JPH05504841A - リガンドレセプター及びリガンドのコンプレックスに対する抗体及びリガンド―レセプターアッセーでのそれらの用途 - Google Patents

リガンドレセプター及びリガンドのコンプレックスに対する抗体及びリガンド―レセプターアッセーでのそれらの用途

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JPH05504841A JP3517835A JP51783591A JPH05504841A JP H05504841 A JPH05504841 A JP H05504841A JP 3517835 A JP3517835 A JP 3517835A JP 51783591 A JP51783591 A JP 51783591A JP H05504841 A JPH05504841 A JP H05504841A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 リガンドレセプター及びリガンドのコンプレックスに対する抗体及びリガンドー レセプターアッセーでのそれらの用途発明の分野 本発明は液体試料中、選択された標的リガンドの検出のためのりガンドーレセブ ターアツセーの分野にある。より詳しくは、本発明は、非−競合リガンドーレセ ブターアツセーにおいて、リガンドー−レセプターコンプレックスに特異的な抗 体の利用に関する。リガンド−レセプター及びかかる抗体に結合した標的リガン ドのコンプレ・ノクスの量は、試料中の標的リガンドの量に関連する。
発明の背景 本明細書で用いられるように、用語「リガンドレセプターア・ンセー」は、リガ ンドと標的リガンドと特異的相互反応の可能なレセプターとの間のコンプレック スの形成により検出されうる少くとも一つの標的リガンド用アツセーをいう。標 的リガンドは、アナライト（ａｎａｌｙｔｅ）自身又は、検出されるなら、試料 中にアナライトの存在を推論するのに用いることが出来る物質でありうる。本発 明の前後関係において、用語「リガンド」はハプテン、ホルモン、ペプチド、蛋 白、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リポ核酸（ＲＮＡ）、前述の物質のメタポラ イド、及び診断的興味があり、それに対して特異的リガンドレセプターを有する 天然又は合成起源の他の物質を含む。リガンドーレセブターアッセーは、一般に 、体液、食物生成物、動物液体及び環境試料中のリガンドの存在及び濃度のイン ビトロ測定に有用である。例えばヒト血液又は尿中における特異的ホルモン、ペ プチド、蛋白、治療薬及び毒薬の測定はヒトの条件の医学鑑別を有意に改良した 。それらの正確度及び確かさを増加するためにかかるアッセーにおいて改良のた めの連続的必要がある。
リガンドーレセプターアッセーはりガントレセプターによる標的リガンドの結合 に依存し、試料中の標的リガンドの濃度を測定する。
リガンドーレセプターアッセーは競合的又は非競合的として記載される。競合的 アッセーは一般に標的リガンド、リガンド類似体結合体及びリガンドレセプター により供給された結合部位の限定された数についてのこれらの種の競合を含むこ とが推測される試料を含む。
非−競合的アッセーは、一般にアッセーにおいて測定されるべき標的リガンドの 濃度を越えて実質的に過剰にリガンドレセプターを利用する。標的リガンドが、 ２つのりガントレセプター、検出を許すための標式されたーらのりガントレセプ ター及び、未結合試薬から分離を促進するためしばしば固相に結合した第２のり ガントレセプター、例えば未結合標識化第一リガントレセプター、への結合によ り検出されるサンドイッチアッセーは、非−競合的ア・ンセーの例である。サン ドイッチアソセーにおいて、抗原に結合している他と干渉しないよう互いから離 れた部位に、抗原物質と結合するよう選択された２つのモノクローナル抗体を用 いる方法は、米国特許第４゜３７６．１１０号に記載される。ハブテンの測定の ための同様のアツセーは国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８４１０１７３７に記載され る。
かかるアソセーは、レセプターの濃度が、アツセー範囲における標的リガンドの 濃度を越えてそれぞれ過剰であるよう設計される一方、ある標的リガンドは、ア ッセーに用いられるレセプターの濃度より実質的に高い濃度で試料に存在できる 。標識レセプター及び未標識レセプターが試料と互いに混合した同時に起こるサ ンドイッチアッセーでは、大過剰の標的リガンドが結果として分離標的リガンド 分子の標識レセプター及び未標識レセプターへ結合し、標識レセプター／標的リ ガンド／未標識レセプターのサンドイッチコンプレックスの形成が阻止される。
