．31），3．662（6．17），4．766（4．52），7．363（1．04），7．383（2．14），7．403（1．16），7．606（0．43），7．617（2．08），7．620（2．20），7．647（2．14），7．688（3．18），7．692（2．75），7．708（2．56），7．712（2．38），8．024（16．00），9．121（0．55）．
実施例99
8－ブロモ－N－｛［5－（3，4－ジフルオロフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000445
 2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体39、100mg、269μmol）および3，4－ジフルオロベンゼン－1－カルボキシイミドアミド塩化水素（1／1）（62．3mg、323μmol）をDMF（2．5mL）に溶解し、ナトリウムエタノラート（36．7mg、539μmol）を添加し、混合物を密封管中、マイクロ波中180℃で45分間撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物15．6mg（収率11％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．88分；MS（ESIpos）：m／z＝491［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．008（3．21），0．008（3．01），2．325（2．11），2．329（2．86），2．334（2．11），2．525（10．58），2．667（2．16），2．672（2．91），2．676（2．16），2．848（0．90），2．983（0．95），2．987（0．95），3．548（7．77），3．643（8．13），3．654（9．53），4．782（9．23），7．507（1．00），7．529（2．61），7．552（2．76），7．576（1．25），7．800（2．81），7．822（2．41），7．869（1．50），7．893（2．61），7．918（1．55），7．922（1．40），8．002（0．45），8．028（16．00），9．142（0．70）．
実施例100
8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）－N－｛［5－（3，4，5－トリフルオロフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000446
 2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体39、100mg、269μmol）および3，4，5－トリフルオロベンゼン－1－カルボキシイミドアミド塩化水素（1／1）（68．1mg、323μmol）をDMF（2．5mL）に溶解し、ナトリウムエタノラート（36．7mg、539μmol）を添加し、混合物を密封管中、マイクロ波中180℃で45分間撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物9．4mg（収率7％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．84分；MS（ESIpos）：m／z＝510［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．008（4．16），0．008（3．10），0．146（0．42），1．900（0．51），2．329（2．55），2．334（1．82），2．339（0．81），2．521（8．06），2．525（5．56），2．542（0．47），2．667（1．87），2．671（2．55），2．676（1．78），2．945（0．42），3．550（5．52），3．636（5．81），3．647（6．49），4．793（8．49），7．763（3．06），7．779（3．61），7．784（3．69），7．802（3．31），7．812（0．47），8．030（16．00）．
実施例101
8－ブロモ－N－［（5－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000447
 8－ブロモ－N－［（5－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体66、200mg、454μmol）およびモルホリン（120μL、1．4mmol）をアセトニトリル（10mL）中に提供し、N－エチル－N－イソプロピルプロパン－2－アミン（240μL、1．4mmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残りの物質を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物35．5mg（収率17％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝447［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．149（0．31），－0．008（3．06），0．008（2．37），0．146（0．28），1．234（0．21），1．873（0．21），2．076（0．49），2．324（1．50），2．329（2．02），2．334（1．46），2．338（0．66），2．520（6．92），2．525（4．49），2．542（1．53），2．666（1．46），2．671（1．98），2．676（1．43），2．680（0．63），3．497（3．48），3．618（5．18），4．858（8．42），6．966（0．83），6．972（0．87），6．994（1．50），7．013（0．87），7．018（0．87），7．278（0．49），7．317（0．42），7．322（0．42），7．463（0．49），7．995（0．21），8．013（0．21），8．039（16．00），8．054（0．45），9．148（0．31），12．392（0．28）．
実施例102
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－［（1R，4R）－2－オキサ－5－アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン－5－イル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000448
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、100mg、213μmol）をアセトニトリル（2．0mL）に懸濁し、（1R，4R）－2－オキサ－5－アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン塩化水素（1／1）（86．7mg、639μmol）およびN－エチル－N－イソプロピルプロパン－2－アミン（110μL、640μmol）を添加し、混合物を密封管中70℃で18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濾過し、乾燥させ、濃縮した。残りの物質を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物50．9mg（収率52％）が得られた。
比旋光度（方法O1）：＋48．8°（c＝10mg／mL、DMSO）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝441［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．009（1．30），0．008（0．81），1．686（0．43），1．709（0．68），1．775（0．84），1．803（0．93），2．329（0．81），2．334（0．59），2．520（2．39），2．525（1．80），2．542（5．27），2．676（0．56），3．222（0．65），3．240（0．99），3．286（1．46），3．379（1．24），3．405（0．50），4．559（2．29），4．722（1．18），4．864（2．23），7．096（0．47），7．115（1．46），7．127（2．33），7．143（1．52），7．158（0．47），7．387（0．90），7．404（1．05），7．524（1．30），7．542（1．15），8．020（16．00），9．127（0．65），12．237（1．83）．
実施例103
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－［（1S，4S）－2－オキサ－5－アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン－5－イル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000449
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、100mg、213μmol）をアセトニトリル（2．0mL）に懸濁し、（1S，4S）－2－オキサ－5－アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン塩化水素（1／1）（86．7mg、639μmol）およびN－エチル－N－イソプロピルプロパン－2－アミン（110μL、640μmol）を添加し、混合物を密封管中70℃で18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濾過し、乾燥させ、濃縮した。残りの物質を分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物55．1mg（収率56％）が得られた。
比旋光度（方法O1）：－43．7°（c＝10mg／mL、DMSO）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝441［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．008（1．00），0．008（0．89），1．685（0．53），1．708（0．83），1．776（1．01），1．802（1．14），2．334（0．53），2．520（2．23），2．525（1．63），2．542（4．72），2．676（0．51），3．223（0．75），3．241（1．14），3．288（1．51），3．304（1．51），3．379（1．40），3．405（0．55），3．691（0．46），3．762（0．48），4．559（2．75），4．722（1．41），4．865（2．68），7．096（0．56），7．115（1．78），7．127（2．83），7．141（1．87），7．159（0．58），7．387（1．10），7．405（1．29），7．524（1．58），7．542（1．43），8．021（16．00），8．035（0．41），9．128（0．85），12．237（2．25）．
実施例104
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－フェニルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000450
 N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（モルホリン－4－イル）－8－フェニルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体67、160mg、240μmol）をトリフルオロ酢酸（4．0mL）に溶解し、マイクロ波中150℃で5時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（アミノ相、ジクロロメタン／エタノール勾配）によって精製すると、標記化合物57．0mg（収率53％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．99分；MS（ESIpos）：m／z＝427［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．008（1．82），0．008（1．54），1．234（0．52），1．990（0．63），2．329（1．04），2．334（0．77），2．520（3．63），2．525（2．32），2．671（1．07），2．676（0．75），3．542（3．58），3．684（4．45），3．709（2．22），4．898（3．83），4．907（3．65），5．762（2．29），7．108（1．29），7．110（2．07），7．113（1．54），7．129（6．06），7．144（4．11），7．147（4．20），7．150（3．04），7．346（4．42），7．351（1．59），7．366（6．15），7．381（1．43），7．386（3．95），7．411（0．97），7．424（0．95），7．536（1．00），8．019（5．15），8．022（6．10），8．035（1．68），8．040（5．47），8．043（4．58），8．431（0．43），8．494（16．00），9．077（1．29），12．289（1．73）．
実施例105
8－ブロモ－N－｛［5－（3，5－ジフルオロフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000451
 2－｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体39、100mg、269μmol）および3，5－ジフルオロベンゼン－1－カルボキシイミドアミド塩化水素（1／1）（62．3mg、323μmol）をDMF（2．5mL）に溶解し、ナトリウムエタノラート（36．7mg、539μmol）を添加し、混合物を密封管中、マイクロ波中180℃で45分間撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物69．4mg（収率47％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．85分；MS（ESIpos）：m／z＝492［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．008（1．31），0．008（1．20），1．906（0．41），2．521（5．05），2．526（3．39），2．542（0．48），2．681（0．44），3．548（5．53），3．640（5．97），3．651（6．87），3．686（0．81），3．699（0．81），4．069（0．41），4．798（6．94），7．301（1．06），7．306（0．74），7．318（1．15），7．323（2．10），7．330（1．36），7．341（0．62），7．347（1．06），7．353（0．65），7．560（0．53），7．572（3．16），7．577（4．15），7．581（2．70），7．593（4．01），7．598（3．23），7．611（0．58），8．002（1．31），8．031（16．00），8．040（0．41），9．163（0．58）．
実施例106
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（4－フルオロフェニル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000452
 8－（4－フルオロフェニル）－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体68、140mg）をトリフルオロ酢酸（4．0mL）に溶解し、マイクロ波中150℃で5時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー2回（ジクロロメタン／エタノール勾配）によって精製すると、標記化合物48．0mgが得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．01分；MS（ESIpos）：m／z＝445［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．008（0．86），0．008（0．78），1．038（8．42），1．055（16．00），1．073（9．01），1．234（0．53），2．334（0．46），2．338（0．20），2．520（2．45），2．525（1．53），2．676（0．46），2．680（0．21），3．408（0．45），3．426（1．26），3．436（1．36），3．443（1．32），3．453（1．28），3．471（0．52），3．539（1．94），3．678（2．49），4．347（0．58），4．359（0．99），4．371（0．56），4．899（3．68），5．761（0．35），7．124（1．67），7．132（1．70），7．139（1．74），7．146（1．82），7．156（0．41），7．174（0．26），7．182（2．11），7．187（0．73），7．199（0．88），7．205（4．35），7．210（0．86），7．222（0．72），7．227（2．12），7．234（0．23），7．503（0．32），8．034（0．26），8．041（2．10），8．047（0．90），8．055（2．30），8．064（2．34），8．072（0．83），8．078（2．05），8．085（0．21），8．486（8．20），9．086（0．32），12．288（0．34）．
実施例107
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（3－クロロフェニル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000453
 8－（3－クロロフェニル）－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体69、183mg、261μmol）をトリフルオロ酢酸（4．0mL）に溶解し、マイクロ波中150℃で5時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー2回（ジクロロメタン／エタノール勾配）によって精製すると、標記化合物45．0mg（収率34％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝461［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．008（2．98），0．008（2．66），0．807（0．67），0．816（2．06），0．824（0．83），0．833（4．68），0．838（2．74），0．843（1．27），0．855（3．30），0．861（2．74），0．871（1．03），0．877（0．83），0．938（1．95），0．955（1．99），1．157（2．30），1．175（4．61），1．192（2．34），1．240（1．83），1．277（0．64），1．295（0．40），1．397（2．10），1．990（8．10），2．329（2．34），2．334（1．71），2．520（10．00），2．525（6．07），2．671（2．38），2．676（1．71），3．545（4．25），3．572（2．38），3．687（6．07），3．712（3．14），3．795（0．60），3．972（0．48），4．002（0．71），4．019（1．99），4．037（1．95），4．055（0．67），4．894（6．67），4．909（6．59），6．872（0．40），7．106（1．23），7．120（3．65），7．124（3．33），7．130（4．09），7．137（6．51），7．143（4．45），7．149（6．00），7．154（5．76），7．170（3．65），7．172（3．77），7．175（3．41），7．177（2．90），7．370（3．81），7．389（6．99），7．409（4．92），7．422（3．26），7．426（2．62），7．534（2．94），7．538（3．02），7．549（1．83），7．555（2．78），8．012（3．45），8．033（3．26），8．099（4．33），8．104（6．55），8．108（4．05），8．536（0．56），8．579（16．00），9．119（1．67），9．133（3．45），9．148（1．55），12．286（4．21）．
実施例108
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリジン－3－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000454
 N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリジン－3－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体70、183mg、274μmol）をトリフルオロ酢酸（4．2mL）に溶解し、マイクロ波中150℃で5時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー2回（ジクロロメタン／エタノール勾配）によって精製すると、標記化合物87．0mg（収率72％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．90分；MS（ESIpos）：m／z＝428［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．008（1．10），0．008（0．91），1．234（0．43），2．330（0．71），2．334（0．51），2．521（2．50），2．526（1．58），2．672（0．73），2．676（0．53），3．543（2．64），3．691（3．57），4．907（6．85），7．127（2．80），7．134（2．92），7．142（2．99），7．149（3．09），7．159（0．70），7．368（2．14），7．370（2．27），7．379（2．22），7．382（2．24），7．387（2．33），7．389（2．28），7．399（2．49），7．401（2．50），7．440（0．55），7．522（0．55），8．324（3．71），8．328（4．43），8．336（3．56），8．340（4．01），8．360（2．13），8．364（2．47），8．370（1．89），8．380（2．03），8．386（2．48），8．390（1．59），8．596（16．00），9．152（0．58），9．233（4．26），9．235（4．33），9．238（4．49），9．240（4．01），12．290（0．59）．
実施例109
8－ブロモ－2－［（2R，6S）－2，6－ジメチルモルホリン－4－イル］－N－［（4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000455
 8－ブロモ－N－［（4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体64、200mg）および（2R，6S）－2，6－ジメチルモルホリン（170μL、1．4mmol）をアセトニトリル（10mL）中に提供し、N－エチル－N－イソプロピルプロパン－2－アミン（240μL、1．4mmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物42．4mgが得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝475［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．008（3．21），0．008（2．42），1．016（3．02），1．111（1．72），1．126（1．35），2．325（2．37），2．330（2．88），2．334（2．37），2．521（6．88），2．525（4．33），2．542（9．16），2．667（1．35），2．672（1．86），2．676（1．35），4．302（0．79），4．859（6．56），4．871（6．23），6．913（2．19），6．933（2．79），6．940（2．37），6．961（2．56），7．005（0．56），7．031（0．47），7．097（1．77），7．109（2．05），7．118（3．40），7．129（3．21），7．137（1．95），7．149（1．67），7．225（5．77），7．244（4．05），7．373（0．84），7．392（0．70），8．040（16．00），8．054（0．42），9．151（0．65），9．179（1．63），9．191（2．74），12．597（3．40），12．911（0．70）．
実施例110
8－ブロモ－2－［（2R，6S）－2，6－ジメチルモルホリン－4－イル］－N－［（5－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000456
 8－ブロモ－N－［（5－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体66、200mg、454μmol）および（2R，6S）－2，6－ジメチルモルホリン（170μL、1．4mmol）をアセトニトリル（13mL）中に提供し、N－エチル－N－イソプロピルプロパン－2－アミン（240μL、1．4mmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物32．6mg（収率14％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝475［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．149（0．25），－0．008（2．60），0．008（1．98），0．146（0．20），1．024（1．66），1．090（1．36），1．105（1．09），1．137（0．67），1．263（0．25），1．356（0．27），1．363（0．25），2．320（0．84），2．324（1．43），2．329（1．90），2．334（1．48），2．338（0．94），2．520（4．28），2．525（3．07），2．542（2．94），2．662（0．52），2．667（1．06），2．671（1．46），2．676（1．04），2．680（0．45），4．332（0．47），4．848（4．40），6．963（0．79），6．969（0．87），6．992（1．46），7．010（0．89），7．016（0．89），7．268（0．45），7．441（0．42），7．988（0．20），8．008（0．20），8．034（16．00），8．048（0．62），9．148（0．40），12．403（0．35）．
実施例111
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン塩化水素（1／1）
Figure 2023512612000457
 N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体71、185mg、277μmol）をトリフルオロ酢酸（4．2mL）に溶解し、マイクロ波中150℃で5時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配）によって精製した。生成物を水およびジクロロメタンで洗浄し、ジオキサン中塩化水素溶液（0．5mL、4M）を添加し、溶媒を蒸発によって除去すると、標記化合物20．0mg（収率15％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．59分；MS（ESIpos）：m／z＝428［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．149（0．52），－0．008（4．64），0．008（4．71），0．146（0．52），0．854（0．60），1．234（3．59），1．909（0．82），2．324（2．99），2．329（4．11），2．334（3．07），2．338（1．35），2．520（15．55），2．525（9．64），2．662（1．42），2．666（2．99），2．671（4．19），2．676（3．07），2．680（1．35），3．483（6．58），3．491（6．65），3．502（6．88），3．567（8．00），3．679（1．64），3．702（1．27），3．716（1．05），3．845（1．50），5．138（4．49），5．151（4．49），7．450（2．77），7．456（3．07），7．463（3．21），7．471（3．14），7．710（4．19），7．719（3．89），7．726（3．66），7．734（3．51），8．480（6．50），8．497（7．40），8．665（10．39），8．683（8．45），8．942（16．00），9．563（1．50），9．577（3．14），9．590（1．50）．
実施例112
N－｛［7－（2－アミノエチル）－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝－8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000458
 N－｛［7－（2－アミノエチル）－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝－8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン－N－｛［7－（2－アミノエチル）－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝－8－クロロ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（1／1）（中間体85、400mg、863μmol）の臭化水素酸（酢酸中30％、12mL）中溶液をrtで2時間撹拌した。反応混合物をオイルポンプ下35℃で蒸発させて残渣を得た。残渣をメタノールに溶解し、溶液を炭酸ナトリウムによってpH7～8に調整し、次いで、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣を分取HPLC（機器：Gilson－281；カラム：Phenomenex Gemini 150＊25mm＊5um；溶離液A：水（0．225％FA）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～7．8分10～30％ B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254 nm．）によって精製すると、標記化合物62．8mg（純度95％、収率15％）がピンク色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．563分；MS（ESIpos）：m／z＝472．0［M＋H］＋。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝8．40（s，1H），8．03（s，1H），7．34（d，2H），7．08（t，1H），6．99（d，1H），4．89（s，2H），3．50－3．49（m，8H），3．17－3．06（m，4H）．
実施例113
ギ酸－N－｛［5－（2－アミノエチル）－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝－8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（1／1）
Figure 2023512612000459
 tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－5－イル］エチル｝カルバメート－tert－ブチル｛2－［2－（｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－6－イル］エチル｝カルバメート（1：1）（中間体103、770mg、純度78％、0．855mmol）の酢酸エチル中塩酸（10mL、4．0M、40mmol）中溶液をrtで12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣をメタノールに溶解し、溶液を水酸化ナトリウムによってpH8～9に調整した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物100mgを次のステップに直接使用した。他方を分取HPLC［機器：Gilson－281；カラム：Phenomenex Gemini 150＊25mm＊10um；溶離液A：水（0．225％ギ酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～10分5～26％ B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254 nm］によって精製すると、標記化合物111mg（純度95％、収率24％）が淡黄色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．549分；MS（ESIpos）：m／z＝472．1［M＋H］＋。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝8．32（s，3H），8．03（s，1H），7．42（d，1H），7．35（s，1H），7．02（d，1H），4．87（s，2H），3．69－3．59（m，8H），3．56－3．44（m，4H），3．05－2．85（m，4H）．
実施例114
ギ酸－N－｛［4－（3－アミノプロピル）－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝－8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（1／1）
Figure 2023512612000460
 tert－ブチル｛3－［2－（｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－4－イル］プロピル｝カルバメート－tert－ブチル｛3－［2－（｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－7－イル］プロピル｝カルバメート（1：1）（中間体90、200mg、0．140mmol）の酢酸エチル中塩酸（20mL、4．0M、80mmol）中溶液をrtで16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、メタノールに溶解した。濁った液体を炭酸ナトリウムでpH約7に調整し、濾過し、分取HPLC［Gilson－281；カラム：Phenomenex Synergi C 18 150＊25＊10μm；溶離液A：水（0．225％ギ酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～9分、8％～38％B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254 nm］によって精製すると、標記化合物35．6mg（純度96％、収率46％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．705分；MS（ESIpos）：m／z＝486．1［M＋H］＋。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝8．45（s，1H），8．04（s，1H），7．30（d，1H），7．06（d，1H），6．96（d，1H），4．89（s，2H），3．63－3．62（m，4H），3．55－3．48－（m，4H），2．92（t，2H），2．77（t，2H），1．96－1．89（m，2H）．
実施例115
ギ酸－N－｛3－［2－（｛［8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝メチル）－1H－ベンズイミダゾール－4－イル］プロピル｝アセトアミド（1／1）
Figure 2023512612000461
 ギ酸－N－｛［4－（3－アミノプロピル）－1H－ベンズイミダゾール－2－イル］メチル｝－8－ブロモ－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（1／1）（実施例114、50．0mg、純度98％、92．0μmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（1．0mL）中溶液に、ピリジン（15μL、180μmol；CAS－RN：［110－86－1］）および無水酢酸（17μL、180μmol；CAS－RN：［108－24－7］）を添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れた。溶液を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物37．6mg（純度99％、収率70％）が白色固体として得られた。
分取法：
機器：Gilson－281；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25＊10um；溶離液A：水（0．225％ギ酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～9分、20％～50％B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254 nm
LC－MS（方法D）：Rt＝0．793分；MS（ESIpos）：m／z＝528．3［M＋H］＋。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝8．16（s，1H），7．81（s，1H），7．34（d，1H），7．15（t，1H），7．06（d，1H），4．99（s，2H），3．68－3．62（m，4H），3．55－3．46（m，4H），3．20（t，2H），2．94（t，2H），1．92－1．87（m，5H）．
実施例116
N－（1H－ベンズイミダゾール－2－イルメチル）－8－ブロモ－2－（3－エチルモルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000462
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、100mg、純度90％、213μmol）および3－エチルモルホリン（73．6mg、639μmol、CAS－RN：［55265－24－2］）をアセトニトリル（2mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、640μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を70℃で18時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を撥水フィルタで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製すると、標記化合物2．9mg（収率3％）が得られた。
分取法：BA
装置：Waters自動精製システム；カラム：XBrigde C18 5μ、100x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．0～0．5分38％B（35～70mL／分）、0．5～5．5分38～58％B；流量70mL／分；温度：25℃；DADスキャン：210～400nm
分析法：BA
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μ、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）；溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～2．6分1～99％B、2．6～3．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm
分析HPLC：Rt＝1．13分
LC－MS（方法2）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝457［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．345（0．67），0．800（0．68），0．805（0．46），0．817（0．71），0．824（0．72），0．835（0．48），0．842（0．56），0．853（0．61），0．906（0．60），1．139（1．06），1．234（2．36），1．258（0．48），1．455（0．65），1．907（1．43），2．289（0．40），2．334（1．33），2．338（0．60），2．520（8．09），2．524（5．08），2．542（1．62），2．676（1．37），2．680（0．61），2．968（0．60），2．977（0．72），3．001（1．21），3．007（1．28），3．032（0．97），3．042（0．82），3．650（0．71），3．768（0．53），4．246（1．35），4．279（1．20），4．821（0．96），4．873（1．49），4．885（1．53），4．913（0．70），4．925（0．63），7．091（0．59），7．105（2．27），7．114（3．04），7．121（3．11），7．127（3．37），7．137（2．52），7．151（0．72），7．375（1．70），7．392（1．54），7．514（1．77），7．532（1．63），8．029（16．00），8．240（0．47），9．115（1．44），12．245（2．07）．
