ES2644615T3 - Derivados de heteroarilo C17 del ácido oleanólico y métodos de uso de éstos - Google Patents

Description

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DESCRIPCION

Derivados de heteroarilo C17 del acido oleanolico y metodos de uso de estos Antecedentes de la invencion

I. Campo de la invencion

La presente invencion se refiere en general a los campos de la biologfa y la medicina. Mas particularmente, se refiere a compuestos, composiciones y metodos para el tratamiento y la prevencion de enfermedades tales como aquellas asociadas con estres oxidativo e inflamacion.

Descripcion de la tecnica relacionada

Las actividades antiinflamatoria y antiproliferativa del triterpenoide de origen natural, acido oleanolico, han sido mejoradas por modificaciones qmmicas. Por ejemplo, se han desarrollado el acido 2-ciano-3,12-diooxooleana- 1,9(11)-dien-28-oico (CDDO) y compuestos relacionados (Honda et al., 1997; Honda et al., 1998; Honda et al., 1999; Honda et al., 2000a; Honda et al., 2000b; Honda, et al., 2002; Suh et al.., 1998; Suh et al., 1999; Place et al., 2003; Liby et al., 2005 y Patentes U.S. 8.129.429; 7.915.402; 8.124.799; 8.071.632; 8.338.618; y 7.943.778). El metil ester, bardoxolona metilo (CDDO-Me), se ha evaluado clmicamente para el tratamiento de cancer y enfermedad renal cronica (Pergola et al., 2011; Hong et al., 2012).

Tambien se ha mostrado que los analogos triterpenoides sinteticos del acido oleanolico son inhibidores de procesos inflamatorios celulares, tal como la induccion por IFN-y de oxido mtrico sintasa inducible (iNOS) y de COX-2 en macrofagos de raton. Vease Honda et al., (2000a); Honda et al., (2000b) y Honda et al., (2002). Tambien se ha mostrado que los derivados sinteticos de otro triterpenoide, el acido betulmico, inhiben los procesos inflamatorios celulares, a pesar de que estos compuestos se han caracterizado menos extensamente (Honda et al., 2006). La farmacologfa de estas moleculas triterpenoides sinteticas es compleja. Se ha mostrado que los compuestos derivados del acido oleanolico afectan la funcion de multiples blancos proteicos y de este modo modulan la actividad de varias vfas de senalizacion celular importantes relacionadas con el estres oxidativo, control del ciclo celular, e inflamacion (por ejemplo, Dinkova-Kostova et al., 2005; Ahmad et al., 2006; Ahmad et al., 2008; Liby et al., 2007a). Los derivados del acido betulmico, aunque han mostrado propiedades antiinflamatorias comparables, tambien parece que tienen diferencias significativas en su farmacologfa en comparacion con compuestos derivados de OA (Liby et al., 2007b). Dado que los perfiles de actividad biologica de los derivados triterpenoides conocidos vana, y en vista de la amplia variedad de enfermedades que se pueden tratar o prevenir con compuestos que tienen efectos antioxidantes y antiinflamatorios potentes, y el alto grado de necesidades medicas insatisfechas representadas en esta variedad de enfermedades, es deseable sintetizar nuevos compuestos con estructuras diversas que pueden tener perfiles de actividad biologica mejorados para el tratamiento de una o mas indicaciones. WO-A-2009/129545 y WO-A-2009/129548 describen compuestos oleanano sustituidos en la posicion 17 con grupos heterodclicos, que estan saturados en la posicion 9(11) y que tienen actividad antiinflamatoria.

Resumen de la invencion

La presente descripcion provee nuevos derivados triterpenoides sinteticos con propiedades anti-inflamatorias y/o antioxidantes, composiciones farmaceuticas y metodos para su elaboracion y metodos para su uso.

En un aspecto, se proveen compuestos de la formula:

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.Ar

en donde:

n es 0-3;

Ar es heteroarenodiilO(c<8) o una version sustituida del mismo; e

Y es; hidrogeno, hidroxi, halo, amino, o ciano; NCO; o alquilO(c<8), cicloalquilO(c<8), alquenilO(c<8), alquinilO(c<8), arilO(c<i2), aralquilo(C<12), heteroarilo(C<8), heterocicloalquilo(C<12), acilo(C<12), alcoxi(C<8), ariloxi(C<i2), aciloxi(C<8), 5 alquilamino(C<8), dialquilamino(C<8), arilamino(C<8), aralquilamino(C<8), alquiltio(C<8), aciltio(C<8), alquNsulfonNamino(C<8), o

versiones sustituidas de cualquiera de estos grupos;

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

En algunas realizaciones, Y es -H. En algunas realizaciones, Y es alquilo(C<4), por ejemplo, metilo, n-propilo, isopropilo o ciclopropilo. En algunas realizaciones, Y es alquilo(C<4) sustituido, por ejemplo, metoximetilo.

10 En algunas realizaciones, Ar es

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„+fV

O-N

En algunas realizaciones, n = 0. En otras realizaciones, n = 1.

En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

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o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las formulas anteriores.

En algunos aspectos, se proveen composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas de los compuestos anteriores y un excipiente. En otro aspecto se proveen metodos de tratamiento y/o prevencion de una enfermedad o un trastorno en pacientes que lo necesitan, que comprende administrar a dichos pacientes uno o mas de los compuestos anteriores en una cantidad suficiente como para tratar y/o prevenir la enfermedad o trastorno.

5 Descripcion de realizaciones ilustrativas

En la presente se describen nuevos compuestos y composiciones con propiedades antioxidantes y/o antiinflamatorias, metodos para su elaboracion, y metodos para su uso, incluyendo para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades.

I. Definiciones

10 Cuando se utiliza en el contexto de un grupo qmmico: “hidrogeno” significa -H; “hidroxi” significa -OH; “oxo” significa =O; “carbonilo” significa -C(=O)-; “carboxi” significa -C(=O)OH (tambien escrito como -COOH o -CO2H); “halo” significa de manera independiente -F, -Cl, -Br o -I; “amino” -NH2; “hidroxiamino” significa -NHOH; “nitro” significa - NO2; imino significa =NH; “ciano” significa -CN; “isocianato” significa -N=C=O; “azido” significa -N3; en un contexto monovalente “fosfato” significa -OP(O)(OH)2 o una forma desprotonada del mismo; en un contexto divalente “fosfato” 15 significa -OP(O)(OH)O- o una forma desprotonada del mismo; “mercapto” significa -SH; y “tio” significa =S; “sulfonilo” significa -S(O)2-; y “sulfinilo” significa -S(O)-.

En el contexto de formulas qmmicas, el s^bolo “-” significa un enlace sencillo, “=” significa un enlace doble y “=”

significa un enlace triple. El sfmbolo “-----” representa un enlace opcional, que si se encuentra presente es sencillo

o doble. El sfmbolo “ =” representa un enlace sencillo o un enlace doble. De este modo, por ejemplo, la formula

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incluye

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y

25 Y se entiende que ninguno de estos atomos de anillo forma parte de mas de un enlace doble. Aun mas, se hace notar que el sfmbolo de enlace covalente “-”, cuando conecta uno o dos atomos estereogenicos, no es indicativo de ninguna estereoqmmica preferida, en su lugar, abarca todos los estereoisomeros, asf como mezclas de los mismos. El sfmbolo “ ”, cuando se dibuja perpendicularmente a un enlace (por ejemplo,

|-ch3

30 para metilo), indica un punto de union del grupo. Se indica que el punto de union tfpicamente solo se identifica de esta manera en los grupos grandes con el fin de facilitar al lector la identificacion inequvoca del punto de union. El sfmbolo “^^” significa un enlace sencillo donde el grupo unido al extremo grueso de la cuna se proyecta "por

encima de la pagina". El sfmbolo........ ” significa un enlace sencillo donde el grupo unido al extremo grueso de la

cuna se proyecta "por debajo de la pagina". El sfmbolo “^"^ ” representa un enlace sencillo donde la geometna 35 alrededor del enlace doble (por ejemplo, ya sea E o Z) no esta definida. Por ello, se consideran ambas opciones, asf como combinaciones de las mismas. El orden de los enlaces descrito previamente no es limitante cuando uno de los atomos unido por el enlace es un atomo de metal (M). En dichos casos, se comprendera que la union real puede comprender multiples uniones y/o un caracter ionico significativos. Por ello, a menos que se indique de otra manera, cada una de las formulas M-C, M=C, M C y M=C, se refiere a un enlace de cualquier tipo y orden entre un 40 atomo de metal y un atomo de carbono. Cualquier valencia indefinida en un atomo de una estructura mostrada en esta solicitud representa implfcitamente un atomo de hidrogeno unido a dicho atomo. Un punto resaltado en negrita sobre un atomo de carbono indica que el hidrogeno unido a ese carbono esta orientado hacia fuera del plano del papel.

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Cuando un grupo “R” se ilustra como un “grupo flotante” en un sistema de anillos, por ejemplo, en la formula:

-o*

entonces R puede reemplazar a cualquier atomo de hidrogeno unido a cualquiera de los atomos del anillo, incluyendo un hidrogeno ilustrado, impUcito o definido expKcitamente, en la medida en que se forme una estructura estable. Cuando se ilustra un grupo “R” como un “grupo flotante” en un sistema de anillos fusionados, como por ejemplo en la formula:

(R)yN£

N'

H

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,X

entonces R puede reemplazar a cualquier hidrogeno unido a cualquiera de los atomos del anillo de los anillos fusionados salvo que se especifique lo contrario. Los hidrogenos reemplazables incluyen los hidrogenos ilustrados (por ejemplo, el hidrogeno unido al nitrogeno en la formula anterior), hidrogenos implfcitos (por ejemplo, un hidrogeno de la formula anterior que no se muestra pero se comprende que esta presente), hidrogenos definidos expresamente, e hidrogenos opcionales cuya presencia depende de la identidad de un atomo del anillo (por ejemplo, un hidrogeno unido a un grupo X, cuando X significa -CH-), en la medida en que se forme una estructura estable. En el ejemplo ilustrado, R puede encontrarse en el anillo de 5 miembros o en el anillo de 6 miembros del sistema de anillos fusionados, en la formula anterior, la letra submdice “y” inmediatamente despues del grupo “R” entre parentesis, representa una variable numerica. Salvo que se especifique lo contrario, esta variable puede ser 0, 1, 2, o cualquier numero entero mayor de 2, solo limitado por el numero maximo de atomos de hidrogeno reemplazables en el anillo o sistema de anillos.

Para los grupos y clases que se proveen mas adelante, los siguientes submdices entre parentesis definen adicionalmente el grupo/clase de la siguiente manera: “(Cn)” define el numero exacto (n) de atomos de carbono en el grupo/clase. “(C<n)” define el numero maximo (n) de atomos de carbono que pueden encontrarse en el grupo/clase, siendo el numero mmimo tan pequeno como sea posible para el grupo en cuestion, por ejemplo, se comprende que el numero mmimo de atomos de carbono en el grupo “alquenilo(c<8)” o la clase “alqueno(c<8)” es dos. Por ejemplo, un “alcoxi(c<io)” indica aquellos grupos alcoxi que tienen entre 1 y 10 atomos de carbono. (Cn-n') define el numero mmimo (n) y el numero maximo (n') de atomos de carbono en el grupo. De manera similar, un “alcoxi(C2-io)” indica aquellos grupos alquilo que tienen entre 2 y 10 atomos de carbono.

El termino “saturado” segun se utiliza en la presente significa el compuesto o grupo modificado de manera tal que no tenga enlaces dobles carbono-carbono ni enlaces triples carbono-carbono, excepto como se describe mas adelante. En el caso de las versiones sustituidas de los grupos saturados, puede haber uno o mas enlaces dobles de carbono- oxfgeno o un enlace doble de carbono-nitrogeno. Y cuando dicho enlace esta presente, no se excluyen los enlaces dobles de carbono-carbono que pueden existir como parte de una tautomena ceto-enol o una tautomena imina/enamina.

El termino “alifatico” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” significa que el compuesto/grupo modificado de esta manera es un compuesto o grupo hidrocarbonado adclico o dclico, pero no aromatico. En los compuestos/grupos alifaticos, los atomos de carbono pueden unirse entre sf en cadenas lineales, cadenas ramificadas, o anillos no aromaticos (alidclicos). Los compuestos/grupos alifaticos pueden ser saturados, es decir unidos por enlaces simples (alcanos/alquilo), o insaturados, con uno o mas enlaces dobles (alquenos/alquenilo) o con uno o mas enlaces triples (alquinos/alquinilo).

