CN116323623A - 作为SOS1抑制剂的吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺化合物：
Figure DDA0004130903910000011
其中R1、R2、R3、A、x和y如本文所定义；制备所述化合物的方法；用于制备所述化合物的中间体化合物；包含所述化合物的药物组合物和结合物；以及所述化合物作为单一药剂或与其他活性成分结合用于制备治疗或预防疾病，特别是过度增殖性疾病的药物组合物的用途。

Description

作为SOS1抑制剂的吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺化合物；制备所述化合物的方法；用于制备所述化合物的中间体化合物；包含所述化合物的药物组合物和结合物；以及所述化合物作为单一药剂或与其他活性成分结合用于制备治疗或预防疾病，特别是过度增殖性疾病的药物组合物的用途。
背景技术
本发明涉及抑制Ras-Sos1相互作用的通式(I)的吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺化合物
Figure BDA0004130903900000011
US 2011/0054173 A1公开了某些1-或2-(4-(芳氧基)-苯基)乙基氨基-、氧基-或硫烷基)蝶啶和1-或2-(4-(杂芳氧基)-苯基)乙基氨基-、氧基-或硫烷基)蝶啶及其作为农用化学品和动物保健产品的用途。
在喹唑啉2位取代的化合物记载于例如EP 0326328、EP 0326329、WO93/007124、WO2003/087098和US 5,236,925中。这些化合物或者不被描述为药物活性化合物，或者如果它们被描述为药物活性化合物，将它们描述为对表皮生长因子受体(EGFR)具有亲和力的化合物。
在大多数(45-100％)接受EGFR抑制剂的患者中，皮肤毒性是一种特定类别的副作用，其通常表现为丘疹脓疱性的皮疹。皮肤毒性与皮肤中EGFR的抑制有关，这对表皮的正常发育和生理至关重要。
然而，现有技术并未记载：
如本文所述和定义的本发明通式(I)的吡啶并-和吡咯并嘧啶化合物，即具有吡啶并-和吡咯并嘧啶核心的化合物，其可有效地和选择性地抑制Ras-Sos1相互作用。
Ras蛋白在人类癌症中发挥重要作用。Ras蛋白的突变存在于所有人类肿瘤的20-30％中，并且被认为是致瘤驱动因素，尤其是存在于肺癌、结肠直肠癌和胰腺癌中(Malumbres&Barbacid 2002Nature Reviews Cancer,Pylayeva-Gupta et al.2011NatureReviews Cancer)。已知三种人类Ras基因编码四种不同的21kDa大小的Ras蛋白：H-Ras、N-Ras和K-Ras的两种剪接变体，即K-Ras 4A和K-Ras-4B。所有Ras亚型在GTP结合域内都是高度保守的，主要在高变C端区域不同。不同的Ras亚型的C端通过脂化(法尼基化(farnesylation)、棕榈酰化(palmitoylation))进行翻译后地修饰，以促进膜锚定。Ras蛋白在细胞质膜上的定位使其靠近跨膜生长受体，并且已被证明对于从与细胞内下游通路结合的细胞外生长因子传递生长信号而言至关重要。多种上游信号可能激活Ras蛋白，这取决于细胞环境，例如表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、神经生长因子受体(NGFR)等。激活的Ras可以通过各种下游通路(例如Raf-MEK-ERK或PI3K-PDK1-Akt通路)发出信号。
在分子水平上，Ras蛋白起到分子开关的作用。通过结合GTP和GDP，它们在细胞中以激活(GTP-结合)和非激活(GDP-结合)的状态存在。负载有激活的GTP的Ras通过与其同源Ras结合域(RBD)的结合来招募其他蛋白质，导致效应蛋白的激活，继而引发下游多种功能的信号事件，例如细胞骨架重排或转录激活。Ras的激活状态受到鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)和GTP酶激活蛋白(GAP)的严格调控。GEF通过促进从GDP到GTP的核苷酸交换来充当Ras的激活剂。GAP通过催化结合的GTP水解为GDP来使Ras-GTP失活。在癌细胞中，通常在密码子12的GTP结合区域内的点突变消除了RAS有效水解结合的GTP的能力，即使在存在GAP的情况下也是如此。因此，癌细胞包含增加水平的激活突变的Ras-GTP，这被认为是推动癌细胞增殖的关键因素。
到目前为止，已经确定了三个主要的RAS-特异性GEF家族(在Vigil2010NatureReviews Cancer；Rojas等人2011,Genes&Cancer 2(3)298-305中进行了综述)。有两类SOS(son of sevenless)蛋白(SOS1和SOS2)、4种不同的Ras鸟嘌呤核苷酸释放蛋白亚型(Ras-GRP1-4)和两种Ras鸟嘌呤核苷酸释放因子(Ras-GRF1和2)。SOS蛋白普遍表达并被招募到激活的生长因子的位点。Ras-GRF主要在神经系统中表达，在神经系统中它们参与Ras的钙依赖性激活。相反，Ras GRP蛋白在造血细胞中表达并与非受体酪氨酸激酶协同作用。在癌症的背景下，已发现主要涉及SOS蛋白。
自20世纪90年代以来，靶向Ras用于癌症治疗一直是一个梦想(Downward2002Nature Reviews Cancer,Krens等人.2010Drug Discovery Today)。由于紧凑的性质、对GDP和GTP的高亲和力结合高细胞内GTP浓度，Ras蛋白本身一直被认为是不可成药的，即识别将结合并抑制激活Ras的小化学分子的机会被评为极低。已经采取了替代方法来减少Ras信号传导，例如通过寻找更有希望的药物靶点，例如参与Ras蛋白翻译后修饰的酶，尤其是法尼基转移酶(farnesyltransferase)和香叶基香叶基转移酶(geranylgeranyltransferase)(Berndt 2011Nature Reviews Cancer)。法尼基转移酶(FTI)的抑制剂已在临床前模型中鉴定和开发，其具有有希望的抗肿瘤作用。出乎意料地是，在临床试验中，这些抑制剂的功效有限。靶向参与Ras信号通路的上游和下游激酶已经更加成功。几种药物正在以及已经在抑制不同激酶的临床试验中，例如EGFR、Raf、MEK、Akt、PI3K(Takashima&Faller 2013Expert Opin.Ther.Targets)。可获得市售的抑制Raf、EGFR或MEK的抗癌药物。
然而，对于目前治疗具有抗性的Ras依赖性肿瘤的治疗仍有很大的未满足需求。许多研究小组一直在积极识别直接靶向Ras的小分子(Ras小分子已在下述文献中进行了综述：Cox等人2014Nature Reviews Drug Discovery,Spiegel等人2014Nature ChemicalBiology,Cromm 2015Angewandte Chemie,Marin-Ramos等人癌症生物学研讨会)。一组抑制剂包含抑制Ras与其效应物Raf或PI3K相互作用的小分子。另一组化合物作为K-Ras的特定半胱氨酸突变形式(甘氨酸向半胱氨酸点突变G12C)的共价抑制剂。Ras-G12C突变体的特异性靶向可能具有减少副作用的好处，因为野生型Ras蛋白不应受到影响。此外，几份报告显示中断GEF辅助的Ras活化的小分子和肽(Hillig等人2019PNAS；Gray等人2019AngewandteChemie)。似乎有几种不同的导致这种作用模式的结合位点可能。抑制剂可能以变构或正构方式与Ras结合或与GEF结合。所有这些直接靶向Ras的方法都处于临床前研究阶段。已显示稳定的肽在纳摩尔范围内具有活性(Leshchiner等人2015PNAS)。必须等待它们作为药物在临床环境中的有效性。
表皮生长因子受体(EGFR)是一种酪氨酸激酶(TK)受体，在其与表皮生长因子和其他生长因子配体结合后被激活，触发多个下游通路，包括调节不同细胞过程的RAS/MAPK、PI3K/Akt和STAT，包括DNA合成和增殖(Russo A,Oncotarget.4254,2015)。HER(ErbB)受体酪氨酸激酶家族由四个成员组成，即表皮生长因子受体[EGFR(HER1或ErbB1)、HER2(ErbB2,neu)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)]。这些受体的过度表达、突变或异常活性与各种类型的癌症有关(Feldinger K,Breast Cancer(Dove Med Press),2015,7,147)。
第一代抑制剂
厄洛替尼(Erlotinib)和吉非替尼(Gefitinib)是EGFR/HER-1(人表皮生长因子受体)酪氨酸激酶的小分子抑制剂。开发厄洛替尼和吉非替尼为可逆且高度特异性的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其竞争性阻断三磷酸腺苷与三磷酸腺苷在EGFR酪氨酸激酶结构域中的结合位点的结合，从而抑制自身磷酸化并阻断下游信号传导(Cataldo VD,N Engl JMed,2011,364,947)。
第二代抑制剂
阿法替尼(Afatinib)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，获批用于NSCLC患者的一线治疗，这些患者的肿瘤是由激活编码表皮生长因子受体(EGFR)基因的突变驱动的。阿法替尼也是一种特定EGFR突变(T790M)的抑制剂，该突变导致大约一半接受这些药物的患者对第一代EGFR靶向TKI产生耐药性。(Engle JA,Am J Health Syst Pharm2014,71(22),1933)。
来那替尼(Neratinib)，一种泛HER抑制剂、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，结合并抑制表皮生长因子受体EGFR(或HER1)、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性，这导致下游信号通路的磷酸化和激活减少。Neratinib已被证明在体外和体内对HER2过表达或突变肿瘤有效。Neratinib目前正在乳腺癌和其他实体瘤的各种临床试验中进行研究，包括具有HER2突变的那些(Feldinger K,Breast Cancer(Dove Med Press),2015,7,147)。
达克替尼(Dacomitinib)是EGFR、HER2和HER4的不可逆抑制剂。在临床前细胞系和异种移植研究中，达克替尼显示出对激活EGFR突变和EGFR T790M均有抑制作用(Liao BC,Curr Opin Oncol.2015,27(2),94)。
第三代抑制剂
第三代EGFR-TKI旨在抑制EGFR T790M，同时保留野生型EGFR。
AZD9291(AstraZeneca,Macclesfield,UK)——一种单苯胺基嘧啶化合物——是一种不可逆的突变选择性EGFR-TKI。这种药物在结构上不同于第一代和第二代EGFR-TKI。在临床前研究中，它有效地抑制了具有激活EGFR突变(EGFR del19和EGFR L858R)和EGFRT790M的细胞系中EGFR的磷酸化。AZD9291还在具有激活EGFR突变和EGFR T790M的肿瘤异种移植物和转基因小鼠模型中引起深度和持续的肿瘤消退。AZD9291在抑制野生型EGFR细胞系磷酸化方面的效力较低(Liao BC,Curr Opin Oncol.2015,27(2),94)。
Rociletinib(CO-1686)(Clovis Oncology,Boulder,Colo.)——一种2,4-二取代嘧啶分子——是一种不可逆的突变选择性EGFR-TKI。在临床前研究中，CO-1686导致具有激活EGFR突变和EGFR T790M的细胞系、异种移植模型和转基因小鼠模型中的肿瘤消退(Walter AO,Cancer Discov,2013,3(12),1404)。
HM61713(Hanmi Pharmaceutical Company Ltd,Seoul,South Korea)是一种用于激活EGFR突变和EGFR T790M的口服施用的选择性抑制剂。它对野生型EGFR的活性较低(Steuer CE,Cancer.2015,121(8),E1)。
Hillig等人2019PNAS记载了如下化合物，
Figure BDA0004130903900000051
其作为一种有效的SOS1抑制剂且作为进一步研究RAS-SOS1体外生物学的工具化合物。
FR 3 066 761(Universite d’Orleans等人)记载了如下化合物，
Figure BDA0004130903900000061
其用于治疗癌症。
WO 2018/134685(Eisai Management Co.Ltd.等人)记载了如下化合物，
Figure BDA0004130903900000062
其用于治疗和预防丝虫感染。
WO 2018/172250(Bayer Pharma AG)记载了如下的2-甲基-喹唑啉，
Figure BDA0004130903900000063
其抑制Ras-Sos相互作用。
WO 2018/115380(Boehringer Ingelheim)记载了如下的苄基氨基取代的喹唑啉，
Figure BDA0004130903900000064
其作为SOS1抑制剂。
WO 2019/122129(Boehringer Ingelheim)记载了如下的苄基氨基取代的吡啶并嘧啶酮，
Figure BDA0004130903900000071
其作为SOS1抑制剂。
WO 2020/180768和WO 2020/180770(Revolution)记载了下式的化合物：
Figure BDA0004130903900000072
其作为SOS1抑制剂。
现在已经发现，并且这构成了本发明的基础，本发明的化合物具有出乎意料和有利的性质。
特别地，出乎意料地发现本发明的化合物有效且选择性地抑制Ras-Sos1相互作用，因此可用于治疗或预防过度增殖性疾病，特别是癌症。
发明内容
根据第一方面，本发明涉及通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
Figure BDA0004130903900000073
其中
A选自
苯基、萘基、杂芳基和9-10元双环杂环基；
R1选自
-H；或
-L-M，其中
L选自
单键；
-C(Ra)(Rb)-；
-C(＝O)-；
-S(＝O)2-；
-C(＝O)-NRa-；或
-S(＝O)2-NRa-；和
Ra和Rb可以独立地为
-H；
任选地被卤素或-OH取代的C1-6-烷基；
任选地被卤素或-OH取代的C3-8-环烷基；或或者Ra和Rb与它们连接的碳原子一起形成C3-8-环烷基或4至6元杂环烷基；和
M选自
C1-6-烷基；C2-6-烯基；C2-6-炔基；C1-6-烷氧基；C3-8-环烷基；4-6元杂环烷基；苯基；杂芳基，其中所述C1-6-烷基；C2-6-烯基；C2-6-炔基；C1-6-烷氧基；C3-8-环烷基；4-6元杂环烷基；苯基和杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的Rm取代：
-OH、卤素、-CN；-C1-6-烷基；-C3-6-环烷基；-NRnRn；
-NRn-C(＝O)-Rn；-NRn-S(＝O)2-Rn、-O-C1-6-烷基；
-SRn；-S(O)-Rn、-S(O)2-Rn或二价氧代取代基，而氧代取代基可以仅是非芳族环中的取代基，并且其中
每个Rn相同或不同，并且独立地选自C1-6-烷基或C3-8-环烷基；
被3至10元杂环基取代的C1-6-卤代烷基；
被羟基、卤素、-NH2、-SO2-C1-6-烷基和二价氧代取代基取代的3至10元杂环基，而氧代取代基可以仅是非芳族环中的取代基；
y选自1或2；
R2各自独立地选自
C1-6-烷基；
C1-6-卤代烷基；
C2-6-烯基；
C2-6-炔基；
C3-8-环烷基；
C4-8-环烯基；
3-10元杂环基；
苯基和
杂芳基；
其中所述C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、3-10元杂环基、苯基和杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Rc和/或Rd取代；
其中每个Rc独立地选自卤素、-CN、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORd、-C(O)NRdRd、-NRdRd、-ORd、-S(＝O)2-Rd、-S(＝O)2-NRdRd、-NH-C(＝O)-Rd、-N(CH3)-C(＝O)-Rd、-N(C1-6-烷基)C(＝O)-Rd、-NH-C(＝O)ORd、-N(CH3)-C(＝O)ORd、-N(C1-6-烷基)-C(＝O)ORd和-NRd-S(＝O)2-Rd；和
其中每个Rd独立地选自氢、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、3-10元杂环基、苯基和杂芳基，其中所述C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、3-10元杂环基、苯基和杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Re和/或Rf取代；
其中每个Re独立地选自卤素、-CN、-C(＝O)-Rf、-C(＝O)ORf、-C(＝O)-NRfRf、-NRfRf、-ORf、-S(＝O)2-Rf、-S(＝O)2NRfRf、-NHC(＝O)Rf、-N(C1-4烷基)C(＝O)Rf、-NHC(＝O)ORf和-N(C1-4烷基)C(＝O)ORf；和其中每个Rf独立地选自氢、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、3-10元杂环基、苯基和杂芳基；
x选自1或2
R3选自
-H或-CH3。
定义
术语“取代的”是指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被指定基团中的一个选择所取代，条件是不超过指定原子在现有情况下的正常化合价。取代基和/或变量的结合是允许的。
术语“任选取代的”是指取代基的数量可以等于或不等于零。除非另有说明，否则通过在任何可用的碳或氮或氧原子上的非氢取代基取代氢原子，任选取代的基团可以被尽可能多的任选取代基取代。通常，任选取代基的数量，当存在时，可以是1、2、3、4或5，特别是1、2或3。
如本文所使用的，术语“一个或多个”，例如在本发明通式(I)的化合物的取代基的定义中，是指“1、2、3、4或5个，特别是1、2、3或4个，更特别是1、2或3个，甚至更特别是1或2个”。
当本发明的化合物中的基团被取代时，除非另有说明，否则所述基团可以被取代基单取代或多取代。在本发明的范围内，重复出现的所有基团的含义是相互独立的。本发明化合物中的基团可以被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，特别是被一个取代基取代。
如本文所使用的，氧代取代基代表氧原子，其通过双键与碳原子或硫原子结合。
术语“环取代基”是指连接到芳环或非芳环的取代基，该取代基取代该环上可用的氢原子。
如果复合取代基由多于一个部分组成，例如(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-，则给定部分的位置可以位于所述复合取代基的任何合适位置，即C1-C4-烷氧基部分可以连接到所述(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-基团的C1-C4-烷基部分的任何碳原子上。这种复合取代基开头或结尾的连字符表示所述复合取代基与分子其余部分的连接点。如果包含碳原子和任选地一个或多个杂原子(例如氮、氧或硫原子)的环被取代基取代，则所述取代基可以结合在所述环的任何合适位置，无论是结合至合适的碳原子和/或合适的杂原子。
当在说明书中使用时，术语“包含”包括“由……组成”。
如果在本文中将任何项目称为“如本文所提及的”，则意味着它可能在本文中的任何地方被提及。
如本文所提及的术语具有以下含义：
术语“卤原子”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子，特别是氟、氯或溴原子。
术语“C1-C6-烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和的单价烃基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基，或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，更特别地是1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C6-羟基烷基”是指直链或支链饱和的单价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，并且其中1、2或3个氢原子被羟基取代，所述C1-C6-羟基烷基例如：羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、1-羟基丙基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丙-2-基、2,3-二羟基丙基、1,3-二羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、1-羟基-2-甲基丙基。
术语“C1-C6-烷基硫烷基”是指式(C1-C6-烷基)-S-的直链或支链饱和的单价基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，所述C1-C6-烷基硫烷基例如：甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙基硫烷基、异丙基硫烷基、丁基硫烷基、仲丁基硫烷基、异丁基硫烷基、叔丁基硫烷基、戊基硫烷基、异戊基硫烷基、己基硫烷基。
术语“C1-C6-卤代烷基”是指直链或支链的饱和单价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，并且其中一个或多个氢原子相同或不同地被卤原子取代。特别地，所述卤原子是氟原子。所述C1-C6-卤代烷基基团是例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙-2-基。
术语“C1-C6-烷氧基”是指式(C1-C6-烷基)-O-的直链或支链的饱和单价基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，所述C1-C6-烷氧基例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或其异构体。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”是指如上文所定义的直链或支链的饱和单价C1-C6-烷氧基，其中一个或多个氢原子相同或不同地被卤原子取代。特别地，所述卤原子是氟原子。所述C1-C6-卤代烷氧基基团是例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或五氟乙氧基。
术语“C2-C6-烯基”是指直链或支链的单价烃基，其包含一个或两个双键，并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，应理解在所述烯基基团包含多于一个双键的情况下，则所述双键可以彼此分离或共轭。所述烯基基团为例如：乙烯基(ethenyl)(或“乙烯基(vinyl)”)、丙-2-烯-1-基(或“烯丙基”)、丙-1-烯-1-基、丁-3-烯基、丁-2-烯基、丁-1-烯基、戊-4-烯基、戊-3-烯基、戊-2-烯基、戊-1-烯基、己-5-烯基、己-4-烯基、己-3-烯基、己-2-烯基、己-1-烯基、丙-1-烯-2-基(或“异丙烯基”)、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、2-甲基丁-2-烯基、1-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、2-甲基丁-1-烯基、1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、3-甲基戊-3-烯基、2-甲基戊-3-烯基、1-甲基戊-3-烯基、4-甲基戊-2-烯基、3-甲基戊-2-烯基、2-甲基戊-2-烯基、1-甲基戊-2-烯基、4-甲基戊-1-烯基、3-甲基戊-1-烯基、2-甲基戊-1-烯基、1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、3-乙基丁-2-烯基、2-乙基丁-2-烯基、1-乙基丁-2-烯基、3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、2-丙基丙-1-烯基、1-丙基丙-1-烯基、2-异丙基丙-1-烯基、1-异丙基丙-1-烯基、3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基或己-1,5-二烯基。具体地，所述基团为乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C6-炔基”是指直链或支链的单价烃基，其包含一个三键，并且包含2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C6-炔基为例如：乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或“炔丙基”)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。具体地，所述炔基为乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C8-环烷基”是指包含3、4、5、6、7或8个碳原子的饱和单价的单环或双环烃环(“C3-C8-环烷基”)。所述C3-C8-环烷基例如为单环烃环，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，或双环烃环，例如双环[4.2.0]辛基或八氢戊烯基。
术语“C4-C8-环烯基”是指含有4、5、6、7或8个碳原子和一个双键的单价的单环或双环烃环。特别地，所述环包含4、5或6个碳原子(“C4-C6-环烯基”)。所述C4-C8-环烯基例如为单环烃环，例如：环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基，或双环烃环，例如双环[2.2.1]庚-2-烯基或双环[2.2.2]辛-2-烯基。
术语“C3-C8-环烷氧基”是指式(C3-C8-环烷基)-O-的饱和单价的单环或双环基团，其含有3、4、5、6、7或8个碳原子，其中术语“C3-C8-环烷基”如上文所定义，所述C3-C8-环烷氧基例如：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基或环辛氧基基团。
术语“螺环烷基”是指饱和的单价双环烃基，其中两个环共用一个共同的环碳原子，并且其中所述双环烃基含有5、6、7、8、9、10或11个碳原子，所述螺环烷基可以通过除螺碳原子之外的任何一个碳原子连接到分子的其余部分。所述螺环烷基为例如：螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、螺[2.6]壬基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基，螺[3.5]壬基、螺[3.6]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[4.6]十一烷基或螺[5.5]十一烷基。
术语“4至7元杂环烷基”和“4至6元杂环烷基”是指分别总共具有4、5、6或7个或4、5或6个环原子的单环饱和杂环，其含有来自N、O和S系列的一个或两个相同或不同的环杂原子，所述杂环烷基可以通过任何一个碳原子或氮原子(如果存在)连接到分子的其余部分。
所述杂环烷基(但不限于此)可以是4元环，例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基；或5元环，例如四氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、硫杂环戊烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,1-二氧化硫杂环戊烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基或1,3-噻唑烷基；或6元环，例如四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、二噻吩基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基或1,2-噁嗪基；或7元环，例如氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基或1,4-氧杂环庚烷基。
特别地，“4至6元杂环烷基”是指如上文所定义的4至6元杂环烷基，其含有一个环氮原子和任选地一个来自以下系列的其他环杂原子：N、O、S。更特别地，“5或6元杂环烷基”是指总共具有5个或6个环原子的单环饱和杂环，其含有一个环氮原子和任选地一个来自以下系列的其他环杂原子：N、O。
术语“5至8元杂环烯基”是指总共具有5、6、7或8个环原子的单环、不饱和、非芳族杂环，其含有一个或两个双键和一个或两个来自以下系列的相同或不同的环杂原子：N、O、S；所述杂环烯基可以通过任何一个碳原子或氮原子(如果存在)连接到分子的其余部分。
所述杂环烯基例如为4H-吡喃基、2H-吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]二氧杂环戊烷基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。
术语“杂螺环烷基”是指总共具有6、7、8、9、10或11个环原子的双环饱和杂环，其中两个环共用一个共同的环碳原子，其中“杂螺环烷基”含有一个或两个来自以下系列的相同或不同的环杂原子：N、O、S；所述杂螺环烷基可以通过除螺碳原子之外的任何一个碳原子或氮原子(如果存在)连接到分子的其余部分。
所述杂螺环烷基为例如：氮杂螺[2.3]己基、氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、噻氮杂螺[3.3]庚基、氧杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[5.3]壬基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氮杂螺[4,5]癸基、氧杂氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[3.3]庚基、噻氮杂螺[3.3]庚基、噻氮杂螺[4.3]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基或其他同源骨架之一，例如螺[3.4]-、螺[4.4]-、螺[2.4]-、螺[2.5]-、螺[2.6]-、螺[3.5]-、螺[3.6]-、螺[4.5]-和螺[4.6]-。
术语“稠合杂环烷基”是指总共具有6、7、8、9或10个环原子的双环饱和杂环，其中两个环共用两个相邻的环原子，其中“稠合杂环烷基”含有一个或两个来自以下系列的相同或不同的环杂原子：N、O、S；所述稠合杂环烷基可以通过任何一个碳原子或氮原子(如果存在)与分子的其余部分连接。
所述稠合杂环烷基为例如：氮杂双环[3.3.0]辛基、氮杂双环[4.3.0]壬基、二氮杂双环[4.3.0]壬基、氧杂氮杂双环[4.3.0]壬基、噻氮杂双环[4.3.0]壬基或氮杂双环[4.4.0]癸基。
术语“桥联杂环烷基”是指总共具有7、8、9或10个环原子的双环饱和杂环，其中两个环共用两个不相邻的共同环原子，其中“桥联杂环烷基”包含一个或两个来自以下系列的相同或不同的环杂原子：N、O、S；所述桥联杂环烷基可以通过除螺碳原子外的任何一个碳原子或氮原子(如果存在)与分子的其余部分连接。
所述桥联杂环烷基为例如：氮杂双环[2.2.1]庚基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基、噻氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[2.2.2]辛基、二氮杂双环[2.2.2]辛基、氧杂氮杂双环[2.2.2]辛基、噻氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、氧杂氮杂双环[3.2.1]辛基、噻氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、二氮杂双环[3.3.1]壬基、氧杂氮杂双环[3.3.1]壬基、噻氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.2.1]壬基、二氮杂双环[4.2.1]壬基、氧杂氮杂双环[4.2.1]壬基、噻氮杂双环[4.2.1]壬基、氮杂双环[3.3.2]癸基、二氮杂双环[3.3.2]癸基、氧杂氮杂双环[3.3.2]癸基、噻氮杂双环[3.3.2]癸基或氮杂双环[4.2.2]癸基。
术语“杂芳基”是指具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5、6、9或10个环原子的单价，单环、双环或三环芳环(“5至14元杂芳基”)，其含有至少一个环杂原子和任选地一个、两个或三个来自以下系列的其他环杂原子：N、O和/或S，并且其通过环碳原子或任选地通过环氮原子(如果化合价允许)来结合。
所述杂芳基可以是5元杂芳基，例如：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6元杂芳基，例如：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；或三环杂芳基，例如：咔唑基、吖啶基或吩嗪基；或9元杂芳基，例如：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基或嘌呤基；或10元杂芳基，例如：喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基或蝶啶基。
通常，除非另有说明，否则杂芳基或杂亚芳基包括其所有可能的异构形式，例如：关于与分子其余部分的连接点的互变异构体和位置异构体。因此，对于一些示例性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。
在本文中使用的术语“C1-C6”、“C1-6”，例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-羟基烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”定义的上下文中是指具有有限数量的1至6个碳原子(即1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基。
此外，如本文所使用的，在本文中使用的术语“C3-C8”或“C3-8”，例如在“C3-C8-环烷基”定义的上下文中，其是指具有有限数量的3至8个碳原子(即3、4、5、6、7或8个碳原子)的环烷基。
当给定值的范围时，所述范围包括所述范围内的每个值和子范围。
例如：
“C1-C6”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C2-C6”包括C2、C3、C4、C5、C6、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C3-C10”包括C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10；
“C3-C8”包括C3、C4、C5、C6、C7、C8、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C8、C6-C7和C7-C8；
“C3-C6”包括C3、C4、C5、C6、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C4-C8”包括C4、C5、C6、C7、C8、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C8、C6-C7和C7-C8；
“C4-C7”包括C4、C5、C6、C7、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6和C6-C7；
“C4-C6”包括C4、C5、C6、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C5-C10”包括C5、C6、C7、C8、C9、C10、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10；
“C6-C10”包括C6、C7、C8、C9、C10、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10。
如本文所使用的，术语“离去基团”是指在化学反应中作为稳定物质被取代的原子或原子团，其带有成键电子。特别地，这样的离去基团选自：卤化物，特别是氟化物、氯化物、溴化物或碘化物，(甲基磺酰基)氧基，[(三氟甲基)磺酰基]氧基，[(九氟丁基)磺酰基]氧基，(苯基磺酰基)氧基，[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基，[(4-溴苯基)磺酰基]氧基，[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基，[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基，[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基，[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基，[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基，[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
“杂环基”表示环体系，其通过用基团-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4-烷基)-取代烃环中一个或多个彼此独立的基团-CH2-或通过用基团＝N-取代一个或多个基团＝CH-而衍生自先前定义的环烷基、环烯基和芳基，其中总共可存在不超过五个杂原子，至少一个碳原子必须存在于两个氧原子之间和两个硫原子之间或者氧和硫原子之间，并且环作为一个整体必须具有化学稳定性。杂原子可以任选地存在于所有可能的氧化阶段(硫→亚砜-SO-，砜-SO2-；氮→N-氧化物)。在杂环基中没有杂芳环，即没有杂原子是芳族体系的一部分。杂环基的实例在WO 2019/122129第43页第25行至第47页第5行中提及。
杂环可以是四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、噻唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙烷基(oxiranyl)、氮杂环丙烷基(aziridinyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、1,4-二噁烷基(dioxanyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫代吗啉基、硫代吗啉基-S-氧化物、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、1,3-二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、四氢吡喃基、四氢噻喃基、[1,4]-氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、四氢噻吩基、高硫代吗啉基-S,S二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S,S-二氧化物、高硫代吗啉基-S-氧化物、2,3-二氢氮杂(dihydroazet)、2H-吡咯基、4H-吡喃基、1,4-二氢吡啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[5.1.0]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、1-氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬基、2,6-二氮杂双环[3.2.2]壬基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、2.8-二氮杂螺[4,5]癸基等。