実施例116について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当な中間体およびアミンを出発物質として用いて調製した。
Figure 2023512612000463
Figure 2023512612000464
Figure 2023512612000465
Figure 2023512612000466
Figure 2023512612000467
Figure 2023512612000468
Figure 2023512612000469
Figure 2023512612000470
Figure 2023512612000471
Figure 2023512612000472
Figure 2023512612000473
Figure 2023512612000474
Figure 2023512612000475
Figure 2023512612000476
Figure 2023512612000477
Figure 2023512612000478
Figure 2023512612000479
Figure 2023512612000480
Figure 2023512612000481
Figure 2023512612000482
Figure 2023512612000483
Figure 2023512612000484
Figure 2023512612000485
Figure 2023512612000486
Figure 2023512612000487
Figure 2023512612000488
Figure 2023512612000489
Figure 2023512612000490
Figure 2023512612000491
Figure 2023512612000492
Figure 2023512612000493
Figure 2023512612000494
Figure 2023512612000495
Figure 2023512612000496
Figure 2023512612000497
Figure 2023512612000498
Figure 2023512612000499
Figure 2023512612000500
Figure 2023512612000501
Figure 2023512612000502
Figure 2023512612000503
Figure 2023512612000504
Figure 2023512612000505
Figure 2023512612000506
Figure 2023512612000507
Figure 2023512612000508
Figure 2023512612000509
Figure 2023512612000510
Figure 2023512612000511
Figure 2023512612000512
Figure 2023512612000513
Figure 2023512612000514
Figure 2023512612000515
Figure 2023512612000516
Figure 2023512612000517
Figure 2023512612000518
Figure 2023512612000519
Figure 2023512612000520
Figure 2023512612000521
Figure 2023512612000522
Figure 2023512612000523
Figure 2023512612000524
Figure 2023512612000525
Figure 2023512612000526
Figure 2023512612000527
Figure 2023512612000528
Figure 2023512612000529
Figure 2023512612000530
Figure 2023512612000531
Figure 2023512612000532
Figure 2023512612000533
Figure 2023512612000534
Figure 2023512612000535
Figure 2023512612000536
Figure 2023512612000537
Figure 2023512612000538
Figure 2023512612000539
Figure 2023512612000540
Figure 2023512612000541
Figure 2023512612000542
Figure 2023512612000543
Figure 2023512612000544
Figure 2023512612000545
Figure 2023512612000546
Figure 2023512612000547
Figure 2023512612000548
Figure 2023512612000549
Figure 2023512612000550
Figure 2023512612000551
Figure 2023512612000552
Figure 2023512612000553
Figure 2023512612000554
Figure 2023512612000555
Figure 2023512612000556
Figure 2023512612000557
Figure 2023512612000558
Figure 2023512612000559
Figure 2023512612000560
Figure 2023512612000561
Figure 2023512612000562
Figure 2023512612000563
Figure 2023512612000564
Figure 2023512612000565
Figure 2023512612000566
実施例241
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000567
 2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体132、160mg、純度78％、227μmol）のジクロロメタン（4．0mL）中溶液に、トリフルオロ酢酸（3．1mL、40mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を一度に添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLC（機器：Gilson－281；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25＊10μm；溶離液A：水（0．225％ギ酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～10分18～48％B；流量25mL／分；温度：室温；検出器：UV 220／254 nm）によって精製すると、標記化合物58．0mg（純度89％、収率54％）が灰白色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．798分；MS（ESIpos）：m／z＝419．5［M＋H］＋。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：3．44－3．55（m，4 H），3．60－3．69（m，4 H），4．92（br d，2 H），7．18（dd，2 H），7．50（br dd，2 H），8．26－8．29（m，1 H），9．31（br t，1 H），12．18－12．79（m，1 H）
実施例242
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（ピリジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000568
 N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（ピリジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体134、160mg、235μmol）をトリフルオロ酢酸（4．0mL、52mmol；CAS－RN：［76－05－1］）に溶解し、混合物をマイクロ波中150℃で5時間撹拌した。混合物を濃縮し、アミノ相シリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン－エタノール勾配）によって精製すると、標記化合物62．0mg（収率58％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝441［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．234（0．40），2．140（16．00），2．225（1．01），2．320（0．63），2．325（1．04），2．329（1．31），2．334（0．97），2．339（0．54），2．521（3．74），2．525（2．53），2．667（0．77），2．671（1．08），2．676（0．75），3．716（1．38），4．894（8．20），7．113（0．70），7．123（4．24），7．131（3．88），7．138（4．06），7．146（4．58），7．156（0．81），7．475（1．32），7．966（7．25），7．971（4．05），7．978（4．02），7．982（7．42），8．470（8．10），8．474（4．23），8．482（4．01），8．486（7．12），8．629（12．00）．
実施例243
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（2－メチルピリジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000569
 N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－（｛1－［（4－メトキシフェニル）メチル］－1H－ベンズイミダゾール－2－イル｝メチル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（2－メチルピリジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体135、195mg、281μmol）をトリフルオロ酢酸（4．0mL、52mmol；CAS－RN：［76－05－1］）に溶解し、混合物をマイクロ波中150℃で5時間撹拌した。混合物を濃縮し、アミノ相シリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン－エタノール勾配）によって精製すると、標記化合物44．0mg（収率32％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．96分；MS（ESIneg）：m／z＝453［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．234（0．48），2．138（13．47），2．223（1．14），2．299（0．51），2．320（0．60），2．325（1．00），2．329（1．30），2．334（0．96），2．339（0．52），2．458（16．00），2．521（4．43），2．525（3．00），2．667（0．82），2．671（1．12），2．676（0．81），3．567（0．67），3．710（1．31），4．892（4．22），7．124（1．78），7．131（2．00），7．139（2．07），7．146（1．99），7．422（0．48），7．533（0．49），7．812（3．58），7．831（2．00），7．835（1．55），7．845（1．94），7．848（1．68），8．345（3．15），8．358（2．87），8．603（9．97），9．125（0．55），12．292（0．60）．
実施例244
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－シクロペンチル－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000570
 8－シクロペンチル－2－（モルホリン－4－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体139、100mg、182μmol）のジクロロメタン（3．0mL）中溶液に、トリフルオロ酢酸（1．0mL、13mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を一度に添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLC（機器：Gilson－281；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25＊10μm；溶離液A：水（0．225％ギ酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～10分18～48％B；流量25mL／分；温度：室温；検出器：UV 220／254 nm）によって精製すると、標記化合物40．6mg（純度94％、収率50％）が灰白色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．831分；MS（ESIpos）：m／z＝420［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ ppm＝1．57－1．78（m，6 H），1．92－2．02（m，2 H），2．98－3．04（m，1 H），3．45－3．48（m，4 H），3．51－3．56（m，4 H），4．99（d，2 H），7．33（dd，2 H），7．62（dd，2 H），7．83（s，1 H），8．98（br t，1 H）
実施例245
2－［（3S）－3－アミノピロリジン－1－イル］－N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000571
 tert－ブチル［（3S）－1－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピロリジン－3－イル］カルバメート（中間体140、254mg、純度66％、318μmol）をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（120μL、1．6mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を添加し、混合物をrtで18時間撹拌した。トリフルオロ酢酸さらに120μLを添加し、混合物をrtで72時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、沈殿を形成した。沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を沈殿と合わせ、分取HPLCによって精製すると、標記化合物25．3mg（収率17％）が得られた。
分取HPLC法：BA
装置：Waters自動精製システム；カラム：Kinetex C18 Evo 5μ、150x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．0～0．5分25％B（35～70mL／分）、0．5～5．5分25～35％B；流量70mL／分；温度：25℃；DADスキャン：210～400nm
分析HPLC法：BA
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μ、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）；溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm
分析HPLC：Rt＝0．88分。
比旋光度（方法O1）：＋4．3°（c＝10mg／mL、DMSO）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．89分；MS（ESIpos）：m／z＝428［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．009（0．31），0．007（0．30），1．895（0．16），2．334（0．24），2．520（1．38），2．524（0．92），2．542（16．00），2．676（0．24），3．163（0．17），3．191（0．18），3．422（0．33），3．436（0．29），3．484（0．47），3．498（0．38），3．538（0．24），3．550（0．22），3．566（0．28），3．579（0．21），4．886（1．76），7．126（0．70），7．135（0．73），7．417（0．21），7．532（0．21），7．986（3．19）．
実施例246
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－シクロプロピル－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000572
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－シクロプロピル－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体57、150mg、391μmol）をアセトニトリル（3．0mL）中に提供し、1－メチルピペラジン（220μL、2．0mmol；CAS－RN：［109－01－3］）を添加し、反応混合物を50℃で2時間および35℃で3日間撹拌した。反応混合物を水で処理し、形成された沈殿を濾別し、乾燥させると、標記化合物118mg（収率73％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．06分；MS（ESIpos）：m／z＝404［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．702（0．59），0．714（1．89），0．719（2．34），0．727（2．79），0．732（2．52），0．740（1．14），0．759（0．47），0．765（1．14），0．772（2．21），0．777（1．49），0．786（1．56），0．790（0．96），0．793（2．30），0．798（1．46），0．805（0．48），0．810（0．66），1．716（0．69），1．724（0．71），1．737（1．14），1．746（0．43），1．750（0．67），1．758（0．64），2．111（9．96），2．174（2．30），2．518（1．27），2．523（0．85），3．331（16．00），4．830（2．19），4．844（2．19），7．105（1．08），7．110（0．87），7．116（1．32），7．122（1．48），7．128（1．48），7．133（0．92），7．138（1．17），7．388（0．89），7．405（0．78），7．409（0．72），7．514（0．81），7．518（0．82），7．535（0．77），7．689（6．45），8．787（0．47），8．801（0．92），8．815（0．46），12．236（1．42）．
実施例247
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－シクロプロピル－2－（ピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000573
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－シクロプロピル－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体57、150mg、391μmol）をアセトニトリル（3．0mL）中に提供し、ピペラジン（337mg、3．91mmol；CAS－RN：［110－85－0］）を添加し、反応混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、形成された沈殿を濾別し、乾燥させると、標記化合物114mg（収率73％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．90分；MS（ESIpos）：m／z＝390［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．008（1．02），0．008（0．95），0．703（1．52），0．716（4．78），0．721（6．26），0．728（6．96），0．734（6．01），0．741（2．97），0．750（1．10），0．759（1．65），0．762（2．96），0．770（5．22），0．775（4．57），0．783（3．66），0．788（2．51），0．791（5．79），0．796（3．66），0．804（1．04），0．808（1．60），1．234（0．42），1．699（0．90），1．713（1．74），1．720（1．76），1．734（2．81），1．742（1．08），1．746（1．68），1．755（1．61），1．767（0．77），2．077（4．35），2．334（0．67），2．520（3．05），2．525（2．43），2．555（6．14），2．607（5．21），2．676（0．63），3．507（5．65），3．519（7．36），3．530（5．38），4．831（12．56），7．117（3．33），7．127（3．50），7．406（0．96），7．515（0．96），7．679（16．00），12．236（0．89）．
実施例248
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－シクロプロピル－2－［（3R，5S）－3，5－ジメチルピペラジン－1－イル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000574
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－シクロプロピル－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体57、150mg、391μmol）をアセトニトリル（3．0mL）中に提供し、シス－2，6－ジメチルピペラジン（223mg、1．96mmol；CAS－RN：［108－49－6］）を添加し、反応混合物を50℃で2時間および35℃で3日間撹拌した。反応混合物を水で処理し、形成された沈殿を濾別し、乾燥させると、標記化合物118mg（収率72％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．05分；MS（ESIpos）：m／z＝418［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．693（1．62），0．699（1．42），0．705（4．43），0．710（5．54），0．717（6．66），0．722（5．59），0．731（3．03），0．752（1．35），0．767（3．33），0．774（5．42），0．780（3．86），0．788（3．58），0．791（2．79），0．795（6．03），0．801（4．21），0．805（2．13），0．812（2．49），0．863（4．36），1．705（0．89），1．718（1．69），1．725（1．73），1．732（0．87），1．738（2．98），1．747（1．03），1．751（1．60），1．760（1．54），1．772（0．74），2．103（1．54），2．130（2．13），2．158（1．31），2．518（2．08），2．523（1．45），4．326（1．16），4．814（6．10），7．107（3．08），7．121（3．30），7．393（1．05），7．507（1．09），7．667（16．00），8．770（0．85），12．250（2．92）．
実施例249
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－シクロプロピル－2－［（4aS，7aS）－オクタヒドロ－6H－ピロロ［3，4－b］ピリジン－6－イル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000575
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－シクロプロピル－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体57、150mg、391μmol）をアセトニトリル（3．0mL）中に提供し、（4aS，7aS）－オクタヒドロ－1H－ピロロ［3，4－b］ピリジン（148mg、1．17mmol；CAS－RN：［151213－40－0］）を添加し、反応混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、形成された沈殿を濾別し、乾燥させると、標記化合物128mg（収率73％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．05分；MS（ESIpos）：m／z＝430［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．008（3．12），0．008（2．51），0．730（11．12），0．753（5．82），0．764（7．67），0．773（7．01），0．782（8．28），0．854（0．52），1．234（1．70），1．298（2．46），1．344（2．22），1．550（2．93），1．573（3．64），1．655（1．80），1．689（1．56），1．702（2．46），1．722（3．93），1．736（3．64），1．743（2．51），1．756（1．75），1．988（0．66），2．008（0．71），2．107（2．22），2．402（2．41），2．427（4．45），2．452（2．84），2．520（8．66），2．525（5．82），2．737（4．07），2．766（3．50），3．138（2．75），3．175（3．27），3．278（1．42），3．305（3．98），3．360（3．98），3．369（4．54），3．380（6．06），3．393（5．96），3．419（3．69），3．444（2．46），3．453（2．37），3．474（2．37），3．500（0．90），4．855（10．22），7．116（8．95），7．130（9．75），7．138（6．06），7．400（3．64），7．417（3．64），7．522（3．83），7．538（3．31），7．644（16．00），8．663（3．64），12．233（3．98）．
実施例250
2－［（3R）－3－アミノピロリジン－1－イル］－N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000576
 tert－ブチル［（3R）－1－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピロリジン－3－イル］カルバメート（中間体141、126mg、純度88％、210μmol）をジクロロメタン（2．0mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（160μL、2．1mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を添加し、混合物をrtで25時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、トリエチルアミン（100μL）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物58．3mg（収率62％）が得られた。
分取HPLC法：BA
装置：Waters自動精製システム；カラム：XBrigde C18 5μ、100x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．0～0．5分20％B（35～70mL／分）、0．5～5．5分20～35％B；流量70mL／分；温度：25℃；DADスキャン：210～400nm
分析HPLC法：BA
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μ、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）；溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm
分析HPLC：Rt＝0．87分。
比旋光度（方法O1）：－7．6°（c＝10mg／mL、DMSO）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．88分；MS（ESIpos）：m／z＝428［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．008（1．07），0．008（1．00），1．753（0．66），2．031（0．59），2．520（4．07），2．525（2．54），2．542（6．41），3．258（0．91），3．338（1．09），3．423（1．27），3．505（1．61），3．521（1．66），3．565（2．36），3．578（2．36），3．613（2．43），3．627（2．32），4．892（8．84），7．109（0．84），7．120（5．57），7．127（4．84），7．135（5．11），7．142（6．07），7．153（1．02），7．466（2．70），7．474（2．75），7．480（2．66），7．488（2．37），8．007（13．95），8．305（16．00）．
実施例251
2－［（7S）－7－アミノ－5－アザスピロ［2．4］ヘプタン－5－イル］－N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000577
 tert－ブチル［（7S）－5－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）－5－アザスピロ［2．4］ヘプタン－7－イル］カルバメート（中間体142、134mg、純度88％、213μmol）をジクロロメタン（2．0mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（160μL、2．1mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を添加し、混合物をrtで42時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、トリエチルアミン（100μL）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物52．2mg（収率48％）が得られた。
分取HPLC法：BA
装置：Waters自動精製システム；カラム：XBrigde C18 5μ、100x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．0～0．5分20％B（35～70mL／分）、0．5～5．5分20～45％B；流量70mL／分；温度：25℃；DADスキャン：210～400nm
分析HPLC法：BA
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μ、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）；溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm
分析HPLC：Rt＝0．96分。
比旋光度（方法O1）：－16．2°（c＝10mg／mL、DMSO）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．97分；MS（ESIpos）：m／z＝454［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．008（0．34），0．008（0．30），0．354（0．17），0．409（0．17），0．471（0．20），0．481（0．24），0．503（0．23），0．514（0．23），0．546（0．19），0．711（0．23），0．725（0．20），0．970（0．17），1．109（16．00），1．674（0．20），1．774（0．18），1．813（0．19），2．324（0．20），2．329（0．27），2．334（0．20），2．520（1．10），2．525（0．70），2．542（0．47），2．666（0．20），2．671（0．28），2．676（0．20），3．033（0．39），3．047（0．41），3．062（0．17），3．154（0．17），3．172（0．32），3．182（0．23），3．200（0．38），3．245（0．18），3．257（0．17），3．274（0．21），3．286（0．22），3．369（0．43），3．399（0．60），3．428（0．26），3．544（0．32），3．573（0．26），3．642（0．18），3．657（0．21），3．673（0．26），3．686（0．24），3．703（0．16），4．195（0．71），4．843（0．89），4．905（0．93），7．126（0．69），7．136（0．72），7．407（0．27），7．533（0．27），7．988（3．65），7．993（0．41），12．241（0．19）．
実施例252
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－［（3S）－3－（メチルアミノ）ピロリジン－1－イル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000578
 tert－ブチル［（3S）－1－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピロリジン－3－イル］メチルカルバメート（中間体143、138mg、純度88％、224μmol）をジクロロメタン（2．0mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（170μL、2．2mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を添加し、混合物をrtで17時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、トリエチルアミン（100μL）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物52．2mg（収率50％）が得られた。
分取HPLC法：BA
装置：Waters自動精製システム；カラム：XBrigde C18 5μ、100x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．0～0．5分20％B（35～70mL／分）、0．5～5．5分20～45％B；流量70mL／分；温度：25℃；DADスキャン：210～400nm
分析HPLC法：BA
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μ、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）；溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm
分析HPLC：Rt＝0．93分。
比旋光度（方法O1）：＋0．87°（c＝10mg／mL、DMSO）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝442［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．008（0．58），0．008（0．56），1．109（16．00），1．708（0．44），2．155（2．90），2．274（3．10），2．334（0．44），2．520（2．35），2．525（1．49），2．542（2．63），2．676（0．43），3．105（0．46），3．187（0．76），3．201（0．80），3．436（1．58），3．464（1．30），3．504（0．70），3．554（0．53），3．569（0．47），3．583（0．42），4．878（5．67），7．116（2．06），7．123（2．09），7．131（2．14），7．139（2．26），7．468（0．54），7．990（8．82），8．279（1．54）．
実施例253
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－［（3R）－3－（メチルアミノ）ピロリジン－1－イル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000579
 tert－ブチル［（3R）－1－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピロリジン－3－イル］メチルカルバメート（中間体144、152mg、純度89％、249μmol）をジクロロメタン（2．0mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（170μL、2．2mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を添加し、混合物をrtで17時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、トリエチルアミン（100μL）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物52．7mg（収率45％）が得られた。
分取HPLC法：BA
装置：Waters自動精製システム；カラム：XBrigde C18 5μ、100x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．0～0．5分20％B（35～70mL／分）、0．5～5．5分20～45％B；流量70mL／分；温度：25℃；DADスキャン：210～400nm
分析HPLC法：BA
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μ、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）；溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm
分析HPLC：Rt＝0．93分。
比旋光度（方法O1）：＋0．83°（c＝10mg／mL、DMSO）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．95分；MS（ESIneg）：m／z＝440［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．008（0．68），0．008（0．66），1．109（16．00），1．685（0．45），1．902（0．41），2．134（3．40），2．254（3．58），2．334（0．42），2．520（2．32），2．525（1．46），2．542（1．07），2．676（0．41），3．066（0．43），3．149（0．75），3．176（0．50），3．269（0．50），3．279（0．49），3．433（0．85），3．448（0．87），3．475（0．54），3．497（0．47），3．540（0．42），4．195（0．81），4．876（5．31），7．120（1．71），7．134（1．80），7．397（0．82），7．413（0．80），7．526（0．89），7．544（0．78），7．987（8．55），12．247（0．82）．
実施例254
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－シクロプロピル－2－［（1S，4S）－2－オキサ－5－アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン－5－イル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000580