El termino “alquilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” hace referencia a un grupo alifatico saturado monovalente con un atomo de carbono como punto de union, una estructura adclica lineal o ramificada, y ningun atomo distinto de carbono e hidrogeno. De manera similar, el grupo cicloalquilo no consiste en otros atomos que no sean carbono e hidrogeno. Segun se utiliza en la presente, el termino no excluye la presencia de uno o mas grupos alquilo (en la medida en que lo permita la limitacion del numero de carbonos) unidos al anillo o sistema de anillos. Los grupos -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (n-Pr o propilo), -CH(CH3)2 (iso-Pr, 'Pr o isopropilo), -CH(CH2)2 (ciclopropilo), -CH2CH2CH2CH3 (n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3 (sec-butilo), -CH2CH(CH3)2 (iso-butilo), -C(CH3)3 (terc- butilo, t-butilo, t-Bu o tBu), -CH2C(CH3)3 (neo-pentilo), ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclohexilmetilo son ejemplos no limitantes de grupos alquiloy cicloalquilo. El termino “alcanodiilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” hace referencia a un grupo alifatico saturado divalente, con uno o dos atomos de carbono saturados como puntos de union, una estructura adclica lineal o ramificada, ningun enlace doble o triple carbono-carbono, y ningun atomo distinto de carbono e hidrogeno. Los grupos -CH2- (metileno), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -

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CH2CH2CH2-, son ejemplos no limitantes de grupos alcanodiilo. El termino “alquilideno” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” hace referencia al grupo divalente =CRR' en donde R y R' son en forma independiente hidrogeno, alquilo, o R y R' se toman juntos para representar un alcanodiilo que tiene al menos dos atomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilideno incluyen: =CH2, =CH(CH2CH3), y =C(CH3)2. Un “alcano” hace referencia al compuesto H-R, donde R es alquilo, segun la definicion precedente de este termino. Cuando cualquiera de estos terminos se usa con el modificador “sustituido”, significa que se ha reemplazado, de manera independiente, uno o mas atomos de hidrogeno por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, - OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 o -S(O)2NH2. Los siguientes grupos son ejemplos no limitantes de grupos alquilo sustituidos: -CH2OH, -CH2Cl, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)OH, - CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, y -CH2CH2Cl. El termino “haloalquilo” es un subconjunto de alquilo sustituido, en donde uno o mas atomos de hidrogeno se han sustituido por un grupo halo y no se encuentran presentes atomos distintos de carbono, hidrogeno y halogeno. El grupo, -CH2Cl es un ejemplo no limitante de haloalquilo. El termino “fluoroalquilo” es un subconjunto de alquilo sustituido, en donde uno o mas hidrogenos se han sustituido por un grupo fluoro y no se encuentran presentes atomos distintos de carbono, hidrogeno y fluor. Los grupos -CH2F, -CF3, y -CH2CF3 son ejemplos no limitantes de grupos fluoroalquilo.

El termino “alquenilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” hace referencia a un grupo alifatico insaturado monovalente con un atomo de carbono como punto de union, una estructura adclica lineal o ramificada, al menos un enlace doble carbono-carbono no aromatico, ningun enlace triple carbono-carbono, y ningun atomo distinto de carbono e hidrogeno. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen: -CH=CH2 (vinilo), -CH=CHCH3, - CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2 (alilo), -CH2CH=CHCH3, y -CH=CHCH=CH2. El termino “alquenodiilo” cuando se lo utiliza sin el modificador “sustituido” hace referencia a un grupo alifatico insaturado divalente, con dos atomos de carbono como puntos de union, una estructura adclica lineal o ramificada, al menos un enlace doble carbono- carbono no aromatico, ningun enlace triple carbono-carbono, y ningun atomo distinto de carbono e hidrogeno. Los grupos -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2- y -CH=CHCH2- son ejemplos no limitantes de grupos alquenodiilo. Cabe destacar que, aunque el grupo alquenodiilo es alifatico, una vez que esta unido por ambos extremos, este grupo no es eximido de formar parte de una estructura aromatica. Los terminos “alqueno” u “olefina” son sinonimos y hacen referencia a un compuesto que tiene la formula H-R, en donde R es alquenilo segun la definicion precedente de este termino. Un “alqueno terminal” se refiere a un alqueno que solamente tiene un enlace doble carbono-carbono, en donde dicho enlace forma un grupo vinilo por un extremo de la molecula. Cuando cualquiera de estos terminos se usa con el modificador “sustituido”, significa que se ha reemplazado, de manera independiente, uno o mas atomos de hidrogeno por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, - NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 o -S(O)2NH2. Los grupos -CH=CHF, -CH=CHCl y -CH=CHBr, son ejemplos no limitantes de grupos alquenilo sustituidos.

El termino “alquinilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” hace referencia a un grupo alifatico insaturado monovalente con un atomo de carbono como punto de union, una estructura adclica lineal o ramificada, al menos un enlace triple carbono-carbono, y ningun atomo distinto de carbono e hidrogeno. Segun se utiliza en la presente, el termino alquinilo no excluye la presencia de uno o mas enlaces dobles carbono-carbono no aromaticos. Los grupos - CeCH, -CECCH3, y -CH2CECCH3, son ejemplos no limitantes de grupos alquinilo. Un “alquino” hace referencia al compuesto H-R, donde R es alquinilo. Cuando cualquiera de estos terminos se usa con el modificador “sustituido”, significa que se ha reemplazado, de manera independiente, uno o mas atomos de hidrogeno por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, - OC(O)CH3 o -S(O)2NH2.

El termino “arilo”, cuando se usa sin el modificador “sustituido” hace referencia a un grupo aromatico no saturado monovalente con un atomo de carbono aromatico como punto de union, donde dicho atomo de carbono forma parte de una o mas estructuras de anillos aromaticos de seis miembros, en donde todos los atomos del anillo son carbono, y en donde el grupo no consiste en atomos distintos de carbono e hidrogeno. Si se encuentra presente mas de un anillo, los anillos pueden estar fusionados o no fusionados. Segun se usa en la presente, el termino no excluye la presencia de uno o mas grupos alquilo o aralquilo (siendo la limitacion el numero de carbonos permitido) unidos al primer anillo aromatico o a cualquier anillo aromatico adicional que estuviera presente. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo incluyen fenilo (Ph), metilfenilo, (dimetil)fenilo, -C6H4CH2CH3 (etilfenilo), naftilo y un grupo monovalente derivado de bifenilo. El termino “arenodiilo”, cuando se usa sin el modificador “sustituido”, se refiere a un grupo aromatico divalente, con dos atomos de carbono aromaticos como puntos de union, donde dichos atomos de carbono forman parte de una o mas estructuras de anillos aromaticos de seis miembros, en donde todos los atomos del anillo son carbonos, y en donde el grupo monovalente no consiste en atomos distintos de carbono e hidrogeno. Segun se usa en la presente, el termino no excluye la presencia de uno o mas grupos alquilo, arilo o aralquilo (siendo la limitacion el numero de carbonos permitido) unidos al primer anillo aromatico o a cualquier anillo aromatico adicional que estuviera presente. Si se encuentra presente mas de un anillo, los anillos pueden estar fusionados o no fusionados. Los anillos no fusionados se pueden unir por medio de una o mas de las siguientes estructuras: un enlace covalente, un grupo alcanodiilo o un grupo alquenodiilo (teniendo en cuenta la limitacion del numero de carbonos). Los ejemplos no limitativos de grupos arenodiilo incluyen:

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H3C

^ //

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, y

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^ //

Un “areno” hace referencia al compuesto H-R, donde R es arilo, segun la definicion precedente de este termino. Los grupos benceno y tolueno son ejemplos no limitantes de arenos. Cuando cualquiera de estos terminos se usa con el modificador “sustituido”, significa que se ha reemplazado, de manera independiente, uno o mas atomos de hidrogeno por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CHa, -NHCH3, - NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 o -S(O)2NH3.

El termino “aralquilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” hace referencia al grupo monovalente - alcanodiil-arilo, en donde los terminos alcanodiilo y arilo se utilizan en cada caso de manera consistente con las definiciones que se han proporcionado anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo son: fenilmetilo (bencilo, Bn) y 2-fenil-etilo. Cuando el termino aralquilo se usa con el modificador “sustituido”, significa que se ha reemplazado, de manera independiente, uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alcanodnlo y/o del grupo arilo por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, - NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 o -S(O)2NH2. Los ejemplos no limitantes de aralquilos sustituidos son: (3'-clorofenil)-metilo, y 2-cloro-2-fenil-et-1-ilo.

El termino “heteroarilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” hace referencia a un grupo aromatico monovalente con un atomo de carbono o atomo de nitrogeno aromatico como punto de union, donde dicho atomo de carbono o atomo de nitrogeno forma parte de una o mas estructuras de anillos aromaticos donde al menos uno de los atomos del anillo es nitrogeno, oxfgeno o azufre, y donde el grupo heteroarilo no consiste en ningun atomo distinto de carbono, hidrogeno, nitrogeno aromatico, oxfgeno aromatico y azufre aromatico. Si hay mas de un anillo, los anillos pueden estar fusionados o no fusionados. Segun se utiliza en la presente, el termino no excluye la presencia de uno o mas grupos alquilo, arilo, y/o aralquilo (en la medida en que lo permita la limitacion del numero de carbonos) unido al anillo aromatico o sistema de anillos aromaticos. Los ejemplos no limitativos de grupos heteroarilo incluyen furanilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo (Im), isoxazolilo, metilpiridinilo, oxazolilo, fenilpiridinilo, piridinilo, pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, triazinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo. El termino “A/-heteroarilo” se refiere a un grupo heteroarilo con un atomo de nitrogeno como punto de union. El termino “heteroarenodiilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” hace referencia a un grupo aromatico divalente, con dos atomos de carbono aromaticos, dos atomos de nitrogeno aromaticos, o un atomo de carbono aromatico y un atomo de nitrogeno aromatico como los dos puntos de union, donde dichos atomos forman parte de una o mas estructuras de anillos aromaticos donde al menos uno de los atomos del anillo es nitrogeno, oxfgeno o azufre, y donde el grupo divalente no consiste en ningun atomo distinto de carbono, hidrogeno, nitrogeno aromatico, oxfgeno aromatico y azufre aromatico. Si hay mas de un anillo, los anillos pueden estar fusionados o no fusionados. Los anillos no fusionados se pueden unir por medio de una o mas de las siguientes estructuras: un enlace covalente, un grupo alcanodiilo o un grupo alquenodiilo (en la medida en que lo permita la limitacion del numero de carbonos). Segun se utiliza en la presente, el termino no excluye la presencia de uno o mas grupos alquilo, arilo, y/o aralquilo (en la medida en que lo permita la limitacion del numero de carbonos) unido al anillo aromatico o sistema de anillos aromaticos. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarenodiilo incluyen:

=N

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y

N^\

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Un “heteroareno” hace referencia al compuesto H-R, donde R es heteroarilo. Los grupos piridina y quinolina son ejemplos no limitantes de heteroarenos. Cuando estos terminos se usan con el modificador “sustituido”, significa que se ha reemplazado, de manera independiente, uno o mas atomos de hidrogeno por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, - CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 o - S(O)2NH2.

El termino “heterocicloalquilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” hace referencia a un grupo no aromatico monovalente con un atomo de carbono o atomo de nitrogeno como punto de union, donde dicho atomo de carbono o atomo de nitrogeno forma parte de una o mas estructuras de anillos no aromaticos donde al menos uno de los atomos del anillo es nitrogeno, oxfgeno o azufre, y donde el grupo heterocicloalquilo no consiste en ningun atomo distinto de carbono, hidrogeno, nitrogeno, oxfgeno y azufre. Si hay mas de un anillo, los anillos pueden estar

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fusionados o no fusionados. Segun se utiliza en la presente, el termino no excluye la presencia de uno o mas grupos alquilo (en la medida en que lo permita la limitacion del numero de carbonos) unidos al anillo o sistema de anillos. Ademas, el termino no excluye la presencia de uno o mas enlaces dobles en el anillo o en el sistema de anillos, siempre que el grupo resultante continue siendo no aromatico. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, oxiranilo y oxetanilo. El termino “W-heterocicloalquilo” se refiere a un grupo heterocicloalquilo con un atomo de nitrogeno como punto de union. El termino “heterocicloalcanodiilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” hace referencia a un grupo dclico divalente, con dos atomos de carbono, dos atomos de nitrogeno o un atomo de carbono y un atomo de nitrogeno como los dos puntos de union, donde dichos atomos forman parte de una o mas estructuras de anillos, donde al menos uno de los atomos del anillo es nitrogeno, oxfgeno o azufre, y donde el grupo divalente no consiste en ningun atomo distinto de carbono, hidrogeno, nitrogeno, oxfgeno y azufre. Si hay mas de un anillo, los anillos pueden estar fusionados o no fusionados. Los anillos no fusionados se pueden unir por medio de una o mas de las siguientes estructuras: un enlace covalente, un grupo alcanodiilo o un grupo alquenodiilo (en la medida en que lo permita la limitacion del numero de carbonos). Segun se utiliza en la presente, el termino no excluye la presencia de uno o mas grupos alquilo (en la medida en que lo permita la limitacion del numero de carbonos) unidos al anillo o sistema de anillos. Ademas, el termino no excluye la presencia de uno o mas enlaces dobles en el anillo o en el sistema de anillos, siempre que el grupo resultante continue siendo no aromatico. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalcanodiilo incluyen:

/—NH HIM--\

Cuando estos terminos se usan con el modificador “sustituido”, significa que se ha reemplazado, de manera independiente, uno o mas atomos de hidrogeno por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, - OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3,-S(O)2NH2 o -C(O)OC(CH3)3 (ferc-butiloxicarbonilo, BOC).