本发明上下文中的“氧代取代基”是指通过双键与碳或硫原子结合的氧原子。两个氧代取代基可以与硫原子结合。
通式(I)的化合物可以作为同位素变体存在。因此，本发明包括通式(I)化合物的一种或多种同位素变体，特别是通式(I)的含氘化合物。
术语化合物或试剂的“同位素变体”定义为表现出构成该化合物的一种或多种同位素的非自然比例的化合物。
术语“通式(I)化合物的同位素变体”定义为表现出构成该化合物的一种或多种同位素的非自然比例的通式(I)化合物。
表述“非自然比例”是指这种同位素的比例高于其自然丰度。在本文中应用的同位素的自然丰度记载于“Isotopic Compositions of the Elements 1997”,PureAppl.Chem.,70(1),217-235,1998中。
此类同位素的实例包括下述稳定和放射性同位素：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘，例如分别为2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。
关于本文指定的疾病的治疗和/或预防，通式(I)化合物的同位素变体优选含有氘(“通式(I)的含氘化合物”)。通式(I)化合物的同位素变体(其中掺入了一种或多种放射性同位素，例如3H或14C)可用于例如药物和/或底物组织分布研究中。这些同位素是特别优选的，因为它们易于掺入且易于检测。正电子发射同位素例如18F或11C可以掺入到通式(I)的化合物中。通式(I)化合物的这些同位素变体可用于体内成像应用。通式(I)的含氘和含13C化合物可用于临床前或临床研究背景下的质谱分析。
通式(I)化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的方法制备，例如本文的方案和/或实例中描述的那些，通过将试剂替换为所述试剂的同位素变体，优选含氘试剂。根据所需的氘化位点，在某些情况下，来自D2O的氘可以直接掺入到化合物中或掺入到可用于合成此类化合物的试剂中。氘气也是用于将氘掺入到分子中的有用试剂。烯键和炔键的催化氘化是掺入氘的快速途径。在氘气存在下的金属催化剂(即Pd、Pt和Rh)可用于直接用氘交换含烃官能团中的氢。多种氘代试剂和合成结构单元可从下述公司商购获得，例如C/D/N Isotopes,Quebec,Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc.,Andover,MA,USA；和CombiPhos Catalysts,Inc.,Princeton,NJ,USA。
术语“通式(I)的含氘化合物”定义为通式(I)的化合物，其中一个或多个氢原子被一个或多个氘原子取代，并且其中通式(I)化合物的每个氘化位置的氘丰度高于氘的天然丰度，其为约0.015％。特别地，在通式(I)的含氘化合物中，通式(I)化合物的每个氘化位置的氘丰度在所述位置上高于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％，优选高于90％、95％、96％或97％，甚至更优选高于98％或99％。应当理解，每个氘化位置的氘丰度独立于其他氘化位置的氘丰度。
将一个或多个氘原子选择性掺入到通式(I)的化合物中可能会改变物理化学性质(例如酸度[C.L.Perrin等人,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,4490]，碱度[C.L.Perrin等人,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,9641]，亲脂性[B.Testa等人,Int.J.Pharm.,1984,19(3),271])和/或分子的代谢特征，并可能导致母体化合物与代谢物的比例或形成的代谢物的量发生变化。这种变化可能会带来某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。已报道，在代谢物的比例发生变化的情况下，代谢和代谢转换的速率降低(A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。暴露于母体药物和代谢物的这些变化可能对通式(I)的含氘化合物的药效学、耐受性和功效具有重要影响。在某些情况下，氘取代减少或消除了不希望的或有毒代谢物的形成，并增强了所需代谢物的形成(例如，奈韦拉平(Nevirapine)：A.M.Sharma等人,Chem.Res.Toxicol.,2013,26,410；依法韦仑(Efavirenz)：A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在其他情况下，氘化的主要作用是降低全身清除率。结果，化合物的生物半衰期增加。潜在的临床益处将包括维持具有降低的峰值水平和增加的谷值水平的类似的全身暴露的能力。这可能导致根据特定化合物的药代动力学/药效学关系，降低副作用并提高疗效。ML-337(C.J.Wenthur等人,J.Med.Chem.,2013,56,5208)和奥当卡替(Odanacatib)(K.Kassahun等人,WO2012/112363)是这种氘效应的实例。还报告了其他情况，其中代谢率降低导致药物暴露增加而不改变全身清除率(例如罗非考昔(Rofecoxib)：F.Schneider等人,Arzneim.Forsch./Drug.Res.,2006,56,295；特拉匹韦(Telaprevir)：F.Maltais等人,J.Med.Chem.,2009,52,7993)。表现出这种效果的氘代药物可能具有减少的剂量要求(例如，更少的剂量或更低的剂量，以达到所需效果)和/或可能产生更低的代谢物负载。
通式(I)的化合物可能具有多个代谢的潜在攻击位点。为了优化上述对物理化学性质和代谢特征的影响，可以选择具有特定模式的一种或多种氘-氢交换的通式(I)的含氘化合物。特别地，通式(I)的含氘化合物的氘原子连接至碳原子和/或位于通式(I)化合物的那些位置，其为代谢酶，例如细胞色素P450的攻击位点。
当本文使用单词化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等的复数形式时，这也指单一的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指足够坚固的化合物，其可以从反应混合物中分离至有用的纯度，并配制成有效的治疗剂。
本发明的化合物任选地包含一个或多个不对称中心，这取决于所需的各种取代基的位置和性质。(R)或(S)构型中可能存在一个或多个不对称碳原子，这可能在单个不对称中心的情况下产生外消旋混合物，在多个不对称中心的情况下产生非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕给定键的受限旋转也可能存在不对称，例如，与指定化合物的两个取代芳环相邻的中心键。
优选的化合物是产生更理想的生物活性的那些。本发明化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋或非对映异构体混合物也包括在本发明的范围内。这些材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
优选的异构体是产生更理想的生物活性的那些。本发明化合物的这些分离的、纯的或部分纯化的异构体或外消旋混合物也包括在本发明的范围内。这些材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
光学异构体可以根据常规方法通过拆分外消旋混合物获得，例如通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，或通过形成共价非对映异构体。合适的酸的实例是酒石酸、二乙酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可以基于它们的物理和/或化学差异通过本领域已知的方法(例如通过色谱法或分级结晶法)而分离成它们各自的非对映体。然后从分离的非对映体盐中释放出光学活性碱或酸。分离光学异构体的不同方法涉及使用手性色谱法(例如，使用手性相的HPLC柱)，使用或不使用常规衍生化，最佳选择以最大限度地分离对映体。使用手性相的合适的HPLC柱是可商购的，例如由Daicel制造的那些，例如Chiracel OD和Chiracel OJ，以及许多其他的，它们都是常规可选择的。酶促分离——使用或不使用衍生化——也是有用的。本发明的光学活性化合物同样可以通过使用光学活性原料的手性合成来获得。
为了将不同类型的异构体彼此区分开来，请参考IUPAC Rules Section E(PureAppl Chem 45,11-30,1976)。
本发明包括本发明化合物作为单一立体异构体，或作为所述立体异构体的任何混合物(例如，以任何比例的(R)或(S)异构体)的所有可能的立体异构体。本发明化合物的单一立体异构体(例如，单一对映异构体或单一非对映异构体)的分离可通过任何合适的现有技术方法，例如色谱法，尤其是手性色谱法来实现。
此外，本发明的化合物可以互变异构体存在。例如，包含咪唑并吡啶部分作为杂芳基基团的本发明的任何化合物例如可以作为1H互变异构体，或3H互变异构体，或甚至任意量的两种互变异构体的混合物存在，即：
Figure BDA0004130903900000221
本发明包括本发明化合物作为单一互变异构体，或作为所述互变异构体以任何比例的任何混合物的所有可能的互变异构体。
此外，本发明的化合物可以作为N-氧化物存在，其定义为本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这些可能的N-氧化物。
本发明还涉及本发明化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐和/或共沉淀物。
本发明的化合物可以作为水合物或溶剂合物存在，其中本发明的化合物含有极性溶剂，特别是水、甲醇或乙醇，例如作为化合物晶格的结构元素。极性溶剂(特别是水)的量可能以化学计量或非化学计量的比例存在。在化学计量的溶剂合物的情况下，例如水合物、半-(hemi-)(半-(semi-))、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物分别是可能的。本发明包括所有这些水合物或溶剂合物。
此外，本发明的化合物可能以游离形式存在，例如作为游离碱，或作为游离酸，或作为两性离子，或以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，有机或无机加成盐，特别是任何药学上可接受的有机或无机加成盐，其通常用于药学，或用于例如分离或纯化本发明的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐可以是例如在链上或环上带有氮原子的本发明化合物的酸加成盐，例如其具有足够的碱性，例如与以下无机酸或“矿物酸”的酸加成盐：如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、双硫酸、磷酸或硝酸；或与以下有机酸的酸加成盐：如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘酸、烟碱酸、双羟萘酸、果胶酸、3-苯基丙酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。
此外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐或锶盐；或铝盐或锌盐；或衍生自氨或衍生自具有1至20个碳原子的有机伯胺、仲胺或叔胺的铵盐，所述伯胺、仲胺或叔胺例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、三(羟基甲基)氨基甲烷、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、1,2-乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基-葡糖胺、N,N-二甲基-葡糖胺、N-乙基-葡糖胺、1,6-己二胺、葡萄糖胺、肌氨酸、丝氨醇、2-氨基-1,3-丙二醇、3-氨基-1,2-丙二醇、4-氨基-1,2,3-丁三醇；或具有1至20个碳原子的季铵离子的盐，所述季铵离子例如四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵、N-苄基-N,N,N-三甲基铵、胆碱或苯扎氯铵。
本领域技术人员将进一步认识到要求保护的化合物的酸加成盐可以通过多种已知方法中的任一种，通过化合物与合适的无机或有机酸的反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知方法使本发明的化合物与合适的碱反应来制备。
本发明包括本发明化合物作为单一盐，或作为所述盐以任何比例的任何混合物的所有可能的盐。
在本文(特别是在实验部分)中，对于中间体的合成和本发明的实施例，当化合物作为与相应的碱或酸的盐形式被提及时，通过相应的制备和/或纯化方法获得的所述盐形式的确切化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另有说明，否则与盐有关的化学名称或结构式的后缀，例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“×HCl”、“×CF3COOH”、“×Na+”，表示一种盐形式，其盐形式的化学计量未指定。
这类似地适用于通过所述制备和/或纯化方法获得合成中间体或实施例化合物或其盐的情况，所述合成中间体或实施例化合物或其盐作为具有(如果定义)未知化学计量组成的溶剂合物(例如水合物)。
此外，本发明包括本发明化合物所有可能的结晶形式或多晶型物，或者作为单一多晶型物，或者作为多于一种多晶型物以任何比例的混合物。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”在此表示其本身可以是生物活性的或无生物活性的，但是它们在体内的停留时间期间转化(例如代谢或水解)为本发明的化合物。
根据第一方面的第二个实施方案，本发明涉及通式(II)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物
Figure BDA0004130903900000241
其中
A为苯基；
R1选自
卤素，具有1或2个氮作为杂原子并被-CH3、-C(＝O)-CH3或-NH-C(＝O)-CH3取代的5至10元单或双环杂环烷基或杂环烯基，R1a选自
氢、-CH3、CF3或-OCH3；
R2选自
氢、卤素或任选地被卤素和/或羟基取代一次或多次的C1-6-烷基；
x选自1或2，和
R3选自
氢或-CH3。
根据第一方面的第三个实施方案，本发明涉及上述通式(II)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中：
A为苯基；
R1选自
卤素、
Figure BDA0004130903900000251
Figure BDA0004130903900000252
R1a选自
氢、-CH3、CF3或-OCH3；
R2各自独立地选自
-H、-CH3、-F、-CF3或–CF2-C(CH3)2-OH；
R3选自
氢或-CH3。
根据第一方面的第四个实施方案，本发明涉及通式(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物
Figure BDA0004130903900000253
其中：
R1选自
-Br、
Figure BDA0004130903900000254
R3选自-H和-CH3；
R4选自-CH3和–C(＝O)-CH3，和
R5选自–C(＝O)-CH3和–C(＝O)OC(CH3)3。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涉及其中R1a是-H的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涉及其中R1a是-CH3的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涉及其中R1a是-CF3的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涉及其中R1a是-O-CH3的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涉及其中A是苯基的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涉及其中A是萘基且R2是H的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涉及其中
Figure BDA0004130903900000261
是
Figure BDA0004130903900000262
且其中R2’是-CH3的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涉及其中
Figure BDA0004130903900000263
是
Figure BDA0004130903900000264
且其中R2’是-F的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涉及其中
Figure BDA0004130903900000265
是
Figure BDA0004130903900000271
且其中R2’是-H的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涉及其中
Figure BDA0004130903900000272
是
Figure BDA0004130903900000273
且其中R2”是-CF3的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涉及其中
Figure BDA0004130903900000274
是
Figure BDA0004130903900000275
且其中R2”是-CF2H的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涉及其中
Figure BDA0004130903900000276
是
Figure BDA0004130903900000277
且其中R2”是-CF2-C(CH3)2-OH的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涉及其中
Figure BDA0004130903900000278
是
Figure BDA0004130903900000279
且其中R2”是-CF2-CH2-OH的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涉及其中R3是H的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涉及其中R3是-CH3的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)和/或(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，所述化合物选自：
6-溴-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
6-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
1-{6-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
1-{4-[4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
1-{6-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮—氯化氢(1/1)
1-{(1S,4S)-5-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙-1-酮
2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰基]哌嗪-1-基}乙-1-酮
N-{(3R)-1-[2,7-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
1-{4-[2,7-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮
1-{6-[7-甲氧基-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
1-{4-[7-甲氧基-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
1-{4-[7-甲氧基-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
2-[7-甲氧基-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ6,2-噻唑烷-1,1-二酮
1-{6-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮氯化氢(1/1)
1-{7-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2-基}乙-1-酮
1-{7-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基}乙-1-酮
1-{6-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
1-{3-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基}乙-1-酮
1-{(3RS)-3-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-1-基}乙-1-酮
6-甲氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-甲基-N-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲磺酰胺
2-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ6,2-噻唑烷-1,1-二酮
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-4λ5-哌嗪-1-基}乙-1-酮
1-{6-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
6-甲氧基-2,7-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ6,2-噻唑烷-1,1-二酮
1-{3-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]氮杂环丁烷-1-基}乙-1-酮
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-(嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
6-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺
1-{3-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基}乙-1-酮
1-{(1S,4S)-5-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙-1-酮
1-{(1R,4R)-5-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙-1-酮
1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-{[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-2-甲基丙-2-醇
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮
1-{6-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
2-[2,7-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ6,2-噻唑烷-1,1-二酮
2-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ6,2-噻唑烷-1,1-二酮
1-{6-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
4-乙酰基-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-2-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-5-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
1-{6-[2,7-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
1-{(1S,4S)-5-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮
4-乙酰基-1-[2,7-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-2-酮
1-{6-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
1-{6-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
1-{6-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮。
在第一方面的特定的其他实施方案中，本发明涉及在标题为“本发明的第一方面的其他实施方案”下的两种或更多种上述实施方案的组合。
本发明涉及上述通式(I)的化合物在本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。
本发明涉及通式(I)的中间体化合物在本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。
本发明涉及在下文的实施例部分公开的通式(I)的化合物。
根据本发明的通式(I)的化合物可以根据以下方案1、2、3、4、5和6进行制备。下文描述的方案和程序说明了本发明通式(I)的化合物的合成路线并且不旨在限制。本领域技术人员清楚的是，可以以各种方式修改方案1、2、3、4、5和6中示例的转化的顺序。因此，这些方案中示例的转化的顺序并非旨在限制。此外，任何取代基R1、R1a、R2、R3、R4、Ra和Rb的相互转换可以在示例的转化之前和/或之后实现。这些转化可以是例如保护基团的引入，保护基团的裂解，官能团的还原或氧化，卤化，金属化，取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括那些引入允许取代基进一步相互转换的官能度(functionality)的转化。合适的保护基团及其引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wutsin Protective Groups in Organic Synthesis,4th edition,Wiley 2006)。具体的实施例将在下文段落中进行描述。
方案1
Figure BDA0004130903900000341
LGLG为is
Figure BDA0004130903900000342
方案1制备通式(III)的化合物的合成路线，其中R1、R1a、R3和A具有如上文对通式(I)给出的含义，并且Ra代表式(I)中的R1或离去基团，例如(不限于)卤化物(优选氯)、烷基磺酰基、烷基磺酸根和芳基磺酸根；和Rb代表保护基团。Rb可以是例如(不限于)氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和苄基。LG代表离去基团，例如如所述的卤化物(优选氯)、烷基磺酰基、烷基磺酸根和芳基磺酸根。
步骤1→通式(IV)(方案1)
形成双环嘧啶：或者，通式1的卤素取代的苯甲酸衍生物(其可商购获得或记载在文献中)可以类似于用于合成氮杂喹啉的文献方法转化为相应的双环嘧啶形成物IV。通常，优选地在升高的温度下，任选地在高压下，在水或有机溶剂或其混合物中，例如1,2-二氯乙烷、THF、甲醇、乙醇中，衍生物1与氨反应形成通式2的衍生物。例如，参见WO2017069275、US20030199511和US20030187026以及其中的参考文献。或者，在有机溶剂中用例如亚硫酰氯、草酰氯，在有机溶剂中任选地用一滴DMF，任选地在升高的温度下，衍生物1可以转化为相应的酰氯。相应的酰氯可以用亚胺酰胺或其盐，用无机碱如碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾，或有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺或有或无DMAP的吡啶，任选地使用金属催化的反应，任选地在配体存在下，在有机溶剂如DMF、甲苯、1,4-二噁烷/水中，在升高的温度下处理。例如，参见WO2007134986、Bioorg.Med.Chem.Lett.,2015,23,3013以及其中的参考文献。
步骤2→通式(IV)(方案1)
形成双环嘧啶：或者，通式2的氨基取代的苯甲酸衍生物(其可商购获得或记载在文献中)可以类似于用于合成氮杂喹啉的文献方法转化为相应的双环嘧啶形成物IV。通常，衍生物2与乙脒或亚胺酰胺，任选地与碱如碳酸钾或氢氧化钠或三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或吡啶在有机溶剂如DMF中在升高的温度下反应。例如，参见WO2004071460、WO2015155306和Chem.Med.Chem.,2014,9,2516。
步骤3→通式(IV)(方案1)
形成双环嘧啶：或者，通式3的卤素取代的苯甲酸酯衍生物(其可商购获得或记载在文献中)可以类似于用于合成氮杂喹啉的文献方法转化成相应的双环嘧啶形成物(IV)。通常，衍生物3可以与亚胺酰胺或其盐，无机碱例如碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾，或有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或有或无DMAP的吡啶，任选地使用金属催化的反应，任选地在配体存在下，在有机溶剂例如DMF、甲苯、1,4-二噁烷/水中，在升高的温度下反应。例如，参见Chem.Commun.,2008,47,6333；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2013,23,3325；WO2018118735、WO2007134986以及其中的参考文献。
步骤4→通式(IV)(方案1)
形成双环嘧啶：或者，通式4的氨基取代的苯甲酸酯衍生物(其可商购获得或记载在文献中)可以类似于用于合成氮杂喹啉的文献方法转化成相应的双环嘧啶形成物(IV)。通常，衍生物3可以在酸或碱的存在下，在水或有机溶剂或其混合物，例如DMF、甲苯、1,4-二噁烷/水中，在升高的温度下与腈、羧酰氯、羧酸酐、亚胺酰胺或其盐反应。例如，参见J.Med.Chem.,2018,61,3389；J.Med.Chem.,2019,62,9772；WO2004071460、WO2007134986以及其中的参考文献。
步骤5→通式(IV)(方案1)
形成双环嘧啶：或者，通式5的苯并噁嗪酮衍生物(其可商购获得或可类似于文献方法制备)可以类似于用于合成氮杂喹啉的文献方法转化为相应的双环嘧啶形成物(IV)。通常，衍生物4可以与乙酸铵在有机溶剂中在升高的温度下反应。例如，参见J.Med.Chem.,2019,62,9772；J.Med.Chem.,2011,54,6734；Bioorg.Med.Chem.,2014,22,5487或WO2005105760以及其中的参考文献。
步骤6→通式(IV)(方案1)
形成双环嘧啶：或者，通式6的苯甲酸酰胺衍生物(其可商购获得或记载在文献中)可以类似于用于合成氮杂喹啉的文献方法转化为相应的双环嘧啶形成物(IV)。通常，衍生物6可以与碱例如氢氧化钠在溶剂例如水中在升高的温度下反应。例如，参见MonatshefteFür Chemie,1987,118,399；WO2007134986、WO2013016999；WO2012028578和其中的参考文献。
步骤7→通式(IV)(方案1)
形成双环嘧啶：或者，通式6的氨基苯甲酸酰胺衍生物(其可商购获得或记载在文献中)可以类似于用于合成氮杂喹啉的文献方法转化为相应的双环嘧啶形成物(IV)。通常，衍生物7可以在升高的温度下与有机酸、有机酸酰胺或羧酸酐反应，或者使用铜催化的反应，任选地与碱、水或有机溶剂或其混合物，优选地在升高的温度下反应。例如，参见Eur.J.Org.Chem.,2020,2730；Polish Journal of Pharmacology and Pharmacy,1985,37,541；Heterocycles,2015,90,857；Yakugaku Zasshi,1977,97,1022以及其中的参考文献。
对于LG＝氯或溴的情况，通常在升高的温度下分别使用三氯氧化磷或三溴氧化磷，存在或不存在N,N-二甲基苯胺或N,N-二异丙基乙胺，存在或不存在有机溶剂(例如甲苯)。例如，参见US2012/53174、WO2012/30912或WO2012/66122以及其中的参考文献。
对于LG＝2,4,6-三异丙基磺酸根的情况，通常在有机溶剂例如二氯甲烷中使用2,4,6-三异丙基苯磺酰氯、碱例如三乙胺和/或DMAP。例如参见WO2010/99379、US2012/53176以及其中的参考文献。
对于LG＝甲苯磺酸根的情况，通常在有机溶剂例如二氯甲烷或乙腈中使用4-甲基苯-1-磺酰氯、碱例如三乙胺或碳酸钾和/或DMAP。例如，参见Organic Letters,2011,4374或Bioorg.Med.Chem.Lett.,2013,2663以及其中的参考文献。
对于LG＝三氟甲磺酸根的情况，通常在有机溶剂例如二氯甲烷中使用N,N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺或三氟甲磺酸酐、碱例如三乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷基-7-烯和/或DMAP。例如参见J.Am.Chem.Soc.,2015,13433或WO2014/100501以及其中的参考文献。
方案2
Figure BDA0004130903900000371
方案2制备通式(II)的化合物的合成路线，其中R1、R1a、R2、R3和A具有如上文对通式(I)给出的含义，并且Ra代表通式(I)中的R1或离去基团，例如(不限于)卤化物(优选氯)、烷基磺酰基、烷基磺酸根和芳基磺酸根；和Rb代表保护基团。Rb可以是例如(不限于)氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和苄基。LG代表如方案1中所示的离去基团，例如卤化物(优选氯)、烷基磺酰基、烷基磺酸根和芳基磺酸根。
通式(VIII)的化合物在公共领域是众所周知的，可商购获得，或者可以通过已知的合成路线合成，并且是本领域技术人员已知的。
通式(VII)的化合物在公共领域是众所周知的，可商购获得，或者可以通过已知的合成路线，例如酸性或碱性酯水解，由通式(VIII)的化合物合成。
通式(VI)的化合物在公共领域是众所周知的，可商购获得，或者可以通过已知的合成路线从通式(VIII)的化合物合成，例如，通过与含氮亲核试剂形成亲核取代反应(SNAr)，参见WO2017069275、US20030199511和US20030187026的教导。
通式(VI)的化合物向通式(V)的化合物的转化在公共领域中有据可查，关于这种转化参见J.Med.Chem.,2018,61,3389；J.Med.Chem.,2019,62,9772；WO2004071460和WO2007134986的教导。通式(IV)的化合物也可以商购获得。
或者，通式(V)的化合物可以由通式(VII)的化合物形成，并且在公共领域中有据可查，参见WO2004071460、WO2015155306和Chem.Med.Chem.,2014,9,2516的教导。
通式(IV)的其他化合物可以由通式(V)的化合物与通式(X)的化合物使用脱水结合方法形成。使用偶联剂，如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯(BOP)和苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸酯(PyBOP)的此类方法是已知的，以及J.Org.Chem.,2007,72,10194；Advanced Synthesis&Catalysis,2018,360,4764；Bioorg.Med.Chem.,2019,27,931；WO 2011028741 A1的教导在公共领域是已知的。
或者，通式(III)的化合物可以在两步法中形成，其中使用标准的有据可查的方法将通式(V)的化合物转化为通式(IV)的化合物，例如，当LG＝Cl时使用三氯氧化磷，或LG＝Br时使用三溴氧化磷，或LG＝甲苯磺酸根，通常为4-甲基苯-1-磺酰氯时，使用在有机溶剂例如二氯甲烷或乙腈中的碱例如三乙胺或碳酸钾和/或DMAP。例如，参见Organic Letters,2011,4374或Bioorg.Med.Chem.Lett.,2013,2663以及其中的参考文献。
随后，使用与通式(X)的化合物的亲核取代反应(SNAr)，通式(IV)的化合物可以转化为通式(III)的化合物，这在公共领域中是有据可查的并且是本领域技术人员已知的。
通式(III)的化合物可以转化为通式(II)的化合物，其中Ra是可以进一步修饰的官能团。所述转化范围很广，并且为本领域技术人员已知。例如(不限于)当Ra是离去基团时，例如卤化物、烷基磺酰基，可以进行金属催化的反应，例如Suzuki、Sonogashiri、Buchwald-Hartwig、Heck、Stille、Ullman反应。此外，这些离去基团可以转化成其他官能团，如胺、硫化物、亚砜、砜、磺酰胺。
方案3
Figure BDA0004130903900000391
方案3制备通式(III)的化合物的合成路线，其中R1、R1a、R2、R3和A具有如上文对通式(I)给出的含义，并且Ra代表通式(I)中的R1或离去基团，例如(不限于)卤化物(优选氯)、烷基磺酰基、烷基磺酸根和芳基磺酸根；和Rb代表保护基团。Rb可以是例如(不限于)氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和苄基。LG代表如方案1中所示的离去基团，例如卤化物(优选氯)、烷基磺酰基、烷基磺酸根和芳基磺酸根。
通式(XIII)的化合物在公共领域中是众所周知的，可商购获得，或者可以通过已知的合成路线合成，例如，通过通式(VIII)的化合物与尿素在不同条件下反应形成杂芳环，参见Luo et al.、CN 102584828的教导。或者如Brogi et al.,J.Med.Chem.,2018,61,2124；Bergeron et al.,WO2010014939A1的教导中所述的多步合成。
通式(XIII)的化合物向通式(XII)的化合物的转化在公共领域是众所周知的，并且在方案2中对于(V)向(IV)的转化进行了类似的说明。例如，当LG＝氯时，通常可以在升高的温度下使用三氯磷酸酯或亚硫酰氯，存在或不存在N,N-二甲基苯胺或N,N-二异丙基乙胺，存在或不存在有机溶剂(例如甲苯)。例如，参见Cantin et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,2565；Bayrakdarian et al.,WO 2008136756 A1；Luo etal.,CN 102584828；Zhou et al.,J.Med.Chem.,2015,58,9480。
对于LG＝溴的情况，通常可以在升高的温度下，使用三溴氧化磷，存在或不存在碱，存在或不存在有机溶剂如甲苯。例如，参见Kim et al.,J.Org.Chem.,2004,69,5638。
