TW201336863A - 具有ｈｉｖ成熟抑制活性之ｃ－３環烯三萜類化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於具有藥物及生物作用性質之化合物、其醫藥組合物及使用方法。特定而言，提供具有獨特抗病毒活性之C-3環烯三□類化合物作為HIV成熟抑制劑，此等化合物如由式I、II、III及IV之化合物所示：□□□□其中X可為C4-8環烷基、C4-8環烯基、C4-9螺環烷基、C4-9螺環烯基、C4-8氧雜環烷基、C4-8二氧雜環烷基、C6-8氧雜環烯基、C6-8二氧雜環烯基、C6-9氧雜螺環烷基或C6-9氧雜螺環烯基環。此等化合物適用於治療HIV及AIDS。

Description

具有HIV成熟抑制活性之C-3環烯三萜類化合物 相關申請案之交叉參考
本非臨時申請案主張2012年2月15日申請之美國臨時申請案第61/599,040號之權益。
本發明係關於適用於對抗HIV之新穎化合物，且更特定言之，係關於適用作HIV成熟抑制劑的衍生自樺木酸之化合物及其他在結構上相關之化合物，且係關於含有其之醫藥組合物，以及其製備方法。
HIV-1(人類免疫缺乏性病毒-1)感染仍為一個嚴重的醫學問題，在2010年末全世界感染者估計有4500萬至5000萬人。HIV及AIDS(後天免疫缺乏症候群)病例數目增長迅速。2005年，報導有約500萬例新感染，且310萬人死於AIDS。當前可用於治療HIV之藥物包括核苷逆轉錄酶(RT)抑制劑或已獲准之單片組合製劑(single pill combination)：齊夫多定(zidovudine)(或AZT或Retrovir®)、去羥肌苷(didanosine)(或Videx®)、司他夫定(stavudine)(或Zerit®)、拉米夫定(lamivudine)(或3TC或Epivir®)、紮西他濱(zalcitabine)(或DDC或Hivid®)、阿巴卡韋丁二酸鹽(abacavir succinate)(或Ziagen®)、替諾福韋酯反丁烯二酸鹽(Tenofovir disoproxil fumarate salt)(或Viread®)、恩曲他濱(emtricitabine)(或FTC-Emtriva®)、Combivir®(含有-3TC加上AZT)、 Trizivir®(含有阿巴卡韋、拉米夫定及齊夫多定)、Epzicom®(含有阿巴卡韋及拉米夫定)、Truvada®(含有Viread®及Emtriva®)；非核苷逆轉錄酶抑制劑：奈韋拉平(nevirapine)(或Viramune®)、地拉夫定(delavirdine)(或Rescriptor®)及依法韋侖(efavirenz)(或Sustiva®)、Atripla®(Truvada®+Sustiva®)及依曲韋林(etravirine)，及肽模擬蛋白酶抑制劑或已獲准之調配物：沙奎那韋(saquinavir)、茚地那韋(indinavir)、利托那韋(ritonavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、洛匹那韋(lopinavir)、Kaletra®(洛匹那韋及利托那韋)、達蘆那韋(darunavir)、阿紮那韋(Reyataz)及替拉那韋(tipranavir)(Aptivus®)及考比西他(cobicistat)，及整合酶抑制劑，諸如拉替拉韋(raltegravir)(Isentress®)，及進入抑制劑，諸如恩夫韋地(enfuvirtide)(T-20)(Fuzeon®)及馬拉韋羅(maraviroc)(Selzentry®)。
此等藥物中之每一者若單獨使用，則僅能短暫地限制病毒複製。然而，當組合使用時，此等藥物對病毒血症及疾病進展具有深遠影響。實際上，最近已記錄AIDS患者之死亡率由於廣泛應用組合療法而顯著降低。然而，儘管此等結果令人印象深刻，但組合藥物療法最終可能對30%至50%患者無效。某些細胞類型內之藥物效能不足、不順應性、組織滲透受限制及藥物特異性限制(例如大部分核苷類似物在靜止細胞中不能被磷酸化)可說明敏感病毒未被完全抑制。此外，當存在次最佳藥物濃度時，HIV-1的高複製速率及快速轉換與突變之頻繁併入組合導致出現抗藥性變異體及治療失敗。因此，需要展現獨特抗性模式及有利藥物動力學以及安全概況的新穎抗HIV劑來提供更多治療選擇。改良型HIV融合抑制劑及HIV進入共受體拮抗劑為許多研究人員正在作進一步研究之新類的抗HIV劑之兩個實例。
HIV附著抑制劑為結合於HIV表面醣蛋白gp120且干擾表面蛋白gp120與宿主細胞受體CD4間相互作用的另一子類之抗病毒化合物。 因而，其在HIV生命週期之第一階段防止HIV附著於人類CD4 T細胞且阻斷HIV複製。已為了努力獲得具有最大效用及功效之化合物作為抗病毒劑而改良HIV附著抑制劑之性質。特定而言，US 7,354,924及US 7,745,625舉例說明了HIV附著抑制劑。
另一類用於治療HIV之新興化合物被稱為HIV成熟抑制劑。成熟為HIV複製或HIV生命週期中多達10個或10個以上步驟中的最後一個，其中HIV因gag蛋白中之若干由HIV蛋白酶介導之裂解事件最終導致衣殼(CA)蛋白釋放而變得具有感染性。成熟抑制劑防止HIV衣殼正確組裝及成熟，防止形成保護性外被，或防止自人類細胞中出現。相反，產生無感染性病毒，從而防止HIV感染之後續循環。
現已顯示樺木酸之某些衍生物展現作為HIV成熟抑制劑之有效抗HIV活性。舉例而言，US 7,365,221揭示單醯化樺木醇及二氫樺木醇衍生物及其作為抗HIV劑之用途。如US 7,365,221參考文獻中所論述，用某些經取代之醯基(諸如3',3'-二甲基戊二醯基及3',3'-二甲基丁二醯基)使樺木酸(1)發生酯化可產生活性得到增強之衍生物(Kashiwada,Y.等人，J.Med.Chem.39：1016-1017(1996))。作為有效抗HIV劑之醯化樺木酸及二氫樺木酸衍生物亦描述於美國專利第5,679,828號中。樺木醇之3碳上之羥基與丁二酸之酯化反應亦產生能夠抑制HIV-1活性的化合物(Pokrovskii,A.G.等人，Gos.Nauchnyi Tsentr Virusol.Biotekhnol."Vector",Koltsovo,Russia.Khimiya v Interesakh Ustoichivogo Razvitiya,9：485-491(2001))。
提及衍生自樺木酸之化合物治療HIV感染之用途的其他參考文獻包括US 2005/0239748及US 2008/0207573，以及WO2006/053255、WO2009/100532及WO2011/007230。
已在研發中之一種HIV成熟化合物已作為貝韋立馬(Bevirimat)或PA-457得到鑑定，其化學式為C36H56O6且IUPAC名為3β-(3-羧基-3-甲 基-丁醯氧基)羽扇-20(29)-烯-28-酸(3β-(3-carboxy-3-methyl-butanoyloxy)lup-20(29)-en-28-oic acid)。
本文亦參考Bristol-Myers Squibb之申請案USSN 13/151,706，標題為「MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」，2011年6月2日申請(US 2012-0142707)；及USSN 13/151,722，標題為「C-28 AMIDES OF MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」，2011年6月2日申請(US 2012-0142653)。亦參考申請案USSN 13/359,680，標題為「C-28 AMINES OF C-3 MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」，2012年1月27日申請。另外，參考申請案USSN 13/359,727，標題為「C-17 AND C-3 MODIFIED TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY」，2012年1月27日申請。
此項技術中現需要適用作HIV成熟抑制劑之新穎化合物以及含有此等化合物之新穎醫藥組合物。
本發明提供以下式I、II、III及IV之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽；其醫藥調配物；及其用於正遭受諸如HIV之病毒感染或易感染諸如HIV之病毒之患者的用途。式I至IV之化合物為有效抗病毒劑，尤其為HIV抑制劑。其適用於治療HIV及AIDS。
本發明之一個實施例係關於一種化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽，該化合物係選自以下之群： 式I化合物 式II化合物 式III化合物 式IV化合物 其中R1為異丙烯基或異丙基；J及E獨立地為-H或-CH3，且當存在雙鍵時，E不存在；X係選自以下之群：C4-8環烷基、C4-8環烯基、C4-9螺環烷基、C4-9螺環烯基、C4-8氧雜環烷基、C4-8二氧雜環烷基、C6-8氧雜環烯基、C6-8二氧雜環烯基、C6環二烯基、C6氧雜環二烯基、C6-9氧雜螺環烷基及C6-9氧雜螺環烯基環，其中X經A取代，其中A為選自以下之 群之至少一個成員：-H、-鹵基、-羥基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-Q、-經烷基取代之C1-6烷基-Q、-CN、-CF2Q、-NR8R9、-COOR2及-CONR2R2；X亦可選自以下之群： 其中Q係選自以下之群：芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、-OR2、-COOR3、-NR2R2、-SO2R7、-CONHSO2R3及-CONHSO2NR2R2；R2為-H、-C1-6烷基、-經烷基取代之C1-6烷基或-經芳基取代之C1-6烷基；Y係選自以下之群：-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3-6環烷基-COOR2、-C2-6烯基-COOR2、-C2-6炔基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-經烷基取代之C1-6烷基、-COOR2、CF2-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑及-CONHOH，其中n=1-6；W不存在，或為CH2或CO；R3為-C1-6烷基或-經烷基取代之C1-6烷基；R4係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(OR3)2-C3-6環烷基、-經取代之C1-6烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C1-6烷基-Q1、-C1-6烷基-C3-6環烷基-Q1、芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、-SO2NR2R2、 其限制條件為當W為CO時，R4或R5不可為COR6或COCOR6；其中Q1係選自雜芳基、經取代之雜芳基、鹵素、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11及-SO2R7之群；R5係選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-經C1-6烷基取代之烷基、-C1-6烷基-NR8R9、-COR10、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及-SO2NR2R2之群；其限制條件為，R4或R5中僅一者可選自-COR6、-COCOR6、-SO2R7及-SO2NR2R2之群；或若W不存在或為CH2，則R4及R5可與相鄰N一起形成 R6係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-經C1-6烷基取代之烷基、-C3-6環烷基、-經取代之C3-6環烷基-Q2、-C1-6烷基-Q2、-經C1-6烷基取代之烷基-Q2、-C3-6環烷基-Q2、芳基-Q2、-NR13R14及-OR15；其中Q2係選自芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3及-CONHSO2NR2R2之群；R7係選自-C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基、-C3-6環烷基、-CF3、芳基及雜芳基之群；R8及R9獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基、芳基、雜芳基、經取代之芳基、經取代之雜芳基、-C1-6烷基-Q2及-COOR3，且R8及R9亦可獨立地選自以下之群： 或R8及R9與相鄰N一起形成選自以下之群的環： 其限制條件為，R8或R9中僅一者可為-COOR3；R10及R11獨立地選自-H、-C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基及-C3-6環烷基之群，或R10及R11與相鄰N一起形成環，諸如： R12係選自以下之群：-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基、-C3-6環烷基、-COR7、-COONR22R23、-SOR7及-SONR24R25；R13及R14係獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-經取代之C1-6烷基、-C1-6烷基-Q3、-C1-6烷基-C3-6環烷基-Q3、經取代之C1-6烷基-Q3及 或R13及R14與相鄰N一起形成選自以下之群的環： Q3係選自雜芳基、經取代之雜芳基、-NR20R21、-CONR2R2、-COOR2、-OR2及-SO2R3之群；R15係選自以下之群：-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-經取代之C1-6烷基、-C1-6烷基-Q3、-C1-6烷基-C3-6環烷基-Q3及-經取代之C1-6烷基-Q3；R16係選自-H、-C1-6烷基、-NR2R2及-COOR3之群；R17係選自-H、-C1-6烷基、-COOR3及芳基之群；R18係選自-COOR2及-C1-6烷基-COOR2之群；R19係選自-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-Q4、-COR3、-COOR3之群，其中Q4係選自-NR2R2及-OR2之群；R20及R21獨立地選自-H、-C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基-OR2及-COR3之群，或R20及R21與相鄰N一起形成選自以下之群之環： 其限制條件為，R20或R21中僅一者可為-COR3；R22及R23係獨立地選自以下之群：H、-C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基及-C1-6環烷基，或R22及R23與相鄰N一起形成選自以下之群之環： R24及R25獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基、-C1-6烷基-Q5、-C1-6環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基，且Q5係選自鹵素及SO2R3之群。
在另一實施例中，提供一種治療感染病毒之哺乳動物的方法，尤其是其中該病毒為HIV，該方法包含向該哺乳動物投與抗病毒有效量之選自以上式I化合物、式II化合物、式III化合物及式IV化合物之群的化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。式I、II、III及/或IV之化合物視情況可與抗病毒有效量之另一種AIDS治療劑組合投與，另一種AIDS治療劑選自由以下組成之群：(a)AIDS抗病毒劑；(b)抗感染劑；(c)免疫調節劑；及(d)其他HIV進入抑制劑。
本發明之另一個實施例為一種醫藥組合物，其包含抗病毒有效量之選自式I化合物、式II化合物、式III化合物及式IV化合物之群的化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及稀釋劑；且視情況與抗病毒有效量之選自由以下組成之群的另一種AIDS治療劑組合：(a)AIDS抗病毒劑；(b)抗感染劑；(c)免疫調節劑；及(d)其他HIV進入抑制劑。
在本發明之另一個實施例中，本文提供一或多種製備式I、II、III及IV化合物之方法。
本文亦提供適用於製備本文中之式I、II、III及IV化合物之中間物化合物。
本發明係關於此等以及下文所述之其他重要目標。
由於本發明化合物可能具有不對稱中心且因此以非對映異構體與對映異構體之混合物形式存在，因此除其混合物以外，本發明亦包括式I化合物、式II化合物及式III化合物之個別非對映異構形式及對映異構形式。
定義
除非本申請案別處另外特定說明，否則一或多個以下術語可用於本文中且應具有以下含義：「H」係指氫，包括其同位素，諸如氘。
如本文及申請專利範圍中所使用之術語「C1-6烷基」(除非另有說明)意謂直鏈或分支鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基及其類似基團。
「C1-C4氟烷基」係指經F取代之C1-C4烷基，其中至少一個H原子經F原子取代，且各H原子可獨立地經F原子取代；「鹵素」係指氯、溴、碘或氟。
「芳基」或「Ar」基團係指具有完全共軛之π電子系統的全碳單環或稠環多環(亦即共用相鄰成對碳原子的環)基團。芳基之實例為(但不限於)苯基、萘基及蒽基。芳基可經取代或未經取代。在經取代時，取代基較佳為選自以下之一或多者：烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環氧基、硫羥基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂環氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、C-羧基、O-羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵甲基、脲基、胺基及-NRxRy，其中Rx及Ry獨立地選自由氫、烷基、環烷基、芳基、羰基、C-羧基、磺醯基、三鹵甲基及組合而成之5或6員雜脂族環組成之群。
如本文所使用，「雜芳基」係指環中具有一或多個選自由氮、氧及硫組成之群的原子且另外具有完全共軛之π電子系統的單環或稠環(亦即共用一對相鄰原子的環)基團。除非另有說明，否則雜芳基可連接於雜芳基內之碳或氮原子處。應注意，術語雜芳基意欲包括母雜芳基之N-氧化物(在此N-氧化物在化學上可行時，如此項技術中所知)。雜芳基之實例為(但不限於)呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡咯基、哌喃基、四氫哌喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基及四唑基。在經取代時，取代基較佳為選自以下之一或多者：烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環氧基、硫代烷氧基、硫羥基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂環氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、C-羧基、O-羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵甲基、脲基、胺基及-NRxRy，其中Rx及Ry係如上文所定義。
如本文所使用，「雜脂環」基團係指環中具有一或多個選自由氮、氧及硫組成之群之原子的單環或稠環基團。各環係選自提供穩定鍵排列之環且不意欲涵蓋不存在之系統。該等環亦可具有一或多個雙鍵。然而，該等環不具有完全共軛之π電子系統。雜脂環基之實例為(但不限於)氮雜環丁烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑啶基、3-吡咯啶-1-基、嗎啉基、硫代嗎啉基及四氫哌喃基。在經取代時，取代基較佳為選自以下之一或多者：烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環氧基、硫羥基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂環氧基、氰基、 鹵素、硝基、羰基、硫代羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、C-硫代醯胺基、N-醯胺基、C-羧基、O-羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵甲磺醯胺基、三鹵甲磺醯基、甲矽烷基、甲脒基、胍基、脲基、膦醯基、胺基及-NRxRy，其中Rx及Ry係如上文所定義。
「烷基」係指飽和脂族烴，包括直鏈及分支鏈基團。烷基較佳具有1至20個碳原子(每當本文陳述某一數值範圍(例如「1至20」)時，其意謂該基團(在此情況下為烷基)可含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，直至且包括20個碳原子)。其更佳為具有1至10個碳原子之中型烷基。其最佳為具有1至4個碳原子的低碳烷基。烷基可經取代或未經取代。在經取代時，取代基較佳為個別選自以下之一或多者：三鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環氧基、硫羥基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂環氧基、氰基、鹵基、硝基、羰基、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、C-硫代醯胺基、N-醯胺基、C-羧基、O-羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵甲磺醯胺基、三鹵甲磺醯基，及組合而成之5員或6員雜脂環。
「環烷基」係指其中一或多個環不具有完全共軛之π電子系統的全碳單環或稠環(亦即共用一對相鄰碳原子的環)基團。環烷基之實例為但不限於環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、環庚烷、環庚烯及金剛烷。環烷基可經取代或未經取代。在經取代時，取代基較佳為個別選自以下之一或多者：烷基、芳基、雜芳基、雜脂環基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環氧基、硫羥基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂環氧基、氰基、鹵基、硝基、羰基、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲 醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、C-硫代醯胺基、N-醯胺基、C-羧基、O-羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵甲磺醯胺基、三鹵甲磺醯基、矽烷基、甲脒基、胍基、脲基、膦醯基、胺基及-NRxRy，其中Rx及Ry如上文所定義。
「烯基」係指如本文所定義之烷基具有至少兩個碳原子及至少一個碳碳雙鍵。
「炔基」係指如本文所定義之烷基具有至少兩個碳原子及至少一個碳碳參鍵。
「羥基」係指-OH基團。
「烷氧基」係指-O-如本文所定義之烷基及-O-如本文所定義之環烷基。
「芳氧基」係指-O-如本文所定義之芳基及-O-如本文所定義之雜芳基。
「雜芳氧基」係指雜芳基-O-基團，其中雜芳基如本文所定義。
「雜脂環氧基」係指雜脂環-O-基團，其中雜脂環如本文所定義。
「硫羥基」係指-SH基團。
「硫代烷氧基」(thioalkoxy)係指-S-烷基及-S-環烷基，如本文所定義。
「硫代芳氧基」(thioaryloxy)係指-S-芳基及-S-雜芳基如本文所定義。
「硫代雜芳氧基」(thioheteroaryloxy)係指雜芳基-S-基團，其中雜芳基如本文所定義。
「硫代雜脂環氧基」(thioheteroalicycloxy)係指雜脂環-S-基團，其中雜脂環如本文所定義。
「羰基」係指-C(=O)-R"基團，其中R"係選自由氫、烷基、烯 基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜脂環基(經由環碳鍵結)組成之群，各自如本文所定義。
「醛」基係指其中R"為氫的羰基。
「硫羰基」係指-C(=S)-R"基團，其中R"如本文所定義。
「酮基」係指-CC(=O)C-基團，其中位於C=O任一側或兩側之碳可為烷基、環烷基、芳基或為雜芳基或雜脂環基之碳。
「三鹵甲烷羰基」係指Z3CC(=O)-基團，其中該Z為鹵素。
「C-羧基」係指-C(=O)O-R"基團，其中R"如本文所定義。
「O-羧基」係指R"C(-O)O-基團，其中R"如本文所定義。
「羧酸」基團係指C-羧基，其中R"為氫。
「三鹵甲基」係指-CZ3基團，其中Z為如本文所定義之鹵素基團。
「三鹵甲磺醯基」係指Z3CS(=O)2-基團，其中Z如上文所定義。
「三鹵甲磺醯胺基」係指Z3CS(=O)2NRx-基團，其中Z如上文所定義，且Rx為H或(C1-6)烷基。
「亞磺醯基」係指-S(=O)-R"基團，其中R"為(C1-6)烷基。
「磺醯基」係指-S(=O)2R"基團，其中R"為(C1-6)烷基。
「S-磺醯胺基」係指-S(=O)2NRXRY，其中RX及RY獨立地為H或(C1-6)烷基。
「N-磺醯胺基」係指R"S(=O)2NRX-基團，其中RX為H或(C1-6)烷基。
「O-胺甲醯基」係指-OC(=O)NRxRy基團，其中RX及RY獨立地為H或(C1-6)烷基。
「N-胺甲醯基」係指RxOC(=O)NRy基團，其中Rx及Ry獨立地為H或(C1-6)烷基。
「O-硫代胺甲醯基」係指-OC(=S)NRxRy基團，其中Rx及Ry獨立 地為H或(C1-6)烷基。
「N-硫代胺甲醯基」係指RxOC(=S)NRy-基團，其中Rx及Ry獨立地為H或(C1-6)烷基。
「胺基」係指-NH2基團。
「C-醯胺基」係指-C(=O)NRxRy基團，其中Rx及Ry獨立地為H或(C1-6)烷基。
「C-硫代醯胺基」係指-C(=S)NRxRy基團，其中Rx及Ry獨立地為H或(C1-6)烷基。
「N-醯胺基」係指RxC(=O)NRy-基團，其中Rx及Ry獨立地為H或(C1-6)烷基。
「脲基」係指-NRxC(=O)NRyRy2基團，其中Rx、Ry及Ry2獨立地為H或(C1-6)烷基。
「胍基」係指-RxNC(=N)NRyRy2基團，其中Rx、Ry及Ry2獨立地為H或(C1-6)烷基。
「甲脒基」係指RxRyNC(=N)-基團，其中Rx及Ry獨立地為H或(C1-6)烷基。
「氰基」係指-CN基團。
「矽烷基」係指-Si(R")3，其中R"為(C1-6)烷基或苯基。
「膦醯基」係指P(=O)(ORx)2，其中Rx為(C1-6)烷基。
「肼基」係指-NRxNRyRy2基團，其中Rx、Ry及Ry2獨立地為H或(C1-6)烷基。
「4員、5員或6員環環狀N-內醯胺」基團係指
「螺」基團為其中各環只是經由一個原子連接的雙環有機基 團。各環在性質上可能不同或相同。連接原子亦被稱為螺原子，最通常為四級碳(「螺碳」)。
「側氧基螺」或「氧雜螺」基團為雙環結構內含有氧的螺基團。「二側氧基螺」或「二氧雜螺」基團在雙環結構內具有兩個氧。
任何兩個相鄰R基團可組合而形成與最初帶有彼等R基團之環稠合的另一芳基、環烷基、雜芳基或雜環。
此項技術中已知雜芳基系統中之氮原子可「參與雜芳基環雙鍵」，且此係指包含5員環雜芳基之兩個互變異構結構中之雙鍵形式。此決定氮是否可經取代，如此項技術中之化學工作者所充分瞭解。本發明之揭示內容及申請專利範圍係基於已知的化學鍵合之一般原理。應瞭解，申請專利範圍不涵蓋基於文獻已知不穩定或不能存在的結構。
本文所揭示之化合物的醫藥學上可接受之鹽及前藥屬於本發明之範疇內。如本文及申請專利範圍中所使用之術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲包括無毒鹼加成鹽。適合鹽包括衍生自有機酸及無機酸之鹽，該等酸諸如有(但不限於)鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亞磺酸、檸檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸及其類似物。如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之鹽」亦意欲包括酸性基團(諸如羧酸根)與相對離子形成之鹽，諸如銨鹽、鹼金屬(尤其鈉或鉀)鹽、鹼土金屬(尤其鈣或鎂)鹽；及與諸如低碳烷基胺(甲胺、乙胺、環己胺及其類似物)之適合有機鹼形成之鹽；或與經取代之低碳烷基胺(例如經羥基取代之烷基胺，諸如二乙醇胺、三乙醇胺或參(羥甲基)胺基甲烷)形成之鹽；或與諸如哌啶或嗎啉之鹼形成之鹽。
如上所述，本發明化合物亦包括「前藥」。如本文所使用之術語「前藥」涵蓋術語「前藥酯」及術語「前藥醚」。
如上文所述，本發明係關於一種化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽，該化合物係選自以下之群：式I化合物 式II化合物 式III化合物 及式IV化合物 其中R1為異丙烯基或異丙基；J及E獨立地為-H或-CH3，且當存在雙鍵時，E不存在；X係選自以下之群：C4-8環烷基、C4-8環烯基、C4-9螺環烷基、C4-9螺環烯基、C4-8氧雜環烷基、C4-8二氧雜環烷基、C6-8氧雜環烯基、C6-8二氧雜環烯基、C6環二烯基、C6氧雜環二烯基、C6-9氧雜螺環烷基及C6-9氧雜螺環烯基環，其中X經A取代，其中A為選自以下之 群之至少一個成員：-H、-鹵基、-羥基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-Q、-經烷基取代之C1-6烷基-Q、-CN、-CF2Q、-NR8R9、-COOR2及-CONR2R2；X亦可選自以下之群： 其中Q係選自以下之群：芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、-OR2、-COOR3、-NR2R2、-SO2R7、-CONHSO2R3及-CONHSO2NR2R2；R2為-H、-C1-6烷基、-經烷基取代之C1-6烷基或-經芳基取代之C1-6烷基；Y係選自以下之群：-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3-6環烷基-COOR2、-C2-6烯基-COOR2、-C2-6炔基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-經烷基取代之C1-6烷基、-COOR2、CF2-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑及-CONHOH，其中n=1-6；W不存在，或為CH2或CO；R3為-C1-6烷基或-經烷基取代之C1-6烷基；R4係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(OR3)2-C3-6環烷基、-經取代之C1-6烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C1-6烷基-Q1、-C1-6烷基-C3-6環烷基-Q1、芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、-SO2NR2R2、 其限制條件為當W為CO時，R4或R5不可為COR6或COCOR6；其中Q1係選自雜芳基、經取代之雜芳基、鹵素、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11及-SO2R7之群；R5係選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-經C1-6烷基取代之烷基、-C1-6烷基-NR8R9、-COR10、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及-SO2NR2R2之群；其限制條件為，R4或R5中僅一者可選自-COR6、-COCOR6、-SO2R7及-SO2NR2R2之群；或若W不存在或為CH2，則R4及R5可與相鄰N一起形成 R6係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-經C1-6烷基取代之烷基、-C3-6環烷基、-經取代之C3-6環烷基-Q2、-C1-6烷基-Q2、-經C1-6烷基取代之烷基-Q2、-C3-6環烷基-Q2、芳基-Q2、-NR13R14及-OR15；其中Q2係選自芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3及-CONHSO2NR2R2之群；R7係選自-C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基、-C3-6環烷基、-CF3、芳基及雜芳基之群；R8及R9獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基、芳基、雜芳基、經取代之芳基、經取代之雜芳基、-C1-6烷基-Q2及-COOR3，且R8及R9亦可獨立地選自以下之群： 或R8及R9與相鄰N一起形成選自以下之群的環： 其限制條件為，R8或R9中僅一者可為-COOR3；R10及R11獨立地選自-H、-C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基及-C3-6環烷基之群，或R10及R11與相鄰N一起形成環，諸如： R12係選自以下之群：-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基、-C3-6環烷基、-COR7、-COONR22R23、-SOR7及-SONR24R25；R13及R14係獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-經取代之C1-6烷基、-C1-6烷基-Q3、-C1-6烷基-C3-6環烷基-Q3、經取代之C1-6烷基-Q3及 或R13及R14與相鄰N一起形成選自以下之群的環： Q3係選自雜芳基、經取代之雜芳基、-NR20R21、-CONR2R2、-COOR2、-OR2及-SO2R3之群；R15係選自以下之群：-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-經取代之C1-6烷基、-C1-6烷基-Q3、-C1-6烷基-C3-6環烷基-Q3及-經取代之C1-6烷基-Q3；R16係選自-H、-C1-6烷基、-NR2R2及-COOR3之群；R17係選自-H、-C1-6烷基、-COOR3及芳基之群；R18係選自-COOR2及-C1-6烷基-COOR2之群；R19係選自-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-Q4、-COR3、-COOR3之群，其中Q4係選自-NR2R2及-OR2之群；R20及R21獨立地選自-H、-C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基-OR2及-COR3之群，或R20及R21與相鄰N一起形成選自以下之群之環： 其限制條件為，R20或R21中僅一者可為-COR3；R22及R23係獨立地選自以下之群：H、-C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基及-C1-6環烷基，或R22及R23與相鄰N一起形成選自以下之群之環： R24及R25獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基、-C1-6烷基-Q5、-C1-6環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基，且Q5係選自鹵素及SO2R3之群。
甚至更佳之化合物包括其中R1為異丙烯基之化合物。
亦較佳為其中W不存在之化合物。
此外，較佳化合物包括由式I所涵蓋之彼等化合物。其中，X為C4-8環烯基、C4-9螺環烷基或C4-9螺環烯基之彼等化合物甚至更佳。
其中Y處於對位之式I化合物亦較佳。
A為至少一個選自-H、-OH、-鹵基、-C1-3烷基及-C1-3烷氧基之群的成員的式I化合物亦較佳，其中-鹵基係選自-Cl、-F及-Br之群，其中-F更佳。A為-H甚至更佳。
Y為-COOR2之式I化合物亦較佳，且Y為-COOH之式I化合物更佳。
較佳類別之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)包括以下結構：
較佳作為本發明之一部分的其他化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)包括以下：
根據上述所有各種實施例，本發明化合物可以含有熟習此項技術者可利用之醫藥學上可接受之無毒載劑、賦形劑及稀釋劑之劑量單位調配物的形式經口、非經腸(包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術)、藉由吸入噴霧或經直腸及以其他方式投藥。亦可包括一或多種佐劑。
因而，根據本發明，進一步提供一種用於治療病毒感染(諸如HIV感染及AIDS)之治療方法及醫藥組合物。治療包括向需要該治療之患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物含有抗病毒有效量之一或多種式I、式II及/或式III化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。如本文所使用，術語「抗病毒有效量」意謂組合物及 方法之各活性組分之總量足以顯示有意義之患者益處，亦即以抑制HIV感染為特徵之抑制、改善或治癒急性病狀。當應用於單獨投與之個別活性成分時，該術語係指單獨該成分。當應用於組合時，該術語係指無論是連續還是同時地以組合方式投與，產生治療效果之活性成分之組合量。如本文及申請專利範圍中所使用之術語「治療」意謂預防、改善或治癒與HIV感染相關之疾病。
本發明之醫藥組合物可呈以下形式：可經口投藥之懸浮液或錠劑；以及經鼻噴霧、無菌可注射製劑，例如呈無菌可注射水溶液或油質懸浮液或栓劑形式。醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑可用於醫藥組合物中，且其為醫藥製備技術中可利用者。
當以懸浮液形式經口投與時，此等組合物係根據醫藥調配技術中通常已知之技術製備且可含有用於賦予體積之微晶纖維素、懸浮劑海藻酸或或海藻酸鈉、增黏劑甲基纖維素，及此項技術中已知之甜味劑/調味劑。作為速釋型錠劑，此等組合物可含有微晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及乳糖及/或此項技術中已知的其他賦形劑、黏合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑。
可使用適合、無毒、非經腸可接受之稀釋劑或溶劑(諸如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)或等張氯化鈉溶液)或適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑(諸如無菌無刺激性不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯，及脂肪酸，包括油酸)，根據已知技術來調配可注射溶液或懸浮液。
本文所述之化合物可以每公斤體重約1至100毫克之劑量範圍以分次給藥形式經口投與人類，通常為期較長時段，諸如數天、數週、數月或甚至數年。一個較佳劑量範圍為每公斤體重約1至10毫克，經口分次給藥。另一較佳劑量範圍為每公斤體重約1至20毫克，分次給藥。然而，應瞭解，用於任何特定患者之特定劑量及給藥頻率均可改 變，且將視多種因素而定，包括所用特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用時長、年齡、體重、一般健康情況、性別、飲食、投藥模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病狀之嚴重程度及經歷治療之主體。
本文亦涵蓋本文所示之式I、II、III及/或IV之化合物與適用於治療AIDS之一或多種其他藥劑的組合。舉例而言，不論在暴露前及/或暴露後之時段，本發明化合物均可有效地與有效量之AIDS抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染劑或疫苗(諸如以下非限制性表格中之彼等物)組合投藥：
抗病毒劑
抗感染劑
另外，本文所述之本發明化合物可與HIV進入抑制劑組合使用。此等HIV進入抑制劑之實例論述於以下文獻中：DRUGS OF THE FUTURE 1999,24(12)，第1355-1362頁；CELL，第9卷，第243-246頁，1999年10月29日；及DRUG DISCOVERY TODAY，第5卷，第5期，2000年5月，第183-194頁；及Inhibitors of the entry of HIV into host cells.Meanwell,Nicholas A.；Kadow,John F.,Current Opinion in Drug Discovery & Development(2003),6(4),451-461。特定而言，該等化合 物可與附著抑制劑、融合抑制劑及針對CCR5或CXCR4共受體的趨化因子受體拮抗劑組合使用。HIV附著抑制劑亦闡述於US 7,354,924及US 7,745,625中。
應瞭解，本申請案之化合物與AIDS抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染劑、HIV進入抑制劑或疫苗之組合的範疇不限於上表中之清單，而是原則上包括與適用於治療AIDS之任何醫藥組合物之任何組合。
較佳組合為用本發明化合物及HIV蛋白酶抑制劑及/或非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑同時或交替治療。組合中視情況存在之第四組分為核苷HIV逆轉錄酶抑制劑，諸如AZT、3TC、ddC或ddI。較佳HIV蛋白酶抑制劑為Reyataz®(活性成分阿紮那韋)。通常投與300至600 mg之劑量，每天一次。此可與低劑量利托那韋(50至500 mg)一起共同投與。另一較佳HIV蛋白酶抑制劑為Kaletra®。另一有用的HIV蛋白酶抑制劑為茚地那韋，其為N-(22(R)-羥基-1-(S)-茚滿基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N'-((第三丁基甲醯胺基)-哌嗪基))-戊烷醯胺乙醇化物硫酸鹽，且根據U.S.5,413,999合成。茚地那韋通常以800 800 mg之劑量、每天三次投與。其他較佳蛋白酶抑制劑為奈非那韋及利托那韋。另一較佳HIV蛋白酶抑制劑為沙奎那韋，其係以600或1200 mg之劑量、每天三次投與。較佳之非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑包括依法韋侖。此等組合可能對限制HIV傳播及感染程度具有出乎意料之作用。較佳組合包括含有以下之組合：(1)茚地那韋與依法韋侖，及視情況選用之AZT及/或3TC及/或ddI及/或ddC；(2)茚地那韋，及AZT及/或ddI及/或ddC及/或3TC中之任一者，尤其為茚地那韋及AZT及3TC；(3)司他夫定及3TC及/或齊多夫定；(4)替諾福韋酯反丁烯二酸鹽及恩曲他濱。
在該等組合中，本發明化合物及其他活性劑可獨立投與或結合投與。此外，投與一種要素可在投與其他藥劑之前、同時或之後進 行。
一般化學方法(合成方法)
本發明包含式I、II、III及IV之化合物、其醫藥調配物及其用於罹患或易遭HIV感染之患者的用途。式I、II、III及IV之化合物亦包括其醫藥學上可接受之鹽。構建式I、II、III及IV之化合物及適用於其合成之中間物的一般程序描述於以下流程(在縮寫之後)中。
縮寫
在本發明之描述及實例中可使用一或多個以下縮寫，其中大部分為熟習此項技術者所熟知的習知縮寫：Bz2O=苯甲酸酐
TBTU=四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲
HATU=2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸甲銨
DCE=二氯乙烷
DCM=二氯甲烷
CDI=羰基二咪唑
prep.HPLC=製備型高效液相層析法
rt=室溫
DIPEA=二異丙基乙胺
DMAP=4-二甲基胺基吡啶
DMSO=二甲亞碸
THF=四氫呋喃
KHMDS=雙(三甲基矽烷基)胺化鉀； min=分鐘
h=小時
sat.=飽和
TEA=三乙胺
EtOAc=乙酸乙酯
TFA=三氟乙酸
PCC=氯鉻酸吡錠
TLC=薄層層析法
Tf2NPh=(三氟甲磺醯基)甲烷磺醯胺
二噁烷=1,4-二噁烷
PG=保護基
atm=大氣壓
mol=莫耳
mmol=毫莫耳
mg=毫克
μg=微克
μl=毫升
μm=微米
mm=毫米
HOAc=乙酸
MeOH=甲醇
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
TBAF=氟化四丁基銨
TBDMSCl=第三丁基二甲基矽烷氯
RBF=圓底燒瓶
DI=去離子化
術語「C-3」及「C-28」係指三萜核心之某些位置，如根據IUPAC規則加以編號(下文關於例示性三萜：樺木醇來圖示位置)：
當在方法之流程及一般描述中提及化合物系列時，維持相同編號。
製備式I、II、III及IV之化合物之一般化學流程：製備式I、II、III及IV之化合物之一般化學流程：式I化合物可由市售(Aldrich、其他)樺木酸依據以下流程中所述之化學方法來製備。其後描述式II、III及IV之化合物。
一般反應流程如下所闡述：
式I化合物可由樺木酸如流程1中所述來製備。樺木酸在C-3羥基無保護基下可完成柯蒂斯重排(Curtis rearrangement)，得到C-17異氰酸酯，經酸水解後即可得到C-17胺。接著，用胺保護基(亦即F-moc、Boc)選擇性地保護C-17胺，接著在標準條件(亦即PCC，戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin reagent)等)下將C-3羥基氧化成酮。使酮轉化成其三氟甲磺酸酯可藉由熟習此項技術者已知之方法完成。接著脫除胺基中之保護基，產生C-17上未經取代之胺。經由三氟甲磺酸酯與相應酸之 如上文所述之鈴木偶合來安裝C-3部分。或者，可使三氟甲磺酸酯與相應酸進行偶合，隨後脫除C-17胺之保護基。一旦脫除保護基，則C-17胺基可藉由熟習此項技術者已知之方法(諸如烷化、還原性胺化、醯化等)進一步衍生化。此等方法中有若干者描述於以下流程(流程2至7)中。在一些情況下，需要對可經保護基官能化之任何官能基去除遮蔽的額外步驟(亦即當Y為COOH時，總是以相應酯COOR之形式遮蔽直至此最後步驟)。
C-17一級胺可使用熟習此項技術者已知的標準方法進一步修飾。一些實例顯示於以下流程中。
C-17醯胺可藉由羧酸與C-17一級胺在適當偶合試劑(諸如HATU、DCC及熟習此項技術者已知的其他偶合試劑)存在下，在鹼(諸如許尼希氏鹼(Hunig's base)、TEA等)存在下，在適當溶劑(DCM、THF、DMF等)中反應來製備。羧酸酯水解而得到苯甲酸。或者，一些醯胺可藉由用相應羧酸氯化物試劑代替酸來處理C-17一級胺而製備。類似地，磺胺及磺醯胺可由C-17一級胺，藉由使用磺醯氯作為磺醯化劑來製備。
C-17脲可由相應胺甲醯氯或異氰酸酯在鹼(諸如許尼希氏鹼、TEA等)存在下，在適當溶劑(DCM、THF、DMF等)中反應來製備。C-17胺基甲酸酯可以類似方式，使用氯甲酸酯代替胺甲醯氯來製備。
可在還原胺化條件(例如NaBH(OAc)3)下，在AcOH/NaOAc或Ti(OPr)4存在下，在溶劑(諸如THF、1,4-二噁烷、DCE或DCM)中用醛處理C-17一級胺，得到C-17二級胺。