El termino “arilo” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” hace referencia al grupo -C(O)R, en donde R es un hidrogeno, alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, como e han definido estos terminos precedentemente. Los grupos - CHO, -C(O)CH3 (acetilo, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH)2, -C(O)CaH5, - C(O)CaH4CH3, -C(O)CH2CaH5, -C(O)(imidazolilo) son ejemplos no limitantes de grupos acilo. Un “tioacilo” se define de manera analoga, excepto que el atomo de oxfgeno del grupo -C(O)R se ha reemplazado por un atomo de azufre, -C(S)R. El termino “aldetudo” corresponde a un alcano, como se define precedentemente, donde al menos uno de los atomos de hidrogeno se ha reemplazado por un grupo -CHO. Cuando cualquiera de estos terminos se usa con el modificador “sustituido”, significa que se ha reemplazado, de manera independiente, uno o mas atomos de hidrogeno (incluyendo un atomo de hidrogeno unido directamente al grupo carbonilo o tiocarbonilo, si alguno estuviera presente) por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, - NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 o -S(O)2NH2. Los grupos -C(O)CH2CF3, -CO2H (carboxilo), - CO2CH3 (metilcarboxilo), -CO2CH2CH3, -C(O)NH2 (carbamoflo) y -CON(CH3)2, son ejemplos no limitantes de grupos acilo sustituidos.

El termino “alcoxi” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” hace referencia al grupo -OR, en donde R es un alquilo, segun la definicion precedente de dicho termino. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi incluyen: - OCH3 (metoxi), -OCH2CH3 (etoxi), -OCH2CH2CH3, -OCH(CH)2 (isopropoxi), -O(CH3)3 (ferc-butoxi), -OCH(CH2)2, -O- ciclopentilo y -O-ciclohexilo. Los terminos “alqueniloxi”, “alquiniloxi”, “ariloxi”, “aralcoxi”, “heteroariloxi”, “heterocicloalcoxi", y “aciloxi”, cuando se utilizan sin el modificador “sustituido”, hacen referencia a grupos, definidos como -OR, en donde R es alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y acilo, respectivamente. El termino “alcoxidiilo” hace referencia al grupo divalente -O-alcanodiilo-, -O-alcanodiil-O-, o -alcanodiil-O-alcanodiilo- . El termino “alquiltio” y “aciltio”, cuando se usa sin el modificador “sustituido”, se refiere al grupo -SR, en donde R es un alquilo y un acilo, respectivamente. El termino “alcohol” corresponde a un alcano, como se define precedentemente, donde al menos uno de los atomos de hidrogeno se ha reemplazado por un grupo hidroxi. El termino “eter” corresponde a un alcano, como se define precedentemente, donde al menos uno de los atomos de hidrogeno se ha reemplazado por un grupo alcoxi. Cuando cualquiera de estos terminos se usa con el modificador “sustituido”, significa que se ha reemplazado, de manera independiente, uno o mas atomos de hidrogeno por -OH, - F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -HCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 o -S(O)2NH2.

El termino “alquilamino” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” hace referencia al grupo -NHR, en donde R es un alquilo, donde el termino es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilamino incluyen: -NHCH3 y -NHCH2CH3. El termino “dialquilamino” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” hace referencia al grupo -NRR', en donde R y R' pueden ser grupos alquilo iguales o diferentes, o R y R' pueden tomarse juntos para representar un alcanodiilo. Los ejemplos no limitantes de grupos dialquilamino incluyen: -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), y W-pirrolidinilo. Los terminos “alcoxiamino”, “alquenilamino”, “alquinilamino”, “arilamino”, “aralquilamino”, “heteroarilamino”, “heterocicloalquilamino” y “alquilsulfonilamino” cuando se usan sin el modificador

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“sustituido”, se refieren a grupos definidos como -NHR, en donde R es alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y alquilsulfonilo, respectivamente. Un ejemplo no limitante de un grupo arilamino es - NHC6H5. El termino “amido” (acilamino), cuando se utiliza sin el modificador “sustituido”, hace referencia al grupo - NHR, en donde R es acilo, donde el termino es como se ha definido anteriormente. Un ejemplo no limitante de un grupo amido es -NHC(O)CH3. El termino “alquilimino” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” hace referencia al grupo divalente =NR, en donde R es un alquilo, donde el termino es como se ha definido anteriormente. El termino “alquilaminodiilo” hace referencia al grupo divalente -NH-alcanodiilo-, -NH-alcanodiil-NH-, o -alcanodiil-NH- alcanodiilo-. Cuando cualquiera de estos terminos se usa con el modificador “sustituido” uno o mas atomos de hidrogeno se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, - SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 o -S(O)2NH2. Los grupos -NHC(O)OCH3 y -NHC(O)NHCH3 son ejemplos no limitantes de grupos amido sustituidos.

Los terminos “alquilsulfonilo” y “alquilsulfinilo” cuando se utilizan sin el modificador “sustituido” hace referencia a los grupos -S(O)2R y -S(O)R, respectivamente, en donde R es un alquilo, donde el termino es como se ha definido anteriormente. Los terminos “alquenilsulfonilo”, “alquinilsulfonilo”, “arilsulfonilo”, “aralquilsulfonilo” y “heterocicloalquilsulfonilo”, se definen de manera analoga. Cuando cualquiera de estos terminos se usa con el modificador “sustituido”, significa que se ha reemplazado, de manera independiente, uno o mas atomos de hidrogeno por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, - NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 o -S(O)2NH2.

El termino “alquilfosfato” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” hace referencia al grupo -OP(O)(OH)(OR), en donde R es un alquilo, segun la definicion precedente de dicho termino. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilfosfato incluyen: -OP(O)(OH)(OMe) y -Op(O)(OH)(OEt). El termino “dialquilfosfato” cuando se utiliza sin el modificador “sustituido” hace referencia al grupo -OP(O)(OR)(OR'), en donde R y R' pueden ser grupos alquilo iguales o diferentes, o R y R' se pueden tomar juntos para representar un alcanodiilo. Los ejemplos no limitantes de grupos dialquilfosfato incluyen: -OP(O)(OMe)2, -OP(O)(OEt)(OMe) y -OP(O)(OEt)2. Cuando cualquiera de estos terminos se usa con el modificador “sustituido”, significa que se ha reemplazado, de manera independiente, uno o mas atomos de hidrogeno por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 o -S(O)2NH2.

El uso de la palabra “uno” o “un”, cuando se usa junto con el termino “que comprende” en las reivindicaciones y/o la especificacion puede significar “uno”, pero tambien es consistente con el significado de “uno o mas” “al menos uno” y “uno o mas de uno”.

En toda esta solicitud, el termino “aproximadamente” se usa para indicar que un valor incluye la variacion inherente de error para el dispositivo para el metodo empleado para determinar el valor, o la variacion que existe entre los sujetos del estudio.

Segun se usa en la presente, un “auxiliar quiral” se refiere a un grupo quiral que se puede eliminar que tiene la capacidad de afectar la estereoselectividad de una reaccion. Los especialistas en el arte estan familiarizados con dichos compuestos, y muchos se encuentran disponibles comercialmente.

Los terminos “comprende”, “tiene” e “incluye” son verbos de enlace abiertos. Cualquier forma o tiempo verbal de uno o mas de estos verbos, tal como “comprende”, “comprendiendo”, “tiene”, “teniendo”, “incluye” e “incluyendo”, tambien son abiertos. Por ejemplo, cualquier metodo que “comprende”, “tiene” o “incluye” uno o mas pasos no esta limitado a poseer solo uno o mas de estos pasos y tambien cubre otros pasos no listados.

El termino “eficaz”, tal como se usa ese termino en la especificacion y/o reivindicaciones, significa adecuado para cumplir con un resultado deseado, esperado, o pretendido. Los terminos “cantidad eficaz”, “cantidad terapeuticamente eficaz” o “cantidad farmaceuticamente eficaz”, cuando se usan en el contexto de tratamiento de un paciente o sujeto con un compuesto, significan aquella cantidad del compuesto que, cuando se administra a un sujeto o paciente para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para lograr dicho tratamiento para la enfermedad.

Segun se usa en la presente, el termino “CI50” se refiere a una dosis inhibitoria que representa el 50% de la respuesta maxima obtenida. Esta medida cuantitativa indica cuanto de un farmaco particular u otra sustancia (inhibidor) se necesita para inhibir a la mitad un proceso biologico, bioqmmico o qmmico dado (o componente de un proceso, es decir una enzima, celula, receptor celular o microorganismo).

Un “isomero” de un primer compuesto es un compuesto separado en el cual cada molecula contiene los mismos atomos constituyentes que el primer compuesto, pero donde difiere la configuracion de esos atomos en tres dimensiones.

Segun se usa en la presente, el termino “paciente” o “sujeto” se refiere a un organismo mairnfero vivo, tal como un ser humano, mono, vaca, oveja, cabra, perro, gato, raton, rata, cobaya o especies transgenicas de los mismos. En ciertas realizaciones, el paciente o sujeto es un primate. Los ejemplos no limitantes de sujetos humanos son adultos, jovenes, lactantes y fetos.

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Segun se usa generalmente en la presente “farmaceuticamente aceptable” se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificacion que son, dentro del alcance del buen juicio medico, adecuados para uso en contacto con los tejidos, organos, y/o fluidos corporales de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica, u otros problemas o complicaciones acordes con una relacion beneficio/riesgo razonable.

“Sales farmaceuticamente aceptables” significa sales de compuestos de la presente invencion que son farmaceuticamente aceptables, como se definio anteriormente, y que poseen la actividad farmacologica deseada. Dichas sales incluyen sales de adicion de acido formadas con acidos inorganicos tal como acido clortudrico, acido bromtudrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, y similares; o con acidos organicos tales como acido 1,2-etanodisulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido 3-fenilpropionico, acido 4,4'-metilenbis(3-hidroxi-2-eno-1-carbox^lico), acido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carbox^lico, acido acetico, acidos mono y dicarboxflicos alifaticos, acidos sulfuricos alifaticos, acidos sulfuricos aromaticos, acido bencenosulfonico, acido benzoico, acido canforsulfonico, acido carbonico, acido cinamico, acido cftrico, acido ciclopentanopropionico, acido etanosulfonico, acido fumarico, acido glucoheptonico, acido gluconico, acido glutamico, acido glicolico, acido heptanoico, acido hexanoico, acido hidroxinaftoico, acido lactico, acido laurilsulfurico, acido maleico, acido malico, acido malonico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido muconico, acido o-(4-hidroxibenzoil)benzoico, acido oxalico, acido p-clorobencenosulfonico, acidos alcanoicos sustituidos con fenilo, acido propionico, acido p-toluenosulfonico, acido piruvico, acido salidlico, acido estearico, acido succmico, acido tartarico, acido terc- butilacetico , acido trimetilacetico, y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables tambien incluyen sales de adicion de base que se pueden formar cuando los protones acidos presentes tienen la capacidad de reaccionar con bases inorganicas u organicas. Las bases inorganicas aceptables incluyen hidroxido de sodio, carbonato de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de aluminio e hidroxido de calcio. Las bases organicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, A/-metilglucamina y similares. Se debe reconocer que el anion o cation particular que forma parte de cualquier sal de esta invencion no es cntica, siempre que la sal, como un todo, sea farmacologicamente aceptable. Los ejemplos adicionales de sales farmaceuticamente aceptables y sus metodos de preparacion y uso se presentan en el Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl y C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002).

El termino “vetuculo farmaceuticamente aceptable”, segun se usa en la presente, significa un material, una composicion o un vetuculo farmaceuticamente aceptable, tal como un relleno, un diluyente, un excipiente, un solvente o un material encapsulante lfquido o solido, relacionado con el transporte de un agente qmmico.

“Prevencion” o “previniendo” incluye: (1) inhibir el inicio de una enfermedad en un sujeto o paciente que puede estar en riesgo y/o con predisposicion a la enfermedad pero aun no ha experimentado o mostrado nada o toda la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad, y/o (2) retardar el inicio de la patologfa o sintomatologfa de una enfermedad en un sujeto o paciente que puede estar en riesgo y/o con predisposicion a la enfermedad pero aun no ha experimentado o mostrado nada o toda la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad.