通式(XII)的化合物向通式(XI)的化合物的转化在公共领域是众所周知的，并且在方案2中对于(IV)向(III)的转化进行了类似的说明。例如，这种亲核取代是有据可查的，参见Liwicki et al.,WO 2018066718 A1；Gelin et al.,WO 2013016197 A1；Jiang,etal.,J.Med.Chem.,2016,59,10498的教导。
通式(XI)的化合物可以使用不同的合成方法转化为通式(II)的化合物，例如Suzuki反应(Liwicki et al.,WO 2018066718 A1；Pulipati,et al.,Synth.Commun.,2017,47,1142)、Stille反应(Johnson et al.,WO 2011028741A1；Labadie et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2013,23,5923)或其他方法，参见Finlay et al.,ACSMed.Chem.Letters,2016,7,831的教导。
方案3中的其余步骤遵循与方案2中所述相同的路线和方法，由通式(III)的化合物生成通式(II)的化合物。
方案4
Figure BDA0004130903900000411
方案4制备通式(X)的化合物的合成路线，该化合物是通式(I)的化合物，其中R2、A和x具有如上文对通式(I)给出的含义。
步骤XVII→XVI(方案4)
形成乙酰基
在第一步(方案4)中，溴代衍生物XVII(其可商购获得或记载在文献中)可以类似于许多文献方法转化为相应的乙酰基XVI。例如，反应可以使用本领域技术人员已知的不同化学反应进行，例如格氏(Grignard)化学在有机溶剂例如THF中使用镁；或钯催化化学或静态化学。对于这样的转化，参见(Grignard:Fillon et al.,Tetahedron 2003,59,8199；Leazer et al.,Org.Synth.2005,82,115；Palladium:WO2005/5382；Stille:WO2019/122129以及其中的参考文献)的教导。
步骤XVI→XV(方案4)
形成亚磺酰亚胺(sulfinimine)
在第一步(方案4)中，羰基衍生物XVI(其可商购获得或记载在文献中)可以类似于许多文献方法转化为相应的亚磺酰亚胺XV。例如，反应可以在环境温度下在有机溶剂如THF中使用乙醇钛(IV)或异丙醇钛(IV)进行。有关亚磺酰亚胺化学的综述，参见例如Chem.Rev.2010,110,3600–3740；Chem.Soc.Rev.2009,38,1162–1186；Tetrahedron 2004,60,8003或WO2019/122129以及其中的参考文献。
步骤XV→XIV(方案4)
形成亚磺酰胺
在下一步(方案4)中，亚磺酰亚胺XV可以类似于许多文献方法转化为相应的亚磺酰胺XIV。例如，反应可以在质子有机溶剂如乙醇或甲醇或四氢呋喃中使用还原剂例如硼氢化钠或硼烷-THF进行。这样的转化对于本领域技术人员来说是已知的，参见Pan et al.,Tetrahedron Asym.,2011,22,329；WO2019/122129；Li et al.,Chem.Med.Chem.,2018,13,1363；Ghosh et al.,Eur.J.Med.Chem.,2018,160,171的教导。或者，反应可以在非质子溶剂例如甲苯中使用还原剂例如氢化二异丙基铝进行。这样的转化对于本领域技术人员来说是已知的，参见WO2017/6282；Lee et al.,Synlett.,2019,30,401的教导。
步骤XIV→X(方案4)
形成胺
在下一步(方案4)中，亚磺酰胺XIV可以类似于许多文献方法转化为相应的胺X。例如，反应可以在质子有机溶剂如甲醇中使用乙酰氯进行。有关亚磺酰亚胺和磺酰胺化学的综述参见例如Chem.Rev.2010,110,3600–3740；Chem.Soc.Rev.2009,38,1162–1186；Tetrahedron 2004,60,8003或WO2013030138以及其中的参考文献。
方案5
Figure BDA0004130903900000421
方案5制备通式(X)的化合物的合成路线，该化合物是通式(I)的化合物，其中R2、A和x具有如上文对通式(I)给出的含义。
步骤XVI→XIX(方案5)
形成乙醇
在第一步(方案5)中，酮衍生物XVI(其可商购获得或记载在文献中)可以类似于许多文献方法转化为相应的手性醇XIX。例如，对映选择性还原可以使用催化氢化进行，使用受压氢气，使用催化剂，例如BINAP衍生的催化剂，例如(R)-或(S)-RUCY-Xyl-BINAP(参见WO2019/122129第140页或WO2013/185103第81页。)
步骤XIX→XVIII(方案5)
形成叠氮化物
在下一步(方案5)中，醇XIX可以类似于许多文献方法转化为相应的叠氮化物XVIII。例如，反应可以在非质子有机溶剂例如甲苯中使用二苯基膦叠氮化物和碱例如DBU进行(参见WO2019/122129第144页的教导)。有关叠氮化物化学的综述参见例如Chem.Rev.1988,88,297。
步骤XVIII→X(方案5)
形成胺
在下一步(方案5)中，叠氮化物XVIII可以类似于许多文献方法转化为相应的胺X。例如，反应可以在水中与各种不同的有机溶剂例如甲醇、乙醇或THF中使用施陶丁格(Staudinger)还原条件，用膦例如三苯基膦进行。或者，叠氮化物还原可以在氢气加压气氛下使用催化氢化方法(使用金属催化剂例如钯炭)进行(参见WO2019/122129第144页的教导)。有关叠氮化物化学的综述参见例如Chem.Rev.1988,88,297。
方案6
Figure BDA0004130903900000431
方案6制备通式(X)的化合物的合成路线，该化合物是通式(I)的化合物，其中R2、A和X具有如上文对通式(I)给出的含义。
对于本领域技术人员来说，可以进行方案4和5中描述的化学反应，其中可以使用本领域技术人员已知的各种方法分离立体异构体，例如使用手性HPLC纯化进行分离。这些立体异构体的分离可以在通式(X)的化合物上进行。
根据另一方面，本发明涉及用于制备通式(I)的本发明化合物，特别是在本文所述的方法中的中间体化合物。
本发明涉及在下文的实施例部分公开的中间体化合物。
本发明涉及上述通式(I)的中间体化合物在本发明的任何实施方案或方面中的任何子组合。
本发明的通式(I)的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化为任何盐，优选如本文所述的药学上可接受的盐。类似地，本发明通式(I)的化合物的任何盐可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化为游离化合物。
本发明通式(I)的化合物表现出无法预测的有价值的药理学作用谱。出乎意料地发现本发明的化合物有效抑制SOS1，因此所述化合物有可能用于治疗或预防疾病，优选人类和动物的过度增殖性疾病。
根据另一方面，本发明涉及如上所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，用于治疗或预防疾病，特别是过度增殖性疾病。
本发明的化合物可用于抑制、阻断、降低、减少等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或产生细胞凋亡。该方法包括向有需要的哺乳动物(包括人)施用一定量的本发明通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯，这对治疗疾病有效。
过度增殖性疾病包括但不限于例如：牛皮癣、瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远端转移癌。这些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、导管原位癌和小叶原位癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干胶质瘤和下丘脑(hypophtalmic)胶质瘤、小脑星形细胞瘤和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体瘤。
男性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。
女性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或没有纤维板层变体的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑色素瘤、默克尔细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状细胞癌。
淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病和毛细胞白血病。
本发明还提供治疗血管生成障碍的方法，所述血管生成障碍包括与过度和/或异常血管生成相关的疾病。
血管生成的不适当和异位表达可能对生物体有害。许多病理状况与外来血管的生长有关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞和早产儿视网膜病[Aiello et al.,New Engl.J.Med.,1994,331,1480；Peer et al.,Lab.Invest.,1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性(AMD)[Lopez et al.,Invest.Opththalmol.Vis.Sci.,1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维增生、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植物再狭窄等。此外，与癌性和肿瘤组织相关的血液供应增加会促进生长，导致肿瘤快速增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为变异细胞提供了逃生通路，促进了癌症的转移和后续扩散。因此，本发明的通式(I)化合物可用于治疗和/或预防任何上述血管生成障碍，例如通过抑制和/或减少血管形成；通过抑制、阻断、降低、减少等内皮细胞增殖或参与血管生成的其他类型，以及引起此类细胞类型的细胞死亡或凋亡。
这些疾病已在人类中得到很好的表征，但在其他哺乳动物中也存在类似的病因，并且可以通过施用本发明的药物组合物来治疗。
本文通篇所述的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”按常规使用，例如为对抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或病症(例如癌)的目的而对受试者进行管理或护理。
本发明的化合物特别可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，尤其是在所有适应症和阶段的实体肿瘤中，无论是否对肿瘤生长进行预处理。
通常，化学治疗剂和/或抗癌剂与本发明的化合物或药物组合物结合使用将有助于：
1.与单独施用任一药剂相比，在减少肿瘤生长甚至消除肿瘤方面产生更好的功效；
2.提供施用较少量的所施用的化学治疗剂；
3.提供一种患者耐受性良好的化学疗法治疗，与单药化学疗法和某些其他联合疗法所观察到的相比，其具有更少的有害的药理并发症；
4.提供治疗哺乳动物，尤其是人类中更广泛的不同癌症类型；
5.在接受治疗的患者中提供更高的反应率；
6.与标准化学疗法治疗相比，接受治疗的患者的生存时间更长；
7.为肿瘤进展提供更长的时间，和/或
8.与其他癌症药物结合物产生拮抗作用的已知情况相比，产生的功效和耐受性结果至少与单独使用的药物一样好。
此外，本发明的通式(I)化合物还可以与放射疗法和/或外科手术联合使用。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的通式(I)化合物可用于使细胞对辐射敏感，即在对细胞进行放射治疗之前用本发明的化合物处理细胞使细胞比没有用本发明的化合物进行任何处理时的细胞更容易受到DNA损伤和细胞死亡的影响。一方面，用至少一种本发明通式(I)的化合物处理细胞。
因此，本发明还提供了一种杀死细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法结合施用至细胞。
本发明还提供了一种使细胞对细胞死亡更敏感的方法，其中在处理细胞以引起或诱导细胞死亡之前，用一种或多种本发明的通式(I)化合物处理细胞。一方面，在用一种或多种本发明的通式(I)化合物处理细胞后，用至少一种化合物或至少一种方法或其结合处理细胞，以引起以抑制正常细胞功能或杀死细胞为目的的DNA损伤。
在本发明的其他实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞来杀死细胞，即在用一种或多种本发明的通式(I)化合物处理细胞以使细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂处理细胞以杀死细胞。可用于本发明的DNA损伤剂包括但不限于化学治疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和诱变剂。
在其他情况下，通过用至少一种引起或诱导DNA损伤的方法处理细胞来杀死细胞。此类方法包括但不限于，当该通路被激活时激活导致DNA损伤的细胞信号传导通路，当该通路被抑制时抑制导致DNA损伤的细胞信号传导通路，以及诱导细胞的生化变化，其中该变化会导致DNA损伤。作为非限制性实例，可以抑制细胞中的DNA修复通路，从而防止DNA损伤的修复并导致细胞中DNA损伤的异常积累。
在本发明的一个方面，将本发明的通式(I)的化合物在细胞中的DNA损伤的辐射或其他诱导之前施用于细胞。在本发明的另一个方面，将本发明的通式(I)化合物与细胞中DNA损伤的辐射或其他诱导同时施用于细胞。在本发明的又一方面，将本发明的通式(I)化合物在细胞中的DNA损伤的辐射或其他诱导已经开始之后立即施用于细胞。
在另一方面，细胞是体外的。在另一实施方案中，细胞是体内的。
根据另一方面，本发明涉及如上所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，用于治疗或预防疾病，特别是过度增殖性疾病。
根据本发明的化合物的药物活性可以通过它们作为SOS1抑制剂的活性来解释。
根据另一方面，本发明涉及如上所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物用于治疗或预防疾病，特别是过度增殖性疾病，特别是癌症的用途。
根据另一方面，本发明涉及上述式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物用于预防或治疗疾病，特别是过度增殖性疾病，特别是癌症的用途。
根据另一方面，本发明涉及如上所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物在治疗或预防疾病，特别是过度增殖性疾病，特别是癌症的方法中的用途。
根据另一方面，本发明涉及如上所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物在制备用于预防或治疗疾病，特别是过度增殖性疾病，特别是癌症的药物组合物，优选药物中的用途。
根据另一方面，本发明涉及使用有效量的如上所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物来治疗或预防疾病，特别是过度增殖性疾病，特别是癌症的方法。
根据另一方面，本发明涉及药物组合物，特别是药物，其包含如上所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、盐，特别是药学上可接受的盐，或它们的混合物，以及一种或多种赋形剂，特别是一种或多种药学上可接受的赋形剂。可以使用常规的方法来制备适当剂型的所述药物组合物。
本发明还涉及药物组合物，特别是药物，其包含至少一种根据本发明的化合物，通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起，以及它们用于上述目的的用途。
本发明的化合物可能具有全身和/或局部活性。为此目的，它们可以以合适的方式施用，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、阴道、皮肤、经皮、结膜、耳途径或作为植入物或支架。
对于这些给药途径，本发明的化合物可以以合适的给药形式给药。
对于口服给药，可以将本发明的化合物配制成本领域已知的快速和/或以改进的方式递送本发明的化合物的剂型，例如片剂(未包衣或包衣的片剂，例如具有延迟溶解或不溶的肠溶或控释包衣)、口腔崩解片剂、薄膜/薄片、薄膜/冻干物、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气溶胶或溶液。可以将本发明的化合物以结晶和/或无定形和/或溶解形式并入所述剂型中。
可以在避免吸收步骤的情况下进行肠胃外给药(例如静脉内、动脉内、心内、脊髓内或腰椎内)，或可以在包括吸收的情况下进行肠胃外给药(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。适合肠胃外给药的给药形式尤其是以溶液、悬浮液、乳剂、冻干物或无菌粉末形式的注射和输注的制剂。
适用于其他给药途径的实例是用于吸入的药物形式[尤其是粉末吸入器、喷雾器]、滴鼻剂、鼻溶液、鼻喷雾剂；用于舌、舌下或口腔给药的片剂/薄膜/薄片/胶囊；栓剂；眼药水、眼药膏、洗眼液、眼部插入物、滴耳剂、耳喷雾剂、耳粉、洗耳液、耳塞；阴道胶囊、水性混悬剂(洗剂、混合剂)、亲脂性混悬剂、乳剂、软膏剂、霜剂、透皮治疗系统(例如贴剂)、奶剂、糊剂、泡沫剂、撒粉剂、植入物或支架。
本发明的化合物可以掺入所述的给药形式中。这可以以本身已知的方式通过与药学上合适的赋形剂混合来实现。药学上合适的赋形剂尤其包括以下物质：
·填充剂和载体(例如纤维素、微晶纤维素(例如
Figure BDA0004130903900000491
)、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(例如
Figure BDA0004130903900000492
))；
·软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)；
·栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂)；
·溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中等链长甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，
·表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如
Figure BDA0004130903900000501
)、山梨聚糖脂肪酸酯(例如
Figure BDA0004130903900000502
)、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(例如
Figure BDA0004130903900000503
)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如
Figure BDA0004130903900000504
)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(例如
Figure BDA0004130903900000505
)；
·缓冲剂、酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)；
·等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)；
·吸附剂(例如高度分散的二氧化硅)；
·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸(例如
Figure BDA0004130903900000506
)；藻酸盐、明胶)；
·崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠(例如
Figure BDA0004130903900000507
)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(例如
Figure BDA0004130903900000508
))；
·流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、高分散二氧化硅(例如
Figure BDA0004130903900000509
))；
·用于薄膜或扩散膜的包衣材料(例如糖、紫胶)和成膜剂，它们可以快速溶解或以改性方式溶解(例如聚乙烯吡咯烷酮(例如
Figure BDA00041309039000005010
)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯，例如
Figure BDA00041309039000005011
))；
·胶囊材料(例如明胶、羟丙基甲基纤维素)，
·合成聚合物(例如聚交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如
Figure BDA00041309039000005012
)、聚乙烯吡咯烷酮(例如
Figure BDA00041309039000005013
)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯氧化物、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)；
·增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、三醋精、柠檬酸三乙酰、邻苯二甲酸二丁酯)；
·渗透增强剂；
·稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)；
·防腐剂(例如对羟基苯甲酸盐、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠)；
·着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁、二氧化钛)；
·调味剂、甜味剂、味道掩蔽剂和/或气味掩蔽剂。
本发明还涉及一种包含至少一种本发明的化合物的药物组合物，其通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起，并且涉及它们根据本发明的用途。
根据另一方面，本发明涉及药物结合物，特别是药物，其包含至少一种本发明通式(I)的化合物和至少一种或多种其他活性成分，特别是用于治疗和/或预防过度增殖性疾病，例如癌症。
特别地，本发明涉及一种药物结合物，其包含：
·一种或多种第一活性成分，特别是如上定义的通式(I)的化合物，和
·一种或多种其他活性成分，特别是过度增殖性疾病，例如癌症。
本发明中的术语“结合物”如本领域技术人员已知的那样使用，所述结合物可以是固定结合物、非固定结合物或成套部件(kit-of-parts)。
本发明中的“固定结合物”如本领域技术人员已知的那样使用并且被定义为这样的结合物：其中例如第一活性成分如一种或多种本发明通式(I)化合物和另外的活性成分一起存在于一个单位剂量或一个单一实体中。“固定结合物”的一个实例是药物组合物，其中第一活性成分和另外的活性成分存在于用于同时给药的混合物中，例如在制剂中。“固定结合物”的另一个实例是药物结合物，其中第一活性成分和另外的活性成分存在于一个单元中而不是混合物中。
本发明中的非固定结合物或“成套部件”如本领域技术人员已知的那样使用并且被定义为：其中第一活性成分和另外的活性成分存在于一个以上单元中的结合物。非固定结合物或成套部件的一个实例为：其中第一活性成分和另外的活性成分分别存在的结合物。非固定结合物或成套部件的组分可以分别、顺序、同时、并行或按时间顺序交错给药。
本发明的化合物可以作为单一药剂或与一种或多种其他药物活性成分结合施用，其中该结合不会引起不可接受的副作用。本发明还涉及此类药物结合物。例如，本发明的化合物可以与已知的抗过度增殖剂/抗肿瘤剂/癌症治疗剂结合。
抗过度增殖剂/抗肿瘤剂/癌症治疗剂的实例包括：
131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龙(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、ado-曲妥珠单抗(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿来替尼(alectinib)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿仑膦酸(alendronic acid)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲密胺(altretamine)、氨磷汀(amifostine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨基乙酰丙酸己酯(hexyl aminolevulinate)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、anethole dithiolethione、anetumab ravtansine、血管紧张素II(angiotensin II)、抗凝血酶III(antithrombin III)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫单抗(arcitumomab)、阿格拉宾(arglabin)、三氧化二砷(arsenictrioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿昔替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝索单抗(besilesomab)、贝利司他(belinostat)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗丁(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比山群(bisantrene)、博来霉素(bleomycin)、博纳吐单抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、博舒替尼(bosutinib)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降钙素(calcitonine)、亚叶酸钙(calciumfolinate)、左亚叶酸钙(calcium levofolinate)、卡培他滨(capecitabine)、卡罗单抗(capromab)、卡铂(carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥昔单抗(catumaxomab)、塞来昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韦(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉滨(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、库潘尼西(copanlisib)、菊天冬酰胺酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素D(dactinomycin)、达雷木单抗(daratumumab)、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达洛鲁胺(darolutamide)、达拉菲尼(dabrafenib)、达沙替尼(dasatinib)、柔毛霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺单抗(denosumab)、地普奥肽(depreotide)、德舍瑞林(deslorelin)、卫康醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯铵(dibrospidium chloride)、卫康醇、双氯芬酸(diclofenac)、地妥昔单抗(dinutuximab)、多西他赛(docetaxel)、多拉司琼(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酮(estrone)、屈大麻酚(dronabinol)、依库丽单抗(eculizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依利醋铵(elliptinium acetate)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、内皮抑素(endostatin)、依诺他滨(enocitabine)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、硫雄甾醇(epitiostanol)、依泊丁α(epoetin alfa)、依泊丁β(epoetin beta)、依泊丁δ(epoetinzeta)、依他铂(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、炔雌醇(ethinylestradiol)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、亚叶酸(folinic acid)、福美坦(formestane)、福沙吡坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟维司群(fulvestrant)、钆布醇(gadobutrol)、钆特醇(gadoteridol)、钆特酸葡甲胺(gadoteric acid meglumine)、钆弗塞胺(gadoversetamide)、钆塞酸(gadoxetic acid)、硝酸镓(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、谷卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司琼(granisetron)、粒细胞集落刺激因子、组胺二盐酸盐(histaminedihydrochloride)、组氨瑞林(histrelin)、羟基尿素(hydroxycarbamide)、碘-125粒子(I-125seeds)、兰索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼(ibrutinib)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司琼(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenolmebutate)、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(123I)(iobenguane(123I))、碘美普尔(iomeprol)、伊匹木单抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、伊沙佐米(ixazomib)、兰瑞肽(lanreotide)、兰索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、拉罗替尼(larotrectinib)、依索胆碱(Iasocholine)、来那度胺(lenalidomide)、乐伐替尼(lenvatinib)、来诺格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、左旋甲状腺素钠(levothyroxine sodium)、麦角乙脲(lisuride)、洛铂(lobaplatin)、环己亚硝脲(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、马索罗酚(masoprocol)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法仑(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巯嘌呤(mercaptopurine)、美司钠(mesna)、美沙酮(methadone)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、甲基氨基乙酰丙酸酯(methylaminolevulinate)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、甲基睾酮(methyltestosterone)、甲酪氨酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、mogamulizumab、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌达醇(mopidamol)、盐酸吗啡(morphine hydrochloride)、硫酸吗啡(morphine sulfate)、大麻隆(nabilone)、nabiximols、那法瑞林(nafarelin)、纳洛酮+镇痛新(naloxone+pentazocine)、环丙甲羟二羟吗啡酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、奈达铂(nedaplatin)、奈拉滨(nelarabine)、奈立膦酸(neridronic acid)、奈妥吡坦/帕洛诺司琼(netupitant/palonosetron)、纳武利尤单抗喷曲肽(nivolumabpentetreotide)、尼罗替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼莫拉唑(nimorazole)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼达尼布(nintedanib)、二胺硝吖啶(nitracrine)、纳武利尤单抗(nivolumab)、奥妥珠单抗(obinutuzumab)、奥曲肽(octreotide)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉帕尼(olaparib)、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑(omeprazole)、昂丹司琼(ondansetron)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、肝蛋白(orgotein)、orilotimod、奥希替尼(osimertinib)、奥沙利铂(oxaliplatin)、氧可酮(oxycodone)、羟甲烯龙(oxymetholone)、奥佐米星(ozogamicine)、p53基因治疗、紫杉醇(paclitaxel)、帕博西尼(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、钯-103种子(palladium-103seed)、帕洛诺司琼(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronicacid)、帕尼单抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕加司(pegaspargase)、PEG-epoetinβ(甲氧基聚乙二醇重组人红细胞生成素)(PEG-epoetin beta(methoxy PEG-epoetin beta))、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b(peginterferon alfa-2b)、培美曲塞(pemetrexed)、喷他佐辛(pentazocine)、喷司他丁(pentostatin)、培洛霉素(peplomycin)、全氟正丁烷(Perflubutane)、培磷酰胺(perfosfamide)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、溶链菌(picibanil)、毛果芸香碱(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹杉琼(pixantrone)、普乐沙福(plerixafor)、光神霉素(plicamycin)、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiolphosphate)、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠(polyvinylpyrrolidone+sodiumhyaluronate)、云芝多糖-K(polysaccharide-K)、泊马度胺(pomalidomide)、普纳替尼(ponatinib)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼氮芥(prednimustine)、泼尼松(prednisone)、甲基苄肼(procarbazine)、丙考达唑(procodazole)、普萘洛尔(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷贝拉唑(rabeprazole)、雷妥莫单抗(racotumomab)、镭-223氯化物(radium-223chloride)、拉多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼(ramosetron)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、雷诺氮芥(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法替尼(refametinib)、瑞格拉非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、铼-186依替膦酸钠(rhenium-186etidronate)、利妥昔单抗(rituximab)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂(rogaratinib)、罗拉吡坦(rolapitant)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫泰德(romurtide)、roniciclib、来昔决南钐(153Sm)(samarium(153Sm)lexidronam)、沙莫司亭(sargramostim)、沙妥莫单抗(satumomab)、分泌素(secretin)、司妥昔单抗(siltuximab)、sipuleucel-T、西索菲兰(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘氨双唑钠(sodiumglycididazole)、索尼德吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、康力龙(stanozolol)、链佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、talimogenelaherparepvec、他米巴罗汀(tamibarotene)、它莫西芬(tamoxifen)、他喷他多(tapentadol)、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、诺非妥莫单抗锝(99mTc)(technetium(99mTc)nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽(99mTc-HYNIC-[Tyr3]-octreotide)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉美嘧啶+奥替拉西(tegafur+gimeracil+oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α(thyrotropin alfa)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、曲马多(tramadol)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲妥珠单抗-美坦新(trastuzumab emtansine)、曲奥舒凡(treosulfan)、维A酸(tretinoin)、三氟尿苷+替匹嘧啶(trifluridine+tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲磷胺(trofosfamide)、促血小板生成素(thrombopoietin)、色氨酸(tryptophan)、乌苯美司(ubenimex)、瓦他拉尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、威罗菲尼(vemurafenib)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbine)、维莫德吉(vismodegib)、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、钇-90玻璃微球(yttrium-90glassmicrospheres)、净司他丁(zinostatin)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑来膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
