CN114466850A - [1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-胺 - Google Patents

Abstract

本发明涵盖通式(I)的[1,2,4]三唑并[1,5‑c]喹唑啉‑5‑胺化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如本文所定义，制备所述化合物的方法，用于制备所述化合物的中间体化合物，包含所述化合物的药物组合物及组合；以及所述化合物作为唯一药剂或与其他活性成分组合用于制造用于治疗或预防疾病，特别是癌症或具有免疫反应调节异常的病症的药物组合物的用途。

Description

[1,2,4]三唑并[1,5-C]喹唑啉-5-胺

本发明涵盖如本文所述及所定义的通式(I)的[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-胺化合物，制备所述化合物的方法，用于制备所述化合物的中间化合物，包含所述化合物的药物组合物及组合；以及所述化合物作为唯一药剂或与其他活性成分组合用于制造用于治疗或预防疾病，特别是癌症或具有免疫反应调节异常的病症的药物组合物的用途。

背景技术

AHR(芳烃受体)为配体活化型转录因子，其属于基本的螺旋-环-螺旋/Per-Arnt-Sim(bHLH/PAS)家族，且位于胞质溶胶中。与配体结合后，AHR转位至核中，在核中与ARNT(AHR核转位子)发生杂二聚，随后与AHR反应性基因的DRE(二噁英响应因子，DioxinResponse Elements)相互作用以调控其转录。已熟知AHR结合至环境毒素且诱导代谢机制，如其消除所必需的细胞色素P 450酶(例如CYP1A1、CYP1A2及CYP1B1)(Reyes等人,Science,1992,256(5060):1193-5)。AHR被异源物质活化已证明其在许多细胞过程中发挥作用，如胚胎发生、肿瘤形成及发炎。

AHR在免疫系统的许多细胞中表达，包括树突状细胞(DC)、巨噬细胞、T细胞及NK细胞，且在免疫调节方面发挥重要作用(Nguyen等人,Front Immunol,2014,5:551)。例如，已知经典的外源AHR配体TCDD及3-甲基胆蒽诱导深入的免疫抑制，促进癌发生且诱导肿瘤生长(Gramatzki等人,Oncogene,2009,28(28):2593-605；Bui等人,Oncogene,2009,28(41):3642-51；Esser等人,Trends Immunol,2009,30:447-454)。在免疫抑制的背景下，AHR活化促进调控T细胞产生，直接和间接地抑制Th1及Th17分化，并减少DC活化和成熟(Wang等人,Clin Exp Immunol,2014,177(2):521-30；Mezrich等人,J Immunol,2010,185(6)：3190-8；Wei等人,Lab Invest,2014,94(5):528-35；Nguyen等人,PNAS,2010,107(46):19961-6)。AHR活化调节先天免疫反应，并且组成型AHR表达已显示负向调控I型干扰素对病毒感染的反应(Yamada等人,Nat Immunol,2016)。另外，具有组成型活性AHR的小鼠自发地发展肿瘤(Andersson等人,PNAS,2002,99(15):9990-5)。

除异源成分(xenobiotics)之外，AHR也可结合色氨酸降解代谢产物。色氨酸代谢物，如犬尿氨酸及犬尿酸，为在生理条件下活化AHR的内源AHR配体(DiNatale等人,ToxicolSci,2010,115(1):89-97；Mezrich等人,J Immunol,2010,185(6):3190-8；Opitz等人,Nature,2011,478(7368):197-203)。已知其他内源配体结合AHR，但其生理作用目前未知(Nguyen及Bradfield,Chem Res Toxicol,2008,21(1):102-116)。

犬尿氨酸及色氨酸降解的免疫抑制特性已充分描述且涉及癌症相关的免疫抑制。酶吲哚胺-2,3-双加氧酶1和2(IDO1/IDO2)以及色氨酸-2,3-双加氧酶2(TDO2)负责催化色氨酸代谢的第一和速率限制步骤。IDO1/2介导的肿瘤及肿瘤引流淋巴结中的色氨酸降解减少了抗肿瘤免疫反应且抑制IDO可遏制动物模型中的肿瘤形成(Uyttenhove等人,Nat Med,2003,9(10):1269-74；Liu等人,Blood,2005,115(17)：3520-30；Muller等人,Nat Med,11(3):312-9；Metz,Cancer Res,2007,67(15):7082-7)。

TDO2也在癌症中强烈表达并可引起免疫抑制性犬尿氨酸产生。在神经胶质瘤中，在TDO介导色氨酸降解的下游，犬尿氨酸活化AHR，作为抑制抗肿瘤免疫反应以及直接促进肿瘤细胞存活及迁移的结果，肿瘤生长得到增强(Opitz等人,Nature,2011,478(7368):197-203)。由肿瘤细胞产生的AHR配体因此分别以自分泌与旁分泌方式在肿瘤细胞及淋巴细胞上起促进肿瘤生长的作用。

本发明涵盖抑制AHR的通式(I)的[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-胺化合物。

现有技术

WO 2010/059401涉及用于扩增CD34+细胞数目以移植的化合物及组合物。特别地，WO 2010/059401尤其涉及能够下调AHR活性及/或表达的杂环化合物。

WO 2012/015914涉及用于调节AHR活性的组合物及方法。特别地，WO 2012/015914尤其涉及治疗性组合物中使用的调节AHR活性的杂环化合物。

WO 2007040565涉及[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺衍生物用作腺苷受体拮抗剂的用途。

US 6358964涉及用作腺苷A₃受体的有效调节剂的[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-胺衍生物。

然而，现有技术未描述如本文所述及所定义的本发明通式(I)的[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-胺化合物。

现已发现本发明的化合物具有令人惊讶且有利的特性，并构成本发明的基础。

特别地，已令人惊讶地发现本发明化合物有效地抑制AHR，其数据在生物学实验章节中明示，因此，本发明化合物可用于治疗或预防其中外源及内源AHR配体诱导调节异常的免疫反应、不受控制的细胞生长、肿瘤细胞的增殖及/或存活，在癌症情形下的免疫抑制、不当细胞免疫反应或不当细胞发炎反应的癌症或其他病症；或伴有以下的疾病：不受控制的细胞生长、肿瘤细胞的增殖及/或存活，在癌症情形下的免疫抑制、不当细胞免疫反应或不当细胞发炎反应，特别地，其中不受控制的细胞生长、肿瘤细胞的增殖及/或存活，在癌症情形下的免疫抑制、不当细胞免疫反应或不当细胞发炎反应由AHR介导，如液体及实体肿瘤，及/或其转移，例如头颈部肿瘤，包括脑肿瘤及脑转移；胸部肿瘤，包括非小细胞及小细胞肺肿瘤；胃肠肿瘤，包括结肠、结肠直肠及胰脏肿瘤；肝脏肿瘤；内分泌肿瘤；乳房及其他妇科肿瘤；泌尿肿瘤，包括肾脏、膀胱及前列腺肿瘤；皮肤肿瘤；及肉瘤，及/或其转移。

发明内容

根据第一方面，本发明涵盖通式(I)的化合物：

其中

R¹表示苯基或杂芳基，其任选地经以下基团彼此独立地取代一至三次：卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄羟基烷基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基-、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₄烷基-、C₃-C₆环烷基-O-、4至6元杂环烷基、-NR⁹R¹⁰、R⁹R¹⁰N-C₁-C₄烷基-、C₁-C₃烷基-S(O)_m-或C₁-C₃烷基-SO(NH)-；

R²表示氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基或C₃-C₆环烷基；

R³表示氢、C₁-C₆烷基、苯基或苯基-C₁-C₃烷基，其中

所述C₁-C₆烷基基团任选地经以下基团彼此独立地取代一或多次：羟基、卤素、C₁-C₄烷氧基、-S(O)_n-C₁-C₄烷基、苯基-C₁-C₃烷氧基或-NR⁹R¹⁰且

所述苯基任选地经以下基团彼此独立地取代一或多次：羟基、卤素、氰基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基或C₁-C₃卤代烷氧基或

R²和R³与其所连接的碳原子一起形成3至6元环，所述环任选地含有一个选自O、S、NH、NR^a的杂原子，其中R^a表示C₁-C₄烷基基团；

R⁴表示羟基、C₁-C₄烷氧基或-NR¹¹R¹²或

R²和R⁴一起表示*-C₂-C₅-烷二基-X¹-**、*-C₁-C₂-烷二基-X²-C₁-C₃-烷二基-**或*-C₁-C₂-烷二基-X²-C₂-C₃-烷二基-X¹-**以形成5至9元环，其中*表示所述基团对于R²的连接点，且**表示所述基团对于R⁴的连接点；

R⁵表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基、4至6元杂环烷基、-CO₂-C₁-C₄烷基、-CO-NR⁹R¹⁰或-NR⁹R¹⁰；

R⁶表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基或-NR⁹R¹⁰；

R⁷表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基或-NR⁹R¹⁰；

R⁸表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基、1-R¹⁵-C₃-C₆环烷基、-CO₂-C₁-C₄烷基、-CO-NR⁹R¹⁰、-NR⁹R¹⁰、C₁-C₄羟基烷基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基-、C₁-C₄烷基-S-、C₁-C₄烷基-S-C₁-C₄烷基-、-S(＝O)R’、-S(＝O)₂R’、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NHR’、-S(＝O)₂N(R’)R”、-S(＝O)(＝NH)R’、4至6元杂环烷基或-OR¹⁶；

R⁹和R¹⁰相同或不同，且彼此独立地表示氢、C₁-C₃烷基或叔丁氧基羰基或与它们所连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S、NH、NR^a的额外的杂原子，其中R^a表示C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基羰基；

R¹¹和R¹²相同或不同，且彼此独立地表示氢、C₁-C₄烷基、C₂-C₄羟基烷基、C₁-C₄烷氧基-C₂-C₄烷基-、R⁹R¹⁰N-C₂-C₄烷基-、C₃-C₆环烷基、4至7元杂环烷基，所述4至7元杂环烷基基团任选地经以下基团彼此独立地取代一次或两次：羟基、氧代、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或-NR⁹R¹⁰或

与它们所连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S、NH、NR^a的额外的杂原子，其中R^a表示C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基羰基且任选地经以下基团彼此独立地取代一次或两次：羟基、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或-NR⁹R¹⁰或

与其所连接的氮原子一起形成杂螺环烷基，该杂螺环烷基任选地经以下基团彼此独立地取代一次或两次：羟基、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或-NR⁹R¹⁰或

与它们所连接的氮原子一起形成桥接杂环烷基，该杂环烷基任选地经以下基团彼此独立地取代一次或两次：羟基、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或-NR⁹R¹⁰；

R¹³表示氢、C₁-C₄烷基、苄基、4-甲氧基苄基或叔丁氧基羰基；

R¹⁴表示氢、C₁-C₄烷基、苄基或4-甲氧基苄基；

R¹⁵表示C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；

R¹⁶表示C₂-C₆羟基烷基、C₁-C₄烷氧基-C₂-C₆烷基-或C₃-C₆环烷基；

R’和R”彼此独立地表示C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₃-C₆环烷基；

X¹表示O、S(O)_m或NR¹³；

X²表示O、S(O)_m或NR¹⁴；

m表示0、1或2；

n表示0、1或2；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

另外，其涵盖其与其他抗癌药物(如免疫治疗剂、靶向抗癌剂或化学疗法)组合的用途。

定义

术语“取代的”是指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被给定基团中的选择所替代，前提是不超过指定原子在现有情况下的正常化合价。取代基和/或变量的组合是允许的。

术语“任选取代的”是指取代基的数目可以等于或不同于零。除非另有说明，否则任选取代的基团可能被任何可用碳原子上的非氢取代基替换氢原子所容纳的尽可能多的任选取代基取代。通常，任选取代基的数量(当存在时)可能是1、2或3。

当在说明书中使用时，术语“包括”包括“由……组成”。

如果在本文中任何项目被称为“如本文所述”，则是指它可以在本文中的任何地方被提及。

本文中提到的术语具有以下含义：

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子，特别是氟、氯或溴原子。

术语“C₁-C₆烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基，或其异构体。特别地，该基团具有1、2、3或4个碳原子(“C₁-C₄烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，尤其具有1、2或3个碳原子(“C₁-C₃烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

术语“C₁-C₆卤代烷基”是指直链或支链饱和单价烃基，其中术语“C₁-C₆烷基”如上文所定义，且其中一或多个氢原子经卤素原子相同或不同地置换。特别地，该卤素原子为氟原子。该C1-C6卤代烷基为例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙-2-基。

术语“C₁-C₄羟基烷基”是指直链或支链饱和单价烃基，其中术语”C₁-C₄烷基”如上文所定义且其中1或2个氢原子经羟基置换，例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、1-羟基丙基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丙-2-基、2,3-二羟基丙基、1,3-二羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基或1-羟基-2-甲基-丙基。

术语“C₁-C₄烷氧基”是指式(C₁-C₄烷基)-O-的直链或支链饱和单价基团，其是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。

术语“C₁-C₄卤代烷氧基”是指如上文所定义的直链或支链饱和单价C₁-C₄烷氧基，其中一或多个氢原子经卤素原子相同或不同地置换。特别地，该卤素原子为氟原子。该C₁-C₄卤代烷氧基为例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或五氟乙氧基。

术语“C₁-C₅-烷二基”是指二价饱和脂族基，其被视为通过自链的两个末端碳原子中的每一者移除氢原子而衍生自C₁-C₅烷烃，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基、四亚甲基或五亚甲基。

术语“C₃-C₆环烷基”是指含有3、4、5或6个碳原子的饱和单价单环烃环(“C₃-C₆环烷基”)。所述C₃-C₆环烷基基团为单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

术语“4至7元杂环烷基”是指总共有4、5、6或7个环原子的单环饱和杂环，其含有一或两个选自以下的相同或不同含杂原子基团：-NR^b-、-O-、-S-、–SO-、–SO₂-、–SO₂-NR^b-、–SO(＝NR^b)-，其中R^b是指氢原子或C₁-C₃烷基基团。所述杂环烷基可经由任一个碳原子或氮原子(若存在)连接至分子其余部分。

所述杂环烷基(不限于此)可为例如4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基；或例如5元环，如四氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、硫杂环戊烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,1-二氧化硫杂环戊烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基或1,3-噻唑烷基、四氢噻吩1-氧化物、1,2-噻唑烷1-氧化物、1,3-噻唑烷1-氧化物、四氢噻吩1,1-二氧化物、1,2-噻唑烷1,1-二氧化物、1,3-噻唑烷1,1-二氧化物、1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物、1,2,4-噻二唑烷1,1-二氧化物、1,2,3-噻二唑烷1,1-二氧化物、四氢-1H-1λ⁴-噻吩-1-亚胺1-氧化物、1λ⁴,2-噻唑烷-1-亚胺1-氧化物或1λ⁴,3-噻唑烷-1-亚胺1-氧化物；或6元环，如四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫吗啉基、哌嗪基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基或1,2-氧氮杂环己烷基、四氢-2H-噻喃1-氧化物、1,2-噻嗪烷1-氧化物、1,3-噻嗪烷1-氧化物、硫吗啉1-氧化物、四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物、1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物、1,3-噻嗪烷1,1-二氧化物、硫吗啉1,1-二氧化物、1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物、1,2,5-噻二嗪烷1,1-二氧化物、1,2,4-噻二嗪烷1,1-二氧化物、1,2,3-噻二嗪烷1,1-二氧化物、六氢-1λ⁴-噻喃-1-亚胺1-氧化物、1λ⁴,2-噻嗪烷-1-亚胺1-氧化物、1λ⁴,3-噻嗪烷-1-亚胺1-氧化物或1λ⁴-硫吗啉-1-亚胺1-氧化物，或例如7元环，如氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,4-硫氮杂环庚烷基，或1-亚氨基-1λ⁶,4-硫氮杂环庚烷-1-氧化物。

术语“杂螺环烷基”是指总共有6、7、8、9、10或11个环原子的双环饱和杂环，其中两个环共用一个共同环碳原子，该”杂螺环烷基”含有一或两个选自系列：N、O、S的相同或不同环杂原子；所述杂螺环烷基可以经由除螺接碳原子之外的任一碳原子或(若存在)氮原子连接至分子的其余部分。

所述杂螺环烷基为例如氮杂螺[2.3]己基、氮杂螺[3.3]庚基、氧氮杂螺[3.3]庚基、硫氮杂螺[3.3]庚基、氧杂螺[3.3]庚基、氧氮杂螺[5.3]壬基、氧氮杂螺[4.3]辛基、氮杂螺[4,5]癸基、氧氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[3.3]庚基、硫氮杂螺[3.3]庚基、硫氮杂螺[4.3]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基，或其他同系骨架之一，如螺[3.4]-、螺[4.4]-、螺[2.4]-、螺[2.5]-、螺[2.6]-、螺[3.5]-、螺[3.6]-、螺[4.5]-及螺[4.6]-。

术语“桥接杂环烷基”是指总共有7、8、9或10个环原子的双环饱和杂环，其中两个环共用两个不相邻的共同环原子，该”桥接杂环烷基”含有一或两个选自系列：N、O、S的相同或不同环杂原子；所述桥接杂环烷基可以经由任一碳原子或(若存在)氮原子连接至分子的其余部分。

所述桥接杂环烷基为例如氮杂双环[2.2.1]庚基、氧氮杂双环[2.2.1]庚基、硫氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[2.2.2]辛基、二氮杂双环[2.2.2]辛基、氧氮杂双环[2.2.2]辛基、硫氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、氧氮杂双环[3.2.1]辛基、硫氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、二氮杂双环[3.3.1]壬基、氧氮杂双环[3.3.1]壬基、硫氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.2.1]壬基、二氮杂双环[4.2.1]壬基、氧氮杂双环[4.2.1]壬基、硫氮杂双环[4.2.1]壬基、氮杂双环[3.3.2]癸基、二氮杂双环[3.3.2]癸基、氧氮杂双环[3.3.2]癸基、硫氮杂双环[3.3.2]癸基或氮杂双环[4.2.2]癸基。

术语“杂芳基”是指具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5至14元杂芳基”)，尤其5、6、9或10个环原子的单价单环、双环或三环芳族环，其含有至少一个环杂原子及任选地存在一个、两个或三个来自系列N、O及/或S的其他环杂原子，且其经由环碳原子或任选地经由环氮原子(若价态允许)成键。

所述杂芳基可为5元杂芳基，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6元杂芳基，如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；或三环杂芳基，如咔唑基、吖啶基或吩嗪基；或9元杂芳基，如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基或嘌呤基；或10元杂芳基，如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基或蝶啶基。

术语“单环杂芳基”是指具有5或6个环原子的单价芳族环(“5元或6元杂芳基”)，其含有至少一个环杂原子及任选地一个或两个来自N、O及/或S系列的其他环杂原子，且其经由环碳原子或任选地经由环氮原子(若价态允许)成键。

所述杂芳基可为5元杂芳基，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6元杂芳基，如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。

一般而言，且除非另有提及，杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构体形式，例如关于连接至分子的其余部分的连接点的互变异构体及位置异构体。因此，在一些说明性非限制实例中，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；或术语噻吩基包括噻吩-2-基及噻吩-3-基。

在本文使用词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物及其类似物的复数形式时，其也是指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物或其类似物。

“稳定化合物”或”稳定结构”是指足够稳定以从反应混合物中分离到有用的纯度并配制成有效治疗剂的化合物。

本发明的化合物任选地包含一个或多个不对称中心，这取决于所需的各种取代基的位置和性质。一个或多个不对称碳原子可能存在于(R)或(S)构型中，这在单个不对称中心的情况下可导致外消旋混合物，在多个不对称中心的情况下可导致非对映体混合物。在某些情况下，由于围绕给定键的旋转受限，例如与特定化合物的两个取代芳环相邻的中心键，也可能存在不对称性。

此外，本发明的化合物可以互变异构体存在。例如，任何含有[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮部分的化合物可以以酮互变异构体或烯醇互变异构体或甚至以任何量的两种互变异构体的混合物存在，即：

[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-醇

本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其为单一互变异构体，或为任何比率的所述互变异构体的任何混合物。

优选的化合物是那些产生更理想的生物活性的化合物。本发明化合物的分离的、纯的或部分纯的异构体和立体异构体或外消旋或非对映异构体混合物也包括在本发明的范围内。这些物质的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。

优选的异构体是产生更理想的生物活性的异构体。本发明化合物的这些分离的、纯的或部分纯的异构体或外消旋混合物也包括在本发明的范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术完成。

根据常规方法拆分外消旋混合物，可以获得光学异构体，例如，使用光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，或形成共价非对映异构体。合适的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。利用本领域技术人员熟知的方法，例如，色谱法或分级结晶，基于它们的物理和/或化学差异，可以将非对映异构体的混合物分离为它们的单一非对映异构体。然后，从分离的非对映体的盐中释放出光学活性的碱或酸。分离光学异构体的不同方法包括：在进行或不进行常规衍生化的条件下，使用手性色谱法(例如，使用手性相的HPLC柱)，最好选择使对映异构体的分离最大化的方法。使用手性相的合适的HPLC柱是市售的，例如Daicel生产的那些，例如，Chiracel OD和Chiracel OJ，还有许多其他的手性HPLC柱，都是通常可选择的柱。在进行或不进行衍生化的条件下，也使用酶分离。同样地，使用光学活性的起始原料，通过手性合成，也可以获得本发明的光学活性的化合物。

为了区分彼此类型不同的异构体，参考IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem45，11-30，1976)。

本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其为单一立体异构体，或者所述立体异构体的任何混合物，例如，任何比率的(R)-或者(S)-异构体。单个立体异构体的分离，例如本发明化合物的单一对映异构体或单一非对映异构体通过任何合适的现有技术方法获得，例如色谱法，尤其是例如手性色谱法。

此外，本发明的化合物可以作为N-氧化物存在，其定义为本发明化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这种可能的N-氧化物。

本发明还包括本发明化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐和/或共沉淀物。

本发明的化合物可以以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇，作为化合物晶格的结构元素。极性溶剂，特别是水的量可以以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量的溶剂合物，例如水合物的情况下，可以分别是半-(hemi-)、(半-)(semi-)、一-、倍半-、二-、三-、四-、五-溶剂合物或水合物等等。本发明包括所有这种水合物或溶剂合物。

此外，本发明化合物可以游离形式存在，例如作为游离碱，或游离酸，或两性离子，或可以以盐形式存在。所述盐可以是药学通常使用的任何盐，无论是有机还是无机加成盐，特别是任何药学上可接受的有机或无机加成盐，或者是用于，例如分离或纯化本发明化合物的盐。

术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge，等人“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。

本发明化合物的合适的药学上可接受的盐可以是，例如，链或环中携带氮原子的本发明化合物(例如，在其为足够碱性时)的酸加成盐，例如与无机酸或“矿物酸”形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐或硝酸盐，或与有机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐或硝酸盐，或与有机酸形成的酸加成盐，例如甲酸盐、乙酸盐、乙酰乙酸盐、丙酮酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、十一烷酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸盐、樟脑酸盐、肉桂酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、3-羟基-2-萘酸盐、烟酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、3-苯基丙酸盐、新戊酸盐、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸盐、三氟甲磺酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、萘二磺酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、马来酸盐、富马酸盐、D-葡糖酸盐、扁桃酸盐、抗坏血酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、天冬氨酸盐、磺基水杨酸盐或硫氰酸盐。

此外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐、镁盐或锶盐或铝盐或锌盐，或衍生自氨或衍生自具有1至20个碳原子的有机伯胺、仲胺或叔胺的铵盐，例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、三(羟甲基)氨基甲烷、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、1,2-乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基-葡糖胺、N,N-二甲基-葡糖胺、N-乙基-葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、2-氨基-1,3-丙二醇、3-氨基-1,2-丙二醇、4-氨基-1,2,3-丁三醇或具有1至20个碳原子的季铵盐，例如四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵、N-苄基-N,N,N-三甲基铵、胆碱或苯扎氯铵。

本领域技术人员将会进一步认识到，请求保护的化合物的酸加成盐，可以通过许多已知的方法中的任何方法，通过所述化合物与合适的无机或有机酸的反应来制备。或者，通过各种已知的方法，通过本发明的化合物与合适的碱的反应，制备本发明酸性化合物的碱金属或碱土金属盐。

本发明包括所有可能的本发明化合物的盐，作为单一盐，或所述盐的任何比例的任何混合物。

在本文中，特别是在实验部分中，对于合成中间体和本发明的实施例，当提及化合物与相应的碱或酸形成盐形式时(通过各自的制备和/或纯化方法获得)，所述盐形式的精确化学计量组成，在大多数情况下是未知的。

除非另有说明，否则化学名称或与盐有关的结构式的后缀，例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF₃COOH”、“x Na⁺”，例如，表示盐形式，未指定其盐形式的化学计量。

这类似地适用于其中通过所述制备和/或纯化方法获得的合成中间体或其实施例化合物或其盐作为溶剂合物，例如水合物的情况，其具有(如果定义了)未知的化学计量组成。

此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，可以是单一多晶型物，或者是多于一种多晶型物的任何比例的混合物。

此外，本发明还包括根据本发明的化合物的前药。术语“前药”在本文中表示这些化合物本身可以是生物活性的或非活性的，但在它们在体内的停留时间内转化(例如代谢或水解)成本发明的化合物。

本发明进一步包括本发明化合物的所有可能的结晶和多晶型物形式，其中多晶型物以单一多晶型物形式存在或以所有浓度的几种多晶型物的混合物存在。

如本领域技术人员可以理解的，这些化合物是可商购的或可以根据可从公共领域获得的过程制备。具体的例子在实验部分中描述。

根据第一方面的第二实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，其中：

R¹表示苯基或杂芳基，其任选地经以下基团彼此独立地取代一至三次：卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₄烷基-、C₃-C₆环烷基-O-、4至6元杂环烷基、-NR⁹R¹⁰或R⁹R¹⁰N-C₁-C₄烷基；

R²表示氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基或C₃-C₆环烷基；

R³表示氢、C₁-C₆烷基、苯基或苯基-C₁-C₃烷基，其中

所述C₁-C₆烷基基团任选地经以下基团彼此独立地取代一或多次：羟基、卤素、C₁-C₄烷氧基、-S(O)_n-C₁-C₄烷基、苯基-C₁-C₃烷氧基或-NR⁹R¹⁰且

所述苯基任选地经以下基团彼此独立地取代一或多次：羟基、卤素、氰基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基或C₁-C₃卤代烷氧基或

R²和R³与其所连接的碳原子一起形成3至6元环，所述环任选地含有一个选自O、S、NH、NR^a的杂原子，其中R^a表示C₁-C₄烷基基团；

R⁴表示羟基、C₁-C₄烷氧基或-NR¹¹R¹²或

R²和R⁴一起表示*-C₂-C₅-烷二基-X¹-**、*-C₁-C₂-烷二基-X²-C₁-C₃-烷二基-**或*-C₁-C₂-烷二基-X²-C₂-C₃-烷二基-X¹-**以形成5至9元环，其中*表示所述基团对于R²的连接点，且**表示所述基团对于R⁴的连接点；

R⁵表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基或-NR⁹R¹⁰；

R⁶表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基或-NR⁹R¹⁰；

R⁷表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基或-NR⁹R¹⁰；

R⁸表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基或-NR⁹R¹⁰；

R⁹和R¹⁰相同或不同，且彼此独立地表示氢、C₁-C₃烷基或叔丁氧基羰基或与它们所连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S、NH、NR^a的额外的杂原子，其中R^a表示C₁-C₄烷基基团；

R¹¹和R¹²相同或不同，且彼此独立地表示氢、C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基，其中所述C₁-C₄烷基基团任选地取代有羟基；

R¹³表示氢、C₁-C₄烷基、苄基、4-甲氧基苄基或叔丁氧基羰基；

R¹⁴表示氢、C₁-C₄烷基、苄基或4-甲氧基苄基；

X¹表示O或NR¹³；

X²表示O或NR¹⁴；

n表示0、1或2；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

根据第一方面的第三实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，其中：

R¹表示苯基或单环杂芳基，任选地经以下基团彼此独立地取代一至二次：卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₄烷基-、C₃-C₆环烷基-O-、4至6元杂环烷基或-NR⁹R¹⁰；

R²表示氢或C₁-C₄烷基；

R³表示氢、C₁-C₄烷基、苯基或苯基-甲基，其中

所述C₁-C₄烷基基团任选地经以下取代一次：羟基、甲氧基、-S(O)_n-甲基、苯基-甲氧基或-NR⁹R¹⁰且

所述苯基基团任选地经羟基取代一次，或

R²和R³与其所连接的碳原子一起形成3至6元环，所述环任选地包含一个氧原子；

R⁴表示羟基、甲氧基或-NR¹¹R¹²或

R²和R⁴一起表示选自以下的基团：

其中*表示所述基团与式(I)中的NH基团的连接点；

R⁵表示氢、卤素、C₁-C₄烷基、甲氧基、三氟甲基或环丙基；

R⁶表示氢、卤素或甲基；

R⁷表示氢、卤素、甲基或甲氧基；

R⁸表示氢、卤素或甲基；

R⁹和R¹⁰相同或不同，且彼此独立地表示氢、甲基或叔丁氧基羰基；

R¹¹和R¹²相同或不同，且彼此独立地表示氢、C₁-C₃烷基或C₃-C₄环烷基，其中所述C₁-C₃烷基基团任选地取代有羟基；

R¹³表示氢或甲基；

X³表示CH₂或NH；

n表示0或2；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

根据第一方面的第四实施方案，本发明涵盖通式(Ia)的化合物：

其中：

R¹表示苯基或杂芳基，其任选地经以下基团彼此独立地取代一至三次：卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₄烷基-、C₃-C₆环烷基-O-、4至6元杂环烷基、-NR⁹R¹⁰或R⁹R¹⁰N-C₁-C₄烷基；

R⁵表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基或-NR⁹R¹⁰；

R⁶表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基或-NR⁹R¹⁰；

R⁷表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基或-NR⁹R¹⁰；

R⁸表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基或-NR⁹R¹⁰；

R⁹和R¹⁰相同或不同，且彼此独立地表示氢、C₁-C₃烷基或叔丁氧基羰基或与它们所连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S、NH、NR^a的额外的杂原子，其中R^a表示C₁-C₄烷基基团；

R¹⁴表示氢、C₁-C₄烷基、苄基或4-甲氧基苄基；

X³表示CH₂或NR¹⁴；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

根据第一方面的第五实施方案，本发明涵盖通式(Ib)的化合物：

其中：

R¹表示苯基、吡啶基、哒嗪基、呋喃基、噁唑基、吡唑基或噁二唑基，其任选地经以下基团彼此独立地取代一次或两次：氟、氯、C₁-C₄烷基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、氧杂环己基或–N(CH₃)₂；

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸彼此独立地表示氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基或环丙基；

其多晶型物、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及其生理上可接受的盐和这些盐的溶剂化物，以及其混合物。

根据第一方面的第六实施方案，本发明涵盖通式(I)的化合物：

其中

R¹表示苯基或杂芳基，其任选地经以下基团彼此独立地取代一至三次：卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄羟基烷基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基-、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₄烷基-、C₃-C₆环烷基-O-、4至6元杂环烷基、-NR⁹R¹⁰、R⁹R¹⁰N-C₁-C₄烷基-、C₁-C₃烷基-S(O)_m-或C₁-C₃烷基-SO(NH)-；

R²表示氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基或C₃-C₆环烷基；

R³表示氢、C₁-C₆烷基、苯基或苯基-C₁-C₃烷基，其中

所述C₁-C₆烷基基团任选地经以下基团彼此独立地取代一或多次：羟基、卤素、C₁-C₄烷氧基、-S(O)_n-C₁-C₄烷基、苯基-C₁-C₃烷氧基或-NR⁹R¹⁰且

所述苯基任选地经以下基团彼此独立地取代一或多次：羟基、卤素、氰基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基或C₁-C₃卤代烷氧基或

R²和R³与其所连接的碳原子一起形成3至6元环，所述环任选地含有一个选自O、S、NH、NR^a的杂原子，其中R^a表示C₁-C₄烷基基团；

R⁴表示羟基、C₁-C₄烷氧基或-NR¹¹R¹²或

R²和R⁴一起表示*-C₂-C₅-烷二基-X¹-**、*-C₁-C₂-烷二基-X²-C₁-C₃-烷二基-**或*-C₁-C₂-烷二基-X²-C₂-C₃-烷二基-X¹-**以形成5至9元环，其中*表示所述基团对于R²的连接点，且**表示所述基团对于R⁴的连接点；

R⁵表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基、4至6元杂环烷基、-CO₂-C₁-C₄烷基、-CO-NR⁹R¹⁰或-NR⁹R¹⁰；

R⁶表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基或-NR⁹R¹⁰；

R⁷表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基或-NR⁹R¹⁰；

R⁸表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基、1-R¹⁵-C₃-C₆环烷基、-CO₂-C₁-C₄烷基、-CO-NR⁹R¹⁰或-NR⁹R¹⁰；

R⁹和R¹⁰相同或不同，且彼此独立地表示氢、C₁-C₃烷基或叔丁氧基羰基或与它们所连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S、NH、NR^a的额外的杂原子，其中R^a表示C₁-C₄烷基基团；

R¹¹和R¹²相同或不同，且彼此独立地表示氢、C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基，其中所述C₁-C₄烷基基团任选地取代有羟基；

R¹³表示氢、C₁-C₄烷基、苄基、4-甲氧基苄基或叔丁氧基羰基；

R¹⁴表示氢、C₁-C₄烷基、苄基或4-甲氧基苄基；

R¹⁵表示C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；

X¹表示O或NR¹³；

X²表示O或NR¹⁴；

m表示0、1或2；

n表示0、1或2；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

根据第二方面，本发明涵盖制备如上定义的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：允许通式(V)的中间体化合物

其中R¹、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸定义同上

与通式(VII)的化合物反应：

其中R²、R³和R⁴定义同上

从而得到通式(I)的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸定义同上。

本发明涵盖制备本发明通式(I)的化合物的方法，所述方法包括如本文实验部分所述的步骤。

根据第三方面，本发明涵盖可用于制备上述通式(I)的化合物的中间体化合物。具体地，本发明涵盖通式(V)的中间体化合物

其中R¹、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸定义同上.

根据第四方面，本发明涵盖所述中间体化合物在制备如上定义的通式(I)的化合物中的用途。

具体地，本发明涵盖通式(V)的中间体化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途：

其中R¹、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸定义同上。

本发明涵盖在下文实施例部分中公开的中间体化合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R¹表示苯基或杂芳基，其任选地经以下基团彼此独立地取代一至三次：卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄羟基烷基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基-、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₄烷基-、C₃-C₆环烷基-O-、4至6元杂环烷基、-NR⁹R¹⁰、R⁹R¹⁰N-C₁-C₄烷基-、C₁-C₃烷基-S(O)_m-或C₁-C₃烷基-SO(NH)-；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R¹表示苯基或杂芳基，其任选地经以下基团彼此独立地取代一至三次：卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₄烷基-、C₃-C₆环烷基-O-、4至6元杂环烷基、-NR⁹R¹⁰或R⁹R¹⁰N-C₁-C₄烷基；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R¹表示苯基或单环杂芳基，其任选地经以下基团彼此独立地取代一至三次：卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₄烷基-、C₃-C₆环烷基-O-、4至6元杂环烷基、-NR⁹R¹⁰或R⁹R¹⁰N-C₁-C₄烷基；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R¹表示苯基或单环杂芳基，其任选地经以下基团彼此独立地取代一至二次：卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₄烷基-、C₃-C₆环烷基-O-、4至6元杂环烷基或-NR⁹R¹⁰；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R¹表示苯基或单环杂芳基，其任选地经以下基团彼此独立地取代一至二次：卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₄烷基-、C₃-C₆环烷基-O-、5至6元杂环烷基或-NR⁹R¹⁰；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R¹表示苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1,2-噻唑基、噁唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、噁二唑基或咪唑并吡啶基，其任选地经以下基团彼此独立地取代一次或两次：氟、氯、溴、氰基、C₁-C₄烷基、甲氧基、三氟甲基二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、氧杂环己基或–N(CH₃)₂；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R¹表示苯基、吡啶基、哒嗪基、呋喃基、噁唑基、吡唑基或噁二唑基，其任选地经以下基团彼此独立地取代一次或两次：氟、氯、C₁-C₄烷基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、氧杂环己基或–N(CH₃)₂；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R²表示氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基或C₃-C₆环烷基；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R²表示氢或C₁-C₄烷基；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R³表示氢、C₁-C₆烷基、苯基或苯基-C₁-C₃烷基，其中

所述C₁-C₆烷基基团任选地经以下基团彼此独立地取代一或多次：羟基、卤素、C₁-C₄烷氧基、-S(O)_n-C₁-C₄烷基、苯基-C₁-C₃烷氧基或-NR⁹R¹⁰且

所述苯基任选地经以下基团彼此独立地取代一或多次：羟基、卤素、氰基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基或C₁-C₃卤代烷氧基；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R³表示氢、C₁-C₄烷基、苯基或苯基-甲基，其中

所述C₁-C₄烷基基团任选地经以下取代一次：羟基、甲氧基、-S(O)_n-甲基、苯基-甲氧基或-NR⁹R¹⁰且

所述苯基任选地经羟基取代一次；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R²和R³与其所连接的碳原子一起形成3至6元环，所述环任选地含有一个选自O、S、NH、NR^a的杂原子，其中R^a表示C₁-C₄烷基基团；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R²和R³与其所连接的碳原子一起形成3至6元环，所述环任选地包含一个氧原子；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R⁴表示羟基、C₁-C₄烷氧基或-NR¹¹R¹²；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R⁴表示羟基、甲氧基或-NR¹¹R¹²；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R²和R⁴一起表示*-C₂-C₅-烷二基-X¹-**、*-C₁-C₂-烷二基-X²-C₁-C₃-烷二基-**或*-C₁-C₂-烷二基-X²-C₂-C₃-烷二基-X¹-**以形成5至9元环，其中*表示所述基团对于R²的连接点，且**表示所述基团对于R⁴的连接点；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R²和R⁴一起表示选自以下的基团：

其中*表示所述基团与式(I)中的NH基团的连接点；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R⁵表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基、4至6元杂环烷基、-CO₂-C₁-C₄烷基、-CO-NR⁹R¹⁰或-NR⁹R¹⁰；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R⁵表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基或-NR⁹R¹⁰；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R⁵表示氢、卤素、C₁-C₄烷基、甲氧基、三氟甲基或环丙基；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R⁶表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基或-NR⁹R¹⁰；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R⁶表示氢、卤素或甲基；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R⁷表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基或-NR⁹R¹⁰；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R⁷表示氢、卤素、甲基或甲氧基；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R⁸表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基、1-R¹⁵-C₃-C₆环烷基、-CO₂-C₁-C₄烷基、-CO-NR⁹R¹⁰、-NR⁹R¹⁰、C₁-C₄羟基烷基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基-、C₁-C₄烷基-S-、C₁-C₄烷基-S-C₁-C₄烷基-、-S(＝O)R’、-S(＝O)₂R’、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NHR’、-S(＝O)₂N(R’)R”、-S(＝O)(＝NH)R’、4至6元杂环烷基或-OR¹⁶；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R⁸表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基、1-R¹⁵-C₃-C₆环烷基、-CO₂-C₁-C₄烷基、-CO-NR⁹R¹⁰或-NR⁹R¹⁰；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R⁸表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基或-NR⁹R¹⁰；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R⁸表示氢、卤素或甲基；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸彼此独立地表示氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基或环丙基；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R⁹和R¹⁰相同或不同，且彼此独立地表示氢、C₁-C₃烷基或叔丁氧基羰基或与它们所连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S、NH、NR^a的额外的杂原子，其中R^a表示C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基羰基；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R⁹和R¹⁰相同或不同，且彼此独立地表示氢、C₁-C₃烷基或叔丁氧基羰基或与它们所连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S、NH、NR^a的额外的杂原子，其中R^a表示C₁-C₄烷基基团；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R⁹和R¹⁰相同或不同，且彼此独立地表示氢、甲基或叔丁氧基羰基；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R¹¹和R¹²相同或不同，且彼此独立地表示氢、C₁-C₄烷基、C₂-C₄羟基烷基、C₁-C₄烷氧基-C₂-C₄烷基-、R⁹R¹⁰N-C₂-C₄烷基-、C₃-C₆环烷基、4至7元杂环烷基，所述4至7元杂环烷基基团任选地经以下基团彼此独立地取代一次或两次：羟基、氧代、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或-NR⁹R¹⁰或

与它们所连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S、NH、NR^a的额外的杂原子，其中R^a表示C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基羰基且任选地经以下基团彼此独立地取代一次或两次：羟基、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或-NR⁹R¹⁰或

与其所连接的氮原子一起形成杂螺环烷基，该杂螺环烷基任选地经以下基团彼此独立地取代一次或两次：羟基、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或-NR⁹R¹⁰或

与它们所连接的氮原子一起形成桥接杂环烷基，该杂环烷基任选地经以下基团彼此独立地取代一次或两次：羟基、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或-NR⁹R¹⁰；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R¹¹和R¹²相同或不同，且彼此独立地表示氢、C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基，其中所述C₁-C₄烷基基团任选地取代有羟基；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R¹¹和R¹²相同或不同，且彼此独立地表示氢、C₁-C₃烷基或C₃-C₄环烷基，其中所述C₁-C₃烷基基团任选地取代有羟基；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R¹³表示氢、C₁-C₄烷基、苄基、4-甲氧基苄基或叔丁氧基羰基；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R¹³表示氢或甲基；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R¹⁴表示氢、C₁-C₄烷基、苄基或4-甲氧基苄基；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R¹⁵表示C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R¹⁵表示甲基或三氟甲基；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R¹⁶表示C₂-C₆羟基烷基、C₁-C₄烷氧基-C₂-C₆烷基-或C₃-C₆环烷基；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

R’和R”彼此独立地表示C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₃-C₆环烷基；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

X¹表示O、S(O)_m或NR¹³；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

X¹表示O或NR¹³；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

X²表示O、S(O)_m或NR¹⁴；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

X²表示O或NR¹⁴；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

X³表示CH₂或NR¹⁴；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

X³表示CH₂或NH；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

m表示0、1或2；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

m表示0或2；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

m表示2；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

n表示0、1或2；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

n表示0或2；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：

n表示2；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

在第一方面的特定进一步实施方案中，本发明涵盖在标题“本发明第一方面的进一步的实施方案”下的上述实施方案中的两个或更多个的组合。

本发明涵盖上述通式(V)的中间体化合物在本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。

如本文所述，本发明的通式(I)的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化为任何盐，优选药学上可接受的盐。类似地，本发明通式(I)的化合物的任何盐可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化为游离化合物。

通式(I)的本发明化合物可以根据以下方案1制备。下文描述的方案和程序说明了本发明通式(I)的化合物的合成路线并且不旨在限制。本领域技术人员清楚的是，如方案1中例示的转换的顺序可以以各种方式修改。因此，该方案中例示的转换顺序并非旨在进行限制。此外，任何取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷或R⁸的相互转化可以在示例性转换之前和/或之后实现。这些修饰可以是例如保护基团的引入、保护基团的断裂、官能团的还原或氧化、卤素化、金属化、金属催化的偶联反应、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转换包括那些引入允许取代基进一步相互转换的官能团的转换。合适的保护基团及其引入和裂解是本领域技术人员熟知的。具体示例在后续段落中进行描述。

方案1显示了制备通式(I)的化合物的路线。

方案1：通式(I)的化合物的制备路线，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸具有上述通式(I)给出的含义且R^a表示C₁-C₆烷基或C₃-C₆-烯基和R^b表示氢或–C(O)O-R^a。

方案2描述了制备式(I)的化合物的另一种途径。

方案2：通式(I)的化合物的制备路线，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和n具有上述通式(I)给出的含义。

方案3描述了制备中间体(IV)的替代途径。

方案3：通式(IV)的化合物的制备路线，其中R¹、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸具有上述通式(I)给出的含义。

方案4描述了制备式(I)的化合物的另一种途径。

方案4：通式(I)的化合物的制备路线，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸具有上述通式(I)给出的含义。

方案5描述了制备式(I)的化合物的另一种途径。

方案5：通式(I)的化合物的制备路线，其中R¹、R²、R³、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸具有上述通式(I)给出的含义，R⁴表示-NR¹¹R¹²，如上文对通式(I)给出的，R表示氢、C₁-C₆烷基或C₃-C₆-烯基。

方案6描述了分别制备中间体(IV)和(IX)的替代途径。

方案6：通式(IV)的化合物的制备路线，其中R¹、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸具有上述通式(I)给出的含义且X表示氧或硫。

方案7描述了分别制备中间体(IV)和(IX)的替代途径。

方案7：通式(IV)的化合物的制备路线，其中R¹、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸具有上述通式(I)给出的含义且X表示氧或硫，Y表示氯或溴。

方案8描述了制备中间体(IV)的替代途径。

方案8：通式(IV)的化合物的制备路线，其中R¹、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸具有上述通式(I)给出的含义。

方案9描述了制备式(I)的化合物的另一种途径。

方案9：通式(I)的化合物的制备路线，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸具有上述通式(I)给出的含义且R表示C₁-C₆烷基。

本发明的通式(I)的化合物表现出有价值的药理学作用范围，这是无法预测的。已令人惊讶地发现，本发明化合物有效抑制AHR，并因此，所述化合物可用于治疗或预防人类和动物的疾病，优选癌症或具有免疫反应调节异常的病症或与异常AHR信号传导相关的其他病症。

特别适于用本发明的AHR抑制剂治疗的障碍及病症为液体及实体肿瘤，如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远处转移。那些障碍也包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。

乳腺癌的实例包括(但不限于)三阴性乳腺癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位管癌及小叶原位癌。

呼吸道癌实例包括(但不限于)小细胞肺癌及非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤及胸膜肺母细胞瘤。

脑癌实例包括(但不限于)脑干及下丘脑神经胶质瘤、小脑及大脑星形细胞瘤、神经胶母细胞瘤、神经管胚细胞瘤、室管膜瘤，以及神经外胚层及松果体肿瘤。

男性生殖器官肿瘤包括(但不限于)前列腺癌及睾丸癌。

女性生殖器官肿瘤包括(但不限于)子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌及外阴癌以及子宫肉瘤。

卵巢癌的实例包括(但不限于)浆液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤、黏液性囊腺癌、粒层细胞肿瘤、塞-莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumour)及卵巢男性细胞瘤。

子宫颈癌的实例包括(但不限于)鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤、玻璃细胞癌及绒毛腺管状腺癌。

消化道肿瘤包括(但不限于)肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌及唾液腺癌。

食道癌的实例包括(但不限于)食道细胞癌及腺癌，以及鳞状细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性黑色素瘤、横纹肌肉瘤及淋巴瘤。

胃癌的实例包括(但不限于)肠型及弥漫型胃腺癌。

胰腺癌的实例包括(但不限于)乳腺管腺癌、腺鳞癌及胰脏内分泌肿瘤。

泌尿道肿瘤包括(但不限于)膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌及人类乳头状肾癌。

肾癌的实例包括(但不限于)肾细胞癌、尿道上皮细胞癌、近肾小球细胞瘤(肾素瘤)、血管肌脂瘤、肾脏嗜酸性腺瘤、贝里尼管癌(Bellini duct carcinoma)、肾透明细胞肉瘤、中胚层肾瘤及威耳姆氏瘤(Wilms’tumour)。

膀胱癌的实例包括(但不限于)移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤及小细胞癌。

眼癌包括(但不限于)眼内黑色素瘤及视网膜母细胞瘤。

肝癌实例包括(但不限于)肝细胞癌(存在或不存在纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)及混合型肝细胞胆管癌。

皮肤癌包括(但不限于)鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、恶性黑色素瘤、梅克尔细胞皮肤癌(Merkel cell skin cancer)及非黑色素瘤皮肤癌。

头颈癌包括(但不限于)头颈部鳞状细胞癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唾液腺癌、唇及口腔癌及鳞状细胞癌。

淋巴瘤包括(但不限于)AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma)、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病及中枢神经系统的淋巴瘤。

肉瘤包括(但不限于)软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤及横纹肌肉瘤。

白血病包括(但不限于)急性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病及毛细胞性白血病。

如本文件中通篇所述，术语“治疗”或“处理”是常规使用的，例如为了对抗、减轻、降低、缓解和/或改善疾病或障碍如癌症的状况而对受试者进行管理或护理。

本发明化合物尤其可用于治疗和预防，即预防肿瘤生长和转移，尤其是在有或没有肿瘤生长预处理的所有适应症和阶段的实体瘤中。

通常，将化学治疗剂和/或抗癌剂与本发明的化合物或药物组合物组合使用将用来：

与单独施用任一药剂相比，产生更好的减少肿瘤生长或甚至消除肿瘤的功效，

提供更少量的施用的化学治疗剂的施用，

提供对患者具有良好耐受性的化学治疗性治疗，具有与单一试剂化学疗法和某些其他联合疗法观察到的有害药理学并发症相比更少的有害药理学并发症，

提供治疗哺乳动物(特别是人)中的更广泛的不同癌症类型，

在治疗的患者中提供更高的响应率，

与标准化疗治疗相比，在治疗的患者中提供更长的存活时间，

提供更长的肿瘤进展时间，和/或

与其他癌症试剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，产生的效力和耐受性结果至少与单独使用的试剂一样好。

此外，本发明的通式(I)的化合物还可用于与放射疗法和/或手术干预组合使用。

在本发明的进一步的实施方案中，本发明的通式(I)的化合物可用于使细胞对放射敏感，即在放射处理细胞之前用本发明的化合物处理细胞与细胞在没有用本发明化合物进行任何处理的情况下相比使细胞对DNA损伤和细胞死亡更易感。在一方面，用至少一种本发明的通式(I)的化合物处理细胞。

因此，本发明还提供了杀死细胞的方法，其中对细胞施用本发明的一种或多种化合物结合常规放射疗法。

本发明还提供了使细胞对细胞死亡更易感的方法，其中在处理细胞之前用一种或多种通式(I)的本发明的化合物处理细胞以引起或诱导细胞死亡。在一方面，在用一种或多种本发明的通式(I)的化合物处理细胞后，用至少一种化合物或至少一种方法或其组合处理细胞，以引起DNA损伤，用于抑制正常细胞的功能或杀死细胞的目的。

在本发明的其它实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞而杀死该细胞，即在用一种或多种本发明的通式(I)的化合物处理细胞以使该细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂处理该细胞以杀死该细胞。可用于本发明的DNA损伤剂包括但不限于化学治疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X射线，紫外线辐射)、致癌剂和诱变剂。

在其它实施方案中，通过用至少一种方法处理细胞来杀死细胞以引起或诱导DNA损伤。此类方法包括但不限于激活细胞信号传导途径，其在途径被激活时导致DNA损伤；抑制细胞信号传导途径，当途径被抑制时导致DNA损伤；以及诱导细胞中的生物化学变化，其中变化导致DNA损伤。作为非限制性实例，可以抑制细胞中的DNA修复途径，从而防止DNA损伤的修复并导致细胞中DNA损伤的异常积累。

在本发明的一个方面，在细胞中的辐射或DNA损伤的其他诱导之前对细胞施用本发明的通式(I)的化合物。在本发明的另一个方面，将本发明的通式(I)的化合物与在细胞中的辐射或DNA损伤的其他诱导同时施用于细胞。在本发明的又一个方面，在细胞中的辐射或DNA损伤的其他诱导开始后立即将本发明的通式(I)的化合物施用于细胞。

在另一个方面，细胞是体外的。在另一个实施方案中，细胞是体内的。

本发明的化合物可以作为单独的药剂或与一种或多种其他药物活性成分组合施用，其中该组合不会引起不可接受的副作用。本发明还涵盖此类药物组合。例如，本发明的化合物可以与以下组合：131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、abemaciclib、阿比特龙、acalabrutinib、阿柔比星、阿达木单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumabemtansine)、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、alectinib、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿仑膦酸、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基乙酰丙酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、茴三硫(anethole ditholethione)、anetumabravtansine、血管紧张素II、抗凝血酶III、apalutamide、阿瑞吡坦、阿西莫单抗、arglabin、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿特珠单抗、avelumab、axicabtagene ciloleucel、阿昔替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀、贝索单抗、贝林司他、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、博纳吐单抗(blinatumomab)、硼替佐米、博舒替尼、布舍瑞林、brentuximab vedotin、布加替尼(brigatinib)、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼、降钙素(calcitonine)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡马西平、卡铂、卡波醌、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、塞来昔布、西莫白介素、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨(clofarabine)、考比替尼、copanlisib、crisantaspase、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、达雷木单抗(daratumumab)、达贝泊汀α(darbepoetin alfa)、达拉非尼、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素(denileukin diftitox)、地舒单抗(denosumab)、地普奥肽、地洛瑞林、环氧乳醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生、二溴螺氯铵、环氧乳醇、双氯芬酸、dinutuximab、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、屈大麻酚、durvalumab、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗、依利醋铵、依洛珠单抗(elotuzumab)、艾曲泊帕(eltrombopag)、enasidenib、内皮他丁(endostatin)、依诺他滨、安扎鲁胺、表柔比星、环硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀ζ、艾铂、艾立布林(eribulin)、厄洛替尼、埃索美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、炔雌醇、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法罗唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美坦、福沙匹坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、钆特醇、钆酸葡甲胺、钆维塞胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、谷卡匹酶、谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲、I-125粒子、兰索拉唑、伊班膦酸、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司琼、英卡膦酸、丁烯英酯(ingenolmebutate)、伊珠单抗奥加米星(inotuzumab ozogamicin)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇、碘苄胍(123I)、碘美普尔、易普利姆玛(ipilimumab)、伊立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆(ixabepilone)、伊沙佐米、兰瑞肽、兰索拉唑、拉帕替尼(lapatinib)、Iasocholine、来那度胺(lenalidomide)、乐伐替尼、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、麦角乙脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、lutetium Lu 177dotatate、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、美雄烷、巯基嘌呤、美司钠、美沙酮、甲氨蝶呤、甲氧沙林(methoxsalen)、甲基氨基酮戊酸盐、甲泼尼龙、甲睾酮、甲酪氨酸、米哚妥林(midostaurin)、米法莫肽(mifamurtide)、米替福新、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫哌达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、mvasi、大麻隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮+喷他佐辛、纳曲酮、那托司亭、奈昔木单抗(necitumumab)、奈达铂、奈拉滨(nelarabine)、奈拉替尼、奈立膦酸、奈妥匹坦(netupitant)/帕洛诺司琼、纳武单抗、喷曲肽、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特、尼莫唑、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司丁、尼达尼布(nintedanib)、niraparib、硝氨丙吖啶(nitraerine)、纳武单抗、阿托珠单抗(obinutuzumab)、奥曲肽、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉帕尼、olaratumab、美琥他辛(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥古蛋白、orilotimod、奥希替尼(osimertinib)、奥沙利铂、羟考酮、羟甲烯龙、ozogamicine、p53基因治疗、紫杉醇、palbociclib、帕利夫明、钯-103粒子、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕尼单抗(panitumumab)、帕比司他、泮托拉唑、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、派姆单抗(pembrolizumab)、培非司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b、派姆单抗(pembrolizumab)、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、全氟丁烷、培磷酰胺、培妥珠单抗、毕西巴尼(picibanil)、毛果芸香碱、吡柔比星、匹克生琼、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠、多糖-K、泊马度胺、帕纳替尼(ponatinib)、卟吩姆钠、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼莫司汀、泼尼松、丙卡巴肼、丙考达唑、普萘洛尔、喹高利特(quinagolide)、雷贝拉唑、雷妥莫单抗、氯化镭223、拉多替尼、雷洛昔芬、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶、雷佐生、瑞法替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、ribociclib、利塞膦酸、铼-186依替膦酸盐、利妥昔单抗(rituximab)、罗拉匹坦(rolapitant)、罗米地新(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫肽、rucaparib、来昔决南钐(153Sm)、沙格司亭、sarilumab、沙妥莫单抗、胰泌素、司妥昔单抗(siltuximab)、sipuleucel-T、西左非兰、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索尼德吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、司坦唑醇、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬(talaporfin)、talimogene laherparepvec、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫昔芬、他喷他多、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、锝[99mTc]巯诺莫单抗、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷、睾酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺、噻替派、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤(tioguanine)、tisagenlecleucel、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲美替尼、曲马多、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗美坦辛偶联物(trastuzumab emtansine)、曲奥舒凡(treosulfan)、维A酸、曲氟尿苷+替吡嘧啶、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、valatinib、戊柔比星(valrubicin)、vandetanib、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞宾、vismodegib、伏立诺他(vorinostat)、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。

