CN117500507A - 作为新的sos1抑制剂的磷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的磷衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、X4和Y如本文所定义；制备所述化合物的方法；用于制备所述化合物的中间体化合物；包含所述化合物的药物组合物和结合物；以及所述化合物作为单一药剂或与其他活性成分结合用于制备治疗或预防疾病，特别是过度增殖性疾病，尤其是与SOS1相关的疾病的药物组合物的用途。

Description

作为新的SOS1抑制剂的磷衍生物
技术领域
本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的新的SOS1抑制剂；制备所述化合物的方法；用于制备所述化合物的中间体化合物；包含所述化合物的药物组合物和结合物；以及所述化合物作为单一药剂或与其他活性成分结合用于制备治疗或预防疾病，特别是过度增殖性疾病，尤其是与SOS1相关的疾病的药物组合物的用途。
背景技术
本发明涉及抑制Ras-Sos1相互作用的通式(I)的磷衍生物
US 2011/0054173 A1公开了某些1-或2-(4-(芳氧基)-苯基)乙基氨基-、氧基-或硫基(sulfanyl))蝶啶和1-或2-(4-(杂芳氧基)-苯基)乙基氨基-、氧基-或硫烷基)蝶啶及其作为农用化学品和动物保健产品的用途。
在喹唑啉2位取代的化合物记载于例如EP 0326328、EP 0326329、WO93/007124、WO2003/087098和US 5,236,925中。这些化合物或者不被描述为药物活性化合物，或者如果它们被描述为药物活性化合物，将它们描述为对表皮生长因子受体(EGFR)具有亲和力的化合物。
在大多数(45-100％)接受EGFR抑制剂的患者中，皮肤毒性是一种特定类别的副作用，其通常表现为丘疹脓疱性的皮疹。皮肤毒性与皮肤中EGFR的抑制有关，这对表皮的正常发育和生理至关重要。
然而，现有技术并未记载：
如本文所述和定义的本发明通式(I)的磷衍生物，即带有含磷官能团的衍生物，其可有效地和选择性地抑制Ras-Sos1相互作用。
Ras蛋白在人类癌症中发挥重要作用。Ras蛋白的突变存在于所有人类肿瘤的20-30％中，并且被认为是致瘤驱动因素，尤其是存在于肺癌、结肠直肠癌和胰腺癌中(Malumbres&Barbacid 2002Nature Reviews Cancer,Pylayeva-Gupta et al.2011NatureReviews Cancer)。已知三种人类Ras基因编码四种不同的21kDa大小的Ras蛋白：H-Ras、N-Ras和K-Ras的两种剪接变体，即K-Ras 4A和K-Ras-4B。所有Ras亚型在GTP结合域内都是高度保守的，主要在高变C端区域不同。不同的Ras亚型的C端通过脂化(法尼基化(farnesylation)、棕榈酰化(palmitoylation))进行翻译后地修饰，以促进膜锚定。Ras蛋白在细胞质膜上的定位使其靠近跨膜生长受体，并且已被证明对于从与细胞内下游通路结合的细胞外生长因子传递生长信号而言至关重要。多种上游信号可能激活Ras蛋白，这取决于细胞环境，例如表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、神经生长因子受体(NGFR)等。激活的Ras可以通过各种下游通路(例如Raf-MEK-ERK或PI3K-PDK1-Akt通路)发出信号。
在分子水平上，Ras蛋白起到分子开关的作用。通过结合GTP和GDP，它们在细胞中以激活(GTP-结合)和非激活(GDP-结合)的状态存在。负载有激活的GTP的Ras通过与其同源Ras结合域(RBD)的结合来招募其他蛋白质，导致效应蛋白的激活，继而引发下游多种功能的信号事件，例如细胞骨架重排或转录激活。Ras的激活状态受到鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)和GTP酶激活蛋白(GAP)的严格调控。GEF通过促进从GDP到GTP的核苷酸交换来充当Ras的激活剂。GAP通过催化结合的GTP水解为GDP来使Ras-GTP失活。在癌细胞中，通常在密码子12的GTP结合区域内的点突变消除了RAS有效水解结合GTP的能力，即使在存在GAP的情况下也是如此。因此，癌细胞包含增加水平的激活突变的Ras-GTP，这被认为是推动癌细胞增殖的关键因素。
到目前为止，已经确定了三个主要的RAS-特异性GEF家族(在Vigil2010NatureReviews Cancer；Rojas等人2011,Genes&Cancer 2(3)298-305中进行了综述)。有两类SOS(son of sevenless)蛋白(SOS1和SOS2)、4种不同的Ras鸟嘌呤核苷酸释放蛋白亚型(Ras-GRP1-4)和两种Ras鸟嘌呤核苷酸释放因子(Ras-GRF1和2)。SOS蛋白普遍地表达并被招募到激活的生长因子的位点。Ras-GRF主要在神经系统中表达，在神经系统中它们参与Ras的钙依赖性激活。相反，Ras GRP蛋白在造血细胞中表达并与非受体酪氨酸激酶协同作用。在癌症的背景下，已发现主要涉及SOS蛋白。
自20世纪90年代以来，靶向Ras用于癌症治疗一直是一个梦想(Downward2002Nature Reviews Cancer,Krens等人.2010Drug Discovery Today)。由于紧密的性质、对GDP和GTP的高亲和力结合高细胞内GTP浓度，Ras蛋白本身一直被认为是不可成药的，即识别将结合并抑制激活Ras的小化学分子的机会被评为极低。已经采取了替代方法来减少Ras信号传导，例如通过寻找更有希望的药物靶点，例如参与Ras蛋白翻译后修饰的酶，尤其是法尼基转移酶(farnesyltransferase)和香叶基香叶基转移酶(geranylgeranyltransferase)(Berndt 2011Nature Reviews Cancer)。在临床前模型中鉴定和开发了法尼基转移酶(FTI)的抑制剂，其具有有希望的抗肿瘤作用。出乎意料地是，在临床试验中，这些抑制剂的功效有限。靶向参与Ras信号通路的上游和下游激酶已经更加成功。几种药物正处于以及已经处于抑制不同激酶的临床试验中，例如EGFR、Raf、MEK、Akt、PI3K(Takashima&Faller 2013Expert Opin.Ther.Targets)。可获得市售的抑制Raf、EGFR或MEK的癌症药物。
然而，对于目前治疗具有抗性的Ras依赖性肿瘤的治疗仍有很大的未满足需求。许多研究小组一直在积极识别直接靶向Ras的小分子(Ras小分子已在下述文献中进行了综述：Cox等人2014Nature Reviews Drug Discovery,Spiegel等人2014Nature ChemicalBiology,Cromm 2015Angewandte Chemie,Marin-Ramos等人癌症生物学研讨会)。一组抑制剂包含抑制Ras与其效应物Raf或PI3K相互作用的小分子。另一组化合物作为K-Ras的特定半胱氨酸突变形式(甘氨酸向半胱氨酸点突变G12C)的共价抑制剂。Ras-G12C突变体的特异性靶向可能具有减少副作用的好处，因为野生型Ras蛋白不应受到影响。此外，几份报告显示中断GEF辅助的Ras活化的小分子和肽(Hillig等人2019PNAS；Gray等人2019AngewandteChemie)。似乎有几种不同的可能导致这种作用模式的结合位点。抑制剂可能以变构或正构方式与Ras结合或与GEF结合。所有这些直接靶向Ras的方法均处于临床前研究阶段。已显示稳定的肽在纳摩尔范围内具有活性(Leshchiner等人2015PNAS)。必须等待它们作为药物在临床环境中的有效性。
表皮生长因子受体(EGFR)是一种酪氨酸激酶(TK)受体，在其与表皮生长因子和其他生长因子配体结合后被激活，触发多个下游通路，包括调节不同细胞过程的RAS/MAPK、PI3K/Akt和STAT，包括DNA合成和增殖(Russo A,Oncotarget.4254,2015)。HER(ErbB)受体酪氨酸激酶家族由四个成员组成，即表皮生长因子受体[EGFR(HER1或ErbB1)、HER2(ErbB2,neu)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)]。这些受体的过度表达、突变或异常活性与各种类型的癌症有关(Feldinger K,Breast Cancer(Dove Med Press),2015,7,147)。
第一代抑制剂
厄洛替尼(Erlotinib)和吉非替尼(Gefitinib)是EGFR/HER-1(人表皮生长因子受体)酪氨酸激酶的小分子抑制剂。开发厄洛替尼和吉非替尼为可逆且高度特异性的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其竞争性阻断三磷酸腺苷与三磷酸腺苷在EGFR酪氨酸激酶结构域中的结合位点的结合，从而抑制自身磷酸化并阻断下游信号传导(Cataldo VD,N Engl JMed,2011,364,947)。
第二代抑制剂
阿法替尼(Afatinib)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，获批用于NSCLC患者的一线治疗，这些患者的肿瘤是由激活编码表皮生长因子受体(EGFR)基因的突变驱动的。阿法替尼也是一种特定EGFR突变(T790M)的抑制剂，该突变导致大约一半接受这些药物的患者对第一代EGFR靶向TKI产生耐药性。(Engle JA,Am J Health Syst Pharm 2014,71(22),1933)。
来那替尼(Neratinib)——一种泛HER抑制剂、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂——结合并抑制表皮生长因子受体EGFR(或HER1)、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性，这导致下游信号通路的磷酸化和激活减少。来那替尼已被证明在体外和体内对HER2过表达或突变肿瘤有效。来那替尼目前正在乳腺癌和其他实体瘤的各种临床试验中进行研究，包括具有HER2突变的那些(Feldinger K,Breast Cancer(Dove Med Press),2015,7,147)。
达克替尼(Dacomitinib)是EGFR、HER2和HER4的不可逆抑制剂。在临床前细胞系和异种移植研究中，达克替尼显示出对激活EGFR突变和EGFR T790M均有抑制作用(Liao BC,Curr Opin Oncol.2015,27(2),94)。
第三代抑制剂
第三代EGFR-TKI旨在抑制EGFR T790M，同时保留野生型EGFR。
AZD9291(AstraZeneca,Macclesfield,UK)——一种单苯胺基嘧啶化合物——是一种不可逆的突变选择性EGFR-TKI。这种药物在结构上不同于第一代和第二代EGFR-TKI。在临床前研究中，它有效地抑制了具有激活EGFR突变(EGFR del19和EGFR L858R)和EGFRT790M的细胞系中EGFR的磷酸化。AZD9291还在具有激活EGFR突变和EGFR T790M的肿瘤异种移植物和转基因小鼠模型中引起深度和持续的肿瘤消退。AZD9291在抑制野生型EGFR细胞系磷酸化方面的效力较低(Liao BC,Curr Opin Oncol.2015,27(2),94)。
Rociletinib(CO-1686)(Clovis Oncology,Boulder,Colo.)——一种2,4-二取代嘧啶分子——是一种不可逆的突变选择性EGFR-TKI。在临床前研究中，CO-1686导致具有激活的EGFR突变和EGFR T790M的细胞系、异种移植模型和转基因小鼠模型中的肿瘤消退(Walter AO,Cancer Discov,2013,3(12),1404)。
HM61713(Hanmi Pharmaceutical Company Ltd,Seoul,South Korea)是一种用于激活EGFR突变和EGFR T790M的口服施用的选择性抑制剂。它对野生型EGFR的活性较低(Steuer CE,Cancer.2015,121(8),E1)。
Hillig等人2019PNAS记载了如下化合物，
其作为一种有效的SOS1抑制剂且作为进一步研究RAS-SOS1体外生物学的工具化合物。
FR 3 066 761(Universite d’Orleans等人)记载了如下化合物，
其用于治疗癌症。
WO 2018/134685(Eisai Management Co.Ltd.等人)记载了如下化合物，
其用于治疗和预防丝虫感染。
WO 2018/172250(Bayer Pharma AG)记载了如下的2-甲基-喹唑啉，
其抑制Ras-Sos相互作用。
WO 2018/115380(Boehringer Ingelheim)记载了如下的苄基氨基取代的喹唑啉，
其作为SOS1抑制剂。
WO 2019/122129(Boehringer Ingelheim)记载了如下的苄基氨基取代的吡啶并嘧啶酮，
其作为SOS1抑制剂。
WO 2020/180768和WO 2020/180770(Revolution Medicines)记载了下式的化合物：
其作为SOS1抑制剂。
WO 2021/228028(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co.,Ltd.)记载了下式的化合物：
其作为SOS1抑制剂。
其他感兴趣的文献有：
Hofmann等人,Cancer Discov 2021；11:142-5，和
Hillig RC,Bader B.Adv Cancer Res.2022；153:169-203。
现在已经发现，本发明的化合物具有出乎意料且有利的性质，这构成了本发明的基础。
特别地，出乎意料地发现本发明的化合物有效且选择性地抑制Ras-Sos1相互作用，因此可用于治疗或预防过度增殖性疾病，特别是癌症。
发明内容
根据第一方面，本发明涉及通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中
X1 代表CH或N；
X2 代表CRa或N；
X3 代表CRa或N；
X4 代表CH或N；
Y 代表O或S；
R1、R2 各自独立地选自C1-4烷基、ORb或NRcRd；或者
R1、R2 与它们所连接的磷原子一起形成4-7元杂环烷基，其中一个或多个碳原子可被-O-、-NRe-、-S-、-S(O)-、S(O)2-或-S(O)NRf-取代；且其中每个剩余碳原子可任选地被一个或两个CH3取代或被一个-CH2-CH3取代；
R3 选自-H、-OH、-OMe、-CN、-NRpRq，或任选地被OH、OMe、CN或卤素取代的C1-2-烷基；
R4 选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-N(CH3)H、-CH3或-CF2H；
R5 代表-A-B-E，其中
A 代表-CRjRk-或不存在，和
B 代表-CRlRm-或不存在，和
E 代表-H、-F、-OH、-OCH3、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)-OCH3、-CN、-SO2-CH3、-NH-SO2-CH3、-N(CH3)-SO2-CH3、-NH-C(O)-CH3、-N(CH3)-C(O)-CH3、-S(＝NH)(＝O)-CH3、-S(＝N-CH3)(＝O)-CH3、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(CH3)、-C(O)-N(CH3)2，或
R5 代表-SO2-NRnRo；
R6 选自-H、卤素或-CH3；
Ra 选自-H、卤素、-OH、-OCH3、-CN、环丙基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2，或任选地被卤素、-OH或-OCH3、-CH3、-CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN取代一次或多次的C1-2烷基；
Rb 选自-H(条件是，如果R1和R2均为ORb，则仅有一个Rb可为H)、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2或环丙基；
Rc 选自-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2或环丙基；
Rd 选自-H、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2或环丙基；
Re 选自H，任选地被一个或多个F、环丙基、-C(O)-Rg、-SO2-CH3取代的C1-C3-烷基或任选地被-CH3、卤素、-CF3或-CF2H取代的5元杂芳基；
Rf 选自H、-CH3或-CH2-CH3；
Rg 选自任选地被-OH、-OCH3、-CH3、卤素取代的C1-4烷基；或者
选自任选地被-CH3、CH2CH3、CF2H、CF3或卤素取代的5元杂芳基；或者
选自NRhRi；
Rh 选自H或-CH3，并且
Ri 选自C1-3烷基(任选地被卤素取代)或选自环丙基，
Rj和Rk各自独立地选自H、F或-CH3，或与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
Rl和Rm各自独立地选自H、氘或-CH3、-CH2-CH3、环丙基；
或与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
Rn和Ro独立地选自H或任选地被-OH、-OCH3取代的C1-4烷基，
或者
Rn和Ro与它们所连接的氮一起形成任选地含有选自N或O的其他杂原子的4至7元杂环烷基，其中，所述杂环烷基的碳原子可任选地被H或C1-4烷基取代，并且其中所述C1-4烷基可再次被卤素、＝O、-OH、-OCH3、-NH2、-NH-CH3或-N(CH3)2取代，并且其中所述杂环烷基的氮原子可任选地被-C(O)-环丙基或-C(O)-C1-4-烷基取代，-C(O)-环丙基或-C(O)-C1-4-烷基均可任选地被F取代一次或多次；
Rp和Rq 独立地选自H、-CH3或-CH2-CH3。
根据另一方面，本发明涉及通式(Ia)的化合物(上述式(I)的亚组)，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中
X1 代表CH；
X2 代表CRa或N；
X3 代表CRa或N；
X4 代表CH或N；
Y 代表O；
R1、R2 各自独立地选自-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2；或者
R1、R2 与它们所连接的磷原子一起形成下式
R3 选自-CH3、-CHF2、-CF3或-Cl；
R4 选自-H、-NH2或-CH3；
R5 选自
-Br，
-CF2-H、-CF2-F、-CF2-CH3、-CF2-CH2-OH、-CF2-CD2-OH、
-CF2-CH2-OCH3，-CF2-CH(CH3)-OH、-CF2-CH(CH2-CH3)-OH、
-CF2-C(CH3)2-OH、CF2-C(CH3)2-OCH3、
-CF2-CH(CH(CH3)2)-OH、-CF2-CH(C(CH3)3)-OH、
-CF2-C(CH3)(CH2-CH2-CH2-CH3)-OH，
-CF2-C(＝O)-CH(CH3)2、-CF2-C(＝O)-C(CH3)3，
-CF2-C(＝O)-OH、-CF2-C(＝O)-NH2、-CF2-C(＝O)-N(CH3)2、
-CF2-C(＝O)-NH-CH3，-CF2-C(＝O)-NH-CH2-CH3、
-CF2-C(＝O)-NH-环丙基，
-CF2-CH2-NH-SO2-CH3、-CF2-CH2-N(CH3)-SO2-CH3、
-CF2-CH2-NH-C(＝O)-CH3或-CF2-CH2-N(CH3)；
R6 选自-H、-CH3、-Fl或-Cl；
Ra 选自-H、-CH3、-CH2-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2-OH、-CH2-O-CH3、-OH、-OCH3或环丙基；
Rr 选自-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-苯基、-C(＝O)-H、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-CH2F、-C(＝O)-CH(CH3)2、-C(＝O)-CH(CH3)-OH、-C(＝O)-CH(CH3)-O-CH3，
-C(＝O)-CH2-CN、-C(＝O)-CH2-O-CH3，
-C(＝O)-O-C(CH3)3、-C(＝O)-O-CH2-CH3，
-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-CH2-CHF2、-C(＝O)-NH-环丙基、
-C(＝S)-CH3、-SO2-CH3，
Rs 选自-CH3或-CD3；
Rt 选自-H或D。
定义
术语“取代的”意指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被所选的指定基团取代，条件是不超过指定原子在现有情况下的正常化合价。取代基和/或变量的结合是允许的。
术语“任选取代的”意指取代基的数量可以等于或不等于零。除非另有说明，否则通过用在任何可用的碳或氮或磷原子上的非氢取代基取代氢原子，任选取代的基团可以被尽可能多的任选取代基取代。通常，任选取代基的数量，当存在时，可以是1、2、3、4或5，特别是1、2或3。
如本文所使用的，术语“一个或多个”，例如在本发明通式(I)的化合物的取代基的定义中，其意指“1、2、3、4或5个，特别是1、2、3或4个，更特别是1、2或3个，甚至更特别是1或2个”。
当根据本发明的化合物中的基团被取代时，除非另有说明，否则所述基团可以被取代基单取代或多取代。在本发明的范围内，重复出现的所有基团的含义是相互独立的。本发明化合物中的基团可以被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，特别是被一个取代基取代。
如本文所使用的，氧代取代基代表氧原子，其通过双键与碳原子或硫原子结合。
术语“环取代基”意指连接到芳环或非芳环的取代基，所述取代基取代该环上可用的氢原子。
如果复合取代基由多于一个部分组成，例如(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-，则给定部分的位置可以位于所述复合取代基的任何合适位置，即C1-C4-烷氧基部分可以连接到所述(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-基团的C1-C4-烷基部分的任何碳原子上。这种复合取代基开头或结尾的连字符表示所述复合取代基与分子其余部分的连接点。如果包含碳原子和任选地一个或多个杂原子(例如氮、氧或硫原子)的环被取代基取代，则所述取代基可以结合在所述环的任何合适位置，无论是结合至合适的碳原子和/或合适的杂原子。
当在说明书中使用时，术语“包含”包括“由……组成”。
如果在本文中将任何项目称为“如本文所提及的”，则意味着它可能在本文中的任何地方被提及。
如本文所提及的术语具有以下含义：
术语“卤原子”意指氟、氯、溴或碘原子，特别是氟、氯或溴原子。
术语“C1-C6-烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和的单价烃基，所述C1-C6-烷基例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基，或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，更特别地是1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C6-羟基烷基”意指直链或支链饱和的单价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，并且其中1、2或3个氢原子被羟基取代，所述C1-C6-羟基烷基例如：羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、1-羟基丙基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丙-2-基、2,3-二羟基丙基、1,3-二羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基-2-甲基-丙基。
术语“C1-C6-烷基硫基”是指式(C1-C6-烷基)-S-的直链或支链饱和的单价基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，所述C1-C6-烷基硫基例如：甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、仲丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、己基硫基。
术语“C1-C6-卤代烷基”意指直链或支链的饱和单价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，并且其中一个或多个氢原子被相同或不同地卤原子取代。特别地，所述卤原子是氟原子。所述C1-C6-卤代烷基基团是例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙-2-基。
术语“C1-C6-烷氧基”意指式(C1-C6-烷基)-O-的直链或支链的饱和单价基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，所述C1-C6-烷氧基例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或其异构体。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”意指如上文所定义的直链或支链的饱和单价C1-C6-烷氧基，其中一个或多个氢原子被相同或不同地卤原子取代。特别地，所述卤原子是氟原子。所述C1-C6-卤代烷氧基基团是例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或五氟乙氧基。
术语“C2-C6-烯基”意指直链或支链的单价烃基，其包含一个或两个双键，并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，应当理解，在所述烯基基团包含多于一个双键的情况下，则所述双键可以彼此分离或共轭。所述烯基基团为例如：乙烯基(ethenyl)(或“乙烯基(vinyl)”)、丙-2-烯-1-基(或“烯丙基”)、丙-1-烯-1-基、丁-3-烯基、丁-2-烯基、丁-1-烯基、戊-4-烯基、戊-3-烯基、戊-2-烯基、戊-1-烯基、己-5-烯基、己-4-烯基、己-3-烯基、己-2-烯基、己-1-烯基、丙-1-烯-2-基(或“异丙烯基”)、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、2-甲基丁-2-烯基、1-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、2-甲基丁-1-烯基、1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、3-甲基戊-3-烯基、2-甲基戊-3-烯基、1-甲基戊-3-烯基、4-甲基戊-2-烯基、3-甲基戊-2-烯基、2-甲基戊-2-烯基、1-甲基戊-2-烯基、4-甲基戊-1-烯基、3-甲基戊-1-烯基、2-甲基戊-1-烯基、1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、3-乙基丁-2-烯基、2-乙基丁-2-烯基、1-乙基丁-2-烯基、3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、2-丙基丙-1-烯基、1-丙基丙-1-烯基、2-异丙基丙-1-烯基、1-异丙基丙-1-烯基、3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基或己-1,5-二烯基。具体地，所述基团为乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C6-炔基”意指直链或支链的单价烃基，其包含一个三键，并且包含2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C6-炔基为例如：乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或“炔丙基”)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。具体地，所述炔基为乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C8-环烷基”意指包含3、4、5、6、7或8个碳原子的饱和单价的单环或双环烃环(“C3-C8-环烷基”)。所述C3-C8-环烷基例如为单环烃环，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，或双环烃环，例如双环[4.2.0]辛基或八氢戊烯基。
术语“C4-C8-环烯基”意指包含4、5、6、7或8个碳原子和一个双键的单价的单环或双环烃环。特别地，所述环包含4、5或6个碳原子(“C4-C6-环烯基”)。所述C4-C8-环烯基例如为单环烃环，例如：环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基，或双环烃环，例如双环[2.2.1]庚-2-烯基或双环[2.2.2]辛-2-烯基。
术语“C3-C8-环烷氧基”意指式(C3-C8-环烷基)-O-的饱和单价的单环或双环基团，其含有3、4、5、6、7或8个碳原子，其中术语“C3-C8-环烷基”如上文所定义，所述C3-C8-环烷氧基例如：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基或环辛氧基基团。
术语“螺环烷基”意指饱和的单价双环烃基，其中两个环共用一个共同的环碳原子，并且其中所述双环烃基含有5、6、7、8、9、10或11个碳原子，所述螺环烷基可以通过除螺碳原子之外的任何一个碳原子连接到分子的其余部分。所述螺环烷基为例如：螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、螺[2.6]壬基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基，螺[3.5]壬基、螺[3.6]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[4.6]十一烷基或螺[5.5]十一烷基。
术语“4至7元杂环烷基”和“4至6元杂环烷基”意指分别总共具有4、5、6或7个或具有4、5或6个环原子的单环饱和杂环，其含有来自N、O和S系列的一个或两个相同或不同的环杂原子，所述杂环烷基可以通过任何一个碳原子或氮原子(如果存在)连接到分子的其余部分。
所述杂环烷基(但不限于此)可以是4元环，例如氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)或硫杂环丁烷基(thietanyl)；或5元环，例如四氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、硫杂环戊烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,1-二氧化硫杂环戊烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基或1,3-噻唑烷基；或6元环，例如四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、二噻吩基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基或1,2-噁嗪基；或7元环，例如氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基或1,4-氧杂环庚烷基。
特别地，“4至6元杂环烷基”意指如上文所定义的4至6元杂环烷基，其含有一个环氮原子和任选地一个来自以下系列的其他环杂原子：N、O、S。更特别地，“5或6元杂环烷基”意指总共具有5个或6个环原子的单环饱和杂环，其含有一个环氮原子和任选地一个来自以下系列的其他环杂原子：N、O。
术语“5至8元杂环烯基”意指总共具有5、6、7或8个环原子的单环、不饱和、非芳族杂环，其含有一个或两个双键和一个或两个来自以下系列的相同或不同的环杂原子：N、O、S；所述杂环烯基可以通过任何一个碳原子或氮原子(如果存在)连接到分子的其余部分。
所述杂环烯基例如为4H-吡喃基、2H-吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]二氧杂环戊烷基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。
术语“杂螺环烷基”意指总共具有6、7、8、9、10或11个环原子的双环饱和杂环，其中两个环共用一个共同的环碳原子，其中“杂螺环烷基”含有一个或两个来自以下系列的相同或不同的环杂原子：N、O、S；所述杂螺环烷基可以通过除螺碳原子之外的任何一个碳原子或氮原子(如果存在)连接到分子的其余部分。
所述杂螺环烷基为例如：氮杂螺[2.3]己基、氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、噻氮杂螺[3.3]庚基、氧杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[5.3]壬基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氮杂螺[4,5]癸基、氧杂氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[3.3]庚基、噻氮杂螺[3.3]庚基、噻氮杂螺[4.3]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基或其他同源骨架之一，例如螺[3.4]-、螺[4.4]-、螺[2.4]-、螺[2.5]-、螺[2.6]-、螺[3.5]-、螺[3.6]-、螺[4.5]-和螺[4.6]-。
术语“稠合杂环烷基”意指总共具有6、7、8、9或10个环原子的双环饱和杂环，其中两个环共用两个相邻的环原子，其中“稠合杂环烷基”含有一个或两个来自以下系列的相同或不同的环杂原子：N、O、S；所述稠合杂环烷基可以通过任何一个碳原子或氮原子(如果存在)与分子的其余部分连接。
所述稠合杂环烷基为例如：氮杂双环[3.3.0]辛基、氮杂双环[4.3.0]壬基、二氮杂双环[4.3.0]壬基、氧杂氮杂双环[4.3.0]壬基、噻氮杂双环[4.3.0]壬基或氮杂双环[4.4.0]癸基。
术语“桥联杂环烷基”意指总共具有7、8、9或10个环原子的双环饱和杂环，其中两个环共用两个不相邻的共同环原子，其中“桥联杂环烷基”包含一个或两个来自以下系列的相同或不同的环杂原子：N、O、S；所述桥联杂环烷基可以通过除螺碳原子之外的任何一个碳原子或氮原子(如果存在)与分子的其余部分连接。
所述桥联杂环烷基为例如：氮杂双环[2.2.1]庚基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基、噻氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[2.2.2]辛基、二氮杂双环[2.2.2]辛基、氧杂氮杂双环[2.2.2]辛基、噻氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、氧杂氮杂双环[3.2.1]辛基、噻氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、二氮杂双环[3.3.1]壬基、氧杂氮杂双环[3.3.1]壬基、噻氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.2.1]壬基、二氮杂双环[4.2.1]壬基、氧杂氮杂双环[4.2.1]壬基、噻氮杂双环[4.2.1]壬基、氮杂双环[3.3.2]癸基、二氮杂双环[3.3.2]癸基、氧杂氮杂双环[3.3.2]癸基、噻氮杂双环[3.3.2]癸基或氮杂双环[4.2.2]癸基。
术语“杂芳基”意指具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5、6、9或10个环原子的单价，单环、双环或三环芳环(“5至14元杂芳基”)，其含有至少一个环杂原子和任选地一个、两个或三个来自以下系列的其他环杂原子：N、O和/或S，并且其通过环碳原子或任选地通过环氮原子(如果化合价允许)来结合。
所述杂芳基可以是5元杂芳基，例如：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6元杂芳基，例如：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；或三环杂芳基，例如：咔唑基、吖啶基或吩嗪基；或9元杂芳基，例如：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基或嘌呤基；或10元杂芳基，例如：喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基或蝶啶基。
通常，除非另有说明，否则杂芳基或杂亚芳基包括其所有可能的异构形式，例如：与分子其余部分的连接点相关的互变异构体和位置异构体。因此，对于一些示例性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。
在本文中使用的术语“C1-C6”、“C1-6”，例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-羟基烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”定义的上下文中，其意指具有有限数量的1至6个碳原子(即1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基。
此外，如本文所使用的，在本文中使用的术语“C3-C8”，例如在“C3-C8-环烷基”定义的上下文中，其意指具有有限数量的3至8个碳原子(即3、4、5、6、7或8个碳原子)的环烷基。
当值的范围已给定时，所述范围包括所述范围内的每个值和子范围。
例如：
“C1-C6”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C2-C6”包括C2、C3、C4、C5、C6、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C3-C10”包括C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10；
“C3-C8”包括C3、C4、C5、C6、C7、C8、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C8、C6-C7和C7-C8；
“C3-C6”包括C3、C4、C5、C6、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C4-C8”包括C4、C5、C6、C7、C8、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C8、C6-C7和C7-C8；
“C4-C7”包括C4、C5、C6、C7、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6和C6-C7；
“C4-C6”包括C4、C5、C6、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C5-C10”包括C5、C6、C7、C8、C9、C10、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10；
“C6-C10”包括C6、C7、C8、C9、C10、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10。
如本文所使用的，术语“离去基团”意指在化学反应中作为稳定物质被取代的原子或原子团，其带有成键电子。特别地，这样的离去基团选自：卤化物，特别是氟化物、氯化物、溴化物或碘化物，(甲基磺酰基)氧基，[(三氟甲基)磺酰基]氧基，[(九氟丁基)磺酰基]氧基，(苯基磺酰基)氧基，[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基，[(4-溴苯基)磺酰基]氧基，[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基，[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基，[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基，[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基，[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基，[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
在本发明的上下文中，除非另有说明，否则取代基和残基具有以下含义：
(C1-C4)-烷基在本发明的上下文中意指具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基，所述(C1-C4)-烷基例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
(C1-C4)-烷氧基在本发明的上下文中意指具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷氧基，所述(C1-C4)-烷氧基例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
单-(C1-C4)-烷基氨基在本发明的上下文中意指具有一个含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基，所述单-(C1-C4)-烷基氨基例如：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基和叔丁基氨基。
二-(C1-C4)-烷基氨基在本发明的上下文中意指具有两个相同或不同的直链或支链烷基取代基的氨基，每个烷基取代基含有1、2、3或4个碳原子，所述二-(C1-C4)-烷基氨基例如：N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N,N-二异丙基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基和N-叔丁基-N-甲基氨基。
(C1-C4)-烷基羰基在本发明的上下文中意指通过羰基[-C(＝O)-]与分子的其余部分结合的直链或支链烷基，所述烷基具有1、2、3或4个碳原子，所述(C1-C4)-烷基羰基例如：乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基和新戊酰基。
(C1-C4)-烷氧基羰基在本发明的上下文中意指通过羰基[-C(＝O)-]与分子的其余部分结合的直链或支链烷氧基，所述烷氧基具有1、2、3或4个碳原子，所述(C1-C4)-烷氧基羰基例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
单-(C1-C4)-烷基氨基羰基在本发明的上下文中意指通过羰基[-C(＝O)-]与分子其余部分结合的氨基，所述氨基具有一个具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链的烷基取代基，所述单-(C1-C4)-烷基氨基羰基例如：甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基和叔丁基氨基羰基。
二-(C1-C4)-烷基氨基羰基在本发明的上下文中意指通过羰基[-C(＝O)-]与分子其余部分结合的氨基，所述氨基具有两个相同或不同的直链或支链烷基取代基，每个烷基取代基具有1、2、3或4个碳原子，所述二-(C1-C4)-烷基氨基羰基例如：N,N-二甲氨基羰基、N,N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-异丙基-N-甲基氨基羰基、N,N-二异丙基氨基羰基、N-正丁基-N-甲基氨基羰基和N-叔丁基-N-甲基氨基羰基。
(C3-C6)-环烷基在本发明的上下文中意指具有3、4、5或6个环碳原子的单环饱和碳环，所述(C3-C6)-环烷基例如：环丙基、环丁基、环戊基和环己基，特别是环丙基和环丁基。
4至7元杂环烷基和4至6元杂环烷基在本发明的上下文中意指分别总共具有4、5、6或7个或具有4、5或6个环原子的单环饱和杂环，其中含有一个或两个来自以下系列的相同或不同的环杂原子：N、O、S、S(O)和S(O)2，所述杂环烷基可通过环碳原子或环氮原子(如果存在)结合，所述杂环烷基例如：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯并环丁烷基、吡唑并环丁烷基、咪唑并环丁烷基、四氢呋喃基、硫杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,3-噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,2-氧氮杂环己烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1,1-二氧代硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基和1,4-氧氮杂环庚烷基等，特别是含有一个环氮原子和任选地来自N、O或S(O)2系列的另一个环杂原子的4至6元杂环烷基，以及含有一个环氮原子和任选地来自N或O系列的另一个环杂原子的5或6元杂环烷基：例如：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、1,2-氧氮杂环己烷基、吗啉基和硫代吗啉基，特别是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
5元氮杂芳基在本发明的上下文中意指总共有5个环原子的芳香杂环基团(杂芳族)，其中含有至少一个环氮原子以及任选地含有一个或两个选自N、O和S的其他环杂原子，所述芳香杂环基团通过环碳原子或任选地通过环氮原子(如果化合价允许)结合，特别是含有一个环氮原子和一个或两个选自N和O的其他环杂原子的5元氮杂芳基，例如：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基，特别是吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基。
氧代取代基在本发明的上下文中意指通过双键与碳原子结合的氧原子。
通式(I)的化合物可以作为同位素变体存在。因此，本发明包括通式(I)的化合物的一种或多种同位素变体，特别是通式(I)的含氘化合物。
化合物或试剂的术语“同位素变体”定义为表现出构成该化合物的一种或多种同位素的非天然比例的化合物。
术语“通式(I)的化合物的同位素变体”定义为表现出构成该化合物的一种或多种同位素的非天然比例的通式(I)的化合物。
表述“非天然比例”意指这种同位素的比例高于其天然丰度。在本文中应用的同位素的天然丰度记载于“Isotopic Compositions of the Elements 1997”,PureAppl.Chem.,70(1),217-235,1998中。
此类同位素的实例包括下述稳定的和放射性同位素：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘，例如分别为2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。
关于本文指定的疾病的治疗和/或预防，通式(I)的化合物的同位素变体优选含有氘(“通式(I)的含氘化合物”)。通式(I)的化合物的同位素变体(其中掺入了一种或多种放射性同位素，例如3H或14C)可用于例如药物和/或底物组织分布研究中。这些同位素是特别优选的，因为它们易于掺入且易于检测。正电子发射同位素例如18F或11C可以掺入到通式(I)的化合物中。通式(I)的化合物的这些同位素变体可用于体内成像应用。通式(I)的含氘和含13C化合物可用于临床前或临床研究背景下的质谱分析。
通式(I)的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的方法制备，例如本文的方案和/或实施例中描述的那些，通过将试剂替换为所述试剂的同位素变体，优选含氘试剂。根据所需的氘化位点，在某些情况下，来自D2O的氘可以直接掺入到化合物中或掺入到可用于合成此类化合物的试剂中。氘气也是用于将氘掺入到分子中的有用试剂。烯键和炔键的催化氘化是掺入氘的快速途径。在氘气存在下的金属催化剂(即Pd、Pt和Rh)可用于直接用氘交换含烃官能团中的氢。多种氘代试剂和合成结构单元可从下述公司商购获得，例如C/D/N Isotopes,Quebec,Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc.,Andover,MA,USA；和CombiPhos Catalysts,Inc.,Princeton,NJ,USA。
术语“通式(I)的含氘化合物”定义为通式(I)的化合物，其中一个或多个氢原子被一个或多个氘原子取代，并且其中通式(I)的化合物的每个氘化位置的氘丰度高于氘的天然丰度，其为约0.015％。特别地，在通式(I)的含氘化合物中，通式(I)的化合物的每个氘化位置的氘丰度在所述位置上高于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％，优选高于90％、95％、96％或97％，甚至更优选高于98％或99％。应当理解，每个氘化位置的氘丰度独立于其他氘化位置的氘丰度。
将一个或多个氘原子选择性掺入到通式(I)的化合物中可能会改变物理化学性质(例如酸度[C.L.Perrin等人,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,4490]，碱度[C.L.Perrin等人,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,9641]，亲脂性[B.Testa等人,Int.J.Pharm.,1984,19(3),271])和/或分子的代谢特征，并可能导致母体化合物与代谢物的比例或形成的代谢物的量发生变化。这种变化可能会带来某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。已报道，在代谢物的比例发生变化的情况下，代谢和代谢转换的速率降低(A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。暴露于母体药物和代谢物的这些变化可能对通式(I)的含氘化合物的药效学、耐受性和功效具有重要影响。在某些情况下，氘取代减少或消除了不希望的或有毒代谢物的形成，并增强了所需代谢物的形成(例如，奈韦拉平(Nevirapine)：A.M.Sharma等人,Chem.Res.Toxicol.,2013,26,410；依法韦仑(Efavirenz)：A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在其他情况下，氘化的主要作用是降低全身清除率。结果，化合物的生物半衰期增加。潜在的临床益处将包括维持具有降低的峰值水平和增加的谷值水平的类似的全身暴露的能力。这可能导致根据特定化合物的药代动力学/药效学关系，降低副作用并提高疗效。ML-337(C.J.Wenthur等人,J.Med.Chem.,2013,56,5208)和奥当卡替(Odanacatib)(K.Kassahun等人,WO2012/112363)是这种氘效应的实例。还报告了其他情况，其中代谢率降低导致药物暴露增加而不改变全身清除率(例如罗非考昔(Rofecoxib)：F.Schneider等人,Arzneim.Forsch./Drug.Res.,2006,56,295；特拉匹韦(Telaprevir)：F.Maltais等人,J.Med.Chem.,2009,52,7993)。表现出这种效果的氘代药物可能具有减少的剂量要求(例如，更少的剂量或更低的剂量，以达到所需效果)和/或可能产生更低的代谢物负载。
通式(I)的化合物可能具有多个代谢的潜在攻击位点。为了优化上述对物理化学性质和代谢特征的影响，可以选择具有特定模式的一种或多种氘-氢交换的通式(I)的含氘化合物。特别地，通式(I)的含氘化合物的氘原子连接至碳原子和/或位于通式(I)的化合物的那些位置上，其为代谢酶，例如细胞色素P450的攻击位点。
当本文使用措辞化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等的复数形式时，这也指单一的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够坚固的化合物，其可以从反应混合物中分离至有用的纯度，并配制成有效的治疗剂。
本发明的化合物任选地包含一个或多个不对称中心，这取决于所需的各种取代基的位置和性质。(R)或(S)构型中可能存在一个或多个不对称碳原子，这可能在单个不对称中心的情况下产生外消旋混合物，在多个不对称中心的情况下产生非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕给定键的受限旋转，也可能出现不对称现象，例如，与指定化合物的两个取代芳环相邻的中心键。
优选的化合物是产生更理想的生物活性的那些化合物。本发明化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋或非对映异构体混合物也包括在本发明的范围内。这些材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
优选的异构体是产生更理想的生物活性的那些化合物。本发明化合物的这些分离的、纯的或部分纯化的异构体或外消旋混合物也包括在本发明的范围内。这些材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
光学异构体可以根据常规方法通过拆分外消旋混合物获得，例如通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，或形成共价非对映异构体。合适的酸的实例是酒石酸、二乙酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可以基于它们的物理和/或化学差异通过本领域已知的方法(例如通过色谱法或分级结晶法)而分离成它们各自的非对映异构体。然后从分离的非对映异构体盐中释放出光学活性碱或酸。分离光学异构体的不同方法涉及使用手性色谱法(例如，使用手性相的HPLC柱)，使用或不使用常规衍生化，最佳选择以最大限度地分离对映异构体。使用手性相的合适的HPLC柱是可商购的，例如由Daicel制造的那些，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等，它们都是常规可选择的。酶促分离——使用或不使用衍生化——也是有用的。本发明的光学活性化合物同样可以通过使用光学活性原料的手性合成来获得。
为了将不同类型的异构体彼此区分开来，请参考IUPAC Rules Section E(PureAppl Chem 45,11-30,1976)。
本发明包括本发明化合物作为单一立体异构体，或作为所述立体异构体的任何混合物(例如，以任何比例的(R)或(S)异构体)的所有可能的立体异构体。本发明化合物的单一立体异构体(例如，单一对映异构体或单一非对映异构体)的分离可通过任何合适的现有技术方法，例如色谱法，尤其是手性色谱法来实现。
此外，本发明的化合物可以互变异构体存在。例如，包含咪唑并吡啶部分作为杂芳基基团的本发明的任何化合物例如可以作为1H互变异构体，或3H互变异构体，或甚至任意量的两种互变异构体的混合物存在，即：
本发明包括本发明化合物作为单一互变异构体，或作为所述互变异构体以任何比例的任何混合物的所有可能的互变异构体。
此外，本发明的化合物可以作为N-氧化物存在，其定义为本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这些可能的N-氧化物。
本发明还涉及本发明化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐和/或共沉淀物。
本发明的化合物可以作为水合物或溶剂合物存在，其中本发明的化合物含有极性溶剂，特别是水、甲醇或乙醇，例如作为化合物晶格的结构元素。极性溶剂(特别是水)的量可能以化学计量或非化学计量的比例存在。在化学计量的溶剂合物的情况下，例如水合物、半-(hemi-)(半-(semi-))、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物分别是可能的。本发明包括所有这些水合物或溶剂合物。
此外，本发明的化合物可能以游离形式存在，例如作为游离碱，或作为游离酸，或作为两性离子，或以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，有机或无机加成盐，特别是任何药学上可接受的有机或无机加成盐，其通常用于药学，或用于例如分离或纯化本发明的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐可以是例如在链上或环上带有氮原子的本发明化合物的酸加成盐，例如其具有足够的碱性，例如与以下无机酸或“矿物酸”的酸加成盐：如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、双硫酸、磷酸或硝酸；或与以下有机酸的酸加成盐：如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘酸、烟碱酸、双羟萘酸、果胶酸、3-苯基丙酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。
此外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐或锶盐；或铝盐或锌盐；或衍生自氨或衍生自具有1至20个碳原子的有机伯胺、仲胺或叔胺的铵盐，所述伯胺、仲胺或叔胺例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、三(羟基甲基)氨基甲烷、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、1,2-乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基-葡糖胺、N,N-二甲基-葡糖胺、N-乙基-葡糖胺、1,6-己二胺、葡萄糖胺、肌氨酸、丝氨醇、2-氨基-1,3-丙二醇、3-氨基-1,2-丙二醇、4-氨基-1,2,3-丁三醇；或具有1至20个碳原子的季铵离子的盐，所述季铵离子例如四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵、N-苄基-N,N,N-三甲基铵、胆碱或苯甲烃铵。
本领域技术人员将进一步认识到要求保护的化合物的酸加成盐可以通过多种已知方法中的任一种，通过化合物与合适的无机或有机酸的反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知方法使本发明的化合物与合适的碱反应来制备。
本发明包括本发明化合物作为单一盐，或作为所述盐以任何比例的任何混合物的所有可能的盐。
在本文(特别是在实验部分)中，对于中间体的合成和本发明的实施例，当化合物作为与相应的碱或酸的盐形式被提及时，通过相应的制备和/或纯化方法获得的所述盐形式的确切化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另有说明，否则与盐有关的化学名称或结构式的后缀，例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“×HCl”、“×CF3COOH”、“×Na+”，表示一种盐形式，其盐形式的化学计量未指定。
这类似地适用于通过所述制备和/或纯化方法获得合成中间体或实施例化合物或其盐的情况，所述合成中间体或实施例化合物或其盐作为具有(如果定义)未知化学计量组成的溶剂合物(例如水合物)。
如本文所使用的，术语“体内可水解酯”意指含有羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解酯，例如在人或动物体内水解生成母酸(parent acid)或母醇的药学上可接受的酯。针对羧基的合适的药学上可接受的酯包括例如：烷基、环烷基和任选取代的苯基烷基(特别是苄基)酯，C1-C6烷氧基甲基酯(如甲氧基甲基)、C1-C6烷酰氧基甲基酯(如新戊酰氧基甲基)、邻苯二甲酸酯、C3-C8环烷氧基-羰基氧基-C1-C6烷基酯(如1-环己基羰基氧基乙基)；1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯(如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基)；以及C1-C6烷氧基羰基氧基乙基酯(如1-甲氧基羰基氧基乙基)。在本发明化合物中的任何羧基上都有可能形成上述酯。
含有羟基的本发明化合物的体内可水解酯包括无机酯，如磷酸酯和[α]-乙酰氧基烷基醚及相关化合物，这些酯在体内水解后会分解出母体羟基。α-乙酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基。用于羟基的体内可水解酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(生成烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(生成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明涵盖所有此类酯。
此外，本发明包括本发明化合物所有可能的结晶形式或多晶型物，或者作为单一多晶型物，或者作为多于一种多晶型物以任何比例的混合物。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”在此表示为这样的化合物：其本身可以是生物活性的或无生物活性的，但是它们在体内的停留时间期间转化(例如代谢或水解)为本发明的化合物。
根据另一个实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中只有X1、X2、X3或X4中的一个为N。
根据另一个实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Y代表O。
根据另一个实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R1和R2选自C1-4烷基。
根据另一个实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R1和R2与它们所连接的磷原子一起形成
根据另一个实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R3选自任选地被1至3个F取代的C1-2-烷基。
根据另一个实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R6选自-F、-Cl、-H或-CH3。
根据另一个实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Ra选自-H、-Cl、-CH3、-CF3或-CF2H。
根据另一个实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rj和Rk与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，或两者均选自-F或-CH3。
根据另一个实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rn和Ro与它们所连接的氮一起形成吗啉或N-乙酰基哌嗪，所述吗啉或N-乙酰基哌嗪均任选地被1或2个-CH3、-CF3或-CF2H取代。
根据另一个实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中上文所述实施方案的任何取代基均可与上述一个或多个实施方案中的任何其他的一个取代基或多个取代基结合在一起。
根据另一个实施方案，本发明涉及以下化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
6-(二甲基磷酰基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷(phospholan)-1-酮
