TW201629025A - 化合物及其作為ｂａｃｅ抑制劑之用途 - Google Patents

化合物及其作為ｂａｃｅ抑制劑之用途 Download PDF

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喬格 赫倫茲
派翠克 喬漢森
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非利浦 薇拉寇特 索恩
麥可 約翰 麥肯吉
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Abstract

本申請案係關於式(I)、(Ia)或(Ib)化合物及其醫藥組合物/製劑。本申請案進一步關於治療或預防Aβ相關病變之方法，諸如唐氏症候群(Down's syndrome)；β-類澱粉血管病變，諸如(但不限於)大腦類澱粉血管病變或遺傳性大腦出血；與認知障礙有關之病症，諸如(但不限於)MCI(「輕度認知障礙」)；阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)；記憶力喪失；與阿茲海默氏病有關之注意力缺乏症狀；與諸如阿茲海默氏病之疾病有關的神經退化；或癡呆，包括混合血管及退化性起源之癡呆、早老性(pre-senile)癡呆、老年癡呆及與帕金森氏病(Parkinson's disease)有關之癡呆。

Description

化合物及其作為BACE抑制劑之用途 [相關申請案]
本申請案主張2014年10月7日申請的美國臨時申請案第62/060,752號之優先權，該申請案以全文引用的方式併入本文中。
區別阿茲海默氏病(AD)之主要神經病理學事件為腦實質及大腦血管中沈積40-42個殘餘類澱粉β肽(Aβ)。許多遺傳學、生物化學及活體內資料支持Aβ於最終導致AD的病理學級聯中的關鍵作用。患者通常在五十多歲或六十多歲出現早期症狀(通常記憶力喪失)。疾病隨著癡呆加重及Aβ沈積增多而進展。同時，過磷酸化形式之微管相關蛋白質τ在神經元內積聚，導致對神經元功能具有有害作用的多血症。關於Aβ及τ病變之間的短暫關係的主導工作假設表述該疾病的人類及動物模型中Aβ沈積先於τ聚集。在此情境內，值得注意的是調節此病理學功能之Aβ的確切分子性質目前為處於認真研究下的問題。最可能的，存在低級Aβ寡聚物至諸如Aβ原纖維之超分子集合體範圍的連續毒性物質。
Aβ肽為I型蛋白質APP(Aβ類澱粉前驅蛋白)(即在人類組織中廣泛表達的蛋白質)之整體片段。因為可溶性Aβ可存在於電漿及腦脊髓液(CSF)，及來自經培養細胞之培養基中，所以APP必須進行蛋白分解。APP存在與AD病理學相關的三種主要裂解，所謂的α-、β-及γ-裂解。α-裂解大致在APP中的Aβ結構域的中部發生，其藉由金屬蛋白酶 ADAMI10或ADAMI17(後者亦稱為TACE)來進行。β-裂解發生於Aβ之N末端處，其藉由跨膜天冬胺醯基蛋白酶β位點APP裂解酶1(BACE1)產生。γ-裂解產生Aβ C末端且隨後釋放肽，該裂解藉由稱為γ-分泌酶之多子單元天冬胺醯基蛋白酶進行。ADAM10/17裂解繼之以γ-分泌酶裂解導致釋放可溶性p3肽，即不能在人類中形成類澱粉沈積物的N末端截短之Aβ片段。此蛋白分解途徑通常稱為非澱粉源路徑。藉由BACE1及γ-分泌酶連續裂解產生完整Aβ肽；因此此處理流程已稱為類澱粉樣路徑。根據此知識，可設想降低Aβ產量之兩種可能手段：刺激非類澱粉樣過程，或抑制或調節類澱粉樣過程。本申請案關注後一策略，抑制或調節類澱粉樣過程。
類澱粉樣斑塊及血管類澱粉血管病變亦表徵患有第21對染色體三體症(唐氏症候群)、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(HCHW A-D)及其他神經退化病症之患者的腦部。神經原纖維纏結亦出現於其他神經退化病症中，包括癡呆誘發病症(Varghese,J.等人，Journal of Medicinal Chemistry,2003,46,4625-4630)。β-類澱粉沈積物主要為Aβ肽之聚集物，其繼而為類澱粉前驅蛋白(APP)之蛋白分解產物。更具體而言，Aβ肽從作為β-類澱粉樣路徑之部分的藉由一或多種γ-分泌酶在C末端處裂解APP以及藉由亦稱為天冬胺醯基蛋白酶或Asp2或β位點APP裂解酶(BACE)的β-分泌酶(BACE)在N末端處裂解APP產生。
BACE活性與從APP產生Aβ肽直接相關(Sinha等人，Nature,1999,402,537-540)，並且研究日益指示BACE之抑制會抑制Aβ肽的產量(Roberds,S.L.等人，Human Molecular Genetics,2001,10,1317-1324)。BACE為膜結合之1型蛋白質，其作為部分活性前酶合成並且在腦組織中充分表現。認為其代表主要β-分泌酶活性，並且視為產生類澱粉-β-肽(Aβ)中的速率限制步驟。
降低或阻斷BACE活性之藥物因此應降低腦部或沈積Aβ或其片段 的別處之Aβ含量及Aβ片段之含量，並且因此減緩類澱粉斑塊之形成以及AD或其他涉及Aβ或其片段沈積之疾病的進展。BACE因此為研發治療及/或預防Aβ相關病變之藥物的重要候選，該等病變諸如唐氏症候群；β-類澱粉血管病變，諸如(但不限於)大腦類澱粉血管病變或遺傳性大腦出血；與認知障礙有關之病症，諸如(但不限於)MCI(「輕度認知障礙」)；阿茲海默氏病；記憶力喪失；與阿茲海默氏病有關之注意力缺乏症狀；與諸如阿茲海默氏病之疾病有關的神經退化，或癡呆，包括混合血管及退化性起源之癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏病有關之癡呆；進行性核上麻痺或皮質基底退化。其因此將適用於藉由諸如本文提供之化合物的抑制劑抑制BACE來抑制Aβ及其部分之沈積。
抑制Aβ沈積之治療潛力已推動許多群體分離及表徵分泌酶以及鑑別其潛在抑制劑。
本申請案提供一種式(I)化合物， 或其前藥，或該式(I)化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，其中：A表示O、CH2、CH2CH2、S或SO2；X、Y、Z及W各自獨立地表示N或CR1；n為0或1；R1在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟； R2及R3獨立地選自氕、氘、氚及視情況經取代之烷基(例如低碳烷基)，其限制條件為當n為1時，R2及R3獨立地選自氕、氘及氚；且R6及R7獨立地選自氫、鹵素，及視情況經取代之烷基、烷氧基烷基、環烷基或雜環烷基，限制條件為R6及R7不同時為氫，且另外限制條件為當A為CH2CH2且n為0時，R6及R7不同時為低碳烷基，諸如甲基；或R6及R7與其所連接之碳一起形成視情況經取代之碳環或雜環，諸如視情況經取代之3-14員碳環或雜環。
在某些實施例中，R2及R3皆表示氘或氚。
在某些實施例中，A表示CH2。
在某些實施例中，X表示CR1，且Y、Z及W各自表示CH。
在某些實施例中，n為0。在其他實施例中，n為1。
在某些實施例中，式I化合物可由式(Ia)， 諸如式(Ia')化合物表示， 或其前藥，或該式(Ia)或(Ia')化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，其中：X、Y、Z及W各自獨立地表示N或CR1；n為0或1； R1在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；R2及R3獨立地選自氕、氘、氚及視情況經取代之烷基(例如低碳烷基)；R8及R9在每次出現時獨立地表示氫或視情況經取代之烷基(例如低碳烷基，諸如甲基或乙基)，或R8及R9當結合於同一個碳時，與其所連接之碳一起形成碳環，諸如C3-6碳環；且R10表示氫或視情況經取代之烷基(例如視情況經取代之低碳烷基)。
在某些實施例中，n為1，且R2及R3獨立地選自氕、氘及氚。
在某些實施例中，R2及R3皆為氘或氚。
在某些實施例中，n為0。在其他實施例中，n為1。
在某些實施例中，式I化合物可由式(Ib)， 諸如式(Ib')化合物表示， 或其前藥，或該式(Ib)或(Ib')化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，其中：Y、Z及W各自獨立地表示N或CR1； n為0或1；R1在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；R2及R3獨立地選自氕、氘、氚及視情況經取代之烷基(例如低碳烷基)；R8及R9在每次出現時獨立地表示氫或視情況經取代之烷基(例如低碳烷基，諸如甲基或乙基)，或R8及R9當結合於同一個碳時，與其所連接之碳一起形成碳環，諸如C3-6碳環(例如環丙基)；且R10表示氫或視情況經取代之烷基(例如視情況經取代之低碳烷基，諸如甲基或d3-甲基)。
在某些實施例中，n為1，且R2及R3獨立地選自氕、氘及氚。
在某些實施例中，R2及R3皆為氘或氚。
在某些實施例中，Y、Z及W各自表示CH。
在某些實施例中，n為0。在其他實施例中，n為1。
在某些實施例中，本申請案係關於一種使用式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥，或式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽抑制BACE活性之方法。
在某些實施例中，本申請案係關於式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥，或式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療或預防Aβ相關病變之藥劑。
在某些實施例中，本申請案係關於一種治療或預防有需要之患者的Aβ相關病變之方法，其包含向該患者投與治療有效量之式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥，或式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本申請案係關於一種治療或預防有需要之患者的Aβ相關病變之方法，其包含向該患者投與治療有效量之式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥，或式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種認知提高劑、記憶增強劑或膽鹼酯酶抑制劑。
在某些實施例中，該Aβ相關病變為唐氏症候群、β-類澱粉血管病變、大腦類澱粉血管病變、遺傳性大腦出血、與認知障礙有關之病症、MCI(「輕度認知障礙」)、阿茲海默氏病、記憶力喪失、與阿茲海默氏病有關之注意力缺乏症狀、與阿茲海默氏病有關之神經退化、混合血管起源的癡呆、退化性起源的癡呆、早老性癡呆、老年癡呆、與帕金森氏病有關之癡呆、進行性核上麻痺或皮質基底退化。
在某些實施例中，本申請案係關於式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥，或式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療或預防阿茲海默氏病之藥劑。
在某些實施例中，本申請案係關於一種治療或預防有需要之患者的阿茲海默氏病之方法，其包含向該患者投與治療有效量之式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥，或式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本申請案係關於一種治療或預防有需要之患者的阿茲海默氏病之方法，其包含向該患者投與治療有效量之根據結構式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))的化合物或其前藥，或式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種認知提高劑、記憶增強劑或膽鹼酯酶抑制劑。
本申請案提供一種式(I)化合物， 或其前藥，或該式(I)化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，其中：A表示O、CH2、CH2CH2、S或SO2；X、Y、Z及W各自獨立地表示N或CR1；n為0或1；R1在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；R2及R3獨立地選自氕、氘、氚及視情況經取代之烷基(例如低碳烷基)，其限制條件為當n為1時，R2及R3獨立地選自氕、氘及氚；且R6及R7獨立地選自氫、鹵素，及視情況經取代之烷基、烷氧基烷基、環烷基或雜環烷基，限制條件為R6及R7不同時為氫，且另外限制條件為當A為CH2CH2且n為0時，R6及R7不同時為低碳烷基，諸如甲基；或R6及R7與其所連接之碳一起形成視情況經取代之碳環或雜環，諸如3-14員碳環或雜環。
在某些實施例中，R2及R3皆表示氘或氚。
在某些實施例中，A表示CH2。
在某些實施例中，X表示CR1，且Y、Z及W各自表示CH。
在某些實施例中，n為0。在其他實施例中，n為1。
在某些實施例中，R6及R7獨立地選自氫，及視情況經取代之烷 基、烷氧基烷基、環烷基或雜環烷基，限制條件為R6及R7不同時為氫，且另外限制條件為當A為CH2CH2且n為0時，R6及R7不同時為低碳烷基，諸如甲基。在某些實施例中，A為CH2且R6及R7獨立地選自氫及視情況經取代之烷基、烷氧基烷基、環烷基或雜環烷基，其限制條件為R6及R7不同時為氫。在某些此類實施例中，R6及R7不同時為低碳烷基，諸如甲基。
在某些實施例中，n為1且A為CH2。
在某些實施例中，R1在每次出現時獨立地選自視情況經取代之芳基及雜芳基，諸如視情況經取代之苯基、吡啶、吡嗪、噠嗪或嘧啶。在某些此類實施例中，芳基或雜芳基視情況經一或多個R11取代，其中R11在每次出現時獨立地表示CN、鹵素、視情況經取代之烷基(例如視情況經取代之低碳烷基，諸如甲基或1,1,1-三氟甲基)、環烷基(例如視情況經取代之C1-6環烷基，諸如環丙基)、雜環烷基、炔基(例如視情況經取代之C1-6炔基，諸如3-甲基丁-1-炔-1-基)、烯基或烷氧基 (例如甲氧基)。舉例而言，在某些實施例中，R1表示。
在某些實施例中，R1為肟，其中該肟視情況經視情況經取代之烷基或環烷基取代。在某些實施例中，R1係選自以下中之一者：
在某些實施例中，R1在每次出現時獨立地選自氫及視情況經取代之烷基(例如視情況經取代之低碳烷基，諸如C1-6鹵烷基或C1-6氘化烷基)、烯基、炔基或烷氧基。
在某些實施例中，R2及R3不皆為氕。在某些實施例中，R2及R3皆表示氘或氚。舉例而言，在某些實施例中，R2及R3皆表示氘。在其他 實施例中，R2及R3皆表示氚。
在某些實施例中，n為1，且R2及R3皆表示氘或氚。舉例而言，在某些實施例中，當n為1時，R2及R3皆表示氘。在其他實施例中，當n為1時，R2及R3皆表示氚。
在某些實施例中，R6為氫且R7係選自視情況經取代之烷基(例如低碳烷基，諸如甲基)、烷氧基烷基(例如2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基)、環丙基及雜環烷基。在某些此類實施例中，R7為視情況經取代之四氫哌喃或嗎啉。
在某些實施例中，R6及R7與其所連接之碳一起形成視情況經取代之碳環，諸如視情況經取代之3-14員碳環。舉例而言，R6及R7與其所連接之碳一起形成環己基環。在某些此類實施例中，環己基環視情況經一或多個R12取代，其中R12係選自OH及視情況經取代之烷基(例如低碳烷基，諸如甲基、乙基、d3-甲基或三氟甲基)或烷氧基(例如C1-6烷氧基，諸如甲氧基或d3-甲氧基)。在某些實施例中，R12在兩次出現時結合於同一個碳，與其所連接之碳一起形成碳環，諸如C3-6員碳環(例如環丙基環)。
在某些實施例中，R6及R7與其所連接之碳一起形成具有結構 之環。在某些此類實施例中，R6及R7與其所連接之碳一起 形成具有結構或之環。
在某些實施例中，R6及R7與其所連接之碳一起形成具有結構 之環。在某些此類實施例中，R6及R7與其所連接之碳一起 形成具有結構之環。
在某些實施例中，R6及R7與其所連接之碳一起形成具有結構 ，諸如或之環；在某些此類實施例 中，R12在兩次出現時結合於同一個碳，與其所連接之碳一起形成碳 環，例如R6及R7形成具有結構或之環。
在某些實施例中，A表示CH2；X表示CR1，其中R1在每次出現時獨立地選自鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；Y、Z及W各自表示CH；n為0；R2及R3皆表示氕；且R6及R7與其所連接之碳一起形成視情況經取代之碳環，諸如C3-14員碳環(例如環己基環)。
在某些實施例中，A表示CH2；X表示CR1，其中R1在每次出現時獨立地選自鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；Y、Z及W各自表示CH；n為0；R2及R3皆表示氘；且R6及R7與其所連接之碳一起形成視情況經取代之碳環，諸如C3-14員碳環(例如環己基環)。
在某些實施例中，A表示CH2；X表示CR1，其中R1在每次出現時獨立地選自鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；Y、Z及W各自表示CH；n為1；R2及R3皆表示氕；且R6及R7與其所連接之碳一起形成視情況經取代之碳環，諸如C3-14員碳環(例如環己基環)。
在某些實施例中，A表示CH2；X表示CR1，其中R1在每次出現時獨立地選自鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧 基、芳基、雜芳基或肟；Y、Z及W各自表示CH；n為1；R2及R3皆表示氘；且R6及R7與其所連接之碳一起形成視情況經取代之碳環，諸如C3-14員碳環(例如環己基環)。
在某些實施例中，式(I)化合物可由式(Ia)表示， 諸如式(Ia')化合物表示， 或其前藥，或該式(Ia)或(Ia')化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，其中：X、Y、Z及W各自獨立地表示N或CR1；n為0或1；R1在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；R2及R3獨立地選自氕、氘、氚及視情況經取代之烷基(例如低碳烷基)；R8及R9在每次出現時獨立地表示氫或視情況經取代之烷基(例如低碳烷基，諸如甲基或乙基)，或R8及R9當結合於同一個碳時，與其所連接之碳一起形成碳環，諸如C3-6碳環(例如環丙基)；且R10表示氫或視情況經取代之烷基(例如視情況經取代之低碳烷基，諸如甲基或d3-甲基)。
在某些實施例中，n為1，且R2及R3獨立地選自氕、氘及氚。
在某些實施例中，R2及R3皆為氘或氚。
在某些實施例中，式(I)化合物可由式(Ib)表示， 諸如式(Ib')化合物表示， 或其前藥，或該式(Ib)或(Ib')化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，其中：Y、Z及W各自獨立地表示N或CR1；n為0或1；R1在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；R2及R3獨立地選自氕、氘、氚及視情況經取代之烷基(例如低碳烷基)；R8及R9在每次出現時獨立地表示氫或視情況經取代之烷基(例如低碳烷基，諸如甲基或乙基)，或R8及R9當結合於同一個碳時，與其所連接之碳一起形成碳環，諸如C3-6碳環(例如環丙基)；且R10表示氫或視情況經取代之烷基(例如視情況經取代之低碳烷基，諸如甲基或d3-甲基)。
在某些實施例中，n為1，且R2及R3獨立地選自氕、氘及氚。
在某些實施例中，R2及R3皆為氘或氚。舉例而言，在某些實施例中，R2及R3皆為氘。在其他實施例中，R2及R3皆為氚。
在某些實施例中，R2及R3獨立地選自氕、氘及氚，諸如氘或氚。
在某些實施例中，Y、Z及W各自表示CH。
在某些實施例中，X為CR1，其中R1係選自鹵素、CN及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟。
在某些實施例中，n為0。在其他實施例中，n為1。
在某些實施例中，R1在每次出現時獨立地選自視情況經取代之芳基及雜芳基，諸如視情況經取代之苯基、吡嗪、噠嗪、吡啶或嘧啶。在某些此類實施例中，芳基或雜芳基視情況經一或多個R11取代，其中R11在每次出現時獨立地表示CN、鹵素、視情況經取代之烷基(例如視情況經取代之低碳烷基，諸如甲基或1,1,1-三氟甲基)、環烷基(例如視情況經取代之C1-6環烷基，諸如環丙基)、雜環烷基、炔基(例如視情況經取代之C1-6炔基，諸如3-甲基丁-1-炔-1-基)、烯基或烷氧基 (例如甲氧基)。舉例而言，在某些實施例中，R1表示。
在某些實施例中，R1為肟，其中該肟視情況經視情況經取代之C1-6烷基(諸如C1-6鹵烷基或環烷基，諸如C3-6環烷基)取代。在某些實施例中，R1係選自以下中之一者：
在某些實施例中，R1在每次出現時獨立地選自氫及視情況經取代之烷基(例如視情況經取代之低碳烷基，諸如C1-6鹵烷基或C1-6氘化烷基)、烯基、炔基(例如視情況經取代之C1-6炔基，諸如3-甲基丁-1-炔- 1-基)或烷氧基(例如視情況經取代之C1-6烷氧基，諸如3,3,3-三氟丙氧基)。
在某些實施例中，R2及R3皆表示氘。
在某些實施例中，n為0，且R2及R3表示氕。
在某些實施例中，n為1，R2及R3不表示氕。在某些此類實施例中，R2及R3皆表示氘或氚，諸如氘。
在某些實施例中，Y、Z及W各自表示CH；n為0；且R2及R3皆表示氕。
在某些實施例中，Y、Z及W各自表示CH；n為0；且R2及R3皆表示氘。
在某些實施例中，Y、Z及W各自表示CH；n為1；且R2及R3皆表示氕。
在某些實施例中，Y、Z及W各自表示CH；n為1；且R2及R3皆表示氘。
在烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基或肟經取代的某些實施例中，其在原子價允許下經一或多個選自以下之取代基取代：經取代或未經取代之烷基，諸如全氟烷基(例如三氟甲基)、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳氧基、芳氧基烷基、羥基、鹵基、烷氧基，諸如全氟烷氧基(例如三氟甲氧基)、烷氧基烷氧基、羥基烷基、羥基烷胺基、羥烷氧基、胺基、胺基烷基、烷胺基、胺基烷基烷氧基、胺基烷氧基、醯基胺基、醯基胺基烷基(諸如全氟醯基胺基烷基，例如三氟甲基醯基胺基烷基)、醯氧基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、雜環基胺基烷基、雜環基胺基烷氧基、醯胺基、醯胺基烷基、脒、亞胺、側氧基、羰基(諸如羧 基、烷氧羰基、甲醯基或醯基，包括全氟醯基(例如C(O)CF3))、羰基烷基(諸如羧基烷基、烷氧基羰基烷基、甲醯基烷基或醯基烷基，包括全氟醯基烷基(例如-烷基C(O)CF3))、胺基甲酸酯基、胺基甲酸酯基烷基、脲、脲烷基、硫酸酯基、磺酸酯基、胺磺醯基、碸、磺醯胺、磺醯胺烷基、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫羰基(諸如硫酯基、硫代乙酸酯基或硫代甲酸酯基)、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基或亞膦酸酯基。
若連至取代基之鍵顯示與連接環中之兩個原子的鍵交叉，則此類取代基可鍵結至該環上的任何原子。若所列取代基未指示此類取代基鍵結至指定式之化合物的其餘部分的原子，則此類取代基可經此類取代基中的任何原子鍵結。僅當取代基、取代基位置及/或變數之組合產生穩定化合物時，可允許此類組合。
如本申請案中所使用，術語「視情況經取代」意謂取代為視情況存在且因此指定原子或部分可能未經取代。
在某些實施例中，化合物選自化合物1-43、45-53及56-120中之任一者。
含有一個或多個經不對稱取代之碳原子之本申請案化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由外消旋形式之解析、藉由自光學活性起始物質合成或藉由使用光學活性試劑合成。
在某些實施例中，本申請案之化合物可為外消旋的。在某些實施例中，本申請案之化合物可增濃一種對映異構體。舉例而言，本申請案之化合物可具有大於30% ee、40% ee、50% ee、60% ee、70% ee、80% ee、90% ee或甚至95%或超過95% ee。
在某些實施例中，治療製劑可增濃以主要提供化合物(例如式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))的一種對映異構體。對映異構增濃 混合物可包含例如至少60莫耳%的一種對映異構體，或更佳至少75、90、95或甚至99莫耳%。在某些實施例中，增濃一種對映異構體之化合物實質上不含另一對映異構體，其中實質上不含意謂與例如組合物或化合物混合物中之另一對映異構體之量相比，所述物質佔小於10%、或小於5%、或小於4%、或小於3%、或小於2%、或小於1%。舉例而言，若組合物或化合物混合物含有98公克第一對映異構體及2公克第二對映異構體，則其將稱為含有98莫耳%第一對映異構體及僅2%第二對映異構體。
在某些實施例中，本申請案之化合物可具有一個以上立構中心。在某些此類實施例中，本申請案之化合物可增濃一或多種非對映異構體。舉例而言，本申請案之化合物可具有大於30% de、40% de、50% de、60% de、70% de、80% de、90% de或甚至95% de或大於95% de。
在某些實施例中，治療製劑可增濃以主要提供化合物(例如式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))的一種非對映異構體。非對映異構增濃混合物可包含例如至少60莫耳%的一種非對映異構體，或更佳至少75、90、95或甚至99莫耳%。
本申請案中的多種化合物可以特定幾何或立體異構形式存在。本申請案考慮覆蓋在本申請案範疇內的所有此類化合物，包括互變異構體、順及反異構體、R及S對映異構體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、其外消旋混合物及其其他混合物。所有互變異構形式均涵蓋在本申請案中。額外不對稱碳原子可存在於諸如烷基之取代基中。除非立體化學或異構形式經具體指明，否則所有此類異構體以及其混合物均意欲包括於本申請案中。
本申請案進一步包括全部醫藥學上可接受之經同位素標記之化合物(例如式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib')化合物)。經「同位 素」或「輻射標記」之化合物為如下化合物，其中一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界通常發現(亦即天然存在)之原子質量或質量數的原子置換或取代。舉例而言，在某些實施例中，在化合物(例如式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))中，氫原子經一或多個氘或氚置換或取代(例如C1-6烷基或C1-6烷氧基上之氫原子置換為氘，諸如d 3-甲氧基或1,1,2,2-d 4-3-甲基丁基)。
在本申請案中，某些經同位素標記之化合物(例如式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))，例如併入放射性同位素之那些化合物，適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3H)及碳14(亦即14C)由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。
用諸如氘(亦即2H)之較重同位素取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，且因此在某些情況下可為較佳的。
以正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O及13N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。
經同位素標記之化合物(例如式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))或其相應前藥一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與隨附實例中所述之製程類似的製程使用適當同位素標記之試劑代替先前採用的未經標記之試劑製備。可併入本申請案之化合物中的適合同位素包括(但不限於)2H(氘亦寫作D)、3H(氚亦寫作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I以及131I。
在某些實施例中，本申請案提供一種適用於人類患者之醫藥製劑，其包含上文所示化合物(例如本申請案之化合物，諸如式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib')化合物)中之任一者，以及一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，醫藥製劑可用於治療或預 防如本文所述之病狀或疾病。在某些實施例中，醫藥製劑的熱原質活性足夠低以適用於人類患者。
具有上述結構中之任一者的化合物可用於製造用以治療本文所揭示的任何疾病或病狀的藥劑。
化合物之用途
本申請案之化合物可經口、非經腸、經頰、經陰道、經直腸、吸入、吹入、舌下、肌肉內、皮下、表面、鼻內、腹膜內、胸內、靜脈內、硬膜外、鞘內、腦室內投與以及藉由注射至關節中投與。
劑量將取決於投與途徑、疾病嚴重程度、患者年齡及體重以及當決定最適於特定患者之個別方案及劑量水準時主治醫師通常考慮的其他因素。待治療的患者的待投與之化合物的量將變化且將自每天約100毫克/公斤體重至100毫克/公斤體重變化。舉例而言，熟習此項技術者容易自本發明及此項技術中之知識確定劑量。由此，熟練技術人員容易判斷組合物及本申請案之方法中待投與的化合物及視情況存在之添加劑、媒劑及/或載劑的量。在某些實施例中，本申請案係關於式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥，或式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，其用作例如用於治療或預防Aβ相關病變之藥劑。
在某些實施例中，本申請案係關於式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥，或式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
在某些實施例中，本申請案係關於一種使用式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥，或式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽抑制BACE活性之方法。
在某些實施例中，本申請案係關於式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸 如(Ib'))化合物或其前藥，或式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療或預防Aβ相關病變之藥劑。
在某些實施例中，本申請案係關於式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥，或式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療Aβ相關病變之藥劑，諸如(但不限於)阿茲海默氏病、唐氏症候群、β-類澱粉血管病變、大腦類澱粉血管病變、遺傳性大腦出血、與認知障礙有關之病症、MCI(「輕度認知障礙」)、記憶力喪失、與阿茲海默氏病有關之注意力缺乏症狀、與阿茲海默氏病有關之神經退化、混合血管起源之癡呆、退化性起源之癡呆、早老性癡呆、老年癡呆、與帕金森氏病有關之癡呆、進行性核上麻痺創傷性腦損傷以及皮質基底退化。
在某些實施例中，本申請案係關於一種治療或預防哺乳動物(諸如人類)的Aβ相關病變之方法，其包含向有需要的哺乳動物投與治療有效量之式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥，或式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本申請案係關於一種治療或預防哺乳動物(諸如人類)的Aβ相關病變之方法，其包含向該患者投與治療有效量之式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥，或式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種認知提高劑、記憶增強劑或膽鹼酯酶抑制劑。
在某些實施例中，該Aβ相關病變為(但不限於)唐氏症候群、β-類澱粉血管病變、大腦類澱粉血管病變、遺傳性大腦出血、與認知障礙有關之病症、MCI(「輕度認知障礙」)、阿茲海默氏病、記憶力喪 失、與阿茲海默氏病有關之注意力缺乏症狀、與阿茲海默氏病有關之神經退化、混合血管起源之癡呆、退化性起源之癡呆、早老性癡呆、老年癡呆、與帕金森氏病有關之癡呆、進行性核上麻痺或皮質基底退化。在某些此類實施例中，Aβ相關病變為阿茲海默氏病。
在某些實施例中，本申請案係關於一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥或式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽作為活性成分以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
在某些實施例中，本申請案係關於一種醫藥組合物，其包含(1)式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥，或式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，(2)額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽，以及(3)醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
在某些實施例中，本申請案係關於一種醫藥組合物，其包含(1)式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥，或式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽；(2)至少一種選自由以下組成之群的試劑：認知提高劑、記憶增強劑及膽鹼酯酶抑制劑，以及(3)醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
在治療本文所定義的Aβ相關病變時，本申請案之不同化合物可例如與本申請案之一或多種其他化合物(例如結合)投與。此外，式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥，或式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽或其特定組合可與其他習知治療劑結合投與用於治療本文所提及的一或多種疾病病狀。
在某些實施例中，本申請案之化合物可單獨投與或與另一類型之治療劑結合投與。如本文所用，「結合投與」一詞係指兩種或兩種以上不同治療化合物的不同投與形式，使得在事先投與的治療化合物在體內仍有效時投與第二化合物(例如兩種化合物在患者中同時生效，其可包括兩種化合物之協同作用)。舉例而言，不同治療化合物可在同一調配物中投與或在各別調配物中同時、依序投與或藉由獨立給予個別治療組分投與。在某些實施例中，不同治療化合物彼此可在一小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時或一週內投與。因此，接受此類治療之個體可受益於不同治療化合物的組合作用。
在某些實施例中，本申請案之化合物與一或多種額外治療劑的結合投與相對於本申請案之化合物(例如式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥，或式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽)或一或多種額外治療劑的各個別投與提供改良之功效。在某些此類實施例中，結合投與提供累加效應，其中累加效應係指個別投與本申請案之化合物及一或多種額外治療劑的各作用的總和。
此類習知療法可包括以下類別之試劑中的一或多種：乙醯基膽鹼酯酶抑制劑、消炎劑、認知及/或記憶力增強劑或非典型抗精神病劑。認知提高劑、記憶增強劑及乙醯基膽鹼酯酶抑制劑包括(但不限於)多奈哌齊(donepezil)(ARICEPT)、加蘭他敏(galantamine)(REMINYL或RAzADYNE)、雷斯替明(rivastigmine)(EXELON)、他可林(tacrine)(COGNEX)以及美金剛(memantine)(NAMENDA、AxuRA或EBIXA)。非典型抗精神病劑包括(但不限於)奧氮平(olanzapine)(以ZYPREXA形式出售)、阿立哌唑(aripiprazole)(以ABILIFY形式出售)、利培酮(risperidone)(以RISPERDAL形式出售)、喹硫平(quetiapine)(以SEROQUEL形式出售)、氯氮平(clozapine)(以 CLOZARIL形式出售)、齊拉西酮(ziprasidone)(以GEODON形式出售)以及奧氮平/氟西汀(fluoxetine)(以SYMBYAX形式出售)。
額外習知療法可包括以下類別之試劑中的一或多者：
(1)抗抑鬱劑，諸如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿米曲替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、安非他酮(bupropion)、西他普蘭(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平度洛西汀(doxepin duloxetine)、依沙索南(elzasonan)、依地普蘭(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙咪嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、麥普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、奈法唑酮(nefazodone)、帕羅西汀(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普羅替林(protriptyline)、雷美替胺(ramelteon)、瑞波西汀(reboxetine)、羅巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、諾美婷(sibutramine)、噻尼索西汀(thionisoxetine)、強內心百樂明(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)以及其等效物以及醫藥活性異構體及代謝物。
(2)非典型抗精神病劑，包括：例如喹硫平及其醫藥活性異構體及代謝物。
(3)抗精神病劑，包括：例如胺磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、苯異地爾(benzisoxidil)、聯苯普諾(bifeprunox)、卡馬西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、地苯紮平(debenzapine)、雙丙戊酸鈉(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、右佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索噠嗪(mesoridazine)、奧氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、哌拉平(perlapine)、奮乃靜(perphenazine)、啡 噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶、哌迷清(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普羅酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利達嗪(thioridazine)、三氟吡啦嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸鹽、丙戊酸、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齊拉西酮(ziprasidone)以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(4)抗焦慮劑，包括：例如阿奈螺酮(alnespirone)、紮匹隆(zapirones)、苯并二氮呯(benzodiazepines)、巴比妥酸鹽(barbiturate)，諸如阿地唑侖(adinazolam)、阿普唑侖(alprazolam)、巴洛西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑侖(brotizolam)、丁螺環酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮平酸鹽(clorazepate)、氯二氮環氧化物(chlordiazepoxide)、環丙西泮(cyprazepam)、安定(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑侖(estazolam)、非諾班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、弗拉西泮(flurazepam)、弗沙西泮(fosazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、諾莫西泮(lormetazepam)、安寧(meprobamate)、咪達唑侖(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、誇西泮(quazepam)、尼拉西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替馬西泮(temazepam)、三唑侖(triazolam)、烏達西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(5)抗驚厥劑，包括：例如卡馬西平(carbamazepine)、氯硝西泮(clonazepam)、乙琥胺(ethosuximide)、非吧嗎特(felbamate)、磷苯妥英(fosphenytoin)、加巴噴丁(gabapentin)、拉科醯胺(lacosamide)、拉莫卓嗪(lamotrogine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普加 巴林(pregabaline)、盧非醯胺(rufinamide)、托吡酯(topiramate)、丙戊酸鹽、胺己烯酸(vigabatrine)、唑尼沙胺(zonisamide)以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(6)阿茲海默氏療法，包括：例如多奈哌齊(donepezil)、雷斯替明(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、美金剛(memantine)以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(7)帕金森療法，包括：例如鹽酸司來吉蘭(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、力必平(Requip)、米拉派(Mirapex)、MAOB抑制劑，諸如司力勁(selegine)及雷沙吉蘭(rasagiline)，comP抑制劑，諸如答是美(Tasmar)、A-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑(dopamine reuptake inhibitor)、NMDA拮抗劑、菸鹼促效劑、多巴胺促效劑及神經元氧化氮合成酶抑制劑以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(8)偏頭痛療法，包括：例如阿莫曲普坦(almotriptan)、金剛胺(amantadine)、溴麥角環肽(溴criptine)、布他比妥(butalbital)、卡麥角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、二氫麥角胺(二氫ergotamine)、依來曲普坦(eletriptan)、夫羅曲普坦(frovatriptan)、麥角乙脲(lisuride)、那拉曲普坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、苯噻啶(pizotiphen)、普拉克索(pramipexole)、利紮曲普坦(rizatriptan)、羅匹尼洛(ropinirole)、舒馬曲普坦(sumatriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(9)中風療法，包括：例如使用例如活化酶及蝙蝠唾液酶、阿昔單抗(abciximab)、胞磷膽鹼(citicoline)、克羅匹多(clopidogrel)、埃替非巴肽(eptifibatide)、米諾環素(minocycline)以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物之溶血栓療法。
(10)尿失禁療法，包括：例如達非那新(darafenacin)、黃酮哌酯 (falvoxate)、氧基羥丁寧(oxybutynin)、丙哌維林(propiverine)、羅巴佐坦(robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特羅定(tolterodine)以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(11)神經痛療法，包括：例如利多卡因(lidocain)、辣椒鹼(capsaicin)，及抗驚厥劑，諸如加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)，及抗抑鬱劑，諸如度洛西汀(duloxetine)、文拉法辛(venlafaxine)、阿米曲替林(amitriptyline)、克洛帕明(klomipramine)以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(12)傷害感受性疼痛療法，諸如撲熱息痛(paracetamol)、NSAIDS以及昔布(coxib)，諸如塞內昔布(celecoxib)、依他昔布(etoricoxib)、盧米羅可(lumiracoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、萘丁美酮(nabumeton)、美洛昔康(meloxicam)、吡羅昔康(piroxicam)，及類鴉片，諸如嗎啡鹼(morphine)、羥考酮(oxycodone)、布瑞諾非(buprenorfin)、曲馬多(tramadol)以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(13)失眠療法，包括：例如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、異戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、布塔巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、三氯乙醛(chloral)、氯哌瑞噸(cloperidone)、氯乙雙酯(clorethate)、德克拉莫(dexclamol)、乙氯維諾(ethchlorvynol)、依託咪酯(etomidate)、格魯米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、安泰樂(hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪達氟(midaflur)、尼索胺酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比 妥(phenobarbital)、異丙酚(propofol)、雷美替胺(ramelteon)、羅來米特(roletamide)、三氯福司(triclofos)、西可巴比妥(secobarbital)、紮來普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(14)情緒穩定劑，包括：例如卡馬西平(carbamazepine)、雙丙戊酸鈉(divalproex)、加巴噴丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、鋰、奧氮平、喹硫平(quetiapine)、丙戊酸鹽、丙戊酸、維拉帕米(verapamil)以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
此類組合產物採用本文所述的劑量範圍內的本申請案之化合物以及在公開參考文獻中所述之批准劑量範圍及/或劑量內的其他醫藥活性化合物。
定義
本申請案中所闡述之定義意欲闡明本申請案全文所用之術語。
術語「本文」以為整個申請案。
術語「醯基」為此項技術中公認的且係指由通式烴基C(O)-、較佳烷基C(O)-表示之基團。
術語「醯胺基」為此項技術中公認的且係指經醯基取代之胺基，且可例如由式烴基C(O)NH-表示。
術語「醯氧基」為此項技術中公認的且係指由通式烴基C(O)O-、較佳烷基C(O)O-表示之基團。
術語「烷氧基」係指與氧連接之烷基、較佳低碳烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及其類似基團。
術語「烷氧基烷基」係指經烷氧基取代之烷基且可由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用，術語「烯基」係指含有至少一個雙鍵之脂族基且意欲包括「未經取代之烯基」與「經取代之烯基」，後者係指有取代 基置換烯基之一或多個碳上之氫的烯基部分。此類取代基可存在於一或多個碳上，其包括或不包括於一或多個雙鍵中。此外，此類取代基包括如下文所論述之對於烷基所涵蓋之所有取代基，除非穩定性不允許。舉例而言，涵蓋烯基經一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代。
「烷基」或「烷烴」為完全飽和之直鏈或分支鏈非芳族烴。通常，除非另外定義，否則直鏈或分支鏈烷基具有1至約20個碳原子，較佳1至約10個碳原子。直鏈及分支鏈烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、戊基及辛基。C1-C6直鏈或分支鏈烷基亦稱為「低碳烷基」。
此外，如整個說明書、實例及申請專利範圍中所用之術語「烷基」(或「低碳烷基」)意欲包括「未經取代之烷基」與「經取代之烷基」，後者係指烴主鏈之一或多個碳上的氫經取代基置換的烷基部分。此類取代基若未另外規定則可包括例如鹵素、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(諸如硫酯、硫乙酸酯或硫甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。熟習此項技術者應理解烴鏈上取代之部分本身在適當時可經取代。舉例而言，經取代烷基之取代基可包括經取代及未經取代形式之胺基、疊氮基、亞胺基、醯胺基、磷醯基(包括膦酸酯基及亞膦酸酯基)、磺醯基(包括硫酸酯基、磺醯胺基、胺磺醯基及磺酸酯基)及矽烷基、以及醚、烷基硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯及酯)、-CF3、-CN及其類似基團。例示性經取代之烷基如下所述。環烷基可進一步經烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、胺基烷基、經羰基取代之烷基、-CF3、-CN及其類似基團取代。
術語「Cx-y」當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之化學部分結合使用時意欲包括鏈中含有x到y個碳的基團。舉例而言，術語「Cx-y烷基」係指鏈中含有x至y個碳的經取代或未經取代之飽和烴基，包括直鏈烷基及分支鏈烷基，包括鹵烷基，諸如三氟甲基及2,2,2-三氟乙基等。C0烷基指示在基團在末端位置時係指氫，在內部時係指一鍵。術語「C2-y烯基」及「C2-y炔基」係指經取代或未經取代之不飽和脂族基，其長度及可能之取代基與上述烷基類似，但分別含有至少一個雙鍵或參鍵。
如本文所用，術語「烷基胺基」係指經至少一個烷基取代之胺基。
如本文所用，術語「烷基硫基」係指經烷基取代之硫醇基且可由通式烷基S-表示。
如本文所用，術語「炔基」係指含有至少一個參鍵之脂族基且意欲包括「未經取代之炔基」與「經取代之炔基」，後者係指炔基之一或多個碳上的氫經取代基置換的炔基部分。此類取代基可存在於一或多個碳上，其包括或不包括於一或多個參鍵中。此外，此類取代基包括如上文所論述之對於烷基所涵蓋之所有取代基，除非穩定性不允許。舉例而言，涵蓋炔基經一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代。
如本文所用，術語「醯胺」係指基團
其中各R30獨立地表示氫或烴基，或兩個R30與其所連接之N原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。
術語「胺」及「胺基」為此項技術中公認的且係指未經取代與 經取代之胺及其鹽，例如可由或表示之部分
其中各R30獨立地表示氫或烴基，或兩個R30與其所連接之N原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。
如本文所用，術語「胺基烷基」係指經胺基取代之烷基。
如本文所用，術語「芳烷基」係指經芳基取代之烷基。
如本文所用，術語「芳基」包括經取代或未經取代之單環芳族基，其中環之各原子為碳。環較佳為5至7員環，更佳6員環。術語「芳基」亦包括具有兩個或兩個以上環之多環系統，其中兩個或兩個以上碳為兩個鄰接環所共用，其中至少一個環為芳族的，例如其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺及其類似基團。
術語「胺基甲酸酯」為此項技術中公認的且係指基團
其中R29及R30獨立地表示氫或烴基，諸如烷基，或R29及R30與介入原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。
如本文所用，術語「碳環」係指飽和或不飽和環，其中環之各原子為碳。術語碳環包括芳族碳環與非芳族碳環。非芳族碳環包括環烷烴環，其中所有碳原子均為飽和的；與環烯烴環，其含有至少一個雙鍵。「碳環」包括5-7員單環及8-12員雙環。雙環碳環之各環可選自飽和、不飽和及芳族環。碳環包括雙環分子，其中兩個環之間共用一個、兩個或三個或三個以上原子。術語「稠合碳環」係指雙環碳環，其中各環與另一環共用兩個相鄰原子。稠合碳環之各環可選自飽和、不飽和及芳族環。在一例示性實施例中，芳族環(例如苯基)可與飽和或不飽和環(例如環己烷、環戊烷或環己烯)稠合。飽和、不飽和及芳 族雙環之任何組合在價態准許時包括於碳環之定義中。例示性「碳環」包括環戊烷、環己烷、雙環[2.2.1]庚烷、1,5-環辛二烯、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛-3-烯、萘及金剛烷。例示性稠合碳環包括十氫萘、萘、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氫-1H-茚及雙環[4.1.0]庚-3-烯。「碳環」可在能夠具有氫原子之任何一或多個位置處經取代。
「環烷基」為完全飽和之環烴。「環烷基」包括單環及雙環。除非另外定義，否則通常，單環環烷基具有3至約10個碳原子，更通常3至8個碳原子。雙環環烷基之第二環可選自飽和、不飽和及芳族環。環烷基包括雙環分子，其中兩個環之間共用一個、兩個或三個或三個以上原子。術語「稠合環烷基」係指雙環環烷基，其中各環與另一環共用兩個相鄰原子。稠合雙環環烷基之第二個環可選自飽和、不飽和及芳族環。「環烯基」為含有一或多個雙鍵之環烴。
