KR20140123584A - Hiv 성숙 억제 활성을 갖는 c-3 시클로알케닐 트리테르페노이드 - Google Patents

Abstract

약물 및 생체-영향 특성을 갖는 화합물, 그의 제약 조성물 및 사용 방법이 제시된다. 특히, 고유한 항바이러스 활성을 보유하는, 하기 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물에 의해 나타내어진 C-3 시클로알케닐 트리테르페노이드가 HIV 성숙 억제제로서 제공된다. 이들 화합물은 HIV 및 AIDS의 치료에 유용하다.
<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 IV>

상기 식에서, X는 C_{4 -8} 시클로알킬, C_{4 -8} 시클로알케닐, C_{4 -9} 스피로시클로알킬, C_{4 -9} 스피로시클로알케닐, C_{4 -8} 옥사시클로알킬, C_{4 -8} 디옥사시클로알킬, C_{6 -8} 옥사시클로알케닐, C_{6 -8} 디옥사시클로알케닐, C_{6 -9} 옥사스피로시클로알킬 또는 C_{6 -9} 옥사스피로시클로알케닐 고리일 수 있다.

Description

HIV 성숙 억제 활성을 갖는 C-3 시클로알케닐 트리테르페노이드 {C-3 CYCLOALKENYL TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 정식 출원은 2013년 2월 6일에 출원된 미국 정식 출원 일련 번호 13/760,726 및 2012년 2월 15일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/599,040을 우선권 주장한다.

본 발명은 HIV에 대해 유용한 신규 화합물, 보다 특히 HIV 성숙 억제제로서 유용한, 베툴린산으로부터 유도된 화합물 및 구조적으로 관련된 다른 화합물, 및 그를 함유하는 제약 조성물, 뿐만 아니라 그의 제조 방법에 관한 것이다.

HIV-1 (인간 면역결핍 바이러스-1) 감염은 2010년 말에 전세계적으로 45-50 백만명으로 추정되는 사람들을 감염시킨 주요 의료 문제로 남아있다. HIV 및 AIDS (후천성 면역결핍 증후군) 사례의 수는 빠르게 증가하고 있다. 2005년에, 대략 5.0 백만건의 새로운 감염이 보고되었고, 3.1 백만명의 사람들이 AIDS로 인해 사망하였다. HIV의 치료를 위해 현재 이용가능한 약물은 뉴클레오시드 역전사효소 (RT) 억제제 또는 승인된 단일 환제 조합: 지도부딘 (또는 AZT 또는 레트로비르(Retrovir)®), 디다노신 (또는 비덱스(Videx)®), 스타부딘 (또는 제리트(Zerit)®), 라미부딘 (또는 3TC 또는 에피비르(Epivir)®), 잘시타빈 (또는 DDC 또는 히비드(Hivid)®), 아바카비르 숙시네이트 (또는 지아겐(Ziagen)®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 염 (또는 비리어드(Viread)®), 엠트리시타빈 (또는 FTC - 엠트리바(Emtriva)®), 콤비비르(Combivir)® (-3TC 플러스 AZT 함유), 트리지비르(Trizivir)® (아바카비르, 라미부딘 및 지도부딘 함유), 엡지콤(Epzicom)® (아바카비르 및 라미부딘 함유), 트루바다(Truvada)® (비리어드® 및 엠트리바® 함유); 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제: 네비라핀 (또는 비라뮨(Viramune)®), 델라비르딘 (또는 레스크립터(Rescriptor)®) 및 에파비렌즈 (또는 수스티바(Sustiva)®), 아트리플라(Atripla)® (트루바다® + 수스티바®) 및 에트라비린, 및 펩티드모방체 프로테아제 억제제 또는 승인된 제제: 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 칼레트라(Kaletra)® (로피나비르 및 리토나비르), 다루나비르, 아타자나비르 (레야타즈(Reyataz)®) 및 티프라나비르 (압티부스(Aptivus)®) 및 코비시스타트, 및 인테그라제 억제제, 예컨대 랄테그라비르 (이센트레스(Isentress)®), 및 진입 억제제, 예컨대 엔푸비르티드 (T-20) (푸제온(Fuzeon)®) 및 마라비록 (셀젠트리(Selzentry)®)을 포함한다.

이들 약물 각각은 단독으로 사용되는 경우에 바이러스 복제를 단지 일시적으로만 저지할 수 있다. 그러나, 조합하여 사용되는 경우에, 이들 약물은 바이러스혈증 및 질환 진행에 대해 엄청난 영향을 미친다. 실제로, AIDS 환자 중에서의 사망률의 유의한 감소가 조합 요법의 광범위한 적용의 결과로서 최근에 기록된 바 있다. 그러나, 이러한 인상적인 결과에도 불구하고, 환자 중 30 내지 50%는 궁극적으로 조합 약물 요법에 실패할 수 있다. 특정 세포 유형 내에서의 불충분한 약물 효력, 비-순응성, 제한된 조직 침투 및 약물-특이적 한계 (예를 들어, 대부분의 뉴클레오시드 유사체는 휴지기 세포에서 인산화될 수 없음)가 민감성 바이러스의 불완전 억제를 설명할 수 있다. 또한, 돌연변이의 빈번한 혼입과 함께 HIV-1의 높은 복제율 및 신속한 교체는 최적미만 약물 농도가 존재하는 경우에 약물-내성 변이체의 출현 및 치료 실패를 유발한다. 따라서, 특징적 내성 패턴 및 바람직한 약동학 뿐만 아니라 안전성 프로파일을 나타내는 신규 항-HIV 작용제가 보다 많은 치료 옵션을 제공하기 위해 필요하다. 개선된 HIV 융합 억제제 및 HIV 진입 보조수용체 길항제는 다수의 연구자에 의해 추가로 연구된 새로운 부류의 항-HIV 작용제의 2가지 예이다.

HIV 부착 억제제는 HIV 표면 당단백질 gp120에 결합하여 표면 단백질 gp120과 숙주 세포 수용체 CD4 사이의 상호작용을 방해하는 추가 하위부류의 항바이러스 화합물이다. 따라서, 이들은 HIV가 인간 CD4 T-세포에 부착되는 것을 방지하여, HIV 생활 주기의 제1 단계에서 HIV 복제를 차단한다. HIV 부착 억제제의 특성은 항바이러스제로서 최대 유용성 및 효능을 갖는 화합물을 얻기 위한 노력으로 개선되어 왔다. 특히, US 7,354,924 및 US 7,745,625는 HIV 부착 억제제의 예시이다.

HIV의 치료를 위한 또 다른 신생 부류의 화합물은 HIV 성숙 억제제로 지칭된다. 성숙은 HIV 복제 또는 HIV 생활 주기의 10개 이상만큼 많은 단계 중 마지막이고, 여기서 HIV는 궁극적으로 캡시드 (CA) 단백질의 방출을 야기하는 gag 단백질에서의 여러 HIV 프로테아제-매개 절단 사건의 결과로서 감염성이 된다. 성숙 억제제는 HIV 캡시드가 적절히 조립되고 성숙되는 것, 보호성 외부 코트를 형성하는 것 또는 인간 세포로부터 출현하는 것을 방지한다. 대신에, 비-감염성 바이러스가 생성되며, 이는 HIV 감염의 후속 주기를 방지한다.

베툴린산의 특정 유도체는 이제 HIV 성숙 억제제로서 강력한 항-HIV 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, US 7,365,221은 모노아실화 베툴린 및 디히드로베툴린 유도체, 및 항-HIV 작용제로서의 그의 용도를 개시하고 있다. '221 참고문헌에서 논의된 바와 같이, 베툴린산 (1)을 특정 치환된 아실 기, 예컨대 3',3'-디메틸글루타릴 및 3',3'-디메틸숙시닐 기로 에스테르화시켜, 증진된 활성을 갖는 유도체를 제조하였다 (문헌 [Kashiwada, Y., et al., J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996)]). 또한, 강력한 항-HIV 작용제인 아실화 베툴린산 및 디히드로베툴린산 유도체가 미국 특허 번호 5,679,828에 기재되어 있다. 또한, 베툴린의 3 탄소에 있는 히드록실을 숙신산으로 에스테르화시켜, HIV-1 활성을 억제할 수 있는 화합물을 제조하였다 (문헌 [Pokrovskii, A. G., et al., Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol. "Vector", Koltsovo, Russia. Khimiya v Interesakh Ustoichivogo Razvitiya, 9:485-491 (2001)]).

HIV 감염을 베툴린산으로부터 유도된 화합물로 치료하는 용도에 대한 다른 참고문헌은 US 2005/0239748 및 US 2008/0207573, 뿐만 아니라 WO2006/053255, WO2009/100532 및 WO2011/007230을 포함한다.

개발 중인 하나의 HIV 성숙 화합물은 화학식 C₃₆H₅₆O₆ 및 IUPAC 명칭 3β-( 3-카르복시-3-메틸-부타노일옥시) 루프-20(29)-엔-28-산을 갖는 베비리마트 또는 PA-457로서 확인되었다.

또한, 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)에 의해 2011년 6월 2일에 출원된 발명의 영문 명칭 "MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS"의 USSN 13/151,706 (US 2012-0142707) 및 2011년 6월 2일에 출원된 발명의 영문 명칭 "C-28 AMIDES OF MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS"의 USSN 13/151,722 (US 2012-0142653) 출원을 본원에서 참조한다. 또한, 2012년 1월 27일에 출원된 발명의 영문 명칭 "C-28 AMINES OF C-3 MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS"의 USSN 13/359,680 출원을 본원에서 참조한다. 또한, 2012년 1월 27일에 출원된 발명의 영문 명칭 "C-17 AND C-3 MODIFIED TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY"의 USSN 13/359,727의 출원을 본원에서 참조한다.

현재 당업계에 필요한 것은 HIV 성숙 억제제로서 유용한 신규 화합물, 뿐만 아니라 이들 화합물을 함유하는 신규 제약 조성물이다.

본 발명은 하기 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함), 그의 제약 제제, 및 바이러스, 예컨대 HIV를 앓고 있거나 또는 이에 걸리기 쉬운 환자에서의 그의 용도를 제공한다. 화학식 I - IV의 화합물은 특히 HIV의 억제제로서 효과적인 항바이러스제이다. 이들은 HIV 및 AIDS의 치료에 유용하다.

본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물; 하기 화학식 II의 화합물; 하기 화학식 III의 화합물; 및 하기 화학식 IV의 화합물의 군으로부터 선택된 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)에 관한 것이다.

<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 IV>

상기 식에서, R₁은 이소프로페닐 또는 이소프로필이고;

J 및 E는 독립적으로 -H 또는 -CH₃이고, E는 이중 결합이 존재하는 경우에 부재하고;

X는 C_{4 -8} 시클로알킬, C_{4 -8} 시클로알케닐, C_{4 -9} 스피로시클로알킬, C_{4 -9} 스피로시클로알케닐, C_4-8 옥사시클로알킬, C_{4 -8} 디옥사시클로알킬, C_{6 -8} 옥사시클로알케닐, C_{6 -8} 디옥사시클로알케닐, C₆ 시클로디알케닐, C₆ 옥사시클로디알케닐, C_{6 -9} 옥사스피로시클로알킬 및 C_{6 -9} 옥사스피로시클로알케닐 고리의 군으로부터 선택되고, 여기서 X는 A로 치환되고, 여기서 A는 -H, -할로, -히드록실, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알콕시, -C_{1 -6} 알킬-Q, -알킬치환된 C_{1 -6} 알킬-Q, -CN, -CF₂Q, -NR₈R₉, -COOR₂ 및 -CONR₂R₂의 군으로부터 선택된 1개 이상의 구성원이고;

X는 또한

의 군으로부터 선택될 수 있고;

여기서 Q는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -OR₂, -COOR₃, -NR₂R₂, -SO₂R₇, -CONHSO₂R₃ 및 -CONHSO₂NR₂R₂의 군으로부터 선택되고;

R₂는 -H, -C_{1 -6} 알킬, -알킬치환된 C_{1 -6} 알킬 또는 -아릴치환된 C_{1 -6} 알킬이고;

Y는 -COOR₂, -C(O)NR₂SO₂R₃, -C(O)NHSO₂NR₂R₂, -NR₂SO₂R₂, -SO₂NR₂R₂, -C_{3 -6} 시클로알킬-COOR₂, -C_{2 -6} 알케닐-COOR₂, -C_{2 -6} 알키닐-COOR₂, -C_{1 -6} 알킬-COOR₂, -알킬치환된 C_{1 -6} 알킬, -COOR₂, CF₂-COOR₂, -NHC(O)(CH₂)_n-COOR₂, -SO₂NR₂C(O)R₂, -테트라졸 및 -CONHOH의 군으로부터 선택되고,

여기서 n=1-6이고;

W는 부재하거나, CH₂ 또는 CO이고;

R₃은 -C_{1 -6} 알킬 또는 -알킬치환된 C_{1 -6} 알킬이고;

R₄는 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알킬-C(OR₃)₂-C_{3 -6} 시클로알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, -C_{1 -6} 알킬-C_3-6 시클로알킬, -C_{1 -6} 알킬-Q₁, -C_{1 -6} 알킬-C_{3 -6} 시클로알킬-Q₁, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -COR₆, -COCOR₆, -SO₂R₇, -SO₂NR₂R₂,

의 군으로부터 선택되고,

단, W가 CO인 경우에 R₄ 또는 R₅는 COR₆ 또는 COCOR₆일 수 없고;

여기서 Q₁은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로겐, -CF₃, -OR₂, -COOR₂, -NR₈R₉, -CONR₁₀R₁₁ 및 -SO₂R₇의 군으로부터 선택되고;

R₅는 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{3 -6} 시클로알킬, -C_{1 -6} 알킬치환된 알킬, -C_{1 -6} 알킬-NR₈R₉, -COR₁₀, -COR₆, -COCOR₆, -SO₂R₇ 및 -SO₂NR₂R₂의 군으로부터 선택되고;

단, R₄ 또는 R₅ 중 단지 1개만이 -COR₆, -COCOR₆, -SO₂R₇ 및 -SO₂NR₂R₂의 군으로부터 선택될 수 있거나;

또는 W가 부재하거나 또는 CH₂인 경우에, R₄ 및 R₅는 인접한 N과 함께

를 형성할 수 있고;

R₆은 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알킬-치환된 알킬, -C_{3 -6} 시클로알킬, -C_{3 -6} 치환된시클로알킬-Q₂, -C_{1 -6} 알킬-Q₂, -C_{1 -6} 알킬-치환된 알킬-Q₂, -C_{3 -6} 시클로알킬-Q₂, 아릴-Q₂, -NR₁₃R₁₄ 및 -OR₁₅의 군으로부터 선택되고;

여기서 Q₂는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -OR₂, -COOR₂, -NR₈R₉, SO₂R₇, -CONHSO₂R₃ 및 -CONHSO₂NR₂R₂의 군으로부터 선택되고;

R₇은 -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, -C_{3 -6} 시클로알킬, -CF₃, 아릴 및 헤테로아릴의 군으로부터 선택되고;

R₈ 및 R₉는 독립적으로 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, -C_{1 -6} 알킬-Q₂ 및 -COOR₃의 군으로부터 선택되고,

R₈ 및 R₉는 또한 독립적으로

의 군으로부터 선택될 수 있거나,

또는 R₈ 및 R₉는 인접한 N과 함께 다음의 군으로부터 선택된 사이클을 형성하고,

단, R₈ 또는 R₉ 중 단지 1개만이 -COOR₃일 수 있고;

R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬 및 -C_{3 -6} 시클로알킬의 군으로부터 선택되거나,

또는 R₁₀ 및 R₁₁은 인접한 N과 함께 사이클, 예컨대

를 형성하고;

R₁₂는 -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알킬-OH; -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, -C_{3 -6} 시클로알킬, -COR₇, -COONR₂₂R₂₃, -SOR₇ 및 -SONR₂₄R₂₅의 군으로부터 선택되고;

R₁₃ 및 R₁₄는 독립적으로 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{3 -6} 시클로알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, -C_{1 -6} 알킬-Q₃, -C_{1 -6} 알킬-C_{3 -6} 시클로알킬-Q₃, C_{1 -6} 치환된 알킬-Q₃ 및

의 군으로부터 선택되거나,

또는 R₁₃ 및 R₁₄는 인접한 N과 함께 다음의 군으로부터 선택된 사이클을 형성하고,

Q₃은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -NR₂₀R₂₁, -CONR₂R₂, -COOR₂, -OR₂ 및 -SO₂R₃의 군으로부터 선택되고;

R₁₅는 -C_{1 -6} 알킬, -C_{3 -6} 시클로알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, -C_{1 -6} 알킬-Q₃, -C_{1 -6} 알킬-C_{3 -6} 시클로알킬-Q₃ 및 -C_{1 -6} 치환된 알킬-Q₃의 군으로부터 선택되고;

R₁₆은 -H, -C_{1 -6} 알킬, -NR₂R₂ 및 -COOR₃의 군으로부터 선택되고;

R₁₇은 -H, -C_{1 -6} 알킬, -COOR₃ 및 아릴의 군으로부터 선택되고;

R₁₈은 -COOR₂ 및 -C_{1 -6} 알킬-COOR₂의 군으로부터 선택되고;

R₁₉는 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알킬-Q₄, -COR₃, -COOR₃의 군으로부터 선택되고,

여기서 Q₄는 -NR₂R₂ 및 -OR₂의 군으로부터 선택되고;

R₂₀ 및 R₂₁은 독립적으로 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬-OR₂ 및 -COR₃의 군으로부터 선택되거나,

또는 R₂₀ 및 R₂₁은 인접한 N과 함께

의 군으로부터 선택된 사이클을 형성하고,

단, R₂₀ 또는 R₂₁ 중 단지 1개만이 -COR₃일 수 있고;

R₂₂ 및 R₂₃은 독립적으로 H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬 및 -C_{1 -6} 시클로알킬의 군으로부터 선택되거나,

또는 R₂₂ 및 R₂₃은 인접한 N과 함께

의 군으로부터 선택된 사이클을 형성하고;

R₂₄ 및 R₂₅는 독립적으로 H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, -C_{1 -6} 알킬-Q₅, -C_{1 -6} 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴의 군으로부터 선택되고,

Q₅는 할로겐 및 SO₂R₃의 군으로부터 선택된다.

추가 실시양태에서, 바이러스 (특히 여기서 상기 바이러스는 HIV임)에 감염된 포유동물에게 항바이러스 유효량의 상기 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물의 군으로부터 선택된 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물을 치료하는 방법이 제공된다. 임의로, 화학식 I, II, III 및/또는 IV의 화합물은 항바이러스 유효량의, (a) AIDS 항바이러스제; (b) 항감염제; (c) 면역조절제; 및 (d) 다른 HIV 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 AIDS 치료제와 조합하여 투여될 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 항바이러스 유효량의 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물의 군으로부터 선택된 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 및 희석제를, 항바이러스 유효량의, (a) AIDS 항바이러스제; (b) 항감염제; (c) 면역조절제; 및 (d) 다른 HIV 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 AIDS 치료제와 임의로 조합하여 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본원의 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물을 제조하는 하나 이상의 방법이 제공된다.

본원의 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물을 제조하는데 있어서 유용한 중간체 화합물이 본원에 또한 제공된다.

본 발명은 이들 뿐만 아니라 하기 기재된 다른 중요한 목적에 관한 것이다.

본 발명의 화합물이 비대칭 중심을 보유하여 이에 따라 부분입체이성질체 및 거울상이성질체의 혼합물로서 발생할 수 있기 때문에, 본 개시내용은 그의 혼합물 이외에 화학식 I, II 및 III의 화합물의 개별 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 형태를 포함한다.

정의

본원에 그 외에 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 하기 용어 중 하나 이상이 본원에 사용될 수 있고, 하기 의미를 가질 것이다:

"H"는 수소 (그의 동위원소, 예컨대 중수소 포함)를 지칭한다.

본원 및 특허청구범위에 사용된 용어 "C_{1 -6} 알킬"은 (달리 명시되지 않는 한) 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 아밀, 헥실 등을 의미한다.

"C₁-C₄ 플루오로알킬"은, 1개 이상의 H 원자가 F 원자로 치환되고 각각의 H 원자가 독립적으로 F 원자에 의해 치환될 수 있는 것인, F-치환된 C₁-C₄ 알킬을 지칭한다.

"할로겐"은 염소, 브로민, 아이오딘 또는 플루오린을 지칭한다.

"아릴" 또는 "Ar" 기는 완전 공액 파이-전자계를 갖는 모든 탄소 모노시클릭 또는 융합-고리 폴리시클릭 (즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 지칭한다. 아릴 기의 예는 비제한적으로 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐이다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클로옥시, 티오히드록시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클로옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메틸, 우레이도, 아미노 및 -NR^xR^y (여기서, R^x 및 R^y는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 카르보닐, C-카르복시, 술포닐, 트리할로메틸 및 조합된 5- 또는 6-원 헤테로알리시클릭 고리로부터 선택됨)로부터 선택된 1개 이상이다.

본원에 사용된 "헤테로아릴" 기는, 고리(들)에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 갖고 또한 완전 공액 파이-전자계를 갖는 모노시클릭 또는 융합 고리 (즉, 인접한 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로아릴 기는 헤테로아릴 기 내의 탄소 또는 질소 원자에서 부착될 수 있다. N-옥시드가 당업계에 공지된 바와 같이 화학적으로 실현가능한 경우에 용어 헤테로아릴은 모 헤테로아릴의 이러한 N-옥시드를 포함하는 것으로 의도됨에 주목해야 한다. 헤테로아릴 기의 예는 비제한적으로 푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피라지닐, 디아지닐, 피라진, 트리아지닐, 테트라지닐 및 테트라졸릴이다. 치환되는 경우에, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클로옥시, 티오알콕시, 티오히드록시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클로옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메틸, 우레이도, 아미노 및 -NR^xR^y (여기서, R^x 및 R^y는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1개 이상이다.

본원에 사용된 "헤테로알리시클릭" 기는 고리(들)에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 갖는 모노시클릭 또는 융합 고리 기를 지칭한다. 고리는 결합의 안정한 배열을 제공하는 것들로부터 선택되고, 존재하지 않을 시스템을 포괄하는 것으로 의도되지 않는다. 고리는 또한 1개 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 그러나, 고리는 완전 공액 파이-전자계를 갖지 않는다. 헤테로알리시클릭 기의 예는 비제한적으로 아제티디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 이미다졸리닐, 티아졸리디닐, 3-피롤리딘-1-일, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 테트라히드로피라닐이다. 치환되는 경우에, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클로옥시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클로옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, C-티오아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메탄술폰아미도, 트리할로메탄술포닐, 실릴, 구아닐, 구아니디노, 우레이도, 포스포닐, 아미노 및 -NR^xR^y (여기서, R^x 및 R^y는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1개 이상이다.

