JP6633812B2 - バルドキソロンメチルまたはその類似体を使用してアルポート症候群を処置する方法 - Google Patents

バルドキソロンメチルまたはその類似体を使用してアルポート症候群を処置する方法 Download PDF

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Description

本出願は、2017年11月2日に出願された米国仮出願第62/580,597号、2017年7月21日に出願された米国仮出願第62/535,663号、および2016年11月8日に出願された米国仮出願第62/419,335号の優先権の利益を主張し、それぞれの内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の背景
1. 発明の分野
本発明は概して、生物学および医学の分野に関する。より具体的には、本発明は、いくつかの局面において、バルドキソロンメチルおよびその類似体を使用して、アルポート症候群またはその症状を処置または予防するための方法に関する。
2. 関連技術の説明
アルポート症候群は、腎臓の糸球体基底膜（GBM）の主要な構造成分である、IV型コラーゲンをコードする遺伝子の突然変異によって引き起こされる、まれで重篤な遺伝性疾患である。アルポート症候群を有する患者は、腎臓におけるIV型コラーゲン鎖の異常発現のために、GBMの超微細構造変化を示す。GBMの完全性の損失はアルブミンなどのタンパク質の異常な漏出をもたらし、次いでこれが尿細管に過度に再吸収され、糸球体内皮細胞、メサンギウム細胞、および有足細胞の炎症促進性シグナル伝達経路を活性化する。これらの腎臓細胞における炎症促進性経路の慢性的な活性化は、種々の機序による糸球体濾過量（GFR）の損失を促進する：（a）糸球体内皮細胞において、炎症関連活性酸素種（ROS）は、過酸化亜硝酸の産生を誘導し、これが血管拡張性の酸化窒素を枯渇させ、内皮機能不全、血管収縮および濾過のための糸球体表面積の減少をもたらし;（b）炎症関連ROSは、メサンギウム細胞において収縮反応を誘発し、さらに濾過を減少させ;かつ（c）炎症性経路のROS媒介性活性化は線維症につながり、メサンギウムの構造変化およびGFRの低下に寄与するGBM肥厚を促進する。これらのプロセスに由来するGFRの低下は、必然的に末期腎疾患（ESRD）につながる。
バルドキソロンメチルは、2型糖尿病に起因したCKDを伴う患者の推定糸球体濾過量（eGFR）および測定糸球体濾過量（mGFR）の両方を改善することが示されている。バルドキソロンメチルおよびその種々の類似体はまた、線維症促進性（pro-fibrotic）シグナル伝達経路を阻害し、CKDの複数のモデルにおいて酸化ストレスおよび炎症を低減させることが示されている。これらの化合物はまた、肝臓、皮膚および肺疾患の動物モデルにおいて炎症性シグナル伝達および線維症の阻害を示した。
ESRDを含むアルポート症候群の深刻な結果にもかかわらず、この症状には限られた治療選択肢があるに留まっている。したがって、アルポート症候群、その関連症状を処置および/または予防する、ならびにそのような症状の発症を予防する、新規かつ有効な方法を開発する治療上の必要性が依然として存在している。
一つの局面において、本発明は、それを必要とする患者におけるアルポート症候群を処置もしくは予防する方法、および/またはアルポート症候群と診断された患者の腎機能を改善する方法を提供する。そのような方法は、例えば、特許請求の範囲のセクションを含む、以下のセクションに記載され、これは参照により本明細書に組み入れられる。
いくつかの態様では、化合物はバルドロキソンメチル（CDDO-Me、またはRTA402）である。これらの態様のうちいくつかでは、CDDO-Meの少なくとも一部分は、約8.8、12.9、13.4、14.2、および17.4°に2θの有意な回折ピークを含むX線回折パターン(CuKα)を有する結晶形である多形として存在する。非限定的な例では、X線回折パターン(CuKα)は実質的に図1Aまたは図1Bに示す通りである。他の変形では、CDDO-Meの少なくとも一部分は、約13.5°に2θのハローピークを有する実質的に図1Cに示す通りのX線回折パターン(CuKα)、およびTgを有する非晶形である多形として存在する。いくつかの変形では、化合物は非晶形である。いくつかの変形では、化合物は、約13.5°に2θのハローピークを有する図1Cに示す通りのX線粉末回折パターン、およびTgを有する、CDDO-Meのガラス状固体形態である。いくつかの変形では、Tg値は約120℃〜約135℃の範囲内にある。いくつかの変形では、Tg値は約125℃〜約130℃である。
いくつかの態様では、化合物は局部投与される。いくつかの態様では、化合物は全身投与される。いくつかの態様では、化合物は経口投与、脂肪内投与、動脈内投与、関節内投与、頭蓋内投与、皮内投与、病変内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、眼内投与、心膜内投与、腹腔内投与、胸膜内投与、前立腺内投与、直腸内投与、くも膜下腔内投与、気管内投与、腫瘍内投与、臍帯内投与、膣内投与、静脈内投与、小胞内投与、硝子体内投与、リポソーム投与、局部投与、粘膜投与、経口投与、非経口投与、直腸投与、結膜下投与、皮下投与、舌下投与、局所投与、経頬投与、経皮投与、経膣投与、クリーム剤で投与、脂質組成物で投与、カテーテル投与、灌流投与、持続注入投与、注入投与、吸入投与、注射投与、局部送達投与、標的細胞を直接浸漬させる限局性灌流によって投与、またはそれらの任意の組み合わせによって投与される。例えば、いくつかの変形では、化合物は静脈内投与、動脈内投与、または経口投与される。例えば、いくつかの変形では、化合物は経口投与される。
いくつかの態様では、化合物は硬もしくは軟カプセル剤、錠剤、シロップ剤、懸濁液剤、固体分散液剤、オブラート剤、またはエリキシル剤として製剤化される。いくつかの変形では、軟カプセル剤はゼラチンカプセル剤である。変形では、化合物は固体分散液剤として製剤化される。いくつかの変形では、硬カプセル剤、軟カプセル剤、錠剤、またはオブラート剤は保護コーティングをさらに含む。いくつかの変形では、製剤化された化合物は、吸収を遅延させる剤を含む。いくつかの変形では、製剤化された化合物は、溶解性または分散性を向上させる剤をさらに含む。いくつかの変形では、化合物はリポソーム剤、水中油型乳剤、または油中水型乳剤中に分散している。
いくつかの態様では、薬学的有効量は化合物の一日量約0.1mg〜約500mgである。いくつかの変形では、一日量は化合物約1mg〜約300mgである。いくつかの変形では、一日量は化合物約10mg〜約200mgである。いくつかの変形では、一日量は化合物約25mgである。他の変形では、一日量は化合物約75mgである。さらに他の変形では、一日量は化合物約150mgである。さらなる変形では、一日量は化合物約0.1mg〜約30mgである。いくつかの変形では、一日量は化合物約0.5mg〜約20mgである。いくつかの変形では、一日量は化合物約1mg〜約15mgである。いくつかの変形では、一日量は化合物約1mg〜約10mgである。いくつかの変形では、一日量は化合物約1mg〜約5mgである。いくつかの変形では、一日量は化合物約2.5mg〜約30mgである。いくつかの変形では、一日量は化合物約2.5mgである。他の変形では、一日量は化合物約5mgである。他の変形では、一日量は化合物約10mgである。他の変形では、一日量は化合物約15mgである。他の変形では、一日量は化合物約20mgである。さらに他の変形では、一日量は化合物約30mgである。
いくつかの態様では、薬学的有効量は一日量で体重1kg当たり化合物0.01〜25mgである。いくつかの変形では、一日量は体重1kg当たり化合物0.05〜20mgである。いくつかの変形では、一日量は体重1kg当たり化合物0.1〜10mgである。いくつかの変形では、一日量は体重1kg当たり化合物0.1〜5mgである。いくつかの変形では、一日量は体重1kg当たり化合物0.1〜2.5mgである。
いくつかの態様では、薬学的有効量は1日当たり単一用量で投与される。いくつかの態様では、薬学的有効量は1日当たり複数用量で投与される。
いくつかの態様では、患者は哺乳類、例えば霊長類である。いくつかの変形では、霊長類はヒトである。他の変形では、患者は雌ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、マウス、ラット、またはモルモットである。
上記方法のいくつかの変形では、化合物はその光学異性体を実質的に含まない。上記方法のいくつかの変形では、化合物は薬学的に許容される塩の形態である。上記方法のいくつかの変形では、化合物は塩ではない。
いくつかの態様では、化合物は(i) 治療有効量の該化合物と、(ii) (A) 炭水化物、炭水化物誘導体、または炭水化物ポリマー、(B) 合成有機ポリマー、(C) 有機酸塩、(D) タンパク質、ポリペプチド、またはペプチド、および(E) 高分子多糖からなる群より選択される賦形剤とを含む、薬学的組成物として製剤化される。いくつかの変形では、賦形剤は合成有機ポリマーである。いくつかの変形では、賦形剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ[1-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチレン]またはその共重合体、およびメタクリル酸-メタクリル酸メチル共重合体からなる群より選択される。いくつかの変形では、賦形剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートエステルである。いくつかの変形では、賦形剤はPVP/VAである。いくつかの変形では、賦形剤はメタクリル酸-アクリル酸エチル共重合体である。いくつかの変形では、メタクリル酸およびアクリル酸エチルは約1:1の比で存在しうる。いくつかの変形では、賦形剤はコポビドンである。
本発明の一局面に関して本明細書において説明される任意の態様は、具体的な記述がない限り、本発明の他の局面にも同様に当てはまる。
本発明のさらなる局面および態様を、例えば参照により本明細書に組み入れられる特許請求の範囲のセクションにおいてさらに詳細に説明する。
[本発明1001]
それを必要とする患者におけるアルポート症候群を処置または予防する方法であって、下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を該患者に投与する段階を含む、方法:
Figure 0006633812
式中、
R 1 は-CN、ハロ、-CF 3 、または-C(O)R a であり、ここでR a は-OH、アルコキシ (C1〜4) 、-NH 2 、アルキルアミノ (C1〜4) 、または-NH-S(O) 2 -アルキル (C1〜4) であり;
R 2 は水素またはメチルであり;
R 3 およびR 4 はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチルであるか、あるいは、これらの基のいずれかがR c 基と一緒になる場合は下記に定義の通りであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、もしくは-NCO;
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル (C≦8) -R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでR b は:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはメルカプト; または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-(CH 2 ) m C(O)R c 、ここでmは0〜6であり、R c は
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、もしくはメルカプト; または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R c およびR 3 は一緒になって-O-もしくは-NR d -となり、ここでR d は水素もしくはアルキル (C≦4) であり; または
R c およびR 4 は一緒になって-O-もしくは-NR d -となり、ここでR d は水素もしくはアルキル (C≦4) である; あるいは
-NHC(O)R e 、ここでR e は
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1002]
化合物が、下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される、本発明1001の方法:
Figure 0006633812
式中、
R 1 は-CN、ハロ、-CF 3 、または-C(O)R a であり、ここでR a は-OH、アルコキシ (C1〜4) 、-NH 2 、アルキルアミノ (C1〜4) 、または-NH-S(O) 2 -アルキル (C1〜4) であり;
R 2 は水素またはメチルであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、もしくは-NCO;
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル (C≦8) -R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでR b は:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはメルカプト; または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-(CH 2 ) m C(O)R c 、ここでmは0〜6であり、R c は
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、もしくはメルカプト; または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
-NHC(O)R e 、ここでR e は
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1003]
化合物が、下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される、本発明1002の方法:
Figure 0006633812
式中、
R 2 は水素またはメチルであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、もしくは-NCO;
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル (C≦8) -R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでR b は:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはメルカプト; または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-(CH 2 ) m C(O)R c 、ここでmは0〜6であり、R c は
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、もしくはメルカプト; または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
-NHC(O)R e 、ここでR e は
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1004]
化合物が、下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される、本発明1003の方法:
Figure 0006633812
式中、
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、もしくは-NCO;
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル (C≦8) -R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでR b は:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはメルカプト; または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-(CH 2 ) m C(O)R c 、ここでmは0〜6であり、R c は
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、もしくはメルカプト; または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
-NHC(O)R e 、ここでR e は
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1005]
化合物が、下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される、本発明1004の方法:
Figure 0006633812
式中、
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、もしくは-NCO;
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル (C≦8) -R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでR b は:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはメルカプト; または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-(CH 2 ) m C(O)R c 、ここでmは0〜6であり、R c は
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、もしくはメルカプト; または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
-NHC(O)R e 、ここでR e は
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1006]
化合物が、下記式としてさらに定義される、本発明1005の方法:
Figure 0006633812
。
[本発明1007]
患者が、心血管疾患を有さない、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
患者が、心血管疾患を有する、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1009]
心血管疾患が、左側心筋症である、本発明1007または1008の方法。
[本発明1010]
心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症である、本発明1007または1008の方法。
[本発明1011]
心血管疾患が、再狭窄である、本発明1007または1008の方法。
[本発明1012]
心血管疾患が、血栓症である、本発明1007または1008の方法。
[本発明1013]
心血管疾患が、肺高血圧症である、本発明1007または1008の方法。
[本発明1014]
肺高血圧症が、世界保健機関(WHO)クラスIの肺高血圧症(肺動脈性肺高血圧症、すなわちPAH)である、本発明1013の方法。
[本発明1015]
肺高血圧症が、結合組織病に関連する肺動脈性肺高血圧症である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
肺高血圧症が、特発性肺動脈性肺高血圧症である、本発明1014の方法。
[本発明1017]
肺高血圧症が、WHOクラスIIの肺高血圧症である、本発明1013の方法。
[本発明1018]
肺高血圧症が、WHOクラスIIIの肺高血圧症である、本発明1013の方法。
[本発明1019]
肺高血圧症が、WHOクラスIVの肺高血圧症である、本発明1013の方法。
[本発明1020]
肺高血圧症が、WHOクラスVの肺高血圧症である、本発明1013の方法。
[本発明1021]
患者が、内皮機能障害を有さない、本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
患者が、内皮機能障害を有する、本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1023]
患者が、ステージ4以上の慢性腎疾患を有さない、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
患者が、45 mL/分/1.73 m 2 未満の推定糸球体濾過量(eGFR)を有さない、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1025]
患者が、2000 mg/g超に上昇したアルブミン/クレアチニン比(ACR)を有さない、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1026]
患者が、糖尿病を有さない、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
患者が、糖尿病を有する、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1028]
糖尿病が、2型糖尿病である、本発明1026または1027の方法。
[本発明1029]
患者が、糖尿病に関連する合併症を有さない、本発明1001〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
患者が、糖尿病に関連する合併症を有する、本発明1001〜1028のいずれかの方法。
[本発明1031]
糖尿病に関連する合併症が、糖尿病性腎症である、本発明1029または1030の方法。
[本発明1032]
合併症が、肥満、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、筋壊死、網膜症、およびメタボリックシンドローム(シンドロームX)からなる群より選択される、本発明1029または1030の方法。
[本発明1033]
患者が、インスリン抵抗性を有さない、本発明1001〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
患者が、インスリン抵抗性を有する、本発明1001〜1032のいずれかの方法。
[本発明1035]
患者が、脂肪肝疾患を有さない、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
患者が、脂肪肝疾患を有する、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1037]
患者が、肝障害を有さない、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1038]
患者が、肝障害を有する、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1039]
患者が、過体重でない、本発明1001〜1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
患者が、過体重である、本発明1001〜1038のいずれかの方法。
[本発明1041]
患者が、肥満である、本発明1039または1040の方法。
[本発明1042]
肥満が、クラスIである、本発明1041の方法。
[本発明1043]
肥満が、クラスIIである、本発明1041の方法。
[本発明1044]
肥満が、クラスIIIである、本発明1041の方法。
[本発明1045]
患者のボディマス指数(BMI)が、25 kg/m 2 〜30 kg/m 2 である、本発明1040または1041の方法。
[本発明1046]
患者のBMIが、30 kg/m 2 〜35 kg/m 2 である、本発明1040または1041の方法。
[本発明1047]
患者のBMIが、35 kg/m 2 〜40 kg/m 2 である、本発明1040または1041の方法。
[本発明1048]
患者のBMIが、40 kg/m 2 〜80 kg/m 2 である、本発明1040または1041の方法。
[本発明1049]
患者が、がんを有する、本発明1001〜1036のいずれかの方法。
[本発明1050]
患者が、がんを有さない、本発明1001〜1036のいずれかの方法。
[本発明1051]
がんが、進行性固形腫瘍またはリンパ性悪性腫瘍である、本発明1049または1050の方法。
[本発明1052]
がんが、乳がん、前立腺がん、結腸がん、脳がん、メラノーマ、膵臓がん、卵巣がん、白血病、または骨がんからなる群より選択される、本発明1049または1050の方法。
[本発明1053]
がんが、進行性悪性メラノーマである、本発明1052の方法。
[本発明1054]
がんが、膵臓がんである、本発明1052の方法。
[本発明1055]
患者が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有さない、本発明1001〜1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
患者が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有する、本発明1001〜1054のいずれかの方法。
[本発明1057]
患者が、喫煙者である、本発明1001〜1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
患者が、喫煙者ではない、本発明1001〜1056のいずれかの方法。
[本発明1059]
患者が腎機能障害を有する、本発明1001〜1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
患者が、腎疾患に関連するバイオマーカーの少なくとも一つのレベルが上昇している、本発明1001〜1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
バイオマーカーが、血清クレアチニンである、本発明1060の方法。
[本発明1062]
バイオマーカーが、シスタチンCである、本発明1060の方法。
[本発明1063]
バイオマーカーが、尿酸である、本発明1060の方法。
[本発明1064]
アルポート症候群が、X連鎖型である、本発明1001〜1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
患者のアルポート症候群が、X連鎖型であると判定した検査の結果を得る段階をさらに含む、本発明1064の方法。
[本発明1066]
アルポート症候群が、常染色体劣性である、本発明1064の方法。
[本発明1067]
患者のアルポート症候群が、常染色体劣性であると判定した検査の結果を得る段階をさらに含む、本発明1066の方法。
[本発明1068]
アルポート症候群が、常染色体優性である、本発明1064の方法。
[本発明1069]
患者のアルポート症候群が、常染色体優勢であると判定した検査の結果を得る段階をさらに含む、本発明1068の方法。
[本発明1070]
患者が、COL4A5の欠失またはナンセンス変異を有する、本発明1001〜1063のいずれかの方法。
[本発明1071]
患者が、COL4A5の欠失またはナンセンス変異を有すると判定した検査の結果を得る段階をさらに含む、本発明1070の方法。
[本発明1072]
患者が、COL4A5のスプライシング変異を有する、本発明1001〜1063のいずれかの方法。
[本発明1073]
患者が、COL4A5のスプライシング変異を有すると判定した検査の結果を得る段階をさらに含む、本発明1072の方法。
[本発明1074]
患者が、COL4A5のミスセンス変異を有する、本発明1001〜1063のいずれかの方法。
[本発明1075]
患者が、COL4A5のミスセンス変異を有すると判定した検査の結果を得る段階をさらに含む、本発明1074の方法。
[本発明1076]
患者が、COL4A3またはCOL4A4のいずれかに変異を有する、本発明1001〜1063のいずれかの方法。
[本発明1077]
患者が、COL4A3またはCOL4A4のいずれかに変異を有すると判定した検査の結果を得る段階をさらに含む、本発明1076の方法。
[本発明1078]
患者が、顕微鏡的血尿を呈する、本発明1001〜1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
患者が、血尿を呈する、本発明1078の方法。
[本発明1080]
患者が、微量アルブミン尿をさらに呈する、本発明1001〜1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
患者が、アルブミン尿を呈する、本発明1080の方法。
[本発明1082]
尿中のアルブミン濃度が、クレアチニン1mg当たり30μg〜クレアチニン1mg当たり300μgである、本発明1080または1081の方法。
[本発明1083]
尿中のアルブミン濃度が、クレアチニン1mg当たり300μg超である、本発明1080または1081の方法。
[本発明1084]
患者が、タンパク尿をさらに呈する、本発明1001〜1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
患者が、顕性タンパク尿を呈する、本発明1084の方法。
[本発明1086]
患者の尿が、複数種のタンパク質の存在を示す、本発明1084または1085の方法。
[本発明1087]
患者の尿が、0.2 mg/g超のタンパク質対クレアチニン比を示す、本発明1084〜1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
患者の尿が、1.0 mg/g超のタンパク質対クレアチニン比を示す、本発明1087の方法。
[本発明1089]
患者が、45 mL/分/1.73 m 2 未満のeGFRを有する、本発明1001〜1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
患者が、2000 mg/g未満のACRを示す、本発明1089の方法。
[本発明1091]
患者の尿中のタンパク質対クレアチニン比を未処置レベルの50％未満に低下させる、本発明1001〜1090のいずれかの方法。
[本発明1092]
