JP2022544952A - ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン - Google Patents

［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン Download PDF

Info

Publication number
JP2022544952A
JP2022544952A JP2022509121A JP2022509121A JP2022544952A JP 2022544952 A JP2022544952 A JP 2022544952A JP 2022509121 A JP2022509121 A JP 2022509121A JP 2022509121 A JP2022509121 A JP 2022509121A JP 2022544952 A JP2022544952 A JP 2022544952A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
triazolo
quinazolin
amino
azepan
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022509121A
Other languages
English (en)
Inventor
ジュリアン・ルフラン
ノルベルト・シュメース
ルートヴィヒ・ツォルン
ロビン・ミヒャエル・マイヤー
ジーモン・アントニー・ヘルベルト
ユディット・ギュンター
イローナ・グッチャー
ラース・レーゼ
ベンヤミン・バーダー
デトレフ・シュテッキヒト
マティアーシュ・ゴルジャナツ
クリスティーナ・コベル
ベルント・ブーフマン
シュテファン・ベーメ
ウルリッヒ・ボーテ
ミヒャエル・プラッテン
ダニエル・バウマン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of JP2022544952A publication Critical patent/JP2022544952A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本発明は、一般式（I）の［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－アミン化合物：TIFF2022544952001142.tif74169（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は本明細書に定義される通りである）、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の活性成分と組み合わせて疾患、特にがんまたは調節不全免疫応答を伴う状態または異常なAHRシグナル伝達に関連する他の障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用を網羅する。

Description

本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）の［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－アミン化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の活性成分と組み合わせて疾患、特にがんまたは調節不全免疫応答を伴う状態を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用を網羅する。
AHR（芳香族炭化水素受容体）は、塩基性ヘリックス－ループ－ヘリックス／Per－Arnt－Sim（bHLH／PAS）ファミリーに属するリガンド活性化転写因子であり、サイトゾルに位置する。リガンドが結合すると、AHRは核に移行し、そこでARNT（AHR核輸送体）とヘテロ二量体化し、そこでAHR応答性遺伝子のDRE（ダイオキシン応答エレメント）と相互作用してその転写を制御する。AHRは、環境毒素に結合し、それらの排除に必要なシトクロムP450酵素（例えば、CYP1A1、CYP1A2およびCYP1B1）などの代謝機構を誘導することが最もよく知られている（Reyesら、Science、1992、256（5060）：1193－5）。生体異物によるAHRの活性化は、胚形成、腫瘍形成および炎症などの多数の細胞プロセスにおけるその役割を実証している。
AHRは、樹状細胞（DC）、マクロファージ、T細胞およびNK細胞を含む免疫系の多くの細胞で発現され、免疫調節において重要な役割を果たす（Nguyenら、Front Immunol、2014、5：551）。古典的な外因性AHRリガンドであるTCDDおよび3－メチルコラントレンは、例えば、深刻な免疫抑制を誘導し、発癌を促進し、腫瘍増殖を誘導することが知られている（Gramatzkiら、Oncogene、2009、28（28）：2593－605；Buiら、Oncogene、2009、28（41）：3642－51；Esserら、Trends Immunol、2009、30：447～454）。免疫抑制との関連で、AHR活性化は、制御性T細胞生成を促進し、Th1およびTh17分化を直接的および間接的に阻害し、DCの活性化および成熟を減少させる（Wangら、Clin Exp Immunol、2014、177（2）：521－30；Mezrichら、J Immunol、2010、185（6）：3190－8；Weiら、Lab Invest、2014、94（5）：528－35；Nguyenら、PNAS、2010、107（46）：19961－6）。AHR活性化は自然免疫応答を調節し、構成的AHR発現はウイルス感染に対するI型インターフェロン応答を負に調節することが示されている（Yamadaら、Nat Immunol、2016）。さらに、構成的に活性なAHRを有するマウスは、腫瘍を自然発症する（Anderssonら、PNAS、2002、99（15）：9990－5）。
生体異物に加えて、AHRはトリプトファン分解の代謝産物にも結合することができる。キヌレニンおよびキヌレン酸などのトリプトファン代謝産物は、生理学的条件下でAHRを活性化する内因性AHRリガンドである（DiNataleら、Toxicol Sci、2010、115（1）：89～97；Mezrichら、J Immunol、2010、185（6）：3190－8；Opitzら、Nature、2011、478（7368）：197～203）。他の内因性リガンドがAHRに結合することが知られているが、それらの生理学的役割は現在知られていない（Nguyen＆Bradfield、Chem Res Toxicol、2008、21（1）：102～116）。
キヌレニンおよびトリプトファン分解の免疫抑制特性は十分に記載されており、がん関連免疫抑制に関与している。酵素インドールアミン－2，3－ジオキシゲナーゼ1および2（IDO1／IDO2）ならびにトリプトファン－2，3－ジオキシゲナーゼ2（TDO2）は、トリプトファン代謝の第1の律速段階を触媒する役割を果たす。腫瘍および腫瘍流入領域リンパ節におけるトリプトファンのIDO1／2媒介分解は抗腫瘍免疫応答を低下させるので、IDOの阻害は動物モデルにおいて腫瘍形成を抑制することができる（Uyttenhoveら、Nat Med、2003、9（10）：1269－74；Liuら、Blood、2005、115（17）：3520－30；Mullerら、Nat Med、11（3）：312－9；Metz、Cancer Res、2007、67（15）：7082－7）。
TDO2はまた、がんにおいて強く発現され、免疫抑制性キヌレニンの産生をもたらし得る。神経膠腫では、TDO媒介トリプトファン分解の下流のキヌレニンによるAHRの活性化が、抗腫瘍免疫応答の阻害ならびに腫瘍細胞の生存および運動性の直接的な促進の結果として腫瘍増殖を増強する（Opitzら、Nature、2011、478（7368）：197～203）。したがって、腫瘍細胞によって生成されるAHRリガンドは、腫瘍細胞とリンパ球に対してそれぞれオートクリン様式とパラクリン様式の両方で作用して腫瘍増殖を促進する。
本発明は、AHRを阻害する一般式（I）の［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－アミン化合物を網羅する。
先行技術
国際公開第2010／059401号パンフレットは、移植のためのCD34＋細胞の数を増やすための化合物および組成物に関する。特に、国際公開第2010／059401号パンフレットは、とりわけ、AHRの活性および／または発現を下方制御することができる複素環式化合物に関する。
国際公開第2012／015914号パンフレットは、AHR活性を調節するための組成物および方法に関する。特に、国際公開第2012／015914号パンフレットは、とりわけ、治療用組成物に使用するためのAHR活性を調節する複素環式化合物に関する。
国際公開第2007040565号パンフレットは、アデノシン受容体アンタゴニストとしての［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］ピリミジン－5－アミン誘導体の使用に関する。
米国特許第6358964号明細書は、アデノシンA3受容体の強力なモジュレーターとして有用な［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－アミン誘導体に関する。
しかしながら、先行技術では、本明細書に記載および定義される本発明の一般式（I）の［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－アミン化合物を記載していない。
本発明の化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することがここで分かり、このことが本発明の基礎を構成している。
特に、本発明の化合物は、驚くべきことに、AHRを有効に阻害することが分かり、そのデータは生物学的実験節で示され、そのため、がんまたは外因性および内因性AHRリガンドが調節不全免疫応答を誘導する他の状態、腫瘍細胞の制御されない細胞成長、増殖および／または生存、がんに関連する免疫抑制、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは腫瘍細胞の制御されない細胞成長、増殖および／または生存、がんに関連する免疫抑制、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、腫瘍細胞の制御されない細胞成長、増殖および／または生存、がんに関連する免疫抑制、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、AHRによって媒介されている）、例えば、液性および固形腫瘍、および／またはこれらの転移、例えば、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍（結腸、結腸直腸および膵臓腫瘍を含む）、肝臓腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患の治療または予防に使用され得る。
国際公開第2010／059401号パンフレット 国際公開第2012／015914号パンフレット 国際公開第2007040565号パンフレット 米国特許第6358964号明細書
Reyesら、Science、1992、256（5060）：1193－5 Nguyenら、Front Immunol、2014、5：551 Gramatzkiら、Oncogene、2009、28（28）：2593－605 Buiら、Oncogene、2009、28（41）：3642－51； Esserら、Trends Immunol、2009、30：447～454 Wangら、Clin Exp Immunol、2014、177（2）：521－30 Mezrichら、J Immunol、2010、185（6）：3190－8 Weiら、Lab Invest、2014、94（5）：528－35 Nguyenら、PNAS、2010、107（46）：19961－6 Yamadaら、Nat Immunol、2016 Anderssonら、PNAS、2002、99（15）：9990－5 DiNataleら、Toxicol Sci、2010、115（1）：89～97 Opitzら、Nature、2011、478（7368）：197～203 Nguyen＆Bradfield、Chem Res Toxicol、2008、21（1）：102～116 Uyttenhoveら、Nat Med、2003、9（10）：1269－74 Liuら、Blood、2005、115（17）：3520－30 Mullerら、Nat Med、11（3）：312－9 Metz、Cancer Res、2007、67（15）：7082－7
第1の態様によると、本発明は、一般式（I）の化合物：
Figure 2022544952000002
 （式中、
R1は、
互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C1～C4－ヒドロキシアルキル、C1～C4－アルコキシ－C1～C4－アルキル－、C3～C6－シクロアルキル、C3～C6－シクロアルキル－C1～C4－アルキル－、C3～C6－シクロアルキル－O－、4～6員ヘテロシクロアルキル、－NR9R10、R9R10N－C1～C4－アルキル－、C1～C3－アルキル－S（O）m－またはC1～C3－アルキル－SO（NH）－で、1～3回、場合により置換された、
フェニルまたはヘテロアリールを表し；
R2は、水素、C1～C4－アルキル、C1～C4－ハロアルキルまたはC3～C6－シクロアルキルを表し；
R3は、水素、C1～C6－アルキル、フェニルまたはフェニル－C1～C3－アルキルを表し、
前記C1～C6－アルキル基は、互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1～C4－アルコキシ、－S（O）n－C1～C4－アルキル、フェニル－C1～C3－アルコキシまたは－NR9R10で、1回または複数回、場合により置換されており、
前記フェニル基は、互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキル、C1～C3－アルコキシまたはC1～C3－ハロアルコキシで、1回または複数回、場合により置換されている、あるいは
R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3～6員環を形成し、前記環はO、S、NH、NRa（式中、RaはC1～C4－アルキル基を表す）から選択される1個のヘテロ原子を場合により含有し；
R4は、ヒドロキシ、C1～C4－アルコキシまたは－NR11R12を表す、あるいは
R2およびR4は一緒になって、＊－C2～C5－アルカンジイル－X1－＊＊、＊－C1～C2－アルカンジイル－X2－C1～C3－アルカンジイル－＊＊または＊－C1～C2－アルカンジイル－X2－C2～C3－アルカンジイル－X1－＊＊を表して、5～9員環を形成し、
＊はR2についての前記基の結合点を示し、＊＊はR4についての前記基の結合点を示し；
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、－CO2－C1～C4－アルキル、－CO－NR9R10または－NR9R10を表し；
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキルまたは－NR9R10を表し；
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキルまたは－NR9R10を表し；
R8は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキル、1－R15－C3～C6－シクロアルキル、－CO2－C1～C4－アルキル、－CO－NR9R10、－NR9R10、C1～C4－ヒドロキシアルキル、C1～C4－アルコキシ－C1～C4－アルキル－、C1～C4－アルキル－S－、C1～C4－アルキル－S－C1～C4－アルキル－、－S（＝O）R’、－S（＝O）2R’、－S（＝O）2NH2、－S（＝O）2NHR’、－S（＝O）2N（R’）R’’、－S（＝O）（＝NH）R’、4～6員ヘテロシクロアルキルまたは－OR16を表し；
R9およびR10は同じであるまたは異なり、互いに独立に、水素、C1～C3－アルキルまたはtert－ブトキシカルボニルを表す、あるいは
これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～6員窒素含有複素環式環を形成し、前記環はO、S、NH、NRa（式中、RaはC1～C4－アルキルまたはC1～C4－アルコキシカルボニルを表す）から選択される1個の追加のヘテロ原子を場合により含有し；
R11およびR12は同じであるまたは異なり、互いに独立に、水素、C1～C4－アルキル、C2～C4－ヒドロキシアルキル、C1～C4－アルコキシ－C2～C4－アルキル－、R9R10N－C2～C4－アルキル－、C3～C6－シクロアルキル、4～7員ヘテロシクロアルキルを表し、前記4～7員ヘテロシクロアルキル基は、互いに独立に、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシまたは－NR9R10で、1回または2回、場合により置換されている、あるいは
これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～6員窒素含有複素環式環を形成し、前記環はO、S、NH、NRa（式中、RaはC1～C4－アルキルまたはC1～C4－アルコキシカルボニルを表す）から選択される1個の追加のヘテロ原子を場合により含有し、互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシまたは－NR9R10で、1回または2回、場合により置換されている、あるいは
これらが結合している窒素原子と一緒になって、互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシまたは－NR9R10で、1回または2回、場合により置換されているヘテロスピロシクロアルキル基を形成する、あるいは
これらが結合している窒素原子と一緒になって、互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシまたは－NR9R10で、1回または2回、場合により置換されている架橋ヘテロシクロアルキル基を形成し；
R13は、水素、C1～C4－アルキル、ベンジル、4－メトキシベンジルまたはtert－ブトキシカルボニルを表し；
R14は、水素、C1～C4－アルキル、ベンジルまたは4－メトキシベンジルを表し；
R15は、C1～C3－アルキルまたはC1～C3－ハロアルキルを表し；
R16は、C2～C6－ヒドロキシアルキル、C1～C4－アルコキシ－C2～C6－アルキル－またはC3～C6－シクロアルキルを表し；
R’およびR’’は、互いに独立に、C1～C6－アルキル、C1～C6－ハロアルキルまたはC3～C6－シクロアルキルを表し；
X1は、O、S（O）mまたはNR13を表し；
X2は、O、S（O）mまたはNR14を表し；
mは、0、1または2を表し；
nは、0、1または2を表す）、
それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
さらに、本発明は、免疫療法薬、標的抗がん剤または化学療法などの他の抗がん医薬と組み合わせたそれらの使用を包含する。
定義
「置換されている」という用語は、存在している状況下で指定された原子の通常の結合価を超えないという条件で、指定された原子または基上の1個または複数の水素原子が指示される基から選択されるものによって置き換えられていることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは許容される。
「場合により置換された」という用語は、置換基の数が0に等しいまたは0と異なり得ることを意味する。特段の指示がない限り、場合により置換された基が、任意の利用可能な炭素原子上で水素原子を非水素置換基で置き換えることによって収容され得るだけの任意の置換基で置換されることが可能である。一般に、存在する場合、任意の置換基の数が、1、2または3であることが可能である。
「含む」という用語は、本明細書において使用される場合、「からなる」を含む。
本文中で、いずれかの項目が「本明細書で言及される」と言及されている場合、それは本文のどこにでも言及され得ることを意味する。
本文で言及される用語は、以下の意味を有する：
「ハロゲン」、という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素原子を意味する。
「C1～C6－アルキル」という用語は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec－ブチル、イソブチル、tert－ブチル、ペンチル、イソペンチル、2－メチルブチル、1－メチルブチル、1－エチルプロピル、1，2－ジメチルプロピル、ネオ－ペンチル、1，1－ジメチルプロピル、ヘキシル、1－メチルペンチル、2－メチルペンチル、3－メチルペンチル、4－メチルペンチル、1－エチルブチル、2－エチルブチル、1，1－ジメチルブチル、2，2－ジメチルブチル、3，3－ジメチルブチル、2，3－ジメチルブチル、1，2－ジメチルブチルもしくは1，3－ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味する。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1～C4－アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec－ブチルイソブチル、またはtert－ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1～C3－アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n－プロピルまたはイソプロピル基である。
「C1～C6－ハロアルキル」という用語は、「C1～C6－アルキル」という用語が上に定義される通りであり、かつ水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味する。特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記C1～C6－ハロアルキル基は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2－フルオロエチル、2，2－ジフルオロエチル、2，2，2－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3，3，3－トリフルオロプロピルまたは1，3－ジフルオロプロパン－2－イルである。
「C1～C4－ヒドロキシアルキル」という用語は、「C1～C4－アルキル」という用語が上で定義されるものであり、1個または2個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、ヒドロキシメチル、1－ヒドロキシエチル、2－ヒドロキシエチル、1，2－ジヒドロキシエチル、3－ヒドロキシプロピル、2－ヒドロキシプロピル、1－ヒドロキシプロピル、1－ヒドロキシプロパン－2－イル、2－ヒドロキシプロパン－2－イル、2，3－ジヒドロキシプロピル、1，3－ジヒドロキシプロパン－2－イル、3－ヒドロキシ－2－メチル－プロピル、2－ヒドロキシ－2－メチル－プロピルまたは1－ヒドロキシ－2－メチル－プロピル基を意味する。
「C1～C4－アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、n－プロポキシ、イソプロポキシ、n－ブトキシ、sec－ブトキシ、イソブトキシまたはtert－ブトキシを意味する、式（C1～C4－アルキル）－O－の直鎖または分岐の飽和一価基を意味する。
「C1～C4－ハロアルコキシ」という用語は、水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1～C4－アルコキシ基を意味する。特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。C1～C4－ハロアルコキシ基は、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2，2，2－トリフルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキシである。
「C1～C5－アルカンジイル」という用語は、鎖の2個の末端炭素原子のそれぞれから水素原子を除去することによってC1～C5－アルカンから誘導されるとみなされる二価飽和脂肪族基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレンを意味する。
「C3～C6－シクロアルキル」という用語は、3、4、5または6個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環（「C3～C6－シクロアルキル」）を意味する。前記C3～C6－シクロアルキル基は、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
「4～7員ヘテロシクロアルキル」という用語は、－NRb－、－O－、－S－、－SO－、－SO2－、－SO2－NRb－、－SO（＝NRb）－（式中、Rbは水素原子またはC1～C3－アルキル基を意味する）からなる群から選択される1つまたは2つの同一のまたは異なるヘテロ原子含有基を含有する、合計4、5、6または7個の環原子を有する単環式飽和複素環を意味する。前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して残りの分子と結合することが可能である。
前記ヘテロシクロアルキル基は、限定されないが、例えば、アゼチジニル、オキセタニルもしくはチエタニルなどの4員環；または例えば、テトラヒドロフラニル、1，3－ジオキソラニル、チオラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、1，1－ジオキシドチオラニル、1，2－オキサゾリジニル、1，3－オキサゾリジニルもしくは1，3－チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェン1－オキシド、1，2－チアゾリジン1－オキシド、1，3－チアゾリジン1－オキシド、テトラヒドロチオフェン1，1－ジオキシド、1，2－チアゾリジン1，1－ジオキシド、1，3－チアゾリジン1，1－ジオキシド、1，2，5－チアジアゾリジン1，1－ジオキシド、1，2，4－チアジアゾリジン1，1－ジオキシド、1，2，3－チアジアゾリジン1，1－ジオキシド、テトラヒドロ－1H－1λ4－チオフェン－1－イミン1－オキシド、1λ4，2－チアゾリジン－1－イミン1－オキシドもしくは1λ4，3－チアゾリジン－1－イミン1－オキシドなどの5員環；または例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1，3－ジオキサニル、1，4－ジオキサニルもしくは1，2－オキサジナニル、テトラヒドロ－2H－チオピラン1－オキシド、1，2－チアジナン1－オキシド、1，3－チアジナン1－オキシド、チオモルホリン1－オキシド、テトラヒドロ－2H－チオピラン1，1－ジオキシド、1，2－チアジナン1，1－ジオキシド、1，3－チアジナン1，1－ジオキシド、チオモルホリン1，1－ジオキシド、1，2，6－チアジアジナン1，1－ジオキシド、1，2，5－チアジアジナン1，1－ジオキシド、1，2，4－チアジアジナン1，1－ジオキシド、1，2，3－チアジアジナン1，1－ジオキシド、ヘキサヒドロ－1λ4－チオピラン－1－イミン1－オキシド、1λ4，2－チアジナン－1－イミン1－オキシド、1λ4，3－チアジナン－1－イミン1－オキシドもしくは1λ4－チオモルホリン－1－イミン1－オキシドなどの6員環、または例えば、アゼパニル、1，4－ジアゼパニル、1，4－オキサゼパニル、1，4－チアゼパニルもしくは1－イミノ－1λ6，4－チアゼパン－1－オキシドなどの7員環であり得る。
「ヘテロスピロシクロアルキル」という用語は、1個または2個の同一のまたは異なる系列：N、O、Sの環ヘテロ原子を含む、2つの環が1個の共通の環炭素原子を共有する、合計6、7、8、9、10または11個の環原子を有する二環式飽和複素環を意味する；ヘテロスピロシクロアルキル基がスピロ炭素原子を除く炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りに結合することが可能である。
前記ヘテロスピロシクロアルキル基は、例えば、アザスピロ［2．3］ヘキシル、アザスピロ［3．3］ヘプチル、オキサアザスピロ［3．3］ヘプチル、チアアザスピロ［3．3］ヘプチル、オキサスピロ［3．3］ヘプチル、オキサアザスピロ［5．3］ノニル、オキサアザスピロ［4．3］オクチル、アザスピロ［4，5］デシル、オキサアザスピロ［5．5］ウンデシル、ジアザスピロ［3．3］ヘプチル、チアザスピロ［3．3］ヘプチル、チアザスピロ［4．3］オクチル、アザスピロ［5．5］ウンデシル、またはスピロ［3．4］－、スピロ［4．4］－、スピロ［2．4］－、スピロ［2．5］－、スピロ［2．6］－、スピロ［3．5］－、スピロ［3．6］－、スピロ［4．5］－およびスピロ［4．6］－などのさらなる同族足場の1つである。
「架橋ヘテロシクロアルキル」という用語は、1個または2個の同一のまたは異なる系列：N、O、Sの環ヘテロ原子を含む、2つの環が隣接していない2個の共通の環原子を共有する、合計7、8、9もしくは10個の環原子を有する二環式飽和複素環を意味する；前記架橋ヘテロシクロアルキル基が、炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りに結合することが可能である。
前記架橋ヘテロシクロアルキル基は、例えば、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、チアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、アザビシクロ［2．2．2］オクチル、ジアザビシクロ［2．2．2］オクチル、オキサアザビシクロ［2．2．2］オクチル、チアザビクロ［2．2．2］オクチル、アザビシクロ［3．2．1］オクチル、ジアザビシクロ［3．2．1］オクチル、オキサアザビシクロ［3．2．1］オクチル、チアザビシクロ［3．2．1］オクチル、アザビシクロ［3．3．1］ノニル、ジアザビシクロ［3．3．1］ノニル、オキサアザビシクロ［3．3．1］ノニル、チアザビシクロ［3．3．1］ノニル、アザビシクロ［4．2．1］ノニル、ジアザビシクロ［4．2．1］ノニル、オキサアザビシクロ［4．2．1］ノニル、チアザビシクロ［4．2．1］ノニル、アザビシクロ［3．3．2］デシル、ジアザビシクロ［3．3．2］デシル、オキサアザビシクロ［3．3．2］デシル、チアザビシクロ［3．3．2］デシルまたはアザビシクロ［4．2．2］デシルである。
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の環ヘテロ原子および場合により1、2または3個のさらなる系列：N、Oおよび／またはSの環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または場合により環窒素原子（結合価によって許される場合）を介して結合している、5、6、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5～14員ヘテロアリール」基）、特に5、6、9または10個の環原子を有する一価の単環式、二環式または三環式芳香環を意味する。
ヘテロアリール基は、5員ヘテロアリール－基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリルなど）；または6員ヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルなど）；または三環式ヘテロアリール基（例えば、カルバゾリル、アクリジニルまたはフェナジニルなど）；または9員ヘテロアリール基（例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニルまたはプリニルなど）；または10員ヘテロアリール基（例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニルまたはプテリジニルなど）であり得る。
「単環式ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の環ヘテロ原子および場合により1個または2個のさらなる系列：N、Oおよび／またはSの環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または場合により環窒素原子（結合価によって許される場合）を介して結合している、5個または6個の環原子（「5～6員ヘテロアリール」基）を有する一価芳香環を意味する。
前記ヘテロアリール基は、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルもしくはテトラゾリルなどの5員ヘテロアリール基；または例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはトリアジニルなどの6員ヘテロアリール基であり得る。
一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、分子の残りとの結合点に関して、その可能な全ての異性体形態、例えば互変異性体および位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジニルという用語は、ピリジン－2－イル、ピリジン－3－イルおよびピリジン－4－イルを含む；またはチエニルという用語は、チエン－2－イルおよびチエン－3－イルを含む。
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。
本発明の化合物は、場合により種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含む。1個または複数の不斉炭素原子が、（R）または（S）配置で存在し、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらし得ることが可能である。特定の例では、所与の結合、例えば、指定される化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称が存在することも可能である。
さらに、本発明の化合物が、互変異性体として存在することが可能である。例えば、［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン部分を含むいずれの化合物も、ケト互変異性体もしくはエノール互変異性体、または2つの互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができる：
Figure 2022544952000003
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
好ましい異性体は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物のこれらの分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体またはラセミ混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラル相を使用するHPLCカラム）の使用を含む。キラル相を使用する適切なHPLCカラムは商業的に入手可能であり、例えば、数ある中でもDaicelによって製造されたもの、例えばChiracel ODおよびChiracel OJがあり、これらは全て日常的に選択可能である。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
異性体の異なる型を互いに識別するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11～30、1976）が参照される。
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体、例えば、（R）－または（S）－異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成される。
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという点で定義されるN－オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN－オキシドを含む。
本発明はまた、本発明の化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および／または共沈物を網羅する。
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量が、化学量論比または非化学量論比で存在することが可能である。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半－、（セミ－）、一－、セスキ－、二－、三－、四－、五－等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
さらに、本発明の化合物が、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在する、または塩型で存在することが可能である。塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される、または例えば本発明の化合物を単離もしくは精製するために使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Bergeら「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1～19を参照されたい。
本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または「鉱酸」、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2－（4－ヒドロキシベンゾイル）－安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3－ヒドロキシ－2－ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、3－フェニルプロピオン酸、ピバル酸、2－ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2－ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D－グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム、マグネシウムもしくはストロンチウム塩、またはアルミニウムもしくは亜鉛塩、またはアンモニアまたは1～20個の炭素原子を有する有機第一級、二級もしくは三級アミン、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、N－メチルモルホリン、アルギニン、リジン、1，2－エチレンジアミン、N－メチルピペリジン、N－メチル－グルカミン、N，N－ジメチル－グルカミン、N－エチル－グルカミン、1，6－ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、2－アミノ－1，3－プロパンジオール、3－アミノ－1，2－プロパンジオール、4－アミノ－1，2，3－ブタントリオールに由来するアンモニウム塩、または1～20個の炭素原子を有する四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（n－プロピル）アンモニウム、テトラ（n－ブチル）アンモニウム、N－ベンジル－N，N，N－トリメチルアンモニウム、コリンもしくはベンザルコニウムによる塩である。
当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩を、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製することが可能であることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
本文中、特に実験節において、本発明の中間体および実施例の合成について、化合物を対応する塩基または酸による塩型として言及する場合、それぞれの調製および／または精製工程によって得られる前記塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合、未知である。
特に指定しない限り、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」などの塩に関する化学名または構造式の接尾辞は、塩型を意味し、塩型の化学量論は指定されていない。
合成中間体もしくは実施例化合物またはこれらの塩を、（定義する場合）未知の化学量論的組成の水和物などの溶媒和物として、調製および／または精製工程によって得た場合にもこれが同様に当てはまる。
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。「プロドラッグ」という用語は、ここでは、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に本発明による化合物に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）変換される化合物を示す。
本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶化形態および多形形態をさらに含み、多形は、単一多形形態として存在している、または全ての濃度のいくつかの多形の混合物として存在している。
化合物は、市販されている、または当業者に理解されるように、パブリックドメインから入手可能な手順に従って調製することができる。具体例を実験節で説明する。
第1の態様の第2の実施形態によると、本発明は、
R1が、
互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキル、C3～C6－シクロアルキル－C1～C4－アルキル－、C3～C6－シクロアルキル－O－、4～6員ヘテロシクロアルキル、－NR9R10またはR9R10N－C1～C4－アルキルで、1～3回、場合により置換された、
フェニルまたはヘテロアリールを表し；
R2が、水素、C1～C4－アルキル、C1～C4－ハロアルキルまたはC3～C6－シクロアルキルを表し；
R3が、水素、C1～C6－アルキル、フェニルまたはフェニル－C1～C3－アルキルを表し、
前記C1～C6－アルキル基が、互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1～C4－アルコキシ、－S（O）n－C1～C4－アルキル、フェニル－C1～C3－アルコキシまたは－NR9R10で、1回または複数回、場合により置換されており、
前記フェニル基が、互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキル、C1～C3－アルコキシまたはC1～C3－ハロアルコキシで、1回または複数回、場合により置換されている、あるいは
R2およびR3が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3～6員環を形成し、前記環がO、S、NH、NRa（式中、RaはC1～C4－アルキル基を表す）から選択される1個のヘテロ原子を場合により含有し；
R4が、ヒドロキシ、C1～C4－アルコキシまたは－NR11R12を表す、あるいは
R2およびR4が一緒になって、＊－C2～C5－アルカンジイル－X1－＊＊、＊－C1～C2－アルカンジイル－X2－C1～C3－アルカンジイル－＊＊または＊－C1～C2－アルカンジイル－X2－C2～C3－アルカンジイル－X1－＊＊を表して、5～9員環を形成し、
＊がR2についての前記基の結合点を示し、＊＊がR4についての前記基の結合点を示し；
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキルまたは－NR9R10を表し；
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキルまたは－NR9R10を表し；
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキルまたは－NR9R10を表し；
R8が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキルまたは－NR9R10を表し；
R9およびR10が同じであるまたは異なり、互いに独立に、水素、C1～C3－アルキルまたはtert－ブトキシカルボニルを表す、あるいは
これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～6員窒素含有複素環式環を形成し、前記環がO、S、NH、NRa（式中、RaはC1～C4－アルキル基を表す）から選択される1個の追加のヘテロ原子を場合により含有し；
R11およびR12が同じであるまたは異なり、互いに独立に、水素、C1～C4－アルキルまたはC3～C6－シクロアルキルを表し、前記C1～C4－アルキル基がヒドロキシで場合により置換されており；
R13が、水素、C1～C4－アルキル、ベンジル、4－メトキシベンジルまたはtert－ブトキシカルボニルを表し；
R14が、水素、C1～C4－アルキル、ベンジルまたは4－メトキシベンジルを表し；
X1が、OまたはNR13を表し；
X2が、OまたはNR14を表し；
nが、0、1または2を表す、
上記の一般式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第3の実施形態によると、本発明は、
R1が、
互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキル、C3～C6－シクロアルキル－C1～C4－アルキル－、C3～C6－シクロアルキル－O－、4～6員ヘテロシクロアルキルまたは－NR9R10で、1～2回、場合により置換された、
フェニルまたは単環ヘテロアリールを表し；
R2が、水素またはC1～C4－アルキルを表し；
R3が、水素、C1～C4－アルキル、フェニルまたはフェニル－メチルを表し、
前記C1～C4－アルキル基が、ヒドロキシ、メトキシ、－S（O）n－メチル、フェニル－メトキシまたは－NR9R10で、1回、場合により置換されており、
前記フェニル基が、ヒドロキシで、1回、場合により置換されている、あるいは
R2およびR3が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3～6員環を形成し、前記環が1個の酸素原子を場合により含有し；
R4が、ヒドロキシ、メトキシまたは－NR11R12を表す、あるいは
R2およびR4が一緒になって、
Figure 2022544952000004
 （式中、＊は、前記基と式（I）中のNH基の結合点を示す）
から選択される基を表し；
R5が、水素、ハロゲン、C1～C4－アルキル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し；
R6が、水素、ハロゲンまたはメチルを表し；
R7が、水素、ハロゲン、メチルまたはメトキシを表し；
R8が、水素、ハロゲンまたはメチルを表し；
R9およびR10が同じであるまたは異なり、互いに独立に、水素、メチルまたはtert－ブトキシカルボニルを表し；
R11およびR12が同じであるまたは異なり、互いに独立に、水素、C1～C3－アルキルまたはC3～C4－シクロアルキルを表し、前記C1～C3－アルキル基がヒドロキシで場合により置換されており；
R13が、水素またはメチルを表し；
X3が、CH2またはNHを表し；
nが、0または2を表す、
上記の一般式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第4の実施形態によると、本発明は、一般式（Ia）の化合物：
Figure 2022544952000005
 （式中、
R1は、
互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキル、C3～C6－シクロアルキル－C1～C4－アルキル－、C3～C6－シクロアルキル－O－、4～6員ヘテロシクロアルキル、－NR9R10またはR9R10N－C1～C4－アルキルで、1～3回、場合により置換された、
フェニルまたはヘテロアリールを表し；
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキルまたは－NR9R10を表し；
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキルまたは－NR9R10を表し；
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキルまたは－NR9R10を表し；
R8は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキルまたは－NR9R10を表し；
R9およびR10は同じであるまたは異なり、互いに独立に、水素、C1～C3－アルキルまたはtert－ブトキシカルボニルを表す、あるいは
これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～6員窒素含有複素環式環を形成し、前記環はO、S、NH、NRa（式中、RaはC1～C4－アルキル基を表す）から選択される1個の追加のヘテロ原子を場合により含有し；
R14は、水素、C1～C4－アルキル、ベンジルまたは4－メトキシベンジルを表し；
X3は、CH2またはNR14を表す）、
それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第5の実施形態によると、本発明は、一般式（Ib）の化合物：
Figure 2022544952000006
 （式中、
R1は、互いに独立に、フルオロ、クロロ、C1～C4－アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、オキサニルまたは－N（CH3）2で、1回または2回、場合により置換された、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、フラニル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはオキサジアゾリルを表し；
R5、R6、R7、R8は、互いに独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表す）、
それらの多形、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の第6の実施形態によると、本発明は、一般式（I）の化合物：
Figure 2022544952000007
 （式中、
R1は、
互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C1～C4－ヒドロキシアルキル、C1～C4－アルコキシ－C1～C4－アルキル－、C3～C6－シクロアルキル、C3～C6－シクロアルキル－C1～C4－アルキル－、C3～C6－シクロアルキル－O－、4～6員ヘテロシクロアルキル、－NR9R10、R9R10N－C1～C4－アルキル－、C1～C3－アルキル－S（O）m－またはC1～C3－アルキル－SO（NH）－で、1～3回、場合により置換された、
フェニルまたはヘテロアリールを表し；
R2は、水素、C1～C4－アルキル、C1～C4－ハロアルキルまたはC3～C6－シクロアルキルを表し；
R3は、水素、C1～C6－アルキル、フェニルまたはフェニル－C1～C3－アルキルを表し、
前記C1～C6－アルキル基は、互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1～C4－アルコキシ、－S（O）n－C1～C4－アルキル、フェニル－C1～C3－アルコキシまたは－NR9R10で、1回または複数回、場合により置換されており、
前記フェニル基は、互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキル、C1～C3－アルコキシまたはC1～C3－ハロアルコキシで、1回または複数回、場合により置換されている、あるいは
R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3～6員環を形成し、前記環はO、S、NH、NRa（式中、RaはC1～C4－アルキル基を表す）から選択される1個のヘテロ原子を場合により含有し；
R4は、ヒドロキシ、C1～C4－アルコキシまたは－NR11R12を表す、あるいは
R2およびR4は一緒になって、＊－C2～C5－アルカンジイル－X1－＊＊、＊－C1～C2－アルカンジイル－X2－C1～C3－アルカンジイル－＊＊または＊－C1～C2－アルカンジイル－X2－C2～C3－アルカンジイル－X1－＊＊を表して、5～9員環を形成し、
＊はR2についての前記基の結合点を示し、＊＊はR4についての前記基の結合点を示し；
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、－CO2－C1～C4－アルキル、－CO－NR9R10または－NR9R10を表し；
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキルまたは－NR9R10を表し；
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキルまたは－NR9R10を表し；
R8は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキル、1－R15－C3～C6－シクロアルキル、－CO2－C1～C4－アルキル、－CO－NR9R10または－NR9R10を表し；
R9およびR10は同じであるまたは異なり、互いに独立に、水素、C1～C3－アルキルまたはtert－ブトキシカルボニルを表す、あるいは
これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～6員窒素含有複素環式環を形成し、前記環はO、S、NH、NRa（式中、RaはC1～C4－アルキル基を表す）から選択される1個の追加のヘテロ原子を場合により含有し；
R11およびR12は同じであるまたは異なる、互いに独立に、水素、C1～C4－アルキルまたはC3～C6－シクロアルキルを表し、前記C1～C4－アルキル基はヒドロキシで場合により置換されており；
R13は、水素、C1～C4－アルキル、ベンジル、4－メトキシベンジルまたはtert－ブトキシカルボニルを表し；
R14は、水素、C1～C4－アルキル、ベンジルまたは4－メトキシベンジルを表し；
R15は、C1～C3－アルキルまたはC1～C3－ハロアルキルを表し；
X1は、OまたはNR13を表し；
X2は、OまたはNR14を表し；
mは、0、1または2を表し；
nは、0、1または2を表す）、
それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第2の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（V）の中間体化合物：
Figure 2022544952000008
 （式中、R1、R5、R6、R7およびR8は上に定義される通りである）
を、一般式（VII）の化合物：
Figure 2022544952000009
 （式中、R2、R3およびR4は上に定義される通りである）
と反応させ、それによって一般式（I）の化合物：
Figure 2022544952000010
 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上に定義される通りである）
を得るステップを含む方法を網羅する。
本発明は、本明細書の実験節で記載されるステップを含む、一般式（I）の本発明の化合物を調製する方法を網羅する。
第3の態様によると、本発明は、上記の一般式（I）の化合物の調製に有用な中間体化合物を網羅する。
特に、本発明は、一般式（V）の中間体化合物
Figure 2022544952000011
 （式中、R1、R5、R6、R7およびR8は上に定義される通りである）
を網羅する。
第4の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物を調製するための、前記中間体化合物の使用を網羅する。
特に、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（V）の中間体化合物：
Figure 2022544952000012
 （式中、R1、R5、R6、R7およびR8は上に定義される通りである）
の使用を網羅する。
本発明は、下記の本文の実施例節で開示される中間体化合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1が、
互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C1～C4－ヒドロキシアルキル、C1～C4－アルコキシ－C1～C4－アルキル－、C3～C6－シクロアルキル、C3～C6－シクロアルキル－C1～C4－アルキル－、C3～C6－シクロアルキル－O－、4～6員ヘテロシクロアルキル、－NR9R10、R9R10N－C1～C4－アルキル－、C1～C3－アルキル－S（O）m－またはC1～C3－アルキル－SO（NH）－で、1～3回、場合により置換された、
フェニルまたはヘテロアリールを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1が、
互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキル、C3～C6－シクロアルキル－C1～C4－アルキル－、C3～C6－シクロアルキル－O－、4～6員ヘテロシクロアルキル、－NR9R10またはR9R10N－C1～C4－アルキルで、1～3回、場合により置換された、
フェニルまたはヘテロアリールを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1が、
互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキル、C3～C6－シクロアルキル－C1～C4－アルキル－、C3～C6－シクロアルキル－O－、4～6員ヘテロシクロアルキル、－NR9R10またはR9R10N－C1～C4－アルキルで、1～3回、場合により置換された、
フェニルまたは単環式ヘテロアリールを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1が、
互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキル、C3～C6－シクロアルキル－C1～C4－アルキル－、C3～C6－シクロアルキル－O－、4～6員ヘテロシクロアルキルまたは－NR9R10で、1回または2回、場合により置換された、
フェニルまたは単環式ヘテロアリールを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1が、
互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキル、C3～C6－シクロアルキル－C1～C4－アルキル－、C3～C6－シクロアルキル－O－、5～6員ヘテロシクロアルキルまたは－NR9R10で、1回または2回、場合により置換された、
フェニルまたは単環式ヘテロアリールを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1が、互いに独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、C1～C4－アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、オキサニルまたは－N（CH3）2で、1回または2回、場合により置換された、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、1，2－チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリルまたはイミダゾピリジニルを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1が、互いに独立に、フルオロ、クロロ、C1～C4－アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、オキサニルまたは－N（CH3）2で、1回または2回、場合により置換された、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、フラニル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはオキサジアゾリルを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R2が、水素、C1～C4－アルキル、C1～C4－ハロアルキルまたはC3～C6－シクロアルキルを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R2が、水素またはC1～C4－アルキルを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R3が、水素、C1～C6－アルキル、フェニルまたはフェニル－C1～C3－アルキルを表し、
前記C1～C6－アルキル基が、互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1～C4－アルコキシ、－S（O）n－C1～C4－アルキル、フェニル－C1～C3－アルコキシまたは－NR9R10で、1回または複数回、場合により置換されており、
前記フェニル基が、互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキル、C1～C3－アルコキシまたはC1～C3－ハロアルコキシで、1回または複数回、場合により置換されている、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R3が、水素、C1～C4－アルキル、フェニルまたはフェニル－メチルを表し、
前記C1～C4－アルキル基が、ヒドロキシ、メトキシ、－S（O）n－メチル、フェニル－メトキシまたは－NR9R10で、1回、場合により置換されており、
前記フェニル基が、ヒドロキシで、1回、場合により置換されている、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R2およびR3が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3～6員環を形成し、前記環がO、S、NH、NRa（式中、RaはC1～C4－アルキル基を表す）から選択される1個のヘテロ原子を場合により含有する、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R2およびR3が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3～6員環を形成し、前記環が1個の酸素原子を場合により含有する、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R4が、ヒドロキシ、C1～C4－アルコキシまたは－NR11R12を表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R4が、ヒドロキシ、メトキシまたは－NR11R12を表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R2およびR4が一緒になって、＊－C2～C5－アルカンジイル－X1－＊＊、＊－C1～C2－アルカンジイル－X2－C1～C3－アルカンジイル－＊＊または＊－C1～C2－アルカンジイル－X2－C2～C3－アルカンジイル－X1－＊＊を表して、5～9員環を形成し、
＊がR2についての前記基の結合点を示し、＊＊がR4についての前記基の結合点を示す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R2およびR4が一緒になって、
Figure 2022544952000013
 （式中、＊は、前記基と式（I）中のNH基の結合点を示す）
から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、－CO2－C1～C4－アルキル、－CO－NR9R10または－NR9R10を表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキルまたは－NR9R10を表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R5が、水素、ハロゲン、C1～C4－アルキル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキルまたは－NR9R10を表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R6が、水素、ハロゲンまたはメチルを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキルまたは－NR9R10を表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R7が、水素、ハロゲン、メチルまたはメトキシを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R8が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキル、1－R15－C3～C6－シクロアルキル、－CO2－C1～C4－アルキル、－CO－NR9R10、－NR9R10、C1～C4－ヒドロキシアルキル、C1～C4－アルコキシ－C1～C4－アルキル－、C1～C4－アルキル－S－、C1～C4－アルキル－S－C1～C4－アルキル－、－S（＝O）R’、－S（＝O）2R’、－S（＝O）2NH2、－S（＝O）2NHR’、－S（＝O）2N（R’）R’’、－S（＝O）（＝NH）R’、4～6員ヘテロシクロアルキルまたは－OR16を表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R8が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキル、1－R15－C3～C6－シクロアルキル、－CO2－C1～C4－アルキル、－CO－NR9R10または－NR9R10を表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R8が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキルまたは－NR9R10を表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R8が、水素、ハロゲンまたはメチルを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R5、R6、R7、R8が、互いに独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R9およびR10が同じであるまたは異なり、互いに独立に、水素、C1～C3－アルキルまたはtert－ブトキシカルボニルを表す、あるいは
これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～6員窒素含有複素環式環を形成し、前記環がO、S、NH、NRa（式中、RaはC1～C4－アルキルまたはC1～C4－アルコキシカルボニルを表す）から選択される1個の追加のヘテロ原子を場合により含有する、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R9およびR10が同じであるまたは異なり、互いに独立に、水素、C1～C3－アルキルまたはtert－ブトキシカルボニルを表す、あるいは
これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～6員窒素含有複素環式環を形成し、前記環がO、S、NH、NRa（式中、RaはC1～C4－アルキル基を表す）から選択される1個の追加のヘテロ原子を場合により含有する、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R9およびR10が同じであるまたは異なり、互いに独立に、水素、メチルまたはtert－ブトキシカルボニルを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R11およびR12が同じであるまたは異なり、互いに独立に、水素、C1～C4－アルキル、C2～C4－ヒドロキシアルキル、C1～C4－アルコキシ－C2～C4－アルキル－、R9R10N－C2～C4－アルキル－、C3～C6－シクロアルキル、4～7員ヘテロシクロアルキルを表し、前記4～7員ヘテロシクロアルキル基が、互いに独立に、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシまたは－NR9R10で、1回または2回、場合により置換されている、あるいは
これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～6員窒素含有複素環式環を形成し、前記環がO、S、NH、NRa（式中、RaはC1～C4－アルキルまたはC1～C4－アルコキシカルボニルを表す）から選択される1個の追加のヘテロ原子を場合により含有し、互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシまたは－NR9R10で、1回または2回、場合により置換されている、あるいは
これらが結合している窒素原子と一緒になって、互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシまたは－NR9R10で、1回または2回、場合により置換されているヘテロスピロシクロアルキル基を形成する、あるいは
これらが結合している窒素原子と一緒になって、互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシまたは－NR9R10で、1回または2回、場合により置換されている架橋ヘテロシクロアルキル基を形成する、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R11およびR12が同じであるまたは異なり、互いに独立に、水素、C1～C4－アルキルまたはC3～C6－シクロアルキルを表し、前記C1～C4－アルキル基がヒドロキシで場合により置換されている、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R11およびR12が同じであるまたは異なり、互いに独立に、水素、C1～C3－アルキルまたはC3～C4－シクロアルキルを表し、前記C1～C3－アルキル基がヒドロキシで場合により置換されている、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R13が、水素、C1～C4－アルキル、ベンジル、4－メトキシベンジルまたはtert－ブトキシカルボニルを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R13が、水素またはメチルを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R14が、水素、C1～C4－アルキル、ベンジルまたは4－メトキシベンジルを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R15が、C1～C3－アルキルまたはC1～C3－ハロアルキルを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R15が、メチルまたはトリフルオロメチルを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R16が、C2～C6－ヒドロキシアルキル、C1～C4－アルコキシ－C2～C6－アルキル－またはC3～C6－シクロアルキルを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R’およびR’’が、互いに独立に、C1～C6－アルキル、C1～C6－ハロアルキルまたはC3～C6－シクロアルキルを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
X1が、O、S（O）mまたはNR13を表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
X1が、OまたはNR13を表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
X2が、O、S（O）mまたはNR14を表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
X2が、OまたはNR14を表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
X3が、CH2またはNR14を表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
X3が、CH2またはNHを表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
mが、0、1または2を表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
mが、0または2を表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
mが2を表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
nが、0、1または2を表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
nが、0または2を表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
nが2を表す、
上記の式（I）の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の特定のさらなる実施形態では、本発明は、「本発明の第1の態様のさらなる実施形態」という見出しの下で、上記の実施形態の2つ以上の組み合わせを網羅する。
本発明は、上記の一般式（V）の中間体化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせを網羅する。
本発明の一般式（I）の化合物は、当業者に知られている任意の方法によって、本明細書に記載されている任意の塩、好ましくは薬学的に許容される塩に変換することができる。同様に、本発明の一般式（I）の化合物の任意の塩は、当業者に知られている任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。
一般式（I）の本発明による化合物を以下のスキーム1により調製することができる。以下に記載されるスキームおよび手順は、本発明の一般式（I）の化合物への合成経路を示すが、限定的であることを意図していない。スキーム1に例示されている変換の順序を様々に修正することができることが当業者に明らかである。そのため、このスキームに例示されている変換の順序は限定的であることを意図していない。さらに、例示の変形の前および／または後で、置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、金属触媒カップリング反応、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である。具体例を以下の段落で説明する。
スキーム1は、一般式（I）の化合物を調製するための経路を示す。
Figure 2022544952000014
 スキーム1：一般式（I）の化合物を調製するための経路（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記の一般式（I）について示される意味を有し、RaはC1～C6－アルキルまたはC3～C6－アルケニルを表し、Rbは水素または－C（O）O－Raを表す）。
スキーム2は、式（I）の化合物を調製するための別の経路を記載する。
Figure 2022544952000015
 スキーム2：一般式（I）の化合物を調製するための経路（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびnは上記の一般式（I）について示される意味を有する）。
スキーム3は、中間体（IV）を調製するための代替経路を記載する。
Figure 2022544952000016
 スキーム3：一般式（IV）の化合物を調製のための経路（式中、R1、R5、R6、R7およびR8は上記の一般式（I）について示される意味を有する）。
スキーム4は、式（I）の化合物を調製するための別の経路を記載する。
Figure 2022544952000017
 スキーム4：一般式（I）の化合物を調製するための経路（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記の一般式（I）について示される意味を有する）。
スキーム5は、式（I）の化合物を調製するための別の経路を記載する。
Figure 2022544952000018
 スキーム5：一般式（I）の化合物を調製するための経路（式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7およびR8は上記の一般式（I）について示される意味を有し、R4は上記の一般式（I）について示される－NR11R12を表し、Rは水素、C1～C6－アルキルまたはC3～C6－アルケニルを表す）。
スキーム6は、中間体（IV）および（IX）をそれぞれ調製するための代替経路を記載する。
Figure 2022544952000019
 スキーム6：一般式（IV）の化合物を調製のための経路（式中、R1、R5、R6、R7およびR8は上記の一般式（I）について示される意味を有し、Xは酸素または硫黄を表す）。
スキーム7は、中間体（IV）および（IX）をそれぞれ調製するための代替経路を記載する。
Figure 2022544952000020
 スキーム7：一般式（IV）の化合物を調製のための経路（式中、R1、R5、R6、R7およびR8は上記の一般式（I）について示される意味を有し、Xは酸素または硫黄を表し、Yはクロロまたはブロモを表す）。
スキーム8は、中間体（IV）を調製するための代替経路を記載する。
Figure 2022544952000021
 スキーム8：一般式（IV）の化合物を調製のための経路（式中、R1、R5、R6、R7およびR8は上記の一般式（I）について示される意味を有する）。
スキーム9は、式（I）の化合物を調製するための別の経路を記載する。
Figure 2022544952000022
 スキーム9：一般式（I）の化合物を調製するための経路（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記の一般式（I）について示される意味を有し、RはC1～C6－アルキルを表す）。
本発明の一般式（I）の化合物は、予測することができなかった有益な薬理学的作用範囲を示す。驚くべきことに、本発明の化合物は、AHRを有効に阻害することが分かっており、そのため、前記化合物を、ヒトおよび動物における疾患、好ましくはがんまたは調節不全免疫応答を伴う状態または異常なAHRシグナル伝達に関連する他の障害の治療または予防に使用することが可能である。
本発明のAHR阻害剤による治療に特に適した障害および状態は、液性および固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびこれらの遠隔転移など）である。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
乳がんの例には、それだけに限らないが、トリプルネガティブ乳がん、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。
気道のがんの例には、それだけに限らないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。
脳がんの例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。
男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣がんが含まれる。
女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰がん、ならびに子宮の肉腫が含まれる。
卵巣がんの例には、それだけに限らないが、漿液性腫瘍、類内膜腫瘍、粘液性嚢胞腺癌、顆粒膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫および男性化細胞腫が含まれる。
子宮頸がんの例には、それだけに限らないが、扁平上皮癌、腺癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌、神経内分泌腫瘍、ガラス細胞癌および絨毛腺癌が含まれる。
消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺がんが含まれる。
食道がんの例には、それだけに限らないが、食道細胞癌および腺癌、ならびに扁平上皮癌、平滑筋肉腫、悪性黒色腫、横紋筋肉腫およびリンパ腫が含まれる。
胃がんの例には、それだけに限らないが、腸型およびびまん性胃腺癌が含まれる。
膵臓がんの例には、それだけに限らないが、膵管腺癌、腺扁平上皮癌および膵臓内分泌腫瘍が含まれる。
尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓がんが含まれる。
腎臓がんの例には、それだけに限らないが、腎細胞癌、尿路上皮細胞癌、傍糸球体細胞腫瘍（腎腫）、血管筋脂肪腫、腎オンコサイトーマ、ベリーニ管癌、腎臓の明細胞肉腫、中胚葉性腎腫およびウィルムス腫瘍が含まれる。
膀胱がんの例には、それだけに限らないが、移行細胞癌、扁平上皮癌、腺癌、肉腫および小細胞癌が含まれる。
目のがんには、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。
肝がんの例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。
皮膚がんには、それだけに限らないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がんが含まれる。
頭頸部がんには、それだけに限らないが、頭頚部の扁平上皮がん、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭がん、唾液腺がん、口唇および口腔がん、および扁平細胞が含まれる。
リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。
白血病には、それだけに限らないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれる。
本文書の全体にわたって述べられている「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、癌などの疾患または障害の状態に対処する、これを緩和する、低減する、軽減する、改善する目的での対象の管理またはケアである。
本発明の化合物は、腫瘍成長の前処理を用いてまたは用いないで、特に、全ての適応症および病期の固形腫瘍の腫瘍成長および転移の特に治療および予防、すなわち予防法に使用することができる。
一般に、本発明の化合物または医薬組成物と組み合わせた化学療法剤および／または抗がん剤の使用は、
いずれかの薬剤単独の投与と比べて、腫瘍の成長を減少させるのに優れた効果をもたらすまたは腫瘍を排除さえする、
より少量の投与される化学療法剤の投与をもたらす、
単独薬剤の化学療法および特定の他の併用療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者の耐容性が良好である化学療法治療を提供する、
哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の異なるがん型の治療を提供する、
治療されている患者間の高い奏功率を提供する、
標準的化学療法治療と比べて、治療されている患者間で長い生存期間を提供する、
より長い腫瘍進行の時間をもたらす、および／または
他のがん薬剤組み合わせが拮抗効果をもたらす既知の例と比べて、単独で使用される薬剤の結果と少なくとも同じくらい良い効能および耐容性結果をもたらす
のに役立つ。
さらに、本発明の一般式（I）の化合物を放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて使用することもできる。
本発明のさらなる実施形態では、本発明の一般式（I）の化合物を使用して細胞を放射線に対して感作させることができる、すなわち、細胞の放射線治療の前の、本発明の化合物による細胞の処理が、細胞が本発明の化合物による処理を受けていない場合よりも、細胞をDNA損傷および細胞死を受けやすくする。一態様では、細胞を、少なくとも1種の本発明の一般式（I）の化合物で処理する。
したがって、本発明はまた、細胞を死滅させる方法であって、細胞が従来の放射線治療と組み合わせて1種または複数の本発明の化合物を投与される方法も提供する。
本発明はまた、細胞を、より細胞死を受けやすくする方法であって、細胞死を引き起こすまたは誘導するために細胞が細胞の処理前に1種または複数の本発明の一般式（I）の化合物で処理される方法も提供する。一態様では、正常な細胞の機能を阻害するまたは細胞を死滅させる目的でDNA損傷を引き起こすために、細胞を1種または複数の本発明の一般式（I）の化合物で処理した後に、細胞を少なくとも1種の化合物もしくは少なくとも1つの方法、またはこれらの組み合わせで処理する。
本発明の他の実施形態では、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理することによって細胞を死滅させる、すなわち細胞を1種または複数の本発明の一般式（I）の化合物で処理して、細胞を細胞死に感作させた後に、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理して細胞を死滅させる。本発明で有用なDNA損傷剤には、それだけに限らないが、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、電離放射線（X線、紫外線放射）、発癌物質および突然変異誘発物質が含まれる。
他の実施形態では、細胞を少なくとも1つの方法で処理してDNA損傷を引き起こすまたは誘導することによって細胞を死滅させる。このような方法には、それだけに限らないが、経路が活性化されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の活性化、経路が阻害されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の阻害、および細胞における生化学的変化の誘導（ここでは変化がDNA損傷をもたらす）が含まれる。非限定的例として、細胞のDNA修復経路を阻害し、それによってDNA損傷の修復を防ぐ、および細胞のDNA損傷の異常な蓄積をもたらすことができる。
本発明の一態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の前に、本発明の一般式（I）の化合物を細胞に投与する。本発明の別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導と同時に、本発明の一般式（I）の化合物を細胞に投与する。本発明のさらに別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の直後に、本発明の一般式（I）の化合物を細胞に投与する。
別の態様では、細胞はインビトロである。別の態様では、細胞はインビボである。
本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種または複数の他の医薬活性成分との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような医薬組み合わせ物を網羅する。例えば、本発明の化合物を以下と組み合わせることができる：131I－chTNT、アバレリックス、アベマシクリブ、アビラテロン、アカラブルチニブ、アクラルビシン、アダリムマブ、ado－トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アネツマブ・ラブタンシン、アンジオテンシンII、抗トロンビンIII、アパルタミド、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アキシカブタゲン・シロロイセル、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブセレリン、ブレンツキシマブベドチン、ブリガチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドホビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、デュルバルマブ、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エナシデニブ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、ホテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（glutoxim）、GM－CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I－125シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ・ティウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、イノツズマブオゾガマイシン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（123I）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イクサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、IASOコリン（Iasocholine）、レナリドミド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、ルテチウムLu 177ドータテート、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミドスタウリン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、mvasi、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネラチニブ、ネリドロン酸、ネツピタント・パロノセトロン、ニボルマブペンテトレオチド（nivolumabpentetreotide）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニラパリブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド（orilotimod）、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、p53遺伝子療法、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム－103シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG－エポエチンベータ（メトキシPEG－エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ぺグフィルグラスチム、pegインターフェロンアルファ－2b、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリド－K、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキ
セド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム－186、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ルカパリブ、サマリウム（153Sm）レキシドロナム、サルグラモスチム、サリルマブ、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデギブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（99mTc）ノフェツモマブメルペンタン、99mTc－HYNIC－［Tyr3］－オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、チオグアニン、チサゲンレクロイセル、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロフォスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
本発明の化合物を、免疫チェックポイント阻害剤などの免疫系を標的とする他の試薬とさらに組み合わせることができる。PD－1／－L1軸アンタゴニストおよびAHRアンタゴニストを含む組成物ならびにこれらを使用する方法を本明細書で提供する。本明細書で提示されるデータは、AHR阻害とPD－1／－L1軸の遮断の組み合わせが、付加的よりも大きく腫瘍細胞の増殖を減少させることを実証している。PD－1は、そのリガンドPD－L1およびPD－L2と共に、T細胞活性化の負の調節因子として機能する。AHRは、がん細胞の増殖および運動性を増加させながら免疫細胞機能を抑制する。PD－L1は多くのがんにおいて過剰発現され、PD－1の過剰発現がしばしば腫瘍浸潤T細胞で付随して起こる。したがって、T細胞活性化の減弱および免疫監視の回避をもたらし、抗腫瘍免疫応答の障害に寄与する。（Keir M Eら（2008）Annu．Rev．Immunol．26：677）。PD－1／－L1軸とAHRの両方を同時に標的化すると、付加的よりも抗腫瘍免疫応答が増強され、予想外の腫瘍増殖の減少がもたらされる。いくつかの実験では、得られた効果が、別々に与えられた個々の成分の予想されたまたは計算された相加効果よりも大きい。したがって、PD－1／－L1軸アンタゴニストおよびAHRアンタゴニストを含む組成物は、驚くべきことに、免疫応答の増強およびがんの治療に有効である。
さらに、本発明の化合物は、AHRが関与する種々の他の障害、例えば心血管疾患および肺疾患の治療薬としても使用することができる。
したがって、本発明による化合物は、特に心血管、炎症性および線維性障害ならびに腎障害、特に急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全の治療および／または予防に適している。
したがって、本発明による化合物は、心血管、炎症性および線維性障害、腎障害、特に急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全を治療および／または予防するための医薬品に使用することができる。
本発明の目的のために、腎機能不全という用語は、例えば異常に低下したクレアチニンおよび／または水排泄ならびに／あるいは異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、変化した腎酵素、例えばグルタミルシンテターゼの活性、変化した尿浸透圧または尿量、上昇した微量アルブミン尿、顕性アルブミン尿、糸球体および細動脈上の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断的に特徴付けることができる、腎機能不全の急性徴候と慢性徴候の両方、および根底にあるまたは関連する腎障害、例えば糖尿病性および非糖尿病性腎症、高血圧性腎症、虚血性腎障害、腎低灌流、透析中低血圧、閉塞性尿路疾患、腎狭窄症、糸球体症、糸球体腎炎（例えば、原発性糸球体腎炎など）；微小変化型糸球体腎炎（リポイドネフローゼ）；膜性糸球体腎炎；巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）；膜性増殖性糸球体腎炎；半月体形成性糸球体腎炎；メサンギウム増殖性糸球体腎炎（IgA腎炎、ベルジェ病）；感染後糸球体腎炎；続発性糸球体腎炎：糖尿病、エリテマトーデス、アミロイドーシス、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、顕微鏡的多発血管炎、急性糸球体腎炎、腎盂腎炎（例えば、尿路結石症、良性前立腺過形成、糖尿病、奇形、鎮痛薬の乱用、クローン病の結果として）、糸球体硬化症、腎臓の細動脈性壊死（arteriolonecrose）、尿細管間質性疾患、腎症障害、例えば原発性および先天性または後天性の腎障害、アルポート症候群、腎炎、免疫学的腎障害、例えば腎移植拒絶反応および免疫複合体誘発性腎障害、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群を含む。本発明はまた、腎機能不全の続発症、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用も含む。
本発明はまた、腎機能不全の続発症、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用も含む。
本発明による化合物は、多発性嚢胞腎疾患（PCKD）および不適切なADH分泌の症候群（SIADH）の治療および／または予防にさらに適している。
さらに、本発明による化合物はまた、メタボリックシンドローム、高血圧、抵抗性高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈ならびに伝導障害、例えば、I～III度の房室ブロック（ABブロックI～III）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、多形性心室頻拍、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ACS）、自己免疫心疾患（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ショック、例えば、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室性期外収縮（PVC））の治療および／または予防、血栓塞栓障害および虚血、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全によって引き起こされる浮腫、末梢循環障害、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、心筋不全、内皮機能不全の治療および／または予防、例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経管的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄、ならびに微小および大血管損傷（血管炎）、フィブリノーゲンおよび低密度リポタンパク質（LDL）のレベル上昇ならびにプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1（PAI－1）の濃度上昇の予防、ならびに勃起不全および女性性機能不全の治療および／または予防に適している。
さらに、本発明による化合物は、喘息性障害、肺動脈高血圧（PAH）および他の型の肺高血圧（PH）（左心臓疾患、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（CTEPH）、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症に関連する肺高血圧を含む）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1－抗トリプシン欠乏症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、タバコの煙によって誘発される肺気腫）および嚢胞性線維症（CF）を治療および／または予防するのにも適している。
本発明に記載される化合物はまた、NO／cGMP系の障害によって特徴付けられる中枢神経系障害を制御するための活性化合物でもある。これらは、特に、例えば、軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋脳損傷、一般的な集中力障害、学習および記憶の問題を有する小児の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症を伴う進行性認知症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト－ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病などの状態／疾患／症候群に関連して特に生じるものなどの認知障害後の知覚、集中力、学習または記憶を改善するのに適している。これらはまた、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張およびうつ病、CNS関連性機能障害および睡眠障害の状態を治療および／または予防する、ならびに食物、嗜好品および習慣性物質の摂取の病理学的障害を制御するのにも適している。
本発明による化合物はさらにまた、脳血流を制御するのにも適しているので、偏頭痛を制御するのに有効な薬剤となる。これらはまた、大脳梗塞（脳溢血）、例えば、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳損傷の続発症を予防および制御するのにも適している。本発明による化合物を疼痛の状態および耳鳴を制御するために使用することもできる。
本発明による化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に、肝臓の線維性障害、ならびに皮膚科学的線維症および線維性眼障害を治療および／または予防するのにも適している。本発明の文脈において、線維性障害という用語は、特に、以下の用語を含む：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じる線維性損傷、骨髄線維症および同様の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科手技後も）、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）。
本発明による化合物は、例えば、緑内障手術の結果としての術後瘢痕を制御するのにも適している。
本発明による化合物を老化および角質化皮膚のために美容的に使用することもできる。
さらに、本発明による化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺を治療および／または予防するのに適している。
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、慢性腎障害、急性および慢性腎機能不全、糖尿病性、炎症性または高血圧性腎症、線維性障害、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害、動脈硬化、鎌状赤血球貧血、勃起不全、良性前立腺過形成、良性前立腺過形成に関連する排尿障害、ハンチントン、認知症、アルツハイマーおよびクロイツフェルト・ヤコブを治療および／または予防するための本発明による化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、有効量の本発明による化合物の少なくとも1種を使用して、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法を提供する。
本発明はさらに、慢性腎障害、急性および慢性腎機能不全、糖尿病性、炎症性または高血圧性腎症、線維性障害、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害、動脈硬化、鎌状赤血球貧血、勃起不全、良性前立腺過形成、良性前立腺過形成に関連する排尿障害、ハンチントン、認知症、アルツハイマーおよびクロイツフェルト・ヤコブを治療および／または予防する方法を提供する。
別の実施形態では、本発明の化合物を使用して、女性の子宮類線維症（子宮平滑筋腫または子宮筋腫）を治療または予防することもできる。
子宮類線維症は、子宮の平滑筋層である子宮筋層の良性腫瘍である。子宮類線維症は女性の一生の間にゆっくりと成長し、その成長は女性性ホルモンのエストラジオールおよびプロゲステロンに依存する［Kawaguchi KらImmunohistochemical analysis of oestrogen receptors，progesterone receptors and Ki－67 in leiomyoma and myometrium during the menstrual cycle and pregnancy Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol．1991；419（4）：309－15．］ので、白人アメリカ人女性およびアフリカ系アメリカ人女性でそれぞれおよそ70％および80％超の子宮類線維症の最高有病率が、35歳以降からホルモンレベル低下により退縮する閉経期間までに見られる［Baird DDらHigh cumulative incidence of uterine leiomyoma in black and white women：Ultrasound evidence Am J Obstet Gynecol．2003年1月；188（1）：100－7．］。白人アメリカ人女性およびアフリカ系アメリカ人女性のそれぞれおよそ30％および45％が、重度の月経出血および月経周期に関連する疼痛である、類線維症による臨床的に関連する症状を示す［David MらMyoma－associated pain frequency and intensity：a retrospective evaluation of 1548 myoma patients．Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol．2016年4月；199：137－40］。重度の月経出血は、この点で、月経出血期間における80mL超の失血によって定義される［Fraser ISらThe FIGO Recommendations on Terminologies and Definitions for Normal and Abnormal Uterine Bleeding，Semin Reprod Med 2011；29（5）：383～390］。子宮類線維症の粘膜下位置、例えば子宮内膜の真下に位置する子宮類線維症は、子宮出血に対してさらにより重篤な影響を有するようであり、これは罹患女性において貧血をもたらし得る［Yang JHらImpact of submucous myoma on the severity of anemia．Fertil Steril．2011年4月；95（5）：1769－72］。さらに、子宮類線維症は、それらの症状のために、罹患女性の生活の質にひどく影響を及ぼす［Downes EらThe burden of uterine fibroids in five European countries．Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol．2010年9月；152（1）：96～102］。
これまでのところ、子宮類線維症がどのように重度の月経出血を引き起こすかは理解されていない。子宮類線維症における調節不全遺伝子は、正常な子宮筋層と比較して、根底にある機序を理解するためのヒントを与え得る。公開された内部研究において、本発明者らは、TDO2、トリプトファン2，3－ジオキシゲナーゼが高度に上方制御されていることを見出した［Tsibris JCらInsights from gene arrays on the development and growth regulation of uterine leiomyomata．Fertil Steril．2002年7月；78（1）：114－21．］。TDO2は基質L－トリプトファンをL－キヌレニンに代謝し、これがキヌレン酸にさらに代謝され得る。L－キヌレニンとキヌレン酸は共に芳香族炭化水素受容体AHRの生理学的リガンドおよび活性化因子である［Opitz CAらAn endogenous tumour－promoting ligand of the human aryl hydrocarbon receptor Nature．2011年10月5日；478（7368）：197～203］。
L－キヌレニンは、子宮類線維症において調節不全である少なくとも2つの生理学的過程を制御する。IDO（インドールアミン－2，3－ジオキシゲナーゼ）またはTDO2の上方制御によって合成され、AHR受容体を介して作用するL－キヌレニンは、免疫系を抑制し、したがって免疫細胞が腫瘍細胞を認識および排除するのを防ぐ［Munn DH Blocking IDO activity to enhance anti－tumor immunity．Front Biosci（Elite編）．2012年1月1日；4：734－45］。さらに、L－キヌレニンの上方制御は、血管の血管拡張をもたらし、したがって、失血および出血を直接増加させ得る［Wang YらKynurenine is an endothelium－derived relaxing factor produced during inflammation Nature Medicine 16、279～285（2010）］。
要約すると、その生理学的受容体AHRの活性化を介したL－キヌレニンの上方制御は、免疫系の局所抑制によって子宮類線維症の成長を支援するようであり、腫瘍に近接する子宮内膜血管の血管拡張によって重度の月経出血を引き起こす可能性がある。
したがって、AHRの活性化を阻害し、よって、子宮類線維症由来のL－キヌレニンの効果を遮断する本発明の化合物の全身または局所施用は、子宮類線維症の新しい有効な治療選択肢を提示する。
本発明の化合物を利用して、腫瘍増殖の減少および調節不全免疫応答の調節のために外因性および／または内因性リガンドによりAHR活性化を阻害、遮断、低減または減少させる、例えばがんおよびがん免疫療法に関連して免疫抑制を遮断し、免疫細胞の活性化および浸潤を増加させることができる。この方法は、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステルを、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。
本発明はまた、AHRが関与する様々な他の障害、例えばそれだけに限らないが、炎症、感染症およびがんのためのワクチン接種、ウイルス感染症、肥満および食事によって誘発される肥満、脂肪症、代謝障害、脂肪肝および子宮類線維症を治療する方法を提供する。
これらの障害はヒトにおいてよく特徴付けられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
本文で使用される「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、例えば液性および固形腫瘍などの疾患または障害の状態に対処する、これを緩和する、低減する、軽減する、改善する目的での対象の管理またはケアである。
さらなる態様によると、本発明は、疾患、特にがんまたは調節不全免疫応答を伴う状態または異常なAHRシグナル伝達に関連する他の障害の治療または予防に使用するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明による化合物の医薬活性は、AHR阻害剤としてのそれらの活性によって説明することができる。
さらなる態様によると、本発明は、疾患、特にがんまたは調節不全免疫応答を伴う状態または異常なAHRシグナル伝達に関連する他の障害、特に液性および固形腫瘍を治療または予防するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、疾患、特にがんまたは調節不全免疫応答を伴う状態または異常なAHRシグナル伝達に関連する他の障害、特に液性および固形腫瘍を予防または治療するための、上記の式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、疾患、特にがんまたは調節不全免疫応答を伴う状態または異常なAHRシグナル伝達に関連する他の障害、特に液性および固形腫瘍を治療または予防する方法における、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、疾患、特にがんまたは調節不全免疫応答を伴う状態または異常なAHRシグナル伝達に関連する他の障害、特に液性および固形腫瘍を予防または治療するための医薬組成物、好ましくは医薬品を調製するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、有効量の上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を使用して、疾患、特にがんまたは調節不全免疫応答を伴う状態または異常なAHRシグナル伝達に関連する他の障害、特に液性および固形腫瘍を治療または予防する方法を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、特に薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、1種または複数の賦形剤、特に1種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物、特に医薬品を網羅する。適当な剤形のこのような医薬組成物を調製するための従来手順を利用することができる。
本発明はさらに、本発明による少なくとも1種の化合物を、慣用的に1種または複数の薬学的に適した賦形剤と一緒に含む医薬組成物、特に医薬品、および上述の目的のためのその使用を網羅する。
本発明による化合物が全身および／または局所活性を有することが可能である。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、膣、真皮、経皮、結膜、耳経路を介して、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適切な投与形態で投与することが可能である。
経口投与のために、本発明による化合物を、本発明の化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達する当分野で公知の剤形、例えば錠剤（非コーティングまたは例えば、遅延溶解するもしくは可溶性である腸溶性もしくは制御放出コーティングによるコーティング錠）、経口崩壊錠、フィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、粉末、乳剤、懸濁液、エアロゾール剤または溶液に製剤化することが可能である。本発明による化合物を結晶形態および／または非晶形態および／または溶解形態で前記剤形に組み込むことが可能である。
非経口投与は、吸収ステップを回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内）達成することができる。非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥物または無菌粉末の形態の注射および点滴用製剤である。
他の投与経路に適した例には、吸入のための医薬形態［とりわけ、粉末吸入器、ネブライザー］、点鼻薬、点鼻液または鼻腔スプレー；舌、舌下または頬側投与のための錠剤／フィルム／ウエハー／カプセル剤；坐剤；点眼薬、眼軟膏、眼浴、眼球インサート、点耳剤、耳スプレー、耳散剤、耳リンス、耳タンポン；膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、乳剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチなど）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
本発明による化合物を、言及される投与形態に組み込むことができる。これは、薬学的に適切な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で行うことができる。薬学的に適した賦形剤には、特に、以下が含まれる
充填剤および担体（例えば、セルロース、微結晶セルロース（例えばAvicel（登録商標）など）、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えばDi－Cafos（登録商標）など））、
軟膏基剤（例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール）、
坐剤用基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、硬質脂肪）、
溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えばLanette（登録商標）など）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばSpan（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばTween（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えばCremophor（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えばPluronic（登録商標）など）、
緩衝剤、酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
等張剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）、
吸着剤（例えば、高分散性シリカ）、
粘度増強剤、ゲル形成剤、増粘剤および／またはバインダー（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース－ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えばCarbopol（登録商標）など）、アルギン酸塩、ゼラチン）、
崩壊剤（例えば、修飾デンプン、カルボキシメチルセルロース－ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えばExplotab（登録商標）など）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム（例えばAcDiSol（登録商標）など））、
