JP2014507422A - Hiv成熟阻害剤としてのc−3修飾ベツリン酸誘導体のc−28アミン - Google Patents
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Abstract
Description
本非仮出願は、2011年1月31日に出願された米国仮出願第61/437,870号の優先権を主張する。
HIV-1(ヒト免疫不全ウイルス-1)感染は、2007年末には世界中で推定4500万人が感染しており、依然として主要な医学上の問題である。HIVおよびAIDS(後天性免疫不全症候群)の症例の数は急速に増えている。2005年には、約500万の新しい感染が報告されており、310万人がAIDSで死亡した。HIVの治療のために現在利用可能な薬物としては、ヌクレオシド逆転写酵素(RT)阻害剤もしくは認可された単一丸剤の組合せ:ジドブジン(またはAZTもしくはレトロビル(登録商標))、ジダノシン(またはヴァイデックス(登録商標))、スタブジン(またはゼリット(登録商標))、ラミブジン(または3TCもしくはエピビル(登録商標))、ザルシタビン(またはDDCもしくはハイビッド(登録商標))、コハク酸アバカビル(またはザイアジェン(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(またはビリアード(登録商標))、エムトリシタビン(またはFTC-エムトリバ(登録商標))、コンビビル(登録商標)(3TCとAZTを含有する)、トリジビル(登録商標)(アバカビル、ラミブジン、およびジドブジンを含む)、エプジコム(登録商標)(アバカビルおよびラミブジンを含む)、ツルバダ(登録商標)(ビリアード(登録商標)およびエムトリバ(登録商標)を含む);非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤:ネビラピン(またはビラミューン(登録商標))、デラビルジン(またはレスクリプター(登録商標))およびエファビレンツ(またはサスティバ(登録商標))、アトリプラ(登録商標)(ツルバダ(登録商標)+サスティバ(登録商標))、およびエトラビリン、ならびにペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤あるいは認可された製剤:サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、カレトラ(登録商標)(ロピナビルおよびリトナビル)、ダルナビル、アタザナビル(レイアタッツ(登録商標))およびチプラナビル(アプティバス(登録商標))、ならびにインテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビル(アイセントレス(登録商標))、ならびにエントリー阻害剤、例えば、エンフビルチド(T-20)(フゼオン(登録商標))およびマラビロク(シーエルセントリ(登録商標))が挙げられる。
本発明は、以下の式I、II、およびIIIの化合物(それらの医薬的に許容される塩を含む)、それらの医薬製剤、ならびにウイルス(例えばHIV)に罹患しているかまたは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を提供する。式I〜IIIの化合物は、有効な抗ウイルス剤(とりわけHIVの阻害剤として)である。それらは、HIVおよびAIDSの処置に有用である。
式Iの化合物:
式IIIの化合物:
R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり;
JおよびEは、独立して、-Hまたは-CH3であって、二重結合が存在する場合、Eは存在せず;
Xは、Aで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、Aは-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、および-COOR2の群から選択される少なくとも1つの要素であり;
R2は、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキル、または-アリール置換C1-6アルキルであり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3-6シクロアルキル-COOR2、-C1-6アルケニル-COOR2、-C1-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、および-CONHOHの群から選択され、ここで、n=1-6であり;
R3は、-C1-6アルキルまたはアルキル置換C1-6アルキルであり;
R4は、H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6置換アルキル、-C1-6アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-置換ヘテロアリール、-C1-6アルキル-NR6R7、-C1-6アルキル-CONR8R9、-C3-6シクロアルキル-CONR8R9、-C3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-NR6R7、-(CH2)1-3-C3-6シクロアルキル-NR6R7;-(CH2)1-3-C3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-NR6R7;-C1-6アルキル-Q1、C3-6シクロアルキル-Q1、-COR10、-SO2R3および-SO2NR2R2の群から選択され;
Q1=-ヒドロキシ、-COOR2、-ハロ、または-SO2Raであり;
Ra=C1-6アルキル、NR2R2、または式:
Rb=-H、-C1-6アルキル、-COR3、-SO2R3、または-SONR3R3であるか;あるいは、
R4はまた、式:
R5は、-H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル置換アルキル、-COR10、-SO2R3および-SO2NR2R2の群から選択されるが;ただし、
R4またはR5のうちの1つのみが-COR10、-SO2R3および-SO2NR2R2の群から選択されることができるか;あるいは、
R4およびR5は、隣接するNと一緒になって、式:
R10は、-H、-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-NR6R7、-NR11R12、-OR13、-C1-6アルキル-Q2、-C3-6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2の群から選択され、ここでn=1-6であり、
ここで、Q2=ヒドロキシ、-COOR2、-ハロ、SO2Ra、-CONHSO2R3、または-CONHSO2NR2R2であるか;あるいは、
R10はまた、式:
R6およびR7は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、および-C1-6アルキル-Q1の群から選択されるか、あるいは、
R6およびR7は、隣接するNと一緒になって、式:
Rc=C1-6アルキル、NR2R2、または-COOR3であり;
R8およびR9は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6置換アルキル、-C1-6アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-置換ヘテロアリール、-C1-6アルキル-NR2R2、-C1-6アルキル-CONR2R2、-C1-6アルキル-Q1、およびC3-6シクロアルキル-Q1の群から選択されるか、あるいは、
R8およびR9はまた、独立して、式:
R8およびR9は、隣接するNと一緒になって、式:
R11およびR12は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、および-C1-6アルキル置換アルキルの群から選択されるか;あるいは、
R11およびR12は、隣接するNと一緒になって、式:
R13は、-H、-C1-6アルキル、-C1-6アルキル置換アルキル、および-C1-6アルキルNR14R15の群から選択され、ここで、
R14およびR15は、独立して、-H、-C1-6アルキル、および-C1-6アルキル置換アルキルの群から選択されるか、あるいはR14およびR15は、隣接するNと一緒になって、式:
の群から選択される化合物、およびその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の化合物は、不斉中心を有し、従ってジアステレオマーとエナンチオマーの混合物として存在しうるので、本発明には、それらの混合物に加えて、式I、IIおよびIIIの化合物の個々のジアステレオマー体およびエナンチオマー体が含まれる。
本願明細書において他に特に記載のない限り、以下の用語の1つ以上を本明細書で用いてもよく、以下の意味を有するものとする。
式Iの化合物:
式IIIの化合物:
R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり;
JおよびEは、独立して、-Hまたは-CH3であって、二重結合が存在する場合、Eは存在せず;
Xは、Aで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、Aは-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、および-COOR2の群から選択される少なくとも1つの要素であり;
R2は、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキルまたは-アリール置換C1-6アルキルであり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3-6シクロアルキル-COOR2、-C1-6アルケニル-COOR2、-C1-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、および-CONHOHの群から選択され、ここで、n=1-6であり;
R3は、-C1-6アルキルまたはアルキル置換C1-6アルキルであり;
R4は、H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6置換アルキル、-C1-6アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-置換ヘテロアリール、-C1-6アルキル-NR6R7、-C1-6アルキル-CONR8R9、-C3-6シクロアルキル-CONR8R9、-C3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-NR6R7、-(CH2)1-3-C3-6シクロアルキル-NR6R7;-(CH2)1-3-C3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-NR6R7;-C1-6アルキル-Q1、C3-6シクロアルキル-Q1、-COR10、-SO2R3および-SO2NR2R2の群から選択され;
Q1=-ヒドロキシ、-COOR2、-ハロ、-SO2Raであり;
Ra=C1-6アルキル、NR2R2、または式:
Rb=-H、-C1-6アルキル、-COR3、-SO2R3、または-SONR3R3であるか;あるいは、
R4は、式:
R5は、-H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル置換アルキル、-COR10、-SO2R3および-SO2NR2R2の群から選択されるが;ただし、
R4またはR5のうちの1つのみが-COR10、-SO2R3および-SO2NR2R2の群から選択されることができるか;あるいは、
R4およびR5は、隣接するNと一緒になって、式:
R10は、-H、-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-NR6R7、-NR11R12、-OR13、-C1-6アルキル-Q2、-C3-6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2の群から選択され、ここで、n=1-6であり、
Q2=ヒドロキシ、-COOR2、-ハロ、SO2Ra、-CONHSO2R3、-CONHSO2NR2R2であるか;あるいは、
R10はまた、式:
R6およびR7は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、および-C1-6アルキル-Q1の群から選択されるか、あるいは、
R6およびR7は、隣接するNと一緒になって、式:
の群から選択される環を形成し;
R8およびR9は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6置換アルキル、-C1-6アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-置換ヘテロアリール、-C1-6アルキル-NR2R2、-C1-6アルキル-CONR2R2、-C1-6アルキル-Q1、およびC3-6シクロアルキル-Q1の群から選択されるか、あるいは、
R8およびR9はまた、独立して、式:
R8およびR9は、隣接するNと一緒になって、式:
R11およびR12は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、および-C1-6アルキル置換アルキルの群から選択されるか;あるいは、
R11およびR12は、隣接するNと一緒になって、式:
R13は、-H、-C1-6アルキル、-C1-6アルキル置換アルキル、および-C1-6アルキルNR14R15の群から選択され、ここで、
R14およびR15は、独立して、-H、-C1-6アルキル、および-C1-6アルキル置換アルキルの群から選択されるか、あるいはR14およびR15は、隣接するNと一緒になって、式:
の群から選択される化合物、およびその医薬的に許容される塩に関する。
本発明は、式I、II、およびIIIの化合物、それらの医薬製剤、ならびにHIV感染症に罹患しているかまたは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を包含する。また、式I、II、およびIIIの化合物は、医薬的に許容されるその塩を含む。式I、II、およびIIIの化合物およびそれらの合成に有用な中間体を製造するための一般的な方法を以下のスキームにおいて説明する(略語以降)。
以下の略語のうちの1つ以上、そのほとんどは、当業者に周知の通常の略語であり、本開示の説明および実施例の全体を通して用いられうる。
Bz2O = 安息香酸無水物
TBTU = O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
HATU = 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタンアミニウム
DCE = ジクロロエタン
DCM = ジクロロメタン
CDI = カルボニル ジイミダゾール
prep. HPLC = プレパラティブ高速液体クロマトグラフィー
rt = 室温
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
DMSO = ジメチルスルホキシド
THF = テトラヒドロフラン
KHMDS = カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド
min = 分
h = 時間
sat. = 飽和
TEA = トリエチルアミン
EtOAc = 酢酸エチル
TFA = トリフルオロ酢酸
PCC = クロロクロム酸ピリジニウム
TLC = 薄層クロマトグラフィー
Tf2NPh = (トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド
dioxane = 1,4-ジオキサン
PG = 保護基
atm = 気圧
mol = モル
mmol= ミリモル
mg = ミリグラム
μg = マイクログラム
μl = マイクロリットル
μm= マイクロメートル
mm= ミリメートル
HOAc= 酢酸
MeOH= メタノール
DMF= N,N-ジメチルホルムアミド
TBAF= フッ化テトラブチルアンモニウム
式I、II、およびIIIの化合物の製造 一般的な化学スキーム:
式Iの化合物は、以下のスキームに記載の化学によって、市販の(Aldrich, 他)ベツリン酸およびベツリンから製造することができる。式IIおよびIIIの化合物は、その後に記載される。
典型的方法および選択した実施例のキャラクタライズ:
他に特に記載のない限り、溶媒および試薬は、商業的供給源から得たそのままで用い、反応は窒素雰囲気下において実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル 60 (0.040-0.063 粒径; EM Science から入手)で実施した。1H NMRスペクトルは、Bruker DRX-500fにおいて500 MHzで(または、記載の通り、Bruker AV 400 MHz、Bruker DPX-300BもしくはVarian Gemini 300において300 MHzで)記録した。化学シフトは、δTMS = 0に相対的なδスケールのppmで報告した。以下の内部標準を以下の溶媒中の残留プロトンに対して使用した: CDCl3 (δH 7.26), CD3OD (δH 3.30), Acetic-d4 (酢酸 d4) (δH 11.6, 2.07), DMSO mix もしくは DMSO-D6_CDCl3 (δH 2.50 および 8.25) (比 75%:25%), および DMSO-D6 (δH 2.50)。標準的なアクロニムを用いて、多重パターンを記載した: s (1重線), br. s (ブロードの1重線), d (2重線), t (3重線), q (4重線), m (多重線), b (ブロード), app (見かけ上)。結合定数(J)はヘルツである。全ての液体クロマトグラフィー(LC)データをSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録し、ならびに質量分析(MS)データをエレクトロスプレーモードにおけるLC用Micromass Platformを用いて決定した。
メソッド1
1分にわたって開始%B = 20, 最終%B = 100のグラジエント
流速 = 4 ml/分
波長 = 254
溶媒A = 10%MeOH-90%水-0.1%TFA
溶媒B = 90%MeOH-10%水-0.1%TFA
カラム3 = Xbridge Phenyl 4.6 x 50 mm S5
メソッド2
1分にわたって開始%B = 30, 最終%B = 100のグラジエント
流速 = 0.8 ml/分
波長 = 220
溶媒A = 10%メタノール/90%水/0.1%TFA
溶媒B = 90%メタノール/10%水/0.1%TFA
カラム3 = Xbridge Phenyl 2.1 x 50 mm 2.5μm
メソッド3
2分にわたって開始%B = 20, 最終%B = 100のグラジエント
流速 = 0.8 ml/分
波長 = 254
溶媒A = 10%メタノール/90%水/0.1%TFA
溶媒B = 90%メタノール/10%水/0.1%TFA
カラム3 = Xbridge Phenyl 2.1 x 50 mm 2.5 μm
メソッド4
2分にわたって開始%B = 0, 最終%B = 100のグラジエント
流速 = 4 ml/分
波長 = 220
溶媒A = 95%水/5%メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5%水/95%メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = PHENOMENEX- LUNA 3.0 x 50 mm