一些C-17胺可由C-17一級胺在鹼存在下經烷基化劑(R-LG)(其中LG為離去基，諸如(但不限於)Br、Cl、I、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)烷基化來製備。在一些情況下可能需要加熱。羧酸酯水解得到苯甲酸產物。
在一些情況下，亦可藉由延長反應時間且加熱反應混合物來形成二烷基化產物。
或者，一些C-17胺可藉由1,4加成至邁克爾受體(Michael acceptors)來製備。
取代基R、R'及R"可含有能藉由熟習此項技術者已知之方法進一步修飾的官能基(亦即COOH、COOR、OH、NHR)。視官能基性質而定，修飾可在最後脫除羧酸保護基之前或之後進行。
或者，可使用上述一些方法或熟習此項技術者已知的其他標準方法進一步修飾(亦即烷基化、醯化、磺醯化等)C-17二級胺。
式II化合物可使用上文關於式I化合物所述之化學方法製備，其中一個額外步驟由如流程8中所示使雙鍵飽和組成。
或者，可控制烯烴氫化以保持A-環不飽和度，如流程9中所示。
式III化合物可用與上文關於式I及式II化合物所述相同的方式，使用齊墩果酸或熊果酸代替樺木酸作為起始物質來製備。
式IV化合物可由樺木醇或樺木酸製備，如以下流程中所述：
實例
以下實例說明式I、II、III及IV之化合物之典型合成，如上文概述。此等實例僅具說明性且不意欲以任何方式限制本發明。試劑及起始物質容易為一般技術者所獲得。
化學方法
所選實例之典型程序及表徵：除非另外說明，否則直接使用如自商業來源所獲得之溶劑及試劑，且反應係在氮氣氛圍下進行。急驟層析係在矽膠60(0.040至0.063粒徑；EM Science供應)上進行。1H NMR譜記錄於Bruker DRX-500f 500 MHz(或Bruker AV 400 MHz、Bruker DPX-300B或Varian Gemini 300，300 MHz，如所述)上。化學位移係以相對於δTMS=0之δ標度報導(ppm)。對以下溶劑中之殘餘質子使用以下內標：CDCl3(δH 7.26),CD3OD(δH 3.30)，乙酸-d4(乙酸d 4 )(δH 11.6,2.07),DMSO混合物或DMSO-D6_CDCl3(δH 2.50及8.25)(比率75%：25%)，及DMSO-D6(δH 2.50)。採用標準首字母縮寫描述多重性模式：s(單峰)、br.s(寬單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、b(寬)、app(明顯)。偶合常數(J)以赫茲表示。所有液相層析(LC)資料記錄於使用SPD-10AV UV-Vis偵測器的Shimadzu LC-10AS液相層析儀上，質譜(MS)資料係對LC使用Micromass Platform以電噴霧模式測定。
LC/MS方法：
方法1
起始% B=0，最終% B=100，經2分鐘梯度，在100% B下保持
流速=1 mL/min
波長=220 nm
溶劑A=90%水，10%乙腈，0.1% TFA
溶劑B=10%水，90%乙腈，0.1% TFA
管柱=Phenomenex Luna C18,3 μm,2.0×30 mm
方法2
起始% B=0，最終% B=100，經2分鐘梯度，在100% B下保持
流速=1 mL/Min
波長=220 nm
溶劑A=90%水，10%甲醇/0.1% TFA
溶劑B=10%水，90%甲醇/0.1% TFA
管柱=Phenomenex Luna C18,3 μm,2.0×30 mm
方法3
起始% B=0，最終% B=100，經2分鐘梯度，在100% B下保持
流速=1 mL/Min
波長=220 nm
溶劑A=95%水，5%甲醇/10 Mm乙酸銨
溶劑B=5%水，95%甲醇/10 Mm乙酸銨
管柱=Phenomenex Luna C18,3 μm,2.0×30 mm
方法4
起始% B=30，最終% B=100，梯度時間=2 min
流速=0.8 mL/min
波長=220
溶劑A=10% MeOH-90% H2O(0.1% TFA)
溶劑B=90% MeOH-10% H2O(0.1% TFA)
管柱=Xbridge Phenyl 2.1×50 mm 2.5 μm
方法5
起始% B=30，最終% B=100，梯度時間=2 min
流速=1 mL/min
波長=220
溶劑A=5% MeOH-95% H2O-10 mM NH4OAc
溶劑B=95% MeOH-5% H2O-10 mM NH4OAc
管柱=Phenomenex LUNA C18 2.0×30 mm 3 μm
方法6
起始% B=0，最終% B=100，梯度時間=4 min
流速=0.8 mL/min
波長=220
溶劑對=MeOH：H2O：(0.1% TFA)
溶劑A=10% MeOH-90% H2O(0.1% TFA)
溶劑B=90% MeOH-10% H2O(0.1% TFA)
管柱=Xbridge Phenyl 2.1×50 mm 2.5 μm
方法7
起始% B=10，最終% B=100，梯度時間=3 min
流速=0.8 mL/min
波長=220
溶劑A=5% MeOH-95% H2O-10 mM NH4OAc
溶劑B=95% MeOH-5% H2O-10 mM NH4OAc
管柱=Phenomenex LUNA C18 2.0×50 mm 3 μm
方法8
起始% B=20，最終% B=100，梯度時間=2 min
流速=0.8 mL/min
波長=220
溶劑A=10% MeOH-90% H2O(0.1% TFA)
溶劑B=90% MeOH-10% H2O(0.1% TFA)
管柱=Xbridge Phenyl 2.1×50 mm 2.5 μm
方法9
起始% B=50，最終% B=100，梯度時間=6 min
流速=0.8 mL/min
波長=220
溶劑A=10% MeOH-90% H2O(0.1% TFA)
溶劑B=90% MeOH-10% H2O(0.1% TFA)
管柱=PHENOMENEX-LUNA 2.0×50 mm 3 μm
方法10
起始% B=30，最終% B=100，梯度時間=3 min
流速=0.8 mL/min
波長=220
溶劑A=10% MeOH-90% H2O(0.1% TFA)
溶劑B=90% MeOH-10% H2O(0.1% TFA)
管柱=PHENOMENEX-C18 2.0×50 mm 3 μm
方法11
起始% B=0，最終% B=100，梯度時間=4 min
流速=0.8 mL/min
波長=220
溶劑A=10% MeOH-90% H2O(0.1% TFA)
溶劑B=90% MeOH-10% H2O(0.1% TFA)
管柱=PHENOMENEX-C18 2.0×50 mm 3 μm
方法12
起始% B=40，最終% B=100，梯度時間=4 min
流速=0.8 mL/min
波長=220
溶劑A=10% MeOH-90% H2O(0.1% TFA)
溶劑B=90% MeOH-10% H2O(0.1% TFA)
管柱=PHENOMENEX-C18 2.0×50 mm 3 μm
方法13
起始% B=50，最終% B=100，梯度時間=4 min
流速=0.8 mL/min
波長=220
溶劑A=10% MeOH-90% H2O(0.1% TFA)
溶劑B=90% MeOH-10% H2O(0.1% TFA)
管柱=PHENOMENEX-C18 2.0×50 mm 3 μm
方法14
起始% B=75，最終% B=100，梯度時間=2 min
流速=1.0 mL/min
波長=220
溶劑A=10% MeOH-90% H2O(0.1% TFA)
溶劑B=90% MeOH-10% H2O(0.1% TFA)
管柱=PHENOMENEX-C18 2.0×30 mm 3 μm
方法15
起始% B=50，最終% B=90，梯度時間=4 min
流速=0.8 mL/min
波長=220
溶劑A=10% MeOH-90% H2O(0.1% TFA)
溶劑B=90% MeOH-10% H2O(0.1% TFA)
管柱=PHENOMENEX-C18 2.0×50 mm 3 μm
方法16
起始% B=50，最終% B=100，梯度時間=3 min
流速=0.8 mL/min
波長=220
溶劑A=10% MeOH-90% H2O(0.1% TFA)
溶劑B=90% MeOH-10% H2O(0.1% TFA)
管柱=PHENOMENEX-C18 2.0×50 mm 3 μm
方法17
起始% B=25，最終% B=100，梯度時間=2 min
流速=1.0 mL/min
波長=220
溶劑A=10% MeOH-90% H2O(0.1% TFA)
溶劑B=90% MeOH-10% H2O(0.1% TFA)
管柱=PHENOMENEX-C18 2.0×30 mm 3 μm
方法18
起始% B=50，最終% B=100，梯度時間=4 min
流速=0.8 mL/min
波長=220
溶劑A=10% MeOH-90% H2O(0.1% TFA)
溶劑B=90% MeOH-10% H2O(0.1% TFA)
管柱=PHENOMENEX-C18 2.0×30 mm 3 μm
方法19
起始% B=50，最終% B=100，梯度時間=4 min
流速=0.8 mL/min
波長=220
溶劑A=10% MeOH-90% H2O(0.1% TFA)
溶劑B=90% MeOH-10% H2O(0.1% TFA)
管柱=PHENOMENEX-C18 2.0×50 mm 3 μm
方法20
起始% B=0，最終% B=80，梯度時間=4 min
流速=0.8 mL/min
波長=220
溶劑A=10% MeOH-90% H2O(0.1% TFA)
溶劑B=90% MeOH-10% H2O(0.1% TFA)
管柱=PHENOMENEX-C18 2.0×50 mm 3 μm
方法21
起始% B=0，最終% B=100，梯度時間=3 min
流速=0.8 mL/min
波長=220
溶劑A=10% MeOH-90% H2O(0.1% TFA)
溶劑B=90% MeOH-10% H2O(0.1% TFA)
管柱=PHENOMENEX-C18 2.0×50 mm 3 μm
製備型HPLC
方法1
起始% B=25，最終% B=100，經10分鐘梯度，在100% B下保持
流速=25 mL/min
溶劑A=10% ACN-90% H2O-0.1% TFA
溶劑B=90% ACN-10% H2O-0.1% TFA
管柱=X-bridge Phenyl 19×100 mm 5 μm
方法2
起始% B=25，最終% B=100，經12分鐘梯度，在100% B下保持
流速=25 mL/min
溶劑A=10% ACN-90% H2O-0.1% TFA
溶劑B=90% ACN-10% H2O-0.1% TFA
管柱=X-bridge Phenyl 19×100 mm 5 μm
方法3
起始% B=30，最終% B=100，經12分鐘梯度，在100% B下保持
流速=25 mL/min
溶劑A=10% ACN-90% H2O-0.1% TFA
溶劑B=90% ACN-10% H2O-0.1% TFA
管柱=X-bridge Phenyl 19×100 mm 5 μm
方法4
起始% B=15，最終% B=100，經20分鐘梯度，在100% B下保持
流速=40 mL/min
溶劑A=10% ACN-90% H2O-0.1% TFA
溶劑B=90% ACN-10% H2O-0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire 30×100 mm 5 μm
方法5
起始% B=15，最終% B=100，經15分鐘梯度，在100% B下保持
流速=40 mL/min
溶劑A=10% ACN-90% H2O-0.1% TFA
溶劑B=90% ACN-10% H2O-0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire 30×100 mm 5 μm
方法6
起始% B=20，最終% B=80，經20分鐘梯度
流速=40 mL/min
溶劑A=10% ACN-90% H2O-0.1% TFA
溶劑B=90% ACN-10% H2O-0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire 30×100 mm 5 μm
方法7
起始% B=20，最終% B=75，經25分鐘梯度
流速=40 mL/min
溶劑A=10% ACN-90% H2O-0.1% TFA
溶劑B=90% ACN-10% H2O-0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire 30×100 mm 5 μm
方法8
起始% B=25，最終% B=90，經15分鐘梯度
流速=40 mL/min
溶劑A=10% ACN-90% H2O-0.1% TFA
溶劑B=90% ACN-10% H2O-0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire 30×100 mm 5μm
方法9
起始% B=25，最終% B=80，經20分鐘梯度
流速=40 mL/min
溶劑A=10% ACN-90% H2O-0.1% TFA
溶劑B=90% ACN-10% H2O-0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire 30×100 mm 5μm
方法10
起始% B=20，最終% B=100，經15分鐘梯度
流速=40 mL/min
溶劑A=10% ACN-90% H2O-0.1% TFA
溶劑B=90% ACN-10% H2O-0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire 30×100 mm 5 μm
方法11
起始% B=10，最終% B=85，經12分鐘梯度
流速=40 mL/min
溶劑A=10% ACN-90% H2O-0.1% TFA
溶劑B=90% ACN-10% H2O-0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire 30×100 mm 5μm
方法12
起始% B=40，最終% B=100，經12分鐘梯度，在100% B下保持
流速=25 mL/min
溶劑A=5% MeOH-95% H2O-10 mM乙酸銨
溶劑B=95% MeOH-5% H2O-10 mM乙酸銨
管柱=X-bridge Phenyl 19×100 mm 5 μm
方法13
起始% B=10，最終% B=100，梯度時間=10 min
流速=25 mL/min
波長=220
溶劑A=5% MeCN-95% H2O-10 mM NH4OAc
溶劑B=95% MeCN-5% H2O-10 mM NH4OAc
管柱=Xbridge OBD Prep Shield RP-18 19×100 mm 5 μm
方法14
起始% B=10，最終% B=100，梯度時間=10 min
流速=25 mL/min
波長=220
溶劑A=5% MeCN-95% H2O-10 mM NH4OAc
溶劑B=95% MeCN-5% H2O-10 mM NH4OAc
管柱=Xbridge Prep C18 19×100 mm 5 μm
方法15
起始% B=10，最終% B=100，梯度時間=10 min
流速=40 mL/min
波長=220
溶劑A=10% MeCN-90% H2O(0.1% TFA)
溶劑B=90% MeCN-10% H2O(0.1% TFA)
管柱=WATERS-Sunfire 30×100 mm S5
方法16
起始% B=10，最終% B=90，梯度時間=15 min
流速=40 mL/min
波長=220
溶劑A=10% MeCN-90% H2O(0.1% TFA)
溶劑B=90% MeCN-10% H2O(0.1% TFA)
管柱=Waters-Sunfire 30×100 mm S5
對掌性SFC方法1
管柱：ChiralCel OJ-H,30×250 mm,5 μm
移動相：10% EtOH(加上15 mM NH3)/90% CO2
壓力：120巴
溫度：35℃
流速：70 mL/min
UV：205 nm
注射：每隔6.5'時間注加0.5 mL(約10 mg/mL，在CH3Cl：EtOH中(9：1))
溶離份收集：峰1：14.25'-15.50'
峰2：15.70'-17.80'
對掌性SFC方法2
管柱：ChiralCel OJ-H,30×250 mm,5 μm
移動相：30% MeOH/70% CO2
壓力：100巴
溫度：35℃
流速：70 mL/min
UV：210 nm
注射：0.4 mL(約500 mg/mL，MeOH)，間隔時間7.70'
溶離份收集：峰1：4.45'-5.65'
峰2：5.90'-9.40'
關鍵中間物1係藉由以下方法製備：
方法1：中間物1
製備三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基酯
步驟1：製備(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-異氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a] -9-醇
向樺木酸(10 g，21.90 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(9.16 mL，65.7 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(7.08 mL，32.8 mmol)。加熱混合物至回流。加熱後，所有固體均溶解。加熱混合物26小時之後，冷卻混合物至室溫且在減壓下濃縮。殘餘物用100 mL水稀釋且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。合併之有機層用硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除乾燥劑且在減壓下濃縮濾液。使用0-15% EtOAc/己烷梯度及Thomson 240 g矽膠管柱，藉由急驟層析純化殘餘物。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮。濃縮純度較低之第二批產物，且使用Thomson 240 g管柱及相同梯度再純化。將含有預期產物之溶離份與第一批產物合併，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.76 g，17.10 mmol，78%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=4.75(s,1H),4.67-4.62(m,1H),3.20(dt,J=11.3,5.6 Hz,1H),2.55(td,J=10.9,5.9 Hz,1H),2.17-2.03(m,1H),1.92-1.76(m,4H),1.69(s,3H),1.06(s,3H),0.98(s,3H),0.95(s,3H),0.85(s,3H),0.78(s,3H),1.74-0.66(m,20H)。
步驟2：製備(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a] -9-醇鹽酸鹽
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-異氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a]-9-醇(7.76 g，17.10 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液中添加HCl(37%)(21.07 mL，257 mmol)。混合物加熱至60℃維持15小時，接著冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷及甲醇中且再濃縮兩次，得到灰白色泡沫狀之(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3 a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a]-9-醇鹽酸鹽(7.75 g，16.70 mmol，98%產率)。粗產物不經純化即用於下一步驟。
步驟3：製備(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羥基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-3-基)二十氫-1H-環戊并[a] -3a-基)胺基甲酸第三丁酯
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a]-9-醇鹽酸鹽(7.75 g，16.7 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液中添加水(25 mL)、碳酸氫鈉(4.21 g，50.2 mmol)及Boc酸酐(5.82 mL，25.08 mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時，接著混合物用100 mL水稀釋且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾 燥，過濾且在減壓下濃縮，得到灰白色泡沫狀之((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羥基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a]-3a-基)胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=4.74(d,J=1.6 Hz,1H),4.64-4.62(m,1H),4.34(br.s.,1H),3.24-3.18(m,1H),2.63-2.35(m,3H),2.06-1.93(m,1H),1.71(s,3H),1.46(s,9H),1.04(s,3H),0.99(s,3H),0.98(s,3H),0.86(s,3H),0.79(s,3H),1.77-0.68(m,22H)。
步驟4：製備(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-3-基)二十氫-1H-環戊并[a] -3a-基)胺基甲酸第三丁酯
向所得((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羥基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a]-3a-基)胺基甲酸第三丁酯於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加氯鉻酸吡錠(4.69 g，21.74 mmol)。混合物在室溫下攪拌5小時，接著再添加1.0 g PCC且混合物在室溫下攪拌1小時。混合物經由矽膠與矽藻土之柱塞過濾，且用25%乙酸乙酯/己烷溶液洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈淡黃色泡沫狀之((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a]-3a-基)胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=4.74(d,J=1.7 Hz,1H),4.63(t,J=1.7 Hz,1H),4.34(br.s.,1H),2.65-2.34(m,5H),2.05-1.88(m,2H),1.71(s,3H),1.47(s,9H),1.10(s,3H),1.08 (s,3H),1.05(s,3H),0.99(s,3H),0.96(s,3H),1.76-0.93(m,18H)。
步驟5：製備三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((第三丁氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基酯
將所得((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基-1-丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a]-3a-基)胺基甲酸第三丁酯於THF(100 mL)中之溶液冷卻至-78℃。向溶液中添加KHMDS(0.91 M，於THF中)(40.4 mL，36.8 mmol)。在-78℃下攪拌混合物20分鐘，接著經由套管添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺醯基甲磺醯胺(7.47 g，20.90 mmol)於THF(100 mL)中之溶液。混合物在-78℃下攪拌5小時，接著用100 mL水淬滅且用乙酸乙酯(3×75 mL)萃取。合併之有機層用硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除乾燥劑且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於少量DCM及甲醇中，且藉由過濾移除所形成之黃色固體。再次濃縮濾液且用甲醇處理，且藉由過濾再次移除所形成之固體。濃縮濾液且使其吸附於矽膠，接著藉由急驟層析法使用0至50%乙酸乙酯/己烷梯度及Thomson 240 g矽膠管柱加以純化。合併含有已脫除保護基之產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到產物混合物。使用0-10% EtOAc/己烷梯度及240 g Thomson矽膠管柱，藉由急驟層析再純化此混合物。合併含有預期產物之溶離 份且在減壓下濃縮，得到三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((第三丁氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯(1.31 g，1.99 mmol，經三個步驟之產率為11.9%)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=5.57(dd,J=6.7,1.8 Hz,1H),4.73(s,1H),4.62(s,1H),4.32(br.s.,1H),2.64-2.31(m,3H),2.16(dd,J=17.0,6.8 Hz,1H),2.04-1.94(m,1H),1.70(s,3H),1.45(s,9H),1.13(s,3H),1.06(s,3H),1.03(s,3H),0.97(s,3H),0.93(s,3H),1.82-0.86(m,18H)。
步驟6：製備三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基酯
向三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((第三丁氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯(0.2 g，0.304 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL，6.49 mmol)。混合物在室溫下攪拌1.5小時，接著在減壓下濃縮。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。合併之有機層用硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除乾燥 劑。濃縮濾液且吸附至矽膠且使用12-100%乙酸乙酯/己烷梯度及12 g Thomson矽膠管柱加以純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈灰白色固體狀之三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯(0.109 g，0.195 mmol，64.3%產率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=5.57(dd,J=6.8,1.9 Hz,1H),4.73(d,J=1.6 Hz,1H),4.63-4.60(m,1H),2.54(td,J=10.9,5.3 Hz,1H),2.17(dd,J=17.1,6.9 Hz,1H),2.08-1.99(m,1H),1.70(s,3H),1.13(s,3H),1.08(s,3H),1.03(s,3H),0.97(s,3H),0.93(s,3H),1.82-0.91(m,20H)。
方法2：中間物1
製備三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基酯
步驟1：製備(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a] -9-甲醛
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(羥甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a]-9-醇(20 g，45.2 mmol)於乙腈(200 ml)及DCM(300 ml)中之懸浮液中添加4埃(angstrom)分子篩(5 g)且混合物在室溫下攪拌10分鐘。接著向混合物中添加NMO(15.88 g，136 mmol)及TPAP(0.794 g，2.259 mmol)。深 綠色混合物在氮氣下攪拌隔夜。再添加NMO(2.0 g)及TPAP(0.08 g)且混合物在室溫下攪拌7小時。混合物經由矽膠與矽藻土之墊過濾，依序用二氯甲烷、25% EtOAc/己烷洗滌。濾液在減壓下濃縮且使用Thomson 240 g矽膠管柱及15-20%乙酸乙酯/己烷梯度純化。分離出呈白色泡沫狀之標題產物(17.6 g，40.1 mmol，89%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=9.68(d,J=1.5 Hz,1H),4.77(d,J=2.0 Hz,1H),4.66-4.63(m,1H),2.89(td,J=11.2,5.8 Hz,1H),2.56-2.36(m,2H),2.16-2.03(m,2H),1.97-1.84(m,2H),1.71(s,3H),1.08(s,3H),1.03(s,3H),1.00(s,3H),0.97(s,3H),0.94(s,3H),1.83-0.87(m,18H)。
步驟2：製備(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a] -9-甲酸
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a]-3a-甲醛(17.6 g，36.1 mmol)於t-BuOH(100 ml)中之溶液中添加2-甲基-2-丁烯(40 ml，476 mmol)。經1.25小時逐滴添加亞氯酸鈉(15 g，133 mmol)及一水合磷酸二氫鈉(25 g，181 mmol)於水(200 mL)中之溶液且混合物在室溫下再攪拌45分鐘。混合物用飽和氯化銨水溶液(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×125 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除乾燥劑且在減壓下濃縮濾液。使用300g Thomson矽膠管柱及10-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化殘餘物。合併含有預期產物 之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀之((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a]-3a-甲酸(16.4 g，36.1 mmol，100%)。LCMS：m/e 453.2(M-H)-,2.61 min(方法3)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=10.02(br.s.,1H),4.75(d,J=1.8 Hz,1H),4.64-4.61(m,1H),3.02(td,J=10.8,4.8 Hz,1H),2.55-2.36(m,3H),2.33-2.19(m,2H),2.08-1.86(m,4H),1.70(s,3H),1.08(s,3H),1.02(s,3H),1.00(s,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H),1.82-0.90(m,15H)。
步驟3：製備(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-異氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a] -9(5bH)-酮
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a]-9-甲酸(16.41 g，36.1 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)中之溶液中添加三乙胺(15.09 mL，108 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(11.67 mL，54.2 mmol)。混合物加熱至回流維持18.5小時，接著冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物分成兩部分且使用0-15%乙酸乙酯/己烷梯度及Thomson 240 g矽膠管柱純化以純化各部分。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈灰白色泡沫狀之((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-異氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a]-9(5bH)-酮(10.3 g，22.80 mmol， 63.2%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=4.75(d,J=2.0 Hz,1H),4.66-4.63(m,1H),2.60-2.36(m,4H),2.17-2.04(m,1H),1.69(s,3H),1.10(s,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.95(s,6H),2.01-0.71(m,20H)。
步驟4：製備(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a] -9(5bH)-酮鹽酸鹽
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-異氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a]-9(5bH)-酮(10.3 g，22.80 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液中添加HCl(37%)(28.1 mL，342 mmol)。混合物加熱至60℃維持15.5小時，接著冷卻至室溫且在減壓下濃縮。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液(150 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用20-60%乙酸乙酯/己烷梯度(混合物中添加有0.1%三乙胺)，藉由急驟層析純化殘餘物。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈黃色泡沫狀之((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a]-9(5bH)-酮鹽酸鹽(5.4 g，11.68 mmol，51.2%產率)。LCMS：m/e 426.5(M+H)+ ,1.59 min(方法1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=4.73(d,J=2.3 Hz,1H),4.60(dd,J=2.4,1.4 Hz,1H),2.58-2.37(m,3H),2.11-1.98(m,1H),1.94-1.87 (m,1H),1.69(d,J=0.5 Hz,3H),1.09(s,3H),1.08(s,3H),1.03(s,3H),0.97(s,3H),0.94(s,3H),1.79-0.91(m,20H)。
步驟5：製備(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-3-基)二十氫-1H-環戊并[a] -3a-基)胺基甲酸第三丁酯
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a]-9(5bH)-酮(5.25 g，12.33 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(1 N)(24.67 mL，24.67 mmol)，隨後添加二碳酸二-第三丁酯(3.15 mL，13.57 mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時，接著添加30 mL甲醇、50 mL二氯甲烷及20 mL水以有助於溶解混合物。在室溫下攪拌1.5小時之後，反應不完全，因此添加二碳酸二-第三丁酯(0.3 g)且混合物在室溫下攪拌3小時。再次添加二碳酸二-第三丁酯(0.3 g)且混合物在室溫下攪拌16小時。由於仍存在微量起始物質，因此向混合物中添加二碳酸二-第三丁酯(1 g)且繼續攪拌6小時，此時TLC顯示無起始物質。混合物用水(75 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。合併之有機層用水(100 mL)洗滌，接著用硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用0-10%乙酸乙酯/己烷梯度及240 g矽膠管柱純化殘餘物。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀之((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a]-3a-基)胺基甲酸第三 丁酯(5.85 g，11.13 mmol，90%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=4.72(s,1H),4.62(s,1H),4.33(br.s.,1H),2.64-2.32(m,5H),2.06-1.84(m,2H),1.69(s,3H),1.45(s,9H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),1.03(s,3H),0.97(s,3H),0.94(s,3H),1.74-0.86(m,18H)。
步驟6：製備三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((第三丁氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基酯
將含有((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a]-3a-基)胺基甲酸第三丁酯(1.2 g，2.282 mmol)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺醯基甲烷磺醯胺(1.019 g，2.85 mmol)於THF(20 ml)中之溶液的燒瓶冷卻至-78℃。向溶液中添加KHMDS(0.91 M，於THF中)(5.52 mL，5.02 mmol)。混合物在-78℃下攪拌1小時，接著溫熱至室溫且攪拌1小時。反應物接著用飽和氯化銨水溶液(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除乾燥劑且在減壓下濃縮濾液。使用0-12%乙酸乙酯/己烷梯度及Thomson 80 g矽膠管柱純化粗物質。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀之三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((第三丁氧基羰基)胺 基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯(0.9 g，1.368 mmol，59.9%產率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=5.57(dd,J=6.7,1.8 Hz,1H),4.73(s,1H),4.62(s,1H),4.32(br.s.,1H),2.64-2.31(m,3H),2.16(dd,J=17.0,6.8 Hz,1H),2.04-1.94(m,1H),1.70(s,3H),1.45(s,9H),1.13(s,3H),1.06(s,3H),1.03(s,3H),0.97(s,3H),0.93(s,3H),1.82-0.86(m,18H)。
步驟7：與上文關於方法1中之步驟6所述相同之實驗程序。
或者，中間物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-異氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a] -9(5bH)-酮可依據如下所示之流程，由樺木酸製備：
步驟1：製備(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-異氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a] -9-醇
使用樺木酸作為起始物質，使用上文方法1步驟1中所述之相同條件製備標題化合物。
步驟2：經45分鐘將PCC(11.80 g，54.8 mmol)分三份添加至24 g粗(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-異氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a]-9-醇於 二氯甲烷(200 ml)中之溶液中。混合物在室溫下攪拌4小時，接著再添加1 g PCC且混合物在室溫下進一步攪拌2小時。混合物經由矽膠與矽藻土之柱塞過濾且柱塞用乙酸乙酯：己烷之1：1溶液洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，其不經額外純化即用於下一步驟。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=4.76-4.74(m,1H),4.65-4.63(m,1H),2.62-2.36(m,3H),2.16-2.03(m,1H),1.69(s,3H),1.10(s,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.96(s,6H),1.95-0.91(m,21H)。
製備6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯
步驟1：製備6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯
將6-側氧基螺[3.3]庚烷-2,2-二甲酸二異丙酯(如Tetrahedron：Asymmetry. 2008,19,2924-293中所述製備)(5.36 g，18.98 mmol)於THF(40 mL)中之溶液冷卻至-78℃。向溶液中添加KHMDS(0.91 M，於THF中)(31.3 mL，28.5 mmol)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，接著經由套管添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺 (8.48 g，23.73 mmol)於THF(40 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌4.5小時之後，向混合物中再添加2.0 g 1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺且在-78℃進一步攪拌。攪拌1小時之後，混合物用水(100 mL)稀釋，溫熱至室溫且用乙酸乙酯(3×75 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物吸附至矽膠上且使用Thomson 240 g矽膠管柱及0-12%乙酸乙酯/己烷梯度，藉由急驟層析純化。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈澄清無色油狀之6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(1.16 g，2.80 mmol，14.74%產率)，在室溫下，在真空下部分地固化。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=5.53(s,1H),5.14-5.03(m,2H),2.95(s,2H),2.77(s,4H),1.27(d,J=6.3 Hz,6H),1.26(d,J=6.3 Hz,6H)。注意：樣品中亦存在少量雜質且在光譜之芳族區域中可見。存在雜質之產物用於反應順序之下一步驟。
步驟2：製備6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯
向含有6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(1.16 g，2.80 mmol)之rbf中添加雙(頻哪醇根基)二硼(0.782 g，3.08 mmol)、乙酸鉀(0.687 g，7.00 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.069 g，0.084 mmol)。混合物用二噁烷(10 mL)稀釋，用N2沖洗且加熱至70℃維持22小時。混合物冷卻至室溫，用水(30 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用0-10%乙酸乙酯/己烷梯度及Thomson 40 g矽膠管柱，藉由急驟層析純化殘餘物。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃 縮，得到呈黃色油狀之6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(1.044 g，2.66 mmol，95%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=6.86(s,1H),5.05(dd,J=11.8,6.3 Hz,2H),2.70(s,4H),2.61(s,2H),1.26(s,12H),1.23(d,J=6.3 Hz,1H),1.23(d,J=6.3 Hz,1H)。
製備6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯
步驟1：製備6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯
將6-側氧基螺[3.3]庚烷-甲酸甲酯(如Tetrahedron：Asymmetry. 2008,19,2924-2930中所述製備)(0.599 g，3.56 mmol)於THF(6 mL)中之溶液冷卻至-78℃。向溶液中添加KHMDS(0.91 M，於THF中)(4.89 mL，4.45 mmol)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，接著經由套管添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(1.527 g，4.27 mmol)於THF(6 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌4小時之後，反應物用水(20 mL)稀釋，溫熱至室溫且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用0-10% EtOAc/己烷梯度及Thomson 40 g矽膠管柱，藉由急驟層析純化殘餘物。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈澄清淡黃 色油狀之6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-甲酸甲酯(0.242 g，0.806 mmol，22.6%產率)。1H NMR顯示兩種非對映異構體之混合物(0.4：1比率)，其不經分離且不經額外純化即用於下一步驟。異構體1(次要)：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=5.58(s,1H),3.71(s,3H),3.14-3.05(m,1H),2.90(s,2H),2.60-2.52(m,2H),2.47-2.40(m,2H)。異構體2(主要)：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=5.48(s,1H),3.70(s,3H),3.14-3.05(m,1H),2.94(s,2H),2.60-2.52(m,2H),2.47-2.40(m,2H)。
步驟2：製備6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯
向含有6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯(0.242 g，0.806 mmol)(非對映異構體之0.4：1混合物)的小瓶中添加雙(頻哪醇根基頻哪醇根基)二硼(0.225 g，0.887 mmol)、乙酸鉀(0.198 g，2.015 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.020 g，0.024 mmol)。混合物用1,4-二噁烷(5 mL)稀釋，用氮氣沖洗且將小瓶密封且加熱至70℃維持23小時。將混合物冷卻至室溫且經由矽膠與矽藻土之柱塞過濾(用25% EtOAc/己烷洗滌)。濾液在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀之6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯(0.224 g，0.806 mmol，100%產率)。1H NMR顯示兩種非對映異構體之混合物(0.8：1比率)，其不經分離，但可用於下一步驟而無需額外純化。異構體1(次要)：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=7.02(s,1H),3.68(s,3H),3.05(dq,J=17.6,8.7 Hz,1H),2.55(s,2H),2.53-2.46(m,2H),2.41-2.32(m,2H),1.29-1.26(m,12H)。異構體2(主要)：1H NMR (500MHz，氯仿-d)δ=6.81(s,1H),3.68(s,3H),3.05(dq,J=17.6,8.7 Hz,1H),2.66(s,2H),2.53-2.46(m,2H),2.41-2.32(m,2H),1.28-1.26(m,12H)。
(注意：1.29-1.26 ppm之多重峰中亦可看出存在過量的雙(頻哪醇根基)二硼，且在後續步驟之後將其移除)。
實例1
製備6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸鹽酸鹽
步驟1：鈴木偶合-製備6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯
向含有三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯(1.54 g，2.76 mmol)的小瓶中添加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(1.044 g，2.66 mmol)、一水合碳酸鈉(0.856 g，6.90 mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.096 g，0.083 mmol)。混合物用1,4-二噁烷(12 mL)及水(3 mL)稀釋，接著用氮氣沖洗且將小瓶密封且加熱至85℃。加熱5.5小時之後，將混合物冷卻至室溫。混合物用水(40 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×40 mL)萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除乾燥劑且在減壓下濃縮濾液。使用0-50%乙酸乙酯/己烷梯度及Thomson 80g矽膠管柱，藉由急驟層析純化殘餘物。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(1.19 g，1.766 mmol，63.9%產率)。LCMS：m/e 674.7(M+H)+,2.30 min(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=5.87(s,1H),5.52(dd,J=6.4,1.8 Hz,1H),5.13-5.01(m,2H),4.73(br.s.,1H),4.61(br.s.,1H),2.74-2.66(m,4H),2.63-2.51(m,3H),2.14- 1.99(m,2H),1.70(s,3H),1.27-1.23(m,12H),1.15(s,3H),1.07(br.s.,3H),1.06(s,3H),0.97(s,3H),0.83(s,3H),1.76-0.80(m,20H)。
步驟2：製備6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯
及
6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,11b,12,13,13a-十四氫-1H-環戊并[a] -9(5bH,11aH,13bH)-亞基)螺[3.3]庚烷-2,2-二甲酸二異丙酯
向可密封之燒瓶中添加6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(0.05 g，0.074 mmol)、4-(2-氯乙烷)硫嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽(0.052 g，0.223 mmol)、碘化鉀(0.032 g，0.193 mmol)及磷酸鉀鹽(0.079 g，0.371 mmol)。混合物用乙腈(1 mL)稀釋，用氮氣沖洗，密封且加熱至120℃維持18.5小時。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且使用0-50%乙酸乙酯/己烷梯度及Thomson 12g矽膠管柱純化。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃 縮，得到24 mg呈灰白色泡沫狀之兩種化合物之混合物。藉由超臨界流體層析分離兩種化合物，得到兩種位向異構體產物：6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(6.6 mg，0.0079 mmol，10.7%產率)及6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,11b,12,13,13a-十四氫-1H-環戊并[a]-9(5bH,11aH,13bH)-亞基)螺[3.3]庚烷-2,2-二甲酸二異丙酯(9.1 mg，0.0109 mmol，14.7%產率)。對於6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯而言，LCMS：m/e 835.7(M+H)+,2.24 min方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=5.87(s,1H),5.54-5.49(m,1H),5.13-5.01(m,2H),4.72(s,1H),4.60(s,1H),3.12-2.99(m,9H),2.75-2.43(m,12H),2.10(dd,J=17.9,6.5 Hz,1H),1.69(s,3H),1.25(t,J=6.1 Hz,12H),1.15(s,3H),1.07(s,6H),0.97(s,3H),0.82(s,3H),2.02-0.77(m,20H)。
對於6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,11b,12,13,13a-十四氫-1H-環戊并[a]-9(5bH,11aH,13bH)-亞基)螺[3.3]庚烷-2,2-二甲酸二異丙酯而言，LCMS：m/e 835.7(M+H)+,2.23 min(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=5.87(d,J=10.1 Hz,1H),5.73(d,J=9.9 Hz,1H),5.10-5.01 (m,2H),4.72(s,1H),4.61(s,1H),3.13-2.94(m,10H),2.87-2.73(m,2H),2.71-2.43(m,9H),1.69(s,3H),1.24(dd,J=6.2,2.4 Hz,12H),1.10(s,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.94(s,3H),0.93(s,3H),2.01-0.80(m,21H)。
步驟3：向6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(6.6 mg，7.90 μmol)於1,4-二噁烷(1 ml)中之溶液中添加NaOH(10 N)(0.05 ml，0.500 mmol)且將混合物加熱至85℃維持23.25小時。將混合物冷卻至室溫，接著用1,4-二噁烷(0.5 mL)及甲醇(1 mL)稀釋。接著藉由添加1 N HCl而將混合物酸化且進一步用水(2 mL)稀釋。藉由過濾收集所形成之固體，得到呈白色固體狀之6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸鹽酸鹽(4.0 mg，5.0 μmol，63%產率)。LCMS：m/e 751.6(M+H)+,1.62 min(方法1)。1H NMR(500MHz，乙酸-d4,)δ=5.98(s,1H),5.61(d,J=4.4 Hz,1H),4.83(s,1H),4.73(s,1H),3.45(d,J=11.8 Hz,1H),3.34-3.01(m,12H),2.98-2.91(m,1H),2.84(s,4H),2.71-2.63(m,2H),1.77-1.74(m,3H),1.27-1.25(m,3H),1.21(s,3H),1.14(s,3H),1.11(s,3H),0.93(s,3H),2.32-0.87(m,21H)。
實例2
製備6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2- 基)-2,3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,11b,12,13,13a-十四氫-1H-環戊并[a] -9(5bH,11aH,13bH)-亞基)螺[3.3]庚烷-2,2-二甲酸鹽酸鹽
向6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,11b,12,13,13a-十四氫-1H-環戊并[a]-9-(5bH,11aH,13bH)-亞基)螺[3.3]庚烷-2,2-二甲酸二異丙酯(9.1 mg，10.90 μmol)於1,4-二噁烷(1 ml)中之溶液中添加NaOH(10 N)(0.05 ml，0.500 mmol)且將混合物加熱至85℃。加熱23.25 h之後，將混合物冷卻至室溫，接著用1,4-二噁烷(0.5 mL)及甲醇(1 mL)稀釋。接著藉由添加1 N HCl而將混合物酸化且進一步用水(2 mL)稀釋。藉由過濾收集所形成之固體，得到呈白色固體狀之6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,11b,12,13,13a-十四氫-1H-環戊并[a]-9-基(5bH,11aH,13bH)-亞基)螺[3.3]庚烷-2,2-二甲酸鹽酸鹽(6 mg，7.6 μmol，70%產率)。LCMS：m/e 751.6(M+H)+,1.98 min(方法1)。1H NMR(500MHz，乙酸-d4)δ=5.92(d,J=9.9 Hz,1H),5.81(d,J=9.8 Hz,1H),4.84(br.s.,1H),4.74(s,1H),3.45(br.s.,1H),3.36-3.00(m,13H),2.98-2.79(m,3H),2.74(d,J=7.7 Hz,4H),1.76(s,3H),1.26(s, 3H),1.17(s,3H),1.12(s,3H),1.09(s,3H),1.02(s,3H),2.32-0.87(m,20H)。
實例3
製備6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸鹽酸鹽
步驟1：鈴木偶合-製備6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯
向含有三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯(0.418 g，0.749 mmol)的小瓶中添加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯(0.250 g，0.899 mmol)、一水合碳酸鈉(0.232 g，1.874 mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.026 g，0.022 mmol)。混合物用1,4-二噁烷(4 mL)及水(1 mL)稀釋，接著用氮氣沖洗且將小瓶密封且加熱至85℃。加熱5.5小時之後，將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，吸附至矽膠且使用0-45%乙酸乙酯/己烷梯度及40 g Thomson矽膠管柱層析加以純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯(0.31 g，0.554 mmol，73.9%產率)。1H NMR顯示兩種非對映異構體之混合物(0.8：1比率)，其不經分離且不經額外純化即用於下一步驟。LCMS：m/e 560.47(M+H)+,2.46 min(方法2)。非對映異構體混合物：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=6.00(s,0.45H，次要非對映異構體),5.84(s,0.55H，主要非對映異構體),5.54(td,J=6.1,2.2 Hz,1H),4.75(d,J=2.0 Hz,1H),4.62(dd,J=2.3,1.3 Hz,1H),3.71(m,3H),3.13-2.99(m,1H),2.70-2.31(m, 7H),2.18-1.84(m,4H),1.72(s,3H),1.18(d,J=3.5 Hz,3H),1.10-1.08(m,6H),0.99(s,3H),0.85(s,3H),1.68-0.83(m,19H)。
步驟2：製備6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯
向可密封之小瓶中添加6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯(0.25 g，0.447 mmol)、4-(2-氯乙烷)硫嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽(0.25 g，1.068 mmol)、碘化鉀(0.222 g，1.340 mmol)及磷酸鉀鹽(0.474 g，2.233 mmol)。混合物用乙腈(4 mL)稀釋，用氮氣沖洗，接著密封且加熱至100℃維持15.5小時。混合物冷卻至室溫，用水(30 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×40 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用40 g Thomson矽膠管柱及6-50%乙酸乙酯/己烷梯度，藉由層析純化殘餘物。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈灰白色泡沫狀之6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯(0.20 g，0.277 mmol，62.1%產率)。1H NMR顯示兩種非對映異構體之混合物(0.8：1比率)，其不經分離且不經額外純化即用於下一步驟。LCMS：m/e 721.7(M+H)+,2.04 min(方法1)。
步驟3：向6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯(0.025 mg，0.035 mmol)於1,4-二噁烷(2 ml)中之溶液中添加NaOH(10 N)(0.2 ml，2.000 mmol)。混合物溫熱至65℃維持15小時，接著冷卻至室溫。藉由添加HCl溶液(0.2 mL濃HCl於2 mL水中之溶液)。向此溶液中緩慢添加水直至其變得混濁。接著擱置混合物且固體自溶液中沈澱析出。藉由過濾收集固體且首先用水洗滌，且接著用乙醚洗滌，得到呈灰白色固體狀之6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸鹽酸鹽(22.8 mg，0.031 mmol，89%產率)。1H NMR顯示0.8：1比率之非對映異構體混合物。LCMS：m/e 707.7(M+H)+,1.90 min(方法1)。非對映異構體混合物：1H NMR(500MHz，乙酸-d4)δ=6.08(s,0.45H),5.90(s,0.55H),5.63-5.56(m,1H),4.89(s,1H),4.74(s,1H),3.53-3.08(m,16H),2.72-2.34(m,7H),1.76(s,3H),1.28(s,3H),1.22(d,J=4.6 Hz,3H),1.14(s,3H),1.12(s,3H),0.92(s,3H),2.24-0.87(m,17H)。
實例4
製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1- 二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸TFA
步驟1：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸甲酯
向含有三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并 [a]-9-基酯(0.109 g，0.195 mmol)的可密封小瓶中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯甲酸酯(0.078 g，0.293 mmol)、水合碳酸鈉(0.073 g，0.586 mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(6.77 g，5.86 μmol)。混合物用1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.5 mL)稀釋，接著用氮氣沖洗，密封且於油浴中加熱至85℃。20.5小時之後，將混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。合併之有機層用硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除乾燥劑且在減壓下濃縮濾液。殘餘物吸附至矽膠且使用12g Thomson矽膠管柱及10%-80%乙酸乙酯/己烷梯度，藉由層析加以純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,4,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸甲酯(0.035 g，0.064 mmol，32.7%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=5.35(br.s.,1H),5.19(d,J=5.8 Hz,1H),4.73(s,1H),4.60(br.s.,1H),3.69(s,3H),2.55(td,J=10.7,5.1 Hz,2H),2.31(d,J=2.3 Hz,2H),2.22-1.94(m,6H),1.70(s,3H),1.07(s,3H),1.79-0.81(m,34H)。
步驟2：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸甲酯
向可密封小瓶中添加4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸甲酯(0.035 g，0.064 mmol)、4-(2-氯乙基)硫嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽(0.045 g，0.192 mmol)、碘化鉀(0.032 g，0.192 mmol)及磷酸鉀鹽(0.068 g，0.319 mmol)。混合物用乙腈(1 mL)稀釋，用氮氣沖洗，密封且加熱至110℃。加熱21.75小時之後，將混合物冷卻至室溫。粗混合物用水(10 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。合併之有機層用硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除乾燥劑且在減壓下濃縮濾液。殘餘物吸附至矽膠且使用12 g Thomson矽膠管柱及10-80% EtOAc/己烷梯度，藉由層析加以純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈澄清薄膜狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸甲酯(0.0295 g，0.042 mmol，65.1%產率)。LCMS：m/e 709.7(M+H)+,1.90 min(方法1)。
步驟3：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸甲酯(0.029 g，0.041 mmol)於1,4-二噁烷(2 ml)中之溶液中添加氫氧化鈉(1 N)(0.204 ml，0.204 mmol)。混合物溫熱至70℃。加熱混合物16小時之後，將其冷卻至室溫且藉由添加1 mL 1 N HCl酸化。接著添加水直至固體形成。藉由過濾收集固體，溶於1,4-二噁烷及甲醇中，且藉由製備型HPLC(方法2，滯留時 間：6.6分鐘)純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸TFA(0.014 g，0.02 mmol，41%產率)。LCMS：m/e 695.6(M+H)+,1.75 min(方法1)。1H NMR(400MHz,乙酸，d4)δ=5.37(br.s.,1H),5.22(d,J=6.0 Hz,1H),4.80(s,1H),4.70(s,1H),3.50-3.42(m,1H),3.32-3.03(m,11H),2.93-2.84(m,1H),2.63-2.54(m,1H),1.72(s,3H),1.22(s,3H),1.08(s,3H),1.02-0.92(m,9H),2.37-0.79(m,28H)。
實例5
製備6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚烷-2,2-二甲酸TFA
步驟1：製備6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚烷-2,2-二甲酸二異丙酯
向6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(0.057 g，0.085 mmol)於乙醇(2 ml)、1,4-二噁烷(2 ml)及乙酸(0.02 ml，0.349 mmol)中之溶液中添加氫氧化鈀(20%，披於碳上)(0.072 g，0.103 mmol)。混合物在1個大氣壓之氫氣下攪拌隔夜。攪拌混合物15小時之後，將其經由矽藻土柱塞(用MeOH洗滌)過濾，接著在減壓下濃縮濾液。殘餘物用15 mL飽和NaHCO3水溶液稀釋且用二氯甲烷(3×15 mL)萃取。合併之有機層用硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除乾燥劑且在減壓下濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚烷-2,2-二甲酸二異丙酯(0.057 g，0.085 mmol，100%產率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=5.33(d,J=5.7 Hz,1H), 5.11-5.02(m,2H),3.80-3.72(m,1H),3.68-3.60(m,1H),2.66(s,2H),2.44(s,2H),2.99-0.64(m,62H)。
步驟2：製備6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚烷-2,2-二甲酸二異丙酯
向可密封小瓶中添加6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚烷-2,2-二甲酸二異丙酯(0.057 g，0.085 mmol)、4-(2-氯乙基)硫嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽(0.060 g，0.255 mmol)、碘化鉀(0.028 g，0.170 mmol)及磷酸鉀鹽(0.090 g，0.425 mmol)。混合物用乙腈(1.5 mL)稀釋，用氮氣沖洗，密封且加熱至100℃。加熱15小時之後，使混合物吸附至矽膠且使用Thomson 12 g矽膠管柱及12-100%乙酸乙酯/己烷梯度，藉由急驟層析加以純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈灰白色泡沫狀之6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚烷-2,2-二甲酸二異丙酯(0.04 g，0.048 mmol，56.1%產率)。LCMS：m/e 839.8(M+H)+,2.33 min(方法1)。
步驟3：向6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚烷-2,2-二甲酸二異丙酯(0.04 g，0.048 mmol)於1,4-二噁烷(2 ml)中之溶液中添加氫氧化鈉(10 N)(0.095 ml，0.953 mmol)且將混合物加熱至85℃。加熱混合物15小時之後，將其冷卻至室溫且藉由添加1 N HCl使其呈酸性。混合物接著用甲醇及二噁烷稀釋，經由玻璃棉柱塞過濾且藉由製備型HPLC(方法1，滯留時間：5.1分鐘)純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚烷-2,2-二甲酸三氟乙酸(0.025g，0.029 mmol，60%產率)。LCMS：m/e 755.6(M+H)+,1.67 min(方法1)。1H NMR(400MHz，乙酸-d4)δ=5.38(d,J=5.8 Hz,1H),2.76(s,2H),2.53(s,2H),1.21(s,3H),1.05(s,3H),0.96(s,3H),0.89(d,J=6.0 Hz,6H),0.81(d,J=6.5 Hz,3H),3.47-0.67(m,44H)。
實例6
製備6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-羧基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸
步驟1：製備6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((苯甲氧基)羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯
以下程序係由J.Am.Chem.Soc. 2002, 124,8001-8006修改而來。向含6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸有二異丙酯(0.095 g，0.229 mmol)的rbf中添加雙(頻哪醇根基)二硼(0.064 g，0.252 mmol)、苯酚k+(0.045 g，0.344 mmol)、三苯膦(3.61 mg，0.014 mmol)及氯化雙(三苯膦)鈀(II)(4.83 mg，6.88 μmol)。混合物用甲苯(2 mL)稀釋，用氮氣沖洗，接著加熱至50℃維持3小時。將混合物冷卻至室溫且TLC顯示所有起始物質皆已耗盡。向混合物中添加5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-3a-甲酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-苯甲酯 (0.149 g，0.220 mmol)、磷酸鉀鹽(0.146 g，0.688 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(5.62 mg，6.88 μmol)。混合物用DMF(2.000 mL)稀釋，用氮氣沖洗，接著加熱至80℃。將混合物再加熱90小時之後，將其冷卻至室溫且在減壓下濃縮，接著溶於DCM及MeOH中且經由矽膠與矽藻土之柱塞過濾。在減壓下濃縮濾液，且使用0-25%乙酸乙酯/己烷梯度及12g矽膠管柱，藉由急驟層析加以純化。純化所得之主要分離物含有產物混合物，因此使用較慢的0-5、5-5、5-10%乙酸乙酯/己烷梯度及12g矽膠管柱，藉由急驟層析進一步純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈無色泡沫狀之6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((苯甲氧基)羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(0.053 g，0.047 mmol(基於70%純度)，20.4%產率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=7.40-7.30(m,5H),5.86(s,1H),5.51(dd,J=6.4,1.8 Hz,1H),5.19-5.02(m,4H),4.73(d,J=1.5 Hz,1H),4.60(s,1H),3.08-2.98(m,1H),2.73-2.66(m,4H),2.62-2.54(m,2H),1.69(s,3H),2.53-0.74(m,49H)。該物質無需另外純化即用於下一步驟。
步驟2：製備6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯。
向含有6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((苯甲氧基)羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(0.053 g，0.047 mmol (基於70%純度))於DCE(2 ml)中之溶液的rbf中添加三乙胺(10.43 μl，0.075 mmol)、第三丁基二甲基矽烷(0.016 ml，0.094 mmol)及乙酸鈀(II)(2.63 mg，0.012 mmol)。混合物用氮氣沖洗，接著加熱至60℃維持4.5小時。將另外3 mg乙酸鈀(II)隨16 μL第三丁基二甲基矽烷一起添加。混合物用氮氣沖洗，接著加熱至60℃維持額外2.5小時。將混合物冷卻至室溫且經由矽藻土及矽膠之柱塞過濾，接著用25% EtOAc/己烷洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈無色澄清泡沫狀之6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(0.026 g，0.021 mmol(基於65%純度)，44.2%產率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=5.86(s,1H),5.51(dd,J=6.3,1.7 Hz,1H),5.13-5.01(m,2H),4.73(s,1H),4.60(s,1H),3.06(td,J=10.8,4.1 Hz,1H),2.73-2.66(m,4H),2.62-2.55(m,2H),1.69(s,3H),0.96(s,9H),2.54-0.76(m,49H),0.30-0.28(m,6H)。該物質無需另外純化即用於下一步驟。
步驟3：製備(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(6,6-雙(異丙氧基羰基)螺[3.3]庚-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -3a-甲酸。
向6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(0.026 g，0.021 mmol(基於65%純度))於THF(2 ml)中之溶液中添加TBAF(75%，於水中)(10.81 mg，0.031 mmol)。混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著用15 mL 1 N HCl稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(6,6-雙(異丙氧基羰基)螺[3.3]庚-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-3a-甲酸(0.024g，0.021 mmol(基於60%純度)，100%產率)。該物質無需另外純化即用於下一步驟。LCMS：m/e 701.5(M-H)-,3.35 min(方法3)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=10.58(br.s.,1H),5.87(s,1H),5.52(d,J=4.8 Hz,1H),5.13-5.02(m,2H),4.75(s,1H),4.62(br.s.,1H),3.07-2.97(m,1H),2.70(s,4H),2.63-2.55(m,2H),1.70(s,3H),2.54-0.77(m,49H)。該物質無需另外純化即用於下一步驟。
步驟4：向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(6,6-雙(異丙氧基羰基)螺[3.3]庚-1-烯-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-3a-甲酸(0.025 g，0.021 mmol(基於60%純度))於1,4-二噁烷(2 ml)中之溶液中添加NaOH(1 N)(0.25 ml，0.250 mmol)。混合物加熱至75℃維持66小時，接著冷卻至室溫。LC/MS無結果。向混合物中添加5 mL 1 N HCl，接著混合物用二氯甲烷(3×15 mL)萃取且用硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除乾燥劑且在減壓下濃縮濾液。殘餘物再次溶於1,4-二噁烷(3 mL)中且添加0.1 mL 10 N NaOH。混合物加熱至75℃維持16.5小時，接著冷卻至室溫。向混合物中添加10 mL 1 N HCl，接著混合物用10 mL水進一步稀釋且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶於DMSO中且藉由製備型HPLC(方法12，滯留時間：10.2分鐘)純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-羧基-5a,5b,8,8,11a-五 甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸(0.015 g，0.021 mmol(基於86%純度)，99%產率)。LCMS：m/e 617.4(M-H)-,2.42 min(方法3)。1H NMR(500MHz，乙酸-d4)δ=5.93(s,1H),5.58(d,J=4.6 Hz,1H),4.76(br.s.,1H),4.62(br.s.,1H),3.08-2.99(m,1H),2.81(s,4H),2.69-2.59(m,2H),1.71(s,3H),2.40-0.80(m,37H)。
製備4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯
步驟1：製備4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯
將含有4-側氧基環己烷-1,1-二甲酸二乙酯(0.505 g，2.084 mmol)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺醯基甲烷磺醯胺(0.819 g，2.293 mmol)於THF(10 ml)中之溶液的燒瓶冷卻至-78℃。向溶液中添加KHMDS(0.5M，於甲苯中)(6.25 mL，3.13 mmol)。混合物在-78℃下攪拌1.5小時，接著溫熱至室溫且攪拌1小時。反應物接著用飽和氯化銨水溶液(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。使用0-20%乙酸乙酯/己烷梯度，藉由急驟層析純化殘餘物。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到仍含有雜質之產物。使用0-50%甲苯/己烷梯度、隨後使用0-10%乙酸乙酯/己烷對殘餘物再純化。合併含有預期產物之溶離份 且在減壓下濃縮，得到呈無色澄清油狀之預期產物(0.417g，1.114 mmol，53.4%產率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=5.82-5.75(m,1H),4.29-4.18(m,4H),2.84-2.75(m,2H),2.50-2.41(m,2H),2.35-2.30(m,2H),1.31-1.26(m,6H)。
步驟2：製備4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯
向含有4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯(0.4 g，1.069 mmol)之燒瓶中添加雙(頻哪醇根基)二硼(0.285 g，1.122 mmol)、乙酸鉀(0.262 g，2.67 mmol)及二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)(0.026 g，0.032 mmol)。混合物用1,4-二噁烷(10 mL)稀釋，用氮氣沖洗且加熱至70℃維持5小時。混合物冷卻至室溫，用水(25 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用40g矽膠管柱及0-20%乙酸乙酯/己烷梯度，藉由急驟層析純化殘餘物。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈無色澄清油狀之標題化合物。該物質無需另外純化即用於下一步驟。
實例7
製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯-1,1-二甲酸TFA
步驟1：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯
向含有三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯(0.25 g，0.448 mmol)的可密封小瓶中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯(0.374 g，0.531 mmol)、水合碳酸鈉(0.167 g，1.345 mmol)及肆(三苯膦)鈀(palladium tetrakis)(0.016 g，0.013 mmol)。混合物用1,4-二噁烷(4 mL)及水(1 mL)稀釋，接著用氮氣沖洗且密封且於油浴中加熱至85℃。加熱5小時之後，將混合物冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用10-50%乙酸乙酯/己烷梯度，藉由急驟層析純化殘餘物。以次要分離物形式回收得到白色固體4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯(0.032 g，0.05 mmol，11.3%產率)。LCMS：m/e 634.6(M+H)+,2.10 min(方法1)。
步驟2：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯
向可密封小瓶中添加4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯(0.032 g，0.050 mmol)、4-(2-氯乙基)硫嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽(0.035 g，0.151 mmol)、碘化鉀(0.025 g，0.151 mmol)及磷酸鉀鹽(0.078 g，0.367 mmol)。混合物用乙腈(1 mL)稀釋，用氮氣沖洗，且密封且加熱至100℃。加熱15.5小時之後，將混合物冷卻至室溫，混合物用水(10 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用10-85%乙酸乙酯/己烷梯度，藉由急驟層析純化殘餘物。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈無色澄清薄膜狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯(0.031 g，0.039 mmol，77%產率)。LCMS：m/e 795.7(M+H)+,2.21 min(方法1)。
步驟3：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1- 烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯(0.031 g，0.039 mmol)於1,4-二噁烷(2 ml)中之溶液中添加NaOH(1 N)(0.312 ml，0.312 mmol)。混合物加熱至70℃維持23小時，接著冷卻至室溫。LC/MS顯示存在單水解產物，因此添加NaOH(10 N)(0.05 mL，0.500 mmol)且將混合物加熱至70℃維持額外18.5小時。將混合物冷卻至室溫，用甲醇、二噁烷及水稀釋，接著藉由製備型HPLC(方法3，滯留時間：4.8分鐘)純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯-1,1-二甲酸TFA(12.4 mg，0.014 mmol，35%產率)。LCMS：m/e 739.6(M+H)+,1.50 min(方法1)。1H NMR(400MHz，乙酸，d4)δ=5.37(br.s.,1H),5.20(d,J=5.3 Hz,1H),4.79(s,1H),4.69(s,1H),3.47(d,J=12.3 Hz,1H),3.32-3.01(m,11H),2.86(br.s.,1H),2.64(br.s.,2H),1.71(s,3H),1.21(s,3H),1.08(s,3H),0.96(s,3H),0.93(s,3H),0.93(br.s.,3H),2.29-0.87(m,26H)。
實例8
製備4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸TFA
步驟1：製備4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸乙酯
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯(0.1 g，0.178 mmol)於乙醇(5 ml)、1,4-二噁烷(2 ml)及乙酸(0.051 ml，0.890 mmol)中之溶液中添加10%鈀/碳(0.095 g，0.089 mmol)。對混合物抽真空且用氮氣再填充三次，接著在1個大氣壓之氫氣下攪拌16小時。對混合物抽真空且用氮氣沖洗，接著經由矽藻土過濾且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之預期產物(0.100 g，0.178 mmol，100%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=5.36(br.s.,1H),5.19(d,J=5.8 Hz,1H),4.19-4.11(m,2H),2.57-2.47(m,1H),2.31(dd,J=2.9,2.1 Hz,2H),2.17(dd,J=4.6,2.6 Hz,2H),2.12-0.70(m,52H)。
步驟2：製備4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五 甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸乙酯
向可密封小瓶中添加4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯(0.1 g，0.177 mmol)、4-(2-氯乙基)硫嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽(0.125 g，0.532 mmol)、碘化鉀(0.088 g，0.532 mmol)及磷酸鉀鹽(0.188 g，0.887 mmol)。混合物用乙腈(2 mL)稀釋且用氮氣沖洗，接著將小瓶密封且加熱至100℃維持15.5小時。將混合物冷卻至室溫且用水(20 mL)稀釋，接著用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物吸附至矽膠，接著使用20-50%乙酸乙酯/己烷梯度及25g矽膠管柱，藉由急驟層析加以純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈灰白色泡沫狀之4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯(0.059 g，0.081 mmol，45.9%產率)。LCMS：m/e 725.6(M+H)+,2.24 min(方法1)。