如本文所用，術語「碳環基烷基」係指經碳環基取代之烷基。
術語「碳酸酯」為此項技術中公認的且係指基團-OCO2-R30，其中R30表示烴基。
如本文所用，術語「羧基」係指由式-CO2H表示之基團。
如本文所用，術語「酯」係指基團-C(O)OR30，其中R30表示烴基。
如本文所用，術語「醚」係指經氧連接於另一烴基之烴基。因此，烴基之醚取代基可為烴基-O-。醚可為對稱或不對稱。醚之實例包括(但不限於)雜環-O-雜環及芳基-O-雜環。醚包括「烷氧基烷基」，其可由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用，術語「鹵基」及「鹵素」意謂鹵素且包括氯、氟、溴及碘。
如本文所用，術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基。
如本文所用，術語「雜烷基」係指具有碳原子及至少一個雜原子的飽和或不飽和鏈，其中不存在相鄰之兩個雜原子。
術語「雜芳基」包括經取代或未經取代之芳族單環結構，較佳5至7員環，更佳5至6員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳一到四個雜原子，更佳一個或兩個雜原子。術語「雜芳基」亦包括具有兩個或兩個以上環之多環系統，其中兩個或兩個以上碳為兩個鄰接環所共用，其中該等鄰接環中至少一個環為雜芳族環，例如其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪及嘧啶以及類似基團。
如本文所用，術語「雜原子」意謂除碳或氫之外的任何元素的原子。例示性雜原子為氮、氧及硫。
術語「雜環基」係指經取代或未經取代之非芳族環結構，較佳3至10員環，更佳3至7員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳一至四個雜原子，更佳一或兩個雜原子。術語「雜環基」亦包括具有兩個或兩個以上環之多環環系統，其中兩個或兩個以上碳為兩個鄰接環所共用，其中至少一個環為雜環，例如其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜環基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯啶、嗎啉、內酯、內醯胺及其類似基團。
如本文所用，術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基。
如本文所用，術語「烴基」係指經碳原子鍵結之基團，其不具有=O或=S取代基且通常具有至少一個碳-氫鍵及主要碳主鏈，但可視情況包括雜原子。因此，出於本申請案之目的，認為如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基及三氟甲基之基團為烴基，但諸如乙醯基(其在鍵聯之碳上具有=O取代基)及乙氧基(其經氧而非碳鍵聯)之取代基不為烴基。烴基包括(但不限於)芳基、雜芳基、碳環、雜環基、烷基、烯 基、炔基及其組合。
如本文所用，術語「羥基烷基」係指經羥基取代之烷基。
術語「低碳」當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之化學部分結合使用時，意欲包括取代基中存在十個或更少，較佳六個或更少非氫原子之基團。「低碳烷基」例如係指含有十個或更少，較佳六個或更少碳原子的烷基。在某些實施例中，本文所定義之醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分別為低碳醯基、低碳醯氧基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基或低碳烷氧基，不管其單獨出現或與其他取代基組合出現，諸如在所述羥基烷基及芳烷基中(在該情形中，例如，當計數烷基取代基中的碳原子時不計數芳基內之原子)。
術語「多環基」係指兩個或兩個以上環(例如環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基)，其中兩個或兩個以上原子為兩個鄰接環所共用，例如該等環為「稠環」。多環之各環可經取代或未經取代。在某些實施例中，多環之各環在環中含有3至10個，較佳5至7個原子。
術語「矽烷基」係指連接有三個烴基部分之矽部分。
術語「經取代」係指部分在主鏈之一或多個碳上之氫經取代基置換。應理解，「取代」或「經......取代」包括隱含條件，此類取代根據經取代之原子及取代基的允許化合價，且取代產生穩定化合物，例如其不會諸如藉由重排、環化、消除等自發發生轉換。如本文所用，術語「經取代」預期包括有機化合物的全部容許取代基。在一廣泛態樣中，可容許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支及未分支、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於適當有機化合物，可容許取代基可為一或多個及相同或不同的。出於本申請案之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或本文所述之滿足雜原子化合價之 有機化合物的任何容許取代基。
取代基可包括本文所述之任何取代基，例如鹵素、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(諸如硫酯基、硫乙酸酯基或硫甲酸酯基)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。熟習此項技術者應理解，適當時，取代基本身可經取代。除非特別陳述為「未經取代」，否則在本文中提及化學部分應理解為包括經取代之變體。舉例而言，提及「芳基」基團或部分隱含地包括經取代與未經取代之變體。
術語「硫酸酯基」為此項技術中公認的且係指基團-OSO3H或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「磺醯胺」為此項技術中公認的且係指由通式或 表示之基團
其中R29及R30獨立地表示氫或烴基，諸如烷基，或R29及R30與介入原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。
術語「亞碸」為此項技術中公認的且係指基團-S(O)-R30，其中R30表示烴基。
術語「磺酸酯基」為此項技術中公認的且係指基團SO3H或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「碸」為此項技術中公認的且係指基團-S(O)2-R30，其中R30表示烴基。
如本文所用，術語「硫烷基」係指經硫醇基取代之烷基。
如本文所用，術語「硫酯」係指基團-C(O)SR30或-SC(O)R30，其 中R30表示烴基。
如本文所用，術語「硫醚」等效於醚，其中氧經硫置換。
術語「脲」為此項技術中公認的且可由通式表示
其中R29及R30獨立地表示氫或烴基，諸如烷基，或R29在任一次出現時與R30及介入原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。
「保護基」係指當連接至分子中的反應性官能基時遮蔽、降低或防止該官能基之反應性的原子之群。通常，在合成過程期間可根據需要選擇性移除保護基。保護基之實例可見於Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry，第3版，1999,John Wiley & Sons,NY以及Harrison等人，Compendium of Synthetic Organic Methods,第1卷-第8卷，1971-1996,John Wiley & Sons,NY。代表性氮保護基包括(但不限於)甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲氧羰基(「CBZ」)、第三丁氧羰基(「Boc」)、三甲基矽烷基(「TMS」)、2-三甲基矽烷基-乙磺醯基(「TES」)、三苯甲基以及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧羰基(「FMOC」)、硝基-藜蘆基氧基羰基(「NVOC」)及其類似基團。代表性羥基保護基包括(但不限於)羥基經醯基化(酯化)或烷基化之基團，諸如苯甲基及三苯甲基醚，以及烷基醚、四氫哌喃基醚、三烷基矽烷基醚(例如TMS或TIPS基團)、二醇醚，諸如乙二醇及丙二醇衍生物及烯丙基醚。
術語「保健提供者」係指向個人、社區等提供保健服務之個體或組織。「保健提供者」之實例包括醫生、醫院、持續護理退休社區、熟練哺乳機構、亞急性護理機構、診所、綜合診所、獨立流動中心、家庭健康機構及HMO's。
本申請案包括式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物之前藥或式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥的醫藥學上 可接受之鹽。術語「前藥」意欲涵蓋在生理學條件下轉化成本申請案之治療活性劑(例如式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物)的化合物。製備前藥之通用方法為包括一或多個在生理學條件下水解產生所要分子的所選部分。在某些實施例中，前藥藉由宿主動物的酶活性轉化。舉例而言，芳族環上具有硝基之前藥可藉由還原酶在活體內還原產生相應活性化合物之所要胺基。在另一實例中，母化合物中之官能基(諸如羥基、碳酸酯或羧酸)以酯形式呈現，其可由酯酶裂解。另外，母化合物中之胺基以(但不限於)胺基甲酸酯、N-烷基化或N-醯基化形式呈現(Simplício等人，「Prodrugs for Amines,」Molecules,(2008),13：519-547)。在某些實施例中，上文呈現之調配物中之式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物的一些或全部經相應適合前藥替換。
本申請案包括式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥或式(I)、(Ia)(諸如(Ia'))或(Ib)(諸如(Ib'))化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽的代謝物。術語「代謝物」意欲涵蓋藉由母化合物在生理學條件下代謝/生物化學改質(例如藉由某些酶促路徑)產生的化合物。舉例而言，藉由在代謝期間氧化母化合物形成氧化性代謝物，諸如將吡啶環氧化成吡啶-N-氧化物。在另一實例中，氧化性代謝物藉由將甲氧基去甲基化產生羥基來形成。
醫藥組合物
本申請案之組合物及方法可用於治療有需要之個體。在某些實施例中，個體為哺乳動物，諸如人類，或非人類哺乳動物。當投與動物(諸如人類)時，組合物或化合物較佳以包含例如本申請案之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物形式投與。醫藥學上可接受之載劑在為此項技術中所熟知，且包括例如水溶液(諸如水或生理學緩衝生理食鹽水)，或其他溶劑或媒劑，諸如二醇、丙三醇、油(諸如橄 欖油)或可注射有機酯。在一較佳實施例中，當此類醫藥組合物用於人類投與、尤其用於侵入性投與途徑(亦即避開經由上皮屏障傳輸或擴散之途徑，諸如注射或植入)時，水溶液無熱原質，或實質上無熱原質。可選擇賦形劑例如以實現試劑之延時釋放或選擇性靶向一或多種細胞、組織或器官。醫藥組合物可為單位劑型，諸如錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、顆粒、復原用凍乾物、粉末、溶液、糖漿、栓劑、注射劑或其類似物。組合物亦可存在於經皮傳遞系統(例如皮膚貼片)中。組合物亦可存在於適用於表面投與之溶液(諸如滴眼劑)中。
醫藥學上可接受之載劑可含有生理學上可接受之藥劑，其用於例如穩定化合物(諸如本申請案之化合物)、提高其溶解性或提高其吸收。此類生理學上可接受之試劑包括例如碳水化合物，諸如葡萄糖、蔗糖或聚葡萄糖，抗氧化劑，諸如抗壞血酸或麩胱甘肽，螯合劑、低分子量蛋白質或其他穩定劑或賦形劑。醫藥學上可接受之載劑(包括生理學上可接受之試劑)的選擇例如視組合物投與途徑而定。製劑或醫藥組合物可為自乳化藥物傳遞系統或自微乳化藥物傳遞系統。醫藥組合物(製劑)亦可為脂質體或其他聚合物基質，其中可併入例如本申請案之化合物。脂質體(例如其包含磷脂或其他脂質)為生理學上可接受且可代謝之無毒載劑，其可相對簡單地製備及投與。
「醫藥學上可接受」一詞在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相匹配之化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」一詞意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無 害之意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑的材料的一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可油及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張生理食鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；以及(21)其他用於醫藥調配物中之無毒相容物質。
醫藥組合物(製劑)可藉由多種投與途徑中之任一者投與個體，包括例如經口(例如水性或非水性溶液或懸浮液形式之大劑量藥液、錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、大丸劑、粉末、顆粒、用於施用於舌頭之糊劑)；經口腔黏膜吸收(例如舌下)；經肛門、經直腸或經陰道(例如子宮托、乳膏或泡沫形式)；非經腸(包括例如以無菌溶液或懸浮液形式進行肌肉內、靜脈內、皮下或鞘內投與)；經鼻；腹膜內；皮下；經皮(例如施用於皮膚之貼片形式)；以及表面(例如施用於皮膚之乳膏、軟膏或噴霧形式或滴眼劑形式)。化合物亦可經調配以供吸入。在某些實施例中，化合物可簡單地溶解或懸浮於無菌水中。適當投與途徑及適用於其之組合物的細節可見於美國專利第6,110,973號、第5,763,493號、第5,731,000號、第5,541,231號、第5,427,798號、第5,358,970號以及第4,172,896號中，以及所其中引用之專利中。
調配物宜以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方 法來製備。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量將視所治療之主體、特定投與模式而定。可與載劑材料組合以製備單一劑型的活性成分之量一般將為產生治療作用之化合物的量。此量通常(以百分比計)在約1%至約99%活性成份，較佳約5%至約70%，最佳約10%至約30%之範圍內。
製備此等調配物或組合物之方法包括使活性化合物(諸如本申請案之化合物)與載劑及視情況存在之一或多種附屬成分關聯的步驟。一般而言，藉由使本申請案之化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均一且緊密地締合且隨後(必要時)使產物成形來製備調配物。
適於經口投與之本申請案之調配物可呈以下形式：膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基劑，通常蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)、凍乾物、粉末、顆粒，或水性或非水性液體中的溶液或懸浮液形式，或水包油或油包水液體乳液形式，或酏劑或糊劑形式，或片劑(使用惰性基劑，諸如明膠及丙三醇，或蔗糖及阿拉伯膠)及/或漱口劑形式及其類似形式，其各含有預定量的本申請案之化合物作為活性成分。組合物或化合物亦可以藥團、舐劑或糊劑之形式投與。
為了製備用於經口投與之固體劑型(膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、粉末、顆粒及其類似形式)，活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)，及/或以下中任一者混合：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧基甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如丙三醇；(4)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液延遲劑，諸如石蠟；(6)吸收加速劑，諸如四級銨化合物；(7)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及 丙三醇單硬脂酸酯；(8)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；(10)複合劑，諸如改性及未經改性之環糊精；以及(11)著色劑。在膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑及丸劑的情形中，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。亦可採用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟填充明膠膠囊及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製造錠劑。可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備壓縮錠劑。模製錠劑可藉由使經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物在適合機器中模製來製造。
醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、丸劑及顆粒)可視情況刻痕或使用塗層及外殼(諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知的其他塗層)製備。其亦可使用例如不同比例之羥丙基甲基纖維素(以提供所要釋放曲線、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體)來調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可藉由例如經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入滅菌劑來滅菌，呈臨用前可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。此等組合物亦可視情況含有遮光劑且可具有使得其僅在或優先在胃腸道之某一部分中釋放活性成分、視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。活性成分亦可呈適當時與一或多種上述賦形劑一起之微囊封形式。
適用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、用於 復原之凍乾物、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿以及酏劑。除了活性成分之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；環糊精及其衍生物；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具體而言棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、丙三醇、四氫呋喃醇、聚乙二醇以及脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除活性化合物之外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂以及黃蓍膠及其混合物。
用於經直腸、經陰道或經尿道投與之醫藥組合物的調配物可以栓劑形式呈現，其可藉由將一或多種活性化合物與一或多種包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯之適合無刺激性賦形劑或載劑混合來製備，且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，且因此熔融於直腸或陰道腔中且釋放活性化合物。
用於投與口腔之醫藥組合物之調配物可以漱口劑或經口噴霧或經口軟膏形式呈現。
替代或另外地，組合物可調配成經導管、支架、導線或其他管腔內裝置傳遞。經此類裝置傳遞可尤其適於傳遞至膀胱、尿道、尿管、直腸或腸。
適於陰道投與之調配物亦包括含有諸如此項技術中已知為適當之載劑的子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物。
用於表面或經皮投與之劑型包括粉末、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件 下與醫藥學上可接受之載劑及與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除活性化合物之外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除活性化合物之外，粉末及噴霧劑可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有慣用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
經皮貼片具有控制本申請案化合物傳遞至身體的額外優勢。可藉由將活性化合物溶解或分散於適當介質中來製造此類劑型。吸收增進劑亦可用於增加化合物通過皮膚之通量。此通量之速率可藉由提供速率控制膜或使化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
在本申請案之範疇內亦涵蓋眼用調配物、眼膏、粉末、溶液及其類似物。例示性眼科調配物描述於美國公開案第2005/0080056號、第2005/0059744號、第2005/0031697號以及第2005/004074號以及美國專利第6,583,124號中，其內容以引用的方式併入本文中。需要時，液體眼科調配物具有類似於淚液、水性液或玻璃液之特性或與此類流體相容。較佳投與途徑為局部投與(例如表面投與，諸如滴眼劑，或經由植入物投與)。
如本文所用，「非經腸投與」一詞意謂除腸內及表面投與以外，通常藉由注射進行之投與模式，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。
適於非經腸投與之醫藥組合物包含一或多種活性化合物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮 液或乳液，或可在即將使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、溶質(其用預期接受者之血液使調配物等張)或懸浮劑或增稠劑。
可用於本申請案之醫藥組合物之適合水性及非水性載劑的實例包括水、乙醇、多元醇(諸如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。可例如藉由使用包衣材料(諸如卵磷脂)、維持所需粒徑(在分散液之情況下)及使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由包括各種抗菌及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物來確保預防微生物作用。組合物中亦可能需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包括延遲吸收之試劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
在一些情況下，為延長藥物效應，需要減緩皮下或肌肉內注射之藥物吸收。此可藉由使用具有不良水溶解性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。或者，非經腸投與之藥物形式係藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現延遲吸收。
可注射積存形式係藉由以諸如聚丙交酯-聚乙交酯之可生物降解聚合物形成本發明化合物之微囊封基質而製造。視藥物與聚合物之比率及所用具體聚合物之性質而定，可控制藥物釋放之速率。其他可生物降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射積存調配物亦藉由將藥物截留於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
為了用於本申請案之方法中，活性化合物可本身或以含有例如0.1至99.5%(更佳0.5至90%)活性成分以及醫藥學上可接受之載劑的醫 藥組合物形式給予。
亦可藉由可再裝填或可生物降解裝置提供引入方法。近年來已研發及活體內測試用於控制藥物(包括蛋白質生物藥品)傳遞之多種緩慢釋放聚合裝置。包括可生物降解及不可降解聚合物的多種生物相容性聚合物(包括水凝膠)可用於形成在具體目標位點持續釋放化合物的植入物。
醫藥組合物中活性成分之實際劑量可變化以獲得針對具體患者、組合物及投與模式，有效實現所需治療反應而對患者無毒性的活性成分之量。
所選劑量將視多種因素而定，包括所用之具體化合物或化合物組合或其酯、鹽或醯胺之活性、投予途徑、投與時間、所用具體化合物之排泄速率、治療持續時間、與所用具體化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、整體健康及先前病史，以及醫學技術中熟知之類似因素。
一般技術之醫師或獸醫容易判斷及規定所需醫藥組合物之治療有效量。舉例而言，醫師或獸醫可以低於實現所要治療作用所需之水準開始醫藥組合物或化合物給藥，且逐漸增加劑量直至實現所要作用。「治療有效量」意謂足以引起所要治療作用之化合物濃度。一般理解化合物之有效量將根據個體之體重、性別、年齡及病史而變化。影響有效量之其他因素可包括(但不限於)患者病狀之嚴重程度、所治療之病症、化合物穩定性及需要時與本申請案化合物一起投與的另一類型之治療劑。可藉由多次投與試劑來傳遞較大總劑量。測定功效及劑量之方法為熟習此項技術者已知(Isselbacher等人.(1996)Harrison's Principles of Internal Medicine第13版，1814-1882，以引用的方式併入本文中)。
一般來說，本申請案之組合物及方法中所用的活性化合物之適 合日劑量將為有效產生治療效應之最低劑量的化合物之量。此類有效劑量通常視上述因素而定。
需要時，活性化合物之有效日劑量可視情況以單位劑型作為全天以適當間隔各別投與一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個子劑量投與。在本申請案之某些實施例中，活性化合物可每日投與兩次或三次。在較佳實施例中，將每日一次投與活性化合物。
接受此治療之患者為任何有需要之動物，包括靈長類動物，具體而言人類，及其他哺乳動物，諸如馬、牛、豬及綿羊；且一般為家禽及寵物。
本申請案包括本申請案之化合物的醫藥學上可接受之鹽用於本申請案之組合物及方法中的用途。術語「醫藥學上可接受之鹽」包括視本文所述化合物上存在之具體取代基而定使用相對無毒酸或鹼製備的活性化合物之鹽。當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所要鹼在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得鹼加成鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽或類似鹽。當本發明化合物含有相對鹼性官能基(諸如胺)時，可藉由使中性形式之此類化合物與足夠量之所要酸在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽的實例包括衍生自無機酸的酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似酸；以及衍生自相對無毒有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸、樟腦磺酸及其類似酸。在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽 為樟腦磺酸鹽。在某些實施例中，化合物的預期鹽包括(但不限於)烷基、二烷基、三烷基或四烷基銨鹽。在某些實施例中，化合物之預期鹽包括(但不限於)L-精胺酸、苄苯乙胺(benenthamine)、苄星青黴素(benzathine)、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、鋰、L-離胺酸、鎂、4-(2-羥基乙基)嗎啉、哌嗪、鉀、1-(2-羥基乙基)吡咯啶、鈉、三乙醇胺、緩血酸胺以及鋅鹽。在某些實施例中，化合物之預期鹽包括(但不限於)Li、Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金屬鹽。亦包括諸如精胺酸及其類似酸之胺基酸之鹽，及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似酸之有機酸之鹽(參見例如Berge等人，「Pharmaceutical Salts」，Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本發明之某些特定化合物可含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。
化合物的中性形式較佳藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母化合物而再生。化合物之母體形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性，諸如在極性溶劑中之溶解度，但出於本發明之目的，在其他方面，鹽等效於化合物之母體形式。
本申請案之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)亦可以多種溶劑合物形式存在，諸如與水(亦稱為水合物)、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺、乙醚、乙醯胺及類似物之溶劑合物。亦可製備此類溶劑合物之混合物。此類溶劑合物之來源可來自結晶之溶劑、製備或結晶之溶劑中所固有或此類溶劑外來。
本申請案之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥)亦可以各種多晶型物、假多晶型物之形式或非晶形狀態存在。如本文所用，術語「多晶型物」係指相同化合物之不同結晶形式及其他固態分子形式，包括假多晶型物，諸如同一化合物之水合物、溶劑合物或鹽。不 同結晶多晶型物由於結晶方法中之溫度、壓力或變化的改變使分子在晶格中之填充不同而具有不同晶體結構。多晶型物在如下方面彼此不同：其物理特性，諸如x射線繞射特徵、穩定性、熔點、溶解性或於某些溶劑中之溶解速率。因此，結晶多晶型為開發醫藥行業中之適合劑型的重要態樣。
濕潤劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；以及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
在某些實施例中，本申請案包含一種用於如下用途之方法：藉由確定用於治療或預防如本文所述之任何疾病或病狀的本申請案化合物的配方及劑量進行醫藥業務，進行所鑑別調配物於動物中之功效及毒性的治療分析，及提供分配網路來出售具有可接受之治療特徵的所鑑別製劑。在某些實施例中，該方法進一步包括提供用於向保健服務提供者售賣製劑的銷售團體。
在某些實施例中，本申請案係關於一種用於如下用途之方法：藉由確定用於治療或預防如本文所述之任何疾病或病狀的本申請案化合物的配方及劑量進行醫藥業務，賦予第三方進一步開發及出售該調配物之權利。
實例 實例1：合成方案
下文為本申請案之化合物的許多非限制性實例。化合物已使用ChemBioDraw Ultra 13.0命名。
通用方法
所用之全部溶劑均為分析級且反應常規使用市售無水溶劑。所用起始物質獲自商業來源，或根據文獻程序製備。室溫係指20-25℃。溶劑混合物組成以體積百分比或體積比給出。
在Biotage Creator、Initiator或Smith Synthesizer單模式微波腔中進行加熱，其在2450MHz下產生連續照射。應理解可使用微波爐加熱反應混合物。
在Merck TLC板(Silica gel 60 F254)上進行薄層層析(TLC)且UV觀測斑點。直相急驟管柱層析在Merck矽膠60(0.040-0.063mm)上手動進行，或使用ISCO Combiflash® CompanionTM系統使用RediSepTM正相急驟管柱使用指定溶劑系統自動進行。視情況在Isolute®相分離器上進行相分離。
NMR
在裝配有適合組態之探針之400-600MHz NMR光譜儀上記錄NMR光譜。除非另外規定，否則在環境溫度下記錄光譜。化學位移係以自TMS(0.00ppm)向低場及高場移動之ppm給出。使用以下參考信號1H-NMR：TMS δ 0.00，或DMSO-d6 d 2.49、CD3OD δ 3.30、丙酮-d6 2.04或CDCl3 δ 7.25之殘餘溶劑信號(除非另外指示)。共振多峰性s、d、t、q、m、br及app分別指示單峰、雙重峰、三重峰、四重峰、多重峰、寬峰及明顯峰。在一些情況下，僅報導診斷信號。
HPLC、HPLCMS及LCMS分析：
在逆相(RP)管柱上進行高壓液相層析(HPLC)。使用例如移動相A(含10mM NH4OAc之5% CH3OH或5% ACN(水溶液)，或0.1% NH3(水溶液)或0.1%甲酸(水溶液))以及B(CH3OH或ACN)施加線性梯度。以 正離子及/或負離子模式，使用電噴霧電離(ESI+/-)及/或大氣壓化學電離(APCI+/-)進行質譜(MS)分析。
GCFID及GCMS分析：
在裝備有質譜儀(MS)或火焰電離偵測器(flame ionization detector；FID)之GC上進行氣相層析(gas chromatography；GC)。MS離子源為電子碰撞(electron impact；EI)或化學電離(chemical ionization，CI，反應物氣體：甲烷)。使用例如DB-5MS(J&W Scientific)之毛細管用於分離。應用線性溫度梯度。
在具有自動取樣器以及自動餾分收集器(Automated Fraction Collector)(Waters 2767)、梯度泵(Waters 2525)、管柱開關(Waters CFO)以及PDA(Waters 2996)之Waters FractionLynx系統上進行製備型層析。管柱；XBridge® Prep C8 10μm OBDTM 19×300mm，具有保護管柱；XTerra® Prep MS C8 10μm 19×10mm Cartridge。針對LC分離以20ml/min之流動速率施加A(95%含0.1M NH4OAc之MilliQ水以及5% ACN)於B(100% ACN)中之梯度或A(95%含0.1M NH4OAc之MilliQ水以及5% MeOH)、A(含0.2% NH3之MilliQ水)或A(含0.2%甲酸之MilliQ水)於B(100% MeOH)中之梯度。或者，在具有管柱；XBridge® Prep C18 5μm OBDTM 19×250mm，具有保護管柱之Gilson Unipoint系統上分別使用A(含0.1%甲酸或0.1% TFA或0.2% NH3之水)及B(含0.1%甲酸或0.1% TFA或無改質劑之ACN)中之梯度。
SFC分析：
在直相管柱上進行超臨界流體層析(Supercritical Fluid Chromatography；SFC)。使用移動相A(CO2)及例如移動相B(MeOH、EtOH或IPA)應用等度流。
直相HPLC分析：
在直相管柱上進行高壓液相層析(high pressure liquid chromatography；HPLC)。使用例如移動相A(庚烷)及B(EtOH或IPA)施加線性梯度或等度流。
在例如LaPrep®系統上使用指定管柱及移動相系統進行用於分離對映異構體之製備型對掌性層析。
術語及縮寫：
ACN 乙腈；aq 水溶液；Atm 大氣壓；Boc 第三丁氧羰基；Borax 四硼酸二鈉或硼酸鈉或四硼酸鈉；Cbz 苯甲氧羰基；CDI 1,1'-羰基二咪唑；dba 二亞苯甲基丙酮；DCM 二氯甲烷；DEA 二乙胺；DIBAL-H 氫化二異丁基鋁；DIPEA 二異丙基乙胺；DME 1,2-二甲氧基乙烷；DMF N,N-二甲基甲醯胺；DMSO 二甲亞碸；Et2O 乙醚；EtOAc 乙酸乙酯；EtOH 乙醇；eq.或equiv. 當量；h 小時；HATU 六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯丙三唑-1-基)-1,1,3,3-四 甲基；HBTU 六氟磷酸O-苯丙三唑-N,N,N',N'-四甲基HPLC 高效液相層析；LCMS 液相層析質譜法；LDA 二異丙胺基鋰；LiHMDS 雙(三甲基矽烷基)胺基鋰；MeOH 甲醇；min 分鐘；MS 質譜法；MW 微波；NH4OAc 乙酸銨；NMR 核磁共振；ox 氧化；Psi 每平方吋磅數；quant. 定量；RCM 閉環複分解；r.t. 室溫；sat. 飽和；SFC 超臨界流體層析；T3P 丙基膦酸酐；TFA 三氟乙酸；THF 四氫呋喃；TLC 薄層層析法；TMEDA 四甲基乙二胺；UPLC 超高效液相層析。
合成化合物(a)-(v) 化合物(a)：6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
步驟1：6'-溴-4H-螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮)
向在冰浴中冷卻的含6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(11.75g，55.67mmol)及丙烯酸甲酯(11.05mL，122.5mmol)之THF(55mL)中分部分添加第三丁醇鉀(7.50g，66.8mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時。添加水(80mL)及氫氧化鉀(3.12g，55.7mmol)且將混合物加熱至75℃，接著在60℃下隔夜。將混合物冷卻至0℃，且濾出所形成之沈澱物且真空乾燥獲得標題化合物(11.69g，72%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.83-1.92(m,2 H),2.15-2.27(m,2 H),2.40-2.50(m,2 H),2.71(dt,2 H),3.17(s,2 H),7.39(d,1 H),7.75(dd,1 H),7.92(d,1 H)；MS(ES+)m/z 293,295[M+H]+。
步驟2：6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
將6'-溴-4H-螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(6.1g，20.8mmol)溶解於THF(220mL)中並且冷卻至-65℃。添加硼氫化鈉(0.354g，9.36mmol)且移除冷卻浴。使混合物達到0℃(約30分鐘)。添加水(10mL)，且藉由蒸發移除大部分有機溶劑。將殘餘物分配於EtOAc(100mL)與鹽水(50mL)之間。乾燥(MgSO4)且蒸發有機相獲得產物，將其與使用14.6g 6'-溴-4H-螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮作為起始物質的類似方式獲得之額外產物組合。藉由管柱層析法(120g二氧化矽，溶離劑：DCM至DCM/MeOH，90：10)進行純化獲得13.6g(66%產率)
標題化合物。所獲得之物質由異構體1與異構體2的80：20混合物組成。藉由管柱層析法使用0%至100% EtOAc/庚烷分離異構體之分析樣品產生：
異構體1：(1r,4r)-6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.20-1.43(m,4 H),1.49-1.62(m,2 H),1.79-1.89(m,2 H),2.99(s,2 H),3.39-3.50(m,1 H),4.68(d,1 H),7.56(d,1 H),7.76(d,1 H),7.85(dd,1 H)；MS(ES+)m/z 317,319[M+Na]+
異構體2：(1s,4s)-6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.07-1.20(m,2 H),1.51-1.63(m,2 H),1.65-1.76(m,2 H),1.93(td,2 H),2.98(s,2 H),3.83(d,1 H),4.45(d,1 H),7.51-7.55(m,1 H),7.76(d,1 H),7.84(dd,1 H)；MS(ES+)m/z 317,319[M+Na]+。
步驟3：6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
在N2下，將6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮之異構體混合物(12.7g，43.0mmol)溶解於THF(210mL)中且冷卻至0℃。逐份添加第三丁醇鉀(5.79g，51.6mmol)且在0℃下攪拌混合物25分鐘。添加碘甲烷(4.30mL，68.8mmol)。移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物。分別在2小時及3小時之後添加額外第三丁醇鉀(0.483g，4.30mmol)兩次，接著攪拌混合物2小時。添加水(100mL)且將所得溶液分 配於鹽水(200mL)與EtOAc(200mL)之間。用另一部分EtOAc(100mL)萃取水相。乾燥(MgSO4)且蒸發經合併之有機相獲得12.5g(94%產率)以下之混合物(約80：20)：
異構體1：(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
以及異構體2：(1s,4s)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.20-1.32(m,2 H),1.40-1.48(m,2 H),1.51-1.62(m,2 H),1.97-2.07(m,2 H),3.00(s,2 H),3.15-3.23(m,1 H),3.26(s,3 H),7.56(d,1 H),7.77(d,1 H),7.86(dd,1 H)；MS(ES+)m/z 309,311[M+H]+。
化合物(b)：(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-2''-胺
步驟1：(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-1'-亞甲基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]
在-78℃下，在氮氣下，經5分鐘向(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮(0.31g，1mmol)於THF(10mL)中之經攪拌溶液中添加三甲基矽烷基甲基鋰(1.33mL，1.33mmol)於戊烷中之1M溶液。攪拌混合物45分鐘，用乙醯氯(107μL，1.5mmol)逐滴處理，升溫至 室溫且攪拌3小時。用NaHCO3飽和水溶液(10mL)淬滅混合物且分離各層。水相用EtOAc(2×)萃取且經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮留下黃色油狀物(0.4g)。LCMS：rt=3.33min,m/z=309/311[M+H]+。
步驟2：(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-2''-胺
在22℃下，用異氰酸銀(0.35g，2.34mmol)，隨後碘(0.20g，0.78mmol)處理(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-1'-亞甲基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚](0.24g，0.78mmol)於Et2O(3.3mL)中之經攪拌溶液。在室溫下攪拌混合物18小時且蒸發留下黃色固體(0.6g)。添加THF(3.3mL)，隨後添加碘(0.3g，1.5當量)於ACN(3.3mL)中之懸浮液。在室溫下攪拌懸浮液18小時，經矽藻土過濾且濃縮留下褐色固體(0.5g)，將其溶解於THF(9mL)中且用氫氧化銨(1mL)處理。在室溫下攪拌混合物18小時，濃縮且將殘基分配於DCM(20mL)與水(20mL)之間。用DCM(2×10mL)萃取水層且經合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮留下黃色固體(0.4g)。將固體溶解於DCM(10mL)中且進行急驟層析(Si 16g，5% MeOH(含有含0.1% N氨之DCM)獲得乳膏狀固體(0.24g)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.22-1.36(m,3H),1.44-1.59(m,3H),1.96-2.04(m,2H),2.85(q,2H),3.15-3.19(m,1H),3.35(s,3H),4.21(d,1H),4.64(d,1H),7.14(d,1H),7.35(dd,1H)及7.37(d,1H)。
化合物(c)及(d)：(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-2''-胺(第1溶離異構體，c)及(1r,1'S,4S)-6'-溴-4-甲 氧基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-2''-胺(第2溶離異構體，d)
使用製備型超臨界流體層析分離對映異構體：來自ES Industries (West Berlin,NJ)之管柱25cm×20mm ChromegaChiral CC4。CO2共溶劑(溶劑B)CAN/MeOH(3：1)、1%異丙胺，等度方法80mL/min之35%共溶劑，系統壓力=100巴，管柱溫度25℃，樣品稀釋劑MeOH/DCM(9：1)。
化合物(e)：(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺
步驟1：(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-1'-(三氘化甲基)螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-醇
在N2下，用碘三氘化甲烷(0.43mL，6.94mmol)經15分鐘逐滴處理鎂屑(0.17g，6.94mmol)及一種碘晶體於Et2O(5mL)中之懸浮液，在室溫下攪拌1小時，用(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮(1.07g，3.47mmol)於THF(10mL)中之溶液逐滴處理且在室溫下攪拌2小時。混合物用氯化銨飽和溶液處理且用EtOAc(2×10mL)萃取。有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮留下褐色糊漿(1.1g)，其靜置時固化且未經進一步純化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.16-1.33(2H,m),1.35-1.46(2H,m),1.48-1.56(2H,m),1.94-2.02(2H,m),2.57(1H,d),2.83(1H,d),3.02-3.10(1H,m),3.30(3H,s),7.00(1H,d),7.27(1H,dd)及7.37(1H,d)。
步驟2：(1r,4r)-6'-溴-1'-(二氘化亞甲基)-4-甲氧基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]
(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-1'-(三氘化甲基)螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-醇(323.mg，0.98mmol)於DCM(10mL)中之溶液用單水合對甲苯磺酸(18.7mg，0.100mmol)處理且在室溫下攪拌40分鐘。混合物用水(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮留下褐色油狀物(400mg)。重力層析(Si 4g，純DCM)獲得琥珀色油狀物，其靜置時固化(236mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.32-1.46(2H,m),1.48-1.68(m,5H),2.00-2.08(2H,m),2.84(2H,s),3.18-3.28(1H,m),3.38(3H,s),4.92(1.6%),5.43(1.6%),7.09(1H,d),7.31(1H,dd)及7.56(1H,d)。
步驟3：(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺
在室溫下，向(1r,4r)-6'-溴-1'-(二氘化亞甲基)-4-甲氧基-螺[環己烷-1,2'-茚滿](8.5g，27mmol)於THF(80mL)及ACN(80mL)中之經攪拌溶液中添加異氰酸銀(12.3g，81.9mmol)，隨後逐份添加分子碘(10.4g，40.9mmol)。在室溫下攪拌灰色混合物4小時，且所得懸浮液經矽藻土過濾且真空濃縮留下黃色固體。將固體溶解於THF(200mL)中，用氫氧化銨(40mL)處理且在室溫下攪拌48小時。濃縮混合物且將殘餘物分配於EtOAc(500mL)與水(500mL)之間。分離水層且用EtOAc(250mL)萃取。經合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且蒸發留下淺黃色固體(11g)。此材料用Et2O(250mL)濕磨，過濾且乾燥 獲得淺黃色固體(8.3g)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.21-1.38(3H,m),1.44-1.59(3H,m),1.95-2.04(2H,m),2.84(2H,q),3.16(1H,m),3.35(3H,s),7.14(d,1H),7.37(m,2H)。LCMS：rt=2.54min,m/z=367/9[M+H]+。
化合物(f)及(g)：(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(f)及(1r,1'S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺(g)
藉由SFC分離對映異構體。為此，將該物質在MeOH中溶解達到50mg/mL。每次注射0.5mL(25mg)。所用管柱為Chiralpak AD 20×250mm 5μm。溶離劑為MeOH加0.2% DIEA且流動速率為50mL/min。
異構體1：固體(2.21g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.15-1.60(6H,m),1.94-2.03(2H,m),2.67(1H,d),2.84(1H,d),3.04-3.14(1H,m),3.33(3H,s),4.35(2H,br,s),7.03(1H,d),7.28(1H,dd),7.33(1H,d)。LCMS：rt=2.72min,m/z=367/369[M+H]+，純度=99%(e=98%)。
異構體2：固體(2.08g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.15-1.59(6H,m),1.92-2.03(2H,m),2.66(1H,d),2.84(1H,d),3.03-3.13(1H,m),3.33(3H,s),4.35(2H,br,s),7.02(1H,d),7.28(1H,dd),7.32(1H,d)。LCMS：rt=2.72min,m/z=367/369[M+H]+，純度=100% (ee=100%)。
化合物(h)及(i)：(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(h)；(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺(i)
步驟1：(1S,5S)-6'-溴-1-甲基-1',2-二側氧基螺[環己烷-5,2'-茚滿]-1-甲酸甲酯；(1R,5R)-6'-溴-1-甲基-1',2-二側氧基螺[環己烷-5,2'-茚滿]-1-甲酸甲酯
向烘乾之1L燒瓶裝入含6-溴茚滿-1-酮(15g，71mmol)、丙烯酸甲酯(13.4mL，149mmol)之THF(150mL)。在0℃下，在N2下，攪拌混合物，用第三丁醇鉀(50mg)處理，攪拌2分鐘且用額外第三丁醇鉀(9.47g)經30分鐘分小份處理。在室溫下攪拌混合物3小時，用DMF(40mL)，隨後碘甲烷(8.85mL，142mmol)處理且在室溫下攪拌16小時。懸浮液用10%檸檬酸水溶液(100mL)處理且真空濃縮獲得橙色油狀物，將其用H2O/MeOH混合物(9：1)洗滌。所得半固體用甲苯處理且蒸發4×500mL)且所得粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.35(d,3H),1.70-1.82(m,1H),1.90-2.09(m,1H),2.12-2.24(m,1H),2.38-2.48(m,1H),2.76-3.00(m,3H),3.04-3.30(m,1H),3.78-3.82(m,3H),7.26-7.39(m,1H),7.69-7.75(m,1H),7.88(dd,1H)。LCMS：rt=3.29-3.35min。
步驟2：(1R,3R,4R)-6'-溴-4-羥基-3-甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'- 酮；(1S,3S,4S)-6'-溴-4-羥基-3-甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮
(1S,5S)-6'-溴-1-甲基-1',2-二側氧基螺[環己烷-5,2'-茚滿]-1-甲酸甲酯；(1R,5R)-6'-溴-1-甲基-1',2-二側氧基螺[環己烷-5,2'-茚滿]-1-甲酸甲酯(25.9g，71.1mmol)於THF(450mL)及水(450mL)中之溶液用單水合氫氧化鋰(11.9g，284mmol)處理且在室溫攪拌55小時。混合物在70℃加熱14小時，冷卻至室溫且真空濃縮。過濾懸浮液且用水(400mL)洗所得濾餅。分離之固體用MeOH洗，產生白色固體(8.42g)。真空濃縮甲醇濾液，且在Et2O(50mL)中攪拌所得殘餘物，獲得第二批所要產物(1.25g)：總產量=9.67g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.05(m,3H),1.72-1.82(m,2H),1.93(t,1H),2.12-2.24(m,1H),2.46-2.64(m,3H),3.27(s,2H),7.38(d,1H),7.72(dd,1H),7.88(d,1H)。LCMS：rt=3.26min,m/z=307/309[M+H]+。
步驟3：(1R,2R,4R)-6'-溴-2-甲基-螺[環己烷-4,2'-茚滿]-1,1'-二醇；(1S,2S,4S)-6'-溴-2-甲基-螺[環己烷-4,2'-茚滿]-1,1'-二醇
