RS56563B1 - Derivati c17 heteroarila oleanolne kiseline i postupci za njihovu upotrebu - Google Patents

Description

Opis

PRETHODNO STANJE TEHNIKE

I. Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak se uopšteno gledano odnosi na oblasti biologije i medicine. Konkretnije, to se odnosi na jedinjenja, supstance i postupke za lečenje i prevenciju bolesti kao što su oni povezani sa oksidativnim stresom i upalom.

II. Opis sličnih pronalazaka

[0002] Antiinflamatorna i antiproliferativna aktivnost prirodnih triterpenoida, oleanolne kiseline, poboljšana je hemijskim modifikacijama. Na primer, 2-cijano-3,12-diooksooleana-1,9(11)-dien-28oie kiselina (CDDO) i srodna jedninjenja su razvijena (Honda et al., 1997; Honda et al., 1998; Honda et al., 1999; Honda et al., 2000a; Honda et al., 2000b; Honda, et al., 2002; Suh et al. 1998; Suh et al., 1999; Place et al. 2003; Liby et al., 2005; i američki patenti 8,129,429; 7,915,402; 8,124,799; 8,071,632; 8,338,618; i 7,943,778), metil estar, bardoksolon metil (CDDO-Me), je klinički evaluiran za lečenje raka i hronične bolesti bubrega (Pergola et al., 2011; Hong et al., 2012).

[0003] Takođe se pokazalo da su sintetički triterpenoidni analozi oleanolne kiseline inhibitori ćelijskih inflamatornih procesa, kao što su indukcija IFN-γ inducibilne sintaze azot-oksida (iNOS) i COX-2 u makrofagima miša. Vidi Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b), i Honda et al. (2002). Sintetički derivati drugog triterpenoida, betulinske kiseline, takođe su se pokazali kao inhibitori ćelijskih inflamatornih procesa, iako su ova jedinjenja manje opsežno karakterizirana (Honda et al., 2006). Farmakologija ovih sintetičkih trterpenoidnih molekula je složena, pokazano je da jedinjenja dobijena iz oleanolne kiseline utiču na funkciju višestrukih proteinskih meta i na taj način modulišu aktivnost nekoliko važnih ćelijskih signalnih puteva koji se odnose na oksidativni stres, kontrolu ćelijskog ciklusa i upale (e.g., Dinkova-Kostova et al., 2005: Ahmad et al., 2006; Ahmad et al., 2008; Liby et al., 2007a). Derivati betulinske kiseline, iako su pokazali uporedive antiinflamatorne osobine, takođe imaju značajna odstupanja u svojoj farmakologiji u poređenju sa jedinjenjima izvedenim iz OA (Liby et al., 2007b). S obzirom na to da profili biološke aktivnosti poznatih triterpenoidnih derivata variraju, a s obzirom na široku paletu bolesti koje mogu biti tretirane ili sprečene sa jedinjenjima koja imaju snažne antioksidativne i antiinflamatorne efekte i visok stepen nezadovoljenih medicinskih potreba predstavljenih unutar ovog mnoštva bolesti, poželjno je sintetizovati nova jedinjenja sa različitim strukturama koje mogu imati poboljšane profile biološke aktivnosti za lečenje jednog ili više indikacija. U WO- A-2009/129545 i WO-A-2009/129548 su opisana oleananska jedinjenja koja su u poziciji 17 supstituisana heterocikličnim grupama, koje su zasićene u poziciji 9(11) i imaju antiinflamatornu aktivnost.

KRATAK PREGLED PRONALASKA

[0004] Ovaj pronalazak obezbeđuje nove sintetičke derivate triterpenoida sa antiinflamatornim i/ili antioksidnim svojstvima, farmaceutskim supstancama i postupke za njihovu proizvodnju, kao i postupke za njihovu upotrebu.

[0005] U jednom varijantnom rešenju, data su jedinjenja sa formulom:

pri čemu:

n predstavlja 0-3:

Ar predstavlja heteroarendiil(C≤8) ili njegovu supstituisanu verziju; a

Y predstavlja; vodonik, hidroksi, halo, amino ili cijano ili -NCO; ili alkilnu(C≤8) cikloalkilnu, alkenilnu(C≤8), alkinilnu(C≤8), arilnu(C≤12), aralkilnu(C≤12), heteroarilnu(C≤8) heterocikloalkilnu(C≤12), acilnu(C≤12), alkoksi(C≤8), ariloksi(C≤12), aciloksi(C≤8), alkilamino(C≤8), dialkilamino(C≤8), arilamino(C≤8), aralkilamino(C≤8), alkiltio(C≤8), aciltio(C≤8), alkilsulfonilamino(C≤8) grupu, ili supstituisane verzije bilo koje od ovih grupa;

ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0006] U nekim izvođenjima Y je -H. U nekim izvođenjima Y je alkil (C≤4), na primer, metil n-propil, izopropil ili ciklopropil. U nekim izvođenjima, Y je supstituisani alkil(C≤4), na primer, metoksimetil.

[0007] U nekim izvođenjima, Ar je

[0008] U nekim izvođenjima, n = 0. U drugim izvođenjima, n = 1.

[0009] U nekom od izvođenja, jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine:

ili farmaceutski prihvatljive soli bilo koje od gore navedenih formula.

[0010] U nekim varijantnim rešenjima, obezbeđeni su farmaceutski preparati koji sadrže jedan ili više gore navedenih sastojaka i pomoćno sredstvo. U drugim varijantnim rešenjima obezbeđeni su postupci lečenja i/ili sprečavanja bolesti ili poremećaja kod pacijenata kojima je to potrebno, koji obuhvataju davanje takvim pacijentima jedno ili više gore navedenih jedinjenja u količini dovoljnoj za lečenje i/ili sprečavanje bolesti ili poremećaja.

OPIS ILUSTRATIVNIH IZVOĐENJA

Ovde su prikazana nova jedinjenja i supstance sa antioksidativnim i/ili antiinflamatornim osobinama, postupci za njihovu proizvodnju i postupci za njihovo korišćenje, uključujući i za lečenje i/ili sprečavanje bolesti.

I. Definicije

[0012] Kada se koristi u kontekstu hemijske grupe: "vodonik" znači -H: "hidroksi" znači -OH; "okso" znači =O; "karbonil" znači -C(=O)-; "karboksi" znači -C(=O)OH (takođe se piše kao -COOH ili -CO2H); "halo" nezavisno znači -F, -Cl, -Br ili -I; "amino" -NH2; "hidroksiamino" znači -NHOH; "nitro" znači -NO2; imino znači =NH; "cijano" znači -CN; "izocijanat" znači "-N=C=O; "azido" znači -N3; u monovalentnom kontekstu "fosfat" znači -OP(O)(OH)2ili njegovu deprotonisanu verziju; u dvovalentnom kontekstu "fosfat" znači -OP(O)(OH)O- ili njihov deprotonisani oblik; "merkapto" znači -SH; i "tio" znači =S; "sulfonil" znači -S(O)2-; i "sulfinil" znači -S(O)-,

[0013] U kontekstu hemijskih formula, simbol "-" označava jednostruku vezu, "=" znači dvostruku vezu i "≡" znači trostruku vezu. Simbol "----" predstavlja opcionalnu vezu, koja, ako je prisutna, jeste pojedinačna ili dvostruka. Simbol "----" predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu. Tako, na primer, formula

obuhvata

i

I podrazumeva se da nijedan takav atom prstena ne čini deo više od jedne dvostruke veze. Pored toga, primećuje se da simbol kovalentne veze "-", kada povezuje jedan ili dva stereogena, ne ukazuje na poželjnu stereohemiju, umesto toga pokriva sve stereoizomere, kao i njihove smeše. Simbol " ", kada se nacrtan upravno preko veze (npr.

za metil) ukazuje tačku vezivanja grupe. Zapaženo je da se tačka vezivanja obično identifikuje na ovaj način kod većih grupa kako bi se pomoglo čitaocu u nedvosmislenoj identifikaciji tačke vezivanja. Simbol "

" označava da je jednostruka veza sa kojom je grupa pričvršćena na debljem kraju klina "izašla van

stranice". Simbol "označava da je jednostruka veza sa kojom je grupa pričvršćena na debljem kraju klina "ušla u stranicu". Simbol " " označava jednostruku vezu kod koje je geometrija oko jedne dvostruke veze (npr., E ili Z) nedefinisana. Obe opcije, kao i njihove kombinacije, stoga su predviđene. Redosledi veza koji su opisani prethodno, nisu ograničavajući kada je jedan od atoma spojenih vezom, atom metala (M).. U takvim slučajevima, podrazumeva se da stvarno vezivanje može obuhvatati značajno višestruko vezivanje i/ili ojačavajuće svojstvo. Prema tome, osim ako nije drugačije naznačeno, formule M-C, M = C, M ---- C i M C, se odnose na vezu bilo koje vrste i stepena između atoma metala i atoma ugljenika. Svaka nedefinisana valentnost na atomu strukture prikazane u ovoj aplikaciji implicitno predstavlja atom vodonika vezan za taj atom. Pojačano prikazana tačka na atomu ugljenika pokazuje da je vodonik koji je vezan za taj ugljenik orijentisan van ravni papira.

[0014] Kada je grupa "R" prikazana kao "ploveća grupa" na sistemu prstena, na primer u formuli;

onda R može zameniti bilo koji atom vodonika vezan za bilo koji od atoma prstena, uključujući prikazani, implicitni ili izričito definisani vodonik, sve dok se ne formira stabilna struktura. Kada je grupa "R" prikazana kao "ploveća grupa" na spojenom sistemu prstena, na primer u formuli;

onda R može zameniti bilo koji vodonik koji je vezan za bilo koji od atoma prstena bilo kog spojenog prstena, osim ako nije drugačije naznačeno. Zamenjivi atomi vodonika obuhvataju prikazane atome vodonike (npr. atom vodonik koji je vezan za azot u gore navedenoj formuli), podrazumevane atome vodonika (npr. atom vodonika sa gore navedenom formulom koji nije prikazan, ali se podrazumeva da je prisutan), izričito definisani atomi vodonika i opcioni atomi vodonika čije prisustvo zavisi od identiteta atoma prstena (npr. atom vodonika koji je povezan sa grupom Ks, kada je Ks jednak -CH-), sve dok se ne formira stabilna struktura. U prikazanom primeru R može da se nalazi na 5-članom ili 6-članom prstenu spojenog sistema prstena, u gornjoj formuli, pri čemu slovo "y" u indeksu koje se nalazi odmah iza grupe "R" u zagradi, predstavlja numeričku promenljivu. Osim ako nije drugačije naznačeno, ova promenljiva može biti 0, 1, 2 ili bilo koji celi broj veći od 2, ograničen samo maksimalnim brojem zamenljivih atoma vodonika u prstenu ili sistemu prstena.

[0015] Za grupe i klase u nastavku, sledeći nadređeni indeksi dodatno definišu grupu/klasu na sledeći način: "(Cn)" definiše tačan broj (n) atoma ugljenika u grupi/klasi. "(C≤n)" definiše maksimalni broj (n) atoma ugljenika koji mogu biti u grupi/klasi, sa što manjim minimalnim brojem za određenu grupu, npr., podrazumeva se da je minimalni broj atoma ugljenika u grupi "alkenil (C≤8)" ili klasi "alken(C≤8)" jednak dva. Na primer, "alkoksi (C≤10)" označava one alkoksi grupe koje imaju od 1 do 10 atoma ugljenika. (Cnn’) definiše i minimalni (n) i maksimalni broj (n ') atoma ugljenika u grupi. Slično tome, "alkil (C2-10)" označava one alkilne grupe koje imaju od 2 do 10 atoma ugljenika.

[0016] Izraz "zasićen", kako se ovde koristi, znači da tako modifikovano jedinjenje ili grupa nema dvostruku vezu ugljenik-ugljenik niti trostruku vezu ugljenika-ugljenik, osim kao što je navedeno u nastavku. U slučaju supstituisanih verzija zasićenih grupa, može postojati jedna ili više dvostrukih veze ugljenik-kiseonik ili dvostruka veza ugljenik-azot. A kada takva veza postoji, onda se ne mogu isključiti dvostruke veze ugljenik-ugljenik koje mogu nastati kao deo keto-enol tautomerizma ili tautomerizma imina/enamina.

[0017] Pojam "alifatični" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" označava da je tako modifikovano jedinjenje/grupa aciklično ili ciklično, ali je nearomatično jedinjenje ili grupa ugljovodonika. U alifatičnim jedinjenjima / grupama, atomi atoma mogu se spojiti u ravnim lancima, razgranatim lancima ili nearomatičnim prstenovima (alicikličnim). Alifatična jedinjenja/grupe mogu biti zasićene, tj. spojena jednostrukim (alkani/alkil) ili nezasićenim vezama, sa jednom ili više dvostrukih veza (alkeni/alkenil) ili sa jednom ili više trostrukih veza (alkini/alkinil).