メソッド5
2分にわたって開始%B = 0, 最終%B = 100のグラジエント
流速 = 4 ml/分
波長 = 220
溶媒A = 95%水/5%メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5%水/95%メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Xbridge 4.6 x 50 mm 5μ C18
メソッド6
2分にわたって開始%B = 40, 最終%B = 100のグラジエント
流速 = 1 ml/分
波長 = 220
溶媒A = 95%水/5%メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5%水/95%メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = PHENOMENEX- LUNA C18, 2.0 x 30, μm
メソッド7
2分にわたって開始%B = 0, 最終%B = 100のグラジエント
流速 = 5 ml/分
波長 = 220
溶媒A = 95%水/5%メタノール/10 mM TFA
溶媒B = 5%水/95%メタノール/10 mM TFA
カラム = PHENOMENEX- LUNA 3.0 x 50 mm S10
メソッド8
2分にわたって開始%B = 0, 最終%B = 100のグラジエント、100%Bでホールド
流速 = 1 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 95%水, 5%メタノール, 10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5%水, 95%メタノール, 10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Phenomenex LUNA C18, 2.0 x 30 mm, 3 μm
メソッド9
2分にわたって開始%B = 0%, 最終%B = 100のグラジエント、100%Bでホールド
流速 = 1.0 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 90%水, 10%メタノール, 0.1%TFA
溶媒B = 10%水, 90%メタノール, 0.1%TFA
カラム = phenomenex-luna , 2.0 x 30 mm, 3.0 μm
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
工程1. ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチルベンゾエートの製造。
((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチルベンゾエート(9.85 g, 14.55 mmol)/1,4-ジオキサン(50 ml)溶液に、2-プロパノール(50.0 ml)、水(20 ml)、炭酸ナトリウム一水和物(5.41 g, 43.7 mmol)、4-tert-ブトキシカルボニルフェニルボロン酸(4.85 g, 21.83 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.504 g, 0.437 mmol)を加えた。炭酸ナトリウム一水和物の代わりに、炭酸カリウムおよびリン酸カリウムを用いることもできる。フラスコの側面をさらなる20 mlのジオキサンですすぎ、該混合液を還流冷却器に取り付け、N2でフラッシュし、還流加熱した。加熱により、該混合液中の固形物を完全に溶解させた。該溶液を3.5時間還流加熱し、室温まで冷却し、200 mlの水で希釈した。該混合液を酢酸エチル(3 x 150 ml)で抽出し、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより0-15%EtOAc/ヘキサングラジエントを用いて精製して、標題の化合物を白色の泡状物質として得た(9.5 g , 1H NMR 積分に基づいて〜83%純粋)。該生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((1-エチルピロリジン-2-イル)メチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(27 mg, 0.040 mmol)/DCE(2 ml)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.021 ml, 0.121 mmol)、DMAP(1 mg, 8.19 μmol)、マロン酸 モノ-tert-ブチル(0.012 ml, 0.080 mmol)、およびO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラ-メチルウロニウムテトラフルオロボレート(19.38 mg, 0.060 mmol)を加えた。該混合液を室温で撹拌した。5時間撹拌した後、該混合液をシリカゲルカラムにそのままロードし、0-5%MeOH/ジクロロメタングラジエントを用いて精製して、tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-tert-ブトキシ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-オキソプロパンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートを白色の泡状物質として得た(31.8 mg, 0.039 mmol, 97%収率)。 LCMS: m/e 813.4 (M-H)-, 3.46分 (メソッド6).
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-tert-ブトキシ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-オキソプロパンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(31 mg, 0.038 mmol)/ジクロロメタン(1 ml)溶液に、TFA(0.25 ml, 3.24 mmol)を加えた。該混合液を室温で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-カルボキシ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸を白色の固形物として得た(15 mg, 0.021 mmol, 56.1%収率)。 LCMS: m/e 701.5 (M+H)+, 2.11分 (メソッド6). 1H NMR (500 MHz, 酢酸-d3 酸-d) δ ppm 8.04 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.38 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 4.85 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 4.69 (d, J=15.56 Hz, 1 H), 3.86 - 4.13 (m, 2 H), 2.97 - 3.82 (m, 6 H), 2.62 - 2.73 (m, 1 H), 2.13 - 2.24 (m, 2 H), 1.06 - 1.92 (m, 38 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H).
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(48 mg, 0.072 mmol)/DCE(2 ml)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.037 ml, 0.215 mmol)、3-カルボメトキシプロピオニルクロリド(21.54 mg, 0.143 mmol)、およびDMAP(1 mg, 8.19 μmol)を加えた。該混合液を室温で5時間撹拌した後、シリカゲルカラムにそのままロードし、0-5%MeOH/ジクロロメタングラジエントを用いて精製して、tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メトキシ-4-オキソブタンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートを白色の泡状物質として得た(53.8 mg, 0.051 mmol, 71.8%収率)。 LCMS: m/e 785.6 (M+H)+, 3.21分 (メソッド6).
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メトキシ-4-オキソブタンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(53 mg, 0.068 mmol)/1,4-ジオキサン(1 ml)溶液に、NaOH(0.338 ml, 0.338 mmol)を加えた。該混合液を75℃まで3時間加熱した。該混合液を室温まで冷却し、1N HCl(3 ml)でクエンチし、ジクロロメタン(3 x 7 ml)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 LCMS: m/e 771.6 (M+H)+, 2.70分 (メソッド6).
4-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-4-オキソブタン酸(47 mg, 0.061 mmol)/DCM(1 ml)溶液に、TFA(0.25 ml, 3.24 mmol)を加えた。該混合液を室温で撹拌した。1.75時間後、該混合液を減圧下で濃縮し、ジオキサンおよびMeOHで希釈し、プレパラティブHPLCにより精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-カルボキシ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)プロパンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸を白色の固形物として得た(25 mg, 0.035 mmol, 57.4%収率)。 LCMS: m/e 715.4 (M+H)+, 2.16分 (メソッド6).
DCE(2 ml)中のtert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(1当量)、対応するアミン(2当量)および酢酸(2-5当量)の懸濁液を、室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(5当量)を加えた。得られた混合液を室温で18-72時間撹拌した。該反応混合液を5 mlの飽和炭酸ナトリウムで希釈し、DCM(3 x 10 ml)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物を、Biotage フラッシュクロマトグラフィーにより精製するか、あるいは、さらなる精製は行わずに次の工程にそのまま用いた。
工程1からの対応するC28アミン/DCM(2 ml)溶液に、TFA(0.5 ml)を加えた。該混合液を室温で1-2時間撹拌した。該反応混合液を減圧濃縮した。該粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
工程2からの物質(1当量)/メタノール(2 ml)溶液に、対応するアルデヒドまたはケタール(2当量)、次いで酢酸(1当量)を加えた。得られた溶液を室温で10分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3当量)を加え、得られた懸濁液を室温で2-48時間撹拌した。該反応混合液を、炭酸水素ナトリウム溶液によりクエンチし、DCM(3 x 10 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物を得た。
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(50 mg, 0,065 mmol)/CH2Cl2(5 ml)溶液に、無水酢酸(6.58 mg, 0.065 mmol)、次いでDMAP(9.06 mg, 0.065 mmol)およびDIPEA(11 μL, 0.065 mmol)を加えた。該混合液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。 LCMS: m/e 817.3 (MH+), 2.75分 (メソッド 3).
ジオキサン(1 ml)およびMeOH(5 ml)中の工程1からの物質(6 mg, 7.34 μmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(5.87 mg, 0.147 mmol)(粉末)、次いで5滴の水を加えた。得られた溶液を70℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をプレパラティブHPLCにより精製した。該生成物を白色の固形物として単離した(6 mg, 100%)。 LCMS: m/e 761.3 (MH+), 2.51分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 5.22 - 5.44 (m, 1 H), 4.76 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.82 (br. s., 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 3 H), 3.51 - 3.59 (m, 2 H), 3.40 - 3.51 (m, 4 H), 3.23 - 3.31 (m, 2 H), 3.02 - 3.16 (m, 1 H), 2.57 - 2.73 (m, 1 H), 2.12 - 2.22 (m, 4 H), 1.97 - 2.12 (m, 3 H), 1.85 (d, J=12.3 Hz, 2 H), 1.65 - 1.80 (m, 6 H), 1.58 (d, J=16.6 Hz, 4 H), 1.45 - 1.54 (m, 3 H), 1.26 - 1.45 (m, 4 H), 1.21 (s, 4 H), 1.11 - 1.19 (m, 3 H), 1.01 - 1.11 (m, 6 H), 0.92 - 1.01 (m, 6 H).
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-メトキシ-2-オキソエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(50 mg, 0.081 mmol)/ジオキサン(2 ml)溶液に、水酸化ナトリウム(0.162 ml, 0.162 mmol)を加えた。得られた混合液を70℃で2時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(18 mg, 35%)。 LCMS: m/e 602.4 (MH+), 2.32分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.18 - 5.40 (m, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.62 (br. s., 1 H), 3.96 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 2.78 - 2.94 (m, 1 H), 2.37 - 2.60 (m, 1 H), 2.10 (s, 2 H), 1.78 - 1.92 (m, 3 H), 1.62 - 1.78 (m, 6 H), 1.38 - 1.61 (m, 8 H), 1.16 - 1.38 (m, 6 H), 1.11 - 1.16 (m, 4 H), 1.07 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-アミノエタンスルホンアミドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(23 mg, 59.3%)。 LCMS: m/e 651.3 (MH+), 2.35分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.18 - 5.40 (m, 1 H), 4.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.57 - 3.65 (m, 2 H), 3.42 (m, 1H), 3.33 (dq, J=3.2, 1.5 Hz, 2 H), 2.97 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 2.54 (td, J=10.7, 5.6 Hz, 1 H), 1.98 - 2.22 (m, 2 H), 1.67 - 1.92 (m, 10 H), 1.57 (dd, J=19.8, 7.5 Hz, 5 H), 1.50 (d, J=13.8 Hz, 3 H), 1.24 - 1.45 (m, 4 H), 1.18 - 1.24 (m, 4 H), 1.10 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
ジオキサン(2 ml)およびMeOH(2 ml)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-(メトキシカルボニル)フェネチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(5 mg)の溶液に、3 mgの水酸化リチウムを加え、次いで0.5 mlの水を加えた。得られた澄明な溶液を、50℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、黄色の固形物を得た。該粗物質をプレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(1.1 mg, 22.0%)。 LCMS: m/e 692.5 (MH+), 2.28分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 6.50 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.38 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.91 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.68 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 3.75 - 3.81 (m, 1 H), 3.22 (s, 1H), 3.11 (s, 1H), 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 1.66 - 1.75 (m, 1 H), 1.51 - 1.66 (m, 2 H), 1.33 (s, 1 H), 0.84 - 1.02 (m, 1 H), 0.44 - 0.68 (m, 2 H), 0.10 - 0.33 (m, 8 H), 0.12 - 0.10 (m, 6 H), 0.34 - 0.12 (m, 6 H), 0.42 - 0.34 (m, 6 H), 0.46 (s, 3 H), 0.49 (s, 3 H), 0.57 (s, 3 H), 0.59 (s, 3 H).