 N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－シクロプロピル－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体57、59．4mg、155μmol）をアセトニトリル（3．0mL）中に提供し、（1S，4S）－2－オキサ－5－アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン塩化水素（1／1）（21．0mg、155μmol；CAS－RN：［31560－06－2］）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（27μL、150μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、反応混合物を50℃で2時間、35℃で3日間および70℃で7時間撹拌した。（1S，4S）－2－オキサ－5－アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン塩化水素（1／1）さらに7mgを添加し、反応混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で処理し、形成された沈殿を濾別し、乾燥させると、標記化合物40．1mg（収率61％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．01分；MS（ESIpos）：m／z＝403［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．008（0．79），0．008（0．79），0．701（1．21），0．713（3．85），0．717（5．12），0．725（5．23），0．730（5．07），0．738（2．22），0．759（1．11），0．773（3．49），0．794（3．33），0．937（1．06），0．953（1．06），1．735（1．58），1．771（1．53），2．076（3．91），2．334（1．11），2．520（5．44），2．525（3．43），2．671（1．58），2．676（1．11），3．181（0．53），3．236（1．16），3．363（1．64），4．534（3．75），4．680（0．69），4．826（3．43），4．837（3．33），7．089（0．69），7．103（2．48），7．108（2．22），7．113（3．01），7．120（3．70），7．126（3．27），7．132（2．32），7．136（2．64），7．150（0．79），7．387（1．85），7．405（1．69），7．515（2．01），7．533（1．90），7．685（16．00），8．835（0．95），12．224（3．33）．
実施例255
トリフルオロ酢酸－N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－［（1R，5R）－3，6－ジアザビシクロ［3．2．0］ヘプタン－3－イル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（1／1）
Figure 2023512612000581
 tert－ブチル（1S，5R）－3－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）－3，6－ジアザビシクロ［3．2．0］ヘプタン－6－カルボキシレート（中間体151、111mg、純度84％、173μmol）をジクロロメタン（2．0mL）中に提供した。トリフルオロ酢酸（130μL、1．7mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を添加し、混合物をrtで20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、トリエチルアミン（100μL）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物22．4mg（収率21％）が得られた。
分取HPLC法：AA
装置：Waters自動精製システム；カラム：Chromatorex C18－DE 10μ、125x30mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．0～0．5分5％B（35～70mL／分）、0．5～5．5分5～30％B；流量70mL／分；温度：25℃；DADスキャン：210～400nm
分析HPLC法：AA
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μ、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm
分析HPLC：Rt＝0．61分。
比旋光度（方法O1）：＋22．02°（c＝10mg／mL、DMSO）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．92分；MS（ESIpos）：m／z＝440［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．235（0．82），1．258（0．49），2．086（0．96），2．333（1．48），2．525（7．00），2．542（13．29），2．676（1．49），3．894（1．09），3．915（1．66），4．008（1．94），4．037（1．90），4．256（2．20），4．290（2．04），4．708（1．55），4．722（2．40），4．736（1．48），4．883（0．69），4．935（5．01），4．976（0．76），7．122（5．54），7．130（5．48），7．137（5．71），7．145（6．02），7．154（1．36），7．476（1．89），8．041（0．44），8．088（16．00），8．102（0．60），8．185（3．53）．
実施例256
2－（4－アミノピペリジン－1－イル）－N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000582
 tert－ブチル［1－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペリジン－4－イル］カルバメート（中間体152、157mg、289μmol）をジクロロメタン（2．0mL）中に提供した。トリフルオロ酢酸（220μL、2．9mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を添加し、混合物をrtで72時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、トリエチルアミン（200μL）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、分取HPLC（方法HT塩基性）によって精製すると、標記化合物58．7mg（収率45％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．92分；MS（ESIpos）：m／z＝442［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．003（0．83），1．231（0．45），1．603（0．96），2．074（1．66），2．322（0．66），2．327（0．92），2．332（0．67），2．518（3．97），2．523（2．36），2．665（0．69），2．669（0．97），2．673（0．73），2．679（0．53），2．691（0．75），2．706（0．92），2．716（1．40），2．725（0．91），2．740（0．70），2．872（1．12），2．902（1．98），2．930（1．16），3．166（1．22），4．362（1．20），4．854（10．34），7．104（0．81），7．114（3．96），7．122（3．88），7．129（3．98），7．137（4．36），7．147（0．87），7．463（0．86），7．998（16．00），8．007（0．56）．
実施例257
N－［（5－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000583
 N－［［5－メトキシ－1－（2－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－2－イル］メチル］－2－モルホリノ－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン；N－［［6－メトキシ－1－（2－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－2－イル］メチル］－2－モルホリノ－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（1／1）（中間体154、160mg、276μmol）をジクロロメタン（3．6mL）中に提供した。トリフルオロ酢酸（2．7mL、35mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を添加し、混合物をrtで16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOAc）によって精製し、50℃で乾燥させると、標記化合物106mg（収率83％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝449［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．232（0．64），2．124（0．41），2．729（2．18），2．889（2．58），3．620（1．40），3．790（0．65），3．802（16．00），4．982（2．00），4．996（2．05），6．954（0．74），6．974（0．79），7．086（1．70），7．091（1．65），7．504（1．30），7．526（1．19），8．287（4．49），9．361（0．59），9．374（1．21），9．387（0．62）．
実施例258
2－（1－アミノ－3－アザビシクロ［3．1．0］ヘキサン－3－イル）－N－（1H－ベンズイミダゾール－2－イルメチル）－8－ブロモ－ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000584
 tert－ブチル［3－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）－3－アザビシクロ［3．1．0］ヘキサン－1－イル］カルバメート（中間体155、139mg、257μmol）をジクロロメタン（2．0mL）中に提供した。トリフルオロ酢酸（200μL、2．6mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を添加し、混合物をrtで67時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、トリエチルアミン（100μL）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物33．7mg（収率29％）が得られた。
分取HPLC法：BA
機器：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア（32％）；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．0～0．5分 20％B（25～70mL／分）、0．5～5．5分 20～40％B；流量：70mL／分；DADスキャン：210～400nm
分析HPLC法：BA
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μ、50x2．1mm；溶離液A：水 0．2体積％アンモニア（32％）；溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～2．6分1～99％B、2．6～3．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm
分析HPLC：Rt＝0．90分。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝440［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．261（2．18），0．807（1．34），1．232（0．87），1．259（0．70），1．269（0．73），1．319（0．70），1．330（0．70），2．318（0．76），2．322（1．37），2．327（1．79），2．331（1．40），2．336（0．76），2．518（5．12），2．523（3．61），2．539（5．06），2．659（0．59），2．664（1．20），2．669（1．68），2．673（1．20），2．678（0．56），3．222（0．87），3．249（1．06），3．280（1．23），3．491（0．50），3．510（0．73），3．519（0．70），3．536（0．98），3．565（0．78），3．602（1．09），3．631（0．70），3．813（0．92），3．840（0．98），3．858（0．95），3．885（0．78），4．854（1．79），4．882（1．65），4．895（1．51），7．103（0．56），7．119（1．99），7．127（2．52），7．133（3．22），7．149（2．18），7．164（0．67），7．401（1．73），7．419（1．59），7．535（1．37），7．993（16．00），8．007（0．50），12．219（1．51）．
実施例259
2－［（7R）－7－アミノ－5－アザスピロ［2．4］ヘプタン－5－イル］－N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000585
 tert－ブチル［（7R）－5－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）－5－アザスピロ［2．4］ヘプタン－7－イル］カルバメート（中間体156、151mg、純度71％、194μmol）をジクロロメタン（2．0mL）中に提供した。トリフルオロ酢酸（150μL、1．9mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を添加し、混合物をrtで120時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、トリエチルアミン（100μL）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物44．2mg（収率50％）が得られた。
分取HPLC法：BA
機器：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア（32％）；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．0～0．5分 25％B（25～70mL／分）、0．5～5．5分 25～45％B；流量：70mL／分；DADスキャン：210～400nm
分析HPLC法：BA
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μ、50x2．1mm；溶離液A：水 0．2体積％アンモニア（32％）；溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～2．6分1～99％B、2．6～3．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm
分析HPLC：Rt＝0．96分。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．98分；MS（ESIpos）：m／z＝454［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．229（0．62），0．240（0．59），0．339（0．59），0．351（0．67），0．375（0．42），0．408（0．72），0．419（0．64），0．431（0．50），0．469（0．79），0．480（0．94），0．501（0．87），0．512（0．82），0．544（0．72），0．557（0．52），0．682（0．64），0．708（0．99），0．724（0．89），0．735（0．62），1．137（0．62），1．161（0．42），1．232（1．04），2．084（0．47），2．331（1．07），2．518（5．00），2．522（3．20），2．539（6．12），2．669（1．44），2．673（1．07），3．017（0．62），3．031（1．56），3．045（1．66），3．060（0．72），3．153（0．77），3．169（1．49），3．181（0．94），3．197（1．76），3．245（0．87），3．256（0．89），3．273（1．21），3．285（1．39），3．396（2．65），3．426（1．21），3．542（1．34），3．571（1．04），3．640（0．67），3．654（0．77），3．672（0．99），3．685（0．97），3．701（0．67），3．716（0．57），4．840（3．59），4．902（3．72），7．124（2．70），7．134（2．72），7．403（1．07），7．530（1．07），7．986（16．00），8．000（0．47），12．237（0．74）．
実施例260
N－（1H－ベンズイミダゾール－2－イルメチル）－8－ブロモ－2－［（2RまたはS）－2，4－ジメチルピペラジン－1－イル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（エナンチオマー1）
Figure 2023512612000586
 実施例156の標記化合物（52．0mg、114．0μmol）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離すると、標記化合物（エナンチオマー1、Rt＝10．4～14．3分）7．6mg（純度90％）およびエナンチオマー2（7．1mg、Rt＝14．8～19．5分、実施例261参照）が得られた。
分取キラルHPLC法：NPB
機器：PrepCon Labomatic HPLC；カラム：Chiralcel OD－H 5μ、250x20；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン；溶離液B：2－プロパノール；イソクラティック：80％A＋20％B；流量：15mL／分；温度：25℃；UV：280nm
分析キラルHPLC法：NPB
機器：Waters Alliance 2695；カラム：Chiralcel OD－H 5μ、100x4．6；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン；溶離液B：2－プロパノール；イソクラティック：80％A＋20％B；流量：1．4mL／分；温度：25℃；UV：280nm
分析キラルHPLC：Rt＝3．99分。
比旋光度（方法O1）：＋10．87°（c＝10mg／mL、DMSO）
LC－MS（方法2）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝456［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．697（1．13），0．743（1．64），0．761（1．69），0．850（0．83），0．958（1．22），1．027（4．86），1．042（4．80），1．124（2．03），1．143（4．33），1．150（4．71），1．232（2．41），1．293（0．79），1．701（0．73），1．883（1．02），1．891（1．11），1．910（1．17），1．919（1．05），2．106（16．00），2．332（0．96），2．518（4．61），2．523（3．16），2．539（1．71），2．561（0．75），2．673（1．28），2．678（0．94），2．711（0．64），2．927（0．66），2．935（0．73），2．960（1．22），2．967（1．13），2．992（0．73），2．999（0．58），4．282（1．26），4．314（1．17），4．346（0．53），4．356（0．47），4．649（0．47），4．855（2．92），7．091（0．68），7．105（2．28），7．110（2．13），7．114（2．54），7．121（3．97），7．128（2．86），7．133（2．22），7．137（2．43），7．151（0．75），7．380（2．03），7．386（1．26），7．396（1．79），7．401（1．62），7．516（1．88），7．521（1．86），7．538（1．79），8．015（12．42），9．074（0．79），12．252（2．52）．
実施例261
N－（1H－ベンズイミダゾール－2－イルメチル）－8－ブロモ－2－［（2RまたはS）－2，4－ジメチルピペラジン－1－イル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（エナンチオマー2）
Figure 2023512612000587
 ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例156を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例260参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（エナンチオマー2、Rt＝14．8～19．5分）7．1mg（純度90％）が得られた。
分析キラルHPLC（方法は実施例260参照）：Rt＝4．43分。
比旋光度（方法O1）：－7．45°（c＝10mg／mL、DMSO）
LC－MS（方法2）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝456［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．698（0．97），0．758（0．70），0．851（0．87），0．948（1．01），1．027（3．37），1．042（3．37），1．073（0．90），1．092（1．46），1．110（1．11），1．137（1．77），1．147（1．84），1．232（2．71），1．294（0．73），1．700（0．70），1．881（1．01），1．891（1．08），1．904（1．08），1．909（1．15），1．918（1．04），2．106（16．00），2．327（2．09），2．332（1．57），2．518（7．83），2．523（5．18），2．563（0．77），2．669（2．30），2．673（1．84），2．927（0．63），2．935（0．73），2．959（1．22），2．967（1．11），2．991（0．70），4．281（1．22），4．314（1．18），4．648（0．45），4．803（0．45），4．844（3．03），4．855（3．97），4．896（0．56），7．091（0．52），7．105（1．98），7．114（2．54），7．121（2．85），7．128（2．82），7．137（2．23），7．150（0．59），7．380（1．67），7．397（1．43），7．521（1．57），7．537（1．53），8．015（13．11），12．255（1．70）．
実施例262
8－シクロペンチル－N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000588
 8－シクロペンチル－N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン－8－シクロペンチル－N－［（6，7－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（1／1）（中間体159、40．0mg、純度85％、58．1μmol）のジクロロメタン中溶液に、トリフルオロ酢酸（3．4mL、44mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を一度に添加した。反応混合物をrtで5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物17．0mg（純度100％、収率64％）が白色固体として得られた。
HPLC法：機器：ACSWH－GX－Q；カラム：Waters Xbridge C18 150＊25mm＊10um；溶離液A：水（0．225％FA）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～10分48％～78％B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254 nm
LC－MS（方法C）：Rt＝0．81分；MS（ESIpos）：m／z＝455［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．58－1．83（m，6 H），1．92－2．07（m，2 H），2．97－3．02（m，1 H），3．50－3．57（m，4 H），3．58－3．67（m，4 H），4．90（d，2 H），7．06－7．44（m，2 H），7．76（s，1 H），8．38－8．83（m，1 H），12．30－12．59（m，1 H）
実施例263
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－シクロブチル－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000589
 8－シクロブチル－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－モルホリノ－N－［［1－（2－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－2－イル］メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体165、350mg、純度67％、360μmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸（1．2mL）のトリフルオロ酢酸（6．0mL）中溶液を80℃で4時間撹拌した。溶液を水で希釈し、重炭酸ナトリウムによってpH＝7に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝1：2）によって精製して、黄色油を得た。油を濃縮し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物26．4mg（純度100％、収率18％）が白色固体として得られた。
HPLC法：機器：ACSWH－GX－Q；カラム：3＿Phenomenex Luna C18 75＊30mm＊3um；溶離液A：水（0．225％FA）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～8分19％～39％B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254 nm
LC－MS（方法C）：Rt＝0．73分；MS（ESIpos）：m／z＝405［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．81－1．98（m，2 H），2．20－2．29（m，4 H），3．45－3．54（m，6 H），3．57－3．62（m，4 H），4．86（d，2 H），7．13（dd，2 H），7．38－7．60（m，2 H），7．91（s，1 H），8．81－8．90（m，1 H），12．13－12．33（m，1 H）
実施例264
8－シクロブチル－N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000590
 8－シクロブチル－N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体166、410mg、純度84％、498μmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（6．0mL）中トリフルオロメタンスルホン酸（1．2mL）を添加した。混合物を80℃で4時間撹拌した。溶液を水で希釈し、重炭酸ナトリウムによってpH＝7に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物77．7mg（純度98％、収率35％）が白色固体として得られた。
HPLC法：機器：ACSWH－GX－B；カラム：Phenomenex luna C18 150＊40mm＊ 15um；溶離液A：水（0．225％FA）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～9分42％～72％B；流量50mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254 nm
LC－MS（方法C）：Rt＝0．89分；MS（ESIpos）：m／z＝441［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．83－1．98（m，2 H），2．20－2．28（m，4 H），2．53－2．54（m，1 H），3．46－3．52（m，5 H），3．58（br d，4 H），4．83－4．92（m，2 H），7．14－7．28（m，2 H），7．86－7．94（m，1 H），8．92（br s，1 H），12．62－12．72（m，1 H）
実施例265
ギ酸－N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（1／1）
Figure 2023512612000591
 N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体170、100mg、146μmol）のトリフルオロ酢酸（2．5mL、32mmol；CAS－RN：［76－05－1］）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（500μL、5．7mmol；CAS－RN：［1493－13－6］）を25℃で添加した。混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液によってpH＝7に塩基性化し、溶液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）、引き続いて分取HPLCによって精製すると、標記化合物7．20mg（純度98％、収率10％）が黄色固体として得られた。
HPLC法：機器：ACSWH－GX－G；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25＊10um；溶離液A：水（0．225％FA）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～9分23％～53％B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254 nm
LC－MS（方法C）：Rt＝0．70分；MS（ESIpos）：m／z＝433［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：3．46－3．49（m，5 H），3．58－3．64（m，5 H），4．82－4．92（m，2 H），7．13（dd，2 H），7．47（br s，2 H），7．91（s，1 H），9．03（s，1 H），12．07－12．49（m，1 H）
実施例266
2－［3－アミノ－3－（トリフルオロメチル）ピロリジン－1－イル］－N－（1H－ベンズイミダゾール－2－イルメチル）－8－ブロモ－ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000592
 tert－ブチルN－［1－［4－（1H－ベンズイミダゾール－2－イルメチルアミノ）－8－ブロモ－ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］－3－（トリフルオロメチル）ピロリジン－3－イル］カルバメート（中間体171、140mg、純度93％、218μmol）をジクロロメタン（2．0mL）中に提供した。トリフルオロ酢酸（170μL、2．2mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を添加し、混合物をrtで3日間撹拌した。トリフルオロ酢酸さらに170μLを添加し、混合物をrtで3日間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、トリエチルアミン（100μL）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、分取HPLC（方法HT塩基性）によって精製すると、標記化合物74．1mg（収率68％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．09分；MS（ESIpos）：m／z＝496［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．235（1．04），1．833（0．86），1．909（0．67），2．056（0．92），2．076（16．00），2．107（0．77），2．233（1．18），2．324（2．04），2．329（2．75），2．334（2．60），2．338（2．16），2．520（6．90），2．525（4．28），2．666（1．31），2．671（1．81），2．676（1．31），3．161（1．52），3．174（1．48），3．396（0．68），3．426（1．00），3．488（1．28），3．517（1．13），3．566（3．83），3．607（0．65），3．664（0．54），3．687（0．81），3．733（0．54），3．760（0．68），4．892（3．17），4．905（2．73），7．102（0．74），7．120（2．61），7．127（3．27），7．132（4．65），7．139（3．00），7．146（3．23），7．163（1．03），7．400（1．53），7．530（1．72），7．546（1．60），8．027（14．36），9．089（1．10），12．261（2．14）．
実施例267
トリフルオロ酢酸－N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－［（1S，5S）－3，6－ジアザビシクロ［3．2．0］ヘプタン－3－イル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（1／1）
Figure 2023512612000593
 tert－ブチル（1R，5S）－3－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）－3，6－ジアザビシクロ［3．2．0］ヘプタン－6－カルボキシレート（中間体172、113mg、純度89％、187μmol）をジクロロメタン（2．0mL）中に提供した。トリフルオロ酢酸（140μL、1．9mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を添加し、混合物をrtで22時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、トリエチルアミン（100μL）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物46．6mg（収率43％）が得られた。
分取HPLC法：AA
装置：Waters自動精製システム；カラム：Chromatorex C18－DE 10μ、125x30mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．0～0．5分5％B（35～70mL／分）、0．5～5．5分5～25％B；流量70mL／分；温度：25℃；DADスキャン：210～400nm
分析HPLC法：AA
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μ、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm
分析HPLC：Rt＝0．60分。
比旋光度（方法O1）：－21．08°（c＝10mg／mL、DMSO）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．92分；MS（ESIpos）：m／z＝440［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．086（1．20），2．329（1．64），2．334（1．24），2．520（7．42），2．524（4．59），2．542（5．59），2．671（1．70），2．676（1．25），4．007（1．71），4．036（1．19），4．338（1．86），4．374（1．72），4．822（1．24），4．975（2．58），4．989（1．89），7．187（2．70），7．195（2．95），7．202（3．07），7．210（3．08），7．513（2．68），7．522（2．81），8．101（0．57），8．113（16．00），8．128（0．47），8．136（1．36），8．639（0．69），8．862（0．81），9．260（1．10），9．274（2．20），9．289（1．17）．
実施例268
N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000594
 N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体173、200mg、純度87％、242μmol）のトリフルオロ酢酸（4．0mL）中溶液を80℃で4時間撹拌した。溶液を水で希釈し、重炭酸ナトリウムによってpH＝7に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物58．8mg（純度100％、収率52％）が白色固体として得られた。
HPLC法：機器：ACSWH－GX－G；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25＊10um；溶離液A：水（0．225％FA）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～9分12％～42％B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254 nm
LC－MS（方法C）：Rt＝0．81分；MS（ESIpos）：m／z＝469［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：3．43－3．55（m，6 H），3．61（br s，4 H），4．88（d，2 H），7．16－7．28（m，2 H），7．92（s，1 H），9．10（br s，1 H），12．62－12．74（m，1 H）
実施例269
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－［（1R，4R）－2，5－ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタン－2－イル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000595
 tert－ブチル（1R，4R）－5－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）－2，5－ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタン－2－カルボキシレート（中間体174、140mg、259μmol）をジクロロメタン（2．0mL）中に提供した。トリフルオロ酢酸（170μL、2．2mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を添加し、混合物をrtで71時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、トリエチルアミン（100μL）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、分取HPLC（方法HT塩基性）によって精製すると、標記化合物59．5mg（収率52％）が得られた。
比旋光度（方法O1）：－58．12°（c＝10mg／mL、DMSO）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．87分；MS（ESIpos）：m／z＝440［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．854（0．45），1．235（2．12），1．488（1．63），1．510（2．20），1．578（0．84），1．617（2．56），1．642（2．22），1．673（0．82），1．892（0．77），2．330（3．58），2．357（2．49），2．451（2．86），2．526（6．41），2．542（3．37），2．667（1．61），2．672（2．12），2．676（1．54），2．781（0．99），2．805（1．33），2．885（1．26），2．908（0．90），3．209（1．62），3．234（2．53），3．278（4．80），3．557（4．79），4．581（4．02），4．736（2．08），4．839（9．27），4．873（4．76），7．127（5．80），7．405（2．12），7．530（2．17），7．988（16．00），12．263（2．05）．
実施例270
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－［（1S，4S）－2，5－ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタン－2－イル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000596