步驟3：向4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯(0.059 g，0.081 mmol)於1,4-二噁烷(2 ml)中之溶液中添加氫氧化鈉(1 N)(0.407 ml，0.407 mmol)。混合物加熱至70℃維持16小時，接著冷卻至室溫。藉由製備型HPLC(方法3，滯留時間：5.7分鐘)純化混合物。合併含有預期產物之溶離份且在減 壓下濃縮，得到預期產物。仍有少量雜質，因此隨後藉由製備型HPLC(方法4，滯留時間：12.7分鐘)進行第二次純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸TFA(0.012 g，0.015 mmol，18.5%產率)。LCMS：m/e 697.6(M+H)+ ,1.92 min(方法1)。1H NMR(400MHz，乙酸-d4)δ=5.37(br.s.,1H),5.23(d,J=6.0 Hz,1H),3.41(d,J=12.3 Hz,1H),3.35-3.02(m,11H),2.63-2.54(m,1H),1.22(s,3H),1.06(s,3H),0.89(d,J=6.8 Hz,3H),0.81(d,J=6.5 Hz,3H),2.40-0.76(m,39H)。
實例9及實例10
製備(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸TFA及(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸TFA
步驟1：製備及分離4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸2-(三甲基矽烷基)乙酯之非對映異構體
向含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸(0.025 g，0.036 mmol)於THF(1 ml)中之懸浮液的小瓶中添加N,N'-二異丙基胺甲醯亞胺(Z)-2-(三甲基矽烷基)乙酯(0.017 g，0.070 mmol)。將小瓶密封且加熱至70℃且加熱後，固體完全溶解。加熱4.5小時之後，將混合物冷卻至室溫。LC/MS顯示起始物質與產物以混合物存在。由於小瓶之密封開始失效，因此添加1 mL 1,4-二噁烷且將混合物再次加熱至70℃。加熱混合物21小時(總計)之後，將混合物冷卻至室溫。LC/MS仍顯示存在起始物質，因此另外添加30 mg N,N'-二異丙基胺甲醯亞胺(Z)-2-(三甲基矽烷基)乙酯且將混合物進一步加熱至70℃。加熱7小時之後，將混合物冷卻至室溫。使用0-50%乙酸乙酯/己烷梯度及12g矽膠管柱，藉由急驟層析 純化混合物。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸2-(三甲基矽烷基)乙酯。藉由SFC(對掌性SFC方法1)分離非對映異構體混合物且在減壓下濃縮含有各分離物之溶離份，得到4.7 mg異構體1及6.1 mg異構體2。異構體1： 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=5.35(br.s.,1H),5.18(d,J=4.5 Hz,1H),4.71(br.s.,1H),4.59(br.s.,1H),4.21-4.14(m,2H),3.16-2.95(m,8H),2.75-2.39(m,6H),2.30(br.s.,2H),2.17(br.s.,2H),1.69(s,3H),1.06(s,3H),0.98(br.s,,3H),0.96(br.s.,3H),0.90(s,3H),0.86(s,3H),2.04-0.83(m,27H),0.065-0.04(m,9H)。異構體2： 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=5.35(br.s.,1H),5.21-5.16(m,1H),4.71(br.s.,1H),4,60(br.s.,1H),4.21-4.14(m,2H),3.14-2.97(m,8H),2.74-2.42(m,6H),2.30(br.s.,2H),2.25-2.08(m,2H),1.69(s,3H),1.06(s,3H),0.96(br.s.,3H),0.95(s,3H),0.94(s,3H),0.86(s,3H),2.03-0.83(m,27H),0.065-0.04(m,9H)。
步驟2：向前一步驟之兩種異構體各自於1,4-二噁烷(0.25 mL)中之溶液中添加TBAF(75%，於水中)(50 mg，0.143 mmol)。混合物溫熱至60℃。4.5小時之後，將混合物冷卻至室溫，接著用甲醇及二噁烷稀釋且藉由製備型HPLC(方法5，滯留時間：異構體1：9.7分鐘，異構體2：9.6分鐘)純化。合併含有各產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之異構體1(2.4 mg，2.9 μmol，49%產率)及異構體2(4.5 mg，5.5 μmol，93%產率)之游離甲酸。實例9：(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸TFA：LCMS：m/e 695.6(M+H)+,1.65 min(方法1)。1H NMR(400MHz，乙酸)δ=5.38(br.s.,1H),5.23(d,J=4.5 Hz,1H),4.82(s,1H),4.71(s,1H),3.50-3.43(m,1H),3.35-3.02(m,11H),2.96-2.88(m,1H),2.64-2.54(m,1H),1.73(s,3H),1.23(s,3H),1.09(s,3H),1.02(s,3H),0.96(br.s.,3H),0.95(br.s.,3H),2.42-0.90(m,28H)。實例10：(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸TFA：LCMS：m/e 695.6(M+H)+ ,1.63 min(方法1)。1H NMR(400MHz，乙酸)δ=5.38(br.s.,1H),5.23(d,J=5.5 Hz,1H),4.81(s,1H),4.71(s,1H),3.48(d,J=11.8 Hz,1H),3.36-3.04(m,11H),2.95-2.83(m,1H),2.66-2.55(m,1H),1.73(s,3H),1.23(s,3H),1.09(s,3H),0.99(s,6H),0.95(s,3H),2.41-0.92(m,28H)。
製備及純化4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環己-3-烯甲酸(R)-及(S)-苯甲酯
步驟1：製備4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯甲酸苯甲酯
將含有4-側氧基環己烷甲酸苯甲酯(6.0 g，25.8 mmol)(關於製備，參見Bioorg.Med.Chem.Lett. 2008,18,5107-5110)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(10.15 g，28.4 mmol)的rbf抽真空且用氮氣回填三次。混合物用THF(100 mL)稀釋且冷卻至-78℃。經20分鐘向混合物中緩慢添加KHMDS(0.5 M，於甲苯中)(64.6 mL，32.3 mmol)。混合物在-78℃下攪拌30分鐘，接著移除冰浴且在室溫下攪拌1.5小時。混合物用水(150 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淡紅色油狀之粗4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯甲酸苯甲酯。粗產物無需另外純化即用於下一步驟。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=7.42-7.29(m,5H),5.79-5.76(m,1H),5.18-5.13(m,2H),2.70-2.61(m,1H),2.52-2.34(m,4H),2.20-2.13(m,1H),1.99-1.90(m,1H)。
步驟2：製備4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環己-3-烯甲酸苯甲酯
向含有粗製4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯甲酸苯甲酯(9.40 g，25.8 mmol)之燒瓶中添加雙(頻哪醇根基)二硼(6.88 g，27.1 mmol)、乙酸鉀(6.33 g，64.5 mmol)及二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)(0.637 g，0.774 mmol)。對混合物抽真空且用氮氣填充3次，接著用1,4-二噁烷(100 mL)稀釋且加熱至70℃維持21.5小時。混合物冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用0-30%乙酸乙酯/己烷梯度及300g矽膠管柱，藉由急驟層析純化殘餘物。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到4.26 g呈無色澄清油狀之產物。將樣品分配且一份(1.0 g)使用0-7%丙酮/己烷梯度，藉由急 驟層析第二次加以純化。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈無色澄清油狀之0.7 g 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯甲酸苯甲酯。第二份(2.9 g)藉由對掌性SFC(對掌性SFC方法2)純化，得到兩種各別的對映異構體：對映異構體1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯甲酸(R)-苯甲酯：0.883 g；及對映異構體2：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯甲酸(S)-苯甲酯：0.932 g。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=7.42-7.32(m,5H),6.59-6.55(m,1H),5.15(s,2H),2.65-2.58(m,1H),2.42-2.37(m,2H),2.34-2.26(m,1H),2.20-2.03(m,2H),1.71-1.59(m,1H),1.28(s,12H)。
製備1-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環己-3-烯甲酸苯甲酯
步驟1：製備1-羥基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯甲酸苯甲酯
將含有4-側氧基環己烷甲酸苯甲酯(0.25 g，1.076 mmol)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(0.481 g，1.345 mmol)於THF(10 ml)中之溶液的rbf冷卻至-78℃。向溶液中添加KHMDS(0.5 M，於甲苯中)(4.74 mL，2.368 mmol)(儘管燒瓶配備有隔膜，但對自反應物中排除空氣無特別關注)。混合物在-78℃下攪拌1小時，接著溫熱至室溫且攪拌1.5小時。TLC仍顯示存在微量起始物質，因此再添加0.1 g 1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基))-甲烷磺醯胺且混合物在室溫下進一步攪拌1小時，接著混合物用水(30 mL)稀釋且用乙 酸乙酯(3×30 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用0-40%乙酸乙酯/己烷梯度及25g矽膠管柱，藉由急驟層析純化殘餘物。合併含有主要產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈澄清薄膜狀之1-羥基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯甲酸苯甲酯(0.101 g，0.266 mmol，24.7%產率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=7.43-7.32(m,5H),5.70(dt,J=5.0,2.2 Hz,1H),5.24(s,2H),3.17(s,1H),2.82-2.75(m,1H),2.72-2.63(m,1H),2.40-2.28(m,2H),2.13(ddd,J=13.3,10.9,6.2 Hz,1H),1.96(ddt,J=13.3,6.0,2.6 Hz,1H)。
步驟2：製備1-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環己-3-烯甲酸苯甲酯
向含有1-羥基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯甲酸苯甲酯(0.1 g，0.263 mmol)之燒瓶中添加雙(頻哪醇根基)二硼(0.070 g，0.276 mmol)、乙酸鉀(0.065 g，0.657 mmol)及二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)(6.49 g，7.89 μmol)。混合物用1,4-二噁烷(2 mL)稀釋，用氮氣沖洗且加熱至70℃維持16小時。混合物冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗1-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯甲酸苯甲酯。113 mg粗產物無需另外純化即進入下一步驟。LCMS：m/e 359.3(M+H)+,1.79 min(方法1)。
實例11
製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)-1-羥基環己-3-烯甲酸TFA
步驟1：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)-1-羥基環己-3-烯甲酸苯甲酯
含於燒瓶中的1-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯甲酸苯甲酯(0.113 g，0.221 mmol)及三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯(0.082 g，0.147 mmol)用1,4-二噁烷(1 ml)及水(0.25 ml)稀釋。向混合物中添加水合碳酸鈉(0.075 g，0.605 mmol)且混合物用氮氣除氣5分鐘。向混合物中添加肆(三苯膦)鈀(palladium tetrakis)(5.10 mg，4.41 μmol)，接著燒瓶用氮氣再填充三次來淨化。混合物加熱至85℃維持4小時，接著冷卻至室溫且使用20-80%乙酸乙酯/己烷梯度及25g矽膠管柱，藉由急驟層析加以純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈灰白色泡沫狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五苯甲基-1-(丙-1-烯-2-基)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,4,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)-1-羥基環己-3-烯甲酸苯甲酯(0.053g，0.083 mmol，56.3%產率)。LCMS：m/e 640.6(M+H)+,1.91 min(方法1)。
步驟2：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)-1-羥基環己-3-烯甲酸苯甲酯
向可密封小瓶中添加4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五苯甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)-1-羥基環己-3-烯甲酸苯甲酯(0.053 g，0.083 mmol)、4-(2-氯乙基)硫嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽(0.078 g，0.331 mmol)、碘化鉀(0.041 g，0.248 mmol)及磷酸鉀鹽(0.088 g，0.414 mmol)。混合物用乙腈(1.5 mL)稀釋且用氮氣沖洗，接著密封且加熱至100℃維持15.25小時。混合物冷卻至室溫且過濾以移出固體，用二氯甲烷洗滌。在減壓下濃縮濾液且吸附至矽膠，接著使用20-80%乙酸乙酯/己烷梯度及12g矽膠管柱，藉由急驟層析加以純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈無色澄清薄膜狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)-1-羥基環己-3-烯甲酸苯甲酯(0.029 g，0.036 mmol，43.7%產率)。LCMS：m/e 801.7(M+H)+,1.92 min(方法1)。
步驟3：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1- 烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)-1-羥基環己-3-烯甲酸苯甲酯(28.8 mg，0.036 mmol)於1,4-二噁烷(2 ml)中之溶液中添加NaOH(1 N)(0.2 ml，0.200 mmol)。混合物加熱至75℃後維持4.5小時，接著冷卻至室溫。混合物用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)-1-羥基環己-3-烯甲酸TFA(16 mg，0.018 mmol，51.2%產率)。LCMS：m/e 711.6(M+H)+,1.54 min(方法1)。1H NMR(500MHz,乙酸-d4)δ=5.33(br.s.,1H),5.32-5.28(m,1H),4.84(s,1H),4.74(s,1H),3.50(dt,J=12.8,3.3 Hz,1H),3.36-3.06(m,11H),2.93-2.86(m,1H),2.75-2.69(m,1H),2.52-2.39(m,1H),1.76(s,3H),1.26(s,3H),1.13(s,3H),2.34-0.93(m,35H)。
C-3環己烯、C-17胺形成之一般程序(實例12-16)
實例12
製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸TFA
步驟1：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸乙酯
向含有三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯(1.22 g，2.187 mmol)的燒瓶中添加磷酸鉀鹽(1.393 g，6.56 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯甲酸乙酯(0.613 g，2.187 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(S-phos)(0.067 g，0.164 mmol)及乙酸鈀(II)(0.025 g，0.109 mmol)。混合物用1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)稀釋，用氮氣沖洗，接著密封且加熱至75℃。加熱15小時之後，將混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。殘餘物用水(40 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用10-70% EtOAc/己烷梯度及80g矽膠管柱，藉由急驟層析純化殘餘物。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五乙基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,4,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯(806 mg，1.434 mmol，65.6%產率)。LCMS：m/e 562.7(M+H)+,2.17 min(方法1)。
步驟2：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸乙酯
向可密封小瓶中添加4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五 甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯(0.1 g，0.178 mmol)、1-溴-2-氯乙烷(0.148 ml，1.780 mmol)及磷酸鉀鹽(0.189 g，0.890 mmol)。混合物用乙腈(1.5 mL)稀釋，用氮氣沖洗，接著密封且加熱至120℃。加熱17.5小時之後，將混合物冷卻至室溫且藉由過濾移除一些固體。在減壓下濃縮濾液，得到呈粗產物形式之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯，其無需另外純化即用於下一步驟。LCMS：m/e 588.7(M+H)+,2.30 min(方法1)。
步驟3：製備4-(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸乙酯
向含有粗4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯(0.094 g，0.16 mmol)的燒瓶中添加1-甲烷磺醯基-哌嗪(0.131 g，0.800 mmol)。混合物用1,4-二噁烷(2 mL)稀釋且添加許尼希氏鹼(0.168 mL，0.960 mmol)。混合物連接至回流冷凝器上且加熱至100℃維持24小時，接著冷卻至室溫，在減壓下濃縮且吸附至矽膠。使用12g矽膠管柱及20-80%乙酸乙酯/己烷梯度，藉由急驟層析純化混合物。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)- 5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯。LCMS：m/e 752.8(M+H)+,2.22 min(方法1)。
步驟4：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯(75 mg，0.100 mmol)於1,4-二噁烷(2 ml)中之溶液中添加氫氧化鈉(1 N)(0.499 ml，0.499 mmol)。混合物加熱至75℃維持3小時，接著冷卻至室溫，且藉由製備型HPLC(方法8，滯留時間：9.2分鐘)純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸TFA(51 mg，0.061 mmol，61%產率)。LCMS：m/e 724.7(M+H)+,1.72 min(方法1)。1H NMR(500MHz，乙酸-d4)δ=5.38(br.s.,1H),5.25-5.21(m,1H),4.83(s,1H),4.72(s,1H),3.69-3.49(m,8H),3.36(br.s.,4H),2.92(s,3H),2.87-2.78(m,1H),2.64-2.56(m,1H),1.73(s,3H),1.17(s,3H),1.08(s,3H),2.39-0.84(m,37H)。
實例13
製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸TFA
步驟1及2與上文關於4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸TFA之製備所述相同。
步驟3：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸乙酯
向含有粗4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯(0.055 g，0.094 mmol)於1,4-二噁烷(2 ml)中之懸浮液的燒瓶中添加許尼希氏鹼(0.098 ml，0.561 mmol)，隨後添加4-(甲磺醯基)哌啶(0.076 g，0.468 mmol)。混合物加熱至100℃維持20.5小時，接著冷卻至室溫且使用20-80%乙酸乙酯/己烷梯度及12g矽膠管柱，藉由急驟層析加以純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯(0.036g，0.048 mmol，51.2%產率)。 LCMS：m/e 751.7(M+H)+,2.29 min(方法1)。
步驟4：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯(0.036 g，0.048 mmol)於1,4-二噁烷(2 ml)中之溶液中添加氫氧化鈉(1 N)(0.240 ml，0.240 mmol)且將混合物加熱至75℃。加熱24小時之後，將混合物冷卻至室溫且再攪拌24小時，接著用甲醇及二噁烷稀釋且藉由製備型HPLC(方法9，滯留時間：10.96分鐘)純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸TFA(0.026 g，0.031 mmol，65%產率)。LCMS：m/e 723.7(M+H)+,1.65 min(方法1)。
實例14
製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸TFA
步驟1及2與上文關於4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a- ((2-(4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸TFA之製備所述相同。
步驟3：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸乙酯
向含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯(0.202 g，0.344 mmol)於1,4-二噁烷(3 ml)中之懸浮液的燒瓶中添加許尼希氏鹼(0.421 ml，2.408 mmol)，隨後添加嗎啉(0.150 g，1.720 mmol)。混合物加熱至100℃維持15.5小時，接著冷卻至室溫。使用0-40%乙酸乙酯/己烷梯度及25g矽膠管柱，藉由急驟層析直接純化混合物。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯(0.148 g，0.219 mmol，63.7%產率)。LCMS：m/e 675.8(M+H)+,2.06 min(方法1)。
步驟4：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯(0.02 g，0.030 mmol)於1,4-二噁烷(1 ml)中之溶液中添加氫氧化鈉(1 N)(0.148 ml，0.148 mmol)且將混合物 加熱至75℃。加熱混合物17.5小時之後，將其冷卻至室溫且藉由製備型HPLC(方法8，滯留時間：8.6分鐘)純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸TFA(19 mg，0.025 mmol，83%產率)。LCMS：m/e 647.7(M+H)+,1.69 min(方法1)。1H NMR(500MHz，乙酸-d4)δ=5.41(br.s.,1H),5.28-5.23(m,1H),4.85(s,1H),4.74(s,1H),3.97(br.s.,4H),3.80-3.67(m,4H),3.41(br.s.,4H),2.87-2.77(m,1H),2.66-2.59(m,1H),1.76(s,3H),1.16(s,3H),1.10(s,3H),1.06-0.93(m,9H),2.44-0.74(m,28H)。
實例15
製備(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸TFA
步驟1：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸(R)-苯甲酯
向含有三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)- 3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯(0.65 g，1.165 mmol)的小瓶中添加磷酸鉀鹽(0.742 g，3.50 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯甲酸(R)-苯甲酯(0.8 g，2.338 mmol)(上文製備之對映異構體1)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(S-phos)(0.072 g，0.175 mmol)及乙酸鈀(II)(0.026 g，0.117 mmol)。混合物用1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)稀釋，用氮氣沖洗，接著將小瓶密封且加熱至75℃。加熱6小時之後，將混合物冷卻至室溫，用水(20 mL)及鹽水(20 mL)稀釋，且用二氯甲烷(5×40 mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用10-60%乙酸乙酯/己烷梯度及40g矽膠管柱，藉由急驟層析純化殘餘物。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸(R)-苯甲酯(0.488 g，0.782 mmol，67.1%產率)。LCMS：m/e 624.65(M+H)+,2.18 min(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=7.40-7.30(m,5H),5.35(br.s.,1H),5.18(dd,J=6.2,1.8 Hz,1H),5.14(s,2H),4.73(d,J=2.0 Hz,1H),4.60(s,1H),2.65-2.50(m,2H),2.38-2.30(m,2H),2.25-1.94(m,5H),1.70(s,3H),1.07(s,3H),0.96(s,3H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.86(s,3H),1.80-0.83(m,23H)。
步驟2：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸(R)-苯甲酯
向可密封小瓶中添加4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸(R)-苯甲酯(0.075 g，0.120 mmol)、1-溴-2-氯乙烷(0.100 ml，1.202 mmol)及磷酸鉀鹽(0.128 g，0.601 mmol)。混合物用乙腈(1.5 mL)稀釋，用氮氣沖洗，接著將小瓶密封且加熱至120℃。加熱24小時之後，將混合物冷卻至室溫且過濾以移出固體。固體用二氯甲烷洗滌且在減壓下濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸(R)-苯甲酯，其無需另外純化即用於下一步驟。LCMS：m/e 650.7(M+H)+,2.22 min(方法1)。
步驟3：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸(R)-苯甲酯TFA
向含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸(R)-苯甲酯(78 mg，0.12 mmol)於1,4-二噁烷(2 ml)中之懸浮液的燒瓶中添加許尼希氏鹼(0.126 ml，0.720 mmol)及4-(甲磺醯基)哌啶(98 mg，0.600 mmol)。附接有回流冷凝器的燒瓶被加熱至100℃維持23小時，接著冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。殘餘物藉由製備型HPLC(方法10)純化。合併含有預期產物之溶離份且在氮氣流下濃縮，得到呈白色泡沫狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸(R)-苯甲酯TFA(44.5 mg，0.048 mmol，40.0%產率)。LCMS：m/e 813.75(M+H)+,2.09 min(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=7.39-7.30(m,5H),5.35(br.s.,1H),5.17(d,J=4.6 Hz,1H),5.14(s,2H),4.78(s,1H),4.70(s,1H),3.45-3.21(m,5H),3.19-3.09(m,1H),3.07-2.98(m,1H),2.90(s,3H),2.81-2.54(m,4H),1.69(s,3H),1.11(s,3H),1.02(s,3H),0.93(s,3H),0.93(s,3H),0.87(s,3H),2.40-0.82(m,32H)。
步驟4：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸(R)-苯甲酯(0.04 g，0.049 mmol)於1,4-二噁烷(2 ml)中之溶液中添加氫氧化鈉(1 N)(0.246 ml，0.246 mmol)。混合物加熱至60℃維持5小時，接著冷卻至室溫。混合物用甲醇及二噁烷稀釋且藉由製備型HPLC(方法11，滯留時間：8.89分鐘)純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸TFA(27 mg，0.032 mmol，65%產率)。LCMS：m/e 723.8(M+H)+,2.02 min(方法1)。1H NMR(500MHz，乙酸-d4)δ=5.41(br.s.,1H),5.26(d,J=4.6 Hz,1H),4.86 (s,1H),4.75(s,1H),3.87-3.68(m,6H),3.47-3.39(m,1H),3.23(q,J=9.8 Hz,2H),3.02(s,3H),2.86-2.78(m,1H),2.67-2.59(m,1H),1.76(s,3H),1.16(s,3H),1.10(s,3H),1.02(s,3H),1.01(s,3H),0.96(s,3H),2.49-0.87(m,32H)。此化合物之結構藉由X射線結晶學技術來確認。
實例16
製備(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸TFA
步驟1：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸(S)-苯甲酯
向含有三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯(0.05 g，0.090 mmol)的小瓶中添加磷酸鉀鹽(0.057 g，0.269 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯甲酸(S)-苯甲酯(0.062 g，0.181 mmol)(上文製備之對映異構體2)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(S-phos)(5.52 g，0.013 mmol)及乙酸鈀(II)(2.013 g，8.96 μmol)。混合物用1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.1 mL)稀釋，用氮氣沖洗，接著密封且加熱至75℃。加熱6小時之後，將混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，且經硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除乾燥劑且在減壓下濃縮濾液。使用10-60%乙酸乙酯/己烷梯度及12g矽膠管柱，藉由急驟層析純化殘餘物。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸(S)-苯甲酯(0.042 g，0.067 mmol，75%產率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=7.42-7.31(m,5H),5.37(br.s.,1H),5.21-5.17(m,1H),5.16(s,2H),4.75(d,J=1.9 Hz,1H),4.62(s,1H),2.65-2.52(m,2H),2.39-2.32(m,2H),2.22-2.15(m,2H),2.10-1.96(m,3H),1.71(s,3H),1.09(s,3H),0.98(s,6H),0.91(s,3H),0.88(s,3H),1.82-0.83(m,23H)。
步驟2：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸(S)-苯甲基酯
向可密封小瓶中添加4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸(S)-苯甲酯(0.042 g，0.067 mmol)、1-溴-2-氯乙烷(0.056 ml，0.673 mmol)及磷酸鉀鹽(0.071 g，0.337 mmol)。混合物用乙腈(1 mL)稀釋，用氮氣沖洗，接著密封且加熱至120℃。加熱23小時之後，將混合物冷卻至室溫且過濾反應混合物以移出固體。 固體用二氯甲烷洗滌且在減壓下濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸(S)-苯甲酯。粗產物無需另外純化即用於下一步驟。LCMS：m/e 650.8(M+H)+,2.26 min(方法1)。
步驟3：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸(S)-苯甲酯
向含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸(S)-苯甲酯(0.044 g，0.067 mmol)於1,4-二噁烷(2 ml)中之懸浮液的燒瓶中添加許尼希氏鹼(0.070 ml，0.402 mmol)，隨後添加4-(甲磺醯基)哌啶鹽酸鹽(0.067 g，0.335 mmol)。燒瓶附接至回流冷凝器且加熱至95℃維持15小時，接著冷卻至室溫。粗混合物吸附至矽膠且使用10-75%乙酸乙酯/己烷梯度及12g矽膠管柱，藉由急驟層析加以純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈無色澄清薄膜狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸(S)-苯甲酯(0.033 g，0.041 mmol，60.6%產率)。LCMS：m/e 813.8(M+H)+,2.17 min(方法1)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ=7.40-7.29(m,5H),5.37-5.33(m,1H),5.16(dd,J=6.1, 1.7 Hz,1H),5.14(s,2H),4.71(d,J=1.7 Hz,1H),4.59(s,1H),3.17-3.06(m,2H),2.83(s,3H),2.86-2.78(m,1H),2.65-2.53(m,4H),2.49-2.42(m,2H),2.38-2.30(m,2H),2.19-2.12(m,4H),1.69(s,3H),1.08(s,3H),0.96(s,6H),0.89(s,3H),0.85(s,3H),2.12-0.82(m,29H)。
步驟4：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸(S)-苯甲酯(0.033 g，0.041 mmol)於1,4-二噁烷(2 ml)中之溶液中添加氫氧化鈉(1 N)(0.203 ml，0.203 mmol)。混合物加熱至60℃維持4小時，接著冷卻至室溫。混合物用甲醇稀釋，經由玻璃棉柱塞過濾且藉由製備型HPLC(方法8，滯留時間：8.44分鐘)純化。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸TFA(21.0 mg，0.025 mmol，61%產率)。LCMS：m/e 723.6(M+H)+,1.57 min(方法1)。1H NMR(500MHz，乙酸-d4)δ=5.41(br.s.,1H),5.25(d,J=4.7 Hz,1H),4.86(s,1H),4.75(s,1H),3.83-3.67(m,6H),3.44-3.37(m,1H),3.22-3.12(m,2H),3.02(s,3H),2.87-2.78(m,1H),2.66-2.59(m,1H),2.44-2.32(m,3H),1.76(s,3H),1.17(s,3H),1.10(s,3H),1.04(s,3H),0.98(s,3H),0.96(s,3H),2.28-0.90(m,29H)。
實例17
製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基- 5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸鹽酸鹽
步驟1：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸乙酯
向含有三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯(0.25 g，0.448 mmol)的可密封小瓶中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯甲酸乙酯(0.138 g，0.493 mmol)、水合碳酸鈉(0.167 g，1.345 mmol)及肆(三苯膦)鈀(palladium tetrakis)(0.016 g，0.013 mmol)。混合物用1,4-二噁烷(4 mL)及水(1 mL)稀釋，接著用氮氣沖洗且密封且於油浴中加熱至85℃。加熱5小時之後，將混合物冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用6-50%乙酸乙酯/己烷梯度及40g矽膠管柱，藉由急驟層析純化殘餘物。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五乙基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,4,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并 [a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯(0.119，0.212 mmol，47.3%產率)。LCMS：m/e 562.6(M+H)+,2.13 min(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ=5.35(br.s.,1H),5.19(d,J=6.1 Hz,1H),4.73(d,J=1.9 Hz,1H),4.60(s,1H),4.15(q,J=7.1 Hz,2H),2.58-2.47(m,2H),2.33-2.27(m,2H),2.23-1.94(m,6H),1.70(s,3H),1.27(t,3H),1.07(s,3H),1.79-0.82(m,34H)。
步驟2：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯(0.02 g，0.036 mmol)於1,4-二噁烷(1 ml)中之懸浮液中添加氫氧化鈉(1 N)(0.2 ml，0.200 mmol)且將混合物加熱至70℃。加熱混合物15.5小時之後，將其冷卻至室溫。混合物用甲醇稀釋且可見固體。添加2 mL 1 N HCl且藉由過濾收集所形成之固體且用水洗滌。分離出呈灰白色固體狀之預期產物4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸鹽酸鹽(0.02 g，0.033 mmol，94%產率)。LCMS：m/e 534.6(M+H)+,1.74 min(方法1)。1H NMR(500MHz，乙酸-d4)δ=5.41(br.s.,1H),5.27-5.24(m,1H),4.88(s,1H),4.74(s,1H),2.88-2.79(m,1H),2.67-2.59(m,1H),1.77(s,3H),1.18(s,3H),1.08(s,3H),2.43-0.92(m,37H)。
實例18
製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-羥乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并 [a] -9-基)環己-3-烯甲酸TFA
步驟1：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-羥乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸乙酯
向可密封小瓶中添加4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯(0.156 g，0.278 mmol)、溴乙醇(0.059 ml，0.833 mmol)、碘化鉀(0.138 g，0.833 mmol)及磷酸鉀鹽(0.295 g，1.388 mmol)。混合物用乙腈(2 mL)稀釋，用氮氣沖洗，接著密封且加熱至100℃。加熱15小時之後，將混合物冷卻至室溫。LC/MS仍顯示存在起始物質，因此再添加0.059 mL溴乙醇，混合物用1 mL乙腈稀釋，且密封且加熱至120℃。再加熱混合物20小時之後，將其冷卻至室溫，且用10 mL水稀釋。藉由過濾收集所形成之固體且用水洗滌，得到呈灰白色固體狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-羥乙基)胺基)- 5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯(0.145 g，0.239 mmol，86%產率)。LCMS：m/e 606.7(M+H)+,2.18 min(方法1)。