1-苄基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷(azaphosphinan)-4-酮
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-苄基-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
1-{3-[(1R)-1-({6-[二(丙-2-基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
6-(二甲基磷酰基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
1-{3-[(1R)-1-({6-[二(丙-2-基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
6-(二甲基磷酰基)-2,7-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(二甲基磷酰基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
1-{3-[(1R)-1-({6-[二(丙-2-基)磷酰基]-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
6-(二甲基磷酰基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
(2RS)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基己-2-醇(非对映异构体的混合物)
6-(二甲基磷酰基)-2-甲基-N-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(对映异构体1)
6-(二甲基磷酰基)-2-甲基-N-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(对映异构体2)
4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-醇
1-乙酰基-4-[8-羟基-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-甲醛
1-硫代乙酰基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基喹唑啉-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙-1-醇
1-乙酰基-4-[8-(羟基甲基)-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[8-环丙基-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[8-(二氟甲基)-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[8-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
(2RS)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-8-乙基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丁-2-醇(非对映异构体的混合物)
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-(甲磺酰基)-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}(二氟)乙酸
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-N-环丙基-2,2-二氟乙酰胺
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟-N,N-二甲基乙酰胺
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙酰胺
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙酰胺
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-N-乙基-2,2-二氟乙酰胺
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟-N,N-二甲基乙酰胺
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-甲基-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(丙-2-基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-苄基-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
6-(二甲基磷酰基)-N-{(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-[(1R)-1-(3-溴-2-氟苯基)乙基]-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[2,5-二甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氢-1H-1λ5-磷杂环戊烯-1-酮
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟(2H2)乙-1-醇
1-(4-{[(1R)-1-{3-[1,1-二氟-2-羟基(2H2)乙基]-2-氟苯基}乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙-1-醇
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二乙基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙-1-醇
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丁-2-醇(非对映异构体1)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3-甲基丁-2-醇(非对映异构体1)
1-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(非对映异构体的混合物)
1-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(非对映异构体1)
1-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(非对映异构体2)
1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}-2-甲基丙-2-醇(非对映异构体的混合物)
1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}-2-甲基丙-2-醇(非对映异构体1)
1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}-2-甲基丙-2-醇(非对映异构体2)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇(非对映异构体的混合物)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇(非对映异构体1)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇(非对映异构体2)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇(非对映异构体的混合物)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇(非对映异构体3)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇(非对映异构体4)
(2R*)-1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}丙-2-醇(非对映异构体的混合物)
(2R*)-1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}丙-2-醇(非对映异构体1)
(2R*)-1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}丙-2-醇(非对映异构体2)
(2R*)-1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}丙-2-醇
(2R*)-1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}丙-2-醇(非对映异构体3)
(2R*)-1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}丙-2-醇(非对映异构体4)
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氢-1H-1λ5-磷杂环戊烯-1-酮
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3-甲基丁-2-醇(非对映异构体2)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丁-2-醇(非对映异构体2)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二乙基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇(非对映异构体2)
4-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羧酸叔丁酯
6-(二乙基磷酰基)-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-2-氟苯基]乙基}-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-[4-({(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
6-(二乙基磷酰基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-[二(丙-2-基)磷酰基]-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
1-[2,7-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
6-(二甲基磷酰基)-7-甲氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
6-[二(丙-2-基)磷酰基]-2,7-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
1-{3-[(1R)-1-{[6-(二乙基磷酰基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)喹唑啉-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
1-苄基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)喹唑啉-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
6-(二甲基磷酰基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}喹唑啉-4-胺
1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[二(丙-2-基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3-甲基丁-2-酮
1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3,3-二甲基丁-2-酮
1-(4-{[(1R)-1-{3-[(2R*)-1,1-二氟-2-羟基丙基]-2-氟苯基}乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮(非对映异构体1)
1-(4-{[(1R)-1-{3-[(2R*)-1,1-二氟-2-羟基丙基]-2-氟苯基}乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮(非对映异构体2)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇(非对映异构体2)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(非对映异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(非对映异构体1)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(非对映异构体2)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(非对映异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(非对映异构体1)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(非对映异构体2)
N-{(1R)-1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
1-{3-[(1R)-1-{[6-(二乙基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙-1-醇
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基喹唑啉-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[二(丙-2-基)磷酰基]-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
2-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙-1-醇(非对映异构体的混合物)
2-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙-1-醇(非对映异构体1)
2-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙-1-醇(非对映异构体2)
2,2-二氟-2-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}乙-1-醇(非对映异构体的混合物)
2,2-二氟-2-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}乙-1-醇(非对映异构体1)
2,2-二氟-2-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}乙-1-醇(非对映异构体2)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3,3-二甲基丁-2-醇(非对映异构体1)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3,3-二甲基丁-2-醇(非对映异构体2)
1-乙酰基-4-(2-甲基-4-{[(1S)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基](2H4)乙基]氨基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[7-甲氧基-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[2,7-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
(R)-1-(4-(2,8-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-氧代-1,4-氮杂磷杂环己烷-1-基)乙-1-酮
1-乙酰基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙酰基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-[(2R)-2-羟基丙酰基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(1-氟环丙烷-1-羰基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羰基}环丙烷-1-甲腈
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(2-甲基丙酰基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(甲氧基乙酰基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-[(2R)-2-甲氧基丙酰基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(1-羟基环丙烷-1-羰基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-[(2S)-2-羟基丙酰基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(氧杂环丁烷-3-羰基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-[1-(二氟甲基)环丙烷-1-羰基]-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
3-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-基}-3-氧代丙腈
1-(环丙烷羰基)-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(氧杂环丁烷-3-羰基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-[(2S)-2-羟基丙酰基]-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-[(2R)-2-羟基丙酰基]-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羰基}环丙烷-1-甲腈
1-(1-氟环丙烷-1-羰基)-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-[1-(二氟甲基)环丙烷-1-羰基]-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(2-甲基丙酰基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-(环丙烷羰基)-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-(1-羟基环丙烷-1-羰基)-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-(环丙烷羰基)-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-[(2S)-2-甲氧基丙酰基]-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-(甲氧基乙酰基)-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-[1-(羟基甲基)环丙烷-1-羰基]-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
N-(2-{3-[(1R)-1-({6-[1-(环丙烷羰基)-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙基)甲磺酰胺
N-(2-{3-[(1R)-1-({6-[1-(环丙烷羰基)-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙基)乙酰胺
N-(2-{3-[(1R)-1-({6-[1-(环丙烷羰基)-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙基)-N-甲基甲磺酰胺
N-(2-{3-[(1R)-1-({6-[1-(环丙烷羰基)-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙基)-N-甲基乙酰胺
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-甲酰胺
N-环丙基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-甲酰胺
N-(2,2-二氟乙基)-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-甲酰胺
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-甲酰胺
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羧酸乙酯
N,N-二甲基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-甲酰胺
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羧酸乙酯
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-氧代-1,4-氮杂磷杂环己烷-1-基)乙-1-酮
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-(三氟甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[2-(二氟甲基)-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[2-氯-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)喹唑啉-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
N-(2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙基)甲磺酰胺
N-(2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙基)乙酰胺
N-(2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙基)-N-甲基甲磺酰胺
N-(2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙基)-N-甲基乙酰胺
N-(2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙基)-N-环丙基乙酰胺
1-(二氟乙酰基)-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[4-({(1R)-1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(二氟乙酰基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-(二氟乙酰基)-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-(二氟乙酰基)-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-(二氟乙酰基)-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)喹唑啉-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中X1代表CH。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中X2代表CRa。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中X2代表N。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中X3代表CRa。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中X3代表N。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中X4代表CH。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中X4代表N。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Y代表O。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R1为-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R1为-CH2-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R1为-CH(CH3)2。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R2为-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R2为-CH2-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R2为-CH(CH3)。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R1、R2与它们所连接的磷原子一起形成
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R1、R2与它们所连接的磷原子一起形成
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R1、R2与它们所连接的磷原子一起形成
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R3为-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R3为-CHF2。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R3为-CF3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R3为-Cl。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R4为-H。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R4为-NH2。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R4为-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-Br。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-H。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-F。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-CH2-OH。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-CD2-OH。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-CH2-OCH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-CH(CH3)-OH。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-CH(CH2-CH3)-OH。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-C(CH3)2-OH。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-C(CH3)2-OCH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-CH(CH(CH3)2)-OH。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-CH(C(CH3)3)-OH。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-C(CH3)(CH2-CH2-CH2-CH3)-OH。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-C(＝O)-CH(CH3)2。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-C(＝O)-C(CH3)3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-C(＝O)-OH。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-C(＝O)-NH2。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-C(＝O)-N(CH3)2。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-C(＝O)-NH-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-C(＝O)-NH-CH2-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-C(＝O)-NH-环丙基。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-CH2-NH-SO2-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-CH2-N(CH3)-SO2-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-CH2-NH-C(＝O)-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF2-CH2-N(CH3)。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R6为-H。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R6为-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R6为-Fl。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R6为-Cl。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Ra为-H。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Ra为-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Ra为-CH2-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Ra为-CF3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Ra为-CHF2。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Ra为-CH2-OH。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Ra为-CH2-O-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Ra为-OH。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Ra为-OCH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Ra为-环丙基。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为-H。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为-CH(CH3)2。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为-CH2-苯基。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为-C(＝O)-H。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为-C(＝O)-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为-C(＝O)-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为-C(＝O)-CH2F。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为-C(＝O)-CH(CH3)2。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为-C(＝O)-CH(CH3)-OH。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为-C(＝O)-CH(CH3)-O-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为-C(＝O)-CH2-CN。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为-C(＝O)-CH2-O-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为-C(＝O)-O-C(CH3)3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为-C(＝O)-O-CH2-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为-C(＝O)-NH2。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为-C(＝O)-N(CH3)2。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为-C(＝O)-CH2-CHF2。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为-C(＝O)-NH-环丙基。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为-C(＝S)-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为-SO2-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rr为
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rs为-CD3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rs为-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rt为-H。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中Rt为D。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R1和R2均为-CH3。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中R5为-CF3并且R6为-F。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(I)或式(Ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中X2为N并且X3为CH。
在第一方面的特定的其他实施方案中，本发明涉及在标题为“本发明的第一方面的其他实施方案”下的两个或更多个上述实施方案的组合。
本发明涉及上述通式(I)的化合物在本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。
本发明涉及中间体化合物在本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。
本发明涉及在下文的实施例部分公开的通式(I)的化合物。
根据本发明的通式(I)的化合物可以根据以下方案1至12进行制备。下文描述的方案和程序说明了本发明通式(I)的化合物的合成路线并且不旨在限制。本领域技术人员清楚的是，可以以各种方式修改方案1至12中示例的转化的顺序。因此，这些方案中示例的转化的顺序并非旨在限制。此外，任何取代基(R1、R2、R3、R4、R5、R6或Y)的相互转换可以在示例的转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是例如保护基团的引入，保护基团的裂解，官能团的还原或氧化，卤化，金属化，取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括那些引入允许取代基进一步相互转换的官能度(functionality)的转化。合适的保护基团及其引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts inProtective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley 1999)。具体的实施例将在下文段落中进行描述。
在方案1至12中描述了制备通式(I)的化合物的几种路径。
本发明涉及在下文的实施例部分公开的中间体化合物。
本发明涉及上述中间体化合物在本发明的任何实施方案或方面中的任何子组合。
本发明的通式(I)的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化为任何盐，优选如本文所述的药学上可接受的盐。类似地，本发明通式(I)的化合物的任何盐可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化为游离化合物。
本发明通式(I)的化合物表现出无法预测的有价值的药理学作用谱。出乎意料地发现本发明的化合物有效抑制SOS1，因此所述化合物有可能用于治疗或预防疾病，优选人类和动物的过度增殖性疾病。
本发明的化合物可用于抑制、阻断、降低、减少等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或产生细胞凋亡。该方法包括向有需要的哺乳动物(包括人)施用一定量的本发明通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯，这对治疗疾病有效。
过度增殖性疾病包括但不限于例如：牛皮癣，瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生，良性前列腺增生(BPH)，实体瘤如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远端转移癌。这些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、导管原位癌和小叶原位癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干胶质瘤和下丘脑(hypophtalmic)胶质瘤、小脑星形细胞瘤和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体瘤。
男性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。
女性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或没有纤维板层变体的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西(Kaposi)肉瘤、恶性黑色素瘤、默克尔(Merkel)细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状细胞癌。
淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特(Burkitt)淋巴瘤、霍奇金(Hodgkin)病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病和毛细胞白血病。
本发明还提供治疗血管生成障碍的方法，所述血管生成障碍包括与过度和/或异常血管生成相关的疾病。
血管生成的不适当和异位表达可能对生物体有害。许多病理状况与外来血管的生长有关。这些病理状况包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞和早产儿视网膜病[Aiello等人,New Engl.J.Med.,1994,331,1480；Peer等人,Lab.Invest.,1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性(AMD)[Lopez等人,Invest.Opththalmol.Vis.Sci.,1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维增生、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植物再狭窄等。此外，与癌性和肿瘤组织相关的血液供应增加会促进生长，导致肿瘤快速增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为变异细胞提供了逃生通路，促进了癌症的转移和后续扩散。因此，本发明的通式(I)的化合物可用于治疗和/或预防任何上述血管生成障碍，例如通过抑制和/或减少血管形成；通过抑制、阻断、降低、减少等内皮细胞增殖或参与血管生成的其他类型，以及引起此类细胞类型的细胞死亡或凋亡。
这些疾病已在人类中得到很好的表征，但在其他哺乳动物中也存在类似的病因，并且可以通过施用本发明的药物组合物来治疗。
本文通篇所述的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”按常规使用，例如为对抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或病症(例如癌)的目的而对受试者进行管理或护理。
本发明的化合物特别可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，尤其是在所有指征和阶段的实体肿瘤中，无论是否对肿瘤生长进行预处理。
通常，化学治疗剂和/或抗癌剂与本发明的化合物或药物组合物结合使用将有助于：
1.与单独施用任一药剂相比，在减少肿瘤生长甚至消除肿瘤方面产生更好的功效；
2.提供施用较少量的所施用的化学治疗剂；
3.提供一种患者耐受性良好的化学疗法治疗，与单药化学疗法和某些其他联合疗法所观察到的相比，其具有更少的有害的药理学并发症；
4.提供治疗哺乳动物，尤其是人类中更广泛的不同癌症类型；
5.在接受治疗的患者中提供更高的反应率；
6.与标准化学疗法治疗相比，接受治疗的患者的生存时间更长；
7.为肿瘤进展提供更长的时间，和/或
8.与其他癌症药物结合物产生拮抗作用的已知情况相比，产生至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性结果。
此外，本发明的通式(I)的化合物还可以与放射疗法和/或外科手术联合使用。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的通式(I)的化合物可用于使细胞对辐射敏感，即在对细胞进行放射治疗之前用本发明的化合物处理细胞，使细胞比没有用本发明的化合物进行任何处理时的细胞更容易受到DNA损伤和细胞死亡的影响。一方面，用至少一种本发明的通式(I)的化合物处理细胞。
因此，本发明还提供了一种杀死细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法联合施用至细胞。
本发明还提供了一种使细胞对细胞死亡更敏感的方法，其中在处理细胞以引起或诱导细胞死亡之前，用一种或多种本发明的通式(I)的化合物处理细胞。一方面，在用一种或多种本发明的通式(I)的化合物处理细胞后，用至少一种化合物或至少一种方法或其结合处理细胞，以引起为抑制正常细胞功能或杀死细胞为目的的DNA损伤。
在本发明的其他实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞来杀死细胞，即在用一种或多种本发明的通式(I)的化合物处理细胞以使细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂处理细胞以杀死细胞。可用于本发明的DNA损伤剂包括但不限于化学治疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和诱变剂。
在其他实施方案中，通过用至少一种引起或诱导DNA损伤的方法处理细胞来杀死细胞。此类方法包括但不限于，当该通路被激活时激活导致DNA损伤的细胞信号传导通路，当该通路被抑制时抑制导致DNA损伤的细胞信号传导通路，以及诱导细胞的生化变化，其中该变化会导致DNA损伤。作为非限制性实例，可以抑制细胞中的DNA修复通路，从而防止DNA损伤的修复并导致细胞中DNA损伤的异常积累。
在本发明的一个方面，将本发明的通式(I)的化合物在细胞中的DNA损伤的辐射或其他诱导之前施用于细胞。在本发明的另一个方面，将本发明的通式(I)的化合物与细胞中DNA损伤的辐射或其他诱导同时施用于细胞。在本发明的又一方面，将本发明的通式(I)的化合物在细胞中的DNA损伤的辐射或其他诱导已经开始之后立即施用于细胞。
在另一方面，细胞是体外的。在另一实施方案中，细胞是体内的。
根据另一方面，本发明涉及如上所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，用于治疗或预防疾病，特别是过度增殖性疾病。
根据本发明的化合物的药物活性可以通过它们作为SOS1抑制剂的活性来解释。
根据另一方面，本发明涉及如上所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物用于治疗或预防疾病，特别是过度增殖性疾病，特别是与SOS1相关的疾病的用途。
根据另一方面，本发明涉及上述式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物用于预防或治疗疾病，特别是过度增殖性疾病，特别是与SOS1相关的疾病的用途。
根据另一方面，本发明涉及如上所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物在治疗或预防疾病，特别是过度增殖性疾病，特别是与SOS1相关的疾病的方法中的用途。
根据另一方面，本发明涉及如上所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物在制备用于预防或治疗疾病，特别是过度增殖性疾病，特别是与SOS1相关的疾病的药物组合物，优选药物中的用途。
根据另一方面，本发明涉及使用有效量的如上所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物来治疗或预防疾病，特别是过度增殖性疾病，特别是与SOS1相关的疾病的方法。
根据另一方面，本发明涉及药物组合物，特别是药物，其包含如上所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、盐，特别是药学上可接受的盐，或它们的混合物，以及一种或多种赋形剂，特别是一种或多种药学上可接受的赋形剂。可以使用常规的方法来制备适当剂型的所述药物组合物。
本发明还涉及药物组合物，特别是药物，其包含至少一种根据本发明的化合物，通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起，并且涉及它们用于上述目的的用途。
根据本发明的化合物可能具有全身和/或局部活性。为此目的，它们可以以合适的方式施用，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、阴道、皮肤、经皮、结膜、耳途径或作为植入物或支架。
对于这些给药途径，本发明的化合物可以以合适的给药形式给药。
对于口服给药，可以将本发明的化合物配制成本领域已知的快速和/或以改进的方式递送本发明的化合物的剂型，例如片剂(未包衣或包衣的片剂，例如具有延迟溶解或不溶的肠溶或控释包衣)、口腔崩解片剂、薄膜/薄片、薄膜/冻干物、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气溶胶或溶液。可以将本发明的化合物以结晶和/或无定形和/或溶解形式掺入所述剂型中。
可以在避免吸收步骤的情况下进行肠胃外给药(例如静脉内、动脉内、心内、脊髓内或腰椎内)，或可以在包括吸收的情况下进行肠胃外给药(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。适合肠胃外给药的给药形式尤其是以溶液、悬浮液、乳剂、冻干物或无菌粉末形式用于注射和输注的制剂。
适用于其他给药途径的实例是用于吸入的药物形式[尤其是粉末吸入器、喷雾器]、滴鼻剂、鼻溶液、鼻喷雾剂；用于舌、舌下或口腔给药的片剂/薄膜/薄片/胶囊；栓剂；眼药水、眼药膏、洗眼液、眼部插入物、滴耳剂、耳喷雾剂、耳粉、洗耳液、耳塞；阴道胶囊、水性混悬剂(洗剂、混合剂)、亲脂性混悬剂、乳剂、软膏剂、霜剂、透皮治疗系统(例如贴剂)、奶剂、糊剂、泡沫剂、撒粉剂、植入物或支架。
本发明的化合物可以掺入所述的给药形式中。这可以以本身已知的方式通过与药学上合适的赋形剂混合来实现。药学上合适的赋形剂尤其包括以下物质：
·填充剂和载体(例如纤维素、微晶纤维素(例如)、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(例如Di-/>))；
·软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)；
·栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂)；
·溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中等链长甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，
·表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如)、山梨聚糖脂肪酸酯(例如/>)、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(例如/>)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如/>)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(例如/>)；
·缓冲剂、酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)；
·等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)；
·吸附剂(例如高度分散的二氧化硅)；
·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸(例如)；藻酸盐、明胶)；
·崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠(例如)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(例如/>))；
·流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、高分散二氧化硅(例如))；
·用于薄膜或扩散膜的包衣材料(例如糖、紫胶)和成膜剂，它们可以快速溶解或以改性方式溶解(例如聚乙烯吡咯烷酮(例如)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯，例如/>))；
·胶囊材料(例如明胶、羟丙基甲基纤维素)，
·合成聚合物(例如聚交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如)、聚乙烯吡咯烷酮(例如/>)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯氧化物、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)；
·增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、三醋精、柠檬酸三乙酰、邻苯二甲酸二丁酯)；
·渗透增强剂；
·稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)；
·防腐剂(例如对羟基苯甲酸盐、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、乙酸氯己定、苯甲酸钠)；
·着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁、二氧化钛)；
·调味剂、甜味剂、味道掩蔽剂和/或气味掩蔽剂。
本发明还涉及一种包含至少一种本发明的化合物的药物组合物，其通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起，并且涉及它们根据本发明的用途。
根据另一方面，本发明涉及药物结合物，特别是药物，其包含至少一种本发明通式(I)的化合物和至少一种或多种其他活性成分，特别是用于治疗和/或预防过度增殖性疾病，例如与SOS1相关的疾病。
特别地，本发明涉及一种药物结合物，其包含：
·一种或多种第一活性成分，特别是如上文所定义的通式(I)的化合物，和
·一种或多种其他活性成分，特别是过度增殖性疾病，例如与SOS1相关的疾病。
本发明中的术语“结合物”如本领域技术人员已知的那样使用，所述结合物可以是固定结合物、非固定结合物或成套部件(kit-of-parts)。
本发明中的“固定结合物”如本领域技术人员已知的那样使用并且被定义为这样的结合物：其中例如第一活性成分如一种或多种本发明通式(I)的化合物和另外的活性成分一起存在于一个单位剂量或一个单一实体中。“固定结合物”的一个实例是药物组合物，其中第一活性成分和另外的活性成分存在于用于同时给药的混合物中，例如在制剂中。“固定结合物”的另一个实例是药物结合物，其中第一活性成分和另外的活性成分存在于一个单元中而不是混合物中。
本发明中的非固定结合物或“成套部件”如本领域技术人员已知的那样使用并且被定义为：其中第一活性成分和另外的活性成分存在于一个以上单元中的结合物。非固定结合物或成套部件的一个实例为：其中第一活性成分和另外的活性成分分别存在的结合物。非固定结合物或成套部件的组分可以分别、顺序、同时、并行或按时间顺序交错给药。
本发明的化合物可以作为单一药剂或与一种或多种其他药物活性成分结合施用，其中该结合不会引起不可接受的副作用。本发明还涉及此类药物结合物。例如，本发明的化合物可以与已知的抗癌症治疗剂结合。
抗癌症治疗剂的实例包括：