流動調節剤、潤滑剤、滑剤および離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散性シリカ（例えばAerosil（登録商標）など））、
コーティング材料（例えば、糖、シェラック）およびフィルム形成剤、または急速にもしくは修飾された様式で溶解する分散膜（例えば、ポリビニルピロリドン（例えばKollidon（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えばEudragit（登録商標）など））、
カプセル材料（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
合成ポリマー（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えばEudragit（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン（例えばKollidon（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールならびにこれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）、
可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
浸透促進剤、
安定剤（例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル）、
保存剤（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄、二酸化チタン）、
香味料、甘味料、香味および／または臭気マスキング剤。
本発明はさらに、少なくとも1種の本発明による化合物を、慣用的に1種または複数の薬学的に適した賦形剤と一緒に含む医薬組成物、および本発明によるそれらの使用に関する。
別の態様によると、本発明は、特にがんまたは調節不全免疫応答を伴う状態または異常なAHRシグナル伝達に関連する他の障害、一般名障害、特に液性および固形腫瘍を治療および／または予防するための、少なくとも1種の本発明の一般式（I）の化合物と、少なくとも1種または複数のさらなる活性成分とを含む医薬組み合わせ、特に医薬を網羅する。
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、組み合わせが固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット（kit－of－parts）であることが可能である。
本発明における「固定した組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、例えば、第1の活性成分、例えば1種または複数の本発明の一般式（I）の化合物およびさらなる活性成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定した組み合わせ」の1つの例は、第1の活性成分およびさらなる活性成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組み合わせ」の別の例は、第1の活性成分およびさらなる活性成分が混和していないが一単位中に存在する医薬組み合わせである。
本発明における固定していない組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、第1の活性成分およびさらなる活性成分が2つ以上の単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定していない組み合わせまたはパーツキットの1つの例は、第1の活性成分およびさらなる活性成分が別々に存在する組み合わせである。固定していない組み合わせまたはパーツキットの成分を、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に（chronologically staggered）投与することが可能である。
哺乳動物において上で識別された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の活性成分または医薬品の結果との比較による、がんまたは調節不全免疫応答を伴う状態または異常なAHRシグナル伝達に関連する他の障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき活性成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
投与されるべき活性成分の総量は、一般的に約0．001mg／kg～約200mg／kg体重／日、好ましくは約0．01mg／kg～約20mg／kg体重／日に及ぶ。臨床的に有用な投与スケジュールは、1～3回／日投与～4週間に1度投与に及ぶ。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となることが可能である。単位投与量が約0．5mg～約1500mgの活性成分を含むことが可能であり、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは0．01～200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは0．01～200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0．01～200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1～4回、0．1～200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0．01～200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0．01～100mg／kg総体重となる。
当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
実験節
NMRピーク形態はスペクトルに現れる通りに言及し、考えられる高次効果は考慮しなかった。多重度は、スペクトルに現れるシグナル形態に従って記載し、高次のNMR分光効果は考慮しなかった。NMRシグナルの多重度：s＝一重項、d＝二重項、t＝三重項、q＝四重項、qi、quin＝五重項、b、br＝ブロードなシグナル、m＝多重項。NMRシグナル：シフト（ppm）。多重度の組み合わせは、例えば、dd＝二重項の二重項であり得る。
化学名は、ACD／LabsのACD／Nameソフトウェアを使用して作成した。いくつかの場合、商業的に入手可能な試薬の一般的に受け入れられている名称をACD／Name作成名の代わりに使用した。
表1は、本文中で説明しない限り、この段落および実施例節で使用される略語を列挙する。他の略語は、それ自体当業者にとって慣例の意味を有する。
表1：略語
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
BPR 背圧調節装置
CDCl3 重水素化クロロホルム
DAD ダイオードアレイ検出器
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIPEA N，N－ジイソプロピルエチルアミン
DMA N，N－ジメチルアセトアミド
DME 1，2－ジメトキシエタン
DMF N，N－ジメチルホルムアミド
DMSO－d6 重水素化ジメチルスルホキシド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Eq 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化
Expl． 実施例
HATU （7－アザ－1H－ベンゾトリアゾール－1－イル）－1，1，3，3－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU O－ベンゾトリアゾール－N，N，N’，N’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
KA キヌレン酸
LCMS 質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー
LPS リポ多糖
mL ミリリットル
min． 分
M モル濃度
mCPBA メタクロロ過安息香酸
MeLi メチルリチウム
MS 質量分析
MTBE メチルtert－ブチルエーテル
MTP マイクロタイタープレート
n－BuLi n－ブチルリチウム
NMP N－メチル－2－ピロリドン
p 圧力
PBMC 末梢血単核細胞
Pd2（dba）3 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）
Pd／C パラジウム活性炭（50％水を含む10％）
PLC 圧力液体クロマトグラフィー
PyBOB （ベンゾトリアゾール－1－イル）オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RP－HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー
Rt 保持時間
rt、r．t． 室温
sat． 飽和
T3P 2，4，6－トリプロピル－1，3，5，2，4，6－トリオキサトリホスホリナン2，4，6－トリオキシド
tBuBrettPhos Pd G3 ［（2－ジ－tert－ブチルホスフィノ－3，6－ジメトキシ－2’，4’，6’－トリイソプロピル－1，1’－ビフェニル）－2－（2’－アミノ－1，1’－ビフェニル）］パラジウム（II）メタンスルホネート
tBuBrettPhos 2－（ジ－tert－ブチルホスフィノ）－2’，4’，6’－トリイソプロピル－3，6－ジメトキシ－1，1’－ビフェニル
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
TNFa 腫瘍壊死因子アルファ
μM マイクロモル濃度
UPLC 超高速クロマトグラフィー
Xantphos 4，5－ビス（ジフェニルホスフィノ）－9，9－ジメチルキサンテン
Xphos 2－ジシクロヘキシルホスフィノ－2’，4’，6’－トリイソプロピルビフェニル
XPhos Pd G1 ［2－（2－アミノエチル）フェニル］（クロロ）パラジウム－ジシクロヘキシル（2’，4’，6’－トリイソプロピル［ビフェニル］－2－イル）ホスフィン（1：1）
XPhos Pd G4 メタンスルホナト（2－ジシクロヘキシルホスフィノ－2’，4’，6’－トリ－イソ－プロピル－1，1’－ビフェニル）（2’－メチルアミノ－1，1’－ビフェニル－2－イル）パラジウム（II）
本出願に記載される本発明の種々の態様を以下の実施例によって示すが、これらは本発明を限定することを何ら意図していない。
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。
実験節－一般的部分
その合成が実験部に記載されていない全ての試薬は、商業的に入手可能である、または既知の化合物である、または当業者によって既知の方法により既知の化合物から形成され得る。
本発明の方法により製造された化合物および中間体は精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製するいくつかの方法が存在し得る。いくつかの場合、精製は必要でない場合もある。いくつかの場合、結晶化によって化合物を精製することができる。いくつかの場合、適当な溶媒を用いて不純物を撹拌することができる。いくつかの場合、例えば、予備充填シリカゲルカートリッジ、例えば、Biotage SNAPカートリッジKP－Sil（登録商標）またはKP－NH（登録商標）をBiotage自動精製装置システム（SP4（登録商標）またはIsolera Four（登録商標））および溶離液（ヘキサン／酢酸エチルまたはDCM／メタノールの勾配など）と組み合わせて使用して、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって化合物を精製することができる。いくつかの場合、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えるWaters自動精製装置を適当な予備充填逆相カラムおよび溶離液、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水などの添加剤を含み得る水およびアセトニトリルの勾配と組み合わせて使用して、分取HPLCによって化合物を精製することができる。
一部の例では、上記のような精製方法によって、例えば、十分に塩基性または酸性の官能性を有する本発明の化合物を塩の形態で、十分に塩基性の本発明の化合物の場合は例えばトリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩を、あるいは、十分に酸性の本発明の化合物の場合は例えばアンモニウム塩を得ることができる。この種の塩を、当業者に知られている種々の方法によって、それぞれその遊離塩基もしくは遊離酸型に変換することができるし、後の生物学的アッセイに塩として使用することもできる。単離され、本明細書に記載される本発明の化合物の具体的な形態（例えば、塩、遊離塩基など）は必ずしも具体的な生物学的活性を定量化するために前記化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことを理解すべきである。
UPLC／MS方法
方法1：
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
方法2：
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
方法3：
カラム：XBridge BEH C18 2．5μm 2．1×50mm；実行時間：4．70分；溶媒：A）10mM重炭酸アンモニウムpH 10、B）MeCN；勾配：4．00分で2～98％B、4．70分まで98％Bで保持
方法4：
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～1．7分1～45％B、1．7～1．72分45～99％B、1．72～2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
方法5：
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC CSH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
実験節－中間体
中間体1
メチル（2－シアノフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000023
 2－アミノベンゾニトリル（CAS 1885－29－6、3．84g、32．5mmol）および炭酸カリウム（13．5g、97．5mmol）をテトラヒドロフラン（190mL）に可溶化し、メチルカルボノクロリデート（CAS 79－22－1、5．0mL、65mmol）を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、減圧下で濃縮すると、標記化合物6．01g（純度80％、収率84％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．77分；MS（ESIneg）：m／z＝175［M－H］－。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．69（s，3H），7．33（td，1H），7．52（d，1H），7．63－7．71（m，1H），7．79（dd，1H），9．77（s，1H）．
中間体2
エチル（2－シアノ－6－フルオロフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000024
 2－アミノ－3－フルオロベンゾニトリル（500mg、3．67mmol）をエチルカルボノクロリデート（7．0mL、73mmol）中100℃で一晩撹拌した。混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．81分；MS（ESIneg）：m／z＝207［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．23（t，3H），4．13（q，2H），7．45－7．52（m，1H），7．65－7．74（m，2H），9．70（br s，1H）．
中間体3
メチル（2－シアノ－6－メチルフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000025
 2－アミノ－3－メチルベンゾニトリル（1．00g、7．57mmol）および炭酸カリウム（3．14g、22．7mmol）をトルエンに可溶化し、メチルカルボノクロリデート（1．2ml、15mmol）を添加した。混合物を80℃で一晩および120℃で24時間撹拌した。混合物をrtに冷却し、濾過した。固体をDCMで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物1．55g（純度90％、収率97％）が得られた。化合物をさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．78分；MS（ESIpos）：m／z＝191［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．23（s，3H），3．62－3．69（m，3H），7．35（t，1H），7．57－7．62（m，1H），7．67（d，1H），9．42－（s 1H）．
中間体4
メチル（2－シアノ－5－メチルフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000026
 2－アミノ－4－メチルベンゾニトリル（1．00g、7．57mmol）および炭酸カリウム（3．14g、22．7mmol）をTHF（19mL）に可溶化し、メチルカルボノクロリデート（1．2mL、15mmol）を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、濾過した。固体をTHFで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、さらに精製することなく標記化合物1．50g（純度95％、収率99％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．92分；MS（ESIneg）：m／z＝189［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．36（s，3H），3．68（s，3H），7．13－7．17（m，1H），7．33（s，1H），7．67（d，1H），9．69（s，1H）．
中間体5
メチル（2－シアノ－5－フルオロフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000027
 2－アミノ－4－フルオロベンゾニトリル（1．00g、7．35mmol）および炭酸カリウム（3．05g、22．0mmol）をトルエン（20mL）に可溶化し、メチルカルボノクロリデート（1．1mL、15mmol）を添加した。混合物を120℃で一晩撹拌した。混合物をrtに冷却し、濾過した。固体をトルエンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物1g（収率72％）が得られた。化合物をさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．87分；MS（ESIneg）：m／z＝193［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．71（s，3H），7．21（td，1H），7．47（dd，1H），7．90（dd，1H），9．98（s，1H）．
中間体6
メチル（2－シアノ－4－メチルフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000028
 2－アミノ－5－メチルベンゾニトリル（1．00g、7．57mmol）および炭酸カリウム（3．14g、22．7mmol）をTHF（19mL）に可溶化し、メチルカルボノクロリデート（1．2mL、15mmol）を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、濾過した。固体をTHFで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物1．55g（純度95％、収率102％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝191［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．31（s，3H），3．67（s，3H），7．37（d，1H），7．46－7．50（m，1H），7．61（dd，1H），9．64（s，1H）．
中間体7
メチル（2－シアノ－4－フルオロフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000029
 2－アミノ－5－フルオロベンゾニトリル（1．00g、7．35mmol）および炭酸カリウム（3．05g、22．0mmol）をTHF（20mL）に可溶化し、メチルカルボノクロリデート（1．1mL、15mmol）を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物をrtに冷却し、濾過した。固体をTHFで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物1．6gが得られた。化合物をさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．81分；MS（ESIneg）：m／z＝193［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．68（s，3H），7．49－7．62（m，2H），7．82（dd，1H），9．77（s，1H）．
中間体8
エチル（3－ブロモ－2－シアノフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000030
 2－アミノ－6－ブロモベンゾニトリル（1．50g、7．61mmol）をエチルカルボノクロリデート（11mL、110mmol）中で6時間、還流で撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮して、標記化合物2．21gを得た。化合物をさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．05分；MS（ESIneg）：m／z＝267［M－H］－
中間体9
エチル（3－クロロ－2－シアノフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000031
 2－アミノ－6－クロロベンゾニトリル（1．75g、11．5mmol）をエチルカルボノクロリデート（20mL、210mmol）中で6時間、還流で撹拌した。混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮すると、粗標記化合物3．00 gが得られた。化合物をさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．06分；MS（ESIneg）：m／z＝223［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．25（t，3H），4．16（q，2H），7．51（d，2H），7．68（dd，1H），9．95（s，1H）．
中間体10
エチル［2－シアノ－3－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート
Figure 2022544952000032
 2－アミノ－6－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（500mg、2．69mmol）をエチルカルボノクロリデート（5．0mL、52mmol）中で4時間、還流で撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮すると、粗標記化合物740mgが得られた。化合物をさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．10分；MS（ESIneg）：m／z＝257［M－H］－
中間体11
2－アミノ－6－シクロプロピルベンゾニトリル
Figure 2022544952000033
 2－アミノ－6－ブロモベンゾニトリル（500mg、2．54mmol）を1，4－ジオキサン（25mL）に可溶化した。シクロプロピルボロン酸（262mg、3．05mmol）、炭酸セシウム（71μL、10mmol）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－ジクロロパラジウム（II）－ジクロロメタン錯体（414mg、508μmol）を添加し、反応物をマイクロ波照射下130℃で10分間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物748mgが得られた。化合物をさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．99分；MS（ESIneg）：m／z＝157［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝0．65－0．71（m，2H），0．96－1．03（m，2H），1．94－2．05（m，1H），5．90（s，2H），6．15（d，1H），6．56（dd，1H），7．15（t，1H）．
中間体12
エチル（2－シアノ－3－シクロプロピルフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000034
 2－アミノ－6－シクロプロピルベンゾニトリル（700mg、4．42mmol）をエチルカルボノクロリデート（6．3mL、66mmol）中で4時間、還流で撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮すると、標記化合物901mg（収率88％）が得られた。化合物をさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．11分；MS（ESIpos）：m／z＝231［M＋H］＋
中間体13
メチル（2－シアノ－3－メチルフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000035
 2－アミノ－6－メチルベンゾニトリル（500mg、3．78mmol）および炭酸カリウム（1．57g、11．3mmol）をTHF（9．6mL）に溶解し、メチルカルボノクロリデート（580μL、7．6mmol）を慎重に添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、濾過した。固体をTHFで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物788mgが得られた。化合物をさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．89分；MS（ESIneg）：m／z＝189［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．46（s，3H），3．68（s，3H）．，7．24（d，1H），7．33（d，1H），7．50－7．58（m，1H），9．69（s，1H）．
中間体14
メチル（2－シアノ－3－フルオロフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000036
 2－アミノ－6－フルオロベンゾニトリル（150mg、1．10mmol）および炭酸カリウム（457mg、3．31mmol）をトルエン（2．8mL）中で撹拌し、メチルカルボノクロリデート（170μl、2．2mmol）を添加した。混合物を120℃で一晩撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物52mg（純度100％、収率24％）が得られた。化合物をさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．83分；MS（ESIpos）：m／z＝193［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．70（s，3H），7．22－7．31（m，1H），7．39（d，1H），7．72（td，1H），10．04（s，1H）．
中間体15
2－フェニル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000037
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（2．00g、11．4mmol）およびベンゾヒドラジド（CAS 613－94－5、1．85g、13．6mmol）をN－メチルピロリドン（50mL）中120℃で4時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物2．09g（純度90％、収率63％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．66分；MS（ESIpos）：m／z＝263［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．39－7．49（m，2H），7．54－7．61（m，3H），7．69－7．76（m，1H），8．21－8．27（m，3H），12．34（s，1H）
中間体16
5－クロロ－2－フェニル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000038
 2－フェニル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（2．10g、8．02mmol）をオキシ塩化リン（V）（40mL、430mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．8mL、16mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈した。沈殿した生成物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄すると、標記化合物1．83g（純度100％、収率81％）が得られた。
C－MS（方法2）：Rt＝1．39分；MS（ESIpos）：m／z＝281［M＋H］＋
1H－NMR（500MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．59－7．64（m，3H），7．87（td，1H），7．96－8．01（m，1H），8．03－8．07（m，1H），8．29－8．33（m，2H），8．53（dd，1H）
中間体17
2－（4－クロロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000039
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（129mg、733μmol）および4－クロロベンゾヒドラジド（CAS 536－40－3、150mg、879μmol）をN－メチルピロリドン（3．2mL）中120℃で4時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物265mg（純度90％、収率110％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝297［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．39－7．49（m，2H），7．63－7．68（m，2H），7．72（ddd，1H），8．20－8．26（m，3H），12．38（br s，1H）
中間体18
5－クロロ－2－（4－クロロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000040
 2－（4－クロロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（430mg、1．45mmol）をオキシ塩化リン（V）（22mL、230mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．5mL、14mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈した。沈殿した生成物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄すると、標記化合物518mg（収率113％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．53分；MS（ESIpos）：m／z＝315［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．207（0．47），1．218（1．66），1．234（1．88），1．252（15．57），1．269（16．00），1．273（11．31），1．288（15．50），1．305（14．52），3．072（0．63），3．083（0．82），3．091（1．92），3．101（2．04），3．109（2．03），3．119（1．91），3．138（0．63），3．492（0．74），3．519（0．76），3．549（2．19），3．563（1．30），3．577（3．13），3．589（1．76），3．596（1．43），3．606（1．26），3．622（0．50），5．944（1．56），7．416（0．48），7．481（0．44），7．501（0．52），7．631（0．99），7．652（1．10），7．665（1．19），7．686（1．24），7．718（0．41），7．870（0．50），7．983（0．46），8．034（0．69），8．209（0．61），8．215（1．14），8．236（1．03），8．287（1．20），8．308（1．14），8．504（0．49），8．523（0．47），9．428（0．44），12．433（0．60）．
中間体19
2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000041
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（150mg、851μmol）および3－フルオロベンゾヒドラジド（CAS 499－55－8、197mg、1．28mmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（3．0mL）中120℃で一晩撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物221mg（純度98％、収率91％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．67分；MS（ESIpos）：m／z＝281［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．37－7．49（m，3H），7．64（td，1H），7．73（ddd，1H），7．90－7．98（m，1H），8．08（dt，1H），8．24（dd，1H），12．39（br s，1H）
中間体20
5－クロロ－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000042
 2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（1．35g、4．82mmol）をオキシ塩化リン（V）（10mL、110mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（8．4mL、48mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈した。沈殿した生成物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄すると、標記化合物1．27g（純度99％、収率87％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．42分；MS（ESIpos）：m／z＝299［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．43－7．49（m，1H），7．67（td，1H），7．88（ddd，1H），7．96－8．02（m，2H），8．03－8．07（m，1H），8．15（dt，1H），8．50－8．56（m，1H）
中間体21
2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000043
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（1．04g、5．93mmol）および1－メチル－1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジド（CAS 170020－91－4、831mg、5．93mmol）を、N，N－ジメチルホルムアミド（21mL）中、120℃で20時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物943mg（純度95％、収率57％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．47分；MS（ESIpos）：m／z＝267［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．94（s，3H），7．36－7．42（m，1H），7．44（d，1H），7．70（ddd，1H），8．01（d，1H），8．16（dd，1H），8．42（s，1H），12．26（s 1H）
中間体22
5－クロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000044
 2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（943mg、3．54mmol）をオキシ塩化リン（V）（10mL、107mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（6．2mL、35mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈した。沈殿した生成物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄すると、標記化合物963mg（純度96％、収率92％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．97分；MS（ESIpos）：m／z＝285［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．96（s，3H），7．84（ddd，1H），7．96（td，1H），7．99－8．04（m，1H），8．09（s，1H），8．45（dd，1H），8．53（s，1H）
中間体23
2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000045
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（2．00g、11．4mmol）および4－メトキシベンゾヒドラジド（CAS 3290－99－1、1．89g、11．4 mmol）を、N，N－ジメチルホルムアミド（40mL）中、120℃で20時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物3．23g（純度95％、収率93％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．69分；MS（ESIpos）：m／z＝293［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．85（s，3H），7．10－7．15（m，2H），7．37－7．47（m，2H），7．71（ddd，1H），8．14－8．19（m，2H），8．22（dd，1H），（NHプロトンは見えない）
中間体24
5－クロロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000046
 2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（305mg、1．00mmol）をオキシ塩化リン（V）（5mL、54mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．8mL、10mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈した。沈殿した生成物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄すると、標記化合物173mg（純度100％、収率53％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．38分；MS（ESIpos）：m／z＝311［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．87（s，3H），7．12－7．18（m，2H），7．86（td，1H），7．97（td，1H），8．01－8．06（m，1H），8．20－8．27（m，2H），8．51（dd，1H）
中間体25
2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－チオン
Figure 2022544952000047
 2－イソチオシアナトベンゾニトリル（CAS 81431－98－3、100．0mg、624μmol）および4－メトキシベンゾヒドラジド（CAS 3290－99－1、103．4mg、624μmol）をイソプロパノール（20mL、261mmol）に可溶化し、混合物を還流で8時間撹拌した。反応物を濾過し、イソプロパノールで洗浄すると、標記化合物177mg（純度75％、収率69％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．63分；MS（ESIpos）：m／z＝309［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．86（s，3H），7．14（d，2H），7．51－7．58（m，1H），7．67（d，1H），7．75－7．84（m，1H），8．16－8．22（m，2H），8．28（dd，1H），13．96（br s，1H）
中間体26
2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000048
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（500mg、2．84mmol）および2－メチルベンゾヒドラジド（CAS 7658－80－2、426mg、2．84mmol）を、N，N－ジメチルホルムアミド（130mL）中、120℃で20時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物666mg（純度79％、収率67％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．72分；MS（ESIpos）：m／z＝277［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．70（s，3H），7．35－7．48（m，5H），7．72（ddd，1H），8．09－8．14（m，1H），8．23（dd，1H），12．3（s，1H）
中間体27
5－クロロ－2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000049
 2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（666mg、2．41mmol）をオキシ塩化リン（V）（11mL、120mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（4．2mL、24mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈した。沈殿した生成物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄すると、標記化合物648mg（純度100％、収率91％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．47分；MS（ESIpos）：m／z＝295［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．75（s，3H），7．36－7．51（m，3H），7．87（ddd，1H），7．94－8．00（m，1H），8．03－8．07（m，1H），8．13－8．21（m，1H），8．52（dd，1H）．
中間体28
2－［2－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000050
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（250mg、1．42mmol）および2－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（CAS 344－95－6、348mg、1．70mmol）を、N，N－ジメチルホルムアミド（3mL）中、120℃で15時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物401mg（収率86％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．70分；MS（ESIpos）：m／z＝331［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．229（0．63），2．331（2．77），2．518（11．72），2．523（7．45），2．727（3．41），2．888（4．04），2．934（0．55），3．072（2．77），3．365（1．35），3．383（0．55），3．868（1．50），6．834（1．66），6．852（3．09），6．870（1．90），6．872（1．90），6．925（3．01），6．944（3．41），7．022（7．60），7．042（8．55），7．049（3．80），7．070（2．53），7．097（5．15），7．099（5．07），7．117（10．06），7．135（6．42），7．138（5．78），7．181（0．71），7．261（0．71），7．284（2．14），7．287（2．38），7．305（2．85），7．322（1．58），7．325（1．43），7．400（2．38），7．402（2．53），7．421（4．99），7．429（4．36），7．438（3．80），7．440（3．96），7．450（6．89），7．465（6．18），7．485（5．78），7．511（3．09），7．566（0．71），7．648（1．19），7．667（2．61），7．685（2．30），7．699（3．01），7．716（10．77），7．733（12．28），7．736（12．75），7．748（10．22），7．774（8．79），7．792（8．00），7．800（6．89），7．820（5．15），7．840（10．69），7．859（8．71），7．885（2．61），7．904（1．19），7．953（5．39），7．965（9．82），7．985（8．63），8．006（0．79），8．101（0．48），8．175（3．96），8．178（4．20），8．195（3．96），8．198（3．64），10．172（1．74），10．571（3．09），10．662（16．00），10．909（1．82），11．254（0．55）．
中間体29
5－クロロ－2－［2－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000051
 2－［2－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（401mg、1．21mmol）をオキシ塩化リン（V）（4．0mL、43mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．1mL、12mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物を氷に注ぎ入れ、1時間撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物232mg（収率55％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．38分；MS（ESIpos）：m／z＝349［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．81－7．86（m，1H），7．88－7．93（m，2H），7．99－8．04（m，3H），8．04－8．10（m，1H），8．50（dd，1H）．
中間体30
2－（3－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000052
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（1．50g、8．51mmol）および3－メチルベンゾヒドラジド（CAS 13050－47－0、1．28g、8．51mmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（30mL）中120℃で18時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下50℃で乾燥させると、標記化合物1．87g（収率79％、純度100％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．73分、MS（ESIpos）：m／z＝277（M＋H）＋
1H－NMR（400 MHz，methanol－d4）：δ［ppm］＝2．44（s，3H），7．30－7．47（m，4H），7．67－7．73（m，1H），8．07（d，1H），8．12（s，1H），8．35（d，1H），NH not observed
中間体31
5－クロロ－2－（3－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000053
 2－（3－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（1．87g、6．77mmol）をオキシ塩化リン（V）（21mL、230mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（12mL、68mmol）を慎重に添加し、混合物を100℃で3時間撹拌し、室温でさらに72時間放置した。混合物を濃縮し、残渣を水で希釈した。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、真空下50℃で乾燥させると、生成物と出発物質の混合物が得られた。これを再使用した。再び、これをオキシ塩化リン（V）（21mL、230mmol）に溶解し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（12mL、68mmol）を慎重に添加した。混合物を100℃で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を氷にゆっくり添加した。固体沈殿を濾別し、水で洗浄し、減圧下50℃で乾燥させると、粗物質が褐色固体として得られた。これをジクロロメタンに懸濁し、固体を濾別すると、出発物質（120mg）が得られた。濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物929．3mg（純度80％、収率47％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．17分、MS（ESIpos）：m／z＝295（M＋H）＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．43（s，3H），7．31－7．49（m，2H），7．81－7．86（m，1H），7．92－8．12（m，4H），8．48－8．52（m，1H）
中間体32
2－［3－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000054
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（1．50g、8．51mmol）および3－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（CAS 22227－25－4、1．74g、8．51mmol）を、N，N－ジメチルホルムアミド（30mL）中、120℃で18時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物1．72g（収率61％、純度94％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．79分、MS（ESIpos）：m／z＝331（M＋H）＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．39（t，1H），7．43（d，1H），7．66－7．72（m，1H），7．81（t，1H），7．89（s，1H），8．23（dd，1H），8．43（s，1H），8．48（d，1H）．
中間体33
5－クロロ－2－［3－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000055
 2－［3－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（1．70g、純度67％、3．45mmol）をオキシ塩化リン（V）（20mL、210mmol）に室温で添加し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（6．0mL、34mmol）をゆっくり添加した。反応混合物を100℃に加温し、18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタンを添加した。水層をジクロロメタンで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、標記化合物1．88g（収率119％、純度76％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．19分、（ESIpos）：m／z＝349（M＋H）＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝7．82－7．87（m，2H），7．93－8．04（m，3H），8．47－8．57（m，3H）．
中間体34
2－（2－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000056
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（1．50g、8．51mmol）および2－フルオロベンゾヒドラジド（CAS 446－24－2、1．31g、8．51mmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（30mL）中120℃で18時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下50℃で乾燥させると、標記化合物1．66g（収率69％、純度99％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．59分、MS（ESIpos）：m／z＝281（M＋H）＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．36－7．46（m，4H），7．55－7．61（m，1H），7．67－7．72（m，1H），8．16－8．22（m，2H），12．32（s，1H）
中間体35
5－クロロ－2－（2－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000057
 2－（2－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（1．66g、5．92mmol）をオキシ塩化リン（V）（20mL、210mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（10mL、59mmol）を慎重に添加し、混合物を100℃で3時間撹拌し、室温でさらに72時間放置した。混合物を濃縮し、残渣を温水で希釈した。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、真空下50℃で乾燥させると、生成物と出発物質の混合物が褐色固体として得られた。これをジクロロメタンに懸濁し、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物1．01g（純度90％、収率51％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．04分、MS（ESIpos）：m／z＝299（M＋H）＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．36－7．47（m，2H），7．59－7．66（m，1H），7．82－7．87（m，1H），7．93－7．99（m，1H），8．03（d，1H），8．27（td，1H），8．49（d，1H），NH not observed
中間体36
2－（4－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000058
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（1．50g、8．51mmol）および4－メチルベンゾヒドラジド（CAS 3619－22－5、1．28g、8．51mmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（30mL）中120℃で18時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下50℃で乾燥させると、標記化合物1．43g（収率61％、純度91％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．71分、MS（ESIpos）：m／z＝277（M＋H）＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．37（s，3H），7．32－7．45（m，4H），7．68（t，1H），8．09（d，2H），8．19（d，1H），12．26（br s，1H）
中間体37
5－クロロ－2－（4－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000059
 2－（4－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（340mg、1．23mmol）をオキシ塩化リン（V）（10mL、110mmol）に室温で添加し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．1mL、12mmol）をゆっくり添加した。反応混合物を100℃に加温し、72時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を氷水に注ぎ入れた。水層をジクロロメタンで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、標記化合物471mg（収率114％、純度87％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．14分、MS（ESIpos）：m／z＝295（M＋H）＋
1H－NMR（400 MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝2．44（s，3H），7．34（d，2H），7．75（t，1H），7．86（t，1H），8．01（d，1H），8．28（d，2H），8．60（d，1H）．
中間体38
2－［4－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000060
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（250mg、1．42mmol）および4－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（CAS 339－59－3、348mg、1．70mmol）を、N，N－ジメチルホルムアミド（3mL）中、120℃で15時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物491mg（収率100％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．83分；MS（ESIpos）：m／z＝331［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．40－7．49（m，2H），7．73（ddd，1H），7．96（d，2H），8．25（dd，1H），8．44（d，2H），12．41（s，1H）．
中間体39
5－クロロ－2－［4－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000061
 2－［4－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（491mg、1．49mmol）をオキシ塩化リン（V）（5．0mL、54mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．6mL、15mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物を氷に注ぎ入れ、1時間撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物475mg（収率92％）が得られた。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．89（ddd，1H），7．97－8．03（m，3H），8．05－8．09（m，1H），8．51（d，2H），8．55（dd，1H）．
中間体40
2－（2－クロロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000062
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（1．75g、9．93mmol）および2－クロロベンゾヒドラジド（CAS 5814－05－1、1．69g、9．93mmol）を、N，N－ジメチルホルムアミド（30mL）中、120℃で96時間および140℃でさらに18時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下50℃で乾燥させると、標記化合物1．93g（収率65％、純度75％）が得られた。
UPLC2－MS（短塩基性、2～98％）：Rt＝0．61分、MS（ESIpos）：m／z＝297（M＋H）＋
1H－NMR（400 MHz，MeOD－d3）：δ［ppm］＝7．40－7．55（m，4H），7．58－7．62（m，1H），7．69－7．75（m，1H），7．91－7．95（m，1H），8．30－8．34（m，1H）．
中間体41
5－クロロ－2－（2－クロロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000063
 2－（2－クロロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（170mg、573μmol）をオキシ塩化リン（V）（10mL、110mmol）に室温で添加し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1000μL、5．7mmol）をゆっくり添加した。反応混合物を100℃に加温し、72時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンと3回共沸させると、標記化合物2．69gが暗褐色油として得られた。物質をさらに精製することなく次のステップに進めた。
UPLC2－MS（短塩基性、2～98％）：Rt＝1．07分、MS（ESIpos）：m／z＝317（M＋H）＋。
中間体42
2－（3－クロロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000064
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（1．60g、9．08mmol）および3－クロロベンゾヒドラジド（CAS 1673－47－8、1．55g、9．08mmol）を、N，N－ジメチルホルムアミド（30mL）中、120℃で72時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下50℃で乾燥させると、標記化合物2．38g（収率88％、純度96％）が得られた。
UPLC2－MS（短塩基性、2～98％）：Rt＝0．74分、MS（ESIpos）：m／z＝297（M＋H）＋。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．39（t，1H），7．43（d，1H），7．56－7．62（m，2H），7．67－7．72（m，1H），8．13－8．18（m，2H），8．21（d，1H），12．34（br s，1H）
中間体43
5－クロロ－2－（3－クロロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000065
 2－（3－クロロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（700mg、2．36mmol）をオキシ塩化リン（V）（15mL、160mmol）に室温で添加し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（6．2mL、35mmol）をゆっくり添加した。反応混合物を100℃に加温し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を氷水に注ぎ入れた。水層をジクロロメタンで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、標記化合物1．31g（収率79％、純度45％）が得られた。
UPLC2－MS（短塩基性、2～98％）：Rt＝1．20分、MS（ESIpos）：m／z＝315／317（M＋H）＋（生成物）および0．73分、40．04％。MS（ESIpos）：m／z＝297／299（M＋H）＋（出発物質）
中間体44
2－（2－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000066
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（1．00g、5．68mmol）および2－メトキシベンゾヒドラジド（CAS 7466－54－8、1．13g、6．81mmol）をN－メチルピロリドン（25mL）中、120℃で8時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物846mg（純度95％、収率48％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．65分；MS（ESIpos）：m／z＝293［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．87（s，3H），7．12（td，1H），7．22（d，1H），7．38－7．43（m，1H），7．45（d，1H），7．49－7．56（m，1H），7．71（ddd，1H），7．92（dd，1H），8．20（dd，1H），12．31（br s，1H）．
中間体45
5－クロロ－2－（2－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000067
 2－（2－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（846mg、2．89mmol）をオキシ塩化リン（V）（14mL、150mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（5．0mL、29mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物を氷に注ぎ入れ、1時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物455mg（純度100％、収率51％）が得られた。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．90（s，3H），7．15（td，1H），7．26（d，1H），7．53－7．60（m，1H），7．86（ddd，1H），7．95－8．02（m，2H），8．03－8．07（m，1H），8．50（dd，1H）．
LC－MS（方法2）：Rt＝1．22分；MS（ESIpos）：m／z＝311［M＋H］＋
中間体46
2－（1H－ピラゾール－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000068
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（250mg、1．42mmol）および1H－ピラゾール－3－カルボヒドラジド（CAS 26275－64－9、215mg、1．70mmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（3mL）中、120℃で15時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物290mg（収率81％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．46分；MS（ESIpos）：m／z＝253［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝6．86－6．97（m，1H），7．38－7．50（m，2H），7．71（br t，1H），7．92（s，1H），8．21（d，1H），12．32（br s，1H），13．31（br s，1H）．
中間体47
5－クロロ－2－（1H－ピラゾール－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000069
 2－（1H－ピラゾール－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（290mg、1．15mmol）をオキシ塩化リン（V）（3．6mL、38mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．0mL、11mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物を氷に注ぎ入れ、1時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物320mg（純度38％、収率39％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．89分；MS（ESIpos）：m／z＝271［M＋H］＋1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．211（0．61），1．227（0．90），1．249（6．94），1．265（8．14），1．277（6．62），1．282（2．63），1．294（6．39），2．518（4．33），2．523（2．80），3．105（0．86），3．116（0．84），3．124（0．84），3．134（0．84），3．577（0．48），3．587（0．50），3．593（0．67），3．603（0．65），3．609（0．46），3．620（0．48），5．655（0．82），5．923（1．07），6．897（13．77），6．903（16．00），6．977（5．84），6．982（6．16），7．398（2．80），7．400（3．03），7．418（5．49），7．436（3．15），7．438（3．41），7．464（5．11），7．483（6．14），7．528（0．50），7．694（3．55），7．698（3．68），7．712（3．53），7．716（4．58），7．719（3．28），7．733（2．52），7．736（2．48），7．845（2．02），7．849（12．36），7．854（11．58），7．863（2．14），7．866（2．35），7．868（1．58），7．882（1．58），7．886（1．58），7．911（5．28），7．916（5．28），7．955（1．26），7．959（1．32），7．973（0．97），7．976（2．31），7．980（2．12），7．994（1．70），7．998（1．62），8．033（2．69），8．035（2．88），8．054（1．58），8．196（4．39），8．199（4．60），8．215（4．44），8．218（4．08），8．490（1．96），8．493（2．02），8．508（1．79），8．512（1．83），12．344（6．43）．
中間体48
2－（1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000070
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（503mg、2．86mmol）および1－メチル－1H－ピラゾール－3－カルボヒドラジド（400mg、2．86mmol）をDMF（10mL）中、120℃で20時間撹拌した。水を混合物に添加し、固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物630mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．48分；MS（ESIpos）：m／z＝267［M＋H］＋
中間体49
5－クロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000071
 2－（1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（630mg、2．37mmol）をオキシ塩化リン（V）（6．0mL）中で撹拌し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（4．1mL、24mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で3時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ入れ、1時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物485mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝285［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．99（s，3H），6．94（d，1H），7．86（ddd，1H），7．91（d，1H），7．94－8．00（m，1H），8．01－8．06（m，1H），8．50（dd，1H）．
中間体50
2－（5－メチル－1H－ピラゾール－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000072
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（250mg、1．42mmol）および5－メチル－1H－ピラゾール－3－カルボヒドラジド（CAS 40535－14－6、199mg、1．42mmol）を、N，N－ジメチルホルムアミド（5mL）中、120℃で40時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物202mg（純度70％、収率37％）が得られた。これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．50分；MS（ESIpos）：m／z＝267［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．287（5．95），2．321（16．00），2．522（2．27），2．669（0．49），2．726（9．97），2．885（12．16），6．469（1．02），6．624（4．56），6．698（0．50），7．000（0．65），7．019（0．81），7．064（0．40），7．081（0．78），7．101（0．56），7．390（4．84），7．408（9．71），7．428（6．36），7．437（8．19），7．457（9．00），7．684（3．63），7．703（5．86），7．722（2．90），7．948（2．32），7．966（0．81），8．177（7．58），8．180（7．78），8．197（7．49），10．547（0．83），10．616（0．92），12．290（3．21），12．970（4．45），13．552（0．53）．
中間体51
5－クロロ－2－（5－メチル－1H－ピラゾール－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000073
 2－（5－メチル－1H－ピラゾール－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（200mg、751μmol）をオキシ塩化リン（V）（3．5mL、38mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．3mL、7．5mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で2日間撹拌した。混合物を氷に注ぎ入れ、2時間撹拌した。これをジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標記化合物130mg（純度92％、収率61％）が得られた。これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．96分；MS（ESIpos）：m／z＝285［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．196（0．46），1．205（0．89），1．213（0．54），1．220（1．05），1．237（2．31），1．246（7．31），1．255（4．73），1．262（7．78），1．269（7．33），1．286（6．85），2．310（0．57），2．331（16．00），2．518（1．93），2．523（1．23），2．664（0．41），2．669（0．56），3．114（0．95），3．124（0．98），3．133（0．96），3．143（0．93），3．568（0．50），3．585（0．82），3．594（0．86），3．601（1．00），3．611（1．00），3．618（0．82），3．627（0．79），3．643（0．46），5．759（1．14），6．723（4．86），6．725（4．93），7．838（1．15），7．841（1．23），7．856（1．84），7．858（2．29），7．861（1．65），7．875（1．64），7．878（1．63），7．948（1．21），7．952（1．27），7．969（2．33），7．973（2．04），7．987（1．62），7．990（1．52），8．025（3．12），8．044（1．71），8．085（0．44），8．472（2．07），8．474（2．24），8．492（2．09），8．494（1．94）．
中間体52
2－（1－メチル－1H－ピラゾール－5－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000074
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（71．2mg、404μmol）および1－メチル－1H－ピラゾール－5－カルボヒドラジド（85．0mg、607μmol）を、DMF（850μL）中、120℃で一晩撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、さらに精製することなく標記化合物78．0mg（収率72％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．53分；MS（ESIpos）：m／z＝267［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．29（s，3H），6．99（d，1H），7．40－7．44（m，1H），7．46（d，1H），7．60（d，1H），7．73（ddd，1H），8．22（dd，1H），12．43（s，1H）．
中間体53
5－クロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－5－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000075
 2－（1－メチル－1H－ピラゾール－5－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（78．0mg、293μmol）をオキシ塩化リン（V）（1．1mL、11mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（510μL、2．9mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物をrtに冷却し、氷に注ぎ入れ、1時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、さらに精製することなく標記化合物50．0mg（収率60％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝286［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．35（s，3H），7．07（d，1H），7．64（d，1H），7．88（ddd，1H），7．97－8．03（m，1H），8．04－8．09（m，1H），8．52（dd，1H）．
中間体54
2－（1－エチル－3－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000076
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（209mg、1．19mmol）および1－エチル－3－メチル－1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジド（CAS 1177272－66－0、200mg、1．19mmol）を、N，N－ジメチルホルムアミド（4．2mL）中、120℃で20時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物200mg（純度98％、収率56％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．56分；MS（ESIpos）：m／z＝295［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．41（t，3H），2．54（s，3H），4．15（q，2H），7．34－7．56（m，2H），7．70（ddd，1H），8．15（dd，1H），8．35（s，1H），12．26（br s，1H）．
中間体55
5－クロロ－2－（1－エチル－3－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000077
 2－（1－エチル－3－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（200mg、678μmol）をオキシ塩化リン（V）（1．9mL、20mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．2mL、6．8mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物を氷に注ぎ入れ、2時間撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物128mg（純度66％、収率40％）が得られた。これを精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝313［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1，42（t，3H），2，53（s，3H），4，16（q，2H），7，84（td，1H），7，95（td，1H），8，02（d，1H），8，44（dd，1H），8，45（s，1H）．
中間体56
2－（1－エチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000078
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（229mg、1．30mmol）および1－エチル－1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジド（CAS 512809－51－7、200mg、1．30mmol）を、N，N－ジメチルホルムアミド（4．6mL）中、120℃で20時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物244mg（純度100％、収率67％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．52分；MS（ESIpos）：m／z＝281［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．44（t，3H），4．24（q，2H），7．34－7．51（m，2H），7．70（ddd，1H），8．03（d，1H），8．17（dd，1H），8．46（s，1H），12．26（br s，1H）．
中間体57
5－クロロ－2－（1－エチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000079
 2－（1－エチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（244mg、872μmol）をオキシ塩化リン（V）（2．4mL、26mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．5mL、8．7mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物を氷に注ぎ入れ、2時間撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物133mg（純度85％、収率43％）が得られた。これを精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．06分；MS（ESIpos）：m／z＝299［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1，45（t，3H），4，25（q，2H），7，84（td，1H），7，96（td，1H），8，02（dd，1H），8，10（s，1H），8，45（dd，1H），8，57（s，1H）．
中間体58
2－（1，5－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000080
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（229mg、1．30mmol）および1，5－ジメチル－1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジド（CAS 864948－68－5、200mg、1．30mmol）を、N，N－ジメチルホルムアミド（4．6mL）中、120℃で20時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物287mg（純度80％、収率63％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．52分；MS（ESIpos）：m／z＝281［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．518（2．95），2．523（1．96），2．707（15．66），2．727（0．94），2．888（1．08），3．757（4．57），3．829（16．00），7．090（0．60），7．371（0．92），7．373（1．03），7．391（1．90），7．409（1．20），7．411（1．33），7．423（1．90），7．444（2．14），7．674（1．11），7．678（1．14），7．693（1．11），7．696（1．54），7．698（1．13），7．713（0．85），7．717（0．85），7．934（5．92），7．969（0．42），8．177（1．54），8．181（1．61），8．198（1．58），8．200（1．47）．
中間体59
5－クロロ－2－（1，5－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000081
 2－（1，5－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（287mg、1．02mmol）をオキシ塩化リン（V）（2．9mL、31mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．8mL、10mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物を氷に注ぎ入れ、2時間撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物237mg（純度50％、収率39％）が得られた。化合物を精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝299［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2，70（s，3H），3，83（s，3H），7，84（td，1H），7，96（dd，1H），8，01（s，1H），8，02（d，1H），8，47（dd，1H）．
中間体60
2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000082
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（500mg、2．84mmol）および1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジド（358mg、2．84mmol）をDMF（10mL）中、120℃で一晩撹拌した。1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジド（358mg、2．84mmol）を添加し、反応物を再び120℃で一晩撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物430mg（収率60％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．46分；MS（ESIpos）：m／z＝253［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．35－7．48（m，2H），7．70（ddd，1H），8．09（br s，1H），8．18（dd，1H），8．44（br s，1H），12．25（br s，1H），13．31（br s，1H）．
中間体61
5－クロロ－2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000083
 2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（215mg、852μmol）をオキシ塩化リン（V）（2．8mL、30mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．5mL、8．5mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物を氷に慎重に注ぎ入れ、1時間撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物208mg（収率90％）が得られた。化合物をさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．87分；MS（ESIpos）：m／z＝271［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．84（ddd，1H），7．93－7．99（m，1H），8．00－8．04（m，1H），8．35（s，2H），8．47（dd，1H）．
中間体62
2－クロロ－4－ヒドラジノキナゾリン
Figure 2022544952000084
 2，4－ジクロロキナゾリン（1g、5．02mmol）をTHF（20mL）に溶解した。ヒドラジン水和物（293μL、6．03mmol）およびトリエチルアミン（2．52mL、18．09mmol）を添加した。反応混合物が粘性になるにつれて、さらなるTHF（10mL）を添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に水（50mL）および酢酸エチル（50mL）を添加した。層を分離し、水相を酢酸エチル（15mL）で2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、標記化合物925mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．60分；MS（ESIpos）：m／z＝195［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．84（br s，2H），7．46－7．51（m，1H），7．60（d，1H），7．73－7．80（m，1H），8．18（br d，1H），10．12（br s，1H）．
中間体63
N’－（2－クロロキナゾリン－4－イル）－2－メチル－1，3－オキサゾール－4－カルボヒドラジド
Figure 2022544952000085
 2－メチル－1，3－オキサゾール－4－カルボン酸（5g、39．3mmol）のDMF（75mL）中撹拌溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（10．15g、78．6mmol）を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。HATU（22．4g、58．9mmol）を添加し、引き続いて2－クロロ－4－ヒドラジノキナゾリン（7．63g、0．125mol）を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、氷でクエンチした。沈殿を濾過し、水および石油エーテルで洗浄すると、標記化合物が得られた。粗物質をさらに精製することなく使用した。
中間体64
2－（2－メチル－1，3－オキサゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000086
 N’－（2－クロロキナゾリン－4－イル）－2－メチル－1，3－オキサゾール－4－カルボヒドラジド（8．2g、28．7mmol）を、酢酸（82mL）中で6時間、還流で撹拌した。次いで、反応混合物をrtに冷却し、氷冷水で希釈した。沈殿を濾過し、水および石油エーテルで洗浄すると、標記化合物が得られた。粗物質をさらに精製することなく使用した。
中間体65
5－クロロ－2－（2－メチル－1，3－オキサゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000087
 2－（2－メチル－1，3－オキサゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（3．3g、12．3mmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（9．53g、74．0mmol）をPOCl3（114mL）中で4時間、還流で撹拌した。反応物をrtに冷却し、DCMおよび氷冷水で希釈した。水相をDCMで抽出した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、さらに精製することなく標記化合物が得られた。
中間体66
2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000088
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（500mg、2．84mmol）および4－フルオロベンゾヒドラジド（CAS 456－06－4、437mg、2．84mmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（10mL）中、120℃で20時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物725mg（純度96％、収率88％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．70分；MS（ESIpos）：m／z＝281［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．38－7．48（m，4H），7．72（ddd，1H），8．20－8．30（m，3H），12．35（br s，1H）．
中間体67
5－クロロ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000089
 2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（725mg、2．59mmol）をオキシ塩化リン（V）（8．0mL、86mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（4．5mL、26mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物を氷に注ぎ入れ、1時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物725mg（純度99％、収率93％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．41分；MS（ESIpos）：m／z＝299［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．41－7．48（m，2H），7．87（ddd，1H），7．96－8．02（m，1H），8．03－8．07（m，1H），8．31－8．38（m，2H），8．49－8．55（m，1H）．
中間体68
2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000090
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（2．00g、11．4mmol）および3－メトキシベンゾヒドラジド（CAS 5785－06－8、2．26g、13．6mmol）をN－メチルピロリドン（50mL）中、120℃で4時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物2．63g（純度93％、収率74％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．64分；MS（ESIpos）：m／z＝293［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．88（s，3H），7．12（ddd，1H），7．38－7．53（m，3H），7．69－7．75（m，2H），7．83（dt，1H），8．24（dd，1H），12．35（s，1H）
中間体69
5－クロロ－2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000091
 2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（2．63g、8．99mmol）をオキシ塩化リン（V）（26mL、282mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（16mL、90mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈した。沈殿した生成物を濾別すると、標記化合物2．86g（純度100％、収率100％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．36分；MS（ESIpos）：m／z＝311［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．89（s，3H），7．17（ddd，1H），7．53（t，1H），7．79（dd，1H），7．84－7．92（m，2H），7．98（td，1H），8．03－8．08（m，1H），8．53（dd，1H）
中間体70
N2－（tert－ブトキシカルボニル）－N－プロパン－2－イル－D－アラニンアミド
Figure 2022544952000092
 N－（tert－ブトキシカルボニル）－D－アラニン（100mg、529μmol）、プロパン－2－アミン（90μL、1．1mmol）、炭酸水素ナトリウム（133mg、1．59mmol）およびHATU（402mg、1．06mmol）をジクロロメタン（1．5mL）中、rtで一晩撹拌した。固体を濾過し、DCMで洗浄した。濾液を水で希釈し、DCM／MeOH（9／1）で抽出した。有機層を乾燥させ（シリコーンフィルタ）、減圧下で濃縮すると、さらに精製することなく標記化合物97mg（純度100％、収率80％）が得られた。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．03（dd，6H），1．13（d，3H），1．37（s，9H），3．69－3．98（m，2H），6．75（br d，1H），7．56（br d，1H）．
中間体71
N2－（tert－ブトキシカルボニル）－N－シクロプロピル－D－アラニンアミド
Figure 2022544952000093
 N－（tert－ブトキシカルボニル）－D－アラニン（100mg、529μmol）、シクロプロパンアミン（60．4mg、1．06mmol）、炭酸水素ナトリウム（133mg、1．59mmol）およびHATU（402mg、1．06mmol）をジクロロメタン（1．5mL）中、rtで一晩撹拌した。固体を濾過し、DCMで洗浄した。混合物を水で希釈し、DCM／MeOH（9／1）で抽出した。有機層を乾燥させ（シリコーンフィルタ）、減圧下で濃縮すると、さらに精製することなく標記化合物155mg（純度100％、収率96％）が得られた。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝0．34－0．40（m，2H），0．58－0．61（m，2H），0．75－0．82（m，1H），1．11（d，3H），1．36（s，9H），3．79－3．90（m，1H），6．77（br d，1H），7．83（br d，1H）．
中間体72
N2－（tert－ブトキシカルボニル）－N－エチル－D－アラニンアミド
Figure 2022544952000094
 N－（tert－ブトキシカルボニル）－D－アラニン（100mg、529μmol）、エタンアミン（530μL、THF中2．0M、1．1mmol）、炭酸水素ナトリウム（133mg、1．59mmol）およびHATU（402mg、1．06mmol）をDCM（1．5mL）中、rtで一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、DCM／MeOH（9／1）で抽出した。有機層を乾燥させ（シリコーンフィルタ）、減圧下で濃縮すると、さらに精製することなく標記化合物155mg（純度100％、収率94％）が得られた。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝0．99（t，3H），1．14（d，3H），1．37（s，9H），3．01－3．09（m，2H），3．88（br t，1H），6．81（br d，1H），7．73（br s，1H）．
中間体73
N2－（tert－ブトキシカルボニル）－N－メチル－D－アラニンアミド
Figure 2022544952000095
 N－（tert－ブトキシカルボニル）－D－アラニン（100mg、529μmol）、メタンアミン（530μL、THF中2．0M、1．1mmol）、炭酸水素ナトリウム（133mg、1．59mmol）およびHATU（402mg、1．06mmol）をDCM（1．5mL）中、rtで一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、DCM／MeOH（9／1）で抽出した。有機層を乾燥させ（シリコーンフィルタ）、減圧下で濃縮すると、さらに精製することなく標記化合物110mg（純度100％、収率92％）が得られた。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．14（d，3H），1．37（s，9H），2．56（d，3H），3．82－3．95（m，1H），6．85（br d，1H），7．70（br d，1H）．
中間体74
tert－ブチル［（2R）－1－（シクロブチルアミノ）－1－オキソプロパン－2－イル］カルバメート
Figure 2022544952000096
 N－（tert－ブトキシカルボニル）－D－アラニン（100mg、529μmol）、シクロブタンアミン（75．2mg、1．06mmol）、炭酸水素ナトリウム（133mg、1．59mmol）およびHATU（402mg、1．06mmol）をDCM（1．5mL）中、rtで一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、DCM／MeOH（9／1）で抽出した。有機層を乾燥させ（シリコーンフィルタ）、減圧下で濃縮すると、さらに精製することなく標記化合物168mg（純度75％、収率98％）が得られた。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．12（d，3H），1．37（s，9H），1．54－1．69（m，2H），1．77－1．96（m，2H），2．06－2．19（m，2H），3．87（quin，1H），4．15（sxt，1H），6．73－6．81（m，1H），7．98（br d，1H）．
中間体75
N2－（tert－ブトキシカルボニル）－N，N－ジメチル－D－アラニンアミド
Figure 2022544952000097
 N－（tert－ブトキシカルボニル）－D－アラニン（100mg、529μmol）、N－メチルメタンアミン（530μL、THF中2．0M、1．1mmol）、炭酸水素ナトリウム（133mg、1．59mmol）およびHATU（402mg、1．06mmol）をDCM（1．5mL）中、rtで一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、DCM／MeOH（9／1）で抽出した。有機層を乾燥させ（シリコーンフィルタ）、減圧下で濃縮すると、さらに精製することなく標記化合物155mgが得られた。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．11（d，3H），1．36（s，9H），2．81（s，3H），2．99（s，3H），4．40（quin，1H），6．89（br d，1H）．
中間体76
N2－（tert－ブトキシカルボニル）－N－（2－ヒドロキシエチル）－D－アラニンアミド
Figure 2022544952000098
 N－（tert－ブトキシカルボニル）－D－アラニン（100mg、529μmol）、2－アミノエタン－1－オール（64．6mg、1．06mmol）、炭酸水素ナトリウム（133mg、1．59mmol）およびHATU（402mg、1．06mmol）をDCM（1．5mL）中、rtで一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、DCM／MeOH（9／1）で抽出した。水相を凍結乾燥させると、粗標記化合物600mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体77
N2－（tert－ブトキシカルボニル）－N－（3－ヒドロキシプロピル）－D－アラニンアミド
Figure 2022544952000099
 N－（tert－ブトキシカルボニル）－D－アラニン（100mg、529μmol）、3－アミノプロパン－1－オール（79．4mg、1．06mmol）、炭酸水素ナトリウム（133mg、1．59mmol）およびHATU（402mg、1．06mmol）をDCM（1．5mL）中、rtで一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、DCM／MeOH（9／1）で抽出した。水層を凍結乾燥させると、粗標記化合物58mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体78
N－プロパン－2－イル－D－アラニンアミド塩酸塩
Figure 2022544952000100
 N2－（tert－ブトキシカルボニル）－N－プロパン－2－イル－D－アラニンアミド（97．0mg、421μmol）をジクロロメタン（5．6mL）およびメタノール（1．4mL）に可溶化した。HCl（1．6mL、ジオキサン中4．0M、6．3mmol）を添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物97mgが得られた。化合物をさらに精製することなく使用した。
中間体79
N－シクロプロピル－D－アラニンアミド塩酸塩
Figure 2022544952000101
 N2－（tert－ブトキシカルボニル）－N－シクロプロピル－D－アラニンアミド（155mg、766μmol）をジクロロメタン（5．0mL）およびメタノール（2．0mL）に溶解し、HCl（2．9mL、ジオキサン中4．0M、11mmol）を添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、標記生成物116mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体80
N－エチル－D－アラニンアミド塩酸塩
Figure 2022544952000102
 N2－（tert－ブトキシカルボニル）－N－エチル－D－アラニンアミド（155mg、766μmol）をジクロロメタン（5．0mL）およびメタノール（2．0mL）に溶解し、HCl（2．9mL、ジオキサン中4．0M、11mmol）を添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物101mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体81
N－メチル－D－アラニンアミド塩酸塩
Figure 2022544952000103
 N2－（tert－ブトキシカルボニル）－N－メチル－D－アラニンアミド（110mg、544μmol）をジクロロメタン（5．0mL）およびメタノール（2．0mL）に溶解し、HCl（2．0mL、ジオキサン中4．0M、8．2mmol）を添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物70mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体82
N－シクロブチル－D－アラニンアミド塩酸塩
Figure 2022544952000104
 tert－ブチル［（2R）－1－（シクロブチルアミノ）－1－オキソプロパン－2－イル］カルバメート（168mg、純度75％、520μmol）をジクロロメタン（4．8mL）およびメタノール（1．9mL）に溶解し、HCl（1．9mL、ジオキサン中4．0M、7．8mmol）を添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物158mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体83
N，N－ジメチル－D－アラニンアミド塩酸塩
Figure 2022544952000105
 N2－（tert－ブトキシカルボニル）－N，N－ジメチル－D－アラニンアミド（153mg、純度70％、495μmol）をジクロロメタン（5．0mL）およびメタノール（1．5mL）に溶解し、HCl（1．9mL、ジオキサン中4．0M、7．4mmol）を添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物133mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体84
N－（2－ヒドロキシエチル）－D－アラニンアミド塩酸塩
Figure 2022544952000106
 N2－（tert－ブトキシカルボニル）－N－（2－ヒドロキシエチル）－D－アラニンアミド（600mg、純度20％、517μmol）をジクロロメタン（4．7mL）およびメタノール（1．9mL）に溶解し、HCl（1．9mL、ジオキサン中4．0M、7．7mmol）を添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物90mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体85
N－（3－ヒドロキシプロピル）－D－アラニンアミド塩酸塩
Figure 2022544952000107
 N2－（tert－ブトキシカルボニル）－N－（3－ヒドロキシプロピル）－D－アラニンアミド（58．0mg、235μmol）をジクロロメタン（2．2mL）およびメタノール（870μl）に溶解し、HCl（880μL、ジオキサン中4．0M、3．5mmol）を添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物45mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体86
2－（ピリジン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－チオン
Figure 2022544952000108
 2－イソチオシアナトベンゾニトリル（CAS 81431－98－3、500mg、3．12mmol）およびピリジン－2－カルボヒドラジド（CAS 1452－63－7、428mg、3．12mmol）をエタノール100mLに可溶化し、反応混合物を還流で一晩撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、エタノールで洗浄し、40℃で乾燥させると、標記化合物769mg（純度90％、収率79％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．50分；MS（ESIpos）：m／z＝280［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．54－7．61（m，2H），7．69（d，1H），7．78－7．85（m，1H），8．04（td，1H），8．29－8．35（m，2H），8．77－8．82（m，1H），14．08（br s，1H）．
中間体87
2－（ピリジン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－チオン
Figure 2022544952000109
 2－イソチオシアナトベンゾニトリル（CAS 81431－98－3、500mg、3．12mmol）およびピリジン－3－カルボヒドラジド（CAS 553－53－7、428mg、3．12mmol）をエタノール（100mL）に可溶化し、混合物を還流で一晩撹拌した。反応物を濾過し、エタノールで洗浄すると、標記化合物754mg（純度95％、収率82％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．49分；MS（ESIpos）：m／z＝280［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．53－7．59（m，1H），7．64（ddd，1H），7．69（d，1H），7．78－7．86（m，1H），8．32（dd，1H），8．57（dt，1H），8．77（dd，1H），9．40（dd，1H），14．09（br s，1H）．
中間体88
2－（ピリジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－チオン
Figure 2022544952000110
 2－イソチオシアナトベンゾニトリル（250mg、1．56mmol）およびピリジン－4－カルボヒドラジド（214mg、1．56mmol）をエタノール（50mL）に可溶化し、混合物を還流で一晩撹拌した。反応物を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させると、標記化合物367mg（純度100％、収率84％）が得られた。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．53－7．60（m，1H），7．69（d，1H），7．80－7．86（m，1H），8．13－8．18（m，2H），8．31（dd，1H），8．80－8．84（m，2H），14．12（br s，1H）．