Un “estereoisomero” o “isomero optico” es un isomero de un compuesto dado en el cual los mismos atomos estan unidos a los mismos otros atomos, pero en donde difiere la configuracion de esos atomos en tres dimensiones. “Enantiomeros” son estereoisomeros de un compuesto dado que son imagenes especulares uno del otro, como manos izquierda y derecha. “Diastereomeros” son estereoisomeros de un compuesto dado que no son enantiomeros. Las moleculas quirales contienen un centro quiral, tambien referido como un estereocentro o centro estereogenico, que es cualquier punto, no necesariamente un atomo, en una molecula que porta grupos de modo que un intercambio de cualquiera de dos grupos lleva a un estereoisomero. En los compuestos organicos, el centro quiral es tfpicamente un atomo de carbono, fosforo o azufre, aunque tambien es posible para otros atomos ser estereocentros en compuestos organicos e inorganicos. Una molecula puede tener multiples estereocentros, dando muchos estereoisomeros. En compuestos cuya estereoisomena es debida a centro estereogenicos tetraedricos (por ejemplo, carbono tetraedrico), el numero total de estereoisomeros hipoteticos posibles no excedera 2n, en donde n es el numero de estereocentros tetraedricos. Las moleculas con simetna con frecuencia tienen menos que el numero maximo posible de estereoisomeros. Una mezcla 50:50 de enantiomeros se refiere como una mezcla racemica. Como alternativa, una mezcla de enantiomeros se puede enriquecer enantiomericamente de modo que un enantiomero este presente en una cantidad mayor que el 50%. Generalmente, los enantiomeros y/o diastereomeros se pueden resolver o separar usando tecnicas conocidas en el arte. Se contempla que para cualquier estereocentro o eje de quiralidad para el cual no se ha definido la estereoqmmica, ese estereocentro o eje de quiralidad puede estar presente en su forma R, forma S, o como una mezcla de las formas R y S, que incluye mezclas racemicas y no racemicas. Segun se usa en la presente, la frase “sustancialmente libre de otros estereoisomeros” significa que la composicion contiene < 15%, mas preferentemente < 10%, aun mas preferentemente < 5%, o mas preferentemente < 1% de otro u otros estereoisomeros.

“Tratamiento” o “tratar” incluye (1) inhibir una enfermedad en un sujeto o paciente que experimenta o presenta la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad (por ejemplo, detener el desarrollo adicional de la patologfa y/o sintomatologfa), (2) mejorar una enfermedad en un sujeto o paciente que experimenta o presenta la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad (por ejemplo, revertir la patologfa y/o sintomatologfa), y/o (3) provocar cualquier disminucion medible en una enfermedad en un sujeto o paciente que esta experimentando o presenta la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad.

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Otras abreviaturas usadas en la presente son como sigue: DMSO, dimetilsulfoxido; (COCl)2, cloruro de oxalilo; EtN3 o TEA, trietilamina; DMAP, dimetilaminopiridina; Et2O, eter dietilico; n-PrCONHNH2, hidrazina del acido butmco; i- PrCONHNH2, hidrazina del acido isobutmco; c-PrCONHNH2, hidrazina del acido ciclopropanocarboxflico; p-TsOH, acido p-toluenosulfonico; DMF, dimetilformamida; EDCl, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; NO, oxido mtrico; iNOS, oxido mtrico sintasa inducible; COX-2, ciclooxigenasa-2; FBS, suero fetal bovino; IFNy o IFN-y, interferon-Y; TNFa o TNF-a, factor de necrosis tumoral a; IL-1p, interleuquina-1p; HO-1, hemo-oxigenasa inducible.

Las definiciones anteriores remplazan cualquier definicion conflictiva en cualquiera de las referencias que se incorporan a la presente a modo de referencia. El hecho de que ciertos terminos estan definidos, sin embargo, no se debe considerar como indicativo de que cualquier termino que no esta definido es indefinido. En cambio, todos los terminos usados se cree que describen la invencion en terminos de que un especialista en la tecnica puede apreciar el alcance y practica de la presente invencion.

II. Compuestos y metodos sinteticos

Los compuestos provistos en la presente descripcion se muestran anteriormente en el resumen de la invencion, en las reivindicaciones y en las secciones siguientes. Se pueden hacer usando los metodos descritos en la seccion de Ejemplos. Estos metodos se pueden modificar adicionalmente y optimizar usando los principios y tecnicas de qrnmica organica como los aplica un especialista en la tecnica. Dichos principios y tecnicas se ensenan, por ejemplo, en March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007). Los compuestos de la invencion pueden contener uno o mas atomos de carbono o nitrogeno asimetricamente sustituidos, y se pueden aislar en forma opticamente activa o racemica. Por lo tanto, todas las formas quirales, diastereomericas, forma racemica, forma epimerica, y todas las formas isomericas geometricas de una formula qrnmica tienen como intencion, a menos que se indique espedficamente la estereoqmmica o forma isomerica espedfica. Los compuestos pueden existir como racematos y mezclas racemicas, enantiomeros simples, mezclas diastereomericas y diastereomeros individuales. En algunas realizaciones, se obtiene un unico diastereomero. Los centros quirales de los compuestos de la presente invencion pueden tener la configuracion S o R.

Las formulas qrnmicas usadas para representar los compuestos de la invencion tfpicamente mostraran soo uno de diversos tautomeros diferentes posibles. Por ejemplo, se sabe que muchos tipos de grupos cetona existen en equilibrio con los correspondientes grupos enol. De manera similar, hay muchos tipos de grupos imina que existen en equilibrio con los grupos enamina. Independientemente del tautomero representado para un compuesto dado, e independientemente de cual sea el mas prevalente, se consideran todos los tautomeros de una formula qrnmica dada.

Los atomos que componen los compuestos de la presente invencion tienen como intencion incluir todas las formas isotopicas de dichos atomos. Los compuestos de la presente invencion incluyen aquellos con uno o mas atomos que han sido modificados o enriquecidos isotopicamente, en particular aquellos con isotopos farmaceuticamente aceptables o aquellos utiles para la investigacion farmaceutica. Los isotopos, segun se usa en la presente, incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros masicos. A modo de ejemplo general y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen deuterio y tritio, y los isotopos de carbono incluyen 13C y 14C. Similarmente, se contempla que uno o mas atomos de carbono de un compuesto de la presente invencion se puedan remplazar por uno o mas atomos de silicio. Adicionalmente, se contempla que uno o mas atomos de oxfgeno de un compuesto de la presente invencion se puedan remplazar por uno o mas atomos de azufre o selenio.

Se debe reconocer que el anion o cation particular que forma parte de cualquier sal de esta invencion no es cntico, siempre que la sal, como un todo, sea farmacologicamente aceptable. Los ejemplos adicionales de sales farmaceuticamente aceptables y sus metodos de preparacion y uso se presentan en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002). Se debe reconocer adicionalmente que los compuestos de la presente invencion incluyen aquellos que han sido modificados adicionalmente para comprender sustituyentes que se pueden convertir a hidrogeno in vivo. Esto incluye aquellos grupos que se pueden convertir a un atomo de hidrogeno por medios enzimaticos o qmmicos que incluyen, pero no estan limitados a, hidrolisis e hidrogenolisis. Los ejemplos incluyen grupos que se pueden hidrolizar, tal como grupos acilo, grupos que tienen un grupo oxicarbonilo, residuos de aminoacidos, residuos peptfdicos, o-nitrofenilsulfenilo, trimetilsililo, tetrahidropiranilo, difenilfosfinilo, y similares. Los ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo, y similares. Los ejemplos de grupos que tienen un grupo oxicarbonilo incluyen etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo (-C(O)OC(CH3)3, Boc), benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, p-(p-toluenosulfonil)etoxicarbonilo, y similares. Los residuos de aminoacidos adecuados incluyen, pero no estan limitados a, residuos de Gly (glicina), Ala (alanina), Arg (arginina), Asn (asparagina), Asp (acido aspartico), Cys (cistema), Glu (acido glutamico), His (histidina), Ile (isoleucina), Leu (leucina), Lys (lisina), Met (metionina), Phe (fenilalanina), Pro (prolina), Ser (serina), Thr (treonina), Trp (triptofano), Tyr (tirosina), Val (valina), Nva (norvalina), Hse (homoserina), 4-Hyp (4-hidroxiprolina), 5-Hyl (5-hidroxilisina), Orn (ornitina) y p-Ala. Los ejemplos de residuos de aminoacidos adecuados tambien incluyen residuos de aminoacidos que estan protegidos con un grupo protector. Los ejemplos de grupos protectores adecuados incluyen aquellos tfpicamente empleados en la smtesis de peptidos, que incluye grupos acilo (tal como formilo y acetilo), grupos arilmetiloxicarbonilo (tal como benciloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo), grupos ferc-butoxicarbonilo (- C(O)OC(CH3)3 Boc), y similares. Los residuos peptfdicos adecuados incluyen residuos peptfdicos que comprenden entre dos y cinco residuos de aminoacidos. Los residuos de estos aminoacidos o peptidos pueden estar presentes

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en configuraciones estereoqmmicas de la forma D, la forma L o mezclas de los mismos. Adicionalmente, el residuo de aminoacido o peptido puede tener un atomo de carbono asimetrico. Los ejemplos de residuos de aminoacidos adecuados que tienen un atomo de carbono asimetrico incluyen residuos de Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr y Tyr. Los residuos peptidicos que tienen un atomo de carbono asimetrico incluyen residuos peptidicos que tienen uno o mas residuos de aminoacidos constituyentes de tienen un atomo de carbono asimetrico. Los ejemplos de grupos protectores de aminoacidos adecuados incluyen aquellos tipicamente empleados en la smtesis de peptidos, que incluyen grupos acilo (tal como formilo y acetilo), grupos arilmetiloxicarbonilo (tal como benciloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo), grupos ferc-butoxicarbonilo (-C(O)OC(CH3)3), y similares. Otros ejemplos de sustituyentes “convertibles a hidrogeno in vivo" incluyen grupos hidrogenolizables que se pueden eliminar de manera reductora. Los ejemplos de grupos hidrogenolizables que se pueden eliminar de manera reductora incluyen, pero no estan limitados a, grupos arilsulfonilo (tal como o-toluenosulfonilo); grupos metilo sustituidos con fenilo o benciloxi (tal como bencilo, tritilo y benciloximetilo); grupos arilmetoxicarbonilo (tal como benciloxicarbonilo y o-metoxi-benciloxicarbonilo); y grupos haloetoxicarbonilo (tal como p,p,p-tricloroetoxicarbonilo y p-yodoetoxicarbonilo).

Los compuestos de la invencion tambien pueden tener la ventaja de que pueden ser mas eficaces que, ser menos toxicos que, tener una accion mas duradera que, ser mas potentes que, producir menos efectos secundarios que, ser mas facilmente absorbidos que, y/o tener un mejor perfil farmacocinetico (por ejemplo, mayor biodisponibilidad oral y/o menor aclaramiento) que, y/o tener otras propiedades farmacologicas, ffsicas, o qrnmicas utiles respecto a compuestos conocidos en la tecnica previa, ya sea para uso en las indicaciones mencionadas en la presente o de otro modo.

III. Actividad biologica

Los resultados del ensayo para la supresion de la produccion de NO inducida por IFNy se muestran para varios de los compuestos de la presente invencion en la Tabla 1 mas abajo. En la columna de la derecha de esta tabla bajo el encabezado RAW264.7, los resultados se comparan con aquellos de bardoxolona metilo (RTA 402, CDDO-Me). Los detalles referidos a este ensayo se proveen mas adelante en la seccion de Ejemplos.

Tabla 1. Supresion de la Produccion de NO Inducida por IFNy.

Compuesto No.

Estructura Molecular PM RAW264.7

CI50 de NO (nM)

CI50 de NO Relativa

TX63384

° r i NC | ' 1 I TS'V T" 1........[ n- n O / \ H 529,72 2,0 0,6

TX63475

o o Iio----Lrnm ''•••T— >...O 557,78 5,7 4,1

Compuesto

No.

Estructura Molecular

PM

RAW264.7

CI50 de NO (nM)

CI50 de NO Relativa

TX63476

imagen18

557,78

5,4

3,9

TX63477

imagen19

555,76

3,3

2,4

TX63478

imagen20

559,75

1,8

1,3

TX63479

imagen21

515,69

1,1

0,8

TX63501

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529,71

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0,6

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Compuesto No.

Estructura Molecular PM RAW264.7

CI50 de NO (nM)

CI50 de NO Relativa

TX63593

U f] o-/ AA/ 7 n . II . T ^ /*\ o / 543,74 1,7 0,7

IV. Enfermedades asociadas con inflamacion y/o estres oxidativo

La inflamacion es un proceso biologico que provee resistencia contra organismos infecciosos o parasitos y la reparacion del tejido danado. La inflamacion comunmente se caracteriza por vasodilatacion localizada, enrojecimiento, hinchamiento y dolor, el reclutamiento de leucocitos al sitio de infeccion o dano, produccion de citocinas inflamatorias tales como TNF-a e IL-1, y produccion de especies de oxfgeno reactivo o nitrogeno tal como peroxido de hidrogeno, superoxido y peroxinitrito. En las etapas mas tardfas de inflamacion, puede haber remodelacion tisular, angiogenesis o formacion de cicatrices (fibrosis) como parte del proceso de curacion de la herida. Bajo circunstancias normales, la respuesta inflamatoria es regulada y temporal y se resuelve de un modo orquestado una vez que la infeccion o el dano han sido tratados adecuadamente. Sin embargo, la inflamacion aguda se puede volver excesiva y amenazante para la vida si fallan los mecanismos reguladores. Como alternativa, la inflamacion se puede volver cronica y provocar dano tisular acumulativo o complicaciones sistemicas. Sobre la base de al menos la evidencia presentada anteriormente, los compuestos de esta invencion se pueden usar en el tratamiento o la prevencion de inflamacion o de las enfermedades asociadas con inflamacion.