131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿贝西利(abemaciclib)、阿比特龙(abiraterone)、阿卡替尼(acalabrutinib)、阿柔比星(aclarubicin)、阿达木单抗(adalimumab)、ado-曲妥珠单抗(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿来替尼(alectinib)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿仑膦酸(alendronic acid)、阿利维A酸(alitretinoin)、氯化镭-223(alpharadin)、六甲密胺(altretamine)、氨磷汀(amifostine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨基乙酰丙酸己酯(hexyl aminolevulinate)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、anethole dithiolethione、anetumab ravtansine、血管紧张素II(angiotensin II)、抗凝血酶III(antithrombin III)、阿帕他胺(apalutamide)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫单抗(arcitumomab)、阿格拉宾(arglabin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、axicabtageneciloleucel、阿昔替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝索单抗(besilesomab)、贝利司他(belinostat)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗丁(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比山群(bisantrene)、博来霉素(bleomycin)、博纳吐单抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、博舒替尼(bosutinib)、布舍瑞林(buserelin)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、布格替尼(brigatinib)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降钙素(calcitonine)、亚叶酸钙(calciumfolinate)、左亚叶酸钙(calcium levofolinate)、卡培他滨(capecitabine)、卡罗单抗(capromab)、卡马西平卡铂(carbamazepine carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥昔单抗(catumaxomab)、塞来昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西米普利单抗(cemiplimab)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韦(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉滨(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、库潘尼西(copanlisib)、菊天冬酰胺酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素D(dactinomycin)、达雷木单抗(daratumumab)、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达拉菲尼(dabrafenib)、达罗他胺(darolutamide)、达沙替尼(dasatinib)、柔毛霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺单抗(denosumab)、地普奥肽(depreotide)、德舍瑞林(deslorelin)、卫康醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯铵(dibrospidium chloride)、卫康醇、双氯芬酸(diclofenac)、地妥昔单抗(dinutuximab)、多西他赛(docetaxel)、多拉司琼(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酮(estrone)、屈大麻酚(dronabinol)、度伐利尤单抗(durvalumab)、依库丽单抗(eculizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依利醋铵(elliptinium acetate)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、恩西地平(enasidenib)、内皮抑素(endostatin)、依诺他滨(enocitabine)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、硫雄甾醇(epitiostanol)、依泊丁α(epoetinalfa)、依泊丁β(epoetin beta)、依泊丁ζ(epoetin zeta)、依他铂(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、炔雌醇(ethinylestradiol)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、亚叶酸(folinic acid)、福美坦(formestane)、福沙吡坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟维司群(fulvestrant)、钆布醇(gadobutrol)、钆特醇(gadoteridol)、钆特酸葡甲胺(gadotericacid meglumine)、钆弗塞胺(gadoversetamide)、钆塞酸(gadoxetic acid)、硝酸镓(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、谷卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司琼(granisetron)、粒细胞集落刺激因子、组胺二盐酸盐(histamine dihydrochloride)、组氨瑞林(histrelin)、羟基尿素(hydroxycarbamide)、碘-125粒子(I-125seeds)、兰索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼(ibrutinib)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司琼(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(123I)(iobenguane(123I))、碘美普尔(iomeprol)、伊匹木单抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、伊沙佐米(ixazomib)、兰瑞肽(lanreotide)、兰索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、依索胆碱(Iasocholine)、来那度胺(lenalidomide)、乐伐替尼(lenvatinib)、来诺格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、左旋甲状腺素钠(levothyroxine sodium)、麦角乙脲(lisuride)、洛铂(lobaplatin)、环己亚硝脲(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、lutetium Lu 177dotatate、马索罗酚(masoprocol)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法仑(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巯嘌呤(mercaptopurine)、美司钠(mesna)、美沙酮(methadone)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、甲基氨基乙酰丙酸酯(methylaminolevulinate)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、甲基睾酮(methyltestosterone)、甲酪氨酸(metirosine)、米哚妥林(midostaurin)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、mogamulizumab、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌达醇(mopidamol)、盐酸吗啡(morphine hydrochloride)、硫酸吗啡(morphine sulfate)、贝伐珠单抗(mvasi)、大麻隆(nabilone)、nabiximols、那法瑞林(nafarelin)、纳洛酮+镇痛新(naloxone+pentazocine)、环丙甲羟二羟吗啡酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、奈达铂(nedaplatin)、奈拉滨(nelarabine)、来那替尼(neratinib)、奈立膦酸(neridronicacid)、奈妥吡坦/帕洛诺司琼(netupitant/palonosetron)、纳武利尤单抗(nivolumab)、喷曲肽(pentetreotide)、尼罗替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼莫拉唑(nimorazole)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼达尼布(nintedanib)、尼拉帕利(niraparib)、二胺硝吖啶(nitracrine)、纳武利尤单抗(nivolumab)、奥妥珠单抗(obinutuzumab)、奥曲肽(octreotide)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉帕尼(olaparib)、奥拉妥单抗(olaratumab)、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑(omeprazole)、昂丹司琼(ondansetron)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、肝蛋白(orgotein)、orilotimod、奥希替尼(osimertinib)、奥沙利铂(oxaliplatin)、氧可酮(oxycodone)、羟甲烯龙(oxymetholone)、奥佐米星(ozogamicine)、p53基因治疗、紫杉醇(paclitaxel)、帕博西尼(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、钯-103种子(palladium-103seed)、帕洛诺司琼(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronicacid)、帕尼单抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕加司(pegaspargase)、PEG-epoetinβ(甲氧基聚乙二醇重组人红细胞生成素)(PEG-epoetin beta(methoxy PEG-epoetin beta))、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b(peginterferon alfa-2b)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、培美曲塞(pemetrexed)、喷他佐辛(pentazocine)、喷司他丁(pentostatin)、培洛霉素(peplomycin)、全氟正丁烷(Perflubutane)、培磷酰胺(perfosfamide)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、溶链菌(picibanil)、毛果芸香碱(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹杉琼(pixantrone)、普乐沙福(plerixafor)、光神霉素(plicamycin)、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠(polyvinylpyrrolidone+sodium hyaluronate)、云芝多糖-K(polysaccharide-K)、泊马度胺(pomalidomide)、普纳替尼(ponatinib)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼氮芥(prednimustine)、泼尼松(prednisone)、甲基苄肼(procarbazine)、丙考达唑(procodazole)、普萘洛尔(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷贝拉唑(rabeprazole)、雷妥莫单抗(racotumomab)、镭-223氯化物(radium-223chloride)、拉多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼(ramosetron)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、雷诺氮芥(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法替尼(refametinib)、瑞格拉非尼(regorafenib)、瑞波西利(ribociclib)、利塞膦酸(risedronic acid)、铼-186依替膦酸钠(rhenium-186etidronate)、利妥昔单抗(rituximab)、罗拉吡坦(rolapitant)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫泰德(romurtide)、芦卡帕利(rucaparib)、来昔决南钐(153Sm)(samarium(153Sm)lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、萨瑞鲁单抗(sarilumab)、沙妥莫单抗(satumomab)、分泌素(secretin)、司妥昔单抗(siltuximab)、sipuleucel-T、西索菲兰(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘氨双唑钠(sodiumglycididazole)、索尼德吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、康力龙(stanozolol)、链佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、talimogenelaherparepvec、他米巴罗汀(tamibarotene)、它莫西芬(tamoxifen)、他喷他多(tapentadol)、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、诺非妥莫单抗锝(99mTc)(technetium(99mTc)nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽(99mTc-HYNIC-[Tyr3]-octreotide)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉美嘧啶+奥替拉西(tegafur+gimeracil+oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α(thyrotropin alfa)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、替沙仑赛(tisagenlecleucel)、替雷利珠单抗(tislelizumab)、托珠单抗(tocilizumab)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、曲马多(tramadol)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲妥珠单抗-美坦新(trastuzumab emtansine)、曲奥舒凡(treosulfan)、维A酸(tretinoin)、三氟尿苷+替匹嘧啶(trifluridine+tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲磷胺(trofosfamide)、促血小板生成素(thrombopoietin)、色氨酸(tryptophan)、乌苯美司(ubenimex)、瓦他拉尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、威罗菲尼(vemurafenib)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbine)、维莫德吉(vismodegib)、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、钇-90玻璃微球(yttrium-90glass microspheres)、净司他丁(zinostatin)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑来膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
基于已知的用于评估可用于治疗过度增殖性疾病的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验和通过标准药理学测定来确定哺乳动物中上述病症的治疗，并将这些结果与用于治疗这些病症的已知活性成分或药物的结果进行比较，可以容易地确定本发明化合物用于治疗每种所需适应症的有效剂量。在治疗这些病症之一中所施用的活性成分的量可以根据诸如所用的特定化合物和剂量单位、给药方式、治疗期、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗病症的性质和程度等因素而具有较大的变化。
待施用的活性成分的总量通常为每天约0.001mg/kg至约200mg/kg体重，优选每天约0.01mg/kg至约20mg/kg体重。临床上有用的给药方案范围为每天给药一到三次至每四个星期给药一次。此外，“休药期”——即患者在一段时间内不服药——可能有利于药理作用和耐受性之间的整体平衡。单位剂量可能含有约0.5mg至约1500mg的活性成分，并且可以每天施用一次或多次或少于每天一次。通过注射给药，包括静脉内、肌肉内、皮下和肠胃外注射以及使用输注技术的平均日剂量将优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日直肠给药方案将优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日阴道给药方案将优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案将优选为0.1至200mg，每天施用1至4次。透皮浓度优选为维持0.01至200mg/kg的日剂量所需的浓度。平均每日吸入剂量方案将优选为0.01至100mg/kg总体重。
当然，每个患者的具体初始和持续给药方案将根据主治诊断医师确定的病症的性质和严重程度、所用特定化合物的活性、患者的年龄和一般状况、给药时间、给药途径、药物的排泄率、药物结合物等而有所不同。本领域技术人员可以使用常规治疗测试确定本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的所需治疗模式和给药次数。
实验部分
NMR峰的形式是指它们在光谱中出现的形式，没有考虑可能的高阶效应。
所选化合物的1H-NMR数据以1H-NMR峰列表的形式列出。其中，对于各信号峰，给出了以ppm计的δ值，随后是信号强度，在圆括号内报告。不同峰的δ值-信号强度对用逗号隔开。因此，峰列表由以下一般形式描述：δ1(强度1)，δ2(强度2)，……，δi(强度i)，……，δn(强度n)。
尖锐信号的强度与打印的NMR光谱中信号的高度(以cm计)相关。当与其他信号比较时，该数据可以与信号强度的真实比率相关联。在宽信号的情况下，与光谱中显示的最强信号相比，显示出一个以上的峰或信号中心以及它们的相对强度。1H-NMR峰列表类似于常规1H-NMR读数，因此通常包含常规NMR解析中列出的所有峰。此外，类似于常规1H-NMR打印件，峰列表可以显示溶剂信号、源自特定目标化合物的立体异构体的信号、杂质峰的信号、13C伴峰的信号和/或旋转边带的信号。与目标化合物(例如纯度>90％)的峰相比，立体异构体的峰和/或杂质的峰通常以较低的强度显示。此类立体异构体和/或杂质对于特定生产方法可以是特有的，因此它们的峰可根据“副产品指纹”帮助识别生产方法的再现性。通过已知方法(MestReC、ACD模拟或利用凭经验评估的预期值)计算目标化合物的峰的专家可以任选地使用附加的强度滤波器按照需要分离出目标化合物的峰。这种操作类似于常规1H-NMR解析中的峰拾取。以峰列表形式报告NMR数据的详细描述可在出版物"Citation of NMRPeaklist Data within Patent Applications"(参见http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures,Research Disclosure DatabaseNumber 605005,2014,01Aug 2014)中找到。在峰拾取程序中，如研究公开数据库第605005号中所述，参数“MinimumHeight”可以在1％至4％之间调整。然而，取决于化学结构和/或取决于被测化合物的浓度，设置参数“MinimumHeight”<1％可能是合理的。
使用ACD/Labs的ACD/Name软件生成化学名称。在某些情况下，使用普遍接受的市售试剂名称来代替ACD/Name生成的名称。
下表1列出了本段和实施例部分中使用的未在正文中解释的缩写。其他缩写具有本领域技术人员本身习惯的含义。
表1：缩写
下表列出了本文中使用的缩写。
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其他缩写具有本领域技术人员本身习惯的含义。
本申请中描述的本发明的各个方面通过以下实施例来说明，这些实施例并不意味着以任何方式限制本发明。
本文描述的实施例测试实验用于说明本发明，并且本发明不限于给出的实施例。
实验部分-通用部分
在实验部分没有描述合成的所有试剂可商购获得，或者是已知的化合物，或者可以由本领域技术人员通过已知的方法由已知的化合物形成。
根据本发明的方法生产的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化对本领域技术人员来说是众所周知的，并且可能有几种纯化相同化合物的方法。在一些情况下，可能不需要纯化。在一些情况下，化合物可以通过结晶来纯化。在一些情况下，可以使用合适的溶剂将杂质搅拌出来。在一些情况下，化合物可以通过色谱法纯化，特别是快速柱色谱法，使用例如预填充的硅胶柱，例如Biotage SNAP cartidges KP-或KP-/>，结合Biotage autopurifier系统(/>或Isolera/>)和洗脱液如梯度的己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇。在一些情况下，化合物可以通过制备型HPLC纯化，使用例如Watersautopurifier，其配备有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾电离质谱仪，结合合适的预填充反相柱和洗脱液例如梯度的水和乙腈，其可以包含添加剂，例如三氟乙酸、甲酸或氨水。
在一些情况下，如上所述的纯化方法可以提供盐形式的具有足够碱性或酸性官能团的本发明的那些化合物，例如，在本发明的化合物是足够碱性的情况下，例如三氟乙酸盐或甲酸盐，或者在本发明的化合物是足够酸性的情况下，例如铵盐。这种类型的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式，或者在随后的生物测定中用作盐。应当理解，分离的和本文所述的本发明化合物的特定形式(例如盐、游离碱等)不一定是所述化合物可用于生物测定以量化特定生物活性的唯一形式。
实验部分-通用程序
本发明的化合物可以根据以下方案进行制备。下文描述的方案和程序说明了本发明通式(I)的化合物的合成路线并且不旨在限制。本领域技术人员清楚的是，可以以各种方式修改方案中示例的转化的顺序。因此，这些方案中示例的转化的顺序并非旨在限制。此外，任何取代基的相互转换可以在示例的转化之前和/或之后实现。这些转化可以是例如保护基团的引入，保护基团的裂解，官能团的交换、还原或氧化，卤化，金属化，取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括那些引入允许取代基进一步相互转换的官能度(functionality)的转化。合适的保护基团及其引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis,4thedition,Wiley 2006)。具体的实施例将在下文段落中进行描述。此外，正如本领域技术人员所熟知的，可以进行两个或多个连续步骤，而无需在所述步骤之间进行加工，例如“一锅(one-pot)”反应。
本发明化合物的合成优选根据方案1-12所示的通用合成顺序进行。
方案1
方案1：制备通式(IX)的化合物的合成路线，其中X1、X2、X3具有如上文对通式(I)给出的含义，Ra*为离去基团，例如(不限于)卤化物(优选氯、溴)并且Rb*代表保护基团。Rb*可以是例如(不限于)氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和苄基。R3为例如(不限于)氢、(氟化)烷基。LG代表离去基团，例如所述的卤化物(优选氯)、烷基磺酰基、烷基磺酸根和芳基磺酸根。
步骤1→通式(IX)(方案1)
形成双环嘧啶：在第一步中，通式(II)的卤素取代的苯甲酸衍生物(其可商购获得或记载在文献中)可以类似于文献中的方法转化为相应的双环嘧啶(IX)。通常，优选地在升高的温度下，任选地在高压下，在水或有机溶剂或其混合物中，例如1,2-二氯乙烷、THF、甲醇、乙醇中，衍生物(II)与氨反应形成通式(III)的衍生物。例如，参见WO2017069275、US20030199511和US20030187026以及其中的参考文献。或者，在有机溶剂中用例如亚硫酰氯、草酰氯，在有机溶剂中任选地用一滴DMF，任选地在升高的温度下，衍生物(II)可以转化为相应的酰氯。相应的酰氯可以用亚胺酰胺或其盐，用无机碱如碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾，或有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺或有或无DMAP的吡啶，任选地使用金属催化的反应，任选地在配体的存在下，在有机溶剂如DMF、甲苯、1,4-二噁烷/水中，在升高的温度下处理。例如，参见WO2007134986、Bioorg.Med.Chem.Lett.,2015,23,3013以及其中的参考文献。
步骤2→通式(IX)(方案1)
形成双环嘧啶：或者，通式(III)的氨基取代的苯甲酸衍生物(其可商购获得或记载在文献中)可以类似于文献中的方法转化为相应的双环嘧啶(IX)。通常，衍生物(III)与乙脒或亚胺酰胺，任选地与碱如碳酸钾或氢氧化钠或三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或吡啶在有机溶剂如DMF中在升高的温度下反应。例如，参见WO2004071460、WO2015155306和Chem.Med.Chem.,2014,9,2516。
步骤3→通式(IX)(方案1)
形成双环嘧啶：或者，通式(IV)的卤素取代的苯甲酸酯衍生物(其可商购获得或记载在文献中)可以类似于文献转化为相应的双环嘧啶(IX)。通常，衍生物(IV)可以与亚胺酰胺或其盐，无机碱例如碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾，或有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或有或无DMAP的吡啶，任选地使用金属催化的反应，任选地在配体的存在下，在有机溶剂例如DMF、甲苯、1,4-二噁烷/水中，在升高的温度下反应。例如，参见Chem.Commun.,2008,47,6333；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2013,23,3325；WO2018118735、WO2007134986以及其中的参考文献。
步骤4→通式(IX)(方案1)
形成双环嘧啶：或者，通式(V)的氨基取代的苯甲酸酯衍生物(其可商购获得或记载在文献中)可以类似于文献中的方法转化为相应的双环嘧啶(IX)。通常，衍生物(V)可以在酸或碱的存在下，在水或有机溶剂或其混合物，例如DMF、甲苯、1,4-二噁烷/水中，在升高的温度下与腈、羧酰氯、羧酸酐、亚胺酰胺或其盐反应。例如，参见J.Med.Chem.,2018,61,3389；J.Med.Chem.,2019,62,9772；WO2004071460、WO2007134986以及其中的参考文献。
步骤5→通式(IX)(方案1)
形成双环嘧啶：或者，通式(VI)的苯并噁嗪酮衍生物(其可商购获得或可类似于文献中的方法制备)可以类似于文献中的方法转化为相应的双环嘧啶(IX)。通常，衍生物(VI)可以与乙酸铵在有机溶剂中在升高的温度下反应。例如，参见J.Med.Chem.,2019,62,9772；J.Med.Chem.,2011,54,6734；Bioorg.Med.Chem.,2014,22,5487或WO2005105760以及其中的参考文献。
步骤6→通式(IX)(方案1)
形成双环嘧啶：或者，通式(VII)的苯甲酸酰胺衍生物(其可商购获得或记载在文献中)可以类似于文献中的方法转化为相应的双环嘧啶(IX)。通常，衍生物(VII)可以与碱例如氢氧化钠在溶剂例如水中在升高的温度下反应。例如，参见Monatshefte Für Chemie,1987,118,399；WO2007134986、WO2013016999；WO2012028578和其中的参考文献。
步骤7→通式(IX)(方案1)
形成双环嘧啶：或者，通式(VIII)的氨基苯甲酸酰胺衍生物(其可商购获得或记载在文献中)可以类似于文献中的方法转化为相应的双环嘧啶(IX)。通常，衍生物(VIII)可以在升高的温度下与有机酸、有机酸酰胺或羧酸酐反应，或者使用铜催化的反应，任选地与碱、水或有机溶剂或其混合物，优选地在升高的温度下反应。例如，参见Eur.J.Org.Chem.,2020,2730；Polish Journal of Pharmacology and Pharmacy,1985,37,541；Heterocycles,2015,90,857；Yakugaku Zasshi,1977,97,1022以及其中的参考文献。
步骤(IX)→(X)(方案1)
将羟基转化为离去基团
在下一步(方案1)中，化合物(IX)可以类似于文献中的方法转化为相应的带有离去基团(LG)的衍生物(X)。
对于LG＝氯或溴的情况，通常在升高的温度下，在存在或不存在N,N-二甲基苯胺或N,N-二异丙基乙胺，存在或不存在有机溶剂(例如甲苯)的情况下，分别使用三氯氧化磷或三溴氧化磷。例如，参见US2012/53174、WO2012/30912或WO2012/66122以及其中的参考文献。
对于LG＝2,4,6-三异丙基磺酸根的情况，通常在有机溶剂例如二氯甲烷中使用2,4,6-三异丙基苯磺酰氯、碱例如三乙胺和/或DMAP。例如参见WO2010/99379、US2012/53176以及其中的参考文献。
对于LG＝甲苯磺酸根的情况，通常在有机溶剂例如二氯甲烷或乙腈中使用4-甲基苯-1-磺酰氯、碱例如三乙胺或碳酸钾和/或DMAP。例如，参见Organic Letters,2011,4374或Bioorg.Med.Chem.Lett.,2013,2663以及其中的参考文献。
对于LG＝三氟甲磺酸根的情况，通常在有机溶剂例如二氯甲烷中使用N,N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺或三氟甲磺酸酐、碱例如三乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷基-7-烯和/或DMAP。例如参见J.Am.Chem.Soc.,2015,13433或WO2014/100501以及其中的参考文献。
方案2
方案2：制备通式(I)的化合物的合成路线，其中Ra*代表离去基团，例如(不限于)卤化物(优选氯或溴)，并且Rc*代表R5的受保护衍生物。Rd*和Re*为如通式(I)或其(受保护)衍生物的R1和R2。Rf*为H或离去基团，例如氯。LG代表如方案1中所示的离去基团，例如卤化物(优选氯)、烷基磺酰基、烷基磺酸根和芳基磺酸根。
通式(XII)的化合物在公共领域是众所周知的，并且可以由通式(IX)的化合物与通式(XI)的化合物使用脱水结合方法形成。使用偶联剂，如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯(BOP)和苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸酯(PyBOP)的此类方法是已知的，以及J.Org.Chem.,2007,72,10194；Advanced Synthesis&Catalysis,2018,360,4764；Bioorg.Med.Chem.,2019,27,931；WO 2011028741 A1的教导在公共领域是已知的。
或者，通式(XII)的化合物可以在两步法中形成，其中使用标准的有据可查的方法将通式(IX)的化合物转化为通式(X)的化合物，例如，当LG＝Cl时使用三氯氧化磷，或LG＝Br时使用三溴氧化磷，或LG＝甲苯磺酸根，通常为4-甲基苯-1-磺酰氯时，使用在有机溶剂例如二氯甲烷或乙腈中的碱例如三乙胺或碳酸钾和/或DMAP。例如，参见Org.Lett.,2011,4374或Bioorg.Med.Chem.Lett.,2013,2663以及其中的参考文献。
随后，使用与通式(XI)的化合物的亲核取代反应(SNAr)，通式(X)的化合物可以转化为通式(XII)的化合物，这在公共领域中是有据可查的并且是本领域技术人员已知的。
通式(XIV)的化合物可由通式(XII)的化合物与通式(XIII)的化合物使用文献已知的方法形成。通式(XIII)的化合物在公共领域是众所周知的，市售可得的或者可以通过已知的合成路线合成。例如(不限于)，当Rf*为H时，可进行金属催化反应。例如，参见US2019/270704,2019,A1；US2015/225436,2015,A1或J.Med.Chem.2020,63,7081以及其中的参考文献。当Rf*为离去基团(不限于)例如氯时，可进行亲核取代反应。例如，参见WO2008/110611,2008,A1或J.Med.Chem.2020,63,7081以及其中的参考文献。
随后，通式(XIV)的化合物可以使用标准的有据可查的方法，例如(不限于)官能团操作(manipulation)转化为通式(I)的化合物。例如(不限于)当Rc*为通式(I)中R5的受保护衍生物时，可以移去保护基团。对于Rd*和Re*而言，其他的官能团处理可类似于文献进行，参见例如J.Med.Chem.2020,63,7081以及其中的参考文献。当Y＝S时，参见例如CN109776607,2019,A或Synthesis 2020,52,141。
方案3
方案3：制备通式(XVI)的化合物的合成路线，其中X’3代表X3(其中X3不为N)的子基团，并且X4、R4、R5和R6具有如上文针对通式(I)给出的含义。Rc*为如通式(I)的R5或R5的受保护衍生物。
方案3中所示的反应可以使用本领域技术人员已知的不同化学方法进行。
例如，市售化合物(A1)可通过已知程序(例如，参见WO2008/130021,2008,A2)转化为化合物(A2)。化合物(A2)可如方案1所述环化为化合物(A3)。化合物(A4)可由化合物(A3)在有机溶剂例如DMSO中于室温下通过亲核芳香取代反应(SnAr)与NaSMe反应得到(例如，参见US2014/336190,2014,A1,Tetrahedron,2002,58,4931,WO2010/24451,2010,A1)。通式(XV)的化合物可以如方案2所述从化合物(A4)中获得。通式(XV)的化合物可使用本领域技术人员已知的不同化学方法转化为通式(XVI)的化合物。例如，可进行钯催化反应(例如参见WO2012/52167,2012,A1)、亲核芳香取代反应(例如参见WO2012/52167,2012,A1)或氧化/亲核芳香取代序列(例如参见KR2016/37198,2016,A)。通式(XVI)的化合物可以如方案2所述转化为通式(I)的化合物。
方案4
方案4：制备通式(XII)的化合物的合成路线，其中Ra*代表如方案2所述的P(O)Rd*Re*或离去基团，例如(不限于)卤化物(优选氯或溴)，并且Rc*为如上文通式(I)的R5或R5的受保护衍生物。
通式(XVIII)的化合物在公共领域中是众所周知的，可商购获得，或者可以通过已知的合成路线合成，例如，通过通式(XVII)的化合物与尿素在不同条件下反应形成杂芳环(例如参见Luo et al.,CN 102584828的教导)或者如Brogi et al.,J.Med.Chem.,2018,61,2124；Bergeron et al.,WO 2010014939A1的教导中所述的多步合成。
通式(XVIII)的化合物向通式(XIX)的化合物的转化在公共领域是众所周知的。例如，当LG＝氯时，通常可以在升高的温度下，在存在或不存在N,N-二甲基苯胺或N,N-二异丙基乙胺，存在或不存在有机溶剂(例如甲苯)的情况下，使用三氯磷酸酯或亚硫酰氯。例如，参见Cantin etal.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,2565；Bayrakdarian et al.,WO2008136756A1；Luo et al.,CN 102584828；Zhou et al.,J.Med.Chem.,2015,58,9480。
对于LG＝溴的情况，通常可以在升高的温度下，在存在或不存在碱，存在或不存在有机溶剂如甲苯的情况下，使用三溴氧化磷。例如，参见Kim et al.,J.Org.Chem.,2004,69,5638。
通式(XIX)的化合物向通式(XX)的化合物的转化在公共领域是众所周知的，并且在方案2中对于(X)向(XII)的转化进行了类似的说明。例如，这种亲核取代是有据可查的，参见Liwicki et al.,WO 2018066718 A1；Gelin et al.,WO 2013016197 A1；Jiang,etal.,J.Med.Chem.,2016,59,10498的教导。
通式(XX)的化合物可以使用不同的合成方法转化为通式(XII)的化合物，例如Suzuki反应(Liwicki et al.,WO 2018066718 A1；Pulipati,et al.,Synth.Commun.,2017,47,1142)、Stille反应(Johnson et al.,WO 2011028741A1；Labadie et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2013,23,5923)或其他方法，参见Finlay et al.,ACSMed.Chem.Letters,2016,7,831的教导。
方案4中的其余步骤遵循与方案2中所述相同的路线和方法，由通式(XII)的化合物生成通式(I)的化合物。
胺合成
方案5
方案5：制备通式(XXV)的化合物的合成路线，其中X4和R6具有如上文通式(I)的含义，Rc*为如上文通式(I)的R5或R5的受保护衍生物。
步骤XXI→(XXII)(方案5)
在第一步(方案5)中，溴代衍生物(XXI)(其可商购获得或记载在文献中)可以类似于许多文献中的方法转化为相应的乙酰基化合物(XXII)。例如，反应可以使用本领域技术人员已知的不同化学反应进行，例如在有机溶剂例如THF中使用镁，通过在Weinreb酰胺中加入芳基镁格氏(Grignard)试剂进行格氏化学反应；或钯催化化学或静态化学。对于这样的转化，参见(Grignard:Fillon et al.,Tetahedron 2003,59,8199；Leazer et al.,Org.Synth.2005,82,115；Palladium:WO2005/5382；Stille:WO2019/122129以及其中的参考文献)的教导。
步骤(XXII)→(XXIII)(方案5)
乙酰基衍生物(XXII)(其可商购获得或记载在文献中或由(XXI)制备)可以类似于许多文献中的方法转化为相应的手性亚磺酰亚胺(sulfinimine)(XXIII)。例如，反应可以在环境温度下在有机溶剂如THF中使用乙醇钛(IV)或异丙醇钛(IV)进行。例如，参见Chem.Rev.2010,110,3600-3740；Chem.Soc.Rev.2009,38,1162-1186；Tetrahedron 2004,60,8003或WO2019/122129以及其中的参考文献。
步骤(XXIII)→(XXIV)(方案5)
(R)-亚磺酰亚胺(XXIII)可以类似于许多文献中的方法转化为相应的(R)-亚磺酰亚胺(XXIV)。例如，反应可以在有机溶剂例如乙醇或甲醇或THF中使用还原剂例如硼氢化钠或硼烷-THF进行。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的，参见Pan et al.,Tetrahedron Asym.,2011,22,329；WO2019/122129；Li et al.,Chem.Med.Chem.,2018,13,1363；Ghosh et al.,Eur.J.Med.Chem.,2018,160,171的教导。或者，反应可以在非质子溶剂例如甲苯中使用还原剂例如氢化二异丙基铝进行。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的，参见WO2017/6282；Lee et al.,Synlett.,2019,30,401的教导。或者，所述(R)-亚磺酰亚胺(XXIV)可由相应的(S)-亚磺酰亚胺(XXIII)使用在有机溶剂例如THF中的L-三仲丁基硼氢化锂(selectride)获得。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的。例如，参见J.Org.Chem.2006,71,6859an/or J.Org.Chem.2007,72,626以及其中的参考文献。
步骤(XXIV)→(XXV)(步骤5)
(R)-亚磺酰胺(XXIV)可以类似于许多文献中的方法转化为相应的(R)-胺(XXV)。例如，反应可以在质子有机溶剂如二噁烷中使用氯化氢(HCl)进行，以得到相应的盐酸盐。碱性水溶液会产生游离的NH2胺。有关亚磺酰亚胺和磺酰胺化学的综述参见例如Chem.Rev.2010,110,3600-3740；Chem.Soc.Rev.2009,38,1162-1186；Tetrahedron 2004,60,8003或WO2013030138以及其中的参考文献。
方案6
方案6：制备通式(XXV)的化合物的可选择合成路线，其中X4和R6具有如上文通式(I)的相同含义，并且Rc*为如上文通式(I)的R5或R5的受保护衍生物。
步骤(XXII)→(XXVI)(方案6)
在第一步(方案6)中，通式(XXII)的酮衍生物(其可商购获得或记载在文献中或如方案5所述制备)可以类似于许多文献方法转化为相应的手性(S)-醇(XXVI)。例如，对映选择性还原可以使用催化氢化进行，使用受压氢气，使用催化剂，例如BINAP衍生的催化剂，例如(R)-或(S)-RUCY-Xyl-BINAP(参见WO2019/122129第140页或WO2013/185103第81页)或使用CBS-还原(Corey-Bakshi-Shibata-还原)程序。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的，对于参考文献，参见J.Org.Chem.1988,53,2861。
步骤(XXVI)→(XXVII)(方案6)
手性(S)-醇(XXVI)可以类似于许多文献中的方法转化为相应的(R)-叠氮化物(XXVII)。例如，反应可以在非质子有机溶剂例如甲苯中使用二苯基膦叠氮化物和碱例如DBU进行(参见WO2019/122129第144页的教导)。有关叠氮化物化学的综述参见例如Chem.Rev.1988,88,297以及其中的参考文献。
步骤(XXVII)v(XXV)(方案6)
(R)-叠氮化物(XXVII)可以类似于许多文献中的方法转化为相应的(R)-胺(XXV)。例如，反应可以在水中与各种不同的有机溶剂例如甲醇、乙醇或THF中使用施陶丁格(Staudinger)还原条件，用膦例如三苯基膦进行。或者，叠氮化物还原可以在氢气加压气氛下使用催化氢化方法(使用金属催化剂例如钯炭)进行(参见WO2019/122129第144页的教导)。有关叠氮化物化学的综述参见例如Chem.Rev.1988,88,297以及其中的参考文献。
方案7
方案7：制备通式(XXV)的化合物的可选择合成路线，其中X4和R6具有如上文通式(I)的相同含义，并且Rc*为如上文通式(I)的R5或R5的受保护衍生物。
对于本领域技术人员而言，可以进行方案7中所述的化学反应，其中可以使用本领域技术人员已知的各种方法分离(XXVIII)的立体异构体，例如使用手性HPLC纯化进行分离。这些立体异构体的分离可以在通式(XXVIII)的化合物上进行，以获得具有通用结构(XXV)的化合物。
方案8
方案8：具有不同官能团的手性N-Boc保护的胺的合成路线，其用于制备通式(XXXIII至XL)的化合物，其中X4、R6、Rj和Rk具有如上文通式(I)的相同含义，并且Rg*和Rh*相互独立地选自-CH3或-H。Ri*可以选自-CH3、-CH2CH3或环丙基。
步骤(XXX)→(XXXI)(方案8)
乙酰基芳烃(XXX)(其可商购获得或可通过文献中的方法制备)可遵循方案5-7中描述的合成路线和程序转换为相应的手性(R)-Boc胺(XXXI)。
步骤(XXXI)→(XXXII)(方案8)
芳基碘化物(XXXI)可通过文献中的方法转化为酯(XXXII)，以形成新的C-C键。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的，如“乌尔曼(Ullmann)反应”或“根岸(Negishi)偶联”。例如，芳基碘化物(XXXII)和氟烷基溴化物(XXXIa)在过量的Cu(0)粉末存在下在升高的温度下反应。此外，烷基溴化物还可以通过文献中的方法转化为相应的锌试剂。例如，可以使用锌粉和烷基溴化物(XXXIa)在非质子有机溶剂(如DMA或THF)中实现此类转化。锌试剂和芳基卤化物(XXXI)的偶联可在标准钯催化条件下实现。例如，可在升高的温度下使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)与适当的配体(如SPhos)在非质子有机溶剂(如DMA或THF)中实现此类转化。例如，参见Adv.Synth.Catal.2018,360,1605,Chem.Commun.2012,48,7738,E.J.Org.Chem.2016,33,5529,J.Org.Chem2013,78,8250and/orChem.Lett.2015,44,818以及其中的参考文献。
步骤(XXXII)→(XXXIII)(方案8)
酯(XXXII)可使用标准文献中的方法还原成伯醇(XXXIII)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的，例如，可以在质子有机溶剂(如甲醇或乙醇)或非质子有机溶剂(如THF)中使用还原剂(如硼氢化钠)来完成该反应。例如，参见Adv.Synth.Catal.2018,360,1605或US2005/54658,2005,A1,page 18和/或Bioorg.Med.Chem.2017,25,496。
步骤(XXXII)→(XXXIV)(方案8)
酯(XXXII)可使用标准文献中的方法转化为叔醇(XXXIV)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的，例如，可以通过使用格氏试剂(如甲基溴化镁或甲基氯化镁)在非质子有机溶剂(如四氢呋喃)中完成该反应。例如，参见J.Am.Chem.Soc.2020,142,2984and/or Q.Rev.Chem.Soc.1967,21,259以及其中的参考文献。
步骤(XXXII)→(XXXV)(方案8)
酯(XXXII)可使用标准文献中的方法转化为环丙醇(XXXV)。本领域技术人员已知此类转化的名称为“库林科维奇(Kulinkovich)反应”，例如，可在非质子有机溶剂(如THF、二乙醚或甲苯)中用催化量的异丙醇钛(IV)或乙醇钛(IV)以及格氏试剂(如溴化镁乙酯或氯化镁乙酯)处理酯来完成该反应。有关这种化学反应的参考文献以及培训和程序，参见Org.Lett.2013,15,4968,Adv.Synth.Catal.2004,346,760and/or J.Am.Chem.Soc.2001,123,5777以及其中的参考文献。
步骤(XXXII)→(XXXVI)(方案8)
酯(XXXII)可使用标准文献中的方法水解为羧酸(XXXVI)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的，例如，可以在水和THF或甲醇混合物中用氢氧化锂处理酯，或在水和二噁烷中用氢氧化钠处理酯，从而完成该反应。例如，参见US2013/303798,2013,A1和/或WO2014/153667,A1以及其中的参考文献。
步骤(XXXVI)→(XXXVII)(方案8)
羧酸(XXXVI)可使用标准文献中的方法转化为Weinreb酰胺(XXXVII)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的。例如，可以使用HATU、DCC、EDC*HCl、T3P、SOCl2和/或草酰氯在有机溶剂(如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺)中，使用N,O-二甲基羟胺作为偶联伴侣(coupling partner)，实现此类转化。例如，参见EP1007514,2006,B1,E.J.Org.Chem.2017,25,3584,Org.Lett.2018,20,4691和/或Adv.Synth.Catal.2020,362,1106以及其中的参考文献。
步骤(XXXVII)→(XXXVIII)(方案8)
Weinreb酰胺(XXXVII)可使用标准文献中的方法转化为酮(XXXVIII)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的。例如，可以使用甲基溴化镁或乙基氯化镁或环丙基氯化镁在THF中实现此类转化。例如，参见Bioorg.Med.Chem.2016,24,2707,Adv.Synth.Catal.2020,362,1106and/or CN104803954,2018,B以及其中的参考文献。
步骤(XXXVIII)→(XXXIX)(方案8)
酮(XXXVIII)可使用标准文献中的方法转化为仲醇(XXXIX)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的。例如，可以使用硼氢化钠在质子有机溶剂(如甲醇或乙醇)或非质子有机溶剂(如THF)中实现此类转化。此外，氢化铝锂还可以在非质子有机溶剂(如二乙醚)中使用。例如，参见Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,17393,J.Am.Chem.Soc.1996,118,5952,and/or J.Org.Chem.1989,54,661以及其中的参考文献。
步骤(XXXVI)→(XL)(方案8)
羧酸(XXXVI)可使用标准文献中的方法转化为酰胺(XL)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的。例如，可以使用HATU、DCC、EDC*HCl、T3P、SOCl2和/或草酰氯在有机溶剂(如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺)中，使用伯胺或仲胺或氨(衍生物)作为偶联伴侣，实现此类转化。例如，参见EP1007514,2006,B1,E.J.Org.Chem.2017,25,3584,Org.Lett.2018,20,4691and/or Adv.Synth.Catal.2020,362,1106以及其中的参考文献。
方案9
方案9：具有通式(XLII至XLVI)的不同官能团的手性N-Boc保护的胺的合成路线，其中X4、R6、Rj、Rk、Rl和Rm具有如上文通式(I)的相同含义，并且Rj*和Rk*可独立地选自-H或-CH3。
步骤(XLa)→(XLI)(方案9)
醇(XLa)可以遵循如方案8中描述的合成路线和程序制备，也可以使用标准文献中的方法转化为三氟甲磺酸酯(triflate)(XLI)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的。例如，可以使用三氟甲磺酸酐与三乙胺或吡啶在非质子有机溶剂(如二氯甲烷)中实现此类转化。例如，参见Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,6473,Adv.Synth.Catal.2018,360,3667和/或Org.Lett.2020,22,6568以及其中的参考文献。
步骤(XLI)→(XLII)(方案9)
三氟甲磺酸酯(XLI)可以使用标准文献中的方法转化为胺(XLII)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的。例如，可以在极性有机溶剂如乙腈或N,N-二甲基乙酰胺中，在升高的温度下使用仲胺或伯胺或氨作为亲核剂实现此类转化。例如，参见WO2016/49048,2016,A1；WO2016/44323,2016,A1以及其中的参考文献。
步骤(XLI)→(XLIII)(方案9)
三氟甲磺酸酯(XLI)可以使用标准文献中的方法转化为腈(XLIII)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的。例如，可以在极性有机溶剂(如乙腈、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜)中，在升高的温度下使用氰化钠作为亲核剂实现此类转化。例如，参见US2014/194431,2014,A1；WO2016/44429,2016,A1以及其中的参考文献。
步骤(XLI)→(XLIV)(方案9)
三氟甲磺酸酯(XLI)可以使用标准文献中的方法转化为砜(XLIV)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的。例如，可以在极性有机溶剂(如乙腈、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜)中，在升高的温度下使用亚硫酸甲酯钠作为亲核剂实现此类转化。例如，参见Green Chem.2020,22,322以及其中的参考文献。
步骤(XLII)→(XLV)(方案9)
对于j*或k*＝H，胺(XLII)可以使用标准文献中的方法转化为磺酰胺(XLV)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的。例如，可以使用甲磺酰氯或甲磺酸酐与三乙胺或碳酸钾在有机溶剂如二氯甲烷中实现反应。例如，参见WO2005/123747,2005,A1,ChemMedChem 2014,9,614,Eur.J.Med.Chem.2021,211,113053以及其中的参考文献。
步骤(XLII)→(XLVI)(方案9)
对于j*或k*＝H，胺(XLII)可以使用标准文献中的方法转化为酰胺(XLVI)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的。例如，可以使用乙酰氯或乙酸酐与三乙胺或吡啶在有机溶剂(如二氯甲烷)中实现反应。例如，参见Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,6429,Org.Lett.2015,17,2478；WO2006/45498,2006,A1以及其中的参考文献。
方案10
方案10：通式(XLIX至LVI)的手性N-Boc保护的胺的合成路线，其中X4和R6具有如上文通式(I)的相同含义，并且Rc*为如上文通式(I)的R5或R5的受保护衍生物。
步骤(XLVII)→(XLVIII)(方案10)
Boc-受保护的胺(XLVII)可使用文献中的方法转化为硼烷基化的化合物(XLVIII)，所述Boc-受保护的胺(XLVII)可以遵循方案5和6中描述的合成路线和程序制备，或者可商购获得，或者可以通过文献中的方法制备。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的，如已知的Hartwig-Miyaura-Borylation。例如，可以使用环辛二烯甲氧基铱二聚体([Ir(cod)(OMe)]2)作为催化剂，与适当的配体如4,4′-二叔丁基-2,2′-二吡啶，结合双(频哪醇合)二硼，在非质子有机溶剂如THF中，在升高的温度下实现反应。例如，参见J.Am.Chem.Soc.2007,129,15343,J.Am.Chem.Soc.2002,124,390,Science 2002,295,305以及其中的参考文献。
步骤(XLVIII)→(XLIX)(方案10)
硼烷基化的化合物(XLVIII)可使用文献中的方法转化为氯化的化合物(XLIX)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的，例如，可以在甲醇和水的混合物中，在升高的温度下使用过量的氯化铜(II)实现转化。例如，参见J.Am.Chem.Soc.2007,129,15343以及其中的参考文献。
步骤(XLVIII)→(L)(方案10)
硼烷基化的化合物(XLVIII)可使用文献中的方法转化为溴化的化合物(L)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的，例如，可以在甲醇和水的混合物中，在升高的温度下使用过量的溴化铜(II)实现转化。例如，参见J.Am.Chem.Soc.2007,129,15343以及其中的参考文献。
步骤(L)→(LI)(方案10)
溴化的化合物(L)可使用文献中的方法转化为甲酰化的化合物(LI)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的。例如，可以使用有机锂试剂(如正丁基锂)在非质子有机溶剂(如THF)中，在低温下进行卤素-锂交换，以生成芳基锂，再用Vilsmeier试剂((氯亚甲基)二甲基氯化铵)将其捕获，从而实现转化。例如，参见J.Organomet.Chem.1988,352,1and/or Org.Prep.Proc.Int.2010,42,503以及其中的参考文献。
步骤(LI)→(LII)(方案10)
甲酰化的化合物(LI)可使用文献中的方法转化为二氟烷基化的化合物(LII)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的。例如，可以在有机溶剂(如二氯甲烷)中使用DAST(N,N-二乙基氨基三氟化硫)实现此种转化。例如，参见J.Org.Chem.1999,64,7048,WO2009/121939,2009,A1；J.Org.Chem.1975,40,574以及其中的参考文献。
步骤(L)→(LIII)(方案10)
溴化的化合物(L)可使用文献中的方法转化为氟化的化合物(LIII)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的，例如，可以使用钯催化剂前体与受阻的富电子膦配体如AdBrettPhos(2-(二-1-金刚烷基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)在有机溶剂如甲苯或环己烷中结合，并使用氟化银作为氟源来实现转化。例如，参见J.Am.Chem.Soc.2014,136,3792以及其中的参考文献。
步骤(L)→(LIV)(方案10)
溴化的化合物(L)可使用文献中的方法转化为羟基化的化合物(LIV)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的，例如，可以使用铜催化剂结合邻二氮杂菲配体和碱的水溶液作为溶剂实现此种转化。此外，也可以使用钯催化剂(如乙酸钯)结合膦配体如tBuBrettPshos(二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦)、碱和硼酸，在极性非质子溶剂如NMP中实现此种转化。例如，参见Org.Lett.2020,22,8470,J.Org.Chem.2013,78,5804,Green Chem.2015,17,3910以及其中的参考文献。
步骤(L)→(LV)(方案10)
溴化的化合物(L)可使用文献中的方法转化为胺化的化合物(LV)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的。例如，可以使用钯催化剂如Pd2dba3(三(二苄基亚丙酮)二钯(0))和适当的膦配体，在有机溶剂如二噁烷中，在升高的温度下与氨实现此种转化。此外，也可以使用如在液氨中的碘化铜进行铜催化转化。例如，参见Chem.Eur.J.2009,15,4528,J.Org.Chem.2012,77,7471,Chem.Soc.Rev.2010,39,4130以及其中的参考文献。
步骤(L)→(LVI)(方案10)
溴化的化合物(L)可使用文献中的方法转化为甲基化的化合物(LVI)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的。例如，在水和有机溶剂(如二噁烷)的混合物中，使用钯催化剂(如Pd(PPh3)4)和TMB(三甲基硼氧烷)作为亲核剂，并使用碱(如碳酸钾)，从而实现此类转化。此外，还可以进行镍催化转化。例如，参见Tetrahedron Lett.2000,41,6237,Chem.Commun.2017,53,10183以及其中的参考文献。
方案11
方案11：通式(LIX)的手性N-Boc保护的胺的合成路线，其中X4、R6、Rn和Ro具有如上文通式(I)的相同含义。
通式(XXXI)的化合物可遵循文献中的方法或前面方案中描述的合成路线制备。
步骤(XXXI)v(LVII)(方案11)：
芳基碘化物(XXXI)可使用文献中的方法转化为硫醚(LVII)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的。例如，可使用钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)结合合适的配体如Xantphos与苯甲硫酚和碱如DIPEA在非质子有机溶剂如二噁烷中，在升高的温度下实现此种转化。此外，也有使用铜催化进行此种转化的描述。例如，参见Appl.Organomet.Chem.2013,27,501和Tetrahedron Lett.2006,47,5781以及其中的参考文献。
步骤(LVII)→(LVIII)(方案11)
硫醚(LVII)可使用文献中的方法转化为磺酰氯(LVIII)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的。例如，可以在酸性条件(如乙酸水溶液)下使用氧化剂如NCS或其近似物(如1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲)实现此种转化。磺酰氯(LVIII)无需纯化即可用于下一步。例如，参见Tetrahedron Lett.2010,51,418和J.Org.Chem.1996,61,9289以及其中的参考文献。
步骤(LVIII)→(LIX)(方案11)
磺酰氯(LVIII)可使用文献中的方法转化为磺酰胺(LIX)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的。例如，可以在碱性条件下使用游离的伯胺或仲胺与有机碱(如DIPEA或TEA)在非质子有机溶剂(如二氯甲烷)中实现此种转化。例如，参见US2014/200277,2014,A1；Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,1134,J.Med.Chem.2010,53,1048以及其中的参考文献。
方案12
方案12：通式(LXI或LXII)的手性胺的脱保护合成路线，其中X4、R4和R6具有如上文通式(I)的相同含义，并且Rc*为如上文通式(I)的R5或R5的受保护衍生物。
Boc-受保护的胺(LX)(可遵循方案5-11中描述的合成路线制备)可使用文献中的方法转化为盐酸盐(LXI)或游离胺(LXII)。这样的转化对于本领域技术人员而言是已知的。例如，可以使用氯化氢的二噁烷溶液在有机溶剂(如二噁烷)中实现此种转化。除去挥发物后即可得到盐酸盐(LXI)。使用碱性水溶液可得到游离胺(LXII)。此外，也可使用有机溶剂如二氯甲烷中的三氟乙酸进行脱保护。例如，参见J.Med.Chem.2016,59,9150,Eur.J.Med.Chem.2018,145,413,WO2012/78915,2012,A1以及其中的参考文献。
通用方法
通用程序1：
在氩气下，向底物(1当量)、相应的氧化膦(1当量)和Et3N(3.5当量)在MeCN(0.2M)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(0.15当量)，将该混合物在90℃下加热指定时间。将反应混合物过滤，减压浓缩，并通过制备型HPLC(碱性方法)进行纯化。
通用程序2：
向6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(1当量)和2,4,6-三(丙-2-基)苯-1-磺酰氯(1.1当量)在DMF(0.2M)中的溶液中加入Et3N(2.5当量)和DMAP(0.15当量)，将该混合物在室温下搅拌1小时。然后，加入相应的胺(1.2当量)，搅拌混合物直至观察到原料完全溶解。将混合物用DCM和H2O稀释，用H2O和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。经快速柱色谱法纯化后，得到所需的产品。
通用程序3：
向Boc-受保护的胺(1当量)在DMF(0.2M)中的溶液中加入TFA(10当量)，将该混合物在室温下搅拌直至观察到原料完全溶解。将混合物用甲苯稀释，减压浓缩。该化合物无需进一步纯化即可用于下一步。
通用程序4：
在室温下，向[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1当量)在THF(0.1M)中的溶液中加入相应的格式试剂(3当量)。将反应混合物在室温下搅拌直至观察到原料完全溶解，缓慢加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥，减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化。
通用程序5：
在0℃下，向乙醇(1当量)在DCM(0.2M)中的溶液中加入2,6-二甲基吡啶，将混合物搅拌5分钟。然后，缓慢加入TESOTf，将混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，将有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化。
通用程序6：
向羟基嘧啶衍生物(1当量)和苄胺(1.1当量)在DMF(0.2M)中的溶液中加入PyBOP(1.3当量)和1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(4当量)，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅、己烷、乙酸乙酯)纯化，得到相应的N-芳基化苄胺。
通用程序7：
在室温下，向1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮衍生物(A，1.0当量)在二氯甲烷(约1ml/μmol A)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.5当量)和乙酸酐(1.1当量)。通常，将混合物在室温下搅拌3小时(直到分析型HPLC显示反应完全)。然后浓缩混合物，将残余物通过制备型HPLC纯化。
通用程序8：
向酸衍生物(1.2当量)在DMF(0.25M)中的溶液中加入HATU(1.5当量)，将混合物在室温下搅拌5分钟。然后，加入胺衍生物(1当量)和N,N-二异丙基乙胺(2.5当量)，将混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩混合物，将残余物通过制备型HPLC纯化。
通用程序9：
向胺衍生物(1当量)在DMF(0.15M)中的溶液中加入相应的异氰酸酯(1.1当量)，将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，将残余物通过制备型HPLC纯化。
通用程序10：
向胺衍生物(1当量)在DMF(0.15M)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.5当量)和相应的酰基氯(1当量)，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用甲醇稀释，浓缩，将残余物经制备型HPLC纯化。
通用程序11：
向二氟乙酸(10当量)在二氯甲烷(1M)中的溶液中加入三乙胺(15当量)、3-{[(乙基亚氨基)亚甲基]氨基}-N,N-二甲基丙-1-胺(2.2当量)和1-羟基-1H-苯并三唑水合物(2.2当量)，将混合物在室温下搅拌15分钟。加入相应的胺(1当量)的二氯甲烷(0.1M)溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，将残余物通过制备型HPLC纯化。
分析型LC-MS
方法1：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6分钟1-99％ B，1.6-2.0分钟99％ B；流量0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法2：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6分钟1-99％ B，1.6-2.0分钟99％ B；流量0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法3：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.7分钟1-45％ B，1.7-1.72分钟45-99％ B，1.72-2.0分钟99％ B；流量0.8ml/min；温度：60℃；ELSD。
