JP2011508748A - 新規のルパン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2008年1月3日に出願された出願第61/018,759号および2008年3月26日に出願された第61/039,660号に関し、これらの全体の開示は本明細書において参考として援用される。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染は、生涯にわたる治療を必要とする、不治および生命にかかわる状態であるエイズ(Acquired Immuno Deficiency Syndrome、AIDS)へと発展する可能性がある。UNAIDSの報告によると、HIV/AIDSの世界的流行の結果、1981年にそれが最初に確認されてから2千500万人を上回る人々が死亡し、世界中で推定4千万人がHIVに感染し、2005年には約250万人がAIDSで亡くなったと推定されている。現在HIVに対して有効なワクチンは存在しない。HIVは、最初にT細胞、マクロファージおよび免疫系の他の重要な構成部分に感染し、これにより、細胞免疫が徐々に損失され、その結果、HIV患者は、多数の日和見感染および腫瘍にますます感染しやすくなり、未治療のままにしておけば、通常感染より10年以内に死に至る結果となる。
ウイルスのライフサイクルは、HIVgp120表面タンパク質がT細胞に存在するCD4受容体上に結合することから開始する。この事象が、gp120上のさらなる結合部位を曝露するコンホメーション変化を引き起こし、その結果、ケモカイン共受容体との相互作用を起こす(CCR5およびCXCR4)。共受容体結合から起こる別のコンホメーション変化は、細胞膜およびウイルス膜の融合、ならびにウイルス粒子の細胞への放出を生じる。原形質内でウイルスゲノムのアンコーティングおよび放出が起こった後、ウイルスの逆転写酵素(RT)、次いでRNAの二本鎖DNAへの変換が起こり、次いでこれがHIVインテグラーゼの作用によりホストゲノムへと統合される。次いでプロウイルスDNAが宿主の細胞系により転写および翻訳されることにより、HIV RNAおよびHIVタンパク質を発現し、次いでこれらは、細胞膜へと導かれ、そこで結集し、未成熟なウイルス粒子として発芽する。この発芽過程の間または直後に、ウイルスのタンパク質分解酵素は、重要なウイルスタンパク質および酵素、例えばカプシド、ヌクレオカプシド、逆転写酵素、インテグラーゼおよびスペーサーペプチドSP1およびSP2を放出するGagおよびGag−Polの特定部位を切断する。この最後のステップは、機能的なウイルス酵素の産生、また成熟した円錐HIVカプシドの形成に極めて重要である。
ウイルス複製の様々な段階を妨げるためにいくつかの抗ウイルス剤が開発されてきた。例えば、ウイルス侵入は、T−20またはマラビロックで遮断でき、例えば逆転写などの侵入ステップ以降は、ヌクレオシドRT阻害剤(例:ラミブジン、テノフォビル、ジドブジン、ジダノシン、エムトリシタビン、アバカビル)または非ヌクレオシドのRT阻害剤(例:ネビラピン、エファビレンツおよびデラビルジン)で遮断することができる。統合は、ラルテグラビルで遮断でき、HIVタンパク質分解活性は、プロテアーゼ阻害剤、例えばサキナビル、インジナビル、アンプレナビル、ダルナビル、ロピナビル、アタザナビルおよびネルフィナビルなどで阻害できる。他の実験薬剤、例えばビクリビロック(CCR5)、エルビテグラビル(インテグラーゼ)、エトラビリン(RT)、アプリシタビン(RT)、ベビリマット(成熟)などが現在検討されている。抗レトロウイルス剤の組合せの使用は、検出不可能なレベルにまで複製を停止させるのに特に有効であり、HIV/AIDS患者の健康および寿命の著しい改善に繋がっている。しかしながら、長期治療後の薬剤耐性ウイルスの出現は主要な問題であり、このような問題に直面しているこれらの患者へ追加オプションを提供するための、追加の薬剤への重大な必要性が依然として存在する。
トリテルペノイド誘導体は、抗レトロウイルス特性を有することを示している。例えば、モロン酸(D.Yuら、J.Med.Chem.、2006年、49巻、5462〜5469頁)、オレアノール酸(H.Assefaら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、1999年、9巻、1889〜1894頁)、プラタン酸(T.Fujiokaら、J.Nat.Prod.、1994年、57巻、243〜247頁)、ベツロン酸(0.B.Flekhterら、Russ.J.Bioorg.Chem.、2004年、30巻、80〜88頁)およびベツリン酸(I.−C.Sunら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、1998年、8巻、1267〜1272頁)誘導体は、抗HIV−1活性を有することを示した。天然物の前駆体の改質から生じる他のトリテルペン、例えばベツリンは、例えば参照として示した21−ケト誘導体として記載されている(M.Urbanら、J.Nat.Prod.、2007年、70巻、526〜532頁、M.Urbanら、Synthesis、2006年、23巻、3979〜3986頁、J.Sarekら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2005年、15巻、4196〜4200頁、J.Sarekら、J.Med.Chem.、2003年、46巻、5402〜5414頁、M.Hajduch、J.Sarek、WO2001/090046)。しかし抗HIV特性に関連するこれらのデータは、存在しないか、またはHIV/AIDS状態の治療のための使用以外のものに関連しているかのいずれかである。さらに、このような化合物の細胞傷害性は、HIV/AIDSなどの慢性疾患の治療には不適である。
本発明は、21−ケトトリテルペンおよびこのような新規な改質されたトリテルペノイド誘導体が顕著な抗HIV活性を有するという発見に関する。
本発明は、式(I)の化合物:
Aは、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニルまたは−(CH2)1〜2O(CH2)1〜2−であり、
Yは、C=OまたはC−Ry1Ry2であり、
Ry1およびRy2は、それぞれ独立して、Hまたは−CH3であり、
Xは、NR2R3、
R2は、H、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜12アルキル、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルケニル、あるいは非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルキニルであり、
R3およびR3’は、それぞれ独立して、H、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜12アルキル、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルケニル、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルキニル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC6〜14アリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC7〜16アラルキル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された3〜12員の複素環、あるいは非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された4〜18員の複素環−アルキルであり、
R3およびR3’はまた、一緒になって、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜12員ヘテロアリール、あるいは非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された3〜12員の複素環を形成することもでき、
R4は、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜12アルキル、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルケニル、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルキニル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC6〜14アリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC7〜16アラルキル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された6〜18員ヘテロアラルキル、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された3〜12員の複素環、あるいは非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された4〜18員の複素環−アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜12アルキル、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルケニル、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルキニル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC6〜14アリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC7〜16アラルキル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された3〜12員の複素環、あるいは非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された4〜18員の複素環−アルキルであり、
R10は、ハロゲン、オキソ、C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1−4アルキル)C(O)H、−N(C1−4アルキル)C(O)C1−4アルキル、−NHC(O)C1−4アルキル、−NHC(O)OC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C(O)OC1−4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1−4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C(O)NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C(O)N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)N(C1−4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1−4アルキル、−OC(O)C1−4アルキル、−OC(O)NH(C1−4アルキル)、−OC(O)N(C1−4アルキル)2、−C(NOH)C1−4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1−4アルキル)C1−4アルキル、−C(NOC1−4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−3H、−S(O)0−3C1−4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)SO2C1−4アルキル、−NHSO2C1−4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1−4アルキル)OH、−P(O)(OC1−4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノであり、
R11は、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1−4アルキル)C(O)H、−N(C1−4アルキル)C(O)C1−4アルキル、−NHC(O)C1−4アルキル、−NHC(O)OC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C(O)OC1−4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1−4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C(O)NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C(O)N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)N(C1−4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1−4アルキル、−OC(O)C1−4アルキル、−OC(O)NH(C1−4アルキル)、−OC(O)N(C1−4アルキル)2、−C(NOH)C1−4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1−4アルキル)C1−4アルキル、−C(NOC1−4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−3H、−S(O)0−3C1−4アルキル、−SO2NH2、SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)SO2C1−4アルキル、−NHSO2C1−4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1−4アルキル)OH、−P(O)(OC1−4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノであり、
R12は、ハロゲン、オキソ、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1−4アルキル)C(O)H、−N(C1−4アルキル)C(O)C1−4アルキル、−NHC(O)C1−4アルキル、−NHC(O)OC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C(O)OC1−4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1−4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C(O)NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C(O)N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)N(C1−4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1−4アルキル、−OC(O)C1−4アルキル、−OC(O)NH(C1−4アルキル)、−OC(O)N(C1−4アルキル)2、−C(NOH)C1−4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1−4アルキル)C1−4アルキル、−C(NOC1−4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−3H、−S(O)0−3C1−4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)SO2C1−4アルキル、−NHSO2C1−4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1−4アルキル)OH、−P(O)(OC1−4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノである)、
またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式(I)で表される(この中で、以下の実施形態は単独で、または組合せの状態で存在する)。
Yは、C=Oである。
Yは、C−Ry1Ry2であり、Ry1およびRy2は、それぞれ−CH3である。
Yは、C−Ry1Ry2であり、Ry1およびRy2は、それぞれHである。
R1は、
R1は、スクシニル、グルタリル、3’−メチルグルタリル、3’−メチルスクシニル、3’,3’−ジメチルスクシニル、3’,3’−ジメチルグルタリル、2’,2’−ジメチルマロニル、2’,3’−ジヒドロキシスクシニル、2’,3’−ジメチルスクシニル、2’,2’,3’,3’−テトラメチルスクシニル、2’−メチルスクシニル、または2’,2’−ジメチルスクシニルである。
R1は、スクシニル、グルタリル、3’−メチルグルタリル、3’−メチルスクシニル、3’,3’−ジメチルスクシニル、3’,3’−ジメチルグルタリル、2’,2’−ジメチルマロニル、2’,3’−ジヒドロキシスクシニル、2’,2’,3’,3’−テトラメチルスクシニルまたは2’,2’−ジメチルスクシニルである。
R1は、3’,3’−ジメチルスクシニルである。
さらなる実施形態において、R1は、Hまたはヒドロキシ保護基である。
さらなる実施形態において、R1は、Hである。
R2は、H、あるいは非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜12アルキルである。
R2は、H、あるいは非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜6アルキルである。
R2は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
R2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルである。
R2は、Hである。
R3’は、Hである。
R3およびR3’はまた、一緒になって、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜6員のヘテロアリール、あるいは非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された5〜6員の複素環を形成することもできる。
R3およびR3’はまた、一緒になって、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成することもできる。
R3は、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜12アルキル、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルケニル、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルキニル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC6〜14アリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC7〜16アラルキル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された3〜12員の複素環、あるいは非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された4〜18員の複素環−アルキルである。
R3は、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜12アルキル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC6アリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC7〜9アラルキル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された5〜6員の複素環、あるいは非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された7〜8員の複素環−アルキルである。
R3は、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜6アルキル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたフェニル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたベンジル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された5〜6員の複素環、あるいは非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された7〜8員の複素環−アルキルである。
R4は、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜12アルキル、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルケニル、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルキニル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC6〜14アリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC7〜16アラルキル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された3〜12員の複素環、あるいは非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された4〜18員の複素環−アルキルである。
R4は、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜12アルキル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC6アリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC7〜9アラルキル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された5〜6員の複素環、あるいは非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された7〜8員の複素環−アルキルである。
R4は、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜6アルキル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたフェニル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたベンジル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された5〜6員の複素環、あるいは非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された7〜8員の複素環−アルキルである。
R3、R4、R5またはR6は、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜12アルキルである。
R3、R4、R5またはR6は、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜6アルキルである。
R3、R4、R5またはR6は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
R3、R4、R5またはR6は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルである。
R3、R4、R5またはR6は、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたフェニルである。
R3、R4、R5またはR6は、フェニルである。
R3、R4、R5またはR6は、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜6員のヘテロアリールである。
R3、R4、R5またはR6は、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたピリジルである。
R3、R4、R5またはR6は、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された7〜8員のヘテロアラルキルである。
R3、R4、R5またはR6は、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された−CH2−ピリジルである。
R3、R4、R5またはR6は、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された5〜6員の複素環である。
R3、R4、R5またはR6は、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換されたピペリジンである。
R3、R4、R5またはR6は、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された7〜8員の複素環−アルキルである。
R3、R4、R5またはR6は、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された−CH2−ピペリジンである。