七水合氯化鈰(III)(1.17g，3.15mmol)於MeOH(140mL)中之溶液在室溫在N2下用(2S,4S)-6'-溴-2-甲基-螺[環己烷-4,2'-茚滿]-1,1'-二酮及(2R,4R)-6'-溴-2-甲基-螺[環己烷-4,2'-茚滿]-1,1'-二酮(9.67g，31.4mmol)於THF(240mL)中之溶液處理，冷卻至-70℃，攪拌30分鐘且用 硼氫化鈉(0.48g，12.6mmol)分小份處理。混合物在此溫度劇烈攪拌2小時且用NH4Cl飽和水溶液(100mL)及水(200mL)小心地處理，同時維持內部溫度低於-65℃。混合物升溫至室溫且用EtOAc(3×250mL)萃取。合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，獲得半固體殘餘物(11g)。粗物質在矽膠上進行管柱層析，用10-50% EtOAc於甲苯中溶離，獲得兩種標題化合物(5.5g白色泡沫)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.03(d,3H),1.32-1.58(m,4H),1.71(d,1H),1.74-1.86(m,1H),1.98-2.08(m,1H),2.99(s,2H),3.23-3.36(m,1H),7.32(d,1H),7.67(dd,1H),7.85(d,1H)。LCMS rt=3.10min；m/z=309/311[M+H]+。
步驟4：(1S,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮；(1R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮
在0℃下，在N2下，向(1R,3R,4R)-6'-溴-4-羥基-3-甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮及(5-溴-2-甲基-苯基)-[(1S,3S,4S)-4-羥基-1,3-二甲基-環己基]甲酮(19g，62mmol)於DMF(150mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NaH(礦物油中60%分散液，2.95g，123mmol)。攪拌混合物1小時，用碘甲烷(10.7mL，172mmol)處理且升溫至室溫。用水(100mL)及EtOAc(250mL)處理混合物。分離有機相，且用水(2×150mL)進一步洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮獲得黃色固體。粗物質(1.77g)未經進一步純化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.94(3H,d),1.14-1.60(6H,m),1.69(1H,td),2.10-2.19(1H,m),2.74(1H,td),2.92(2H,s),3.34(3H,s),7.27(1H,d),7.62(1H,dd), 7.80(1H,d)。LCMS rt=3.49min；m/z=323/325[M+H]+。
步驟5：(1R,3R,4R)-6'-溴-1'-(二氘化亞甲基)-3-乙基-4-甲氧基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]；(1S,3S,4S)-6'-溴-1'-(二氘化亞甲基)-3-乙基-4-甲氧基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]
在-30℃下用碘化三苯基(三氘化甲基)鏻溶液(3.19g，7.84mmol)處理2.5M正丁基鋰於己烷中之混合物(3.14mL，7.84mmol)及THF(50mL)且攪拌45分鐘。在-30℃下將(1S,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮及(1R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮(1.69g，5.23mmol)於THF(20mL)中之溶液逐滴添加至橙色溶液中且使其升溫至室溫隔夜。真空濃縮混合物且所得褐色油狀物，且吸附至矽膠上且進行矽膠管柱層析(用60-80% DCM/己烷溶離)獲得呈澄清油狀之所要產物(1.28g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm0.92(3H,d),1.16-1.35(2H,m),1.40-1.65(4H,m),1.98-2.10(1H,m),2.71(1H,td),2.77(2H,s),3.33(3H,s),4.86(1.99%),5.37(1.90%),7.01(1H,d),7.24(1H,dd),7.51(1H,d)。
步驟6：(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺；(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺
在室溫下，向(1S,3S,4S)-6'-溴-1'-(二氘化亞甲基)-4-甲氧基-3-甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]；(1R,3R,4R)-6'-溴-1'-(二氘化亞甲基)-4-甲氧基-3-甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿](1.60g，4.95mmol)於THF(20mL)及ACN(20mL)中之經攪拌溶液中添加異氰酸銀(2.23g，14.8mmol)，隨後逐份添加分子碘(1.88g，7.42mmol)。在室溫下攪拌混合物，經矽藻土過濾，用THF(50mL)洗滌且蒸發留下粗黃色半固體。將此材料溶解於THF(30mL)中，用氫氧化銨飽和水溶液(5mL)處理，在室溫下攪拌18小時且濃縮。將殘餘物分配於EtOAc(250mL)與NaHCO3飽和水溶液(250mL)之間。水層用EtOAc(200mL)萃取，且乾燥(Na2SO4)且蒸發經合併之有機萃取物留下米色固體(2.4g)。
將粗物質在MeOH中溶解達到100mg/mL且藉由SFC純化。每次注射0.16mL(16mg)。所用管柱為Lux C4(250mm×20mm，5μm)。溶離劑為MeOH/CO2(40%)。流動速率為50mL/min。
異構體1：固體(410mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.96(3H,d),1.14-1.36(3H,m),1.43-1.62(3H,m),2.02-2.11(1H,m),2.60-2.73(2H,m),2.88(1H,d),3.36(3H,s),7.05(1H,d),7.31(1H,dd),7.34(1H,d)。LCMS：rt=3.33min,m/z=381/383[M+H]+，純度=99%(ee=100%)。
異構體2：固體(419mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.80-0.92(4H,m),1.05-1.58(6H,m),1.93-2.03(1H,m),2.56-2.67(1H,m),2.71(2H,s),5.91(2H,br,s),7.14(1H,d),7.19(1H,s),7.28(1H,d)。LCMS：rt=3.33min,m/z=381/383[M+H]+，純度=100%(ee=97%)。
異構體3：固體(398mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.89(3H,d),1.10-1.58(6H,m),1.94-2.04(1H,m),2.54-2.65(2H,m),2.78(1H,d),3.30(3H,s),6.97(1H,d),7.23(1H,dd),7.27(1H,d)。 LCMS：rt=3.36min,m/z=381/383[M+H]+，純度=100%(ee=100%)。
異構體4：固體(505mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.95(3H,d),1.12-1.35(3H,m),1.41-1.61(3H,m),2.01-2.10(1H,m),2.60-2.73(2H,m),2.86(1H,d),3.35(3H,s),7.04(1H,d),7.29(1H,dd),7.33(1H,d)。LCMS：rt=3.35min,m/z=381/383[M+H]+，純度=98%(ee=98%)。
化合物(j)及(k)：(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-2''-胺(j)；(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-2''-胺(k)
步驟1：(1R,3R,4R)-6'-溴-1'-(亞甲基)-3-乙基-4-甲氧基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]；(1S,3S,4S)-6'-溴-1'-(亞甲基)-3-乙基-4-甲氧基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]
在N2下，在-30℃下，碘化甲基(三苯基)鏻(2.81g，6.96mmol)於THF(50mL)中之經攪拌懸浮液用正丁基鋰(己烷中2.5M，2.78mL，6.96mmol)逐滴處理，攪拌45分鐘且用(1S,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮及(1R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮(1.50g，4.64mmol)於THF(20mL)中之 溶液處理。使混合物升溫至室溫隔夜，真空濃縮且所得粗橙色油狀物進行管柱層析(矽膠，含30-50% DCM之己烷)獲得呈淺黃色油狀之所要產物(1.08g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.97(3H,d),1.22-1.69(6H,m),2.06-2.14(1H,m),2.76(1H,td),2.83(2H,s),3.38(3H,s),4.92(1H,s),5.44(1H,s),7.05(1H,d),7.29(1H,dd),7.55(1H,d)。LCMS：rt=3.89min。
步驟2：(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-2''-胺；(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-2''-胺
在室溫下，(1S,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-1'-亞甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]及(1R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-1'-亞甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿](1.08g，3.36mmol)於THF(20mL)及ACN(20mL)中之溶液用異氰酸銀(1.51g，10.1mmol)處理，隨後逐份添加分子碘(1.28g，5.04mmol)。在室溫下攪拌灰色混合物2小時，經矽藻土過濾，用THF(40mL)洗滌且真空濃縮濾液留下黃色半固體。將固體溶解於THF(30mL)中且用NH4Cl飽和水溶液(5ml)處理，在室溫下攪拌48小時且蒸發獲得呈4種非對映異構體之混合物形式的所要產物(黃色固體，1.9g)。將粗物質在MeOH中溶解達到100mg/mL且藉由SFC純化。每次注射為0.16mL(16mg)，使用Lux C4(250mm×20mm，5μm)管柱。溶離劑為MeOH/CO2 40%(添加DEA作為改質劑)。流動速率為50mL/min。異構體3及4之最終分析藉由SFC使用Lux C4(250mm×4.6mm,5μm)管柱進行。溶離劑為MeOH 30%(添加DEA作為改質劑)。流動速率為4mL/min。來自SFC之峰1在IPA中溶解至30 mg/mL，且接著藉由HPLC純化。每次注射0.5mL(15mg)。所用管柱為Lux C1(250mm×20mm，5μm)。溶離劑為7：3比率之HEPT/IPA(添加DEA作為改質劑)。流動速率為21mL/min。
異構體1：固體(133mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.88(3H,m),1.06-1.25(3H,m),1.28-154(3H,m),1.94-2.03(1H,m),2.63(1H,td),2.72(1H,s),3.25(3H,s),3.98(1H,d),4.35(1H,d),5.96(2H,br,s),7.13(1H,d),7.20(1H,s),7.31(1H,m)。LCMS：rt=在3.34min處之寬峰，m/z=379/381[M+H]+，純度=98%(ee=98%)。
異構體2：固體(78mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.90(3H,m),1.11-1.26(3H,m),1.31-1.58(3H,m),1.90-2.02(1H,m),2.54-2.66(2H,m),2.76(1H,s),3.29(3H,s),4.14(1H,d),4.53(1H,d),7.01(1H,d),7.27(1H,dd),7.30(1H,d)。LCMS：rt=在3.35min處之寬峰，m/z=379/381[M+H]+，純度=99%(ee=99%)。
異構體3：固體(185mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.94(3H,d),1.14-1.28(2H,m),1.34-1.62(4H,m),2.00-2.09(1H,m),2.58-2.71(2H,m),2.84(1H,d),3.34(3H,s),4.12(1H,d),4.46(1H,d),7.02(1H,d),7.27(1H,dd),7.32(1H,s)。LCMS：rt=在3.35min處之寬峰，m/z=379/381[M+H]+，純度=95%(ee=96%)。
異構體4：固體(184mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.88(3H,m),1.06-1.25(3H,m),1.28-154(3H,m),1.92-2.03(1H,m),2.55-2.65(1H,m),2.72(2H,s),3.25(3H,s),3.98(1H,dd),4.35(1H,dd),5.94(2H,br,s),7.13(1H,dd),7.19(1H,s),7.29(1H,m)。LCMS：rt=在2.71min處之寬峰，m/z=379/381[M+H]+，純度=96%(ee=100%)。
化合物(l)及(m)：(1S,3S,4S)-6'-溴-3-乙基-4-甲氧基-3'H,5''H-二螺[環 己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺(m)；(1R,3R,4R)-6'-溴-3-乙基-4-甲氧基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺(l)
步驟1：(5R)-6'-溴-1-乙基-1',2-二側氧基螺[環己烷-5,2'-茚滿]-1-甲酸甲酯
在0℃下冷卻6-溴茚滿-1-酮(75.0g，355mmol)及丙烯酸甲酯(64mL，710mmol)於THF(1.35L)中之混合物且經30分鐘用相等部分之第三丁醇鉀(58mL，426mmol)處理。混合物經1小時升溫至室溫，在室溫下攪拌40分鐘，用DMF(300mL)及碘乙烷(57mL，711mmol)處理且在室溫下攪拌12小時。蒸發溶劑且殘餘物用水(500mL)稀釋且用EtOAc(3×500mL)萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾且真空濃縮獲得褐色油狀物(146g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：(2S,4S)-6'-溴-2-乙基-螺[環己烷-4,2'-茚滿]-1,1'-二酮；(2R,4R)-6'-溴-2-乙基-螺[環己烷-4,2'-茚滿]-1,1'-二酮
使(5R)-6'-溴-1-乙基-1',2-二側氧基螺[環己烷-5,2'-茚滿]-1-甲酸甲酯(134g，355mmol)及LiCl(151g，3553mmol)於DMSO(1.35L)中之混合物回流12小時，冷卻且用水(3.6L)處理，且用EtOAc(3×500mL)萃取。乾燥(Na2SO4)且蒸發經合併之有機相。純化(二氧化矽，己 烷/EtOAc 0-10%)獲得呈黃色油狀之所要產物(11.26g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.81(3H,t),1.14-1.23(2H,m),1.70-1.86(4H,m),2.08-2.18(1H,m),2.27-2.36(1H,m),2.42-2.48(2H,m),3.21(2H,s),7.34(1H,d),7.68(1H,dd),7.84(1H,d)。LCMS：rt=3.34min,m/z=323[M+H]+。
步驟3：(1R,3R,4R)-6'-溴-3-乙基-4-羥基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮；(1S,3S,4S)-6'-溴-3-乙基-4-羥基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮
在-78℃下，用七水合氯化鈰(III)(0.13g，0.34mmol)處理(2S,4S)-6'-溴-2-乙基-螺[環己烷-4,2'-茚滿]-1,1'-二酮；(2R,4R)-6'-溴-2-乙基-螺[環己烷-4,2'-茚滿]-1,1'-二酮(10.9g，33.9mmol)於THF(40mL)及MeOH(10mL)中之混合物，隨後添加NaBH4(0.64g，16.9mmol)。混合物為-78℃持續20分鐘，用NH4Cl飽和水溶液(100mL)淬滅且用EtOAc(3×500mL)萃取。乾燥(Na2SO4)且蒸發經合併之有機層留下黃色油狀物(10.97g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟4：(1R,3R,4R)-6'-溴-3-乙基-4-甲氧基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮；(1S,3S,4S)-6'-溴-3-乙基-4-甲氧基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮
在N2下，在0℃下，(1R,3R,4R)-6'-溴-3-乙基-4-羥基-螺[環己烷- 1,2'-茚滿]-1'-酮；(1S,3S,4S)-6'-溴-3-乙基-4-羥基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮(10.9g，33.9mmol)於DMF(170mL)中之溶液用氫化鈉(礦物油中之60%分散液，5.43g，135.7mmol)處理，攪拌30分鐘，用碘甲烷(8.45mL，135.7mmol)處理且升溫至室溫。2小時後，混合物用水(50mL)淬滅，用EtOAc(3×100mL)萃取，乾燥(Na2SO4)且蒸發。在二氧化矽(己烷/EtOAc 5-10%)上純化獲得呈黃色油狀之標題化合物(2.88g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.76(3H,t),1.07-1.46(6H,m),1.63-1.80(2H,m),2.14-2.20(1H,m),2.81-2.87(1H,m),2.91(2H,s),3.33(3H,s),7.28(1H,d),7.63(1H,dd),7.81(1H,s)。LCMS：rt=3.62min,m/z=337[M+H]+。
步驟5：(1R,3R,4R)-6'-溴-1'-(二氘化亞甲基)-3-乙基-4-甲氧基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]；(1S,3S,4S)-6'-溴-1'-(二氘化亞甲基)-3-乙基-4-甲氧基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]
在-30℃下，在N2下，用正丁基鋰(己烷中2.5M，4.23mL，10.59mmol)處理碘化三苯基(三氘化甲基)鏻(4.31g，10.6mmol)於THF(100mL)中之懸浮液。攪拌混合物45分鐘，用(1R,3R,4R)-6'-溴-3-乙基-4-甲氧基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮；(1S,3S,4S)-6'-溴-3-乙基-4-甲氧基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮(2.38g，7.06mmol)於THF(20mL)中之溶液處理且升溫至室溫。3小時後，濃縮混合物獲得褐色固體。在二氧化矽(己烷/DCM 10-60%)上純化獲得呈無色油狀之所要產物(2.36g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.76(3H,t),1.00-1.65(6H,m), 1.72-1.82(1H,m),2.04-2.15(1H,m),2.76-2.84(3H,m),3.32(3H,s),7.03(1H,d),7.26(1H,dd),7.52(1H,d)。LCMS：rt=4.08min,m/z=339[M+H]+。
步驟6：(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-3-乙基-4-甲氧基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺；(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-3-乙基-4-甲氧基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺
在室溫下，用異氰酸銀(3.15g，21.0mmol)處理(1R,3R,4R)-6'-溴-1'-(二氘化亞甲基)-3-乙基-4-甲氧基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]；(1S,3S,4S)-6'-溴-1'-(二氘化亞甲基)-3-乙基-4-甲氧基-螺[環己烷-1,2'-茚滿](2.36g，7mmol)於THF(50mL)及ACN(50mL)中之溶液，隨後逐份添加分子碘(2.66g，10.5mmol)。在室溫下攪拌灰色混合物4小時，經矽藻土過濾且濃縮留下黃色固體，將其溶解於THF(20mL)及NH4Cl飽和水溶液(10mL)中。在室溫下攪拌混合物18小時，真空濃縮，用NaHCO3飽和水溶液(25mL)處理且用EtOAc(3×50mL)萃取。乾燥(Na2SO4)且蒸發經合併之有機萃取物。將粗物質在MeOH中溶解達到100mg/mL且藉由SFC純化。每次注射為0.16mL(16mg)，使用Lux C4(250mm×20mm，5μm)管柱。溶離劑為EtOH/CO2 40%(添加DEA作為改質劑)。流動速率為50mL/min。純化獲得具有異構體1與異構體2之混合物，以及個別地異構體3及4的溶離份。異構體1與2之混合物在MeOH中溶解達到30mg/mL，且藉由HPLC純化。每次注射2mL(60mg)。所用管柱為Lux C1(250mm×20mm，5μm)。溶離 劑為7：3比率之庚烷/IPA(添加DEA作為改質劑)。流動速率為21mL/min。異構體3及4之最終分析藉由SFC使用Lux C4(250mm×4.6mm,5μm)進行。溶離劑為EtOH/CO2 35%(添加DEA作為改質劑)。流動速率為4mL/min。
異構體1及2之最終分析藉由HPLC使用Lux C1(250mm×4.6mm，5μm)進行。溶離劑為庚烷/IPA(添加DEA作為改質劑)。流動速率為1mL/min。
異構體1：固體(302mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.79-0.82(3H,m),1.08-1.47(6H,m),1.62-1.77(2H,m),2.05-2.08(1H,m),2.66-2.77(2H,m),2.84-2.88(1H,m),3.05-3.70(5H,m),7.03(1H,dd),7.28-7.33(2H,m)。LCMS：rt=2.85min,m/z=397[M+H]+，純度=98%(ee=100%)。
異構體2：固體(313mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.79(3H,t),1.04-1.12(1H,m),1.17-1.27(2H,m),1.32-1.58(4H,m),1.72-1.81(1H,m),2.04-2.10(1H,m),2.64(1H,d),2.70-2.76(1H,m),2.85(1H,d),3.33(3H,s),7.03(1H,d),7.29(1H,dd),7.33(1H,d),未觀測到NH2信號。LCMS：rt=2.89min,m/z=395[M+H]+，純度=97.6%(ee=100%)。
異構體3：固體(492mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.74(3H,t),1.00-1.54(7H,m),1.66-1.77(1H,m),1.98-2.05(1H,m),2.60(1H,d),2.65-2.71(1H,m),2.79(1H,d),3.29(3H,s),6.98(1H,d),7.23(1H,dd),7.28(1H,s)，未觀測到NH2質子。LCMS：rt=2.98min,m/z=397[M+H]+，純度=93.5%(ee=98.3%)。
異構體4：固體(394mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.75(3H,t),1.10-1.42(6H,m),1.58(1H,dd),1.65-1.75(1H,m),1.90-2.05(1H,m),2.63(1H,d),2.66-2.71(1H,m),2.80(1H,d),3.29 (3H,s),6.99(1H,d),7.24(1H,dd),7.28(1H,s)，未觀測到NH2質子。LCMS：rt=2.88min,m/z=395[M+H]+，純度=98.6%(ee=98.2%)。
化合物(n)：(1r,3R,4r,5S)-6'-溴-4-甲氧基-3,5-二甲基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
步驟1：(1r,3R,5S)-6'-溴-3,5-二甲基螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮
在N2下，在-5℃下，6-溴-茚滿-1-酮(25g)於THF(250mL)中之溶液用第三丁醇鉀(14.7g)處理，攪拌10分鐘，升溫至室溫，攪拌10分鐘且用甲基丙烯酸甲酯(13.4mL)處理。2小時後，在室溫下向混合物中添加額外丙烯酸甲酯(13mL)。3小時後，添加碘甲烷(11.11mL)且在室溫下繼續攪拌16小時。混合物用水(250mL)隨後單水合LiOH(20g)處理，且在室溫下繼續攪拌28小時。在減壓下移除溶劑，殘餘物用水(250mL)稀釋且藉由過濾收集沈澱之固體，用水洗滌直至濾液為中性。固體用MeOH(3×30mL)進一步洗滌獲得標題化合物(11.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d ppm 1.06(d,6H)1.77-1.82(m,2 H)1.91-1.98(t,2H)2.60-2.67(m,2 H)3.34(s,2 H)7.415(d,1 H)7.74-7.76(dd,1H)7.91(s,1H)。LCMS：rt=4.49min；m/z=320.8,322.8[M+H]+，純度=96%。
步驟2：(1r,3R,4r,5S)-6'-溴-4-羥基-3,5-二甲基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
將FeCl3(4.1g)於甲苯(41mL)中之懸浮液冷卻至0℃，用6'-溴-2,6-二甲基-螺[環己烷-4,2'-茚滿]-1,1'-二酮(8.0g)於THF(30mL)中之溶液處理，在0℃下攪拌5分鐘，冷卻至-10℃，用t-BuNH2-BH3複合物(2.38g)於THF(11mL)中之溶液逐滴處理且攪拌30分鐘。在0℃下，混合物用6M HCl水溶液(8.0mL)淬滅，攪拌30分鐘及升溫至室溫持續1小時。濃縮混合物且用甲苯(40mL)處理。分離水層，且有機相用水(3×25mL)。將有機相濃縮至一半體積，加熱至110℃獲得溶液且經1小時冷卻至0℃。過濾所得固體，用冷(0℃)甲苯(10mL)洗滌且在真空下乾燥獲得標題化合物(6.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d ppm 1.06(d,6H)1.39-1.48(m,2 H)1.54-1.62(m,4H)1.68(d,1H)2.89-2.97(m,1H),3.02(s,2H)7.34(d,1 H)7.68-7.71(dd,1H)7.88(d,1H)。HPLC：rt=4.025min，純度：91.3%。
步驟3：(3S,5R)-6'-溴-4-甲氧基-3,5-二甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮
在N2下，在0℃下，將NaH(750mg)添加至6'-溴-4-羥基-3,5-二甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮(3.0g)於DMF(30mL)之溶液中。攪拌混合物15分鐘，用碘甲烷(1.16mL)逐滴處理，攪拌10分鐘，升溫至室溫且攪拌1.5小時。在0℃下，用水(100mL)淬滅混合物，在0℃下攪拌30分鐘，接著升溫至室溫1小時且用EtOAc(3×50mL)萃取。經合併之有機層用水(2×50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發獲得粗物質(4.1g)。藉由在預裝填矽膠濾芯(40g)上管柱層析(用0至20% EtOAc/己烷 溶離)純化固體獲得標題化合物(2.6g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)1.04(6H,d),1.37-1.41(2H,m),1.52-1.59(2H,t),1.64-1.72(2H,m),2.44-2.49(1H,t),2.99(2H,s),3.49(3H,s),7.33(1H,d),7.67-7.70(1H,dd),7.87(1H,d)。HPLC：rt=5.027min，純度=96.2%。
化合物(o)：(1r,3R,4r,5S)-6'-溴-4-甲氧基-3,5-二甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺
步驟1：(3S,5R)-6'-溴-1'-(二氘化亞甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]
在-30℃下用n-BuLi溶液(5.0mL，己烷中2.5M)處理碘化三苯基(三氘化甲基)鏻(5.0g)於THF(250mL)中之懸浮液，且在-30℃下攪拌45分鐘。在-30℃下，混合物用(3S,5R)-6'-溴-4-甲氧基-3,5-二甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮(2.6g)於THF(30mL)中之溶液經30分鐘逐滴處理，攪拌30分鐘，升溫至室溫且攪拌16小時。
濃縮混合物且在Et2O(250mL)中攪拌所得褐色殘餘物2小時(形成黃色沈澱物)。過濾懸浮液移除黃色沈澱物，用Et2O(2×100mL)洗滌且將濾液濃縮至乾燥(4.2g)。藉由管柱層析在預裝填矽膠濾芯(120g)(用100%己烷至5% EtOAc/己烷溶離)上純化殘餘物獲得標題化合物(2.4g)。藉由管柱層析在預裝填矽膠濾芯(40g)(用100%己烷至5% EtOAc/己烷溶離)上再純化物質獲得(1.84g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)1.01(6H,d),1.31-1.34(2H,t),1.55-1.58(2H,m),1.69-1.76 (2H,m),2.42-2.47(1H,t),2.85(2H,s),3.48(3H,s)7.08(1H,d),7.31-7.33(1H,dd),7.58(1H,s)。HPLC：rt=4.114min,m/z=336.9,338.9[M+H]+，純度=96.9%。
步驟2：(1r,3R,4r,5S)-6'-溴-4-甲氧基-3,5-二甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺
在室溫下，向(3S,5R)-6'-溴-1'-(二氘化亞甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿](234mg，0.69mmol)於ACN(2.5mL)及THF(2.5mL)中之經攪拌溶液中添加異氰酸銀(312mg，2.08mmol)，隨後碘(264mg，1.04mmol)。在室溫下攪拌褐色混合物4小時。所得黃色懸浮液經矽藻土過濾且用ACN及THF沖洗。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物溶解於THF(5mL)中。添加NH3水溶液(2mL)且在室溫下攪拌所得混合物67小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaHCO3洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾且濃縮留下乳膏狀固體(163mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.98(3H,d),1.00(3H,d),1.20-1.30(2H,m),1.38-1.52(2H,m),1.57-1.75(2H,m),2.38(1H,t),2.79(1H,d),2.87(1H,d),3.44(3H,s),7.12(1H,d)及7.31-7.36(2H,m)。LCMS：rt=2.98min,m/z=395/7[M+H]+。
化合物(p)：(1R,3R,4R,5S)-6'-溴-4-甲氧基-3,5-二甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-2''-胺
步驟1：(1r,3R,4r,5S)-6'-溴-4-甲氧基-3,5-二甲基-1'-亞甲基-1',3'-二氫 螺[環己烷-1,2'-茚]
在-30℃下，碘化三苯基-甲基-鏻(2.2g)於THF(100mL)中之懸浮液用n-BuLi溶液(2.5mL，己烷中2.5M)處理且攪拌45分鐘，用(1r,3R,4r,5S)-6'-溴-4-甲氧基-3,5-二甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮(1.2g)於THF(15mL)中之溶液逐滴處理且攪拌30分鐘，使其升溫至室溫且攪拌72小時。濃縮混合物且在Et2O(250mL)中攪拌所得褐色殘餘物2小時(形成黃色沈澱物)。過濾懸浮液移除黃色沈澱物，用Et2O(2×100mL)洗滌且將濾液濃縮至乾燥。藉由管柱層析在預裝填矽膠濾芯(25g)(用100%己烷至5% EtOAc/己烷溶離)上純化所得殘餘物獲得標題化合物(0.91g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)1.02(6H,d),1.27-1.34(2H,t),1.54-1.59(2H,m),1.69-1.77(2H,m),2.42-2.47(1H,t),2.85(2H,s),3.47(3H,s),4.95(1H,s),5.45(1H,s),7.09(1H,d),7.31-7.33(1H,d d),7.57-7.58(1H,m).LCMS：m/z=334.9,336.9[M+H]+。
步驟2：(1r,3R,4r,5S)-6'-溴-4-甲氧基-3,5-二甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-2''-胺
在室溫下，(3S,5R)-6'-溴-4-甲氧基-3,5-二甲基-1'-亞甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿](0.91g)於THF(10mL)及ACN(10mL)中之經攪拌溶液用異氰酸銀(1.23g)處理，隨後逐份添加碘(1.03g)。在室溫下攪拌灰色混合物16小時，用EtOAc(30mL)稀釋且經矽藻土過濾。濃縮濾液 留下黃色固體，將其溶解於THF(40mL)中，用氫氧化銨飽和水溶液(25mL)處理且在室溫下攪拌24小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaHCO3洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發。所得固體藉由管柱層析在預裝填矽膠濾芯(25g)(用100% DCM至5% MeOH/DCM溶離)純化獲得標題化合物(800mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.97-1.0(6H,m),1.21-1.25(1H,t),1.38-1.43(1H,t d),1.49-1.55(1H,t d),1.60-1.69(2H,m),2.29-2.34(1H,t),2.69(1H,d),2.88(1H,d),3.44(3H,s),4.11(1H,d),4.47(1H,d),7.06(1H,d),7.3-7.32(1H,d d),7.34-7.35(1H,m).LCMS：m/z=392.9,394.9[M+H]+。
化合物(q)及(r)：(1R,3R,4R)-6'-溴-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺(q)及(1S,3S,4S)-6'-溴-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺(r)
步驟1：(1R,3R,4R)-6'-溴-4-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-3-甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮及(1S,3S,4S)-6'-溴-4-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-3-甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮
在N2下，在室溫下，(1S,3S,4S)-6'-溴-4-羥基-3-甲基-螺[環己烷- 1,2'-茚滿]-1'-酮；(1R,3R,4R)-6'-溴-4-羥基-3-甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮(2.90g，9.38mmol)及咪唑(2.55g，37.5mmol)於DMF(50mL)中之混合物用第三丁基二苯基氯矽烷(5.37mL，20.6mmol)處理，攪拌18小時，用EtOAc(600mL)稀釋且用水(3×500mL)洗滌。有機相乾燥(Na2SO4)且真空濃縮獲得淺黃色油狀物(9.8g)。藉由矽膠管柱層析(用1-3% EtOAc/石油醚溶離)純化獲得呈澄清油狀之所要產物(3.50g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.90(d,3H),0.99(s,9H),1.12-1.52(m,5H),1.56-1.72(m,2H),2.84-2.98(m,2H),3.22-3.32(m,1H),7.24(d,1H),7.27-7.39(m,6H),7.58-7.68(m,5H),7.75(d,1H)。LCMS：r.t.=7.46min,m/z=549[M+H]+。
步驟2：[(1S,2S,4S)-6'-溴-1'-(二氘化亞甲基)-2-甲基-螺[環己烷-4,2'-茚滿]-1-基]氧基-第三丁基-二苯基-矽烷及[(1R,2R,4R)-6'-溴-1'-(二氘化亞甲基)-2-甲基-螺[環己烷-4,2'-茚滿]-1-基]氧基-第三丁基-二苯基-矽烷
在-30℃下，碘化三苯基(三氘化甲基)鏻(3.90g，9.59mmol)於THF(50mL)中之懸浮液用正丁基鋰(己烷中2.5M，3.83mL，9.59mmol)逐滴處理，攪拌45分鐘同時維持內部溫度-30℃。在-30℃下，將(1R,3R,4R)-6'-溴-4-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-3-甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮；(1S,3S,4S)-6'-溴-4-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-3-甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮(3.50g，6.39mmol)於THF(20 mL)中之溶液逐滴添加至橙色溶液且完成後，在室溫下攪拌混合物4小時。濃縮混合物且所得褐色殘餘物吸附至矽膠上且進行矽膠管柱層析(用5-20% DCM/己烷溶離)獲得呈澄清油狀之所要產物(2.89g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.97(d,3H),1.06(s,9H),1.10-1.44(m,5H),1.44-1.58(m,2H),2.76-2.90(m,2H),3.27-3.37(m,1H),4.82(2%),5.36(2%),7.07(d,1H),7.29(dd,1H),7.34-7.49(m,6H),7.52(d,1H),7.66-7.76(m,4H)。LCMS：rt=5.79min。
步驟3：(1R,3R,4R)-6'-溴-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺及(1S,3S,4S)-6'-溴-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺
在室溫下，[(1S,2S,4S)-6'-溴-1'-(二氘化亞甲基)-2-甲基-螺[環己烷-4,2'-茚滿]-1-基]氧基-第三丁基-二苯基-矽烷；[(1R,2R,4R)-6'-溴-1'-(二氘化亞甲基)-2-甲基-螺[環己烷-4,2'-茚滿]-1-基]氧基-第三丁基-二苯基-矽烷(2.80g，5.11mmol)於THF(40mL)及ACN(40mL)中之溶液用異氰酸銀(2.30g，15.3mmol)處理，隨後逐份添加碘(1.95g，7.67mmol)。攪拌灰色混合物4小時，經矽藻土過濾且濃縮留下黃色殘餘物，將其溶解於THF(20mL)及氫氧化銨飽和水溶液(4mL)中。在室溫下攪拌混合物18小時，真空濃縮且將殘餘物分配於EtOAc(200mL) 與水(200mL)之間。分離水層且用EtOAc(200mL)進一步萃取。經合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)且過濾留下淺黃色泡沫(3.8g)。將殘餘物溶解於Et2O(250mL)中且用飽和NaHCO3(2×100mL)洗滌。乾燥(Na2SO4)且蒸發有機相獲得呈泡沫/固體狀之所要產物(2.95g)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.90-0.99(3H,m),1.06(9H,s),1.12-1.52(5H,m),1.52-1.76(2H,m),2.69(1H,dd),2.86(1H,dd),3.13-3.26(1H,m),4.30(2H,br)7.01-7.06(1H,m),7.27-7.31(2H,m),7.33-7.46(6H,m),7.65-7.73(4H,m)。LCMS：rt=5.12min,m/z=605/608[M+H]+。
化合物(s)及(t)：(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-(甲氧基-d3)-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(t)；(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-(甲氧基-d3)-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺(s)
步驟1：(1S,3S,4S)-6'-溴-3-甲基-4-(三氘化甲氧基)螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮；(1R,3R,4R)-6'-溴-3-甲基-4-(三氘化甲氧基)螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮
在N2下，在0℃下，(1R,3R,4R)-6'-溴-4-羥基-3-甲基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮；(5-溴-2-甲基-苯基)-[(1S,3S,4S)-4-羥基-1,3-二甲基- 環己基]甲酮(5.0g，16mmol)於DMF(60mL)中之溶液用NaH(礦物油中60%分散液，0.78g，32.3mmol)逐份處理，攪拌1小時，用碘甲烷-d3(2.82mL，45.3mmol)處理，升溫至室溫且攪拌12小時。將混合物懸浮於水(500mL)與EtOAc(600mL)之間。分離有機相，用水(2×250mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮獲得黃色油狀物(5.80g)。粗物質進行矽膠管柱層析(用5-20% EtOAc/己烷溶離)獲得呈灰白色固體狀之所要產物(3.88g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.94(3H,d),1.15-1.60(5H,m),1.69(1H,td),2.10-2.19(1H,m),2.74(1H,td),2.92(2H,s),7.27(1H,d),7.62(1H,dd),7.80(1H,d)。LCMS：rt=3.56min,m/z=326/328[M+H]+。
步驟2：(1S,3S,4S)-6'-溴-1'-(二氘化亞甲基)-3-甲基-4-(三氘化甲氧基)螺[環己烷-1,2'-茚滿]；(1R,3R,4R)-6'-溴-1'-(二氘化亞甲基)-3-甲基-4-(三氘化甲氧基)螺[環己烷-1,2'-茚滿]
在N2下，在-30℃下，向碘化三苯基(三氘化甲基)鏻(7.12g，17.5mmol)於THF(80mL)中之懸浮液添加正丁基鋰(己烷中2.5M，6.99mL，17.4mmol)，攪拌45分鐘且用(1S,3S,4S)-6'-溴-3-甲基-4-(三氘化甲氧基)螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮；(1R,3R,4R)-6'-溴-3-甲基-4-(三氘化甲氧基)螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮(3.80g，11.6mmol)於THF(20mL)中之溶液處理。在室溫下攪拌混合物3小時且真空濃縮獲得褐色固體。藉由矽膠管柱層析(用10-60% DCM/己烷溶離)純化粗殘餘物獲得呈淺黃色油狀之所要產物(3.51g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.92(3H,d),1.13-1.66(6H,m),1.99-2.09(1H,m),2.71(1H, td),2.77(2H,s),4.86(3%),5.37(3%),7.01(1H,d),7.24(1H,dd),7.50(1H,d)。LCMS：rt=4.15min，純度=97%+3% DH/HH產物。
步驟3：(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-(甲氧基-d3)-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺；(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-(甲氧基-d3)-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺
在室溫下，(1S,3S,4S)-6'-溴-1'-(二氘化亞甲基)-3-甲基-4-(三氘化甲氧基)螺[環己烷-1,2'-茚滿]；(1R,3R,4R)-6'-溴-1'-(二氘化亞甲基)-3-甲基-4-(三氘化甲氧基)螺[環己烷-1,2'-茚滿](3.51g，10.7mmol)於THF(40mL)及ACN(40mL)中之溶液用異氰酸銀(4.84g，32.3mmol)處理，隨後逐份添加碘(4.1g，16mmol)。在室溫下攪拌灰色混合物4小時，經矽藻土過濾，用THF(50mL)洗滌且濃縮留下黃色固體。將此殘餘物溶解於THF(50mL)及氫氧化銨飽和水溶液(10mL)中，在室溫下攪拌18小時且濃縮獲得米色泡沫(5.3g)。將此物質分配於EtOAc(500mL)與NaHCO3飽和水溶液(500mL)之間。分離水層且用EtOAc(200mL)進一步萃取且經合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)且蒸發留下米色固體(4.2g)。將粗物質在MeOH中溶解達到45mg/mL且藉由SFC純化。每次注射為0.4mL(18mg)，使用Lux C4(250mm×20mm，5μm)。溶離劑為MeOH/CO2 40%(添加DEA作為改質劑)。流動速率為50mL/min。峰1為異構體1及2之混合物，峰2為異構體3且峰3為異構體4。異構體3需要第二次進行此方法來達到所要對映純度。含有異構 體1及2之峰1在MeOH/IPA中溶解達到50mg/mL且藉由HPLC純化。所用管柱為Lux C1(250mm×20mm，5μm)。溶離劑為庚烷/IPA(70：30)(添加DEA作為改質劑)。流動速率為21mL/min。
異構體1：固體(982mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.88(3H,m),1.06-1.24(3H,m),1.28-1.52(3H,m),1.96(1H,m),2.55-2.65(1H,m),2.71(1H,s),5.94(2H,br,s),7.11-7.17(1H,m),7.20(1H,s),7.27-7.34(1H,m)。LCMS：rt=寬峰3.36min,m/z=384/386[M+H]+，純度=98%(ee=100%)。
異構體2：固體(914mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.80(4H,m),0.99-1.12(1H,m),1.23(1H,dd),1.32-1.49(3H,m),1.86-1.96(1H,m),2.54(1H,td),2.66(2H,s),5.88(2H,br,s),7.07(1H,d),7.13(1H,d),7.24(1H,dd)。LCMS：rt=3.25min處之寬峰，m/z=384/386[M+H]+，純度=100%(ee=100%)。
異構體3：固體(920mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.80(4H,m),0.99-1.12(1H,m),1.23(1H,dd),1.32-1.49(3H,m),1.86-1.95(1H,m),2.54(1H,td),2.65(2H,s),5.88(2H,br,s),7.06(1H,d),7.13(1H,d),7.24(1H,dd)。LCMS：rt=3.27min處之寬峰，m/z=384/386[M+H]+，純度=97%(ee=98%)。
異構體4：固體(1.07g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.88(3H,m),1.06-1.24(3H,m),1.30-1.52(3H,m),1.94-2.02(1H,m),2.62(1H,td),2.72(1H,s),5.94(2H,br.s),7.13(1H,d),7.20(1H,d),7.30(1H,dd)。LCMS：rt=3.36min處之寬峰，m/z=384/386[M+H]+，純度=100%(ee=96%)。
化合物(u)：(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5'',6''-二氫-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-[1,3]噁嗪]-6'',6''-d 2 -2''-胺
步驟1：N-((1r,4r)-5'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在N2下，在室溫下，將乙醇鈦(IV)(8.30g，36.4mmol)添加至2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.90g，23.9mmol)及(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮(5.30g，17.1mmol)於THF(100mL)中之溶液。混合物在下加熱回流12小時，用額外乙醇鈦(5.50g)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.50g)處理，在回流溫度下攪拌48小時，冷卻至室溫，用TBME(200mL)及飽和NaHCO3(約100mL)處理。藉由經矽藻土過濾移除所得沈澱物。乾燥(Na2SO4)且蒸發濾液。在二氧化矽(500g，溶離石油+EtOAc 10-50%)上純化獲得呈黃色固體狀之所要產物(5.40g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.8(1H,m),1.2-1.8(14H,m),2.1(2H,m),2.95(2H,br.s),3.26(1H,m),3.40(3H,s),7.2-7.3(2H,s),7.58(1H,dd)。
步驟2：2-((1r,4r)-6'-溴-1'-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-基)乙酸乙酯
在N2下，在-78℃下，二異丙胺(4.0mL，28mmol)於THF(100mL)中之溶液用nBuLi(2.5M己烷，11.5mL，28.7mmol)處理，升溫以在0℃下攪拌30分鐘，冷卻至-78℃，用EtOAc(3.0mL，30mmol)處 理，在-78℃下攪拌30分鐘，用N-((1r,4r)-5'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.6g，13.58mmol)於THF(50mL)中之溶液處理且在-78℃下攪拌1小時。混合物升溫至室溫且倒至NaHCO3飽和水溶液(300mL)上且用TBME(300mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發獲得黃色油狀物。在二氧化矽(500g，溶離石油+EtOAc 25、35、45、55、80、100%)上純化獲得所要產物(1.7g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.8-1.8(20H,m),2.0(2H,br.s),2.7-2.9(2H,m),3.07(1H,m),3.33(3H,s),4.1(2H,m),7.08(1H,d),7.37(1H,dd),7.50(1H,d)，未觀測到NH。LCMS：rt=3.42min,m/z=522/524[M+Na]+。
步驟3：N-((1r,4r)-6'-溴-1'-(2-羥基乙基-2,2-d 2 )-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在N2下，將氘化鋰鋁(1M THF)(10mL，10mmol)添加至2-((1r,4r)-6'-溴-1'-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-基)乙酸乙酯(4.20g，8.39mmol)於THF(80mL)中之冰冷卻之溶液。攪拌混合物1小時，用水(300μL)、1M NaOH水溶液(300μL)及水(600μL)處理。混合物用EtOAc稀釋，分離各層，乾燥(Na2SO4)且蒸發有機相獲得黏稠油狀物。在二氧化矽(40g濾芯，溶離石油+EtOAc 50、60、70、100%，接著EtOAc+5% MeOH)上純化獲得所要產物(2.25g)。LCMS：rt=3.0min,m/z=460/462[M+H]+及482/484[M+Na]+。