中間体89
2－（ピリダジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－チオン
Figure 2022544952000111
 2－イソチオシアナトベンゾニトリル（CAS 81431－98－3、100mg、624μmol）およびピリダジン－4－カルボヒドラジド（CAS 56932－26－4、86．2mg、624μmol）をエタノール（2mL）に可溶化し、反応混合物を還流で一晩撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、エタノールで洗浄し、乾燥させると、標記化合物138mg（純度67％、収率53％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．71分；MS（ESIpos）：m／z＝281［M＋H］＋
中間体90
2－［4－（ジメチルアミノ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－チオン
Figure 2022544952000112
 2－イソチオシアナトベンゾニトリル（CAS 81431－98－3、186mg、1．16mmol）および4－（ジメチルアミノ）ベンゾヒドラジド（CAS 19353－92－5、208mg、1．16mmol）をエタノール（37mL）に可溶化し、反応混合物を還流で一晩撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、エタノールで洗浄し、乾燥させると、標記化合物288mg（純度86％、収率66％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．62分；MS（ESIpos）：m／z＝322［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．035（0．39），1．052（0．67），1．070（0．41），2．518（0．77），2．523（0．50），2．948（0．51），2．997（0．77），3．014（9．62），3．020（16．00），6．767（0．97），6．789（0．96），6．843（0．20），6．850（1．84），6．855（0．57），6．867（0．60），6．872（1．91），6．879（0．21），7．251（0．23），7．270（0．42），7．287（0．60），7．306（0．49），7．506（0．41），7．508（0．43），7．526（0．83），7．544（0．48），7．546（0．49），7．635（0．19），7．651（0．80），7．671（1．01），7．761（0．57），7．765（0．57），7．779（0．55），7．782（0．75），7．785（0．50），7．800（0．39），7．804（0．37），7．872（0．45），7．893（0．43），8．052（0．23），8．059（2．30），8．064（0．62），8．077（0．62），8．082（2．11），8．089（0．26），8．098（0．23），8．118（0．21），8．261（0．75），8．264（0．78），8．281（0．73），8．284（0．68），10．864（0．29）．
中間体94
2－（フラン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000113
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（200mg、1．14mmol）およびフラン－2－カルボヒドラジド（143mg、1．14mmol）をDMF（4．0mL）中、120℃で20時間撹拌した。反応物を水で希釈し、混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物247mg（純度80％、収率69％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．55分；MS（ESIpos）：m／z＝253［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝6．74（dd，1H），7．25（dd，1H），7．38－7．43（m，1H），7．45（d，1H），7．72（ddd，1H），7．96（dd，1H），8．19（dd，1H）．（1個のプロトンは目に見えない。）
中間体95
5－クロロ－2－（フラン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000114
 2－（フラン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（247mg、981μmol）をオキシ塩化リン（V）（4．4mL、48mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．7mL、9．8mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で5時間撹拌した。混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をDCMに可溶化し、氷に注ぎ入れ、10分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、さらに精製することなく標記化合物196mg（純度80％、収率59％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝271［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝6．78（dd，1H），7．38（dd，1H），7．86（ddd，1H），7．96－8．07（m，3H），8．46－8．52（m，1H）．
中間体96
エチル［2－（2－クロロキナゾリン－4－イル）ヒドラジノ］（オキソ）アセテート
Figure 2022544952000115
 2－クロロ－4－ヒドラジニルキナゾリン（200mg、1．03mmol）のジクロロメタン（2mL）中撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（0．43mL、3．08mmol）を添加した。－5℃で、エチルクロロ（オキソ）アセテート（132μL、1．18mmol）を滴加した。反応混合物を－5℃～0℃で1時間撹拌した。沈殿を濾別し、少量の水で洗浄した。濾液中の沈殿を再び濾過したが、第2の濾液と第2の沈殿を合わせ、塩酸（0．5M HCl、0．6mL）でpHを6に調整した。ジクロロメタン（40mL）を添加し、層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、約0．35モルのトリメチルアミンを含有している標記化合物約138mgが得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．81分；MS（ESIpos）：m／z＝295［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．32（t，3H），4．33（q，2H），7．49－7．65（m，2H），7．79（br s，1H），8．20（br d，1H），10．16（br s，2H）．
中間体97
エチル5－オキソ－5，6－ジヒドロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－カルボキシレート
Figure 2022544952000116
 エチル［2－（2－クロロキナゾリン－4－イル）ヒドラジノ］（オキソ）アセテート（13．6g、46．0mmol）を、酢酸（136mL）中で6時間、還流で撹拌した。次いで、反応混合物をrtに冷却し、氷冷水で希釈した。沈殿を濾過し、固体を水および石油エーテルで洗浄すると、さらに精製することなく標記化合物が得られた。
中間体98
エチル5－クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－カルボキシレート
Figure 2022544952000117
 エチル5－オキソ－5，6－ジヒドロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－カルボキシレート（11．4g、46．4mmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（36．0g、278mmol）をPOCl3（114mL）中で撹拌した。反応混合物を4時間加熱還流した。反応混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物をDCM（200mL）および氷冷水で希釈した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮すると、さらに精製することなく標記化合物が得られた。
中間体99
エチル5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－カルボキシレート
Figure 2022544952000118
 エチル5－クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－カルボキシレート（500mg、1．81mmol）、（3R）－3－アミノアゼパン－2－オン（255mg、1．99mmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（630μL、3．6mmol）を、DMF（8．1mL）中、60℃で2時間撹拌した。反応物をrtに冷却し、水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物486mg（収率73％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．08分；MS（ESIpos）：m／z＝369［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．35（m，1H），1．39（t，3H），1．48－1．61（m，1H），1．79－1．94（m，2H），1．97－2．06（m，1H），2．26－2．35（m，1H），3．10－3．21（m，1H），3．30－3．41（m，1H），4．47（q，2H），4．82（dd，1H），7．48（ddd，1H），7．66－7．71（m，1H），7．74－7．80（m，2H），8．24（dd，1H），8．29（dd，1H）．
中間体100
7－フルオロ－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000119
 エチル（2－シアノ－6－フルオロフェニル）カルバメート（200mg、961μmol）および3－フルオロベンゾヒドラジド（178mg、1．15mmol）をDMF（2．1mL）中、120℃で一晩撹拌した。反応物をrtに冷却し、水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、さらに精製することなく標記化合物240mg（収率84％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．64分；MS（ESIpos）：m／z＝299［M＋H］＋
以下の中間体を同様に調製した：
Figure 2022544952000120
Figure 2022544952000121
Figure 2022544952000122
Figure 2022544952000123
Figure 2022544952000124
Figure 2022544952000125
Figure 2022544952000126
Figure 2022544952000127
Figure 2022544952000128
Figure 2022544952000129
Figure 2022544952000130
Figure 2022544952000131
Figure 2022544952000132
中間体133
5－クロロ－7－フルオロ－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000133
 7－フルオロ－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（100mg、335μmol）をオキシ塩化リン（V）（1．1mL、12mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（580μL、3．4mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、氷に注ぎ入れ、1時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物91．0mg（純度97％、収率83％）が得られた。化合物をさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．40分；MS（ESIpos）：m／z＝317［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．43－7．50（m，1H），7．68（td，1H），7．84－7．92（m，2H），8．00（ddd，1H），8．15（dt，1H），8．31－8．37（m，1H）．
以下の中間体を同様に調製した：
Figure 2022544952000134
Figure 2022544952000135
Figure 2022544952000136
Figure 2022544952000137
Figure 2022544952000138
Figure 2022544952000139
Figure 2022544952000140
Figure 2022544952000141
Figure 2022544952000142
Figure 2022544952000143
Figure 2022544952000144
Figure 2022544952000145
中間体166
ベンジル6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート
Figure 2022544952000146
 5－クロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（211mg、739μmol）、ベンジル6－アミノ－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート（292mg、1．11mmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（260μL、1．5mmol）をDMSO（3．0mL）中60℃で2時間撹拌した。混合物をrtに冷却し、水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物182mg（純度55％、収率26％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．08分；MS（ESIpos）：m／z＝512［M＋H］＋
中間体167
ベンジル6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート、エナンチオマー1
Figure 2022544952000147
 ベンジル6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレートのキラルHPLC分離を実施した（機器：Labomatic HD5000、Labocord－5000；Gilson GX－241、Labcol Vario 4000；カラム：Chiralpak IA 5μ250×30mm；溶離液：メタノール＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）／エタノール50：50％；流量40．0mL／分；UV 254 nm）。
エナンチオマー1の保持時間：5．73分；［α］20 D：DMSO中－96°（c＝1）。
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IA 3μ100x4，6mm；溶離液：メタノール＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）／エタノール50：50；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD 254 nm
中間体168
ベンジル6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート、エナンチオマー2
Figure 2022544952000148
 標記化合物を、中間体162について記載されるように調製した。
エナンチオマー2の保持時間：9．64分；［α］20 D：DMSO中＋95°（c＝1）
以下の中間体を中間体161と同様に調製した：
Figure 2022544952000149
Figure 2022544952000150
中間体173
エチル（2－クロロ－6－シアノフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000151
 2－アミノ－3－クロロベンゾニトリル（928mg、6．08mmol）をエチルカルボノクロリデート（9．3mL、97mmol）中で48時間、還流で撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮すると、標記化合物1．36g（収率99％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．89分；MS（ESIpos）：m／z＝225［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．23（t，3H），4．13（q，2H），7．49（t，1H），7．89（ddd，2H），9．71（br s，1H）．
中間体174
エチル［2－シアノ－6－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート
Figure 2022544952000152
 2－アミノ－3－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（500mg、2．69mmol）をエチルカルボノクロリデート（3．0mL、31mmol）中で7日間、還流で撹拌した。混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮すると、標記化合物621mg（収率90％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．01分；MS（ESIpos）：m／z＝259［M＋H］＋
中間体175
エチル（2－シアノ－6－メトキシフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000153
 2－アミノ－3－メトキシベンゾニトリル（500mg、3．37mmol）をエチルカルボノクロリデート（4．8mL、51mmol）中で18時間、還流で撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮すると、標記化合物450mg（収率61％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．85分；MS（ESIpos）：m／z＝221［M＋H］＋
1H NMR（400MHz，DMSO－d6）δppm＝9．13（br s，1 H），7．31－7．52（m，3 H），4．08（q，2 H），3．83（s，3 H），1．20（t，3 H）．
中間体176
2－アミノ－3－シクロプロピルベンゾニトリル
Figure 2022544952000154
 2－アミノ－3－ブロモベンゾニトリル（500mg、2．54mmol）を1，4－ジオキサン（27mL）に可溶化した。シクロプロピルボロン酸（262mg、3．05mmol）、炭酸セシウム（3．31g、10．2mmol）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（II）＊ジクロロメタン錯体（414mg、508μmol）を添加し、反応物をマイクロ波照射下130℃で10分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物275mg（純度91％、収率62％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝159［M＋H］＋
中間体177
エチル（2－シアノ－6－シクロプロピルフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000155
 2－アミノ－3－シクロプロピルベンゾニトリル（275mg、1．74mmol）をエチルカルボノクロリデート（2．5mL、26mmol）中で4時間、還流で撹拌した。反応混合物をrtまで冷却させ、減圧下で濃縮すると、標記化合物380mg（純度85％、収率81％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．00分；MS（ESIneg）：m／z＝229［M－H］－
中間体178
エチル（2－ブロモ－6－シアノフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000156
 2－アミノ－3－ブロモベンゾニトリル（5．00g、25．4mmol）をエチルカルボノクロリデート（29mL、300mmol）中で18時間、還流で撹拌した。混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮すると、標記化合物6．20g（純度84％、収率76％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．90分；MS（ESIpos）：m／z＝269［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．23（br t，3H），4．13（q，2H），7．41（t，1H），7．91（dd，1H），8．00－8．12（m，1H），9．66（br s，1H）．
中間体179
エチル（2，4－ジブロモ－6－シアノフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000157
 2－アミノ－3，5－ジブロモベンゾニトリル（750mg、2．72mmol）をエチルカルボノクロリデート（5．0mL、52mmol）中で18時間、還流で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物851mg（純度66％、収率59％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．07分；MS（ESIpos）：m／z＝347［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．29（t，3H），4．19（q，2H），8．32（d，1H），8．42（d，1H），9．78（br s，1H）．
中間体180
エチル（2－シアノ－5－メトキシフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000158
 2－アミノ－4－メトキシベンゾニトリル（100mg、675μmol）をエチルカルボノクロリデート（1．4mL、15mmol）中、100℃で18時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮すると、標記化合物406mg（収率74％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．96分；MS（ESIpos）：m／z＝221［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．24（t，3H），3．81（s，3H），4．14（q，2H），6．88（dd，1H），7．09（d，1H），7．70（d，1H），9．66（s，1H）．
中間体181
エチル（2－シアノ－4，5－ジメトキシフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000159
 2－アミノ－4，5－ジメトキシベンゾニトリル（300mg、1．68mmol）をエチルカルボノクロリデート（2．9mL、31mmol）中で6時間、還流で撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮すると、標記化合物402mg（純度100％、収率95％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．88分；MS（ESIpos）：m／z＝251［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．23（t，3H），3．80（s，3 H），3．78（s，3 H）4．12（q，2H），7．05（s，1H），7．30（s，1H），9．48（br s，1H）．
中間体182
エチル［2－シアノ－5－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート
Figure 2022544952000160
 2－アミノ－4－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（100mg、537μmol）をエチルカルボノクロリデート（1．0mL）中、110℃で18時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮すると、標記化合物136mg（収率98％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．14分；MS（ESIneg）：m／z＝257［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26（t，3H），4．17（q，2H），7．67（d，1H），7．93（s，1H），8．06（d，1H），10．09（s，1H）．
中間体183
エチル（5－ブロモ－2－シアノフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000161
 2－アミノ－4－ブロモベンゾニトリル（400mg、2．03mmol）をエチルカルボノクロリデート（4．0mL、6．1mmol）中、110℃で18時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮すると、標記化合物406mg（収率74％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝269［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．25（t，3H），4．16（q，2H），7．54（dd，1H），7．76（d，1H），7．79（d，1H），9．93（s，1H）．
中間体184
エチル（2－シアノ－4－フルオロフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000162
 2－アミノ－5－フルオロベンゾニトリル（300mg、2．20mmol）をエチルカルボノクロリデート（8．7mL）中で6時間、還流で撹拌した。混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮すると、標記化合物463mg（純度99％、収率100％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝207［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．25（t，3H），4．15（q，2H），7．49－7．55（m，1H），7．55－7．62（m，1H），7．83（dd，1H），9．74（s，1H）．
中間体185
エチル（4－クロロ－2－シアノフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000163
 2－アミノ－5－クロロベンゾニトリル（150mg、983μmol）をエチルカルボノクロリデート（3．9mL）中で6時間、還流で撹拌した。混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮すると、標記化合物205mg（純度100％、収率93％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．06分；MS（ESIneg）：m／z＝212［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．25（t，3H），4．15（q，2H），7．54（d，1H），7．74（dd，1H），7．99（d，1H），9．85（s，1H）．
中間体186
エチル（2－シアノ－4－メトキシフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000164
 2－アミノ－5－メトキシベンゾニトリル（300mg、2．02mmol）をエチルカルボノクロリデート（8．0mL）中で6時間、還流で撹拌した。混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮すると、標記化合物439mg（純度96％、収率94％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．92分；MS（ESIpos）：m／z＝221［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．23（t，3H），3．79（s，3H），4．11（q，2H），7．24（dd，1H），7．35（d，1H），7．38（d，1H），9．47（br s，1H）．
中間体187
エチル（4－ブロモ－2－シアノフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000165
 2－アミノ－5－ブロモベンゾニトリル（600mg、3．05mmol）をエチルカルボノクロリデート（12mL）中で6時間、還流で撹拌した。混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮すると、標記化合物835mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．09分；MS（ESIneg）：m／z＝267［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．25（t，3H），4．15（q，2H），7．47（d，1H），7．86（dd，1H），8．09（d，1H），9．84（s，1H）．
中間体188
エチル（2－シアノ－3－フルオロフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000166
 2－アミノ－6－フルオロベンゾニトリル（500mg、3．67mmol）をエチルカルボノクロリデート（7．0mL、73mmol）中、100℃で18時間撹拌した。混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮すると、標記化合物755mg（収率99％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．96分；MS（ESIneg）：m／z＝207［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．25（t，3H），4．16（q，2H），7．23－7．32（m，1H），7．38（d，1H），7．72（td，1H），10．00（s，1H）．
中間体189
エチル（2－シアノ－3－メトキシフェニル）カルバメート
Figure 2022544952000167
 2－アミノ－6－メトキシベンゾニトリル（200mg、1．35mmol）をエチルカルボノクロリデート（2．4mL、25mmol）中で18時間、還流で撹拌した。混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮すると、標記化合物276mg（純度75％、収率70％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．94分；MS（ESIneg）：m／z＝219［M－H］－
中間体190
エチル1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－カルボキシレート
Figure 2022544952000168
 エチル1H－ピラゾール－4－カルボキシレート（100mg、714μmol）を無水DMF（1．0mL）に可溶化し、混合物を0℃に冷却した。水素化ナトリウム（37．1mg、鉱油中純度60％、928μmol）を添加し、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで、2－ヨードプロパン（85μL、860μmol）を添加し、混合物をrtで18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をシリコーンフィルタ上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標記化合物120mg（収率92％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝183［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26（t，3H），1．41（d，6H），4．20（q，2H），4．55（spt，1H），7．84（s，1H），8．34（s，1H）．
中間体191
1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジド
Figure 2022544952000169
 エチル1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－カルボキシレート（60．0mg、329μmol）をエタノール（1．2mL）に可溶化し、ヒドラジン一水和物（32μl、660μmol）を添加し、混合物をrtで18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物57mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．40（d，6H），4．00－4．42（br s，2H），4．49（spt，1H），7．82（s，1H），8．17（s，1H），9．28（s，1H）．
中間体192
5－メチル－1，3，4－オキサジアゾール－2－カルボヒドラジド
Figure 2022544952000170
 エチル5－メチル－1，3，4－オキサジアゾール－2－カルボキシレート（50．0mg、320μmol）およびヒドラジン水和物（78μL、1．6mmol）をエタノール（2．0mL）中、rtで18時間撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ入れ、凍結乾燥すると、標記化合物30．0mg（収率66％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体193
エチル4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
Figure 2022544952000171
 塩化チオニル（1．7mL、24mmol）中の4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（1．00g、4．16mmol）をrtで15分間撹拌した。0℃で、エタノール（8．3mL）を強ガス発生下で慎重に添加した。30分後、反応物を80℃で2．5時間撹拌した。反応物をrtまで冷却させ、真空下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（25mL）を添加し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、標記化合物1．12gが得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．40分；MS（ESIpos）：m／z＝269［m＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．30（t，3H），4．33（q，2H），7．68（dd，1H），7．72－7．74（m，1H），7．97（d，1H）．
中間体194
エチル5－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
Figure 2022544952000172
 5－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（370mg、1．54mmol）をエタノール（3．5mL）に溶解した。氷浴上で、塩化チオニル（640μL、8．8mmol）をガス発生下で慎重に添加し、氷浴上で撹拌を145分間続けた。これを還流下で2時間およびrtで一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで2回処理し、減圧下で濃縮すると、標記化合物401mg（97％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．42分；MS（ESIpos）：m／z＝269［m＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．30（t，3H），4．33（q，2H），7．58（qd，1H），7．83（dd，1H），7．95（d，1H）．
中間体195
4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド
Figure 2022544952000173
 エタノール（18mL）中のエチル4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（1．12g、4．15mmol）およびヒドラジン水和物（2．0mL、42mmol）を80℃で22時間撹拌した。反応混合物をrtまで冷却させ、減圧下で濃縮した。飽和塩化アンモニウム水溶液（50mL）を添加し、これを酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、標記化合物579mgが得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．84分；MS（ESIpos）：m／z＝255［m＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．54（br s，2H），7．55－7．57（m，2H），7．60－7．62（m，1H），9．65（br s，1H）．
中間体196
5－（トリフルオロメチル）ピリジン－3－カルボヒドラジド
Figure 2022544952000174
 アンモニウム5－（トリフルオロメチル）ニコチネート（500mg、2．40mmol）をエタノール（3．0mL）に懸濁した。硫酸（96％、147μL、2．8mmol）を添加し、還流下で23時間撹拌した。塩化チオニル（350μL、4．8mmol）を添加し、反応混合物を還流下で一晩撹拌した。反応混合物をrtまで冷却させ、ヒドラジン水和物（930μL、19mmol）を添加し、rtで一晩撹拌した。次いで、これを還流下で一晩撹拌した。反応混合物をrtまで冷却させ、減圧下で濃縮した。水を添加し、水相を1－ブタノールで4回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCによって精製した。回収した水性画分を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを添加し、減圧下で蒸発させた。これをもう1回繰り返すと標記化合物149mg（30％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．56分；MS（ESIpos）：m／z＝206［m＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．67（br s，2H），8．52（s，1H），9．11－9．16（m，1H），9．23－9．26（m，1H），10．20（br s，1H）．
中間体197
3－（メタンスルホニル）ベンゾヒドラジド
Figure 2022544952000175
 メチル3－（メタンスルホニル）ベンゾエート（100mg、467μmol）をメタノール（2．3mL）に溶解した。ヒドラジン水和物（114μL、2．33mmol）を添加し、これをマイクロ波反応器（高吸収）中140℃で1時間加熱した。反応混合物をrtまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下50℃で乾燥させると、標記化合物54mg（49％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．47分；MS（ESIpos）：m／z＝215［m＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．26（s，3H），4．60（br s，2H），7．75（t，1H），8．06（ddd，1H），8．13（ddd，1H），8．33（t，1H），10．05（s，1H）．
中間体198
6－（トリフルオロメチル）ピリジン－2－カルボヒドラジド
Figure 2022544952000176
 メチル6－（トリフルオロメチル）ピリジン－2－カルボキシレート（648mg、3．16mmol）をメタノール（15mL）に溶解した。ヒドラジン水和物（730μL、15mmol）を添加し、これをマイクロ波反応器（高吸収）中140℃で1時間加熱した。反応混合物をrtまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液（15mL）と酢酸エチル（15mL）に分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（2回15mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（10mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標記化合物624が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．67分；MS（ESIpos）：m／z＝206［m＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．66（br s，2H），8．08（dd，1H），8．21－8．30（m，2H），9．92（br s，1H）．
中間体199
5－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド
Figure 2022544952000177
 エチル5－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（397mg、1．48mmol）をエタノール（3．2mL）に溶解し、ヒドラジン水和物（360μL、7．4mmol）を添加した。これを90℃浴温度で70時間撹拌した。反応混合物をrtまで冷却させ、減圧下で濃縮した。この残渣および同様の条件下で合成した第2のバッチの残渣（エチル5－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート、58mg、216μmol）を添加した。合わせた残渣をジクロロメタンで2回処理し、減圧下で濃縮すると、標記化合物374mgが得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．84分；MS（ESIpos）：m／z＝255［m＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．54（br s，2H），7．48（qd，1H），7．58（d，1H），7．66（dd，1H），9．69（br s，1H）．
中間体200
4－メトキシチオフェン－3－カルボヒドラジド
Figure 2022544952000178
 メチル4－メトキシチオフェン－3－カルボキシレート（938mg、4．45mmol）をエタノール（32．3mL）に溶解し、ヒドラジン水和物（1．33mL、27．2mmol）を添加した。これを85℃浴温度で44時間撹拌した。反応混合物をrtまで冷却させ、減圧下で濃縮すると、標記化合物935mg（99．7％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．56分；MS（ESIpos）：m／z＝173［m＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．84（s，3H），4．49（br s，2H），6．73（d，1H），7．96（d，1H），8．76（s，1H）．
中間体201
チオフェン－3－カルボヒドラジド
Figure 2022544952000179
 メチルチオフェン－3－カルボキシレート（800mg、5．63mmol）をエタノール（16mL）に溶解し、ヒドラジン水和物（1．37mL、28．1mmol）を添加した。これを還流下で90時間撹拌した。反応混合物をrtまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールに溶解し、濃縮乾固した。このプロセスを繰り返すと標記化合物795mg（94％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．46（br s，2H），7．49（dd，1H），7．58（dd，1H），8．09（dd，1H），9．59（s，1H）．
中間体202
2－メチルチオフェン－3－カルボヒドラジド
Figure 2022544952000180
 メチル2－メチルチオフェン－3－カルボキシレート（350mg、2．24mmol）を1－ブタノール（3．5mL）に溶解し、ヒドラジン水和物（545μL、11．2mmol）を添加した。これを120℃浴温度で20時間撹拌した。反応混合物をrtまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで処理し、減圧下で濃縮乾固すると、標記化合物340mg（97％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．57分；MS（ESIpos）：m／z＝157［m＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．62（s，3H），4．80（br s，2H），7．24－7．29（m，2H），9．36（s，1H）．
中間体203
5－メチルチオフェン－3－カルボヒドラジド
Figure 2022544952000181
 メチル5－メチルチオフェン－3－カルボキシレート（950mg、6．08mmol）をエタノール（9．5mL）に溶解し、ヒドラジン水和物（1．48mL、30．4mmol）を添加した。これを還流下で6時間およびrtで週末にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで処理し、濃縮乾固すると、標記化合物830mg（87％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．61分；MS（ESIpos）：m／z＝157［m＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．43（d，3H），4．42（br s，2H），7．17（t，1H），7．82（d，1H），9．49（s，1H）．
中間体204
7－クロロ－2－（ピリジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000182
 エチル（2－クロロ－6－シアノフェニル）カルバメート（500mg、2．23mmol）およびピリジン－4－カルボヒドラジド（366mg、2．67mmol）をDMF（24mL）中、120℃で18時間撹拌した。反応物をrtに冷却し、水を混合物に添加した。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物582mg（収率88％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．55分；MS（ESIpos）：m／z＝298［M＋H］＋
以下の中間体を中間体204と同様に調製した：
Figure 2022544952000183
Figure 2022544952000184
Figure 2022544952000185
Figure 2022544952000186
Figure 2022544952000187
Figure 2022544952000188
Figure 2022544952000189
Figure 2022544952000190
Figure 2022544952000191
Figure 2022544952000192
Figure 2022544952000193
Figure 2022544952000194
Figure 2022544952000195
Figure 2022544952000196
Figure 2022544952000197
Figure 2022544952000198
Figure 2022544952000199
Figure 2022544952000200
中間体253
2－（4－メトキシフェニル）－5－オキソ－5，6－ジヒドロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－10－カルボニトリル
Figure 2022544952000201
 10－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（50mg、0．14mmol）、ビス［シンナミルパラジウム（II）クロリド］（3．5mg、0．007mmol）、1，1’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（3．7mg、0．007mmol）およびシアン化亜鉛（15．8mg、0．14mmol）を5ml反応容器に添加し、容器を密封し、アルゴンを流した。脱気したN，N－ジメチルアセトアミド（1ml）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（47μl 0．27mmol）を添加し、混合物を80℃で一晩加熱した。混合物をRTに冷却し、沈殿を濾過し、水で洗浄した。固体物質をDCMに溶解し、2gシリカカラムに流し、カラムをDCM：MeOH混合物（9：1）で洗浄し、溶離液を回収し、溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物（43．9mg、0．12mmol、87％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝318．3［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ3．85（s，3 H）7．13－7．20（m，2 H）7．70（d，1 H）7．76－8．02（m，2 H）8．15－8．21（m，2 H）
中間体254
2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－5－オキソ－5，6－ジヒドロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－10－カルボニトリル
Figure 2022544952000202
 10－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（177mg、0．51mmol）、ビス［シンナミルパラジウム（II）クロリド］（13．2mg、0．026mmol）、1，1’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（14．2mg、0．026mmol）およびシアン化亜鉛（60．2mg、0．51mmol）を5ml反応容器に添加し、容器を密封し、アルゴンを流した。脱気したN，N－ジメチルアセトアミド（2ml）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（179μl、1．03mmol）を添加し、混合物を80℃で一晩加熱した。混合物をRTに冷却し、混合物をDCMで希釈し、NaHCO3（飽和水溶液）で洗浄し、水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機相を撥水フィルタに通して乾燥させ、RP－HPLC（カラム：X－Brigde C18 5μ100×30 mm；アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製すると、標記化合物（32mg、0．10mmol、19％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝292．2［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ3．96（s，3 H）7．70（dd，1 H）7．81（t，1 H）7．88（d，1 H）7．99（d，1 H）8．38（s，1 H）12．47－12．70（m，1 H）
中間体255
2－（4－フルオロフェニル）－5－オキソ－5，6－ジヒドロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－10－カルボニトリル
Figure 2022544952000203
 10－ブロモ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（157mg、0．43mmol）、ビス［シンナミルパラジウム（II）クロリド］（11．3mg、0．022mmol）、1，1’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（12．1mg、0．022mmol）およびシアン化亜鉛（51．3mg、0．44mmol）を5ml反応容器に添加し、容器を密封し、アルゴンを流した。脱気したN，N－ジメチルアセトアミド（2ml）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（152μl、0．87mmol）を添加し、混合物を80℃で一晩加熱した。混合物をRTに冷却し、混合物をDCMで希釈し、NaHCO3（飽和水溶液）で洗浄し、水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機相を撥水フィルタに通して乾燥させ、RP－HPLC（カラム：X－Brigde C18 5μ100×30 mm；アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製すると、標記化合物（53mg、0．16mmol、36％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．02分；MS（ESIpos）：m／z＝306．1［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ7．39－7．50（m，2 H）7．73（d，1 H）7．81－7．94（m，2 H）8．28（dd，2 H）12．54－12．79（m，1 H）
中間体256
2－（3－フルオロフェニル）－5－オキソ－5，6－ジヒドロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－10－カルボニトリル
Figure 2022544952000204
10－ブロモ－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（152mg、0．43mmol）、ビス［シンナミルパラジウム（II）クロリド］（11．0mg、0．021mmol）、1，1’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（11．7mg、0．021mmol）およびシアン化亜鉛（50．0mg、0．43mmol）を5ml反応容器に添加し、容器を密封し、アルゴンを流した。脱気したN，N－ジメチルアセトアミド（2ml）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（147μl、0．74mmol）を添加し、混合物を80℃で一晩加熱した。混合物をRTに冷却し、混合物をDCMで希釈し、NaHCO3（飽和水溶液）で洗浄し、水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機相を撥水フィルタに通して乾燥させ、RP－HPLC（カラム：X－Brigde C18 5μ100×30 mm；アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製すると、標記化合物（77mg、0．21mmol、50％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．02分；MS（ESIpos）：m／z＝306．1［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δppm 7．40－7．48（m，1 H）7．65－7．76（m，2 H）7．83－7．95（m，3 H）8．09（dt，J＝7．98，1．08 Hz，1 H）12．72（br s，1 H）
中間体257
2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000205
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（800mg、4．54mmol）および2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド（1．00g、4．54mmol）をDMF（16mL）に溶解した。これを120℃で72時間および130℃で96時間撹拌した。反応混合物をrtまで冷却させ、水（20mL）を添加し、15分間撹拌した。沈殿を濾別し、水で2回洗浄し、真空下50℃で乾燥させると、標記化合物1．05g（67％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝347［m＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．40－7．48（m，2H），7．58－7．65（m，2H），7．68－7．75（m，2H），8．20（dd，1H），8．28（dd，1H），12．41（br s，1H）．
以下の中間体を中間体256と同様に調製した：
Figure 2022544952000206
Figure 2022544952000207
Figure 2022544952000208
Figure 2022544952000209
Figure 2022544952000210
Figure 2022544952000211
Figure 2022544952000212
中間体274
2－（イミダゾ［1，2－a］ピリジン－7－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000213
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（700mg、3．97mmol）およびイミダゾ［1，2－a］ピリジン－7－カルボヒドラジド（700mg、3．97mmol）をDMF（20mL）に懸濁した。これを120℃で24時間撹拌した。イミダゾ［1，2－a］ピリジン－7－カルボヒドラジド（100mg、0．57mmol）を添加し、これを120℃で24時間撹拌した。反応混合物をrtまで冷却させ、水（100mL）に注ぎ入れた。沈殿を濾別し、水で4回洗浄し、真空下50℃で乾燥させると、粗生成物1．02gが得られた。DMF（2．5mL）中の粗生成物100mgを、120℃で週末にわたって撹拌した。反応混合物をrtまで冷却させ、水に注ぎ入れた。沈殿を濾別し、水で3回洗浄し、真空下50℃で乾燥させると、粗生成物88mgが得られた。2つの粗生成物を全て合わせ、DMF（20mL）中、130℃で120時間撹拌した。反応混合物をrtに到達させ、水に注ぎ入れた。沈殿を濾別し、水で3回洗浄し、真空下50℃で乾燥させると、標記化合物919mgが得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝．56分；MS（ESIpos）：m／z＝303［m＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．42－7．49（m，2H），7．66（dd，1H），7．70－7．77（m，2H），8．11（s，1H），8．27（dd，1H），8．34（s，1H），8．72（d，1H），12．39（br s，1H）．
中間体275
メチル2－（4－メトキシフェニル）－5－オキソ－5，6－ジヒドロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－10－カルボキシレート
Figure 2022544952000214
 10－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（396mg、1．07mmol）を、オートクレーブ（50mL）中でメタノール／THF（13．2mL、10：1）に懸濁した。トリエチルアミン（300μL、2．1mmol）および1，1’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（90mg、110μmol）を添加した。反応混合物をrtで、一酸化炭素で3回パージした。次いで、オートクレーブを最大12．7barの一酸化炭素で満たし、rtで30分間撹拌した。圧力が12．6barで一定であるため、一酸化炭素が放出され、オートクレーブを真空下で排気した。オートクレーブを内部温度20℃で最大14．2barの一酸化炭素で満たした。反応混合物を内部温度100℃で24時間撹拌した。反応混合物をrtまで冷却させ、一酸化炭素を除去した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル／ジクロロメタン中で消化した。不溶性残渣を濾別し、酢酸エチルおよび数滴のジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、標記生成物326mg（87％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．67分；MS（ESIpos）：m／z＝351［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝3．85（s，3H），4．01（s，3H），7．11－7．17（m，2H），7．43（dd，1H），7．54（dd，1H），7．76（dd，1H），8．08－8．14（m，2H）．
中間体276
5，7－ジクロロ－2－（ピリジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000215
 7－クロロ－2－（ピリジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（482mg、1．62mmol）をPOCl3（5．0mL、54mmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．8mL、16mmol）中、110℃で一晩撹拌した。混合物を氷に注ぎ入れ、固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物530mg（純度39％、収率40％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝316［M＋H］＋
以下の中間体を中間体275と同様に調製した：
Figure 2022544952000216
Figure 2022544952000217
Figure 2022544952000218
Figure 2022544952000219
Figure 2022544952000220
Figure 2022544952000221
Figure 2022544952000222
Figure 2022544952000223
Figure 2022544952000224
Figure 2022544952000225
Figure 2022544952000226
Figure 2022544952000227
Figure 2022544952000228
Figure 2022544952000229
Figure 2022544952000230
Figure 2022544952000231
Figure 2022544952000232
Figure 2022544952000233
Figure 2022544952000234
中間体329
5－クロロ－2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000235
 2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（600mg、1．73mmol）を三塩化リン（4．8mL、51．13mmol）に懸濁した。N，N－ジイソプロピルエチルアミン（3．0mL、17mmol）を添加し、これを110℃で4．5時間撹拌した。反応混合物をrtまで冷却させ、氷／水に注ぎ入れ、30分間撹拌した。沈殿を濾過し、水で3回洗浄し、真空下50℃で一晩乾燥させると、標記化合物585mg（93％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．48分；MS（ESIpos）：m／z＝365［m＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．61－7．69（m，2H），7．72－7．77（m，1H），7．89（ddd，1H），8．00（ddd，1H），8．05－8．08（m，1H），8．40（dd，1H），8．50（dd，1H）．
以下の中間体を中間体328と同様に調製した：
Figure 2022544952000236
Figure 2022544952000237
Figure 2022544952000238
Figure 2022544952000239
Figure 2022544952000240
Figure 2022544952000241
中間体346
5－クロロ－2－（イミダゾ［1，2－a］ピリジン－7－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000242
 2－（イミダゾ［1，2－a］ピリジン－7－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（110mg、364μmol）を三塩化リン（1．0mL、10．7mmol）に懸濁した。N，N－ジイソプロピルエチルアミン（630μL、3．6mmol）を添加し、これを110℃で6時間撹拌した。三塩化リン（1．0mL、10．7mmol）を添加し、これを110℃で6時間撹拌した。反応混合物をrtまで冷却させ、氷／水に注ぎ入れ、数分間撹拌した。沈殿を濾過し、水で3回洗浄し、真空下50℃で一晩乾燥させると、標記化合物89mgが得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝321［m＋H］＋
中間体347
メチル5－クロロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－10－カルボキシレート
Figure 2022544952000243
 メチル2－（4－メトキシフェニル）－5－オキソ－5，6－ジヒドロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－10－カルボキシレート（20．0mg、57．1μmol）をPOCl3（190μl、2．0mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（99μl、570μmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で4時間撹拌した。混合物をrtに冷却し、氷に注ぎ入れた。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物14．5mg（純度70％、収率48％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．34分；MS（ESIpos）：m／z＝369［M＋H］＋
中間体348
ベンジル（6R）－6－｛［7－クロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート
Figure 2022544952000244
 5，7－ジクロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（75．0mg、235μmol）、ベンジル（6R）－6－アミノ－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート塩酸塩（77．5mg、258μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（120μl、700μmol）をDMSO（1．6mL）中、60℃で2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物100mg（純度95％、収率74％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝546［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．01－3．21（m，1H），3．37－3．56（m，2H），3．96（s，3H），4．06－4．16（m，1H），4．35－4．50（m，1H），4．89－5．21（m，3H），6．98－7．45（m，6H），7．86（br d，1H），8．07（d，2H），8．22（dd，1H），8．31－8．44（m，1H），8．49（s，1H）．（1個のプロトンは目に見えない。）
以下の中間体を中間体347と同様に調製した：
Figure 2022544952000245
Figure 2022544952000246
Figure 2022544952000247
Figure 2022544952000248
Figure 2022544952000249
Figure 2022544952000250
Figure 2022544952000251
Figure 2022544952000252
Figure 2022544952000253
Figure 2022544952000254
Figure 2022544952000255
Figure 2022544952000256
Figure 2022544952000257
Figure 2022544952000258
Figure 2022544952000259
Figure 2022544952000260
Figure 2022544952000261
Figure 2022544952000262
Figure 2022544952000263
中間体387
ベンジル（6R）－5－オキソ－6－（｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート
Figure 2022544952000264
 5－クロロ－2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（87．0mg、239μmol）をDMSO（0．95mL）に懸濁した。ベンジル（6R）－6－アミノ－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート塩酸塩（1：1）（107mg、358μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（125μL、720μmol）を添加した。これを60℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、固体を濾別し、DMSO（2×0．5mL）で洗浄し、水で2回洗浄した。これを真空下50℃で乾燥させると、標記生成物67．5mg（48％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。濾液をHPLCによって精製すると、標記生成物23mg（16％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．47分；MS（ESIpos）：m／z＝592［m＋H］＋
［α］20 D：－83．2°（c＝1．00，DMSO）
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．91－3．11（m，1H），3．11－3．32（m，2Hおよび水シグナル），3．45－3．56（m，1H），4．12－4．30（m，1H），4．63－4．81（m，1H），4．87－4．99（m，1H），5．22（br s，2H），7．13－7．53（m，6H），7．59－7．69（m，3H），7．69－7．90（m，3H），8．29（br d，1H），8．37（dd，1H），8．41－8．56（m，1H）．
中間体388
（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（プロパ－1－エン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000265
 （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（100mg、208μmol）およびXPhosPd G4（89．4mg、104μmol）を1，4－ジオキサン（5．0ml）に溶解し、Na2CO3（270μl、2．0M、540μmol）を添加し、混合物をアルゴンをバブリングすることによって5分間脱気した。脱気後、4，4，5，5－テトラメチル－2－（プロパ－1－エン－2－イル）－1，3，2－ジオキサボロラン（69．8mg、415μmol）を添加し、反応管を密封した。混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLCによって精製すると、標記化合物34．2mg（純度95％、収率35％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．49分；MS（ESIpos）：m／z＝443［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．21－1．40（m，2H），1．49－1．64（m，1H），1．80－1．96（m，2H），1．97－2．14（m，2H），3．19（br s，1H），3．86（s，3H），4．70－4．88（m，1H），5．20（s，1H），5．30（s，1H），7．14（d，2H），7．36－7．44（m，1H），7．57－7．76（m，1H），7．58－7．94（m，1H），8．14－8．27（m，4H）．
中間体389
（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（3，3，3－トリフルオロプロパ－1－エン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000266
 （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（20．0mg、41．5μmol）およびXphos Pd G4（1．79mg、2．08μmol）を1，4－ジオキサン（1．0ml）に可溶化し、Na2CO3（54μl、2．0M、110μmol）を添加した。混合物を5分間アルゴンでバブリングすることによって脱気した。脱気後、4，4，5，5－テトラメチル－2－（3，3，3トリフルオロプロパ－1－エン－2－イル）－1，3，2－ジオキサボロラン（18μl、83μmol）を添加し、反応管を密封した。混合物を100℃で18時間撹拌した。反応物をrtに冷却し、水を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮すると、標記化合物29mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．48分；MS（ESIpos）：m／z＝497［M＋H］＋
中間体390
メチル3－アミノ－N－（tert－ブトキシカルボニル）－D－アラニネート
Figure 2022544952000267
 窒素雰囲気下、10℃に冷却した3－アミノ－N－（tert－ブトキシカルボニル）－D－アラニン（220g、1．08mol、1．00当量）のMeOH（3．60L）およびDCM（360mL）中溶液に、10～20℃でジアゾメチル（トリメチル）シラン（n－ヘキサン中2．0M、583mL、1．08当量）を滴加した。混合物を10～20℃で20時間撹拌し、減圧下25℃で濃縮した。残渣にMTBEを添加し、30分間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下25℃で濃縮すると、標的化合物290g（純度70％、収率43％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（CDCl3）：δ［ppm］＝5．45－5．64（m，1H），4．12－4．22（m，1H），3．64（s，3H），2．93（d，J＝4．4 Hz，2H），1．33（s，9H）．
中間体391
9H－フルオレン－9－イルメチル（2－オキソエチル）カルバメート
Figure 2022544952000268
 酢酸エチル（2．00L）中の9H－フルオレン－9－イルメチル（2－ヒドロキシエチル）カルバメート（200g、706mmol、1．00当量）および2－ヨードキシ安息香酸（260g、929mmol、1．32当量）の混合物を、窒素雰囲気下、75～78℃で撹拌した。DMSO（110g、1．41mol、110mL、2．00当量）を添加し、混合物を75～78℃で15時間撹拌した。反応混合物を10～20℃に冷却し、酢酸エチル（4．00L）を添加した。これを30分間撹拌し、濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウム溶液（10％）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をMTBEで粉砕し、濾過し、固体を減圧下で乾燥させると、標的化合物683g（収率86％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝9．66（s，1H），7．78（d，J＝7．6 Hz，2H），7．61（d，J＝7．6 Hz，2H），7．42（t，J＝7．6 Hz，2H），7．33（t，J＝7．6 Hz，2H），5．48（s，1H），4．44（d，J＝7．2 Hz，2H），4．24（t，J＝6．8 Hz，1H），4．15（d，J＝5．2 Hz，2H）．
中間体392
メチルN－（tert－ブトキシカルボニル）－3－［（2－｛［（9H－フルオレン－9－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］－D－アラニネート
Figure 2022544952000269
 5℃に冷却したDCM（3．10L）中の9H－フルオレン－9－イルメチル（2－オキソエチル）カルバメート（310g、1．10mol、1．00当量）およびメチル3－アミノ－N－（tert－ブトキシカルボニル）－D－アラニネート（434g、1．37mol、1．24当量）の混合物に、5～15℃でトリメトキシメタン（352g、3．31mol、363mL、3．01当量）を添加し、5～15℃で1時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（350g、1．65mol、1．50当量）を窒素雰囲気下で混合物に添加し、これを5～15℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を混合物に添加し、1時間撹拌した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物297g（収率55％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝7．76（d，J＝7．2 Hz，2H），7．60（d，J＝7．2 Hz，2H），7．40（t，J＝7．2 Hz，2H），7．31（t，J＝7．2 Hz，2H），5．43（d，J＝6．8 Hz，1H），5．29（s，1H），4．32－4．52（m，3H），4．22（t，J＝6．4 Hz，1H），3．73（s，3H），3．20－3．32（m，1H），3．03－3．12（m，1H），2．91－3．01（m，2H），2．66－2．85（m，2H），1．45（s，9H）．
中間体394
ベンジル（6R）－6－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート
Figure 2022544952000270
 DMF（3．00L）中のメチル3－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（2－｛［（9H－フルオレン－9－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ｝－N－（tert－ブトキシカルボニル）－D－アラニネート（300g、486mmol、1．00当量）およびピペリジン（331g、3．89mol、384mL、8．00当量）の混合物を、15～20℃で39時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物127g（純度95％、収率68％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝7．29－7．62（m，5H），6．59（s，1H），5．82（s，1H），5．22（s，2H），4．18－4．62（m，3H），3．22－3．52（m，2H），2．84－3．05（m，2H），1．49（s，9H）．
中間体395
ベンジル（6R）－6－アミノ－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート塩酸塩（1：1）
Figure 2022544952000271
 ジオキサン（500mL）中のベンジル（6R）－6－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート（127g、349mmol、1．00当量）の混合物に、塩化水素（ジオキサン中4．0M、437mL、5．00当量）を15～25℃で添加し、混合物を15～25℃で21時間撹拌した。MTBEを反応混合物に添加し、これを15分間撹拌し、濾過し、固体を減圧下で乾燥させると、標的化合物103．06g（純度100％、収率98％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝8．45（s，4H），7．25－7．51（m，5H），5．14（s，2H），4．25（d，J＝12．0 Hz，2H），4．10（d，J＝12．8 Hz，1H），3．36－3．45（m，1H），3．10－3．29（m，2H），2．82－3．07（br s，1 H）．
中間体396
エチル2－（ジフルオロメトキシ）ベンゾエート
Figure 2022544952000272
 二塩化チオニル（160μL、2．2mmol）をアルゴン下で2－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（100mg、532μmol）に滴加し、DCM（0．5mL）を添加し、これをrtで30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、エタノール（880μL）を滴加した。混合物を0℃で30分間、還流で1時間およびrtで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、標的化合物95．0mg（収率83％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝217［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．30（t，3H），4．30（q，2H），7．18（t，1H），7．32（dd，1H），7．40（td，1H），7．66（ddd，1H），7．83（dd，1H）．
中間体397
エチル5－フルオロ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
Figure 2022544952000273
 5－フルオロ－2－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（661mg、2．95mmol）をアルゴン下でエタノール（6．6mL）に可溶化し、0℃に冷却し、二塩化チオニル（1．2mL、17mmol）を滴加し、混合物を還流で6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、標的化合物660mg（収率89％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．30（t，3H），4．33（q，2H），7．58－7．66（m，2H），7．75（ddd，1H）．
中間体398
エチル4－メトキシ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
Figure 2022544952000274
 4－メトキシ－2－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（100mg、423μmol）をアルゴン下でエタノール（950μL）に可溶化し、0℃に冷却し、二塩化チオニル（180μL、2．4mmol）を滴加し、混合物を還流で6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、標的化合物110mg（純度99％、収率97％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．29（t，3H），3．87（s，3H），4．28（q，2H），7．00－7．03（m，1H），7．12（dd，1H），7．94（d，1H）．
中間体399
エチル4－フルオロ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
Figure 2022544952000275
 二塩化チオニル（1．7mL、23mmol）をアルゴン下で4－フルオロ－2－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（900mg、4．02mmol）に滴加し、これをrtで15分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、エタノール（9．0mL）を滴加した。混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標的化合物1．08gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H－NMR（500MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．31（t，3H），4．32（q，2H），7．46（ddd，1H），7．53－7．56（m，1H），8．04（dd，1H）．
中間体400
エチル4－ブロモ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
Figure 2022544952000276
 4－ブロモ－2－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（900mg、3．16mmol）をアルゴン下でエタノール（7．1mL）に可溶化し、0℃に冷却し、二塩化チオニル（1．3mL、18mmol）を滴加し、混合物を還流で2時間およびrtで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、標的化合物1．14gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．30（t，3H），4．32（q，2H），7．81（dd，1H），7．83－7．84（m，1H），7．89（d，1H）．
中間体403
エチル2－（1，1，2，2－テトラフルオロエトキシ）ベンゾエート
Figure 2022544952000277
 2－（1，1，2，2－テトラフルオロエトキシ）安息香酸（500mg、2．10mmol）をアルゴン下でエタノール（10mL）に溶解し、0℃に冷却した。二塩化チオニル（0．873mL、12mmol）を滴加し、混合物を0℃で5分間、還流で6時間およびrtで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物544mg（収率97％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝267［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．29（t，3H），4．30（q，2H），6．77（tt，1H），7．42－7．46（m，1H），7．50（td，1H），7．71（ddd，1H），7．87（dd，1H）．
中間体404
2－（ジメチルアミノ）ベンゾヒドラジド
Figure 2022544952000278
 メチル2－（ジメチルアミノ）ベンゾエート（1．00g、5．58mmol）をプロパン－1－オール（12mL）に可溶化し、ヒドラジン水和物（2．0mL、42mmol）を添加し、混合物を100℃で48時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、標的化合物1．00g（純度94％、収率94％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．69分；MS（ESIpos）：m／z＝180［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．70（s，6H），4．48（br s，2H），6．97（td，1H），7．08（dd，1H），7．34（ddd，1H），7．46（dd，1H），9．78（s，1H）．
中間体405
2－（ジフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド
Figure 2022544952000279
 エチル2－（ジフルオロメトキシ）ベンゾエート（488mg、2．26mmol）をエタノール（4．9mL）に可溶化し、ヒドラジン水和物（550μL、11mmol）を添加し、混合物を90℃で20時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、標的化合物480mg（純度90％、収率95％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．60分；MS（ESIpos）：m／z＝203［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．50（br s，2H），7．16（t，1H），7．21－7．25（m，1H），7．30（td，1H），7．47（dd，1H），7．51（ddd，1H），9．45（s，1H）．
中間体406
5－フルオロピリジン－3－カルボヒドラジド
Figure 2022544952000280
 メチル5－フルオロピリジン－3－カルボキシレート（400mg、2．58mmol）をメタノール（6．0mL）に可溶化し、ヒドラジン水和物（630μL、13mmol）を添加し、混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、標的化合物395mg（純度100％、収率99％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．62（br s，2H），8．04（ddd，1H），8．73（d，1H），8．85（t，1H），10．06（br s，1H）．
中間体407
5－クロロピリジン－3－カルボヒドラジド
Figure 2022544952000281
 エチル5－クロロピリジン－3－カルボキシレート（770mg、4．15mmol）をプロパン－1－オール（12mL）に可溶化し、ヒドラジン水和物（1．5mL、31mmol）を添加し、混合物を100℃で48時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、標的化合物705mg（純度98％、収率97％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．48分；MS（ESIpos）：m／z＝172［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．63（br s，2H），8．25（dd，1H），8．77（d，1H），8．91（d，1H），10．06（br s，1H）．
中間体408
2－（トリフルオロメチル）ピリジン－3－カルボヒドラジド
Figure 2022544952000282
 エチル2－（トリフルオロメチル）ピリジン－3－カルボキシレート（1．90g、8．67mmol）をプロパン－1－オール（15mL）に可溶化し、ヒドラジン水和物（3．2mL、65mmol）を添加し、混合物を100℃で48時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、標的化合物705mg（純度98％、収率97％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．58（br s，2H），7．77（dd，1H），7．96（dd，1H），8．80（dd，1H），9．72（s，1H）．
中間体409
5－フルオロ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド
Figure 2022544952000283
 エチル5－フルオロ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（100mg、397μmol）をエタノール（870μL）に可溶化し、ヒドラジン水和物（96μL、2．0mmol）を添加し、混合物を90℃で20時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、標的化合物95．0mg（純度88％、収率89％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．54（br s，2H），7．38（dd，1H），7．45（ddd，1H），7．48－7．54（m，1H），9．68（s，1H）．
中間体410
5－ブロモ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド
Figure 2022544952000284
 エチル5－ブロモ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（900mg、2．87mmol）をメタノール（16mL）に可溶化し、ヒドラジン水和物（1．4mL、29mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中140℃で90分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣を飽和塩化アンモニウム溶液とEtOAcに分配した。水相をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標的化合物770mg（収率90％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．86分；MS（ESIpos）：m／z＝299［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．54（br s，2H），7．42（ddd，1H），7．69（d，1H），7．78（dd，1H），9．69（br s，1H）．
中間体411
4－メトキシ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド
Figure 2022544952000285
 エチル4－メトキシ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（455mg、1．72mmol）をエタノール（9．1mL）に可溶化し、ヒドラジン水和物（1．3mL、26mmol）を添加し、混合物を90℃で88時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、標的化合物455mg（純度83％、収率88％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．82（s，3H），4．45（br s，2H），6．92－6．95（m，1H），7．03（dd，1H），7．49（d，1H），9．46（br s，1H）．
中間体412
4－メトキシ－2－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド
Figure 2022544952000286
 メチル4－メトキシ－2－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（400mg、1．71mmol）をエタノール（3．7mL）に可溶化し、ヒドラジン水和物（830μL、17mmol）を添加し、混合物を90℃で92時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、標的化合物408mg（純度66％、収率67％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．70分；MS（ESIpos）：m／z＝235［M＋H］＋
中間体413
4－フルオロ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド
Figure 2022544952000287
 エチル4－フルオロ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（350mg、1．39mmol）を2－メチルブタン－2－オール（6．1mL、56mmol）に可溶化し、ヒドラジン水和物（680μL、14mmol）を添加し、混合物を80℃で24時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、これをEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標的化合物287mg（収率87％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．36（s，2H），6．69－6．74（m，2H），7．70（d，1H），7．96（s，1H）．
中間体414
4－ブロモ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド
Figure 2022544952000288
 エチル4－ブロモ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（1．14g、純度87％、3．17mmol）をエタノール（6．9mL）に可溶化し、ヒドラジン水和物（770μL、16mmol）を添加し、混合物を90℃で20時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、標的化合物1．09g（純度65％、収率75％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．53（br s，2H），7．48（d，1H），7．68－7．73（m，2H），9．65（br s，1H）．
中間体415
4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド
Figure 2022544952000289
 メチル4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）ベンゾエート（500mg、2．11mmol）をメタノール（9．0mL）に可溶化し、ヒドラジン水和物（510μL、11mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中140℃で90分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣を飽和塩化アンモニウム溶液とEtOAcに分配した。水相をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標的化合物467mg（収率93％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．76分；MS（ESIpos）：m／z＝237［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．55（br s，2H），7．26（t，1H），7．35－7．37（m，1H），7．40（dd，1H），7．49（d，1H），9．49（br s，1H）．
中間体418
4－シアノベンゾヒドラジド
Figure 2022544952000290
 エチル4－シアノベンゾエート（1．50g、8．56mmol）をエタノール（19mL）に可溶化し、ヒドラジン水和物（2．1mL、43mmol）を添加し、混合物を90℃で3時間撹拌した。混合物を濾過し、EtOHで洗浄し、固体を減圧下で乾燥させると、標的化合物1．13g（収率82％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．62（br s，2H），7．92－7．99（m，4H），10．05（s，1H）．
中間体419
1，3－ジメチル－1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジド
Figure 2022544952000291
 エチル1，3－ジメチル－1H－ピラゾール－4－カルボキシレート（2．00g、11．9mmol）をエタノール（15mL）に可溶化し、ヒドラジン水和物（4．8mL、純度60％、59mmol）を添加し、混合物を110℃で21日間撹拌した。室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを添加した。有機相の分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、疎水性相分離濾紙上で濾過し、真空中で濃縮した。乾燥後、標的化合物330mg（純度80％、収率14％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．51分；MS（ESIpos）：m／z＝155［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．29（s，3H），3．34（s，1H），3．74（s，3H，水シグナル中），4．27（br s，2H），7．97（s，1H），9．06（s，1H）．
中間体420
2－（1，1，2，2－テトラフルオロエトキシ）ベンゾヒドラジド
Figure 2022544952000292
 エチル2－（1，1，2，2－テトラフルオロエトキシ）ベンゾエート（539mg、2．02mmol）をエタノール（4．8mL）に溶解し、ヒドラジン水和物（990μL、20mmol）を添加し、反応混合物を還流下で23時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで2回処理し、減圧下で濃縮すると、標記化合物516mg（純度92％、収率93％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．76分；MS（ESIpos）：m／z＝253［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．45（br s，2H），6．69（tt，1H），7．36（dd，1H），7．41（td，1H），7．51（dd，1H），7．55（ddd，1H），9．48（s，1H）．
中間体421
4－ブロモ－2－（ジフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド
Figure 2022544952000293
 メチル4－ブロモ－2－（ジフルオロメトキシ）ベンゾエート（445mg、1．58mmol）をメタノール（4．4mL）に溶解し、ヒドラジン水和物（770μL、16mmol）を添加し、反応混合物を還流下で4時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで3回処理し、減圧下で濃縮すると、標記化合物460mg（純度93％、収率96％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．81分；MS（ESIpos）：m／z＝281［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．52（br s，2H），7．26（t，1H），7．42（d，1H），7．47－7．49（m，1H），7．53（dd，1H），9．49（s，1H）．
中間体422
エチル［2－シアノ－4－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート
Figure 2022544952000294
 2－アミノ－5－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（300mg、1．61mmol）をエチルカルボノクロリデート（6．4mL）中で8時間、還流で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、標的化合物410mg（純度100％、収率99％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．15分；MS（ESIneg）：m／z＝257［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．27（t，3H），4．19（q，2H），7．81（d，1H），8．03（dd，1H），8．29（d，1H），10．14（s，1H）．
中間体423
エチル［2－シアノ－6－（プロパン－2－イル）フェニル］カルバメート
Figure 2022544952000295
 エチル（2－ブロモ－6－シアノフェニル）カルバメート（1．00g、3．72mmol）、水酸化リチウム（712mg、29．7mmol）および（4，4’－ジ－tert－ブチル－2，2’－ビピリジン－κ2N1，N1’）（ビス｛3，5－ジフルオロ－2－［5－（トリフルオロメチル）ピリジン－2－イル－κN］フェニル－κC1｝）イリジウム（1＋）ヘキサフルオロホスフェート（83．4mg、74．3μmol）を反応バイアル中で（トリフルオロメチル）ベンゼン（70mL）に溶解した。別のバイアルにおいて、1，2－ジメトキシエタン－ジクロロニッケル（1：1）（40．8mg、186μmol）および4，4’－ジ－tert－ブチル－2，2’－ビピリジン（49．9mg、186μmol）をN，N－ジメチルアセトアミド（25mL、270mmol）中で5分間撹拌した。触媒溶液を密封反応バイアルに添加した。混合物を15分間アルゴンでスパージングすることによって脱気した。次いで、2－ブロモプロパン（2．4mL、26mmol）および1，1，1，3，3，3－ヘキサメチル－2－（トリメチルシリル）トリシラン（1．1mL、3．7mmol）を添加した。バイアルを水浴中で撹拌し、2つの40W Kessil LED Aquariumランプ（A160WE tuna blue）によって24時間照射した。混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物530mg（純度98％、収率60％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．06分；MS（ESIpos）：m／z＝233［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．14（d，6H），1．17－1．30（m，3H），3．12－3．23（m，1H），4．06－4．17（m，2H），7．42－7．47（m，1H），7．68（d，2H），9．38（br m，1H）．
中間体424
ジ－tert－ブチル［2－シアノ－6－（トリフルオロメチル）フェニル］－2－イミドジカーボネート
Figure 2022544952000296
 2－アミノ－3－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（2．00g、10．7mmol）のジオキサン（48ml）中溶液に、gelost，mit N，N－ジイソプロピルエチルアミン（4．7ml、27mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）、4－（N，N－ジメチルアミノ）ピリジン（4．7ml、27mmol；CAS－RN：［7087－68－5］）およびジ－tert－ブチルジカーボネート（6．2ml、27mmol；CAS－RN：［24424－99－5］）を添加した。この反応混合物を室温で90時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。得られた残渣を、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g SiO2 SNAP Ultra－カラム、ヘキサン／0～80％酢酸エチル）を介して精製すると、所望の標記化合物3．89g（収率56％）が得られた。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．33（s，18H），7．85（t，1H），8．19（dd，1H），8．34（dd，1H）．
中間体425
2－（1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000297
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（503mg、2．86mmol）および1－メチル－1H－ピラゾール－3－カルボヒドラジド（400mg、2．86mmol）をDMF（10mL）中、120℃で20時間撹拌した。水を混合物に添加し、濾過し、水で洗浄し、固体を減圧下60℃で乾燥させると、標的化合物630mg（収率83％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．48分；MS（ESIpos）：m／z＝267［M＋H］＋
以下の中間体を中間体425と同様に調製した：
Figure 2022544952000298
Figure 2022544952000299
Figure 2022544952000300
Figure 2022544952000301
Figure 2022544952000302
Figure 2022544952000303
Figure 2022544952000304
Figure 2022544952000305
Figure 2022544952000306
Figure 2022544952000307
Figure 2022544952000308
Figure 2022544952000309
Figure 2022544952000310
中間体458
2－［2－（メタンスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000311
 ステップ1：
メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（206mg、1．17mmol）および2－（メタンスルホニル）ベンゾヒドラジド（300mg、1．40mmol）をDMF（8．0mL）中、120℃で48時間撹拌した。混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、水を添加し、濾過し、水で洗浄し、固体を減圧下50℃で乾燥させた。
少量の試料をHPLCによって精製すると、純粋な生成物20mgが得られた。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．73（s，3H），7．30－7．35（m，1H），7．43（d，1H），7．66（ddd，1H），7．85（ddd，1H），7．88－7．94（m，2H），8．13－8．19（m，2H）．
ステップ2：
固体（標的化合物と中間体の混合物）を1，2－ジクロロエタン（3．0mL）に可溶化し、TFA（230μL、2．9mmol）を添加し、混合物を60℃で7時間撹拌した。TFA（230μL、2．9mmol）を添加し、混合物を90℃で48時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水で希釈し、濾過し、水で洗浄し、固体を減圧下45℃で乾燥させると、標的化合物128mg（純度95％、収率61％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．57分；MS（ESIpos）：m／z＝341［M＋H］＋
中間体459
7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000312
 メチル（2－ブロモ－6－シアノフェニル）カルバメート（361mg、1．41mmol）および4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド（360mg、1．41mmol）をDMF（8．0mL）中、120℃で6時間撹拌した。TFA（1．1mL、14mmol）を添加し、混合物を120℃で20分間撹拌した。水を混合物に添加し、濾過し、水で洗浄し、固体を減圧下60℃で乾燥させると、標的化合物470mg（収率72％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．77分；MS（ESIpos）：m／z＝459［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．36（t，1H），7．75（dd，1H），7．78（d，1H），8．03（dd，1H），8．23（dd，1H），8．33（d，1H），11．51（br s，1H）．
中間体460
2－［5－ブロモ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000313
 メチル（2－シアノフェニル）カルバメート（236mg、1．34mmol）および5－ブロモ－2－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド（400mg、1．34mmol）をDMF（8．0mL）中、130℃で6時間撹拌した。TFA（1．0mL、13mmol）を添加し、混合物を130℃で1時間撹拌した。水を混合物に添加し、濾過し、水で洗浄し、固体を減圧下60℃で乾燥させると、標的化合物537mg（収率94％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．86分；MS（ESIpos）：m／z＝425［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．41－7．48（m，2H），7．59（ddd，1H），7．74（ddd，1H），7．91（dd，1H），8．23（dd，1H），8．42（d，1H），12．45（s，1H）．
中間体461
4－［5－オキソ－7－（トリフルオロメチル）－5，6－ジヒドロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル］ベンゾニトリル
Figure 2022544952000314
 メチル［2－シアノ－6－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート（350mg、1．43mmol）および4－シアノベンゾヒドラジド（231mg、1．43mmol）をDMF（15ml）中、120℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水を混合物に添加し、濾過し、水で洗浄し、固体を減圧下50℃で乾燥させると、原材料332mgが得られ、これを酢酸（2ml）中、90℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、濾過し、水で洗浄し、固体を減圧下で乾燥させると、標的化合物281mg（収率52％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝356［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．60（t，1H），8．06（d，2H），8．11（br d，1H），8．39（d，2H），8．57（d，1H），11．72（br s，1H）．
以下の中間体を中間体461について記載される手順に従って調製した：
Figure 2022544952000315
Figure 2022544952000316
Figure 2022544952000317
中間体469
2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000318
 ジ－tert－ブチル［2－シアノ－6－（トリフルオロメチル）フェニル］－2－イミドジカーボネート（200mg、518μmol）および4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド（147mg、621μmol）をDMF（1．7ml）中、120℃で20時間撹拌した。次いで、酢酸（2ml）を100℃で添加し、反応混合物をこの温度で24時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に添加した。10分間撹拌した後、濾過し、水で洗浄し、固体を減圧下60℃で乾燥させると、標的化合物182mg（収率74％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．33分；MS（ESIpos）：m／z＝431［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．39（t，1H），7．54－7．62（m，3H），8．10（d，1H），8．21（d，1H），8．50－8．56（m，1H），11．68（br s，1H）．