患者の尿中のタンパク質対クレアチニン比を1.0 mg/g未満に低下させる、本発明1001〜1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
患者の尿中のアルブミン対クレアチニン比を100 μg/mg未満に低下させる、本発明1001〜1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
患者の尿中のアルブミン対クレアチニン比を50 μg/mg未満に低下させる、本発明1093の方法。
[本発明1095]
患者が、75歳未満である、本発明1001〜1094のいずれかの方法。
[本発明1096]
患者が、60歳未満である、本発明1095の方法。
[本発明1097]
患者が、40歳未満である、本発明1096の方法。
[本発明1098]
患者が、30歳未満である、本発明1097の方法。
[本発明1099]
患者が、25歳未満である、本発明1098の方法。
[本発明1100]
患者が、以下の特徴の少なくとも1つを有さない、本発明1001〜1099のいずれかの方法:
(A) 心血管疾患;
(B) 上昇したベースラインB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベル;
(C) 推定糸球体濾過量(eGFR)が< 45 mL/分/1.73 m 2 である;および
(D) > 2000 mg/gに上昇したアルブミン/クレアチニン比(ACR)。
[本発明1101]
患者が、前記特徴のうちの2つを有さない、本発明1100の方法。
[本発明1102]
患者が、前記特徴のうちの3つを有さない、本発明1100の方法。
[本発明1103]
患者が、前記特徴のいずれも有さない、本発明1102の方法。
[本発明1104]
患者が、ヒトである、本発明1001〜1103のいずれかの方法。
[本発明1105]
患者が、男性である、本発明1001〜1104のいずれかの方法。
[本発明1106]
患者が、女性である、本発明1001〜1104のいずれかの方法。
[本発明1107]
アルポート症候群と診断された患者の腎機能を改善する方法であって、下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を該患者に投与する段階を含む、方法:
Figure 0006633812
式中、
R 1 は-CN、ハロ、-CF 3 、または-C(O)R a であり、ここでR a は-OH、アルコキシ (C1〜4) 、-NH 2 、アルキルアミノ (C1〜4) 、または-NH-S(O) 2 -アルキル (C1〜4) であり;
R 2 は水素またはメチルであり;
R 3 およびR 4 はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチルであるか、あるいは、これらの基のいずれかがR c 基と一緒になる場合は下記に定義の通りであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、もしくは-NCO;
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル (C≦8) -R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでR b は:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはメルカプト; または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-(CH 2 ) m C(O)R c 、ここでmは0〜6であり、R c は
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、もしくはメルカプト; または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R c およびR 3 は一緒になって-O-もしくは-NR d -となり、ここでR d は水素もしくはアルキル (C≦4) であり; または
R c およびR 4 は一緒になって-O-もしくは-NR d -となり、ここでR d は水素もしくはアルキル (C≦4) である; あるいは
-NHC(O)R e 、ここでR e は
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1108]
化合物が、下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される、本発明1107の方法:
Figure 0006633812
式中、
R 1 は-CN、ハロ、-CF 3 、または-C(O)R a であり、ここでR a は-OH、アルコキシ (C1〜4) 、-NH 2 、アルキルアミノ (C1〜4) 、または-NH-S(O) 2 -アルキル (C1〜4) であり;
R 2 は水素またはメチルであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、もしくは-NCO;
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル (C≦8) -R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでR b は:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはメルカプト; または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-(CH 2 ) m C(O)R c 、ここでmは0〜6であり、R c は
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、もしくはメルカプト; または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
-NHC(O)R e 、ここでR e は
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1109]
化合物が、下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される、本発明1108の方法:
Figure 0006633812
式中、
R 2 は水素またはメチルであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、もしくは-NCO;
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル (C≦8) -R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでR b は:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはメルカプト; または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-(CH 2 ) m C(O)R c 、ここでmは0〜6であり、R c は
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、もしくはメルカプト; または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
-NHC(O)R e 、ここでR e は
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1110]
化合物が、下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される、本発明1109の方法:
Figure 0006633812
式中、
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、もしくは-NCO;
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル (C≦8) -R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでR b は:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはメルカプト; または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-(CH 2 ) m C(O)R c 、ここでmは0〜6であり、R c は
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、もしくはメルカプト; または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
-NHC(O)R e 、ここでR e は
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1111]
化合物が、下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される、本発明1110の方法:
Figure 0006633812
式中、
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF 3 、-NH 2 、もしくは-NCO;
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦12) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アシルチオ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル (C≦8) -R b 、-アルケンジイル (C≦8) -R b 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでR b は:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはメルカプト; または
ヘテロアリール (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-OC(O)NH-アルキル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-(CH 2 ) m C(O)R c 、ここでmは0〜6であり、R c は
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、もしくはメルカプト; または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アルコキシ (C≦8) 、-NH-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
-NHC(O)R e 、ここでR e は
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル (C≦8) 、シクロアルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、シクロアルコキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、シクロアルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1112]
化合物が、下記式としてさらに定義される、本発明1111の方法:
Figure 0006633812
。
[本発明1113]
患者が、心血管疾患を有さない、本発明1107〜1112のいずれかの方法。
[本発明1114]
患者が、心血管疾患を有する、本発明1107〜1112のいずれかの方法。
[本発明1115]
心血管疾患が、左側心筋症である、本発明1113または1114の方法。
[本発明1116]
心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症である、本発明1113または1114の方法。
[本発明1117]
心血管疾患が、再狭窄である、本発明1113または1114の方法。
[本発明1118]
心血管疾患が、血栓症である、本発明1113または1114の方法。
[本発明1119]
心血管疾患が、肺高血圧症である、本発明1113または1114の方法。
[本発明1120]
肺高血圧症が、世界保健機関(WHO)クラスIの肺高血圧症(肺動脈性肺高血圧症、すなわちPAH)である、本発明1119の方法。
[本発明1121]
肺高血圧症が、結合組織病に関連する肺動脈性肺高血圧症である、本発明1120の方法。
[本発明1122]
肺高血圧症が、特発性肺動脈性肺高血圧症である、本発明1120の方法。
[本発明1123]
肺高血圧症が、WHOクラスIIの肺高血圧症である、本発明1119の方法。
[本発明1124]
肺高血圧症が、WHOクラスIIIの肺高血圧症である、本発明1119の方法。
[本発明1125]
肺高血圧症が、WHOクラスIVの肺高血圧症である、本発明1119の方法。
[本発明1126]
肺高血圧症が、WHOクラスVの肺高血圧症である、本発明1119の方法。
[本発明1127]
患者が、内皮機能障害を有さない、本発明1107〜1126のいずれかの方法。
[本発明1128]
患者が、内皮機能障害を有する、本発明1107〜1126のいずれかの方法。
[本発明1129]
患者が、ステージ4以上の慢性腎疾患を有さない、本発明1107〜1128のいずれかの方法。
[本発明1130]
患者が、45 mL/分/1.73 m 2 未満の推定糸球体濾過量(eGFR)を有さない、本発明1107〜1128のいずれかの方法。
[本発明1131]
患者が、2000 mg/g超に上昇したアルブミン/クレアチニン比(ACR)を有さない、本発明1107〜1128のいずれかの方法。
[本発明1132]
患者が、糖尿病を有さない、本発明1107〜1131のいずれかの方法。
[本発明1133]
患者が、糖尿病を有する、本発明1107〜1131のいずれかの方法。
[本発明1134]
糖尿病が、2型糖尿病である、本発明1132または1133の方法。
[本発明1135]
患者が、糖尿病に関連する合併症を有さない、本発明1107〜1134のいずれかの方法。
[本発明1136]
患者が、糖尿病に関連する合併症を有する、本発明1107〜1134のいずれかの方法。
[本発明1137]
糖尿病に関連する合併症が、糖尿病性腎症である、本発明1135または1136の方法。
[本発明1138]
合併症が、肥満、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、筋壊死、網膜症、およびメタボリックシンドローム(シンドロームX)からなる群より選択される、本発明1135または1136の方法。
[本発明1139]
患者が、インスリン抵抗性を有さない、本発明1107〜1138のいずれかの方法。
[本発明1140]
患者が、インスリン抵抗性を有する、本発明1107〜1138のいずれかの方法。
[本発明1141]
患者が、脂肪肝疾患を有さない、本発明1107〜1140のいずれかの方法。
[本発明1142]
患者が、脂肪肝疾患を有する、本発明1107〜1140のいずれかの方法。
[本発明1143]
患者が、肝障害を有さない、本発明1107〜1140のいずれかの方法。
[本発明1144]
患者が、肝障害を有する、本発明1107〜1140のいずれかの方法。
[本発明1145]
患者が、過体重でない、本発明1107〜1144のいずれかの方法。
[本発明1146]
患者が、過体重である、本発明1107〜1144のいずれかの方法。
[本発明1147]
患者が、肥満である、本発明1145または1146の方法。
[本発明1148]
肥満が、クラスIである、本発明1147の方法。
[本発明1149]
肥満が、クラスIIである、本発明1147の方法。
[本発明1150]
肥満が、クラスIIIである、本発明1147の方法。
[本発明1151]
患者のボディマス指数(BMI)が、25 kg/m 2 〜30 kg/m 2 である、本発明1146または1147の方法。
[本発明1152]
患者のBMIが、30 kg/m 2 〜35 kg/m 2 である、本発明1146または1147の方法。
[本発明1153]
患者のBMIが、35 kg/m 2 〜40 kg/m 2 である、本発明1146または1147の方法。
[本発明1154]
患者のBMIが、40 kg/m 2 〜80 kg/m 2 である、本発明1146または1147の方法。
[本発明1155]
患者が、がんを有する、本発明1107〜1154のいずれかの方法。
[本発明1156]
患者が、がんを有さない、本発明1107〜1154のいずれかの方法。
[本発明1157]
がんが、進行性固形腫瘍またはリンパ性悪性腫瘍である、本発明1155または1156の方法。
[本発明1158]
がんが、乳がん、前立腺がん、結腸がん、脳がん、メラノーマ、膵臓がん、卵巣がん、白血病、または骨がんからなる群より選択される、本発明1155または1156の方法。
[本発明1159]
がんが、進行性悪性メラノーマである、本発明1158の方法。
[本発明1160]
がんが、膵臓がんである、本発明1158の方法。
[本発明1161]
患者が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有さない、本発明1107〜1160のいずれかの方法。
[本発明1162]
患者が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有する、本発明1107〜1160のいずれかの方法。
[本発明1163]
患者が、喫煙者である、本発明1107〜1162のいずれかの方法。
[本発明1164]
患者が、喫煙者ではない、本発明1107〜1162のいずれかの方法。
[本発明1165]
患者が、腎機能障害を有する、本発明1107〜1164のいずれかの方法。
[本発明1166]
患者が、腎疾患に関連するバイオマーカーの少なくとも一つのレベルが上昇している、本発明1107〜1165のいずれかの方法。
[本発明1167]
バイオマーカーが、血清クレアチニンである、本発明1166の方法。
[本発明1168]
バイオマーカーが、シスタチンCである、本発明1166の方法。
[本発明1169]
バイオマーカーが、尿酸である、本発明1166の方法。
[本発明1170]
アルポート症候群が、X-連鎖型である、本発明1107〜1169のいずれかの方法。
[本発明1171]
患者のアルポート症候群が、X連鎖型であると判定した検査の結果を得る段階をさらに含む、本発明1170の方法。
[本発明1172]
アルポート症候群が、常染色体劣性である、本発明1170の方法。
[本発明1173]
患者のアルポート症候群が、常染色体劣性であると判定した検査の結果を得る段階をさらに含む、本発明1172の方法。
[本発明1174]
アルポート症候群が、常染色体優性である、本発明1170の方法。
[本発明1175]
患者のアルポート症候群が、常染色体優勢であると判定した検査の結果を得る段階をさらに含む、本発明1174の方法。
[本発明1176]
患者が、COL4A5の欠失またはナンセンス変異を有する、本発明1107〜1169のいずれかの方法。
[本発明1177]
患者が、COL4A5の欠失またはナンセンス変異を有すると判定した検査の結果を得る段階をさらに含む、本発明1176の方法。
[本発明1178]
患者が、COL4A5のスプライシング変異を有する、本発明1107〜1169のいずれかの方法。
[本発明1179]
患者が、COL4A5のスプライシング変異を有すると判定した検査の結果を得る段階をさらに含む、本発明1178の方法。
[本発明1180]
患者が、COL4A5のミスセンス変異を有する、本発明1107〜1169のいずれかの方法。
[本発明1181]
患者が、COL4A5のミスセンス変異を有すると判定した検査の結果を得る段階をさらに含む、本発明1180の方法。
[本発明1182]
患者が、COL4A3またはCOL4A4のいずれかに変異を有する、本発明1107〜1169のいずれかの方法。
[本発明1183]
患者が、COL4A3またはCOL4A4のいずれかに変異を有すると判定した検査の結果を得る段階をさらに含む、本発明1182の方法。
[本発明1184]
患者が、顕微鏡的血尿を呈する、本発明1107〜1183のいずれかの方法。
[本発明1185]
患者が、血尿を呈する、本発明1184の方法。
[本発明1186]
患者が、微量アルブミン尿をさらに呈する、本発明1107〜1185のいずれかの方法。
[本発明1187]
患者が、アルブミン尿を呈する、本発明1186の方法。
[本発明1188]
尿中のアルブミン濃度が、クレアチニン1mg当たり30μg〜クレアチニン1mg当たり300μgである、本発明1186または1187の方法。
[本発明1189]
尿中のアルブミン濃度が、クレアチニン1mg当たり300μg超である、本発明1186または1187の方法。
[本発明1190]
患者が、タンパク尿をさらに呈する、本発明1107〜1189のいずれかの方法。
[本発明1191]
患者が、顕性タンパク尿を呈する、本発明1190の方法。
[本発明1192]
患者の尿が、複数種のタンパク質の存在を示す、本発明1190または1191の方法。
[本発明1193]
患者の尿が、0.2 mg/g超のタンパク質対クレアチニン比を示す、本発明1190〜1192のいずれかの方法。
[本発明1194]
患者の尿が、1.0 mg/g超のタンパク質対クレアチニン比を示す、本発明1193の方法。
[本発明1195]
患者が、45 mL/分/1.73 m 2 未満のeGFRを有する、本発明1107〜1194のいずれかの方法。
[本発明1196]
患者が、2000 mg/g未満のACRを示す、本発明1195の方法。
[本発明1197]
患者の尿中のタンパク質対クレアチニン比を未処置レベルの50％未満に低下させる、本発明1107〜1196のいずれかの方法。
[本発明1198]
患者の尿中のタンパク質対クレアチニン比を1.0 mg/g未満に低下させる、本発明1107〜1197のいずれかの方法。
[本発明1199]
患者の尿中のアルブミン対クレアチニン比を100 μg/mg未満に低下させる、本発明1107〜1198のいずれかの方法。
[本発明1200]
患者の尿中のアルブミン対クレアチニン比を50 μg/mg未満に低下させる、本発明1199の方法。
[本発明1201]
患者が、75歳未満である、本発明1107〜1200のいずれかの方法。
[本発明1202]
患者が、60歳未満である、本発明1201の方法。
[本発明1203]
患者が、40歳未満である、本発明1202の方法。
[本発明1204]
患者が、30歳未満である、本発明1203の方法。
[本発明1205]
患者が、25歳未満である、本発明1204の方法。
[本発明1206]
患者が、以下の特徴の少なくとも1つを有さない、本発明1107〜1205のいずれかの方法:
(A) 心血管疾患;
(B) 上昇したベースラインB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベル;
(C) 推定糸球体濾過量(eGFR)が< 45 mL/分/1.73 m 2 である;および
(D) > 2000 mg/gに上昇したアルブミン/クレアチニン比(ACR)。
[本発明1207]
患者が、前記特徴のうちの2つを有さない、本発明1206の方法。
[本発明1208]
患者が、前記特徴のうちの3つを有さない、本発明1206の方法。
[本発明1209]
患者が、前記特徴のいずれも有さない、本発明1208の方法。
[本発明1210]
患者が、ヒトである、本発明1107〜1209のいずれかの方法。
[本発明1211]
患者が、男性である、本発明1107〜1210のいずれかの方法。
[本発明1212]
患者が、女性である、本発明1107〜1210のいずれかの方法。
[本発明1213]
化合物の少なくとも一部分が、約8.8、12.9、13.4、14.2、および17.4°に2θの有意な回折ピークを含むX線回折パターン(CuKα)を有する結晶形として存在する、本発明1001〜1212のいずれかの方法。
[本発明1214]
X線回折パターン(CuKα)が、実質的に図1Aまたは図1Bに示すとおりである、本発明1213の方法。
[本発明1215]
化合物の少なくとも一部分が、約13.5°に2θのピークを有する実質的に図1Cに示すとおりのX線回折パターン(CuKα)、およびガラス転移温度(T g )を有する非晶形として存在する、本発明1001〜1212のいずれかの方法。
[本発明1216]
Tg値が、約120℃〜約135℃の範囲である、本発明1215の方法。
[本発明1217]
Tg値が、約125℃〜約130℃の範囲である、本発明1216の方法。
[本発明1218]
治療有効量が、化合物 約0.1mg〜約300mgの一日量である、本発明1001〜1217のいずれかの方法。
[本発明1219]
一日量が、化合物 約0.5mg〜約200mgである、本発明1218の方法。
[本発明1220]
一日量が、化合物 約1mg〜約150mgである、本発明1219の方法。
[本発明1221]
一日量が、化合物 約1mg〜約75mgである、本発明1220の方法。
[本発明1222]
一日量が、化合物 約1mg〜約20mgである、本発明1221の方法。
[本発明1223]
一日量が、化合物 約2.5mg〜約30mgである、本発明1218の方法。
[本発明1224]
一日量が、化合物 約2.5mgである、本発明1223の方法。
[本発明1225]
一日量が、化合物 約5mgである、本発明1223の方法。
[本発明1226]
一日量が、化合物 約10mgである、本発明1223の方法。
[本発明1227]
一日量が、化合物 約15mgである、本発明1223の方法。
[本発明1228]
一日量が、化合物 約20mgである、本発明1223の方法。
[本発明1229]
一日量が、化合物 約30mgである、本発明1223の方法。
[本発明1230]
治療有効量が、体重1kg当たり化合物0.01〜100mgの一日量である、本発明1001〜1217のいずれかの方法。
[本発明1231]
一日量が、体重1kg当たり化合物0.05〜30mgである、本発明1230の方法。
[本発明1232]
一日量が、体重1kg当たり化合物0.1〜10mgである、本発明1231の方法。
[本発明1233]
一日量が、体重1kg当たり化合物0.1〜5mgである、本発明1232の方法。
[本発明1234]
一日量が、体重1kg当たり化合物0.1〜2.5mgである、本発明1233の方法。
[本発明1235]
化合物が、1日当たり単一用量として投与される、本発明1001〜1217のいずれかの方法。
[本発明1236]
化合物が、1日当たり複数用量として投与される、本発明1001〜1217のいずれかの方法。
[本発明1237]
化合物が、経口で、動脈内に、または静脈内に投与される、本発明1001〜1217のいずれかの方法。
[本発明1238]
化合物が、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤または錠剤として製剤化される、本発明1001〜1217のいずれかの方法。
[本発明1239]
化合物が、(i)該化合物および(ii)賦形剤を含む固体分散体として製剤化される、本発明1001〜1217のいずれかの方法。
[本発明1240]
賦形剤が、メタクリル酸-アクリル酸エチル共重合体である、本発明1239の方法。
[本発明1241]
共重合体が、メタクリル酸およびアクリル酸エチルを1:1の比で含む、本発明1240の方法。
[本発明1242]
患者に第2の治療を施す段階をさらに含む、本発明1001〜1241のいずれかの方法。
[本発明1243]
第2の治療が、患者に治療有効量の第2の薬物を投与することを含む、本発明1242の方法。
[本発明1244]
第2の薬物が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、またはアルドステロンアンタゴニストである、本発明1243の方法。
[本発明1245]
アンジオテンシン変換酵素阻害剤が、ラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、キナプリル、シラザプリル、ペリノプリル、またはトランドラプリルである、本発明1244の方法。
[本発明1246]
アンジオテンシン受容体遮断薬が、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、またはエプレサルタンである、本発明1244の方法。
[本発明1247]
アルドステロンアンタゴニストが、スピロノラクトンである、本発明1244の方法。
本開示の他の目的、特徴、および利点は以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本発明の真意および範囲内の様々な変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになることから、本発明の特定の態様を示す詳細な説明および具体例は例示のみを目的として示されると理解すべきである。特定の化合物が1つの特定の一般式に帰することだけで、該化合物が別の一般式にも属することができないことを意味するわけではないことに留意されたい。
以下の図面は、本明細書の一部を形成するものであり、本発明の特定の局面をさらに示すために含まれる。本明細書において提示される具体的な態様の詳細な説明との組み合わせでこれらの図面のうち1つまたは複数を参照することで、本発明をより良く理解することができる。