步驟4：2-((1r,4r)-1'-胺基-6'-溴-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-基)乙-1,1-d 2 -1-醇鹽酸鹽
在室溫下，用HCl(二噁烷中4M，5mL，20mmol)處理N-((1r,4r)-6'-溴-1'-(2-羥基乙基-2,2-d2)-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.25g，4.89mmol)於TBME(30mL)中之混合物。10分鐘後，藉由過濾收集形成之沈澱物，用TBME(2×30mL)洗滌且乾燥獲得粉紅色固體(1.5g)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 1.3-1.5(4H,m),1.7-1.85(2H,m),1.90(1H,d),2.0-2.2(3H,m),2.80(1H,d),3.17(1H,d),3.20(1H,m),3.36(3H,s),7.27(1H,d),7.52(1H,dd),7.63(1H,d)，未觀測到4H。LCMS：rt=2.45min,m/z=339/341[M+H-NH3]+。
步驟5：(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5'',6''-二氫-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-[1,3]噁嗪]-6'',6''-d 2 -2''-胺
將2-((1r,4r)-1'-胺基-6'-溴-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-基)乙-1,1-d2-1-醇鹽酸鹽(1.40g，3.56mmol)分配於EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間。分離各層且有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發獲得游離鹼(660mg)，將其懸浮於THF(25mL)中。所得懸浮液用NaOAc(160mg，1.95mmol)及溴化氰(260mg，2.45mmol)處理且在80℃下加熱48小時。將混合物倒至NaHCO3飽和水溶液上且萃取至EtOAc中。乾燥(Na2SO4)且蒸發有機相。在二氧化矽(20g濾芯，溶離DCM/含7M NH3之MeOH 0、1、2、4%)上純化獲得呈固體狀之所要產物(200mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 1.0-2.2(10H,m),2.70(1H,d),3.0(1H,d),3.12(1H,m),3.3(3H,s), 7.11(1H,d),7.20(1H,d),7.30(1H,dd)。
化合物(v)：(1'R,4'S)-6''-溴-4'-甲氧基-3''H,5'''H-三螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2''-茚-1'',4'''-噁唑]-5''',5'''-d 2 -2'''-胺與(1'S,4'R)-6''-溴-4'-甲氧基-3''H,5'''H-三螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2''-茚-1'',4'''-噁唑]-5''',5'''-d 2 -2'''-胺之混合物
步驟1：(R)-6''-溴二螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2''-茚]-1'',4'(3''H)-二酮；(S)-6''-溴二螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2''-茚]-1'',4'(3''H)-二酮
向6'-溴螺[環己烷-4,2'-茚滿]-1,1'-二酮(19.4g，66.4mmol)於第三丁醇(220mL)中之溶液添加NaI(1.99g，13.3mmol)及NaH(油中60%，5.31g，132.8mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘，用碘化2-氯乙基(二甲基)鋶(17.6g，69.7mmol)處理(經1小時逐份)。在室溫下攪拌混合物12小時，用水(100mL)處理，攪拌5分鐘且用EtOAc(2×150mL)萃取。乾燥(Na2SO4)且蒸發經合併之有機萃取物。在二氧化矽(用己烷+EtOAc 0-10%溶離)上純化獲得呈白色固體狀之所要化合物(2.88g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.52-0.59(1H,m),0.71-0.76(1H,m),1.12-1.17(1H,m),1.23-1.31(1H,m),1.56-1.63(1H,m),1.79-1.87(1H,m),2.27-2.35(1H,m),2.44-2.53(2H,m),2.65-2.72(1H,m),3.20(2H,dd),7.35(1H,d),7.10(1H,dd),7.88(1H,d)。LCMS：rt=3.33min,m/z=321[M+H]+。
步驟2：(1'R,4'S)-6''-溴-4'-羥基二螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2''-茚]-1''(3''H)-酮；(1'S,4'R)-6''-溴-4'-羥基二螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2''- 茚]-1''(3''H)-酮
在-78℃下，(R)-6''-溴二螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2''-茚]-1'',4'(3''H)-二酮；(S)-6''-溴二螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2''-茚]-1'',4'(3''H)-二酮(2.18g，6.83mmol)於THF(10mL)及MeOH(2.5mL)中之混合物用七水合氯化鈰(III)(0.025g，0.070mmol)處理，隨後添加NaBH4(0.13g，3.41mmol)。在-78℃下攪拌混合物20分鐘，用NH4Cl飽和水溶液(100mL)處理且用EtOAc(3×500mL)萃取。乾燥(Na2SO4)且蒸發有機層。在二氧化矽(己烷+EtOAc 0-20%)上純化獲得黃色油狀物(0.88g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.046-0.093(1H,m),0.023-0.27(1H,m),0.58-0.63(1H,m),0.69-1.55(5H,m),1.75-1.83(1H,m),1.98-2.10(2H,m),2.93(1H,d),3.08(1H,d),3.71-3.75(1H,m),7.26(1H,d),7.61(1H,d),7.79(1H,s)。
步驟3：(1'R,4'S)-6''-溴-4'-甲氧基二螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2''-茚]-1''(3''H)-酮；(1'S,4'R)-6''-溴-4'-甲氧基二螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2''-茚]-1''(3''H)-酮
在N2下，在0℃下，用NaH(礦物油中60%分散液，0.39g，9.71mmol)處理(1'R,4'S)-6''-溴-4'-羥基二螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2''-茚]-1''(3''H)-酮；(1'S,4'R)-6''-溴-4'-羥基二螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2''-茚]-1''(3''H)-酮(0.78g，2.43mmol)於DMF(25mL)中之溶液。攪拌混 合物30分鐘，用碘甲烷(0.60mL，9.71mmol)處理，使其升溫至室溫且攪拌2小時。混合物用水(25mL)淬滅，用EtOAc(3×100mL)萃取，乾燥(Na2SO4)且蒸發。在二氧化矽(己烷/EtOAc 5-10%)上純化獲得呈黃色油狀之所要產物(0.80g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.00-0.02(1H,m),0.18-0.21(1H,m),0.55-0.60(1H,m),0.67-0.71(1H,m),0.97-1.04(1H,m),1.35-1.45(1H,m),1.50-1.57(1H,m),1.68-1.77(1H,m),1.97-2.02(1H,m),2.11-2.18(1H,m),2.91(1H,d),3.05(1H,d),3.13-3.17(1H,m),3.26(3H,s),7.24(1H,d),7.59(1H,dd),7.76(1H,d)。LCMS：rt=5.44min,m/z=337[M+H]+。
步驟4：(1'R,4'S)-6''-溴-4'-甲氧基-1''-(亞甲基-d 2 )-1'',3''-二氫二螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2''-茚]；(1'S,4'R)-6''-溴-4'-甲氧基-1''-(亞甲基-d 2 )-1'',3''-二氫二螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2''-茚]
在-30℃下，在N2下，向碘化三苯基(三氘化甲基)鏻(0.95g，2.33mmol)於THF(20mL)中之經攪拌懸浮液中添加正丁基鋰(己烷中2.5M，0.93mL，2.33mmol)。攪拌混合物45分鐘，用(1'R,4'S)-6''-溴-4'-甲氧基二螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2''-茚]-1''(3''H)-酮；(1'S,4'R)-6''-溴-4'-甲氧基二螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2''-茚]-1''(3''H)-酮(1.04g，1.55mmol)於THF(20mL)中之溶液處理，並且完成後，在室溫下攪拌混合物3小時。真空濃縮混合物獲得褐色殘餘物。在二氧化矽(己烷+DCM 0-10%)上純化獲得呈黃色油狀之標題化合物(0.365g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.00-0.02(1H,m),0.28-0.33(1H,m),0.58-0.63(1H,m),0.78-0.83(1H,m),1.04-1.07(1H,m),1.43-1.53 (1H,m),1.58-1.65(1H,m),1.69-1.75(1H,m),2.01-2.12(2H,m),2.85(1H,d),3.05(1H,d),3.27-3.34(4H,m),7.09(1H,d),7.31(1H,dd),7.56(1H,d)。LCMS：rt=6.38min。
步驟5：(1'R,4'S)-6''-溴-4'-甲氧基-3''H,5'''H-三螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2''-茚-1'',4'''-噁唑]-5''',5'''-d 2 -2'''-胺；(1'S,4'R)-6''-溴-4'-甲氧基-3''H,5'''H-三螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2''-茚-1'',4'''-噁唑]-5''',5'''-d 2 -2'''-胺
在室溫下，向(1'R,4'S)-6''-溴-4'-甲氧基-1''-(亞甲基-d2)-1'',3''-二氫二螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2''-茚]；(1'S,4'R)-6''-溴-4'-甲氧基-1''-(亞甲基-d2)-1'',3''-二氫二螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2''-茚](0.36g，1.09mmol)於THF(8mL)及ACN(8mL)中之經攪拌溶液中添加異氰酸銀(0.49g，3.27mmol)，隨後逐份添加碘(0.41g，1.63mmol)。在室溫下攪拌灰色混合物4小時，經矽藻土過濾且真空濃縮留下黃色固體，將其溶解於THF(8mL)及NH4Cl飽和水溶液(4mL)中。在室溫下攪拌混合物18小時，濃縮，用NaHCO3飽和水溶液(25mL)處理且用EtOAc(3×50mL)萃取。乾燥(Na2SO4)且蒸發經合併之有機萃取物獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟(0.457g)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm -0.09-0.01(1H,m),0.10-0.25(1H,m),0.56-0.63(1H,m),0.71-0.79(1H,m),1.20-1.70(5H,m),1.90-2.10(1H,m),2.70-3.28(3H,m),3.29(3H,d),7.07(1H,dd),7.25-7.35(2H,m)。LCMS：rt=2.24min,m/z=393/395[M+H]+。
合成化合物1-120
通用程序1：在氮氣下，在室溫下，用K2CO3(3當量)於H2O(1 mL)中之溶液處理芳基溴(1當量)、酸(2當量)、1,1-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.1當量)於1,4-二噁烷(3mL)中之混合物且在100℃下加熱2-4小時。混合物冷卻至室溫，用Deloxan(Pd清除樹脂)處理，攪拌15分鐘且真空濃縮。將殘餘物懸浮於DCM中，過濾且濃縮，將其藉由HPLC(Gilson，含0.2% NH3或0.1%甲酸或0.1% TFA之水/CAN或0.2% NH4OH/ACN)純化。蒸發，接著冷凍乾燥獲得標題化合物。
化合物1：{(1R,1'R,3R,4R)-6'-(5-環丙基吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺甲酸鹽}
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(35mg，0.090mmol)及(5-環丙基-3-吡啶基)酸(29.9mg，0.180mmol)製備標題化合物(27mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.82-0.92(2H,m),0.98(3H,d),1.05-1.15(3H,m),1.25-1.41(3H,m),1.48-1.70(2H,m),2.02-2.18(2H,m),2.72-2.80(1H,m),2.98(2H,AB q),3.38(3H,s),7.37(1H,d),7.54-7.60(2H,m),7.69(1H,d),8.30(1H,s)及8.54(1H,s)。LCMS：rt=3.00min,m/z=420[M+H]+，純度=100%。
化合物2：{(1R,1'R,3R,4R)-4-甲氧基-3-甲基-6'-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺}
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基- 3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(35mg，0.090mmol)及(5-丙-1-炔基-3-吡啶基)酸(17.7mg，0.110mmol)製備標題化合物(26mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.96(3H,d),1.22-1.34(3H,m),1.50-1.60(3H,m),2.03-2.12(1H,m),2.09(3H,s),2.68-2.74(1H,m),2.87(1H,d),2.98(1H,d),3.37(3H,s),7.32(1H,d),7.44-7.48(2H,m),7.99(1H,s),8.45(1H,s)及8.65(1H,s)。LCMS：rt=3.42min,m/z=418[M+H]+，純度=96.2%。
化合物3：{(1S,1'R,3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基-6'-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(35mg，0.090mmol)及(5-丙-1-炔基-3-吡啶基)酸(30mg，0.19mmol)製備標題化合物(27mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.96(3H,d),1.03(1H,t),1.30(1H,qd),1.45-1.7(4H,m),2.05-2.15(4H,m),2.71(1H,td),2.95(2H,ABq),3.38(3H,s),7.34(1H,d),7.4-7.5(2H,m),7.98(1H,s),8.45(1H,s),8.65(1H,s)。未觀測到2H。LCMS：rt 3.35min,m/z 418[M+H]+，純度=97.1%。
化合物4：{(1S,1'R,3S,4S)-6'-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基- 3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(35mg，0.090mmol)及(5-氯-3-吡啶基)酸(30mg，0.190mmol)製備標題化合物(8mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.96(3H,d),1.03(1H,t),1.30(1H,qd),1.5-1.7(4H,m),2.05-2.15(1H,m),2.74(1H,td),2.95(2H,ABq),3.37(3H,s),7.36(1H,d),7.50-7.55(2H,m),8.08(1H,s),8.49(1H,s),8.71(1H,s)。未觀測到2H。LCMS：rt=3.33min,m/z 414/416[M+H]+，純度=98.8%。
化合物5：{(1S,1'R,3S,4S)-6'-(2-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(35mg，0.090mmol)及2-氟吡啶-3-酸(20mg，0.14mmol)，製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.94(3H,d),1.1-1.3(2H,m),1.4-1.5(2H,m),1.5-1.6(2H,m),2.0-2.1(1H,m),2.63(1H,td),2.74(1H,d),2.95(1H,d),3.30(3H,s),7.2-7.3(2H,m),7.3-7.4(2H,m),7.80(1H,td),8.11(1H,d)，未觀測到2H。LCMS：rt=3.30min,m/z 398[M+H]+，純度=99.3%。
化合物6：{(1S,1'R,3S,4S)-6'-(5-環丙基吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基- 3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(35mg，0.090mmol)及(5-環丙基-3-吡啶基)酸(35mg，0.21mmol)製備標題化合物(14mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.80-0.90(2H,m),0.96(3H,d),1.03(1H,t),1.05-1.15(2H,m),1.20-1.40(1H,m),1.45-1.7(4H,m),2.03(1H,quin),2.08(1H,dq),2.71(1H,td),2.95(2H,ABq),3.38(3H,s),7.31(1H,d),7.45-7.55(2H,m),7.65(1H,s),8.28(1H,s),8.51(1H,s)。LCMS：rt=2.99min,m/z 420[M+H]+，純度=99.5%。
化合物7：{(1R,1'R,3R,4R)-6'-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺}
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(35mg，0.090mmol)及(5-氯-3-吡啶基)酸(28.9mg，0.180mmol)，製備標題化合物(9mg，固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.97(3H,d),1.24-1.36(3H,m),1.50-1.62(3H,m),2.08-2.14(1H,m),2.69-2.76(1H,m),2.94(2H,AB q),3.38(3H,s),7.35(1H,d),7.49-7.53(2H,m),8.12(1H,t),8.50(1H,d)及8.72(1H,d).LCMS：rt=2.85min,m/z=414/416[M+H]+，純度=97.8%。
化合物8：{(1S,1'R,3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基-6'-(吡啶-3-基)-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(35mg，0.090mmol)及3-吡啶基酸(25mg，0.20mmol)製備標題化合物(白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.96(3H,d),1.03(1H,t),1.30(1H,qd),1.5-1.7(4H,m),2.05-2.15(1H,m),2.74(1H,td),2.95(2H,ABq),3.38(3H,s),7.34(1H,d),7.4-7.5(3H,m),8.04(1H,dt),8.48(1H,dd),8.76(1H,d)。未觀測到2H。LCMS：rt=2.79min,m/z 380[M+H]+，純度=99.3%。
化合物9：{(1S,1'R,3S,4S)-6'-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(38mg，0.10mmol)及5-氟吡啶-3-酸(30mg，0.21mmol)製備標題化合物(27mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.96(3H,d),1.03(1H,t),1.30(1H,qd),1.45-1.7(4H,m),2.08(1H,dq),2.71(1H,td),2.95(2H,ABq),3.38(3H,s),7.34(1H,d),7.50-7.55(2H,m),7.85(1H,dt),8.40(1H,s),8.65(1H,s)，未觀測到2H。LCMS：rt=3.25min,m/z 398[M+H]+，純度=98.3%。
化合物10：{(1R,1'R,3R,4R)-4-甲氧基-3-甲基-6'-(嘧啶-5-基)-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺TFA鹽}
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(27mg，0.07mmol)及嘧啶-5-基酸(20mg，0.16mmol)製備標題化合物(28mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 1.01(3H,d),1.2-1.5(3H,m),1.55(1H,dt),1.60-1.70(2H,m),2.15-2.20(1H,m),2.75-2.80(1H,m),3.07(2H,ABq(極緊密)),3.38(3H,s),7.50(1H,d),7.71(1H,dd),7.79(1H,d),9.07(2H,brs),9.13(1H,br.s)，觀測到3H。LCMS：rt=2.85min,m/z 381[M+H]+，純度=98.9%。
化合物11：四種異構體{(1S,3S,4S)-2''-胺基-3-甲基-6'-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -4-醇}及{(1R,3R,4R)-2''-胺基-3-甲基-6'-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -4-醇TFA鹽}
(1S,3S,4S)-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-甲基-6'-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺及(1R,3R,4R)-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-甲基-6'-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(108mg，0.050mmol)於THF(5mL)中之溶液用TBAF(1M THF)(0.54mL，0.54mmol)處理，在40℃下攪拌24小時，冷卻且蒸發。藉由HPLC(ACN(10-70%)/水+0.1% TFA)純化殘餘物獲得兩對非對映異構體(白色固體，13mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.9-1.1(4H,m),1.23(6H,d),1.3-1.7(5H,m),1.9-2.0(1H,m),2.74(1H，七重峰)，2.99(2H,s),3.0-3.1(1H,m),7.25(1H,d),7.33(1H,dd),7.39(1H,d).未觀測到4H。LCMS：rt=3.32min,m/z=355[M+H]+，純度 98.6%(4種異構體之混合物)。
化合物12：{(1r,4r)-4-甲氧基-6'-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-2''-胺}
在氮氣下，在室溫下，用3-甲基丁-1-炔(102mg，1.50mmol)及三乙胺(2.1mL，15mmol)處理(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-2''-胺(182mg，0.50mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(58mg，0.050mmol)於DMF(2mL)中之混合物。攪拌混合物5分鐘，用CuI(24mg，0.13mmol)處理，在65℃下加熱15小時。混合物冷卻至室溫，用TBME(30mL)稀釋，用NaHCO3飽和水溶液(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發留下深色膠狀物(約300mg)。藉由HPLC(0.1%甲酸/ACN)純化獲得白色絮狀固體(97mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.24(6H,d),1.25-1.42(3H,m),1.45-1.60(3H,m),1.95-2.09(2H,m),2.76(1H，七重峰)，2.94(2H,t),3.13-3.23(1H,m),3.36(3H,s),4.55(1H,d),4.93(1H,d),7.21(1H,d),7.29(1H,dd),7.34(1H,d)。LCMS：rt=2.82min,m/z=353[M+H]+。
化合物13：{(1R,1'R,3R,4R)-4-甲氧基-3-甲基-6'-(吡啶-3-基)-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺}
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(35mg，0.09mmol)及3-吡啶基酸(22.5mg，0.180mmol)製備標題化合物(24 mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.97(3H,d),1.24-1.38(3H,m),1.50-1.62(3H,m),2.08-2.14(1H,m),2.69-2.76(1H,m),2.88(1H,d),2.99(1H,d),3.37(3H,s),7.35(1H,d),7.48-7.52(3H,m),8.08(1H,dd),8.49(1H,d)及8.77(1H,s)。LCMS：rt=2.26min,m/z=380[M+H]+，純度=97.6%。
化合物14：{(1S,1'R,3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基-6'-(嘧啶-5-基)-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺TFA鹽}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(27mg，0.07mmol)及嘧啶-5-基酸(30mg，0.24mmol)製備標題化合物(22mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 1.00(3H,d),1.12(1H,t),1.40(1H,dt),1.50-1.70(4H,m),2.15-2.20(1H,m),2.75-2.80(1H,m),3.07(2H,ABq(極緊密))，3.38(3H,s),7.50(1H,d),7.71(1H,dd),7.79(1H,d),9.07(2H,s),9.13(1H,s)，未觀測到3H。LCMS：rt=2.95min,m/z 381[M+H]+，純度=98.4%。
化合物15：{(1r,4r)-4-甲氧基-6'-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-2''-胺甲酸鹽}
根據通用程序1，使用(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-胺(122mg，0.33mmol)及(5-丙-1-炔基-3-吡啶基)酸(54mg，0.33mmol)製備標題化合物(34mg，絮狀固 體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.24-1.42(3H,m),1.50-1.62(3H,m),2.00-2.08(2H,m),2.09(3H,s),2.97(2H,q),3.14-3.25(1H,m),3.36(3H,s),4.43(1H,d),4.82(1H,d),7.38(1H,d),7.55(1H,dd),7.56(1H,s),8.03(1H,t),8.47(1H,d)及8.67(1H,d)。LCMS：rt=2.64min,m/z=402[M+H]+，純度=100%。
化合物16：{(1r,4r)-6'-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺}
根據通用程序1，使用(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(22mg，0.030mmol)及(5-氯-3-吡啶基)酸(53mg，0.33mmol)製備標題化合物(52mg，褐色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.30-1.45(m,3H),1.54-1.64(m,3H),2.00-2.09(m,2H),3.00(q,2H),3.15-3.23(m,1H),3.36(s,3H),4.48(d,1H),4.86(d,1H),7.42(d,1H),7.60(dd,1H),8.14(d,1H),8.52(d,1H)及8.74(d,1H)。LCMS：rt=2.50min,m/z=398/400[M+H]+，純度=100%。
化合物17：{3-((1R,1'R,3R,4R)-2''-胺基-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-6'-基-5'',5''-d 2 )-5-氟苯甲腈甲酸鹽}
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(35mg，0.09mmol)及(3-氰基-5-氟-苯基)酸(30mg，0.18mmol)製備標題化合物(21mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.98(3H,d), 1.23-1.39(3H,m),1.48-1.68(3H,m),2.10-2.18(1H,m),2.71-2.79(1H,m),2.98(2H,ABq),3.38(3H,s),7.38(1H,d),7.51-7.54(1H,m),7.58-7.60(2H,m),7.73-7.76(1H,m)及7.86(1H,s)。LCMS：rt=3.67min,m/z=422[M+H]+，純度=98.7%。
化合物18：{3-((1r,4r)-2''-胺基-4-甲氧基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-6'-基-5'',5''-d 2 )-5-氯苯甲腈甲酸鹽}
根據通用程序1，使用(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(22mg，0.03mmol)及3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(88mg，0.33mmol)製備標題化合物(60mg，固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.29-1.45(m,3H),1.50-1.68(m,3H),2.02-2.12(m,2H),3.03(q,2H),3.16-3.27(m,1H),3.37(s,3H),4.69(d,1H),5.07(d,1H),7.43(d,1H),7.66(dd,1H),7.70(d,1H),7.78(d,1H)及7.97-8.01(m,2H)。LCMS：rt=2.75min,m/z=422/4[M+H]+，純度=99.3%。
化合物19：{3-((1S,1'R,3S,4S)-2''-胺基-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-6'-基-5'',5''-d 2 )-5-氟苯甲腈}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(35mg，0.09mmol)及(3-氰基-5-氟-苯基)酸(30mg，0.18mmol)製備標題化合物(20mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.96 (3H,d),1.03(1H,t),1.30(1H,qd),1.45-1.7(4H,m),2.08(1H,dq),2.71(1H,td),2.95(2H,ABq),3.38(3H,s),7.34(1H,d),7.4-7.5(3H,m),7.70(1H,dt),7.81(1H,t)，未觀測到2H。LCMS：rt=3.65min,m/z 422[M+H]+，純度=98.9%
化合物20：{(1R,1'R,3R,4R)-4-甲氧基-3-甲基-6'-(5-甲基吡啶-3-基)-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺甲酸鹽}
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(35mg，0.09mmol)及(5-甲基-3-吡啶基)酸(25mg，0.18mmol)製備標題化合物(30mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.01(3H,d),1.24-1.42(3H,m),1.49-1.69(3H,m),2.13-2.20(1H,m),2.44(3H,s),2.74-2.82(1H,m),3.03(2H,AB q),3.39(3H,s),7.43(1H,d),7.62(1H,dd),7.68(1H,s),7.95(1H,s),8.37(1H,s)及8.60(1H,s)。LCMS：rt=2.82min,m/z=394[M+H]+，純度=100%。
化合物21：{(1S,3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基-6'-(5-甲基吡啶-3-基)-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺}
根據通用程序1，使用(1S,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(35mg，0.09mmol)及(5-甲基-3-吡啶基)酸(46mg，0.33mmol)製備標題化合物(23mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.31-1.44(m,3H), 1.51-1.67(m,3H),2.00-2.10(m,2H),2.43(s,3H),3.00(q,2H),3.15-3.24(m,1H),3.36(s,3H),4.61(d,1H),5.02(d,1H),7.41(d,1H),7.60(dd,1H),7.64(d,1H),7.93(s,1H),8.35(s,1H)及8.59(s,1H)。LCMS：rt=2.18min,m/z=378[M+H]+，純度=100%。
化合物22：{(1r,3R,4r,5S)-4-甲氧基-3,5-二甲基-6'-(嘧啶-5-基)-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺}
根據通用程序1，使用(1r,3R,4r,5S)-6'-溴-4-甲氧基-3,5-二甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(150mg)及嘧啶-5-基酸(95mg)製備標題化合物(29mg，固體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.99-1.033(6H,m),1.25-1.35(2H,m),1.46-1.59(2H,m),1.63-1.70(2H,m),2.32-2.37(1H,t),2.80(1H,d),3.02(1H,d),3.45(3H,s),4.25(2H,br),7.33(1H,d),7.41-7.43(1H,m),8.93(2H,s),7.18(1H,s)。LCMS：rt=3.518min,m/z=395.0[M+H]+，純度=96.8%。
化合物23：{3-((1S,1'R,3S,4S)-2''-胺基-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-6'-基-5'',5''-d 2 )-5-甲氧基苯甲腈TFA鹽}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(27mg，0.07mmol)及3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(36 mg，0.14mmol)製備標題化合物(12mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 1.00(3H,d),1.11(1H,t),1.40(1H,qd),1.50-1.70(4H,m),2.20(1H,dq),2.78(1H,td),3.05(2H,ABq(極緊密))，3.39(3H,s),3.90(3H,s),7.28(1H,dd),7.43(1H,d),7.46(1H,t),7.57(1H,t),7.66(1H,dd),7.70(1H,d)，未觀測到3H。LCMS：rt=3.53min,m/z=434[M+H]+，純度=99.2%。
化合物24：{3-((1R,1'R,3R,4R)-2''-胺基-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-6'-基-5'',5''-d 2 )-5-甲氧基苯甲腈TFA鹽}
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d2-2''-胺(27mg，0.07mmol)及3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(36mg，0.140mmol)製備標題化合物(12mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 1.00(3H,d),1.11(1H,t),1.40(1H,qd),1.50-1.70(4H,m),2.20(1H,dq),2.78(1H,td),3.05(2H,ABq(極緊密))，3.39(3H,s),3.90(3H,s),7.28(1H,dd),7.43(1H,d),7.46(1H,t),7.57(1H,t),7.66(1H,dd),7.70(1H,d)，未觀測到3H。LCMS rt=3.53min,m/z=434[M+H]+，純度=99.2%。
化合物25：{(1R,1'R,3R,4R)-6'-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5''H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4''-噁唑]-5'',5''-d 2 -2''-胺}
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(35mg，0.09mmol)及5-氟吡啶-3-酸(26mg，0.18mmol)製備標題化合物(26mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.97(3H,d),1.24-1.36(3H,m),1.50-1.62(3H,m),2.10-2.14(1H,m),2.68-2.76(1H,m),2.88(1H,d),3.00(1H,d),3.36(3H,s),7.38(1H,d),7.52-7.56(2H,m),7.90(1H,dt),8.42(1H,s)及8.66(1H,s)。LCMS：rt=2.54min,m/z=398[M+H]+，純度=98.9%。
化合物26：{(1S,1'R,3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基-6'-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺雙TFA鹽}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(35mg，0.09mmol)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶(55mg，0.20mmol)製備標題化合物(33mg，黏稠褐色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.99(3H,d),1.13(1H,t),1.30(1H,qd),1.45-1.7(4H,m),2.18(1H,dq),2.80(1H,td),3.06(2H,ABq),3.39(3H,s),7.50(1H,d),7.73(1H,d),7.81(1H,s),8.37(1H,s),8.87(1H,s),9.09(1H,s)，未觀測到4H。LCMS：rt=3.56min,m/z=448[M+H]+，純度=98.5%。
化合物27：{(1S,1'R,3S,4S)-6'-(3-氯苯基)-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(35mg，0.09mmol)及3-氯苯基酸(30mg，0.19mmol)製備標題化合物(21mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.96(3H,d),1.03(1H,t),1.30(1H,qd),1.45-1.7(4H,m),2.08(1H,dq),2.71(1H,td),2.95(2H,ABq),3.38(3H,s),7.29(2H,t),7.39(1H,t),7.40-7.50(2H,m),7.51(1H,dt),7.57(1H,s)，未觀測到2H。LCMS：rt=3.75min,m/z=413/415[M+H]+，純度=97.4%。
化合物28：{(1S,1'R,3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基-6'-(5-甲基吡啶-3-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(35mg，0.09mmol)及(5-甲基-3-吡啶基)酸(25mg，0.18mmol)製備標題化合物(灰白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.96(3H,d),1.03(1H,t),1.30(1H,qd),1.5-1.7(4H,m),2.05-2.15(1H,m),2.42(3H,s),2.74(1H,td),2.95(2H,ABq),3.42(3H,s),7.31(1H,d),7.4-7.5(2H,m),7.88(1H,s),8.33(1H,s),8.55(1H,s)，未觀測到2H。LCMS：rt=2.79min,m/z=394[M+H]+，純度=98.8%。
化合物29：{(1R,1'R,3R,4R)-4-甲氧基-3-甲基-6'-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺甲酸鹽}
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(35mg，0.09mmol)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶(50mg，0.18mmol)製備標題化合物(31mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.00(3H,d),1.22-1.42(3H,m),1.47-1.55(1H,m),1.58-1.68(2H,m),2.12-2.18(1H,m),2.72-2.80(1H,m),3.03(2H,ABq),3.39(3H,s),7.46(1H,d),7.70(1H,d),7.74(1H,s),8.39(1H,s),8.86(1H,s)及9.09(1H,s)。LCMS：rt=3.60min,m/z=448[M+H]+，純度=97.4%。
化合物30：{(1r,3R,4r,5S)-4-甲氧基-3,5-二甲基-6'-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺}
根據通用程序1，使用(1r,3R,4r,5S)-6'-溴-4-甲氧基-3,5-二甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺(400mg)及[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]酸(292mg)、磷酸三鉀(650mg)製備標題化合物(29mg，固體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.94-1.01(6H,m),1.22-1.29(2H,m),1.41-1.47(1H,m),1.51-1.57(1H,m),1.62-1.71(2H,m),2.32-2.35(1H,t),2.75(1H,d),2.94(1H,d),3.44(3H,s),4.12(1H,d),4.11-4.17(2H,br),4.49(1H,d),7.18-7.24(4H,d)。LCMS：rt=7.283min,m/z=315.0[M+H]+，純度=97.3%。
化合物31：{5-((1r,3R,4r,5S)-2"-胺基-4-甲氧基-3,5-二甲基-3'H,5"H- 二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-6'-基)菸鹼腈}
根據通用程序1，使用(1r,3R,4r,5S)-6'-溴-4-甲氧基-3,5-二甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺(400mg)及(5-氰基-3-吡啶基)酸(225mg)、磷酸三鉀(650mg)製備標題化合物(14mg，固體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.00-1.02(6H,m),1.25-1.35(2H,m),1.46-1.57(2H,m),1.64-1.73(2H,m),2.32-2.37(1H,t),2.82(1H,d),3.03(1H,d),3.46(3H,s),4.19(1H,d),4.29(2H,br),4.59(1H,d),7.34(1H,d),7.42-7.44(2H,m),8.10(1H,d),8.83(1H,d),9.01(1H,d)。LCMS：rt=6.578min,m/z=417.0[M+H]+，純度=96.2%。
化合物32：{3-((1r,3R,4r,5S)-2"-胺基-4-甲氧基-3,5-二甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-6'-基-5",5"-d 2 )-5-甲氧基苯甲腈}
根據通用程序1，使用(1r,3R,4r,5S)-6'-溴-4-甲氧基-3,5-二甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺(150mg)及3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(196mg)製備標題化合物(23mg，固體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.99-1.02(6H,d d),1.24-1.35(2H,m),1.46-1.49(1H,t d),1.53-1.57(1H,t d),1.62-1.68(2H,m),2.32-2.37(1H,t),2.78(1H,d),3.09(1H,d),3.45(3H,s),3.88(3H,s),4.22(2H,br),7.08-7.09(1H,m),7.29-7.32(2H,m),7.38-7.39(2H,m),7.44-7.51(1H,m)。LCMS：rt=3.490min,m/z=448.0[M+H]+，純度=94.2%。
化合物33：{(1R,1'R,3R,4R)-4-甲氧基-3-甲基-6'-(嘧啶-5-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺}
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺(35mg，0.09mmol)及嘧啶-5-基酸(40mg，0.32mmol)製備標題化合物(22mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.96(3H,d),1.2-1.4(3H,m),1.5-1.7(3H,m),2.05-2.15(1H,m),2.74(1H,td),2.95(2H,ABq),3.37(3H,s),4.25(1H,d),4.65(1H,d),7.40(1H,d),7.55(2H,brs),9.03(2H,s),9.10(1H,s)，未觀測到2H。LCMS：rt=2.95min,m/z=379[M+H]+，純度=99.1%。
化合物34：{(1R,1'R,3R,4R)-6'-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(35mg，0.09mmol)及(5-氯-3-吡啶基)酸(28.9mg，0.180mmol)製備標題化合物(9mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.97(3H,d),1.24-1.36(3H,m),1.50-1.62(3H,m),2.08-2.14(1H,m),2.69-2.76(1H,m),2.94(2H,AB q),3.38(3H,s),7.35(1H,d),7.49-7.53(2H,m),8.12(1H,t),8.50(1H,d)及8.72(1H,d)。LCMS：rt=2.85min,m/z=414/6[M+H]+，純度=97.8%。
化合物35：{3-((1r,1'R,4R)-2"-胺基-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-6'-基-5",5"-d 2 )-5-氯苯甲腈甲酸鹽}
根據通用程序1，使用(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(250mg，0.68mmol)及3-氯-5-(4,4,5,5-tetra甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(360.mg，1.37mmol)製備標題化合物(65mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.28-1.47(m,3H),1.50-1.68(m,3H),2.02-2.13(m,2H),3.04(ABq,2H),3.18-3.26(m,1H),3.37(s,3H),7.45(d,1H),7.68(dd,1H),7.74(d,1H),7.79(d,1H)及7.99-8.01(m,2H)，未觀測到2H,0.18當量甲酸。LCMS：rt=3.55min,m/z=424/426[M+H]+，純度=100%。
化合物36：{3-((1r,4r)-2"-胺基-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-6'-基-5",5"-d 2 )-5-甲氧基苯甲腈甲酸鹽}
根據通用程序1，使用(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(83mg，0.23mmol)及3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(59mg，0.23mmol)製備標題化合物(28mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.32-1.48(3H,m),1.50-1.70(3H,m),2.02-2.12(2H,m),3.03(2H,q),3.18-3.28(1H,m),3.37(3H,s),3.90(3H,s),7.28(1H,d),7.39(1H,d),7.45(1H,d),7.58(1H,s),7.63(1H,dd)及 7.68(1H,d)。LCMS：rt=2.89min,m/z=420[M+H]+，純度=100%。
化合物37：{(1R,1'R,3R,4R)-6'-(3-氯苯基)-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(35mg，0.09mmol)及3-氯苯基酸(17mg，0.11mmol)製備標題化合物(25mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.97(3H,d),1.24-1.35(3H,m),1.50-1.62(3H,m),2.08-2.16(1H,m),2.68-2.76(1H,m),2.86(1H,d),2.97(1H,d),3.37(3H,s),7.26-7.33(2H,m),7.38-7.48(3H,m),7.52(1H,d)及7.58(1H,s)。LCMS：rt=2.90min,m/z=413/5[M+H]+，純度=98.0%。