かかるアッセーでの応答は、誤解でき、標的リガンド濃度の測定は結果として正 しくない濃度、試料中に実際に存在するよりもずっと低い濃度にできる。これは サンドイッチアッセーにおいて「フックＪ（ｈｏｏｋ）効果として広く知られる 。かかる可能性に直面して、かかるアッセーの使用者は希釈液が直線状に定量さ れるかどうかを測定するために試料の希釈液をきまったようにアッセーする（即 ち、希釈液について測定される標的リガンドの濃度は、希釈因子により増すとき 、試料について側窓される標的リガンド濃度と同じである）。かかる付加的試験 は、「フック」効果が潜在的問題でなかったなら不必要であったろう。フック効 果は、未標識レセブターが固相に固定されて固相が洗浄されて未結合標的リガン ドが試料とのイキュベーンヨン後で標識レセプターの添加前、未結合標的リガン ドを除去する連続的アッセーブロトコールを選ぶことによりサンドインチアッセ ーにおいて最小にできる。かかるアッセーブロトコールは非常に長く、同時に起 こるプロトコールよりも多くの段階及び操作を要する。
サンドイッチアッセーにおける「フック」効果の問題は幾つかの方法に注がれた 。米国特許第４７４３５４２号では、レセプターの一つが検出用に標識され、他 のレセプターがハブテンで標識され、ハブテン用レセプターはハブテン−標識レ セプターが固相に結合するのに用いることができる方法が記載される。発明は、 「フック」効果を最小にすることにより標的リガンドに対するアッセー範囲を拡 げるのに未標識の第一レセプター又は非ハブテン化第二レセプターを利用する。
添加レセプターに対する要求は、この方法の主要な不都合である。というのは、 ある場合、標的リガンドの濃度が非常に高（でき、「フック」効果を防ぐのに必 要とされる添加レセプターの量は有用でないからである。同様に、米国特許第４ ７７８７５１号の方法は、固相上に固定化できる液体マトリックスに結合される 過剰レセプターを要する。再び、「フック」効果に打ち勝つのに用いられる主要 な機構は、標的リガンドの全てを結ぶのに必要な大量のレセプター、多くの標的 リガンド用の不用溶液の使用である。
本発明において、抗体は、リガンドレセプターと標的リガンドのコンプレックス （リガンド類似体結合体）と結合し、リガンドレセプター又は標的リガンドと、 それらが互いに結合しないとき、実質的に結合しないものから選ばれる。サンド イッチアッセーにおけるリガンドレセプターーリガンドコンブレンゲスへの抗体 の使用は、がかる抗体の過剰量を必要とすることなく「フック」効果を排除し、 又は一般に減する。
リガンド及びリガンドに対する特異的抗体のコンプレックスに結合する抗体は、 ネマジー及びサトにより記載された（プロシーディンゲス・オブ・ナショナル・ アカデミイ・オブ・サイエンス、７９巻、３８２８−３８３３頁、１９８２）。
彼等は、三つの型の抗体が、抗体−抗原コンプレックス、構造的に変った抗体又 は抗原に結合する抗体並びに抗体及び抗原の両方の部分に結合する抗体との免疫 に応答し生成すると相像した。ネマジーとサトは、又、第一の型の抗体、それが 抗原に結合するとき構造的に変った抗体に結合する抗体の製造法を提供する。英 国特許出願第８５０５４８７号において、ジョハンソンは、特異的抗体の断片及 びそのリガンドのコンプレックスの免疫により生成された抗体を記載する。結果 としての抗体は、特異的結合断片及びその結合相手とのコンプレックスに高親和 性で結合し、一方、特異的結合断片又は結合相手と低親和性で結合すると云われ る。この先行技術は、サンドインチアッセーにおける「フック」効果に打ち勝つ 抗体を選択し、使用する方法を記載していない。本発明においては、リガンド及 びリガンドレセプターのコンプレックスへの抗体の使用が、サンドイッチリガン ドーレセブターアノセーにおいて「フック」効果を実質的に排除する実施態様に 記載される。
発明の要約 本発明は、非競合、サンドイッチリガンドーレセブターアッセ一方法における標 的リガンドの存在又は量の検出用手段を提供する。
リガンドレセプター及び標的リガンドのコンプレックスに結合し、リガンドレセ プターに結合せず、コンプレックスよりも実質的に低親和性で標的リガンドを結 合する抗体が非競合、サンドイッチアッセ一方法に用いられる。かかる抗体を用 いるアッセーは、「フック」効果を起こすことができる高濃度の標的リガンドの 存在によりより少なく影響される。本発明は、標的リガンドに対するよりも、標 的リガンド及びリガンドレセプターのコンプレックスに対し少くとも１０×大き い親和性を示す抗体を選択する。さらに抗体が選ばれ、アッセ一方法の結果とし て、標的リガンドの不存在下、抗体とりガントレセプターの結合により検出、可 能なアッセ一応答が見られない。不発明は非競合、サンドイッチアッセーにおい て「フックコ効果を実質的に排除するのに用いることができる。
発明の詳細な説明 本発明は非競合、サンドイッチリガンドーレセブターアッセ一方法から、溶液中 の標的リガンドの検出手段を提供する。かかる溶液中の標的リガンドの検出は、 標的リガンドと標的リガンドに特異的なりガントレセプターのコンプレックスに 結合する抗体を用いることにより達成される。本発明は、リガンドレセプターに 結合せず、リガンド及びリガンドレセプターのコンプレックスよりも実質的に低 い親和性で標的リガンドに結合する抗体の選択手段を提供する。
かかる抗体を用いるアッセ一方法は、どこで「フック」効果が実質的に排除され るかが記載される。