以下の中間体を中間体469と同様に調製した：
Figure 2022544952000319
中間体472
5－クロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000320
 2－（1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（630mg、2．37mmol）をオキシ塩化リン（6．0mL）に懸濁し、DIPEA（4．1mL、24mmol）を慎重に添加し、混合物を110℃で3時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ入れ、1時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標的化合物485mg（純度100％、収率68％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝285［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．99（s，3H），6．94（d，1H），7．86（ddd，1H），7．91（d，1H），7．94－8．00（m，1H），8．01－8．06（m，1H），8．50（dd，1H）．
以下の中間体を中間体472と同様に調製した：
Figure 2022544952000321
Figure 2022544952000322
Figure 2022544952000323
Figure 2022544952000324
Figure 2022544952000325
Figure 2022544952000326
Figure 2022544952000327
Figure 2022544952000328
Figure 2022544952000329
Figure 2022544952000330
Figure 2022544952000331
Figure 2022544952000332
Figure 2022544952000333
Figure 2022544952000334
Figure 2022544952000335
Figure 2022544952000336
Figure 2022544952000337
Figure 2022544952000338
Figure 2022544952000339
中間体519
ベンジル（6R）－6－｛［2－（5－ブロモ－2－フリル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート
Figure 2022544952000340
 2－（5－ブロモフラン－2－イル）－5－クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（100mg、286μmol）、ベンジル（6R）－6－アミノ－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート塩酸塩（94．3mg、315μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（200μl、1．1mmol）をDMSO（2．0mL）中、60℃で2時間撹拌した。水を混合物に添加し、濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標的化合物144mg（純度97％、収率85％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．33分；MS（ESIpos）：m／z＝576［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．93－3．13（m，1H），3．21－3．32（m，2H），3．44－3．54（m，1H），4．10－4．27（m，1H），4．52－4．66（m，1H），4．87－5．00（m，1H），5．19（s，2H），6．90（d，1H），7．13－7．27（m，2H），7．27－7．52（m，6H），7．59－7．71（m，1H），7．88（br d，1H），8．27（br d，1H），8．35－8．53（m，1H）．
以下の中間体を、中間体519について記載されるのと同じ手順に従って調製した（いくつかの場合、分取PLCを精製に使用した）：
Figure 2022544952000341
Figure 2022544952000342
Figure 2022544952000343
Figure 2022544952000344
Figure 2022544952000345
Figure 2022544952000346
Figure 2022544952000347
Figure 2022544952000348
Figure 2022544952000349
Figure 2022544952000350
Figure 2022544952000351
中間体543
ベンジル（6R）－6－｛［2－（3，4－ジメトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート
Figure 2022544952000352
 ベンジル（6R）－6－［（2－ブロモ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル）アミノ］－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート（100mg、196μmol）、2－（3，4－ジメトキシフェニル）－4，4，5，5－テトラメチル－1，3，2－ジオキサボロラン（104mg、392μmol）およびXPhos Pd G4（8．43mg、9．80μmol）をDMF（1．5mL）に溶解し、炭酸カリウム溶液（290μL、2．0M、590μmol）で処理し、90℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、標記化合物（111．2mg）が得られた。残渣をさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝568［M＋H］＋
以下の中間体を中間体543と同様に調製した：
Figure 2022544952000353
Figure 2022544952000354
Figure 2022544952000355
Figure 2022544952000356
Figure 2022544952000357
Figure 2022544952000358
Figure 2022544952000359
中間体558
N－［（E）－（ジメチルアミノ）メチリデン］－2－ニトロベンズアミド
Figure 2022544952000360
 2－ニトロベンズアミド（1．00g、6．02mmol）および1，1－ジメトキシ－N，N－ジメチルメタンアミン（4．0mL、30mmol）を100℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下50℃で乾燥させると、標的化合物1．03g（純度100％、収率78％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．76分；MS（ESIpos）：m／z＝222［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．03（d，3H），3．20（s，3H），7．63－7．73（m，2H），7．78－7．82（m，1H），7．92（dd，1H），8．58（t，1H）．
中間体559
5－（2－ニトロフェニル）－1H－1，2，4－トリアゾール
Figure 2022544952000361
 N－［（E）－（ジメチルアミノ）メチリデン］－2－ニトロベンズアミド（1．03g、4．67mmol）、ヒドラジン－水（1／1）（570μL、12mmol）およびモレキュラーシーブ（3A）を、酢酸（26mL、450mmol）およびブタン－1－オール（15mL）中、還流で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標的化合物885mg（純度100％、収率100％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法4）：Rt＝0．87分；MS（ESIneg）：m／z＝189［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．65（td，1H），7．76（td，1H），7．88（dd，1H），7．99（dd，1H），8．62（s，1H）．
中間体560
3－ブロモ－5－（2－ニトロフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール
Figure 2022544952000362
 3－（2－ニトロフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール（8．66g、45．5mmol）、NBS（17．8g、100mmol）および炭酸カリウム（31．5g、228mmol）をDMF（220mL）中、rtで2時間撹拌した。混合物を蒸発させ、エタノールで希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、標的化合物33．0g（純度37％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．38（td，1H），7．53－7．61（m，2H），7．92－7．95（m，2H）．
中間体561
2－（5－ブロモ－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）アニリン
Figure 2022544952000363
 3－ブロモ－5－（2－ニトロフェニル）－4H－1，2，4－トリアゾール（21．5g、79．9mmol）をメタノール（520mL）およびTHF（160mL）に可溶化し、白金／バナジウム（7．79g、純度1％、400μmol）を添加し、混合物を水素雰囲気下、rtで6時間撹拌した。混合物を濾過し、メタノールおよびTHFで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、標的化合物16．9g（純度90％、収率80％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．23分；MS（ESIpos）：m／z＝239［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝6．47（ddd，1H），6．63（dd，1H），6．90（ddd，1H），7．76（dd，1H），11．07（br s，2H）．
中間体562
2－ブロモ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000364
 2－（5－ブロモ－4H－1，2，4－トリアゾール－3－イル）アニリン（15．2g、63．7mmol）およびジ（1H－イミダゾール－1－イル）メタノン（24．7g、152．9mmol）をDMF（250mL）中、rtで一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、ACN／水（95：5）で希釈し、濾過し、ACNで洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標的化合物1．99g（純度95％、収率11％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．20分；MS（ESIpos）：m／z＝265［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝6．97（ddd，1H），7．18（d，1H），7．39（ddd，1H），7．87（dd，1H）．
中間体563
2－ブロモ－5－クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000365
 2－ブロモ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（4．41g、16．6mmol）をオキシ塩化リン（54mL、580mmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（29mL、170mmol）中、110℃で4時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ入れ、濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標的化合物3．00g（収率64％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝283［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．87（ddd，1H），7．97－8．09（m，2H），8．40－8．47（m，1H）．
中間体564
（3R）－3－［（2－ブロモ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル）アミノ］アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000366
 2－ブロモ－5－クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（3．00g、10．6mmol）、（3R）－3－アミノアゼパン－2－オン塩酸塩（1．92g、11．6mmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（7．4mL、42mmol）をDMSO（80mL）中60℃で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標的化合物3．72g（純度95％、収率89％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝375［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．24－1．37（m，1H），1．47－1．60（m，1H），1．78－1．91（m，2H），1．96－2．05（m，1H），2．27（br d，1H），3．10－3．20（m，1H），4．78（dd，1H），7．45（ddd，1H），7．63－7．70（m，2H），7．73－7．79（m，1H），8．16－8．23（m，2H）．
中間体565
tert－ブチル3－［4－（5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル）－1H－ピラゾール－1－イル］アゼチジン－1－カルボキシレート
Figure 2022544952000367
 （3R）－3－［（2－ブロモ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル）アミノ］アゼパン－2－オン（75．0mg、200μmol）、tert－ブチル3－［4－（4，4，5，5－テトラメチル－1，3，2－ジオキサボロラン－2－イル）－1H－ピラゾール－1－イル］アゼチジン－1－カルボキシレート（90．7mg、260μmol）およびXPhos Pd G1（8．26mg、9．99μmol）をDMF（1．3mL）およびK2CO3水溶液（300μl、2．0M、600μmol）に可溶化した。混合物にアルゴンをスパージングし、110℃で1時間撹拌した。混合物をrtに冷却し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物46．1mg（純度100％、収率45％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝518［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．25－1．38（m，1H），1．42（s，9H），1．48－1．60（m，1H），1．80－1．95（m，2H），1．97－2．06（m，1H），2．26－2．34（m，1H），3．10－3．21（m，1H），4．22（br s，2H），4．29－4．37（m，2H），4．82（br dd，1H），5．35（tt，1H），7．44（ddd，1H），7．61（br d，1H），7．63－7．68（m，1H），7．69－7．75（m，1H），8．18－8．26（m，3H），8．66（s，1H）．
中間体566
tert－ブチル4－［4－（5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル）－1H－ピラゾール－1－イル］ピペリジン－1－カルボキシレート
Figure 2022544952000368
 （3R）－3－｛［2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（75．0mg、207μmol）、tert－ブチル4－ブロモピペリジン－1－カルボキシレート（60．1mg、228μmol）およびCs2CO3（202mg、621μmol）をDMF（440μl）中、100℃で1時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物38．8mg（純度95％、収率33％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．33分；MS（ESIpos）：m／z＝546［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．25－1．38（m，1H），1．43（s，9H），1．48－1．59（m，1H），1．80－1．95（m，4H），1．97－2．12（m，3H），2．26－2．35（m，1H），2．82－3．03（m，2H），3．10－3．21（m，1H），4．07（br d，2H），4．49（tt，1H），4．82（br dd，1H），7．43（ddd，1H），7．59（d，1H），7．62－7．67（m，1H），7．69－7．74（m，1H），8．10（s，1H），8．19－8．26（m，2H），8．56（s，1H）．
中間体567
ベンジル（6R）－6－［（2－ブロモ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル）アミノ］－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート
Figure 2022544952000369
 2－ブロモ－5－クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（1．00g、3．53mmol）およびベンジル（6R）－6－アミノ－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート塩酸塩（1．16g、3．88mmol）をDMSO（10mL）に懸濁し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．5mL、14mmol）で処理し、混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、標的化合物1．78g（純度100％、収率99％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝510［M＋H］＋
中間体568
tert－ブチル3－［2－（4－メトキシフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－10－イル］アゼチジン－1－カルボキシレート
Figure 2022544952000370
 （3R）－3－｛［10－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（50．0mg、104μmol）、炭酸リチウム（46．1mg、623μmol）および（4，4’－ジ－tert－ブチル－2，2’－ビピリジン－κ2N1，N1’）（ビス｛3，5－ジフルオロ－2－［5－（トリフルオロメチル）ピリジン－2－イル－κN］フェニル－κC1｝）イリジウム（1＋）ヘキサフルオロホスフェート（2．33mg、2．08μmol）を、反応バイアル中で（トリフルオロメチル）ベンゼン（2．0mL）に溶解した。別のバイアルにおいて、1，2－ジメトキシエタン－ジクロロニッケル（1：1）（110μg、0．52μmol）および4，4’－ジ－tert－ブチル－2，2’－ビピリジン（140μg、0．52μmol）をN，N－ジメチルアセトアミド（1000μL、11mmol）中で5分間撹拌した。触媒溶液を密封反応バイアルに添加した。混合物を超音波浴中、真空下で5分間脱気し、その後アルゴンでパージした。次いで、tert－ブチル3－ブロモアゼチジン－1－カルボキシレート（76μL、470μmol）および1，1，1，3，3，3－ヘキサメチル－2－（トリメチルシリル）トリシラン（32μL、100μmol）を添加した。バイアルを水浴中で撹拌し、2つの40W Kessil LED Aquariumランプ（A160WE tuna blue）によって照射した。混合物を蒸発させ、DMSOで希釈し、濾過した。固体を水で希釈し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製すると、標的化合物9．10mg（純度100％、収率16％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．59分；MS（ESIpos）：m／z＝558［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．25－1．37（m，1H），1．40（s，9H），1．49－1．62（m，1H），1．80－1．94（m，2H），1．97－2．07（m，1H），2．27－2．35（m，1H），3．10－3．22（m，1H），3．86（s，3H），3．94－4．05（m，2H），4．51（br t，2H），4．80（br dd，1H），4．99－5．10（m，1H），7．12－7．18（m，2H），7．54（dd，2H），7．65－7．73（m，2H），8．18－8．25（m，3H）．
中間体569
（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（プロパ－1－エン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000371
 （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（100mg、208μmol）およびXPhos Pd G4（89．4mg、104μmol）を1，4－ジオキサン（5．0mL）に溶解し、炭酸ナトリウム水溶液（270μL、2．0M、540μmol）を添加し、混合物にアルゴンを5分間スパージングした。4，4，5，5－テトラメチル－2－（プロパ－1－エン－2－イル）－1，3，2－ジオキサボロラン（69．8mg、415μmol）を添加し、混合物を100℃で2時間撹拌した。水を混合物に添加し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を分取HPLCによって精製すると、標的化合物34．2mg（純度95％、収率35％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．49分；MS（ESIpos）：m／z＝443［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．21－1．40（m，2H），1．49－1．64（m，1H），1．80－1．96（m，2H），1．97－2．14（m，2H），2．36（s，3H），3．19（br s，1H），3．86（s，3H），4．70－4．88（m，1H），5．20（s，1H），5．30（s，1H），7．14（d，2H），7．36－7．44（m，1H），7．57－7．76（m，1H），7．58－7．94（m，1H），8．14－8．27（m，4H）．
中間体570
ベンジル（6R）－6－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（3，3，3－トリフルオロプロパ－1－エン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート
Figure 2022544952000372
 ベンジル（6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート（194mg、315μmol）、4，4，5，5－テトラメチル－2－（3，3，3－トリフルオロプロパ－1－エン－2－イル）－1，3，2－ジオキサボロラン（140μL、630μmol）およびXPhosPdG4（13．5mg、15．7μmol）を1，4－ジオキサン（6．0mL）に可溶化した。Na2CO3水溶液（410μL、2．0M、820μmol）を添加し、混合物にアルゴンをスパージングした（超音波処理しながら）。反応混合物を100℃で5時間撹拌した。XPhosPdG4（13．5mg、15．7μmol）、Na2CO3水溶液（410μL、2．0M、820μmol）および4，4，5，5－テトラメチル－2－（3，3，3－トリフルオロプロパ－1－エン－2－イル）－1，3，2－ジオキサボロラン（140μL、630μmol）を再び添加し、反応物を100℃でさらに5時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物174mg（純度95％、収率83％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．46分；MS（ESIneg）：m／z＝630［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．066（0．83），1．172（0．44），1．231（0．49），1．988（0．53），2．518（3．05），2．523（2．09），3．092（0．43），3．865（16．00），5．145（0．60），5．759（2．13），7．142（0．57），7．149（3．98），7．154（1．28），7．166（1．34），7．172（4．15），7．179（0．65），7．388（0．77），7．478（1．33），7．497（2．05），7．516（1．57），7．668（1．04），7．684（0．84），8．244（3．23），8．249（1．34），8．261（1．50），8．266（3．31），8．377（0．97），8．380（0．99），8．397（0．95），8．400（0．92）．
中間体571
ベンジル（6R）－6－（｛2－（4－メトキシフェニル）－7－［1－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート
Figure 2022544952000373
 ベンジル（6R）－6－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（3，3，3－トリフルオロプロパ－1－エン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート（164mg、260μmol）、トリエチルアンモニウムビス（カテコラト）ヨードメチルシリケート（253mg、519μmol）および2，4，5，6－テトラ（9H－カルバゾール－9－イル）イソフタロニトリル（10．2mg、13．0μmol）をDMSO（5．2mL）に可溶化し、反応物をアルゴンで5分間脱気した。反応物を水浴（温度を35℃未満に維持する）に入れ、その後、2つの40W Kessil LED Aquariumランプによって12時間照射した。1M NaOH水溶液を添加し、混合物をEtOAcで3回抽出した。有機相を1M NaOH水溶液、引き続いて飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物90mg（収率54％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．46分；MS（ESIpos）：m／z＝646［M＋H］＋
中間体572
ベンジル（6R）－6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（3，3，3－トリフルオロプロパ－1－エン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート
Figure 2022544952000374
 ベンジル（6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート（160mg、271μmol）、4，4，5，5－テトラメチル－2－（3，3，3－トリフルオロプロパ－1－エン－2－イル）－1，3，2－ジオキサボロラン（120μL、540μmol）およびXPhosPdG4（11．7mg、13．5μmol）を溶媒1，4－ジオキサン（5．2mL）に可溶化した。Na2CO3水溶液（350μl、2．0M、700μmol）を添加し、混合物にアルゴンをスパージングした（超音波処理しながら）。反応混合物を100℃で5時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物151mg（純度95％、収率87％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．23分；MS（ESIpos）：m／z＝606［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．066（1．07），1．154（3．19），1．172（6．71），1．190（3．39），1．231（0．74），1．988（10．78），2．337（0．42），2．518（5．25），2．523（3．52），2．678（0．42），3．085（0．57），3．119（0．42），3．964（16．00），3．999（0．87），4．017（2．56），4．035（2．54），4．053（0．96），5．140（0．87），5．759（1．49），7．050（0．42），7．191（0．48），7．384（1．07），7．466（2．03），7．485（2．93），7．505（2．16），7．659（1．38），7．676（1．14），8．079（4．52），8．088（0．57），8．279（0．55），8．322（1．46），8．325（1．46），8．342（1．36），8．479（3．43）．
中間体573
ベンジル（6R）－6－（｛2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－［1－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート
Figure 2022544952000375
 ベンジル（6R）－6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（3，3，3－トリフルオロプロパ－1－エン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート（141mg、233μmol）、トリエチルアンモニウムビス（カテコラト）ヨードメチルシリケート（227mg、466μmol）および2，4，5，6－テトラ（9H－カルバゾール－9－イル）イソフタロニトリル（9．18mg、11．6μmol）をDMSO（4．7mL）に可溶化し、反応混合物をアルゴンで5分間脱気した。反応物を水浴（温度を35℃未満に維持する）に入れ、その後、2つの40W Kessil LED Aquariumランプによって12時間照射した。1M NaOH水溶液を添加し、混合物をEtOAcで3回抽出した。有機相を1M NaOH水溶液、引き続いて飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物67．0mg（収率46％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．25分；MS（ESIpos）：m／z＝620［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．154（2．72），1．172（3．85），1．190（1．92），1．231（0．76），1．433（1．13），1．988（5．26），2．518（3．92），2．523（2．73），2．674（0．74），3．161（0．50），3．178（0．62），3．196（0．55），3．212（0．43），3．962（16．00），3．999（0．65），4．017（1．46），4．035（1．50），4．053（0．69），5．012（0．45），5．130（0．58），7．085（0．43），7．206（0．46），7．366（0．86），7．430（1．89），7．450（2．82），7．469（2．03），7．820（1．53），7．824（1．58），7．838（1．41），7．842（1．34），8．072（4．61），8．074（4．78），8．240（0．84），8．254（1．27），8．268（0．84），8．278（2．37），8．282（2．25），8．297（2．10），8．301（1．92），8．464（4．30）．
中間体574
tert－ブチル［（2R）－1－（4－メチルピペラジン－1－イル）－1－オキソプロパン－2－イル］カルバメート
Figure 2022544952000376
 N－（tert－ブトキシカルボニル）－D－アラニン（1．00g、5．29mmol）をTHF（11mL）に溶解した。4－メチルモルホリン（580μL、5．3mmol）および2－メチルプロピルカルボノクロリデート（690μL、5．3mmol）を－20℃で添加した。これを－20℃で5分間撹拌した。THF（2mL）中の1－メチルピペラジン（700μL、6．3mmol）を－20℃で滴加した。これを－20℃で2時間撹拌した。反応混合物をrtに到達させ、炭酸水素ナトリウム水溶液（5％）を添加した。反応混合物をジクロロメタン（20mLで3回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記生成物1．63gが得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．11（d，3H），1．36（s，9H），2．17（s，3H），2．20－2．31（m，4H），3．39－3．48（m，4H），4．36－4．45（m，1H），6．93（d，1H）．
以下の中間体を中間体574と同様に調製した。
Figure 2022544952000377
Figure 2022544952000378
Figure 2022544952000379
中間体583
（2R）－2－アミノ－1－（4－メチルピペラジン－1－イル）プロパン－1－オン－塩化水素（1／2）
Figure 2022544952000380
 tert－ブチル［（2R）－1－（4－メチルピペラジン－1－イル）－1－オキソプロパン－2－イル］カルバメート（1．63g、6．01mmol）を1，4－ジオキサン（12．8mL）に溶解した。1，4－ジオキサン中塩酸塩（7．5mL、4M）を添加し、rtで一晩撹拌した。これを減圧下ロータリーエバポレーターで濃縮した。MTBEを残渣に添加し、数分間撹拌した。固体物質を濾過し、MTBEで2回洗浄し、減圧下で乾燥させると、標記化合物1．125（77％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．33（br s，3H），2．75（s，3H），2．82－3．28（m，4H），3．50－3．68（m，1H），3．98－4．19（m，1H），4．28－4．52（m，2H），8．34（br d，3H）．
以下の中間体を中間体583と同様に調製した。
Figure 2022544952000381
Figure 2022544952000382
Figure 2022544952000383
中間体592
エチル1－シクロプロピル－1H－ピラゾール－4－カルボキシレート
Figure 2022544952000384
 エチル1H－ピラゾール－4－カルボキシレート（1．50g、10．7mmol）、シクロプロピルボロン酸（1．84g、21．4mmol）および炭酸ナトリウム（2．27g、21．4mmol）の1，2－ジクロロエタン（75mL）中懸濁液を70℃に加熱し、次いで、2，2’－ビピリジン（1．67g、10．7mmol）および酢酸銅（II）（1．94g、10．7mmol）を添加した。70℃で18時間撹拌しながら、酸素をこの混合物に通過させた。反応混合物をrtに冷却した後、これを水（100mL）に注ぎ入れ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、疎水性相分離濾紙を使用して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物1．16g（純度89％、収率53％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．90分；MS（ESIpos）：m／z＝181［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝0．94－1．00（m，2H），1．06－1．11（m，2H），1．25（t，3H），3．80（tt，1H），4．20（q，2H），7．81（d，1H），8．37（d，1H）．
中間体593
エチル1－エチル－3，5－ジメチル－1H－ピラゾール－4－カルボキシレート
Figure 2022544952000385
 エチル3，5－ジメチル－1H－ピラゾール－4－カルボキシレート（1．00g、5．95mmol）のDMF（8．3mL）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（309mg、純度60％、7．73mmol）を0℃で添加し、15分間撹拌した。次いで、ブロモエタン（530μL、7．1mmol）を添加し、反応混合物をrtで30分間撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、この混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、疎水性相分離濾紙を使用して濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物1．05g（純度97％、収率87％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝197［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝1．26（t，3H），1．26（t，3H），2．27（s，3H），2．45（s，3H），4．01（q，2H），4．18（q，2H）．
中間体594
エチル1－シクロブチル－1H－ピラゾール－4－カルボキシレート
Figure 2022544952000386
 アルゴン下で1－シクロブチル－1H－ピラゾール－4－カルボン酸（1．00g、6．02mmol／第2の実験では、2．50g、15．0mmolを使用した、CAS［1349718－35－9］、例えばEnamineで市販されている）に、二塩化チオニル（2．52mL、34．6mmol／6．3mL、87mmol）を慎重に添加し、rtで15分間撹拌した。次いで、エタノール（14．4mL／36mL）を氷冷下で混合物に慎重に滴加し、0℃で30分間撹拌し、次いで、還流で1時間加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50mL／150mL）に注ぎ入れ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、疎水性相分離濾紙を使用して濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。2つの実験の残渣を合わせ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物3．97g（純度97％、収率94％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．03分；MS（ESIpos）：m／z＝195［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝1．25（t，3H），1．70－1．84（m，2H），2．30－2．49（m，4H），4．20（q，2H），4．88（quin，1H），7．87（s，1H），8．39（s，1H）．
中間体595
エチル1－（シクロプロピルメチル）－1H－ピラゾール－4－カルボキシレート
Figure 2022544952000387
 エチル1H－ピラゾール－4－カルボキシレート（4．03g、28．8mmol）のDMF（40mL）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（1．80g、純度50％、37．4mmol）を0℃で添加し、15分間撹拌した。次いで、（ブロモメチル）シクロプロパン（3．2mL、35mmol）を添加し、反応混合物をrtで3日間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水に慎重に注ぎ入れ、この混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、疎水性相分離濾紙を使用して濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物3．24g（純度95％、収率55％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．99分；MS（ESIpos）：m／z＝195［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝0．34－0．40（m，2H），0．48－0．57（m，2H），1．20－1．31（m，4H），3．99（d，2H），4．21（q，2H），7．84（s，1H），8．34（s，1H）．
中間体596
エチル1－シクロプロピル－3－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－カルボキシレート
Figure 2022544952000388
 アルゴン下で1－シクロプロピル－3－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－カルボン酸（1．00g、4．95mmol、CAS［2137729－16－7］、例えばEnamineで市販されている）に、二塩化チオニル（2．1mL、28mmol）を慎重に添加し、rtで15分間撹拌した。次いで、エタノール（12mL）を氷冷下で混合物に慎重に滴加し、0℃で30分間撹拌し、次いで、還流で4時間および90℃で一晩加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（150mL）に注ぎ入れ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、疎水性相分離濾紙を使用して濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物972mg（純度95％、収率81％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．06分；MS（ESIpos）：m／z＝231［M＋H］＋
1H－NMR（500 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝0．98－1．04（m，2H），1．11－1．15（m，2H），1．27（t，3H），3．87（tt，1H），4．23（q，2H），7．17（t，1H），8．51（s，1H）．
中間体597
メチル3－メチル－1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－カルボキシレート
Figure 2022544952000389
 3－メチル－1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－カルボン酸（5．00g、29．7mmol、CAS［113100－42－8］、例えばFluorochem Limitedで市販されている）のアセトン（71mL）中溶液に、炭酸カリウム（8．22g、59．5mmol）およびヨードメタン（2．2mL、36mmol）を添加した。この混合物をrtで18時間撹拌した。濾過後、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物3．64g（純度100％、収率67％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．92分；MS（ESIpos）：m／z＝183［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝1．38（d，6H），2．32（s，3H），3．71（s，3H），4．45（spt，1H），8．22（s，1H）．
中間体598
エチル1－シクロプロピル－3－エチル－1H－ピラゾール－4－カルボキシレート
Figure 2022544952000390
 アルゴン下で1－シクロプロピル－3－エチル－1H－ピラゾール－4－カルボン酸（1．00g、5．55mmol、CAS［2138201－37－1］、例えばEnamineで市販されている）に、二塩化チオニル（2．3mL、32mmol）を慎重に添加し、rtで15分間撹拌した。次いで、エタノール（13mL）を氷冷下で混合物に慎重に滴加し、0℃で30分間撹拌し、次いで、還流で3時間加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（100mL）に注ぎ入れ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、疎水性相分離濾紙を使用して濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物1．02g（純度99％、収率87％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．09分；MS（ESIpos）：m／z＝209［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝0．90－0．96（m，2H），1．03－1．08（m，2H），1．14（t，3H），1．25（t，3H），2．74（q，2H），3．70（tt，1H），4．18（q，2H），8．20（s，1H）．
中間体599
エチル1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－カルボキシレート
Figure 2022544952000391
 エチル1H－ピラゾール－4－カルボキシレート（3．24g、23．1mmol）および炭酸水素ナトリウム（5．83g、69．4mmol）を、ナトリウムクロロ（ジフルオロ）アセテート（10．6g、69．4mmol）のDMF（12mL）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。DMF（6．0mL）およびナトリウムクロロ（ジフルオロ）アセテート（7．05g、46．2mmol）を混合物に再び添加し、反応物を100℃で24時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、水およびEtOAcで希釈した。懸濁液を濾過し、相を分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標記化合物と出発物質（ピラゾール）の混合物3．25gが得られた。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．90分；MS（ESIpos）：m／z＝191［M＋H］＋
中間体600
1－シクロプロピル－1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジド
Figure 2022544952000392
 エチル1－シクロプロピル－1H－ピラゾール－4－カルボキシレート（2．36g、13．1mmol）をエタノール（17mL）に可溶化し、ヒドラジン一水和物（5．3mL、純度60％、65mmol）を添加し、混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、次いで、0～5℃に冷却した。形成された固体を濾過によって回収し、乾燥させると、標記化合物2．12g（純度100％、収率97％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝65．00分；MS（ESIpos）：m／z＝167［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝0．93－0．99（m，2H），1．00－1．05（m，2H），3．71－3．77（m，1H），4．31（br s，2H），7．79（d，1H），8．18（d，1H），9．28（s，1H）．
中間体601
1－エチル－3，5－ジメチル－1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジド
Figure 2022544952000393
 エチル1－エチル－3，5－ジメチル－1H－ピラゾール－4－カルボキシレート（1．05g、5．35mmol）をエタノール（6．7mL）に可溶化し、ヒドラジン水和物（2．2mL、純度60％、27mmol）を添加し、混合物を110℃で3日間撹拌した。rtに冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを添加した。有機相の分離後、水相を酢酸エチルで3回、最後にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、疎水性相分離濾紙を使用して濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。乾燥後、標的化合物660mg（純度90％、収率61％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．46分；MS（ESIpos）：m／z＝183［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝1．24（t，3H），2．19（s，3H），2．31（s，3H），3．96（q，2H），4．32（br s，2H），8．70（s，1H）．
中間体602
1－シクロブチル－1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジド
Figure 2022544952000394
 エチル1－シクロブチル－1H－ピラゾール－4－カルボキシレート（3．97g、20．4mmol）をトルエン（26mL）に可溶化し、ヒドラジン水和物（8．3mL、純度60％、100mmol）を添加し、混合物を50℃で2日間撹拌した。rtに冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機相の分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、疎水性相分離濾紙を使用して濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。乾燥後、標的化合物1．70g（純度95％、収率44％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．55分；MS（ESIpos）：m／z＝181［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝1．70－1．83（m，2H），2．31－2．48（m，4H），4．32（s，2H），4．83（quin，1H），7．86（s，1H），8．21（s，1H），9．30（s，1H）．
中間体603
1－（シクロプロピルメチル）－1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジド
Figure 2022544952000395
 エチル1－（シクロプロピルメチル）－1H－ピラゾール－4－カルボキシレート（3．24g、16．7mmol）をトルエン（21mL）に可溶化し、ヒドラジン水和物（10mL、純度60％、130mmol）を添加し、混合物を50℃で2日間撹拌した。rtに冷却した後、固体が形成された。反応混合物を濾過し、固体をトルエンで洗浄した。固体の乾燥後、標的化合物2．24g（純度95％、収率71％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．56分；MS（ESIpos）：m／z＝181［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝0．33－0．39（m，2H），0．49－0．56（m，2H），1．17－1．27（m，1H），3．96（d，2H），4．35（br s，2H），7．82（d，1H），8．18（d，1H），9．32（s，1H）．
中間体604
1－シクロプロピル－3－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジド
Figure 2022544952000396
 エチル1－シクロプロピル－3－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－カルボキシレート（972mg、4．22mmol）をトルエン（5．3mL）に可溶化し、ヒドラジン水和物（1．7mL、純度60％、21mmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。rtに冷却した後、固体が形成された。反応混合物を濾過し、固体を水で洗浄した。固体の乾燥後、標的化合物789mg（純度95％、収率82％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．59分；MS（ESIneg）：m／z＝215［M－H］－
1H－NMR（500 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝1．00－1．07（m，4H），3．78－3．88（m，1H），4．43（br s，2H），7．31（t，1H），8．31（s，1H），9．41（br s，1H）．
中間体605
3－メチル－1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジド
Figure 2022544952000397
 メチル3－メチル－1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－カルボキシレート（3．64g、20．0mmol）をエタノール（25mL）に可溶化し、ヒドラジン水和物（8．1mL、純度60％、100mmol）を添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。rtに冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、水および酢酸エチルを添加した。有機相の分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、疎水性相分離濾紙を使用して濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。乾燥後、標的化合物1．46g（純度85％、収率34％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．50分；MS（ESIpos）：m／z＝183［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝1．37（d，6H），2．31（s，3H），4．24（br s，2H），4．37（spt，1H），8．09（s，1H），9．00（br s，1H）．
中間体606
1－シクロプロピル－3－エチル－1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジド
Figure 2022544952000398
 エチル1－シクロプロピル－3－エチル－1H－ピラゾール－4－カルボキシレート（1．02g、4．90mmol）をトルエン（6．2mL）に可溶化し、ヒドラジン水和物（2．0mL、純度60％、24mmol）を添加し、混合物を70℃で一晩、次いで、110℃で6日間撹拌した。rtに冷却した後、固体が形成された。反応混合物を濾過し、固体をトルエンで洗浄した。固体の乾燥後、標的化合物690mg（純度97％、収率70％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．58分；MS（ESIpos）：m／z＝195［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝0．91－0．99（m，4H），1．11（t，3H），2．75（q，2H），3．59－3．67（m，1H），4．25（br s，2H），8．08（s，1H），9．02（br s，1H）．
中間体607および中間体608
1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジドおよび1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジド
Figure 2022544952000399
 エチル1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－カルボキシレートとエチル1H－ピラゾール－4－カルボキシレートの混合物（2．58g）をトルエン（20mL）に可溶化し、ヒドラジン水和物（5．5mL、純度60％）を添加し、混合物を50℃で16時間撹拌した。混合物をrtまで冷却させ、沈殿を濾過した。固体を減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物の混合物1．54gが得られた。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
中間体609
ジ－tert－ブチル（2－ブロモ－6－シアノフェニル）－2－イミドジカーボネート
Figure 2022544952000400
 2－アミノ－3－ブロモベンゾニトリル（2．50g、12．7mmol）、ジ－tert－ブチルジカーボネート（11．1g、50．8mmol）、（77．5mg、634μmol；）およびトリエチルアミン（2．1mL、15mmol）をTHF（75mL）中で撹拌し、反応物をrtで18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水で希釈した。水相をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物4．41g（純度95％、収率83％）が得られた。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．36（s，18H），7．52（t，1H），8．00（dd，1H），8．11（dd，1H）．
中間体610
ジ－tert－ブチル（2－クロロ－6－シアノフェニル）－2－イミドジカーボネート
Figure 2022544952000401
 2－アミノ－3－クロロベンゾニトリル（3．00g、19．7mmol）、ジ－tert－ブチルジカーボネート（11mL、49mmol）、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（8．6mL、49mmol）および（1．20g、9．83mmol）を1，4－ジオキサン（72mL）に可溶化した。反応混合物をrtで22時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物6．42g（純度95％、収率88％）が得られた。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．36（s，18H），7．62（t，1H），7．90－8．06（m，2H）．
中間体611
ジ－tert－ブチル［2－シアノ－6－（トリフルオロメチル）フェニル］－2－イミドジカーボネート
Figure 2022544952000402
 2－アミノ－3－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（2．00g、10．7mmol）のジオキサン（48mL）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（4．7mL、27mmol；CAS［7087－68－5］）、4－（N，N－ジメチルアミノ）ピリジン（4．7mL、27mmol；CAS［7087－68－5］）およびジ－tert－ブチルジカーボネート（6．2mL、27mmol；CAS［24424－99－5］）を添加した。この反応混合物をrtで90時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製すると、標記化合物3．89g（収率56％）が得られた。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．33（s，18H），7．85（t，1H），8．19（dd，1H），8．34（dd，1H）．
中間体612
ジ－tert－ブチル（2－シアノ－6－メトキシフェニル）－2－イミドジカーボネート
Figure 2022544952000403
 2－アミノ－3－メトキシベンゾニトリル（250mg、1．696mmol／第2の実験では、4．75g、32．1mmolを使用した）のジオキサン（42mL／140mL）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（4．2mL、24mmol／14．0mL、80．1mmol）、4－（N，N－ジメチルアミノ）ピリジン（584mg、4．78mmol／1．96g、16．0mmol）およびジ－tert－ブチルジカーボネート（5．5mL、24mmol／18．4、80．1mmol；CAS［24424－99－5］）を添加した。この反応混合物をrtで20時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。合わせた得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製すると、標記化合物8．89g（収率76％）が得られた。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．35（s，18H），3．86（s，3H），7．44－7．49（m，2H），7．53（dd，1H）．
中間体613
ジ－tert－ブチル［2－シアノ－6－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－2－イミドジカーボネート
Figure 2022544952000404
 2－アミノ－3－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（250mg、1．24mmol；CAS［1261581－55－8］、例えばArk Pharm，Inc．）のジオキサン（5．5mL）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（540μL、3．1mmol）、4－（N，N－ジメチルアミノ）ピリジン（75．5mg、618μmol）およびジ－tert－ブチルジカーボネート（710μL、3．1mmol）を添加した。この反応混合物をrtで20時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。合わせた得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製すると、標記化合物452mg（収率91％）が得られた。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．36（s，18H），7．74（dd，1H），7．92（ddq，1H），8．04（dd，1H）．
中間体614
ジ－tert－ブチル（2，6－ジシアノフェニル）－2－イミドジカーボネート
Figure 2022544952000405
 2－アミノベンゼン－1，3－ジカルボニトリル（3．40g、23．8mmol；CAS［63069－52－3］、例えばABCR）のジオキサン（110mL）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（10mL、59mmol）、4－（N，N－ジメチルアミノ）ピリジン（1．45g、11．9mmol）およびジ－tert－ブチルジカーボネート（14mL、59mmol）を添加した。この反応混合物をrtで1日間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製すると、標記化合物7．80g（純度95％、収率91％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．29分；MS（ESIpos）：m／z＝244［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．38（s，18H），7．83（t，1H），8．36（d，2H）．
中間体615
ジ－tert－ブチル（2－シアノ－6－シクロプロピルフェニル）－2－イミドジカーボネート
Figure 2022544952000406
 2－アミノ－3－シクロプロピルベンゾニトリル（309mg、1．95mmol）、ジ－tert－ブチルジカーボネート（1．28g、5．85mmol）およびDMAP（119mg、975μmol）を1，4－ジオキサン（24mL）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（850μl、4．9mmol）を添加した。反応物をrtで24時間撹拌した。ジ－tert－ブチルジカーボネート（1．28g、5．85mmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（850μl、4．9mmol）を再び混合物に添加し、反応物をさらに4時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。水相をEtOAcで抽出した。有機相を飽和NaCl水溶液を用いて乾燥させ、乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物438mg（純度65％、収率41％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．39分；MS（ESIpos）：m／z＝358［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝0．65－0．73（m，2H），0．94－1．03（m，2H），1．36（s，18H），1．70－1．81（m，1H），7．34（dd，1H），7．45（t，1H），7．72（dd，1H）．
中間体616
ジ－tert－ブチル［2－シアノ－6－（ジメチルアミノ）フェニル］－2－イミドジカーボネート
Figure 2022544952000407
 2－アミノ－3－（ジメチルアミノ）ベンゾニトリル（140mg、868μmol）、ジ－tert－ブチルジカーボネート（800μL、3．5mmol）、DMAP（5．30mg、43．4μmol）およびトリエチルアミン（150μl、1．0mmol）をTHF（5．1mL）中、50℃で48時間撹拌した。混合物をrtに冷却し、濃縮し、次いで、H2Oで希釈した。水相をDCMで洗浄し、有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物189mg（純度95％、収率57％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．39分；MS（ESIpos）：m／z＝361［M］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．36（s，18H），2．69（s，6H），7．37－7．41（m，1H），7．42－7．45（m，2H）．
中間体617
ジ－tert－ブチル（2－シアノ－6－フルオロフェニル）－2－イミドジカーボネート
Figure 2022544952000408
 2－アミノ－3－フルオロベンゾニトリル（2．00g、14．7mmol）、ジ－tert－ブチルジカーボネート（10mL、44mmol）およびDMAP（89．7mg、735μmol）をTHF（80mL）に溶解し、rtで48時間撹拌した。水を混合物に添加し、有機相をDCMで抽出した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物4．88g（純度98％、収率97％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．33分；MS（ESIpos）：m／z＝336［M］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．38（s，18H），7．62－7．69（m，1H），7．79（ddd，1H），7．84（dt，1H）．
中間体618
エチル［2－シアノ－6－（メチルスルファニル）フェニル］カルバメート
Figure 2022544952000409
 アルゴン雰囲気下、エチル（2－ブロモ－6－シアノフェニル）カルバメート（1．00g、3．72mmol）を脱水THFに可溶化し、混合物を－78℃に冷却し、MeLi（2．7mL、1．5M、4．1mmol）を滴加し、反応物を5分間撹拌した。次いで、n－BuLi（3．0mL、2．2M、6．5 mmol）を滴加し、混合物を－78℃で20分間撹拌した。（メチルジスルファニル）メタン（3．5mL、37mmol）を添加し、反応物を2時間にわたってrtまで加温させた。混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、EtOAcで3回抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物468mg（純度100％、収率53％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝237［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．09－1．32（m，3H），2．45（s，3H），4．10（q，2H），7．43－7．52（t，1H），7．59（dd，1H），7．62（dd，1H），9．37（br s，1H）．
中間体619
エチル｛2－シアノ－6－［（プロパン－2－イル）スルファニル］フェニル｝カルバメート
Figure 2022544952000410
 化合物を中間体618と同様に合成した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．11分；MS（ESIpos）：m／z＝265［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．20（br d，3H），1．24（d，6H），3．56（quin，1H），4．09（d，2H），7．44（t，1H），7．68（dd，1H），7．73－7．77（m，1H），9．33（br s，1H）．
中間体620
エチル［2－シアノ－6－（エチルスルファニル）フェニル］カルバメート
Figure 2022544952000411
 化合物を中間体618と同様に合成した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．03分；MS（ESIpos）：m／z＝251［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．15－1．27（m，6H），2．98（q，2H），4．00－4．14（m，2H），7．42－7．47（m，1H），7．65（ddd，2H），9．34（br s，1H）．
中間体621
2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000412
 ジ－tert－ブチル［2－シアノ－6－（トリフルオロメチル）フェニル］－2－イミドジカーボネート（4．00g、10．4mmol）および1－メチル－1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジド（1．74g、12．4mmol；CAS［170020－91－4］）をDMF（34mL）中、120℃で20時間撹拌した。次いで、酢酸（35mL）を100℃で添加し、反応混合物をこの温度で24時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に添加した。10分間撹拌した後、固体を濾過によって得て、水で洗浄し、乾燥させると、標的化合物3．01g（純度100％、収率87％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．88分；MS（ESIneg）：m／z＝333［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．95（s，3H），7．56（t，1H），8．03（d，1H），8．07（dd，1H），8．43（d，1H），8．49（d，1H），11．53（br s，1H）．
以下の中間体を中間体621と同様に調製した：
Figure 2022544952000413
Figure 2022544952000414
Figure 2022544952000415
Figure 2022544952000416
Figure 2022544952000417
Figure 2022544952000418
Figure 2022544952000419
Figure 2022544952000420
中間体638
7－メトキシ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000421
 ジ－tert－ブチル（2－シアノ－6－メトキシフェニル）－2－イミドジカーボネート（400mg、1．15mmol）および1－メチル－1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジド（193mg、1．38mmol）をDMF（3．7mL）中、120℃で3日間撹拌した。次いで、酢酸（4mL）を100℃で添加し、反応混合物をこの温度で24時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、水に添加した。10分間撹拌した後、これを濾過し、水で洗浄し、固体を乾燥させると、標的化合物178mg（収率29％、純度56％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．74分；MS（ESIneg）：m／z＝295［M－H］－
以下の化合物を中間体638と同様に調製した。
Figure 2022544952000422
Figure 2022544952000423
Figure 2022544952000424
Figure 2022544952000425
中間体646
2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－5－オキソ－5，6－ジヒドロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
Figure 2022544952000426
 ジ－tert－ブチル（2，6－ジシアノフェニル）－2－イミドジカーボネート（212mg、617μmol）および1－メチル－1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジド（104mg、741μmol）をDMF（3．7mL）中、120℃で20時間撹拌した。次いで、酢酸（2mL）を100℃で添加し、反応混合物をこの温度で24時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、水に添加した。10分間撹拌した後、これを濾過し、水で洗浄し、固体を減圧下60℃で乾燥させると、標的化合物120mg（純度95％、収率63％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．71分；MS（ESIpos）：m／z＝292［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．94（s，3H），7．52（t，1H），8．02（d，1H），8．17（dd，1H），8．43（d，1H），8．46（dd，1H），12．49（br s，1H）．
以下の中間体を中間体646と同様に調製した。
Figure 2022544952000427
Figure 2022544952000428
中間体651および中間体652
2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－5－オキソ－5，6－ジヒドロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリルおよび5－オキソ－2－（1H－ピラゾール－4－イル）－5，6－ジヒドロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
Figure 2022544952000429
 および
Figure 2022544952000430
 ジ－tert－ブチル（2，6－ジシアノフェニル）－2－イミドジカーボネート（500mg、1．46mmol）および1－メチル－1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジドと1H－ピラゾール－4－カルボヒドラジドの混合物（308mg、約1．75mmol）をDMF（8．7mL）中、120℃で一晩撹拌した。次いで、酢酸（9mL）を100℃で添加し、反応混合物をこの温度で一晩撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、水に添加した。10分間撹拌した後、これを濾過し、水で洗浄し、固体を乾燥させると、両標的化合物の約1：1混合物249mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：
Rt＝0．81分；MS（ESIneg）：m／z＝326［M－H］＋
2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－5－オキソ－5，6－ジヒドロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
Rt＝0．62分；MS（ESIneg）：m／z＝278［M＋H］＋
5－オキソ－2－（1H－ピラゾール－4－イル）－5，6－ジヒドロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
以下の中間体を中間体646と同様に調製した。
Figure 2022544952000431
Figure 2022544952000432
Figure 2022544952000433
Figure 2022544952000434
Figure 2022544952000435
Figure 2022544952000436
Figure 2022544952000437
中間体666
2－（4－メトキシフェニル）－7－（メチルスルファニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000438
 エチル［2－シアノ－6－（メチルスルファニル）フェニル］カルバメート（136mg、574μmol）および4－メトキシベンゾヒドラジド（115mg、689μmol）をDMF（3．0mL）中、120℃で一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸（220μL、2．9mmol）を混合物に添加し、これを90℃で2時間撹拌した。反応物をrtに冷却し、水を混合物に添加した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物174mg（純度95％、収率85％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．64分；MS（ESIneg）：m／z＝337［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．54（s，3H），3．85（s，3H），7．09－7．16（m，2H），7．42（t，1H），7．80（dd，1H），8．12－8．20（m，3H），11．12（br s，1H）．
TFAの代わりに酢酸を使用して、以下の中間体を中間体666と同様に調製した。
Figure 2022544952000439
Figure 2022544952000440
Figure 2022544952000441
中間体673
7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－5－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン
Figure 2022544952000442
 エチル（2－ブロモ－6－シアノフェニル）カルバメート（500mg、1．86mmol）および1－メチル－1H－ピラゾール－5－カルボヒドラジド（312mg、2．23mmol）をDMF（7．7mL）中、120℃で24時間撹拌した。反応混合物をrtに到達させ、水（50mL）に注ぎ入れた。沈殿を濾別し、水で4回洗浄し、減圧下50℃で乾燥させると、固体物質560mgが得られた。トリフルオロ酢酸（720μL、9．3mmol）をジクロロエタン（13mL）中の固体物質に添加した。これを90℃で4時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、濃縮した。残渣を減圧下45℃で乾燥させると、標記化合物580mg（90％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．65分；MS（ESIpos）：m／z＝345［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．30（s，3H），7．00（d，1H），7．36（t，1H），7．61（d，1H），8．03（dd，1H），8．27（dd，1H），11．54（br s，1H）．
以下の中間体を中間体673と同様に調製した。
Figure 2022544952000443
Figure 2022544952000444
Figure 2022544952000445
Figure 2022544952000446
中間体683
5－クロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000447
 2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（2．00g、5．98mmol）のオキシ塩化リン（17mL、180mmol）中懸濁液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（21mL、120mmol）を慎重に添加し、混合物を120℃で2時間撹拌した。混合物をrtに冷却し、氷に注ぎ入れ、1時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、標的化合物1．99g（純度100％、収率94％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝353［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．96（s，3H），7．97（t，1H），8．11（s，1H），8．34（d，1H），8．56（s，1H），8．74（d，1H）．
以下の中間体を中間体683と同様に調製した。
Figure 2022544952000448
Figure 2022544952000449
Figure 2022544952000450
Figure 2022544952000451
Figure 2022544952000452
Figure 2022544952000453
Figure 2022544952000454
Figure 2022544952000455
Figure 2022544952000456
Figure 2022544952000457
Figure 2022544952000458
Figure 2022544952000459
Figure 2022544952000460
Figure 2022544952000461
Figure 2022544952000462
中間体713および中間体714
5－クロロ－2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリルおよび5－クロロ－2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
Figure 2022544952000463
 および
Figure 2022544952000464
 2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－5－オキソ－5，6－ジヒドロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリルと5－オキソ－2－（1H－ピラゾール－4－イル）－5，6－ジヒドロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリルの混合物（249mg、約761μmol）をオキシ塩化リン（V）（2．1mL、23mmol）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（4．0mL、23mmol）を慎重に添加し、混合物を120℃で2時間撹拌した。混合物をrtに冷却し、氷水に慎重に注ぎ入れ、30分間撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、乾燥させると、両標記化合物の約1：1混合物350mgが得られた。
LC－MS（方法1）：
Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝346［M＋H］＋
5－クロロ－2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
Rt＝0．87分；MS（ESIpos）：m／z＝296［M＋H］＋
5－クロロ－2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
中間体715
5－クロロ－2－（4－メトキシフェニル）－7－（メチルスルファニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000465
 2－（4－メトキシフェニル）－7－（メチルスルファニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（154mg、455μmol）を、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（790μL、4．6mmol）の存在下、POCl3（1．5mL、16mmol）中、110℃で2時間撹拌した。混合物をrtに冷却し、氷に注ぎ入れた。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物173mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．46分；MS（ESIpos）：m／z＝357［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．57（s，3H），3．87（s，3H），7．13－7．18（m，2H），7．68－7．72（m，1H），7．77－7．82（m，1H），8．19－8．26（m，3H）．
以下の中間体を中間体715と同様に調製した。
Figure 2022544952000466
Figure 2022544952000467
Figure 2022544952000468
中間体722
7－ブロモ－5－クロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－5－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン
Figure 2022544952000469
 7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－5－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（580mg、1．68mmol）を三塩化リン（8．0mL、85．8mmol）に懸濁した。N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．9mL、17mmol）を添加し、これを110℃で3時間撹拌した。反応混合物をrtまで冷却させ、氷／水に注ぎ入れ、数分間撹拌した。沈殿を濾過し、水で3回洗浄し、真空下50℃で一晩乾燥させると、標記化合物600mg（98％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝363［m＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝4．35（s，3H），7．09（d，1H），7．65（d，1H），7．77（t，1H），8．33（dd，1H），8．53（dd，1H）．
以下の中間体を中間体722と同様に調製した。
Figure 2022544952000470
Figure 2022544952000471
Figure 2022544952000472
Figure 2022544952000473
Figure 2022544952000474
Figure 2022544952000475
Figure 2022544952000476
Figure 2022544952000477
Figure 2022544952000478
中間体745
N－［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニン
Figure 2022544952000479
 エチルN－［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニネート（380mg、877μmol）のエタノール（4．6mL）中懸濁液に、2M NaOH溶液（1．8mL）を添加し、この混合物をrtで1時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（10mL）に溶解した。この撹拌水溶液に10％硫酸水溶液を酸性pHまで添加した。形成された固体を、濾過を介して回収し、乾燥させると、標的化合物316mg（純度100％、収率89％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．69分；MS（ESIpos）：m／z＝406［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．61（d，3H），3．97（s，3H），4．74（dq，1H），7．53（t，1H），8．05－8．09（m，2H），8．44－8．48（m，2H），8．49（dd，1H），12．77（br s，1H）．
中間体746および中間体747
ベンジル（6R）－6－（｛7－シアノ－2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレートおよびベンジル（6R）－6－｛［7－シアノ－2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート
Figure 2022544952000480
 および
Figure 2022544952000481
 5－クロロ－2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリルと5－クロロ－2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリルの混合物（293mg、約976μmol）、ベンジル（6R）－6－アミノ－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート－塩化水素（1／1）（293mg、976μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（450μL、2．6mmol）をDMSO（5．5mL）中、60℃で1．5時間撹拌した。水を混合物に添加し、濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、両標的化合物の約1：1混合物129mgが得られた。
LC－MS（方法1）：
Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝573［M＋H］＋
ベンジル（6R）－6－（｛7－シアノ－2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート
Rt＝1．01分；MS（ESIpos）：m／z＝523［MH］＋
ベンジル（6R）－6－｛［7－シアノ－2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート
中間体748
ベンジル（6R）－6－｛［7－（メタンスルホニル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート
Figure 2022544952000482
 ベンジル（6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート（300mg、487μmol）、銅（I）トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体（24．5mg、48．7μmol）およびナトリウムメタンスルフィネート（149mg、1．46mmol）をDMSOに可溶化し、トランス－N，N’－ジメチルシクロヘキサン－1，2－ジアミン（31μL、190μmol）を添加した。反応物を130℃で一晩撹拌した。銅（I）トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体（24．5mg、48．7μmol）およびトランス－N，N’－ジメチルシクロヘキサン－1，2－ジアミン（31μL、190μmol）を添加し、反応物をさらに24時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、水に注ぎ入れ、1時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄すると、標記化合物250mgが得られた。粗物質をさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝614［M＋H］＋
中間体749
ベンジル（6R）－6－｛［7－（メタンスルホニル）－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート
Figure 2022544952000483
 標記化合物を中間体748と同様に合成した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．96分；MS（ESIneg）：m／z＝588［M－H］－
中間体750
ベンジル（6R）－6－｛［7－（エチルスルファニル）－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート
Figure 2022544952000484
 5－クロロ－7－（エチルスルファニル）－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（73．0mg、212μmol）、ベンジル（6R）－6－アミノ－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート－塩化水素（1／1）（69．8mg、233μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（150μL、850μmol）をDMSO（1．5mL）中、60℃で2時間撹拌した。混合物をrtに冷却し、水（氷浴で冷却した）に滴加した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物121mg（純度90％、収率90％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝572［M＋H］＋
以下の中間体を中間体750と同様に調製した。
Figure 2022544952000485
Figure 2022544952000486
Figure 2022544952000487
Figure 2022544952000488
Figure 2022544952000489
Figure 2022544952000490
Figure 2022544952000491
Figure 2022544952000492
Figure 2022544952000493
Figure 2022544952000494
Figure 2022544952000495
Figure 2022544952000496
Figure 2022544952000497
Figure 2022544952000498
Figure 2022544952000499
Figure 2022544952000500
Figure 2022544952000501
Figure 2022544952000502
中間体799
ベンジル（6R）－6－｛［7－（エタンスルホニル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート
Figure 2022544952000503
 ベンジル（6R）－6－｛［7－（エチルスルファニル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート（90．0mg、151μmol）およびmCPBA（84．4mg、純度77％、376μmol）をジクロロメタン（6．2mL）中、rtで2時間撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（10％）で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層をシリコーンフィルタ上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液（2M）で抽出した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮すると、標記化合物84．1mg（純度90％、収率80％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．23分；MS（ESIpos）：m／z＝630［M＋H］＋
以下の中間体を中間体799と同様に調製した。
Figure 2022544952000504
Figure 2022544952000505
Figure 2022544952000506
中間体805
（3R）－3－｛［7－（クロロメチル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000507
 （3R）－3－｛［7－（ヒドロキシメチル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（95．7mg、221μmol）をジクロロメタン（2mL）に可溶化し、トリエチルアミン（31μL、220μmol）を添加した。次いで、4－メチルベンゼン－1－スルホニルクロリド（42．2mg、221μmol）を添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。4－メチルベンゼン－1－スルホニルクロリド（422mg、2．21mmol）およびトリエチルアミン（310μL、2．20mmol）を再び添加し、混合物をrtで48時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（シリコーンフィルタ）、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物13mg（収率15％）が得られた。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．21－1．39（m，3H），1．55（br q，1H），1．83－1．93（m，1H），1．93－2．09（m，2H），3．13－3．25（m，1H），3．86（s，3H），4．88（dd，1H），5．11（d，1H），5．35（d，1H），7．15（d，2H），7．45（t，1H），7．76（d，1H），7．89（dd，1H），8．23（d，2H），8．24－8．28（m，1H），8．30（dd，1H）．
実験節－実施例
以下の実施例は、本発明の実施形態を説明するが、本発明をこれらの実施例のみに限定するものではない。
実施例1
（3S）－3－［（2－フェニル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル）アミノ］アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000508
 5－クロロ－2－フェニル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（中間体3、75．0mg、267μmol）、（3S）－3－アミノアゼパン－2－オン塩酸塩（66．0mg、401μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（140μL、800μmol）をDMSO（1．0mL）中、60℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物をrtに冷却し、水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記生成物75．3mg（純度97％、収率73％）が得られた。
あるいは、固体を分取HPLCによって精製することができた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．32分；MS（ESIpos）：m／z＝373［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．39（m，1H），1．51－1．63（m，1H），1．81－1．96（m，2H），1．98－2．08（m，1H），2．29－2．37（m，1H），3．12－3．22（m，1H），3．35－3．42（m，1H），4．84（br dd，1H），7．43－7．50（m，1H），7．56－7．64（m，3H），7．65－7．70（m，1H），7．72－7．78（m，2H），8．22（br dd，1H），8．27－8．34（m，3H）．
以下の実施例を、中間体16から出発して同様に調製した：
Figure 2022544952000509
Figure 2022544952000510
以下の実施例を、中間体18から出発して実施例1と同様に調製した：
Figure 2022544952000511
以下の実施例を、中間体20から出発して実施例1と同様に調製した：
Figure 2022544952000512
Figure 2022544952000513
以下の実施例を、中間体22から出発して実施例1と同様に調製した：
Figure 2022544952000514
Figure 2022544952000515
Figure 2022544952000516
実施例18
3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン、エナンチオマー1
Figure 2022544952000517
 3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン（実施例15）のキラルHPLC分離を実施した（機器：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IB 5μm 250×30mm；溶離液A：CO2、溶離液B：エタノール＋0．2体積％アンモニア水（32％）；イソクラティック：30％B；流量100．0mL／分 温度：40℃；BPR：150bar；MWD＠254nm）。
エナンチオマー1の保持時間：1．72分；［α］20 D：DMSO中＋11°（c＝1）。
機器：Agilent：1260、Aurora SFC－Module；カラム：Chiralpak IB 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO2、溶離液B：エタノール＋0．2体積％アンモニア水（32％）；イソクラティック：30％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD＠254nm
実施例19
3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン、エナンチオマー2
Figure 2022544952000518
 標記化合物を、実施例18について記載されるように調製した。
エナンチオマー2の保持時間：2．83分；［α］20 D：DMSO中－8°（c＝1）。
実施例20
3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン、エナンチオマー1
Figure 2022544952000519
 3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン（実施例13）のキラルHPLC分離を実施した（機器：Labomatic HD5000、Labocord－5000；Gilson GX－241、Labcol Vario 4000；カラム：Chiralpak IA 5μ250×30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：2－プロパノール；イソクラティック：50％A＋50％B；流量40．0mL／分；UV 254nm）。
エナンチオマー1の保持時間：2．22分；［α］20 D：DMSO中－33°（c＝1）。
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IA 3μ100×4．6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：2－プロパノール；イソクラティック：50％A＋50％B；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD 254nm。
実施例21
3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン、エナンチオマー2
Figure 2022544952000520
 標記化合物を、実施例20について記載されるように調製した。
エナンチオマー1の保持時間：2．22分；［α］20 D：DMSO中＋33°（c＝1）。
実施例22
6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン、ラセミ体
Figure 2022544952000521
 ベンジル6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート（235mg、459μmol）をDMF（49mL）で希釈し、反応混合物をアルゴンでパージし、DMF（1mL）中のPd／C（48．9mg、純度10％、45．9μmol）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に置き、水素下、rtで4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮すると、さらに精製することなく標記生成物156mg（純度94％、収率85％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝378［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．52－2．56（m，1H），2．60－2．69（m，1H），3．02（br dd，1H），3．06－3．15（m，1H），3．37－3．48（m，2H），3．95（s，3H），4．87（ddd，1H），7．41－7．47（m，1H），7．56（d，1H），7．65－7．69（m，1H），7．70－7．76（m，1H），8．06（s，1H），8．24（dd，1H），8．30（dd，1H），8．49（s，1H）．
実施例23
6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン、エナンチオマー1
Figure 2022544952000522
 ベンジル6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート、エナンチオマー1（中間体167、64．0mg、125μmol）をDMF（2．5mL）で希釈し、反応混合物をアルゴンでパージし、DMF（1mL）中のPd／C（13．3mg）を添加し、反応混合物を水素で3回パージした。反応物を水素下、rtで4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮すると、標記生成物（29．2mg、純度95％、収率59％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝378［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．63－2．72（m，1H），3．04（br dd，1H），3．07－3．15（m，1H），3．37－3．48（m，2H），3．95（s，3H），4．84－4．92（m，1H），7．44（ddd，1H），7．57（d，1H），7．65－7．69（m，1H），7．71－7．77（m，1H），8．06（d，1H），8．25（dd，1H），8．31（dd，1H），8．49（s，1H）．
［α］20 D：DMSO中－56°（c＝1）
実施例24
6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン、エナンチオマー2
Figure 2022544952000523
 ベンジル6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート、エナンチオマー2（中間体168、63．0mg、123μmol）をDMF（5．0mL）で希釈し、反応混合物をアルゴンでパージし、DMF（1mL）中のPd／C（13．1mg）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に置き、水素下、rtで4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮すると、さらに精製することなく標記生成物（31．8mg、純度95％、収率65％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝378［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．59（br t，1H），2．70－2．80（m，1H），3．04－3．21（m，2H），3．40－3．52（m，2H），3．95（s，3H），4．89－4．96（m，1H），7．42－7．48（m，1H），7．60（d，1H），7．65－7．70（m，1H），7．71－7．77（m，1H），8．06（s，1H），8．25（dd，1H），8．31－8．37（m，1H），8．49（s，1H）．
［α］20 D：DMSO中＋52°（c＝1）
以下の実施例を、中間体24から出発して実施例1と同様に調製した：
Figure 2022544952000524
Figure 2022544952000525
Figure 2022544952000526
Figure 2022544952000527
実施例32
3－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000528
 2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－チオン（100mg、324μmol）、3－アミノアゼパン－2－オン（125mg、973μmol）および過酸化水素（400μL、純度33％、4．3mmol）をDMSO（3．3mL）中、80℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物をrtに冷却し、濾過した。固体をTHFで洗浄すると、標記化合物（24．6mg、純度98％、収率18％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．31分；MS（ESIneg）：m／z＝401［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．25－1．40（m，1H），1．50－1．63（m，1H），1．87（br s，2H），1．98－2．07（m，1H），2．33（br d，1H），3．11－3．22（m，1H），3．33（s，1H），3．86（s，3H），4．79－4．87（m，1H），7．15（d，2H），7．45（s，1H），7．64－7．68（m，1H），7．69－7．77（m，2H），8．18－8．25（m，3H），8．29（dd，1H）．
実施例33
N2－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－L－リジンアミド
Figure 2022544952000529
 tert－ブチル［（5S）－6－アミノ－5－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－6－オキソヘキシル］カルバメート（実施例25、50．0mg、96．2μmol）を1，4－ジオキサン（1．5mL）に可溶化し、HCl（400μL、ジオキサン中4．0M、1．6mmol）を添加した。混合物をrtで一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（pH10）で塩基性化し、有機溶媒を蒸発させ、懸濁液を濾過し、水で洗浄し、固体を減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物（36．0mg、純度90％、収率80％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝420［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．40（br s，4H），1．85－2．05（m，2H），3．86（s，3H），4．73（dd，1H），7．12－7．17（m，2H），7．27（s，1H），7．41－7．47（m，1H），7．62（d，1H），7．67－7．75（m，2H），8．23－8．32（m，3H）．
実施例34
6－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
Figure 2022544952000530
 ベンジル6－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート（実施例27）（788mg、1．47mmol）をDMF（50mL）に可溶化し、混合物をアルゴン下に置いた。DMF（1mL）中のPd／C（156mg）を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、これをrtで2時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮すると、さらに精製することなく標記生成物（719mg、純度97％、収率118％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝404［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．00－3．18（m，2H），3．43（br d，2H），3．86（s，3H），4．86－4．94（m，1H），7．11－7．18（m，2H），7．46（td，1H），7．65－7．71（m，2H），7．72－7．78（m，1H），8．19－8．25（m，2H），8．30（br dd，2H）．
実施例35
6－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン、エナンチオマー1
Figure 2022544952000531
 6－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン（実施例34）のキラルHPLC分離を実施した（機器：Labomatic HD5000、Labocord－5000；Gilson GX－241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak ID 5μ250×30mm；溶離液：tert－ブチルメチルエーテル＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）／エタノール90：10；流量50．0mL／分；UV 254 nm）。
エナンチオマー1の保持時間：5．73分；［α］20 D：DMSO中＋62°（c＝1）。
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak ID 3μ100x4，6mm；溶離液：tert－ブチルメチルエーテル＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）／エタノール90：10；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD 254nm。
実施例36
6－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン、エナンチオマー2
Figure 2022544952000532
 標記化合物を、実施例35について記載されるように調製した。
エナンチオマー2の保持時間：5．73分；［α］20 D：DMSO中－72°（c＝1）。
実施例37
3－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン、エナンチオマー1
Figure 2022544952000533
 3－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン（実施例28）のキラルHPLC分離を実施した（機器：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO2、溶離液B：エタノール＋0．2体積％アンモニア水（32％）；イソクラティック：49％B；流量100．0mL／分 温度：40℃；BPR：150bar；MWD＠254nm）。