[0018] Termin "alkil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani", odnosi se na monovalentnu zasićenu alifatičnu grupu sa ugljenikovim atomom kao tačkom vezivanja, linearnom ili razgranatom acikličnom strukturom, a bez atoma osim ugljenika i vodonika. Slično tome, cikloalkilna grupa se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika. Kako se ovde koristi, termin ne isključuje prisustvo jedne ili više alkilnih grupa (koliko dozvoljava ograničenje broja ugljenika) prikačenih na prsten ili sistem prstena. Grupe -CH3(Me), -CH2CH3(Et), -CH2CH2CH3(n-Pr ili propil), -CH(CH3)2(i-Pr, iPr ili izopropil), -CH(CH2)2(ciklopropil), -CH2CH2CH2CH3(n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3(sek-butil), -CH2CH(CH3)2(izobutil), -C(CH3)3(tert-butil, t-butil, t-Bu ili tBu), -CH2C(CH3)3(neo-pentil), ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheksilmetil su neograničavajući primeri alkilnih i cikloalkilnih grupa. Termin "alkandiil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" odnosi se na dvovalentnu zasićenu alifatičnu grupu, sa jednim ili dva zasićena atoma ugljenika kao tačke priključka, linearnu ili razgranatu acikličnu strukturu, bez dvostrukih ili trostrukih veza ugljenik-ugljenik, i bez atoma osim ugljenika i vodonika. Grupe, -CH2- (metilen), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, i -CH2CH2CH2- su neograničavajući primeri alkandiilnih grupa. Termin "alkiliden" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" odnosi se na dvovalentnu grupu = CRR ' u kojoj su R i R' nezavisno vodonik, alkil, ili su R i R' uzeti zajedno da predstavljaju alkandiil koji ima najmanje dva atoma ugljenika. Neograničavajući primeri grupa alkilidena uključuju: =CH2, =CH(CH2CH3), i =C(CH3)2. "Alkan" se odnosi na jedinjenje H-R, gde je R alkil, kao što je ovaj termin definisan gore. Kada se bilo koji od ovih termina koristi sa modifikatorom "supstituisani" jedan ili više atoma vodonika je nezavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2. Sledeće grupe su neograničavajući primeri supstituisanih alkilnih grupa: -CH2OH, -CH2Cl, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, i -CH2CH2Cl. Termin "haloalkil" je podskup supstituisanog alkila, u kome je jedan ili više atoma vodonika supstituisan sa halo grupom i nema drugih atoma osim atoma ugljenika, vodonika i halogena. Grupa -CH2CI je neograničavajući primer haloalkila. Termin "fluoroalkil" je podskup supstituisanog alkila, u kome je jedan ili više atoma vodonika supstituisano sa fluoro grupom i nema drugih atoma osim ugljenika, vodonika i fluora. Grupe -CH2F, -CF3 i -CH2CF3su neograničavajući primeri fluoroalkilnih grupa.

[0019] Termin "alkenil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani", odnosi se na monovalentnu nezasićenu alifatičnu grupu sa atomom ugljenika kao tačkom vezivanja, linearnom ili razgranatom acikličnom strukturom, najmanje jednom nearomatičnom dvostrukom vezom ugljenik-ugljenik, bez trostrukih veza ugljenik-ugljenik i isključivo sa atomima ugljenika i vodonika. Neograničavajući primeri alkenilnih grupa uključuju: -CH = CH2(vinil), -CH = CHCH3, -CH = CHCH2CH3, -CH2CH = CH2(alil), -CH2CH=CHCH3, i -CH=CHCH=CH2. Termin "alkendiil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" odnosi se na dvovalentnu nezasićenu alifatičnu grupu, sa dva atoma ugljenika kao tačkama vezivanja, linearnom ili razgranatom acikličnom strukturom, najmanje jednom nearomatičnom dvostrukom vezom ugljenik-ugljenik, bez trostrukih veza ugljenik-ugljenik i bez atoma, osim atoma ugljenika i vodonika. Grupe, -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2-, i -CH=CHCH2- su neograničavajući primeri alkendiilnih grupa. Ima se u vidu da, dok je alkendiil grupa alifatična, jednom povezana na oba kraja, ova grupa nije onemogućena formira deo aromatične strukture. Izrazi "alken" ili "olefin" su sinonimi i odnose se na jedinjenje koje ima formulu H-R, pri čemu je R alkenil, kao što je ovaj pojam definisan gore. "Terminalni alken" se odnosi na alken koji ima samo jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik, pri čemu ta veza formira vinil grupu na jednom kraju molekula. Kada se bilo koji od ovih izraza koristi sa modifikatorom "supstituisani", jedan ili više atoma vodonika je nezavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3,-N(CH3)2, -C(O)NH2,-OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2. Grupe, -CH=CHF, -CH=CHCl i -CH=CH-su neograničavajući primeri supstituisanih alkenil grupa.

[0020] Termin "alkinil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani", odnosi se na monovalentnu nezasićenu alifatičnu grupu sa atomom ugljenika kao tačkom vezivanja, linearnom ili razgranatom acikličnom strukturom, najmanje jednom trostrukom vezom ugljenik-ugljenik i isključivo sa atomima ugljenika i vodonika. Kako se ovde koristi, termin alkinil ne isključuje prisustvo jedne ili više nearomatičnih dvostrukih veza ugljenik-ugljenik. Grupe, -C≡CH, -C≡CCH3, i -CH2C≡CCH3, su neograničavajući primeri supstituisanih alkinilnih grupa. "Alkin" se odnosi na jedinjenje H-R, gde je R alkinil. Kada se bilo koji od ovih termina koristi sa modifikatorom "supstituisani" jedan ili više atoma vodonika je nezavisno zamenjen sa -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2.

[0021] Termin "aril" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" odnosi se na monovalentnu nezasićenu aromatičnu grupu sa aromatičnim ugljenikovim atomom kao tačkom vezivanja, pri čemu navedeni atom ugljenika čini deo jedne ili više šestočlanih aromatičnih prstenastih struktura, pri čemu su svi atomi prstena atomi ugljenika, i pri čemu se grupa sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika. Ako postoji više od jednog prstena, prstenovi mogu biti spojeni ili nespojeni. Kako se ovde koristi, termin ne isključuje prisustvo jedne ili više aralkilnih grupa (koliko dozvoljava ograničenje broja ugljenika) prikačenih na prvi aromatični prsten ili bilo koji dodatni sistem aromatičnog prstena. Neograničavajući primeri grupa arila grupa uključuju fenil (Ph), metilfenil, (dimetil) fenil, -C6H4CH2CH3(etilfenil), naftil i monovalentnu grupu izvedenu iz bifenila. Termin "arendiil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" odnosi se na dvovalentnu aromatičnu grupu sa dva aromatična atoma ugljenika kao tačkama vezivanja, pri čemu pomenuti atomi ugljenika čine deo jedne ili više šestočlanih aromatičnih prstenastih struktura u kojima su atomi prstena svi atomi ugljenika i gde se monovalentna grupa sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika. Kako se ovde koristi, termin ne isključuje prisustvo jedne ili više alkilnih, arilnih ili aralkilnih grupa (koliko dozvoljava ograničenje broja ugljenika) prikačenih na prvi aromatični prsten ili bilo koji dodatni aromatični prsten. Ako postoji više od jednog prstena, prstenovi mogu biti spojeni ili nespojeni. Nespojeni prstenovi mogu biti povezani preko jedne ili više od sledećih kovalentnih veza, alkandiilnih ili alkendiilnih grupa (koliko dozvoljava ograničenje broja ugljenika). Neograničavajući primeri grupa arendiila uključuju:

"Aren" se odnosi na jedinjenje H-R, gde je R aril, kao što je ovaj termin definisan gore. Benzen i toluen su neograničavajući primeri arena. Kada se bilo koji od ovih izraza koristi sa modifikatorom "supstituisani", jedan ili više atoma vodonika je nezavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH3,

[0022] Termin "aralkil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani", odnosi se na monovalentnu grupu -alkandiil-aril, u kojoj se termini alkandiil i aril koriste na način koji odgovara gore navedenim definicijama. Neograničavajući primeri aralkila su; fenilmetil (benzil, Bn) i 2-fenil-etil. Kada se izraz "aralkil" koristi sa modifikatorom "supstituisani", jedan ili više atoma vodonika iz alkandiilne i/ili arilne grupe nezavisno se zamenjuje sa -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2.

Neograničavajući primeri supstituisanih aralkila su: (3’-hlorofenil)-metil i 2-hloro-2-fenil-et-1-il.

[0023] Termin "heteroaril" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani", odnosi se na monovalentnu aromatičnu grupu sa aromatičnim atomom ugljenika ili atomom azota kao tačkom vezivanja, pri čemu navedeni atom ugljenika ili atom azota čini deo jedne ili više aromatičnih prstenastih struktura, pri čemu je najmanje jedan od atoma prstena azot, kiseonik ili sumpor, i gde se heteroarilna grupa sastoji isključivo od atoma ugljenika, vodonika, aromatičnog azota, aromatičnog kiseonika i aromatičnog sumpora. Ako postoji više od jednog prstena, prstenovi mogu biti spojeni ili nespojeni. Kako se ovde koristi, termin ne isključuje prisustvo jedne ili više alkilnih, arilnih i/ili aralkilnih grupa (koliko dozvoljava ograničenje broja ugljenika) prikačenih na aromatični prsten ili sistem aromatičnog prstena. Neograničavajući primeri heteroarilnih grupa uključuju furanil, imidazolil, indolil, indazolil (Im), izoksazolil, metilpiridinil, oksazolil, fenilpiridinil, piridinil, pirolil, pirimidinil, pirazinil, kinolil, kinazolil, kinoksalinil, triazinil, tetrazolil, tiazolil, tienil i triazolil. Termin "N-heteroaril" se odnosi na heteroarilnu grupu sa atomom azota kao tačkom vezivanja. Termin "heteroarendiil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani", odnosi se na dvovalentnu aromatičnu grupu sa dva aromatična atoma ugljenika, dva aromatična atoma azota ili jednim aromatičnim atomom ugljenika i jednim aromatičnim atomom azota kao dvema tačkama vezivanja, pri čemu pomenuti atomi formiraju deo jedne ili više aromatičnih prstenastih struktura u kojima je najmanje jedan od atoma prstena azot, kiseonik ili sumpor i kod kojih se dvovalentna grupa ne sastoji od drugih atoma osim ugljenika, vodonika, aromatičnog azota, aromatičnog kiseonika i aromatičnog sumpora. Ako postoji više od jednog prstena, prstenovi mogu biti spojeni ili nespojeni. Nespojeni prstenovi mogu biti povezani preko jedne ili više od sledećih: kovalentne veze, alkandiilnih ili alkendiilnih grupa (koliko dozvoljava ograničenje broja ugljenika). Kao što se koristi ovde, termin ne isključuje prisustvo jedne ili više alkilnih, arilnih i / ili aralkilnih grupa (koliko dozvoljava ograničenja broja ugljenika) vezanih za aromatični prsten ili sistem aromatičnog prstena. Neograničavajući primeri heteroarendiilnih grupa uključuju:

"Heteroaren" se odnosi na jedinjenje H-R, gde je R heteroaril. Piridin i hinolin su neograničavajući primeri heteroarena. Kada se bilo koji od ovih izraz koristi sa modifikatorom "supstituisani", jedan ili više atoma vodonika je nezavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2-C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2,

[0024] Termin "heterocikloalkil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani", odnosi se na monovalentnu nearomatičnu grupu sa atomom ugljenika ili atomom azota kao tačkom vezivanja, pri čemu navedeni atom ugljenika ili atom azota čini deo jedne ili više nearomatičnih prstenastih struktura, pri čemu je najmanje jedan od atoma prstena azot, kiseonik ili sumpor, i gde se heterocikloalkilna grupa sastoji isključivo od atoma ugljenika, vodonika, azota, kiseonika i sumpora. Ako postoji više od jednog prstena, prstenovi mogu biti spojeni ili nespojeni. Kako se ovde koristi, termin ne isključuje prisustvo jedne ili više alkilnih grupa (koliko dozvoljava ograničenje broja ugljenika) prikačenih na prsten ili sistem prstena. Ovaj izraz takođe ne onemogućava prisustvo jedne ili više dvostrukih veza u prstenu ili sistemu prstena, pod uslovom da rezultujuća grupa ostaje nearomatična. Neograničavajući primeri heterocikloalkilnih grupa uključuju aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofuranil, tetrahidropiranil, piranil, oksiranil i oksetanil. Termin "N-heterocikloalkil" se odnosi na heterocikloalkilnu grupu sa atomom azota kao tačkom vezivanja. Termin "heterocikloalkandiil" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani", odnosi se na dvovalentnu cikličnu grupu sa dva atoma ugljenika, dva atoma azota ili jednim atomom ugljenika i jednim atomom azota kao dvema tačkama vezivanja, pri čemu pomenuti atomi formiraju deo jedne ili više prstenastih struktura, pri čemu je najmanje jedan od atoma prstena azot, kiseonik ili sumpor, i pri čemu se dvovalentna grupa sastoji isključivo od atoma ugljenika, vodonika, azota, kiseonika i sumpora. Ako postoji više od jednog prstena, prstenovi mogu biti spojeni ili nespojeni. Nespojeni prstenovi mogu biti povezani preko jedne ili više od sledećih: kovalentne veze, alkandiilnih ili alkendiilnih grupa (koliko dozvoljava ograničenje broja ugljenika). Kako se ovde koristi, termin ne isključuje prisustvo jedne ili više alkilnih grupa (koliko dozvoljava ograničenje broja ugljenika) prikačenih na prsten ili sistem prstena. Takođe termin ne isključuje prisustvo jedne ili više dvostrukih veza u prstenu ili sistemu prstena, pod uslovom da rezultujuća grupa ostaje ne-aromatična. Neograničavajući primeri heterocikloalkandiilnih grupa uključuju:

Kada se ovi termini koriste sa modifikatorom "supstituisani", jedan ili više atoma vodonika je nezavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, -S(O)2NH3ili -C(O)OC(CH3)3(tertbutiloksikarbonil, BOC).