"알킬" 기는 직쇄 및 분지쇄 기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (수치 범위; 예를 들어, "1-20"이 본원에 언급되는 경우마다, 이는 기, 이 경우에 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 내지 20개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있음을 의미함)를 갖는다. 보다 바람직하게는, 이는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬이다. 가장 바람직하게는, 이는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 치환기(들)는 바람직하게는 트리할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클로옥시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클로옥시, 시아노, 할로, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, C-티오아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메탄술폰아미도, 트리할로메탄술포닐 및 조합된 5- 또는 6-원 헤테로알리시클릭 고리로부터 개별적으로 선택된 1개 이상이다.

"시클로알킬" 기는 모든-탄소 모노시클릭 또는 융합 고리 (즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 지칭하며, 여기서 1개 이상의 고리는 완전 공액 파이-전자계를 갖지 않는다. 시클로알킬 기의 예는 비제한적으로 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헵탄, 시클로헵텐 및 아다만탄이다. 시클로알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클로옥시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클로옥시, 시아노, 할로, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, C-티오아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메탄술폰아미도, 트리할로메탄술포닐, 실릴, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 포스포닐, 아미노 및 -NR^xR^y (여기서, R^x 및 R^y는 상기 정의된 바와 같음)로부터 개별적으로 선택된 1개 이상이다.

"알케닐" 기는 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.

"알키닐" 기는 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.

"히드록시" 기는 -OH 기를 지칭한다.

"알콕시" 기는 본원에 정의된 바와 같은 -O-알킬 및 -O-시클로알킬 기 둘 다를 지칭한다.

"아릴옥시" 기는 본원에 정의된 바와 같은 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 기 둘 다를 지칭한다.

"헤테로아릴옥시" 기는 헤테로아릴-O- 기를 지칭하며, 여기서 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"헤테로알리시클로옥시" 기는 헤테로알리시클릭-O- 기를 지칭하며, 여기서 헤테로알리시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"티오히드록시" 기는 -SH 기를 지칭한다.

"티오알콕시" 기는 본원에 정의된 바와 같은 S-알킬 및 -S-시클로알킬 기 둘 다를 지칭한다.

"티오아릴옥시" 기는 본원에 정의된 바와 같은 -S-아릴 및 -S-헤테로아릴 기 둘 다를 지칭한다.

"티오헤테로아릴옥시" 기는 헤테로아릴-S- 기를 지칭하며, 여기서 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"티오헤테로알리시클로옥시" 기는 헤테로알리시클릭-S- 기를 지칭하며, 여기서 헤테로알리시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"카르보닐" 기는 -C(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R"는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리시클릭 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같다.

"알데히드" 기는 R"가 수소인 카르보닐 기를 지칭한다.

"티오카르보닐" 기는 -C(=S)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R"는 본원에 정의된 바와 같다.

"케토" 기는 -CC(=O)C- 기를 지칭하며, 여기서 C=O의 어느 한쪽 또는 양쪽에 있는 탄소는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로알리시클릭 기의 탄소일 수 있다.

"트리할로메탄카르보닐" 기는 Z₃CC(=O)- 기를 지칭하며, 여기서 상기 Z는 할로겐이다.

"C-카르복시" 기는 -C(=O)O-R" 기를 지칭하며, 여기서 R"는 본원에 정의된 바와 같다.

"O-카르복시" 기는 R"C(-O)O- 기를 지칭하며, 여기서 R"는 본원에 정의된 바와 같다.

"카르복실산" 기는 R"가 수소인 C-카르복시 기를 지칭한다.

"트리할로메틸" 기는 -CZ₃ 기를 지칭하며, 여기서 Z는 본원에 정의된 바와 같은 할로겐 기이다.

"트리할로메탄술포닐" 기는 Z₃CS(=O)₂- 기를 지칭하며, 여기서 Z는 상기 정의된 바와 같다.

"트리할로메탄술폰아미도" 기는 Z₃CS(=O)₂NR^x- 기를 지칭하며, 여기서 Z는 상기 정의된 바와 같고, R^x는 H 또는 (C_{1 -6})알킬이다.

"술피닐" 기는 -S(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R"는 (C_{1 -6})알킬이다.

"술포닐" 기는 -S(=O)₂R" 기를 지칭하며, 여기서 R"는 (C_{1 -6})알킬이다.

"S-술폰아미도" 기는 -S(=O)₂NR^XR^Y를 지칭하며, 여기서 R^X 및 R^Y는 독립적으로 H 또는 (C_{1 -6})알킬이다.

"N-술폰아미도" 기는 R"S(=O)₂NR_X- 기를 지칭하며, 여기서 R_x는 H 또는 (C_{1 -6})알킬이다.

"O-카르바밀" 기는 -OC(=O)NR^xR^y 기를 지칭하며, 여기서 R^X 및 R^Y는 독립적으로 H 또는 (C_1-6)알킬이다.

"N-카르바밀" 기는 R^xOC(=O)NR^y 기를 지칭하며, 여기서 R^x 및 R^y는 독립적으로 H 또는 (C_1-6)알킬이다.

"O-티오카르바밀" 기는 -OC(=S)NR^xR^y 기를 지칭하며, 여기서 R^x 및 R^y는 독립적으로 H 또는 (C_{1 -6})알킬이다.

"N-티오카르바밀" 기는 R^xOC(=S)NR^y- 기를 지칭하며, 여기서 R^x 및 R^y는 독립적으로 H 또는 (C_{1 -6})알킬이다.

"아미노" 기는 -NH₂ 기를 지칭한다.

"C-아미도" 기는 -C(=O)NR^xR^y 기를 지칭하며, 여기서 R^x 및 R^y는 독립적으로 H 또는 (C_{1 -6})알킬이다.

"C-티오아미도" 기는 -C(=S)NR^xR^y 기를 지칭하며, 여기서 R^x 및 R^y는 독립적으로 H 또는 (C_1-6)알킬이다.

"N-아미도" 기는 R^xC(=O)NR^y- 기를 지칭하며, 여기서 R^x 및 R^y는 독립적으로 H 또는 (C_{1 -6})알킬이다.

"우레이도" 기는 -NR^xC(=O)NR^yR^y2 기를 지칭하며, 여기서 R^x, R^y 및 R^y2는 독립적으로 H 또는 (C_{1 -6})알킬이다.

"구아니디노" 기는 -R^xNC(=N)NR^yR^y2 기를 지칭하며, 여기서 R^x, R^y 및 R^y2는 독립적으로 H 또는 (C_{1 -6})알킬이다.

"아미디노" 기는 R^xR^yNC(=N)- 기를 지칭하며, 여기서 R^x 및 R^y는 독립적으로 H 또는 (C_{1 -6})알킬이다.

"시아노" 기는 -CN 기를 지칭한다.

"실릴" 기는 -Si(R")₃을 지칭하며, 여기서 R"는 (C_{1 -6})알킬 또는 페닐이다.

"포스포닐" 기는 P(=O)(OR^x)₂를 지칭하며, 여기서 R^x는 (C_{1 -6})알킬이다.

"히드라지노" 기는 -NR^xNR^yR^y2 기를 지칭하며, 여기서 R^x, R^y 및 R^y2는 독립적으로 H 또는 (C_1-6)알킬이다.

"4, 5 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐" 기는

를 지칭한다.

"스피로" 기는 단지 1개의 원자를 통해 연결된 고리를 갖는 비시클릭 유기 기이다. 고리는 사실상 상이하거나 동일할 수 있다. 연결 원자는 또한 스피로원자, 가장 흔하게는 4급 탄소 ("스피로 탄소")로 지칭된다.

"옥소스피로" 또는 "옥사스피로" 기는 비시클릭 고리 구조 내에 함유된 산소를 갖는 스피로 기이다. "디옥소스피로" 또는 "디옥사스피로" 기는 비시클릭 고리 구조 내에 2개의 산소를 갖는다.

임의의 2개의 인접한 R 기는 합쳐져, 이러한 R 기를 처음에 보유한 고리에 융합된 추가의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.

헤테로아릴계 내 질소 원자는 "헤테로아릴 고리 이중 결합에 참여"할 수 있고, 이는 5-원 고리 헤테로아릴 기를 포함하는 2종의 호변이성질체 구조에서의 이중 결합 형태를 지칭하는 것으로 당업계에 공지되어 있다. 당업계의 화학자에 의해 널리 이해되는 바와 같이, 이는 질소가 치환될 수 있는지를 설명한다. 본 개시내용 및 본 개시내용의 특허청구범위는 화학 결합의 공지된 일반적 원리에 기초한다. 특허청구범위는 문헌에 기초하여 불안정하거나 존재할 수 없는 것으로 공지된 구조를 포괄하지 않는 것으로 이해된다.

본원에 개시된 화합물의 제약상 허용되는 염 및 전구약물은 본 발명의 범주 내에 있다. 본원 및 특허청구범위에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 비독성 염기 부가염을 포함하는 것으로 의도된다. 적합한 염은 유기 및 무기 산, 예컨대 비제한적으로 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 술핀산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 소르브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산 등으로부터 유도된 것들을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 또한 산성 기의 염, 예컨대 카르복실레이트, 암모늄과 같은 이러한 반대이온과의 염, 알칼리 금속 염, 특히 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘 또는 마그네슘 염, 및 적합한 유기 염기, 예컨대 저급 알킬아민 (메틸아민, 에틸아민, 시클로헥실아민 등) 또는 치환된 저급 알킬아민 (예를 들어, 히드록실-치환된 알킬아민, 예컨대 디에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄)과의 염, 또는 피페리딘 또는 모르폴린과 같은 염기와의 염을 포함하는 것으로 의도된다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 "전구약물"을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 용어 "전구약물 에스테르" 및 용어 "전구약물 에테르" 둘 다를 포괄한다.

상기 제시된 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물; 하기 화학식 II의 화합물; 하기 화학식 III의 화합물; 및 하기 화학식 IV의 화합물의 군으로부터 선택된 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)에 관한 것이다.

<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 IV>

상기 식에서, R₁은 이소프로페닐 또는 이소프로필이고;

J 및 E는 독립적으로 -H 또는 -CH₃이고, E는 이중 결합이 존재하는 경우에 부재하고;

X는 C_{4 -8} 시클로알킬, C_{4 -8} 시클로알케닐, C_{4 -9} 스피로시클로알킬, C_{4 -9} 스피로시클로알케닐, C_4-8 옥사시클로알킬, C_{4 -8} 디옥사시클로알킬, C_{6 -8} 옥사시클로알케닐, C_{6 -8} 디옥사시클로알케닐, C₆ 시클로디알케닐, C₆ 옥사시클로디알케닐, C_{6 -9} 옥사스피로시클로알킬 및 C_{6 -9} 옥사스피로시클로알케닐 고리의 군으로부터 선택되고, 여기서 X는 A로 치환되고, 여기서 A는 -H, -할로, -히드록실, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알콕시, -C_{1 -6} 알킬-Q, -알킬치환된 C_{1 -6} 알킬-Q, -CN, -CF₂Q, -NR₈R₉, -COOR₂ 및 -CONR₂R₂의 군으로부터 선택된 1개 이상의 구성원이고;

X는 또한

의 군으로부터 선택될 수 있고;

여기서 Q는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -OR₂, -COOR₃, -NR₂R₂, -SO₂R₇, -CONHSO₂R₃ 및 -CONHSO₂NR₂R₂의 군으로부터 선택되고;

R₂는 -H, -C_{1 -6} 알킬, -알킬치환된 C_{1 -6} 알킬 또는 -아릴치환된 C_{1 -6} 알킬이고;

Y는 -COOR₂, -C(O)NR₂SO₂R₃, -C(O)NHSO₂NR₂R₂, -NR₂SO₂R₂, -SO₂NR₂R₂, -C_{3 -6} 시클로알킬-COOR₂, -C_{2 -6} 알케닐-COOR₂, -C_{2 -6} 알키닐-COOR₂, -C_{1 -6} 알킬-COOR₂, -알킬치환된 C_1-6 알킬, -COOR₂, CF₂-COOR₂, -NHC(O)(CH₂)_n-COOR₂, -SO₂NR₂C(O)R₂, -테트라졸 및 -CONHOH의 군으로부터 선택되고,

여기서 n=1-6이고;

W는 부재하거나, CH₂ 또는 CO이고;

R₃은 -C_{1 -6} 알킬 또는 -알킬치환된 C_{1 -6} 알킬이고;

R₄는 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알킬-C(OR₃)₂-C_{3 -6} 시클로알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, -C_{1 -6} 알킬-C_3-6 시클로알킬, -C_{1 -6} 알킬-Q₁, -C_{1 -6} 알킬-C_{3 -6} 시클로알킬-Q₁, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -COR₆, -COCOR₆, -SO₂R₇, -SO₂NR₂R₂,

의 군으로부터 선택되고,

단, W가 CO인 경우에 R₄ 또는 R₅는 COR₆ 또는 COCOR₆일 수 없고;

여기서 Q₁은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로겐, -CF₃, -OR₂, -COOR₂, -NR₈R₉, -CONR₁₀R₁₁ 및 -SO₂R₇의 군으로부터 선택되고;

R₅는 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{3 -6} 시클로알킬, -C_{1 -6} 알킬치환된 알킬, -C_{1 -6} 알킬-NR₈R₉, -COR₁₀, -COR₆, -COCOR₆, -SO₂R₇ 및 -SO₂NR₂R₂의 군으로부터 선택되고;

단, R₄ 또는 R₅ 중 단지 1개만이 -COR₆, -COCOR₆, -SO₂R₇ 및 -SO₂NR₂R₂의 군으로부터 선택될 수 있거나;

또는 W가 부재하거나 또는 CH₂인 경우에, R₄ 및 R₅는 인접한 N과 함께

를 형성할 수 있고;

R₆은 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알킬-치환된 알킬, -C_{3 -6} 시클로알킬, -C_{3 -6} 치환된시클로알킬-Q₂, -C_{1 -6} 알킬-Q₂, -C_{1 -6} 알킬-치환된 알킬-Q₂, -C_{3 -6} 시클로알킬-Q₂, 아릴-Q₂, -NR₁₃R₁₄ 및 -OR₁₅의 군으로부터 선택되고;

여기서 Q₂는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -OR₂, -COOR₂, -NR₈R₉, SO₂R₇, -CONHSO₂R₃ 및 -CONHSO₂NR₂R₂의 군으로부터 선택되고;

R₇은 -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, -C_{3 -6} 시클로알킬, -CF₃, 아릴 및 헤테로아릴의 군으로부터 선택되고;

R₈ 및 R₉는 독립적으로 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, -C_{1 -6} 알킬-Q₂ 및 -COOR₃의 군으로부터 선택되고,

R₈ 및 R₉는 또한 독립적으로

의 군으로부터 선택될 수 있거나,

또는 R₈ 및 R₉는 인접한 N과 함께 다음의 군으로부터 선택된 사이클을 형성하고,

단, R₈ 또는 R₉ 중 단지 1개만이 -COOR₃일 수 있고;

R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬 및 -C_{3 -6} 시클로알킬의 군으로부터 선택되거나,

또는 R₁₀ 및 R₁₁은 인접한 N과 함께 사이클, 예컨대

를 형성하고;

R₁₂는 -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알킬-OH; -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, -C_{3 -6} 시클로알킬, -COR₇, -COONR₂₂R₂₃, -SOR₇ 및 -SONR₂₄R₂₅의 군으로부터 선택되고;

R₁₃ 및 R₁₄는 독립적으로 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{3 -6} 시클로알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, -C_{1 -6} 알킬-Q₃, -C_{1 -6} 알킬-C_{3 -6} 시클로알킬-Q₃, C_{1 -6} 치환된 알킬-Q₃ 및

의 군으로부터 선택되거나,

또는 R₁₃ 및 R₁₄는 인접한 N과 함께 다음의 군으로부터 선택된 사이클을 형성하고;

Q₃은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -NR₂₀R₂₁, -CONR₂R₂, -COOR₂, -OR₂ 및 -SO₂R₃의 군으로부터 선택되고;

R₁₅는 -C_{1 -6} 알킬, -C_{3 -6} 시클로알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, -C_{1 -6} 알킬-Q₃, -C_{1 -6} 알킬-C_{3 -6} 시클로알킬-Q₃ 및 -C_{1 -6} 치환된 알킬-Q₃의 군으로부터 선택되고;

R₁₆은 -H, -C_{1 -6} 알킬, -NR₂R₂ 및 -COOR₃의 군으로부터 선택되고;

R₁₇은 -H, -C_{1 -6} 알킬, -COOR₃ 및 아릴의 군으로부터 선택되고;

R₁₈은 -COOR₂ 및 -C_{1 -6} 알킬-COOR₂의 군으로부터 선택되고;

R₁₉는 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알킬-Q₄, -COR₃, -COOR₃의 군으로부터 선택되고,

여기서 Q₄는 -NR₂R₂ 및 -OR₂의 군으로부터 선택되고;

R₂₀ 및 R₂₁은 독립적으로 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬-OR₂ 및 -COR₃의 군으로부터 선택되거나,

또는 R₂₀ 및 R₂₁은 인접한 N과 함께

의 군으로부터 선택된 사이클을 형성하고,

단, R₂₀ 또는 R₂₁ 중 단지 1개만이 -COR₃일 수 있고;

R₂₂ 및 R₂₃은 독립적으로 H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬 및 -C_{1 -6} 시클로알킬의 군으로부터 선택되거나,

또는 R₂₂ 및 R₂₃은 인접한 N과 함께

의 군으로부터 선택된 사이클을 형성하고;

R₂₄ 및 R₂₅는 독립적으로 H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, -C_{1 -6} 알킬-Q₅, -C_{1 -6} 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴의 군으로부터 선택되고,

Q₅는 할로겐 및 SO₂R₃의 군으로부터 선택된다.

보다 더 바람직한 화합물은 R₁이 이소프로페닐인 화합물을 포함한다.

W가 부재하는 것인 화합물이 또한 바람직하다.

또한 바람직한 화합물은 화학식 I에 의해 포괄되는 화합물을 포함한다. 이들 중에서, X가 C_{4 -8} 시클로알케닐, C_{4 -9} 스피로시클로알킬 또는 C_{4 -9} 스피로시클로알케닐 기인 화합물이 보다 더 바람직하다.

Y가 파라 위치에 있는 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.

A가 -H, -OH, -할로, -C_{1 -3} 알킬 및 -C_{1 -3} 알콕시의 군으로부터 선택된 1개 이상의 구성원인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하고, 여기서 -할로는 -Cl, -F 및 -Br의 군으로부터 선택되며, -F가 보다 바람직하다. A가 -H인 것이 보다 더 바람직하다.

Y가 -COOR₂, 보다 바람직하게는 -COOH인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.

바람직한 부류의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)은 다음 구조를 포함한다:

.

본 발명의 일부로서 바람직한 다른 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)은 다음을 포함한다:

.

상기 기재된 모든 다양한 실시양태에 따른 본 발명의 화합물은 경구로, 비경구로 (피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술 포함), 흡입 스프레이에 의해, 또는 직장으로, 및 다른 수단에 의해, 당업자에게 이용가능한 비-독성의 제약상 허용되는 담체, 부형제 및 희석제를 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 하나 이상의 아주반트가 또한 포함될 수 있다.

따라서, 본 발명에 따라, 바이러스 감염, 예컨대 HIV 감염 및 AIDS를 치료하기 위한 치료 방법 및 제약 조성물이 추가로 제공된다. 치료는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 항바이러스 유효량의 화학식 I, II 및/또는 III의 화합물 중 하나 이상을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 함유하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "항바이러스 유효량"은, 의미 있는 환자 이익, 즉 HIV 감염의 억제를 특징으로 하는, 급성 상태의 억제, 개선 또는 치유를 나타내기에 충분한, 조성물 및 방법의 각각의 활성 성분의 총량을 의미한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분에 적용되는 경우에, 상기 용어는 그 성분 단독의 양을 지칭한다. 조합물에 적용되는 경우에, 상기 용어는, 조합하여 연속으로 또는 동시에 투여되는지에 관계없이, 치료 효과를 생성하는 활성 성분들의 합한 양을 지칭한다. 본원 및 특허청구범위에 사용된 용어 "치료하다, 치료하는, 치료"는 HIV 감염과 연관된 질환의 예방, 개선 또는 치유를 의미한다.

본 발명의 제약 조성물은 경구로 투여가능한 현탁액 또는 정제; 뿐만 아니라 비강 스프레이, 멸균 주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액 또는 좌제의 형태로 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제는 제약 조성물에 이용될 수 있고, 제약 제제 분야에서 이용되는 것들이다.

현탁액으로서 경구로 투여되는 경우에, 이들 조성물은 제약 제제 분야에 전형적으로 공지된 기술에 따라 제조되고, 벌크를 부여하기 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서의 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점도 증진제로서의 메틸셀룰로스, 및 당업계에 공지된 감미제/향미제를 함유할 수 있다. 즉시 방출 정제로서, 이들 조성물은 당업계에 공지된 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘 및 락토스 및/또는 다른 부형제, 결합제, 연장제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있다.

주사가능한 용액 또는 현탁액은 공지된 기술에 따라, 적합한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액 또는 등장성 염화나트륨 용액, 또는 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 멸균 무자극성 고정 오일, 및 올레산을 비롯한 지방산을 사용하여 제제화될 수 있다.

본원에 제시된 화합물은, 통상적으로 연장된 기간, 예컨대 수일, 수주, 수개월 또는 심지어 수년에 걸쳐, 인간에게 약 1 내지 100 mg/kg 체중의 투여량 범위의 분할 용량으로 경구 투여될 수 있다. 한 바람직한 투여량 범위는 경구로 약 1 내지 10 mg/kg 체중의 분할 용량이다. 또 다른 바람직한 투여량 범위는 약 1 내지 20 mg/kg 체중의 분할 용량이다. 그러나, 임의의 특정한 환자를 위한 구체적인 용량 수준 및 투여 빈도는 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설율, 약물 조합, 특정한 상태의 중증도, 및 요법을 받는 숙주를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있으며 이에 의존적일 것임이 이해될 것이다.

또한, 본원에 제시된 화학식 I, II, III 및/또는 IV의 화합물과 AIDS의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 작용제와의 조합물이 본원에서 고려된다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 노출-전 및/또는 노출-후의 기간에 관계없이 유효량의 AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제 또는 백신, 예컨대 하기 비제한적 표에 있는 것들과 조합하여 효과적으로 투여될 수 있다.

추가로, 본원에 제시된 개시내용의 화합물은 HIV 진입 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 HIV 진입 억제제의 예는 문헌 [DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999; 및 DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, pp. 183-194, 및 Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F., Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461]에 논의되어 있다. 구체적으로, 상기 화합물은 CCR5 또는 CXCR4 보조수용체를 표적으로 하는 부착 억제제, 융합 억제제 및 케모카인 수용체 길항제와 조합하여 이용될 수 있다. HIV 부착 억제제는 또한 US 7,354,924 및 US 7,745,625에 제시되어 있다.

본 출원의 화합물과 AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제, HIV 진입 억제제 또는 백신과의 조합의 범주는 상기 표에 있는 목록에 제한되지는 않고, 원칙적으로 AIDS의 치료에 유용한 임의의 제약 조성물과의 임의의 조합을 포함한다는 것이 이해될 것이다.