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして(S)-ジメチル 2-アミノスクシネートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(6 mg, 15.7%)。 LCMS: m/e 688.6 (MH+), 2.73分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.96 (m, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.22 - 5.36 (m, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.62 (dd, J=8.4, 4.6 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.44 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.93 - 3.16 (m, 2 H), 2.38 - 2.62 (m, 1 H), 2.11 - 2.26 (m, 2 H), 2.07 (br. s., 1 H), 1.88 - 2.03 (m, 2 H), 1.67 - 1.88 (m, 6 H), 1.45 - 1.67 (m, 8 H), 1.25 - 1.45 (m, 4 H), 1.15 - 1.25 (m, 3 H), 1.09 - 1.15 (m, 2 H), 1.06 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル 1-アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(10 mg, 50%)。 LCMS: m/e 628.6 (MH+), 2.28分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 7.91 (m, J=7.8 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.0 Hz, 2 H), 5.28 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.62 (br. s., 1 H), 3.43 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 2.94 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 2.47 (br. s., 1 H), 2.12 (dd, J=17.2, 6.7 Hz, 1 H), 2.00 - 2.08 (m, 1 H), 1.92 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 1.85 (br. s., 2 H), 1.62 - 1.77 (m, 8 H), 1.57 (br. s., 5 H), 1.44 (br. s., 6 H), 1.33 (br. s., 1 H), 1.28 (br. s., 3 H), 1.08 - 1.19 (m, 4 H), 1.04 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.86 - 0.97 (m, 6 H).
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル 1-アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(12mg, 41.3%)。 LCMS: m/e 642.6 (MH+), 2.64分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 5.32 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.76 - 3.87 (m, 3 H), 3.53 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.05 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 2.44 - 2.62 (m, 1 H), 2.02 - 2.26 (m, 2 H), 1.87 - 2.01 (m, 3 H), 1.59 - 1.80 (m, 13 H), 1.48 - 1.57 (m, 6 H), 1.27 - 1.44 (m, 3 H), 1.13 - 1.27 (m, 5 H), 1.10 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H).
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-((ジエチルアミノ)メチル)シクロプロパンアミン二塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(15 mg, 25.0%)。 LCMS: m/e 669.6 (MH+), 2.70分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.95 (m, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 5.31 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 4.79 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.83 - 4.00 (m, 1 H), 3.30 - 3.54 (m, 6 H), 3.02 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 2.48 - 2.70 (m, 1 H), 2.16 (dd, J=17.1, 6.5 Hz, 1 H), 1.91 - 2.10 (m, 1 H), 1.64 - 1.88 (m, 10 H), 1.45 - 1.64 (m, 8 H), 1.36 - 1.45 (m, 7 H), 1.21 - 1.36 (m, 6 H), 1.11 - 1.21 (m, 5 H), 1.08 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてフラン-3-イルメタンアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(60 mg, 41.0%)。 LCMS: m/e 624.6 (MH+), 2.61分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 6.28 - 6.44 (m, 2 H), 6.17 - 6.28 (m, 1 H), 6.03 - 6.16 (m, 1 H), 5.53 - 5.73 (m, 2 H), 5.06 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 3.57 - 3.80 (m, 1 H), 3.09 - 3.20 (m, 1 H), 3.03 (s, 1 H), 2.47 - 2.71 (m, 2 H), 1.57 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 1.12 - 1.32 (m, 1 H), 0.85 (td, J=11.1, 5.6 Hz, 1 H), 0.52 (dd, J=17.1, 6.3 Hz, 1 H), 0.20 - 0.42 (m, 1 H), 0.04 - 0.19 (m, 8 H), 0.25 - 0.00 (m, 8 H), 0.39 - 0.25 (m, 4 H), 0.56 - 0.39 (m, 3 H), 0.58 (s, 6 H), 0.63 (s, 3 H), 0.64 (s, 3 H), 0.66 (s, 3 H).
DCE(2 ml)中のtert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(1当量)、2, 2-ジエトキシエタンアミン(2当量)および酢酸(2-5当量)の懸濁液を、室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(5当量)を加えた。得られた混合液を室温で18-72時間撹拌した。該反応混合液を5 mlの飽和炭酸ナトリウムで希釈し、DCM(3 x 10 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物をBiotage フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を白色の固形物として単離して得た(88 mg, 15%)。 LCMS: m/e 716.6.4 (MH+), 2.96分 (メソッド3).
工程1からのtert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2,2-ジエトキシエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート/アセトン(10 ml)溶液に、2当量の4-メチルベンゼンスルホン酸を加えた。該混合液を撹拌し、14時間還流した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を塩化メチレンに再溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた黄色の固形物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 674.6 (M+CH3OH+), 2.78分 (メソッド3).
DCE(2 ml)中のtert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-オキソエチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(1当量)、対応するアミン(2当量)および酢酸(2-5当量)の懸濁液を、室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(5当量)を加えた。得られた混合液を室温で18-72時間撹拌した。該反応混合液を5 mlの飽和炭酸ナトリウムで希釈し、DCM(3 x 10 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物を、Biotage フラッシュクロマトグラフィーにより精製したか、あるいはさらなる精製は行わずに次の工程にそのまま用いた。
(a)酸加水分解 - 工程3からの物質/DCM(4-5 ml)溶液に、TFA(0.4-0.5 ml)を加えた。該混合液を室温で2-6時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
(b)塩基性加水分解 - ジオキサン(2 ml)およびメタノール(2 ml)中の工程3からの物質の溶液に、NaOH(75 mg, 1.875 mmol)およびH2O(0.5 ml)を加えた。得られた溶液を70℃で5-10時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、得られた粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル ベンゾエート(675 mg, 1 mmol)/1,4-ジオキサン(5 ml)溶液に、2-プロパノール(5 ml)、H2O(2 ml)、Na2CO3(317 mg, 3 mmol)、対応するボロン酸(296 mg, 1.5 mmol)およびPd(Ph3P)4(34.6 mg, 0.030 mmol)を加えた。該混合液を窒素下において4時間還流した。該反応混合液をH2O(10 ml)で希釈し、EtOAc(3 x 10 ml)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物を、Biotage(Thomson 25 g シリカゲルカラム; 9:1 Hex/EtOAc)により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧濃縮し、対応するフルオロ安息香酸メチルエステル(fluorobenzoic methyl ester)を得た。
1,4-ジオキサン(15 ml)およびH2O(2 ml)中の工程1からのフルオロ安息香酸メチルエステルの溶液に、水酸化リチウム水和物(3.0当量)を加えた。得られた混合液を75℃で48時間撹拌した。LCMSによって、該反応は不完全であることが示された。該混合液をH2O(50 ml)およびDCM(50 ml)間に分配し、1N HClで中和した。有機層を、H2O(2 x 50 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該固形物を1,4-ジオキサン(15 ml)およびMeOH(15 ml)に再溶解させた。水酸化リチウム水和物(3当量)およびH2O(2 ml)を加えた。得られた混合液を75℃で24時間撹拌した。LC/MSによって、該反応の完了が示され、メチルエステルも開裂されていた。該混合液をH2O(50 ml)およびDCM(50 ml)間に分配し、1N HClで中和した。有機層をH2O(2 x 50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、クルードなC28アルコールを固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
DCM(40 ml)およびMeOH(12 ml)中の工程2からの物質の懸濁液に、トリメチルシリルジアゾメタン(2 M/ヘキサン)(4.8当量)を加えた。得られた混合液を窒素下において室温で4日間撹拌した。該反応混合液を減圧濃縮して、粗生成物を固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
塩化オキサリル(1.2当量)/DCM(5 ml)溶液に、-70℃にて、DMSO(1.5当量)/DCM(5 ml)溶液を窒素下において滴下した。該混合液を-50℃まで昇温させた。工程3からの粗生成物/DCM(2 ml)溶液を滴下した。-50℃にて15分間撹拌した後、Et3N(3当量)を滴下し、該混合液を室温まで昇温させた。該反応混合液をDCM(50 ml)で希釈し、H2O(2 x 50 ml)、次いで食塩水(50 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物を、Biotage(Thomson 25 g シリカゲルカラム; 9:1 Hex/EtOAc)により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧濃縮して、対応するアルデヒドを得た。
DCE(2-5 ml)中の対応するアルデヒド、アミン(2当量)および酢酸(2-5当量)の懸濁液を、室温で0.5-1時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(5当量)を加えた。得られた混合液を室温で18-72時間撹拌した。該反応混合液を、5 mlの飽和炭酸ナトリウムで希釈し、DCM(3 x 10 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、Biotage フラッシュクロマトグラフィーで精製したか、あるいは、さらなる精製は行わずに次の工程でそのまま用いた。
工程5からのC28アミン/1,4-ジオキサン(1 ml)およびメタノール(0.5 ml)溶液に、1N 水酸化ナトリウム(0.5 - 1 ml)を加えた。該混合液を、65℃で2-5時間撹拌した。該粗反応混合液をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
標題の化合物を、工程5および6に従って、反応性アミンとして3-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルおよび4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(70 mg, 68.0%)。 LCMS: m/e 737.5 (MH+), 2.59分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 1 H), 5.38 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.78 (br. s., 1 H), 4.67 (br. s., 1 H), 3.41 (br. s., 4 H), 3.30 - 3.38 (m, 4 H), 3.27 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.21 (br. s., 2 H), 3.00 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.90 (br. s., 1 H), 2.53 (br. s., 1 H), 2.10 (br. s., 4 H), 1.84 (br. s., 3 H), 1.75 (br. s., 7 H), 1.54 (br. s., 8 H), 1.36 (br. s., 3 H), 1.20 (br. s., 5 H), 1.11 (br. s., 3 H), 1.07 (br. s., 3 H), 0.98 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -113.31 (s, 1 F).
標題の化合物を、工程5および6に従って、反応性アミンとして2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルおよび4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(50 mg, 55.0%)。 LCMS: m/e 737.5 (MH+), 2.53分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.85 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.01 - 7.14 (m, 1 H), 6.98 (br. s., 1 H), 5.37 (br. s., 1 H), 4.78 (br. s., 1 H), 4.67 (br. s., 1 H), 3.56 (br. s., 4 H), 3.43 (br. s., 4 H), 3.21 (m, 3H), 3.12 (br. s., 2 H), 2.90 (br. s., 1 H), 2.53 (br. s., 1 H), 2.16 (br. s., 4 H), 1.75 (br. s., 10 H), 1.53 (br. s., 8 H), 1.31 (br. s., 3 H), 1.19 (br. s., 5 H), 1.10 (br. s., 3 H), 1.05 (br. s., 3 H), 0.99 (d, J=8.5 Hz, 6 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -112.6 (s, 1 F).