 tert－ブチル（1S，4S）－5－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）－2，5－ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタン－2－カルボキシレート（中間体175、140mg、259μmol）をジクロロメタン（2．4mL）中に提供した。トリフルオロ酢酸（200μL、2．6mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を添加し、混合物をrtで71時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、トリエチルアミン（100μL）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、分取HPLC（方法HT塩基性）によって精製すると、標記化合物69．7mg（収率60％）が得られた。
比旋光度（方法O1）：＋60．18°（c＝10mg／mL、DMSO）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．87分；MS（ESIpos）：m／z＝440［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．234（1．58），1．486（1．63），1．509（2．20），1．577（0．81），1．614（2．55），1．640（2．16），1．672（0．80），1．754（0．44），1．889（1．11），2．329（3．72），2．355（2．68），2．450（2．92），2．520（7．86），2．525（5．11），2．542（3．76），2．667（1．44），2．671（1．89），2．676（1．36），2．778（1．05），2．802（1．45），2．882（1．36），2．905（0．94），3．205（1．47），3．231（2．25），3．275（3．93），3．438（0．94），3．553（4．80），4．579（4．01），4．734（2．05），4．838（9．61），4．873（4．90），7．127（5．65），7．405（2．04），7．531（2．07），7．987（16．00），12．263（2．09）．
実施例271
2－（2，3，3a，4，6，6a－ヘキサヒドロ－1H－ピロロ［2，3－c］ピロール－5－イル）－N－（1H－ベンズイミダゾール－2－イルメチル）－8－ブロモ－ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000597
 tert－ブチル5－［4－（1H－ベンズイミダゾール－2－イルメチルアミノ）－8－ブロモ－ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル］－2，3，3a，4，6，6a－ヘキサヒドロピロロ［2，3－c］ピロール－1－カルボキシレート（中間体176、153mg、純度90％、248μmol）をジクロロメタン（2．0mL）中に提供した。トリフルオロ酢酸（190μL、2．5mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を添加し、混合物をrtで17時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、トリエチルアミン（200μL）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、分取HPLC（方法HT塩基性）によって精製すると、標記化合物82．6mg（収率70％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．97分；MS（ESIneg）：m／z＝452［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．234（0．69），1．754（0．49），1．779（0．44），1．900（0．62），2．325（0．52），2．329（0．75），2．334（0．52），2．521（2．38），2．525（1．64），2．542（2．52），2．667（0．73），2．671（0．96），2．676（0．76），2．681（0．52），2．729（0．47），2．793（1．30），3．512（1．17），3．729（1．04），4．876（5．56），7．109（0．65），7．119（3．36），7．127（3．24），7．134（3．39），7．142（3．68），7．152（0．73），7．478（0．74），7．995（16．00），8．005（0．99），8．339（1．52）．
実施例272
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－［4－（メチルアミノ）ピペリジン－1－イル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000598
 tert－ブチル［1－（4－｛［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－ブロモピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）ピペリジン－4－イル］メチルカルバメート（中間体177、152mg、273μmol）をジクロロメタン（2．0mL）中に提供した。トリフルオロ酢酸（190μL、2．5mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を添加し、混合物をrtで72時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、トリエチルアミン（200μL）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、分取HPLC（方法HT塩基性）によって精製すると、標記化合物75．4mg（収率58％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝456［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．074（0．99），2．212（16．00），2．427（0．58），2．518（2．54），2．523（1．61），2．539（1．53），2．921（0．45），2．949（0．77），2．978（0．46），3．160（1．51），3．170（1．56），4．323（0．48），4．850（5．03），7．117（1．31），7．131（1．41），7．403（0．45），7．521（0．48），7．999（9．60）．
実施例273
N－［（5－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000599
 N－［（5－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体179、170mg、300μmol、N－［（6－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミンにより50％不純）をジクロロメタン（4．0mL）中に提供した。トリフルオロ酢酸（3．0mL、39mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を添加し、混合物をrtで16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOAc／EtOH勾配）によって精製し、乾燥させると、標記化合物120mg（収率88％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．03分；MS（ESIpos）：m／z＝437［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．154（3．59），1．172（7．29），1．190（3．52），1．232（0．82），1．987（11．12），2．127（0．46），2．318（0．71），2．337（0．55），2．518（5．84），2．523（4．24），2．729（0．47），2．888（0．60），3．496（2．57），4．000（1．05），4．017（2．82），4．035（2．83），4．053（1．05），4．942（8．28），4．956（8．20），7．096（1．60），7．102（1．81），7．121（2．73），7．124（2．97），7．143（1．78），7．149（1．90），7．383（2．89），7．390（2．99），7．407（3．04），7．412（2．97），7．547（2．89），7．559（3．07），7．569（2．88），7．581（2．71），8．275（16．00），9．339（1．99），9．354（4．26），9．368（2．03）．
実施例274
N－［（4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000600
 N－［（4－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体181、175mg、310μmol、N－［（7－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミンにより50％不純）をジクロロメタン（4．0mL）中に提供した。トリフルオロ酢酸（3．0mL、39 mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を添加し、混合物をrtで30分間および60℃で30分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOAc）によって精製し、乾燥させると、標記化合物118mg（収率81％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．11分；MS（ESIpos）：m／z＝437［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．154（4．93），1．172（9．33），1．190（4．49），1．232（0．84），1．988（16．00），2．336（0．44），2．518（4．87），2．523（3．30），2．678（0．45），3．494（1．60），4．000（1．44），4．017（3．89），4．035（3．89），4．053（1．41），4．909（5．63），4．924（5．60），6．972（1．49），6．993（1．99），7．000（1．60），7．020（1．87），7．133（1．28），7．146（1．34），7．154（2．59），7．166（2．58），7．174（1．47），7．186（1．39），7．293（3．55），7．312（2．67），8．267（9．30），9．324（1．26），9．338（2．67），9．352（1．22）．
実施例275
N－［（5－クロロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000601
 N－［（5－クロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体183、145mg、250μmol、N－［（6－クロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミンにより50％不純）をジクロロメタン（4．0mL）中に提供した。トリフルオロ酢酸（3．0mL、39mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を添加し、混合物をrtで16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／EtOAc）によって精製し、乾燥させると、標記化合物94．0mg（収率81％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝453［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．752（0．51），0．771（0．52），0．851（0．50），1．154（3．16），1．172（4．66），1．190（2．31），1．232（1．97），1．988（6．76），2．336（0．91），2．518（10．60），2．523（6．96），2．678（0．96），2．729（0．59），2．888（0．75），3．488（3．28），4．000（0．71），4．017（1．73），4．035（1．71），4．053（0．67），4．906（9．13），4．920（9．09），7．207（4．22），7．211（4．31），7．228（4．81），7．233（5．06），7．510（6．28），7．532（5．49），7．584（6．04），7．589（6．04），8．269（16．00），9．321（2．20），9．335（4．81），9．349（2．17）．
実施例276
N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（オキサン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000602
 N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（オキサン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体187、150mg、250μmol）のジクロロメタン（3．0mL）中溶液に、トリフルオロ酢酸（1．5mL、19mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を一度に添加した。反応混合物をrtで16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物58．0mg（18．0mg（純度95％、収率15％）が灰白色固体として得られた。
HPLC法：機器：Gilson－281；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25＊10μm；溶離液A：水（0．225％ギ酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～10分18％～48％B；流量25mL／分；温度：室温；検出器：UV 220／254 nm
LC－MS（方法D）：Rt＝0．846分；MS（ESIpos）：m／z＝471．4［M＋H］＋。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．72－1．86（m，4 H），2．80－2．91（m，1 H），3．46－3．53（m，5 H），3．57（br d，4 H），3．87－3．95（m，2 H），4．87（d，2 H），7．23（br s，2 H），7．85（s，1 H），8．92－9．02（m，1 H），12．50－12．83（m，1 H）
実施例277
N－［（4－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000603
 N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－［［4－メトキシ－1－（2－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－2－イル］メチル］－2－モルホリノ－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体190、120mg、純度66％、111μmol）のトリフルオロ酢酸（2．0mL）中溶液を80℃で16時間撹拌した。溶液を水で希釈し、重炭酸ナトリウムによってpH＝7に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物19．2mg（純度94％、収率35％）が白色固体として得られた。
HPLC法：機器：ACSWH－GX－G；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25＊10um；溶離液A：水（0．225％FA）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～8分25％～55％B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254 nm
LC－MS（方法C）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝463［M＋H］＋
実施例278
N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000604
 8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン－8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－N－［（6，7－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（1／1）（中間体194、200mg、純度45％、152μmol）のトリフルオロ酢酸（4．0mL、52mmol；CAS－RN：［76－05－1］）とジクロロメタン（4．0mL）の混合溶媒中溶液をrtで16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣を分取HPLCによって精製すると、標記化合物35．6mg（純度99％、収率50％）が淡緑色固体として得られた。
HPLC法：機器：Gilson－281；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25mm＊3um；溶離液A：水中0．225％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～10分38～68％B；流量25mL／分；温度：室温；検出器：UV 220／254 nm
LC－MS（方法C）：Rt＝0．815分；MS（ESIpos）：m／z＝463．1［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．106（0．54），1．070（1．56），1．088（3．18），1．105（1．69），1．261（0．41），1．291（0．49），1．381（1．36），1．907（0．50），1．925（1．06），1．939（1．64），1．956（1．86），1．970（1．95），1．990（1．80），2．002（1．90），2．010（1．83），2．022（2．25），2．042（2．02），2．053（1．50），2．072（0．61），2．361（0．43），2．574（2．60），2．718（1．73），2．738（1．84），2．748（3．00），2．768（2．91），2．778（1．79），2．798（1．69），3．202（1．41），3．447（3．09），3．465（4．52），3．482（5．14），3．616（16．00），3．898（1．25），4．092（0．64），4．897（8．18），4．911（8．37），7．190（1．04），7．212（2．20），7．218（1．59），7．230（2．36），7．241（2．37），7．258（2．72），7．267（3．80），7．277（4．30），7．289（2．24），7．299（1．86），7．881（11．00），8．169（0．99），9．061（2．08），9．075（4．15），9．090（2．12）．
実施例279
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000605
 8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－2－（モルホリン－4－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体195、180mg、純度51％、165μmol）のトリフルオロ酢酸（2．0mL、26mmol；CAS－RN：［76－05－1］）とジクロロメタン（2．0mL）の混合溶媒中溶液をrtで16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣を分取HPLCによって精製すると、標記化合物56．7mg（純度99％、収率80％）が白色固体として得られた。
HPLC法：機器：Gilson－281；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25mm＊3um；溶離液A：水中0．225％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～10分18～48％B；流量25mL／分；温度：室温；検出器：UV 220／254 nm
LC－MS（方法C）：Rt＝0．702分；MS（ESIpos）：m／z＝427．2［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．106（0．54），1．070（1．56），1．088（3．18），1．105（1．69），1．261（0．41），1．291（0．49），1．381（1．36），1．907（0．50），1．925（1．06），1．939（1．64），1．956（1．86），1．970（1．95），1．990（1．80），2．002（1．90），2．010（1．83），2．022（2．25），2．042（2．02），2．053（1．50），2．072（0．61），2．361（0．43），2．574（2．60），2．718（1．73），2．738（1．84），2．748（3．00），2．768（2．91），2．778（1．79），2．798（1．69），3．202（1．41），3．447（3．09），3．465（4．52），3．482（5．14），3．616（16．00），3．898（1．25），4．092（0．64），4．897（8．18），4．911（8．37），7．190（1．04），7．212（2．20），7．218（1．59），7．230（2．36），7．241（2．37），7．258（2．72），7．267（3．80），7．277（4．30），7．289（2．24），7．299（1．86），7．881（11．00），8．169（0．99），9．061（2．08），9．075（4．15），9．090（2．12）．
上記の手順と同様に、以下の実施例を、適当な中間体を出発物質として用いて調製した。
Figure 2023512612000606
Figure 2023512612000607
Figure 2023512612000608
Figure 2023512612000609
Figure 2023512612000610
Figure 2023512612000611
Figure 2023512612000612
Figure 2023512612000613
Figure 2023512612000614
Figure 2023512612000615
Figure 2023512612000616
Figure 2023512612000617
Figure 2023512612000618
Figure 2023512612000619
Figure 2023512612000620
Figure 2023512612000621
Figure 2023512612000622
Figure 2023512612000623
Figure 2023512612000624
Figure 2023512612000625
Figure 2023512612000626
Figure 2023512612000627
Figure 2023512612000628
Figure 2023512612000629
Figure 2023512612000630
Figure 2023512612000631
Figure 2023512612000632
Figure 2023512612000633
Figure 2023512612000634
Figure 2023512612000635
Figure 2023512612000636
Figure 2023512612000637
Figure 2023512612000638
Figure 2023512612000639
Figure 2023512612000640
Figure 2023512612000641
Figure 2023512612000642
Figure 2023512612000643
Figure 2023512612000644
Figure 2023512612000645
Figure 2023512612000646
Figure 2023512612000647
Figure 2023512612000648
Figure 2023512612000649
Figure 2023512612000650
Figure 2023512612000651
Figure 2023512612000652
Figure 2023512612000653
Figure 2023512612000654
Figure 2023512612000655
Figure 2023512612000656
Figure 2023512612000657
Figure 2023512612000658
Figure 2023512612000659
Figure 2023512612000660
Figure 2023512612000661
Figure 2023512612000662
Figure 2023512612000663
Figure 2023512612000664
Figure 2023512612000665
Figure 2023512612000666
Figure 2023512612000667
Figure 2023512612000668
Figure 2023512612000669
Figure 2023512612000670
Figure 2023512612000671
Figure 2023512612000672
Figure 2023512612000673
Figure 2023512612000674
Figure 2023512612000675
Figure 2023512612000676
Figure 2023512612000677
Figure 2023512612000678
Figure 2023512612000679
Figure 2023512612000680
Figure 2023512612000681
Figure 2023512612000682
Figure 2023512612000683
Figure 2023512612000684
Figure 2023512612000685
Figure 2023512612000686
Figure 2023512612000687
Figure 2023512612000688
実施例384
N－［（4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（8－メチル－3，8－ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン－3－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000689
 N－［（4－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（8－メチル－3，8－ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン－3－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体201、188mg、310μmol）をジクロロメタン（5．0mL）中に提供した。トリフルオロ酢酸（2．5mL、32．4mmol；CAS－RN：［76－05－1］）を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール勾配）によって精製すると、標記化合物88．0mg（収率54％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．16分；MS（ESIpos）：m／z＝476［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．947（0．62），1．035（0．45），1．052（0．91），1．070（0．45），1．232（1．38），1．542（0．59），1．768（0．60），2．100（16．00），2．522（5．16），2．827（1．09），2．855（1．80），2．921（1．01），2．953（0．92），3．078（1．03），3．987（0．74），4．017（0．70），4．170（0．92），4．202（0．89），4．846（3．34），5．759（0．43），6．915（0．51），6．937（0．80），6．963（0．72），7．094（0．74），7．106（0．89），7．113（1．54），7．125（1．59），7．134（0．96），7．146（0．87），7．226（1．22），7．247（0．95），8．229（5．77），9．281（0．83），12．559（0．94）．
実施例385
N－｛［5－（3－フルオロフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000690
 2－｛［2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体204、117mg、260μmol）および3－フルオロベンゼン－1－カルボキシイミドアミド塩化水素（54．4mg、312μmol、CAS－RN：［75207－72－6］）をDMF（3．0mL）に溶解した。ナトリウムエチラート（35．4mg、520μmol；CAS－RN：［141－52－6］）を添加し、反応混合物をマイクロ波中180℃で45分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をHPLC（HT酸性）によって精製すると、標記化合物63．5mg（収率53％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝464［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．323（1．11），2．327（1．56），2．332（1．11），2．518（5．29），2．523（3．52），2．660（0．48），2．665（1．11），2．669（1．56），2．673（1．08），3．549（6．00），3．661（8．73），3．672（10．50），4．800（7．25），7．243（1．19），7．249（1．32），7．264（2．51），7．270（2．67），7．285（1．45），7．291（1．51），7．494（1．67），7．509（2．20），7．514（3．20），7．529（3．15），7．534（2．12），7．549（1．64），7．677（2．43），7．681（2．91），7．684（2．99），7．687（2．70），7．703（2．54），7．706（2．99），7．709（2．86），7．713（2．62），7．803（3．99），7．806（5．66），7．809（3．94），7．822（3．70），7．825（4．95），7．828（3．41），8．247（16．00），9．302（1．64），14．112（0．50）．
実施例386
N－｛［5－（3，5－ジフルオロフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000691
 2－｛［2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－イル］アミノ｝アセトヒドラジド（中間体204、117mg、260μmol）および3，5－ジフルオロベンゼン－1－カルボキシイミドアミド塩化水素（60．0mg、312μmol）をDMF（3．0mL）に溶解した。ナトリウムエチラート（35．4mg、520μmol；CAS－RN：［141－52－6］）を添加し、反応混合物をマイクロ波中180℃で45分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をHPLC（HT酸性）によって精製すると、標記化合物84．2mg（収率67％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．23分；MS（ESIpos）：m／z＝482［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．074（1．21），2．323（0．78），2．327（1．13），2．332（0．82），2．518（4．06），2．523（2．62），2．539（0．41），2．665（0．78），2．669（1．11），2．673（0．80），3．552（5．62），3．665（8．96），4．812（11．08），7．295（0．93），7．300（1．94），7．306（1．28），7．318（1．91），7．324（3．81），7．329（2．45），7．341（1．05），7．347（1．89），7．353（1．22），7．561（0．78），7．573（5．15），7．578（6．82），7．582（4．28），7．594（6．49），7．600（5．35），7．612（0．91），8．250（16．00），9．318（1．07）．
実施例387
1－［（4－｛［（5－クロロ－4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］アミノ｝－8－シクロプロピルピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－2－イル）（メチル）アミノ］－2－メチルプロパン－2－オール
Figure 2023512612000692
 N－［（5－クロロ－4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－シクロプロピル－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体206、100mg）の粗生成物および2－メチル－1－（メチルアミノ）プロパン－2－オール（80μL、690μmol）をアセトニトリル（3．0mL）中に提供し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（120μL、μmol；CAS－RN：［7087－68－5］）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をHPLC2回（1．HT酸性；2．装置：Waters自動精製システム；カラム：XBrigde C18 5μ、100x30mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸；溶離液B：メタノール；勾配：0．0～0．5分27％B（35～70mL／分）、0．5～5．5分55～80％B；流量70mL／分；温度：25℃；DADスキャン：210～400nm）によって精製すると、標記化合物4．3mgが得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝459［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．703（7．07），0．725（3．03），0．739（6．19），0．745（9．30），0．750（6．31），0．752（6．54），0．758（9．03），0．764（8．16），0．787（4．71），0．851（0．51），1．076（1．77），1．137（0．85），1．169（0．88），1．232（1．72），1．737（0．99），2．332（2．80），2．336（1．24），2．518（16．00），2．523（10．93），2．539（4．41），2．673（2．85），2．678（1．22），3．009（0．96），3．083（4．55），3．358（3．14），3．506（0．58），4．272（0．71），4．791（2．12），4．872（0．60），7．245（4．00），7．682（3．40），8．796（0．84），12．740（0．50）．
実施例388
2－［（2S）－2，4－ジメチルピペラジン－1－イル］－N－［（4－フルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000693
 2－［（2S）－2，4－ジメチルピペラジン－1－イル］－N－［（4－フルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体214、38．0mg）のジクロロメタン（2．0mL）およびトリフルオロ酢酸（1．5mL、19mmol；CAS－RN：［76－05－1］）中溶液を50℃で22時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカアミノ－相；勾配ジクロロメタン／エタノール）によって精製すると、標記化合物12．0mgが得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．22分；MS（ESIpos）：m／z＝464［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．798（1．83），0．803（1．11），0．815（2．04），0．822（2．11），0．835（1．71），0．840（1．44），0．851（1．64），0．867（0．95），0．884（0．88），0．886（1．18），0．902（1．20），0．904（2．04），0．920（0．78），0．922（1．22），0．991（0．54），1．009（0．56），1．016（1．12），1．035（1．33），1．052（0．87），1．071（0．73），1．078（0．65），1．089（0．48），1．109（0．42），1．124（0．42），1．142（0．44），1．159（0．50），1．203（0．76），1．232（5．41），1．256（1．26），1．549（0．49），1．703（0．47），1．875（0．78），1．904（0．82），1．987（0．44），2．066（1．03），2．103（16．00），2．174（0．67），2．326（3．26），2．332（2．31），2．336（1．05），2．413（0．47），2．438（0．49），2．518（12．17），2．522（8．32），2．668（3．40），2．673（2．55），2．678（1．24），2．944（0．53），2．968（0．97），3．000（0．57），4．258（0．60），4．278（0．91），4．310（0．86），4．870（1．99），6．911（0．68），6．931（0．97），6．958（0．89），7．091（0．73），7．103（0．93），7．110（1．49），7．122（1．58），7．130（0．94），7．143（0．82），7．222（1．68），7．242（1．24），8．242（6．25），9．286（0．73），12．571（1．19）．
実施例389
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－［（1－メチルピペリジン－4－イル）オキシ］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000694
 0℃のテトラヒドロフラン（3．0mL）中の1－メチルピペリジン－4－オール（98μL、830μmol）に、水素化ナトリウム（20．5mg、鉱油中60％、512μmol；CAS－RN：［7646－69－7］）を添加し、混合物を25分間撹拌した。N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－ブロモ－2－（メタンスルホニル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体9、100mg、213μmol）を添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。1－メチルピペリジン－4－オール（98μL、830μmol）および水素化ナトリウム（20．5mg、鉱油中60％、512μmol；CAS－RN：［7646－69－7］）を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をHPLC（HT塩基性）によって精製すると、標記化合物32．5mg（収率33％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．01分；MS（ESIneg）：m／z＝455［M－H］－
1H－NMR（500 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．551（0．48），1．569（1．30），1．587（1．41），1．605（0．61），1．612（0．51），1．752（0．62），1．831（1．35），1．850（1．09），1．897（0．66），2．018（0．77），2．036（1．36），2．056（0．81），2．121（16．00），2．514（2．75），2．518（2．48），2．522（2．09），4．831（0．48），4．840（0．69），4．848（0．88），4．856（0．71），4．865（0．50），4．896（5．59），7．132（1．86），7．141（1．96），7．393（0．71），7．532（0．75），8．224（9．96），9．518（0．50），12．307（0．59）．
上記の手順と同様に、以下の実施例を、適当な中間体を出発物質として用いて調製した。
Figure 2023512612000695
Figure 2023512612000696
Figure 2023512612000697
Figure 2023512612000698
Figure 2023512612000699
Figure 2023512612000700