方法4：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6分钟1-99％ B，1.6-2.0分钟99％ B；流量0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法5：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLCBEH C18 1.7 50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6分钟1-99％B，1.6-2.0分钟99％B；流量0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
制备型HPLC
a)自动净化器：酸性条件
系统:Waters自动净化系统:Pump 2545,样品管理器2767,CFO,DAD 2996,ELSD2424,SQD
柱:XBrigde C18 5.0μm 100×30mm
溶剂:A＝H2O+0.1体积％甲酸(99％)
B＝乙腈
梯度:0-0.5min 5％B 25mL/min,0.51-5.5min 10-100％B 70mL/min,5.51-6.5min 100％B 70mL/min
温度:室温
溶液:最多250mg/最多2.5mL DMSO或DMF
进样:1×2.5mL
检测:DAD扫描范围210-400nm,MS ESI+,ESI-,扫描范围160-1000m/z
b)自动净化器：碱性条件
系统:Waters自动净化系统:Pump 2545,样品管理器2767,CFO,DAD 2996,ELSD2424,SQD
柱:XBrigde C18 5.0μm 100×30mm
溶剂:A＝H2O+0.2体积％NH3(32％)
B＝乙腈
梯度:0-0.5min 5％B 25mL/min,0.51-5.5min 10-100％B 70mL/min,5.51-6.5min 100％B 70mL/min
温度:室温
溶液:最多250mg/最多2.5mL DMSO或DMF
进样:1×2.5mL
检测:DAD扫描范围210-400nm,MS ESI+,ESI-,扫描范围160-1000m/z
中间体1
(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙-1-胺
将1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇-盐酸盐(1/1)(5.00g，17.6mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，在氩气气氛下冷却至0℃。加入2,6-二甲基吡啶(14mL)，搅拌悬浮液5分钟。滴加三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(16mL，70mmol)，将混合物升温至室温并搅拌16小时。在0℃下，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。将有机相分离，用硫酸钠干燥，随后过滤。蒸发溶剂，得到无色油状物(6.37g)，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.65min；MS(M+H)+:m/z＝362
中间体2
6-氯-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
在室温下，向5-氨基-2-氯吡啶-4-羧酸(100g，579mmol)和盐酸乙脒(164g，1.74mol)在2-甲氧基乙醇(1.2L)中的溶液中加入乙酸钠(143g，1.74mol)。将反应混合物在130℃下搅拌48小时。浓缩反应混合物，减压去除约400mL 2-甲氧基乙醇。将残余物倒入水中，析出棕色固体。过滤沉淀物，用油泵减压干燥，得到棕色固体状的7-氯-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(16.6g，69％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.64min；MS(M+H)+:m/z＝196
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.384(16.00),2.518(0.89),2.523(0.59),7.928(4.21),7.930(4.17),8.817(3.76),8.819(3.55)。
中间体3
6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇
将2-氨基-5-溴吡啶-3-羧酸(5.00g，23.0mmol)和盐酸乙脒(1/1)(7.62g，80.6mmol)溶于2-甲氧基乙醇(60mL)中。加入乙酸钠(6.61g，80.6mmol)，将混合物加热至150℃，持续三天。将混合物冷却至室温，倒入冰水混合物中。过滤收集所得固体并用水洗涤。干燥后得到淡褐色固体状的标题化合物(4.60g，83％收率)。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.43min；MS(M+H)+:m/z＝240
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.392(16.00),2.518(0.46),8.554(3.20),8.561(3.45),8.986(3.45),8.993(3.08),12.659(0.48)。
中间体1
2-氯-6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯
将2-氯-6-甲基吡啶-3-羧酸(20.0g，117mmol)和碳酸钾(43.5g，315mmol)溶于二甲基甲酰胺(200mL)中。将空气置换为氩气，加入甲基碘(33ml，520mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。过滤混合物，蒸发部分溶剂。加入乙酸乙酯(200mL)，将所得有机相用水洗涤，然后分离并用硫酸钠干燥，得到棕色油状的标题化合物(21g，97％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.90min；MS(M+H)+:m/z＝186
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ[ppm]:2.590(10.33),2.884(0.62),2.959(0.69),3.941(16.00),7.157(1.41),7.176(1.48),8.078(2.26),8.098(2.17)。
中间体2
2-(叔丁基氨基)-6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯
在氩气下于室温下，将2-(叔丁基氨基)-6-甲基吡啶-3-羧酸(7.60g，36.5mmol)和碳酸钾(13.6g，98.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(95mL)中。滴加碘甲烷(10ml，160mmol)，将混合物搅拌16小时。过滤混合物，加入乙酸乙酯。将所得有机相用水和盐水洗涤，然后分离并用硫酸钠干燥。以己烷和乙酸乙酯的混合物为洗脱液，将化合物通过biotage硅胶快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.75g，22％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.55min；MS(ESIpos):m/z＝223[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.450(16.00),2.342(6.03),2.518(0.58),3.772(7.79),6.443(0.97),6.464(1.00),7.940(1.22),7.960(1.20),8.007(0.63)。
中间体3
5-溴-2-(叔丁基氨基)-6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯
将2-(叔丁基氨基)-6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯(20.1g，90.4mmol)溶于乙腈(450mL)中，并在氩气下冷却至0℃。加入N-溴丁二酰亚胺(24.1g，136mmol)，将混合物搅拌1.5小时。加入饱和的硫代硫酸钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥。以己烷和乙酸乙酯的混合物为洗脱液，将化合物通过biotage硅胶快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(12.3g，45％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.74min；MS(ESIpos):m/z＝301[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.440(16.00),2.468(7.06),2.518(0.75),2.523(0.55),3.324(0.46),3.796(8.22),7.957(0.65),8.086(2.37)。
中间体4
三氟乙酸—2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯(1/1)
向5-溴-2-(叔丁基氨基)-6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯(12.3g，40.8mmol)中加入三氟乙酸(120ml，1.5mol)，将混合物在120℃下用微波搅拌45分钟。加入甲苯，然后蒸发溶剂，得到粗制固体(15.1g，103％收率)，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝245[M+H]+
中间体5
2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶-3-羧酸
在氩气下于室温下，将三氟乙酸-2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯(1/1)(15.1g，92％纯度，38.7mmol)溶于甲醇(180mL)中。加入氢氧化钠溶液(150ml，5重量％，190mmol)，然后将所得悬浮液搅拌16小时。蒸发甲醇，加入盐酸水溶液(2.5M)，直至形成固体。加入乙酸直至pH达到4。将固体过滤，用水和乙醚洗涤，然后在70℃下于真空中干燥，得到标题化合物(7.5g，84％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.67min；MS(ESIpos):m/z＝231[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.907(0.20),2.251(0.08),2.412(16.00),2.518(1.53),2.523(1.06),2.570(0.09),3.324(0.67),4.399(0.08),7.291(0.14),8.042(6.41)。
中间体6
6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇
将底物2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶-3-羧酸(3.50g，15.1mmol)、盐酸乙脒(6.44g，68.2mmol)和乙酸钠(1.24g，15.1mmol)在2-甲氧基乙醇(30mL)中的混合物在135℃下加热4天。再加入2-甲氧基乙醇(30ml)、盐酸乙脒(1.43g，15.1mmol)和乙酸钠(1.24g，15.1mmol)，在140℃下再加热2天。再加入2-甲氧基乙醇(20ml)、盐酸乙脒(2.86g，30.3mmol)和乙酸钠(2.49g，30.3mmol)，在140℃下再加热1天。将反应混合物倒入冰水中，过滤所得悬浮液。将残余物用水洗涤，在65℃下减压干燥三天，得到淡褐色固体状的标题化合物(2.95g，77％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.70min；MS(ESIneg):m/z＝252[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.229(0.08),1.752(0.07),1.899(0.37),2.208(0.08),2.318(0.14),2.322(0.31),2.327(0.42),2.331(0.32),2.336(0.17),2.371(16.00),2.518(4.96),2.522(3.84),2.659(0.25),2.665(0.44),2.669(0.72),2.678(13.68),2.838(0.08),3.239(0.41),8.479(4.79),12.596(0.05)。
中间体7
2-乙酰胺基-5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸甲酯
向2-氨基-5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸甲酯(920mg，3.08mmol)在Ac2O(61ml，650mmol)中的溶液中加入DMAP(3.76mg，30.8μmol)，将混合物在100℃下搅拌2天。然后，在室温下加入甲苯，减压浓缩混合物。将粗产物在真空中干燥，其无需进一步纯化即可用于下一步(1.05g，100％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos):m/z＝341[M+H]+
中间体8
6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇
将2-乙酰胺基-5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸甲酯(1.05g，3.08mmol)在NH4OH水溶液(28-30％，93ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，用H2O稀释，再用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。经二氧化硅色谱法(己烷/EtOAc)纯化后，得到标题化合物(630mg，66％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos):m/z＝308[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.810(0.52),1.850(0.73),1.987(0.66),2.422(16.00),2.518(0.95),2.523(0.66),8.827(2.58),12.878(0.47)。
中间体9
6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(250mg，812μmol)、(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺(594mg，2.92mmol)和PyBOP(1.65g，3.16mmol)在DMF中溶液中加入1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(1.5ml，9.7mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。经二氧化硅色谱法(己烷/EtOAc)纯化后，得到标题化合物(258mg，64％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.51min；MS(ESIpos):m/z＝495[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(0.85),1.172(1.60),1.189(0.74),1.562(4.55),1.579(4.46),1.987(3.19),2.323(0.52),2.327(0.73),2.331(0.51),2.406(16.00),2.518(2.67),2.523(1.91),2.605(5.08),2.665(0.53),2.669(0.74),2.673(0.50),4.017(0.63),4.035(0.64),5.687(0.66),5.705(1.02),5.722(0.64),5.759(0.56),7.352(0.57),7.372(1.28),7.391(0.78),7.558(1.39),7.576(1.11),7.754(1.22),7.773(1.09),9.188(1.03),9.206(1.00),9.480(3.55)。
中间体10
6-氯-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将6-氯-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(2.87g，14.7mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(29ml)中。在室温下，加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(4.89g，16.2mmol)，然后加入三乙胺(7.2ml，51mmol)。将混合物搅拌1小时。加入(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙胺(6.37g，17.6mmol)，将所得混合物在室温下搅拌16小时。蒸发部分溶剂，将残余物重新溶于二氯甲烷和水中。有机相用水(两次)和盐水洗涤。将有机相通过疏水过滤干燥。蒸发溶剂，以己烷和乙酸乙酯为洗脱液，将化合物通过Biotage硅胶快速柱色谱法进行纯化，得到标题化合物(6.00g，97％纯度，74％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.77min；MS(ESIneg):m/z＝537[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.382(1.24),0.385(1.24),0.404(5.28),0.424(7.14),0.442(2.59),0.662(7.85),0.672(0.86),0.681(16.00),0.689(0.81),0.701(5.46),1.233(0.41),1.321(4.11),1.329(4.29),1.577(3.02),1.594(3.00),2.332(1.09),2.336(0.51),2.382(10.57),2.518(7.29),2.522(4.80),2.673(1.12),2.678(0.48),5.751(0.46),5.768(0.74),5.786(0.46),7.204(0.43),7.223(1.04),7.242(0.74),7.281(0.48),7.297(0.63),7.622(0.63),8.548(2.57),8.550(2.59),8.835(2.82),8.847(0.79),8.865(0.76)。
中间体11
6-氯-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在圆底烧瓶中，将6-氯-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.35g，2.50mmol)溶于二甲基亚砜(20ml)中。加入1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(750μl，5.0mmol)，然后加入硝基甲烷(680μl，13mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。加入乙酸乙酯和水，分离两相，通过疏水过滤干燥有机相。以己烷和乙酸乙酯为洗脱液，将化合物通过biotage硅胶快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.00g，72％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.91min；MS(ESIpos):m/z＝553[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.365(1.71),0.384(6.14),0.404(7.75),0.423(3.26),0.651(8.53),0.670(16.00),0.691(6.74),1.293(5.37),1.305(5.88),1.565(3.47),1.582(3.58),2.361(9.67),2.680(8.64),5.720(0.61),5.737(0.95),5.748(1.31),5.755(0.69),7.165(0.54),7.185(1.29),7.204(0.93),7.246(0.70),7.263(0.95),7.278(0.47),7.567(0.54),7.584(0.92),7.599(0.53),8.319(2.76),8.687(1.06),8.704(1.05)。
中间体12
6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(2.00g，8.33mmol)、(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺(2.03g，10.0mmol)和PyBOP(5.64g，10.8mmol)在DMF(60ml)中的溶液中加入DBU(5.0ml，33mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，经二氧化硅色谱法纯化，然后从CH2Cl2/MTBE中重结晶后，得到标题化合物(1.37g，39％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.32min；MS(ESIpos):m/z＝425[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(1.12),1.171(2.50),1.189(1.28),1.470(1.34),1.487(1.36),1.551(5.16),1.569(5.23),1.986(4.69),2.396(16.00),2.448(1.37),2.518(3.22),2.522(2.12),2.606(5.94),2.673(0.56),4.016(0.99),4.034(0.97),5.695(0.73),5.713(1.12),5.730(0.71),7.350(0.66),7.369(1.45),7.389(0.85),7.551(1.60),7.569(1.29),7.756(1.42),7.775(1.29),9.003(3.41),9.009(3.59),9.198(2.97),9.204(2.69)。
中间体13
6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(3.89g，16.2mmol)、(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙-1-胺(16.1g，17.8mmol)和PyBOP(10.0g，17.8mmol)在DMF(120mL)中的溶液中加入DBU(9.7ml，64.8mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用H2O(2×)和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将混合物过滤，减压浓缩，经二氧化硅色谱法(基相，己烷/EtOAc)纯化后，得到标题化合物(5.55g，59％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.72min；MS(ESIpos):m/z＝583[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.384(1.14),0.387(1.21),0.405(5.21),0.417(0.57),0.425(7.62),0.434(0.56),0.444(2.69),0.663(7.57),0.674(0.88),0.682(16.00),0.691(1.14),0.703(5.64),1.323(3.86),1.332(4.28),1.566(2.95),1.584(2.98),2.367(11.84),2.518(5.24),2.523(3.80),3.321(0.48),5.753(0.44),5.770(0.71),5.788(0.46),7.199(0.41),7.218(1.02),7.238(0.73),7.272(0.40),7.276(0.50),7.293(0.64),7.622(0.62),8.790(0.76),8.808(0.74),8.991(2.74),8.998(2.85),9.199(2.02),9.205(1.92)。
中间体14
1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
在室温下，向6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.00g，1.71mmol)和三乙基硅烷(27μl，170μmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中滴加三氟乙酸(2.0ml，26mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入甲苯，减压除去挥发物。经二氧化硅色谱法(己烷/EtOAc)纯化后，得到标题化合物(815mg，100％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos):m/z＝469[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(1.58),1.171(3.21),1.189(1.98),1.202(6.11),1.226(6.29),1.563(4.70),1.580(4.70),1.986(5.14),2.326(1.01),2.332(0.75),2.368(16.00),2.518(4.79),2.522(3.16),2.669(1.01),2.673(0.75),4.017(1.19),4.034(1.19),5.338(2.24),5.731(0.75),5.748(1.14),5.766(0.70),7.197(0.70),7.216(1.67),7.235(1.05),7.299(0.66),7.303(0.75),7.321(1.05),7.336(0.53),7.340(0.44),7.588(0.62),7.604(1.05),7.620(0.53),8.803(1.23),8.821(1.19),8.995(3.69),9.002(3.65),9.196(3.16),9.202(2.99)。
中间体15
6-溴-2,7-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(1.50g，5.90mmol)、(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺(1.44g，7.08mmol)和PyBOP(3.99g，7.67mmol)在DMF(46mL)中的溶液中加入1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(3.5ml，24mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水，用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。经二氧化硅色谱法(己烷/EtOAc)纯化后，得到标题化合物(1.45g，56％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.37min；MS(ESIpos):m/z＝441[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.153(3.17),1.171(6.28),1.189(3.01),1.560(5.52),1.578(5.54),1.986(12.05),2.414(14.52),2.518(1.28),2.523(0.82),2.596(6.89),2.706(16.00),3.998(0.85),4.016(2.49),4.034(2.51),4.052(0.83),5.720(0.79),5.738(1.19),5.758(1.89),7.363(0.74),7.383(1.65),7.402(0.97),7.562(1.81),7.580(1.46),7.758(1.63),7.777(1.46),9.192(4.67),9.315(0.41)。
中间体16
6-溴-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(500mg，1.97mmol)、(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙-1-胺氯化氢(1/1)(511mg，2.26mmol)和PyBOP(1.33g，2.56mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(17mL)中的溶液中加入1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(1.2ml，7.9mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。经二氧化硅色谱法(己烷/EtOAc)纯化后，得到标题化合物(625mg，75％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos):m/z＝427[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(1.83),1.172(3.84),1.190(1.87),1.579(4.53),1.597(4.51),1.988(6.18),2.337(0.44),2.364(16.00),2.518(4.31),2.523(2.92),2.673(0.93),2.678(0.58),2.691(14.37),3.999(0.46),4.017(1.37),4.035(1.31),4.053(0.42),5.732(0.68),5.750(1.03),5.767(0.68),7.101(1.05),7.237(2.17),7.275(0.72),7.294(1.57),7.313(0.93),7.373(0.91),7.494(0.54),7.511(0.91),7.529(0.44),7.659(0.52),7.678(0.89),7.695(0.46),8.763(0.48),8.778(0.48),9.144(4.57)。
中间体17
6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(120mg，472μmol)、(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙-1-胺(196mg，543μmol)和PyBOP(320mg，614μmol)在DMF(4.0mL)中的溶液中加入DBU(280μl，1.9mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用H2O和EtOAc稀释，将有机相用H2O(2×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤混合物，减压浓缩，经二氧化硅色谱法(己烷/EtOAc)纯化后，得到标题化合物(122mg，43％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.74min；MS(ESIpos):m/z＝567[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.388(1.44),0.389(1.44),0.409(5.84),0.429(7.47),0.448(2.94),0.664(8.29),0.683(16.00),0.704(5.90),1.325(5.42),1.331(5.67),1.556(3.40),1.574(3.39),1.987(0.45),2.343(10.70),2.522(1.42),2.684(9.83),5.745(0.54),5.763(0.84),5.781(0.53),7.195(0.49),7.214(1.23),7.233(0.88),7.271(0.61),7.287(0.81),7.591(0.47),7.608(0.79),7.624(0.43),8.711(0.95),8.729(0.91),9.149(3.42)。
中间体18
1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
在室温下，向6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(400mg，669μmol)和三乙基硅烷(11μl，67μmol)在CH2Cl2(5.9mL)中的溶液中滴加TFA(770μl，10mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后，加入甲苯，减压下除去挥发物。经二氧化硅色谱法(己烷/EtOAc)纯化后，得到标题化合物(320mg，99％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos):m/z＝485[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(2.20),1.172(4.73),1.190(2.99),1.202(6.97),1.217(6.94),1.625(4.90),1.643(4.87),1.907(0.47),1.987(6.92),2.327(0.94),2.331(0.65),2.518(4.10),2.523(2.67),2.669(0.98),2.673(0.65),2.761(16.00),3.999(0.58),4.017(1.68),4.035(1.67),4.053(0.53),5.361(0.81),5.838(0.76),5.856(1.17),5.874(0.73),7.261(0.76),7.280(1.82),7.299(1.17),7.358(0.72),7.362(0.81),7.379(1.15),7.395(0.55),7.399(0.48),7.654(0.64),7.671(1.11),7.686(0.58),9.321(4.32)。
中间体19
6-氯-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将6-氯-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(6.00g，30.7mmol)和2,4,6-三(丙-2-基)苯-1-磺酰氯(10.2g，33.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中。加入三乙胺(11mL)，随后再加入4-(二甲基氨基)吡啶(562mg，4.60mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后，加入(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺(7.48g，36.8mmol)，将混合物搅拌16小时。加入二氯甲烷和水，将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。以己烷和乙酸乙酯为洗脱液，将化合物经biotage硅胶快速柱色谱法纯化后，得到标题化合物(9.98g，85％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.39min；MS(ESIneg):m/z＝379[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(0.44),1.171(0.97),1.189(0.51),1.553(4.57),1.570(4.57),1.986(1.77),2.386(16.00),2.518(1.28),2.523(0.86),2.609(4.97),5.668(0.57),5.685(0.88),5.703(0.57),7.343(0.55),7.362(1.24),7.382(0.72),7.544(1.33),7.561(1.07),7.751(1.18),7.770(1.07),8.525(3.73),8.527(3.64),8.818(3.98),8.820(3.79),8.967(0.86),8.984(0.84)。
中间体20
6-氯-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将6-氯-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(433mg，2.22mmol)和2,4,6-三(丙-2-基)苯-1-磺酰氯(738mg，2.44mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.3mL)。加入三乙胺(770μl)，随后再加入4-(二甲基氨基)吡啶(40.6mg，332μmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。加入(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙-1-胺—氯化氢(1/1)(600mg，2.66mmol)，将混合物搅拌16小时。加入二氯甲烷和水，将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。以己烷和乙酸乙酯为洗脱液，将化合物经biotage硅胶快速柱色谱法纯化后，得到标题化合物(0.57g，70％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos):m/z＝367[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(3.83),1.172(7.69),1.190(3.67),1.598(4.72),1.615(4.75),1.988(12.40),2.397(16.00),2.518(1.81),2.523(1.25),4.000(0.93),4.017(2.87),4.035(2.88),4.053(0.94),5.732(0.71),5.750(1.11),5.759(2.44),5.768(0.70),7.102(1.04),7.238(2.18),7.280(0.73),7.299(1.60),7.318(0.92),7.373(0.94),7.499(0.54),7.516(0.92),7.534(0.44),7.670(0.50),7.687(0.92),7.706(0.45),8.537(3.84),8.539(3.82),8.841(4.23),8.867(1.04),8.885(1.01)。
中间体21
N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
/>
在氩气下，向6-氯-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg，185μmol)、二甲基-λ5-膦酮(phosphanone)(14.5mg，185μmol)和三乙胺(90μl，650μmol；CAS-RN:[121-44-8])在乙腈(1.3mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(42.9mg，37.1μmol；CAS-RN:[14221-01-3])，将混合物在100℃下加热2天。过滤混合物，浓缩，将粗产物直接用于之后的步骤。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.59min；MS(ESIpos):m/z＝581.6[M+1]+
中间体22
N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-6-(二甲基磷酰基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
根据通用程序1，将6-氯-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(83.0mg，150μmol)与二甲基-λ5-膦酮(11.7mg，150μmol)、四(三苯基膦)钯(0)(27.5mg，30.0μmol，0.20当量)和三乙胺(73μl，530μmol)的乙腈(1.0mL)溶液在90℃下反应20小时。将混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯和水，分离两相，有机相通过疏水过滤干燥。蒸发溶剂，得到淡黄色油状物，其无需进一步纯化，且作为粗混合物使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.78min；MS(ESIpos):m/z＝595[M+H]+
中间体26
(S,E)-N-亚乙基-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
反应分两批同时进行：将(S)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(200g，1.65mol)、乙醛(500ml，5M在THF中)和MgSO4(750g，6.23mol)在DCM(1.5L)中的混合物在20℃下搅拌28小时。将两种反应混合物合并并过滤。滤饼用DCM(1000ml×2)洗涤。真空浓缩合并的滤液。将残余物经硅胶色谱法(3％ EA在PE中)纯化，得到浅黄色油状的(S,E)-N-亚乙基-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(410g，84.37％收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)8.07(q,1H),2.23(d,2H),1.16(s,9H)
中间体27
(S)-N-((R)-1-(2-氟-3-碘代苯基)乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
/>
反应分四批同时进行：在-20℃下，向正丁基锂(320ml，2.5M，在己烷中)溶液中滴加N-异丙基丙-2-胺(120ml，849.10mmol)的THF(300ml)溶液，然后搅拌1小时，冷却至-60℃。将1-氟-2-碘代-苯(180g，810.82mmol)在THF(300ml)中的溶液滴加到反应物中。搅拌2小时后，在-60℃下于N2下滴加(S,E)-N-亚乙基-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(100g，679.17mmol)在THF(300ml)中的溶液。将反应物升温至20℃，搅拌16小时。将各反应溶液倒入饱和NH4Cl(3L)水溶液中，用MTBE(800ml×3)萃取。将合并的有机溶液用盐水(500ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将四个批次的产物合并，经硅胶色谱法(PE:EA＝10:1至1:2)纯化三次，得到所需产物(94g，254.58mmol)，其为浅棕色油状物(含有约0.04当量异构体)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)7.63-7.67(m,1H),7.30-7.33(m,1H),6.86-6.91(m,1H),4.81-4.86(m,1H),3.41(d,1H),1.57(d,2H),1.23(s,9H)。
中间体28
(R)-1-(2-氟-3-碘代苯基)乙胺盐酸盐
在20℃下，向(S)-N-[(1R)-1-(2-氟-3-碘代-苯基)乙基]-2-甲基-丙-2-亚磺酰胺(94g，254.58mmol)在二噁烷(140ml)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，140ml)，然后将反应物搅拌2小时。TLC(PE:EA＝1:1)示出反应已完成。向混合物中加入MTBE(300ml)并过滤。滤饼用MTBE(50ml×2)洗涤，真空干燥，得到浅黄色固体状的(R)-1-(2-氟-3-碘代苯基)乙胺盐酸盐(67g，87.28％收率)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz)8.70(s,1H),7.84-7.88(m,1H),7.66-7.69(m,1H),7.08-7.12(m,1H),4.58-4.61(m,1H),1.52(d,3H)。
中间体29
(R)-(1-(2-氟-3-碘代苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(R)-1-(2-氟-3-碘代苯基)乙胺盐酸盐(67g，222.20mmol)在H2O(300ml)和THF(300ml)中的溶液中加入NaHCO3(70g，833.27mmol)，然后加入Boc2O(52g，238.26mmol)，该反应在25℃下搅拌1小时。TLC(DCM:MeOH＝10:1)示出反应已完成。将混合物用MTBE(300ml×3)萃取。将合并的有机溶液用盐水(300ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物用PE(100ml)磨碎并过滤。真空干燥滤饼，得到浅黄色固体状的(R)-(1-(2-氟-3-碘代苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(75g，92.43％收率)。
1H NMR(MeOD 400MHz)7.64-7.68(m,1H),7.31-7.35(m,1H),6.90-6.95(m,1H),4.86-4.94(m,1H),1.51(d,3H),1.25(s,9H)。
中间体30
(R)-2-(3-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯
将2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(40ml，311.36mmol)和Cu(40g，629.43mmol)在DMSO(300ml)中的混合物在20℃下搅拌1小时，然后加入(R)-(1-(2-氟-3-碘代苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(75g，205.38mmol)，将反应物加热至80℃搅拌5小时。TLC(PE:EA＝3:1)示出反应已完成。将反应物冷却，直接用MTBE(500ml×4)萃取。将合并的MTBE溶液用饱和NH4Cl(300ml×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物经硅胶色谱法(PE:EA＝20:1～5:1)纯化，得到浅黄色油状的(R)-2-(3-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(45g，60.64％收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)7.52-7.56(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.20-7.25(m,1H),4.97(br s,3H),4.33-4.39(m,2H),1.51(d,3H),1.19-1.45(m,12H)。
中间体31
(R)-(1-(3-(1,1-二氟-2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-氟苯基)-乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气下于-15℃下，向(3-{(1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-2-氟苯基)(二氟)乙酸乙酯(16.4g，45.4mmol)和N-甲氧基甲胺氯化氢(1/1)(6.64g，68.1mmol)在四氢呋喃(330ml)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(12ml)，将该溶液搅拌5分钟。然后，滴加2-丙基氯化镁(2M，在THF中，110ml，2.0M，230mmol)，将所得溶液在-15℃至-10℃下搅拌1小时。该反应用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，过滤，浓缩。将粗产物经快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(13.8g，81％收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(2.54),1.172(5.05),1.190(2.60),1.274(5.68),1.291(5.71),1.342(16.00),1.987(8.09),2.327(0.45),2.518(1.66),2.523(1.17),2.669(0.46),3.198(8.59),3.223(1.92),3.999(0.58),4.017(1.73),4.035(1.69),4.053(0.53),4.843(0.49),4.862(0.68),4.880(0.45),7.333(0.89),7.353(2.11),7.372(1.30),7.483(0.91),7.500(1.41),7.516(0.65),7.545(0.77),7.562(1.35),7.584(1.27),7.605(0.76)。
中间体32
6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
/>
向5-氨基-2-溴异烟酸(CAS1242336-80-6，50g，230mmol)和乙脒盐酸盐(1:1)(65g，691mmol)在2-甲氧基乙醇(300ml)中的溶液中加入乙酸钠(57g，691mmol)，在160℃下搅拌48小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并搅拌1小时。将所得沉淀过滤，真空干燥，得到标题化合物(44g，76％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.48min；MS(ESIpos):m/z＝240[M+H]+
中间体33
2-氨基-5-溴-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
向2-氨基-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(19.0g，114mmol)在DMF(160ml)中的溶液中加入NBS(22.3g，125mmol)，将反应混合物在25℃下搅拌2小时。浓缩混合物，用水(200ml)磨碎残余物，将所得固体减压干燥，得到棕色固体状的标题化合物(20.0g，64％收率)，其无需进一步纯化即可使用。
中间体34
6-溴-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇
将2-氨基-5-溴-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(中间体33，52g，90％纯度，211mmol)和原乙酸三乙酯(165g，1.02mol)在2-甲氧基乙醇(520ml)中的溶液在120℃下搅拌2小时。过滤所得悬浮液，将沉淀从2-丙醇中重结晶，得到棕色固体状的6-溴-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(27.8g，96％纯度，49％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.54min；MS(ESIpos):m/z＝272[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.55(br s,1H),8.45(s,1H),4.00-4.07(m,3H),2.52-2.55(m,1H),2.36(s,3H)。
中间体35
6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
根据通用程序6，从6-溴-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(中间体34，900mg，3.33mmol)和(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺氯化氢(1/1)(879mg，3.67mmol)开始，得到标题化合物(1.22g，80％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos):m/z＝455[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53(d,J＝6.84Hz,3H)2.33(s,3H)2.60(s,3H)4.00(s,3H)5.57-5.74(m,1H)7.27-7.40(m,1H)7.45-7.60(m,1H)7.71-7.80(m,1H)8.58-8.70(m,1H)9.12(s,1H)。
中间体36
{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-氧代丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
根据通用程序4：将[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(4.00g，10.6mmol)、溴(甲基)镁(32ml，1.0M，32mmol)的THF(120ml)溶液在-10℃至0℃下反应1.5小时。经溶液后处理后，得到标题化合物(3.63g，定量)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos):m/z＝332[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(0.87),1.172(0.63),1.190(0.40),1.272(6.20),1.289(6.20),1.353(16.00),2.443(8.06),2.518(1.59),2.523(1.09),4.851(0.45),4.869(0.62),4.887(0.42),5.759(0.88),7.356(0.72),7.376(1.65),7.395(1.01),7.533(0.89),7.550(1.41),7.566(0.73),7.569(0.74),7.596(1.11),7.614(1.59),7.633(0.67)。
中间体37
[(1R)-1-{3-[(2RS)-1,1-二氟-2-羟基丙基]-2-氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-氧代丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(3.63g，97％纯度，10.6mmol)在EtOH(42ml)中的溶液中分批加入NaBH4。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在0℃下倒入饱和NH4Cl水溶液中。用EtOAc萃取混合物，将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩。通过快速柱色谱法纯化，得到非对映异构体的混合物(3.32g，94％收率)，其通过手性HPLC进行分离。
制备型方法：SFC
仪器：Sepiatec:Prep SFC100；柱：Chiralpak IG 5μ250×30mm；洗脱液A：CO2；洗脱液B：甲醇；无梯度：10％B；流量：100ml/min；温度：40℃；BPR：150巴；UV：210nm
LC-MS(方法2)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos):m/z＝351[M+NH4 +]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.135(3.55),1.147(3.69),1.171(1.70),1.189(1.04),1.277(4.65),1.281(4.31),1.294(4.89),1.361(16.00),1.986(1.18),4.126(0.44),4.147(0.63),4.164(0.64),4.183(0.45),4.909(0.69),5.555(1.07),5.571(1.11),5.588(0.80),5.604(0.72),7.247(0.77),7.266(1.87),7.286(1.30),7.348(1.08),7.364(1.60),7.381(0.74),7.493(0.89),7.509(1.57),7.528(0.85),7.547(0.60),7.565(0.90),7.583(0.56)。
非对映异构体1：1.71g
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.10-1.23(m,4H),1.29(d,4H),1.36(s,8H),4.16(td,1H),4.91(br t,1H),5.60(br d,1H),7.27(t,1H),7.36(t,1H),7.48-7.61(m,2H)。
非对映异构体2：1.67g
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(br d,5H),1.29(d,4H),1.36(s,7H),2.52-2.55(m,1H),4.10-4.21(m,1H),4.91(br t,1H),5.56(d,1H),7.17-7.30(m,1H),7.36(t,1H),7.48-7.59(m,2H)。
中间体38
1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇三氟乙酸(1/1)(非对映异构体1)
根据通用程序3：[(1R)-1-{3-[1,1-二氟-2-羟基丙基]-2-氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体37，非对映异构体1)(1.70g，5.10mmol)和TFA(5.9ml，76mmol)在DCM(30ml)中，得到标题化合物(2.07g)，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos):m/z＝234[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.145(11.32),1.161(11.34),1.223(2.34),1.394(1.43),1.409(1.41),1.501(16.00),1.519(15.96),1.734(0.86),2.296(3.25),2.518(3.45),2.523(2.51),4.121(0.61),4.139(0.86),4.159(1.08),4.175(0.89),4.196(0.56),4.669(1.26),4.684(1.63),4.699(1.26),7.160(0.67),7.164(0.59),7.180(0.86),7.230(0.74),7.248(0.76),7.388(2.16),7.408(5.07),7.428(3.08),7.478(0.57),7.522(1.72),7.526(2.00),7.544(2.97),7.559(1.42),7.563(1.33),7.693(1.62),7.710(2.85),7.726(1.45),8.383(4.21)。
中间体39
1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇三氟乙酸(1/1)(非对映异构体2)
根据通用程序3：[(1R)-1-{3-[1,1-二氟-2-羟基丙基]-2-氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体37，非对映异构体2)(1.66g，4.98mmol)、TFA(5.8mL)在DCM(30mL)中，得到标题化合物(2.03g)，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos):m/z＝234[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.153(11.70),1.169(11.66),1.223(2.96),1.406(1.47),1.423(1.47),1.491(2.28),1.503(16.00),1.520(15.65),1.734(1.13),2.297(4.13),2.336(0.41),2.518(4.38),2.523(3.26),2.678(0.41),4.132(0.63),4.151(0.96),4.169(1.21),4.188(0.98),4.207(0.59),4.678(1.30),4.695(1.70),4.708(1.36),7.142(0.42),7.162(0.88),7.164(0.80),7.180(1.03),7.185(0.62),7.230(0.91),7.248(0.94),7.391(2.19),7.411(5.20),7.430(3.18),7.484(0.59),7.527(2.00),7.544(3.07),7.560(1.44),7.564(1.36),7.699(1.66),7.716(2.97),7.732(1.51),8.360(4.29)。
中间体40
(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙-1-胺(非对映异构体1)
根据通用程序5：(1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇三氟乙酸(1/1)(中间体38，1.57g，3.84mmol)、三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯(4.3ml，19mmol)、2,6-二甲基砒啶(3.1mL)在DCM(25mL)中，得到标题化合物(1.17g，88％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.58min；MS(ESIpos):m/z＝349[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.362(0.65),0.379(0.91),0.383(0.83),0.400(2.30),0.407(0.91),0.420(2.51),0.427(2.43),0.435(0.77),0.440(1.17),0.447(2.63),0.455(0.72),0.466(1.40),0.484(0.72),0.765(6.97),0.772(0.52),0.776(0.71),0.785(16.00),0.793(0.72),0.804(5.14),0.873(0.60),0.892(1.24),0.913(0.51),1.189(2.09),1.204(2.12),1.248(3.35),1.265(3.31),2.518(0.53),4.241(0.63),4.257(0.62),7.255(0.93),7.274(0.66),7.311(0.43),7.325(0.50),7.329(0.53),7.707(0.51)。
中间体41
(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙-1-胺(非对映异构体2)