바람직한 조합은 본 개시내용의 화합물 및 HIV 프로테아제의 억제제 및/또는 HIV 역전사효소의 비-뉴클레오시드 억제제를 사용한 동시 또는 교대 치료이다. 조합물에서의 임의적인 제4 성분은 HIV 역전사효소의 뉴클레오시드 억제제, 예컨대 AZT, 3TC, ddC 또는 ddI이다. 바람직한 HIV 프로테아제의 억제제는 레야타즈® (활성 성분 아타자나비르)이다. 전형적으로 300 내지 600mg의 용량이 1일에 1회 투여된다. 이는 저용량의 리토나비르 (50 내지 500mg)와 공-투여될 수 있다. 또 다른 바람직한 HIV 프로테아제의 억제제는 칼레트라®이다. 또 다른 유용한 HIV 프로테아제의 억제제는, N-(2(R)-히드록시-1-(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4-(S)-히드록시-5-(1-(4-(3-피리딜-메틸)-2(S)-N'-(t-부틸카르복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드 에탄올레이트의 술페이트 염이고 U.S. 5,413,999에 따라 합성되는 인디나비르이다. 인디나비르는 일반적으로 800 mg의 투여량으로 1일에 3회 투여된다. 다른 바람직한 프로테아제 억제제는 넬피나비르 및 리토나비르이다. 또 다른 바람직한 HIV 프로테아제의 억제제는 600 또는 1200 mg tid 투여량으로 투여되는 사퀴나비르이다. 바람직한 HIV 역전사효소의 비-뉴클레오시드 억제제는 에파비렌즈를 포함한다. 이들 조합물은 HIV 감염의 확산 및 정도를 제한하는 것에 대해 예상치 못한 효과를 가질 수 있다. 바람직한 조합물은 하기 (1) 인디나비르와 에파비렌즈, 및 임의로 AZT 및/또는 3TC 및/또는 ddI 및/또는 ddC; (2) 인디나비르, 및 AZT 및/또는 ddI 및/또는 ddC 및/또는 3TC 중 임의의 것, 특히 인디나비르 및 AZT 및 3TC; (3) 스타부딘 및 3TC 및/또는 지도부딘; (4) 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 염 및 엠트리시타빈과의 조합물을 포함한다.

이러한 조합물에서 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 한 성분은 다른 작용제(들)의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.

일반 화학 (합성 방법)

본 발명은 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물, 그의 제약 제제, 및 HIV 감염을 앓고 있거나 또는 이에 걸리기 쉬운 환자에서의 그의 용도를 포함한다. 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물은 또한 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 및 그의 합성에 유용한 중간체를 구성하는 일반적 절차는 하기 반응식 (약어 이후)에 기재되어 있다.

약어

하기 약어 (이들 중 대부분은 당업자에게 널리 공지되어 있는 통상적인 약어임) 중 하나 이상이 본 개시내용 및 실시예의 기재 전반에 사용될 수 있다:

Bz₂O = 벤조산 무수물

TBTU = O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트

HATU = 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄

DCE = 디클로로에탄

DCM = 디클로로메탄

CDI = 카르보닐 디이미다졸

정제용 HPLC = 정제용 고성능 액체 크로마토그래피

rt = 실온

DIPEA = 디이소프로필에틸아민

DMAP = 4-디메틸아미노피리딘

DMSO = 디메틸술폭시드

THF = 테트라히드로푸란

KHMDS = 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드

min = 분

h = 시간

sat. = 포화

TEA = 트리에틸아민

EtOAc = 에틸 아세테이트

TFA = 트리플루오로아세트산

PCC = 피리디늄 클로로크로메이트

TLC = 박층 크로마토그래피

Tf₂NPh = (트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드

디옥산 = 1,4-디옥산

PG = 보호기

atm = 대기압

mol = 몰

mmol= 밀리몰

mg = 밀리그램

μg = 마이크로그램

μl = 마이크로리터

μm= 마이크로리터

mm= 밀리미터

HOAc= 아세트산

MeOH= 메탄올

DMF= N,N-디메틸포름아미드

TBAF= 테트라부틸암모늄 플루오라이드

TBDMSCl= tert-부틸디메틸실릴 클로라이드

RBF = 둥근 바닥 플라스크

DI= 탈이온

용어 "C-3" 및 "C-28"은 IUPAC 규칙에 따라 넘버링된 트리테르펜 코어의 특정 위치 (예시적 트리테르펜: 베툴린에 대해 하기 도시된 위치)를 지칭한다:

.

동일한 넘버링이 반응식 및 방법의 일반적 설명에서 화합물 시리즈를 지칭하는 경우에 유지된다.

<화학식 I, II, III 및 IV의 화합물의 제조 일반 화학 반응식>

화학식 I, II, III 및 IV의 화합물의 제조 일반 화학 반응식:

화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 기재된 화학에 의해 상업적으로 입수가능한 (알드리치(Aldrich), 기타) 베툴린산으로부터 제조될 수 있다. 화학식 II, III 및 IV의 화합물은 하기 기재된다.

일반적 반응식은 다음과 같이 제시된다:

<반응식 1>

화학식 I의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 베툴린산으로부터 제조될 수 있다. 베툴린산의 쿠르티우스 재배열은 C-3 히드록실 기의 보호 없이 C-17 이소시아네이트가 되도록 달성될 수 있으며, 이의 가수분해에 따라 C-17 아민을 제공한다. 이어서, C-17 아민을 아민 보호기 (즉, F-moc, Boc)를 사용하여 선택적으로 보호하여, 이어서 표준 조건 (즉, PCC, 데스-마르틴(Dess-Martin) 시약 등) 하에 C-3 히드록시 기의 케톤으로의 산화를 수행한다. 케톤의 그의 트리플레이트로의 전환은 당업자에게 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 이어서, 아미노 기에서의 보호기를 제거하여 C-17 비치환된 아민을 생성한다. C-3 모이어티의 삽입은 트리플레이트의 상기 기재된 바와 같은 상응하는 보론산과의 스즈키 커플링을 통해 달성된다. 대안적으로, 상응하는 보론산과의 트리플레이트 커플링은 C-17 아민의 탈보호 전에 수행될 수 있다. 탈보호되면, C-17 아미노 기는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 알킬화, 환원성 아미노화, 아실화 등에 의해 추가로 유도체화될 수 있다. 여러 이들 방법은 하기 반응식 (반응식 2-7)에 기재되어 있다. 일부 경우에, 관능화될 수 있는 임의의 관능기에서 보호기 (즉, Y가 COOH인 경우에, 이 마지막 단계까지 상응하는 에스테르 COOR로서 항상 차폐됨)를 제거하는 추가의 단계가 필요하다.

C-17 1급 아민은 당업자에게 공지되어 있는 표준 방법을 사용하여 추가로 변형될 수 있다. 일부 예는 하기 반응식에 제시된다.

<반응식 2>

적절한 커플링 시약, 예컨대 HATU, DCC 및 당업자에게 공지된 기타의 존재 하에 염기, 예컨대 휘니그(Hunig) 염기, TEA 등의 존재 하에 적절한 용매 (DCM, THF, DMF 등) 중에서 카르복실산을 C-17 1급 아민과 반응시킴으로써 C-17 아미드를 제조할 수 있다. 카르복실산 에스테르를 가수분해하여 벤조산을 수득한다. 대안적으로, 일부 아미드는 C-17 1급 아민을 산 대신에 상응하는 카르복실산 클로라이드 시약으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 유사하게, 술폰아민 및 술폰아미드는 술포닐 클로라이드를 술포닐화제로서 사용하여 C-17 1급 아민으로부터 제조할 수 있다.

<반응식 3>

염기, 예컨대 휘니그 염기, TEA 등의 존재 하에 적절한 용매 (DCM, THF, DMF 등) 중에서 상응하는 카르바모일 클로라이드 또는 이소시아네이트를 반응시킴으로써 C-17 우레아를 제조할 수 있다. C-17 카르바메이트를 카르바모일 클로라이드 대신에 클로로포르메이트를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.

<반응식 4>

C-17 1급 아민을 용매, 예컨대 THF, 1,4-디옥산, DCE 또는 DCM 중에서 AcOH/NaOAc 또는 Ti(OPr)₄의 존재 하에 환원성 아미노화 조건 (예를 들어, NaBH(OAc)₃) 하에 알데히드로 처리하여 C-17 2급 아민을 수득할 수 있다.

<반응식 5>

일부 C-17 아민은 C-17 1급 아민을 염기의 존재 하에 알킬화제 (R-LG) (여기서, LG는 이탈기, 예컨대 비제한적으로 Br, Cl, I, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트임)로 알킬화함으로써 제조할 수 있다. 일부 경우에 가열이 필요할 수 있다. 카르복실산 에스테르를 가수분해하여 벤조산 생성물을 생성한다.

<반응식 6>

일부 경우에, 반응 시간을 연장하고 반응 혼합물을 가열함으로써, 디알킬화 생성물을 또한 형성할 수 있다.

<반응식 7>

대안적으로, 일부 C-17 아민은 마이클(Michael) 수용자에의 1,4-부가에 의해 제조할 수 있다.

치환기 R, R' 및 R"는 관능기 (즉, COOH, COOR, OH, NHR)를 함유할 수 있고, 이는 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 추가로 변형될 수 있다. 변형은 관능기의 특성에 따라 카르복실산의 최종 탈보호가 수행되기 전후에 수행될 수 있다.

대안적으로, C-17 2급 아민은 상기 기재된 방법 중 일부 또는 당업자에게 공지된 다른 표준 방법을 사용하여 추가로 변형될 수 있다 (즉, 알킬화, 아실화, 술포닐화 등).

화학식 II의 화합물은 반응식 8에 제시된 바와 같이 이중 결합의 포화로 이루어진 1개의 여분의 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재된 화학 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

<반응식 8>

대안적으로, 올레핀의 수소화는 반응식 9에 제시된 바와 같이 A-고리 불포화를 보존하도록 제어될 수 있다.

<반응식 9>

화학식 III의 화합물은 베툴린산 대신에 올레아놀산 또는 우르솔산을 출발 물질로서 사용하여 화학식 I 및 II의 화합물에 대해 상기 기재된 동일한 방식으로 제조할 수 있다.

화학식 IV의 화합물은 하기 반응식에 기재된 바와 같이 베툴린 또는 베툴린산으로부터 제조할 수 있다:

실시예

하기 실시예는 상기 일반적으로 기재된 바와 같은 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물의 전형적인 합성을 예시한다. 이들 실시예는 단지 예시하는 것이며, 어떠한 방식으로도 개시내용을 제한하려는 의도는 아니다. 시약 및 출발 물질은 당업자에게 용이하게 입수가능하다.

화학

선택된 실시예의 전형적 절차 및 특성화:

달리 언급되지 않는 한, 용매 및 시약은 상업적 공급원으로부터 입수한 그대로 직접 사용하였고, 반응은 질소 분위기 하에 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 실리카 겔 60 (0.040-0.063 입자 크기; EM 사이언스(EM Science) 공급) 상에서 수행하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 500 MHz에서 브루커(Bruker) DRX-500f (또는 언급된 바와 같이 브루커 AV 400 MHz, 300 MHz에서 브루커 DPX-300B 또는 배리안 제미니(Varian Gemini) 300) 상에 기록하였다. 화학적 이동은 δTMS = 0에 대한 δ 스케일에서 ppm으로 보고하였다. 하기 내부 참조를 하기 용매 중 잔류 양성자에 대해 사용하였다: CDCl₃ (δ_H 7.26), CD₃OD (δ_H 3.30), 아세트산-d4 (아세트산 d₄) (δ_H 11.6, 2.07), DMSO 믹스 또는 DMSO-D6_CDCl₃ (δ_H 2.50 및 8.25) (비 75%:25%), 및 DMSO-D6 (δ_H 2.50). 표준 두문자어를 사용하여 다중도 패턴을 기재하였다: s (단일선), br.s (넓은 단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선), b (넓음), app (명백함). 커플링 상수 (J)는 헤르츠 단위이다. 모든 액체 크로마토그래피 (LC) 데이터는 전기분무 방식의 LC를 위한 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform)을 사용하여 결정된 질량 분광측정법 (MS) 데이터와 함께 SPD-10AV UV-Vis 검출기를 사용하여 시마즈(Shimadzu) LC-10AS 액체 크로마토그래프 상에 기록하였다.

LC/MS 방법:

방법 1

출발%B = 0, 최종%B = 100 (2분 구배에 걸쳐), 100%B에서 유지

유량 = 1 mL / min

파장 = 220 nm

용매 A = 90% 물, 10% 아세토니트릴, 0.1% TFA

용매 B = 10% 물, 90% 아세토니트릴, 0.1% TFA

칼럼 = 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18, 3μm, 2.0 x 30 mm

방법 2

출발 %B = 0, 최종 % B = 100 (2분 구배에 걸쳐), 100% B에서 유지

유량 = 1 mL / Min

파장 = 220 nm

용매 A = 90% 물, 10% 메탄올/ 0.1% TFA

용매 B = 10% 물, 90% 메탄올/ 0.1% TFA

칼럼 = 페노메넥스 루나 C18, 3μm, 2.0 x 30 mm

방법 3

출발 %B = 0, 최종 % B = 100 (2분 구배에 걸쳐), 100% B에서 유지

유량 = 1 mL / Min

파장 = 220 nm

용매 A = 95% 물, 5% 메탄올/ 10 Mm 아세트산암모늄

용매 B = 5% 물, 95% 메탄올/ 10 Mm 아세트산암모늄

칼럼 = 페노메넥스 루나 C18, 3μm, 2.0 x 30 mm

방법 4:

출발 % B = 30, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 2 min

유량 = 0.8 mL/min

파장 = 220

용매 A = 10% MeOH - 90% H₂O(0.1% TFA)

용매 B = 90% MeOH - 10% H₂O(0.1% TFA)

칼럼 = 엑스브리지(Xbridge) 페닐 2.1 X 50 mm 2.5μm

방법 5:

출발 % B = 30, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 2 min

유량 = 1 mL/min

파장 = 220

용매 A = 5% MeOH - 95% H₂O - 10mM NH₄OAc

용매 B = 95% MeOH - 5% H₂O - 10mM NH₄OAc

칼럼 = 페노메넥스 루나 C₁₈ 2.0 X 30 mm 3μm

방법 6:

출발 % B = 0, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 4 min

유량 = 0.8 mL/min

파장 = 220

용매 쌍 = MeOH:H₂O:(0.1% TFA)

용매 A = 10% MeOH - 90% H₂O(0.1% TFA)

용매 B = 90% MeOH - 10% H₂O(0.1% TFA)

칼럼 = 엑스브리지 페닐 2.1 x 50 mm 2.5μm

방법 7:

출발 % B = 10, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 3 min

유량 = 0.8 mL/min

파장 = 220

용매 A = 5% MeOH - 95% H₂O - 10mM NH₄OAc

용매 B = 95% MeOH - 5% H₂O - 10mM NH₄OAc

칼럼 = 페노메넥스 루나 C₁₈ 2.0 X 50 mm 3μm

방법 8:

출발 % B = 20, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 2 min

유량 = 0.8 mL/min

파장 = 220

용매 A = 10% MeOH - 90% H₂O(0.1% TFA)

용매 B = 90% MeOH - 10% H₂O(0.1% TFA)

칼럼 = 엑스브리지 페닐 2.1 X 50 mm 2.5μm

방법 9:

출발 % B = 50, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 6 min

유량 = 0.8 mL/min

파장 = 220

용매 A = 10% MeOH - 90% H₂O(0.1% TFA)

용매 B = 90% MeOH - 10% H₂O(0.1% TFA)

칼럼 = 페노메넥스-루나 2.0 X 50mm 3μm

방법 10:

출발 % B = 30, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 3 min

유량 = 0.8 mL/min

파장 = 220

용매 A = 10% MeOH - 90% H₂O(0.1% TFA)

용매 B = 90% MeOH - 10% H₂O(0.1% TFA)

칼럼 = 페노메넥스-C₁₈ 2.0 X 50mm 3μm

방법 11:

출발 % B = 0, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 4 min

유량 = 0.8 mL/min

파장 = 220

용매 A = 10% MeOH - 90% H₂O(0.1% TFA)

용매 B = 90% MeOH - 10% H₂O(0.1% TFA)

칼럼 = 페노메넥스-C₁₈ 2.0 X 50mm 3μm

방법 12:

출발 % B = 40, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 4 min

유량 = 0.8 mL/min

파장 = 220

용매 A = 10% MeOH - 90% H₂O(0.1% TFA)

용매 B = 90% MeOH - 10% H₂O(0.1% TFA)

칼럼 = 페노메넥스-C₁₈ 2.0 X 50mm 3μm

방법 13:

출발 % B = 50, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 4 min

유량 = 0.8 mL/min

파장 = 220

용매 A = 10% MeOH - 90% H₂O(0.1% TFA)

용매 B = 90% MeOH - 10% H₂O(0.1% TFA)

칼럼 = 페노메넥스-C₁₈ 2.0 X 50mm 3μm

방법 14:

출발 % B = 75, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 2 min

유량 = 1.0 mL/min

파장 = 220

용매 A = 10% MeOH - 90% H₂O(0.1% TFA)

용매 B = 90% MeOH - 10% H₂O(0.1% TFA)

칼럼 = 페노메넥스-C₁₈ 2.0 X 30mm 3μm

방법 15:

출발 % B = 50, 최종 % B = 90, 구배 시간 = 4 min

유량 = 0.8 mL/min

파장 = 220

용매 A = 10% MeOH - 90% H₂O(0.1% TFA)

용매 B = 90% MeOH - 10% H₂O(0.1% TFA)

칼럼 = 페노메넥스-C₁₈ 2.0 X 50mm 3μm

방법 16:

출발 % B = 50, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 3 min

유량 = 0.8 mL/min

파장 = 220

용매 A = 10% MeOH - 90% H₂O(0.1% TFA)

용매 B = 90% MeOH - 10% H₂O(0.1% TFA)

칼럼 = 페노메넥스-C₁₈ 2.0 X 50mm 3μm

방법 17:

출발 % B = 25, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 2 min

유량 = 1.0 mL/min

파장 = 220

용매 A = 10% MeOH - 90% H₂O(0.1% TFA)

용매 B = 90% MeOH - 10% H₂O(0.1% TFA)

칼럼 = 페노메넥스-C₁₈ 2.0 X 30mm 3μm

방법 18:

출발 % B = 50, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 4 min

유량 = 0.8 mL/min

파장 = 220

용매 A = 10% MeOH - 90% H₂O(0.1% TFA)

용매 B = 90% MeOH - 10% H₂O(0.1% TFA)

칼럼 = 페노메넥스-C₁₈ 2.0 X 30mm 3μm

방법 19:

출발 % B = 50, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 4 min

유량 = 0.8 mL/min

파장 = 220

용매 A = 10% MeOH - 90% H₂O(0.1% TFA)

용매 B = 90% MeOH - 10% H₂O(0.1% TFA)

칼럼 = 페노메넥스-C₁₈ 2.0 X 50mm 3μm

방법 20:

출발 % B = 0, 최종 % B = 80, 구배 시간 = 4 min

유량 = 0.8 mL/min

파장 = 220

용매 A = 10% MeOH - 90% H₂O(0.1% TFA)

용매 B = 90% MeOH - 10% H₂O(0.1% TFA)

칼럼 = 페노메넥스-C₁₈ 2.0 X 50mm 3μm

방법 21:

출발 % B = 0, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 3 min

유량 = 0.8 mL/min

파장 = 220

용매 A = 10% MeOH - 90% H₂O(0.1% TFA)

용매 B = 90% MeOH - 10% H₂O(0.1% TFA)

칼럼 = 페노메넥스-C₁₈ 2.0 X 50mm 3μm

정제용 HPLC

방법 1

출발 %B = 25 최종 %B = 100 (10분 구배에 걸쳐), 100% B에서 유지

유량 = 25 mL/min

용매 A = 10% ACN - 90% H₂O - 0.1% TFA

용매 B = 90% ACN - 10% H₂O - 0.1% TFA

칼럼 = 엑스브리지 페닐 19x100 mm 5μm

방법 2

출발 %B = 25 최종 %B = 100 (12분 구배에 걸쳐), 100% B에서 유지

유량 = 25 mL/min

용매 A = 10% ACN - 90% H₂O - 0.1% TFA

용매 B = 90% ACN - 10% H₂O - 0.1% TFA

칼럼 = 엑스브리지 페닐 19x100 mm 5μm

방법 3

출발 %B = 30 최종 %B = 100 (12분 구배에 걸쳐), 100% B에서 유지

유량 = 25 mL/min

용매 A = 10% ACN - 90% H₂O - 0.1% TFA

용매 B = 90% ACN - 10% H₂O - 0.1% TFA

칼럼 = 엑스브리지 페닐 19x100 mm 5μm

방법 4

출발 %B = 15 최종 %B = 100 (20분 구배에 걸쳐), 100% B에서 유지

유량 = 40 mL/min

용매 A = 10% ACN - 90% H₂O - 0.1% TFA

용매 B = 90% ACN - 10% H₂O - 0.1% TFA

칼럼 = 워터스 선파이어(Waters Sunfire) 30 x 100 mm 5μm

방법 5

출발 %B = 15 최종 %B = 100 (15분 구배에 걸쳐), 100% B에서 유지

유량 = 40 mL/min

용매 A = 10% ACN - 90% H₂O - 0.1% TFA

용매 B = 90% ACN - 10% H₂O - 0.1% TFA

칼럼 = 워터스 선파이어 30 x 100 mm 5μm

방법 6

출발 %B = 20 최종 %B = 80 (20분 구배에 걸쳐)

유량 = 40 mL/min

용매 A = 10% ACN - 90% H₂O - 0.1% TFA

용매 B = 90% ACN - 10% H₂O - 0.1% TFA

칼럼 = 워터스 선파이어 30 x 100 mm 5μm

방법 7

출발 %B = 20 최종 %B = 75 (25분 구배에 걸쳐)

유량 = 40 mL/min

용매 A = 10% ACN - 90% H₂O - 0.1% TFA

용매 B = 90% ACN - 10% H₂O - 0.1% TFA

칼럼 = 워터스 선파이어 30 x 100 mm 5μm

방법 8

출발 %B = 25 최종 %B = 90 (15분 구배에 걸쳐)

유량 = 40 mL/min

용매 A = 10% ACN - 90% H₂O - 0.1% TFA

용매 B = 90% ACN - 10% H₂O - 0.1% TFA

칼럼 = 워터스 선파이어 30 x 100 mm 5μm

방법 9

출발 %B = 25 최종 %B = 80 (20분 구배에 걸쳐)

유량 = 40 mL/min

용매 A = 10% ACN - 90% H₂O - 0.1% TFA

용매 B = 90% ACN - 10% H₂O - 0.1% TFA

칼럼 = 워터스 선파이어 30 x 100 mm 5μm

방법 10

출발 %B = 20 최종 %B = 100 (15분 구배에 걸쳐)

유량 = 40 mL/min

용매 A = 10% ACN - 90% H₂O - 0.1% TFA

용매 B = 90% ACN - 10% H₂O - 0.1% TFA

칼럼 = 워터스 선파이어 30 x 100 mm 5μm

방법 11

출발 %B = 10 최종 %B = 85 (12분 구배에 걸쳐)