结合伴侣的其他实例是ATR抑制剂(例如BAY 1895344)，DHODH抑制剂(例如BAY2402234)，SHP2抑制剂(例如SHP099、RMC-4550、TNO155)或H-、N-或K-Ras抑制剂，包括其突变体抑制剂，尤其是K-RAS-G12C抑制剂(例如ARS-853、ARS-1620、AMG-510、MRTX849、MRTX1257)或法尼基转移酶抑制剂。
特别地，本发明涉及KRAS-G12C的共价抑制剂和SOS1抑制剂的结合。已显示共价KRAS-G12C抑制剂(例如ARS-853或ARS-1620)在GDP结合状态下特异性结合KRAS-G12C，但在GTP结合状态下不结合KRAS-G12C(Patricelli 2016Cancer Discovery；Janes等人2018Cell)，从而将KRAS-G12C捕获在其非活性GDP结合状态。此外，已经表明，某些通常以活性GTP结合状态存在的RAS突变体正在经历缓慢的内在GTP水解，特别是KRAS的G12C和G12D突变体(Hunter等人2015Molecular Cancer Research)。可以推测，即使是那些突变RAS蛋白也需要通过SOS1等核苷酸交换因子的激活才能充分发挥其活性和肿瘤发生。预计用SOS1抑制剂治疗会使KRAS突变体的细胞内平衡向非活性GDP结合状态转变，这反过来有利于KRAS抑制剂的结合，这些抑制剂优先与RAS的GDP结合状态结合，共价的KRAS-G12C抑制剂如ARS-853和ARS-1620也是如此。BAY-293与ARS-853(Hillig 2019PNAS)的结合已显示出体外协同抗增殖活性。
基于已知的用于评估可用于治疗过度增殖性疾病的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验和通过标准药理学测定来确定哺乳动物中上述病症的治疗，并将这些结果与用于治疗这些病症的已知活性成分或药物的结果进行比较，可以容易地确定本发明化合物的有效剂量以治疗每种所需适应症。在治疗这些病症之一中所施用的活性成分的量可以根据诸如所用的特定化合物和剂量单位、给药方式、治疗期、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗疾病的性质和程度等因素而具有较大的变化。
待施用的活性成分的总量通常为每天约0.001mg/kg至约200mg/kg体重，优选每天约0.01mg/kg至约20mg/kg体重。临床上有用的给药方案范围为每天给药一到三次至每四个星期给药一次。此外，“休药期”——即患者在一段时间内不服药——可能有利于药理作用和耐受性之间的整体平衡。单位剂量可能含有约0.5mg至约1500mg的活性成分，并且可以每天施用一次或多次或少于每天一次。通过注射给药，包括静脉内、肌肉内、皮下和肠胃外注射以及使用输注技术的平均日剂量将优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日直肠给药方案将优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日阴道给药方案将优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案将优选为0.1至200mg，每天施用1至4次。透皮浓度优选为维持0.01至200mg/kg的日剂量所需的浓度。平均每日吸入剂量方案将优选为0.01至100mg/kg总体重。
当然，每个患者的具体初始和持续给药方案将根据主治诊断医师确定的病症的性质和严重程度、所用特定化合物的活性、患者的年龄和一般状况、给药时间、给药途径、药物的排泄率、药物结合物等而有所不同。本领域技术人员可以使用常规治疗测试确定本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的所需治疗模式和给药次数。
实验部分
NMR峰的形式是指它们在光谱中出现的形式，没有考虑可能的高阶效应。
所选化合物的1H-NMR数据以1H-NMR峰列表的形式列出。其中，对于各信号峰，给出了以ppm计的δ值，随后是信号强度，在圆括号内报告。不同峰的δ值-信号强度对用逗号隔开。因此，峰列表由以下一般形式描述：δ1(强度1)，δ2(强度2)，……，δi(强度i)，……，δn(强度n)。
尖锐信号的强度与打印的NMR光谱中信号的高度(以厘米计)相关。当与其他信号比较时，该数据可以与信号强度的真实比率相关联。在宽信号的情况下，与光谱中显示的最强信号相比，显示出一个以上的峰或信号中心以及它们的相对强度。1H-NMR峰列表类似于常规1H-NMR读数，因此通常包含常规NMR解析中列出的所有峰。此外，类似于常规1H-NMR打印件，峰列表可以显示溶剂信号、源自特定目标化合物的立体异构体的信号、杂质峰的信号、13C伴峰的信号和/或旋转边带的信号。与目标化合物(例如纯度>90％)的峰相比，立体异构体的峰和/或杂质的峰通常以较低的强度显示。此类立体异构体和/或杂质对于特定生产方法可以是特有的，因此它们的峰可根据“副产品指纹”帮助识别生产方法的再现性。通过已知方法(MestReC、ACD模拟或利用凭经验评估的预期值)计算目标化合物的峰的专家可以任选地使用附加的强度滤波器按照需要分离出目标化合物的峰。这种操作类似于常规1H-NMR解析中的峰拾取。以峰列表形式报告NMR数据的详细描述可在出版物"Citation of NMRPeaklist Data within Patent Applications"(参见http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures,Research Disclosure DatabaseNumber 605005,2014,01Aug 2014)中找到。在峰拾取程序中，如研究公开数据库第605005号中所述，参数“MinimumHeight”可以在1％至4％调整。然而，取决于化学结构和/或取决于被测化合物的浓度，设置参数“MinimumHeight”<1％可能是合理的。
使用ACD/Labs的ACD/Name软件生成化学名称。在某些情况下，使用普遍接受的市售试剂名称来代替ACD/Name生成的名称。
下表1列出了本段和实施例部分中使用的缩写，只要它们没有在正文中解释。其他缩写具有本领域技术人员本身习惯的含义。
表1：缩写
下表列出了本文中使用的缩写。
Figure BDA0004130903900000601
Figure BDA0004130903900000611
Figure BDA0004130903900000621
其他缩写具有本领域技术人员本身习惯的含义。
本申请中描述的本发明的各个方面通过以下实施例来说明，这些实施例并不意味着以任何方式限制本发明。
本文描述的实施例测试实验用于说明本发明，并且本发明不限于给出的实施例。
实验部分-通用部分
在实验部分没有描述合成的所有试剂可商购获得，或者是已知的化合物，或者可以由本领域技术人员通过已知的方法由已知的化合物形成。
根据本发明的方法生产的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化对本领域技术人员来说是众所周知的，并且可能有几种纯化相同化合物的方法。在一些情况下，可能不需要纯化。在一些情况下，化合物可以通过结晶来纯化。在一些情况下，可以使用合适的溶剂将杂质搅拌出来。在一些情况下，化合物可以通过色谱法纯化，特别是快速柱色谱法，使用例如预填充的硅胶柱，例如Biotage SNAP cartidges
Figure BDA0004130903900000631
或
Figure BDA0004130903900000632
结合Biotage autopurifier系统(
Figure BDA0004130903900000633
或Isolera
Figure BDA0004130903900000634
)和洗脱剂如梯度的己烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇。在一些情况下，化合物可以通过制备型HPLC纯化，使用例如Watersautopurifier，其配备有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾电离质谱仪，结合合适的预填充反相柱和洗脱剂梯度的例如水和乙腈，其可以包含添加剂，例如三氟乙酸、甲酸或氨水。
在一些情况下，如上所述的纯化方法可以提供盐形式的具有足够碱性或酸性官能团的本发明的那些化合物，例如，在本发明的化合物是足够碱性的情况下，例如三氟乙酸盐或甲酸盐，或者在本发明的化合物是足够酸性的情况下，例如铵盐。这种类型的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式，或者在随后的生物测定中用作盐。应当理解，分离的和本文所述的本发明化合物的特定形式(例如盐、游离碱等)不一定是所述化合物可用于生物测定以量化特定生物活性的唯一形式。
分析方法
LC-MS方法1：
Figure BDA0004130903900000635
Figure BDA0004130903900000641
LC-MS方法3：
Figure BDA0004130903900000642
制备型HPLC
a)自动净化器：酸性条件
Figure BDA0004130903900000643
Figure BDA0004130903900000651
b)自动净化器：碱性条件
Figure BDA0004130903900000652
实验部分-通用程序
实验部分-中间体
中间体1
6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇
Figure BDA0004130903900000653
将2-氨基-5-溴烟酸(5.00g,23.0mmol)、乙脒盐酸盐(7.62g,81.0mmol)和乙酸钠(6.62g,81.0mmol)在2-甲氧基乙醇(60mL)中的溶液在150℃下加热3天。在0℃下，将反应混合物倒入水中，并将产物收集在烧结漏斗上。将标题化合物(4.60g,83％)用水洗涤并干燥。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝0.43min；MS(ESIpos):m/z＝242[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.392(16.00),2.518(0.46),8.554(3.20),8.561(3.45),8.986(3.45),8.993(3.08),12.659(0.47)。
中间体2
(1S,4S)-5-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004130903900000661
使用实施例7所述的方法：将1,4-二噁烷(1mL)中的实施例6(6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(75.0mg，176μmol)、(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(69.9mg,353μmol)、NaOtBu(37.3mg,388μmol)、Pd2dba3(13.9mg,17.6μmol)、XPhos(16.8mg,35.3μmol)在100℃下过夜，通过HPLC(碱性方法)纯化后得到标题化合物(47.0mg，95％纯度，47％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.38min；MS(ESIpos):m/z＝543[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.59(br s,2H),8.37(br d,2H),7.67-7.75(m,4H),7.53(d,2H),7.33(m,2H),5.70(br m,2H),4.79(br d,2H),4.52(br d,2H),3.65(br m,2H),3.36-3.43(m,3H),3.19-3.30(m,4H),2.67(m,1H),2.62(s,6H),2.52-2.53(m,1H),2.29-2.34(m,7H),1.96-2.04(m,4H),1.57(d,6H),1.41(s,9H),1.32(s,9H)
中间体3
6-(苄基硫烷基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0004130903900000662
向Pd2(dba)3(4.31mg,4.70μmol)和(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(6.80mg,11.8μmol)在1,4-二噁烷(710μL)中的溶液中加入DIPEA(82μL,470μmol)、6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]-嘧啶-4-胺(实施例6，100mg，235μmol)和苯甲硫醇(30μL,260μmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜。然后，加入水和乙酸乙酯，将有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(108mg，90％纯度，88％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.45min；MS(ESIpos):m/z＝469.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(0.89),1.172(1.80),1.189(0.89),1.546(4.91),1.563(4.91),1.987(3.52),2.331(0.67),2.359(16.00),2.518(3.73),2.523(2.43),2.608(6.02),2.673(0.62),4.017(0.79),4.035(0.79),4.325(0.70),4.358(3.70),4.370(3.65),4.402(0.70),5.684(0.74),5.701(1.15),5.718(0.74),7.205(0.41),7.222(1.49),7.229(0.53),7.235(0.72),7.240(1.55),7.244(0.88),7.260(1.76),7.263(0.95),7.274(1.38),7.279(3.80),7.291(0.62),7.296(2.19),7.299(1.59),7.311(3.28),7.314(3.69),7.331(1.78),7.336(1.21),7.355(0.68),7.375(1.49),7.395(0.92),7.545(1.61),7.564(1.29),7.738(1.44),7.757(1.28),8.788(1.24),8.807(2.00),8.815(8.12),8.821(1.32).
中间体4
2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰氯
Figure BDA0004130903900000671
在0℃下，向6-(苄基硫烷基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体3，108mg，230μmol)在MeCN(1.2mL)、乙酸(130μL)和水(58μL)中的溶液中加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(227mg,1.15mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷和水稀释，将有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，通过疏水过滤器过滤并在减压下浓缩。粗产物(244mg，42％纯度，100％产率)不进一步纯化即用于随后步骤。
中间体5
6-溴-2,7-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0004130903900000681
向6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(中间体39，500mg,1.97mmol)、pyBOP(1.33g,2.56mmol)和(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺(480mg,2.36mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入DBU(1.2mL,7.9mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相用Na2SO4干燥。通过快速柱色谱纯化并从DMSO中重结晶，得到标题化合物(460mg，53％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.36min；MS(ESIpos):m/z＝439[M+H]+
1H NMR(氯仿-d)δ:8.48(s,1H),7.60(d,1H),7.51(d,1H),7.20(m,1H),6.75(brd,1H),5.83(m,1H),2.51-2.80(m,16H),1.87(br s,2H),1.62(d,3H),1.19-1.30(m,1H)
中间体6
6-溴-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0004130903900000682
向6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(中间体39，500mg，1.97mmol)、pyBOP(1.33g,2.56mmol)和(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙-1-胺氯化氢(1/1)(511mg,2.26mmol)在DMF(17mL)中的溶液中加入DBU(1.2mL,7.9mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水和乙酸乙酯稀释，将有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化得到标题化合物(651mg，95％纯度，74％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.15(s,4H),8.80(br d,4H),7.68(m,4H),7.45-7.54(m,4H),7.35-7.40(m,1H),7.23-7.32(m,6H),7.10(s,1H),5.75(m,4H),4.03(m,2H),2.67-2.70(m,11H),2.52-2.53(m,2H),2.33-2.38(m,11H),1.98-2.00(m,3H),1.59(d,11H),1.52(d,1H),1.17(m,3H)
中间体7
2-乙酰胺基-5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0004130903900000691
将2-氨基-5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(5.00g,16.7mmol)和DMAP(20.4mg,167μmol)在Ac2O(330mL,3.5mol)中的溶液在100℃下加热2天。将混合物在减压下浓缩，不进一步纯化即用于随后步骤(5.7g,16.7mmol)。
LCMS(LC-MS方法2):Rt＝1.13min；MS(ESIpos):m/z＝343[M+H]+
中间体8
6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇
Figure BDA0004130903900000692
将2-乙酰胺基-5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(中间体7，5.70g，16.7mmol)在氢氧化铵(30％,500mL,170mmol)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下小心地浓缩，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(3.60g，70％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝0.57min；MS(ESIneg):m/z＝308[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(1.02),1.171(2.17),1.189(1.04),1.986(3.42),2.421(16.00),2.518(0.55),4.016(0.74),4.034(0.72),8.827(2.66),12.878(0.46).
中间体9
6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0004130903900000701
向6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(中间体8，250mg，812μmol)、(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺(594mg,2.92mmol)和pyBOP(1.65g,3.16mmol)在DMF(6.3mL)中的溶液中加入DBU(1.5mL,9.7mmol)，将反应混合物加热至50℃过夜。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化后获得标题化合物(258mg，64％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.51min；MS(ESIpos):m/z＝495[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(0.84),1.172(1.61),1.189(0.74),1.562(4.55),1.579(4.46),1.987(3.19),2.323(0.53),2.327(0.73),2.331(0.51),2.406(16.00),2.518(2.68),2.523(1.91),2.605(5.08),2.665(0.54),2.669(0.74),2.673(0.50),4.017(0.63),4.035(0.64),5.687(0.66),5.705(1.02),5.722(0.65),5.759(0.55),7.352(0.57),7.372(1.28),7.391(0.77),7.558(1.39),7.576(1.11),7.754(1.22),7.773(1.09),9.188(1.03),9.206(1.00),9.480(3.55)
中间体10
6-溴-N-{(1R)-1-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0004130903900000702
使用中间体9所述的方法：将在DMF(2.9mL)中的6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(中间体8，115mg，373μmol)、(1R)-1-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙-1-胺(448mg,1.34mmol)、pyBOP(758mg,1.46mmol)和DBU(670μL,4.5mmol)通过快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化后得到标题化合物(150mg，64％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.72min；MS(ESIpos):m/z＝625[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.769(0.99),0.776(16.00),0.783(0.91),0.847(0.97),1.270(0.56),1.697(1.31),1.715(1.29),2.084(0.96),2.508(4.64),2.616(1.28),2.620(0.89),4.227(0.64),7.368(0.53),9.599(1.09).
中间体11
6-[4-({(1R)-1-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004130903900000711
将6-溴-N-{(1R)-1-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体10，120mg，192μmol)、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(45.8mg,231μmol)、碳酸铯(81.5mg,250μmol)、乙酸钯(II)(4.32mg,19.2μmol)和XPhos(14.7mg,30.8μmol)在甲苯(2.5mL)中的溶液加热至120℃过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，过滤并浓缩。通过快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化后获得标题化合物(120mg，84％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.72min；MS(ESIpos):m/z＝742[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.021(2.52),-0.015(2.53),0.037(0.53),0.049(0.53),0.754(0.66),0.761(8.86),0.768(0.68),0.771(1.01),0.778(16.00),0.786(1.05),0.828(1.79),0.959(0.52),0.976(0.53),1.227(0.53),1.233(0.62),1.245(0.61),1.251(1.08),1.269(0.61),1.311(1.36),1.328(1.15),1.453(0.99),1.467(11.34),1.680(0.83),1.694(1.37),1.711(1.23),2.066(1.64),2.401(0.68),2.405(1.03),2.413(4.38),2.494(2.19),2.596(3.13),2.601(2.21),2.743(0.61),2.747(0.85),2.752(0.58),4.160(1.00),4.182(0.47),4.215(0.66),4.303(1.79),5.837(1.99),7.004(0.52),7.344(0.55),7.494(0.42),8.059(0.81),8.074(0.44),8.095(0.44).
中间体12
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004130903900000721
使用实施例21所述的方法：将在1,2-二甲氧基乙烷(1.0mL)和乙醇(1.0mL)中的6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(实施例6，100mg，235μmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环硼戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(80.0mg,259μmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(16.5mg,24μmol)、碳酸钾水溶液(180μL,2.0M,350μmol)，通过HPLC(碱性方法)纯化后，得到标题化合物(80.0mg，64％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.43min；MS(ESIpos):m/z＝528.7
[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.09(d,1H),8.81(d,1H),8.78(d,1H),7.76(d,1H),7.55(d,1H),7.36(m,1H),6.44(br s,1H),5.73(m,1H),4.08(br s,2H),3.62(br m,2H),3.42(s,1H),2.59-2.66(m,5H),2.52-2.53(m,3H),2.33-2.39(m,3H),1.58(d,3H),1.35-1.46(m,11H)
中间体13
7-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004130903900000722
使用实施例21所述的方法：将在1,2-二甲氧基乙烷(1.0mL)和乙醇(1.0mL)中的6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(实施例6，100mg，235μmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环硼戊烷-2-基)-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2-甲酸叔丁酯(90.3mg,259μmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(16.5mg,23.5μmol)、碳酸钾水溶液(180μL,2.0M,350μmol)，通过快速柱色谱(二氯甲烷/EtOH)纯化后，得到标题化合物(128mg，96％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.54min；MS(ESIpos):m/z＝569[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.052(0.82),1.066(1.32),1.070(0.50),1.156(1.54),1.388(16.00),1.565(1.66),1.582(1.61),1.944(0.84),1.959(0.42),2.363(4.98),2.518(2.45),2.523(1.75),2.621(2.37),6.373(0.45),7.360(0.51),7.537(0.56),7.556(0.46),7.756(0.50),7.776(0.45),8.754(0.70),8.761(0.71),8.812(0.40),9.049(0.92),9.055(0.90).
中间体14
3-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004130903900000731
使用实施例21所述的方法：将在1,2-二甲氧基乙烷(1.5mL)和乙醇(1.5mL)中的6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(150mg,353μmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环硼戊烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(115mg,388μmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(25.8mg,35μmol)、碳酸钾水溶液(260μL,2.0M,530μmol)在100℃下保持4小时，通过快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化后，得到标题化合物(92.0mg，90％纯度，46％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.44min；MS(ESIpos):m/z＝514[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.25(d,1H),8.82-8.93(m,1H),8.68-8.74(m,1H),7.75(brd,1H),7.52-7.65(m,2H),7.37(br m,1H),6.66(br s,1H),5.72(br m,1H),4.51-4.62(m,2H),4.30(br s,2H),2.62(s,3H),2.52-2.55(m,6H),2.33-2.42(m,3H),1.54-1.63(m,3H),1.31-1.50(m,9H)
中间体15
4-羟基-4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004130903900000741
在室温下向6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(200mg,470μmol)在THF(5.0mL)中的溶液中加入氢化钠(60％,28.2mg,705μmol)，并将混合物搅拌10分钟。然后，在-40℃下加入正丁基锂(2.5M在己烷中，280μL)，并将混合物搅拌45分钟。然后，在-40℃下滴加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(281mg,1.41mmol)在THF(2.0mL)中的溶液，并将混合物搅拌1小时，然后在2小时内缓慢升温至0℃。然后，小心地加入NH4Cl的饱和溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过HPLC(碱性方法)和制备型TLC(二氯甲烷/EtOH)纯化后获得标题化合物(4.90mg，95％纯度，2％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.35min；MS(ESIpos):m/z＝546[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.427(16.00),1.560(1.80),1.578(1.79),1.736(0.44),1.771(0.53),2.363(6.12),2.518(0.61),2.523(0.42),2.625(2.32),3.166(0.76),5.723(0.43),7.359(0.57),7.533(0.63),7.552(0.50),7.760(0.56),7.779(0.50),8.837(0.83),8.843(0.86),8.897(0.46),8.914(0.44),9.089(1.18),9.095(1.13).
中间体16
3-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004130903900000751
将6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(150mg,353μmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(115mg,141μmol)和碘化铜(I)(13.4mg,70.5μmol)在DMA(4mL)中的溶液加热至85℃保持5分钟。同时，将3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(499mg,1.76mmol)和锌(118mg,1.80mmol)在DMA(4mL)中的溶液在65℃下加热20分钟。冷却至室温后，将两种混合物合并并在85℃下加热过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，过滤，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱和制备型TLC(二氯甲烷/EtOH 95:5)纯化得到标题化合物(7.90mg，95％纯度，4％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.40min；MS(ESIpos):m/z＝503[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.484(1.44),0.504(1.61),0.523(0.53),0.884(1.73),0.904(3.57),0.924(1.38),1.419(16.00),1.570(1.63),1.587(1.60),2.327(0.57),2.331(0.42),2.364(4.55),2.518(2.56),2.523(1.72),2.624(2.04),2.669(0.57),2.673(0.42),4.026(0.41),4.038(0.52),4.049(0.57),4.062(0.60),4.075(0.48),7.362(0.50),7.539(0.60),7.557(0.50),7.755(0.49),7.774(0.44),8.830(1.16),8.835(1.35).
中间体17
6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0004130903900000752
将6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(中间体1，3.89g，16.2mmol)和(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙-1-胺(16.1g，40％纯度，17.8mmol)溶解在DMF(120mL)中。加入PyBop(10.96g,21.05mmol)和DBU(9.7mL,64.78mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。向反应中加入乙酸乙酯，将有机相用水洗涤两次，并用饱和NaCl溶液洗涤。将有机相干燥，将化合物通过快速柱色谱首先在SiO2上并且另外在碱性柱上纯化，得到标题化合物(5.55g，59％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.72min；MS(ESIpos):m/z＝583[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.384(1.14),0.387(1.21),0.405(5.21),0.417(0.57),0.425(7.62),0.434(0.56),0.444(2.69),0.663(7.57),0.674(0.88),0.682(16.00),0.691(1.14),0.703(5.64),1.323(3.86),1.332(4.28),1.566(2.95),1.584(2.98),2.367(11.84),2.518(5.24),2.523(3.80),3.321(0.48),5.753(0.44),5.770(0.71),5.788(0.46),7.199(0.41),7.218(1.02),7.238(0.73),7.272(0.40),7.276(0.50),7.293(0.64),7.622(0.62),8.790(0.76),8.808(0.74),8.991(2.74),8.998(2.85),9.199(2.02),9.205(1.92).