本発明で用いる抗体は免疫原としてリガンドレセプター及びリガンドのコンプレ ックスを用いる免疫により産生できる。これらのコンプレックスは、それらが免 疫原性でない場合、免疫応答を起こすためにキャリアー蛋白、例えばキーホール リンペントヘモシアニンに共有結合で付着しうる。例えば、標的オリゴヌクレオ チド及びオリゴヌクレオチドプローブのハイブリッドコンプレックスは、オリゴ ヌクレオチドのハイブリ、ドコンブレソクスに特異的である抗体を産生するため にキャリアー蛋白に共有結合で付着しうる。標的オリゴヌクレオチドとオリゴヌ クレオチドプローブのハイブリッドコンプレックスに対する抗体を産生ずる特異 的場合に、オリゴヌクレオチドプローブは、ハイブリッドコンプレックスに対す る抗体の付加親和性を考慮する認識分子を有する。例えば認識分子は、プローブ 配列におけるハイブリッド形成部位の近くに取込まれ、又は基又は背骨、例えば リンカ−アームに付着され、あるいはヌクレオチドの修飾であることができる。
これらの場合のいずれにおいても認識分子の存在は、標的オリゴヌクレオチドに 対するプローブのハイブリッド形成に影響を及ぼさないか、その望ましい作用を なしとげることからプローブを阻止しない。それらの望ましい作用に影響を及ぼ すことなくプローブを変える方法はこの分野で知られており、本発明に採用され つる。
ある場合には、コンプレックスを安定にするため、リガンドレセプターを標的リ ガンドに共有結合で連結することが有利でありうる。
かかる方法は通常、まず、リガンドレセプター及びリガンドのコンプレックスを 形成させ、次いで共有結合付着を形成させることにより実施され、これによりコ ンプレックス内のりガントレセプターとリガンドの並列は共有結合付着により変 化しないでむしろ安定化する。リガンドレセプター及びリガンドを架橋するのに 用いることができる二官能性架橋試薬はこの分野の当業者に知られている。動物 の免疫方法はこの分野の当業者に知られている。ポリクローナル抗体を本発明に 使用する場合、リガンドレセプター及びリガンドのコンプレックスに対する抗体 の好ましい分離方法は、アフィニティクロマトグラフィである。アフィニティク ロマトグラフィ用のマトリックス上への親和性リガンドの固定方法はこの分野で 知られている。
親和性マトリックス上のりガントレセプター及びリガンドのコンプレックスの固 定はポリクローナル抗体混合物から本発明において有用な抗体を分離するのに好 ましい方法である。はとんどの親和性精製条件は、親和性マトリックスから結合 抗体の溶出のため比較的きびしい条件を必要とするので、リガンドレセプター及 びリガンドのコンプレックスの安定性はこれらの条件により影響されつる。結合 コンプレックスが形成されたのち、リガンドレセプターのりガントへの共有結合 付着は、これらの環境下必要でありうる。本発明において有用な抗体の親和性精 製の特に好ましい方法は、親和性マトリックス上への標的リガンドの固定である 。このような親和性マトリックスは、標的リガンドに対する抗体とりガントレセ プター及び標的リガンドのコンプレックスに対する抗体の両方に結合するであろ う。
しかしながら、リガンドレセプター及び標的リガンドのコンプレックスに特異的 な抗体は、標的リガンドに対する抗体よりも実質的に低い親和性で結合し、親和 性マトリックスに結合した標的リガンドに対する抗体を残すゆるやかな条件下、 親和性マトリックスから溶出することができる。本発明において有用であるポリ クローナル抗体は、下記の選択基準を満足しなければならない。
本発明において、使用するのに特に好ましいのはモノクローナル抗体である。モ ノクローナル抗体の産生方法はこの分野の当業者に知られている（例えばシラ、 ヘディ、モノクローナル、アンティボデイズ、ア・マニュアル・オブ・テクニー クス、／−アールシー・プレス参照）。本発明により要求される性質を伴うモノ クローナル抗体は、リガンドレセプターに結合しないが、リガンドに対するそれ らの親和性よりも実質的に大きな親和性でリガンドレセプター及びリガンドのコ ンプレックスに結合する抗体を選ぶアッセーを用いることにより選択できる。
本発明の抗体は、無傷のイムノグロブリンだけでなく無傷のイムノグロブリンか ら誘導されるイムノグロブリンの断片をも含む。抗体又は抗体の断片は遺伝手術 方法により抗体遺伝子配列から産生できることも認識される。このような方法に より生成され、選択基準に合い、そして、本発明によって用いられる特異的結合 種も、本発明の関係において抗体であると考えられる。
本発明において用いられる抗体は、リガンドに対するそれらの親和性に対応する りガントレセプター−リガンドコンプレックスに対するそれらの親和性に従って 選択される。加えて、リガンドレセプターに結合しない、本発明において用いら れるリカンドレセプターすカンドコンブレンクスに対する抗体が選択されて、抗 体又はリガンドレセプターが検出のために標識される最終アッセー形式において 、リガンドレセプターに対する抗体の結合による検出可能なアッセ一応答はない 。標的リガンド、リガンドレセプター結合体及び抗体が接触して標的リガンドが 抗体より過剰に存在し、抗体がリガンドレセプター結合物より実質的に過剰であ ると、結合反応は、質量作用の法則により進行する。
Ａ＋ＬＲＣ：Ｌ＝ＬＲＣ：Ｌ：Ａ及びＡ＋Ｌ＋Ａ：Ｌ平衡状態で、これら２つの 結合反応は、により与えられる平衡定数（親和性定数）により特徴づけられる。