化合物38：{5-((1r,1'R,4R)-2"-胺基-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-6'-基)菸鹼腈甲酸鹽}
根據通用程序1，使用(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺(61mg，0.17mmol)及(5-氰基-3-吡啶基)酸(49mg，0.33mmol)製備標題化合物(52mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.32-1.47(3H,m),1.54-1.68(3H,m),2.02-2.13(2H,m),3.05(2H,q),3.17-3.27(1H,m),3.37(3H,s),4.76(1H,d),5.12(1H,d),7.48(1H,d),7.72(1H,dd),7.78(1H,d),8.50(1H,t),8.89(1H,d)及9.09(1H,d)。LCMS：rt=2.49 min,m/z=389[M+H]+，純度=100%。
化合物39：{3-((1r,3R,4r,5S)-2"-胺基-4-甲氧基-3,5-二甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-6'-基-5",5"-d 2 )-5-氯苯甲腈}
根據通用程序1，使用(1r,3R,4r,5S)-6'-溴-4-甲氧基-3,5-二甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(150mg)及3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(200mg)製備標題化合物(14mg，固體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.99-1.02(6H,d d),1.25-1.34(2H,dd),1.45-1.59(2H,m),1.63-1.69(2H,m),2.32-2.37(1H,t),2.79(1H,d),3.00(1H,d),3.45(3H,s),4.25(2H,br),7.29(1H,d),7.37-7.39(2H,m),7.56-7.57(1H,t),7.73-7.74(1H,t),7.77-7.79(1H,t)。LCMS：rt=7.767min,m/z=452.0[M+H]+，純度=98.0%。
化合物40：{(1r,3R,4r,5S)-4-甲氧基-3,5-二甲基-6'-(3-甲基丁基-1,1,2,2-d 4 )-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
用Pd-C(50mg)處理(1r,3R,4r,5S)-4-甲氧基-3,5-二甲基-6'-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(116mg，0.300mmol)於EtOH(10mL)中之溶液，用N2(3×)，接著D2(g)淨化。在室溫下劇烈攪拌懸浮液24小時，加熱至40℃，攪拌5小時，冷卻至室溫，經矽藻土過濾且蒸發。藉由HPLC(Gilson，0.2% NH4OH/ACN)純化獲得白色絮狀固體(48mg)。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ ppm 0.92(6H,d),0.96(3H,d),0.98(3H,d),1.24(1H,t),1.45-1.58(3H,m),1.60-1.75(2H,m),2.38(1H,t),2.76(1H,d),3.13-3.23(1H,m),3.36(3H,s),4.08(1H,s,<5%),4.54(1H,s,<5%),7.00(1H,dd),7.03(1H,d)及7.07(1H,d)。LCMS：rt=3.03min,m/z=391[M+H]+，純度=98.3%。
化合物41：{(1r,4r)-4-甲氧基-6'-(5-甲基吡啶-3-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺甲酸鹽}
根據通用程序1，使用(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺(35mg，0.09mmol)及(5-甲基-3-吡啶基)酸(46mg，0.33mmol)製備標題化合物(23mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.31-1.44(m,3H),1.51-1.67(m,3H),2.00-2.10(m,2H),2.43(s,3H),3.00(q,2H),3.15-3.24(m,1H),3.36(s,3H),4.61(d,1H),5.02(d,1H),7.41(d,1H),7.60(dd,1H),7.64(d,1H),7.93(s,1H),8.35(s,1H)及8.59(s,1H)。LCMS：rt=2.18min,m/z=378[M+H]+，純度=100%。
化合物42：{(1r,4r)-4-甲氧基-6'-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺甲酸鹽}
根據通用程序1，使用(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺(35mg，0.09mmol)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶(91mg，0.33mmol)製 備標題化合物(85mg，米白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.30-1.46(m,3H),1.50-1.68(m,3H),2.02-2.12(m,2H),3.03(q,2H),3.15-3.28(m,1H),3.37(s,3H),4.65(d,1H),5.03(d,1H),7.46(d,1H),7.69(dd,1H),7.75(d,1H),8.38(s,1H),8.86(s,1H)及9.09(s,1H)。LCMS：rt=2.53min,m/z=432[M+H]+，純度=100%。
化合物43：{(1r,3R,4r,5S)-6'-異戊基-4-甲氧基-3,5-二甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
步驟1：雙-N-第三丁氧羰基-{(1r,3R,4r,5S)-6'-溴-4-甲氧基-3,5-二甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
在室溫下，將二碳酸酯第三丁酯(1.5g)、三乙胺(1.6mL)及DMAP(30mg)添加至6'-溴-{(1r,3R,4r,5S)-4-甲氧基-3,5-二甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺}(900mg)於DCM(30mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物24小時，且用DCM(50mL)稀釋。有機層用水(3×25mL)、NaHCO3飽和水溶液(2×25mL)及鹽水(2×25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發獲得標題化合物(1.1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.91(3H,d d),1.02(3H,m),1.18-1.26(4H,m),1.48(18H,s),1.67-1.79(2H,m),2.28-2.33(1H,t),2.85(1H,d),2.98(1H,d),3.44(3H,s),7.11(1H,d),7.34-7.35(1H,m),7.36-7.38(1H,m).MS：m/z=595.0,597.0[M+H]+。HPLC：rt=5.152min，純度=94.9%。
步驟2：雙-N-第三丁氧羰基-{(1r,3R,4r,5S)-6'-異戊基-4-甲氧基-3,5-二甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
雙-N-第三丁氧羰基-6'-溴-{(1r,3R,4r,5S)-4-甲氧基-3,5-二甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺}(300mg)、t-BuOK(170mg)於THF(3mL)中之混合物在室溫下用N2脫氣10分鐘，用Pd(t-Bu3P)2(52mg)，隨後0.5M溴(異戊基)鋅於THF中之溶液(3mL)中之溶液處理，且再脫氣10分鐘。混合物使用微波在75℃下加熱45分鐘，冷卻至室溫，用EtOAc(25mL)稀釋且經矽藻土過濾。濾液用水(2×10mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)及蒸發有機層獲得標題化合物，其未經進一步純化即可使用(1.0g)。MS：m/z=487.1[M+H]+(單Boc產物),387.0[M+H]+。
步驟3：{(1r,3R,4r,5S)-6'-異戊基-4-甲氧基-3,5-二甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
在85℃下加熱雙-N-第三丁氧羰基-{(1r,3R,4r,5S)-6'-異戊基-4-甲氧基-3,5-二甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺}(1.0g)於含7M NH3之MeOH(25mL)及水(2mL)中之溶液16小時，冷卻至室溫且蒸發。將殘餘物溶解於DCM(5mL)中，用TFA(0.2mL)處理且在室溫下攪拌3小時。混合物用DCM(25mL)稀釋且用NaHCO3飽和水溶液(2×10mL)洗滌，經K2CO3乾燥且經矽藻土過濾。蒸發濾液且藉由製備型TLC(含5% MeOH之DCM)，隨後HPLC(11mg)純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.92(6H,d),0.96-1.00(6H,t),1.25-1.30(2H,m),1.44-1.51(4H,m),1.54-1.60(1H,m),1.63-1.71(2H, m),2.29-3.34(1H,t),2.55-2.59(2H,t),2.68(1H,d),2.89(1H,d),2.99(2H,s),3.43(3H,s),4.3(2H,br),7.00-7.08(3H,m).13C NMR(400MHz,CDCl3)：18.92,19.10,22.55,22.59,27.84,29.70,33.83,34.48,34.82,37.83,38.42,39.49,41.09,50.19,58.98,82.82,91.79,122.62,124.80,127.69,137.84,142.03,147.14,159.45。LCMS：rt=8.043min,m/z=387.1[M+H]+，純度=95.0%。
化合物45：{(1r,4r)-4-甲氧基-6'-(3,3,3-三氟丙氧基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
步驟1：
在100℃加熱6'-溴-4-甲氧基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮(185mg，0.60mmol)、氯化烯丙基鈀二聚體(11mg，0.030mmol)、Rockphos(28mg，0.060mmol)、3,3,3-三氟丙-1-醇(274mg，2.40mmol)、碳酸銫(391mg，1.20mmol)於甲苯(5mL)中之混合物18小時，冷卻至室溫且經棉絮過濾。濃縮濾液留下褐色膠狀物(305mg)。重力層析(Si 4g濾芯，含0-5% EtOAc之DCM)獲得淺黃色固體(197mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.30-1.40(2H,m),1.45-1.52(2H,m),1.72-1.80(2H,m),2.10-2.18(2H,m),2.63(2H，六重峰),2.95(2H,s),3.20-3.30(1H,m),3.38(3H,s),4.21(2H,t),7.15(1H,d),7.19(1H,dd),7.35(1H,d)。
步驟2：
在N2下，在室溫下，鎂屑(55mg，2.3mmol)於Et2O(2.5mL)中之懸浮液用碘處理且攪拌直至褐色消失。經15分鐘逐滴添加碘甲烷-d3(0.14mL，2.28mmol)於Et2O(2.5mL)中之溶液。攪拌所得溶液1小 時，用4-甲氧基-6'-(3,3,3-三氟丙氧基)螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮(390mg，1.14mmol)於Et2O(5mL)中之溶液處理且在室溫下攪拌18小時。用NH4Cl飽和水溶液處理混合物，分離各層且用Et2O(2×10mL)萃取水相。經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且蒸發留下黃色糊漿(420mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS：rt=3.21min,m/z=312[M+H]+(所要產物減H2O減MeOH，即361-50=311)。
步驟3：
在室溫下，4-甲氧基-1'-(三氘化甲基)-6'-(3,3,3-三氟丙氧基)螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-醇(412mg，1.14mmol)於DCM(10mL)中之溶液用對甲苯磺酸(22mg，0.11mmol)處理，攪拌15分鐘，用水(10mL)處理且分離各層。用DCM(2×5mL)萃取水相，且經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且蒸發留下黃色油狀物(500mg)。重力層析(Si 10g濾芯，含0-5% EtOAc之DCM)獲得黃色油狀物(373mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.33-1.46(2H,m),1.50-1.67(4H,m),2.01-2.08(2H,m),2.55-2.68(2H,m),2.83(2H,s),3.20-3.28(1H,m),3.38(3H,s),4.19(2H,t),4.90(1H,s,22%),4.92(1H,s,6%),5.42(1H,s,22%),5.43(1H,6%),6.80(1H,dd),6.95(1H,d)及7.13(1H,d)。
步驟4：
在22℃下，1'-(二氘化亞甲基)-4-甲氧基-6'-(3,3,3-三氟丙氧基)螺[環己烷-1,2'-茚滿](373mg，1.09mmol)於THF(3.75mL)及ACN(3.75mL)中之溶液用異氰酸銀(489mg，3.27mmol)及分子碘(415mg，1.63mmol)處理。攪拌所得懸浮液1小時，經矽藻土過濾且濃縮留下黃色固體。將固體再溶解於THF(5mL)中且添加氫氧化銨(1mL)。在室溫下攪拌混合物18小時，濃縮且將殘餘物分配於EtOAc(20mL)與H2O(20mL)之間。有機層用NaHCO3飽和水溶液(10mL)洗滌、乾燥(Na2SO4)且蒸發留下黃色膠狀物(440mg)。急驟層析[10g Si濾芯，0- 10%(含0.1M NH3之MeOH)及DCM]獲得黃色膠狀物(390mg)，其藉由急驟層析進一步純化獲得白色泡沫(290mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.12-1.33(3H,m),1.37-1.53(3H,m),1.88-1.96(2H,m),2.47-2.59(2H,m),2.61(1H,d),2.81(1H,d),3.00-3.09(1H,m),3.25(3H,s),3.59(2H,bd s),4.02(1H,s,22%),4.05(1H,s,6%),4.10(2H,t),4.45(1H,s,22%),4.48(1H,s,6%),6.67(1H,dd),6.71(1H,d)及7.02(1H,d)。LCMS：rt=2.84min,m/z=399/400/401[M+H]+。
化合物46：{5-((1r,4r)-2"-胺基-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-6'-基)菸鹼腈甲酸鹽}
根據通用程序1，使用(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺(122mg，0.33mmol)及(5-氰基-3-吡啶基)酸(49mg，0.33mmol)製備標題化合物(49mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.31-1.45(3H,m),1.50-1.66(3H,m),2.02-2.12(2H,m),3.05(2H,q),3.16-3.27(m,1H),3.37(3H,s),4.67(1H,d),5.04(1H,d),7.46(1H,d),7.68(1H,dd),7.74(1H,d),8.49(1H,s),8.88(1H,s)及9.08(1H,s)。LCMS：rt=2.54min,m/z=389[M+H]+，純度=100%。
化合物47：{(1r,1'R,4R)-4-甲氧基-6'-(嘧啶-5-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺甲酸鹽}
根據通用程序1，使用(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H- 二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺(61mg，0.17mmol)及嘧啶-5-基酸(41mg，0.33mmol)製備標題化合物(57mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.30-1.46(3H,m),1.52-1.70(3H,m),2.02-2.13(2H,m),3.06(2H,q),3.16-3.27(1H,m),3.37(3H,s),4.75(1H,d),5.12(1H,d),7.49(1H,d),7.72(1H dd),7.78(1H,d),9.09(2H,d)及9.14(1H,d)。LCMS：rt=2.40min,m/z=365[M+H]+，純度=100%。
化合物48：{(1r,4r)-4-甲氧基-6'-(5-甲基吡啶-3-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺甲酸鹽}
根據通用程序1，使用(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(83mg，0.23mmol)及(5-甲基-3-吡啶基)酸(31mg，0.23mmol)製備標題化合物(14mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.31-1.46(3H,m),1.51-1.69(3H,m),2.02-2.12(2H,m),2.43(3H,s),3.03(2H,q),3.15-3.26(1H,m),3.37(3H,s),7.42(1H,d),7.63(1H,d),7.68(1H,s),7.94(1H,s),8.36(1H,s)及8.59(1H,s)。LCMS：rt=2.24min,m/z=380[M+H]+,98.9%。
化合物49：4種非對映異構體{3-((1S,3S,4S)-2"-胺基-4-羥基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-6'-基-5",5"-d 2 )-5-甲氧基苯甲腈TFA鹽之混合物}
步驟1：3-((1S,3S,4S)-2"-胺基-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-6'-基-5",5"-d2)-5-甲氧基苯甲腈
在N2下，在室溫下，(1S,3S,4S)-6'-溴-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(200mg，0.080mmol)、1,1-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(22mg，0.030mmol)及3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(86mg，0.33mmol)於1,4-二噁烷(6mL)中之混合物用K2CO3(137mg，0.99mmol)於水(1mL)中之溶液處理，在100℃下加熱20小時且冷卻至室溫。添加Deloxan(Pd清除樹脂)(鏟端)且攪拌混合物30分鐘。過濾懸浮液且用DCM(30mL)洗滌。濃縮深褐色濾液留下黑色殘餘物(338mg)，將其藉由急驟管柱層析(含20-100% EtOAc之石油醚)純化獲得黃色油狀物(150mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.76-1.32(15H,m),1.33-1.79(4H,m),2.80(1H,t),2.99(1H,t),3.14-3.26(1H,m),3.85(3H,s),7.04-7.07(1H,m),7.25-7.43(10H,m),7.64-7.71(5H,m)。LCMS：rt=5.68min,m/z=658/659[M+H]+。
步驟2：4種非對映異構體{3-((1S,3S,4S)-2"-胺基-4-羥基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-6'-基-5",5"-d 2 )-5-甲氧基苯甲腈}之混合物
3-((1S,3S,4S)-2"-胺基-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-6'-基-5",5"-d2)-5-甲氧基苯甲腈(150mg，0.060mmol)於THF(5mL)中之溶液用氟化四丁基銨(THF中之1M)(0.63mL，0.63mmol)處理，在N2下在室溫下攪拌24小時，用額外氟化四丁基銨(THF中之1.0M)(1.26mL，1.26mmol)處理，其添加至混合物中且在40℃下繼續攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫， 用H2O(80mL)處理且用DCM(2×100mL)萃取。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，且蒸發獲得深褐色油狀物。在二氧化矽(40g濾芯，溶離DCM+MeOH 2-5%)上純化獲得兩種產物。
第1產物(外消旋物)：藉由HPLC(ACN/H2O+0.1% TFA)進一步純化獲得第一非對映異構體(14mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.03(3H,d),1.24(1H,t),1.39-1.68(5H,m),1.91-1.97(1H,m),3.01-3.13(3H,m),3.90(3H,s),7.28(1H,dd),7.43(1H,d),7.47(1H,dd),7.59(1H,dd),7.66(1H,dd),7.71(1H,d)。LCMS：rt=3.30min,m/z=420[M+H]+，純度=98%。
第2產物(外消旋物)：藉由HPLC(ACN/H2O+0.1% TFA)進一步純化獲得第一非對映異構體(8mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.97-1.14(4H,m),1.47-1.65(5H,m)1.91-1.98(1H,m),2.99-3.16(3H,m),3.90(3H,s),7.28(1H,dd),7.43(1H,d),7.47(1H,dd),7.59(1H,dd),7.66(1H,dd),7.72(1H,d)。LCMS：rt=3.37min,m/z=420[M+H]+，純度=100%。
化合物50：{(1r,4r)-4-甲氧基-6'-(嘧啶-5-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺甲酸鹽}
根據通用程序1，使用(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺(122mg，0.33mmol)及嘧啶-5-基酸(42mg，0.33mmol)製備標題化合物(85mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.32-1.46(3H,m),1.51-1.68(3H,m),2.02-2.12(2H,m),3.05(2H,q),3.17-3.27(1H,m),3.37(3H,s),4.70(1H,d),5.07(1H,d),7.48(1H,),7.69(1H,dd),7.76(1H,d),9.08(2H,s)及 9.12(1H,s)。LCMS：rt=2.35min,m/z=365[M+H]+，純度=100%。
化合物51：{(1r,4r)-6'-異戊基-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺}
(1r,4r)-4-甲氧基-6'-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺(67mg，0.19mmol)於MeOH(10mL)中之溶液用10% Pd-C(20mg)處理，在室溫下，在H2下，在大氣壓下攪拌2小時，用10% Pd-C(20mg)處理，在室溫下再攪拌18小時，過濾且濃縮。藉由HPLC(FractionLynx，0.1%甲酸，ACN)純化獲得呈白色固體狀之標題化合物(41mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.93(6H,d),1.21-1.40(3H,m),1.42-1.60(6H,m),1.95-2.05(2H,m),2.59(2H,t),2.84(2H,q),3.10-3.19(1H,m),3.35(3H,s),4.22(1H,d),4.65(1H,d),7.01-7.12(4H,m)。LCMS：rt=2.84min,m/z=357[M+H]+，純度=100%。
化合物52：{3-((1r,3R,4r,5S)-2"-胺基-4-甲氧基-3,5-二甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-6'-基-5",5"-d 2 )-5-氯苯甲腈}
在N2下，在130℃下，在微波反應器中加熱(1r,3R,4r,5S)-6'-溴-4-甲氧基-3,5-二甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(150mg)、3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(200mg)、碳酸銫(371mg)、肆(三苯基膦)鈀(66mg)與DMF(3mL)之 混合物1小時。混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾且蒸發。藉由製備型-TLC(含5% MeOH之DCM)及HPLC純化粗產物獲得標題化合物(14mg，固體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.99-1.02(6H,dd),1.25-1.34(2H,dd),1.45-1.59(2H,m),1.63-1.69(2H,m),2.32-2.37(1H,t),2.79(1H,d),3.00(1H,d),3.45(3H,s),4.25(2H,br),7.29(1H,d),7.37-7.39(2H,m),7.56-7.57(1H,t),7.73-7.74(1H,t),7.77-7.79(1H,t)。LCMS：rt=7.76min,m/z=452.0[M+H]+，純度=98.0%。
化合物53：{(E)-2"-胺基-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -6'-甲醛O-丙基肟}
(1r,4r)-2"-胺基-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-6'-甲醛(0.10g，0.32mmol)於EtOH(10mL)中之溶液用1-(胺基氧基)丙烷鹽酸鹽(0.07g，0.65mmol)及三乙胺(0.14mL，1.0mmol)處理且在室溫下攪拌5小時。濃縮混合物，用DCM(50ml)處理，用水(3×25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發。在二氧化矽(12g濾芯，溶離DCM+MeOH 0-6%)上純化，隨後藉由製備型RP-HPLC(溶離ACN/水+0.1% TFA)純化，獲得標題化合物(20mg，乾燥膜)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.95(3H,t),1.21-1.38(3H,m),1.44-1.53(2H,m),1.59-1.65(1H,m),1.68-1.75(2H,m),1.99-2.07(2H,m),2.75(1H,d),2.97(1H,d),3.08-3.16(1H,m),3.34(3H,s),4.09(2H,t),7.18(1H,d),7.37(1H,d),7.51(1H,s),8.03(1H,s)。LCMS：rt=2.89min,m/z=374[M+H]+。
化合物56：{(E)-2"-胺基-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -6'-甲醛O-乙基肟}
在室溫下，(1r,4r)-2"-胺基-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-6'-甲醛(0.10g，0.32mmol)於EtOH(10mL)中之溶液用乙氧基胺鹽酸鹽(0.06g，0.65mmol)及三乙胺(0.14mL，1.0mmol)處理且攪拌5小時。真空濃縮混合物，用DCM(50mL)處理且用水(3×25mL)洗滌。將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾且蒸發。在二氧化矽(12g濾芯，DCM+MeOH 0-6%)上純化，隨後藉由HPLC(Xterra,ACN/水+0.1% TFA)及HPLC(Xterra,ACN/水+0.2% NH4OH)純化，獲得呈乾燥膜狀之標題化合物(20mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.20-1.65(9H,m),1.95-2.07(2H,m),2.76(1H,dd),2.96(1H,dd),3.06-3.16(1H,m),3.33-3.36(3H,m),4.16-4.22(2H,m),7.17-7.25(1H,m),7.36-7.39(1H,m),7.50(1H,d),8.02(1H,d)。LCMS：rt=2.96min,m/z=360[M+H]+。
化合物57：{(1R,3R,4R)-2"-胺基-3-甲基-6'-(嘧啶-5-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -4-醇TFA鹽}
步驟1：(1R,3R,4R)-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-甲基-6'-(嘧啶-5-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺
根據通用程序1，使用(1R,3R,4R)-6'-溴-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺及(1S,3S,4S)-6'-溴-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(200mg， 0.082mmol)及嘧啶-5-基酸(81mg，0.66mmol)製備標題化合物(198mg，褐色油狀物，4種非對映異構體之混合物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.76-1.78(22H,m),2.81(1H,t),3.02(1H,t),3.16-3.28(1H,m),7.26-7.44(10H,m),7.60-7.72(3H,m),8.88(2H,s),9.13(1H,s)。LCMS：rt=4.81min,m/z=605[M+H]+。
步驟2：{(1R,3R,4R)-2"-胺基-3-甲基-6'-(嘧啶-5-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-4-醇}
(1R,3R,4R)-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-甲基-6'-(嘧啶-5-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(198mg，0.080mmol)於THF(5mL)中之溶液用氟化四丁基銨(THF中1.0M)(0.76mL，2.62mmol)處理，在N2下，在40℃下攪拌18小時，用額外氟化四丁基銨(THF中1.0M)(0.76mL，2.62mmol)處理且攪拌48小時。混合物用水(80mL)處理且用DCM(2×100mL)萃取。乾燥(Na2SO4)且蒸發經合併之有機層獲得深褐色油狀物。在二氧化矽(40g濾芯，DCM+MeOH 2-6%)上純化獲得呈非對映異構體之混合物的所要產物。藉由HPLC(Xterra，ACN/水+0.1% TFA)進一步純化獲得2種產物。
第1產物：澄清油狀物(51mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.96-1.07(3H,m),1.21-1.31(1H,m),1.39-1.84(5H,m),1.90-1.99(1H,m),3.02-3.18(3H,m),7.49(1H,m),7.72-7.85(2H,m),9.09(2H,br,s),9.15(1H,br,s)。LCMS rt=2.62min,m/z=367[M+H]+，純度=98%。
第2產物：白色固體(26mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm0.99-1.15(4H,m),1.50-1.65(5H,m)1.91-2.00(1H,m),3.05-3.18(3H,m),7.48-7.53(1H,m),7.72-7.85(2H,m),9.09(1H,br,s),9.16(1H,br,s)。LCMS：rt=2.69min,m/z=367[M+H]+，純度=98%。
化合物58：{3-((1R,3R,4R)-2"-胺基-4-羥基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-6'-基-5",5"-d 2 )-5-甲氧基苯甲腈TFA鹽}
3-((1R,3R,4R)-2"-胺基-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-6'-基-5",5"-d2)-5-甲氧基苯甲腈(150mg，0.060mmol)於THF(5mL)中之溶液用氟化四丁基銨(THF中之1.0M，0.63mL，0.63mmol)處理，在N2下在室溫下攪拌24小時，用額外氟化四丁基銨(THF中1.0M，0.63mL，0.63mmol)處理，攪拌12小時，用氟化四丁基銨(THF中1.0M，0.63mL，0.6300mmol)處理且在40℃下攪拌12小時。混合物用水(80mL)處理且用DCM(2×100mL)萃取。經合併之有機層乾燥(Na2SO4)且蒸發獲得深褐色油狀物。在二氧化矽(40g濾芯，DCM+MeOH 2-5%)上純化獲得兩種產物。
第1產物：藉由HPLC(Xterra,ACN/水+0.1% TFA)純化獲得白色固體(14mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.03(3H,d),1.24(1H,t),1.39-1.68(5H,m),1.91-1.97(1H,m),3.01-3.13(3H,m),3.90(3H,s),7.28(1H,dd),7.43(1H,d),7.47(1H,dd),7.59(1H,dd),7.66(1H,dd),7.71(1H,d)。LCMS：rt=3.30min,m/z=420[M+H]+，純度=98%。
第2產物：藉由HPLC(Xterra,ACN/水+0.1% TFA)純化獲得乾燥膜(8mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.97-1.14(4H,m),1.47-1.65(5H,m)1.91-1.98(1H,m),2.99-3.16(3H,m),3.90(3H,s),7.28(1H, dd),7.43(1H,d),7.47(1H,dd),7.59(1H,dd),7.66(1H,dd),7.72(1H,d)。LCMS：rt=3.37min,m/z=420[M+H]+，純度=100%。
化合物59：(1r,4r)-4-甲氧基-6'-(噠嗪-3-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺
步驟1：((1r,4r)-6'-(6-氯噠嗪-3-基)-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-基)胺基甲酸第三丁酯
((1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-基)胺基甲酸第三丁酯(232mg，0.50mmol)、(dppf)PdCl2(33mg，0.050mmol)、乙酸鉀(147mg，1.50mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,3,2-二氧硼(253mg，1.0mmol)於DMF(5mL)中之混合物用N2脫氣，在60℃加熱18小時且冷卻至室溫。混合物用3,6-二氯噠嗪(111mg，0.75mmol)及Cs2CO3(488mg，1.50mmol)於水(2mL)中之溶液處理，在60℃加熱8小時且冷卻至室溫。混合物用另外3,6-二氯噠嗪(111mg，0.75mmol)、(dppf)PdCl2(33mg，0.050mmol)及Cs2CO3(244mg，0.75mmol)處理，在60℃加熱18小時且冷卻至室溫。蒸發混合物，且將殘餘物溶解於DCM(30mL)中且用水(30mL)洗。分離有機層，乾燥(Na2SO4)且蒸發，留下黑色油狀物(630mg)。急驟層析(12g Si濾芯，2.5%(0.1N NH3(MeOH/DCM)獲得淡褐色膠狀物(165mg)，其用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.25-1.55(5H,m),1.44(9H,s),1.62-1.70(1H,m),1.98-2.08(2H,m),2.82(1H,d),3.04(1H,s),3.04(1H,d),3.04-3.14(1H,m),3.32(3H,s),4.22(1H,d),4.68(1H,d),7.35(1H,d),7.55(1H,d),8.00(1H,d)及7.92-7.98(2H,m)。LCMS：rt= 3.02min,m/z=499/501[M+H]+(單-Boc)。
步驟2：(1r,4r)-4-甲氧基-6'-(噠嗪-3-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺
10% Pd/CaCO3(111mg，0.050mmol)及((1r,4r)-6'-(6-氯噠嗪-3-基)-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-基)胺基甲酸第三丁酯(131mg，0.26mmol)於MeOH(10mL)中之懸浮液在H2下劇烈攪拌2小時，經矽藻土過濾且用MeOH(5mL)洗。蒸發濾液，留下深紅色膠狀物(121mg)，將其溶解於DCM(2mL)及TFA(0.2mL)中。混合物在室溫攪拌5小時且蒸發，留下深褐色膠狀物(240mg)，使其進行HPLC(0.1%甲酸水溶液/ACN)。藉由急驟層析(Si 4g濾芯，10%含0.1M NH3之MeOH/DCM)進一步純化，獲得乳膏狀固體(35mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.12-1.38(3H,m),1.40-1.52(2H,m),1.58-1.67(1H,m),1.90-2.04(2H,m),2.79(1H,d),2.98(1H,d),3.02-3.13(1H,m),3.30(3H,s),4.29(1H,d),4.54(1H,d),7.29(1H,d),7.45(1H,dd),7.76-7.84(2H,m),7.98(1H,d)及9.06(1H,d)。LCMS：rt=2.31min,m/z=365[M+H]+，純度=100%。
化合物60：{(E)-1-((1r,4r)-2"-胺基-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-6'-基-5",5"-d 2 )乙-1-酮O-(3,3,3-三氟丙基)肟}
步驟1：
1-((1r,4r)-2"-胺基-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-6'-基-5",5"-d2)乙-1-酮(0.11g，0.17mmol)於EtOH(10mL)中之溶液用O-(3,3,3-三氟丙基)羥胺鹽酸鹽(0.06g，0.35mmol)及三乙胺(0.08mL，0.54mmol)處理且在室溫下攪拌5小時。蒸發混合物且將殘餘物 溶解於DCM(50mL)中，用水(3×25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發。藉由HPLC(Xterra，ACN/水+0.2% NH4OH)純化獲得呈乾燥膜狀之標題化合物(30mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.20-1.65(6H,m),1.95-2.02(2H,m),2.15(3H,s),2.40-3.30(2H,m),2.44-2.56(2H,m),2.71(1H,d),2.97(1H,d),3.05-3.11(1H,m),3.29(3H,s),4.34(2H,t),7.16(1H,d),7.46(1H,d)。LCMS：rt=3.13min,m/z=442[M+H]+。
化合物61：{(E)-2"-胺基-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -6'-甲醛O-環丁基肟}
步驟1：
用O-環丁基羥胺鹽酸鹽(0.08g，0.65mmol)及三乙胺(0.14mL，1mmol)處理(1r,4r)-2"-胺基-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-6'-甲醛(0.10g，0.32mmol)於EtOH(10mL)中之溶液且在室溫下攪拌5小時。真空濃縮混合物，用DCM(50mL)處理且用水(3×25mL)洗滌。乾燥(Na2SO4)且蒸發有機相。藉由HPLC(Xterra，溶離ACN/水+0.2% NH4OH)純化獲得呈乾燥膜狀之標題化合物(40mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.13-1.33(3H,m),1.38-1.46(2H,m),1.48-1.59(2H,m),1.67-1.77(1H,m),1.90-2.00(2H,m),2.02-2.13(2H,m),2.21-2.29(2H,m),2.35-3.15(2H,m),2.69(1H,d),2.87(1H,d),3.01-3.10(1H,m),3.29(3H,s),4.68(1H,q),7.11(1H,d),7.30(1H,dd),7.42(1H,d),7.99(1H,s)。LCMS：rt=3.06min,m/z=386[M+H]+。
化合物62：{(1r,4r)-4-甲氧基-6'-(噠嗪-4-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷- 1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺甲酸鹽}
根據通用程序1，使用(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺(122mg，0.33mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噠嗪(68mg，0.33mmol)製備標題化合物(49mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.29-1.45(3H,m),1.50-1.65(3H,m),2.02-2.12(2H,m),3.05(2H,q),3.16-3.27(1H,m),3.37(3H,s),4.67(1H,d),5.05(1H,d),7.51(1H,d),7.83(1H,dd),7.88(1H,d),8.02(1H,dd),9.20(1H,d)及9.56(1H,d)。LCMS：rt=2.31min,m/z=365[M+H]+,729[2M+H]+，純度=100%。
化合物63：{(1S,3S,4S)-2"-胺基-3-甲基-6'-(嘧啶-5-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -4-醇TFA鹽}
(1S,3S,4S)-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-甲基-6'-(嘧啶-5-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(198mg，0.080mmol)於THF(5mL)中之溶液用氟化四丁基銨(THF中1.0M，0.76mL，2.62mmol)處理，在N2下，在40℃下攪拌24小時，用額外氟化四丁基銨(THF中1.0M，0.76mL，2.62mmol)處理且攪拌48小時。混合物用水(80mL)處理且用DCM(2×100mL)萃取。乾燥(Na2SO4)且蒸發經合併之有機層獲得深褐色油狀物。在二氧化矽(40g濾芯，DCM+MeOH 2-6%)上純化獲得呈非對映異構體之混合物的所 要產物。藉由HPLC(Xterra,ACN/水+0.1% TFA)純化此混合物獲得兩種產物。
第1產物：澄清油狀物(51mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.96-1.07(3H,m),1.21-1.31(1H,m),1.39-1.84(5H,m),1.90-1.99(1H,m),3.02-3.18(3H,m),7.49(1H,m),7.72-7.85(2H,m),9.09(2H,br,s),9.15(1H,br,s)。LCMS：rt=2.62min,m/z=367[M+H]+，純度=98%。
第2產物：白色固體(26mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.99-1.15(4H,m),1.50-1.65(5H,m)1.91-2.00(1H,m),3.05-3.18(3H,m),7.48-7.53(1H,m),7.72-7.85(2H,m),9.09(1H,br,s),9.16(1H,br,s)。LCMS：rt=2.69min,m/z=367[M+H]+，純度=98%。
化合物64：{(1r,4r)-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺甲酸鹽}
(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺(100mg，0.27mmol)於MeOH(10mL)中之溶液用10% Pd/碳(29mg，0.030mmol)處理且在室溫下，在H2下攪拌21小時。經矽藻土過濾且蒸發混合物。藉由HPLC(FractionLynx,0.1%甲酸，ACN)純化獲得白色固體(38mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.28-1.43(m,3H),1.48-1.63(m,3H),2.00-2.10(m,2H),2.97(q,2H),3.15-3.25(m,1H),3.36(s,3H),4.59(d,1H),4.98(d,1H),7.25-7.40(m,4H)。LCMS：rt=2.53min,m/z=287[M+H]+，純度=100%。
化合物65：{(E)-1-((1r,4r)-2"-胺基-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷- 1,2'-茚-1',4"-噁唑]-6'-基-5",5"-d 2 )乙-1-酮O-乙基肟}
1-((1r,4r)-2"-胺基-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-6'-基-5",5"-d2)乙-1-酮(0.11g，0.17mmol)於EtOH(10mL)中之溶液用乙氧基胺鹽酸鹽(0.03g，0.35mmol)及三乙胺(0.08mL，0.54mmol)處理且在室溫下攪拌5小時。真空濃縮混合物，用DCM(50mL)處理且用水(3×25mL)洗滌。乾燥(Na2SO4)且蒸發有機相。純化HPLC Xterra，ACN/水+0.2% NH4OH)獲得呈乾燥膜狀之標題化合物(40mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.15-1.61(9H,m),1.70-2.50(2H,m),1.95-2.03(2H,m),2.12(3H,s),2.70(2H,d),2.96(2H,d),3.04-3.12(1H,m),3.29(3H,s),4.02(2H,t),7.16-7.18(1H,m),7.36-7.39(2H,m)。LCMS：rt=2.74min,m/z=374[M+H]+。
化合物66：{(1S,1'R,3S,4S)-6'-(5-氟吡啶-3-基)-4-(甲氧基-d 3 )-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-(甲氧基-d3)-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(35mg，0.09mmol)及5-氟吡啶-3-酸(50mg，0.18mmol)製備標題化合物(22mg，固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.94(3H,d),1.05(1H,t),1.27(1H,m),1.5-1.7(4H,m),2.08(1H,dq),2.73(1H,td),2.95(2H,ABq),7.33(1H,d),7.52(2H,br.s),7.90(1H,dt),8.41(1H,s),8.65(1H,s)，未觀測到2H。LCMS：rt=3.18min,m/z=401[M+ H]+，純度=97.5%。
化合物67：{(1R,1'R,3R,4R)-6'-(2-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(57mg，0.15mmol)及2-氟吡啶-3-酸(42mg，0.30mmol)製備標題化合物(42mg，固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.97(3H,d),1.24-1.38(3H,m),1.52-1.64(3H,m),2.08-2.16(1H,m),2.69-2.76(1H,m),2.94(2H,AB q),3.37(3H,s),7.33(1H,d),7.36-7.48(3H,m),8.03(1H,t)及8.15(1H,d)。LCMS：rt=3.25min,m/z=398[M+H]+，純度=98.3%。
化合物68：{(1S,1'R,3S,4S)-3-乙基-4-甲氧基-6'-(嘧啶-5-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-3-乙基-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(35mg，0.090mmol)及嘧啶-5-基酸(30mg，0.24mmol)製備標題化合物(22mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.82(3H,t),0.97(1H,t),1.10-1.20(1H,m),1.20-1.35(1H,m),1.35-1.65(4H,m),1.70-1.80(1H,m),2.11(1H,dt),2.82(1H,td),2.95(2H,ABq),3.37 (3H,s),7.39(1H,d),7.55(2H,m),9.04(2H,s),9.10(1H,s)，未觀測到2H。LCMS：rt=3.19min,m/z=395[M+H]+，純度=100%。
化合物69：{(1R,1'R,3R,4R)-4-甲氧基-3-甲基-6'-(吡嗪-2-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
在N2下，在室溫下，(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(35mg，0.09mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之溶液用Pd(PPh3)4(10.6mg，0.0100mmol)，隨後三丁基(吡嗪-2-基)錫烷(68mg，0.18mmol)處理，在100℃下加熱18小時且冷卻至室溫。添加Deloxan(Pd清除劑)且在室溫下攪拌混合物1小時，過濾且蒸發留下褐色油狀物(160mg)。藉由HPLC(Gilson，0.2% NH3/ACN)純化獲得呈絮狀白色固體之標題化合物(2mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.98(3H,d),1.24-1.38(3H,m),1.50-1.62(3H,m),2.08-2.14(1H,m),2.70-2.76(1H,m),2.97(2H,AB q),3.37(3H,s),7.38(1H,d),7.94(1H,dd),7.96(1H,s),8.50(1H,d),8.65(1H,d)及9.09(1H,s)。LCMS：rt=3.10min,m/z=381[M+H]+，純度=100%。
化合物70：(1S,1'R,3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基-6'-(4-甲基嘧啶-5-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基- 3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(19mg，0.05mmol)及4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶(65mg，0.15mmol)製備標題化合物(12mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.96(3H,d),1.03(1H,t),1.25-1.30(1H,m),1.45-1.7(4H,m),2.05-2.15(1H,m),2.50(3H,s),2.73(1H,td),2.98(2H,ABq),3.38(3H,s),7.24(2H,brs),7.38(1H,d),8.53(1H,s),8.97(1H,s)，未觀測到2H。LCMS：rt=3.03min,m/z=395[M+H]+，純度=98.2%。