Muchas enfermedades humanas serias e intratables involucran la desregulacion de procesos inflamatorios, que incluyen enfermedades tales como cancer, aterosclerosis, y diabetes, que tradicionalmente no fueron consideradas como afecciones inflamatorias. En el caso del cancer, los procesos inflamatorios estan asociados con la formacion, progresion y metastasis de tumores, y la resistencia a terapia. La aterosclerosis, considerada por mucho tiempo como un trastorno del metabolismo de lfpidos, ahora se interpreta primariamente como una afeccion inflamatoria, donde los macrofagos activados cumplen un papel importante en la formacion y ruptura eventual de las placas ateroscleroticas. Tambien se ha mostrado que la activacion de las vfas de senalizacion inflamatorias tiene un papel en el desarrollo de resistencia a insulina, asf como en el dano del tejido periferico asociado con la hiperglucemia diabetica. La produccion excesiva de especies de oxfgeno reactivo y de especies de nitrogeno reactivo, tales como superoxido, peroxido de hidrogeno, oxido mtrico y peroxinitrito, es una caractenstica distintiva de las afecciones inflamatorias. Se ha reportado evidencia de una produccion de peroxinitrito desregulada en una amplia variedad de enfermedades (Szabo et al., 2007; Schulz et al., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007).

Las enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus, psoriasis y esclerosis multiple comprenden la activacion inapropiada y cronica de procesos inflamatorios en los tejidos afectados, que surgen de la disfuncion del reconocimiento como propio y no propio y de mecanismos de respuesta del sistema inmune. En enfermedades neurodegenerativas tales como las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, el dano neural se correlaciona con la activacion de la microglia y niveles elevados de protemas proinflamatorias, tal como oxido nftrico sintasa inducible (iNOS). La insuficiencia organica cronica, tales como la insuficiencia renal, la insuficiencia cardfaca, la insuficiencia hepatica y la enfermedad pulmonar obstructiva cronica, esta estrechamente asociada con la presencia de estres oxidativo e inflamacion cronicos, dado lugar al desarrollo de fibrosis y eventual perdida de la funcion del organo. El estres oxidativo en las celulas endoteliales vasculares, que recubren vasos sangumeos mayores y menores, puede conducir a una disfuncion endotelial y se cree que es un factor importante que contribuye al desarrollo de la enfermedad cardiovascular sistemica, las complicaciones de la diabetes, la enfermedad renal cronica y otras formas de insuficiencia organica, y un numero de otras enfermedades relacionadas con la edad que incluyen enfermedades degenerativas del sistema nervioso central y la retina.

Muchos otros trastornos conllevan estres oxidativo e inflamacion en los tejidos afectados, incluyendo la enfermedad intestinal inflamatoria; las enfermedades inflamatorias de la piel; la mucositis relacionada con una terapia de radiacion y una quimioterapia; las enfermedades oculares tales como uveftis, glaucoma, degeneracion macular y diferentes formas de retinopatfa; fallo y rechazo de trasplantes; dano por isquemia-reperfusion; dolor cronico; afecciones degenerativas de los huesos y articulaciones que incluyen osteoartritis y osteoporosis; asma y fibrosis

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qmstica; trastornos convulsivos; y afecciones neuropsiquiatricas que incluyen esquizofrenia, depresion, trastorno bipolar, trastorno por estres post-traumatico, trastornos de deficit atencional, trastornos del espectro autista y trastornos alimenticios tal como la anorexia nerviosa. Se cree que la desregulacion de las vfas de senalizacion inflamatorias constituye un factor principal en la patologfa de las enfermedades de desgaste muscular que incluyen distrofia muscular y diferentes formas de caquexia.

Diversos trastornos agudos con riesgo de muerte tambien incluyen una senalizacion inflamatoria desregulada, que incluye una insuficiencia organica aguda que involucra el pancreas, rinones, el Imgado o los pulmones, infarto de miocardio o smdrome coronario agudo, ataque cerebro vascular, choque septico, traumatismo, quemaduras severas y anafilaxis.

Muchas de las complicaciones de las enfermedades infecciosas tambien comprenden desregulacion de las respuestas inflamatorias. Aunque una respuesta inflamatoria puede matar a los patogenos invasores, una respuesta inflamatoria excesiva tambien puede ser bastante destructiva y en algunos casos puede ser una fuente primaria de dano en los tejidos infectados. Aun mas, una respuesta inflamatoria excesiva tambien puede conducir a complicaciones sistemicas debido a la sobreproduccion de citocinas inflamatorias tales como TNF-a e IL-1. Se cree que esto constituye un factor en la mortalidad que se observa en la influenza severa, el smdrome respiratorio agudo severo y la sepsis.

La expresion aberrante o excesiva ya sea de iNOS o bien de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) se ha implicado en la patogenesis de muchos procesos patologicos. Por ejemplo, queda claro que el NO es un mutageno potente (Tamir y Tannebaum, 1996), y que el oxido mtrico tambien puede activar a la COX-2 (Salvemini et al., 1994). Aun mas, hay un marcado incremento de iNOS en los tumores de colon de rata inducidos por el carcinogeno azoximetano (Takahashi et al., 1997). Se ha demostrado que una serie de analogos sinteticos triterpenoides del acido oleanolico son inhibidores potentes de los procesos inflamatorios celulares, tales como la induccion por IFN-y de la oxido mtrico sintasa inducible (iNOS) y de la COX-2 en macrofagos de raton. Vease Honda et al., (2000a); Honda et al., (2000b) y Honda et al., (2002). En un aspecto, los compuestos descritos en la presente se caracterizan por su capacidad para inhibir la produccion de oxido mtrico en celulas RAW 264.7 derivadas de macrofagos inducida por exposicion a interferon y. Se caracterizan ademas por su capacidad para inducir la expresion de protemas antioxidantes, tal como NQO1, y para reducir la expresion de protemas pro-inflamatorias, tal como COX-2, y de oxido mtrico sintasa inducible (iNOS). Estas propiedades son relevantes para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y trastornos que involucran al estres oxidativo y a la desregulacion de los procesos inflamatorios incluyendo cancer, complicaciones de exposicion localizada o de todo el cuerpo a una radiacion ionizante, una mucositis debida a la terapia con radiacion o quimioterapia, enfermedades autoinmunes, enfermedades cardiovasculares incluyendo ateroesclerosis, dano por isquemia-reperfusion, insuficiencia organica aguda y cronica que incluye insuficiencia renal e insuficiencia cardiaca, enfermedades respiratorias, diabetes y complicaciones de diabetes, alergias severas, rechazo de trasplantes, enfermedad de injerto contra huesped, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades oftalmologicas y de la retina, dolor agudo y cronico, enfermedades oseas degenerativas incluyendo osteoartritis y osteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, dermatitis y otras enfermedades de la piel, sepsis, quemaduras, trastornos convulsivos y trastornos neuropsiquiatricos.

Sin limitaciones debidas a la teona, se cree que la activacion de la via metabolica antioxidante/antiinflamatoria Keap1/Nrf2/ARE esta implicada tanto con las propiedades antiinflamatorias como con las anticarcinogenicas de los compuestos descritos en la presente.

En otro aspecto, los compuestos descritos en la presente se pueden usar para tratar a un sujeto que padece una afeccion causada por niveles elevados de estres oxidativo en uno o mas tejidos. El estres oxidativo resulta de niveles anormalmente altos o prolongados de especies de oxfgeno reactivo, tales como superoxido, peroxido de hidrogeno, oxido mtrico y peroxinitrito (que se forma por reaccion de oxido nftrico y superoxido). El estres oxidativo puede estar acompanado de inflamacion bien aguda o cronica. El estres oxidativo puede estar causado por una disfuncion mitocondrial, por activacion de celulas inmunes tales como macrofagos y neutrofilos, por exposicion aguda a un agente externo tal como radiacion ionizante o a un agente quimioterapeutico citotoxico (por ejemplo, doxorrubicina), por traumatismos u otro dano tisular agudo, por isquemia/reperfusion, por una circulacion pobre o anemia, por una hipoxia o hiperoxia localizada o sistemica, por niveles elevados de citocinas inflamatorias u otras protemas relacionadas con la inflamacion y/o por otros estados fisiologicos anormales tales como hiperglucemia o hipoglucemia.

En modelos en animales de muchas de dichas afecciones, se ha mostrado que la estimulacion de la expresion de la hemo oxigenasa inducible (HO-1), un gen blanco de la via metabolica de Nrf2, tiene un efecto terapeutico significativo, incluyendo modelos de infarto de miocardio, insuficiencia renal, fallo y rechazo de trasplantes, ictus, enfermedad cardiovascular y enfermedad autoinmune (por ejemplo, Sacerdoti et al., 2005; Abraham y Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo et al., 2003; Liu et al., 2006; Ishikawa et al., 2001; Kruger et al., 2006; Satoh et al., 2006; Zhou et al., 2005; Morse y Choi, 2005; Morse y Choi, 2002). Esta enzima rompe el grupo hemo libre en hierro, monoxido de carbono (CO) y biliverdina (que subsiguientemente se convierte en la potente molecula antioxidante bilirrubina).

En otro aspecto, los compuestos de esta invencion se pueden usar para prevenir o tratar el dano tisular o la insuficiencia organica, aguda o cronica, que resultan del estres oxidativo exacerbado por la inflamacion. Los

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ejemplos de enfermedades que se encuentran en esta categona incluyen: insuficiencia cardiaca, insuficiencia hepatica, fallo y rechazo de trasplantes, insuficiencia renal, pancreatitis, enfermedades fibroticas de pulmon (fibrosis qmstica y COPD y fibrosis pulmonar idiopatica, entre otras), diabetes (incluyendo las complicaciones), ateroesclerosis, dano por isquemia-reperfusion, glaucoma, ictus, enfermedad autoinmune, autismo, degeneracion macular y distrofia muscular. Por ejemplo, en el caso de autismo, los estudios sugieren que el estres oxidativo incrementado en el sistema nervioso central puede contribuir al desarrollo de la enfermedad (Chauhan y Chauhan, 2006).

La evidencia tambien conecta al estres oxidativo y la inflamacion con el desarrollo y la patologfa de muchos otros trastornos del sistema nervioso central, incluyendo trastornos psiquiatricos tales como psicosis, depresion mayor y trastorno bipolar; trastornos convulsivos tales como epilepsia; dolor y smdromes sensoriales tales como migrana, dolor neuropatico o acufenos; y smdromes del comportamiento tales como trastornos por deficit atencional. Vease, por ejemplo, Dickerson et al., 2007; Hanson et al., 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz et al., 2007; Dudhgaonkar et al., 2006; Lee et al., 2007; Morris et al., 2002; Ruster et al., 2005; Mclver et al., 2005; Sarchielli et al., 2006; Kawakami et al., 2006; Ross et al., 2003. Por ejemplo, los niveles elevados de citocinas inflamatorias, incluyendo TNF, interferon y e IL-6, estan asociados con una enfermedad mental mayor (Dickerson et al., 2007). La activacion de la microglia tambien se ha relacionado con una enfermedad mental mayor. Por lo tanto, la regulacion a la baja de las citocinas inflamatorias y la inhibicion de la activacion excesiva de la microglia podnan ser beneficiosas en los pacientes con esquizofrenia, depresion mayor, trastorno bipolar, trastornos del espectro autista y otros trastornos neuropsiquiatricos.

Por consiguiente, en las patologfas que involucran al estres oxidativo solo o al estres oxidativo exacerbado por inflamacion, el tratamiento puede comprender administrar a un sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de esta invencion, tales como los que se describieron previamente o a lo largo de esta especificacion. El tratamiento se puede administrar en forma preventiva, antes de un estado predecible de estres oxidativo (por ejemplo, trasplante de organos o la administracion de una terapia por radiacion a un paciente con cancer), o se puede administrar en forma terapeutica en entornos que implican un estres oxidativo establecido e inflamacion.

Los compuestos descritos en la presente generalmente se pueden aplicar al tratamiento de afecciones inflamatorias, tales como sepsis, dermatitis, enfermedad autoinmune y osteoartritis. En un aspecto, los compuestos de esta invencion se pueden usar para tratar dolor inflamatorio y/o dolor neuropatico, por ejemplo, mediante la induccion de Nrf2 y/o la inhibicion de NF-kB.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente se pueden usar en el tratamiento y la prevencion de enfermedades tales como cancer, inflamacion, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosos multiple, autismo, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Huntington, enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus, enfermedad de Crohn y psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, todas aquellas otras enfermedades en cuyas patogenesis se cree que este involucrada la produccion excesiva ya sea de oxido mtrico o de prostaglandinas, y las patologfas que involucran al estres oxidativo solo o al estres oxidativo exacerbado por inflamacion.