式中、［Ａ］は遊離抗体の濃度である、［Ｌｌは遊離標的リガンドの濃度である 、［Ａ：Ｌｌは、抗体に結合した標的リガンドの濃度である、［ＬＲＣ：Ｌｌは ・ノガンドレでブター結台体に結合した標的リガンドの濃度である。そして［Ｌ ＲＣ：Ｌ：Ａ］はりガントレセプター結合物及び抗体に結合した標的リガンドの 濃度である。平衡状態で、遊離抗体は、これらの表現において同一でなければな らず、方程式に一つにおいて［Ａ］について、解くことにより、又、他の方程式 に置換することにより、以下の関係を満足しなければならない。
過剰リガンドの条件下、遊離の標的リガンドの濃度［Ｌｌは本質的にアッセー混 合物における標的リガンドの全濃度であり、抗体に結合する標的リガンドの濃度 ＪＡＬ］はアンセー混合物における抗体の全濃度を用いることにより評価できる 。アッセー混合物に加えられた抗体の濃度を測定する方法はこの分野の当業者に 知られる。ＪＬＲＣ：Ｌ：Ａ］／［ＬＲＣ：Ｌｌの比は、リガンドに対するリガ ンドレセプターの親和性が実質的に全てのりガントレセプター結合体が標的リガ ンドに結合したものであるなら、抗体に結合しないリガンドレセプター結合体に より割られた抗体に結合したりガントレセプター結合体である。標的リガンド及 びリガンドレセプター結合体の濃度はこの条件が満たされるよう選ばれなければ ならない。標的リガンドの濃度が、アッセーの条件下りガントレセプター結合体 及びリガンドの結合についての解離定数の１００ＸＩａ上であるよう選ばれたな ら、リガンドレセプター結合体の９９％より多くが標的リガンドに結合するであ ろう。ＥＬＲＣ：Ｌ：ＡＥ／ＥＬＲＣ：Ｌｌの比を測定するため、抗体及び抗体 に結合するりガントレセプター結合体が、試験がなされる抗体種に特異的な抗体 を用いることによりアソセー混合物から分離できる。例えば、マウスモノクロー ナル抗体が本発明において、使用のため選択されるなら、マウス抗体に特異的で あるヤギ内で作られた抗体は、マウス抗体及びアソセー混合物がら、それらに結 合する残基を選択的に沈殿するのに用いることができる。別法として、マウス抗 体に特異的なりギ抗体は、固相、例えばラテックス粒子に付着でき、遠心又は濾 過はアッセー混合物から抗体を分離するのに用いることができる。リガンドレセ プターもマウス抗体であると、試験されている抗体は、ハブテンで標識でき、ハ ブテンに特異的な抗体は、アッセー混合物から試験されている、抗体のみを除去 するのに用いることができる。それらの結合に影響することなく抗体を標識する 方法は、この分野の当業者に知られている（例えば、オンヤ不シイ及びフォール ス、ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メリーズ、９９．１５３−１６１（１ ９８７））。これらの条件下、ＫＬ＊ｃ：Ｌ／ＫＬの比を測定できる。この比が １０を越える抗体が本発明での使用に選択される。リガンドレセブター−リガン ドコンプレックスについての抗体の相対親和性の測定は、「フンク」効果が通常 問題のあるときに存在する条件に類似する条件下になされる。即ち、本明細書に 記載される選択基準は、「フック」効果を実質的に除（リガンドレセプター−リ ガンドコンプレックスに対する抗体を選択するのに有効である。
上記したアッセーにより選択された抗体は、アッセ一方法に用いることができ、 標的リガンド及びリガンドレセプター結合体のコンプレックスに結合する。別法 として、抗体は、信号発達成分に結合でき、抗体結合体を形成する。抗体結合体 は、アッセ一方法に用いることができ、標的リガンド及びびリガンドレセプター のコンプレックスに結合する。
上記したアッセーは、又、標的リガンドの不存在下に試験されている抗体にリガ ンドレセプター結合体が結合するかを測定することによりリガンドレセプターに 結合しない抗体を選択するのに用いることができる。上のアンセーで抗体及びリ ガンドレセプター結合体の間の結合のないことは２つの種の間に結合がないとの 表示である。
しかしながら、結合反応は質量作用の法則に支配されるので、最終アソセー形式 における抗体及びリガンドレセプターの濃度は、抗体のりガントレセプターへの 結合に実質的に影響する変数である。従って、抗体結合体又はリガンドレセプタ ー結合体が用いられる最終アッセー形式は、抗体のりガントレセプターへの結合 による検出可能な応答がないことを測定するのに用いられなければならない。検 出可能な応答は、実質的に有意な限界（ｍａｒｇｉｎ）による非特異的結合によ る応答ノイズよりも高い応答である。
上の方法により選択される抗体は液体試料中の標的リガンドの検出のための非競 合、サンドインチアッセーに用いられる。抗体は、抗体が信号発達成分又は成分 例えば、信号発達成分に結合する蛋白に結合する抗体結合体を形成することによ り検出用に標識できる。
蛋白又は信号発達成分、例えばフロレッセンス、放射活性、又は化学ルミネセン ト標識への抗体の共有結合カンブリング方法はこの分野の当業者に知られている 。好ましい信号発達成分は、試料中の標的リガンドの存在又は量を検出するのに 用いられる視覚応答を生成できるものである。かかる信号発達成分は視覚スペク トル中の強い吸収を有するゾル粒子、例えばコロイド金、コロイドセレニウム、 色ラテックス粒子、及び適当な基質と接触したとき色生成物を生成する酵素を含 む。抗体結合物はりガントレセプター−リガンドコンプレックス結合したとき抗 体結合物−リガントレセプター−リガンドコンプレックスの量は、試料中の標的 リガンドの濃度に関連する。
