ES2656984T3 - C-3 cicloalquenil triterpenoides con actividad inhibidora de la maduración del VIH - Google Patents

C-3 cicloalquenil triterpenoides con actividad inhibidora de la maduración del VIH Download PDF

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ES2656984T3
ES2656984T3 ES13707493.6T ES13707493T ES2656984T3 ES 2656984 T3 ES2656984 T3 ES 2656984T3 ES 13707493 T ES13707493 T ES 13707493T ES 2656984 T3 ES2656984 T3 ES 2656984T3
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: un compuesto de fórmula I**Fórmula** un compuesto de fórmula II**Fórmula** un compuesto de fórmula III**Fórmula** y un compuesto de fórmula IV**Fórmula** en las que R1 es isopropenilo o isopropilo; J y E son independientemente -H o -CH3, y E está ausente cuando el doble enlace está presente; X se selecciona entre el grupo de cicloalquilo C4-8, cicloalquenilo C4-8, espirocicloalquilo C4-9, espirocicloalquenilo C4-9, oxacicloalquilo C4-8, dioxacicloalquilo C4-8, oxacicloalquenilo C6-8, dioxacicloalquenilo C6-8, ciclodialquenilo C6, oxaciclodialquenilo C6, oxaspirocicloalquilo C6-9 y oxaspirocicloalquenilo C6-9, en las que X está sustituido con A, en las que A es al menos un miembro seleccionado entre el grupo de -H, -halo, -hidroxilo, -alquilo C1-6, -alcoxi C1-6, -alquil C1-6-Q, -alquilo C1-6 sustituido con alquilo-Q, -CN, -CF2Q, -NR8R9, -COOR2 y -CONR2R2. X también se puede seleccionar entre el grupo de:**Fórmula** en la que Q se selecciona entre el grupo de arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -OR2, -COOR3, -NR2R2, - SO2R7, -CONHSO2R3, y -CONHSO2NR2R2; R2 es -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido con alquilo o arilo C1-6 sustituido con alquilo; Y se selecciona entre el grupo de -COOR2, -C(O)NR2SO2R3, -C(O)NHSO2NR2R2, -NR2SO2R2, -SO2NR2R2, - cicloalquil C3-6 -COOR2, -alquenil C2-6-COOR2, -alquinil C2-6-COOR2, -alquil C1-6-COOR2,-alquilo C1-6 sustituido con alquilo, CF2-COOR2, -NHC(O)(CH2)n-COOR2, -SO2NR2C(O)R2, -tetrazol, y -CONHOH, en la que n>=1-6; W está ausente, CH2 o CO; R3 es -alquilo C1-6 o -alquilo C1-6 sustituido con alquilo; R4 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6-C(OR3)2-cicloalquilo C3-6, -alquilo C1-6 sustituido, - alquilo C1-6-cicloalquilo C3-6, -alquil C1-6-Q1, -alquil C1-6-cicloalquilo C3-6-Q1, arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -COR6, -COCOR6, -SO2R7, -SO2NR2R2,**Fórmula** con la condición de que R4 o R5 no puede ser COR6 o COCOR6 cuando W es CO; en la que Q1 se selecciona entre el grupo de heteroarilo, heteroarilo sustituido, halógeno, -CF3, -OR2, -COOR2, - NR8R9, -CONR1QR11 y -SO2R7; R5 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -alquilo C1-6 sustituido con alquilo, -alquil C1- 6-NR8R9, -COR10, -COR6, -COCOR6, -SO2R7 y -SO2NR2R2; con la condición de que solo uno de R4 o R5 se puede seleccionar entre el grupo de -COR6, -COCOR6,-SO2R7 y - SO2NR2R2; o cuando W está ausente o es CH2, entonces R4 y R5 se pueden tomar junto con N adyacente para formar**Fórmula** R6 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido con alquilo, -cicloalquilo C3-6, - cicloalquilo C3-6 sustituido-Q2, -alquil C1-6-Q2, -alquil C1-6 sustituido con alquilo -Q2, -cicloalquil C3-6-Q2, aril-Q2, - NR13R14, y -OR15; en la que Q2 se selecciona entre el grupo de arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -OR2, - COOR2, -NR8R9, SO2R7, -CONHSO2R3, y -CONHSO2Nr2R2; R7 se selecciona entre el grupo de -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido, -cicloalquilo C3-6, -CF3, arilo, y heteroarilo; R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6 sustituido, arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -alquil C1-6alquil-Q2, and -COOR3, y R8 y R9 también se pueden seleccionar independientemente entre el grupo de**Fórmula** o R8 y R9 se toman junto con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del grupo de:**Fórmula** con la condición de que solo uno de R8 o R9 can be -COOR3; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido y - cicloalquilo C3-6, o R10 y R11 se toma junto con el N adyacente para formar un ciclo tal como**Fórmula** R12 se selecciona entre el grupo de -alquilo C1-6, -alquil C1-6-OH; -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido, -cicloalquilo C3-6, -COR7, -COONR22R23, -SOR7, y -SONR24R25; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -alquilo C1-6 sustituido, -alquil C1-6-Q3, -alquil C1-6-cicloalquil C3-6-Q3, alquil C1-6 sustituido-Q3 y**Fórmula** o R13 y R14 se toman junto con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del grupo de:**Fórmula** Q3 se selecciona entre el grupo de heteroarilo, heteroarilo sustituido, -NR20R21, -CONR2R2, -COOR2, -OR2, y - SO2R3; R15 se selecciona entre el grupo de -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -alquilo C1-6 sustituido, -alquil C1-6-Q3, -alquil C1-6-cicloalquil-C3-6-Q3 y alquil-C1-6 sustituido-Q3. R16 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -NR2R2, y -COOR3; R17 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -COOR3, y arilo; R18 se selecciona entre el grupo de -COOR2 y alquil-C1-6-COOR2; R19 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquil C1-6-Q4, -COR3, -COOR3, en el que Q4 se selecciona entre el grupo de -NR2R2 y -OR2; R20 y R21 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido, -alquil C1- 6 sustituido-OR2, y -COR3, o R20 y R21 se toman junto con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del grupo de**Fórmula** con la condición de que solo uno de R20 o R21 puede ser -COR3; R22 y R23 se seleccionan independientemente entre el grupo de H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido y - cicloalquilo C1-6, o R22 y R23 se toman junto con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del grupo de**Fórmula** R24 y R25 son independientemente del grupo de H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido, -alquil C1-6-Q5, - cicloalquilo C1-6, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido, y Q5 se selecciona entre el grupo de halógeno y SO2R3; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