R3、R4、R5またはR6は、それぞれ独立して、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、CF3、COC1〜4アルキル、COOH、COOC1〜4アルキル、シアノ、NH2、ニトロ、NH(C1〜6アルキル)およびN(C1〜6アルキル)2から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロペンチル、−CH2−シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2−シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、−CH2−ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チエニル、モルホリノ、オキサジアゾール、ピリミジニル、ピラニル、ピラジニル、チアゾールおよびピラゾールである。
R3は、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜6員のヘテロアリールである。
R3は、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された5〜6員の複素環である。
R3は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたピリジンである。
R3は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたピリミジンである。
R3は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたピラゾールである。
R3は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたフェニルである。
R3は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたベンジルである。
R3は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたオキサジアゾールである。
R3は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたイミダゾールである。
R3は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたピロリジンである。
R3は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたピペリジンである。
R3は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたシクロヘキシルである。
R3は、ピリジンである。
R3は、メチルピリジンである。
R3は、ピリミジンである。
R3は、ピラジンである。
R3は、ピラゾールである。
R3は、メチルピラゾールである。
R3は、チアジアゾールである。
R3は、メチルチアジアゾールである。
R3は、オキサジアゾールである。
R3は、メチルオキサジアゾールである。
R3は、ピペリジンである。
R3は、メチルピペリジンである。
R3は、N−アセチルピペリジンである。
R3は、シクロヘキシルである。
R3は、ジフルオロシクロヘキシルである。
R4は、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜6員のヘテロアリールである。
R4は、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された5〜6員の複素環である。
R4は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたピリジンである。
R4は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたピリミジンである。
R4は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたピラジンである。
R4は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたピラゾールである。
R4は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたフェニルである。
R4は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたベンジルである。
R4は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたチアゾールである。
R4は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたオキサジアゾールである。
R4は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたイミダゾールである。
R4は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたピロリジンである。
R4は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたピペリジンである。
R4は、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたシクロヘキシルである。
R4は、ピリジンである。
R4は、メチルピリジンである。
R4は、ピリミジンである。
R4は、ピラジンである。
R4は、ピラゾールである。
R4は、メチルピラゾールである。
R4は、フェニルである。
R4は、フルオロフェニルである。
R4は、ベンジルである。
R4は、フルオロベンジルである。
R4は、チアゾールである。
R4は、メチルチアゾールである。
R4は、オキサジアゾールである。
R4は、メチルオキサジアゾールである。
R4は、イミダゾールである。
R4は、メチルイミダゾールである。
R4は、ピペリジンである。
R4は、メチルピペリジンである。
R4は、N−アセチルピペリジンである。
R4は、チエニルである。
R5は、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜12アルキルである。
R5は、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜6アルキルである。
R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルである。
R6は、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜12アルキルである。
R6は、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜6アルキルである。
R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルである。
R10は、ハロゲン、オキソ、C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4、アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CON(C1−4アルキル)2、−NHCON(C1−4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、−C(NOH)C1−4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1−4アルキル)C1−4アルキル、−C(NOC1−4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−2H、−S(O)0−2C1−4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)SO2C1−4アルキル、−NHSO2C1−4アルキル、−P(O)(OH)2またはP(O)(OC1−4アルキル)2である。
R10は、ハロゲン、オキソ、C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CON(C1−4アルキル)2、−NHCON(C1−4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、−C(NOH)C1−4アルキル、−C(NOH)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−2H、−S(O)0−2C1−4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)SO2C1−4アルキル、−NHSO2C1−4アルキル、または−P(O)(OH)2である。
R10は、ハロゲン、オキソ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、またはシアノである。
R10は、ハロゲン、オキソ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、ニトロ、アジド、またはシアノである。
R10は、ハロゲン、オキソ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、またはC1−4アルコキシである。
R10は、ハロゲン、オキソ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、またはシアノである。
R11は、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4、アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CON(C1−4アルキル)2、−NHCON(C1−4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、−C(NOH)C1−4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1−4アルキル)C1−4アルキル、−C(NOC1−4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−2H、−S(O)0−2C1−4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)SO2C1−4アルキル、−NHSO2C1−4アルキル、−P(O)(OH)2またはP(O)(OC1−4アルキル)2である。
R11は、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CON(C1−4アルキル)2、−NHCON(C1−4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)O C1−4アルキル、−C(NOH) C1−4アルキル、−C(NOH)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−2H、−S(O)0−2C1−4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)SO2C1−4アルキル、−NHSO2C1−4アルキル、または−P(O)(OH)2である。
R11は、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、またはシアノである。
R11は、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ニトロ、アジド、またはシアノである。
R11は、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、またはC1−6アルコキシである。
R11は、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、またはC1−6アルコキシである。
R12は、ハロゲン、オキソ、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4,アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CON(C1−4アルキル)2、−NHCON(C1−4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、−C(NOH)C1−4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1−4アルキル)C1−4アルキル、−C(NOC1−4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−2H、−S(O)0−2C1−4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)SO2C1−4アルキル、−NHSO2C1−4アルキル、−P(O)(OH)2またはP(O)(OC1−4アルキル)2である。
R12は、ハロゲン、オキソ、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4,アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CON(C1−4アルキル)2、−NHCON(C1−4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)O C1−4アルキル、−C(NOH) C1−4アルキル、−C(NOH)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−2H、−S(O)0−2C1−4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)SO2C1−4アルキル、−NHSO2C1−4アルキル、または−P(O)(OH)2である。
R12は、ハロゲン、オキソ、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、またはシアノである。
R12は、ハロゲン、オキソ、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ニトロ、アジド、またはシアノである。
R12は、ハロゲン、オキソ、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、またはC1−6アルコキシである。
R12は、ハロゲン、オキソ、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、またはC1−6アルコキシである。
さらなる実施形態において、本発明は、式(II)または式(IIa)の化合物:
さらなる実施形態において、本発明は、式(II)の化合物:
さらなる実施形態において、本発明は、式(III)の化合物:
さらなる実施形態において、本発明は、式(IV)の化合物:
本発明による化合物は、立体異性体、例えば、光学異性体(+および−)、幾何異性体(シスおよびトランス)および配座異性体(アキシャル、エクアトリアル)などとして存在することができることを当業者は認識されたい。このような立体異性体はすべて本発明の範囲内に含まれている。
本発明による化合物は、キラル中心を含有することができることを当業者は認識されたい。したがって、式(I)の化合物は、2つの異なる光学異性体(すなわち(+)または(−)鏡像異性体)の形態で存在し得る。ラセミ混合物を含めたこのような鏡像異性体および混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれている。単一の光学異性体または鏡像異性体は、当分野で周知の方法、例えばキラルHPLC、酵素による分割およびキラル補助基により得ることができる。
一実施形態において本発明の化合物は、対応する鏡像異性体が、少なくとも95%存在しない、少なくとも97%存在しない、および少なくとも99%存在しない、単一の鏡像異性体の形態で提供される。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、対応する(−)鏡像異性体が、少なくとも95%存在しない、(+)鏡像異性体の形態である。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、対応する(−)鏡像異性体が、少なくとも97%存在しない、(+)鏡像異性体の形態である。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、対応する(−)鏡像異性体が、少なくとも99%存在しない、(+)鏡像異性体の形態である。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、対応する(+)鏡像異性体が、少なくとも95%存在しない、(−)鏡像異性体の形態である。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、対応する(+)鏡像異性体が、少なくとも97%存在しない、(−)鏡像異性体の形態である。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、対応する(+)鏡像異性体が、少なくとも99%存在しない、(−)鏡像異性体の形態である。
本発明の化合物のその薬学的に許容される塩もまた提供される。化合物の薬学的に許容される塩という用語は、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基に由来するものを意味する。適切な酸の例として、塩酸、臭水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−p−スルホン酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−2−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得る上で中間体として有用となり得る。
アミノ酸由来の塩も含まれる(例えば、L−アルギニン、L−リジン)。
適切な塩基に由来する塩として、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム、マグネシウム)、アンモニウム、NR4+(式中、Rは、C1〜4アルキルである)塩、コリン、メグルミンおよびトロメタミンが挙げられる。
本明細書中これ以降の本発明による化合物への言及は、化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
本発明の一実施形態において、その薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
本発明の一実施形態において、その薬学的に許容される塩はリチウム塩である。
本発明の一実施形態において、その薬学的に許容される塩はカリウム塩である。
本発明の一実施形態において、その薬学的に許容される塩はトロメタミン塩である。
本発明の一実施形態において、その薬学的に許容される塩はL−アルギニン塩である。
本発明の一実施形態において、その薬学的に許容される塩はメグルミン塩である。
本発明による化合物は、異なる多型形態で存在することができることを当業者は認識されたい。当分野では公知であるように、多形性とは、化合物が2種以上の違う結晶または「多形」種として結晶化できる能力である。多形体とは、固体におけるその化合物の分子の少なくとも2つの異なる配列または多形の形態を有する化合物の固体結晶相である。いずれの所与の化合物の多形の形態も、同じ化学式または組成物で定義され、2つの異なる化合物の結晶構造体が違うように、化学構造が違う。
本発明による化合物は、例えば水和物などの異なる溶媒和物形態で存在することができることを当業者はさらに認識されたい。本発明の化合物の溶媒和物は、結晶化の過程の間に、溶媒分子が化合物分子の結晶の格子構造体へと組み込まれた場合にも形成される。
他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当技術分野における当業者の一人により一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書中に記述されたすべての出版物、特許出願、特許および他の参考文献は、その全体が参照により取り込まれている。論争があった場合には、定義を含めた本明細書に従うものとする。加えて、物質、方法および実施例は、説明のためであり、制限することを意図しない。
「アルキル」という用語は、直鎖、分枝または環状の炭化水素部分を表す。「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、鎖内にそれぞれ1つまたは複数の二重結合または三重結合を有する、直鎖、分枝または環状の炭化水素部分を表す。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、アリル、ビニル、アセチルエニル、エチルエニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタトリエニル、オクタテトラエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル(cyclohexdienyl)およびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限らない。「アルキル」「アルケニル」および「アルキニル」は、示されている部分において、場合によって置換されることができ、例えば、ハロアルキルの場合、1つまたは複数の水素原子が、ハロゲン、例えば、アルキルハロゲン化物で置き換えられている。ハロアルキルの例として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリクロロエチル、ジクロロエチル、クロロエチル、クロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロエチルが挙げられるが、これらに限らない。ハロゲンの他にも、示されている部分において、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基はまた、例えば、オキソ、−NRdRe、−CONRdRe、=NO−Re、−NRdCORe、カルボキシ、−C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、−N(Rd)C(=NRe)−NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRiRj、−S(O)0〜2Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRC、−CRaN=ORb、−OCONReRfおよび/または−NRaCOORb(式中、Ra〜Rjは、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニルである)などにより、場合によって置換されることができる。
「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」という用語は、環状の炭化水素アルキルまたはアルケニルをそれぞれ表し、単環式(例えば、シクロヘキシル)、スピロ(例えば、スピロ[2.3]ヘキサニル)、縮合(例えば、ビシクロ[4.4.0]デカニル)および架橋(例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)炭化水素部分を含むことを意味する。示されている部分において、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」基はまた、「アルキル」および「アルケニル」の定義において定義されたように、場合によって置換されることもできる。
「アルコキシ」「アルケニルオキシ」および「アルキニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して近くの原子に共有結合により結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル部分をそれぞれ表す。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基と同様に、示されている部分において、アルコキシ(−O−アルキル)、アルケニルオキシ(−O−アルケニル)およびアルキニルオキシ(−O−アルキニル)基はまた、場合によって置換されることができる。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、tert−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、トリフルオロメトキシおよびネオヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限らない。アルコキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシ基は、例えば、ハロゲン、オキソ、−NRdRe、−CONRdRe、−NRdCORe、カルボキシ、−C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(=NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、=N(Rh)CONRiRj、−S(O)0〜2Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、=NO−Re、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRC、−CRaN=ORb、−OCONReRfおよび/または−NRaCOORb(式中、Ra〜Rjは、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニルである)などにより、場合によって置換されることができる。