RTA 402の形態AおよびBのX線粉末回折(XRPD)スペクトル。図1Aは非微粉化形態Aを示し、図1Bは微粉化形態Aを示し、図1Cは形態Bを示す。 BEACON(安全性解析対象集団)における経時的平均eGFR。プラセボ（PBO）患者対バルドキソロンメチル（BARD）患者における処置週単位の経時的平均eGFR観察値。試験薬の患者への最終投与の時点でまたはその前に収集されたeGFRの評価のみを含む。来診日は試験薬の患者への初投与に相対して導き出される。データは平均±標準誤差とする。 BEACON(安全性解析対象集団)におけるバルドキソロンメチル患者対プラセボ患者におけるeGFR低下者の割合。プラセボ（PBO）患者(図3A)対バルドキソロンメチル（BARD）患者(図3B)における処置週単位のeGFRのベースラインからの＜-3、＜-5、または＜-7.5mL/分/1.73m2の変化を示す患者の割合。試験薬の患者への最終投与の時点でまたはその前に収集されたeGFRの評価のみを含む。来診日は試験薬の患者への初投与に相対して導き出される。割合は、各来診日におけるeGFRデータが入手可能な患者の数に対して計算した。図3Aについてデータを有するプラセボ患者の数は、0週で1093、8週で1023、16週で885、24週で726、32週で547、40週で402、および48週で281であった。 BEACON(安全性解析対象集団)におけるバルドキソロンメチル患者対プラセボ患者におけるeGFR低下者の割合。プラセボ（PBO）患者(図3A)対バルドキソロンメチル（BARD）患者(図3B)における処置週単位のeGFRのベースラインからの＜-3、＜-5、または＜-7.5mL/分/1.73m2の変化を示す患者の割合。試験薬の患者への最終投与の時点でまたはその前に収集されたeGFRの評価のみを含む。来診日は試験薬の患者への初投与に相対して導き出される。割合は、各来診日におけるeGFRデータが入手可能な患者の数に対して計算した。図3Bについてデータを有するプラセボ患者の数は、0週で1092、8週で958、16週で795、24週で628、32週で461、40週で345、および48週で241であった。 BEACON(ITT集団)における主要複合転帰イベントまでの時間。ステージ4のCKDを有するT2D患者におけるランダム化二重盲検プラセボ対照第3相試験からの結果(BEACON、RTA402-C-0903)。患者にプラセボ（PBO）または20mgのバルドキソロンメチル（BARD）を1日1回投与した。BEACON EAC Charterに概要が示されるように、分析は、独立機関であるEvent Adjudication Committeeによって陽性判定された、試験薬終了日（SDT）(2012年10月18日)またはその前に生じた末期腎疾患（ESRD）または心血管(CV)死イベントのみを含む。 BEACONにおけるバルドキソロンメチル患者対プラセボ患者における平均血清マグネシウムレベル。プラセボ患者対バルドキソロンメチル患者における処置週単位の経時的平均血清マグネシウムレベル観察値。試験薬の患者への最終投与の時点でまたはその前に収集された血清マグネシウムの評価のみを含む。来診日は試験薬の患者への初投与に相対して導き出される。データは平均±標準誤差とする。上方の線をプラセボとし、下方の線をバルドキソロンメチルとする。 BEACON(安全性解析対象集団)におけるバルドキソロンメチル(BARD)患者対プラセボ（PBO）患者における収縮期血圧（SBP）(図6A)のベースラインからの経時的変化。データは、試験薬の患者への最終投与の時点でまたはその前に収集されたバイタル評価のみを含む。来診日は試験薬の患者への初投与に相対して導き出される。データは平均±標準誤差とする。 BEACON(安全性解析対象集団)におけるバルドキソロンメチル(BARD)患者対プラセボ（PBO）患者における拡張期血圧（DBP）(図6B)のベースラインからの経時的変化。データは、試験薬の患者への最終投与の時点でまたはその前に収集されたバイタル評価のみを含む。来診日は試験薬の患者への初投与に相対して導き出される。データは平均±標準誤差とする。 24時間自由行動下血圧測定(ABPM)サブ試験: バルドキソロンメチル(BARD)患者対プラセボ（PBO）患者における収縮期血圧（SBP）(図7A)および拡張期血圧（DBP）(図7B)のベースラインから4週目までの4週の変化。データは、ベースライン値および4週目 24時間ABPM値を示す患者のみを含む。収縮期血圧の変化は、24時間全体、昼間(午前6時〜午後10時)、または夜間(午後10時〜翌日午前6時)の間に患者の自由行動下血圧測定装置から取得したすべての有効測定値の平均を使用して計算する。データは平均±標準誤差とする。 バルドキソロンメチル(BARD)が投与された健康なボランティアにおける試験1日目および6日目の収縮期血圧のプラセボ補正後のベースラインからの変化。健康なボランティアにおける複数回投与ランダム化二重盲検プラセボ対照Thorough QT試験からの結果(RTA402-C-1006)。患者をプラセボ、20mgもしくは80mgのバルドキソロンメチル、または400mgのモキシフロキサシン(実薬対照)で1日1回、連続6日間処置した。データは、試験1日目および試験6日目のベースラインから投与0〜24時間後までの平均変化(±標準偏差)とする。図8Aは試験1日目のBARD 20mgの投与を示す。 試験6日目のBARD 20mgの投与を示す。 試験1日目のBARD 80mgの投与を示す。 試験6日目のBARD 80mgの投与を示す。 バルドキソロンメチル（BM）が投与された健康なボランティアにおけるQTcFのプラセボ補正後のベースラインからの変化。健康なボランティアにおける複数回投与ランダム化二重盲検プラセボ対照Thorough QT試験からの結果(RTA402-C-1006)。バルドキソロンメチル(図9Aおよび図9Bでそれぞれ20mgまたは80mg)が投与された対象におけるQTcF間隔の変化を、連続6日間のプラセボ処置を受けた患者における変化に対して示す。データは試験6日目の投与0〜24時間後に評価した平均値±90% CIとし、ここで90% CIの上限は片側95%上側信頼限界に等しい。10ミリ秒閾値参照線が上側信頼限界に関連している。 ASCENDにおける体液過負荷イベントのKaplan-Meierプロット(図10A)。ASCENDにおけるアボセンタン（Avosentan）体液過負荷イベントおよびBEACONにおける心不全に関する最初のイベントまでの時間の分析。ASCENDにおけるアボセンタン体液過負荷イベントは、現地研究者の有害事象報告から取得した。体液過負荷を示す有害事象形態に関する個々の徴候および症状は心不全、浮腫、体液過負荷、体液貯留、多血、呼吸困難、胸水貯留および心膜液貯留、腹水症、体重増加、肺水泡音、および肺水腫を含んだ。BEACON EAC Charterに概要が示されるように、分析は、独立機関であるEvent Adjudication Committeeによって陽性判定された、試験薬終了日(2012年10月18日)またはその前に生じた心不全イベントのみを含む。 BEACON(ITT集団)における心不全イベントのKaplan-Meierプロット(図10B)。ASCENDにおけるアボセンタン体液過負荷イベントおよびBEACONにおける心不全に関する最初のイベントまでの時間の分析。ASCENDにおけるアボセンタン体液過負荷イベントは、現地研究者の有害事象報告から取得した。体液過負荷を示す有害事象形態に関する個々の徴候および症状は心不全、浮腫、体液過負荷、体液貯留、多血、呼吸困難、胸水貯留および心膜液貯留、腹水症、体重増加、肺水泡音、および肺水腫を含んだ。BEACON EAC Charterに概要が示されるように、分析は、独立機関であるEvent Adjudication Committeeによって陽性判定された、試験薬終了日(2012年10月18日)またはその前に生じた心不全イベントのみを含む。 BEACON(ITT集団)における心不全による最初の入院または心不全イベントによる死亡までの時間。BEACON EAC Charterに概要が示されるように、分析は、独立機関であるEvent Adjudication Committeeによって陽性判定された、試験薬終了日(SDT)(2012年10月18日)またはその前に生じた心不全イベント（HF）のみを含む。上方の線をバルドキソロンメチル（BARD）とし、下方の線をプラセボ（PBO）とする。 BEACONにおけるバルドキソロンメチル患者対プラセボ患者の全生存率。ステージ4のCKDを有するT2D患者におけるランダム化二重盲検プラセボ対照第3相試験からの結果(BEACON、RTA402-C-0903)。患者にプラセボまたは20mgのバルドキソロンメチルを1日1回投与した。分析は、データベースロック(2013年3月4日)の前に生じたすべての死亡を含む。上方の線をバルドキソロンメチル（BARD）とし、下方の線をプラセボ（PBO）とする。
例示的態様の説明
一局面では、本発明は、バルドキソロンメチルおよびその類似体を使用する患者において、アルポート症候群またはその症状を治療するため、もしくは予防するため、またはアルポート症候群の症状の発症を予防するための、新規方法を提供する。本発明のこれらのおよび他の局面を以下でさらに詳細に説明する。
I. バルドキソロンメチルでの処置から除外すべき患者の特徴
いくつかの臨床試験は、バルドキソロンメチルでの処置によって腎機能(推定糸球体濾過量、つまりeGFRを含む)、インスリン抵抗性、および内皮機能障害のマーカーが改善されることを示した(Pergola et al., 2011)。これらの観察に基づいて、ステージ4のCKDおよび2型糖尿病の患者におけるバルドキソロンメチルの大規模第3相試験(BEACON)が開始された。BEACON試験における主要エンドポイントは末期腎疾患(ESRD)への進行と総死亡との複合とした。この試験は、バルドキソロンメチルで処置された患者の群における過剰の重度有害事象および死亡が理由で終了した。
以下で説明するように、BEACON試験からのデータに関するその後の分析は、大部分の重度有害事象および死亡が心不全を包含しており、(a) B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)のベースラインレベルの上昇(例えば＞200pg/mL); (b) ベースラインeGFR＜20; (c) 左心疾患の病歴; (d) 高いベースラインアルブミン対クレアチニン比(ACR; 例えばディップスティック蛋白尿3+により規定される＞300mg/g); および(e) 高齢(例えば＞75歳)を含む1つまたは複数の危険因子の存在と非常に相関していることを示した。分析は、バルドキソロンメチル処置の最初の3〜4週間における急性体液過負荷の発生に心不全イベントがおそらく関連していること、およびこれが潜在的には腎臓中のエンドセリン1シグナル伝達の阻害が理由であることを示した。ステージ4のCKD患者におけるエンドセリン受容体アンタゴニストに関する以前の試験は、BEACON試験において見られたパターンと非常に類似した有害事象および死亡のパターンが理由で終了した。その後の非臨床試験では、バルドキソロンメチルが生理学的に関連性のある濃度で、腎近位尿細管上皮細胞中でエンドセリン1発現を阻害し、ヒトメサンギウム細胞および内皮細胞中でエンドセリン受容体発現を阻害することが確認された。したがって、エンドセリンシグナル伝達の阻害による有害事象の危険性がある患者は、バルドキソロンメチルの今後の臨床的使用から除外すべきである。
本発明は、重要な寄与因子としての糸球体基底膜の改変を含むアルポート症候群を処置する新規方法に関する。本発明はまた、そのような障害の処置用の薬学的組成物の調製に関する。本発明のいくつかの態様では、処置対象の患者はいくつかの基準に基づいて選択される: (1) 重要な寄与因子としての内皮機能障害を包含する障害があると診断されること; (2) B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)のレベルの上昇の欠如(例えばBNP価は＜200pg/mLでなければならない); (3) 慢性腎疾患の欠如(例えばeGFR＞60)または進行慢性腎疾患の欠如(例えばeGFR＞45); (4) 左側心筋症の病歴の欠如; および(5) 高ACRの欠如(例えばACRは＜300mg/g以下)。本発明のいくつかの態様では、2型糖尿病と診断された患者が除外される。本発明のいくつかの態様では、がんと診断された患者が除外される。いくつかの態様では、高齢(例えば＞75歳)の患者が除外される。いくつかの態様では、患者は、体液過負荷を示唆する急速な体重増加について綿密にモニタリングされる。例えば、患者は、処置の最初の4週間毎日体重測定し、5ポンドを超える増加が観察される場合は処方医に連絡を取るように指示されることがある。
A. BEACON試験
1. 試験の設計
「慢性腎疾患および2型糖尿病の患者におけるバルドキソロンメチル評価: 腎イベントの発生」(BEACON)と題する試験402-C-0903は、ステージ4の慢性腎疾患および2型糖尿病の患者においてバルドキソロンメチル(BARD)の有効性および安全性をプラセボ(PBO)と比較するように設計された、第3相ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群多国籍多施設試験であった。合計2,185名の患者をバルドキソロンメチル(20mg)またはプラセボの1日1回の投与に対して1:1でランダム化した。試験の主要有効性エンドポイントは、末期腎疾患(ESRD; 慢性透析の必要性、腎移植、もしくは腎臓死)または心血管(CV)死として規定される複合エンドポイントにおける、最初のイベントまでの時間とした。試験は3つの副次有効性エンドポイントを有した: (1) 推定糸球体濾過量(eGFR)の変化; (2) 心不全による最初の入院または心不全による死亡までの時間; および(3) 非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心不全による入院、または心血管死からなる複合エンドポイントの最初のイベントまでの時間。
BEACON患者のサブセットは、自由行動下血圧測定(ABPM)および24時間採尿を含む、さらなる24時間評価に同意した。独立機関のEvents Adjudication Committee(EAC)は、試験処置割当に対して盲検化されており、腎イベント、心血管イベント、および神経イベントが主要エンドポイントおよび副次エンドポイントの所定の規定に適合しているか否かを評価した。IDMCは、独立系の統計グループに支援された外部の臨床専門家からなり、非盲検の安全性データを試験全体を通じてレビューし、適宜勧告を行った。
2. 集団の人口統計およびベースライン特性
表1は、BEACONに登録された患者の選択された人口統計的特性およびベースライン特性に関する統計の概要を提示する。人口統計的特性は2つの処置群を通じて同等であった。すべての処置群の合計で、平均年齢は68.5歳であり、患者の57%は男性であった。バルドキソロンメチル群はプラセボ群に比べて75歳以上の年齢サブグループの患者がわずかに多かった(バルドキソロンメチル群中27%に対してプラセボ群中24%)。両処置群を通じた平均体重およびBMIはそれぞれ95.2kgおよび33.8kg/m2であった。ベースライン腎機能は2つの処置群において概して同様であった。平均ベースラインeGFRは4変数Modified Diet in Renal Disease(MDRD)式によって測定され、22.5mL/分/1.73m2であり、幾何平均アルブミン/クレアチニン比(ACR)は処置群の合計で215.5mg/gであった。
（表１）BEACON(ITT集団)におけるバルドキソロンメチル(BARD)患者対プラセボ(PBO)患者の選択された人口統計およびベースライン特性
Figure 0006633812
Figure 0006633812
患者にプラセボまたは20mgのバルドキソロンメチルを1日1回投与した。
B. BEACONの結果
1. eGFRに対するバルドキソロンメチルの効果
バルドキソロンメチル処置患者およびプラセボ処置患者の平均eGFR値を図2に示す。概して、バルドキソロンメチル患者ではeGFRの増加が予測され、この増加は処置4週目までに生じ、48週目までベースラインを超えたままであった。対照的に、概してプラセボ処置患者ではベースラインから変化しなかったかまたはベースラインからわずかに減少した。バルドキソロンメチル処置患者中のeGFR低下を示す患者の比率はプラセボ処置患者に比べて有意に減少した(図3A〜B)。1年間の処置後にBEACONにおいて観察されたeGFR軌道および低下者の比率は、BEAM試験(RTA402-C-0804)からのモデル予測および結果と一致していた。表2に示すように、腎障害および尿路障害の重篤有害事象(SAE)を経験した患者の数は、バルドキソロンメチル群の方がプラセボ群よりも少なかった(それぞれ52名対71名)。さらに、以下のセクションで説明するように、バルドキソロンメチル群において観察されたESRD事象はプラセボ群におけるよりもわずかに少なかった。まとめると、これらのデータは、バルドキソロンメチル処置が腎臓の状態を急性的または経時的に悪化させることはなかったことを示唆している。
（表２）BEACONにおける各プライマリー器官別大分類(安全性解析対象集団)内の試験治療下で発現した重篤有害事象の発生率
Figure 0006633812
表は、試験薬の患者への最終投与後30日を過ぎて発症した重篤有害事象のみを含む。列ヘッダの数値および共通因子は安全性解析対象集団内の患者の数である。各患者は各器官別大分類および基本語において多くとも1回計数される。
2. BEACONにおける主要複合転帰
表3は、試験終了日(2012年10月18日)またはその前に生じた、判定済み主要エンドポイントの概要を示す。最初の複合主要イベントまでの時間の分析のプロット(図4)に示されるように、バルドキソロンメチル処置群におけるESRDイベントの数がプラセボ処置群に比べてわずかに減少したにもかかわらず、心血管死イベントのわずかな増加が理由で、複合主要エンドポイントの数は2つの処置群において同等であった(HR＝0.98)。
（表３）BEACON(ITT集団)におけるバルドキソロンメチル(BARD)患者対プラセボ(PBO)患者における判定済み主要エンドポイント
Figure 0006633812
a ハザード比(バルドキソロンメチル/プラセボ)および95%信頼区間(CI)を、処置群、連続ベースラインeGFR、および連続ベースライン対数ACRを共変数とするCox比例ハザードモデルを使用して評価した。イベント時間のタイを処理するBreslowの方法を使用した。
b 処置群の比較ではSASのタイプ3カイ二乗検定、およびCox比例ハザードモデルにおける処置群変数に関連する両側p値を使用した。
C. 心不全および血圧に対するバルドキソロンメチルの効果
1. BEACONにおける判定済み心不全
表4におけるデータは、処置群および判定済み心不全イベントの発生によって層別化されたBEACON患者の人口統計パラメータおよび選択された臨床検査パラメータの事後分析を提示する。心不全の患者の数は最終連絡日までのすべてのイベントを含む(ITT集団)。
判定済み心不全イベントを有する患者のベースライン特性の比較は、バルドキソロンメチル処置心不全患者およびプラセボ処置心不全患者がいずれも、心血管疾患および心不全の前病歴を有していた傾向が比較的高く、B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)およびFredericia補正法によるQTc間隔(QTcF)の比較的高いベースライン値を示すことを明らかにした。心不全の危険性はバルドキソロンメチル処置患者においてより高かったが、これらのデータは、両群における心不全の発生が心不全の伝統的な危険因子に関連しているようであったことを示唆している。心不全イベントを有するバルドキソロンメチル処置患者におけるベースラインACRは、心不全イベントを有さない同患者よりも有意に高かった。また注目すべきことに、両処置群における心不全を経験した患者におけるBNPの平均ベースラインレベルは、有意に上昇しており、これらの患者がランダム化前におそらく体液を貯留していて無症候性心不全であったことを示唆した。
（表４）心不全状態によって層別化されたバルドキソロンメチル患者対プラセボ患者の選択された人口統計的特性およびベースライン特性
Figure 0006633812
a HFを有するBARD患者対HFを有さないBARD患者についてp＜0.05
b HFを有するPBO患者対HFを有さないPBO患者についてp＜0.05
c HFを有するBARD患者対PBO患者についてp＜0.05
2. BNP増加に関連する臨床パラメータの評価
体液貯留のサロゲートとして、事後分析を、BNPデータがベースラインおよび24週目において入手可能な患者のサブセットに対して行った。バルドキソロンメチル群の患者は、プラセボ群の患者よりも有意に大きなBNPの増加を経験した(平均±標準偏差: 225±598対34±209pg/mL、p＜0.01)。また、24週目において、BNPの増加を示すバルドキソロンメチル処置患者の比率がプラセボ処置患者に比べて高いことが認められた(表5)。
24週目のBNP増加はベースラインBNP、ベースラインeGFR、eGFRの変化、またはACRの変化に関連していないようであった。しかし、バルドキソロンメチル処置患者に限れば、ベースラインACRはBNPのベースラインからの24週目の変化と有意に相関していた。このことは、体液貯留の傾向が、eGFRによって評価される腎機能の一般的変化にではなく、アルブミン尿状態によって規定される腎機能障害のベースライン重症度に関連しうることを示唆している(表6)。
さらに、これらのデータは、ナトリウムおよび水分の制御が尿細管中で生じることから、本来的に糸球体性であるeGFRの増加が解剖学的に別個のものであることを示唆している。
（表５）24週目のBNPのベースラインからの変化によって層別化されるバルドキソロンメチル患者対プラセボ患者のBNP値およびeGFR値の分析
Figure 0006633812
BEACONにおける24週目のBNPの変化の事後分析。
（表６）BEACONにおけるバルドキソロンメチル患者対プラセボ患者における24週目のBNPのベースラインからの変化とACRとの間の相関
Figure 0006633812
BEACONにおける24週目のBNPの変化の事後分析。ベースラインおよび24週目のBNP値を伴う患者のみが分析に含まれた。
3. 血清電解質
24時間採尿を行う患者のサブセットについて、血清カリウムまたは血清ナトリウム中で臨床的に有意な変化は認められなかった(表7)。バルドキソロンメチル処置患者中の血清マグネシウムレベルの変化は、以前の試験において観察された変化と一致していた(図5)。
（表７）24時間ABPMサブ試験バルドキソロンメチル患者対プラセボ患者における血清電解質のベースラインからの4週目の変化
Figure 0006633812
データは、24時間ABPMサブ試験に登録されたBEACON患者のみを含んだ。血清電解質値の変化は、ベースラインおよび4週目のデータを示す患者についてのみ計算した。* 各処置群内の4週目の値対ベースライン値についてp＜0.05; † BARD患者対PBO患者における4週目の変化についてp＜0.05。
4. 24時間採尿
患者のサブセットは、選択された来診日での自由行動下血圧測定(ABPM)および24時間採尿に関するさらなる24時間評価(サブ試験)に同意した。BEACONサブ試験患者からの尿ナトリウム排泄データは、バルドキソロンメチル処置患者において尿量およびナトリウム排泄が4週目にベースラインに比べて臨床的に有意に減少したことを明らかにした(表8)。これらの減少は、プラセボ処置患者において観察された尿量および尿ナトリウムの4週間目の変化とは有意に異なっていた。また注目すべきことに、血清マグネシウムの減少は腎臓中のマグネシウムの損失に関連しなかった。
さらに、バルドキソロンメチルを8週間投与した2型糖尿病およびステージ3b/4のCKDの患者における薬物動態試験(402-C-1102)では、ステージ4のCKDの患者はステージ3bのCKD患者よりも有意に大きな尿ナトリウムおよび水分の排泄の減少を示した(表9)。
（表８）24時間ABPMサブ試験バルドキソロンメチル患者対プラセボ患者における24時間尿量、尿ナトリウム、および尿カリウムのベースラインからの4週目の変化
Figure 0006633812
データは、24時間ABPMサブ試験に登録されたBEACON患者のみを含んだ。4週目の変化は、ベースラインおよび4週目のデータを示す患者についてのみ計算した。* 各処置群内の4週目の値対ベースライン値についてp＜0.05; † BARD患者対PBO患者における4週目の変化についてp＜0.05。
（表９）CKD重症度によって群分けしたバルドキソロンメチル処置患者における24時間尿量および24時間尿ナトリウムのベースラインからの8週目の変化(患者薬物動態試験による)
Figure 0006633812
患者を1日1回のバルドキソロンメチル20mgで連続56日間処置し、処置後追跡来診を試験84日目に行った。データは平均とする。データはベースラインおよび8週目のデータを示す患者を含む。
5. EAC判定パケットからの病院記録
BEACONにおけるベースライン後評価は4週目に最初にスケジュールされた。多くの心不全イベントが4週目以前に生じたことから、これらの患者を特徴づけるために臨床データベースが提供する情報には限りがある。4週目以前に生じた心不全症例に関するEAC症例パケットの事後レビューを行うことで、最初の心不全イベントの時点で収集された臨床データ、バイタルデータ、臨床検査データ、および画像診断データを評価した(表10および表11)。
これらの記録の検討によって、ランダム化直後の急速な体重増加、呼吸困難および起座呼吸、末梢性浮腫、画像診断時の中枢性肺水腫、高血圧および高心拍数、ならびに駆出率の保存に関する一般的な報告が明らかになった。データは、心不全が、駆出率の保存および高血圧と同時に発生する急速な体液貯留によって引き起こされたことを示唆している。駆出率の保存は、心室硬化および拡張期弛緩障害に由来する拡張機能障害によって引き起こされる心不全の臨床的特性と一致している。この一連の徴候および症状は、心臓ポンプ機能の衰弱または収縮障害が理由で生じる、駆出率の減少を伴う心不全の臨床的特性とは異なる(Vasan et al., 1999)。したがって、おそらくは、心室が硬化しかつ腎予備能が最小になった患者における急速な体液蓄積によって、肺内への体液逆流の増加および上記の臨床症状が生じた。
臨床データベースからのベースライン中央臨床検査値を、心不全での入院時に得られ、EACパケットに含まれた現地臨床検査値と比較した。ランダム化後最初の4週間以内に心不全イベントが生じたバルドキソロンメチル処置患者において血清クレアチニン濃度、ナトリウム濃度、およびカリウム濃度が変化しなかったことは(表11)、心不全が急性腎機能低下または急性腎傷害に関連しなかったことを示唆している。全体として、臨床データは、心不全の病因が、直接的な腎毒性効果または心毒性効果により引き起こされるものではなく、ナトリウムおよび体液貯留が理由である可能性がより高いことを示唆している。
（表１０）処置の最初の4週間以内に心不全イベントが生じたバルドキソロンメチル患者対プラセボ患者の心血管パラメータの事後分析
Figure 0006633812
BEACONにおける心不全症例の事後分析。ベースラインでのバイタルサインは3つの標準カフ測定値の平均から計算する。HF入院からのバイタルサインは、EAC判定パケットに含まれた入院時診療記録から収集されたものであり、異なるBPモニタリング機器を使用した特異的評価を表す。LVEFはHF入院中にのみ評価する。HF入院のタイミングはイベント開始日および処置開始日から計算され、各患者毎に0週目〜4週目と変動する。
（表１１）処置の最初の4週間以内に心不全イベントが生じたバルドキソロンメチル患者対プラセボ患者の血清電解質の事後分析
Figure 0006633812
BEACONにおける心不全症例の事後分析。ベースライン臨床化学検査値を中央臨床検査室において評価する。HF入院からの臨床化学検査値は、EAC判定パケットに含まれた入院時診療記録から収集されたものであり、異なる現地臨床検査室において行われた評価を表す。
6. BEACONにおける血圧
各来診日に収集された三つ組の標準化血圧カフ測定値の平均に基づく、バルドキソロンメチル処置患者およびプラセボ処置患者の収縮期血圧および拡張期血圧のベースラインからの平均変化を図6A〜Bに示す。バルドキソロンメチル群における血圧はプラセボ群に比べて上昇し、4週目(最初のランダム化後評価)までにバルドキソロンメチル群において収縮期血圧の平均上昇1.9mmHgおよび拡張期血圧の平均上昇1.4mmHgが認められた。収縮期血圧(SBP)の上昇が32週目までに減衰するようであった一方、拡張期血圧(DBP)の上昇は持続した。
バルドキソロンメチル処置患者における4週目のSBPおよびDBPがプラセボ処置患者に比べて上昇していたことは、ABPM測定においていっそう明らかであった(図7A〜B)。この規模の差は、使用した異なる技術、またはABPMサブ試験患者におけるベースライン特性の差が理由である可能性がある。ABPMサブ試験における患者は集団全体よりも高いベースラインACRを示した。にもかかわらず、データは、バルドキソロンメチルがBEACON患者集団において血圧を上昇させたことを示している。
7. 以前のCKD試験における血圧変化
ステージ3b〜4のCKDを有する2型糖尿病患者におけるオープンラベル用量範囲試験(402-C-0902)において、2.5〜30mgの範囲の用量のバルドキソロンメチル(BEACONにおいて使用される非晶質分散製剤)での連続85日間の処置の後に、任意の個々の用量レベルでの用量に関連する血圧変化の傾向は認められなかった。CKDステージによって層別化された血圧データの事後分析は、ステージ4のCKDを有するバルドキソロンメチル処置患者がベースラインレベルに対する血圧の上昇を示す傾向があり、効果が3つの最高用量群において最も顕著であり、一方、ステージ3bのCKDを有するバルドキソロンメチル処置患者が明白な変化を示さなかったことを示唆している(表12)。CKDステージによって層別化された用量群の標本サイズは小さいが、これらのデータは、血圧に対するバルドキソロンメチル処置の効果がCKDステージに関連しうることを示唆している。
薬物の初期結晶製剤を使用しかつ滴定デザイン法を使用したバルドキソロンメチルを用いる第2b相試験(BEAM、402-C-0804)からの血圧値は非常に有益であり、いくつかのバルドキソロンメチル処置群において上昇が認められたにもかかわらず、用量に関連する血圧の明らかな傾向は観察されなかった。
（表１２）ベースラインCKDステージによって層別化された、バルドキソロンメチルを投与された2型糖尿病およびステージ3b〜4のCKDを有する患者の収縮期血圧および拡張期血圧のベースラインからの変化
Figure 0006633812
患者に2.5、5、10、15、または30mg量のバルドキソロンメチルを1日1回85日間投与した。
8. 健康なボランティアにおける血圧およびQTcF
健康なボランティアにおいて行った別のThorough QT試験において、集中血圧モニタリングを使用した。1日1回6日間の投与後、両バルドキソロンメチル処置群、すなわちBEACONにおいても試験された治療量20mgが投与された群、および超治療量80mgが投与された群において、血圧の変化はプラセボ処置患者において観察された変化と異なっていなかった(図8A〜D)。20または80mgで6日間の処置後、プラセボ補正QTcF変化(ΔΔQTcF)によって評価されたように、バルドキソロンメチルはQTcFを増加させなかった(図9A〜B)。
また、バルドキソロンメチルを非CKD疾患設定で試験した。腫瘍患者におけるバルドキソロンメチルの初期臨床試験(RTA 402-C-0501、RTA 402-C-0702)において、5〜1300mg/日(結晶製剤)の範囲の用量での連続21日間の処置後、すべての処置群にわたって血圧の平均変化は観察されなかった。同様に、肝機能障害の患者におけるランダム化プラセボ対照試験(RTA 402-C-0701)において、5および25mg/日(結晶製剤)の用量での連続14日間のバルドキソロンメチル処置によって、収縮期血圧および拡張期血圧の平均減少が生じた(表13)。