步驟2：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-羥乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯(0.013 g，0.022 mmol)於1,4-二噁烷(1 ml)中之溶液中添加NaOH(1 N)(0.2 ml，0.200 mmol)。混合物加熱至75℃維持15小時，接著冷卻至室溫。混合物藉由製備型HPLC(方法6，滯留時間：14.0分鐘)純化且合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮。產物藉由製備型HPLC(方法7，滯留時間：16.9分鐘)第二次純化，以獲得更高之純度。在減壓下濃縮含有各產物之溶離份，得到4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-羥乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸TFA(4.6 mg，6.6 μmol，30%產率)。LCMS：m/e 578.6(M+H)+,1.71 min(方法1)。1H NMR(500MHz，乙酸-d4)δ=5.38(br.s.,1H),5.25-5.21(m,1H),4.82(s,1H),4.71(s,1H),4.05-3.93(m,2H),3.42-3.36(m,1H),3.32-3.24(m,1H),2.85(td,J=10.9,5.3 Hz,1H),2.64-2.56(m,1H),1.74(s,3H),1.13(s,3H),1.09(s,3H),1.03-0.90(m,9H),2.40-0.89(m,29H)。
藉由此方法製備純的非對映異構體，僅在實例19之步驟1中使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并 [a]-9-基)環己-3-烯甲酸(R)-苯甲酯作為起始物質且在實例20之步驟1中使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸(S)-苯甲酯作為起始物質。或者，其可自上述混合物中分離。
實例19
製備(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-羥乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸TFA
LCMS：m/e 578.7(M+H)+,1.75 min(方法1)。1H NMR(500MHz,乙酸-d4)δ=5.38(br.s.,1H),5.22(dd,J=6.1,1.6 Hz,1H),4.82(s,1H),4.71(s,1H),4.06-3.94(m,2H),3.42-3.37(m,1H),3.32-3.25(m,1H),2.86(td,J=11.0,5.5 Hz,1H),2.63-2.56(m,1H),1.74(s,3H),1.13(s,3H),1.09(s,3H),1.01(s,3H),0.95(s,3H),0.92(s,3H),2.41-0.85(m,29H)。
實例20
製備(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-羥乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸TFA
LCMS：m/e 578.6(M+H)+,1.67 min(方法1)。1H NMR(500MHz,乙酸-d4)δ=5.38(br.s.,1H),5.23(d,J=4.9 Hz,1H),4.82(s,1H),4.71(s,1H),4.05-3.91(m,2H),3.39-3.33(m,1H),3.30-3.24(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.64-2.56(m,1H),1.74(s,3H),1.13(s,3H),1.08(s,3H),0.99(s,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H),2.41-0.83(m,29H)。
實例21
製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)-N-(甲磺醯基)環己-3-烯甲醯胺TFA
步驟1：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a- ((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲醯氯
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸(0.1 g，0.144 mmol)於二氯甲烷(4 ml)中之懸浮液中添加亞硫醯氯(0.105 ml，1.439 mmol)。混合物連接至回流冷凝器且加熱至回流。固體不完全溶解，因此添加DCE(3 mL)且連接至回流冷凝器的混合物溫熱至60℃。仍剩有固體，因此添加THF(2 mL)且混合物進一步加熱至70℃。固體不完全溶解，但無論如何，允許反應物回流。加熱4小時之後，將混合物冷卻至室溫。由於向分析樣品中添加甲醇來有助於溶解用於分析的產物，因此LC/MS顯示甲酯。在減壓下濃縮混合物，接著用二氯甲烷稀釋且再濃縮兩次。粗產物無需另外純化即用於下一步驟。LCMS：m/e 709.7(M+MeOH)+,2.08 min(方法1)。
步驟2：向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲醯氯(103 mg，0.144 mmol)於1,2-二氯甲烷(3 ml)中之懸浮液中添加許尼希氏鹼(0.252 ml，1.440 mmol)。向溶液中添加甲烷磺醯胺(68.5 mg，0.720 mmol)(使用之前，藉由與甲苯共沸來脫水)於1,2-二氯乙烷(1.5 mL)及DMF(2 mL)中之溶液。添加DMAP(3.52 mg，0.029 mmol)且將混合物溫熱至50℃維持40小時。混合物用乙醇及二噁烷稀釋且藉由製備型HPLC(方法5，滯留時間：9.2分鐘)純化。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到預期產 物，該產物仍被少量母羧酸污染。藉由製備型HPLC(方法16，滯留時間：10.610.6分鐘)再純化產物。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)-N-(甲磺醯基)環己-3-烯甲醯胺TFA(10.4 mg，0.011 mmol，7.74%產率)。LCMS：m/e 772.5(M+H)+,1.70 min(方法1)。1H NMR(400MHz，乙酸-d4)δ=5.39(br.s.,1H),5.24(d,J=5.8 Hz,1H),4.81(s,1H),4.71(s,1H),3.52-3.44(m,1H),3.30(s,3H),3.34-3.03(m,12H),2.86(d,J=4.8 Hz,1H),2.61-2.48(m,1H),1.73(s,3H),1.23(s,3H),1.10(s,3H),1.05-0.92(m,9H),2.39-0.88(m,27H)。
實例A1
製備6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((第三丁氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.31庚-5-烯-2,2-二甲酸
步驟1：製備(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a] -3a-甲酸
在氮氣下，在約4℃，將重鉻酸吡錠(PDC 3.87 g，10.29 mmol)以單份添加至(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羥基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫二十氫-1H-環戊并[a]-3a-甲酸(2.35 g，5.15 mmol)於DMF(45 mL)中之經冷卻溶液中。快速攪拌懸浮液，形成橙色溶液，但快速變成深褐色，所有PDC皆溶於反應混合物中。反應物保持於冰浴中，且經8小時使其緩慢溫熱至室溫。其後，在室溫下繼續攪拌48小時。PDC反應混合物獲得暗淡的深褐色外觀，但未觀測到PPT。將粗DMF反應溶液傾注於經劇烈攪拌之乙酸乙酯(400 mL)中，產生呈淺褐色固體狀之PPT。懸浮液經由大直徑過濾漏斗中之矽膠(型號-H)短床層(約1"厚)過濾。澄清濾液用0.1 N HCl(200 mL)洗滌，接著用水(3×200 mL)洗滌。移除所有揮發性溶劑，得到2.1 gm(88%)白色固體。MS：m/e 477.21(M+Na)+,6.2 min(方法9)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.76(d,J=2.3 Hz,1H),4.63(s, 1H),3.06-2.98(m,1H),2.55-2.37(m,2H),2.28(s,2H),1.99(d,J=6.5 Hz,2H),1.95-1.87(m,1H),1.71(s,3H),1.64(t,J=11.4 Hz,2H),1.59-1.20(m,16H),1.08(s,3H),1.03(s,3H),1.00(s,3H),0.99(s,3H),0.94(s,3H)。
步驟2：製備(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-異氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a] -9(5bH)酮。
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a]-3a-甲酸(2.1 g，4.62 mmol)於二噁烷(20 ml)中之溶液中添加疊氮磷酸二苯酯(DPPA 1.294 ml，6.00 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.092 ml，12.01 mmol)，形成澄清溶液。混合物在室溫下攪拌40分鐘，隨後在氮氛圍下，在102℃油浴中浸漬16小時。將粗混合物蒸發至乾燥，再溶於100 mL DCM中，用水洗滌3次。藉由矽膠層析，用20%乙酸乙酯/己烷混合物溶離來純化產物，得到1.91 gm(92%產率)標題產物。MS：m/e 452.35(M+H)+,5.58 min(方法10)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.76(d,J=2.0 Hz,1H),4.66-4.64(m,1H),2.60-2.47(m,2H),2.43(dd,J=7.5,4.5 Hz,1H),2.11(br.s.,1H),1.96-1.77(m,5H),1.76-1.70(m,1H),1.69(d,J=0.5 Hz,3H),1.64-1.42(m,10H),1.42-1.29(m,4H),1.23-1.15(m,1H),1.10(s,3H),1.09(s,3H),1.04(s,3H),0.96(s,6H)。
步驟3：製備氯化(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a] -3a-銨。
在5分鐘期間內，在室溫下向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-異氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a]-9(5bH)- 酮(2.1 g，4.65 mmol)於二噁烷(30 ml)中之溶液中添加7 ml濃HCl。澄清溶液攪拌10分鐘，形成稍微混濁的混合物。繼續攪拌總共6小時且反應混合物變成2層混合物。在高真空下移除所有揮發性溶劑。將經乾燥的粗物質溶於DCM(15 mL)中，傾注於矽膠(型號-H)之短床層(約1"厚)上，用500 mL 20%乙酸乙酯/己烷洗滌，隨後用DCM：乙酸乙酯之2：1混合物(0.5 L)洗滌。濃縮後，獲得淺色膠狀物。該物質在高真空下乾燥，得到1.55 gm(72%產率)。MS：m/e 426.40 M+,4.11 min(方法11)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.24(br.s.,3H),4.83(br.s.,1H),4.66(br.s.,1H),2.62-2.17(m,4H),2.16-1.78(m,5H),1.77-1.31(m,17H),1.30-1.16(m,5H),1.09(s,3H),1.03(s,3H),0.99(br.s.,3H),0.93(s,3H)。
步驟4：製備(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a] -9(5bH)-酮。
向氯化(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a]-3a-銨(462 mg，1.000 mmol)於DCM(6 ml)中之溶液中添加10 ml碳酸氫鈉飽和溶液。劇烈攪拌2相混合物，分離DCM層，將其用另一份6 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。混合物用10 mL DCM萃取三次。合併之DCM溶離份最後用5 mL DI水洗滌。蒸發且乾燥後，分離出濃稠的半固體。此粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟5：製備(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-3-基)二十氫-1H-環戊并[a] -3a-基)胺基甲酸第三丁酯
向游離鹼(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a]-9(5bH)- 酮(394 mg，0.926 mmol)於2 ml THF中之混合物中添加二碳酸二-第三丁酯(400 mg，2 mmol)，所得溶液在室溫下攪拌48小時。藉由添加由4 mL 0.5 M HCl及4 mL半飽和氯化銨溶液組成的8 mL混合物來處理反應物。使有機殘餘物萃取於乙酸乙酯(25 mL×3)中，合併之有機萃取物用DI水(25 mL)洗滌一次。蒸發溶劑，得到455 mg(93%)所要產物，其適於無需進一步純化即進入下一製備步驟。MS：m/e 548.45(M+Na)+,5.87 min(方法12)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.76-4.70(m,1H),4.65-4.59(m,1H),4.39-4.27(m,1H),2.68-2.30(m,5H),2.06-1.84(m,2H),1.69(s,5H),1.54(s,9H),1.45(s,16H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.98(s,3H),0.94(s,3H)。
步驟6：製備三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((第三丁氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基酯
標題化合物如上文關於製備中間物1之方法2步驟6所述製備(72.3%產率)。
步驟7：製備6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((第三丁氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯
在氮氣下，向三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((第三丁氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯(517 mg，0.786 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(364 mg，0.928 mmol)、水合碳酸鈉(292 mg，2.358 mmol)及肆(三苯膦)鈀(27.2 mg，0.024 mmol)之混合物中添加二噁烷(4 ml)及水(1 ml)，形成非常淡的黃色的懸浮液。將混合物冷卻至-78℃，抽真空/淨化(N2)循環重複三次。反應混合物浸於85℃油浴中且在其中持續2小時。反應物用0.5 N HCl與半飽和氯化銨溶液之8 mL 1：1混合物淬滅。使有機殘餘物萃取於乙酸乙酯(3×25 mL)中。藉由製備型HPLC，使用方法14分離出所要產物，得到標題化合物(101 mg，17%)。MS：m/e 774.6(M+H)+,7.9 min(方法14)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.87(br.s,1H),5.52(dd,J=6.4,1.9 Hz,1H),5.08(dt,J=10.5,6.2 Hz,2H),4.72(s,1H),4.62(d,J=1.5 Hz,1H),4.45-4.22(m,1H),2.70(s,3H),2.59(d,J=2.3 Hz,2H),2.50-2.31(m,2H),2.14-2.06(m,1H),2.05-1.91(m,1H),1.69(s,3H),1.67-1.52(m,7H),1.45(s,9H),1.47-1.42(m,2H),1.25(m,12H),1.15(s,3H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),0.97(s,3H),0.82(s,3H)。
步驟8：向6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((第三丁氧基羰基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(15 mg，0.019 mmol)於二噁烷(2 ml)與MeOH(1 ml)中之溶液中添加1 N NaOH(1 ml，1 mmol)。混合物在50℃下攪拌4小時。真空移除溶劑。將粗產物溶於二噁烷(1 mL)及MeOH(1 mL)中。逐滴添加H2O，藉由過濾收集所形成之固體，得到所要產物(88%產率)。MS：m/e 688.6(M-H)-,2.72 min(方法5)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 5.88(s,1H),5.57-5.52(m,1H),4.74(d,J=1.8 Hz,1H),4.61(s,1H),2.69(s,2H),2.68-2.48(m,4H),2.33-2.25(m,1H),2.14(dd,J=17.9,6.7 Hz,1H),1.99-1.83(m,2H),1.77-0.81(m,19H),1.70(s,3H),1.45(s,9H),1.16(s, 3H),1.09(s,3H),1.08(s.,3H),1.00(s,3H),0.86(s,3H)。
實例A2及實例A3
製備6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-((2-(1,1,1-三氟-N-苯基甲基磺醯胺基)乙基)胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸及6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟甲基磺醯胺基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸
步驟1：製備(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a] -9(5bH)-酮。
將氯化(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a]-3a-銨(1.09 g，2.359 mmol)及三磷酸鉀(2.7 g，12.72 mmol)於1,2-二氯乙烷(12 ml)及乙腈(24 ml)中之混合物置放於厚壁的可再密封容器 中。反應容器與其內含物一起用氮氣沖洗，密封且溫熱至130℃維持36小時。將粗反應混合物冷卻至室溫，經由矽膠(型號-H)之短床層(約1"厚)過濾，用乙酸乙酯(150 mL)洗滌。將濾液濃縮成自由流動的固體(1.1 g，定量)，其無需進一步純化即進入下一步驟。MS：m/e 452.35(M+H)+,3.12 min(方法21)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.77(d,J=2.5 Hz,1H),4.62(dd,J=2.5,1.5 Hz,1H),2.74-2.56(m,2H),2.55-2.36(m,3H),2.10-2.00(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.74-1.67(m,2H),1.68(s,3H),1.55-1.24(m,16H),1.16-1.10(m,1H),1.08(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.98(s,3H),0.96(d,J=2.8 Hz,2H),0.94(s,3H)。
步驟2：製備三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟甲基磺醯胺基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基酯。
在氮氣下，將(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a]-9(5bH)-酮(353 mg，0.781 mmol)與N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(338 mg，0.860 mmol)於THF(2 ml)中混合。在-78℃在氮氣下攪拌溶液。添加0.5 M雙(三甲基矽烷基)胺化鉀儲備溶液，且混合物在-78℃下攪拌1小時。藉由矽膠層析，用乙酸乙酯與己烷之混合物溶離來純化所要產物(230 mg，35%)。MS：m/e 844.3/846.3(M+H)+,6.47 min(方法15)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(關鍵指紋信號)8.45(d,J=2.0 Hz,1H),7.76(dd,J=8.7,2.6 Hz,1H),7.48(d,J=8.5 Hz,1H),5.57(d,J=6.5 Hz,1H),4.80-4.57(m,3H),3.71-3.65(m,1H),2.80-2.73(m,1H),2.73-2.49(m,2H),2.45-2.29 (m,1H),2.26-2.12(m,2H),2.08-1.94(m,2H),1.93-1.80(m,2H),1.80-1.72(m,3H),1.71-1.65(m,6H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -74.84(s),-74.85(s)。
步驟3：製備6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟甲基磺醯胺基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯。
如上文所述，使三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟甲基磺醯胺基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯(226 mg，0.268 mmol)經由鈴木偶合與6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(126 mg，0.321 mmol)偶合，得到所要產物(77 mg，30%)。MS：m/e 960.45/962.45(M+H)+,4.41 min(方法16)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.45(d,J=2.8 Hz,1H),7.75(dd,J=8.7,2.6 Hz,1H),7.48(d,J=8.5 Hz,1H),5.87(s,1H),5.52(dd,J=6.4,1.9 Hz,1H),5.14-5.01(m,2H),4.68(d,J=2.3 Hz,1H),4.59(d,J=1.3 Hz,1H),4.29-4.13(m,2H),2.70(s,4H),2.59(d,J=2.8 Hz,4H),2.44-2.06(m,2H),1.91-1.74(m,2H),1.72-1.34(m,19H),1.30-1.21(m,16H),1.15(s,3H),1.07(s,3H),1.03(s,3H),0.92(s,3H),0.84(s,3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -73.66(s)。
類似的6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-((2-(1,1,1-三氟-N-苯基甲基磺醯胺基)乙基)胺基)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯以類似方式如下製備：使用步驟2中之1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺，首先得到中間物三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-((2-(1,1,1-三氟-N-苯基甲基磺醯胺基)乙基)胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯，接著進入如上文所述之鈴木偶合。MS：m/e 925.5(M+H)+,2.84 min(方法17)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.48-7.38(m,3H),7.37-7.28(m,1H),5.87(s,1H),5.52(dd,J=6.4,1.9 Hz,1H),5.14-5.01(m,2H),4.71(d,J=1.8 Hz,1H),4.60(d,J=1.3 Hz,1H),3.89(br.s.,2H),2.70(s,3H),2.59(d,J=2.5 Hz,2H),2.54(dd,J=12.5,6.0 Hz,4H),2.15-2.06(m,1H),1.96-1.70(m,4H),1.68(s,4H),1.65-1.29(m,13H),1.25(dd,J=6.3,5.0 Hz,11H),1.15(s,3H),1.07(s,3H),1.06(s,3H),0.93(s,3H),0.84(s,3H)。
步驟4：向6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-((2-(1,1,1-三氟-N-苯基甲基磺醯胺基)乙基)胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(15 mg，0.016 mmol)於二噁烷(2 ml)與MeOH(1 ml)中之溶液中添加1 N NaOH(1 ml，1 mmol)。混合物在50℃下攪拌3小時。混合物藉由1 N HCl(1 mL)中和至約pH 6且藉由過濾收集所形成之固體。使用方法14，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈固體狀之6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-((2-(1,1,1-三氟-N-苯基甲基磺醯胺基)乙基)胺基)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸(42%產率)。MS：m/e 841.5(M+H)+,2.52 min(方法4)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.52-7.43(m,5H),5.93(s,1H),5.56-5.52(m,1H),4.72(d,J=1.8 Hz,1H),4.60(s,1H),3.99(s.,2H),2.77-2.65(m,4H),2.63-2.51(m,5H),2.15(dd,J=17.8,6.5 Hz,1H),1.92-1.83(m,2H),1.78-0.94(m,19H),1.69(s,3H),1.16(s,3H),1.11(s,3H),1.09(s,3H),0.98(s,3H),0.87(s,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -75.37(s.,3F)。
實例A3之步驟4以類似方式進行：向6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟甲基磺醯胺基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(32 mg，0.033 mmol)於二噁烷(2 ml)及MeOH(1 ml)中之溶液中添加1 N NaOH(1 ml，1 mmol)。混合物在50℃下攪拌3小時。混合物藉由1 N HCl(1 mL)中和至約pH 6且藉由過濾收集所形成之固體。使用方法14，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈固體狀之6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟甲基磺醯胺基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸(47%產率)。MS：m/e 876.5(M+H)+,2.56 min(方法4)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.53(d,J=2.3 Hz,1H),8.00(dd,J=8.7,2.6 Hz,1H),7.57(d,J=8.5 Hz,1H),5.92(s,1H),5.54(dd,J=6.4,1.9 Hz,1H),4.71(d,J=1.3 Hz,1H),4.60(s,1H),4.34-4.17(m,2H),2.76-2.65(m,6H),2.62-2.53(m,2H),2.43-2.33(m,1H),2.15(dd,J=17.9,6.7 Hz,1H),1.86(quin,J=10.6 Hz,1H),1.79-0.94(m,20H),1.68(s,3H),1.16(s,3H),1.09(s,3H),1.06(s,3H),0.97(s,3H),0.88(s,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -75.55(s.,3F)。
實例A4
製備6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸
步驟1：製備三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氯乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基酯。
在氮氣下，在-78℃，向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a]-9(5bH)-酮(357 mg，0.790 mmol)於THF(3 ml)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(0.320 ml，1.9 mmol)，隨後添加0.5 M雙(三甲基矽烷基)胺化鉀儲 備溶液(1.897 ml，0.948 mmol)，形成暗淡懸浮液。在-78℃繼續攪拌60分鐘。藉由添加4 mL 1.0 N HCl與4 mL半飽和氯化銨溶液之8 mL混合物來處理反應物。經淬滅之混合物在室溫下攪拌30分鐘，有機物質萃取於乙酸乙酯中。粗混合物在矽膠管柱上用乙酸乙酯/己烷之混合物溶離來分離，得到73 mg(15%)所要產物。MS：m/e 620.3/622.3(M+H)+,3.93 min(方法18)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -74.85。
步驟2：製備6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氯乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯
在配備有空氣冷凝器及三通活栓/氣球配置的50 mL RBF中，將先前經乾燥的三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氯乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯(73 mg，0.118 mmol)與6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(55.4 mg，0.141 mmol)混合。向此混合物中添加水合羰酸鈉(43.8 mg，0.353 mmol)、肆(三苯膦)鈀(4.08 mg，3.53 μmol)及二噁烷(2 mL)，隨後添加水(0.5 mL)。混合物快速浸於乾冰浴中直至完全冷凍。重複標準抽真空/淨化循環4次。在氮氣下，讓冷凍固體在室溫下融化，形成顏色非常淺的檸檬黃溶液。一旦溶液變得幾乎均勻，即將其浸於85℃油浴中。讓反應在85℃保持2小時。LCMS分析顯示所要產物呈水與甲醇加合物形式。粗反應混合物用4 mL飽和氯化銨與4 mL 0.5 N HCl之混合物淬滅，使氮丙啶變回氯乙基開環形式。所要產物藉由矽膠層析，用乙酸乙酯與己烷之混合物溶離來加以純化，得到19 mg(22%)。MS：m/e 736.5/738.5 (M+H)+,4.53 min(方法19)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.87(s,1H),5.52(dd,J=6.5,2.0 Hz,1H),5.07(dq,J=17.1,6.3 Hz,2H),4.72(d,J=2.0 Hz,1H),4.62-4.57(m,1H),3.73-3.62(m,2H),2.86-2.72(m,2H),2.70(s,3H),2.59(d,J=2.5 Hz,2H),2.17-1.82(m,4H),1.80-1.70(m,3H),1.69(s,3H),1.66-1.28(m,18H),1.25(dd,J=6.3,5.0 Hz,12H),1.15(s,3H),1.07(s,3H),1.06(s,3H),0.96(s,3H),0.82(s,3H)。
步驟3：製備6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯。
在室溫下，向6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氯乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(18 mg，0.024 mmol)於醚合三氟化硼之苯溶液(2體積% BF3‧Et2O，2 ml)中之溶液中添加嗎啉(75 μl，0.857 mmol)，形成混濁混合物。混合物在81℃保持2個小時。反應物用氯化銨於0.5 N HCl中之飽和溶液稀釋，有機物質用乙酸乙酯(25 mL)萃取三次。合併有機萃取物且用碳酸氫鈉溶液洗滌，濃縮有機物質，且藉由矽膠層析，用乙酸乙酯與己烷之混合物溶離來加以純化，得到8.1 mg(40%)所要產物。MS：m/e 787.6(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.87(s,1H),5.55-5.49(m,1H),5.15-5.00(m,2H),4.72(br.s.,1H),4.59(br.s.,1H),3.73(t,J=4.4 Hz,4H),2.70(s,4H),2.59(d,J=2.3 Hz,3H),2.56-2.34(m,6H),2.10(dd,J=17.9,6.7 Hz,1H),1.92-1.72(m,4H),1.70(s,4H),1.67-1.28(m,14H),1.25(dd,J=6.3,5.0 Hz,14H),1.15(m,5H),1.10(m,5H),1.07(m,5H), 0.97(s,3H),0.82(s,3H)。
步驟4：向6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-嗎啉基乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(9 mg，0.011 mmol)於1,4-二噁烷(1 ml)與MeOH(0.5 ml)中之溶液中添加1 N NaOH(0.5 ml，0.500 mmol)。混合物在50℃下攪拌3小時。使用方法14，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈固體狀之所要產物(74%產率)。MS：m/e 703.6(M+H)+,2.42 min(方法4)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 5.96(s,1H),5.54(dd,J=6.1,1.6 Hz,1H),4.81(s,1H),4.70(s,1H),3.80-3.67(m,4H),3.15-3.01(m,2H),2.94-2.76(m,2H),2.76-2.58(m,8H),2.52(br.s.,2H),2.22-2.14(m,1H),2.10-1.87(m,2H),1.83-1.07(m,19H),1.76(s,3H),1.24(s,3H),1.18(s,4H),1.09(s,6H),0.85(s,3H)。
關鍵中間物：三氟甲磺酸酯1
製備三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基酯：
步驟1：製備(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a] -9(5bH)-酮
在壓力容器中，(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a]-9(5bH)-酮(4.0 g，9.4 mmol)、K3PO4(9.97 g，47.0 mmol)於1,2-二氯乙烷(300 ml)及乙腈(30 ml)中之懸浮液用氮氣沖洗，密封，且在130℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽膠床過濾且用EtOAc沖洗。將濾液真空濃縮，得到呈固體狀之粗氮丙啶(4.0 g，94%)，其不經純化即用於下一步驟。MS：m/e 452.5(M+H)+,2.63 min(方法4)。
步驟2：製備(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a] -9(5bH)-酮
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a]-9(5bH)-酮(4.0 g，8.85 mmol)及硫嗎啉1,1-二氧化物(4.79 g，35.4 mmol)於甲苯(30 ml)中之溶液添加三氟化硼合二乙醚(1 ml於100 ml甲苯中，10 ml)，形成黃色懸浮液。超音波處理混合物2分鐘，接著在室溫下攪 拌5天。反應混合物用EtOAc(200 mL)稀釋，用NaHCO3(200 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由矽膠管柱(160 gm)，用20-50% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈固體狀之所要酮(2.95 g，57%)。MS：m/e 587.5(M+H)+,2.39 min(方法4)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.74-4.70(m,1H),4.62-4.59(m,1H),3.11-2.99(m,7H),2.72-2.36(m,H),1.98-0.82(m.23H),1.69(s,3H),1.08(s,6H),1.04(s,3H),0.98(s,3H),0.95(s,3H)。
步驟3：在-78℃，向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a]-9(5bH)-酮(2.95 g，5.03 mmol)於THF(50 ml)中之溶液中添加KHMDS(1 M於THF中，7.54 ml，7.54 mmol)。黃色溶液在-78℃下攪拌30分鐘。添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(1.89 g，5.28 mmol)於THF(10 ml)中之溶液。所得微紅色反應混合物在-78℃下攪拌2小時，接著溫熱至室溫且在室溫下攪拌隔夜(20 h)。反應物用飽和NH4Cl水溶液(50 mL)淬滅。所分離之水層用EtOAc(2×100 mL)萃取。合併之有機層以鹽水(50 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由矽膠管柱(160 gm)，用20-80% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈固體狀之三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯(三氟甲磺酸酯1)(2.78 g，77%)。MS：m/e 719.5(M+H)+,2.60 min(方法4)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.57(dd,J=6.8,2.0 Hz,1H),4.76-4.71(m,1H),4.64-4.61(m,1H),3.13-3.02(m,7H),2.85-2.75(m,1H),2.73-2.64(m,2H),2.62-2.52(m,2H),2.17(dd, J=17.1,6.8 Hz,1H),2.00-0.86(m,22H),1.70(s,3H),1.13(s,3H),1.08(s,3H),1.03(s,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -74.84(s,3F)。
關鍵中間物：三氟甲磺酸酯2
製備三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基酯：
步驟1：製備(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a] -9(5bH)-酮
在壓力容器中，(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a]-9(5bH)-酮(5.0 g，11.07 mmol)、4-(甲磺醯基)哌啶鹽酸鹽(4.42 g，22.14 mmol)、NaI(1.659 g，11.07 mmol)及K3PO4(4.70 g，22.14 mmol)於甲苯(50 ml)及CH3CN(50 ml)中之懸浮液用氮氣沖洗，密封且在125℃下攪拌24小時。將反應混合物真空濃縮，且將殘餘物分配於EtOAc(100 mL)與H2O(100 mL)之間。所分離之水層用EtOAc(2×100 mL)萃取。合併之有機層以鹽水(100 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾 且真空濃縮。粗產物藉由矽膠管柱(240 gm)，用40-80% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈固體狀之所要酮(4.26 g，63%)。MS：m/e 615.6(M+H)+,2.40 min(方法4)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.67(d,J=2.3 Hz,1H),4.54(dd,J=2.3,1.5 Hz,1H),3.07(dd,J=16.7,11.7 Hz,2H),2.88-2.78(m,1H),2.81(s,3H),2.61-2.30(m,7H),2.14-2.02(m,3H),1.98-1.70(m,9H),1.69-0.94(m,16H),1.65(s,3H),1.06(s,3H),1.03(s,3H),0.99(s,3H),0.93(s,3H),0.90(s,3H)。
步驟2：在-78℃，向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a]-9(5bH)-酮(4.26 g，6.93 mmol)於THF(80 ml)中之溶液中添加KHMDS(1 M，於THF中)(10.39 ml，10.39 mmol)。所得橙色漿液在-78℃下攪拌20分鐘。添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(2.72 g，7.62 mmol)於THF(20 ml)中之溶液。所得橙色反應混合物在-78℃下攪拌2小時。反應物用飽和NH4Cl水溶液(100 mL)淬滅。所分離之水層用EtOAc(3×100 mL)萃取。合併之有機層以鹽水(100 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由矽膠管柱(240 gm)，用40-100% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈固體狀之三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯(三氟甲磺酸酯2)(3.5 g，68%)。MS：m/e 747.4(M+H)+,2.82 min(方法4)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.56(dd,J=6.7,1.9 Hz,1H),4.73(d,J=2.0 Hz,1H),4.60(dd,J=2.1,1.4 Hz,1H),3.17-3.07(m,2H),2.88-2.79(m,1H),2.85(s,3H),2.69-2.54(m,3H),2.52-2.42(m,2H),2.19-2.07(m,4H),2.03-0.88(m,24H),1.69(s, 3H),1.12(s,3H),1.08(s,3H),1.02(s,3H),0.96(s,3H),0.91(s,3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -74.85(s,3F)。
用於製備C-3 α位經取代之環己烯羧酸化合物之一般程序
步驟1：製備環己烯基氧基三甲基矽烷
在壓力容器中，丙烯酸酯(1 eq)、(丁-1,3-二烯-2-基氧基)三甲基矽烷(1.1 eq)於甲苯中之溶液用氮氣沖洗，密封且在150℃加熱1至3天。反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮，得到粗產物，其不經純化即用於下一步驟。
步驟2：製備酮
向步驟1之粗產物(1 eq)於THF中之溶液中添加0.005 N HCl(0.005 eq)。混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用EtOAc萃取，依序用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由矽膠管柱，用0-50% EtOAc/己烷溶離來純化，得到所要酮。
步驟3：製備三氟甲磺酸酯
在-78℃向步驟2之酮(1 eq)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)-甲烷磺醯胺(1.1 eq)於THF中之溶液中添加KHMDS(1 M，於THF中)(1.3 eq)。所得黃色至橙色溶液在-78℃下攪拌2小時。反應物用飽和NH4Cl水溶液淬滅。混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由矽膠管柱，用0-25% EtOAc/己烷溶離來純化，得到所要三氟甲磺酸酯。
步驟4：製備 酸酯