エナンチオマー1の保持時間：1．73分；［α］20 D：DMSO中＋27°（c＝1）。
機器：Agilent：1260、Aurora SFC－Modul；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO2、溶離液B：エタノール＋0．2体積％アンモニア水（32％）；イソクラティック：49％B；流量4．0mL／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD＠254nm。
実施例38
3－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン、エナンチオマー2
Figure 2022544952000534
 標記化合物を、実施例39について記載されるように調製した。
エナンチオマー2の保持時間：2．89分；［α］20 D：DMSO中－29°（c＝1）。
実施例39
（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
Figure 2022544952000535
 実施例31のキラルHPLC分離を実施した（機器：Labomatic HD5000、Labocord－5000；Gilson GX－241、Labcol Vario 4000、カラム：YMC Cellulose SB 5μ250×30mm；溶離液：tert－ブチルメチルエーテル＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）／エタノール90：10；流量40．0mL／分；UV 254 nm）。
エナンチオマー1の保持時間：2．78分；［α］20 D：DMSO中＋8°（c＝1）。
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：YMC Cellulose SB 3μ100x4，6mm；溶離液：tert－ブチルメチルエーテル＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）／エタノール90：10；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD 254nm。
あるいは、実施例39を、中間体24およびエナンチオピュアな（3R）－3－アミノピロリジン－2－オンから出発して、実施例1と同様に調製することができた。
実施例40
（3S）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
Figure 2022544952000536
 実施例31のキラルHPLC分離を実施した（機器：Labomatic HD5000、Labocord－5000；Gilson GX－241、Labcol Vario 4000、カラム：YMC Cellulose SB 5μ250×30mm；溶離液：tert－ブチルメチルエーテル＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）／エタノール90：10；流量40．0mL／分；UV 254 nm）。
エナンチオマー1の保持時間：3．81分；［α］20 D：DMSO中－5°（c＝1）。
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：YMC Cellulose SB 3μ100x4，6mm；溶離液：tert－ブチルメチルエーテル＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）／エタノール90：10；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD 254nm。
以下の実施例を、中間体27から出発して実施例1と同様に調製した：
Figure 2022544952000537
Figure 2022544952000538
実施例45
6－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
Figure 2022544952000539
 ベンジル6－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート（実施例170）（245mg、470μmol）をDMF（51mL）に可溶化し、反応物をアルゴン下に置いた。DMF（1mL）中のPd／C（50．0mg）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下に置いた。反応物をrtで2時間撹拌し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮すると、さらに精製することなく、標記化合物（300mg、純度94％、収率155％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．12分；MS（ESIpos）：m／z＝388［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．65－2．72（m，2H），3．00－3．07（m，1H），3．07－3．17（m，1H），3．39－3．48（m，2H），4．85－4．92（m，1H），7．37－7．50（m，4H），7．68－7．79（m，3H），8．14（d，1H），8．27－8．33（m，2H）．
実施例46
6－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン、エナンチオマー1
Figure 2022544952000540
 6－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン（実施例45）のキラルHPLC分離を実施した（機器：Labomatic HD5000、Labocord－5000；Gilson GX－241、Labcol Vario 4000、カラム：Reprosil Chiral NR 8μ250x30mm；溶離液：メタノール＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）／エタノール50：50％；流量40．0mL／分；UV 254 nm）。
エナンチオマー1の保持時間：2．95分；［α］20 D：DMSO中＋71°（c＝1）。
機器：Agilent HPLC 1260；Saule：Reprosil Chiral NR 8μ100x4，6mm；溶離液：メタノール＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）／エタノール50：50；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD 254 nm
実施例47
6－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン、エナンチオマー2
Figure 2022544952000541
 標記化合物を、実施例46について記載されるように調製した。
エナンチオマー2の保持時間：4．56分；［α］20 D：DMSO中－70°（c＝1）。
実施例48
3－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン、エナンチオマー1
Figure 2022544952000542
 3－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン（実施例44）のキラルHPLC分離を実施した（機器：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IG 5μm 250×30mm；溶離液A：CO2、溶離液B：エタノール＋0．2体積％アンモニア水（32％）；イソクラティック：45％B；流量100．0mL／分 温度：40℃；BPR：150bar；MWD＠254nm）。
エナンチオマー1の保持時間：1．70分；［α］20 D：DMSO中－24°（c＝1）。
機器：Agilent：1260、Aurora SFC－Module；カラム：Chiralpak IG 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO2、溶離液B：エタノール＋0．2体積％アンモニア水（32％）；イソクラティック：45％B；流量4．0mL／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD＠254nm
実施例49
3－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン、エナンチオマー2
Figure 2022544952000543
 標記化合物を、実施例48について記載されるように調製した。
エナンチオマー2の保持時間：1．70分；［α］20 D：DMSO中－27°（c＝1）。
実施例50
3－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン、エナンチオマー1
Figure 2022544952000544
 3－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン（実施例43）のキラルHPLC分離を実施した（機器：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IG 5μm 250×30mm；溶離液A：CO2、溶離液B：エタノール＋0．2体積％アンモニア水（32％）；イソクラティック：45％B；流量100．0mL／分 温度：40℃；BPR：150bar；MWD＠254nm）。
エナンチオマー1の保持時間：1．58分；［α］20 D：DMSO中＋17°（c＝1）。
機器：Agilent：1260、Aurora SFC－Modul；カラム：Chiralpak IG 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO2、溶離液B：エタノール＋0．2体積％アンモニア水（32％）；イソクラティック：45％B；流量4．0mL／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD＠254nm。
実施例51
3－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン、エナンチオマー2
Figure 2022544952000545
 標記化合物を、実施例50について記載されるように調製した。
エナンチオマー2の保持時間：2．52分；［α］20 D：DMSO中－13°（c＝1）。
以下の実施例を、対応する中間体から出発して実施例1と同様に調製した：
Figure 2022544952000546
Figure 2022544952000547
Figure 2022544952000548
Figure 2022544952000549
Figure 2022544952000550
Figure 2022544952000551
Figure 2022544952000552
Figure 2022544952000553
Figure 2022544952000554
Figure 2022544952000555
以下の実施例を、中間体48から出発して実施例1と同様に調製した：
Figure 2022544952000556
Figure 2022544952000557
以下の実施例を、中間体69から出発して実施例1と同様に調製した：
Figure 2022544952000558
Figure 2022544952000559
Figure 2022544952000560
Figure 2022544952000561
Figure 2022544952000562
Figure 2022544952000563
Figure 2022544952000564
Figure 2022544952000565
Figure 2022544952000566
Figure 2022544952000567
Figure 2022544952000568
Figure 2022544952000569
Figure 2022544952000570
Figure 2022544952000571
Figure 2022544952000572
Figure 2022544952000573
Figure 2022544952000574
Figure 2022544952000575
Figure 2022544952000576
実施例113
（2R）－2－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－4－（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2022544952000577
 N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－メチオニンアミド（実施例96）（20．0mg、47．3μmol）およびオキソン（18．0mg、118μmol）をアセトン（2．2mL、30mmol）／水（900μL）に可溶化し、混合物をrtで一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物18．2mg（純度90％、収率76％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．03分；MS（ESIpos）：m／z＝455［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．33－2．42（m，1H），2．99（s，3H），3．26（dt，2H），3．89（s，3H），4．88（td，1H），7．15（ddd，1H），7．40（s，1H），7．46（td，1H），7．52（t，1H），7．64（d，1H），7．74（ddd，2H），7．84（dd，1H），7．93（dt，1H），8．00（d，1H），8．32（dd，1H）．
実施例114
N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－L－リジンアミド
Figure 2022544952000578
 tert－ブチル［（5S）－6－アミノ－5－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－6－オキソヘキシル］カルバメート（実施例101）（97．1mg、187μmol）を1，4－ジオキサン（2．0mL）に可溶化し、HCl（400μL、ジオキサン中4．0M、1．6mmol）を添加した。混合物をrtで一晩および60℃で24時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（pH10）で塩基性化し、有機溶媒を蒸発させ、懸濁液を濾過し、水で洗浄し、固体を減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物50．6mg（純度90％、収率58％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝420［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．32－1．50（m，4H），1．85－2．04（m，2H），2．87－2．95（m，1H），3．89（s，3H），4．69－4．77（m，1H），7．14（dt，1H），7．26（s，1H），7．44（t，1H），7．51（t，1H），7．63（d，1H），7．66－7．76（m，2H），7．81－7．86（m，1H），7．92（d，1H），8．30（d，1H）．
実施例115
6－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
Figure 2022544952000579
 ベンジル6－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート（実施例172）（224mg、417μmol）をDMF（45mL）に可溶化し、反応物をアルゴン下に置いた。DMF（1mL）中のPd／C（44．3mg）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下に置いた。反応物をrtで2時間撹拌し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮すると、さらに精製することなく、標記化合物158mg（純度95％、収率89％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝404［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．03（br dd，1H），3．07－3．15（m，1H），3．41（br dd，2H），3．89（s，3H），4．89（ddd，1H），7．15（ddd，1H），7．43－7．55（m，2H），7．66－7．81（m，4H），7．88（dt，1H），8．26－8．35（m，2H）．
実施例116
6－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン、エナンチオマー1
Figure 2022544952000580
 6－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン（実施例115）のキラルHPLC分離を実施した（機器：Labomatic HD5000、Labocord－5000；Gilson GX－241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IC 5μ250×30mm；溶離液：tert－ブチルメチルエーテル＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）／エタノール90：10；流量50．0mL／分；UV 254 nm）。
エナンチオマー1の保持時間：2．02分；［α］20 D：DMSO中＋65°（c＝1）。
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IC 3μ100x4，6mm；溶離液：tert－ブチルメチルエーテル＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）／エタノール90：10；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD 254nm。
実施例117
6－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン、エナンチオマー2
Figure 2022544952000581
 標記化合物を、実施例116について記載されるように調製した。
エナンチオマー2の保持時間：3．24分；［α］20 D：DMSO中－69°（c＝1）。
実施例118
3－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン、エナンチオマー1
Figure 2022544952000582
 3－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン（実施例77）のキラルHPLC分離を実施した（機器：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IG 5μm 250×30mm；溶離液A：CO2、溶離液B：メタノール；イソクラティック：57％B；流量100．0mL／分 温度：40℃；BPR：150bar；MWD＠220nm）。
エナンチオマー1の保持時間：2．83分；［α］20 D：DMSO中－31°（c＝1）。
機器：Agilent：1260、Aurora SFC－Modul；カラム：Chiralpak IG 5μm 100×4．6mm；溶離液A：CO2、溶離液B：メタノール；イソクラティック：57％B；流量4．0mL／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD＠220nm。
実施例119
3－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン、エナンチオマー2
Figure 2022544952000583
 標記化合物を、実施例118について記載されるように調製した。
エナンチオマー2の保持時間：5．53分；［α］20 D：DMSO中＋33°（c＝1）。
実施例120
3－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン、エナンチオマー1
Figure 2022544952000584
 3－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン（実施例78）のキラルHPLC分離を実施した（機器：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IB 5μm 250×30mm；溶離液A：CO2、溶離液B：メタノール；イソクラティック：38％B；流量100．0mL／分 温度：40℃；BPR：150bar；MWD＠254nm）。
エナンチオマー1の保持時間：1．32分；［α］20 D：DMSO中＋5°（c＝1）。
機器：Agilent：1260、Aurora SFC－Modul；カラム：Chiralpak IB 5μm 100×4．6mm；溶離液A：CO2、溶離液B：メタノール；イソクラティック：38％B；流量4．0mL／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD＠254nm。
実施例121
3－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン、エナンチオマー2
Figure 2022544952000585
 標記化合物を、実施例120について記載されるように調製した。
エナンチオマー2の保持時間：1．73分；［α］20 D：DMSO中－3°（c＝1）。
実施例122
3－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－メチルピロリジン－2－オン、エナンチオマー1
Figure 2022544952000586
 3－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－メチルピロリジン－2－オン（実施例80）のキラルHPLC分離を実施した（機器：Labomatic HD5000、Labocord－5000；Gilson GX－241、Labcol Vario 4000、カラム：YMC Amylose SA 5μ250x30mm；溶離液：tert－ブチルメチルエーテル／エタノール85：15；流量40．0mL／分；UV 254 nm）。
エナンチオマー1の保持時間：3．46分；［α］20 D：DMSO中＋21°（c＝1）。
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：YMC Amylose SA 3μ100x4，6mm；溶離液：tert－ブチルメチルエーテル＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）／エタノール85：15；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD 254nm。
実施例123
3－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－メチルピロリジン－2－オン、エナンチオマー2
Figure 2022544952000587
 標記化合物を、実施例122について記載されるように調製した。
エナンチオマー2の保持時間：4．59分；［α］20 D：DMSO中－15°（c＝1）。
実施例124
（3R）－3－｛［2－（ピリジン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000588
 2－（ピリジン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－チオン（100mg、358μmol）、（3R）－3－アミノアゼパン－2－オン（138mg、1．07mmol）および過酸化水素（490μL、純度30％、4．8mmol）をDMSO（1．5mL）中、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過し、固体を水で洗浄した。固体をDMF（3mL）に懸濁し、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、固体を濾過し、水で洗浄した。固体物質を減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物17．5 mg（純度90％、収率12％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝374［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．41（m，1H），1．49－1．62（m，1H），1．81－2．10（m，3H），2．36（br s，1H），3．11－3．24（m，1H），4．85（dd，1H），7．48（td，1H），7．59（ddd，1H），7．66－7．72（m，1H），7．73－7．82（m，2H），8．05（td，1H），8．25（dd，1H），8．33（dd，1H），8．35－8．40（m，1H），8．77－8．82（m，1H）．
実施例125
（3R）－3－｛［2－（ピリジン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000589
 2－（ピリジン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－チオン（100mg、358μmol）、（3R）－3－アミノアゼパン－2－オン（138mg、1．07mmol）および過酸化水素（440μL、純度30％、4．8mmol）をDMSO（3．7mL）中、80℃で4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、さらに精製することなく標記化合物38．2mg（純度95％、収率27％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝374［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．25－1．40（m，1H），1．51－1．64（m，1H），1．79－1．95（m，2H），1．98－2．08（m，1H），2．27－2．37（m，1H），3．11－3．23（m，1H），3．35－3．42（m，1H），4．84（dd，1H），7．43－7．50（m，1H），7．60－7．70（m，2H），7．72－7．81（m，2H），8．22（dd，1H），8．31（dd，1H），8．59（dt，1H），8．76（dd，1H），9．42（d，1H）．
実施例126
（3R）－3－｛［2－（ピリジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000590
 2－（ピリジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－チオン（362mg、1．30mmol）、（3R）－3－アミノアゼパン－2－オン（498mg、3．89mmol）および過酸化水素（1．5mL、純度30％、17mmol）をDMSO（13mL）中、80℃で4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させた。固体をDMSO（5mL）に懸濁し、rtで1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をDMSOで洗浄した。濾液を分取HPLCによって精製すると、標記化合物26．2mg（純度97％、収率5％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．11分；MS（ESIpos）：m／z＝374［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．21－1．41（m，1H），1．51－1．64（m，1H），1．82－1．96（m，2H），1．99－2．08（m，1H），2．33（td，1H），3．12－3．22（m，1H），3．36（br d，1H），4．85（dd，1H），7．48（ddd，1H），7．67－7．71（m，1H），7．74－7．83（m，2H），8．17－8．26（m，3H），8．33（dd，1H），8．80－8．85（m，2H）．
実施例127
（3R）－3－｛［2－（ピリダジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000591
 2－（ピリダジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－チオン（50．0mg、純度67％、120μmol）、（3R）－3－アミノアゼパン－2－オン（46．0mg、359μmol）および過酸化水素（150μl、純度30％、1．6mmol）をDMSO（1．2mL）中、80℃で4時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物10．0mg（純度95％、収率21％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．01分；MS（ESIneg）：m／z＝373［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．25－1．41（m，1H），1．52－1．66（m，1H），1．81－1．92（m，2H），1．98－2．09（m，1H），2．28－2．33（m，1H），3．11－3．23（m，1H），3．35－3．43（m，1H），4．85（dd，1H），7．49（ddd，1H），7．66－7．73（m，1H），7．74－7．81（m，1H），7．84（d，1H），8．23（dd，1H），8．33（dd，1H），8．41（dd，1H），9．49（dd，1H），9．96（dd，1H）．
実施例128
（3R）－3－（｛2－［4－（ジメチルアミノ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000592
 2－［4－（ジメチルアミノ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－チオン（75．0mg、233μmol）、（3R）－3－アミノアゼパン－2－オン（89．7mg、700μmol）および過酸化水素（290μl、純度33％、3．1mmol）をDMSO（2．4mL）中、80℃で4時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させた。次いで、固体をDMSOに可溶化し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物11．2mg（純度100％、収率12％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．36分；MS（ESIpos）：m／z＝417［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．25－1．40（m，1H），1．44－1．67（m，1H），1．80－1．96（m，2H），1．99－2．08（m，1H），2．26－2．40（m，1H），3．11－3．25（m，1H），4．83（dd，1H），6．79－6．92（m，2H），7．43（ddd，1H），7．60－7．78（m，3H），8．05－8．15（m，2H），8．20（dd，1H），8．28（dd，1H）．
実施例129
（3R）－3－｛［2－（3－ヒドロキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000593
 （3R）－3－（｛2－［3－（ベンジルオキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン（200mg、418μmol）をエタノール（5．0mL）で希釈し、Pd／C（20mg）を添加し、混合物を水素雰囲気下、50℃で5時間撹拌した。Pd／C（20mg）を再び添加し、混合物を水素下、50℃で5時間撹拌した。Pd／C（20mg）を再び添加し、混合物を水素下、50℃で5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をエタノール（5．0mL）に可溶化し、Pd／C（50mg）を添加し、混合物を水素雰囲気下50℃で5時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取HPLC（塩基性）によって精製すると、標記化合物63．0mg（純度98％、収率38％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝389［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．24－1．39（m，1H），1．48－1．62（m，1H），1．80－1．95（m，2H），1．97－2．06（m，1H），2．28－2．36（m，1H），3．11－3．22（m，1H），3．32（br d，1H），4．83（dd，1H），6．90－6．97（m，1H），7．35－7．42（m，1H），7．46（ddd，1H），7．65－7．69（m，1H），7．71－7．77（m，4H），8．22（dd，1H），8．29（dd，1H），9．80（s，1H）．
実施例130
（3R）－3－｛［2－（フラン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000594
 5－クロロ－2－（フラン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（75．0mg、277μmol）、（3R）－3－アミノアゼパン－2－オン（53．3mg、416μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（97μL、550μmol）を、DMF（1．2mL）中、60℃で2時間撹拌した。混合物をrtに冷却し、固体を濾過し、DMFで洗浄した。固体と濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、分取HPLC（塩基性）によって精製すると、標記化合物61．3mg（純度95％、収率58％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．16分；MS（ESIpos）：m／z＝363［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．25－1．41（m，1H），1．48－1．62（m，1H），1．81－1．92（m，2H），1．96－2．06（m，1H），2．27－2．34（m，1H），3．09－3．22（m，1H），3．34－3．42（m，1H），4．82（dd，1H），6．73－6．78（m，1H），7．32（dd，1H），7．45（ddd，1H），7．63－7．78（m，3H），7．98（dd，1H），8．18－8．30（m，2H）．
実施例131
（3R）－3－｛［2－（3－メチル－1，2，4－オキサジアゾール－5－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000595
 エチル5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－カルボキシレート中間体98（68．9mg、187μmol）、N－ヒドロキシエタンイミドアミド（32．8mg、純度95％、421μmol）および炭酸セシウム（60．9mg、187μmol）を、1，4－ジオキサン（2mL）中、110℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をrtに冷却し、水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、さらに精製することなく標記化合物35．6mg（純度99％、収率50％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝379［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．39（m，1H），1．50－1．63（m，1H），1．80－1．95（m，2H），1．98－2．08（m，1H），2．29－2．39（m，1H），2．53（s，3H），3．11－3．22（m，1H），3．34－3．43（m，1H），4．83（br dd，1H），7．51（ddd，1H），7．69－7．74（m，1H），7．77－7．83（m，1H），7．86（d，1H），8．26（dd，1H），8．33（dd，1H）．
実施例132
（3R）－3－｛［2－（3－エチル－1，2，4－オキサジアゾール－5－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000596
 エチル5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－カルボキシレート中間体98（75．0mg、204μmol）、N－ヒドロキシプロパンイミドアミド（40．4mg、458μmol）および炭酸セシウム（66．3mg、204μmol）を、1，4－ジオキサン（2．0mL）中、110℃で5時間撹拌した。次いで、反応混合物をrtに冷却し、水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、さらに精製することなく標記化合物18．0mg（純度90％、収率20％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝393［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．31（br s，1H），1．35（t，3H），1．50－1．64（m，1H），1．81－1．95（m，2H），1．97－2．09（m，1H），2．29－2．37（m，1H），2．91（q，2H），3．11－3．23（m，1H），3．35－3．43（m，1H），4．76－4．89（m，1H），7．47－7．54（m，1H），7．68－7．74（m，1H），7．77－7．84（m，1H），7．86（d，1H），8．26（br dd，1H），8．34（dd，1H）．
実施例133
（3R）－3－（｛2－［3－（プロパン－2－イル）－1，2，4－オキサジアゾール－5－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000597
 エチル5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－カルボキシレート中間体98（75．0mg、204μmol）、N－ヒドロキシ－2－メチルプロパンイミドアミド（46．8mg、458μmol）および炭酸セシウム（66．3mg、204μmol）を、1，4－ジオキサン（2．0mL）中、110℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をrtに冷却し、水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、さらに精製することなく標記化合物36．0mg（純度97％、収率42％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝407［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．28－1．36（m，1H），1．38（d，6H），1．51－1．63（m，1H），1．81－1．94（m，2H），1．98－2．07（m，1H），2．29－2．36（m，1H），3．11－3．20（m，1H），3．21－3．30（m，1H），3．36－3．41（m，1H），4．84（br dd，1H），7．51（ddd，1H），7．69－7．73（m，1H），7．78－7．83（m，1H），7．87（d，1H），8．26（dd，1H），8．35（dd，1H）．
実施例134
（3R）－3－｛［2－（3－tert－ブチル－1，2，4－オキサジアゾール－5－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000598
 エチル5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－カルボキシレート中間体98（75．0mg、204μmol）、N－ヒドロキシ－2，2－ジメチルプロパンイミドアミド（53．2mg、458μmol）および炭酸セシウム（66．3mg、204μmol）を、1，4－ジオキサン（2．0mL）中、110℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をrtに冷却し、水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、さらに精製することなく標記化合物16．0mg（純度100％、収率19％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．36分；MS（ESIpos）：m／z＝421［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．29－1．39（m，1H），1．44（s，9H），1．51－1．64（m，1H），1．81－1．94（m，2H），1．98－2．08（m，1H），2．28－2．35（m，1H），3．12－3．22（m，1H），3．40（br d，1H），4．84（br dd，1H），7．51（ddd，1H），7．69－7．74（m，1H），7．78－7．83（m，1H），7．87（d，1H），8．25（dd，1H），8．35（dd，1H）．
実施例135
（3R）－3－｛［2－（3－シクロプロピル－1，2，4－オキサジアゾール－5－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000599
 エチル5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－カルボキシレート中間体98（75．0mg、204μmol）、N－ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド（45．9mg、458μmol）および炭酸セシウム（66．3mg、204μmol）を、1，4－ジオキサン（2．0mL）中、110℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をrtに冷却し、水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、さらに精製することなく標記化合物43．0mg（純度96％、収率50％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．22分；MS（ESIpos）：m／z＝405［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．04－1．11（m，2H），1．17－1．21（m，2H），1．26－1．39（m，1H），1．50－1．63（m，1H），1．80－1．94（m，2H），1．97－2．08（m，1H），2．27－2．36（m，2H），3．11－3．22（m，1H），3．36－3．42（m，1H），4．83（br dd，1H），7．50（ddd，1H），7．71（d，1H），7．77－7．83（m，1H），7．84（d，1H），8．25（dd，1H），8．33（dd，1H）．
実施例136
（3R）－3－（｛2－［3－（トリフルオロメチル）－1，2，4－オキサジアゾール－5－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000600
 エチル5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－カルボキシレート中間体98（75．0mg、204μmol）、トリフルオロ－N－ヒドロキシエタンイミドアミド（58．7mg、458μmol）および炭酸セシウム（66．3mg、204μmol）を、1，4－ジオキサン（2．0mL）中、110℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をrtに冷却し、水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、さらに精製することなく標記化合物24．0mg（純度98％、収率27％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．31分；MS（ESIpos）：m／z＝433［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．29－1．40（m，1H），1．53－1．66（m，1H），1．81－1．94（m，2H），1．98－2．08（m，1H），2．29－2．36（m，1H），3．11－3．23（m，1H），3．40（br d，1H），4．85（br dd，1H），7．53（ddd，1H），7．73（d，1H），7．79－7．86（m，1H），7．94（d，1H），8．26（dd，1H），8．36（dd，1H）．
以下の実施例を、所望の中間体から出発して実施例1と同様に調製した：
Figure 2022544952000601
Figure 2022544952000602
Figure 2022544952000603
Figure 2022544952000604
Figure 2022544952000605
Figure 2022544952000606
Figure 2022544952000607
Figure 2022544952000608
Figure 2022544952000609
Figure 2022544952000610
Figure 2022544952000611
Figure 2022544952000612
Figure 2022544952000613
Figure 2022544952000614
Figure 2022544952000615
Figure 2022544952000616
Figure 2022544952000617
Figure 2022544952000618
Figure 2022544952000619
Figure 2022544952000620
Figure 2022544952000621
Figure 2022544952000622
Figure 2022544952000623
実施例186
3－｛［9－フルオロ－2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン、エナンチオマー1
Figure 2022544952000624
 実施例162のキラルHPLC分離を実施した（機器：Labomatic HD5000、Labocord－5000；Gilson GX－241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IG 5μ250x30mm；溶離液A：アセトニトリル＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック：90％A＋10％B；流量50．0mL／分；UV 254 nm）。
エナンチオマー1の保持時間：2．56分；［α］20 D：DMSO中＋3°（c＝1）。
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IG 3μ100×4．6mm；溶離液A：アセトニトリル＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック：90％A＋10％B；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD 254nm。
実施例187
3－｛［9－フルオロ－2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン、エナンチオマー2
Figure 2022544952000625
 標記化合物を、実施例1について記載されるように調製した。
エナンチオマー2の保持時間：4．41分；［α］20 D：DMSO中－3°（c＝1）。
実施例188
3－｛［9－フルオロ－2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン、エナンチオマー1
Figure 2022544952000626
 実施例161のキラルHPLC分離を実施した（機器：Labomatic HD5000、Labocord－5000；Gilson GX－241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IG 5μ250x30mm；溶離液：アセトニトリル＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）／エタノール90：10％；流量40．0mL／分；UV 254 nm）。
エナンチオマー1の保持時間：2．20分；［α］20 D：DMSO中－29°（c＝1）。
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IG 3μ100x4，6mm；溶離液：アセトニトリル＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）／エタノール90：10；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD 254 nm。
実施例189
3－｛［9－フルオロ－2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン、エナンチオマー2
Figure 2022544952000627
 標記化合物を、実施例188について記載されるように調製した。
エナンチオマー2の保持時間：4．28分；［α］20 D：DMSO中＋31°（c＝1）。
実施例190
3－｛［2－（3－メトキシフェニル）－10－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン、エナンチオマー1
Figure 2022544952000628
 実施例179のキラルHPLC分離を実施した（機器：Labomatic HD5000、Labocord－5000；Gilson GX－241、Labcol Vario 4000、カラム：YMC Cellulose SB 5μ250×30mm；溶離液：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）／2－プロパノール60：40；流量50．0mL／分；UV 254 nm）。
エナンチオマー1の保持時間：2．70分；［α］20 D：DMSO中＋2°（c＝1）。
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：YMC Cellulose SB 3μ100x4，6mm；溶離液：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）／2－プロパノール60：40；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD 254nm。
実施例191
3－｛［2－（3－メトキシフェニル）－10－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン、エナンチオマー2
Figure 2022544952000629
 標記化合物を、実施例190について記載されるように調製した。
エナンチオマー1の保持時間：4．00分。
実施例192
6－｛［2－（4－メトキシフェニル）－10－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
Figure 2022544952000630
 ベンジル6－｛［2－（4－メトキシフェニル）－10－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート（25．0mg、45．3μmol）をDMF（2．0mL）に可溶化した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に置き、DMF（1mL）中のPd／C（4．82mg）を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、これをrtで2時間撹拌した。混合物をCelite（登録商標）で濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取HPLCによって後処理なしで精製すると、標記化合物7．50mg（純度95％、収率38％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．23分；MS（ESIpos）：m／z＝418［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．64－2．75（m，1H），3．03（s，3H），3．05－3．18（m，3H），3．86（s，3H），4．85－4．93（m，1H），7．12－7．18（m，2H），7．25－7．31（m，1H），7．50－7．55（m，1H），7．57－7．63（m，1H），7．66（d，1H），8．20－8．26（m，2H），8．30（br dd，1H）．
実施例193
（3R）－3－｛［7－クロロ－2－（ピリジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000631
 5，7－ジクロロ－2－（ピリジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（75．0mg、237μmol）、（3R）－3－アミノアゼパン－2－オン（33．4mg、261μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（120μL、710μmol）を、DMSO（1．6mL）中、60℃で2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、懸濁液を濾過した。固体を水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させた。残渣を分取HPLC、引き続いて分取TLCによって精製すると、標記化合物2．80mg（純度90％、収率3％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．26分；MS（ESIpos）：m／z＝408［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．36－1．46（m，1H），1．50－1．62（m，1H），1．82－1．97（m，2H），2．02－2．10（m，1H），2．38－2．46（m，1H），3．14－3．24（m，1H），4．85（br dd，1H），7．45（t，1H），7．91（d，1H），7．94（dd，1H），8．17－8．22（m，2H），8．24－8．33（m，2H），8．80－8．85（m，2H）．
実施例194
（3R）－3－｛［7－クロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000632
 5，7－ジクロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（75．0mg、235μmol）、（3R）－3－アミノアゼパン－2－オン（33．1mg、258μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（120μL、700μmol）を、DMSO（1．6mL）中、60℃で2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、懸濁液を濾過した。固体を水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物88．9mg（純度95％、収率87％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝411［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．39（m，1H），1．47－1．59（m，1H），1．82－1．96（m，2H），2．00－2．09（m，1H），2．41（br d，1H），3．13－3．23（m，1H），3．95（s，3H），4．82（dd，1H），7．40（t，1H），7．71（d，1H），7．89（dd，1H），8．07（d，1H），8．20（dd，1H），8．24（dd，1H），8．50（s，1H）．
以下の化合物を実施例194と同様に合成した：
Figure 2022544952000633
Figure 2022544952000634
Figure 2022544952000635
Figure 2022544952000636
Figure 2022544952000637
Figure 2022544952000638
Figure 2022544952000639
Figure 2022544952000640
Figure 2022544952000641
Figure 2022544952000642
Figure 2022544952000643
Figure 2022544952000644
Figure 2022544952000645
Figure 2022544952000646
Figure 2022544952000647
Figure 2022544952000648
Figure 2022544952000649
Figure 2022544952000650
Figure 2022544952000651
Figure 2022544952000652
Figure 2022544952000653
Figure 2022544952000654
Figure 2022544952000655
Figure 2022544952000656
Figure 2022544952000657
Figure 2022544952000658
Figure 2022544952000659
Figure 2022544952000660
実施例250
メチル2－（4－メトキシフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボキシレート
Figure 2022544952000661
 （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（176mg、366μmol）を、オートクレーブ（50mL）中でメタノール／THF（11mL、10：1）に懸濁した。1，1’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（30mg、36．6μmol）およびトリエチルアミン（102μL、731μmol）を添加した。反応混合物をrtで、一酸化炭素で3回パージした。次いで、オートクレーブを最大12．11barの一酸化炭素で満たし、rtで30分間撹拌した。圧力が11．53barで一定であるため、一酸化炭素が放出され、オートクレーブを真空下で排気した。オートクレーブを内部温度20℃で最大16．04barの一酸化炭素で満たした。反応混合物を内部温度100℃で24時間撹拌した。反応混合物をrtまで冷却させ、一酸化炭素を除去した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル中で消化した。不溶性残渣を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、標記生成物210mgが得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝461［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．28－1．38（m，1H），1．47－1．59（m，1H），1．76－1．91（m，2H），1．99－2．09（m，1H），2．40（br d，1H），3．13－3．23（m，1H），3．23－3．31（m，1H），3．86（s，3H），3．93（s，3H），4．71－4．77（m，1H），7．13－7．17（m，2H），7．49（t，1H），7．84（d，1H），7．94（dd，1H），8．21－8．26（m，3H），8．43（dd，1H）．
実施例251
（3R）－3－｛［8－シクロプロピル－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000662
 （3R）－3－｛［8－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（27．6mg、57．3μmol）、シクロプロピルボロン酸（5．91mg、68．8μmol）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（II）＊ジクロロメタン錯体（9．36mg、11．5μmol）、炭酸セシウム（74．7mg、229μmol）を1，4－ジオキサンに懸濁し、マイクロ波照射下、130℃で10分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗物質を分取HPLCによって精製すると、標記化合物8．00mg（純度96％、収率30％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．44分；MS（ESIpos）：m／z＝443［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝0．78－0．92（m，2H），1．02－1．12（m，2H），1．17－1．43（m，2H），1．46－1．69（m，1H），1．81－1．95（m，2H），1．98－2．15（m，2H），2．26－2．34（m，1H），3．11－3．22（m，1H），3．85（s，3H），4．81（br dd，1H），7．10－7．17（m，3H），7．33（d，1H），7．65（d，1H），8．12－8．23（m，4H）．
実施例252
メチル2－（4－メトキシフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－10－カルボキシレート
Figure 2022544952000663
 メチル5－クロロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－10－カルボキシレート（14．5mg、39．3μmol）、（3R）－3－アミノアゼパン－2－オン（5．54mg、43．3μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（21μl、120μmol）をDMSO（270μl）中、60℃で2時間撹拌した。水を混合物に添加し、固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させた。固体を分取TLCによって精製し、次いで、DMSOに懸濁し、濾過し、減圧下で乾燥させると、標記化合物2．10mg（純度95％、収率11％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．29分；MS（ESIpos）：m／z＝461［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．40（m，1H），1．51－1．64（m，1H），1．80－1．95（m，2H），1．97－2．08（m，1H），2．28－2．36（m，1H），3．11－3．22（m，1H），3．34－3．42（m，1H），3．86（s，3H），4．02（s，3H），4．84（dd，1H），7．11－7．19（m，2H），7．47（dd，1H），7．74－7．77（m，2H），7．81（d，1H），8．14－8．20（m，2H），8．22（dd，1H）．
実施例253
（6R）－6－｛［7－クロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
Figure 2022544952000664
 ベンジル（6R）－6－｛［7－クロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート（96．1mg、176μmol）をジクロロメタン（3．0mL）に可溶化し、酢酸中臭化水素酸（310μL、33％、1．8mmol）を添加し、混合物をrtで2時間撹拌した。懸濁液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。固体をメタノール／ジクロロメタン中で撹拌し、トリエチルアミンで塩基性化した。得られた懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下40℃で乾燥させると、標記化合物7．50mg（純度95％、収率10％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．86分；MS（ESIpos）：m／z＝412［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．65－2．73（m，2H），3．04（br dd，1H），3．07－3．18（m，1H），3．37－3．47（m，1H），3．51（dd，1H），3．95（s，3H），4．89（ddd，1H），7．40（t，1H），7．75（d，1H），7．89（dd，1H），8．07（s，1H），8．21（dd，1H），8．30（dd，1H），8．50（s，1H）．
以下の化合物を実施例253と同様に合成した：
Figure 2022544952000665
Figure 2022544952000666
Figure 2022544952000667
Figure 2022544952000668
Figure 2022544952000669
Figure 2022544952000670
Figure 2022544952000671
Figure 2022544952000672
Figure 2022544952000673
Figure 2022544952000674
Figure 2022544952000675
Figure 2022544952000676
Figure 2022544952000677
Figure 2022544952000678
Figure 2022544952000679
Figure 2022544952000680
Figure 2022544952000681
Figure 2022544952000682
Figure 2022544952000683
以下の化合物を実施例192と同様に合成した：
Figure 2022544952000684
Figure 2022544952000685
実施例296
6－｛［10－クロロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン、エナンチオマー1
Figure 2022544952000686
 実施例292のキラルHPLC分離を実施した（機器：PrepCon Labomatic HPLC；カラム：YMC Cellulose SB 5μ250x30；溶離液A：ヘキサン＋0．1％ジエチルアミン；溶離液B：2－プロパノール；勾配：15分で30→50％B；流量：40mL／分；温度：25℃；UV：254nm）。
エナンチオマー1の保持時間：4．09分；［α］20 D：DMSO中－55°（c＝1）
機器：Agilent 1260 HPLC；カラム：YMC Cellulose SB 3μ100x4．6；溶離液A：ヘキサン＋0．1％ジエチルアミン；溶離液B：2－プロパノール；勾配：7分で20→50％B；流量：；温度：60℃；UV：254nm。
実施例297
6－｛［10－クロロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン、エナンチオマー2
Figure 2022544952000687
 標記化合物を、実施例296について記載されるように調製した。
エナンチオマー2の保持時間：5．00分；［α］20 D：DMSO中＋75°（c＝1）
実施例298
6－｛［10－クロロ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン、エナンチオマー1
Figure 2022544952000688
 実施例293のキラルHPLC分離を実施した（機器：PrepCon Labomatic HPLC；カラム：Chiralpak IA 5μ250x30；溶離液A：ヘキサン＋0．1％ジエチルアミン；溶離液B：2－プロパノール；勾配：10分で20→50％B；流量：40mL／分；温度：25℃；UV：254nm）。
エナンチオマー1の保持時間：3．06分；［α］20 D：DMSO中－55°（c＝1）。
機器：Agilent 1260 HPLC；カラム：Chiralpak IA 3μ100x4．6；溶離液A：ヘキサン＋0．1％ジエチルアミン；溶離液B：2－プロパノール；勾配：7分で20→50％B；流量：；温度：60℃；UV：254nm；
実施例299
6－｛［10－クロロ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン、エナンチオマー2
Figure 2022544952000689
 標記化合物を、実施例298について記載されるように調製した。
エナンチオマー2の保持時間：4．04分；［α］20 D：DMSO中＋69°（c＝1）
実施例300
6－｛［10－シクロプロピル－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン、エナンチオマー1
Figure 2022544952000690
 実施例295のキラルHPLC分離を実施した（機器：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IG 5μ250x30mm；溶離液A：CO2；溶離液B：2－プロパノール＋0．4％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：35％B；流量：100mL／分；温度：40℃；BPR：150bar；UV：220nm；
エナンチオマー1の保持時間：1．79分；［α］20 D：DMSO中－64°（c＝1）
機器：Agilent：1260，Aurora SFC－Modul；カラム：Chiralpak IG 5μ100x4．6mm；溶離液A：CO2；溶離液B：2－プロパノール＋0．2％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：35％B；流量：4mL／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；UV：220nm；
実施例301
6－｛［10－シクロプロピル－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン、エナンチオマー2
Figure 2022544952000691
 標記化合物を、実施例300について記載されるように調製した。
エナンチオマー2の保持時間：3．63分；［α］20 D：DMSO中＋73°（c＝1）
実施例302
（3R）－3－（｛2－［3－（ヒドロキシメチル）－1，2，4－オキサジアゾール－5－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000692
 エチル5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－カルボキシレート（100mg、271μmol）、N－ジヒドロキシエタンイミドアミド（55．0mg、611μmol）および炭酸セシウム（88．4mg、271μmol）を、1，4－ジオキサン（2．5mL、29mmol）中、110℃で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLCによって精製すると、標記化合物1．00mg（純度95％、収率1％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．96分；MS（ESIpos）：m／z＝395［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．27－1．39（m，1H），1．50－1．62（m，1H），1．81－1．95（m，2H），1．98－2．07（m，1H），2．33－2．38（m，1H），3．12－3．30（m，1H），3．36－3．42（m，1H），4．73（d，2H），4．83（br dd，1H），5．93（t，1H），7．52（t，1H），7．70－7．76（m，1H），7．78－7．89（m，2H），8．27（t，1H），8．34（d，1H）．
実施例303
（3R）－3－（｛2－［3－（メトキシメチル）－1，2，4－オキサジアゾール－5－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000693
 エチル5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－カルボキシレート（100mg、271μmol）、N－ヒドロキシ（メトキシ）エタンイミドアミド（63．6mg、611μmol）および炭酸セシウム（88．4mg、271μmol）を、1，4－ジオキサン（2．5mL、29mmol）中、110℃で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。固体を濾過し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液および水で1回洗浄した。固体を減圧下60℃で乾燥させると、さらに精製することなく標記化合物45．0mg（純度95％、収率39％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．11分；MS（ESIneg）：m／z＝407［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．42（m，1H），1．50－1．64（m，1H），1．80－1．93（m，2H），1．98－2．08（m，1H），2．34（br d，1H），3．11－3．22（m，1H），3．35－3．41（m，1H），3．43（s，3H），4．74（s，2H），4．83（br dd，1H），7．52（ddd，1H），7．66－7．75（m，1H），7．77－7．84（m，1H），7．88（d，1H），8．26（dd，1H），8．34（dd，1H）．
実施例304
（3R）－3－［（2－｛3－［（ジメチルアミノ）メチル］－1，2，4－オキサジアゾール－5－イル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル）アミノ］アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000694
 エチル5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－カルボキシレート（100mg、271μmol）、（ジメチルアミノ）－N－ヒドロキシエタンイミドアミド（71．6mg、611μmol）および炭酸セシウム（88．4mg、271μmol）を、1，4－ジオキサン（2．5mL、29mmol）中、110℃で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、さらに精製することなく標記化合物27．0mg（純度96％、収率23％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．09分；MS（ESIneg）：m／z＝420［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．27－1．41（m，1H），1．46－1．68（m，1H），1．80－1．92（m，2H），1．96－2．08（m，1H），2．24－2．40（m，7H），3．09－3．23（m，1H），3．35－3．43（m，1H），3．56（s，1H），3．79（s，2H），4．84（br dd，1H），7．52（td，1H），7．69－7．75（m，1H），7．78－7．84（m，1H），7．87（d，1H），8．26（dd，1H），8．34（dd，1H）．
実施例305
（3R）－3－（｛2－［3－（2－ヒドロキシエチル）－1，2，4－オキサジアゾール－5－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000695
 エチル5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－カルボキシレート（70．0mg、190μmol）、N，3－ジヒドロキシプロパンイミドアミド（44．5mg、428μmol）および炭酸セシウム（61．9mg、190μmol）を、1，4－ジオキサン（2．5mL、29mmol）中、110℃で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、さらに精製することなく標記化合物9．80mg（純度96％、収率12％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．99分；MS（ESIpos）：m／z＝409［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．17－1．40（m，1H），1．50－1．64（m，1H），1．81－1．94（m，2H），1．98－2．08（m，1H），2．30－2．37（m，1H），3．02（t，2H），3．12－3．21（m，1H），3．35－3．42（m，1H），3．88（q，2H），4．84（br dd，1H），4．92（t，1H），7．51（ddd，1H），7．69－7．75（m，1H），7．78－7．83（m，1H），7．87（d，1H），8．26（dd，1H），8．34（dd，1H）．
実施例306
（3R）－3－（｛2－［4－（S－メチルスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000696
 （3R）－3－（｛2－［4－（メチルスルファニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン（50．0mg、119μmol）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（96．2mg、299μmol）およびカルバミン酸アンモニウム（18．7mg、239μmol）を、アルゴン下、rtで、メタノール（240μL）中で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物10．7mg（純度100％、収率20％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．06分；MS（ESIneg）：m／z＝448［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．27－1．39（m，1H），1．52－1．64（m，1H），1．81－1．96（m，2H），1．99－2．08（m，1H），2．29－2．38（m，1H），3．15（d，3H），3．16－3．22（m，1H），3．34－3．42（m，1H），4．39（d，1H），4．85（br dd，1H），7．48（ddd，1H），7．67－7．71（m，1H），7．73－7．82（m，2H），8．13－8．18（m，2H），8．23（dd，1H），8．33（dd，1H），8．47－8．51（m，2H）．
実施例307
（3R）－3－（｛2－［4－（S－メチルスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン、ジアステレオマー1
Figure 2022544952000697
 （3R）－3－（｛2－［4－（メタンスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン（125mg、277μmol）（実施例306）のキラルHPLC分離を実施した（機器：Labomatic HD 5000、Labocord－5000；Gilson GX－241、Labcol Vario 4000、カラム：Cellulose SC 10μ250×50 mm；溶離液A：ジクロロメタン；溶離液B：エタノール；イソクラティック：15分で10％B；流量100．0mL／分；UV 254nm）。
立体異性体1の保持時間：1．50分；［α］20 D：DMSO中－95°（c＝1）。
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Cellulose SC 3μ100x4，6mm；溶離液A：ジクロロメタン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック：10％B；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD 254nm。
実施例308
（3R）－3－（｛2－［4－（S－メチルスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン、ジアステレオマー2
Figure 2022544952000698
 標記化合物を、実施例307について記載されるように調製した。
立体異性体2の保持時間：1．89分；［α］20 D：DMSO中－52°（c＝1）。
実施例309
（3R）－3－（｛2－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000699
 5－クロロ－2－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（75．0mg、206μmol）をDMSO（0．82mL）に懸濁した。（3R）－3－アミノアゼパン－2－オン（39．5mg、308μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（72μL、410μmol）を添加した。これを60℃で撹拌した。数分後、さらなるDMSO（0．5mL）を添加し、これを60℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、水（4mL）を添加した。固体を濾別し、水で2回洗浄した。これを真空下50℃で乾燥させると、粗物質75mgが得られ、これを塩基性HPLCによって精製すると、標記生成物44mg（47％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．51分；MS（ESIpos）：m／z＝457［m＋H］＋
［α］20 D：－73．7°（c＝1．00，DMSO）
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．27－1．39（m，1H），1．53－1．65（m，1H），1．81－1．95（m，2H），1．98－2．08（m，1H），2．28－2．36（m，1H），3．12－3．22（m，1H），3．32－3．41（m，1H and water signal），4．85（br dd，1H），7．47（ddd，1H），7．60（dt，1H），7．66－7．69（m，1H），7．73－7．80（m，3H），8．16（s，1H），8．21（dd，1H），8．30－8．34（m，2H）．
以下の実施例を実施例309と同様に調製し、ラセミ混合物をキラルHPLCによって分離した：
Figure 2022544952000700
Figure 2022544952000701
Figure 2022544952000702
Figure 2022544952000703
Figure 2022544952000704
Figure 2022544952000705
Figure 2022544952000706
Figure 2022544952000707
実施例326
（3R）－3－（｛2－［4－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000708
 5－クロロ－2－［4－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（60．0mg、165μmol）をDMSO（0．655mL）に懸濁した。（3R）－3－アミノアゼパン－2－オン（31．6mg、308μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（57μL、330μmol）を添加した。これを60℃で撹拌した。2時間後、さらなるDMSO（0．6mL）を添加し、反応混合物を冷却させ、rtで週末にわたって撹拌した。水（15mL）を反応混合物に添加し、15分間撹拌した。固体を濾別し、水で2回洗浄した。これを真空下50℃で乾燥させると、粗物質65mgが得られ、これをDMSOから結晶化した。固体物質を濾別し、DMSO（2×0．5mL）で洗浄し、水で2回洗浄し、真空下50℃で乾燥させると、標記化合物37mg（49％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．50分；MS（ESIpos）：m／z＝457［m＋H］＋
［α］20 D：－70．3°（c＝1．00，DMSO）
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．39（m，1H），1．51－1．63（m，1H），1．81－1．95（m，2H），1．98－2．08（m，1H），2．29－2．37（m，1H），3．12－3．22（m，1H），3．32－3．41（m，1H and water signal），4．84（br dd，1H），7．44－7．49（m，1H），7．60（d，2H），7．66－7．69（m，1H），7．73－7．78（m，2H），8．23（dd，1H），8．31（dd，1H），8．38－8．43（m，2H）．
以下の実施例を実施例326と同様に調製し、ラセミ混合物をキラルHPLCによって分離した：
Figure 2022544952000709
Figure 2022544952000710
Figure 2022544952000711
実施例333
（3R）－3－｛［2－（4－メトキシチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000712
 5－クロロ－2－（4－メトキシ－3－チエニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（74．0mg、234μmol）をDMSO（0．93mL）に懸濁した。（3R）－3－アミノアゼパン－2－オン（44．9mg、350μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（81μL、470μmol）を添加した。これを60℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、DMSO（1mL）を添加した。粗生成物をHPLCによって精製すると、標記化合物9mg（9％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝409［m＋H］＋
［α］20 D：－74．4°（c＝1．00，DMSO）
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．25－1．38（m，1H），1．49－1．61（m，1H），1．81－1．95（m，2H），1．97－2．07（m，1H），2．28－2．36（m，1H），3．11－3．21（m，1H），3．32－3．41（m，1H and water signal），3．89（s，3H），4．83（br dd，1H），6．84（d，1H），7．42－7．47（m，1H），7．63（d，1H），7．65－7．68（m，1H），7．71－7．76（m，1H），8．17－8．24（m，2H），8．26（dd，1H）．
以下の実施例を実施例333と同様に調製し、ラセミ混合物をキラルHPLCによって分離した：
Figure 2022544952000713
Figure 2022544952000714
Figure 2022544952000715
Figure 2022544952000716
Figure 2022544952000717
Figure 2022544952000718
Figure 2022544952000719
Figure 2022544952000720
Figure 2022544952000721
Figure 2022544952000722
Figure 2022544952000723
Figure 2022544952000724
Figure 2022544952000725
実施例359
（3R）－3－（｛2－［3，5－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000726
 2－［3，5－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－5－クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（75．0mg、180μmol）をDMSO（0．72mL）に懸濁した。（3R）－3－アミノアゼパン－2－オン（35mg、273μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（63μL、360μmol）を添加した。これを60℃で撹拌し、DMSO（0．5mL）を添加し、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、固体物質を濾別し、DMSO（2×0．5mL）および水（3回）で洗浄し、真空下50℃で乾燥させると、標記化合物64mg（70％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．61分；MS（ESIpos）：m／z＝509［m＋H］＋
［α］20 D：＋45．6°（c＝1．00、ピリジン）
1H－NMR（400MHz，Pyr）：δ［ppm］＝1．32－1．46（m，1H），1．68－1．78（m，1H），1．79－1．92（m，1H），1．93－2．01（m，2H），2．61（br d，1H），3．29－3．47（m，2H），5．18－5．24（m，1H），7．45－7．51（m，1H），7．75（ddd，1H），7．98（d，1H），8．22（s，1H），8．59（dd，1H），8．94（s，2H），9．19（t，1H）．
以下の実施例を実施例359と同様に調製し、ラセミ混合物をキラルHPLCによって分離した：
Figure 2022544952000727
Figure 2022544952000728
Figure 2022544952000729
Figure 2022544952000730
Figure 2022544952000731
Figure 2022544952000732
Figure 2022544952000733
Figure 2022544952000734
Figure 2022544952000735
Figure 2022544952000736
Figure 2022544952000737
Figure 2022544952000738
Figure 2022544952000739
Figure 2022544952000740
Figure 2022544952000741
実施例390
（3R）－3－｛［2－（イミダゾ［1，2－a］ピリジン－7－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000742
 5－クロロ－2－（イミダゾ［1，2－a］ピリジン－7－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（85．0mg、265μmol）をDMSO（2．00mL）に懸濁した。（3R）－3－アミノアゼパン－2－オン（51mg、398μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（92μL、530μmol）を添加した。これを60℃で7時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、沈殿を濾別した。濾液と固体物質を合わせ、DMSO（2．00mL）を添加した。固体物質を熱中で溶解し、ゆっくり冷却させた。沈殿を濾別し、DMSOで2回および水で5回洗浄した。DMSO（1．5mL）中の固体物質を熱中で溶解し、rtまで冷却させた。沈殿を濾別し、DMSOで2回および水で5回洗浄し、真空下50℃で乾燥させ、HPLCによって精製すると、標記化合物22mg（20％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．08分；MS（ESIpos）：m／z＝413［m＋H］＋
［α］20 D：＋107．7°（c＝1．00，DMSO）
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．27－1．40（m，1H），1．53－1．65（m，1H），1．82－1．96（m，2H），1．99－2．08（m，1H），2．29－2．37（m，1H），3．13－3．22（m，1H），3．31－3．42（m，1H and water signal），4．85（br dd，1H），7．48（ddd，1H），7．67－7．70（m，1H），7．71－7．79（m，3H），7．80（d，1H），8．12－8．14（m，1H），8．22（dd，1H），8．34（dd，1H），8．40－8．42（m，1H），8．75（dd，1H）．
実施例391
N2－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－プロパン－2－イル－D－アラニンアミド
Figure 2022544952000743
 ステップ1：5－クロロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（983．0mg、3．16mmol）および（2R）－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－アミニウムクロリド（662mg、4．74mmol）をDMSO（13．0mL）に懸濁した。N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．6mL、9．30mmol）を添加し、これを60℃で1．5時間撹拌した。反応混合物をrtに到達させ、rtで一晩撹拌した。水（130mL）を添加し、沈殿を濾別し、水で2回および2－メトキシ－2－メチルプロパンで1回洗浄し、真空下50℃で乾燥させると、メチルN－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニネート750mg（64％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．35分；MS（ESIpos）：m／z＝378［m＋H］＋
［α］20 D：－6．9°（c＝1．00，エタノール）
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．61（d，3H），3．69（s，3H），3．86（s，3H），4．90（quin，1H），7．13－7．18（m，2H），7．45（ddd，1H），7．60（d，1H），7．72（ddd，1H），8．24－8．31（m，3H），8．40（d，1H）．
ステップ2：メチルN－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニネート（566．0mg、1．50mmol）をメタノール（5．4mL）に懸濁した。2M NaOH（2．7mL）を添加し、これをrtで1時間撹拌した。反応混合物を水（50mL）に注ぎ入れ、2M HClでpH2に酸性化した。沈殿を濾別し、水で3回洗浄し、真空下50℃で乾燥させると、N－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニン303mg（56％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．71分；MS（ESIpos）：m／z＝364［m＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．61（d，3H），3．86（s，3H），4．80（quin，1H），7．12－7．18（m，2H），7．44（ddd，1H），7．60－7．63（m，1H），7．72（ddd，1H），8．15（d，1H），8．23－8．31（m，3H），12．86（br s，1H）．
ステップ3：N－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニン（101mg、278μmol）をDMF（2．5mL）に溶解した。HATU（143mg、375μmol）および4－メチルモルホリン（82μL、750μmol）を添加した。これを15分間撹拌し、次いで、イソプロピルアミン（64μL、750μmol）を添加し、rtでの撹拌を1時間続けた後、イソプロピルアミン（130μL、1500μmol）を添加した。これをrtで一晩撹拌した。反応混合物をHPLCによって精製すると、標記化合物18mg（16％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝405［m＋H］＋
［α］20 D：＋2．1°（c＝1．00，DMSO）
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．09（t，6H），1．51（d，3H），3．83－3．95（m，4H），4．71（quin，1H），7．12－7．17（m，2H），7．44（ddd，1H），7．62（t，2H），7．72（ddd，1H），8．07（d，1H），8．23－8．27（m，2H），8．29（dd，1H）．
実施例392
（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－9－（プロパン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000744
 （3R）－3－｛［9－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（30．0mg、62．3μmol）、炭酸リチウム（27．6mg、374mmol）およびビス｛3，5－ジフルオロ－2－［5－（トリフルオロメチル）ピリジン－2－イル］フェニル｝イリジウム（1＋）ヘキサフルオロホスフェート（1－）－4，4’－ジ－tert－ブチル［2，2’－ビピリジン］（1：1：1）（1．40mg、1．25μmol）を、円筒形反応バイアル中でトリフルオロトルエン（1．2mL）に懸濁した。別のフラスコ内で、塩化ニッケル（II）ジメトキシエタン付加物（68μg、0．31μmol）および4，4’－ジ－tert－ブチル－2，2’－ビピリジン（84μg、0．31μmol）をN，N－ジメチルアセトアミド（0．6 mL）に溶解し、引き続いて5分間撹拌することによって、Ni触媒を調製した。触媒溶液を反応容器に注射し、アルゴンを溶液に20分間吹き込んだ。2－ブロモプロパン（26μL、280μmol）およびトリス（トリメチルシリル）シラン（19μl、62μmol）を添加し、引き続いて2つのKessil LED Aquariumライト（各40W、距離4cm）を使用して照射し、水を使用して温度を35℃未満に維持した。4時間後、反応物を水の添加によってクエンチし、有機溶媒を蒸発させた。形成した沈殿を濾別し、60℃で乾燥させた。分取HPLCによって精製すると、標記化合物（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－9－（プロパン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（8．4mg、18．9μmol、30％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．52分；MS（ESIpos）：m／z＝445［M＋H］＋
1H NMR（DMSO－d6，400MHz）：δppm＝8．18－8．26（m，3H），8．11（d，1H），7．59－7．68（m，3H），7．12－7．17（m，2H），4．82（br dd，1H），3．86（s，3H），3．35－3．42（m，1H），3．04－3．22（m，2H），2．52－2．55（m，1H），2．27－2．35（m，1H），1．97－2．08（m，1H），1．81－1．96（m，2H），1．48－1．63（m，1H），1．31（d，6H）．
実施例393
（3R）－3－｛［2－（4－フルオロフェニル）－7－（プロパン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000745
 実施例392と同様に、（3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（50．0mg、107μmol）、2－ブロモプロパン（45μL、480μmol）、ビス｛3，5－ジフルオロ－2－［5－（トリフルオロメチル）ピリジン－2－イル］フェニル｝イリジウム（1＋）ヘキサフルオロホスフェート（1－）－4，4’－ジ－tert－ブチル［2，2’－ビピリジン］（1：1：1）（2．39mg、2．13μmol）、炭酸リチウム（47．2mg、639μmol）、塩化ニッケル（II）ジメトキシエタン付加物（120μg、0．53μmol）、4，4’－ジ－tert－ブチル－2，2’－ビピリジン（140μg、0．53μmol）およびトリス（トリメチルシリル）シラン（33μl、110μmol）をN，N－ジメチルアセトアミド（1mL）およびトリフルオロトルエン（2mL）の混合物中で反応させると、分取HPLC精製後に、標記化合物（3R）－3－｛［2－（4－フルオロフェニル）－7－（プロパン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（22．3mg、51．5μmol、48％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．62分；MS（ESIpos）：m／z＝433［M＋H］＋
1H NMR（DMSO－d6，400MHz）：δ ppm 8．24（dd，1H），8．17（dd，1H），8．14（dt，1H），8．00（dq，1H），7．61－7．74（m，3H），7．39－7．49（m，2H），4．83（dd，1H），3．99（spt，1H），3．35－3．40（m，1H），3．14－3．24（m，1H），2．41（d，1H），2．00－2．11（m，1H），1．81－1．95（m，2H），1．57（q，1H），1．39（d，3H），1．37－1．31（m，4H）．
実施例394
（3R）－3－｛［2－（3－フルオロフェニル）－7－（プロパン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000746
 実施例392と同様に、（3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（50．0mg、107μmol）、2－ブロモプロパン（45μl、480μmol）、ビス｛3，5－ジフルオロ－2－［5－（トリフルオロメチル）ピリジン－2－イル］フェニル｝イリジウム（1＋）ヘキサフルオロホスフェート（1－）－4，4’－ジ－tert－ブチル［2，2’－ビピリジン］（1：1：1）（2．39mg、2．13μmol）、炭酸リチウム（47．2mg、639μmol）、塩化ニッケル（II）ジメトキシエタン付加物（120μg、0．53μmol）、4，4’－ジ－tert－ブチル－2，2’－ビピリジン（140μg、0．53μmol）およびトリス（トリメチルシリル）シラン（33μL、110μmol）をN，N－ジメチルアセトアミド（1mL）およびトリフルオロトルエン（2mL）の混合物中で反応させると、分取HPLC精製後に、標記化合物（3R）－3－｛［2－（3－フルオロフェニル）－7－（プロパン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（22．1mg、51．1μmol、48％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．60分；MS（ESIpos）：m／z＝433［M＋H］＋
1H NMR（DMSO－d6，400MHz）：δppm 8．30－8．36（m，2H），8．24（dd，1H），8．16（dd，1H），7．62－7．70（m，2H），7．40－7．47（m，3H），4．83（dd，1H），3．99（spt，1H），3．34－3．42（m，1H），3．14－3．25（m，1H），2．41（d，1H），2．00－2．10（m，1H），1．88（d，2H），1．50－1．64（m，1H），1．39（d，3H），1．37－1．31（m，4H）．
実施例395
（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－8－（プロパン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000747
 実施例392と同様に、（3R）－3－｛［8－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（75．0mg、156μmol）、2－ブロモプロパン（66μL、700μmol）、ビス｛3，5－ジフルオロ－2－［5－（トリフルオロメチル）ピリジン－2－イル］フェニル｝イリジウム（1＋）ヘキサフルオロホスフェート（1－）－4，4’－ジ－tert－ブチル［2，2’－ビピリジン］（1：1：1）（3．50mg、3．12μmol）、炭酸リチウム（69．1mg、935μmol）、塩化ニッケル（II）ジメトキシエタン付加物（170μg、0．78μmol）、4，4’－ジ－tert－ブチル－2，2’－ビピリジン（210μg、0．78μmol）およびトリス（トリメチルシリル）シラン（48μL、160μmol）をN，N－ジメチルアセトアミド（1．5mL）およびトリフルオロトルエン（3mL）の混合物中で反応させると、分取HPLC精製後に、標記化合物（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－8－（プロパン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（10．7mg、24．1μmol、15％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．50分；MS（ESIpos）：m／z＝445［M＋H］＋
1H NMR（DMSO－d6，400MHz）：δppm 8．17－8．26（m，4H），7．67（d，1H），7．50（d，1H），7．37（dd，1H），7．10－7．17（m，2H），4．83（dd，1H），3．86（s，3H），3．34－3．42（m，1H），3．13－3．23（m，1H），3．02－3．13（m，1H），2．28－2．35（m，1H），2．26－2．31（m，1H），1．82－1．95（m，2H），1．51－1．64（m，1H），1．26－1．39（m，7H）．
実施例396
（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－10－（オキセタン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000748
 実施例392と同様に、（3R）－3－｛［10－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（50．0mg、104μmol）、3－ブロモオキセタン（39μl、470μmol）、Ir（4’，6’－dF－5－CF3－ppy）2（4，4’－dtbbpy）PF6（2．33mg、2．08μmol）、炭酸リチウム（46．1mg、623μmol）、塩化ニッケル（II）ジメトキシエタン付加物（110μg、0．52μmol）、4，4’－ジ－tert－ブチル－2，2’－ビピリジン（140μg、0．52μmol）およびトリス（トリメチルシリル）シラン（32μl、100μmol）をN，N－ジメチルアセトアミド（1．0ml）およびトリフルオロトルエン（2．0ml）の混合物中で反応させると、分取HPLC精製後に、標記化合物（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－10－（オキセタン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（21．0mg、45．8μmol、40％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．31分；MS（ESIpos）：m／z＝459［M＋H］＋
1H NMR（DMSO－d6，400MHz）：δppm 8．18－8．27（m，3H），7．69－7．77（m，2H），7．58（d，1H），7．54（d，1H），7．16（d，2H），5．41（quin，1H），5．25（dd，2H），4．76－4．86（m，3H），3．34－3．41（m，1H），3．11－3．21（m，1H），2．26－2．36（m，1H），1．98－2．07（m，1H），1．80－1．94（m，2H），1．50－1．64（m，1H），1．25－1．39（m，1H）．
実施例397
（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－10－（オキサン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000749
 実施例392と同様に、（3R）－3－｛［10－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（50．0mg、104μmol）、4－ブロモオキサン（53μl、470μmol）、Ir（4’，6’－dF－5－CF3－ppy）2（4，4’－dtbbpy）PF6（2．33mg、2．08μmol）、炭酸リチウム（46．1mg、623μmol）、塩化ニッケル（II）ジメトキシエタン付加物（110μg、0．52μmol）、4，4’－ジ－tert－ブチル－2，2’－ビピリジン（140μg、0．52μmol）およびトリス（トリメチルシリル）シラン（32μl、100μmol）をN，N－ジメチルアセトアミド（1．0ml）およびトリフルオロトルエン（2．0ml）の混合物中で反応させると、分取HPLC精製後に、標記化合物（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－10－（オキサン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（24．0mg、49．3μmol、45％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．43分；MS（ESIpos）：m／z＝487［M＋H］＋
1H NMR（DMSO－d6，400MHz）：δppm 8．18－8．27（m，3H），7．69－7．73（m，1H），7．67（d，1H），7．53（dd，1H），7．37（d，1H），7．18（d，2H），4．82（br dd，1H），4．72（tt，1H），4．08（br d，2H），3．70（br t，2H），3．34－3．43（m，1H），3．09－3．22（m，1H），2．26－2．36（m，1H），1．72－2．09（m，7H），1．49－1．63（m，1H），1．25－1．39（m，1H）．
実施例398
（3R）－3－（｛2－（4－メトキシフェニル）－7－［1－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000750
 （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（3，3，3－トリフルオロプロパ－1－エン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（25．0mg、50．4μmol、中間体388）、トリエチルアンモニウムビス（カテコラト）ヨードメチルシリケート（56．4mg、116μmol）および2，4，5，6－テトラ（9H－カルバゾール－9－イル）イソフタロニトリル（1．19mg、1．51μmol）をDMSO（1mL）に溶解し、引き続いてアルゴンで5分間スパージングした。反応混合物を水浴に入れ、2つのKessil LED Aquariumライト（各40W、距離4cm）によって12時間照射した。1M NaOHおよび酢酸エチルを添加することによって、反応物をクエンチした。層を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した後、疎水性フィルタで濾過した。蒸発後、粗物質を分取HPLCによって精製すると、標記化合物（3R）－3－（｛2－（4－メトキシフェニル）－7－［1－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン（5．0mg、9．1μmol、収率18％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．50分；MS（ESIpos）：m／z＝511［M＋H］＋
1H NMR（DMSO－d6，400MHz）：δppm 8．34（dd，1H），8．25－8．30（m，1H），8．23（d，2H），7．87（dd，1H），7．77（d，1H），7．47（t，1H），7．15（d，2H），4．80（dd，1H），3．86（s，3H），3．16－3．30（m，2H），1．95－2．09（m，1H），1．78－1．92（m，2H），1．46－1．65（m，3H），1．25－1．38（m，3H）．
実施例399
（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（1－メチルシクロプロピル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000751
 実施例398と同様に、（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（プロパ－1－エン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（25．0mg、56．5μmol、中間体389）、トリエチルアンモニウムビス（カテコラト）ヨードメチルシリケート（63．3mg、130μmol）および2，4，5，6－テトラ（9H－カルバゾール－9－イル）イソフタロニトリル（1．34mg、1．69μmol）をDMSO（1ml）中で反応させると、分取HPLC精製後に、標記化合物（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（1－メチルシクロプロピル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（3．0mg、6．6μmol、12％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．56分；MS（ESIpos）：m／z＝457［M＋H］＋
1H NMR（DMSO－d6，400MHz）：δppm 8．20－8．28（m，3H），8．17（dd，1H），7．70（d，1H），7．66（dd，1H），7．35（t，1H），7．14（d，2H），4．85（br dd，1H），3．86（s，3H），3．15－3．32（m，2H），2．00－2．14（m，1H），1．82－2．00（m，2H），1．56－1．64（m，1H），1．53（s，3H），1．25－1．42（m，1H），0．70－0．89（m，4H）．
実施例400
2－（4－メトキシフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－8－カルボニトリル
Figure 2022544952000752
 （3R）－3－｛［8－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（53mg、0．11mmol）、ビス［シンナミルパラジウム（II）クロリド］（2．9mg、0．006mmol）、1，1’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（3．0mg、0．006mmol）およびシアン化亜鉛（15．7mg、0．13mmol）を5ml反応容器に添加し、容器を密封し、アルゴンを流した。脱気したN，N－ジメチルアセトアミド（1ml）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（39μl、0．27mmol）を添加し、混合物を80℃で一晩加熱した。混合物をRTに冷却し、沈殿を濾過し、水で洗浄した。混合物をDCMで希釈し、NaHCO3（飽和水溶液）で洗浄し、水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機相を撥水フィルタに通して乾燥させ、RP－HPLC（カラム：X－Brigde C18 5μ100×30 mm；アセトニトリル／水＋0．1％アンモニア）によって精製すると、標記化合物（25．9mg、0．06mmol、58％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．29分；MS（ESIneg）：m／z＝426．3［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δppm 8．43，8．41，8．24，8．22，8．11，7．94，7．92，7．79，7．76，7．76，7．17，7．15，4．85，4．84，4．84，4．83，4．82，3．90，3．88，3．86，3．68，3．68，3．66，3．66，3．64，3．64，3．63，3．62，3．60，3．60，3．58，3．57，3．57，3．53，3．50，3．46，3．25，3．23，3．23，3．22，3．21，3．21，3．20，3．18，3．18，3．17，3．15，3．15，3．14，3．14，3．11，3．10，3．10，3．09，3．08，3．08，3．07，3．07，3．06，3．06，3．06，3．04，3．03，3．02，3．02，3．01，3．01，3．00，2．99，2．99，2．98，2．98，2．97，2．96，2．96，2．94，2．93，2．93，2．92，2．91，2．91，2．89，2．87，2．86，2．85，2．85，2．84，2．83，2．83，2．82，2．81，2．81，2．80，2．79，2．79，2．78，2．77，2．77，2．77，2．72，2．71，2．67，2．65，2．42，2．41，2．39，2．37，2．36，2．33，2．29，2．26，2．25，2．24，2．24，2．23，2．21，2．20，2．20，2．19，2．18，2．17，2．17，2．15，2．15，2．15，2．14，2．13，2．13，2．12，2．11，2．11，2．10，2．09，2．09，2．08，2．07，2．05，2．05，2．03，2．03，2．02，2．01，1．99，1．98，1．97，1．96，1．95，1．94，1．94，1．93，1．92，1．90，1．89，1．88，1．86，1．85，1．81，1．81，1．81，1．81，1．80，1．79，1．79，1．78，1．77，1．63，1．63，1．62，1．61，1．60，1．57，1．56，1．55，1．54，1．53，1．52，1．47，1．46，1．46，1．45，1．45，1．38，1．37，1．34，1．31，1．30，1．30，1．30，1．29，1．28，1．28，1．27，1．26，1．26，1．23，1．21，0．85，0．06，0．05