まとめると、これらのデータは、ベースライン心血管罹患率またはステージ4のCKDを有さない患者において、バルドキソロンメチルがQT間隔を延長せず、血圧上昇を引き起こさないことを示唆している。
（表１３）バルドキソロンメチルで処置された肝機能障害の患者における血圧のベースラインからの変化
Figure 0006633812
9. 心不全の概要および分析
心不全イベントを有する患者のベースライン特性の比較は、心不全の危険性がバルドキソロンメチル処置患者においてより高いが、心不全を有するバルドキソロンメチル処置患者およびプラセボ処置患者がいずれも、心血管疾患および心不全の前病歴を有していた傾向が比較的高く、概して比較的高いベースラインACR、BNP、およびQTcFを示すことを明らかにした。したがって、おそらく、これらの患者における心不全の発生は、心不全の伝統的な危険因子に関連していた。さらに、心不全の患者の多くは、その高いベースラインBNPレベルが示すように、ランダム化前に無症候性心不全であった。
ランダム化後の体液貯留のサロゲートとして、BNPデータが入手可能な患者のサブセットについて事後分析を行ったところ、バルドキソロンメチル処置群における24週目の増加はプラセボ処置群に比べて有意に大きく、バルドキソロンメチル処置群におけるBNP増加はベースラインACRと直接相関していた。BEACON ABPMサブ試験患者からの尿ナトリウム排泄データは、バルドキソロンメチル処置患者のみにおいて尿量およびナトリウム排泄が4週目にベースラインに比べて臨床的に有意に減少したことを明らかにした。別の試験では、尿ナトリウムレベルおよび水分排泄は、ステージ4のCKD患者において減少したが、ステージ3bのCKD患者においては減少しなかった。まとめると、これらのデータは、バルドキソロンメチルがナトリウムおよび水分の取扱いに差次的に影響し、これらの貯留がステージ4のCKDの患者においてより顕著であることを示唆している。
体液貯留のこの表現型と一致して、入院時診療記録に示された心不全イベントに関する叙述的記載の事後レビューは、研究者からの事例報告と共に、バルドキソロンメチル処置患者における心不全イベントが、急速な体液重量の増加の後にしばしば生じており、急性腎代償不全または心代償不全に関連しなかったことを示している。
BEACONにおいて標準化血圧カフモニタリングによって測定されたように、全体的体液量状態を示すものである血圧変化も、バルドキソロンメチル群において、プラセボ群に比べて増加した。健康なボランティアの試験における予め規定された血圧分析は収縮期血圧または拡張期血圧の変化を示さなかった。バルドキソロンメチルを用いて行った第2相CKD試験の治療企図(ITT)分析は血圧の明らかな変化を示さなかったが、これらの試験の事後分析は、収縮期血圧および拡張期血圧の増加がいずれもCKDステージに依存することを示唆している。まとめると、これらのデータは、血圧に対するバルドキソロンメチル処置の効果がCKDの疾患重症度に関連しうることを示唆している。
したがって、尿電解質、BNP、および血圧のデータは集合的に、バルドキソロンメチル処置が、体液量状態に差次的に影響しうるものであり、健康なボランティアまたは初期ステージのCKD患者においては臨床的に検出可能な効果を示さない一方で、より進行した腎機能障害を有する患者およびベースラインで心不全に関連する伝統的な危険因子を有する患者においては体液貯留をおそらく促進するということを裏づけている。eGFRの増加はおそらく糸球体性の効果が理由であり、一方、ナトリウムおよび水分の制御に対する効果は本来的に尿細管性である。eGFRの変化が心不全と相関していなかったことから、データは、eGFRに対する効果ならびにナトリウムおよび水分の制御に対する効果が解剖学的および薬理学的に別個のものであることを示唆している。
バルドキソロンメチル処置による心不全および関連有害事象の危険性の増加は、以前の試験においては観察されなかった(表14)。しかし、バルドキソロンメチルに関する研究において登録された患者が10倍少なかったことから、危険性の増加は、存在したとしても検出不能であった可能性がある。さらには、BEACONへの登録は、ステージ3bのCKDの患者に比べて心血管イベントの危険性が高いことで知られる集団であるステージ4のCKDの患者に限定された。したがって、BEACON集団の腎疾患の進行した性質および心血管の著しい危険負荷(低いベースラインeGFRレベル、高いベースラインACRレベル、および高いベースラインBNPレベルなどのマーカーによって明らかになる)は、心血管イベントの観察されたパターンにおけるおそらく重要な因子であった。
BEACONにおける主要エンドポイントと体液過負荷の伝統的な危険因子の臨床的に有意な閾値との間の関係をさらに検討するために、さらなる事後分析を行った。最も危険性が高い患者を除外しかつBEACONから得られる転帰を調査するために、これらの危険因子に関連する様々な適格基準を適用した。20mL/分/1.73m2以下のeGFRを有する患者、顕著に上昇した蛋白尿レベルを有する患者、および75歳を超える患者または200pg/mLを超えるBNPを有する患者の排除を含む、選択された基準の組み合わせによって、観察された不均衡が抑制される(表15)。また、これらの同じ基準をSAEに適用することで、認められた不均衡が有意に改善されるかまたは抑制される(表16)。まとめると、これらの発見は、バルドキソロンメチルを用いる臨床試験用の将来の選択基準におけるこれらのおよび他の腎および心血管危険性マーカーの有用性を示唆している。
（表１４）バルドキソロンメチルを用いる慢性腎疾患の先行試験において観察されたプライマリー器官別大分類(SOC)毎の心不全に関連する試験治療下で発現した有害事象1の頻度
Figure 0006633812
Figure 0006633812
402-C-0804では、患者にバルドキソロンメチル(結晶製剤)25、75、150mgまたはプラセボを1日1回52週間投与した。RTA402-C-0903では、患者に2.5、5、10、15、または30mg量のバルドキソロンメチル(SDD製剤)を1日1回85日間投与した。
1 BEACON EAC Charter(提出番号133、2012年2月2日付)に概要が示された心不全に関する標準化MedDRAクエリーに一致する基本語を伴う有害事象
（表１５）BEACONにおける主要エンドポイント、心不全、および総死亡に対する選択されたベースライン特性を有する患者を除外することの効果
Figure 0006633812
BEACONにおける転帰の事後分析。心不全、総死亡および心血管死、ならびにESRDの患者の観察総数は最終連絡日までのすべてのイベントを含む(ITT集団)。
（表１６）BEACON(ITT集団)におけるプライマリーSOC毎の試験治療下で発現した重篤有害事象に対する選択されたベースライン特性を有する患者を除外することの効果
Figure 0006633812
Figure 0006633812
BEACONにおける試験治療下で発現した重篤有害事象の事後分析。イベント総数は、試験薬の患者への最終投与後30日以内に発症したSAEのみを含む。
D. BEACONにおける体液過負荷の潜在的機構
これまでのセクションにおいて提示されたデータは、薬物投与とは無関係に心不全を発生させる危険性が最も高い患者のサブセットにおいて、バルドキソロンメチルが体液貯留を促進することを示唆している。データは、効果が急性または慢性の腎毒性または心毒性に関連していないことを示唆している。したがって、体液量状態に影響する既定の腎機構の包括的リスト(表17)を調査することで、バルドキソロンメチルについて観察された臨床表現型にいずれかの病因が一致したか否かを決定した。
初期研究は、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系のおこりうる活性化に重点を置いた。この経路の活性化は血清カリウムを腎排泄の増加により減少させる。しかし、バルドキソロンメチルはBEACONサブ試験において血清カリウムに影響せず、尿カリウムをわずかに減少させた(表7)。
バルドキソロンメチルが血清マグネシウムおよび他の電解質に影響することから、研究された別の潜在的な機構は、経尿細管イオン勾配の変化がナトリウム再吸収および結果的な水分再吸収を生じさせた可能性があるか否かであった。しかし、この機構はカリウム制御も包含しており、ベースライン血清マグネシウムは体液貯留または心不全での入院に関連しているようではなかった。
BEACONにおいては、表16に列挙された理由で他の病因が除外された後、エンドセリンシグナル伝達の抑制が、バルドキソロンメチル処置の効果と一致した体液量制御の主要な残存する潜在的機構となった。したがって、BEACON試験において観察された体液貯留の潜在的な理由としてのエンドセリン経路の調節についての広範な研究を行った。
（表１７）体液量状態に影響する既定の腎機構
Figure 0006633812
Figure 0006633812
体液貯留の機構および特性。
1. エンドセリン系の調節
公知のエンドセリン経路モジュレーターの効果をBEACONと比較するための最も直接的に類似した臨床データは、エンドセリン受容体アンタゴニスト(ERA)であるアボセンタン(avosentan)を用いるデータである。血清中クレアチニンの最初の倍加、ESRD、または死亡までの時間を評価するための大規模アウトカム試験であるASCEND試験において、糖尿病性腎症を有するステージ3〜4のCKD患者においてアボセンタンを試験した(Mann et al., 2010)。この試験におけるベースラインeGFRはBEACONにおける平均ベースラインeGFRをわずかに超えたが、ASCEND試験における患者はBEACONの約7倍高い平均ACRを有していた(表18)。したがって、全体的心血管危険性プロファイルは2つの試験の間でおそらく同様であった。
BEACONと同様に、ASCEND試験は、心不全入院および体液過負荷イベントの初期不均衡が理由で早期に終了した。重要なことに、アボセンタン誘導性体液過負荷に関連する、重篤および非重篤有害事象を含む有害事象は、処置の最初の1ヶ月以内に増加した(図10A〜B)。
ASCEND試験における主要エンドポイントの検討によって、うっ血性心不全(CHF)の危険性の約3倍の増加、および死亡の中程度な有意ではない増加が明らかになる。さらに、ESRDイベントの数の小さな減少も観察された。BEACON試験は同様の知見を示したが、心不全イベントの発生率がより低かった。にもかかわらず、これら2つの試験は臨床症状、および心不全のタイミング、ならびに他の主要エンドポイントに対する影響に関する、顕著な類似性を示した(表19)。
（表１８）ASCEND*およびBEACON(ITT集団)における患者の選択された人口統計特性およびベースライン特性
Figure 0006633812
*アンジオテンシン変換酵素阻害および/またはアンジオテンシン受容体遮断の継続に加えてアボセンタン(25もしくは50mg)またはプラセボを受けた2型糖尿病および顕性腎症を有する1392名の患者のランダム化二重盲検プラセボ対照試験からの結果(ASCEND)。
（表１９）ASCENDおよびBEACON(ITT集団)における死亡、末期腎疾患、または心不全の発生率
Figure 0006633812
ASCENDおよびBEACONにおける判定されたCHF、死亡、およびESRDイベントの発生率。ASCENDにおいて、イベントがCHFとして認定されるには、患者は心不全の典型的な徴候および/または症状を有し、かつCHFの新規治療を受け、かつ病院に少なくとも24時間入院しなければならなかった。ESRDは透析もしくは腎移植の必要性、またはeGFR＜15mL/分/1.73m2として規定された。BEACONにおける割合は、最終連絡日までのすべてのCHFおよびESRDイベント、ならびにデータベースロック時点(2013年3月21日)での総死亡数を含む。BEACONにおけるESRDは慢性透析、腎移植の必要性、または腎臓死として規定された。心不全のさらなる詳細および定義はBEACON EAC Charterに概要が示される。* p＜0.05対プラセボ。
2. エンドセリン受容体アンタゴニスト誘導性体液過負荷の機構
体液過負荷におけるエンドセリンを広範に研究した。マウスにおけるノックアウトモデルの使用を通じて、研究者は、エンドセリン経路の急性破損と、それに続く食塩負荷とが体液過負荷を促進することを示した。エンドセリン1(ET-1)、エンドセリン受容体A型(ETA)、エンドセリン受容体B型(ETB)、またはETAとETBとの組み合わせの特異的ノックアウトはいずれも、患者におけるERA媒介性体液過負荷と一致した臨床表現型を有する動物における体液過負荷を促進することが示された。これらの効果は上皮性ナトリウムチャネル(ENaC)の急性活性化によって引き起こされ、ENaCは腎臓の集合管中で発現され、そこでENaCはナトリウムを再吸収し、体液貯留を促進する(Vachiery and Davenport, 2009)。
3. ヒトにおける血漿エンドセリン1と尿エンドセリン1との間の関係
ステージ5のCKD〜超正常(8〜131mL/分/1.73m2)の範囲のeGFR値を有するヒトにおけるエンドセリン1(ET-1)の血漿レベルおよび尿レベルの評価が既に報告されている(Dhaun et al., 2009)。血漿レベルは有意にeGFRと逆相関したが、曲線の中程度の勾配が理由で、評価した大きなeGFR範囲にわたるET-1の有意差は容易には明らかにならなかった。ET-1が最も多く産生される臓器である腎臓中でのET-1の産生のサロゲートとして、ET-1の分画排泄率を、ET-1の血漿レベルおよび尿レベルを評価することで計算した。＞100から約30mL/分/1.73m2までのeGFRで、尿レベルは相対的には変化しなかった(図17)。しかし、ステージ4および5のCKDの患者において、ET-1レベルは、eGFRの減少に伴って指数関数的に増加するようである。これらのデータは、主に進行性の(ステージ4および5の)CKDの患者において腎ET-1が調節不全になっていることを示唆している。これらの刊行データに基づいて、本発明者らは、バルドキソロンメチルによる体液取扱いに対する差次的効果が、もしエンドセリン調節によるものであれば、ステージ4および5のCKD患者において有意に増加する腎臓中のET-1のまったく異なった内因性産生が理由である可能性があるという仮説を立てた。
4. バルドキソロンメチルはエンドセリンシグナル伝達を調節する
上記のように、腎臓に見られるメサンギウム細胞、および内皮細胞を含む、ヒト細胞系中で、バルドキソロンメチルはET-1発現を減少させる。さらに、インビトロおよびインビボデータは、バルドキソロンメチルおよび類似体が、血管収縮性ETA受容体を抑制しかつ血管拡張性ETB受容体の正常レベルを回復することでエンドセリン経路を調節して血管拡張性表現型を促進することを示唆している。したがって、バルドキソロンメチルによるNrf2関連遺伝子の強力な活性化は、病理学的エンドセリンシグナル伝達の抑制に関連するものであり、ET受容体の発現の調節によって血管拡張を促進する。
E. BEACON終了の理論的根拠
1. 判定済み心不全
心不全による入院、または心不全による死亡が、EACによって判定される心血管イベントに含まれた。判定済み心不全および関連イベントの不均衡が、BEACONの早期終了に貢献した主要な知見であった。さらに、浮腫などの心不全関連AEが、予想よりも高い中断率に寄与した。最初の判定済み心不全までの時間の全体的不均衡は、処置開始後最初の3〜4週間以内に生じるイベントが大きく寄与することにより生じるようであった。Kaplan-Meyer分析は、この初期期間の後に処置群間のイベント率が平行軌道を維持するようであることを示す。図11において反映されたパターンは、心不全による入院を誘発した急性生理効果を累積毒性効果との対比で示唆している。
2. 死亡
試験の終了時点で、バルドキソロンメチル群において生じた死亡数がプラセボ群よりも多く、死亡と心不全との間の関係は不明であった。臨床データベースロック(2013年3月4日)前に生じた致死的転帰の大多数(死亡75件のうち49件)は本質的に心血管死であると確認された(バルドキソロンメチル患者29名対プラセボ患者20名)。心血管の死の大部分は、BEACON EAC charterに概要が示された所定の規定に基づいて「心臓死、特記なし」と分類された。最終分析で、全生存に関するKaplan-Meier分析は約24週まで明らかな乖離を示さなかった(図12)。3件の致死性心不全イベントがあり、いずれもバルドキソロンメチル処置患者においてであった。さらに、表16に反映されるように、75歳を超える患者において生じた死亡の割合は、バルドキソロンメチル処置患者の方がプラセボ処置患者に比べて高かった。注目すべきことに、75歳を超える患者を除外する場合、バルドキソロンメチル群対プラセボ群における致死性イベントの数はそれぞれ20および23である。
3. BEACONからの他の安全性データの概要
eGFRおよび腎SAEに対するバルドキソロンメチル処置の効果以外に、バルドキソロンメチル群における肝胆道SAEの数もプラセボ群に比べて減少し(それぞれ4対8; 表2)、Hyの法則の症例は観察されなかった。また、新生物関連SAEの数は両群にわたって均衡していた。最後に、24週目のECG評価によって評価されたように、バルドキソロンメチル処置はQTc延長を伴わなかった(表20)。
（表２０）BEACON(安全性解析対象集団)におけるバルドキソロンメチル患者対プラセボ患者における24週目のQTcFのベースラインからの変化
Figure 0006633812
データは、試験薬の患者への最終投与の時点でまたはその前に収集されたECG評価のみを含む。来診日は試験薬の患者への初投与に相対して導き出される。
F. BEACONの結論
要約すると、バルドキソロンメチルを用いて行われた試験からのデータの照合は、該薬物が体液貯留を差次的に制御しうるものであり、健康なボランティアまたは初期ステージのCKD患者においては臨床的に検出可能な効果がない一方で、進行腎機能障害を有する患者においては体液貯留をおそらく薬理学的に促進するということを明らかにした。バルドキソロンメチル処置患者およびプラセボ処置患者の両方における心不全の発生が心不全の伝統的な危険因子に関連していたことから、ベースライン心機能障害を有する患者におけるこの薬理効果はBEACONにおけるバルドキソロンメチル処置による心不全の危険性の増加を説明しうる。これらのデータは、心不全のベースライン危険性がより低い患者集団を選択することで将来の臨床試験における心不全の全体的危険性を減少させることによって、バルドキソロンメチル処置に関連する心不全の増加が回避されるはずであることを示唆している。重要なことに、入手可能なデータは、BEACONにおける体液過負荷が直接的な腎毒性または心毒性によって引き起こされなかったことを示している。体液過負荷の臨床表現型は、進行CKD患者においてERAを用いて観察された臨床表現型と同様であり、前臨床データは、バルドキソロンメチルがエンドセリン経路を調節することを示している。進行CKD患者におけるエンドセリン経路の急性破損が、急性ナトリウム貯留および体液量貯留を促進しうる特異的ナトリウムチャネル(ENaC)を活性化することが知られていることから(Schneider, 2007)、これらの機構的データは、心不全を有するバルドキソロンメチル患者の臨床プロファイルと共に、BEACONにおける体液貯留機構に関する合理的な仮説を提供する。腎機能不全が、短期体液過負荷を患者が補正できないことの原因である重要な因子でありうることから、また、これまで処置されたCKDの初期ステージの患者の数が相対的に限られていることから、BARDおよび他のAIMでの処置からCKDの患者(例えばeGFR＜60を有する患者)を除外することは、賢明であり得るし、本発明の一要素として含まれ得る。
II.アルポート症候群もしくはその症状の処置のためのまたはアルポート症候群の症状の予防のための化合物
本開示の一局面では、治療有効量のバルドキソロンメチルもしくはその類似体、またはバルドキソロンメチルもしくはその類似体のいずれかを含む組成物を患者に投与する段階を含む、該患者におけるアルポート症候群の症状を処置または低減する方法が提供される。バルドキソロンメチルの類似体は下記式の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む:
Figure 0006633812
式中、
R1は-CN、ハロ、-CF3、または-C(O)Raであり、ここでRaは-OH、アルコキシ(C1〜4)、-NH2、アルキルアミノ(C1〜4)、または-NH-S(O)2-アルキル(C1〜4)であり;
R2は水素またはメチルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチルであるか、あるいは、これらの基のいずれかがRc基と一緒になる場合は下記に定義の通りであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2、もしくは-NCO;
アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦8)、シクロアルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、シクロアルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アシルチオ(C≦8)、アルキルスルホニル-アミノ(C≦8)、シクロアルキルスルホニルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル(C≦8)-Rb、-アルケンジイル(C≦8)-Rb、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでRbは:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはメルカプト; または
ヘテロアリール(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、シクロアルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、シクロアルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、シクロアルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-OC(O)NH-アルキル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH2)mC(O)Rc、ここでmは0〜6であり、Rcは
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、もしくはメルカプト; または
アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、シクロアルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、シクロアルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、シクロアルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アルコキシ(C≦8)、-NH-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
RcおよびR3は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)であり; または
RcおよびR4は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)である; あるいは
-NHC(O)Re、ここでReは
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、シクロアルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、シクロアルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
これらの化合物は抗酸化炎症モジュレーターとして知られている。これらの化合物は、1つまたは複数のNrf2標的遺伝子(例えばNQO1またはHO-1; Dinkova-Kostova et al., 2005)の発現上昇により測定される、Nrf2を活性化させる能力を示した。さらに、これらの化合物は、NF-κBおよびSTAT3を含む炎症促進性転写因子の間接的および直接的阻害が可能である(Ahmad et al., 2006; Ahmad et al., 2008)。いくつかの局面では、対象または患者におけるアルポート症候群またはその症状の進行を予防するのに十分な量のバルドキソロンメチルまたはその類似体を対象または患者に投与する段階を含む、それを必要とする対象または患者におけるアルポート症候群またはその症状の進行を予防する方法が提供される。加えて、本明細書に記載される1つまたは複数の化合物は、アルポート症候群の1つまたは複数の症状の発症を予防する方法に、またはアルポート症候群の進行を予防する方法に使用することができる。
トリテルペノイドは、スクアレンの環化によって植物中で生合成され、多くのアジア諸国において薬用目的で使用されており、ウルソール酸およびオレアノール酸などのいくつかのトリテルペノイドは抗炎症薬および抗がん薬であることが知られている(Huang et al., 1994; Nishino et al., 1988)。しかし、これらの天然分子の生物活性は相対的に弱く、したがって、それらの効力を向上させるための新規類似体の合成が行われた(Honda et al., 1997; Honda et al., 1998)。オレアノール酸およびウルソール酸類似体の抗炎症活性および抗増殖活性の改善のための進行中の努力によって、2-シアノ-3,12-ジオキソオレアン-1,9(11)-ジエン-28-酸(CDDO)および関連化合物が発見された(Honda et al., 1997, 1998, 1999, 2000a, 2000b, 2002; Suh et al., 1998; 1999; 2003; Place et al., 2003; Liby et al., 2005)。メチル-2-シアノ-3,12-ジオキソオレアナ-1,9-ジエン-28-酸(CDDO-Me; RTA 402; バルドキソロンメチル)を含むオレアノール酸のいくつかの強力な誘導体が同定された。抗酸化炎症モジュレーター(AIM)であるRTA 402は、活性化マクロファージ中でiNOS、COX-2、TNFα、およびIFNγなどのいくつかの重要な炎症性メディエーターの誘導を抑制し、それにより炎症組織中のレドックス恒常性を回復する。また、RTA 402が、Keap1/Nrf2/AREシグナル伝達経路を活性化することで、ヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)などのいくつかの抗炎症タンパク質および抗酸化タンパク質の産生を生じさせることが報告された。RTA 402は細胞保護転写因子Nrf2を誘導し、酸化促進性転写因子および炎症促進性転写因子NF-κBおよびSTAT3の活性を抑制する。RTA 402はインビボで、シスプラチンモデルにおける腎損傷および虚血再灌流モデルにおける急性腎傷害などの炎症のいくつかの動物モデルにおいて有意な単剤抗炎症活性を示した。さらに、RTA 402で処置された患者において血清中クレアチニンの有意な減少が観察された。
したがって、単独の酸化ストレスまたは炎症により増悪する酸化ストレスを包含する病態では、処置は、治療有効量の本発明の化合物、例えば上記の化合物または本明細書全体を通じて記載の化合物を対象または患者に投与する段階を含みうる。処置は、予測可能な酸化ストレス状態(例えば臓器移植、もしくはがん患者に対する治療の施行)の前に予防的に施行してもよく、既定の酸化ストレスおよび炎症を包含する設定において治療的に施行してもよい。
本発明の方法に従って使用可能なトリテルペノイドの非限定的な例をここに示す。
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表21は、これらの化合物のうちいくつかに関するインビトロ結果を要約して示す。ここでは、RAW264.7マクロファージをDMSOまたは様々な濃度(nM)の薬物で2時間前処理した後、20ng/mLのIFNγで24時間処理した。培地中のNO濃度はGriess試薬系を使用して定量し、細胞生存率はWST-1試薬を使用して定量した。NQO1 CDは、Hepa1c1c7マウス肝がん細胞中でNrf2制御抗酸化酵素であるNQO1の発現の2倍増を誘導するために必要な濃度を表す(Dinkova-Kostova et al., 2005)。すべてのこれらの結果は、例えば親オレアノール酸分子よりも桁違いに活性が高い。したがって、Nrf2活性化により生じる抗酸化経路の活性化によって酸化ストレスおよび炎症に対する重要な保護効果が得られることを部分的に理由として、RTA 402類似体をアルポート症候群またはその症状の処置のために、またはアルポート症候群の症状の発症を予防するために使用することもできる。
（表２１）IFNγ誘導NO産生の抑制
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理論に拘束されるものではないが、本発明の化合物、例えばRTA 402の効力は大部分がα,β-不飽和カルボニル基の付加に由来する。インビトロアッセイでは、α,β-不飽和カルボニル基と相互作用するチオール含有部分であるジチオスレイトール(DTT)、N-アセチルシステイン(NAC)、またはグルタチオン(GSH)の導入によって本化合物の大部分の活性が抑制されうる(Wang et al., 2000; Ikeda et al., 2003; 2004; Shishodia et al., 2006)。生化学アッセイは、RTA 402がIKKβ(下記参照)上の重要なシステイン残基(C179)と直接相互作用し、その活性を阻害することを証明した(Shishodia et al., 2006; Ahmad et al., 2006)。IKKβは、NF-κB二量体の核への放出を生じさせるIκBのリン酸化誘導性分解を包含する「古典的」経路を通じてNF-κBの活性化を制御する。マクロファージにおいては、この経路は、TNFαおよび他の炎症促進性刺激に応答する多くの炎症促進性分子の産生の原因となる。