在壓力容器中，步驟3之三氟甲磺酸酯(1 eq)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.1 eq)、KOAc(2.5 eq)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.03 eq)於1,4-二噁烷中之混合物用氮氣沖洗，密封且在70℃加熱2小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由矽膠管柱，用0-25% EtOAc/己烷溶離來純化，得到所要酸酯。
步驟5：鈴木偶合
三氟甲磺酸酯(1 eq)、步驟4之酸酯(1 eq)、Na2CO3 H2O(3 eq)及Pd(Ph3P)4(0.06 eq)於二噁烷及H2O(4：1)中之混合物用氮氣沖洗，密封且在65℃加熱2小時，顏色變為暗褐色。將反應混合物真空濃縮，且殘餘物分配於EtOAc與H2O之間。用EtOAc萃取分離之水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由矽膠管柱，用30-80% EtOAc/己烷溶離來加以純化，得到所要酯。
步驟6：製備羧酸
步驟5之酯於1,4-二噁烷、MeOH及1 N NaOH(2：1：1)中之溶液在60℃下攪拌1至2小時。反應混合物藉由製備型HPLC純化，得到最終產物。
實例A5
製備1-氰基-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a- ((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸
步驟1：製備1-氰基-4-((三甲基矽烷基)氧基)環己-3-烯甲酸乙酯
依循一般程序步驟1中所述之程序，使用2-氰基丙烯酸乙酯作為反應物且使1,4-二噁烷作為溶劑回流來製備標題化合物。粗物質直接用於步驟2。
步驟2：製備1-氰基-4-側氧基環己烷甲酸乙酯
依循一般程序步驟2中所述之程序，使用1-氰基-4-((三甲基矽烷基)氧基)環己-3-烯甲酸乙酯作為反應物來製得呈油狀之標題化合物(96%產率)。MS：m/e 196.15(M+H)+,2.75 min(方法20)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.33(q,J=7.3 Hz,2H),2.76-2.66(m,2H),2.59-2.44(m,4H),2.36-2.27(m,2H),1.37(t,J=7.2 Hz,3H)。
步驟3：製備1-氰基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯甲酸乙酯
依循一般程序步驟3中所述之程序，使用1-氰基-4-側氧基環己烷甲酸乙酯作為反應物來製得呈油狀之標題化合物(64%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.81(ddt,J=4.6,3.1,1.6 Hz,1H),4.32(q,J=7.0 Hz,2H),2.93-2.85(m,1H),2.80-2.67(m,2H),2.58-2.48(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.31-2.22(m,1H),1.36(t,J=7.2 Hz,3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -73.61(s,3F)。
步驟4：製備1-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環己-3-烯甲酸乙酯
依循一般程序步驟4中所述之程序，使用1-氰基-4-((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯甲酸乙酯作為反應物來製得呈油狀之標題化合物(97%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.50-6.46(m,1H),4.29(q,J=7.0 Hz,2H),2.78-2.58(m,2H),2.52-2.32(m,2H),2.24-2.17(m,1H),1.95(ddd,J=13.2,10.8,5.6 Hz,1H),1.34(t,J=7.2 Hz,3H),1.27(s,12H)。
步驟5：製備1-氰基-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2，3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸乙酯
依循一般程序步驟5中所述之程序，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯及1-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯甲酸乙酯作為反應物來製備標題化合物。分離出呈非對映異構體混合物形式之產物(固體，61%產率)。MS：m/e 748.6(M+H)+,2.99 min(方法4)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.35(d,J=1.8 Hz,1H),5.28-5.23(m,1H),4.73(d,J=1.8 Hz,1H),4.61(s,1H),4.29(q,J=7.0 Hz,2H),3.13-3.01(m,8H),2.80-2.46(m,9H),2.33-2.15(m,2H),2.08-0.82(m,22H),1.70(s,3H),1.34(t,J=7.2 Hz,3H),1.07(s,3H),0.97(s,3H),1.03-0.92(m,6H),0.86(s,3H)。
步驟6：依循一般程序步驟6中所述之程序，使用1-氰基-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸乙酯作為反應物來製備1-氰基-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸。分離出呈非對映異構體混合物形式之標題 化合物(固體，84%產率)。MS：m/e 720.6(M+H)+,2.82 min(方法4)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.35(s.,1H),5.24(s.,1H),4.78(s.,1H),4.66(s,1H),3.23-2.40(m,13H),2.29-0.81(m,34H),1.70(s,3H),1.14(s,3H),1.01(s.,3H),0.88(s,3H)。
實例A6
製備1-氰基-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸
步驟1：製備1-氰基-4-((三甲基矽烷基)氧基)環己-3-烯甲酸甲酯
依循一般程序步驟1中所述之程序，使用2-氰基丙烯酸甲酯作為反應物且使用1,4-二噁烷作為溶劑，在90℃下來製備標題化合物。
步驟2：製備1-氰基-4-側氧基環己烷甲酸甲酯
依循一般程序步驟2中所述之程序，使用1-氰基-4-((三甲基矽烷基)氧基)環己-3-烯甲酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。分離出呈油狀之粗物質。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.90(s,3H),2.76-2.65 (m,2H),2.59-2.44(m,4H),2.38-2.26(m,2H)。
步驟3：製備1-氰基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯甲酸甲酯
依循一般程序步驟3中所述之程序，使用1-氰基-4-側氧基環己烷甲酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。分離出呈油狀之產物(51%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.81(qd,J=3.1,2.0 Hz,1H),3.88(s,3H),2.94-2.84(m,1H),2.82-2.67(m,2H),2.59-2.47(m,1H),2.42-2.33(m,1H),2.31-2.22(m,1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -73.62(s,3F)。
步驟4：製備1-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環己-3-烯甲酸甲酯
依循一般程序步驟4中所述之程序，使用1-氰基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯甲酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。獲得呈油狀之產物(62%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.51-6.46(m,1H),3.85(s,3H),2.78-2.59(m,2H),2.52-2.33(m,2H),2.25-2.17(m,1H),1.96(ddd,J=13.1,10.8,5.8 Hz,1H),1.27(s,12H)。
步驟5：製備1-氰基-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸甲酯
依循一般程序步驟5中所述之程序，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯及1-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯甲酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。分離出呈非對映異構體混合物形式之產物(固體，61%產率)。MS：m/e 762.6(M+H)+,3.01 min(方法4)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.34(d,J=2.0 Hz,1H),5.28-5.22(m,1H),4.71(d,J=2.0 Hz,1H),4.60-4.57(m,1H),3.85(s,3H),3.17-3.06(m,3H),2.87-2.78(m,2H),2.84(s.3H),2.74-2.40(m,10H),2.33-0.78(m,27H),1.69(s,3H),1.07(s,3H),1.01-0.93(m,6H),0.96(s,3H),0.85(s,3H)。
步驟6：依循一般程序步驟6中所述之程序，使用1-氰基-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸甲酯作為反應物來製備1-氰基-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸。分離出呈非對映異構體混合物形式之產物 (固體，50%產率)。MS：m/e 748.6(M+H)+,2.97 min(方法4)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.36(s.,1H),5.24(d,J=5.5 Hz,1H),4.80(s,1H),4.67(s,1H),3.31-3.13(m,3H),3.12-2.89(m,6H),2.86(s,3H),2.78-2.45(m,5H),2.33-0.85(m,29H),1.70(s,3H),1.17(s,3H),1.02-0.94(m,6H),1.00(s,3H),0.87(s,3H)。
實例A7
製備1-氯-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸
步驟1：製備1-氯-4-((三甲基矽烷基)氧基)環己-3-烯甲酸甲酯
依循一般程序步驟1中所述之程序，使用2-氯丙烯酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。
步驟2：製備1-氯-4-側氧基環己烷甲酸甲酯
依循一般程序步驟2中所述之程序，使用1-氯-4-((三甲基矽烷基)氧基)環己-3-烯甲酸甲酯製備標題化合物。分離出呈油狀之產物(46% 產率)。MS：m/e 191.1(M+H)+,2.95 min(方法6)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 3.86(s,3H),2.80-2.71(m,2H),2.55-2.39(m,6H)。
步驟3：製備1-氯-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯甲酸甲酯
依循一般程序步驟3中所述之程序，使用1-氯-4-側氧基環己烷甲酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。分離出呈油狀之產物(47%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.74-5.70(m,1H),3.84(s,3H),3.07-2.99(m,1H),2.83-2.65(m,2H),2.53-2.29(m,3H)。
步驟4：製備1-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環己-3-烯甲酸甲酯
依循一般程序步驟4中所述之程序，使用1-氯-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯甲酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。分離出呈油狀之產物(28%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.45-6.41(m,1H),3.81(s,3H),3.00-2.91(m,1H),2.71-2.63(m,1H),2.50-2.10(m,4H),1.27(s,12H)。
步驟5：製備1-氯-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸甲酯
依循一般程序步驟5中所述之程序，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)甲基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯及1-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯甲酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。分離出呈非對映異構體混合物形式之產物。MS：m/e 743.5(M+H)+,3.01 min(方法4)。
步驟6：依循一般程序步驟6中所述之程序，使用1-氯-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)甲基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸甲酯作為反應物來製備1-氯-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)甲基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸。分離出呈非對映異構體混合物形式之產物(固體，10%產率)。MS：m/e 729.5(M+H)+,2.96 min(方法4)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.28(s.,1H),5.21(d,J=4.3 Hz,1H),4.75(s,1H),4.63(s,1H),3.16-0.68(m,41H),1.70(s,3H),1.13(s,3H),1.00(s,3H),1.00-0.94(m,6H),0.87(s,3H)。
實例A8
製備1-氯-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸
步驟1至步驟4-與實例A7所述相同。
步驟5：製備1-氯-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸甲酯
依循一般程序步驟5中所述之方法，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯及1-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯 甲酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。分離出呈非對映異構體混合物形式之產物，其不經純化即用於下一步驟。MS：m/e 771.5(M+H)+,3.06 min(方法4)。
步驟6：依循一般程序步驟6中所述之程序，使用1-氯-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸甲酯作為反應物來製備1-氯-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸。分離出呈非對映異構體混合物形式之產物(固體，7%產率)。MS：m/e 757.5(M+H)+,2.90 min(方法4)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.31(s,1H),5.24(d,J=5.0 Hz,1H),4.78(s,1H),4.65(s,1H),3.35-2.40(m,14H),2.87(s,3H),2.32-0.82(m,28H),1.71(s,3H),1.17(s,3H),1.01(s,6H),0.97-0.95(m,3H),0.88(s,3H)。
實例A9
製備1-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸
步驟1：製備1-氟-4-((三甲基矽烷基)氧基)環己-3-烯甲酸甲酯
依循一般程序步驟1中所述之程序，使用2-氟丙烯酸甲酯作為反應物來製備標題化合物(不經進一步純化即用於下一步驟)。
步驟2：製備1-氟-4-側氧基環己烷甲酸甲酯
依循一般程序步驟2中所述之程序，使用1-氟-4-((三甲基矽烷基)氧基)環己-3-烯甲酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。分離出呈油狀之產物(34%產率)。MS：m/e 175.1(M+H)+,2.04 min(方法6)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.77(s,3H),2.68-2.56(m,2H),2.40-2.15(m,6H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -168.02(s,1F)。
步驟3：製備1-氟-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯甲酸甲酯
依循一般程序步驟3中所述之程序，使用1-氟-4-側氧基環己烷甲酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。分離出呈油狀之產物(16%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.74-5.70(m,1H),3.85(s,3H),2.94-2.77(m,1H),2.73-2.57(m,2H),2.47-2.38(m,1H),2.35-2.10(m,2H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -73.77(s,3F),-163.80(s, 1F)。
步驟4：製備1-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環己-3-烯甲酸甲酯
依循一般程序步驟4中所述之程序，使用1-氯-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯甲酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。分離出呈油狀之產物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.48-6.44(m,1H),3.81(s,3H),2.81-2.64(m,1H),2.55-2.42(m,1H),2.37-2.28(m,2H),2.15-2.07(m,1H),2.01-1.82(m,1H),1.27(s,12H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -161.94(s,1F)。
步驟5：製備1-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸甲酯
依循一般程序步驟5中所述之程序，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并 [a]-9-基酯及1-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯甲酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。分離出呈非對映異構體混合物形式之產物，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS：m/e 755.5(M+H)+,2.94 min(方法4)。
步驟6：依循一般程序步驟6中所述之程序，使用1-氯-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸甲酯作為反應物來製備1-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸。分離出呈非對映異構體混合物形式之產物(固體，23%產率)。MS：m/e 741.6(M+H)+,2.77 min(方法4)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.30(s,1H),5.23(d,J=4.5 Hz,1H),4.76(s,1H),4.64(s,1H),3.24-2.73(m,6H),2.85(s,3H),2.61-0.80(m,36H),1.69(s,3H),1.14(s,3H),1.00(s,3H),1.00-0.92(m,6H),0.86(s,3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -157.26- -158.46(m,1F)。
實例A10
製備1-(2-羥乙基)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸
步驟1：製備8-((三甲基矽烷基)氧基)-2-氧雜螺[4.5]癸7-烯-1-酮
依循一般程序步驟1中所述之程序，使用3-亞甲基二氫呋喃亞甲基二氫呋喃-2(3H))-酮作為反應物來製備標題化合物。
步驟2：製備2-氧雜螺[4.5]癸烷-1,8-二酮
依循一般程序步驟2中所述之程序，使用8-((三甲基矽烷基)氧基)-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-1-酮作為反應物來製備標題化合物。分離出呈固體狀之產物(48%產率)。MS：m/e 169.1(M+H)+,1.43 min(方法6)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.38(t,J=7.0 Hz,2H),2.77(ddd,J=15.0,8.1,5.8 Hz,2H),2.40-2.31(m,2H),2.31(t,J=7.0 Hz,2H),2.26-2.18(m,2H),1.99-1.91(m,2H)。
步驟3：製備三氟甲磺酸1-側氧基-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基酯
依循一般程序步驟3中所述之程序，使用2-氧雜螺[4.5]癸烷-1,8-二酮作為反應物來製備標題化合物。分離出呈油狀之產物(83%產率)。MS：m/e 301.1(M+H)+,3.81 min(方法6)。1H NMR(400MHz，氯 仿-d)δ 5.80(dt,J=5.7,2.8 Hz,1H),4.42-4.30(m,2H),2.65-2.57(m,1H),2.57-2.38(m,2H),2.27-2.14(m,3H),2.09(ddd,J=13.6,10.5,6.5 Hz,1H),1.84(ddt,J=13.5,5.6,2.7 Hz,1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -73.83(s,3F)。
步驟4：製備8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-1-酮
依循一般程序步驟4中所述之程序，使用三氟甲磺酸1-側氧基-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基酯作為反應物來製備標題化合物。分離出呈固體狀之產物(52%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.53(dd,J=4.6,2.1 Hz,1H),4.35-4.23(m,2H),2.53-2.33(m,2H),2.18-2.02(m,4H),1.83(ddd,J=13.1,11.6,5.6 Hz,1H),1.69-1.62(m,1H),1.32-1.23(m,12H)。
步驟5：製備8-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-1-酮
依循一般程序步驟5中所述之程序，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫 嗎啉基)甲基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯及8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-1-酮作為反應物，在85℃下來製備標題化合物。獲得呈非對映異構體混合物形式之產物且不經進一步純化即用於下一步驟。MS：m/e 721(M+H)+,2.72 min(方法4)。
步驟6：依循一般程序步驟6中所述之程序，使用8-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-1-酮作為反應物來製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)-1-(2-羥乙基)環己-3-烯甲酸。獲得呈非對映異構體混合物形式之產物(固體，13%)。MS：m/e 739.5(M+H)+,2.64 min(方法4)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 5.30(s,1H),5.18(d,J=4.5 Hz,1H),4.72(s,1H),4.62(s,1H),3.65-3.57(m,2H),3.18-3.00(m,8H),2.79-2.64(m,4H),2.60-2.50(m,2H),2.37-0.83(29H),1.71(s,3H),1.14(s,3H),1.03(s,3H),0.98-0.94(m,6H),0.90(s,3H)。
實例A11
製備1-(2-羥乙基)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸
步驟1至步驟4-與實例A10中所述相同。
步驟5：製備8-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-1-酮
依循一般程序步驟5中所述之程序，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯及8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-1-酮作為反應物來製備標題化合物。分離出呈非對映異構體形式之產物(固體，59%產率)。MS：m/e 749.7(M+H)+,4.10 min(方法7)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.35(d,J=2.8 Hz,1H),5.24-5.19(m,1H),4.72(d,J=2.0 Hz,1H),4.59(dd,J=2.3,1.5 Hz,1H),4.37-4.25(m,2H),3.12(dd,J=14.6,12.0 Hz,2H),2.87-2.78(m,1H),2.84 (s,3H),2.67-2.53(m,3H),2.50-2.40(m,3H),2.33-0.90(m,35H),1.70(s,3H),1.09(s,3H),0.98-0.92(m,6H),0.96(s,3H),0.86(s,3H)。
步驟6：依循一般程序步驟6中所述之程序，使用8-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-1-酮作為反應物來製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)-1-(2-羥乙基)環己-3-烯甲酸。分離出呈非對映異構體混合物形式之產物(固體，51%產率)。MS：m/e 767.6(M+H)+,2.35 min(方法4)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.32(s,1H),5.17(d,J=5.5 Hz,1H),4.73(s,1H),4.61(s,1H),3.78-3.72(m,2H),3.20-3.12(m,2H),2.89-2.80(m,1H),2.85(s,3H),2.78-2.45(m,6H),2.27-0.92(m,35H),1.69(s,3H),1.11(s,3H),0.97(s,3H),0.95-0.90(m,6H),0.86(s,3H)。
實例A12
製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)-1-(羥甲基)環己-3-烯甲酸
步驟1：製備1-(羥甲基)-4-((三甲基矽烷基)氧基)環己-3-烯甲酸乙酯
依循一般程序步驟1中所述之程序，使用2-(羥甲基)丙烯酸乙酯作為反應物來製備標題化合物。
步驟2
a：製備1-(羥甲基)-4-側氧基環己烷甲酸乙酯
依循一般程序步驟2中所述之程序，使用1-(羥甲基)-4-((三甲基矽烷基)氧基)環己-3-烯甲酸乙酯作為反應物來製備標題化合物。分離出呈固體狀之產物(39%產率)。MS：m/e 201.1(M+H)+,1.40 min(方法2)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.28(q,J=7.0 Hz,2H),3.74(d,J=6.3 Hz,2H),2.54-2.33(m,6H),2.08(t,J=6.4 Hz,1H),1.83-1.72(m,2H),1.32(t,J=7.2 Hz,3H)。
b：製備苯甲酸(1-(乙氧甲醯)-4-側氧基環己基)甲酯
向步驟2a之1-(羥甲基)-4-側氧基環己烷甲酸乙酯(200 mg，1 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液中添加DMAP(24.4 mg，0.2 mmol)。混合物加熱至50℃且添加苯甲酸酐(249 mg，1.1 mmol)。反應混合物在50℃下攪拌3小時。將反應混合物真空濃縮。殘餘物溶於CH2Cl2(10 mL)中，用NaHCO3(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由矽膠管柱，用20% EtOAc/己烷溶離來加以純化，得到呈油狀之所要產物(288 mg，95%)。MS：m/e 305.1(M+H)+,3.75 min(方法6)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.03-7.99(m,2H),7.62-7.56(m,1H),7.49-7.43(m,2H),4.45(s,2H),4.28(q,J=7.0 Hz,2H),2.61-2.38(m,6H),1.90-1.80(m,2H),1.28(t,J=7.0 Hz,3H)。
步驟3：製備苯甲酸(1-(乙氧甲醯)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯-1-基)甲酯
依循一般程序步驟3中所述之程序，使用苯甲酸(1-(乙氧羰基)-4-側氧基環己基)甲酯作為反應物來製備標題化合物。分離出呈油狀之產物(89%產率)。MS：m/e 437.2(M+H)+,4.30 min(方法6)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.03-7.98(m,2H),7.62-7.56(m,1H),7.48-7.42(m,2H),5.79(td,J=3.3,1.8 Hz,1H),4.47-4.38(m,2H),4.21(qd,J=7.2,2.1 Hz,2H),2.91-2.83(m,1H),2.58-2.27(m,4H),1.94(ddd,J=13.4,8.5,6.4 Hz,1H),1.24(t,J=7.0 Hz,3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -73.84(s,3F)。
步驟4：製備苯甲酸(1-(乙氧羰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環己-3-烯-1-基)甲酯
依循一般程序步驟4中所述之程序，使用苯甲酸(1-(乙氧羰基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯-1-基)甲酯作為反應物來製備標題化合物。分離出呈油狀之產物(90%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.00(dd,J=8.3,1.3 Hz,2H),7.59-7.54(m,1H),7.44(d,J=8.0 Hz,2H),6.56-6.52(m,1H),4.45-4.36(m,2H),4.17(q,J=7.0 Hz,2H),2.76-2.68(m,1H),2.28-2.19(m,3H),2.04-1.96(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.27(s,12H),1.21(t,J=7.2 Hz,3H)。
步驟5：製備苯甲酸(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)-1-(乙氧羰基)環己-3-烯-1-基)甲酯
依循一般程序步驟5中所述之程序，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯及苯甲酸(1-(乙氧羰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環己-3-烯-1-基)甲酯作為反應物，在85℃下來製備標題化合物。獲得呈非對映異構體混合物形式之產物，其不經純化即用於下一步驟。MS：m/e 857.6(M+H)+,2.97 min(方法4)。
步驟6：依循一般程序步驟6中所述之程序，使用苯甲酸(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)-1-(乙氧羰基)環己-3-烯-1-基)甲酯作為反應物來製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)-1-(羥甲基)環己-3-烯甲酸。獲得呈非對映異構體混合物形式之產物(固體，10%)。MS：m/e 725.6(M+H)+,2.61 min(方法4)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.30(s,1H),5.17(s,1H),4.72(s,1H),4.60(s,1H),3.11-3.04(m,2H),2.78-0.83(m,41H)1.70(s,3H),1.27(s,3H),1.06(s,3H),0.97-0.90(m,6H),0.85(s.,3H)。
實例A13
製備1-(羥甲基)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸
步驟1至步驟4-與實例A12中所述相同。
步驟5：製備苯甲酸(1-(乙氧羰基)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯-1-基)甲酯
依循一般程序步驟5中所述之程序，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯及苯甲酸(1-(乙氧羰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯-1-基)甲酯作為反應物來製備標題化合物。獲得呈非對映異構體混合物形式之產物。MS：m/e 885.6(M+H)+,2.80 min(方法4)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.01(dd,J=8.3,1.3 Hz,2H),7.58-7.52(m,1H),7.46-7.40(m,2H),5.35(s,1H),5.19(d,J=5.8 Hz, 1H),4.71(d,J=1.8 Hz,1H),4.58(s,1H),4.49-4.38(m,2H),4.21-4.14(m,2H),3.11(t,J=12.3 Hz,2H),2.87-2.77(m,1H),2.83(s,3H),2.72-2.53(m,4H),2.51-2.41(m,2H),2.27-0.78(m,33H),1.69(s,3H),1.22(t,J=7.0 Hz,3H),1.07(s,3H),0.96(s,3H),0.97-0.90(m,6H),0.85(s,3H)。
步驟6：依循一般程序步驟6中所述之程序，使用苯甲酸(1-(乙氧羰基)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯-1-基)甲酯作為反應物來製備1-(羥甲基)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸。獲得呈非對映異構體混合物形式之產物(固體，47%)。MS：m/e 753.5(M+H)+,2.32 min(方法4)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.31(s,1H),5.18(s.1H),4.74(s,1H),4.63(s,1H),3.65(s,2H),3.17(t,J=11.3 Hz,2H),2.93-2.66(m,5H),2.85(s,3H),2.62-2.49(m,2H),2.27-0.82(m,33H).1.69(s,3H),1.14(s,3H),0.99(s,3H),0.97-0.90(m,6H),0.86(s,3H)。
實例A14
製備6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)丙基)胺基)甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸
步驟1：製備(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a] -3a-甲醛
在-15℃向乙二醯氯(47.0 mL，94 mmol)於CH2Cl2中之2 M溶液中逐滴添加DMSO(13.7 mL，192 mmol)於CH2Cl2(20 mL)中之溶液。5分鐘之後，在-15℃添加(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13bR)-3a-(羥甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a]-9-醇(4.43 g，10.01 mmol)於DMSO(30 ml)與CH2Cl2(50 ml)混合物中之溶液。15分鐘後添加三乙胺(56 mL)且再繼續攪拌10分鐘。將反應混合物溫熱至室溫。藉由添加水(100 mL)將反應物淬滅，且反應混合物用CH2Cl2萃取(70 mL×3)。合併之有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌， 經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠層析，用乙酸乙酯與己烷之混合物溶離來純化粗物質，得到呈固體狀之產物(3.3 g，75%)。LCMS：m/e 461.15(M+Na)+,2.91 min(方法2)。
步驟2：製備三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-甲醯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基酯
依循關於製備中間物1之方法1步驟5所述之程序，使用(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氫-1H-環戊并[a]-3a-甲醛作為起始物質來製備標題化合物。(71%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.69(d,J=1.8 Hz,1H),5.58(dd,J=6.7,2.1 Hz,1H),4.89-4.54(m,2H),2.90(td,J=11.0,5.8 Hz,1H),2.28-2.00(m,3H),2.00-1.64(m,7H),1.60-1.55(m,3H),1.53-1.18(m,11H),1.14(s,3H),1.08(d,J=7.8 Hz,1H),1.03(s,3H),1.00(s,3H),0.97(s,3H),0.93(s,3H)。
步驟3：製備6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-甲醯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯
依循上文關於製備實例1所述之方法步驟1，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-甲醯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯作為反應物來製備標題化合物(83%產率)。MS：m/e 687.5(M+H)+,4.16 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.68(d,J=1.3 Hz,1H),5.86(s,1H),5.51(dd,J=6.1,1.9 Hz,1H),5.16-4.97(m,2H),4.77(d,J=1.5 Hz,1H),4.64(s,1H),2.89(td,J=11.1,5.9 Hz,1H),2.74-2.66(m,4H),2.61-2.49(m,2H),2.21-2.01(m,3H),1.96-1.18(m,33H),1.17(s,3H),1.05(m,4H),0.98(s,3H),0.94(s,3H),0.81(s,3H)。
步驟4：製備6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)丙基)胺基)甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯
向步驟3之6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-甲醯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(100 mg，0.146 mmol)於DCE(2 ml)中之溶液中添加乙酸(0.017 ml，0.291 mmol)及4-(3-胺基丙基)硫嗎啉1,1-二氧化物(56.0 mg，0.291 mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時，接著向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(154 mg，0.728 mmol)且攪拌24小時。混合物用7 mL飽和NaHCO3稀釋且用二氯甲烷(3×7 mL)萃取。合併有機層且經Na2SO4乾燥。藉由過濾移除乾燥劑且在減壓下濃縮濾液。粗產物在矽膠管柱上用乙酸乙酯與己烷之混合物溶離來純化。合併含有預期產物之溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物(90 mg，71.6%產率)。MS：m/e 863.9(M+H)+,3.03 min(方法2)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.85(s,1H),5.54-5.43(m,1H),5.14-4.96(m,2H),4.68(d,J=2.0 Hz,1H),4.57(s,1H),3.12-2.90(m,9H),2.83-2.63(m,7H),2.63-2.50(m,4H),2.42(td,J=11.0,5.8 Hz,1H),2.28-2.17(m,1H),2.13-2.03(m,1H),1.98-1.29(m,17H),1.27-1.18(m,16H),1.13(s,3H),1.09-1.00(m,10H),0.97(s,3H),0.84-0.75(m,3H)。
步驟5：向6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)丙基)胺基)甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸二異丙酯(90 mg，0.104 mmol)於二噁烷(3 ml)及MeOH(2 ml)中之溶液中添加1 N NaOH(2 ml，2 mmol)。混合物在50℃下攪拌12小時。使用方法14，藉由製備型HPLC純化粗產物。合併含有預期產物之溶離份且濃縮，得到呈白色固體狀之6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)- 3a-(((3-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)丙基)胺基)甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸(2 mg，2.46%)。MS：m/e 779.5(M+H)+,2.31 min(方法2)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.02(s,1H),5.48(d,J=4.5 Hz,1H),4.71(s,1H),4.60(s,1H),3.12(d,J=4.8 Hz,5H),3.01(br.s.,4H),2.91(br.s.,5H),2.72-2.64(m,1H),2.57-2.49(m 6H),2.17-1.96(m,2H),1.82(d,J=5.8 Hz,5H),1.67(m,8H),1.53-1.17(m,12H),1.13(s,3H),1.05(m,6H),0.97(s,3H),0.78(s,3H)。
實例A15
製備2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環戊-3-烯-1-基)乙酸
步驟1：製備2-(3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環戊-3-烯-1-基)乙酸甲酯