中间体18
1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
Figure BDA0004130903900000761
将6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体17，1.00g，1.71mmol)和三乙基硅烷(27μL,170mol)溶解在二氯甲烷(15mL)中。在室温下，滴加TFA(2.0mL,26mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入甲苯，蒸发溶剂。将粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到标题化合物(815mg，定量)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.15min；MS(ESIpos):m/z＝469[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(1.56),1.171(3.19),1.189(1.97),1.202(6.12),1.226(6.30),1.563(4.72),1.580(4.71),1.986(5.13),2.326(1.02),2.332(0.76),2.368(16.00),2.518(4.80),2.522(3.15),2.669(1.03),2.673(0.74),4.017(1.18),4.034(1.19),5.338(2.22),5.731(0.73),5.748(1.14),5.766(0.72),7.197(0.70),7.216(1.68),7.235(1.06),7.299(0.64),7.303(0.73),7.321(1.06),7.336(0.51),7.340(0.46),7.588(0.59),7.604(1.04),7.620(0.54),8.803(1.25),8.821(1.19),8.995(3.68),9.002(3.64),9.196(3.17),9.202(2.98).
中间体19
4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004130903900000771
将1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(中间体18，200mg，426μmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环硼戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(158mg,511μmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(29.9mg,43μmol)和碳酸钾(88.3mg,639μmol)在DME(1.9mL)和EtOH(1.9mL)中的混合物用氩气吹扫，并在微波中于100℃下加热6小时。将混合物通过注射器式滤器过滤，在减压下浓缩并通过HPLC(碱性方法)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(152mg，62％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.27min；MS(ESIpos):m/z＝573[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(d)8.80(d)8.72(d)7.60(t)7.32(t)7.22(t)6.44(br s)5.80(quin)5.34(s)4.09(br s)3.62(br t)2.57-2.68(m)2.52-2.57(m)2.37(s)1.60(d)1.44(s)1.22(d)
中间体20
3-(4-{[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004130903900000781
将6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体17，100mg，171μmol)和3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(51.0mg,257μmol)溶解在二噁烷(2.5mL)中。加入叔丁醇钠(65.9mg,0.034mmol)，然后加入XPhos(16.3mg,34.3μmol)。将气氛换成氩气并加入Pd2(dba)3(15.7mg,17.1μmol)。将混合物加热至100℃过夜。将混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释并过滤。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到标题化合物(61.1mg，51％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.70min；MS(ESIpos):m/z＝701[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.70(d)8.38(br d)7.77-7.83(m)7.55-7.65(m)7.16-7.32(m)5.77-5.87(m)4.28(br d)3.89-4.04(m)3.38-3.53(m)2.54-2.68(m)2.28-2.45(m)1.42-1.65(m)1.31-1.35(m)1.27(s)0.61-0.86(m)0.34-0.51(m)
中间体21
(1S,4S)-5-(4-{[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004130903900000782
将6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体17，100mg，171μmol)和(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(51.0mg,257μmol)溶解在二噁烷(2.5mL)中。加入叔丁醇钠(65.9mg,0.685mml)，然后加入XPhos(16.3mg,34.3μmol)。将气氛换成氩气并加入Pd2(dba)3(15.7mg,17.1μmol)，将混合物加热至100℃过夜。将混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释并过滤。蒸发溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到标题化合物(76.3mg，64％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.70min；MS(ESIpos):m/z＝701[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.61(br s)8.25(br d)7.71(br d)7.53-7.62(m)7.27(t)7.15-7.24(m)5.79(quin)4.76-4.83(m)4.52(br d)3.61-3.70(m)3.37-3.45(m)3.18-3.31(m)2.52-2.57(m)2.34-2.46(m)2.28-2.31(m)1.95-2.05(m)1.44-1.65(m)1.41(s)1.29-1.36(m)0.63-0.74(m)0.42(q)
中间体22
(1R,4R)-5-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004130903900000791
将1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(中间体18，100mg，213μmol)和(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(50.7mg,256μmol)溶解在二噁烷(3.0mL)中。加入叔丁醇钠(28.7mg,0.298mml)，然后加入XPhos(20.3mg,42.6μmol)。将气氛换成氩气并加入Pd2dba3(19.5mg,21.3μmol)。将混合物加热至100℃过夜。将混合物冷却至室温，加入饱和盐水，然后加入乙酸乙酯。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，蒸发溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到标题化合物(45mg，36％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.20min；MS(ESIpos):m/z＝587[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.63(d)7.70-7.79(m)7.56-7.63(m)7.32(t)7.19-7.26(m)5.75-5.83(m)5.32-5.36(m)4.79(br d)4.53(br d)3.62-3.72(m)3.36-3.45(m)3.17-3.30(m)2.52-2.54(m)2.33-2.46(m)1.95-2.06(m)1.55-1.66(m)1.40(s)1.33(s)1.21(br d)
中间体23
N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0004130903900000801
将6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体17，57.0mg，97.7μmol)和1-甲基哌嗪(33μL,290μmol)溶解在二噁烷(1.5mL)中。加入叔丁醇钠(37.5mg,0.391mmol)，然后加入XPhos(9.31mg,19.5μmol)。将气氛换成氩气并加入Pd2dba3(8.94mg,9.77μmol)，并将混合物加热至100℃过夜。将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷并过滤。蒸发溶剂。将粗产物通过使用二氯甲烷/MeOH 1/1作为洗脱剂的制备型TLC纯化，得到标题化合物(36.0mg，61％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.61min；MS(ESIpos):m/z＝603[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.85(d)8.41(d)8.04(d)7.59(t)7.28(t)7.21(t)5.76-5.84(m)3.38-3.46(m)3.31-3.31(m)2.67(dt)2.52-2.55(m)2.30-2.34(m)2.26(s)1.47-1.64(m)1.21-1.38(m)0.63-0.75(m)0.38-0.48(m)
中间体24
1-[4-(4-{[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮
Figure BDA0004130903900000802
将6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体17，138mg，236μmol)和1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(60.6mg,473μmol)溶解在二噁烷(3.5mL)中。加入叔丁醇钠(90.9mg,946μmol)和XPhos(22.5mg,47.3μmol)，将气氛换成氩气并加入Pd2dba3(21.7mg,23.6μmol)。将混合物加热至100℃过夜。将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷，过滤混合物。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到标题化合物(46.0mg，31％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.54min；MS(ESIpos):m/z＝632[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.89(d)8.43(d)8.09(d)7.59(br t)7.25-7.31(m)7.21(t)5.77-5.84(m)3.66(q)3.36-3.47(m)3.23-3.30(m)2.67(dt)2.52-2.52(m)2.32-2.43(m)2.32(s)2.08(s)1.59(d)1.33(br d)0.66-0.73(m)0.38-0.48(m)
中间体25
6-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004130903900000811
将1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(中间体18，100mg，213μmol)和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(50.7mg,256μmol)溶解在二噁烷(3.0mL)中。加入叔丁醇钠(28.7mg,298μmol)和XPhos(20.3mg,42.6μmol)，将气氛换成氩气并加入Pd2dba3(19.5mg,21.3μmol)。将混合物加热至100℃过夜。加入饱和盐水和乙酸乙酯。将水相用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，蒸发溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到标题化合物(69.0mg，95％纯度，52％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.22min；MS(ESIpos):m/z＝587[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.37(d)7.74(d)7.59(br t)7.32(t)7.24(t)5.76-5.85(m)5.34(s)4.12-4.19(m)4.08(br s)2.52-2.55(m)2.33-2.40(m)1.61(d)1.39(s)1.15-1.30(m)
中间体26
2-(4-{[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]氨基}-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1λ6,2-噻唑烷-1,1-二酮
Figure BDA0004130903900000821
使用实施例33所述的方法：将在1,4-二噁烷(1.3ml)中的6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2,7-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-胺(中间体40，65.0mg，109μmol)、1λ6,2-噻唑烷-1,1-二酮(15.8mg,131μmol)、碘化铜(I)(4.14mg,21.8μmol)、反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺(3.09mg,21.8μmol)和碳酸钾(30.1mg,218μmol)在100℃过夜，得到标题化合物，其直接用于随后步骤。
中间体27
1-[6-(4-{[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]氨基}-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]乙-1-酮
Figure BDA0004130903900000822
使用实施例7所述的方法，在1,4-二噁烷(2.0ml)中的中间体40(6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，100mg，167μmol)、草酸/1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮(1/2)(93.0mg,251μmol)、叔丁醇钠(80.4mg,837μmol)、XPhos(16.0mg,33.5μmol)、Pd2(dba)3(15.3mg,16.7μmol)在经过用二氯甲烷/甲醇(1:1)作为洗脱剂的制备型TLC之后，得到标题化合物49.0mg(45％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.56min；MS(ESIpos):m/z＝657[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.36(br d)7.65(s)7.58(t)7.24-7.31(m)7.12-7.24(m)5.74-5.84(m)4.34(s)4.12-4.26(m)4.05(s)2.52-2.62(m)2.45-2.47(m)2.26-2.32(m)1.67-1.81(m)1.58(d)1.34(br d)0.63-0.76(m)0.37-0.50(m).
中间体28
4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004130903900000831
使用实施例33所述的方法：将在1,4-二噁烷(1ml)中的中间体6(6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(75.0mg,176μmol)、3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35.3mg,176μmol)、碘化铜(I)(10.1mg,52.9μmol)、反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺(7.53mg,52.9μmol)和K3PO4(75mg,353μmol)在100℃过夜，得到标题化合物，其直接用于随后步骤。
中间体29
4-(4-{[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]氨基}-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004130903900000832
使用实施例21所述的方法，在1,2-二甲氧基乙烷(2.0ml)和乙醇(2.0ml)中的中间体40(6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(250mg,418μmol)、5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环硼戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(149mg,460μmol)、双(三苯基膦)-氯化钯(II)(59mg,84μmol)和碳酸钾(86.7mg,628μmol)，经过使用二氯甲烷和乙醇(9:1)作为洗脱剂的硅胶快速柱色谱后，得到标题化合物(41.1mg(14％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.83min；MS(ESIpos):m/z＝714[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.381(0.44),0.385(0.48),0.391(0.55),0.395(0.61),0.402(1.68),0.413(1.92),0.423(2.45),0.433(2.59),0.442(1.25),0.452(1.09),0.665(3.39),0.668(3.40),0.684(6.38),0.687(6.59),0.704(2.44),0.707(2.40),1.322(3.32),1.335(1.66),1.412(1.48),1.424(1.63),1.448(16.00),1.541(1.91),1.559(1.89),2.270(0.59),2.323(0.59),2.327(0.84),2.331(0.77),2.339(3.74),2.345(3.51),2.440(5.75),2.518(2.78),2.523(1.90),2.665(0.68),2.669(0.71),2.673(0.49),7.204(0.40),7.218(0.41),7.278(0.42),7.595(0.40),8.477(0.93),8.493(0.90).
中间体30
1-[4-(4-{[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]氨基}-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮
Figure BDA0004130903900000841
使用实施例7所述的方法，在1,4-二噁烷(1.5ml)中的中间体40(6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg,167μmol)、1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(32.2mg,251μmol)、叔丁醇钠(69.5mg,723μmol)、XPhos(16.0mg,33.5μmol)、Pd2(dba)3(15.3mg,16.7μmol)，经过使用二氯甲烷/乙醇(9:1)作为洗脱剂的制备型TLC之后，得到标题化合物(31.0mg，29％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.59min；MS(ESIpos):m/z＝645[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(d)8.32(s)7.54-7.61(m)7.12-7.31(m)5.74-5.84(m)3.60-3.71(m)3.37-3.49(m)3.16-3.30(m)2.87-3.00(m)2.67(dt)2.60(s)2.52-2.52(m)2.29-2.36(m)2.07(s)2.01-2.07(m)1.46-1.64(m)1.33(br d)0.64-0.73(m)0.36-0.49(m).
中间体31
(1S,4S)-5-(4-{[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]氨基}-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004130903900000851
使用实施例7所述的方法，1,4-二噁烷(2.5ml)中的中间体40(6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(135mg,244μmol)、(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(72.6mg,366μmol)、叔丁醇钠(93.8mg,976μmol)、XPhos(23.3mg,48.8μmol)、Pd2(dba)3(22.3mg,24.4μmol)，在经过硅胶快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(28.0mg，16％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.72min；MS(ESIpos):m/z＝715[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.28-8.39(m)7.55(br t)7.08-7.33(m)5.75-5.86(m)4.44-4.50(m)4.43(br s)3.63-3.71(m)3.36-3.51(m)2.67(dt)2.52-2.58(m)2.27-2.35(m)1.90-2.00(m)1.45-1.62(m)1.21-1.44(m)0.61-0.85(m)0.31-0.53(m).
中间体32
4-(4-{[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]氨基}-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004130903900000852
使用实施例21所述的方法，1,2-二甲氧基乙烷(1.7ml)和乙醇(1.7ml)中的中间体31(6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(200mg,335μmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环硼戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(114mg,368μmol)、双(三苯基膦)-氯化钯(II)(23mg,33μmol)和碳酸钾(69.4mg,502μmol)，在经过硅胶快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(116mg，50％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.76min；MS(ESIpos):m/z＝701[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.51-8.60(m)7.52-7.65(m)7.25-7.30(m)7.21(t)5.75-5.83(m)4.00-4.06(m)3.61(br t)2.52-2.68(m)2.40(br s)2.31-2.36(m)1.56(d)1.45(s)1.33(br d)0.65-0.73(m)0.38-0.48(m).
中间体33
6-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004130903900000861
使用实施例2所述的方法，甲苯(2.7ml)中的中间体33(6-溴-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg,209μmol)、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(45.5mg,230μmol)、碳酸铯(81.6mg,250μmol)、Xphos(7.96mg,16.7μmol)，乙酸钯(II)(2.34mg,10.4μmol)，在经过硅胶快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷)后，得到标题化合物(40.0mg，32％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.44min；MS(ESIpos):m/z＝598[M+H]+
中间体34
6-[4-{[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004130903900000871
使用实施例2所述的方法，甲苯(1.4ml)中的中间体34(6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(70.0mg,107μmol)、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(23.4mg,118μmol)、碳酸铯(42.0mg,129μmol)、XPhos(4.10mg,8.59μmol)、乙酸钯(II)(1.21mg,5.37μmol)得到标题化合物(80mg)，其直接用于随后的步骤。
中间体35
6-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004130903900000872
使用实施例2所述的方法，甲苯(1.6ml)中的中间体35(6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(60.0mg,122μmol)、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(36.2mg,182μmol)、碳酸铯(63.4mg,195μmol)、XPhos(4.64mg,9.73μmol)、乙酸钯(II)(1.37mg,6.08μmol)，在经过制备型HPLC(碱性方法)后得到标题化合物(20.0mg，27％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.53min；MS(ESIpos):m/z＝612[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.390(16.00),1.577(1.66),1.594(1.65),2.323(0.97),2.328(6.13),2.518(3.37),2.523(2.45),2.608(2.12),2.665(0.67),2.669(0.96),2.673(0.68),4.080(1.35),4.227(1.96),7.367(0.54),7.546(0.59),7.565(0.47),7.738(0.51),7.757(0.46),7.970(1.18),8.891(0.41).
中间体36
2-氨基-5-溴-6-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0004130903900000881
在25℃下，向2-氨基-6-甲氧基烟酰胺(CAS 1298123-77-9,30g,175mmol)在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺，将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，将残余物用水(200ml)洗涤，并在减压下干燥，得到呈棕色固体的标题化合物(19g,65％)。
LC-MS(LC-MS方法3):Rt＝0.80min；MS(ESIpos):m/z＝244.0/246.0[M+H]+
中间体37
6-溴-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇
Figure BDA0004130903900000882
将中间体36(5g,20.3mmol)、2-甲氧基乙醇(3ml)和1,1,1-三乙氧基乙烷(50ml)的混合物在120℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，过滤所得悬浮液。将滤饼用甲醇洗涤，得到呈棕色固体的标题化合物(2.9g,53％)。
LC-MS(LC-MS方法3):Rt＝0.67min；MS(ESIpos):m/z＝269.8/271.8[M+H]+
中间体38
6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0004130903900000891
向6-溴-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(中间体37，2.5g,9.3mmol)、(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺(1.2g,11.1mmol)和pyBOP(6.3g,12.0mmol)在DMF(47mL)中的溶液中加入DBU(5.5mL,37.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。将有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化后获得标题化合物(4.2g，99％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝0.67min；MS(ESIpos):m/z＝453.4/455.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(s)8.49-8.65(m)8.42-8.47(m)7.86(d)7.74(d)7.43-7.62(m)7.32-7.42(m)5.65(quin)4.32(q)3.99-4.08(m)3.99(s)3.70-3.83(m)3.48-3.69(m)3.05-3.31(m)2.57-2.61(m)2.36-2.48(m)2.32(s)1.89-1.96(m)1.66-1.88(m)1.52(d)1.14-1.43(m).
中间体39
6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇
Figure BDA0004130903900000892
步骤1：2-氨基-5-溴-6-甲基烟酸
向甲基-2-氨基-5-溴-6-甲基烟酸酯三氟乙酸酯(15.1g，92％纯度，38.7mmol)在甲醇(77ml)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(5％,147ml,193mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。然后在减压下除去甲醇，将残余物用2.5M盐酸搅拌，直到将pH调节至pH 7-8。然后用乙酸将pH调节至pH 4-5，将所得沉淀过滤，用水和叔丁基甲基醚洗涤，并在70℃下真空干燥。将粗产物直接用于随后反应。
步骤2：6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇
向前一反应的粗产物和乙脒盐酸盐(1:1)(11g,116mmol)在环丁砜(20ml)和2-甲氧基乙醇(80ml)中的溶液中加入乙酸钠(8.5g,104mmol)，并将混合物在140℃下搅拌3天。在减压下除去2-甲氧基乙醇，再加入环丁砜(80ml)、乙脒盐酸盐(1:1)(8.7g,93mmol)和乙酸钠(6.6g,81mmol)，将混合物在140℃下搅拌过夜，在160℃下搅拌1天，在175℃下搅拌2天。冷却至室温后，将混合物倒入冰水(1.5l)中，将所得沉淀过滤，用水洗涤，并在70℃下在真空烘箱中干燥过夜，得到3.1g(51％)标题化合物。在减压下浓缩反应混合物的滤液，直到进一步的固体沉淀。如上所述过滤、洗涤和干燥固体，得到另一批所需产物(1.78g,30％)。
LC-MS(LC-MS方法1):Rt＝0.71min；MS(ESIpos):m/z＝254.0/256.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.59(br s)8.48(s)2.68(s)2.52-2.58(m)2.38(s)
中间体40
6-溴-N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0004130903900000901
向6-溴-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(中间体37，2.5g，9.3mmol)、(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙-1-胺(1.14g,3.1mmol)和pyBOP(1.4g,2.7mmol)在DMF(16mL)中的溶液中加入DBU(1.25mL,8.4mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。将有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化后获得标题化合物(784mg，63％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.76min；MS(ESIpos):m/z＝597.5/599.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.15(s)8.72(d)7.67-7.84(m)7.61(br t)7.36-7.47(m)7.26-7.31(m)7.21(t)5.76(quin)4.62(q)2.68-2.69(m)2.52-2.52(m)2.33-2.35(m)1.56(d)1.46(d)1.28-1.37(m)0.76-0.83(m)0.66-0.71(m)0.39-0.54(m).
中间体41
6-溴-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0004130903900000911
向6-溴-4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(970mg,3.97mmol)在DMA(6mL)中的悬浮液中加入Et3N(1.1mL,7.9mmol)，然后加入(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺(887mg,4.36mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物随后用H2O稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，通过疏水过滤器过滤，在减压下浓缩。在经过快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯)之后分离出标题化合物(1.46g，95％纯度，85％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.25min；MS(ESIpos):m/z＝411.3，413.1[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.27(d,1H),9.06(d,1H),8.94(d,1H),8.58(s,1H),7.77(d,1H),7.57(d,1H),7.37(m,1H),5.73(m,1H),2.52-2.56(m,3H),1.56(d,3H)
中间体42
6-溴-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0004130903900000912
向6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(中间体1，200mg，833μmol)、(1R)-1-[2-甲基-3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺盐酸盐(226mg,1.0mmol)和pyBOP(564mg,1.1mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入DBU(497μl,3.3mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机相用Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化后获得标题化合物(267mg,78％)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.17min；MS(ESIpos):m/z＝411.2/413.2[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.19(d,4H),9.00(d,4H),8.82(d,4H),7.69(br m,4H),7.51(br m,4H),7.37(s,1H),7.23-7.33(m,6H),7.10(s,1H),5.75(m,4H),4.03(m,1H),3.37-3.43(m,3H),3.21-3.31(m,2H),2.38(s,13H),1.99(s,2H),1.60(d,12H),1.15-1.24(m,2H)
实验部分-实施例
实施例1
6-溴-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0004130903900000921
向6-溴-4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(200mg,818μmol)在2ml DMA中的悬浮液中加入Et3N(230μl,1.6mmol)，然后加入(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺(170mg,900μmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。随后将反应混合物用H2O稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机相用H2O洗涤，通过疏水过滤器过滤，在减压下浓缩。在经过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)后分离出标题化合物(160mg,47％)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.18min；MS(ESIpos):m/z＝397.3，399.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.595(14.95),1.613(14.89),1.987(0.52),2.518(3.53),2.523(2.31),5.576(0.47),5.593(1.98),5.611(3.01),5.628(1.94),5.646(0.43),7.544(1.32),7.563(3.94),7.582(4.05),7.596(4.48),7.616(1.63),7.742(3.30),7.760(2.62),7.798(5.26),8.579(16.00),8.896(2.87),8.914(2.77),9.065(10.03),9.071(11.73),9.230(9.87),9.236(9.10).
实施例2
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
Figure BDA0004130903900000931
在氩气下，向实施例1(50.0mg,126μmol)和N-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰胺(48.4mg,378μmol)在甲苯(1mL)中的悬浮液中加入Pd2dba3(11.5mg,12.6μmol)、2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(18mg,37.8μmol)和碳酸铯(164mg,504μmol)。将反应混合物在105℃下搅拌过夜。将混合物通过疏水过滤器过滤，加入H2O，将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相在减压下浓缩。通过制备型HPLC(碱性方法)纯化后获得标题化合物(10mg,17％)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.01min；MS(ESIpos):m/z＝445.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.610(5.57),1.627(5.56),1.830(16.00),1.951(0.47),1.968(0.75),1.981(0.81),1.998(0.58),2.216(0.64),2.233(0.77),2.249(0.70),2.264(0.54),3.228(0.94),3.238(0.99),3.254(1.14),3.263(1.16),3.451(0.43),3.475(0.83),3.488(0.90),3.509(0.53),3.558(0.51),3.576(1.12),3.599(0.83),3.641(0.94),3.657(1.10),3.666(1.01),3.682(0.86),4.433(0.82),4.446(0.79),5.632(0.84),5.650(1.26),5.668(0.84),7.544(0.51),7.563(1.69),7.581(3.31),7.605(0.71),7.621(2.21),7.627(2.16),7.721(1.52),7.740(1.24),7.763(2.68),8.215(1.43),8.232(1.39),8.278(5.92),8.415(1.44),8.434(1.39),8.569(2.71),8.575(2.63).
实施例3
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0004130903900000932
使用实施例2所述的方法：实施例1(50mg,126μmol)和1-甲基哌嗪(25.2mg,252μmol)在通过制备型HPLC(酸性方法)纯化后得到标题化合物(10mg,18％)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.06min；MS(ESIpos):m/z＝417.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.613(7.03),1.631(7.07),2.262(16.00),2.336(0.75),2.453(0.46),2.518(12.36),2.523(10.80),2.534(5.57),2.546(3.96),2.678(0.78),3.344(4.53),3.358(4.75),3.370(3.51),5.627(0.98),5.644(1.45),5.662(0.95),7.544(0.63),7.564(1.97),7.582(2.70),7.589(2.72),7.609(0.69),7.725(1.71),7.743(1.33),7.766(2.81),8.025(2.60),8.033(2.59),8.352(7.93),8.503(1.57),8.522(1.53),8.925(3.41),8.933(3.28).
实施例4
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900000941
使用实施例2所述的方法：实施例1(50mg,126μmol)和1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(32.3mg,252μmol)在通过制备型HPLC(碱性方法)纯化后得到标题化合物(6.0mg,10％)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.01min；MS(ESIpos):m/z＝445.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.230(0.46),1.627(5.18),1.644(5.16),2.075(16.00),2.523(4.31),2.673(1.13),3.397(2.59),3.410(2.80),3.422(2.24),3.651(3.20),3.664(3.28),5.627(0.74),5.645(1.14),5.663(0.75),7.540(0.52),7.559(1.52),7.578(2.34),7.584(2.27),7.604(0.58),7.754(1.31),7.772(1.08),7.792(2.25),8.185(1.47),8.363(6.27),8.711(0.73),8.728(0.76),8.941(2.53),8.948(2.45).
实施例5
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900000951
在氩气下，向实施例1(110mg,277μmol)和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环硼戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙-1-酮(188mg,748μmol)在1,4-二噁烷(3.2mL)中的溶液中加入K3PO4溶液(830μl,0.50M,420μmol)和XPhosPdG2(32.7mg,41.5μmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2稀释，将有机相通过疏水过滤器过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(碱性方法)纯化后获得标题化合物(73.7mg,57％)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.06min；MS(ESIpos):m/z＝442.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.626(9.99),1.644(9.90),2.069(12.40),2.108(16.00),2.185(0.48),2.327(0.53),2.518(1.96),2.523(1.30),2.624(0.84),2.665(0.59),2.669(0.74),2.673(0.57),2.708(1.19),3.697(1.65),3.711(3.52),3.725(2.39),3.738(2.48),3.752(1.16),4.185(2.42),4.192(2.43),4.232(1.98),4.240(1.95),5.648(1.40),5.666(2.09),5.684(1.33),6.502(2.51),6.506(2.36),7.550(0.95),7.570(2.90),7.588(3.44),7.598(3.69),7.618(1.12),7.743(2.50),7.761(1.98),7.785(4.09),8.517(12.56),8.835(3.87),8.840(4.30),8.860(1.23),9.154(2.87),9.160(2.85),9.184(2.31),9.190(2.20).
实施例6
6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0004130903900000952
向6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(中间体1，140mg，583μmol)、(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺(142mg,700μmol)和pyBOP(395mg,758μmol)在DMF(4.5mL)中的溶液中加入DBU(350μl,2.3mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取。将有机相用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化，随后从CH2Cl2/Et2O中重结晶后，获得标题化合物(76.0mg,31％)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.32min；MS(ESIpos):m/z＝425.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.543(4.61),1.560(4.53),2.375(16.00),2.518(1.54),2.523(1.00),2.610(5.18),5.675(0.68),5.692(1.04),5.710(0.66),7.341(0.57),7.361(1.28),7.381(0.74),7.543(1.42),7.561(1.13),7.751(1.23),7.770(1.10),8.903(0.94),8.920(0.91),8.982(3.32),8.988(3.53),9.176(3.04),9.182(2.80).