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hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NRxRy, en la que Rx y Ry se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carboxi, sulfonilo, trihalometilo, y, combinados, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "heteroarilo” se refiere a un anillo monocíclico o condensado (es decir, anillos que comparten una pareja de átomos adyacentes) que tiene en el(los) anillo(s) uno o más átomos seleccionados entre el grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre y, además, que tienen un sistema electrónico pi completamente conjugado. Salvo que se indique otra cosa, el grupo heteroarilo se puede unir bien a un átomo de carbono o átomo de nitrógeno dentro del grupo heteroarilo. Se deberá indicar que el término heteroarilo pretende incluir un N-óxido del heteroarilo precursor si dicho N-óxido es químicamente factible tal como es conocido en la técnica. Ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo son furilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, diazinilo, pirazina, triazinilo, tetrazinilo, y tetrazolilo. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituidos es preferentemente uno o más seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tioalcoxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, Ccarboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino, y -NRxRy, en la que Rx y Ry son como se han definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "heteroalicíclico" se refiere a un grupo de anillo monocíclico o condensado que tiene en el(los) anillo(s) uno o más átomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos se seleccionan entre los que proporcionan disposiciones estables de enlaces y no se pretende que abarquen sistemas que no puedan existir. Los anillos pueden tener también uno o más dobles enlaces. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema electrónico pi completamente conjugado. Ejemplos, sin limitación, de grupos heteroalicíclicos son azetidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, 3-pirrolidin-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituidos es preferentemente uno o más seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, Ocarboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy, en la que Rx y Ry son como se han definido anteriormente.
Un grupo "alquilo" se refiere aun hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. Preferentemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (en cualquier intervalo numérico; por ejemplo, "1-20", como se ha indicado en el presente documento, significa que el grupo, en el caso de que el grupo alquilo puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta e incluyendo 20 átomos de carbono). Más preferentemente, este es un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Más preferentemente, este es un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando están sustituidos, el uno o más grupos sustituyentes preferentemente están seleccionados, uno o más de forma individual, entre trihaloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, Otiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, y combinaciones, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros.
Un grupo "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o condensado todo de carbono (es decir, anillos que compartes una pareja adyacente de átomos de carbono) en el que uno o más anillos no tiene un sistema electrónico pi completamente conjugado. Ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano, ciclohepteno y adamantano. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando están sustituidos, el uno o más grupos sustituyentes preferentemente están seleccionados, uno o más de forma individual, entre alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, Ntiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, sililo, amidino, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy con Rx y Ry como se ha definido anteriormente.
Un grupo "alquenilo” se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono.
Un grupo "alquinilo” se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono.
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Un grupo "hidroxi” se refiere a un grupo -OH.
Un grupo "alcoxi" se refiere tanto a un grupo -O-alquilo como a un grupo -O-cicloalquilo como se define en el presente documento. Un grupo "ariloxi" se refiere tanto a un grupo -O-arilo como a un grupo -O-heteroarilo, tal como se ha definido en el
presente documento.