유량 = 40 mL/min

용매 A = 10% ACN - 90% H₂O - 0.1% TFA

용매 B = 90% ACN - 10% H₂O - 0.1% TFA

칼럼 = 워터스 선파이어 30 x 100 mm 5μm

방법 12

출발 %B = 40 최종 %B = 100 (12분 구배에 걸쳐), 100% B에서 유지

유량 = 25 mL/min

용매 A = 5% MeOH - 95% H₂O - 10 mM 아세트산암모늄

용매 B = 95% MeOH - 5% H₂O - 10 mM 아세트산암모늄

칼럼 = 엑스브리지 페닐 19x100 mm 5μm

방법 13:

출발 % B = 10, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 10 min

유량 = 25 mL/min

파장 = 220

용매 A = 5% MeCN - 95% H₂O - 10mM NH₄OAc

용매 B = 95% MeCN - 5% H₂O - 10mM NH₄OAc

칼럼 = 엑스브리지 OBD 정제용 쉴드(Shield) RP-18 19 X 100 mm 5μm

방법 14:

출발 % B = 10, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 10 min

유량 = 25 mL/min

파장 = 220

용매 A = 5% MeCN - 95% H₂O - 10mM NH₄OAc

용매 B = 95% MeCN - 5% H₂O - 10mM NH₄OAc

칼럼 = 엑스브리지 정제용 C₁₈ 19 X 100 mm 5μm

방법 15:

출발 % B = 10, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 10 min

유량 = 40 mL/min

파장 = 220

용매 A = 10% MeCN - 90% H₂O(0.1% TFA)

용매 B = 90% MeCN - 10% H₂O(0.1% TFA)

칼럼 = 워터스-선파이어 30 X 100 mm S5

방법 16:

출발 % B = 10, 최종 % B = 90, 구배 시간 = 15 min

유량 = 40 mL/min

파장 = 220

용매 A = 10% MeCN - 90% H₂O(0.1% TFA)

용매 B = 90% MeCN - 10% H₂O(0.1% TFA)

칼럼 = 워터스-선파이어 30 X 100 mm S5

키랄 SFC 방법 1

칼럼: 키랄셀(ChiralCel) OJ-H, 30 x 250mm, 5μm

이동상: 10% EtOH (15mMNH₃ 함유) / 90% CO₂

압력: 120 bar

온도: 35℃

유량: 70 mL/min

UV: 205 nm

주입: 6.5' 간격으로 스태킹된 0.5 mL (CH₃Cl:EtOH (9:1) 중 ~10mg/mL)

분획 수집: 피크 1:14.25' - 15.50'

피크 2:15.70' - 17.80'

키랄 SFC 방법 2

칼럼: 키랄셀 OJ-H, 30 x 250mm, 5μm

이동상: 30% MeOH / 70% CO₂

압력: 100 bar

온도: 35℃

유량: 70 mL/min

UV: 210 nm

주입: 7.70' 간격으로 0.4 mL (MeOH 중 ~500 mg/mL)

분획 수집: 피크 1:4.45' - 5.65'

피크 2:5.90' - 9.40'

주요 중간체 1을 하기 방법에 의해 제조하였다:

방법 1: 중간체 1

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조

단계 1: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-이소시아네이토-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-올의 제조

1,4-디옥산 (100 mL) 중 베툴린산 (10 g, 21.90 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (9.16 mL, 65.7 mmol) 및 디페닐 포스포르아지데이트 (7.08 mL, 32.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 가열 시에, 모든 고체는 용해되었다. 혼합물을 26시간 동안 가열한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 100 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-15% EtOAc 구배 및 톰슨(Thomson) 240 g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 보다 덜 순수한 생성물의 제2 배치를 농축시키고, 톰슨 240 g 칼럼 및 동일한 구배를 사용하여 재정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 제1-배치와 합하여 표제 화합물을 백색 고체 (7.76 g, 17.10 mmol, 78% 수율)로서 수득하였다.

단계 2: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-올, HCl의 제조

1,4-디옥산 (100 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-이소시아네이토-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-올 (7.76 g, 17.10 mmol)의 용액에 HCl (37%) (21.07 mL, 257 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 15시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 중에 용해시키고, 추가 2회 농축시켜 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-올, HCl (7.75 g, 16.7 mmol, 98% 수율)을 회백색 발포체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

단계 3: tert-부틸 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-일)카르바메이트의 제조

1,4-디옥산 (100 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-올, HCl (7.75 g, 16.7 mmol)의 용액에 물 (25 mL), 중탄산나트륨 (4.21 g, 50.2 mmol) 및 Boc 무수물 (5.82 mL, 25.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 물 100 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-일)카르바메이트를 회백색 발포체로서 수득하였다.

단계 4: tert-부틸 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-9-옥소-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-일)카르바메이트의 제조

디클로로메탄 (100 mL) 중 생성된 tert-부틸 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-일)카르바메이트의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트 (4.69 g, 21.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 추가의 PCC 1.0 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 및 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 이것을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트의 용액으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-9-옥소-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-일)카르바메이트를 담황색 발포체로서 수득하였다.

단계 5: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조

THF (100 mL) 중 생성된 tert-부틸 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-9-옥소-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-일)카르바메이트의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 용액에 KHMDS (THF 중 0.91M) (40.4 mL, 36.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, THF (100 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸)술포닐 메탄술폰아미드 (7.47 g, 20.90 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 물 100 mL로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 소량의 DCM 및 메탄올에 녹이고, 형성된 황색 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 다시 농축시키고, 메탄올로 처리하고, 형성된 고체를 여과에 의해 다시 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔에 흡착시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트 구배 및 톰슨 240 g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 탈보호된 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 생성물의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-10% EtOAc 구배 및 240 g 톰슨 실리카 겔 칼럼을 사용하여 재정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (3 단계에 걸쳐 1.31g, 1.99 mmol, 11.9%)를 수득하였다.

단계 6: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조

디클로로메탄 (2 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.2 g, 0.304 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔에 흡착시키고, 헥산 중 12-100% 에틸 아세테이트 구배 및 12 g 톰슨 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.109 g, 0.195 mmol, 64.3% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.

방법 2: 중간체 1

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조

단계 1: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-9-옥소-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-카르브알데히드의 제조

아세토니트릴 (200 mL) 및 DCM (300 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(히드록시메틸)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-올 (20 g, 45.2 mmol)의 현탁액에 4 옹스트롬 분자체 (5 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 NMO (15.88 g, 136 mmol) 및 TPAP (0.794 g, 2.259 mmol)를 첨가하였다. 암녹색 혼합물을 질소 하에 밤새 교반하였다. 추가의 NMO (2.0 g) 및 TPAP (0.08 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 및 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 이것을 헥산 중 디클로로메탄에 이어서 25% EtOAc로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 톰슨 240 g 실리카 겔 칼럼 및 헥산 중 15-20% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하였다. 표제 생성물을 백색 발포체 (17.6g, 40.1 mmol, 89%)로서 단리시켰다.

단계 2: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-9-옥소-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-카르복실산의 제조

t-BuOH (100 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-9-옥소-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-카르브알데히드 (17.6 g, 36.1 mmol)의 용액에 2-메틸-2-부텐 (40 mL, 476 mmol)을 첨가하였다. 물 (200 mL) 중 아염소산나트륨 (15 g, 133 mmol) 및 일염기성 인산나트륨 1수화물 (25 g, 181 mmol)의 용액을 1.25시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 추가 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (100 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 125 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 300g 톰슨 실리카 겔 칼럼 및 헥산 중 10-50% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-9-옥소-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-카르복실산을 백색 발포체 (16.4g, 36.1 mmol, 100%)로서 수득하였다.

단계 3: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-이소시아네이토-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온의 제조

1,4-디옥산 (200 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-9-옥소-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-카르복실산 (16.41 g, 36.1 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (15.09 mL, 108 mmol) 및 디페닐 포스포르아지데이트 (11.67 mL, 54.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 18.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 2 부분으로 분할하고, 헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트 구배 및 톰슨 240g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 각각의 부분을 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-이소시아네이토-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온 (10.3 g, 22.80 mmol, 63.2% 수율)을 회백색 발포체로서 수득하였다.

단계 4: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온, HCl의 제조

1,4-디옥산 (100 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-이소시아네이토-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온 (10.3 g, 22.80 mmol)의 용액에 HCl (37%) (28.1 mL, 342 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 15.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 (150 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-60% 에틸 아세테이트 구배 (혼합물에 첨가된 0.1% 트리에틸 아민 함유)를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온, HCl (5.4 g, 11.68 mmol, 51.2% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다.

단계 5: tert-부틸 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-9-옥소-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-일)카르바메이트의 제조

1,4-디옥산 (50 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온 (5.25 g, 12.33 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (1N) (24.67 mL, 24.67 mmol)에 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.15 mL, 13.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 메탄올 30 mL, 디클로로메탄 50 mL 및 물 20 mL를 첨가하여 혼합물의 가용화를 보조하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 반응이 완결되지 않았기 때문에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.3 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 다시 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.3 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 미량의 출발 물질이 여전히 존재하였기 때문에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1 g)를 혼합물에 첨가하고, 교반을 6시간 동안 계속하였으며, 이 시점에 TLC는 출발 물질이 남아있지 않음을 나타내었다. 혼합물을 물 (75 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트 구배 및 240 g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-9-옥소-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-일)카르바메이트 (5.85 g, 11.13 mmol, 90% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.

단계 6: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조

THF (20 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-9-옥소-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-일)카르바메이트 (1.2 g, 2.282 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸)술포닐 메탄술폰아미드 (1.019 g, 2.85 mmol)의 용액이 들은 플라스크를 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 KHMDS (THF 중 0.91 M) (5.52 mL, 5.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (30 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0-12% 에틸 아세테이트 구배 및 톰슨 80 g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.9 g, 1.368 mmol, 59.9% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.

단계 7: 상기 방법 1에서의 단계 6에 대해 기재된 동일한 실험 절차.

대안적으로, 중간체 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-이소시아네이토-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온을 베툴린산으로부터 하기 제시된 반응식을 따라 제조할 수 있다:

단계 1: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-이소시아네이토-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-올의 제조.

표제 화합물을 단계 1, 방법 1에 상기 기재된 동일한 조건을 사용하여 베툴린산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.

단계 2: 디클로로메탄 (200 mL) 중 조 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-이소시아네이토-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-올 24g의 용액에 PCC (11.80 g, 54.8 mmol)를 45분에 걸쳐 3 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 추가의 PCC 1g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 및 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 에틸 아세테이트:헥산의 1:1 용액으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

디이소프로필 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트의 제조

단계 1: 디이소프로필 6-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트의 제조

THF (40 mL) 중 디이소프로필 6-옥소스피로[3.3]헵탄-2,2-디카르복실레이트 (문헌 [Tetrahedron: Asymmetry. 2008, 19, 2924-293]에 기재된 바와 같이 제조됨) (5.36 g, 18.98 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 KHMDS (THF 중 0.91M) (31.3 mL, 28.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF (40 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (8.48 g, 23.73 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. -78℃에서 4.5시간 동안 교반한 후에, 추가의 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 2.0 g을 혼합물에 첨가하고, 이것을 - 78℃에서 추가로 교반하였다. 1시간 교반한 후에, 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 톰슨 240 g 실리카 겔 칼럼 및 헥산 중 0-12% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 디이소프로필 6-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (1.16 g, 2.80 mmol, 14.74% 수율)를 투명한 무색 오일로서 수득하였으며, 이것을 실온에서 진공 하에 부분적으로 응고시켰다.

주: 소량의 불순물이 또한 샘플에 존재하였으며, 스펙트럼의 방향족 영역에서 가시적이었다. 생성물을 불순물이 존재하는 채로 반응 순서의 후속 단계에 사용하였다.

단계 2: 디이소프로필 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트의 제조

디이소프로필 6-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (1.16 g, 2.80 mmol)가 들은 rbf에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.782 g, 3.08 mmol), 아세트산칼륨 (0.687 g, 7.00 mmol) 및 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (0.069 g, 0.084 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 디옥산 (10 mL)으로 희석하고, N₂로 플러싱하고, 70℃로 22시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트 구배 및 톰슨 40 g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 디이소프로필 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (1.044 g, 2.66 mmol, 95% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.

메틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트의 제조

단계 1: 메틸 6-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트의 제조

THF (6 mL) 중 메틸 6-옥소스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (문헌 [Tetrahedron: Asymmetry. 2008, 19, 2924-2930]에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.599 g, 3.56 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 KHMDS (THF 중 0.91 M) (4.89 mL, 4.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF (6 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (1.527 g, 4.27 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. -78℃에서 4시간 교반한 후에, 반응물을 물 (20 mL)로 희석하고, 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-10% EtOAc 구배 및 톰슨 40 g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 6-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트 (0.242 g, 0.806 mmol, 22.6% 수율)를 투명한 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR은 2종의 부분입체이성질체의 혼합물 (0.4:1 비)을 나타내었으며, 이것을 분리하지 않고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 메틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트의 제조

메틸 6-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트 (0.242 g, 0.806 mmol) (부분입체이성질체의 0.4:1 혼합물)가 들은 바이알에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.225 g, 0.887 mmol), 아세트산칼륨 (0.198 g, 2.015 mmol) 및 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (0.020 g, 0.024 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1,4-디옥산 (5 mL)으로 희석하고, 질소로 플러싱하고, 바이알을 밀봉하고, 70℃로 23시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 및 셀라이트의 플러그 (헥산 중 25% EtOAc로 세척됨)를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트 (0.224 g, 0.806 mmol, 100% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR은 2종의 부분입체이성질체의 혼합물 (0.8:1 비)을 나타내었으며, 이것을 분리하지 않고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

(주: 과량의 비스(피나콜레이토)디보론은 또한 1.29-1.26 ppm에서 다중선으로 나타나며, 후속 단계 후에 제거될 것이다).

실시예 1

6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실산, HCl의 제조

단계 1: 스즈키 커플링- 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트의 제조

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.54 g, 2.76 mmol)가 들은 바이알에 디이소프로필 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (1.044 g, 2.66 mmol), 탄산나트륨 1수화물 (0.856 g, 6.90 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.096 g, 0.083 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1,4-디옥산 (12 mL) 및 물 (3 mL)로 희석한 다음, 질소로 플러싱하고, 바이알을 밀봉하고, 85℃로 가열하였다. 가열 5.5시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트 구배 및 톰슨 80g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (1.19 g, 1.766 mmol, 63.9% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트

및

디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,11b,12,13,13a-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH,11aH,13bH)-일리덴)스피로[3.3]헵탄-2,2-디카르복실레이트

의 제조

밀봉가능한 플라스크에 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (0.05 g, 0.074 mmol), 4-(2-클로로에틸)티오모르폴린 1,1-디옥시드, HCl (0.052 g, 0.223 mmol), 아이오딘화칼륨 (0.032 g, 0.193 mmol) 및 인산, 칼륨 염 (0.079 g, 0.371 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아세토니트릴 (1 mL)로 희석하고, 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 120℃로 18.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트 구배 및 톰슨 12g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 2종의 화합물의 혼합물 24 mg을 회백색 발포체로서 수득하였다. 2종의 화합물을 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하여 2종의 위치이성질체 생성물: 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (6.6 mg, 0.0079 mmol, 10.7% 수율) 및 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,11b,12,13,13a-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH,11aH,13bH)-일리덴)스피로[3.3]헵탄-2,2-디카르복실레이트 (9.1 mg, 0.0109 mmol, 14.7% 수율)를 수득하였다. 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트에 대해

디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,11b,12,13,13a-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH,11aH,13bH)-일리덴)스피로[3.3]헵탄-2,2-디카르복실레이트에 대해

단계 3: 1,4-디옥산 (1 mL) 중 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (6.6 mg, 7.90 μmol)의 용액에 NaOH (10N) (0.05 mL, 0.500 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃로 23.25시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 메탄올 (1 mL)로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 1N HCl을 첨가하여 산성화시키고, 물 (2 mL)로 추가로 희석하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실산, HCl (4.0 mg, 5.0 μmol, 63% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 2

6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,11b,12,13,13a-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH,11aH,13bH)-일리덴)스피로[3.3]헵탄-2,2-디카르복실산, HCl의 제조

1,4-디옥산 (1 mL) 중 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,11b,12,13,13a-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH,11aH,13bH)-일리덴)스피로[3.3]헵탄-2,2-디카르복실레이트 (9.1 mg, 10.90 μmol)의 용액에 NaOH (10N) (0.05 mL, 0.500 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃로 가열하였다. 가열 23.25시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 1,4-디옥산(0.5 mL) 및 메탄올(1 mL)로 희석하였다. 혼합물을 1N HCl을 첨가하여 산성화시키고, 물 (2 mL)로 추가로 희석하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,11b,12,13,13a-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH,11aH,13bH)-일리덴)스피로[3.3]헵탄-2,2-디카르복실산, HCl (6 mg, 7.6 μmol, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 3

6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실산, HCl의 제조

단계 1: 스즈키 커플링 -메틸 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트의 제조

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.418 g, 0.749 mmol)가 들은 바이알에 메틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트 (0.250 g, 0.899 mmol), 탄산나트륨 1수화물 (0.232 g, 1.874 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.026 g, 0.022 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL)로 희석한 다음, 질소로 플러싱하고, 바이알을 밀봉하고, 85℃로 가열하였다. 가열 5.5시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔에 흡착시키고, 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-45% 에틸 아세테이트 구배 및 40 g 톰슨 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트 (0.31 g, 0.554 mmol, 73.9% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR은 2종의 부분입체이성질체의 혼합물 (0.8:1 비)을 나타내었으며, 이것을 분리하지 않고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 메틸 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트의 제조

밀봉가능한 바이알에 메틸 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트 (0.25 g, 0.447 mmol), 4-(2-클로로에틸)티오모르폴린 1,1-디옥시드, HCl (0.25 g, 1.068 mmol), 아이오딘화칼륨 (0.222 g, 1.340 mmol) 및 인산, 칼륨 염 (0.474 g, 2.233 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아세토니트릴 (4 mL)로 희석하고, 질소로 플러싱한 다음, 밀봉하고, 100℃로 15.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 40 g 톰슨 실리카 겔 칼럼 및 헥산 중 6-50% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트 (0.20 g, 0.277 mmol, 62.1% 수율)를 회백색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR은 2종의 부분입체이성질체의 혼합물 (0.8:1 비)을 나타내었으며, 이것을 분리하지 않고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 메틸 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트 (0.025 g, 0.035 mmol)의 용액에 NaOH (10N) (0.2 mL, 2.000 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 15시간 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 HCl의 용액 (물 2 mL 중 진한 HCl 0.2 mL)을 첨가하여 산성화시켰다. 물을 이 용액에 이것이 탁하게 변할 때까지 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 따로 모아 두고, 고체를 용액으로부터 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 처음에 물로, 이어서 디에틸 에테르로 세척하여 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실산, HCl (22.8 mg, 0.031 mmol, 89% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR은 0.8:1 비의 부분입체이성질체의 혼합물을 나타내었다.

실시예 4

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA의 제조

단계 1. 메틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.109 g, 0.195 mmol)가 들은 밀봉가능한 바이알에 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.078 g, 0.293 mmol), 탄산나트륨 수화물 (0.073 g, 0.586 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6.77 mg, 5.86 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.5 mL)로 희석한 다음, 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 오일조에서 85℃로 가열하였다. 20.5시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 흡착시키고, 크로마토그래피에 의해 12g 톰슨 실리카 겔 칼럼 및 헥산 중 10%-80% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.035 g, 0.064 mmol, 32.7% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.

단계 2. 메틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

밀봉가능한 바이알에 메틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.035 g, 0.064 mmol), 4-(2-클로로에틸)티오모르폴린 1,1-디옥시드, HCl (0.045 g, 0.192 mmol), 아이오딘화칼륨 (0.032 g, 0.192 mmol) 및 인산, 칼륨 염 (0.068 g, 0.319 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아세토니트릴 (1 mL)로 희석하고, 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 110℃로 가열하였다. 가열 21.75시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 흡착시키고, 크로마토그래피에 의해 12 g 톰슨 실리카 겔 칼럼 및 헥산 중 10-80% EtOAc 구배를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.0295g, 0.042 mmol, 65.1% 수율)를 투명한 필름으로서 수득하였다.

단계 3: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 메틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.029 g, 0.041 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (1N) (0.204 mL, 0.204 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가온하였다. 혼합물을 16시간 동안 가열한 후에, 이것을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl 1 mL를 첨가하여 산성화시켰다. 이어서, 고체가 형성될 때까지 물을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 1,4-디옥산 및 메탄올 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 2, 체류 시간: 6.6분)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA (0.014g, 0.02 mmol, 41% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 5

6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵탄-2,2-디카르복실산, TFA의 제조

단계 1. 디이소프로필 6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵탄-2,2-디카르복실레이트의 제조

에탄올 (2 mL), 1,4-디옥산 (2 mL) 및 아세트산 (0.02 mL, 0.349 mmol) 중 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (0.057 g, 0.085 mmol)의 용액에 수산화팔라듐 (탄소 상 20%) (0.072 g, 0.103 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 1 atm 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 15시간 동안 교반한 후에, 이것을 셀라이트의 플러그 (MeOH로 세척됨)를 통해 여과한 다음, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO₃ 15 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 디이소프로필 6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵탄-2,2-디카르복실레이트 (0.057 g, 0.085 mmol, 100% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.

단계 2. 디이소프로필 6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵탄-2,2-디카르복실레이트의 제조

밀봉가능한 바이알에 디이소프로필 6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵탄-2,2-디카르복실레이트 (0.057 g, 0.085 mmol), 4-(2-클로로에틸)티오모르폴린 1,1-디옥시드, HCl (0.060 g, 0.255 mmol), 아이오딘화칼륨 (0.028 g, 0.170 mmol) 및 인산, 칼륨 염 (0.090 g, 0.425 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아세토니트릴 (1.5 mL)로 희석하고, 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 100℃로 가열하였다. 가열 15시간 후에, 혼합물을 실리카 겔에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 톰슨 12 g 실리카 겔 칼럼 및 헥산 중 12-100% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 디이소프로필 6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵탄-2,2-디카르복실레이트 (0.04 g, 0.048 mmol, 56.1% 수율)를 회백색 발포체로서 수득하였다.

단계 3. 1,4-디옥산 (2 mL) 중 디이소프로필 6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵탄-2,2-디카르복실레이트 (0.04 g, 0.048 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (10N) (0.095 mL, 0.953 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃로 가열하였다. 혼합물을 15시간 동안 가열한 후에, 이것을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl을 첨가하여 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 메탄올 및 디옥산으로 희석하고, 글래스 울의 플러그를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (방법 1, 체류 시간: 5.1분)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵탄-2,2-디카르복실산, TFA (0.025g, 0.029 mmol, 60% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.