[0025] Termin "aril" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani", odnosi se na grupu -C(O)R, u kojoj je R vodonik, alkil, aril, aralkil ili heteroaril, kao što su ti pojmovi definisani gore. Grupe, -CHO, -C(O)CH3(acetil, Ac), -C(O)CH3CH3. -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, C(O)C6H4CH3, -C(O)CH2C6H5, -C(O)(imidazolil) su neograničavajući primeri supstituisanih acilnih grupa. jedan "tioacil" je definisan na analogan način, osim što je atom kiseonika grupe -C(O)R zamenjen atomom sumpora, -C(S)R. Izraz "aldehid" odnosi se na alkan, kao što je prethodno definisano, pri čemu je bar jedan od atoma vodonika zamenjen sa -CHO grupom. Kada se bilo koji od ovih izraza koristi sa modifikatorom "supstituisani", jedan ili više atoma vodonika (uključujući atom vodonika koji je direktno vezan za karbonil ili tiokarbonil grupu, ako postoji) nezavisno je zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH3CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2. Grupe, -C(O)CH2CF3, -CO2H (karboksil), -CO2CH3(metikarboksil), -CO2CH2CH3, -C(O)NH2(karbamoil), i -CON(CH3)2, su neograničavajući primeri supstituisanih acilnih grupa.

[0026] Izraz "alkoksi" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani", odnosi se na grupu -OR, u kojoj je R alkil, kao što je taj pojam definisan gore. Neograničavajući primeri alkoksi grupa uključuju: -OCH3(metoksi), -OCH2CH3(etoksi), -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2(izopropoksi), -O(CH3)3(tert-butoksi), -OCH(CH2)2, -O-ciklolopentil, i -O-cikloheksil. Izrazi "alkeniloksi", "alkiniloksi", "ariloksi", "aralkoksi", "heteroariloksi", "heterocikloalkoksi" i "aciloksi", kada se koriste bez modifikatora "supstituisani", odnosi se na grupe, definisane kao -OR, u kojima je R alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heterocikloalkil i acil, respektivno. Izraz "alkoksidil" se odnosi na dvovalentnu grupu -O-alkandiil-, -O-alkandiil-O-, ili -alkandiil-O-alkandiil-. Termin "alkiltio" i "aciltio", kada se koriste bez modifikatora "supstituisani", odnosi se na grupu -SR, u kojoj je R alkil i acil, respektivno. Izraz "alkohol" odnosi se na alkan, kao što je prethodno definisan, pri čemu je bar jedan od atoma vodonika zamenjen sa hidroksi grupom. Izraz "etar" odnosi se na alkan, kao što je prethodno definisan, pri čemu je bar jedan od atoma vodonika zamenjen sa alkoksi grupom. Kada se bilo koji od ovih termina koristi sa modifikatorom "supstituisani" jedan ili više atoma vodonika je nezavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -HCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)3NH2.

[0027] Izraz "alkilamino" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani", odnosi se na grupu -NHR, u kojoj je R alkil, kao što je taj pojam definisan gore. Neograničavajući primeri alkilamino grupa uključuju: -NHCH3i -NHCH2CH3. Izraz "dialkilamino" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani", odnosi se na grupu -NRR', u kojoj R i R' mogu biti iste ili različite alkilne grupe, ili se R i R',mogu uzimati zajedno da predstavljaju alkandiil. Neograničavajući primeri dialkilamino grupa uključuju: -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), i N-pirolidinil. Izrazi "alkoksiamino", "alkenilamino", "alkinilamino", "arilamino", "aralkilamino", "heteroarilamino", "heterocikloalkilamino" i "alkilsulfonilamino" kada se koriste bez modifikatora "supstituisani", odnose se na grupe, definisane kao -NHR, u kojima je R alkoksi, alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heterocikloalkil i alkilsulfonil, respektivno. Neograničavajući primer arilamino grupe je -NHC6H5. Termin "amido" (acilamino), kada se koristi bez modifikatora "supstituisani", odnosi se na grupu -NHR, u kojoj je R acil, kao što je taj pojam definisan gore. Neograničavajući primer amido grupe je -NHC(O)CH3. Izraz "alkilimino" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani", odnosi se na dvovalentnu grupu =NR, u kojoj je R alkil, kao što je taj pojam definisan gore. Termin "alkilaminodiil" se odnosi na dvovalentnu grupu -NH-alkandiil-, -NH-alkandiil-NH-, ili -alkandiil-NH-alkandiil-. Kada se bilo koji od ovih termina koristi sa modifikatorom "supstituisani" jedan ili više atoma vodonika je nezavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2. Grupe -NHC(O)OCH3i -NHC(O)NHCH3su neograničavajući primeri supstituisanih amido grupa.

[0028] Izrazi "alkilsulfonil" i "alkilsulfinil" kada se koriste bez modifikatora "supstituisani" odnosi se na grupe -S(O)2R i -S(O)R, respektivno, u kojima je R alkil, kao što je taj pojam definisan gore. Izrazi "alkenilsulfonil", "alkinilsulfonil", "arilsulfonil", "aralkilsulfonil", "heteroarilsulfonil" i "heterocikloalkilsulfonil" su definisani na sličan način. Kada se bilo koji od ovih izraza koriste sa modifikatorom "supstituisani", jedan ili više atoma vodonika je nezavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2.

[0029] Termin "alkilfosfat" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani", odnosi se na grupu -OP (O) (OH) (OR), u kojoj je R alkil, kao što je taj pojam definisan gore. Neograničavajući primeri alkilfosfatnih grupa uključuju: -OP(O)(OH)(OMe) i -OP(O)(OH)(OEt), Termin "dialkilfosfat" kada se koristi bez modifikatora "supstituisani" odnosi se na grupu -OP (O) (OR) (OR '), u kojoj R i R' mogu biti iste ili različite alkilne grupe, ili se R i R ' mogu uzeti zajedno da predstavljaju alkandil. Neograničavajući primeri dialkilfosfatnih grupa uključuju: -OP(O)(OMe)2, -OP(O)(OEt)(OMe) i -OP(O)(OEt)2. Kada se bilo koji od ovih termina koristi sa modifikatorom "supstituisani" jedan ili više atoma vodonika je nezavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2,

[0030] Upotreba jednine u tekstu zahteva i/ili specifikacije u kombinaciji sa pojmom "koji se sastoji", može značiti "jedan", ali je takođe u skladu sa značenjem "jednog ili više , "barem jedan" i "jedan ili više od jednog".

[0031] Tokom cele ove aplikacije, izraz "oko" se koristi da indicira da vrednost uključuje inherentnu varijaciju greške za uređaj, metod koji se koristi za određivanje vrednosti ili varijacije koja postoji među subjektima studije. Kako se ovde koristi, "hiralna pomoćna" odnosi se na odstranjivu hiralnu grupu koja može da utiče na stereoselektivnost reakcije. Stručnjacima su poznata takva jedinjenja, a mnoga su i komercijalno dostupna.

[0033] Izrazi "sastojati se od", "imati" i "obuhvatati" su glagoli koji opisuju neograničavajuće povezivanje. Bilo koji oblici ili vremena jednog ili više ovih glagola, kao što su "sastoji se", "koji se sastoji", "ima", "koji ima", "obuhvata" i "koji obuhvata" su takođe neograničavajući. Na primer, svaki postupak koji "se sastoji", "ima" ili "obuhvata" jedan ili više koraka nije ograničen na posedovanje samo tog jednog ili tih više koraka, te takođe pokriva i druge korake koji nisu navedeni.

[0034] Termin "delotvoran", kako se koristi u specifikaciji i/ili patentnim zahtevima, znači adekvatan za postizanje željenog, očekivanog ili predviđenog rezultata. "Efektivna količina", "terapijski efikasna količina" ili "farmaceutski efikasna količina" kada se koristi u kontekstu lečenja pacijenta ili subjekta jedinjenjem, označava količinu jedinjenja koja je, kada se daje subjektu ili pacijentu za lečenje bolesti, dovoljna da bude delotvorna za takvo lečenje bolesti.

[0035] Kako se ovde koristi, termin "IC50" se odnosi na inhibitornu dozu koja je 50% od maksimalne dobijene reakcije. Ova kvantitativna mera ukazuje na to koliko je određenog leka ili druge supstance (inhibitora) potrebno za inhibiciju datog biološkog, biohemijskog ili hemijskog procesa (ili komponente procesa, tj. enzima, cìelije, cìelijskog receptora ili mikroorganizma) na pola.

[0036] "Izomer" prvog jedinjenja je posebno jedinjenje u kojem svaki molekul sadrži iste sastavne atome kao prvo jedinjenje, ali kod kog se konfiguracija tih atoma u tri dimenzije razlikuje.

[0037] Kako se ovde koristi, termin "pacijent" ili "subjekat" se odnosi na živi sisarski organizam, kao što je čovek, majmun, krava, ovca, koza, pas, mačka, miš, pacov, zamorac ili njihove transgene vrste. U određenim izvođenjima, pacijent ili subjekt je primat. Neograničavajući primjeri ljudskih subjekata su odrasli, maloletnici, odojčad i fetusi.

[0038] Kako se uopšteno ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na ona jedinjenja, materije, preparate i/ili oblike doziranja koji su, u okviru razumne medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima, organima i/ili telesnim tečnostima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija srazmerno razumnom odnosu korist/rizik.

[0039] "Farmaceutski prihvatljive soli" označavaju soli jedinjenja iz ovog pronalaska koje su farmaceutski prihvatljive, kao što je gore definisano, i koje poseduju željenu farmakološku aktivnost. Takve soli uključuju kisele adicione soli formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično; ili sa organskim kiselinama kao što su 1,2 -etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, 4,4'-metilenbis (3-hidroksi-2-en-1-karbonska kiselina ), 4-metilbiciklo [2.2.2] okt-2-en-1-karbonska kiselina, sirćetna kiselina, alifatična mono- i dikarboksilne kiselina, alifatične sumporne kiseline, aromatične sumporne kiseline, benzensulfonska kiselina, benzojeva kiselina, kamforsulfonska kiselina, ugljena kiselina, cinaminska kiselina, limunska kiselina, ciklopentan-propionska kiselina, etansulfonska kiselina, fumarna kiselina, glukoheptonska kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, glikolna kiselina, heptanska kiselina, heksanske kiseline, hidroksinaftoeva kiselina, mlečna kiselina, laurilsumporna kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, mukonska kiselina, o- (4-hidroksibenzoil) benzojeva kiselina, oksalna kiselina, p-hlorobenzensulfonska kiselina, fenil-supstituisane alkanoinske kiseline, propionske kiseline, p-toluensulfonske kiseline, piruvinska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, sukcinska kiselina, vinska kiselina, tertiarbutilocetna kiselina, trimetilsirćetna kiselina i slično. Farmaceutski prihvatljive soli takođe uključuju bazne adicione soli koje se mogu formirati kada prisutni kiseli protoni mogu da reaguju sa neorganskim ili organskim bazama. Prihvatljive neorganske baze uključuju natrijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum hidroksid, aluminijum hidroksid i kalcijum hidroksid. Prihvatljive organske baze uključuju etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin i slično. Treba imati uvidu da određeni anjon ili katjon predstavlja deo bilo koje soli ovog pronalaska nije kritična, sve dok je so, kao celina, farmakološki prihvatljiva. Dodatni primeri farmaceutski prihvatljivih soli i njihovi načini pripreme i upotrebe predstavljeni su u Priručniku farmaceutskih soli: Svojstva i način upotrebe (P. H. Stahl & C G. Wermuth eds., Verlag Helvet ́ica Chimica Acta, 2002).

[0040] Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač", kako se ovde koristi, označava farmaceutski prihvatljiv materijal, sastav ili aktivnu supstancu, kao što su tečno ili čvrsto punilo, razređivač, pomoćna supstanca, rastvarač ili materijal za enkapsulaciju, uključen u nošenje ili transport hemijskog sredstva.

[0041] "Prevencija" ili "sprečavanje" uključuje: (1) inhibira početak bolesti kod subjekta ili pacijenta koji može biti rizik i/ili predisponiran za bolest, ali još uvek ne doživljava ili ne pokazuje nikakvu ili ne celu patologiju ili simptomatologiju bolesti i/ili (2)) koji usporavaju početak patologije ili simptomatologije bolesti kod subjekta ili pacijenta koji može biti izložen riziku i/ili predisponiran za bolest, ali još uvek ne doživljava ili ne pokazuje nijednu ili ne celu patologije ili simptomatologije bolesti.

[0042] "Steroizomer" ili "optički izomer" je izomer datog jedinjenja u kojem su isti atomi vezani u istim drugim atomima, ali gde se konfiguracija tih atoma u tri dimenzije razlikuje, "enantiomeri" su stereoizomeri datog jedinjenja koji su ogledalne slike jedne od drugih, kao što su leva i desna ruka.