本发明的化合物还可以与靶向免疫系统的其他试剂(例如免疫检查点抑制剂)组合。本文提供了包含PD-1/-L1轴拮抗剂和AHR拮抗剂的组合物及其使用方法。本文提供的数据表明，AHR抑制和阻断PD-1/-L1轴的组合以超过加和的方式降低肿瘤细胞的生长。PD-1及其配体PD-L1和PD-L2起到T细胞活化的负调节剂的作用。AHR抑制免疫细胞功能，同时增加癌细胞增殖和运动。PD-L1在许多癌症中过表达，并且PD-1的过表达通常伴随肿瘤浸润T细胞发生。因此导致T细胞活化的减弱和规避免疫监视，这促使抗肿瘤免疫反应受损。(Keir ME等，(2008)Annu.Rev.Immunol.26：677)。同时，靶向PD-1/-L1轴和AHR以超过加和的方式增强抗肿瘤免疫反应，导致肿瘤生长的不被预期地减少。在一些实验中，所得效果大于单独给出的各组分的预期或计算的加和效果。因此，包含PD-1/-L1轴拮抗剂和AHR拮抗剂的组合物在增强免疫反应和治疗癌症方面令人惊讶地有效。

此外，本发明化合物还可用作涉及AHR的多种其他障碍的治疗剂，例如心血管和肺部疾病。

因此，本发明的化合物适用于治疗和/或预防，特别是心血管、炎症和纤维化病症和肾病，特别是急性和慢性肾功能不全，以及急性和慢性肾衰竭。

因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防心血管、炎症和纤维化病症、肾病，特别是急性和慢性肾功能不全以及急性和慢性肾衰竭的药物中。

出于本发明的目的，术语肾功能不全包括肾功能不全的急性和慢性症状，以及潜在的或相关的肾病，例如糖尿病性和非糖尿病性肾病、高血压性肾病、缺血性肾病、肾灌注不足、透析中低血压、阻塞性尿路病变、肾脏狭窄、肾小球病、肾小球肾炎(例如原发性肾小球肾炎)；微小病变肾小球肾炎(脂质性肾炎)；膜性肾小球肾炎；局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)；膜增生性肾小球肾炎；新月体性肾小球肾炎；系膜增生性肾小球肾炎(IgA肾炎，贝格尔病(Berger's disease))；感染后肾小球肾炎；继发性肾小球肾炎：糖尿病、红斑狼疮、淀粉样变性、古德帕斯丘综合征(Goodpasture syndrome)、韦格纳肉芽肿病(Wegenergranulomatosis)、亨诺克氏紫癜(Henoch-purpura)、显微镜下多血管炎、急性肾小球肾炎、肾盂肾炎(例如作为以下的结果：尿石症、良性前列腺增生、糖尿病、畸形、滥用镇痛药、克罗恩氏病(Crohn's disease))、肾小球硬化症、肾动脉坏死(arteriolonecroseof thekidney)、肾小管间质疾病、肾病性疾病如原发性和先天性或获得性肾病、奥尔波特综合征(Alport syndrome)、肾炎、免疫性肾病如肾移植排斥反应和免疫复合物诱导的肾病、有毒物质引起的肾病、造影剂引起的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征，这可在诊断上表征，例如通过肌酐和/或水排泄异常地减少，尿素、氮、钾和/或肌酐的血液浓度异常地升高、肾酶(例如谷氨酰合成酶)的活性改变、尿渗透压或尿量改变、微量蛋白尿升高、大量蛋白尿、肾小球和小动脉损伤、肾小管扩张、高磷酸盐血症和/或需要透析进行表征。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾功能不全的后遗症的用途，肾功能不全的后遗症例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高血钾症、低血钠症)以及骨骼和碳水化合物代谢障碍。

本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾功能不全的后遗症的用途，肾功能不全的后遗症例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高血钾症、低血钠症)以及骨骼和碳水化合物代谢障碍。

本发明的化合物还适用于治疗和/或预防多囊肾病(PCKD)和不适当的ADH分泌综合征(SIADH)。

此外，本发明的化合物还适用于治疗和/或预防代谢综合征、高血压、顽固性高血压(resistant hypertension)、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定和不稳定的心绞痛、外周和心血管疾病、心律不齐、房性和室性心律不齐和传导受损例如房室传导阻滞程度I-III(AB阻滞I-III)、室上性快速性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动、心室纤维性颤动、心室扑动、室性快速性心律失常、尖端扭转性室性心动过速(Torsade depointestachycardia)、房性和室性期前收缩、AV-交界性期外收缩、病态窦房结综合征(sick sinussyndrome)、晕厥、AV-节点再入性心动过速、沃尔弗-帕金森-怀特氏综合征(Wolff-Parkinson-White syndrome),急性冠状动脉综合征(ACS)、自身免疫性心脏病(心包炎、心内膜炎、心瓣膜炎(valvolitis)、主动脉炎、心肌病)、休克(如心原性休克、感染性休克和过敏性休克)、动脉瘤、拳师犬心肌病(boxer cardiomyopathy)(过早室性收缩(PVC))；用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病和局部缺血如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心肌肥大、短暂性局部缺血发作、先兆子痫、炎性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成(例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或由于心力衰竭引起的水肿)、外周循环紊乱、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、心肌功能不全、内皮功能障碍，例如在血栓溶解治疗、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮穿刺冠状动脉腔内成形术(PTCA)、心脏移植和旁路手术、以及微血管和大血管损伤(血管炎)、纤维蛋白原和低密度脂蛋白(LDL)水平升高和纤溶酶原激活蛋白抑制剂1的浓度增加(PAI-1)后，防止再狭窄；也用于治疗和/或预防勃起功能障碍和女性性功能障碍。

此外，本发明的化合物还适用于治疗和/或预防哮喘病、肺动脉高血压(PAH)和其他形式的肺高血压(PH)，包括左心病、HIV、镰状细胞贫血症、血栓栓塞(CTEPH)、结节病、COPD或肺纤维化相关的肺高血压、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如由香烟烟雾引起的肺气肿)和囊性纤维化(CF)。

本发明中描述的化合物也是用于控制中枢神经系统疾病的活性化合物，所述中枢神经系统疾病的特征在于NO/cGMP系统的紊乱。它们尤其适用于改善认知障碍后的感知、注意力集中、学习或记忆，所述认知障碍例如特别是与以下情况/疾病/综合征相关的那些：例如轻度认知障碍、年龄相关的学习和记忆障碍、年龄相关的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑外伤、中风、中风后发生的痴呆(中风后痴呆)、创伤后颅脑损伤、一般注意力集中障碍、有学习和记忆问题的儿童的注意力集中障碍、阿尔茨海默病、路易体痴呆、伴有额叶退化的痴呆包括皮克氏综合征、帕金森病、伴有皮质基底节变性的进行性痴呆、肌萎缩侧索硬化(ALS)、亨廷顿氏病、脱髓鞘、多发性硬化、丘脑退化、Creutzfeld-Jacob痴呆、HIV痴呆、伴有痴呆的精神分裂症或科尔萨科夫精神病。它们还适用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病，例如焦虑、紧张和抑郁状态，CNS相关的性功能障碍和睡眠紊乱；以及用于控制摄入食物、兴奋剂和成瘾物质的病理性紊乱。

此外，本发明的化合物还适用于控制脑血流，并因而代表了控制偏头痛的有效药剂。它们还适用于预防和控制脑梗塞(脑中风)的后遗症，例如中风、脑缺血和颅脑外伤。本发明的化合物同样可用于控制疼痛和耳鸣的状态。

本发明的化合物还适用于治疗和/或预防内部器官的纤维化病症以及皮肤病学纤维化疾病和纤维化眼疾病，内部器官例如肺、心脏、肾、骨髓，特别是肝脏。在本发明的上下文中，术语纤维化疾病特别包括以下术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心肌内膜纤维化、肾病、肾小球肾炎、间质性肾纤维化、由糖尿病引起的纤维化损伤、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕形成(也在外科手术后)、痣、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织疾病(例如结节病)。

本发明的化合物还适用于控制术后瘢痕形成，例如由于青光眼手术。

本发明的化合物还可从美容方面用于老化和角质化皮肤。

此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防肝炎、肿瘤、骨质疏松症、青光眼和胃轻瘫。

本发明进一步提供本发明的化合物用于治疗和/或预防障碍，特别是上述障碍的用途。

本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防慢性肾病、急性和慢性肾功能不全，糖尿病性、炎性或高血压性肾病，纤维化疾病、心功能不全、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管疾病、血栓栓塞性疾病、动脉硬化、镰状细胞性贫血、勃起功能障碍、良性前列腺增生、伴有良性前列腺增生的排尿困难、亨廷顿氏病、痴呆、阿尔茨海默病和Creutzfeld-Jacob的用途。

本发明还提供使用有效量的至少一种本发明的化合物用于治疗和/或预防障碍，特别是上述障碍的方法。

本发明还提供治疗和/或预防慢性肾病、急性和慢性肾功能不全，糖尿病性、炎性或高血压性肾病，纤维化疾病、心功能不全、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管疾病、血栓栓塞性疾病、动脉硬化、镰状细胞性贫血、勃起功能障碍、良性前列腺增生、伴有良性前列腺增生的排尿困难、亨廷顿氏病、痴呆、阿尔茨海默病和Creutzfeld-Jacob的方法。

在另一个实施方案中，本发明的化合物还可用于治疗或预防女性子宫纤维瘤(uterine fibroids)(子宫平滑肌瘤或子宫肌瘤(uterine myoma))。

子宫纤维瘤是子宫肌层(子宫的平滑肌层)的良性肿瘤。子宫纤维瘤在女性生命中生长缓慢，其生长依赖于女性性激素雌二醇和黄体酮[Kawaguchi K等人，Immunohistochemical analysis of oestrogen receptors，progesterone receptorsandKi-67in leiomyoma and myometrium during the menstrual cycle andpregnancyVirchows Arch A Pathol Anat Histopathol.1991；419(4)：309-15.]，因此，子宫纤维瘤在从35岁开始到绝经期(此时，子宫纤维瘤因激素水平降低而缩小)的患病率最高，白人和美国黑人女性分别约为70％和>80％[Baird DD等人，High cumulativeincidence ofuterine leiomyoma in black and white women：Ultrasound evidence AmJ ObstetGynecol.2003Jan；188(1)：100-7.]。约30％和45％的白人和美国黑人女性分别因为纤维瘤而显示出临床相关症状——与月经周期有关的严重的月经出血和疼痛[David M等人，Myoma-associated pain frequency and intensity：a retrospective evaluationof1548myoma patients.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2016Apr；199：137-40]。在这方面，严重的月经出血定义为月经出血期间失血量超过80mL[Fraser IS等人，TheFIGORecommendations on Terminologies and Definitions for Normal andAbnormalUterine Bleeding，Semin Reprod Med 2011；29(5)：383-390]。子宫纤维瘤的粘膜下位置，例如位于子宫内膜正下方的那些，似乎对子宫出血有更严重的影响，这可能导致患该病的女性的贫血[Yang JH等人，Impact of submucous myoma on the severityofanemia.Fertil Steril.2011Apr；95(5)：1769-72]。此外，子宫纤维瘤由于其症状，严重影响患该病的女性的生活质量[Downes E等人，The burden of uterine fibroids infiveEuropean countries.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2010Sep；152(1)：96-102]。

到目前为止，尚不清楚子宫纤维瘤如何引起严重的月经出血。与正常子宫肌层相比，子宫纤维瘤中的失调基因可以提供理解其潜在机制的暗示。在已发表的和内部研究中，我们发现TDO2(色氨酸2,3-双加氧酶)被高度上调[Tsibris JC等人，Insights fromgenearrays on the development and growth regulation of uterineleiomyomata.FertilSteril.2002Jul；78(1)：114-21.]。TDO2将底物L-色氨酸代谢为L-犬尿氨酸，其可进一步代谢为犬尿喹啉酸。L-犬尿氨酸和犬尿喹啉酸均为芳基烃受体AHR的生理学配体和活化剂[Opitz CA等人，An endogenous tumour-promoting ligand of thehuman arylhydrocarbon receptor Nature.2011 Oct 5；478(7368)：197-203]。

L-犬尿氨酸控制至少两种在子宫纤维瘤中失调的生理过程。L-犬尿氨酸，通过上调IDO(吲哚胺-2,3-双加氧酶)或TDO2而合成并通过AHR受体起作用，抑制免疫系统，从而防止免疫细胞对肿瘤细胞的识别和清除[Munn DH Blocking IDO activity toenhanceanti-tumor immunity.Front Biosci(Elite Ed).2012Jan 1；4：734-45]。此外，L-犬尿氨酸的上调导致血管的血管舒张，从而可直接增加失血和出血[Wang Y等人，Kynurenine isan endothelium-derived relaxing factor produced duringinflammation NatureMedicine 16，279-285(2010)]。

总之，通过活化其生理受体AHR来上调L-犬尿氨酸似乎通过免疫系统的局部抑制来支持子宫纤维瘤生长，并且可通过肿瘤附近的子宫内膜血管的血管舒张引起严重的月经出血。

因此，本发明的化合物抑制AHR的活化并从而阻断子宫纤维瘤衍生的L-犬尿氨酸的作用的全身或局部应用，为子宫纤维瘤提供了新的且有效的治疗选择。

本发明的化合物可用于抑制、阻断、减少或降低外源和/或内源配体对AHR的活化，以减少肿瘤生长和调节失调的免疫反应，例如，在癌症和癌症免疫疗法的情况下，阻断免疫抑制并增加免疫细胞活化和浸润；该方法包括施用有此需要的哺乳动物，包括人，一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯；其对于治疗障碍是有效的。

本发明还提供治疗多种其中涉及AHR的其他障碍的方法，其他障碍例如但不限于炎症、感染和癌症的疫苗接种、病毒感染、肥胖和饮食诱导的肥胖、多脂症、代谢障碍、肝脂肪变性和子宫纤维瘤。

这些障碍已在人类中得到充分表征，但在其他哺乳动物中也存在类似的病因，并且可通过施用本发明的药物组合物来治疗。

本文中使用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”为常规使用，例如治疗或护理受试者以对抗、减轻、降低、缓解、改善疾病或病症(例如液体和实体肿瘤)的症状。

根据另一方面，本发明包括上述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐(特别是其药学上可接受的盐)或其混合物，用于治疗或预防疾病，特别是癌症或具有失调的免疫反应的病症或与异常AHR信号传导相关的其他障碍。

本发明的化合物的药物活性可通过其作为AHR抑制剂的活性来解释。

根据另一方面，本发明包括上述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐(特别是其药学上可接受的盐)或其混合物用于治疗或预防疾病，特别是癌症或具有失调的免疫应答的病症或与异常AHR信号传导相关的其他障碍，特别是液体和实体肿瘤的用途。

根据另一方面，本发明包括上述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐(特别是其药学上可接受的盐)或其混合物用于预防或治疗疾病，特别是癌症或具有失调的免疫反应的病症或与异常AHR信号传导相关的其他障碍，特别是液体和实体肿瘤的用途。

根据另一方面，本发明包括上述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐(特别是其药学上可接受的盐)或其混合物在治疗或预防疾病，特别是癌症或具有失调的免疫反应的病症或与异常AHR信号传导相关的其他障碍，特别是液体和实体肿瘤的方法中的用途。

根据另一方面，本发明包括上述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐(特别是其药学上可接受的盐)或其混合物用于制备预防或治疗疾病，特别是癌症或具有失调的免疫反应的病症或与异常AHR信号传导相关的其他障碍，特别是液体和实体肿瘤的药物组合物，优选药剂的用途。

根据另一方面，本发明包括使用有效量的上述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐(特别是其药学上可接受的盐)或其混合物，治疗或预防疾病，特别是癌症或具有失调的免疫反应的病症或与异常AHR信号传导相关的其他障碍，特别是液体和实体肿瘤的方法。

根据另一方面，本发明包括药物组合物，特别是药剂，其包含上述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、盐(特别是药学上可接受的盐)或其混合物，和一种或多种赋形剂，特别是一种或多种药学上可接受的赋形剂。可使用制备这类合适的剂型的药物组合物的常规方法。

本发明还包括药物组合物，特别是药剂，其包含至少一种本发明的化合物，通常结合一种或多种药学上合适的赋形剂；以及它们用于上述目的的用途。

本发明的化合物可具有全身的和/或局部活性。为此，其可以合适的方式施用，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、阴道、真皮、经皮、结膜、耳部途径或作为植入物或支架施用。

对于这些施用途径，本发明的化合物可以合适的施用形式进行施用。

对于口服施用，可将本发明的化合物配制成本领域已知的可将本发明的化合物快速地和/或以缓和的方式释放的剂型，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有延迟溶解或不溶解的肠溶或控释包衣)、口腔中崩解的片剂、薄膜/糯米纸囊剂(wafers)、薄膜/冻干剂、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉末剂、乳剂、悬浮剂、气雾剂或溶液剂。可将本发明的化合物以结晶和/或无定形和/或溶解形式掺入所述剂型中。

肠胃外施用可通过避免吸收步骤(例如通过静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腔内)或包含吸收(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)而完成。适用于肠胃外施用的施用形式尤其为溶液剂、悬浮剂、乳剂、冻干剂或无菌粉末剂形式的注射和输液用制剂。

适用于其他施用途径的实例为可吸入药物形式(尤其是粉末吸入剂、喷雾剂)，滴鼻剂、鼻溶液剂、鼻喷雾剂；用于舌、舌下或口腔施用的片剂/薄膜/糯米纸囊剂/胶囊剂；栓剂；滴眼液、眼药膏、眼部浴液、眼用嵌入剂、滴耳液、耳喷雾剂、点耳粉剂、洗耳液、耳塞；阴道胶囊、水性悬浮液(乳液、搅拌混合物(mixturae agitandae))、亲脂性悬浮剂、乳液、软膏、乳膏、经皮治疗系统(例如贴剂)、乳剂(milk)、糊剂、泡沫剂、撒粉剂(dustingpowders)、植入物或支架。

本发明的化合物可以掺入所述的施用形式。这可以本身已知的方式通过与药学上合适的赋形剂混合来完成。药学上合适的赋形剂尤其包括：

填充剂和载体(例如纤维素、微晶纤维素(例如，

)、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(例如，二-

))，

软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)，

栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂)，

溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中链长度甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，

表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如，

)、去水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，

)、聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，

)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如，

)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(例如，

),

缓冲剂、酸和碱(例如，磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)，

等渗剂(例如，葡萄糖、氯化钠)，

吸附剂(例如，高分散二氧化硅)，

增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸(例如，

)；海藻酸盐、明胶)，

崩解剂(例如，改性淀粉、羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠(例如，

)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(例如，

))，

流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、高分散二氧化硅(例如，

))，

包衣材料(例如，糖、虫胶)和用于以快速或以修饰方式溶解的薄膜或扩散膜的成膜剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮(例如，

)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如，

))，

胶囊材料(例如，明胶、羟丙基甲基纤维素)，

合成聚合物(例如，聚交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如，

)、聚乙烯吡咯烷酮(例如，

)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)，

增塑剂(例如，聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)，

渗透增强剂，

稳定剂(例如，抗氧化剂例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)，

防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠)，

着色剂(例如，无机颜料，例如氧化铁、二氧化钛)，

调味剂、甜味剂、味道和/或气味遮蔽剂。

本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物，通常结合一种或多种药学上合适的赋形剂，并且涉及它们根据本发明的用途。

根据另一方面，本发明包括药物组合，特别是药剂，其包含至少一种本发明的通式(I)的化合物和至少一种或多种其他活性成分，特别是用于治疗和/或预防癌症或具有失调的免疫反应的的病症或与异常AHR信号传导的通用名称的障碍相关的其他障碍，特别是液体和实体肿瘤。

在本发明中，术语“组合”如本领域技术人员已知的使用，并且所述组合可为固定组合、非固定组合或成套试剂盒(kit-of-parts)。

在本发明中，“固定组合”如本领域技术人员已知的使用，并且定义为：其中例如第一活性成分(例如一种或多种本发明的通式(I)的化合物)和其他活性成分一起存在于一个单位剂量或单一实体中的组合。“固定组合”的一个实例是药物组合物，其中第一活性成分和其他活性成分存在于同时施用的混合物中，例如存在于一个制剂中。“固定组合”的另一个实例是药物组合，其中第一活性成分和其他活性成分存在于一个单元中，但不是存在于混合物中。

在本发明中，非固定组合或“成套试剂盒”如本领域技术人员已知的使用，并且定义为：其中第一活性成分和其他活性成分存在于多于一个的单元中的组合。非固定组合或成套试剂盒的一个实例为其中第一活性成分和其他活性成分是独立存在的组合。可以单独、顺序、同时、并行或先后交错施用非固定组合或成套试剂盒的组分。

根据已知的对用于治疗癌症或具有失调的免疫反应的病症或与异常AHR信号传导相关的其他障碍的化合物进行评价的标准实验技术，通过对哺乳动物的上述病症的治疗进行测定的标准毒性检验和标准药理学试验，并通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知活性成分或药剂的结果进行比较，可以容易地确定本发明化合物用于治疗各个目标适应症的有效剂量。根据诸如所使用的具体化合物和剂量单位、施用模式、疗程、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗病症的性质和程度的考虑因素，在治疗这些病症的一种中待施用的活性成分的量可以在很大程度上变化。

待施用的活性成分的总量通常在每天约0.001mg/kg至约200mg/kg体重的范围内，优选每天约0.01mg/kg至约20mg/kg体重。临床上可用的给药方案在每天施用一至三次至每四周施用一次的范围内。此外，其中不给患者药物达某一时段的“休药期”，可以有益于药理学效果和耐受性之间的综合平衡。单位剂量可含有约0.5mg至约1500mg的活性成分，并且可以每天施用一次或多次，或少于每天一次。注射施用(包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射以及使用输注技术)的平均日剂量优选为0.01至200mg/kg总体重。直肠给药方案的平均日剂量优选为0.01至200mg/kg总体重。阴道给药方案的平均日剂量优选为0.01至200mg/kg总体重。局部给药方案的平均日剂量优选为0.1至200mg，每天施用一至四次。优选地，透皮浓度要求保持日剂量为0.01至200mg/kg。吸入给药方案的平均日剂量优选为0.01至100mg/kg总体重。

当然，每名患者的具体初始和后续给药方案将随主治的诊断医师所确定的病症的性质和严重程度、所用具体化合物的活性、患者的年龄和总体状况、施用时间、施用途径、药物的排泄速率、药物组合等等而变化。所需的治疗模式和本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯或其组合物的剂量数，可以由本领域技术人员通过常规的治疗试验来确定。

实验部分

NMR峰形式如它们出现在光谱中一样说明，未考虑可能的更高阶效应。根据出现在光谱中的信号形式说明多重性，未考虑更高阶的NMR光谱效应。NMR信号的多重性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qi,quin＝五重峰，b,br＝宽信号，m＝多重峰。NMR信号：位移以ppm为单位。多重性的组合可以为例如dd＝双二重峰。

使用ACD/Labs的ACD/Name软件生成化学名称。在某些情况下，使用通常接受的市售试剂名称代替ACD/Name产生的名称。

表1列出了本段落和实施例部分中使用的缩写，只要它们未在文本正文中解释。其他缩写本身具有本领域技术人员通常已知的含义。

表1：缩写

ACN 乙腈

AcOH 乙酸

BPR 背压调节器

CDCl₃ 氘代氯仿

DAD 二极管阵列检测器

DCM 二氯甲烷

DEA 二乙胺

DIPEA N,N-二异丙基乙胺

DMA N,N-二甲基乙酰胺

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO-d₆ 氘代二甲亚砜

DMSO 二甲基亚砜

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

Eq 当量

ESI 电喷雾电离

Expl. 实施例

HATU (7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐

HBTU O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐

HPLC 高压液相色谱

KA 犬尿酸

LCMS 液相色谱与质谱联用

LPS 脂多糖

mL 毫升

min. 分钟

M 摩尔

mCPBA 间氯过苯甲酸

MeLi 甲基锂

MS 质谱

MTBE 甲基叔丁基醚

MTP 微量滴定板

n-BuLi 正丁基锂

NMP N-甲基-2-吡咯烷酮

p 压力

PBMC 外周血单核细胞

Pd₂(dba)₃ 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

Pd/C 活性炭上的钯(10％与50％水)

PLC 压力液相色谱

PyBOB 六氟磷酸(苯并三唑-1-基)氧基三吡咯烷基磷

RP-HPLC 反相高压液相色谱

Rt 保留时间

rt,r.t. 室温

sat. 饱和的

T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物

tBuBrettPhos Pd G3 [(2-二-叔丁基膦-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐

tBuBrettPhos 2-(二-叔丁基膦)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯基

TEA 三乙胺

THF 四氢呋喃

TFA 三氟乙酸

TLC 薄层色谱法

TNFa 肿瘤坏死因子α

μM 微摩尔

UPLC 超高效色谱

Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨

Xphos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基

XPhos Pd G1 [2-(2-氨基乙基)苯基](氯)钯-二环己基(2',4',6'-三异丙基[联苯基]-2-基)膦(1:1)

XPhos Pd G4 甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-甲基氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)

通过以下实施例说明本申请中描述的本发明的各个方面，这些实施例不意味着以任何方式限制本发明。

本文中描述的示例测试实验用于说明本发明，并且本发明不限于给出的实施例。

实验部分-综述部分

在实验部分中未描述的合成的所有试剂可市售获得，或者是已知化合物或可由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。

根据本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员熟知的，并且存在纯化同一化合物的多种方法。在某些情况下，纯化不是必须的。在某些情况下化合物可通过结晶纯化。在某些情况下，可使用合适的溶剂移出杂质。在某些情况下，可以通过色谱法(特别是快速柱色谱法)使用例如预装的硅胶柱(例如BiotageSNAP cartidges KP-

或KP-

)结合Biotage自动纯化器系统(

或Isolera

)以及洗脱液例如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇的梯度来纯化化合物。在某些情况下，可通过制备型HPLC使用例如装有二极管阵列检测器和/或在线电喷射电离质谱仪的Waters自动纯化器结合合适的预装反相柱和洗脱液例如包含添加剂例如三氟乙酸、甲酸或氨水的水和乙腈的梯度来纯化化合物。

在某些情况下，如上所述的纯化方法可以提供盐形式的具有足够碱性或酸性官能团的本发明的那些化合物，例如，在具有足够碱性的本发明的化合物的情况下，例如为三氟乙酸盐或甲酸盐；或在具有足够酸性的本发明的化合物的情况下，例如为铵盐。这种盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化成其游离碱或游离酸形式，或者在随后的生物测定中用作盐。应理解，如本文中分离的和所述的本发明化合物的具体形式(例如盐、游离碱等)不一定是唯一的形式，其中所述化合物可用于生物测定中以便量化具体的生物活性。

UPLC/MS方法

方法1：

仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。

方法2：

仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。

方法3：

柱：XBridge BEH C18 2.5μm 2.1x50mm；运行时间：4.70min；溶剂：A)10mM碳酸氢铵pH 10,B)MeCN；梯度：2-98％B历时4.00min，在98％B保持至4.70min

方法4：

仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.7min 1-45％B,1.7-1.72min 45-99％B,1.72-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。

方法5：

仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC CSH C18 1.7μm50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。

实验部分-中间体

中间体1

(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯

将2-氨基苯甲腈(CAS 1885-29-6，3.84g，32.5mmol)和碳酸钾(13.5g，97.5mmol)溶解于四氢呋喃(190mL)中，并添加氯甲酸甲酯(CAS 79-22-1，5.0mL，65mmol)。在80℃搅拌混合物过夜。过滤混合物，用四氢呋喃洗涤并减压浓缩，得到6.01g标题化合物(80％纯度，84％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.77min；MS(ESIneg)：m/z＝175[M-H]^-.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.69(s,3H),7.33(td,1H),7.52(d,1H),7.63-7.71(m,1H),7.79(dd,1H),9.77(s,1H).

中间体2

(2-氰基-6-氟苯基)氨基甲酸乙酯

在100℃，将2-氨基-3-氟苯甲腈(500mg，3.67mmol)于氯甲酸乙酯(7.0mL，73mmol)中搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.81min；MS(ESIneg)：m/z＝207[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.23(t,3H),4.13(q,2H),7.45-7.52(m,1H),7.65-7.74(m,2H),9.70(br s,1H).

中间体3

(2-氰基-6-甲基苯基)氨基甲酸甲酯

将2-氨基-3-甲基苯甲腈(1.00g，7.57mmol)和碳酸钾(3.14g，22.7mmol)溶解于甲苯中，并添加氯甲酸甲酯(1.2ml，15mmol)。混合物在80℃搅拌过夜并在120℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温并过滤。用DCM洗涤固体并减压浓缩滤液，得到1.55g标题化合物(90％纯度，97％产率)。该化合物无需进一步纯化即可使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.78min；MS(ESIpos)：m/z＝191[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.23(s,3H),3.62-3.69(m,3H),7.35(t,1H),7.57-7.62(m,1H),7.67(d,1H),9.42-(s 1H).

中间体4

(2-氰基-5-甲基苯基)氨基甲酸甲酯

将2-氨基-4-甲基苯甲腈(1.00g，7.57mmol)和碳酸钾(3.14g，22.7mmol)溶解于THF(19mL)中，并添加氯甲酸甲酯(1.2mL，15mmol)。在80℃搅拌混合物过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。用THF洗涤固体减压浓缩滤液，得到1.50g标题化合物(95％纯度，99％产率)，其不经进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.92min；MS(ESIneg)：m/z＝189[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.36(s,3H),3.68(s,3H),7.13-7.17(m,1H),7.33(s,1H),7.67(d,1H),9.69(s,1H).

中间体5

(2-氰基-5-氟苯基)氨基甲酸甲酯

将2-氨基-4-氟苯甲腈(1.00g，7.35mmol)和碳酸钾(3.05g，22.0mmol)溶解于甲苯(20mL)中，并添加氯甲酸甲酯(1.1mL，15mmol)。在120℃搅拌混合物过夜。将混合物冷却至室温并过滤。用甲苯洗涤固体并减压浓缩滤液，得到1g标题化合物(72％产率)。该化合物无需进一步纯化即可使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.87min；MS(ESIneg)：m/z＝193[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.71(s,3H),7.21(td,1H),7.47(dd,1H),7.90(dd,1H),9.98(s,1H).

中间体6

(2-氰基-4-甲基苯基)氨基甲酸甲酯

将2-氨基-5-甲基苯甲腈(1.00g，7.57mmol)和碳酸钾(3.14g，22.7mmol)溶解于THF(19mL)中，并添加氯甲酸甲酯(1.2mL，15mmol)。在80℃搅拌混合物过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。用THF洗涤固体并减压浓缩滤液，得到1.55g标题化合物(95％纯度，102％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝191[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.31(s,3H),3.67(s,3H),7.37(d,1H),7.46-7.50(m,1H),7.61(dd,1H),9.64(s,1H).

中间体7

(2-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸甲酯

将2-氨基-5-氟苯甲腈(1.00g，7.35mmol)和碳酸钾(3.05g，22.0mmol)溶解于THF(20mL)中，并添加氯甲酸甲酯(1.1mL，15mmol)。在80℃搅拌混合物过夜。将混合物冷却至室温并过滤。用THF洗涤固体并减压浓缩滤液，得到1.6g标题化合物。该化合物无需进一步纯化即可使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.81min；MS(ESIneg)：m/z＝193[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.68(s,3H),7.49-7.62(m,2H),7.82(dd,1H),9.77(s,1H).

中间体8

(3-溴-2-氰基苯基)氨基甲酸乙酯

2-氨基-6-溴苯甲腈(1.50g，7.61mmol)于氯甲酸乙酯(11mL，110mmol)中，在回流下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到2.21g标题化合物。该化合物无需进一步纯化即可使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.05min；MS(ESIneg)：m/z＝267[M-H]^-

中间体9

(3-氯-2-氰基苯基)氨基甲酸乙酯

2-氨基-6-氯苯甲腈(1.75g，11.5mmol)于氯甲酸乙酯(20mL，210mmol)中回流搅拌6小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩，得到3.00g粗标题化合物。该化合物无需进一步纯化即可使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.06min；MS(ESIneg)：m/z＝223[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25(t,3H),4.16(q,2H),7.51(d,2H),7.68(dd,1H),9.95(s,1H).

中间体10

[2-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸乙酯

2-氨基-6-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，2.69mmol)于氯甲酸乙酯(5.0mL，52mmol)中回流搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到740mg粗标题化合物。该化合物无需进一步纯化即可使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.10min；MS(ESIneg)：m/z＝257[M-H]^-

中间体11

2-氨基-6-环丙基苯甲腈

将2-氨基-6-溴苯甲腈(500mg，2.54mmol)溶解于1,4-二噁烷(25mL)中。添加环丙基硼酸(262mg，3.05mmol)、碳酸铯(71μL，10mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(414mg，508μmol)，并在微波照射下，在130℃搅拌反应混合物10分钟。过滤反应混合物并用二噁烷洗涤固体。减压浓缩滤液，得到748mg标题化合物。该化合物无需进一步纯化即可使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.99min；MS(ESIneg)：m/z＝157[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.65-0.71(m,2H),0.96-1.03(m,2H),1.94-2.05(m,1H),5.90(s,2H),6.15(d,1H),6.56(dd,1H),7.15(t,1H).

中间体12

(2-氰基-3-环丙基苯基)氨基甲酸乙酯

2-氨基-6-环丙基苯甲腈(700mg，4.42mmol)于氯甲酸乙酯(6.3mL，66mmol)中回流搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到901mg标题化合物(88％产率)。该化合物无需进一步纯化即可使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝231[M+H]⁺

中间体13

(2-氰基-3-甲基苯基)氨基甲酸甲酯

将2-氨基-6-甲基苯甲腈(500mg，3.78mmol)和碳酸钾(1.57g，11.3mmol)溶解于THF(9.6mL)中，且小心地添加氯甲酸甲酯(580μL，7.6mmol)。在80℃搅拌混合物过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。用THF洗涤固体并减压浓缩滤液，得到788mg标题化合物。该化合物无需进一步纯化即可使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.89min；MS(ESIneg)：m/z＝189[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.46(s,3H),3.68(s,3H).,7.24(d,1H),7.33(d,1H),7.50-7.58(m,1H),9.69(s,1H).

中间体14

(2-氰基-3-氟苯基)氨基甲酸甲酯

2-氨基-6-氟苯甲腈(150mg，1.10mmol)和碳酸钾(457mg，3.31mmol)于甲苯(2.8mL)中搅拌并添加氯甲酸甲酯(170μl，2.2mmol)。在120℃搅拌混合物过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液，得到52mg标题化合物(100％纯度，24％产率)。该化合物无需进一步纯化即可使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝193[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.70(s,3H),7.22-7.31(m,1H),7.39(d,1H),7.72(td,1H),10.04(s,1H).

中间体15

2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(2.00g，11.4mmol)和苯甲酰肼(CAS 613-94-5，1.85g，13.6mmol)于N-甲基吡咯烷酮(50mL)中搅拌4小时。向混合物中添加水，滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到2.09g标题化合物(90％纯度，63％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.66min；MS(ESIpos)：m/z＝263[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.39-7.49(m,2H),7.54-7.61(m,3H),7.69-7.76(m,1H),8.21-8.27(m,3H),12.34(s,1H)

中间体16

5-氯-2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(2.10g，8.02mmol)溶解于氯氧化磷(V)(40mL，430mmol)中，且小心地添加N,N-二异丙基乙胺(2.8mL，16mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。浓缩混合物并用二氯甲烷稀释残余物。滤出沉淀产物并用二氯甲烷洗涤，得到1.83g标题化合物(100％纯度，81％产率)。

C-MS(方法2)：R_t＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝281[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝7.59-7.64(m,3H),7.87(td,1H),7.96-8.01(m,1H),8.03-8.07(m,1H),8.29-8.33(m,2H),8.53(dd,1H)

中间体17

2-(4-氯苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(129mg，733μmol)和4-氯苯甲酰肼(CAS536-40-3，150mg，879μmol)于N-甲基吡咯烷酮(3.2mL)中搅拌4小时。向混合物中添加水，滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到265mg标题化合物(90％纯度，110％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝297[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.39-7.49(m,2H),7.63-7.68(m,2H),7.72(ddd,1H),8.20-8.26(m,3H),12.38(br s,1H)

中间体18

5-氯-2-(4-氯苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-(4-氯苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(430mg，1.45mmol)溶解于氯氧化磷(V)(22mL，230mmol)中，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(2.5mL，14mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。浓缩混合物并用二氯甲烷稀释残余物。滤出沉淀产物并用二氯甲烷洗涤，得到518mg标题化合物(113％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.53min；MS(ESIpos)：m/z＝315[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.207(0.47),1.218(1.66),1.234(1.88),1.252(15.57),1.269(16.00),1.273(11.31),1.288(15.50),1.305(14.52),3.072(0.63),3.083(0.82),3.091(1.92),3.101(2.04),3.109(2.03),3.119(1.91),3.138(0.63),3.492(0.74),3.519(0.76),3.549(2.19),3.563(1.30),3.577(3.13),3.589(1.76),3.596(1.43),3.606(1.26),3.622(0.50),5.944(1.56),7.416(0.48),7.481(0.44),7.501(0.52),7.631(0.99),7.652(1.10),7.665(1.19),7.686(1.24),7.718(0.41),7.870(0.50),7.983(0.46),8.034(0.69),8.209(0.61),8.215(1.14),8.236(1.03),8.287(1.20),8.308(1.14),8.504(0.49),8.523(0.47),9.428(0.44),12.433(0.60).

中间体19

2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(150mg，851μmol)和3-氟苯甲酰肼(CAS499-55-8，197mg，1.28mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中搅拌过夜。向混合物中添加水，滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到221mg标题化合物(98％纯度，91％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.67min；MS(ESIpos)：m/z＝281[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.37-7.49(m,3H),7.64(td,1H),7.73(ddd,1H),7.90-7.98(m,1H),8.08(dt,1H),8.24(dd,1H),12.39(br s,1H)

中间体20

5-氯-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(1.35g，4.82mmol)溶解于氯氧化磷(V)(10mL，110mmol)中，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(8.4mL，48mmol)并在110℃搅拌混合物过夜。浓缩混合物并用二氯甲烷稀释残余物。滤出沉淀产物并用二氯甲烷洗涤，得到1.27g标题化合物(99％纯度，87％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝299[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.43-7.49(m,1H),7.67(td,1H),7.88(ddd,1H),7.96-8.02(m,2H),8.03-8.07(m,1H),8.15(dt,1H),8.50-8.56(m,1H)

中间体21

2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(1.04g，5.93mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(CAS 170020-91-4，831mg，5.93mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(21mL)中搅拌20小时。向混合物中添加水，滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到943mg标题化合物(95％纯度，57％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.47min；MS(ESIpos)：m/z＝267[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.94(s,3H),7.36-7.42(m,1H),7.44(d,1H),7.70(ddd,1H),8.01(d,1H),8.16(dd,1H),8.42(s,1H),12.26(s 1H)

中间体22

5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(943mg，3.54mmol)溶解于氯氧化磷(V)(10mL，107mmol)中，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(6.2mL，35mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。浓缩混合物并用二氯甲烷稀释残余物。滤出沉淀产物并用二氯甲烷洗涤，得到963mg标题化合物(96％纯度，92％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝285[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.96(s,3H),7.84(ddd,1H),7.96(td,1H),7.99-8.04(m,1H),8.09(s,1H),8.45(dd,1H),8.53(s,1H)

中间体23

2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(2.00g，11.4mmol)和4-甲氧基苯甲酰肼(CAS 3290-99-1，1.89g，11.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中搅拌20小时。向混合物中添加水，滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到3.23g标题化合物(95％纯度，93％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝293[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.85(s,3H),7.10-7.15(m,2H),7.37-7.47(m,2H),7.71(ddd,1H),8.14-8.19(m,2H),8.22(dd,1H),(NH proton is not visible)

中间体24

5-氯-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(305mg，1.00mmol)溶解于氯氧化磷(V)(5mL，54mmol)中，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(1.8mL，10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。浓缩混合物并用二氯甲烷稀释残余物。滤出沉淀产物并用二氯甲烷洗涤，得到173mg标题化合物(100％纯度，53％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.38min；MS(ESIpos)：m/z＝311[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.87(s,3H),7.12-7.18(m,2H),7.86(td,1H),7.97(td,1H),8.01-8.06(m,1H),8.20-8.27(m,2H),8.51(dd,1H)

中间体25

2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-硫酮

将2-异硫氰基苯甲腈(CAS 81431-98-3，100.0mg，624μmol)和4-甲氧基苯甲酰肼(CAS 3290-99-1，103.4mg，624μmol)溶解于异丙醇(20mL，261mmol)中，并回流搅拌混合物8小时。过滤反应混合物并用异丙醇洗涤，得到177mg标题化合物(75％纯度，69％产率)。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.63min；MS(ESIpos)：m/z＝309[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.86(s,3H),7.14(d,2H),7.51-7.58(m,1H),7.67(d,1H),7.75-7.84(m,1H),8.16-8.22(m,2H),8.28(dd,1H),13.96(br s,1H)

中间体26

2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(500mg，2.84mmol)和2-甲基苯甲酰肼(CAS 7658-80-2，426mg，2.84mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(130mL)中搅拌20小时。向混合物中添加水，滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到666mg标题化合物(79％纯度，67％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.72min；MS(ESIpos)：m/z＝277[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.70(s,3H),7.35-7.48(m,5H),7.72(ddd,1H),8.09-8.14(m,1H),8.23(dd,1H),12.3(s,1H)

中间体27

5-氯-2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(666mg，2.41mmol)溶解于氯氧化磷(V)(11mL，120mmol)中，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(4.2mL，24mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。浓缩混合物并用二氯甲烷稀释残余物。滤出沉淀产物并用二氯甲烷洗涤，得到648mg标题化合物(100％纯度，91％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.47min；MS(ESIpos)：m/z＝295[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.75(s,3H),7.36-7.51(m,3H),7.87(ddd,1H),7.94-8.00(m,1H),8.03-8.07(m,1H),8.13-8.21(m,1H),8.52(dd,1H).

中间体28

2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(250mg，1.42mmol)和2-(三氟甲基)苯甲酰肼(CAS 344-95-6，348mg，1.70mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中搅拌15小时。向混合物中添加水，滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到401mg标题化合物(86％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.70min；MS(ESIpos)：m/z＝331[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.229(0.63),2.331(2.77),2.518(11.72),2.523(7.45),2.727(3.41),2.888(4.04),2.934(0.55),3.072(2.77),3.365(1.35),3.383(0.55),3.868(1.50),6.834(1.66),6.852(3.09),6.870(1.90),6.872(1.90),6.925(3.01),6.944(3.41),7.022(7.60),7.042(8.55),7.049(3.80),7.070(2.53),7.097(5.15),7.099(5.07),7.117(10.06),7.135(6.42),7.138(5.78),7.181(0.71),7.261(0.71),7.284(2.14),7.287(2.38),7.305(2.85),7.322(1.58),7.325(1.43),7.400(2.38),7.402(2.53),7.421(4.99),7.429(4.36),7.438(3.80),7.440(3.96),7.450(6.89),7.465(6.18),7.485(5.78),7.511(3.09),7.566(0.71),7.648(1.19),7.667(2.61),7.685(2.30),7.699(3.01),7.716(10.77),7.733(12.28),7.736(12.75),7.748(10.22),7.774(8.79),7.792(8.00),7.800(6.89),7.820(5.15),7.840(10.69),7.859(8.71),7.885(2.61),7.904(1.19),7.953(5.39),7.965(9.82),7.985(8.63),8.006(0.79),8.101(0.48),8.175(3.96),8.178(4.20),8.195(3.96),8.198(3.64),10.172(1.74),10.571(3.09),10.662(16.00),10.909(1.82),11.254(0.55).

中间体29

5-氯-2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(401mg，1.21mmol)溶解于氯氧化磷(V)(4.0mL，43mmol)中，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(2.1mL，12mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。将混合物倒入冰中且搅拌一小时。滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到232mg标题化合物(55％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.38min；MS(ESIpos)：m/z＝349[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.81-7.86(m,1H),7.88-7.93(m,2H),7.99-8.04(m,3H),8.04-8.10(m,1H),8.50(dd,1H).

中间体30

2-(3-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(1.50g，8.51mmol)和3-甲基苯甲酰肼(CAS 13050-47-0，1.28g，8.51mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中搅拌18小时。将水添加至混合物中，滤出沉淀产物，用水洗涤并在减压下，在50℃干燥，得到1.87g标题化合物(产率79％，纯度100％)。

LC-MS(方法3)：Rt＝0.73min.,MS(ESIpos)：m/z＝277(M+H)⁺

¹H-NMR(400MHz,methanol-d4)：δ[ppm]＝2.44(s,3H),7.30-7.47(m,4H),7.67-7.73(m,1H),8.07(d,1H),8.12(s,1H),8.35(d,1H),NH not observed中间体31

5-氯-2-(3-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-(3-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(1.87g，6.77mmol)溶解于氯氧化磷(V)(21mL，230mmol)中，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(12mL，68mmol)，且将混合物在100℃搅拌3小时并在室温再静置72小时。浓缩混合物并用水稀释残余物。滤出沉淀产物，用水洗涤并在50℃真空下干燥，得到产物与起始物质的混合物。将其再使用。将其再次溶解于氯氧化磷(V)(21mL，230mmol)中，且小心地添加N,N-二异丙基乙胺(12mL，68mmol)。在100℃搅拌混合物4小时。蒸发溶剂，且将残余物缓慢添加至冰中。滤出固体沉淀物，用水洗涤并在50℃减压干燥，得到呈棕色固体状的粗物质。将其悬浮于二氯甲烷中且滤出固体，得到起始物质(120mg)。减压浓缩滤液，得到929.3mg标题化合物(80％纯度，47％产率)。

LC-MS(方法3)：Rt＝1.17min.,MS(ESIpos)：m/z＝295(M+H)⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.43(s,3H),7.31-7.49(m,2H),7.81-7.86(m,1H),7.92-8.12(m,4H),8.48-8.52(m,1H)

中间体32

2-[3-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(1.50g，8.51mmol)和3-(三氟甲基)苯甲酰肼(CAS 22227-25-4，1.74g，8.51mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中搅拌18小时。将水添加至混合物中，滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到1.72g标题化合物(61％产率，94％纯度)。

LC-MS(方法3)：Rt＝0.79min.,MS(ESIpos)：m/z＝331(M+H)⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.39(t,1H),7.43(d,1H),7.66-7.72(m,1H),7.81(t,1H),7.89(s,1H),8.23(dd,1H),8.43(s,1H),8.48(d,1H).

中间体33

5-氯-2-[3-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

在室温将2-[3-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(1.70g，67％纯度，3.45mmol)添加至氯氧化磷(V)(20mL，210mmol)中，并缓慢添加N,N-二异丙基乙胺(6.0mL，34mmol)。使反应混合物升温至100℃并搅拌18小时。蒸发溶剂并将残余物倒入冰水中并添加二氯甲烷。水层用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到1.88g标题化合物(119％产率，76％纯度)。

LC-MS(方法3)：Rt＝1.19min,(ESIpos)：m/z＝349(M+H)⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝7.82-7.87(m,2H),7.93-8.04(m,3H),8.47-8.57(m,3H).

中间体34

2-(2-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(1.50g，8.51mmol)和2-氟苯甲酰肼(CAS446-24-2，1.31g，8.51mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中搅拌18小时。将水添加至混合物中，滤出沉淀产物，用水洗涤并在减压下，在50℃干燥，得到1.66g标题化合物(69％产率，99％纯度)。

LC-MS(方法3)：Rt＝0.59min.,MS(ESIpos)：m/z＝281(M+H)⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.36-7.46(m,4H),7.55-7.61(m,1H),7.67-7.72(m,1H),8.16-8.22(m,2H),12.32(s,1H)

中间体35

5-氯-2-(2-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-(2-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(1.66g，5.92mmol)溶解于氯氧化磷(V)(20mL，210mmol)中，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(10mL，59mmol)，并将混合物在100℃搅拌3小时并在室温再静置72小时。浓缩混合物并用温水稀释残余物。滤出沉淀的固体，用水洗涤并在真空下，在50℃干燥，得到产物与起始物质的混合物，其呈棕色固体状。将其悬浮于二氯甲烷中并滤出固体。减压浓缩滤液，得到1.01g标题化合物(90％纯度，51％产率)。

LC-MS(方法3)：Rt＝1.04min.,MS(ESIpos)：m/z＝299(M+H)⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.36-7.47(m,2H),7.59-7.66(m,1H),7.82-7.87(m,1H),7.93-7.99(m,1H),8.03(d,1H),8.27(td,1H),8.49(d,1H),NH not observed

中间体36

2-(4-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(1.50g，8.51mmol)和4-甲基苯甲酰肼(CAS 3619-22-5，1.28g，8.51mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中搅拌18小时。将水添加至混合物中，滤出沉淀产物，用水洗涤并在减压下，在50℃干燥，得到1.43g标题化合物(61％产率，91％纯度)。

LC-MS(方法3)：Rt＝0.71min.,MS(ESIpos)：m/z＝277(M+H)⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.37(s,3H),7.32-7.45(m,4H),7.68(t,1H),8.09(d,2H),8.19(d,1H),12.26(br s,1H)

中间体37

5-氯-2-(4-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

在室温将2-(4-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(340mg，1.23mmol)添加至氯氧化磷(V)(10mL，110mmol)中，并缓慢添加N,N-二异丙基乙胺(2.1mL，12mmol)。使反应混合物升温至100℃并搅拌72小时。蒸发溶剂并将残余物倒入冰水中。用二氯甲烷萃取水层三次。合并有机层，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到471mg标题化合物(114％产率，87％纯度)。

LC-MS(方法3)：Rt＝1.14min.,MS(ESIpos)：m/z＝295(M+H)⁺

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝2.44(s,3H),7.34(d,2H),7.75(t,1H),7.86(t,1H),8.01(d,1H),8.28(d,2H),8.60(d,1H).

中间体38

2-[4-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(250mg，1.42mmol)和4-(三氟甲基)苯甲酰肼(CAS 339-59-3，348mg，1.70mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中搅拌15小时。向混合物中添加水，滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到491mg标题化合物(100％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝331[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.40-7.49(m,2H),7.73(ddd,1H),7.96(d,2H),8.25(dd,1H),8.44(d,2H),12.41(s,1H).

中间体39

5-氯-2-[4-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-[4-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(491mg，1.49mmol)溶解于氯氧化磷(V)(5.0mL，54mmol)中，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(2.6mL，15mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。将混合物倒入冰中并搅拌一小时。滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到475mg标题化合物(92％产率)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.89(ddd,1H),7.97-8.03(m,3H),8.05-8.09(m,1H),8.51(d,2H),8.55(dd,1H).

中间体40

2-(2-氯苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(1.75g，9.93mmol)和2-氯苯甲酰肼(CAS5814-05-1，1.69g，9.93mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中在120℃搅拌96小时并在140℃再搅拌18小时。将水添加至混合物中，滤出沉淀产物，用水洗涤并在减压下，在50℃干燥，得到1.93g标题化合物(65％产率，75％纯度)。

UPLC2-MS(短的基本的,2-98％)：Rt＝0.61min.,MS(ESIpos)：m/z＝297(M+H)⁺

¹H-NMR(400MHz,MeOD-d3)：δ[ppm]＝7.40-7.55(m,4H),7.58-7.62(m,1H),7.69-7.75(m,1H),7.91-7.95(m,1H),8.30-8.34(m,1H).

中间体41

5-氯-2-(2-氯苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

在室温将2-(2-氯苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(170mg，573μmol)添加至氯氧化磷(V)(10mL，110mmol)中，并缓慢添加N,N-二异丙基乙胺(1000μL，5.7mmol)。使反应混合物升温至100℃并搅拌72小时。蒸发溶剂并与甲苯共沸三次，得到2.69g呈深棕色油状的标题化合物。物质不经进一步纯化即转至下一步骤。

UPLC2-MS(短的基本的,2-98％)：Rt＝1.07min.,MS(ESIpos)：m/z＝317(M+H)⁺.

中间体42

2-(3-氯苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(1.60g，9.08mmol)和3-氯苯甲酰肼(CAS1673-47-8，1.55g，9.08mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中搅拌72小时。将水添加至混合物中，滤出沉淀产物，用水洗涤并在减压下，在50℃干燥，得到2.38g标题化合物(88％产率，96％纯度)。

UPLC2-MS(短的基本的,2-98％)：Rt＝0.74min.,MS(ESIpos)：m/z＝297(M+H)⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.39(t,1H),7.43(d,1H),7.56-7.62(m,2H),7.67-7.72(m,1H),8.13-8.18(m,2H),8.21(d,1H),12.34(br s,1H)

中间体43

5-氯-2-(3-氯苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

在室温将2-(3-氯苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(700mg，2.36mmol)添加至氯氧化磷(V)(15mL，160mmol)中，并缓慢添加N,N-二异丙基乙胺(6.2mL，35mmol)。使反应混合物升温至100℃并搅拌24小时。蒸发溶剂并将残余物倒入冰水中。用二氯甲烷萃取水层三次。合并有机层，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到1.31g标题化合物(79％产率，45％纯度)。

UPLC2-MS(短的基本的(short basic),2-98％)：Rt＝1.20min.,MS(ESIpos)：m/z＝315/317(M+H)⁺(产物)和0.73min.,40.04％.MS(ESIpos)：m/z＝297/299(M+H)⁺(起始物质)

中间体44

2-(2-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(1.00g，5.68mmol)和2-甲氧基苯甲酰肼(CAS 7466-54-8，1.13g，6.81mmol)于N-甲基吡咯烷酮(25mL)中搅拌8小时。向混合物中添加水，滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到846mg标题化合物(95％纯度，48％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.65min；MS(ESIpos)：m/z＝293[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.87(s,3H),7.12(td,1H),7.22(d,1H),7.38-7.43(m,1H),7.45(d,1H),7.49-7.56(m,1H),7.71(ddd,1H),7.92(dd,1H),8.20(dd,1H),12.31(br s,1H).