실시예 6

6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-카르복시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실산의 제조

단계 1: 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((벤질옥시)카르보닐)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트의 제조

하기 절차를 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 8001-8006]으로부터 변형하였다. 디이소프로필 6-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (0.095 g, 0.229 mmol)가 들은 rbf에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.064 g, 0.252 mmol), 페놀레이트, K⁺ (0.045 g, 0.344 mmol), 트리페닐포스핀 (3.61 mg, 0.014 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (4.83 mg, 6.88 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 톨루엔 (2 mL)으로 희석하고, 질소로 플러싱한 다음, 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, TLC는 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 혼합물에 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-벤질 5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-카르복실레이트 (0.149 g, 0.220 mmol), 인산, 칼륨 염 (0.146 g, 0.688 mmol) 및 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (5.62 mg, 6.88 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 DMF (2.000 mL)로 희석하고, 질소로 플러싱한 다음, 80℃로 가열하였다. 혼합물을 추가 90시간 동안 가열한 후에, 이것을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시킨 다음, DCM 및 MeOH 중에 용해시키고, 실리카 겔 및 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트 구배 및 12g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 정제로부터의 주요 단리물은 생성물의 혼합물을 함유하였므로, 이것을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 보다 느린 0-5, 5-5, 5-10% 에틸 아세테이트/헥산 구배 및 12g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 추가로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((벤질옥시)카르보닐)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (0.053g, 0.047 mmol (70% 순도에 기초함), 20.4% 수율)를 무색 발포체로서 수득하였다.

상기 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)카르보닐)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트의 제조.

DCE (2 mL) 중 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((벤질옥시)카르보닐)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (0.053 g, 0.047 mmol (70% 순도에 기초함))의 용액이 들은 rbf에 트리에틸아민 (10.43 μl, 0.075 mmol), t-부틸디메틸실란 (0.016 mL, 0.094 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (2.63 mg, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 플러싱한 다음, 60℃로 4.5시간 동안 가열하였다. 추가의 아세트산팔라듐(II) 3 mg을 t-부틸디메틸실란 16 μL와 함께 첨가하였다. 혼합물을 질소로 플러싱한 다음, 60℃로 추가 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 및 실리카 겔의 플러그를 통해 여과한 다음, 이것을 헥산 중 25% EtOAc로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)카르보닐)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (0.026 g, 0.021 mmol (65% 순도에 기초함), 44.2% 수율)를 투명한 무색 발포체로서 수득하였다.

상기 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(6,6-비스(이소프로폭시카르보닐)스피로[3.3]헵트-1-엔-2-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-카르복실산의 제조.

THF (2 mL) 중 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)카르보닐)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (0.026 g, 0.021 mmol (65% 순도에 기초함))의 용액에 TBAF (물 중 75%) (10.81 mg, 0.031 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 1N HCl 15 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(6,6-비스(이소프로폭시카르보닐)스피로[3.3]헵트-1-엔-2-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-카르복실산 (0.024g, 0.021 mmol (60% 순도에 기초함), 100% 수율)을 수득하였다. 상기 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

상기 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 4: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(6,6-비스(이소프로폭시카르보닐)스피로[3.3]헵트-1-엔-2-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-카르복실산 (0.025 g, 0.021 mmol (60% 순도에 기초함))의 용액에 NaOH (1N) (0.25 ml, 0.250 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 66시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. LC/MS는 결론불가하였다. 혼합물에 1N HCl 5 mL를 첨가한 다음, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 15 mL)으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1,4 디옥산 (3 mL) 중에 다시 용해시키고, 10N NaOH 0.1 mL를 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 16.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 1N HCl 10 mL를 첨가한 다음, 혼합물을 물 10 mL로 추가로 희석하고, 이것을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 12, 체류 시간: 10.2분)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-카르복시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실산 (0.015 g, 0.021 mmol (86% 순도에 기초함), 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

디에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1,1-디카르복실레이트의 제조

단계 1: 디에틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1,1-디카르복실레이트의 제조

THF (10 mL) 중 디에틸 4-옥소시클로헥산-1,1-디카르복실레이트 (0.505 g, 2.084 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸)술포닐 메탄술폰아미드 (0.819 g, 2.293 mmol)의 용액이 들은 플라스크를 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 KHMDS (톨루엔 중 0.5M) (6.25 mL, 3.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (30 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 불순물을 여전히 함유한 생성물을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 0-50% 톨루엔 구배에 이어서 헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 투명한 무색 오일 (0.417g, 1.114 mmol, 53.4% 수율)로서 수득하였다.

단계 2. 디에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1,1-디카르복실레이트의 제조

디에틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1,1-디카르복실레이트 (0.4 g, 1.069 mmol)가 들은 플라스크에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.285 g, 1.122 mmol), 아세트산칼륨 (0.262 g, 2.67 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 (0.026 g, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1,4-디옥산 (10 mL)으로 희석하고, 질소로 플러싱하고, 70℃로 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 40g 실리카 겔 칼럼 및 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 7

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔-1,1-디카르복실산, TFA의 제조

단계 1: 디에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔-1,1-디카르복실레이트의 제조

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.25 g, 0.448 mmol)가 들은 밀봉가능한 바이알에 디에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1,1-디카르복실레이트 (0.374 g, 0.531 mmol), 탄산나트륨 수화물 (0.167 g, 1.345 mmol) 및 팔라듐 테트라키스 (0.016 g, 0.013 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL)로 희석한 다음, 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 오일조에서 85℃로 가열하였다. 가열 5시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-50% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하였다. 디에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔-1,1-디카르복실레이트, 백색 고체를 소량의 단리물 (0.032g, 0.05 mmol, 11.3% 수율)로서 회수하였다.

단계 2: 디에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔-1,1-디카르복실레이트의 제조

밀봉가능한 바이알에 디에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔-1,1-디카르복실레이트 (0.032 g, 0.050 mmol), 4-(2-클로로에틸)티오모르폴린 1,1-디옥시드, HCl (0.035 g, 0.151 mmol), 아이오딘화칼륨 (0.025 g, 0.151 mmol) 및 인산, 칼륨 염 (0.078 g, 0.367 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아세토니트릴 (1 mL)로 희석하고, 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 100℃로 가열하였다. 가열 15.5시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-85% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 디에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔-1,1-디카르복실레이트 (0.031 g, 0.039 mmol, 77% 수율)를 투명한 무색 필름으로서 수득하였다.

단계 3: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 디에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔-1,1-디카르복실레이트 (0.031 g, 0.039 mmol)의 용액에 NaOH (1N) (0.312 mL, 0.312 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 23시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. LC/MS가 모노-가수분해된 생성물이 존재함을 나타내었기 때문에, NaOH (10N) (0.05 mL, 0.500 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃로 추가 18.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올, 디옥산 및 물로 희석한 다음, 정제용 HPLC (방법 3, 체류 시간: 4.8분)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔-1,1-디카르복실산, TFA (12.4 mg, 0.014 mmol, 35% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 8

4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, 　TFA의 제조

단계 1: 에틸 4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

에탄올 (5 mL), 1,4-디옥산 (2 mL) 및 아세트산 (0.051 mL, 0.890 mmol) 중 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.1 g, 0.178 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (0.095 g, 0.089 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고, 질소로 3회 재충전한 다음, 수소 기체 1 기압 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 배기시키고, 질소로 플러싱한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (0.100g, 0.178 mmol, 100% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 에틸 4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

밀봉가능한 바이알에 에틸 4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.1 g, 0.177 mmol), 4-(2-클로로에틸)티오모르폴린 1,1-디옥시드, HCl (0.125 g, 0.532 mmol), 아이오딘화칼륨 (0.088 g, 0.532 mmol) 및 인산, 칼륨 염 (0.188 g, 0.887 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아세토니트릴 (2 mL)로 희석하고, 질소로 플러싱한 다음, 바이알을 밀봉하고, 100℃로 15.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석한 다음, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 흡착시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-50% 에틸 아세테이트 구배 및 25g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.059 g, 0.081 mmol, 45.9% 수율)를 회백색 발포체로서 수득하였다.

단계 3: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 에틸 4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.059 g, 0.081 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (1N) (0.407 mL, 0.407 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 정제용 HPLC (방법 3, 체류 시간: 5.7분)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다. 소량의 불순물이 남아있었으므로, 정제용 HPLC (방법 4, 체류 시간: 12.7분)에 의한 제2 정제가 이어졌다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA (0.012 g, 0.015 mmol, 18.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 9 및 실시예 10

(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA 및 (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA의 제조

단계 1: 2-(트리메틸실릴)에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 부분입체이성질체의 제조 및 분리

THF (1 mL) 중 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산 (0.025 g, 0.036 mmol)의 현탁액이 들은 바이알에 (Z)-2-(트리메틸실릴)에틸 N,N'-디이소프로필카르밤이미데이트 (0.017 g, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 70℃로 가열하고, 가열 시에 고체가 완전히 용해되었다. 가열 4.5시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. LC/MS는 출발 물질 및 생성물의 혼합물이 존재함을 나타내었다. 바이알에 대한 밀봉이 실패하기 시작하였기 때문에, 1,4-디옥산 1 mL를 첨가하고, 혼합물을 70℃로 다시 가열하였다. 혼합물을 21시간 (총) 동안 가열한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. LC/MS가 출발 물질이 존재함을 여전히 나타내었기 때문에, 추가의 (Z)-2-(트리메틸실릴)에틸 N,N'-디이소프로필카르밤이미데이트 30 mg을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 추가로 가열하였다. 가열 7시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트 구배 및 12g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 2-(트리메틸실릴)에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.02 g, 0.025 mmol, 69.9% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 SFC (키랄 SFC 방법 1)에 의해 분리하고, 각각의 단리물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축시켜 이성질체 1 4.7 mg 및 이성질체 2 6.1 mg을 수득하였다.

단계 2. 1,4-디옥산 (0.25 mL) 중 이전 단계에서의 2종 이성질체 각각의 용액에 TBAF (물 중 75%) (50 mg, 0.143 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가온하였다. 4.5시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 메탄올 및 디옥산으로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 5, 체류 시간: 이성질체 1: 9.7분, 이성질체 2: 9.6분)에 의해 정제하였다. 각각의 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 이성질체 1 (2.4 mg, 2.9 μmol, 49% 수율) 및 이성질체 2 (4.5 mg, 5.5 μmol, 93% 수율)의 유리 카르복실산을 회백색 고체로서 수득하였다. 실시예 9: (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA:

실시예 10: (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, 　TFA:

(R)- 및 (S)-벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조 및 정제

단계 1. 벤질 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

벤질 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (6.0 g, 25.8 mmol) (제조에 대해서 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 5107-5110] 참조) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (10.15 g, 28.4 mmol)가 들은 rbf를 배기시키고, 질소로 3회 재충전하였다. 혼합물을 THF (100 mL)로 희석하고, -78℃로 냉각시켰다. 혼합물에 KHMDS (톨루엔 중 0.5M) (64.6 mL, 32.3 mmol)를 20분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 빙조를 제거하고, 이것을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 벤질 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 담적색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2. 벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

조 벤질 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (9.40 g, 25.8 mmol)가 들은 플라스크에 비스(피나콜레이토)디보론 (6.88 g, 27.1 mmol), 아세트산칼륨 (6.33 g, 64.5 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 (0.637 g, 0.774 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고, 질소로 3회 충전한 다음, 1,4-디옥산 (100 mL)으로 희석하고, 70℃로 21.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트 구배 및 300g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 생성물 4.26g을 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 샘플을 나누고, 1 부분 (1.0g)을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-7% 아세톤 구배를 사용하여 재차 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 0.7g을 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 제2 부분 (2.9g)을 키랄 SFC (키랄 SFC 방법 2)에 의해 정제하여 2종의 개별 거울상이성질체: 거울상이성질체 1: (R)-벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트: 0.883g; 및 거울상이성질체 2: (S)-벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트: 0.932g을 수득하였다.

벤질 1-히드록시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

단계 1: 벤질 1-히드록시-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

THF (10 mL) 중 벤질 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (0.25 g, 1.076 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (0.481 g, 1.345 mmol)의 용액이 들은 rbf를 -78℃로 냉각시켰다. 용액에 KHMDS (톨루엔 중 0.5M) (4.74 mL, 2.368 mmol)를 첨가하였다 (플라스크에 격막이 장착되어 있지만, 반응물로부터 공기를 배제하기 위한 특별한 주의가 이루어지지 않음). 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. TLC가 미량의 출발 물질이 존재함을 여전히 나타내었기 때문에, 추가의 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 0.1 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반한 다음, 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트 구배 및 25g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 주요 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 벤질 1-히드록시-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.101g, 0.266 mmol, 24.7% 수율)를 투명한 필름으로서 수득하였다.

단계 2. 벤질 1-히드록시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

벤질 1-히드록시-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.1 g, 0.263 mmol)가 들은 플라스크에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.070 g, 0.276 mmol), 아세트산칼륨 (0.065 g, 0.657 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 (6.49 mg, 7.89 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1,4-디옥산 (2mL)으로 희석하고, 질소로 플러싱하고, 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 벤질 1-히드록시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 수득하였다. 조 생성물 113 mg을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 11

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-1-히드록시시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA의 제조

단계 1: 벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-1-히드록시시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

벤질 1-히드록시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.113 g, 0.221 mmol) 및 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.082 g, 0.147 mmol)가 들은 플라스크를 1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.25 mL)로 희석하였다. 혼합물에 탄산나트륨 수화물 (0.075 g, 0.605 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기하였다. 혼합물에 팔라듐 테트라키스 (5.10 mg, 4.41 μmol)를 첨가한 다음, 플라스크를 퍼징한 다음, 질소로 3회 재충전하였다. 혼합물을 85℃로 4시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-80% 에틸 아세테이트 구배 및 25g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-1-히드록시시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.053g, 0.083 mmol, 56.3% 수율)를 회백색 발포체로서 수득하였다.

단계 2: 벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-1-히드록시시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

밀봉가능한 바이알에 벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-1-히드록시시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.053 g, 0.083 mmol), 4-(2-클로로에틸)티오모르폴린 1,1-디옥시드, HCl (0.078 g, 0.331 mmol), 아이오딘화칼륨 (0.041 g, 0.248 mmol) 및 인산, 칼륨 염 (0.088 g, 0.414 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아세토니트릴 (1.5 mL)로 희석하고, 질소로 플러싱한 다음, 밀봉하고, 100℃로 15.25시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 이것을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 감압 하게 농축시키고, 실리카 겔에 흡착시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-80% 에틸 아세테이트 구배 및 12g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-1-히드록시시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.029 g, 0.036 mmol, 43.7% 수율)를 투명한 무색 필름으로서 수득하였다.

단계 3: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-1-히드록시시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (28.8 mg, 0.036 mmol)의 용액에 NaOH (1N) (0.2 mL, 0.200 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 4.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-1-히드록시시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA (16 mg, 0.018 mmol, 51.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

C-3 시클로헥센, C-17 아민 형성에 대한 일반적 절차 (실시예 12-16)

실시예 12

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA의 제조

단계 1. 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.22 g, 2.187 mmol)가 들은 플라스크에 인산, 칼륨 염 (1.393 g, 6.56 mmol), 에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.613 g, 2.187 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (S-phos) (0.067 g, 0.164 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (0.025 g, 0.109 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL)로 희석하고, 질소로 플러싱한 다음, 밀봉하고, 75℃로 가열하였다. 가열 15시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-70% EtOAc 구배 및 80g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (806 mg, 1.434 mmol, 65.6% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.

단계 2. 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(아지리딘-1-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

밀봉가능한 바이알에 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.1 g, 0.178 mmol), 1-브로모-2-클로로에탄 (0.148 mL, 1.780 mmol) 및 인산, 칼륨 염 (0.189 g, 0.890 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아세토니트릴 (1.5 mL)로 희석하고, 질소로 플러싱한 다음, 밀봉하고, 120℃로 가열하였다. 가열 17.5시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체 중 일부를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(아지리딘-1-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 조 생성물로서 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3. 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

조 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(아지리딘-1-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.094 g, 0.16 mmol)가 들은 플라스크에 1-메탄술포닐-피페라진 (0.131 g, 0.800 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1,4-디옥산 (2 mL)으로 희석하고, 휘니그 염기 (0.168 mL, 0.960 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 응축기에 부착시키고, 100℃로 24시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔에 흡착시켰다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 12g 실리카 겔 칼럼 및 헥산 중 20-80% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다.

단계 4. 1,4-디옥산 (2 mL) 중 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (75 mg, 0.100 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (1N) (0.499 mL, 0.499 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 정제용 HPLC (방법 8, 체류 시간: 9.2분)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA (51 mg, 0.061 mmol, 61% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 13

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA의 제조

단계 1 및 2는 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA의 제조에서 상기 기재된 것과 동일한 것이다.

단계 3: 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

1,4-디옥산 (2 mL) 중 조 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(아지리딘-1-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.055 g, 0.094 mmol)의 현탁액이 들은 플라스크에 휘니그 염기 (0.098 mL, 0.561 mmol)에 이어서 4-(메틸술포닐)피페리딘 (0.076 g, 0.468 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 20.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-80% 에틸 아세테이트 구배 및 12g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.036g, 0.048 mmol, 51.2% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.

단계 4: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.036 g, 0.048 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (1N) (0.240 mL, 0.240 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 가열 24시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가 24시간 동안 교반한 다음, 메탄올 및 디옥산으로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 9, 체류 시간: 10.96분)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA (0.026 g, 0.031 mmol, 65% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 14

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA의 제조

단계 1 및 2는 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA의 제조에서 상기 기재된 것과 동일한 것이다.

단계 3: 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

1,4-디옥산 (3 mL) 중 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(아지리딘-1-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.202 g, 0.344 mmol)의 현탁액이 들은 플라스크에 휘니그 염기 (0.421 mL, 2.408 mmol)에 이어서 모르폴린 (0.150 mL, 1.720 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 15.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트 구배 및 25g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 직접 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.148 g, 0.219 mmol, 63.7% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.

단계 4: 1,4-디옥산 (1 mL) 중 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.02 g, 0.030 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (1N) (0.148 mL, 0.148 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 혼합물을 17.5시간 동안 가열한 후에, 이것을 실온으로 냉각시키고, 정제용 HPLC (방법 8, 체류 시간: 8.6분)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA (19 mg, 0.025 mmol, 83% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 15

(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA의 제조

단계 1. (R)-벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.65 g, 1.165 mmol)가 들은 바이알에 인산, 칼륨 염 (0.742 g, 3.50 mmol), (R)-벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.8 g, 2.338 mmol) (상기 제조된 거울상이성질체 1), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (S-phos) (0.072 g, 0.175 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (0.026 g, 0.117 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL)로 희석하고, 질소로 플러싱한 다음, 바이알을 밀봉하고, 75℃로 가열하였다. 가열 6시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (5 x 40 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-60% 에틸 아세테이트 구배 및 40g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.488 g, 0.782 mmol, 67.1% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.

단계 2. (R)-벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(아지리딘-1-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

밀봉가능한 바이알에 (R)-벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.075 g, 0.120 mmol), 1-브로모-2-클로로에탄 (0.100 mL, 1.202 mmol) 및 인산, 칼륨 염 (0.128 g, 0.601 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아세토니트릴 (1.5 mL)로 희석하고, 질소로 플러싱한 다음, 바이알을 밀봉하고, 120℃로 가열하였다. 가열 24시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (R)-벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(아지리딘-1-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3. (R)-벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트, TFA의 제조

1,4-디옥산 (2 mL) 중 (R)-벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(아지리딘-1-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (78 mg, 0.12 mmol)의 현탁액이 들은 플라스크에 휘니그 염기 (0.126 mL, 0.720 mmol) 및 4-(메틸술포닐)피페리딘 (98 mg, 0.600 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 환류 응축기가 부착된 채로 100℃로 23시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 질소의 스트림 하에 농축시켜 (R)-벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트, TFA (44.5 mg, 0.048 mmol, 40.0% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.

단계 4. 1,4-디옥산 (2 mL) 중 (R)-벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.04 g, 0.049 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (1N) (0.246 mL, 0.246 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 메탄올 및 디옥산으로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 11, 체류 시간: 8.89분)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA (27 mg, 0.032 mmol, 65% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

이 화합물의 구조는 X선 결정학에 의해 확인하였다.

실시예 16

(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA의 제조

단계 1. (S)-벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조.

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.05 g, 0.090 mmol)가 들은 바이알에 인산, 칼륨 염 (0.057 g, 0.269 mmol), (S)-벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.062 g, 0.181 mmol) (상기 제조된 거울상이성질체 2), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (S-phos) (5.52 mg, 0.013 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (2.013 mg, 8.96 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.1 mL)로 희석하고, 질소로 플러싱한 다음, 밀봉하고, 75℃로 가열하였다. 가열 6시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-60% 에틸 아세테이트 구배 및 12g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.042 g, 0.067 mmol, 75% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.

단계 2. (S)-벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(아지리딘-1-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

밀봉가능한 바이알에 (S)-벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.042 g, 0.067 mmol), 1-브로모-2-클로로에탄 (0.056 ml, 0.673 mmol) 및 인산, 칼륨 염 (0.071 g, 0.337 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아세토니트릴 (1 mL)로 희석하고, 질소로 플러싱한 다음, 밀봉하고, 120℃로 가열하였다. 가열 23시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(아지리딘-1-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3. (S)-벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

1,4-디옥산 (2 mL) 중 (S)-벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(아지리딘-1-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.044 g, 0.067 mmol)의 현탁액이 들은 플라스크에 휘니그 염기 (0.070 mL, 0.402 mmol)에 이어서 4-(메틸술포닐)피페리딘, HCl (0.067 g, 0.335 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 환류 응축기에 부착시키고, 95℃로 15시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 조 혼합물을 실리카 겔에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-75% 에틸 아세테이트 구배 및 12g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.033 g, 0.041 mmol, 60.6% 수율)를 투명한 무색 필름으로서 수득하였다.

단계 4. 1,4-디옥산 (2 mL) 중 (S)-벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.033 g, 0.041 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (1N) (0.203 mL, 0.203 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 4시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 글래스 울의 플러그를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (방법 8, 체류 시간: 8.44분)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA (21.0 mg, 0.025 mmol, 61% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 17

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, HCl의 제조

단계 1: 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.25 g, 0.448 mmol)가 들은 밀봉가능한 바이알에 에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.138 g, 0.493 mmol), 탄산나트륨 수화물 (0.167 g, 1.345 mmol) 및 팔라듐 테트라키스 (0.016 g, 0.013 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL)로 희석한 다음, 질소로 플러싱한 다음, 밀봉하고, 혼합물을 오일조에서 85℃로 가열하였다. 가열 5시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 6-50% 에틸 아세테이트 구배 및 40g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.119 g, 0.212 mmol, 47.3% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 1,4-디옥산 (1 mL) 중 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.02 g, 0.036 mmol)의 현탁액에 수산화나트륨 (1N) (0.2 mL, 0.200 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 혼합물을 15.5시간 동안 가열한 후에, 이것을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 메탄올로 희석하였고, 고체가 명백하였다. 1N HCl 2 mL를 첨가하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 목적 생성물, 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, HCl (0.02 g, 0.033 mmol, 94% 수율)을 회백색 고체로서 단리시켰다.