"Dijastereomeri" su stereoizomeri datog jedinjenja koji nisu enantiomeri. Hiralni molekuli sadrže hiralni centar, takođe se pominje kao stereocentar ili stereogeni centar, što je bilo koja tačka, mada ne i nužno atom, u molekulima koji nose grupe tako da promena bilo koje dve grupe dovodi do stereoizomera. U organskim jedinjenjima, hiralni centar je uglavnom atom ugljenika, fosfora ili sumpora, mada je moguće da drugi atomi budu stereocentri u organskim i neorganskim jedinjenjima. Molekul može imati višestruke stereocentre, dajući mu puno stereoizomera. U jedinjenjima čiji je stereoizomerizam posledica tetrahedarskih stereogenih centara (npr., tetraedarskog ugljenika), ukupan broj hipotetički mogućih stereoizomera neće biti veći od 2n, gde je n broj tetraedarskih stereocentara. Molekuli sa simetrijom često imaju manje od maksimalnog broja stereoizomera. Mešavina enantiomera 50:50 se naziva racemskom smešom. Alternativno, smeša enantiomera može biti enantiomerno obogaćena tako da je jedan enantiomer prisutan u količini veću od 50%. Tipično, enantiomeri i/ili diastereomeri mogu biti razređeni ili odvojeni koristeći poznate tehnike. Smatra se da je za bilo koji stereocentar ili osa hiralnosti za koje stereohemija nije definisana, da stereocentar ili osa hiralnosti mogu biti prisutni u obliku R, S obliku ili kao mešavina oblika R i S, uključujući racemske i ne-racemske smeše. Kako se ovde koristi, fraza "suštinski bez drugih stereoizomera" znači da supstanca sadrži ≤ 15%, i još bolje ≤ 10%, ili još bolje ≤ 5%, ili najbolje ≤ 1% nekog drugog stereoizomera.

[0043] "Lečenje" ili "lečiti" uključuje (1) inhibiranje bolesti kod subjekta ili pacijenta koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti (npr. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije), (2) ublažavanje bolesti kod subjekta ili pacijenta koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti (npr. preokrenutu patologiju i/ili simptomatologiju) i/ili (3) ostvarivanje bilo kakvog merljivog smanjenja intenziteta bolesti kod subjekta ili pacijenta koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti.

[0044] Druge skraćenice koje se ovde koriste su sledeće; DMSO, dimetil sulfoksid; (COCI)2, oksalil hlorid; EtN3ili TEA, trietilamin; DMAP, dimetilaminopiridin; Et2O, dietil etar; n-PrCONHNH2, hidrazin butirne kiseline; i-PrCONHNH2, hidrazin izozemne kiseline; c-PrCONHNH2, hidrazin ciklopropan karboksilne kiseline; p-TsOH, p-toleunsulfonska kiselina; DMF, dimetilformamid; EDCI, 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) karbodiimid; NO, azot-oksid; iNOS, inducibilna sintaza azot-oksida; COX-2, ciklooksigenaza-2; FBS, fetalni goveđi serum; IFNγ ili IFNγ, interferon-γ; TNFα ili TNF-α, faktor nekroze tumora-α; IL-1β, interleukin-1β; HO-1, inducibilna hente oksigenaza.

[0045] Gore navedene definicije zamenjuju svaku konfliktnu definiciju u bilo kom od dokumenata na koje se ovde pozivamo. Međutim, činjenica da su određeni pojmovi definisani, međutim, ne treba smatrati indikacijom da je svaki termin koji je nedefinisan i neograničen. Umesto toga, veruje se da svi izrazi koji opisuju ovaj pronalazak podrazumevaju tako da stručnjak može ceniti područje i praksu ovog pronalaska.

II. Jedinjenja i postupci sinteze

[0046] Jedinjenja koja su data u ovom pronalasku, prikazana su gore u rezimeu pronalaska, u patentnim zahtevima i u odeljcima u nastavku. Mogu se napraviti koristeći postupke opisane u odeljku Primeri. Ovi postupci se mogu dalje modifikovati i optimizovati kori ćenjem i tehnikama organske hemije kao što je primenjeno od strane stručnjaka. Takvi principi i tehnike se podučavaju, na primer, u martovskom izdanju časopisa Advanced Organic Chemistry: reakcije, mehanizmi i struktura (2007). Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu sadržavati jedan ili više asimetrično supstituisanih atoma ugljenika ili azota i mogu se izolovati u optički aktivnom ili racemskom obliku. Dakle, svi hiralni, dijastereomerni racemski oblici, epimerni oblici i svi geometrijski izomerni oblici hemijske formule su predviđeni, osim ako specifično nije naznačena određena stereohemija ili izomerni oblik. Jedinjenja mogu nastati kao racemati i racemske smeše, pojedinačni enantiomeri, dijastereomerne smeše i pojedinačni dijastereomeri. U nekim izvođenjima se dobija jedinstveni dijastereomer. Hiralni centri jedinjenja iz ovog pronalaska mogu imati S ili R konfiguraciju.

[0047] Hemijske formule koje se koriste za predstavljanje jedinjenja pronalaska obično će pokazati samo jedan od možda nekoliko različitih tautomera. Na primer, poznato je da mnoge vrste keton grupa postoje u ravnoteži sa odgovarajućim enol grupama. Slično tome, mnoge vrste imin grupa postoje u ravnoteži sa enaminskim grupama. Bez obzira na to koji tautomer je prikazan za dato jedinjenje, i bez obzira koji je najčešći, svi tautomeri date hemijske formule su predviđeni.

[0048] Atomi koji čine jedinjenja iz ovog pronalaska imaju za cilj da uključe sve izotopske oblike takvih atoma. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska uključuju ona sa jednim ili više atoma koji su izotopski modifikovani ili obogaćeni, posebno ona sa farmaceutski prihvatljivim izotopima ili ona korisna za farmaceutska istraživanja. Izotopi, kako se ovde koriste, uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. U opštem primeru i bez ograničenja, izotopi vodonika uključuju deuterijum i tricijum, a izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C. Slično tome, pretpostavlja se da jedan ili više atoma ugljenika jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti zamenjeni atomom silicijuma. Osim toga, pretpostavlja se da jedan ili više atoma kiseonika jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti zamenjeni atomom sumpora ili selena.

[0049] Trebalo bi imati u vidu da određeni anjon ili katjon koji čini deo bilo koje soli ovog pronalaska nije kritičan, sve dok je so u celini farmakološki prihvatljiva. Dodatni primeri farmaceutski prihvatljivih soli i postupaka njihove pripreme i upotrebe predstavljeni su u Priručniku farmaceutskih soli: Svojstva i način upotrebe (2002). Treba zatim imati u vidu da jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju ona koja su dodatno modifikovana tako da sadrže supstituente koji se mogu in vivo pretvoriti u vodonik. Ovo obuhvata one grupe koje mogu biti konvertovane u atom vodonika enzimološkim ili hemijskim sredstvima, uključujući, ali bez ograničenja, hidrolizu i hidrogenolizu. Primeri uključuju hidrolizabilne grupe, kao što su acil grupe, grupe koje imaju oksikarbonil grupu, aminokiselinske ostatke, ostatke peptide, o-nitrofenilsulfenil, trimetilsilil, tetrahidropiranil, difenilfosfinil i slično. Primeri acilnih grupa uključuju formil, acetil, trifluoroacetil i slično. Primeri grupa koje imaju oksikarbonilnu grupu uključuju etoksikarbonil, tertbutoksikarbonil (-C(O)OC(CH3)3, Boc), benziloksikarbonil, p-metoksi-benziloksikarbonil, viniloksikarbonil, β-(p-toluensulfonil) etoksikarbonil i slično. Pogodni aminokiselinski ostaci uključuju, ali se ne ograničavaju na, ostatke Gli (glicin), Ala (alanin), Arg (arginin), Asn (asparagin), Asp (asparaginska kiselina), Cis (cistein), Glu (glutaminska kiselina), His (histidin), Ile (izoleucin), Leu (leucin), Lis (lizin), Met (metionin), Phe (fenilalanin), Pro (prolin) Ser (serin), Thr (treonin), Trp (triptofan), Tir (tirozin), Val (valin), Nva (norvalin), Hse (homoserin), 4-Hip (4-hidroksiprolin), 5-Hil 5-hidroksilizin), Orn (ornitin) i β-Ala. Primeri pogodnih aminokiselinskih ostataka takođe uključuju ostatke aminokiselina koji su zaštićeni zaštitnom grupom. Primeri pogodne zaštitne grupe uključuju one koje se tipično primenjuju u peptidnoj sintezi, uključujući acil grupe (kao što su formil i acetil), arilmetoksikarbonil grupe (kao što su benziloksikarbonil i p-nitrobenziloksikarbonil), tert-butoksikarbonil grupe (-C(O)OC(CH3)3, Boc) i slično. Pogodni ostaci peptida uključuju ostatke peptida koji sadrže dva do pet aminokiselinskih ostataka. Ostaci ovih aminokiselina ili peptida mogu biti prisutni u stereohemijskim konfiguracijama D-oblika, L-oblika ili njihove smeše. Pored toga, aminokiselina ili peptidni ostatak može imati asimetrični atom ugljenika. Primeri pogodnih amino kiselinskih ostataka koji imaju asimetrični atom ugljenika uključuju ostatke od Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr i Tyr. Ostaci peptida koji imaju asimetrični atom ugljenika obuhvataju ostatke peptida koji imaju jedan ili više konstituisanih aminokiselinskih ostataka koji imaju asimetrični atom ugljenika. Primeri pogodnih zaštitnih grupa aminokiselina uključuju one tipične primene u sintezi peptida, uključujući acil grupe (kao što su formil i acetil), arilmetoksikarbonil grupe (kao što su benziloksikarbonil i p-nitrobenziloksikarbonil), tert-butoksikarbonil grupe (-C(O)OC(CH3)3) i slično. Drugi primeri supstituenata "koji se mogu konvertovati u vodonik in vivo" uključuju grupe koje se mogu hidrogenizovati na pogodan način. Primeri pogodnih hidrogenolizabilnih grupa koje se mogu reduktivno eliminisati, uključuju, ali nisu ograničeni na, arilsulfonilne grupe (kao što je o-toluensulfonil); metil grupe supstituisane sa fenilnim ili benziloksi (kao što su benzil, tritil i benziloksimetil) grupama; arimetoksikarbonilne grupe (kao što su benziloksikarbonil i o-metoksi-benziloksikarbonil); i haloetoksikarbonil grupe (kao što su β,β,β-trihloroetoksikarbonil i β-jodoetoksikarbonil).

[0050] Jedinjenja iz ovog pronalaska takođe mogu biti efikasnija, manje toksična, duže delujuća, potentnija, imati manje sporednih efekata i/ili imati bolji farmakokinetički profil (npr. veća oralna bioraspoloživost i/ili niži klirens), i/ili imati druge korisne farmakološke, fizičke ili hemijske osobine, nego jedinjenja poznata u stanju tehnike, bilo za upotrebu u indikacijama navedenim ovde ili na drugi način.

III. Biološka aktivnost

[0051] Rezultati ogleda za IFNγ-om indukovanu proizvodnju NO prikazani su za brojna jedinjenja ovog pronalaska u Tabeli 1 u nastavku. U desnom stupcu ove tabele pod naslovom RAW264.7 rezultati se upoređuju sa rezultatima bardoksolon metila (RTA 402, CDDO-Me). Detalji u vezi sa ovim ogledom su navedeni u odeljku Primeri dole u tekstu.

Tabela I. Supresija IFMv- nije indukovala nikakvu proizvodnju

IV. Bolesti vezane za upale i/ili oksidativni stres

[0052] Upala je biološki proces koji pruža otpor zaraznim ili parazitskim organizmima i popravci oštećenog tkiva. Upalu obično odlikuje lokalizovana vazodilatacija, crvenilo, otok i bol, dovođenje leukocita na mesto infekcije ili povrede, proizvodnja upalnih citokina kao što su TNF-α i IL-1 i proizvodnja reaktivnih vrsta kiseonika ili azota kao što su vodonik-peroksid, superoksid i peroksinitrit. U kasnijim stadijumima upale, remodelovanje tkiva, angiogeneza i formiranja ožiljaka (fibroza) mogu se javiti kao deo procesa zarastanja rane. Pod normalnim okolnostima, inflamatorna reakcija je regulisana i privremena i rešava se na orkestrirani način pošto se infekcija ili povreda leče adekvatno. Međutim, akutna upala može postati prekomerna i opasna po život, ako regulatorni mehanizmi zakažu. Alternativno, upala može postati hronična i izazvati kumulativno oštećenje tkiva ili sistemske komplikacije. Na bazi najmanje gore navedenih dokaza, jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti u lečenju ili prevenciji upale ili bolesti povezanih s upalom.

[0053] Mnoge ozbiljne i tvrdokorne ljudske bolesti uključuju disregulaciju inflamatornih procesa, uključujući bolesti kao što je rak, aterosklerozu i dijabetes, koji se tradicionalno ne smatraju upalnim stanjima. U slučaju raka, inflamatorni procesi su povezani sa formiranjem, progresijom, metastazom i otpornošću tumora na terapiju. Ateroskleroza, koja se dugo smatrala poremećajem lipidnog metabolizma, sada se shvata prvenstveno kao inflamatorno stanje, pri čemu aktivirane makrofage igraju važnu ulogu u formiranju i eventualnoj rupturi aterosklerotičkih plakova. Takođe je pokazano da aktiviranje upalnog signalnog puta ima ulogu u razvoju insulinske rezistencije, kao i oštećenja perifernih tkiva povezanih sa dijabetičnom hiperglikemijom. Prekomerna proizvodnja reaktivnih vrsta kiseonika i reaktivnih vrsta azota kao što su superoksid, vodonik peroksid, azot-oksid i peroksinitrit je znak upalnih stanja. Dokazi o disregulisanoj proizvodnji peroksinitrita objavljeni su za veliki broj bolesti (Szabo et al., 2007; Schulz et al., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007).