根据通用程序3：三氟乙酸/(1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇(1/1)(中间体39，1.53g，85％纯度，3.73mmol)、三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯(4.2ml，19mmol)、2,6-二甲基砒啶(3.0mL)在DCM(25mL)中，得到标题化合物(1.14g，87％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.58min；MS(ESIpos):m/z＝349[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.306(0.93),0.323(0.90),0.326(1.14),0.343(2.11),0.363(2.20),0.383(1.34),0.402(2.03),0.421(2.25),0.436(0.67),0.440(1.43),0.455(0.72),0.459(1.02),0.478(0.46),0.736(7.05),0.748(0.73),0.756(16.00),0.765(0.69),0.776(5.43),0.873(0.54),0.893(1.13),0.913(0.51),1.222(4.18),1.234(2.60),1.238(3.91),1.962(0.54),2.518(0.61),2.523(0.43),4.280(0.61),4.296(0.63),7.261(0.91),7.280(0.68),7.327(0.50),7.747(0.50)。
中间体42
6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(非对映异构体1)
根据通用程序2：6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(350mg，1.46mmol)、(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙-1-胺(中间体40，608mg，1.75mmol)、2,4,6-三(丙-2-基)苯-1-磺酰氯(486mg，1.60mmol)、三乙胺(510μl)和DMAP(26.7mg，219μmol)在DMF(4.4mL)中，经快速柱色谱法后，得到标题化合物(600mg，72％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.70min；MS(ESIpos):m/z＝572[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.244(0.78),0.261(0.83),0.264(0.99),0.282(2.07),0.302(2.20),0.305(0.85),0.322(1.12),0.326(2.11),0.345(2.27),0.364(1.37),0.383(0.88),0.402(0.40),0.639(6.53),0.647(0.50),0.650(0.73),0.658(16.00),0.666(0.70),0.678(5.04),1.172(0.76),1.189(0.41),1.218(1.90),1.234(1.94),1.589(2.23),1.606(2.23),1.987(1.18),2.411(7.93),2.518(0.70),2.523(0.47),5.846(0.52),7.270(0.86),7.289(0.54),7.379(0.49),7.687(0.48),8.658(1.98),8.805(2.35),8.838(0.59),8.857(0.57)。
中间体43
6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(非对映异构体2)
根据通用程序2：将(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙-1-胺(中间体41，507mg，1.46mmol)、2,4,6-三(丙-2-基)苯-1-磺酰氯(486mg，1.60mmol)、三乙胺(510μl)、DMAP(26.7mg，219μmol)在DMF(3.7mL)中反应过夜，得到标题化合物(500mg，60％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.72min；MS(ESIpos):m/z＝572[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.211(0.97),0.228(0.82),0.230(1.11),0.248(1.98),0.268(1.99),0.288(0.80),0.296(0.62),0.316(1.76),0.336(1.97),0.354(1.32),0.373(1.00),0.392(0.44),0.645(6.51),0.653(0.40),0.656(0.65),0.665(16.00),0.673(0.67),0.684(5.07),1.223(1.89),1.239(1.86),1.594(2.22),1.612(2.22),2.371(7.61),2.518(0.43),5.669(0.54),7.244(0.85),7.263(0.52),7.371(0.48),7.642(0.47),8.689(1.85),8.797(2.10),8.895(0.54),8.912(0.52)。
中间体44
(1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟丙-2-醇(非对映异构体1)
根据通用程序3：6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体42，125mg，219μmol)和TFA(250μl)在DCM(1.4mL)中，经快速柱色谱法纯化后，得到标题化合物(99.0mg，99％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos):m/z＝455[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.144(3.59),1.154(1.90),1.161(3.59),1.172(2.26),1.190(1.16),1.578(4.44),1.596(4.37),1.987(4.51),2.399(16.00),2.518(1.66),2.523(1.24),3.320(0.64),4.017(0.96),4.034(0.94),5.563(2.34),5.579(2.28),5.747(0.68),5.758(6.34),5.765(1.06),5.782(0.65),7.230(0.72),7.249(1.65),7.269(0.99),7.363(0.54),7.367(0.61),7.384(0.92),7.400(0.45),7.404(0.41),7.617(0.52),7.634(0.90),7.651(0.45),8.668(3.75),8.670(3.84),8.807(4.39),8.858(1.09),8.875(1.05)。
中间体45
1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟丙-2-醇(非对映异构体2)
根据通用程序3：6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体43，490mg，860μmol)和TFA(990μl)在DCM(5.0mL)中，经快速柱色谱法纯化后，得到标题化合物(351mg，90％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos):m/z＝455[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.131(3.39),1.147(3.45),1.154(2.16),1.171(3.70),1.189(1.77),1.582(4.17),1.600(4.21),1.986(5.52),2.377(16.00),2.518(1.96),2.523(1.38),4.016(1.11),4.034(1.08),5.578(2.44),5.594(2.37),5.703(0.65),5.720(1.01),5.738(0.64),5.756(2.12),7.221(0.70),7.240(1.60),7.259(0.96),7.358(0.51),7.362(0.58),7.380(0.88),7.395(0.44),7.599(0.49),7.615(0.86),7.632(0.44),8.666(3.67),8.668(3.68),8.805(4.24),8.875(1.05),8.893(1.00)。
中间体46
(1R)-1-{3-[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1,1-二氟丙基]-2-氟苯基}乙-1-胺(非对映异构体1)
根据通用程序5：1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇三氟乙酸(1/1)(中间体38，1.93g，81％纯度，4.47mmol)、三氟甲磺酸叔丁基(二甲基)甲硅烷基酯(4.1ml，18mmol)和2,6-二甲基砒啶(3.6mL)在DCM(25mL)中，经快速柱色谱法纯化后，得到标题化合物(1.04g，67％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.58min；MS(ESIpos):m/z＝349[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.225(4.64),0.718(1.04),0.726(16.00),0.733(1.01),1.209(1.33),1.225(1.36),1.260(2.06),1.276(2.02),7.265(0.56),7.284(0.40)。
中间体47
6-溴-N-[(1R)-1-{3-[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1,1-二氟丙基]-2-氟苯基}乙基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(非对映异构体1)
根据通用程序2：6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(425mg，1.77mmol)、(1R)-1-{3-[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1,1-二氟丙基]-2-氟苯基}乙-1-胺(中间体46，738mg，2.12mmol)、2,4,6-三(丙-2-基)苯-1-磺酰氯(590mg，1.95mmol)、Et3N(620μl)、DMAP(32.4mg，266μmol)在DMF(5.0mL)中，得到标题化合物(796mg，79％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.73min；MS(ESIneg):m/z＝567[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.319(4.72),0.670(1.01),0.678(16.00),1.285(1.28),1.300(1.25),1.643(1.43),1.659(1.43),2.044(0.75),2.460(5.07),2.575(0.79),2.580(0.56),7.320(0.54),8.714(1.25),8.864(1.44)。
中间体48
(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙-1-胺
根据通用程序5：1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇氯化氢(1/1)[CAS2569698-46-8](6.00g，21.1mmol)、三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯(17ml，76mmol)、2,6-二甲基砒啶(17mL)在DCM(140mL)中，得到标题化合物(7.29g，95％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.66min；MS(ESIpos):m/z＝363[M+H]+
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ[ppm]:0.641(1.70),0.662(6.54),0.671(0.47),0.673(0.46),0.682(7.49),0.701(2.64),0.958(8.28),0.969(0.74),0.978(16.00),0.986(0.76),0.998(6.12),1.544(4.94),1.560(4.89),1.699(2.91),4.560(1.04),4.577(1.02),7.251(0.47),7.290(0.64),7.407(1.68),7.438(0.48),7.443(0.52),7.460(0.77),7.475(0.42),7.480(0.41),7.632(0.74)。
中间体49
6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
根据通用程序2：6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(2.50g，10.4mmol)、(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙-1-胺(中间体48，4.52g，12.5mmol)、2,4,6-三(丙-2-基)苯-1-磺酰氯(3.47g，11.5mmol)、Et3N(5.1ml，36mmol)、DMAP(191mg，1.56mmol)在DMF(25mL)中，得到标题化合物(5.30g，87％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.79min；MS(ESIneg):m/z＝581,583[M-H]-.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.87(d,1H),8.80(s,1H),8.68(s,1H),7.62(t,1H),7.20-7.32(m,2H),5.73-5.80(m,1H),2.52-2.53(m,1H),2.33-2.39(m,3H),1.58(d,3H),1.33(br d,6H),1.23(br s,1H),0.65-0.73(m,9H),0.38-0.48(m,6H)。
中间体50
{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-氟苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下，向[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体31，4.34g，11.5mmol)在THF(120ml)中的溶液中缓慢加入叔丁基锂(15ml，1.7M，25mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，并在-78℃下加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。将混合物在室温下用水稀释，用EtOAc萃取，将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。经快速柱色谱法纯化后，得到标题化合物(1.51g，35％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.51min；MS(ESIpos):m/z＝374[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.792(0.90),1.154(0.43),1.172(0.79),1.190(0.44),1.264(16.00),1.279(3.14),1.351(6.23),1.987(0.76),2.518(2.00),2.523(1.36),5.758(1.57),7.358(0.71),7.377(0.45),7.520(0.55),7.581(0.59),7.600(0.77)。
中间体51
4-乙氧基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羧酸叔丁酯
将4-乙氧基-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮[CAS1042425-93-3](20.8g，102mmol)溶于CH2Cl2(300mL)中。加入三乙胺(43ml，310mmol)，随后再加入二碳酸二叔丁酯(26ml，110mmol)。将混合物在室温下搅拌一夜。将有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤，然后蒸发溶剂，得到标题化合物(30.7g，定量)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos):m/z＝264[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.239(1.89),1.257(4.04),1.275(1.87),1.405(16.00),3.977(0.99),3.994(1.01),3.996(1.06),4.014(0.90)。
中间体52
4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羧酸叔丁酯
将4-乙氧基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羧酸叔丁酯(中间体51，26.9g，102mmol)溶于THF(300mL)，冷却至0℃。滴加铝氢化锂(82ml，1.0M在THF中，82mmol)。将混合物在0℃下搅拌45分钟。TLC分析表明原料已完全消耗。滴加半饱和Rochelles盐的水溶液。加入乙酸乙酯，将混合物在室温下搅拌1小时。过滤悬浮液，分离有机相。用额外的乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相干燥，蒸发溶剂。将残余物溶于CH2Cl2(350mL)，冷却至0℃。滴加过氧化氢(10ml，30％纯度，100mmol)。将混合物升温至室温并搅拌0.5小时。将混合物冷却至0℃，缓慢加入Na2S2O3溶液(10重量％)。将混合物在室温下搅拌5分钟。将有机相分离，过滤，然后蒸发溶剂。通过使用CH2Cl2/EtOH(0％至10％ EtOH)的硅胶快速柱色谱法纯化标题化合物。得到白色固体状的标题化合物(21.6g，97％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,9H)1.63-1.88(m,2H)2.05-2.27(m,2H)3.00-3.26(m,2H)3.78-4.09(m,2H)6.21-7.59(m,1H)。
中间体53
[(1R)-1-{3-[(2RS)-1,1-二氟-2-羟基-3,3-二甲基丁基]-2-氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
向{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-氟苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(中间体50，1.24g，3.32mmol)在EtOH(15ml)中的溶液中加入NaBH4(159mg，4.21mmol)，将混合物在0℃下倒入饱和NH4Cl水溶液中，用EtOAc萃取，将有机相用盐水洗涤，Na2O4干燥，过滤，减压浓缩。将非对映异构体通过快速柱色谱法分离。
非对映异构体1：411mg(33％收率)
LC-MS(方法2)：Rt＝1.37min；MS(ESIpos):m/z＝393.6[M+NH4 +]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.59(br d,1H),7.49(t,1H),7.38(br t,1H),7.25(t,1H),5.61(d,1H),4.86-4.96(m,1H),3.66-3.77(m,1H),2.52-2.54(m,1H),1.37(s,9H),1.28(d,4H),0.97-1.23(m,2H),0.94(s,9H),0.73-0.87(m,1H)。
非对映异构体2：554mg(44％收率)
LC-MS(方法2)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos):m/z＝393.6[M+NH4 +]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.45-7.56(m,2H),7.36(br t,1H),7.17-7.29(m,1H),5.53(d,1H),4.91(br t,1H),3.66-3.77(m,1H),1.26-1.38(m,11H),1.07-1.22(m,2H),0.96(s,9H)。
中间体54
三氟乙酸/1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3,3-二甲基丁-2-醇(1/1)(非对映异构体1)
/>
根据通用程序3：[(1R)-1-{3-[1,1-二氟-2-羟基-3,3-二甲基丁基]-2-氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体53(非对映异构体1)，409mg，1.09mmol)和TFA(1.3ml，16mmol)在DCM(7.0mL)中，得到标题化合物(626mg)，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝276[M+H]+
中间体55
三氟乙酸/1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3,3-二甲基丁-2-醇(1/1)(非对映异构体2)
根据通用程序3：[(1R)-1-{3-[1,1-二氟-2-羟基-3,3-二甲基丁基]-2-氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体53(非对映异构体2)，552mg，1.47mmol)和TFA(1.7ml，22mmol)在DCM(9.0mL)中，得到标题化合物(787mg)，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos):m/z＝276[M+H]+
中间体56
(1R)-1-(3-{1,1-二氟-3,3-二甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丁基}-2-氟苯基)乙-1-胺(非对映异构体1)
根据通用程序6：1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3,3-二甲基丁-2-醇三氟乙酸(1/1)(中间体54，626mg，1.09mmol)、三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯(1.2ml，5.4mmol)和2,6-二甲基砒啶(880μl)在DCM(7.0mL)中，得到标题化合物(702mg)，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.78min；MS(ESIpos):m/z＝390[M+H]+
中间体57
(1R)-1-(3-{1,1-二氟-3,3-二甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丁基}-2-氟苯基)乙-1-胺(非对映异构体2)
根据通用程序5：1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3,3-二甲基丁-2-醇三氟乙酸(1/1)(中间体55，787mg，1.47mmol)、三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯(1.7ml，7.3mmol)、2,6-二甲基砒啶(1.2mL)在DCM(10mL)中，得到标题化合物(786mg)，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.78min；MS(ESIpos):m/z＝390[M+H]+
中间体58
6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-3,3-二甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丁基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(非对映异构体1)
根据通用程序2：(1R)-1-(3-{1,1-二氟-3,3-二甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丁基}-2-氟苯基)乙-1-胺(中间体56，702mg，1.08mmol)、6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(286mg，1.19mmol)、2,4,6-三(丙-2-基)苯-1-磺酰氯(394mg，1.30mmol)、Et3N(380μl)、DMAP(19.9mg，163μmol)在DMF(3.5mL)中，得到标题化合物(399mg，60％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.89min；MS(ESIpos):m/z＝611[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.382(0.45),0.399(0.83),0.419(2.32),0.434(2.46),0.440(2.56),0.453(2.53),0.459(1.07),0.473(1.14),0.491(0.45),0.814(11.81),0.820(10.17),0.831(1.20),0.839(16.00),0.847(1.16),0.859(5.87),1.154(0.64),1.172(1.37),1.190(0.71),1.583(2.69),1.600(2.66),1.987(2.29),2.331(0.66),2.388(9.60),2.518(2.97),2.523(2.15),2.673(0.65),4.017(0.69),4.035(0.62),4.047(0.55),5.746(0.42),5.763(0.64),5.782(0.40),7.261(0.52),7.280(1.12),7.299(0.66),7.446(0.58),7.676(0.58),8.670(2.35),8.809(2.60),8.847(0.71),8.865(0.69)。
中间体59
6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-3,3-二甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丁基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(非对映异构体2)
根据通用程序2：(1R)-1-(3-{1,1-二氟-3,3-二甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丁基}-2-氟苯基)乙-1-胺(中间体57，786mg，1.47mmol)、6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(388mg，1.62mmol)、2,4,6-三(丙-2-基)苯-1-磺酰氯(534mg，1.76mmol)、Et3N(510μl)、DMAP(26.9mg，220μmol)在DMF(5.0mL)中，得到标题化合物(683mg，76％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.89min；MS(ESIpos):m/z＝611[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.323(0.62),0.342(0.86),0.360(2.06),0.369(0.83),0.380(2.24),0.389(2.16),0.400(1.00),0.409(2.27),0.428(1.19),0.447(0.71),0.795(7.39),0.807(1.10),0.815(16.00),0.824(1.10),0.835(6.59),0.850(11.81),1.154(0.73),1.172(1.60),1.190(0.83),1.591(2.84),1.609(2.81),1.987(2.97),2.361(9.68),2.518(2.34),2.523(1.67),4.017(0.68),4.035(0.96),4.072(0.56),5.630(0.45),5.648(0.69),5.666(0.44),7.237(0.56),7.256(1.21),7.275(0.71),7.432(0.62),7.641(0.61),8.699(2.47),8.802(2.82),8.915(0.73),8.933(0.71)。
中间体60
1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-3,3-二甲基丁-2-醇(非对映异构体1)
根据通用程序3：6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-3,3-二甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丁基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体58，197mg，322μmol)和TFA(500μl)在DCM(3.0mL)中，得到标题化合物(162mg，定量)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos):m/z＝497[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.928(16.00),1.154(1.39),1.172(3.14),1.190(1.63),1.572(3.80),1.590(3.78),1.987(5.39),2.382(0.46),2.411(13.54),2.518(2.04),2.523(1.45),4.017(1.23),4.035(1.23),4.053(0.40),5.537(1.83),5.556(1.82),5.749(0.61),5.759(6.90),5.767(0.94),5.784(0.58),7.219(0.68),7.238(1.51),7.258(0.88),7.383(0.52),7.400(0.83),7.416(0.40),7.605(0.45),7.621(0.80),7.638(0.41),8.681(3.21),8.683(3.31),8.811(3.75),8.850(0.98),8.869(0.96)。
中间体61
1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-3,3-二甲基丁-2-醇(非对映异构体2)
根据通用程序3：6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-3,3-二甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丁基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体59，340mg，556μmol)和TFA(860μl)在DCM(5.0mL)中，得到标题化合物(285mg，定量)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.34min；MS(ESIpos):m/z＝497[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.934(10.60),1.154(1.12),1.172(2.25),1.189(1.06),1.583(2.52),1.600(2.50),1.987(3.85),2.084(16.00),2.382(8.95),2.518(0.89),2.523(0.62),4.016(0.79),4.034(0.76),5.570(1.00),5.589(0.99),5.737(0.56),5.759(1.82),7.203(0.46),7.222(1.01),7.241(0.60),7.398(0.55),7.591(0.53),8.672(2.13),8.805(2.45),8.860(0.61),8.878(0.59)。
中间体62
1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3,3-二甲基丁-2-酮三氟乙酸(1/1)
根据通用程序3：{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-氟苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(中间体50，200mg，536μmol)、TFA(410μl，5.4mmol)在DCM(4mL)中，得到标题化合物(284mg)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos):m/z＝274[M+H]+
中间体63
1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-3,3-二甲基丁-2-酮
根据通用程序2：6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(中间体32，141mg，589μmol)、1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3,3-二甲基丁-2-酮三氟乙酸(1/1)(中间体62，284mg，535μmol)、2,4,6-三(丙-2-基)苯-1-磺酰氯(195mg，642μmol)、Et3N(220μl，1.6mmol)、DMAP(13.1mg，107μmol)和额外的DIPEA(370μl，2.1mmol)在DMF(3mL)中，得到标题化合物(217mg，74％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝144.00min；MS(ESIpos):m/z＝495[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.90(d,1H),8.81(s,1H),8.66(d,1H),7.70(t,1H),7.54(t,1H),7.30-7.38(m,1H),5.60-5.72(m,1H),2.52-2.54(m,2H),2.33-2.39(m,3H),1.58(d,3H),1.15-1.28(m,9H),0.73(s,1H)。
中间体64
2-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
向1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇氯化氢(1/1)(500mg，1.76mmol)、Et3N(980μl，7.0mmol)和DMAP(10.8mg，0.088mmol)在THF(50ml)中的溶液中加入2-苯并呋喃-1,3-二酮(313mg，2.11mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加热至70℃过夜。然后，在室温下加入Ac2O(170μl，1.8mmol)，并将混合物加热至70℃，持续3天。将混合物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。经快速柱色谱法纯化后，得到标题化合物(584mg，88％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos):m/z＝378[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.101(7.88),1.151(7.99),1.172(2.27),1.190(1.14),1.786(6.84),1.804(6.76),1.987(3.89),2.518(2.26),2.523(1.58),4.017(0.90),4.035(0.89),5.311(9.06),5.658(0.42),5.677(1.47),5.694(1.44),5.713(0.41),5.759(1.22),7.280(0.84),7.299(2.09),7.319(1.40),7.365(0.86),7.369(0.98),7.386(1.33),7.402(0.61),7.406(0.57),7.742(0.72),7.759(1.30),7.775(0.66),7.839(1.58),7.848(16.00),7.851(8.12),7.856(1.47)。
中间体65
2-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
向2-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(中间体64，580mg，1.54mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入NaH(61.5mg，60％纯度，1.54mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。加入碘甲烷(190μl，3.1mmol)，将反应物搅拌1小时。再加入碘甲烷(190μl，3.1mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物，将残余物溶于DCM，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。经快速柱色谱法纯化后，得到标题化合物(443mg，74％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos):m/z＝392[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.151(7.38),1.177(7.28),1.190(0.91),1.784(6.43),1.802(6.39),1.987(1.73),2.074(1.51),2.518(5.25),2.523(3.51),2.678(0.40),3.078(16.00),4.017(0.41),5.673(1.28),5.691(1.25),5.759(2.25),7.283(0.72),7.303(1.86),7.322(1.29),7.357(0.80),7.362(0.95),7.379(1.20),7.395(0.55),7.399(0.50),7.747(0.61),7.764(1.13),7.780(0.58),7.838(1.39),7.847(13.01),7.849(12.83),7.851(7.10),7.857(1.46)。
中间体66
(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙-1-胺
向2-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(中间体65，440mg，1.12mmol)在EtOH(5.5ml)和THF(5.5ml)中的溶液中加入水合肼(550μl，11mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。过滤所得悬浮液，用EtOH/DCM洗涤残余物。残余物溶于DCM/H2O，将有机相用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，合并浓缩滤液。经快速柱色谱法纯化后，得到标题化合物(270mg，92％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝262[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.225(15.13),1.240(15.59),2.332(0.42),2.518(1.96),2.523(1.37),2.673(0.41),3.185(16.00),4.242(0.44),4.258(1.39),4.275(1.37),4.291(0.43),7.214(0.53),7.233(1.74),7.251(2.39),7.255(2.00),7.265(1.15),7.270(1.36),7.285(0.55),7.290(0.42),7.688(0.53),7.694(0.62),7.705(1.02),7.711(1.05),7.723(0.56),7.728(0.56)。
中间体67
6-溴-N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
根据通用程序2：6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(中间体32，205mg，854μmol)、(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙-1-胺(中间体66，268mg，1.02mmol)、2,4,6-三(丙-2-基)苯-1-磺酰氯(284mg，939μmol)、Et3N(360μl，2.6mmol)、DMAP(20.9mg，171μmol)在DMF(3.0mL)中，得到标题化合物(285mg，69％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos):m/z＝483[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.171(0.71),1.247(5.99),1.255(6.17),1.572(4.29),1.589(4.32),1.987(0.99),2.332(0.46),2.370(16.00),2.518(2.44),2.523(1.71),2.673(0.47),3.174(12.80),3.349(0.96),5.704(0.65),5.722(1.03),5.740(0.65),7.202(0.60),7.221(1.45),7.240(0.97),7.291(0.58),7.295(0.68),7.312(0.91),7.328(0.44),7.590(0.50),7.606(0.87),7.622(0.45),8.678(3.74),8.805(4.39),8.877(1.04),8.895(1.00)。
中间体68
(1R)-1-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1,1-二氟-2-甲基丙基)-2-氟苯基]-乙-1-胺
将1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇氯化氢(1/1)(2.00g，7.05mmol)溶于CH2Cl2(40ml)中，在氩气气氛下冷却至0℃。加入二甲基吡啶(5.7ml)，将所得混合物搅拌5分钟。滴加三氟甲磺酸叔丁基(二甲基)硅烷基酯(6.5ml，28mmol)，使混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液，将混合物搅拌10分钟。分离并干燥有机相。在升高的温度下蒸发溶剂。加入甲苯，再次蒸发溶剂。标题化合物经硅胶快速柱色谱法纯化后，得到标题化合物(2.07g，81％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.65min；MS(ESIpos):m/z＝363[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.013(0.48),0.766(1.23),0.773(16.00),0.780(0.95),0.839(1.21),1.222(2.07),1.238(2.05),1.316(3.78),2.518(0.79),2.523(0.53),7.229(0.50),7.248(0.42)。
中间体69
6-溴-N-{(1R)-1-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1,1-二氟-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(中间体32，200mg，833μmol)和(1R)-1-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1,1-二氟-2-甲基丙基)-2-氟苯基]-乙-1-胺(中间体68，452mg，1.25mmol)溶于DMF(6.4mL)中。加入PyBop(564mg，1.08mmol)，随后再加入DBU(500μl，3.3mmol)，所得混合物在室温下搅拌一夜。加入乙酸乙酯。有机相用水(两次)和盐水洗涤，然后干燥。蒸发溶剂。标题化合物经硅胶快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(330mg，68％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.79min；MS(ESIpos):m/z＝586[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.804(1.02),0.811(16.00),0.819(0.90),1.249(0.87),1.267(1.83),1.285(0.89),1.434(2.40),1.668(1.48),1.685(1.48),2.083(3.06),2.455(5.25),2.614(0.63),2.618(0.44),4.112(0.67),4.130(0.65),7.310(0.51),8.771(1.25),8.773(1.27),8.897(1.48)。
中间体70
1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
在室温下，将6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)-乙基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体69，400mg，685μmol)溶于CH2Cl2(6ml)中。加入三乙基硅烷(11μl，69μmol)，然后滴加三氟乙酸(790μl，10mmol)。所得混合物在室温下搅拌一夜。加入甲苯，然后蒸发溶剂。标题化合物经硅胶快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(340mg，106％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos):m/z＝471[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.201(9.34),1.221(9.52),1.599(6.66),1.616(6.61),2.442(16.00),2.518(6.01),2.523(3.93),3.165(6.91),4.016(0.42),4.035(0.41),5.759(8.13),5.770(1.06),5.788(1.58),5.806(1.01),7.228(1.02),7.247(2.42),7.266(1.56),7.331(1.09),7.348(1.57),7.363(0.73),7.614(0.88),7.631(1.55),7.646(0.78),8.744(4.93),8.845(6.52)。
中间体71
6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
将6-氯-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(中间体32，5.00g，25.6mmol)和四(tetrakis)(4.68g，5.11mmol)溶于乙腈(130mL)中。加入三乙胺(12ml，89mmol)，随后再加入二甲基-λ5-膦酮(2.00g，25.6mmol)。将混合物加热至90℃，持续48小时。过滤收集形成的固体，并用MTBE洗涤，得到淡灰色固体状的标题化合物(6.68g，82％纯度，90％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.50min；MS(ESIpos):m/z＝238[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.103(3.14),1.675(15.74),1.708(16.00),2.075(0.76),2.426(14.14),2.518(2.02),2.523(1.48),3.073(1.07),8.385(1.83),8.388(1.88),8.400(1.88),8.402(1.79),9.108(3.17)。
中间体72
{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-氧代丁基)-2-氟苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在室温下于氮气气氛下，将[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体31，501mg，1.33mmol)溶于THF(15ml)中。缓慢加入乙基溴化镁溶液(1.2ml，3.2M，4.0mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。加入饱和NH4Cl水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤。干燥有机相，蒸发溶剂，得到黄色油状的标题化合物(440mg，96％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.34min；MS(ESIpos):m/z＝363[M+NH4]+
中间体74
[(1R)-1-{3-[(2RS)-1,1-二氟-2-羟基丁基]-2-氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体的混合物)
将{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-氧代丁基)-2-氟苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(2.76g，7.99mmol)溶于乙醇(31ml)中。将空气置换为氩气，冷却混合物至0℃。分批加入硼氢化钠(453mg，12.0mmol)。将混合物升温至室温。将混合物加入半饱和NH4Cl水溶液中。然后在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机相。将有机相分离，干燥，蒸发溶剂，得到无色油状物。标题化合物经HPLC分离纯化，得到无色油状物(1.09g，39％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos):m/z＝365[M+NH4]+
中间体72的两种非对映异构体通过手性HPLC分离。
分析型方法：
仪器：Agilent:1260,Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak IG 3μ100×4.6mm；洗脱液A：CO2；洗脱液B：甲醇+0.2体积％氨水(32％)；无梯度：7％B；梯度：无；流量：4ml/min；温度：37.5℃；BPR：100巴；UV：262nm
制备型方法：SFC
仪器：Sepiatec:Prep SFC100；柱：Chiralpak IG 5μ250×30mm；洗脱液A：CO2；洗脱液B：甲醇；无梯度：7％B；梯度：无；流量：100ml/min；温度：40℃；BPR：150巴；UV：262nm
中间体73
[(1R)-1-{3-[1,1-二氟-2-羟基丁基]-2-氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体1)
中间体72的非对映异构体1：
Rt(分析型方法)＝0.80min
中间体75
[(1R)-1-{3-[1,1-二氟-2-羟基丁基]-2-氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体2)
中间体72的非对映异构体：
Rt(分析型方法)＝1.17min
中间体76
1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丁-2-醇三氟乙酸(1/1)(非对映异构体1)
在室温下，将[(1R)-1-{3-[1,1-二氟-2-羟基丁基]-2-氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体74，549mg，1.58mmol)溶于CH2Cl2(5ml)中。加入三氟乙酸(2.0ml，26mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。加入甲苯，蒸发溶剂，得到无色油状物(615mg)，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos):m/z＝248[M+H]+
中间体77
1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丁-2-醇三氟乙酸(1/1)(非对映异构体2)
将[(1R)-1-{3-[1,1-二氟-2-羟基丁基]-2-氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体75，692mg，1.99mmol)溶于CH2Cl2(5ml)中。加入三氟乙酸(2.0ml，26mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物中加入甲苯，蒸发溶剂，得到无色油状的标题化合物(859mg)，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos):m/z＝248[M+H]+
中间体78
(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丁基}-2-氟苯基)乙-1-胺(非对映异构体1)
将1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丁-2-醇三氟乙酸(1/1)(中间体76，615mg，1.70mmol)溶于CH2Cl2(7.6ml)中，加入2,6-丁烷(1.4ml)。将混合物在室温下搅拌10分钟。滴加三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯(2.25g，8.51mmol)，所得混合物在氮气气氛下于室温下搅拌6小时。加入饱和NaHCO3水溶液。分离两相，干燥有机相，蒸发溶剂。加入甲苯，再次蒸发溶剂。重复此步骤。以己烷/乙酸乙酯(9/1至0/10)为洗脱液，通过硅胶快速柱色谱法纯化标题化合物。得到淡黄色油状的标题化合物(387mg，63％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.66min；MS(ESIpos):m/z＝362.5[M+H]+
中间体79
(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丁基}-2-氟苯基)乙-1-胺(非对映异构体2)
将1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丁-2-醇三氟乙酸(1/1)(中间体77，859mg，2.38mmol)溶于CH2Cl2(11ml)中。加入2,6-二甲基砒啶(1.9mL)。滴加三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯(3.14g，11.9mmol)，将混合物在氮气气氛下于室温下搅拌6小时。加入饱和NaHCO3水溶液，将混合物搅拌10分钟。分离并干燥有机相。蒸发溶剂。加入甲苯，蒸发溶剂。再次重复上述步骤。以己烷/乙酸乙酯(9/1至0/10)为洗脱液，通过硅胶快速柱色谱法纯化标题化合物。得到淡黄色油状的标题化合物(466mg，54％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.63min；MS(ESIpos):m/z＝362.9[M+H]+
中间体80
{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-氧代己基)-2-氟苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在氩气下，将正丁基锂(1.6ml，2.5M，4.0mmol)稀释在THF(4ml)中，冷却至-78℃并搅拌15分钟。将[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体31，500mg，1.33mmol)溶于THF(4ml)中并加入到该溶液中。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后缓慢升温至室温，搅拌过夜。滴加饱和NH4Cl水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤。干燥有机相，蒸发溶剂。标题化合物经硅胶快速柱色谱法纯化。得到标题化合物(300mg，60％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.72min；MS(ESIpos):m/z＝490[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.818(5.29),0.836(13.01),0.854(6.33),1.154(0.98),1.212(0.67),1.230(1.83),1.248(2.89),1.253(1.78),1.265(8.18),1.282(7.11),1.305(0.92),1.349(16.00),1.488(0.69),1.505(1.88),1.525(2.29),1.543(1.66),1.560(0.50),2.073(0.65),2.327(0.63),2.331(0.45),2.518(2.99),2.523(1.95),2.669(0.63),2.673(0.45),2.784(1.93),2.801(3.60),2.819(1.77),4.841(0.51),4.859(0.69),4.876(0.47),7.355(0.79),7.374(1.80),7.394(1.12),7.534(0.96),7.551(1.56),7.571(1.07),7.578(0.95),7.595(1.42),7.610(1.61),7.628(0.74)。
中间体81
[(1R)-1-{3-[(2RS)-1,1-二氟-2-羟基-2-甲基己基]-2-氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体的混合物)
在氩气气氛下，将{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-氧代己基)-2-氟苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(中间体80，297mg，795μmol)溶于THF(12ml)中，并冷却至0℃。滴加甲基溴化镁溶液(700μl，3.4M，2.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后缓慢升温至室温，搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，缓慢加入饱和NH4Cl水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相。干燥有机相，蒸发溶剂。标题化合物经硅胶快速柱色谱法纯化。得到标题化合物(278mg，90％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos):m/z＝407
[M+H]+NH3+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.834(1.53),0.841(1.59),0.852(4.39),0.859(2.93),0.869(2.28),0.876(1.42),1.116(3.42),1.132(3.59),1.154(0.68),1.172(1.35),1.190(1.01),1.232(1.31),1.250(1.90),1.267(5.23),1.284(4.60),1.359(16.00),1.421(0.51),1.461(0.92),1.482(0.74),1.987(1.03),2.518(2.06),2.523(1.39),4.879(0.48),4.897(0.65),4.915(0.44),5.176(3.63),5.185(2.26),5.758(5.62),7.220(0.60),7.239(1.59),7.258(1.29),7.284(0.93),7.299(1.19),7.316(0.51),7.465(0.69),7.480(1.21),7.497(0.65),7.528(0.50),7.538(0.62),7.547(0.60),7.558(0.52)。
中间体82
三氟乙酸/(2RS)-1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基己-2-醇(1/1)(非对映异构体的混合物)
在氩气气氛下于室温下，将[(1R)-1-{3-[(2RS)-1,1-二氟-2-羟基-2-甲基己基]-2-氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，128μmol)溶于CH2Cl2(1ml)中。加入三氟乙酸(99μl，1.3mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。加入甲苯，蒸发溶剂。再次加入甲苯，蒸发溶剂，得到标题化合物(64.0mg)，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos):m/z＝290[M+H]+
中间体83
{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-3-甲基-2-氧代丁基)-2-氟苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
根据通用程序4：将[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体31，2.76g，7.34mmol)和氯代(丙-2-基)镁(11ml，2.0M，22mmol)反应5小时，得到油状的标题化合物(773mg，29％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.38min；MS(ESIneg):m/z＝358.5(M-H)-.
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.14-1.63(m,22H),3.20-3.38(m,1H),4.81-5.07(m,2H),7.18-7.25(m,1H),7.39-7.47(m,1H),7.48-7.57(m,1H)。
中间体84
三氟乙酸/1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3-甲基丁-2-酮(1/1)
根据通用程序3：{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-3-甲基-2-氧代丁基)-2-氟苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(中间体83，288mg，801μmol)和TFA(620μl，8.0mmol)，得到油状的标题化合物(312mg，定量)，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos):m/z＝260.4[M+H]+.