実施例401
2－（4－メトキシフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－9－カルボニトリル
Figure 2022544952000753
 （3R）－3－｛［9－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（50mg、0．10mmol）、ビス［シンナミルパラジウム（II）クロリド］（2．7mg、0．005mmol）、1，1’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（2．9mg、0．006mmol）およびシアン化亜鉛（12．2mg、0．1mmol）を5ml反応容器に添加し、容器を密封し、アルゴンを流した。脱気したN，N－ジメチルアセトアミド（1ml）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（36μl、0．27mmol）を添加し、混合物を80℃で一晩加熱した。混合物をRTに冷却し、沈殿を濾過し、水で洗浄した。混合物をDCMで希釈し、NaHCO3（飽和水溶液）で洗浄し、水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機相を撥水フィルタに通して乾燥させ、RP－HPLC（カラム：X－Brigde C18 5μ100×30 mm；アセトニトリル／水＋0．1％アンモニア）によって精製すると、標記化合物（12．3mg、0．03mmol、27％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝428．18［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，ACETONITRILE－d3）δppm 1．13－1．50（m，2 H）2．11－2．27（m，1 H）3．01－3．23（m，2 H）3．66（s，3 H）4．65（dd，1 H）6．42－6．53（m，1 H）6．88（d，2 H）7．47－7．73（m，1 H）7．56－7．64（m，1 H）7．64－7．74（m，1 H）7．96－8．13（m，2 H）8．36－8．55（m，1 H）
実施例402
2－（4－フルオロフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
Figure 2022544952000754
 （3R）－3－｛［9－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（50mg、0．10mmol）、ビス［シンナミルパラジウム（II）クロリド］（2．7mg、0．005mmol）、1，1’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（2．9mg、0．006mmol）およびシアン化亜鉛（12．2mg、0．1mmol）を5ml反応容器に添加し、容器を密封し、アルゴンを流した。脱気したN，N－ジメチルアセトアミド（1ml）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（36μl、0．27mmol）を添加し、混合物を80℃で一晩加熱した。混合物をRTに冷却し、水に添加し、沈殿を濾過し、水で洗浄した。RP－HPLC（カラム：X－Brigde C18 5μ100×30mm；アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製を実施すると、標記化合物（15．5mg、0．04mmol、34％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．33分；MS（ESIpos）：m／z＝416．2［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δppm 1．28－1．40（m，1 H）1．52－1．65（m，1 H）1．83－2．11（m，3 H）2．37－2．45（m，1 H）3．14－3．31（m，2 H）4．82－4．90（m，1 H）7．41－7．50（m，1 H）7．56（t，1 H）7．67（td，1 H）7．96－8．02（m，1 H）8．03－8．09（m，1 H）8．11－8．17（m，1 H）8．22－8．31（m，2 H）8．55－8．60（m，1 H）
実施例403
2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
Figure 2022544952000755
 10－ブロモ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5（6H）－オン（50mg、0．11mmol）、ビス［シンナミルパラジウム（II）クロリド］（2．8mg、0．005mmol）、1，1’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（3mg、0．005mmol）およびシアン化亜鉛（12．9mg、0．11mmol）を5ml反応容器に添加し、容器を密封し、アルゴンを流した。脱気したN，N－ジメチルアセトアミド（1mL）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（38μL、0．22mmol）を添加し、混合物を80℃で一晩加熱した。混合物をRTに冷却し、混合物を水で希釈し、沈殿を濾過し、乾燥させ、RP－HPLC（カラム：X－Brigde C18 5μ100×30mm；アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製すると、標記化合物（5．9mg、0．01mmol、11％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．01分；MS（ESIpos）：m／z＝402．4［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，ACETONITRILE－d3）δppm 1．13－1．47（m，2 H）1．77－1．90（m，2 H）2．21－2．31（m，1 H）3．02－3．20（m，2 H）3．70－3．79（m，3 H）4．61－4．69（m，1 H）6．43－6．55（m，1 H）7．23－7．29（m，1 H）7．50－7．57（m，1 H）7．83－7．88（m，2 H）7．97－8．01（m，1 H）8．24－8．30（m，1 H）．
実施例404
（3R）－3－｛［10－（ジフルオロメチル）－9－メチル－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000756
 （3R）－3－｛［9－メチル－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（200mg、0．51mmol）、亜鉛ジフルオロメタンスルフィネート（1．2g、4．1mmol）を5ml反応容器に添加し、容器を密封し、フラスコにアルゴンを流した。アセトニトリル（2ml）を添加し、引き続いてtert－ブチルヒドロペルオキシド（水中70％、701μl、5．2mmol）を滴加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を、2gシリカカラムを通して濾過し、カラムをDCM／MeOH（9：1）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をRP－HPLC（カラム：X－Brigde C18 5μ100×30 mm；アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製し、引き続いてWaters Autopurification＋SQD；カラム：YMC Cellulose SC 5μ250x30；溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：20分で30～90％B；流量：40ml／分；温度：25℃；UV：DAD 210～400nmを使用して第2の精製をすると、標記化合物（1．0mg、1％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．31分；MS（ESIpos）：m／z＝441．4［M＋H］＋
1H－NMR（500 MHz，DMSO－d6）δppm 9．30，9．19，9．08，8．58，8．33，8．25，8．24，8．24，8．23，8．12，8．12，7．76，7．74，7．69，7．69，7．68，4．84，4．83，4．82，4．81，4．59，4．59，4．10，4．03，3．98，3．95，3．53，3．52，3．51，3．50，3．48，3．47，3．47，3．46，3．44，3．43，3．42，3．39，3．37，3．31，3．19，3．19，3．18，3．18，3．16，2．67，2．66，2．66，2．65，2．65，2．65，2．54，2．54，2．53，2．48，2．47，2．44，2．43，2．43，2．42，2．40，2．39，2．39，2．38，2．38，2．38，2．37，2．34，2．33，2．30，2．30，2．19，2．08，2．06，2．05，2．04，2．03，2．02，2．01，2．01，2．00，1．99，1．92，1．91，1．90，1．90，1．88，1．86，1．57，1．55，1．53，1．52，1．51，1．51，1．35，1．35，1．31，1．30，1．29，1．29，1．29，1．29，1．28，1．25，1．21，1．20，1．20，1．19，1．12，1．07，0．88，0．87，0．86，0．10，0．09，0．08，0．07，0．06，0．02
実施例405
（3R）－3－｛［8－（ジフルオロメチル）－9－メチル－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000757
 （3R）－3－｛［9－メチル－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（200mg、0．51mmol）、亜鉛ジフルオロメタンスルフィネート（1．2g、4．1mmol）を5ml反応容器に添加し、容器を密封し、フラスコにアルゴンを流した。アセトニトリル（2ml）を添加し、引き続いてtert－ブチルヒドロペルオキシド（水中70％、701μl、5．2mmol）を滴加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を、2gシリカカラムを通して濾過し、カラムをDCM／MeOH（9：1）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をRP－HPLC（カラム：X－Brigde C18 5μ100×30 mm；アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製し、引き続いてWaters Autopurification＋SQD；カラム：YMC Cellulose SC 5μ250x30；溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：20分で30～90％B；流量：40ml／分；温度：25℃；UV：DAD 210～400nmを使用して第2の精製をすると、標記化合物（4．1mg、1．8％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝441．4［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝8．51，8．49，8．31，8．23，8．22，8．22，8．21，8．16，8．07，8．07，7．80，7．65，7．64，7．57，7．40，7．29，7．18，5．75，4．84，4．83，4．82，4．81，4．80，4．58，4．57，4．26，4．25，3．97，3．96，3．53，3．53，3．53，3．51，3．51，3．49，3．48，3．47，3．46，3．44，3．44，3．42，3．41，3．40，3．38，3．38，3．36，3．35，3．34，3．30，3．18，3．17，3．15，3．15，3．14，2．65，2．56，2．54，2．52，2．52，2．52，2．47，2．47，2．37，2．37，2．32，2．32，2．29，2．04，2．02，2．01，2．00，2．00，2．00，1．99，1．99，1．90，1．89，1．87，1．85，1．85，1．84，1．84，1．56，1．53，1．51，1．49，1．49，1．47，1．45，1．44，1．34，1．32，1．31，1．30，1．30，1．29，1．28，1．28，1．27，1．26，1．24，1．21，1．21，1．19，1．11，1．07，1．06，1．04，0．87，0．85，0．84，0．12，0．08，0．07，0．07，0．06，0．05，0．02，0．02，0．01
実施例406
（3R）－3－｛［7－（ジフルオロメチル）－9－メチル－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000758
 （3R）－3－｛［9－メチル－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（200mg、0．51mmol）、亜鉛ジフルオロメタンスルフィネート（1．2g、4．1mmol）を5ml反応容器に添加し、容器を密封し、フラスコにアルゴンを流した。アセトニトリル（2ml）を添加し、引き続いてtert－ブチルヒドロペルオキシド（水中70％、701μl、5．2mmol）を滴加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を、2gシリカカラムを通して濾過し、カラムをDCM／MeOH（9：1）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をRP－HPLC（カラム：X－Brigde C18 5μ100×30 mm；アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製し、引き続いてWaters Autopurification＋SQD；カラム：YMC Cellulose SC 5μ250x30；溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：20分で30～90％B；流量：40ml／分；温度：25℃；UV：DAD 210～400nmを使用して第2の精製をすると、標記化合物（3．8mg、1．5％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝441．4［M＋H］＋
1H－NMR（600 MHz，DMSO－d6）δ8．49，8．32，8．25，8．24，8．24，8．23，8．21，8．07，7．82，7．80，7．71，7．65，7．64，7．61，4．87，4．86，4．85，4．84，3．96，3．42，3．41，3．40，3．39，3．39，3．38，3．37，3．32，3．18，3．18，3．17，3．15，3．15，2．62，2．56，2．54，2．53，2．52，2．52，2．46，2．45，2．39，2．33，2．31，2．31，2．03，2．02，2．00，2．00，1．96，1．96，1．94，1．93，1．92，1．91，1．89，1．87，1．87，1．86，1．85，1．84，1．55，1．53，1．52，1．51，1．50，1．49，1．36，1．35，1．35，1．35，1．34，1．33，1．31，1．31，1．30，1．30，1．29，1．29，1．28，1．28，1．27，1．26，1．25，1．23，1．19，1．11，1．07，1．06，1．04，1．00，0．97，0．95，0．95，0．94，0．87，0．86，0．85，0．84，0．83，0．82，0．82，0．81，0．80，0．10，0．01
実施例407
（3R）－3－（｛9－メチル－2－［1－メチル－3－（トリフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000759
 （3R）－3－｛［9－メチル－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（200mg、0．51mmol）、ナトリウムトリフルオロメタンスルフィネート（639mg、4．1mmol）、銅（II）トリフルオロメタンスルホネート（37mg、0．1mmol）を5ml反応容器に添加し、容器を密封し、フラスコにアルゴンを流した。アセトニトリル（2ml）を添加し、引き続いてtert－ブチルヒドロペルオキシド（水中70％、561μl、4．1mmol）を滴加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を、2gシリカカラムを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をRP－HPLC（カラム：X－Brigde C18 5μ100×30 mm；アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸）によって精製し、引き続いてWaters Autopurification＋SQDシステム；カラム：YMC Cellulose SC 5μ250x30mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル；勾配：20分で40→80％B；流量：40ml／分；温度：25℃；DADスキャン：210～400nmを使用して第2の精製をすると、標記化合物（2．9mg、1．2％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．30分；MS（ESIpos）：m／z＝459．4［M＋H］＋
1H NMR（600 MHz，DMSO－d6）δppm 8．30，8．20，8．19，8．18，8．05，8．05，7．61，7．60，7．59，7．58，7．58，7．56，7．56，5．74，4．81，4．80，4．79，4．78，4．14，4．14，3．96，3．37，3．36，3．34，3．30，3．18，3．16，3．16，3．15，2．63，2．62，2．62，2．62，2．58，2．56，2．56，2．54，2．53，2．52，2．52，2．46，2．46，2．46，2．39，2．39，2．34，2．32，2．04，2．04，2．01，1．90，1．87，1．85，1．56，1．54，1．52，1．50，1．35，1．33，1．31，1．30，1．29，1．28，1．28，1．26，1．24，1．22，0．87，0．86，0．84，0．10，0．01，－0．01，－0．10
実施例408
（6R）－6－（｛2－［3－（ジメチルアミノ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
Figure 2022544952000760
 ベンジル（6R）－6－（｛2－［3－（ジメチルアミノ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート（108mg、196μmol）をDCM（2．0mL）に溶解し、臭化水素（350μL、AcOH中純度33％、2．0mmol）で処理した。混合物をrtで2時間撹拌し、分取HPLCによって精製すると、標的化合物33．6mg（純度94％、収率39％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．08分；MS（ESIpos）：m／z＝417［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．70（dd，1H），2．93－3．06（m，8H），3．07－3．16（m，1H），3．37－3．48（m，2H），4．89（ddd，1H），6．89－6．95（m，1H），7．38（t，1H），7．46（ddd，1H），7．56－7．62（m，2H），7．66－7．72（m，2H），7．72－7．78（m，1H），8．28（dd，1H），8．32（dd，1H）．
以下の実施例を実施例408と同様に調製した：
Figure 2022544952000761
Figure 2022544952000762
Figure 2022544952000763
Figure 2022544952000764
Figure 2022544952000765
Figure 2022544952000766
Figure 2022544952000767
Figure 2022544952000768
Figure 2022544952000769
Figure 2022544952000770
Figure 2022544952000771
Figure 2022544952000772
実施例432
（3R）－3－（｛2－［1－（2－メトキシエチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000773
 5－クロロ－2－［1－（2－メトキシエチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（75．0mg、228μmol）、（3R）－3－アミノアゼパン－2－オン（32．2mg、251μmol）およびDIPEA（120μL、680μmol）を、DMSO中、60℃で2時間撹拌した。水を混合物に添加し、濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標的化合物34．9mg（純度98％、収率36％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．05分；MS（ESIpos）：m／z＝421［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．38（m，1H），1．48－1．60（m，1H），1．81－1．94（m，2H），1．98－2．06（m，1H），2．27－2．35（m，1H），3．11－3．20（m，1H），3．27（s，3H），3．33－3．40（m，1H and water signal），3．76（t，2H），4．39（t，2H），4．83（br dd，1H），7．44（ddd，1H），7．62（d，1H），7．64－7．67（m，1H），7．73（ddd，1H），8．10（d，1H），8．21（dd，1H），8．25（dd，1H），8．48（d，1H）．
以下の実施例を実施例432と同様に調製した：
Figure 2022544952000774
Figure 2022544952000775
Figure 2022544952000776
Figure 2022544952000777
Figure 2022544952000778
Figure 2022544952000779
Figure 2022544952000780
Figure 2022544952000781
Figure 2022544952000782
Figure 2022544952000783
Figure 2022544952000784
Figure 2022544952000785
Figure 2022544952000786
Figure 2022544952000787
Figure 2022544952000788
Figure 2022544952000789
Figure 2022544952000790
Figure 2022544952000791
Figure 2022544952000792
Figure 2022544952000793
Figure 2022544952000794
Figure 2022544952000795
Figure 2022544952000796
Figure 2022544952000797
Figure 2022544952000798
Figure 2022544952000799
Figure 2022544952000800
Figure 2022544952000801
Figure 2022544952000802
Figure 2022544952000803
Figure 2022544952000804
Figure 2022544952000805
Figure 2022544952000806
Figure 2022544952000807
Figure 2022544952000808
Figure 2022544952000809
Figure 2022544952000810
Figure 2022544952000811
Figure 2022544952000812
Figure 2022544952000813
Figure 2022544952000814
Figure 2022544952000815
Figure 2022544952000816
Figure 2022544952000817
Figure 2022544952000818
Figure 2022544952000819
Figure 2022544952000820
Figure 2022544952000821
Figure 2022544952000822
Figure 2022544952000823
Figure 2022544952000824
Figure 2022544952000825
Figure 2022544952000826
Figure 2022544952000827
Figure 2022544952000828
Figure 2022544952000829
Figure 2022544952000830
Figure 2022544952000831
Figure 2022544952000832
Figure 2022544952000833
Figure 2022544952000834
Figure 2022544952000835
Figure 2022544952000836
Figure 2022544952000837
Figure 2022544952000838
Figure 2022544952000839
Figure 2022544952000840
Figure 2022544952000841
Figure 2022544952000842
Figure 2022544952000843
Figure 2022544952000844
Figure 2022544952000845
Figure 2022544952000846
Figure 2022544952000847
Figure 2022544952000848
Figure 2022544952000849
Figure 2022544952000850
Figure 2022544952000851
Figure 2022544952000852
Figure 2022544952000853
Figure 2022544952000854
実施例595
（3R）－3－（｛2－［1－（オキセタン－3－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000855
 （3R）－3－｛［2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（50．0mg、138μmol）、3－ブロモオキセタン（13μL、150μmol）および炭酸セシウム（135mg、414μmol）をDMF中、100℃で1時間撹拌した。混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタ上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製すると、標的化合物31．0mg（純度95％、収率51％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝419［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．25－1．39（m，1H），1．48－1．60（m，1H），1．80－1．94（m，2H），1．97－2．07（m，1H），2．27－2．35（m，1H），3．10－3．21（m，1H），4．82（br dd，1H），4．93－5．01（m，4H），5．72（quin，1H），7．44（ddd，1H），7．62（d，1H），7．64－7．68（m，1H），7．73（dddm，1H），8．19－8．27（m，3H），8．66（s，1H）．
以下の実施例を実施例595に従って調製した：
Figure 2022544952000856
Figure 2022544952000857
実施例600
（3R）－3－（｛2－［1－（オキサン－4－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000858
 （3R）－3－［（2－ブロモ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル）アミノ］アゼパン－2－オン（75．0mg、200μmol）、1－（オキサン－4－イル）－4－（4，4，5，5－テトラメチル－1，3，2－ジオキサボロラン－2－イル）－1H－ピラゾール（111mg、400μmol）およびXPhos Pd G1（8．26mg、9．99μmol）を1，4－ジオキサン（1．5mL）、水（300μL）および炭酸カリウム溶液（300μL、2．0M、600μmol）に可溶化した。混合物にアルゴンをスパージングし、110℃で1時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を分取HPLCによって精製すると、標的化合物59．2mg（純度95％、収率63％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝447［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．25－1．39（m，1H），1．48－1．60（m，1H），1．80－1．94（m，2H），1．97－2．09（m，5H），2．27－2．35（m，1H），3．10－3．21（m，1H），3．43－3．55（m，2H），3．99（dt，2H），4．49－4．59（m，1H），4．83（br dd，1H），7．44（ddd，1H），7．61（d，1H），7．64－7．68（m，1H），7．72（ddd，1H），8．12（d，1H），8．18－8．27（m，2H），8．56（s，1H）．
以下の実施例を実施例600と同様に調製した：
Figure 2022544952000859
Figure 2022544952000860
Figure 2022544952000861
Figure 2022544952000862
Figure 2022544952000863
Figure 2022544952000864
Figure 2022544952000865
Figure 2022544952000866
Figure 2022544952000867
Figure 2022544952000868
Figure 2022544952000869
Figure 2022544952000870
Figure 2022544952000871
Figure 2022544952000872
Figure 2022544952000873
Figure 2022544952000874
Figure 2022544952000875
Figure 2022544952000876
Figure 2022544952000877
Figure 2022544952000878
Figure 2022544952000879
Figure 2022544952000880
実施例645
（3R）－3－｛［2－（1，2－チアゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000881
 （3R）－3－［（2－ブロモ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル）アミノ］アゼパン－2－オン（100mg、267μmol）をアルゴン下でDMF（3．3mL）に可溶化し、4－（4，4，5，5－テトラメチル－1，3，2－ジオキサボロラン－2－イル）－1，2－チアゾール（113mg、533μmol）、XPhos Pd G4（11．5mg、13．3μmol）および炭酸カリウム（400μL、2．0M、800μmol）を添加し、混合物を80℃で3時間撹拌した。これを水に注ぎ入れ、濾過し、水で洗浄し、固体を減圧下45℃で乾燥させた。固体を分取HPLCによって精製すると、標的化合物40．0mg（純度99％、収率39％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝380［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．39（m，1H），1．50－1．62（m，1H），1．81－1．95（m，2H），1．98－2．07（m，1H），2．27－2．35（m，1H），3．11－3．21（m，1H），3．26－3．42（m，1H and water signal），4．85（br dd，1H），7．47（ddd，1H），7．68（d，1H），7．72（br d，1H），7．76（ddd，1H），8．21（dd，1H），8．30（dd，1H），9．23（s，1H），9．79（s，1H）．
実施例646
（3R）－3－（｛2－［1－（ピペリジン－4－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000882
 tert－ブチル4－［4－（5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル）－1H－ピラゾール－1－イル］ピペリジン－1－カルボキシレート（34．6mg、63．4μmol）をDCM（3．0mL）に可溶化し、塩化水素（420μL、ジオキサン中4．0M、1260μmol）を添加し、混合物を圧力管中45℃で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を分取HPLCによって精製すると、標的化合物17．2mg（純度95％、収率58％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．02分；MS（ESIpos）：m／z＝446［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．39（m，1H），1．48－1．61（m，1H），1．80－1．94（m，4H），1．96－2．06（m，3H），2．27－2．35（m，1H），2．55－2．64（m，2H），3．02－3．09（m，2H），3．11－3．21（m，1H），4．32（tt，1H），4．83（br dd，1H），7．44（ddd，1H），7．60（d，1H），7．63－7．68（m，1H），7．70－7．76（m，1H），8．09（s，1H），8．19－8．27（m，2H），8．50（s，1H）．
実施例647
（3R）－3－｛［10－（アゼチジン－3－イル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000883
 tert－ブチル3－［2－（4－メトキシフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－10－イル］アゼチジン－1－カルボキシレート（9．10mg、16．3μmol）をDCM（500μL）に可溶化し、塩化水素（41μL、ジオキサン中4．0M、160μmol）を添加し、混合物をrtで2時間撹拌した。混合物をTEA（500μL）で塩基性化し、濾過し、DCMで洗浄した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．41分；MS（ESIpos）：m／z＝458［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．39（m，1H），1．51－1．64（m，1H），1．80－1．95（m，2H），1．97－2．08（m，1H），2．25－2．35（m，1H），3．12－3．22（m，1H），3．88（s，3H），4．17－4．28（m，2H），4．60（t，2H），4．79－4．87（m，1H），5．26（quin，1H），7．12－7．19（m，2H），7．52（d，1H），7．64（d，1H），7．73－7．80（m，2H），8．22（dd，1H），8．26－8．31（m，2H），8．80（br s，1H）．
実施例648
（3R）－3－［（2－｛2－［メタンスルフィニル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル）アミノ］アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000884
 （3R）－3－（｛2－［2－（メチルスルファニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン（50．0mg、119μmol）およびオキソン（45．4mg、299μmol）をアセトン（5．7mL）および水（2．3mL）に可溶化し、混合物をrtで一晩撹拌した。混合物を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標的化合物（ジアステレオマーの混合物）39．8mg（純度100％、収率77％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝435［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．40（m，1H），1．49－1．64（m，1H），1．81－1．96（m，2H），1．99－2．07（m，1H），2．34－2．43（m，1H），3．02（d，3H），3．13－3．23（m，1H），3．34－3．43（m，1H），4．77－4．87（m，1H），7．46－7．52（m，1H），7．68－7．72（m，1H），7．74－7．80（m，2H），7．82（d，1H），7．88（td，1H），8．23（d，1H），8．25－8．30（m，1H），8．33（dd，1H），8．39－8．44（m，1H）．
実施例649
（3R）－3－（｛2－［2－（メタンスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000885
 （3R）－3－（｛2－［2－（メチルスルファニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン（50．0mg、119μmol）および3－クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（66．9mg、純度77％、299μmol）を、DCM（5．0mL）中、rtで2時間撹拌した。混合物を二ナトリウムスルフロチオエート（10％）で希釈し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層をシリコーンフィルタ上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をHPLCによって精製すると、標的化合物31．6mg（純度95％、収率56％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝451［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．25－1．38（m，1H），1．50－1．63（m，1H），1．80－1．96（m，2H），1．98－2．07（m，1H），2．30－2．39（m，1H），3．11－3．21（m，1H），3．34－3．41（m，1H），3．71（s，3H），4．80－4．87（m，1H），7．48（ddd，1H），7．70－7．74（m，1H），7．75－7．83（m，2H），7．86－7．95（m，3H），8．17－8．23（m，2H），8．28（dd，1H）．
実施例650
（3R）－3－（｛2－［2－（S－メチルスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000886
 （3R）－3－（｛2－［2－（メチルスルファニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン（100mg、239μmol）、ビス（アセチオキシ）（フェニル）－λ3－ヨーダン（192mg、597μmol）およびカルバミン酸アンモニエート（37．3mg、478μmol）を、アルゴン下、rtで、メタノール（480μL）中で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を分取HPLCによって精製すると、標的化合物（ジアステレオマーの混合物）76．7mg（純度100％、収率71％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝450［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．25－1．38（m，1H），1．48－1．62（m，1H），1．81－1．95（m，2H），1．98－2．08（m，1H），2．31－2．39（m，1H），3．10－3．20（m，1H），3．35－3．42（m，1H），3．53（d，3H），4．12（s，1H），4．80－4．87（m，1H），7．47（ddd，1H），7．69－7．73（m，1H），7．74－7．80（m，2H），7．80－7．85（m，3H），8．18－8．27（m，3H）．
実施例651
（3R）－3－（｛2－［3－（S－メチルスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000887
 （3R）－3－（｛2－［3－（メチルスルファニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン（148mg、354μmol）およびカルバミン酸アンモニエート（55．2mg、707μmol）をメタノール（740μL、18mmol）に可溶化し、ビス（アセチオキシ）（フェニル）－λ3－ヨーダン（192mg、597μmol）を添加し、混合物をアルゴン下rtで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、標的化合物22．4mg（収率14％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した（ジアステレオマーの混合物）。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．06分；MS（ESIpos）：m／z＝450［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．53－1．65（m，1H），1．82－1．95（m，2H），1．99－2．08（m，1H），2．29－2．36（m，1H），3．12－3．22（m，4H），4．44（s，1H），4．86（br dd，1H），7．47（ddd，1H），7．67－7．71（m，1H），7．74－7．77（m，1H），7．77－7．81（m，1H），7．85（t，1H），8．12（dt，1H），8．22（dd，1H），8．35（dd，1H），8．55（dt，1H），8．82（t，1H）．
実施例652
メチル2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボキシレート
Figure 2022544952000888
 （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（100mg、220μmol）を、オートクレーブ（10mL）中でメタノール（3．0mL）およびTHF（300μL）に懸濁した。1，1’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（17．9mg、22．0μmol）およびトリエチルアミン（61μL、440μmol）を添加した。反応混合物をrtで、一酸化炭素で3回パージした。次いで、オートクレーブを最大13．5barの一酸化炭素で満たし、rtで30分間撹拌した。圧力が13．3barで一定であるため、一酸化炭素が放出され、オートクレーブを真空下で排気した。オートクレーブを内部温度20℃で最大16．3barの一酸化炭素で満たした。反応混合物を内部温度110℃で25時間撹拌した。反応混合物をrtまで冷却させ、一酸化炭素を除去した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。不溶性残渣を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、標記生成物115mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．98分；MS（ESIpos）：m／z＝435［M＋H］＋
実施例653
プロパン－2－イル2－（4－メトキシフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボキシレート
Figure 2022544952000889
 メチル2－（4－メトキシフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボキシレート（50．0mg、109μmol）をTHF（4．0mL）で希釈し、－78℃に冷却し、チタン（4＋）テトラプロパン－2－オレート（32μL、110μmol）を添加し、20分間撹拌し、ブロミド（エチル）マグネシウム（120μL、エーテル中3．0M、350μmol）を添加し、これを一晩rtまで加温させた。これを－78℃に冷却し、チタン（4＋）テトラプロパン－2－オレート（96μL、330μmol）を添加し、20分間撹拌し、ブロミド（エチル）マグネシウム（360μL、エーテル中3．0M、1050μmol）を添加し、これを一晩rtまで加温させた。混合物を－78℃に冷却し、チタン（4＋）テトラプロパン－2－オレート（96μL、330μmol）を添加し、20分間撹拌し、ブロミド（エチル）マグネシウム（360μL、エーテル中3．0M、1050μmol）を添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した。これを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、DCMで3回抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製すると、標的化合物14．5mg（純度95％、収率27％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．38分；MS（ESIpos）：m／z＝489［M＋H］＋
1H－NMR（500MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．28－1．35（m，1H），1．37（d，3H），1．42（d，3H），1．51－1．61（m，1H），1．77－1．90（m，2H），1．98－2．06（m，1H），2．31－2．38（m，1H），3．17－3．24（m，2H），3．86（s，3H），4．74（br dd，1H），5．22（spt，1H），7．12－7．16（m，2H），7．47（t，1H），7．80（br d，1H），7．85（dd，1H），8．20－8．26（m，3H），8．40（dd，1H）．
実施例654
（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（モルホリン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000890
 （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（100mg、208μmol）、モルホリン（140μL、1．7mmol）、Pd2（dba）3（41．9mg、45．7μmol）および（9，9－ジメチル－9H－キサンテン－4，5－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（80．2mg、139μmol）を、1，4－ジオキサン（5．0mL）中、120℃で一晩撹拌した。モルホリン（140μL、1．7mmol）、Pd2（dba）3（41．9mg、45．7μmol）および9，9－ジメチル－9H－キサンテン－4，5－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン（80．2mg、139μmol）を添加し、混合物を120℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させた。固体を分取HPLCによって精製すると、標的化合物10．2mg（純度98％、収率10％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．26分；MS（ESIpos）：m／z＝488［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．39（m，1H），1．56－1．69（m，1H），1．74－1．93（m，2H），1．99－2．07（m，1H），2．25（br d，1H），3．14－3．32（m，5H），3．86（s，3H），3．89（br t，4H），4．81（br dd，1H），7．11－7．17（m，2H），7．23（dd，1H），7．34－7．39（m，1H），7．78（d，1H），7．93（dd，1H），8．17（dd，1H），8．20－8．26（m，2H）．
実施例655
（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－10－（モルホリン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000891
 IKA electrasyn 2．0システムを使用して反応を実施した。
溶液A：臭化リチウム（2．60g、30mmol）を脱水N，N－ジメチルアセトアミド（15mL）に溶解した。溶液B：1，2－ジメトキシエタン－ジクロロニッケル（1：1）（247mg、0．80 mmol）および4，4’－ジ－tert－ブチル－2，2’－ビピリジン（215mg、0．80mmol）を脱水N，N－ジメチルアセトアミド（10mL）に溶解した。
（3R）－3－｛［10－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（50．0mg、104μmol）、モルホリン（27μL、310μmol）、溶液A（400μL）、溶液B（250μL）およびN，N－ジメチルアセトアミド（1．4mL）をバイアル内で撹拌した。作用電極（Glassy Carbon）および対電極（Nickel Foam）をバイアルに挿入した。混合物を4mAの定電流下で3時間電解した。電極をEtOAcですすいだ。反応混合物を塩化水素（3M）でpH1に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製すると、標的化合物12．0mg（純度100％、収率24％）が得られた。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．38（m，1H），1．50－1．61（m，1H），1．81－1．94（m，2H），1．98－2．06（m，1H），2．27－2．35（m，1H），2．83－3．28（m，5H），3．86（s，3H），4．00（br s，4H），4．81（br d，1H），7．01（dd，1H），7．16－7．21（m，2H），7．31（dd，1H），7．62（t，1H），7．68（d，1H），8．18－8．26（m，3H）．
実施例656
（6R）－6－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－メチル－1，4－ジアゼパン－5－オン
Figure 2022544952000892
 （6R）－6－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン（40．0mg、99．1μmol）をブタン－2－オン（400μL、4．5mmol）に可溶化し、炭酸カリウム（15．1mg、109μmol）およびヨードメタン（7．4μL、120μmol）を添加し、これをrtで1時間撹拌した。ヨードメタン（3．1μL、50μmol）および炭酸カリウム（6．85mg、49．6μmol）を添加し、混合物をrtで20時間撹拌した。これを水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製すると、標的化合物2．20mg（純度90％、収率5％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝418［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．18（br t，1H），2．30－2．38（m，1H），2．41（s，3H），2．87－2．95（m，1H），3．07－3．16（m，1H），3．24－3．30（m，1H and water signal），3．50－3．59（m，1H），3．86（s，3H），4．99－5．05（m，1H），7．15（d，2H），7．44－7．50（m，1H），7．65－7．71（m，2H），7．72－7．77（m，1H），8．22（d，2H），8．28－8．32（m，1H），8．35（br dd，1H）．
実施例657
エチルN－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニネート
Figure 2022544952000893
 5－クロロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（1．00g、純度93％、3．00mmol）をDMSO（12mL）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．4mL、14mmol）および（2R）－1－エトキシ－1－オキソプロパン－2－アミニウムクロリド（1．02g、純度95％、6．30mmol）を添加し、混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ブタン－1－オールで抽出し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標的化合物1．54gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．44分；MS（ESIpos）：m／z＝392［M＋H］＋
実施例658
N－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニン
Figure 2022544952000894
 エチルN－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニネート（300mg、766μmol）をメタノール（5．0mL）に可溶化し、NaOH（1．5mL、2．0M、3．1mmol）を添加し、rtで48時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水で希釈し、塩化水素（2．0M）でpH4に酸性化し、得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、減圧下50℃で乾燥させると、標的化合物177mg（純度91％、収率58％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．69分；MS（ESIpos）：m／z＝364［M＋H］＋
実施例659
（3R）－3－（｛2－［3－（S－メチルスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン、ジアステレオマー1
Figure 2022544952000895
 （3R）－3－（｛2－［3－（メタンスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オンのラセミ体をキラルHPLCによって分離すると、標的化合物3．50mg（純度100％、収率17％）が得られた。
機器：Labomatic HD5000、Labocord－5000；Gilson GX－241、Labcol Vario 4000、カラム：Cellulose SC 5μ250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック：50％A＋50％B；流量40．0mL／分；UV 254nm
保持時間：4．37分；αD 20℃：－19°（c＝1、DMSO）
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Cellulose SC 3μ100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック：50％A＋50％B；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD 254nm
実施例660
（3R）－3－（｛2－［3－（S－メチルスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン、ジアステレオマー2
Figure 2022544952000896
 （3R）－3－（｛2－［3－（メタンスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オンのラセミ体をキラルHPLCによって分離すると、標的化合物7．70mg（純度99％、収率39％）が得られた。
機器：Labomatic HD5000、Labocord－5000；Gilson GX－241、Labcol Vario 4000、カラム：Cellulose SC 5μ250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック：50％A＋50％B；流量40．0mL／分；UV 254nm
保持時間：5．41分；αD 20℃：－46°（c＝1、DMSO中）
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Cellulose SC 3μ100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック：50％A＋50％B；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD 254nm
実施例661
（3R）－3－（｛2－［2－（S－メチルスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン、ジアステレオマー1
Figure 2022544952000897
 （3R）－3－（｛2－［2－（メタンスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オンのラセミ体をキラルHPLCによって分離すると、標的化合物30．6mg（純度100％、収率42％）が得られた。
機器：Labomatic HD5000、Labocord－5000；Gilson GX－241、Labcol Vario 4000、カラム：Cellulose SC 10μ250x50mm；溶離液A：ACN＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック：22分で10％B；流量100．0mL／分；UV 254nm
保持時間：2．21分；αD 20℃：－30°（c＝1、DMSO）
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Cellulose SC 3μ50x4，6mm；溶離液A：ACN＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック：7分で10％B；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD 254nm
実施例662
（3R）－3－（｛2－［2－（S－メチルスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン、ジアステレオマー2
Figure 2022544952000898
 （3R）－3－（｛2－［2－（S－メタンスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オンのラセミ体をキラルHPLCによって分離すると、標的化合物45．2mg（純度100％、収率62％）が得られた。
機器：Labomatic HD5000、Labocord－5000；Gilson GX－241、Labcol Vario 4000、カラム：Cellulose SC 10μ250x50mm；溶離液A：ACN＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック：22分で10％B；流量100．0mL／分；UV 254nm
保持時間：3．50分；αD 20℃：－73°（c＝1、DMSO中）
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Cellulose SC 3μ50x4，6mm；溶離液A：ACN＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック：7分で10％B；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD 254nm
実施例663
N－エチル－2－（｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド、エナンチオマー1
Figure 2022544952000899
 N－エチル－2－（｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミドのラセミ体をキラルHPLCによって分離すると、標的化合物19．6mg（純度100％、収率21％）が得られた。
機器：Labomatic HD5000、Labocord－5000；Gilson GX－241、Labcol Vario 4000、カラム：Cellulose SC 5μ250x50mm；溶離液A：エタノール；溶離液B：メタノール；イソクラティック：12分で50％B；流量100．0mL／分；UV 280nm
保持時間：1．28分；αD 20℃：＋71°（c＝1、DMSO中）
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Cellulose SC 3μ100x4，6mm；溶離液A：エタノール＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：メタノール；イソクラティック：50％B；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD 254nm
実施例664
N－エチル－2－（｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド、エナンチオマー2
Figure 2022544952000900
 N－エチル－2－（｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミドのラセミ体をキラルHPLCによって分離すると、標的化合物15．0mg（純度100％、収率16％）が得られた。
機器：Labomatic HD5000、Labocord－5000；Gilson GX－241、Labcol Vario 4000、カラム：Cellulose SC 5μ250x50mm；溶離液A：エタノール；溶離液B：メタノール；イソクラティック：12分で50％B；流量100．0mL／分；UV 280nm
保持時間：1．03分；αD 20℃：－62°（c＝1、DMSO中）
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Cellulose SC 3μ100x4，6mm；溶離液A：エタノール＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：メタノール；イソクラティック：50％B；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD 254nm
実施例665
N－シクロヘキシル－N2－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニンアミド
Figure 2022544952000901
 Boc－D－アラニン（600μmol）を1－メチル－2－ピロリドン1mLに溶解し、1－メチル－2－ピロリドン1．8mL中シクロヘキサンアミン（119mg、1．20mmol）を添加し、1－メチル－2－ピロリドン1mL中N，N－ジイソプロピルエチルアミン（233mg、1．80mmol）および2－（7－アザ－1H－ベンゾトリアゾール－1－イル）－1，1，3，3－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（456mg、1．20mmol）を添加した。反応混合物をシェーカー上に1日間置き、Christ遠心機によって乾燥させた。トリフルオロ酢酸2mLおよびジクロロメタン2mLを添加し、反応混合物をシェーカーに1日間置いた。MTPをChrist遠心機によって乾燥させた。ジメチルスルホキシド2mLを添加し、反応混合物を48個のガラスバイアルを含む金属ブロックに移した。ジメチルスルホキシド0．5mL中5－クロロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（46．6mg、150μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（116mg、900μmol）を添加し、反応混合物を70℃で4時間加熱した。粗混合物を、Celiteパッドを通して濾過し、分取HPLCによって精製すると、4．4mg（純度80％、収率5％）が得られた。
LC－MS（方法5）：Rt＝1．41分；MS（ESIpos）：m／z＝445［M＋H］＋
以下の実施例を実施例665と同様に調製した：
Figure 2022544952000902
実施例667
（3R）－3－｛［7－エトキシ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000903
 （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（50．0mg、104μmol）、tBuBrettPhos Pd G3（8．88mg、10．4μmol）、tBuBrettPhos（5．03mg、10．4μmol）および炭酸セシウム（47．4mg、145μmol）を容器に密封し、アルゴンを流した。トルエン（1mL）（Arを事前に流した）およびエタノール（59μl）を連続的に添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。
反応混合物をrtに冷却し、EtOHで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物5mg（収率10％、純度95％）が得られた。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．27－1．39（m，2H），1．46（t，3H），1．49－1．60（m，1H），1．79－1．94（m，2H），1．99－2．12（m，1H），2．42（br d，1H），3．11－3．26（m，1H），3．86（s，3H），4．21（q，2H），4．82（br dd，1H），7．07－7．17（m，2H），7．25－7．31（m，1H），7．32－7．39（m，1H），7．62（d，1H），7．87（dd，1H），8．15－8．26（m，3H）．
実施例668
（3R）－3－｛［7－（2，2－ジフルオロプロポキシ）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000904
 標記化合物を実施例667と同様に調製した。
実施例669
（3R）－3－｛［7－ヒドロキシ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000905
 前の反応（実施例672）から、固体をエタノールで洗浄すると、標記化合物が収率33％で得られた（m＝14 mg）。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．39（m，1H），1．51－1．66（m，1H），1．79－1．98（m，2H），1．99－2．23（m，2H），3．09－3．23（m，1H），3．44－3．55（m，1H），3．86（s，3H），5．23（br dd，1H），7．09－7．19（m，3H），7．28（t，1H），7．60（d，1H），7．73（dd，1H），8．14（br dd，1H），8．17－8．26（m，2H），9．12（s，1H）．
実施例670
（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（3，3，3－トリフルオロプロポキシ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000906
 標記化合物を実施例667と同様に調製すると、収率11％（3mg、純度98％）で得られた。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．41（m，2H），1．48－1．66（m，1H），1．78－1．94（m，1H），2．01（br dd，1H），2．38（br s，1H），2．89（qt，2H），3．10－3．28（m，2H），3．86（s，3H），4．42（td，2H），4．82（br dd，1H），7．04－7．20（m，2H），7．28－7．44（m，2H），7．68（d，1H），7．92（dd，1H），8．13－8．29（m，3H）．
以下の実施例を実施例432と同様に調製した：
Figure 2022544952000907
Figure 2022544952000908
Figure 2022544952000909
Figure 2022544952000910
Figure 2022544952000911
Figure 2022544952000912
Figure 2022544952000913
Figure 2022544952000914
Figure 2022544952000915
Figure 2022544952000916
Figure 2022544952000917
Figure 2022544952000918
Figure 2022544952000919
Figure 2022544952000920
Figure 2022544952000921
Figure 2022544952000922
Figure 2022544952000923
Figure 2022544952000924
Figure 2022544952000925
以下の実施例を実施例408と同じ手順に従って調製した：
Figure 2022544952000926
Figure 2022544952000927
Figure 2022544952000928
Figure 2022544952000929
Figure 2022544952000930
Figure 2022544952000931
実施例721
2－（4－メトキシフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
Figure 2022544952000932
 （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（76．0mg、158μmol）、ジ－mu－クロロ［ビス（1－フェニルプロパ－2－エン－1－イル）］ジパラジウム（4．38mg、7．89μmol）、1，1’－ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（4．38mg、7．89μmol）およびシアン化亜鉛（27．8mg、237μmol）を容器に密封し、アルゴンを流した。最初にアルゴンを流したN，N－ジイソプロピルエチルアミン（55μL、320μmol）およびDMA（1mL）を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、層を分離し、水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を、撥水フィルタを介して濾過し、減圧下で濃縮すると、粗物質が得られ、これをHPLCによって精製すると、標記化合物6mg（9％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．29分；MS（ESIpos）：m／z＝428［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．28－1．41（m，1H），1．51－1．63（m，1H），1．84－1．98（m，2H），2．00－2．09（m，1H），2．42（br d，1H），3．15－3．24（m，1H），3．86（s，3H），4．84（br d，1H），7．12－7．17（m，2H），7．53（t，1H），7．98（br d，1H），8．19－8．24（m，3H），8．27（dd，1H），8．55（dd，1H）．
実施例722
（3R）－3－（｛2－［4－メトキシ－3－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000933
 （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（50．0mg、124μmol）、ナトリウムトリフルオロメタンスルフィネート（8．99mg、24．8μmol）および銅（II）トリフルオロメタンスルホネート（8．99mg、24．8μmol）を容器に密封し、アルゴンを流した。アセトニトリル（1mL）をアルゴンでパージし、反応容器に添加した。0℃で、tert－ブチルヒドロペルオキシド（120μL、1．2mmol）を滴加した。反応混合物をrtに到達させ、rtで一晩撹拌した。反応混合物を、10gシリカゲルカラムを通して濾過した。カラムをDCM／メタノール（9：1）で2回およびメタノールで1回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、HPLCによって精製すると、標記化合物6mg（10％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．47分；MS（ESIneg）：m／z＝469［M－H］－
1H－NMR（400MHz，ACETONITRILE－d3）：δ［ppm］＝1．17－1．29（m，1H），1．36－1．47（m，1H），2．15－2．22（m，1H），3．02－3．21（m，2H），3．78（s，3H），4．66（ddd，1H），6．41－6．47（m，1H），7．14（d，1H），7．23（ddd，1H），7．34（br d，1H），7．45－7．54（m，2H），8．11（ddd，1H），8．29－8．34（m，2H）．
以下の実施例を実施例432と同様に調製した：
Figure 2022544952000934
Figure 2022544952000935
実施例726
（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－10－（プロパン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000936
 標記化合物を、（3R）－3－｛［10－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（114mg、238μmol）から出発して、実施例393と同様に調製した。分取HPLCによる精製後に所望の生成物39．7mg（純度95％、収率36％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．63分；MS（ESIpos）：m／z＝445［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．32（br d，1H），1．37（dd，6H），1．50－1．62（m，1H），1．80－1．95（m，2H），1．98－2．06（m，1H），2．27－2．36（m，1H），3．11－3．21（m，1H），3．34－3．42（m，1H），3．86（s，3H），4．82（dd，1H），4．94（quin，1H），7．13－7．19（m，2H），7．41（dd，1H），7．51（dd，1H），7．64－7．71（m，2H），8．17－8．25（m，3H）．
実施例727
（6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン塩酸塩
Figure 2022544952000937
 （6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン（23．7mg、49．1μmol）をHCl（1．0mL、ジオキサン中4．0M、4．0mmol）中、RTで2時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物23．1mg（純度90％、収率82％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝482［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．06（br d，1H），3．43－3．52（m，2H），3．74－3．83（m，1H），3．84－3．95（m，4H），5．31（br dd，1H），7．17（d，2H），7．38（t，1H），8．09（dd，1H），8．24（d，2H），8．33（dd，1H），8．45（d，1H），8．48（dd，1H），9．42（br d，1H），9．84（br d，1H）．low purity．
実施例728
（＋／－）－4，4－ジメチル－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
Figure 2022544952000938
 5－クロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（150mg、425μmol）、（＋／－）－3－アミノ－4，4－ジメチルピロリジン－2－オン（81．8mg、638μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（150μL、850μmol）を、DMSO（3．9mL）中、60℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物をrtに冷却し、水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記生成物163mg（純度95％、収率82％）が得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．16分；MS（ESIneg）：m／z＝443［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．05（s，3H），1．28（s，3H），3．05－3．17（m，2H），3．96（s，3H），4．79（br d，1H），7．53（t，1H），8．05－8．10（m，3H），8．15（d，1H），8．47（s，1H），8．50（dd，1H）．
以下の実施例を実施例728と同様に調製した。
Figure 2022544952000939
Figure 2022544952000940
Figure 2022544952000941
Figure 2022544952000942
Figure 2022544952000943
Figure 2022544952000944
Figure 2022544952000945
Figure 2022544952000946
Figure 2022544952000947
Figure 2022544952000948
Figure 2022544952000949
Figure 2022544952000950
Figure 2022544952000951
Figure 2022544952000952
Figure 2022544952000953
Figure 2022544952000954
Figure 2022544952000955
Figure 2022544952000956
実施例764
2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
Figure 2022544952000957
 5－クロロ－2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリルと5－クロロ－2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリルの混合物（125mg、約362μmol）、（3R）－3－アミノアゼパン－2－オン－塩化水素（1／1）（89．3mg、542μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（190μL、1．1mmol）をDMSO（3．4mL）中、60℃で90分間撹拌した。次いで、反応混合物をrtに冷却し、水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、HPLCによって精製すると、標記生成物12．2mg（純度95％、収率7％）および5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝－2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル10．4mg（純度95％、収率7％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝438［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．27－1．42（m，1H），1．49－1．61（m，1H），1．83－1．99（m，2H），2．00－2．08（m，1H），2．37－2．45（m，1H），3．15－3．24（m，1H，水シグナル中部分的），3．26－3．36（m，1H），4．84（br dd，1H），7．55（t，1H），7．93（t，1H），7．94（d，1H），8．24（dd，1H），8．28（dd，1H），8．46（d，1H），8．52（dd，1H），9．05（d，1H）．
実施例765
5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝－2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
Figure 2022544952000958
 5－クロロ－2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリルと5－クロロ－2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリルの混合物（125mg、約362μmol）、（3R）－3－アミノアゼパン－2－オン－塩化水素（1／1）（89．3mg、542μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（190μL、1．1mmol）をDMSO（3．4mL）中、60℃で90分間撹拌した。次いで、反応混合物をrtに冷却し、水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、HPLCによって精製すると、標記生成物10．4mg（純度95％、収率7％）および2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル12．2mg（純度95％、収率7％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．96分；MS（ESIpos）：m／z＝388［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．42（m，1H），1．49－1．61（m，1H），1．83－1．99（m，2H），2．00－2．08（m，1H），2．37－2．44（m，1H），3．15－3．23（m，1H），3．25－3．35（m，1H），4．84（br dd，1H），7．53（t，1H），7．89（d，1H），8．15（br s，1H），8．22（dd，1H），8．26（dd，1H），8．46－8．58（m，2H），13．39（s，1H）．
実施例766
（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（メチルスルファニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000959
 5－クロロ－2－（4－メトキシフェニル）－7－（メチルスルファニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（173mg、484μmol）、1）、（3R）－3－アミノアゼパン－2－オン－塩化水素（1／1）（87．7mg、533μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（340μL、1．9mmol）をDMSO（4．0mL）中、60℃で2時間撹拌した。混合物をrtに冷却し、水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、標記化合物207mg（純度95％、収率91％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．39分；MS（ESIpos）：m／z＝449［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．27－1．40（m，1H），1．48－1．59（m，1H），1．83－2．01（m，2H），2．01－2．10（m，1H），2．42（br d，1H），3．14－3．24（m，1H），3．26－3．32（m，1H），3．86（s，3H），4．78（dd，1H），7．10－7．17（m，2H），7．40－7．46（m，1H），7．48－7．52（m，1H），7．69（d，1H），8．03（dd，1H），8．18－8．27（m，3H）．
以下の実施例を実施例766と同様に調製した。
Figure 2022544952000960
Figure 2022544952000961
Figure 2022544952000962
実施例773
（2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－（モルホリン－4－イル）プロパン－1－オン
Figure 2022544952000963
 7－ブロモ－5－クロロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（60．0mg、154μmol）をDMSO（0．96mL）に懸濁した。（2R）－2－アミノ－1－（モルホリン－4－イル）プロパン－1－オン－塩化水素（1／1）（45．0mg、231μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、620μmol）を添加した。これを60℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、固体を濾別し、DMSO（2×0．5mL）で洗浄し、水で3回洗浄した。これを真空下50℃で乾燥させると、標記生成物48．5mg（62％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．38分；MS（ESIpos）：m／z＝511［m＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．55（d，3H），3．40－3．49（m，1H），3．53－3．79（m，7H），3．86（s，3H），5．21（quin，1H），7．13－7．18（m，2H），7．33（t，1H），8．05（dd，1H），8．23－8．31（m，4H）．
以下の実施例を実施例773と同様に調製した。
Figure 2022544952000964
Figure 2022544952000965
Figure 2022544952000966
Figure 2022544952000967
Figure 2022544952000968
Figure 2022544952000969
Figure 2022544952000970
Figure 2022544952000971
Figure 2022544952000972
Figure 2022544952000973
Figure 2022544952000974
Figure 2022544952000975
Figure 2022544952000976
Figure 2022544952000977
Figure 2022544952000978
Figure 2022544952000979
Figure 2022544952000980
Figure 2022544952000981
Figure 2022544952000982
Figure 2022544952000983
Figure 2022544952000984
Figure 2022544952000985
Figure 2022544952000986
Figure 2022544952000987
Figure 2022544952000988
Figure 2022544952000989
Figure 2022544952000990
Figure 2022544952000991
Figure 2022544952000992
Figure 2022544952000993
Figure 2022544952000994
Figure 2022544952000995
Figure 2022544952000996
Figure 2022544952000997
Figure 2022544952000998
実施例842
（3R）－3－｛［7－（メタンスルホニル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952000999
 （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（メチルスルファニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（75．0mg、167μmol）およびmCPBA（93．7mg、純度77％、418μmol）をジクロロメタン（6．9mL）中、rtで2時間撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（10％）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をシリコーンフィルタ上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLCによって精製すると、標記化合物58．2mg（純度95％、収率69％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝482［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．40（m，1H），1．55－1．67（m，1H），1．83－1．98（m，2H），1．98－2．08（m，1H），2．40－2．47（m，1H），3．15－3．31（m，2H），3．57（s，3H），3．86（s，3H），4．86（br dd，1H），7．15（d，2H），7．61（t，1H），8．13（d，1H），8．20－8．33（m，4H），8．61（dd，1H）．
以下の実施例を実施例842と同様に調製した。
Figure 2022544952001000
Figure 2022544952001001
Figure 2022544952001002
実施例848
（6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1λ6，4－チアゼパン－1，1，5－トリオン
Figure 2022544952001003
 （6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－チアゼパン－5－オン（50．0mg、106μmol）、mCPBA（47．3mg、純度77％、211μmol）および炭酸水素ナトリウム（17．7mg、211μmol）をジクロロメタン（3．0mL）中、rtで18時間撹拌した。次いで、混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（10％）で希釈した。炭酸ナトリウム水溶液（2N）を添加し、懸濁液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取HPLCによって精製すると、標記化合物4．90mg（純度97％、収率9％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．92分；MS（ESIpos）：m／z＝505［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．36－3．47（m，2H），3．50－3．62（m，1H），3．66－3．85（m，3H），3．96（s，3H），5．34（br d，1H），7．36（t，1H），8．07（td，2H），8．22（br s，1H），8．26（dd，1H），8．48（s，1H），8．55（t，1H）．
実施例849
（6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1λ4，4－チアゼパン－1，5－ジオン（ジアステレオ異性体1）
Figure 2022544952001004
 実施例648と共に前の反応から標記化合物1．70mg（純度90％、収率3％）を単離した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．84分；MS（ESIpos）：m／z＝489［M＋H］＋
実施例850
（6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1λ4，4－チアゼパン－1，5－ジオン（ジアステレオ異性体2）
Figure 2022544952001005
 実施例648と共に前の反応から標記化合物2．60mg（純度96％、収率5％）を単離した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝489［M＋H］＋
実施例851
（6S）－6－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1λ6，4－チアゼパン－1，1，5－トリオン
Figure 2022544952001006
 （6S）－6－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－チアゼパン－5－オン（30．0mg、60．1μmol）およびmCPBA（104mg、601μmol）を1，2－ジクロロエタンに懸濁し、80℃で2時間撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（10％）で希釈し、2N炭酸ナトリウム水溶液を添加した。懸濁液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取HPLCによって精製すると、標記化合物4．00mg（純度100％、収率13％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．22分；MS（ESIpos）：m／z＝531［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．36－3．48（m，2H），3．51－3．63（m，1H），3．71－3．85（m，3H），3．86（s，3H），5．35（br d，1H），7．14－7．18（m，2H），7．37（t，1H），8．08（dd，1H），8．21－8．26（m，2H），8．26－8．38（m，2H），8．50－8．60（m，1H）．
実施例852
（6S）－6－（｛2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1λ6，4－チアゼパン－1，1，5－トリオン
Figure 2022544952001007
 （6S）－6－（｛2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－チアゼパン－5－オン（70．0mg、143μmol）およびmCPBA（246mg、1．43mmol）を1，2－ジクロロエタン（4．0mL）に溶解し、80℃で2時間撹拌した。混合物を2N炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取HPLCによって精製すると、標記化合物22．1mg（純度100％、収率30％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝523［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．50（d，6H），3．35－3．45（m，2H），3．51－3．64（m，1H），3．64－3．78（m，3H），4．65（spt，1H），5．25－5．34（m，1H），7．57（t，1H），8．07－8．12（m，2H），8．46－8．55（m，4H）．
実施例853
（3R）－3－｛［7－（S－メタンスルホンイミドイル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン、ジアステレオマーの混合物
Figure 2022544952001008
 （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（メチルスルファニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（75．0mg、167μmol）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（135mg、418μmol）およびカルバミン酸アンモニウム（26．1mg、334μmol）を、メタノール（3．3mL）中、rtで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物46．7mg（純度95％、収率55％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．02分；MS（ESIpos）：m／z＝480［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．40（m，1H），1．54－1．68（m，1H），1．83－2．06（m，3H），2．38－2．47（m，1H），3．14－3．32（m，2H），3．47（s，3H），3．86（s，3H），4．23－4．44（m，1H），4．83－4．93（m，1H），7．12－7．18（m，2H），7．58（td，1H），8．09（dd，1H），8．20－8．29（m，3H），8．33（ddd，1H），8．53（dd，1H）．
実施例854
（3R）－3－｛［7－（メタンスルホンイミドイル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン、ジアステレオマー1
Figure 2022544952001009
 （（3R）－3－｛［7－（S－メタンスルホンイミドイル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（42．6mg、88．8μmol）（実施例853）のキラルHPLC分離を実施した（機器：Labomatic HD 5000、Labocord－5000；Gilson GX－241、Labcol Vario 4000、カラム：Cellulose SC 5μ250×30mm；溶離液A：アセトニトリル＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック：90％A＋10％B；流量50．0mL／分；UV 254nm）。
ジアステレオマー1の保持時間：1．90分；［α］20 D：DMSO中－18°（c＝1）。
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Cellulose SC 3μ100x4，6mm；溶離液A：アセトニトリル＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック：90％A＋10％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD 254nm。
実施例855
（3R）－3－｛［7－（メタンスルホンイミドイル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン、ジアステレオマー2
Figure 2022544952001010
 標記化合物を、実施例854について記載されるように調製した。
ジアステレオマー2の保持時間：2．40分；［α］20 D：DMSO中－126°（c＝1）。
実施例856
（6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－イミノ－1λ6，4－チアゼパン－1，5－ジオン、ジアステレオマー1
Figure 2022544952001011
 （6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－チアゼパン－5－オン（52．6mg、111μmol）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（89．5mg、278μmol）およびカルバミン酸アンモニウム（17．4mg、222μmol）を、メタノール（2．2mL）中、rtで一晩撹拌した。カルバミン酸アンモニウム（17．4mg、222μmol）を再び添加し、反応物を40℃で2時間撹拌した。（ジアセトキシヨード）ベンゼン（89．5mg、278μmol）およびカルバミン酸アンモニウム（17．4mg、222μmol）を添加し、反応物を40℃でさらに48時間撹拌した。（ジアセトキシヨード）ベンゼン（89．5mg、278μmol）およびカルバミン酸アンモニウム（17．4mg、222μmol）を再び添加し、反応物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物2．50mg（純度93％、収率4％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝504［M］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．13－3．26（m，2H），3．52（br dd，2H），3．60－3．69（m，1H），3．72－3．84（m，1H），3．96（s，3H），4．20（s，1H），5．30－5．48（m，1H），7．35（t，1H），8．01－8．10（m，2H），8．25（br d，1H），8．33－8．52（m，3H）．
［α］20 D：DMSO中＋33°（c＝1）
実施例857
（6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－イミノ－1λ6，4－チアゼパン－1，5－ジオン、ジアステレオマー2
Figure 2022544952001012
 標記化合物を、前記の反応で実施例856と共に収率12％（2．6mg）で単離した。
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝3．15－3．22（m，1H），3．26（br d，1H），3．48－3．57（m，1H），3．62－3．82（m，4H），3．96（s，3H），5．26（br d，1H），7．37（t，1H），8．07（s，1H），8．09（dd，1H），8．17（br s，1H），8．28（dd，1H），8．46－8．52（m，2H）．
［α］20 D：DMSO中＋10°（c＝1）
実施例858
（3R）－3－｛［7－（メタンスルホニル）－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952001013
 （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（100mg、220μmol）、ナトリウムメタンスルフィネート（33．6mg、329μmol）および銅（I）トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体（11．1mg、22．0μmol）をDMSO（500μL）に懸濁し、トランス－N，N’－ジメチルシクロヘキサン－1，2－ジアミン（12．5mg、87．9μmol）を添加した。反応物を100℃で6時間撹拌した。DMSO 0．5mLを添加し、反応物を100℃で12時間撹拌した。次いで、反応物を130℃で24時間撹拌した。ナトリウムメタンスルフィネート（33．6mg、329μmol）、銅（I）トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体（11．1mg、22．0μmol）およびトランス－N，N’－ジメチルシクロヘキサン－1，2－ジアミン（12．5mg、87．9μmol）を添加し、反応物を130℃で5時間撹拌した。反応物をrtに冷却し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物25．0mg（純度100％、収率25％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．85分；MS（ESIpos）：m／z＝455［M＋H］＋
実施例859
（3R）－3－｛［7－（2－ヒドロキシプロパン－2－イル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952001014
 ブロミド（メチル）マグネシウム（340μL、Me－THF中3．2M、1．1mmol）を脱水THF（1．5mL）に溶解し、反応物を0℃に冷却し、メチル2－（4－メトキシフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボキシレート（50．0mg、109μmol、実施例250）の脱水THF（1．5mL）中溶液を滴加した。混合物をrtまで加温させ、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮すると、さらに精製することなく標記化合物15．2mg（純度93％、収率28％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．28分；MS（ESIneg）：m／z＝459［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．27－1．40（m，1H），1．57－1．69（m，1H），1．75（s，3H），1．79（s，3H），1．82－1．96（m，2H），1．99－2．10（m，1H），2．28－2．37（m，1H），3．14－3．31（m，2H），3．86（s，3H），4．77（br dd，1H），5．93（s，1H），7．15（d，2H），7．42（t，1H），7．80（d，1H），7．96（dd，1H），8．18－8．29（m，4H）．
実施例860
（3R）－3－｛［7－（ヒドロキシメチル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952001015
 メチル2－（4－メトキシフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボキシレート（350mg、760μmol）を脱水THF（42mL）に溶解し、反応容器をアルゴンで3回パージした。反応混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（3．8mL、2．0M、7．6mmol）を滴加した。混合物をrtで一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（3．8mL、2．0M、7．6mmol）を添加し、混合物をrtで24時間撹拌した。混合物を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶媒を蒸発させ、有機相をジクロロメタンで抽出した。有機層をシリコーンフィルタ上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物106mg（純度82％、収率26％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝433［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．27－1．41（m，1H），1．48－1．60（m，1H），1．81－1．95（m，2H），2．06（br dd，1H），2．37（br d，1H），3．13－3．23（m，1H），3．36－3．43（m，1H），3．86（s，3H），4．82（br dd，1H），4．95－5．02（m，1H），5．03－5．11（m，1H），5．26（t，1H），7．11－7．17（m，2H），7．46（t，1H），7．66（d，1H），7．82－7．87（m，1H），8．18（dd，1H），8．20－8．25（m，3H）．
実施例861
（3R）－3－｛［7－（2－ヒドロキシプロパン－2－イル）－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952001016
 ブロミド（メチル）マグネシウム（830μL、3．2M、2．6mmol）を脱水THF（5．3mL）に溶解し、混合物を0℃に冷却した。メチル2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボキシレート（115mg、264μmol）の脱水THF（2mL）中溶液を滴加した。混合物をrtにゆっくり加温し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層をシリコーンフィルタ上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLCによって精製すると、標記化合物55．5mg（純度100％、収率48％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝435［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．39（m，1H），1．55－1．68（m，1H），1．74（s，3H），1．79（s，3H），1．83－1．96（m，2H），1．98－2．09（m，1H），2．27－2．35（m，1H），3．14－3．30（m，2H），3．95（s，3H），4．75（dd，1H），5．94（s，1H），7．41（t，1H），7．70（d，1H），7．94（dd，1H），8．07（s，1H），8．17（dd，1H），8．26（dd，1H），8．49（s，1H）．
実施例862
（3R）－3－｛［10－（ヒドロキシメチル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952001017
 メチル2－（4－メトキシフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－10－カルボキシレート（136mg、295μmol）を脱水THF（10mL）に可溶化し、フラスコをアルゴンでパージした。反応混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（1．5mL、THF中2．0M、3．0mmol）を滴加した。混合物をrtで一晩撹拌した。反応物を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、溶媒を蒸発させた。水相をジクロロメタン飽和水溶液で抽出し、有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取HPLCによって精製すると、標記化合物8．00mg（純度90％、収率6％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．23分；MS（ESIpos）：m／z＝433［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．304（0．51），1．338（1．75），1．547（0．54），1．578（0．59），1．832（0．62），1．839（0．66），1．865（0．94），1．889（0．52），1．898（0．51），2．006（0．61），2．303（0．61），2．327（0．55），2．332（0．61），2．522（0．67），2．539（3．78），3．165（0．44），3．183（0．46），3．321（0．63），3．385（0．50），3．853（16．00），4．805（0．57），4．817（0．61），4．830（0．60），4．844（0．57），5．309（2．42），5．323（2．72），5．549（1．16），5．564（2．38），5．579（0．94），6．316（0．49），6．556（3．04），7．124（0．51），7．131（3．89），7．148（1．45），7．153（4．04），7．537（1．41），7．558（1．79），7．588（1．17），7．590（1．19），7．606（1．67），7．682（2．62），7．701（2．91），7．721（0．98），8．192（4．86），8．197（1．96），8．209（2．25），8．214（4．50），8．221（1．26）．
実施例863
（3R）－3－（｛2－（4－メトキシフェニル）－7－［（メチルスルファニル）メチル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
Figure 2022544952001018
 （3R）－3－｛［7－（クロロメチル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（13．0mg、28．8μmol）およびナトリウムメタンチオラート（2．42mg、34．6μmol）をDMF（200μL）に溶解し、50℃で1時間撹拌した。水を混合物に添加し、固体を濾過した。固体を水に懸濁し、15分間超音波処理し、再び濾過した。新たな固体を水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、さらに精製することなく標記化合物9．00mg（純度90％、収率61％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．43分；MS（ESIpos）：m／z＝463［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．27－1．41（m，1H），1．48－1．62（m，1H），1．81－1．98（m，2H），1．99－2．10（m，4H），2．40－2．46（m，1H），3．14－3．25（m，1H），3．38－3．42（m，1H），3．86（s，3H），3．99（d，1H），4．33（d，1H），4．83（br dd，1H），7．14（d，2H），7．41（t，1H），7．65－7．75（m，2H），8．22（br d，4H）．
実施例864
エチルN－［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニネート
Figure 2022544952001019
 5－クロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（640mg、1．81mmol）およびエチルD－アラニネート－塩化水素（1／1）（585mg、3．81mmol）の溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．4mL、8．2mmol）を添加した。この混合物をDMSO（10mL）中、60℃で1時間撹拌した。rtに冷却した後、水を混合物に添加し、濾過し、水で洗浄した。次いで、固体を酢酸エチルに溶解し、この有機相を水、ブラインで2回洗浄し、疎水性相分離濾紙を使用して濾過し、減圧下で濃縮すると、標的化合物630mg（純度92％、収率74％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．32分；MS（ESIpos）：m／z＝434［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．18（t，3H），1．62（d，3H），3．97（s，3H），4．01－4．17（m，2H），4．66－4．73（m，1H），7．53（t，1H），8．04－8．09（m，2H），8．44（s，1H），8．49（dd，1H），8．77（br s，1H）．
実施例865
エチルN－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニネート
Figure 2022544952001020
 7－ブロモ－5－クロロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（1．00g、2．57mmol）をDMSO（10．3mL）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．34mL、7．7mmol）およびエチルD－アラニネート－塩化水素（1／1）（622mg、純度95％、3．85mmol）を添加し、混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物をrtに到達させ、水に注ぎ入れ、30分間撹拌した。沈殿を濾別し、水で2回洗浄し、減圧下で乾燥させると、標的化合物1．10gが得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．57分；MS（ESIpos）：m／z＝470［M＋H］