また、RTA 402はJAK/STATシグナル伝達経路を複数のレベルで阻害する。JAKタンパク質は、インターフェロンおよびインターロイキンなどのリガンドの活性化の時点で膜貫通型受容体(例えばIL-6R)に補充される。次にJAKは受容体の細胞内部分をリン酸化することでSTAT転写因子の補充を引き起こす。次にSTATはJAKによってリン酸化され、二量体を形成し、核に移動し、そこでSTATは、炎症に関与するいくつかの遺伝子の転写を活性化する。RTA 402は恒常的でかつIL-6誘導性のSTAT3リン酸化および二量体形成を阻害し、STAT3中のシステイン残基(C259)およびJAK1のキナーゼドメイン中のシステイン残基(C1077)に直接結合する。また、生化学アッセイは、トリテルペノイドがKeap1上の重要システイン残基と直接相互作用することを証明した(Dinkova-Kostova et al., 2005)。Keap1は、正常条件下で転写因子Nrf2を細胞質中に隔絶したまま保持するアクチン係留タンパク質である(Kobayashi and Yamamoto, 2005)。酸化ストレスによってKeap1上の制御性システイン残基の酸化が生じ、Nrf2の放出が引き起こされる。次にNrf2は核に移動し、抗酸化剤応答配列(ARE)に結合し、これにより多くの抗酸化遺伝子および抗炎症遺伝子の転写活性化が生じる。Keap1/Nrf2/ARE経路の別の標的はヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)である。HO-1はヘムをビリルビンおよび一酸化炭素に分解し、多くの抗酸化的および抗炎症的役割を果たす(Maines and Gibbs, 2005)。最近、HO-1が、RTA 402を含むトリテルペノイドによって強力に誘導されることが示された(Liby et al., 2005)。また、RTA 402および多くの構造類似体が他の第2相タンパク質の発現の強力な誘導物質であることが示された(Yates et al., 2007)。RTA 402はNF-κB活性化の強力な阻害剤である。さらに、RTA 402はKeap1/Nrf2/ARE経路を活性化し、HO-1の発現を誘導する。
使用される化合物はHonda et al. (2000a); Honda et al. (2000b); Honda et al. (2002); ならびに米国特許出願公開第2009/0326063号、第2010/0056777号、第2010/0048892号、第2010/0048911号、第2010/0041904号、第2003/0232786号、第2008/0261985号、および第2010/0048887号に記載の方法を使用して作製することができ、これらはいずれも参照により本明細書に組み入れられる。これらの方法は、当業者が適用する有機化学の原理および技術を使用してさらに修正および最適化することができる。そのような原理および技術は例えば、やはり参照により本明細書に組み入れられるSmith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2013)において教示されている。加えて、該合成方法は、当業者が適用するプロセス化学の原理および技術を使用して、バッチまたは連続いずれかの準備生産、試験生産、または大規模生産のために、さらに修正および最適化することができる。このような原理および技法は、例えば、参照により本明細書に組み入れられる、Anderson, Practical Process Research & Development - A Guide for Organic Chemists (2012)において教示されている。
本発明の化合物は、1個または複数の不斉置換炭素または窒素原子を含みうるものであり、光学活性体またはラセミ体として単離されうる。したがって、特定の立体化学または異性体が特に示されない限り、ある化学式のすべてのキラル体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、エピマー体、およびすべての幾何異性体が意図される。化合物はラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じうる。いくつかの態様では、単一のジアステレオマーが得られる。本発明の化合物のキラル中心はS配置またはR配置を有しうる。
本開示の化合物を表すために用いられる化学式は、通常、あり得る種々の異なる互変異性体のうちの1つのみを示す。例えば、多くの型のケトン基が、対応するエノール基と平衡状態で存在することが知られている。同様に、多くの型のイミン基が、エナミン基と平衡状態で存在する。所与の化合物についてどちらの互変異性体が示されているかに関わらず、およびどちらが最も優勢であるかに関わらず、所与の化学式のすべての互変異性体が意図される。
加えて、本発明の化合物を構成する原子は、そのような原子の全ての同位体形態を含むことが意図される。本明細書で用いられる場合、同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例としては、ただし限定するものではないが、水素の同位体には三重水素及び重水素が含まれ、炭素の同位体には13C及び14Cが含まれる。
本発明の化合物の多形、例えばCDDO-Meの形態AおよびBを、本発明の方法に従って使用することができる。形態Bは、形態Aのそれよりも驚くほど良好なバイオアベイラビリティを示す。具体的には、等しい投与量のこの2つの形態をサルがゼラチンカプセル剤で経口的に受けた際に、サルにおいて形態BのバイオアベイラビリティはCDDO-Meの形態Aのそれよりも高かった。参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2009/0048204号を参照。
CDDO-Me(RTA 402)の「形態A」は非溶媒和(非含水)であり、空間群P43 212(no. 96)、単位格子寸法a＝14.2Å、b＝14.2Å、およびc＝81.6Åを伴う特有の結晶構造と、3つの分子が結晶b軸に沿って螺旋状に充填される充填構造とを特徴としうる。いくつかの態様では、形態Aはまた、約8.8、12.9、13.4、14.2、および17.4°にθの有意な回折ピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターン(CuKα)を特徴としうる。いくつかの変形では、形態AのX線粉末回折は実質的に図1Aまたは図1Bに示す通りである。
形態Aとは異なり、CDDO-Meの「形態B」は単一相であるが、そのような確定した結晶構造を欠く。形態Bの試料は長距離の、すなわち約20Åを超える分子相関を示さない。さらに、形態B試料の熱分析によって、約120℃〜約130℃の範囲のガラス転移温度(Tg)が明らかになる。対照的に、無秩序ナノ結晶材料はTgを示さないが、代わりに、それを超えると結晶構造が液体になる融解温度(Tm)のみを示す。形態Bは、形態Aのそれ(図1Aまたは図1B)とは異なるXRPDスペクトル(図1C)で典型的に表される。形態Bは、確定した結晶構造を有さないことから、形態Aを典型的に表すXRPDピークなどの特有のXRPDピークを同様に欠き、代わりに一般的な「ハロー」XRPDパターンを特徴とする。特に、非晶質の形態Bは、そのXRPDパターンが3つ以下の一次回折ハローを示すことから、「X線非晶質」固体の分類に属する。この分類内で、形態Bは「ガラス状」材料である。
CDDO-Meの形態Aおよび形態Bは、該化合物の種々の溶液から容易に調製される。例えば、形態BはMTBE、THF、トルエン、または酢酸エチル中での速い蒸発または遅い蒸発により調製することができる。形態Aは、CDDO-Meのエタノールまたはメタノール溶液の速い蒸発、遅い蒸発、または遅い冷却を含むいくつかのやり方で調製することができる。アセトン中CDDO-Me製剤は、速い蒸発を使用して形態Aを生成するか、または遅い蒸発を使用して形態Bを生成することができる。
様々な特性決定手段を一緒に使用することで、CDDO-Meの形態Aおよび形態Bを互いにかつCDDO-Meの他の形態と区別することができる。この目的に好適な技術の例としては、固体核磁気共鳴(NMR)、X線粉末回折(図1AおよびBと図1Cとを比較されたい)、X線結晶解析、示差走査熱量測定(DSC)、動的蒸気収着/脱着(DVS)、カールフィッシャー分析(KF)、ホットステージ顕微鏡観察、変調示差走査熱量測定、FT-IR、およびラマン分光法がある。特に、XRPDおよびDSCデータの分析によってCDDO-Meの形態A、形態B、およびヘミベンゼネート形態を区別することができる。参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2009/0048204号を参照。
CDDO-Meの多形に関するさらなる詳細は米国特許出願公開第2009/0048204号、PCT公開WO 2009/023232号、およびPCT公開WO 2010/093944号に記載されており、これらはいずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本明細書に開示される化合物の非限定的な特定の製剤としてはCDDO-Meポリマー分散液剤が挙げられる。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるPCT公開WO 2010/093944号を参照。そのPCT明細書に報告されているいくつかの製剤は、微粉化形態Aまたはナノ結晶形態Aのいずれかの製剤よりも高いバイオアベイラビリティを示す。さらに、ポリマー分散液に基づく製剤は、微粉化形態B製剤に比べてのさらなる驚くべき経口バイオアベイラビリティの改善を示す。例えば、メタクリル酸共重合体C型およびHPMC-P製剤は、対象サルにおける最大のバイオアベイラビリティを示した。
本発明の方法において使用される化合物はプロドラッグ形態でも存在しうる。プロドラッグが薬剤の数多くの望ましい性質、例えば溶解度、バイオアベイラビリティ、製造性などを向上させることから、所望であれば、本発明のいくつかの方法において使用される化合物をプロドラッグ形態で実現してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ、およびプロドラッグを送達する方法を想定する。本発明において使用される化合物のプロドラッグは、修飾が日常的操作でまたはインビボで開裂されて親化合物になるように、化合物に存在する官能基を修飾することで調製することができる。したがって、プロドラッグとしては例えば、プロドラッグが対象に投与される際に開裂してヒドロキシ、アミノ、またはカルボン酸をそれぞれ形成する任意の基にヒドロキシ基、アミノ基、またはカルボキシ基が結合した本明細書に記載の化合物が挙げられる。
本発明の任意の塩の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは、その塩が全体として薬理学的に許容される限り重要ではないと認識すべきである。薬学的に許容される塩ならびにその調製方法および使用方法の例は、参照により本明細書に組み入れられるHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002)に提示されている。
いくつかの態様では、本発明に記載される方法に用いられる化合物は、本明細書に記述される適応症に用いられるかそうでないかにかかわらず、先行技術において公知の化合物に比べて有効であり、毒性が低く、長時間作用し、強力であり、副作用が少なく、容易に吸収され、および/または良好な薬物動態プロファイル(例えば、高い経口バイオアベイラビリティおよび/または低いクリアランス)を示し、かつ/または他の有用な薬理学的、物理的、もしくは化学的性質を示すことができるという利点を有している。
III. 薬学的製剤および投与経路
患者に対する本発明の化合物の投与は、薬剤の投与用の一般的プロトコールに従い、もしあれば薬物の毒性を考慮する。処置サイクルは必要に応じて繰り返されると予想される。
本発明の化合物を種々の方法で、例えば経口的にまたは注射(例えば皮下、静脈内、腹腔内など)によって投与することができる。投与経路に応じて、有効化合物を、該化合物を不活性化しうる酸および他の自然条件の作用から該化合物を保護する材料でコーティングすることができる。疾患または創傷部位に対する持続灌流/点滴によりそれらを投与することもできる。改善された経口バイオアベイラビリティを示したCDDO-Meのポリマー系分散液剤を含む、製剤の具体例は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2009/0048204号に示されている。当業者は、他の製造方法を使用することで、同等の性質および有用性を有する本発明の分散液剤を生成することができることを認識するであろう(Repka et al., 2002および当該文献に引用される参考文献を参照)。そのような代替的方法としては溶媒蒸発、ホットメルト押出成形などの押出成形、および他の技術が挙げられるがそれに限定されない。
非経口投与以外で活性化合物を投与するには、該化合物をその不活性化を防ぐ材料でコーティングするかまたは該化合物をそれと同時投与することが必要なことがある。例えば、活性化合物を適切な担体、例えばリポソーム、または希釈剤中で患者に投与することがある。薬学的に許容される希釈剤としては食塩水および緩衝水溶液が挙げられる。リポソームとしては水中油中水型CGF乳濁液および従来のリポソームが挙げられる。
治療用化合物を非経口投与、腹腔内投与、脊髄内投与、または脳内投与してもよい。分散液を例えばグリセリン、液体ポリエチレングリコール、その混合物中、および油中で調製することができる。普通の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防ぐための保存料を含有しうる。
注射用に好適な薬学的組成物としては、滅菌水溶液剤(水溶性の場合)または水性分散液剤、および滅菌注射用溶液剤または分散液剤の即時調製用の滅菌散剤が挙げられる。いずれの場合でも、組成物は滅菌されていなければならず、容易なシリンジ注入の可能性が存在する程度に流動的でなければならない。組成物は製造条件および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、水、エタノール、ポリオール(グリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなどの)、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含有する、溶媒または分散媒でありうる。適当な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散液剤の場合における必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の阻止を様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどで実現することができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールを組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収を、組成物中に吸収を遅延させる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含むことでもたらすことができる。
滅菌注射用溶液剤は、所要量の治療用化合物を適切な溶媒中に先に列挙した成分の1つまたは組み合わせを必要に応じて組み入れた後、濾過滅菌を行うことで調製することができる。一般に、分散液剤は、塩基性分散媒および先に列挙した必要な他の成分を含有する滅菌担体に治療用化合物を組み入れることで調製される。滅菌注射用溶液剤の調製用の滅菌散剤の場合、好ましい調製方法は、有効成分(すなわち治療用化合物)と任意のさらなる所望の成分との粉末を、既に滅菌濾過したその溶液から得る、真空乾燥および凍結乾燥である。
治療用化合物を、例えば不活性希釈剤または同化可能な食用担体と共に経口投与することができる。治療用化合物および他の成分を硬もしくは軟シェルゼラチンカプセルに封入するか、錠剤に圧縮するか、または対象または患者の食事に直接組み入れることもできる。治療用経口投与では、治療用化合物を賦形剤と共に組み入れて、経口摂取用錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、オブラート剤などの形態で使用することができる。組成物および製剤中の治療用化合物の割合は当然変動しうる。そのような治療上有用な組成物中の治療用化合物の量は、好適な投与量が得られる量である。
投与を容易にしかつ投与量を均一にするために、単位剤形で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される単位剤形とは、処置される対象または患者用の単位投与量として適した物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所要の薬学担体と共同して所望の治療効果を生成するように計算される所定量の治療用化合物を含む。本発明の単位剤形の規格は(a) 治療用化合物の独自の特性、および実現すべき特定の治療効果、ならびに(b) 患者における選択される状態の処置用にそのような治療用化合物を調合する分野に内在的な限界により決定づけられかつそれに直接依存する。
治療用化合物を皮膚、眼、または粘膜に局所投与することもできる。あるいは、肺に対する局部送達が望ましい場合、乾燥散剤またはエアロゾル製剤での吸入により治療用化合物を投与することもできる。
治療用化合物を、薬物溶出性ステントにおいて使用される生体適合性マトリックス中で製剤化することができる。
いくつかの態様において、治療用化合物の有効用量の範囲は、様々な異なる動物に関して動物実験で決定された有効用量から推定することができる。一般に、mg/kgでのヒト等価用量(HED)は、次式に従って計算することができる(例えば、参照により本明細書に組み入れられる、Reagan-Shaw et al., FASEB J., 22(3):659-661, 2008を参照)。
HED (mg/kg) = 動物用量 (mg/kg) × (動物Km/ヒトKm)
換算におけるKmファクターの使用は、より正確なHED値をもたらし、これは体重のみではなく体表面積(BSA)に基づいている。ヒト及び様々な動物のKm値は周知である。例えば、平均的な60kgのヒト(BSAは1.6m2)のKmは37であるが、20kgの小児(BSA 0.8m2)は25のKmを有することになる。関連性のあるいくつかの動物モデルのKmも周知であり、これには次のものが含まれる:マウスのKm: 3 (0.02kgの体重及び0.007のBSAを所与とする)、ハムスターのKm: 5 (0.08kgの体重及び0.02のBSAを所与とする)、ラットのKm: 6 (0.15kgの体重及び0.025のBSAを所与とする)、及びサルのKm: 12 (3kgの体重及び0.24のBSAを所与とする)。
治療用組成物の正確な量は施術者の判断に依存し、各個体に特有である。とはいえ、HED計算値は一般的な指針を提供する。用量に影響する他の要因には、患者の身体的および臨床的な状態、投与経路、治療の意図する目標および有効性、特定の治療用製剤の安定性および毒性が含まれる。
対象または患者に投与される本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物の実際の投与量は、年齢、性別、体重、状態の重症度、処置される疾患の種類、以前のまたは同時の治療介入、対象または患者の特発性、および投与経路などの身体的および生理的要因により決定することができる。これらの要因は当業者が決定可能である。通常、投与を担う開業医は、組成物中の有効成分の濃度、および個々の対象または患者に適切な用量を決定する。任意の合併症に際しては、個々の医師が投与量を調整することができる。
いくつかの態様では、薬学的有効量は化合物の一日量約0.1mg〜約500mgである。いくつかの変形では、一日量は化合物約1mg〜約300mgである。いくつかの変形では、一日量は化合物約10mg〜約200mgである。いくつかの変形では、一日量は化合物約25mgである。他の変形では、一日量は化合物約75mgである。さらに他の変形では、一日量は化合物約150mgである。さらなる変形では、一日量は化合物約0.1mg〜約30mgである。いくつかの変形では、一日量は化合物約0.5mg〜約20mgである。いくつかの変形では、一日量は化合物約1mg〜約15mgである。いくつかの変形では、一日量は化合物約1mg〜約10mgである。いくつかの変形では、一日量は化合物約1mg〜約5mgである。
いくつかの態様では、薬学的有効量は一日量で体重1kg当たり化合物0.01〜25mgである。いくつかの変形では、一日量は体重1kg当たり化合物0.05〜20mgである。いくつかの変形では、一日量は体重1kg当たり化合物0.1〜10mgである。いくつかの変形では、一日量は体重1kg当たり化合物0.1〜5mgである。いくつかの変形では、一日量は体重1kg当たり化合物0.1〜2.5mgである。
いくつかの態様では、薬学的有効量は一日量で体重1kg当たり化合物0.1〜1000mgである。いくつかの変形では、一日量は体重1kg当たり化合物0.15〜20mgである。いくつかの変形では、一日量は体重1kg当たり化合物0.20〜10mgである。いくつかの変形では、一日量は体重1kg当たり化合物0.40〜3mgである。いくつかの変形では、一日量は体重1kg当たり化合物0.50〜9mgである。いくつかの変形では、一日量は体重1kg当たり化合物0.60〜8mgである。いくつかの変形では、一日量は体重1kg当たり化合物0.70〜7mgである。いくつかの変形では、一日量は体重1kg当たり化合物0.80〜6mgである。いくつかの変形では、一日量は体重1kg当たり化合物0.90〜5mgである。いくつかの変形では、一日量は体重1kg当たり化合物約1mg〜約5mgである。
通常、有効量は、1日または数日間の毎日1用量または複数用量の投与において、約0.001mg/kg〜約1,000mg/kg、約0.01mg/kg〜約750mg/kg、約0.1mg/kg〜約500mg/kg、約0.2mg/kg〜約250mg/kg、約0.3mg/kg〜約150mg/kg、約0.3mg/kg〜約100mg/kg、約0.4mg/kg〜約75mg/kg、約0.5mg/kg〜約50mg/kg、約0.6mg/kg〜約30mg/kg、約0.7mg/kg〜約25mg/kg、約0.8mg/kg〜約15mg/kg、約0.9mg/kg〜約10mg/kg、約1mg/kg〜約5mg/kg、約100mg/kg〜約500mg/kg、約1.0mg/kg〜約250mg/kg、または約10.0mg/kg〜約150mg/kgで変動する(当然、投与様式および上記で説明した要因に依存する)。他の好適な用量範囲としては1日当たり1mg〜10,000mg、1日当たり100mg〜10,000mg、1日当たり500mg〜10,000mg、および1日当たり500mg〜1,000mgが挙げられる。いくつかの特定の態様では、量は1日当たり10,000mg未満、例えば1日当たり750mg〜9,000mgの範囲である。
有効量は1mg/kg/日未満、500mg/kg/日未満、250mg/kg/日未満、100mg/kg/日未満、50mg/kg/日未満、25mg/kg/日未満、10mg/kg/日未満、または5mg/kg/日未満でありうる。あるいは、1mg/kg/日〜200mg/kg/日の範囲でありうる。例えば、アルポート症候群の患者の処置に関して、単位投与量は、未処置の対象または患者に比べて尿中タンパク質濃度を少なくとも40%減少させる量でありうる。別の態様では、単位投与量は、健康な対象または患者の、尿中タンパク質レベルの±10%以内であるレベルまで尿中タンパク質濃度を減少させる量である。
他の非限定的な例では、用量は、投与1回当たり約1マイクログラム/kg/体重、約5マイクログラム/kg/体重、約10マイクログラム/kg/体重、約50マイクログラム/kg/体重、約100マイクログラム/kg/体重、約200マイクログラム/kg/体重、約350マイクログラム/kg/体重、約500マイクログラム/kg/体重、約1ミリグラム/kg/体重、約5ミリグラム/kg/体重、約10ミリグラム/kg/体重、約50ミリグラム/kg/体重、約100ミリグラム/kg/体重、約200ミリグラム/kg/体重、約350ミリグラム/kg/体重、約500ミリグラム/kg/体重〜約1000mg/kg/体重以上、およびその中の導出可能な任意の範囲も含みうる。ここで列挙した数字から導出可能な範囲の非限定的な例では、約1mg/kg/体重〜約5mg/kg/体重の範囲、約5mg/kg/体重〜約100mg/kg/体重、約5マイクログラム/kg/体重〜約500ミリグラム/kg/体重などの範囲を、先に記載の数字に基づいて投与することができる。
特定の態様では、本発明の薬学的組成物は、例えば少なくとも約0.1%の本発明の化合物を含みうる。他の態様では、本発明の化合物は、例えば単位の重量の約2%〜約75%、または約25%〜約60%、およびその中の導出可能な任意の範囲を占めることができる。
単一用量または複数用量の剤が想定される。複数用量の送達用の所望の時間間隔は、日常的な実験法を使用する当業者が決定することができる。一例として、約12時間の間隔で2用量を毎日対象または患者に投与することができる。いくつかの態様では、剤を1日1回投与する。
剤を日常的スケジュールで投与することができる。本明細書において使用される日常的スケジュールとは、所定の指定された期間を意味する。日常的スケジュールは、そのスケジュールが所定のものである限り、長さが同一である期間または異なる期間を包含しうる。例えば、日常的スケジュールは、1日2回、毎日、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、毎週、毎月、またはその中で設定される任意の数の日もしくは週毎の投与を包含しうる。あるいは、所定の日常的スケジュールは、最初の1週間で毎日2回、次の数ヶ月で毎日1回の投与などを包含しうる。他の態様では、本発明は、剤を経口摂取可能な日常的スケジュール、およびタイミングが食物摂取に依存するまたは依存しない日常的スケジュールを提供する。したがって、例えば、対象または患者が摂食したかまたはこれから摂食するかにかかわらず、剤を毎朝および/または毎晩摂取することができる。
非限定的な特定の製剤としてはCDDO-Meポリマー分散液剤が挙げられる(参照により本明細書に組み入れられる2008年8月13日出願の米国特許出願公開第2009/0048204号を参照)。当該特許出願に報告されているいくつかの製剤は、微粉化形態Aまたはナノ結晶形態Aの製剤よりも高いバイオアベイラビリティを示した。さらに、ポリマー分散液に基づく製剤は、微粉化形態B製剤に比べてのさらなる驚くべき経口バイオアベイラビリティの改善を示した。例えば、メタクリル酸共重合体C型およびHPMC-P製剤は、対象サルにおける最大のバイオアベイラビリティを示した。
IV.併用療法
本発明の化合物は、単剤療法としての使用以外に、併用療法においても用途を見出しうる。有効な併用療法は、両剤を含む単一の組成物もしくは薬理学的製剤により、または一方の組成物が本発明の化合物を含み、他方が第2の剤を含む、同時投与される2つの別個の組成物もしくは製剤により、実現することができる。あるいは、この療法は、数分〜数ヶ月の範囲の間隔で他の薬剤処置に先行または後続する。
例えば本発明の化合物を「A」とし、「B」が第2の剤を表すとすると、様々な組み合わせを使用することができ、その非限定的な例は以下に記載される。
Figure 0006633812
他の治療剤を本発明の処置と組み合わせて使用できることが想定される。いくつかの態様では、本明細書の方法に記載される化合物と組み合わせた、アルポート症候群の処置のための１つまたは複数の他の療法の使用が想定される。これらの療法には、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）、またはアルドステロンアンタゴニストの使用が含まれる。ACE阻害剤のいくつかの非限定的な例には、ラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、キナプリル、シラザプリル、ペリノプリル、またはトランドラプリルが含まれる。同様に、アンジオテンシン受容体遮断薬のいくつかの非限定的な例には、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、またはエプレサルタンが含まれる。アルドステロンアンタゴニストの非限定的な例は、スピロラクトンである。
V.診断試験
A.B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベルの測定
B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)とは、心室筋中で合成され、かつ心室拡張および圧負荷に応答して循環中に放出される、32アミノ酸の神経ホルモンのことである。BNPの機能としてはナトリウム利尿、血管拡張、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の阻害、および交感神経活性の阻害が挙げられる。血漿BNP濃度はうっ血性心不全(CHF)の患者の間で高く、左室機能障害の程度およびCHF症状の重症度に比例して増加する。
血清および血漿を含む患者試料中のBNPレベルを測定するための数多くの方法および装置が当業者に周知である。BNPなどのポリペプチドに関しては、イムノアッセイの装置および方法がしばしば使用される。例えば米国特許第6,143,576号; 第6,113,855号; 第6,019,944号; 第5,985,579号; 第5,947,124号; 第5,939,272号; 第5,922,615号; 第5,885,527号; 第5,851,776号; 第5,824,799号; 第5,679,526号; 第5,525,524号; および第5,480,792号を参照。これらの装置および方法では、標識分子を様々なサンドイッチ、競合、または非競合アッセイフォーマットで利用することで、関心対象の分析物の存在または量に関連するシグナルを発生させることができる。さらに、バイオセンサーおよび光学イムノアッセイなどの特定の方法および装置を使用することで、標識分子を必要とせずに分析物の存在または量を決定することができる。例えば米国特許第5,631,170号および第5,955,377号を参照。具体例では、B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベルを以下の方法によって定量することができる: 参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2011/0201130号に記載のタンパク質イムノアッセイ。さらに、いくつかの市販の方法が存在する(例えばRawlins et al., 2005。参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。
B. アルブミン/クレアチニン比(ACR)の測定
慣習的には、蛋白尿は簡単なディップスティック試験によって診断される。伝統的には、ディップスティックタンパク質試験は、24時間採尿試験において総タンパク質量を測定することで定量化される。