好ましい実施態様は、リガンドレセプターが固相に固定化され、洗浄によりアッ セー混合物から未結合抗体結合物の除去を促進するものである。別法としてリガ ンドレセプター及びそれに結合した残基、例えばりガントレセプターとリガンド のコンプレックスに結合した抗体結合物が、固定化レセプターをリガンドレセプ ターに用いることによりアッセー混合物から分離できる。リガンドレセプターは 、又、特異的レセプター、例えば抗ハプテン抗体が存在するハブテン又は他の成 分に結合できる。特異的レセプターは、次いでリガンドレセプター及びそれに結 合した残基をアッセー混合物から除去するために用いることができる。アッセー 設計に依存するこれらの方法は、各々アソセーを発達させるのに首尾よく用いる ことができ、そこで抗体結合物−リガントレセプター−リガンドコンプレックス の量が検出され、試料中の標的リガンドの濃度に関連する。本発明により選択さ れた抗体が、記載されたアッセー形式に使用されると、「フック」効果は、実質 的に排除される。
本発明の状況において、用語「固定された」は、抗体又はレセプターを固定化す る全ての物理的機構を囲み、アッセ一方法の実施の間、実質的に全ての抗体又は レセプターは前決定遺伝子位置に留まる。
かかる機構は共有結合、非共有結合、化学結合、抗体又はレセプターと作用的に 関連している粒子の物理的包括固定及び疎水／疎水又は親水／親水相互反応によ る吸収を含む。抗体又はレセプターの本発明の固相の固体支持への固定は幾つか の方法で実施しつる。抗体又はレセプターはポーラスマトリックス固体支持によ る抗体被覆又はレセプター被覆粒子を固定する技術により固定されつる。かかる 粒子をポーラスマトリックスに導入する方法は、米国特許第４，４４６．２３２ 号、第４．４７０．４６８号及びヨーロッパ特許出Ｒ８６３０２５２１，９に記 載され、これらを引用して明細書記載の一部とする。
抗体支持がポーラスマトリックスである。抗体又はレセプターの固体支持への固 定の特に好ましい方法は、一つには、共有又は非共有化学結合による抗体又はレ セプターの固体支持への固定を含む。
抗体又はレセプターを固体支持に結合するための技術はこの分野でよく知られる 。ポーラスマトリックス、非ポーラスマトリックス、ビーズ、膜又はフィルター を含む種々の固体支持は、本発明に用いつる。かかる固体支持は、例えば米国特 許第４．２００，６９０号、第４．２４６．３３９号、第４．３６６．２４１号 、箪４６３２゜９０１号、及び第４．７２７．０１９号に記載されるようなディ プスティック及び装置を含む種の試験装置を含むことができる。特に好ましい固 相は装置内に壓垂された膜で、アッセー液が膜と接触するとき、液は、さらされ た膜の溶媒容積を完全に満たすに十分な容量であり、膜の全表面領域及び全抗体 又はレセプター領域は、液により接触される。かかる装置は、必要ならば、膜か ら未結合結合体の除去手段及び膜上の固定化抗体又はレセプターに結合した結合 物と信号発達成分と結合した信号を発達させるのに要する材料を接触させる手段 を含む。
明らかに、かかる装置を伴う本発明の方法の使用は、単一試験装置を用いる単一 試料中の多重標的リガンドをアッセーする能力を伴うものを提供する。多重、同 時リガンドーレセプターアノセー形式において、測定されるべき各標的リガンド を構成する固体支持は、少くとも一つの区別されている反応領域において、標的 リガンドに特異的なレセプター又はリガンドレセプター及びリガンドコンプレッ クスに特異的な抗体又は両方に集められる。
抗体結合物は、液試料中の標的リガンド濃度の測定のための種々のアソセ一方法 に用いることができる。試料はまず抗体結合物と接触し、次いでリガンドレセプ ターと接触させることができ、アッセー混合物を形成する。別法として、試料は 、抗体結合物と接触する前にリガンドレセプターと接触させることができる。抗 体結合物は、又、混合物と試料との接触の前にリガンドレセプターと混合するこ ともできる。アノ七−混合物のこれら三つの成分が互いに十分な時間接触して、 形成される抗体結合物−リガントレセプター−リガンドコンプレックスの量が試 料中の標的リガンドの濃度に関連したのち、未結合抗体結合物が結合フラクショ ンから分離される。リガンドレセプターの固相上の沈殿又は固定はこの分離を促 進する。通常、洗浄段階は未結合抗体結合物を結合フラクションから除去するの に必要である。標的リガンドに対する抗体の親和性よりも１００ＯＸ大であるリ ガンドレセプター及び標的リガンドのコンプレックスに対する親和性を有する抗 体の選択及び使用も本発明を実施するについてのベストモードである。特に好ま しい実施態様では、酵素伝達法（ｃｈａｎｎｅｌｉｎｇ　ｍｅｔｈｏｄｓ）、例 えば米国特許第４．２３３．４０２号に記載されるものは、例えば米国特許第４ ．３９１．９０４号に記載される固相との結合に有用であり、洗浄段階は必要で ない。未結合抗体結合物の除去を要するアッセ一方法において、抗体結合物−リ ガントレセプター−リガンドコンプレックスの存在は、必要とあれば何らかの付 加試薬の添加により信号発達成分から信号を生じさせて測定される。例えば、信 号発達成分が酵素であると適当な基質を加えて生成物の生成を分光測定器でモニ ターできる。可視である信号発達成分、例えばコロイド金の使用は応答を発達す るのに付加的試薬を必要としない。