「アリール」という用語は、少なくとも1つのベンゼノイド−タイプの環(すなわち、単環式または多環式であってよい)を含有する炭素環の部分を表し、この炭素環の部分は、示されている部分において、1つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。例として、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、アミノフェニル、アニリニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたはビフェニルが挙げられるが、これらに限らない。アリール基は、例えば、ハロゲン、−NRdRe、−CONRdRe、−NRdCORe、カルボキシ、−C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(=NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRiRj、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、S(O)0〜2Ra、場合によって置換されている5〜12員ヘテロアリール、場合によって置換されている6〜18員ヘテロアラルキル、場合によって置換されている3〜12員複素環、場合によって置換されている4〜18員複素環−アルキル、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRC、−CRaN=ORb、−OCONReRfおよび/または−NRaCOORb(式中、Ra〜Rjは、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニルである)で場合によって置換されることができる。
「アリールオキシ」という用語は、酸素で置換されたアリール部分を表し、これが置換する分子への結合点は、酸素上にある。示されている部分において、アリールオキシ基(−O−アリール)はまた、1つまたは複数の置換基、例えば、ハロゲン、−NRdRe、−CONRdRe、−NRdCORe、カルボキシ、−C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(=NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、−N(Rh)CONRiRj、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、S(O)0〜2Ra、場合によって置換されている5〜12員ヘテロアリール、場合によって置換されている6〜8員ヘテロアラルキル、場合によって置換されている3〜12員複素環、場合によって置換されている4〜18員複素環−アルキル、C(O)Ra、C(O)ORa、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRC、CRaN=ORb、−OCONReRfまたはNRaCOORb(式中、Ra〜Rjはそれぞれ独立してH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニルである)などで場合によって置換されることができる。
「アラルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルにより近くの原子に結合しているアリール基を表す。アリール基と同様に、示されている部分において、アラルキル基は、場合によって置換されていることができる。例として、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、フェネチル、3−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、4−フェニルブチルおよびナフチルメチルが挙げられるがこれらに限らない。示されている部分において、アラルキル基は、例えば、ハロゲン、−NRdRe、−CONRdRe、−NRdCORe、カルボキシ、−C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(=NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRiRj、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、S(O)0〜2Ra、場合によって置換されている5〜12員ヘテロアリール、場合によって置換されている6〜18員ヘテロアラルキル、場合によって置換されている3〜12員複素環、場合によって置換されている4〜18員複素環−アルキル、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRC、−CRaN=ORb、−OCONReRfおよび/または−NRaCOORb(式中、Ra〜Rjは、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニルである)で場合によって置換されることができる。
「複素環」という用語は、場合によって置換されている、非芳香族の、飽和または部分的に飽和したものを表し、前記環状部分は、酸素(O)、硫黄(S)または窒素(N)から選択される少なくとも1個のヘテロ原子で中断されている。3〜12員の複素環部分において、この3〜12員は、その複素環部分に存在する環原子の総数を表すことが理解されている。複素環は、単環式または多環式環であってよい。例として、アゼチジニル、ジオキソラニル、モルホリニル、モルホリノ、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリジノ、シクロペンタピラゾリル、シクロペンタオキサジニル、シクロペンタフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルジオキシド、チアゾリニル、オキサゾリニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼピニル、ジオキサゼピニル、ジアゼピニル、オキシラニル、オキサジニル、ピロリジニル、チオピラニル、チオラン、ピラゾリジニル、ジオキサニルおよびイミダゾリジニルが挙げられるが、これらに限らない。示されている部分において、この複素環基は、例えば、ハロゲン、オキソ、−NRdRe、−CONRdRe、=NO−Re、−NRdCORe、カルボキシ、−C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(=NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRiRj、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C7〜12アラルキル、C6〜12アリール、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、S(O)0〜2Ra、C6〜10アリール、C6〜10アリールオキシ、C7〜10アリールアルキル、C6〜10アリール−C1〜10アルキルオキシ、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRC、−CRaN=ORb、−OCONReRfおよび/または−NRaCOORb(式中、Ra〜Rjは、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニルである)で場合によって置換されることができる。
「複素環−アルキル」という用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基により近くの原子に結合している、場合によって置換されている複素環基を表す。5〜18員複素環−アルキル部分において、この5〜18員は、複素環部分に存在する環原子およびそのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基の中に存在する炭素原子の総数を表すことが理解されている。例えば、以下の基は、7員複素環−アルキルに包含される(*は、結合点を表す)。
「ヘテロアリール」という用語は、場合によって置換されている芳香族の環状部分を表し、前記環状の部分は、酸素(0)、硫黄(S)または窒素(N)から選択される少なくとも1つのヘテロ原子で中断されている。5〜12員ヘテロアリール部分において、この5〜12員は、ヘテロアリール部分に存在する環原子の総数を表すことが理解されている。ヘテロアリールは、単環式または多環式環であってよい。例として、ジチアジアジニル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾール、オキサトリアゾール、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラジニル、チアジアジニル、トリアジニル、チアジニル、フロイソキサゾリル、イミダゾチアゾリル、チエノイソチアゾリル、チエノチアゾリル、イミダゾピラゾリル、ピロロピロリル、チエノチエニル、チアジアゾロピリミジニル、チアゾロチアジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピラジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズオキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジチオリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、フロピリミジニル、フロピリジル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チエノピリミジニル、チエノピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾキサジニル、ベンゾチアジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ピリドピリダジニルおよびピリドピリミジニルが挙げられるが、これらに限らない。示されている部分において、ヘテロアリール基は、例えば、ハロゲン、−NRdRe、−CONRdRe、−NRdCORe、カルボキシ、−C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(=NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRiRj、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、S(O)0〜2Ra、C6〜10アリール、C6〜10アリールオキシ、C7〜10アリールアルキル、C6〜10アリール−C1〜10アルキルオキシ、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRC、−CRaN=ORb、−OCONReRfおよび/または−NRaCOORb(式中、Ra〜Rjは、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニルである)により場合によって置換されることができる。
「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基により近くの原子に結合している、場合によって置換されているヘテロアリール基を表す。示されている部分において、ヘテロアラルキル基は、例えば、ハロゲン、−NRdRe、−CONRdRe、−NRdCORe、カルボキシ、−C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(=NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRiRj、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、S(O)0〜2Ra、C6〜10アリール、C6〜10アリールオキシ、C7〜10アリールアルキル、C6〜10アリール−C1〜10アルキルオキシ、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRC、−CRaN=ORb、−OCONReRfおよび/または−NRaCOORb(式中、Ra〜Rjは、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、またはC2〜4アルキニルである)で場合によって置換されることができる。6〜18員ヘテロアラルキル部分において、この5〜18員は、ヘテロアリール部分に存在する環原子およびアルキル、アルケニルまたはアルキニル基の中に存在する炭素原子の総数を表すことが理解されている。例えば、以下の基は、7員ヘテロアラルキルに包含される(*は、結合点を表す)。
「オキソ」という用語は、=Oを表す。
ダッシュ(「−」)は、2つの文字または記号の間にあるものを除いて、置換の結合点を示すために使用される。例えば、−CONRdReは、アミドの炭素を介して結合している。
固体と点線の組合せで表されている結合、すなわち、以下は、
「グアニジノ」という用語は、−N(Rd)C(=NRe)NRfRg(式中、Rd、Re、RfおよびRgは、H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C6〜12アリールおよびC7〜12アラルキルからそれぞれ独立して選択されるか、またはRfおよびRgは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合によって置換されている4から10員の複素環または場合によって置換されている5〜12員のヘテロアリールを形成する)を表す。
「アミジノ」という用語は、−C(=NRd)NReRf(式中、Rd、ReおよびRfは、H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C6〜12アリールおよびC7〜12アラルキルからそれぞれ独立して選択されるか、またはReおよびRfは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合によって置換されている4から10員の複素環または場合によって置換されている5〜12員のヘテロアリールを形成する)を表す。
「ヒドロキシル保護基」という用語は、有機化学の分野において周知である。このような保護基は、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」第2版、Wiley−interscience pulblicationにおいて見出すことができる。ヒドロキシ保護基の例として、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイルおよびイソプロピルオキシカルボニルが挙げられるが、これらに限らない。
硫黄原子が存在する場合、この硫黄原子は、異なる酸化レベル、すなわち、S、SOまたはSO2であることができる。すべてのこのような酸化レベルは、本発明の範囲内である。
「独立して」という用語は、各単位体に対して同じまたは異なる定義であってよい置換基を意味する。
さらに別の態様において、そのような治療を必要とする対象におけるHIV感染を予防または治療するための方法であって、式(I)の化合物または本発明の組成物の治療有効量を、この対象に投与すること含む方法を提供する。
さらに別の態様において、そのような治療を必要とする対象におけるAIDSの開始を遅らせるまたはAIDSを治療するための方法であって、式(I)の化合物または本発明の組成物の治療有効量を、この対象に投与すること含む方法を提供する。
別の実施形態において、そのような治療を必要とする対象におけるHIV感染を予防または治療するための薬物の製造のための、本発明の化合物、組成物または組合せの使用を提供する。
別の実施形態において、対象におけるHIVの細胞侵入を遮断するための薬物の製造のための、本発明の化合物、組成物または組合せの使用を提供する。
別の実施形態において、そのような治療を必要とする対象におけるAIDSの開始を遅らせるまたはAIDSを治療するための薬物の製造のための、本発明の化合物、組成物または組合せの使用を提供する。
さらに別の態様において、対象におけるHIVの細胞侵入を遮断するためのあるいはそのような治療を必要とする対象におけるHIV感染を予防または治療するための方法であって、少なくとも1つの式(I)の化合物と、少なくとも1種のさらなる治療薬とを含む製薬の組合せをこの対象に投与することを含む方法を提供する。
さらに別の態様において、そのような治療を必要とする対象において、AIDSの開始を遅らせるまたはAIDSを治療するための方法であって、少なくとも1つの式(I)の化合物と、少なくとも1種のさらなる治療薬とを含む製薬の組合せをこの対象に投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明の製薬の組合せは、抗ウイルス剤である少なくとも1種のさらなる治療薬を含有し得る。
一実施形態において、本発明の製薬の組合せは、ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、結合阻害剤および融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤ならびに成熟阻害剤から選択される、少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を含有し得る。
一実施形態において、本発明の製薬の組合せは、3TC(ラミブジン、Epivir(登録商標))、AZT(ジドブジン、Retrovir(登録商標))、エムトリシタビン(Coviracil(登録商標)、旧FTC)、d4T(2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロ−チミジン、スタブジンおよびZerit(登録商標))、テノフォビル(Viread(登録商標))、2’,3’−ジデオキシイノシン(ddI、ジダノシン、Videx(登録商標))、2’,3’−ジデオキシシチジン(ddC、ザルシタビン、Hivid(登録商標))、Combivir(登録商標)(AZT/3TCまたはジドブジン/ラミブジンの組合せ)、Trivizir(登録商標)(AZT/3TC/アバカビルまたはジドブジン/ラミブジン/アバカビルの組合せ)、アバカビル(1592U89、Ziagen(登録商標))、Epzicom(登録商標)(アバカビルおよびラミブジン)、Truvada(登録商標)(テノフォビルおよびエムトリシタビン)、SPD−754(アプリシタビン)、Elvucitabine(ACH−126,443、(Beta−L−Fd4C)、Alovudine(MIV−310)、DAPD(アムドキソビル)、Racivir、フォスファジド、スタンピジン、CMX−157、PPI−801/802(旧MIV−410)、MIV−210、フォジブジンチドキシル、KP−1461、Fosalvudine(HDP99.0003)、9−[(2−ヒドロキシメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]グアニンおよび2−アミノ−9−[(2−ヒドロキシメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]アデニンから選択されるヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤である、少なくとも1種の他の抗ウイルス剤を含有し得る。
別の実施形態において、本発明の製薬の組合せは、Nevirapine(Viramune(登録商標)、NVP、BI−RG−587)、デラビルジン(Rescriptor(登録商標)、DLV)、エファビレンツ(DMP266、Sustiva(登録商標))、(+)−Calanolide A、Capravirine(AG1549、旧S−1153)、DPC083、MIV−150、TMC120、Intelence(エトラビリン(登録商標)、TMC125)、TMC−278またはBHAP(デラビルジン)、カラノリド、GW695634、RDEA806、RDEA427、RDEA640、UK−453061、BILR355、VRX840773およびL−697,661(2−ピリジノン3ベンゾオキサゾールMeNH誘導体)から選択される非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である、少なくとも1つの他の抗ウイルス剤を含有し得る。
別の実施形態において、本発明の製薬の組合せは、ネルフィナビル(Viracept(登録商標)、NFV)、アンプレナビル(141W94、Agenerase(登録商標))、インジナビル(MK−639、IDV、Crixivan(登録商標))、サキナビル(Invirase(登録商標)、Fortovase(登録商標)、SQV)、リトナビル(Norvir(登録商標)、RTV)、ロピナビル(ABT−378、Kaletra(登録商標))、Atazanavir(Reyataz(登録商標)、BMS232632)、モゼナビル(DMP−450)、ホスアンプレナビル(GW433908)、RO033−4649、Tipranavir(Aptivus(登録商標)、PNU−140690)、Darunavir(Prezista(登録商標)、TMC114)、SPI−256、Brecanavir(GW640385)、P−1946、MK−8122(旧PPL−100)およびVX−385から選択されるプロテアーゼ阻害剤である、少なくとも1つの他の抗ウイルス剤を含有し得る。
別の実施形態において、本発明の製薬の組合せは、T−20(エンフュービルタイド、Fuzeon(登録商標))、T−1249、TRI−999、TRI−1144、Schering C(SCH−C)、Vicriviroc(Schering D、SCH−D)、FP21399、PRO−140、PRO542、PRO452、TNX−355、Aplaviroc(GW873140、AK602)、TBR−220(旧TAK−220)、TBR−652(旧TAK−652)、PF−232798、Maraviroc(Selzentry(登録商標)、UK−427,857)または可溶性CD4、CD4フラグメント、CD4−ハイブリッド分子、BMS−806、BMS−488043、AMD3100、AMD070、AMD887、INCB9471、INCB15050、KRH−2731、KRH−3140、SJ−3366、SP−01A、シフュービルタイドおよびKRH−3955から選択される結合および融合阻害剤である、少なくとも1つの他の抗ウイルス剤を含有し得る。
別の実施形態において、本発明の製薬の組合せは、S−1360、L−870,810、エルビテグラビル(GS9137、JKT303)、GS9137、L−870,812、ラルテグラビル(Isentress(登録商標)、MK−0518)、MK−2048、GSK1349572およびC−2507から選択されるインテグラーゼ阻害剤である、少なくとも1つの他の抗ウイルス剤を含有し得る。
別の実施形態において、本発明の製薬の組合せは、Vivecon(MPC−9055)およびBevirimat PA−457から選択される成熟阻害剤である、少なくとも1つの他の抗ウイルス剤を含有し得る。
別の実施形態において、本発明の製薬の組合せは、ジンクフィンガー阻害剤およびアゾジカルボンアミド(ADA)である、少なくとも1つの他の抗ウイルス剤を含有し得る。
別の実施形態において、本発明の製薬の組合せは、アンチセンス剤およびHGTV43である、少なくとも1つの他の抗ウイルス剤を含有し得る。
別の実施形態において、本発明の製薬の組合せは、インターロイキン−2(IL−2、Aldesleukin、Proleukin)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、エリスロポイエチン、Multikine、Ampligen、チモモデュリン、チモペンチン、フォスカーネット、HE2000、Reticulose、Murabutide、Resveratrol、HRG214、HIV−1 Immunogen(Remune)、WF10およびEP HIV−1090から選択される免疫調節物質、免疫刺激剤またはサイトカインである、少なくとも1つの他の抗ウイルス剤を含有し得る。
別の実施形態において、本発明の製薬の組合せは、2’,3’−ジデオキシアデノシン、3’−デオキシチミジン、2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロシチジンおよびリバビリン;アシクロビルおよびガンシクロビルなどの非環式ヌクレオシド;アルファ−、ベータ−およびガンマ−インターフェロンなどのインターフェロン;プロベネシドなどのグルクロン酸抱合阻害剤(glucuronation inhibitor);ならびにTIBO薬剤、HEPT、Pictovir(登録商標)(VGX−410)およびTSAO誘導体から選択される、少なくとも1つの他の抗ウイルス剤を含有し得る。
別の実施形態において、本発明の製薬の組合せは、チトクロムP450阻害剤を含有し得る。
別の実施形態において、本発明の製薬の組合せは、アタザナビル、クラリスロマイシン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、テリスロマイシン、アンプレナビル、エリスロマイシン、フルコナゾール、ホスアンプレナビル、グレープフルーツジュース、フルボキサミン、フルオキセチン、マクロライド系抗生物質、セルトラリンスルファフェナゾール、Troleandomycin、シクロスポリン、クロメチアゾール、アタザナビル、ミベフラジル、ビタミンE、ベルガモチン、ジヒドロキシベルガモチン、およびこれらの薬学的に許容される塩から選択されるチトクロムP450阻害剤を含有し得る。
別の実施形態において、本発明の製薬の組合せは、リトナビルまたはその薬学的に許容される塩である、チトクロムP450阻害剤を含有し得る。
上記に参照した組合せは、医薬製剤の形態での使用のために利便的に提供されてもよく、したがって、上記に定義された組合せを、薬学的に許容される担体と共に含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。
このような組合せの個々の成分は、逐次的または同時に、別個のまたは合わせた医薬製剤のいずれかで投与してもよい。
さらなる実施形態において、式(I)の化合物および少なくとも1種のさらなる治療薬は、逐次的に投与される。
さらなる実施形態において、式(I)の化合物および少なくとも1種のさらなる治療薬は、同時に投与される。
したがって、本発明のさらなる実施形態は、組合せを投与するために使用するキットであり、このキットは、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬製剤の形態で式Iによる化合物を保存するための第1の格納手段と、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬製剤の形態で少なくとも1種のさらなる治療薬を保存するための第2の格納手段とを含む。