化合物71：{(1S,1'R,3S,4S)-4-(甲氧基-d 3 )-3-甲基-6'-(嘧啶-5-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-(甲氧基-d3)-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(35mg，0.09mmol)及嘧啶-5-基酸(23mg，0.18mmol)製備標題化合物(22mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.96(3H,d),1.04(1H,t),1.22-1.34(1H,m),1.47-1.68(4H,m),2.08-2.14(1H,m),2.69-2.78(1H,m),2.95(2H,AB q),7.39(1H,d),7.55-7.59(2H,m),9.05(2H,s)及9.10(1H,s)。LCMS：rt=2.97min,m/z=384[M+H]+，純度=98.5%。
化合物72：{(1S,1'R,3S,4S)-4-(甲氧基-d 3 )-3-甲基-6'-(吡嗪-2-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
2-三丁基錫烷基)吡嗪(192mg，0.26mmol)、(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-(甲氧基-d3)-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(50mg，0.13mmol)、Pd(Ph3P)4(15mg，0.01mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之混合物用N2吹掃且在100℃下加熱12小時，冷卻至室溫，用Deloxan(Pd清除劑)及MeOH處理，在室溫下攪拌1小時，過濾且蒸發。藉由HPLC(Xbridge，ACN(30-95%)/水+0.2% NH3)純化獲得標題化合物(9mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.94(3H,d),1.05(1H,t),1.32(1H,qd),1.5-1.7(4H,m),2.08(1H,dq),2.73(1H,td),2.95(2H,ABq),7.36(1H,d),7.90-7.95(2H,m),8.48(1H,d),8.63(1H,d),9.06(1H,s)，未觀測到2H。LCMS：rt=3.06min,m/z=384[M+H]+，純度=97.5%。
化合物73：{(1R,1'R,3R,4R)-4-(甲氧基-d 3 )-3-甲基-6'-(嘧啶-5-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-(甲氧基-d3)-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(35mg，0.09mmol)及嘧啶-5-基酸(23mg，0.18mmol)製備標題化合物(29mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.97(3H,d),1.24-1.38(3H,m),1.50-1,64(3H,m),2.08-2.16(1H,m),2.69-2.76(1H,m),2.95(2H,AB q),7.39(1H,d),7.55(1H,s),7.56(1H,m),9.05(1H,s)及9.10(1H,s)。LCMS：rt=3.00min,m/z=384[M+H]+，純度= 98.6%。
化合物74：{(1S,1'R,3S,4S)-6'-(2-氟吡啶-3-基)-4-(甲氧基-d 3 )-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-(甲氧基-d3)-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(35mg，0.09mmol)及2-氟吡啶-3-酸(50mg，0.18mmol)製備標題化合物(20mg，固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.94(3H,d),1.05-1.30(1H,t),1.32(1H,qd),1.50-1.70(4H,m),2.08(1H,dq),2.73(1H,td),2.95(2H,ABq),7.33(1H,d),7.38(1H,m),7.42(2H,s),8.01(1H,t),8.14(1H,d)，未觀測到2H。LCMS：rt=3.22min,m/z=401[M+H]+，純度=98.1%。
化合物75：{(1R,1'R,3R,4R)-3-乙基-4-甲氧基-6'-(嘧啶-5-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-3-乙基-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(35mg，0.09mmol)及嘧啶-5-基酸(40mg，0.32mmol)製備標題化合物(20mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.83(3H,t),1.10-1.50(5H,m),1.55(1H,d),1.66(1H,d),1.75-1.85(1H,m),2.13(1H,d),2.82(1H,td),2.95(2H,ABq),3.37(3H,s),7.39(1H,d),7.55(2H,m),9.04(2H,s),9.10(1H,s)，未觀測到2H。LCMS：rt=3.11min,m/z =395[M+H]+，純度=99.1%。
化合物76：(1S,1'R,3S,4S)-6'-(2,5-二氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺
K2CO3(25mg，0.18mmol)、1,1-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(10mg，0.02mmol)、(2,5-二氟-3-吡啶基)酸(45mg，0.14mmol)及(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(19mg，0.05mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之混合物用水(0.5mL)處理且在N2下，在100℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，用MeOH稀釋，用Deloxan(Pd清除劑)處理，過濾且蒸發。藉由HPLC(Xbridge，ACN(30-70%)/水+0.2% NH3)純化獲得呈白色固體狀之標題化合物(10mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.96(3H,d),1.03(1H,t),1.30(1H,qd),1.45-1.7(4H,m),2.08(1H,dq),2.71(1H,td),2.95(2H,ABq),3.38(3H,s),7.34(1H,d),7.44(2H,br.s),7.86(1H,td),8.03(1H,s)，未觀測到2H。LCMS：rt=3.44min,m/z=416[M+H]+，純度=100%。
化合物77：(1r,1'R,4R)-4-甲氧基-6'-(5-甲基吡啶-3-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺甲酸鹽
根據通用程序1，使用(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-2"-胺(61mg，0.17mmol)及(5-甲基-3-吡 啶基)酸(46mg，0.33mmol)製備標題化合物(25mg，絮狀白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.25-1.44(3H,m),1.50-1.66(3H,m),2.00-2.11(2H,m),2.43(3H,s),2.99(2H,q),3.12-3.24(1H,m),3.36(3H,s),4.64(1H,d),4.95(1H,d),7.40(1H,d),7.59(1H,dd),7.61(1H,s),7.93(1H,s),8.35(1H,d)及8.58(1H,d)。LCMS：rt=2.22min,m/z=378[M+H]+，純度99.1%。
化合物78：(1R,1'R,3R,4R)-6'-(2-氟吡啶-3-基)-4-(甲氧基-d 3 )-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-(甲氧基-d3)-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(35mg，0.090mmol)及2-氟吡啶-3-酸(26mg，0.18mmol)製備標題化合物(26mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.97(3H,d),1.22-1.38(3H,m),1.50-1.63(3H,m),2.08-2.14(1H,m),2.68-2.76(1H,m),2.94(2H,AB q),7.33(1H,d),7.38-7.46(3H,m),8.04(1H,td)及8.15(1H,dd)。LCMS：rt=3.26min,m/z=401[M+H]+，純度99.4%。
化合物79：(1R,1'R,3R,4R)-6'-(5-氟吡啶-3-基)-4-(甲氧基-d 3 )-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-(甲氧基-d3)-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(35mg， 0.090mmol)及5-氟吡啶-3-酸(26mg，0.18mmol)製備標題化合物(25mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.97(3H,d),1.24-1.36(3H,m),1.48-1.62(3H,m),2.08-2.14(1H,m),2.69-2.76(1H,m),2.94(2H,AB q),7.35(1H,d),7.52(1H,d),7.53(1H,dd),7.90(1H,dt),8.42(1H,d)及8.66(1H,d)。LCMS：rt=3.26min,m/z=401[M+H]+，純度=99.2%。
化合物80：(1R,1'R,3R,4R)-4-(甲氧基-d 3 )-3-甲基-6'-(吡啶-3-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-(甲氧基-d3)-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(35mg，0.090mmol)及3-吡啶基酸(22mg，0.18mmol)製備標題化合物(25mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.97(3H,d),1.22-1.36(3H,m),1.50-1.62(3H,m),2.08-2.14(1H,m),2.69-2.76(1H,m),2.93(2H,AB q),7.34(1H,d),7.49-7.53(2H,m),8.07(1H,dd),8.48(1H,d)及8.76(1H,d)。LCMS：rt=2.74min,m/z=383[M+H]+，純度=98.7%。
化合物81：(1R,1'R,3R,4R)-4-(甲氧基-d 3 )-3-甲基-6'-(吡嗪-2-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺
在N2下，(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-(甲氧基-d3)-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(35mg，0.09mmol)於 1,4-二噁烷(3mL)中之溶液用Pd(PPh3)4(15mg，0.010mmol)，隨後三丁基(吡嗪-2-基)錫烷(96mg，0.26mmol)處理。在100℃加熱混合物18小時，冷卻至室溫，用Deloxan(Pd清除劑)處理且在室溫下攪拌1小時。過濾混合物且蒸發留下褐色油狀物(約160mg)。藉由HPLC(Gilson，0.2% NH3/ACN)純化獲得絮狀白色固體(7mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.98(3H,d),1.22-1.38(3H,m),1.48-1.62(3H,m),2.06-2.12(1H,m),2.68-2.76(1H,m),2.96(2H,AB q),7.38(1H,d),7.94(1H,dd),7.96(1H,s),8.50(1H,d),8.65(1H,dd),9.08(1H,d)。LCMS：rt=3.11min,m/z=384[M+H]+，純度=98.2%。
化合物82：(1r,4r)-4-甲氧基-6'-(嘧啶-5-基)-5",6"-二氫-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-[1,3]噁嗪]-6",6"-d 2 -2"-胺TFA鹽
(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5",6"-二氫-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-[1,3]噁嗪]-6",6"-d2-2"-胺(35mg，0.090mmol)及嘧啶-5-基酸(25mg，0.20mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之混合物用含1,1-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(16mg，0.020mmol)及K2CO3(60mg，0.43mmol)之水(1mL)處理。在N2下，在100℃下，加熱混合物3小時，冷卻至室溫，用1M HCl水溶液酸化。藉由HPLC(Xterra，ACN(10-70%)/水+0.1% TFA)純化獲得呈吸濕性固體狀之標題化合物(14mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 1.4-1.6(4H,m),1.7(1H,td),1.8(1H,d),2.1(2H,brt),2.24(1H,d),2.58(1H,d),3.00(1H,d),3.16(1H,d),3.20(1H,m),3.37(3H,s),7.50(1H,d),7.70(1H,dd),7.73(1H,d),9.08(2H,s),9.14(1H,s)，未觀測到3H。LCMS：rt=2.4min,m/z=381[M+H]+，純度=100%。
化合物83：3-((1r,4r)-2"-胺基-4-甲氧基-5",6"-二氫-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-[1,3]噁嗪]-6'-基-6",6"-d 2 )-5-氯苯甲腈TFA鹽
在N2下，1,1-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(15mg，0.020mmol)、(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5",6"-二氫-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-[1,3]噁嗪]-6",6"-d2-2"-胺(65mg，0.17mmol)及3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(110mg，0.42mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物用K2CO3(80mg，0.58mmol)於水(1mL)中之溶液處理，在100℃下加熱18小時，且用Deloxan(Pd清除樹脂)處理。攪拌混合物30分鐘，過濾且蒸發留下褐色殘餘物。藉由HPLC(Xterra，ACN(10-70%)/水+0.1%TFA)純化獲得呈固體狀之標題化合物(3mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.28-1.55(4H,m),1.60(1H,td),1.68(1H,brd),2.00-2.15(2H,m),2.22(1H,d),2.58(1H,d),3.00(1H,d),3.18(1H,d),3.20(1H,m),3.37(3H,s),7.45(1H,d),7.68(1H,d),7.70(1H,s),7.77(1H,s),7.99(2H,m)，未觀測到3H。LCMS：rt=3.55min,m/z=346/348[M+H]+，純度=100%。
化合物84：5-((1r,4r)-2"-胺基-4-甲氧基-5",6"-二氫-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-[1,3]噁嗪]-6'-基-6",6"-d 2 )菸鹼腈雙TFA鹽
根據通用程序1，使用(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5",6"-二氫-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-[1,3]噁嗪]-6",6"-d2-2"-胺(110mg，0.29mmol) 及(5-氰基-3-吡啶基)酸(85mg，0.57mmol)製備標題化合物(25mg，固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.30-1.55(4H,m),1.60(1H,td),1.70(1H,brd),2.00-2.15(2H,brt),2.24(1H,d),2.59(1H,d),3.00(1H,d),3.16(1H,d),3.20(1H,m),3.37(3H,s),7.49(1H,d),7.70(1H,d),7.72(1H,s),8.50(1H,s),8.88(1H,br.s),9.09(1H,br.s)，未觀測到4H。LCMS：rt=3.10min,m/z=405[M+H]+，純度=95.1%。
化合物85：3-((1r,4r)-2"-胺基-4-甲氧基-5",6"-二氫-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-[1,3]噁嗪]-6'-基-6",6"-d 2 )-5-甲氧基苯甲腈TFA鹽
根據通用程序1，使用(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5",6"-二氫-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-[1,3]噁嗪]-6",6"-d2-2"-胺(100mg，0.17mmol)及3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(80mg，0.31mmol)製備標題化合物(22mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 1.35-1.55(4H,m),1.60(1H,td),1.70(1H,brd),2.00-2.20(2H,m),2.27(1H,d),2.56(1H,d),3.00(1H,d),3.20(1H,d),3.25(1H,m),3.37(3H,s),3.90(3H,s),7.26(1H,dd),7.42(1H,d),7.46(1H,t),7.58(1H,t),7.61(1H,s),7.62(1H,dd)，未觀測到3H。LCMS：rt=3.47min,m/z=434[M+H]+。
化合物86：(1'R,4'S)-4'-甲氧基-6"-(嘧啶-5-基)-3"H,5'''H-三螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2"-茚-1",4'''-噁唑]-5''',5'''-d2-2'''-胺與(1'S,4'R)-4'-甲氧基-6"-(嘧啶-5-基)-3"H,5'''H-三螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2"-茚-1",4'''-噁唑]-5''',5'''-d 2 -2'''-胺之混合物
根據通用程序1，使用(1'R,4'S)-6"-溴-4'-甲氧基-3"H,5'''H-三螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2"-茚-1",4'''-噁唑]-5''',5'''-d2-2'''-胺；(1'S,4'R)-6"-溴-4'-甲氧基-3"H,5'''H-三螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2"-茚-1",4'''-噁唑]-5''',5'''-d2-2'''-胺(35mg，0.09mmol)及嘧啶-5-基酸(22mg，0.18mmol)製備標題化合物(22mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm-0.09至-0.01(1H,m),0.20-0.29(1H,m),0.56-0.63(1H,m),0.71-0.79(1H,m),0.88-0.96(1H,m),1.23-1.47(2.5H,m),1.51-1.71(1.5H,m),1.83-1.89(0.5H,m),2.01-2.10(1.5H,m),2.91-3.20(2H,m),3.21-3.28(1H,m),3.29(3H,d),7.38(1H,dd),7.53-7.58(2H,m),9.04(2H,s),9.10(1H,s)。LCMS：rt=3.16min,m/z=383[M+H]+，純度=99.2%。
化合物87：(1'R,4'S)-4'-甲氧基-6"-(吡啶-3-基)-3"H,5'''H-三螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2"-茚-1",4'''-噁唑]-5''',5'''-d 2 -2'''-胺與(1'S,4'R)-4'-甲氧基-6"-(吡啶-3-基)-3"H,5'''H-三螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2"-茚-1",4'''-噁唑]-5''',5'''-d 2 -2'''-胺之混合物
根據通用程序1，使用(1'R,4'S)-6"-溴-4'-甲氧基-3"H,5'''H-三螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2"-茚-1",4'''-噁唑]-5''',5'''-d2-2'''-胺；(1'S,4'R)-6"-溴-4'-甲氧基-3"H,5'''H-三螺[環丙烷-1,3'-環己烷-1',2"-茚-1",4'''-噁 唑]-5''',5'''-d2-2'''-胺(35mg，0.090mmol)及3-吡啶基酸(22mg，0.18mmol)製備標題化合物(24mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm-0.09至-0.01(1H,m),0.20-0.28(1H,m),0.55-0.62(1H,m),0.71-0.79(1H,m),0.89-0.96(1H,m),1.26-1.47(1.5H,m),1.51-1.70(1.5H,m),1.82-1.88(0.5H,m),2.00-2.10(1.5H,m),2.89-3.18(2H,m),3.20-3.26(1H,m),3.28(3H,d),7.33(1H,dd),7.46-7.52(3H,m),8.07(1H,dt),8.48(1H,dd),8.76(1H,t)。LCMS：rt=2.94min,m/z=382[M+H]+，純度=99.1%。
化合物88：3-(2'-胺基-2-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-6-基)-5-甲氧基苯甲腈
步驟1：2-(6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)-1,1-二甲基肼
6-溴茚滿-1-酮(5.00g，23mmol)於MeOH(35mL)及THF(35mL)中之懸浮液用1,1-二甲基肼(2.7mL，35mmol)及乙酸(0.7mL，12mmol)處理且在回流下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，蒸發且將殘餘物溶解於DCM中，藉由NaHCO3飽和水溶液洗滌及用DCM萃取。分離各層且用DCM萃取水相。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發。藉由管柱層析法(0-25% EtOAc/己烷)純化獲得標題化合物(4.1g，68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.66(6H,s),2.87-2.91(2H,m),2.97-3.01(2H,m),7.15-7.17(1H,m),7.41-7.44(1H,m),7.88(1H,s).MS：m/z=252.8[M+H]+。
步驟2：2-(6-溴-2-(3-甲氧基丙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)-1,1-二甲基 肼
在-78℃下，在N2下，用雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(THF中1M，2.2mL，2.2mmol)處理2-(6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)-1,1-二甲基肼(506mg，2mmol)於THF(5mL)中之溶液。攪拌混合物1小時，用1-溴-3-甲氧基丙烷(0.3mL，2.7mmol)於THF(5mL)中之溶液處理，攪拌1小時，且升溫至室溫，且攪拌12小時。蒸發混合物且將殘餘物溶解於EtOAc中，用NH4Cl飽和水溶液洗滌且用EtOAc(3×)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發。粗產物(540mg，83%)未經其他純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.43-1.98(3H,m),2.51-2.72(8H,m),2.87-3.01(2H,m),3.09-3.16(1H,m),3.30-3.41(4H,m),7.11-7.19(1H,m),7.39-7.48(1H,m),7.85-7.88(1H,d).MS：m/z=324.9[M+H]+。
步驟3：6-溴-2-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
2-(6-溴-2-(3-甲氧基丙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)-1,1-二甲基肼(540mg，1.66mmol)於THF(5mL)中之溶液用HCl(H2O中之2.5M溶液，10mL，25mmol)處理，加熱至50℃且攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，用H2O處理且用EtOAc(3×)萃取。乾燥(Na2SO4)且蒸發經合併之有機層。將殘餘物溶解於THF(5mL)中且添加至NaH(95%，50mg，1.98mmol)於THF(5mL)中冰冷卻之溶液中。在N2下，在0℃下，攪拌混合物30分鐘，用碘甲烷(0.30mL，4.82mmol)逐滴處理，升溫至室溫且攪拌12小時。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於EtOAc中且用H2O洗滌。用EtOAc萃取水相。經合併之有機萃取物用 鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發獲得粗產物。藉由管柱層析法(0-10% EtOAc/己烷)純化獲得標題化合物(110mg，22%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.21(3H,s),1.35-1.39(1H,m),1.41-1.54(1H,m),1.62-1.68(2H,m),2.81-3.08(2H,dd),3.28-3.32(5H,m),7.31-7.33(1H,m),7.67-7.69(1H,m),7.86(1H,d).MS：m/z=296.8[M+H]+。
步驟4：6-溴-2-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-1-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚
在N2下，在-30℃下，碘化甲基(三苯基)鏻(250mg，0.62mmol)於THF(5mL)中之混合物用正丁基鋰(己烷中2.5M溶液，0.25mL，0.63mmol)處理，攪拌45分鐘且用6-溴-2-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(110mg，0.37mmol)於THF(5mL)中之溶液逐滴處理。完成後，使混合物升溫至室溫且攪拌12小時，且用NH4Cl飽和水溶液淬滅。分離有機相且用EtOAc萃取水相。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發。藉由管柱層析(含0至5% EtOAc之己烷)純化殘餘物獲得標題化合物(96mg，87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.21(3H,s),1.43-1.56(4H,m),2.66-2.87(2H,dd),3.29-3.32(5H,m),4.93(1H,s),5.49(1H,s),7.07(1H,d),7.31(1H,d),7.57(1H,s).MS：m/z=216.8[M-Br]+。
步驟5：6-溴-2-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺
在室溫下，6-溴-2-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-1-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚(96mg，0.33mmol)於THF(2mL)及ACN(2mL)中之溶液用異氰酸 銀(146mg，0.97mmol)，隨後碘(124mg，0.49mmol)處理。在室溫下攪拌混合物4小時，經矽藻土過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於THF(2mL)中，用氫氧化銨(1mL)處理且在室溫下攪拌48小時。用EtOAc萃取混合物。分離各層且用EtOAc萃取水相。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(0-5% MeOH/DCM)純化殘餘物獲得標題化合物(76mg，66%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.87-1.00(3H,s),1.35-1.65(4H,m),2.49-2.88(2H,m),3.30-3.40(5H,m),4.03-4.52(2H,m),4.93(2H,br),7.00-7.05(1H,m),7.27-7.34(2H,m).MS：m/z=352.9[M+H]+。
步驟6：3-(2'-胺基-2-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-6-基)-5-甲氧基苯甲腈
在N2下，在室溫下，用肆(三苯基膦)鈀(0)(38mg，0.03mmol)處理6-溴-2-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺(76mg，0.22mmol)、3-甲氧基-5-氯苯基酸頻哪醇酯(84mg，0.32mmol)及磷酸鉀(138mg，0.65mmol)於1,4-二噁烷(2mL)及H2O(0.2mL)中之混合物。將反應混合物脫氣(氮氣鼓泡)15分鐘且加熱至100℃持續24小時。混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾且蒸發。藉由管柱層析(0-5% MeOH/DCM)純化殘餘物獲得標題化合物(30mg，34%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.92-1.06(3H,s),1.41-1.69(4H,m),2.60-3.02(2H,m),3.31-3.42(5H,m),3.87(3H,s),4.11-4.61(2H,m),4.81(2H,br.s),7.08(1H,s),7.22-7.30(2H,m),7.35-7.38(2H,m),7.43(1H,m).LCMS：m/z=406.0[M+H]+，純度=98.4%。
化合物89：3-(2'-胺基-2-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-5'H-螺 [茚-1,4'-噁唑]-6-基-5',5'-d 2 )-5-甲氧基苯甲腈
步驟1：6-溴-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
在-70℃下，向雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(5mL，5mmol)於THF(5mL)中之經攪拌溶液添加6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(1.06g，5.00mmol)於THF(5mL)中之溶液。在-70℃下攪拌混合物3小時，用四氫-4H-哌喃-4-酮(0.46mL，5.0mmol)逐滴處理，在-70℃下攪拌3小時，且倒入氯化銨飽和水溶液(20mL)中。分離各層且用EtOAc(20mL)萃取水層。乾燥(Na2SO4)且真空濃縮經合併之有機層留下金色糊漿(1.6g，未經進一步純化即用於下一步驟)。LCMS：rt=2.82m,m/z=263/265[M+H-H2O)]+。
步驟2：6-溴-2-(四氫-4H-哌喃-4-亞基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
在0℃下，向粗6-溴-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(1.56g，5.0mmol)於吡啶(16mL)中之經攪拌溶液中經5分鐘逐滴添加亞硫醯二氯(0.4mL，5.5mmol)。使混合物經12小時之時間段升溫至室溫且倒入1M HCl水溶液(100mL)中。深褐色混合物用DCM(2×50mL)萃取，乾燥(Na2SO4)且蒸發留下褐色固體(1.55g)。急驟層析(40g Si濾芯，含2.5% EtOAc之DCM)獲得黃色固體(1.01g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.46(2H,t),3.34(2H,t),3.60(2H,s)3.78(2H,t),3.84(2H,t),7.34(1H,d),7.65(1H,dd)及7.90(1H,d)。 LCMS：rt=3.29min,m/z=293/295[M+H]+。
步驟3：3-甲氧基-5-(3-側氧基-2-(四氫-4H-哌喃-4-亞基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)苯甲腈
在N2下，在100℃下，6-溴-2-(四氫-4H-哌喃-4-亞基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(703mg，2.40mmol)、1,1-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(78mg，0.12mmol)及3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(621mg，2.40mmol)於1,4-二噁烷(9mL)中之混合物用K2CO3(995mg，7.20mmol)於H2O(3mL)中之溶液處理1小時，且冷卻至室溫。添加Deloxan(Pd清除樹脂)，攪拌混合物30分鐘且真空濃縮。將殘餘物懸浮於DCM(60mL)中，過濾且蒸發留下黑色殘餘物(1.3g)。急驟層析(20g Si濾芯，含2.5-5% EtOAc之DCM)獲得淺黃色固體(624mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.44(2H,t),3.34(2H,t),3.67(2H,s),3.76(2H,t),3.82(2H,t),3.83(3H,s),7.08(1H,dd),7.29(1H,dd),7.42(1H,dd),7.52(1H,d),7.70(1H,dd)及7.91(1H,d)。LCMS：rt=3.37min,m/z=346[M+H]+。
步驟4：3-甲氧基-5-(3-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)苯甲腈
向3-甲氧基-5-(3-側氧基-2-(四氫-4H-哌喃-4-亞基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)苯甲腈(846mg，2.45mmol)於THF(35mL)中之經攪拌溶液中添加鈀/炭(85mg，0.040mmol)。在H2氛圍(氣球)下，在22℃下攪拌混合物66小時，經矽藻土過濾且真空濃縮留下膠狀物(1.3g)。急驟層 析(12g Si濾芯，含5-10% EtOAc之DCM)獲得淺褐色固體(547mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.25(1H,dq),1.37(1H,qd),1.55(1H,qd),1.66(1H,dq),2.21-2.31(1H,m),2.70(1H，五重峰),2.98(1H,dd),3.19(1H,dd),3.33-3.43(2H,m),3.83(3H,s),3.87(1H,dd),3.96(1H,dd),7.08(1H,dd),7.26(1H,dd),7.39(1H,t),7.52(1H,dd),7.72(1H,dd)及7.84(1H,d)。LCMS：rt=3.34m,m/z=348[M+H]+。
步驟5：3-甲氧基-5-(2-甲基-3-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)苯甲腈
在-78℃下，在N2下，3-甲氧基-5-(3-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)苯甲腈(200mg，0.580mmol)於THF(5mL)中之經攪拌溶液用雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(0.11mL，0.58mmol)逐滴處理，在-78℃下攪拌1小時，用碘甲烷(0.04mL，0.58mmol)處理且升溫至室溫。混合物用氯化銨飽和水溶液(5mL)淬滅且用EtOAc(2×10mL)萃取。經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且真空濃縮留下淺黃色油狀物(205mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.12-1.28(1H,m),1.17(3H,s),1.30-1.44(1H,m),1.60-1.70(1H,m),1.90-1.98(1H,m),2.72(1H,d),3.21(1H,d),3.23-3.39(2H,m),3.76-3.80(1H,m),3.81(3H,s),3.94-4.00(1H,dd),7.08(1H,dd),7.26(1H,dd),7.39(1H,d),7.50(1H,d),7.71(1H,dd)及7.83(1H,d)。LCMS：rt=3.37min,m/z=362[M+H]+。
步驟6：3-甲氧基-5-(2-甲基-3-(亞甲基-d 2 )-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)苯甲腈
在N2下，在-78℃下，碘化三苯基(三氘化甲基)鏻(0.35g，0.86mmol)於THF(10mL)中之經攪拌懸浮液用正丁基鋰2.5M於己烷中之溶液(0.35mL，0.86mmol)處理，攪拌45分鐘，用3-甲氧基-5-(2-甲基-3-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)苯甲腈(208mmg，0.58mmol)於THF(5mL)中之溶液處理，升溫至-40℃，接著升溫至室溫。真空濃縮混合物且將所得褐色油狀物(190mg)藉由急驟管柱層析(4g Si濾芯，100% DCM)純化獲得黃色油狀物(62mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.09-1.25(1H,m),1.17(3H,s),1.30-1.40(2H,m),1.51-1.65(2H,m),2.57(1H,d),3.01(1H,d),3.22(1H,td),3.29(1H,td),3.81(3H,s),3.83(1H,dt),3.95(1H,dt),4.88(12%),5.58(12%),7.03(1H,dd),7.22(1H,d),7.25(1H,dd),7.32(1H,dd),7.38(1H,dd)及7.52(1H,d)。LCMS：rt=3.79min,m/z=362[M+H]+。
步驟7：3-(2'-胺基-2-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-6-基-5',5'-d 2 )-5-甲氧基苯甲腈
在22℃下，向3-甲氧基-5-(2-甲基-3-(亞甲基-d2)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)苯甲腈(61mg，0.17mmol)於THF(2mL)及ACN(2mL)中之經攪拌溶液中添加異氰酸銀(76mg，0.51mmol)，隨後分子碘(64mg，0.26mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，經矽藻土過濾且真空濃縮留下粗黃色固體。將固體溶解於THF(4mL)及氫氧 化銨飽和水溶液(1mL)中，在室溫下攪拌18小時且真空濃縮。藉由HPLC(ACN/H2O+0.1% TFA)純化殘餘物獲得TFA鹽形式之絮狀白色固體(69mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD,2對非對映異構體)δ ppm 1.03及1.07(3H,s),1.32-1.61(3H,m),1.63-1.84(1H,m),1.98-2.23(1H,m),2.79-2.90(1H,m),2.92-3.13(1H,m),3.39-3.55(2H,m),3.91(3H,s),3.94-4.10(2H,m),4.63(1H,s,10%),5.40(1H,s,10%),7.27-7.30(1H,m),7.36-7.46(1H,m),7.47-7.50(1H,m),7.59-7.62(1H,m),7.63-7.68(1H,m)及7.69-7.78(1H,m)。LCMS：rt=2.70min,m/z=367/369[M+H]+。
化合物90：3-(2'-胺基-2-(3-甲氧基丙基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-6-基)-5-甲氧基苯甲腈
步驟1：6-溴-2-(3-甲氧基丙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
在N2下，2-(6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)-1,1-二甲基肼(1.35g，5.32mmol)於THF(5mL)中之經攪拌及冷卻(-78℃)溶液用LiHMDS(THF中1.0M，5.85mL，5.85mmol)處理，在-78℃下攪拌1小時且用1-溴-3-甲氧基丙烷(0.77mL，6.91mmol)於THF(3mL)中之溶液逐滴處理。攪拌混合物1小時，升溫至室溫，攪拌16小時，用2.5M HCl水溶液(25mL)處理且在50℃下攪拌2小時。使混合物冷卻且蒸發。用EtOAc(40mL)稀釋殘餘物，分離各層且用EtOAc(2×30mL)萃取水相。經Na2SO4乾燥且蒸發經合併之有機層。殘餘物在矽膠(己烷/EtOAc 4：1)上急驟層析獲得呈褐色固體狀之標題化合物(703mg， 47%)。1H NMR(CDCl3,400MHz,25℃)δ ppm 1.55-1.61(m,1H),1.67-1.74(m,2H),1.94-2.03(m,1H),2.69-2.80(m,2H),3.29(dd,1H),3.26(s,3H),3.36-3.46(m,2H),7.3.4(d,1H),7.68(dd,1H),7.87(d,1H).MS：m/z=282.9,284.8[M+H]+。
步驟2：6-溴-2-(3-甲氧基丙基)-1-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚
在N2下，在-42℃下，溴化甲基三苯基鏻(1.03g，2.54mmol)於THF(15mL)中之懸浮液用n-BuLi(己烷中2.5M，1.02mL，2.54mmol)逐滴處理1小時。混合物接著用6-溴-2-(3-甲氧基丙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(360mg，1.27mmol)於THF(10mL)中之溶液處理，攪拌1小時，升溫至室溫且攪拌16小時。用EtOAc(50mL)及NH4Cl飽和水溶液(100mL)稀釋混合物。分離各層，且用EtOAc(2×30mL)萃取水層。經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。殘餘物經矽膠(己烷/EtOAc 9：1至4：1)急驟層析獲得標題化合物(65mg，18%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm 1.46-1.53(m,1H),1.61-1.78(m,3H),2.58(dd,1H),2.95-2.99(m,1H),3.09(dd,1H),3.33(s,3H),3.40(t,2H),5.03(d,1H),5.48(d,1H),7.09(d,1H),7.30(dd,1H),7.58(d,1H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ ppm 27.1,31.9,36.5,43.2,58.6,72.8,104.2,120.5,123.9,126.8,131.1,143.2,143.7,153.0。
步驟3：6-溴-2-(3-甲氧基丙基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺
在室溫下，在N2下，6-溴-2-(3-甲氧基丙基)-1-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚(120mg，0.43mmol)於THF及ACN(各2mL)中之溶液用異氰酸 銀(192mg，1.28mmol)及碘(163mg，0.64mmol)處理且攪拌18小時。混合物用EtOAc(40mL)稀釋且經矽藻土過濾。用EtOAc(20mL)洗滌濾餅且蒸發濾液。將殘餘物溶解於THF(5mL)中，冷卻(0℃)，用NH3水溶液(5mL)處理且攪拌72小時。真空濃縮混合物，用EtOAc(20mL)稀釋且用H2O(25mL)洗滌。用EtOAc(2×25mL)萃取水相，且經Na2SO4乾燥且蒸發經合併之有機層。藉由製備型TLC(2mm厚，20×20cm，EtOAc/MeOH 20：1)純化殘餘物獲得所要產物(62mg，43%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm 1.41-1.92(m,4H),2.11-2.68(m,1H),2.90-3.49(m,7H),4.21-4.65(m,2H),5.21-5.61(m,2H),7.02-7.60(m,3H).MS：m/z=338.8,340.8[M+H]+。
步驟4：3-(2'-胺基-2-(3-甲氧基丙基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-6-基)-5-甲氧基苯甲腈
6-溴-2-(3-甲氧基丙基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺(62mg，0.18mmol)、3-氰基-5-甲氧基苯基酸頻哪醇酯(142mg，0.54mmol)及K3PO4(232mg，1.09mmol)於1,4-二噁烷(3mL)及H2O(0.3mL)中之懸浮液用N2淨化15分鐘，用Pd(PPh3)4(42mg，0.04mmol)處理且在回流下攪拌16小時。蒸發混合物且將殘餘物溶解於DCM(20mL)中，用H2O(50mL)洗滌且用DCM(2×20mL)萃取。經Na2SO4乾燥且蒸發經合併之有機層。藉由製備型TLC(3×；2mm厚度，20×20cm，EtOAc/MeOH=20：1)純化殘餘物獲得呈褐色固體狀之標題化合物(35mg)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm 1.50-1.57(m,2H),1.78-1.86(m,2H),3.08(d,1H),3.29-3.41(m,5H),3.60(d,1H),3.80(s,3H),4.46(s,2H),5.21(s,1H),5.52(s,1H),5.72(s,1H),7.11-7.61 (m,6H).MS：m/z=392.0[M+H]+。
化合物91：3-(2'-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-6-基)-5-甲氧基苯甲腈
步驟1：3-甲氧基-5-(3-亞甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)苯甲腈
在0℃下，在N2下，向3-甲氧基-5-(3-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)苯甲腈(125mg，0.36mmol)於THF(5mL)中之經攪拌溶液中經5分鐘添加特伯試劑(Tebbe's reagent)(0.79mL，0.40mmol)於甲苯中之0.5M溶液。混合物升溫至室溫，攪拌15小時，用0.1N NaOH水溶液(2mL)處理，攪拌15分鐘且用MgSO4處理。經矽藻土過濾混合物，且用THF(20mL)洗滌。真空濃縮濾液留下紅色膠狀物(0.6g)。急驟層析(Si 10g，DCM)獲得淺黃色膠狀物(21mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.14-1.20(1H,m),1.22-1.31(1H,m),1.34-1.42(1H,m),1.44-1.54(1H,m),1.70-1.80(1H,m),2.80(1H,dd),2.87-2.94(1H,m),3.00(1H,dd),3.22-3.36(2H,m),3.81(3H,s),3.84-3.96(2H,m),5.00(1H,s),5.60(1H,s),7.04(1H,dd),7.23-7.28(2H,m),7.32(1H,dd),7.39(1H,dd)及7.58(1H,dd)。LCMS：rt=3.66mins,m/z=346[M+H]+。
步驟2：3-(2'-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-6-基)-5-甲氧基苯甲腈
在22℃下，向3-甲氧基-5-(3-亞甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)苯甲腈(20.7mg，0.06mmol)於THF(1mL)及ACN(1mL)中之經攪拌溶液中添加異氰酸銀(27mg，0.18mmol)，隨後分子碘(23mg，0.090mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，經矽藻土過濾且真空濃縮留下灰色膠狀物，將其溶解於THF(2mL)及氫氧化銨飽和水溶液(1mL)中。在室溫下攪拌混合物1小時，真空濃縮且藉由HPLC(ACN/H2O+0.1% TFA)純化殘餘物(30mg)獲得黃色膠狀物(8mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD,2對非對映異構體)δ ppm 1.44-1.79(4H,m),1.85-2.17(1H,m),2.40-3.21(3H,m),3.41-3.58(2H,m),3.91(3H,s),3.92-4.03(2H,m),4.59(d)及5.03(d)(1H),5.27(d)及5.29(d)(1H),7.28-7.30(1H,m),7.38-7.45(1H,m),7.47-7.50(1H,m),7.59-7.62(1H,m),7.65-7.70(1H,m)及7.72-7.80(1H,m)。LCMS：rt=3.41min,m/z=406[M+H]+，純度=93.4%。
化合物92：3-(2'-胺基-2-(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-6-基)-5-甲氧基苯甲腈
步驟1：6-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
在N2下，在-78℃下，2-(6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)-1,1-二甲基肼(3.29g，13.0mmol)於THF(25mL)中之溶液用LiHMDS溶液(THF中1.0M，16.9mL，16.9mmol)處理，攪拌1小時，用2-溴乙基甲基醚 (1.83mL，19.5mmol)逐滴處理且攪拌1小時。使混合物升溫至室溫且繼續攪拌16小時。混合物用4.0M HCl水溶液(50mL)淬滅，在50℃下攪拌2小時且冷卻至室溫。混合物用EtOAc(3×40mL)萃取，且經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。殘餘物在矽膠(己烷/EtOAc 9：1至6：1)上急驟層析獲得呈褐色固體狀之標題化合物(1.70g，49%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm 1.71-1.77(m,1H),2.22-2.26(m,1H),2.80-2.86(m,2H),3.28-3.35(m,4H),3.54-3.58(m,2H),7.35(d,1H),7.68(dd,1H),7.87(d,1H)。
步驟2：6-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚
在室溫下，在N2下，6-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(1.70g，6.32mmol)於THF(12mL)中之攪拌溶液用特伯試劑(19mL，9.5mmol)處理且攪拌16小時。混合物用0.5M NaOH水溶液(50mL)淬滅且用EtOAc(3×25mL)萃取。經Na2SO4乾燥且蒸發經合併之有機層。殘餘物在矽膠(己烷/EtOAc 6：1)上急驟層析獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(929mg，55%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm 1.65-1.73(m,1H),1.93-2.00(m,1H),2.59-2.65(m,1H),3.09-3.14(m,2H),3.36(s,3H),3.43-3.54(m,2H),5.04(s,1H),5.49(s,1H),7.10(d,1H),7.32(d,1H),7.59(s,1H).MS：m/z=266.9,268.8[M+H]+。
步驟3：6-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺
在室溫下，在N2下，6-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚(120mg，0.43mmol)於THF(6mL)及ACN(5mL)中之攪拌溶液 用異氰酸銀(1.55g，10.3mmol)及碘(1.31g，5.16mmol)處理且攪拌4小時。混合物用EtOAc(60mL)稀釋且經矽藻土過濾。蒸發濾液，將殘餘物溶解於THF(5mL)中，冷卻(0℃)，用NH3．H2O(5mL)處理且攪拌16小時。蒸發混合物且將殘餘物溶解於EtOAc(20mL)中，用H2O(25mL)洗滌且用EtOAc(2×25mL)萃取。經Na2SO4乾燥且蒸發經合併之有機層。殘餘物在矽膠(DCM/MeOH 20：1)上急驟層析獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(353mg，32%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm 1.73-1.93(m,1H),2.42-2.54(m,1H),2.71-2.80(m,1H),2.99-3.04(m,1H),3.31-3.42(m,3H),3.56-3.60(m,1H),4.07-4.17(m,1H),4.58-4.763(m,1H),6.60(br.s,2H),7.06-7.48(m,3H).MS：m/z=324.8,326.8[M+H]+。
步驟4：3-(2'-胺基-2-(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-6-基)-5-甲氧基苯甲腈
6-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺(350mg，1.08mmol)、3-氰基-5-甲氧基苯基酸頻哪醇酯(418mg，1.61mmol)及K3PO4(685mg，3.23mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及H2O(1mL)中之懸浮液用N2淨化15分鐘，用Pd(PPh3)4(248mg，0.22mmol)處理且在回流溫度下攪拌16小時。蒸發混合物且將殘餘物溶解於DCM(25mL)中，用H2O(50mL)洗滌且用DCM(2×25mL)萃取 經Na2SO4乾燥且蒸發經合併之有機層。殘餘物經矽膠(DCM/MeOH 20：1)急驟層析獲得粗物質(85mg)。藉由製備型TLC(2×2mm厚度，20×20cm，DCM/MeOH 20：1)純化獲得呈褐色固體狀之標題化合物(62mg)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm 1.73-2.00(m,2H),2.47-2.88(m, 2H),3.05-3.12(m,1H),3.34-3.38(m,3H),3.45-3.56(m,2H),3.89(s,3H),4.11-4.83(m,2H),7.10-7.56(m,6H).MS：m/z=377.9[M+H]+。HPLC(管柱：BEH_C18_2_1x50mm_1_7μm；方法：ACQ_IS_PDA3)：rt=3.125min，純度=96.8%。
化合物93：3-(2'-胺基-2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-6-基)-5-甲氧基苯甲腈
步驟1：6-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
在0℃下，在N2下，氫化鈉(95%，50mg，1.98mmol)於THF(5mL)中之溶液用含6-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(150mg，0.56mmol)之THF(5mL)處理，攪拌30分鐘，用碘甲烷(0.30mL，4.8mmol)處理且在室溫下攪拌12小時。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc中且用NH4Cl飽和水溶液洗滌且用EtOAc萃取。經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(0-10% EtOAc/己烷)純化獲得標題化合物(86mg，54%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.22(3H,s),1.79-1.86(1H,m),1.97-2.04(1H,m),2.81-2.85(1H,m),3.14-3.24(4H,m),3.33-3.37(2H,m),7.32(1H,d),7.68(1H,d),7.87(1H,s).MS：m/z=282.8[M+H]+。
步驟2：6-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚
在N2下，在-30℃下，碘化甲基(三苯基)鏻(200mg，0.49mmol) 於THF(5mL)中之混合物用正丁基鋰(己烷中2.5M溶液，0.2mL，0.5mmol)處理，攪拌45分鐘，用6-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(86mg，0.30mmol)於THF(5mL)中之溶液逐滴處理且在室溫下攪拌12小時。用NH4Cl飽和水溶液淬滅混合物。分離有機相且用EtOAc萃取水相。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(0-5% EtOAc/己烷)純化獲得標題化合物(78mg，91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.22(3H,s),1.80-1.84(2H,m),2.66-2.97(2H,dd),3.23(3H,s),3.26-3.33(2H,m),4.95(1H,s),5.49(1H,s),7.07(1H,d),7.32(1H,d),7.58(1H,s).MS：m/z=280.8[M+H]+。
步驟3：6-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺
在室溫下，在N2下，6-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚(78mg，0.28mmol)於THF(2mL)及ACN(2mL)中之溶液用異氰酸銀(125mg，0.83mmol)，隨後碘(105mg，0.41mmol)處理，且在室溫下攪拌4小時。經矽藻土過濾混合物且蒸發濾液。將殘餘固體溶解於THF(2mL)中且添加氫氧化銨水溶液(1mL)。在室溫下攪拌混合物48小時，真空濃縮且用EtOAc萃取殘餘物。分離有機相且用EtOAc萃取水相。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(0%-5% MeOH/DCM)純化，獲得標題化合物(61mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.94-1.08(3H,s),1.66-1.95(2H,m),2.57-2.95(2H,m),3.24-3.28(3H,s),3.32-3.49(2H,m),4.14-4.69(2H,m),6.12(2H,br.s),7.04-7.08(1H,m),7.27-7.37 (2H,m).MS：m/z=338.8[M+H]+。
步驟4：3-(2'-胺基-2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-6-基)-5-甲氧基苯甲腈
6-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺(61mg，0.18mmol)、3-甲氧基-5-氯苯基酸頻哪醇酯(70mg，0.27mmol)、磷酸鉀(115mg，0.54mmol)、1,4-二噁烷(2mL)及H2O(0.2mL)之經脫氣(15min N2鼓泡)混合物用肆(三苯基膦)鈀(0)(32mg，0.03mmol)處理且在100℃下攪拌24小時。混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾且蒸發。藉由管柱層析(0-5% MeOH/DCM)純化殘餘物獲得標題化合物(10.3mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.95-1.07(3H,s),1.74-2.01(2H,m),2.64-3.11(2H,m),3.29-3.52(5H,m),3.88(3H,s),4.11-4.64(4H,m),7.08(1H,s),7.26-7.30(2H,m),7.37-7.39(2H,m),7.43(1H,m).MS：m/z=392.0[M+H]+。HPLC：純度=95.6%。
化合物94：6-(嘧啶-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺
步驟1：6-溴-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
在-70℃下，向雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之經攪拌溶液(1M THF)(50mL，50mmol)經5分鐘添加6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(10g，47 mmol)於THF(70mL)中之溶液。在-70℃下攪拌混合物1.5小時，用四氫-4H-哌喃-4-酮(4.8mL，52mmol)處理，在-70℃下攪拌1小時且升溫至室溫，且攪拌30分鐘。混合物用TBME稀釋，用1M HCl水溶液(2×)、鹽水(1×)洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發獲得深色油狀物(約20g)。在二氧化矽(500，溶離DCM/MeOH 0至8%)上純化獲得呈深色油狀之所要物質(12.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.25(1H,dd),1.6-1.8(4H,m(包括含H2O之CDCl3)),2.85-2.95(2H,m),3.2(1H,dd),3.7-3.9(4H,m),7.38(1H,d),7.70(1H,dd),7.85(1H,d)。LCMS：rt=2.82min,m/z=275/277[M+H]+。
步驟2：6-溴-2-(四氫-4H-哌喃-4-亞基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
向6-溴-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(10.7g，34.39mmol)於DCM(30mL)中之溶液添加三氟乙酸(4.0mL，52mmol)。在40℃下攪拌混合物16小時且蒸發。用異己烷濕磨獲得沈澱物，將其藉由過濾收集且在45℃下真空乾燥獲得呈固體狀之最終產物(8.6g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.46(2H,t),3.34(2H,t),3.60(2H,s),3.77(2H,t),3.86(2H,t),7.34(1H,d),7.65(1H,dd),7.90(1H,d)。
步驟3：6-(嘧啶-5-基)-2-(四氫-4H-哌喃-4-亞基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
在N2下，將6-溴-2-(四氫-4H-哌喃-4-亞基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(2.10g，7.16mmol)、1,1-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(490mg，0.75mmol)、嘧啶-5-基酸(1.00g，8.07mmol)與K2CO3(3.20g，23.1mmol)之混合物懸浮於1,4-二噁烷(25mL)及H2O(5mL)中，在 100℃下加熱4小時，用Deloxan(Pd清除劑)處理且在室溫下攪拌12小時。混合物用DCM稀釋且乾燥(Na2SO4)，過濾且蒸發獲得深色固體(約2g)。藉由層析(二氧化矽，20g濾芯，溶離DCM+MeOH，0-1%)純化獲得成乳膏狀固體之所要產物(1.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3,50℃)δ 2.52(2H,t),3.39(2H,t),3.76(2H,s),3.80(2H,t),3.88(2H,t),7.63(1H,d),7.78(1H,dd),8.01(1H,d),8.8-9.5(3H,br.s).1H NMR(400MHz,DMSO,50℃)δ 2.48(2H,t),3.27(2H,t),3.68(2H,t),3.78(4H,m),7.74(1H,d),8.04(1H,d),8.07(1H,dd),9.17(2H,s),9.18(1H,s)。LCMS：rt=2.85min,m/z=293[M+H]+。
步驟4：6-(嘧啶-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
在N2下，在30℃下，6-(嘧啶-5-基)-2-(四氫-4H-哌喃-4-亞基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(1.50g，5.13mmol)於THF(50mL)中之溶液用Pd/C(220mg，5.13mmol)於THF(10mL)中之懸浮液處理且在H2(1atm)下攪拌6小時。用N2淨化混合物，濾出固體(矽藻土)且蒸發濾液獲得粗產物(約1.5g)，其未經進一步純化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.30(1H,dq),1.40(1H,qd),1.60(1H,qd),1.70(1H,dq),2.30(1H,tq),2.75(1H,dt),3.04(1H,dd),3.22(1H,dd),3.38(1H,td),3.43(1H,td),3.90(1H,dd),4.0(1H,dd),7.63(1H,d),7.79(1H,dd),7.93(1H,d),8.95(2H,s),9.22(1H,s)。LCMS：rt=2.75min。
步驟5：5-(3-亞甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)嘧啶
在0℃下，經注射器用特伯試劑(甲苯中0.5M，2mL，1mmol)處理6-(嘧啶-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(0.20g，0.68mmol)於THF(10mL)中之溶液，升溫至室溫且攪拌6小時。混合物用0.1M NaOH水溶液(2mL，0.2mmol)小心地處理，攪拌15分鐘且用Na2SO4處理。經矽藻土過濾混合物且用THF(2×10mL)及DCM洗滌濾餅。真空濃縮濾液留下紅色膠狀物。在二氧化矽(10g濾芯，溶離DCM+0-1% MeOH)上純化獲得標題化合物(約30mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.8-1.9(5H,m),2.90(1H,dd),3.0(1H,m),3.06(1H,dd),3.3-3.4(2H,m),3.9-4.0(2H,m),5.09(1H,d),5.68(1H,d),7.39(1Hd),7.40(1H,dd),7.63(1H,d),8.94(2H,s),9.19(1H,s)。LCMS：rt=3.35min,m/z=293[M+H]+。
步驟6：6-(嘧啶-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺
在22℃下，5-(3-亞甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)嘧啶(30mg，0.10mmol)於THF(2mL)及ACN(2mL)中之經攪拌溶液用異氰酸銀(45mg，0.30mmol)及碘(40mg，0.16mmol)處理且在室溫下攪拌1小時。經矽藻土過濾懸浮液，用THF(5mL)洗滌且用氫氧化銨飽和水溶液(1mL)處理。在室溫下攪拌混合物1小時且蒸發。藉由HPLC(Xbridge，溶離ACN 10-70%/H2O+0.1% TFA)純化獲得呈白色固體狀之所要物質(3mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃,非對映異構體之2：1混合物)δ ppm 1.40-2.20(4H,m),2.5-3.2(4H,m),3.40-3.60(2H，七重峰),3.98(2H，重疊br.d對),4.60及5.06(1H,d),5.28(1H,d對),7.50(1H,d對),7.75(1H,dd對),7.88(1H,s),9.08 (2H,s對),9.14(1H,s)。LCMS：rt=2.33min,m/z=351[M+H]+，純度=100%。
化合物95：2-甲基-6-(嘧啶-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺
步驟1：2-甲基-6-(嘧啶-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
在室溫下，向6-嘧啶-5-基-2-四氫哌喃-4-基-茚滿-1-酮(518mg，1.76mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加氫化鈉(油中60%，180mg，4.50mmol)。攪拌混合物10分鐘，用碘甲烷(0.35mL，5.62mmol)處理，攪拌12小時，用H2O(1mL)處理且用EtOAc萃取。分離各層且乾燥(Na2SO4)及蒸發有機層獲得粗物質(750mg)。在二氧化矽(10g濾芯，溶離DCM+MeOH 0-3%)上純化獲得呈乳膏固體狀之所要化合物(400mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 1.23(3H,s),1.25(1H,brd),1.34(1H,qd),1.41(1H,qd),1.72(1H,brd),1.96(1H,tt),2.87(1H,d),3.34(1H,d),3.34(1H,td),3.42(1H,td),3.83(1H,dd),3.98(1H,dd),7.72(1H,d),8.01(1H,d),8.02(1H,dd),9.10(2H,s),9.16(1H,s)。LCMS：rt=2.86min,m/z=309[M+H]+。
步驟2：5-(2-甲基-3-亞甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)嘧啶
在室溫下，在N2下，2-甲基-6-(嘧啶-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(185mg，0.60mmol)於THF(25mL)中之經攪拌溶液用碘化甲基鎂(Et2O中之3M，0.4mL，1.2mmol)處理，攪拌2小時，用額外碘化甲基鎂(3M Et2O,1.6mL)處理且攪拌12小時。混合物用1M HCl(水溶液，20mL)小心地處理且用EtOAc(2×)萃取。乾燥(Na2SO4)且蒸發經合併之有機層獲得深色殘餘物(約0.5g)。藉由層析(二氧化矽，10g濾芯，溶離DCM+MeOH 0-2%)純化獲得所要化合物(120mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.20-1.35(5H,m),1.45-1.55(2H,m),1.65-1.75(1H,m),2.70(1H,d),3.10(1H,d),3.39(1H,td),3.45(1H,td),4.01(1H,dt),4.15(1H,dt),5.02(1H,s),5.71(1H,s),7.42(1H,d),7.45(1H,dd),7.66(1H,d),9.19(2H,s),9.31(1H,s)。LCMS：rt=3.41min,m/z=307[M+H]+。
步驟3：2-甲基-6-(嘧啶-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺
在室溫下，5-(2-甲基-3-亞甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)嘧啶(120mg，0.39mmol)於THF(5mL)及ACN(5mL)中之經攪拌溶液用MP-碳酸酯樹脂處理，攪拌30分鐘且過濾。濾液用異氰酸銀(140mg，0.93mmol)，隨後碘(120mg，0.47mmol)處理。在室溫下攪拌混合物1小時，經矽藻土過濾且蒸發。將殘餘物溶解於THF(10nmL)中，用氫氧化銨880(2mL)處理，在室溫下攪拌12小時且蒸發。將殘餘物溶解於MeOH中且用TFA酸化，經棉絮塞過濾且蒸發。藉由HPLC(Xbridge，溶離ACN 20-60%/H2O+0.1% TFA)純化獲 得呈白色固體狀之所要化合物(14mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm非對映異構體之混合物dr 85：15：主要非對映異構體1.09(3H,s),1.3-1.4(2H,br.t),1.50(1H,qd),1.7(1H,qd),2.18(1H,tt),2.85(1H,d),2.99(1H,d),3.50(2H,t),3.97(2H,d),4.67(1H,d),5.44(1H,d),7.45(1H,d),7.70(1H,dd),7.76(1H,d),9.08(2H,s),9.14(1H,s)，未觀測到3H；次要非對映異構體1.04(3H,s),1.3-1.8(4H,m),2.08(1H,tt),2.45(1H,d),2.94(1H,d),3.48(2H,t),4.03(2H,d),5.23(2H,ABq),7.50(1H,d),7.85(1H,m),7.97(1H,s),9.09(2H,s),9.14(1H,s)，未觀測到3H。LCMS：rt=2.46min,m/z=365[M+H]+。
化合物96：2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-6-(嘧啶-5-基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺
步驟1：6-溴-2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
在約-10℃下，在N2下，用碘化甲基鎂(Et2O中3M，10mL，30mmol)處理無水氯化銅(I)(1.0g，10mmol)。真空蒸發溶劑且添加THF(30mL)，隨後6-溴-2-(四氫-4H-哌喃-4-亞基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(4.00g，13.6mmol)於THF(60mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物18小時，用1M HCl水溶液(400mL)處理且用EtOAc(400mL)萃取。分離有機相，用1M HCl水溶液(2×)、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發獲得灰色固體(4.3g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.94(3H,s),1.36(1H,dq),1.69(1H,ddd),1.86 (1H,dq),2.0(1H,ddd),2.74(1H,dd),2.92(1H,dd),3.09(1H,dd),3.6-3.7(2H,m),3.75(1H,dt),3.80(1H,dt),7.34(1H,d),7.65(1H,dd),7.81(1H,d)。LCMS：rt=3.34min,m/z=309/311[M+H]+。
步驟2：4-(6-溴-1-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-4-甲基四氫-2H-哌喃
在0℃下，在N2下，用特伯試劑溶液(甲苯中0.5M，25mL，12.5mmol)處理6-溴-2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(3.30g，10.6mmol)於THF(100mL)中之經攪拌溶液。混合物升溫至室溫5小時，用額外特伯試劑(甲苯中0.5M，5mL，2.5mmol)處理且攪拌12小時。混合物用NaOH水溶液(0.1M，6mL，0.6mmol)小心地淬滅，攪拌15分鐘，用Na2SO4處理且經矽藻土過濾。濾餅用THF(100mL)及DCM(200mL)洗滌且真空濃縮濾液留下紅色膠狀物(7.6g)。
在二氧化矽(40g濾芯，溶離DCM)上純化獲得呈橙色油狀之所要化合物(2.7g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.73(3H,s),1.33(1H,dq),1.49(1H,dq),1.5-1.70(2H,m),2.80(1H,dd),2.83(1H,dd),2.93(1H,dd),3.55(2H,tq),3.75-3.85(2H,m),5.05(1H,d),5.59(1H,d),7.08(1H,d),7.28(1H,dd),7.54(1H,d)。LCMS：rt=3.70min。
步驟3：6-溴-2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺
在22℃下，在N2下，4-(6-溴-1-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-4-甲基四氫-2H-哌喃(2.50g，8.14mmol)於THF(25mL)及ACN(25mL)中之溶液用異氰酸銀(3.66g，24.4mmol)，隨後碘(3.10g，12.2mmol)處理。在室溫下攪拌混合物1小時，且所得懸浮液經矽藻土過濾且真 空濃縮留下橙色膠狀物。將膠狀物溶解於THF(20mL)中且用氫氧化銨880(5mL)處理，在室溫下攪拌1小時，蒸發且用ACN(50mL)濕磨。藉由過濾移除固體且蒸發濾液獲得深色固體(3.4g)，將其分配於DCM與0.5M NaOH水溶液之間。分離有機相且用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發。在二氧化矽(20g濾芯，溶離DCM+7M氨MeOH 0至6%；純化兩次)上純化獲得深色固體(1.0g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS：rt=2.5-2.9min,m/z=365/367[M+H]+。
步驟4：2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-6-(嘧啶-5-基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺
根據通用程序1，使用6-溴-2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺(220mg，0.60mmol)及嘧啶-5-基酸(86mg，0.69mmol)製備標題化合物(90mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 1.30(3H,s),1,50(2H,brs),1.80(1H,br.t),2.00(1H,br.t),2.60(1H,t),3.15-3.25(2H,m),3.74(2H,q),3.81(2H,br.s),5.25(2H,ABq),7.52(1H,d),7.75(1H,dd),7.90(1H,d),9.10(2H,s),9.14(1H,s)。未觀測到3H。LCMS：rt=2.45min,m/z=365 M+H]+。
化合物97：2-((2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-6-(嘧啶-5-基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺
步驟1：2,6-二甲基四氫-4H-哌喃-4-酮(外消旋)
在50℃下，用鈀/炭(0.53g，0.50mmol)處理2,6-二甲基-4H-哌喃-4-酮(6.21g，50.0mmol)於THF(93mL)中之溶液。將混合物置於H2(1atm)下，在50℃下攪拌22小時，冷卻至室溫，過濾(矽藻土)且蒸發留下油狀物(9g)。急驟層析(40g Si濾芯，含10% TBME之石油醚)獲得黃色油狀物(5.1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.30(6H,d),2.16(2H,dd),2.31(2H,dd),3.68-3.76(2H,m).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ ppm 22.2(CH3),49.2(CH2),73.2(OCH),218.0(C=O)。
步驟2：6-溴-2-(2,6-二甲基四氫-4H-哌喃-4-亞基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
在0℃下，在N2下，雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(0.84g，5.00mmol)於THF(5mL)中之溶液用6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(1.06g，5.00mmol)於THF(10mL)中之溶液處理，升溫至室溫且用2,6-二甲基四氫-4H-哌喃-4-酮(0.64g，5.00mmol)於THF(1mL)中之溶液處理。所得混合物在50℃下攪拌6小時，冷卻至室溫且用氯化銨稀溶液處理。分離各層，且用EtOAc(2×25mL)萃取水層。經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發留下黑色油狀物(1.7g)。急驟層析(20g Si濾芯，純DCM)獲得呈褐色固體狀之標題化合物(0.63g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.27(6H,d),1.78(1H,td),2.04(1H,td),2.35(1H,dt),3.43-3.57(2H,m),3.55(2H,q),4.37(1H,dt),7.29(1H,d),7.60(1H,dd)及7.85(1H,d)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ ppm 22.22,22.41,31.36,36.16,40.73,74.24,76.81,121.65,127.02,127.70, 128.13,138.83,142.17,146.39,152.27,192.92。LCMS：rt=3.47min,m/z=321/323[M+H]+。
步驟3：2-(2,6-二甲基四氫-4H-哌喃-4-亞基)-6-(嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
根據通用程序1，使用6-溴-2-(2,6-二甲基四氫-4H-哌喃-4-亞基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(626mg，1.95mmol)及嘧啶-5-基酸(241mg，1.95mmol)製備標題化合物(481mg，黃色固體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.33(6H,d),1.87(1H,td),2.12(1H,td),2.95(1H,dt),3.51-3.65(2H,m),3.75(2H,q),4.48(1H,dt),7.63(1H,d),7.78(1H,dd),8.00(1H,d),8.99(2H,s),9.23(1H,s)。LCMS：rt=3.14min,m/z=321[M+H]+。
步驟4：2-((2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-6-(嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
2-(2,6-二甲基四氫-4H-哌喃-4-亞基)-6-(嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(480mg，1.50mmol)於THF(20mL)中之經攪拌溶液用鈀/炭(94mg，0.040mmol)處理且在H2(1atm)下，在室溫下攪拌89小時。添加銠/炭(50mg)且在H2下，在室溫下繼續攪拌混合物18小時。過濾(矽藻土)混合物，濾液用新鮮Pd/C(90mg)處理且在H2(3atm)下，在室溫下攪拌36小時，過濾(矽藻土)且真空濃縮留下黑色油狀物(600mg)。急驟層析(12g Si濾芯，含50% EtOAc之石油醚)獲得黃色糊漿(260mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟(2種非對映異構體與一 些起始物質之混合物)。LCMS；rt=3.02min,m/z=323[M+H]+(DP)且rt=3.07min,m/z=323[M+H]+。
步驟5：5-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)嘧啶
在室溫下，在N2下，用特伯試劑(1.77mL，0.89mmol)於甲苯中之1M溶液處理2-((2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-6-(嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(260mg，0.81mmol)於THF(5mL)中之經攪拌溶液。在室溫下攪拌混合物2小時，在40℃下加熱1小時且用0.1M NaOH水溶液(0.2mL)小心地淬滅，攪拌15分鐘且用MgSO4處理。經矽藻土過濾混合物，且用THF(10mL)洗滌。真空濃縮濾液留下褐色膠狀物(200mg)。急驟層析(4g Si濾芯，含10-20% EtOAc之DCM)獲得黃色固體(23mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.96-1.32(7H,m),1.38-1.46(1H,m),1.51-1.63(1H,m),1.80-1.92(1H,m),2.74-2.84(1H,m),2.90-3.16(2H,m),3.20-3.46(2H,m),3.70-3.84(1H,m),4.95(d)及5.03(d)(1H),5.60(d)及5.62(d)(1H),7.30-7.40(2H,m),7.57-7.59(1H,m),8.94(2H,s)及9.16(1H,s)。LCMS：rt=3.60min,m/z=321[M+H]+。
步驟6：2-((2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-6-(嘧啶-5-基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺
在室溫下，在N2下，用異氰酸銀(31mg，0.21mmol)，隨後碘(27mg，0.11mmol)處理5-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3- 亞甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)嘧啶(22mg，0.070mmol)於THF(1mL)及ACN(1mL)中之經攪拌溶液。在室溫下攪拌混合物1小時，經矽藻土過濾且真空濃縮留下灰色膠狀物，將其溶解於THF(2mL)中且用氫氧化銨飽和水溶液(1mL)處理。在室溫下攪拌混合物1小時且蒸發留下殘餘物(30mg)。藉由HPLC(ACN/H2O+0.1% TFA)純化獲得呈淺黃色膠狀之所要化合物(8mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD,4對對映異構體)δ ppm 0.96-1.12(1H,m),1.13-1.23(7H,m),1.24-1.40(1H,m),1.48-1.59(1H,m),1.69-2.05(1H,m),2.14-2.53(1H,m),2.70-2.97(1H,m),3.14-3.28(1H,m),3.50-3.66(1H,m),3.80-4.04(1H,m),4.55-5.38(2H，氧雜頂端之CH2),7.45-7.54(1H,m),7.71-7.79(1H,m),7.81-7.96(1H,m),9.12(2H,s)及9.15(1H,s)。LCMS：rt=2.52min,m/z=379[M+H]+，純度=100%。
化合物98：2-(N-嗎啉基)-6-(嘧啶-5-基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺
步驟1：2,6-二溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
在環境溫度下，6-溴茚滿-1-酮(20g，94.7mmol)於乙酸(250mL)中之經攪拌懸浮液用氫溴酸(H2O中48重量%，1.0mL，18mmol)及溴(4.86mL，94.7mmol)於乙酸(50mL)中之溶液逐滴處理。4小時後，向攪拌之冰-水(800mL)中分小份添加溶液。混合物用EtOAc(1L)稀釋且過濾。分離有機相，用H2O(2×500mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發獲得褐色半固體。此物質懸浮於己烷/Et2O(1：1，150mL)中，且在60℃下加熱20分鐘。過濾熱懸浮液且冷卻濾液且真空濃縮獲得橙色 固體。在Et2O(45mL)中攪拌物質30分鐘獲得精細沈澱物。藉由過濾收集固體且用Et2O洗滌獲得呈灰白色固體狀之所要產物(9.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.35(1H,dd),3.77(1H,dd),4.65(1H,dd),7.34(1H,dd),7.75(1H,dd),7.94(1H,s)。LCMS：rt=3.25min,m/z=291[M+H]+。
步驟2：6-溴-2-(N-嗎啉基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
2,6-二溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(7.50g，25.8mmol)及K2CO3(5.72g，41.4mmol)於丙酮(200mL)中之混合物用嗎啉(2.72mL，31.0mmol)處理且在室溫下攪拌。18小時後，將混合物分配於H2O(500mL)與EtOAc(500mL)之間。分離各層，且用EtOAc(250mL)萃取水相。乾燥(Na2SO4)且蒸發經合併之有機相獲得深紫色油狀物(4.8g)。藉由管柱層析(矽膠，溶離含10-95% EtOAc之石油醚)純化此物質獲得呈深綠色版固體狀之所要物質(2.4g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.49-2.56(2H,m),2.71-2.78(2H,m),3.00-3.20(2H,m),3.65-3.74(5H,m),7.29(1H,d),7.65(1H,dd),7.81(1H,d)。LCMS：rt=2.44min,m/z=296/298[M+H]+。
步驟3：4-(6-溴-1-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)嗎啉
在0℃下，向6-溴-2-(N-嗎啉基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(2.1g，7.09mmol)於THF(50mL)中之經攪拌溶液中經10分鐘逐滴添加特伯試劑溶液(0.5M甲苯，17.0mL，8.51mmol)。混合物在此溫度下維持1小時且使其升溫至室溫隔夜。混合物用NaOH(0.1M水溶液，4.0mL，0.40mmol)小心地處理，攪拌20分鐘，用硫酸鈉處理且經矽藻土過濾。蒸 發濾液留下褐色膠狀物(2.56g)，將其藉由管柱層析(矽膠，用EtOAc溶離)純化，獲得呈淺黃色油狀之所要產物(800mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.48-2.59(4H,m),2.89-3.05(2H,m),3.58-3.73(4H,m),4.03-4.09(1H,m),5.32(1H,d),5.78(1H,d),7.16(1H,d),7.33(1H,dd),7.65(1H,d)。LCMS：rt=2.54min,m/z=294/296[M+H]+。
步驟4：6-溴-2-(N-嗎啉基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺
在室溫下，向4-(6-溴-1-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)嗎啉(800mg，2.72mmol)於THF(40mL)及ACN(40mL)中之經攪拌溶液中添加異氰酸銀(1.22g，8.16mmol)，隨後逐份添加分子碘(1.04g，4.08mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時，經矽藻土過濾且真空濃縮留下黃色半固體。將此物質溶解於THF(6mL)中且用氫氧化銨飽和水溶液(1mL)處理。在室溫下攪拌混合物48小時，真空濃縮且藉由RP-HPLC(Xterra，溶離ACN/H2O+0.1% TFA)純化獲得白色固體(210mg，4種非對映異構體之混合物，雙-TFA鹽形式)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.70-2.78(2H,m),2.79-2.88(2H,m),3.06-3.22(2H,m),3.62(1H,t),3.74(4H,t),5.00(2H,d),7.29(1H,d),7.56(1H,dd),7.75(1H,d)。LCMS：rt=2.34min,m/z=352/354[M+H]+。
步驟5：2-(N-嗎啉基)-6-(嘧啶-5-基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺
根據通用程序1，使用6-溴-2-(N-嗎啉基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'- 噁唑]-2'-胺(60mg，0.10mmol)及嘧啶-5-基酸(50mg，0.40mmol)製備標題化合物(34mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 2.80(2H,dt),2.88(2H,dt),3.25(2H,qd),3.68(1H,t),3.77(4H,t),5.11(2H,q),7.56(1H,d),7.78(1H,dd),7.93(1H,d),9.09(2H,s),9.15(1H,s)，未觀測到4H(包括2TFA)。LCMS：rt=2.12min,m/z=352[M+H]+，純度=97.8%。
化合物99：2-(N-嗎啉基)-6-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺
根據通用程序1，使用6-溴-2-(N-嗎啉基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺．2 TFA(65mg，0.11mmol)及(5-丙-1-炔基-3-吡啶基)酸(45mg，0.28mmol)製備標題化合物(26mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 2.09(3H,s),2.70(2H,dt),2.78(2H,dt),3.25(2H,qd),3.52(1H,t),3.72(4H,t),5.03(1H,d),5.12(1H,d),7.51(1H,d),7.70(1H,dd),7.85(1H,d),8.11(1H,t),8.52(1H,s),8.73(1H,s)，未觀測到5H(包括3 TFA)。LCMS：rt=2.94min,m/z=389[M+H]+，純度=100%。
化合物100：3-(2'-胺基-2-(N-嗎啉基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-6-基)-5-甲氧基苯甲腈
根據通用程序1，使用6-溴-2-(N-嗎啉基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺．2 TFA(65mg，0.11mmol)及3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(75mg，0.29mmol)製備標題化合物(30mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 2.70(2H,dt),2.78(2H,dt),3.19(2H,qd),3.52(1H,t),3.72(4H,t),3.90(3H,s),5.03(1H,q),5.12(1H,d),7.30(1H,s),7.45-7.56(2H,m),7.58(1H,s),7.70(1H,dd),7.83(1H,s)，未觀測到4H(包括2 TFA)。LCMS：rt=3.20min,m/z=405[M+H]+，純度=99.5%。
化合物101：3-(2'-胺基-2-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-6-基)-5-甲氧基苯甲腈
步驟1：6-溴-2-(2H-哌喃-4(3H,5H,6H)-亞基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
在N2下，在-78℃下，雙(三甲基矽烷基)胺基鋰溶液(THF中1M，126mL，26mmol)用含6-溴茚滿-1-酮(5.00g，23.7mmol)之THF(30mL)處理且攪拌1.5小時。用四氫-4H-哌喃-4-酮(2.6mL，28mmol)處理混合物且在-78℃下攪拌1小時，且在室溫下12小時。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc中，用NH4Cl飽和水溶液洗滌且用EtOAc萃取。分離有機相且用EtOAc萃取水相。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。將殘餘物溶解於DCM(30mL)中，用三氟乙酸(1mL，13mmol)處理且在40℃下攪拌12小時。減壓蒸發溶劑。藉由層析(含0-25% EtOAc之己烷)純化殘餘物獲得標題化合物(2.3g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.48(2H,t),3.36(2H,t),3.62(2H,s),3.81(2H,t),3.87(2H,t),7.36(1H,d),7.67(1H,d),7.93(1H,d)。
步驟2：3-甲氧基-5-(3-側氧基-2-(2H-哌喃-4(3H,5H,6H)-亞基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)苯甲腈
在N2下，在室溫下，6-溴-2-(2H-哌喃-4(3H,5H,6H)-亞基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(200mg，0.68mmol)、3-甲氧基-5-氯苯基酸頻哪醇酯(260mg，1.00mmol)、磷酸鉀(430mg，2.03mmol)於1,4-二噁烷(5mL)及H2O(0.5mL)中之脫氣(15min N2鼓泡)混合物用肆(三苯基膦)鈀(0)(120mg，0.10mmol)處理且在100℃下攪拌24小時。混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾且蒸發。藉由層析(含0-30% EtOAc之己烷)純化殘餘物獲得標題化合物(227mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.51(2H,t),3.40(2H,t),3.73(2H,s),3.82(2H,t),3.87-3.90(5H,m),7.15(1H,m),7.36(1H,m),7.48(1H,s),7.58(1H,d),7.76(1H,m),7.98(1H,s).MS：m/z=343.8[M-H]-。
步驟3：3-甲氧基-5-(3-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)苯甲腈
3-甲氧基-5-(3-側氧基-2-(2H-哌喃-4(3H,5H,6H)-亞基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)苯甲腈(220mg，0.64mmol)於THF(20mL)中之經攪拌溶液用10% Pd/C(200mg)處理且在H2(1atm)下，在35℃下攪拌5小時。經矽藻土過濾混合物且蒸發濾液。殘餘物(220mg)未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.75-2.77(1H,m),3.02-3.07(1H,m),3.37-3.48(2H,m),3.85-3.95(5H,m),4.00-4.04(1H,m),4.32-4.37(2H,m),7.15(1H,s),7.33(1H,s),7.46(1H,s), 7.58-7.60(1H,m),7.77-7.80(1H,m),7.90(1H,s),8.09(1H,s).MS：m/z=348.05[M+H]+。
步驟4：3-甲氧基-5-(2-甲基-3-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)苯甲腈
在0℃下，在N2下，氫化鈉(95%，33mg，1.31mmol)於THF(5mL)中之混合物用含3-甲氧基-5-(3-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)苯甲腈(180mg，0.52mmol)之THF(5mL)處理且攪拌30分鐘。用碘甲烷(0.10mL，1.6mmol)逐滴處理混合物且在室溫下攪拌12小時。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc中，藉由NH4Cl水溶液洗滌且用EtOAc萃取。分離有機相且用EtOAc進一步萃取水相。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由層析(0-10% EtOAc/己烷)純化獲得標題化合物(40mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.24-1.31(5H,m),1.42-1.46(1H,m),1.72-1.75(1H,m),2.02-2.14(1H,m),2.77-2.82(1H,m),3.25-3.45(3H,m),3.85-3.90(4H,m),4.03-4.07(1H,m),7.15(1H,s),7.33(1H,s),7.46(1H,m),7.57(1H,m),7.81(1H,m),7.90(1H,s).MS：m/z=362.2[M-H]-。
步驟5：3-甲氧基-5-(2-甲基-3-亞甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)苯甲腈
在室溫下，在N2下，將正丁基鋰(己烷中2.5M，0.2mL，0.5mmol)添加至碘化甲基(三苯基)鏻(130mg，0.32mmol)於THF(5mL) 中之懸浮液中。攪拌混合物15分鐘，用3-甲氧基-5-(2-甲基-3-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)苯甲腈(55mg，0.15mmol)於THF(5mL)中之溶液處理且在室溫下攪拌48小時。過濾混合物且蒸發濾液。藉由層析(二氧化矽，10g濾芯，溶離DCM/0-2% MeOH)，隨後HPLC(Xbridge，溶離ACN,20-95%/H2O+0.2% NH3)純化殘餘物獲得所要化合物(6mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.15-1.3(4H,m),1.35-1.45(2H,m),1.6-1.7(2H,m),2.63(1H,d),3.08(1H,d),3.30(1H,td),3.35(1H,td),3.88(3H,s),3.95(1H,dd),4.05(1H,dd),4.95(1H,s),5.65(1H,s),7.10(1H,d),7.30(2H,m),7.40(1H,dd),7.47(1H,d),7.59(1H,d)。LCMS：rt=3.71min,m/z=360[M+H]+。
步驟6：3-(2'-胺基-2-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-6-基)-5-甲氧基苯甲腈
在室溫下，在N2下，3-甲氧基-5-(2-甲基-3-亞甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)苯甲腈(6mg，0.02mmol)於THF(5mL)及ACN(5mL)中之溶液用異氰酸銀(9.0mg，0.06mmol)，隨後碘(8mg，0.03mmol)處理，且在室溫下攪拌1小時。經矽藻土過濾懸浮液，用THF(3mL)洗滌且蒸發濾液。將殘餘物溶解於THF(5mL)中，用氨(880，1mL)處理，在室溫下攪拌1小時且蒸發。藉由HPLC(Xbridge，溶離ACN(20-95%)/H2O+0.2% NH3)純化獲得呈白色固體狀之所要產物(6mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃,5：1非對映異構比率)δ ppm 0.91 & 1.00(3H,s對),1.4-1.7(4H,m),2.03 & 2.13(1H,br.t對),2.69(1H,d),2.79 & 3.03(1H,d對),4.6(2H,br.q),3.89 (3H,s),3.9-4.1(3H,m),4.68 & 4.90(1H,d對),7.22(1H,s),7.28 & 7.29(1H,d對),7.40(2H,br.d),7.48(1H,d),7.51(1H,s)，未觀測到2H。LCMS：rt=3.34min,m/z=418[M+H]+，純度=98.2%。
化合物102：2-甲基-6-(嘧啶-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-5'H-螺[茚-1,4'-噁唑]-2'-胺(4種非對映異構體)
在室溫下，在N2下，5-(2-甲基-3-亞甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)嘧啶(441mg，1.44mmol)於THF(10mL)中之溶液用異氰酸銀(647mg，4.32mmol)，隨後碘(548mg，2.16mmol)處理，在室溫下攪拌4小時且經矽藻土過濾。用氨水(4mL)處理濾液且在室溫下攪拌所得混合物12小時。減壓移除溶劑且將殘餘物溶解於EtOAc中且預吸附至二氧化矽上。藉由急驟層析(Si 20g，含DCM及5% 0.1M NH3之MeOH)純化獲得橙色固體(102mg)，其藉由對掌性HPLC進一步純化。將粗物質在MeOH中溶解達到7mg/mL且藉由HPLC(使用Lux Cl管柱(250mm×20mm，5μm))純化。溶離劑為庚烷/IPA(添加DEA作為改質劑)。流動速率為21mL/min。此程序產生次要異構體及兩種主要異構體之混合物。主要異構體之混合物溶解於MeOH(15mL)中且藉由HPLC(Lux Cl管柱，250mm×20mm，5μm)純化。溶離劑為庚烷/EtOH(添加DEA作為改質劑)。流動速率為21mL/min。各異構體溶解於MeOH(1mL)中且藉由HPLC(Lux Cl管柱，250mm×20mm，5μm)純化。溶離劑為庚烷/IPA(添加DEA作為改質劑)。
異構體1：(6.0mg，純度=98.2%,ee=100%)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.91(3H,s),1.47-1.55(2H, m),1.57-1.73(2H,m),2.19-2.27(1H,m),2.72(1H,d),3.07(1H,d),3.40(1H,td),3.48(1H,td),3.92-4.04(2H,m),4.68(2H,AB q),7.39(1H,d),7.55-7.59(2H,m),9.05(2H,s),9.11(1H,s).