中间体45

5-氯-2-(2-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-(2-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(846mg，2.89mmol)溶解于氯氧化磷(V)(14mL，150mmol)中，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(5.0mL，29mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。将混合物倒入冰中并搅拌一小时。蒸发有机溶剂并滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到455mg标题化合物(100％纯度，51％产率)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.90(s,3H),7.15(td,1H),7.26(d,1H),7.53-7.60(m,1H),7.86(ddd,1H),7.95-8.02(m,2H),8.03-8.07(m,1H),8.50(dd,1H).

LC-MS(方法2)：R_t＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝311[M+H]⁺

中间体46

2-(1H-吡唑-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(250mg，1.42mmol)和1H-吡唑-3-甲酰肼(CAS 26275-64-9，215mg，1.70mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中搅拌15小时。向混合物中添加水，滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到290mg标题化合物(81％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.46min；MS(ESIpos)：m/z＝253[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝6.86-6.97(m,1H),7.38-7.50(m,2H),7.71(br t,1H),7.92(s,1H),8.21(d,1H),12.32(br s,1H),13.31(br s,1H).

中间体47

5-氯-2-(1H-吡唑-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-(1H-吡唑-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(290mg，1.15mmol)溶解于氯氧化磷(V)(3.6mL，38mmol)，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(2.0mL，11mmol)并在110℃搅拌混合物过夜。将混合物倒入冰中并搅拌一小时。蒸发有机溶剂并滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到320mg标题化合物(38％纯度，39％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝271[M+H]⁺¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.211(0.61),1.227(0.90),1.249(6.94),1.265(8.14),1.277(6.62),1.282(2.63),1.294(6.39),2.518(4.33),2.523(2.80),3.105(0.86),3.116(0.84),3.124(0.84),3.134(0.84),3.577(0.48),3.587(0.50),3.593(0.67),3.603(0.65),3.609(0.46),3.620(0.48),5.655(0.82),5.923(1.07),6.897(13.77),6.903(16.00),6.977(5.84),6.982(6.16),7.398(2.80),7.400(3.03),7.418(5.49),7.436(3.15),7.438(3.41),7.464(5.11),7.483(6.14),7.528(0.50),7.694(3.55),7.698(3.68),7.712(3.53),7.716(4.58),7.719(3.28),7.733(2.52),7.736(2.48),7.845(2.02),7.849(12.36),7.854(11.58),7.863(2.14),7.866(2.35),7.868(1.58),7.882(1.58),7.886(1.58),7.911(5.28),7.916(5.28),7.955(1.26),7.959(1.32),7.973(0.97),7.976(2.31),7.980(2.12),7.994(1.70),7.998(1.62),8.033(2.69),8.035(2.88),8.054(1.58),8.196(4.39),8.199(4.60),8.215(4.44),8.218(4.08),8.490(1.96),8.493(2.02),8.508(1.79),8.512(1.83),12.344(6.43).

中间体48

2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(503mg，2.86mmol)和1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰肼(400mg，2.86mmol)于DMF(10mL)中搅拌20小时。向混合物中添加水并过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到630mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.48min；MS(ESIpos)：m/z＝267[M+H]⁺

中间体49

5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(630mg，2.37mmol)于氯氧化磷(V)(6.0mL)中搅拌，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(4.1mL，24mmol)，并在110℃搅拌混合物3小时。将混合物倒入冰中，搅拌1小时。过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到485mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝285[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.99(s,3H),6.94(d,1H),7.86(ddd,1H),7.91(d,1H),7.94-8.00(m,1H),8.01-8.06(m,1H),8.50(dd,1H).

中间体50

2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(250mg，1.42mmol)和5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰肼(CAS 40535-14-6，199mg，1.42mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中搅拌40小时。向混合物中添加水，滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到202mg标题化合物(70％纯度，37％产率)。其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.50min；MS(ESIpos)：m/z＝267[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.287(5.95),2.321(16.00),2.522(2.27),2.669(0.49),2.726(9.97),2.885(12.16),6.469(1.02),6.624(4.56),6.698(0.50),7.000(0.65),7.019(0.81),7.064(0.40),7.081(0.78),7.101(0.56),7.390(4.84),7.408(9.71),7.428(6.36),7.437(8.19),7.457(9.00),7.684(3.63),7.703(5.86),7.722(2.90),7.948(2.32),7.966(0.81),8.177(7.58),8.180(7.78),8.197(7.49),10.547(0.83),10.616(0.92),12.290(3.21),12.970(4.45),13.552(0.53).

中间体51

5-氯-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(200mg，751μmol)溶解于氯氧化磷(V)(3.5mL，38mmol)中，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(1.3mL，7.5mmol)，并在110℃搅拌混合物两天。将混合物倒入冰中并搅拌两小时。用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到130mg标题化合物(92％纯度，61％产率)。其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝285[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.196(0.46),1.205(0.89),1.213(0.54),1.220(1.05),1.237(2.31),1.246(7.31),1.255(4.73),1.262(7.78),1.269(7.33),1.286(6.85),2.310(0.57),2.331(16.00),2.518(1.93),2.523(1.23),2.664(0.41),2.669(0.56),3.114(0.95),3.124(0.98),3.133(0.96),3.143(0.93),3.568(0.50),3.585(0.82),3.594(0.86),3.601(1.00),3.611(1.00),3.618(0.82),3.627(0.79),3.643(0.46),5.759(1.14),6.723(4.86),6.725(4.93),7.838(1.15),7.841(1.23),7.856(1.84),7.858(2.29),7.861(1.65),7.875(1.64),7.878(1.63),7.948(1.21),7.952(1.27),7.969(2.33),7.973(2.04),7.987(1.62),7.990(1.52),8.025(3.12),8.044(1.71),8.085(0.44),8.472(2.07),8.474(2.24),8.492(2.09),8.494(1.94).

中间体52

2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(71.2mg，404μmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰肼(85.0mg，607μmol)于DMF(850μL)中搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到78.0mg标题化合物(72％产率)而不经进一步纯化。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.53min；MS(ESIpos)：m/z＝267[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.29(s,3H),6.99(d,1H),7.40-7.44(m,1H),7.46(d,1H),7.60(d,1H),7.73(ddd,1H),8.22(dd,1H),12.43(s,1H).

中间体53

5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(78.0mg，293μmol)溶解于氯氧化磷(V)(1.1mL，11mmol)中，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(510μL，2.9mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。将混合物冷却至室温，倒入冰中并搅拌1小时。过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到50.0mg标题化合物(产率60％)而不经进一步纯化。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝286[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.35(s,3H),7.07(d,1H),7.64(d,1H),7.88(ddd,1H),7.97-8.03(m,1H),8.04-8.09(m,1H),8.52(dd,1H).

中间体54

2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(209mg，1.19mmol)和1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(CAS 1177272-66-0，200mg，1.19mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4.2mL)中搅拌20小时。向混合物中添加水，滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到200mg标题化合物(98％纯度，56％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.56min；MS(ESIpos)：m/z＝295[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.41(t,3H),2.54(s,3H),4.15(q,2H),7.34-7.56(m,2H),7.70(ddd,1H),8.15(dd,1H),8.35(s,1H),12.26(br s,1H).

中间体55

5-氯-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(200mg，678μmol)溶解于氯氧化磷(V)(1.9mL,20mmol)中，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(1.2mL,6.8mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。将混合物倒入冰中并搅拌两小时。滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到128mg标题化合物(66％纯度，40％产率)。其不经纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝313[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1,42(t,3H),2,53(s,3H),4,16(q,2H),7,84(td,1H),7,95(td,1H),8,02(d,1H),8,44(dd,1H),8,45(s,1H).

中间体56

2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(229mg，1.30mmol)和1-乙基-1H-吡唑-4-甲酰肼(CAS 512809-51-7，200mg，1.30mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4.6mL)中搅拌20小时。向混合物中添加水，滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到244mg标题化合物(100％纯度，67％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.52min；MS(ESIpos)：m/z＝281[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.44(t,3H),4.24(q,2H),7.34-7.51(m,2H),7.70(ddd,1H),8.03(d,1H),8.17(dd,1H),8.46(s,1H),12.26(br s,1H).

中间体57

5-氯-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(244mg，872μmol)溶解于氯氧化磷(V)(2.4mL,26mmol)中，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(1.5mL,8.7mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。将混合物倒入冰中并搅拌两小时。滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到133mg标题化合物(85％纯度，43％产率)。其不经纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝299[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1,45(t,3H),4,25(q,2H),7,84(td,1H),7,96(td,1H),8,02(dd,1H),8,10(s,1H),8,45(dd,1H),8,57(s,1H).

中间体58

2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(229mg，1.30mmol)和1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(CAS 864948-68-5，200mg，1.30mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4.6mL)中搅拌20小时。向混合物中添加水，滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到287mg标题化合物(80％纯度，63％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.52min；MS(ESIpos)：m/z＝281[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.518(2.95),2.523(1.96),2.707(15.66),2.727(0.94),2.888(1.08),3.757(4.57),3.829(16.00),7.090(0.60),7.371(0.92),7.373(1.03),7.391(1.90),7.409(1.20),7.411(1.33),7.423(1.90),7.444(2.14),7.674(1.11),7.678(1.14),7.693(1.11),7.696(1.54),7.698(1.13),7.713(0.85),7.717(0.85),7.934(5.92),7.969(0.42),8.177(1.54),8.181(1.61),8.198(1.58),8.200(1.47).

中间体59

5-氯-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(287mg，1.02mmol)溶解于氯氧化磷(V)(2.9mL,31mmol)中，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(1.8mL,10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。将混合物倒入冰中并搅拌两小时。滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到237mg标题化合物(50％纯度，39％产率)。化合物不经纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝299[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2,70(s,3H),3,83(s,3H),7,84(td,1H),7,96(dd,1H),8,01(s,1H),8,02(d,1H),8,47(dd,1H).

中间体60

2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(500mg，2.84mmol)和1H-吡唑-4-甲酰肼(358mg，2.84mmol)于DMF(10mL)中搅拌过夜。添加1H-吡唑-4-甲酰肼(358mg，2.84mmol)，并在120℃再次搅拌反应混合物过夜。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到430mg标题化合物(60％产率)。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.46min；MS(ESIpos)：m/z＝253[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.35-7.48(m,2H),7.70(ddd,1H),8.09(brs,1H),8.18(dd,1H),8.44(br s,1H),12.25(br s,1H),13.31(br s,1H).

中间体61

5-氯-2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(215mg，852μmol)溶解于氯氧化磷(V)(2.8mL，30mmol)中，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(1.5mL，8.5mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。将混合物小心地倒入冰中并搅拌1小时。滤出固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到208mg标题化合物(90％产率)。该化合物无需进一步纯化即可使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝271[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝7.84(ddd,1H),7.93-7.99(m,1H),8.00-8.04(m,1H),8.35(s,2H),8.47(dd,1H).

中间体62

2-氯-4-肼基喹唑啉

将2,4-二氢喹唑啉(1g，5.02mmol)溶解于THF(20mL)中。添加水合肼(293μL，6.03mmol)和三乙胺(2.52mL，18.09mmol)。随着反应混合物变得黏稠，添加更多THF(10mL)。在室温搅拌反应混合物过夜。向反应混合物中添加水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离各层，并用乙酸乙酯(15mL)萃取水相两次。合并的有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到925mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.60min；MS(ESIpos)：m/z＝195[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.84(br s,2H),7.46-7.51(m,1H),7.60(d,1H),7.73-7.80(m,1H),8.18(br d,1H),10.12(br s,1H).

中间体63

N'-(2-氯喹唑啉-4-基)-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲酰肼

向2-甲基-1,3-噁唑-4-甲酸(5g，39.3mmol)于DMF(75mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(10.15g，78.6mmol)，并将反应混合物冷却至0℃。添加HATU(22.4g，58.9mmol)，随后添加2-氯-4-肼基喹唑啉(7.63g，0.125mol)。搅拌反应混合物一小时并用冰淬灭。过滤沉淀物并用水和石油醚洗涤，得到标题化合物。粗物质不经进一步纯化即使用。

中间体64

2-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

将N’-(2-氯喹唑啉-4-基)-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲酰肼(8.2g，28.7mmol)于乙酸(82mL)中回流搅拌6小时。然后将反应混合物冷却至室温并用冰冷的水稀释。过滤沉淀物并用水和石油醚洗涤，得到标题化合物。粗物质不经进一步纯化即使用。

中间体65

5-氯-2-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(3.3g，12.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(9.53g，74.0mmol)于POCl₃(114mL)中回流搅拌四小时。将反应混合物冷却至室温并用DCM和冰冷的水稀释。用DCM萃取水相。有机相经干燥(Na₂SO₄)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物而不经进一步纯化。

中间体66

2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(500mg，2.84mmol)和4-氟苯甲酰肼(CAS456-06-4，437mg，2.84mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中搅拌20小时。向混合物中添加水，滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到725mg标题化合物(96％纯度，88％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.70min；MS(ESIpos)：m/z＝281[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.38-7.48(m,4H),7.72(ddd,1H),8.20-8.30(m,3H),12.35(br s,1H).

中间体67

5-氯-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(725mg，2.59mmol)溶解于氯氧化磷(V)(8.0mL,86mmol)中，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(4.5mL,26mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。将混合物倒入冰中并搅拌一小时。蒸发有机溶剂并滤出固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到725mg标题化合物(99％纯度，93％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.41min；MS(ESIpos)：m/z＝299[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.41-7.48(m,2H),7.87(ddd,1H),7.96-8.02(m,1H),8.03-8.07(m,1H),8.31-8.38(m,2H),8.49-8.55(m,1H).

中间体68

2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(2.00g，11.4mmol)和3-甲氧基苯甲酰肼(CAS 5785-06-8，2.26g，13.6mmol)于N-甲基吡咯烷酮(50mL)中搅拌4小时。向混合物中添加水，滤出沉淀产物，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到2.63g标题化合物(93％纯度，74％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.64min；MS(ESIpos)：m/z＝293[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.88(s,3H),7.12(ddd,1H),7.38-7.53(m,3H),7.69-7.75(m,2H),7.83(dt,1H),8.24(dd,1H),12.35(s,1H)

中间体69

5-氯-2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(2.63g，8.99mmol)溶解于氯氧化磷(V)(26mL,282mmol)中，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(16mL,90mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。蒸发混合物并用乙酸乙酯稀释残余物。滤出沉淀产物，得到2.86g标题化合物(100％纯度，100％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝311[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.89(s,3H),7.17(ddd,1H),7.53(t,1H),7.79(dd,1H),7.84-7.92(m,2H),7.98(td,1H),8.03-8.08(m,1H),8.53(dd,1H)

中间体70

N²-(叔丁氧基羰基)-N-丙-2-基-D-丙氨酰胺

在室温，将N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸(100mg，529μmol)、丙-2-胺(90μL，1.1mmol)、碳酸氢钠(133mg，1.59mmol)和HATU(402mg，1.06mmol)于二氯甲烷(1.5mL)中搅拌过夜。过滤固体并用DCM洗涤。滤液用水稀释并用DCM/MeOH(9/1)萃取。有机层经干燥(硅胶过滤器)并减压浓缩，得到97mg标题化合物(100％纯度，80％产率)而不进一步纯化。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.03(dd,6H),1.13(d,3H),1.37(s,9H),3.69-3.98(m,2H),6.75(br d,1H),7.56(br d,1H).

中间体71

N²-(叔丁氧基羰基)-N-环丙基-D-丙氨酰胺

在室温，将N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸(100mg，529μmol)、环丙胺(60.4mg，1.06mmol)、碳酸氢钠(133mg，1.59mmol)和HATU(402mg，1.06mmol)于二氯甲烷(1.5mL)中搅拌过夜。过滤固体并用DCM洗涤。混合物用水稀释并用DCM/MeOH(9/1)萃取。有机层经干燥(硅胶过滤器)并减压浓缩，得到155mg标题化合物(100％纯度，96％产率)而不进一步纯化。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.34-0.40(m,2H),0.58-0.61(m,2H),0.75-0.82(m,1H),1.11(d,3H),1.36(s,9H),3.79-3.90(m,1H),6.77(br d,1H),7.83(br d,1H).

中间体72

N²-(叔丁氧基羰基)-N-乙基-D-丙氨酰胺

在室温，将N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸(100mg，529μmol)、乙胺(530μL，2.0M于THF中，1.1mmol)、碳酸氢钠(133mg，1.59mmol)和HATU(402mg，1.06mmol)于DCM(1.5mL)中搅拌过夜。混合物用水稀释并用DCM/MeOH(9/1)萃取。有机层经干燥(硅胶过滤器)并减压浓缩，得到155mg标题化合物(100％纯度，94％产率)而不进一步纯化。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.99(t,3H),1.14(d,3H),1.37(s,9H),3.01-3.09(m,2H),3.88(br t,1H),6.81(br d,1H),7.73(br s,1H).

中间体73

N²-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-D-丙氨酰胺

在室温，将N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸(100mg，529μmol)、甲胺(530μL，2.0M于THF中，1.1mmol)、碳酸氢钠(133mg，1.59mmol)和HATU(402mg，1.06mmol)于DCM(1.5mL)中搅拌过夜。混合物用水稀释并用DCM/MeOH(9/1)萃取。有机层经干燥(硅胶过滤器)并减压浓缩，得到110mg标题化合物(100％纯度，92％产率)而不进一步纯化。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.14(d,3H),1.37(s,9H),2.56(d,3H),3.82-3.95(m,1H),6.85(br d,1H),7.70(br d,1H).

中间体74

[(2R)-1-(环丁氨基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯

将N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸(100mg，529μmol)、环丁胺(75.2mg，1.06mmol)、碳酸氢钠(133mg，1.59mmol)和HATU(402mg，1.06mmol)于DCM(1.5mL)中在室温搅拌过夜。混合物用水稀释并用DCM/MeOH(9/1)萃取。将有机层干燥(硅胶过滤器)并减压浓缩。得到168mg(75％纯度，98％产率)标题化合物而不进一步纯化。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.12(d,3H),1.37(s,9H),1.54-1.69(m,2H),1.77-1.96(m,2H),2.06-2.19(m,2H),3.87(quin,1H),4.15(sxt,1H),6.73-6.81(m,1H),7.98(br d,1H).

中间体75

N²-(叔丁氧基羰基)-N,N-二甲基-D-丙氨酰胺

在室温，将N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸(100mg，529μmol)、N-甲基甲胺(530μL，2.0M于THF中，1.1mmol)、碳酸氢钠(133mg，1.59mmol)和HATU(402mg，1.06mmol)于DCM(1.5mL)中搅拌过夜。混合物用水稀释并用DCM/MeOH(9/1)萃取。将有机层干燥(硅胶过滤器)并减压浓缩。得到155mg标题化合物而不进一步纯化。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.11(d,3H),1.36(s,9H),2.81(s,3H),2.99(s,3H),4.40(quin,1H),6.89(br d,1H).

中间体76

N²-(叔丁氧基羰基)-N-(2-羟乙基)-D-丙氨酰胺

在室温，将N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸(100mg，529μmol)、2-氨基乙-1-醇(64.6mg，1.06mmol)、碳酸氢钠(133mg，1.59mmol)和HATU(402mg，1.06mmol)于DCM(1.5mL)中搅拌过夜。混合物用水稀释并用DCM/MeOH(9/1)萃取。冻干水相，得到600mg粗标题化合物，其不经进一步纯化即使用。

中间体77

N²-(叔丁氧基羰基)-N-(3-羟基丙基)-D-丙氨酰胺

在室温，将N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸(100mg，529μmol)、3-氨基丙-1-醇(79.4mg，1.06mmol)、碳酸氢钠(133mg，1.59mmol)和HATU(402mg，1.06mmol)于DCM(1.5mL)中搅拌过夜。混合物用水稀释并用DCM/MeOH(9/1)萃取。冻干水层，得到58mg粗标题化合物，其不经进一步纯化即使用。

中间体78

N-丙-2-基-D-丙氨酰胺盐酸盐

将N²-(叔丁氧基羰基)-N-丙-2-基-D-丙氨酰胺(97.0mg，421μmol)溶解于二氯甲烷(5.6mL)和甲醇(1.4mL)中。添加HCl(1.6mL，4.0M于二噁烷中，6.3mmol)并在室温搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，得到97mg标题化合物。该化合物无需进一步纯化即可使用。

中间体79

N-环丙基-D-丙氨酰胺盐酸盐

将N²-(叔丁氧基羰基)-N-环丙基-D-丙氨酰胺(155mg，766μmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)和甲醇(2.0mL)中，添加HCl(2.9mL，4.0M于二噁烷中，11mmol)，并在室温搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，得到116mg标题产物，其不经进一步纯化即使用。

中间体80

N-乙基-D-丙氨酰胺盐酸盐

将N²-(叔丁氧基羰基)-N-乙基-D-丙氨酰胺(155mg，766μmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)和甲醇(2.0mL)中，添加HCl(2.9mL，4.0M于二噁烷中，11mmol)，并在室温搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，得到101mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。

中间体81

N-甲基-D-丙氨酰胺盐酸盐

将N²-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-D-丙氨酰胺(110mg，544μmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)和甲醇(2.0mL)中，添加HCl(2.0mL，4.0M于二噁烷中，8.2mmol)，并在室温搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，得到70mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。

中间体82

N-环丁基-D-丙氨酰胺盐酸盐

将[(2R)-1-(环丁氨基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(168mg，75％纯度，520μmol)溶解于二氯甲烷(4.8mL)和甲醇(1.9mL)中，添加HCl(1.9mL，4.0M于二噁烷中，7.8mmol)，并在室温搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，得到158mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。

中间体83

N,N-二甲基-D-丙氨酰胺盐酸盐

将N²-(叔丁氧基羰基)-N,N-二甲基-D-丙氨酰胺(153mg，70％纯度，495μmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)和甲醇(1.5mL)中，添加HCl(1.9mL，4.0M于二噁烷中，7.4mmol)，并在室温搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，得到133mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。

中间体84

N-(2-羟乙基)-D-丙氨酰胺盐酸盐

将N²-(叔丁氧基羰基)-N-(2-羟乙基)-D-丙氨酰胺(600mg，20％纯度，517μmol)溶解于二氯甲烷(4.7mL)和甲醇(1.9mL)中，添加HCl(1.9mL，4.0M于二噁烷中，7.7mmol)，并在室温搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，得到90mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。

中间体85

N-(3-羟基丙基)-D-丙氨酰胺盐酸盐

将N²-(叔丁氧基羰基)-N-(3-羟基丙基)-D-丙氨酰胺(58.0mg，235μmol)溶解于二氯甲烷(2.2mL)和甲醇(870μl)中，添加HCl(880μL，4.0M于二噁烷中，3.5mmol)，并在室温搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，得到45mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。

中间体86

2-(吡啶-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-硫酮

将2-异硫氰基苯甲腈(CAS 81431-98-3，500mg，3.12mmol)和吡啶-2-甲酰肼(CAS1452-63-7，428mg，3.12mmol)溶解于100mL乙醇中，并将反应混合物回流搅拌过夜。滤出沉淀产物，用乙醇洗涤并在40℃干燥，得到769mg标题化合物(90％纯度，79％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.50min；MS(ESIpos)：m/z＝280[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.54-7.61(m,2H),7.69(d,1H),7.78-7.85(m,1H),8.04(td,1H),8.29-8.35(m,2H),8.77-8.82(m,1H),14.08(br s,1H).

中间体87

2-(吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-硫酮

将2-异硫氰基苯甲腈(CAS 81431-98-3，500mg，3.12mmol)和吡啶-3-甲酰肼(CAS553-53-7，428mg，3.12mmol)溶解于乙醇(100mL)中，并回流搅拌混合物过夜。过滤反应混合物并用乙醇洗涤，得到754mg标题化合物(95％纯度，82％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.49min；MS(ESIpos)：m/z＝280[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.53-7.59(m,1H),7.64(ddd,1H),7.69(d,1H),7.78-7.86(m,1H),8.32(dd,1H),8.57(dt,1H),8.77(dd,1H),9.40(dd,1H),14.09(brs,1H).

中间体88

2-(吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-硫酮

将2-异硫氰基苯甲腈(250mg，1.56mmol)和吡啶-4-甲酰肼(214mg，1.56mmol)溶解于乙醇(50mL)中，并回流搅拌混合物过夜。过滤反应混合物，用乙醇洗涤固体并在减压下干燥，得到367mg标题化合物(100％纯度，84％产率)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.53-7.60(m,1H),7.69(d,1H),7.80-7.86(m,1H),8.13-8.18(m,2H),8.31(dd,1H),8.80-8.84(m,2H),14.12(br s,1H).

中间体89

2-(哒嗪-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-硫酮

将2-异硫氰基苯甲腈(CAS 81431-98-3，100mg，624μmol)和哒嗪-4-甲酰肼(CAS56932-26-4，86.2mg，624μmol)溶解于乙醇(2mL)中，并将反应混合物回流搅拌过夜。滤出沉淀产物，用乙醇洗涤且干燥，得到138mg标题化合物(67％纯度，53％产率)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝281[M+H]⁺

中间体90

2-[4-(二甲氨基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-硫酮

将2-异硫氰基苯甲腈(CAS 81431-98-3，186mg，1.16mmol)和4-(二甲氨基)苯甲酰肼(CAS 19353-92-5，208mg，1.16mmol)溶解于乙醇(37mL)中，并将反应混合物回流搅拌过夜。滤出沉淀产物，用乙醇洗涤且干燥，得到288mg标题化合物(86％纯度，66％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.62min；MS(ESIpos)：m/z＝322[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.035(0.39),1.052(0.67),1.070(0.41),2.518(0.77),2.523(0.50),2.948(0.51),2.997(0.77),3.014(9.62),3.020(16.00),6.767(0.97),6.789(0.96),6.843(0.20),6.850(1.84),6.855(0.57),6.867(0.60),6.872(1.91),6.879(0.21),7.251(0.23),7.270(0.42),7.287(0.60),7.306(0.49),7.506(0.41),7.508(0.43),7.526(0.83),7.544(0.48),7.546(0.49),7.635(0.19),7.651(0.80),7.671(1.01),7.761(0.57),7.765(0.57),7.779(0.55),7.782(0.75),7.785(0.50),7.800(0.39),7.804(0.37),7.872(0.45),7.893(0.43),8.052(0.23),8.059(2.30),8.064(0.62),8.077(0.62),8.082(2.11),8.089(0.26),8.098(0.23),8.118(0.21),8.261(0.75),8.264(0.78),8.281(0.73),8.284(0.68),10.864(0.29).

中间体94

2-(呋喃-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)和呋喃-2-甲酰肼(143mg，1.14mmol)于DMF(4.0mL)中搅拌20小时。用水稀释反应混合物并过滤混合物。用水洗涤固体并在60℃减压干燥，得到247mg标题化合物(80％纯度，69％产率)。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.55min；MS(ESIpos)：m/z＝253[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝6.74(dd,1H),7.25(dd,1H),7.38-7.43(m,1H),7.45(d,1H),7.72(ddd,1H),7.96(dd,1H),8.19(dd,1H).(一个质子是不可见的。)

中间体95

5-氯-2-(呋喃-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-(呋喃-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(247mg，981μmol)溶解于氯氧化磷(V)(4.4mL，48mmol)中，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(1.7mL，9.8mmol)，并在110℃搅拌混合物5小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗物质溶解于DCM中，倒入冰中并搅拌10分钟。过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到196mg标题化合物(80％纯度，59％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝271[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝6.78(dd,1H),7.38(dd,1H),7.86(ddd,1H),7.96-8.07(m,3H),8.46-8.52(m,1H).

中间体96

[2-(2-氯喹唑啉-4-基)肼基](氧代)乙酸乙酯

向2-氯-4-肼基喹唑啉(200mg，1.03mmol)于二氯甲烷(2mL)中的搅拌悬浮液中添加三乙胺(0.43mL，3.08mmol)。在-5℃，逐滴添加氯(氧代)乙酸乙酯(132μL，1.18mmol)。在-5℃至0℃搅拌反应混合物1小时。滤出沉淀物并用小体积的水洗涤。再次过滤滤液中的沉淀物，但合并第二滤液与第二沉淀物，并用盐酸(0.5M HCl，0.6mL)将pH调节至6。添加二氯甲烷(40mL)，分层并用二氯甲烷萃取水相。经合并的有机相用水洗涤两次，经硫酸镁干燥并浓缩，得出138mg标题化合物，其含有约0.35mol的三甲胺且不经纯化即用于下一步骤。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝295[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.32(t,3H),4.33(q,2H),7.49-7.65(m,2H),7.79(br s,1H),8.20(br d,1H),10.16(br s,2H).

中间体97

5-氧代-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-甲酸乙酯

[2-(2-氯喹唑啉-4-基)肼基](氧代)乙酸乙酯(13.6g，46.0mmol)于乙酸(136mL)中回流搅拌6小时。然后将反应混合物冷却至室温并用冰冷的水稀释。过滤沉淀物并用水和石油醚洗涤固体，得到标题化合物而不进一步纯化。

中间体98

5-氯[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-甲酸乙酯

将5-氧代-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-甲酸乙酯(11.4g，46.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(36.0g，278mmol)于POCl₃(114mL)中进行搅拌。将反应混合物加热至回流维持4小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。用DCM(200mL)和冰冷的水稀释粗混合物。水相用二氯甲烷萃取且合并的有机相经干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物而不进一步纯化。

中间体99

5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-甲酸乙酯

在60℃，将5-氯[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-甲酸乙酯(500mg，1.81mmol)、(3R)-3-氨基氮杂环庚-2-酮(255mg，1.99mmol)和N,N-二异丙基乙胺(630μL，3.6mmol)于DMF(8.1mL)中搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到486mg标题化合物(73％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝369[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26-1.35(m,1H),1.39(t,3H),1.48-1.61(m,1H),1.79-1.94(m,2H),1.97-2.06(m,1H),2.26-2.35(m,1H),3.10-3.21(m,1H),3.30-3.41(m,1H),4.47(q,2H),4.82(dd,1H),7.48(ddd,1H),7.66-7.71(m,1H),7.74-7.80(m,2H),8.24(dd,1H),8.29(dd,1H).

中间体100

7-氟-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基-6-氟苯基)氨基甲酸乙酯(200mg，961μmol)和3-氟苯甲酰肼(178mg，1.15mmol)于DMF(2.1mL)中搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到240mg标题化合物(84％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.64min；MS(ESIpos)：m/z＝299[M+H]⁺

类似地制备以下中间体：

中间体133

5-氯-7-氟-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将7-氟-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(100mg，335μmol)溶解于氯氧化磷(V)(1.1mL，12mmol)中，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(580μL，3.4mmol)并在110℃搅拌混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，倒入冰中并搅拌1小时。过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到91.0mg标题化合物(97％纯度，83％产率)。该化合物无需进一步纯化即可使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝317[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.43-7.50(m,1H),7.68(td,1H),7.84-7.92(m,2H),8.00(ddd,1H),8.15(dt,1H),8.31-8.37(m,1H).

类似地制备以下中间体：

中间体166

6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯

在60℃，将5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(211mg，739μmol)、6-氨基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯(292mg，1.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(260μL，1.5mmol)于DMSO(3.0mL)中搅拌2小时。将混合物冷却至室温并用水稀释。过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到182mg标题化合物(55％纯度，26％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝512[M+H]⁺

中间体167

6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯，对映异构体1

对6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯进行手性HPLC分离(仪器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000；柱：Chiralpak IA5μ250x30mm；洗脱剂：甲醇+0.1体积％二乙胺(99％)/乙醇50:50％；流速40.0mL/min；UV 254nm)。

对映异构体1的保留时间：5.73min；[α]²⁰ _D:-96°(c＝1)，于DMSO中。

仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3μ100x4,6mm；洗脱剂：甲醇+0.1体积％二乙胺(99％)/乙醇50:50；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD 254nm

中间体168

6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯，对映异构体2

如中间体162所述制备标题化合物。

对映异构体2的保留时间：9.64min[α]²⁰ _D:+95°(c＝1)于DMSO中

与中间体161类似地制备以下中间体：

中间体173

(2-氯-6-氰基苯基)氨基甲酸乙酯

将2-氨基-3-氯苯甲腈(928mg，6.08mmol)于氯甲酸乙酯(9.3mL，97mmol)中回流搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到1.36g标题化合物(99％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝225[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.23(t,3H),4.13(q,2H),7.49(t,1H),7.89(ddd,2H),9.71(br s,1H).

中间体174

[2-氰基-6-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸乙酯

将2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，2.69mmol)于氯甲酸乙酯(3.0mL，31mmol)中回流搅拌7天。将混合物冷却至室温并减压浓缩，得到621mg标题化合物(90％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝259[M+H]⁺

中间体175

(2-氰基-6-甲氧基苯基)氨基甲酸乙酯

将2-氨基-3-甲氧基苯甲腈(500mg，3.37mmol)于氯甲酸乙酯(4.8mL，51mmol)中回流搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到450mg标题化合物(61％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝221[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm＝9.13(br s,1H),7.31-7.52(m,3H),4.08(q,2H),3.83(s,3H),1.20(t,3H).

中间体176

2-氨基-3-环丙基苯甲腈

将2-氨基-3-溴苯甲腈(500mg，2.54mmol)溶解于1,4-二噁烷(27mL)中。添加环丙基硼酸(262mg，3.05mmol)、碳酸铯(3.31g，10.2mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)*二氯甲烷复合物(414mg，508μmol)，并在微波照射下，在130℃搅拌反应混合物10分钟。过滤反应混合物并减压浓缩滤液。通过快速柱色谱纯化粗物质，得到275mg标题化合物(91％纯度，62％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝159[M+H]⁺

中间体177

(2-氰基-6-环丙基苯基)氨基甲酸乙酯

将2-氨基-3-环丙基苯甲腈(275mg，1.74mmol)于氯甲酸乙酯(2.5mL，26mmol)中回流搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到380mg标题化合物(85％纯度，81％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.00min；MS(ESIneg)：m/z＝229[M-H]^-

中间体178

(2-溴-6-氰基苯基)氨基甲酸乙酯

将2-氨基-3-溴苯甲腈(5.00g，25.4mmol)于氯甲酸乙酯(29mL，300mmol)中回流搅拌18小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩，得到6.20g标题化合物(84％纯度，76％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝269[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.23(br t,3H),4.13(q,2H),7.41(t,1H),7.91(dd,1H),8.00-8.12(m,1H),9.66(br s,1H).

中间体179

(2,4-二溴-6-氰基苯基)氨基甲酸乙酯

将2-氨基-3,5-二溴苯甲腈(750mg，2.72mmol)于氯甲酸乙酯(5.0mL，52mmol)中回流搅拌18小时。减压浓缩混合物，得到851mg标题化合物(66％纯度，59％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝347[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.29(t,3H),4.19(q,2H),8.32(d,1H),8.42(d,1H),9.78(br s,1H).

中间体180

(2-氰基-5-甲氧基苯基)氨基甲酸乙酯

在100℃，将2-氨基-4-甲氧基苯甲腈(100mg，675μmol)于氯甲酸乙酯(1.4mL，15mmol)中搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到406mg标题化合物(74％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝221[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.24(t,3H),3.81(s,3H),4.14(q,2H),6.88(dd,1H),7.09(d,1H),7.70(d,1H),9.66(s,1H).

中间体181

(2-氰基-4,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸乙酯

将2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲腈(300mg，1.68mmol)于氯甲酸乙酯(2.9mL，31mmol)中回流搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到402mg标题化合物(100％纯度，95％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.88min；MS(ESIpos)：m/z＝251[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.23(t,3H),3.80(s,3H),3.78(s,3H)4.12(q,2H),7.05(s,1H),7.30(s,1H),9.48(br s,1H).

中间体182

[2-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸乙酯

将2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲腈(100mg，537μmol)与氯甲酸乙酯(1.0mL)一起在110℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到136mg标题化合物(98％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.14min；MS(ESIneg)：m/z＝257[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.26(t,3H),4.17(q,2H),7.67(d,1H),7.93(s,1H),8.06(d,1H),10.09(s,1H).

中间体183

(5-溴-2-氰基苯基)氨基甲酸乙酯

在110℃，将2-氨基-4-溴苯甲腈(400mg，2.03mmol)于氯甲酸乙酯(4.0mL，6.1mmol)中搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到406mg标题化合物(74％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝269[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.25(t,3H),4.16(q,2H),7.54(dd,1H),7.76(d,1H),7.79(d,1H),9.93(s,1H).

中间体184

(2-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸乙酯

将2-氨基-5-氟苯甲腈(300mg，2.20mmol)于氯甲酸乙酯(8.7mL)中回流搅拌6小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩，得到463mg标题化合物(99％纯度，100％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝207[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.25(t,3H),4.15(q,2H),7.49-7.55(m,1H),7.55-7.62(m,1H),7.83(dd,1H),9.74(s,1H).

中间体185

(4-氯-2-氰基苯基)氨基甲酸乙酯

将2-氨基-5-氯苯甲腈(150mg，983μmol)于氯甲酸乙酯(3.9mL)中回流搅拌6小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩，得到205mg标题化合物(100％纯度，93％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.06min；MS(ESIneg)：m/z＝212[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.25(t,3H),4.15(q,2H),7.54(d,1H),7.74(dd,1H),7.99(d,1H),9.85(s,1H).

中间体186

(2-氰基-4-甲氧基苯基)氨基甲酸乙酯

将2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(300mg，2.02mmol)于氯甲酸乙酯(8.0mL)中回流搅拌6小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩，得到439mg标题化合物(96％纯度，94％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝221[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.23(t,3H),3.79(s,3H),4.11(q,2H),7.24(dd,1H),7.35(d,1H),7.38(d,1H),9.47(br s,1H).

中间体187

(4-溴-2-氰基苯基)氨基甲酸乙酯

将2-氨基-5-溴苯甲腈(600mg，3.05mmol)于氯甲酸乙酯(12mL)中回流搅拌6小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩，得到835mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.09min；MS(ESIneg)：m/z＝267[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.25(t,3H),4.15(q,2H),7.47(d,1H),7.86(dd,1H),8.09(d,1H),9.84(s,1H).

中间体188

(2-氰基-3-氟苯基)氨基甲酸乙酯

在100℃，将2-氨基-6-氟苯甲腈(500mg，3.67mmol)于氯甲酸乙酯(7.0mL，73mmol)中搅拌18小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩，得到755mg标题化合物(99％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.96min；MS(ESIneg)：m/z＝207[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.25(t,3H),4.16(q,2H),7.23-7.32(m,1H),7.38(d,1H),7.72(td,1H),10.00(s,1H).

中间体189

(2-氰基-3-甲氧基苯基)氨基甲酸乙酯

将2-氨基-6-甲氧基苯甲腈(200mg，1.35mmol)于氯甲酸乙酯(2.4mL，25mmol)中回流搅拌18小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩，得到276mg标题化合物(75％纯度，70％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.94min；MS(ESIneg)：m/z＝219[M-H]^-

中间体190

1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

将1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，714μmol)溶解于无水DMF(1.0mL)中，并将混合物冷却至0℃。添加氢化钠(37.1mg，60％纯度，于矿物油中，928μmol)并在0℃搅拌反应混合物15分钟。然后添加2-碘丙烷(85μL，860μmol)，并在室温搅拌混合物18小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经硅胶过滤器干燥并减压浓缩，得到120mg标题化合物(92％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝183[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.26(t,3H),1.41(d,6H),4.20(q,2H),4.55(spt,1H),7.84(s,1H),8.34(s,1H).

中间体191

1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰肼

将1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(60.0mg，329μmol)溶解于乙醇(1.2mL)中，添加单水合肼(32μl，660μmol)，并在室温搅拌混合物18小时。减压浓缩反应混合物，得到57mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.40(d,6H),4.00-4.42(br s,2H),4.49(spt,1H),7.82(s,1H),8.17(s,1H),9.28(s,1H).

中间体192

5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰肼

将5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(50.0mg，320μmol)和水合肼(78μL，1.6mmol)于乙醇(2.0mL)中在室温搅拌18小时。然后将反应混合物倒入水中且冻干，得到30.0mg标题化合物(66％产率)，其不经进一步纯化即使用。

中间体193

4-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯

4-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲酸(1.00g，4.16mmol)于亚硫酰氯(1.7mL，24mmol)中在室温搅拌15分钟。在0℃，在强烈的气体逸出下，小心地添加乙醇(8.3mL)。30分钟后，在80℃搅拌反应混合物2.5小时。使反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。添加饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)，并用乙酸乙酯萃取水相三次。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到1.12g标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝269[m+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.30(t,3H),4.33(q,2H),7.68(dd,1H),7.72-7.74(m,1H),7.97(d,1H).

中间体194

5-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯

将5-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲酸(370mg，1.54mmol)溶解于乙醇(3.5mL)中。在气体逸出下，在冰浴上小心地添加亚硫酰氯(640μL，8.8mmol)，并在冰浴上继续搅拌145分钟。回流搅拌两小时并在室温搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物。残余物用二氯甲烷处理两次并减压浓缩，得到401mg标题化合物(97％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝269[m+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.30(t,3H),4.33(q,2H),7.58(qd,1H),7.83(dd,1H),7.95(d,1H).

中间体195

4-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲酰肼

将4-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(1.12g，4.15mmol)和水合肼(2.0mL，42mmol)于乙醇(18mL)中在80℃搅拌22小时。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。添加饱和氯化铵水溶液(50mL)并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到579mg标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝255[m+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.54(br s,2H),7.55-7.57(m,2H),7.60-7.62(m,1H),9.65(br s,1H).

中间体196

5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰肼

将5-(三氟甲基)烟酸铵(500mg，2.40mmol)悬浮于乙醇(3.0mL)中。添加硫酸(96％，147μL，2.8mmol)并回流搅拌23小时。添加亚硫酰氯(350μL，4.8mmol)并将反应混合物回流搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温并添加水合肼(930μL，19mmol)，并在室温搅拌过夜。然后回流搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。添加水并用1-丁醇萃取水相四次。合并的有机相经硫酸镁干燥并浓缩。通过HPLC纯化残余物。所收集的水性级分减压浓缩。添加二氯甲烷并在减压下蒸发。再次重复此步骤，得到149mg标题化合物(30％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.56min；MS(ESIpos)：m/z＝206[m+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.67(br s,2H),8.52(s,1H),9.11-9.16(m,1H),9.23-9.26(m,1H),10.20(br s,1H).

中间体197

3-(甲磺酰基)苯甲酰肼

将3-(甲磺酰基)苯甲酸甲酯(100mg，467μmol)溶解于甲醇(2.3mL)中。添加水合肼(114μL，2.33mmol)，并将其在微波反应器(高吸收)中，在140℃加热1小时。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物分配于饱和氯化铵水溶液与乙酸乙酯之间。分层并用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩并在50℃真空下干燥，产生54mg标题化合物(49％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.47min；MS(ESIpos)：m/z＝215[m+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝3.26(s,3H),4.60(br s,2H),7.75(t,1H),8.06(ddd,1H),8.13(ddd,1H),8.33(t,1H),10.05(s,1H).

中间体198

6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰肼

将6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(648mg，3.16mmol)溶解于甲醇(15mL)中。添加水合肼(730μL，15mmol)，并将其在微波反应器(高吸收)中，在140℃加热1小时。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物分配于饱和氯化铵水溶液(15mL)与乙酸乙酯(15mL)之间。分层，并用乙酸乙酯萃取水相(两次，15mL)。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到624mg标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.67min；MS(ESIpos)：m/z＝206[m+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.66(br s,2H),8.08(dd,1H),8.21-8.30(m,2H),9.92(br s,1H).

中间体199

5-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲酰肼

将5-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(397mg，1.48mmol)溶解于乙醇(3.2mL)中，并添加水合肼(360μL，7.4mmol)。将其在90℃浴温搅拌70小时。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。添加残余物以及在类似条件下合成的第二批残余物(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯，58mg，216μmol)。合并的残余物用二氯甲烷处理两次并减压浓缩，得到374mg标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝255[m+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.54(br s,2H),7.48(qd,1H),7.58(d,1H),7.66(dd,1H),9.69(br s,1H).

中间体200

4-甲氧基噻吩-3-甲酰肼

将4-甲氧基噻吩-3-甲酸甲酯(938mg，4.45mmol)溶解于乙醇(32.3mL)中，并添加水合肼(1.33mL，27.2mmol)。将其在85℃浴温搅拌44小时。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩，获得935mg(99.7％)标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.56min；MS(ESIpos)：m/z＝173[m+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝3.84(s,3H),4.49(br s,2H),6.73(d,1H),7.96(d,1H),8.76(s,1H).

中间体201

噻吩-3-甲酰肼

将噻吩-3-甲酸甲酯(800mg，5.63mmol)溶解于乙醇(16mL)中，并添加水合肼(1.37mL，28.1mmol)。将其回流搅拌90小时。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物溶解于乙醇中并浓缩至干燥。重复此过程，得到795mg标题化合物(94％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.46(br s,2H),7.49(dd,1H),7.58(dd,1H),8.09(dd,1H),9.59(s,1H).

中间体202

2-甲基噻吩-3-甲酰肼

将2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(350mg，2.24mmol)溶解于1-丁醇(3.5mL)中，并添加水合肼(545μL，11.2mmol)。将其在120℃浴温搅拌20小时。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。残余物用二氯甲烷处理并减压浓缩至干燥，得到340mg标题化合物(97％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.57min；MS(ESIpos)：m/z＝157[m+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.62(s,3H),4.80(br s,2H),7.24-7.29(m,2H),9.36(s,1H).

中间体203

5-甲基噻吩-3-甲酰肼

将5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(950mg，6.08mmol)溶解于乙醇(9.5mL)中，并添加水合肼(1.48mL，30.4mmol)。将其回流搅拌6小时并在室温搅拌整个周末。减压浓缩反应混合物。残余物用二氯甲烷处理并浓缩至干燥，得到830mg标题化合物(87％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.61min；MS(ESIpos)：m/z＝157[m+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.43(d,3H),4.42(br s,2H),7.17(t,1H),7.82(d,1H),9.49(s,1H).

中间体204

7-氯-2-(吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氯-6-氰基苯基)氨基甲酸乙酯(500mg，2.23mmol)和吡啶-4-甲酰肼(366mg，2.67mmol)于DMF(24mL)中搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并向混合物中添加水。过滤悬浮液，用水洗涤并在60℃减压干燥。得到582mg标题化合物(88％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.55min；MS(ESIpos)：m/z＝298[M+H]⁺

与中间体204类似地制备以下中间体：

中间体253

2-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-10-甲腈

将10-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(50mg，0.14mmol)、双[肉桂基氯化钯(II)](3.5mg，0.007mmol)、1,1’-二茂铁二基-双(二苯基膦)(3.7mg，0.007mmol)和氰化锌(15.8mg，0.14mmol)添加至5ml反应容器中，密封容器并用氩气吹洗。添加除气过的N,N-二甲基乙酰胺(1ml)和N,N-二异丙基乙胺(47μl，0.27mmol)，并在80℃加热混合物过夜。将混合物冷却至室温，过滤沉淀物并用水洗涤。将固体物质溶解于DCM中且经由2g二氧化硅柱冲洗，并用DCM:MeOH混合物(9:1)洗涤柱，收集洗脱剂并在减压下移除溶剂，产生标题化合物(43.9mg，0.12mmol，87％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝318.3[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ3.85(s,3H)7.13-7.20(m,2H)7.70(d,1H)7.76-8.02(m,2H)8.15-8.21(m,2H)

中间体254

2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-10-甲腈

将10-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(177mg，0.51mmol)、双[肉桂基氯化钯(II)](13.2mg，0.026mmol)、1,1’-二茂铁二基-双(二苯基膦)(14.2mg，0.026mmol)和氰化锌(60.2mg，0.51mmol)添加至5ml反应容器中，密封容器并用氩气吹洗。添加除气过的N,N-二甲基乙酰胺(2ml)和N,N-二异丙基乙胺(179μl，1.03mmol)，并在80℃加热混合物过夜。将混合物冷却至室温，混合物用DCM稀释，用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，并用DCM萃取水相两次。合并的有机相通过防水过滤器干燥，并通过RP-HPLC(柱：X-Brigde C18 5μ100×30mm；乙腈/水+0.1％甲酸)纯化，产生标题化合物(32mg，0.10mmol，19％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝292.2[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ3.96(s,3H)7.70(dd,1H)7.81(t,1H)7.88(d,1H)7.99(d,1H)8.38(s,1H)12.47-12.70(m,1H)

中间体255

2-(4-氟苯基)-5-氧代-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-10-甲腈

将10-溴-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(157mg，0.43mmol)、双[肉桂基氯化钯(II)](11.3mg，0.022mmol)、1,1’-二茂铁二基-双(二苯基膦)(12.1mg，0.022mmol)和氰化锌(51.3mg，0.44mmol)添加至5ml反应容器中，密封容器并用氩气吹洗。添加除气过的N,N-二甲基乙酰胺(2ml)和N,N-二异丙基乙胺(152μl，0.87mmol)，并在80℃加热混合物过夜。将混合物冷却至室温，混合物用DCM稀释，用NaHCO₃(饱和水溶液)洗涤，并用DCM萃取水相两次。合并的有机相通过防水过滤器干燥，并通过RP-HPLC(柱：X-Brigde C18 5μ100×30mm；乙腈/水+0.1％甲酸)纯化，产生标题化合物(53mg，0.16mmol，36％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝306.1[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ7.39-7.50(m,2H)7.73(d,1H)7.81-7.94(m,2H)8.28(dd,2H)12.54-12.79(m,1H)

中间体256

2-(3-氟苯基)-5-氧代-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-10-甲腈

将10-溴-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(152mg，0.43mmol)、双[肉桂基氯化钯(II)](11.0mg，0.021mmol)、1,1’-二茂铁二基-双(二苯基膦)(11.7mg，0.021mmol)和氰化锌(50.0mg，0.43mmol)添加至5ml反应容器中，密封容器并用氩气吹洗。添加除气过的N,N-二甲基乙酰胺(2ml)和N,N-二异丙基乙胺(147μl，0.74mmol)，并在80℃加热混合物过夜。将混合物冷却至室温，混合物用DCM稀释，用NaHCO₃(饱和水溶液)洗涤，并用DCM萃取水相两次。合并的有机相通过防水过滤器干燥，并通过RP-HPLC(柱：X-Brigde C18 5μ100×30mm；乙腈/水+0.1％甲酸)纯化，产生标题化合物(77mg，0.21mmol，50％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝306.1[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δppm 7.40-7.48(m,1H)7.65-7.76(m,2H)7.83-7.95(m,3H)8.09(dt,J＝7.98,1.08Hz,1H)12.72(br s,1H)

中间体257

2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(800mg，4.54mmol)和2-(三氟甲氧基)苯甲酰肼(1.00g，4.54mmol)溶解于DMF(16mL)中。将其在120℃搅拌72小时并在130℃搅拌96小时。使反应混合物冷却至室温，添加水(20mL)并将其搅拌15分钟。滤出沉淀物，用水洗涤两次并在真空下，在50℃干燥，得到1.05g标题化合物(67％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝347[m+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝7.40-7.48(m,2H),7.58-7.65(m,2H),7.68-7.75(m,2H),8.20(dd,1H),8.28(dd,1H),12.41(br s,1H).

与中间体256类似地制备以下中间体：

中间体274

2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(700mg，3.97mmol)和咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰肼(700mg，3.97mmol)悬浮于DMF(20mL)中。在120℃搅拌24小时。添加咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰肼(100mg，0.57mmol)并在120℃搅拌24小时。使反应混合物冷却至室温并倒入水(100mL)中。滤出沉淀物，用水洗涤四次并在50℃真空下干燥，得到1.02g粗产物。在120℃，将100mg粗产物于DMF(2.5mL)中搅拌一个周末。使反应混合物冷却至室温并倒入水中。滤出沉淀物，用水洗涤三次并在真空下，在50℃干燥，得到88mg粗产物。合并所有两次粗产物并在DMF(20mL)中，在130℃搅拌120小时。使反应混合物达到室温并倒入水中。滤出沉淀物，用水洗涤三次，在50℃真空下干燥，得到919mg标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

LC-MS(方法2)：R_t＝.56min；MS(ESIpos)：m/z＝303[m+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝7.42-7.49(m,2H),7.66(dd,1H),7.70-7.77(m,2H),8.11(s,1H),8.27(dd,1H),8.34(s,1H),8.72(d,1H),12.39(br s,1H).

中间体275

2-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-10-甲酸甲酯

在高压釜(50mL)中，将10-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(396mg，1.07mmol)悬浮于甲醇/THF(13.2mL，10:1)中。添加三乙胺(300μL，2.1mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(90mg，110μmol)。在室温用一氧化碳净化反应混合物三次。然后，用一氧化碳填充高压釜直至12.7bar，并在室温搅拌30分钟。随着压力在12.6bar恒定，释放一氧化碳并将高压釜在真空下抽成真空。在20℃内部温度，用一氧化碳填充高压釜直至14.2bar。在100℃的内部温度搅拌反应混合物24小时。使反应混合物冷却至室温且移除一氧化碳。浓缩反应混合物且于乙酸乙酯/二氯甲烷中消解。滤出不溶性残余物，用乙酸乙酯及几滴二氯甲烷洗涤，并减压浓缩滤液，产生326mg标题产物(87％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.67min；MS(ESIpos)：m/z＝351[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]＝3.85(s,3H),4.01(s,3H),7.11-7.17(m,2H),7.43(dd,1H),7.54(dd,1H),7.76(dd,1H),8.08-8.14(m,2H).

中间体276

5,7-二氯-2-(吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

在110℃，将7-氯-2-(吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(482mg，1.62mmol)于POCl₃(5.0mL，54mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.8mL，16mmol)中搅拌过夜。将混合物倒入冰中，并过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到530mg标题化合物(39％纯度，40％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝316[M+H]⁺

与中间体275类似地制备以下中间体：

中间体329

5-氯-2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(600mg，1.73mmol)悬浮于三氯化磷(4.8mL，51.13mmol)中。添加N,N-二异丙基乙胺(3.0mL，17mmol)并在110℃搅拌4.5小时。使反应混合物冷却至室温，倒入冰/水中并搅拌30分钟。过滤沉淀物，用水洗涤三次并在50℃真空下干燥过夜，产生585mg标题化合物(93％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.48min；MS(ESIpos)：m/z＝365[m+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝7.61-7.69(m,2H),7.72-7.77(m,1H),7.89(ddd,1H),8.00(ddd,1H),8.05-8.08(m,1H),8.40(dd,1H),8.50(dd,1H).