一実施形態において本発明は、式(I)を有する少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される水和物、またはその薬学的に許容される溶媒和物と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物をさらに提供する。
「宿主」または「患者」または「対象」という用語は、ヒトの男性または女性、例えば、小児、青年、成人を意味する。
治療での使用に必要な本発明の化合物の量は、選択した特定の化合物ばかりでなく、投与経路、治療が必要な状態の性質および患者の年齢および状態によっても異なることになり、最終的には、担当内科医の判断に任されることになることを認識されたい。しかし一般的には、適切な用量は、1日あたり体重の約0.1から約750mg/kgの範囲、例えば、0.5から60mg/kg/日の範囲、または、例えば1から20mg/kg/日の範囲となる。
所望の用量は、単一用量として、または分割用量として、適切な間隔をあけて、例えば1日あたり2、3、4回以上の投与として、利便的に提供されてもよい。
本化合物は、例えば、1つの単位剤形につき、10から1500mg、利便的には20から1000mg、最も利便的には、50から700mgの有効成分を含有する、単位剤形の形で投与するのが利便的である。
理想的には有効成分は、活性化合物のピーク血漿中濃度、約1から約75μM、約2から50μM、約3から約30μMを達成するよう投与されるべきである。これは、例えば、任意で生理食塩水中に入れた、有効成分0.1から5%の溶液の静脈内投与により、または約1から約500mgの有効成分を含有するボーラスとして経口的に投与することにより、達成し得る。望ましい血中濃度は、継続的な点滴により約0.01から約5.0mg/kg/時間を提供することにより、または約0.4から約15mg/kgの有効成分を含有する断続的な点滴により維持することができる。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩が、同じウイルスに対して活性のある第2の治療薬と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合と、同じでもよいし、異なってもよい。適切な用量は、当業者により容易に認識されることになる。
本発明の化合物は、治療への使用のために未加工の化学物質として投与し得ることが可能である一方、医薬組成物として有効成分を提供することが好ましい。したがって本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、したがって、場合によっては、他の治療用および/または予防用成分と共に含む医薬組成物をさらに提供する。この担体(複数可)は、製剤の他の成分と相容性があり、レシピエント自身に有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、局所的(口腔および舌下を含む)、経皮、経膣または非経口(筋肉内、皮下および静脈内を含む)の投与に適切なもの、または吸入もしくはガス注入による投与に適した形態のものを含む。製剤は、適切ならば、個別の投与単位で利便的に提供されてもよく、薬学の分野で周知のいかなる方法で調製してもよい。すべての方法は、活性化合物および液体担体もしくは細かく分割された固体担体またはこの両方を結合させるステップと、次いで、必要に応じて、この生成物を所望の製剤に成形するステップとを含む。
経口投与に適した医薬組成物は、例えば、それぞれが所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別の単位として、散剤または顆粒剤として、溶液剤、懸濁剤として、または乳剤として利便的に提供されてよい。有効成分はまた、ボーラス、し剤またはペースト剤として提供されてよい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、従来の添加剤、例えば結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤または湿潤剤などを含有してもよい。錠剤は、当分野で周知の方法に従いコーティングされていてもよい。経口の液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤などの形態であってよく、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルを用いて構成される乾燥生成物として提供されてもよい。このような液体製剤は、従来の添加物、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含み得る)または保存剤などを含有してもよい。
本発明による化合物はまた、非経口投与(例えば注射、例えば、ボーラス投与または持続注入)用に調合してもよく、アンプルの単位用量形態、予め充填されているシリンジ、少量注入または保存剤を加えた多回用量容器の形態で提供されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル内に入った懸濁剤、溶液剤、または乳剤などの形態を取ってもよく、例えば、懸濁化剤、安定化剤および/または分散化剤などのフォーミュラリー収載剤を含有してもよい。あるいは、その有効成分は、適切なビヒクル、例えば滅菌された、発熱物質を含まない水を用いて、使用前に構成される、滅菌固体の無菌単離によりまたは溶液の凍結乾燥により得られる散剤などの形態であってもよい。
表皮への局所的な投与に対して、本発明による化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチ剤として調合し得る。このような経皮パッチ剤は、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラル、メントールおよびt−アネトールなどの経皮吸収促進剤を含有してもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性または油性の基剤を用いて調合してもよく、適切な増粘剤および/またはゲル化剤を添加する。ローション剤は、水性または油性の基剤を用いて調合してもよく、1つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も一般的に含有することになる。
口内の局所的投与に適した組成物として、味をつけた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどに入った有効成分を含むロゼンジ剤;不活性な基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどに入った有効成分を含むパステル剤;ならびに適切な液体担体に入った有効成分を含むマウスウォッシュ剤が挙げられる。
担体が固体である、直腸投与に適した医薬組成物は、例えば、単位用量の坐剤として提供される。適切な担体として、ココアバターおよび当技術分野で一般に使用されている他の材料が挙げられ、坐剤は、活性化合物と、軟化したまたは溶融した担体(複数可)とを混和し、続いてこれを冷却し、型に入れて成形することにより利便的に形成し得る。
経膣投与に適した組成物は、有効成分に加えて、当技術分野で適切であることが公知であるそのような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤またはスプレー剤として提供し得る。
鼻腔内投与に対して、本発明の化合物は、液体スプレー剤もしくは分散性粉末剤として、またはドロップ剤の形態で使用してもよい。ドロップ剤は、水性のまたは非水性の基剤を用いて調合してもよく、もう1つの分散化剤、可溶化剤または懸濁化剤も含む。液体スプレー剤は、加圧型パックから利便的に送達される。
吸入による投与に対して、本発明による化合物は、インサフレーター、ネブライザーもしくは加圧型パック、またはエアゾールスプレー剤を送達する他の利便的な手段から利便的に送達される。加圧型パックは、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを含み得る。加圧型エアゾールの場合、投与単位は、計量した量を送達するバルブを取り付けることによって、測定することができる。
あるいは、吸入またはインサフレーションによる投与に対しては、本発明による化合物は、乾燥散剤組成物、例えば、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物などの形態を取ることができる。この散剤組成物は、例えばカプセルもしくはカートリッジに入れて、または、例えば、吸入器もしくはインサフレーターなどの助けを借りて、散剤を投与するゼラチンパックまたはブリスターパックなどの単位剤形の形で提供されてもよい。
所望する場合には、有効成分の徐放を行うように適応させた上記製剤を使用してもよい。
本発明による化合物は以下を含む
以下の一般スキームおよび実施例は、本発明の様々な実施形態を例示するために提供されるもので、範囲を制限するものと考えられるものではない。本発明の他の化合物が、以下の実施例において使用された、全般的または具体的に記載された反応および/または作動条件を置き換えることによって得られることは、当業者であれば理解されよう。
前述および以下の実施例において、すべての温度は、度(摂氏、Celsius)でそのまま記載されており、特に指定しない限りは、すべての部およびパーセンテージは、重量による。
分析用HPLCは、方法A、B、C、DおよびEには、Phenomenex Gemini C18カラム、250×4.6mm、3μm、110Åを使用、方法F、G、HおよびIには、Varian pursuit XRs C18カラム、50×4.6mm、3μmを使用、方法Jには、Waters SymmetryShield C18カラム、250×4.6mm、5μmを使用して、標準的な条件下で行う。溶出は、以下の表に記載の通り(溶媒Aは、H2O中0.01%TFA、溶媒Bは、CH3CN中0.01%TFA)、線型勾配を用いて、流速1mL/分で実施する。
Ac アセチル
AcOEt 酢酸エチル
AcOH 酢酸
Ac2O 無水酢酸
(Boc)2O 二炭酸ジ−tert−ブチル
br 幅広
DABCO 1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
NaOAc 酢酸ナトリウム
PCC クロロクロム酸ピリジニウム
q 四重線
Sept. 七重線
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Hal ハロゲン
ベツリン1(100g、0.225mol)の無水ピリジン120mL中混合物に、DMAP(2.68g、0.022mol)および無水酢酸48mL(0.495mol)を加える。この反応混合物を室温で5時間撹拌し、氷冷した水で希釈する。次いでこの混合物をDCM(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を水性HCL 1N(3×200mL)、ブラインで洗浄し戻し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。この浅黄色の固体をメタノール(400mL)で取り出し、濾過し、メタノール(2×400mL)ですすぐことによって、無色の固体として表題化合物2を得る(102.35g、86.3%)。
ルパ−18−エン−3β,28−ジイルジアセテート 3
HBr90mLの酢酸(33%)中溶液を、予め90℃に加熱しておいた、トルエン90mL、無水酢酸90mLおよび酢酸90mL中の2の混合物(45.03g、85.48mmol)に加える。この反応混合物を撹拌し、この温度で4時間加熱する。冷却後、酢酸ナトリウム46gを加え、この混合物を乾燥蒸発させる。薄茶色がかった残留物をメタノール(50mL)から再蒸発させ、残留物をメタノールで粉砕させ、濾過し、メタノールで洗浄することによって、薄茶色がかった固体42.35gを得る。酢酸エチル(0.5L)中で再結晶化し、氷上で0.5時間冷却後、無色の固体として表題化合物3を単離させる(25.78g、60.4%)。
HBr90mLの酢酸(33%)中溶液を、予め90℃に加熱しておいた、トルエン90mL、無水酢酸90mLおよび酢酸90mL中の2の混合物(45.03g、85.48mmol)に加える。この反応混合物を撹拌し、この温度で4時間加熱する。冷却後、酢酸ナトリウム46gを加え、この混合物を乾燥蒸発させる。薄茶色がかった残留物をメタノール(50mL)から再蒸発させ、残留物をメタノールで粉砕させ、濾過し、メタノールで洗浄することによって、薄茶色がかった固体42.35gを得る。酢酸エチル(0.5L)中で再結晶化し、氷上で0.5時間冷却後、無色の固体として表題化合物3を単離させる(25.78g、60.4%)。
21−オキソ−ルパ−18−エン−3β,28−ジイルジアセテート 4
3(22g、41.76mmol)、酢酸ナトリウム(19.5g、238mmol)および二クロム酸ナトリウム二水和物(14.9g、50.1mmol)の無水トルエン280mL、酢酸350mLおよび無水酢酸76mL中混合物を一晩60℃で撹拌する。冷却後、水(500mL)および酢酸エチル(350mL)を加え、層を分離させる。有機層を水(500mL)、炭酸ナトリウムの飽和溶液(3×250mL)、水(500mL)およびブライン(3×200mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粘着性の黄色い固体をメタノールで粉砕させ、濾過することによって、無色の固体として表題化合物4を生成する(21.41g、94.8%)。
3(22g、41.76mmol)、酢酸ナトリウム(19.5g、238mmol)および二クロム酸ナトリウム二水和物(14.9g、50.1mmol)の無水トルエン280mL、酢酸350mLおよび無水酢酸76mL中混合物を一晩60℃で撹拌する。冷却後、水(500mL)および酢酸エチル(350mL)を加え、層を分離させる。有機層を水(500mL)、炭酸ナトリウムの飽和溶液(3×250mL)、水(500mL)およびブライン(3×200mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粘着性の黄色い固体をメタノールで粉砕させ、濾過することによって、無色の固体として表題化合物4を生成する(21.41g、94.8%)。
28−ヒドロキシ−21−オキソルパ−18−エン−3β−イルアセテート 5
化合物4(12.07g、22.3mmol)および水酸化カリウム(1.49g、26.76mmol)の、トルエンとエタノール(0.72L)の1:1混合物中溶液を、室温で1時間勢いよく撹拌する。この反応混合物を水性HCL 1N(27mL)で中和し、乾燥蒸発させる。固体を水および最小量のアセトンで取り出し、次いで濾過する。沈殿物を水で洗浄し、乾燥させることによって、無色の固体として、表題化合物5を生成する(10.24g、92%)。
化合物4(12.07g、22.3mmol)および水酸化カリウム(1.49g、26.76mmol)の、トルエンとエタノール(0.72L)の1:1混合物中溶液を、室温で1時間勢いよく撹拌する。この反応混合物を水性HCL 1N(27mL)で中和し、乾燥蒸発させる。固体を水および最小量のアセトンで取り出し、次いで濾過する。沈殿物を水で洗浄し、乾燥させることによって、無色の固体として、表題化合物5を生成する(10.24g、92%)。
3β−アセトキシ−21−オキソルパ−18−エン−28−酸 6
化合物5(10.24g、20.5mmol)の酢酸エチル(720mL)中懸濁液を、酸化ルテニウム(IV)水和物(272mg、2.05mmol)と過ヨウ素酸ナトリウム(26.3g、123mmol)の水(650mL)およびTFA(11mL)中混合物に加える。この二相性混合物を一晩室温で勢いよく撹拌する。エタノール(100mL)を加え、分離した有機層を、シリカゲルのショートカラムを通して濾過する。水(400mL)を加え、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。黄色の固体をジエチルエーテルで取り出し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することによって、無色の固体として表題化合物6を得る(4.96g、47.2%)。
化合物5(10.24g、20.5mmol)の酢酸エチル(720mL)中懸濁液を、酸化ルテニウム(IV)水和物(272mg、2.05mmol)と過ヨウ素酸ナトリウム(26.3g、123mmol)の水(650mL)およびTFA(11mL)中混合物に加える。この二相性混合物を一晩室温で勢いよく撹拌する。エタノール(100mL)を加え、分離した有機層を、シリカゲルのショートカラムを通して濾過する。水(400mL)を加え、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。黄色の固体をジエチルエーテルで取り出し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することによって、無色の固体として表題化合物6を得る(4.96g、47.2%)。
3β−ヒドロキシ−21−オキソルパ−18−エン−28−酸 7
化合物6(300mg、0.58mmol)のメタノール3mLおよびTHF10mL中溶液に、水酸化カリウムの4N水溶液(1.45mL、5.8mmol)を加える。この反応混合物を2日間室温で撹拌し、HCL 1N(6mL)で中和し、DCM(20mL)で抽出する。有機層を水(3×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させることによって、表題化合物7を生成する(201.4mg、73.7%)。
化合物6(300mg、0.58mmol)のメタノール3mLおよびTHF10mL中溶液に、水酸化カリウムの4N水溶液(1.45mL、5.8mmol)を加える。この反応混合物を2日間室温で撹拌し、HCL 1N(6mL)で中和し、DCM(20mL)で抽出する。有機層を水(3×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させることによって、表題化合物7を生成する(201.4mg、73.7%)。
3β−ヒドロキシ−21−オキソルパ−18−エン−17β−イソシアネート 8
化合物7(124mg、0.26mmol)の乾燥トルエン(2.2mL)中撹拌懸濁液に、TEA(40μL、0.32mmol)およびDPPA(68μL、0.32mmol)を加える。この混合物を24時間室温で撹拌し、濃縮乾燥させる。残留物をシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン、0%から20%)上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として表題化合物8が生じる(70.3mg、57%)。
化合物6(1.11g、2.17mmol)の乾燥トルエン(16mL)中撹拌懸濁液に、TEA(0.33mL、2.6mmol)およびDPPA(0.56mL、2.6mmol)を加える。この混合物を3時間室温で撹拌し、濃縮乾燥させる。残留物をシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン、0%から20%)上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として表題化合物9が生じる(967mg、83%)。
3β−アセトキシ−21−オキソルパ−18−エン−17β−イソシアネート 10
化合物9(960mg、1.78mmol)のトルエン(18mL)中溶液を、80℃で2時間撹拌し、濃縮乾燥することによって、白色固体として表題化合物10(784mg、86%)が生じる。
3β−アセトオキシ−17β−アミノ−21−オキソルパ−18−エン塩酸塩 11
化合物10(784mg、1.54mmol)のDCM(15mL)中撹拌溶液に、濃縮HCl(5mL)を加える。二相性の混合物を48時間室温で撹拌し、次いで濃縮乾燥することによって、白色固体として表題化合物11(765mg、96%)を得る。
化合物11(760mg、1.46mmol)のメタノール3.8mLおよびTHF11.2mL中溶液に、水酸化カリウムの4N水溶液(3.6mL、14.6mmol)を加える。この反応混合物を24時間室温で撹拌し、4N HClで酸性化する。形成した沈殿物を濾過で収集し、白色固体として表題化合物12を生成する(705mg、100%)。
17β−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−3β−ヒドロキシ−21−オキソルパ−18−エン 13
化合物12(600mg、1.25mmol)のDCM(13mL)中撹拌懸濁液に、TEA(0.4mL、3.14mmol)および(Boc)2O(411mg、1.88mmol)を順次加える。この溶液を一晩室温で撹拌し、次いで新たに1.56mmolのTEAおよび0.94mmolの(Boc)2Oを加え、撹拌を3時間継続する。この混合物をDCMで希釈し、HCl(1N)および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾燥する。残留物をシリカゲル(メタノール/DCM0%から8%)上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、泡として表題化合物13が生じる(564mg、83%)。
アルデヒドもしくはケトンを用いた従来の還元的アミノ化により(A.F.Abdel−Magidら、J.Org.Chem.(1996年)、61巻、3849〜3862頁を参照)、またはTHFもしくはDMFなどの溶媒中、TEA、DIPEAもしくはNaHなどの塩基の存在下、アルキルハライドを用いたアルキル化により、アルキルR2基を化合物15に導入することによって、化合物16を得る。
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−アミノ)−21−オキソルパ−18−エン 16−1
イソシアネート(1から3当量)、塩化カルバモイルまたはホスゲンもしくはトリホスゲンで、化合物15または16を処理し、続いてトルエンまたはTHFなどの溶媒中、アミンで処理することによって、ウレア17を生成する。
化合物15または16を、THFまたはDCMなどの溶媒中、およびTEAまたはDIPEAなどの塩基の存在下、適切な塩化スルホニル(1から3当量)とカップリングさせることによって、スルホンアミド18を得る。
化合物15または16と、適切な塩化アシル(1から3当量)、予め活性化させたカルボン酸、混合した無水物または無水物とを、THFまたはDCMなどの溶媒中、およびTEAまたはDIPEAなどの塩基の存在下、カップリングさせることによりアミド19を調製する。
化合物15または16を、THFまたはDCMなどの溶媒中、およびTEAまたはDIPEAなどの塩基の存在下、適切なクロロホルメート(1から3当量)と反応させることによって、カルバメート20を得る。
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(ベンジル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン 17−1
ステップ2:アルデヒドもしくはケトンを用いた従来の還元的アミノ化により、またはTHFもしくはDMFなどの溶媒中、TEA、DIPEAもしくはNaHなどの塩基の存在下、アルキルハライドを用いたアルキル化により、アルキルR2基を化合物35に導入することによって、化合物36を得る。
ステップ3:メタノール、THFまたはジオキサンなどの溶媒中、水酸化リチウムまたは水酸化カリウム(3から10当量)などの無機塩基の水溶液により、20から60℃の範囲の温度で、エステル基の脱保護が起こる。
ステップ4:化合物16と、適切な塩化アシル(1から3当量)、予め活性化させたカルボン酸、混合した無水物または無水物とを、THF、DMFまたはDCMなどの溶媒中、およびTEAまたはDIPEAなどの塩基の存在下、カップリングさせることによりアミド19を調製する。
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[メチル−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボニル)−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン 19−69
ステップ3:36−1(80mg、0.134mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)および水(0.5mL)中撹拌溶液に、LiOH 1N(0.401mL、0.401mmol)を加える。この混合物を一晩室温で撹拌し、pH7になるまでHCL 1Nで中和し、酢酸エチル(1×)で抽出し、DCM(メタノールを数滴含有)で抽出する(3×)。この有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。残留物を、シリカゲル(メタノール/DCM0%から10%)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として16−2を生成する(43mg、55%)。
HPLC(D)RT=26.63分
ステップ4:カリウム5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボキシレート(13.4mg、0.081mmol)の乾燥アセトニトリル(1.0mL)中の氷冷した撹拌溶液に、触媒量のDMFを加え、続いて塩化オキサリル(0.037mL、0.074mmol)を加える。この混合物を50分間0℃で撹拌し、次いで、これを16−2(42.9mg、0.074mmol)およびTEA(0.021mL、0.147mmol)の乾燥THF(1.3mL)中の氷冷した撹拌懸濁液に加える。生成した混合物を3.5時間室温で撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。残留物を、シリカゲル(メタノール/DCM0%から10%)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として、表題化合物19−69を生成する(8.2mg、16%)。