あるいは、尿中のタンパク質濃度をスポット尿試料中のクレアチニンレベルと比較することもできる。これをタンパク質/クレアチニン比(PCR)と呼ぶ。UK Chronic Kidney Disease Guidelines(2005; 参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)では、PCRが24時間尿タンパク質測定よりも優れた試験であると述べられている。蛋白尿は、タンパク質/クレアチニン比45mg/mmol超(アルブミン/クレアチニン比30mg/mmol、またはディップスティック蛋白尿3+によって規定される約300mg/gに等しい)として定義され、PCRでの非常に高レベルの蛋白尿は100mg/mmol超である。
タンパク質ディップスティック測定値を、微量アルブミン尿の試験で検出されたタンパク質の量と混同すべきではない。後者の値は尿のタンパク質の値をmg/日で示すのに対し、尿タンパク質ディップスティック値はタンパク質の値をmg/dLで示す。すなわち、30mg/日未満で生じうる基礎レベルの蛋白尿を非病理的とみなす。30〜300mg/日の値を微量アルブミン尿と呼び、微量アルブミン尿を病理的とみなす。微量アルブミンの尿タンパク質臨床検査値＞30mg/日は、尿ディップスティックタンパク質アッセイの「微量」〜「1+」の範囲内の検出レベルに対応する。したがって、微量アルブミン尿の上限を既に超過したことから、尿ディップスティックアッセイで検出された任意のタンパク質の陽性指標によって、尿微量アルブミン試験を行う必要性がなくなる。
C. 推定糸球体濾過量(eGFR)の測定
血清クレアチニンレベルに基づいてGFR値を推定するために、いくつかの式が考案された。クレアチニンクリアランス(eCCr)の推定値の一般的に使用されるサロゲートマーカーはCockcroft-Gault(CG)式であり、この式によってGFRがmL/分で推定される。この式では、クレアチニンクリアランスを予測するために血清クレアチニン測定値および患者の体重を使用する。当初公開された式は以下の通りである。
Figure 0006633812
この式では、米国における標準と同様に、体重をキログラムで測定し、クレアチニンをmg/dLで測定することを想定している。患者が女性である場合、得られた値に定数0.85を掛ける。計算が単純であり、多くの場合、計算機の助けなしに行うことができることから、この式は有用である。
血清クレアチニンがμmol/Lで測定される場合は以下の通りとなる:
Figure 0006633812
式中、定数は男性で1.23、女性で1.04である。
CockcroftおよびGault式の1つの興味深い特徴は、CCrの推定がいかに年齢に依存しているかをその式が示しているということである。年齢項は(140−年齢)である。このことは、同じ血清クレアチニンレベルで20歳の人(140−20＝120)が80歳の人(140−80＝60)の2倍のクレアチニンクリアランスを示すことを意味している。CG式では、同じ血清クレアチニンレベルで女性が男性よりも15%低いクレアチニンクリアランスを示すことが想定される。
あるいは、Modification of Diet in Renal Disease(MDRD)式を使用してeGFR値を計算することもできる。この4変数法は以下の通りである:
eGFR＝175×標準化血清中クレアチニン-1.154×年齢-0.203×C
式中、Cは患者が黒人男性である場合1.212、患者が黒人女性である場合0.899、患者が非黒人女性である場合0.742である。血清クレアチニン値は、IDMSで追跡可能なクレアチニン定量に基づく(下記参照)。
慢性腎疾患は、GFR 60mL/分/1.73m2未満が3ヶ月以上存在することとして定義される。
D. 血清クレアチニンレベルの測定
血清クレアチニン試験によって、血中のクレアチニンレベルが測定され、推定糸球体濾過量が得られる。BEACONおよびBEAMにおける血清クレアチニン値は、同位体希釈質量分析(IDMS)で追跡可能なクレアチニン定量に基づいていた。他の一般的に使用されるクレアチニンアッセイ方法論としては(1) アルカリ性ピクリン酸法(例えばJaffe法[古典的]および補正[修正]Jaffe法)、(2) 酵素法、(3) 高速液体クロマトグラフィー、(4) ガスクロマトグラフィー、および(5) 液体クロマトグラフィーが挙げられる。IDMS法が最も正確なアッセイであると広く見なされている(Peake and Whiting, 2006。参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。
VI. 定義
化学基の文脈で使用する場合、「水素」は-Hを意味し、「ヒドロキシ」は-OHを意味し、「オキソ」は=Oを意味し、「カルボニル」は-C(=O)-を意味し、「カルボキシ」は-C(=O)OHを意味し（-COOHまたは-CO2Hとも記載され）、「ハロ」は独立して-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味し、「アミノ」は-NH2を意味し、「ヒドロキシアミノ」は-NHOHを意味し、「ニトロ」は-NO2を意味し、イミノは=NHを意味し、「シアノ」は-CNを意味し、「イソシアネート」は-N=C=Oを意味し、「アジド」は-N3を意味し、一価の文脈で「ホスフェート」は-OP(O)(OH)2またはその脱プロトン化体を意味し、二価の文脈で「ホスフェート」は-OP(O)(OH)O-またはその脱プロトン化体を意味し、「メルカプト」は-SHを意味し、「チオ」は=Sを意味し、「スルホニル」は-S(O)2-を意味し、「スルフィニル」は-S(O)-を意味する。
化学式の文脈で、
Figure 0006633812
という記号は単結合を意味し、
Figure 0006633812
は二重結合を意味し、
Figure 0006633812
は三重結合を意味する。
Figure 0006633812
という記号は、存在する場合は単結合または二重結合のいずれかである任意の結合を表す。
Figure 0006633812
という記号は単結合または二重結合を意味する。したがって例えば、式
Figure 0006633812
は
Figure 0006633812
を網羅する。また、1個のそのような環原子が2個以上の二重結合の一部を形成することがないことを理解されたい。さらに、1個または2個の不斉原子を接続する際の共有結合の記号
Figure 0006633812
が、任意の好ましい立体化学配置を示すものではないことに留意されたい。代わりにすべての立体異性体およびその混合物を網羅する。
結合を垂直に横切って描かれる際の
Figure 0006633812
という記号
Figure 0006633812
は、基の結合点を示す。読者が結合点を明確に同定することに役立つように、通常は比較的大きな基についてのみ結合点がこのように同定されることに留意されたい。
Figure 0006633812
という記号は、楔形の太い端部に結合した基が「頁の外側に向かう」単結合を意味する。
Figure 0006633812
という記号は、楔形の太い端部に結合した基が「頁の内側に向かう」単結合を意味する。
Figure 0006633812
という記号は、二重結合の周りの幾何学的配置(例えばEまたはZ)が未確定である単結合を意味する。したがって、両方のオプションおよびその組み合わせが意図される。本出願において示される構造の原子上の任意の未定義の原子価は、その原子に結合している水素原子を暗に表す。炭素原子上の太字の点は、その炭素に結合した水素が紙面の外に向くことを示す。
可変部が下記式中の環系上の「浮遊している基」、例えば「R」基として図示される場合：
Figure 0006633812
可変部は、安定な構造が形成される限り、図示され、暗示され、または明示的に規定される水素を含む、任意の環原子に結合した任意の水素原子を置き換えることができる。可変部が下記式中の縮合環系上の「浮遊している基」、例えば「R」基として図示される場合：
Figure 0006633812
可変部は、別途指定されない限り、いずれかの縮合環の任意の環原子に結合した任意の水素を置き換えることができる。安定な構造が形成される限り置き換え可能な水素としては、図示される水素(例えば、上記式中の窒素に結合した水素)、暗示される水素(例えば、図示されていないが存在していると理解される上記式の水素)、明示的に規定される水素、および、その存在が環原子の独自性に依存する任意的な水素(例えば、Xが-CH-と等しい場合の、X基に結合した水素)が挙げられる。図示される例では、Rは、縮合環系の5員環または6員環のいずれかに存在し得る。上記式中の括弧に囲まれる「R」に直ちに続く「y」という添字は変数を表す。別途指定されない限り、この変数は0、1、2、または2を超える任意の整数であり得るものであり、環または環系の置き換え可能な水素原子の最大数によってのみ限定される。
化学基および化合物クラスについて、該基またはクラス中の炭素原子数は、以下に示すとおりである：「(Cn)」は基/クラス中の炭素原子の正確な数(n)を定義する。「(C≦n)」は基/クラス中に存在し得る炭素原子の最大数(n)を定義し、最小数は対象となる基/クラスについて可能な限り小さい数である。例えば、「アルキル(C≦8)」、「シクロアルカンジイル(C≦8)」、「ヘテロアリール(C≦8)」、および「アシル(C≦8)」といった基の炭素原子の最小数は1であり、「アルケニル(C≦8)」、「アルキニル(C≦8)」、および「ヘテロシクロアルキル(C≦8)」といった基の炭素原子の最小数は2であり、「シクロアルキル(C≦8)」といった基の炭素原子の最小数は3であり、「アリール(C≦8)」、および「アレーンジイル(C≦8)」といった基の炭素原子の最小数は6であると理解される。「Cn〜n'」は、基中の炭素原子の最小数(n)と最大数(n')との両方を定義する。したがって、「アルキル(C2〜10)」は、2〜10個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。これらの炭素数の指標は、それが修飾する化学基またはクラスに先行しても後続してもよく、括弧で閉じられていても閉じられていなくてもよく、そのことが意味の変化を表すものではない。したがって、「C5オレフィン」、「C5-オレフィン」、「オレフィン(C5)」、および「オレフィンC5」という用語はすべて同義である。本明細書で定義される化学基または化合物クラスのいずれかが「置換された」という用語によって修飾される場合、水素原子に置き換わる部分の任意の炭素原子は数に入れない。したがって、合計7個の炭素原子を有するメトキシヘキシルは、置換アルキル(C1-6)の例である。別途特定されない限り、炭素原子の限界なしにクレームセットに列挙されている任意の化学基または化合物クラスは、12個以下の炭素原子限界を有する。
化合物または化学基を修飾するために使用する場合の「飽和」という用語は、以下に記載の場合を除いて、化合物または化学基が炭素-炭素二重結合および炭素-炭素三重結合を有さないことを意味する。この用語は、原子を修飾するために使用する場合、原子が任意の二重結合または三重結合の一部ではないことを意味する。飽和基の置換バージョンの場合、1個もしくは複数の炭素酸素二重結合、または炭素窒素二重結合が存在してもよい。そしてそのような結合が存在する場合、ケト-エノール互変異性またはイミン/エナミン互変異性の一部として生じうる炭素-炭素二重結合は除外されない。「飽和」という用語は、物質の溶液を修飾するために使用する場合、その物質がその溶液にこれ以上溶解できないことを意味する。
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「脂肪族」という用語は、そのように修飾された化合物または化学基が非環式または環式であるが、非芳香族炭化水素化合物または基であることを意味する。脂肪族化合物/基においては、炭素原子は直鎖、分岐鎖または非芳香族環(脂環式)中で一緒に結合され得る。脂肪族化合物/基は飽和、すなわち炭素-炭素単結合で結合であることができ(アルカン/アルキル)、または1個または複数の炭素-炭素二重結合(アルケン/アルケニル)を伴うか、もしくは1個または複数の炭素-炭素三重結合(アルキン/アルキニル)を伴う、不飽和であることができる。
化合物あるいは化学基を修飾するために使用する場合の「芳香族」という用語は、完全に共役した環式π系中に4n+2個の電子を有する原子の平面的な不飽和環を意味する。
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキル」という用語は、結合点としての炭素原子を有し、直鎖状または分岐状の非環式構造を有し、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の飽和脂肪族基を意味する。-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Prまたはプロピル)、-CH(CH3)2(i-Pr、iPr、またはイソプロピル)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(sec-ブチル)、-CH2CH(CH3)2(イソブチル)、-C(CH3)3(tert-ブチル、t-ブチル、t-Bu、またはtBu)、および-CH2C(CH3)3(ネオペンチル)といった基がアルキル基の非限定的な例である。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルカンジイル」という用語は、結合点としての1個または2個の飽和炭素原子を有し、直鎖状または分岐状の非環式構造を有し、炭素-炭素二重結合または三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有さない、二価の飽和脂肪族基を意味する。-CH2-(メチレン)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、および-CH2CH2CH2-といった基がアルカンジイル基の非限定的な例である。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキリデン」という用語は、RおよびR'が独立して水素またはアルキルである、二価の基=CRR'を意味する。アルキリデン基の非限定的な例には=CH2、=CH(CH2CH3)、および=C(CH3)2が含まれる。「アルカン」とは、式H-Rを有する化合物のクラスを意味し、ここでRはアルキルであり、この用語は上記定義の通りである。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2で置き換えられている。以下の基が置換アルキル基の非限定的な例である: -CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、および-CH2CH2Cl。「ハロアルキル」という用語は、炭素、水素、およびハロゲン以外の他の原子が存在しないように、水素原子の置換がハロ(すなわち-F、-Cl、-Br、または-I)に限定されている、置換アルキルのサブセットである。-CH2Clといった基がハロアルキルの非限定的な例である。「フルオロアルキル」という用語は、炭素、水素、およびフッ素以外の他の原子は存在しないように、水素原子の置換がフルオロに限定されている、置換アルキルのサブセットである。-CH2F、-CF3、および-CH2CF3といった基がフルオロアルキル基の非限定的な例である。
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「シクロアルキル」という用語は、結合点として炭素原子を有し、この炭素原子が１つまたは複数の非芳香環構造の一部を形成し、炭素-炭素二重結合または三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の飽和脂肪族基を意味する。非限定的な例には、-CH(CH2)2 (シクロプロピル)、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル(Cy)が含まれる。本明細書において使用されるこの用語は、非芳香環構造の炭素原子に結合した1個または複数のアルキル基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「シクロアルカンジイル」という用語は、結合点として2個の炭素原子を有し、炭素-炭素二重結合または三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有さない、二価の飽和脂肪族基を意味する。以下の基：
Figure 0006633812
は、シクロアルカンジイル基の非限定的な例である。「シクロアルカン」とは、式H-Rを有する化合物のクラスを意味し、ここでRはシクロアルキルであり、この用語は上記定義の通りである。これらの用語のうちのいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が、独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2で置き換えられている。
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルケニル」という用語は、結合点としての炭素原子を有し、直鎖または分枝の非環式構造を有し、少なくとも1つの非芳香族炭素-炭素二重結合を有し、炭素-炭素三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の不飽和脂肪族基を意味する。非限定的な例には、-CH=CH2(ビニル)、-CH=CHCH3、-CH=CHCH2CH3、-CH2CH=CH2(アリル)、-CH2CH=CHCH3、および-CH=CHCH=CH2が含まれる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルケンジイル」という用語は、結合点としての2個の炭素原子を有し、直鎖または分枝の、直鎖または分枝の非環式構造を有し、少なくとも1つの非芳香族炭素-炭素二重結合を有し、炭素-炭素三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有さない、二価の不飽和脂肪族基を指す。-CH=CH-、-CH=C(CH3)CH2-、-CH=CHCH2-、および-CH2CH=CHCH2といった基が、アルケンジイル基の非限定的な例である。アルケンジイル基は脂肪族であるが、両端に接続される場合に、この基が芳香族構造の形成部分から除外されないことに留意する。「アルケン」という用語と「オレフィン」という用語は同義であり、式H-Rを有する化合物を意味し、ここでRはアルケニルであり、この用語は上記定義の通りである。同様に「末端アルケン」という用語と「α−オレフィン」という用語は同義であり、1個のみの炭素-炭素二重結合を有し、その結合が分子の一端においてビニル基の一部である、アルケンを意味する。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2で置き換えられている。-CH=CHF、-CH=CHClおよび-CH=CHBrといった基が置換アルケニル基の非限定的な例である。
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキニル」という用語は、結合点としての炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐の非環式構造を有し、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有し、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の不飽和脂肪族基を意味する。本明細書において使用されるアルキニルという用語は、1個または複数の非芳香族炭素-炭素二重結合の存在を排除しない。-C≡CH、-C≡CCH3および-CH2C≡CCH3といった基がアルキニル基の非限定的な例である。「アルキン」とは式H-Rを有する化合物のクラスを意味し、ここでRはアルキニルである。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2で置き換えられている。
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アリール」という用語は、すべて炭素である6個の環原子をそれぞれ伴う、1個または複数の芳香環構造の一部を形成する芳香族炭素原子を結合点として有し、かつ炭素および水素以外の原子から構成されない、一価の不飽和芳香族基を意味する。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。縮合していない環は共有結合で結合されている。本明細書において使用されるアリールという用語は、第1の芳香環または存在する任意のさらなる芳香環に結合した1個または複数のアルキル基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。アリール基の非限定的な例には、フェニル(Ph)、メチルフェニル、(ジメチル)フェニル、-C6H4CH2CH3(エチルフェニル)、ナフチル、およびビフェニルに由来する一価の基(例えば、4-フェニルフェニル)が含まれる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アレーンジイル」という用語は、すべて炭素である6個の環原子をそれぞれ伴う、1個または複数の6員芳香環構造の一部を形成する2個の芳香族炭素原子を結合点として有し、かつ炭素および水素以外の原子から構成されない、二価の芳香族基を意味する。本明細書において使用されるアレーンジイルという用語は、第1の芳香環または存在する任意のさらなる芳香環に結合した1個または複数のアルキル基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。縮合していない環は共有結合で結合されている。アレーンジイル基の非限定的な例には以下：
Figure 0006633812
が含まれる。「アレーン」とは式H-Rを有する化合物のクラスを意味し、ここでRはアリールであり、この用語は上記定義の通りである。ベンゼンおよびトルエンがアレーンの非限定的な例である。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2で置き換えられている。
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アラルキル」という用語は一価の基-アルカンジイル-アリールを意味し、ここでアルカンジイルおよびアリールという用語は、先に示した定義と一致した様式でそれぞれ使用される。非限定的な例は、フェニルメチル (ベンジル、Bn)および2-フェニル-エチルである。アラルキルという用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、アルカンジイルおよび/またはアリール基からの1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2で置き換えられている。置換アラルキルの非限定的な例は、(3-クロロフェニル)-メチル、および2-クロロ-2-フェニル-エタ-1-イルである。
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ヘテロアリール」という用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素または硫黄である、3個〜8個の環原子をそれぞれ伴う、1つまたは複数の芳香環構造の一部を形成する芳香族炭素原子または窒素原子を結合点として有し、かつ炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子からは構成されない、一価の芳香族基を意味する。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。縮合していない環は共有結合で結合されている。本明細書において使用されるヘテロアリールという用語は、芳香環または芳香環系に結合した1個または複数のアルキル基またはアリール基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。ヘテロアリール基の非限定的な例には、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル(Im)、イソオキサゾリル、メチルピリジニル、オキサゾリル、フェニルピリジニル、ピリジニル(ピリジル)、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびトリアゾリルが含まれる。「N-ヘテロアリール」という用語は、結合点として窒素原子を有するヘテロアリール基を意味する。「ヘテロアレーン」とは式H-Rを有する化合物のクラスを意味し、ここでRはヘテロアリールである。ピリジンおよびキノリンが、ヘテロアレーンの非限定的な例である。これらの用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2で置き換えられている。
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素または硫黄である、3個〜8個の環原子をそれぞれ伴う、1つまたは複数の非芳香環構造の一部を形成する炭素原子または窒素原子を結合点として有し、かつ炭素、水素、窒素、酸素および硫黄以外の原子からは構成されない、一価の非芳香族基を意味する。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。本明細書において使用されるこの用語は、環または環系に結合した1個または複数のアルキル基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。また、この用語は、得られる基が非芳香族のままであるという条件で、環または環系中の1個または複数の二重結合の存在を排除しない。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、オキシラニルおよびオキセタニルが含まれる。「N-ヘテロシクロアルキル」という用語は、結合点としての窒素原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。N-ピロリジニルはそのような基の例である。これらの用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2で置き換えられている。
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アシル」という用語は-C(O)R基を意味し、ここでRは水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、それらの用語は上記定義の通りである。-CHO、-C(O)CH3(アセチル、Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、および-C(O)C6H4CH3といった基がアシル基の非限定的な例である。「チオアシル」は、-C(O)R基の酸素原子が硫黄原子で置き換えられて-C(S)Rとなる以外は類似の方法で定義される。「アルデヒド」という用語は上記定義のアルカンに対応し、-CHO基に結合されている。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子(もしあればカルボニル基またはチオカルボニル基の炭素原子に直接結合した水素原子を含む)が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2で置き換えられている。-C(O)CH2CF3、-CO2H(カルボキシル)、-CO2CH3(メチルカルボキシル)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(カルバモイル)、および-CON(CH3)2といった基が置換アシル基の非限定的な例である。
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルコキシ」という用語は-OR基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。非限定的な例には、-OCH3(メトキシ)、-OCH2CH3(エトキシ)、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2(イソプロポキシ)、または-O(CH3)3(tert-ブトキシ)が含まれる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「シクロアルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アリールオキシ」、「アラルコキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、および「アシルオキシ」という用語は、-ORとして定義される基を意味し、ここでRはそれぞれシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアシルである。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルチオ」および「アシルチオ」という用語は-SR基を意味し、ここでRはそれぞれアルキルおよびアシルである。「アルコール」という用語は上記定義のアルカンに対応し、ここで少なくとも1個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている。「エーテル」という用語は上記定義のアルカンに対応し、ここで少なくとも1個の水素原子がアルコキシ基で置き換えられている。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2で置き換えられている。
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルアミノ」という用語は-NHR基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。非限定的な例には、-NHCH3および-NHCH2CH3が含まれる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ジアルキルアミノ」という用語は-NRR'基を意味し、ここでRおよびR'は同一のまたは異なるアルキル基であり得る。ジアルキルアミノ基の非限定的な例には、-N(CH3)2、および-N(CH3)(CH2CH3)が含まれる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アラルキルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」「ヘテロシクロアルキルアミノ」、「アルコキシアミノ」、「アルキルスルホニルアミノ」、または「シクロアルキルスルホニルアミノ」という用語は、-NHRとして定義される基を意味し、ここでRはそれぞれシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、およびシクロアルキルスルホニルである。アリールアミノ基の非限定的な例は-NHC6H5である。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アミド」(アシルアミノ)という用語は-NHR基を意味し、ここでRはアシルであり、その用語は上記定義の通りである。アミド基の非限定的な例は-NHC(O)CH3である。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、炭素原子に結合した1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2で置き換えられている。-NHC(O)OCH3および-NHC(O)NHCH3といった基が置換アミド基の非限定的な例である。