標題の化合物を、工程5および6に従って、反応性アミンとして3-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルおよび4-(3-アミノエチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(70 mg, 66.4%)。 LCMS: m/e 723.5 (MH+), 2.57分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.77 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=9.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 5.36 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.23 - 3.45 (m, 3 H), 3.16 (d, J=2.5 Hz, 8 H), 2.94 - 3.05 (m, 2 H), 2.91 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 2.55 (td, J=10.5, 5.8 Hz, 1 H), 2.17 (dd, J=17.1, 6.5 Hz, 1 H), 1.96 - 2.13 (m, 1 H), 1.68 - 1.93 (m, 10 H), 1.43 - 1.66 (m, 8 H), 1.28 - 1.43 (m, 3 H), 1.13 - 1.25 (m, 5 H), 1.09 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -113.10 (s, 1 F).
標題の化合物を、工程5および6に従って、反応性アミンとして2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルおよび4-(3-アミノエチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(53 mg, 70.7%)。 LCMS: m/e 723.5 (MH+), 2.56分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.74 - 7.96 (m, 1 H), 6.99 - 7.16 (m, 1 H), 6.78 - 6.99 (m, 1 H), 5.25 - 5.40 (m, 1 H), 4.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.58 - 4.70 (m, 1 H), 3.24 - 3.40 (m, 3 H), 3.06 - 3.24 (m, 8 H), 2.93 - 3.05 (m, 2 H), 2.81 - 2.93 (m, 1 H), 2.53 (td, J=10.5, 5.5 Hz, 1 H), 2.17 (dd, J=17.2, 6.4 Hz, 1 H), 1.94 - 2.12 (m, 1 H), 1.67 - 1.92 (m, 10 H), 1.42 - 1.66 (m, 8 H), 1.21 - 1.42 (m, 5 H), 1.18 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.92 - 1.02 (m, 6 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -112.49 (s, 1 F), -112.51 (s, 1 F), -112.54 (s, 1 F).
アルデヒド(200 mg, 0.334 mmol)/DCE溶液に、炭酸カリウム(185 mg, 1.336 mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、酢酸(80 mg, 1.336 mmol)およびメチル 2-アミノアセテート塩酸塩もしくはメチル 3-アミノプロパノエート塩酸塩(4当量 1.336 mmol)を加えた。該混合液を室温で10分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(sodium triacetoxyhydroborate)(566 mg, 2.67 mmol)を加えた。該混合液を室温で48時間撹拌した。該混合液を7 mlの飽和NaHCO3で希釈し、DCM(3 x 7 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
ジオキサン(1 ml)およびメタノール(5 ml)中の工程1からの物質の溶液に、水酸化リチウム(5当量)、続いてH2O(0.5 ml)を加えた。該澄明な溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、得られた黄色の固形物をジクロロメタン中に再溶解させ、HClを加えることによってpHを〜4に調整した。該混合液をDCM(3 x 10 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
工程2からの物質(1当量)/DMC溶液に、0℃にて、対応するアミン(1.5当量)、HATU(2当量)、続いてDIPEA(3当量)を加えた。得られた懸濁液を室温で18時間撹拌した。LC/MSは期待される生成物と一致していた。溶媒を減圧除去し、粗生成物を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
工程3からの物質/DCM(4-5 ml)溶液に、TFA(0.4-0.5 ml)を加えた。該混合液を室温で2-16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(16 mg, 0.021 mmol)/ジオキサン(1 ml)およびメタノール(2 ml)溶液に、1N 水酸化ナトリウム(0.3 ml, 0.1 mmol)およびH2O(0.5 ml)を加えた。得られた混合液を室温で10日間撹拌した。該反応混合液を1N HClで中和し、減圧濃縮した。粗生成物を、プレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を得た(8 mg)。 MS: m/e 727.6 (MH+), 1.69分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.17 (d, J=2.76 Hz, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.87 - 1. 86 (m, 23 H) 1.92 - 2.10 (m, 3 H) 2.15 (dd, J=17.32, 6.53 Hz, 1 H) 2.47 - 2.56 (m, 1 H) 2.57 - 2.67 (m, J=7.34, 7.12, 7.12, 3.76 Hz, 1 H) 2.83 - 2.94 (m, 4 H) 3.16 - 3.41 (m, 4 H) 3.82 - 3.91 (m, 1 H) 4.35 - 4.44 (m, 1 H) 4.64 (s, 1 H) 4.76 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
MeOH(3.00 ml)およびジオキサン(3 ml)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(12 mg, 0.016 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(10 mg, 0.250 mmol)を加え、続いて0.5 mlの水を加えた。得られた懸濁液を25℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、生成物を、プレパラティブHPLCによって白色の固形物として単離した(5 mg, 41.4%)。 LCMS: m/e 713.5 (MH+), 2.37分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.95 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 5.32 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.29 - 4.46 (m, 1 H), 4.09 - 4.25 (m, 2 H), 3.64 - 3.85 (m, 1 H), 3.17 - 3.32 (m, 2 H), 3.05 (m, 1H), 2.87 (dd, J=12.8, 4.8 Hz, 1 H), 2.67 (tt, J=10.8, 4.0 Hz, 1 H), 2.49 (dt, J=10.9, 5.5 Hz, 1 H), 2.07 - 2.29 (m, 2 H), 1.85 - 2.07 (m, 4 H), 1.67 - 1.85 (m, 8 H), 1.43 - 1.67 (m, 9 H), 1.36 (br. s., 2 H), 1.32 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 1.24 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 1.13 - 1.20 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル 2-アミノアセテート塩酸塩および4, 4-ジフルオロピペリジンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(28 mg, 86.0%)。 LCMS: m/e 705.5 (MH+), 2.36分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.32 (dd, J=6.3, 1.8 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 3.73 - 3.88 (m, 2 H), 3.50 - 3.67 (m, 2 H), 3.32 - 3.41 (m, 1 H), 2.88 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 2.47 (td, J=10.9, 5.5 Hz, 1 H), 2.02 - 2.19 (m, 5 H), 1.93 - 2.00 (m, 2 H), 1.68 - 1.85 (m, 7 H), 1.44 - 1.68 (m, 9 H), 1.20 - 1.42 (m, 5 H), 1.13 - 1.19 (m, 4 H), 1.09 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -99.61 (p, J=13.5 Hz, 2F).
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル 1-アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩およびチオモルホリン-1,1-ジオキシドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(3mg, 37.5%)。 LCMS: m/e 745.6 (MH+), 2.76分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 6.38 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.68 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 3.76 (dd, J=6.3, 1.8 Hz, 1 H), 3.20 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 3.08 (s, 1 H), 2.63 (br. s., 4 H), 1.59 - 1.69 (m, 4 H), 1.45 - 1.58 (m, 1 H), 1.11 - 1.27 (m, 1 H), 0.87 - 1.07 (m, 1 H), 0.61 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 0.29 - 0.52 (m, 2 H), 0.08 - 0.25 (m, 9 H), 0.11 - 0.08 (m, 6 H), 0.28 - 0.11 (m, 6 H), 0.30 (br. s., 2 H), 0.45 - 0.33 (m, 6 H), 0.48 (s, 3 H), 0.50 (s, 3 H), 0.57 (s, 3 H), 0.59 (s, 3 H).
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩および4, 4-ジフルオロピペリジンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(25 mg, 74.0%)。 LCMS: m/e 719.5 (MH+), 2.63分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.95 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 5.26 - 5.38 (m, 1 H), 4.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.70 - 3.85 (m, 2 H), 3.59 - 3.70 (m, 2 H), 3.35 - 3.45 (m, 2 H), 3.30 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 2.84 - 3.01 (m, 3 H), 2.55 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 1.95 - 2.20 (m, 6 H), 1.68 - 1.92 (m, 10 H), 1.45 - 1.68 (m, 8 H), 1.38 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 1.32 (br. s., 2 H), 1.13 - 1.27 (m, 5 H), 1.10 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -99.53 (p, J=13.4 Hz, 2F).
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩およびチオモルホリン 1, 1-ジオキシドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(25 mg, 72.6%)。 LCMS: m/e 733.5 (MH+), 2.55分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.97 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 5.26 - 5.39 (m, 1 H), 4.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.05 - 4.19 (m, 2 H), 3.92 - 4.05 (m, 2 H), 3.39 - 3.48 (m, 2 H), 3.28 - 3.32 (m, 1 H), 3.20 - 3.27 (m, 2 H), 3.12 - 3.20 (m, 2 H), 2.99 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.93 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 2.54 (dt, J=10.6, 5.4 Hz, 1 H), 2.00 - 2.24 (m, 2 H), 1.68 - 1.93 (m, 10 H), 1.44 - 1.68 (m, 8 H), 1.24 - 1.44 (m, 4 H), 1.13 - 1.24 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩および3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(20 mg, 35.7%)。 LCMS: m/e 790.5 (MH+), 2.48分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 5.32 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 4.94 - 5.19 (m, 2 H), 4.78 (s, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.32 - 4.44 (m, 1 H), 4.28 (br. s., 1 H), 3.96 - 4.19 (m, 2 H), 3.40 - 3.59 (m, 2 H), 3.26 - 3.33 (m, 1 H), 2.99 - 3.18 (m, 2 H), 2.92 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 2.54 (br. s., 1 H), 2.34 (br. s., 1 H), 2.14 (br. s., 3 H), 1.52 (br. s., 12 H), 1.38 (br. s., 2 H), 1.31 (br. s., 3 H), 1.14 - 1.18 (m, 2 H), 0.94 - 1.12 (m, 17 H).
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩およびスルホンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(20 mg, 35.7%)。 LCMS: m/e 719.5 (MH+), 2.56分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.24 - 5.43 (m, 1 H), 4.8 (s, 1H), 4.61 - 4.72 (m, 1 H), 4.02 - 4.20 (m, 2 H), 3.46 - 3.63 (m, 1 H), 3.43 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.35 - 3.41 (m, 2 H), 3.22 - 3.31 (m, 2 H), 2.95 (br. s., 1 H), 2.88 (s, 1 H), 2.73 (m, 1H), 2.44 - 2.64 (m, 1 H), 2.05 - 2.22 (m, 2 H), 1.67 - 1.90 (m, 8 H), 1.44 - 1.67 (m, 8 H), 1.39 (br. s., 5 H), 1.16 - 1.27 (m, 5 H), 1.11 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩および(1R,5S)-8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(7 mg, 71.7%)。 LCMS: m/e 724.5 (MH+), 2.41分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.92 (m, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 5.25 - 5.41 (m, 1 H), 4.79 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.47 - 4.61 (m, 1 H), 4.03 - 4.09 (m, 2 H), 4.00 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.68 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.39 - 3.48 (m, 2 H), 3.16 - 3.26 (m, 1 H), 2.98 - 3.13 (m, 1 H), 2.78 - 2.98 (m, 4 H), 2.50 - 2.61 (m, 1 H), 2.25 - 2.47 (m, 2 H), 2.13 - 2.23 (m, 1 H), 1.99 - 2.13 (m, 2 H), 1.72 - 1.91 (m, 10 H), 1.50 - 1.68 (m, 8 H), 1.32 - 1.38 (m, 3 H), 1.28 - 1.32 (m, 2 H), 1.24 - 1.28 (m, 2 H), 1.14 - 1.24 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩およびチオモルホリンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(6 mg, 61.6%)。 LCMS: m/e 701.5 (MH+), 2.67分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.81 - 8.00 (m, 2 H), 7.18 - 7.31 (m, 2 H), 5.24 - 5.47 (m, 1 H), 4.79 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.85 - 3.99 (m, 2 H), 3.80 (ddd, J=4.8, 2.9, 2.6 Hz, 2 H), 3.36 - 3.49 (m, 2 H), 3.25 - 3.32 (m, 1 H), 2.83 - 2.92 (m, 3 H), 2.61 - 2.79 (m, 4 H), 2.47 - 2.61 (m, 1 H), 1.99 - 2.23 (m, 2 H), 1.67 - 1.92 (m, 10 H), 1.47 - 1.67 (m, 8 H), 1.24 - 1.45 (m, 4 H), 1.20 (s, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H).