ステップ1:化合物35と、適切な塩化アシル、予め活性化させたカルボン酸、混合した無水物または無水物とを、THF、DCMまたはDMFなどの溶媒中、およびTEAまたはDIPEAなどの塩基の存在下、カップリングさせることによりアミド19を調製する。
ステップ2:メタノール、THFまたはジオキサンなどの溶媒中、水酸化リチウムまたは水酸化カリウム(3から10当量)などの無機塩基の水溶液により、20から60℃の範囲の温度で、脱保護が起こる。
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン 19−50
ステップ2:37−1(70mg、0.10mmol)の1,4−ジオキサン(0.8mL)および水(0.2mL)中撹拌溶液に、LiOH・H2O(12.5mg、0.30mmol)を加える。この混合物を一晩室温で撹拌し、pH3になるまでHCL 1Nで酸性化し、形成した沈殿物を濾過で収集する。生成物をシリカゲル(メタノール/DCM0%から15%)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として19−50を生成する(31mg)。
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(1−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン 17−9
ステップ2:3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−21−オキソルパ−18−エン−17β−イソシアネート 26−1(151mg、0.253mmol)の乾燥トルエン(6mL)中撹拌溶液に、4−アミノ−1−Boc−ピペリジン(203mg、1.014mmol)を加える。この混合物を2時間80℃で撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、HCL 1N、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。残留物を、シリカゲル(メタノール/DCM0%から10%)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として表題化合物17−9を生成する(173mg)。
アルデヒドを用いた従来の還元的アミノ化により(A.F.Abdel−Magidら、J.Org.Chem.(1996年)、61巻、3849〜3862頁を参照)、またはTHFもしくはDMFなどの溶媒中、TEA、DIPEAもしくはNaHなどの塩基の存在下、アルキルハライドを用いたアルキル化により、アルキルR2基を化合物11または12に導入することによって、化合物21を得る。
ウレア17の合成のための一般的手順
ステップ1:化合物11、12または21および適切なイソシアネートまたは塩化カルバモイルの溶液を、トルエン、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの溶媒中で、4から20時間室温で、または還流下で撹拌する。得た残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。
ステップ1:化合物11、12または21および適切なイソシアネートまたは塩化カルバモイルの溶液を、トルエン、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの溶媒中で、4から20時間室温で、または還流下で撹拌する。得た残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。
R1=Acである場合、メタノール、THFまたはジオキサンなどの溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム(10から20当量)などの無機塩基の水溶液により、20から60℃の範囲の温度で、脱保護が起きることによって、アルコール22(R1=H)が得られる。
ステップ2:ウレア22(R1=H)と、DMAP、TEA、DABCOまたはDIPEAなどの塩基と、適切な無水物(2から10当量)とのピリジン、TEAまたはトルエン(0.2〜1.0M)などの溶媒中溶液を、90から120℃、4から24時間加熱する。この混合物を濃縮し、酸で洗浄し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、化合物17を生成する。
スルホンアミド18の合成のための一般的手順
ステップ1:化合物11、12または21および適切な塩化スルホニルの溶液を、THFまたはDCMなどの溶媒中、およびTEAまたはDIPEAなどの塩基の存在下、4から20時間室温で、または還流下で撹拌する。得た残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、所望するアミド23が生じる。
ステップ1:化合物11、12または21および適切な塩化スルホニルの溶液を、THFまたはDCMなどの溶媒中、およびTEAまたはDIPEAなどの塩基の存在下、4から20時間室温で、または還流下で撹拌する。得た残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、所望するアミド23が生じる。
R1=Acである場合、メタノール、THFまたはジオキサンなどの溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム(10から20当量)などの無機塩基の水溶液により、20から60℃の範囲の温度で、脱保護が起きることによって、アルコール23(R1=H)が得られる。
ステップ2:スルホンアミド23(R1=H)と、DMAP、TEA、DABCOまたはDIPEAなどの塩基と、適切な無水物(2から10当量)とのピリジン、TEAまたはトルエン(0.2〜1.0M)などの溶媒中溶液を、90から120℃、4から24時間加熱する。この混合物を濃縮し、酸で洗浄し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、化合物18を生成する。
アミド19の合成のための一般的手順
ステップ1:化合物11、12または21および適切な塩化アシルもしくは無水物の溶液を、THFまたはDCMなどの溶媒中、およびTEAまたはDIPEAなどの塩基の存在下、4から20時間室温で、または還流下で撹拌する。得た残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、所望するアミド24が生じる。
ステップ1:化合物11、12または21および適切な塩化アシルもしくは無水物の溶液を、THFまたはDCMなどの溶媒中、およびTEAまたはDIPEAなどの塩基の存在下、4から20時間室温で、または還流下で撹拌する。得た残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、所望するアミド24が生じる。
R1=Acである場合、メタノール、THFまたはジオキサンなどの溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム(10から20当量)などの無機塩基の水溶液により、20から60℃の範囲の温度で、脱保護が起きることによって、アルコール24(R1=H)が得られる。
ステップ2:アミド24(R1=H)と、DMAP、TEA、DABCOまたはDIPEAなどの塩基と、適切な無水物(2から10当量)とのピリジン、TEAまたはトルエン(0.2〜1.0M)などの溶媒中溶液を、90から120℃、4から24時間加熱する。この混合物を濃縮し、酸で洗浄し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、化合物19を生成する。
カルバメート20の合成のための一般的手順
ステップ1:化合物11、12または21のトルエンまたはベンゼンの撹拌溶液に、所望のクロロホルメートまたは無水物(3当量)を加える。生成した混合物を還流下で2から4時間撹拌する。標準的な酸性のワークアップ後、得た残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、所望するカルバメート25が生じる。
ステップ1:化合物11、12または21のトルエンまたはベンゼンの撹拌溶液に、所望のクロロホルメートまたは無水物(3当量)を加える。生成した混合物を還流下で2から4時間撹拌する。標準的な酸性のワークアップ後、得た残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、所望するカルバメート25が生じる。
R1=Acである場合、メタノール、THFまたはジオキサンなどの溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム(10から20当量)などの無機塩基の水溶液により、20から60℃の範囲の温度で、脱保護が起きることによって、アルコール25(R1=H)が得られる。
ステップ2:カルバメート25(R1=H)と、DMAP、TEA、DABCOまたはDIPEAなどの塩基と、適切な無水物(2から10当量)とのピリジン、TEAまたはトルエン(0.2〜1.0M)などの溶媒中撹拌溶液を、90から120℃、4から24時間加熱する。この混合物を濃縮し、酸で洗浄し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、化合物20を生成する。
17β−ベンズアミド−3β−ヒドロキシ−21−オキソルパ−18−エン 24−1
ステップ1:イソシアネート8または10および所望するアミンR3’R3NHの、ベンゼン、トルエンまたはクロロホルムなどの溶媒中溶液を4から20時間室温で、または還流下で撹拌する。得た残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、所望するウレア中間体22が生じる。
R1=Acである場合、メタノール、THFまたはジオキサンなどの溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム(10から20当量)などの無機塩基の水溶液により、20から60℃の範囲の温度で、脱保護が起きることによって、アルコール22(R1=H)が得られる。
ステップ2:ウレア22(R1=H)と、DMAP、TEA、DABCOまたはDIPEAなどの塩基と、適切な無水物(2から10当量)とのピリジン、TEAまたはトルエン(0.2〜1.0M)などの溶媒中溶液を、90から120℃、10から24時間加熱する。この混合物を濃縮し、酸で洗浄し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、化合物17を生成する。
カルバメート20の合成のための一般的手順
ステップ1:イソシアネート8または10のトルエンまたはベンゼン中撹拌溶液に、所望するアルコール(3から10当量)、およびチタン(IV)tertブトキシドなどの触媒を加える。生成した混合物を2から4時間室温で撹拌する。標準的なワークアップ後、得た残留物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、所望するカルバメート中間体25が生じる。
ステップ1:イソシアネート8または10のトルエンまたはベンゼン中撹拌溶液に、所望するアルコール(3から10当量)、およびチタン(IV)tertブトキシドなどの触媒を加える。生成した混合物を2から4時間室温で撹拌する。標準的なワークアップ後、得た残留物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、所望するカルバメート中間体25が生じる。
R1=Acである場合、メタノール、THFまたはジオキサンなどの溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム(10から20当量)などの無機塩基の水溶液により、20から60℃の範囲の温度で、脱保護が起きることによって、アルコール25(R1=H)が得られる。
ステップ2:カルバメート25(R1=H)と、DMAP、TEA、DABCOまたはDIPEAなどの塩基と、適切な無水物(2から10当量)とのピリジン、TEAまたはトルエン(0.2〜1.0M)などの溶媒中撹拌溶液を、90から120℃、10から24時間加熱する。この混合物を濃縮し、酸で洗浄し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、化合物20を生成する。
17β−(イソプロピルカルボニルアミノ)−3β−ヒドロキシ−21−オキソルパ−18−エン 25−1
HPLC分析:方法(J)を用いて、14−1室温:13.4分、14−4室温:14.1分
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−アミノ−21−オキソルパ−18−エン塩酸塩 15−1
ステップ1:二酸化セレン(4から6当量)を、ジオキサン、酢酸および無水酢酸中に予め溶解した化合物14の溶液に加える。この反応混合物を一晩還流させ、次いで室温に冷却し、セライトを介して濾過する。残留物をDCM中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥蒸発させる。粗材料をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、化合物27を生成する。
ステップ2:化合物27を、THFまたはジオキサンおよび4N HClなどの溶媒中で脱保護する。この混合物を12から24時間室温で撹拌し、次いで濃縮乾燥することによって、28を得る。
イソシアネート(1から3当量)またはホスゲンもしくはトリホスゲンで、化合物28を処理し、続いてトルエンまたはTHFなどの溶媒中、アミン(R3R3’NH2)で処理することによって、ウレア29を生成する。
化合物28を、THFまたはDCMなどの溶媒中、およびTEAまたはDIPEAなどの塩基の存在下、適切な塩化スルホニル(1から3当量)とカップリングさせることによって、スルホンアミド30を得る。
化合物28と、適切な塩化アシル(1から3当量)、予め活性化させたカルボン酸、混合した無水物または無水物とを、THFまたはDCMなどの溶媒中、およびTEAまたはDIPEAなどの塩基の存在下、カップリングさせることによりアミド31を調製する。
化合物28を、THFまたはDCMなどの溶媒中、およびTEAまたはDIPEAなどの塩基の存在下、適切なクロロホルメート(1から3当量)と反応させることによって、 カルバメート32を得る。
二酸化セレン(4から6当量)を、ジオキサン、酢酸および無水酢酸中に予め溶解した化合物17、18、19または20の溶液に加える。この反応混合物を一晩還流させ、次いで室温に冷却し、セライトを介して濾過する。残留物をDCM中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥蒸発させる。粗材料をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、化合物29、30、31または32を、それぞれ生成する。
ステップ1:二酸化セレン(4から6当量)を、ジオキサン、酢酸および無水酢酸中に予め溶解した化合物22、23、24または25の溶液に加える。この反応混合物を一晩還流させ、次いで室温に冷却し、セライトを介して濾過する。残留物をDCM中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥蒸発させる。粗材料をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、化合物33を生成する。
ステップ2:エステル33を、メタノール、THFまたはジオキサンなどの溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの無機塩基の水溶液(10から20当量)を用いて、20から60℃の範囲の温度で、脱保護することによって、アルコール34を得る。
ステップ3:ピリジン、TEAまたはトルエン(0.2〜1.0M)などの溶媒中のアルコール34に、環状無水物(2から10当量)およびDMAP、TEA、DABCOまたはDIPEAなどの塩基(1.1から2当量)を加える。この反応混合物を、90から140℃の範囲の温度で反応完了まで加熱し、標準的な酸性、水性のワークアップおよびシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、酸29、30、31または32を生成する。
HIV複製活性
30%ヒトの血清を含むMT2細胞株および含まないMT2細胞株におけるHIV−1複製:これらの細胞に感染多重度(Multiciplicity of Infection(MOI))0.5を3時間感染させ、次いで完全培地で2回洗浄することによって、残っているウイルスを除去する。次いで細胞を0.5×106/mlで完全培地に再懸濁させ(RPMI、10%FBS、1%ピルビン酸ナトリウム)、96ウェルプレート(6.25×104/ウェル)に播種する。これらの細胞を、系列希釈で、様々な濃度の試験化合物の存在下または非存在下で、3日間37℃で培養する。試験化合物は、30%ヒト血清を補充した完全培地または補充していない完全培地で系列希釈する。3日後、細胞を含んだ培養培地100μLを、30%ヒト血清を含有する完全培地または含有しない完全培地の中の、希釈したばかりの試験化合物120μLで置き換える。感染から5日後、収集した上澄み液におけるウイルスのRT活性の存在により、HIV−1複製のレベルを判定する。ウイルス複製に対するIC50およびIC90値を、GRAPHPAD PRISMソフトウェアを用いて求める。
30%ヒトの血清を含むMT2細胞株および含まないMT2細胞株におけるHIV−1複製:これらの細胞に感染多重度(Multiciplicity of Infection(MOI))0.5を3時間感染させ、次いで完全培地で2回洗浄することによって、残っているウイルスを除去する。次いで細胞を0.5×106/mlで完全培地に再懸濁させ(RPMI、10%FBS、1%ピルビン酸ナトリウム)、96ウェルプレート(6.25×104/ウェル)に播種する。これらの細胞を、系列希釈で、様々な濃度の試験化合物の存在下または非存在下で、3日間37℃で培養する。試験化合物は、30%ヒト血清を補充した完全培地または補充していない完全培地で系列希釈する。3日後、細胞を含んだ培養培地100μLを、30%ヒト血清を含有する完全培地または含有しない完全培地の中の、希釈したばかりの試験化合物120μLで置き換える。感染から5日後、収集した上澄み液におけるウイルスのRT活性の存在により、HIV−1複製のレベルを判定する。ウイルス複製に対するIC50およびIC90値を、GRAPHPAD PRISMソフトウェアを用いて求める。
PBMCを、健常なドナーの血液から、標準的な密度勾配遠心分離により分離し、フィトヘマグルチニン(PHA)2μg/mLを含有する培養培地において、細胞密度1.5×106細胞/mlで再懸濁させ、その後3日間37℃で、加湿した5%CO2雰囲気中でインキュベートする。このPHAで刺激されたPBMCを、濃度5×106/mLに調整し、次いで3時間37℃で、加湿した5%CO2雰囲気中で、MOI5.0で、HIV−1IIIBに感染させ、次いで洗浄して残留するあらゆるウイルスを除去する。その後、濃度50単位/mL(2×)で、インターロイキン−2(IL−2)を補充した培養培地に細胞を再懸濁させ、様々な濃度の試験化合物の非存在下または存在下で、96ウェルプレートへ0.2×106細胞/ウェルの密度で播種する。次いで、4日間37℃で、加湿した5%CO2雰囲気中、30%ヒト血清の非存在下または存在下で、感染した細胞を培養し、その後、培養培地の上清のアリコットを、連続性に希釈した試験化合物を含有するヒト血清(必要な場合)を補充した新鮮な培地と置き換える。感染から6日目に、GRAPHPAD PRISMソフトウェアを用いて、収集した上清における逆転写酵素活性を測定することによって、ウイルス複製に対するIC50およびIC90値を求める。
HIV複製活性アッセイMT2(HIVIIIB)に従い試験した、化合物のIC50を表1に示す。
表2の化合物は、本明細書に記載された手順を用いて合成および試験した、本発明の化合物のいくつかを例示している。
各化合物に対する保持時間(tR)は、上述した標準的な分析用HPLC方法を用いて測定する。
本発明では、特定の化合物の製造および特定の化合物について例示してきたが、本発明の変法および修正は、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく生成することができることは明らかである。
Claims (117)
- 式(I)の化合物:
R1は、
Aは、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニルまたは−(CH2)1〜2O(CH2)1〜2−であり、
Yは、C=OまたはC−Ry1Ry2であり、
Ry1およびRy2は、それぞれ独立して、Hまたは−CH3であり、
Xは、NR2R3、
R2は、H、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜12アルキル、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルケニル、あるいは非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルキニルであり、
R3およびR3’は、それぞれ独立して、H、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜12アルキル、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルケニル、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルキニル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC6〜14アリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC7〜16アラルキル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された3〜12員の複素環、あるいは非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された4〜18員の複素環−アルキルであり、
R3およびR3’はまた、一緒になって、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜12員のヘテロアリール、あるいは非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された3〜12員の複素環を形成することもでき、
R4は、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜12アルキル、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルケニル、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルキニル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC6〜14アリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC7〜16アラルキル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された3〜12員の複素環、あるいは非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された4〜18員の複素環−アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜12アルキル、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルケニル、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルキニル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC6〜14アリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC7〜16アラルキル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された3〜12員の複素環、あるいは非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された4〜18員の複素環−アルキルであり、
R10は、ハロゲン、オキソ、C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1−4アルキル)C(O)H、−N(C1−4アルキル)C(O)C1−4アルキル、−NHC(O)C1−4アルキル、−NHC(O)OC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C(O)OC1−4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1−4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C(O)NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C(O)N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)N(C1−4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1−4アルキル、−OC(O)C1−4アルキル、−OC(O)NH(C1−4アルキル)、−OC(O)N(C1−4アルキル)2、−C(NOH)C1−4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1−4アルキル)C1−4アルキル、−C(NOC1−4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−3H、−S(O)0−3C1−4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)SO2C1−4アルキル、−NHSO2C1−4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1−4アルキル)OH、−P(O)(OC1−4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノであり、