依循關於製備中間物1之方法2步驟6所述之程序，使用2-(3-側氧基環戊基)乙酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。(50.1%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.66(q,J=2.1 Hz,1H),3.73(br.s.,3H),3.29-3.13(m,1H),2.95-2.78(m,1H),2.67-2.57(m,2H),2.49-2.40(m,1H),2.40-2,28(m,1H),1.77-1.63(m,1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -73.53(s,3F)。
步驟2：製備2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯
依循上述製備6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯之方法步驟2，使用2-(3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環戊-3-烯-1-基)乙酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。(65.0%產率)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.44(q,J=2.0 Hz,1H),3.72-3.62(m,3H),3.24-3.09(m,1H),2.77-2.65(m,1H),2.49-2.38(m,1H),2.38-2.24(m,1H),2.21-2.09(m,2H),1.52-1.38(m,1H),1.29(s,12H)。
步驟3：製備2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯
依循上述製備實例1步驟1之方法，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯及2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯作為反應物來製備呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(55.7%產率)。MS：m/e 531.5(M-16)+,2.69 min(方法3)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.54(s,1H),5.50-5.44(m,1H),4.73(s,1H),4.60(s,1H),3.67(s,3H),3.14(t,J=7.0 Hz,1H),2.81-2.61(m,1H),2.59-2.27(m,5H),2.16-1.96(m,4H),1.79-1.18(m,20H),1.09-1.02(m,11H),0.96(s,3H),0.85(s,3H)。
步驟4：製備2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)- 3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯
依循上述實例1步驟2之方法，使用2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。分離出呈非對映異構體混合物形式之產物(定量產率)。MS：m/e 709.8(M+H)+,3.126 min(方法3)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.60-5.52(m,1H),5.50-5.45(m,1H),4.71(br.s.,1H),4.59(br.s.,1H),3.76-3.59(m,3H),3.17-2.96(m,13H),2.76-2.52(m,4H),2.50-2.27(m,3H),2.22-1.98(m,3H),1.95-1.21(m,20H),1.13-1.01(m,11H),0.94(s,3H),0.83(s,3H)。
步驟5：依循上述製備實例4步驟3之方法，藉由製備型HPLC及方法8純化，使用2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯作為反應物來製備2-(3- ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環戊-2-烯-1-基)乙酸。獲得呈非對映異構體混合物形式之產物(3%產率)。MS：m/e 695.8(M+H)+,2.542 min(方法3)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 5.68-5.54(m,1H),5.51-5.38(m,1H),4.74(br.s.,1H),4.64(s,1H),3.22-3.00(m,9H),2.98-2.69(m,5H),2.65-2.31(m,2H),2.31-2.18(m,2H),2.06(m,2H),1.97-1.83(m,9H),1.77-1.68(m,3H),1.66-1.22(m,12H),1.17(s,3H),1.09(m,2H),1.02(m,6H),0.87(s,3H)。
實例A16
製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)-2-甲基環己-1,3-二烯甲酸
步驟1：製備2-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-2,4-二烯甲酸乙酯
依循關於製備中間物1之方法2步驟6所述之程序，使用2-甲基-4-側氧基環己-2-烯甲酸乙酯作為反應物來製備標題化合物。(62.7%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.93(t,J=1.3 Hz,1H),4.30-4.09(m,2H),2.83-2.68(m,2H),2.62-2.43(m,2H),2.18(t,J=1.9 Hz,3H),1.37-1.20(m,3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -73.63(s,3F)。
步驟2：製備2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環己-1,3-二烯甲酸乙酯
依循製備6-(4,4,5,5-四乙基-1,3,2-二氧硼-2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯之方法(上述步驟2，英文第65頁至67頁)，使用2-甲基-4-(((三氟乙基)磺醯基)氧基)環己-2,4-二烯甲酸乙酯作為反應物來製備標 題化合物。(57.8%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.64(t,J=1.6 Hz,1H),4.28-4.15(m,2H),2.46-2.32(m,2H),2.29-2.19(m,2H),2.18(t,J=1.8 Hz,3H),1.38-1.25(m,15H)。
步驟3：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)-2-甲基環己-1,3-二烯甲酸乙酯
依循上述製備實例1步驟1之方法，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯及2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-1,3-二烯甲酸乙酯作為反應物來製備標題化合物。MS：m/e 557.4(M-16)+,2.47 min(方法2).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.65(s,1H),5.28(d,J=5.8 Hz,1H),4.72(s,1H),4.59(s,1H),4.25-4.16(m,2H),2.62-2.48(m,1H),2.48-2.34(m,2H),2.31-2.17(m,2H),2.15(s,3H),2.09-1.97(m,2H),1.80-1.35(m,17H),1.35-1.18(m,9H),1.18-1.04(m,6H),1.02-1.00(s,3H),0.96(s,3H),0.89(s,3H)。
步驟4：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙- 1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)-2-甲基環己-1,3-二烯甲酸乙酯
依循上文關於製備6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)丙基)胺基)甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)螺[3.3]庚-5-烯-2,2-二甲酸(實例A14)之步驟2所述之方法，使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)-2-甲基環己-1,3-二烯甲酸乙酯作為反應物來製備標題化合物(定量產率)。MS：m/e 735.8(M+H)+,3.41 min(方法3)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.65(s,1H),5.28(dd,J=6.0,1.5 Hz,1H),4.71(s,1H),4.59(s,1H),4.19(q,J=7.1 Hz,2H),3.15-2.97(m,8H),2.73-2.51(m,4H),2.50-2.38(m,3H),2.22(q,J=8.3 Hz,2H),2.15(s,3H),2.06-1.18(m,25H),1.11-1.04(m,6H),1.00(s,3H),0.98-0.95(m,6H),0.88(s,3H)。
步驟5：依循上文關於製備實例4之步驟3所述之方法，使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)-2-甲基環己-1,3-二烯甲酸乙酯作為反應物來製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)-2-甲基環己-1,3-二烯甲酸(5.46%產率)。粗物質藉由製備型HPLC用方法14純化，得到標題化合物(83%產率)。MS：m/e 707.7(M+H)+,2.573 min(方法3)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.70(s,1H),5.32(br.s.,1H),4.78(br.s.,1H),4.65(br.s.,1H),3.29-3.00(m,9H),2.94-2.63(m,4H),2.53-2.42(m,2H),2.35-2.24(m,2H),2.22(s,3H),2.15-2.01(m,6H),2.01-1.81(m,4H),1.72(m,3H),1.67-1.17(m,15H),1.04-0.96(m,9H),0.91(s,3H)。
中間物A
製備(R)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-4H-1,3-二氧雜環己烯-2-甲酸乙酯
步驟1：製備1-甲基-2,5,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷-6-酮。使用Gelas及Thiallier[Carbohydrate Research,30(1973)21-34]之程序來製備5-甲基-3,6,8-三氧雜雙環[3.2.1]辛烷-4-酮與1-甲基-2,5,7-三氧雜雙 環[2.2.2]辛烷-6-酮之混合物。藉由在35微米汞柱下，在小於56℃之浴溫下對膠黏狀混合物物質進行真空昇華來達成異構體混合物之進一步分離。揮發性更大、對稱的所要[2.2.2]產物以硬固體形式冷凝(43%)，另一種不對稱的[3.2.1]]異構體以膠黏狀濃稠物質殘留在罐中(45%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.80-4.77(m,1H),4.14(d,J=1.5 Hz,4H),1.57(s,3H)。
步驟2：製備5-羥基-2-甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸乙酯。藉由將金屬鈉(0.05 g，2.175 mmol)溶解於絕對乙醇(15 mL)中來製備乙醇鈉溶液。向其中添加步驟1之1-甲基-2,5,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷-6-酮(1.29 g，8.95 mmol)，形成澄清溶液。允許開環在室溫下進行5小時。藉由在攪拌下添加酸性道威克斯樹脂(Dowex resin)(50W 8X-200，大約當量相當於鈉用量)來淬滅反應物。過濾混合物且濃縮成稠漿液2.1 gm(82%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.32(q,J=7.1 Hz,2H),3.99-3.89(m,1H),3.57-3.49(m,2H),1.54(s,3H),1.36(t,J=7.2 Hz,3H)。
步驟3：製備2-甲基-5-側氧基-1,3-二噁烷-2-甲酸乙酯。在氮氣下，向已冷卻(-78℃)的DCM溶劑(10 mL)中添加2 M乙二醯氯儲備溶液(6.03 mL，12.05 mmol)，隨後緩慢添加二甲亞碸(0.927 mL，13.06 mmol)。一旦氣體停止逸出，則再繼續攪拌20分鐘，形成雪白的懸浮液。經由套管，在2分鐘期間內將粗5-羥基-2-甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸乙酯(步驟2，1.91 g，10.04 mmol)於5 mL DCM中之溶液轉移至冷的思文溶液(Swern solution)中。讓反應在-78℃進行30分鐘，隨後緩慢添加三乙胺(3.36 mL，24.10 mmol)。所得淺色懸浮液在-78℃再攪拌30分鐘，接著在4℃(冰浴)攪拌15分鐘。Rx用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)淬滅，隨後用DCM萃取(5×25 mL)。合併有機層，蒸發成油性物質(1.81 gm，96%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.45-4.37(m,2H), 4.31(q,J=7.3 Hz,2H),4.33-4.26(m,2H),1.58(s,3H),1.36(t,J=7.2 Hz,3H)。
步驟4：製備2-甲基-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4H-1,3-二氧雜環己烯-2-甲酸乙酯。向2-甲基-5-側氧基-1,3-二噁烷-2-甲酸乙酯(350 mg，1.860 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(250 mg，2.046 mmol)於DCM(4 ml)中之已冷卻(-78℃)溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.356 ml，2.046 mmol)及三氟甲烷磺酸酐(0.344 ml，2.046 mmol)，形成微紅色懸浮液。混合物於乾冰浴中，在氮氣下攪拌，使得浴溫在4小時期間內升至-15℃。粗反應混合物用20 mL DCM稀釋，形成澄清溶液，隨後添加20 mL己烷，形成淺色懸浮液。使其經由矽膠(型號-H)之短床(約½")快速過濾，用DCM與己烷之1：1 v/v混合物洗滌，收集濾液，在真空下，在低於環境溫度的溫度(約15-17℃)下濃縮，得到半固體。僅對其短暫乾燥，隨後儲存於-20℃冰箱中，待用於下一步驟而無需進一步純化。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.93(t,J=1.6 Hz,1H),4.56(dd,J=15.1,1.5 Hz,1H),4.35(dd,J=14.9,1.9 Hz,1H),4.30(q,J=7.2 Hz,2H),1.68(s,3H),1.34(t,J=7.2 Hz,3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -72.61。
步驟5：向2-甲基-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4H-1,3-二氧雜環己烯-2-甲酸乙酯(68 mg，0.212 mmol)之粗樣品(步驟4)中添加試劑：乙酸鉀(50.0 mg，0.510 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(64.7 mg，0.255 mmol)及二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯甲烷複合物(8.67 mg，10.62 μmol)，及最後的二噁烷(2 ml)。將反應容器快速冷卻至-78℃，用氮氣淨化4次。將冷凍混合物溫熱成亮橙色溶液。將其於60℃油浴中浸漬100分鐘。自油浴中移出燒瓶，冷卻至室溫且經由短矽膠床過濾，用DCM與己烷之1：1混合物洗滌。在室溫下蒸發所有揮發性溶劑且粗產物對於下一步驟而言足夠 的純，而無需進一步純化。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.04(t,J=1.8 Hz,1H),4.45-4.39(m,1H),4.30(dd,J=15.7,1.9 Hz,1H),4.31-4.24(m,2H),1.64(s,3H),1.32(t,J=7.2 Hz,3H),1.27(s,12H)。
實例A17
製備5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)-2-甲基-4H-1,3-二氧雜環己烯-2-甲酸
步驟1：製備5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)-2-甲基-4H-1,3-二氧雜環己烯-2-甲酸乙酯
依循製備實例1之步驟1中所述之方法，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯及2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-4H-1,3-二氧雜環己烯-2-甲酸乙酯作為反應物來製備標題化合物。分離出呈非對映異構體混合物形式之產物(1 3.3%產率)。MS：m/e 741.55(M+H)+,2.72 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.35-6.30(m,1H),5.36(d,J=5.5 Hz,1H),4.73(s,1H),4.60(s,1H),4.42(ddd,J=15.4,7.6,1.4 Hz,1H),4.33-4.21(m,2H),4.20-4.12(m,1H),3.14-3.00(m,11H),2.80-2.47(m,2H),2.12-1.73(m,2H),1.69(s,3H),1.62(s,3H),1.55-1.19(m,11H),1.10-1.02(m,12H),1.00-0.94(m,6H),0.92-0.87(m,3H),0.86-0.78(m,6H)。
步驟2：依循針對製備實例4之步驟3所述之方法，使用5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)-2-甲基-4H-1,3-二氧雜環己烯-2-甲酸乙酯作為反應物來製備5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并 [a]-9-基)-2-甲基-4H-1,3-二氧雜環己烯-2-甲酸。粗物質藉由製備型HPLC用方法13純化，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(17.8%產率)。MS：m/e 713.8(M+H)+,2.41 min(方法3)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.41-6.27(m,1H),5.41-5.29(m,1H),4.79-4.70(m,1H),4.67-4.61(m,1H),4.54-4.39(m,1H),4.29-4.12(m,1H),3.14(br.s.,13H),2.39-1.81(m,15H),1.71(s,3H),1.65-1.2(m,10H),1.11(br.s.,3H),1.01(br.s.,6H),0.90(br.s.,3H),0.83(br.s.,3H)。
實例A18
製備3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸
步驟1：製備(1S,5S,6R)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯
依循WO 2012/003497中所述之程序，使用(±)-((1R,5S,6R)-3-側氧基二環[[3.1.0]-6-甲酸乙酯(外消旋片段，除非另有說明)作為反應物來製備標題化合物(34.5%%產率)。且依循WO2011/075515中所述之程序製備(±)-(1R,5S,6R)-3-側氧基二環[3.1.0]]己烷-6-甲酸乙酯。MS：m/e 301.05(M+H)+,2.689 min(方法8)1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.89(d,J=1.8 Hz,1H),4.24-4.05(m,2H),3.01(ddd,J=18.1,7.2,1.8 Hz,1H),2.70(d,J=18.3 Hz,1H),2.41(dq,J=7.1,2.6 Hz,1H),2.19(td,J=7.2,3.3 Hz,1H),1.41-1.33(m,1H),1.30-1.20(m,3H),19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -73.22(s,3F)。
步驟2：製備3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)二環[3.1.0]己-2-烯6-甲酸乙酯
依循製備6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯之步驟2中所述之方法，使用(±)-(1S,5S,6R)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯作為反應物來製備標題化合物(定量產率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 6.67(q,J=2.0 Hz,1H),4.27-3.98(m,2H),2.89-2.72(m,1H),2.63-2.53(m,1H),2.54-2.41(m,1H),2.28(td,J=6.2,3.3 Hz,1H),1.33-1.15(m,16H)。
步驟3：製備3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a- ((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯
依循製備實例1之步驟1中所述之方法，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-3-基)-3,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,13,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,3-二氧硼-2-基)二環[3.1.0]己-2-烯6-甲酸乙酯作為反應物來製備標題化合物。獲得呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(54%產率)。MS：m/e 721.55(M+H)+,2.901 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.81(dd,J=6.3,1.5 Hz,1H),5.50-5.37(m,1H),4.72(d,J=2.0 Hz,1H),4.60(d,J=0.8 Hz,1H),4.19-4.05(m,3H),3.11-3.00(m,7H),2.97-2.82(m,1H),2.74-2.43(m,6H),2.17(td,J=6.6,3.1 Hz,1H),2.09-2.01(m,2H),2.00-1.73(m,3H),1.70(s,3H),1.66-1.18(m,20H),1.16-1.01(m,11H),0.97(m,3H),0.83(m,3H)。
步驟4：依循針對製備實例4之步驟3所述之方法，使用3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并 [a]-9-基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯作為反應物來製備3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸。粗物質藉由製備型HPLC用方法13純化，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(43.1%產率)。MS：m/e 693.55(M+H)+,2.649 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.86(s,1H),5.43(d,J=4.5 Hz,1H),4.76(s,1H),4.65(s,1H),3.20-3.01(m,8H),3.00-2.81(m,3H),2.78-2.56(m,5H),2.51(d,J=2.3 Hz,1H),2.24-1.74(m,12H),1.71(s,3H),1.65-1.19(m,9H),1.15(s,3H),1.12(s,3H),1.07-1.02(m,2H),1.02-0.99(m,6H),0.80(s,3H)。
實例A19及A20
製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a，5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環戊-3-烯-1,2-二甲酸，異構體1及異構體2。
步驟1：製備4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環戊-3-烯-1,2-二甲酸二甲酯
依循WO 2012/003497中所述之程序，使用4-側氧基-環戊烷-反-1,2-二甲酸二甲酯作為反應物來製備標題化合物(72.3%產率)。MS：m/e 301.05(M+H)+,2.689 min(方法8)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 5.71(q,J=2.1 Hz,1H),4,08-3.98(m,1H),3.78(d,J=1.7 Hz,6H),3.73-3.67(m,1H),3.06-2.91(m,2H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -73.3(s,3F)。
步驟2：製備4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環戊-3-烯-反-1,2-二甲酸二甲酯
依循針對製備6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯之步驟2中所述之方法，使用4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環戊-3-烯-反-1,2-二甲酸二甲酯作為反應物來製備標題化合物(56.8%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.36(q,J=2.3 Hz,1H),4.13-4.04(m,1H),3.69(d,J=2.5 Hz,6H),3.59-3.47(m,1H),3.04-2.85(m,1H),2.72(d,J=7.3 Hz,1H),1.36-1.15(m,12H)。
步驟3：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙- 1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環戊-3-烯-1,2-二甲酸二甲酯
依循製備實例1之步驟1中所述之方法，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-3-基)-3,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,13,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環戊-3-烯-反-1,2-二甲酸二甲酯作為反應物來製備標題化合物。獲得呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(72.7%產率)。MS：m/e 753.6(M+H)+,2.96 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.55(s,1H),5.53-5.49(m,1H),4.71(d,J=1.8 Hz,1H),4.59(s,1H),4.05-3.99(m,1H),3.75-3.70(m,6H),3.57-3.46(m,1H),3.14-3.00(m,8H),2.98-2.41(m,7H),2.08(d,J=6.5 Hz,1H),2.00-1.71(m,5H),1.69(s,3H),1.66-1.29(m,13H),1.13-1.00(m,13H),0.96(s,3H),0.87-0.81(m,3H)。
步驟4：依循製備實例4之步驟3中所述之方法，使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環戊-3-烯-反-1,2-二甲酸二甲酯作為反應物來製備標題化合物。異構體藉由製備型HPLC用方法13純化且分離：
實例A19：異構體1：(2.2%產率)，MS：m/e 725.55(M+H)+,2.534 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.66(br.s.,1H),5.44(br.s.,1H),4.76-4.70(m,1H),4.68(br.s.,1H),3.70(br.s.,1H),3.23-3.04(m,9H),2.98(br.s.,2H),2.91-2.76(m,4H),2.66(br.s.,1H),2.00-1.78(m,7H),1.71(s,3H),1.66-1.38(m,11H),1.29(d,J=6.8 Hz,4H),1.16(br.s.,3H),1.10(br.s.,3H),1.02(br.s.,3H),0.99(br.s.,3H),0.86(br.s.,3H)。
實例A20：異構體2：(5%產率)，MS：m/e 725.55(M+H)+,2.517 min(方法8)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ 5.76(br.s.,1H),5.55(br.s.,1H),4.75(br.s.,1H),4.68(br.s.,1H),3.72-3.59(m,1H),3.25-2.98(m,11H),2.91(br.s.,4H),2.62(br.s.,1H),2.17-1.86(m,8H),1.71(s,3H),1.68-1.24(m,14H),1.22(s,3H),1.14-1.07(m,6H),1.04(br.s.,3H),0.88(br.s.,3H)。
實例A21及實例A22
製備3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環戊-2-烯甲酸及3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環戊-3-烯甲酸
步驟1：製備3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環戊-2-烯甲酸酯且乙基3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環戊-3-烯甲酸乙酯
依循WO 2012/003497中所述之程序，使用3-側氧基環戊烷甲酸乙酯作為反應物來製備標題化合物。獲得呈兩種異構體之混合物形式的產物(84%產率)。MS：m/e 289.08(M+H)+,2.20 min(方法3)。3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環戊-2-烯甲酸乙酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.72(q,J=2.1 Hz,1H),4.27-4.05(m,2H),3.67-3.56(m,1H),2.78-2.71(m,2H),2.43-2.17(m,2H),1.36-1.18(m,3H)。3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環戊-3-烯甲酸乙酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.60(quin,J=2.3 Hz,1H),4.20-4.04(m,2H),3.35-3.21(m,1H),3.06-2.93(m,1H),2.88-2.79(m,1H),2.71-2.57(m,2H),1.31-1.20(m,3H)。兩種結構之19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -73.3(s,3F)。
步驟2：製備3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環戊-2-烯甲 酸乙酯及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環戊-3-烯甲酸乙酯
依循製備6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯之步驟2中所述之方法，使用3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環戊-2-烯甲酸乙酯與3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環戊-3-烯甲酸乙酯之混合物作為反應物來製備標題化合物。獲得呈兩種異構體之混合物形式的產物(69.9%產率)。3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環戊-2-烯甲酸乙酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.53-6.37(m,1H),4.24-4.04(m,2H),3.75-3.55(m,1H),2.69-2.56(m,1H),2.52-2.40(m,1H),2.28-2.06(m,2H),1.33-1.19(m,15H)。3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環戊-3-烯甲酸乙酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.53-6.34(m,1H),4.24-4.04(m,2H),3.13(tt,J=9.3,7.3 Hz,1H),2.91-2.68(m,4H),1.32-1.24(m,15H)。
步驟3：製備3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環戊-2-烯甲酸乙酯及3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環戊-3-烯甲酸乙酯
依循製備實例1之步驟1中所述之方法，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環戊-2-烯甲酸乙酯與3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環戊-3-烯甲酸乙酯之混合物作為反應物來製備標題化合物。獲得呈兩種異構體之混合物形式的產物(77%產率)。MS：m/e 709.65(M+H)+,2.961 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.71-5.32(m,2H),4.73(d,J=2.0 Hz,1H),4.61(d,J=1.3 Hz,1H),4.23-4.09(m,2H),3.71-2.08(m,19H),2.00-1.73(m,4H),1.71(s,3H),1.67-1.18(m,18H),1.14-1.04(m,11H),1.00-0.95(m,3H),0.89-0.83(m,3H)。
步驟4：依循製備實例4之步驟3中所述之方法，使用3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環戊-2-烯甲酸乙酯與3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并 [a]-9-基)環戊-3-烯甲酸乙酯之混合物作為反應物來製備標題化合物。藉由製備型HPLC用方法13純化且分離產物，得到兩種異構體產物：
實例A21：3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環戊-2-烯甲酸：(1.7%產率)，MS：m/e 681.55(M+H)+,2.63 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.71-5.44(m,2H),4.73(s,1H),4.62(s,1H),3.67(br.s.,1H),3.19-3.01(m,8H),2.88-2.47(m,7H),2.24-2.06(m,3H),1.72(s,3H),1.50-1.21(m,16H),1.16-1.03(m,14H),0.99(s,3H),0.90(br.s.,3H)。
實例A22：3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環戊-3-烯甲酸：(2.1%產率)。MS：m/e 681.55(M+H)+,2.65 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.68-5.44(m,2H),4.78-4.69(m,1H),4.65-4.57(m,1H),3.09(m,8H),2.95-2.42(m,8H),2.30-1.77(m,3H),1.71(s,3H),1.67-1.20(m,17H),1.17-1.02(m,13H),1.00-0.97(m,3H),0.87(s,3H)。
實例A23及實例A24
製備2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環戊-2-烯-1-基)-2,2-二氟乙酸及2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環戊-3-烯-1-基)-2,2-二氟乙酸
步驟1：製備2,2-二氟-2-(3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環戊-2-烯-1-基)乙酸酯且乙基2,2-二氟-2-(3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環戊-3-烯-1-基)乙酸乙酯
依循WO 2012/003497中所述之程序，使用2,2-二氟-2-(3-側氧基環戊基)乙酸乙酯(如下文所述製備)作為反應物來製備標題化合物。獲得呈異構體混合物形式的產物(36.6%產率)。異構體1：2,2-二氟-2-(3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環戊-2-烯-1-基)乙酸乙酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.71-5.55(m,1H),4.48-4.26(m,2H),3.66-3.43(m,1H),2.66-2.57(m,2H),2.32-2.13(m,2H),1.41-1.34(m, 3H)。異構體2：2,2-二氟-2-(3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環戊-3-烯-1-基)乙酸乙酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.72-5.56(m,1H),4.49-4.28(m,2H),3.32-3.09(m,1H),2.92-2.62(m,4H),1.43-1.26(m,3H)。
兩種結構之19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -71.69- -75.04(m,3F),-108.53- -114.83(m,2F)。
Kumadaki等人[Journal of Fluorine Chemistry 125(2004)509-515]之方法適合於製備2,2-二氟-2-(3-側氧基環戊基)乙酸乙酯。向厚壁的可再密封管中放置環戊-2-烯酮(190 mg，2.314 mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(900 mg，4.43 mmol)於THF(5 mL)中之混合物，隨後放置約800 mg根據Brewster Brewster及Groening之方法(Org.Synthesis Coll.第II卷(1948)445-446)製備的銅催化劑。懸浮液用氮氣沖洗且溫熱至75℃維持2小時。冷卻至室溫之後，添加TMEDA(0.4 mL)且容器用氮氣沖洗，再密封且溫熱至75℃維持另外的16小時。用5 mL三氯甲烷及5 mL己烷稀釋，攪拌懸浮液且經矽膠(型號-H，約½"厚)之短床過濾且用乙酸乙酯與己烷之混合物洗滌。在室溫下，在輕微的真空(25-30 mmHg)下濃縮濾液，得到淺橙色物質。在此真空條件下容易地移除少量的未反應環戊-2-烯酮。所得物質不經進一步純化即用於下一步驟(49%)。MS：m/e 207.10(M+H)+,3.06 min(方法20)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.37(q,J=7.3 Hz,2H),3.10-2.89(m,2H),2.50-2.32(m,2H),2.31-2.15(m,2H),2.12-1.97(m,1H),1.38(t,J=7.2 Hz,3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)d -110.90- -111.94(m,1F),-113.16- -114.39(m,1F)。
步驟2：製備2,2-二氟-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環戊-2-烯-1-基)乙酸乙酯及2,2-二氟-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環戊-3-烯-1-基)乙酸乙酯
依循製備6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯之步驟2中所述之方法，使用2,2-二氟-2-(3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環戊-2-烯-1-基)乙酸乙酯與2,2-二氟-2-(3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環戊-3-烯-1-基)乙酸乙酯之混合物作為反應物來製備標題化合物。獲得呈異構體混合物形式的產物(37%產率)。異構體1：2,2-二氟-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環戊-2-烯-1-基)乙酸乙酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.34(q,J=2.2 Hz,1H),4.44-4.26(m,2H),3.50(dddd,J=14.2,9.4,4.9,2.4 Hz,1H),2.66-2.62(m,2H),2.13-1.91(m,2H),1.36(td,J=7.2,0.8 Hz,3H),1.28(d,J=3.3 Hz,12H)。異構體2：2,2-二氟-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環戊-3-烯-1-基)乙酸乙酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.41(s,1H),4.42-4.25(m,2H),3.15-2.92(m,1H),2.67-2.41(m,4H),1.40-1.33(m,3H),1.31-1.26(m,12H)。
步驟3：製備2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環戊-2-烯-1-基)-2,2-二氟乙酸乙酯及2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環戊-3-烯-1-基)-2,2-二氟乙酸乙酯
依循製備實例1之步驟1中所述之方法，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯及2,2-二氟-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環戊-2-烯-1-基)乙酸乙酯與2,2-二氟-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環戊-3-烯-1-基)乙酸乙酯之混合物作為反應物來製備標題化合物。獲得呈異構體混合物形式的產物(100%產率)。MS：m/e 759.55(M+H)+,2.86 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.57-5.51(m,1H),5.48(dd,J=4.3,1.8 Hz,1H),4.73(d,J=1.8 Hz,1H),4.61(s,1H),4.40-4.26(m,2H),3.18-2.90(m,9H),2.81-2.33(m,9H),2.15-1.73(m,6H),1.71(s,3H),1.67-1.32(m,14H),1.30-1.18(m,3H),1.15-1.02(m,11H),0.98(s,3H),0.86(s,3H)。
步驟4：依循製備實例4之步驟3中所述之方法，使用2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環戊-2-烯-1-基)-2,2-二氟乙酸乙酯與2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環戊-3-烯-1-基)-2,2-二氟乙酸乙酯之混合物作為反應物來製備標題化合物。產物藉由製備型HPLC用方法13純化且分離，得到兩種異構體。根據試驗確定結構如下：
實例A23：異構體1：(13%產率)。MS：m/e 731.55(M+H)+,2.72 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.72(br.s.,1H),5.44(br.s.,1H),4.74(s,1H),4.69(s,1H),3.31-2.96(m,11H),2.92-2.17(m,7H),2.11-1.88(m,6H),1.72(s,3H),1.65-1.26(m,13H),1.24(br.s.,3H),1.19(m,3H),1.06(d,J=11.5 Hz,6H),0.82(s,3H),0.85-0.79(m,3H)。