Un grupo "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril-O-donde heteroarilo es como se ha definido en el presente documento. Un grupo "heteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroaliciclilo-O-donde heteroalicíclico es como se ha definido en
el presente documento. Un grupo "tiohidroxi" se refiere a un grupo -SH. Un grupo "tioalcoxi" se refiere tanto a un grupo S-alquilo como a un grupo -S-cicloalquilo, tal como se ha definido en
el presente documento.
Un grupo "tioariloxi" se refiere tanto un grupo -S-arilo y un grupo -S-heteroarilo, tal como se ha definido en el presente documento. Un grupo "tioheteroariloxi" se refiere un grupo heteroaril-S-donde heteroarilo es como se ha definido en el presente
documento.
Un grupo "tioheteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroaliciclilo-S-donde heteroalicíclico es como se ha definido en el presente documento. Un grupo "carbonilo” se refiere a un grupo -C(=O)-R", donde R" se selecciona entre el grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo), tal como cada uno de ellos se define en el presente documento.
Un grupo "aldehído" se refiere a un grupo carbonilo donde R" es hidrógeno. Un grupo "tiocarbonilo” se refiere a un grupo -C(=S)-R", donde R" es como se define en el presente documento. Un grupo "ceto" se refiere a un grupo -CC(=O)C-en el que el átomo de carbono a uno o ambos lados del C=O
puede ser alquilo, cicloalquilo, arilo o un átomo de carbono de un grupo heteroarilo o heteroalicíclico. Un grupo "trihalometanocarbonilo” se refiera a un grupo Z3CC(=O)-donde dicho Z es un halógeno. Un grupo "C-carboxi" se refiere a grupos -C(=O)O-R", donde R" es como se define en el presente documento. Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo R"C(-O)O-, donde R" es como se define en el presente documento. Un grupo "ácido carboxílico" se refiere a un grupo C-carboxi en el que R" es hidrógeno. Un grupo "trihalometilo” se refiere a un grupo -CZ3, en el que Z es un grupo halógeno como se define en el presente
documento. Un grupo "trihalometanosulfonilo” se refiere a grupos Z3CS(=O)2-donde Z es tal como se ha definido anteriormente. Un grupo "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo Z3CS(=O)2NRx-donde Z es tal como se ha definido
anteriormente y siendo Rx H o alquilo (C1-6). Un grupo "sulfinilo” se refiere a un grupo -S(=O)-R", siendo R" alquilo (C1-6). Un grupo "sulfonilo” se refiere a un grupo -S(=O)2R" siendo R" alquilo (C1-6). Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo -S(=O)2NRXRY, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo "N-Sulfonamido" se refiere a un grupo R"S(=O)2NRX-, siendo Rx H o alquilo (C1-6). Un grupo "O-carbamilo se refiere a un grupo -OC(=O)NRxRy, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo "N-carbamilo se refiere a un grupo RxOC(=O)NRy, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo "O-tiocarbamilo se refiere a un grupo -OC(=S)NRxRy, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo "N-tiocarbamilo se refiere a un grupo RxOC(=S)NRy-, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6).
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en la que Q se selecciona entre el grupo de arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -OR2, -COOR3, -NR2R2, -SO2R7, -CONHSO2R3, y -CONHSO2Nr2R2;
R2 es -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido con alquilo o arilo C1-6 sustituido con alquilo;
Y se selecciona entre el grupo de -COOR2, -C(O)NR2SO2R3, -C(O)NHSO2NR2R2, -NR2SO2R2, -SO2NR2R2, cicloalquil C3-6 -COOR2, -alquenil C2-6-COOR2, -alquinil C2-6-COOR2, -alquil C1-6-COOR2, -alquilo C1-6 sustituido con alquilo, -COOR2, CF2-COOR2, -NHC(O)(CH2)n-COOR2, -SO2NR2C(O)R2, -tetrazol, y -CONHOH, en la que n=1-6;
W está ausente, CH2 o CO;
R3 es -alquilo C1-6 o -alquilo C1-6 sustituido con alquilo;
R4 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6-C(OR3)2-cicloalquilo C3-6, -alquilo C1-6 sustituido, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-6, -alquil C1-6-Q1, -alquil C1-6-cicloalquilo C3-6-Q1, arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -COR6, -COCOR6, -SO2R7, -SO2NR2R2,
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con la condición de que R4 o R5 no puede ser COR6 o COCOR6 cuando W es CO;
en la que Q1 se selecciona entre el grupo de heteroarilo, heteroarilo sustituido, halógeno, -CF3, -OR2, -COOR2, -NR8R9, -CONR1QR11 y -SO2R7;
R5 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -alquilo C1-6 sustituido con alquilo, -alquil C16-NR8R9, -COR1Q, -COR6, -COCOR6, -SO2R7 y -SO2NR2R2;
con la condición de que solo uno de R4 o R5 se puede seleccionar entre el grupo de -COR6, -COCOR6,-SO2R7 y -SO2NR2R2;
o cuando W está ausente o es CH2, entonces R4 y R5 se pueden tomar junto con N adyacente para formar
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R6 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido con alquilo, -cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-6 sustituido-Q2, -alquil C1-6-Q2, -alquil C1-6 sustituido con alquilo-Q2, -cicloalquil C3-6-Q2, aril-Q2, -NR13R14, y -OR15;