与中间体328类似地制备以下中间体：

中间体346

5-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(110mg，364μmol)悬浮于三氯化磷(1.0mL，10.7mmol)中。添加N,N-二异丙基乙胺(630μL，3.6mmol)并在110℃搅拌6小时。添加三氯化磷(1.0mL，10.7mmol)并在110℃搅拌6小时。使反应混合物冷却至室温，倒入冰/水中并搅拌若干分钟。过滤沉淀物，用水洗涤三次并在50℃真空下干燥过夜，得到89mg标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝321[m+H]⁺

中间体347

5-氯-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-10-甲酸甲酯

将2-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-10-甲酸甲酯(20.0mg，57.1μmol)溶解于POCl₃(190μl，2.0mmol)中，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(99μl，570μmol)，并在110℃搅拌混合物4小时。将混合物冷却至室温并倒入冰中。过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到14.5mg标题化合物(70％纯度，48％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.34min；MS(ESIpos)：m/z＝369[M+H]⁺

中间体348

(6R)-6-{[7-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯

在60℃，将5,7-二氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(75.0mg，235μmol)、(6R)-6-氨基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯盐酸盐(77.5mg，258μmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μl，700μmol)于DMSO(1.6mL)中搅拌2小时。用水淬灭反应，并过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到100mg标题化合物(95％纯度，74％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝546[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.01-3.21(m,1H),3.37-3.56(m,2H),3.96(s,3H),4.06-4.16(m,1H),4.35-4.50(m,1H),4.89-5.21(m,3H),6.98-7.45(m,6H),7.86(br d,1H),8.07(d,2H),8.22(dd,1H),8.31-8.44(m,1H),8.49(s,1H).(一个质子是不可见的。)

与中间体347类似地制备以下中间体：

中间体387

(6R)-5-氧代-6-({2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯

将5-氯-2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(87.0mg，239μmol)悬浮于DMSO(0.95mL)中。添加(6R)-6-氨基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯盐酸盐(1:1)(107mg，358μmol)和N,N-二异丙基乙胺(125μL，720μmol)。在60℃搅拌2小时。使反应混合物冷却，并滤出固体，用DMSO(2×0.5mL)洗涤并用水洗涤两次。在50℃真空下干燥，得到67.5mg标题产物(48％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。通过HPLC纯化滤液，产生23mg标题产物(16％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.47min；MS(ESIpos)：m/z＝592[m+H]⁺

[α]²⁰ _D：-83.2°(c＝1.00,DMSO)

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.91-3.11(m,1H),3.11-3.32(m,2H和水信号),3.45-3.56(m,1H),4.12-4.30(m,1H),4.63-4.81(m,1H),4.87-4.99(m,1H),5.22(brs,2H),7.13-7.53(m,6H),7.59-7.69(m,3H),7.69-7.90(m,3H),8.29(br d,1H),8.37(dd,1H),8.41-8.56(m,1H).

中间体388

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(丙-1-烯-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

将(3R)-3-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(100mg，208μmol)和XPhosPd G4(89.4mg，104μmol)溶解于1,4-二噁烷(5.0ml)中，添加Na₂CO₃水溶液(270μl，2.0M，540μmol)，并通过氩气鼓泡5分钟而使混合物除气。除气之后，添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(69.8mg，415μmol)，并密封反应管。在100℃搅拌混合物2小时。将反应混合物冷却至室温并添加水，并用EtOAc萃取混合物。将有机层干燥(硅胶过滤器)并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到34.2mg标题化合物(9％纯度，35％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.49min；MS(ESIpos)：m/z＝443[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.21-1.40(m,2H),1.49-1.64(m,1H),1.80-1.96(m,2H),1.97-2.14(m,2H),3.19(br s,1H),3.86(s,3H),4.70-4.88(m,1H),5.20(s,1H),5.30(s,1H),7.14(d,2H),7.36-7.44(m,1H),7.57-7.76(m,1H),7.58-7.94(m,1H),8.14-8.27(m,4H).

中间体389

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

将(3R)-3-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(20.0mg，41.5μmol)和Xphos Pd G4(1.79mg，2.08μmol)溶解于1,4-二噁烷(1.0ml)中，并添加Na₂CO₃水溶液(54μl，2.0M，110μmol)。通过用氩气鼓泡5分钟而使混合物除气。除气之后，添加4,4,5,5-四甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(18μl，83μmol)且密封反应管。在100℃搅拌混合物18小时。冷却反应混合物至室温并添加水。用EtOAc萃取混合物，合并的有机层经干燥(硅胶过滤器)并减压浓缩，得到29mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.48min；MS(ESIpos)：m/z＝497[M+H]⁺

中间体390

3-氨基-N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸甲酯

在10至20℃，向在氮气氛围下冷却至10℃的3-氨基-N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸(220g，1.08mol，1.00eq)于MeOH(3.60L)和DCM(360mL)中的溶液中逐滴添加重氮甲基(三甲基)硅烷(2.0M于正己烷中，583mL，1.08当量)。在10至20℃搅拌混合物20小时并在25℃减压浓缩。向残余物中添加MTBE并搅拌30分钟，过滤并在25℃减压浓缩滤液，得到290g目标化合物(70％纯度，43％产率)，其不经进一步纯化即使用。

1H NMR(CDCl3)：δ[ppm]＝5.45-5.64(m,1H),4.12-4.22(m,1H),3.64(s,3H),2.93(d,J＝4.4Hz,2H),1.33(s,9H).

中间体391

(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯

在氮气氛围下，在75至78℃搅拌(2-羟乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(200g，706mmol，1.00当量)和2-碘酰基苯甲酸(260g，929mmol，1.32当量)于乙酸乙酯(2.00L)中的混合物。添加DMSO(110g，1.41mol，110mL，2.00eq)并在75-78℃搅拌混合物15小时。将反应混合物冷却至10-20℃并添加乙酸乙酯(4.00L)。搅拌30分钟，过滤，并用硫代硫酸钠溶液(10％)、饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗涤滤液。将有机层干燥并减压浓缩。用MTBE研磨残余物，过滤并在减压下干燥固体，得到683g目标化合物(86％产率)，其不经进一步纯化即使用。

1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝9.66(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,2H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.33(t,J＝7.6Hz,2H),5.48(s,1H),4.44(d,J＝7.2Hz,2H),4.24(t,J＝6.8Hz,1H),4.15(d,J＝5.2Hz,2H).

中间体392

N-(叔丁氧基羰基)-3-[(2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}乙基)氨基]-D-丙氨酸甲酯

在5至15℃，向冷却至5℃的(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(310g，1.10mol，1.00当量)和3-氨基-N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸甲酯(434g，1.37mol，1.24eq)于DCM(3.10L)中的混合物中添加三甲氧基甲烷(352g，3.31mol，363mL，3.01eq)，并在5至15℃搅拌1小时。在氮气氛围下向混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(350g，1.65mol，1.50eq)，并在5至15℃搅拌1小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠溶液并搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取水相并将有机相干燥并减压浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到297g目标化合物(55％产率)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝7.76(d,J＝7.2Hz,2H),7.60(d,J＝7.2Hz,2H),7.40(t,J＝7.2Hz,2H),7.31(t,J＝7.2Hz,2H),5.43(d,J＝6.8Hz,1H),5.29(s,1H),4.32-4.52(m,3H),4.22(t,J＝6.4Hz,1H),3.73(s,3H),3.20-3.32(m,1H),3.03-3.12(m,1H),2.91-3.01(m,2H),2.66-2.85(m,2H),1.45(s,9H).

中间体394

(6R)-6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯

3-{[(苄基氧基)羰基](2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}乙基)氨基}-N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸甲酯(300g，486mmol，1.00eq)和哌啶(331g，3.89mol，384mL，8.00当量)于DMF(3.00L)中的混合物在15-20℃搅拌39小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用盐水洗涤2次，干燥并减压浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到127g目标化合物(95％纯度，68％产率)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝7.29-7.62(m,5H),6.59(s,1H),5.82(s,1H),5.22(s,2H),4.18-4.62(m,3H),3.22-3.52(m,2H),2.84-3.05(m,2H),1.49(s,9H).

中间体395

(6R)-6-氨基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯盐酸盐(1:1)

在15至25℃，向(6R)-6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯(127g，349mmol，1.00eq)于二噁烷(500mL)中的混合物中添加氯化氢(4.0M于二噁烷中，437mL，5.00当量)，并在15至25℃搅拌混合物21小时。向反应混合物中添加MTBE，搅拌15分钟，过滤并在减压下干燥固体，得到103.06g目标化合物(100％纯度，98％产率)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.45(s,4H),7.25-7.51(m,5H),5.14(s,2H),4.25(d,J＝12.0Hz,2H),4.10(d,J＝12.8Hz,1H),3.36-3.45(m,1H),3.10-3.29(m,2H),2.82-3.07(br s,1H).

中间体396

2-(二氟甲氧基)苯甲酸乙酯

在氩气下向2-(二氟甲氧基)苯甲酸(100mg，532μmol)中逐滴添加亚硫酰二氯(160μL，2.2mmol)，添加DCM(0.5mL)并在室温搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，并逐滴添加乙醇(880μL)。混合物在0℃搅拌30分钟，回流搅拌1小时，并在室温搅拌过夜。减压浓缩混合物，得到95.0mg目标化合物(83％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法1)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝217[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.30(t,3H),4.30(q,2H),7.18(t,1H),7.32(dd,1H),7.40(td,1H),7.66(ddd,1H),7.83(dd,1H).

中间体397

5-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯

在氩气下将5-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲酸(661mg，2.95mmol)溶解于乙醇(6.6mL)中，冷却至0℃，逐滴添加亚硫酰二氯(1.2mL，17mmol)，并回流搅拌混合物6小时。减压浓缩混合物，得到660mg目标化合物(89％产率)，其不经进一步纯化即使用。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.30(t,3H),4.33(q,2H),7.58-7.66(m,2H),7.75(ddd,1H).

中间体398

4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯

在氩气下将4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸(100mg，423μmol)溶解于乙醇(950μL)中，冷却至0℃，逐滴添加亚硫酰二氯(180μL，2.4mmol)，并回流搅拌混合物6小时。减压浓缩混合物，得到110mg目标化合物(99％纯度，97％产率)，其不经进一步纯化即使用。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.29(t,3H),3.87(s,3H),4.28(q,2H),7.00-7.03(m,1H),7.12(dd,1H),7.94(d,1H).

中间体399

4-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯

在氩气下将亚硫酰二氯(1.7mL，23mmol)逐滴添加至4-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲酸(900mg，4.02mmol)中，并在室温搅拌15分钟。将混合物冷却至0℃，并逐滴添加乙醇(9.0mL)。在80℃搅拌混合物2小时。将混合物蒸发，用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用水洗涤，干燥并减压浓缩，得到1.08g目标化合物，其不经进一步纯化即使用。

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.31(t,3H),4.32(q,2H),7.46(ddd,1H),7.53-7.56(m,1H),8.04(dd,1H).

中间体400

4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯

在氩气下将4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸(900mg，3.16mmol)溶解于乙醇(7.1mL)中，冷却至0℃，逐滴添加亚硫酰二氯(1.3mL，18mmol)，并将混合物回流搅拌2小时并在室温搅拌过夜。减压浓缩混合物，得到1.14g目标化合物，其不经进一步纯化即使用。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30(t,3H),4.32(q,2H),7.81(dd,1H),7.83-7.84(m,1H),7.89(d,1H).

中间体403

2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲酸乙酯

在氩气下将2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲酸(500mg，2.10mmol)溶解于乙醇(10mL)中且冷却至0℃。逐滴添加亚硫酰二氯(0.873mL，12mmol)，并将混合物在0℃搅拌5分钟，回流搅拌6小时，并在室温搅拌过夜。减压浓缩混合物，得到544mg标题化合物(97％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝267[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.29(t,3H),4.30(q,2H),6.77(tt,1H),7.42-7.46(m,1H),7.50(td,1H),7.71(ddd,1H),7.87(dd,1H).

中间体404

2-(二甲氨基)苯甲酰肼

将2-(二甲氨基)苯甲酸甲酯(1.00g，5.58mmol)溶解于丙-1-醇(12mL)中，添加水合肼(2.0mL，42mmol)，并在100℃搅拌混合物48小时。减压浓缩混合物，得到1.00g目标化合物(94％纯度，94％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝180[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.70(s,6H),4.48(br s,2H),6.97(td,1H),7.08(dd,1H),7.34(ddd,1H),7.46(dd,1H),9.78(s,1H).

中间体405

2-(二氟甲氧基)苯甲酰肼

将2-(二氟甲氧基)苯甲酸乙酯(488mg，2.26mmol)溶解于乙醇(4.9mL)中，添加水合肼(550μL，11mmol)，并在90℃搅拌混合物20小时。减压浓缩混合物，得到480mg目标化合物(90％纯度，95％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.60min；MS(ESIpos)：m/z＝203[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.50(br s,2H),7.16(t,1H),7.21-7.25(m,1H),7.30(td,1H),7.47(dd,1H),7.51(ddd,1H),9.45(s,1H).

中间体406

5-氟吡啶-3-甲酰肼

将5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(400mg，2.58mmol)溶解于甲醇(6.0mL)中，添加水合肼(630μL，13mmol)，并在60℃搅拌混合物4小时。减压浓缩混合物，得到395mg目标化合物(100％纯度，99％产率)，其不经进一步纯化即使用。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.62(br s,2H),8.04(ddd,1H),8.73(d,1H),8.85(t,1H),10.06(br s,1H).

中间体407

5-氯吡啶-3-甲酰肼

将5-氯吡啶-3-甲酸乙酯(770mg，4.15mmol)溶解于丙-1-醇(12mL)中，添加水合肼(1.5mL，31mmol)，并在100℃搅拌混合物48小时。减压浓缩混合物，得到705mg目标化合物(98％纯度，97％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.48min；MS(ESIpos)：m/z＝172[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.63(br s,2H),8.25(dd,1H),8.77(d,1H),8.91(d,1H),10.06(br s,1H).

中间体408

2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰肼

将2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸乙酯(1.90g，8.67mmol)溶解于丙-1-醇(mL)中，添加水合肼(3.2mL，65mmol)，并在100℃搅拌混合物48小时。减压浓缩混合物，得到705mg目标化合物(98％纯度，97％产率)，其不经进一步纯化即使用。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.58(br s,2H),7.77(dd,1H),7.96(dd,1H),8.80(dd,1H),9.72(s,1H).

中间体409

5-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲酰肼

将5-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(100mg，397μmol)溶解于乙醇(870μL)中，添加水合肼(96μL，2.0mmol)，并在90℃搅拌混合物20小时。减压浓缩混合物，得到95.0mg目标化合物(88％纯度，89％产率)，其不经进一步纯化即使用。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.54(br s,2H),7.38(dd,1H),7.45(ddd,1H),7.48-7.54(m,1H),9.68(s,1H).

中间体410

5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酰肼

将5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(900mg，2.87mmol)溶解于甲醇(16mL)中，添加水合肼(1.4mL，29mmol)，并在微波中，在140℃搅拌混合物90分钟。蒸发反应混合物。将残余物分配于饱和氯化铵溶液与EtOAc之间。将水相用EtOAc萃取三次，合并的有机相用水洗涤，干燥并减压浓缩，得到770mg目标化合物(90％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝299[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.54(br s,2H),7.42(ddd,1H),7.69(d,1H),7.78(dd,1H),9.69(br s,1H).

中间体411

4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯甲酰肼

将4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(455mg，1.72mmol)溶解于乙醇(9.1mL)中，添加水合肼(1.3mL，26mmol)，并在90℃搅拌混合物88小时。减压浓缩混合物，得到455mg目标化合物(83％纯度，88％产率)，其不经进一步纯化即使用。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.82(s,3H),4.45(br s,2H),6.92-6.95(m,1H),7.03(dd,1H),7.49(d,1H),9.46(br s,1H).

中间体412

4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰肼

将4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(400mg，1.71mmol)溶解于乙醇(3.7mL)中，添加水合肼(830μL，17mmol)，并在90℃搅拌混合物92小时。减压浓缩混合物，得到408mg目标化合物(66％纯度，67％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)：m/z＝235[M+H]⁺

中间体413

4-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲酰肼

将4-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(350mg，1.39mmol)溶解于2-甲基丁-2-醇(6.1mL，56mmol)中，添加水合肼(680μL，14mmol)，并在80℃搅拌混合物24小时。减压浓缩混合物。添加饱和氯化铵溶液，并用EtOAc萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥并减压浓缩，得到287mg目标化合物(87％产率)，其不经进一步纯化即使用。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.36(s,2H),6.69-6.74(m,2H),7.70(d,1H),7.96(s,1H).

中间体414

4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酰肼

将4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(1.14g，87％纯度，3.17mmol)溶解于乙醇(6.9mL)中，添加水合肼(770μL，16mmol)，并在90℃搅拌混合物20小时。减压浓缩混合物，得到1.09g目标化合物(65％纯度，75％产率)，其不经进一步纯化即使用。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.53(br s,2H),7.48(d,1H),7.68-7.73(m,2H),9.65(br s,1H).

中间体415

4-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲酰肼

将4-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(500mg，2.11mmol)溶解于甲醇(9.0mL)中，添加水合肼(510μL，11mmol)，并在微波中，在140℃搅拌混合物90分钟。蒸发反应混合物。将残余物分配于饱和氯化铵溶液与EtOAc之间。将水相用EtOAc萃取三次，合并的有机相用盐水洗涤，干燥并减压浓缩，得到467mg目标化合物(93％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法1)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝237[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.55(br s,2H),7.26(t,1H),7.35-7.37(m,1H),7.40(dd,1H),7.49(d,1H),9.49(br s,1H).

中间体418

4-氰基苯甲酰肼

将4-氰基苯甲酸乙酯(1.50g，8.56mmol)溶解于乙醇(19mL)中，添加水合肼(2.1mL，43mmol)，并在90℃搅拌混合物3小时。过滤混合物，用EtOH洗涤，并在减压下干燥固体，得到1.13g目标化合物(82％产率)，其不经进一步纯化即使用。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.62(br s,2H),7.92-7.99(m,4H),10.05(s,1H).

中间体419

1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼

将1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.00g，11.9mmol)溶解于乙醇(15mL)中，添加水合肼(4.8mL，60％纯度，59mmol)，并在110℃搅拌混合物21天。冷却至室温后，添加饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯。在分离有机相之后，用乙酸乙酯萃取水相两次。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，经疏水性相分离滤纸过滤，并真空浓缩。干燥后，得到330mg目标化合物(80％纯度，14％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.51min；MS(ESIpos)：m/z＝155[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.29(s,3H),3.34(s,1H),3.74(s,3H,于水信号中),4.27(br s,2H),7.97(s,1H),9.06(s,1H).

中间体420

2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲酰肼

将2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲酸乙酯(539mg，2.02mmol)溶解于乙醇(4.8mL)中，添加水合肼(990μL，20mmol)，并将反应混合物回流搅拌23小时。使反应混合物冷却并减压浓缩。残余物用二氯甲烷处理两次并减压浓缩，得到516mg标题化合物(92％纯度，93％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝253[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.45(br s,2H),6.69(tt,1H),7.36(dd,1H),7.41(td,1H),7.51(dd,1H),7.55(ddd,1H),9.48(s,1H).

中间体421

4-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲酰肼

将4-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(445mg，1.58mmol)溶解于甲醇(4.4mL)中，添加水合肼(770μL，16mmol)，并将反应混合物回流搅拌4小时。使反应混合物冷却并减压浓缩。残余物用二氯甲烷处理三次并减压浓缩，得到460mg标题化合物(93％纯度，96％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝281[M+H]⁺

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.52(br s,2H),7.26(t,1H),7.42(d,1H),7.47-7.49(m,1H),7.53(dd,1H),9.49(s,1H).

中间体422

[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸乙酯

将2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲腈(300mg，1.61mmol)于氯甲酸乙酯(6.4mL)中回流搅拌8小时。减压浓缩混合物，得到410mg目标化合物(100％纯度，99％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.15min；MS(ESIneg)：m/z＝257[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.27(t,3H),4.19(q,2H),7.81(d,1H),8.03(dd,1H),8.29(d,1H),10.14(s,1H).

中间体423

[2-氰基-6-(丙-2-基)苯基]氨基甲酸乙酯

将(2-溴-6-氰基苯基)氨基甲酸乙酯(1.00g，3.72mmol)、氢氧化锂(712mg，29.7mmol)和(4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶-κ²N¹,N^1')(双{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基-κN]苯基-κC¹})铱(1+)六氟磷酸盐(83.4mg，74.3μmol)溶解于反应瓶中的(三氟甲基)苯(70mL)中。在单独小瓶中，将1,2-二甲氧基乙烷-二氯化镍(1:1)(40.8mg，186μmol)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(49.9mg，186μmol)于N,N-二甲基乙酰胺(25mL，270mmol)中搅拌5分钟。向密封的反应瓶中添加催化剂溶液。通过用氩气鼓泡15分钟而使混合物除气。然后添加2-溴丙烷(2.4mL，26mmol)和1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基甲硅烷基)三硅烷(1.1mL，3.7mmol)。将小瓶于水浴中搅拌，并通过两个40W Kessil LED Aquarium灯(A160WEtuna蓝)照射24小时。混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层干燥并减压浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到530mg目标化合物(98％纯度，60％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝233[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.14(d,6H),1.17-1.30(m,3H),3.12-3.23(m,1H),4.06-4.17(m,2H),7.42-7.47(m,1H),7.68(d,2H),9.38(br m,1H).

中间体424

[2-氰基-6-(三氟甲基)苯基]-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

向2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲腈(2.00g，10.7mmol)于二噁烷(48ml)中的溶液中添加

mit N,N-二异丙基乙胺(4.7ml，27mmol；CAS-RN：[7087-68-5])、4-(N,N-二甲氨基)吡啶(4.7ml，27mmol；CAS-RN：[7087-68-5])和二碳酸二-叔丁酯(6.2ml，27mmol；CAS-RN：[24424-99-5])。将此反应混合物在室温搅拌90小时，然后在真空下浓缩。所得残余物经由Biotage色谱系统(50g SiO2SNAP Ultra柱，己烷/0-80％乙酸乙酯)纯化，得到3.89g所需标题化合物(56％产率)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.33(s,18H),7.85(t,1H),8.19(dd,1H),8.34(dd,1H).

中间体425

2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(503mg，2.86mmol)和1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰肼(400mg，2.86mmol)于DMF(10mL)中搅拌20小时。向混合物中添加水，过滤，用水洗涤并在60℃减压干燥固体，得到630mg目标化合物(83％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.48min；MS(ESIpos)：m/z＝267[M+H]⁺

与中间体425类似地制备以下中间体：

中间体458

2-[2-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

步骤1：

在120℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(206mg，1.17mmol)和2-(甲磺酰基)苯甲酰肼(300mg，1.40mmol)于DMF(8.0mL)中搅拌48小时。使混合物冷却，倒入水中，在旋转蒸发器上浓缩，添加水，过滤，用水洗涤，并在50℃减压干燥固体。

通过HPLC纯化少量样品，得到20mg纯产物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝3.73(s,3H),7.30-7.35(m,1H),7.43(d,1H),7.66(ddd,1H),7.85(ddd,1H),7.88-7.94(m,2H),8.13-8.19(m,2H).

步骤2：

将固体(目标化合物与中间体的混合物)溶解于1,2-二氯乙烷(3.0mL)中，添加TFA(230μL，2.9mmol)，并在60℃搅拌混合物7小时。添加TFA(230μL，2.9mmol)，并在90℃搅拌混合物48小时。蒸发混合物，用水稀释，过滤，用水洗涤，并在45℃减压干燥固体，得到128mg目标化合物(95％纯度，61％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.57min；MS(ESIpos)：m/z＝341[M+H]⁺

中间体459

7-溴-2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-溴-6-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(361mg，1.41mmol)和4-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲酰肼(360mg，1.41mmol)于DMF(8.0mL)中搅拌6小时。添加TFA(1.1mL，14mmol)，并在120℃搅拌混合物20分钟。向混合物中添加水，过滤，用水洗涤并在60℃减压干燥固体，得到470mg目标化合物(72％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)：m/z＝459[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝7.36(t,1H),7.75(dd,1H),7.78(d,1H),8.03(dd,1H),8.23(dd,1H),8.33(d,1H),11.51(br s,1H).

中间体460

2-[5-溴-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在130℃，将(2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(236mg，1.34mmol)和5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酰肼(400mg，1.34mmol)于DMF(8.0mL)中搅拌6小时。添加TFA(1.0mL，13mmol)，并在130℃搅拌混合物1小时。向混合物中添加水，过滤，用水洗涤并在60℃减压干燥固体，得到537mg目标化合物(94％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝425[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝7.41-7.48(m,2H),7.59(ddd,1H),7.74(ddd,1H),7.91(dd,1H),8.23(dd,1H),8.42(d,1H),12.45(s,1H).

中间体461

4-[5-氧代-7-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基]苯甲腈

在120℃，将[2-氰基-6-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸甲酯(350mg，1.43mmol)和4-氰基苯甲酰肼(231mg，1.43mmol)于DMF(15ml)中搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，并然后向混合物中添加水，过滤，用水洗涤，并在50℃减压干燥固体，得到332mg原材料，将其于乙酸(2ml)中在90℃搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，添加水，过滤，用水洗涤，并在减压下干燥固体，得到281mg目标化合物(52％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法1)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝356[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝7.60(t,1H),8.06(d,2H),8.11(br d,1H),8.39(d,2H),8.57(d,1H),11.72(br s,1H).

按照对中间体461所述的程序制备以下中间体：

中间体469

2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将[2-氰基-6-(三氟甲基)苯基]-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯(200mg，518μmol)和4-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲酰肼(147mg，621μmol)于DMF(1.7ml)中搅拌20小时。然后在100℃添加乙酸(2ml)，并在此温度搅拌反应混合物24小时。将反应混合物冷却至室温并添加至水中。搅拌10分钟之后，过滤，用水洗涤，并在60℃减压干燥固体，得到182mg目标化合物(74％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法1)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝7.39(t,1H),7.54-7.62(m,3H),8.10(d,1H),8.21(d,1H),8.50-8.56(m,1H),11.68(br s,1H).

与中间体469类似地制备以下中间体：

中间体472

5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(630mg，2.37mmol)悬浮于氧氯化磷(6.0mL)中，小心地添加DIPEA(4.1mL，24mmol)，并在110℃搅拌混合物3小时。将混合物倒入冰中，搅拌1小时，过滤，用水洗涤，并在60℃减压干燥，得到485mg目标化合物(100％纯度，68％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝285[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.99(s,3H),6.94(d,1H),7.86(ddd,1H),7.91(d,1H),7.94-8.00(m,1H),8.01-8.06(m,1H),8.50(dd,1H).

与中间体472类似地制备以下中间体：

中间体519

(6R)-6-{[2-(5-溴-2-呋喃基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯

在60℃，将2-(5-溴呋喃-2-基)-5-氯[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(100mg，286μmol)、(6R)-6-氨基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯盐酸盐(94.3mg，315μmol)和N,N-二异丙基乙胺(200μl，1.1mmol)于DMSO(2.0mL)中搅拌2小时。向混合物中添加水，过滤，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到144mg目标化合物(97％纯度，85％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝576[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.93-3.13(m,1H),3.21-3.32(m,2H),3.44-3.54(m,1H),4.10-4.27(m,1H),4.52-4.66(m,1H),4.87-5.00(m,1H),5.19(s,2H),6.90(d,1H),7.13-7.27(m,2H),7.27-7.52(m,6H),7.59-7.71(m,1H),7.88(br d,1H),8.27(br d,1H),8.35-8.53(m,1H).

按照与中间体519所述相同的程序制备以下中间体(在某些情况下，制备型PLC用于纯化)：

中间体543

(6R)-6-{[2-(3,4-二甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯

将(6R)-6-[(2-溴[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基)氨基]-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯(100mg，196μmol)、2-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(104mg，392μmol)和XPhos Pd G4(8.43mg，9.80μmol)溶解于DMF(1.5mL)中，用碳酸钾溶液(290μL，2.0M，590μmol)处理，并在90℃搅拌过夜。将混合物倒入水中，并过滤沉淀物，用水洗涤并在减压下干燥，得到标题化合物(111.2mg)。残余物不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝568[M+H]⁺

与中间体543类似地制备以下中间体：

中间体558

N-[(E)-(二甲氨基)亚甲基]-2-硝基苯甲酰胺

将2-硝基苯甲酰胺(1.00g，6.02mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(4.0mL，30mmol)在100℃搅拌1小时。过滤混合物，用己烷洗涤，并在50℃减压干燥，得到1.03g目标化合物(100％纯度，78％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝222[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.03(d,3H),3.20(s,3H),7.63-7.73(m,2H),7.78-7.82(m,1H),7.92(dd,1H),8.58(t,1H).

中间体559

5-(2-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑

将N-[(E)-(二甲氨基)亚甲基]-2-硝基苯甲酰胺(1.03g，4.67mmol)、肼-水(1/1)(570μL，12mmol)和分子筛(3A)于乙酸(26mL，450mmol)和丁-1-醇(15mL)中回流搅拌2小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并减压浓缩，得到885mg目标化合物(100％纯度，100％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法4)：R_t＝0.87min；MS(ESIneg)：m/z＝189[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.65(td,1H),7.76(td,1H),7.88(dd,1H),7.99(dd,1H),8.62(s,1H).

中间体560

3-溴-5-(2-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑

在室温，将3-(2-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑(8.66g，45.5mmol)、NBS(17.8g，100mmol)和碳酸钾(31.5g，228mmol)于DMF(220mL)中搅拌2小时。蒸发混合物，用乙醇稀释，过滤并减压浓缩滤液，得到33.0g目标化合物(37％纯度)，其不经进一步纯化即使用。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.38(td,1H),7.53-7.61(m,2H),7.92-7.95(m,2H).

中间体561

2-(5-溴-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺

将3-溴-5-(2-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑(21.5g，79.9mmol)溶解于甲醇(520mL)和THF(160mL)中，添加铂/钒(7.79g，1％纯度，400μmol)，并在氢气氛围下，在室温搅拌混合物6小时。过滤混合物并用甲醇及THF洗涤。减压浓缩滤液，得到16.9g目标化合物(90％纯度，80％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法4)：R_t＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝239[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝6.47(ddd,1H),6.63(dd,1H),6.90(ddd,1H),7.76(dd,1H),11.07(br s,2H).

中间体562

2-溴[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在室温，将2-(5-溴-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(15.2g，63.7mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮(24.7g，152.9mmol)于DMF(250mL)中搅拌过夜。蒸发混合物，用ACN/水(95:5)稀释，过滤，用ACN洗涤并在60℃减压干燥，得到1.99g目标化合物(95％纯度，11％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法4)：R_t＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝265[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝6.97(ddd,1H),7.18(d,1H),7.39(ddd,1H),7.87(dd,1H).

中间体563

2-溴-5-氯[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

在110℃，将2-溴[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(4.41g，16.6mmol)于氧氯化磷(54mL，580mmol)和N,N-二异丙基乙胺(29mL，170mmol)中搅拌4小时。将混合物倒入冰中，过滤，用水洗涤，并在60℃减压干燥，得到3.00g目标化合物(64％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝283[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝7.87(ddd,1H),7.97-8.09(m,2H),8.40-8.47(m,1H).

中间体564

(3R)-3-[(2-溴[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基)氨基]氮杂环庚-2-酮

在60℃，将2-溴-5-氯[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(3.00g，10.6mmol)、(3R)-3-氨基氮杂环庚-2-酮盐酸盐(1.92g，11.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(7.4mL，42mmol)于DMSO(80mL)中搅拌2小时。混合物用水稀释，过滤，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到3.72g目标化合物(95％纯度，89％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝375[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.24-1.37(m,1H),1.47-1.60(m,1H),1.78-1.91(m,2H),1.96-2.05(m,1H),2.27(br d,1H),3.10-3.20(m,1H),4.78(dd,1H),7.45(ddd,1H),7.63-7.70(m,2H),7.73-7.79(m,1H),8.16-8.23(m,2H).

中间体565

3-[4-(5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

将(3R)-3-[(2-溴[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基)氨基]氮杂环庚-2-酮(75.0mg，200μmol)、3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(90.7mg，260μmol)和XPhos Pd G1(8.26mg，9.99μmol)溶解于DMF(1.3mL)和K₂CO₃水溶液(300μl，2.0M，600μmol)中。混合物用氩气鼓泡并在110℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温且通过制备型HPLC纯化，得到46.1mg标题化合物(100％纯度，45％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝518[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25-1.38(m,1H),1.42(s,9H),1.48-1.60(m,1H),1.80-1.95(m,2H),1.97-2.06(m,1H),2.26-2.34(m,1H),3.10-3.21(m,1H),4.22(br s,2H),4.29-4.37(m,2H),4.82(br dd,1H),5.35(tt,1H),7.44(ddd,1H),7.61(br d,1H),7.63-7.68(m,1H),7.69-7.75(m,1H),8.18-8.26(m,3H),8.66(s,1H).

中间体566

4-[4-(5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在100℃，将(3R)-3-{[2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(75.0mg，207μmol)、4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.1mg，228μmol)和Cs₂CO₃(202mg，621μmol)于DMF(440μl)中搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温且通过制备型HPLC纯化，得到38.8mg标题化合物(95％纯度，33％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝546[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25-1.38(m,1H),1.43(s,9H),1.48-1.59(m,1H),1.80-1.95(m,4H),1.97-2.12(m,3H),2.26-2.35(m,1H),2.82-3.03(m,2H),3.10-3.21(m,1H),4.07(br d,2H),4.49(tt,1H),4.82(br dd,1H),7.43(ddd,1H),7.59(d,1H),7.62-7.67(m,1H),7.69-7.74(m,1H),8.10(s,1H),8.19-8.26(m,2H),8.56(s,1H).

中间体567

(6R)-6-[(2-溴[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基)氨基]-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯

将2-溴-5-氯[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(1.00g，3.53mmol)和(6R)-6-氨基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯盐酸盐(1.16g，3.88mmol)悬浮于DMSO(10mL)中，用N,N-二异丙基乙胺(2.5mL，14mmol)处理，并在60℃搅拌混合物2小时。将混合物倒入水中，过滤沉淀物，用水洗涤并在减压下干燥，得到1.78g目标化合物(100％纯度，99％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝510[M+H]⁺

中间体568

3-[2-(4-甲氧基苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-10-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

将(3R)-3-{[10-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(50.0mg，104μmol)、碳酸锂(46.1mg，623μmol)和(4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶-κ²N¹,N^1')(双{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基-κN]苯基-κC¹})铱(1+)六氟磷酸盐(2.33mg，2.08μmol)溶解于反应瓶中的(三氟甲基)苯(2.0mL)中。在单独的小瓶中，1,2-二甲氧基乙烷-二氯化镍(1:1)(110μg，0.52μmol)和4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶(140μg，0.52μmol)于N,N-二甲基乙酰胺(1000μL，11mmol)中搅拌5分钟。向密封的反应瓶中添加催化剂溶液。混合物于超声波浴中真空除气5分钟，并之后用氩气净化。然后添加3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(76μL，470μmol)和1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基甲硅烷基)三硅烷(32μL，100μmol)。小瓶于水浴中搅拌，并通过两个40W Kessil LED Aquarium灯(A160WE tuna蓝)照射。蒸发混合物，用DMSO稀释并过滤。固体用水稀释并用DCM萃取三次。将合并的有机层干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到9.10mg目标化合物(100％纯度，16％产率)。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.59min；MS(ESIpos)：m/z＝558[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.25-1.37(m,1H),1.40(s,9H),1.49-1.62(m,1H),1.80-1.94(m,2H),1.97-2.07(m,1H),2.27-2.35(m,1H),3.10-3.22(m,1H),3.86(s,3H),3.94-4.05(m,2H),4.51(br t,2H),4.80(br dd,1H),4.99-5.10(m,1H),7.12-7.18(m,2H),7.54(dd,2H),7.65-7.73(m,2H),8.18-8.25(m,3H).

中间体569

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(丙-1-烯-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

将(3R)-3-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(100mg，208μmol)和XPhos Pd G4(89.4mg，104μmol)溶解于1,4-二噁烷(5.0mL)中，添加碳酸钠水溶液(270μL，2.0M，540μmol)，并混合物用氩气鼓泡5分钟。添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(69.8mg，415μmol)，并在100℃搅拌混合物2小时。向混合物中添加水，并用EtOAc萃取两次。干燥合并的有机层，并蒸发溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物，得到34.2mg目标化合物(95％纯度，35％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.49min；MS(ESIpos)：m/z＝443[M+H]⁺

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.21-1.40(m,2H),1.49-1.64(m,1H),1.80-1.96(m,2H),1.97-2.14(m,2H),2.36(s,3H),3.19(br s,1H),3.86(s,3H),4.70-4.88(m,1H),5.20(s,1H),5.30(s,1H),7.14(d,2H),7.36-7.44(m,1H),7.57-7.76(m,1H),7.58-7.94(m,1H),8.14-8.27(m,4H).

中间体570

(6R)-6-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯

将(6R)-6-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯(194mg，315μmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(140μL，630μmol)和XPhosPdG4(13.5mg，15.7μmol)溶解于1,4-二噁烷(6.0mL)中。添加Na₂CO₃水溶液(410μL，2.0M，820μmol)，并混合物用氩气鼓泡(同时用声波处理)。在100℃搅拌反应混合物5小时。再次添加XPhosPdG4(13.5mg，15.7μmol)、Na₂CO₃水溶液(410μL，2.0M，820μmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(140μL，630μmol)，并在100℃再搅拌反应混合物5小时。将反应混合物冷却至室温并用水稀释并用EtOAc萃取。干燥(硅胶过滤器)有机相并减压浓缩。通过快速色谱纯化粗物质，得到174mg标题化合物(95％纯度，83％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.46min；MS(ESIneg)：m/z＝630[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.066(0.83),1.172(0.44),1.231(0.49),1.988(0.53),2.518(3.05),2.523(2.09),3.092(0.43),3.865(16.00),5.145(0.60),5.759(2.13),7.142(0.57),7.149(3.98),7.154(1.28),7.166(1.34),7.172(4.15),7.179(0.65),7.388(0.77),7.478(1.33),7.497(2.05),7.516(1.57),7.668(1.04),7.684(0.84),8.244(3.23),8.249(1.34),8.261(1.50),8.266(3.31),8.377(0.97),8.380(0.99),8.397(0.95),8.400(0.92).

中间体571

(6R)-6-({2-(4-甲氧基苯基)-7-[1-(三氟甲基)环丙基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯

将(6R)-6-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯(164mg，260μmol)、双(儿茶酚合(catecholato))碘甲基硅酸三乙铵(253mg，519μmol)和2,4,5,6-四(9H-咔唑-9-基)间苯二甲腈(10.2mg，13.0μmol)溶解于DMSO(5.2mL)中，且反应用氩气除气5分钟。将反应混合物置于水浴中(以保持温度低于35℃)，并随后通过两个40W Kessil LEDAquarium灯照射12小时。添加1M NaOH水溶液，并用EtOAc萃取混合物三次。有机相用1MNaOH水溶液洗涤，随后用饱和NaCl水溶液洗涤。干燥(硅胶过滤器)有机相并减压浓缩。通过快速色谱纯化粗物质，得到90mg标题化合物(54％产率)。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos)：m/z＝646[M+H]⁺

中间体572

(6R)-6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯

将(6R)-6-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯(160mg，271μmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(120μL，540μmol)和XPhosPdG4(11.7mg、13.5μmol)溶解于溶剂1,4-二噁烷(5.2mL)中。添加Na₂CO₃水溶液(350μl，2.0M，700μmol)，混合物用氩气鼓泡(同时用声波处理)。在100℃搅拌反应混合物5小时。将反应混合物冷却至室温并用水稀释并用EtOAc萃取。干燥(硅胶过滤器)有机相并减压浓缩。通过快速色谱纯化粗物质，得到151mg标题化合物(95％纯度，87％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝606[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.066(1.07),1.154(3.19),1.172(6.71),1.190(3.39),1.231(0.74),1.988(10.78),2.337(0.42),2.518(5.25),2.523(3.52),2.678(0.42),3.085(0.57),3.119(0.42),3.964(16.00),3.999(0.87),4.017(2.56),4.035(2.54),4.053(0.96),5.140(0.87),5.759(1.49),7.050(0.42),7.191(0.48),7.384(1.07),7.466(2.03),7.485(2.93),7.505(2.16),7.659(1.38),7.676(1.14),8.079(4.52),8.088(0.57),8.279(0.55),8.322(1.46),8.325(1.46),8.342(1.36),8.479(3.43).

中间体573

(6R)-6-({2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[1-(三氟甲基)环丙基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯

将(6R)-6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯(141mg，233μmol)、双(儿茶酚合)碘甲基硅酸三乙铵(227mg、466μmol)和2,4,5,6-四(9H-咔唑-9-基)间苯二甲腈(9.18mg，11.6μmol)溶解于DMSO(4.7mL)中并反应混合物用氩气除气5分钟。将反应混合物置于水浴中(以保持温度低于35℃)，并随后通过两个40W Kessil LED Aquarium灯照射12小时。添加1M NaOH水溶液，并用EtOAc萃取混合物三次。有机相用1M NaOH水溶液洗涤，随后用饱和NaCl水溶液洗涤。干燥(硅胶过滤器)有机相并减压浓缩。通过快速色谱纯化粗物质，得到67.0mg标题化合物(46％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝620[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(2.72),1.172(3.85),1.190(1.92),1.231(0.76),1.433(1.13),1.988(5.26),2.518(3.92),2.523(2.73),2.674(0.74),3.161(0.50),3.178(0.62),3.196(0.55),3.212(0.43),3.962(16.00),3.999(0.65),4.017(1.46),4.035(1.50),4.053(0.69),5.012(0.45),5.130(0.58),7.085(0.43),7.206(0.46),7.366(0.86),7.430(1.89),7.450(2.82),7.469(2.03),7.820(1.53),7.824(1.58),7.838(1.41),7.842(1.34),8.072(4.61),8.074(4.78),8.240(0.84),8.254(1.27),8.268(0.84),8.278(2.37),8.282(2.25),8.297(2.10),8.301(1.92),8.464(4.30).

中间体574

[(2R)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯

N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸(1.00g，5.29mmol)溶解于THF(11mL)中。在-20℃添加4-甲基吗啉(580μL，5.3mmol)和氯甲酸2-甲基丙酯(690μL，5.3mmol)。在-20℃搅拌5分钟。在-20℃逐滴添加含有1-甲基哌嗪(700μL，6.3mmol)的THF(2mL)。在-20℃搅拌2小时。使反应混合物达到室温并添加碳酸氢钠水溶液(5％)。反应混合物用二氯甲烷萃取(三次，20mL)。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到1.63g标题产物，其不经进一步纯化即使用于下一步骤。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.11(d,3H),1.36(s,9H),2.17(s,3H),2.20-2.31(m,4H),3.39-3.48(m,4H),4.36-4.45(m,1H),6.93(d,1H).

与中间体574类似地制备以下中间体。

中间体583

(2R)-2-氨基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮—盐酸盐(1/2)

将[(2R)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.63g，6.01mmol)溶解于1,4-二噁烷(12.8mL)中。添加氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(7.5mL，4M)并在室温搅拌过夜。在旋转式蒸发器上减压浓缩。向残余物中添加MTBE并搅拌若干分钟。过滤固体物质，用MTBE洗涤两次并在减压下干燥，得到1.125(77％)标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.33(br s,3H),2.75(s,3H),2.82-3.28(m,4H),3.50-3.68(m,1H),3.98-4.19(m,1H),4.28-4.52(m,2H),8.34(br d,3H).

与中间体583类似地制备以下中间体。

中间体592

1-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

将1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.50g，10.7mmol)、环丙基硼酸(1.84g，21.4mmol)和碳酸钠(2.27g，21.4mmol)于1,2-二氯乙烷(75mL)中的悬浮液加热至70℃，然后添加2,2’-联吡啶(1.67g，10.7mmol)和乙酸铜(II)(1.94g，10.7mmol)。使氧气通过此混合物，同时在70℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温之后，将其倒入水(100mL)中并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，使用疏水性相分离滤纸过滤并减压浓缩。通过快速色谱来纯化残余物，得到1.16g(89％纯度，53％产率)目标化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝181[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝0.94-1.00(m,2H),1.06-1.11(m,2H),1.25(t,3H),3.80(tt,1H),4.20(q,2H),7.81(d,1H),8.37(d,1H).

中间体593

1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在0℃向3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.00g，5.95mmol)于DMF(8.3mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(309mg，60％纯度，7.73mmol)并搅拌15分钟。然后添加溴乙烷(530μL，7.1mmol)并在室温搅拌反应混合物30分钟。然后添加碳酸氢钠水溶液且该混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，使用疏水性相分离滤纸过滤，然后减压浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到1.05g目标化合物(97％纯度，87％产率)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝197[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝1.26(t,3H),1.26(t,3H),2.27(s,3H),2.45(s,3H),4.01(q,2H),4.18(q,2H).

中间体594

1-环丁基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在氩气下，小心地向1-环丁基-1H-吡唑-4-甲酸(1.00g，6.02mmol/在第二次实验中，使用2.50g、15.0mmol，CAS[1349718-35-9]，例如在Enamine可商购)中添加亚硫酰二氯(2.52mL，34.6mmol/6.3mL，87mmol)并在室温搅拌15分钟。然后在冰冷却下，小心地向混合物中逐滴添加乙醇(14.4mL/36mL)并在0℃搅拌30分钟，然后回流加热1小时。将混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液(50mL/150mL)中并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，使用疏水性相分离滤纸过滤，然后减压浓缩。合并两次实验的残余物并通过快速色谱来纯化，得到3.97g目标化合物(97％纯度，94％产率)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝195[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝1.25(t,3H),1.70-1.84(m,2H),2.30-2.49(m,4H),4.20(q,2H),4.88(quin,1H),7.87(s,1H),8.39(s,1H).

中间体595

1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在0℃，向1H-吡唑-4-甲酸乙酯(4.03g，28.8mmol)于DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(1.80g，50％纯度，37.4mmol)并搅拌15分钟。随后添加(溴甲基)环丙烷(3.2mL，35mmol)并在室温搅拌反应混合物3天。然后将反应混合物小心地倒入冰水中并用EtOAc萃取此混合物两次。合并的有机层用盐水洗涤，使用疏水性相分离滤纸过滤，然后减压浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到3.24g目标化合物(95％纯度，55％产率)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝195[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝0.34-0.40(m,2H),0.48-0.57(m,2H),1.20-1.31(m,4H),3.99(d,2H),4.21(q,2H),7.84(s,1H),8.34(s,1H).

中间体596

1-环丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在氩气下，向1-环丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1.00g，4.95mmol，CAS[2137729-16-7]，可商购，例如在Enamine)中小心地添加亚硫酰二氯(2.1mL，28mmol)并在室温搅拌15分钟。然后在冰冷却下，向混合物中小心地逐滴添加乙醇(12mL)并在0℃搅拌30分钟，然后回流加热4小时并在90℃加热过夜。将混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液(150mL)中并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，使用疏水性相分离滤纸过滤，然后减压浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到972mg目标化合物(95％纯度，81％产率)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝231[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝0.98-1.04(m,2H),1.11-1.15(m,2H),1.27(t,3H),3.87(tt,1H),4.23(q,2H),7.17(t,1H),8.51(s,1H).

中间体597

3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

向3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(5.00g，29.7mmol，CAS[113100-42-8]，可商购，例如在Fluorochem Limited)于丙酮(71mL)中的溶液中添加碳酸钾(8.22g，59.5mmol)和碘甲烷(2.2mL，36mmol)。在室温搅拌此混合物18小时。过滤之后，减压浓缩有机相。通过快速色谱纯化残余物，得到3.64g目标化合物(100％纯度，67％产率)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝183[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝1.38(d,6H),2.32(s,3H),3.71(s,3H),4.45(spt,1H),8.22(s,1H).

中间体598

1-环丙基-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在氩气下，向1-环丙基-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酸(1.00g，5.55mmol，CAS[2138201-37-1]，可商购，例如在Enamine)中小心地添加亚硫酰二氯(2.3mL，32mmol)并在室温搅拌15分钟。然后在冰冷却下，小心地向混合物中逐滴添加乙醇(13mL)并在0℃搅拌30分钟，然后回流加热3小时。将混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)中并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，使用疏水性相分离滤纸过滤，然后减压浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到1.02g目标化合物(99％纯度，87％产率)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝209[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝0.90-0.96(m,2H),1.03-1.08(m,2H),1.14(t,3H),1.25(t,3H),2.74(q,2H),3.70(tt,1H),4.18(q,2H),8.20(s,1H).

中间体599

1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

将1H-吡唑-甲酸乙酯(3.24g，23.1mmol)和碳酸氢钠(5.83g，69.4mmol)添加至氯(二氟)乙酸钠(10.6g，69.4mmol)于DMF(12mL)中的搅拌溶液中。在100℃搅拌反应混合物16小时。再次向混合物中添加DMF(6.0mL)和氯(二氟)乙酸钠(7.05g，46.2mmol)并在100℃搅拌反应混合物24小时。将反应混合物冷却至室温并用水和EtOAc稀释。过滤悬浮液且分离各相。水层用EtOAc萃取。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到3.25g标题化合物与起始物质(吡唑)的混合物。粗产物不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝191[M+H]⁺

中间体600

1-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰肼

将1-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.36g，13.1mmol)溶解于乙醇(17mL)中，添加单水合肼(5.3mL，纯度60％，65mmol)并在110℃搅拌混合物18小时。使反应混合物冷却至室温，然后冷却至0-5℃。通过过滤收集所形成的固体并干燥，得到2.12g标题化合物(100％纯度，97％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法1)：R_t＝65.00min；MS(ESIpos)：m/z＝167[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝0.93-0.99(m,2H),1.00-1.05(m,2H),3.71-3.77(m,1H),4.31(br s,2H),7.79(d,1H),8.18(d,1H),9.28(s,1H).

中间体601

1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼

将1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.05g，5.35mmol)溶解于乙醇(6.7mL)中，添加水合肼(2.2mL，纯度60％，27mmol)并在110℃搅拌混合物3天。冷却至室温后，添加饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯。分离有机相之后，水相用乙酸乙酯萃取三次，最后用二氯甲烷萃取。合并的有机相使用疏水性相分离滤纸过滤，然后减压浓缩。干燥之后，获得660mg目标化合物(90％纯度，61％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.46min；MS(ESIpos)：m/z＝183[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝1.24(t,3H),2.19(s,3H),2.31(s,3H),3.96(q,2H),4.32(br s,2H),8.70(s,1H).

中间体602

1-环丁基-1H-吡唑-4-甲酰肼

使1-环丁基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.97g，20.4mmol)溶解于甲苯(26mL)中，添加水合肼(8.3mL，纯度60％，100mmol)并在50℃搅拌混合物2天。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵水溶液萃取。分离有机相之后，用乙酸乙酯萃取水相两次。合并的有机相用盐水洗涤，使用疏水性相分离滤纸过滤，然后减压浓缩。干燥之后，获得1.70g目标化合物(95％纯度，44％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.55min；MS(ESIpos)：m/z＝181[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝1.70-1.83(m,2H),2.31-2.48(m,4H),4.32(s,2H),4.83(quin,1H),7.86(s,1H),8.21(s,1H),9.30(s,1H).

中间体603

1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼

使1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.24g，16.7mmol)溶解于甲苯(21mL)中，添加水合肼(10mL，60％纯度，130mmol)并在50℃搅拌混合物2天。冷却至室温后，形成固体。过滤反应混合物并用甲苯洗涤固体。干燥固体之后，获得2.24g(95％纯度，71％产率)目标化合物，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.56min；MS(ESIpos)：m/z＝181[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝0.33-0.39(m,2H),0.49-0.56(m,2H),1.17-1.27(m,1H),3.96(d,2H),4.35(br s,2H),7.82(d,1H),8.18(d,1H),9.32(s,1H).

中间体604

1-环丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼

将1-环丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-甲酸乙酯(972mg，4.22mmol)溶解于甲苯(5.3mL)中，添加水合肼(1.7mL，60％纯度，21mmol)并在70℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，形成固体。过滤反应混合物并用水洗涤固体。干燥固体之后，获得789mg目标化合物(纯度95％，产率82％)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.59min；MS(ESIneg)：m/z＝215[M-H]^-

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝1.00-1.07(m,4H),3.78-3.88(m,1H),4.43(brs,2H),7.31(t,1H),8.31(s,1H),9.41(br s,1H).

中间体605

3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰肼

将3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(3.64g，20.0mmol)溶解于乙醇(25mL)中，添加水合肼(8.1mL，60％纯度，100mmol)并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，添加饱和氯化铵水溶液、水和乙酸乙酯。分离有机相之后，用乙酸乙酯萃取水相两次。合并的有机相用盐水洗涤，使用疏水性相分离滤纸过滤，然后减压浓缩。干燥之后，获得1.46g目标化合物(85％纯度，34％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.50min；MS(ESIpos)：m/z＝183[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝1.37(d,6H),2.31(s,3H),4.24(br s,2H),4.37(spt,1H),8.09(s,1H),9.00(br s,1H).

中间体606

1-环丙基-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酰肼

将1-环丙基-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.02g，4.90mmol)溶解于甲苯(6.2mL)中，添加水合肼(2.0mL，60％纯度，24mmol)并在70℃搅拌混合物过夜，然后在110℃搅拌6天。冷却至室温后，形成固体。过滤反应混合物并用甲苯洗涤固体。干燥固体之后，获得690mg目标化合物(97％纯度，70％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.58min；MS(ESIpos)：m/z＝195[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝0.91-0.99(m,4H),1.11(t,3H),2.75(q,2H),3.59-3.67(m,1H),4.25(br s,2H),8.08(s,1H),9.02(br s,1H).

中间体607和中间体608

1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼和1H-吡唑-4-甲酰肼

将1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯与1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.58g)的混合物溶解于甲苯(20mL)中，添加水合肼(5.5mL，60％纯度)并在50℃搅拌混合物16小时(使混合物冷却至室温并过滤沉淀物。在60℃减压干燥固体，得到1.54g标题化合物的混合物。粗产物不经进一步纯化即使用。

中间体609

(2-溴-6-氰基苯基)-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

2-氨基-3-溴苯甲腈(2.50g，12.7mmol)、二碳酸二-叔丁酯(11.1g，50.8mmol)、(77.5mg，634μmol；)和三乙胺(2.1mL，15mmol)于THF(75mL)中搅拌并在室温搅拌反应混合物18小时。减压浓缩混合物，然后用水稀释。水相用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗混合物然后通过快速柱色谱纯化，得到4.41g标题化合物(95％纯度，83％产率)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.36(s,18H),7.52(t,1H),8.00(dd,1H),8.11(dd,1H).

中间体610

(2-氯-6-氰基苯基)-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

将2-氨基3-氯苯甲腈(3.00g，19.7mmol)、二碳酸二叔丁酯(11mL，49mmol])、N,N-二异丙基乙胺(8.6mL，49mmol)和(1.20g，9.83mmol)溶解于1,4-二噁烷(72mL)中。在室温搅拌反应混合物22小时。反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗物质，得到6.42g标题化合物(95％纯度，88％产率)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.36(s,18H),7.62(t,1H),7.90-8.06(m,2H).

中间体611

[2-氰基-6-(三氟甲基)苯基]-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

向2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲腈(2.00g，10.7mmol)于二噁烷(48mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(4.7mL，27mmol；CAS[7087-68-5])、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(4.7mL，27mmol；CAS[7087-68-5])和二碳酸二-叔丁酯(6.2mL，27mmol；CAS[24424-99-5])。此反应混合物在室温搅拌90小时，然后在真空下浓缩。所得残余物经由快速色谱来纯化，得到3.89g标题化合物(56％产率)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.33(s,18H),7.85(t,1H),8.19(dd,1H),8.34(dd,1H).

中间体612

(2-氰基-6-甲氧基苯基)-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

向2-氨基-3-甲氧基苯甲腈(250mg g，1.696mmol/在第二次实验中使用4.75g，32.1mmol)于二噁烷(42mL/140mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(4.2mL，24mmol/14.0mL，80.1mmol)、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(584mg，4.78mmol/1.96g，16.0mmol)和二碳酸二-叔丁酯(5.5mL，24mmol/18.4，80.1mmol；CAS[24424-99-5])。此反应混合物在室温搅拌20小时，然后在真空下浓缩。合并的所得残余物经由快速色谱纯化，获得8.89g标题化合物(产率76％)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.35(s,18H),3.86(s,3H),7.44-7.49(m,2H),7.53(dd,1H).