別法として、リガンドレセプターは、リガンドレセプターが直接又は間接に信号 発達成分に結合されるリガンドレセプター結合物の形成による検出のために標識 できる。抗体かりガントレセプター結合物−リガントコンプレックスに結合する と、抗体−リガントレセプター結合物−リガントコンプレックスの量は、試料中 の標的リガンドの濃度に関連する。標的リガンドに対する抗体の親和性よりも１ ００ＯＸ大であるリガンドレセプター結合物と標的リガンドのコンプレックスに 対す親和性を有する抗体の選択及び使用は本発明を実施するについてのベストモ ードである。好ましい実施態様は、抗体が固相に結合され洗浄によりアッセー混 合物から未結合リガンドレセプター結合物の除去を促進するものである。別法と して、抗体及びそれに結合する残基、例えばりガントレセプター結合物及びリガ ンドのコンプレックスは、抗体に対する固定化レセプターを用いることによりア ッセー混合物から分離できる。抗体も、ハブテン又特異的レセプターが存在する 他の成分、例えば抗−ハブテン抗体に結合できる。次いで特異的レセプターは、 抗体及びそれに結合する残基をアッセー混合物から除去するのに用いることがで きる。アッセー設計に依存するこれらの方法は、アッセーを発達するのに成功し て用いることができ、そこで、抗体結合物−リガントレセプター結合物−リガン トコンプレックスの量は検出され、試料中の標的リガンドの濃度に関連する。記 載されたアッセー形成において本発明の技術に従って選択される抗体が用いられ ると、「フック」効果は実質的に除去される。
抗体及びリガンドレセプター結合物は、液試料中の標的リガンド濃度の測定のた めの種々のアッセ一方法に用いることができる。試料はりガントレセプター結合 物とまず接触でき、次いで抗体と接触してアッセー混合物を形成する。別法とし て試料は、リガンドレセプター結合物と接触する前に抗体と接触できる。抗体は 、又、混合物の試料との接触の前にリガンドレセプター結合物と混合することも できる。アッセー混合物のこれら３つの成分が互いに十分な時間接触したのち、 形成される抗体−リガントレセプター結合物−リガントコンプレックスの量が試 料中の標的リガンドの濃度に関連し、未結合リガンドレセプター結合物は結合フ ラクションから分離される。固相上の抗体の沈殿又は固定はこの分離を促進する 。通常、洗浄段階は、未結合リガンドレセプター結合物を結合フラクションから 除去するのに必要である。特に好ましい態様では、酵素伝達法、例えば米国特許 第４．２３３，４０２号に記載されるものは、洗浄段階が必要でない米国特許第 ４，３９１．９０４号に記載されるような固相との結合に有用である。未結合リ ガンドレセプター結合物の除去を要するアッセ一方法では、抗体−リガントレセ プター結合物−リガントコンプレックスは必要ならば何らかの付加的試薬の添加 により検出され、信号発達成分から信号を生ずる。例えば信号発達成分が酵素で あると、適当な基質を加えて生成物の生成を分光測光器でモニターできる。可視 である信号発達成分、例えばコロイド金の使用は、応答を発達するための付加的 試薬を必要としない。
本発明はリガンド濃度がリガンドレセプターの濃度を超過し、「フック」効果を 生じさせる非競合すガンドーレセブターアッセーに特に有用である。免疫メート ル法（ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｒｉｃ）サンドイツチアッセーの設計者にとって「フ ック」問題を普通にもたらす標的リガンドは、ＨＣＧ（ヒト絨毛性ゴナドトロピ ン）、Ｂ型肝炎及び尿中のアルブミンを含む。しかしながら、試料並びに標識及 び未標識リガンドレセプターが同時にインキュベートされる全ての標的リガンド に対するサンドイッチアッセーにおいて、アッセーは本発明の使用により改良で きる。標的リガンドの濃度がアッセーにおいて用いられるリガンドレセプターの 濃度を超過する前でも、分離標的リガンドはりガントレセプターと標識リガンド レセプターの両方に結合でき、試料中の標的リガンドの量を検出するのに必要で あるリガンドレセプター−標的リガンド−標識リガンドレセプターコンプレック スの形成を阻止する。サンドイッチアッセーの応答は、この阻止効果による標的 リガンド濃度の低範囲以上を除き典型的に標的リガンド濃度の直線関数ではない 。抗体は標的リガンドに対し非常に低い親和性を有するので、標的リガンドの阻 止効果は除かれる。即ち、本発明の使用は、これまでのアッセーよりも実質的に 大きな範囲の標的リガンド濃度以上で直線アッセ一応答となろう。２つの標準の みが、直線アッセ一応答を修正するのに必要であり、較正は簡単である。