實例A24：異構體2：(10.4%)。MS：m/e 731.55(M+H)+,2.72 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.83(br.s.,1H),5.43(d,J=6.3 Hz,1H),4.74(s,1H),4.70(s,1H),3.26-2.54(m,18H),2.24(d,J=7.3 Hz,3H),2.14-1.82(m,9H),1.74(s,3H),1.68-1.40(m,10H),1.23(br.s.,6H),1.07(d,J=9.5 Hz,6H),0.81(s,3H)。
實例A25
製備2-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯-1-基)乙酸
步驟1：製備2-(4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯-1-基)乙酸乙酯
依循WO 2012/003497中所述之程序，使用2-(4-側氧基環己基)乙酸乙酯作為反應物來製備標題化合物(80.0%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.89-5.62(m,1H),4.24-4.07(m,2H),2.53-2.41(m,1H),2.40-2.34(m,2H),2.32(d,J=7.0 Hz,2H),2.22-2.09(m,1H),2.01-1.89(m,2H),1.58-1.49(m,1H),1.28(td,J=7.1,2.6 Hz,3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -73.897(s,3F)。
步驟2：製備2-(4-(4,4,5,5-四乙基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環己-3-烯-1-基)乙酸乙酯
依循針對製備6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯之步驟2中所述之方法，使用2-(4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯-1-基)乙酸乙酯作為反應物來製備標題化合物(99%產率)。MS：m/e 295.2(M+H)+,2.28 min(方法3)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.54(d,J=2.3 Hz,1H),4.15(q,J=7.3 Hz,2H),2.41-1.99(m,7H),1.93-1.71(m,2H),1.38-1.22(m,15H)。
步驟3：製備2-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯-1-基)乙酸乙酯
依循製備實例1之步驟1中所述之方法，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯及2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯-1-基)乙酸乙酯作為反應物來製備標題化合物。獲得呈非對映異構體混合物形式的產物(42.7%產率)。MS：m/e 737.65(M+H)+,2.939 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.32(br.s.,1H),5.19(d,J=5.8 Hz,1H),4.72(d,J=1.8 Hz,1H),4.61(d,J=1.5 Hz,1H),4.21-4.09(m,2H),3.15-2.96(m,8H),2.77-2.54(m,4H),2.52-2.40(m,1H),2.34- 2.08(m,4H),2.03-1.72(m,7H),1.70(s,3H),1.61-1.39(m,9H),1.39-1.19(m,10H),1.12-1.04(m,7H),1.01-0.97(m,6H),0.96-0.91(m,3H),0.87(s,3H)。
步驟4：依循製備實例4之步驟3中所述之方法，使用2-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯-1-基)乙酸乙酯作為反應物來製備2-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯-1-基)乙酸。粗物質藉由製備型HPLC用方法15純化，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(19.9%產率)。MS：m/e 709.6(M+H)+,2.679 min(方法8)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 5.34(br.s.,1H),5.22(d,J=6.3 Hz,1H),4.87(s,1H),4.76(s,1H),3.30-3.17(m,8H),3.16-3.07(m,3H),3.02-2.90(m,1H),2.80(td,J=11.0,5.4 Hz,1H),2.28(d,J=7.0 Hz,2H),2.25-2.00(m,9H),1.90-1.80(m,4H),1.78(s,3H),1.75-1.23(m,15H),1.20(s,3H),1.17(d,J=2.8 Hz,1H),1.13(s,3H),1.03(s,1.5H),1.01(s,1.5H),1.00(s,1.5H),0.97(s,1.5H),0.95(s,3H)。
實例A26
製備(6S)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸
步驟1：製備3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸
依循製備實例1之步驟2中所述之方法，使用3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯作為反應物來製備標題化合物。獲得呈單一異構體形式之產物(29.9%產率)。MS：m/e 721.55(M+H)+,2.879 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.86-5.69(m,1H),5.48-5.32(m,1H),4.71(d,J=1.8 Hz,1H),4.60(d,J=1.5 Hz,1H),4.23-3.99(m,2H),3.16-2.97(m,9H),2.96-2.80(m,1H),2.75-2.39(m,7H),2.16(td,J=6.6,3.1 Hz,1H),2.09-1.99(m,2H),1.98-1.72(m,5H),1.69(s,3H),1.65-1.30(m,11H),1.29-1.21(m,5H),1.11(dd,J=5.3,2.5 Hz,2H),1.07(s,1.5H),1.06(s,3H),1.03(d,J=1.3 Hz,3H),0.97(s,1.5H),0.97(s,3H),0.83(s,1.5H),0.82(s,1.5H)。
步驟2：依循製備實例4之步驟3中所述之方法，使用3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯作為反應物來製備3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸化合物。粗物質藉由製備型HPLC用方法15純化，得到呈單一異構體形式之標題化合物(此異構體可見於製備實例A18時所獲得之異構體混合物中)。以任意方式確定立體化學結構。MS：m/e 693.55(M+H)+,2.65 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.94(s,1H),5.48(d,J=4.8 Hz,1H),4.82(s,1H),4.73(s,1H),3.27-3.00(m,9H),2.97-2.84(m,3H),2.80-2.58(m,3H),2.28-2.13(m,2H),2.10-1.87(m,6H),1.82-1.74(m,1H),1.71(s,3H),1.68-1.25(m,13H),1.22(s,3H),1.16(s,3H),1.11-1.07(m,2H),1.06(s,6H),0.99(d,J=2.3 Hz,1H),0.76(s,3H)。
實例A27及實例A28
製備3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸(異構體1及異構體2)
步驟1：製備3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯
依循上述製備實例1步驟1中所述之方法，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)二環[[3.1.0]己- 2-烯-6-甲酸乙酯作為反應物來製備標題化合物。MS：m/e 543.5(M-16)+,2.87 min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.84-5.72(m,1H),5.47-5.32(m,1H),4.72(s,1H),4.59(s,1H),4.24-3.99(m,2H),3.09-2.74(m,1H),2.67-2.40(m,3H),2.26-2.10(m,1H),2.09-1.92(m,3H),1.69(s,3H),1.67-1.65(m,1H),1.64-1.31(m,9H),1.29-1.22(m,5H),1.17-1.05(m,4H),1.02(s,6H),0.98-0.93(m,7H),0.82(m,3H)。
步驟2：製備3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯
向經火焰乾燥之75 mL可再密封厚壁容器中放置3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯(0.453 g，0.809 mmol)及經火焰乾燥之磷酸鉀(0.859 g，4.05 mmol)，隨後放置1,2-二氯乙烷(24 ml)及乙腈(12 ml)。反應混合物用氮氣沖洗，密封且溫熱至130℃維持36小時。粗反應混合物冷卻至室溫且經由短矽膠床過濾，用乙酸乙酯洗滌，獲得橙色非常淺的溶液，將其蒸發至乾燥。獲得白色固體(0.3 g，0.512 mmol，63.3%)，且按原樣使用。MS：m/e 586.55(M+H)+,2.791 min。
步驟3：製備3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯
依循製備(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氫-1H-環戊并[a]-9(5bH)-酮之步驟1中所述之方法，使用4-(甲磺醯基)哌啶及3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯作為反應物來製備標題化合物。獲得呈非對映異構體混合物形式之產物(33.2%產率)。MS：m/e 749.6(M+H)+,2.794 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.84-5.75(m,1H),5.49-5.38(m,1H),4.69(br.s.,1H),4.59(br.s.,1H),4.19-4.04(m,2H),3.12(dd,J=15.6,12.8 Hz,1H),2.98-2.74(m,7H),2.68-2.51(m,5H),2.45(d,J=7.5 Hz,4H),2.22-2.10(m,3H),2.09-1.74(m,8H),1.69(s,3H),1.65-1.30(m,12H),1.26(m,6H),1.06(br.s.,5.5H),1.02(s,3H),0.98-0.92(m,4.5H),0.85-0.78(m,3H)。
步驟4：依循製備實例4之步驟3中所述之方法，使用3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯作為反應物來製備3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸(異構體1及異構體2)。粗物質藉由製備型HPLC用方法15純化，得到兩種異構體：
實例A27：異構體1：(16.3%),MS：m/e 721.6(M+H)+,2.613 min(方法8)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 5.82(d,J=1.5 Hz,1H),5.53-5.37(m,1H),4.85(br.s.,1H),4.74(br.s.,1H),3.26-3.16(m,4H),3.04(t,J=9.3 Hz,1H),2.97(s,3H),2.95-2.82(m,2H),2.82-2.71(m,2H),2.67-2.52(m,2H),2.48-2.35(m,2H),2.26-1.98(m,9H),1.98-1.74(m,5H),1.76(s,3H),1.71-1.30(m,12H),1.20(s,3H),1.18-1.13(m,1H),1.09(s,3H),1.06(s,6H),1.02(br.s.,1H),0.89(s,3H)。
實例A28：異構體2：(13.4%),MS：m/e 721.6(M+H)+,2.649 min(方法8)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 5.83(d,J=1.8 Hz,1H),5.47(dd,J=6.4,1.9 Hz,1H),4.86(s,1H),4.75(s,1H),3.29-3.17(m,4H),3.04(d,J=9.0 Hz,1H),2.98(s,3H),2.94-2.71(m,4H),2.68-2.57(m,2H),2.44(dq,J=6.6,2.2 Hz,2H),2.27-1.97(m,9H),1.94-1.79(m,4H),1.78(s,3H),1.74-1.26(m,14H),1.22(s,3H),1.11(s,6H),1.04-1.00(m,4H),0.89(s,3H)。
實例A29
製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1- 二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-1,3-二烯甲酸
步驟1：製備4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-1,3-二烯甲酸甲酯
依循製備中間物1之方法2之步驟6中所述之程序，使用4-側氧基環己-1-烯甲酸甲酯及4-側氧基環己-2-烯甲酸甲酯作為反應物來製備標題化合物(53.9%產率)。依循Tet.Lett.第53卷，第7期，第819-821頁中所述之程序製備4-側氧基環己-1-烯甲酸甲酯及4-側氧基環己-2-烯甲酸甲酯。m/e 287.05(M+H)+,2.435 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.96(dt,J=6.3,1.5 Hz,1H),6.07(dt,J=6.4,1.4 Hz,1H),3.78(s,3H),2.81-2.73(m,2H),2.67-2.59(m,2H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -73.55(s,3F)。
步驟2：製備4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環己-1,3-二烯甲酸甲酯
依循製備6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯之步驟2中所述之方法，使用4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-1,3-二烯甲酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。(46.6%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.00(dt,J=5.3,1.5 Hz,1H),6.75(dt,J=5.3,1.6 Hz,1H),3.74(s,3H),2.42-2.35(m,2H),2.34-2.27(m,2H),1.26(s,12H)。
步驟3：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-1,3-二烯甲酸甲酯
依循製備實例1步驟1中所述之方法，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-1,3-二烯甲酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。(60.8%產率)。MS：m/e 529.5 (M-16)+,2.816 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.99(d,J=5.8 Hz,1H),5.78(d,J=5.8 Hz,1H),5.27(dd,J=6.0,1.8 Hz,1H),4.70(d,J=2.0 Hz,1H),4.57(d,J=1.3 Hz,1H),3.72(s,3H),2.52(td,J=10.8,5.3 Hz,1H),2.48-2.39(m,1H),2.36-2.29(m,1H),2.09-1.95(m,2H),1.76-1.20(m,22H),1,66(s,3H),1.05(s,3H),0.98(s,3H),0.94(s,6H),0.86(s,3H)。
步驟4：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-1,3-二烯甲酸甲酯
依循製備實例1之步驟2中所述之方法，使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-1,3-二烯甲酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。(30.9%產率)。MS：m/e 707.7(M+H)+,3.20 min(方法2)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.00(d,J=5.8 Hz,1H),5.78(d,J=5.8 Hz,1H),5.30-5.23(m,1H),4.68(d,J=2.0 Hz,1H),4.57(d,J=1.3 Hz,1H),3.73(s,3H),3.11-2.95(m,9H),2.67-2.50(m,4H),2.47-2.39(m,3H),2.34-2.27(m,1H),2.14-1.01(m,22H),1.66(s,3H),1.23(s,3H),1.04(s,3H),0.95(s,3H),0.94(s,3H),0.86(s,3H)。
步驟5：依循製備實例4之步驟3中所述之方法，使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-1,3-二烯甲酸甲酯作為反應物來製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-1,3-二烯甲酸。粗物質藉由製備型HPLC用方法13純化，得到標題化合物(34%產率)。MS：m/e 693.51(M+H)+,2.2 min(方法2)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.08(d,J=5.5 Hz,1H),5.81(d,J=5.5 Hz,1H),5.29(d,J=4.8 Hz,1H),4.73(s,1H),4.63(s,1H),3.19-2.89(m,10H),2.83-2.66(m,3H),2.49-2.27(m,4H),2.16-1.02(m,22H),1.69(s,3H),1.13(s,3H),1.01(s,3H),1.00(s,3H),0.97(s,3H),0.89(s,3H)。
實例A30
製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(苯磺醯)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-1,3-二烯甲酸
步驟1：製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(苯磺醯)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-1,3-二烯甲酸甲酯
將4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-胺基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-1,3-二烯甲酸甲酯(200 mg，0.366 mmol)及(乙烯基磺醯基)苯(80 mg，0.476 mmol)溶於甲苯(1 ml)中。溶液溫熱至90℃維持9小時。將粗反應混合物施加於12 gm矽膠管柱上，用0-10%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑加以純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，0.14 mmol，38.2%)。MS：m/e 714.53(M+H)+,2.46 min(方法2)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.03-7.89(m,2H),7.73-7.66(m,1H),7.66-7.57(m,2H),7.08-7.01(m,1H),5.83(d,J=5.5 Hz,1H),5.30(d,J=1.8 Hz,1H),4.70(d,J=2.5 Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),3.82-3.71(m,3H),3.42-3.24(m,2H),3.03-2.86(m,1H),2.86-2.70(m,1H),2.56-2.40(m,3H),2.40-2.26(m,1H),2.09-2.00(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.85-1.73(m,2H),1.71-1.67(m,3H),1.67-1.38(m,7H),1.37-1.11(m,12H),1.10-1.07(m,3H),1.04-1.01(m,3H),0.98(d,J=3.3 Hz,3H),0.97-0.94(m,3H),0.92-0.89(m,3H)。
步驟2：依循製備實例4之步驟3中所述之方法，使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(苯磺醯)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-1,3-二烯甲酸甲酯作為反應物來製備4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(苯磺醯)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-1,3-二烯甲酸。粗物質藉由製備型HPLC用方法13純化，得到標題化合物(11.3%產率)。MS：m/e 700.55(M+H)+,2.838 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.05-7.92(m,2H),7.78-7.67(m,1H),7.65-7.53(m,2H),7.17(d,J=5.8 Hz,1H),5.86(d,J=5.8 Hz,1H),5.47-5.21(m,1H),4.71(d,J=2.0 Hz,1H),4.60(s,1H),3.33(td,J=6.1,2.0 Hz,2H),2.92(dt,J=12.7,6.2 Hz,1H),2.85-2.68(m,1H),2.53-2.29(m,6H),2.24-1.85(m,5H),1.84-1.70(m,3H),1.69(s,3H),1.67-1.11(m,13H),1.09(s,3H),1.03(s,3H),1.00(s,3H),0.95(s,3H),0.91(s,3H)。
實例A31
製備1-乙醯胺基-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸
步驟1：製備1-乙醯胺基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯甲酸甲酯
依循製備中間物1之方法2之步驟6中所述之程序，使用1-乙醯胺基-4-側氧基環己烷甲酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。依循Journal of Chem.Soc.,Perkin Trans.I,1999，第3375-3379頁中所述之程序製備1-乙醯胺基-4-側氧基環己烷甲酸酯(84.0%產率)。MS：m/e 346.1(M+H)+,2.213 min(方法？)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.24(s,1H),5.69(td,J=3.3,1.4 Hz,1H),3.82-3.58(m,3H),2.87-2.67(m, 1H),2.61-2.44(m,2H),2.42-2.33(m,2H),2.19-2.07(m,1H),2.01-1.94(m,3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -74.02(s,3F)。
步驟2：製備1-乙醯胺基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)環己-3-烯甲酸甲酯
依循製備6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯之步驟2中所述之方法，使用1-乙醯胺基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯甲酸甲酯作為反應物來製備標題化合物(48.4%產率)。MS：m/e 325.25(M+H)+,2.126 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.42(br.s.,1H),5.90(s,1H),3.83-3.59(m,3H),2.65(d,J=18.8 Hz,1H),2.35(d,J=18.1 Hz,1H),2.25(d,J=11.0 Hz,2H),2.13-2.03(m,1H),1.98-1.90(m,3H),1.88-1.75(m,1H),1.36-1.18(m,12H)。
步驟3：製備1-乙醯胺基-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸甲酯
依循製備實例1之步驟1中所述之方法，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-3-基)-3,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,13,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯及1-乙醯胺基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯甲酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。獲得呈非對映異構體混合物形式之產物(65.7%產率)。MS：m/e 766.8(M+H)+,2.72 min(方法3)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.82(d,J=3.0 Hz,1H),5.26(br.s.,1H),5.21-5.12(m,1H),4.70(d,J=2.0 Hz,1H),4.58(d,J=1.3 Hz,1H),3.78-3.68(m,3H),3.14-2.90(m,7H),2.75-2.42(m,6H),2.40-2.19(m,3H),2.13-2.05(m,1H),1.98(d,J=2.0 Hz,3H),1.95-1.69(m,6H),1.68(s,3H),1.65-1.30(m,7H),1.25(m,11H),1.10-1.01(m,6H),0.98-0.87(m,6H),0.87-0.83(m,3H)。
步驟4：依循製備實例4之步驟3中所述之程序，使用1-乙醯胺基-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸甲酯作為反應物來製備1-乙醯胺基-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并 [a]-9-基)環己-3-烯甲酸。粗物質藉由製備型HPLC用方法13純化，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(41.5%產率)。MS：m/e 752.55(M+H)+,2.53 min(方法8)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 6.38-6.05(m,1H),5.27(br.s.,1H),5.22(d,J=5.0 Hz,1H),4.73(br.s.,1H),4.62(s,1H),3.26-2.90(m,9H),2.89-2.49(m,5H),2.46-2.23(m,3H),2.22-2.06(m,4H),2.00(m,2H),1.97(s,3H),1.90(d,J=7.2 Hz,4H),1.70(s,3H),1.63-1.15(m,14H),1.11(br.s.,3H),1.03-0.97(m,6H),0.94(br.s.,3H),0.87(br.s.,3H)。
實例A32
製備1-乙醯胺基-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸
步驟1：製備1-乙醯胺基-4- ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯甲酸甲酯
依循製備實例1之步驟1中所述之方法，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯(三氟甲磺酸酯-2)及1-乙醯胺基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯甲酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。獲得呈非對映異構體混合物形式之產物(58.3%產率)。MS：m/e 794.6(M+H)+,2.718 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.71(d,J=5.5 Hz,1H),5.28(br.s.,1H),5.22(s,1H),4.73(br.s.,1H),4.60(br.s.,1H),3.75(s,3H),3.15(d,J=10.5 Hz,2H),2.92-2.79(m,4H),2.73-2.53(m,4H),2.52-2.22(m,7H),2.20-2.08(m,5H),2.03(br.s.,1H),2.00(d,J=1.8 Hz,3H),1.98-1.75(m,7H),1.70(s,3H),1.68-1.20(m,15H),1.14-1.04(m,6H),1.00-0.91(m,6H),0.86(s,3H)。
步驟2：依循製備實例4之步驟3中所述之方法，使用1-乙醯胺基-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸甲酯作為反應物來製備1-乙醯胺基-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸。粗物質藉由製備型HPLC用方法13純化，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(41.9%產率)。MS：m/e 780.55(M+H)+,2.57 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.22(br.s.,1H),5.36-5.24(m,1H),5.21(br.s.,1H),4.85-4.70(m,1H),4.63(s,1H),3.30-3.09(m,2H),2.87(m,5H),2.81-2.50(m,5H),2.42(br.s.,2H),2.27-2.03(m,10H),1.98(m,4H),1.92(m,5H),1.91-1.68(m,4H),1.70(s,3H),1.65-1.19(m,12H),1.14(s,3H),1.08-0.91(m,9H),0.86(br.s.,3H)。
實例A33
製備2-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯-1-基)乙酸
步驟1：製備2-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a] -9-基)環己-3-烯-1-基)乙酸乙酯
依循製備實例1之步驟1中所述之方法，使用三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基酯(三氟甲磺酸酯-2)及1-乙醯胺基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯甲酸甲酯作為反應物來製備標題化合物。獲得呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(29.3%產率)。MS：m/e 765.55(M+H)+,3.03 min(方法8)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 5.30(s,1H),5.20-5.16(m,1H),4.72(d,J=1.8 Hz,1H),4.59(d,J=1.2 Hz,1H),4.17-4.11(m,2H),3.12(t,J=11.9 Hz,2H),2.87-2.78(m,1H),2.83(s,3H),2.70-2.55(m,3H),2.52-2.43(m,2H),2.32-0.94(m, 40H),1.69(s,3H),1.07(s,3H),0.97-0.91(m,6H),0.96(s,3H),0.85(s,3H)。
步驟2：依循製備實例4之步驟3中所述之方法，使用1-乙醯胺基-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯甲酸甲酯作為反應物來製備2-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲磺醯基)哌啶-1-基)乙基)胺基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]-9-基)環己-3-烯-1-基)乙酸。粗物質藉由製備型HPLC用方法13純化，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(39.4%產率)。MS：m/e 737.55(M+H)+,2.928 min(方法8)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.31(s,1H),5.17(d,J=6.3 Hz,1H),4.73(s,1H),4.62(s,1H),3.18(t,J=12.4 Hz,2H),2.90-2.68(m,5H),2.84(s,3H),2.58-2,50(m,1H),2.32-1.02(m,37H).1.69(s,3H),1.13(s,3H),0.98(s,3H),0.98-0.90(m,6H),0.85(s,3H)。
實例之生物學資料
˙「μM」意謂微莫耳濃度；˙「mL」意謂毫升；˙「μl」意謂微升；˙「mg」意謂毫克；˙「μg」意謂微克；下文描述用於獲得表1至表2中所報導之結果的材料及實驗程序。
HIV細胞培養檢定：MT-2細胞及293T細胞係獲自NIH AIDS研究 及參考試劑規劃(NIH AIDS Research and Reference Reagent Program)。MT-2細胞於補充有10%熱不活化胎牛血清、100 μg/ml青黴素G(penicillin G)及至多100個單位/毫升鏈黴素(streptomycin)之RPMI1640培養基中繁殖。293T細胞於補充有10%熱不活化胎牛血清(FBS)、100個單位/毫升青黴素G及100 μg/ml鏈黴素之DMEM培養基中繁殖。NL4-3之原病毒DNA純系係獲自NIH AIDS研究及參考試劑規劃。使用重組NL4-3病毒(其中來自NL4-3之nef基因區段被海腎螢光素酶(Renilla luciferase)基因置換)作為參考病毒。此外，殘基Gag P373被轉化成P373S。簡言之，藉由轉染NL4-3之已改變原病毒純系來製備重組病毒。使用得自Invitrogen(Carlsbad,CA)之LipofectAMINE PLUS，根據製造商說明書在293T細胞中進行轉染。使用螢光素酶活性作為標記來滴定MT-2細胞中的病毒。藉由修改製造商方案，使用得自Promega(Madison,WI)之雙螢光素酶套組定量螢光素酶。將所稀釋之被動溶解溶液與再懸浮之螢光素酶分析試劑及再懸浮之Stop & Glo受質預混合(比率為2：1：1)。向分析盤之各抽吸孔中添加五十(50)μL混合物且立即在Wallac TriLux(Perkin-Elmer)上量測螢光素酶活性。藉由在抑制劑之連續稀釋液存在下量測經NLRluc重組體感染4至5天之細胞中的螢光素酶活性來定量抑制劑對重組病毒之抗病毒活性。化合物之EC50資料示於表1中。
結果
以上描述僅為說明性的且不應理解為以任何方式限制本發明之範疇或潛在原理。實際上，除本文中所示及所述之內容外，熟習此項技術者根據以上實例及以上描述將顯而易知本發明之各種變體。亦希望此等變體屬於隨附申請專利範圍之範疇內。

Claims (19)

  1. 一種化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽，該化合物係選自由以下組成之群：式I化合物 式II化合物 式III化合物 及式IV化合物 其中R1為異丙烯基或異丙基；J及E獨立地為-H或-CH3，且當存在雙鍵時，E不存在；X係選自以下之群：C4-8環烷基、C4-8環烯基、C4-9螺環烷基、 C4-9螺環烯基、C4-8氧雜環烷基、C4-8二氧雜環烷基、C6-8氧雜環烯基、C6-8二氧雜環烯基、C6環二烯基、C6氧雜環二烯基、C6-9氧雜螺環烷基及C6-9氧雜螺環烯基環，其中X經A取代，其中A為選自以下之群之至少一個成員：-H、-鹵基、-羥基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-Q、-經烷基取代之C1-6烷基-Q、-CN、-CF2Q、-NR8R9、-COOR2及-CONR2R2；X亦可選自以下之群： 其中Q係選自以下之群：芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、-OR2、-COOR3、-NR2R2、-SO2R7、-CONHSO2R3及-CONHSO2NR2R2；R2為-H、-C1-6烷基、-經烷基取代之C1-6烷基或-經芳基取代之C1-6烷基；Y係選自以下之群：-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3-6環烷基-COOR2、-C2-6烯基-COOR2、-C2-6炔基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-經烷基取代之C1-6烷基、-COOR2、CF2-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑及-CONHOH，其中n=1-6；W不存在，或為CH2或CO；R3為-C1-6烷基或-經烷基取代之C1-6烷基；R4係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(OR3)2-C3-6環烷基、-經取代之C1-6烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C1-6烷基-Q1、-C1-6烷基-C3-6環烷基-Q1、芳基、雜芳基、經取代之雜芳 基、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、-SO2NR2R2、 其限制條件為當W為CO時，R4或R5不可為COR6或COCOR6；其中Q1係選自雜芳基、經取代之雜芳基、鹵素、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11及-SO2R7之群；R5係選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-經C1-6烷基取代之烷基、-C1-6烷基-NR8R9、-COR10、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及-SO2NR2R2之群；其限制條件為，R4或R5中僅一者可選自-COR6、-COCOR6、-SO2R7及-SO2NR2R2之群；或若W不存在或為CH2，則R4及R5可與相鄰N一起形成 R6係選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-經C1-6烷基取代之烷基、-C3-6環烷基、-經取代之C3-6環烷基-Q2、-C1-6烷基-Q2、-經C1-6烷基取代之烷基-Q2、-C3-6環烷基-Q2、芳基-Q2、-NR13R14及-OR15；其中Q2係選自芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3及-CONHSO2NR2R2之群；R7係選自-C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基、-C3-6環烷基、-CF3、芳基及雜芳基之群；R8及R9獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基、芳基、雜芳基、經取代之芳基、經取代之雜芳基、-C1-6烷基-O2及-COOR3， 且R8及R9亦可獨立地選自以下之群： 或R8及R9與相鄰N一起形成選自以下之群的環： 其限制條件為，R8或R9中僅一者可為-COOR3；R10及R11獨立地選自-H、-C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基及-C3-6環烷基之群，或R10及R11與相鄰N一起形成環，諸如： R12係選自以下之群：-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基、-C3-6環烷基、-COR7、-COONR22R23、-SOR7及-SONR24R25；R13及R14係獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-經取代之C1-6烷基、-C1-6烷基-Q3、-C1-6烷基-C3-6環烷基-Q3、經取代之C1-6烷基-Q3及 或R13及R14與相鄰N一起形成選自以下之群的環： Q3係選自雜芳基、經取代之雜芳基、-NR20R21、-CONR2R2、-COOR2、-OR2及-SO2R3之群；R15係選自以下之群：-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-經取代之C1-6烷基、-C1-6烷基-Q3、-C1-6烷基-C3-6環烷基-Q3及-經取代之C1-6烷基-Q3；R16係選自-H、-C1-6烷基、-NR2R2及-COOR3之群；R17係選自-H、-C1-6烷基、-COOR3及芳基之群；R18係選自-COOR2及-C1-6烷基-COOR2之群；R19係選自-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-Q4、-COR3、-COOR3之群，其中Q4係選自-NR2R2及-OR2之群；R20及R21獨立地選自-H、-C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基-OR2及-COR3之群，或R20及R21與相鄰N一起形成選自以下之群之環： 其限制條件為，R20或R21中僅一者可為-COR3；R22及R23係獨立地選自以下之群：H、-C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基及-C1-6環烷基，或R22及R23與相鄰N一起形成選自以下之群之環： R24及R25獨立地選自以下之群：-H、-C1-6烷基、-經取代之C1-6烷基、-C1-6烷基-Q5、-C1-6環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基，且Q5係選自鹵素及SO2R3之群。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式I。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式II。
  4. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式III。
  5. 如請求項2之化合物，其中R1為異丙烯基。
  6. 如請求項5之化合物，其中X係選自C4-8環烯基、C4-9螺環烷基及C4-9螺環烯基之群。
  7. 如請求項6之化合物，其中Y為-COOR2。
  8. 如請求項7之化合物，其中Y為-COOH。
  9. 如請求項6之化合物，其中A為-H。
  10. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有選自以下之群的以下一般結構：
  11. 一種化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽，該化合物係選自以下之群：
  12. 如請求項1之化合物，其中W不存在。
  13. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IV。
  14. 一種醫藥組合物，其包含抗病毒有效量之一或多種如請求項1之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
  15. 一種醫藥組合物，其包含抗病毒有效量之一或多種如請求項10之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
  16. 一種醫藥組合物，其包含抗病毒有效量之一或多種如請求項11之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
  17. 如請求項14、15或16之醫藥組合物，其適用於治療HIV感染，其另外包含抗病毒有效量之AIDS治療劑，該AIDS治療劑選自由以下組成之群：(a)AIDS抗病毒劑；(b)抗感染劑；(c)免疫調節劑；及(d)另一HIV進入抑制劑。
  18. 一種如請求項1至13中任一項之化合物的用途，其係用於製造供治療感染HIV病毒之哺乳動物用的藥劑，其中該藥劑包含一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑，或與該一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑一起投與該哺乳動物。
  19. 一種中間物化合物，其係選自以下之群：
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