실시예 18

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-히드록시에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA의 제조

단계 1: 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-히드록시에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

밀봉가능한 바이알에 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.156 g, 0.278 mmol), 에틸렌 브로모히드린 (0.059 mL, 0.833 mmol), 아이오딘화칼륨 (0.138 g, 0.833 mmol) 및 인산, 칼륨 염 (0.295 g, 1.388 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아세토니트릴 (2 mL)로 희석하고, 질소로 플러싱한 다음, 밀봉하고, 100℃로 가열하였다. 가열 15시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. LC/MS가 출발 물질이 존재함을 여전히 나타내었기 때문에, 추가의 에틸렌 브로모히드린 0.059 mL를 첨가하고, 혼합물을 아세토니트릴 1 mL로 희석하고, 이것을 밀봉하고, 120℃로 가열하였다. 혼합물을 추가 20시간 동안 가열한 후에, 이것을 실온으로 냉각시키고, 물 10 mL로 희석하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-히드록시에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.145 g, 0.239 mmol, 86% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.

단계 2. 1,4-디옥산 (1 mL) 중 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-히드록시에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.013 g, 0.022 mmol)의 용액에 NaOH (1N) (0.2 mL, 0.200 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 15시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 정제용 HPLC (방법 6, 체류 시간: 14.0분)에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 정제용 HPLC (방법 7, 체류 시간: 16.9분)에 의해 재차 정제하여 보다 높은 수준의 순도를 획득하였다. 각각의 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축시켜 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-히드록시에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA (4.6 mg, 6.6 μmol, 30% 수율)를 수득하였다.

실시예 19를 위해 (R)-벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 단계 1에서의 출발 물질로서 사용하고, 실시예 20을 위해 (S)-벤질 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 단계 1에서의 출발 물질로서 단지 사용하여 본 방법에 의해 순수한 부분입체이성질체를 제조하였다. 대안적으로, 이들을 상기 기재된 혼합물로부터 분리할 수 있다.

실시예 19

(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-히드록시에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA의 제조

실시예 20

(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-히드록시에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산, TFA의 제조

실시예 21

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-N-(메틸술포닐)시클로헥스-3-엔카르복스아미드, TFA의 제조

단계 1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르보닐 클로라이드의 제조.

디클로로메탄 (4 mL) 중 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산 (0.1 g, 0.144 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (0.105 mL, 1.439 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 응축기에 부착시키고, 환류 하에 가열하였다. 고체가 완전히 용해되지 않았기 때문에, DCE (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 환류 응축기가 부착된 채로 60℃로 가온하였다. 고체가 여전히 남아있었기 때문에, THF (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70℃로 추가로 가열하였다. 고체가 결코 완전히 용해되지 않았지만, 그에 상관 없이 반응물을 환류되도록 하였다. 가열 4시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 분석을 위해 생성물을 가용화시키는 것을 보조하기 위해 분석용 샘플에 메탄올을 첨가하였기 때문에 LC/MS는 메틸 에스테르를 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 디클로로메탄으로 희석하고, 2회 추가로 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2. 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르보닐 클로라이드 (103 mg, 0.144 mmol)의 현탁액에 휘니그 염기 (0.252 mL, 1.440 mmol)를 첨가하였다. 이 용액에 1,2-디클로로에탄 (1.5 mL) 및 DMF (2 mL) 중 메탄술폰아미드 (68.5 mg, 0.720 mmol)의 용액 (사용 전에 톨루엔과 공비혼합함으로써 건조시킴)을 첨가하였다. DMAP (3.52 mg, 0.029 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 40시간 동안 가온하였다. 혼합물을 에탄올 및 디옥산으로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 5, 체류 시간: 9.2분)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 소량의 모 카르복실산으로 여전히 오염된 목적 생성물을 수득하였다. 생성물을 정제용 HPLC (방법 16, 체류 시간: 10.6분)에 의해 재정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-N-(메틸술포닐)시클로헥스-3-엔카르복스아미드, TFA (10.4 mg, 0.011 mmol, 7.74% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 A1

6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실산의 제조

단계 1: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-9-옥소-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-카르복실산의 제조.

질소 하에 ~4℃에서 DMF (45 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-카르복실산 (2.35 g, 5.15 mmol)의 냉각 용액에 피리디늄 디크로메이트 (PDC 3.87 g, 10.29 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 현탁액을 신속하게 교반하여 오렌지색 용액이 형성되었으나, 이는 신속하게 암갈색빛으로 변하였으며, 모든 PDC는 반응 혼합물 중에 용해되었다. 반응물을 빙조에서 유지하고, 8시간에 걸쳐 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 그 후에 실온에서 48시간 동안 교반을 계속하였다. PDC 반응 혼합물은 흐린 암갈색빛 외관을 획득하였으나, PPT는 관찰되지 않았다. 조 DMF 반응 용액을 격렬히 교반한 에틸 아세테이트 (400 mL)에 부어 담갈색빛 고체의 PPT를 생성시켰다. 현탁액을 큰 직경 필터 깔때기에서 실리카 겔 유형-H의 단층 (~1" 두께)을 통해 여과하였다. 투명한 여과물을 0.1 N HCl (200 mL)에 이어서 물 (3 x 200 mL)로 세척하였다. 모든 휘발성 용매를 제거하여 2.1 gm (88%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-이소시아네이토-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온의 제조.

디옥산 (20 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-9-옥소-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-카르복실산 (2.1 g, 4.62 mmol)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA 1.294 mL, 6.00 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.092 mL, 12.01 mmol)을 첨가하여 투명한 용액을 형성하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 후에, 이것을 102℃에서 질소 분위기 하에 16시간 동안 오일조 내로 침지시켰다. 조 혼합물을 증발 건조시키고, 100 mL DCM 중에 재용해시키고, 물로 3회 세척하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물 1.91 gm (92% 수율)을 수득하였다.

단계 3: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-9-옥소-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-염화아미늄의 제조.

실온에서 디옥산 (30 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-이소시아네이토-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온 (2.1 g, 4.65 mmol)의 용액에 7 mL 진한 HCl을 5분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 투명한 용액을 10분 동안 교반하여 약간 혼탁한 혼합물을 형성하였다. 교반을 총 6시간 동안 계속하였고, 반응 혼합물은 2-층 혼합물로 바뀌었다. 모든 휘발성 용매를 고진공 하에 제거하였다. 건조된 조 물질을 DCM (15 mL) 중에 용해시키고, 실리카 겔 유형-H의 단층 (~1" 두께) 상에 붓고, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 500 mL에 이어서 DCM:에틸 아세테이트의 2:1 혼합물 (0.5 L)로 세척하였다. 농축 시에, 연한 검을 수득하였다. 물질을 고진공 하에 건조시켜 1.55 gm (72% 수율)을 수득하였다.

단계 4: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온의 제조.

DCM (6 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-9-옥소-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-염화아미늄 (462 mg, 1.000 mmol)의 용액에 중탄산나트륨의 포화 용액 10 mL를 첨가하였다. 2-상 혼합물을 격렬히 교반하고, DCM 층을 분리하고, 이것을 추가 부분의 포화 중탄산나트륨 용액 6 mL로 세척하였다. 혼합물을 10 mL DCM으로 3회 추출하였다. 합한 DCM 분획을 5 mL 탈이온수로 최종적으로 세척하였다. 증발 및 건조 시에, 농후한 반-고체가 단리되었다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 5: tert-부틸 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-9-옥소-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-일)카르바메이트의 제조.

THF 2 mL 중 유리 염기, (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온 (394 mg, 0.926 mmol)에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (400 mg, 2 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 4 mL 0.5 M HCl 및 반포화 염화암모늄 용액 4 mL로 이루어진 혼합물 8 mL를 첨가함으로써 반응물을 후처리하였다. 유기 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL X 3) 내로 추출하고, 합한 유기 추출물을 탈이온수 (25 mL)로 1회 세척하였다. 용매를 증발시켜, 추가 정제 없이 후속 단계에 적합한 목적 생성물 455 mg (93%)을 수득하였다.

단계 6: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조.

표제 화합물을 중간체 1의 제조에 대한 방법 2, 단계 6에 상기 기재된 바와 같이 72.3% 수율로 제조하였다.

단계 7: 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트의 제조.

질소 하에 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (517 mg, 0.786 mmol), 디이소프로필 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (364 mg, 0.928 mmol), 탄산나트륨 수화물 (292 mg, 2.358 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (27.2 mg, 0.024 mmol)의 혼합물에 디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하여 매우 연황색 현탁액을 형성하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 배기/퍼징 (N₂) 사이클을 3회 반복하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 오일조 내로 침지시키고, 거기서 2시간 동안 유지시켰다. 반응물을 0.5N HCl 및 반포화 염화암모늄 용액의 1:1 혼합물 8 mL로 켄칭하였다. 유기 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL) 내로 추출하였다. 목적 생성물을 정제용 HPLC에 의해 방법 14를 사용하여 단리시켜 표제 화합물 (101 mg, 17%)을 수득하였다.

단계 8: 디옥산 (2 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (15 mg, 0.019 mmol)의 용액에 1N NaOH (1 mL, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 디옥산 (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중에 용해시켰다. H₂O를 적가하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 목적 생성물을 88% 수율로 수득하였다.

실시예 A2 및 실시예 A3

6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-3a-((2-(1,1,1-트리플루오로-N-페닐메틸술폰아미도)에틸)아미노)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실산 및 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(N-(5-클로로피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로메틸술폰아미도)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실산의 제조

단계 1: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(아지리딘-1-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온의 제조.

1,2-디클로로에탄 (12 mL) 및 아세토니트릴 (24 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-9-옥소-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-염화아미늄 (1.09 g, 2.359 mmol) 및 삼인산칼륨 (2.7 g, 12.72 mmol)의 혼합물을 후벽 재밀봉가능한 용기에 넣었다. 그의 내용물을 포함하는 반응 용기를 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 130℃로 36시간 동안 가온하였다. 조 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 유형-H의 단층 (~1" 두께)을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 세척하였다. 여과물을 자유 유동 고체 (1.1 g, 정량적)로 농축시키고, 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(N-(5-클로로피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로메틸술폰아미도)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조.

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(아지리딘-1-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온 (353 mg, 0.781 mmol)을 THF (2 mL) 중 N-(5-클로로피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (338 mg, 0.860 mmol)와 질소 하에 혼합하였다. 용액을 -78℃에서 질소 하에 교반하였다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드의 0.5 M 원액 (1.875 mL, 0.938 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용리시키면서 정제하였다 (230 mg, 35%).

단계 3: 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(N-(5-클로로피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로메틸술폰아미도)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트의 제조.

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(N-(5-클로로피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로메틸술폰아미도)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (226 mg, 0.268 mmol)를 이전에 기재된 바와 같이 디이소프로필 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (126 mg, 0.321 mmol)와 스즈키 커플링을 통해 커플링시켜 목적 생성물을 77 mg (30%)으로 수득하였다.

유사한 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-3a-((2-(1,1,1-트리플루오로-N-페닐메틸술폰아미도)에틸)아미노)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트를 단계 2에서 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드를 사용하여 유사한 방식으로 제조하여 우선 중간체 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-3a-((2-(1,1,1-트리플루오로-N-페닐메틸술폰아미도)에틸)아미노)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트를 수득한 다음, 이것을 이전에 기재된 바와 같은 스즈키 커플링에 사용하였다.

단계 4: 디옥산 (2 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-3a-((2-(1,1,1-트리플루오로-N-페닐메틸술폰아미도)에틸)아미노)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (15 mg, 0.016 mmol)의 용액에 1N NaOH (1 mL, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (1 mL)에 의해 pH ~ 6으로 중화시키고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 방법 14를 사용하여 정제하여 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-3a-((2-(1,1,1-트리플루오로-N-페닐메틸술폰아미도)에틸)아미노)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실산을 고체로서 42% 수율로 수득하였다.

실시예 A3에 대한 단계 4를 유사한 방식으로 수행하였다: 디옥산 (2 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(N-(5-클로로피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로메틸술폰아미도)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (32 mg, 0.033 mmol)의 용액에 1N NaOH (1 mL, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (1 mL)에 의해 pH ~ 6으로 중화시키고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 방법 14를 사용하여 정제하여 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(N-(5-클로로피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로메틸술폰아미도)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실산을 고체로서 47% 수율로 수득하였다.

실시예 A4

6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실산의 제조

단계 1: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-클로로에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조.

-78℃에서 질소 하에 THF (3 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(아지리딘-1-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온 (357 mg, 0.790 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.320 mL, 1.9 mmol)에 이어서 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드의 0.5 M 원액 (1.897 mL, 0.948 mmol)을 첨가하여 흐린 현탁액을 형성하였다. 교반을 -78℃에서 60분 동안 계속하였다. 반응물을 4 mL 1.0 N HCl 및 반포화 염화암모늄 용액 4 mL의 혼합물 8 mL를 첨가함으로써 후처리하였다. 켄칭한 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트 내로 추출하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에서 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리시키면서 분리하여 목적 생성물 73 mg (15%)을 수득하였다.

단계 2: 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-클로로에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트의 제조.

사전에 건조시킨 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-클로로에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (73 mg, 0.118 mmol)를 공기 응축기 및 3-구 스톱콕/풍선 셋업이 장착된 50 mL RBF에서 디이소프로필 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (55.4 mg, 0.141 mmol)와 혼합하였다. 이 혼합물에 탄산나트륨 수화물 (43.8 mg, 0.353 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (4.08 mg, 3.53 μmol) 및 디옥산 (2 mL)에 이어서 물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 완전히 동결될 때까지 드라이 아이스 조 내로 신속하게 침지시켰다. 표준 배기/퍼징 사이클을 4회 반복하였다. 질소 하에, 동결된 고체를 실온에서 용융되도록 하여, 매우 연한 레몬 황색 용액을 형성하였다. 용액이 거의 균질하게 되면, 이것을 85℃에서 오일조 내로 침지시켰다. 반응물을 85℃에서 2시간 동안 유지되도록 하였다. LCMS 분석은 물 및 메탄올 부가물의 형태의 목적 생성물을 나타내었다. 조 반응 혼합물을 4 mL 포화 염화암모늄 및 4 mL 0.5 N HCl의 혼합물로 켄칭하여 아지리딘을 다시 클로로에틸 개방 형태가 되게 하였다. 목적 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용리시키면서 정제하여 19 mg (22%)을 수득하였다.

단계 3: 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트의 제조.

실온에서 벤젠 (BF₃ㆍEt₂O 2 부피%, 2 mL) 중 삼플루오린화붕소 에테레이트의 용액 중 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-클로로에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (18 mg, 0.024 mmol)의 용액에 모르폴린 (75 μl, 0.857 mmol)을 첨가하여 탁한 혼합물을 형성하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 유지하였다. 반응물을 0.5 N HCl 중 염화암모늄 포화 용액으로 희석하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트 (25 mL) 내로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 중탄산나트륨의 용액으로 세척하고, 유기 물질을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 8.1 mg (40%)을 수득하였다.

단계 4: 1,4-디옥산 (1 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (9 mg, 0.011 mmol)의 용액에 1N NaOH (0.5 mL, 0.500 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 방법 14를 사용하여 정제하여 목적 생성물을 고체로서 74% 수율로 수득하였다.

주요 중간체: 트리플레이트 1

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조:

단계 1: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(아지리딘-1-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온의 제조

압력 용기에서, 1,2-디클로로에탄 (300 mL) 및 아세토니트릴 (30 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온 (4.0 g, 9.4 mmol), K₃PO₄ (9.97 g, 47.0 mmol)의 현탁액을 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 130℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔의 층을 통해 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 아지리딘 (4.0 g, 94%)을 고체로서 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

단계 2: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온의 제조

톨루엔 (30 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(아지리딘-1-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온 (4.0 g, 8.85 mmol) 및 티오모르폴린 1,1-디옥시드 (4.79 g, 35.4mmol)의 용액에 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (톨루엔 100 mL 중 1 mL, 10 mL)를 첨가하여 황색 현탁액을 형성하였다. 혼합물을 2분 동안 초음파처리한 다음, 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, NaHCO₃ (200 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (160 gm)에 의해 EtOAc/헥산 20-50%로 용리시키면서 정제하여 목적 케톤 (2.95 g, 57%)을 고체로서 수득하였다.

단계 3: -78℃에서 THF (50 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온 (2.95 g, 5.03 mmol)의 용액에 KHMDS (THF 중 1 M, 7.54 mL, 7.54 mmol)를 첨가하였다. 황색 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (1.89 g, 5.28 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 적색빛 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 (20시간) 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl (50 mL)로 켄칭하였다. 분리된 수성 층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (160 gm)에 의해 EtOAc/헥산 20-80%로 용리시키면서 정제하여 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (트리플레이트 1) (2.78 g, 77%)를 고체로서 수득하였다.

주요 중간체: 트리플레이트 2

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조:

단계 1: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온의 제조

압력 용기에서, 톨루엔 (50 mL) 및 CH₃CN (50 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(아지리딘-1-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온 (5.0 g, 11.07 mmol), 4-(메틸술포닐)피페리딘 히드로클로라이드 (4.42 g, 22.14 mmol), NaI (1.659 g, 11.07 mmol) 및 K₃PO₄ (4.70 g, 22.14 mmol)의 현탁액을 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 125℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)와 H₂O (100 mL) 사이에 분배하였다. 분리된 수성 층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (240 gm)에 의해 40-80% EtOAc/헥산으로 용리시켜 정제하여 목적 케톤 (4.26 g, 63%)을 고체로서 수득하였다.

단계 2: -78℃에서 THF (80 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온 (4.26 g, 6.93 mmol)의 용액에 KHMDS (THF 중 1 M) (10.39 mL, 10.39 mmol)를 첨가하였다. 생성된 오렌지색 슬러리를 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. THF (20 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (2.72 g, 7.62 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 오렌지색 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl (100 mL)로 켄칭하였다. 분리된 수성 층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (240 gm)에 의해 40-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트, (트리플레이트 2) (3.5 g, 68%)를 고체로서 수득하였다.

C-3 α-치환된 시클로헥센카르복실산 화합물의 제조를 위한 일반적 절차:

단계 1: 시클로헥세닐옥시트리메틸실란의 제조

압력 용기에서, 톨루엔 중 아크릴레이트 (1 당량), (부타-1,3-디엔-2-일옥시)트리메틸실란 (1.1 당량)의 용액을 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 150℃에서 1-3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 케톤의 제조

THF 중 단계 1로부터의 조 생성물 (1 당량)의 용액에 0.005 N HCl (0.005 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 포화 수성 NaHCO₃에 이어서 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헥산 0-50%로 용리시키면서 정제하여 목적 케톤을 수득하였다.

단계 3: 트리플레이트의 제조

-78℃에서 THF 중 단계 2로부터의 케톤 (1 당량) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)-메탄술폰아미드 (1.1 당량)의 용액에 KHMDS (THF 중 1 M) (1.3 당량)를 첨가하였다. 생성된 황색 내지 오렌지색 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헥산 0-25%로 용리시키면서 정제하여 목적 트리플레이트를 수득하였다.

단계 4: 보로네이트의 제조

압력 용기에서, 1,4-디옥산 중 단계 3으로부터의 트리플레이트 (1 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.1 당량), KOAc (2.5 당량) 및 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (0.03 당량)의 혼합물을 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헥산 0-25%로 용리시키면서 정제하여 목적 보로네이트를 수득하였다.

단계 5: 스즈키 커플링

디옥산 및 H₂O (4:1) 중 트리플레이트 (1 당량), 단계 4로부터의 보로네이트 (1당량), Na₂CO₃ H₂O (3 당량) 및 Pd(Ph₃P)₄ (0.06 당량)의 혼합물을 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 65℃에서 2시간 동안 가열하였고, 색상이 암갈색으로 변하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 H₂O 사이에 분배하였다. 분리된 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 30 - 80% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 에스테르를 수득하였다.

단계 6: 카르복실산의 제조

1,4-디옥산, MeOH 및 1N NaOH (2:1:1) 중 단계 5로부터의 에스테르의 용액을 60℃에서 1-2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 최종 생성물을 수득하였다.

실시예 A5

1-시아노-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산의 제조

단계 1: 에틸 1-시아노-4-((트리메틸실릴)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 1에 기재된 절차에 따라 에틸 2-시아노아크릴레이트를 반응물로서 및 환류 1,4-디옥산을 용매로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 단계 2에 직접 사용하였다.

단계 2: 에틸 1-시아노-4-옥소시클로헥산카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 2에 기재된 절차에 따라 에틸 1-시아노-4-((트리메틸실릴)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 오일로서 96% 수율로 제조하였다.

단계 3: 에틸 1-시아노-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 3에 기재된 절차에 따라 에틸 1-시아노-4-옥소시클로헥산카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 오일로서 64% 수율로 제조하였다.

단계 4: 에틸 1-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 4에 기재된 절차에 따라 에틸 1-시아노-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 오일로서 97% 수율로 제조하였다.

단계 5: 에틸 1-시아노-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 5에 기재된 절차에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 에틸 1-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물 (고체, 61% 수율)로서 단리시켰다.

단계 6: 일반적 절차 단계 6에 기재된 절차에 따라 에틸 1-시아노-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 1-시아노-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산을 제조하였다. 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물 (고체, 84% 수율)로서 단리시켰다.

실시예 A6

1-시아노-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산의 제조

단계 1: 메틸 1-시아노-4-((트리메틸실릴)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 1에 기재된 절차에 따라 90℃에서 메틸 2-시아노아크릴레이트를 반응물로서 및 1,4-디옥산을 용매로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

단계 2: 메틸 1-시아노-4-옥소시클로헥산카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 2에 기재된 절차에 따라 메틸 1-시아노-4-((트리메틸실릴)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 오일로서 단리시켰다.

단계 3: 메틸 1-시아노-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 3에 기재된 절차에 따라 메틸 1-시아노-4-옥소시클로헥산카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 오일로서 51% 수율로 단리시켰다.

단계 4: 메틸 1-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 4에 기재된 절차에 따라 메틸 1-시아노-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 오일로서 62% 수율로 수득하였다.

단계 5: 메틸 1-시아노-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 5에 기재된 절차에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 메틸 1-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물 (고체, 61% 수율)로서 단리시켰다.

단계 6: 일반적 절차 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 1-시아노-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 1-시아노-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물 (고체, 50% 수율)로서 수득하였다.

실시예 A7

1-클로로-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산의 제조

단계 1: 메틸 1-클로로-4-((트리메틸실릴)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 1에 기재된 절차에 따라 메틸 2-클로로아크릴레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

단계 2: 메틸 1-클로로-4-옥소시클로헥산카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 2에 기재된 절차에 따라 메틸 1-클로로-4-((트리메틸실릴)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 오일로서 46% 수율로 단리시켰다.

단계 3: 메틸 1-클로로-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 3에 기재된 절차에 따라 메틸 1-클로로-4-옥소시클로헥산카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 오일로서 47% 수율로 단리시켰다.

단계 4: 메틸 1-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 4에 기재된 절차에 따라 메틸 1-클로로-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 오일로서 28% 수율로 단리시켰다.

단계 5: 메틸 1-클로로-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 5에 기재된 절차에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 메틸 1-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다.

단계 6: 일반적 절차 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 1-클로로-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 1-클로로-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물 (고체, 10% 수율)로서 단리시켰다.