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．20（t，3H），1．64（d，3H），3．86（s，3H），4．16（q，2H），4．79（quin，1H），7．14－7．19（m，2H），7．34（t，1H），8．05（dd，1H），8．24－8．28（m，2H），8．30（dd1H），8．72（d，1H）．
実施例866
エチルN－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニネート
Figure 2022544952001021
 7－ブロモ－5－クロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（1．20g、3．30mmol）をDMSO（12mL）に可溶化し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（1．73mL、9．9mmol）およびエチルD－アラニネート－塩化水素（1／1）（760mg、4．95mmol）を添加し、混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物をrtに到達させ、水（100mL）に注ぎ入れ、30分間撹拌した。沈殿を濾別し、水で2回洗浄し、減圧下で乾燥させると、標的化合物1．025g（70％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．29分；MS（ESIpos）：m／z＝444［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．19（t，3H），1．63（d，3H），3．97（s，3H），4．15（q，2H），4．77（quin，1H），7．32（t，1H），8．04（dd，1H），8．07（d，1H），8．24（dd，1H），8．44（s，1H），8．67（d，1H）．
実施例867
メチルN－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリネート
Figure 2022544952001022
 7－ブロモ－5－クロロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（400mg、1．03mmol）および（2R）－1－メトキシ－3－メチル－1－オキソブタン－2－アミニウムクロリド（258mg、1．54mmol）をDMSO（7．6mL）中で撹拌し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（720μL、4．1mmol）を添加し、反応物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、水に注ぎ入れ、一晩撹拌した。沈殿を濾過し、固体を水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させた。粗生成物をジエチルエーテルで処理し、超音波処理した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させると、さらに精製することなく標記化合物479mg（純度95％、収率92％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．36分；MS（ESIpos）：m／z＝486［M＋H］
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．06（d，3H），1．11（d，3H），3．73（s，3H），3．86（s，3H），4．64（t，1H），7．12－7．19（m，2H），7．35（t，1H），8．06（dd，1H），8．18（br d，1H），8．24－8．33（m，3H）．
実施例868
メチルN－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリネート
Figure 2022544952001023
 7－ブロモ－5－クロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン（400mg、1．10mmol）および（2R）－1－メトキシ－3－メチル－1－オキソブタン－2－アミニウムクロリド（277mg、1．65mmol）をDMSO（8．1mL）中で撹拌し、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（770μL、4．4mmol）を添加し、反応物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、水に注ぎ入れ、一晩撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させた。粗生成物をジエチルエーテルで処理し、超音波処理した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させると、さらに精製することなく標記化合物370mg（純度90％、収率66％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．36分；MS（ESIneg）：m／z＝456［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．04（d，3H），1．09（d，3H），2．42－2．48（m，1H），3．72（s，3H），3．96（s，3H），4．63（t，1H），7．33（t，1H），8．01－8．11（m，3H），8．24（dd，1H），8．48（s，1H）．
実施例869
N－［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニン
Figure 2022544952001024
 エチルN－［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニネート（380mg、877μmol）のエタノール（4．6mL）中懸濁液に、2M水酸化ナトリウム水溶液（1．8mL）を添加し、この混合物をrtで1時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（10mL）に溶解した。この撹拌水溶液に10％硫酸水溶液を酸性pHまで添加した。形成された固体を、濾過を介して回収し、乾燥させると、標的化合物316mg（純度100％、収率89％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．69分；MS（ESIpos）：m／z＝406［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．61（d，3H），3．97（s，3H），4．74（dq，1H），7．53（t，1H），8．05－8．09（m，2H），8．44－8．48（m，2H），8．49（dd，1H），12．77（br s，1H）．
実施例870
Figure 2022544952001025
 エチルN－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニネート（1．56g、3．32mmol）をエタノール（17．3mL）に懸濁し、NaOH（6．6mL、2．0M、13．3mmol）を添加し、rtで1時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水（100mL）で希釈し、塩化水素（2．0M）でpH3～4に酸性化し、得られた沈殿を濾別し、水で洗浄し、減圧下50℃で乾燥させると、標的化合物1．54gが得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝442［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．65（d，3H），3．86（s，3H），4．84（quin，1H），7．16（d，2H），7．33（t，1H），8．05（dd，1H），8．26（d，2H），8．30（dd，1H），8．47（d，1H），12．87（br s，1H）．
実施例871
N－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニン
Figure 2022544952001026
 エチルN－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニネート（1．96g、4．40mmol）をエタノール（23mL）に懸濁し、NaOH（8．8mL、2．0M、17．6mmol）を添加し、rtで1時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水（100mL）で希釈し、塩化水素（2．0M）でpH3～4に酸性化し、得られた沈殿を濾過し、水で3回洗浄し、減圧下50℃で乾燥させると、標的化合物1．81g（99％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．68分；MS（ESIpos）：m／z＝416［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．63（d，3H），3．96（s，3H），4．82（quin，1H），7．32（t，1H），8．04（dd，1H），8．07（s，1H），8．24（dd，1H），8．37（d，1H），8．45（s，1H），12．87（br s，1H）．
実施例872
N－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリン
Figure 2022544952001027
 メチルN－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリネート（470mg、970μmol）をTHF（19mL）／メタノール（6．5mL）に可溶化し、水酸化リチウム水溶液（5．8mL、1．0M、5．8mmol）を添加し、反応物をrtで一晩撹拌した。クエン酸水溶液（5．9mL、1．0M、5．9mmol）を添加し、撹拌し、反応物を1時間撹拌した。反応物を水で希釈し、有機溶媒を減圧下で除去した。水相を濾過し、固体を水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、さらに精製することなく標記化合物407mg（純度95％、収率85％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．84分；MS（ESIpos）：m／z＝472［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．09（d，6H），3．86（s，3H），4．77（dd，1H），7．11－7．18（m，2H），7．35（t，1H），7．65（d，1H），8．06（dd，1H），8．23－8．34（m，3H），12．55－13．87（m，1H）．
実施例873
N－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリン
Figure 2022544952001028
 メチルN－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリネート（362mg、790μmol）をTHF（15mL）／メタノール（5．3mL）に可溶化し、水酸化リチウム（4．7mL、1．0M、4．7mmol）を添加した。反応物をrtで一晩撹拌した。クエン酸水溶液（4．8mL、1．0M、4．8mmol）を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、有機溶媒を減圧下で除去した。水相を濾過し、固体を水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、さらに精製することなく標記化合物332mg（純度95％、収率90％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．69分；MS（ESIneg）：m／z＝442［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．07（d，6H），2．41－2．47（m，1H），3．96（s，3H），4．76（dd，1H），7．33（t，1H），7．49（d，1H），8．05（dd，1H），8．10（s，1H），8．24（dd，1H），8．50（s，1H），12．45－13．67（m，1H）．
実施例874
（2R）－2－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－（モルホリン－4－イル）プロパン－1－オン
Figure 2022544952001029
 N－［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニン（75．0mg、185μmol）のDMF中溶液に、モルホリン（32μL、370μmol；CAS［110－91－8］）、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（150μL、830μmol；CAS［7087－68－5］）およびプロピルホスホン酸無水物の酢酸エチル中50％溶液（160μL、純度50％、280μmol；CAS［68957－94－8］）を添加した。この溶液をrtで1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を塩基性条件下で分取HPLCによって精製すると、標的化合物27．2mg（純度95％、収率29％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．08分；MS（ESIneg）：m／z＝473［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．52（d，3H），3．50－3．78（m，8H），3．97（s，3H），5．10（dq，1H），7．53（t，1H），8．07－8．10（m，2H），8．24（d，1H），8．47（s，1H），8．50（dd，1H）．
以下の実施例を実施例874と同様に調製した。
Figure 2022544952001030
Figure 2022544952001031
Figure 2022544952001032
実施例881
N2－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［2－（4－メチルピペラジン－1－イル）エチル］－D－アラニンアミド
Figure 2022544952001033
 N－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニン（85．0mg、234μmol）をDMF（2．3mL）に溶解した。2－（4－メチルピペラジン－1－イル）エタン－1－アミン（67．0mg、468μmol）、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（180μL、1．1mmol）および2，4，6－トリプロピル－1，3，5，2，4，6－トリオキサトリホスフィナン2，4，6－トリオキシド（200μL、純度50％、350μmol）を添加した。これをrtで1．5時間撹拌した。反応混合物をHPLCによって精製した。生成物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。混合物を撹拌し、相を分離し、有機層を疎水性フィルタで濾過し、濃縮すると、標記生成物23mg（20％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．11分；MS（ESIneg）：m／z＝487［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．53（d，3H），2．03（s，3H），2．06－2．38（m，9H），3．20（q，2H），3．86（s，3H），4．76（quin，1H），7．12－7．17（m，2H），7．41－7．46（m，1H），7．62（d，1H），7．72（ddd，1H），7．84（d，1H），8．02（t，1H），8．24－8．27（m，2H），8．29（dd，1H）．1個のプロトンが欠けている
以下の実施例を実施例881と同様に調製した。
Figure 2022544952001034
Figure 2022544952001035
Figure 2022544952001036
Figure 2022544952001037
Figure 2022544952001038
Figure 2022544952001039
Figure 2022544952001040
Figure 2022544952001041
Figure 2022544952001042
Figure 2022544952001043
Figure 2022544952001044
Figure 2022544952001045
Figure 2022544952001046
Figure 2022544952001047
Figure 2022544952001048
Figure 2022544952001049
Figure 2022544952001050
Figure 2022544952001051
Figure 2022544952001052
Figure 2022544952001053
Figure 2022544952001054
実施例922
（2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－3－メチル－1－（4－メチルピペラジン－1－イル）ブタン－1－オン
Figure 2022544952001055
 N－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリン（100mg、213μmol）、1－メチルピペラジン（47μL、430μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、640μmol）をDMF（2．1mL）に可溶化した。T3P（150μL、DMF中50％、260μmol）を添加し、反応物をrtで2時間撹拌した。反応混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈した。沈殿を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させると、標記化合物114mg（純度95％、収率92％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．48分；MS（ESIpos）：m／z＝554［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．01（d，3H），1．07（d，3H），2．18（s，3H），2．22－2．47（m，5H），3．45－3．54（m，1H），3．54－3．65（m，1H），3．81（br t，2H），3．86（s，3H），5．26（t，1H），7．12（d，2H），7．33（s，1H），7．73（d，1H），8．04（d，1H），8．19－8．25（m，2H），8．28（dd，1H）．
実施例923
N2－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－（2－メトキシエチル）－D－バリンアミド
Figure 2022544952001056
 N－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリン（100mg、213μmol）、2－メトキシエタン－1－アミン（37μL、430μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、640μmol）をDMF（2．1mL）に可溶化した。T3P（150μL、DMF中50％、260μmol）を添加し、反応物をrtで2時間撹拌した。反応混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈した。沈殿を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させると、標記化合物104mg（純度95％、収率88％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．42分；MS（ESIpos）：m／z＝529［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝0．98－1．09（m，6H），2．33－2．42（m，1H），3．22（s，3H），3．29（br d，2H），3．37－3．43（m，3H），3．86（s，3H），4．76（dd，1H），7．12－7．17（m，2H），7．34（t，1H），7．53（d，1H），8．06（dd，1H），8．22－8．27（m，2H），8．29（dd，1H），8．47（t，1H）．
実施例924
N2－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［2－（4－メチルピペラジン－1－イル）エチル］－D－バリンアミド
Figure 2022544952001057
 N－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリン（100mg、213μmol）、2－（4－メチルピペラジン－1－イル）エタン－1－アミン（64μL、430μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、640μmol）をDMF（2．1mL）に可溶化した。T3P（150μL、DMF中50％、260μmol）を添加し、反応物をrtで2時間撹拌した。反応混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈した。沈殿を濾過し、水およびヘキサンで洗浄した。固体をシクロペンチルメチルエーテルに懸濁し、超音波処理した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をヘキサンに懸濁し、数滴のジクロロメタンを添加した。懸濁液を超音波処理し、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させると、さらに精製することなく標記化合物56．8mg（純度95％、収率43％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．36分；MS（ESIneg）：m／z＝593［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．02（d，3H），1．06（d，3H），2．03－2．08（m，3H），2．09－2．45（m，10H），3．12－3．23（m，1H），3．25－3．31（m，1H），3．86（s，3H），4．67（dd，1H），7．12－7．17（m，2H），7．34（t，1H），7．63（d，1H），8．06（dd，1H），8．22－8．27（m，3H），8．29（dd，1H）．
実施例925
（2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－3－メチル－1－（モルホリン－4－イル）ブタン－1－オン
Figure 2022544952001058
 N－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリン（100mg、213μmol）、モルホリン（37μL、430μmol；CAS－RN：［110－91－8］）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（110μL、640μmol）をDMF（2．1mL）に可溶化した。T3P（150μL、DMF中50％、260μmol）を添加し、反応物をrtで2時間撹拌した。反応混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈した。沈殿を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させると、さらに精製することなく標記化合物113mg（純度95％、収率93％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．49分；MS（ESIpos）：m／z＝541［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．03（d，3H），1．08（d，3H），2．33－2．42（m，1H），3．47－3．61（m，4H），3．67（br t，2H），3．86（s，5H），5．22（t，1H），7．10－7．15（m，2H），7．34（t，1H），7．76（d，1H），8．06（dd，1H），8．21－8．26（m，2H），8．28（dd，1H）．
実施例926
（2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－3－メチル－1－（モルホリン－4－イル）ブタン－1－オン
Figure 2022544952001059
 N－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリン（81．0mg、182μmol）、モルホリン（32μL、360μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（95μL、550μmol）をDMF（1．8mL）に可溶化した。T3P（130μL、DMF中50％、220μmol）を添加し、反応物をrtで2時間撹拌した。モルホリン（16μL、180μmol）およびT3P（65μL、DMF中50％、110μmol）を添加し、反応物をさらに1時間撹拌した。反応混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルといくらかのメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をヘキサン／ジエチルエーテルに懸濁し、超音波処理した。固体を濾過し、洗浄し、乾燥させると、標記化合物70．6mg（純度95％、収率72％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．20分；MS（ESIpos）：m／z＝515［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．01（d，3H），1．08（d，3H），2．26－2．37（m，1H），3．48－3．59（m，4H），3．62－3．69（m，2H），3．74－3．87（m，2H），3．95（s，3H），5．22（t，1H），7．33（t，1H），7．51（br d，1H），8．06（dd，1H），8．09（s，1H），8．24（dd，1H），8．50（s，1H）．
実施例927
N2－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［2－（4－メチルピペラジン－1－イル）エチル］－D－バリンアミド
Figure 2022544952001060
 N－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリン（81．0mg、182μmol）、2－（4－メチルピペラジン－1－イル）エタン－1－アミン（55μL、360μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（95μL、550μmol）をDMF（1．8mL）に可溶化した。T3P（130μL、DMF中50％、220μmol）を添加し、反応物をrtで一晩撹拌した。2－（4－メチルピペラジン－1－イル）エタン－1－アミン（18μL、150μmol）およびT3P（75μL、DMF中50％、110μmol）を再び添加し、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルおよびいくらかのメタノールで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をヘキサン／ジエチルエーテルに懸濁し、超音波処理した。固体を濾過し、洗浄し、乾燥させると、標記化合物66．4mg（純度95％、収率61％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．08分；MS（ESIneg）：m／z＝567［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．00（d，3H），1．05（d，3H），2．06（s，3H），2．09－2．25（m，3H），2．26－2．46（m，7H），3．11－3．24（m，1H），3．25－3．31（m，1H），3．95（s，3H），4．69（dd，1H），7．33（t，1H），7．49（d，1H），8．05（dd，1H），8．09（s，1H），8．21－8．29（m，2H），8．51（s，1H）．
実施例928
（2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－3－メチル－1－（4－メチルピペラジン－1－イル）ブタン－1－オン
Figure 2022544952001061
 N－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリン（81．0mg、182μmol）、1－メチルピペラジン（40μL、360μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（95μL、550μmol）をDMF（1．8mL）に可溶化した。T3P（130μL、DMF中50％、220μmol）を添加し、反応物をrtで2時間撹拌した。反応混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルおよびいくらかのメタノールで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をヘキサン／ジクロロメタンに懸濁し、超音波処理した。固体を濾過し、洗浄し、乾燥させると、標記化合物68．8mg（純度95％、収率68％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝528［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝0．99（d，3H），1．07（d，3H），2．15－2．24（m，3H），2．24－2．47（m，5H），3．44－3．54（m，1H），3．57（br s，1H），3．77（br s，2H），3．95（s，3H），5．25（dd，1H），7．33（t，1H），7．48（d，1H），8．04－8．08（m，1H），8．09（s，1H），8．24（dd，1H），8．50（s，1H）．
実施例929
N2－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－（2－メトキシエチル）－D－バリンアミド
Figure 2022544952001062
 N－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリン（81．0mg、182μmol）、2－メトキシエタン－1－アミン（32μL、360μmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（95μL、550μmol）をDMF（1．8mL）に可溶化した。T3P（130μL、純度50％、220μmol）を添加し、反応物をrtで一晩撹拌した。2－メトキシエタン－1－アミン（16μL、180μmol）およびT3P（75μL、DMF中50％、110μmol）を再び添加し、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルおよびいくらかのメタノールで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をヘキサン／ジエチルエーテルに懸濁し、超音波処理した。固体を濾過し、洗浄し、乾燥させると、標記化合物67．8mg（純度95％、収率70％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝503［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝0．98（d，3H），1．04（d，3H），2．29－2．41（m，1H），3．22（s，3H），3．25－3．32（m，2H），3．35－3．40（m，2H），3．95（s，3H），4．78（br t，1H），7．32（t，1H），7．40（br d，1H），8．03－8．07（m，1H），8．09（s，1H），8．24（dd，1H），8．46－8．53（m，2H）．
実施例930
2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－5－｛［（6R）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－6－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
Figure 2022544952001063
 ベンジル（6R）－6－｛［7－シアノ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート（180mg、335μmol）をジクロロメタン（6．4mL）に可溶化し、酢酸中臭化水素酸（550μL、33％、3．4mmol）を添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。形成された固体を濾過によって得た。固体をメタノール中で撹拌し、トリエチルアミンで塩基性化した。得られた懸濁液を濾過し、得られた固体を水（5mL）中で撹拌し、再び濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、標記化合物60．8mg（純度95％、収率43％）が得られた。
あるいは、水への溶解度が高い場合、化合物をフラッシュクロマトグラフィーまたは分取HPLCによって精製することができた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．79分；MS（ESIneg）：m／z＝401［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．51－2．61（m，1H，DMSOシグナル中部分的），2．61－2．70（m，1H，DMSOシグナル中部分的），2．75（br dd，1H），3．01－3．17（m，2H），3．37－3．51（m，2H），3．95（s，3H），4．88－4．94（m，1H），7．52（t，1H），7．98（br d，1H），8．06（s，1H），8．21（dd，1H），8．29（br dd，1H），8．45－8．52（m，2H）．
以下の実施例を実施例930と同様に調製した。
Figure 2022544952001064
Figure 2022544952001065
実施例934
2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－5－｛［（6R）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－6－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
Figure 2022544952001066
 ベンジル（6R）－6－（｛7－シアノ－2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレートとベンジル（6R）－6－｛［7－シアノ－2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート（129mg、約225μmol）の混合物をジクロロメタン（4．3mL）に可溶化し、酢酸中臭化水素酸（370μL、33％、2．3mmol）を添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。形成された固体を濾過によって得た。固体をメタノール中で撹拌し、トリエチルアミンで塩基性化した。得られた懸濁液を濾過したが、化合物の水への溶解度が高いため、得られた固体を水中で撹拌して精製することはできなかった。したがって、完全な物質をHPLCによって精製すると、標記生成物18．4mg（純度95％、収率18％）および5－｛［（6R）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－6－イル］アミノ｝－2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル27．8mg（純度95％、収率30％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．92分；MS（ESIpos）：m／z＝439［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．52－2．58（m，1H，DMSOシグナル中部分的），2．61（br s，1H），2．70－2．80（m，1H），3．02－3．17（m，2H），3．36－3．51（m，2H），4．89－4．96（m，1H），7．55（t，1H），7．93（t，1H），8．05（br d，1H），8．24（dd，1H），8．29（dd，1H），8．45（d，1H），8．52（dd，1H），9．03（d，1H）．
実施例935
5－｛［（6R）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－6－イル］アミノ｝－2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
Figure 2022544952001067
 ベンジル（6R）－6－（｛7－シアノ－2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレートとベンジル（6R）－6－｛［7－シアノ－2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート（129mg、約225μmol）の混合物をジクロロメタン（4．3mL）に可溶化し、酢酸中臭化水素酸（370μL、33％、2．3mmol）を添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。形成された固体を濾過によって得た。固体をメタノール中で撹拌し、トリエチルアミンで塩基性化した。得られた懸濁液を濾過したが、化合物の水への溶解度が高いため、得られた固体を水中で撹拌して精製することはできなかった。したがって、完全な物質をHPLCによって精製すると、標記生成物27．8mg（純度95％、収率30％）および2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－5－｛［（6R）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－6－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル18．4mg（純度95％、収率18％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．74分；MS（ESIpos）：m／z＝389［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．52－2．57（m，1H），2．64（br s，1H），2．76（dd，1H），3．01－3．17（m，2H），3．36－3．52（m，2H），4．89－4．96（m，1H），7．52（t，1H），8．00（d，1H），8．17（br s，1H），8．21（dd，1H），8．28（br dd，1H），8．38－8．61（m，2H），13．39（br s，1H）．
実施例936
（6R）－6－｛［7－（メタンスルホニル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
Figure 2022544952001068
 ベンジル（6R）－6－｛［7－（メタンスルホニル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート（243mg）のジクロロメタン（5．0mL）中懸濁液を、酢酸中臭化水素酸（700μL、純度33％、3．9mmol）で処理した。反応物をrtで4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。固体をジクロロメタン／メタノールに可溶化し、混合物をトリエチルアミンで塩基性化した。混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCによって精製すると、標記化合物10mg（純度100％、収率5％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．97分；MS（ESIpos）：m／z＝482［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝2．77（br dd，2H），3．01－3．10（m，1H），3．10－3．20（m，1H），3．36－3．45（m，1H），3．49（br d，1H），3．61（s，3H），3．86（s，3H），4．90（br d，1H），7．13－7．18（m，2H），7．61（t，1H），8．09（br d，1H），8．21－8．27（m，2H），8．30（dd，2H），8．61（dd，1H）．
以下の化合物を中間体936と同様に調製した。
Figure 2022544952001069
Figure 2022544952001070
Figure 2022544952001071
Figure 2022544952001072
Figure 2022544952001073
Figure 2022544952001074
Figure 2022544952001075
Figure 2022544952001076
Figure 2022544952001077
Figure 2022544952001078
Figure 2022544952001079
Figure 2022544952001080
Figure 2022544952001081
Figure 2022544952001082
Figure 2022544952001083
Figure 2022544952001084
Figure 2022544952001085
Figure 2022544952001086
Figure 2022544952001087
Figure 2022544952001088
Figure 2022544952001089
Figure 2022544952001090
Figure 2022544952001091
Figure 2022544952001092
実施例985
（2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－（ピペラジン－1－イル）プロパン－1－オン－塩化水素（1／1）
Figure 2022544952001093
 1，4－ジオキサン中塩酸（250μL、4．0M、1．0mmol）を1，4－ジオキサン（0．70mL）中tert－ブチル4－｛N－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニル｝ピペラジン－1－カルボキシレート（59．0mg、101μmol）にゆっくり滴加した。これをrtで3時間撹拌した。次いで、追加の1，4－ジオキサン（0．20mL）中の塩酸（200μL、4．0M、800μmol）を添加し、rtで一晩撹拌した。沈殿を濾過し、MTBE（1mL）で4回洗浄した。残渣を真空下60℃で乾燥させて標記化合物51mg（97％）を得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．96分；MS（ESIpos）：m／z＝484［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．55（d，3H），3．06－3．29（m，4H），3．59－3．69（m，1H），3．77－3．87（m，1H），3．92－4．02（m，5H），5．16（quin，1H），7．33（t，1H），8．04－8．09（m，2H），8．25（dd，1H），8．29（d，1H），8．45（s，1H），9．11（br s，2H）．
以下の実施例を実施例985と同様に調製した。
Figure 2022544952001094
Figure 2022544952001095
Figure 2022544952001096
Figure 2022544952001097
以下の実施例を実施例656と同じ手順に従って調製した：
Figure 2022544952001098
実施例996
（3R）－3－｛［7－（3－メトキシ－3－メチルブトキシ）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952001099
 標記化合物を、（3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（50．0mg、104μmol）から出発して、収率3％（2mg、純度90％）で、実施例667と同様に調製した。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．828（0．76），0．851（0．76），1．107（1．13），1．139（1．13），1．232（5．17），1．240（14．74），1．267（1．26），1．319（1．13），1．352（1．26），1．421（0．63），1．537（0．63），1．570（0．50），1．855（0．63），1．887（0．63），1．902（1．13），2．026（0．88），2．043（1．51），2．057（1．51），2．073（0．76），2．332（2．52），2．336（1．26），2．518（16．00），2．522（10．33），2．673（2．52），3．139（13．98），3．257（0．50），3．283（1．13），3．858（11．21），4．206（1．01），4．222（2．02），4．239（0．88），7．130（2．77），7．152（2．77），7．301（0．63），7．317（1．26），7．321（1．13），7．341（1．26），7．361（1．64），7．381（0．63），7．631（1．01），7．645（1．01），7．849（1．13），7．853（1．13），7．869（1．01），7．872（1．01），8．208（3．40），8．214（1．39），8．231（2．90）．
実施例997
（3R）－3－｛［7－（2－ヒドロキシ－2－メチルプロポキシ）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952001100
 標記化合物を、（3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（50．0mg、104μmol）から出発して、収率2％（1mg、純度90％）で、実施例667と同様に調製した。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．834（1．14），0．851（1．14），0．967（0．53），1．108（1．90），1．144（0．76），1．232（5．99），1．256（1．82），1．332（10．16），1．370（9．48），1．422（0．99），1．520（0．68），1．552（0．83），1．580（0．76），1．842（0．76），1．876（0．99），1．905（1．82），1．994（0．68），2．074（0．45），2．085（0．53），2．113（0．45），2．176（0．45），2．318（1．44），2．323（2．88），2．327（3．87），2．331（2．81），2．337（1．36），2．387（0．76），2．518（14．03），2．523（9．71），2．660（1．29），2．665（2．81），2．669（3．72），2．673（2．65），3．247（0．61），3．860（16．00），3．880（2．96），3．885（2．96），4．697（3．94），4．831（0．45），4．847（0．45），4．858（0．45），4．873（0．45），7．133（3．72），7．155（3．64），7．261（0．99），7．278（1．52），7．280（1．44），7．338（1．52），7．357（2．27），7．377（0．99），7．690（1．36），7．703（1．29），7．846（1．52），7．849（1．59），7．866（1．44），7．869（1．36），8．193（0．53），8．212（4．55），8．218（1．59），8．229（1．36），8．235（3．64）．
実施例998
（3R）－3－｛［7－（シクロブチルオキシ）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952001101
 標記化合物を、（3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（50．0mg、104μmol）から出発して、収率1％（1mg、純度90％）で、実施例667と同様に調製した。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．811（1．00），0．827（1．25），0．851（1．25），0．859（1．00），0．966（1．00），1．046（0．50），1．078（0．50），1．095（0．75），1．106（2．00），1．116（1．00），1．139（2．00），1．161（0．75），1．195（1．00），1．231（7．50），1．249（2．25），1．266（2．00），1．295（1．25），1．319（1．50），1．332（1．50），1．347（1．75），1．422（0．75），1．490（0．75），1．519（0．75），1．550（0．75），1．662（0．50），1．683（0．75），1．710（0．75），1．734（0．50），1．842（1．00），1．867（1．25），1．897（1．00），1．906（1．25），2．040（0．50），2．083（0．50），2．112（0．50），2．168（1．00），2．178（1．00），2．195（0．75），2．318（1．50），2．322（3．00），2．326（4．25），2．331（3．00），2．336（1．50），2．418（1．00），2．518（16．00），2．522（10．50），2．539（1．00），2．659（1．50），2．664（3．00），2．668（4．00），2．673（3．00），2．678（1．25），3．201（0．50），3．470（0．75），3．504（0．75），3．777（0．75），3．857（15．25），4．807（0．50），4．821（0．50），4．834（0．50），4．846（0．50），4．892（0．75），4．909（1．00），4．927（0．75），7．129（4．75），7．151（5．00），7．313（1．50），7．332（2．25），7．353（1．25），7．621（1．50），7．633（1．25），7．844（1．50），7．847（1．75），7．863（1．50），7．866（1．50），8．206（4．50），8．211（2．00），8．223（1．50），8．228（3．75）．
実施例999
（3R）－3－｛［7－（シクロプロピルオキシ）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952001102
 標記化合物を、（3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（50．0mg、104μmol）から出発して、収率6％（3mg、純度95％）で、実施例667と同様に調製した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝459［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝0．71－0．89（m，4H），1．27－1．37（m，2H），1．44－1．60（m，2H），1．80－1．93（m，1H），2．03（br d，1H），2．35－2．41（m，1H），3．11－3．22（m，1H），3．86（s，3H），4．12（tt，1H），4．79（br dd，1H），7．09－7．18（m，2H），7．40（t，1H），7．55（dd，1H），7．63（d，1H），7．90（dd，1H），8．15－8．27（m，3H）．
実施例1000
（3R）－3－｛［7－（3－ヒドロキシ－3－メチルブトキシ）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952001103
 標記化合物を、（3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（50．0mg、104μmol）から出発して、収率5％（3mg、純度90％）で、実施例667と同様に調製した。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．831（1．18），0．849（1．31），1．107（1．00），1．226（16．00），1．242（13．01），1．313（1．63），1．347（1．59），1．423（0．73），1．510（0．77），1．546（1．04），1．575（0．86），1．842（0．82），1．879（0．77），1．905（0．77），1．921（0．82），1．936（1．00），1．955（1．54），1．971（2．08），1．986（2．40），2．001（2．04），2．019（1．27），2．036（0．77），2．054（0．45），2．084（1．63），2．302（0．95），2．327（2．18），2．669（1．59），3．159（0．54），3．194（0．68），3．504（0．41），3．858（13．37），4．274（0．77），4．290（1．72），4．303（1．68），4．319（0．77），4．553（3．90），4．836（0．63），4．849（0．73），4．862（0．68），4．876（0．63），7．129（3．40），7．152（3．58），7．305（1．00），7．323（1．86），7．352（1．50），7．371（2．04），7．390（0．82），7．620（1．50），7．634（1．50），7．851（1．63），7．870（1．45），8．184（0．73），8．210（4．31），8．232（3．54）．
実施例1001
（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（2－オキソピロリジン－1－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952001104
 （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（50．0mg、104μmol）、ピロリジン－2－オン（12μL、160μmol）および炭酸セシウム（67．7mg、208μmol）を1，4－ジオキサン（450μL）に可溶化し、反応混合物にアルゴンをスパージングした。Pd2（dba）3（6．66mg、7．27μmol；CAS－RN：［51364－51－3］）およびキサントホス（4．21mg、7．27μmol）を添加し、混合物を110℃で2時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮し、粗物質を分取HPLCによって精製すると、標記化合物29．2mg（純度100％、収率58％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．15分；MS（ESIneg）：m／z＝484［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．39（m，1H），1．52－1．65（m，1H），1．73－1．91（m，2H），1．99－2．10（m，1H），2．23（quin，2H），2．33（td，1H），3．19（br dd，1H），3．86（s，3H），3．96－4．07（m，2H），4．78（br d，1H），7．15（d，2H），7．46（t，1H），7．67（d，1H），7．88（br d，1H），8．19－8．29（m，4H）．
実施例1002
（3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（オキセタン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952001105
 （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（50．0mg、104μmol）、炭酸リチウム（46．1mg、623μmol）およびIr（4’，6’－dF－5－CF3－ppy）2（4，4’－dtbbpy）PF6（2．33mg、2．08μmol、CAS［870987－63－6］）を反応バイアル中でトリフルオロトルエン（3．0mL）に溶解した。別のバイアルにおいて、塩化ニッケル（II）ジメトキシエタン付加物（110μg、0．52μmol）および4，4’－ジ－tert－ブチル－2，2’－ビピリジン（140μg、0．52μmol）をN，N－ジメチルアセトアミド（1mL）に可溶化し、混合物を5分間撹拌した。触媒溶液を密封反応バイアルに添加した。超音波浴中で5分間、反応物にアルゴンをスパージングした。次いで、3－ブロモオキセタン（39μL、470μmol）およびトリス（トリメチルシリル）シラン（32μL、100μmol）を添加した。反応容器を水浴に入れ、2つの40W Kessil LED Aquariumランプで16時間照射した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、半飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ケイ素フィルタ）、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取HPLCによって精製すると、標記化合物6．90mg（純度92％、収率13％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝459［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．27－1．40（m，1H），1．51－1．64（m，1H），1．84－2．00（m，2H），2．02－2．12（m，1H），2．28（br d，1H），3．14－3．24（m，1H），3．36－3．43（m，1H），3．85（s，3H），4．78（dd，1H），4．83－4．96（m，3H），5．04－5．15（m，2H），7．11－7．16（m，2H），7．44（t，1H），7．68（d，1H），7．75（d，1H），8．16－8．26（m，4H）．
実施例1003
（3R）－3－｛［7－（メトキシメチル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952001106
 （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（100mg、208μmol）、カリウムトリフルオリド（メトキシメチル）ボレート（63．1mg、415μmol）、［Ir（dF（CF3）ppy2）2（dtbbpy）］PF6（4．66mg、4．15μmol）および炭酸ナトリウム（44．0mg、415μmol）を、マイクロ波バイアル中でDMA（3．7mL）に溶解した。次いで、塩化ニッケル（II）ジメトキシエタン付加物（460μg、2．1μmol）および4，4’－ジ－tert－ブチル－2，2’－ビピリジン（560μg、2．1μmol）のN，N－ジメチルアセトアミド10mL中ストック溶液を調製した。触媒溶液1mLを反応混合物に移し、混合物にアルゴンを5分間スパージングした。反応容器を水浴に入れ、2つの40W Kessil LED Aquariumライト（A160WE Tuna Blue、各40W、距離4cm）によって照射した。反応物を照射下で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させた。次いで、粗物質を分取HPLCによって精製すると、標記化合物38．9mg（純度100％、収率42％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．32分；MS（ESIpos）：m／z＝447［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．26－1．40（m，1H），1．48－1．61（m，1H），1．82－1．96（m，2H），2．07（br d，1H），2．32－2．48（m，1H），3．15－3．24（m，1H），3．36－3．41（m，1H），3．45（s，3H），3．86（s，3H），4．79（br dd，1H），4．91（s，2H），7．13（d，2H），7．44（t，1H），7．69（d，1H），7．75（d，1H），8．17－8．28（m，4H）．
実施例1004
（3R）－3－｛［7－（メトキシメチル）－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
Figure 2022544952001107
 標記化合物を、（3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン（89．9mg、197μmol）から出発して、収率18％（15．3mg、純度100％）で、実施例1003と同様に調製した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．05分；MS（ESIpos）：m／z＝421［M＋H］＋
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．33（br d，1H），1．52（br d，1H），1．82－1．93（m，2H），2．02－2．12（m，1H），2．34－2．41（m，1H），2．52－2．56（m，1H），3．12－3．24（m，1H），3．45（s，3H），3．95（s，3H），4．80（br dd，1H），4．92（s，2H），7．43（t，1H），7．60（br d，1H），7．72－7．79（m，1H），8．07（s，1H），8．18（dd，1H），8．23（dd，1H），8．50（s，1H）．
実験節－生物学的アッセイ
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
実施例を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。
本発明の化合物のインビトロ活性を以下のアッセイで実証することができる：
ヒト細胞株におけるトランス活性化アッセイ（インビトロアッセイ1および2）
AHRを内因的に発現するU87 MG神経膠芽腫細胞（ATCC番号HTB－14）でトランス活性化アッセイを行った。さらに、細胞を、そのプロモーター中にAHR結合部位（DRE）を有するAHR誘導性ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子構築物および構成的に活性なプロモーターを有するウミシイタケ(renilla)レポーター遺伝子構築物で安定にトランスフェクトした。キヌレン酸は内因性AHR活性化リガンドであり、これを使用して化合物の拮抗特性を試験する前に試験細胞を予備刺激した。
インビトロアッセイ1：ヒト細胞株における拮抗作用
150μMキヌレン酸を補充した培地（トリプトファンを含まないRPMI（PAN－Biotech番号P04－17598）、1％FCS（Biochrome Superior番号S0615）、1×ペニシリン／ストレプトマイシン（Sigma P0781））中の細胞を、試験化合物の非存在下（陰性対照）または漸増濃度の試験化合物（標準希釈：2連の72pmol／L、0．25nmol／L、0．89nmol／L；3．1nmol／L、11nmol／L、38nmol／L、130nmol／L、470nmol／L、1．6μmol／L、5．7μmol／Lおよび20μmol／L）の存在下で20時間増殖させた。陽性阻害対照として、150μMキヌレン酸を補充した細胞を5μMスタウロスポリンの存在下でインキュベートした。陽性対照および陰性対照によって正規化を行った。
ホタルルシフェラーゼ活性およびウミシイタケ活性を、DualGloルシフェラーゼアッセイシステム（Promega、番号2920）によって決定した。ウミシイタケ活性を使用して、化合物の毒性効果を評価した。
インビトロアッセイ2：ヒト細胞株におけるアゴニズム
培地（トリプトファンを含まないRPMI（PAN－Biotech番号P04－17598）、1％FCS（Biochrome Superior番号S0615）、1×ペニシリン／ストレプトマイシン（Sigma P0781））中の細胞を、試験化合物の非存在下（陰性対照）または漸増濃度の試験化合物（標準希釈：2連の72pmol／L、0．25nmol／L、0．89nmol／L；3．1nmol／L、11nmol／L、38nmol／L、130nmol／L、470nmol／L、1．6μmol／L、5．7μmol／Lおよび20μmol／L）の存在下で20時間増殖させた。陽性活性化対照として、細胞を300μMキヌレン酸とインキュベートした。陽性対照および陰性対照によって正規化を行った。
ホタルルシフェラーゼ活性を、SteadyGloルシフェラーゼアッセイシステム（Promega、番号E2520）によって決定した。
マウス細胞株におけるトランス活性化アッセイ（インビトロアッセイ3および4）
AHRを内因的に発現するHepa 1c1c7細胞（ATCC番号CRL－2026）でトランス活性化アッセイを行った。さらに、細胞を、そのプロモーター中にAHR結合部位（DRE）を有するAHR誘導性ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子構築物で安定にトランスフェクトした。キヌレン酸は内因性AHR活性化リガンドであり、これを使用して化合物の拮抗特性を試験する前に試験細胞を予備刺激した。
インビトロアッセイ3：マウス細胞株における拮抗作用
200μMキヌレン酸（Sigma番号K3375）を補充した培地（トリプトファンを含まないRPMI（PAN－Biotech番号P04－17598）、1％FCS（Biochrome Superior番号S0615）、1×ペニシリン／ストレプトマイシン（Sigma P0781））中の細胞を、試験化合物の非存在下（陰性対照）または漸増濃度の試験化合物（標準希釈：2連の72pmol／L、0．25nmol／L、0．89nmol／L；3．1nmol／L、11nmol／L、38nmol／L、130nmol／L、470nmol／L、1．6μmol／L、5．7μmol／Lおよび20μmol／L）の存在下で20時間増殖させた。陽性阻害対照として、キヌレン酸を添加していない細胞をインキュベートした。陽性対照および陰性対照によって正規化を行った。
ホタルルシフェラーゼ活性を、SteadyGloルシフェラーゼアッセイシステム（Promega、番号E2550）によって決定した。
インビトロアッセイ4：マウス細胞株におけるアゴニズム
培地（トリプトファンを含まないRPMI（PAN－Biotech番号P04－17598）、1％FCS（Biochrome Superior番号S0615）、1×ペニシリン／ストレプトマイシン（Sigma P0781））中の細胞を、試験化合物の非存在下（陰性対照）または漸増濃度の試験化合物（標準希釈：2連の72pmol／L、0．25nmol／L、0．89nmol／L；3．1nmol／L、11nmol／L、38nmol／L、130nmol／L、470nmol／L、1．6μmol／L、5．7μmol／Lおよび20μmol／L）の存在下で20時間増殖させた。陽性活性化対照として、細胞を400μMキヌレン酸とインキュベートした。陽性対照および陰性対照によって正規化を行った。
ホタルルシフェラーゼ活性を、SteadyGloルシフェラーゼアッセイシステム（Promega、番号2520）によって決定した。
Figure 2022544952001108
Figure 2022544952001109
Figure 2022544952001110
Figure 2022544952001111
Figure 2022544952001112
Figure 2022544952001113
Figure 2022544952001114
Figure 2022544952001115
Figure 2022544952001116
Figure 2022544952001117
Figure 2022544952001118
Figure 2022544952001119
Figure 2022544952001120
Figure 2022544952001121
Figure 2022544952001122
Figure 2022544952001123
Figure 2022544952001124
Figure 2022544952001125
Figure 2022544952001126
Figure 2022544952001127
Figure 2022544952001128
Figure 2022544952001129
Figure 2022544952001130
Figure 2022544952001131
Figure 2022544952001132
Figure 2022544952001133
Figure 2022544952001134

Claims (12)

  1. 一般式（I）の化合物：
    Figure 2022544952001135
     （式中、
    R1は、
    互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C1～C4－ヒドロキシアルキル、C1～C4－アルコキシ－C1～C4－アルキル－、C3～C6－シクロアルキル、C3～C6－シクロアルキル－C1～C4－アルキル－、C3～C6－シクロアルキル－O－、4～6員ヘテロシクロアルキル、－NR9R10、R9R10N－C1～C4－アルキル－、C1～C3－アルキル－S（O）m－またはC1～C3－アルキル－SO（NH）－で、1～3回、場合により置換された、
    フェニルまたはヘテロアリールを表し；
    R2は、水素、C1～C4－アルキル、C1～C4－ハロアルキルまたはC3～C6－シクロアルキルを表し；
    R3は、水素、C1～C6－アルキル、フェニルまたはフェニル－C1～C3－アルキルを表し、
    前記C1～C6－アルキル基は、互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1～C4－アルコキシ、－S（O）n－C1～C4－アルキル、フェニル－C1～C3－アルコキシまたは－NR9R10で、1回または複数回、場合により置換されており、
    前記フェニル基は、互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキル、C1～C3－アルコキシまたはC1～C3－ハロアルコキシで、1回または複数回、場合により置換されている、あるいは
    R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3～6員環を形成し、前記環はO、S、NH、NRa（式中、RaはC1～C4－アルキル基を表す）から選択される1個のヘテロ原子を場合により含有し；
    R4は、ヒドロキシ、C1～C4－アルコキシまたは－NR11R12を表す、あるいは
    R2およびR4は一緒になって、＊－C2～C5－アルカンジイル－X1－＊＊、＊－C1～C2－アルカンジイル－X2－C1～C3－アルカンジイル－＊＊または＊－C1～C2－アルカンジイル－X2－C2～C3－アルカンジイル－X1－＊＊を表して、5～9員環を形成し、
    ＊はR2についての前記基の結合点を示し、＊＊はR4についての前記基の結合点を示し；
    R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、－CO2－C1～C4－アルキル、－CO－NR9R10または－NR9R10を表し；
    R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキルまたは－NR9R10を表し；
    R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキルまたは－NR9R10を表し；
    R8は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキル、1－R15－C3～C6－シクロアルキル、－CO2－C1～C4－アルキル、－CO－NR9R10、－NR9R10、C1～C4－ヒドロキシアルキル、C1～C4－アルコキシ－C1～C4－アルキル－、C1～C4－アルキル－S－、C1～C4－アルキル－S－C1～C4－アルキル－、－S（＝O）R’、－S（＝O）2R’、－S（＝O）2NH2、－S（＝O）2NHR’、－S（＝O）2N（R’）R’’、－S（＝O）（＝NH）R’、4～6員ヘテロシクロアルキルまたは－OR16を表し；
    R9およびR10は同じであるまたは異なり、互いに独立に、水素、C1～C3－アルキルまたはtert－ブトキシカルボニルを表す、あるいは
    これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～6員窒素含有複素環式環を形成し、前記環はO、S、NH、NRa（式中、RaはC1～C4－アルキルまたはC1～C4－アルコキシカルボニルを表す）から選択される1個の追加のヘテロ原子を場合により含有し；
    R11およびR12は同じであるまたは異なり、互いに独立に、水素、C1～C4－アルキル、C2～C4－ヒドロキシアルキル、C1～C4－アルコキシ－C2～C4－アルキル－、R9R10N－C2～C4－アルキル－、C3～C6－シクロアルキル、4～7員ヘテロシクロアルキルを表し、前記4～7員ヘテロシクロアルキル基は、互いに独立に、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシまたは－NR9R10で、1回または2回、場合により置換されている、あるいは
    これらが結合している窒素原子と一緒になって、4～6員窒素含有複素環式環を形成し、前記環はO、S、NH、NRa（式中、RaはC1～C4－アルキルまたはC1～C4－アルコキシカルボニルを表す）から選択される1個の追加のヘテロ原子を場合により含有し、互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシまたは－NR9R10で、1回または2回、場合により置換されている、あるいは
    これらが結合している窒素原子と一緒になって、互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシまたは－NR9R10で、1回または2回、場合により置換されているヘテロスピロシクロアルキル基を形成する、あるいは
    これらが結合している窒素原子と一緒になって、互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシまたは－NR9R10で、1回または2回、場合により置換されている架橋ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    R13は、水素、C1～C4－アルキル、ベンジル、4－メトキシベンジルまたはtert－ブトキシカルボニルを表し；
    R14は、水素、C1～C4－アルキル、ベンジルまたは4－メトキシベンジルを表し；
    R15は、C1～C3－アルキルまたはC1～C3－ハロアルキルを表し；
    R16は、C2～C6－ヒドロキシアルキル、C1～C4－アルコキシ－C2～C6－アルキル－またはC3～C6－シクロアルキルを表し；
    R’およびR’’は、互いに独立に、C1～C6－アルキル、C1～C6－ハロアルキルまたはC3～C6－シクロアルキルを表し；
    X1は、O、S（O）mまたはNR13を表し；
    X2は、O、S（O）mまたはNR14を表し；
    mは、0、1または2を表し；
    nは、0、1または2を表す）、
    それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物。
  2. R1が、
    互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1～C4－アルキル、C1～C4－アルコキシ、C1～C4－ハロアルキル、C1～C4－ハロアルコキシ、C3～C6－シクロアルキル、C3～C6－シクロアルキル－C1～C4－アルキル－、C3～C6－シクロアルキル－O－、4～6員ヘテロシクロアルキルまたは－NR9R10で、1～2回、場合により置換された、
    フェニルまたは単環ヘテロアリールを表し；
    R2が、水素またはC1～C4－アルキルを表し；
    R3が、水素、C1～C4－アルキル、フェニルまたはフェニル－メチルを表し、
    前記C1～C4－アルキル基が、ヒドロキシ、メトキシ、－S（O）n－メチル、フェニル－メトキシまたは－NR9R10で、1回、場合により置換されており、
    前記フェニル基が、ヒドロキシで、1回、場合により置換されている、あるいは
    R2およびR3が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3～6員環を形成し、前記環が1個の酸素原子を場合により含有し；
    R4が、ヒドロキシ、メトキシまたは－NR11R12を表す、あるいは
    R2およびR4が一緒になって、
    Figure 2022544952001136
     （式中、＊は、前記基と式（I）中のNH基の結合点を示す）
    から選択される基を表し；
    R5が、水素、ハロゲン、C1～C4－アルキル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し；
    R6が、水素、ハロゲンまたはメチルを表し；
    R7が、水素、ハロゲン、メチルまたはメトキシを表し；
    R8が、水素、ハロゲンまたはメチルを表し；
    R9およびR10が同じであるまたは異なり、互いに独立に、水素、メチルまたはtert－ブトキシカルボニルを表し；
    R11およびR12が同じであるまたは異なり、互いに独立に、水素、C1～C3－アルキルまたはC3～C4－シクロアルキルを表し、前記C1～C3－アルキル基がヒドロキシで場合により置換されており；
    R13が、水素またはメチルを表し；
    X3が、CH2またはNHを表し；
    nが、0または2を表す、
    請求項1に記載の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物。
  3. （3S）－3－［（2－フェニル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル）アミノ］アゼパン－2－オン
    N2－（2－フェニル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル）－D－セリンアミド
    N2－（2－フェニル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル）－D－バリンアミド
    （2R）－2－［（2－フェニル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル）アミノ］ブタンアミド
    （3R）－3－［（2－フェニル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル）アミノ］アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－クロロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（4－クロロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    N2－［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－セリンアミド
    （2R）－2－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    （3R）－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    tert－ブチル［（5S）－6－アミノ－5－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－6－オキソヘキシル］カルバメート
    N2－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－セリンアミド
    N2－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－ロイシンアミド
    3－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    3－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    N2－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－L－リジンアミド
    6－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    3－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    3－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （6R）－6－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （3R）－3－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［2－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［3－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［4－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2－クロロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－クロロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（2－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1H－ピラゾール－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（5－メチル－1H－ピラゾール－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－5－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－エチル－3－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－エチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1，5－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2－メチル－1，3－オキサゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    3－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    3－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－セリンアミド
    3－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－メチルピロリジン－2－オン
    N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－L－アラニンアミド
    N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－ロイシンアミド
    N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－L－バリンアミド
    N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－L－チロシンアミド
    N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－L－セリンアミド
    N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アラニンアミド
    3－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝オキセタン－3－カルボキサミド
    （2R）－2－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    （2R）－2－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－2－フェニルアセトアミド
    N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－フェニルアラニンアミド
    N－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－セリン
    N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニンアミド
    N－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－ロイシン
    N－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリン
    （2R）－2－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタン酸
    N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－メチオニンアミド
    O－ベンジル－N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－トレオニンアミド
    N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－2－メチルアラニンアミド
    1－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝シクロペンタン－1－カルボキサミド
    1－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝シクロヘキサン－1－カルボキサミド
    tert－ブチル［（5S）－6－アミノ－5－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－6－オキソヘキシル］カルバメート
    N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－メチル－L－アラニンアミド
    N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリンアミド
    メチルN－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリネート
    N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－プロパン－2－イル－D－アラニンアミド
    N－シクロプロピル－N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニンアミド
    N－エチル－N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニンアミド
    N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－メチル－D－アラニンアミド
    N－シクロブチル－N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニンアミド
    N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N，N－ジメチル－D－アラニンアミド
    N－（2－ヒドロキシエチル）－N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニンアミド
    N－（3－ヒドロキシプロピル）－N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニンアミド
    （2R）－4－（メタンスルホニル）－2－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    （2R）－2－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－4－（メチルスルホニル）ブタンアミド
    N2－［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－L－リジンアミド
    6－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－メチルピロリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－メチルピロリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（ピリジン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（ピリジン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（ピリジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（ピリダジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［4－（ジメチルアミノ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－ヒドロキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（フラン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－メチル－1，2，4－オキサジアゾール－5－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－エチル－1，2，4－オキサジアゾール－5－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［3－（プロパン－2－イル）－1，2，4－オキサジアゾール－5－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－tert－ブチル－1，2，4－オキサジアゾール－5－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－シクロプロピル－1，2，4－オキサジアゾール－5－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［3－（トリフルオロメチル）－1，2，4－オキサジアゾール－5－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－フルオロ－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－フルオロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－フルオロ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－メトキシフェニル）－7－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（3－メトキシフェニル）－7－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－メチル－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－メトキシフェニル）－8－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（3－メトキシフェニル）－8－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［8－メチル－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［8－フルオロ－2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［8－フルオロ－2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3S）－3－｛［8－フルオロ－2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［8－フルオロ－2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［8－フルオロ－2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［8－フルオロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－メトキシフェニル）－9－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（3－メトキシフェニル）－9－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（3－メトキシフェニル）－9－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（3－メトキシフェニル）－9－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［9－メチル－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［9－フルオロ－2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［9－フルオロ－2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    3－｛［9－フルオロ－2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    3－｛［9－フルオロ－2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［10－ブロモ－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［10－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［10－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［10－ブロモ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［10－クロロ－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［10－クロロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［10－クロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［10－クロロ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－フルオロフェニル）－10－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－10－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－10－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－フルオロフェニル）－10－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［10－シクロプロピル－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［10－シクロプロピル－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［10－シクロプロピル－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－メトキシフェニル）－10－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    3－｛［2－（3－メトキシフェニル）－10－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    3－｛［2－（3－メトキシフェニル）－10－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（3－メトキシフェニル）－10－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（3－メトキシフェニル）－10－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［10－メチル－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    N2－［10－フルオロ－2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニンアミド
    （3R）－3－｛［10－フルオロ－2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［9－フルオロ－2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3S）－3－｛［9－フルオロ－2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［9－フルオロ－2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3S）－3－｛［9－フルオロ－2－（3－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－メトキシフェニル）－10－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（3－メトキシフェニル）－10－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    6－｛［2－（4－メトキシフェニル）－10－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （3R）－3－｛［7－クロロ－2－（ピリジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－クロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2，3－ジクロロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2，5－ジフルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2－エトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（5－メチル－1，3，4－オキサジアゾール－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－ブロモ－2－クロロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2，4－ジフルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［4－（メチルスルファニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－フルオロフェニル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－メトキシ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－シクロプロピル－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－シクロプロピル－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛7－ブロモ－2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［7－ブロモ－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（ピリジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3R）－3－（｛7－ブロモ－2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピロリジン－2－オン
    （3R）－3－（｛7－ブロモ－2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－8－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－8－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［8－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［8－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［9－フルオロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［9－フルオロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［9－フルオロ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［9－フルオロ－2－（2－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［9－クロロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［9－クロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［9－メトキシ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［9－メトキシ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－フルオロフェニル）－9－メトキシ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2－フルオロフェニル）－9－メトキシ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－9－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［9－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－10－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［10－フルオロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［10－メトキシ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    2－（4－メトキシフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－10－カルボニトリル
    2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－10－カルボニトリル
    2－（4－フルオロフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－10－カルボニトリル
    2－（3－フルオロフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－10－カルボニトリル
    メチル2－（4－メトキシフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボキシレート
    （3R）－3－｛［8－シクロプロピル－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    メチル2－（4－メトキシフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－10－カルボキシレート
    （6R）－6－｛［7－クロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（2－エトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（4－ブロモ－2－クロロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛2－［4－（メチルスルファニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（フラン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛2－［4－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛2－［2－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（2，3－ジクロロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－メトキシ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛7－ブロモ－2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－メチル－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［8－メトキシ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（4－メトキシフェニル）－8－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（4－メトキシフェニル）－8－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［8－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［8－フルオロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［9－フルオロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［9－クロロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［9－メトキシ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（4－メトキシフェニル）－9－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［10－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［10－ブロモ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［10－ブロモ－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［10－クロロ－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（4－メトキシフェニル）－10－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－10－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（4－フルオロフェニル）－10－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（3－フルオロフェニル）－10－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（3－メトキシフェニル）－10－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（4－メトキシフェニル）－10－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［10－メトキシ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    6－｛［10－クロロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    6－｛［10－クロロ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    6－｛［10－シクロプロピル－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    6－｛［10－シクロプロピル－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［10－クロロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［10－クロロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［10－クロロ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［10－クロロ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［10－シクロプロピル－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［10－シクロプロピル－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （3R）－3－（｛2－［3－（ヒドロキシメチル）－1，2，4－オキサジアゾール－5－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［3－（メトキシメチル）－1，2，4－オキサジアゾール－5－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－［（2－｛3－［（ジメチルアミノ）メチル］－1，2，4－オキサジアゾール－5－イル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル）アミノ］アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［3－（2－ヒドロキシエチル）－1，2，4－オキサジアゾール－5－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［4－（S－メチルスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R，R）－3－（｛2－［4－（S－メチルスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R，S）－3－（｛2－［4－（S－メチルスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピロリジン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピペリジン－2－オン
    （3R）－1－メチル－3－（｛2－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピロリジン－2－オン
    N2－｛2－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－D－セリンアミド
    （2R）－2－（｛2－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （3S）－3－（｛2－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    N－メチル－N2－｛2－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－D－ノルバリンアミド
    N－ブチル－N2－｛2－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝グリシンアミド
    N－エチル－2－（｛2－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （2R）－N－エチル－2－（｛2－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （2S）－N－エチル－2－（｛2－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    N－プロピル－N2－｛2－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－D－アラニンアミド
    N2－｛2－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝ノルロイシンアミド
    N2－｛2－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－D－ノルロイシンアミド
    N2－｛2－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－L－ノルロイシンアミド
    N－［2－（ジメチルアミノ）エチル］－N2－｛2－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－D－アラニンアミド
    （3R）－3－（｛2－［4－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［4－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピロリジン－2－オン
    （3R）－1－メチル－3－（｛2－［4－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピロリジン－2－オン
    N2－｛2－［4－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－D－セリンアミド
    （2R）－2－（｛2－［4－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （3S）－3－（｛2－［4－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［4－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（4－メトキシチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－メチルピロリジン－2－オン
    （2R）－2－｛［2－（4－メトキシチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    N2－［2－（4－メトキシチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－メチル－D－ノルバリンアミド
    （3R）－3－｛［2－（チオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（チオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（チオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（チオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （2R）－2－｛［2－（チオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    （3R）－1－メチル－3－｛［2－（チオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2－メチルチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（2－メチルチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2－メチルチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2－メチルチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3R）－1－メチル－3－｛［2－（2－メチルチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （2R）－2－｛［2－（2－メチルチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    （3R）－3－｛［2－（5－メチルチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（5－メチルチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（5－メチルチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3R）－1－メチル－3－｛［2－（5－メチルチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（5－メチルチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    N－メチル－N2－［2－（5－メチルチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－ノルバリンアミド