[0054] Autoimune bolesti kao što su reumatoidni artritis, lupus, psorijaza i multipla skleroza uključuju neprikladnu i hroničnu aktivaciju upalnih procesa u pogođenim tkivima, prouzrokovanih disfunkcijom samostalnih u odnosu na nesamostalne mehanizme prepoznavanja i reagovanja u imunološkom sistemu. Kod neurodegenerativnih bolesti kao što su Alchajmerova i Parkinsonova bolest, neuronska oštećenja su u korelaciji sa aktivacijom mikroglije i povišenim nivoima proinflamatornih proteina kao što je indutibilna sintaza azot-oksida (iNOS). Hronična insuficijencija organa, kao što je bubrežna insuficijencija, srčana insuficijencija, otkazivanje jetre i hronična opstruktivna plućna bolest, usko je povezana sa prisustvom hroničnog oksidativnog stresa i upale, što dovodi do razvoja fibroze i eventualnog gubitka funkcije organa. Oksidativni stres u vaskularnim endotelijalnim ćelijama, čiji glavni i mali krvni sudovi mogu dovesti do endotelijalne disfunkcije i veruje se da je važan faktor koji doprinosi razvoju sistemskih kardiovaskularnih bolesti, komplikacija dijabetesa, hronične bubrežne bolesti i drugih oblika otkazivanja organa, kao i niz drugih bolesti povezanih sa starenjem, uključujući degenerativne bolesti centralnog nervnog sistema i mrežnjače.

[0055] Mnogi drugi poremećaji uključuju oksidativni stres i upale u pogođenim tkivima, uključujući inflamatornu bolest creva; inflamatorne bolesti kože; mukozitis povezan sa radioterapijom i hemoterapijom; očne bolesti kao što su uveitis, glaukom, makularna degeneracija i različiti oblici retinopatije; nestanak transplantata i odbacivanje; povreda usled ishemije-reperfuzije; hronični bol; degenerativna stanja kostiju i zglobova, uključujući osteoartritis i osteoporozu; astma i cistična fibroza; poremećaji sa napadima; i neuropsihijatrijska stanja uključujući šizofreniju, depresiju, bipolarni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, poremećaje deficita pažnje, poremećaje iz spektra autizma i poremećaje ishrane, kao što je anoreksija nervoza. Veruje se da je disregulacija puteva upalne signalizacije glavni faktor u patologiji bolesti mišića, uključujući mišićnu distrofiju i različite oblike kaheksije.

[0056] Mnoštvo akutnih poremećaja koji ugrožavaju život takođe uključuju deregulisanu inflamatornu signalizaciju, uključujući akutnu insuficijenciju organa koja uključuje pankreas, bubrege, jetru ili pluća, infarkt miokarda ili akutni koronarni sindrom, moždani udar, septički šok, traumu, teške opekotine i anafilaksu.

[0057] Mnoge komplikacije zaraznih bolesti takođe uključuju disregulaciju inflamatornih reakcija. Iako inflamatorna reakcija može da ubije invazivne patogene, prekomerna inflamatorna reakcija može biti prilično destruktivna i u nekim slučajevima može biti primarni izvor oštećenja u zaraženim tkivima. Osim toga, prekomerna inflamatorna reakcija može takođe dovesti do sistemskih komplikacija usled prevelike proizvodnje upalnih citokina kao što su TNF-α i IL-1. Smatra se da je to faktor kod smrtnosti od teškog gripa, teških akutnih respiratornih sindroma i sepse.

[0058] Pogrešna ili prekomerna ekspresija iNOS-a ili ciklooksigenaze-2 (COX-2) je implicirana u patogenezi mnogih procesa bolesti. Na primer, jasno je da je NO potentan mutagen (Tamir and Tannebaum, 1996), te da azot-oksid može da aktivira i COX-2 (Salvemini i sar., 1994). osim toga, postoji vidno povećanje iNOS-a u tumorima debelog creva indukovanog karcinogenom, azoksimetanom (Takahashi et al., 1997). Pokazalo se da su niz sintetičkih triterpenoidnih analoga oleanolne kiseline snažni inhibitori ćelijskih inflamatornih procesa, kao što su indukcija IFN-γ inducibilne sintaze azot-oksida (iNOS) i COX-2 u makrofagama miša. Vidi Honda et al. (2000a); Honda et al. (2002b), i Honda et al. (2002). U jednom varijantnom rešenju, ovde opisana jedinjenja su karakterisana svojom sposobnošću da inhibiraju proizvodnju azot-oksida u makrofagnim RAV 264,7 ćelijama indukovanim izlaganjem γinterferonu. Oni se osim toga odlikuju sposobnošću da indukuju ekspresiju antioksidativnih proteina kao što je NQO1 i smanjuju ekspresiju proinflamatornih proteina kao što su COX-2 i inducibilna sintaza azotoksida (iNOS). Ova svojstva su relevantna za lečenje širokog spektra bolesti i poremećaja koji uključuju oksidativni stres i disregulaciju upalnih procesa uključujući rak, komplikacije usled lokalne izloženosti ili izloženosti celog tela jonizujućem zračenju, mukozitis zbog radioterapije ili hemoterapije, autoimune bolesti, kardiovaskularne bolesti uključujući aterosklerozu, povrede usled ishemije-reperfuzije, akutno i hronično otkazivanje organa, uključujući bubrežnu insuficijenciju i srčane bolesti, bolesti disajnih puteva, dijabetes i komplikacije dijabetesa, teške alergije, odbacivanje transplantata, bolest "implantat protiv domaćina", neurodegenerativne bolesti, bolesti oka i retine, akutni i hronični bol, degenerativne bolesti kostiju, uključujući osteoartritis i osteoporozu, inflamatorne bolesti creva, dermatitis i druge kožne bolesti, sepsu, opekotine, poremećaje sa napadima i neuropsihijatrijske poremećaje.

[0059] Bez vezivanja za teoriju, veruje se da je aktivacija antioksidativnog / antiinflamatornog puta Keap1 / Nrf2 / ARE implicirana u antiinflamatornim i antikarcinogenim svojstvima jedinjenja koja su ovde navedena.

[0060] U drugom varijantnom rešenju, jedinjenja koja su ovde prikazana mogu se koristiti za lečenje subjekta koji ima stanje uzrokovano povećanim nivoima oksidativnog stresa u jednom ili više tkiva. Oksidativni stres je rezultat abnormalno visokih ili produženih nivoa reaktivnih vrsta kiseonika kao što su superoksid, vodonik peroksid, azot-oksid i peroksinitrit (formiran reakcijom azot-oksida i superoksida).

Oksidativni stres može biti praćen ili akutnom ili hroničnom upalom. Oksidativni stres može biti uzrokovan mitohondrijalnom disfunkcijom, aktivacijom imunih ćelija kao što su makrofage i neutrofile, akutnim izlaganjem spoljašnjem agensu kao što je jonizujuće zračenje ili citotoksični hemoterapijski agent (npr. doksombicin), traumom ili drugim akutnim povredama tkiva, ishemijom/reperfuzijom, slabom cirkulacijom ili anemijom, lokalnom ili sistemskom hipoksijom ili hiperoksijom, povećanim nivoima inflamatornih citokina i drugih proteina povezanih sa upalom i/ili drugim abnormalnim fiziološkim stanjima kao što je hiperglikemija ili hipoglikemija.

[0061] Kod životinjskih modela mnogih takvih stanja, stimulišući ekspresiju inducibilne hemoksigenaze (HO-1), ciljnog gena Nrf2 putanje, pokazalo se da ima značajan terapijski efekat uključujući modele infarkta miokarda, bubrežnu insuficijenciju, otkaz transplantata i odbacivanje, moždani udar, kardiovaskularne bolesti i autoimunu bolesti (npr., Sacerdoti et al., 2005; Abraham & Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo et al., 2003; Liu et al., 2006; Ishikawa et al., 2001; Kroger et al., 2006; Satoh et al., 2006; Zhou et al., 2005; Morse and Choi, 2005; Morse and Choi, 2002). Ovaj enzim razlaže slobodni hem na gvožđe, ugljen monoksid (CO) i biliverdin (koji se kasnije pretvara u snažni antioxidantni molekul, bilirubin).

[0062] U drugom varijantnom rešenju, jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti u sprečavanju ili lečenju oštećenja tkiva ili otkaza organa, akutnog i hroničnog, koji su rezultat oksidativnog stresa pogoršanog upalom. Primeri bolesti koji spadaju u ovu kategoriju su: srčana insuficijencija, otkazivanje jetre, otkazivanje transplantata i odbacivanje, bubrežna insuficijencija, pankreatitis, fibrotička plućna oboljenja (cistična fibroza, COPD i idiopatska plućna fibroza, između ostalog), dijabetes (uključujući komplikacije), ateroskleroza, povreda usled ishemije-reperfuzije, glaukom, moždani udar, autoimuna bolest, autizam, makularna degeneracija i mišićna distrofija. Na primer, u slučaju autizma, studije sugerišu da povećani oksidativni stres u centralnom nervnom sistemu može doprineti razvoju bolesti (Chauhan and Chauhan, 2006).

[0063] Dokazi takođe povezuju oksidativni stres i upalu sa razvojem i patologijom mnogih drugih poremećaja centralnog nervnog sistema, uključujući psihijatrijske poremećaje kao što su psihoza, velika depresija i bipolarni poremećaj; poremećaji sa napadima, kao što je epilepsija; bol i senzorni sindromi kao što su migrena, neuropatski bol ili tinitus; i sindromi ponašanja kao što su poremećaji deficita pažnje. Videti, npr., Dickerson et al., 2007; Hanson et al., 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lenez et al., 2007; Dudhgaonkar et al., 2006; Lee et al., 2007; Mortis et al., 2002; Ruster et al., 2005; McIver et al., 2005; Sarchielli et al., 2006; Kawakami et al., 2006; Ross et al., 2003. Na primer, povišeni nivoi upalnih citokina, uključujući TNF, interferon γ i IL-6, povezani su sa teškim mentalnim bolestima (Dickerson et al., 2007), mikroglialna aktivacija se takođe povezuje sa teškim psihičkim bolestima. Stoga, nadole regulišući upalni citokini i inhibicija prekomerne aktivacije mikroglije mogu biti korisni kod pacijenata sa šizofrenijom, teškim depresijama, bipolarnim poremećajem, poremećajima autizma i drugim neuropsihijatrijskim poremećajima.

[0064] Shodno tome, u patologijama koje uključuju samo oksidativni stres ili oksidativni stres pogoršan upalom, tretman može obuhvatati davanje subjektu terapijski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, kao što je opisano gore ili u celoj specifikaciji. Lečenje se može primeniti preventivno, pre predvidivog stanja oksidativnog stresa (npr. transplantacija organa ili primena terapije zračenja na bolesniku sa rakom), ili se može primeniti terapijski na situacije koje uključuju utvrđeni oksidativni stres i upalu.

[0065] Jedinjenja koja su ovde prikazana mogu se generalno primeniti na lečenje inflamatornih stanja, kao što su sepsa, dermatitis, autoimuno oboljenje i osteoartritis. U jednom varijantnom rešenju, jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti za lečenje upalnih bolova i/ili neuropatskih bolova, na primer, induciranjem Nrf2 i / ili inhibiranjem NF-κB.

[0066] U nekim slučajevima jedinjenja koja su ovde opisana mogu se koristiti u lečenju i prevenciji bolesti kao što su rak, upala, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, multipla skleroza, autizam, amiotrofična lateralna skleroza, Hantingtonova bolest, autoimunih bolesti kao što su reumatoidni artritis, lupus, Kronova bolest i psorijaza, inflamatorna bolest creva, svih drugih bolesti čija patogeneza verovatno uključuje prekomernu proizvodnju bilo azotnog oksida ili prostaglandina, i patologija koje uključuju samo oksidativni stres ili oksidativni stres pogoršan upalom.

[0067] Još jedno varijantno rešenju upala je proizvodnja upalnih prostaglandina kao što je prostaglandin E. Ovi molekuli pospešuju vazodilataciju, ekstravazaciju plazme, lokalni bol, povišenu temperaturu i druge simptome upale. Inducibilni oblik enzima COX-2 povezan je sa njihovom proizvodnjom, a visoki nivoi COX-2 se nalaze u upaljenim tkivima. Shodno tome, inhibicija COX-2 može ublažiti mnoge simptome upale i veliki broj važnih antiinflamatornih lekova (npr., ibuprofen i celekoksib) deluju inhibiranjem aktivnosti COX-2. Nedavna istraživanja, međutim, pokazala su da klasa ciklopentenonskih prostaglandina (ciPGs) (npr., 15-deoksi prostaglandin J2, poznat i kao PGJ2) igra ulogu u stimulaciji orkestriranog otklanjanja upale (npr., Rajakariar i sar., 2007). COX-2 je takođe povezan sa proizvodnjom ciklopentenonskih prostaglandina. Shodno tome, inhibicija COX-2 može ometati potpuno otklanjanje upale, potencijalno pospešujući dalje prisustvo aktiviranih imunih ćelija u tkivima što dovodi do hroničnog "tinjanja" upale. Ovo dejstvo može biti odgovorno za povećanu incidencu kardiovaskularnih bolesti kod pacijenata koji koriste selektivne inhibitore COX-2 tokom dužeg vremenskog perioda.