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩および2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(7.6 mg, 77%)。 LCMS: m/e 766.6 (MH+), 2.63分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.33 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.38 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.90 (d, J=14.3 Hz, 1 H), 3.45 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.34 - 3.42 (m, 2 H), 3.33 (m, 1H), 3.28 (dd, J=5.4, 2.1 Hz, 1 H), 3.02 - 3.15 (m, 1 H), 2.91 - 2.96 (m, 3 H), 2.80 - 2.88 (m, 3 H), 2.55 (br. s., 1 H), 2.01 - 2.24 (m, 4 H), 1.67 - 1.92 (m, 12 H), 1.46 - 1.67 (m, 10 H), 1.39 (br. s., 1 H), 1.23 - 1.36 (m, 3 H), 1.14 - 1.23 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 1.02 - 1.09 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩および1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(7.0 mg, 71.2%)。 LCMS: m/e 790.6 (MH+), 2.51分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 5.24 - 5.42 (m, 1 H), 4.79 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.83 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 3.63 - 3.75 (m, 2 H), 3.53 - 3.63 (m, 2 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 3.35 - 3.38 (m, 2 H), 3.28 (dd, J=3.9, 2.1 Hz, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 2.88 - 3.00 (m, 3 H), 2.54 (br. s., 1 H), 2.12 - 2.27 (m, 1 H), 2.09 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 1.67 - 1.91 (m, 10 H), 1.47 - 1.67 (m, 8 H), 1.39 (br. s., 1 H), 1.28 - 1.36 (m, 2 H), 1.25 (br. s., 1 H), 1.14 - 1.21 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H).
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩およびN-メチル-2-(メチルスルホニル)エタンアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(5.0 mg, 50.0%)。 LCMS: m/e 735.5 (MH+), 2.24分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.33 (dd, J=6.3, 1.8 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.67 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 3.85 - 4.06 (m, 2 H), 3.35 - 3.48 (m, 4 H), 3.25 - 3.32 (m, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 2.82 - 2.96 (m, 3 H), 2.55 (br. s., 1 H), 2.13 - 2.27 (m, 1 H), 2.11 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 1.66 - 1.91 (m, 8 H), 1.57 - 1.66 (m, 2 H), 1.52 (d, J=13.8 Hz, 3 H), 1.29 - 1.47 (m, 4 H), 1.20 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H).
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩および1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(3 mg, 30%)。 LCMS: m/e 741.6 (MH+), 2.65分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.33 (dd, J=6.3, 1.8 Hz, 1 H), 4.79 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.89 - 4.03 (m, 4 H), 3.65 - 3.81 (m, 2 H), 3.61 (dd, J=7.3, 4.5 Hz, 2 H), 3.36 - 3.43 (m, 2 H), 3.22 - 3.31 (m, 1 H), 2.85 - 3.00 (m, 3 H), 2.54 (br. s., 1 H), 2.18 (dd, J=16.9, 6.4 Hz, 1 H), 2.08 (br. s., 1 H), 1.67 - 1.91 (m, 11 H), 1.48 - 1.67 (m, 8 H), 1.24 - 1.48 (m, 6 H), 1.13 - 1.24 (m, 5 H), 1.11 (s, 3 H), 1.02 - 1.09 (m, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩およびピペリジン-4-オンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(2 mg, 21.6%)。 LCMS: m/e 697.6 (MH+), 2.61分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.25 - 5.39 (m, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.50 - 3.63 (m, 2 H), 3.35 - 3.47 (m, 6 H), 3.28 (dt, J=3.3, 1.6 Hz, 2 H), 3.13 - 3.25 (m, 1 H), 2.81 - 2.97 (m, 3 H), 2.44 - 2.64 (m, 1 H), 2.18 (dd, J=17.2, 6.4 Hz, 2 H), 1.67 - 1.91 (m, 8 H), 1.60 (br. s., 3 H), 1.46 - 1.57 (m, 4 H), 1.24 - 1.46 (m, 6 H), 1.15 - 1.24 (m, 5 H), 1.11 (s, 3 H), 1.01 - 1.09 (m, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩およびN,3-メチルオキセタン-3-アミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(1 mg, 11.6%)。 LCMS: m/e 703.7 (MH+), 2.47分 (メソッド3).
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル 2-アミノアセテート塩酸塩およびピペリジンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(10.0 mg, 51.5%)。 LCMS: m/e 669.4 (MH+), 2.16分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.32 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 3.56 - 3.72 (m, 2 H), 3.35 - 3.46 (m, 2 H), 3.3 (m, 1 H), 2.86 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 2.48 (dt, J=11.1, 5.6 Hz, 1 H), 2.03 - 2.22 (m, 2 H), 1.84 - 2.03 (m, 3 H), 1.66 - 1.78 (m, 10 H), 1.48 - 1.65 (m, 10 H), 1.29 - 1.45 (m, 3 H), 1.24 (d, J=10.5 Hz, 2 H), 1.14 - 1.20 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(100 mg, 0.167 mmol))/DCE溶液に、(S)-1-tert-ブチル 4-メチル 2-アミノスクシネート塩酸塩(120 mg, 0.501 mmol)および酢酸(10.03 mg, 0.167 mmol)を加えた。該混合液を、室温で10分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(106 mg, 0.501 mmol)を加え、それを室温で48時間撹拌した。該混合液を、7 mlの炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、DCM(3 x 7 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 MS: m/e 786.6 (MH+), 3.03分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.92 (s, 3 H) 0.92 (s, 3 H) 0.98 (s, 3 H) 0.99 (s, 3 H) 1.09 (s, 3 H) 1.48 (s, 9 H) 1.58 (s, 9 H) 1.68 (s, 3 H) 0.84 - 1.78 (m, 20 H) 1.86 - 2.01 (m, 2 H) 2.09 (dd, J=17.19, 6.40 Hz, 1 H) 2.33 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 2.40 (td, J=11.04, 5.52 Hz, 1 H) 2.53 - 2.63 (m, 2 H) 2.67 - 2.75 (m, 1 H) 3.53 (dd, J=7.28, 6.27 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.57 (s, 1 H) 4.68 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 5.27 (dd, J=6.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.88 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
工程1からの粗物質(0.112 g, 0.142 mmol)/ジオキサン(1.5 ml)溶液に、水酸化リチウム(6.82 mg, 0.285 mmol)を加えた。該反応液を、最大63℃まで4時間加熱した。溶媒をエバポレートし、粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC Combiprep ODS 30x50 mm S5, MeOH/H2O/TFA)により精製した。 MS: m/e 772.6 (MH+), 3.02分 (メソッド3). 目的の生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
DCM(1 ml)中の工程2からの物質(30 mg, 0.039 mmol)、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(6.69 mg, 0.047 mmol)の混合液に、DIPEA(0.034 ml, 0.194 mmol)、続いてHATU(22.16 mg, 0.058 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液を減圧濃縮し、粗生成物を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 MS: m/e 861.6 (MH+), 2.07分 (メソッド2).
工程3からの粗物質/DCM(2 ml)溶液に、TFA(0.5 ml, 6.49 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮した。該粗生成物を、プレパラティブHPLC(YMC Combiprep ODS 30x50 mm S5, MeOH/H2O/TFA)により精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-カルボキシ-1-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(15 mg, 51%)を得た。 MS: m/e 749.6 (MH+), 1.74分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.19 (s, 3 H) 1.72 (s, 3 H) 0.86 - 2.02 (m, 24H) 2.15 (dd, J=16.56, 6.27 Hz, 1 H) 2.38 - 2.61 (m, 3 H) 2.71 (t, J=11.54 Hz, 1 H) 2.78 - 2.89 (m, 1 H) 2.93 - 3.04 (m, 1 H) 3.75 - 4.03 (m, 3 H) 4.61 - 4.65 (m, 1 H) 4.73 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.40, 1.88 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.28 Hz, 2 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -105.07 - -101.67 (m, 2 F).
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(270 mg, 0.451 mmol)/エタノール(20 ml)懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(433 mg, 6.23 mmol)および炭酸カリウム(862 mg, 6.23 mmol)を加えた。該懸濁液を、〜50℃にて2時間撹拌した。該混合液を7 mlの飽和NaHCO3溶液で希釈し、ジクロロメタン(3 x 7 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物(定量的)を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.19 (2 H, d, J=8.3 Hz), 6.96 (1 H, s), 5.29 (1 H, dd, J=6.2, 1.6 Hz), 4.75 (1 H, d, J=1.8 Hz), 4.64 (1 H, d, J=2.0 Hz), 2.56 (1 H, td, J=11.1, 5.4 Hz), 2.12 (1 H, dd, J=16.9, 6.3 Hz), 1.96 - 2.02 (2 H, m), 1.92 - 1.96 (1 H, m), 1.81 - 1.92 (2 H, m), 1.76 - 1.81 (2 H, m), 1.73 (4 H, s), 1.63 - 1.70 (2 H, m), 1.61 (9 H, s), 1.56 (2 H, br. s.), 1.48 (2 H, br. s.), 1.31 - 1.42 (2 H, m), 1.27 (3 H, s), 1.08 - 1.20 (2 H, m), 1.07 (3 H, s), 1.04 (3 H, s), 1.00 (3 H, s), 0.94 (6 H, s).
EtOH(40 ml)中の工程1からの粗物質(1.205 g, 1.963 mmol)の澄明な溶液に、過剰量の酢酸アンモニウム(1.059 g, 13.74 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(863 mg, 13.74 mmol)を加えた。該混合液を、冷たくなるまで氷浴中で撹拌した。この懸濁液に、塩化チタン(III)(20%溶液, 10 ml, 1.963 mmol)を加えた。得られた混合液を窒素下に被覆し(blanketed under nitrogen)、室温で1時間撹拌した。濃い緑がかった青色の溶液を、30 mlの塩化メチレンとともに、水酸化ナトリウム(10N)溶液、3 ml/25 ml水で処理した。該混合液を、水相が薄い青色になるまで、開放して激しく撹拌した。浮遊しているチタン残渣を、セルロース紙のショートベッドによる濾過によって除去した。澄明な濾過物を分離し、水相を塩化メチレン(2 X 25 ml)で抽出した。有機層を合わせて、高真空下で乾固するまでエバポレートして、tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートを得た(1.3 g, 100%)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.94 (s, 6 H), 1.00 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.05 - 1.09 (m, 1 H), 1.10 (s, 3 H), 1.19 - 1.35 (m, 3 H), 1.35 - 1.57 (m, 13 H), 1.61 (s, 9 H), 1.65 - 1.69 (m, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.75 - 2.02 (m, 3 H), 2.12 (dd, J=17.00, 6.17 Hz, 1 H), 2.36 (d, J=13.09 Hz, 1 H), 2.44 (td, J=10.89, 5.41 Hz, 1 H), 2.89 (d, J=13.09 Hz, 1 H), 3.73 (s, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 5.29 (d, J=4.53 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.06 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=8.31 Hz, 2 H).
DCM(5-8 ml)中の工程2からの物質(tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート)および対応するカルボン酸(2当量)の溶液に、0℃にて、HATU(2-3当量)、続いてDIPEA(4当量)を加えた。該混合液を室温で2-18時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、得られた粗生成物をBiotage フラッシュクロマトグラフィーにより精製したか、あるいはさらなる精製は行わずに次の工程にそのまま用いた。
a)酸加水分解 - 工程3からの物質/DCM(4-5 ml)溶液に、TFA(0.4-0.5 ml)を加えた。該混合液を室温で2-6時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
(b)塩基性加水分解 - ジオキサン(2 ml)およびメタノール(2 ml)中の工程3からの物質の溶液に、NaOH(75 mg, 1.875 mmol)およびH2O(0.5 ml)を加えた。得られた溶液を70℃で5-10時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、得られた粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
1,4-ジオキサン(75 ml)および水(25 ml)中のtert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ベンゾイルオキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(7.2 g, 10.21 mmol)の溶液に、水酸化リチウム(1.285 g, 30.6 mmol)を加え、該混合液を75℃で撹拌した。ジオキサン(50 ml)を加えて全ての固形物を溶解させ、24時間撹拌を続けた。溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2に再溶解させ、不溶の白色の固形物を集めて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(2.2 g, 39.5%)を得た。 LCMS: m/e 545.4 (MH+), 2.68分 (メソッド2).