    （2R）－2－｛［2－（5－メチルチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    （3R）－3－（｛2－［3，5－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［3，5－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピロリジン－2－オン
    （2R）－2－（｛2－［3，5－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （3R）－3－（｛2－［5－（トリフルオロメチル）ピリジン－3－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［4－（トリフルオロメチル）ピリジン－2－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3S）－3－（｛2－［4－（トリフルオロメチル）ピリジン－2－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［4－（トリフルオロメチル）ピリジン－2－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［4－（トリフルオロメチル）ピリジン－2－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピロリジン－2－オン
    （2R）－2－（｛2－［4－（トリフルオロメチル）ピリジン－2－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    N－メチル－N2－｛2－［4－（トリフルオロメチル）ピリジン－2－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－D－ノルバリンアミド
    （3R）－3－｛［2－（3－フルオロピリジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［6－（トリフルオロメチル）ピリジン－2－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （2R）－2－（｛2－［6－（トリフルオロメチル）ピリジン－2－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （3R）－3－（｛2－［4－（メタンスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［4－（メタンスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピロリジン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［4－（メタンスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピペリジン－2－オン
    （3S）－3－（｛2－［4－（メタンスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （2R）－2－（｛2－［4－（メタンスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    N2－｛2－［4－（メタンスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－N－メチル－D－ノルバリンアミド
    （2R）－2－（｛2－［3－（メタンスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （2R）－2－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    3－（5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル）ベンゾニトリル
    （2R）－2－｛［2－（3－シアノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    3－（5－｛［（3R）－2－オキソピロリジン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル）ベンゾニトリル
    3－（5－｛［（3R）－2－オキソピペリジン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル）ベンゾニトリル
    3－（5－｛［（3S）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル）ベンゾニトリル
    （2R）－2－｛［2－（4－シアノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    4－（5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル）ベンゾニトリル
    4－（5－｛［（3R）－2－オキソピロリジン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル）ベンゾニトリル
    4－（5－｛［（3R）－2－オキソピペリジン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル）ベンゾニトリル
    （3R）－3－｛［2－（イミダゾ［1，2－a］ピリジン－7－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    N2－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－プロパン－2－イル－D－アラニンアミド
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－9－（プロパン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－フルオロフェニル）－7－（プロパン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－フルオロフェニル）－7－（プロパン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－8－（プロパン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－10－（オキセタン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－10－（オキサン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－（4－メトキシフェニル）－7－［1－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（1－メチルシクロプロピル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    2－（4－メトキシフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－8－カルボニトリル
    2－（4－メトキシフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－9－カルボニトリル
    2－（4－フルオロフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
    2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
    （3R）－3－｛［10－（ジフルオロメチル）－9－メチル－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［8－（ジフルオロメチル）－9－メチル－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－（ジフルオロメチル）－9－メチル－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛9－メチル－2－［1－メチル－3－（トリフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （6R）－6－（｛2－［3－（ジメチルアミノ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（3，4－ジメトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（4－メトキシ－2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛2－［4－（シクロプロピルオキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（5－ブロモフラン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（3－アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛2－［1－（2－ヒドロキシエチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－［（2－｛4－［（プロパン－2－イル）オキシ］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル）アミノ］－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛2－［1－（シクロプロピルメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［10－クロロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（4－メトキシフェニル）－9－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－クロロ－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－クロロ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－クロロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（4－フルオロフェニル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（3－フルオロフェニル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－フルオロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－フルオロ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－フルオロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（プロパン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－［1－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛2－（4－メトキシフェニル）－7－［1－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （3R）－3－（｛2－［1－（2－メトキシエチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    3－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゾカン－2－オン
    （2S）－2－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    （3R）－3－｛［2－（1－メチル－1H－1，2，3－トリアゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    1－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝シクロプロパン－1－カルボキサミド
    4－（5－｛［（3S）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル）ベンゾニトリル
    N－ブチル－N2－｛2－［4－（メタンスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝グリシンアミド
    N2－｛2－［4－（メタンスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－N－プロピル－D－アラニンアミド
    （3R）－3－（｛2－［4－ブロモ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    N－ブチル－N2－［2－（3－シアノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アラニンアミド
    （2S）－2－｛［2－（3－シアノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    3－（5－｛［2－オキソアゾカン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル）ベンゾニトリル
    （3R）－3－（｛2－［3－（メタンスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （2R）－2－｛［2－（3－ブロモフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    （3R）－3－（｛2－［3－（ジメチルアミノ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    3－（｛2－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゾカン－2－オン
    （2S）－2－（｛2－［3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （3R）－3－（｛2－［3－（メチルスルファニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （2S）－2－（｛2－［2－（メタンスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （2R）－2－（｛2－［2－（メタンスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （3R）－3－｛［2－（2－ブロモフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（2－ブロモフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2－ブロモフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［2－（ジメチルアミノ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3S）－3－（｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピロリジン－2－オン
    （3R）－1－メチル－3－（｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピロリジン－2－オン
    3－（｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゾカン－2－オン
    （2S）－2－（｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    N－エチル－2－（｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    N－メチル－N2－｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－D－ノルバリンアミド
    N－プロピル－N2－｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－D－アラニンアミド
    N－ブチル－N2－｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝グリシンアミド
    N2－｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝ノルロイシンアミド
    N2－｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－D－セリンアミド
    （2R）－2－（｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （3R）－3－（｛2－［2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3S）－3－（｛2－［2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピロリジン－2－オン
    3－（｛2－［2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゾカン－2－オン
    （2S）－2－（｛2－［2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （2R）－2－（｛2－［2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    N2－｛2－［2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－N－メチル－D－ノルバリンアミド
    （3R）－3－（｛2－［2－（メチルスルファニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（5－フルオロピリジン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（5－クロロピリジン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（3－フルオロピリジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－フルオロピリジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－フルオロピリジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （2R）－2－｛［2－（3－フルオロピリジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    N－ブチル－N2－［2－（3－フルオロピリジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］グリシンアミド
    N2－［2－（3－フルオロピリジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－メチル－D－ノルバリンアミド
    N2－［2－（3－フルオロピリジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－プロピル－D－アラニンアミド
    （3R）－3－（｛2－［2－（トリフルオロメチル）ピリジン－3－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （2R）－2－（｛2－［2－（トリフルオロメチル）ピリジン－3－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （3R）－3－（｛2－［4－（トリフルオロメチル）ピリジン－3－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （2R）－2－（｛2－［4－（トリフルオロメチル）ピリジン－3－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （3R）－3－（｛2－［5－フルオロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3S）－3－（｛2－［5－フルオロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    N2－｛2－［5－フルオロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－N－メチル－D－ノルバリンアミド
    N2－｛2－［5－フルオロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－N－プロピル－D－アラニンアミド
    （2R）－2－（｛2－［5－フルオロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （3R）－3－（｛2－［5－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3S）－3－（｛2－［5－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［5－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［5－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピロリジン－2－オン
    N2－｛2－［5－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－N－メチル－D－ノルバリンアミド
    N2－｛2－［5－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－N－プロピル－D－アラニンアミド
    N－ブチル－N2－｛2－［5－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝グリシンアミド
    （2R）－2－（｛2－［5－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （3R）－3－（｛2－［5－ブロモ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3S）－3－（｛2－［5－ブロモ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （2R）－2－（｛2－［5－ブロモ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （3R）－3－（｛2－［4－メトキシ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3S）－3－（｛2－［4－メトキシ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    N2－｛2－［4－メトキシ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－N－メチル－D－ノルバリンアミド
    （2R）－2－（｛2－［4－メトキシ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （3R）－3－（｛2－［4－メトキシ－2－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3S）－3－（｛2－［4－メトキシ－2－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （2S）－2－（｛2－［4－メトキシ－2－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （2R）－2－（｛2－［4－メトキシ－2－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （3R）－3－（｛2－［4－フルオロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3S）－3－（｛2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピロリジン－2－オン
    N－ブチル－N2－｛2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アラニンアミド
    （2S）－2－（｛2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （2R）－2－（｛2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （2S）－2－（｛2－［4－ブロモ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （3R）－3－（｛2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3S）－3－（｛2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ピロリジン－2－オン
    3－（｛2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゾカン－2－オン
    （3S）－3－（｛2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1－メチルアゼパン－2－オン
    （2R）－2－（｛2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （2S）－2－（｛2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    N－ブチル－N2－｛2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アラニンアミド
    （3R）－3－（｛2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－シクロプロピル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3，5－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（5－ブロモフラン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メチルチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（4－メチルチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メチルチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メチルチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （2R）－2－｛［2－（4－メチルチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    （3R）－3－｛［2－（4－フルオロフェニル）－9－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2－フルオロフェニル）－9－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－9－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－9－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［9－シクロプロピル－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－8－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［8－メトキシ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［8－メトキシ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－フルオロ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－フルオロ－2－（ピリジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－クロロ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－クロロ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－クロロ－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    N2－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリンアミド
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    4－（7－ブロモ－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル）ベンゾニトリル
    4－（7－ブロモ－5－｛［（3S）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル）ベンゾニトリル
    4－（7－ブロモ－5－｛［（3R）－2－オキソピペリジン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル）ベンゾニトリル
    4－（7－ブロモ－5－｛［（3R）－2－オキソピロリジン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル）ベンゾニトリル
    N2－［7－ブロモ－2－（4－シアノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－メチル－D－ノルバリンアミド
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（4－シアノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    （2S）－2－｛［7－ブロモ－2－（4－シアノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    （3R）－3－（｛7－ブロモ－2－［4－メトキシ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3S）－3－（｛7－ブロモ－2－［4－メトキシ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （2R）－2－（｛7－ブロモ－2－［4－メトキシ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （2S）－2－（｛7－ブロモ－2－［4－メトキシ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （3R）－3－（｛7－ブロモ－2－［4－メトキシ－2－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3S）－3－（｛7－ブロモ－2－［4－メトキシ－2－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3S）－3－（｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （2R）－2－（｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （2S）－2－（｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （3R）－3－（｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3S）－3－（｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （2R）－2－（｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    N2－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリンアミド
    （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－フルオロフェニル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピペリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（プロパン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（プロパン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［8，9－ジメトキシ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［8，9－ジメトキシ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7，9－ジブロモ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7，9－ジブロモ－2－（3－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7，9－ジブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7，9－ジブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［1－（オキセタン－3－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［1－（1－メチルピペリジン－4－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［1－（シクロブチルメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［1－（3－ヒドロキシプロピル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－［（2－｛1－［2－（ジメチルアミノ）エチル］－1H－ピラゾール－4－イル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル）アミノ］アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［1－（オキサン－4－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［1－（2－ヒドロキシエチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［1－（シクロプロピルメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－シクロブチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［3－（トリフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1，3－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1，2，5－トリメチル－1H－ピロール－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    1，5－ジメチル－3－（5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル）－1H－ピロール－2－カルボニトリル
    （3R）－3－｛［2－（1－tert－ブチル－1H－ピラゾール－5－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（5－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－メチル－1H－イミダゾール－5－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2－クロロチオフェン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［4－（シクロプロピルオキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－［（2－｛4－［（プロパン－2－イル）オキシ］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル）アミノ］アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－ヒドロキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［4－（ジフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－エトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［4－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2－ヒドロキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    2－（5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル）ベンゾニトリル
    （3R）－3－｛［2－（4－アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2－アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2，6－ジメチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3，4－ジメトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－クロロ－4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－フルオロ－3－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシ－3－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシ－2－メチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－フルオロ－4－ヒドロキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［2－フルオロ－4－（メチルスルファニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2－フルオロ－4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－［（2－｛3－フルオロ－4－［（プロパン－2－イル）オキシ］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル）アミノ］アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3，4－ジフルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2－フルオロ－4－ヒドロキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－フルオロ－4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（5－メチルピリジン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（6－アミノピリジン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2－フルオロピリジン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（6－フルオロピリジン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（2－フルオロピリジン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（5－フルオロ－6－メチルピリジン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（ピリミジン－5－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［2－（トリフルオロメチル）ピリミジン－5－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（ピリダジン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1，2－チアゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［1－（ピペリジン－4－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［10－（アゼチジン－3－イル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－［（2－｛2－［メタンスルフィニル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル）アミノ］アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［2－（メタンスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［2－（S－メチルスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［3－（S－メチルスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    メチル2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボキシレート
    プロパン－2－イル2－（4－メトキシフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボキシレート
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（モルホリン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－10－（モルホリン－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （6R）－6－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－メチル－1，4－ジアゼパン－5－オン
    エチルN－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニネート
    N－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニン
    （3R，R）－3－（｛2－［3－（S－メチルスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R，S）－3－（｛2－［3－（S－メチルスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R，R）－3－（｛2－［2－（S－メチルスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R，S）－3－（｛2－［2－（S－メチルスルホンイミドイル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （2R）－N－エチル－2－（｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （2S）－N－エチル－2－（｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    N－シクロヘキシル－N2－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニンアミド
    N－シクロペンチル－N2－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニンアミド
    （3R）－3－｛［7－エトキシ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－（2，2－ジフルオロプロポキシ）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－ヒドロキシ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（3，3，3－トリフルオロプロポキシ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    4－［5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル］ベンゾニトリル
    （3R）－3－（｛2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－エチル－3－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－エチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－シクロプロピル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1，3－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3S）－3－（｛7－ブロモ－2－［4－（メタンスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （6S）－6－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－オキシアゼパン－5－オン
    （3S）－3－（｛2－［4－ブロモ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （2S）－2－（｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－N－プロピルブタンアミド
    N2－｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－N－ブチル－D－アラニンアミド
    （2S）－2－（｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－N－プロピルブタンアミド
    N2－｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－N－ブチル－L－アラニンアミド
    N2－｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－N－ブチル－L－アラニンアミド
    （2S）－2－｛［2－（ピラジン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    （3R）－3－｛［2－（ピラジン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （2S）－2－｛［2－（1－メチル－1H－1，2，3－トリアゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    （2R）－2－｛［2－（ピラジン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    N2－｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－N－プロピル－D－アラニンアミド
    N2－｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－N－プロピル－D－アラニンアミド
    （2S）－2－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    （3S）－3－｛［2－（ピラジン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    （2R）－2－（｛2－［4－ブロモ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （2S）－2－（｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－オキシアゼパン－5－オン
    （2R）－2－（｛2－［4－ブロモ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （3S）－3－（｛2－［4－ブロモ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （2S）－2－（｛2－［4－ブロモ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （3R）－3－（｛2－［4－ブロモ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （2R）－2－（｛2－［2－（1，1，2，2－テトラフルオロエトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （2S）－2－（｛2－［2－（1，1，2，2－テトラフルオロエトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）ブタンアミド
    （3S）－3－（｛2－［2－（1，1，2，2－テトラフルオロエトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［2－（1，1，2，2－テトラフルオロエトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    N－ブチル－N2－｛2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－L－アラニンアミド
    4－［5－｛［（6R）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－6－イル］アミノ｝－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル］ベンゾニトリル
    （6R）－6－（｛2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（1－エチル－3－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（1－エチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛2－［4－（メタンスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛7－ブロモ－2－［4－（メタンスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    4－（7－ブロモ－5－｛［（6R）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－6－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル）ベンゾニトリル
    4－（5－｛［（6R）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－6－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－2－イル）ベンゾニトリル
    （6R）－6－（｛2－［5－フルオロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    2－（4－メトキシフェニル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
    （3R）－3－（｛2－［4－メトキシ－3－（トリフルオロメチル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    N2－｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－N－ブチル－D－アラニンアミド
    N－ブチル－N2－｛2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－D－アラニンアミド
    N2－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－ブチル－L－アラニンアミド
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－10－（プロパン－2－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン塩酸塩
    4，4－ジメチル－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （－）－4，4－ジメチル－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （＋）－4，4－ジメチル－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    3－（ジメチルアミノ）－N－メチル－N2－［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニンアミド
    （6R）－6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－オキシアゼパン－5－オン
    （3R）－1－メチル－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ピロリジン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1，5－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1H－ピラゾール－3－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－エチル－3，5－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－1－メチル－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1，3－ジメチル－1H－ピラゾール－5－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－シクロブチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［1－（シクロプロピルメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    N－（3－フルオロピリジン－4－イル）－N－（4－｛2－［2－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド｝ピリジン－2－イル）アセトアミド
    （3R）－3－（｛2－［1－（シクロブチルメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－シクロプロピル－3，5－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（3－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－シクロプロピル－1，3－チアゾール－2－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［3－メチル－1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－シクロプロピル－3－エチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－（トリフルオロメチル）－2－（1，3，5－トリメチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    N－ブチル－N2－［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニンアミド
    （3R）－3－｛［7－メトキシ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－エチル－3－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－メトキシ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－エチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－メトキシ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－メトキシ－2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－メトキシ－2－（1－メチル－1H－1，2，3－トリアゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－シクロプロピル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－メトキシ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－シクロブチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－メトキシ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］－7－（トリフルオロメトキシ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝－2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
    2－（1－シクロプロピル－1H－ピラゾール－4－イル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
    2－（1－シクロブチル－1H－ピラゾール－4－イル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
    2－（1－エチル－3－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
    2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
    5－｛［（3R）－2－オキソアゼパン－3－イル］アミノ｝－2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（メチルスルファニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－（4－メトキシフェニル）－7－［（プロパン－2－イル）スルファニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－［（プロパン－2－イル）スルファニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－（エチルスルファニル）－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－（エチルスルファニル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛7－（メチルスルファニル）－2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－エチル－3－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（メチルスルファニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－（モルホリン－4－イル）プロパン－1－オン
    N－［2－（ジメチルアミノ）エチル］－N2－｛2－［4－（メタンスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－D－アラニンアミド
    N2－｛2－［5－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－N－［2－（ジメチルアミノ）エチル］－D－アラニンアミド
    N－［2－（ジメチルアミノ）エチル］－N2－［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニンアミド
    （2R）－2－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－（4－メチルピペラジン－1－イル）プロパン－1－オン
    （2R）－2－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－（モルホリン－4－イル）プロパン－1－オン
    N2－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［2－（モルホリン－4－イル）エチル］－D－アラニンアミド
    N2－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［2－（4－メチルピペラジン－1－イル）エチル］－D－アラニンアミド
    N2－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［2－（モルホリン－4－イル）エチル］－D－アラニンアミド
    N2－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［2－（モルホリン－4－イル）エチル］－D－アラニンアミド
    N2－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［2－（4－メチルピペラジン－1－イル）エチル］－D－アラニンアミド
    N－（2－アミノ－2－メチルプロピル）－N2－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニンアミド
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－（モルホリン－4－イル）プロパン－1－オン
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－（4－メチルピペラジン－1－イル）プロパン－1－オン
    N－［2－（ジメチルアミノ）エチル］－N2－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニンアミド
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－（4－メチルピペラジン－1－イル）プロパン－1－オン
    N－（2－アミノ－2－メチルプロピル）－N2－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニンアミド
    N－（2－アミノ－2－メチルプロピル）－N2－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニンアミド
    ギ酸N－［2－（ジメチルアミノ）エチル］－N2－｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－D－アラニンアミド（1／1）
    N－［2－（ジメチルアミノ）エチル］－N2－｛2－［2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－D－アラニンアミド
    （2R）－2－｛［2－（1－メチル－1H－1，2，3－トリアゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    N2－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－ブチル－D－アラニンアミド
    2－［1－（6－｛［（3S）－1－アザビシクロ［2．2．2］オクタン－3－イル］アミノ｝－1－［3－（トリフルオロメチル）フェニル］－1H－ピラゾロ［3，4－d］ピリミジン－4－イル）ピペリジン－4－イル］プロパン－2－オール
    N2－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－プロピル－D－アラニンアミド
    （2R）－2－（｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－N－プロピルブタンアミド
    （2R）－2－（｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－N－エチルブタンアミド
    （2S）－2－（｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－N－エチルブタンアミド
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－5－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    （2S）－2－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－5－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    N2－｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－N－プロピル－L－アラニンアミド
    （2S）－2－（｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（ジフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－N－ブチルブタンアミド
    2－フルオロ－3－（5－メチルピリジン－2－イル）－N－［（1R）－1－（6－メチルピリジン－3－イル）エチル］ベンズアミド
    （2S）－2－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－5－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    （2R）－2－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－5－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝ブタンアミド
    （3S）－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－5－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－5－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    N2－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［3－（ジメチルアミノ）プロピル］－D－アラニンアミド
    N2－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［3－（ジメチルアミノ）プロピル］－D－アラニンアミド
    N2－｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝－N－プロピル－L－アラニンアミド
    （2R）－2－（｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－N－プロピルブタンアミド
    （2S）－2－（｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－N－ブチルブタンアミド
    （2R）－2－（｛7－ブロモ－2－［4－クロロ－2－（トリフルオロメトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－N－ブチルブタンアミド
    （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（1，3－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－クロロ－2－（1－シクロプロピル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛7－クロロ－2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－クロロ－2－（1－エチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－クロロ－2－（1－エチル－3－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛7－シクロプロピル－2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－クロロ－2－（1，3－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛7－ブロモ－2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（1，5－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（1－シクロブチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（1－エチル－3－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛7－ブロモ－2－［1－（シクロプロピルメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛7－ブロモ－2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    N2－（4－アミノ－5－ベンゾイル－1，3－チアゾール－2－イル）－N2－（3－メチルフェニル）アラニンアミド
    N－［（3S）－1－ベンゾイル－3－（4－クロロ－3－メチルフェニル）ピロリジン－3－イル］－N’－イソキノリン－6－イル尿素
    （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（4－クロロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－ブロモ－2－（1－エチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛7－ブロモ－2－［1－（シクロブチルメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－クロロフェニル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    2－ブロモ－4－クロロ－6－フルオロ－N－｛（2R）－1－［（4－ヨード－6－メトキシピリジン－3－イル）オキシ］プロパン－2－イル｝アニリン
    N－［4－（｛（1r，4r）－4－［（8－シアノキノリン－4－イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバモイル）フェニル］－14－（｛2－［（3RS）－2，6－ジオキソピペリジン－3－イル］－1，3－ジオキソ－2，3－ジヒドロ－1H－イソインドール－4－イル｝オキシ）－3，6，9，12－テトラオキサテトラデカン－1－アミド
    ベンジル（6R）－6－（｛7－フルオロ－2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－1－カルボキシレート
    （6S）－6－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－チアゼパン－5－オン
    （6S）－6－（｛2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－チアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－チアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－チアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－チアゼパン－5－オン
    （3R）－3－｛［7－（メタンスルホニル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（プロパン－2－スルホニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－（エタンスルホニル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（プロパン－2－スルホニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛7－（メタンスルホニル）－2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（1－エチル－3－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（メタンスルホニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1λ6，4－チアゼパン－1，1，5－トリオン
    （1R＊，6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1λ4，4－チアゼパン－1，5－ジオン
    （1R＊，6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1λ4，4－チアゼパン－1，5－ジオン
    （6S）－6－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1λ6，4－チアゼパン－1，1，5－トリオン
    （6S）－6－（｛2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1λ6，4－チアゼパン－1，1，5－トリオン
    （3R）－3－｛［7－（S－メタンスルホンイミドイル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－（S－メタンスルホンイミドイル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－（S－メタンスルホンイミドイル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R，4S）－4－［（4－フルオロフェニル）メチル］－1－［5－（｛［（ピリジン－2－イル）メチル］アミノ｝メチル）ピリミジン－2－イル］－3－（トリフルオロメチル）ピロリジン－3－オール
    （6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－イミノ－1λ6，4－チアゼパン－1，5－ジオン
    （3R）－3－｛［7－（メタンスルホニル）－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－（2－ヒドロキシプロパン－2－イル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－（ヒドロキシメチル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－（2－ヒドロキシプロパン－2－イル）－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［10－（ヒドロキシメチル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－（｛2－（4－メトキシフェニル）－7－［（メチルスルファニル）メチル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）アゼパン－2－オン
    3－［3－（｛4－［4－（3－クロロフェノキシ）ピペリジン－1－イル］－3－シアノ－1－メチル－2－オキソ－1，2－ジヒドロキノリン－7－イル｝オキシ）プロポキシ］－N－［2－（｛2－［（3S）－2，6－ジオキソピペリジン－3－イル］－1，3－ジオキソ－2，3－ジヒドロ－1H－イソインドール－5－イル｝オキシ）エチル］プロパンアミド
    2－［（3R，4S）－4－［（4－フルオロフェニル）メチル］－3－ヒドロキシ－3－（トリフルオロメチル）ピロリジン－1－イル］－N－（ピリジン－4－イル）ピリミジン－4－カルボキサミド
    エチルN－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニネート
    メチルN－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリネート
    メチルN－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリネート
    N－［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニン
    N－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－yl］－D－アラニン
    N－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニン
    N－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリン
    N－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－バリン
    （2R）－2－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－（モルホリン－4－イル）プロパン－1－オン
    （2R）－1－（4－メチルピペラジン－1－イル）－2－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝プロパン－1－オン
    （2R）－1－［3－（ジメチルアミノ）ピロリジン－1－イル］－2－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝プロパン－1－オン
    N－［2－（ジメチルアミノ）エチル］－N－メチル－N2－［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニンアミド
    N－（2－メトキシエチル）－N－メチル－N2－［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニンアミド
    N－［2－（4－メチルピペラジン－1－イル）エチル］－N2－［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニンアミド
    （2R）－2－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－（2－オキサ－6－アザスピロ［3．3］ヘプタン－6－イル）プロパン－1－オン
    N2－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［2－（4－メチルピペラジン－1－イル）エチル］－D－アラニンアミド
    tert－ブチル4－｛N－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニル｝ピペラジン－1－カルボキシレート
    tert－ブチル4－｛N－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニル｝ピペラジン－1－カルボキシレート
    tert－ブチル4－［2－（｛N－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニル｝アミノ）エチル］ピペラジン－1－カルボキシレート
    N2－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－（2－メトキシエチル）－D－アラニンアミド
    tert－ブチル4－｛N－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニル｝ピペラジン－1－カルボキシレート
    tert－ブチル［2－（｛N－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニル｝アミノ）エチル］メチルカルバメート
    tert－ブチル［2－（｛N－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニル｝アミノ）エチル］メチルカルバメート
    tert－ブチル［2－（｛N－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニル｝アミノ）エチル］メチルカルバメート
    tert－ブチル4－［2－（｛N－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニル｝アミノ）エチル］ピペラジン－1－カルボキシレート
    tert－ブチル4－［2－（｛N－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニル｝アミノ）エチル］ピペラジン－1－カルボキシレート
    メチル4－｛N－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニル｝ピペラジン－1－カルボキシレート
    N6－（プロパン－2－イル）リジル－N－［（5aS，11S，14S，17S，20S，23R，28R，31S，33aS）－31－［（2S）－ブタン－2－イル］－17－（3－カルバムイミドアミドプロピル）－28－｛［（1S，2S）－1－カルボキシ－2－メチルブチル］カルバモイル｝－11－［（3－カルボキシフェニル）メチル］－14，20－ビス（ヒドロキシメチル）－27，27－ジメチル－5，10，13，16，19，22，30，33－オクタオキソオクタコサヒドロ－1H，5H，10H－ジピロロ［2，1－j：2’，1’－m］［1，2，5，8，11，14，17，20，23，26］ジチアオクタアザシクロノナコシン－23－イル］－L－イソロイシンアミド
    N2－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［2－（ピペリジン－1－イル）エチル］－D－アラニンアミド
    N2－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［2－（ピペリジン－1－イル）エチル］－D－アラニンアミド
    N2－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［2－（ピペリジン－1－イル）エチル］－D－アラニンアミド
    2－メチル－5－オキソ－N－［（ピリジン－2－イル）メチル］－2，3－ジヒドロ－5H－［1，3］チアゾロ［3，2－a］ピリミジン－6－カルボキサミド
    5－（4－｛4－クロロ－3－［（7，8，9，10－テトラヒドロ［1，2，4］トリアゾロ［3，4－a］フタラジン－6－イル）オキシ］フェニル｝ピペラジン－1－イル）－2－［（3R）－2，6－ジオキソピペリジン－3－イル］－1H－イソインドール－1，3（2H）－ジオン
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－［（1S，4S）－5－メチル－2，5－ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタン－2－イル］プロパン－1－オン
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－［（1S，4S）－5－メチル－2，5－ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタン－2－イル］プロパン－1－オン
    （3R）－1－［（1H－イミダゾール－2－イル）メチル］－2’－（キノリン－3－イル）－4’H，6’H－スピロ［ピロリジン－3，5’－ピロロ［1，2－b］ピラゾール］
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－［（1R，4R）－5－メチル－2，5－ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタン－2－イル］プロパン－1－オン
    N2－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－（2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－D－アラニンアミド
    N2－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－（2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－D－アラニンアミド
    （2R＊）－N－（4－エチルフェニル）－2－［5－（4－フルオロ－3－メチルフェニル）－6－オキソピリミジン－1（6H）－イル］プロパンアミド
    tert－ブチル3－［2－（2－｛2－［2－（3－メチルアニリノ）－5－｛［4－（2，2，2－トリフルオロエトキシ）フェニル］カルバモイル｝－1H－ベンズイミダゾール－1－イル］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］プロパノエート
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－［（2S）－2－メチルモルホリン－4－イル］プロパン－1－オン
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－［（2S）－2－メチルモルホリン－4－イル］プロパン－1－オン
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－［（3R）－3，4－ジメチルピペラジン－1－イル］プロパン－1－オン
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－［（3R）－3－メチルモルホリン－4－イル］プロパン－1－オン
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－［（3R）－3－メチルモルホリン－4－イル］プロパン－1－オン
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－［（3R）－3，4－ジメチルピペラジン－1－イル］プロパン－1－オン
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－［（1S，4S）－2－オキサ－5－アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン－5－イル］プロパン－1－オン
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－［（1S，4S）－2－オキサ－5－アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン－5－イル］プロパン－1－オン
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－（2－オキサ－6－アザスピロ［3．3］ヘプタン－6－イル）プロパン－1－オン
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－（2－オキサ－6－アザスピロ［3．3］ヘプタン－6－イル）プロパン－1－オン
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－（6－メチル－2，6－ジアザスピロ［3．3］ヘプタン－2－イル）プロパン－1－オン
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－（6－メチル－2，6－ジアザスピロ［3．3］ヘプタン－2－イル）プロパン－1－オン
    tert－ブチル6－｛N－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニル｝－2，6－ジアザスピロ［3．3］ヘプタン－2－カルボキシレート
    tert－ブチル6－｛N－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－D－アラニル｝－2，6－ジアザスピロ［3．3］ヘプタン－2－カルボキシレート
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－3－メチル－1－（4－メチルピペラジン－1－イル）ブタン－1－オン
    N2－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－（2－メトキシエチル）－D－バリンアミド
    N2－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［2－（4－メチルピペラジン－1－イル）エチル］－D－バリンアミド
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－3－メチル－1－（モルホリン－4－イル）ブタン－1－オン
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－3－メチル－1－（モルホリン－4－イル）ブタン－1－オン
    N2－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［2－（4－メチルピペラジン－1－イル）エチル］－D－バリンアミド
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－3－メチル－1－（4－メチルピペラジン－1－イル）ブタン－1－オン
    N2－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－（2－メトキシエチル）－D－バリンアミド
    2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－5－｛［（6R）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－6－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
    5－｛［（6R）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－6－イル］アミノ｝－2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
    2－（1－シクロプロピル－1H－ピラゾール－4－イル）－5－｛［（6R）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－6－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
    2－（1－シクロブチル－1H－ピラゾール－4－イル）－5－｛［（6R）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－6－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
    2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］－5－｛［（6R）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－6－イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
    5－｛［（6R）－5－オキソ－1，4－ジアゼパン－6－イル］アミノ｝－2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－7－カルボニトリル
    （6R）－6－｛［7－（メタンスルホニル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－（メタンスルホニル）－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－（エチルスルファニル）－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－（エチルスルファニル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－（エタンスルホニル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（プロパン－2－スルホニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－（エタンスルホニル）－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（プロパン－2－スルホニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛7－（メタンスルホニル）－2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（1－エチル－3－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（メタンスルホニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－5－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（4－クロロフェニル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［2－（1，3－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［2－（1－エチル－3－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［2－（1－シクロプロピル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－クロロ－2－（1，3－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    N－｛［3－（3，4－ジメチルフェニル）－4，5－ジヒドロ－1，2－オキサゾール－5－イル］メチル｝メタンスルホンアミド
    3－（2－アミノ－7－オキソ－7，8－ジヒドロピリド［4，3－d］ピリミジン－6（5H）－イル）－N－［4－フルオロ－3－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－4－メチルベンズアミド
    （6R）－6－（｛7－シクロプロピル－2－［1－（シクロプロピルメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛7－シクロプロピル－2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛7－クロロ－2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－クロロ－2－（1－エチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－クロロ－2－（1－エチル－3－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［7－シクロプロピル－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－（｛2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    N－（2－オキソ－2，3－ジヒドロ－1H－インドール－5－イル）－3－（2－フェニル－1，3－チアゾール－4－イル）ベンズアミド
    （6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（1，3－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（1－シクロプロピル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［7－クロロ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－クロロ－2－（1－シクロプロピル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［2－（1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛7－ブロモ－2－［1－（シクロプロピルメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（1，5－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－フルオロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－メチル［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛7－フルオロ－2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［7－ブロモ－2－（4－フルオロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（1－エチル－3－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［2－（1，3－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル）－7－（トリフルオロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（4－クロロフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛7－ブロモ－2－［1－（ジフルオロメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（1，5－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（1－エチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛7－ブロモ－2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－（｛7－ブロモ－2－［1－（シクロブチルメチル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6S）－6－（｛7－ブロモ－2－［1－（プロパン－2－イル）－1H－ピラゾール－4－イル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル｝アミノ）－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－（ピペラジン－1－イル）プロパン－1－オン塩化水素（1／1）
    （2R）－2－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－（ピペラジン－1－イル）プロパン－1－オン
    N2－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［2－（メチルアミノ）エチル］－D－アラニンアミド塩化水素（1／1）
    （2R）－2－｛［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－（ピペラジン－1－イル）プロパン－1－オン塩化水素（1／1）
    N2－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［2－（メチルアミノ）エチル］－D－アラニンアミド
    N2－［2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［2－（メチルアミノ）エチル］－D－アラニンアミド塩化水素（1／1）
    N2－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［2－（メチルアミノ）エチル］－D－アラニンアミド塩化水素（1／1）
    N2－［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［2－（ピペラジン－1－イル）エチル］－D－アラニンアミド塩化水素（1／2）
    N2－［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］－N－［2－（ピペラジン－1－イル）エチル］－D－アラニンアミド塩化水素（1／2）
    （6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－メチル－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （6R）－6－｛［7－ブロモ－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝－1－メチル－1，4－ジアゼパン－5－オン
    （3R）－3－｛［7－（3－メトキシ－3－メチルブトキシ）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－（2－ヒドロキシ－2－メチルプロポキシ）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－（シクロブチルオキシ）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－（シクロプロピルオキシ）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－（3－ヒドロキシ－3－メチルブトキシ）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（2－オキソピロリジン－1－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［2－（4－メトキシフェニル）－7－（オキセタン－3－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－（メトキシメチル）－2－（4－メトキシフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    （3R）－3－｛［7－（メトキシメチル）－2－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5－c］キナゾリン－5－イル］アミノ｝アゼパン－2－オン
    からなる群から選択される請求項1または2に記載の化合物、それらの多形、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、N－オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物、ならびにこれらの混合物。
  4. 請求項1から3のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（V）：
    Figure 2022544952001137
     （式中、R1、R5、R6、R7およびR8は請求項1から2のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
    の中間体化合物を一般式（VII）：
    Figure 2022544952001138
     （式中、R2、R3およびR4は請求項1から2のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
    の化合物と反応させて、
    それによって、一般式（I）：
    Figure 2022544952001139
     （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は請求項1から2のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
    の化合物を得るステップを含む方法。
  5. 疾患の治療または予防に使用するための請求項1から3のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物。
  6. 請求項1から3のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物と、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  7. ・1種または複数の第1の活性成分、特に請求項1から3のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、および
    ・1種または複数の医薬活性抗がん化合物または
    ・1種または複数の医薬活性免疫チェックポイント阻害剤
    を含む医薬組み合わせ。
  8. 疾患を治療または予防するための請求項1から3のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物の使用。
  9. 疾患を治療または予防するための医薬品を調製するための請求項1から3のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物の使用。
  10. 前記疾患が、がんまたは調節不全免疫応答を伴う状態または異常なAHRシグナル伝達に関連する他の障害、例えば液性および固形腫瘍である、請求項8または9に記載の使用。
  11. 一般式（V）：
    Figure 2022544952001140
     （式中、R1、R5、R6、R7およびR8は、請求項1から2のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
    の化合物。
  12. 請求項1から3のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物を調製するための、
    一般式（V）
    Figure 2022544952001141
     （式中、R1、R5、R6、R7およびR8は請求項1から2のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
    の化合物の使用。
JP2022509121A 2019-08-12 2020-08-10 ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン Pending JP2022544952A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19191299.7 2019-08-12
EP19191299 2019-08-12
EP20167707.7 2020-04-02
EP20167707 2020-04-02
PCT/EP2020/072377 WO2021028382A1 (en) 2019-08-12 2020-08-10 [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022544952A true JP2022544952A (ja) 2022-10-24

Family

ID=72243077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022509121A Pending JP2022544952A (ja) 2019-08-12 2020-08-10 ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20230113037A1 (ja)
EP (1) EP4013508A1 (ja)
JP (1) JP2022544952A (ja)
KR (1) KR20220045978A (ja)
CN (1) CN114466850A (ja)
AU (1) AU2020328154A1 (ja)
BR (1) BR112022001628A2 (ja)
CA (1) CA3150544A1 (ja)
CO (1) CO2022001257A2 (ja)
CR (1) CR20220064A (ja)
DO (1) DOP2022000031A (ja)
EC (1) ECSP22009803A (ja)
GE (1) GEP20247611B (ja)
IL (1) IL290445A (ja)
JO (1) JOP20220034A1 (ja)
MX (1) MX2022001803A (ja)
PE (1) PE20220967A1 (ja)
TW (1) TW202126655A (ja)
WO (1) WO2021028382A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230167103A1 (en) 2020-04-24 2023-06-01 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminothiazoles as dgkzeta inhibitors for immune activation
WO2022049253A1 (en) * 2020-09-07 2022-03-10 Bayer Aktiengesellschaft Substituted n-heteroaryl-n-pyridinylacetamides as p2x4 modulators
CN114181212B (zh) * 2020-09-15 2023-06-06 山东轩竹医药科技有限公司 哒嗪酮类AhR抑制剂
CN114621236A (zh) * 2022-04-25 2022-06-14 河南湾流生物科技有限公司 一种喹啉类饲料添加剂的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6358964B1 (en) * 2000-07-26 2002-03-19 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Adenosine, A3 receptor modulators
JP2008520746A (ja) * 2004-11-22 2008-06-19 キング・ファーマシューティカルズ・リサーチ・アンド・デベロプメント・インコーポレイティッド アデノシンａ３受容体アンタゴニストを用いる癌及びｈｉｆ−１が介在する疾患の促進的治療
PE20100362A1 (es) * 2008-10-30 2010-05-27 Irm Llc Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas
EP2598138B1 (en) 2010-07-27 2020-05-06 Trustees of Boston University Aryl hydrocarbon receptor (ahr) modifiers as novel cancer therapeutics
WO2020102506A1 (en) * 2018-11-14 2020-05-22 The Broad Institute, Inc. Aryl hydrocarbon receptor (ahr) activator compounds as cancer therapeutics

Also Published As

Publication number Publication date
DOP2022000031A (es) 2022-03-15
EP4013508A1 (en) 2022-06-22
CA3150544A1 (en) 2021-02-18
CN114466850A (zh) 2022-05-10
TW202126655A (zh) 2021-07-16
CO2022001257A2 (es) 2022-03-08
ECSP22009803A (es) 2022-03-31
MX2022001803A (es) 2022-03-11
CR20220064A (es) 2022-05-04
BR112022001628A2 (pt) 2022-06-21
AU2020328154A1 (en) 2022-03-03
KR20220045978A (ko) 2022-04-13
JOP20220034A1 (ar) 2023-01-30
GEP20247611B (en) 2024-03-11
US20230113037A1 (en) 2023-04-13
PE20220967A1 (es) 2022-06-10
IL290445A (en) 2022-04-01
WO2021028382A1 (en) 2021-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019204125B2 (en) 2-(Morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
US11795164B2 (en) 2-heteroaryl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides for the treatment of cancer
AU2015299173A1 (en) 2-(morpholin-4-yl)-l,7-naphthyridines
EP3402795A1 (en) 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
JP2022544952A (ja) ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－５－アミン
WO2019101641A1 (en) 2-hetarylpyrimidine-4-carboxamides as aryl hydrocarbon receptor anatgonists
CA3082857A1 (en) 3-oxo-6-heteroaryl-2-phenyl-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
CA3070013A1 (en) Substituted pyrrolopyridine-derivatives
EP3390387B1 (en) Heteroarylbenzimidazole compounds
US20240174683A1 (en) Map4k1 inhibitors
JP7250011B2 (ja) Ｐ２ｘ３阻害剤としての新規なピラゾロ－ピロロ－ピリミジン－ジオン誘導体
WO2022029063A1 (en) Pyrido[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amines
TW201726657A (zh) 雜芳基苯并咪唑化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230801