실시예 A8

1-클로로-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산의 제조

단계 1 - 단계 4 - 실시예 A7에 기재된 바와 동일함.

단계 5: 메틸 1-클로로-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 5에 기재된 방법에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 메틸 1-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰으며, 이것을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

단계 6: 일반적 절차 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 1-클로로-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 1-클로로-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물 (고체, 7% 수율)로서 단리시켰다.

실시예 A9

1-플루오로-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산의 제조

단계 1: 메틸 1-플루오로-4-((트리메틸실릴)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 1에 기재된 절차에 따라 메틸 2-플루오로아크릴레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 메틸 1-플루오로-4-옥소시클로헥산카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 2에 기재된 절차에 따라 메틸 1-플루오로-4-((트리메틸실릴)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 오일로서 34% 수율로 단리시켰다.

단계 3: 메틸 1-플루오로-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 3에 기재된 절차에 따라 메틸 1-플루오로-4-옥소시클로헥산카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 오일로서 16% 수율로 단리시켰다.

단계 4: 메틸 1-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 4에 기재된 절차에 따라 메틸 1-클로로-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 오일로서 단리시켰다.

단계 5: 메틸 1-플루오로-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 5에 기재된 절차에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 메틸 1-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰으며, 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 6: 일반적 절차 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 1-클로로-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 1-플루오로-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물 (고체, 23% 수율)로서 단리시켰다.

실시예 A10

1-(2-히드록시에틸)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산의 제조

단계 1: 8-((트리메틸실릴)옥시)-2-옥사스피로[4.5]데스-7-엔-1-온의 제조

일반적 절차 단계 1에 기재된 절차에 따라 3-메틸렌디히드로푸란-2(3H)-온을 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

단계 2: 2-옥사스피로[4.5]데칸-1,8-디온의 제조

일반적 절차 단계 2에 기재된 절차에 따라 8-((트리메틸실릴)옥시)-2-옥사스피로[4.5]데스-7-엔-1-온을 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 고체로서 48% 수율로 단리시켰다.

단계 3: 1-옥소-2-옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조

일반적 절차 단계 3에 기재된 절차에 따라 2-옥사스피로[4.5]데칸-1,8-디온을 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 오일로서 83% 수율로 수득하였다.

단계 4: 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-옥사스피로[4.5]데스-7-엔-1-온의 제조

일반적 절차 단계 4에 기재된 절차에 따라 메틸 1-옥소-2-옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일 트리플루오로메탄술포네이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 고체로서 52% 수율로 단리시켰다.

단계 5: 8-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-2-옥사스피로[4.5]데스-7-엔-1-온의 제조

일반적 절차 단계 5에 기재된 절차에 따라 85℃에서 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-옥사스피로[4.5]데스-7-엔-1-온을 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하고, 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.

단계 6: 일반적 절차 단계 6에 기재된 절차에 따라 8-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-2-옥사스피로[4.5]데스-7-엔-1-온을 반응물로서 사용하여 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로헥스-3-엔카르복실산을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물 (고체, 13%)로서 수득하였다.

실시예 A11

1-(2-히드록시에틸)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산의 제조

단계 1 - 단계 4 - 실시예 A10에 기재된 바와 동일함.

단계 5: 8-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-2-옥사스피로[4.5]데스-7-엔-1-온의 제조

일반적 절차 단계 5에 기재된 절차에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-옥사스피로[4.5]데스-7-엔-1-온을 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체 (고체, 59% 수율)로서 단리시켰다.

단계 6: 일반적 절차 단계 6에 기재된 절차에 따라 8-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-2-옥사스피로[4.5]데스-7-엔-1-온을 반응물로서 사용하여 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로헥스-3-엔카르복실산을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물 (고체, 51% 수율)로서 단리시켰다.

실시예 A12

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-1-(히드록시메틸)시클로헥스-3-엔카르복실산의 제조

단계 1: 에틸 1-(히드록시메틸)-4-((트리메틸실릴)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 1에 기재된 절차에 따라 에틸 2-(히드록시메틸)아크릴레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

단계 2

a: 에틸 1-(히드록시메틸)-4-옥소시클로헥산카르복실레이트의 제조

일반적 절차 단계 2에 기재된 절차에 따라 에틸 1-(히드록시메틸)-4-((트리메틸실릴)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 고체로서 39% 수율로 단리시켰다.

b: (1-(에톡시카르보닐)-4-옥소시클로헥실)메틸 벤조에이트의 제조

피리딘 (5 mL) 중 단계 2a로부터의 에틸 1-(히드록시메틸)-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (200 mg, 1 mmol)의 용액에 DMAP (24.4 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 벤조산 무수물 (249 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (10 mL) 중에 용해시키고, NaHCO₃ (10 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (288 mg, 95%)을 오일로서 수득하였다.

단계 3: (1-(에톡시카르보닐)-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1-일)메틸 벤조에이트의 제조

일반적 절차 단계 3에 기재된 절차에 따라 (1-(에톡시카르보닐)-4-옥소시클로헥실)메틸 벤조에이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 오일로서 89% 수율로 단리시켰다.

단계 4: (1-(에톡시카르보닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일)메틸 벤조에이트의 제조

일반적 절차 단계 4에 기재된 절차에 따라 (1-(에톡시카르보닐)-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1-일)메틸 벤조에이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 오일로서 90% 수율로 단리시켰다.

단계 5: (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-1-(에톡시카르보닐)시클로헥스-3-엔-1-일)메틸 벤조에이트의 제조

일반적 절차 단계 5에 기재된 절차에 따라 85℃에서 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 (1-(에톡시카르보닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일)메틸 벤조에이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

단계 6: 일반적 절차 단계 6에 기재된 절차에 따라 (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-1-(에톡시카르보닐)시클로헥스-3-엔-1-일)메틸 벤조에이트를 반응물로서 사용하여 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-1-(히드록시메틸)시클로헥스-3-엔카르복실산을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물 (고체, 10%)로서 수득하였다.

실시예 A13

1-(히드록시메틸)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산의 제조

단계 1 - 단계 4 - 실시예 A12에 기재된 바와 동일함.

단계 5: (1-(에톡시카르보닐)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔-1-일)메틸 벤조에이트의 제조

일반적 절차 단계 5에 기재된 절차에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 (1-(에톡시카르보닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일)메틸 벤조에이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.

단계 6: 일반적 절차 단계 6에 기재된 절차에 따라 (1-(에톡시카르보닐)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔-1-일)메틸 벤조에이트를 반응물로서 사용하여 1-(히드록시메틸)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물 (고체, 47%)로서 수득하였다.

실시예 A14

6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)프로필)아미노)메틸)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실산의 제조

단계 1: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-9-옥소-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-카르브알데히드의 제조

CH₂Cl₂ 중 옥살릴 클로라이드 (47.0 mL, 94 mmol)의 2M 용액에 CH₂Cl₂ (20 mL) 중 DMSO (13.7 mL, 192 mmol)의 용액을 -15℃에서 적가하였다. 5분 후에, DMSO (30 mL) 및 CH₂Cl₂ (50 mL)의 혼합물 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13bR)-3a-(히드록시메틸)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-올 (4.43 g, 10.01 mmol)의 용액을 -15℃에서 첨가하였다. 트리에틸아민 (56 mL)을 15분 후에 첨가하고, 교반을 추가 10분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (70 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL X 3)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용리시키면서 정제하여 생성물을 고체 (3.3g 75%)로서 수득하였다.

단계 2: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-포르밀-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조

중간체 1의 제조에 대한 방법 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-9-옥소-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-카르브알데히드를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. (71% 수율).

단계 3: 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-포르밀-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트의 제조

상기 기재된 실시예 1의 제조에 대한 방법, 단계 1에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-포르밀-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (83% 수율).

단계 4: 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)프로필)아미노)메틸)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트의 제조

DCE (2 mL) 중 단계 3으로부터의 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-포르밀-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (100 mg, 0.146 mmol)의 용액에 아세트산 (0.017 mL, 0.291 mmol) 및 4-(3-아미노프로필)티오모르폴린 1,1-디옥시드 (56.0 mg, 0.291 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (154 mg, 0.728 mmol)를 첨가하고, 이것을 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO₃ 7 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 7 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하여 표제 화합물을 백색 고체 (90 mg, 71.6% 수율)로서 수득하였다.

단계 5: 디옥산 (3 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 디이소프로필 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)프로필)아미노)메틸)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실레이트 (90 mg, 0.104 mmol)의 용액에 1N NaOH (2 mL, 2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 방법 14를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)프로필)아미노)메틸)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실산을 백색 고체 (2 mg, 2.46%)로서 수득하였다.

실시예 A15

2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-3-엔-1-일)아세트산의 제조

단계 1: 메틸 2-(3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로펜트-3-엔-1-일)아세테이트의 제조

중간체 1의 제조에 대한 방법 2, 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 2-(3-옥소시클로펜틸)아세테이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. (50.1% 수율).

단계 2: 메틸 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-2-엔-1-일)아세테이트의 제조

상기 기재된 메틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트의 제조에 대한 방법, 단계 2에 따라 메틸 2-(3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로펜트-3-엔-1-일) 아세테이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. (65.0% 수율).

단계 3: 메틸 2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-2-엔-1-일)아세테이트의 제조

상기 기재된 실시예 1의 제조에 대한 방법, 단계 1에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 메틸 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-2-엔-1-일)아세테이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 55.7% 수율로 제조하였다.

단계 4: 메틸 2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-2-엔-1-일)아세테이트의 제조

상기 기재된 실시예 1, 단계 2의 방법에 따라 메틸 2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-2-엔-1-일)아세테이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 정량적 수율로 단리시켰다.

단계 5: 상기 기재된 실시예 4의 제조에 대한 방법, 단계 3에 따라 메틸 2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-2-엔-1-일)아세테이트를 반응물로서 사용하여 2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-2-엔-1-일)아세트산을 제조하고, 방법 8을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 3% 수율로 수득하였다.

실시예 A16

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-2-메틸시클로헥사-1,3-디엔카르복실산의 제조

단계 1: 에틸 2-메틸-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥사-2,4-디엔카르복실레이트의 제조

중간체 1의 제조에 대한 방법 2, 단계 6에 기재된 절차에 따라 에틸 2-메틸-4-옥소시클로헥스-2-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. (62.7% 수율).

단계 2: 에틸 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥사-1,3-디엔카르복실레이트의 제조

페이지 65-67에 상기 기재된 메틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트의 제조에 대한 방법, 단계 2에 따라 에틸 2-메틸-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥사-2,4-디엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. (57.8% 수율).

단계 3: 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-2-메틸시클로헥사-1,3-디엔카르복실레이트의 제조

상기 기재된 실시예 1의 제조에 대한 방법, 단계 1에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 에틸 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥사-1,3-디엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

단계 4: 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-2-메틸시클로헥사-1,3-디엔카르복실레이트의 제조

6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)프로필)아미노)메틸)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2,2-디카르복실산 (실시예 A14)의 제조에 대한 단계 2에 상기 기재된 방법에 따라 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-2-메틸시클로헥사-1,3-디엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. (정량적 수율).

단계 5: 실시예 4의 제조에 대한 단계 3에 상기 기재된 방법에 따라 에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-2-메틸시클로헥사-1,3-디엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-2-메틸시클로헥사-1,3-디엔카르복실산을 5.46% 수율로 제조하였다. 조 물질을 방법 14를 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 83% 수율로 수득하였다.

중간체 A

(R)-에틸 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4H-1,3-디옥신-2-카르복실레이트의 제조

단계 1: 1-메틸-2,5,7-트리옥사비시클로[2.2.2]옥탄-6-온의 제조. 겔라스(Gelas) 및 티알리에(Thiallier) [Carbohydrate Research, 30 (1973) 21-34]의 절차를 사용하여 5-메틸-3,6,8-트리옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-온 및 1-메틸-2,5,7-트리옥사비시클로[2.2.2]옥탄-6-온의 혼합물을 제조하였다. 이성질체 혼합물의 추가의 분리를 35 마이크로미터 Hg에서 조 온도 < 56℃에서 점착성 혼합물 물질의 진공 승화에 의해 달성하였다. 보다 휘발성의 대칭 목적 [2.2.2] 생성물은 경질 고체 (43%)로서 응축되었으며, 다른 비대칭 [3.2.1] 이성질체는 포트에 농후한 점착성 물질 (45%)로서 남아있었다.

단계 2: 에틸 5-히드록시-2-메틸-1,3-디옥산-2-카르복실레이트의 제조. 소듐 에톡시드의 용액을 금속성 나트륨 (0.05 g, 2.175 mmol)을 무수 에탄올 (15 mL) 중에 용해시킴으로써 제조하였다. 여기에 단계 1로부터의 1-메틸-2,5,7-트리옥사비시클로[2.2.2]옥탄-6-온 (1.29 g, 8.95 mmol)을 첨가하여 투명한 용액을 형성하였다. 개환을 실온에서 5시간 동안 진행되도록 하였다. 반응물을 산성 다우엑스(Dowex) 수지 (50W 8X-200, 사용되는 나트륨의 양에 대하여 ~당량)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 시럽 2.1 gm (82%)으로 농축시켰다.

단계 3: 에틸 2-메틸-5-옥소-1,3-디옥산-2-카르복실레이트의 제조. 질소 하에 냉각 (-78℃) DCM 용매 (10 mL)에 옥살릴 클로라이드의 2 M 원액 (6.03 mL, 12.05 mmol)을 첨가하고, 이어서 디메틸 술폭시드 (0.927 mL, 13.06 mmol)을 천천히 첨가하였다. 기체의 발생이 중지되면, 추가 20분 동안 교반을 계속하여 설백색 현탁액을 형성하였다. DCM 5 mL 중 조 에틸 5-히드록시-2-메틸-1,3-디옥산-2-카르복실레이트 (단계 2, 1.91 g, 10.04 mmol)의 용액을 2분의 기간에 걸쳐 캐뉼라를 통해 차가운 스원 용액으로 옮겼다. 반응을 -78℃에서 30분 동안 진행되도록 한 다음, 트리에틸아민 (3.36 mL, 24.10 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 연한색 현탁액을 -78℃에서 추가 30분 동안 교반한 다음, 4℃ (빙조)에서 15분 동안 교반하였다. Rx를 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 이어서 DCM (5 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 유성 물질 (1.81 gm, 96%)로 증발시켰다.

단계 4: 에틸 2-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-4H-1,3-디옥신-2-카르복실레이트의 제조. DCM (4 mL) 중 에틸 2-메틸-5-옥소-1,3-디옥산-2-카르복실레이트 (350 mg, 1.860 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (250 mg, 2.046 mmol)의 냉각 (-78℃) 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.356 mL, 2.046 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.344 mL, 2.046 mmol)을 첨가하여 적색빛 현탁액을 형성하였다. 혼합물을 질소 하에 드라이 아이스 조에서 조 온도가 4시간의 기간에 걸쳐 -15℃로 상승하도록 교반하였다. 조 반응 혼합물을 20 mL DCM으로 희석하여 투명한 용액을 형성하고, 이어서 헥산 20 mL를 첨가하여 밝은 현탁액을 형성하였다. 이것을 실리카 겔 (유형-H)의 단층 (~½")을 통해 신속하게 여과하고, DCM 및 헥산의 1:1 v/v 혼합물로 세척하고, 여과물을 진공 하에 주위 온도 미만 (~15 - 17℃)에서 농축을 위해 수집하여 반고체를 수득하였다. 이것을 단지 간단히 건조시킨 후에, 이것을 냉장고 내 -20℃에서 저장하여 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 5: 에틸 2-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-4H-1,3-디옥신-2-카르복실레이트 (68 mg, 0.212 mmol)의 조 샘플 (단계 4)에 시약: 아세트산칼륨 (50.0 mg, 0.510 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (64.7 mg, 0.255 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (8.67 mg, 10.62 μmol) 및 최종적으로 디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 용기를 -78℃로 신속하게 냉각시키고, 질소로 4회 퍼징하였다. 동결된 혼합물을 가온하여 밝은 오렌지색 용액이 되도록 하였다. 이것을 60℃에서 100분 동안 오일조 내로 침지시켰다. 플라스크를 오일조로부터 제거하여, 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔의 단층을 통해 여과하고, DCM 및 헥산의 1:1 혼합물로 세척하였다. 모든 휘발성 용매를 실온에서 증발시켰고, 조 생성물은 추가 정제 없이 후속 단계를 위해 충분히 순수하였다.

실시예 A17

5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-2-메틸-4H-1,3-디옥신-2-카르복실산의 제조

단계 1: 에틸 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-2-메틸-4H-1,3-디옥신-2-카르복실레이트의 제조

실시예 1의 제조에 대한 단계 1에 기재된 방법에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 에틸 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4H-1,3-디옥신-2-카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 13.3% 수율로 단리시켰다.

단계 2: 실시예 4의 제조에 대한 단계 3에 기재된 방법에 따라 에틸 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-2-메틸-4H-1,3-디옥신-2-카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)-2-메틸-4H-1,3-디옥신-2-카르복실산을 제조하였다. 조 물질을 방법 13을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 17.8% 수율로 수득하였다.

실시예 A18

3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실산의 제조

단계 1: (1S,5S,6R)-에틸 3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실레이트의 제조

WO 2012/003497에 기재된 절차에 따라 (±)-(1R,5S,6R)-에틸 3-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (달리 나타내지 않는 한 라세미 단편)를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 34.5% 수율로 제조하였다. 그리고 (±)-(1R,5S,6R)-에틸 3-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트는 WO 2011/075515에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

단계 2: 에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔 6-카르복실레이트의 제조

메틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트의 제조에 대한 단계 2에 기재된 방법에 따라 (±)-(1S,5S,6R)-에틸 3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였다.

단계 3: 에틸 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실레이트의 제조

실시예 1의 제조에 대한 단계 1에 기재된 방법에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔 6-카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 54% 수율로 수득하였다.

단계 4: 실시예 4의 제조에 대한 단계 3에 기재된 방법에 따라 에틸 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실산을 제조하였다. 조 물질을 방법 13을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 43.1% 수율로 수득하였다.

실시예 A19 및 A20

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디카르복실산, 이성질체 1 및 이성질체 2의 제조.

단계 1: 디메틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로펜트-3-엔-1,2-디카르복실레이트의 제조

WO 2012/003497에 기재된 절차에 따라 4-옥소-시클로펜탄-트랜스-1,2-디카르복실산 디메틸 에스테르를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 72.3% 수율로 제조하였다.

단계 2: 디메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-3-엔-트랜스-1,2-디카르복실레이트의 제조

메틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트의 제조에 대한 단계 2에 기재된 방법에 따라 디메틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로펜트-3-엔-트랜스-1,2-디카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 56.8% 수율로 제조하였다.

단계 3: 디메틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디카르복실레이트의 제조

실시예 1의 제조에 대한 단계 1에 기재된 방법에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 디메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-3-엔-트랜스-1,2-디카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 72.7% 수율로 수득하였다.

단계 4: 실시예 4의 제조에 대한 단계 3에 기재된 방법에 따라 디메틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-3-엔-트랜스-1,2-디카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이성질체를 정제하고, 방법 13을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 단리시켰다:

실시예 A19: 이성질체 1: (2.2% 수율),

실시예 A20: 이성질체 2: (5% 수율),

실시예 A21 및 실시예 A22

3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-2-엔카르복실산 및 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-3-엔카르복실산의 제조

단계 1: 에틸 3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로펜트-2-엔카르복실레이트 및 에틸 3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로펜트-3-엔카르복실레이트의 제조

WO 2012/003497에 기재된 절차에 따라 에틸 3-옥소시클로펜탄카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 2종의 이성질체의 혼합물로서 84% 수율로 수득하였다. MS: m/e 289.08 (M+H)⁺, 2.20 min (방법 3). 두 구조 모두에 대해, 에틸 3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로펜트-2-엔카르복실레이트:

에틸 3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로펜트-3-엔카르복실레이트:

단계 2: 에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-2-엔카르복실레이트 및 에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-3-엔카르복실레이트의 제조

메틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트의 제조에 대한 단계 2에 기재된 방법에 따라 에틸 3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로펜트-2-엔카르복실레이트 및 에틸 3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로펜트-3-엔카르복실레이트의 혼합물을 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 2종의 이성질체의 혼합물로서 69.9% 수율로 수득하였다. 에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-2-엔카르복실레이트:

에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-3-엔카르복실레이트:

단계 3: 에틸 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-2-엔카르복실레이트 및 에틸 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-3-엔카르복실레이트의 제조

실시예 1의 제조에 대한 단계 1에 기재된 방법에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트, 및 에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-2-엔카르복실레이트 및 에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-3-엔카르복실레이트의 혼합물을 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 2종의 이성질체의 혼합물로서 77% 수율로 수득하였다.

단계 4: 실시예 4의 제조에 대한 단계 3에 기재된 방법에 따라 에틸 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-2-엔카르복실레이트 및 에틸 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-3-엔카르복실레이트의 혼합물을 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 정제하고, 방법 13을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 단리시켜 2종의 이성질체 생성물을 수득하였다:

실시예 A21: 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-2-엔카르복실산: (1.7% 수율),

실시예 A22: 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-3-엔카르복실산: (2.1% 수율).

실시예 A23 및 실시예 A24

2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-2-엔-1-일)-2,2-디플루오로아세트산 및 2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-3-엔-1-일)-2,2-디플루오로아세트산의 제조

단계 1: 에틸 2,2-디플루오로-2-(3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로펜트-2-엔-1-일)아세테이트 및 에틸 2,2-디플루오로-2-(3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로펜트-3-엔-1-일)아세테이트의 제조

WO 2012/003497에 기재된 절차에 따라 에틸 2,2-디플루오로-2-(3-옥소시클로펜틸)아세테이트 (하기 기재된 바와 같이 제조됨)를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 이성질체의 혼합물로서 36.6% 수율로 수득하였다. 두 구조 모두에 대해, 이성질체 1: 에틸 2,2-디플루오로-2-(3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로펜트-2-엔-1-일)아세테이트:

이성질체 2: 에틸 2,2-디플루오로-2-(3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로펜트-3-엔-1-일)아세테이트:

쿠마다키(Kumadaki) 등의 방법 [Journal of Fluorine Chemistry 125 (2004) 509-515]을 에틸 2,2-디플루오로-2-(3-옥소시클로펜틸)아세테이트의 제조에 적합화하였다. 후벽의 재밀봉가능한 튜브에 THF (5 mL) 중 시클로펜트-2-에논 (190 mg, 2.314 mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (900 mg, 4.43 mmol)에 이어서 [Org. Synthesis Coll. Vol. II (1948) 445-446]에서의 브류스터(Brewster) 및 그로닝(Groening)의 방법에 따라 제조된 구리 촉매 ~800 mg을 넣었다. 현탁액을 질소로 플러싱하고, 75℃로 2시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, TMEDA를 첨가 (0.4 mL)하고, 용기를 질소로 플러싱하고, 재밀봉하고, 75℃로 추가 16시간 동안 가온하였다. 이것을 5 mL 클로로포름 및 헥산 5 mL로 희석하고, 현탁액을 교반하고, 실리카 겔 (유형-H, ~ ½" 두께)의 단층 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 세척하였다. 여과물을 약간의 진공 (25-30 mmHg) 하에 실온에서 농축시켜 연한 오렌지색 물질을 수득하였다. 소량의 미반응 시클로펜트-2-에논을 이러한 진공 조건 하에 용이하게 제거하였다. 수득된 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (49%).