Figure 2023512612000701
Figure 2023512612000702
Figure 2023512612000703
Figure 2023512612000704
Figure 2023512612000705
Figure 2023512612000706
Figure 2023512612000707
Figure 2023512612000708
Figure 2023512612000709
Figure 2023512612000710
実施例413
N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000711
 N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体233、730mg、純度71％、0．864mmol）のトリフルオロ酢酸（5．0mL）およびジクロロメタン（5．0mL）中溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC［機器：ACSWH－GX－K；カラム：Phenomenex Gemini－NX C18 75＊30mm＊3μm；溶離液A：水（0．1％トリフルオロ酢酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～7分28～38％B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（158mg、純度99％、収率39％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．693分；MS（ESIpos）：m／z＝470．2［M＋H］＋。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝9．34（t，J＝5．6 Hz，1H），8．46（s，1H），7．79（d，J＝3．2 Hz，1H），7．58（d，J＝3．2 Hz，1H），7．33－7．16（m，2H），4．93（d，J＝5．6 Hz，2H），3．87－3．50（m，8H）．
実施例414
N－［（4－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000712
 N－［（4－メトキシ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体234、400mg、純度67％、0．451mmol）のトリフルオロ酢酸（5．0mL）およびジクロロメタン（5．0mL）中溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得て、分取HPLC［機器：CASWH－Prep－NPLC－B；カラム：Welch Ultimate XB－NH2 250＊50＊10μm；溶離液A：ヘプタン、溶離液B：エタノール（0．1％アンモニア水）；勾配：0～10分30～70％B；流量100mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－［（4－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（88．4mg、純度99％、収率42％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．656分；MS（ESIpos）：m／z＝464．2［M＋H］＋。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝12．77－12．12（m，1H），9．20（s，1H），8．42（s，1H），7．74（d，J＝3．2 Hz，1H），7．55（d，J＝3．2 Hz，1H），7．06（t，J＝7．6 Hz，2H），6．70（s，1H），4．99（d，J＝8．0 Hz，2H），3．90（s，3H），3．85－3．65（br．s，4H），3．64－3．38（m，4H）．
実施例415
N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000713
 N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体239、50．0mg、純度60％、0．04mmol）のトリフルオロ酢酸（5．0mL）中溶液を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLC［機器：ACSWH－GX－C；カラム：Phenomenex luna C18 150＊25 mm＊10μm；溶離液A：水（水中0．225％ギ酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～10分6～36％B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（11．8mg、純度99％、収率59％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．74分；MS（ESIpos）：m／z＝483．3［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝9．27（s，1H），8．42（s，1H），8．28（s，1H），7．74（d，J＝3．2 Hz，1H），7．55（d，J＝3．2 Hz，1H），7．29－7．15（m，2H），4．91（s，2H），3．85－3．60（m，8H），2．14（s，3H）．
実施例416
N－［（7－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000714
 N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－［（7－メトキシ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（1，3－チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体241、29．0mg、純度83％、0．03mmol）のトリフルオロ酢酸（2．0mL）中溶液を80℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC［機器：GX－T；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25mm＊10μm；溶離液A：水（0．1％トリフルオロ酢酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～10分0～30％B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－（（7－メトキシ－1H－ベンゾ［d］イミダゾール－2－イル）メチル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（チアゾール－2－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（10．8mg、純度97％、収率67％）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法A）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝477．3［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ［ppm］＝10．16（s，1H），9．49（t，J＝5．6 Hz，1H），8．51（s，1H），7．78（d，J＝3．2 Hz，1H），7．60（d，J＝3．2 Hz，1H），7．40（t，J＝8．4 Hz，1H），7．29（d，J＝8．4 Hz，1H），7．05（d，J＝8．0 Hz，1H），5．17（s，2H），4．65（s，4H），3．98（s，3H），3．24（s，4H），2．79（s，3H）．
実施例417
N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000715
 N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体245、150mg、純度90％、0．19mmol）のトリフルオロ酢酸（1．8mL、23mmol）中溶液を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLC［機器：ACSWH－GX－N；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25mm＊10μm；溶離液A：水（水中0．225％ギ酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～40分13～43％B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（43．5mg、純度91％、収率45％）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．77分；MS（ESIpos）：m／z＝464．9［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝9．93（s，1H），9．48（t，J＝5．6 Hz，1H），9．24－9．19（m，1H），8．91（s，1H），8．55（dd，J＝6．0，2．4 Hz，1H），7．31－7．17（m，2H），4．93（d，J＝5．6 Hz，2H），3．71－3．60（m，4H），3．59－3．39（m，4H）．
実施例418
N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000716
 N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体248、108mg、純度92％、0．139mmol）のトリフルオロ酢酸（3．0mL）中溶液を80℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC［機器：ACSWH－GX－K；カラム：Phenomenex Gemini－NX C18 75＊30mm＊3μm；溶離液A：水（0．1％トリフルオロ酢酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～7分28～38％B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（47．5mg、純度99％、収率73％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．73分；MS（ESIpos）：m／z＝467．2［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝9．05（t，J＝5．6 Hz，1H），8．21（s，1H），8．00（s，1H），7．83（s，1H），7．28－7．17（m，2H），4．90（d，J＝6．0 Hz，2H），3．87（s，3H），3．66（s，4H），3．53（s，4H）．
実施例419
N－［（5，6－ジクロロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000717
 N－［（5，6－ジクロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体251、157mg、純度91％、0．191mmol）のトリフルオロ酢酸（4．0mL）中溶液を80℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC［機器：ACSWH－GX－K；カラム：Phenomenex Gemini－NX C18 75＊30mm＊3μm；溶離液A：水（0．1％トリフルオロ酢酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～7分32～42％B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－［（5，6－ジクロロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（38．1mg、純度99％、収率40％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．86分；MS（ESIpos）：m／z＝499．2［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝9．06－9．04（t，J＝5．6 Hz，1H），8．21（s，1H），8．00（s，1H），7．83（s，1H），7．78（s，2H），4．91－4．89（d，J＝2．0 Hz，2H），3．86（s，3H），3．64（s，4H），3．53（s，4H）．
実施例420
N－［（5，6－ジクロロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000718
 N－［（5，6－ジクロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体256、97．2mg、純度78％、0．1mmol）のトリフルオロ酢酸（2．0mL）中溶液を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をメタノールで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH＝7に調整した。溶液を濃縮し、分取HPLC［機器：GX－D；カラム：Phenomenex Gemini－NX C18 75＊30mm＊3μm；溶離液A：水中10mM重炭酸アンモニウム、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～8分22～52％B；流量30mL／分；温度：室温；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－［（5，6－ジクロロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（12．2mg、純度98％、収率23％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法A）：Rt＝0．94分；MS（ESIpos）：m／z＝512．3［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝9．08（s，1H），8．30（s，1H），8．09（s，1H），7．93（s，1H），7．85（s，2H），4．98（s，2H），3．98（s，3H），3．75（s，4H），2．30（s，4H），2．24（s，3H）．
実施例421
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000719
 8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体260、150mg、0．176mmol）のトリフルオロ酢酸（3．0mL）中溶液を60℃で16時間撹拌した。溶液を濃縮し、メタノールで希釈した。重炭酸ナトリウム粉末によってpH＝7に調整した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLC［機器：ACSWH－GX－C；カラム：Phenomenex Luna C18 150＊25mm＊10μm；溶離液A：水（0．225％ギ酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～10分14～44％B；流量25mL／分；温度：室温；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－（1H－ベンズイミダゾール－2－イルメチル）－8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（59．4mg、純度99％、収率72％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．79分；MS（ESIpos）：m／z＝467．3［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝9．07（t，J＝6．0 Hz，1H），8．47（s，1H），8．34（s，1H），8．26（s，1H），7．85（t，J＝59．6 Hz，1H），7．61－7．34（m，2H），7．14（dd，J＝6．0，3．2 Hz，2H），4．90（d，J＝5．6 Hz，2H），3．68（s，4H），3．54（s，4H）．
実施例422
N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000720
 8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体261、160mg、0．20mmol）のトリフルオロ酢酸（3．0mL）中溶液を60℃で16時間撹拌した。溶液を濃縮し、メタノールで希釈した。重炭酸ナトリウム粉末によってpH＝7に調整した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLC［機器：GX－P；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25mm＊10μm；溶離液A：水（0．225％ギ酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～10分35～65％B；流量25mL／分；温度：室温；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（43．4mg、純度99％、収率43％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．87分；MS（ESIpos）：m／z＝503．3［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝9．30－8．98（m，1H），8．47（s，1H），8．34（s，1H），8．26（s，1H），7．85（t，J＝59．2 Hz，1H），7．29－7．13（m，2H），4．89（s，2H），3．67（s，4H），3．53（s，4H）．
実施例423
N－［（5，6－ジクロロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000721
 N－［（5，6－ジクロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体262、200mg、純度62％、0．158mmol）のトリフルオロ酢酸（5mL）中溶液を60℃で16時間撹拌した。溶液を濃縮し、メタノールで希釈した。重炭酸ナトリウム粉末によってpH＝7に調整した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLC［機器：GX－P；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25mm＊10μm；溶離液A：水（0．225％ギ酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～10分41～71％B；流量25mL／分；温度：室温；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－［（5，6－ジクロロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（11．1mg、純度98％、収率12．9％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．91分；MS（ESIpos）：m／z＝535．3［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝9．12（br．s，1H），8．47（s，1H），8．34（s，1H），8．25（s，1H），8．02－7．65（m，3H），4．88（s，2H），3．66－3．53（m，8H）．
実施例424
N－［（5，6－ジクロロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000722
 N－［（5，6－ジクロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体265、250mg、純度95％、0．32mmol）のトリフルオロ酢酸（5．0mL）中溶液を80℃で3時間撹拌した。溶液を濃縮し、メタノールで希釈した。重炭酸ナトリウム粉末によってpH＝7に調整した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLC［機器：ACSWH－GX－N；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25mm＊10μm；溶離液A：水（0．1％トリフルオロ酢酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～40分40～70％B；流量25mL／分；温度：室温；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－［（5，6－ジクロロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（101．0mg、純度99％、収率63％）が褐色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．88分；MS（ESIpos）：m／z＝501．9［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝9．23－9．14（m，1H），9．12（d，J＝2．0 Hz，1H），8．36（s，1H），7．87（d，J＝2．0 Hz，1H），7．81（s，2H），4．93（br d，J＝4．8 Hz，2H），3．66（s，8H）．
実施例425
トリフルオロ酢酸N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（2，2－ジフルオロエチル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000723
 8－（2，2－ジフルオロエチル）－N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体268、180mg、純度99％、0．25mmol）のトリフルオロ酢酸（4．0mL）中溶液を80℃で16時間撹拌した。溶液を濃縮し、メタノールで希釈した。重炭酸ナトリウム粉末によってpH＝7に調整した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLC［機器：ACSWH－GX－N；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25mm＊10μm；溶離液A：水（0．1％トリフルオロ酢酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～40分30～60％B；流量25mL／分；温度：室温；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（2，2－ジフルオロエチル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミントリフルオロアセテート（94．4mg、純度99％、収率65％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．84分；MS（ESIpos）：m／z＝450．9［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝9．14－9．02（m，1H），7．87（s，1H），7．31－7．16（m，2H），6．21（tt，J＝56．8，4．0 Hz，1H），4．92－4．85（m，2H），3．64－3．54（m，4H），3．53－3．40（m，4H），3．05（td，J＝18．0，4．0 Hz，2H）．
実施例426
N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000724
 N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体269、150mg、純度78％、0．2mmol）のジクロロメタン（5．0mL）中溶液に、トリフルオロ酢酸（5．0mL）を室温で一度に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLC（機器：Gilson－281；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25＊10μm；溶離液A：水（0．225％ギ酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～10分18～48％B；流量25mL／分；温度：室温；検出器：UV 220／254nm）によって精製すると、N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（53．4mg、純度96％、収率56％）が灰白色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．90分；MS（ESIpos）：m／z＝455．4［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝12．7（s，1H），9．33（s，1H），8．26（s，1H），7．23－7．18（m，2H），4．90（s，2H），3．80－3．50（m，4H），3．50－3．23（m，4H）．
実施例427
2－（モルホリン－4－イル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000725
 反応を2つの別々のバッチで実施した。2－（モルホリン－4－イル）－N－（｛3－フェニル－1－［（2RS）－テトラヒドロ－2H－ピラン－2－イル］－1H－1，2，4－トリアゾール－5－イル｝メチル）－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体274、30／270mg、純度80％、45．3μmol／0．41mmol）のメタノール（1．0／4．0mL）中溶液に、p－トルエンスルホン酸（15．6／140mg、90．6μmol／0．82mmol）を室温で添加した。室温で16時間撹拌した後、反応物を合わせ、濃縮し、分取HPLC［機器：ACSWH－GX－G；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25＊10μm；溶離液A：水（0．225％ギ酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～8．5分45～75％B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、2－（モルホリン－4－イル）－N－［（5－フェニル－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）メチル］－8－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（104mg、純度95％、収率54％）が灰色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．92分；MS（ESIpos）：m／z＝446．3［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝14．43－13．61（m，1H），9．45－9．04（m，1H），8．24（s，1H），8．06－7．83（m，2H），7．60－7．29（m，3H），4．92－4．59（m，2H），3．77－3．63（m，4H），3．61－3．41（m，4H）．
実施例428
N－（1H－ベンズイミダゾール－2－イルメチル）－8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000726
 8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－N－（4－メトキシベンジル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体280、50．0mg、0．73mmol）のトリフルオロ酢酸（2．0mL、26．0mmol）中溶液を80℃で16時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加してpHを約7に調整し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC［機器：GX－D；カラム：Phenomenex Gemini NX－C18（75＊30mm＊3μm）；溶離液A：水（10mM重炭酸アンモニア）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～8分22～52％B；流量30mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－（1H－ベンズイミダゾール－2－イルメチル）－8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（4．50mg、収率14％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．57分；MS（ESIpos）：m／z＝440．2［M＋H］＋。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6））：δ［ppm］＝12．26（s，1H），9．02－8．89（m，1H），7．84（s，1H），7．54（d，J＝5．2 Hz，1H），7．41（d，J＝6．0 Hz，1H），7．02（d，J＝5．2 Hz，2H），4．86（d，J＝5．2 Hz，2H），3．74－3．50（m，4H），2．79－2．69（m，1H），2．32－2．09（m，7H），2．05－1．88（m，2H）．
実施例429
N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000727
 反応を2つの別々のバッチで実施した。N－（（4，5－ジフルオロ－1H－ベンゾ［d］イミダゾール－2－イル）メチル）－8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－2－（ピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体282、10／70．0mg、純度69％、21．7μmol／0．11mmol）の1，2－ジクロロエタン（0．71／2．0mL）中溶液に、ホルムアルデヒド（6μL／0．03mL、純度37％、86．7μmol／0．42mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（18．4／88．7mg、86．7μmol／0．42mmol）を25℃で添加した。50℃で16時間撹拌した後、混合物を合わせ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLC［機器：GX－D；カラム：Phenomenex Gemini NX－C18（75＊30mm＊3μm）；溶離液A：水（10mM重炭酸アンモニア）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～8分28～58％B；流量30mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（4．30mg、純度97％、収率8％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．66分；MS（ESIpos）：m／z＝476．2［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝8．95（s，1H），7．82（s，1H），7．24－7．13（m，2H），4．84（s，2H），3．59（s，4H），2．76－2．70（m，1H），2．16（s，4H），2．11（s，3H），2．01－1．89（m，2H）．
実施例430
8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－N－｛［5－（2－メトキシフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000728
 8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－N－｛［3－（2－メトキシフェニル）－1H－1，2，4－トリアゾール－5－イル］メチル｝－2－（ピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミントリフルオロアセテート（1：1）（中間体288、100mg、純度60％、0．1mmol）、パラホルムアルデヒド（9．05mg、0．3mmol）の1，2－ジクロロエタン（3．0mL）中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（42．6mg、0．2mmol）を室温で添加した。50℃で16時間撹拌した後、混合物を濃縮し、アセトニトリルに溶解し、分取HPLC［機器：ACSWH－GX－Q；カラム：Shim－pack C 18 150＊25＊10μm；溶離液A：水（0．225％ギ酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～10分18～38％B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、8－（2，2－ジフルオロシクロプロピル）－N－｛［5－（2－メトキシフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル］メチル｝－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（29．0mg、収率58％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝497．3［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝13．66－13．32（m，1H），8．82（t，J＝5．2 Hz，1H），8．00（d，J＝6．8 Hz，1H），7．80（s，1H），7．49－7．40（m，1H），7．18（d，J＝8．4 Hz，1H），7．06（t，J＝7．6 Hz，1H），4．71（d，J＝5．6 Hz，2H），3．93（s，3H），3．75－3．65（m，4H），2．75－2．66（m，1H），2．45－2．35（m，4H），2．24（s，3H），2．04－1．83（m，2H）．
実施例431
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－エチル－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000729
 8－エチル－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体291、450mg、純度70％、0．5mmol）のトリフルオロ酢酸（5．0mL、65mmol）中溶液を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を水に注ぎ入れた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH＝7に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLC［機器：ACSWH－GX－G；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25＊10μm；溶離液A：水（0．225％ギ酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～8．5分15～45％B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－（1H－ベンズイミダゾール－2－イルメチル）－8－エチル－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（95．0mg、純度99％、収率50％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．68分；MS（ESIpos）：m／z＝379．1［M＋H］＋。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝12．74－12．52（m，1H），8．87（t，J＝6．0 Hz，1H），8．14（s，1H），7．82（s，1H），7．50－7．48（m，2H），7．18－7．13（m，2H），4．89－4．87（m，2H），3．59－3．57（m，4H），3．50－3．48（m，4H），2．49－2．47（m，2H），1．19（t，J＝8．0 Hz，3H）．
実施例432
N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－エチル－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000730
 N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－エチル－N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体292、350mg、純度59％、0．31mmol）のトリフルオロ酢酸（3．0mL、39mmol）中溶液を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を水に注ぎ入れた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH＝7に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLC［機器：ACSWH－GX－G；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25mm＊10μm；溶離液A：水（0．225％ギ酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～8．5分38～68％B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－エチル－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（29．4mg、純度99％、収率23％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝415．1［M＋H］＋。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝12．69（s，1H），8．92（s，1H），8．27（s，1H），7．82（s，1H），7．22－7．18（m，2H），4．87（d，J＝5．2 Hz，2H），3．59－3．56（m，4H），3．50－3．49（m，4H），2．50－2．46（m，2H），1．19（t，J＝7．6 Hz，3H）．
実施例433
8－エチル－N－［（4－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000731
 8－エチル－N－（4－メトキシベンジル）－N－［（7－メトキシ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体293、86．0mg、0．13mmol）のトリフルオロ酢酸（1．0mL）中溶液を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLC［機器：ACSWH－GX－K；カラム：Phenomenex Gemini－NX C18 75＊30mm＊3μm；溶離液A：水（0．1％トリフルオロ酢酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～7分25～35％B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、8－エチル－N－［（4－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（14．7mg、純度99％、収率27％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法K）：Rt＝9．04分；MS（ESIpos）：m／z＝408．9［M＋H］＋。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［δ ［ppm］＝9．04（t，J＝5．6 Hz，1H），7．85（s，1H），7．40（t，J＝8．0 Hz，1H），7．25（d，J＝8．0 Hz，1H），7．06（d，J＝8．0 Hz，1H），5．04（d，J＝4．0 Hz，2H），4．00（s，3H），3．62－3．51（m，8H），2．49－2．45（m，2H），1．18（t，J＝7．6 Hz，3H）．
実施例434
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－エチル－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000732