en la que Q2 se selecciona entre el grupo de arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -OR2, -COOR2, -NR8R9, SO2R7, -CONHSO2R3, y -CONHSO2Nr2R2;
R7 se selecciona entre el grupo de -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido, -cicloalquilo C3-6, -CF3, arilo, y heteroarilo; R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6 sustituido, arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -alquil C1-6-Q2, y -COOR3,
y R8 y R9 también se pueden seleccionar independientemente entre el grupo de
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o R8 y R9 se toman junto con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del grupo de:
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Q3 se selecciona entre el grupo de heteroarilo, heteroarilo sustituido, -NR20R21, CONR2R2, -COOR2, -OR2, y -SO2R3;
R15 se selecciona entre el grupo de -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -alquilo C1-6 sustituido, -alquil C1-6-Q3, -alquil C1-6-cicloalquil-C3-6-Q3 y alquil-C1-6 sustituido-Q3;
R16 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -NR2R2, y -COOR3; R17 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -COOR3, y arilo; R18 se selecciona entre el grupo de -COOR2 y alquil-C1-6-COOR2; R19 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquil C1-6-Q4, -COR3, -COOR3, en el que Q4 se selecciona
entre el grupo de -NR2R2 y -OR2; R20 y R21 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido, -alquil C16 sustituido-OR2, y -COR3,
o R20 y R21 se toman junto con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del grupo de
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con la condición de que solo uno de R20 o R21 puede ser -COR3;
R22 y R23 se seleccionan independientemente entre el grupo de H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido, y cicloalquilo C1-6,
o R22 y R23 se toman junto con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del grupo de
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R24 y R25 son independientemente del grupo de H, -alquilo C1-6, -alquilo C1-6 sustituido, -alquil C1-6-Q5, cicloalquilo C1-6, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido, y Q5 se selecciona entre el grupo de halógeno y SO2R3.
Compuestos incluso más preferidos incluyen aquellos en los que R1 es isopropenilo.
También se prefieren aquellos compuestos en los que W está ausente.
Los compuestos preferidos también incluyen aquellos abarcados por la Fórmula I. De estos, aquellos en los que X es
cicloalquenilo C4-8, espirocicloalquilo C4-9 o espirocicloalquenilo C4-9 son incluso más preferidos. También se prefieren los compuestos de Fórmula I en los que Y está en la posición para. También se prefieren los compuestos de Fórmula I en los que A es al menos un miembro seleccionado entre el
grupo de -H, -OH, -halo, -alquilo C1-3, y -alcoxi C1-3, en la que -halo se selecciona entre el grupo de -Cl, -F y -Br,
siendo -F más preferido. Es incluso más preferido que A sea -H.
También se prefieren compuestos de Fórmula I en la que Y es -COOR2, y más preferentemente -COOH. Una clase preferida de compuestos, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluye las siguientes estructuras:
y
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Otros compuestos, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que se prefieren como parte de la invención incluyen los siguientes:
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ANTIVÍRICOS
Nombre del fármaco
Fabricante Indicación
097
Hoechst/Bayer Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor
de la transcriptasa inversa (TI) no
nucleósido)
Amprenavir 141 W94 GW 141
Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor
de proteasa)
Abacavir (1592U89) GW 1592
Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor
de TI)
Acemannan
Carrington Labs (Irving, TX) CRS
Aciclovir
Burroughs Wellcome Infección por VIH, SIDA, CRS
AD-439
Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, CRS
AD-519
Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, CRS
Adefovir dipivoxil AL-721
Gilead Sciences Ethigen (LosÁngeles, CA) Infección por VIH de CRS, LGP en positivos para VIH, SIDA
interferón alfa
Glaxo Wellcome sarcoma de Kaposi, VIH en
combinación c/Retrovir
Ansamicina LM 427
Adria Laboratories (Dublin, OH) CRS
Erbamont (Stamford, CT)
Anticuerpo que neutraliza el
Advanced Biotherapy Concepts SIDA, CRS
interferón alfa anómalo inestable al
(Rockville, MD)
pH
AR177
Aronex Pharm Infección por VIH, SIDA, CRS
Beta-fluoro-ddA
Nat’l Cancer Institute enfermedades asociadas al SIDA
BMS-234475 (CGP-61755)
Bristol-Myers Squibb/ Novartis Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor
de proteasa)
CI-1012
Warner-Lambert infección por VIH-1
Cidofovir
Gilead Science retinitis por CMV, herpes, papilomavirus
Curdlán sulfato
AJI Pharma USA Infección por VIH
Inmunoglobulina para
MedImmune retinitis por CMV
citomegalovirus
Cytovene
Syntex Tratamiento de la vista
Ganciclovir
CMV periférica, retinitis por CMV