中间体613

[2-氰基-6-(三氟甲氧基)苯基]-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

向2-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲腈(250mg，1.24mmol；CAS[1261581-55-8]，例如Ark Pharm,Inc.)于二噁烷(5.5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(540μL，3.1mmol)、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(75.5mg，618μmol)和二碳酸二-叔丁酯(710μL，3.1mmol)。此反应混合物在室温搅拌20小时，然后在真空下浓缩。合并的所得残余物经由快速色谱纯化，获得452mg标题化合物(91％产率)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.36(s,18H),7.74(dd,1H),7.92(ddq,1H),8.04(dd,1H).

中间体614

(2,6-二氰基苯基)-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

向2-氨基苯-1,3-二甲腈(3.40g，23.8mmol；CAS[63069-52-3]，例如ABCR)于二噁烷(110mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(10mL，59mmol)、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(1.45g，11.9mmol)和二碳酸二-叔丁酯(14mL，59mmol)。此反应混合物在室温搅拌1天，然后在真空下浓缩。所得残余物经由快速色谱来纯化，获得7.80g(95％纯度，91％产率)标题化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝244[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.38(s,18H),7.83(t,1H),8.36(d,2H).

中间体615

(2-氰基-6-环丙基苯基)-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

将2-氨基-3-环丙基苯甲腈(309mg，1.95mmol)、二碳酸二-叔丁酯(1.28g，5.85mmol)和DMAP(119mg，975μmol)溶解于1,4-二噁烷(24mL)中并添加N,N-二异丙基乙胺(850μl，4.9mmol)。在室温搅拌反应混合物24小时。再次向混合物中添加二碳酸二-叔丁酯(1.28g，5.85mmol)和N,N-二异丙基乙胺(850μl，4.9mmol)并再搅拌反应混合物4小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。用EtOAc萃取水相。有机相经饱和NaCl水溶液干燥，干燥(硅胶过滤器)并减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗混合物，得到438mg标题化合物(65％纯度，41％产率)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝358[M+H]⁺

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.65-0.73(m,2H),0.94-1.03(m,2H),1.36(s,18H),1.70-1.81(m,1H),7.34(dd,1H),7.45(t,1H),7.72(dd,1H).

中间体616

[2-氰基-6-(二甲氨基)苯基]-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

在50℃，将2-氨基-3-(二甲氨基)苯甲腈(140mg，868μmol)、二碳酸二-叔丁酯(800μL，3.5mmol)、DMAP(5.30mg，43.4μmol)和三乙胺(150μl，1.0mmol)于THF(5.1mL)中搅拌48小时。将混合物冷却至室温，浓缩，然后用H2O稀释。用DCM洗涤水相并干燥(硅胶过滤器)有机相并减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗混合物，得到189mg标题化合物(95％纯度，57％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝361[M]⁺

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.36(s,18H),2.69(s,6H),7.37-7.41(m,1H),7.42-7.45(m,2H).

中间体617

(2-氰基-6-氟苯基)-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯

将2-氨基-3-氟苯甲腈(2.00g，14.7mmol)、二碳酸二-叔丁酯(10mL，44mmol)和DMAP(89.7mg，735μmol)溶解于THF(80mL)中并在室温搅拌48小时。向混合物中添加水并用DCM萃取有机相。将有机相干燥(硅胶过滤器)并减压浓缩。粗混合物通过快速色谱纯化，得到4.88g标题化合物(98％纯度，97％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝336[M]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.38(s,18H),7.62-7.69(m,1H),7.79(ddd,1H),7.84(dt,1H).

中间体618

[2-氰基-6-(甲基硫基)苯基]氨基甲酸乙酯

在氩气氛围下，将(2-溴-6-氰基苯基)氨基甲酸乙酯(1.00g，3.72mmol)溶解于无水THF中并向混合物中逐滴添加-78℃MeLi(2.7mL，1.5M，4.1mmol)并搅拌反应混合物5分钟。然后逐滴添加n-BuLi(3.0mL，2.2M，6.5mmol)并在-78℃搅拌混合物20分钟。添加(甲基二硫基)甲烷(3.5mL，37mmol)且历经2小时使反应混合物升温至室温。将混合物倒入氯化铵半饱和水溶液中并用EtOAc萃取三次。有机层使用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，得到468mg标题化合物(100％纯度，53％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝237[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.09-1.32(m,3H),2.45(s,3H),4.10(q,2H),7.43-7.52(t,1H),7.59(dd,1H),7.62(dd,1H),9.37(br s,1H).

中间体619

{2-氰基-6-[(丙-2-基)硫基]苯基}氨基甲酸乙酯

与中间体618类似地合成该化合物。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝265[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.20(br d,3H),1.24(d,6H),3.56(quin,1H),4.09(d,2H),7.44(t,1H),7.68(dd,1H),7.73-7.77(m,1H),9.33(br s,1H).

中间体620

[2-氰基-6-(乙基硫基)苯基]氨基甲酸乙酯

与中间体618类似地合成该化合物。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝251[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.15-1.27(m,6H),2.98(q,2H),4.00-4.14(m,2H),7.42-7.47(m,1H),7.65(ddd,2H),9.34(br s,1H).

中间体621

2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将[2-氰基-6-(三氟甲基)苯基]-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯(4.00g，10.4mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(1.74g，12.4mmol；CAS[170020-91-4])于DMF(34mL)中搅拌20小时。然后在100℃添加乙酸(35ml)，并在此温度搅拌反应混合物24小时。将反应混合物冷却至室温并添加至水中。搅拌10分钟之后，通过过滤获得固体，用水洗涤并干燥，得到3.01g目标化合物(100％纯度，87％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.88min；MS(ESIneg)：m/z＝333[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝3.95(s,3H),7.56(t,1H),8.03(d,1H),8.07(dd,1H),8.43(d,1H),8.49(d,1H),11.53(br s,1H).

与中间体621类似地制备以下中间体：

中间体638

7-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-氰基-6-甲氧基苯基)-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯(400mg，1.15mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(193mg，1.38mmol)于DMF(3.7mL)中搅拌3天。然后在100℃添加乙酸(4ml)，并在此温度搅拌反应混合物24小时。将反应混合物冷却至室温并添加至水中。在搅拌10分钟之后，将其过滤，用水洗涤并干燥固体，得到178mg目标化合物(29％产率，56％纯度)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(Method1)：R_t＝0.74min；MS(ESIneg)：m/z＝295[M-H]^-

与中间体638类似地制备以下化合物

中间体646

2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

在120℃，将(2,6-二氰基苯基)-2-亚氨基二碳酸二叔丁酯(212mg，617μmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(104mg，741μmol)于DMF(3.7mL)中搅拌20小时。然后在100℃添加乙酸(2mL)，并在此温度搅拌反应混合物24小时。将反应混合物冷却至室温并添加至水中。在搅拌10分钟之后，将其过滤，用水洗涤并在60℃减压干燥固体，得到120mg目标化合物(95％纯度，63％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝292[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝3.94(s,3H),7.52(t,1H),8.02(d,1H),8.17(dd,1H),8.43(d,1H),8.46(dd,1H),12.49(br s,1H).

与中间体646类似地制备以下中间体

中间体651和中间体652

2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氧代-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈和5-氧代-2-(1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

在120℃，将(2,6-二氰基苯基)-2-亚氨基二碳酸二-叔丁酯(500mg，1.46mmol)以及1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼与1H-吡唑-4-甲酰肼(308mg，约1.75mmol)的混合物于DMF(8.7mL)中搅拌过夜。然后在100℃添加乙酸(9mL)并在此温度搅拌反应混合物过夜。将反应混合物冷却至室温并添加至水中。搅拌10分钟之后，将其过滤，用水洗涤并干燥固体，得到两种目标化合物的约1:1混合物249mg，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法1)：

R_t＝0.81min；MS(ESIneg)：m/z＝326[M-H]^- 2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氧代-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

R_t＝0.62min；MS(ESIneg)：m/z＝278[M+H]⁺5-氧代-2-(1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

与中间体646类似地制备以下中间体

中间体666

2-(4-甲氧基苯基)-7-(甲基硫基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将[2-氰基-6-(甲基硫基)苯基]氨基甲酸乙酯(136mg，574μmol)和4-甲氧基苯甲酰肼(115mg，689μmol)于DMF(3.0mL)中搅拌过夜。将三氟乙酸(220μL，2.9mmol)添加至混合物中并在90℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并向混合物中添加水。过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到174mg标题化合物(95％纯度，85％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.64min；MS(ESIneg)：m/z＝337[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.54(s,3H),3.85(s,3H),7.09-7.16(m,2H),7.42(t,1H),7.80(dd,1H),8.12-8.20(m,3H),11.12(br s,1H).

使用乙酸代替TFA，与中间体666类似地制备以下中间体

中间体673

7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮

在120℃，将(2-溴-6-氰基苯基)氨基甲酸乙酯(500mg，1.86mmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰肼(312mg，2.23mmol)于DMF(7.7mL)中搅拌24小时。使反应混合物达到室温并倒入水(50mL)中。滤出沉淀物，用水洗涤四次并在减压下，在50℃干燥，得到560mg固体物质。将三氟乙酸(720μL，9.3mmol)添加至于二氯乙烷(13mL)中的固体物质中。在90℃搅拌4小时。使反应混合物冷却并浓缩。残余物在减压下，在45℃干燥，产生580mg标题化合物(90％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.65min；MS(ESIpos)：m/z＝345[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.30(s,3H),7.00(d,1H),7.36(t,1H),7.61(d,1H),8.03(dd,1H),8.27(dd,1H),11.54(br s,1H).

与中间体673类似地制备以下中间体

中间体683

5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

小心地向2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(2.00g，5.98mmol)于氧氯化磷(17mL，180mmol)中的悬浮液中添加N,N-二异丙基乙胺(21mL，120mmol)并在120℃搅拌混合物2小时。将混合物冷却至室温并倒入冰中，搅拌1小时，过滤，用水洗涤并干燥，得到1.99g(100％纯度，94％产率)目标化合物，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝353[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝3.96(s,3H),7.97(t,1H),8.11(s,1H),8.34(d,1H),8.56(s,1H),8.74(d,1H).

与中间体683类似地制备以下中间体

中间体713和中间体714

5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈和5-氯-2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

将2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-氧代-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈和5-氧代-2-(1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈的混合物(249mg，约761μmol)溶解于氯氧化磷(V)(2.1mL，23mmol)，小心地添加N,N-二异丙基乙胺(4.0mL，23mmol)并在120℃搅拌混合物2小时。将混合物冷却至室温且小心地倒入冰水中并搅拌30分钟。滤出沉淀产物并干燥，得到两种标题化合物的约1:1混合物350mg。

LC-MS(方法1)：

R_t＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝346[M+H]⁺5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

R_t＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝296[M+H]⁺5-氯-2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

中间体715

5-氯-2-(4-甲氧基苯基)-7-(甲基硫基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

在110℃，在N,N-二异丙基乙胺(790μL，4.6mmol)存在下，将2-(4-甲氧基苯基)-7-(甲基硫基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(154mg，455μmol)于POCl₃(1.5mL，16mmol)中搅拌2小时。将混合物冷却至室温并倒入冰中。过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到173mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.46min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.57(s,3H),3.87(s,3H),7.13-7.18(m,2H),7.68-7.72(m,1H),7.77-7.82(m,1H),8.19-8.26(m,3H).

与中间体715类似地制备以下中间体

中间体722

7-溴-5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉

将7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(580mg，1.68mmol)悬浮于三氯化磷(8.0mL，85.8mmol)中。添加N,N-二异丙基乙胺(2.9mL，17mmol)并在110℃搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，倒入冰/水中并搅拌若干分钟。过滤沉淀物，用水洗涤三次并在50℃真空下干燥过夜，产生600mg标题化合物(98％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝363[m+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.35(s,3H),7.09(d,1H),7.65(d,1H),7.77(t,1H),8.33(dd,1H),8.53(dd,1H).

与中间体722类似地制备以下中间体

中间体745

N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸

向N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸乙酯(380mg，877μmol)于乙醇(4.6mL)中的悬浮液中添加2M NaOH溶液(1.8mL)并在室温搅拌此混合物1小时。然后减压浓缩反应混合物并溶解于水(10mL)中。向该搅拌的水溶液中添加10％硫酸水溶液直至酸性pH。所形成的固体经由过滤收集，干燥，得到316mg目标化合物(100％纯度，89％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝406[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.61(d,3H),3.97(s,3H),4.74(dq,1H),7.53(t,1H),8.05-8.09(m,2H),8.44-8.48(m,2H),8.49(dd,1H),12.77(br s,1H).

中间体746和中间体747

(6R)-6-({7-氰基-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯和(6R)-6-{[7-氰基-2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯

在60℃，将5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈和5-氯-2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈的混合物(293mg，约976μmol)、(6R)-6-氨基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯—盐酸盐(1/1)(293mg，976μmol)和N,N-二异丙基乙胺(450μL，2.6mmol)于DMSO(5.5mL)中搅拌1.5小时。将水添加至混合物中，过滤，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到两种目标化合物的约1:1混合物129mg。

LC-MS(方法1)：

R_t＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝573[M+H]⁺(6R)-6-({7-氰基-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯

R_t＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝523[MH]⁺(6R)-6-{[7-氰基-2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯

中间体748

(6R)-6-{[7-(甲磺酰基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯

将(6R)-6-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯(300mg，487μmol)、三氟甲烷磺酸铜(I)-苯复合物(24.5mg，48.7μmol)和甲烷亚磺酸钠(149mg，1.46mmol)溶解于DMSO中并添加反-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(31μL，190μmol)。在130℃搅拌反应混合物过夜。添加三氟甲烷磺酸铜(I)-苯复合物(24.5mg，48.7μmol)和反-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(31μL，190μmol)并将反应混合物再搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温并倒入水中并搅拌一小时。过滤固体并用水洗涤，得到250mg标题化合物。粗物质不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝614[M+H]⁺

中间体749

(6R)-6-{[7-(甲磺酰基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯

与中间体748类似地合成标题化合物

LC-MS(方法2)：R_t＝0.96min；MS(ESIneg)：m/z＝588[M-H]^-

中间体750

(6R)-6-{[7-(乙基硫基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯

在60℃，将5-氯-7-(乙基硫基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(73.0mg，212μmol),(6R)-6-氨基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯—盐酸盐(1/1)(69.8mg，233μmol)和N,N-二异丙基乙胺(150μL，850μmol)于DMSO(1.5mL)中搅拌2小时。使混合物冷却至室温并逐滴添加至水(用冰浴冷却)中。过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到121mg标题化合物(90％纯度，90％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝572[M+H]⁺

与中间体750类似地制备以下中间体

中间体799

(6R)-6-{[7-(乙磺酰基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯

在室温，将(6R)-6-{[7-(乙基硫基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯(90.0mg，151μmol)和mCPBA(84.4mg，77％纯度，376μmol)于二氯甲烷(6.2mL)中搅拌2小时。混合物用硫代硫酸钠水溶液(10％)稀释并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经硅胶过滤器干燥并减压浓缩。将粗物质溶解于二氯甲烷中并用碳酸钠水溶液(2M)萃取。将有机相干燥(硅胶过滤器)并减压浓缩，得到84.1mg标题化合物(90％纯度，80％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝630[M+H]⁺

与中间体799类似地制备以下中间体

中间体805

(3R)-3-{[7-(氯甲基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

将(3R)-3-{[7-(羟基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(95.7mg，221μmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中并添加三乙胺(31μL，220μmol)。然后添加4-甲基苯-1-磺酰氯(42.2mg，221μmol)并在室温搅拌混合物过夜。4-再次添加甲基苯-1-磺酰氯(422mg，2.21mmol)和三乙胺(310μL，2.20mmol)并在室温搅拌混合物48小时。反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(硅胶过滤器)并减压浓缩。通过快速柱色谱纯化粗物质，得到13mg标题化合物(15％产率)。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.21-1.39(m,3H),1.55(br q,1H),1.83-1.93(m,1H),1.93-2.09(m,2H),3.13-3.25(m,1H),3.86(s,3H),4.88(dd,1H),5.11(d,1H),5.35(d,1H),7.15(d,2H),7.45(t,1H),7.76(d,1H),7.89(dd,1H),8.23(d,2H),8.24-8.28(m,1H),8.30(dd,1H).

实验部分——实施例

以下实施例描述了本发明的实施方案，而不是仅将本发明限制于这些实施例。

实施例1

(3S)-3-[(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基)氨基]氮杂环庚-2-酮

在60℃，将5-氯-2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(中间体3,75.0mg，267μmol)、(3S)-3-氨基氮杂环庚-2-酮盐酸盐(66.0mg，401μmol)和N,N-二异丙基乙胺(140μL，800μmol)于DMSO(1.0mL)中搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温并用水稀释。过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到75.3mg标题产物(97％纯度，73％产率)。

或者，可以通过制备型HPLC纯化固体。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝373[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26-1.39(m,1H),1.51-1.63(m,1H),1.81-1.96(m,2H),1.98-2.08(m,1H),2.29-2.37(m,1H),3.12-3.22(m,1H),3.35-3.42(m,1H),4.84(br dd,1H),7.43-7.50(m,1H),7.56-7.64(m,3H),7.65-7.70(m,1H),7.72-7.78(m,2H),8.22(br dd,1H),8.27-8.34(m,3H).

从中间体16开始类似地制备以下的实施例：

从中间体18开始类似于实施例1制备以下的实施例：

从中间体20开始类似于实施例1制备以下的实施例：

从中间体22开始类似于实施例1制备以下的实施例：

实施例18

3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮，对映异构体1

对3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮(实施例15)进行手性HPLC分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IB5μm 250x30mm；洗脱剂A：CO2，洗脱剂B：乙醇+0.2体积％氨水(32％)；等度：30％B；流速100.0mL/min温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm)。

对映异构体1的保留时间：1.72min；[α]²⁰ _D:+11°(c＝1)，于DMSO中。

仪器：Agilent：1260,Aurora SFC-Module；柱：Chiralpak IB 5μm 100x4.6mm；洗脱剂A：CO2，洗脱剂B：乙醇+0.2体积％氨水(32％)；等度：30％B；流速4.0mL/min；温度：37.5℃；BPR：100bar；MWD@254nm

实施例19

3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮，对映异构体2

如实施例18所述制备标题化合物。

对映异构体2的保留时间：2.83min；[α]²⁰ _D:-8°(c＝1)，于DMSO中。

实施例20

3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮，对映异构体1

对3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮(实施例13)进行手性HPLC分离(仪器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；GilsonGX-241,Labcol Vario 4000，柱：Chiralpak IA 5μ250x30mm；洗脱剂A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱剂B：2-丙醇；等度：50％A+50％B；流速40.0mLl/min；UV 254nm)。

对映异构体1的保留时间：2.22min；[α]²⁰ _D:-33°(c＝1)，于DMSO中。

仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3μ100x4,6mm；洗脱剂A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱剂B：2-丙醇；等度：50％A+50％B；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD254nm。

实施例21

3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮，对映异构体2

如实施例20所述制备标题化合物。

对映异构体1的保留时间：2.22min；[α]²⁰ _D:+33°(c＝1)，于DMSO中。

实施例22

6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮，外消旋体

用DMF(49mL)稀释6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯(235mg，459μmol)，并用氩气净化反应混合物，添加于DMF(1mL)中的Pd/C(48.9mg，10％纯度，45.9μmol)。将反应混合物置于氢气氛围下并在氢气下，在室温搅拌4小时。过滤反应混合物并减压浓缩，得到156mg标题产物(94％纯度，85％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝378[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.52-2.56(m,1H),2.60-2.69(m,1H),3.02(br dd,1H),3.06-3.15(m,1H),3.37-3.48(m,2H),3.95(s,3H),4.87(ddd,1H),7.41-7.47(m,1H),7.56(d,1H),7.65-7.69(m,1H),7.70-7.76(m,1H),8.06(s,1H),8.24(dd,1H),8.30(dd,1H),8.49(s,1H).

实施例23

6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮，对映异构体1

用DMF(2.5mL)稀释6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯，对映异构体1(中间体167,64.0mg，125μmol)，并用氩气净化反应混合物，添加于DMF(1mL)中的Pd/C(13.3mg)，并用氢气净化反应混合物3次。在氢气下，在室温搅拌反应混合物4小时。过滤反应混合物并减压浓缩，得到标题产物(29.2mg，95％纯度，59％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝378[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.63-2.72(m,1H),3.04(br dd,1H),3.07-3.15(m,1H),3.37-3.48(m,2H),3.95(s,3H),4.84-4.92(m,1H),7.44(ddd,1H),7.57(d,1H),7.65-7.69(m,1H),7.71-7.77(m,1H),8.06(d,1H),8.25(dd,1H),8.31(dd,1H),8.49(s,1H).

[α]²⁰ _D:-56°(c＝1)，于DMSO中。

实施例24

6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮，对映异构体2

用DMF(5.0mL)稀释6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯，对映异构体2(中间体168,63.0mg，123μmol)并用氩气净化反应混合物，添加于DMF(1mL)中的Pd/C(13.1mg)。将反应混合物置于氢气氛围下并在氢气下，在室温搅拌4小时。过滤反应混合物并减压浓缩，得到标题产物(31.8mg，95％纯度，65％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝378[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.59(br t,1H),2.70-2.80(m,1H),3.04-3.21(m,2H),3.40-3.52(m,2H),3.95(s,3H),4.89-4.96(m,1H),7.42-7.48(m,1H),7.60(d,1H),7.65-7.70(m,1H),7.71-7.77(m,1H),8.06(s,1H),8.25(dd,1H),8.31-8.37(m,1H),8.49(s,1H).

[α]²⁰ _D:+52°(c＝1)，于DMSO中。

从中间体24开始类似于实施例1制备以下的实施例：

实施例32

3-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

在80℃，将2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-硫酮(100mg，324μmol)、3-氨基氮杂环庚-2-酮(125mg，973μmol)和过氧化氢(400μL，33％纯度，4.3mmol)于DMSO(3.3mL)中搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤。用THF洗涤固体，得到标题化合物(24.6mg，98％纯度，18％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.31min；MS(ESIneg)：m/z＝401[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25-1.40(m,1H),1.50-1.63(m,1H),1.87(br s,2H),1.98-2.07(m,1H),2.33(br d,1H),3.11-3.22(m,1H),3.33(s,1H),3.86(s,3H),4.79-4.87(m,1H),7.15(d,2H),7.45(s,1H),7.64-7.68(m,1H),7.69-7.77(m,2H),8.18-8.25(m,3H),8.29(dd,1H).

实施例33

N²-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-L-赖氨酰胺

将[(5S)-6-氨基-5-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯(实施例25,50.0mg，96.2μmol)溶解于1,4-二噁烷(1.5mL)中并添加HCl(400μL，4.0M于二噁烷中，1.6mmol)。在室温搅拌混合物过夜。然后用饱和碳酸氢钠(pH 10)使混合物碱化，蒸发有机溶剂并过滤悬浮液，用水洗涤并在60℃减压干燥固体，得到标题化合物(36.0mg，90％纯度，80％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝420[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.40(br s,4H),1.85-2.05(m,2H),3.86(s,3H),4.73(dd,1H),7.12-7.17(m,2H),7.27(s,1H),7.41-7.47(m,1H),7.62(d,1H),7.67-7.75(m,2H),8.23-8.32(m,3H).

实施例34

6-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

将6-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯(实施例27)(788mg，1.47mmol)溶解于DMF(50mL)中并将混合物放置在氩气下。添加于DMF(1mL)中的Pd/C(156mg)。将反应混合物置于氢气氛围下，并在室温搅拌2小时。过滤混合物并减压浓缩，得到标题产物(719mg，97％纯度，118％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝404[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝3.00-3.18(m,2H),3.43(br d,2H),3.86(s,3H),4.86-4.94(m,1H),7.11-7.18(m,2H),7.46(td,1H),7.65-7.71(m,2H),7.72-7.78(m,1H),8.19-8.25(m,2H),8.30(br dd,2H).

实施例35

6-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮，对映异构体1

对6-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮(实施例34)进行手性HPLC分离(仪器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，柱：Chiralpak ID 5μ250x30mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚+0.1体积％二乙胺(99％)/乙醇90:10；流速50.0mL/min；UV 254nm)。

对映异构体1的保留时间：5.73min；[α]²⁰ _D:+62°(c＝1)，于DMSO中。

仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak ID 3μ100x4,6mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚+0.1体积％二乙胺(99％)/乙醇90:10；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD 254nm。

实施例36

6-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮，对映异构体2

如实施例35所述制备标题化合物。

对映异构体2的保留时间：5.73min；[α]²⁰ _D:-72°(c＝1)，于DMSO中。

实施例37

3-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮，对映异构体1

对3-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮(实施例28)进行手性HPLC分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak ID 5μm250x30mm；洗脱剂A：CO2，洗脱剂B：乙醇+0.2体积％氨水(32％)；等度：49％B；流速100.0mL/min温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm)。

对映异构体1的保留时间：1.73min；[α]²⁰ _D:+27°(c＝1)，于DMSO中。

仪器：Agilent：1260,Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；洗脱剂A：CO2，洗脱剂B：乙醇+0.2体积％氨水(32％)；等度：49％B；流速4.0mL/min；温度：37.5℃；BPR：100bar；MWD@254nm.

实施例38

3-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮，对映异构体2

如实施例39所述制备标题化合物。

对映异构体2的保留时间：2.89min；[α]²⁰ _D:-29°(c＝1)，于DMSO中。

实施例39

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

对实施例31进行手性HPLC分离(仪器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；GilsonGX-241,Labcol Vario 4000,柱：YMC Cellulose SB 5μ250x30mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚+0.1体积％二乙胺(99％)/乙醇90:10；流速40.0mL/min；UV 254nm)。

对映异构体1的保留时间：2.78min；[α]²⁰ _D：+8°(c＝1)，于DMSO中。

仪器：Agilent HPLC 1260；柱：YMC Cellulose SB 3μ100x4,6mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚+0.1体积％二乙胺(99％)/乙醇90:10；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD 254nm。

或者，以中间体24和对映纯(3R)-3-氨基吡咯烷-2-酮开始类似于实施例1制备实施例39。

实施例40

(3S)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

对实施例31进行手性HPLC分离(仪器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；GilsonGX-241,Labcol Vario 4000,柱：YMC Cellulose SB 5μ250x30mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚+0.1体积％二乙胺(99％)/乙醇90:10；流速40.0mL/min；UV 254nm)。

对映异构体1的保留时间：3.81min；[α]²⁰ _D：-5°(c＝1)，于DMSO中。

仪器：Agilent HPLC 1260；柱：YMC Cellulose SB 3μ100x4,6mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚+0.1体积％二乙胺(99％)/乙醇90:10；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD 254nm。

从中间体27开始类似于实施例1制备以下的实施例：

实施例45

6-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

将6-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯(实施例170)(245mg，470μmol)溶解于DMF(51mL)中并将反应混合物放置在氩气下。添加于DMF(1mL)中的Pd/C(50.0mg)，并将反应混合物置于氢气氛围下。在室温搅拌反应混合物2小时，并然后过滤并减压浓缩，得到标题化合物(300mg，94％纯度，155％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝388[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.65-2.72(m,2H),3.00-3.07(m,1H),3.07-3.17(m,1H),3.39-3.48(m,2H),4.85-4.92(m,1H),7.37-7.50(m,4H),7.68-7.79(m,3H),8.14(d,1H),8.27-8.33(m,2H).

实施例46

6-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮，对映异构体1

对6-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮(实施例45)进行手性HPLC分离(仪器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，柱：Reprosil Chiral NR 8μ250x30mm；洗脱剂：甲醇+0.1体积％二乙胺(99％)/乙醇50:50％；流速40.0mL/min；UV 254nm)。

对映异构体1的保留时间：2.95min；[α]²⁰ _D:+71°(c＝1)，于DMSO中。

仪器：Agilent HPLC 1260；

Reprosil Chiral NR 8μ100x4,6mm；洗脱剂：甲醇+0.1体积％二乙胺(99％)/乙醇50:50；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD 254nm

实施例47

6-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮，对映异构体2

如实施例46所述制备标题化合物。

对映异构体2的保留时间：4.56min；[α]²⁰ _D:-70°(c＝1)，于DMSO中。

实施例48

3-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮，对映异构体1

对3-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮(实施例44)进行手性HPLC分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IG 5μm250x30mm；洗脱剂A：CO2，洗脱剂B：乙醇+0.2体积％氨水(32％)；等度：45％B；流速100.0mL/min温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm)。

对映异构体1的保留时间：1,70min；[α]²⁰ _D：-24°(c＝1)，于DMSO中。

仪器：Agilent：1260,Aurora SFC-Module；柱：Chiralpak IG 5μm 100x4.6mm；洗脱剂A：CO2，洗脱剂B：乙醇+0.2体积％氨水(32％)；等度：45％B；流速4.0mL/min；温度：37.5℃；BPR：100bar；MWD@254nm.

实施例49

3-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮，对映异构体2

如实施例48所述制备标题化合物。

对映异构体2的保留时间：1,70min；[α]²⁰ _D：-27°(c＝1)，于DMSO中。

实施例50

3-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮，对映异构体1

对3-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮(实施例43)进行手性HPLC分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IG 5μm250x30mm；洗脱剂A：CO2，洗脱剂B：乙醇+0.2体积％氨水(32％)；等度：45％B；流速100.0mL/min温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm)。

对映异构体1的保留时间：1.58min；[α]²⁰ _D：+17(c＝1)，于DMSO中。

仪器：Agilent：1260,Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak IG 5μm 100x4.6mm；洗脱剂A：CO2，洗脱剂B：乙醇+0.2体积％氨水(32％)；等度：45％B；流速4.0mL/min；温度：37.5℃；BPR：100bar；MWD@254nm.

实施例51

3-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮，对映异构体2

如实施例50所述制备标题化合物。

对映异构体2的保留时间：2.52min；[α]²⁰ _D：-13°(c＝1)，于DMSO中。

从相应的中间体开始与实施例1类似制备以下实施例：

从中间体48开始类似于实施例1制备以下的实施例：

从中间体69开始类似于实施例1制备以下的实施例：

实施例113

(2R)-2-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-4-(甲磺酰基)丁酰胺

将N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-蛋氨酰胺(实施例96)(20.0mg，47.3μmol)和过硫酸氢钾(18.0mg，118μmol)溶解于丙酮(2.2mL，30mmol)/水(900μL)中，并在室温搅拌混合物过夜。用水稀释混合物，并过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到18.2mg标题化合物(90％纯度，76％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.33-2.42(m,1H),2.99(s,3H),3.26(dt,2H),3.89(s,3H),4.88(td,1H),7.15(ddd,1H),7.40(s,1H),7.46(td,1H),7.52(t,1H),7.64(d,1H),7.74(ddd,2H),7.84(dd,1H),7.93(dt,1H),8.00(d,1H),8.32(dd,1H).

实施例114

N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-L-赖氨酰胺

将[(5S)-6-氨基-5-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯(实施例101)(97.1mg，187μmol)溶解于1,4-二噁烷(2.0mL)中并添加HCl(400μL，4.0M于二噁烷中，1.6mmol)。混合物在室温搅拌过夜并在60℃搅拌24小时。用饱和碳酸氢钠(pH 10)使混合物碱化，蒸发有机溶剂并过滤悬浮液，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到50.6mg标题化合物(90％纯度，58％产率)。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝420[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.32-1.50(m,4H),1.85-2.04(m,2H),2.87-2.95(m,1H),3.89(s,3H),4.69-4.77(m,1H),7.14(dt,1H),7.26(s,1H),7.44(t,1H),7.51(t,1H),7.63(d,1H),7.66-7.76(m,2H),7.81-7.86(m,1H),7.92(d,1H),8.30(d,1H).

实施例115

6-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

用DMF(45mL)溶解6-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯(实施例172)(224mg，417μmol)，并将反应物放置在氩气下。添加于DMF(1mL)中的Pd/C(44.3mg)，并将反应混合物置于氢气氛围下。在室温搅拌反应物2小时然后过滤并减压浓缩，得到158mg标题化合物(95％纯度，89％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝404[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.03(br dd,1H),3.07-3.15(m,1H),3.41(brdd,2H),3.89(s,3H),4.89(ddd,1H),7.15(ddd,1H),7.43-7.55(m,2H),7.66-7.81(m,4H),7.88(dt,1H),8.26-8.35(m,2H).

实施例116

6-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮，对映异构体1

对6-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮(实施例115)进行手性HPLC分离(仪器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，柱：Chiralpak IC 5μ250x30mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚+0.1体积％二乙胺(99％)/乙醇90:10；流速50.0mL/min；UV 254nm)。

对映异构体1的保留时间：2.02min；[α]²⁰ _D：+65°(c＝1)，于DMSO中。

仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IC 3μ100x4,6mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚+0.1体积％二乙胺(99％)/乙醇90:10；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD 254nm。

实施例117

6-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮，对映异构体2

如实施例116所述制备标题化合物。

对映异构体2的保留时间：3.24min；[α]²⁰ _D：-69°(c＝1)，于DMSO中。

实施例118

3-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮，对映异构体1

对3-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮(实施例77)进行手性HPLC分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IG 5μm250x30mm；洗脱剂A：CO2，洗脱剂B：甲醇；等度：57％B；流速100.0mL/min温度：40℃；BPR：150bar；MWD@220nm)。

对映异构体1的保留时间：2.83min；[α]²⁰ _D：-31°(c＝1)，于DMSO中。

仪器：Agilent：1260,Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak IG 5μm 100x4.6mm；洗脱剂A：CO2，洗脱剂B：甲醇；等度：57％B；流速4.0mL/min；温度：37.5℃；BPR：100bar；MWD@220nm.

实施例119

3-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮，对映异构体2

如实施例118所述制备标题化合物。

对映异构体2的保留时间：5.53min；[α]²⁰ _D：+33°(c＝1)，于DMSO中。

实施例120

3-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮，对映异构体1

对3-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮(实施例78)进行手性HPLC分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IB 5μm250x30mm；洗脱剂A：CO2，洗脱剂B：甲醇；等度：38％B；流速100.0mL/min温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm)。

对映异构体1的保留时间：1.32min；[α]²⁰ _D：+5°(c＝1)，于DMSO中。

仪器：Agilent：1260,Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak IB 5μm 100x4.6mm；洗脱剂A：CO2，洗脱剂B：甲醇；等度：38％B；流速4.0mL/min；温度：37.5℃；BPR：100bar；MWD@254nm.

实施例121

3-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮，对映异构体2

如实施例120所述制备标题化合物。

对映异构体2的保留时间：1.73min；[α]²⁰ _D：-3°(c＝1)，于DMSO中。

实施例122

3-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-甲基吡咯烷-2-酮，对映异构体1

对3-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-甲基吡咯烷-2-酮(实施例80)进行手性HPLC分离(仪器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，柱：YMC Amylose SA 5μ250x30mm；

洗脱剂：叔丁基甲基醚/乙醇85:15；流速40.0mL/min；UV 254nm)。

对映异构体1的保留时间：3.46min；[α]²⁰ _D：+21°(c＝1)，于DMSO中。

仪器：Agilent HPLC 1260；柱：YMC Amylose SA 3μ100x4,6mm；洗脱剂：叔丁基甲醚+0.1体积％二乙胺(99％)/乙醇85:15；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD 254nm。

实施例123

3-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-甲基吡咯烷-2-酮，对映异构体2

如实施例122所述制备标题化合物。

对映异构体2的保留时间：4.59min；[α]²⁰ _D：-15°(c＝1)，于DMSO中。

实施例124

(3R)-3-{[2-(吡啶-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

在80℃，将2-(吡啶-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-硫酮(100mg，358μmol)、(3R)-3-氨基氮杂环庚-2-酮(138mg，1.07mmol)和过氧化氢(490μL，30％纯度，4.8mmol)于DMSO(1.5mL)中搅拌4小时。反应混合物用水稀释，过滤，并用水洗涤固体。将固体悬浮于DMF(3mL)中，并在80℃搅拌反应混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，并过滤固体并用水洗涤。在60℃减压干燥固体物质，得到17.5mg标题化合物(90％纯度，12％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝374[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26-1.41(m,1H),1.49-1.62(m,1H),1.81-2.10(m,3H),2.36(br s,1H),3.11-3.24(m,1H),4.85(dd,1H),7.48(td,1H),7.59(ddd,1H),7.66-7.72(m,1H),7.73-7.82(m,2H),8.05(td,1H),8.25(dd,1H),8.33(dd,1H),8.35-8.40(m,1H),8.77-8.82(m,1H).

实施例125

(3R)-3-{[2-(吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

在80℃，将2-(吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-硫酮(100mg，358μmol)、(3R)-3-氨基氮杂环庚-2-酮(138mg，1.07mmol)和过氧化氢(440μL，30％纯度，4.8mmol)于DMSO(3.7mL)中搅拌4小时。混合物用水稀释，过滤，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到38.2mg标题化合物(95％纯度，27％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝374[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25-1.40(m,1H),1.51-1.64(m,1H),1.79-1.95(m,2H),1.98-2.08(m,1H),2.27-2.37(m,1H),3.11-3.23(m,1H),3.35-3.42(m,1H),4.84(dd,1H),7.43-7.50(m,1H),7.60-7.70(m,2H),7.72-7.81(m,2H),8.22(dd,1H),8.31(dd,1H),8.59(dt,1H),8.76(dd,1H),9.42(d,1H).

实施例126

(3R)-3-{[2-(吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

在80℃，将2-(吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-硫酮(362mg，1.30mmol)、(3R)-3-氨基氮杂环庚-2-酮(498mg，3.89mmol)和过氧化氢(1.5mL，30％纯度，17mmol)于DMSO(13mL)中搅拌4小时。混合物用水稀释，过滤，用水洗涤，并在60℃减压干燥。将固体悬浮于DMSO(5mL)中并在室温搅拌1小时。过滤悬浮液并用DMSO洗涤固体。通过制备型HPLC纯化滤液，得到26.2mg标题化合物(97％纯度，5％产率)。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝374[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.21-1.41(m,1H),1.51-1.64(m,1H),1.82-1.96(m,2H),1.99-2.08(m,1H),2.33(td,1H),3.12-3.22(m,1H),3.36(br d,1H),4.85(dd,1H),7.48(ddd,1H),7.67-7.71(m,1H),7.74-7.83(m,2H),8.17-8.26(m,3H),8.33(dd,1H),8.80-8.85(m,2H).

实施例127

(3R)-3-{[2-(哒嗪-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

在80℃，将2-(哒嗪-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-硫酮(50.0mg，67％纯度，120μmol)、(3R)-3-氨基氮杂环庚-2-酮(46.0mg，359μmol)和过氧化氢(150μl，30％纯度，1.6mmol)于DMSO(1.2mL)中搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到10.0mg标题化合物(95％纯度，21％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.01min；MS(ESIneg)：m/z＝373[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25-1.41(m,1H),1.52-1.66(m,1H),1.81-1.92(m,2H),1.98-2.09(m,1H),2.28-2.33(m,1H),3.11-3.23(m,1H),3.35-3.43(m,1H),4.85(dd,1H),7.49(ddd,1H),7.66-7.73(m,1H),7.74-7.81(m,1H),7.84(d,1H),8.23(dd,1H),8.33(dd,1H),8.41(dd,1H),9.49(dd,1H),9.96(dd,1H).

实施例128

(3R)-3-({2-[4-(二甲氨基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

在80℃，将2-[4-(二甲氨基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-硫酮(75.0mg，233μmol)、(3R)-3-氨基氮杂环庚-2-酮(89.7mg，700μmol)和过氧化氢(290μl，33％纯度，3.1mmol)于DMSO(2.4mL)中搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，过滤。固体用水洗涤并在60℃减压干燥。然后将固体溶解于DMSO中并通过制备型HPLC纯化，得到11.2mg标题化合物(100％纯度，12％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.25-1.40(m,1H),1.44-1.67(m,1H),1.80-1.96(m,2H),1.99-2.08(m,1H),2.26-2.40(m,1H),3.11-3.25(m,1H),4.83(dd,1H),6.79-6.92(m,2H),7.43(ddd,1H),7.60-7.78(m,3H),8.05-8.15(m,2H),8.20(dd,1H),8.28(dd,1H).

实施例129

(3R)-3-{[2-(3-羟基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

用乙醇(5.0mL)稀释(3R)-3-({2-[3-(苄基氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮(200mg，418μmol)，添加Pd/C(20mg)，并在氢气氛围于50℃搅拌混合物5小时。再次添加Pd/C(20mg)，并在氢气下于50℃搅拌混合物5小时。再次添加Pd/C(20mg)，并在氢气下于50℃搅拌混合物5小时。过滤反应混合物并减压浓缩。将粗混合物溶解于乙醇(5.0mL)中并添加Pd/C(50mg)，并在氢气氛围于50℃搅拌混合物5小时。然后过滤混合物并减压浓缩。通过制备型HPLC(碱性)纯化粗混合物，得到63.0mg标题化合物(98％纯度，38％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝389[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.24-1.39(m,1H),1.48-1.62(m,1H),1.80-1.95(m,2H),1.97-2.06(m,1H),2.28-2.36(m,1H),3.11-3.22(m,1H),3.32(br d,1H),4.83(dd,1H),6.90-6.97(m,1H),7.35-7.42(m,1H),7.46(ddd,1H),7.65-7.69(m,1H),7.71-7.77(m,4H),8.22(dd,1H),8.29(dd,1H),9.80(s,1H).

实施例130

(3R)-3-{[2-(呋喃-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

在60℃，将5-氯-2-(呋喃-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(75.0mg，277μmol)、(3R)-3-氨基氮杂环庚-2-酮(53.3mg，416μmol)和N,N-二异丙基乙胺(97μL，550μmol)于DMF(1.2mL)中搅拌2小时。将混合物冷却至室温，并过滤固体并用DMF洗涤。合并固体与滤液，减压浓缩并通过制备型HPLC(碱性)纯化，得到61.3mg标题化合物(95％纯度，58％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝363[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25-1.41(m,1H),1.48-1.62(m,1H),1.81-1.92(m,2H),1.96-2.06(m,1H),2.27-2.34(m,1H),3.09-3.22(m,1H),3.34-3.42(m,1H),4.82(dd,1H),6.73-6.78(m,1H),7.32(dd,1H),7.45(ddd,1H),7.63-7.78(m,3H),7.98(dd,1H),8.18-8.30(m,2H).

实施例131

(3R)-3-{[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

在110℃，将5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-甲酸乙酯中间体98(68.9mg，187μmol)、N-羟基乙脒(32.8mg，95％纯度，421μmol)和碳酸铯(60.9mg，187μmol)于1,4-二噁烷(2mL)中搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温并用水稀释。过滤固体，用水洗涤并在减压下干燥，得到35.6mg标题化合物(99％纯度，50％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝379[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26-1.39(m,1H),1.50-1.63(m,1H),1.80-1.95(m,2H),1.98-2.08(m,1H),2.29-2.39(m,1H),2.53(s,3H),3.11-3.22(m,1H),3.34-3.43(m,1H),4.83(br dd,1H),7.51(ddd,1H),7.69-7.74(m,1H),7.77-7.83(m,1H),7.86(d,1H),8.26(dd,1H),8.33(dd,1H).

实施例132

(3R)-3-{[2-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

在110℃，将5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-甲酸乙酯中间体98(75.0mg，204μmol)、N-羟基丙脒(40.4mg，458μmol)和碳酸铯(66.3mg，204μmol)于1,4-二噁烷(2.0mL)中搅拌5小时。然后将反应混合物冷却至室温并用水稀释。过滤固体，用水洗涤并在减压下干燥，得到18.0mg标题化合物(90％纯度，20％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝393[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.31(br s,1H),1.35(t,3H),1.50-1.64(m,1H),1.81-1.95(m,2H),1.97-2.09(m,1H),2.29-2.37(m,1H),2.91(q,2H),3.11-3.23(m,1H),3.35-3.43(m,1H),4.76-4.89(m,1H),7.47-7.54(m,1H),7.68-7.74(m,1H),7.77-7.84(m,1H),7.86(d,1H),8.26(br dd,1H),8.34(dd,1H).

实施例133

(3R)-3-({2-[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

在110℃，将5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-甲酸乙酯中间体98(75.0mg，204μmol)、N-羟基-2-甲基丙脒(46.8mg，458μmol)和碳酸铯(66.3mg，204μmol)于1,4-二噁烷(2.0mL)中搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温并用水稀释。过滤固体，用水洗涤并在减压下干燥，得到36.0mg标题化合物(97％纯度，42％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝407[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.28-1.36(m,1H),1.38(d,6H),1.51-1.63(m,1H),1.81-1.94(m,2H),1.98-2.07(m,1H),2.29-2.36(m,1H),3.11-3.20(m,1H),3.21-3.30(m,1H),3.36-3.41(m,1H),4.84(br dd,1H),7.51(ddd,1H),7.69-7.73(m,1H),7.78-7.83(m,1H),7.87(d,1H),8.26(dd,1H),8.35(dd,1H).

实施例134

(3R)-3-{[2-(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

在110℃，将5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-甲酸乙酯中间体98(75.0mg，204μmol)、N-羟基-2,2-二甲基丙脒(53.2mg，458μmol)和碳酸铯(66.3mg，204μmol)于1,4-二噁烷(2.0mL)中搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温并用水稀释。过滤固体，用水洗涤并在减压下干燥，得到16.0mg标题化合物(100％纯度，19％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝421[M+H]+

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.29-1.39(m,1H),1.44(s,9H),1.51-1.64(m,1H),1.81-1.94(m,2H),1.98-2.08(m,1H),2.28-2.35(m,1H),3.12-3.22(m,1H),3.40(br d,1H),4.84(br dd,1H),7.51(ddd,1H),7.69-7.74(m,1H),7.78-7.83(m,1H),7.87(d,1H),8.25(dd,1H),8.35(dd,1H).

实施例135

(3R)-3-{[2-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

在110℃，将5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-甲酸乙酯中间体98(75.0mg，204μmol)、N-羟基环丙烷甲脒(45.9mg，458μmol)和碳酸铯(66.3mg，204μmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)中搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温并用水稀释。过滤固体，用水洗涤并在减压下干燥，得到43.0mg标题化合物(96％纯度，50％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝405[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.04-1.11(m,2H),1.17-1.21(m,2H),1.26-1.39(m,1H),1.50-1.63(m,1H),1.80-1.94(m,2H),1.97-2.08(m,1H),2.27-2.36(m,2H),3.11-3.22(m,1H),3.36-3.42(m,1H),4.83(br dd,1H),7.50(ddd,1H),7.71(d,1H),7.77-7.83(m,1H),7.84(d,1H),8.25(dd,1H),8.33(dd,1H).

实施例136

(3R)-3-({2-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

在110℃，将5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-甲酸乙酯中间体98(75.0mg，204μmol)、三氟-N-羟基乙脒(58.7mg，458μmol)和碳酸铯(66.3mg，204μmol)于1,4-二噁烷(2.0mL)中搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温并用水稀释。过滤固体，用水洗涤并在减压下干燥，得到24.0mg标题化合物(98％纯度，27％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝433[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.29-1.40(m,1H),1.53-1.66(m,1H),1.81-1.94(m,2H),1.98-2.08(m,1H),2.29-2.36(m,1H),3.11-3.23(m,1H),3.40(br d,1H),4.85(br dd,1H),7.53(ddd,1H),7.73(d,1H),7.79-7.86(m,1H),7.94(d,1H),8.26(dd,1H),8.36(dd,1H).

从所需的中间体开始，与实施例1类似地制备以下实施例：

实施例186

3-{[9-氟-2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮，对映异构体1

对实施例162进行手性HPLC分离(仪器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，柱：Chiralpak IG 5μ250x30mm；洗脱剂A：乙腈+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱剂B：乙醇；等度：90％A+10％B；流速50.0mL/min；UV 254nm)。

对映异构体1的保留时间：2.56min；[α]²⁰ _D：+3°(c＝1)，于DMSO中。

仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IG 3μ100x4,6mm；洗脱剂A：乙腈+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱剂B：乙醇；等度：90％A+10％B；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD254nm。

实施例187

3-{[9-氟-2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮，对映异构体2

如实施例1所述制备标题化合物。

对映异构体2的保留时间：4.41min；[α]²⁰ _D：-3°(c＝1)，于DMSO中。

实施例188

3-{[9-氟-2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮，对映异构体1

对实施例161进行手性HPLC分离(仪器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，柱：Chiralpak IG 5μ250x30mm；洗脱剂：乙腈+0.1体积％二乙胺(99％)/乙醇90:10％；流速40.0mL/min；UV 254nm)。

对映异构体1的保留时间：2.20min；[α]²⁰ _D：-29°(c＝1)，于DMSO中。

仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IG 3μ100x4,6mm；洗脱剂：乙腈+0.1体积％二乙胺(99％)/乙醇90:10；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD 254nm。

实施例189

3-{[9-氟-2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮，对映异构体2

如实施例188所述制备标题化合物。

对映异构体2的保留时间：4.28min；[α]²⁰ _D：+31°(c＝1)，于DMSO中。

实施例190

3-{[2-(3-甲氧基苯基)-10-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮，对映异构体1

对实施例179进行手性HPLC分离(仪器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，柱：YMC Cellulose SB 5μ250x30mm；洗脱剂：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)/2-丙醇60:40；流速50.0mL/min；UV 254nm)。

对映异构体1的保留时间：2.70min；[α]²⁰ _D：+2°(c＝1)，于DMSO中。

仪器：Agilent HPLC 1260；柱：YMC Cellulose SB 3μ100x4,6mm；洗脱剂：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)/2-丙醇60:40；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD 254nm。

实施例191

3-{[2-(3-甲氧基苯基)-10-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮，对映异构体2.

如实施例190所述制备标题化合物。

对映异构体1的保留时间：4.00min.

实施例192

6-{[2-(4-甲氧基苯基)-10-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

将6-{[2-(4-甲氧基苯基)-10-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯(25.0mg，45.3μmol)溶解于DMF(2.0mL)中。将反应混合物置于氩气氛围下，添加于DMF(1mL)中的Pd/C(4.82mg)。将反应物置于氢气氛围下，并在室温搅拌2小时。经由

过滤混合物并减压浓缩。在不通过制备型HPLC后处理的情况下纯化粗混合物，得到7.50mg标题化合物(95％纯度，38％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝418[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.64-2.75(m,1H),3.03(s,3H),3.05-3.18(m,3H),3.86(s,3H),4.85-4.93(m,1H),7.12-7.18(m,2H),7.25-7.31(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.57-7.63(m,1H),7.66(d,1H),8.20-8.26(m,2H),8.30(br dd,1H).

实施例193

(3R)-3-{[7-氯-2-(吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

在60℃，将5,7-二氯-2-(吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(75.0mg，237μmol)、(3R)-3-氨基氮杂环庚-2-酮(33.4mg，261μmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μL，710μmol)于DMSO(1.6mL)中搅拌2小时。用水淬灭反应物并过滤悬浮液。固体用水洗涤并在减压下于60℃干燥。残余物通过制备型HPLC纯化，随后通过制备型TLC纯化，得到2.80mg标题化合物(90％纯度，3％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝408[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.36-1.46(m,1H),1.50-1.62(m,1H),1.82-1.97(m,2H),2.02-2.10(m,1H),2.38-2.46(m,1H),3.14-3.24(m,1H),4.85(br dd,1H),7.45(t,1H),7.91(d,1H),7.94(dd,1H),8.17-8.22(m,2H),8.24-8.33(m,2H),8.80-8.85(m,2H).

实施例194

(3R)-3-{[7-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

在60℃，将5,7-二氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(75.0mg，235μmol)、(3R)-3-氨基氮杂环庚-2-酮(33.1mg，258μmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μL，700μmol)于DMSO(1.6mL)中搅拌2小时。用水淬灭反应物并过滤悬浮液。固体用水洗涤并在减压下于60℃干燥，得到88.9mg标题化合物(95％纯度，87％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝411[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.26-1.39(m,1H),1.47-1.59(m,1H),1.82-1.96(m,2H),2.00-2.09(m,1H),2.41(br d,1H),3.13-3.23(m,1H),3.95(s,3H),4.82(dd,1H),7.40(t,1H),7.71(d,1H),7.89(dd,1H),8.07(d,1H),8.20(dd,1H),8.24(dd,1H),8.50(s,1H).

与实施例194类似地合成以下化合物：

实施例250

2-(4-甲氧基苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲酸甲酯

将(3R)-3-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(176mg，366μmol)悬浮于高压釜(50mL)中的甲醇/THF(11mL，10:1)中。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(30mg，36.6μmol)和三乙胺(102μL，731μmol)。在室温用一氧化碳净化反应混合物三次。然后，用一氧化碳填充高压釜直至12.11bar，并在室温搅拌30分钟。随着压力在11.53bar恒定，释放一氧化碳并将高压釜在真空下抽成真空。在20℃内部温度，用一氧化碳填充高压釜直至16.04bar。在100℃的内部温度搅拌反应混合物24小时。使反应混合物冷却至室温并移除一氧化碳。浓缩反应混合物并于乙酸乙酯中消解。滤出不溶性残余物，用乙酸乙酯洗涤，并减压浓缩滤液，得到210mg标题产物。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝461[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.28-1.38(m,1H),1.47-1.59(m,1H),1.76-1.91(m,2H),1.99-2.09(m,1H),2.40(br d,1H),3.13-3.23(m,1H),3.23-3.31(m,1H),3.86(s,3H),3.93(s,3H),4.71-4.77(m,1H),7.13-7.17(m,2H),7.49(t,1H),7.84(d,1H),7.94(dd,1H),8.21-8.26(m,3H),8.43(dd,1H).

实施例251

(3R)-3-{[8-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

将(3R)-3-{[8-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(27.6mg，57.3μmol)、环丙基硼酸(5.91mg，68.8μmol)、双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)*二氯甲烷复合物(9.36mg，11.5μmol)、碳酸铯(74.7mg，229μmol)悬浮于1,4-二噁烷中，并在微波照射下于130℃搅拌10分钟。然后过滤反应混合物，用二噁烷洗涤并在减压下干燥。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到8.00mg标题化合物(96％纯度，30％产率)。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝443[M+H]⁺

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝0.78-0.92(m,2H),1.02-1.12(m,2H),1.17-1.43(m,2H),1.46-1.69(m,1H),1.81-1.95(m,2H),1.98-2.15(m,2H),2.26-2.34(m,1H),3.11-3.22(m,1H),3.85(s,3H),4.81(br dd,1H),7.10-7.17(m,3H),7.33(d,1H),7.65(d,1H),8.12-8.23(m,4H).

实施例252

2-(4-甲氧基苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-10-甲酸甲酯

在60℃，将5-氯-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-10-甲酸甲酯(14.5mg，39.3μmol)、(3R)-3-氨基氮杂环庚-2-酮(5.54mg，43.3μmol)和N,N-二异丙基乙胺(21μl，120μmol)于DMSO(270μl)中搅拌2小时。向混合物中添加水，并过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥。通过制备型TLC纯化固体，然后悬浮于DMSO中，过滤并在减压下干燥，得到2.10mg标题化合物(95％纯度，11％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝461[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26-1.40(m,1H),1.51-1.64(m,1H),1.80-1.95(m,2H),1.97-2.08(m,1H),2.28-2.36(m,1H),3.11-3.22(m,1H),3.34-3.42(m,1H),3.86(s,3H),4.02(s,3H),4.84(dd,1H),7.11-7.19(m,2H),7.47(dd,1H),7.74-7.77(m,2H),7.81(d,1H),8.14-8.20(m,2H),8.22(dd,1H).