 8－エチル－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体298、40．0mg、純度74％、0．046mmol）をトリフルオロ酢酸（2．0mL、26mmol）に室温で添加した。反応物を80℃で16時間撹拌した。溶液を水で希釈し、重炭酸ナトリウムによってpH約7に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLC［機器：ACSWH－GX－G；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25＊10μm；溶離液A：水（0．225％ギ酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～8．5分0～30％B；流量25mL／分；温度：室温；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－（1H－ベンズイミダゾール－2－イルメチル）－8－エチル－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（4．10mg、純度98％、収率22％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．650分；MS（ESIpos）：m／z＝392．4［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝12．38（s，1H），9．00（s，1H），7．85（s，1H），7．48（s，2H），7．20－7．10（m，2H），4．88（d，J＝3．6 Hz，2H），3．35－3．21（m，4H），3．10－2．70（m，4H），2．62（s，3H），2．46（s，2H），1．19（t，J＝7．6 Hz 3H）．
実施例435
ギ酸N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－エチル－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000733
 N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－エチル－N－（4－メトキシベンジル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体300、220mg、純度51％、0．165mmol）をトリフルオロ酢酸（5．0mL）に室温で添加した。80℃で16時間撹拌した後、溶液を水で希釈し、重炭酸ナトリウムによってpH約7に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLC［機器：ACSWH－GX－P；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25mm＊10μm；溶離液A：水（0．225％ギ酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～11分5～35％B；流量25mL／分；温度：室温；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、ギ酸N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－エチル－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（41．3mg、純度97％、収率51．1％）が淡緑色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．758分；MS（ESIpos）：m／z＝428．3［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝12．67（s，1H），8．92（s，1H），7．82（s，1H），7．27－7．14（m，2H），4．86（d，J＝5．6 Hz，2H），3．62（s，4H），2．49－2．45（m，2H），2．36－2．26（m，4H），2．22（s，3H），1．19（t，J＝7．2 Hz，3H）．
実施例436
N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000734
 N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体306、60．0mg、純度72％、0．06mmol）をトリフルオロ酢酸（1．0mL、13mmol）に室温で添加した。80℃で16時間撹拌した後、溶液を濃縮し、水で希釈した。溶液を重炭酸ナトリウムによってpH約7に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLC［機器：GX－D；カラム：Phenomenex Gemini NX－C18（75＊30mm＊3μm）；溶離液A：水（10mM重炭酸アンモニウム）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～8分24～54％B；流量30mL／分；温度：室温；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－（1H－ベンズイミダゾール－2－イルメチル）－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（4．80mg、収率17％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．683分；MS（ESIpos）：m／z＝446．4［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝9．39（s，1H），8．01（s，1H），7．78－7．64（m，2H），7．53－7．46（m，2H），5．22－5．11（m，2H），4．56（d，J＝14．4 Hz，2H），3．51（d，J＝11．6 Hz，4H），3．25－3．09（m，2H），2．93－2．78（m，2H），2．73（s，3H）．
実施例437
N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000735
 N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体308、60．0mg、純度94％、0．08mmol）をトリフルオロ酢酸（1．0mL、13mmol）に室温で添加した。80℃で16時間撹拌した後、溶液を濃縮し、水で希釈した。混合物を重炭酸ナトリウムによってpH約7に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLC［機器：GX－D；カラム：Phenomenex Gemini NX－C18（75＊30mm＊3μm）；溶離液A：水（10mM重炭酸アンモニウム）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～8分26～56％B；流量30mL／分；温度：室温；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（4－メチルピペラジン－1－イル）－8－（2，2，2－トリフルオロエチル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（3．80mg、収率10％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．781分；MS（ESIpos）：m／z＝482．4［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝9．27（t，J＝5．6 Hz，1H），7．98（s，1H），7．35－7．18（m，2H），4．92（s，2H），4．61（d，J＝14．8 Hz，2H），3．61－3．28（m，4H），3．17（d，J＝10．8 Hz，2H），2．90（d，J＝8．8 Hz，2H），2．74（s，3H）．
実施例438
トリフルオロ酢酸N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000736
N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体309、200mg、純度67％、0．197mmol）のトリフルオロ酢酸（4．0mL）中溶液を80℃で4時間撹拌した。溶液を濃縮し、メタノールで希釈し、重炭酸ナトリウムによってpH＝7に調整した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、分取HPLC［機器：GX－U；カラム：Phenomenex luna C18 150＊40mm＊15 μm；溶離液A：水（0．1％トリフルオロ酢酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～60分3～33％B；流量60mL／分；温度：室温；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－（4－メトキシベンジル）－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（105mg、純度98％、収率96％）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．68分；MS（ESIpos）：m／z＝428．9［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝9．87（d，J＝1．2 Hz，1H），9．55（t，J＝5．2 Hz，1H），9．17（d，J＝6．0 Hz，1H），8．90（s，1H），8．43（dd，J＝5．2，1．6 Hz，1H），7．73（q，J＝3．2 Hz，2H），7．47（q，J＝3．2，Hz，2H），5．15（d，J＝5．2 Hz，2H），3．88－3．78（m，4H），3．65－3．55（m，4H）．
実施例439
トリフルオロ酢酸N－［（7－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000737
 N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－N－［（7－メトキシ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体310、310mg、0．437mmol）のトリフルオロ酢酸（2．0mL、26mmol）中溶液を80℃で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLC［機器：GX－U；カラム：Phenomenex luna C18 150＊40mm＊15μm；溶離液A：水（0．225％トリフルオロ酢酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～10分4～34％B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－［（7－メトキシ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミントリフルオロアセテート（104mg、純度99％、収率41％）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．604分；MS（ESIpos）：m／z＝459．1［M＋H］＋。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6））：δ［ppm］＝9．88（d，J＝1．6 Hz，1H），9．50（t，J＝5．6 Hz，1H），9．19（dd，J＝6．0，0．8 Hz，1H），8．89（s，1H），8．47（dd，J＝6．0，2．4 Hz，1H），7．45－7．36（m，1H），7．28（d，J＝8．0 Hz，1H），7．05（d，J＝8．0 Hz，1H），5．12（d，J＝5．6 Hz，2H），3．99（s，3H），3．91－3．27（m，8H）．
実施例440
トリフルオロ酢酸N－［（5，6－ジクロロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000738
 N－［（5，6－ジクロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体311、128mg、0．171mmol）のトリフルオロ酢酸（2．0mL）中溶液を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLC［機器：ACSWH－GX－N；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25mm＊4μm；溶離液A：水（0．225％トリフルオロ酢酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～40分20～50％B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－［（5，6－ジクロロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（ピリダジン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミントリフルオロアセテート（48．7mg、純度99％、収率46％）が黄色固体として得られた。
LC－MS（方法D）：Rt＝0．695分；MS（ESIpos）：m／z＝497．1［M＋H］＋。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6））：δ［ppm］＝9．88（d，J＝1．6 Hz，1H），9．46（t，J＝5．2 Hz，1H），9．20（d，J＝6．0 Hz，1H），8．90（s，1H），8．50（s，1H），7．79（s，2H），4．93（d，J＝5．6 Hz，2H），3．78－3．71（m，8H）．
実施例441
トリフルオロ酢酸－N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（1／1）
Figure 2023512612000739
 N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体312、230mg、純度91％、0．31mmol）のトリフルオロ酢酸（4．0mL）中溶液を80℃で2時間撹拌した。溶液を濃縮し、メタノールで希釈した。重炭酸ナトリウム粉末によってpH＝7に調整した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLC［機器：ACSWH－GX－N；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25mm＊10μm；溶離液A：水（0．1％トリフルオロ酢酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～10分12～42％B；流量25mL／分；温度：室温；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－（1H－ベンズイミダゾール－2－イルメチル）－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミントリフルオロアセテート（151mg、純度97％、収率88％）が褐色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．76分；MS（ESIpos）：m／z＝433．9［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝9．42（t，J＝5．2 Hz，1H），8．91（s，1H），8．47（s，1H），8．24（s，1H），7．80－7．72（m，2H），7．56－7．48（m，2H），5．16（d，J＝3．2 Hz，2H），3．75－3．55（m，4H），3．54－3．34（m，4H）．
実施例442
トリフルオロ酢酸N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000740
 N－［（4，5－ジフルオロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体313、300mg、純度85％、0．35mmol）のトリフルオロ酢酸（5mL）中溶液を80℃で2時間撹拌した。溶液を濃縮し、メタノールで希釈した。重炭酸ナトリウム粉末によってpH＝7に調整した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLC［機器：GX－U；カラム：Phenomenex luna C18 150＊40mm＊ 15μm；溶離液A：水（0．1％トリフルオロ酢酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～10分23～53％B；流量60mL／分；温度：室温；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－［（4，5－ジフルオロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（92．8mg、純度99％、収率44％）が褐色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．84分；MS（ESIpos）：m／z＝469．9［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝9．25（t，J＝6．0 Hz，1H），8．92（s，1H），8．43（s，1H），8．24（s，1H），7．30－7．19（m，2H），4．92（d，J＝5．6 Hz，2H），3．68（s，4H），3．54（s，4H）．
実施例443
N－［（5，6－ジクロロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000741
 N－［（5，6－ジクロロ－1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体314、190mg、純度81％、0．20mmol）のトリフルオロ酢酸（5．0mL、65mmol）中溶液を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC［機器：ACSWH－GX－N；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25mm＊10μm；溶離液A：水（水中0．225％ギ酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～10分32～62％B；流量25mL／分；温度：RT；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－［（5，6－ジクロロ－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－8－（1，3－チアゾール－5－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（46．9mg、純度96％、収率44％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．88分；MS（ESIpos）：m／z＝501．9［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝9．24（t，J＝5．6 Hz，1H），8．91（s，1H），8．43（s，1H），8．23（d，J＝0．6 Hz，1H），7．80（s，2H），4．93（d，J＝5．6 Hz，2H），3．56－3．46（m，8H）．
実施例444
トリフルオロ酢酸N－［（1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］－8－（2，2－ジフルオロエチル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン
Figure 2023512612000742
 8－（2，2－ジフルオロエチル）－N－［（4－メトキシフェニル）メチル］－2－（モルホリン－4－イル）－N－［（1－｛［2－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－1H－ベンズイミダゾール－2－イル）メチル］ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミン（中間体315、180mg、純度99％、0．27mmol）のトリフルオロ酢酸（4．0mL、52mmol）中溶液を80℃で16時間撹拌した。溶液を濃縮し、メタノールで希釈した。重炭酸ナトリウム粉末によってpH＝7に調整した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLC［機器：ACSWH－GX－N；カラム：Phenomenex Synergi C18 150＊25mm＊10μm；溶離液A：水（0．1％トリフルオロ酢酸）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～10分20～50％B；流量25mL／分；温度：室温；検出器：UV 220／254nm］によって精製すると、N－（1H－ベンズイミダゾール－2－イルメチル）－8－（2，2－ジフルオロエチル）－2－（モルホリン－4－イル）ピラゾロ［1，5－a］［1，3，5］トリアジン－4－アミントリフルオロアセテート（1：1）（35．7mg、純度99％、収率25％）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法C）：Rt＝0．76分；MS（ESIpos）：m／z＝414．9［M＋H］＋。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝9．26（t，J＝5．2 Hz，1H），7．91（s，1H），7．81－7．69（m，2H），7．59－7．47（m，2H），6．22（tt，J＝56．8，4．0 Hz，1H），5．14（d，J＝5．2 Hz，2H），3．51（s，4H），3．42（s，4H），3．06（td，J＝18．0，4．0 Hz，2H）．
実験節－生物学的アッセイ
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
実施例を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。
以下の表のいずれかの空欄は、それぞれの化合物がそのアッセイで試験されなかったことを意味する。
1．CDK12およびCDK13キナーゼ活性アッセイで使用されるCDK12／CycKおよびCDK13／CycKの発現および精製
1．1 昆虫デスティネーションベクターにおけるCDK12／13、CycKおよびCAK1のクローニング
以下のタンパク質配列をコードするcDNAを、Sf9／Hi－5昆虫細胞における発現のためにコドン最適化し、Thermo Fischer ScientificのGeneArt Technologyによって合成した。
ヒトCDK12 wt／DN（Acc．Q9NYV4）、CDK13（Q14004）、CycK（O75909）および出芽酵母（saccharomyces cerevisiae）CAK1（P43568）完全長配列をクローニングに使用した。これらのcDNAはまた、Gateway Technologyを使用して以下のデスティネーションベクターにサブクローニングするために5’末端および3’末端でatt部位配列をコードしていた。
強力なポリヘドリンプロモーターを有するバキュロウイルスベクターを使用することによって、目的の組み込まれた遺伝子へのタバコエッジウイルス切断部位を有するHisタグのN末端融合が提供される。出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）CAK1（P43568）完全長配列のみを、目的のタグを含まない遺伝子を提供する昆虫ベクターにクローニングした。
1．2 配列
His－CDK12（aa Q696－S1082）
MTSHHHHHHS SMGSRTSLYK KAGSDYDIPT TENLYFQGQP YKKRPKICCP RYGERRQTES DWGKRCVDKF DIIGIIGEGT YGQVYKAKDK DTGELVALKK VRLDNEKEGF PITAIREIKI LRQLIHRSVV NMKEIVTDKQ DALDFKKDKG AFYLVFEYMD HDLMGLLESG LVHFSEDHIK SFMKQLMEGL EYCHKKNFLH RDIKCSNILL NNSGQIKLAD FGLARLYNSE ESRPYTNKVI TLWYRPPELL LGEERYTPAI DVWSCGCILG ELFTKKPIFQ ANLELAQLEL ISRLCGSPCP AVWPDVIKLP YFNTMKPKKQ YRRRLREEFS FIPSAALDLL DHMLTLDPSK RCTAEQTLQS DFLKDVELSK MAPPDLPHWQ DCHELWSKKR RRQRQSGVVV EEPPPSKTSR KETTSGTSTE PVKNS
His－CDK12－DN（aa Q696－S1082；K756A；D877N）
MTSHHHHHHS SMGSRTSLYK KAGSDYDIPT TENLYFQGQP YKKRPKICCP RYGERRQTES DWGKRCVDKF DIIGIIGEGT YGQVYKAKDK DTGELVALAK VRLDNEKEGF PITAIREIKI LRQLIHRSVV NMKEIVTDKQ DALDFKKDKG AFYLVFEYMD HDLMGLLESG LVHFSEDHIK SFMKQLMEGL EYCHKKNFLH RDIKCSNILL NNSGQIKLAN FGLARLYNSE ESRPYTNKVI TLWYRPPELL LGEERYTPAI DVWSCGCILG ELFTKKPIFQ ANLELAQLEL ISRLCGSPCP AVWPDVIKLP YFNTMKPKKQ YRRRLREEFS FIPSAALDLL DHMLTLDPSK RCTAEQTLQS DFLKDVELSK MAPPDLPHWQ DCHELWSKKR RRQRQSGVVV EEPPPSKTSR KETTSGTSTE PVKNS
His－CDK13（aa Q673－P1059）
MTSHHHHHHS SMGSRTSLYK KAGSDYDIPT TENLYFQGQL HSKRRPKICG PRYGETKEKD IDWGKRCVDK FDIIGIIGEG TYGQVYKARD KDTGEMVALK KVRLDNEKEG FPITAIREIK ILRQLTHQSI INMKEIVTDK EDALDFKKDK GAFYLVFEYM DHDLMGLLES GLVHFNENHI KSFMRQLMEG LDYCHKKNFL HRDIKCSNIL LNNRGQIKLA DFGLARLYSS EESRPYTNKV ITLWYRPPEL LLGEERYTPA IDVWSCGCIL GELFTKKPIF QANQELAQLE LISRICGSPC PAVWPDVIKL PYFNTMKPKK QYRRKLREEF VFIPAAALDL FDYMLALDPS KRCTAEQALQ CEFLRDVEPS KMPPPDLPLW QDCHELWSKK RRRQKQMGMT DDVSTIKAPR KDLSLGLDDS RTNTP
His－CDK13－DN（aa Q673－P1059；K734A；D855N）
MTSHHHHHHS SMGSRTSLYK KAGSDYDIPT TENLYFQGQL HSKRRPKICG PRYGETKEKD IDWGKRCVDK FDIIGIIGEG TYGQVYKARD KDTGEMVALA KVRLDNEKEG FPITAIREIK ILRQLTHQSI INMKEIVTDK EDALDFKKDK GAFYLVFEYM DHDLMGLLES GLVHFNENHI KSFMRQLMEG LDYCHKKNFL HRDIKCSNIL LNNRGQIKLA NFGLARLYSS EESRPYTNKV ITLWYRPPEL LLGEERYTPA IDVWSCGCIL GELFTKKPIF QANQELAQLE LISRICGSPC PAVWPDVIKL PYFNTMKPKK QYRRKLREEF VFIPAAALDL FDYMLALDPS KRCTAEQALQ CEFLRDVEPS KMPPPDLPLW QDCHELWSKK RRRQKQMGMT DDVSTIKAPR KDLSLGLDDS RTNTP
His－CycK（aa M1－S300）
MTSHHHHHHS SMGSRTSLYK KAGSDYDIPT TENLYFQGMK ENKENSSPSV TSANLDHTKP CWYWDKKDLA HTPSQLEGLD PATEARYRRE GARFIFDVGT RLGLHYDTLA TGIIYFHRFY MFHSFKQFPR YVTGACCLFL AGKVEETPKK CKDIIKTARS LLNDVQFGQF GDDPKEEVMV LERILLQTIK FDLQVEHPYQ FLLKYAKQLK GDKNKIQKLV QMAWTFVNDS LCTTLSLQWE PEIIAVAVMY LAGRLCKFEI QEWTSKPMYR RWWEQFVQDV PVDVLEDICH QILDLYSQGK QQMPHHTPHQ LQQPPSLQPT PQVPQVQQSQ PSQSSEPS
CAK1（aa M1－P368）
MKLDSIDITH CQLVKSTRTA RIYRSDTYAI KCLALDFDIP PHNAKFEVSI LNKLGNKCKH ILPLLESKAT DNNDLLLLFP FEEMNLYEFM QMHYKRDRRK KNPYYDLLNP SIPIVADPPV QKYTNQLDVN RYSLSFFRQM VEGIAFLHEN KIIHRDIKPQ NIMLTNNTST VSPKLYIIDF GISYDMANNS QTSAEPMDSK VTDISTGIYK APEVLFGVKC YDGGVDVWSL LIIISQWFQR ETSRMGHVPA MIDDGSDDMN SDGSDFRLIC SIFEKLGIPS IQKWEEVAQH GSVDAFVGMF GADGDGKYVL DQEKDVQISI VERNMPRLDE IADVKVKQKF INCILGMVSF SPNERWSCQR ILQELEKP
1．3 CDK12－CycKおよびCDK13－CycK複合体の発現
Hi－5昆虫細胞をInsect Xpress培地（Lonza番号BE12－730Q）中で培養し、同時感染のために、以下の感染多重度（MOI）を有するバキュロウイルスを複合体の発現に使用した：MOI1．0を有するCDK12およびCDK13；MOI 0．5を有するCycKおよびCAK1。
複合体形成を、懸濁液中で増殖させたHi－5細胞を8L waver中で72時間、2×106細胞／mLの密度に同時感染させることによって実施した。細胞を遠心分離（10分、170g、4℃）によって回収し、細胞ペレットを－80℃で保存した。
1．4 CDK12およびCDK13複合体の精製
His－CDK12／His－CycK／CAK1またはHis－CDK13／His－CycK／CAK1複合体の精製を、Ni－Sepharose High Performance（GE Healthcare番号17－5268－02）またはHisTrap（商標）HP（GE Healthcare番号17－5247－01／05）を使用したアフィニティークロマトグラフィーによって達成した。
細胞ペレットを溶解緩衝液（50ミリモル／L Hepes pH7．5、500ミリモル／L NaCl、40ミリモル／Lイミダゾール、10％グリセロール；0．5％ NP40、ベンゾナーゼ（150U／10g細胞ペレット）、1ミリモル／L DTTおよび1×完全EDTAフリープロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche番号1873580））に再懸濁した。
溶解物を氷上で30分間インキュベートし、遠心分離（1時間、4℃、27500×g）によって清澄化した。タンパク質を、Ni－SepharoseまたはHisTrap HP材料を使用して4℃で一晩捕捉し、CDK12／13洗浄緩衝液（50ミリモル／L Hepes pH7．5、500ミリモル／L NaCl、40ミリモル／Lイミダゾール、10％グリセロール、1ミリモル／L DTT）で洗浄し、イミダゾールの勾配（40～500ミリモル／L）を使用することによって洗浄緩衝液で溶出した。
イミダゾールを除去するために、溶出したタンパク質複合体をCDK12／13 DS緩衝液（50ミリモル／L Hepes pH7．5、500ミリモル／L NaCl、10％グリセロール、1ミリモル／L DTT）に対してZeba（商標）Desalt Spin Column（Pierce番号89893）で脱塩した。
最終濃度は、クーマシー染色ゲル中標準としてBSAを用いて比重計算した。溶出分画を一定分量にし、液体窒素を用いて衝撃凍結した。
本発明の化合物のインビトロ活性を以下のアッセイで実証することができる：
2．生化学キナーゼアッセイ
2．1 CDK12／CycK低ATPキナーゼアッセイ
10マイクロモル／Lアデノシン三リン酸（ATP）での本発明の化合物のCDK12／CycK阻害活性を、以下の段落に記載されるTR－FRET（TR－FRET＝時間分解蛍光エネルギー移動）ベースのCDK12／CycK活性阻害アッセイを用いて定量化した。
ヒト組換えCDK12とヒト組換えCycKの複合体（共に上記のようにN末端Hisタグ付き、発現および精製）を酵素として使用した。例えば、会社Biosyntan（Berlin－Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン－Ahx－KFELLPTPPLSPSRRSGL（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレートまたは黒色1536ウェルマイクロタイタープレート（共にGreiner Bio－One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、CDK12／CycKの水性アッセイ緩衝液［25ミリモル／L HEPES pH7．5、20ミリモル／L MgCl2、5ミリモル／L β－グリセロリン酸、2ミリモル／L EGTA、1．0ミリモル／Lジチオトレイトール、0．01％（v／v）Nonidet－P40（Sigma）、0．01％（w／v）ウシ血清アルブミン］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、ATP（16．7マイクロモル／L⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10マイクロモル／Lである）および基質（1．67マイクロモル／L⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1マイクロモル／Lである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートした。CDK12／CycKの濃度を酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが線形範囲になるように適切に選択したところ、典型的な濃度は約2ナノモル／Lとなった。TR－FRET検出試薬（125ナノモル／L ストレプトアビジン－XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］および0．67ナノモル／L Cell Signalling製抗ホスホ－c－Myc（Ser62）（E1J4K）抗体［番号13748］および2ナノモル／L LANCE EU－W1024標識抗ウサギIgG抗体［Perkin－Elmer、製品番号0083］）のEDTA水溶液（133ミリモル／L EDTA、66．7ミリモル／L HEPES pH7．5中0．27％（w／v）ウシ血清アルブミン）中溶液3μLを添加することによって反応を停止した。
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu－キレートからストレプトアビジン－XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR－FRETリーダー、例えば、Pherastar FS（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin－Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20マイクロモル／L～0．07ナノモル／Lの範囲の11の異なる濃度で（20マイクロモル／L、5．7マイクロモル／L、1．6マイクロモル／L、0．47マイクロモル／L、0．13マイクロモル／L、38ナノモル／L、11ナノモル／L、3．1ナノモル／L、0．9ナノモル／L、0．25ナノモル／Lおよび0．07ナノモル／L、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、Genedata Screener（商標）ソフトウェアを用いてIC50値を計算した。
2．2 CDK12／CycK高ATPキナーゼアッセイ
本発明の文脈において使用される場合、「IC50 CDK12 hATP」という用語は、本明細書のこの節（2．2）に記載されるアッセイに従って得られるIC50値、すなわち、高（2mM）ATPでのCDK12の阻害についてのIC50値を指す。
2ミリモル／Lアデノシン三リン酸（ATP）での本発明の化合物のCDK12／CycK阻害活性を、以下の段落に記載されるTR－FRET（TR－FRET＝時間分解蛍光エネルギー移動）ベースのCDK12／CycK活性阻害アッセイを用いて定量化した。
ヒト組換えCDK12とヒト組換えCycKの複合体（共に上記のようにN末端Hisタグ付き、発現および精製）を酵素として使用した。例えば、会社Biosyntan（Berlin－Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン－Ahx－KFELLPTPPLSPSRRSGL（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレートまたは黒色1536ウェルマイクロタイタープレート（共にGreiner Bio－One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、CDK12／CycKの水性アッセイ緩衝液［25ミリモル／L HEPES pH7．5、20ミリモル／L MgCl2、5ミリモル／L β－グリセロリン酸、2ミリモル／L EGTA、1．0ミリモル／Lジチオトレイトール、0．01％（v／v）Nonidet－P40（Sigma）、0．01％（w／v）ウシ血清アルブミン］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、ATP（3．33ミリモル／L⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は2ミリモル／Lである）および基質（1．67マイクロモル／L⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1マイクロモル／Lである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートした。CDK12／CycKの濃度を酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが線形範囲になるように適切に選択したところ、典型的な濃度は約0．75ナノモル／Lとなった。TR－FRET検出試薬（125ナノモル／L ストレプトアビジン－XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］および0．67ナノモル／L Cell Signalling製抗ホスホ－c－Myc（Ser62）（E1J4K）抗体［番号13748］および2ナノモル／L LANCE EU－W1024標識抗ウサギIgG抗体［Perkin－Elmer、製品番号0083］）のEDTA水溶液（133ミリモル／L EDTA、66．7ミリモル／L HEPES pH7．5中0．27％（w／v）ウシ血清アルブミン）中溶液3μLを添加することによって反応を停止した。
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu－キレートからストレプトアビジン－XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR－FRETリーダー、例えば、Pherastar FS（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin－Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20マイクロモル／L～0．07ナノモル／Lの範囲の11の異なる濃度で（20マイクロモル／L、5．7マイクロモル／L、1．6マイクロモル／L、0．47マイクロモル／L、0．13マイクロモル／L、38ナノモル／L、11ナノモル／L、3．1ナノモル／L、0．9ナノモル／L、0．25ナノモル／Lおよび0．07ナノモル／L、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、Genedata Screener（商標）ソフトウェアを用いてIC50値を計算した。
Figure 2023512612000743
Figure 2023512612000744
Figure 2023512612000745
Figure 2023512612000746
Figure 2023512612000747
Figure 2023512612000748
Figure 2023512612000749
Figure 2023512612000750
Figure 2023512612000751
Figure 2023512612000752
Figure 2023512612000753
2．3 CDK13／CycK低ATPキナーゼアッセイ