[0068] U jednom varijantnom rešenju, jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu se koristiti za kontrolu proizvodnje proinflamatornih citokina unutar ćelije selektivnim aktiviranjem regulacionih cisteinskih ostataka (RCRs) na proteinima koji regulišu aktivnost transkripcionih faktora osetljivih na redoks. Pokazalo se da aktivacija RCR-ova od strane ciPG-ova pokreće program koji pospešuje otklanjanje upale u kome se aktivnost antioksidanta i citoprotektivnog transkripcionog faktora Nrf2 snažno indukuje, a aktivnosti prooksidativnih i proinflamatornih transkripcionih faktora NF-κB i STAT-ova su potisnute. U nekim izvođenjima, ovo povećava proizvodnju antioksidativnih i reduktivnih molekula (NQO1, HO-1, SOD1, γ-GCS) i smanjuje oksidativni stres i proizvodnju prooksidativnih i proinflamatornih molekula (iNOS, COX-2, TNF-α) . U nekim izvođenjima, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu podstaći ćelije koje su domaćin inflamatornog događaja da se vrate u ne-inflamatorno stanje pospešujući otklanjanje upale i ograničavajući prekomerno oštećenje tkiva kod domaćina.

V. Farmaceutske formulacije i putevi primene

[0069] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se davati različitim načinima, npr. oralno ili injekcijom (npr. potkožno, intravenozno, intraperitonealno, itd.). U zavisnosti od načina primene, aktivna jedinjenja mogu biti obložena materijalom za zaštitu jedinjenja od delovanja kiselina i drugih prirodnih stanja koja mogu učiniti jedinjenje nedelotvornim. Mogu se takođe primenjivati kontinuiranom perfuzijom/infuzijom mesta bolesti ili mesta rane.

[0070] Da bi se terapijsko jedinjenje primenilo drugačije nego parenteralno, može biti neophodno da se jedinjenje obloži ili da se sa njim istovremeno daje materijal koji sprečava njegovo inaktiviranje. Na primer, terapijsko jedinjenje može da se daje pacijentu u odgovarajućem nosaču, na primer, lipozomima ili razblaživaču. Farmaceutski prihvatljivi razblaživači uključuju slane i vodene fiziološke rastvore. Lipozomi uključuju emulzije CGF vode-u-ulju-u-vodi i uobičajene liposome (Strejan et al., 1984).

[0071] Terapijsko jedinjenje se takođe može davati parenteralno, intraperitonealno, intraspinalno ili intracerbralno. Disperzije mogu biti pripremljene u glicerolu, tečnim polietilen glikolima, te njihovim smešama i uljima. U običnim uslovima skladištenja i upotrebe, ovi preparati mogu sadržati konzervans za sprečavanje rasta mikroorganizama.

[0072] Farmaceutske supstance pogodne za injektibilnu upotrebu uključuju: sterilne vodene rastvore (kada su rastvorljivi u vodi), disperzije i sterilni prah za improvizovanu pripremu sterilnih injektibilnih rastvora ili disperzije. Vidi, na primer, američku patentnu prijavu J. Zhanga, pod naslovom "Amorfne čvrste disperzije CDDO-Me za odložene izdanje supstanci za oralno doziranje sa odloženim dejstvom." podnetu 13. februar 2009. U svim slučajevima, supstanca mora biti sterilna i mora biti tečnost u meri u kojoj je omogućeno lako sipanje. Mora biti stabilan u uslovima proizvodnje i skladištenja i mora se čuvati od kontaminacijskih akcija mikroorganizama kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (kao što su glicerol, propilen glikol i tečni polietilenglikol i slično), njihove pogodne smeše i biljna ulja. Propisna protočnost se može održati, na primer, upotrebom obloge kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom tenzida. Prevencija delovanja mikroorganizama može se postići različitim antibakterijskim i antifungalnim agensima, na primer, parabenima, hlorobutanolom, fenolom, askorbinskom kiselinom, timerosalom i slično. U mnogim slučajevima biće poželjnije uključiti izotonična sredstva, na primer, šećere, natrijum hlorid ili polialkohole kao što su manitol i sorbitol, u supstanci. Produžena apsorpcija injektibilnih kompozicija može se postići tako što se u sastav uključi sredstvo koje odlaže apsorpciju, na primer aluminijum monostsarat ili želatin.

[0073] Sterilni injektabilni rastvori se mogu pripremiti inkorporiranjem terapijskog jedinjenja u potrebnoj količini u odgovarajućem rastvaraču sa jednim ili kombinacijom sastojaka nabrojanih gore, prema potrebi, a zatim filtriranom sterilizacijom. Generalno, disperzije se pripremaju inkorporiranjem terapijskog jedinjenja u sterilni nosač koji sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke od onih koji su nabrojani gore. U slučaju sterilnog praha za pripremu sterilnih injektibilnih rastvora, poželjni postupci pripreme su vakuumsko sušenje i sušenje zamrzavanjem, što daje prah aktivnog sastojka (tj. terapijsko jedinjenje) plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz njegovog prethodno sterilno filtriranog rastvora.

[0074] Terapijsko jedinjenje se može oralno primenjivati, na primer, sa inertnim razblaživačem ili sa asimilabilnim jestivim nosačem. Terapijsko jedinjenje i drugi sastojci takođe mogu biti zatvoreni u tvrdu ili mekanu želatinsku kapsulu, komprimovani u tablete ili direktno inkorporirani u ishranu subjekta. Za oralnu terapijsku primenu, terapijsko jedinjenje može biti inkorporirano sa pomoćnim supstancama i upotrebljava se u obliku tableta za gutanje, bukalnih tableta, dražeja, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa, vafela i slično. Procenat terapijskog jedinjenja u supstancama i preparatima, naravno, može biti različit. Količina terapeutskog jedinjenja u takvoj terapijski korisnoj supstanci je takva da se dobije odgovarajuća doza.

[0075] Posebno je pogodno formulisati parenteralne supstance u obliku jedinične doze u cilju lakše primene i uniformnosti doziranja. Oblik jedinice doziranja kao što se ovde koristi, odnosi se na fizički diskretne jedinice koje su pogodne za jedinične doze za subjekte koji se leče; svaka jedinica koja sadrži prethodno određenu količinu terapijskog jedinjenja izračunatu da bi proizvela željeni terapijski efekat u saradnji sa zahtevanim farmaceutskim nosačem. Specifikacija oblika jedinice doziranja iz ovog pronalaska je diktirana i direktno zavise od (a) jedinstvenih karakteristika terapijskog jedinjenja i određenog terapijskog efekta koji treba postići, i (b) ograničenja koja su inherentna u vezi sa sastavljanjem takvog terapijskog jedinjenja za lečenje izabranog stanja kod pacijenta.

[0076] Terapijsko jedinjenje se takođe može primenjivati na kožu, oko ili sluzokožu. Alternativno, ako je poželjna lokalna isporuka do pluća terapijsko jedinjenje može da se primeni inhalacijom u formulaciji suvog praha ili aerosola.

[0077] Aktivna jedinjenja se primenjuju u terapijski efikasnoj dozi koja je dovoljna za lečenje stanja povezanog sa stanjem kod pacijenta. Na primer, efikasnost jedinjenja može se proceniti u organizmu životinjskog modela koji može dati prognozu efikasnosti u lečenju bolesti kod ljudi, kao što su sistemi modela prikazani u primerima i crtežima.

[0078] Stvarna količina doziranja jedinjenja iz ovog pronalaska ili supstance koja se sastoji od jedinjenja iz ovog pronalaska koju treba dati subjektu moguće je odrediti fizičkim i fiziološkim faktorima kao što su starost, pol, telesna težina, ozbiljnost stanja, vrsta lečene bolesti, prethodne ili istovremene terapijske intervencije, idiopatija subjekta i tipa primene. Ove faktore može utvrditi stručnjak. Praktikant odgovoran za primenu, tipično određuje koncentraciju aktivn(og/ih) sastoj(a)ka u supstanci i odgovarajuć(oj/im) doz(i/ama) za pojedinca, pacijenta. Doziranje može prilagoditi individualni lekar u slučaju bilo kakve komplikacije.

[0079] Efikasna količina obično varira od oko 0,001 mg/kg do oko 1000 mg/kg, od oko 0,01 mg/kg do oko 750 mg/kg, od oko 100 mg/kg do oko 500 mg/kg, od oko 1,0 mg/kg do oko 250 mg/kg, od oko 10,0 mg/kg do oko 150 mg/kg u jednoj ili više doznih primena dnevno, za jedan ili više dana (u zavisnosti naravno od načina primene i faktora koji su gore opisani). Ostali pogodni opsezi doziranja uključuje od 1 mg do 10000 mg dnevno, od 100 mg do 10000 mg dnevno, od 500 mg do 10000 mg dnevno i od 500 mg do 1000 mg dnevno. U nekim konkretnim izvođenjima, količina je manja od 10.000 mg dnevno sa opsegom od 750 mg do 9000 mg dnevno.

[0080] Efektivna količina može biti manja od 1 mg/kg/dan, manje od 500 mg/kg/dan, manje od 250 mg/kg/dan, manje od 100 mg/kg/dan, manje od 50 mg/kg/manje od 25 mg/kg/dan ili manje od 10 mg/kg/dan. Alternativno može biti u opsegu od 1 mg/kg/dan do 200 mg/kg/dan. Na primer, u pogledu lečenja dijabetičara, jedinična doza može biti količina koja smanjuje nivo glukoze u krvi za najmanje 40% u odnosu na netretirani subjekat. U drugom izvođenju, jedinična doza je količina koja smanjuje nivo glukoze u krvi do nivoa koji je ± 10% nivoa glukoze u krvi ne-dijabetičkog subjekta.

[0081] U drugim neograničavajućim primerima, doza može da se sastoji i od oko 1 mikrograma/kg/telesne težine, oko 5 mikrograma/kg/telesne težine, oko 200 mikrograma/kg/telesne težine, oko 50 mikrograma/kg/telesne težine, oko 50 mikrograma/kg/telesne težine, oko 350 mikrograma/kg/ telesne težine, oko 500 mikrograma/kg/telesne težine, oko 1 miligram/kg/telesne težine, oko 5 miligrama/kg/telesne težine, oko 10 miligrama/kg/telesne težine, oko 50 miligrama/kg/telesene težine, oko 100 miligrama/kg/telesne težine, oko 200 miligrama/kg/telesne težine, oko 350 miligrama/kg/telesne težine, oko 500 miligrama/kg/telesne težine, do oko 1000 mg/kg/telesne težine ili više po primeni, i bilo koji opseg koji se može izvesti iz toga. U neograničavajućim primerima opsega koji se može izvesti iz brojeva koji su ovde navedeni, opseg od oko 5 mg/kg/telesne težine do oko 100 mg/kg/telesne težine, od oko 5 mikrograma/kg/telesne težine do oko 500 miligrama/kg/telesne težine, itd., može se primenjivati, na osnovu gore navedenih brojeva.

[0082] U određenim izvođenjima, farmaceutska supstanca iz ovog pronalaska može obuhvatati, na primer, najmanje oko 0,1% jedinjenja iz ovog pronalaska. U drugim izvođenjima, jedinjenje prema ovom pronalasku može sadržati između oko 2% do oko 75% težine jedinice, ili između oko 25% do oko 60%, na primer, i bilo koji opseg koji se može izvesti iz toga.

[0083] Razmatrane su pojedinačne ili višestruke doze agensa. Željeni vremenski intervali za isporuku višestrukih doza mogu se odrediti od strane stručnjaka koji koriste isključivo rutinsko eksperimentisanje. Primera radi, subjektima se može davati dve doze dnevno u približno 12 časovnih intervala. U nekim izvođenjima, sredstvo se daje jednom dnevno.

[0084] Sredstv(o/a) se mo(že/gu) davati prema rutinskom rasporedu. Kao što se ovde koristi, rutinski raspored se odnosi na unapred određeni vremenski period. Rutinski raspored može obuhvatiti vremenske periode koji su identični ili koji se razlikuju u dužini, sve dok je raspored unapred određen. Na primer, rutinski raspored može uključivati davanje dva puta dnevno, svakog dana, svaka dva dana, svaka tri dana, svaka četiri dana, svakih pet dana, na svakih šest dana, sedmično, mesečno ili bilo koji određeni broj dana ili sedmica. Alternativno, unapred određeni rutinski raspored može obuhvatati davanje dvaput dnevno tokom prve sedmice, nakon čega sledi davanje jednom dnevno nekoliko meseci, itd. U drugim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje da se agens(i) mo(že/gu) uzimati oralno i da tajming zavisi ili ne zavisi od unosa hrane. Tako se, na primer, sredstvo može uzimati svako jutro i/ili svako veče, bez obzira kada je subjekat jeo ili će jesti.

VI. Kombinovana terapija

[0085] Pored toga što se koriste kao monoterapija, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se takođe koristiti u kombinovanim terapijama. Efektivna kombinovana terapija može se postići jednim preparatom ili farmakološkom formulacijom koja obuhvata oba sredstva, ili sa dve različite supstance ili formulacije, koje se daju istovremeno, pri čemu jedna supstanca uključuje jedinjenje ovog pronalaska, a druga uključèuje drug(i/e) agens(e). Alternativno, terapija može prethoditi ili slediti posle tretmana drugim agensom u intervalima od nekoliko minuta do nekoliko meseci.