CH2Cl2(50 ml)およびMeOH(5 ml)の混合液中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(4.23 g, 10 mmol)の溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(5.00 ml, 10.00 mmol)を加えた。該溶液を、窒素下において室温で2時間撹拌した。LC/MSによって、SMが残っていないことが示された。該反応混合液を濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(4.37 g, 100%)を得た。該化合物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 559.4 (MH+), 3.29分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.95 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.22 (m, J=8.6 Hz, 2 H), 5.22 - 5.39 (m, 1 H), 4.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 4.49 - 4.67 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.87 (s, 1 H), 3.38 (d, J=10.6 Hz, 1 H), 2.37 - 2.60 (m, 1 H), 2.05 - 2.21 (m, 1 H), 1.96 (d, J=11.1 Hz, 2 H), 1.90 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 1.61 - 1.82 (m, 7 H), 1.55 (br. s., 8 H), 1.37 - 1.52 (m, 2 H), 1.18 - 1.37 (m, 4 H), 1.08 - 1.18 (m, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.95 (s, 6 H).
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(1 g, 1.789 mmol)/CH2Cl2(70 ml)溶液に、PCC(1.157 g, 5.37 mmol)を加えた。得られた濃い茶色の混合液室温で4時間撹拌した。TLC分析によって、該反応が完了したことが示された。該混合液をセライトおよびシリカゲルのショートベッドによって濾過し、過剰量のCH2Cl2で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。該粗混合液を、順相シリカゲルにおいてBiotageにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルを固形物として得た(0.8 g)。 LCMS: m/e 557.2 (MH+), 3.67分 (メソッド2).
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(800 mg, 1.437 mmol)/エタノール(60 ml)懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1298 mg, 18.68 mmol))および炭酸カリウム(2581 mg, 18.68 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で12時間撹拌した。該反応混合液を17 mlの飽和NaHCO3溶液で希釈し、ジクロロメタン(3 x 20 ml)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 572.3 (MH+), 3.26分 (メソッド2).
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((ヒドロキシイミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(800 mg, 1.399 mmol)/エタノール(40 ml)溶液に、過剰量の酢酸アンモニウム(1078 mg, 13.99 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(879 mg, 13.99 mmol)を加えた。該混合液を冷たくなるまで氷浴中で撹拌した。この懸濁液に、塩化チタン(III)水溶液(Aldrich Chemicals, 20%溶液(市販品をそのまま使用), 10 ml, 1.963 mmol)を加えた。得られた混合液を窒素で被覆し、氷浴を取り外し、室温で1時間撹拌を続けた。LCMSによって該反応が完了したことが示された。この時点で、該混合液は濃い緑がかった青色であった。25 ml水中の水酸化ナトリウム(3 ml, 10N)の混合液を、30 mlの塩化メチレンとともに、該反応混合液に加えた。該混合液を、濃い青色の相が有機相の上に浮かぶまで、激しく撹拌した。該混合液を、セルロース紙のプラグによって濾過し、濾液は澄明であった。有機層を集め、該水層を、CH2Cl2(2 X 20 ml)で抽出した。有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルをオフホワイト色の固形物として得た(〜800 mg)。粗物質を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 558.5 (MH+), 2.53分 (メソッド2).
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(30 mg, 0.054 mmol)/DCM(2 ml)溶液に、ジヒドロフラン-2,5-ジオン(16.15 mg, 0.161 mmol)、続いてDMAP(6.57 mg, 0.054 mmol)およびDIPEA(9.39 μl, 0.054 mmol)を加えた。該混合液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチルアミノ)-4-オキソブタン酸を含む、得られた残渣を、さらなる精製は行わずに、次の工程に用いた。 LCMS: m/e 658.5 (MH+), 3.27分 (メソッド3).
4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチルアミノ)-4-オキソブタン酸(35.4 mg, 0.054 mmol)/DCM(3 ml)溶液に、0℃にて、チオモルホリン-1,1-ジオキシド(7.27 mg, 0.054 mmol), HATU(40.9 mg, 0.108 mmol)、続いてN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(20.86 mg, 0.161 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去して得られた固形物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 775.5 (MH+), 2.95分 (メソッド3).
工程からの物質(40 mg, 52 mmol)/ジオキサン(1.5 ml)溶液に、水酸化ナトリウム(0.5 ml, 1 N, 500 mmol)を加えた。得られた溶液を63℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をプレパラティブHPLCにより精製した。該生成物を白色の固形物として単離した(26 mg, 62.9%)。 LCMS: m/e 761.6 (MH+), 2.57分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.25 - 5.38 (m, 1 H), 4.74 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.98 - 4.12 (m, 4 H), 3.56 (s, 1 H), 3.28 (br. s., 2 H), 3.07 - 3.22 (m, 2 H), 3.01 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.69 - 2.83 (m, 2 H), 2.46 - 2.65 (m, 3 H), 2.17 (dd, J=17.2, 6.4 Hz, 2 H), 1.84 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 1.64 - 1.81 (m, 8 H), 1.45 - 1.64 (m, 6 H), 1.39 (br. s., 2 H), 1.22 - 1.33 (m, 4 H), 1.12 - 1.22 (m, 4 H), 1.06 (d, J=3.5 Hz, 6 H), 0.87 - 1.04 (m, 6 H).
DCM(1 ml)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(25 mg, 0.045 mmol)、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(11.58 mg, 0.054 mmol)の混合液に、DIPEA(29 mg, 0.224 mmol)、続いてHATU(25.6 mg, 0.067 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液を減圧濃縮して、さらなる精製は行わずに、粗生成物を得た。 MS: m/e 755.7 (MH+), 2.84分 (メソッド2).
工程1からの粗物質/DCM(2 ml)溶液に、TFA(0.3 ml, 3.89 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮して、粗生成物を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 MS: m/e 655.6 (MH+), 1.96分 (メソッド2).
工程2からの粗物質/メタノール(2 ml)溶液に、ホルムアルデヒド(37%/H2O)(6.9 mg, 0.086 mmol)および酢酸(4.9 μl, 0.086 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で30分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.4 mg, 0.086 mmol)を加え、該混合液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液を減圧濃縮して、さらなる精製は行わずに粗生成物を得た。 MS: m/e 669.7 (MH+), 1.97分 (メソッド2).
1,4-ジオキサン(1 ml)およびメタノール(0.5 ml)中の工程3からの粗物質の溶液に、1N 水酸化ナトリウム(0.5 ml)を加えた。得られた溶液を65℃で2時間撹拌した。粗生成物を、プレパラティブHPLC(YMC Combiprep ODS 30x50 mm S5)(MeOH/H2O/TFA)により精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(((S)-1-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸を固形物として得た(13 mg, 44%, 4工程)。 MS: m/e 655.7 (MH+), 1.73分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.71 (s, 3 H) 0.86 - 2.25 (m, 24 H) 2.14 (dd, J=17.19, 6.40 Hz, 1 H) 2.47 - 2.63 (m, 2 H) 2.91 (s, 3 H) 3.03 (dd, J=13.55, 4.77 Hz, 1 H) 3.20 (dt, J=11.23, 8.44 Hz, 1 H) 3.66 - 3.76 (m, 2 H) 4.04 (t, J=8.16 Hz, 1 H) 4.61 (s, 1 H) 4.73 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.23 (t, J=6.15 Hz, 1 H).
メタノール(5 ml)および1,4-ジオキサン(5 ml)中のtert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(200 mg, 0.333 mmol)の溶液に、ジエチル 2,2-ジフルオロマロン酸ジエチル(654 mg, 3.33 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で6日間撹拌した。該反応混合液を減圧濃縮した。粗生成物を、Biotage(Thomson 25 g シリカゲルカラム; 4:1 Hex/EtOAc)により精製して、116 mg (47%)の生成物を得た。 MS: m/e 736.6 (MH+), 2.86分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (s, 6 H) 0.99 (s, 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.13 (s, 3 H) 1.60 (s, 9 H) 1.71 (s, 3 H) 0.85 - 1.83 (20 H) 1.98 - 2.10 (m, 1 H) 2.10 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H) 2.49 (td, J=11.04, 5.27 Hz, 1 H) 3.16 (dd, J=13.55, 6.27 Hz, 1 H) 3.65 (dd, J=14.43, 7.15 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 4.61 - 4.65 (m, 1 H) 4.73 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.28 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H) 6.28 (t, J=7.03 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.89 (d, J=8.28 Hz, 2 H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -112.49 (s, 2 F).
メタノール(1 ml)および1,4-ジオキサン(1 ml)中の工程1からのアミド(30 mg, 0.041 mmol)の溶液に、N1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(17.97 mg, 0.204 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で3日間撹拌した。該反応混合液を減圧濃縮し、さらなる精製は行わずに粗生成物を得た。 MS: m/e 792.7 (MH+), 2.06分 (メソッド2).
工程2からの粗物質(20 mg, 0.025 mmol)/DCM(5 ml)溶液に、TFA(0.5 ml, 6.49 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮し、粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC Combiprep ODS 30x50 mm S5, MeOH/H2O/TFA)により精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-2,2-ジフルオロ-3-オキソプロパンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸を得た(18 mg, 96%)。 MS: m/e 736.6 (MH+), 1.79分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.05 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.71 (s, 3 H) 0.84 - 1.88 (m, 20 H) 1.97 - 2.20 (m, 2 H) 2.15 (dd, J=17.44, 6.65 Hz, 1 H) 2.53 (td, J=10.98, 5.40 Hz, 1 H) 2.96 (s, 6 H) 3.09 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.32 - 3.36 (m, 1 H) 3.61 - 3.71 (m, 3 H) 4.59 - 4.62 (m, 1 H) 4.73 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.53 Hz, 2 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -114.91 (d, J=17.34 Hz, 2 F).
合成経路1:
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(100 mg, 0.167 mmol)/DCM(5 ml)溶液に、0℃にて、ジピリジン-2-イルカーボネート(43.2 mg, 0.200 mmol)、続いてDIPEA(0.070 ml, 0.400 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。対応するアミン(1.2当量)を加え、続いてDIPEA(3当量)を加えた。該混合液を18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた粗生成物を、さらなる精製は行わずに用いた。
ジオキサン(2.0 ml)およびメタノール(2.0 ml)中の工程1から得られる尿素の溶液に、水酸化ナトリウム(5当量)およびH2O(0.5 ml)を加えた。得られた溶液を70℃で5-10時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
合成経路1:
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(100 mg, 0.167 mmol)/DCM(5 ml)溶液に、0℃にて、ジピリジン-2-イルカーボネート(43.2 mg, 0.200 mmol)、続いてDIPEA(0.070 ml, 0.400 mmol)を加えた。該反応混合液を2時間撹拌した。得られた溶液に、0℃にて2-5当量の対応するアルコールおよび3-6当量のDIPEAを加えた。該混合液をさらに18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた粗生成物をさらなる精製は行わずに用いた。
a) 酸加水分解 - 工程1からの物質/DCM(4-5 ml)溶液に、TFA(0.4-0.5 ml)を加えた。該混合液を室温で2-6時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
b) 塩基性加水分解 - ジオキサン(2 ml)およびメタノール(2 ml)中の工程1からの物質の溶液に、水酸化ナトリウム(75 mg, 1.875 mmol)およびH2O(0.5 ml)を加えた。得られた溶液を70℃で5-10時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、得られた粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
DCM(2 ml)中のビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(75 mg, 0.293 mmol)および対応するアルコール(0.322 mmol)の懸濁液に、TEA(0.041 ml, 0.293 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2-4時間撹拌した。該中間溶液に、tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(1当量)/DCM(5 ml)、続いてDIPEA(2当量)を加えた。えら得た溶液を2時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、得られた粗生成物をBiotage により精製して、目的のカルバメートを得た。
ジオキサン(2 ml)およびメタノール(2 ml)中の工程3からの物質の溶液に、水酸化ナトリウム(75 mg, 1.875 mmol)およびH2O(0.5 ml)を加えた。得られた溶液を70℃で5-10時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、得られた粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(25 mg, 0.042 mmol)/DCM(2 ml)溶液に、4-(クロロスルホニル)安息香酸(9.19 mg, 0.042 mmol)およびDIPEA(7.28 μl, 0.042 mmol)を加えた。得られた混合液を48時間室温で撹拌した。該混合液を7 mlの飽和NaHCO3で希釈し、ジクロロメタン(3 x 7 ml)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
工程1からの4-(N-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸(10 mg, 0.013 mmol)をジオキサン(1 ml)およびMeOH(5 ml)に溶解させ、水酸化ナトリウム(10.20 mg, 0.255 mmol)(粉末)、続いて5滴の水を加えた。得られた懸濁液を70℃で6時間撹拌した。該反応が完了した後、全ての揮発性物質を減圧除去した。残渣をMeOHに再溶解させ、プレパラティブHPLCにより精製して、4-(N-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸を白色の固形物として得た(1.8 mg, 18.4%)。 LCMS: m/e 728.2 (MH+), 2.11分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 8.01 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.31 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.05 (s, 1 H), 2.62 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 2.37 (br. s., 1 H), 2.11 (m, 1 H), 1.76 - 2.01 (m, 4 H), 1.65 - 1.76 (m, 6 H), 1.53 - 1.65 (m, 4 H), 1.44 (br. s., 5 H), 1.31 (d, J=2.8 Hz, 6 H), 1.03 (s, 6 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H).