特異的ＤＮＡ又はＲＮＡ配列についてのアッセーは、オリゴヌクレオチドプロー ブの標的リガンドとのハイブリッド形成による。オリゴヌクレオチドプローブと 標的リガンドのコンプレックスに結合するが、アンセ一方法の結果としてアッセ 一応答音以上に検出可能である量でオリゴヌクレオチドプローブと結合しない抗 体がかかる標的リガンドの存在又は量を検出するのに用いることができる。ポリ メラーゼ鎖反応法の使用は、標的配列の複写の数を増幅することによりオリゴヌ クレオチドブローブアッセーの感度を延長した。未知試料中のかかる増幅はオリ ゴヌクレオチドプローブの濃度を起えて過剰の標的配列の大きな濃度に導くこと ができる。本発明によるプローブ及び標的配列のコンプレックスを結合するため 抗体の使用は、用いることができるプローブ濃度を増加することにより、又、ブ ローブー標的配列ハイブリッドの検出のための速やかで効果的な捕獲機構（Ｃａ ｐｔｕｒｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）を提供することによりかかるアッセーの設計 を簡単にする。
要約書 非競合すンドイツチリガンドーレセブターアノセ一方法における標的リガンドの 存在又は量を検出するための方法及び試験装置。リガンドレセプター及び標的リ ガンドのコンプレックスに結合するがリガンドレセプターに有意に結合せず、コ ンプレックスより実質的に低い親和性で標的リガンドと結合する抗体が教示され 、それらの用途が記載される。これらのアッセーは、非競合すンドイツチアッセ ーで「フック」効果を除くのに用いることができる。さらに抗体が選択され、ア ンセ一方法が記載され、アソセ一方法の結果として、検出可能な応答は、標的リ ガンドの不存在下、抗体及びリガンドレセプターの結合により観察されない。
国際調査報告

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. １．標的リガンドを含むことが予想される液試料中の少くとも１つの標的リガン ド、該標的リガンドはリガンドレセプター結合物を結合する能力を有する、の存 在又は量を測定する方法であって、以下の段階を含む。 ａ．該液試料を該リガンドレセプター結合物及び該標的リガンド及び該リガンド レセプター結合物のコンプレックスを結合する能力を有する抗体と接触させるこ と、該コンプレックスに対する該抗体の結合親和性は、少くとも、該標的リガン ドに対する該抗体の親和性より１０大のファクターであり、検出可能なアッセー 応答は標的リガンドの不存在で抗体及びリガンドレセプター結合物の結合の結果 として生ぜず、抗体に結合したリガンドレセプター結合物の量は液試料中の標的 リガンドの量に関連する。 ｂ．該抗体に結合した該リガンドレセプター結合物を検出すること。 ｃ．該液試料中、該標的リガンドの存在又は量に対する検出可能な信号を関連さ せること。
  2. ２．標的リガンドを含むことが予想される液試料中の少くとも１つの標的リガン ド、該標的リガンドはリガンドレセプター結合物を結合する能力を有する、の存 在又は量を測定する方法であって、以下の段階を含む。 ａ．該液試料を該リガンドレセプター結合物及び該標的リガンドと該リガンドレ セプター結合物のコンプレックスと結合する能力を有する抗体と接触させること 、該コンプレックスに対する該抗体の結合親和性は、少くとも、該標的リガンド に対する該抗体の親和性より１０大のファクターであり、検出可能なアッセー応 答は、標的リがンドの不存在で抗体及びリガンドレセプター結合物の結合の結果 として生ぜず、抗体に結合したリガンドレセプター結合物の量は液試料中の標的 リガンドの量に関連する。 ｂ．段階（ａ）からの液を、該液から該抗体及びそれに結合した残基を除去する 手段に付すこと。 ｃ．該抗体に結合した該リガンドレセプター結合物を検出すること。 ｄ，該液試料中の該標的リガンドの存在又は量に対する検出可能な信号を関連さ せること。
  3. ３．標的リガンドを含むことが予想される液試料中の少くとも１つの標的リガン ド、該標的リガンドはリガンドレセプターを結合する能力を有する、の存在又は 量を測定する方法であって以下の段階を含む。 ａ．該液試料を該リガンドレセプター及び抗体結合物と接触させること、該抗体 結合物は該標的リガンド及び該リガンドレセプターのコンプレックスに結合する 能力を有し、該コンプレックスに対する該抗体結合物の結合親和性は少くとも、 該標的リガンドに対する該抗体結合物の親和性より１０大のファクターであり、 検出可能なアッセー応答は標的リガンドの不存在で抗体結合物及びリガンドレセ プターの結合の結果として生ぜず、リガンドレセプターに結合した抗体結合物の 量は液試料中の標的リガンドの量に関連する。 ｂ．該リガンドレセプターに結合する該抗体結合物を検出すること。 ｃ．該液試料中の標的リガンドの存在又は量に対する検出可能な信号を関連させ ること。
  4. ４．標的リガンドを含むことが予想される液試料中の少くとも１つの標的リガン ド、該標的リガンドは、リガンドレセプターを結合する能力を有する、の存在又 は量を測定する方法であって、以下の段階を含む。 ａ．該液試料を該リガンドレセプター及び抗体結合物と接触させること、該抗体 結合物は該標的リガンド及び該リガンドレセプターのコンプレックスと結合する 能力を有し、該コンプレックスに対する該抗体結合物の結合親和性は、少くとも 、該標的リガンドに対する該抗体結合物の親和性より１０大のファクターであり 、検出可能なアッセー応答は、標的リガンドの不存在で抗体結合物及びリガンド レセプターの結合の結果として生ぜず、リガンドレセプターに結合した抗体結合 物の量は、液試料中の標的リガンドの量に関連する。 ｂ．段階（ａ）からの液を、該液からリガンドレセプター及びそれに結合する残 基を除去する手段に付すこと。 ｃ．該リガンドレセプターに結合した該抗体結合物を検出すること。 ｄ．該液試料中の該標的リガンドの存在又は量に対する検出可能な信号を関連さ せること。