[0086] Neograničavajući primeri takve kombinovane terapije uključuju kombinaciju jednog ili više jedinjenja pronalaska sa drugim antiinflamatornim sredstvom, hemoterapijskim agensom, zračenjem, terapijom, antidepresivom, antipsihotičnim agensom, antikonvulzantom, stabilizatorom raspoloženja, antiinfektivnim agensom, antihipertenzivnim sredstvom, sredstvom za smanjenje holesterola ili drugim modulatorom lipida u krvi, sredstvom za pospešivanje gubitka težine, sredstvom protiv tromboze, sredstvom za lečenje ili sprečavanje kardiovaskularnih događaja kao što je infarkt miokarda ili moždani udar, antidijabetikom, agensom, sredstvom za smanjenje odbacivanja transplantata ili bolesti "implantat protiv domaćina", anti-artritičkim sredstvom, analgetički sredstvom, antiastmatičkim sredstvom ili nekim drugi tretmanom za respiratorne bolesti ili sredstvom za lečenje ili prevenciju poremećaja kože. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se kombinovati sa sredstvima osmišljenim za poboljšanje imunološkog odgovora pacijenta na rak, uključujući (ali ne ograničavajući se na) vakcine protiv raka. Vidi Lu et al. (2011).

VII. Primeri

[0087] Sledeći primeri su uključeni da bi se prikazale preferirana izvođenja pronalaska. Stručnjaci u ovoj oblasti bi trebalo da cene što tehnike koje su otkrivene u primeru koji sledi, predstavljaju tehnike za koje je pronalazač otkrio da dobro funkcionišu u praktičnoj primeni pronalaska i stoga se može smatrati da predstavljaju preferirani način za njegovu praktičnu primenu.

Postupci i materijali

[0088] Proizvodnja azot-oksida i ogled preživljavanja ćelija. RAW264.7 mišjih makrofaga je stavljeno na pločice sa 96 udubljenja sa gustinom od 30,000 ćelija/udubljenju u trostrukom In RPMI1640 0.5% FBS i vršena je inkubacija na 37°C sa 5% CO2. Sledećeg dana, ćelije su prethodno tretirane DMSO-om ili lekom (opseg od 0 do 200 nM) tokom 2 sata, a zatim tretirane rekombinantnim mišjim IFN-omγ (R&D Systems) u trajanju od 24 časa. Koncentracija azot-oksida u medijima određena je pomoću sistema Grisovog reagensa (Promega). Sposobnost preživljavanja ćelija određena je upotrebom WST-1 reagensa (Roche). Vrednosti IC50

su određene na osnovu supresije IFN-omγ indukovane proizvodnje azot-oksida normalizovano u pogledu preživljavanja ćelija.

[0089] NQO1-ARE Ogled reporterskog gena luciferaze. Ovaj test omogućava kvantitativnu procenu endogene aktivnosti transkripcionog faktora Nrf2 u kultivisanim ćelijama sisara. Ekspresija luciferaze svitaca iz NQO1-ARE plazmida reporterskog gena luciferaze se kontroliše vezivanjem Nrf2 na specifičnu pojačavačku sekvencu koja odgovara antioksidantnom reakcionom elementu (ARE) koji je identifikovan u regionu promotera ljudskog NADFH: hinon oksidoreduktaza 1 (NQO1) gena (Xie et al., 1995). Plazmid je konstruisan umetanjem sekvence:

5’-CAGTCACAGTGACTCAGGAGAATCTG-3’ (SEQ ID NO:1) koja obuhvata ljudski NQO1-ARE, u vektor pLuc- MCS koristeći mesta za kloniranje HindIII/XhoI (GenScript Corp., Piscataway, NJ). Ogled se izvodi na HuH7 ćelijama koje se čuvaju u DMEM (Invitrogen) uz dodatak 10% FBS i 100U/ml (po svakom) penicilina i streptomicin. Za ogled, ćelije se stavljaju na pločice sa 96 udubljenja gustinom od 17.000 ćelija po udubljenju. Dvadesetčetiri časa kasnije, ćelije su kotransfektovane sa po 50 ng plazmida NQO1-ARE reporterskog gena i pRL-TK plazmida koristeći reagens za transfekciju Lipofektamin 2000 (invitrogen), pri čemu pRL-TK plazmid konstitutivno eksprimuje luciferazu meduze (Renilla) i koristi se kao unutrašnja kontrola za normalizaciju nivoa transfekcije. Trideset časova posle transfekcije, ćelije se osamnaest časova tretiraju jedinjenjima (pri koncentracijama od 0 do 1 µM). Aktivnost luciferaze svica i meduze je ogledom dokazana Dual-Glo luciferazom. Ogled (Promega Corp., Madison, WI), kod koga se luminescentni signal meri na L-Max II luminometru (Molecular Devices). Aktivnost luciferaze svica se normalizuje u odnosu na aktivnost za meduzu, i izračunava se faktor promene normalizovane aktivnosti za svica posmatrano u odnosu na kontrolni element (DMSO). Faktor promene pri koncentraciji od 62.3 nM koristi se za poređenje relativnih mogućnosti jedinjenja da indukuju Nrf2 transkripcionu aktivnost. Vidi Xie et al., 1995.

Šeme sintetisanja, reagensi i prinosi Sema 1

Sema 2

Sema 3

Sema 4

Sema 5

Sema 6

Sema 7

Sema 8

Sinteza i karakterizacija jedinjenja i intermedijara

[0090]

Jedinjenje 1: Jedinjenje RTA 401 (1.00 g, 2.03 mmol) rastvoreno je u CH2Cl2(20 mL), i rastvor je ohlađen na 0 °C. Dodat je oksalil hlorid (0.55 mL, 6.50 mmol), a zatim DMF (2 kapi). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, zatim je reakciona smeša koncentrovana. Ostatak je azeotropiran 2 sa CH2Cl2, dajući kao proizvod jedinjenje 1 kao žutu penu, koja je direktno korišćena u sledećem koraku.

Jedinjenje 2: Jedinjenje 1 (2.03 mmol) rastvoreno je u Et2O (20 mL), i rastvor je ohlađen na 0 °C. reakcionoj smeši je dodato Et3N (0.565 mL, 4.05 mmoL) rastvor acethidrazida (226 mg, 3,05 mmol) u CH2Cl2(10 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, i zatim je ekstrahovana sa EtOAc i oprana vodom, 1 N HCl i ponovo vodom. Organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) što je kao proizvod dalo jedinjenje 2 (1.08 g, 97% od RTA 401) u obliku sjajne bele penaste čvrste supstance: m/z 548.3 (M+1).

Jedinjenje TX63384: Rastvoru jedinjenja 2 (548 mg, 1.00 mmol) u toluenu (20 mL) dodato je p-TsOH (95 mg, 0.50 mmol). Reakcija je zagrevana na 135 ° C pomoću Dean-Stark kondenzatora koji je bio pričvršćen 1,5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je isprana vodom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 70% EtOAc u heksanima) što je kao proizvod dalo jedinjenje TX63384 (390 mg, 74%) u obliku sjajne bele penaste čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 3.13 (m, 1H) 2.94 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.53 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.20-2.05 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), m/z 530.3 (M+1).

Jedinjenje 3: Rastvoru hidrazida buterne kiseline (156 mg, 1.53 mmol) i Et3N (0.58 mL, 4.16 mmol) u CH2Cl2(5 mL) dodat je rastvor jedinjenja 1 (510 mg, 1.00 mmol) u CH2Cl2(5.0 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2,5 h. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc i isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom. Organski ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom (silika gel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da bi se kao proizvod dobilo jedinjenje (566 mg, 98%) u obliku bele čvrste supstance m/z 576,4 (M+1).

Jedinjenje TX63475: Rastvoru jedinjenja 3 (197 mg, 0.342 mmol) u toluenu (12 mL) dodato je p-TsOH (33 mg, 0.174 mmol). Reakcija se zagreva na 135 °C pomoću Dean-Stark kondenzatora prikačenog tokom 2.5 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc i isprana sa zasicìenim NaHCO3i slanim rastvorom. Organski ekstrakti su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom (silika gel, 100% EtOAc u heksanima) to je kao proizvod dalo jedinjenje TX63475 (159 mg, 83%) u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.14 (td, 1H, J = 4.3, 13.4 Hz), 2.94 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.19 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 1.50 (m, 13H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 0.95 (s, 3H); m/z 558.4 (M+1).

Jedinjenje 4: Rastvoru hidrazida izobuterne kiseline (153 mg, 1.50 mmol) i Et3N (0.58 mL, 4.16 mmol) u CH2Cl2(5 mL) dodat je rastvor jedinjenja 1 (510 mg, 1.00 mmol) u CH3Cl2(5.0 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc i isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom. Organski ekstrakti su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) što je kao proizvod dalo jedinjenje 4 (525 mg, 91%) u obliku bele čvrste supstance: m/z 576.4 (M+H).

Jedinjenje TX63476: Rastvoru jedinjenja 4 (282 mg, 0.490 mmol) u toluenu (12 mL) dodato je p-TsOH (48 mg, 0.253 mmol). Reakcija je zagrevana na 135 °C pomoću Dean-Stark kondenzatora koji je bio pričvršćen 1 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je izdvojena pomoću EtOAc i isprana zasićenim NaHCO3i slanim rastvorom. Organski ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silika gel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) što je kao proizvod dalo jedinjenje TX63476 (233 mg, 85%) u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.99 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.18 (dt, 1H, J = 4.2, 14.8 Hz), 1.90 (m, 3H), 1.45 (m, 11H), 1.45 (s, 3H), 1.37 (d, 6H, J = 7.0 Hz), 1.25 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); m/z 558,3 (M+1),

Jedinjenje 5: Rastvoru hidrazida ciklopropan-karboksilne kiseline (155 mg, 1.55 mmol) i Et3N (0.58 mL, 4.16 mmol) u CH2Cl2(5 mL) dodat je rastvor jedinjenja 1 (510 mg, 1.00 mmol) u CH2Cl2(5.0 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3,5 h. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc i isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom. Organski ekstrakti su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) što je dalo jedinjenje 5 (495 mg, 86%) u obliku bele čvrste supstance: m/z 574.3 (M+1).

Jedinjenje TX63477: Rastvoru jedinjenja 5 (288 mg, 0.502 mmol) u toluenu (12 mL) dodato je p-T3OH (55 mg, 0.289 mmol). Reakcija je zagrevana na 150 °C pomoću Dean-Stark kondenzatora koji je bio pričvršćen 2,5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je izdvojena pomoću EtOAc i isprana zasićenim NaHCO3i slanim rastvorom. Organski ekstrakti su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) što je kao proizvod dalo jedinjenje TX63477 (231 mg, 83%) u obliku bele čvrste supstance: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.10 (td, 1H, J = 3.6, 13.2 Hz), 2.98 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.4S (s, 3H), 1.43 (s, 15H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), m/z 556.3 (M+1).

Jedinjenje 6: Rastvoru hidrazida metoksisirćetne kiseline (166 mg, 1.59 mmol) i Et3N (0.56 mL, 4.02 mmol) u CH2Cl2(5 mL) dodat je rastvor jedinjenja 1 (510 mg, 1.00 mmol) u CH2Cl2(5.0 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc i isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom. Organski ekstrakti su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) što je kao proizvod dalo jedinjenje 6 (495 mg, 86%) u obliku bele penaste čvrste supstance: m/z 578.4 (M+1).

Jedinjenje TX63478: Rastvoru jedinjenja 6 (292 mg, 0.505 mmol) u toluenu (12 mL) dodato je p-TsOH (48 mg, 0.253 mmol). Reakcija je zagrevana na 150 ° C pomoću Dean-Stark kondenzatora koji je bio pričvršćen 1 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je izdvojena pomoću EtOAc i isprana zasićenim NaHCO3 i slanim rastvorom. Organski ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silika gel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) što je kao proizvod dalo jedinjenje TX63478 (158 mg, 56%) u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3,18 (1d, 1H, J = 4.2, 13.7 Hz), 3.01 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.21 (m, 1H), 1,91 (m, 3H), 1.50 (m, 11H), 1,45 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); m/z 560.3 (M+1).

Jedinjenje 7: Rastvoru hidrazida mravlje kiseline (92 mg, 1.53 mmol) i Et3N (0.56 mL, 4.02 mmol) u CH2Cl2(5 mL) dodat je rastvor jedinjenja 1 (510 mg, 1.00 mmol) u CH2Cl2(5.0 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1,5 h. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc i isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom. Organski ekstrakti su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) što je kao proizvod dalo jedinjenje 7 (257 mg, 48%) u obliku bele čvrste supstance: m/z 534.3 (M+1).

Jedinjenje TX63479. Rastvoru jedinjenja 7 (256 mg, 0.480 mmol) u toluenu (12 mL) dodato je p-TsOH (48 mg, 0.253 mmol). Reakcija je zagrevana na 150 ° C pomoću Dean-Stark kondenzatora koji je bio pričvršćen 1 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je izdvojena pomoću EtOAc i isprana zasićenim NaHCO3i slanim rastvorom. Organski ekstrakti su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silika gel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) što je kao proizvod dalo jedinjenje TX63479 (120 mg, 49%) u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.20 (td, 1H, J = 3.8, 13.3 Hz), 2.91 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 2.23 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 1.46 (m, 11H), 1.44 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), m/z S16.3 (M+1).

Jedinjenje 8: Rastvoru acetamid oksima (113 mg, 1.53 mmol) i Et3N (0.56 mL, 4.02 mmol) u CH2Cl2(5 mL) dodat je rastvor jedinjenja 1 (510 mg, 1.00 mmol) u CH2Cl2(5.0 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Zatim je reakciona smeša koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silika gel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) što je kao proizvod dalo jedinjenje 8 (510 mg, 93%) u obliku bele čvrste supstance: m/z 548.3 (M+1).