10マイクロモル／Lアデノシン三リン酸（ATP）での本発明の化合物のCDK13／CycK阻害活性を、以下の段落に記載されるTR－FRET（TR－FRET＝時間分解蛍光エネルギー移動）ベースのCDK13／CycK活性阻害アッセイを用いて定量化した。
ヒト組換えCDK13とヒト組換えCycKの複合体（共に上記のようにN末端Hisタグ付き、発現および精製）を酵素として使用した。例えば、会社Biosyntan（Berlin－Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン－Ahx－KFELLPTPPLSPSRRSGL（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレートまたは黒色1536ウェルマイクロタイタープレート（共にGreiner Bio－One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、CDK13／CycKの水性アッセイ緩衝液［25ミリモル／L HEPES pH7．5、20ミリモル／L MgCl2、5ミリモル／L β－グリセロリン酸、2ミリモル／L EGTA、1．0ミリモル／Lジチオトレイトール、0．01％（v／v）Nonidet－P40（Sigma）、0．01％（w／v）ウシ血清アルブミン］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、ATP（16．7マイクロモル／L⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10マイクロモル／Lである）および基質（1．67マイクロモル／L⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1マイクロモル／Lである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートした。CDK13／CycKの濃度を酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが線形範囲になるように適切に選択したところ、典型的な濃度は約5ナノモル／Lとなった。TR－FRET検出試薬（125ナノモル／L ストレプトアビジン－XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］および0．67ナノモル／L Cell Signalling製抗ホスホ－c－Myc（Ser62）（E1J4K）抗体［番号13748］および2ナノモル／L LANCE EU－W1024標識抗ウサギIgG抗体［Perkin－Elmer、製品番号0083］）のEDTA水溶液（133ミリモル／L EDTA、66．7ミリモル／L HEPES pH7．5中0．27％（w／v）ウシ血清アルブミン）中溶液3μLを添加することによって反応を停止した。
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu－キレートからストレプトアビジン－XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR－FRETリーダー、例えば、Pherastar FS（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin－Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20マイクロモル／L～0．07ナノモル／Lの範囲の11の異なる濃度で（20マイクロモル／L、5．7マイクロモル／L、1．6マイクロモル／L、0．47マイクロモル／L、0．13マイクロモル／L、38ナノモル／L、11ナノモル／L、3．1ナノモル／L、0．9ナノモル／L、0．25ナノモル／Lおよび0．07ナノモル／L、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、Genedata Screener（商標）ソフトウェアを用いてIC50値を計算した。
2．4 CDK2／CycEキナーゼアッセイ
本発明の化合物のCDK2／CycE阻害活性を、以下の段落に記載されるCDK2／CycE TR－FRETアッセイを使用して定量化した。
昆虫細胞（Sf9）中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーを介して精製した、GSTおよびヒトCDK2と、GSTおよびヒトCycEの組換え融合タンパク質を、ProQinase GmbH（Freiburg、ドイツ）から購入した。例えば、会社JERINI peptide technologies（Berlin、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン－Ttds－YISPLKSPYKISEG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレートまたは黒色1536ウェルマイクロタイタープレート（共にGreiner Bio－One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、CDK2／CycEの水性アッセイ緩衝液［50ミリモル／L Tris／HCl pH8．0、10ミリモル／L MgCl2、1．0ミリモル／L ジチオトレイトール、0．1ミリモル／Lオルトバナジン酸ナトリウム、0．01％（v／v）Nonidet－P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、3．33ミリモル／L⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は2ミリモル／Lである）および基質（1．25マイクロモル／L⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0．75マイクロモル／Lである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で25分の反応時間インキュベートした。CDK2／CycEの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、アッセイが線形範囲になるように適切に選択したところ、典型的な濃度は10ng／mLの範囲となった。TR－FRET検出試薬（0．333マイクロモル／Lストレプトアビジン－XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］および1．67ナノモル／L BD Pharmingen製抗RB（pSer807／pSer811）抗体［番号558389］および2ナノモル／L LANCE EU－W1024標識抗マウスIgG抗体［Perkin－Elmer、製品番号AD0077、代替物としてCisbio Bioassays製のテルビウム－クリプターゼ標識抗マウスIgG抗体を使用することができる］）のEDTA水溶液（167ミリモル／L EDTA、100ミリモル／L HEPES pH7．5中0．2％（w／v）ウシ血清アルブミン）中溶液3μLを添加することによって反応を停止した。
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu－キレートからストレプトアビジン－XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR－FRETリーダー、例えば、Pherastar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin－Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20マイクロモル／L～0．07ナノモル／Lの範囲の11の異なる濃度で（20マイクロモル／L、5．7マイクロモル／L、1．6マイクロモル／L、0．47マイクロモル／L、0．13マイクロモル／L、38ナノモル／L、11ナノモル／L、3．1ナノモル／L、0．9ナノモル／L、0．25ナノモル／Lおよび0．07ナノモル／L、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、Genedata Screener（商標）ソフトウェアを用いてIC50値を計算した。
Figure 2023512612000754
Figure 2023512612000755
Figure 2023512612000756
Figure 2023512612000757
Figure 2023512612000758
Figure 2023512612000759
Figure 2023512612000760
Figure 2023512612000761
Figure 2023512612000762
Figure 2023512612000763
Figure 2023512612000764
2．5 CDK9／CycT1高ATPキナーゼアッセイ
酵素と試験化合物のプレインキュベーション後の高ATP濃度での本発明の化合物のCDK9／CycT1阻害活性を、以下の段落に記載されるCDK9／CycT1 TR－FRETアッセイを使用して定量化した。
昆虫細胞で発現させ、Ni－NTAアフィニティークロマトグラフィーによって精製した組換え完全長Hisタグ付きヒトCDK9およびCycT1を、Life Technologiesから購入した（カタログ番号PV4131）。例えば、会社JERINI peptide technologies（Berlin、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン－Ttds－YISPLKSPYKISEG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレートまたは黒色1536ウェルマイクロタイタープレート（共にGreiner Bio－One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、CDK9／CycT1の水性アッセイ緩衝液［50ミリモル／L Tris／HCl pH8．0、10ミリモル／L MgCl2、1．0ミリモル／L ジチオトレイトール、0．1ミリモル／Lオルトバナジン酸ナトリウム、0．01％（v／v）Nonidet－P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、3．3ミリモル／L⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は2ミリモル／Lである）および基質（1．25マイクロモル／L⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0．75マイクロモル／Lである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で25分の反応時間インキュベートした。CDK9／CycT1の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、アッセイが線形範囲になるように適切に選択したところ、典型的な濃度は0．5μg／mlの範囲となった。TR－FRET検出試薬（0．33マイクロモル／Lストレプトアビジン－XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］および1．67ナノモル／L BD Pharmingen製抗RB（pSer807／pSer811）抗体［番号558389］および2ナノモル／L LANCE EU－W1024標識抗マウスIgG抗体［Perkin－Elmer、製品番号AD0077］）のEDTA水溶液（167ミリモル／L EDTA、100ミリモル／L HEPES pH7．5中0．2％（w／v）ウシ血清アルブミン）中溶液3μLを添加することによって反応を停止した。
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu－キレートからストレプトアビジン－XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR－FRETリーダー、例えば、Pherastar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin－Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20マイクロモル／L～0．07ナノモル／Lの範囲の11の異なる濃度で（20マイクロモル／L、5．7マイクロモル／L、1．6マイクロモル／L、0．47マイクロモル／L、0．13マイクロモル／L、38ナノモル／L、11ナノモル／L、3．1ナノモル／L、0．9ナノモル／L、0．25ナノモル／Lおよび0．07ナノモル／L、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、Genedata Screener（商標）ソフトウェアを用いてIC50値を計算した。
Figure 2023512612000765
Figure 2023512612000766
Figure 2023512612000767
Figure 2023512612000768
Figure 2023512612000769
Figure 2023512612000770
Figure 2023512612000771
Figure 2023512612000772
Figure 2023512612000773
Figure 2023512612000774
Figure 2023512612000775
3．qRT－PCRアッセイ：MDA－MB－231、CAL－120におけるBRCA1、ATR、MCL1
組織培養ヒトMDA－MB－231ヒト乳がん細胞を、24ウェルマイクロタイタープレート中、200000細胞／ウェルで、1ウェル当たり500μLで播種した。24時間後、細胞を24時間連続して試験物質に曝露した（物質をTecan HP D300ディスペンサーで添加した）。Qiagen RNeasy MiniKit（番号74106）を使用してRNAを調製し、NanoDrop Equipmentを使用してRNAを定量化し、SuperScript VILOキット（Thermofisher番号11755050）を使用して600ナノグラムのRNAをcDNAに変換し、続いてqPCR増幅を行った。BRCA1およびATR遺伝子発現をRT－qPCRによって測定し、GAPDHハウスキーピング遺伝子発現に対して正規化した。qPCRプライマーセットは、Thermo Fisher Scientific／Applied Biosystemsから購入した：BRCA1、番号Hs 01556193；ATR、番号Hs 00992123；GAPDH、番号Hs 03929097。
Figure 2023512612000776
Figure 2023512612000777
Figure 2023512612000778
Figure 2023512612000779
Figure 2023512612000780
Figure 2023512612000781
Figure 2023512612000782
Figure 2023512612000783
Figure 2023512612000784
Figure 2023512612000785
Figure 2023512612000786
4．増殖アッセイ：MDA－MB－231、CAL－120
ヒト腫瘍細胞を、American Type Culture Collection（ATCC）、またはDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen（DSMZ、German Collection of Microorganisms and Cell Cultures）から最初に得た。培養腫瘍細胞（CAL－120、ヒト乳腺がん細胞、DSMZ ACC－459；MDA－MB－231、ヒト乳がん細胞、ATCC HTB－26）を、10％ウシ胎児血清を補充した200μLのそれぞれの増殖培地中、96ウェルマルチタイタープレートに、4000細胞／ウェルの密度で播種した。24時間後、1プレート（0ポイントプレート）の細胞をクリスタルバイオレットで染色し（以下参照）、他のプレートの培地に、Tecan HP D300デジタルディスペンサーを使用して、試験物質を種々の濃度（0マイクロモル／L、ならびに0．01～10マイクロモル／Lの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0．1％に調整した）で補充した。細胞を試験物質の存在下で4日間インキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって細胞増殖を測定した：室温で15分間、20μL／測定点の11％グルタルアルデヒド溶液を添加することによって細胞を固定した。固定細胞の水による3回洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。100μL／測定点の0．1％クリスタルバイオレット溶液（pH3．0）を添加することによって細胞を染色した。染色細胞の水による3回洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。100μL／測定点の10％酢酸溶液を添加することによって染料を溶解した。595nmの波長での測光によって吸光度を測定した。測定値を0ポイントプレート（＝0％）の吸光度および未処理（0μM）細胞（＝100％）の吸光度値に正規化することによって、細胞数の変化（％）を計算した。4パラメータ当てはめによってIC50値（最大効果の50％での阻害濃度）を測定した。
Figure 2023512612000787
Figure 2023512612000788
Figure 2023512612000789
Figure 2023512612000790
Figure 2023512612000791
Figure 2023512612000792
Figure 2023512612000793
Figure 2023512612000794
Figure 2023512612000795
Figure 2023512612000796
Figure 2023512612000797
5．増殖アッセイ：細胞株パネル
ヒト腫瘍細胞は、American Type Culture Collection（ATCC）、Cell Line Services GmbH（CLS）、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen（DSMZ、German Collection of Microorganisms and Cell Cultures）、Japanese Cancer Research Resources Bank（JCRB）、Public Health England、European Collection of Authenticated Cell Cultures（ECACC）、Asterand Biosciences、またはNational Cancer Institute（NCI）から最初に得た。培養腫瘍細胞を、10％ウシ胎児血清を補充した200μLのそれぞれの増殖培地中、96ウェルマルチタイタープレートに表6に示される密度で播種した。24時間後、1プレート（0ポイントプレート）の細胞をクリスタルバイオレットで染色し（以下参照）、他のプレートの培地に、Tecan HP D300デジタルディスペンサーを使用して、試験物質を種々の濃度（0マイクロモル／L、ならびに0．003～3マイクロモル／Lの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0．1％に調整した）で補充した。細胞を試験物質の存在下で4日間インキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって細胞増殖を測定した：室温で15分間、20μL／測定点の11％グルタルアルデヒド溶液を添加することによって細胞を固定した。固定細胞の水による3回洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。100μL／測定点の0．1％クリスタルバイオレット溶液（pH3．0）を添加することによって細胞を染色した。染色細胞の水による3回洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。100μL／測定点の10％酢酸溶液を添加することによって染料を溶解した。595nmの波長での測光によって吸光度を測定した。測定値を0ポイントプレート（＝0％）の吸光度および未処理（0μM）細胞（＝100％）の吸光度値に正規化することによって、細胞数の変化（％）を計算した。4パラメータ当てはめによってIC50値（最大効果の50％での阻害濃度）を測定した。
Figure 2023512612000798
Figure 2023512612000799
Figure 2023512612000800
6．CDK12タンパク質レベル：タンパク質単一（CDK12、CAL－120）、ウエスタンブロット（CDK9、12、13）
CAL－120ヒト乳がん細胞（DSMZ ACC 459）を、2mLの増殖培地（DMEM、10％FCS、グルタミン）を含有する6ウェルプレートに300000細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベータ内37℃で24時間インキュベートした。試験化合物を様々な濃度で添加し、対照ウェルには溶媒（DMSO）を入れ、プレートを37℃でさらに18時間インキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、掻き取ることによって75μL溶解緩衝液（MSD－Buffer（MSD、番号R60TX－2）、＋1％ SDS＋PhosSTOP（Roche番号04906837001）＋complete mini（Roche番号04693159001））に溶解した。溶解物をQiashedderに2回通し、引き続いて14000rpmで30～50秒間遠心分離した。上清を－20℃で保存した。供給者のマニュアルに従って、0．4μgのタンパク質溶解物をPEGGY SUEまたはSALLY SUE装置でProtein Simple 66－440kDa（Protein Simple番号SM－S 002）サイズアッセイカラムに適用することによって、タンパク質を分離した。CDK12およびHSP90（ローディング対照）を、1：25希釈の抗ヒトCDK12抗体（Cell Signaling Technologies（CST）番号11793）および1：5000希釈の抗ヒトHSP90抗体（CST番号4877）を使用して検出した。CDK12およびHSP90ピーク面積を、Protein Simple Compassソフトウェアを使用して決定した。各試料についてCDK12／HSP90ピーク面積の比を計算し、DC50値（ビヒクル処理対照と比較して50％の減少を達成するための分解濃度）を4パラメータ当てはめによって決定した。
ウエスタンブロット分析を標準的なプロトコルに従って実施した。1レーンあたり40マイクログラムのタンパク質溶解物を、CDK12およびCDK13の検出のためにNuPAGE 3～8％トリス酢酸ゲル（ThermoFisher）を使用するか、またはCDK9の検出のためにNuPAGE 4～12％ビス－トリスゲル（ThermoFisher）を使用するポリアクリルアミドゲル電気泳動に供し、引き続いてBioRad Transblot Turbo装置を使用してニトロセルロース膜にタンパク質を転写した。膜をウサギ抗CDK12抗体（CST番号11793）、ウサギ抗CDK13抗体（Novus番号NB 100－68268）、抗CDK9抗体（CST番号2316）、およびローディング対照については抗HSP90抗体（Becton Dickinson番号610419）または抗GAPDH抗体（Zytomed番号RGM2－6C5）でプローブした。
Figure 2023512612000801
7．CDK12核タンパク質レベル：免疫蛍光／高含有量分析
本発明の文脈において、「DC50 CDK12」という用語は、本明細書のこの節（7）に記載されるアッセイに従って得られるDC50値、すなわち、CDK12の分解についてのDC50値を指す。
CAL－120ヒト乳がん細胞（DSMZ ACC 459）を、用量－反応において50nLの化合物を含有する1536ウェルマイクロタイタープレート（800細胞／ウェル）に播種する。対照ウェルはDMSOまたは実施例4を受けた。次いで、プレートを加湿インキュベータ内37℃で24時間インキュベートし、4％ PFAで10分間固定する。次いで、標準的なIFプロトコルを使用して、CDK12に対する免疫蛍光（IF）（CellSignalling CDK12抗体番号11973、ウサギ、1：100希釈）を実施する。次いで、細胞をHoechst 33342（Life Technologies、H－1399、0．1μg／ml）で染色し、自動共焦点顕微鏡システム（例えば、Perkin Elmer Opera Phenix）で画像化する。核および細胞質の強度ならびに核／細胞質の強度比を、カスタム生成スクリプト（MetaXpress）を使用した自動画像解析によって決定する。次いで、データをGenedata Screenerソフトウェアに移し、DMSOおよび対照に対して正規化し、DC50値（対照と比較して核CDK12染色強度の50％減少を達成するための分解濃度）を報告する。
Figure 2023512612000802
Figure 2023512612000803
Figure 2023512612000804
Figure 2023512612000805
Figure 2023512612000806
Figure 2023512612000807
Figure 2023512612000808
Figure 2023512612000809
Figure 2023512612000810
Figure 2023512612000811
Figure 2023512612000812
Figure 2023512612000813
Figure 2023512612000814
Figure 2023512612000815
Figure 2023512612000816
Figure 2023512612000817
Figure 2023512612000818
Figure 2023512612000819
Figure 2023512612000820
Figure 2023512612000821
Figure 2023512612000822
Figure 2023512612000823
8．サイクリンK核タンパク質レベル：免疫蛍光／高含有量分析
CAL－120ヒト乳がん細胞（DSMZ ACC 459）を、用量－反応において50nLの化合物を含有する1536ウェルマイクロタイタープレート（800細胞／ウェル）に播種する。対照ウェルはDMSOまたは実施例4を受けた。次いで、プレートを加湿インキュベータ内37℃で24時間インキュベートし、4％ PFAで10分間固定する。次いで、標準的なIFプロトコルを使用して、サイクリンKに対する免疫蛍光（IF）（ThermoFisher Scientific CCNK抗体番号PA5－85020、ウサギ、1：200希釈）を実施する。次いで、細胞をHoechst 33342（Life Technologies、H－1399、0．1μg／ml）で染色し、自動共焦点顕微鏡システム（例えば、Perkin Elmer Opera Phenix）で画像化する。核および細胞質の強度ならびに核／細胞質の強度比を、カスタム生成スクリプト（MetaXpress）を使用した自動画像解析によって決定する。次いで、データをGenedata Screenerソフトウェアに移し、DMSOおよび対照に対して正規化し、DC50値（対照と比較して核CCNK染色強度の50％減少を達成するための分解濃度）を報告する。
Figure 2023512612000824
Figure 2023512612000825
Figure 2023512612000826
Figure 2023512612000827
Figure 2023512612000828
Figure 2023512612000829
Figure 2023512612000830
Figure 2023512612000831
9．インビボ異種移植モデル
試験化合物の抗腫瘍活性を、ヒトがんのマウス異種移植モデルで調べた。この目的のために、マウスに特定のヒト腫瘍細胞を皮下または同所移植した。平均腫瘍サイズ20～30mm2で、動物を処置群と対照群（n＝10動物／群）に無作為化し、処置をビヒクルのみまたは化合物（製剤：80％PEG400／20％水；施用経路：p．o．／per os、経口的；用量／スケジュール：5mg／kg 1日1回（QD）、5mg／kg 1日2回（2QD）2日投与／5日非投与）で開始した。経口施用量は10ml／kgとした。1日2回の施用間の時間間隔は6～7時間とした。未処置対照群が225mm2以下の面積の腫瘍を有する場合、実験を終了した。腫瘍サイズおよび体重は週3回決定した。体重の変化を、処置関連毒性（10％超＝重篤な体重減少および回復までの処置停止、20％超＝毒性、終了）の尺度とした。腫瘍面積は、電子ノギス［長さ（mm）x幅（mm）］によって検出した。インビボ抗腫瘍有効性を、式［（x日目の処置群の腫瘍面積）－（最初の処置の前日の処置群の腫瘍面積）］／［（x日目の対照群の腫瘍面積）－（最初の処置の前日の対照群の腫瘍面積）］によって、試験の最後に腫瘍面積を用いて計算されるT／C比（処置／対照）として提示する。0．5未満のT／Cを有する化合物を活性（有効）と定義する。統計分析は、SigmaStatソフトウェアを使用して評価した。一元配置分散分析を実行し、ペアワイズ比較手順（Dunnの方法）によって対照との差を比較した。
10．CYP阻害アッセイ
インビトロアッセイを使用して、CYP媒介性代謝に対する新薬候補の阻害能を評価することは、同時投与された薬物との薬物相互作用の可能性を最小限にする戦略の一部として有効であることが示されている。
5つのヒトチトクロムP450アイソフォーム（CYP1A2、2C8、2C9、2D6および3A4）に対する試験化合物の阻害効力をリード最適化期中に測定した。CYP3A4の場合には、代謝活性なインキュベーションシステムにおいて試験化合物の30分間のプレインキュベーション時間を適用することによって、時間依存性阻害能も試験した。ヒト肝ミクロソーム（プールされた、30人超の男性および女性ドナー）を、増加する濃度の試験化合物の非存在または存在下で、個々のCYPアイソフォーム選択的標準プローブ（フェナセチン、アモジクイン、ジクロフェナク、デキストロメトルファンおよびミダゾラム）と共にインキュベートした。さらに、標準阻害剤の阻害効力を陽性対照（CYP1A2についてはフルボキサミン、CYP2C8についてはモンテルカスト、CYP2C9についてはスルファフェナゾール、CYP2D6についてはフルオキセチン、CYP3A4についてはケトコナゾールおよびCYP3A4についてはミベフラジル－プレインキュベーション）として含めた。インキュベーション条件（タンパク質および基質濃度、インキュベーション時間）を、直線性および代謝産物の代謝回転に関して最適化した。インキュベーション培地は、1ミリモル／L EDTA、NADPH再生系（1ミリモル／L NADP、5ミリモル／Lグルコース6－リン酸、グルコース6－リン酸デヒドロゲナーゼ（1．5U／mL））を含有する50ミリモル／Lリン酸カリウム緩衝液（pH7．4）からなる。連続希釈およびインキュベーションを、96ウェルプレート中、37℃でFreedom Evo Workstation（Tecan、Crailsheim、FRG）で行った。最終インキュベーション体積200μLを使用した。それぞれの内部標準を含有するアセトニトリル100μLの添加によって反応を停止した。遠心分離後、上清をLC－MS／MSによって分析した。パラセタモール（CYP1A2）、デスエチルアモジアキン（CYP2C8）、4’－ヒドロキシジクロフェナク（CYP2C9）、デキストロルファン（CYP2D6）および1’－ヒドロキシミダゾラム（CYP3A4）の定量化のためのLC－MS／MSシステムは、陽性［M＋H］＋イオンを生成するために使用されるエレクトロスプレーイオン化（ESI）インターフェース（Turboionspray（登録商標）インターフェース）、Agilent HP 1290液体クロマトグラフ（Agilent Technologies、Waldbronn、ドイツ）およびHTS PALオートサンプラー（CTC Analytics、Zwingen、スイス）を備えたQTRAP 6500（登録商標）LC－MS／MSシステム（Applied Biosystems、MDS Sciex、オンタリオ、カナダ）を含んでいた。
データ分析：試験化合物（阻害剤）の存在下でのCYP媒介活性を、対応する阻害剤なし対照試料の割合として表した。シグモイド型曲線をデータに当てはめ、酵素阻害パラメータIC50を、対照活性対試験阻害剤の濃度のプロットの非線形最小二乗回帰分析を用いて計算した。
11．ラット肝細胞におけるインビトロ代謝安定性の調査
Han Wistarラットの肝細胞を2段階灌流法により新たに単離した。灌流後、肝臓をラットから慎重に取り出した：肝臓被膜を開け、氷冷ウィリアムズ培地E（WME）を含むペトリ皿に肝細胞を穏やかに振り出した。得られた細胞懸濁液を滅菌ガーゼを通して濾過して50mlのファルコンチューブに入れ、50×gで3分間室温で遠心分離した。細胞ペレットをWME 30mlに再懸濁し、Percoll（登録商標）勾配を通して100xgで2回遠心分離した。肝細胞を再びWMEで洗浄し、5％FCSを含有する培地に再懸濁した。細胞生存率をトリパンブルー排除によって決定した。
代謝安定性アッセイのために、肝細胞を、1．0×106個の生活細胞／mlの密度で、ガラスバイアルに5％FCSを含有するWME中に分配した。試験化合物を1マイクロモル／Lの最終濃度まで添加した。インキュベーション中、肝細胞懸濁物を580rpmで連続的に振盪し、一定分量を2、8、16、30、45および90分にとり、これに等体積の冷メタノールを直ちに添加した。試料を－20℃で一晩凍結し、その後3000rpmで15分間遠心分離し、上清をLCMS／MS検出を備えるAgilent 1200 HPLCシステムによって分析した。
試験化合物の半減期を濃度－時間プロットから決定した。半減期から、固有クリアランスを計算した。追加のパラメータである肝血流、インビボおよびインビトロの肝細胞の量と一緒に。肝臓インビボ血液クリアランス（CL血液）および最大経口バイオアベイラビリティ（Fmax）を、以下の式：CL’固有［ml／（分＊kg）］＝kel［1／分］／（（cellno／インキュベーション体積［ml］）＊fu，inc）＊（cellno／肝重量［g］）＊（特異的肝重量［g肝臓／kg体重］）；CLよく撹拌した血液［L／（h＊kg）］＝（QH［L／（h＊kg）］＊fu，血液＊CL’固有［L／（h＊kg）］）／（QH［L／（h＊kg）］＋fu，血液＊CL’固有［L／（h＊kg）］）；Fmax＝1－CL血液／QHを用いておよび以下のパラメータ値：肝血流量（QH）－4．2L／h／kgラット；特異的肝重量－32g／kgラット体重；インビボ肝細胞－1．1×108個細胞／g肝臓、インビトロ肝細胞－1．0×106／ml；およびfu，血液を1とみなす、を用いて計算した。
12．PXR核内受容体活性化
DPX2細胞（2つのヒトCYP3A4プロモーター、Puracyp、Carlsbad、CAの制御下で、ヒトPXRに対するベクターおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子で安定にコトランスフェクトしたヘパトーマ細胞株）を以下の修正を加えて製造業者の指示に従って培養した：細胞を384ウェルプレートに播種し、加湿空気中37℃／5％ CO2で培養した。読み出しの24時間前に、細胞を、49．8マイクロモル／Lの最高試験濃度で開始し、2ナノモル／Lで終了する約1：3の10点連続希釈の化合物で処理した。リファンピシンを陽性対照と同じ方法でインキュベートした。さらに、発光シグナルを正規化するために、細胞を、100％活性化に対応する16．7マイクロモル／Lの濃度のリファンピシン、ならびに0％活性化に対応するバックグラウンド発光のためのDMSOと共にインキュベートした（それぞれn＝32ウェル）。細胞を溶解し、ルシフェラーゼ基質ONE－Glo（商標）試薬（Promega、米国ウィスコンシン州マディソン）と共に製造者の指示に従ってインキュベートし、プレートリーダーで発光シグナルを検出した。リファンピシン対照の10％を超えるルシフェラーゼ活性の濃度依存的増加をPXRトランス活性化として分類した。
13．ラットにおけるインビボ薬物動態
インビボで薬物動態実験のために、試験化合物を雄Wistarラットに0．3～1mg／kgの用量で静脈内、および十分許容される量のPEG400などの可溶化剤を用いて液剤として製剤化した0．5～10mg／kgの用量で胃内投与した。
静脈内投与後の薬物動態については、試験化合物を静脈内ボーラスとして与え、血液試料を、投与2分、8分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間後に採取した。予想される半減期に応じて、後の時点（例えば、48時間、72時間）で追加の試料を採取した。胃内投与試験後の薬物動態については、試験化合物を絶食ラットに胃内投与し、血液試料を、投与5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間後に採取した。予想される半減期に応じて、後の時点（例えば、48時間、72時間）で追加の試料を採取した。血液をリチウム－ヘパリンチューブ（Monovetten（登録商標）、Sarstedt）に回収し、3000rpmで15分間遠心分離した。上清（血漿）からの100μL分割量を取り出し、冷アセトニトリル400μLの添加により沈殿させ、－20℃で一晩凍結した。その後、試料を解凍し、3000rpm、4℃で20分間遠心分離した。LCMS／MS検出を伴うAgilent 1200 HPLCシステムを用いた分析試験のために、上清の一定分量を採取した。PKパラメータを、PK計算ソフトウェアを用いて非コンパートメント分析によって計算した。
PKパラメータを静脈内投与後の濃度－時間プロファイルから得た：CL血漿：試験化合物の総血漿クリアランス（L／kg／時間）；CL血液：試験化合物の総血液クリアランス：CL血漿＊Cp／Cb（L／kg／時間）Cp／Cbは血漿中の濃度と血液中の濃度の比である。PKパラメータを胃内投与後の濃度時間プロファイルから計算した：Cmax：最大血漿濃度（mg／L）；Cmaxnorm：Cmax÷投与量（kg／L）；Tmax：Cmaxが観測された時点（時間）。パラメータを静脈内と胃内の濃度－時間プロファイル両方から計算した：AUCnorm：t＝0時間から無限（外挿）までの濃度－時間曲線下の面積÷投与量（kg＊時間／L）；AUC（0－tlast）norm：t＝0時間から血漿濃度を測定することができた最後の時点までの濃度－時間曲線下の面積÷投与量（kg＊時間／L）；t1／2：終末相半減期（時間）；F：経口バイオアベイラビリティ：胃内投与後のAUCnorm÷静脈内投与後のAUCnorm（％）。

Claims (26)

  1. 式（I）の化合物
    Figure 2023512612000832
     （式中、
    R1は、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
    前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基はそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
    R2は、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、（C3～C6－シクロアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－ヒドロキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－アルコキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（（CH3）2N）－（C1～C2－アルキル）－O－基、ヘテロシクロアルキル基、（ヘテロシクロアルキル）－O－基および－NRaRb基から選択され、
    前記ヘテロシクロアルキル基は、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
    RaおよびRbは、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
    前記C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
    RaまたはRbの少なくとも1つは水素原子ではない；
    あるいはRaおよびRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
    前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物はそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
    －NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
    から選択される1つの基を場合により含有する、
    ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基は、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
    Xは窒素原子およびCR4基から選択され；
    R3は、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
    前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基はそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
    R4は、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
    あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