工程1. タンデム型ダブル(Tandem double)マイケル付加
ジオキサン(0.5 ml)およびエタノール(0.5 ml)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(120 mg, 0.215 mmol)の溶液に、TEA(0.09 ml, 0.645 mmol)およびビニルスルホニルエテン(50.8 mg, 0.430 mmol)を加え、該反応混合液を85℃で3時間加熱した。溶媒を減圧除去し、そして該粗固形物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 676.6 (MH+), 3.28分 (メソッド3).
工程1からの粗物質(88 mg, 0.130 mmol)/ジオキサン(1.5 ml)溶液に、水酸化ナトリウム溶液(0.5 ml, 1N, 0.500 mmol)を加えた。該反応混合液を55℃まで4時間加熱した。溶媒を減圧除去し、得られた固形物をプレパラティブHPLCにより精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸を白色の固形物として得た(30 mg, 33.1%)。 LCMS: m/e 662.5 (MH+), 2.98分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.23 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.24 - 5.39 (m, 1 H), 4.75 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.64 (br. s., 4 H), 3.42 (br. s., 4 H), 3.17 - 3.25 (m, 1 H), 2.86 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.08 - 2.23 (m, 1 H), 1.94 (br. s., 2 H), 1.74 (s, 6 H), 1.61 (br. s., 2 H), 1.55 (br. s., 6 H), 1.21 - 1.41 (m, 6 H), 1.15 - 1.21 (m, 4 H), 1.07 - 1.15 (m, 4 H), 1.05 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H).
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((3-(1-ジオキソ-チオモルホリノ)プロピルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(57 mg, 0.079 mmol)/DCM(2 ml)溶液に、ジ-tert-ブチル ジカーボネート(26.0 mg, 0.119 mmol)を加え、続いて、DMAP(9.68 mg, 0.079 mmol)およびDIPEA(0.014 ml, 0.079 mmol)を加えた。該混合液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固形物をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 LCMS: m/e 819.3 (MH+), 2.65分 (メソッド3).
工程1からの物質(57 mg, 0.070 mmol)/THF(2 ml)溶液に、カルボニルジイミダゾール(19.36 mg, 0.119 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した。N, N-ジメチルスルファミド(24.11 mg, 0.199 mmol)、続いてDBU(0.030 ml, 0.199 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で12時間撹拌した。該反応液を1N HClによりクエンチして、酢酸エチル(3 X 10 ml)で抽出した。有機層を集めて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた物質を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 LCMS: m/e 925.6 (MH+), 2.56分 (メソッド3).
工程2からの物質(5 mg, 0.0054 mmol)/DCM(5 ml)溶液に、TFA(0.5 ml, 6.49 mmol)を加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した。該混合液を減圧下で濃縮した。残渣をジオキサンおよびMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLCにより精製して、N-(ジメチルスルファモイル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンズアミドを白色の固形物として得た(1.3 mg, 29.2%)。 LCMS: m/e 825.5 (MH+), 2.41分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.81 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.28 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.27 - 5.40 (m, 1 H), 4.78 (s, 1H), 4.68 (s, 1 H), 3.23 - 3.31 (m, 1 H), 3.13 - 3.23 (m, 6 H), 3.09 (br. s., 4 H), 3.00 (s, 6 H), 2.88 (s, 1 H), 2.74 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.54 (br. s., 1 H), 2.17 (s, 1 H), 1.96 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 1.76 (s, 8 H), 1.54 (br. s., 8 H), 1.39 (d, J=3.5 Hz, 3 H), 1.31 (br. s., 4 H), 1.17 - 1.23 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H)
CH2Cl2(50 ml)/MeOH(5 ml)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((3-(1-ジオキソ-チオモルホリノ)プロピルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(300 mg, 0.42 mmol)の溶液に、(ジアゾメチル)トリメチルシラン(2.053 ml, 4.11 mmol)を加えた。得られた溶液を、窒素下において室温で2時間撹拌した。LC/MSによってSMが残っていないことが示された。該反応混合液を濃縮して、(100%)粗生成物を得た。 LCMS: m/e 733.3 (MH+), 2.52分 (メソッド2).
メチル, 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((3-(1-ジオキソ-チオモルホリノ)プロピルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(16 mg, 0.022 mmole)/CH2Cl2(0.5 ml)溶液に、ジヒドロフラン-2,5-ジオン(3.28 mg, 0.033 mmol)を加え、続いてDMAP(3.07 mg, 0.022 mmol)およびDIPEA(0.011 ml, 0.065 mmol)を加えた。該混合液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 LCMS: m/e 833.3 (MH+), 2.45分 (メソッド3).
工程2からの物質(20 mg, 0.024 mmol)/THF(2 ml)溶液に、CDI(4.67 mg, 0.029 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した。得られた溶液に、シクロプロパンスルホンアミド(5.82 mg, 0.048 mmol)、続いてDBU(7.24 μl, 0.048 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2に再溶解させ、該溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた物質を、さらなる精製は行わずに次のけん化工程で用いた。 LCMS: m/e 936.6 (MH+), 2.60分 (メソッド3).
工程3からの物質(18 mg, 0.019 mmol)/ジオキサン(1.5 ml)溶液に、水酸化ナトリウム(0.5 ml, 1 N, 500 mmol)を加えた。得られた溶液を63℃で12時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(8 mg, 42%)。 LCMS: m/e 922.5 (MH+), 2.42分 (メソッド3), 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.0 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.0 Hz, 2 H), 5.33 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.76 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.84 (br. s., 2 H), 3.59 - 3.75 (m, 4 H), 3.48 - 3.59 (m, 3 H), 3.40 - 3.48 (m, 2 H), 3.06 - 3.21 (m, 1 H), 2.84 - 3.06 (m, 2 H), 2.75 - 2.84 (m, 2 H), 2.54 - 2.75 (m, 3 H), 2.03 - 2.27 (m, 4 H), 1.91 (d, J=16.6 Hz, 2 H), 1.81 (br. s., 2 H), 1.65 - 1.79 (m, 6 H), 1.52 - 1.65 (m, 5 H), 1.48 (br. s., 2 H), 1.35 - 1.45 (m, 2 H), 1.17 - 1.35 (m, 8 H), 1.10 - 1.17 (m, 4 H), 1.02 - 1.10 (m, 6 H), 0.91 - 1.02 (m, 6 H).
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(200 mg, 0.334 mmol)/EtOH(20 mL)の懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(186 mg, 2.67 mmol)および炭酸カリウム(369 mg, 2.67mmol)を加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。LC/MSによって、期待される生成物の質量が示された。該混合液を、7 mLの飽和NaHCO3で希釈し、ジクロロメタン(3 x 7 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。オフホワイト色の泡状物質としての粗生成物(〜100%)を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 614.53 (MH+), 3.82分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.90 (2 H, m, J=8.3 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.19 (2 H, m, J=8.3 Hz), 5.23 - 5.35 (1 H, m), 4.76 (1 H, d, J=1.8 Hz), 4.64 (1 H, s), 2.56 (1 H, td, J=11.0, 5.4 Hz), 2.05 - 2.19 (1 H, m), 1.92 - 2.05 (2 H, m), 1.83 - 1.92 (2 H, m), 1.64 - 1.82 (7 H, m), 1.58 - 1.64 (9 H, m), 1.38 - 1.57 (9 H, m), 1.22 - 1.31 (2 H, m), 1.10 - 1.20 (2 H, m), 1.07 (3 H, s), 1.04 (3 H, s), 0.97 - 1.01 (3 H, m), 0.85 - 0.97 (6 H, m)
100 mLのナシフラスコ中のtert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((ヒドロキシイミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートを含む上記からの粗生成物(100 mg, 0.163 mmol)に、EtOH(12 mL)を加えて、澄明な溶液を得た。これに、過剰量のNH4Cl(400 mg, 5.19 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(sodium cyanoborohydre)(300 mg, 4.77 mmol)を加えた。該混合液を冷たくなるまで氷浴中で撹拌した。この懸濁液に、塩化チタン(III)(4 mL, 0.163 mmol)20%溶液を加えた。得られた混合液を窒素で被覆した。氷浴を取り外して、室温で1時間撹拌を続けた。LCMSによって、反応が完了したことが示された。この時点で、該混合液は濃い緑がかった青紫色であった。水酸化ナトリウム溶液(3 mL, 10N/25 mLの水)を、塩化メチレン(30 mL)とともに該反応混合液に加えた。該混合液を、濃い青色の相が有機相の上部に浮いてくるまで、激しく撹拌した。該混合液を紙のプラグ(plug of paper)によって濾過して、澄明な濾液を得た。該2相の濾液を、上相のpHについて検定し(pH)、下相のLCMSを行った。有機層を集めて、水層をCH2Cl2(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、NaSO4で乾燥させ、オフホワイト色の固形物(95mg, 97.0%)を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた)。 LCMS: m/e 600.58 (MH+), 3.03分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.90 (2 H, m, J=8.3 Hz), 7.19 (2 H, m, J=8.3 Hz), 5.29 (1 H, dd, J=6.2, 1.6 Hz), 4.71 (1 H, d, J=2.3 Hz), 4.61 (1 H, s), 2.89 (1 H, d, J=12.8 Hz), 2.44 (1 H, td, J=11.0, 5.7 Hz), 2.36 (1 H, d, J=13.3 Hz), 2.11 (1 H, dd, J=17.1, 6.5 Hz), 1.75 - 1.99 (2 H, m), 1.71 (5 H, s), 1.57 - 1.70 (9 H, m), 1.36 - 1.57 (9 H, m), 1.18 - 1.32 (5 H, m), 1.06 - 1.18 (6 H, m), 1.01 - 1.06 (3 H, m), 1.00 (3 H, s), 0.90 - 0.97 (6 H, m).