단계 2: 에틸 2,2-디플루오로-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-2-엔-1-일)아세테이트 및 에틸 2,2-디플루오로-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-3-엔-1-일)아세테이트의 제조

메틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트의 제조에 대한 단계 2에 기재된 방법에 따라 에틸 2,2-디플루오로-2-(3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로펜트-2-엔-1-일)아세테이트 및 에틸 2,2-디플루오로-2-(3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로펜트-3-엔-1-일)아세테이트의 혼합물을 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 이성질체의 혼합물로서 37% 수율로 수득하였다. 이성질체 1: 에틸 2,2-디플루오로-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-2-엔-1-일)아세테이트:

이성질체 2: 에틸 2,2-디플루오로-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-3-엔-1-일)아세테이트:

단계 3: 에틸 2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-2-엔-1-일)-2,2-디플루오로아세테이트 및 에틸 2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-3-엔-1-일)-2,2-디플루오로아세테이트의 제조

실시예 1의 제조에 대한 단계 1에 기재된 방법에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트, 및 에틸 2,2-디플루오로-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-2-엔-1-일)아세테이트 및 에틸 2,2-디플루오로-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-3-엔-1-일)아세테이트의 혼합물을 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 이성질체의 혼합물로서 100% 수율로 수득하였다.

단계 4: 실시예 4의 제조에 대한 단계 3에 기재된 방법에 따라 에틸 2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-2-엔-1-일)-2,2-디플루오로아세테이트 및 에틸 2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로펜트-3-엔-1-일)-2,2-디플루오로아세테이트의 혼합물을 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 정제하고, 방법 13을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 단리시켜 2종의 이성질체를 수득하였다. 구조는 다음과 같이 잠정적으로 할당되었다:

실시예 A23: 이성질체 1: (13% 수율).

실시예 A24: 이성질체 2: (10.4%).

실시예 A25

2-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아세트산의 제조

단계 1: 에틸 2-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트의 제조

WO 2012/003497에 기재된 절차에 따라 에틸 2-(4-옥소시클로헥실)아세테이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 80.0% 수율로 제조하였다.

단계 2: 에틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트의 제조

메틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트의 제조에 대한 단계 2에 기재된 방법에 따라 에틸 2-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. (99% 수율),

단계 3: 에틸 2-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트의 제조

실시예 1의 제조에 대한 단계 1에 기재된 방법에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 에틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 42.7% 수율로 수득하였다.

단계 4: 실시예 4의 제조에 대한 단계 3에 기재된 방법에 따라 에틸 2-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트를 반응물로서 사용하여 2-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아세트산을 제조하였다. 조 물질을 방법 15를 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 19.9% 수율로 수득하였다.

실시예 A26

(6S)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실산의 제조

단계 1: 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실산의 제조

실시예 1의 제조에 대한 단계 2에 기재된 방법에 따라 에틸 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 단일 이성질체로서 29.9% 수율로 수득하였다.

단계 2: 실시예 4의 제조에 대한 단계 3에 기재된 방법에 따라 에틸 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실산 화합물을 제조하였다. 조 물질을 방법 15를 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 단일 이성질체 (이 이성질체는 실시예 A18의 제조에서 수득한 이성질체의 혼합물에서 발견될 수 있음)로서 수득하였다. 입체화학은 임의로 할당되었다.

실시예 A27 및 실시예 A28

3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실산 (이성질체 1 및 이성질체 2)의 제조

단계 1: 에틸 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실레이트의 제조

상기 기재된 실시예 1의 제조에 대한 단계 1에 기재된 방법에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 86.6% 수율로 제조하였다.

단계 2: 에틸 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(아지리딘-1-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실레이트의 제조

불꽃 건조된 75 mL 후벽 재밀봉가능한 용기에 에틸 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실레이트 (0.453 g, 0.809 mmol) 및 불꽃 건조된 인산칼륨 (0.859 g, 4.05 mmol)에 이어서 1,2-디클로로에탄 (24 mL) 및 아세토니트릴 (12 mL)을 넣었다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 130℃로 36시간 동안 가온하였다. 조 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔의 단층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 매우 연한 오렌지색 용액을 수득하였으며, 이것을 증발 건조시켰다. 백색 고체를 수득하였으며 (0.3g, 0.512 mmol, 63.3%), 이것을 그 자체로 사용하였다.

단계 3: 에틸 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실레이트의 제조

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(아지리딘-1-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9(5bH)-온의 제조에 대한 단계 1에 기재된 방법에 따라 4-(메틸술포닐)피페리딘 및 에틸 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(아지리딘-1-일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 33.2% 수율로 수득하였다.

단계 4: 실시예 4의 제조에 대한 단계 3에 기재된 방법에 따라 에틸 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실산 (이성질체 1 및 이성질체 2)을 제조하였다. 조 물질을 방법 15를 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2종의 이성질체를 수득하였다:

실시예 A27:

실시예 A28:

실시예 A29

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥사-1,3-디엔카르복실산의 제조

단계 1: 메틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥사-1,3-디엔카르복실레이트의 제조

중간체 1의 제조에 대한 방법 2의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 4-옥소시클로헥스-1-엔카르복실레이트 및 메틸 4-옥소시클로헥스-2-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 53.9% 수율로 제조하였다. 메틸 4-옥소시클로헥스-1-엔카르복실레이트 및 메틸 4-옥소시클로헥스-2-엔카르복실레이트는 문헌 [Tet. Lett. Vol. 53, issue 7, page 819-821]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

단계 2: 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥사-1,3-디엔카르복실레이트의 제조

메틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트의 제조에 대한 단계 2에 기재된 방법에 따라 메틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥사-1,3-디엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. (46.6% 수율).

단계 3: 메틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥사-1,3-디엔카르복실레이트의 제조

실시예 1의 제조에 대한 단계 1에 기재된 방법에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥사-1,3-디엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. (60.8% 수율).

단계 4: 메틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥사-1,3-디엔카르복실레이트의 제조

실시예 1의 제조에 대한 단계 2에 기재된 방법에 따라 메틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥사-1,3-디엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. (30.9% 수율).

단계 5: 실시예 4의 제조에 대한 단계 3에 기재된 방법에 따라 메틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥사-1,3-디엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥사-1,3-디엔카르복실산을 제조하였다. 조 물질을 방법 13을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 34% 수율로 수득하였다.

실시예 A30

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(페닐술포닐)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥사-1,3-디엔카르복실산의 제조

단계 1: 메틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(페닐술포닐)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥사-1,3-디엔카르복실레이트의 제조

메틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥사-1,3-디엔카르복실레이트 (200 mg, 0.366 mmol) 및 (비닐술포닐)벤젠 (80 mg, 0.476 mmol)을 톨루엔 (1 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 90℃로 9시간 동안 가온하였다. 조 반응 혼합물을 12 gm 실리카 겔 칼럼 상에 적용하고, 용리액으로서 0-10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (100 mg, 0.14 mmol, 38.2%)로서 수득하였다.

단계 2: 실시예 4의 제조에 대한 단계 3에 기재된 방법에 따라 메틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(페닐술포닐)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥사-1,3-디엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(페닐술포닐)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥사-1,3-디엔카르복실산을 제조하였다. 조 물질을 방법 13을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 11.3% 수율로 수득하였다.

실시예 A31

1-아세트아미도-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산의 제조

단계 1: 메틸 1-아세트아미도-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

중간체 1의 제조에 대한 방법 2의 단계 6에 기재된 절차에 따라 메틸 1-아세트아미도-4-옥소시클로헥산카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1-아세트아미도-4-옥소시클로헥산카르복실레이트는 문헌 [Journal of Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1999, pp. 3375-3379]에 기재된 절차에 따라 제조하였다. (84.0% 수율),

단계 2: 메틸 1-아세트아미도-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

메틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[3.3]헵트-5-엔-2-카르복실레이트의 제조에 대한 단계 2에 기재된 방법에 따라 메틸 1-아세트아미도-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. (48.4% 수율).

단계 3: 메틸 1-아세트아미도-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

실시예 1의 제조에 대한 단계 1에 기재된 방법에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 메틸 1-아세트아미도-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 65.7% 수율로 수득하였다.

단계 4: 실시예 4의 제조에 대한 단계 3에 기재된 방법에 따라 메틸 1-아세트아미도-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 1-아세트아미도-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산을 제조하였다. 조 물질을 방법 13을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 41.5% 수율로 수득하였다.

실시예 A32

1-아세트아미도-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산의 제조

단계 1: 메틸 1-아세트아미도-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트의 제조

실시예 1의 제조에 대한 단계 1에 기재된 방법에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (트리플레이트-2) 및 메틸 1-아세트아미도-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 58.3% 수율로 수득하였다.

단계 2: 실시예 4의 제조에 대한 단계 3에 기재된 방법에 따라 메틸 1-아세트아미도-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 1-아세트아미도-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실산을 제조하였다. 조 물질을 방법 13을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 41.9% 수율로 수득하였다.

실시예 A33

2-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아세트산의 제조

단계 1: 에틸 2-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트의 제조

실시예 1의 제조에 대한 단계 1에 기재된 방법에 따라 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 메틸 1-아세트아미도-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 29.3% 수율로 수득하였다.

단계 2: 실시예 4의 제조에 대한 단계 3에 기재된 방법에 따라 메틸 1-아세트아미도-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 반응물로서 사용하여 2-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-옥타데카히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아세트산을 제조하였다. 조 물질을 방법 13을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 39.4% 수율로 수득하였다.

실시예에 대한 생물학 데이터

ㆍ "μM"은 마이크로몰을 의미하고;

ㆍ "mL"은 밀리리터를 의미하고;

ㆍ "μl"은 마이크로리터를 의미하고;

ㆍ "mg"는 밀리그램을 의미하고;

ㆍ "μg"는 마이크로그램을 의미한다;

표 1-2에 보고된 결과를 얻기 위해 사용된 물질 및 실험 절차는 하기에 기재된다.

HIV 세포 배양 검정 - MT-2 세포 및 293T 세포는 NIH AIDS 리서치 앤드 레퍼런스 리에이전트 프로그램(NIH AIDS Research and Reference Reagent Program)으로부터 입수하였다. MT-2 세포는 10% 열 불활성화 태아 소 혈청, 100 μg/ml 페니실린 G 및 100 유닛/ml 이하의 스트렙토마이신으로 보충한 RPMI 1640 배지 중에서 번식시켰다. 293T 세포는 10% 열 불활성화 태아 소 혈청 (FBS), 100 유닛/ml 페니실린 G 및 100 μg/ml 스트렙토마이신으로 보충한 DMEM 배지 중에서 번식시켰다. NL_4-3의 프로바이러스 DNA 클론은 NIH AIDS 리서치 앤드 레퍼런스 리에이전트 프로그램으로부터 입수하였다. NL_{4 -3}으로부터의 nef 유전자 부분을 레닐라(Renilla) 루시페라제 유전자로 대체한 재조합 NL_{4 -3} 바이러스를 참조 바이러스로서 사용하였다. 또한, 잔기 Gag P373을 P373S로 전환시켰다. 간략하게, 재조합 바이러스는 NL_{4 -3}의 변경된 프로바이러스 클론의 형질감염에 의해 제조하였다. 형질감염은 인비트로젠(Invitrogen) (캘리포니아주 칼스배드)으로부터의 리포펙타민 플러스(LipofectAMINE PLUS)를 제조업체의 지침에 따라 사용하여 293T 세포에서 수행하였다. 루시페라제 효소 활성을 마커로서 사용하여 MT-2 세포에서 바이러스를 적정하였다. 프로메가(Promega) (위스콘신주 매디슨)로부터의 이중 루시페라제 키트를 제조업체의 프로토콜을 변형시켜 사용함으로써 루시페라제를 정량화하였다. 희석된 수동성 용해 용액을 재현탁된 루시페라제 검정 시약 및 재현탁된 스톱 & 글로(Stop & Glo) 기질과 사전-혼합하였다 (2:1:1 비). 혼합물 50 μL를 검정 플레이트 상의 각각의 흡인 웰에 첨가하고, 왈락 트리룩스(Wallac TriLux) (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)) 상에서 루시페라제 활성을 즉시 측정하였다. 억제제의 연속 희석물 존재 하에 NLRluc 재조합체로 4-5일 동안 감염시킨 세포에서 루시페라제 활성을 측정함으로써, 재조합 바이러스에 대한 억제제의 항바이러스 활성을 정량화하였다. 화합물에 대한 EC₅₀ 데이터는 표 1에 제시된다.

결과

<표 1>

상기 기재는 단지 예시적이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위 또는 근본 원리를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다. 실제로, 본원에 나타내고 기재한 것 이외의 본 발명의 다양한 변형이 실시예 및 상기 기재로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 특허청구범위의 범위에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (19)

1. 하기 화학식 I의 화합물; 하기 화학식 II의 화합물; 하기 화학식 III의 화합물; 및 하기 화학식 IV의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 화합물.
   <화학식 I>
   

   

   
   <화학식 II>
   

   

   
   <화학식 III>
   

   

   
   <화학식 IV>
   

   

   
   상기 식에서, R₁은 이소프로페닐 또는 이소프로필이고;
   J 및 E는 독립적으로 -H 또는 -CH₃이고, E는 이중 결합이 존재하는 경우에 부재하고;
   X는 C_{4 -8} 시클로알킬, C_{4 -8} 시클로알케닐, C_{4 -9} 스피로시클로알킬, C_{4 -9} 스피로시클로알케닐, C_4-8 옥사시클로알킬, C_{4 -8} 디옥사시클로알킬, C_{6 -8} 옥사시클로알케닐, C_{6 -8} 디옥사시클로알케닐, C₆ 시클로디알케닐, C₆ 옥사시클로디알케닐, C_{6 -9} 옥사스피로시클로알킬 및 C_{6 -9} 옥사스피로시클로알케닐 고리의 군으로부터 선택되고, 여기서 X는 A로 치환되고, 여기서 A는 -H, -할로, -히드록실, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알콕시, -C_{1 -6} 알킬-Q, -알킬치환된 C_{1 -6} 알킬-Q, -CN, -CF₂Q, -NR₈R₉, -COOR₂ 및 -CONR₂R₂의 군으로부터 선택된 1개 이상의 구성원이고;
   X는 또한

   

   의 군으로부터 선택될 수 있고;
   여기서 Q는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -OR₂, -COOR₃, -NR₂R₂, -SO₂R₇, -CONHSO₂R₃ 및 -CONHSO₂NR₂R₂의 군으로부터 선택되고;
   R₂는 -H, -C_{1 -6} 알킬, -알킬치환된 C_{1 -6} 알킬 또는 -아릴치환된 C_{1 -6} 알킬이고;
   Y는 -COOR₂, -C(O)NR₂SO₂R₃, -C(O)NHSO₂NR₂R₂, -NR₂SO₂R₂, -SO₂NR₂R₂, -C_{3 -6} 시클로알킬-COOR₂, -C_{2 -6} 알케닐-COOR₂, -C_{2 -6} 알키닐-COOR₂, -C_{1 -6} 알킬-COOR₂, -알킬치환된 C_{1 -6} 알킬, -COOR₂, CF₂-COOR₂, -NHC(O)(CH₂)_n-COOR₂, -SO₂NR₂C(O)R₂, -테트라졸 및 -CONHOH의 군으로부터 선택되고,
   여기서 n=1-6이고;
   W는 부재하거나, CH₂ 또는 CO이고;
   R₃은 -C_{1 -6} 알킬 또는 -알킬치환된 C_{1 -6} 알킬이고;
   R₄는 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알킬-C(OR₃)₂-C_{3 -6} 시클로알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, -C_{1 -6} 알킬-C_3-6 시클로알킬, -C_{1 -6} 알킬-Q₁, -C_{1 -6} 알킬-C_{3 -6} 시클로알킬-Q₁, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -COR₆, -COCOR₆, -SO₂R₇, -SO₂NR₂R₂,

   

   의 군으로부터 선택되고,
   단, W가 CO인 경우에 R₄ 또는 R₅는 COR₆ 또는 COCOR₆일 수 없고;
   여기서 Q₁은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로겐, -CF₃, -OR₂, -COOR₂, -NR₈R₉, -CONR₁₀R₁₁ 및 -SO₂R₇의 군으로부터 선택되고;
   R₅는 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{3 -6} 시클로알킬, -C_{1 -6} 알킬치환된 알킬, -C_{1 -6} 알킬-NR₈R₉, -COR₁₀, -COR₆, -COCOR₆, -SO₂R₇ 및 -SO₂NR₂R₂의 군으로부터 선택되고;
   단, R₄ 또는 R₅ 중 단지 1개만이 -COR₆, -COCOR₆, -SO₂R₇ 및 -SO₂NR₂R₂의 군으로부터 선택될 수 있거나;
   또는 W가 부재하거나 또는 CH₂인 경우에, R₄ 및 R₅는 인접한 N과 함께

   

   를 형성할 수 있고;
   R₆은 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알킬-치환된 알킬, -C_{3 -6} 시클로알킬, -C_{3 -6} 치환된 시클로알킬-Q₂, -C_{1 -6} 알킬-Q₂, -C_{1 -6} 알킬-치환된 알킬-Q₂, -C_{3 -6} 시클로알킬-Q₂, 아릴-Q₂, -NR₁₃R₁₄ 및 -OR₁₅의 군으로부터 선택되고;
   여기서 Q₂는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -OR₂, -COOR₂, -NR₈R₉, SO₂R₇, -CONHSO₂R₃ 및 -CONHSO₂NR₂R₂의 군으로부터 선택되고;
   R₇은 -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, -C_{3 -6} 시클로알킬, -CF₃, 아릴 및 헤테로아릴의 군으로부터 선택되고;
   R₈ 및 R₉는 독립적으로 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, -C_{1 -6} 알킬-Q₂ 및 -COOR₃의 군으로부터 선택되고,
   R₈ 및 R₉는 또한 독립적으로

   

   의 군으로부터 선택될 수 있거나,
   또는 R₈ 및 R₉는 인접한 N과 함께 다음의 군으로부터 선택된 사이클을 형성하고,
   

   

   
   단, R₈ 또는 R₉ 중 단지 1개만이 -COOR₃일 수 있고;
   R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬 및 -C_{3 -6} 시클로알킬의 군으로부터 선택되거나,
   또는 R₁₀ 및 R₁₁은 인접한 N과 함께 사이클, 예컨대

   

   를 형성하고;
   R₁₂는 -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알킬-OH; -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, -C_{3 -6} 시클로알킬, -COR₇, -COONR₂₂R₂₃, -SOR₇ 및 -SONR₂₄R₂₅의 군으로부터 선택되고;
   R₁₃ 및 R₁₄는 독립적으로 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{3 -6} 시클로알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, -C_1-6 알킬-Q₃, -C_{1 -6} 알킬-C_{3 -6} 시클로알킬-Q₃, C_{1 -6} 치환된 알킬-Q₃ 및

   

   의 군으로부터 선택되거나,
   또는 R₁₃ 및 R₁₄는 인접한 N과 함께 다음의 군으로부터 선택된 사이클을 형성하고;
   

   

   
   Q₃은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -NR₂₀R₂₁, -CONR₂R₂, -COOR₂, -OR₂ 및 -SO₂R₃의 군으로부터 선택되고;
   R₁₅는 -C_{1 -6} 알킬, -C_{3 -6} 시클로알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, -C_{1 -6} 알킬-Q₃, -C_{1 -6} 알킬-C_{3 -6} 시클로알킬-Q₃ 및 -C_{1 -6} 치환된 알킬-Q₃의 군으로부터 선택되고;
   R₁₆은 -H, -C_{1 -6} 알킬, -NR₂R₂ 및 -COOR₃의 군으로부터 선택되고;
   R₁₇은 -H, -C_{1 -6} 알킬, -COOR₃ 및 아릴의 군으로부터 선택되고;
   R₁₈은 -COOR₂ 및 -C_{1 -6} 알킬-COOR₂의 군으로부터 선택되고;
   R₁₉는 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알킬-Q₄, -COR₃, -COOR₃의 군으로부터 선택되고,
   여기서 Q₄는 -NR₂R₂ 및 -OR₂의 군으로부터 선택되고;
   R₂₀ 및 R₂₁은 독립적으로 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬-OR₂ 및 -COR₃의 군으로부터 선택되거나,
   또는 R₂₀ 및 R₂₁은 인접한 N과 함께

   

   의 군으로부터 선택된 사이클을 형성하고,
   단, R₂₀ 또는 R₂₁ 중 단지 1개만이 -COR₃일 수 있고;
   R₂₂ 및 R₂₃은 독립적으로 H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬 및 -C_{1 -6} 시클로알킬의 군으로부터 선택되거나,
   또는 R₂₂ 및 R₂₃은 인접한 N과 함께

   

   의 군으로부터 선택된 사이클을 형성하고;
   R₂₄ 및 R₂₅는 독립적으로 H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 치환된 알킬, -C_{1 -6} 알킬-Q₅, -C_{1 -6} 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴의 군으로부터 선택되고,
   Q₅는 할로겐 및 SO₂R₃의 군으로부터 선택된다.
2. 제1항에 있어서, 화학식 I을 갖는 화합물.
3. 제1항에 있어서, 화학식 II를 갖는 화합물.
4. 제1항에 있어서, 화학식 III을 갖는 화합물.
5. 제2항에 있어서, R₁이 이소프로페닐인 화합물.
6. 제5항에 있어서, X가 C_{4 -8} 시클로알케닐, C_{4 -9} 스피로시클로알킬 및 C_{4 -9} 스피로시클로알케닐의 군으로부터 선택된 것인 화합물.
7. 제6항에 있어서, Y가 -COOR₂인 화합물.
8. 제7항에 있어서, Y가 -COOH인 화합물.
9. 제6항에 있어서, A가 -H인 화합물.
10. 제2항에 있어서,
    

    

    
    의 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물.
11. 

    
    

    

    
    의 군으로부터 선택된, 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 화합물.
12. 항바이러스 유효량의 제1항에 청구된 바와 같은 화합물 중 하나 이상을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
13. 항바이러스 유효량의 제10항에 청구된 바와 같은 화합물 중 하나 이상을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
14. 항바이러스 유효량의 제11항에 청구된 바와 같은 화합물 중 하나 이상을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
15. 제12항에 있어서, 항바이러스 유효량의, (a) AIDS 항바이러스제; (b) 항감염제; (c) 면역조절제; 및 (d) 또 다른 HIV 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 AIDS 치료제를 추가로 포함하는, HIV에 의한 감염을 치료하기에 유용한 제약 조성물.
16. HIV 바이러스로 감염된 포유동물에게 항바이러스 유효량의 제1항에 청구된 바와 같은 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물을 치료하는 방법.
17. 제1항에 있어서, W가 부재하는 것인 화합물.
18. 제1항에 있어서, 화학식 IV를 갖는 화합물.
19. 

    
    의 군으로부터 선택된 중간체 화합물.