R11は、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1−4アルキル)C(O)H、−N(C1−4アルキル)C(O)C1−4アルキル、−NHC(O)C1−4アルキル、−NHC(O)OC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C(O)OC1−4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1−4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C(O)NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C(O)N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)N(C1−4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1−4アルキル、−OC(O)C1−4アルキル、−OC(O)NH(C1−4アルキル)、−OC(O)N(C1−4アルキル)2、−C(NOH)C1−4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1−4アルキル)C1−4アルキル、−C(NOC1−4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−3H、−S(O)0−3C1−4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)SO2C1−4アルキル、−NHSO2C1−4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1−4アルキル)OH、−P(O)(OC1−4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノであり、
および
R12は、ハロゲン、オキソ、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1−4アルキル)C(O)H、−N(C1−4アルキル)C(O)C1−4アルキル、−NHC(O)C1−4アルキル、−NHC(O)OC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C(O)OC1−4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1−4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C(O)NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C(O)N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)N(C1−4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1−4アルキル、−OC(O)C1−4アルキル、−OC(O)NH(C1−4アルキル)、−OC(O)N(C1−4アルキル)2、−C(NOH)C1−4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1−4アルキル)C1−4アルキル、−C(NOC1−4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−3H、−S(O)0−3C1−4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)SO2C1−4アルキル、−NHSO2C1−4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1−4アルキル)OH、−P(O)(OC1−4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノである)、
またはその薬学的に許容される塩。 - YがC=Oである、請求項1に記載の化合物。
- Yが−C(CH3)2−である、請求項1に記載の化合物。
- Yが−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、スクシニル、グルタリル、3’−メチルグルタリル、3’−メチルスクシニル、3’,3’−ジメチルスクシニル、3’,3’−ジメチルグルタリル、2’,2’−ジメチルマロニル、2’、3’−ジヒドロキシスクシニル、2’,3’−ジメチルスクシニル、2’,2’,3’,3’−テトラメチルスクシニル、2’−メチルスクシニル、または2’,2’−ジメチルスクシニルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が3’,3’−ジメチルスクシニルである、請求項5に記載の化合物。
- R2が、H、あるいは非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜12アルキルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、H、あるいは非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜6アルキルである、請求項7に定義される化合物。
- R2が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項7に定義される化合物。
- R2が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルである、請求項7に記載の化合物。
- R2がHである、請求項7に記載の化合物。
- R10が、ハロゲン、オキソ、C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4,アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CON(C1−4アルキル)2、−NHCON(C1−4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、−C(NOH)C1−4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1−4アルキル)C1−4アルキル、−C(NOC1−4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−2H、−S(O)0−2C1−4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)SO2C1−4アルキル、−NHSO2C1−4アルキル、−P(O)(OH)2またはP(O)(OC1−4アルキル)2であり、
R11が、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4,アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CON(C1−4アルキル)2、−NHCON(C1−4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、−C(NOH)C1−4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1−4アルキル)C1−4アルキル、−C(NOC1−4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−2H、−S(O)0−2C1−4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)SO2C1−4アルキル、−NHSO2C1−4アルキル、−P(O)(OH)2またはP(O)(OC1−4アルキル)2であり、
R12が、ハロゲン、オキソ、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4、アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CON(C1−4アルキル)2、−NHCON(C1−4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、−C(NOH)C1−4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1−4アルキル)C1−4アルキル、−C(NOC1−4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−2H、−S(O)0−2C1−4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)SO2C1−4アルキル、−NHSO2C1−4アルキル、−P(O)(OH)2またはP(O)(OC1−4アルキル)2である、
請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。 - R10が、ハロゲン、オキソ、C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CON(C1−4アルキル)2、−NHCON(C1−4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、−C(NOH)C1−4アルキル、−C(NOH)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−2H、−S(O)0−2C1−4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)SO2C1−4アルキル、−NHSO2C1−4アルキル、または−P(O)(OH)2であり、
R11が、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CON(C1−4アルキル)2、−NHCON(C1−4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、−C(NOH) C1−4アルキル、−C(NOH)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−2H、−S(O)0−2C1−4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)SO2C1−4アルキル、−NHSO2C1−4アルキル、または−P(O)(OH)2であり、
R12が、ハロゲン、オキソ、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4、アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CONHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)CON(C1−4アルキル)2、−NHCON(C1−4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、−C(NOH) C1−4アルキル、−C(NOH)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0−2H、−S(O)0−2C1−4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)SO2C1−4アルキル、−NHSO2C1−4アルキル、または−P(O)(OH)2である、
請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。 - R10が、ハロゲン、オキソ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、またはシアノであり、
R11が、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、またはシアノであり、
R12が、ハロゲン、オキソ、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、またはシアノである、
請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。 - R10が、ハロゲン、オキソ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、ニトロ、アジド、またはシアノであり、
R11が、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ニトロ、アジド、またはシアノであり、
R12が、ハロゲン、オキソ、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ニトロ、アジド、またはシアノである、
請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。 - R10が、ハロゲン、オキソ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル −C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、またはC1−4アルコキシであり、
R11が、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)O C1−4アルキル、ヒドロキシルまたはC1−6アルコキシであり、
R12が、ハロゲン、オキソ、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1−4アルキル)COH、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、−NHCOOC1−4アルキル、−NHCONHC1−4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシルまたはC1−6アルコキシである、
請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。 - R10が、ハロゲン、オキソ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、またはシアノであり、
R11が、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、またはC1−6アルコキシであり、
R12が、ハロゲン、オキソ、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)COC1−4アルキル、−NHCOC1−4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1−4アルキル、ヒドロキシル、またはC1−6アルコキシである、
請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。 - R3、R4、R5またはR6が、それぞれ独立して、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜12アルキル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC6〜11アリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC7〜9アラルキル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された5〜6員の複素環、あるいは非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された7〜8員の複素環−アルキルである、請求項1から17のいずれか一項に定義される化合物。
- R3、R4、R5またはR6が、それぞれ独立して、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜6アルキル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたフェニル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたベンジル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された5〜6員の複素環、あるいは非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された7〜8員の複素環−アルキルである、請求項1から17のいずれか一項に定義される化合物。
- R3、R4、R5またはR6が、それぞれ独立して、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜6アルキル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたフェニル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたベンジル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された5〜6員の複素環、あるいは非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された7〜8員の複素環−アルキルである、請求項1から17のいずれか一項に定義される化合物。
- R3、R4、R5またはR6が、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜12アルキルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6が、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜6アルキルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6が、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6が、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6が、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたフェニルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6がフェニルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6が、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜6員のヘテロアリールである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6が、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたピリジルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6が、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された7〜8員のヘテロアラルキルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6が、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された−CH2−ピリジルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6が、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された5〜6員の複素環である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6が、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換されたピペリジンである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6が、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された7〜8員の複素環−アルキルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6が、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された−CH2−ピペリジンである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6が、それぞれ独立して、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、CF3、COC1〜4アルキル、COOH、COOC1〜4アルキル、シアノ、NH2、ニトロ、NH(C1〜6アルキル)およびN(C1〜6アルキル)2から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロペンチル、−CH2−シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2−シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、−CH2−ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チエニル、モルホリノ、オキサジアゾール、ピリミジニル、ピラニル、ピラジニル、チアゾールおよびピラゾールである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R3’がHである、請求項36または37のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜6員のヘテロアリールである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された5〜6員の複素環である、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたピラゾールである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたピペリジンである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたオキサジアゾールである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたシクロヘキシルである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたピリジンである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたイミダゾールである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がピリジンである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がピリミジンである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がピラゾールである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がメチルピラゾールである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がチアジアゾールである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がオキサジアゾールである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がメチルオキサジアゾールである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がピペリジンである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がメチルピペリジンである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がN−アセチルピペリジンである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がシクロヘキシルである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がジフルオロシクロヘキシルである、請求項36から38のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC1〜12アルキル、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルケニル、非置換であるかまたはR10で1回もしくは複数回置換されたC2〜12アルキニル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC6〜14アリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換されたC7〜16アラルキル、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された3〜12員の複素環、あるいは非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された4〜18員の複素環−アルキルである、請求項59に記載の化合物。
- R4が、非置換であるかまたはR11で1回もしくは複数回置換された5〜6員のヘテロアリールである、請求項59に記載の化合物。