实施例7
6-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004130903900000961
在氩气下，向实施例6(45mg,106μmol)、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(42mg,212μmol)和XPhos(10.1mg,21.2μmol)在1,4-二噁烷(0.6mL)中的溶液中加入NaOtBu(22.4mg,233μmol)，然后加入Pd2dba3(8.33mg,10.6μmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物通过注射器式滤器过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(碱性方法)纯化后获得标题化合物(26.2mg,43％)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.39min；MS(ESIpos):m/z＝543.8[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.390(16.00),1.546(1.91),1.563(1.89),2.305(5.45),2.327(0.40),2.522(1.13),2.615(2.48),4.073(1.69),4.107(0.42),4.128(3.30),5.694(0.46),7.348(0.62),7.523(0.66),7.542(0.54),7.661(0.87),7.669(0.87),7.736(0.60),7.756(0.54),8.316(1.19),8.323(1.15),8.485(0.50),8.503(0.48).
实施例8
1-{6-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900000971
在0℃下，向实施例7(21.0mg,38.7μmol)在CH2Cl2(0.2mL)中的溶液中加入Et3SiH(0.62μl,3.9μmol)，然后加入三氟乙酸(38μl)。将混合物在室温下搅拌6小时。加入甲苯(1mL)，并将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(0.2mL)中，加入DIPEA(14.5μl,85.1μmol)和Ac2O(4.02μl,42.6μmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时，加入甲苯(1mL)，将混合物在减压下浓缩。通过制备型TLC(CH2Cl2/EtOH 9:1)纯化后获得标题化合物(14.0mg,67％)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.16min；MS(ESIpos):m/z＝485.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.222(0.72),1.240(3.66),1.255(4.29),1.271(2.32),1.557(4.84),1.575(4.88),1.767(16.00),1.907(1.05),2.330(12.93),2.518(4.29),2.523(2.86),2.612(6.19),2.660(0.42),2.665(0.88),2.669(1.22),2.673(0.84),4.061(4.76),4.131(0.76),4.156(7.28),4.181(0.76),4.339(4.93),5.699(0.72),5.716(1.09),5.734(0.67),7.338(0.72),7.358(1.52),7.377(0.88),7.534(1.68),7.552(1.35),7.702(1.98),7.709(1.98),7.744(1.52),7.763(1.35),8.347(3.28),8.354(3.28).
实施例9
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900000972
向1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮(实施例5，65.0mg，147μmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入Pd/C(10％,15.7mg,14.7μmol)，并将混合物在H2气氛下于室温下搅拌3小时。将混合物过滤，并在减压下浓缩。通过HPLC(酸性方法)纯化得到标题化合物(6.4mg，9％产率)。
LC-MS(LC-MS方法1):Rt＝0.90min；MS(ESIpos):m/z＝444.7[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(d,1H),8.71-8.79(m,2H),8.51(s,1H),7.72-7.79(m,2H),7.55-7.62(m,2H),5.65(m,1H),4.62(br d,1H),4.00(br d,1H),3.15-3.23(m,1H),3.03(m,1H),2.60-2.68(m,1H),1.88-2.07(m,5H),1.59-1.73(m,5H),1.23(br s,1H)
实施例10
1-{4-[4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900000981
使用实施例7所述的方法:将在1,4-二噁烷(2mL)中的中间体41(6-溴-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg,243μmol)、1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(93.5mg,730μmol)、NaOtBu(46.7mg,486μmol)、Pd2dba3(11.1mg,12.2μmol)、XPhos(11.6mg，24.3μmol)，通过HPLC(MeCN/H2O)纯化后，得到标题化合物(56.2mg，95％纯度，48％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.08min；MS(ESIpos):m/z＝459.6[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(d,1H),8.56(d,1H),8.37(s,1H),8.10(d,1H),7.76(d,1H),7.57(d,1H),7.37(m,1H),5.76(m,1H),3.66(m,4H),3.35-3.43(m,2H),3.26-3.31(m,1H),2.52-2.56(m,4H),2.08(s,3H),1.57(d,3H),1.23(br s,1H)
实施例11
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
Figure BDA0004130903900000991
使用实施例7所述的方法：1,4-二噁烷(1.5mL)中的中间体41(6-溴-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(75.0mg,182μmol)、N-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰胺(70.1mg,547μmol)、NaOtBu(35.1mg,365μmol)、Pd2dba3(8.35mg,9.12μmol)、XPhos(8.69mg,18.2μmol)，通过HPLC(碱性方法)纯化后，得到标题化合物(9.50mg，95％纯度，11％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.09min；MS(ESIpos):m/z＝459.6[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.56(d,1H),8.45(d,1H),8.27(s,1H),8.22(d,1H),7.75(d,1H),7.65(d,1H),7.56(d,1H),7.37(m,1H),5.76(m,1H),4.40-4.47(m,1H),3.55-3.69(m,2H),3.36-3.51(m,1H),3.22-3.31(m,1H),2.52-2.56(m,3H),2.18-2.29(m,1H),1.93-2.02(m,1H),1.80-1.86(m,3H),1.57(d,3H)
实施例12
1-{4-[4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900000992
使用实施例5所述的方法：1,4-二噁烷(2.5mL)中的中间体41(6-溴-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg,243μmol)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环硼戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙-1-酮(165mg,657μmol)、XPhosPdG2(28.7mg,36.5μmol)、K3PO4溶液(730μL,0.50M,360μmol)，通过HPLC(碱性方法)纯化后，得到标题化合物(41.0mg，95％纯度，35％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.12min；MS(ESIpos):m/z＝456.6[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.16(m,1H),8.84-8.89(m,2H),8.51(s,1H),7.77(d,1H),7.58(d,1H),7.38(m,1H),6.50(br s,1H),5.77(m,1H),4.21(br m,2H),3.69-3.76(m,2H),2.58-2.75(m,2H),2.52-2.56(m,4H),2.09(d,3H),1.58(d,3H)
实施例13
1-{6-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮—氯化氢(1/1)
Figure BDA0004130903900001001
向实施例8(1-{6-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮(20.5mg，42.3mol)在二氯甲烷(1.0mL)和MeOH(510μL)中的溶液中加入HCl/1,4-二噁烷(12μL,4.0M,47μmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩，并在50℃下干燥，得到标题化合物(22.0mg，95％纯度，95％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.13min；MS(ESIpos):m/z＝485[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:14.52(br s,1H),10.40(br s,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.90(d,1H),7.60(d,1H),7.42(m,1H),5.88(m,1H),4.35(s,2H),4.18-4.27(m,4H),4.04-4.11(m,2H),3.38-3.60(m,1H),2.59(s,3H),2.52-2.54(m,1H),1.77(s,3H),1.61-1.72(m,3H)
实施例14
1-{(1S,4S)-5-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001002
向中间体2((1S,4S)-5-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(45.2mg，83.3μmol)和Et3SiH(1.3μL,8.3μmol)在二氯甲烷(340μL)中的溶液中滴加TFA(81μL,400μmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时，加入甲苯(1mL)，并将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(420μL)中，在0℃下依次加入DIPEA(32μL,180μmol)和Ac2O(8.7μL,92μmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后，加入甲苯(1mL)，将混合物在减压下浓缩。通过HPLC(碱性方法)纯化得到标题化合物(26.0mg，95％纯度，61％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.15min；MS(ESIpos):m/z＝486[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.60(d,1H),8.56(d,1H),8.37(m,2H),7.67-7.76(m,4H),7.53(d,2H),7.35(m,2H),5.66-5.74(m,2H),4.89(s,1H),4.84(s,1H),4.76(br d,2H),3.72(m,1H),3.60-3.66(m,2H),3.37-3.45(m,2H),3.20(d,1H),2.61-2.68(m,7H),2.52-2.54(m,1H),2.29-2.34(m,6H),1.93-2.09(m,7H),1.82(s,3H),1.56(m,6H)
实施例15
2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0004130903900001011
使用实施例7所述的方法：1,4-二噁烷(1.2mL)中的实施例6(6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，50.0mg，118μmol)、1-甲基哌嗪(35.3mg,353μmol)、NaOtBu(45.2mg,470μmol)、Pd2dba3(10.8mg,11.8μmol)、XPhos(11.2mg,23.5μmol)在100℃下过夜，通过HPLC和制备型TLC(二氯甲烷/MeOH)纯化后，得到标题化合物(13.8mg，95％纯度，25％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.20min；MS(ESIneg):m/z＝443[M-H]-
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.84(d,1H),8.54(d,1H),8.02(d,1H),7.75(d,1H),7.54(d,1H),7.35(m,1H),5.71(m,1H),3.26-3.31(m,2H),2.60-2.68(m,3H),2.52-2.56(m,4H),2.32(s,3H),2.26(s,3H),1.56(d,3H)
实施例16
N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
Figure BDA0004130903900001021
使用实施例7所述的方法：1,4-二噁烷(890μL)中的实施例6(6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，40.0mg，94.1μmol)、N-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰胺(24.1mg,188μmol)、NaOtBu(18.1mg,188μmol)、Pd2dba3(4.31mg,4.70μmol)、XPhos(4.48mg,9.41μmol)在100℃下保持6小时，通过HPLC(碱性方法)和制备型TLC(二氯甲烷/MeOH 9:1)纯化后，得到标题化合物(6.00mg，95％纯度，13％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.16min；MS(ESIpos):m/z＝474[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.49(d,1H),8.44(d,1H),8.21(d,1H),7.75(d,1H),7.62(d,1H),7.53(d,1H),7.36(m,1H),5.72(m,1H),4.39-4.47(m,1H),3.53-3.68(m,2H),3.36-3.49(m,1H),3.20-3.30(m,1H),2.60-2.68(m,4H),2.52-2.54(m,3H),2.19-2.34(m,5H),1.92-2.01(m,1H),1.70-1.88(m,4H),1.56(d,3H),1.06-1.30(m,2H),0.71-0.90(m,1H)
实施例17
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰基]哌嗪-1-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001022
向2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰氯(中间体4，244mg，42％纯度，230μmol)在二氯甲烷(2.7mL)中的溶液中加入1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(88.6mg,691μmol)和三乙胺(96μL)，将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷稀释，将有机相用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，通过疏水过滤器过滤并在减压下浓缩。通过HPLC(酸性方法)纯化得到标题化合物(8.00mg，90％纯度，6％产率)。
LC-MS(LC-MS方法1):Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝537.6[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.39(d,1H),9.35(d,1H),9.11(d,1H),7.76(d,1H),7.56(d,1H),7.37(m,1H),5.69-5.76(m,1H),4.03(m,2H),3.38-3.61(m,5H),2.94-3.08(m,4H),2.52-2.63(m,4H),2.37-2.43(m,3H),1.91-2.02(m,6H),1.59(d,3H),1.15-1.42(m,3H)
实施例18
N-{(3R)-1-[2,7-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
Figure BDA0004130903900001031
使用实施例7所述的方法：1,4-二噁烷(890μL)中的6-溴-2,7-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体5，75.0mg,171μmol)、N-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰胺(43.8mg,341μmol)、NaOtBu(34.5mg,359μmol)、Pd2dba3(15.6mg,17.1μmol)、XPhos(16.3mg,34.1μmol)在100℃下过夜，通过HPLC(碱性方法)纯化后，得到标题化合物(24.0mg，95％纯度，27％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.17min；MS(ESIpos):m/z＝488[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.52(d,1H),8.21(d,1H),7.88(s,1H),7.75(d,1H),7.53(d,1H),7.35(m,1H),5.71(m,1H),4.35-4.43(m,1H),3.39-3.53(m,2H),3.22-3.31(m,1H),3.09(m,1H),2.52-2.68(m,7H),2.18-2.34(m,4H),1.82-1.91(m,4H),1.55(d,3H)
实施例19
1-{4-[2,7-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001041
使用实施例7所述的方法：1,4-二噁烷(1.7mL)中的6-溴-2,7-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体5，75.0mg，171μmol)、1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(65.7mg,512μmol)、NaOtBu(50.9mg,529μmol)、Pd2dba3(7.82mg,8.54μmol)、XPhos(8.14mg,17.1μmol)在100℃下保持24小时，通过制备型TLC(二氯甲烷/EtOH)纯化后得到标题化合物(14.0mg，95％纯度，16％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.19min；MS(ESIpos):m/z＝487[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.56(d,1H),8.30(s,1H),7.75(d,1H),7.54(d,1H),7.36(m,1H),5.71(m,1H),3.62-3.70(m,4H),2.89-3.00(m,4H),2.58-2.63(m,6H),2.52-2.54(m,2H),2.33(s,3H),2.08(s,3H),1.56(d,3H)
实施例20
1-{6-[7-甲氧基-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001042
使用实施例7所述的方法：1,4-二噁烷(1.9mL)中的6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体38，75.0mg，165μmol)、草酸1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮(1/2)(45.8mg,124μmol)、叔丁醇钠(63.3mg,659μmol)、Pd2dba3(25.9mg,32.9μmol)、XPhos(31.4mg,65.9μmol)在100℃下过夜，通过HPLC(碱性方法)纯化后，得到标题化合物(22.2mg，98％纯度，26％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.22min；MS(ESIpos):m/z＝515[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.529(4.36),1.546(4.36),1.762(13.67),1.907(0.50),2.279(14.34),2.337(0.59),2.518(6.72),2.523(4.82),2.612(5.46),2.678(0.61),3.926(16.00),4.026(4.29),4.072(0.78),4.095(3.19),4.101(5.90),4.107(3.10),4.130(0.77),4.307(4.40),5.669(0.67),5.687(1.04),5.704(0.67),7.329(0.63),7.349(1.39),7.369(0.81),7.475(3.82),7.519(1.50),7.537(1.21),7.738(1.33),7.758(1.20),8.211(1.14),8.229(1.11).
实施例21
1-{4-[7-甲氧基-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001051
将在6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体38，150mg，329μmol)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环硼戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙-1-酮(99.3mg,395μmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(23.1mg,33μmol)和碳酸钾(68.3mg,494μmol)在1,2-二甲氧基乙烷(1.4mL)和乙醇(1.4mL)中的混合物用氩气吹扫，并在微波中于100℃下加热6小时。将混合物过滤并在减压下浓缩。通过HPLC(碱性方法)和制备型TLC(二氯甲烷/EtOH)纯化，得到标题化合物(51.9mg，95％纯度，30％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.29min；MS(ESIpos):m/z＝500[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.58(d,1H),8.55(d,1H),7.76(d,1H),7.54(d,1H),7.35(m,1H),6.04-6.09(m,1H),5.70(m,1H),4.11-4.19(m,2H),3.95(s,3H),3.60-3.72(m,2H),2.61(s,3H),2.52-2.58(m,2H),2.40-2.46(m,1H),2.30-2.34(m,4H),2.05-2.10(m,3H),1.53(d,3H)
实施例22
1-{4-[7-甲氧基-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001061
向1-{4-[7-甲氧基-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)-苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮(实施例21，70.0mg，140μmol)在EtOH(3mL)中的溶液中加入Pd/C(10％,14.9mg,14.0μmol)，并将混合物在氢气气氛下在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷/EtOH)纯化得到标题化合物(54.3mg，95％纯度，73％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.29min；MS(ESIpos):m/z＝502[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.49(s,2H),7.74(d,1H),7.54(d,1H),7.36(m,1H),5.70(brm,1H),4.61(br d,1H),3.97(s,4H),3.27-3.32(m,1H),3.06-3.22(m,2H),2.67(br d,1H),2.61(s,4H),2.32(s,4H),2.05(s,3H),1.80-1.93(m,2H),1.51-1.67(m,5H)
实施例23
2-[7-甲氧基-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ6,2-噻唑烷-1,1-二酮
Figure BDA0004130903900001062
向6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体38，125mg，275μmol)和1,1-二氧代异噻唑烷(49.9mg,412μmol)在1,4-二噁烷(3.1mL)中的溶液中加入磷酸钾(117mg,549μmol)、N,N-二甲基乙二胺(48μL,440μmol)和碘化铜(I)(41.8mg,220μmol)，将混合物在90℃下搅拌过夜。通过HPLC(碱性方法)纯化得到标题化合物(12.5mg，98％纯度，9％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.25min；MS(ESIpos):m/z＝496[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.527(3.91),1.544(3.96),2.318(0.44),2.342(14.32),2.451(0.85),2.455(0.83),2.468(1.58),2.473(1.68),2.518(4.39),2.523(3.33),2.615(4.84),2.660(0.44),3.373(1.13),3.377(1.03),3.392(2.27),3.396(2.20),3.410(1.00),3.414(1.06),3.713(0.51),3.721(0.72),3.737(1.15),3.753(0.94),3.769(1.33),3.775(0.44),3.786(0.70),3.793(0.62),3.970(16.00),5.678(0.59),5.696(0.94),5.713(0.59),7.343(0.57),7.362(1.21),7.382(0.71),7.533(1.33),7.551(1.05),7.752(1.17),7.772(1.04),8.683(1.06),8.701(1.17),8.706(5.02).
实施例24
1-{6-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001071
向6-[4-({(1R)-1-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间体11,130mg,175μmol)和三乙基硅烷(2.8μL,18μmol)在二氯甲烷(1.1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(270μL,3.5mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。然后，加入甲苯(1mL)，将溶液在减压下浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(67μL,390μmol)和乙酸酐(18μL,190μmol)，将混合物在室温下搅拌2小时，加入甲苯，将混合物在减压下浓缩。通过HPLC(碱性方法)纯化后获得标题化合物(24.0mg，95％纯度，23％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.02min；MS(ESIpos):m/z＝569[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.286(0.44),1.304(0.43),1.615(4.82),1.633(4.80),1.762(15.29),2.322(0.64),2.326(0.83),2.332(0.68),2.347(16.00),2.518(2.40),2.522(1.62),2.664(0.53),2.668(0.73),2.673(0.51),3.894(0.64),3.910(0.70),3.930(1.18),3.946(1.25),3.966(0.57),3.982(0.56),4.059(4.76),4.218(0.58),4.244(5.80),4.268(0.56),4.343(4.89),5.710(1.24),5.718(0.41),5.726(2.97),5.742(1.19),5.775(0.77),5.794(1.20),5.812(0.75),7.245(0.91),7.264(2.05),7.283(1.29),7.414(0.80),7.431(1.19),7.448(0.56),7.611(0.62),7.629(1.10),7.646(0.57),7.991(3.48),8.798(1.28),8.816(1.21).
实施例25
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001081
使用实施例24所述的方法：二氯甲烷(1mL)中的4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(中间体12，80.7mg，153μmol)、三乙基硅烷(2.4μL,15μmol)、三氟乙酸(180μL,2.3mmol)、N,N-二异丙基乙胺(59μL,340μmol)和乙酸酐(16μL,170μmol)，通过制备型TLC(二氯甲烷/乙醇)纯化后，得到标题化合物(58.1mg，95％纯度，77％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.19min；MS(ESIneg):m/z＝468[M-H]-
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.09(m,1H),8.79-8.87(m,2H),7.77(d,1H),7.55(d,1H),7.36(m,1H),6.45-6.48(m,1H),5.70-5.77(m,1H),4.20(br m,2H),3.69-3.77(m,2H),2.59-2.75(m,5H),2.52-2.58(m,1H),2.32-2.38(m,3H),2.09(d,3H),1.58(d,3H)
实施例26
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮氯化氢(1/1)
Figure BDA0004130903900001082
向1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮(实施例25，15.0mg，31.9μmol)在1,4-二噁烷(500μL)中的溶液中加入1,4-二噁烷中的HCl(8.8μL,4.0M,35μmol)，将混合物在室温下搅拌10分钟。将混合物在减压下浓缩，并在60℃下在减压下干燥，得到标题化合物(15.9mg，95％纯度，93％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.71(br s,1H),9.27(br s,1H),9.20(m,1H),7.92(d,1H),7.61(d,1H),7.43(m,1H),6.58-6.63(m,1H),5.92(m,1H),4.22(br m,2H),3.72(m,2H),3.56(s,1H),2.63-2.75(m,2H),2.52-2.62(m,7H),2.09(d,3H),1.68(d,3H)
实施例27
1-{7-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001091
使用实施例24所述的方法：二氯甲烷(1.5mL)中的7-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2-甲酸叔丁酯(中间体13，128mg，225μmol)、三氟乙酸(260μL,3.4mmol)、N,N-二异丙基乙胺(86μL,500μmol)和乙酸酐(23μL,250μmol)，通过HPLC(碱性方法)纯化后，得到标题化合物(19.7mg，97％纯度，17％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.25min；MS(ESIpos):m/z＝510[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.07(m,1H),8.83(d,1H),8.77(d,1H),7.77(d,1H),7.55(d,1H),7.36(m,1H),6.38-6.42(m,1H),5.73(m,1H),3.93(d,1H),3.84(d,1H),3.66(d,1H),3.57(d,1H),2.58-2.68(m,5H),2.52-2.54(m,1H),2.32-2.39(m,4H),1.91-2.01(m,2H),1.77(s,3H),1.57(d,3H),1.23(s,1H)
实施例28
1-{7-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001101
使用实施例22所述的方法：乙醇(6.0mL)中的1-{7-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2-基}乙-1-酮(实施例27，140mg，275μmol)和Pd/C(10％,29.2mg,27.5μmol)保持3小时，通过HPLC(碱性方法)纯化后，得到标题化合物(35.0mg，90％纯度，22％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.24min；MS(ESIpos):m/z＝512[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.533(0.70),1.561(6.63),1.579(6.32),1.602(1.53),1.635(1.45),1.668(0.56),1.765(8.18),1.771(1.48),1.785(10.05),1.862(1.18),1.894(1.16),1.988(1.29),2.016(1.01),2.318(0.45),2.322(1.01),2.326(1.46),2.331(1.04),2.336(0.57),2.354(16.00),2.364(1.17),2.518(5.11),2.522(3.46),2.621(7.43),2.660(0.79),2.664(1.41),2.668(1.66),2.673(1.27),2.678(0.78),2.684(0.63),2.692(0.68),3.515(3.68),3.637(3.32),3.786(3.75),3.910(3.82),5.702(0.88),5.720(1.38),5.737(0.87),7.341(0.80),7.361(1.76),7.381(1.02),7.535(1.97),7.554(1.57),7.760(1.77),7.780(1.59),8.592(2.05),8.597(2.06),8.709(0.80),8.717(0.94),8.726(0.88),8.735(0.84),8.853(2.08),8.856(2.49),8.858(2.46),8.862(1.90).
实施例29
1-{6-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001102
使用实施例7所述的方法：1,4-二噁烷(3.0mL)中的6-溴-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体42，100mg，243μmol)、草酸1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮(1/2)(180mg,486μmol)、叔丁醇钠(117mg,1.22mmol)、Pd2dba3(19.1mg,24.3μmol)、XPhos(23.2mg,48.6μmol)在100℃下过夜，通过HPLC和制备型TLC(二氯甲烷/EtOH)纯化后，得到标题化合物(12.4mg，95％纯度，10％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.02min；MS(ESIneg):m/z＝469[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.231(0.50),1.595(5.70),1.612(5.67),1.766(15.42),2.314(16.00),2.327(1.73),2.331(1.18),2.523(4.87),2.665(1.02),2.669(1.35),2.673(0.98),4.060(5.65),4.126(0.86),4.149(9.66),4.174(0.80),4.338(5.82),5.754(0.90),5.772(1.38),5.790(0.90),7.101(1.24),7.236(2.60),7.267(1.00),7.286(2.17),7.305(1.25),7.372(1.11),7.481(0.81),7.498(1.34),7.516(0.66),7.628(0.76),7.646(1.36),7.664(0.71),7.687(2.60),7.694(2.61),8.356(3.44),8.363(3.29),8.387(1.55),8.405(1.47).
实施例30
1-{3-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001111
使用实施例24所述的方法：二氯甲烷(4mL)中的3-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(265mg,516μmol)、三乙基硅烷(8.2μL,52μmol)、三氟乙酸(600μL,7.7mmol)、N,N-二异丙基乙胺(200μL,1.1mmol)和乙酸酐(54μL,570μmol)，通过HPLC(碱性方法)纯化后，得到标题化合物(167mg，95％纯度，68％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.17min；MS(ESIneg):m/z＝454[M-H]-
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.32(d,2H),9.19(d,1H),8.94(d,2H),8.82(d,1H),8.76(d,1H),8.68(d,2H),7.72-7.79(m,3H),7.55(d,3H),7.37(m,3H),6.70-6.76(m,3H),5.68-5.77(m,3H),4.75-4.81(m,2H),4.59(br s,4H),4.50-4.56(m,4H),4.31(br s,2H),2.62(s,9H),2.52-2.59(m,1H),2.33-2.42(m,9H),2.12(s,3H),2.05(s,6H),1.55-1.62(m,9H)
实施例31
1-{(3RS)-3-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-1-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001121
使用实施例22所述的方法：乙醇(5.0mL)中的1-{3-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基}乙-1-酮(134mg,294μmol)和Pd/C(10％,31.3mg,29.4μmol)保持6小时，通过HPLC(碱性方法)和制备型TLC(二氯甲烷/乙醇)纯化后得到标题化合物(62.0mg,95％纯度,44％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.15min；MS(ESIpos):m/z＝458[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.87-8.92(m,2H),8.73-8.82(m,4H),7.76(br m,2H),7.55(br d,2H),7.36(m,2H),5.69-5.77(m,3H),3.97-4.05(m,2H),3.66-3.78(m,2H),3.44-3.64(m,4H),3.35-3.39(m,1H),2.60-2.71(m,7H),2.53-2.57(m,4H),2.30-2.44(m,9H),1.98-2.16(m,9H),1.90-1.97(m,1H),1.57(d,6H)
实施例32
6-甲氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0004130903900001122
向6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(75.0mg,176μmol)和碘化铜(I)(16.8mg,88.2μmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入甲醇钠在甲醇(130μL,5.4M,710μmol)中的溶液，并将混合物在105℃下搅拌2小时。通过HPLC(碱性方法)纯化后得到标题化合物(21.0mg，95％纯度，30％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.21min；MS(ESIpos):m/z＝377[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.567(4.41),1.584(4.39),2.074(0.55),2.331(1.33),2.337(0.73),2.350(15.55),2.518(6.72),2.523(4.67),2.625(4.93),2.673(1.21),2.678(0.54),3.960(16.00),5.703(0.63),5.720(0.99),5.737(0.63),7.343(0.56),7.362(1.23),7.381(0.71),7.537(1.30),7.555(1.06),7.755(1.18),7.774(1.05),8.275(2.10),8.283(2.14),8.618(0.99),8.636(0.98),8.683(3.34),8.691(3.26).