  5. ５．該標的リガンドがＤＮＡ又はＲＮＡであり、該リガンドレセプターが該標的 リガンドにハイブリッド形成可能なＤＮＡ又はＲＮＡの一部である請求項１又は ２又は３又は４の方法。
  6. ６．抗体がモノクローナル抗体又は抗体断片である請求項１又は２又は３又は４ の方法。
  7. ７．抗体がモノクローナル抗体又は抗体断片である請求項５の方法。
  8. ８．該抗体がポリクローナル抗体、抗血清又は抗体断片である請求項１又は２又 は３又は４の方法。
  9. ９．該抗体、抗血清又は抗体断片がアフィニティクロマトグラフィを用いること により選ばれる請求項１１のポリクローナル抗体、抗血清又は抗体断片。
  10. １０．該標的リガンドが、ハプテン、ホルモン、ペプチド、蛋白、ＤＮＡ及びＲ ＮＡからなる群から選ばれる請求項１又は２又は３又は４の方法。
  11. １１．標的リガンドを含むことが予想される液試料中の少くとも１つの標的リガ ンド、該標的リガンドはリガンドレセプター結合物を結合する能力を有する、の 存在又は量を測定するための試験装置であって、該装置は以下を含む。 ａ．該液試料を該リガンドレセプター結合物並びに核標的リガンド及び該リガン ドレセプター結合物のコンプレックスと結合しうる抗体と接触させる手段、該コ ンプレックスに対する該抗体の結合親和性は、少くとも、該標的リガンドに対す る該抗体の親和性より１０大のファクターであり、検出可能なアッセー応答は標 的リガンドの不存在で抗体及びリガンドレセプター結合物の結合の結果として生 ぜず、抗体に結合したリガンドレセプター結合物の量は、液試料中の標的リガン ドの量に関連する、 ｂ．該抗体に結合した該リガンドレセプター結合物を検出する手段。 ｃ．該液試料中、該標的リガンドの存在又は量に対する検出可能な信号を関連さ せる手段。
  12. １２．標的リガンドを含むことが予想される液試料中の少くとも１つの標的リガ ンド、該標的リガンドはリガンドレセプター結合物を結合する能力を有する、の 存在又は量を測定するための試験装置であって、該装置は以下を含む。 ａ．該液試料を該リガンドレセプター結合物並びに該標的リガンド及び該リガン ドレセプター結合物のコンプレックスと結合しうる抗体と接触させる手段、該コ ンプレックスに対する該抗体の結合親和性は、少くとも、該標的リガンドに対す る該抗体の親和性より１０大のファクターであり、検出可能なアッセー応答は標 的リガンドの不存在で抗体及びリガンドレセプター結合物の結合の結果として生 ぜず、抗体に結合したリガンドレセプター結合物の量は、液試料中の標的リガン ドの量に関連する。 ｂ．段階（ａ）からの液を、該液から該抗体及びそれに結合した残基を除去する ための手段と接触させるための手段。 ｃ．該抗体に結合した該リガンドレセプター結合物を検出する手段。 ｄ．該液試料中、該標的リガンドの存在又は量に対する検出可能な信号を関連さ せる手段。
  13. １３．標的リガンドを含むことが予想される液試料中の少くとも１つの標的リガ ンド、該標的リガンドはリガンドレセプター結合物を結合する能力を有する、の 存在又は量を測定するための試験装置であって、該装置は以下を含む。 ａ．該液試料を該リガンドレセプター並びに抗体結合物と接触させる手段、該抗 体結合物は該標的リガンド及び該リガンドレセプターのコンプレックスと結合し うる、該コンプレックスに対する該抗体結合物の結合親和性は、少くとも、該標 的リガンドに対する該抗体結合物の親和性より１０大のファクターであり、検出 可能なアッセー応答は標的リガンドの不存在で抗体結合物及びリガンドレセプタ ーの結合の結果として生ぜず、リガンドレセプターに結合した抗体結合物の量は 、液試料中の標的リガンドの量に関連する。 ｂ．該リガンドレセプターに結合した該抗体結合物を検出する手段。 ｃ．該液試料中、該標的リガンドの存在又は量に対する検出可能な信号を関連さ せる手段。
  14. １４．標的リガンドを含むことが予想される液試料中の少くとも１つの標的リガ ンド、該標的リガンドはリガンドレセプターを結合する能力を有する、の存在又 は量を測定するための試験装置であって、該装置は以下を含む。 ａ．該液試料を該リガンドレセプター及び抗体結合物と接触させる手段、核抗体 結合物は、該標的リガンド及び該リガンドレセプターのコンプレックスと結合し うる、該コンプレックスに対する該抗体結合物の結合親和性は、少くとも、該標 的リガンドに対する該抗体結合物の親和性より１０大のファクターであり、検出 可能なアッセー応答は標的リガンドの不存在で抗体結合物及びリガンドレセプタ ーの結合の結果として生ぜず、リガンドレセプターに結合した抗体結合物の量は 、液試料中の標的リガンドの量に関連する。 ｂ．段階（ａ）からの液を、該液からリガンドレセプター及びそれに結合した残 基を除去するための手段と接触させるための手段。 ｃ．該リガンドレセプターに結合した該抗体結合物を検出する手段。 ｄ．該液試料中、該標的リガンドの存在又は量に対する検出可能な信号を関連さ せる手段。
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