- R4が、非置換であるかまたはR12で1回もしくは複数回置換された5〜6員の複素環である、請求項59に記載の化合物。
- R4が、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたピリジンである、請求項59に記載の化合物。
- R4が、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたピリミジンである、請求項59に記載の化合物。
- R4が、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたピラゾールである、請求項59に記載の化合物。
- R4が、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたフェニルである、請求項59に記載の化合物。
- R4が、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたベンジルである、請求項59に記載の化合物。
- R4が、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたチアゾールである、請求項59に記載の化合物。
- R4が、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたオキサジアゾールである、請求項59に記載の化合物。
- R4が、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたイミダゾールである、請求項59に記載の化合物。
- R4が、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたピペリジンである、請求項59に記載の化合物。
- R4が、非置換であるかまたはハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシもしくはハロゲン化C1〜3アルキルで1回もしくは複数回置換されたシクロヘキシルである、請求項59に記載の化合物。
- R4がピリジンである、請求項59に記載の化合物。
- R4がメチルピリジンである、請求項59に記載の化合物。
- R4がピリミジンである、請求項59に記載の化合物。
- R4がピラゾールである、請求項59に記載の化合物。
- R4がメチルピラゾールである、請求項59に記載の化合物。
- R4がフェニルである、R4がフルオロフェニルである、請求項59に記載の化合物。
- R4がベンジルである、請求項59に記載の化合物。
- R4がフルオロベンジルである、請求項59に記載の化合物。
- R4がチアゾールである、請求項59に記載の化合物。
- R4がメチルチアゾールである、請求項59に記載の化合物。
- R4がオキサジアゾールである、請求項59に記載の化合物。
- R4がメチルオキサジアゾールである、請求項59に記載の化合物。
- R4がイミダゾールである、請求項59に記載の化合物。
- R4がメチルイミダゾールである、請求項59に記載の化合物。
- R4がピペリジンである、請求項59に記載の化合物。
- R4がメチルピペリジンである、請求項59に記載の化合物。
- R4がN−アセチルピペリジンである、請求項59に記載の化合物。
- R4がチエニルである、請求項59に記載の化合物。
- 3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−アミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(cis−シクロヘキサン−3’−カルボン酸−1’−カルボキシル)−17β−アミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−[(1’R,3’S)−1’,2’,2’−トリメチル−シクロペンタン−3’−カルボン酸−1’−カルボキシル]−17β−アミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(メチルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(ベンジル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(エチル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(フェニル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(イソプロピル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(tert−ブチル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(ピリジン−3−イル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(シクロヘキシル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(シクロヘキシルメチル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(1−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−ピペリジン−4−イル−ウレイド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(ピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(ピペラジン−1−カルボニル)−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−イソプロピル−N’−メチル−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−ウレイド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−シクロプロピルメチル−ウレイド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−シクロプロピル−ウレイド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(4−アミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン・トリフルオロアセテート;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(4−アミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−ピリジン−2−イル−ウレイド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−ピリジン−4−イル−ウレイド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(ピリジン−2−イルメチル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(ピリジン−4−イルメチル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−ピリミジン−2−イル−ウレイド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(1−tert−ブチルオキシカルボニル−アゼチジン−3−イル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(3−(S)−1−tert−ブチルオキシカルボニル−ピロリジン−2−イルメチル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[アゼチジン−3−イル−ウレイド)]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(4−(tert−ブチルオキシカルボニル−メチル−アミノ)−ピペリジン−1−カルボニル)−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(3−(S)−1−ピロリジン−2−イルメチル−ウレイド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(4−メチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[((R)−3−tert−ブチルオキシカルボニル アミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[((S)−3−tert−ブチルオキシカルボニル アミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[((S)−3−アミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3,3’−ジメチルスクシニル)17β−(N’−ピリミジン−5−イル−ウレイド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−ウレイド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−ピリミジン−4−イル−ウレイド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−2−メチルピリジン−4−イル−ウレイド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’N’−ジメチル−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(ピリミジン−4−イルメチル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−(1−メチル−1−ピリジン−2−イル−エチル)ウレイド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−((S)−1−シクロヘキシル−エチル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−((R)−1−シクロヘキシル−エチル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル−メチル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−((S)−1−フェニル−エチル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−((R)−1−フェニル−エチル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(チオフェン−2−イルメチル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(2−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(1−フェニル−シクロプロピル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(ピリミジン−2−イルメチル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(ピリミジン−5−イルメチル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(1−ピリジン−2−イル−シクロプロピル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(1−メチル−1−シクロヘキシル−エチル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(1−ピリジン−2−イル−エチル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル−メチル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−メチル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(チオフェン−3−イルメチル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル−メチル)−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−メチルスルホニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−アセチルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−ベンズアミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O,17β−N−ビス(3’,3’−ジメチルスクシニル)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(ピペリジン−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−アセチルピペリジン−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(ピリジン−3−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(4−フルオロベンジル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−ベンズアミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(2−フルオロベンズアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(3−フルオロベンズアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(4−フルオロベンズアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(ピリジン−4−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(ピリジン−2−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(ピラジン−2−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(2−チオフェン)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1,3−チアゾール−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(ピリミジン−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(ピリミジン−5−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(5−メチルイソオキサゾール−3−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(ピリミジン−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン ;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1,3−チアゾール−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1,3−チアゾール−5−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−フェニルアセトアミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−イソプロピルアミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−tert−ブチルアミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−シクロヘキシルアミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチルピペリジン−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(3−ピロリジン−1−イル−プロピオンアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(4−ピロリジン−1−イル−ブチルアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(3−ピペリジン−1−イル−プロピオンアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピオンアミド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(S)−1−メチル−ピロリジン−2−アミド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(4−メチルベンズアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(3−メチルベンズアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(2−メチルベンズアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(2−メチルピリジン−3−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(5−メチルピリジン−3−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(6−メチルピリジン−3−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(4−メチルピリジン−3−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(2−メチルピリジン−4−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(2−ジメチルアミノ−アセトアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(4−メチルピペラジン−1−アセトアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(R)−1−メチル−ピロリジン−2−アミド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(S)−1−イソプロピル−ピロリジン−2−アミド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(S)−1−tert−ブチルオキシカルボニル−ピロリジン−2−アミド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(R)−1−tert−ブチルオキシカルボニル−ピロリジン−2−アミド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−((RS)−2−ジメチルアミノ−プロピオンアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−イミダゾール−アセトアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(2−カルボキシ−ベンズアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(5−シクロプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−((S)−1−メチルピペリジン−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−((R)−1−メチルピペリジン−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−メチル−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(8β−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(8α−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−アゼチジン−アセトアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’,N’−ジメチル−オキサルアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルグルタリル)−17β−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(5−メチル−チオフェン−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(チオフェン−3−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(5−エチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(5−メチル−[1,3]−オキサゾール−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(cis−シクロヘキサン−3’−カルボン酸−1’−カルボキシル)−17β−[(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボニル)−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1H−ピラゾール−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(5−イソプロピル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−メトキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−イソプロピルオキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(1−カルボン酸tert−ブチルエステル)−ピペリジン−4−オキシカルボニルアミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−シクロヘキシルメトキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−ベンジルオキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−シクロブチルオキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−シクロプロピルエトキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチル−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−アミノ−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−((R)−1−メチルピロリジン−3−オキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(テトラヒドロ−チオピラン−4−オキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−4−オキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(ピペリジン−4−オキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチルピペリジン−4−オキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチルピペリジン−4−メトキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチルピペリジン−3−メトキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−((S)1−メチルピロリジン−2−メトキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチルピロリジン−3−メトキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(2−シクロプロピル−1−エトキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(2−ピロリジン−1−エトキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(2−(2−オキソ−ピロリジン)−1−エトキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(cis−シクロヘキサン−3’−カルボン酸−1’−カルボキシル)−17β−[N−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−[(1’R,3’S)−1’,2’,2’−トリメチル−シクロペンタン−3’−カルボン酸−1’−カルボキシル]−17β−[N−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
17β−ベンズアミド−3β−ヒドロキシ−21−オキソルパ−18−エン;