Darunavir
Tibotec-J & J Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor
de proteasa)
Delaviridine
Pharmacia-Upj ohn Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor
de TI)
Sulfato de dextrano
Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, SIDA, CRS, positivos para VIH
Japón)
asintomáticos
ddC didesoxicitidina
Hoffman-La Roche Infección por VIH, SIDA, CRS
ddI didesoxiinosina
Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, CRS;
combinación con AZT/d4T
DMP-450
AVID (Camden, NJ) Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor
de proteasa)
Efavirenz (DMP 266, Sustiva®) (-)6-
Bristol Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor
Cloro-4-(S)-ciclopropiletinil-4(S)
de TI no nucleosídico)
trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1
benzoxazin-2-ona, STOCRINE
EL10
Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Infección por VIH
Etravirina
Tibotec/ J & J Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor
de la transcriptasa inversa no
nucleósido)
Famciclovir
Smith Kline herpes zóster, herpes simple
GS 840
Gilead Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor
de la transcriptasa inversa)
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Bz2O = anhídrido benzoico
TBTU = tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HATU = 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio
DCE = dicloroetano
DCM = diclorometano
CDI = carbonil diimidazol
prep. HPLC = cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento
ta = temperatura ambiente
DIPEA = diisopropiletilamina
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
DMSO = dimetilsulfóxido
THF = tetrahidrofurano
KHMDS = bis(trimetilsilil)amida de potasio
min = minuto(s)
h = hora(s)
sat. = saturado
TEA = trietilamina
EtOAc = acetato de etilo
TFA = ácido trifluoroacético
PCC = cloroformiato de piridinio
TLC = cromatografía en capa fina
Tf2NPh = (trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida
dioxano = 1,4-dioxano
GP = grupo protector
atm = atmósfera(s)
mol = mol(es)
mmol= milimol(es)
mg = miligramo(s)
µg = microgramo(s)
µl = microlitro(s)
µm= micrómetro(s)
mm= milímetro(s)
HOAc= ácido acético
MeOH= metanol
DMF= N,N-dimetilformamida
TBAF= fluoruro de tetrabutilamonio
TBDMSCl= cloruro de terc-butildimetilsililo
RBF = matraz de fondo redondo
DI= desionizado
Los términos "C-3" y "C-28" se refieren a determinadas posiciones de un núcleo triterpénico que se numeran según las reglas de la IUPAC (posiciones representadas gráficamente a continuación con respecto a un triterpeno ilustrativo: betulina):
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La misma numeración se mantiene cuando se refieren a las series de compuestos en los esquemas y descripciones generales de los procedimientos.
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Preparación de compuestos de las Fórmulas I, II, III y IV Esquemas de química general:
Preparación de compuestos de las Fórmulas I, II, III y IV Esquemas de química general:
Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar a partir de ácido betulínico comercialmente disponible (Aldrich, otros) mediante la química descrita en los siguientes esquemas. Los compuestos de Fórmula II, III y IV se describen más adelante.
Los esquemas generales de reacción se definen de la siguiente forma:
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Los compuestos de fórmula I se pueden preparar a partir de ácido betulínico según se describe en el Esquema 1. El reordenamiento de Curtis del ácido betulínico se puede realizar sin protección del grupo hidroxilo C-3 para conseguir el isocianato C-17 que, tras hidrólisis ácida, da como resultado la amina C-17. A continuación, la amina C-17 se 5 protege selectivamente con un grupo protector de amina (es decir, F-moc, Boc) para después realizar la oxidación del grupo hidroxi C-3 a una cetona en condiciones convencionales (es decir PCC, reactivo de Dess-Martin, etc.). La conversión de la cetona en su triflato puede realizarse por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. El grupo protector del grupo amino se elimina a continuación para producir la amina no sustituida C-17. La instalación del resto C-3 se realiza mediante acoplamiento de Suzuki del triflato con el correspondiente ácido 10 borónico como se ha descrito anteriormente. Como alternativa, el acoplamiento del triflato con el correspondiente ácido borónico se puede llevar a cabo antes de la desprotección de la amina C-17. Tras la desprotección, el grupo amino C-17 se puede derivatizar adicionalmente por procedimientos conocidos por el experto en la técnica tales como alquilación, aminación reductora, acilación, etc. Algunos de estos procedimientos se describen en los Esquemas siguientes (Esquema 2-7). En algunos casos, se necesita una etapa adicional para desenmascarar 15 cualquier grupo funcional que se pueda haber funcionalizado con un grupo protector (es decir cuando Y es COOH,
siempre está enmascarado como el correspondiente éster COOR hasta la última etapa).