Jedinjenje TX63501: Jedinjenje 8 (27 mg, 0.049 mmol) rastvoreno je u toluenu (1 mL), i rastvor je putem mikrotalasnog grejača zagrevan na 170 °C oko 10 min, i zatim na 200 °C tokom 20 min. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 80% EtOAc u heksanima) što je kao proizvod dalo jedinjenje TX63501 (12 mg, 46%) u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.02 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.21 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 1.50 (m, 13H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (m, 1H), 1,16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (s, 3H); m/z (M+1).

Jedinjenje 9: Rastvoru jedinjenja TX63199 (52 mg, 0.103 mmol) u CH2Cl2(2 mL) dodati su sirećetni hidrazid (18.6 mg, 0.251 mmol), Et3N (28 mL, 0.201 mmol), i DMAP (24.4 mg, 0.200 mmol), EDCI (40 mg, 0.209 mmol) je zatim dodato i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 17 h. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc i isprana sa 1 N HCl i slanog rastvora. Organski ekstrakti su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 10% MeOH u CH2Cl) što je kao proizvod dalo jedinjenje 9 (33 mg, 57%) u obliku bele čvrste supstance: m/z 512.3 (M+1).

Jedinjenje TX63593: Rastvoru jedinjenja 9 (25 mg, 0045 mmol) u toluenu (1,5 mL) dodato je p-TsOH (4,8 mg, 0.025 mmol). Reakciona smeša je putem mikrotalasnog grejanja zagrevana na 150 ° C tokom 1 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je izdvojena pomoću EtOAc i isprana zasićenim NaHCO3i slanim rastvorom. Organski ekstrakti su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silika gel, 20% do 100% EtOAc u heksanima) što je kao proizvod dalo jedinjenje TX63593 (11 mg, 46%) u obliku sjajne bele čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 68.04 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3,12 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 3,12 (d, J = 14.1 Hx), 2.69 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 2.52 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.56 (m, 3H), 1.56 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (m, 7 H), 1.19 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); m/z 544.3 (M+1).

LITERATURA

[0091]

U.S. Patent No.7,915,402

U.S. Patent No.7,943,778

U.S. Patent No.8,071,632

U.S. Patent No.8,124,799

U.S. Patent No 8,129,29

U.S. Patent No.8,338,618

Abraham and Kappas, Free Radical Biol. Med, 39:1-25, 2005,

Ahmad et al., Cancer Res., 68:2920-2926, 2008.

Ahmad et al., J. Biol. Chem., 281:35764-9, 2006.

Araujo et al., J. Immunol., 171(3):1572-1580, 2003.

Bach, Hum. Immunol., 67(6):430-432, 2006.

Chauhan and Chauhan, Pathophysiology, 13(3): 171-1812006.

Dickerson et al., Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry, March 6, 2007.

Dinkova-Kostova et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102(12):4584-4589, 2005.

Dudhgaonkar et al., Eur. J. Pain, 10(7):573-9, 2006.

Forstermann, Biol. Chem., 387:1521, 2006,

Priručnik farmaceutskih soli: Svojstva i upotreba, Stahl and Wermuth Eds.), Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002.

Hanson et al., BMC Medical Genetics, 6(7), 2005.

Honda et al. Bioorg Med. Chem. Lett., 12:1027-1030, 2002.

Honda et al., J. Med. Chem., 43:4233-4246, 2000a.

Honda, et al., J. Med. Chem., 43:1866-1877, 2000b.

Honda et al., Bioorg. Med. Chem. lett., 7:1623-1628, 1997.

Honda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9(24):3429-3434, 1999.

Honda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8(19):2711-2714, 1998.

Honda et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(24):6306-6309, 2006.

Hong et al., Clin Cancer Res, 18(12):3396-406, 2012.

Ishikawa et al., Circulation, 104(15):1831-1836, 2001.

Kawakami et al., Brain Dev., 28(4):243-246, 2006.

Kendall-Tackett, Trauma Violence Abuse, 8(2):117-126, 2007.

Kruger et al., J Pharmacol Exp. Ther., 319(3):1144-1152, 2006.

Lee et al., Glia., 55(7):712-22, 2007.

Lenex et al., Mol. Psychiatry, 12(6):572-80, 2007.

Liby et al., Cancer Res., 65(11):4789-4798, 2005.

Liby et al., Nat. Rev. Cancer, 7(5):357-356, 2007a.

Liby et al., Mol. Cancer Ther., 6(7):2113-9, 2007b.

Liby et al., 2007b

Liu et al., FASEB J., 20(2):207-216, 2006.

Lu et al., J. Clin. Invest., 121(10):4015-29, 2011.

March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 2007. Mclever et al., Pain, 120(1-2):161-9, 2005.

Morris et al., J. Mol. Med., 80(2):96-104, 2002.

Morse and Choi, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 72(6):660-670, 2005.

Morse and Choi, Am. J. Respir, Crit, Care Med., 27(1):8-16, 2002.

Pall, Med. Hypoth., 69:821-825, 2007.

Pergola et al., N Engl J Med, 365:327-336, 2011.

Place et al., Clin. Cancer Res., 9(7):2798-806, 2003.

Rajakariar et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 104(52):20979-84, 2007.

Ross et al., Am. J. Clin. Pathol., 120(Suppl):S53-71, 2003.

Ross et al., Expert Rev. Mol. Diagn., 3(5):573-585, 2003.

Ruster et al., Scand. J. Rheumatol., 34(6):460-3, 2005.

Sacerdoti et al., Curr Neurovase Res.2(2):103-111, 2005.

Salvemini et al., J. Clin. Invest., 93(5):1940-1947, 1994.

Sarchielli et al., Cephalalgia, 26(9):1071-1079, 2006.

Satoh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103(3):768-773, 2006,

Schulz et al., Antioxid. Redox, Sig., 10:115, 2008.

Strejan et al, J. Neuroimmunol., 7:27, 1984,

Suh et al., Cancer Res., 58:717-723, 1998.

Suh et al., Cancer Res., 59(2):336-341, 1999.

Szabo et al., Nature Rev. Drug Disc., 6:662-680, 2007.

Takahashi et al., Cancer Res., 57:1233-1237, 1997,

Tamir and Tannebaum, Biochim. Biophys. Acta, 1288:P31-F36, 1996.

Xie et al., J. Biol. Chem., 270(12):6894-6900, 1995.

Zhou et al., Am. J. Pathol., 166(1):27-37, 2005.

SPISAK SEKVENCE

[0092]

<110> REATA PHARMACEUTICALS, INC.

<120> DERIVATI C17 HETEROARILA OLEANOLINSKE KISELINE I POSTUPCI ZA NJIHOVU

UPOTREBU

<130> REAT.P0076WO

<140> UNKNOWN

<141> 2013-09-10

<150> 61/699,199

<151> 2012-09-10

<160> 1

<170> PatentIn verzija 3.5

<210> 1

<211> 26

<212> DNA

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Sintetička početnica

<400> 1

cagtcacagt gactcagcag aatctg 26

Claims (15)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje sa formulom:

   pri čemu: n predstavlja 0-3; Ar predstavlja heteroarenediil(C≤8) ili njegovu supstituisanu verziju; a Y predstavlja: vodoničnu, hidroksi, halo, amino ili cijano ili -NCO; ili alkilnu(C≤8), cikloalkilnu(C≤8), alkenilnu(C≤8), alkinilnu(C≤8), arilnu(C≤12), aralkilnu(C≤12), heteroarilnu(C≤8), heterocikloalkilnu(C≤12), acilnu(C≤12), alkoksi(C≤8), ariloksi(C≤12), aciloksi(C≤8), alkilamino(C≤8), dialkilamino(C≤8), arilamino(C≤8), aralkilamino(C≤8), alkiltio(C≤8), aciltio(C≤8), alkilsulfonilamino(C≤8) grupu, ili supstituisane verzije bilo koje od ovih grupa; ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so; i pri čemu je u supstituisanim verzijama alkilne(C≤8), cikloloalkilne(C≤8), alkenilne(C≤8), alkinilne(C≤8), arilne(C≤8), aralkilne(C≤12), heteroarilne(C≤8), acilne(CC≤12), alkoksi(C≤8), ariloksi(C≤12), aciloksi(C≤8), alkilamino(C≤8), dialkilamino(C≤8), arilamino(C≤8), aralkilamino(C≤8), alkiltio(C≤8), aciltio(C≤8), alkilsulfonilamino(C≤8) grupe jedan ili više atoma vodonika nezavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, - CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, - C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2u supstituisanoj verziji heterocikloalkilne(C≤8) grupe, jedan ili više atoma vodonika je nazavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, - CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, -S(O)2NH2ili -C(O)OC(CH3)3; pri čemu se pojam "aril" odnosi na monovalentnu aromatičnu grupu sa aromatičnim atomom ugljenika kao mestom vezivanja koji čini deo aromatične prstenaste strukture sa jednim ili više članova, pri čemu su atomi prstena svi atomi ugljenika, i pri čemu, ako postoji više od jednog prstena, prstenovi mogu biti spojeni ili nespojeni, i pri čemu jedna ili više alkilnih ili aralkilnih grupa može biti spojena sa prvim aromatičnim prstenom ili bilo kojim dodatno postojećim aromatičnim prstenom, ako to dozvoljava ograničenje ugljeničnog broja; pri čemu se pojam "heteroaril" odnosi na monovalentnu aromatičnu grupu sa aromatičnim atomom ugljenika ili azota kao mestom vezivanja, pri čemu pomenuti atom ugljenika ili azota čine deo jedne ili više struktura aromatičnog prstena, kod kojih je najmanje jedan od atoma prstena azot, kiseonik ili sumpor, pri čemu se heteroarilna grupa sastoji isključivo od atoma ugljenika, vodonika, aromatičnog azota, aromatičnog kiseonika i aromatičnog sumpora, pri čemu, ako postoji više od jednog prstena, prstenovi mogu biti spojeni ili nespojeni, i pri čemu jedna ili više alkilnih, arilnih, i/ili aralkilnih grupa može biti spojena sa aromatičnim prstenom ili sistemom aromatičnog prstena, ako to dozvoljava ograničenje ugljeničnog broja; pri čemu se pojam "heteroarenediil" odnosi na divalentnu aromatičnu grupu, sa dva aromatična atoma ugljenika, dva aromatična atoma azota ili jedim aromatičnim atomom ugljenika i jednim aromatičnim atomom azota kao dvema tačkama spajanja, pri čemu pomenuti atomi čine deo jedne ili više aromatičnih prstenastih struktura kod kojih je najmanje jedan od atoma prstena azot, kiseonik ili sumpor, pri čemu se divalentna grupa sastoji isključivo od atoma ugljenika, vodonika, aromatičnog azota, aromatičnog kiseonika i aromatičnog sumpora, pri čemu, ako postoji više prstenova, prstenovi mogu biti spojeni ili nespojeni, pri čemu nespojeni prstenovi mogu biti spojeni preko jedne ili više sledećih stavki: kovalentne veze, alkenediilne, ili alkelediilne grupe, ako to dozvoljava ograničenje ugljeničnog broja, i pri čemu jedna ili više alkilnih, arilnih, i/ili aralkilnih grupa može biti spojeno sa aromatičnim prstenom ili sistemom aromatičnih prstena, ako to dozvoljava ograničenje ugljeničnog broja; pri čemu se pojam "heterocikloalkil" odnosi na monovalentnu nearomatičnu grupu sa atomom ugljenika ili atomom azota kao tačkom vezivanja, pri čemu pomenuti atom ugljenika ili atom azota čini deo jedne ili više nearomatičnih prstenastih struktura kod kojih je najmanje jedan od atoma prstena azot, kiseonik ili sumpor, pri čemu se heterocikloalkilna grupa sastoji isključivo od atoma ugljenika, vodonika, azota, kiseonika i sumpora, pri čemu, ako postoji više od jednog prstena, prstenovi mogu biti spojeni ili nespojeni, pri čemu, jedna ili više alkilnih grupa može biti spojena sa prstenom ili sistemom prstena, ako to dozvoljava ograničenje ugljeničnog broja, i pri čemu jedna ili više dvostrukih veza može da postoji u prstenu ili sistemu prstena, pod uslovom da rezultujuća grupa ostaje nearomatična; pojam "acil" odnosi se na grupu -C(O)R, u kojoj je R vodonik, alkil, aril, aralkil ili heteroaril; i pojam "dialkilamino" odnosi se na grupu -NRR’, u kojoj R i R’ mogu da bude ista ili različite alkilne grupe, ili se R i R’ mogu uzeti zajedno kako bi predstavljali alkandiil.
2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu Y predstavlja -H.
3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu Y predstavlja alkil(C≤4) ili cikloalkil(C≤4).
4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 3, pri čemu Y predstavlja metil, n-propil, izopropil ili ciklopropil.
5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu Y predstavlja supstituisani alkil(C≤4) ili supstituisani cikloalkil(C≤4).
6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 5, pri čemu Y predstavlja metoksimetil.
7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6, pri čemu je Ar

   ili
8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-7, pri čemu je n = 0.
9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-7, pri čemu je n = 1.
10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je osim toga definisano kao:

    Ili

    ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je osim toga definisano kao:

    ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je osim toga definisano kao:

    ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
13. 13. Farmaceutsko jedinjenje koje se sastoji od: a) jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-12; i b) ekscipijent.
14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-12 za upotrebu u vidu leka.
15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 14, pri čemu je ovaj lek namenjen lečenju zapaljenja i/ili oksidativnog stresa kod pacijenata.