实施例253

(6R)-6-{[7-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

将(6R)-6-{[7-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯(96.1mg，176μmol)溶解于二氯甲烷(3.0mL)中，添加于乙酸中的氢溴酸(310μL，33％，1.8mmol)，并在室温搅拌混合物2小时。用乙酸乙酯稀释悬浮液并过滤。将固体于甲醇/二氯甲烷中进行搅拌并用三乙胺碱化。过滤所得悬浮液，用甲醇洗涤并在40℃减压干燥，得到7.50mg标题化合物(95％纯度，10％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝412[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.65-2.73(m,2H),3.04(br dd,1H),3.07-3.18(m,1H),3.37-3.47(m,1H),3.51(dd,1H),3.95(s,3H),4.89(ddd,1H),7.40(t,1H),7.75(d,1H),7.89(dd,1H),8.07(s,1H),8.21(dd,1H),8.30(dd,1H),8.50(s,1H).

与实施例253类似地合成以下化合物：

类似于实施例192合成以下化合物:

实施例296

6-{[10-氯-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮，对映异构体1

对实施例292进行手性HPLC分离(仪器：PrepCon Labomatic HPLC；柱：YMCCellulose SB 5μ250x30；洗脱剂A：己烷+0.1％二乙胺；洗脱剂B：2-丙醇；梯度：30->50％B历时15min；流速：40mL/min；温度：25℃；UV：254nm)。

对映异构体1的保留时间：4,09min；[α]²⁰ _D：-55°(c＝1)于DMSO中

仪器：Agilent 1260HPLC；柱：YMC Cellulose SB 3μ100x4.6；洗脱剂A：己烷+0.1％二乙胺；洗脱剂B：2-丙醇；梯度：20->50％B历时7min；流速：；温度：60℃；UV：254nm。

实施例297

6-{[10-氯-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮，对映异构体2

如实施例296所述制备标题化合物。

对映异构体2的保留时间：5,00min；[α]²⁰ _D：+75°(c＝1)于DMSO中

实施例298

6-{[10-氯-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮，对映异构体1

对实施例293进行手性HPLC分离(仪器：PrepCon Labomatic HPLC；柱：ChiralpakIA 5μ250x30；洗脱剂A：己烷+0.1％二乙胺；洗脱剂B：2-丙醇；梯度：20->50％B历时10min；流速：40mL/min；温度：25℃；UV：254nm)。

对映异构体1的保留时间：3,06min；[α]²⁰ _D：-55°(c＝1)，于DMSO中。

仪器：Agilent 1260 HPLC；柱：Chiralpak IA 3μ100x4.6；洗脱剂A：己烷+0.1％二乙胺；洗脱剂B：2-丙醇；梯度：20->50％B历时7min；流速：；温度：60℃；UV：254nm；

实施例299

6-{[10-氯-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮，对映异构体2.

如实施例298所述制备标题化合物。

对映异构体2的保留时间：4,04min；[α]₂₀ ^D：+69°(c＝1)于DMSO中

实施例300

6-{[10-环丙基-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮，对映异构体1

对实施例295进行手性HPLC分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IG5μ250x30mm；洗脱剂A：CO2；洗脱剂B：2-丙醇+0.4％二乙胺(99％)；等度：35％B；流速：100mL/min；温度：40℃；BPR：150bar；UV：220nm；

对映异构体1的保留时间：1,79min；[α]20D：-64°(c＝1)于DMSO中

仪器：Agilent：1260,Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak IG 5μ100x4.6mm；洗脱剂A：CO2；洗脱剂B：2-丙醇+0.2％二乙胺(99％)；等度：35％B；流速：4mL/min；温度：37.5℃；BPR：100bar；UV：220nm；

实施例301

6-{[10-环丙基-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮，对映异构体2

如实施例300所述制备标题化合物。

对映异构体2的保留时间：3,63min；[α]₂₀ ^D：+73°(c＝1)于DMSO中

实施例302

(3R)-3-({2-[3-(羟基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

在110℃，将5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-甲酸乙酯(100mg，271μmol)、N-二羟基乙脒(55.0mg，611μmol)和碳酸铯(88.4mg，271μmol)于1,4-二噁烷(2.5mL，29mmol)中搅拌5小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到1.00mg标题化合物(95％纯度，1％产率)。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝395[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.27-1.39(m,1H),1.50-1.62(m,1H),1.81-1.95(m,2H),1.98-2.07(m,1H),2.33–2.38(m,1H),3.12-3.30(m,1H),3.36-3.42(m,1H),4.73(d,2H),4.83(br dd,1H),5.93(t,1H),7.52(t,1H),7.70-7.76(m,1H),7.78-7.89(m,2H),8.27(t,1H),8.34(d,1H).

实施例303

(3R)-3-({2-[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

在110℃，将5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-甲酸乙酯(100mg，271μmol)、N-羟基(甲氧基)乙脒(63.6mg，611μmol)和碳酸铯(88.4mg，271μmol)于1,4-二噁烷(2.5mL，29mmol)中搅拌5小时。用水稀释反应混合物。过滤固体并用10％碳酸氢钠水溶液和水洗涤一次。在减压下于60℃干燥固体，得到45.0mg标题化合物(95％纯度，39％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.11min；MS(ESIneg)：m/z＝407[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.26-1.42(m,1H),1.50-1.64(m,1H),1.80-1.93(m,2H),1.98-2.08(m,1H),2.34(br d,1H),3.11-3.22(m,1H),3.35-3.41(m,1H),3.43(s,3H),4.74(s,2H),4.83(br dd,1H),7.52(ddd,1H),7.66-7.75(m,1H),7.77-7.84(m,1H),7.88(d,1H),8.26(dd,1H),8.34(dd,1H).

实施例304

(3R)-3-[(2-{3-[(二甲氨基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基)氨基]氮杂环庚-2-酮

在110℃，将5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-甲酸乙酯(100mg，271μmol)、(二甲基氨基)-N-羟基乙脒(71.6mg，611μmol)和碳酸铯(88.4mg，271μmol)于1,4-二噁烷(2.5mL，29mmol)中搅拌5小时。用水稀释反应混合物。过滤悬浮液，固体用水洗涤并在减压下干燥，得到27.0mg标题化合物(96％纯度，23％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.09min；MS(ESIneg)：m/z＝420[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.27-1.41(m,1H),1.46-1.68(m,1H),1.80-1.92(m,2H),1.96-2.08(m,1H),2.24-2.40(m,7H),3.09-3.23(m,1H),3.35-3.43(m,1H),3.56(s,1H),3.79(s,2H),4.84(br dd,1H),7.52(td,1H),7.69-7.75(m,1H),7.78-7.84(m,1H),7.87(d,1H),8.26(dd,1H),8.34(dd,1H).

实施例305

(3R)-3-({2-[3-(2-羟基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

在110℃，将5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-甲酸乙酯(70.0mg，190μmol)、N,3-二羟基丙脒(44.5mg，428μmol)和碳酸铯(61.9mg，190μmol)于1,4-二噁烷(2.5mL，29mmol)中搅拌5小时。用水稀释反应混合物。过滤悬浮液，固体用水洗涤并在减压下干燥，得到9.80mg标题化合物(96％纯度，12％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝409[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.17-1.40(m,1H),1.50-1.64(m,1H),1.81-1.94(m,2H),1.98-2.08(m,1H),2.30-2.37(m,1H),3.02(t,2H),3.12-3.21(m,1H),3.35-3.42(m,1H),3.88(q,2H),4.84(br dd,1H),4.92(t,1H),7.51(ddd,1H),7.69-7.75(m,1H),7.78-7.83(m,1H),7.87(d,1H),8.26(dd,1H),8.34(dd,1H).

实施例306

(3R)-3-({2-[4-(S-甲基磺亚胺酰基(sulfonimidoyl))苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

在氩气下于室温，将(3R)-3-({2-[4-(甲基硫基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮(50.0mg，119μmol)、(二乙酰氧基碘)苯(96.2mg，299μmol)和氨基甲酸铵(18.7mg，239μmol)于甲醇(240μL)中搅拌2小时。减压浓缩反应混合物并通过制备型HPLC纯化，得到10.7mg标题化合物(100％纯度，20％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.06min；MS(ESIneg)：m/z＝448[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.27-1.39(m,1H),1.52-1.64(m,1H),1.81-1.96(m,2H),1.99-2.08(m,1H),2.29-2.38(m,1H),3.15(d,3H),3.16-3.22(m,1H),3.34-3.42(m,1H),4.39(d,1H),4.85(br dd,1H),7.48(ddd,1H),7.67-7.71(m,1H),7.73-7.82(m,2H),8.13-8.18(m,2H),8.23(dd,1H),8.33(dd,1H),8.47-8.51(m,2H).

实施例307

(3R)-3-({2-[4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮，非对映异构体1

对(3R)-3-({2-[4-(甲基磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮(125mg，277μmol)(实施例306)进行手性HPLC分离(仪器：LabomaticHD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，柱：Cellulose SC 10μ250x50mm；洗脱剂A：二氯甲烷；洗脱剂B：乙醇；等度：10％B历时15min；流速100.0mL/min；UV254nm)。

立体异构体1的保留时间：1.50min；[α]²⁰ _D：-95°(c＝1)，于DMSO中。

仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Cellulose SC 3μ100x4,6mm；洗脱剂A：二氯甲烷+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱剂B：乙醇；等度：10％B；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD254nm。

实施例308

(3R)-3-({2-[4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮，非对映异构体2

如实施例307所述制备标题化合物。

立体异构体2的保留时间：1.89min；[α]²⁰ _D：-52°(c＝1)，于DMSO中。

实施例309

(3R)-3-({2-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

将5-氯-2-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(75.0mg，206μmol)悬浮于DMSO(0.82mL)中。添加(3R)-3-氨基氮杂环庚-2-酮(39.5mg，308μmol)和N,N-二异丙基乙胺(72μL，410μmol)。在60℃搅拌。若干分钟后，添加另外的DMSO(0.5mL)，并在60℃搅拌2小时。使反应混合物冷却并添加水(4mL)。滤出固体并用水洗涤两次。在50℃真空干燥，得到75mg粗物质，通过碱性HPLC纯化，得到44mg标题产物。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.51min；MS(ESIpos)：m/z＝457[m+H]⁺

[α]²⁰ _D：-73.7°(c＝1.00,DMSO)

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.27-1.39(m,1H),1.53-1.65(m,1H),1.81-1.95(m,2H),1.98-2.08(m,1H),2.28-2.36(m,1H),3.12-3.22(m,1H),3.32-3.41(m,1H和水信号),4.85(br dd,1H),7.47(ddd,1H),7.60(dt,1H),7.66-7.69(m,1H),7.73-7.80(m,3H),8.16(s,1H),8.21(dd,1H),8.30-8.34(m,2H).

与实施例309类似地制备以下实施例，并通过手性HPLC分离外消旋混合物：

实施例326

(3R)-3-({2-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

将5-氯-2-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(60.0mg，165μmol)悬浮于DMSO(0.655mL)中。添加(3R)-3-氨基氮杂环庚-2-酮(31.6mg，308μmol)和N,N-二异丙基乙胺(57μL，330μmol)。在60℃搅拌。2小时后，添加另外的DMSO(0.6mL)，且使反应混合物冷却并在室温搅拌一个周末。向反应混合物中添加水(15mL)并搅拌15分钟。滤出固体并用水洗涤两次。在50℃真空干燥，得到65mg粗物质，将其在DMSO中结晶。滤出固体物质，用DMSO(2×0.5mL)洗涤并用水洗涤两次，在真空下于50℃干燥，得到37mg标题化合物(49％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝457[m+H]⁺

[α]²⁰ _D：-70.3°(c＝1.00,DMSO)

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.26-1.39(m,1H),1.51-1.63(m,1H),1.81-1.95(m,2H),1.98-2.08(m,1H),2.29-2.37(m,1H),3.12-3.22(m,1H),3.32-3.41(m,1H和水信号),4.84(br dd,1H),7.44-7.49(m,1H),7.60(d,2H),7.66-7.69(m,1H),7.73-7.78(m,2H),8.23(dd,1H),8.31(dd,1H),8.38-8.43(m,2H).

与实施例326类似地制备以下实施例，并通过手性HPLC分离外消旋混合物：

实施例333

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

5-氯-2-(4-甲氧基-3-噻吩基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(74.0mg，234μmol)悬浮于DMSO中(0.93mL)。添加(3R)-3-氨基氮杂环庚-2-酮(44.9mg，350μmol)和N,N-二异丙基乙胺(81μL，470μmol)。在60℃搅拌2小时。使反应混合物冷却并添加DMSO(1mL)。通过HPLC纯化粗产物，得到9mg标题化合物(9％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝409[m+H]⁺

[α]²⁰ _D：-74.4°(c＝1.00,DMSO)

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.25-1.38(m,1H),1.49-1.61(m,1H),1.81-1.95(m,2H),1.97-2.07(m,1H),2.28-2.36(m,1H),3.11-3.21(m,1H),3.32-3.41(m,1H和水信号),3.89(s,3H),4.83(br dd,1H),6.84(d,1H),7.42-7.47(m,1H),7.63(d,1H),7.65-7.68(m,1H),7.71-7.76(m,1H),8.17-8.24(m,2H),8.26(dd,1H).

与实施例333类似地制备以下实施例，并通过手性HPLC分离外消旋混合物：

实施例359

(3R)-3-({2-[3,5-双(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

将2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(75.0mg，180μmol)悬浮于DMSO中(0.72mL)。添加(3R)-3-氨基氮杂环庚-2-酮(35mg，273μmol)和N,N-二异丙基乙胺(63μL，360μmol)。在60℃搅拌并添加DMSO(0.5mL)，并在60℃搅拌反应混合物2小时。使反应混合物冷却，滤出固体物质，用DMSO(2×0.5mL)和水洗涤(三次)，并在50℃真空干燥，得到64mg标题化合物(70％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.61min；MS(ESIpos)：m/z＝509[m+H]⁺

[α]²⁰ _D：+45.6°(c＝1.00,吡啶)

¹H-NMR(400MHz,Pyr)：δ[ppm]＝1.32-1.46(m,1H),1.68-1.78(m,1H),1.79-1.92(m,1H),1.93-2.01(m,2H),2.61(br d,1H),3.29-3.47(m,2H),5.18-5.24(m,1H),7.45-7.51(m,1H),7.75(ddd,1H),7.98(d,1H),8.22(s,1H),8.59(dd,1H),8.94(s,2H),9.19(t,1H).

与实施例359类似地制备以下实施例，并通过手性HPLC分离外消旋混合物：

实施例390

(3R)-3-{[2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

将5-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(85.0mg，265μmol)悬浮于DMSO中(2.00mL)。添加(3R)-3-氨基氮杂环庚-2-酮(51mg，398μmol)和N,N-二异丙基乙胺(92μL，530μmol)。在60℃搅拌7小时。使反应混合物冷却且滤出沉淀物。合并滤液与固体物质并添加DMSO(2.00mL)。加热溶解固体物质并使其缓慢冷却。滤出沉淀物，用DMSO洗涤两次并用水洗涤五次。加热溶解于DMSO(1.5mL)中的固体物质，并使其冷却至室温。滤出沉淀物，用DMSO洗涤两次并用水洗涤五次，在50℃真空干燥并通过HPLC纯化，得到22mg标题化合物(20％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝413[m+H]⁺

[α]²⁰ _D：+107.7°(c＝1.00,DMSO)

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.27-1.40(m,1H),1.53-1.65(m,1H),1.82-1.96(m,2H),1.99-2.08(m,1H),2.29-2.37(m,1H),3.13-3.22(m,1H),3.31-3.42(m,1H和水信号),4.85(br dd,1H),7.48(ddd,1H),7.67-7.70(m,1H),7.71-7.79(m,3H),7.80(d,1H),8.12-8.14(m,1H),8.22(dd,1H),8.34(dd,1H),8.40-8.42(m,1H),8.75(dd,1H).

实施例391

N²-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-丙-2-基-D-丙氨酰胺

步骤1：将5-氯-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(983.0mg，3.16mmol)和(2R)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-铵氯化物(662mg，4.74mmol)悬浮于DMSO(13.0mL)中。添加N,N-二异丙基乙胺(1.6mL，9.30mmol)，并在60℃搅拌1.5小时。使反应混合物达到室温并在室温搅拌过夜。添加水(130mL)，并滤出沉淀物，用水洗涤两次并用2-甲氧基-2-甲基丙烷洗涤一次，并在50℃真空干燥，得到750mg N-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸甲酯。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝378[m+H]⁺

[α]²⁰ _D：-6.9°(c＝1.00,Ethanol)

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.61(d,3H),3.69(s,3H),3.86(s,3H),4.90(quin,1H),7.13-7.18(m,2H),7.45(ddd,1H),7.60(d,1H),7.72(ddd,1H),8.24-8.31(m,3H),8.40(d,1H).

Step 2：将N-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸甲酯(566.0mg，1.50mmol)悬浮于甲醇(5.4mL)中。添加2M NaOH(2.7mL)，并在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入水(50mL)中并用2M HCl酸化至pH 2。滤出沉淀物，用水洗涤三次并在50℃真空干燥，产生303mg N-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝364[m+H]⁺

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.61(d,3H),3.86(s,3H),4.80(quin,1H),7.12-7.18(m,2H),7.44(ddd,1H),7.60-7.63(m,1H),7.72(ddd,1H),8.15(d,1H),8.23-8.31(m,3H),12.86(br s,1H).

步骤3：将N-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸(101mg，278μmol)溶解于DMF(2.5mL)中。添加HATU(143mg，375μmol)和4-甲基吗啉(82μL，750μmol)。搅拌15分钟，然后添加异丙胺(64μL，750μmol)并在室温继续搅拌1小时，之后添加异丙胺(130μL，1500μmol)。在室温搅拌过夜。通过HPLC纯化反应混合物，得到18mg标题化合物(16％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝405[m+H]⁺

[α]²⁰ _D：+2.1°(c＝1.00,DMSO)

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.09(t,6H),1.51(d,3H),3.83-3.95(m,4H),4.71(quin,1H),7.12-7.17(m,2H),7.44(ddd,1H),7.62(t,2H),7.72(ddd,1H),8.07(d,1H),8.23-8.27(m,2H),8.29(dd,1H).

实施例392

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-9-(丙-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

在圆筒形反应瓶中，将(3R)-3-{[9-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(30.0mg，62.3μmol)、碳酸锂(27.6mg，374mmol)和双{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}铱(1+)六氟磷酸盐(1-)-4,4'-二-叔丁基[2,2'-联吡啶](1:1:1)(1.40mg，1.25μmol)悬浮于三氟甲苯(1.2mL)中。在单独烧瓶中，通过将氯化镍(II)二甲氧基乙烷加合物(68μg，0.31μmol)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(84μg,0.31μmol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(0.6mL)中，随后搅拌5分钟来制备Ni催化剂。将催化剂溶液以针筒注射至反应容器中，并使氩气鼓泡通过溶液20分钟。添加2-溴丙烷(26μL，280μmol)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(19μl，62μmol)，随后使用两个Kessil LED Aquarium灯(各为40W，4cm距离)照射，并使用水浴保持温度低于35℃。4小时后，通过添加水而淬灭反应且蒸发有机溶剂。将所形成的沉淀物滤出并在60℃干燥。通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-9-(丙-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(8.4mg，18.9μmol，30％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝445[M+H]⁺

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δppm＝8.18-8.26(m,3H),8.11(d,1H),7.59-7.68(m,3H),7.12-7.17(m,2H),4.82(br dd,1H),3.86(s,3H),3.35-3.42(m,1H),3.04-3.22(m,2H),2.52-2.55(m,1H),2.27-2.35(m,1H),1.97-2.08(m,1H),1.81-1.96(m,2H),1.48-1.63(m,1H),1.31(d,6H).

实施例393

(3R)-3-{[2-(4-氟苯基)-7-(丙-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

类似于实施例392，(3R)-3-{[7-溴-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(50.0mg，107μmol)、2-溴丙烷(45μL，480μmol,)、双{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}铱(1+)六氟磷酸盐(1-)-4,4'-二-叔丁基[2,2'-联吡啶](1:1:1)(2.39mg，2.13μmol])、碳酸锂(47.2mg，639μmol)、氯化镍(II)二甲氧基乙烷加合物(120μg，0.53μmol)、4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(140μg，0.53μmol)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(33μl，110μmol)在N,N-二甲基乙酰胺(1mL)与三氟甲苯(2mL)的混合物中发生反应，制备型HPLC纯化之后，得到标题化合物(3R)-3-{[2-(4-氟苯基)-7-(丙-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(22.3mg，51.5μmol，48％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.62min；MS(ESIpos)：m/z＝433[M+H]⁺

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δppm 8.24(dd,1H),8.17(dd,1H),8.14(dt,1H),8.00(dq,1H),7.61-7.74(m,3H),7.39-7.49(m,2H),4.83(dd,1H),3.99(spt,1H),3.35-3.40(m,1H),3.14-3.24(m,1H),2.41(d,1H),2.00-2.11(m,1H),1.81-1.95(m,2H),1.57(q,1H),1.39(d,3H),1.37-1.31(m,4H).

实施例394

(3R)-3-{[2-(3-氟苯基)-7-(丙-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

类似于实施例392，(3R)-3-{[7-溴-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(50.0mg，107μmol)、2-溴丙烷(45μL，480μmol,)、双{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}铱(1+)六氟磷酸盐(1-)-4,4'-二-叔丁基[2,2'-联吡啶](1:1:1)(2.39mg，2.13μmol,)、碳酸锂(47.2mg，639μmol)、氯化镍(II)二甲氧基乙烷加合物(120μg，0.53μmol)、4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(140μg，0.53μmol)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(33μL，110μmol)在N,N-二甲基乙酰胺(1mL)与三氟甲苯(2mL)的混合物中发生反应，制备型HPLC纯化之后，得到标题化合物(3R)-3-{[2-(3-氟苯基)-7-(丙-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(22.1mg，51.1μmol，48％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.60min；MS(ESIpos)：m/z＝433[M+H]⁺

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δppm 8.30-8.36(m,2H),8.24(dd,1H),8.16(dd,1H),7.62-7.70(m,2H),7.40-7.47(m,3H),4.83(dd,1H),3.99(spt,1H),3.34-3.42(m,1H),3.14-3.25(m,1H),2.41(d,1H),2.00-2.10(m,1H),1.88(d,2H),1.50-1.64(m,1H),1.39(d,3H),1.37-1.31(m,4H).

实施例395

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-8-(丙-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

类似于实施例392，(3R)-3-{[8-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(75.0mg，156μmol)、2-溴丙烷(66μL，700μmol)、双{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}铱(1+)六氟磷酸盐(1-)-4,4'-二-叔丁基[2,2'-联吡啶](1:1:1)(3.50mg，3.12μmol)、碳酸锂(69.1mg，935μmol)、氯化镍(II)二甲氧基乙烷加合物(170μg，0.78μmol)、4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(210μg，0.78μmol)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(48μL，160μmol)在N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)与三氟甲苯(3mL)的混合物中发生反应，制备型HPLC纯化之后，得到标题化合物(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-8-(丙-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(10.7mg，24.1μmol，15％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝445[M+H]⁺

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δppm 8.17-8.26(m,4H),7.67(d,1H),7.50(d,1H),7.37(dd,1H),7.10-7.17(m,2H),4.83(dd,1H),3.86(s,3H),3.34-3.42(m,1H),3.13-3.23(m,1H),3.02-3.13(m,1H),2.28-2.35(m,1H),2.26-2.31(m,1H),1.82-1.95(m,2H),1.51-1.64(m,1H),1.26-1.39(m,7H).

实施例396

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-10-(氧杂环丁-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

类似于实施例392，(3R)-3-{[10-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(50.0mg，104μmol)、3-溴氧杂环丁烷(39μL，470μmol)、Ir(4',6'-dF-5-CF₃-ppy)₂(4,4'-dtbbpy)PF₆(2.33mg，2.08μmol)、碳酸锂(46.1mg，623μmol)、氯化镍(II)二甲氧基乙烷加合物(110μg，0.52μmol)、4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(140μg，0.52μmol)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(32μl，100μmol)在N,N-二甲基乙酰胺(1.0mL)与三氟甲苯(2.0mL)的混合物中发生反应，制备型HPLC纯化之后，得到标题化合物(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-10-(氧杂环丁-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(21.0mg，45.8μmol，40％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝459[M+H]⁺

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.18-8.27(m,3H),7.69-7.77(m,2H),7.58(d,1H),7.54(d,1H),7.16(d,2H),5.41(quin,1H),5.25(dd,2H),4.76-4.86(m,3H),3.34-3.41(m,1H),3.11-3.21(m,1H),2.26-2.36(m,1H),1.98-2.07(m,1H),1.80-1.94(m,2H),1.50-1.64(m,1H),1.25-1.39(m,1H).

实施例397

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-10-(氧杂环己-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

类似于实施例392，(3R)-3-{[10-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(50.0mg，104μmol)、4-溴噁烷(53μL，470μmol)、Ir(4',6'-dF-5-CF₃-ppy)₂(4,4'-dtbbpy)PF₆(2.33mg，2.08μmol)、碳酸锂(46.1mg，623μmol)、氯化镍(II)二甲氧基乙烷加合物(110μg，0.52μmol)、4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(140μg，0.52μmol)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(32μl，100μmol)在N,N-二甲基乙酰胺(1.0mL)与三氟甲苯(2.0mL)的混合物中发生反应，制备型HPLC纯化之后，得到标题化合物(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-10-(氧杂环己-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(24.0mg，49.3μmol，45％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.43min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]⁺

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δppm 8.18-8.27(m,3H),7.69-7.73(m,1H),7.67(d,1H),7.53(dd,1H),7.37(d,1H),7.18(d,2H),4.82(br dd,1H),4.72(tt,1H),4.08(br d,2H),3.70(br t,2H),3.34-3.43(m,1H),3.09-3.22(m,1H),2.26-2.36(m,1H),1.72-2.09(m,7H),1.49-1.63(m,1H),1.25-1.39(m,1H).

实施例398

(3R)-3-({2-(4-甲氧基苯基)-7-[1-(三氟甲基)环丙基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

将(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(25.0mg，50.4μmol，中间体388)、双(儿茶酚合)碘甲基硅酸三乙铵(56.4mg，116μmol)和2,4,5,6-四(9H-咔唑-9-基)间苯二甲腈(1.19mg，1.51μmol)溶解于DMSO(1mL)中，随后用氩气鼓泡5分钟。将反应混合物置于水浴中，并通过两个Kessil LED Aquarium灯(各为40W，4cm距离)照射12小时。通过添加1M NaOH和乙酸乙酯而淬灭反应物。分离各层，水相用乙酸乙酯萃取两次，随后经由疏水性过滤器过滤。蒸发后，通过制备型HPLC纯化粗物质，得到标题化合物(3R)-3-({2-(4-甲氧基苯基)-7-[1-(三氟甲基)环丙基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮(5.0mg，9.1μmol，18％产率).

LC-MS(方法2)：R_t＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝511[M+H]⁺

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.34(dd,1H),8.25-8.30(m,1H),8.23(d,2H),7.87(dd,1H),7.77(d,1H),7.47(t,1H),7.15(d,2H),4.80(dd,1H),3.86(s,3H),3.16-3.30(m,2H),1.95-2.09(m,1H),1.78-1.92(m,2H),1.46-1.65(m,3H),1.25-1.38(m,3H).

实施例399

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(1-甲基环丙基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

类似于实施例398，(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(丙-1-烯-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(25.0mg，56.5μmol，中间体389)、双(儿茶酚合)碘甲基硅酸三乙铵(63.3mg，130μmol)和2,4,5,6-四(9H-咔唑-9-基)间苯二甲腈(1.34mg，1.69μmol)在DMSO(1mL)中发生反应，制备型HPLC纯化之后，得到标题化合物(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(1-甲基环丙基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(3.0mg，6.6μmol，12％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.56min；MS(ESIpos)：m/z＝457[M+H]⁺

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.20-8.28(m,3H),8.17(dd,1H),7.70(d,1H),7.66(dd,1H),7.35(t,1H),7.14(d,2H),4.85(br dd,1H),3.86(s,3H),3.15-3.32(m,2H),2.00-2.14(m,1H),1.82-2.00(m,2H),1.56-1.64(m,1H),1.53(s,3H),1.25-1.42(m,1H),0.70-0.89(m,4H).

实施例400

2-(4-甲氧基苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-8-甲腈

将(3R)-3-{[8-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(53mg，0.11mmol)、双[肉桂基氯化钯(II)](2.9mg，0.006mmol)、1,1'-二茂铁二基-双(二苯基膦)(3.0mg，0.006mmol)和氰化锌(15.7mg，0.13mmol)添加至5ml反应容器中，密封容器并用氩气吹洗。添加经除气的N,N-二甲基乙酰胺(1ml)和N,N-二异丙基乙胺(39μl，0.27mmol)，并在80℃加热混合物过夜。将混合物冷却至室温，过滤沉淀物并用水洗涤。混合物用DCM稀释，用NaHCO₃(饱和水溶液)洗涤，并用DCM萃取水相两次。合并的有机相通过防水过滤器干燥，并通过RP-HPLC(柱：X-Brigde C18 5μ100×30mm；乙腈/水+0.1％氨水)纯化，产生标题化合物(25.9mg，0.06mmol，58％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.29min；MS(ESIneg)：m/z＝426.3[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.43,8.41,8.24,8.22,8.11,7.94,7.92,7.79,7.76,7.76,7.17,7.15,4.85,4.84,4.84,4.83,4.82,3.90,3.88,3.86,3.68,3.68,3.66,3.66,3.64,3.64,3.63,3.62,3.60,3.60,3.58,3.57,3.57,3.53,3.50,3.46,3.25,3.23,3.23,3.22,3.21,3.21,3.20,3.18,3.18,3.17,3.15,3.15,3.14,3.14,3.11,3.10,3.10,3.09,3.08,3.08,3.07,3.07,3.06,3.06,3.06,3.04,3.03,3.02,3.02,3.01,3.01,3.00,2.99,2.99,2.98,2.98,2.97,2.96,2.96,2.94,2.93,2.93,2.92,2.91,2.91,2.89,2.87,2.86,2.85,2.85,2.84,2.83,2.83,2.82,2.81,2.81,2.80,2.79,2.79,2.78,2.77,2.77,2.77,2.72,2.71,2.67,2.65,2.42,2.41,2.39,2.37,2.36,2.33,2.29,2.26,2.25,2.24,2.24,2.23,2.21,2.20,2.20,2.19,2.18,2.17,2.17,2.15,2.15,2.15,2.14,2.13,2.13,2.12,2.11,2.11,2.10,2.09,2.09,2.08,2.07,2.05,2.05,2.03,2.03,2.02,2.01,1.99,1.98,1.97,1.96,1.95,1.94,1.94,1.93,1.92,1.90,1.89,1.88,1.86,1.85,1.81,1.81,1.81,1.81,1.80,1.79,1.79,1.78,1.77,1.63,1.63,1.62,1.61,1.60,1.57,1.56,1.55,1.54,1.53,1.52,1.47,1.46,1.46,1.45,1.45,1.38,1.37,1.34,1.31,1.30,1.30,1.30,1.29,1.28,1.28,1.27,1.26,1.26,1.23,1.21,0.85,0.06,0.05

实施例401

2-(4-甲氧基苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲腈

将(3R)-3-{[9-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(50mg，0.10mmol)、双[肉桂基氯化钯(II)](2.7mg、0.005mmol)、1,1'-二茂铁二基-双(二苯基膦)(2.9mg，0.006mmol)和氰化锌(12.2mg，0.1mmol)添加至5mL反应容器中，密封该容器并用氩气吹洗。添加经除气的N,N-二甲基乙酰胺(1ml)和N,N-二异丙基乙胺(36μl，0.27mmol)，并在80℃加热混合物过夜。将混合物冷却至室温，过滤沉淀物并用水洗涤。混合物用DCM稀释，用NaHCO₃(饱和水溶液)洗涤，并用DCM萃取水相两次。合并的有机相通过防水过滤器干燥，并通过RP-HPLC(柱：X-Brigde C18 5μ100×30mm；乙腈/水+0.1％氨水)纯化，产生标题化合物(12.3mg，0.03mmol，27％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝428.18[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 1.13-1.50(m,2H)2.11-2.27(m,1H)3.01-3.23(m,2H)3.66(s,3H)4.65(dd,1H)6.42-6.53(m,1H)6.88(d,2H)7.47-7.73(m,1H)7.56-7.64(m,1H)7.64-7.74(m,1H)7.96-8.13(m,2H)8.36-8.55(m,1H)

实施例402

2-(4-氟苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

将(3R)-3-{[9-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(50mg，0.10mmol)、双[肉桂基氯化钯(II)](2.7mg、0.005mmol)、1,1'-二茂铁二基-双(二苯基膦)(2.9mg，0.006mmol)和氰化锌(12.2mg，0.1mmol)添加至5mL反应容器中，密封该容器并用氩气吹洗。添加经除气的N,N-二甲基乙酰胺(1ml)和N,N-二异丙基乙胺(36μl，0.27mmol)，并在80℃加热混合物过夜。将混合物冷却至室温，添加至水中并过滤沉淀物并用水洗涤。通过RP-HPLC(柱：X-Brigde C18 5μ100x30mm；乙腈/水+0.1％甲酸)进行纯化，产生标题化合物(15.5mg，0.04mmol，34％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝416.2[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δppm 1.28-1.40(m,1H)1.52-1.65(m,1H)1.83-2.11(m,3H)2.37-2.45(m,1H)3.14-3.31(m,2H)4.82-4.90(m,1H)7.41-7.50(m,1H)7.56(t,1H)7.67(td,1H)7.96-8.02(m,1H)8.03-8.09(m,1H)8.11-8.17(m,1H)8.22-8.31(m,2H)8.55-8.60(m,1H)

实施例403

2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

将10-溴-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(50mg，0.11mmol)、双[肉桂基氯化钯(II)](2.8mg，0.005mmol)、1,1'-二茂铁二基-双(二苯基膦)(3mg，0.005mmol)和氰化锌(12.9mg，0.11mmol)添加至5ml反应容器中，密封容器并用氩气吹洗。添加经除气的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)和N,N-二异丙基乙胺(38μL，0.22mmol)，并在80℃加热混合物过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释混合物，并过滤沉淀物，干燥并通过RP-HPLC(柱：X-Brigde C18 5μ100×30mm；乙腈/水+0.1％甲酸)纯化，产生标题化合物(5.9mg，0.01mmol，11％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝402.4[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 1.13-1.47(m,2H)1.77-1.90(m,2H)2.21-2.31(m,1H)3.02-3.20(m,2H)3.70-3.79(m,3H)4.61-4.69(m,1H)6.43-6.55(m,1H)7.23-7.29(m,1H)7.50-7.57(m,1H)7.83-7.88(m,2H)7.97-8.01(m,1H)8.24-8.30(m,1H).

实施例404

(3R)-3-{[10-(二氟甲基)-9-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

将(3R)-3-{[9-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(200mg，0.51mmol)、二氟甲烷亚磺酸锌(1.2g，4.1mmol)添加至5ml反应容器中，密封容器并用氩气吹洗烧瓶。添加乙腈(2ml)，随后逐滴添加叔丁基过氧化氢(70％于水中，701μl，5.2mmol)，并搅拌混合物过夜。经由2g二氧化硅柱过滤混合物，用DCM/MeOH(9:1)洗涤柱，并减压浓缩滤液。残余物通过RP-HPLC(柱：X-Brigde C18 5μ100x30mm；乙腈/水+0.1％甲酸)纯化，随后使用Waters自动纯化+SQD进行第二次纯化；柱：YMC Cellulose SC 5μ250x30；洗脱剂A：Water+0.1％甲酸；洗脱剂B：乙腈；梯度：30-90％B历时20min；流速：40ml/min；温度：25℃；UV：DAD 210-400nm，产生标题化合物(1.0mg，1％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝441.4[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.30,9.19,9.08,8.58,8.33,8.25,8.24,8.24,8.23,8.12,8.12,7.76,7.74,7.69,7.69,7.68,4.84,4.83,4.82,4.81,4.59,4.59,4.10,4.03,3.98,3.95,3.53,3.52,3.51,3.50,3.48,3.47,3.47,3.46,3.44,3.43,3.42,3.39,3.37,3.31,3.19,3.19,3.18,3.18,3.16,2.67,2.66,2.66,2.65,2.65,2.65,2.54,2.54,2.53,2.48,2.47,2.44,2.43,2.43,2.42,2.40,2.39,2.39,2.38,2.38,2.38,2.37,2.34,2.33,2.30,2.30,2.19,2.08,2.06,2.05,2.04,2.03,2.02,2.01,2.01,2.00,1.99,1.92,1.91,1.90,1.90,1.88,1.86,1.57,1.55,1.53,1.52,1.51,1.51,1.35,1.35,1.31,1.30,1.29,1.29,1.29,1.29,1.28,1.25,1.21,1.20,1.20,1.19,1.12,1.07,0.88,0.87,0.86,0.10,0.09,0.08,0.07,0.06,0.02

实施例405

(3R)-3-{[8-(二氟甲基)-9-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

将(3R)-3-{[9-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(200mg，0.51mmol)、二氟甲烷亚磺酸锌(1.2g，4.1mmol)添加至5ml反应容器中，密封容器并用氩气吹洗烧瓶。添加乙腈(2ml)，随后逐滴添加叔丁基过氧化氢(70％于水中，701μl，5.2mmol)，并搅拌混合物过夜。经由2g二氧化硅柱过滤混合物，用DCM/MeOH(9:1)洗涤柱，并减压浓缩滤液。残余物通过RP-HPLC(柱：X-Brigde C18 5μ100x30mm；乙腈/水+0.1％甲酸)纯化，随后使用Waters自动纯化+SQD进行第二次纯化；柱：YMC Cellulose SC 5μ250x30；洗脱剂A：Water+0.1％甲酸；洗脱剂B：乙腈；梯度：30-90％B历时20min；流速：40ml/min；温度：25℃；UV：DAD 210-400nm，产生标题化合物(4.1mg，1.8％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝441.4[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝8.51,8.49,8.31,8.23,8.22,8.22,8.21,8.16,8.07,8.07,7.80,7.65,7.64,7.57,7.40,7.29,7.18,5.75,4.84,4.83,4.82,4.81,4.80,4.58,4.57,4.26,4.25,3.97,3.96,3.53,3.53,3.53,3.51,3.51,3.49,3.48,3.47,3.46,3.44,3.44,3.42,3.41,3.40,3.38,3.38,3.36,3.35,3.34,3.30,3.18,3.17,3.15,3.15,3.14,2.65,2.56,2.54,2.52,2.52,2.52,2.47,2.47,2.37,2.37,2.32,2.32,2.29,2.04,2.02,2.01,2.00,2.00,2.00,1.99,1.99,1.90,1.89,1.87,1.85,1.85,1.84,1.84,1.56,1.53,1.51,1.49,1.49,1.47,1.45,1.44,1.34,1.32,1.31,1.30,1.30,1.29,1.28,1.28,1.27,1.26,1.24,1.21,1.21,1.19,1.11,1.07,1.06,1.04,0.87,0.85,0.84,0.12,0.08,0.07,0.07,0.06,0.05,0.02,0.02,0.01

实施例406

(3R)-3-{[7-(二氟甲基)-9-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[9-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(200mg，0.51mmol)、二氟甲烷亚磺酸锌(1.2g，4.1mmol)添加至5ml反应容器中，密封容器并用氩气吹洗烧瓶。添加乙腈(2ml)，随后逐滴添加叔丁基过氧化氢(70％于水中，701μl，5.2mmol)，并搅拌混合物过夜。经由2g二氧化硅柱过滤混合物，用DCM/MeOH(9:1)洗涤柱，并减压浓缩滤液。残余物通过RP-HPLC(柱：X-Brigde C18 5μ100x30mm；乙腈/水+0.1％甲酸)纯化，随后使用Waters自动纯化+SQD进行第二次纯化；柱：YMCCellulose SC 5μ250x30；洗脱剂A：Water+0.1％甲酸；洗脱剂B：乙腈；梯度：30-90％B历时20min；流速：40ml/min；温度：25℃；UV：DAD 210-400nm，产生标题化合物(3.8mg，1.5％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝441.4[M+H]⁺

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.49,8.32,8.25,8.24,8.24,8.23,8.21,8.07,7.82,7.80,7.71,7.65,7.64,7.61,4.87,4.86,4.85,4.84,3.96,3.42,3.41,3.40,3.39,3.39,3.38,3.37,3.32,3.18,3.18,3.17,3.15,3.15,2.62,2.56,2.54,2.53,2.52,2.52,2.46,2.45,2.39,2.33,2.31,2.31,2.03,2.02,2.00,2.00,1.96,1.96,1.94,1.93,1.92,1.91,1.89,1.87,1.87,1.86,1.85,1.84,1.55,1.53,1.52,1.51,1.50,1.49,1.36,1.35,1.35,1.35,1.34,1.33,1.31,1.31,1.30,1.30,1.29,1.29,1.28,1.28,1.27,1.26,1.25,1.23,1.19,1.11,1.07,1.06,1.04,1.00,0.97,0.95,0.95,0.94,0.87,0.86,0.85,0.84,0.83,0.82,0.82,0.81,0.80,0.10,0.01

实施例407

(3R)-3-({9-甲基-2-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

将(3R)-3-{[9-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(200mg，0.51mmol)、三氟甲烷亚磺酸钠(639mg，4.1mmol)、三氟甲烷磺酸铜(II)(37mg，0.1mmol)添加至5ml反应容器中，密封容器并用氩气吹洗烧瓶。添加乙腈(2ml)，随后逐滴添加叔丁基过氧化氢(70％于水中，561μl，4.1mmol)，并搅拌混合物过夜。经由2g二氧化硅柱过滤混合物，并减压浓缩滤液。残余物通过RP-HPLC(柱：X-BrigdeC18 5μ100x30mm；乙腈/水+0.1％甲酸)纯化，随后使用Waters自动纯化+SQD系统进行第二次纯化；柱：YMC Cellulose SC 5μ250x30mm；洗脱剂A：Water+0.1％甲酸；洗脱剂B：乙腈；梯度：40->80％B历时20min；流速：40ml/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm，产生标题化合物(2.9mg,1.2％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝459.4[M+H]⁺

1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.30,8.20,8.19,8.18,8.05,8.05,7.61,7.60,7.59,7.58,7.58,7.56,7.56,5.74,4.81,4.80,4.79,4.78,4.14,4.14,3.96,3.37,3.36,3.34,3.30,3.18,3.16,3.16,3.15,2.63,2.62,2.62,2.62,2.58,2.56,2.56,2.54,2.53,2.52,2.52,2.46,2.46,2.46,2.39,2.39,2.34,2.32,2.04,2.04,2.01,1.90,1.87,1.85,1.56,1.54,1.52,1.50,1.35,1.33,1.31,1.30,1.29,1.28,1.28,1.26,1.24,1.22,0.87,0.86,0.84,0.10,0.01,-0.01,-0.10

实施例408

(6R)-6-({2-[3-(二甲氨基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

将(6R)-6-({2-[3-(二甲氨基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯(108mg，196μmol)溶解于DCM(2.0mL)中，并用溴化氢(350μL，33％纯度于AcOH中，2.0mmol)处理。混合物在室温搅拌2小时并通过制备型HPLC纯化，得到33.6mg目标化合物(94％纯度，39％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.70(dd,1H),2.93-3.06(m,8H),3.07-3.16(m,1H),3.37-3.48(m,2H),4.89(ddd,1H),6.89-6.95(m,1H),7.38(t,1H),7.46(ddd,1H),7.56-7.62(m,2H),7.66-7.72(m,2H),7.72-7.78(m,1H),8.28(dd,1H),8.32(dd,1H).

与实施例408类似地制备以下实施例：

实施例432

(3R)-3-({2-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

在60℃，将5-氯-2-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(75.0mg，228μmol)、(3R)-3-氨基氮杂环庚-2-酮(32.2mg，251μmol)和DIPEA(120μL，680μmol)于DMSO中搅拌2小时。向混合物中添加水，过滤，用水洗涤，并在60℃减压干燥，得到34.9mg目标化合物(98％纯度，36％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝421[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.26-1.38(m,1H),1.48-1.60(m,1H),1.81-1.94(m,2H),1.98-2.06(m,1H),2.27-2.35(m,1H),3.11-3.20(m,1H),3.27(s,3H),3.33-3.40(m,1H和水信号),3.76(t,2H),4.39(t,2H),4.83(br dd,1H),7.44(ddd,1H),7.62(d,1H),7.64-7.67(m,1H),7.73(ddd,1H),8.10(d,1H),8.21(dd,1H),8.25(dd,1H),8.48(d,1H).

与实施例432类似地制备以下实施例：

实施例595

(3R)-3-({2-[1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

在100℃，将(3R)-3-{[2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(50.0mg，138μmol)、3-溴氧杂环丁烷(13μL，150μmol)和碳酸铯(135mg，414μmol)于DMF中搅拌1小时。混合物用半饱和氯化钠水溶液稀释并用EtOAc萃取三次。合并的有机相经硅胶过滤器干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到31.0mg目标化合物(95％纯度，51％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝419[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25-1.39(m,1H),1.48-1.60(m,1H),1.80-1.94(m,2H),1.97-2.07(m,1H),2.27-2.35(m,1H),3.10-3.21(m,1H),4.82(br dd,1H),4.93-5.01(m,4H),5.72(quin,1H),7.44(ddd,1H),7.62(d,1H),7.64-7.68(m,1H),7.73(ddd

m,1H),8.19-8.27(m,3H),8.66(s,1H).

根据实施例595制备以下实施例：

实施例600

(3R)-3-({2-[1-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-[(2-溴[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基)氨基]氮杂环庚-2-酮(75.0mg，200μmol),1-(氧杂环己-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(111mg，400μmol)和XPhos Pd G1(8.26mg，9.99μmol)溶解于1,4-二噁烷(1.5mL)、水(300μL)和碳酸钾溶液(300μL，2.0M，600μmol)中。混合物用氩气鼓泡并在110℃搅拌1小时。蒸发混合物，并通过制备型HPLC纯化残余物，得到59.2mg目标化合物(95％纯度，63％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝447[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25-1.39(m,1H),1.48-1.60(m,1H),1.80-1.94(m,2H),1.97-2.09(m,5H),2.27-2.35(m,1H),3.10-3.21(m,1H),3.43-3.55(m,2H),3.99(dt,2H),4.49-4.59(m,1H),4.83(br dd,1H),7.44(ddd,1H),7.61(d,1H),7.64-7.68(m,1H),7.72(ddd,1H),8.12(d,1H),8.18-8.27(m,2H),8.56(s,1H).

与实施例600类似地制备以下实施例：

实施例645

(3R)-3-{[2-(1,2-噻唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

在氩气下将(3R)-3-[(2-溴[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基)氨基]氮杂环庚-2-酮(100mg，267μmol)溶解于DMF(3.3mL)中，添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1,2-噻唑(113mg，533μmol)、XPhos Pd G4(11.5mg，13.3μmol)和碳酸钾(400μL，2.0M，800μmol)，并在80℃搅拌混合物3小时。将其倒入水中，过滤，用水洗涤，并在45℃减压干燥固体。通过制备型HPLC纯化固体，得到40.0mg目标化合物(99％纯度，39％产率)。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝380[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26-1.39(m,1H),1.50-1.62(m,1H),1.81-1.95(m,2H),1.98-2.07(m,1H),2.27-2.35(m,1H),3.11-3.21(m,1H),3.26-3.42(m,1H和水信号),4.85(br dd,1H),7.47(ddd,1H),7.68(d,1H),7.72(br d,1H),7.76(ddd,1H),8.21(dd,1H),8.30(dd,1H),9.23(s,1H),9.79(s,1H).

实施例646

(3R)-3-({2-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

将4-[4-(5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(34.6mg，63.4μmol)溶解于DCM(3.0mL)中，添加氯化氢(420μL，4.0M于二噁烷中，1260μmol)，并将混合物在压力管中在45℃搅拌过夜。蒸发混合物，并通过制备型HPLC纯化残余物，得到17.2mg目标化合物(95％纯度，58％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝446[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26-1.39(m,1H),1.48-1.61(m,1H),1.80-1.94(m,4H),1.96-2.06(m,3H),2.27-2.35(m,1H),2.55-2.64(m,2H),3.02-3.09(m,2H),3.11-3.21(m,1H),4.32(tt,1H),4.83(br dd,1H),7.44(ddd,1H),7.60(d,1H),7.63-7.68(m,1H),7.70-7.76(m,1H),8.09(s,1H),8.19-8.27(m,2H),8.50(s,1H).

实施例647

(3R)-3-{[10-(氮杂环丁-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

将3-[2-(4-甲氧基苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-10-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(9.10mg，16.3μmol)溶解于DCM(500μL)中，添加氯化氢(41μL，4.0M于二噁烷中，160μmol)，并在室温搅拌混合物2小时。混合物用TEA(500μL)碱化，过滤并用DCM洗涤。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.41min；MS(ESIpos)：m/z＝458[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26-1.39(m,1H),1.51-1.64(m,1H),1.80-1.95(m,2H),1.97-2.08(m,1H),2.25-2.35(m,1H),3.12-3.22(m,1H),3.88(s,3H),4.17-4.28(m,2H),4.60(t,2H),4.79-4.87(m,1H),5.26(quin,1H),7.12-7.19(m,2H),7.52(d,1H),7.64(d,1H),7.73-7.80(m,2H),8.22(dd,1H),8.26-8.31(m,2H),8.80(br s,1H).

实施例648

(3R)-3-[(2-{2-[甲亚磺酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基)氨基]氮杂环庚-2-酮

将(3R)-3-({2-[2-(甲基硫基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮(50.0mg，119μmol)和过硫酸氢钾(45.4mg，299μmol)溶解于丙酮(5.7mL)和水(2.3mL)中，并在室温搅拌混合物过夜。过滤混合物，用水洗涤并在减压下于60℃干燥，得到39.8mg目标化合物(纯度100％，产率77％)。(非对映异构体混合物)

LC-MS(方法2)：R_t＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝435[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26-1.40(m,1H),1.49-1.64(m,1H),1.81-1.96(m,2H),1.99-2.07(m,1H),2.34-2.43(m,1H),3.02(d,3H),3.13-3.23(m,1H),3.34-3.43(m,1H),4.77-4.87(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.68-7.72(m,1H),7.74-7.80(m,2H),7.82(d,1H),7.88(td,1H),8.23(d,1H),8.25-8.30(m,1H),8.33(dd,1H),8.39–8.44(m,1H).

实施例649

(3R)-3-({2-[2-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

将(3R)-3-({2-[2-(甲基硫基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮(50.0mg，119μmol)和3-氯过氧苯甲酸(66.9mg，77％纯度，299μmol)于DCM(5.0mL)中在室温搅拌2小时。混合物用硫代硫酸二钠(10％)稀释并用DCM萃取三次。合并的有机层经硅胶过滤器干燥并减压浓缩。通过HPLC纯化残余物，得到31.6mg目标化合物(95％纯度，56％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝451[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25-1.38(m,1H),1.50-1.63(m,1H),1.80-1.96(m,2H),1.98-2.07(m,1H),2.30-2.39(m,1H),3.11-3.21(m,1H),3.34-3.41(m,1H),3.71(s,3H),4.80-4.87(m,1H),7.48(ddd,1H),7.70-7.74(m,1H),7.75-7.83(m,2H),7.86-7.95(m,3H),8.17-8.23(m,2H),8.28(dd,1H).

实施例650

(3R)-3-({2-[2-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

在氩气下于室温，将(3R)-3-({2-[2-(甲基硫基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮(100mg，239μmol)、双(乙酰氧基)(苯基)-λ³-碘烷(iodane)(192mg，597μmol)和氨基甲酸氨合物(37.3mg，478μmol)于甲醇(480μL)中搅拌过夜。蒸发混合物，并通过制备型HPLC纯化残余物，得到76.7mg目标化合物(100％纯度，71％产率)。(非对映异构体混合物)

LC-MS(方法2)：R_t＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝450[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25-1.38(m,1H),1.48-1.62(m,1H),1.81-1.95(m,2H),1.98-2.08(m,1H),2.31-2.39(m,1H),3.10-3.20(m,1H),3.35-3.42(m,1H),3.53(d,3H),4.12(s,1H),4.80-4.87(m,1H),7.47(ddd,1H),7.69-7.73(m,1H),7.74-7.80(m,2H),7.80-7.85(m,3H),8.18-8.27(m,3H).

实施例651

(3R)-3-({2-[3-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

将(3R)-3-({2-[3-(甲基硫基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮(148mg，354μmol)和氨基甲酸氨合物(55.2mg，707μmol)溶解于甲醇(740μL，18mmol)中，添加双(乙酰氧基)(苯基)-λ³-碘烷(192mg，597μmol)，并在氩气下于室温搅拌混合物过夜。减压浓缩混合物，得到22.4mg目标化合物(14％产率)，其不经进一步纯化即使用。(非对映异构体混合物)

LC-MS(方法2)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝450[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.53-1.65(m,1H),1.82-1.95(m,2H),1.99-2.08(m,1H),2.29-2.36(m,1H),3.12-3.22(m,4H),4.44(s,1H),4.86(br dd,1H),7.47(ddd,1H),7.67-7.71(m,1H),7.74-7.77(m,1H),7.77-7.81(m,1H),7.85(t,1H),8.12(dt,1H),8.22(dd,1H),8.35(dd,1H),8.55(dt,1H),8.82(t,1H).

实施例652

2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲酸甲酯

在高压釜(10mL)中，将(3R)-3-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(100mg，220μmol)悬浮于甲醇(3.0mL)和THF(300μL)中。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(17.9mg，22.0μmol)和三乙胺(61μL，440μmol)。在室温用一氧化碳净化反应混合物三次。然后，用一氧化碳填充高压釜直至13.5bar，并在室温搅拌30分钟。随着压力在13.3bar恒定，释放一氧化碳并将高压釜在真空下抽成真空。在20℃内部温度，用一氧化碳填充高压釜直至16.3bar。在110℃的内部温度搅拌反应混合物25小时。使反应混合物冷却至室温并移除一氧化碳。浓缩反应混合物并用乙酸乙酯稀释。滤出不溶性残余物，用乙酸乙酯洗涤，并减压浓缩滤液，得到115mg标题产物，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝435[M+H]⁺

实施例653

2-(4-甲氧基苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲酸丙-2-基酯

将2-(4-甲氧基苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲酸甲酯(50.0mg，109μmol)用THF(4.0mL)稀释，冷却至-78℃，添加四丙-2-醇钛(4+)(32μL，110μmol)，搅拌20分钟，添加溴(乙基)镁(120μL，3.0M于乙醚中，350μmol)，升温至室温后保持过夜。将其冷却至-78℃，添加四丙-2-醇钛(4+)(96μL，330μmol)，搅拌20分钟，添加溴(乙基)镁(360μL，3.0M于乙醚中，1050μmol)，升温至室温后保持过夜。将混合物冷却至-78℃，添加四丙-2-醇钛(4+)(96μL，330μmol)，搅拌20分钟，添加溴(乙基)镁(360μL，3.0M于乙醚中，1050μmol)，并在50℃搅拌混合物过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭，用DCM萃取三次。将有机相干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到14.5mg目标化合物(95％纯度，27％产率)。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.38min；MS(ESIpos)：m/z＝489[M+H]⁺

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.28-1.35(m,1H),1.37(d,3H),1.42(d,3H),1.51-1.61(m,1H),1.77-1.90(m,2H),1.98-2.06(m,1H),2.31-2.38(m,1H),3.17-3.24(m,2H),3.86(s,3H),4.74(br dd,1H),5.22(spt,1H),7.12-7.16(m,2H),7.47(t,1H),7.80(brd,1H),7.85(dd,1H),8.20-8.26(m,3H),8.40(dd,1H).