实施例33
N-甲基-N-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲磺酰胺
Figure BDA0004130903900001131
向6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg,235μmol)和N-甲基甲磺酰胺(38.5mg,353μmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(65.0mg,470μmol)、反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺(7.4μL,47μmol)和碘化铜(I)(8.96mg,47.0μmol)，将混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱和制备型TLC(二氯甲烷/EtOH)纯化得到标题化合物(18.0mg，95％纯度，16％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.19min；MS(ESIpos):m/z＝454[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(0.40),1.172(0.82),1.564(3.78),1.582(3.78),1.988(1.29),2.331(1.24),2.336(0.56),2.382(9.74),2.518(6.85),2.523(4.84),2.620(4.57),2.673(1.22),2.678(0.55),3.119(13.93),3.378(16.00),5.700(0.56),5.717(0.86),5.735(0.56),5.759(3.19),7.345(0.52),7.364(1.13),7.384(0.64),7.544(1.22),7.562(0.99),7.750(1.08),7.769(0.99),8.853(1.64),8.860(2.02),8.881(0.82),8.960(1.03),8.965(0.96).
实施例34
2-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ6,2-噻唑烷-1,1-二酮
Figure BDA0004130903900001141
向6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg,235μmol)和1,1-二氧代异噻唑烷(42.7mg,353μmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液中加入碳酸铯(115mg,353μmol)、Xantphos(20.4mg,35.3μmol)和乙酸钯(II)(5.28mg,23.5μmol)，将混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，过滤，并在减压下浓缩。通过HPLC(碱性方法)和制备型TLC(二氯甲烷/MeOH)纯化得到标题化合物(15.0mg，95％纯度，13％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.19min；MS(ESIpos):m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.052(0.79),1.232(0.62),1.569(4.58),1.586(4.49),2.331(1.12),2.336(0.50),2.371(16.00),2.518(7.94),2.523(4.72),2.619(5.47),2.673(1.08),2.678(0.48),3.604(2.03),3.623(3.83),3.641(1.87),3.875(0.55),3.882(0.89),3.898(2.27),3.915(2.24),3.931(0.82),3.937(0.56),5.710(0.68),5.727(1.06),5.744(0.68),5.760(1.60),7.344(0.60),7.363(1.36),7.383(0.79),7.543(1.48),7.561(1.18),7.750(1.31),7.769(1.20),8.471(2.33),8.479(2.34),8.837(1.13),8.854(1.12),8.932(3.68),8.939(3.65).
实施例35
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001151
使用实施例7所述的方法：1,4-二噁烷(890μL)中的6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(40.0mg,94.1μmol)、1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(24.1mg,188μmol)、叔丁醇钠(18.1mg,188μmol)、Pd2dba3(4.31mg,4.70μmol)、XPhos(4.48mg,9.41μmol)在100℃下保持24小时，通过HPLC(碱性方法)纯化后，得到标题化合物(17.0mg，95％纯度，36％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.17min；MS(ESIpos):m/z＝474[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.557(4.73),1.575(4.70),2.075(16.00),2.328(15.81),2.518(2.49),2.523(1.58),2.540(5.74),2.620(5.98),2.665(0.48),2.669(0.65),2.673(0.46),3.254(0.73),3.266(1.34),3.278(1.39),3.287(0.96),3.363(1.77),3.637(1.42),3.651(2.99),3.663(3.23),3.677(1.21),5.699(0.72),5.716(1.11),5.734(0.71),7.336(0.68),7.355(1.47),7.375(0.85),7.532(1.60),7.550(1.30),7.743(1.43),7.762(1.28),8.065(1.95),8.073(1.93),8.543(1.23),8.561(1.25),8.870(2.59),8.878(2.54).
实施例36
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-4λ5-哌嗪-1-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001152
向1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮(115mg,243μmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入3-氯苯-1-碳过氧酸(75％,168mg,730μmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水相用Et3N碱化，用二氯甲烷/MeOH 9:1萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过HPLC(碱性方法)纯化得到标题化合物(32.3mg，95％纯度，26％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.00min；MS(ESIpos):m/z＝489[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.564(5.44),1.582(5.37),2.109(16.00),2.323(0.96),2.327(1.43),2.332(1.02),2.401(13.76),2.518(7.82),2.523(4.97),2.624(7.60),2.665(1.00),2.669(1.34),2.673(0.99),3.057(1.40),3.079(1.41),3.382(0.51),3.595(0.46),3.624(0.88),3.654(0.59),3.880(0.89),3.909(0.93),3.980(0.48),4.009(0.80),4.038(0.41),4.085(0.80),4.117(1.86),4.149(0.88),4.437(0.85),4.469(0.78),5.711(0.82),5.729(1.24),5.746(0.81),7.343(0.82),7.363(1.80),7.383(1.05),7.542(1.98),7.561(1.62),7.787(1.75),7.806(1.59),9.141(0.79),9.150(0.96),9.157(0.92),9.167(0.78),9.631(2.02),9.637(4.06),9.649(2.99),9.655(1.64).
实施例37
1-{6-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001161
使用实施例7所述的方法：1,4-二噁烷(2.2mL)中的6-溴-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体6，100mg，235μmol)、草酸1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮(1/2)(174mg,470μmol)、叔丁醇钠(90.4mg,941μmol)、Pd2dba3(18.5mg,23.5μmol)、XPhos(22.4mg,47.0μmol)，通过制备型TLC(二氯甲烷/MeOH 9:1)纯化后，得到标题化合物(15.3mg，95％纯度，13％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.02min；MS(ESIpos):m/z＝485[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.595(4.82),1.612(4.83),1.719(0.73),1.772(14.88),2.303(16.00),2.318(0.53),2.463(15.06),2.518(4.30),2.523(3.00),4.052(4.70),4.113(0.88),4.135(5.83),4.141(5.56),4.162(0.81),4.332(4.89),5.763(0.75),5.781(1.14),5.799(0.73),7.102(1.12),7.238(2.40),7.268(0.85),7.287(1.82),7.306(1.05),7.374(0.98),7.481(0.63),7.497(1.05),7.516(0.51),7.634(4.31),7.652(1.07),7.669(0.53),8.375(1.24),8.393(1.20).
实施例38
6-甲氧基-2,7-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0004130903900001171
使用实施例32所述的方法：DMF(1.0mL)中的6-溴-2,7-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(75.0mg,171μmol)、碘化铜(I)(16.3mg,85.4μmol)和甲醇钠在甲醇(130μL,5.4M,680μmol)中的溶液，通过HPLC(碱性方法)纯化后得到标题化合物(17.0mg，95％纯度，24％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.27min；MS(ESIneg):m/z＝389[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.560(3.85),1.577(3.83),2.326(16.00),2.481(14.47),2.518(5.85),2.522(3.85),2.621(4.31),2.660(0.41),2.664(0.94),2.669(1.26),2.673(0.92),2.678(0.40),3.970(12.12),5.694(0.56),5.712(0.86),5.730(0.56),7.338(0.50),7.358(1.09),7.378(0.63),7.532(1.17),7.549(0.94),7.749(1.03),7.768(0.94),8.135(3.18),8.508(0.88),8.526(0.85).
实施例39
2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ6,2-噻唑烷-1,1-二酮
Figure BDA0004130903900001181
使用实施例33所述的方法：1,4-二噁烷(1mL)中的6-溴-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg,235μmol)、1,1-二氧代异噻唑烷(42.7mg,353μmol)、碘化铜(I)(8.96mg,47.0μmol)、反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺(7.3μL,47μmol)和碳酸钾(65.0mg,470μmol)在110℃过夜，通过HPLC(碱性方法)和制备型TLC(二氯甲烷/EtOH 9:1)纯化后，得到标题化合物(7.00mg，95％纯度，6％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.07min；MS(ESIpos):m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.232(1.26),1.606(3.69),1.624(3.66),2.332(3.05),2.336(1.33),2.374(13.83),2.518(16.00),2.522(10.42),2.629(12.04),2.673(3.07),2.678(1.31),3.499(1.68),3.518(2.35),3.537(1.40),3.750(0.89),3.767(1.79),3.786(0.87),5.766(0.54),5.784(0.86),5.801(0.56),7.107(0.82),7.242(1.82),7.287(0.59),7.307(1.37),7.326(0.78),7.378(0.76),7.497(0.45),7.514(0.75),7.651(0.41),7.668(0.74),7.687(0.41),8.775(0.92),8.794(0.88),8.857(3.62).
实施例40
1-{3-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]氮杂环丁烷-1-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001182
使用实施例24所述的方法：二氯甲烷(1.5mL)中的3-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(62.0mg,124μmol)、三乙基硅烷(2.0μL,12μmol)、三氟乙酸(191μL)、N,N-二异丙基乙胺(110μL,620μmol)和乙酸酐(13μL,140μmol)，通过HPLC(碱性方法)纯化后，得到标题化合物(26.6mg，95％纯度，46％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.13min；MS(ESIpos):m/z＝444[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.90(m,1H),8.80-8.86(m,2H),7.76(d,1H),7.55(d,1H),7.36(m,1H),5.72(m,1H),4.56-4.61(m,1H),4.21-4.34(m,2H),4.03-4.14(m,2H),2.62(s,3H),2.52-2.54(m,1H),2.34-2.38(m,3H),1.82-1.85(m,3H),1.58(d,3H)
实施例41
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001191
使用实施例5所述的方法：1,4-二噁烷(3.5mL)中的6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(70.0mg,142μmol)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环硼戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙-1-酮(53.5mg,213μmol)、XPhosPdG2(5.58mg,7.10μmol)和K3PO4水溶液(570μL,0.50M,280μmol)，通过快速柱色谱纯化后，得到标题化合物(63.1mg，95％纯度，83％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.35min；MS(ESIpos):m/z＝538[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.052(0.48),1.065(16.00),1.556(0.78),1.574(0.77),2.070(1.05),2.081(0.47),2.103(1.42),2.409(2.78),2.518(1.68),2.523(1.08),2.614(1.21),3.939(2.65).
实施例42
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001201
使用实施例22所述的方法：EtOH(2.0mL)中的1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮(50.0mg,93.0μmol)和Pd/C(10％,9.90mg,9.30μmol)保持16小时，通过制备型TLC(二氯甲烷/MeOH 9:1)纯化后得到标题化合物(22.0mg，95％纯度，42％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.35min；MS(ESIpos):m/z＝540[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.230(0.70),1.585(4.27),1.602(4.29),1.745(0.49),1.777(0.85),1.802(1.72),1.822(1.66),1.854(0.45),2.078(16.00),2.318(0.68),2.323(1.53),2.327(2.14),2.331(1.50),2.337(0.67),2.382(8.28),2.388(8.11),2.409(0.69),2.518(8.30),2.523(5.74),2.614(7.02),2.660(1.08),2.665(1.92),2.669(2.49),2.673(1.77),2.678(0.91),3.166(0.76),3.198(0.77),3.230(0.43),4.015(0.67),4.047(0.61),4.642(0.71),4.673(0.67),5.695(0.46),5.713(0.78),5.725(0.77),5.741(0.46),7.360(0.72),7.379(1.55),7.399(0.93),7.552(1.28),7.571(1.03),7.728(1.75),7.747(1.63),9.076(4.29),9.094(0.85),9.102(0.89),9.119(0.70).
实施例43
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001202
使用实施例21所述的方法：1,2-二甲氧基乙烷(1.9mL)和乙醇(1.9mL)中的6-溴-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体42，175mg，426μmol)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环硼戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙-1-酮(128mg,511μmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(29.9mg,43μmol)、碳酸钾(88.2mg,638μmol)在100℃下保持6小时，通过快速柱色谱(二氯甲烷/EtOH)纯化后，得到标题化合物(153mg，90％纯度，71％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.07min；MS(ESIneg):m/z＝454[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.797(0.49),0.814(0.54),0.821(0.54),0.904(0.62),1.066(1.11),1.156(0.40),1.620(5.82),1.638(5.77),2.068(7.77),2.107(9.64),2.323(0.61),2.327(0.87),2.332(0.61),2.393(16.00),2.518(3.33),2.523(2.43),2.599(0.50),2.614(0.50),2.660(0.40),2.665(0.74),2.669(1.00),2.673(0.80),2.679(0.54),2.705(0.77),2.729(0.89),2.888(0.93),3.691(1.02),3.706(2.19),3.719(1.57),3.732(1.63),3.746(0.76),4.176(1.53),4.184(1.56),4.224(1.26),4.231(1.25),5.759(2.94),5.795(0.83),5.813(1.26),5.831(0.81),6.474(1.62),7.107(1.33),7.242(2.84),7.283(0.99),7.302(2.18),7.321(1.25),7.378(1.18),7.500(0.75),7.517(1.27),7.534(0.63),7.669(0.69),7.687(1.27),7.706(0.64),8.820(2.47),9.097(1.63),9.103(1.64),9.129(1.34),9.135(1.29).
实施例44
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001211
使用实施例22描述的方法：EtOH(2.5mL)中的1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮(实施例43，52.0mg，114μmol)和Pd/C(10％,12.1mg,11.4μmol)保持4小时，通过HPLC(碱性方法)纯化后得到标题化合物(35.1mg，95％纯度，64％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.06min；MS(ESIpos):m/z＝458[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.602(4.60),1.619(4.91),1.640(0.88),1.650(0.69),1.672(0.68),1.682(0.44),1.866(0.60),1.905(0.83),1.943(0.46),2.057(16.00),2.323(0.78),2.327(1.13),2.331(0.80),2.367(12.55),2.518(4.28),2.523(3.03),2.608(0.43),2.634(0.75),2.640(0.73),2.660(0.47),2.665(1.16),2.669(1.45),2.673(1.08),2.982(0.43),2.991(0.74),3.000(0.42),3.154(0.46),3.181(0.76),3.214(0.45),3.973(0.58),4.008(0.52),4.597(0.55),4.630(0.52),5.768(0.69),5.786(1.05),5.803(0.67),7.106(1.17),7.241(2.49),7.279(0.83),7.299(1.83),7.318(1.06),7.377(1.03),7.491(0.61),7.509(1.02),7.526(0.49),7.650(0.56),7.668(1.03),7.686(0.51),8.637(0.71),8.643(0.74),8.655(0.73),8.689(1.68),8.693(1.73),8.873(3.08),8.878(2.80).
实施例45
2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-(嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0004130903900001221
向6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(实施例6，50.0mg，118μmol)和嘧啶-5-基硼酸(39.3mg,317μmol)在1,4-二噁烷(1.4mL)中的溶液中加入K3PO4水溶液(350μL,0.50M,180μmol)和XPhosPdG2(13.9mg,17.6μmol)，将混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物过滤，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，通过疏水过滤器过滤，并在减压下浓缩。通过HPLC(碱性方法)纯化得到标题化合物(35.0mg，95％纯度，67％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.18min；MS(ESIpos):m/z＝425[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.41(d)9.36(s)9.29(d)9.28(s)8.90(d)7.79(d)7.56(d)7.37(t)5.76(quin)2.63(s)2.52-2.52(m)2.42(s)1.60(d)
实施例46
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001231
将4-(4-{[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-氨基}-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(中间体19，188mg，274μmol)和三乙基硅烷(4.4μL,27μmol)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，并冷却至0℃。滴加TFA(320μL,4.1mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入甲苯并蒸发溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(1.2mL)中，在室温下加入N,N-二异丙基乙胺(110μL,600μmol)，然后加入乙酸酐(28μL,300μmol)，将混合物搅拌过夜。加入甲苯并蒸发溶剂。通过HPLC(碱性方法)纯化，得到标题化合物(79.5mg，95％纯度，54％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.05min；MS(ESIpos):m/z＝514[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.07-9.13(m)8.80-8.83(m)8.71-8.78(m)7.60(brt)7.31(t)7.22(t)6.45-6.51(m)5.80(quin)5.34(s)4.20(br dd)3.72(dt)3.38-3.45(m)3.21-3.30(m)2.98(t)2.67-2.75(m)2.52-2.64(m)2.33-2.40(m)2.06-2.12(m)1.60(d)1.22(d)
实施例47
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001232
将1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮(实施例46，58.0mg，113μmol)溶解在EtOH(2.0mL)和THF中。在氩气下加入Pd碳(12.0mg，10重量％，11.3μmol)。将气氛换成氢气，将混合物在室温下搅拌6小时。将混合物用二氯甲烷稀释并过滤。蒸发溶剂，将残余物通过HPLC(碱性方法)纯化，得到标题化合物(13.5mg，22％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝0.97min；MS(ESIpos):m/z＝516[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.87(d)8.70(d)8.64(dd)7.58(t)7.32(t)7.22(t)5.78(quin)5.34(s)4.59-4.65(m)3.96-4.02(m)3.15-3.23(m)2.99(tt)2.60-2.65(m)2.52-2.55(m)2.33-2.37(m)2.06(s)1.85-1.95(m)1.54-1.72(m)1.17-1.26(m)
实施例48
6-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺
Figure BDA0004130903900001241
将6-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(实施例7，60.0mg，111μmol)和三乙基硅烷(1.8μL,11μmol)溶解在二氯甲烷(0.8mL)中，并冷却至0℃。滴加TFA(130μL,1.7mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌7小时。加入甲苯并蒸发溶剂。向残余物中加入N,N-二异丙基乙胺(42μL,240μmol)，然后加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(16μL,0.122mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入甲苯并蒸发溶剂。将残余物通过HPLC和使用二氯甲烷/MeOH9:1作为洗脱剂的制备型TLC纯化，得到标题化合物(2.8mg，95％纯度，5％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝486[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.49(d)8.33(d)7.76(d)7.67(d)7.53(d)7.35(t)5.92(s)5.70(quin)4.11-4.16(m)4.00(s)2.60-2.68(m)2.52-2.55(m)2.29-2.36(m)1.56(d)1.17-1.30(m)
实施例49
1-{3-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001251
将3-(4-{[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-氨基}-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(中间体20，59.0mg，84.2μmol)和三乙基硅烷(1.3μL,8.4μmol)溶解在二氯甲烷(0.6mL)中，并冷却至0℃。滴加TFA(97μL,1.3mmol)，将混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入甲苯(1mL)，蒸发溶剂，将残余物重新溶解在二氯甲烷(0.6mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(32μL,190μmol)，然后加入乙酸酐(8.7μL,93μmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过HPLC和使用二氯甲烷/EtOH9:1作为洗脱剂的制备型TLC纯化，得到标题化合物(16.2mg，95％纯度，35％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝0.98min；MS(ESIpos):m/z＝529
[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.67(d)8.39(t)7.77(d)7.57(q)7.27-7.33(m)7.17-7.24(m)5.74-5.84(m)5.34(s)4.71(br s)4.44-4.50(m)3.87-3.96(m)3.67-3.85(m)3.46-3.56(m)2.62-2.73(m)2.52-2.52(m)2.26-2.45(m)1.86(d)1.67(d)1.59(d)1.22(brd)
实施例50
1-{(1S,4S)-5-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001252
将(1S,4S)-5-(4-{[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)-乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间体21，74.0mg，106μmol)和三乙基硅烷(1.7μL,11μmol)溶解在二氯甲烷(0.7mL)中，并冷却至0℃。滴加TFA(120μL,1.6mmol)，将混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入甲苯(1mL)，蒸发溶剂。在室温下将残余物溶解在二氯甲烷(1.2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(40μL,230μmol)，然后加入乙酸酐(11μL,120μmol)。将混合物搅拌过夜。加入甲苯并蒸发溶剂。将粗产物通过HPLC，另外通过使用二氯甲烷/MeOH 1:1作为洗脱剂的制备型TLC纯化，得到标题化合物(13.9mg，95％纯度，24％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝0.96min；MS(ESIpos):m/z＝529[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.61(d)8.57(s)8.24-8.32(m)7.74(d)7.71(d)7.57(q)7.27-7.33(m)7.21(td)5.73-5.81(m)5.34(s)4.89(s)4.84(s)4.76(br d)3.73(dd)3.59-3.67(m)3.37-3.46(m)3.29-3.30(m)3.18-3.29(m)2.67(dt)2.52-2.52(m)2.38-2.45(m)2.26-2.35(m)1.87-2.09(m)1.82(s)1.59(dd)1.22(br d)
实施例51
1-{(1R,4R)-5-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001261
将(1R,4R)-5-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}-氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间体22，43.0mg，73.3μmol)和三乙基硅烷(1.2μL,7.3μmol)溶解在二氯甲烷中，并冷却至0℃。滴加TFA(85μL,1.1mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入甲苯(1mL)，蒸发溶剂。在室温下将残余物溶解在二氯甲烷(1.2mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(51μL,290μmol)，然后加入乙酸酐(7.6μL,81μmol)。将混合物搅拌过夜。加入甲苯并蒸发溶剂。将粗产物通过HPLC，另外通过使用二氯甲烷/MeOH1:1作为洗脱剂的制备型TLC纯化，得到标题化合物(14.1mg，95％纯度，35％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝0.96min；MS(ESIpos):m/z＝529[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(d)8.57(d)8.29(br d)8.25(br d)7.73(brd)7.70(br d)7.58(br t)7.31(br t)7.21(t)5.74-5.81(m)5.34(s)4.89(s)4.83(s)4.75(br d)3.73(dd)3.63(td)3.37-3.46(m)3.18-3.31(m)2.67(dt)2.52-2.55(m)2.28-2.34(m)1.93-2.08(m)1.82(s)1.58(dd)1.22(br d)
实施例52
1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-{[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-2-甲基丙-2-醇
Figure BDA0004130903900001271
将N-[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体23，34.0mg，56.4μmol)和三乙基硅烷(0.90μL,5.6μmol)溶解在二氯甲烷(0.4mL)中，并冷却至0℃。滴加TFA(65μL,850μmol)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入甲苯并蒸发溶剂。将残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(13.0mg，95％纯度，45％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.05min；MS(ESIpos):m/z＝489
[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.86(d)8.43(d)8.04(d)7.58(t)7.31(t)7.21(t)5.75-5.82(m)5.34(s)3.27-3.32(m)2.52-2.59(m)2.32-2.34(m)2.31(s)2.26(s)1.58(d)1.23(s)1.20(s)
实施例53
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001272
将1-[4-(4-{[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮(中间体24，45.0mg，71.3μmol)和三乙基硅烷(1.1μL,7.1μmol)溶解在二氯甲烷(0.7mL)中，并冷却至0℃。滴加TFA(82μL,1.1mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入甲苯并蒸发溶剂。将残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(27.5mg，95％纯度，71％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝0.98min；MS(ESIpos):m/z＝517[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.89(d)8.45(d)8.08(d)7.58(t)7.31(t)7.21(t)5.79(quin)5.34(s)3.66(q)3.37-3.42(m)3.23-3.30(m)2.67(dt)2.52-2.55(m)2.33-2.34(m)2.32(s)2.08(s)1.59(d)1.23(s)1.20(s)
实施例54
1-{6-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001281
将6-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间体25，59.0mg，101μmol)和三乙基硅烷(1.6μL,10μmol)溶解在二氯甲烷(0.75mL)中，并冷却至0℃。滴加TFA(120μL,1.5mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入甲苯(1mL)，蒸发溶剂。在室温下将残余物溶解在二氯甲烷(1.2mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(39μL,220μmol)，然后加入乙酸酐(10μL,110μmol)。将混合物在室温下搅拌3天。加入甲苯，蒸发溶剂。将粗产物通过HPLC纯化，得到标题化合物(22.9mg，95％纯度，41％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝0.98min；MS(ESIpos):m/z＝529[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.39(d)8.36(d)7.70(d)7.56(t)7.30(t)7.20(t)5.77(quin)5.34(s)4.34(s)4.11-4.18(m)4.06(s)2.52-2.55(m)2.27-2.46(m)1.77(s)1.58(d)1.17-1.26(m)1.22(d)
实施例55
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
Figure BDA0004130903900001291
将1-(3-{(1R)-1-[(6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(中间体18，50.0mg，107μmol)和N-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰胺(16.4mg,128μmol)溶解在二噁烷(1.0mL)中。加入叔丁醇钠(13.3mg,139μmol)和XPhos(10.2mg,21.3μmol)，将气氛换成氩气并加入Pd2dba3(9.76mg,10.7μmol)。将混合物加热至100℃过夜。将混合物冷却至室温并加入饱和盐水和乙酸乙酯。将水相用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，蒸发溶剂。将残余物通过HPLC，另外通过使用二氯甲烷/MeOH 9:1作为洗脱剂的制备型TLC纯化，得到标题化合物(13.0mg，95％纯度，24％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝0.99min；MS(ESIpos):m/z＝517[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.51(d)8.34(d)8.22(d)7.63(d)7.56(t)7.30(t)7.21(t)5.75-5.83(m)5.34(s)4.40-4.47(m)3.53-3.67(m)3.39-3.49(m)3.21-3.30(m)2.52-2.56(m)2.19-2.34(m)1.92-2.01(m)1.83(s)1.58(d)1.27(br d)1.22(d)
实施例56
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001292
将6-溴-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体6，167mg,393μmol)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环硼戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙-1-酮(118mg,471μmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(27.6mg,0.039mmol)溶解在DME(1.7mL)和EtOH(1.7mL)中。加入碳酸钾(81.4mg,589μmol)，并将气氛换成氩气。将混合物在微波炉中加热至100℃保持6小时。将混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和盐水。将水相用乙酸乙酯萃取，干燥有机相。蒸发溶剂，将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到标题化合物(131mg，90％纯度，64％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.07min；MS(ESIneg):m/z＝468[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.797(0.48),0.814(0.52),0.821(0.53),0.903(0.60),1.066(0.76),1.572(3.77),1.589(3.80),2.075(6.37),2.102(8.20),2.332(0.46),2.359(16.00),2.387(0.70),2.392(0.75),2.518(2.64),2.523(1.84),2.560(6.29),2.673(0.41),3.672(0.86),3.686(1.74),3.701(1.15),3.717(0.84),3.721(0.81),3.731(0.41),3.736(0.41),4.121(1.34),4.127(1.36),4.164(1.05),4.171(1.05),5.758(2.16),5.777(1.16),5.795(0.75),5.820(1.55),7.099(1.14),7.235(2.35),7.271(0.79),7.290(1.73),7.309(0.99),7.371(1.00),7.485(0.64),7.502(1.07),7.520(0.52),7.651(0.58),7.668(1.06),7.687(0.53),8.533(2.39),8.543(1.82),8.622(0.82),8.640(0.80).