17β−(ピリジン−2−イル)アミド−3β−ヒドロキシ−21−オキソルパ−18−エン;
17β−(イソプロピルカルボニルアミノ)−3β−ヒドロキシ−21−オキソルパ−18−エン;
から選択される化合物およびその薬学的に許容される塩。 - 3β−O−アセチル−17β−アミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−アミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−[N’−(ベンジル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−[N’−3β−ヒドロキシ−オキソルパ−18−エン17β−ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−ベンズアミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(ピリジン−2−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(1−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(ピリジン−3−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(4−フルオロベンジル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(ピリジン−4−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(ピラジン−2−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(2−チオフェン)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(1,3−チアゾール−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−アセチル−17β−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(ピリミジン−5−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(5−メチルイソオキサゾール−3−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(ピリミジン−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(1,3−チアゾール−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(1,3−チアゾール−5−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(3−メチルベンズアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−((RS)1−メチルピペリジン−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−アセトアミド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(2−ジメチルアミノ−アセトアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(2−メチルピリジン−4−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−((RS)2−ジメチルアミノ−プロピオンアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(2−イミダゾール−1−イル−アセトアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(6−メチルピリジン−3−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(4−メチルピリジン−3−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(5−メチルピリジン−3−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(2−メチルピリジン−3−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(2−メチルベンズアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(3−ピロリジン−1−イル−プロピオンアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(4−ピロリジン−1−イル−ブチルアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(3−ピペリジン−1−イル−プロピオンアミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピオンアミド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−[(S)−1−メチル−ピロリジン−2−アミド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(1−イソプロピルアゼチジン−3−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(3−チオフェン)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(5−メチル−[1,3]−オキサゾール−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−イソプロピルオキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−アセチル−17β−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−アセチル−17β−イソプロピルオキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−アセチル−17β−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−アセチル−17β−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−アセチル−17β−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−アセチル−17β−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルオキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−アセチル−17β−シクロヘキシルメトキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−シクロヘキシルメトキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−アセチル−17β−ベンジルオキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−アセチル−17β−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−アセチル−17β−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−アセトキシ−17β−シクロブチルオキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−アセトキシ−17β−テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−アセトキシ−17β−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−アセトキシ−17β−((S)−1−メチル−ピロリジン−2−イル)−メトキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−アセトキシ−17β−(2−ピロリジン−1−イルエトキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−アセトキシ−17β−シクロプロピルエトキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−アセチル−17β−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−アセトキシ−17β−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−アセチル−17β−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−アセチル−17β−(1−メチルピペリジン−3−イルメトキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−アセトキシ−17β−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−メトキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−アセトキシ−17β−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピオンアミド]−21−オキソルパ−18−エン;
から選択される化合物およびその薬学的に許容される塩。 - 3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−アミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(メチルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(シクロヘキシル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(シクロヘキシルメチル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(ピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−ウレイド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(ピリジン−4−イルメチル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−ベンズアミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(ピリジン−3−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(ピラジン−2−イル)アミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1,3−チアゾール−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(ピリミジン−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1,3−チアゾール−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−フェニルアセトアミド−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチルピペリジン−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−イソプロピルオキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−ベンジルオキシカルボニルアミノ−21−オキソルパ−18−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチルピペリジン−4−オキシカルボニルアミノ)−21−オキソルパ−18−エン;
およびこれらの薬学的に許容される塩である、請求項92に記載の化合物。 - 3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−アミノ−21−オキソルパ−18−エン塩酸塩;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(3−ピリジル)ウレイド]−21−オキソルパ−18−エン塩酸塩;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−ピペリジン−4−イル−ウレイド)−21−オキソルパ−18−エン塩酸塩;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(ピペリジン−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン塩酸塩;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−ベンズアミド−21−オキソルパ−18−エン・ナトリウム塩;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(4−ピリジル)アミド−21−オキソルパ−18−エン塩酸塩;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(2−ピリジル)アミド−21−オキソルパ−18−エン塩酸塩;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(2−ピラジル)アミド−21−オキソルパ−18−エン塩酸塩;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミド)−21−オキソルパ−18−エン塩酸塩;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−アミド)−21−オキソルパ−18−エン塩酸塩;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン塩酸塩;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミド)−21−オキソルパ−18−エン塩酸塩;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミド)−21−オキソルパ−18−エン塩酸塩;または
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミド)−21−オキソルパ−18−エン塩酸塩
である、請求項92に記載の化合物。 - 塩酸塩、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、トロメタミン塩、メグルミン塩およびL−アルギニン塩から選択される薬学的に許容される塩の形態である、請求項1から95のいずれか一項に記載の化合物。
- (+)鏡像異性体もしくは(−)鏡像異性体またはこれらの混合物の形態である、請求項1から96のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から97のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤とを含む、製薬の組合せ。
- 前記少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤が、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、結合および融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、または成熟阻害剤である、請求項98に記載の製薬の組合せ。
- 前記少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤が、3TC(ラミブジン、Epivir(登録商標))、AZT(ジドブジン、Retrovir(登録商標))、エムトリシタビン(Coviracil(登録商標)、旧FTC)、d4T(2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロ−チミジン、スタブジンおよびZerit(登録商標))、テノフォビル(Viread(登録商標))、2’,3’−ジデオキシイノシン(ddI、ジダノシン、Videx(登録商標))、2’,3’−ジデオキシシチジン(ddC、ザルシタビン、Hivid(登録商標))、Combivir(登録商標)(AZT/3TCまたはジドブジン/ラミブジンの組合せ)、Trivizir(登録商標)(AZT/3TC/アバカビルまたはジドブジン/ラミブジン/アバカビルの組合せ)、アバカビル(1592U89、Ziagen(登録商標))、Epzicom(登録商標)(アバカビルおよびラミブジン)、Truvada(登録商標)(テノフォビルおよびエムトリシタビン)、SPD−754(アプリシタビン)、Elvucitabine(ACH−126,443、(Beta−L−Fd4C))、Alovudine(MIV−310)、DAPD(アムドキソビル)、Racivir、フォスファジド、スタンピジン、CMX−157、PPI−801/802(旧MIV−410)、MIV−210、フォジブジンチドキシル、KP−1461、Fosalvudine(HDP99.0003)、9−[(2−ヒドロキシメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]グアニンおよび2−アミノ−9−[(2−ヒドロキシメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]アデニンから選択されるヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である、請求項99に記載の製薬の組合せ。
- 前記少なくとも1つのさらなる抗ウイルス剤が、Nevirapine(Viramune(登録商標)、NVP、BI−RG−587)、デラビルジン(Rescriptor(登録商標)、DLV)、エファビレンツ(DMP266、Sustiva(登録商標))、(+)−Calanolide A、Capravirine(AG1549、旧S−1153)、DPC083、MIV−150、TMC120、Intelence(エトラビリン(登録商標)、TMC125)、TMC−278またはBHAP(デラビルジン)、カラノリド、GW695634、RDEA806、RDEA427、RDEA640、UK−453061、BILR355、VRX840773およびL−697,661(2−ピリジノン3ベンゾオキサゾールMeNH誘導体)から選択される非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である、請求項99に記載の製薬の組合せ。
- 前記少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤が、ネルフィナビル(Viracept(登録商標)、NFV)、アンプレナビル(141W94、Agenerase(登録商標))、インジナビル(MK−639、IDV、Crixivan(登録商標))、サキナビル(Invirase(登録商標)、Fortovase(登録商標)、SQV)、リトナビル(Norvir(登録商標)、RTV)、ロピナビル(ABT−378、Kaletra(登録商標))、Atazanavir(Reyataz(登録商標)、BMS232632)、モゼナビル(DMP−450)、ホスアンプレナビル(GW433908)、RO033−4649、Tipranavir(Aptivus(登録商標)、PNU−140690)、Darunavir(Prezista(登録商標)、TMC114)、SPI−256、Brecanavir(GW640385)、P−1946、MK−8122(旧PPL−100)およびVX−385から選択されるプロテアーゼ阻害剤である、請求項99に記載の製薬の組合せ。
- 前記少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤が、T−20(エンフュービルタイド、Fuzeon(登録商標))、T−1249、TRI−999、TRI−1144、Schering C(SCH−C)、Vicriviroc(Schering D、SCH−D)、FP21399、PRO−140、PRO542、PRO452、TNX−355、Aplaviroc(GW873140、AK602)、TBR−220(旧TAK−220)、TBR−652(旧TAK−652)、PF−232798、Maraviroc(Selzentry(登録商標)、UK−427,857)または可溶性CD4、CD4フラグメント、CD4−ハイブリッド分子、BMS−806、BMS−488043、AMD3100、AMD070、AMD887、INCB9471、INCB15050、KRH−2731、KRH−3140、SJ−3366、SP−01A、シフュービルタイドおよびKRH−3955から選択される結合および融合阻害剤である、請求項99に記載の製薬の組合せ。
- 前記少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤が、S−1360、L−870,810、エルビテグラビル(GS9137、JKT303)、GS9137、L−870,812、ラルテグラビル(Isentress(登録商標)、MK−0518)、MK−2048、GSK1349572およびC−2507から選択されるインテグラーゼ阻害剤である、請求項99に記載の製薬の組合せ。
- 前記少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤が、Vivecon(MPC−9055)およびBevirimat PA−457から選択される成熟阻害剤である、請求項99に記載の製薬の組合せ。
- 前記少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤が、ジンクフィンガー阻害剤およびアゾジカルボンアミド(ADA)である、請求項98に記載の製薬の組合せ。
- 前記少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤が、アンチセンス剤およびHGTV43である、請求項98に記載の製薬の組合せ。
- 前記少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤が、インターロイキン−2(IL−2、Aldesleukin、Proleukin)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、エリスロポイエチン、Multikine、Ampligen、チモモデュリン、チモペンチン、フォスカーネット、HE2000、Reticulose、Murabutide、Resveratrol、HRG214、HIV−1 Immunogen(Remune)、WF10およびEP HIV−1090から選択される免疫調節物質、免疫刺激剤またはサイトカインである、請求項98に記載の製薬の組合せ。
- 前記少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤が、2’,3’−ジデオキシアデノシン、3’−デオキシチミジン、2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロシチジンおよびリバビリン;アシクロビルおよびガンシクロビルなどの非環式ヌクレオシド;アルファ−、ベータ−およびガンマ−インターフェロンなどのインターフェロン;プロベネシドなどのグルクロン酸抱合阻害剤;ならびにTIBO薬剤、HEPT、Pictovir(登録商標)(VGX−410)およびTSAO誘導体から選択される、請求項98に記載の製薬の組合せ。
- 請求項1から97のいずれか一項に記載の化合物と、チトクロムP450阻害剤とを含む、製薬の組合せ。
- 前記チトクロムP450阻害剤が、アタザナビル、クラリスロマイシン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、テリスロマイシン、アンプレナビル、エリスロマイシン、フルコナゾール、ホスアンプレナビル、グレープフルーツジュース、フルボキサミン、フルオキセチン、マクロライド系抗生物質、セルトラリンスルファフェナゾール、Troleandomycin、シクロスポリン、クロメチアゾール、アタザナビル、ミベフラジル、ビタミンE、ベルガモチンもしくはジヒドロキシベルガモチン、またはこれらの薬学的に許容される塩である、請求項110に記載の製薬の組合せ。
- 前記チトクロムP450阻害剤が、リトナビルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項110に記載の製薬の組合せ。
- そのような組合せの個々の成分が逐次的に投与される、請求項98から112のいずれか一項に記載の製薬の組合せ。
- そのような組合せの個々の成分が同時に投与される、請求項98から112のいずれか一項に記載の製薬の組合せ。
- 1つまたは複数の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項98から112のいずれか一項に記載の製薬の組合せ。
- 請求項1から97のいずれか一項に記載の化合物を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
- そのような治療を必要とする対象におけるHIV感染を予防または治療するための方法であって、請求項1から97のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、前記対象に投与するステップを含む方法。
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