实施例654

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(吗啉-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

在120℃，(3R)-3-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(100mg，208μmol)、吗啉(140μL，1.7mmol)、Pd₂(dba)₃(41.9mg，45.7μmol)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基磷烷)(80.2mg，139μmol)于1,4-二噁烷(5.0mL)中搅拌过夜。添加吗啉(140μL，1.7mmol)、Pd₂(dba)₃(41.9mg，45.7μmol)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基磷烷)(80.2mg，139μmol)，并在120℃搅拌混合物过夜。用水稀释混合物，并过滤沉淀物，用水洗涤并在60℃减压干燥。通过制备型HPLC纯化固体，得到10.2mg目标化合物(98％纯度，10％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝488[M+H]⁺

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26-1.39(m,1H),1.56-1.69(m,1H),1.74-1.93(m,2H),1.99-2.07(m,1H),2.25(br d,1H),3.14-3.32(m,5H),3.86(s,3H),3.89(brt,4H),4.81(br dd,1H),7.11-7.17(m,2H),7.23(dd,1H),7.34-7.39(m,1H),7.78(d,1H),7.93(dd,1H),8.17(dd,1H),8.20-8.26(m,2H).

实施例655

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-10-(吗啉-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

使用IKA electrasyn 2.0系统进行反应。

溶液A：将溴化锂(2.60g，30mmol)溶解于无水N,N-二甲基乙酰胺(15mL)中。溶液B：将1,2-二甲氧基乙烷-二氯化镍(1:1)(247mg，0.80mmol)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(215mg，0.80mmol)溶解于无水N,N-二甲基乙酰胺(10mL).

(3R)-3-{[10-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(50.0mg，104μmol)、吗啉(27μL，310μmol)、溶液A(400μL)、溶液B(250μL)和N,N-二甲基乙酰胺(1.4mL)于小瓶中搅拌。将工作电极(玻璃碳)和对立电极(泡沫镍)插入小瓶中。使混合物在4mA的恒定电流电解3小时。用EtOAc冲洗电极。反应混合物用氯化氢(3M)酸化至pH 1并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到12.0mg目标化合物(100％纯度，24％产率)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.26-1.38(m,1H),1.50-1.61(m,1H),1.81-1.94(m,2H),1.98-2.06(m,1H),2.27-2.35(m,1H),2.83-3.28(m,5H),3.86(s,3H),4.00(brs,4H),4.81(br d,1H),7.01(dd,1H),7.16-7.21(m,2H),7.31(dd,1H),7.62(t,1H),7.68(d,1H),8.18-8.26(m,3H).

实施例656

(6R)-6-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮

将(6R)-6-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮(40.0mg，99.1μmol)溶解于丁-2-酮(400μL，4.5mmol)中，添加碳酸钾(15.1mg，109μmol)和碘甲烷(7.4μL，120μmol)，并在室温搅拌1小时。添加碘甲烷(3.1μL，50μmol)和碳酸钾(6.85mg，49.6μmol)，并在室温搅拌混合物20小时。用水稀释并用DCM萃取。将有机相干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到2.20mg目标化合物(90％纯度，5％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝418[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.18(br t,1H),2.30-2.38(m,1H),2.41(s,3H),2.87-2.95(m,1H),3.07-3.16(m,1H),3.24-3.30(m,1H和水信号),3.50-3.59(m,1H),3.86(s,3H),4.99-5.05(m,1H),7.15(d,2H),7.44-7.50(m,1H),7.65-7.71(m,2H),7.72-7.77(m,1H),8.22(d,2H),8.28-8.32(m,1H),8.35(br dd,1H).

实施例657

N-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸乙酯

将5-氯-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(1.00g，93％纯度，3.00mmol)溶解于DMSO(12mL)中，添加N,N-二异丙基乙胺(2.4mL，14mmol)和(2R)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-铵氯化物(1.02g，95％纯度，6.30mmol)，并在60℃搅拌混合物1小时。将混合物倒入水中，用丁-1-醇萃取，并将有机相干燥并减压浓缩，得到1.54g目标化合物，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝392[M+H]⁺

实施例658

N-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸

N-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸乙酯(300mg，766μmol)溶解于甲醇(5.0mL)中，添加NaOH(1.5mL，2.0M，3.1mmol)，并在室温搅拌48小时。蒸发混合物，用水稀释，用氯化氢(2.0M)酸化至pH 4，并过滤所得悬浮液，用水洗涤并在50℃减压干燥，产生177mg目标化合物(91％纯度，58％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝364[M+H]⁺

实施例659

(3R)-3-({2-[3-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮，非对映异构体1

通过手性HPLC分离(3R)-3-({2-[3-(甲磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮的外消旋体，得到3.50mg目标化合物(100％纯度，17％产率)。

仪器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，柱：Cellulose SC 5μ250x30mm；洗脱剂A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱剂B：乙醇；等度：50％A+50％B；流速40.0mL/min；UV254nm

保留时间：4.37min；α_D ^20℃：-19°(c＝1,DMSO)

仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Cellulose SC 3μ100x4,6mm；洗脱剂A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱剂B：乙醇；等度：50％A+50％B；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD254nm

实施例660

(3R)-3-({2-[3-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮，非对映异构体2

通过手性HPLC分离(3R)-3-({2-[3-(甲磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮的外消旋体，得到7.70mg目标化合物(99％纯度，39％产率)。

仪器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，柱：Cellulose SC 5μ250x30mm；洗脱剂A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱剂B：乙醇；等度：50％A+50％B；流速40.0mL/min；UV254nm

保留时间：5.41min；α_D ^20℃：-46°(c＝1,于DMSO中)

仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Cellulose SC 3μ100x4,6mm；洗脱剂A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱剂B：乙醇；等度：50％A+50％B；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD254nm

实施例661

(3R)-3-({2-[2-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮，非对映异构体1

通过手性HPLC分离(3R)-3-({2-[2-(甲磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮的外消旋体，得到30.6mg目标化合物(100％纯度，42％产率)。

仪器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，柱：Cellulose SC 10μ250x50mm；洗脱剂A：ACN+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱剂B：乙醇；等度：10％B历时22min；流速100.0mL/min；UV 254nm

保留时间：2.21min；α_D ^20℃：-30°(c＝1,DMSO)

仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Cellulose SC 3μ50x4,6mm；洗脱剂A：ACN+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱剂B：乙醇；等度：10％B历时7min；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD254nm

实施例662

(3R)-3-({2-[2-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮，非对映异构体2

通过手性HPLC分离(3R)-3-({2-[2-(S-甲磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮的外消旋体，得到45.2mg目标化合物(100％纯度，62％产率)。

仪器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，柱：Cellulose SC 10μ250x50mm；洗脱剂A：ACN+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱剂B：乙醇；等度：10％B历时22min；流速100.0mL/min；UV 254nm

保留时间：3.50min；α_D ^20℃：-73°(c＝1,于DMSO中)

仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Cellulose SC 3μ50x4,6mm；洗脱剂A：ACN+0.1体积％二乙胺(99％)；euent B：乙醇；等度：10％B历时7min；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD254nm

实施例663

N-乙基-2-({2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺，对映异构体1

通过手性HPLC分离N-乙基-2-({2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺的外消旋体，得到19.6mg目标化合物(100％纯度，21％产率)。

仪器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，柱：Cellulose SC 5μ250x50mm；洗脱剂A：乙醇；洗脱剂B：甲醇；等度：50％B历时12min；流速100.0mL/min；UV 280nm

保留时间：1.28min；α_D ^20℃：+71°(c＝1,于DMSO中)

仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Cellulose SC 3μ100x4,6mm；洗脱剂A：乙醇+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱剂B：甲醇；等度：50％B；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD 254nm

实施例664

N-乙基-2-({2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺，对映异构体2

通过手性HPLC分离N-乙基-2-({2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺的外消旋体，得到15.0mg目标化合物(100％纯度，16％产率)。

仪器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，柱：Cellulose SC 5μ250x50mm；洗脱剂A：乙醇；洗脱剂B：甲醇；等度：50％B历时12min；流速100.0mL/min；UV 280nm

保留时间：1.03min；α_D ^20℃：-62°(c＝1,于DMSO中)

仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Cellulose SC 3μ100x4,6mm；洗脱剂A：乙醇+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱剂B：甲醇；等度：50％B；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD 254nm

实施例665

N-环己基-N2-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰胺

将Boc-D-丙氨酸(600μmol)溶解于1mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中，并添加于1.8mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的环己胺(119mg，1.20mmol)，添加于1mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的N,N-二异丙基乙胺(233mg，1.80mmol)和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲脲鎓六氟磷酸盐(456mg，1.20mmol)。反应混合物在摇动器上放置1天并通过Christ离心机干燥。添加2mL三氟乙酸和2mL二氯甲烷，反应混合物在摇动器上放置1天。通过Christ离心机干燥MTP。添加2mL二甲亚砜并将反应混合物转移至具有48个玻璃小瓶的金属块中。添加于0.5mL二甲亚砜中的5-氯-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(46.6mg，150μmol)和N,N-二异丙基乙胺(116mg，900μmol)，并在70℃加热反应混合物4小时。粗混合物经由硅藻土垫过滤并通过制备型HPLC纯化，得到4.4mg(80％纯度，5％产率)。

LC-MS(方法5)：R_t＝1.41min；MS(ESIpos)：m/z＝445[M+H]⁺

类似于实施例665制备以下实施例：

实施例667

(3R)-3-{[7-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

将(3R)-3-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(50.0mg，104μmol)、tBuBrettPhos Pd G3(8.88mg，10.4μmol)、tBuBrettPhos(5.03mg，10.4μmol；)和碳酸铯(47.4mg，145μmol)密封于容器中并用氩气吹洗。依次添加甲苯(1mL)(用Ar预冲洗)和乙醇(59μl)。在80℃搅拌混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOH稀释并过滤。浓缩滤液并通过制备型HPLC纯化，得到5mg标题化合物(10％产率，95％纯度)。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.27-1.39(m,2H),1.46(t,3H),1.49-1.60(m,1H),1.79-1.94(m,2H),1.99-2.12(m,1H),2.42(br d,1H),3.11-3.26(m,1H),3.86(s,3H),4.21(q,2H),4.82(br dd,1H),7.07-7.17(m,2H),7.25-7.31(m,1H),7.32-7.39(m,1H),7.62(d,1H),7.87(dd,1H),8.15-8.26(m,3H).

实施例668

(3R)-3-{[7-(2,2-二氟丙氧基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

与实施例667类似地制备标题化合物。

实施例669

(3R)-3-{[7-羟基-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

从之前的反应(实施例672)中，固体用乙醇洗涤，得到标题化合物，产率为33％(m＝14mg)

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26-1.39(m,1H),1.51-1.66(m,1H),1.79-1.98(m,2H),1.99-2.23(m,2H),3.09-3.23(m,1H),3.44-3.55(m,1H),3.86(s,3H),5.23(brdd,1H),7.09-7.19(m,3H),7.28(t,1H),7.60(d,1H),7.73(dd,1H),8.14(br dd,1H),8.17-8.26(m,2H),9.12(s,1H).

实施例670

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(3,3,3-三氟丙氧基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

与实施例667类似地制备标题化合物，产率为11％(3mg，98％纯度)

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26-1.41(m,2H),1.48-1.66(m,1H),1.78-1.94(m,1H),2.01(br dd,1H),2.38(br s,1H),2.89(qt,2H),3.10-3.28(m,2H),3.86(s,3H),4.42(td,2H),4.82(br dd,1H),7.04-7.20(m,2H),7.28-7.44(m,2H),7.68(d,1H),7.92(dd,1H),8.13-8.29(m,3H).

与实施例432类似地制备以下实施例：

按照与实施例408相同的程序制备以下实施例：

实施例721

2-(4-甲氧基苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

将(3R)-3-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(76.0mg，158μmol)、二-μ-氯[双(1-苯基丙-2-烯-1-基)]二钯(4.38mg，7.89μmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(4.38mg，7.89μmol)和氰化锌(27.8mg，237μmol)密封于容器中并用氩气吹洗。添加N,N-二异丙基乙胺(55μL，320μmol)和DMA(1mL)(首先用氩气吹洗)。在80℃搅拌反应混合物过夜。反应混合物用DCM稀释，添加饱和碳酸氢钠水溶液，分层，水相用DCM萃取两次。合并的有机层经由防水过滤器过滤并减压浓缩，产生粗物质，通过HPLC纯化，得到6mg标题化合物(9％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝428[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.28-1.41(m,1H),1.51-1.63(m,1H),1.84-1.98(m,2H),2.00-2.09(m,1H),2.42(br d,1H),3.15-3.24(m,1H),3.86(s,3H),4.84(brd,1H),7.12-7.17(m,2H),7.53(t,1H),7.98(br d,1H),8.19-8.24(m,3H),8.27(dd,1H),8.55(dd,1H).

实施例722

(3R)-3-({2-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

将(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(50.0mg，124μmol)、三氟甲烷亚磺酸钠(8.99mg，24.8μmol)和三氟甲烷磺酸铜(II)(8.99mg，24.8μmol)密封于容器中并用氩气吹洗。乙腈(1mL)用氩气净化并添加至反应容器中。在0℃逐滴添加叔丁基过氧化氢(120μL，1.2mmol)。使反应混合物达到室温并在室温搅拌过夜。经由10g硅胶柱过滤反应混合物。柱用DCM/甲醇(9:1)洗涤两次并用甲醇洗涤一次。减压浓缩滤液并通过HPLC纯化，产生6mg标题化合物(10％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.47min；MS(ESIneg)：m/z＝469[M-H]-

¹H-NMR(400MHz,乙腈-d₃)：δ[ppm]＝1.17-1.29(m,1H),1.36-1.47(m,1H),2.15-2.22(m,1H),3.02-3.21(m,2H),3.78(s,3H),4.66(ddd,1H),6.41-6.47(m,1H),7.14(d,1H),7.23(ddd,1H),7.34(br d,1H),7.45-7.54(m,2H),8.11(ddd,1H),8.29-8.34(m,2H).

与实施例432类似地制备以下实施例：

实施例726

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-10-(丙-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

以(3R)-3-{[10-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(114mg，238μmol)开始，与实施例393类似地制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化之后，获得39.7mg(95％纯度，36％产率)所需产物。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.63min；MS(ESIpos)：m/z＝445[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.32(br d,1H),1.37(dd,6H),1.50-1.62(m,1H),1.80-1.95(m,2H),1.98-2.06(m,1H),2.27-2.36(m,1H),3.11-3.21(m,1H),3.34-3.42(m,1H),3.86(s,3H),4.82(dd,1H),4.94(quin,1H),7.13-7.19(m,2H),7.41(dd,1H),7.51(dd,1H),7.64-7.71(m,2H),8.17-8.25(m,3H).

实施例727

(6R)-6-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮盐酸盐

在室温，将(6R)-6-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮(23.7mg，49.1μmol)于HCl(1.0mL，4.0M于二噁烷中，4.0mmol)中搅拌2小时。然后减压浓缩混合物，得到23.1mg标题化合物(90％纯度，82％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.06(br d,1H),3.43-3.52(m,2H),3.74-3.83(m,1H),3.84-3.95(m,4H),5.31(br dd,1H),7.17(d,2H),7.38(t,1H),8.09(dd,1H),8.24(d,2H),8.33(dd,1H),8.45(d,1H),8.48(dd,1H),9.42(br d,1H),9.84(br d,1H)。低纯度。

实施例728

(+/-)-4,4-二甲基-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

在60℃，将5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(150mg，425μmol)、(+/-)-3-氨基-4,4-二甲基吡咯烷-2-酮(81.8mg，638μmol)和N,N-二异丙基乙胺(150μL，850μmol)于DMSO(3.9mL)中搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温并用水稀释。过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到163mg标题产物(95％纯度，82％产率)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.16min；MS(ESIneg)：m/z＝443[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.05(s,3H),1.28(s,3H),3.05-3.17(m,2H),3.96(s,3H),4.79(br d,1H),7.53(t,1H),8.05-8.10(m,3H),8.15(d,1H),8.47(s,1H),8.50(dd,1H).

与实施例728类似地制备以下实施例

实施例764

2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

在60℃，将5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈和5-氯-2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈(125mg，约362μmol)、(3R)-3-氨基氮杂环庚-2-酮—盐酸盐(1/1)(89.3mg，542μmol)和N,N-二异丙基乙胺(190μL，1.1mmol)的混合物于DMSO(3.4mL)中搅拌90分钟。然后将反应混合物冷却至室温并用水稀释。过滤固体，用水洗涤，在减压下干燥并通过HPLC纯化，得到12.2mg(95％纯度，7％产率)标题产物和10.4mg(95％纯度，7％产率)的5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}-2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝438[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.27-1.42(m,1H),1.49-1.61(m,1H),1.83-1.99(m,2H),2.00-2.08(m,1H),2.37-2.45(m,1H),3.15-3.24(m,1H,部分于水信号中),3.26-3.36(m,1H),4.84(br dd,1H),7.55(t,1H),7.93(t,1H),7.94(d,1H),8.24(dd,1H),8.28(dd,1H),8.46(d,1H),8.52(dd,1H),9.05(d,1H).

实施例765

5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}-2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

在60℃，将5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈和5-氯-2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈(125mg，约362μmol)、(3R)-3-氨基氮杂环庚-2-酮—盐酸盐(1/1)(89.3mg，542μmol)和N,N-二异丙基乙胺(190μL，1.1mmol)的混合物于DMSO(3.4mL)中搅拌90分钟。然后将反应混合物冷却至室温并用水稀释。过滤固体，用水洗涤，在减压下干燥并通过HPLC纯化，得到10.4mg(95％纯度，7％产率)标题产物和12.2mg(95％纯度，7％产率)的2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝388[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.26-1.42(m,1H),1.49-1.61(m,1H),1.83-1.99(m,2H),2.00-2.08(m,1H),2.37-2.44(m,1H),3.15-3.23(m,1H),3.25-3.35(m,1H),4.84(br dd,1H),7.53(t,1H),7.89(d,1H),8.15(br s,1H),8.22(dd,1H),8.26(dd,1H),8.46-8.58(m,2H),13.39(s,1H).

实施例766

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(甲基硫基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

在60℃，将5-氯-2-(4-甲氧基苯基)-7-(甲基硫基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(173mg，484μmol)、1),(3R)-3-氨基氮杂环庚-2-酮—盐酸盐(1/1)(87.7mg，533μmol)和N,N-二异丙基乙胺(340μL，1.9mmol)于DMSO(4.0mL)中搅拌2小时。将混合物冷却至室温并用水稀释。过滤固体，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到207mg标题化合物(95％纯度，91％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝449[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.27-1.40(m,1H),1.48-1.59(m,1H),1.83-2.01(m,2H),2.01-2.10(m,1H),2.42(br d,1H),3.14-3.24(m,1H),3.26-3.32(m,1H),3.86(s,3H),4.78(dd,1H),7.10-7.17(m,2H),7.40-7.46(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.69(d,1H),8.03(dd,1H),8.18-8.27(m,3H).

与实施例766类似地制备以下实施例：

实施例773

(2R)-2-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮

将7-溴-5-氯-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(60.0mg，154μmol)悬浮于DMSO中(0.96mL)。添加(2R)-2-氨基-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮—盐酸盐(1/1)(45.0mg，231μmol)和N,N-二异丙基乙胺(110μL，620μmol)。在60℃搅拌1小时。使反应混合物冷却并滤出固体，用DMSO(2×0.5mL)洗涤并用水洗涤三次。在50℃真空干燥，产生48.5mg标题产物(62％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.38min；MS(ESIpos)：m/z＝511[m+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.55(d,3H),3.40-3.49(m,1H),3.53-3.79(m,7H),3.86(s,3H),5.21(quin,1H),7.13-7.18(m,2H),7.33(t,1H),8.05(dd,1H),8.23-8.31(m,4H).

与实施例773类似地制备以下实施例。

实施例842

(3R)-3-{[7-(甲磺酰基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

在室温，将(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(甲基硫基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(75.0mg，167μmol)和mCPBA(93.7mg，77％纯度，418μmol)于二氯甲烷(6.9mL)中搅拌2小时。混合物用硫代硫酸钠水溶液(10％)稀释并用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硅胶过滤器干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到58.2mg标题化合物(95％纯度，69％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26-1.40(m,1H),1.55-1.67(m,1H),1.83-1.98(m,2H),1.98-2.08(m,1H),2.40-2.47(m,1H),3.15-3.31(m,2H),3.57(s,3H),3.86(s,3H),4.86(br dd,1H),7.15(d,2H),7.61(t,1H),8.13(d,1H),8.20-8.33(m,4H),8.61(dd,1H).

与实施例842类似地制备以下实施例

实施例848

(6R)-6-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1λ⁶,4-硫氮杂环庚-1,1,5-三酮

在室温，将(6R)-6-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-硫氮杂环庚-5-酮(50.0mg，106μmol),mCPBA(47.3mg，77％纯度，211μmol)和碳酸氢钠(17.7mg，211μmol)于二氯甲烷(3.0mL)中搅拌18小时。然后用硫代硫酸钠水溶液(10％)稀释混合物。添加碳酸钠水溶液(2N)并用乙酸乙酯萃取悬浮液。将合并的有机相干燥(硅过滤器)并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗混合物，得到4.90mg标题化合物(97％纯度，9％产率)。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝505[M+H]+

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.36-3.47(m,2H),3.50-3.62(m,1H),3.66-3.85(m,3H),3.96(s,3H),5.34(br d,1H),7.36(t,1H),8.07(td,2H),8.22(br s,1H),8.26(dd,1H),8.48(s,1H),8.55(t,1H).

实施例849

(6R)-6-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1λ⁴,4-硫氮杂环庚-1,5-二酮(非对映异构体1)

1.7mg(90％纯度，3％产率)的标题化合物与实施例648一起从前面的反应中分离出来

LC-MS(方法2)：R_t＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝489[M+H]⁺

实施例850

(6R)-6-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1λ⁴,4-硫氮杂环庚-1,5-二酮(非对映异构体2)

2.60mg(96％纯度，5％产率)的标题化合物与实施例648一起从前面的反应中分离出来

LC-MS(方法2)：R_t＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝489[M+H]⁺

实施例851

(6S)-6-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1λ⁶,4-硫氮杂环庚-1,1,5-三酮

将(6S)-6-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-硫氮杂环庚-5-酮(30.0mg，60.1μmol)和mCPBA(104mg，601μmol)悬浮于1,2-二氯乙烷中并在80℃搅拌2小时。混合物用硫代硫酸钠水溶液(10％)稀释并添加2N碳酸钠水溶液。用二氯甲烷萃取悬浮液。将合并的有机相干燥(硅过滤器)并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗混合物，得到4.00mg标题化合物(100％纯度，13％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝531[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.36-3.48(m,2H),3.51-3.63(m,1H),3.71-3.85(m,3H),3.86(s,3H),5.35(br d,1H),7.14-7.18(m,2H),7.37(t,1H),8.08(dd,1H),8.21-8.26(m,2H),8.26-8.38(m,2H),8.50-8.60(m,1H).

实施例852

(6S)-6-({2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1λ⁶,4-硫氮杂环庚-1,1,5-三酮

将(6S)-6-({2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-硫氮杂环庚-5-酮(70.0mg，143μmol)和mCPBA(246mg，1.43mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(4.0mL)中并在80℃搅拌2小时。混合物用2N碳酸氢钠水溶液稀释并用盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗混合物，得到22.1mg标题化合物(100％纯度，30％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝523[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.50(d,6H),3.35-3.45(m,2H),3.51-3.64(m,1H),3.64-3.78(m,3H),4.65(spt,1H),5.25-5.34(m,1H),7.57(t,1H),8.07-8.12(m,2H),8.46-8.55(m,4H).

实施例853

(3R)-3-{[7-(S-甲磺亚胺酰基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮，非对映异构体混合物

在室温将(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(甲基硫基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(75.0mg，167μmol)、(二乙酰氧基碘)苯(135mg，418μmol)和氨基甲酸铵(26.1mg，334μmol)于甲醇(3.3mL)中搅拌过夜。浓缩混合物并通过制备型HPLC纯化，得到46.7mg标题化合物(95％纯度，55％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝480[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26-1.40(m,1H),1.54-1.68(m,1H),1.83-2.06(m,3H),2.38-2.47(m,1H),3.14-3.32(m,2H),3.47(s,3H),3.86(s,3H),4.23-4.44(m,1H),4.83-4.93(m,1H),7.12-7.18(m,2H),7.58(td,1H),8.09(dd,1H),8.20-8.29(m,3H),8.33(ddd,1H),8.53(dd,1H).

实施例854

(3R)-3-{[7-(甲磺亚胺酰基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮，非对映异构体1

对((3R)-3-{[7-(S-甲磺亚胺酰基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(42.6mg，88.8μmol)(实施例853)进行手性HPLC分离(仪器：Labomatic HD5000,Labocord-5000；Gilson GX-241,Labcol Vario 4000，柱：Cellulose SC 5μ250x30mm；洗脱剂A：乙腈+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱剂B：乙醇；等度：90％A+10％B；流速50.0mL/min；UV254nm)。

非对映异构体1的保留时间：1.90min；[α]²⁰ _D：-18°(c＝1)，于DMSO中。

仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Cellulose SC 3μ100x4,6mm；洗脱剂A：乙腈l+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱剂B：乙醇；等度：90％A+10％B；Flow rate 1.4mL/min；温度：25℃；DAD 254nm

实施例855

(3R)-3-{[7-(甲磺亚胺酰基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮，非对映异构体2

如实施例854所述制备标题化合物。

非对映异构体2的保留时间：2.40min；[α]²⁰ _D：-126°(c＝1)，于DMSO中。

实施例856

(6R)-6-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-亚氨基-1λ⁶,4-硫氮杂环庚-1,5-二酮，非对映异构体1

在室温，将(6R)-6-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-硫氮杂环庚-5-酮(52.6mg，111μmol)、(二乙酰氧基碘)苯(89.5mg，278μmol)和氨基甲酸铵(17.4mg，222μmol)于甲醇(2.2mL)中搅拌过夜。再次添加氨基甲酸铵(17.4mg，222μmol)并在40℃搅拌反应物2小时。添加(二乙酰氧基碘)苯(89.5mg，278μmol)和氨基甲酸铵(17.4mg，222μmol)并在40℃再搅拌反应物48小时。再次添加(二乙酰氧基碘)苯(89.5mg，278μmol)和氨基甲酸铵(17.4mg，222μmol)并在40℃搅拌反应物过夜。减压浓缩反应混合物并通过制备型HPLC纯化，得到2.50mg标题化合物(93％纯度，4％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝504[M]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝3.13-3.26(m,2H),3.52(br dd,2H),3.60-3.69(m,1H),3.72-3.84(m,1H),3.96(s,3H),4.20(s,1H),5.30-5.48(m,1H),7.35(t,1H),8.01-8.10(m,2H),8.25(br d,1H),8.33-8.52(m,3H).

[α]²⁰ _D：+33°(c＝1)于DMSO中

实施例857

(6R)-6-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-亚氨基-1λ⁶,4-硫氮杂环庚-1,5-二酮，非对映异构体2

标题化合物与实施例856在前面描述的反应中以12％产率(2.6mg)分离

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝3.15-3.22(m,1H),3.26(br d,1H),3.48-3.57(m,1H),3.62-3.82(m,4H),3.96(s,3H),5.26(br d,1H),7.37(t,1H),8.07(s,1H),8.09(dd,1H),8.17(br s,1H),8.28(dd,1H),8.46-8.52(m,2H).

[α]²⁰ _D：+10°(c＝1)于DMSO中

实施例858

(3R)-3-{[7-(甲磺酰基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

将(3R)-3-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(100mg，220μmol)、甲烷亚磺酸钠(33.6mg，329μmol)和三氟甲烷磺酸铜(I)苯复合物(11.1mg，22.0μmol])悬浮于DMSO(500μL)中并添加反-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(12.5mg，87.9μmol)。在100℃搅拌反应物6小时。添加0.5mL DMSO并在100℃搅拌反应物12小时。然后在130℃搅拌反应物24小时。添加甲烷亚磺酸钠(33.6mg，329μmol)、三氟甲烷磺酸铜(I)苯复合物(11.1mg，22.0μmol)和反-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(12.5mg，87.9μmol)并在130℃搅拌反应物5小时。将反应混合物冷却至室温并通过制备型HPLC纯化，得到25.0mg标题化合物(100％纯度，25％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]⁺

实施例859

(3R)-3-{[7-(2-羟基丙-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

将溴化(甲基)镁(340μL，3.2M，于Me-THF中，1.1mmol)溶解于无水THF(1.5mL)中并将反应物冷却至0℃，逐滴添加2-(4-甲氧基苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲酸甲酯(50.0mg，109μmol，实施例250)于无水THF(1.5mL)中的溶液。使混合物升温到室温并搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用水洗涤。有机层经干燥(硅过滤器)并减压浓缩，得到15.2mg标题化合物(93％纯度，28％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.28min；MS(ESIneg)：m/z＝459[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.27-1.40(m,1H),1.57-1.69(m,1H),1.75(s,3H),1.79(s,3H),1.82-1.96(m,2H),1.99-2.10(m,1H),2.28-2.37(m,1H),3.14-3.31(m,2H),3.86(s,3H),4.77(br dd,1H),5.93(s,1H),7.15(d,2H),7.42(t,1H),7.80(d,1H),7.96(dd,1H),8.18-8.29(m,4H).

实施例860

(3R)-3-{[7-(羟基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

将2-(4-甲氧基苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲酸甲酯(350mg，760μmol)溶解于无水THF(42mL)中且反应容器用氩气净化三次。将反应混合物冷却至0℃并逐滴添加硼氢化锂(3.8mL，2.0M，7.6mmol)。在室温搅拌混合物过夜。将混合物冷却至0℃，添加硼氢化锂(3.8mL，2.0M，7.6mmol)并在室温搅拌混合物24小时。混合物用半饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。蒸发溶剂并用二氯甲烷萃取有机相。有机层经硅胶过滤器干燥并减压浓缩。通过快速色谱纯化粗混合物，得到106mg标题化合物(82％纯度，26％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝433[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.27-1.41(m,1H),1.48-1.60(m,1H),1.81-1.95(m,2H),2.06(br dd,1H),2.37(br d,1H),3.13-3.23(m,1H),3.36-3.43(m,1H),3.86(s,3H),4.82(br dd,1H),4.95-5.02(m,1H),5.03-5.11(m,1H),5.26(t,1H),7.11-7.17(m,2H),7.46(t,1H),7.66(d,1H),7.82-7.87(m,1H),8.18(dd,1H),8.20-8.25(m,3H).

实施例861

(3R)-3-{[7-(2-羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

将溴化(甲基)镁(830μL，3.2M，2.6mmol)溶解于无水THF(5.3mL)中并将混合物冷却至0℃。逐滴添加2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲酸甲酯(115mg，264μmol)于无水THF(2mL)中的溶液。使混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释并用氯化铵饱和水溶液洗涤。有机层经硅胶过滤器干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到55.5mg标题化合物(100％纯度，48％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝435[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26-1.39(m,1H),1.55-1.68(m,1H),1.74(s,3H),1.79(s,3H),1.83-1.96(m,2H),1.98-2.09(m,1H),2.27-2.35(m,1H),3.14-3.30(m,2H),3.95(s,3H),4.75(dd,1H),5.94(s,1H),7.41(t,1H),7.70(d,1H),7.94(dd,1H),8.07(s,1H),8.17(dd,1H),8.26(dd,1H),8.49(s,1H).

实施例862

(3R)-3-{[10-(羟基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

将2-(4-甲氧基苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-10-甲酸甲酯(136mg，295μmol)溶解于无水THF(10mL)中，并用氩气净化烧瓶。将反应混合物冷却至0℃并逐滴添加硼氢化锂(1.5mL，2.0M，于THF中，3.0mmol)。在室温搅拌混合物过夜。反应物用半饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并蒸发溶剂。水相用二氯甲烷饱和水溶液萃取并将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗混合物，得到8.00mg标题化合物(90％纯度，6％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝433[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.304(0.51),1.338(1.75),1.547(0.54),1.578(0.59),1.832(0.62),1.839(0.66),1.865(0.94),1.889(0.52),1.898(0.51),2.006(0.61),2.303(0.61),2.327(0.55),2.332(0.61),2.522(0.67),2.539(3.78),3.165(0.44),3.183(0.46),3.321(0.63),3.385(0.50),3.853(16.00),4.805(0.57),4.817(0.61),4.830(0.60),4.844(0.57),5.309(2.42),5.323(2.72),5.549(1.16),5.564(2.38),5.579(0.94),6.316(0.49),6.556(3.04),7.124(0.51),7.131(3.89),7.148(1.45),7.153(4.04),7.537(1.41),7.558(1.79),7.588(1.17),7.590(1.19),7.606(1.67),7.682(2.62),7.701(2.91),7.721(0.98),8.192(4.86),8.197(1.96),8.209(2.25),8.214(4.50),8.221(1.26).

实施例863

(3R)-3-({2-(4-甲氧基苯基)-7-[(甲基硫基)甲基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

将(3R)-3-{[7-(氯甲基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(13.0mg，28.8μmol)和甲硫醇钠(2.42mg，34.6μmol)溶解于DMF(200μL)中并在50℃搅拌1小时。将水添加至混合物中并过滤固体。将固体悬浮于水中，超声处理15分钟且再次过滤。新固体用水洗涤并在减压下于60℃干燥，得到9.00mg标题化合物(90％纯度，61％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.43min；MS(ESIpos)：m/z＝463[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.27-1.41(m,1H),1.48-1.62(m,1H),1.81-1.98(m,2H),1.99-2.10(m,4H),2.40-2.46(m,1H),3.14-3.25(m,1H),3.38-3.42(m,1H),3.86(s,3H),3.99(d,1H),4.33(d,1H),4.83(br dd,1H),7.14(d,2H),7.41(t,1H),7.65-7.75(m,2H),8.22(br d,4H).

实施例864

N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸乙酯

向5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(640mg，1.81mmol)和D-丙氨酸乙酯—盐酸盐(1/1)(585mg，3.81mmol)的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.4mL，8.2mmol)。此混合物在60℃于DMSO(10mL)中搅拌1小时。冷却至室温后，将水添加至混合物中，过滤并用水洗涤。然后将固体溶解于乙酸乙酯中，该有机相用水、盐水洗涤两次，使用疏水性相分离滤纸过滤并减压浓缩，得到630mg(92％纯度，74％产率)目标化合物，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝434[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.18(t,3H),1.62(d,3H),3.97(s,3H),4.01-4.17(m,2H),4.66-4.73(m,1H),7.53(t,1H),8.04-8.09(m,2H),8.44(s,1H),8.49(dd,1H),8.77(br s,1H).

实施例865

N-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸乙酯

将7-溴-5-氯-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(1.00g，2.57mmol)溶解于DMSO(10.3mL)中，添加N,N-二异丙基乙胺(1.34mL，7.7mmol)和D-丙氨酸乙酯—盐酸盐(1/1)(622mg，95％纯度，3.85mmol)并在60℃搅拌混合物1小时。使混合物达到室温，倒入水中并搅拌30分钟。滤出沉淀物，用水洗涤两次，在减压下干燥，得到1.10g目标化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.57min；MS(ESIpos)：m/z＝470[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.20(t,3H),1.64(d,3H),3.86(s,3H),4.16(q,2H),4.79(quin,1H),7.14-7.19(m,2H),7.34(t,1H),8.05(dd,1H),8.24-8.28(m,2H),8.30(dd1H),8.72(d,1H).

实施例866

N-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸乙酯

将7-溴-5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(1.20g，3.30mmol)溶解于DMSO(12mL)中，添加N,N-二异丙基乙胺(1.73mL，9.9mmol)和D-丙氨酸乙酯—盐酸盐(1/1)(760mg，4.95mmol)并在60℃搅拌混合物1小时。使混合物达到室温，倒入水(100mL)中并搅拌30分钟。滤出沉淀物，用水洗涤两次，在减压下干燥，获得1.025g目标化合物(70％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

LC-MS(方法2)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝444[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.19(t,3H),1.63(d,3H),3.97(s,3H),4.15(q,2H),4.77(quin,1H),7.32(t,1H),8.04(dd,1H),8.07(d,1H),8.24(dd,1H),8.44(s,1H),8.67(d,1H).

实施例867

N-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酸甲酯

将7-溴-5-氯-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(400mg，1.03mmol)和(2R)-1-甲氧基-3-甲基-1-氧代丁-2-铵氯化物(258mg，1.54mmol)于DMSO(7.6mL)中搅拌，添加N,N-二异丙基乙胺(720μL，4.1mmol)并在60℃搅拌反应物3小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水中并搅拌过夜。过滤沉淀物，用水洗涤固体并在减压下于60℃干燥。粗产物用乙醚和超声处理。过滤固体并在减压下干燥，得到479mg(95％纯度，92％产率)标题化合物而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝486[M+H]⁺

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.06(d,3H),1.11(d,3H),3.73(s,3H),3.86(s,3H),4.64(t,1H),7.12-7.19(m,2H),7.35(t,1H),8.06(dd,1H),8.18(br d,1H),8.24-8.33(m,3H).

实施例868

N-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酸甲酯

将7-溴-5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉(400mg，1.10mmol)和(2R)-1-甲氧基-3-甲基-1-氧代丁-2-铵氯化物(277mg，1.65mmol)于DMSO(8.1mL)中搅拌，添加N,N-二异丙基乙胺(770μL，4.4mmol)并在60℃搅拌反应物3小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水中并搅拌过夜。过滤固体，用水洗涤并在减压下于60℃干燥。粗产物用乙醚和超声处理。过滤固体并在减压下干燥，得到370mg标题化合物(90％纯度，66％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.36min；MS(ESIneg)：m/z＝456[M-H]^-

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.04(d,3H),1.09(d,3H),2.42-2.48(m,1H),3.72(s,3H),3.96(s,3H),4.63(t,1H),7.33(t,1H),8.01-8.11(m,3H),8.24(dd,1H),8.48(s,1H).

实施例869

N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸

向N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸乙酯(380mg，877μmol)于乙醇(4.6mL)中的悬浮液中添加2M氢氧化钠水溶液(1.8mL)并在室温搅拌该混合物1小时。然后减压浓缩反应混合物并溶解于水(10mL)中。向该搅拌的水溶液中添加10％硫酸水溶液直至酸性pH。所形成的固体经由过滤收集，干燥，得到316mg目标化合物(100％纯度，89％产率)，其不经进一步纯化即使用。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝406[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.61(d,3H),3.97(s,3H),4.74(dq,1H),7.53(t,1H),8.05-8.09(m,2H),8.44-8.48(m,2H),8.49(dd,1H),12.77(br s,1H).

实施例870

将N-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸乙酯(1.56g，3.32mmol)悬浮于乙醇(17.3mL)中，添加NaOH(6.6mL，2.0M，13.3mmol)并在室温搅拌1小时。蒸发混合物，用水(100mL)稀释，用氯化氢(2.0M)酸化至pH 3-4，并滤出所得沉淀物，用水洗涤并在减压下于50℃干燥，产生1.54g目标化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝442[M+H]+

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.65(d,3H),3.86(s,3H),4.84(quin,1H),7.16(d,2H),7.33(t,1H),8.05(dd,1H),8.26(d,2H),8.30(dd,1H),8.47(d,1H),12.87(brs,1H).

实施例871

N-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸

将N-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸乙酯(1.96g，4.40mmol)悬浮于乙醇(23mL)中，添加NaOH(8.8mL，2.0M，17.6mmol)并在室温搅拌1小时。蒸发混合物，用水(100mL)稀释，用盐酸(2.0M)酸化至pH 3-4并过滤所得沉淀物，用水洗涤三次并在减压下于50℃干燥，得到1.81g目标化合物(99％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.68min；MS(ESIpos)：m/z＝416[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.63(d,3H),3.96(s,3H),4.82(quin,1H),7.32(t,1H),8.04(dd,1H),8.07(s,1H),8.24(dd,1H),8.37(d,1H),8.45(s,1H),12.87(brs,1H).

实施例872

N-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酸

将N-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酸甲酯(470mg，970μmol)溶解于THF(19mL)/甲醇(6.5mL)中，添加氢氧化锂水溶液(5.8mL，1.0M，5.8mmol)并在室温搅拌反应物过夜。添加柠檬酸水溶液(5.9mL，1.0M，5.9mmol)并搅拌，搅拌反应物1小时。用水稀释反应物并在减压下移除有机溶剂。过滤水相，用水洗涤固体并在减压下于60℃干燥，得到407mg标题化合物(95％纯度，85％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝472[M+H]⁺

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.09(d,6H),3.86(s,3H),4.77(dd,1H),7.11-7.18(m,2H),7.35(t,1H),7.65(d,1H),8.06(dd,1H),8.23-8.34(m,3H),12.55-13.87(m,1H).

实施例873

N-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酸

将N-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酸甲酯(362mg，790μmol)溶解于THF(15mL)/甲醇(5.3mL)中并添加氢氧化锂(4.7mL，1.0M，4.7mmol)。在室温搅拌反应物过夜。添加柠檬酸水溶液(4.8mL，1.0M，4.8mmol)并搅拌反应物1小时。用水稀释反应混合物并在减压下移除有机溶剂。过滤水相，用水洗涤固体并在减压下于60℃干燥，得到332mg标题化合物(95％纯度，90％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.69min；MS(ESIneg)：m/z＝442[M-H]^-

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.07(d,6H),2.41-2.47(m,1H),3.96(s,3H),4.76(dd,1H),7.33(t,1H),7.49(d,1H),8.05(dd,1H),8.10(s,1H),8.24(dd,1H),8.50(s,1H),12.45-13.67(m,1H).

实施例874

(2R)-2-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮

向N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸(75.0mg，185μmol)于DMF中的溶液中添加吗啉(32μL，370μmol；CAS[110-91-8])、N,N-二异丙基乙胺(150μL，830μmol；CAS[7087-68-5])和丙基膦酸酐于乙酸乙酯中的50％溶液(160μL，50％纯度，280μmol；CAS[68957-94-8])。在室温搅拌此溶液1小时，减压浓缩并通过制备型HPLC碱性条件下纯化残余物，得到27.2mg目标化合物(95％纯度，29％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.08min；MS(ESIneg)：m/z＝473[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.52(d,3H),3.50-3.78(m,8H),3.97(s,3H),5.10(dq,1H),7.53(t,1H),8.07-8.10(m,2H),8.24(d,1H),8.47(s,1H),8.50(dd,1H).

与实施例874类似地制备以下实施例。

实施例881

N²-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-D-丙氨酰胺

将N-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸(85.0mg，234μmol)溶解于DMF(2.3mL)。添加2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-胺(67.0mg，468μmol)、N,N-二异丙基乙胺(180μL，1.1mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(200μL，50％纯度，350μmol)。在室温搅拌1.5小时。通过HPLC纯化反应混合物。将产物溶解于二氯甲烷中，添加饱和碳酸氢钠水溶液。搅拌混合物，分离各相且有机层经疏水性过滤器过滤且浓缩，得到23mg标题产物(20％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.11min；MS(ESIneg)：m/z＝487[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.53(d,3H),2.03(s,3H),2.06-2.38(m,9H),3.20(q,2H),3.86(s,3H),4.76(quin,1H),7.12-7.17(m,2H),7.41-7.46(m,1H),7.62(d,1H),7.72(ddd,1H),7.84(d,1H),8.02(t,1H),8.24-8.27(m,2H),8.29(dd,1H)。缺失一个质子。

与实施例881类似地制备以下实施例。

实施例922

(2R)-2-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-3-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-酮

将N-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酸(100mg，213μmol)、1-甲基哌嗪(47μL，430μmol)和N,N-二异丙基乙胺(110μL，640μmol)溶解于DMF(2.1mL)中。添加T3P(150μL，50％，于DMF中，260μmol)并在室温搅拌反应物2小时。反应混合物用氯化钠半饱和水溶液稀释。过滤沉淀物，用水和己烷洗涤并干燥，得到114mg标题化合物(95％纯度，92％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.48min；MS(ESIpos)：m/z＝554[M+H]⁺

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.01(d,3H),1.07(d,3H),2.18(s,3H),2.22-2.47(m,5H),3.45-3.54(m,1H),3.54-3.65(m,1H),3.81(br t,2H),3.86(s,3H),5.26(t,1H),7.12(d,2H),7.33(s,1H),7.73(d,1H),8.04(d,1H),8.19-8.25(m,2H),8.28(dd,1H).

实施例923

N²-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-(2-甲氧基乙基)-D-缬氨酰胺

将N-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酸(100mg，213μmol)、2-甲氧基乙-1-胺(37μL，430μmol)与N,N-二异丙基乙胺(110μL，640μmol)溶解于DMF(2.1mL)中。添加T3P(150μL，50％，于DMF中，260μmol)并在室温搅拌反应物2小时。反应混合物用氯化钠半饱和水溶液稀释。过滤沉淀物，用水和己烷洗涤且干燥，得到104mg标题化合物(95％纯度，88％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝529[M+H]⁺

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝0.98-1.09(m,6H),2.33-2.42(m,1H),3.22(s,3H),3.29(br d,2H),3.37-3.43(m,3H),3.86(s,3H),4.76(dd,1H),7.12-7.17(m,2H),7.34(t,1H),7.53(d,1H),8.06(dd,1H),8.22-8.27(m,2H),8.29(dd,1H),8.47(t,1H).

实施例924

N²-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-D-缬氨酰胺

将N-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酸(100mg，213μmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-胺(64μL，430μmol)与N,N-二异丙基乙胺(110μL，640μmol)溶解于DMF(2.1mL)中。添加T3P(150μL，50％，于DMF中，260μmol)并在室温搅拌反应物2小时。反应混合物用氯化钠半饱和水溶液稀释。过滤沉淀物，用水和己烷洗涤。将固体悬浮于环戊基甲醚中并进行超声处理。过滤悬浮液，并减压浓缩滤液。将粗物质悬浮于己烷中并添加几滴二氯甲烷。对悬浮液进行超声处理并过滤固体，用己烷洗涤且干燥，得到56.8mg标题化合物(95％纯度，43％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.36min；MS(ESIneg)：m/z＝593[M-H]^-

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.02(d,3H),1.06(d,3H),2.03-2.08(m,3H),2.09-2.45(m,10H),3.12-3.23(m,1H),3.25-3.31(m,1H),3.86(s,3H),4.67(dd,1H),7.12-7.17(m,2H),7.34(t,1H),7.63(d,1H),8.06(dd,1H),8.22-8.27(m,3H),8.29(dd,1H).

实施例925

(2R)-2-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-3-甲基-1-(吗啉-4-基)丁-1-酮

将N-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酸(100mg，213μmol)、吗啉(37μL，430μmol；CAS-RN：[110-91-8])和N,N-二异丙基乙胺(110μL，640μmol)溶解于DMF(2.1mL)中。添加T3P(150μL，50％，于DMF中，260μmol)并在室温搅拌反应物2小时。反应混合物用氯化钠半饱和水溶液稀释。过滤沉淀物，用水和己烷洗涤且干燥，得到113mg标题化合物(95％纯度，93％产率)而不进一步纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.49min；MS(ESIpos)：m/z＝541[M+H]⁺

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.03(d,3H),1.08(d,3H),2.33-2.42(m,1H),3.47-3.61(m,4H),3.67(br t,2H),3.86(s,5H),5.22(t,1H),7.10-7.15(m,2H),7.34(t,1H),7.76(d,1H),8.06(dd,1H),8.21-8.26(m,2H),8.28(dd,1H).

实施例926

(2R)-2-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-3-甲基-1-(吗啉-4-基)丁-1-酮

将N-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酸(81.0mg，182μmol)、吗啉(32μL，360μmol)和N,N-二异丙基乙胺(95μL，550μmol)溶解于DMF(1.8mL)中。添加T3P(130μL，50％，于DMF中，220μmol)并在室温搅拌反应物2小时。添加吗啉(16μL，180μmol)和T3P(65μL，50％，于DMF中，110μmol)，再搅拌反应物一小时。反应混合物用半饱和氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯与一些甲醇的混合物萃取。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将粗物质悬浮于己烷/乙醚中并进行超声处理。过滤固体，洗涤且干燥，得到70.6mg标题化合物(95％纯度，72％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝515[M+H]⁺

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.01(d,3H),1.08(d,3H),2.26-2.37(m,1H),3.48-3.59(m,4H),3.62-3.69(m,2H),3.74-3.87(m,2H),3.95(s,3H),5.22(t,1H),7.33(t,1H),7.51(br d,1H),8.06(dd,1H),8.09(s,1H),8.24(dd,1H),8.50(s,1H).

实施例927

N²-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-D-缬氨酰胺

将N-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酸(81.0mg，182μmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-胺(55μL，360μmol)和N,N-二异丙基乙胺(95μL，550μmol)溶解于DMF(1.8mL)中。添加T3P(130μL，50％，于DMF中，220μmol)并在室温搅拌反应物过夜。再次添加2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-胺(18μL，150μmol)和T3P(75μL，50％于DMF中，110μmol)并搅拌反应物1小时。反应混合物用半饱和氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯和一些甲醇萃取。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将粗物质悬浮于己烷/乙醚中并进行超声处理。过滤固体，洗涤并干燥，得到66.4mg标题化合物(95％纯度，61％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.08min；MS(ESIneg)：m/z＝567[M-H]^-

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.00(d,3H),1.05(d,3H),2.06(s,3H),2.09-2.25(m,3H),2.26-2.46(m,7H),3.11-3.24(m,1H),3.25-3.31(m,1H),3.95(s,3H),4.69(dd,1H),7.33(t,1H),7.49(d,1H),8.05(dd,1H),8.09(s,1H),8.21-8.29(m,2H),8.51(s,1H).

实施例928

(2R)-2-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-3-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-酮

将N-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酸(81.0mg，182μmol)、1-甲基哌嗪(40μL，360μmol)和N,N-二异丙基乙胺(95μL，550μmol)溶解于DMF(1.8mL)中。添加T3P(130μL，50％，于DMF中，220μmol)并在室温搅拌反应物2小时。反应混合物用半饱和氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯和一些甲醇萃取。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将粗物质悬浮于己烷/二氯甲烷中并进行超声处理。过滤固体，洗涤并干燥，得到68.8mg标题化合物(95％纯度，68％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝528[M+H]⁺

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.99(d,3H),1.07(d,3H),2.15-2.24(m,3H),2.24-2.47(m,5H),3.44-3.54(m,1H),3.57(br s,1H),3.77(br s,2H),3.95(s,3H),5.25(dd,1H),7.33(t,1H),7.48(d,1H),8.04-8.08(m,1H),8.09(s,1H),8.24(dd,1H),8.50(s,1H).

实施例929

N²-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-(2-甲氧基乙基)-D-缬氨酰胺

将N-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酸(81.0mg，182μmol)、2-甲氧基乙-1-胺(32μL，360μmol)和N,N-二异丙基乙胺(95μL，550μmol)溶解于DMF(1.8mL)中。添加T3P(130μL，50％纯度，220μmol)并在室温搅拌反应物过夜。再次添加2-甲氧基乙-1-胺(16μL，180μmol)和T3P(75μL，50％于DMF中，110μmol)并搅拌反应物1小时。反应混合物用半饱和氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯和一些甲醇萃取。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将粗物质悬浮于己烷/乙醚中并进行超声处理。过滤固体，洗涤并干燥，得到67.8mg标题化合物(95％纯度，70％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝503[M+H]⁺

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.98(d,3H),1.04(d,3H),2.29-2.41(m,1H),3.22(s,3H),3.25-3.32(m,2H),3.35-3.40(m,2H),3.95(s,3H),4.78(br t,1H),7.32(t,1H),7.40(br d,1H),8.03-8.07(m,1H),8.09(s,1H),8.24(dd,1H),8.46-8.53(m,2H).

实施例930

2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-{[(6R)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚-6-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

将(6R)-6-{[7-氰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯(180mg，335μmol)溶解于二氯甲烷(6.4mL)中，添加含有氢溴酸的乙酸(550μL，33％，3.4mmol)并在室温搅拌混合物过夜。所形成的固体通过过滤获得。将固体于甲醇中进行搅拌并用三乙胺碱化。过滤所得悬浮液，将所得固体于水(5mL)中搅拌，再次过滤，用水洗涤并干燥，得到60.8mg标题化合物(95％纯度，43％产率)。或者，在水溶性较高的情况下，化合物可通过快速色谱或制备型HPLC纯化。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.79min；MS(ESIneg)：m/z＝401[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.51-2.61(m,1H,部分于DMSO信号中),2.61-2.70(m,1H,部分于DMSO信号中),2.75(br dd,1H),3.01-3.17(m,2H),3.37-3.51(m,2H),3.95(s,3H),4.88-4.94(m,1H),7.52(t,1H),7.98(br d,1H),8.06(s,1H),8.21(dd,1H),8.29(br dd,1H),8.45-8.52(m,2H).

与实施例930类似地制备以下实施例。

实施例934

2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[(6R)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚-6-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

将(6R)-6-({7-氰基-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯和(6R)-6-{[7-氰基-2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯的混合物(129mg，约225μmol)溶解于二氯甲烷(4.3mL)中，添加于乙酸中的氢溴酸(370μL，33％，2.3mmol)并在室温搅拌混合物过夜。所形成的固体通过过滤获得。将固体于甲醇中进行搅拌并用三乙胺碱化。过滤所得悬浮液，由于化合物高度溶于水中，因此通过在水中搅拌无法纯化所得固体。因此，全部物质经由HPLC纯化，得到18.4mg标题产物(95％纯度，18％产率)和27.8mg的5-{[(6R)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚-6-基]氨基}-2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈(95％纯度，30％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝439[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.52-2.58(m,1H,部分于DMSO信号中),2.61(br s,1H),2.70-2.80(m,1H),3.02-3.17(m,2H),3.36-3.51(m,2H),4.89-4.96(m,1H),7.55(t,1H),7.93(t,1H),8.05(br d,1H),8.24(dd,1H),8.29(dd,1H),8.45(d,1H),8.52(dd,1H),9.03(d,1H).