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルスルホニル」および「アルキルスルフィニル」という用語は-S(O)2R基および-S(O)R基をそれぞれ意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。「シクロアルキルスルホニル」、「アルケニルスルホニル」、「アルキニルスルホニル」、「アリールスルホニル」、「アラルキルスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、および「ヘテロシクロアルキルスルホニル」という用語は類似の方法で定義される。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2で置き換えられている。
特許請求の範囲および/または明細書において「含む(comprising)」という用語との組み合わせで使用する場合の「ある(a)」または「ある(an)」という単語の使用は、「1つ」を意味し得るが、「1つまたは複数」、「少なくとも1つ」および「1つまたは2つ以上」の意味とも一致している。
本出願に亘って、「約」という用語は、ある値が、その値を決定するために使用される装置や方法に固有の誤差の変動、または試験対象もしくは患者の間に存在する変動を含むことを示すために使用される。
「活性成分」(AI)(活性化合物、活性物質、活性薬剤、薬学的剤、作用物質、生物学的活性分子、または治療用化合物ともいう)は、薬学的薬物中または農薬中の生物学的に活性な成分である。医学分野では薬学的活性成分(API)およびバルク原薬という類似の用語も使用され、農薬製剤には活性物質という用語を使用してもよい。
本明細書において使用される平均分子量は、静的光散乱によって決定される重量平均分子量（Mw）を意味する。
「含む(comprise)」、「有する(have)」、および「含む(include)」という用語はオープンエンド型(open-ended)の連結動詞である。「含む(comprises)」、「含む(comprising)」、「有する(has)」、「有する(having)」、「含む(includes)」、および「含む(including)」などの1つまたは複数のこれらの動詞の任意の形態または時制もオープンエンド型である。例えば、1つまたは複数の段階を「含み(comprises)」、「有し(has)」、または「含む(includes)」任意の方法は、それらの1つまたは複数の段階のみを有することに限定されず、他の列挙されていない段階も包含する。
明細書および/または特許請求の範囲において使用される「有効な」という用語は、所望の、予期される、または意図される結果を実現するために十分であることを意味する。患者または対象を化合物で処置することとの関係において使用する場合の「有効量」、「治療有効量」、または「薬学的有効量」とは、ある疾患を処置または予防するために対象または患者に投与される際に、その疾患の処置または予防を達成するために十分な該化合物の量を意味する。例えば、アルポート症候群との関係において、有効な処置の1つの基準は、尿中の血液もしくはタンパク質の存在または糸球体濾過量の改善などの1つまたは複数の尿バイオマーカーの低下である。特定の態様において、有効な処置の基準は、尿中のタンパク質濃度の300 mg/dL未満への低下である。好ましい態様において、治療は、尿中のタンパク質濃度を100 mg/dL未満に低下させるのに十分であり、より好ましい態様において30 mg/dL未満に低下させるのに十分である。血液の存在が治療有効性のマーカーとして使用される場合、有効な治療は、顕微鏡的な血液が依然として存在し得る一方、尿中の肉眼的血液の非存在をもたらす。好ましい態様において、有効な治療は、顕微鏡を用いてあるいは尿検査でのみ見える顕微鏡的な血液を含め、血液の非存在をもたらす。最終的に、有効な治療は、糸球体濾過量の改善をもたらすと考えられる。糸球体濾過量は、Cockcroft-Gault式、Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)式、Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)式、Mayo Quadratic式、またはSchwartz式を含む、クレアチニンを用いた種々の異なる方法を用いて推定することができる。一般的に、Schwartz式は12歳未満の小児に使用され得る。これらの方法は、先のセクションおよび以下の実施例でさらに詳述される。例えば、有効な処置は、60 mL/分/1.73 m2超の糸球体濾過量(または推定糸球体濾過量)をもたらし得る。より好ましくは、有効な処置は、90 mL/分/1.73 m2超の糸球体濾過量をもたらし得る。
「賦形剤」は、薬剤、薬学的組成物、製剤、または薬物送達システムの活性成分と共に製剤化される薬学的に許容される物質である。賦形剤は、例えば、組成物を安定化するために、組成物をかさ高くするために（したがって、この目的で使用する場合は、「増量剤」、「充填剤」または「希釈剤」としばしば呼ばれる）、または、薬剤吸収を促進し、粘度を低減し、もしくは溶解性を向上させるといった、最終剤形中の活性成分を治療的に増強するために、使用することができる。賦形剤には、薬学的に許容されるバージョンの接着防止剤、結合剤、コーティング、着色料、崩壊剤、香味料、流動促進剤、潤滑剤、保存剤、吸着剤、甘味料、および賦形剤(vehicle)が含まれる。活性成分を運搬するための媒質として作用する主要な賦形剤は、通常、賦形剤(vehicle)と呼ばれる。賦形剤は、予想される貯蔵寿命中の変性または凝集の防止など、インビトロ安定性を補助することに加えて、製造プロセスにおいて、例えば、粉末の流動性または非粘着性を高めることなどによって、活性物質の取扱いを補助するために使用することもできる。賦形剤の適性は、通常、投与経路、剤形、活性成分、および他の因子に依存して変動するであろう。
化合物に対する修飾語として使用する場合の「水和物」という用語は、該化合物が、例えば該化合物の固体形態において、各化合物分子に結合する1個未満(例えば半水和物)、1個(例えば一水和物)、または2個以上(例えば二水和物)の水分子を有することを意味する。
本明細書において使用される「IC50」という用語は、得られる最大応答の50%となる阻害用量を意味する。この定量的尺度は、所与の生物学的、生化学的もしくは化学的プロセス(またはプロセスの構成要素、すなわち酵素、細胞、細胞受容体もしくは微生物)を半分阻害するために特定の薬物または他の物質(阻害剤)がどの程度必要であるかを示す。
第1の化合物の「異性体」は、各分子が第1の化合物と同一の構成分子を含有しているが三次元でのそれらの原子の配置が異なる、別個の化合物である。
本明細書において使用される「患者」または「対象」という用語は、ヒト、サル、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、またはそのトランスジェニック種などの生きている哺乳動物生物を意味する。特定の態様では、患者または対象は霊長類である。ヒト患者の非限定的な例としては成人、若年、乳幼児および胎児がある。
本明細書において一般的に使用される「薬学的に許容される」とは、正しい医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織、臓器および/または体液と接触させて使用するために好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な損益比に相応している、化合物、原料、組成物および/または剤形を意味する。
「薬学的に許容される塩」とは、先に定義の通り薬学的に許容されかつ所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を意味する。そのような塩の限定されない例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸の無機酸; または1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、3-フェニルプロピオン酸、4,4'-メチレンビス(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、酢酸、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、o-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、シュウ酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、フェニル置換アルカン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、tert-ブチル酢酸、およびトリメチル酢酸の有機酸と共に形成される酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、存在する酸性プロトンが無機塩基または有機塩基と反応可能な場合に形成可能な塩基付加塩も含む。許容される無機塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩基の限定されない例としてはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびN-メチルグルカミンが挙げられる。本発明の任意の塩の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは、その塩が全体として薬理学的に許容される限り重要ではないということを認識すべきである。薬学的に許容される塩ならびにその調製方法および使用方法のさらなる例はHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)に提示されている。
「薬学的に許容される担体」、「薬物担体」、または単に「担体」は、化学的剤の運搬、送達、および/または輸送に関与する、活性成分薬と共に製剤化される薬学的に許容される物質である。薬物担体は、例えば、薬物のバイオアベイラビリティを調整し、薬物代謝を減少させ、および/または薬物毒性を低減するための放出制御技術を含め、薬物の送達および有効性を改善するために使用することができる。いくつかの薬物担体は、特異的標的部位への薬物送達の有効性を向上させることができる。担体の例には、リポソーム、(例えば、ポリ(乳酸-co-グリコール)酸から作られた)マイクロスフェア、アルブミンマイクロスフェア、合成ポリマー、ナノファイバー、タンパク質-DNA複合体、タンパク質コンジュゲート、赤血球、ビロゾーム、およびデンドリマーが含まれる。
「薬学的薬物」(薬剤、薬学的剤、薬学的調製物、薬学的組成物、薬学的製剤、薬学的製品、医薬製品、医薬、医薬剤、医用薬剤、または単に薬物ともいう)は、疾患を診断し、治療し、処置し、または予防するために使用される薬物である。(先に定義の)活性成分(AI)は、薬学的薬物または農薬中の生物学的に活性な成分である。医学分野において薬学的活性成分(API)およびバルク原薬という類似用語も使用され、農薬製剤には活性物質という用語が使用され得る。医薬剤および農薬製品の中には、2つ以上の活性成分を含有し得るものがある。活性成分とは対照的に、不活性成分は、薬学的な文脈において、通常(先に定義の)賦形剤と呼ばれる。
「予防」または「予防する」は、(1) 疾患の危険性がありかつ/または疾患に罹患しやすいことがあるが、疾患の病理または総体症状のいずれかまたは全部を未だ経験していないかまたは示していない対象または患者において、疾患の発症を阻害すること、および/あるいは(2) 疾患の危険性がありかつ/または疾患に罹患しやすいことがあるが、疾患の病理または総体症状のいずれかまたは全部を未だ経験していないかまたは示していない対象または患者において、疾患の病理または総体症状の発症を遅くすることを含む。
「プロドラッグ」とは、本発明の阻害剤にインビボで代謝的に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグそれ自体は、所与の標的タンパク質に対する活性を有することも有さないこともある。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、インビボでの加水分解によりヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与することができる。インビボでヒドロキシ化合物に変換可能である好適なエステルの限定されない例としては酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、リン酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン-ビス-β-ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ-p-トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステル、およびアミノ酸エステルが挙げられる。同様に、アミン基を含む化合物は、インビボでの加水分解によりアミン化合物に変換されるアミドとして投与することができる。
「立体異性体」または「光学異性体」は、同一の原子が同一の他の原子に結合しているが三次元でのそれらの原子の配置が異なる、所与の化合物の異性体である。「鏡像異性体」は、左手および右手のように互いの鏡像である所与の化合物の立体異性体である。「ジアステレオマー」は、鏡像異性体ではない所与の化合物の立体異性体である。キラル分子は、立体中心または不斉中心とも呼ばれるキラル中心を含有し、キラル中心は、任意の2個の基の交換が立体異性体を生じさせる基を有する分子中の任意の地点であるが原子であるとは限らない。有機化合物中では、キラル中心は通常炭素原子、リン原子または硫黄原子であるが、他の原子が有機化合物および無機化合物中の立体中心であることも可能である。分子は、複数の立体中心を有することで、多くの立体異性体をそれに与えることができる。その立体異性が四面体不斉中心(例えば四面体炭素)による化合物では、仮説上可能な立体異性体の総数は2nを超えず、ここでnは四面体立体中心の数である。多くの場合、対称性を有する分子は最大可能数よりも少ない数の立体異性体を有する。鏡像異性体の50:50混合物をラセミ混合物と呼ぶ。あるいは、一方の鏡像異性体が50%を超える量で存在するように鏡像異性体の混合物を鏡像異性的に濃縮してもよい。通常、鏡像異性体および/またはジアステレオマーは当技術分野において公知の技術を使用して分割または分離することができる。立体化学配置が規定されていない任意の立体中心またはキラリティー軸について、その立体中心またはキラリティー軸がそのR型、S型、または、ラセミ混合物および非ラセミ混合物を含むR型とS型との混合物として存在し得ると想定される。本明細書において使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という語句は、組成物が15%以下、より好ましくは10%以下、さらに好ましくは5%以下、最も好ましくは1%以下の別の立体異性体を含有することを意味する。
「処置」または「処置する」は、(1) 疾患の病理または総体症状を経験するかまたは示す対象または患者において疾患を阻害すること(例えば、病理および/または総体症状のさらなる発生を停止させること)、(2) 疾患の病理または総体症状を経験するかまたは示す対象または患者において疾患を寛解させること(例えば、病理および/または総体症状を逆転させること)、ならびに/あるいは(3) 疾患の病理または総体症状を経験するかまたは示す対象または患者において疾患の任意の測定可能な低下を実行することを含む。
上記定義は、参照により本明細書に組み入れられる参考文献のいずれかにおける任意の矛盾する定義に取って代わる。しかし、特定の用語が定義されているという事実を、未定義の任意の用語が不確定であることを示すものと考えるべきではない。むしろ、すべての使用される用語は、当業者が本発明の範囲を認識しかつ本発明を実践することができる用語で本発明を説明するものと考えられる。
VII.実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を示すために含まれる。当業者は、以下の実施例において開示される技術が、本発明の実行において十分に機能することを本発明者が発見した技術を代表するものであり、したがってその実行の好ましい様式を構成すると考えられうることを認識すべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、本発明の真意および範囲を逸脱することなく、開示されている具体的な態様に多くの変更を行って、なお類似または同様の結果を得ることができることを認識すべきである。
実施例1
バルドキソロンメチルは腎機能を向上させる
バルドキソロンメチルは、2型糖尿病およびCKDを有する約2,600人の患者が参加する7つのCKD研究において研究されている。イヌリンクリアランス、クレアチニンクリアランス、およびeGFRを含む、腎機能の改善が数多くの臨床研究においてバルドキソロンメチルの処置で観察されている。日本人CKD患者における最近の研究は、バルドキソロンメチルの処置が、プラセボと比較して処置の16週間後に、イヌリンクリアランスによって評価した、測定GFRの有意な改善をもたらしたことを示した。さらに、測定GFRの上昇は、eGFRの改善と有意かつ正の相関があった。2つの別個の研究(研究402-C-0804および402-C-0903)は、バルドキソロンメチルで処置したCKD患者におけるeGFRの上昇が、少なくとも1年間持続したことを示した。さらに、1年間の処置後、薬物停止後の4週間にバルドキソロンメチルの患者においてはベースラインからの残留eGFRの上昇が観察された一方で、プラセボ患者ではベースラインからのeGFRの低下が観察された。他のCKD研究では、バルドキソロンメチルは、eGFRの上昇と逆相関する尿毒性の溶質（BUN、尿酸、およびホスフェート）を有意に減少させ、腎SAEおよびESRD事象を数値的に減少させることが示された
これらの研究から得られたデータは、バルドキソロンメチルが、腎機能低下を予防する可能性を有し、最終的にはESRDを予防または遅延させ得ることを示唆している。平均eGFRの減少が年間4.0 mL/分/1.73 m2である、アルポート症候群の患者では、バルドキソロンメチルの処置による持続的なeGFR上昇の潜在的影響は臨床的に有意であり、ESRDへの疾患進行の複数年の遅延をもたらし得る。
バルドキソロンメチル腎機能への影響の主な特徴を以下にまとめる。
A. バルドキソロンメチルは、測定GFR（イヌリンクリアランス）、クレアチニンクリアランス、およびeGFRによって評価される腎機能を改善する
ステージ3のCKDを伴う日本人患者の研究において、バルドキソロンメチルの処置は、プラセボと比較して処置の16週間後に、イヌリンクリアランスによって評価される、測定GFRの有意な改善をもたらした(表22)。
（表２２）バルドキソロンメチルはイヌリンクリアランスによって評価されるGFRを上昇させる
Figure 0006633812
さらに、測定GFRの上昇は、eGFRの改善(p = 0.002)と有意かつ正の相関があった。2つの研究で、バルドキソロンメチルはクレアチニンクリアランスを有意に上昇させた。重要なことに、これらの上昇は、クレアチニンの24時間総排泄の変化と関連しておらず、これはバルドキソロンメチルがクレアチニン代謝に影響しないことを示している。他のCKD研究では、バルドキソロンメチルは、eGFRの上昇と逆相関する尿毒性の溶質（BUN、尿酸、およびホスフェート）を有意に減少させ、腎SAEおよびESRD事象を数値的に減少させることが示された。これらのデータは、バルドキソロンメチル処置の7つのCKD研究で観察されたeGFRの上昇がGFRの真の上昇を反映し、腎機能の信頼できるマーカーとしてのeGFRの使用を支持することを示している(表23)。
（表１３）バルドキソロンメチルの処置を伴うeGFR、イヌリンクリアランス、クレアチニンクリアランスの上昇の横断的比較研究
Figure 0006633812
エラー！参照元が見つかりません。特に示さない限り、データは、バルドキソロンメチル群対プラセボ群に関する、ベースラインからの平均eGFR変化の差であり、p値は、バルドキソロンメチル群とプラセボ群との間の平均の差を比較して計算した。
(2)データは、バルドキソロンメチルの患者に関する、ベースラインからの平均eGFR変化であり、p値は、eGFR変化を0と比較する両側対t検定から計算される。
(3)研究でもクレアチニンクリアランスの有意な上昇を示した。
B. バルドキソロンメチルは薬物の中止後に残留eGFRの上昇を生じる
バルドキソロンメチルでの1年間の処置後、ベースラインからの残留eGFRの上昇が薬物停止後4週間観察されたが、プラセボ患者ではベースラインからのeGFRの低下が観察された。薬物の治療量以下の濃度は、薬物中止後約10日以内に達成される。研究402-C-0804および402-C-0903では、処置の際のeGFR上昇の約20％〜25％(すなわちベースラインに対して1〜4 mL/分/1.73 m2の改善)が、薬物の中止後にバルドキソロンメチル処置した患者で維持された。ベースライン以上の上昇は、両研究において統計的に有意であった。これらの研究におけるプラセボ処置した患者は、1年間に亘って約1 mL/分/1.73 m2を失い、研究402-C-0903では、このベースラインからの損失は統計的に有意であった。
1年間の処置を通じたeGFRの持続的な上昇、および薬物の中止後の持続的なeGFR改善の存在は、腎機能の低下に寄与する不適応な構造的欠損(例えば、メサンギウム拡大および間質性線維症)が、バルドキソロンメチルを用いた長期的な処置のうちに改善され得ることを示唆している。
実施例2
アルポート症候群臨床試験
CARDINALは、アルポート症候群の遺伝学的または組織学的診断が確定した12〜60歳の患者が参加する2017年2月に開始された、国際的な多施設第2/3相研究である。患者は30〜90 mL/分/1.73 m2のベースラインeGFR値を有しなければならず、禁忌でない限り、安定したレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系遮断薬を投与されていなければならない。CARDINALの第2相部分はオープンラベルであり、27人の患者が参加した。この研究の第2相部分の主要エンドポイントは、12週間でのベースラインからのeGFR変化である。
CARDINALの第3相部分は、アルポート症候群の処置のためにバルドキソロンメチルの規制当局の承認を支持するように設計されている。二重盲検でプラセボを対照とし、150人の患者を1：1で、1日1回の経口バルドキソロンまたはプラセボにランダム化する。48週間後のeGFR変化が、患者の治療中、および薬物中止後4週間に測定される(残留eGFR)。中止後、患者は当初に割付けられた処置を伴って治験薬を再開させられ、治験薬をさらに48週間継続する。バルドキソロンメチルで処置された患者におけるプラセボと比較したeGFRのベースラインからの変化は、この第二の48週の期間の終わりに再び測定される（全体で100週）。eGFRの変化は、薬物中止後の4週間にも測定される（残留eGFR; 全体で104週）。治験が成功した場合、1年目の残留eGFRデータは、食品・医薬品・化粧品法、すなわちFDA法のサブパートHの承認を促進することができ、2年目の残留eGFRデータはFDA法の完全な承認を支持することができる。
試験対象患者基準には、アルポート症候群の陽性の遺伝診断およびeGFRによって測定される腎機能障害の証拠が含まれる。この研究では、臨床的に重大な心臓病の病歴およびベースラインBNPの上昇を伴う患者、ならびに重度の腎機能低下(eGFR < 45 mL/分/1.73 m2およびACR > 2000 mg/g)を伴う患者を除外する。患者は体液過剰の可能性を注意深くモニタリングされる。
A. 臨床試験の除外基準の策定
「慢性腎疾患および2型糖尿病を有する患者におけるバルドキソロンメチルの評価：腎臓事象の発生」（BEACON）という表題の研究402-C-0903は、ステージ4の慢性腎疾患および2型糖尿病を有する患者におけるバルドキソロンメチル(BARD)の有効性および安全性をプラセボ(PBO)と比較するために設計された、第3相、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、多国、多施設共同研究であった。全部で2,185人の患者がバルドキソロンメチル(20mg)またはプラセボの1日1回投与に、1：1にランダム化された。この研究の主要有効性エンドポイントは、末期腎疾患（ESRD;慢性透析、腎移植または腎臓死の必要性）または心臓血管（CV）死として定義された複合エンドポイントにおいて最初に発生する事象までの時間(time-to-first event)であった。この研究には、次の3つの副次有効性エンドポイントがあった。(1)推定糸球体濾過量(eGFR)の変化; (2)最初の心不全による入院または心不全による死亡までの時間、(3)非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心不全による入院、または心臓血管死からなる複合エンドポイントの最初に発生する事象までの時間。
BEACON試験は、高い死亡率、処置群における心不全の発現のために、2012年10月に終了した。その後の分析は、リスク増加はナトリウムの腎臓処理の変化による体液過剰と関連しており、主に以下: (a) 左側心筋症の病歴; または(b) B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベルの上昇を有する患者に限定されていたことを示唆した。アルブミン-クレアチニン比の上昇と進行(ステージ4)CKDも、体液過剰のリスクに寄与すると判定された。
この分析に基づいて、LARIATとして知られている肺動脈性高血圧症を有する患者のバルドキソロンメチル試験が提案され、米国FDAによって承認された。除外基準には、BEACON分析で指摘されたリスク因子が含まれた。PAH患者における安全性と有効性の一次適用に基づいて、LARIAT試験は、他の形態の肺高血圧を含むように拡張された。PAH患者における安全性と有効性のさらなる適用に基づいて、CATALYSTとして知られる結合組織病(CTD-PAH)に関連するPAH患者におけるバルドキソロンメチルの第3相試験が提案され、FDAによって承認された。
アルポート症候群の患者は、糖尿病に起因するCKDを有する大部分の患者とは異なり、通常、他の心臓血管または代謝性共存疾患(例えば、糖尿病)を有していない。したがって、アルポート症候群の患者は、BEACON分析で同定された2つの主要なリスク因子を抱えている可能性は低い。
B. CARDINAL第2相試験の結果
試験の第2相部分には30人の患者が参加し、利用可能なデータは、バルドキソロンが推定糸球体濾過量(「eGFR」)によって測定される、アルポート症候群患者の腎機能を有意に改善することを示した。全患者が中断することなく治療期間を完了した。平均ベースラインeGFR (± SD)は、54.7 ± 24 mL/分/1.73 m2であった
第12週に到達した最初の8人の患者について、利用可能なデータは、第4週で平均して6.9 mL/分/1.73 m2の改善を示し(n = 19; p < 0.0005)、第12週で12.7 mL/分/1.73m2まで上昇した(n = 8; p < 0.00005)。80%を超える患者が第8週で少なくとも3.0 mL/分/1.73 m2のeGFRの臨床的に有意な改善を示し、95%の信頼区間が第12週で7.9mL/分/1.73 m2〜17.5 mL/分/1.73 m2であった。観察された処置効果は、3.0 mL/分/1.73 m2の閾値を上回り、これは試験の第3相部分に進むために必要な最小の効果量(effect size)であった。
30人の患者の全コホートについて、平均ベースラインeGFR (± SD)は54 ± 24 mL/分/1.73 m2であった。バルドキソロンは、12週の処置後にeGFRを13.4 mL/分/1.73 m2まで上昇させた(n = 3-; p < 1 × 10-9; 95% CI 10.54〜16.3)。全患者がベースラインからの改善を示し、87%が少なくとも4 mL/分/1.73 m2の上昇を示し、これはアルポート症候群を有する患者の腎機能のおおよその年間減少率である。このeGFRの改善は、22/30 (73%)の患者に対するCKDステージの改善であると言い換えられる。
治験で重度の有害事象や中断は報告されておらず、報告された有害事象は概して軽度から中等度であった。独立したデータモニタリング委員会は、利用可能な全ての安全性データを検討し、試験の第3相部分の開始を推奨することを可決した。
本明細書において開示および特許請求したすべての方法を、本開示に照らして、過度の実験なしに実施および実行することができる。本発明の組成物および方法を好ましい態様に関して説明してきたが、当業者には、本発明の概念、真意、および範囲を逸脱することなく変形を該方法におよび本明細書に記載の方法の段階または段階の順序に適用することができることは明らかであろう。より具体的には、化学的にかつ生理学的に関連する特定の剤で、同一のまたは同様の結果を実現しながら、本明細書に記載の剤を代用することができることは明らかであろう。当業者に明らかなすべてのそのような同様の代用物および修正は、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の真意、範囲、および概念内にあると見なされる。
VIII. 参考文献
以下の参考文献は、本明細書に開示される詳細を補足する例示的な手順上の詳細または他の詳細を示す限りにおいて、参照により本明細書に具体的に組み入れられる。
Figure 0006633812
Figure 0006633812
Figure 0006633812
Figure 0006633812