实施例57
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001301
在氩气下，将1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮(实施例56，51.0mg，109μmol)溶解在EtOH(2.3mL)和THF中。加入Pd碳(11.6mg，10重量％，10.9μmol)，并将气氛换成氢气，将混合物搅拌4小时。将混合物用二氯甲烷稀释，然后过滤。蒸发溶剂，将残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(28.4mg，95％纯度，53％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.08min；MS(ESIneg):m/z＝470[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.594(4.04),1.612(4.07),1.633(0.46),1.644(0.41),1.653(0.59),1.684(0.53),1.807(0.60),1.839(0.44),1.862(0.57),1.900(0.45),2.062(14.73),2.322(0.70),2.333(9.23),2.335(9.43),2.518(2.31),2.523(1.54),2.638(0.47),2.663(16.00),2.696(0.40),3.100(0.59),3.192(0.44),3.220(0.77),3.252(0.45),3.347(0.46),3.974(0.59),4.008(0.54),4.619(0.57),4.651(0.54),5.757(0.61),5.775(0.92),5.792(0.59),7.102(1.23),7.238(2.62),7.276(0.89),7.295(1.93),7.314(1.10),7.374(1.07),7.483(0.61),7.501(1.03),7.518(0.50),7.627(0.59),7.645(1.06),7.663(0.52),8.557(3.29),8.571(0.83),8.577(0.77),8.588(0.63).
实施例58
2-[2,7-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ6,2-噻唑烷-1,1-二酮
Figure BDA0004130903900001311
将6-溴-2,7-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体5，50.0mg，114μmol)和1λ6,2-噻唑烷-1,1-二酮(13.8mg,114μmol)溶解在二噁烷(1.0mL)中。加入磷酸钾(48.3mg,228μmol)、N,N’-二甲基乙二胺(10μL,91μmol)和碘化铜(I)(8.67mg,45.5μmol)，将气氛换成氩气，并将混合物加热至100℃过夜。将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷，然后过滤。蒸发溶剂，将残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(12.0mg，95％纯度，21％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.21min；MS(ESIpos):m/z＝480[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.232(0.99),1.559(4.25),1.577(4.25),2.085(0.47),2.327(1.87),2.331(1.33),2.366(13.79),2.518(9.33),2.523(6.01),2.620(16.00),2.669(1.93),2.673(1.35),3.501(1.82),3.520(2.96),3.539(1.52),3.745(0.89),3.753(0.88),3.763(1.63),3.769(1.58),3.779(0.84),3.786(0.82),5.699(0.66),5.716(1.03),5.733(0.65),5.760(4.49),7.351(0.62),7.370(1.32),7.390(0.78),7.543(1.46),7.562(1.16),7.743(1.30),7.762(1.15),8.852(4.18),8.866(1.21),8.883(1.13).
实施例59
2-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ6,2-噻唑烷-1,1-二酮
Figure BDA0004130903900001321
将2-(4-{[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]氨基}-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1λ6,2-噻唑烷-1,1-二酮(中间体26，70.0mg，110μmol)和三乙基硅烷(1.8μL,11μmol)溶解在二氯甲烷(0.87mL)中，并冷却至0℃。滴加TFA(170μL,2.2mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌3天。加入甲苯并蒸发溶剂。将粗产物通过HPLC，另外通过使用二氯甲烷/MeOH 1:1作为洗脱剂的制备型TLC纯化，得到标题化合物(2.0mg，95％纯度，3％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.01min；MS(ESIpos):m/z＝524[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(1.96),1.172(4.07),1.190(2.35),1.203(2.80),1.229(4.03),1.582(1.92),1.599(1.90),1.987(7.86),2.084(0.65),2.327(0.49),2.359(6.05),2.518(2.79),2.523(1.53),2.629(5.70),2.669(0.47),3.159(15.59),3.171(16.00),3.499(0.98),3.504(1.02),3.518(1.37),3.537(0.77),3.756(0.51),3.773(0.96),3.792(0.48),3.999(0.60),4.017(1.80),4.035(1.78),4.053(0.60),4.089(1.15),4.102(3.19),4.115(3.13),4.128(1.08),5.342(0.53),5.758(9.79),5.779(0.49),7.224(0.72),7.243(0.47),7.320(0.47),7.589(0.46),8.803(0.55),8.822(0.52),8.883(1.84).
实施例60
1-{6-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001331
向中间体27(1-[6-(4-{[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]氨基}-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]乙-1-酮，47.0mg，71.6μmol)和三乙基硅烷(1.1μl,7.2μmol)在二氯甲烷(600μl)中的溶液中加入三氟乙酸(83μl,1.1mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用甲苯研磨，并在减压下浓缩。将获得的粗产物通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，得到标题化合物(17.4mg，95％纯度，43％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝0.97min；MS(ESIpos):m/z＝543[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.37(d)7.64(s)7.57(t)7.30(t)7.21(t)5.78(quin)5.34(s)4.33(s)4.11-4.17(m)4.05(s)2.52-2.56(m)2.43-2.47(m)2.29(s)1.77(s)1.58(d)1.17-1.27(m).
实施例61
4-乙酰基-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-2-酮
Figure BDA0004130903900001332
使用实施例24所述的方法，中间体28(4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(109mg，200μmol)、三乙基硅烷(未用于本实施例)、三氟乙酸(200μl,1.3mmol)、乙酸酐(21μl,220μmol)和N,N-二异丙基乙胺(77μl,440μmol)，在经过制备型HPLC(碱性方法)后，得到标题化合物28.4mg(95％纯度，28％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝487[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.550(5.14),1.568(5.10),2.090(6.15),2.121(8.14),2.390(16.00),2.518(2.80),2.523(1.85),2.616(7.13),3.312(0.72),3.391(0.69),3.399(0.64),3.819(0.49),3.841(1.17),3.853(1.05),3.873(0.72),3.884(0.75),3.908(1.39),3.917(2.39),3.928(2.36),3.946(0.72),4.257(3.91),4.360(3.22),5.708(0.81),5.725(1.23),5.742(0.77),7.338(0.78),7.357(1.71),7.377(0.98),7.542(1.91),7.561(1.52),7.746(1.68),7.765(1.48),8.791(3.32),8.798(3.84),8.814(0.81),8.939(1.74),8.946(1.70),8.955(1.40),8.962(1.21).
实施例62
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-5-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001341
使用实施例24所述的方法，中间体29(4-(4-{[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]氨基}-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(39.5mg，55.3μmol)、三乙基硅烷(0.88μl,5.5μmol)、三氟乙酸(64μl,830μmol)、乙酸酐(5.7μl,61μmol)和N,N-二异丙基乙胺(21μl,120μmol)在经过制备型HPLC(碱性方法)后得到标题化合物19.7mg(95％纯度，62％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.06min；MS(ESIpos):m/z＝542[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.197(7.61),1.223(6.30),1.433(3.67),1.539(5.48),1.556(5.50),2.091(14.10),2.263(0.88),2.323(1.18),2.327(1.72),2.343(9.68),2.347(9.68),2.454(16.00),2.518(5.62),2.523(3.66),2.665(0.80),2.669(1.08),2.673(0.78),3.298(0.49),3.548(0.53),3.566(0.44),3.582(0.41),3.589(0.41),3.601(0.45),3.730(0.53),3.740(0.54),3.839(0.67),3.850(0.66),3.882(0.75),4.040(1.44),4.127(0.44),4.144(0.44),5.334(3.01),5.340(4.27),5.739(0.71),5.757(1.03),5.770(0.69),7.183(0.56),7.203(1.29),7.215(1.30),7.221(0.92),7.234(0.77),7.288(1.02),7.305(1.49),7.324(0.66),7.550(0.70),7.572(1.32),7.590(1.23),7.606(0.56),7.621(0.41),8.472(2.00),8.486(2.95),8.532(0.92),8.551(1.35),8.563(0.72).
实施例63
1-{6-[2,7-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001351
使用实施例7所述的方法，1,4-二噁烷(1.9ml)中的中间体5(6-溴-2,7-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺，75.0mg，171μmol)、草酸/1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮(1/2)(94.9mg,256μmol)、叔丁醇钠(65.6mg,683μmol)、XPhos(16.3mg,34.1μmol)、Pd2(dba)3(13.4mg,17.1μmol)，在经过使用二氯甲烷/甲醇(9:1)作为洗脱剂的制备型TLC之后，得到标题化合物(12.0mg，90％纯度，13％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.16min；MS(ESIpos):m/z＝499[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.47(d)7.76-7.80(m)7.75(s)7.63(s)7.54(d)7.35(t)5.67-5.76(m)4.33(s)4.07-4.17(m)4.05(s)2.61(s)2.52-2.55(m)2.44-2.46(m)2.30(s)1.77(s)1.56(d)1.34(d)1.23(s).
实施例64
1-{(1S,4S)-5-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001352
使用实施例24所述的方法，将中间体31((1S,4S)-5-(4-{[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]氨基}-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(27.0mg，37.8μmol)用二氯甲烷(400μl)中的三乙基硅烷(0.60μl,3.8μmol)和三氟乙酸(44μl,570μmol)在室温下处理过夜。将混合物用甲苯研磨并浓缩。用二氯甲烷(400μl)中的三乙基硅烷(0.60μl,3.8μmol)和三氟乙酸(44μl,570μmol)在室温下重复处理过夜，然后将混合物再次用甲苯研磨，浓缩，然后根据实施例24所述的程序用乙酸酐(3.9μl,42μmol)和N,N-二异丙基乙胺(14μl,83μmol)处理，在经过制备型HPLC(碱性方法)后得到标题化合物(5.30mg(95％纯度，25％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝0.97min；MS(ESIpos):m/z＝543[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.36(t)7.87(s)7.55(t)7.31(t)7.20(t)5.78(quin)5.34(s)4.64(s)4.44(s)3.72(dd)3.55-3.62(m)3.38-3.42(m)3.25-3.30(m)2.52-2.57(m)2.29(d)1.99-2.04(m)1.87(s)1.60(dd)1.22(br d).
实施例65
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001361
使用实施例24所述的方法，中间体32(4-(4-{[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]氨基}-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(116mg，166μmol)、三乙基硅烷(2.6μl,17μmol)、三氟乙酸(190μl,2.5mmol)、乙酸酐(17μl,180μmol)和N,N-二异丙基乙胺(64μl,360μmol)在经过使用二氯甲烷/乙醇(9:1)作为洗脱剂的制备型TLC后，得到标题化合物(44.1mg，95％纯度，48％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.02min；MS(ESIpos):m/z＝528[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.60(d)8.54(d)7.58(br t)7.31(br t)7.21(t)5.73-5.83(m)5.34(s)4.15(br dd)3.66-3.74(m)2.58-2.68(m)2.54-2.57(m)2.37-2.42(m)2.34(s)2.32-2.34(m)2.09(d)1.55(d)1.21(br d).
实施例66
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001371
使用实施例22所述的方法，将EtOH(1ml)中的中间体32(1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮(24.8mg，47.0μmol)用Pd/C(5.00mg，10％纯度，4.70μmol)和H2气氛在室温下氢化6小时。将粗产物通过制备型HPLC(碱性方法)纯化获得标题化合物(16.2mg，95％纯度，62％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.00min；MS(ESIpos):m/z＝530[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.53-8.60(m)7.56(t)7.31(t)7.22(t)5.73-5.81(m)5.30-5.40(m)4.64(br d)3.99(br d)3.18-3.30(m)3.06-3.14(m)2.63-2.70(m)2.52-2.56(m)2.31-2.34(m)2.06(s)1.79-1.90(m)1.54-1.75(m)1.23(s)1.20(s).
实施例67
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001372
向中间体30(1-[4-(4-{[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]氨基}-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮，30.0mg，46.5μmol)和三乙基硅烷(0.74μl,4.7μmol)在二氯甲烷(0.4ml)中的溶液中加入三氟乙酸(54μl,700μmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入甲苯，并将混合物浓缩。将残余物通过HPLC(碱性方法)纯化，得到标题化合物(14.8mg，95％纯度，57％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝0.99min；MS(ESIpos):m/z＝531[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.47(d)8.31(s)7.57(t)7.31(t)7.21(t)5.77(quin)5.34(s)3.60-3.70(m)2.89-3.01(m)2.67(dt)2.60(s)2.52-2.59(m)2.33-2.35(m)2.32(s)2.08(s)1.58(d)1.21(d)1.17-1.28(m).
实施例68
4-乙酰基-1-[2,7-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-2-酮
Figure BDA0004130903900001381
使用中间体28所述的方法，DMF(0.8ml)中的中间体5(6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇，75mg，171μmol)、叔丁基-氧代哌嗪-1-甲酸酯(34mg,171μmol)、碘化铜(13mg,68μmol)和磷酸钾(72mg,341μmol)得到6-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(100mg)，其直接用于随后步骤。
使用实施例24所述的方法，将来自前一步骤的粗产物(6-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(196mg，350μmol)、三乙基硅烷(未在本实施例中使用)、三氟乙酸(350μl，2.3mmol)、乙酸酐(36μl,390μmol)和N,N-二异丙基乙胺(130μl,770μmol)在经过制备型HPLC(碱性方法)之后，得到标题化合物(28.0mg，95％纯度，15％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝501[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.531(6.38),1.549(6.64),2.105(6.19),2.145(10.75),2.336(1.45),2.371(11.13),2.374(11.10),2.394(1.07),2.453(11.08),2.518(16.00),2.523(12.48),2.613(6.76),2.679(1.39),3.658(0.52),3.720(0.88),3.744(1.02),3.765(0.85),3.814(0.53),3.833(0.51),3.860(0.67),3.891(0.54),3.903(0.49),3.967(0.71),4.019(0.48),4.130(0.72),4.174(1.16),4.347(0.96),4.366(1.76),4.379(1.31),4.392(0.70),4.404(0.54),5.688(0.84),5.703(1.05),5.720(0.86),7.339(0.91),7.359(1.93),7.377(1.15),7.540(2.65),7.559(2.24),7.738(2.24),7.758(2.07),8.670(1.37),8.683(2.60),8.693(3.39).
实施例69
1-{6-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001391
使用实施例24所述的方法，中间体33(6-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(40.0mg，67.0μmol)、三乙基硅烷(1.1μl,6.7μmol)、三氟乙酸(100μl,1.3mmol)、乙酸酐(7.0μl,74μmol)和N,N-二异丙基乙胺(26μl,150μmol)，在经过制备型HPLC(碱性方法)之后，得到标题化合物(17.0mg，95％纯度，45％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.18min；MS(ESIpos):m/z＝540[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.232(0.46),1.627(4.72),1.644(4.72),1.763(14.40),2.332(2.19),2.341(16.00),2.518(7.60),2.523(5.44),2.673(1.72),2.678(0.75),4.059(4.56),4.217(0.51),4.242(5.61),4.268(0.50),4.343(4.70),5.775(0.73),5.793(1.15),5.810(0.72),7.106(1.12),7.242(2.39),7.284(0.82),7.303(1.81),7.322(1.03),7.378(0.98),7.502(0.63),7.518(1.01),7.537(0.51),7.646(0.56),7.664(1.03),7.683(0.51),7.993(3.36),8.808(1.18),8.825(1.12).
实施例70
1-{6-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001401
使用实施例24所述的方法，中间体34(6-[4-{[(1R)-1-(3-{1,1-二氟-2-甲基-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]丙基}-2-氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(80.0mg，104μmol)、三乙基硅烷(1.7μl,10μmol)、三氟乙酸(160μl,2.1mmol)、乙酸酐(11μl,110μmol)和N,N-二异丙基乙胺(40μl,230μmol)在经过制备型HPLC(碱性方法)后得到标题化合物(13.5mg，95％纯度，21％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.12min；MS(ESIpos):m/z＝598[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.206(6.44),1.232(7.09),1.601(4.56),1.619(4.55),1.764(14.21),2.328(16.00),2.518(9.19),2.523(6.27),2.660(0.69),2.665(1.56),2.669(2.20),2.673(1.56),2.678(0.69),4.060(4.67),4.220(0.48),4.244(6.71),4.268(0.50),4.345(4.76),5.346(6.83),5.772(0.75),5.789(1.16),5.807(0.73),7.204(0.73),7.224(1.73),7.243(1.12),7.310(0.77),7.328(1.13),7.343(0.53),7.566(0.61),7.581(1.09),7.597(0.56),7.999(3.33),8.799(1.25),8.817(1.20).
实施例71
1-{6-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
Figure BDA0004130903900001402
使用实施例24所述的方法，中间体35(6-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(20.0mg，32.8μmol)、三乙基硅烷(0.52μl,3.3μmol)、三氟乙酸(50μl,660μmol)、乙酸酐(3.4μl,36μmol)和N,N-二异丙基乙胺(13μl,72μmol)在经过制备型HPLC(碱性方法)后得到标题化合物(11.0mg，95％纯度，58％产率)。
LC-MS(LC-MS方法2):Rt＝1.28min；MS(ESIneg):m/z＝551[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.90(d)7.99(s)7.75(d)7.56(d)7.37(t)5.72(t)4.34(s)4.21-4.27(m)4.06(s)2.67(dt)2.61(s)2.52-2.52(m)2.32-2.34(m)1.76(s)1.59(d).
实验部分-生物测定
实施例在选定的生物测定中进行了一次或多次测试。当测试不止一次时，数据报告为平均值或中位数值，其中：
·平均值，也称为算术平均值，其表示得到的值的总和除以测试的次数，以及
·中位数值表示按升序或降序排列时该组值的中间数。如果数据集中的值的个数为奇数，则中位数为中间值。如果数据集中的值的个数为偶数，则中位数为中间两个值的算术平均值。
将实施例合成一次或多次。当多次合成时，来自生物测定的数据代表平均值或中位数值，这些值是利用从一个或多个合成批次的测试中获得的数据集计算得出的。
生化测定：hK-RasG12C与hSOS1的相互作用测定
该测定量化了人SOS1(SOS1)与人K-RasG12C(K-RasG12C)的平衡相互作用。通过测量从与GST-K-RasG12C结合的抗GST-铕(FRET供体)到与带His标记的hSOS1(FRET受体)结合的抗-6His-XL665的均质时间分辨荧光共振能量转移(HTRF)来检测相互作用。
测定缓冲液含有5mM HEPES pH 7.4(Applichem)、150mM NaCl(Sigma)、10mM EDTA(Promega)、1mM DTT(Thermofisher)、0.05％ BSA Fraction V,pH 7.0,(ICNBiomedicals),0.0025％(v/v)Igepal(Sigma)和100mM KF(FLUKA)。
下文描述了N端GST标记的K-RasG12C和N端His标记的SOS1的表达和纯化。将所用蛋白质批次的浓度优化到HTRF信号的线性范围内。在通常含有10nM GST-hK-RasG12C和2nM抗GST-Eu(K)(Cisbio,France)的测定缓冲液中制备Ras工作溶液。在通常含有20nM His-hSOS1和10nM抗-6His-XL665(Cisbio,France)的测定缓冲液中制备SOS1工作溶液。在含有10nM抗-6His-XL665而不含SOS1的测定缓冲液中制备抑制剂对照溶液。
将50nl 100倍浓缩的测试化合物的DMSO溶液转移到黑色微量滴定测试板(384或1536,GreinerBio-One,Germany)中。为此，使用Hummingbird液体处理器(Digilab,MA,USA)或Echo声学系统(Labcyte,CA,USA)。
测定的所有步骤均在20℃下进行。使用Multidrop分配器(Thermo Labsystems)将2.5μl体积的Ras工作溶液添加到测试板的所有孔中。预孵育2分钟之后，将2.5μl SOS1工作溶液添加到所有孔(除了测试板侧面的那些孔)中，测试板侧面的那些孔随后填充2.5μl抑制剂对照溶液。孵育60分钟之后，使用HTRF模块(激发337nm，发射1：620nm，发射2：665nm)用Pherastar(BMG,Germany)测量荧光。
比例数据(发射2除以发射1)使用对照(DMSO＝0％抑制剂，带有抑制剂对照溶液的抑制对照孔＝100％抑制剂)进行归一化。以多达11个浓度(例如20μM、5.7μM、1.6μM、0.47μM、0.13μM、38nM、11nM、3.1nM、0.89nM、0.25nM和0.073nM)一式两份测试化合物。IC50值使用商业软件包(Genedata Screener,Switzerland)通过4参数拟合计算。
Figure BDA0004130903900001421
Figure BDA0004130903900001431

Claims (12)

1.通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物
Figure FDA0004130903890000011
其中
A选自
苯基、萘基、杂芳基和9-10元双环杂环基；
R1选自
-H；或
-L-M，其中
L选自
单键；
-C(Ra)(Rb)-；
-C(＝O)-；
-S(＝O)2-；
-C(＝O)-NRa-；或
-S(＝O)2-NRa-；和
Ra和Rb可以独立地为-H；
任选地被卤素或-OH取代的C1-6-烷基；
任选地被卤素或-OH取代的C3-8-环烷基；或或者Ra和Rb与它们连接的碳原子一起形成C3-8-环烷基或4至6元杂环烷基；和
M选自
C1-6-烷基；C2-6-烯基；C2-6-炔基；C1-6-烷氧基；C3-8-环烷基；4-6元杂环烷基；苯基；杂芳基，其中所述C1-6-烷基；C2-6-烯基；C2-6-炔基；C1-6-烷氧基；C3-8-环烷基；
4-6元杂环烷基；苯基和杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的Rm取代：
-OH、卤素、-CN；-C1-6-烷基；-C3-6-环烷基；-NRnRn；-NRn-C(＝O)-Rn；-NRn-S(＝O)2-Rn、-O-C1-6-烷基；-SRn；-S(O)-Rn、-S(O)2-Rn或二价氧代取代基，而氧代取代基可以仅是非芳族环中的取代基，并且其中
每个Rn相同或不同，并且独立地选自C1-6-烷基或C3-8-环烷基；
被3至10元杂环基取代的C1-6-卤代烷基；
被羟基、卤素、-NH2、-SO2-C1-6-烷基和二价氧代取代基取代的3至10元杂环基，而氧代取代基可以仅是非芳族环中的取代基；
y选自1或2；
R2各自独立地选自
C1-6-烷基；
C1-6-卤代烷基；
C2-6-烯基；
C2-6-炔基；
C3-8-环烷基；
C4-8-环烯基；
3-10元杂环基；
苯基和
杂芳基；
其中所述C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、3-10元杂环基、苯基和杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Rc和/或Rd取代；
其中每个Rc独立地选自卤素、-CN、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORd、-C(O)NRdRd、-NRdRd、-ORd、-S(＝O)2-Rd、-S(＝O)2-NRdRd、-NH-C(＝O)-Rd、-N(CH3)-C(＝O)-Rd、-N(C1-6-烷基)C(＝O)-Rd、-NH-C(＝O)ORd、-N(CH3)-C(＝O)ORd、-N(C1-6-烷基)-C(＝O)ORd和-NRd-S(＝O)2-Rd；和
其中每个Rd独立地选自氢、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、3-10元杂环基、苯基和杂芳基，其中所述C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、3-10元杂环基、苯基和杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的Re和/或Rf取代；
其中每个Re独立地选自卤素、-CN、-C(＝O)-Rf、-C(＝O)ORf、-C(＝O)-NRfRf、-NRfRf、-ORf、-S(＝O)2-Rf、-S(＝O)2NRfRf、-NHC(＝O)Rf、-N(C1-4烷基)C(＝O)Rf、-NHC(＝O)ORf和-N(C1-4烷基)C(＝O)ORf；和
其中每个Rf独立地选自氢、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、3-10元杂环基、苯基和杂芳基；
x选自1或2
R3选自
-H或-CH3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物
Figure FDA0004130903890000031
其中
A为苯基；
R1选自
卤素，具有1或2个氮作为杂原子并被-CH3、-C(＝O)-CH3或-NH-C(＝O)-CH3取代的5至10元单或双环杂环烷基或杂环烯基，
R1a选自
氢、-CH3、CF3或-OCH3；
R2选自
氢、卤素或任选地被卤素和/或羟基取代一次或多次的C1-6-烷基；
x选自1或2，和
R3选自
氢或-CH3。
3.根据权利要求2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A为苯基；
R1选自
卤素、
Figure FDA0004130903890000042
Figure FDA0004130903890000043
R1a选自
氢、-CH3、CF3或-OCH3；
R2各自独立地选自
-H、-CH3、-F、-CF3或–CF2-C(CH3)2-OH；
R3选自
氢或-CH3。
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物
Figure FDA0004130903890000044
其中
R1选自
-Br、
Figure FDA0004130903890000045
R3选自-H和-CH3；
R4选自-CH3和–C(＝O)-CH3，和
R5选自–C(＝O)-CH3和–C(＝O)OC(CH3)3。
5.根据权利要求1、2或3所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，所述化合物选自：
6-溴-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
6-溴-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
6-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
1-{6-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
1-{4-[4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
1-{6-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮—氯化氢(1/1)
1-{(1S,4S)-5-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙-1-酮
2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰基]哌嗪-1-基}乙-1-酮
N-{(3R)-1-[2,7-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
1-{4-[2,7-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮
1-{6-[7-甲氧基-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
1-{4-[7-甲氧基-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
1-{4-[7-甲氧基-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
2-[7-甲氧基-2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ6,2-噻唑烷-1,1-二酮
1-{6-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮氯化氢(1/1)
1-{7-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2-基}乙-1-酮
1-{7-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基}乙-1-酮
1-{6-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
1-{3-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基}乙-1-酮
1-{(3RS)-3-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-1-基}乙-1-酮
6-甲氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-甲基-N-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲磺酰胺
2-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ6,2-噻唑烷-1,1-二酮
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-4-氧代-4λ5-哌嗪-1-基}乙-1-酮
1-{6-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
6-甲氧基-2,7-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ6,2-噻唑烷-1,1-二酮
1-{3-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]氮杂环丁烷-1-基}乙-1-酮
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-(嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
6-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺
1-{3-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基}乙-1-酮
1-{(1S,4S)-5-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙-1-酮
1-{(1R,4R)-5-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙-1-酮
1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-{[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-2-甲基丙-2-醇
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮
1-{6-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
2-[2,7-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ6,2-噻唑烷-1,1-二酮
2-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1λ6,2-噻唑烷-1,1-二酮
1-{6-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
4-乙酰基-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-2-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-5-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
1-{6-[2,7-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
1-{(1S,4S)-5-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮
4-乙酰基-1-[2,7-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌嗪-2-酮
1-{6-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
1-{6-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮
1-{6-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}乙-1-酮。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)的化合物，其用于治疗或预防疾病。
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
8.一种药物结合物，其包含：
·一种或多种第一活性成分，特别是根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)的化合物，和
·一种或多种其他活性成分，特别是抗过度增殖剂和/或抗癌剂。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)的化合物用于治疗或预防疾病的用途。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)的化合物用于制备用于治疗或预防疾病的药物的用途。
11.根据权利要求6、9或10所述的用途，其中所述疾病为过度增殖性疾病，例如癌症。
12.SOS1抑制剂用于治疗或预防疾病，特别是用于治疗或预防癌症的用途。
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