異構體2：(4.8mg，純度=97.2%,ee=96%)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.91(3H,s),1.47-1.55(2H,m),1.57-1.73(2H,m),2.19-2.27(1H,m),2.72(1H,d),3.07(1H,d),3.40(1H,td),3.48(1H,td),3.92-4.04(2H,m),4.68(2H,AB q),7.39(1H,d),7.55-7.59(2H,m),9.05(2H,s),9.11(1H,s).
異構體3：(9.1mg，純度=99.4%,ee=99.7%)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.00(3H,s),1.39-1.47(1H,m),1.49-1.69(3H,m),2.04-2.12(1H,m),2.77(2H,AB q),3.41-3.54(2H,m),3.90-4.02(3H,m),4.90(1H,d),7.34(1H,d),7.47(1H,d),7.56(1H,dd),9.05(2H,s),9.11(1H,s).
異構體4(10.2mg，純度=98.1%,ee=99.1%)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.00(3H,s),1.39-1.47(1H,m),1.49-1.69(3H,m),2.04-2.12(1H,m),2.77(2H,AB q),3.41-3.54(2H,m),3.90-4.02(3H,m),4.90(1H,d),7.34(1H,d),7.47(1H,d),7.56(1H,dd),9.05(2H,s),9.11(1H,s).
化合物103：{(1S,1'R,3S,4S)-6'-(2-氟-5-氯吡啶-3-基)-4-(甲氧基-d 3 )-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-(甲氧基-d3)-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(39mg，0.10mmol)及(5-氯-2-氟-3-吡啶基)酸(43mg，0.12mmol)製備標題化合 物(14mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.96(3H,d),1.03(1H,t),1.30(1H,qd),1.45-1.7(4H,m),2.08(1H,dq),2.71(1H,td),2.95(2H,ABq),7.34(1H,d),7.4-7.5(2H,m),8.03(1H,dd),8.14(1H,d)，未觀測到2H。LCMS：rt=3.50min,m/z=435/437[M+H]+，純度=100%。
化合物104：{(1S,1'R,3S,4S)-6'-(4-氟吡啶-3-基)-4-(甲氧基-d 3 )-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
在N2下，在100℃下加熱(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-(甲氧基-d3)-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(50mg，0.13mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(66mg，0.26mmol)、乙酸鉀(26mg，0.26mmol)、Pd(DPPF)Cl2(4mg，0.01mmol)於1,4-二噁烷(4mL)中之混合物3小時，用額外Pd(DPPF)Cl2(4mg，0.01mmol)處理且冷卻至室溫。在N2下，粗混合物用含3-溴-4-氟吡啶(46mg，0.26mmol)及Pd118(8.5mg，0.01mmol)之1,4-二噁烷(4mL)處理。添加碳酸鉀(54mg，0.39mmol)於水(1mL)中之溶液且在100℃下加熱混合物2小時且冷卻至室溫。用Deloxan(Pd清除樹脂)處理混合物，攪拌15分鐘且真空濃縮。將殘餘物懸浮於DCM中，過濾且真空濃縮留下粗深色膠狀物(約105mg)，其藉由HPLC(Gilson，0.2% NH4OH/CH3CN)純化獲得呈絮狀固體狀之標題化合物(33mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.97(3H,d),1.03(1H,t),1.22-1.34(2H,m),1.47-1.67(4H,m),2.07-2.14(1H,m),2.67-2.77(1H,m),2.94(2H,AB q),7.29-7.36(2H,m),7.38-7.44(2H,m),8.51(1H,dd),8.64(1H,d)。LCMS：rt=3.18min,m/z=401[M+H]+，純度=98%。
化合物105：{(1S,1'R,3S,4S)-6'-(5-氰基吡啶-3-基)-4-(甲氧基-d 3 )-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-(甲氧基-d3)-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(39mg，0.10mmol)及(5-氰基-3-吡啶基)酸(30mg，0.20mmol)製備標題化合物(35mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.96(3H,d),1.04(1H,t),1.22-1.34(1H,m),1.47-1.65(4H,m),2.06-2.14(1H,m),2.67-2.75(1H,m),2.94(2H,AB q),7.34(1H,d),7.53-7.57(2H,m),8.45(1H,d),8.85(1H,d),9.05(1H,d)，未觀測到2H。LCMS：rt=3.22min,m/z=408[M+H]+，純度=98.5%。
化合物106：{(1R,1'R,3R,4R)-4-(甲氧基-d 3 )-3-甲基-6'-(2-氟-5-氯吡啶-3-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-(甲氧基-d3)-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(42mg，0.11mmol)及(5-氯-2-氟-3-吡啶基)酸(40mg，0.11mmol)製備標題化合物(19mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.96(3H,d),1.2-1.4(3H,m),1.5-1.7(3H,m),2.05-2.15(1H,m),2.71(1H,td),2.95(2H,ABq),7.34(1H,d),7.4-7.5(2H,m),8.04(1H,dd),8.13(1H,d)，未觀測到2H。LCMS：rt=3.54min,m/z=435/437[M+H]+，純度=100%。
化合物107：{(1R,1'R,3R,4R)-4-(甲氧基-d 3 )-3-甲基-6'-(4-氟吡啶-3-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
在N2下，在100℃下加熱(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-(甲氧基-d3)-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(50mg，0.13mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(66mg，0.26mmol)、乙酸鉀(26mg，0.26mmol)、Pd(DPPF)Cl2(4mg，0.01mmol)於1,4-二噁烷(4mL)中之混合物3小時，用額外Pd(DPPF)Cl2(4mg，0.01mmol)處理，在100℃下再攪拌6小時，且冷卻至室溫。在N2下，用含3-溴-4-氟吡啶(46mg，0.26mmol)及Pd118(8.5mg，0.01mmol)之1,4-二噁烷(4mL)及碳酸鉀水溶液(54mg，1mL中0.39mmol)處理混合物。混合物在100℃下加熱2小時且冷卻至室溫，用Deloxan(Pd清除樹脂)處理，攪拌15分鐘且真空濃縮。將殘餘物懸浮於DCM中，過濾且真空濃縮留下粗深色膠狀物(約130mg)，其藉由HPLC(Gilson，0.2% NH4OH/CH3CN)純化且冷凍乾燥獲得絮狀固體(24mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.97(3H,d),1.23-1.36(3H,m),1.50-1.65(3H,m),2.04-2.15(1H,m),2.66-2.77(1H,m),2.95(2H,AB q),7.29-7.38(2H,m),7.40-7.45(2H,m),8.51(1H,dd)及8.64(1H,d)，未觀測到2H。LCMS：rt 3.05min,m/z=401[M+H]+，純度=98.5%。
化合物108：{(1R,1'R,3R,4R)-4-(甲氧基-d 3 )-3-甲基-6'-(5-氰基吡啶-3-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-(甲氧基-d3)-3-甲基- 3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(38mg，0.10mmol)及(5-氰基-3-吡啶基)酸(29mg，0.20mmol)製備標題化合物(30mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.97(3H,d),1.24-1.38(3H,m),1.48-1.64(3H,m),2.05-2.15(1H,m),2.69-2.76(1H,m),2.95(2H,AB q),7.39(1H,d),7.50-7.58(3H,m),8.45(1H,d),8.85(1H,d)及9.05(1H,d)。LCMS：rt=3.21min,m/z=408[M+H]+，純度=98.8%。
化合物109：{(1R,1'R,3R,4R)-6'-(2,5-二氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(35mg，0.09mmol)及(2,5-二氟-3-吡啶基)酸(29mg，0.18mmol)製備標題化合物(27mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.97(3H,d),1.23-1.38(3H,m),1.50-1.65(3H,m),2.07-2.16(1H,m),2.68-2.77(1H,td),2.94(2H,ABq),3.37(3H,s),7.34(1H,d),7.43-7.48(2H,m),7.89(1H,td),8.04(1H,d)，未觀測到2H。LCMS：rt=3.42min,m/z=416[M+H]+，純度=98.3%。
化合物110：{(1S,3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基-6'-(3,5-二氟苯基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1S,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H- 二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(38mg，0.10mmol)及3,5-二氟苯基酸(32mg，0.20mmol)製備標題化合物(24mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.96(3H,d),1.22-1.36(2H,m),1.48-1.66(4H,m),2.05-2.15(1H,m),2.68-2.75(1H,m),2.91(2H,ABq),3.37(3H,s),6.88(1H,tt),7.15-7.24(2H,m),7.30(1H,d)及7.43-7.49(2H,m)，未觀測到2H。LCMS：rt=3.73min,m/z=415[M+H]+，純度=99%。
化合物111：{(1S,3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基-6'-(4-羥基吡啶-4-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1S,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(38mg，0.10mmol)及(2-羥基-4-吡啶基)酸(28mg，0.20mmol)製備標題化合物(6mg，絮狀固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.97(3H,d),1.21-1.36(2H,m),1.46-1.67(4H,m),2.06-2.16(1H,m),2.67-2.77(1H,m),2.94(2H,ABq),3.37(3H,s),6.71-6.77(2H,m),7.34(1H,d)及7.47-7.59(3H,m)，未觀測到3H。LCMS：rt=2.95min,m/z=396[M+H]+，純度=93.7%。
化合物112：{(1S,1'R,3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基-6'-(吡啶-4-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基- 3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(30mg，0.08mmol)、吡啶-4-酸(30mg，0.12mmol)製備標題化合物(18mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.96(3H,d),1.03(1H,t),1.30(1H,qd),1.45-1.70(4H,m),2.08(1H,dq),2.71(1H,td),2.95(2H,ABq),3.37(3H,s),7.34(1H,d),7.5-7.6(2H,m),7.68(2H,d),8.55(2H,d)，未觀測到2H。LCMS：rt=1.49min,m/z 380[M+H]+，純度=99.0%。
化合物113：{(1S,1'R,3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基-6'-(5-氰基吡啶-3-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(30mg，0.08mmol)及(5-氰基-3-吡啶基)酸(30mg，0.10mmol))製備標題化合物(2mg，固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.96(3H,d),1.03(1H,t),1.30(1H,qd),1.45-1.70(4H,m),2.08(1H,dq),2.71(1H,td),2.95(2H,ABq),3.37(3H,s),7.34(1H,d),7.54-7.58(2H,m),8.42(1H,d),8.84(1H,d),9.04(1H,d)，未觀測到2H。LCMS：rt=1.78min,m/z 380[M+H]+，純度=94.5%。
化合物114：{(1S,1'R,3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基-6'-(吡啶-2-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
在N2下，在100℃下加熱雙(頻哪醇根基)二硼(40mg，0.16 mmol)、(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(35mg，0.09mmol)、乙酸鉀(20mg，0.20mmol)、Pd(DPPF)Cl2(5mg，0.01mmol)於1,4-二噁烷(4mL)中之混合物3小時，用額外雙(頻哪醇根基)二硼(50mg)及Pd(dppf)Cl2(10mg)處理且在100℃下攪拌3小時。混合物冷卻至室溫，用2-溴吡啶(40mg，0.25mmol)、碳酸鉀(40mg，0.29mmol)、Pd118(10mg，0.02mmol)、水(0.5mL)處理且在100℃下攪拌3小時。藉由HPLC純化若干次獲得標題化合物(5mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.98(3H,d),1.11(1H,t),1.30-1.45(2H,m),1.50-1.70(3H,m),2.22(1H,br.d),2.80(1H,br.t),3.09(2H,br.s),3.39(3H,s),7.45-7.55(2H,m),7.90-8.20(4H,m),8.68(1H,br.s)，未觀測到4H。LCMS：rt=2.88min,m/z 380[M+H]+，純度=95.5%。
化合物115：{(1S,1'R,3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基-6'-(噠嗪-4-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(30mg，0.08mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噠嗪(50mg，0.12mmol)製備標題化合物(4mg，灰色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 0.96(3H,d),1.03(1H,t),1.30(1H,qd),1.45-1.7(4H,m),2.08(1H,dq),2.71(1H,td),2.95(2H,ABq),3.38(3H,s),7.41(1H,d),7.6-7.7(2H,m),7.97(1H,dd),9.14(1H,d),9.51(1H,d),未觀測到2H。LCMS：rt=1.65min,m/z 382[M+H]+，純度=96.3%。
化合物116：{(1r,1'R,4R)-4-甲氧基-6'-(4-甲基嘧啶-5-基)-3'H,5"H-二 螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(64mg，0.17mmol)及4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶(200mg，0.45mmol)製備標題化合物(44mg，灰白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.30-1.45(3H,m),1.50-1.70(3H,m),2.00(1H,br.d),2.50(3H,s),2.95(2H,ABq),3.15(1H,tt),3.38(3H,s),7.24(2H,br.s),7.38(1H,d),8.53(1H,s),8.97(1H,s)，未觀測到2H。LCMS：rt=3.55min,m/z=381[M+H]+，純度=97.5%。
化合物117：{(1r,1'R,4R)-4-甲氧基-6'-(嘧啶-3-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(37mg，0.10mmol)及3-吡啶基酸(25mg，0.20mmol)製備標題化合物(27mg，白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.26-1.43(3H,m),1.50-1.64(3H,m),1.96-2.08(2H,m),2.92(2H,AB q),3.11-3.21(1H,m),3.36(3H,s),3.88(3H,s),7.35(1H,d),7.45-7.52(3H,m),8.07(1H,d),8.49(1H,d),8.70(1H,d)。LCMS：rt=2.59min,m/z=366[M+H]+，純度=99.3%。
化合物118：{(1r,1'R,4R)-4-甲氧基-6'-(嘧啶-5-基)-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
根據通用程序1，使用(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(40mg，0.11mmol)及嘧啶-5-基酸(60mg，0.24mmol)製備標題化合物(23mg，灰白色固體)。1H NMR(400MHz,CD3OD,35℃)δ ppm 1.20-1.45(3H,m),1.50-1.70(3H,m),2.00(1H,br.d),2.95(2H,ABq),3.15(1H,tt),3.38(3H,s),7.38(1H,d),7.55(2H,d),9.03(1H,s),9.09(1H,s)，未觀測到2H。LCMS：rt=1.62min,m/z=367[M+H]+，純度=96%。
化合物119：{(1R,1'R,3R,4R)-6'-氰基-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
在N2下，在170℃下，加熱(1R,1'R,3R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(38mg，0.10mmol)、Pd2(dba)3(8.2mg，0.010mmol)及氰化鋅(16mg，0.14mmol)於DMF(2mL)中之混合物4小時，冷卻至室溫，用Deloxan(Pd清除樹脂)處理，攪拌30分鐘且真空濃縮。將殘餘物懸浮於DCM(10mL)中，過濾且真空濃縮留下黑色殘餘物(59mg)，將其藉由HPLC(0.2% NH4OH/CH3CN)純化獲得呈絮狀白色固體狀之標題化合物(10mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.96(3H,d),1.19-1.35(3H,m),1.40-1.60(3H,m),2.06-2.14(1H,m),2.66-2.72(1H,m),2.97(2H,AB q),3.36(3H,s),7.39(1H,d),7.56(1H,s)及7.57(1H,d)，未觀測到2H。LCMS：rt=3.03min,m/z=328[M+H]+，純度=100%。
化合物120：{(1S,1'R,3S,4S)-6'-氰基-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺 [環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d 2 -2"-胺}
在N2下，在170℃下，攪拌(1S,1'R,3S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-3-甲基-3'H,5"H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',4"-噁唑]-5",5"-d2-2"-胺(38mg，0.10mmol)、Pd2(dba)3(8.2mg，0.010mmol)及氰化鋅(16mg，0.14mmol)於DMF(2mL)中之混合物4小時，冷卻至室溫，用Deloxan(Pd清除樹脂)處理，攪拌30分鐘且真空濃縮。將殘餘物懸浮於DCM(10mL)中，過濾且真空濃縮留下褐色蠟狀物(64mg)，將其藉由HPLC(0.2% NH4OH/CH3CN)純化獲得呈絮狀灰白色固體狀之標題化合物(13mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.94(3H,d),1.00(1H,t),1.19-1.31(1H,m),1.38-1.45(1H,m),1.50-1.63(3H,m),2.06-2.14(1H,m),2.67-2.75(1H,m),2.96(2H,AB q),3.36(3H,s),7.38(1H,d),7.56(1H,s)及7.57(1H,dd)，未觀測到2H。LCMS：rt=3.05min,m/z=328[M+H]+，純度=100%。
實例2：生物活性 分析法
使用以下方法測試化合物之活性水準：
TR-FRET分析法
TR-FRET中所用之β-分泌酶如下製備：
人類BACE1：使用BACE1(1-460)-(AVT)-Fc-pGEN-IRES-neo哺乳動物表現載體選殖人類β-分泌酶1之可溶性部分(AA1-AA460)的cDNA。將基因融合至IgG1之Fc結構域(親和力標籤)且穩定選殖至HEK 293細胞中。經純化sBACE-Fc在-80℃下儲存於Tris緩衝液，pH 9.2中且純度為約40%。
人類BACE2：使用BACE2(1-473)-(AVT)-Fc-pDEST12.2哺乳動物表現載體選殖人類β-分泌酶2之可溶性部分(AA1-AA473)之cDNA。將基因融合至IgG1之Fc結構域(親和力標籤)且穩定選殖至HEK 293細胞中。經純化之sBACE-Fc在-80℃下儲存於50mM甘胺酸、10mM Tris-HCl，pH 7-8中，且純度為約70%。
在反應緩衝液(NaAcetate,chaps,triton x-100,EDTA pH4.5)中，將酶(截短形式)稀釋至6μg/mL(儲備物hBace1：1.3mg/mL，hBace2：1.6mg/ml)且TruPoint BACE1受質稀釋至200nM(儲備物120μM)。使用multidrop Combi進行液體處置。向化合物培養板(含有0.8μL化合物之二甲亞碸溶液)添加酶(7μL)。將培養板培育10分鐘。接著添加受質(8μL)且在室溫下進行反應17分鐘。藉由添加終止溶液(5.5μL，NaOAc，pH 9)使反應終止。在使用HTRF模組之Pherastar培養板讀取器上量測螢光。在384孔聚苯乙烯黑色圓底小體積培養板(Greiner 784076)中進行分析。酶的最終濃度為2.7μg/mL；受質之最終濃度為100nM(Km hBACE1：250nM，hBACE2：350nM)。二甲亞碸對照物(替代測試化合物)定義100%活性水準，且0%活性由對照抑制劑化合物(2-胺基-6-(3'-甲氧基聯苯-3-基)-3,6-二甲基-5,6-二氫嘧啶-4(3H)-酮，最終濃度為50μM)定義。劑量反應的所有篩選場合使用5種具有不同親和力之參考抑制劑。
稀釋TR-FRET分析法
具有高親和力之化合物在稀釋TR-FRET分析法中進一步測試，條件如上文針對TR-FRET分析法所述，但酶低50倍且在室溫下在暗處6.5小時反應時間。
sAPPβ釋放分析法
SH-SY5Y細胞在具有Glutamax、10% FCS及1%非必需胺基酸之DMEM/F-12中培養且冷凍保存，且在-140℃下，在每個小瓶7.5- 9.5×106個細胞的濃度下儲存。
將細胞解凍且以約10000個細胞/孔的濃度在具有Glutamax、10% FCS及1%非必需胺基酸之DMEM/F-12中接種至384孔組織培養處理培養板中，30μL細胞懸浮液/孔。細胞培養板接著在37℃，5% CO2下培育7-24小時。
移除細胞培養基，隨後添加具有Glutamax、10% FCS、1%非必需胺基酸之DMEM/F-12中稀釋至0.5% DMSO最終濃度的50μL化合物。在37℃，5% CO2下，化合物與細胞一起培育16-17小時(隔夜)。
使用Meso Scale Discovery(MSD)培養板檢測sAPP釋放。在室溫下，MSD sAPPβ培養板在含1% BSA之Tris洗滌緩衝液中在搖動下阻斷1小時。且在Tris洗滌緩衝液中洗滌1次。將20μL培養基轉移至預先阻斷及洗滌之MSD sAPP微量培養板，且細胞培養板進一步在ATP分析法中用於量測細胞毒性。在室溫下，MSD培養板在搖動下培育2小時，且丟棄培養基。每孔添加10μL偵測抗體(1nM)，隨後在室溫下在搖動下培育2小時，接著丟棄。每孔添加35μL讀取緩衝液且在Meso Scale Discovery SECTOR6000影像儀中讀取培養板。
ATP分析法
如sAPPβ釋放分析法中所示，自細胞培養板轉移20μL培養基用於sAPPβ偵測之後，使用來自Cambrex Bioscience之ViaLightTM Plus細胞增殖/細胞毒性套組分析培養板之細胞毒性，該套組量測總細胞ATP。根據製造商之方案進行分析。簡言之，每孔添加10μL細胞溶解試劑。在室溫下培育培養板10分鐘。添加25μL復原ViaLightTM Plus ATP試劑兩分鐘之後，在Envision讀取器中量測發光。Tox臨界值為低於70%對照值的信號。
結果
表1.使用TR-FRET分析法、稀釋TR-FRET分析法或SAPPβ釋放分析法
以引用之方式併入
本文提及之所有公開案及專利均以全文引用的方式併入本文中，好像各個別公開案或專利具體地且獨立地以引用的方式併入本文中。在有衝突的情況下，以本申請案(包括本文中之任何定義)為準。
相等物
雖然本申請案之具體實施例已加以論述，但上述說明書為說明性而非限制性的。審閱本說明書及隨附申請專利範圍，本申請案之標的之許多變化對熟習此項技術者將變得顯而易知。本申請案之完整範疇以及其相等物之完整範疇，及說明書，以及此類變體，應參照申請專利範圍確定。

Claims (53)

  1. 一種式(I)化合物， 或其前藥，或式(I)化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，其中：A表示O、CH2、CH2CH2、S或SO2；X、Y、Z及W各獨立地表示N或CR1；n為0或1；R1在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；R2及R3獨立地選自氕、氘、氚及視情況經取代之烷基，限制條件為當n為1時，R2及R3獨立地選自氕、氘及氚；及R6及R7獨立地選自氫、鹵素，及視情況經取代之烷基、烷氧基烷基、環烷基或雜環烷基，限制條件為R6及R7不同時為氫，且另外限制條件為當A為CH2CH2且n為0時，R6及R7不同時為低碳烷基；或R6及R7與其所連接之碳一起形成視情況經取代之碳環或雜環。
  2. 如請求項1之化合物，其中R2及R3皆表示氘或氚。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中A表示CH2。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X表示CR1，且Y、Z及W各表示CH。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中n為0。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中n為1。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R1在每次出現時獨立地表示芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經一或多個R11取代，其中R11表示視情況經取代之烷基、環烷基、雜環烷基、炔基、烷氧基、CN或鹵素。
  8. 如請求項7之化合物，其中R1表示。
  9. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R1在每次出現時獨立地選自視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基及肟，其中該肟視情況經視情況經取代之烷基或環烷基取代。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R2及R3皆表示氘。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R6及R7與其所連接之碳一起形成視情況經取代之環己基環。
  12. 如請求項11之化合物，其中R6及R7與其所連接之碳一起形成環己基環，其中該環己基環視情況經一或多個R12取代，其中R12係選自OH及視情況經取代之烷基或烷氧基，或當兩次出現之R12結合於同一個碳時，與其所連接之碳一起形成碳環。
  13. 如請求項12之化合物，其中R6及R7形成具有結構之 環。
  14. 如請求項13之化合物，其中R6及R7形成具有結構或 之環。
  15. 如請求項12之化合物，其中R6及R7形成具有之環。
  16. 如請求項15之化合物，其中R6及R7形成具有之環。
  17. 如請求項12之化合物，其中R6及R7形成具有之環。
  18. 如請求項17之化合物，其中R6及R7形成具有結構或 之環。
  19. 如請求項1之化合物，其中A表示CH2；X表示CR1，其中R1在每次出現時獨立地選自鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；Y、Z及W各表示CH；n為0；R2及R3皆表示氕；且R6及R7與其所連接之碳一起形成視情況經取代之環己基環。
  20. 如請求項1之化合物，其中A表示CH2；X表示CR1，其中R1在每次出現時獨立地選自鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；Y、Z及W各表示CH；n為0；R2及R3皆表示氘；且R6及R7與其所連接之碳一起形成視情況經取代之環己基環。
  21. 如請求項1之化合物，其中A表示CH2；X表示CR1，其中R1在每次出現時獨立地選自鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；Y、Z及W各表示CH；n為1；R2及R3皆表示氕；且R6及R7與其所連接之碳一起形成視情 況經取代之環己基環。
  22. 如請求項1之化合物，其中A表示CH2；X表示CR1，其中R1在每次出現時獨立地選自鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；Y、Z及W各表示CH；n為1；R2及R3皆表示氘；且R6及R7與其所連接之碳一起形成視情況經取代之環己基環。
  23. 一種式(Ia)化合物， 或其前藥，或該式(Ia)化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，其中：X、Y、Z及W各獨立地表示N或CR1；n為0或1；R1在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；R2及R3獨立地選自氕、氘、氚及視情況經取代之烷基；R8及R9在每次出現時獨立地表示氫或視情況經取代之烷基，或當R8及R9結合於同一個碳時，與其所連接之碳一起形成碳環；及R10表示氫或視情況經取代之烷基。
  24. 如請求項23之化合物，其中當n為1時，R2及R3獨立地選自氕、氘及氚。
  25. 如請求項23或24之化合物，其中R2及R3皆為氘或氚。
  26. 一種式(Ib)化合物， 或其前藥，或該式(Ib)化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，其中：Y、Z及W各獨立地表示N或CR1；n為0或1；R1在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；R2及R3獨立地選自氕、氘、氚及視情況經取代之烷基；R8及R9在每次出現時獨立地表示氫或視情況經取代之烷基，或當R8及R9結合於同一個碳時，與其所連接之碳一起形成碳環；及R10表示氫或視情況經取代之烷基。
  27. 如請求項26之化合物，其中當n為1時，R2及R3獨立地選自氕、氘及氚。
  28. 如請求項26或27之化合物，其中R2及R3皆為氘或氚。
  29. 如請求項26至28中任一項之化合物，其中X為CR1，其中R1係選自鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟。
  30. 如請求項26至29中任一項之化合物，其中Y、Z及W各表示CH。
  31. 如請求項26至30中任一項之化合物，其中n為0。
  32. 如請求項26至30中任一項之化合物，其中n為1。
  33. 如請求項26至32中任一項之化合物，其中R1在每次出現時獨立地選自芳基及雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經一或多個R11取代，其中R11表示烷基、環烷基、雜環烷基、炔基、烷氧基、CN或鹵素。
  34. 如請求項33之化合物，其中R1表示。
  35. 如請求項26至32中任一項之化合物，其中R1在每次出現時獨立地選自視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基及肟，其中該肟視情況經視情況經取代之烷基或環烷基取代。
  36. 如請求項26之化合物，其中n為0，且R2及R3皆表示氕。
  37. 如請求項26至35中任一項之化合物，其中R2及R3皆表示氘。
  38. 如請求項26之化合物，其中Y、Z及W各表示CH；n為0；且R2及R3皆表示氕。
  39. 如請求項26之化合物，其中Y、Z及W各表示CH；n為0；且R2及R3皆表示氘。
  40. 如請求項26之化合物，其中Y、Z及W各表示CH；n為1；且R2及R3皆表示氕。
  41. 如請求項26之化合物，其中Y、Z及W各表示CH；n為1；且R2及R3皆表示氘。
  42. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自化合物1-43、45-53及56-120中之任一者。
  43. 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其用作藥劑。
  44. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥作為活性成分，以及 至少一種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
  45. 一種治療或預防有需要患者的Aβ相關病變之方法，其包含向該患者投與治療有效量之式(I)化合物， 或其前藥，或該式(I)化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，其中：A表示O、CH2、CH2CH2、S或SO2；X、Y、Z及W各獨立地表示N或CR1；n為0或1；R1在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；R2及R3獨立地選自氕、氘、氚及視情況經取代之烷基，限制條件為當n為1時，R2及R3獨立地選自氕、氘或氚；及R6及R7獨立地選自氫、鹵素，及視情況經取代之烷基、烷氧基烷基、環烷基或雜環烷基，限制條件為R6及R7不同時為氫，且另外限制條件為當A為CH2CH2且n為0時，R6及R7不同時為低碳烷基；或R6及R7與其所連接之碳一起形成視情況經取代之碳環或雜環。
  46. 一種治療或預防有需要患者的Aβ相關病變之方法，其包含向該患者投與治療有效量之式(Ib)化合物， 或其前藥，或該式(Ib)化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，其中：Y、Z及W各獨立地表示N或CR1；n為0或1；R1在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；R2及R3獨立地選自氕、氘、氚及視情況經取代之烷基；R8及R9在每次出現時獨立地表示氫或視情況經取代之烷基，或當R8及R9結合於同一個碳時，與其所連接之碳一起形成碳環；及R10表示氫或視情況經取代之烷基。
  47. 一種治療或預防有需要患者的Aβ相關病變之方法，其包含向該患者投與治療有效量之式(I)化合物， 或其前藥，或該式(I)化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，其中：A表示O、CH2、CH2CH2、S或SO2；X、Y、Z及W各獨立地表示N或CR1； n為0或1；R1在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；R2及R3獨立地選自氕、氘、氚及視情況經取代之烷基，限制條件為當n為1時，R2及R3獨立地選自氕、氘及氚；R6及R7獨立地選自氫、鹵素，及視情況經取代之烷基、烷氧基烷基、環烷基或雜環烷基，限制條件為R6及R7不同時為氫，且另外限制條件為當A為CH2CH2且n為0時，R6及R7不同時為低碳烷基；或R6及R7與其所連接之碳一起形成視情況經取代之碳環或雜環；以及至少一種認知提高劑、記憶增強劑或膽鹼酯酶抑制劑。
  48. 一種治療或預防有需要患者的Aβ相關病變之方法，其包含向該患者投與治療有效量之式(Ib)化合物， 或其前藥，或該式(Ib)化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，其中：Y、Z及W各獨立地表示N或CR1；n為0或1；R1在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；R2及R3獨立地選自氕、氘、氚及視情況經取代之烷基； R8及R9在每次出現時獨立地表示氫或視情況經取代之烷基，或當R8及R9結合於同一個碳時，與其所連接之碳一起形成碳環；及R10表示氫或視情況經取代之烷基；及至少一種認知提高劑、記憶增強劑或膽鹼酯酶抑制劑。
  49. 如請求項45至48中任一項之方法，其中該Aβ相關病變為唐氏症候群(Down's syndrome)、β-類澱粉血管病變、大腦類澱粉血管病變、遺傳性大腦出血、與認知障礙有關的病症、MCI(「輕度認知障礙」)、阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)、記憶力喪失、與阿茲海默氏病有關的注意力缺乏症狀、與阿茲海默氏病有關的神經退化、混合血管起源的癡呆、退化性起源的癡呆、早老性(pre-senile)癡呆、老年癡呆、與帕金森氏病(Parkinson's disease)有關之癡呆、進行性核上麻痺或皮質基底退化。
  50. 一種治療或預防有需要患者的阿茲海默氏病之方法，其包含向該患者投與治療有效量之式(I)化合物， 或其前藥，或該式(I)化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，其中：A表示O、CH2、CH2CH2、S或SO2；X、Y、Z及W各獨立地表示N或CR1；n為0或1； R1在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；R2及R3獨立地選自氕、氘、氚及視情況經取代之烷基，限制條件為當n為1時，R2及R3獨立地選自氕、氘及氚；及R6及R7獨立地選自氫、鹵素，及視情況經取代之烷基、烷氧基烷基、環烷基或雜環烷基，限制條件為R6及R7不同時為氫，且另外限制條件為當A為CH2CH2且n為0時，R6及R7不同時為低碳烷基；或R6及R7與其所連接之碳一起形成視情況經取代之碳環或雜環。
  51. 一種治療或預防有需要患者的阿茲海默氏病之方法，其包含向該患者投與治療有效量之式(Ib)化合物， 或其前藥，或該式(Ib)化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，其中：Y、Z及W各獨立地表示N或CR1；n為0或1；R1在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；R2及R3獨立地選自氕、氘、氚及視情況經取代之烷基；R8及R9在每次出現時獨立地表示氫或視情況經取代之烷基，或 當R8及R9結合於同一個碳時，與其所連接之碳一起形成碳環；及R10表示氫或視情況經取代之烷基。
  52. 一種治療或預防有需要患者的阿茲海默氏病之方法，其包含向該患者投與治療有效量之式(I)化合物， 或其前藥，或該式(I)化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，其中：A表示O、CH2、CH2CH2、S或SO2；X、Y、Z及W各獨立地表示N或CR1；n為0或1；R1在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；R2及R3獨立地選自氕、氘、氚及視情況經取代之烷基，限制條件為當n為1時，R2及R3獨立地選自氕、氘及氚；R6及R7獨立地選自氫、鹵素，及視情況經取代之烷基、烷氧基烷基、環烷基或雜環烷基，限制條件為R6及R7不同時為氫，且另外限制條件為當A為CH2CH2且n為0時，R6及R7不同時為低碳烷基；或R6及R7與其所連接之碳一起形成視情況經取代之碳環或雜環；及至少一種認知提高劑、記憶增強劑或膽鹼酯酶抑制劑。
  53. 一種治療或預防有需要患者的阿茲海默氏病之方法，其包含向 該患者投與治療有效量之式(Ib)化合物， 或其前藥，或該式(Ib)化合物或其前藥的醫藥學上可接受之鹽，其中：Y、Z及W各獨立地表示N或CR1；n為0或1；R1在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、CN，及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基或肟；R2及R3獨立地選自氕、氘、氚及視情況經取代之烷基；R8及R9在每次出現時獨立地表示氫或視情況經取代之烷基，或當R8及R9結合於同一個碳時，與其所連接之碳一起形成碳環；及R10表示氫或視情況經取代之烷基；及至少一種認知提高劑、記憶增強劑或膽鹼酯酶抑制劑。
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