    前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
    前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基はそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
    R5およびR6は、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
    R7は水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
    R8は、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される）
    またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物。
  2. R1が、ハロゲン原子、C1～C4－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C5－シクロアルキル基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
    前記C1～C4－アルキル、C3～C5－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
    R2が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、（C3～C6－シクロアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－ヒドロキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－アルコキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（（CH3）2N）－（C1～C2－アルキル）－O－基、ヘテロシクロアルキル基、（ヘテロシクロアルキル）－O－基および－NRaRb基から選択され、
    前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
    RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
    前記C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
    RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
    あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
    前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
    ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
    Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
    R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
    前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
    R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
    あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
    前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
    前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
    R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
    R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
    R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
    請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物。
  3. R1が、ハロゲン原子、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC3～C6－ハロシクロアルキル基から選択され；
    R2が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基、（C3～C6－シクロアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－ヒドロキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－アルコキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（（CH3）2N）－（C1～C2－アルキル）－O－基、ヘテロシクロアルキル基、（ヘテロシクロアルキル）－O－基および－NRaRb基から選択され、
    前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており、
    RaおよびRbが、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され、
    前記C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ヒドロキシアルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C1～C3－アルコキシ基、C1～C3－ハロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
    RaまたはRbの少なくとも1つが水素原子ではない；
    あるいはRaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
    前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
    ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはシアノ、ヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、（C1～C2－アルキル）OOC－基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
    Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
    R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
    前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
    R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
    あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
    前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
    前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
    R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
    R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
    R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
    請求項1または2に記載の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物。
  4. R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
    前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
    R2が－NRaRb基であり、
    RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
    前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
    ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
    Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
    R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
    前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
    R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
    あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
    前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
    前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
    R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
    R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
    R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
    請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物。
  5. R1が、ハロゲン原子、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC3～C6－ハロシクロアルキル基から選択され；
    R2が－NRaRb基であり、
    RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
    前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を場合により含有する、
    ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
    Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
    R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
    前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
    R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
    あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
    前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
    前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
    R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
    R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
    R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
    請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物。
  6. R1が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－ハロシクロアルキル基および（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基から選択され；
    R2が－NRaRb基であり、
    RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
    前記5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または
    －NR8－、－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－
    から選択される1つの基を場合により含有し、
    前記モルホリン環、5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
    Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
    R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
    前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
    R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
    あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
    前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
    前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
    R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
    R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
    R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
    請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物。
  7. R1が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－ハロシクロアルキル基および（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基から選択され；
    R2が－NRaRb基であり、
    RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、
    前記モルホリン環が1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
    Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
    R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
    前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
    R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
    あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
    前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
    前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
    R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
    R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
    請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物。
  8. R1が、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－ハロシクロアルキル基および（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基から選択され；
    R2が－NRaRb基であり、
    RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環またはモルホリン環を形成し、
    前記アゼチジン環またはモルホリン環がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
    Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
    R3がフェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
    前記フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており、
    置換されている場合、前記フェニル基が、好ましくは分子の残りへの前記フェニル基の結合点に関してオルト位および／またはメタ位の1つまたは複数で置換されており；
    R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
    あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
    前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
    前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
    R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
    R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
    請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物。
  9. R1が、ハロゲン原子、C1～C3－アルキル基、C1～C3－ハロアルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC3～C6－ハロシクロアルキル基から選択され；
    R2が、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルコキシ基、（C3～C6－シクロアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－ヒドロキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（C3～C6－アルコキシアルキル）－（C1～C2－アルキル）－O－基、（（CH3）2N）－（C1～C2－アルキル）－O－基および（ヘテロシクロアルキル）－O－基から選択され、
    前記ヘテロシクロアルキル基が、前記ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残りに結合しており；
    XがCR4基であり；
    R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、6員シクロアルケニル基、フェニル基または6員ヘテロアリール基を形成し、
    前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
    前記シクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
    R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
    R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択され；
    R8が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C6－シクロアルキル基およびC1～C6－ハロアルキル基から選択される、
    請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物。
  10. R1が、ハロゲン原子、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、シアノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基から選択され、
    前記C1～C6－アルキル、C3～C8－シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、C3～C8－シクロアルコキシ基およびR5R6N－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
    R2が－NRaRb基であり、
    RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物を形成し、
    前記4～9員窒素含有単環式もしくは5～11員窒素含有二環式ヘテロシクロアルキル基、7～9員窒素含有架橋化合物または7～12員窒素含有スピロ化合物が酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個のさらなるヘテロ原子、または－S（＝O）－、－S（＝O）2－および－S（＝O）（＝NH）－から選択される1つの基を含有する、
    ならびに／あるいは1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、C1～C2－アルキル基、C1－ヒドロキシアルキル基、C1～C2－ハロアルキル基、C1～C2－アルコキシ基、C3～C4－シクロアルキル基、R5R6N－基およびオキソから選択される基から独立に選択され；
    Xが窒素原子およびCR4基から選択され；
    R3が、C3～C8－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびヘテロアリール基から選択され、
    前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C8－シクロアルキル基、R5R6N－基およびR7OOC－基から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
    R4が、水素原子、C1～C3－アルキル基およびC1～C3－ハロアルキル基から選択される；
    あるいは、XがCR4基である場合、R3およびR4が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5～7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基を形成し、
    前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、
    前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはヘテロアリール基がそれぞれ、1回、2回または3回場合により置換されており、各置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1～C6－アルキル基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、C1～C6－アルコキシ基、C1～C6－ハロアルコキシ基、C3～C5－シクロアルキル基、C3～C5－シクロアルコキシ基、R5R6N－基、（R5R6N）－（C1～C6－アルキル）－基およびR7OOC－基から独立に選択され；
    R5およびR6が、水素原子、C1～C6－アルキル基、C3～C8－シクロアルキル基、C1～C6－ハロアルキル基、（C3～C8－シクロアルキル）－（C1～C6－アルキル）－基、C1～C6－ヒドロキシアルキル基、（C1～C6－アルコキシ）－（C1～C6－アルキル）－基、ホルミル（HCO－）基、アセチル（H3CCO－）基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基からそれぞれ独立に選択され；
    R7が水素原子およびC1～C3－アルキル基から選択される、
    請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、もしくはN－オキシド、もしくは塩、または互変異性体の塩、またはN－オキシドの塩、またはこれらの混合物。
  11. 以下からなる群から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
    Figure 2023512612000833
    Figure 2023512612000834
    Figure 2023512612000835
    Figure 2023512612000836
  12. 20以上である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）および／または200nM以下である（DC50 CDK12）値を有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
  13. 5以上である比（IC50 CDK12 hATP）／（DC50 CDK12）および／または200nM以下である（DC50 CDK12）値を有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
  14. 医薬として使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
  15. 好ましくは過剰増殖性障害である疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
  16. 乳がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、前立腺がん、ユーイング肉腫、神経膠芽腫および急性骨髄性白血病の治療に使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
  17. 肺がん、乳がん、肝臓がん、結腸直腸がん、胃がん、前立腺がんおよび白血病の治療に使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
  18. 好ましくはがんである過剰増殖性疾患を治療および／または予防するための医薬を製造するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
  19. 好ましくはがんである過剰増殖性疾患を治療および／または予防するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
  20. 前記過剰増殖性疾患が、肺がん、乳がん、肝臓がん、結腸直腸がん、胃がん、前立腺がんおよび白血病から選択される、請求項18または19に記載の使用。
  21. 請求項1から13のいずれか一項に記載の式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  22. 好ましくはがんである過剰増殖性疾患を治療および／または予防するための、請求項21に記載の医薬組成物。
  23. －請求項1から13のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物から選択される1種または複数の第1の有効成分と、
    －化学療法抗がん剤から選択される1種または複数の第2の有効成分と
    を含む医薬組み合わせ物。
  24. 式（Ia）の化合物（式中、R2は－NRaRb基、C1～C6－アルコキシ基またはC3～C8－シクロアルコキシ基であり、R1、R3、Ra、RbおよびXは請求項1から11のいずれか一項に記載の式（I）の化合物について定義される通りである）
    Figure 2023512612000837
     を調製する方法であって、
    一般式（II）の中間体化合物
    Figure 2023512612000838
     （式中、R1、R3およびXは請求項1から11のいずれか一項に記載の式（I）の化合物について定義される通りである）
    を式（IIIa）の化合物
    R2－H（IIIa）
    （式中、R2は－NRaRb基、C1～C6－アルコキシ基またはC3～C8－シクロアルコキシ基であり、RaおよびRbは請求項1から11のいずれか一項に記載の式（I）の化合物について定義される通りである）
    と反応させ、それによって、式（Ia）の化合物を得るステップを含む方法。
  25. 一般式（II）の化合物
    Figure 2023512612000839
     （式中、R1、R3およびXは請求項1から11のいずれか一項に記載の式（I）の化合物について定義される通りである）。
  26. 式（Ia）の化合物（式中、R2は－NRaRb基、C1～C6－アルコキシ基またはC3～C8－シクロアルコキシ基であり、R1、R3、Ra、RbおよびXは請求項1から11のいずれか一項に記載の式（I）の化合物について定義される通りである）
    Figure 2023512612000840
     を調製するための、一般式（II）の化合物
    Figure 2023512612000841
     （式中、R1、R3およびXは請求項1から11のいずれか一項に記載の式（I）の化合物について定義される通りである）
    の使用。
JP2022535896A 2019-12-11 2020-12-09 ピラゾロトリアジン Pending JP2023512612A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19215354.2 2019-12-11
EP19215354 2019-12-11
EP20161680 2020-03-06
EP20161680.2 2020-03-06
PCT/EP2020/085299 WO2021116178A1 (en) 2019-12-11 2020-12-09 Pyrazolotriazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023512612A true JP2023512612A (ja) 2023-03-28

Family

ID=73726846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022535896A Pending JP2023512612A (ja) 2019-12-11 2020-12-09 ピラゾロトリアジン

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230117034A1 (ja)
EP (1) EP4073072A1 (ja)
JP (1) JP2023512612A (ja)
CN (1) CN115023427A (ja)
AU (1) AU2020399184A1 (ja)
CA (1) CA3164112A1 (ja)
TW (1) TW202146416A (ja)
WO (1) WO2021116178A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022266418A1 (en) * 2021-06-17 2022-12-22 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Triazine inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2023135057A1 (en) 2022-01-11 2023-07-20 Deutsches Krebsforschungszentrum Bicyclic triazine derivatives for the treatment of cancer

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1161340C (zh) 1998-11-30 2004-08-11 先灵公司 为玻连蛋白受体拮抗剂的苯并咪唑化合物
MXPA05002570A (es) 2002-09-04 2005-09-08 Schering Corp Pirazolopirimidinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina.
AR047969A1 (es) * 2004-02-25 2006-03-15 Schering Corp Pirazolotriazinas como inhibidores de quinasa
EP2060565A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-20 4Sc Ag Novel bifunctional compounds which inhibit protein kinases and histone deacetylases
WO2010011821A2 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
US20120149708A1 (en) * 2010-06-17 2012-06-14 George Mason University Modulators of viral transcription, and methods and compositions therewith
MX2013008822A (es) * 2011-02-09 2013-10-07 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos como inhibidores de cinasa fosfatidilinositol-3 (pi3).
EP2675440B1 (en) 2011-02-14 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP2518071A1 (en) * 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
EP2634190A1 (en) * 2012-03-01 2013-09-04 Lead Discovery Center GmbH Pyrazolo-triazine derivatives as selective cyclin-dependent kinase inhinitors
WO2013160317A2 (en) * 2012-04-23 2013-10-31 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh Crhr1 antagonists for use in the treatment of patients having crh overactivity
JP5941338B2 (ja) 2012-05-18 2016-06-29 国立大学法人東京工業大学 トリフルオロメチル化剤、その製造方法並びにそれを用いたトリフルオロメチル基含有化合物の製造方法
JO3470B1 (ar) 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
US9573954B2 (en) * 2012-11-16 2017-02-21 University Health Network Pyrazolopyrimidine compounds
EP2934518B1 (en) 2012-12-19 2020-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic cetp inhibitors
WO2016044650A1 (en) * 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Carm1 inhibitors and uses thereof
JP6789962B2 (ja) * 2015-03-09 2020-11-25 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ＣＤＫ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジンとピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
JP2018199623A (ja) * 2015-10-22 2018-12-20 大正製薬株式会社 含窒素縮合複素環化合物
CA3059939A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Kyn Therapeutics Indole ahr inhibitors and uses thereof
EP3774810A1 (en) * 2018-04-11 2021-02-17 Qurient Co. Ltd. Pyrazolo-triazine and/or pyrazolo-pyrimidine derivatives as selective inhibitor of cyclin dependent kinase
CA3095426A1 (en) * 2018-04-11 2019-10-17 Qurient Co., Ltd. Pharmaceutically active pyrazolo-triazine and/or pyrazolo-pyrimidine derivatives
US11666578B2 (en) * 2018-05-08 2023-06-06 The University Of Florida Research Foundation, Inc. Small molecule inhibitors of CDK12/CDK13
CN113767100A (zh) * 2019-03-01 2021-12-07 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP4073072A1 (en) 2022-10-19
AU2020399184A1 (en) 2022-06-23
TW202146416A (zh) 2021-12-16
CA3164112A1 (en) 2021-06-17
WO2021116178A1 (en) 2021-06-17
US20230117034A1 (en) 2023-04-20
CN115023427A (zh) 2022-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7104232B2 (ja) 芳香族スルホンアミド誘導体
JP7234250B2 (ja) 置換大環状インドール誘導体
US20230062100A1 (en) Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation
EP3710456B1 (en) Macrocyclic indole derivatives
US10894784B2 (en) Heteroarylbenzimidazole compounds
AU2018309356A1 (en) Dihydrooxadiazinones
WO2019002074A1 (en) THIAZOLE COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PRMT5
JP2023517034A (ja) Ｃｄｋ１２の阻害を介してがんに作用するイミダゾトリアジン
JP2023512612A (ja) ピラゾロトリアジン
WO2022081842A1 (en) Substituted acyl sulfonamides for treating cancer
WO2021176049A1 (en) Pyrazolopyrazines acting on cancers via inhibition of cdk12
WO2020157194A1 (en) 1,2,4-triazin-3(2h)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2020157189A1 (en) 1,2,4-triazin-6(1h)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2023135057A1 (en) Bicyclic triazine derivatives for the treatment of cancer
WO2020157201A1 (en) Oxadiazinone compounds for the treatment of hyperproliferative diseases
TW201726657A (zh) 雜芳基苯并咪唑化合物
WO2020157236A1 (en) Pyridyl substituted dihydrooxadiazinones