中间体85
1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-3-甲基丁-2-酮
根据通用程序2：6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(204mg，852μmol)、三氟乙酸/1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3-甲基丁-2-酮(1/1)(289mg，774μmol)、2,4,6-三(丙-2-基)苯-1-磺酰氯(281mg，929μmol)、DMAP(18.9mg，155μmol)和额外的DIPEA(540μl，3.1mmol)在DMF(3.0mL)中，经快速柱色谱法(己烷/EtOAc)纯化后，得到白色固体状的标题化合物(259.0mg，63％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.38min；MS(ESIpos):m/z＝481.5,483.4[M+H]+
中间体86
[(1R)-1-{3-[1,1-二氟-2-羟基-3-甲基丁基]-2-氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体1)
将{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-3-甲基-2-氧代丁基)-2-氟苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(中间体85，5.96g，16.6mmol)溶于乙醇(65ml)中。将空气置换为氩气，冷却混合物至0℃。分批加入NaBH4(942mg，24.9mmol)。将混合物升温至室温。将混合物加入半饱和NH4Cl水溶液中，并在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机相。将有机相分离，干燥，蒸发溶剂，得到无色油状物。标题化合物经HPLC分离纯化，得到无色油状物(3.37g，56％收率)。
两种非对映异构体通过手性HPLC分离。得到的非对映异构体1为第一种洗脱异构体。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos):m/z＝379.6[M+NH4]+
中间体87
[(1R)-1-{3-[1,1-二氟-2-羟基-3-甲基丁基]-2-氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体2)
中间体86的两种非对映异构体分离后，得到的非对映异构体2为第二种洗脱异构体。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos):m/z＝379.6[M+NH4]+
中间体88
1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3-甲基丁-2-醇三氟乙酸(1/1)(非对映异构体1)
在室温下，将[(1R)-1-{3-[1,1-二氟-2-羟基-3-甲基丁基]-2-氟苯基}乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体86，286mg，791μmol)溶于CH2Cl2(5ml)中。加入三氟乙酸(2.0ml，26mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。加入甲苯，蒸发溶剂，得到无色油状的标题化合物(295mg，99％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos):m/z＝262.6[M+H]+
中间体89
1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3-甲基丁-2-醇三氟乙酸(1/1)(非对映异构体2)
在室温下，将[(1R)-1-{3-[1,1-二氟-2-羟基-3-甲基丁基]-2-氟苯基}乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体87，297mg，822μmol)溶于CH2Cl2(5ml)中。加入三氟乙酸(2.0ml，26mmol)，将混合物搅拌3小时。加入甲苯，蒸发溶剂，得到无色油状物(339mg)，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos):m/z＝262.6[M+H]+
中间体90
(1R)-1-(3-{1,1-二氟-3-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丁基}-2-氟苯基)乙-1-胺(非对映异构体1)
将1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3-甲基丁-2-醇三氟乙酸(1/1)(中间体88，295mg，786μmol)溶于CH2Cl2(3.5ml)中并加入2,6-二甲基砒啶(0.64ml)。将混合物在室温下搅拌10分钟。滴加三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯(1.04g，3.93mmol)，将所得混合物在氮气气氛下于室温下搅拌6小时。加入饱和NaHCO3水溶液。分离两相，干燥有机相，蒸发溶剂。加入甲苯，再次蒸发溶剂。重复此步骤。以己烷/乙酸乙酯(9/1至0/10)为洗脱液，通过硅胶快速柱色谱法纯化标题化合物。得到的标题化合物为淡黄色油状物(197mg，67％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.73min；MS(ESIpos):m/z＝376.9[M+H]+
中间体91
(1R)-1-(3-{1,1-二氟-3-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丁基}-2-氟苯基)乙-1-胺(非对映异构体2)
将1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3-甲基丁-2-醇三氟乙酸(1/1)(中间体89，339mg，903μmol)溶于CH2Cl2(4ml)中，并加入二甲基吡啶(0.74ml)。将混合物在室温下搅拌10分钟。滴加三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯(1.19g，4.52mmol)，将所得混合物在氮气气氛下于室温下搅拌6小时。加入饱和NaHCO3水溶液。分离两相，干燥有机相，蒸发溶剂。加入甲苯，再次蒸发溶剂。重复此步骤。以己烷/乙酸乙酯(9/1至0/10)为洗脱液，通过硅胶快速柱色谱法纯化标题化合物。得到淡黄色油状的标题化合物(201mg，59％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.72min；MS(ESIpos):m/z＝376.8[M+H]+
中间体92
{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-氧代己基)-2-氟苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下，向[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.33mmol)在THF(8.0ml)中的溶液中滴加丁基锂(1.6ml，2.5M，4.0mmol)。将反应物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至室温，搅拌过夜。加入氯化铵水溶液淬灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取两次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。粗产物经快速色谱法(二氧化硅，己烷，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(300mg，95％纯度，60％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.72min；MS(ESIpos):m/z＝490[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.818(5.29),0.836(13.01),0.854(6.33),1.154(0.98),1.212(0.67),1.230(1.83),1.248(2.89),1.253(1.78),1.265(8.18),1.282(7.11),1.305(0.92),1.349(16.00),1.488(0.69),1.505(1.88),1.525(2.29),1.543(1.66),1.560(0.50),2.073(0.65),2.327(0.63),2.331(0.45),2.518(2.99),2.523(1.95),2.669(0.63),2.673(0.45),2.784(1.93),2.801(3.60),2.819(1.77),4.841(0.51),4.859(0.69),4.876(0.47),7.355(0.79),7.374(1.80),7.394(1.12),7.534(0.96),7.551(1.56),7.571(1.07),7.578(0.95),7.595(1.42),7.610(1.61),7.628(0.74)。
中间体93
[(1R)-1-{3-[(2RS)-1,1-二氟-2-羟基-2-甲基己基]-2-氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体的混合物)
在0℃下，向{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-氧代己基)-2-氟苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(中间体92，297mg，795μmol)在THF(8.0ml)中的溶液中滴加溴代(甲基)镁(700μl，3.4M，2.4mmol)。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后升温至室温，搅拌过夜。将反应再次冷却至0℃，加入氯化铵水溶液淬灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取两次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物经快速色谱法(二氧化硅，己烷，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(300mg，95％纯度，60％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos):m/z＝407
[M+H]+NH3+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.834(1.53),0.841(1.59),0.852(4.39),0.859(2.93),0.869(2.28),0.876(1.42),1.116(3.42),1.132(3.59),1.154(0.68),1.172(1.35),1.190(1.01),1.232(1.31),1.250(1.90),1.267(5.23),1.284(4.60),1.359(16.00),1.421(0.51),1.461(0.92),1.482(0.74),1.987(1.03),2.518(2.06),2.523(1.39),4.879(0.48),4.897(0.65),4.915(0.44),5.176(3.63),5.185(2.26),5.758(5.62),7.220(0.60),7.239(1.59),7.258(1.29),7.284(0.93),7.299(1.19),7.316(0.51),7.465(0.69),7.480(1.21),7.497(0.65),7.528(0.50),7.538(0.62),7.547(0.60),7.558(0.52)。
中间体94
(2RS)-1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基己-2-醇的三氟乙酸盐(1/1)(非对映异构体的混合物)
向[(1R)-1-{3-[(2RS)-1,1-二氟-2-羟基-2-甲基己基]-2-氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体93，50.0mg，128μmol)在二氯甲烷(1.0ml)中的溶液中加入三氟乙酸(99μl，1.3mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。然后向混合物中加入甲苯两次，并浓缩混合物。粗产物用于
LC-MS(方法2)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos):m/z＝290[M+H]+
中间体95
6-溴-2-甲基-N-{(1RS)-1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(外消旋体)
使用通用方法1，从(1RS)-1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]乙-1-胺(310mg，1.63mmol)和6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(中间体32，587mg，2.45mmol)开始，得到标题化合物469mg(95％纯度，66％收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.151(0.63),1.169(1.23),1.187(0.59),1.609(5.87),1.627(5.96),1.985(2.66),2.381(16.00),2.518(1.00),2.522(0.67),4.014(0.55),4.032(0.54),5.556(0.67),5.574(1.04),5.591(0.68),7.747(1.29),7.760(1.33),7.984(2.58),8.622(3.74),8.692(2.07),8.704(1.99),8.819(3.71),8.889(1.04),8.906(1.02)。
中间体96
6-溴-2-甲基-N-{(1S*)-1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(对映异构体1)
中间体95的对映异构体通过手性HPLC分离：
分析型方法：
仪器：Thermo Fisher UltiMate 3000；柱：YMC Cellulose SC 3μ,100×4.6；洗脱液A：己烷+0.1体积％二乙胺；洗脱液B：乙醇；无梯度：80％A+20％B；流量：1.4ml/min；温度：25℃；UV：280nm
制备型方法：
仪器：PrepCon Labomatic HPLC-2；柱：YMC Cellulose SC 10μ,250×50；洗脱液A：己烷+0.1体积％二乙胺；洗脱液B：乙醇；无梯度：80％A+20％B；流量：90ml/min；温度：25℃；UV：280nm
Rt(分析型方法)对映异构体1：1.66min
中间体97
6-溴-2-甲基-N-{(1R*)-1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(对映异构体2)
中间体95的对映异构体通过手性HPLC分离：
分析型方法：
仪器：Thermo Fisher UltiMate 3000；柱：YMC Cellulose SC 3μ,100×4.6；洗脱液A：己烷+0.1体积％二乙胺；洗脱液B：乙醇；无梯度：80％A+20％B；流量：1.4ml/min；温度：25℃；UV：280nm
制备型方法：
仪器：PrepCon Labomatic HPLC-2；柱：YMC Cellulose SC 10μ,250×50；洗脱液A：己烷+0.1体积％二乙胺；洗脱液B：乙醇；无梯度：80％A+20％B；流量：90ml/min；温度：25℃；UV：280nm
Rt(分析型方法)对映异构体1：2.59min
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.082(0.49),1.258(0.70),1.609(4.88),1.627(4.92),2.382(16.00),2.518(1.19),2.523(0.83),5.557(0.65),5.575(1.01),5.592(0.65),7.748(1.05),7.761(1.08),7.985(2.13),8.623(3.57),8.692(1.69),8.705(1.63),8.823(4.02),8.889(1.00),8.907(0.97)。
中间体98
8-溴-6-氯-2-甲基-4H-吡啶并[3,4-d][1,3]噁嗪-4-酮
在室温下，将3-氨基-2-溴-6-氯-4-吡啶甲酸(CAS1073182-69-0，67g，85％纯度，226.5mmol)加入醋酸酐(700ml)中。然后，将反应在100℃下加热16小时。浓缩反应混合物，将残余物直接用于下一步。
中间体99
8-溴-6-氯-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
将8-溴-6-氯-2-甲基-4H-吡啶并[3,4-d][1,3]噁嗪-4-酮(70g，79％纯度，200.8mmol)和乙酸铵(中间体98，61.9g，802mmol)在2-甲氧基乙醇(700ml)中的溶液在120℃下搅拌16小时。然后，浓缩反应混合物，将残余物加入至水中并在室温下搅拌30分钟。将混合物过滤并浓缩，得到棕色固体状的标题化合物，其直接用于下一步反应。
中间体100
6-氯-8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
在室温下，向8-溴-6-氯-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(中间体99，12g，91％纯度，39.7mmol)和(4-甲氧基苯基)甲醇(11.0g，79.6mmol)在二甲亚砜中的溶液中加入氢氧化钾。反应混合物在80℃下搅拌16小时。将溶液冷却至室温，倒入水中，析出黄色固体。将混合物过滤，得到粗制固体。将该固体加入石油醚/乙酸乙酯(1:1)的混合物中，在室温下搅拌30分钟。将混合物过滤并用油泵减压干燥，得到棕色固体状的6-氯-8-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇。将该固体加入乙腈(70ml)中，在70℃下重结晶30分钟。将混合物过滤并用油泵减压干燥，得到棕色固体(9.10g，90％纯度，62％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.08min；MS(ESIneg):m/z＝330[M-H]-
中间体101
6-氯-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
使用通用方法1，从(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙-1-胺(中间体48，783mg，2.17mmol)和6-氯-8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(中间体100,599mg，1.80mmol)开始，得到黄色油状的标题化合物(590mg，48％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.88min；MS(ESIpos):m/z＝675.6[M+H]+
中间体102
N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-6-(二甲基磷酰基)-8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向6-氯-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体101，300mg，444μmol)的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(77.0mg，66.6μmol)，然后加入乙腈(5mL)、三乙胺(220μl，1.6mmol)和二甲基-λ5-膦酮(34.7mg，444μmol)。将空气置换为氩气，密封小瓶并加热至90℃，持续24小时。蒸发溶剂，将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷，甲醇)纯化，得到无色油状的标题化合物(208mg，65％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.73min；MS(ESIpos):m/z＝717.9[M+H]+
中间体103
6-溴-2-(三氟甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
将5-氨基-2-溴吡啶-4-羧酸(640mg，2.95mmol)和三氟乙脒(583mg，85％纯度，4.42mmol)在2-甲氧基乙醇(9.6ml)中的溶液在130℃(回流)下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，浓缩，残余物经快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷，甲醇)纯化，得到棕色固体状的标题化合物(809mg，99％纯度，93％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos):m/z＝296[M+H]+
中间体104
6-溴-4-氯-2-(三氟甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶
向6-溴-2-(三氟甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中间体103，314mg，1.07mmol)在1,2-二氯乙烷(2.9ml)中的悬浮液中加入3滴DMF亚硫酰氯(230μl，3.2mmol)，随后将混合物在100℃下搅拌3小时。然后将混合物冷却、浓缩，残余物经快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷，甲醇)纯化，得到黄色油状物的标题化合物(311mg，94％纯度，88％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.27min；MS(ESIpos):m/z＝310.9[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.518(3.31),2.523(2.19),8.077(0.65),8.079(0.63),8.188(15.97),8.190(16.00),9.030(12.25),9.032(12.35),9.063(0.46),9.065(0.44)。
中间体105
6-溴-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(三氟甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向6-溴-4-氯-2-(三氟甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶(中间体105，208mg，666μmol)在N,N-二甲基乙酰胺(2.7ml)中的溶液中加入三乙胺(240μl，1.7mmol)和(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺氯化氢(1/1)(168mg，699μmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩粗混合物，将残余物进行快速色谱法(二氧化硅，己烷，乙酸乙酯)，得到深黄色固体状的标题化合物(317mg，纯度99％纯度，99％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.55min；MS(ESIpos):m/z＝481[M+H]+
中间体106
6-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
如针对中间体103所述，从5-氨基-2-溴吡啶-4-羧酸(139mg，638μmol)和二氟乙亚胺氯化氢(1/1)(100mg，766)开始。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos):m/z＝276[M+H]+
中间体107
6-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶
如针对中间体104所述，从6-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(中间体106，114mg，413μmol)和亚硫酰氯(90μl，1.2mmol)开始，得到标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos):m/z＝296[M+H]+
中间体108
6-溴-2-(二氟甲基)-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向6-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶(中间体107，113mg，384μmol)在N,N-二甲基乙酰胺(1.5ml)中的溶液中加入三乙胺(140μl，1000μmol)，然后加入(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺氯化氢(1/1)(101mg，422μmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，将残余物经快速色谱法(二氧化硅，己烷，乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状的标题化合物(142mg，94％纯度，75％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.45min；MS(ESIpos):m/z＝463[M+H]+
中间体109
6-溴吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将5-氨基-2-溴吡啶-4-羧酸(488mg，2.25mmol)和脲(540mg，8.99mmol)的混合物在170℃下搅拌过夜。然后冷却，用水稀释并加热回流40分钟。冷却至室温后，析出部分标题化合物(214mg，58％纯度，23％收率)，过滤收集标题化合物。将滤液浓缩，并通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷，甲醇)纯化，得到标题化合物的另一种级分(365mg，82％纯度，55％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.60min；MS(ESIneg):m/z＝240[M-H]-
中间体110
6-溴-2,4-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶
将6-溴吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体109，210mg，868μmol)、三氯化磷(2.1ml，23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(760μl，4.3mmol)的混合物在100℃下搅拌过夜。向混合物中加入冰乙酸，所得混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。粗产物无需纯化即可用于下一步反应。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos):m/z＝280[M+H]+
中间体111
6-溴-2-氯-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
如针对中间体108所述，从6-溴-2,4-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶(中间体110，120mg，430μmol)和(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺(96.2mg，473μmol)开始进行反应。经快速色谱法(二氧化硅，己烷，乙酸乙酯)纯化后，得到橙色油状的标题化合物(120mg，94％纯度，59％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.49min；MS(ESIpos):m/z＝447[M+H]+
中间体112
6-氯-8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
使用通用方法1，从6-氯-8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(中间体116，1.01g，3.05mmol)和(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺(744mg，3.66mmol)开始，得到标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.53min；MS(ESIpos):m/z＝517.6[M+H]+
中间体113
4-{8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基}-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羧酸叔丁酯
如针对中间体102所述，从6-氯-8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体112，409mg，791μmol)和4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羧酸叔丁酯(中间体52，208mg，949μmol)开始进行反应，得到黄色油状的标题化合物(105mg，19％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.47min；MS(ESIpos):m/z＝701.0[M+H]+
中间体117
6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
如针对中间体22所述，使用6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(中间体32，20g，83.3mmol)制备标题化合物(28.77g，81％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos):m/z＝425,427[M+H]+
中间体118
(R)-2-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯氯化氢
如针对中间体28所述，从(R)-2-(3-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(中间体30，4.2g，11.62mmol)开始进行反应，得到标题化合物(2.8g，95％纯度，76％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos):m/z＝262.3[M+H]+
中间体130
{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
向(3-{(1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-2-氟苯基)(二氟)乙酸乙酯(15.1g，41.7mmol)在四氢呋喃(1.2ml)中的溶液中分批加入四氢硼酸钠(3.31g，87.6mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入盐酸水溶液(1M)，直至溶液达到约pH 6，并搅拌混合物15分钟。然后用乙酸乙酯萃取混合物，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物无需纯化即可用于下一步反应。
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ[ppm]:1.116(0.42),1.133(0.81),1.151(0.43),1.243(0.69),1.249(5.05),1.261(0.77),1.267(10.29),1.285(5.04),1.429(10.00),1.439(8.97),1.451(7.32),1.468(5.81),1.496(0.41),1.861(0.54),2.054(16.00),3.753(0.45),4.065(2.36),4.102(4.56),4.120(3.70),4.138(4.61),4.155(1.17),5.005(0.87),7.179(1.53),7.198(3.18),7.218(1.84),7.405(1.36),7.423(1.95),7.442(0.95),7.454(1.47),7.458(1.30),7.473(2.13),7.490(1.15),7.495(1.00)。
中间体131
2-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙-1-醇三氟乙酸(1/1)
向{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]-乙基}氨基甲酸叔丁酯(中间体130，14.3g，44.8mmol)在二氯甲烷(530ml)中的溶液中加入三氟乙酸(52ml，670mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，然后用甲苯稀释并浓缩两次，得到粗标题化合物(17.6g，91％纯度，定量)，其无需纯化即可用于下一步。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos):m/z＝220[M+H]+
中间体132
(1R)-1-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙-1-胺
在0℃下，向2-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙-1-醇三氟乙酸(1/1)(中间体131，17.6g，91％纯度，48.1mmol)在二氯甲烷(270ml)中的溶液中加入2,6-二甲基吡啶(39ml)，然后加入三氟甲磺酸叔丁基(二甲基)甲硅烷基酯(44ml，190mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物，分离有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。将残余物经快速色谱法(二氧化硅，己烷，乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状的标题化合物(9.09g，60％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.50min；MS(ESIpos):m/z＝335[M+H]+
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ[ppm]:-0.008(3.80),0.787(0.44),0.791(0.79),0.799(16.00),0.806(0.60),1.414(1.58),1.430(1.56),4.108(0.68),4.111(0.66)。
中间体133
[(1R)-1-{3-[1,1-二氟-2-羟基(2H2)乙基]-2-氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
如针对中间体141所述，使用四氘代硼酸钠(982mg，23.5mmol)进行反应，得到标题化合物(2.79g，92％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos):m/z＝339.4
[M+H2O+H]+
中间体134
6-溴-N-[(1R)-1-{3-[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1,1-二氟(2H2)乙基]-2-氟苯基}乙基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
如针对同位素异构体中间体117所述，从氚代中间体133开始分两步制备中间体134。得到黄色固体状的标题化合物(741mg，66％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.67min；MS(ESIpos):m/z＝557.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm-0.14--0.07(m,6H)0.68(s,9H)1.55-1.64(m,3H)2.38(s,3H)5.64-5.80(m,1H)7.22-7.31(m,1H)7.36-7.46(m,1H)7.59-7.72(m,1H)8.64-8.68(m,1H)8.79-8.81(m,1H)8.84-8.90(m,1H)。
中间体135
1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基](2H3)乙-1-酮
向1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮(2.50g，12.4mmol)在1,4-二噁烷(19ml)和氧化氘(19ml，1.0mol)中的溶液中加入吡咯烷(100μl，1.2mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用甲基叔丁基醚萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。粗产物(2.37g，93％收率)无需纯化即可用于下一步反应。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.417(16.00),2.421(15.91),2.518(1.50),2.523(0.98),7.499(1.87),7.519(4.13),7.538(2.36),7.817(4.10),7.837(3.58),7.928(3.82),7.948(3.49)。
中间体136
6-溴-2-甲基-N-[(1S)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基](2H4)乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
如针对其同位素异构体中间体117所述，从氚代中间体135开始，使用文献中已知的程序制备标题化合物，得到标题化合物(143mg，81％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos):m/z＝429[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.171(0.66),1.517(0.48),1.986(1.40),2.379(16.00),2.518(1.13),2.523(0.81),2.606(4.93),7.345(0.56),7.364(1.26),7.383(0.73),7.544(1.32),7.561(1.05),7.746(1.18),7.766(1.06),8.649(3.33),8.651(3.52),8.785(3.92),8.787(4.04),8.967(1.85)。
中间体137
4-(4-羟基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羧酸叔丁酯
将6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(中间体32，5.00g，95％纯度，19.8mmol)、4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羧酸叔丁酯(中间体52，4.34g，19.8mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(3.62g，3.96mmol)和三乙胺(9.7ml，69mmol)在乙腈(100mL)中的混合物在90℃下搅拌22小时。然后将混合物冷却、过滤并浓缩，得到标题化合物(7.63g，86％纯度，88％收率)，其无需纯化即可用于下一步。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.58min；MS(ESIpos):m/z＝379.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.438(16.00),2.074(2.99),2.432(5.35),2.518(0.81),2.523(0.53),8.434(0.71),8.436(0.73),8.449(0.72),8.451(0.71),9.128(1.42)。
中间体138
4-(4-羟基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮—氯化氢(1/1)
向4-(4-羟基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羧酸叔丁酯(中间体137，2.50g，86％纯度，5.68mmol)在1,4-二噁烷(15ml)中的溶液中加入氯化氢的1,4-二噁烷(4M在1,4-二噁烷中，15ml，85mmol)溶液，并将混合物在室温下搅拌22小时。浓缩混合物，残余物在甲基叔丁基醚(50mL)中于室温下搅拌。将所得悬浮液过滤并收集固体，得到浅棕色固体状的标题化合物(2.34g，90％纯度，定量)，其无需纯化即可用于下一步反应。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos):m/z＝279.5[M+H]+
中间体139
1-乙酰基-4-(4-羟基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
使用通用程序7，从4-(4-羟基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮氯化氢(1/1)(中间体138，2.34g，7.44mmol)开始，得到棕色固体状的标题化合物(3.46g，84％纯度，122％收率)，其无需纯化即可用于下一步反应。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.50min；MS(ESIneg):m/z＝319.5[M-H]-
中间体140
6-溴-2,8-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体117，200mg，470μmol)在DMSO(3.3ml)中的混合物中加入1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(140μl，940μmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。然后用水稀释混合物，用二氯甲烷萃取，分离有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。粗产物经制备型TLC(二氧化硅，己烷，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(170mg，82％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos):m/z＝439[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.543(4.55),1.560(4.58),2.327(0.48),2.385(16.00),2.518(1.89),2.523(1.30),2.605(5.15),2.669(0.52),2.702(11.32),5.651(0.67),5.668(1.04),5.686(0.65),5.758(1.26),7.338(0.58),7.357(1.28),7.377(0.74),7.538(1.38),7.555(1.11),7.736(1.23),7.755(1.10),8.472(3.27),8.857(1.05),8.874(1.00)。
中间体141
2-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇
向6-溴-N-{(1R)-1-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体131，300mg，540μmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的溶液中加入三氟乙酸(620μl，8.1mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。然后用甲苯稀释混合物，浓缩。残余物经快速色谱法(Amino，己烷，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(208mg，87％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos):m/z＝441[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.153(1.80),1.171(3.55),1.189(1.70),1.586(4.91),1.603(4.85),1.986(6.51),2.332(0.41),2.395(16.00),2.518(2.20),2.523(1.49),3.358(1.84),3.372(0.44),3.888(0.48),3.903(0.53),3.924(0.95),3.939(0.98),3.960(0.48),3.974(0.45),3.998(0.50),4.016(1.48),4.034(1.47),4.052(0.48),5.706(0.66),5.722(1.62),5.727(1.17),5.737(0.77),5.745(1.26),5.756(0.78),5.763(0.75),7.241(0.83),7.261(1.87),7.280(1.08),7.411(0.68),7.428(1.09),7.444(0.53),7.630(0.59),7.648(1.06),7.665(0.53),8.665(4.08),8.805(4.52),8.868(1.23),8.886(1.17)。
中间体142
2-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇
如针对中间体140所述，从2-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇(中间体141,200mg，453μmol)开始进行反应。产物(208mg，定量)无需纯化即用于下一步反应。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos):m/z＝455[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(0.96),1.171(2.06),1.189(1.00),1.577(4.34),1.594(4.37),1.986(3.33),2.402(16.00),2.518(2.69),2.523(2.11),2.718(11.43),3.359(1.74),3.385(0.49),3.886(0.48),3.901(0.52),3.922(0.94),3.938(1.00),3.957(0.45),3.974(0.45),4.016(0.68),4.034(0.64),5.704(1.16),5.720(3.01),5.736(2.02),5.756(2.21),7.234(0.76),7.254(1.69),7.273(0.98),7.404(0.59),7.422(0.93),7.438(0.47),7.613(0.52),7.630(0.91),7.646(0.46),8.481(3.26),8.756(1.11),8.774(1.06)。
中间体143
2-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯
在0℃下，向2-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇(中间体141，757mg，1.72mmol)在二氯甲烷(8.5ml)中的溶液中加入三乙胺(960μl，6.9mmol)和三氟甲磺酸酐(410μl，2.4mmol)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。再加入三氟甲磺酸酐(145μl)，将混合物在室温下搅拌过夜。然后用二氯甲烷(60ml)稀释混合物，用水洗涤，分离有机相，用分离漏斗过滤并浓缩。残余物经快速色谱法(二氧化硅，己烷，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(577mg，80％纯度，47％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.43min；MS(ESIpos):m/z＝573.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(5.16),1.172(10.62),1.189(5.94),1.206(0.47),1.580(0.54),1.597(3.00),1.614(2.64),1.986(16.00),2.370(1.69),2.381(8.60),2.518(1.73),2.523(1.19),3.999(1.27),4.016(3.86),4.034(3.80),4.052(1.21),5.366(0.54),5.404(0.52),5.700(0.44),5.717(0.64),5.735(0.41),7.325(0.52),7.344(1.06),7.364(0.60),7.503(0.67),7.523(0.57),7.731(0.43),7.748(0.57),8.664(2.61),8.809(3.33),8.897(0.61),8.913(0.59)。
中间体144
2-{(1R)-1-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
向(1R)-1-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]-乙-1-胺(中间体132，750mg，2.25mmol)、三乙胺(940μl，6.7mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(54mg，0.45mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入2-苯并呋喃-1,3-二酮(400mg，2.70mmol)，并将混合物在80℃下搅拌过夜。然后，加入乙酸酐(320μl，3.4mmol)，在80℃下继续搅拌过夜。冷却混合物，加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物进行快速色谱法(硅胶，己烷，乙酸乙酯)，得到标题化合物(833mg，80％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.67min；MS(ESIpos):m/z＝464[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.242(4.60),-0.173(4.75),0.587(0.83),0.595(16.00),0.602(0.84),1.791(1.45),1.809(1.44),2.518(0.72),2.523(0.49),4.042(0.40),7.347(0.47),7.842(6.00)。
中间体145
2-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
向2-{(1R)-1-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]-乙基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(中间体144，830mg，1.79mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2.8ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，用二氯甲烷(2ml)稀释，再搅拌3小时。然后用甲苯稀释混合物，浓缩，粗产物经快速色谱法(二氧化硅，己烷，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(472mg，75％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos):m/z＝350[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.791(9.26),1.809(9.13),2.518(2.54),2.523(1.80),3.811(0.72),3.821(0.77),3.847(1.44),3.858(1.45),3.883(0.74),3.893(0.70),5.658(1.80),5.674(1.09),5.693(1.92),5.711(1.85),5.729(0.53),5.758(2.00),7.316(1.30),7.335(2.94),7.355(1.73),7.472(0.96),7.476(1.09),7.493(1.75),7.509(0.84),7.512(0.79),7.792(0.93),7.809(1.71),7.827(1.36),7.829(1.47),7.837(0.79),7.842(2.05),7.851(15.68),7.853(16.00),7.857(6.30),7.862(2.01),7.866(0.76),7.872(0.45),7.875(0.63),7.877(0.52)。
中间体146
2-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-2-氟苯基]乙基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
向2-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(中间体145，470mg，1.35mmol)在DMF(8.0ml)中的溶液中加入氢化钠(108mg，60％纯度，2.69mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，加入碘甲烷(420μl，6.7mmol)，继续搅拌1小时。再加入碘甲烷(420μl，6.7mmol)，继续搅拌过夜。然后浓缩混合物，残余物经快速色谱法(二氧化硅，己烷，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(386mg，79％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos):m/z＝364[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.789(5.17),1.807(5.22),2.518(2.09),2.523(1.40),3.272(16.00),3.865(1.14),3.900(2.03),3.935(0.99),5.696(1.03),5.714(1.01),5.758(1.19),7.331(0.71),7.350(1.61),7.370(0.95),7.493(0.60),7.511(0.97),7.526(0.47),7.530(0.44),7.808(0.52),7.826(1.23),7.828(1.11),7.837(0.52),7.842(1.47),7.851(9.53),7.852(9.56),7.856(3.87),7.861(1.16)。
中间体147
(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-2-氟苯基]乙-1-胺
向2-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-2-氟苯基]乙基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(中间体146，384mg，1.06mmol)在THF(5.0ml)和乙醇(5.0ml)中的溶液中加入肼水合物(510μl，11mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，用乙醇洗涤固体。用二氯甲烷和水溶解固体，分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物经快速色谱法(二氧化硅，己烷，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(231mg，94％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos):m/z＝234[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.037(0.43),1.045(0.86),1.064(0.45),1.236(16.00),1.253(15.56),1.717(1.32),1.725(0.44),1.914(0.50),2.024(1.31),2.225(0.42),2.518(3.20),2.523(2.21),3.350(1.22),3.908(3.02),3.911(2.99),3.944(6.20),3.946(5.96),3.979(2.95),3.982(2.86),4.258(0.86),4.274(2.69),4.291(2.65),4.308(0.83),7.263(1.66),7.282(4.00),7.301(2.53),7.372(1.44),7.377(1.60),7.391(2.23),7.395(2.31),7.410(1.11),7.414(1.06),7.741(1.22),7.758(2.18),7.775(1.10),7.778(1.07)。
中间体148
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
将4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮氯化氢(1/1)(中间体164，1.20g，81％纯度，1.94mmol)经快速色谱法(SNAP NH 55g，己烷，乙酸乙酯)纯化，得到游离碱形式的标题化合物(831mg，92％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos):m/z＝464[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.572(5.11),1.590(5.12),1.753(0.44),1.795(0.87),1.835(0.49),2.256(0.52),2.270(0.76),2.280(1.01),2.292(0.81),2.304(1.02),2.318(0.98),2.323(1.13),2.327(1.47),2.331(1.14),2.336(0.76),2.416(16.00),2.518(4.05),2.523(2.72),2.622(6.51),2.665(0.73),2.669(0.99),2.673(0.69),3.008(0.56),3.023(0.89),3.034(0.76),3.056(0.60),3.070(1.11),3.102(0.79),3.110(0.77),3.133(0.72),3.140(0.71),5.701(0.80),5.718(1.24),5.736(0.79),7.346(0.74),7.365(1.60),7.385(0.92),7.542(1.73),7.559(1.40),7.783(1.55),7.802(1.40),8.948(1.84),8.963(1.83),9.091(4.44),9.329(1.32),9.346(1.27)。
中间体149
N-{(1R)-1-[3-(2-氨基-1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向氨溶液(1.9ml，7.0M在甲醇中，13mmol)中加入2-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(中间体143，750mg，1.31mmol)在乙腈(17ml)中的溶液，并将混合物在50℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，用二氯甲烷稀释，然后用水洗涤。分离两相，水相用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机相，残余物经快速色谱法(二氧化硅，己烷，乙酸乙酯，乙醇)纯化，得到标题化合物(300mg，90％纯度，47％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos):m/z＝440[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(4.17),1.172(8.19),1.189(3.89),1.586(3.23),1.603(3.18),1.987(16.00),2.213(0.52),2.393(10.67),2.518(2.96),2.523(1.98),3.186(0.72),3.224(1.39),3.262(0.66),3.999(1.09),4.017(3.32),4.035(3.36),4.053(1.11),5.724(0.50),5.741(0.75),5.759(0.48),7.236(0.59),7.255(1.25),7.275(0.70),7.403(0.44),7.421(0.69),7.635(0.67),8.665(2.63),8.807(2.93),8.865(0.76),8.883(0.73)。
中间体150
N-[2-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基]甲磺酰胺
向N-{(1R)-1-[3-(2-氨基-1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体149，150mg，341μmol)在1,2-二氯乙烷(3.1ml)中的溶液中加入三乙胺(240μl，1.7mmol)和DMAP(420μg，3.4μmol)，随后加入甲磺酰氯(32μl，410μmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫酸钠水溶液洗涤，浓缩。得到粗产物(158mg，85％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos):m/z＝518[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.587(1.92),1.601(1.91),2.398(5.48),2.514(0.66),2.518(0.62),2.522(0.50),2.820(0.56),2.829(6.29),2.976(0.62),3.212(0.44),3.349(1.07),3.403(0.59),3.901(16.00),5.749(0.46),7.284(0.73),7.300(0.41),7.781(0.59),8.671(1.58),8.808(1.20),8.870(0.46),8.884(0.45)。
中间体151
N-[2-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基]乙酰胺
根据通用程序7，从N-{(1R)-1-[3-(2-氨基-1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体149，150mg，341μmol)开始，得到标题化合物(170mg，85％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos):m/z＝482[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.959(1.07),1.044(0.55),1.058(0.51),1.114(0.47),1.128(0.47),1.157(0.50),1.171(0.73),1.186(0.54),1.229(0.43),1.484(0.42),1.586(5.06),1.600(4.97),1.788(16.00),1.796(1.45),1.905(3.25),1.986(0.79),2.215(3.41),2.218(0.86),2.397(15.68),2.514(2.47),2.518(2.14),2.522(1.70),3.852(0.42),3.869(0.44),3.934(0.44),5.731(0.81),5.746(1.21),5.760(0.80),7.236(0.99),7.252(1.96),7.267(1.14),7.385(0.68),7.399(1.09),7.412(0.55),7.632(0.62),7.646(1.06),7.660(0.55),8.328(0.69),8.340(1.37),8.353(0.68),8.674(3.98),8.806(4.43),8.863(1.04),8.878(1.04)。
中间体152
6-溴-N-[(1R)-1-{3-[1,1-二氟-2-(甲基氨基)乙基]-2-氟苯基}乙基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
如针对中间体149所述，从2-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(中间体143，570mg，994μmol)开始制备标题化合物：290mg。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos):m/z＝454[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.052(1.00),1.069(0.87),1.153(3.66),1.171(7.33),1.189(3.56),1.582(5.32),1.600(5.27),1.986(14.81),2.249(12.32),2.384(16.00),2.518(1.36),2.523(0.94),3.183(0.73),3.191(0.66),3.221(1.31),3.228(1.32),3.258(0.64),3.266(0.73),3.998(1.08),4.016(3.28),4.034(3.24),4.052(1.04),5.718(0.82),5.736(1.26),5.753(0.80),7.225(0.90),7.244(1.98),7.264(1.18),7.398(0.73),7.416(1.19),7.431(0.58),7.607(0.65),7.624(1.16),7.641(0.59),8.667(4.24),8.804(4.09),8.865(1.24),8.883(1.21)。
中间体153
N-[2-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基]-N-甲基甲磺酰胺
如针对中间体150所述，从6-溴-N-[(1R)-1-{3-[1,1-二氟-2-(甲基氨基)乙基]-2-氟苯基}乙基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体152，145mg，319μmol)开始，得到187mg(95％纯度，定量)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos):m/z＝532[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.578(1.98),1.596(1.96),2.386(6.74),2.518(1.84),2.523(1.32),2.854(9.21),2.956(0.90),3.350(0.44),3.903(16.00),5.730(0.47),5.758(0.50),7.281(0.79),7.300(0.45),7.454(0.43),7.665(0.43),8.677(1.70),8.810(1.93),8.867(0.52),8.884(0.49)。
中间体154
N-[2-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基]-N-甲基乙酰胺
如针对中间体151所述，从6-溴-N-[(1R)-1-{3-[1,1-二氟-2-(甲基氨基)乙基]-2-氟苯基}乙基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体152，145mg，319μmol)开始制备标题化合物，得到130mg(95％纯度，78％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos):m/z＝496[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.224(1.30),1.241(4.54),1.256(6.01),1.272(3.08),1.582(4.92),1.590(4.51),1.600(5.16),1.608(4.27),1.838(0.55),1.912(10.22),1.924(15.66),1.938(0.41),2.216(1.87),2.337(0.83),2.385(13.71),2.391(16.00),2.518(9.91),2.523(7.14),2.679(0.84),2.838(7.49),3.019(10.10),3.125(0.40),3.136(0.41),3.143(0.44),4.014(0.47),4.056(0.48),4.114(0.52),4.130(0.46),4.153(0.75),4.166(0.81),4.183(0.59),4.206(0.51),4.216(0.72),4.258(0.54),5.710(1.04),5.727(1.59),5.744(1.02),5.759(2.82),7.223(0.80),7.243(1.77),7.262(1.06),7.287(0.68),7.307(1.48),7.326(0.89),7.379(0.64),7.396(1.00),7.412(0.52),7.436(0.56),7.452(0.85),7.469(0.43),7.616(0.56),7.634(0.98),7.649(0.51),7.675(0.48),7.692(0.84),7.710(0.42),8.679(6.80),8.809(4.68),8.812(4.06),8.855(1.12),8.873(1.13),8.893(1.00),8.911(0.92)。
中间体155
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯
如针对中间体143所述，从1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮(实施例42，320mg，614μmol)开始，得到94.0mg(22％纯度，5％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos):m/z＝654[M+H]+
中间体156
1-乙酰基-4-(4-{[(1R)-1-{3-[2-(环丙基氨基)-1,1-二氟乙基]-2-氟苯基}乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
如针对中间体149所述，从2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(中间体155，90.0mg，138μmol)开始，得到7.00mg(95％纯度，9％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos):m/z＝561.6[M+H]+
中间体157
4-[4-({(1R)-1-[3-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羧酸叔丁酯
如针对中间体102所述，从(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)(二氟)乙酸乙酯(中间体174，1.68g，3.88mmol)和4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羧酸叔丁酯(中间体52，850mg，3.88mmol)开始制备标题化合物，得到1.45g(80％纯度，48％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos):m/z＝622.5[M+H]+
中间体158
二氟{2-氟-3-[(1R)-1-{[2-甲基-6-(4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}乙酸乙酯氯化氢(1/1)
如针对中间体138所述，从4-[4-({(1R)-1-[3-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羧酸叔丁酯开始进行反应。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos):m/z＝522.5[M+H]+
中间体159
{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}(二氟)乙酸乙酯
根据通用程序7，从二氟{2-氟-3-[(1R)-1-{[2-甲基-6-(4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}乙酸乙酯氯化氢(1/1)(中间体158，1.34g，2.40mmol)开始制备标题化合物，得到622mg(80％纯度，37％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos):m/z＝564.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.034(0.73),1.052(1.52),1.069(0.74),1.085(1.28),1.102(1.28),1.149(0.78),1.170(3.29),1.187(6.72),1.205(3.21),1.605(3.17),1.623(3.13),2.118(9.00),2.323(0.47),2.327(0.51),2.392(9.43),2.518(1.30),2.523(0.95),3.159(16.00),3.172(14.99),3.439(0.43),3.452(0.49),3.895(0.44),4.087(1.27),4.099(3.87),4.113(3.84),4.126(1.23),4.320(0.56),4.323(0.60),4.338(1.53),4.342(1.61),4.347(0.50),4.356(1.55),4.360(2.00),4.373(0.71),4.377(0.48),5.724(0.51),5.741(0.78),5.758(6.79),6.939(0.46),7.326(0.56),7.345(1.21),7.365(0.69),7.565(0.48),7.582(0.80),7.730(0.40),7.749(0.73),9.166(0.71),9.183(0.67),9.260(1.74),9.267(1.56),9.272(1.37),9.297(0.71)。
中间体160
{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}(二氟)乙酰氯
在0℃下，向{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}(二氟)乙酸(实施例43，133mg，248μmol)在二氯甲烷(6.9ml)中的溶液中加入乙二酰氯(84μl，990μmol)和DMF(0.38μl)，将混合物在室温下搅拌2小时。酸性氯化物溶液直接用于接下来的反应。
中间体161
{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}(二氟)乙酸乙酯
根据通用程序1，从6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(中间体71，172mg，725μmol)和{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}(二氟)乙酸乙酯三氟乙酸(1/1)(中间体321mg，855μmol)开始进行反应，得到标题化合物(417mg，定量)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos):m/z＝481.5[M+H]+
中间体162
[(1R)-1-{3-[1,1-二氟-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-2-氟苯基}乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向(3-{(1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-2-氟苯基)(二氟)乙酸乙酯(935mg，2.59mmol)中加入甲胺(6.5ml，2.0M在甲醇中，13mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。浓缩混合物，将残余物悬浮在叔丁基甲醚中。过滤并干燥固体，得到灰白色固体状的标题化合物(768mg，86％收率)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos):m/z＝364.7[M+NH4]+
中间体163
2-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺—氯化氢(1/1)
如针对中间体138所述，从[(1R)-1-{3-[1,1-二氟-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-2-氟苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体162，768mg，2.22mmol)开始进行反应，得到标题化合物(600mg，96％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos):m/z＝247[M+H]+
中间体164
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮—氯化氢(1/1)
如针对中间体138所述，从4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羧酸叔丁酯(中间体187，400mg，710μmol)开始进行反应，得到标题化合物(430mg，121％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝464.5[M+H]+
根据通用程序2，由相应的嘧啶-4-醇衍生物和相应的胺制备表1所示的中间体。
中间体表1
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根据通用程序6，由相应的嘧啶-4-醇衍生物和相应的胺制备表2所示的中间体。
中间体表2
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根据通用程序1，由相应的嘧啶-4-醇衍生物和相应的胺制备表3所示的中间体。
中间体表3
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根据通用程序3，由相应的N-Boc保护的衍生物和相应的胺制备表4所示的中间体。
中间体表4
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表5所示的中间体由它们各自的N-苄基衍生物通过氢化反应制备：将N-苄基化合物(1当量)溶于乙醇(0.1M)中，加入Pd/C(10％ Pd，0.9当量)，将混合物在氢气气氛下于室温下搅拌过夜。将混合物过滤、浓缩，得到的粗产物无需纯化即可用于下一步反应。
中间体表5
中间体240
(2R*)-1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟丙-2-醇(非对映异构体2)
如针对中间体141所述，由中间体43制备标题化合物，得到351mg(90％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos):m/z＝455[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.131(3.39),1.147(3.45),1.154(2.16),1.171(3.70),1.189(1.77),1.582(4.17),1.600(4.21),1.986(5.52),2.377(16.00),2.518(1.96),2.523(1.38),4.016(1.11),4.034(1.08),5.578(2.44),5.594(2.37),5.703(0.65),5.720(1.01),5.738(0.64),5.756(2.12),7.221(0.70),7.240(1.60),7.259(0.96),7.358(0.51),7.362(0.58),7.380(0.88),7.395(0.44),7.599(0.49),7.615(0.86),7.632(0.44),8.666(3.67),8.668(3.68),8.805(4.24),8.875(1.05),8.893(1.00).
中间体241
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
根据通用程序2，从中间体32(1.0g，4.2mmol)和(R)-3-氨基-α-甲基-5-(三氟甲基)苯甲胺(CAS1213552-98-7，1.2g，5.0mmol)开始制备标题化合物，得到标题化合物(1.47g，82％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos):m/z＝426[M+H]+
中间体242
(R)-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺盐酸盐(2.0g，9.84mmol)在二氯甲烷(50ml)中的悬浮液中加入N,N-二异丙基乙胺(3.43ml，19.6mmol)，再加入二叔丁基二碳酸酯(2.58g，11.8mmol)，将混合物在室温下搅拌20小时。混合物用饱和氯化钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并浓缩，残余物重新溶于乙醇中，加入咪唑(335mg)，混合物在室温下搅拌2小时。然后混合物用饱和氯化钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并浓缩，残余物经快速色谱法(二氧化硅，己烷，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.78g，92％收率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.40(br s,12H)2.46(s,3H)4.70-5.26(m,2H)7.20-7.34(m,1H)7.39-7.57(m,2H).