La amina primaria C-17 se puede modificar adicionalmente usando procedimientos convencionales, conocidos de los expertos en la técnica. En los siguientes esquemas se muestran algunos ejemplos.
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Las amidas C-17 se pueden preparar haciendo reaccionar un ácido carboxílico con la amina primaria C-17 en
5 presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado tal como HATU, y otros conocidas del experto en la técnica, en presencia de una base tal como base de Hunig, TEA, etc., en el disolvente adecuado (DCM, THF, DMF, etc.). La hidrólisis del éster carboxílico da como resultado el ácido benzoico. Como alternativa, algunas amidas se pueden preparar tratando la amina primaria C-17 con el correspondiente reactivo de cloruro de ácido carboxílico en lugar del ácido. De forma análoga, las sulfonaminas y sulfonamidas se pueden preparar a partir de la amina primaria C-17
10 usando un cloruro de sulfonilo como el agente de sulfonación.
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Las ureas C-17 se pueden preparar haciendo reaccionar el correspondiente cloruro o isocianato de carbamoílo en presencia de una base tal como base de Hunig, TEA, etc., en el disolvente adecuado (DCM, THF, DMF, etc.). Los carbamatos C-17 se pueden preparar de una manera similar usando cloroformiato en lugar del cloruro de
15 carbamoílo.
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La amina primaria C-17 se puede tratar con un aldehído en condiciones de aminación reductora (por ejemplo, NaBH(OAc)3) en presencia de AcOH/NaOAc o Ti(OPr)4 en un disolvente tal como THF, 1,4-dioxano, DCE o DCM) para proporcionar las aminas secundarias C-17.
Esquema 5
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Algunas aminas C-17 se pueden preparar mediante alquilación de la amina primaria C-17 con un agente de alquilación (R-LG), donde LG es un grupo saliente tal como, pero sin limitación Br, Cl, I, mesilato, tosilato o triflato en presencia de una base. Puede necesitarse calentamiento en algunos casos. La hidrólisis del éster carboxílico proporciona el producto de ácido benzoico.
Esquema 6
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En algunos casos, al prolongar los tiempos de reacción y calentar la mezcla de reacción, también se puede formar el producto dialquilado.
Esquema 7
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Como alternativa, algunas aminas C-17 se pueden preparar mediante adición 1,4 a aceptores de Michael.
Los sustituyentes R, R’ y R" pueden incluir grupos funcionales (es decir COOH, COOR, OH, NHR) que se pueden modificar adicionalmente por procedimientos conocidos por el experto en la técnica. La modificación puede realizarse antes o después de la desprotección final del ácido carboxílico dependiendo de la naturaleza del grupo
15 funcional.
Como alternativa, la amina secundaria C-17 se puede modificar adicionalmente (es decir, alquilar, acilar, sulfonilar, etc.) usando algunos de los procedimientos descritos anteriormente u otros procedimientos convencionales conocidos de los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar usando los procedimientos químicos anteriormente descritos para
20 los compuestos de fórmula I, con una etapa adicional que consiste en la saturación de los dobles enlaces como se muestra en el esquema 8.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran las síntesis típicas de los compuestos de las Fórmulas I, II, III y IV como se ha descrito anteriormente de manera general. Estos ejemplos son meramente ilustrativos, y no se pretende que limiten la descripción en forma alguna. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto habitual en la materia.
Química
Procedimientos típicos y caracterización de los Ejemplos seleccionados:
Salvo que se indique de otra forma, los disolventes y reactivos se utilizaron directamente tal como se obtuvieron de fuentes comerciales, y las reacciones se llevaron a cabo en una atmósfera de nitrógeno. La cromatografía ultrarrápida se llevó a cabo con gel de sílice 60 (0,040-0,063 de tamaño de partícula; suministrado por EM Science). Los espectros de RMN 1H se registraron en un Bruker DRX-500f a 500 MHz (o Bruker AV 400 MHz, Bruker DPX300B o Varian Gemini 300 a 300 MHz como se indica). Los desplazamientos químicos se notificaron en ppm en la escala δ con respecto al δTMS = 0. Las siguientes referencias internas se usaron para los protones residuales de los siguientes disolventes: CDCl3 (δH 7,26), CD3OD (δH 3,30), Acético-d4 (Ácido acético d4) (δH 11,6, 2,07), Mezcla de DMSO o DMSO-D6_CDCl3 ((H 2,50 y 8,25) (relación 75%:25%), y DMSO-D6 (δH 2,50). Se utilizaron los acrónicos habituales para describir los patrones de multiplicidad: s (singlete), s a (singlete amplio), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), m (multiplete), b (ancho), ap (aparente). La constantes de acoplamiento (J) está en Hertzios. Todos los datos de cromatografía líquida (CL) se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS usando un detector UV-Vis SPD-10AV, determinándose los datos de espectrometría de masas (EM) con un Micromass Platform para CL en modo electropulverización.