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(15 mg, 0.025 mmol)/DCM(4 mL)溶液に、TFA(0.4 ml, 5.19 mmol)を加え、該混合液を室温で撹拌した。該溶液の色が、ピンクがかった色に変化した。6時間後、溶媒を減圧除去して、残渣を逆相プレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の泡状物質として得た(12 mg, 80%)。 LCMS: m/e 544.49 (MH+), 2.60分 (メソッド3). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.24 (2 H, d, J=8.5 Hz), 5.32 (1 H, dd, J=6.3, 1.7 Hz), 4.77 (1 H, d, J=1.8 Hz), 4.66 (1 H, s), 3.10 - 3.24 (1 H, m), 2.73 - 2.84 (1 H, m), 2.50 (1 H, td, J=10.6, 5.6 Hz), 2.17 (1 H, dd, J=17.1, 6.4 Hz), 1.98 - 2.11 (1 H, m), 1.67 - 1.89 (8 H, m), 1.54 - 1.66 (3 H, m), 1.44 - 1.56 (5 H, m), 1.33 - 1.45 (2 H, m), 1.27 - 1.34 (3 H, m), 1.23 - 1.28 (1 H, m), 1.15 - 1.24 (4 H, m), 1.11 (3 H, s), 1.06 (3 H, s), 0.92 - 1.02 (6 H, m).
その後、TFAで処理して上述のとおり保護基を除去して、標題の化合物を得た。 LCMS: m/e 586.64 (M+H)+, 2.14分 (メソッド9). Partial 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 4.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.95 (s, 6H).
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(200 mg, 0.667 mmol)を、DMF(10.00 mL)およびTHF(10.00 mL)に溶解させ、エタン-1,2-ジイル ビス(4-メチルベンゼンスルホネート)(247 mg, 0.667 mmol)、続いてK2CO3(184 mg, 1.333 mmol)を加え、該混合液を、出発物質がLCMSによって検出されなくなるまで、100℃にて撹拌した。LC-MSによってM+1=626.7が認められた。該反応混合液をCH2Cl2(100 mL)に再溶解させ、水(2 x 50 mL)により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンの混合液を用いる)により精製した。白色の泡状物質を得た(130 mg, 65%)。 LCMS: m/e 426.7 (MH+), 4.393分 (メソッド8). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 5.30 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=2.3, 1.3 Hz, 1H), 2.56 (d, J=21.1 Hz, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.26 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.86 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.82 - 1.58 (m, 18H), 1.56 - 1.37 (m, 7H), 1.35 - 1.21 (m, 6H), 1.19 - 1.06 (m, 6H), 1.03 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.93 (m, 6H).
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イルメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(62 mg, 0.099 mmol)/DCM(4 mL)溶液に、TFA(0.4 ml, 5.19 mmol)を加えた。該混合液を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相プレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の泡状物質として得た(15 mg, 26.6%)。 LCMS: m/e 570.36 (MH+), 2.363分 (メソッド9). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.02 - 7.84 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 1H), 2.93 - 2.72 (m, 1H), 2.59 - 2.41 (m, 1H), 2.24 - 1.95 (m, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 12H), 1.56 (br. s., 8H), 1.31 (m, 5H), 1.19 (m, 5H) 1.10 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3H).
アセトン(5 mL)中のtert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イルメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(30 mg, 0.048 mmol)および1-(メチルスルホニル)ピペラジン(78.7 mg, 0.48 mmol)の混合液を、密閉チューブ中で18時間、還流加熱した。LCMSにより目的の化合物が検出された(M+1=790.7, 2.96分, メソッド9)。
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イルメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 工程2の合成について上述した一般的な方法に従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(48 mg, 47.5%)。 LCMS: m/e 734.5 (MH+), 2.35分 (メソッド9). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 6H), 3.30 (m, 3H), 3.24 - 3.09 (m, 4H), 3.06 - 2.87 (m, 4H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.23 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.68 (m, 10H), 1.65 - 1.46 (m, 8H), 1.42 - 1.24 (m, 4H) 1.19 (m, 4H) 1.10 (3 H, s), 1.06 (3 H, s), 0.99 (3 H, s), 0.97 (3 H, s).
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(600 mg, 0.932 mmol)を、CH2Cl2(10 mL)に溶解させ、BOC2O(0.260 mL, 1.118 mmol)を加え、続いてヒューニッヒ塩基(0.163 mL, 0.932 mmol)を加えて、無色の溶液を得て、それを0℃で6時間撹拌した。LCMSによって目的の生成物の形成が示された(M+23=767)。溶媒を減圧除去し、得られた白色の固形物を次の工程にそのまま用いた。
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((tert-ブトキシカルボニル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(133 mg, 0.179 mmol)を、CH2Cl2(5 mL)に溶解させ、該溶液を0℃にて冷却した。メタンスルホニルクロリド(30.7 mg, 0.268 mmol)、続いてTEA(0.050 mL, 0.357 mmol)を加え、該混合液を18時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(100 mg, 83.3%)。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 - 7.86 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 - 7.10 (m, J=8.3 Hz, 2H), 5.36 - 5.24 (m, 1H), 4.82 - 4.68 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 3.75 - 3.59 (m, 2H), 3.46 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.10 (d, J=14.3 Hz, 1H), 2.58 - 2.39 (m, 1H), 2.24 - 2.04 (m, 2H), 1.98 - 1.69 (m, 8H), 1.69 - 1.58 (m, 12H), 1.57 - 1.39 (m, 8H), 1.36 - 1.22 (m, 4H), 1.21 - 1.07 (m, 5H), 1.07 - 0.97 (m, 6H), 0.97 - 0.80 (m, 6H).
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イルメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法の工程2に従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(15 mg, 14.7%)。 LCMS: m/e 614.5 (MH+), 2.47分 (メソッド8). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.32 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.34 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.81 - 3.59 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 1H), 2.51 (td, J=11.2, 5.5 Hz, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 1.97 - 1.66 (m, 10H), 1.50 - 1.22 (m, 10H), 1.15 (s, 4H), 1.06 - 0.83 (m, 13H)
・「μM」はマイクロモルを意味する。
・「mL」はミリリットルを意味する。
・「μl」はマイクロリットルを意味する。
・「mg」ミリグラムを意味する。
・「μg」はマイクログラムを意味する。
HIV細胞培養アッセイ - MT-2細胞および293T細胞を、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得た。MT-2細胞を、10%の熱非働化ウシ胎仔血清、100 μg/mlのペニシリンGおよび最大 100ユニット/mlのストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地中に播種した。該293T細胞を、10%の熱非働化ウシ胎仔血清(FBS)、100ユニット/mlのペニシリンGおよび100 μg/mlのストレプトマイシンを補充したDMEM培地中に播種した。NL4-3のプロウイルスDNAクローンを、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得た。リコンビナントNL4-3ウイルス(その中のNL4-3からのnef遺伝子部分がウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子と置換されている)を対照ウイルスとして用いた。さらに、残基(residue)Gag P373をP373Sに変換した。簡単に述べると、該リコンビナントウイルスを、NL4-3の改変プロウイルスクローンのトランスフェクションにより調製した。トランスフェクションは、293T細胞において、インビトロジェン(Carlsbad, CA)からのLipofectAMINE PLUSを用い、メーカーの指示書に従って実施した。該ウイルスを、MT-2細胞においてマーカーとしてルシフェラーゼ酵素活性を用いて、力価評価した。ルシフェラーゼを、プロメガ(Madison, WI)からのDual Luciferase キットを用い、メーカーの指示を改変して、定量した。希釈したPassive Lysis 溶液を、再懸濁したルシフェラーゼアッセイ試薬および再懸濁したStop & Glo 基質(2:1:1 比)と予め混合させた。アッセイプレート上の各ウェル(吸引済み)に50 μLの該混合液を加え、Wallac TriLux(Perkin-Elmer)にてルシフェラーゼ活性を直ちに測定した。リコンビナントウイルスについての阻害剤の抗ウイルス活性を、連続希釈した阻害剤の存在下でNLRlucリコンビナントに4-5日間感染させた細胞におけるルシフェラーゼ活性を測定することによって、定量化した。化合物のEC50データを表2に示す。表1は、表2のデータのキーである。
Claims (15)
- 式Iの化合物:
式IIIの化合物:
R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり;
JおよびEは、独立して、-Hまたは-CH3であって、二重結合が存在する場合、Eは存在せず;
Xは、Aで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、Aは-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、および-COOR2の群から選択される少なくとも1つの要素であり;
R2は、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキル、または-アリール置換C1-6アルキルであり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3-6シクロアルキル-COOR2、-C1-6アルケニル-COOR2、-C1-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、および-CONHOHの群から選択され、ここで、n=1-6であり;
R3は、-C1-6アルキルまたはアルキル置換C1-6アルキルであり;
R4は、H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6置換アルキル、-C1-6アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-置換ヘテロアリール、-C1-6アルキル-NR6R7、-C1-6アルキル-CONR8R9、-C3-6シクロアルキル-CONR8R9、-C3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-NR6R7、-(CH2)1-3-C3-6シクロアルキル-NR6R7;-(CH2)1-3-C3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-NR6R7;-C1-6アルキル-Q1、C3-6シクロアルキル-Q1、-COR10、-SO2R3および-SO2NR2R2の群から選択され;
Q1=-ヒドロキシ、-COOR2、-ハロ、または-SO2Raであり;
Ra=C1-6アルキル、NR2R2、または式:
Rb=-H、-C1-6アルキル、-COR3、-SO2R3、または-SONR3R3であるか;あるいは、
R4はまた、式:
R5は、-H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル置換アルキル、-COR10、-SO2R3および-SO2NR2R2の群から選択されるが;ただし、
R4またはR5のうちの1つのみが-COR10、-SO2R3および-SO2NR2R2の群から選択されることができるか;あるいは、
R4およびR5は、隣接するNと一緒になって、式:
R10は、-H、-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-NR6R7、-NR11R12、-OR13、-C1-6アルキル-Q2、-C3-6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2の群から選択され、ここでn=1-6であり、
ここで、Q2=ヒドロキシ、-COOR2、-ハロ、SO2Ra、-CONHSO2R3、または-CONHSO2NR2R2であるか;あるいは、
R10はまた、式:
R6およびR7は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、および-C1-6アルキル-Q1の群から選択されるか、あるいは、
R6およびR7は、隣接するNと一緒になって、式:
Rc=C1-6アルキル、NR2R2、または-COOR3であり;
R8およびR9は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6置換アルキル、-C1-6アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-置換ヘテロアリール、-C1-6アルキル-NR2R2、-C1-6アルキル-CONR2R2、-C1-6アルキル-Q1、およびC3-6シクロアルキル-Q1の群から選択されるか、あるいは、
R8およびR9はまた、独立して、式:
R8およびR9は、隣接するNと一緒になって、式:
R11およびR12は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、および-C1-6アルキル置換アルキルの群から選択されるか;あるいは、
R11およびR12は、隣接するNと一緒になって、式:
R13は、-H、C1-6アルキル、-C1-6アルキル置換アルキル、および-C1-6アルキルNR14R15の群から選択され、ここで、
R14およびR15は、独立して、-H、-C1-6アルキル、および-C1-6アルキル置換アルキルの群から選択されるか、あるいはR14およびR15は、隣接するNと一緒になって、式:
の群から選択される、化合物、およびその医薬的に許容される塩。 - 該化合物が式Iで示される、請求項1に記載の化合物。
- Xがフェニル環であってYがパラ位にある、請求項2に記載の化合物。
- Xが置換されたフェニル環である、請求項3に記載の化合物。
- 該フェニル環がAで置換されており、ここでAは-H、-OHおよび-Fの群から選択される少なくとも1つの要素である、請求項4に記載の化合物。
- Yが-COOHである、請求項5に記載の化合物。
- Aが、-H、-OHおよび-Fの群から選択される少なくとも1つの要素である、請求項7に記載の化合物。
- Aが-Hまたは-Fである、請求項8に記載の化合物。
- 抗ウイルス有効量の1つ以上の請求項1に記載の化合物、および1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を含む、医薬組成物。
- (a)AIDS抗ウイルス薬;
(b)抗感染症薬;
(c)免疫調節薬;および
(d)別のHIVエントリー阻害剤
からなる群から選択される、抗ウイルス有効量のAIDS治療薬をさらに含有する、HIVによる感染症を処置するために有用な、請求項12に記載の医薬組成物。 - HIVウイルスに感染した哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動物に、抗ウイルス有効量の請求項1に記載の化合物および1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を投与することを含む該方法。
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