Otro aspecto de la inflamacion es la produccion de prostaglandinas inflamatorias tales como prostaglandina E. Estas moleculas promueven la vasodilatacion, extravasacion de plasma, dolor localizado, temperatura elevada y otros smtomas de inflamacion. La forma inducible de la enzima COX-2 esta asociada con su produccion, y se observan niveles elevados de COX-2 en los tejidos inflamados. En consecuencia, la inhibicion de cOX-2 puede aliviar muchos smtomas de inflamacion y numerosos farmacos anti-inflamatorios importantes (por ejemplo, ibuprofeno y celecoxib) actuan inhibiendo la actividad de COX-2. Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que una clase de prostaglandinas de ciclopentenona (cyPG) (por ejemplo, 15-desoxi prostaglandina J2, tambien conocida como PGJ2) jyega un papel en la estimulacion de una resolucion orquestada de la inflamacion (por ejemplo, Rajakariar et al., 2007). COX-2 tambien se asocia con la produccion de prostaglandinas de ciclopentenona. Como consecuencia, la inhibicion de COX-2 puede interferir con la resolucion total de la inflamacion, potencialmente promoviendo la persistencia de las celulas inmunes activadas en tejidos y conduciendo a una inflamacion cronica “latente”. Este efecto puede ser responsable de la incidencia incrementada de enfermedad cardiovascular en los pacientes que usan inhibidores selectivos de COX-2 durante periodos de tiempo prolongados.

En un aspecto, los compuestos descritos en la presente se pueden usar para controlar la produccion de citocinas pro-inflamatorias en el interior de la celula por activacion selectiva de los residuos de cistema reguladores (RCR) en las protemas que regulan la actividad de factores de transcripcion sensibles a redox. Se ha demostrado que la activacion de RCR por cyPG inicia un programa de pro-resolucion en el que se induce potencialmente la actividad del antioxidante y el factor de transcripcion crioprotector Nrf2 y se suprimen las actividades de los factores de transcripcion pro-oxidantes y pro-inflamatorios NF-kB y las STAT. En algunas realizaciones, esto incrementa la produccion de moleculas antioxidantes y reductoras (NQO1, HO-1, SOD1, y-GCS) y disminuye el estres oxidativo y la produccion de moleculas pro-oxidantes y pro-inflamatorias (iNOS, COX-2, TNF-a). En algunas realizaciones, los compuestos de esta invencion pueden causar que las celulas que hospedan el evento inflamatorio reviertan a un estado no inflamatorio mediante la estimulacion de la resolucion de la inflamacion y limitando el dano tisular excesivo en el huesped.

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V. Formulaciones farmaceuticas y rutas de administracion

Los compuestos de la presente descripcion se pueden administrar mediante una variedad de metodos, por ejemplo, por via oral o por inyeccion (por ejemplo, subcutanea, intravenosa, intraperitoneal, etc.). Dependiendo de la ruta de administracion, los compuestos activos pueden estar recubiertos por un material para proteger al compuesto contra la accion de acidos y otras condiciones naturales que pueden inactivar al compuesto. Los mismos tambien se pueden administrar mediante perfusion/infusion continua a un sitio patologico o herido.

Para administrar el compuesto terapeutico mediante una administracion distinta a la parenteral, puede ser necesario recubrir el compuesto o coadministrar el compuesto con un material para prevenir su inactivacion. Por ejemplo, el compuesto terapeutico se puede administrar a un paciente en un vetuculo apropiado, por ejemplo, liposomas, o un diluyente. Los diluyentes farmaceuticamente aceptables incluyen solucion salina y soluciones tamponadoras acuosas. Los liposomas incluyen emulsiones CGF de agua en aceite en agua, asf como tambien liposomas convencionales (Strejan et al., 1984).

El compuesto terapeutico tambien se puede administrar por via parenteral, por via intraperitoneal, por via intraespinal o por via intracerebelar. Las dispersiones se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles lfquidos y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.

Las composiciones farmaceuticas que son adecuadas para uso inyectable incluyen: soluciones acuosas esteriles (cuando son solubles en agua), dispersiones y polvos esteriles para la preparacion extemporanea de una solucion o una dispersion inyectable esteril. Vease por ejemplo la Solicitud de Patente de los EE.UU. de J. Zhang, titulada “Amorphous Solid Dispersions of CDDO-Me for Delayed Release Oral Dosage Compositions", presentada el 13 de febrero de 2009. En todos los casos, la composicion debe ser esteril y debe ser tan fluida como para que exista un manejo facil con jeringa. La misma debe ser estable bajo las condiciones de elaboracion y almacenamiento y se debe preservar contra la accion contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vetuculo puede ser un solvente o un medio de dispersion que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (tal como, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol lfquido, y similares), mezclas apropiadas de los mismos y aceites vegetales. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partfcula requerido en el caso de una dispersion y mediante el uso de tensioactivos. La prevencion de la accion de los microorganismos se puede conseguir mediante diferentes agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, acido ascorbico, timerosal y similares. En muchos casos, sera preferible incluir agentes isotonicos, por ejemplo, azucares, cloruro de sodio o polialcoholes tales como manitol y sorbitol, en la composicion. La absorcion prolongada de las composiciones inyectables se puede lograr mediante la inclusion en la composicion de un agente que retrase la absorcion, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.

Las soluciones inyectables esteriles se pueden preparar mediante la incorporacion del compuesto terapeutico en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinacion de los ingredientes que se enumeraron previamente, segun se requiera, seguido por una esterilizacion por filtracion. En general, las dispersiones se preparan por incorporacion del compuesto terapeutico en un vetuculo esteril que contiene un medio de dispersion basico y los demas ingredientes requeridos enumerados previamente. En el caso de polvos esteriles para la preparacion de soluciones inyectables esteriles, los metodos de preparacion preferidos son el secado bajo vacfo y el secado por congelacion que dan como resultado un polvo del ingrediente activo (es decir, el compuesto terapeutico) mas cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solucion del mismo previamente esterilizada por filtracion.

El compuesto terapeutico se puede administrar por via oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o un vetuculo comestible asimilable. El compuesto terapeutico y otros ingredientes tambien se pueden incluir en capsulas de gelatina dura o blanda, comprimir en comprimidos o incorporar directamente en la dieta del sujeto. Para la administracion terapeutica por via oral, el compuesto terapeutico se puede incorporar con excipientes y usar en la forma de comprimidos para ingestion, comprimidos bucales, grageas, capsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. El porcentaje del compuesto terapeutico en las composiciones y preparaciones por supuesto puede variar. La cantidad del compuesto terapeutico en dichas composiciones terapeuticamente utiles es tal que se obtendra una dosificacion adecuada.

Resulta especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en una forma de dosificacion unitaria para facilitar la administracion y una mayor uniformidad de dosificacion. Una forma de dosificacion unitaria, segun se usa en la presente, se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos a tratar; en donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto terapeutico que se calcula para producir el efecto terapeutico que se desea asociado con el vetuculo farmaceutico requerido. La especificacion para las formas de dosificacion unitarias de la invencion esta dictada por y depende directamente de (a) las caractensticas unicas del compuesto terapeutico y el efecto terapeutico particular a conseguir, y (b) las limitaciones inherentes en el arte de la formacion de compuestos tal como un compuesto terapeutico para el tratamiento de una afeccion seleccionada en un paciente.

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El compuesto terapeutico tambien se puede administrar a la piel, ojos o mucosa. Como alternativa, si se desea una administracion local a los pulmones, el compuesto terapeutico se puede administrar por inhalacion en un polvo seco o como una formulacion en aerosol.

Los compuestos activos se administran en una dosificacion terapeuticamente eficaz suficiente para tratar una afeccion que se asocia con una afeccion en un paciente. Por ejemplo, la eficacia de un compuesto se puede evaluar en un sistema de modelo en animales que puede ser predictivo de la eficacia en el tratamiento de enfermedades en seres humanos, tales como los sistemas de modelo que se muestran en los ejemplos y las figuras.

La cantidad de dosificacion real de un compuesto de la presente descripcion o de una composicion que comprende un compuesto de la presente descripcion que se administra a un sujeto se puede determinar mediante factores ffsicos y fisiologicos tales como edad, sexo, peso corporal, gravedad de la afeccion, tipo de enfermedad que se esta tratando, intervenciones terapeuticas previas o concurrentes, idiopatfa del sujeto y segun la ruta de administracion. Estos factores pueden ser determinados por un especialista en la tecnica. El medico responsable de la administracion tfpicamente determinara la concentracion de ingrediente(s) activo(s) en una composicion y dosificacion(es) apropiada(s) para el sujeto individual. Esta dosificacion se puede ajustar por parte del medico del individuo en el caso de cualquier complicacion.

Una cantidad eficaz tfpicamente variara entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 1.000 mg/kg, entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 750 mg/kg, entre aproximadamente 100 mg/kg y aproximadamente 500 mg/kg, entre aproximadamente 1,0 mg/kg y aproximadamente 250 mg/kg, entre aproximadamente 10,0 mg/kg y aproximadamente 150 mg/kg en una o mas administraciones de dosis diarias, durante uno o varios dfas (dependiendo del transcurso del modo de administracion y los factores que se describieron previamente). Otros rangos apropiados de dosificacion incluyen entre 1 mg y 10.000 mg por dfa, entre 100 mg y 10.000 mg por dfa, entre 500 mg y 10.000 mg por dfa, y entre 500 mg y 1.000 mg por dfa. En algunas realizaciones particulares, la cantidad es menor de 10.000 mg por dfa con un rango de entre 750 mg y 9.000 mg por dfa.

La cantidad eficaz puede ser menor de 1 mg/kg/dfa, menor de 500 mg/kg/dfa, menor de 250 mg/kg/dfa, menor de 100 mg/kg/dfa, menor de 50 mg/kg/dfa, menor de 25 mg/kg/dfa o menor de 10 mg/kg/dfa. Como alternativa, puede estar en el rango de entre 1 mg/kg/dfa y 200 mg/kg/dfa. Por ejemplo, con respecto al tratamiento de pacientes con diabetes, la dosificacion unitaria puede ser una cantidad que reduce la glucosa sangumea en al menos 40% en comparacion con un sujeto sin tratar. En otra realizacion, la dosificacion unitaria es una cantidad que reduce la glucosa sangumea a un nivel que es ± 10% del nivel de glucosa sangumeo de un sujeto no diabetico.

En otros ejemplos no limitantes, una dosis tambien puede comprender entre aproximadamente 1 microgramo/kg/peso corporal, aproximadamente 5 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 10 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 50 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 100 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 200 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 350 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 500 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 1 miligramo/kg/peso corporal, aproximadamente 5 miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 10

miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 50 miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 100

miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 200 miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 350

miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 500 miligramos/kg/peso corporal, y aproximadamente 1.000 mg/kg/peso corporal o mas por administracion, y cualquier rango derivable de los mismos. En ejemplos no limitantes de un rango derivable a partir de los numeros que se listan en la presente, se puede administrar un rango de entre aproximadamente 5 mg/kg/peso corporal y aproximadamente 100 mg/kg/peso corporal, entre aproximadamente 5 microgramos/kg/peso corporal y aproximadamente 500 miligramos/kg/peso corporal, etc., en base a los numeros que se describieron previamente.

En determinadas realizaciones, una composicion farmaceutica de la presente descripcion puede comprender, por ejemplo, al menos aproximadamente 0,1% de un compuesto de la presente descripcion. En otras realizaciones, el compuesto de la presente descripcion puede comprender entre aproximadamente 2% y aproximadamente 75% del peso de la unidad, o entre aproximadamente 25% y aproximadamente 60%, por ejemplo, y cualquier rango derivable de los mismos.

Se contemplan dosis individuales o multiples de los agentes. Los intervalos de tiempo deseados para la administracion de dosis multiples pueden ser determinados por un especialista en la tecnica empleando no mas que una experimentacion de rutina. Como ejemplo, a los sujetos se les pueden administrar dos dosis diarias a intervalos de aproximadamente 12 horas. En algunas realizaciones, el agente se administra una vez por dfa.

El o los agentes se pueden administrar segun un cronograma de rutina. Segun se usa en la presente, un cronograma de rutina se refiere a un periodo de tiempo designado predeterminado. El cronograma de rutina puede abarcar periodos de tiempo que son identicos o que difieren en su extension, siempre y cuando el cronograma sea predeterminado. Por ejemplo, el cronograma de rutina puede involucrar la administracion dos veces por dfa, todos los dfas, cada dos dfas, cada tres dfas, cada cuatro dfas, cada cinco dfas, cada seis dfas, semanalmente, mensualmente o cualquier conjunto de numeros de dfas o semanas entre ellos. Como alternativa, el cronograma de rutina predeterminado puede involucrar la administracion de dos veces al dfa durante la primera semana, seguido

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por una base diaria durante varios meses, etc. En otras realizaciones, la invencion provee que el o los agentes se puedan ingerir por via oral en momentos que dependen o no de la ingesta de alimento. As^ por ejemplo, el agente se puede tomar cada manana y/o cada noche, sin importar cuando ha comido o comera el sujeto.