Procedimientos CL/EM:
Procedimiento 1
%B inicial = 0, %B final = 100 durante un gradiente de 2 minutos, mantener a 100% B Caudal = 1 ml/min Longitud de onda = 220 nm Disolvente A = 90% agua, 10% acetonitrilo, 0,1% de TFA Disolvente B = 10% agua, 90% acetonitrilo, 0,1% de TFA Columna = Phenomenex Luna C18, 3 µm, 2,0 x 30 mm
Procedimiento 2
%B inicial = 0, %B final = 100 durante un gradiente de 2 minutos, mantener a 100% B Caudal = 1 ml/min Longitud de onda = 220 nm Disolvente A = 90% agua, metanol al 10% en TFA al 0,1% Disolvente B = 10% agua, metanol al 90% en TFA al 0,1% Columna = Phenomenex Luna C18, 3 µm, 2,0 x 30 mm
Procedimiento 3
%B inicial = 0, %B final = 100 durante un gradiente de 2 minutos, mantener a 100% B Caudal = 1 ml/min Longitud de onda = 220 nm Disolvente A = 95% agua, Metanol al 5% en acetato amónico 10 mM Disolvente B = 5% agua, Metanol al 95% en acetato amónico 10 mM Columna = Phenomenex Luna C18, 3 µm, 2,0 x 30 mm
Procedimiento 4:
%B inicial = 30, %B final = 100, Tiempo gradiente = 2 min Caudal = 0,8 ml/min Longitud de onda = 220 Disolvente A = 10% MeOH -90% H2O (TFA al 0,1%) Disolvente B = 90% MeOH -10% H2O (TFA al 0,1%) Columna = Xbridge Fenil 2,1 X 50 mm 2,5 µm
Procedimiento 5:
%B inicial = 30, %B final = 100, Tiempo gradiente = 2 min Caudal = 1 ml/min Longitud de onda = 220 Disolvente A = 5% MeOH -95% H2O -NH4OAc 10 mM
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Procedimiento 13:
%B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo gradiente = 4 min Caudal = 0,8 ml/min Longitud de onda = 220
5 Disolvente A = 10% MeOH -90% H2O (TFA al 0,1%) Disolvente B = 90% MeOH -10% H2O (TFA al 0,1%) Columna = PHENOMENEX-C18 2,0 X 50 mm 3 µm
Procedimiento 14:
%B inicial = 75, %B final = 100, Tiempo gradiente = 2 min
10 Caudal = 1,0 ml/min Longitud de onda = 220 Disolvente A = 10% MeOH -90% H2O (TFA al 0,1%) Disolvente B = 90% MeOH -10% H2O (TFA al 0,1%) Columna = PHENOMENEX-C18 2,0 X 30mm 3 µm
15 Procedimiento 15:
%B inicial = 50, %B final = 90, Tiempo gradiente = 4 min Caudal = 0,8 ml/min Longitud de onda = 220 Disolvente A = 10% MeOH -90% H2O (TFA al 0,1%)
20 Disolvente B = 90% MeOH -10% H2O (TFA al 0,1%) Columna = PHENOMENEX-C18 2,0 X 50 mm 3 µm
Procedimiento 16:
%B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo gradiente = 3 min Caudal = 0,8 ml/min
25 Longitud de onda = 220 Disolvente A = 10% MeOH -90% H2O (TFA al 0,1%) Disolvente B = 90% MeOH -10% H2O (TFA al 0,1%) Columna = PHENOMENEX-C18 2,0 X 50 mm 3 µm
Procedimiento 17:
30 %B inicial = 25, %B final = 100, Tiempo gradiente = 2 min Caudal = 1,0 ml/min Longitud de onda = 220 Disolvente A = 10% MeOH -90% H2O (TFA al 0,1%) Disolvente B = 90% MeOH -10% H2O (TFA al 0,1%)
35 Columna = PHENOMENEX-C18 2,0 X 30 mm 3 mm
Procedimiento 18:
%B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo gradiente = 4 min Caudal = 0,8 ml/min Longitud de onda = 220
40 Disolvente A = 10% MeOH -90% H2O (TFA al 0,1%) Disolvente B = 90% MeOH -10% H2O (TFA al 0,1%) Columna = PHENOMENEX-C18 2,0 X 30mm 3 µm
Procedimiento 19:
%B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo gradiente = 4 min
45 Caudal = 0,8 ml/min Longitud de onda = 220 Disolvente A = 10% MeOH -90% H2O (TFA al 0,1%) Disolvente B = 90% MeOH -10% H2O (TFA al 0,1%) Columna = PHENOMENEX-C18 2,0 X 50 mm 3 µm