中间体243
(R)-(1-(5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向双(1,5-环辛二烯)二甲氧基二铱(49mg，74μmol)和4,4'-二叔丁基-2,2’-联吡啶(39mg，148μmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液中加入(R)-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体242，1.5g，4.95mmol)和双(频哪醇合)二硼(1.26g，4.95mmol)，并将混合物在80℃下搅拌20小时。然后将混合物浓缩，残余物重新溶解在甲醇(60mL)中。然后向混合物中加入溴化铜(II)(3.31g，14.8mmol)在水(60ml)中的溶液，所得混合物在90℃下加热6小时。然后冷却混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并浓缩，得到标题化合物(1.31g，69％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.51min；MS(ESIneg):m/z＝380[M-H]-
中间体244
(R)-(1-(2,5-二甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-(1-(5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-氨基甲酸叔丁酯(粗中间体243，300mg，784μmol)、碳酸铯(511mg，1.57mmol)、三甲基环硼氧烷(147mg，1.18mmol)和[1,1'双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(57.4mg，78.5μmol)的混合物加热至110℃，持续20小时。将混合物冷却、浓缩，残余物经快速色谱法(二氧化硅，己烷，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(180mg，72％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.49min；MS(ESIneg):m/z＝316[M-H]-
中间体245
(R)-1-(2,5-二甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺盐酸盐
如针对中间体28所述，从(R)-(1-(2,5-二甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体244，180mg，567μmol)开始制备标题化合物，得到标题化合物(105mg，72％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.53(m,3H)2.38(m,6H)4.49-4.85(m,1H)7.44-7.59(m,1H)7.60-7.79(m,1H)8.13-8.66(m,3H)。
实施例1
6-(二甲基磷酰基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
根据通用程序1，在氩气下，将6-氯-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(60.0mg，158μmol)、二甲基-λ5-膦酮(12.3mg，158μmol)和三乙胺(77μl，550μmol)在乙腈(800μl)的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(28.9mg，31.5μmol)，并将混合物在90℃下加热过夜。将混合物过滤，浓缩，经HPLC(碱性方法)纯化，得到标题化合物(17mg，95％纯度，24％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.17min；MS(ESIneg):m/z＝421[M-H]-1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.58(d,3H),1.68-1.73(m,6H),2.42(s,3H),2.63(s,3H),5.72(t,1H),7.37(t,1H),7.55(d,1H),7.81(d,1H),8.96(dd,1H),9.07(s,1H),9.38(d,1H)。
实施例2
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在氩气下，向6-氯-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(70.0mg，191μmol)、二甲基-λ5-膦酮(14.9mg，191μmol)和三乙胺(93μl，670μmol)在乙腈(970μl)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(35.0mg，38.2μmol)，并将混合物在90℃下加热过夜。将混合物过滤，浓缩，经HPLC(碱性方法)纯化。浓缩含有标题化合物的级分，并通过制备型薄层色谱法(硅胶，CH2Cl2/EtOH 95:5)进一步纯化，得到白色固体状的标题化合物(35mg，95％纯度，43％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.01min；MS(ESIneg):m/z＝407[M-H]-
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.30(d,J＝7.4Hz,1H),9.09(s,1H),8.96(d,J＝6.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.42-7.57(m,1H),7.09-7.39(m,2H),5.70-5.87(m,1H),2.43(s,3H),1.67-1.75(m,6H),1.59-1.65(m,3H)。
实施例3
1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
在室温下，向N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(107mg，184μmol)和三乙基硅烷(2.9μl，18μmol)在二氯甲烷中的溶液中滴加三氟乙酸(210μl，2.8mmol)，并将混合物搅拌过夜。然后，再加入三氟乙酸(210μl，2.8mmol)，将反应混合物再次搅拌过夜，然后将混合物用甲苯稀释，浓缩，经制备型HPLC(酸性方法)纯化，得到标题化合物(16mg，98％纯度，18％收率)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos):m/z＝467.46[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.21-9.35(m,1H),9.09(s,1H),8.98(d,J＝6.6Hz,1H),7.54-7.73(m,1H),7.30-7.40(m,1H),7.14-7.26(m,1H),5.71-5.85(m,1H),5.34(s,1H),2.39-2.43(m,3H),1.68-1.75(m,6H),1.57-1.63(m,3H),1.18-1.25(m,7H)。
实施例4
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
在氩气下，向1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(80.0mg，170μmol)、1λ5-磷杂环戊烷-1-酮(17.7mg，170μmol)和三乙胺(83μl，600μmol；CAS-RN:[121-44-8])在乙腈(1.8mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(29.5mg，25.6μmol；CAS-RN:[14221-01-3])，并将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物冷却，过滤，浓缩。将残余物经制备型薄层色谱法(硅胶，二氯甲烷，乙醇9:1)纯化，得到标题化合物(60.7mg，95％纯度，69％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos):m/z＝493[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.32(d,J＝7.4Hz,1H),9.07-9.12(m,1H),9.00-9.06(m,1H),7.59-7.67(m,1H),7.27-7.36(m,1H),7.18-7.26(m,1H),5.76-5.86(m,1H),5.27-5.39(m,1H),2.41(s,3H),1.93-2.21(m,6H),1.75-1.90(m,2H),1.53-1.63(m,3H),1.12-1.32(m,6H)。
实施例5
1-苄基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
在氩气下，向底物6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg，235μmol)、1-苄基-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮(49.2mg，235μmol)和三乙胺(110μl，820μmol)在乙腈(1.2mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(43.1mg，47.0μmol)，并将混合物在90℃下加热过夜。然后将混合物冷却，过滤，浓缩，经HPLC(碱性方法)纯化，得到白色固体状的标题化合物(71mg，95％纯度，52％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos):m/z＝554[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.566(5.04),1.584(5.07),1.867(0.43),1.906(0.85),1.947(0.48),2.322(0.81),2.326(1.14),2.332(0.91),2.336(0.67),2.361(0.78),2.372(0.71),2.381(0.76),2.418(16.00),2.518(3.76),2.522(2.40),2.620(6.37),2.664(0.64),2.669(0.90),2.673(0.64),2.801(0.93),2.831(1.02),2.860(0.40),2.917(0.62),2.931(0.48),2.950(0.47),2.961(0.54),2.972(0.66),2.985(0.47),3.003(0.41),3.655(6.52),5.698(0.78),5.715(1.21),5.733(0.76),7.249(0.50),7.255(0.66),7.263(1.07),7.268(0.78),7.271(0.85),7.277(0.91),7.284(0.72),7.323(0.79),7.329(0.48),7.343(5.16),7.350(5.04),7.358(12.53),7.371(0.67),7.380(0.98),7.538(1.74),7.556(1.40),7.779(1.54),7.798(1.38),8.977(1.78),8.992(1.74),9.104(4.69),9.350(1.33),9.368(1.28)。
实施例6
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
向1-苄基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮(130mg，235μmol)在乙醇(2.0ml)中的溶液中加入Pd/C 10％(50.0mg，47.0μmol)。对烧瓶进行抽真空并回充氩气(3×)。然后，用氢气吹扫烧瓶，混合物在氢气气氛下于室温下搅拌2天。将混合物过滤，减压浓缩，并经柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙醇)纯化。浓缩合并的级分，得到标题化合物35.0mg(32％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min；MS(ESIneg):m/z＝462[M-H]-
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.28-9.43(m,1H),9.09(s,1H),8.89-9.01(m,1H),7.74-7.87(m,1H),7.48-7.60(m,1H),7.26-7.44(m,1H),5.61-5.84(m,1H),2.96-3.23(m,5H),2.62(s,3H),2.42(s,3H),2.27-2.37(m,3H),1.75-1.88(m,2H),1.54-1.62(m,3H)。
实施例7
1-乙酰基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
在室温下，向4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮(33.0mg，71％纯度，50.2μmol)在二氯甲烷(530μl)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(10μl，60μmol)和乙酸酐(5.2μl，55μmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用甲苯磨碎，浓缩，经HPLC(碱性方法)纯化，得到标题化合物(21.5mg，95％纯度，80％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.13min；MS(ESIneg):m/z＝504[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.574(4.69),1.591(4.67),2.054(0.40),2.116(16.00),2.254(0.43),2.274(0.40),2.327(1.12),2.332(0.83),2.382(0.42),2.420(12.71),2.518(4.41),2.523(3.04),2.623(6.24),2.669(1.14),2.673(0.82),3.859(0.59),3.872(0.59),3.885(0.49),3.916(0.41),5.708(0.48),5.724(0.68),5.739(0.45),7.348(0.72),7.367(1.57),7.387(0.90),7.543(1.68),7.561(1.36),7.787(1.50),7.806(1.35),9.010(1.53),9.026(1.52),9.094(3.72),9.375(0.88),9.389(0.84)。
实施例8
1-苄基-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
根据通用程序1，在氩气下，向6-溴-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(300mg，730μmol)、1-苄基-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮(153mg，730μmol)和三乙胺(360μl，2.6mmol)在乙腈(3.6mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(126mg，109μmol)，并将混合物在90℃下加热16小时。将混合物过滤，浓缩，以CH2Cl2/乙醇(9/1)为洗脱液，经Biotage-Selekt.快速柱色谱法纯化，得到标题化合物1-苄基-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮(366mg，95％纯度，88％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos):m/z＝541[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.035(0.64),1.052(1.44),1.070(0.77),1.234(0.73),1.611(5.60),1.629(5.58),1.870(0.47),1.914(0.90),1.951(0.54),2.323(0.48),2.327(0.73),2.332(0.69),2.370(0.86),2.380(0.76),2.390(0.84),2.401(0.82),2.430(16.00),2.518(2.19),2.523(1.64),2.665(0.45),2.669(0.64),2.673(0.44),2.803(0.98),2.834(1.09),2.860(0.46),2.911(0.69),2.925(0.54),2.943(0.54),2.954(0.60),2.965(0.71),2.980(0.52),2.997(0.45),3.654(6.72),4.356(0.44),5.758(0.41),5.774(0.88),5.792(1.35),5.810(0.87),7.102(1.35),7.238(2.86),7.249(0.59),7.255(0.73),7.263(1.15),7.271(0.92),7.278(1.74),7.284(0.89),7.298(2.23),7.309(0.68),7.317(1.36),7.323(1.06),7.329(0.56),7.343(4.87),7.350(5.10),7.358(12.04),7.374(1.47),7.493(0.73),7.510(1.23),7.528(0.61),7.681(0.67),7.699(1.20),7.717(0.60),8.979(1.85),8.995(1.85),9.124(4.59),9.262(1.39),9.280(1.36)。
实施例9
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
向1-苄基-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮(100mg，185μmol)在乙醇(1.6mL)中的溶液中加入钯碳(10重量％，158mg，148μmol)。对烧瓶进行抽真空并回充氩气(重复3次)。然后，用氢气吹扫烧瓶，将混合物在氢气气氛下于室温下搅拌16小时。然后将粗混合物过滤，减压浓缩。以二氯甲烷和乙醇(9/1)为洗脱液，将化合物经biotage硅胶快速柱色谱法纯化。得到标题化合物(31.0mg，37％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos):m/z＝450[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.074(10.08),1.094(0.53),1.236(0.48),1.617(4.46),1.635(4.38),1.808(0.72),1.846(0.40),1.955(11.30),2.169(0.61),2.297(0.66),2.318(1.09),2.323(1.67),2.327(2.15),2.332(1.51),2.336(0.88),2.429(13.03),2.518(6.66),2.523(4.59),2.660(0.56),2.665(1.17),2.669(1.65),2.673(1.17),2.678(0.56),2.781(10.75),2.942(16.00),3.029(0.64),3.081(0.80),3.090(0.72),3.113(0.66),3.122(0.64),3.129(0.61),3.144(0.61),3.153(0.61),5.777(0.69),5.794(1.06),5.812(0.69),7.105(1.03),7.240(2.15),7.284(0.80),7.303(1.65),7.322(0.96),7.376(0.90),7.497(0.58),7.514(0.96),7.532(0.48),7.686(0.53),7.703(0.96),7.721(0.48),8.954(1.51),8.969(1.51),9.112(3.69),9.242(1.09),9.259(1.06)。
实施例10
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
在室温下，将4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮(33.0mg，73.4μmol)溶于二氯甲烷(0.78mL)。加入N,N-二异丙基乙胺(15μl，88μmol)，随后再加入乙酸酐(7.6μl，81μmol)。将混合物搅拌16小时。加入甲苯，部分蒸发混合物。将化合物经HPLC(碱性方法)纯化后，得到标题化合物(23mg，95％纯度，61％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos):m/z＝492[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.232(0.11),1.352(0.11),1.619(2.10),1.636(2.04),1.908(0.17),2.058(0.22),2.118(6.62),2.327(3.48),2.331(2.48),2.433(5.63),2.518(16.00),2.523(10.32),2.669(3.42),2.673(2.43),2.678(1.16),3.707(0.17),3.866(0.33),4.037(0.17),5.784(0.28),5.799(0.39),5.817(0.28),7.106(0.50),7.241(0.99),7.287(0.33),7.306(0.77),7.325(0.44),7.377(0.44),7.500(0.33),7.516(0.50),7.534(0.22),7.688(0.28),7.706(0.50),7.725(0.22),9.014(0.72),9.031(0.77),9.118(1.82),9.282(0.55),9.300(0.50)。
实施例11
1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
在室温下，将N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-6-(二甲基磷酰基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg，168μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。加入三乙基硅烷(2.7μl，17μmol)，随后再加入三氟乙酸(190μl，2.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20小时。向混合物中加入水和乙酸乙酯，分离各相。有机相通过疏水过滤干燥。蒸发溶剂。以二氯甲烷和乙醇为洗脱液，将化合物经HPLC(碱性方法)纯化，随后经制备型薄层色谱法纯化，得到标题化合物(12.0mg，15％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos):m/z＝481[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.202(6.15),1.229(6.43),1.582(4.64),1.599(4.66),1.671(6.95),1.674(7.40),1.705(7.13),1.708(7.21),2.416(16.00),2.518(0.97),2.523(0.64),2.770(13.42),5.335(7.89),5.757(3.57),5.768(0.76),5.786(1.17),5.803(0.74),7.195(0.74),7.214(1.75),7.233(1.13),7.291(0.66),7.295(0.77),7.312(1.09),7.328(0.51),7.332(0.47),7.601(0.61),7.617(1.06),7.633(0.55),8.794(1.93),8.810(1.91),9.162(1.32),9.181(1.26)。
实施例12
1-{3-[(1R)-1-({6-[二(丙-2-基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
根据通用程序1，在90℃下，将1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(80.0mg，170μmol)与二异丙基氧化膦(22.9mg，170μmol)反应16小时。然后，加入额外的四(三苯基膦)钯(0)(19.7mg，17.0μmol)，将混合物在90℃下再搅拌16小时。然后将混合物冷却至室温并过滤。以二氯甲烷和乙醇为洗脱液，将化合物在硅胶板上经制备型薄层色谱法纯化，得到标题化合物(20.1mg，95％纯度，21％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos):m/z＝523[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.922(3.58),0.929(3.65),0.939(3.78),0.947(3.71),0.960(3.71),0.968(3.78),0.978(3.71),0.986(3.51),1.052(0.95),1.065(0.95),1.070(1.01),1.083(0.95),1.097(1.22),1.105(3.78),1.115(4.25),1.123(4.25),1.133(3.71),1.143(3.65),1.153(3.71),1.161(3.71),1.171(3.51),1.195(6.82),1.222(7.02),1.593(4.86),1.611(4.86),2.318(0.47),2.409(16.00),2.426(0.88),2.444(1.35),2.452(1.15),2.461(1.82),2.470(2.30),2.518(6.75),2.523(4.66),3.378(0.41),5.333(2.23),5.758(9.92),5.769(0.88),5.787(1.28),5.805(0.81),7.211(0.74),7.230(1.82),7.249(1.22),7.300(0.88),7.317(1.22),7.333(0.54),7.618(0.68),7.634(1.15),7.650(0.61),8.898(1.96),8.912(1.89),9.079(4.86),9.081(4.79),9.357(1.42),9.375(1.35)。
实施例13
6-(二甲基磷酰基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
根据通用程序1：6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(60.0mg，141μmol)和二甲基氧化膦(11.0mg，141μmol)，经制备型TLC(CH2Cl2/EtOH 8:1)纯化后，得到标题化合物(25.1mg，40％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos):m/z＝423[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.565(4.57),1.583(4.65),1.782(14.54),1.815(13.99),2.399(16.00),2.518(3.22),2.522(2.15),2.623(5.45),2.673(0.50),5.713(0.69),5.730(1.07),5.748(0.69),7.346(0.63),7.366(1.38),7.385(0.80),7.542(1.46),7.560(1.18),7.784(1.29),7.803(1.18),9.175(1.57),9.180(1.76),9.186(1.60),9.192(1.73),9.230(1.13),9.244(1.98),9.249(2.01),9.274(1.46),9.279(1.24)。
实施例14
1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
根据通用程序1：1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(60.0mg，128μmol)和二甲基氧化膦(9.98mg，128μmol)，经制备型HPLC(碱性方法)纯化后，得到标题化合物(30.0mg，48％)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos):m/z＝467[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.205(5.76),1.230(6.07),1.588(4.46),1.606(4.51),1.786(8.48),1.819(8.44),2.396(16.00),2.518(8.50),2.523(6.25),5.340(6.99),5.782(0.71),5.800(1.11),5.817(0.72),7.206(0.69),7.225(1.64),7.244(1.08),7.306(0.72),7.323(1.03),7.338(0.50),7.606(0.55),7.622(0.99),7.637(0.53),9.125(1.22),9.143(1.18),9.188(1.57),9.193(1.97),9.200(1.71),9.205(1.81),9.250(1.44),9.255(1.28),9.280(1.41),9.285(1.28)。
实施例15
1-{3-[(1R)-1-({6-[二(丙-2-基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
根据通用程序1：将1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(100mg，213μmol)、二(丙-2-基)-λ5-膦酮(28.6mg，213μmol)和四(三苯基膦)钯(0)(61.5mg，53.3μmol)在90℃下加热2天。经制备型HPLC(碱性方法)纯化后，得到标题化合物(52.6mg，45％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.04min；MS(ESIneg):m/z＝521[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.925(3.35),0.928(3.47),0.942(3.57),0.946(3.47),0.965(3.47),0.969(3.52),0.982(3.54),0.987(3.37),1.088(2.86),1.103(3.69),1.106(3.84),1.120(3.32),1.126(3.30),1.141(3.76),1.143(3.84),1.158(2.93),1.193(5.98),1.219(6.16),1.600(4.45),1.617(4.40),2.397(16.00),2.518(3.84),2.523(2.49),5.335(4.35),5.758(1.91),5.777(0.73),5.795(1.12),5.813(0.71),7.210(0.71),7.229(1.71),7.248(1.10),7.299(0.66),7.304(0.76),7.320(1.05),7.336(0.51),7.341(0.44),7.598(0.59),7.614(1.03),7.629(0.54),9.073(1.47),9.078(1.91),9.080(1.83),9.085(1.49),9.174(1.27),9.179(1.17),9.199(1.27),9.204(1.12),9.241(1.25),9.259(1.20)。
实施例16
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
根据通用程序1：1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(100mg，213μmol)和1-氧化磷杂环戊烷(22.2mg，213μmol)，经制备型TLC(CH2Cl2/EtOH 9:1)纯化后，得到标题化合物(66.6mg，60％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.95min；MS(ESIneg):m/z＝491[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.205(6.62),1.230(6.90),1.591(5.00),1.609(4.97),1.892(0.48),1.910(0.63),1.947(1.32),1.973(1.37),1.986(1.06),2.017(1.06),2.037(0.99),2.059(0.91),2.077(0.58),2.161(0.48),2.180(0.71),2.195(0.89),2.209(0.89),2.223(0.53),2.327(0.91),2.331(0.66),2.397(16.00),2.518(3.65),2.523(2.48),2.669(0.91),2.673(0.63),5.342(6.39),5.759(8.98),5.784(0.81),5.802(1.24),5.820(0.79),7.202(0.79),7.221(1.85),7.241(1.19),7.300(0.74),7.305(0.84),7.322(1.17),7.337(0.58),7.341(0.53),7.606(0.66),7.622(1.14),7.638(0.61),9.114(1.70),9.119(1.93),9.124(1.80),9.130(1.72),9.177(1.37),9.195(1.29),9.243(1.50),9.248(1.37),9.272(1.50),9.277(1.37)。
实施例17
6-(二甲基磷酰基)-2,7-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
根据通用程序1：6-溴-2,7-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，228μmol)、二甲基氧化膦(35.5mg，455μmol)和四(三苯基膦)钯(0)(52.6mg，45.5μmol)，经制备型HPLC(碱性方法)纯化后，得到标题化合物(24.0mg，23％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min；MS(ESIneg):m/z＝435[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.564(4.64),1.582(4.69),1.838(16.00),1.872(15.74),2.336(0.46),2.364(15.23),2.518(5.56),2.523(3.92),2.613(5.61),2.678(0.44),2.832(12.47),5.705(0.71),5.722(1.08),5.739(0.69),7.342(0.64),7.362(1.39),7.381(0.80),7.541(1.51),7.559(1.22),7.765(1.35),7.785(1.20),8.926(2.19),8.958(2.17),9.037(1.17),9.054(1.11)。
实施例18
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(二甲基磷酰基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
根据通用程序1：6-溴-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，235μmol)、二甲基氧化膦(36.7mg，470μmol)和四(三苯基膦)钯(0)(54.3mg，47.0μmol)，经制备型HPLC(碱性方法)纯化后，得到标题化合物(31.0mg，30％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos):m/z＝423[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.611(4.86),1.629(4.84),1.839(13.82),1.872(13.83),2.331(0.48),2.376(16.00),2.518(2.60),2.523(1.81),2.673(0.46),2.845(13.08),5.789(0.74),5.808(1.14),5.825(0.72),7.107(1.09),7.243(2.31),7.280(0.82),7.299(1.78),7.319(1.01),7.379(0.96),7.497(0.61),7.514(1.02),7.532(0.50),7.671(0.56),7.688(1.01),7.706(0.50),8.923(2.23),8.951(1.42),8.956(2.52),8.969(1.21)。
实施例19
1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
根据通用程序1：1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(100mg，207μmol)、二甲基氧化膦(16.1mg，207μmol)和四(三苯基膦)钯(0)(59.8mg，51.7μmol)，经制备型HPLC(碱性方法)纯化后，得到标题化合物(40.0mg，38％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.92min；MS(ESIneg):m/z＝479[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.928(0.41),1.205(5.87),1.229(6.09),1.588(4.60),1.605(4.60),1.839(12.73),1.873(12.58),2.074(0.63),2.331(1.63),2.337(0.74),2.363(16.00),2.518(8.76),2.523(6.16),2.669(2.30),2.673(1.56),2.678(0.71),2.846(12.96),5.344(7.94),5.779(0.71),5.797(1.11),5.815(0.71),7.202(0.71),7.221(1.67),7.240(1.08),7.305(0.74),7.322(1.04),7.338(0.48),7.591(0.56),7.607(1.00),7.624(0.52),8.924(2.30),8.938(1.34),8.957(3.12)。
实施例20
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
根据通用程序1：1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(104mg，215μmol)、1λ5-磷杂环戊烷-1-酮(22.4mg，215μmol)和四(三苯基膦)钯(0)(62.2mg，53.8μmol)，经制备型HPLC(碱性方法)纯化后，得到标题化合物(23.8mg，21％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos):m/z＝507[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.202(6.28),1.226(6.50),1.601(4.85),1.619(4.83),1.797(0.56),1.806(0.53),1.820(0.65),1.837(0.60),1.847(0.66),1.863(0.47),1.948(0.55),1.968(0.73),1.983(0.78),2.012(1.21),2.047(0.61),2.064(0.56),2.074(0.50),2.327(0.80),2.332(0.60),2.366(16.00),2.426(0.47),2.444(0.47),2.518(3.71),2.523(2.54),2.669(0.83),2.673(0.58),2.828(13.23),5.344(5.12),5.782(0.76),5.800(1.18),5.817(0.75),7.202(0.75),7.221(1.78),7.240(1.13),7.302(0.66),7.306(0.76),7.323(1.10),7.339(0.53),7.343(0.48),7.584(0.61),7.600(1.08),7.616(0.55),8.907(2.08),8.938(3.17),8.956(1.30)。
实施例21
1-{3-[(1R)-1-({6-[二(丙-2-基)磷酰基]-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
根据通用程序1：将1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(104mg，215μmol)、二(丙-2-基)-λ5-膦酮(28.9mg，215μmol)和四(三苯基膦)钯(0)(99.5mg，86.1μmol)在90℃下加热3天。经制备型TLC(CH2Cl2/EtOH 9:1)纯化后，得到标题化合物(20.5mg，17％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos):m/z＝537[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.878(2.79),0.894(3.73),0.896(3.80),0.911(3.03),0.918(3.01),0.934(3.75),0.935(3.73),0.951(2.72),1.021(0.63),1.040(0.76),1.050(0.45),1.052(0.67),1.058(0.83),1.070(0.43),1.077(1.06),1.095(0.61),1.158(2.76),1.176(6.18),1.185(6.61),1.193(5.28),1.213(9.15),1.231(3.30),1.608(4.49),1.626(4.45),2.331(0.99),2.337(0.45),2.367(16.00),2.518(5.28),2.523(3.75),2.558(0.72),2.567(1.08),2.575(0.99),2.584(0.70),2.593(0.92),2.610(0.52),2.673(0.97),2.678(0.43),2.834(10.52),5.331(6.47),5.759(1.84),5.776(0.72),5.794(1.10),5.812(0.70),7.209(0.70),7.229(1.66),7.248(1.12),7.301(0.65),7.305(0.76),7.322(1.03),7.338(0.52),7.342(0.45),7.557(0.56),7.573(1.01),7.589(0.52),8.817(1.10),8.844(1.10),8.988(1.01),9.006(0.99)。
实施例22
6-(二甲基磷酰基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
根据通用程序1：将6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(70.0mg，142μmol)、二甲基氧化膦(15.5mg，199μmol)和四(三苯基膦)钯(0)(73.8mg，63.4μmol)在90℃下加热2天。经制备型HPLC(碱性方法)纯化后，得到标题化合物(10.0mg，14％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos):m/z＝491[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.065(4.29),1.154(0.53),1.172(0.53),1.232(0.71),1.590(3.65),1.607(3.65),1.861(3.88),1.895(3.88),2.327(3.41),2.331(2.47),2.430(11.71),2.518(16.00),2.523(10.65),2.618(4.82),2.669(3.53),2.673(2.53),5.730(0.59),5.747(1.00),5.760(10.35),7.353(0.53),7.373(1.12),7.393(0.65),7.556(1.41),7.575(1.18),7.792(1.12),7.811(1.00),9.463(1.35),9.495(1.29),9.575(0.59),9.593(0.59)。
实施例23
(2RS)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基己-2-醇(非对映异构体的混合物)
使用通用程序6，从(2RS)-1-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基己-2-醇的三氟乙酸盐(1/1)(非对映异构体的混合物，中间体82，64.0mg，81％纯度，128μmol)和6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(33.5mg，141μmol)(中间体71)开始。经制备型薄层色谱法(硅胶板20×20cm，二氯甲烷，乙醇)纯化后，得到15.5mg(95％纯度，23％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos):m/z＝509[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.791(2.29),0.802(3.24),0.809(6.54),0.819(7.45),0.827(3.42),0.837(3.37),1.135(5.66),1.154(5.70),1.176(1.10),1.194(1.96),1.212(2.28),1.228(2.28),1.268(0.77),1.286(0.72),1.299(0.72),1.313(0.68),1.330(0.80),1.346(0.74),1.358(0.80),1.376(0.67),1.413(0.60),1.452(1.14),1.465(0.96),1.481(1.10),1.492(1.09),1.516(0.52),1.586(6.82),1.603(6.76),1.689(16.00),1.723(15.99),2.084(0.45),2.332(1.50),2.336(0.64),2.411(14.13),2.423(13.61),2.518(7.82),2.523(5.56),2.673(1.51),2.678(0.64),5.174(4.52),5.191(4.24),5.758(2.39),5.765(0.68),5.782(1.10),5.801(1.02),5.821(1.05),5.839(0.65),7.200(0.69),7.207(0.70),7.220(1.69),7.226(1.66),7.239(1.16),7.245(1.08),7.295(0.74),7.312(1.17),7.322(1.09),7.338(0.52),7.605(0.90),7.623(1.55),7.641(0.86),8.963(1.72),8.970(1.78),8.979(1.76),8.984(1.75),9.089(6.35),9.263(1.15),9.282(2.12),9.301(1.16)。
实施例24
6-(二甲基磷酰基)-2-甲基-N-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(对映异构体1)
向6-溴-2-甲基-N-{(1S*)-1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(对映异构体1)(中间体96，50mg，121.3μmol)的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(21.0mg，18.2μmol)，随后再加入乙腈(2mL)、三乙胺(59μl，420μmol)和二甲基-λ5-膦酮(11μl，150μmol)。将空气置换为氩气，密封小瓶并加热至90℃，持续24小时。蒸发溶剂，将残余物在DMSO(2.5mL)中重新溶解并过滤，然后进行HPLC纯化(碱性方法)，得到白色固体状的标题化合物22.0mg(98％纯度，43％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos):m/z＝410.4[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.627(5.33),1.645(5.36),1.689(5.99),1.696(6.11),1.723(6.04),1.730(5.97),2.427(16.00),2.518(1.11),2.522(0.71),5.611(0.73),5.629(1.13),5.647(0.72),7.761(1.25),7.770(1.26),7.773(1.27),8.004(2.54),8.699(2.00),8.711(1.95),8.919(1.74),8.920(1.80),8.935(1.80),8.937(1.78),9.108(4.03),9.275(1.20),9.293(1.17)。
实施例25
6-(二甲基磷酰基)-2-甲基-N-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(对映异构体2)
向6-溴-2-甲基-N-{(1R*)-1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(对映异构体2)(中间体97，50mg，121.3μmol)的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(21.0mg，18.2μmol)，随后再加入乙腈(2mL)、三乙胺(59μl，420μmol)和二甲基-λ5-膦酮(11μl，150μmol)。将空气置换为氩气，密封小瓶并加热至90℃，持续24小时。蒸发溶剂，将残余物在DMSO(2.5mL)中重新溶解并过滤，然后进行HPLC纯化(碱性方法)，得到白色固体状的标题化合物17.0mg(98％纯度，34％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos):m/z＝410.4[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.61-1.66(m,3H)1.68-1.71(m,3H)1.71-1.75(m,3H)2.41-2.45(m,3H)5.43-5.74(m,1H)7.69-7.84(m,1H)7.95-8.13(m,1H)8.61-8.77(m,1H)8.85-9.00(m,1H)9.04-9.18(m,1H)9.24-9.39(m,1H)。
实施例26
4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-醇
向N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-6-(二甲基磷酰基)-8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体102,208mg，290μmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中缓慢加入三氟乙酸(3.0ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，将残余物进行制备型HPLC(仪器：Waters Autopurificationsystem；柱：XBrigde C18 5μ,100×30mm；洗脱液A：water+0.2体积％氨水(32％)；洗脱液B：乙腈；梯度：0.0-0.5min 9％B(35-70ml/min),0.5-5.5min9-29％ B；流量：70ml/min；温度：RT；DAD scan:210-400nm)，得到白色固体状的标题化合物(52mg，99％纯度，37％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos):m/z＝483.7[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17-1.27(m,6H)1.50-1.61(m,3H)1.69-1.82(m,6H)2.34(s,3H)5.21-5.44(m,1H)5.63-5.79(m,1H)7.16-7.25(m,1H)7.27-7.34(m,1H)7.47-7.71(m,2H)8.72(d,J＝7.35Hz,1H)11.22-12.25(m,1H)。
实施例30
1-乙酰基-4-[8-羟基-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
根据通用程序3，从4-{8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基}-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羧酸叔丁酯(中间体113，105mg，150μmol)开始，经制备型HPLC(碱性方法)纯化后，得到白色固体状的标题化合物(10.0mg，98％纯度，13％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos):m/z＝522[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.851(0.42),1.232(1.72),1.315(0.43),1.527(5.25),1.545(5.24),1.844(1.36),1.850(0.63),1.870(0.57),1.908(0.56),2.074(1.44),2.101(16.00),2.259(0.44),2.291(0.60),2.318(1.17),2.323(2.23),2.327(3.04),2.331(2.40),2.344(14.10),2.518(9.95),2.523(6.86),2.603(7.23),2.660(0.81),2.665(1.84),2.669(2.56),2.673(1.79),2.678(0.81),3.234(0.52),3.262(0.63),3.659(0.47),3.685(0.49),5.616(0.60),5.633(0.87),5.646(0.57),6.549(0.51),7.339(0.80),7.358(1.78),7.377(1.06),7.529(1.97),7.547(1.61),7.602(0.56),7.625(0.54),7.768(1.72),7.787(1.56),8.850(0.80)。
实施例31
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-甲醛
向4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮(中间体148，50.0mg，108μmol)在乙醇(1ml)中的溶液中加入碳酸钾(14.9mg，108μmol)和甲酸乙酯(70μl，860μmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，过滤并浓缩。将残余物经制备型TLC(二氧化硅，二氯甲烷，乙醇)纯化，得到标题化合物(29.1mg，95％纯度，52％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos):m/z＝492[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.229(0.49),1.575(6.11),1.593(6.07),1.955(0.63),2.061(0.66),2.100(0.40),2.258(0.71),2.281(0.61),2.361(0.53),2.374(0.79),2.396(0.85),2.422(16.00),2.623(8.90),3.659(0.64),3.694(0.68),3.774(0.57),3.785(0.57),3.808(1.03),3.821(1.02),3.834(0.80),3.867(0.70),3.879(0.41),3.939(0.43),3.974(0.61),3.987(0.61),5.707(0.89),5.723(1.34),5.741(0.88),7.349(0.96),7.368(2.03),7.388(1.19),7.544(2.27),7.563(1.86),7.786(2.04),7.806(1.85),8.115(5.54),9.015(2.28),9.032(2.25),9.089(5.45),9.373(1.56),9.389(1.50)。
实施例32
1-硫代乙酰基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
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向1-乙酰基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮(实施例7，100mg，198μmol)在二氯甲烷(1.3ml)中的溶液中加入Lawesson试剂([CAS 38078-09-0]，80.0mg，198μmol)，并将混合物在0℃下搅拌2小时并在室温下过夜。将混合物过滤，浓缩并将残余物经制备型TLC(二氧化硅，己烷，甲醇)纯化，得到标题化合物(26.5mg，95％纯度，24％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos):m/z＝522[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.229(0.56),1.575(5.41),1.593(5.45),2.107(0.70),2.116(0.52),2.137(0.44),2.173(0.47),2.336(0.42),2.423(12.40),2.425(12.89),2.518(5.66),2.523(3.88),2.624(7.27),2.678(0.56),2.696(16.00),4.143(0.45),4.151(0.41),4.177(0.51),4.299(0.58),4.325(0.71),4.362(0.58),5.706(0.54),5.712(0.58),5.724(0.86),5.729(0.87),5.741(0.59),5.747(0.57),5.758(11.06),7.350(0.80),7.369(1.75),7.389(1.01),7.545(1.93),7.563(1.56),7.789(1.74),7.809(1.57),9.041(1.99),9.059(1.96),9.105(5.48),9.400(1.16),9.415(1.12)。
实施例33
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基喹唑啉-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙-1-醇
向{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基喹唑啉-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}(二氟)乙酸乙酯(中间体173，90.0mg，188μmol)在四氢呋喃(1.2.ml)中的溶液中分批加入四氢硼酸钠(35.5mg，939μmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中加入盐酸水溶液(1M)，直至溶液达到约pH 6，将混合物搅拌15分钟。然后用乙酸乙酯萃取混合物，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过分离漏斗过滤并浓缩。将残余物经制备型HPLC(碱性方法)纯化，得到标题化合物(25.0mg，95％纯度，29％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos):m/z＝438.4[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.605(4.77),1.623(4.90),1.725(13.70),1.759(13.80),2.372(16.00),2.518(1.60),2.523(1.18),3.895(0.50),3.912(0.55),3.932(0.94),3.948(0.98),3.967(0.47),3.983(0.45),5.709(0.81),5.725(1.91),5.741(0.76),5.806(0.73),5.824(1.13),5.842(0.72),7.235(0.87),7.254(1.91),7.273(1.11),7.396(0.68),7.414(1.05),7.429(0.53),7.649(1.63),7.656(1.91),7.671(2.47),7.677(2.04),7.689(0.52),7.986(0.91),7.990(0.91),8.008(0.86),8.011(1.67),8.015(0.96),8.033(0.76),8.036(0.79),8.806(1.24),8.809(1.22),8.829(1.33),8.837(1.44),8.841(1.44),8.848(1.25)。
实施例34
1-乙酰基-4-[8-(羟基甲基)-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
在微波小瓶中，将1-乙酰基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮(实施例7，100mg，70％纯度，138μmol)溶于甲醇(700μl)中，并将混合物在UV光(370nm)下照射5天。浓缩混合物，残余物经制备型TLC(二氧化硅，二氯甲烷，甲醇)纯化，得到标题化合物(5mg，95％纯度，6％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos):m/z＝537[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.852(0.76),1.233(2.80),1.572(2.33),1.590(2.33),2.121(7.80),2.318(1.51),2.422(7.26),2.518(16.00),2.523(11.33),2.621(3.04),2.678(1.33),2.687(0.93),3.304(0.77),5.007(0.64),5.013(0.85),5.025(2.33),5.047(1.05),5.059(1.28),5.064(0.62),5.721(0.45),7.364(0.76),7.383(0.47),7.540(0.84),7.559(0.66),7.782(0.75),7.801(0.65),8.911(0.92),8.928(0.91),9.335(0.51),9.352(0.50)。
实施例35
1-乙酰基-4-[8-环丙基-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
将1-乙酰基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮(实施例7，125mg，247μmol)、环丙烷羧酸(39μl，490μmol)、过硫酸铵([CAS 7727-54-0]，282mg，1.24mmol)和硝酸银(168mg，989μmol)在乙腈(1.8ml)和水(750μl)中的混合物加热至80℃，持续24小时。然后将混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机相分离，干燥并浓缩。将残余物进行制备型HPLC(碱性方法)，得到白色固体状的标题化合物(12mg，95％纯度，8％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos):m/z＝546.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.996(0.72),1.009(0.90),1.024(0.83),1.109(1.30),1.125(1.28),1.565(4.60),1.582(4.63),2.053(0.57),2.062(0.54),2.084(3.60),2.113(16.00),2.284(0.42),2.322(1.24),2.327(1.65),2.332(1.27),2.449(12.76),2.518(5.27),2.523(3.44),2.625(5.99),2.660(0.43),2.664(0.92),2.669(1.31),2.673(0.94),3.306(0.86),3.779(0.63),3.909(0.60),5.706(0.52),5.722(0.76),5.737(0.51),7.341(0.70),7.361(1.54),7.380(0.88),7.540(1.64),7.558(1.33),7.778(1.45),7.798(1.31),8.725(2.00),8.742(1.98),9.217(1.03),9.234(0.97)。
实施例36
1-乙酰基-4-[8-(二氟甲基)-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
将1-乙酰基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮(实施例7，200mg，396μmol)和双(二氟甲亚磺酸)锌(665mg，95％纯度，2.14mmol)在二氯甲烷(1.6ml)和水(650μl)中的混合物中加入三氟乙酸(61μl，790μmol)，随后滴加2-甲基丙-2-过氧化醇([CAS 75-91-2]，570μl，70％纯度，4.0mmol)，并将混合物在40℃下搅拌22小时。再加入双(二氟甲亚磺酸)锌(665mg，95％纯度，2.14mmol)和2-甲基丙-2-过氧化醇(570μl，70％纯度，4.0mmol)，并在室温下继续搅拌2天。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷萃取，有机相通过分离漏斗过滤并浓缩。残余物经制备型HPLC(碱性方法)纯化，得到白色固体状的标题化合物(29.0mg，99％纯度，13％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos):m/z＝556.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.586(4.96),1.604(4.97),1.960(0.40),2.101(0.44),2.121(16.00),2.151(0.43),2.280(0.48),2.291(0.44),2.318(0.64),2.323(1.06),2.327(1.37),2.331(1.08),2.336(0.64),2.360(0.43),2.452(14.03),2.518(4.99),2.523(3.43),2.619(6.67),2.665(0.80),2.669(1.12),2.673(0.81),3.835(0.43),3.861(0.51),3.873(0.58),3.892(0.79),3.905(0.83),3.949(0.71),3.992(0.46),5.720(0.64),5.737(0.96),5.755(0.63),7.355(0.75),7.374(1.64),7.394(0.95),7.522(1.02),7.553(1.78),7.571(1.43),7.657(2.24),7.782(1.64),7.792(1.02),7.801(1.47),9.180(1.76),9.195(1.75),9.558(1.13),9.575(1.09)。
实施例37
1-乙酰基-4-[8-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
如实施例35所示，从1-乙酰基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮(实施例7，125mg，247μmol)和甲氧基乙酸(38μl，490μmol)开始进行反应。经制备型HPLC(碱性方法)纯化，得到标题化合物(23.0
LC-MS(方法2)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos):m/z＝550.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.572(2.87),1.589(2.88),2.098(0.41),2.118(9.38),2.283(0.51),2.322(0.44),2.327(0.53),2.332(0.45),2.422(7.73),2.518(1.44),2.523(0.94),2.619(3.95),3.366(16.00),3.373(1.71),3.896(0.68),3.908(0.68),3.920(0.70),3.929(0.75),3.949(0.71),4.967(5.28),5.718(0.50),7.342(0.45),7.362(0.97),7.381(0.56),7.539(1.07),7.558(0.87),7.779(0.95),7.799(0.88),8.946(1.09),8.962(1.06),9.337(0.62),9.354(0.58)。
实施例38
(2RS)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-8-乙基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丁-2-醇(非对映异构体的混合物)
在-78℃下，向{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}(二氟)乙酸乙酯(中间体173，270mg，75％纯度，421μmol)在四氢呋喃(2.0ml)中的溶液中加入溴(乙基)镁(530μl，3.2M，1.7mmol)，移去冷却槽，将混合物搅拌3小时。然后在室温下缓慢加入乙醇淬灭反应，并减压浓缩。将粗产物经制备型HPLC(碱性方法)纯化，随后经制备型TLC(二氧化硅，二氯甲烷，乙醇)纯化，得到标题化合物(9mg，90％纯度，4％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos):m/z＝495[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.88-0.97(m,3H)1.27(d,J＝1.52Hz,3H)1.33-1.45(m,1H)1.47-1.63(m,4H)1.65-1.74(m,6H)2.39-2.45(m,3H)3.16-3.28(m,2H)3.75-3.97(m,1H)5.49-5.63(m,1H)5.70-5.87(m,1H)7.15-7.31(m,1H)7.33-7.44(m,1H)7.56-7.76(m,1H)8.72-8.85(m,1H)9.08-9.22(m,1H)。
实施例39
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
在氩气气氛下，向4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮(中间体148，75.0mg，162μmol)和4-溴-1-甲基-1H-吡唑(33μl，320μmol)在甲苯(1.5mL)中的溶液中加入叔丁醇钠(23.3mg，243μmol)、DavePhos[CAS213697-53-1](24mg，65μmol)和三(亚苄基丙酮)-二钯(0)(37.0mg，40.5μmol)，并将混合物在120℃下搅拌过夜。然后，将混合物冷却至室温，过滤并浓缩。将残余物经制备型TLC(二氧化硅，二氯甲烷，甲醇)纯化，得到标题化合物(1.30mg，95％纯度，1％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.16min；MS(ESIneg):m/z＝542[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.231(0.76),1.572(4.16),1.590(4.11),1.840(0.40),1.878(0.76),1.918(0.47),2.318(0.41),2.323(0.93),2.327(1.32),2.331(0.94),2.337(0.58),2.344(0.62),2.362(0.74),2.382(0.80),2.414(13.02),2.465(0.56),2.470(0.83),2.518(4.05),2.523(2.85),2.622(5.18),2.665(0.81),2.669(1.12),2.673(0.76),3.517(1.35),3.547(1.00),3.560(1.46),3.576(0.90),3.752(16.00),5.703(0.65),5.720(0.98),5.737(0.63),7.221(3.67),7.223(3.63),7.347(0.62),7.367(1.34),7.383(4.03),7.385(4.21),7.542(1.42),7.561(1.14),7.788(1.25),7.807(1.13),8.993(1.43),9.009(1.41),9.067(3.86),9.364(1.08),9.382(1.03)。
实施例40
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
如实施例39所示，从4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮(中间体148，75.0mg，162μmol)和3-溴-1-甲基-1H-吡唑(52.1mg，324μmol)开始进行反应，得到标题化合物(60mg，95％
LC-MS(方法2)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos):m/z＝544[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.571(4.35),1.589(4.28),1.872(0.76),1.910(0.43),2.304(0.56),2.316(0.82),2.322(0.71),2.327(0.80),2.332(0.76),2.337(0.77),2.351(0.52),2.411(14.18),2.518(0.95),2.523(0.69),2.619(5.51),3.686(16.00),3.727(0.98),3.739(1.25),3.769(0.97),3.779(1.03),5.698(0.67),5.715(1.03),5.733(0.66),5.779(3.76),5.784(3.72),7.343(0.64),7.362(1.37),7.382(0.80),7.490(2.98),7.495(2.91),7.538(1.50),7.556(1.20),7.789(1.33),7.809(1.20),8.995(1.55),9.011(1.50),9.060(4.13),9.374(1.11),9.391(1.06)。