实施例935

5-{[(6R)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚-6-基]氨基}-2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

将(6R)-6-({7-氰基-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯和(6R)-6-{[7-氰基-2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯的混合物(129mg，约225μmol)溶解于二氯甲烷(4.3mL)中，添加于乙酸中的氢溴酸(370μL，33％，2.3mmol)并在室温搅拌混合物过夜。所形成的固体通过过滤获得。将固体于甲醇中进行搅拌并用三乙胺碱化。过滤所得悬浮液，由于化合物高度溶于水中，因此通过在水中搅拌无法纯化所得固体。因此，全部物质经由HPLC纯化，得到27.8mg标题产物(95％纯度，30％产率)和18.4mg 2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[(6R)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚-6-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈(95％纯度，18％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.74min；MS(ESIpos)：m/z＝389[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.52-2.57(m,1H),2.64(br s,1H),2.76(dd,1H),3.01-3.17(m,2H),3.36-3.52(m,2H),4.89-4.96(m,1H),7.52(t,1H),8.00(d,1H),8.17(br s,1H),8.21(dd,1H),8.28(br dd,1H),8.38-8.61(m,2H),13.39(br s,1H).

实施例936

(6R)-6-{[7-(甲磺酰基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-(甲磺酰基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯(243mg)于二氯甲烷(5.0mL)中的悬浮液用于乙酸中的氢溴酸(700μL，33％纯度，3.9mmol)处理。在室温搅拌反应物4小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并过滤。将固体溶解于二氯甲烷/甲醇中，混合物用三乙胺碱化。减压浓缩混合物并通过制备型HPLC纯化，得到10mg标题化合物(100％纯度，5％产率)。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.77(br dd,2H),3.01-3.10(m,1H),3.10-3.20(m,1H),3.36-3.45(m,1H),3.49(br d,1H),3.61(s,3H),3.86(s,3H),4.90(br d,1H),7.13-7.18(m,2H),7.61(t,1H),8.09(br d,1H),8.21-8.27(m,2H),8.30(dd,2H),8.61(dd,1H).

与实施例936类似地制备以下化合物。

实施例985

(2R)-2-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮盐酸盐(1/1)

将于1,4-二噁烷中的盐酸(250μL，4.0M，1.0mmol)逐滴缓慢添加至于1,4-二噁烷(0.70mL)中的4-{N-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(59.0mg，101μmol)。在室温搅拌3小时。然后再添加于1,4-二噁烷(0.20mL)中的盐酸(200μL，4.0M，800μmol)并在室温搅拌过夜。过滤沉淀物并用MTBE(1mL)洗涤四次。在60℃真空干燥残余物，获得51mg标题化合物(97％)。

LC-MS(方法2)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝484[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.55(d,3H),3.06-3.29(m,4H),3.59-3.69(m,1H),3.77-3.87(m,1H),3.92-4.02(m,5H),5.16(quin,1H),7.33(t,1H),8.04-8.09(m,2H),8.25(dd,1H),8.29(d,1H),8.45(s,1H),9.11(br s,2H).

与实施例985类似地制备以下实施例。

按照与实施例656相同的程序制备以下实施例：

实施例996

(3R)-3-{[7-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

以(3R)-3-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(50.0mg，104μmol)开始与实施例667类似地制备标题化合物，产率为3％(2mg，90％纯度)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.828(0.76),0.851(0.76),1.107(1.13),1.139(1.13),1.232(5.17),1.240(14.74),1.267(1.26),1.319(1.13),1.352(1.26),1.421(0.63),1.537(0.63),1.570(0.50),1.855(0.63),1.887(0.63),1.902(1.13),2.026(0.88),2.043(1.51),2.057(1.51),2.073(0.76),2.332(2.52),2.336(1.26),2.518(16.00),2.522(10.33),2.673(2.52),3.139(13.98),3.257(0.50),3.283(1.13),3.858(11.21),4.206(1.01),4.222(2.02),4.239(0.88),7.130(2.77),7.152(2.77),7.301(0.63),7.317(1.26),7.321(1.13),7.341(1.26),7.361(1.64),7.381(0.63),7.631(1.01),7.645(1.01),7.849(1.13),7.853(1.13),7.869(1.01),7.872(1.01),8.208(3.40),8.214(1.39),8.231(2.90).

实施例997

(3R)-3-{[7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

以(3R)-3-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(50.0mg，104μmol)开始与实施例667类似地制备标题化合物，产率为2％(1mg，90％纯度)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.834(1.14),0.851(1.14),0.967(0.53),1.108(1.90),1.144(0.76),1.232(5.99),1.256(1.82),1.332(10.16),1.370(9.48),1.422(0.99),1.520(0.68),1.552(0.83),1.580(0.76),1.842(0.76),1.876(0.99),1.905(1.82),1.994(0.68),2.074(0.45),2.085(0.53),2.113(0.45),2.176(0.45),2.318(1.44),2.323(2.88),2.327(3.87),2.331(2.81),2.337(1.36),2.387(0.76),2.518(14.03),2.523(9.71),2.660(1.29),2.665(2.81),2.669(3.72),2.673(2.65),3.247(0.61),3.860(16.00),3.880(2.96),3.885(2.96),4.697(3.94),4.831(0.45),4.847(0.45),4.858(0.45),4.873(0.45),7.133(3.72),7.155(3.64),7.261(0.99),7.278(1.52),7.280(1.44),7.338(1.52),7.357(2.27),7.377(0.99),7.690(1.36),7.703(1.29),7.846(1.52),7.849(1.59),7.866(1.44),7.869(1.36),8.193(0.53),8.212(4.55),8.218(1.59),8.229(1.36),8.235(3.64).

实施例998

(3R)-3-{[7-(环丁基氧基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

以(3R)-3-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(50.0mg，104μmol)开始与实施例667类似地制备标题化合物，产率为1％(1mg，90％纯度)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.811(1.00),0.827(1.25),0.851(1.25),0.859(1.00),0.966(1.00),1.046(0.50),1.078(0.50),1.095(0.75),1.106(2.00),1.116(1.00),1.139(2.00),1.161(0.75),1.195(1.00),1.231(7.50),1.249(2.25),1.266(2.00),1.295(1.25),1.319(1.50),1.332(1.50),1.347(1.75),1.422(0.75),1.490(0.75),1.519(0.75),1.550(0.75),1.662(0.50),1.683(0.75),1.710(0.75),1.734(0.50),1.842(1.00),1.867(1.25),1.897(1.00),1.906(1.25),2.040(0.50),2.083(0.50),2.112(0.50),2.168(1.00),2.178(1.00),2.195(0.75),2.318(1.50),2.322(3.00),2.326(4.25),2.331(3.00),2.336(1.50),2.418(1.00),2.518(16.00),2.522(10.50),2.539(1.00),2.659(1.50),2.664(3.00),2.668(4.00),2.673(3.00),2.678(1.25),3.201(0.50),3.470(0.75),3.504(0.75),3.777(0.75),3.857(15.25),4.807(0.50),4.821(0.50),4.834(0.50),4.846(0.50),4.892(0.75),4.909(1.00),4.927(0.75),7.129(4.75),7.151(5.00),7.313(1.50),7.332(2.25),7.353(1.25),7.621(1.50),7.633(1.25),7.844(1.50),7.847(1.75),7.863(1.50),7.866(1.50),8.206(4.50),8.211(2.00),8.223(1.50),8.228(3.75).

实施例999

(3R)-3-{[7-(环丙氧基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

以(3R)-3-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(50.0mg，104μmol)开始与实施例667类似地制备标题化合物，产率为6％产率(3mg，95％纯度)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝459[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.71-0.89(m,4H),1.27-1.37(m,2H),1.44-1.60(m,2H),1.80-1.93(m,1H),2.03(br d,1H),2.35-2.41(m,1H),3.11-3.22(m,1H),3.86(s,3H),4.12(tt,1H),4.79(br dd,1H),7.09-7.18(m,2H),7.40(t,1H),7.55(dd,1H),7.63(d,1H),7.90(dd,1H),8.15-8.27(m,3H).

实施例1000

(3R)-3-{[7-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

以(3R)-3-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(50.0mg，104μmol)开始与实施例667类似地制备标题化合物，产率为5％(3mg，90％纯度)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.831(1.18),0.849(1.31),1.107(1.00),1.226(16.00),1.242(13.01),1.313(1.63),1.347(1.59),1.423(0.73),1.510(0.77),1.546(1.04),1.575(0.86),1.842(0.82),1.879(0.77),1.905(0.77),1.921(0.82),1.936(1.00),1.955(1.54),1.971(2.08),1.986(2.40),2.001(2.04),2.019(1.27),2.036(0.77),2.054(0.45),2.084(1.63),2.302(0.95),2.327(2.18),2.669(1.59),3.159(0.54),3.194(0.68),3.504(0.41),3.858(13.37),4.274(0.77),4.290(1.72),4.303(1.68),4.319(0.77),4.553(3.90),4.836(0.63),4.849(0.73),4.862(0.68),4.876(0.63),7.129(3.40),7.152(3.58),7.305(1.00),7.323(1.86),7.352(1.50),7.371(2.04),7.390(0.82),7.620(1.50),7.634(1.50),7.851(1.63),7.870(1.45),8.184(0.73),8.210(4.31),8.232(3.54).

实施例1001

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

将(3R)-3-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(50.0mg，104μmol)、吡咯烷-2-酮(12μL，160μmol)和碳酸铯(67.7mg，208μmol)溶解于1,4-二噁烷(450μL)中，反应混合物用氩气鼓泡。添加Pd₂(dba)₃(6.66mg，7.27μmol；CAS-RN：[51364-51-3])和Xantphos(4.21mg，7.27μmol)并在110℃搅拌混合物2小时。使反应混合物冷却至室温，减压浓缩并通过制备型HPLC纯化粗物质，得到29.2mg标题化合物(100％纯度，58％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.15min；MS(ESIneg)：m/z＝484[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26-1.39(m,1H),1.52-1.65(m,1H),1.73-1.91(m,2H),1.99-2.10(m,1H),2.23(quin,2H),2.33(td,1H),3.19(br dd,1H),3.86(s,3H),3.96-4.07(m,2H),4.78(br d,1H),7.15(d,2H),7.46(t,1H),7.67(d,1H),7.88(br d,1H),8.19-8.29(m,4H).

实施例1002

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(氧杂环丁-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

将(3R)-3-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(50.0mg，104μmol)、碳酸锂(46.1mg，623μmol)和Ir(4',6'-dF-5-CF3-ppy)2(4,4'-dtbbpy)PF6(2.33mg，2.08μmol，CAS[870987-63-6])溶解于反应瓶中的三氟甲苯(3.0mL)中。在单独的小瓶中，将氯化镍(II)二甲氧基乙烷加合物(110μg，0.52μmol)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(140μg，0.52μmol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(1mL)中并搅拌混合物5分钟。向密封的反应瓶中添加催化剂溶液。反应物在超声波浴中用氩气鼓泡5分钟。然后添加3-溴氧杂环丁烷(39μL，470μmol)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(32μL，100μmol)。将反应容器放置于水浴中并用两个40W Kessil LED Aquarium灯照射16小时。然后反应混合物用乙酸乙酯稀释并用半饱和氯化钠水溶液洗涤。干燥(硅过滤器)有机相并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗混合物，得到6.90mg标题化合物(92％纯度，13％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝459[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.27-1.40(m,1H),1.51-1.64(m,1H),1.84-2.00(m,2H),2.02-2.12(m,1H),2.28(br d,1H),3.14-3.24(m,1H),3.36-3.43(m,1H),3.85(s,3H),4.78(dd,1H),4.83-4.96(m,3H),5.04-5.15(m,2H),7.11-7.16(m,2H),7.44(t,1H),7.68(d,1H),7.75(d,1H),8.16-8.26(m,4H).

实施例1003

(3R)-3-{[7-(甲氧基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

将(3R)-3-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(100mg，208μmol)、三氟(甲氧基甲基)硼酸钾(63.1mg，415μmol)、[Ir(dF(CF3)ppy2)2(dtbbpy)]PF6(4.66mg，4.15μmol)和碳酸钠(44.0mg，415μmol)溶解于微波小瓶中的DMA(3.7mL)中。然后制备氯化镍(II)二甲氧基乙烷加合物(460μg，2.1μmol)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(560μg，2.1μmol)于10mL N,N-二甲基乙酰胺中的储备溶液。将1mL催化剂溶液转移至反应混合物中且混合物用氩气鼓泡5分钟。将反应容器放置于水浴中并通过两个40W Kessil LED Aquarium灯(A160WE Tuna蓝，各40W，距离4cm)照射。在照射下搅拌反应物24小时。用水稀释反应混合物。过滤固体，用水洗涤并在减压下于60℃干燥。粗物质然后通过制备型HPLC纯化，得到38.9mg标题化合物(100％纯度，42％产率)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝447[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26-1.40(m,1H),1.48-1.61(m,1H),1.82-1.96(m,2H),2.07(br d,1H),2.32-2.48(m,1H),3.15-3.24(m,1H),3.36-3.41(m,1H),3.45(s,3H),3.86(s,3H),4.79(br dd,1H),4.91(s,2H),7.13(d,2H),7.44(t,1H),7.69(d,1H),7.75(d,1H),8.17-8.28(m,4H).

实施例1004

(3R)-3-{[7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

以(3R)-3-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮(89.9mg，197μmol)开始与实施例1003类似地制备标题化合物，产率为18％(15.3mg，100％纯度)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝421[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.33(br d,1H),1.52(br d,1H),1.82-1.93(m,2H),2.02-2.12(m,1H),2.34-2.41(m,1H),2.52-2.56(m,1H),3.12-3.24(m,1H),3.45(s,3H),3.95(s,3H),4.80(br dd,1H),4.92(s,2H),7.43(t,1H),7.60(br d,1H),7.72-7.79(m,1H),8.07(s,1H),8.18(dd,1H),8.23(dd,1H),8.50(s,1H).

实验部分——生物测定

在选定的生物测定中对实施例进行了一次或多次测试。当测试不止一次时，数据报告为平均值或中值，其中

·平均值，也称为算术平均值，表示获得的值之和除以测试的次数，和

·中值表示按升序或降序排列时的值的组的中间数。如果数据集中的值的数量是奇数，则中值是中间值。如果数据集中的值的数量是偶数，则中值是两个中间值的算术平均值。

实施例合成了一次或多次。当合成不止一次时，来自生物学测定的数据表示利用从一个或多个合成批次的测试获得的数据集计算的平均值或中值。

本发明化合物的体外活性可通过以下测定证明：

人细胞系中的反式激活测定(体外测定1和2)

在内源性表达AHR的U87MG胶质母细胞瘤细胞(ATCC#HTB-14)中进行反式激活测定。此外，用在其启动子中携带AHR结合位点(DRE)的AHR诱导型萤火虫荧光素酶报告基因构建体和具有组成型活性启动子的海肾报告基因构建体稳定转染细胞。犬尿酸是一种内源性AHR激活配体，用于在测试化合物的拮抗特性之前预刺激测试细胞。

体外测定1：在人细胞系中的拮抗作用

在缺乏(阴性对照)或存在递增浓度的测试化合物(典型稀释液：72pmol/L、0.25nmol/L、0.89nmol/L；3.1nmol/L、11nmol/L、38nmol/L、130nmol/L、470nmol/L、1.6μmol/L、5.7μmol/L和20μmol/L，一式两份)的情况下，使细胞在补充有150μM犬尿酸的培养基(不含色氨酸的RPMI(PAN-Biotech#P04-17598)、1％FCS(Biochrome Superior#S0615)、1×青霉素/链霉素(Sigma P0781))中生长20小时。作为阳性抑制对照，使补充有150μM犬尿酸的细胞在5μM星形孢菌素(Staurosporin)存在下培育。通过阳性和阴性对照实现归一化。

萤火虫萤光素酶和海肾活性由DualGlo萤光素酶测定系统(Promega,#2920)确定。海肾活性用于评估化合物的毒性作用。

体外测定2：人细胞系中的激动作用

在缺乏(阴性对照)或存在递增浓度的测试化合物(典型稀释液：72pmol/L、0.25nmol/L、0.89nmol/L；3.1nmol/L、11nmol/L、38nmol/L、130nmol/L、470nmol/L、1.6μmol/L、5.7μmol/L和20μmol/L，一式两份)的情况下，使细胞在培养基(不含色氨酸的RPMI(PAN-Biotech#P04-17598)、1％FCS(Biochrome Superior#S0615)、1×青霉素/链霉素(Sigma P0781))中生长20小时。作为阳性活化对照，用300μM犬尿酸培育细胞。通过阳性和阴性对照实现归一化。

萤火虫萤光素酶活性由SteadyGlo萤光素酶测定系统(Promega,#E2520)确定。

小鼠细胞系中的反式激活测定(体外测定3和4)

在内源性表达AHR的Hepa 1c1c7细胞(ATCC#CRL-2026)中进行反式激活测定。此外，用在其启动子中携带AHR结合位点(DRE)的AHR诱导型萤火虫荧光素酶报告基因构建体稳定转染细胞。犬尿酸是一种内源性AHR激活配体，用于在测试化合物的拮抗特性之前预刺激测试细胞。

体外测定3：在小鼠细胞系中的拮抗作用

在缺乏(阴性对照)或存在递增浓度的测试化合物(典型稀释液：72pmol/L、0.25nmol/L、0.89nmol/L；3.1nmol/L、11nmol/L、38nmol/L、130nmol/L、470nmol/L、1.6μmol/L、5.7μmol/L和20μmol/L，一式两份)的情况下，使细胞在补充有200μM犬尿酸(Sigma#K3375)的培养基(不含色氨酸的RPMI(PAN-Biotech#P04-17598)、1％FCS(BiochromeSuperior#S0615)、1×青霉素/链霉素(Sigma P0781))中生长20小时。作为阳性抑制对照，培育未添加犬尿酸的细胞。通过阳性和阴性对照实现归一化。

萤火虫萤光素酶活性由SteadyGlo萤光素酶测定系统(Promega,#E2550)确定。

体外测定4：在小鼠细胞系中的激动作用

在缺乏(阴性对照)或存在递增浓度的测试化合物(典型稀释液：72pmol/L、0.25nmol/L、0.89nmol/L；3.1nmol/L、11nmol/L、38nmol/L、130nmol/L、470nmol/L、1.6μmol/L、5.7μmol/L和20μmol/L，一式两份)的情况下，使细胞在培养基(不含色氨酸的RPMI(PAN-Biotech#P04-17598)、1％FCS(Biochrome Superior#S0615)、1×青霉素/链霉素(Sigma P0781))中生长20小时。作为阳性活化对照，用400μM犬尿酸培育细胞。通过阳性和阴性对照实现归一化。

萤火虫萤光素酶活性由SteadyGlo萤光素酶测定系统(Promega,#2520)确定。

表2：各实施例在体外测定1和3中的IC₅₀值

Claims (12)

1.通式(I)的化合物：

其中

R¹表示苯基或杂芳基，其任选地经以下基团彼此独立地取代一至三次：卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄羟基烷基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基-、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₄烷基-、C₃-C₆环烷基-O-、4至6元杂环烷基、-NR⁹R¹⁰、R⁹R¹⁰N-C₁-C₄烷基-、C₁-C₃烷基-S(O)_m-或C₁-C₃烷基-SO(NH)-；

R²表示氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基或C₃-C₆环烷基；

R³表示氢、C₁-C₆烷基、苯基或苯基-C₁-C₃烷基，其中

所述C₁-C₆烷基基团任选地经以下基团彼此独立地取代一或多次：羟基、卤素、C₁-C₄烷氧基、-S(O)_n-C₁-C₄烷基、苯基-C₁-C₃烷氧基或-NR⁹R¹⁰，且

所述苯基基团任选地经以下基团彼此独立地取代一或多次：羟基、卤素、氰基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基或C₁-C₃卤代烷氧基，或

R²和R³与它们所连接的碳原子一起形成3至6元环，所述环任选地含有一个选自O、S、NH、NR^a的杂原子，其中R^a表示C₁-C₄烷基基团；

R⁴表示羟基、C₁-C₄烷氧基或-NR¹¹R¹²，或

R²和R⁴一起表示*-C₂-C₅-烷二基-X¹-**、*-C₁-C₂-烷二基-X²-C₁-C₃-烷二基-**或*-C₁-C₂-烷二基-X²-C₂-C₃-烷二基-X¹-**以形成5至9元环，其中*表示所述基团对于R²的连接点，且**表示所述基团对于R⁴的连接点；

R⁵表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基、4至6元杂环烷基、-CO₂-C₁-C₄烷基、-CO-NR⁹R¹⁰或-NR⁹R¹⁰；

R⁶表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基或-NR⁹R¹⁰；

R⁷表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基或-NR⁹R¹⁰；

R⁸表示氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基、1-R¹⁵-C₃-C₆环烷基、-CO₂-C₁-C₄烷基、-CO-NR⁹R¹⁰、-NR⁹R¹⁰、C₁-C₄羟基烷基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基-、C₁-C₄烷基-S-、C₁-C₄烷基-S-C₁-C₄烷基-、-S(＝O)R’、-S(＝O)₂R’、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NHR’、-S(＝O)₂N(R’)R”、-S(＝O)(＝NH)R’、4至6元杂环烷基或-OR¹⁶；

R⁹和R¹⁰相同或不同，且彼此独立地表示氢、C₁-C₃烷基或叔丁氧基羰基或与它们所连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S、NH、NR^a的额外的杂原子，其中R^a表示C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基羰基；

R¹¹和R¹²相同或不同，且彼此独立地表示氢、C₁-C₄烷基、C₂-C₄羟基烷基、C₁-C₄烷氧基-C₂-C₄烷基-、R⁹R¹⁰N-C₂-C₄烷基-、C₃-C₆环烷基、4至7元杂环烷基，所述4至7元杂环烷基基团任选地经以下基团彼此独立地取代一次或两次：羟基、氧代、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或-NR⁹R¹⁰，或

与它们所连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S、NH、NR^a的额外的杂原子，其中R^a表示C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基羰基且任选地经以下基团彼此独立地取代一次或两次：羟基、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或-NR⁹R¹⁰，或

与它们所连接的氮原子一起形成杂螺环烷基，该杂螺环烷基任选地经以下基团彼此独立地取代一次或两次：羟基、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或-NR⁹R¹⁰，或

与它们所连接的氮原子一起形成桥接杂环烷基，该杂环烷基任选地经以下基团彼此独立地取代一次或两次：羟基、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或-NR⁹R¹⁰；

R¹³表示氢、C₁-C₄烷基、苄基、4-甲氧基苄基或叔丁氧基羰基；

R¹⁴表示氢、C₁-C₄烷基、苄基或4-甲氧基苄基；

R¹⁵表示C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；

R¹⁶表示C₂-C₆羟基烷基、C₁-C₄烷氧基-C₂-C₆烷基-或C₃-C₆环烷基；

R’和R”彼此独立地表示C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₃-C₆环烷基；

X¹表示O、S(O)_m或NR¹³；

X²表示O、S(O)_m或NR¹⁴；

m表示0、1或2；

n表示0、1或2；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

2.权利要求1所述的化合物，其中：

R¹表示苯基或单环杂芳基，其任选地经以下基团彼此独立地取代一至二次：卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₄烷基-、C₃-C₆环烷基-O-、4至6元杂环烷基或-NR⁹R¹⁰；

R²表示氢或C₁-C₄烷基；

R³表示氢、C₁-C₄烷基、苯基或苯基-甲基，其中

所述C₁-C₄烷基基团任选地经以下基团取代一次：羟基、甲氧基、-S(O)_n-甲基、苯基-甲氧基或-NR⁹R¹⁰且

所述苯基基团任选地经羟基取代一次，或

R²和R³与它们所连接的碳原子一起形成3至6元环，所述环任选地包含一个氧原子；

R⁴表示羟基、甲氧基或-NR¹¹R¹²，或

R²和R⁴一起表示选自以下的基团：

其中*表示所述基团与式(I)中的NH基团的连接点；

R⁵表示氢、卤素、C₁-C₄烷基、甲氧基、三氟甲基或环丙基；

R⁶表示氢、卤素或甲基；

R⁷表示氢、卤素、甲基或甲氧基；

R⁸表示氢、卤素或甲基；

R⁹和R¹⁰相同或不同，且彼此独立地表示氢、甲基或叔丁氧基羰基；

R¹¹和R¹²相同或不同，且彼此独立地表示氢、C₁-C₃烷基或C₃-C₄环烷基，其中所述C₁-C₃烷基基团任选地取代有羟基；

R¹³表示氢或甲基；

X³表示CH₂或NH；

n表示0或2；

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

3.权利要求1或2所述的化合物，其选自：

(3S)-3-[(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基)氨基]氮杂环庚-2-酮

N²-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基)-D-丝氨酰胺

N²-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基)-D-缬氨酰胺

(2R)-2-[(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基)氨基]丁酰胺

(3R)-3-[(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基)氨基]氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-氯苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[2-(4-氯苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3S)-3-{[2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3S)-3-{[2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3S)-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

N²-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丝氨酰胺

(2R)-2-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

(3R)-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3S)-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3S)-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

[(5S)-6-氨基-5-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯

N²-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丝氨酰胺

N²-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-亮氨酰胺

3-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

3-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

N²-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-L-赖氨酰胺

6-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3S)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3S)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3S)-3-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

3-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

3-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(6R)-6-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(3R)-3-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3S)-3-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3R)-3-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3S)-3-{[2-(2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3R)-3-({2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[3-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(2-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[4-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(2-氯苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-氯苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[2-(2-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(2-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1H-吡唑-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3S)-3-{[2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

3-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

3-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丝氨酰胺

3-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-甲基吡咯烷-2-酮

N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-L-丙氨酰胺

N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-亮氨酰胺

N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-L-缬氨酰胺

N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-L-酪氨酰胺

N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-L-丝氨酰胺

N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]丙氨酰胺

3-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氧杂环丁烷-3-甲酰胺

(2R)-2-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

(2R)-2-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-2-苯基乙酰胺

N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-苯基丙氨酰胺

N-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丝氨酸

N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰胺

N-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-亮氨酸

N-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酸

(2R)-2-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酸

N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-蛋氨酰胺

O-苄基-N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-苏氨酰胺

N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-2-甲基丙氨酰胺

1-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}环戊烷-1-甲酰胺

1-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}环己烷-1-甲酰胺

[(5S)-6-氨基-5-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯

N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-甲基-L-丙氨酰胺

N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酰胺

N-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酸甲酯

N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-丙-2-基-D-丙氨酰胺

N-环丙基-N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰胺

N-乙基-N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰胺

N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-甲基-D-丙氨酰胺

N-环丁基-N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰胺

N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N,N-二甲基-D-丙氨酰胺

N-(2-羟乙基)-N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰胺

N-(3-羟基丙基)-N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰胺

(2R)-4-(甲磺酰基)-2-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

(2R)-2-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-4-(甲磺酰基)丁酰胺

N²-[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-L-赖氨酰胺

6-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(3R)-3-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3S)-3-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3S)-3-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3S)-3-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-甲基吡咯烷-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-甲基吡咯烷-2-酮

(3R)-3-{[2-(吡啶-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(哒嗪-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[4-(二甲氨基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-羟基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(呋喃-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-氟-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-氟-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-氟-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-甲氧基苯基)-7-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[2-(3-甲氧基苯基)-7-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-甲氧基苯基)-8-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[2-(3-甲氧基苯基)-8-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[8-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[8-氟-2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[8-氟-2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3S)-3-{[8-氟-2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[8-氟-2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3R)-3-{[8-氟-2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3R)-3-{[8-氟-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3S)-3-{[2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3R)-3-{[9-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[9-氟-2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[9-氟-2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

3-{[9-氟-2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

3-{[9-氟-2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3R)-3-{[10-溴-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[10-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[10-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[10-溴-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[10-氯-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[10-氯-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[10-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[10-氯-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-氟苯基)-10-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-10-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-10-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-氟苯基)-10-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[10-环丙基-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[10-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[10-环丙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-甲氧基苯基)-10-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

3-{[2-(3-甲氧基苯基)-10-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

3-{[2-(3-甲氧基苯基)-10-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3S)-3-{[2-(3-甲氧基苯基)-10-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[2-(3-甲氧基苯基)-10-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3R)-3-{[10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

N²-[10-氟-2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰胺

(3R)-3-{[10-氟-2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[9-氟-2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3S)-3-{[9-氟-2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3R)-3-{[9-氟-2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3S)-3-{[9-氟-2-(3-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-甲氧基苯基)-10-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3S)-3-{[2-(3-甲氧基苯基)-10-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

6-{[2-(4-甲氧基苯基)-10-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(3R)-3-{[7-氯-2-(吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(2,3-二氯苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(2,5-二氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(2-乙氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-溴-2-氯苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(2,4-二氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[4-(甲基硫基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-环丙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({7-溴-2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[7-溴-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[7-溴-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-溴-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-溴-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-溴-2-(吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-溴-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3R)-3-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3R)-3-({7-溴-2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)吡咯烷-2-酮

(3R)-3-({7-溴-2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)哌啶-2-酮

(3R)-3-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3R)-3-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3R)-3-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3R)-3-{[7-溴-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3R)-3-{[7-溴-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3R)-3-{[7-溴-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-8-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[8-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[8-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[9-氟-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[9-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[9-氟-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[9-氟-2-(2-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[9-氯-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[9-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[9-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[9-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-氟苯基)-9-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(2-氟苯基)-9-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-9-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[9-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-10-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[10-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[10-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

2-(4-甲氧基苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-10-甲腈

2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-10-甲腈

2-(4-氟苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-10-甲腈

2-(3-氟苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-10-甲腈

2-(4-甲氧基苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲酸甲酯

(3R)-3-{[8-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

2-(4-甲氧基苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-10-甲酸甲酯

(6R)-6-{[7-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(2-乙氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(4-溴-2-氯苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({2-[4-(甲基硫基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(呋喃-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({2-[4-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(2,3-二氯苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({7-溴-2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-溴-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-溴-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(4-甲氧基苯基)-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(4-甲氧基苯基)-8-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[8-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[8-氟-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[9-氟-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[9-氯-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[9-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(4-甲氧基苯基)-9-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[10-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[10-溴-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[10-溴-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[10-氯-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(4-甲氧基苯基)-10-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-10-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(4-氟苯基)-10-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(3-氟苯基)-10-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(3-甲氧基苯基)-10-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(4-甲氧基苯基)-10-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[10-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

6-{[10-氯-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

6-{[10-氯-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

6-{[10-环丙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

6-{[10-环丙基-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[10-氯-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[10-氯-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[10-氯-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[10-氯-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[10-环丙基-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[10-环丙基-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(3R)-3-({2-[3-(羟基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-[(2-{3-[(二甲氨基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基)氨基]氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[3-(2-羟乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R,R)-3-({2-[4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R,S)-3-({2-[4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)吡咯烷-2-酮

(3R)-3-({2-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)哌啶-2-酮

(3R)-1-甲基-3-({2-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)吡咯烷-2-酮

N²-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-D-丝氨酰胺

(2R)-2-({2-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(3S)-3-({2-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

N-甲基-N²-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-D-正缬氨酰胺

N-丁基-N²-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}甘氨酰胺

N-乙基-2-({2-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(2R)-N-乙基-2-({2-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(2S)-N-乙基-2-({2-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

N-丙基-N²-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-D-丙氨酰胺

N²-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}正亮氨酰胺

N²-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-D-正亮氨酰胺

N²-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-L-正亮氨酰胺

N-[2-(二甲氨基)乙基]-N²-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-D-丙氨酰胺

(3R)-3-({2-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)吡咯烷-2-酮

(3R)-1-甲基-3-({2-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)吡咯烷-2-酮

N²-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-D-丝氨酰胺

(2R)-2-({2-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(3S)-3-({2-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)哌啶-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3S)-3-{[2-(4-甲氧基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-甲基吡咯烷-2-酮

(2R)-2-{[2-(4-甲氧基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

N²-[2-(4-甲氧基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-甲基-D-正缬氨酰胺

(3R)-3-{[2-(噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[2-(噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3R)-3-{[2-(噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(2R)-2-{[2-(噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

(3R)-1-甲基-3-{[2-(噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3R)-3-{[2-(2-甲基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[2-(2-甲基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(2-甲基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3R)-3-{[2-(2-甲基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3R)-1-甲基-3-{[2-(2-甲基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(2R)-2-{[2-(2-甲基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

(3R)-3-{[2-(5-甲基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[2-(5-甲基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(5-甲基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3R)-1-甲基-3-{[2-(5-甲基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3R)-3-{[2-(5-甲基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

N-甲基-N²-[2-(5-甲基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-正缬氨酰胺

(2R)-2-{[2-(5-甲基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

(3R)-3-({2-[3,5-双(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[3,5-双(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)吡咯烷-2-酮

(2R)-2-({2-[3,5-双(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(3R)-3-({2-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-({2-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)哌啶-2-酮

(3R)-3-({2-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)吡咯烷-2-酮

(2R)-2-({2-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

N-甲基-N²-{2-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-D-正缬氨酰胺

(3R)-3-{[2-(3-氟吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(2R)-2-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(3R)-3-({2-[4-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[4-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)吡咯烷-2-酮

(3R)-3-({2-[4-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)哌啶-2-酮

(3S)-3-({2-[4-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(2R)-2-({2-[4-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

N²-{2-[4-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-N-甲基-D-正缬氨酰胺

(2R)-2-({2-[3-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(2R)-2-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

3-(5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基)苯甲腈

(2R)-2-{[2-(3-氰基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

3-(5-{[(3R)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基)苯甲腈

3-(5-{[(3R)-2-氧代哌啶-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基)苯甲腈

3-(5-{[(3S)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基)苯甲腈

(2R)-2-{[2-(4-氰基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

4-(5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基)苯甲腈

4-(5-{[(3R)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基)苯甲腈

4-(5-{[(3R)-2-氧代哌啶-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基)苯甲腈

(3R)-3-{[2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

N²-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-丙-2-基-D-丙氨酰胺

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-9-(丙-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-氟苯基)-7-(丙-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-氟苯基)-7-(丙-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-8-(丙-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-10-(氧杂环丁-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-10-(氧杂环己-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-(4-甲氧基苯基)-7-[1-(三氟甲基)环丙基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(1-甲基环丙基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

2-(4-甲氧基苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-8-甲腈

2-(4-甲氧基苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-9-甲腈

2-(4-氟苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

(3R)-3-{[10-(二氟甲基)-9-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[8-(二氟甲基)-9-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-(二氟甲基)-9-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({9-甲基-2-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(6R)-6-({2-[3-(二甲氨基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(3,4-二甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({2-[4-(环丙氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(5-溴呋喃-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(3-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({2-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-[(2-{4-[(丙-2-基)氧基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基)氨基]-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({2-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[10-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(4-甲氧基苯基)-9-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-氯-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-氯-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-氯-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(3-氟苯基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-氟-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-氟-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(丙-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[1-(三氟甲基)环丙基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({2-(4-甲氧基苯基)-7-[1-(三氟甲基)环丙基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(3R)-3-({2-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

3-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环辛-2-酮

(2S)-2-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

(3R)-3-{[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

1-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}环丙-1-甲酰胺

4-(5-{[(3S)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基)苯甲腈

N-丁基-N²-{2-[4-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}甘氨酰胺

N²-{2-[4-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-N-丙基-D-丙氨酰胺

(3R)-3-({2-[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

N-丁基-N²-[2-(3-氰基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]丙氨酰胺

(2S)-2-{[2-(3-氰基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

3-(5-{[2-氧代氮杂环辛-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基)苯甲腈

(3R)-3-({2-[3-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(2R)-2-{[2-(3-溴苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

(3R)-3-({2-[3-(二甲氨基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

3-({2-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环辛-2-酮

(2S)-2-({2-[3-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(3R)-3-({2-[3-(甲基硫基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(2S)-2-({2-[2-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(2R)-2-({2-[2-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(3R)-3-{[2-(2-溴苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[2-(2-溴苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(2-溴苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3R)-3-({2-[2-(二甲氨基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-({2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)哌啶-2-酮

(3R)-3-({2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)吡咯烷-2-酮

(3R)-1-甲基-3-({2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)吡咯烷-2-酮

3-({2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环辛-2-酮

(2S)-2-({2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

N-乙基-2-({2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

N-甲基-N²-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-D-正缬氨酰胺

N-丙基-N²-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-D-丙氨酰胺

N-丁基-N²-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}甘氨酰胺

N²-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}正亮氨酰胺

N²-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-D-丝氨酰胺

(2R)-2-({2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(3R)-3-({2-[2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-({2-[2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)哌啶-2-酮

(3R)-3-({2-[2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)吡咯烷-2-酮

3-({2-[2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环辛-2-酮

(2S)-2-({2-[2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(2R)-2-({2-[2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

N²-{2-[2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-N-甲基-D-正缬氨酰胺

(3R)-3-({2-[2-(甲基硫基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(5-氟吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(5-氯吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[2-(3-氟吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-氟吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-氟吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(2R)-2-{[2-(3-氟吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

N-丁基-N²-[2-(3-氟吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]甘氨酰胺

N²-[2-(3-氟吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-甲基-D-正缬氨酰胺

N²-[2-(3-氟吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-丙基-D-丙氨酰胺

(3R)-3-({2-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(2R)-2-({2-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(3R)-3-({2-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(2R)-2-({2-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(3R)-3-({2-[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-({2-[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

N²-{2-[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-N-甲基-D-正缬氨酰胺

N²-{2-[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-N-丙基-D-丙氨酰胺

(2R)-2-({2-[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(3R)-3-({2-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-({2-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)哌啶-2-酮

(3R)-3-({2-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)吡咯烷-2-酮

N²-{2-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-N-甲基-D-正缬氨酰胺

N²-{2-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-N-丙基-D-丙氨酰胺

N-丁基-N²-{2-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}甘氨酰胺

(2R)-2-({2-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(3R)-3-({2-[5-溴-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-({2-[5-溴-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(2R)-2-({2-[5-溴-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(3R)-3-({2-[4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-({2-[4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

N²-{2-[4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-N-甲基-D-正缬氨酰胺

(2R)-2-({2-[4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(3R)-3-({2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-({2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(2S)-2-({2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(2R)-2-({2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(3R)-3-({2-[4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-({2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)哌啶-2-酮

(3R)-3-({2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)吡咯烷-2-酮

N-丁基-N²-{2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}丙氨酰胺

(2S)-2-({2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(2R)-2-({2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(2S)-2-({2-[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(3R)-3-({2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-({2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)哌啶-2-酮

(3R)-3-({2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)吡咯烷-2-酮

3-({2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环辛-2-酮

(3S)-3-({2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1-甲基氮杂环庚-2-酮

(2R)-2-({2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(2S)-2-({2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

N-丁基-N²-{2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}丙氨酰胺

(3R)-3-({2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(5-溴呋喃-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[2-(4-甲基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(2R)-2-{[2-(4-甲基噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

(3R)-3-{[2-(4-氟苯基)-9-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(2-氟苯基)-9-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-9-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[9-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[8-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-氟-2-(吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-氯-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-氯-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-氯-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

N²-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酰胺

(2R)-2-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

4-(7-溴-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基)苯甲腈

4-(7-溴-5-{[(3S)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基)苯甲腈

4-(7-溴-5-{[(3R)-2-氧代哌啶-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基)苯甲腈

4-(7-溴-5-{[(3R)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基)苯甲腈

N²-[7-溴-2-(4-氰基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-甲基-D-正缬氨酰胺

(2R)-2-{[7-溴-2-(4-氰基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

(2S)-2-{[7-溴-2-(4-氰基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

(3R)-3-({7-溴-2-[4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-({7-溴-2-[4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(2R)-2-({7-溴-2-[4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(2S)-2-({7-溴-2-[4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(3R)-3-({7-溴-2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-({7-溴-2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({7-溴-2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-({7-溴-2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(2R)-2-({7-溴-2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(2S)-2-({7-溴-2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(3R)-3-({7-溴-2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-({7-溴-2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(2R)-2-({7-溴-2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

N²-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酰胺

(3R)-3-{[7-溴-2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-氟苯基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}哌啶-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(丙-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(丙-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[8,9-二甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[8,9-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7,9-二溴-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7,9-二溴-2-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7,9-二溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7,9-二溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[1-(3-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-[(2-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吡唑-4-基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基)氨基]氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[1-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1,2,5-三甲基-1H-吡咯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

1,5-二甲基-3-(5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基)-1H-吡咯-2-甲腈

(3R)-3-{[2-(1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

3R)-3-{[2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(2-氯噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[4-(环丙氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-[(2-{4-[(丙-2-基)氧基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基)氨基]氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-羟基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[4-(二氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-乙氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[4-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(2-羟基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

2-(5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基)苯甲腈

(3R)-3-{[2-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(2-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(2,6-二甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3,4-二甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-氯-4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-氟-3-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-氟-4-羟基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[2-氟-4-(甲基硫基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(2-氟-4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-[(2-{3-氟-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基)氨基]氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3,4-二氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(2-氟-4-羟基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(5-甲基吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(6-氨基吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(2-氟吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(6-氟吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(2-氟吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(嘧啶-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(哒嗪-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1,2-噻唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[10-(氮杂环丁-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-[(2-{2-[甲亚磺酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基)氨基]氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[2-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[2-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[3-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲酸甲酯

2-(4-甲氧基苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲酸丙-2-基酯

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(吗啉-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-10-(吗啉-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(6R)-6-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮

N-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸乙酯

N-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸

(3R,R)-3-({2-[3-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R,S)-3-({2-[3-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R,R)-3-({2-[2-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R,S)-3-({2-[2-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(2R)-N-乙基-2-({2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(2S)-N-乙基-2-({2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

N-环己基-N2-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰胺

N-环戊基-N²-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰胺

(3R)-3-{[7-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-(2,2-二氟丙氧基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-羟基-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(3,3,3-三氟丙氧基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

4-[5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基]苯甲腈

(3R)-3-({2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3S)-3-({7-溴-2-[4-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(6S)-6-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-氧氮杂环庚-5-酮

(3S)-3-({2-[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(2S)-2-({7-溴-2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-N-丙基丁酰胺

N²-{7-溴-2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-N-丁基-D-丙氨酰胺

(2S)-2-({7-溴-2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-N-丙基丁酰胺

N²-{7-溴-2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-N-丁基-L-丙氨酰胺

N²-{7-溴-2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-N-丁基-L-丙氨酰胺

(2S)-2-{[2-(吡嗪-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

(3R)-3-{[2-(吡嗪-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(2S)-2-{[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

(2R)-2-{[2-(吡嗪-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

N²-{7-溴-2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-N-丙基-D-丙氨酰胺

N²-{7-溴-2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-N-丙基-D-丙氨酰胺

(2S)-2-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

(3S)-3-{[2-(吡嗪-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(2R)-2-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

(2R)-2-({2-[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(2S)-2-({7-溴-2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(6R)-6-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-氧氮杂环庚-5-酮

(2R)-2-({2-[4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(3S)-3-({2-[4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(2S)-2-({2-[4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(3R)-3-({2-[4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(2R)-2-({2-[2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(2S)-2-({2-[2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)丁酰胺

(3S)-3-({2-[2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

N-丁基-N²-{2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-L-丙氨酰胺

4-[5-{[(6R)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚-6-基]氨基}-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基]苯甲腈

(6R)-6-({2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({2-[4-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({7-溴-2-[4-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

4-(7-溴-5-{[(6R)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚-6-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基)苯甲腈

4-(5-{[(6R)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚-6-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基)苯甲腈

(6R)-6-({2-[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

2-(4-甲氧基苯基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

(3R)-3-({2-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

N²-{7-溴-2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-N-丁基-D-丙氨酰胺

N-丁基-N²-{2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-D-丙氨酰胺

N²-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-丁基-L-丙氨酰胺

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-10-(丙-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(6R)-6-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮盐酸盐

4,4-二甲基-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(-)-4,4-二甲基-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(+)-4,4-二甲基-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

3-(二甲氨基)-N-甲基-N²-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰胺

(6R)-6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-氧氮杂环庚-5-酮

(3R)-1-甲基-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}吡咯烷-2-酮

(3R)-3-{[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1H-吡唑-3-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-1-甲基-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

N-(3-氟吡啶-4-基)-N-(4-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺基}吡啶-2-基)乙酰胺

(3R)-3-({2-[1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-环丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-环丙基-3-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-(三氟甲基)-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

N-丁基-N²-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰胺

(3R)-3-{[7-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-甲氧基-2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-甲氧基-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-7-(三氟甲氧基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

5-{[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基}-2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(甲基硫基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-(4-甲氧基苯基)-7-[(丙-2-基)硫基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[(丙-2-基)硫基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-(乙基硫基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-(乙基硫基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({7-(甲基硫基)-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基硫基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(2R)-2-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮

N-[2-(二甲氨基)乙基]-N²-{2-[4-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-D-丙氨酰胺

N²-{2-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]-D-丙氨酰胺

N-[2-(二甲氨基)乙基]-N²-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰胺

(2R)-2-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮

(2R)-2-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮

N²-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-D-丙氨酰胺

N²-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-D-丙氨酰胺

N²-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-D-丙氨酰胺

N²-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-D-丙氨酰胺

N²-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-D-丙氨酰胺

N-(2-氨基-2-甲基丙基)-N²-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰胺

(2R)-2-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮

(2R)-2-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮

N-[2-(二甲氨基)乙基]-N²-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰胺

(2R)-2-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮

N-(2-氨基-2-甲基丙基)-N²-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰胺

N-(2-氨基-2-甲基丙基)-N²-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰胺

甲酸N-[2-(二甲氨基)乙基]-N²-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-D-丙氨酰胺(1/1)

N-[2-(二甲氨基)乙基]-N²-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-D-丙氨酰胺

(2R)-2-{[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

N²-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-丁基-D-丙氨酰胺

2-[1-(6-{[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]氨基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]丙-2-醇

N²-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-丙基-D-丙氨酰胺

(2R)-2-({7-溴-2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-N-丙基丁酰胺

(2R)-2-({7-溴-2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-N-乙基丁酰胺

(2S)-2-({7-溴-2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-N-乙基丁酰胺

(2R)-2-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

(2S)-2-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

N²-{7-溴-2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-N-丙基-L-丙氨酰胺

(2S)-2-({7-溴-2-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-N-丁基丁酰胺

2-氟-3-(5-甲基吡啶-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]苯甲酰胺

(2S)-2-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

(2R)-2-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丁酰胺

(3S)-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

N²-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]-D-丙氨酰胺

N²-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]-D-丙氨酰胺

N²-{7-溴-2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}-N-丙基-L-丙氨酰胺

(2R)-2-({7-溴-2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-N-丙基丁酰胺

(2S)-2-({7-溴-2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-N-丁基丁酰胺

(2R)-2-({7-溴-2-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-N-丁基丁酰胺

(3R)-3-{[7-溴-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-氯-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({7-氯-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-氯-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-氯-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({7-环丙基-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-氯-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({7-溴-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-溴-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-溴-2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-溴-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({7-溴-2-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({7-溴-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

N²-(4-氨基-5-苯甲酰基-1,3-噻唑-2-基)-N²-(3-甲基苯基)丙氨酰胺

N-[(3S)-1-苯甲酰基-3-(4-氯-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基]-N'-异喹啉-6-基脲

(3R)-3-{[7-溴-2-(4-氯苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-溴-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({7-溴-2-[1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-氯苯基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

2-溴-4-氯-6-氟-N-{(2R)-1-[(4-碘-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]丙-2-基}苯胺

N-[4-({(1r,4r)-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]环己基}氨基甲酰基)苯基]-14-({2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酰胺

(6R)-6-({7-氟-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苯甲酯

(6S)-6-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-硫氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-({2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-硫氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-硫氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-硫氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-硫氮杂环庚-5-酮

(3R)-3-{[7-(甲磺酰基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(丙-2-磺酰基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-(乙磺酰基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(丙-2-磺酰基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({7-(甲磺酰基)-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲磺酰基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(6R)-6-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1λ⁶,4-硫氮杂环庚-1,1,5-三酮

(1R*,6R)-6-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1λ⁴,4-硫氮杂环庚-1,5-二酮

(1R*,6R)-6-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1λ⁴,4-硫氮杂环庚-1,5-二酮

(6S)-6-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1λ⁶,4-硫氮杂环庚-1,1,5-三酮

(6S)-6-({2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1λ⁶,4-硫氮杂环庚-1,1,5-三酮

(3R)-3-{[7-(S-甲磺亚胺酰基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-(S-甲磺亚胺酰基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-(S-甲磺亚胺酰基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R,4S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-1-[5-({[(吡啶-2-基)甲基]氨基}甲基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇

(6R)-6-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-亚氨基-1λ⁶,4-硫氮杂环庚-1,5-二酮

(3R)-3-{[7-(甲磺酰基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-(2-羟基丙-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-(羟基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-(2-羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[10-(羟基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-({2-(4-甲氧基苯基)-7-[(甲基硫基)甲基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)氮杂环庚-2-酮

3-[3-({4-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-3-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基}氧基)丙氧基]-N-[2-({2-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}氧基)乙基]丙酰胺

2-[(3R,4S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-甲酰胺

N-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸乙酯

N-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酸甲酯

N-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酸甲酯

N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸

N-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸

N-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酸

N-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酸

N-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-缬氨酸

(2R)-2-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮

(2R)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丙-1-酮

(2R)-1-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-2-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}丙-1-酮

N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-N²-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰胺

N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-N²-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰胺

N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-N²-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰胺

(2R)-2-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙-1-酮

N²-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-D-丙氨酰胺

4-{N-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰}哌嗪-1-甲酸叔丁酯

4-{N-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰}哌嗪-1-甲酸叔丁酯

4-[2-({N-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰}氨基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

N²-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-(2-甲氧基乙基)-D-丙氨酰胺

4-{N-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰}哌嗪-1-甲酸叔丁酯

[2-({N-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰}氨基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯

[2-({N-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰}氨基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯

[2-({N-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰}氨基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯

4-[2-({N-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰}氨基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

4-[2-({N-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰}氨基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

4-{N-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰}哌嗪-1-甲酸甲酯

N⁶-(丙-2-基)赖氨酰基-N-[(5aS,11S,14S,17S,20S,23R,28R,31S,33aS)-31-[(2S)-丁-2-基]-17-(3-胍基(carbamimidamido)丙基)-28-{[(1S,2S)-1-羧基-2-甲基丁基]氨基甲酰基}-11-[(3-羧基苯基)甲基]-14,20-双(羟基甲基)-27,27-二甲基-5,10,13,16,19,22,30,33-八氧代二十八氢-1H,5H,10H-二吡咯并[2,1-j:2',1'-m][1,2,5,8,11,14,17,20,23,26]二硫杂八氮杂环二十九烷-23-基]-L-异亮氨酰胺

N²-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-D-丙氨酰胺

N²-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-D-丙氨酰胺

N²-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-D-丙氨酰胺

2-甲基-5-氧代-N-[(吡啶-2-基)甲基]-2,3-二氢-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰胺

5-(4-{4-氯-3-[(7,8,9,10-四氢[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基]苯基}哌嗪-1-基)-2-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮

(2R)-2-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]丙-1-酮

(2R)-2-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]丙-1-酮

(3R)-1-[(1H-咪唑-2-基)甲基]-2'-(喹啉-3-基)-4'H,6'H-螺[吡咯烷-3,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑]

(2R)-2-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]丙-1-酮

N²-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-D-丙氨酰胺

N²-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-D-丙氨酰胺

(2R*)-N-(4-乙基苯基)-2-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]丙酰胺

3-[2-(2-{2-[2-(3-甲基苯胺基)-5-{[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基甲酰基}-1H-苯并咪唑-1-基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]丙酸叔丁酯

(2R)-2-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]丙-1-酮

(2R)-2-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]丙-1-酮

(2R)-2-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]丙-1-酮

(2R)-2-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]丙-1-酮

(2R)-2-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]丙-1-酮

(2R)-2-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]丙-1-酮

(2R)-2-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]丙-1-酮

(2R)-2-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]丙-1-酮

(2R)-2-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙-1-酮

(2R)-2-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙-1-酮

(2R)-2-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-1-酮

(2R)-2-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-1-酮

6-{N-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰}-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

6-{N-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-D-丙氨酰}-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

(2R)-2-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-3-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-酮

N²-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-(2-甲氧基乙基)-D-缬氨酰胺

N²-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-D-缬氨酰胺

(2R)-2-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-3-甲基-1-(吗啉-4-基)丁-1-酮

(2R)-2-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-3-甲基-1-(吗啉-4-基)丁-1-酮

N²-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-D-缬氨酰胺

(2R)-2-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-3-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-酮

N²-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-(2-甲氧基乙基)-D-缬氨酰胺

2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-{[(6R)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚-6-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

5-{[(6R)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚-6-基]氨基}-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-{[(6R)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚-6-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

2-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-5-{[(6R)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚-6-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-{[(6R)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚-6-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

5-{[(6R)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚-6-基]氨基}-2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-7-甲腈

(6R)-6-{[7-(甲磺酰基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-(甲磺酰基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-(乙基硫基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-(乙基硫基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-(乙磺酰基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(丙-2-磺酰基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-(乙磺酰基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(丙-2-磺酰基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({7-(甲磺酰基)-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲磺酰基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(4-氯苯基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-氯-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

N-{[3-(3,4-二甲基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基]甲基}甲磺酰胺

3-(2-氨基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-N-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-4-甲基苯甲酰胺

(6R)-6-({7-环丙基-2-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({7-环丙基-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({7-氯-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-氯-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-氯-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[7-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-({2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)苯甲酰胺

(6R)-6-{[7-溴-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[7-氯-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-氯-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({7-溴-2-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氟[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({7-氟-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[7-溴-2-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-溴-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-溴-2-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-溴-2-(4-氯苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({7-溴-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-溴-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-溴-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({7-溴-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-({7-溴-2-[1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6S)-6-({7-溴-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基}氨基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(2R)-2-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮盐酸盐(1/1)

(2R)-2-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮

N²-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-D-丙氨酰胺盐酸盐(1/1)

(2R)-2-{[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮盐酸盐(1/1)

N²-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-D-丙氨酰胺

N²-[2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-D-丙氨酰胺盐酸盐(1/1)

N²-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-D-丙氨酰胺盐酸盐(1/1)

N²-[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-D-丙氨酰胺盐酸盐(1/2)

N²-[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-D-丙氨酰胺盐酸盐(1/2)

(6R)-6-{[7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(6R)-6-{[7-溴-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮

(3R)-3-{[7-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-(环丁基氧基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-(环丙氧基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-(氧杂环丁-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-(甲氧基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

(3R)-3-{[7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-基]氨基}氮杂环庚-2-酮

其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物及溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐及这些盐的溶剂合物，以及其混合物。

4.制备根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

使通式(V)的中间体化合物，

其中R¹、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如权利要求1至2中任一项所述的通式(I)的化合物所定义，

与通式(VII)的化合物反应：

其中R²、R³和R⁴如权利要求1至2中任一项所述的通式(I)的化合物所定义，

从而得到通式(I)的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如权利要求1至2中任一项所述的通式(I)的化合物所定义。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)的化合物，其用于治疗或预防疾病。

6.药物组合物，其包含根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

7.药物组合，其包含：

·一种或多种第一活性成分，特别是根据权利要求1至3中任一项的通式(I)的化合物，和

·一种或多种药物活性抗癌化合物或

·一种或多种药物活性免疫检查点抑制剂。

8.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)的化合物用于治疗或预防疾病的用途。

9.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)的化合物在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途。

10.根据权利要求8或9的用途，其中所述疾病是癌症或具有失调的免疫反应的病症或与异常AHR信号传导相关的其他障碍，例如液体瘤和实体瘤。

11.通式(V)的化合物：

其中R¹、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如权利要求1至2中任一项所述的通式(I)的化合物所定义。

12.通式(V)的化合物用于制备权利要求1至3中任一项所述的通式(I)的化合物的用途，

其中R¹、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如权利要求1至2中任一项所述的通式(I)的化合物所定义。