Claims (82)

  1. 下記式で示される化合物:

    Figure 0006633812

    または薬学的に許容されるその塩を含む、患者におけるアルポート症候群を処置または予防するための医薬。
  2. 下記式で示される化合物:

    Figure 0006633812

    または薬学的に許容されるその塩を含む、アルポート症候群と診断された患者の腎機能を改善するための医薬。
  3. 患者が、心血管疾患を有さない、請求項1または2記載の医薬。
  4. 心血管疾患が、左側心筋症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血栓症または肺高血圧症である、請求項1乃至3のいずれか一項記載の医薬。
  5. 患者が、ステージ4以上の慢性腎疾患を有さない、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬。
  6. 患者が、45 mL/分/1.73 m2未満の推定糸球体濾過量(eGFR)を有さない、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬。
  7. 患者が、2000 mg/g超に上昇したアルブミン/クレアチニン比(ACR)を有さない、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬。
  8. 患者が、糖尿病を有さない、請求項1〜7のいずれか一項記載の医薬。
  9. 患者が、糖尿病に関連する合併症を有さない、請求項1〜8のいずれか一項記載の医薬。
  10. 患者が、インスリン抵抗性を有さない、請求項1〜9のいずれか一項記載の医薬。
  11. 患者が、脂肪肝疾患を有さない、請求項1〜10のいずれか一項記載の医薬。
  12. 患者が、肝障害を有さない、請求項1〜11のいずれか一項記載の医薬。
  13. 患者が、過体重でない、請求項1〜12のいずれか一項記載の医薬。
  14. 患者が、がんを有さない、請求項1〜13のいずれか一項記載の医薬。
  15. 患者が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有さない、請求項1〜14のいずれか一項記載の医薬。
  16. 患者が、喫煙者ではない、請求項1〜15のいずれか一項記載の医薬。
  17. 患者が、腎機能障害を有する、請求項1ならびに3〜16のいずれか一項記載の医薬。
  18. 患者が、血清クレアチニン、シスタチンCおよび尿酸から選択される、腎疾患に関連するバイオマーカーの少なくとも1つのレベルが上昇している、請求項1〜17のいずれか一項記載の医薬。
  19. アルポート症候群が、X連鎖型、常染色体劣性または常染色体優勢である、請求項1〜18のいずれか一項記載の医薬。
  20. 患者が、COL4A5の欠失若しくはナンセンス変異、COL4A5のスプライシング変異、COL4A5のミスセンス変異、COL4A3における変異、またはCOL4A4における変異を有する、請求項1〜19のいずれか一項記載の医薬。
  21. 患者が、顕微鏡的血尿を呈する、請求項1〜20のいずれか一項記載の医薬。
  22. 患者が、微量アルブミン尿をさらに呈する、請求項1〜21のいずれか一項記載の医薬。
  23. 患者が、タンパク尿をさらに呈する、請求項1〜22のいずれか一項記載の医薬。
  24. 患者が、75歳未満である、請求項1〜23のいずれか一項記載の医薬。
  25. 患者が、以下の特徴のいずれも有さない、請求項1〜24のいずれか一項記載の医薬:
    (A) 心血管疾患;
    (B) 上昇したベースラインB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベル;
    (C) 推定糸球体濾過量(eGFR)が< 45 mL/分/1.73 m2である;および
    (D) > 2000 mg/gに上昇したアルブミン/クレアチニン比(ACR)。
  26. 化合物の少なくとも一部分が、約8.8、12.9、13.4、14.2、および17.4°に2θの有意な回折ピークを含むX線回折パターン(CuKα)を有する結晶形として存在する、請求項1〜25のいずれか一項記載の医薬。
  27. X線回折パターン(CuKα)が、以下のＡまたはＢに示されるパターンである、請求項26記載の医薬:

    Figure 0006633812
    。
  28. 化合物の少なくとも一部分が、以下のＣに示される約13.5°に2θのピークを有するX線回折パターン(CuKα)、およびガラス転移温度(Tg)を有する非晶形として存在する、請求項1〜25のいずれか一項記載の医薬:

    Figure 0006633812
    。
  29. Tg値が、約120℃〜約135℃の範囲である、請求項28記載の医薬。
  30. Tg値が、約125℃〜約130℃の範囲である、請求項29記載の医薬。
  31. 医薬が、約0.1mg〜約300mgの前記化合物または薬学的に許容されるその塩の一日量を含む、請求項1〜30のいずれか一項記載の医薬。
  32. 医薬が、体重1kg当たり前記化合物または薬学的の許容されるその塩の0.01〜100mgの一日量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜30のいずれか一項記載の医薬。
  33. 経口、動脈内、または静脈内投与用である、請求項1〜32のいずれか一項記載の医薬。
  34. 硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤または錠剤として製剤化されている、請求項1〜33のいずれか一項記載の医薬。
  35. (i)該化合物および(ii)賦形剤を含む固体分散体として製剤化されている、請求項1〜33のいずれか一項記載の医薬。
  36. 賦形剤が、メタクリル酸-アクリル酸エチル共重合体である、請求項35記載の医薬。
  37. 第2の薬物と組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項1〜36のいずれか一項記載の医薬。
  38. 第2の薬物が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、またはアルドステロンアンタゴニストである、請求項37に記載の医薬。
  39. アンジオテンシン変換酵素阻害剤が、ラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、キナプリル、シラザプリル、またはトランドラプリルである、請求項38記載の医薬。
  40. アンジオテンシン受容体遮断薬が、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、またはバルサルタンである、請求項38記載の医薬。
  41. アルドステロンアンタゴニストが、スピロノラクトンである、請求項38記載の医薬。
  42. 患者におけるアルポート症候群を処置または予防するための医薬の製造における、下記式で示される化合物:

    Figure 0006633812

    または薬学的に許容されるその塩の使用。
  43. アルポート症候群と診断された患者の腎機能を改善するための医薬の製造における、下記式で示される化合物:

    Figure 0006633812

    または薬学的に許容されるその塩の使用。
  44. 患者が、心血管疾患を有さない、請求項42または43記載の使用。
  45. 心血管疾患が、左側心筋症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血栓症または肺高血圧症である、請求項42乃至44のいずれか一項記載の使用。
  46. 患者が、ステージ4以上の慢性腎疾患を有さない、請求項42〜45のいずれか一項記載の使用。
  47. 患者が、45 mL/分/1.73 m 2 未満の推定糸球体濾過量(eGFR)を有さない、請求項42〜45のいずれか一項記載の使用。
  48. 患者が、2000 mg/g超に上昇したアルブミン/クレアチニン比(ACR)を有さない、請求項42〜45のいずれか一項記載の使用。
  49. 患者が、糖尿病を有さない、請求項42〜48のいずれか一項記載の使用。
  50. 患者が、糖尿病に関連する合併症を有さない、請求項42〜49のいずれか一項記載の使用。
  51. 患者が、インスリン抵抗性を有さない、請求項42〜50のいずれか一項記載の使用。
  52. 患者が、脂肪肝疾患を有さない、請求項42〜51のいずれか一項記載の使用。
  53. 患者が、肝障害を有さない、請求項42〜52のいずれか一項記載の使用。
  54. 患者が、過体重でない、請求項42〜53のいずれか一項記載の使用。
  55. 患者が、がんを有さない、請求項42〜54のいずれか一項記載の使用。
  56. 患者が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有さない、請求項42〜55のいずれか一項記載の使用。
  57. 患者が、喫煙者ではない、請求項42〜56のいずれか一項記載の使用。
  58. 患者が、腎機能障害を有する、請求項42ならびに44〜57のいずれか一項記載の使用。
  59. 患者が、血清クレアチニン、シスタチンCおよび尿酸から選択される、腎疾患に関連するバイオマーカーの少なくとも1つのレベルが上昇している、請求項42〜58のいずれか一項記載の使用。
  60. アルポート症候群が、X連鎖型、常染色体劣性または常染色体優勢である、請求項42〜59のいずれか一項記載の使用。
  61. 患者が、COL4A5の欠失若しくはナンセンス変異、COL4A5のスプライシング変異、COL4A5のミスセンス変異、COL4A3における変異、またはCOL4A4における変異を有する、請求項42〜60のいずれか一項記載の使用。
  62. 患者が、顕微鏡的血尿を呈する、請求項42〜61のいずれか一項記載の使用。
  63. 患者が、微量アルブミン尿をさらに呈する、請求項42〜62のいずれか一項記載の使用。
  64. 患者が、タンパク尿をさらに呈する、請求項42〜63のいずれか一項記載の使用。
  65. 患者が、75歳未満である、請求項42〜64のいずれか一項記載の使用。
  66. 患者が、以下の特徴のいずれも有さない、請求項42〜65のいずれか一項記載の使用:
    (A) 心血管疾患;
    (B) 上昇したベースラインB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベル;
    (C) 推定糸球体濾過量(eGFR)が< 45 mL/分/1.73 m 2 である;および
    (D) > 2000 mg/gに上昇したアルブミン/クレアチニン比(ACR)。
  67. 化合物の少なくとも一部分が、約8.8、12.9、13.4、14.2、および17.4°に2θの有意な回折ピークを含むX線回折パターン(CuKα)を有する結晶形として存在する、請求項42〜66のいずれか一項記載の使用。
  68. X線回折パターン(CuKα)が、以下のＡまたはＢに示されるパターンである、請求項67記載の使用:

    Figure 0006633812
    。
  69. 化合物の少なくとも一部分が、以下のＣに示される約13.5°に2θのピークを有するX線回折パターン(CuKα)、およびガラス転移温度(T g )を有する非晶形として存在する、請求項42〜66のいずれか一項記載の使用:

    Figure 0006633812
    。
  70. Tg値が、約120℃〜約135℃の範囲である、請求項69記載の使用。
  71. Tg値が、約125℃〜約130℃の範囲である、請求項70記載の使用。
  72. 医薬が、約0.1mg〜約300mgの前記化合物または薬学的に許容されるその塩の一日量を含む、請求項42〜71のいずれか一項記載の使用。
  73. 医薬が、体重1kg当たり前記化合物または薬学的の許容されるその塩の0.01〜100mgの一日量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項42〜71のいずれか一項記載の使用。
  74. 医薬が、経口、動脈内、または静脈内投与用である、請求項42〜73のいずれか一項記載の使用。
  75. 医薬が、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤または錠剤として製剤化されている、請求項42〜74のいずれか一項記載の使用。
  76. 医薬が、(i)該化合物および(ii)賦形剤を含む固体分散体として製剤化されている、請求項42〜74のいずれか一項記載の使用。
  77. 賦形剤が、メタクリル酸-アクリル酸エチル共重合体である、請求項76記載の使用。
  78. 医薬が、第2の薬物と組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項42〜77のいずれか一項記載の使用。
  79. 第2の薬物が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、またはアルドステロンアンタゴニストである、請求項78に記載の使用。
  80. アンジオテンシン変換酵素阻害剤が、ラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、キナプリル、シラザプリル、またはトランドラプリルである、請求項79記載の使用。
  81. アンジオテンシン受容体遮断薬が、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、またはバルサルタンである、請求項79記載の使用。
  82. アルドステロンアンタゴニストが、スピロノラクトンである、請求項79記載の使用。
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