VI. Terapia de combinacion

Ademas de su uso como una monoterapia, los compuestos de la presente invencion tambien pueden ser de utilidad en las terapias de combinacion. Una terapia de combinacion eficaz se puede conseguir con una composicion o formulacion farmacologica unica que incluya ambos agentes, o con dos composiciones o formulaciones distintas, que se administran al mismo tiempo, en donde una composicion incluye un compuesto de esta invencion, y la otra incluye el segundo o segundos agentes. Como alternativa, la terapia puede preceder o seguir a otro tratamiento con el agente a intervalos en un rango de entre minutos y meses.

Los ejemplos no limitativos de dicha terapia de combinacion incluyen la combinacion de uno o mas compuestos de la invencion con otro agente antiinflamatorio, agente quimioterapeutico, terapia de radiacion, un antidepresivo, un agente antipsicotico, un anticonvulsivante, un estabilizante del humor, un agente anti-infeccioso, un agente antihipertensivo, un agente que disminuye el colesterol u otro modulador de los lfpidos sangumeos, un agente para promover la perdida de peso, un agente antitrombotico, un agente para tratar o prevenir eventos cardiovasculares tales como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, un agente antidiabetico, un agente para reducir el rechazo de trasplantes o enfermedad de injerto contra huesped, un agente antiartntico, un agente analgesico, un agente antiasmatico u otro tratamiento para enfermedades respiratorias, o un agente para el tratamiento o la prevencion de trastornos de la piel. Los compuestos de la invencion se pueden combinar con los agentes designados para mejorar la respuesta inmune de un paciente al cancer, incluyendo (pero no limitado a) vacunas contra el cancer. Vease Lu et al., (2011).

VII. Ejemplos

Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar las realizaciones preferidas de la invencion. Los especialistas en la tecnica podran apreciar que las tecnicas descritas en el ejemplo siguiente representan tecnicas que el inventor descubrio que funcionaban bien en la practica de la invencion y, por consiguiente, puede considerarse que constituyen modos preferidos para su practica.

Metodos y materiales

Produccion de oxido nitrico y ensayo de viabilidad celular. Se plaquearon macrofagos de raton RAW264.7 en placas de 96 pocillos a razon de 30.000 celulas /pocillo en triplicado en RPMI1640 + 0,5% FBS y se incubaron a 37°C con 5% de CO2. Al dfa siguiente, las celulas se pretrataron con DMSO o con farmaco (rango de dosis de 0-200 nM) durante 2 horas, y luego se trataron con IFNy recombinante de raton (R&D Systems) durante 24 horas. La concentracion de oxido mtrico en el medio se determino usando el sistema de reactivo de Griess (Promega). La viabilidad celular se determino usando el reactivo WST-1 (Roche). Los valores de CI50 se determinaron sobre la base de la supresion de la produccion de oxido nitrico inducida por IFNy normalizada para la viabilidad celular.

Ensayo informador con luciferasa NQO1-ARE. Este ensayo permite la evaluacion cuantitativa de la actividad endogena del factor de transcripcion Nrf2 en celulas de mairnfero en cultivo. La expresion de la luciferasa de luciernaga a partir del plasmido informador NQO1-ARE luciferasa se controla mediante la union de Nrf2 a una secuencia potenciadora espedfica que corresponde al elemento de respuesta antioxidante (ARE) que se identifico en la region promotora del gen de la NADPH:quinona oxidorreductasa 1 humana (NQO1) (Xie et al., 1995). El plasmido se construyo mediante la insercion de una secuencia:

5'- CAGTCACAGTGACTCAGCAGAATCTG-3' (SEQ ID N°:1) que abarca el NQO1-ARE humano en el vector pLuc- MCS usando los sitios de clonacion HindIII/XhoI (GenScript Corp., Piscataway, NJ). El ensayo se lleva a cabo en celulas HuH7 mantenidas en DMEM (Invitrogen) suplementado con 10% FBS y 100 U/ml (cada uno) de penicilina y estreptomicina. Para el ensayo, se plaquean las celulas en placas de 96 pocillos a razon de 17.000 celulas por pocillo. Veinticuatro horas mas tarde, las celulas se cotransfectan con 50 ng de cada uno del plasmido informador NQO1-ARE y el plasmido pRL-TK usando el reactivo de transfeccion Lipofectamina 2000 (Invitrogen). El plasmido pRL-TK expresa la luciferasa de Renilla constitutivamente y se usa como un control interno para la normalizacion de los niveles de transfeccion. Treinta horas despues de la transfeccion, las celulas se tratan con los compuestos (a concentraciones en el rango de entre 0 y 1 |jM) durante dieciocho horas. La actividad de la luciferasa de luciernaga y de Renilla se evalua mediante el ensayo Dual-Glo Luciferase (Promega Corp., Madison, WI), la senal de luminiscencia se mide con un luminometro L-Max II (Molecular Devices). La actividad de la luciferasa de luciernaga se normaliza para la actividad de Renilla, y se calculan las veces de induccion con respecto a un control de vehfculo (DMSO) para la actividad de luciernaga normalizada. Las veces de induccion a una concentracion de 62,3 nM se usan para comparar las potencias relativas de los compuestos para inducir la actividad transcripcional de Nrf2. Vease Xie et al., 1995.

Esquemas Sinteticos, Reactivos y Rendimientos Esquema 1

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Reactivos y condiciones: (a) (COCl)2, DMF (cat.), min, 97%; (c) p-TsOH, tolueno, reflujo, 1,5 h, 74%.

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Esquema 2

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Reactivos y condiciones: (a) n-PrCONHNH2, Et3N, CH2O2, rt, 2,5 h, 98%; (b) p-TsOH, tolueno, reflujo, 2,5 h, 83%.

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Reactivos y condiciones: (a) /'-PrCONHNH2, Et3N, CH2CI2, rt, 3 h, 91%; (b) p-TsOH, tolueno, reflujo, 1 h, 85%. Esquema 4

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Reactivos y condiciones: (a) c-PrCONHNH2, Et3N, CH2Cl2, rt, 3,5 h, 86%; (b) p-TsOH, tolueno, reflujo, 2,5 h, 83%.

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Reactivos y condiciones: (a) CH3OCH2CONHNH2, Et3N, CH2CI2, rt, 3,5 h, 86%; (b) p-TsOH, tolueno, reflujo, 1 h, 56%.

5 Esquema 6

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Reactivos y condiciones: (a) CHONHNH2, Et3N, CH2Cl2, rt, 1,5 h, 48%; (b) p-TsOH, tolueno, reflujo, 1 h, 49%.

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Reactivos y condiciones: (a) oxima de acetamida, Et3N, CH2CI2, rt, 5 h, 93%; (b) tolueno, microondas, reflujo, 0,5 h, 46%.

5 Esquema 8

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Reactivos y condiciones: (a) CH3CONH2NH2, EDCI, DMAP, Et3N,CH2Cl2, rt, 17 h, 57%; (b) p-TsOH, tolueno, microondas, reflujo, 1 h, 46%.

Smtesis y caracterizacion de los compuestos y los intermediarios

10 Compuesto 1: El Compuesto RTA 401 (1,00 g, 2,03 mmoles) se disolvio en CH2Cl2 (20 mL), y la solucion se enfrio hasta 0°C. Se anadio cloruro de oxalilo (0,55 mL, 6,50 mmoles), seguido por DMF (2 gotas). La mezcla de reaccion

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se agito a temperatura ambiente durante 2 h, luego la mezcla de reaccion se concentro. El residuo se sometio a azeotrc^a 2 con CH2Cl2 para producir el Compuesto 1 como una espuma amarilla, que se utilizo directamente en la siguiente etapa.

Compuesto 2: El Compuesto 1 (2,03 mmoles) se disolvio en Et2O (20 mL), y la solucion se enfrio hasta 0°C. A la mezcla de reaccion se anadieron Et3N (0,565 mL, 4,05 mmoles) y una solucion de acetidrazida (226 mg, 3,05 mmoles) en CH2Cl2 (10 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min, y luego se extrajo con EtOAc y se lavo con agua, HCl 1 N, y agua de nuevo. Los extractos organicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se secaron. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea (gel de sflice, 0% a 100% EtOAc en hexanos) para producir el Compuesto 2 (1,08 g, 97% de RTA 401) como un solido espumoso blanquecino: m/z 548,3 (M+1).

Compuesto TX63384: A una solucion del Compuesto 2 (548 mg, 1,00 mmol) en tolueno (20 mL) se anadio p-TsOH (95 mg, 0,50 mmoles). La reaccion se calento a 1350C con un condensador Dean-Stark unido durante 1,5 h. Despues del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea (gel de sflice, 0% a 70% EtOAc en hexanos) para producir el Compuesto TX63384 (390 mg, 74%) como un solido espumoso blanquecino: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,02 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,94 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,53 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 1,202,05 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,95 (s, 3H); m/z 530,3 (M+1).

Compuesto 3: A una solucion de hidrazida del acido buffrico (156 mg, 1,53 mmoles) y Et3N (0,58 mL, 4,16 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) se anadio una solucion del Compuesto 1 (510 mg, 1,00 mmol) en CH2Cl2 (5,0 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de reaccion luego se extrajo con EtOAc y se lavo con HCl 1 N y salmuera. Los extractos organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea (gel de sflice, 0% a 100% EtOAc en hexanos) para producir el Compuesto 3 (566 mg, 98%) como un solido blanco m/z 576,4 (M+1).

Compuesto TX63475: A una solucion del Compuesto 3 (197 mg, 0,342 mmoles) en tolueno (12 mL) se anadio p- TsOH (33 mg, 0,174 mmoles). La reaccion se calento a 135°C con un condensador Dean-Stark unido durante 2,5 h. Despues del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc y se lavo con NaHCO3 saturado y salmuera. Los extractos organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea (gel de sflice, 100% EtOAc en hexanos) para producir el Compuesto TX63475 (159 mg, 83%) como un solido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,01 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,14 (td, 1H, J = 4,3, 13,4 Hz), 2,94 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,19 (m, 1H), 1,93 (m, 3H), 1,50 (m, 13H), 1,45 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,99 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,95 (s, 3H); m/z 558,4 (M+1).

Compuesto 4: A una solucion de hidrazida del acido isobuffrico (153 mg, 1,50 mmoles) y Et3N (0,58 mL, 4,16 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) se anadio una solucion del Compuesto 1 (510 mg, 1,00 mmol) en CH2Cl2 (5,0 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion luego se extrajo con EtOAc y se lavo con HCl 1 N y salmuera. Los extractos organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea (gel de sflice, 0% a 100% EtOAc en hexanos) para producir el Compuesto 4 (525 mg, 91%) como un solido blanco: m/z 576,4 (M+H).

Compuesto TX63476: A una solucion del Compuesto 4 (282 mg, 0,490 mmoles) en tolueno (12 mL) se anadio p- TsOH (48 mg, 0,253 mmoles). La reaccion se calento a 135°C con un condensador Dean-Stark unido durante 1 h. Despues del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc y se lavo con NaHCO3 saturado y salmuera. Los extractos organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea (gel de sflice, 0% a 100% EtOAc en hexanos) para producir el Compuesto TX63476 (233 mg, 85%) como un solido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,02 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,99 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,18 (dt, 1H, J = 4,2, 14,8 Hz), 1,90 (m, 3H), 1,45 (m, 11H), 1,45 (s, 3H), 1,37 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 1,25 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,95 (s, 3H); m/z 558,3 (M+1).

Compuesto 5: A una solucion de hidrazida del acido ciclopropanocarboxflico (155 mg, 1,55 mmoles) y Et3N (0,58 mL, 4,16 mmol) en CH2O2 (5 mL) se anadio una solucion del Compuesto 1 (510 mg, 1,00 mmol) en CH2Cl2 (5,0 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3,5 h. La mezcla de reaccion luego se extrajo con EtOAc y se lavo con HCl 1 N y salmuera. Los extractos organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea (gel de sflice, 0% a 100% EtOAc en hexanos) para producir el Compuesto 5 (495 mg, 86%) como un solido blanco: m/z 574,3 (M+1).

Compuesto TX63477: A una solucion del Compuesto 5 (288 mg, 0,502 mmoles) en tolueno (12 mL) se anadio p- TsOH (55 mg, 0,289 mmoles). La reaccion se calento a 150°C con un condensador Dean-Stark unido durante 2,5 h. Despues del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc y se lavo con NaHCO3 saturado y salmuera. Los extractos organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea (gel de sflice, 0% a 100% EtOAc en hexanos) para producir el Compuesto TX63477 (231 mg, 83%) como un solido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,02 (s, 1H), 5,95 (s, 1H),

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3,10 (td, 1H, J = 3,6, 13,2 Hz), 2,98 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,12 (m, 2H), 1,90 (m, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,43 (s, 15H), 1,25 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,94 (s, 3H); m/z 556,3 (M+1).