实施例41
1-(甲磺酰基)-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
在室温下，向4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮(中间体148，50.0mg，108μmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(38μl，220μmol)，然后加入甲磺酸酐(20.7mg，119μmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。混合物用甲苯稀释并浓缩。将残余物经制备型HPLC(碱性方法)纯化，得到标题化合物(37.3mg，95％纯度，61％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos):m/z＝542[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.575(4.39),1.592(4.37),2.085(0.71),2.425(14.72),2.455(1.14),2.518(4.72),2.523(3.36),2.623(5.50),3.015(16.00),3.301(0.60),3.599(0.76),3.632(0.83),3.723(0.53),3.738(0.42),3.759(0.63),3.771(0.69),3.787(0.41),5.708(0.68),5.725(1.06),5.742(0.66),7.350(0.64),7.369(1.38),7.388(0.80),7.545(1.50),7.563(1.20),7.785(1.32),7.804(1.19),9.022(1.57),9.038(1.53),9.101(4.11),9.103(3.96),9.368(1.17),9.385(1.10)。
实施例42
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
得到的实施例42为中间体156的副产物，其经制备型HPLC分离，得到4.00mg(95％纯度，5％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos):m/z＝522.7[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.58-1.66(m,3H)1.87-2.39(m,2H)2.12(s,4H)2.27-2.38(m,1H)2.53-2.55(m,5H)3.44-3.58(m,1H)3.70-3.84(m,1H)3.93(br s,3H)4.15-4.34(m,1H)5.73(s,1H)5.76-5.86(m,1H)7.23-7.30(m,1H)7.40-7.48(m,1H)7.64-7.72(m,1H)9.18(br d,J＝7.10Hz,1H)9.26(br d,J＝4.31Hz,2H)。
实施例43
{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}(二氟)乙酸
向{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}(二氟)乙酸乙酯(中间体159，150mg，266μmol)在乙醇(450μl)中的溶液中加入氢氧化钾水溶液(670μl，2.0M，1.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。将混合物浓缩，用水稀释，经固相萃取色谱法(C18 SPE，水，甲醇)纯化后，得到标题化合物(135mg，90％纯度，85％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.56min；MS(ESIpos):m/z＝536.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.085(1.87),1.103(1.99),1.151(1.16),1.168(1.21),1.235(0.44),1.617(4.70),1.635(4.71),2.008(0.48),2.117(16.00),2.318(0.66),2.323(0.77),2.327(1.04),2.331(0.75),2.337(0.43),2.456(13.46),2.518(2.45),2.523(1.78),2.665(0.46),2.669(0.61),2.673(0.44),3.165(1.88),3.376(0.65),3.442(0.77),3.502(0.97),3.530(0.58),3.754(0.62),3.783(0.65),3.953(0.42),5.793(0.71),5.810(1.08),5.828(0.69),6.940(0.65),7.280(0.84),7.299(1.80),7.319(1.03),7.502(0.73),7.519(1.20),7.535(0.58),7.678(0.60),7.697(1.05),7.715(0.55),9.289(1.31),9.294(1.74),9.300(1.47),9.305(1.55),9.328(1.24),9.333(1.01),9.357(1.20),9.362(1.01),9.601(0.40)。
实施例44
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-N-环丙基-2,2-二氟乙酰胺
向环丙胺(42μl，600μmol)的溶液中加入{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}(二氟)乙酰氯(中间体160，33.3mg的当量，60.0μmol)的溶液，并将混合物在室温下搅拌10分钟。浓缩混合物，经制备型HPLC(碱性方法)纯化后，得到标题化合物(10.4mg，95％纯度，29％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos):m/z＝575.6[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.561(0.44),0.572(1.02),0.575(1.09),0.582(1.63),0.590(1.99),0.601(0.74),0.663(0.74),0.674(1.37),0.681(1.49),0.693(1.86),0.697(1.04),0.712(0.49),1.107(16.00),1.599(3.42),1.617(3.42),2.117(10.44),2.318(0.51),2.322(0.83),2.327(0.98),2.332(0.72),2.336(0.42),2.414(11.46),2.518(3.11),2.523(2.13),2.664(0.54),2.669(0.75),2.673(0.54),2.762(0.40),2.770(0.62),2.781(0.62),2.789(0.40),4.190(1.06),5.741(0.55),5.758(1.01),5.776(0.55),7.283(0.60),7.302(1.32),7.322(0.76),7.469(0.51),7.487(0.85),7.503(0.41),7.689(0.42),7.707(0.75),9.051(0.94),9.062(0.92),9.147(0.69),9.164(0.67),9.256(2.50),9.262(1.44),9.268(1.40),9.288(0.75)。
实施例45
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟-N,N-二甲基乙酰胺
如实施例44所示，使用中间体160和N-甲基甲胺(300μl，2.0M，600μmol)进行反应，得到标题化合物(19.6mg，95％纯度，55％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos):m/z＝563.6[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.61(d,J＝7.10Hz,3H)1.95-2.09(m,1H)2.12(s,4H)2.24-2.38(m,1H)2.40(s,3H)2.94-2.99(m,6H)3.42-3.55(m,1H)3.77(q,J＝11.83Hz,1H)3.86-4.00(m,1H)4.18-4.32(m,1H)5.71-5.78(m,1H)7.31(t,J＝7.73Hz,1H)7.49(t,J＝6.72Hz,1H)7.71(br t,J＝7.22Hz,1H)9.17(br d,J＝6.84Hz,1H)9.24-9.31(m,2H)。
实施例46
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙酰胺
如实施例44所示，使用中间体160和氨(86μl，7.0M，600μmol)进行反应，得到标题化合物(19.6mg，95％纯度，55％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos):m/z＝535.6[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.798(0.88),0.802(0.50),0.814(0.96),0.821(0.99),0.840(0.50),0.886(0.50),0.904(1.01),0.923(0.46),1.035(3.23),1.052(6.84),1.070(3.26),1.160(0.44),1.232(1.86),1.602(4.96),1.619(4.95),1.907(0.48),2.005(0.51),2.117(14.61),2.318(1.36),2.323(2.42),2.327(3.20),2.331(2.34),2.336(1.20),2.414(16.00),2.518(12.04),2.523(8.26),2.660(0.93),2.665(2.03),2.669(2.84),2.673(2.01),2.678(0.91),3.159(0.75),3.171(0.80),3.364(0.81),3.404(0.68),3.417(0.64),3.422(1.61),3.435(1.70),3.439(1.62),3.452(1.72),3.457(0.76),3.469(0.71),3.484(0.59),3.511(0.58),3.754(0.53),3.785(0.58),4.347(1.10),4.360(2.10),4.372(1.05),5.758(10.50),5.775(1.27),5.793(0.79),7.282(0.86),7.301(1.87),7.320(1.07),7.483(0.74),7.500(1.26),7.516(0.61),7.686(0.62),7.704(1.12),7.723(0.57),8.137(1.70),8.408(1.98),9.145(1.09),9.162(1.04),9.251(1.00),9.256(2.56),9.262(2.93),9.267(2.52),9.292(1.20)。
实施例47
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺
如实施例44所示，使用中间体160和氨(86μl，7.0M，600μmol)进行反应，得到标题化合物(19.6mg，95％纯度，55％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos):m/z＝549.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.61(d,J＝6.84Hz,3H)1.95-2.08(m,1H)2.12(s,4H)2.27-2.37(m,1H)2.41(s,3H)2.73(d,J＝4.56Hz,3H)3.43-3.55(m,1H)3.77(q,J＝12.00Hz,1H)3.86-3.99(m,1H)4.19-4.31(m,1H)5.71-5.78(m,1H)7.30(t,J＝7.86Hz,1H)7.50(t,J＝6.84Hz,1H)7.71(br t,J＝7.35Hz,1H)8.99(br d,J＝4.56Hz,1H)9.16(br d,J＝6.84Hz,1H)9.24-9.30(m,2H)。
实施例48
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙酰胺
/>
如针对中间体162所述，将{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}(二氟)乙酸乙酯(中间体161，142mg，296μmol)和氨(300μl，7.0M，2.1mmol)反应，得到标题化合物(16.0mg，91％纯度，11％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos):m/z＝452.6[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.593(5.12),1.610(5.07),1.688(7.43),1.692(7.59),1.722(7.62),1.726(7.34),2.427(16.00),2.518(0.90),2.523(0.62),5.750(0.84),5.767(1.30),5.785(0.83),7.279(1.02),7.298(2.17),7.317(1.23),7.477(0.76),7.494(1.28),7.511(0.63),7.693(0.68),7.710(1.22),7.728(0.62),8.137(1.66),8.407(1.91),8.949(1.98),8.965(2.00),9.087(4.77),9.284(1.47),9.302(1.39)。
实施例49
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-N-乙基-2,2-二氟乙酰胺
如针对中间体162所述，将{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}(二氟)乙酸乙酯(中间体161，142mg，296μmol)和乙胺(520μl，2.0M，1.0mmol)反应，得到标题化合物(19mg，95％纯度，19％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos):m/z＝480.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.964(1.05),1.045(1.37),1.064(3.26),1.081(1.48),1.105(16.00),1.142(0.68),1.639(1.40),1.657(1.40),1.714(2.83),1.747(2.80),3.185(0.43),3.203(0.61),3.221(0.42),7.341(0.61),9.221(0.89)。
实施例50
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟-N,N-二甲基乙酰胺
如针对中间体162所述，将{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}(二氟)乙酸乙酯(中间体161，142mg，296μmol)和二甲胺(540μl，2.0M，1.1mmol)反应，得到标题化合物(8.00mg，96％纯度，7％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos):m/z＝480.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.826(0.64),0.852(0.75),0.967(1.01),1.107(1.04),1.144(0.68),1.232(2.61),1.372(0.57),1.496(0.46),1.605(3.58),1.623(3.54),1.692(5.83),1.694(5.88),1.726(5.94),1.729(5.83),2.331(3.23),2.337(1.41),2.439(6.28),2.518(16.00),2.523(11.18),2.673(3.18),2.678(1.38),2.960(8.48),2.971(6.31),5.743(0.45),5.761(0.70),5.778(0.47),7.301(0.66),7.320(1.41),7.340(0.85),7.478(0.58),7.495(0.93),7.512(0.48),7.710(0.49),7.730(0.83),8.979(0.91),8.995(0.93),9.108(2.71)。
实施例51
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺
根据通用程序6，从6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并-[3,4-d]嘧啶-4-醇(中间体71，49.0mg，207μmol)和2-{3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺氯化氢(1/1)(中间体163，70.1mg，248μmol)开始，得到标题化合物(5.00mg，5％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos):m/z＝466.6[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.107(16.00),1.232(0.56),1.590(1.36),1.608(1.34),1.686(1.92),1.690(1.96),1.720(1.91),1.724(1.89),2.331(1.12),2.336(0.51),2.420(4.42),2.518(6.16),2.523(4.16),2.673(1.12),2.678(0.51),2.723(1.64),2.735(1.58),4.191(1.18),7.301(0.54),8.946(0.52),8.962(0.56),9.092(1.16)。
实施例52
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-甲基-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
将4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮(中间体226，51.7mg，115μmol)、N,N,N-三丁基丁烷-1-溴化铵(1.85mg，5.75μmol)和(S)-(-)-脯氨酸(660μg，5.8μmol)在二甲基碳酸酯(0.5mL)中的溶液在90℃下搅拌2天。将残余物浓缩并经快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷，甲醇)纯化，得到标题化合物(21.0mg，98％纯度，39％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.02min；MS(ESIneg):m/z＝462[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.62(d,J＝7.10Hz,3H)1.84-1.99(m,2H)2.29(s,3H)2.43(s,5H)2.69-2.94(m,4H)5.63-5.86(m,1H)7.08-7.39(m,2H)7.47-7.56(m,1H)7.66-7.76(m,1H)8.92-9.01(m,1H)9.11(s,1H)9.23-9.30(m,1H)。
实施例53
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(丙-2-基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
向4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮氯化氢(1/1)(中间体164，430mg，860μmol)在乙醇(8.0ml)中的溶液中加入丙酮(12ml)，再加入氰基硼氢化钠(81.1mg，1.29mmol)和乙酸(120μl)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后，加入氢氧化钠水溶液(1M)，将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。浓缩有机相，残余物用二甲基亚砜稀释。形成的固体经过滤和干燥，得到标题化合物(275mg，90％纯度，57％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos):m/z＝507[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.04-1.15(m,6H)1.53-1.63(m,3H)1.92-2.14(m,1H)2.42(s,3H)2.62(s,4H)3.01-3.15(m,1H)3.51-3.86(m,2H)4.59-4.77(m,1H)5.65-5.79(m,1H)7.30-7.41(m,1H)7.49-7.60(m,1H)7.74-7.84(m,1H)8.99-9.03(m,1H)9.04-9.06(m,1H)9.37-9.46(m,1H)。
实施例54
1-苄基-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
向1-苄基-4-[4-({(1R)-1-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1,1-二氟-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮(150mg，211μmol)在THF(1.5ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(840μl，1.0M在THF中，840μmol)，并将混合物在40℃下搅拌过夜。浓缩混合物，残余物经快速色谱法(二氧化硅，己烷，乙酸乙酯，二氯甲烷，乙醇)纯化，得到标题化合物(130mg，90％纯度，93％收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos):m/z＝599[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.914(0.40),0.932(0.67),1.153(0.81),1.171(1.59),1.189(1.47),1.199(6.51),1.224(6.70),1.233(1.48),1.251(0.40),1.587(4.89),1.605(4.81),1.876(0.44),1.907(1.12),1.953(0.48),1.986(2.75),2.322(0.49),2.326(0.68),2.332(0.58),2.336(0.43),2.373(0.82),2.415(16.00),2.518(1.88),2.522(1.24),2.664(0.42),2.668(0.58),2.805(0.92),2.836(1.03),2.863(0.45),2.904(0.65),2.917(0.52),2.958(0.67),2.973(0.50),2.989(0.44),3.158(0.84),3.171(0.78),3.653(6.02),4.016(0.57),4.034(0.57),4.212(0.43),4.216(0.44),4.489(0.44),4.494(0.43),5.334(8.36),5.758(5.35),5.767(0.82),5.785(1.24),5.803(0.79),7.199(0.78),7.219(1.81),7.238(1.25),7.249(0.56),7.255(0.67),7.263(1.07),7.271(0.84),7.278(0.93),7.284(0.72),7.297(0.84),7.301(0.88),7.309(0.79),7.319(1.30),7.322(1.39),7.329(0.72),7.343(4.65),7.350(4.87),7.358(11.05),7.371(0.62),7.480(0.43),7.498(0.40),7.525(0.49),7.553(0.63),7.569(0.43),7.600(0.69),7.617(1.16),7.632(0.62),8.986(1.61),9.002(1.60),9.120(4.22),9.254(1.32),9.272(1.26)。
表6所示的实施例是根据通用程序6，由相应的嘧啶-4-醇衍生物和相应的胺制备的。
实施例表6
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根据实施例4所述的方法，由各自的硅烷基保护的醇衍生物制备表7中所示的实施例。
实施例表7
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根据通用程序1，由相应的卤代芳基衍生物和相应的膦氧化物制备表8中所示的实施例。
实施例表8
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表9中所示的实施例是先根据通用程序3，然后通过通用程序7将粗中间体从各自的N-Boc保护的衍生物直接转化而来制备的。
实施例表9
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根据通用程序8，由相应的胺衍生物制备表10中所示的实施例。
实施例表10
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根据通用程序9，由相应的胺衍生物和相应的异氰酸酯制备表11中所示的实施例。
实施例表11
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根据通用程序10，由相应的胺衍生物和相应的异氰酸酯制备表12中所示的实施例。
实施例表12
根据通用程序7，由相应的胺衍生物制备表13中所示的实施例。
实施例表13
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根据通用程序11，由相应的胺衍生物制备表14中所示的实施例。
实施例表14
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实验部分-生物测定
实施例在选定的生物测定中进行了一次或多次测试。当测试不止一次时，数据报告为平均值或中位数值，其中：
·平均值，也称为算术平均值，其表示得到的值的总和除以测试的次数，以及
·中位数值表示按升序或降序排列时该组值的中间数。如果数据集中的值的个数为奇数，则中位数为中间值。如果数据集中的值的个数为偶数，则中位数为中间两个值的算术平均值。
将实施例合成一次或多次。当多次合成时，来自生物测定的数据代表平均值或中位数值，这些值是利用从一个或多个合成批次的测试中获得的数据集计算得出的。
生化测定：hK-RasG12C与hSOS1的相互作用测定
该测定量化了人SOS1(SOS1)与人K-RasG12C(K-RasG12C)的平衡相互作用。通过测量从与GST-K-RasG12C结合的抗GST-铕(FRET供体)到与带His标记的hSOS1(FRET受体)结合的抗-6His-XL665的均质时间分辨荧光共振能量转移(HTRF)来检测相互作用。
测定缓冲液含有5mM HEPES pH 7.4(Applichem)、150mM NaCl(Sigma)、10mM EDTA(Promega)、1mM DTT(Thermofisher)、0.05％ BSA Fraction V,pH 7.0,(ICNBiomedicals)、0.0025％(v/v)Igepal(Sigma)和100mM KF(FLUKA)。
N端GST标记的人K-RasG12C(称为GST-hK-RasG12C)和N端His标记的人SOS1(称为His10-hSOS1)的表达和纯化记载于WO 2019/201848，第220页，第12-34行和第222页，第13-25行(表达)以及第222页，26行至第223页，第17行(纯化)中。将所用蛋白质批次的浓度优化到HTRF信号的线性范围内。在通常含有10nM GST-hK-RasG12C和2nM抗GST-Eu(K)(Cisbio,France)的测定缓冲液中制备Ras工作溶液。在通常含有20nM His-hSOS1和10nM抗-6His-XL665(Cisbio,France)的测定缓冲液中制备SOS1工作溶液。在含有10nM抗-6His-XL665而不含SOS1的测定缓冲液中制备抑制剂对照溶液。
将50nl 100倍浓缩的测试化合物的DMSO溶液转移到黑色微量滴定测试板(384或1536,GreinerBio-One,Germany)中。为此，使用Hummingbird液体处理器(Digilab,MA,USA)或Echo声学系统(Labcyte,CA,USA)。
测定的所有步骤均在20℃下进行。使用Multidrop分配器(Thermo Labsystems)将2.5μl体积的Ras工作溶液添加到测试板的所有孔中。预孵育2分钟之后，将2.5μl SOS1工作溶液添加到所有孔(除了测试板侧面的那些孔)中，测试板侧面的那些孔随后填充2.5μl抑制剂对照溶液。孵育60分钟之后，使用HTRF模块(激发337nm，发射1：620nm，发射2：665nm)用Pherastar(BMG，Germany)测量荧光。
参比数据(发射2除以发射1)使用对照(DMSO＝0％抑制作用，有抑制剂对照溶液的抑制作用对照孔＝100％抑制作用)进行归一化。以多达11个浓度(例如20μM、5.7μM、1.6μM、0.47μM、0.13μM、38nM、11nM、3.1nM、0.89nM、0.25nM和0.073nM)一式两份测试化合物。IC50值使用商业软件包(Genedata Screener,Switzerland)通过4参数拟合计算。
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Claims (23)

1.通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中
X1代表CH或N；
X2代表CRa或N；
X3代表CRa或N；
X4代表CH或N；
Y代表O或S；
R1、R2各自独立地选自C1-4烷基、ORb或NRcRd；或者
R1、R2与它们所连接的磷原子一起形成4-7元杂环烷基，其中一个或多个碳原子可被-O-、-NRe-、-S-、-S(O)-、S(O)2-或-S(O)NRf-取代；且其中每个剩余碳原子可任选地被一个或两个CH3取代或被一个-CH2-CH3取代；
R3选自-H、-OH、-OMe、-CN、-NRpRq，或任选地被OH、OMe、CN或卤素取代的C1-2-烷基；
R4选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-N(CH3)H、-CH3或-CF2H；
R5代表-A-B-E，其中
A代表-CRjRk-或不存在，和
B代表-CRlRm-或不存在，和
E代表-H、-F、-OH、-OCH3、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)-OCH3、-CN、-SO2-CH3、-NH-SO2-CH3、-N(CH3)-SO2-CH3、-NH-C(O)-CH3、-N(CH3)-C(O)-CH3、-S(＝NH)(＝O)-CH3、-S(＝N-CH3)(＝O)-CH3、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(CH3)、-C(O)-N(CH3)2，或
R5代表-SO2-NRnRo；
R6选自-H、卤素或-CH3；
Ra选自-H、卤素、-OH、-OCH3、-CN、环丙基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2，或任选地被卤素、-OH或-OCH3、-CH3、-CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN取代一次或多次的C1-2烷基；
Rb选自-H(条件是，如果R1和R2均为ORb，则仅有一个Rb可为H)、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2或环丙基；
Rc选自-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2或环丙基；
Rd选自-H、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2或环丙基；
Re选自H，任选地被一个或多个F、环丙基、-C(O)-Rg、-SO2-CH3取代的C1-C3-烷基或任选地被-CH3、卤素、-CF3或-CF2H取代的5元杂芳基；
Rf选自H、-CH3或-CH2-CH3；
Rg选自任选地被-OH、-OCH3、-CH3、卤素取代的C1-4烷基；或
选自任选地被-CH3、CH2CH3、CF2H、CF3或卤素取代的5元杂芳基；或
选自NRhRi；
Rh选自H或-CH3，和
Ri选自任选地被卤素取代的C1-3烷基或选自环丙基，
Rj和Rk各自独立地选自H、F或-CH3，或与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
Rl和Rm各自独立地选自H、氘或-CH3、-CH2-CH3、环丙基；
或与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
或
Rn和Ro独立地选自H或任选地被-OH、-OCH3取代的C1-4烷基，或
Rn和Ro与它们所连接的氮一起形成任选地含有选自N或O的其他杂原子的4至7元杂环烷基，其中，所述杂环烷基的碳原子可任选地被H或C1-4烷基取代，并且其中所述C1-4烷基可再次被卤素、＝O、-OH、-OCH3、-NH2、-NH-CH3或-N(CH3)2取代，并且其中所述杂环烷基的氮原子可任选地被-C(O)-环丙基或-C(O)-C1-4-烷基取代，-C(O)-环丙基或-C(O)-C1-4-烷基均可任选地被F取代一次或多次；
Rp和Rq独立地选自H、-CH3或-CH2-CH3。
2.根据权利要求1所述的通式(Ia)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中
X1代表CH；
X2代表CRa或N；
X3代表CRa或N；
X4代表CH或N；
Y代表O；
R1、R2各自独立地选自-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2；或
R1、R2与它们所连接的磷原子一起形成下式
R3选自-CH3、-CHF2、-CF3或-Cl；
R4选自-H、-NH2或-CH3；
R5选自
-Br，
-CF2-H、-CF2-F、-CF2-CH3、-CF2-CH2-OH、-CF2-CD2-OH、
-CF2-CH2-OCH3，-CF2-CH(CH3)-OH、-CF2-CH(CH2-CH3)-OH、
-CF2-C(CH3)2-OH、CF2-C(CH3)2-OCH3、
-CF2-CH(CH(CH3)2)-OH、-CF2-CH(C(CH3)3)-OH、
-CF2-C(CH3)(CH2-CH2-CH2-CH3)-OH，
-CF2-C(＝O)-CH(CH3)2、-CF2-C(＝O)-C(CH3)3，
-CF2-C(＝O)-OH、-CF2-C(＝O)-NH2、-CF2-C(＝O)-N(CH3)2、
-CF2-C(＝O)-NH-CH3，-CF2-C(＝O)-NH-CH2-CH3、
-CF2-C(＝O)-NH-环丙基，
-CF2-CH2-NH-SO2-CH3、-CF2-CH2-N(CH3)-SO2-CH3、
-CF2-CH2-NH-C(＝O)-CH3或-CF2-CH2-N(CH3)；
R6选自-H、-CH3、-Fl或-Cl；
Ra选自-H、-CH3、-CH2-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2-OH、-CH2-O-CH3、-OH、-OCH3或环丙基；
Rr选自-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-苯基、-C(＝O)-H、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-CH2F、-C(＝O)-CH(CH3)2、-C(＝O)-CH(CH3)-OH、-C(＝O)-CH(CH3)-O-CH3、
-C(＝O)-CH2-CN、-C(＝O)-CH2-O-CH3，
-C(＝O)-O-C(CH3)3、-C(＝O)-O-CH2-CH3，
-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-CH2-CHF2、-C(＝O)-NH-环丙基、
-C(＝S)-CH3、-SO2-CH3，
Rs选自-CH3或-CD3；
Rt选自-H或D。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中，X1、X2、X3或X4中只有一个为N。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中，Y代表O。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中，R1和R2选自C1-4烷基。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中，R1和R2与它们所连接的磷原子一起形成
7.根据权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中，R3选自任选地被1至3个F取代的C1-2-烷基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中，R6选自-F、-Cl、-H或-CH3。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中，Ra选自-H、-Cl、-CH3、-CF3或-CF2H。
10.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中，Rj和Rk与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，或两者均选自-F或-CH3。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中，R1和R2均为-CH3。
12.根据权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中，R5为-CF3并且R6为-F。
13.根据权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中，X2为N并且X3为CH。
14.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中，Rn和Ro与它们所连接的氮一起形成吗啉或N-乙酰基哌嗪，所述吗啉或N-乙酰基哌嗪均任选地被1或2个-CH3、-CF3或-CF2H取代。
15.根据权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中，权利要求3至14中的任何取代基均可与权利要求3至14中的一个或多个中的任何其他一个或多个取代基结合在一起。
16.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其选自：
6-(二甲基磷酰基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
1-苄基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-苄基-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
1-{3-[(1R)-1-({6-[二(丙-2-基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
6-(二甲基磷酰基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
1-{3-[(1R)-1-({6-[二(丙-2-基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
6-(二甲基磷酰基)-2,7-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(二甲基磷酰基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
1-{3-[(1R)-1-({6-[二(丙-2-基)磷酰基]-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
6-(二甲基磷酰基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
(2RS)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基己-2-醇(非对映异构体的混合物)
6-(二甲基磷酰基)-2-甲基-N-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(对映异构体1)
6-(二甲基磷酰基)-2-甲基-N-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(对映异构体2)
4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-醇
1-乙酰基-4-[8-羟基-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-甲醛
1-硫代乙酰基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基喹唑啉-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙-1-醇
1-乙酰基-4-[8-(羟基甲基)-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[8-环丙基-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[8-(二氟甲基)-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[8-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
(2RS)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-8-乙基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丁-2-醇(非对映异构体的混合物)
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-(甲磺酰基)-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}(二氟)乙酸
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-N-环丙基-2,2-二氟乙酰胺
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟-N,N-二甲基乙酰胺
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙酰胺
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙酰胺
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-N-乙基-2,2-二氟乙酰胺
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟-N,N-二甲基乙酰胺
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-甲基-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(丙-2-基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-苄基-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
6-(二甲基磷酰基)-N-{(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-[(1R)-1-(3-溴-2-氟苯基)乙基]-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[2,5-二甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氢-1H-1λ5-磷杂环戊烯-1-酮
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟(2H2)乙-1-醇
1-(4-{[(1R)-1-{3-[1,1-二氟-2-羟基(2H2)乙基]-2-氟苯基}乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙-1-醇
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二乙基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙-1-醇
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丁-2-醇(非对映异构体1)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3-甲基丁-2-醇(非对映异构体1)
1-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(非对映异构体的混合物)
1-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(非对映异构体1)
1-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(非对映异构体2)
1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}-2-甲基丙-2-醇(非对映异构体的混合物)
1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}-2-甲基丙-2-醇(非对映异构体1)
1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}-2-甲基丙-2-醇(非对映异构体2)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇(非对映异构体的混合物)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇(非对映异构体1)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇(非对映异构体2)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇(非对映异构体的混合物)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇(非对映异构体3)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇(非对映异构体4)
(2R*)-1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}丙-2-醇(非对映异构体的混合物)
(2R*)-1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}丙-2-醇(非对映异构体1)
(2R*)-1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}丙-2-醇(非对映异构体2)
(2R*)-1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}丙-2-醇
(2R*)-1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}丙-2-醇(非对映异构体3)
(2R*)-1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}丙-2-醇(非对映异构体4)
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氢-1H-1λ5-磷杂环戊烯-1-酮
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3-甲基丁-2-醇(非对映异构体2)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丁-2-醇(非对映异构体2)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二乙基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇(非对映异构体2)
4-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羧酸叔丁酯
6-(二乙基磷酰基)-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-2-氟苯基]乙基}-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-[4-({(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
6-(二乙基磷酰基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-[二(丙-2-基)磷酰基]-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
1-[2,7-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
6-(二甲基磷酰基)-7-甲氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
6-[二(丙-2-基)磷酰基]-2,7-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
1-{3-[(1R)-1-{[6-(二乙基磷酰基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)喹唑啉-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
1-苄基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)喹唑啉-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
6-(二甲基磷酰基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}喹唑啉-4-胺
1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[二(丙-2-基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3-甲基丁-2-酮
1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3,3-二甲基丁-2-酮
1-(4-{[(1R)-1-{3-[(2R*)-1,1-二氟-2-羟基丙基]-2-氟苯基}乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮(非对映异构体1)
1-(4-{[(1R)-1-{3-[(2R*)-1,1-二氟-2-羟基丙基]-2-氟苯基}乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮(非对映异构体2)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟丙-2-醇(非对映异构体2)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(非对映异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(非对映异构体1)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(非对映异构体2)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(非对映异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(非对映异构体1)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(非对映异构体2)
N-{(1R)-1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
1-{3-[(1R)-1-{[6-(二乙基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
2-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙-1-醇
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基]-1λ5-磷杂环戊烷-1-酮
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(二甲基磷酰基)-2-甲基喹唑啉-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[二(丙-2-基)磷酰基]-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
2-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙-1-醇(非对映异构体的混合物)
2-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙-1-醇(非对映异构体1)
2-{3-[(1R)-1-({6-[乙基(甲基)磷酰基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙-1-醇(非对映异构体2)
2,2-二氟-2-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}乙-1-醇(非对映异构体的混合物)
2,2-二氟-2-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}乙-1-醇(非对映异构体1)
2,2-二氟-2-{2-氟-3-[(1R)-1-({2-甲基-6-[甲基(丙-2-基)磷酰基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}乙-1-醇(非对映异构体2)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3,3-二甲基丁-2-醇(非对映异构体1)(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-3,3-二甲基丁-2-醇(非对映异构体2)1-乙酰基-4-(2-甲基-4-{[(1S)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基](2H4)乙基]氨基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[7-甲氧基-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[2,7-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
(R)-1-(4-(2,8-二甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-氧代-1,4-氮杂磷杂环己烷-1-基)乙-1-酮
1-乙酰基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙酰基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-[(2R)-2-羟基丙酰基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(1-氟环丙烷-1-羰基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羰基}环丙烷-1-甲腈
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(2-甲基丙酰基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(甲氧基乙酰基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-[(2R)-2-甲氧基丙酰基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(1-羟基环丙烷-1-羰基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-[(2S)-2-羟基丙酰基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(氧杂环丁烷-3-羰基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-[1-(二氟甲基)环丙烷-1-羰基]-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
3-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-基}-3-氧代丙腈
1-(环丙烷羰基)-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(氧杂环丁烷-3-羰基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-[(2S)-2-羟基丙酰基]-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-[(2R)-2-羟基丙酰基]-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羰基}环丙烷-1-甲腈
1-(1-氟环丙烷-1-羰基)-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-[1-(二氟甲基)环丙烷-1-羰基]-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(2-甲基丙酰基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-(环丙烷羰基)-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-(1-羟基环丙烷-1-羰基)-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-(环丙烷羰基)-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-[(2S)-2-甲氧基丙酰基]-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-(甲氧基乙酰基)-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-[1-(羟基甲基)环丙烷-1-羰基]-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
N-(2-{3-[(1R)-1-({6-[1-(环丙烷羰基)-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙基)甲磺酰胺
N-(2-{3-[(1R)-1-({6-[1-(环丙烷羰基)-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙基)乙酰胺
N-(2-{3-[(1R)-1-({6-[1-(环丙烷羰基)-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙基)-N-甲基甲磺酰胺
N-(2-{3-[(1R)-1-({6-[1-(环丙烷羰基)-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙基)-N-甲基乙酰胺
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-甲酰胺
N-环丙基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-甲酰胺
N-(2,2-二氟乙基)-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-甲酰胺4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-甲酰胺
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羧酸乙酯
N,N-二甲基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-甲酰胺
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-1-羧酸乙酯
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-氧代-1,4-氮杂磷杂环己烷-1-基)乙-1-酮
1-乙酰基-4-[4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-(三氟甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[2-(二氟甲基)-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[2-氯-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-乙酰基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)喹唑啉-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
N-(2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙基)甲磺酰胺
N-(2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙基)乙酰胺
N-(2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙基)-N-甲基甲磺酰胺
N-(2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙基)-N-甲基乙酰胺
N-(2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-乙酰基-4-氧代-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙基)-N-环丙基乙酰胺
1-(二氟乙酰基)-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
4-[4-({(1R)-1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1-(二氟乙酰基)-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-(二氟乙酰基)-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-(二氟乙酰基)-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮
1-(二氟乙酰基)-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)喹唑啉-6-基]-1,4λ5-氮杂磷杂环己烷-4-酮。
17.根据权利要求1至16任一项所述的通式(I)的化合物，其用于治疗或预防疾病。
18.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
19.一种药物结合物，其包含：
·一种或多种第一活性成分，特别是根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)的化合物，和
·一种或多种其他活性成分，特别是：131I-chTNT、阿巴瑞克、阿贝西利、阿比特龙、阿卡替尼、阿柔比星、阿达木单抗、ado-曲妥珠单抗、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、阿来替尼、阿仑单抗、阿仑膦酸、阿利维A酸、氯化镭-223、六甲密胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基乙酰丙酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、anetholedithiolethione、anetumabravtansine、血管紧张素II、抗凝血酶III、阿帕他胺、阿瑞匹坦、阿西莫单抗、阿格拉宾、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、axicabtagene ciloleucel、阿昔替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、贝索单抗、贝利司他、贝伐单抗、贝沙罗丁、比卡鲁胺、比山群、博来霉素、博纳吐单抗、硼替佐米、博舒替尼、布舍瑞林、本妥昔单抗、布格替尼、白消安、卡巴他赛、卡博替尼、降钙素、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡马西平卡铂、卡波醌、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥昔单抗、塞来昔布、西莫白介素、西米普利单抗、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、考比替尼、库潘尼西、菊天冬酰胺酶、克唑替尼、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达雷木单抗、达依泊汀α、达拉菲尼、达罗他胺、达沙替尼、柔毛霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、地诺单抗、地普奥肽、德舍瑞林、卫康醇、右雷佐生、二溴螺氯铵、卫康醇、双氯芬酸、地妥昔单抗、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、屈大麻酚、度伐利尤单抗、依库丽单抗、依决洛单抗、依利醋铵、埃罗妥珠单抗、艾曲波帕、恩西地平、内皮抑素、依诺他滨、恩杂鲁胺、表柔比星、硫雄甾醇、依泊丁α、依泊丁β、依泊丁ζ、依他铂、艾日布林、厄洛替尼、埃索美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、炔雌醇、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法倔唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美坦、福沙吡坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、钆特醇、钆特酸葡甲胺、钆弗塞胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、谷卡匹酶、氧化型谷胱甘肽、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、组胺二盐酸盐、组氨瑞林、羟基尿素、碘-125粒子、兰索拉唑、伊班膦酸、替伊莫单抗、依鲁替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、吲地司琼、英卡膦酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、奥英妥珠单抗、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、碘比醇、碘苄胍(123I)、碘美普尔、伊匹木单抗、伊立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆、伊沙佐米、兰瑞肽、兰索拉唑、拉帕替尼、依索胆碱、来那度胺、乐伐替尼、来诺格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮、左旋甲状腺素钠、麦角乙脲、洛铂、环己亚硝脲、氯尼达明、lutetium Lu177dotatate、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、美司钠、美沙酮、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲基氨基乙酰丙酸酯、甲基强的松龙、甲基睾酮、甲酪氨酸、米哚妥林、米伐木肽、米替福新、米铂、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫哌达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、贝伐珠单抗、大麻隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮+镇痛新、环丙甲羟二羟吗啡酮、那托司亭、耐昔妥珠单抗、奈达铂、奈拉滨、来那替尼、奈立膦酸、奈妥吡坦/帕洛诺司琼、纳武利尤单抗、喷曲肽、尼罗替尼、尼鲁米特、尼莫拉唑、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼达尼布、尼拉帕利、二胺硝吖啶、纳武利尤单抗、奥妥珠单抗、奥曲肽、奥法木单抗、奥拉帕尼、奥拉妥单抗、高三尖杉酯碱、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素、肝蛋白、orilotimod、奥希替尼、奥沙利铂、氧可酮、羟甲烯龙、奥佐米星、p53基因治疗、紫杉醇、帕博西尼、帕利夫明、钯-103种子、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕尼单抗、帕比司他、泮托拉唑、帕唑帕尼、培加帕加司、PEG-epoetinβ(甲氧基聚乙二醇重组人红细胞生成素)、帕博利珠单抗、聚乙二醇非格司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、帕博利珠单抗、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、全氟正丁烷、培磷酰胺、帕妥珠单抗、溶链菌、毛果芸香碱、吡柔比星、匹杉琼、普乐沙福、光神霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠、云芝多糖-K、泊马度胺、普纳替尼、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼氮芥、泼尼松、甲基苄肼、丙考达唑、普萘洛尔、喹高利特、雷贝拉唑、雷妥莫单抗、镭-223氯化物、拉多替尼、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷诺氮芥、拉布立酶、雷佐生、瑞法替尼、瑞格拉非尼、瑞波西利、利塞膦酸、铼-186依替膦酸钠、利妥昔单抗、罗拉吡坦、罗米地辛、罗米司亭、罗莫泰德、芦卡帕利、来昔决南钐(153Sm)、沙格司亭、萨瑞鲁单抗、沙妥莫单抗、分泌素、司妥昔单抗、sipuleucel-T、西索菲兰、索布佐生、甘氨双唑钠、索尼德吉、索拉非尼、康力龙、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、talimogenelaherparepvec、他米巴罗汀、它莫西芬、他喷他多、他索纳明、替西白介素、诺非妥莫单抗锝(99mTc)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、喃氟啶、喃氟啶+吉美嘧啶+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙利度胺、噻替派、胸腺法新、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤、替沙仑赛、替雷利珠单抗、托珠单抗、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲美替尼、曲马多、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-美坦新、曲奥舒凡、维A酸、三氟尿苷+替匹嘧啶、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、瓦他拉尼、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、威罗菲尼、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、维莫德吉、伏立诺他、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
20.根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)的化合物用于治疗或预防疾病的用途。
21.根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物的用途。
22.根据权利要求17、20或21所述的用途，其中所述疾病是过度增殖性名称的病症，例如特定的病症等。
23.通过施用抗过度增殖有效量的至少一种如权利要求1至16之一所定义的化合物或如权利要求17至21之一所定义的药物来控制人和动物的......的方法。
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