Compuesto 6: A una solucion de hidrazida del acido metoxiacetico (166 mg, 1,59 mmoles) y Et3N (0,56 mL, 4,02 mmoles) en CH2CI2 (5 mL) se anadio una solucion del Compuesto 1 (510 mg, 1,00 mmol) en CH2CI2 (5,0 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reaccion luego se extrajo con EtOAc y se lavo con HCl 1 N y salmuera. Los extractos organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea (gel de sflice, 0% a 100% EtOAc en hexanos) para producir el Compuesto 6 (495 mg, 86%) como un solido espumoso blanco: m/z 578,4 (M+1).

Compuesto TX63478: A una solucion del Compuesto 6 (292 mg, 0,505 mmoles) en tolueno (12 mL) se anadio p- TsOH (48 mg, 0,253 mmoles). La reaccion se calento a 150°C con un condensador Dean-Stark unido durante 1 h. Despues del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc y se lavo con NaHCO3 saturado y salmuera. Los extractos organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea (gel de sflice, 0% a 100% EtOAc en hexanos) para producir el Compuesto TX63478 (158 mg, 56%) como un solido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6 8,02 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,18 (td, 1H, J = 4,2, 13,7 Hz), 3,01 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,21 (m, 1H), 1,91 (m, 3H), 1,50 (m, 11H), 1,45 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,95 (s, 3H); m/z 560,3 (M+1).

Compuesto 7: A una solucion de hidrazida del acido formico (92 mg, 1,53 mmoles) y Et3N (0,56 mL, 4,02 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) se anadio una solucion del Compuesto 1 (510 mg, 1,00 mmol) en CH2Cl2 (5,0 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reaccion luego se extrajo con EtOAc y se lavo con HCl 1 N y salmuera. Los extractos organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea (gel de sflice, 0% a 100% EtOAc en hexanos) para producir el Compuesto 7 (257 mg, 48%) como un solido blanco: m/z 534,3 (M+1).

Compuesto TX63479. A una solucion del Compuesto 7 (256 mg, 0,480 mmoles) en tolueno (12 mL) se anadio p- TsOH (48 mg, 0,253 mmoles). La reaccion se calento a 150°C con un condensador Dean-Stark unido durante 1 h. Despues del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc y se lavo con NaHCO3 saturado y salmuera. Los extractos organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea (gel de sflice, 0% a 100% EtOAc en hexanos) para producir el Compuesto TX63479 (120 mg, 49%) como un solido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6 8,36 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 3,20 (td, 1H, J = 3,8, 13,3 Hz), 2,91 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 2,23 (m, 1H), 1,93 (m, 3H), 1,46 (m, 11H), 1,44 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,96 (s, 3H); m/z 516,3 (M+1).

Compuesto 8: A una solucion de oxima de acetamida (113 mg, 1,53 mmoles) y Et3N (0,56 mL, 4,02 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) se anadio una solucion del Compuesto 1 (510 mg, 1,00 mmol) en CH2Cl2 (5,0 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reaccion luego se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea (gel de sflice, 0% a 100% EtOAc en hexanos) para producir el Compuesto 8 (510 mg, 93%) como un solido blanco: m/z 548,3 (M+1).

Compuesto TX63501: El Compuesto 8 (27 mg, 0,049 mmoles) se disolvio en tolueno (1 mL), y la solucion se calento a traves de calentamiento con microondas a 170°C durante 10 min, seguido por 200°C durante 20 min. Despues del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea (gel de sflice, 0% a 80% EtOAc en hexanos) para producir el Compuesto TX63501 (12 mg, 46%) como un solido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6 8,01 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,02 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,21(s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,93 (m, 3H), 1,50 (m, 13H), 1,45 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,18 (m,1H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,98 (s, 3H); m/z 530,3 (M+1).

Compuesto 9: A una solucion del Compuesto TX63199 (52 mg, 0,103 mmoles) en CH2Cl2 (2 mL) se anadieron hidrazida acetica (18,6 mg, 0,251 mmoles), Et3N (28 pL, 0,201 mmoles), y DMAP (24,4 mg, 0,200 mmoles), luego se anadio EDCI (40 mg, 0,209 mmoles), y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc y se lavo con HCl 1 N saturado y salmuera. Los extractos organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea (gel de sflice, 0% a 10% MeOH en CH2Ch) para producir el Compuesto 9 (33 mg, 57%) como un solido blanco: m/z 512,3 (M+1).

Compuesto TX63593: A una solucion del Compuesto 9 (25 mg, 0,045 mmoles) en tolueno (1,5 mL) se anadio p- TsOH (4,8 mg, 0,025 mmoles). La mezcla de reaccion se calento a traves de calentamiento con microondas a 125°C durante 1 h. Despues del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc y se lavo con NaHCO3 saturado y salmuera. Los extractos organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea (gel de sflice, 20% a 100% EtOAc en hexanos) para producir el Compuesto TX63593 (11 mg, 46%) como un solido blanquecino: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6 8,04 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,12 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 2,69 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 2,52 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,56 (m, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,19 (m, 7 H), 1,19 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 544,3 (M+1).

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Patente de EE.UU. No. 7.915.402 Patente de EE.UU. No. 7.943.778 Patente de EE.UU. No. 8.071.632 Patente de EE.UU. No. 8.124.799 Patente de EE.UU. No. 8.129.29 Patente de EE.UU. No. 8.338.618

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20

25

30

35

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LISTADO DE SECUENCIAS

<110> REATA PHARMACEUTICALS, INC.

<120> DERIVADOS HETEROARILO C17 DEL ACIDO OLEANOLICO Y METODOS DE USO DE ESTOS

<130> REAT.P0076WO

<140> DESCONOCIDO

<141>

<150> 61/699.199

<151>

<160> 1

<170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 26 <212>ADN

5 <213> Secuencia Artificial

<220>

<223> Cebador sintetico <400> 1

cagtcacagt gactcagcag aatctg 26

10

Claims (14)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de la formula:

   imagen1

   (I),

   en donde: n es 0-3;

   Ar es heteroarenodiilO(c<8) o una version sustituida del mismo; e Y es:

   hidrogeno, hidroxi, halo, amino, o ciano o -NCO; o

   alquilo(c<8), cicloalquilo(c<8), alquenilo(c<8), alquinilo(c<8), arilo(c<i2), aralquilo(c<i2), heteroarilo(c<8),

   heterocicloalquilo(c<i2), acilo(c<i2), alcoxi(c<8), ariloxi(c<i2), aciloxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), alquiltio(c<8), aciltio(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), o versiones sustituidas de cualquiera de estos grupos;

   o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y en donde

   en las versiones sustituidas de alquilo(c<8), cicloalquilo(c<8), alquenilo(c<8), alquinilo(c<8), arilo(c<8), aralquilo(c<i2), heteroarilo(c<8), acilo(c<i2), alcoxi(c<8), ariloxi(c<i2), aciloxi(c<8), alquilamino(c<8), dialquilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), alquiltio(c<8), aciltio(c<8), alquilsulfonilamino(c<8), se ha reemplazado, de manera independiente, uno o mas atomos de hidrogeno por -OH, -F, -cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -cO2H, -cO2cH3, -cN, -SH, -OcHa, -OcH2cHs, - c(O)cH3, -NHcH3, -NHcH2cH3, -N(cH3)2, -c(O)NH2, -Oc(O)cH3 o -S(O)2NH2

   en las versiones sustituidas de heterocicloalquilo(c<8), se ha reemplazado, de manera independiente, uno o mas atomos de hidrogeno por -OH, -F, -cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -cO2H, -cO2cH3, -cN, -SH, -OcH3, -OcH2cH3, -c(O)cH3, -NHcH3, -NHcH2cH3, -N(cH3)2, -c(O)NH2, -Oc(O)cH3, -S(O)2NH2 o -c(O)Oc(cH3)3;

   el termino "arilo" hace referencia a un grupo aromatico monovalente con un atomo de carbono aromatico como punto de union que forma parte de una o mas estructuras de anillos aromaticos de seis miembros, en donde todos los atomos del anillo son carbono, y en donde si se encuentra presente mas de un anillo, los anillos pueden estar fusionados o no fusionados, y en donde, uno o mas grupos alquilo o aralquilo pueden estar unidos al primer anillo aromatico o a cualquier anillo aromatico adicional que estuviera presente , si se permite por la limitacion del numero de carbonos;

   el termino "heteroarilo" hace referencia a un grupo aromatico monovalente con un atomo de carbono o atomo de nitrogeno aromatico como punto de union, formando parte dicho atomo de carbono o atomo de nitrogeno de una o mas estructuras de anillos aromaticos donde al menos uno de los atomos del anillo es nitrogeno, oxfgeno o azufre, y donde el grupo heteroarilo no consiste en ningun atomo distinto de carbono, hidrogeno, nitrogeno aromatico, oxfgeno aromatico y azufre aromatico, y en donde si esta presente mas de un anillo, los anillos pueden estar fusionados o no fusionados, y en donde uno o mas grupos alquilo, arilo, y/o aralquilo pueden estar unidos al anillo aromatico o sistema de anillos aromaticos, si se permite por la limitacion del numero de carbonos;

   5

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   30

   el termino "heteroarenodiilo" hace referencia a un grupo aromatico divalente, con dos atomos de carbono aromaticos, dos atomos de nitrogeno aromaticos, o un atomo de carbono aromatico y un atomo de nitrogeno

   aromatico como los dos puntos de union, formando parte dichos atomos de una o mas estructuras de anillos

   aromaticos donde al menos uno de los atomos del anillo es nitrogeno, oxfgeno o azufre, donde el grupo divalente no consiste en ningun atomo distinto de carbono, hidrogeno, nitrogeno aromatico, oxfgeno aromatico y azufre aromatico, donde, si esta presente mas de un anillo, los anillos pueden estar fusionados o no fusionados, donde los anillos no fusionados se pueden unir por medio de uno o mas de los siguientes: un enlace covalente, un grupo alcanodiilo o un grupo alquenodiilo, si se permite por la limitacion del numero de carbonos, y donde uno o mas grupos alquilo, arilo, y/o aralquilo pueden estar unidos al anillo aromatico o sistema de anillos aromaticos, si se permite por la limitacion del numero de carbonos;

   el termino "heterocicloalquilo" hace referencia a un grupo no aromatico monovalente con un atomo de carbono o atomo de nitrogeno como punto de union, formando parte dicho atomo de carbono o atomo de nitrogeno de una o mas estructuras de anillos no aromaticos donde al menos uno de los atomos del anillo es nitrogeno, oxfgeno o

   azufre, donde el grupo heterocicloalquilo no consiste en ningun atomo distinto de carbono, hidrogeno, nitrogeno,

   oxfgeno y azufre, donde si esta presente mas de un anillo, los anillos pueden estar fusionados o no fusionados, donde el uno o mas grupos alquilo pueden estar unidos al anillo o sistema de anillos, si se permite por la limitacion del numero de carbonos, y donde pueden estar presentes uno o mas enlaces dobles en el anillo o sistema de anillos, siempre que el grupo resultante permanezca no aromatico;

   el termino "acilo" hace referencia al grupo -C(O)R, en donde R es hidrogeno. alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo; y

   el termino "dialquilamino" hace referencia al grupo -NRR', en donde R y R' pueden ser grupos alquilo iguales o diferentes, o R y R' pueden tomarse conjuntamente para representar un alcanodiilo.
2. 2. El compuesto segun la reivindicacion 1, donde Y es -H.
3. 3. El compuesto segun la reivindicacion 1, donde Y es alquilo(c<4) o cicloalquilo(c<4).
4. 4. El compuesto segun la reivindicacion 3, donde Y es metilo, n-propilo, isopropilo o ciclopropilo.
5. 5. El compuesto segun la reivindicacion 1, donde Y es alquilo(c<4) sustituido o cicloalquilo(c<4) sustituido.
6. 6. El compuesto segun la reivindicacion 5, donde Y es metoximetilo.
7. 7. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde Ar es

   imagen2

   o

   imagen3
8. 8. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde n = 0.
9. 9. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde n = 1.
10. 10. El compuesto de la reivindicacion 1, que se define adicionalmente como:

    imagen4

    imagen5

    imagen6

    o

    imagen7

    5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
11. 11. El compuesto de la reivindicacion 1, que se define adicionalmente como:

    imagen8
12. 12. El compuesto de la reivindicacion 1, que se define adicionalmente como:

    imagen9
13. 13. Una composicion farmaceutica, que comprende:

    a) un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-12; y

    b) un excipiente.
14. 14. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para uso como un medicamento.

    5 15. El compuesto para el uso de la reivindicacion 14, donde el medicamento es para tratar a un paciente de

    inflamacion y/o estres oxidativo.