50 Procedimiento 20:
%B inicial = 0, %B final = 80, Tiempo gradiente = 4 min Caudal = 0,8 ml/min Longitud de onda = 220 Disolvente A = 10% MeOH -90% H2O (TFA al 0,1%)
Disolvente B = 90% MeOH -10% H2O (TFA al 0,1%) Columna = PHENOMENEX-C18 2,0 X 50 mm 3 µm
Procedimiento 21:
%B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo gradiente = 3 min
5 Caudal = 0,8 ml/min Longitud de onda = 220 Disolvente A = 10% MeOH -90% H2O (TFA al 0,1%) Disolvente B = 90% MeOH -10% H2O (TFA al 0,1%) Columna = PHENOMENEX-C18 2,0 X 50 mm 3 µm
10 HPLC Prep
Procedimiento 1
%B inicial = 25 %B final = 100 durante un gradiente de 10 minutos, mantener a 100% B Caudal = 25 ml/min
15 Disolvente A = 10% ACN -90% H2O -0,1% TFA Disolvente B = 90% ACN -10% H2O -0,1% TFA Columna = X-bridge Fenil 19x100 mm 5 µm
Procedimiento 2
%B inicial = 25
20 %B final = 100 durante un gradiente de 12 minutos, mantener a 100% B Caudal = 25 ml/min Disolvente A = 10% ACN -90% H2O -0,1% TFA Disolvente B = 90% ACN -10% H2O -0,1% TFA Columna = X-bridge Fenil 19x100 mm 5 µm
25 %B inicial = 30 %B final = 100 durante un gradiente de 12 minutos, mantener a 100% B Caudal = 25 ml/min Disolvente A = 10% ACN -90% H2O -0,1% TFA Disolvente B = 90% ACN -10% H2O -0,1% TFA
30 Columna = X-bridge Fenil 19x100 mm 5 µm
Procedimiento 4
%B inicial = 15 %B final = 100 durante un gradiente de 20 minutos, mantener a 100% B Caudal = 40 ml/min
35 Disolvente A = 10% ACN -90% H2O -0,1% TFA Disolvente B = 90% ACN -10% H2O -0,1% TFA Columna = Waters Sunfire 30 x 100 mm 5 µm
Procedimiento 5
%B inicial = 15
40 %B final = 100 durante un gradiente de 15 minutos, mantener a 100% B Caudal = 40 ml/min Disolvente A = 10% ACN -90% H2O -0,1% TFA Disolvente B = 90% ACN -10% H2O -0,1% TFA Columna = Waters Sunfire 30 x 100 mm 5 µm
45 Procedimiento 6
%B inicial = 20 %B final = 80 durante un gradiente de 20 minutos Caudal = 40 ml/min Disolvente A = 10% ACN -90% H2O -0,1% TFA
50 Disolvente B = 90% ACN -10% H2O -0,1% TFA Columna = Waters Sunfire 30 x 100 mm 5 µm
Procedimiento 7
%B inicial = 20 %B final = 75 durante un gradiente de 25 minutos Caudal = 40 ml/min
5 Disolvente A = 10% ACN -90% H2O -0,1% TFA Disolvente B = 90% ACN -10% H2O -0,1% TFA Columna = Waters Sunfire 30 x 100 mm 5 µm
Procedimiento 8
%B inicial = 25
10 %B final = 90 durante un gradiente de 15 minutos Caudal = 40 ml/min Disolvente A = 10% ACN -90% H2O -0,1% TFA Disolvente B = 90% ACN -10% H2O -0,1% TFA Columna = Waters Sunfire 30 x 100 mm 5 µm
15 Procedimiento 9
%B inicial = 25 %B final = 80 durante un gradiente de 20 minutos Caudal = 40 ml/min Disolvente A = 10% ACN -90% H2O -0,1% TFA
20 Disolvente B = 90% ACN -10% H2O -0,1% TFA Columna = Waters Sunfire 30 x 100 mm 5 µm
Procedimiento 10
%B inicial = 20 %B final = 100 durante un gradiente de 15 minutos
25 Caudal = 40 ml/min Disolvente A = 10% ACN -90% H2O -0,1% TFA Disolvente B = 90% ACN -10% H2O -0,1% TFA Columna = Waters Sunfire 30 x 100 mm 5 µm
Procedimiento 11
30 %B inicial = 10 %B final = 85 durante un gradiente de 12 minutos Caudal = 40 ml/min Disolvente A = 10% ACN -90% H2O -0,1% TFA Disolvente B = 90% ACN -10% H2O -0,1% TFA
35 Columna = Waters Sunfire 30 x 100 mm 5 µm
Procedimiento 12
%B inicial = 40 %B final = 100 durante un gradiente de 12 minutos, mantener a 100% B Caudal = 25 ml/min
40 Disolvente A = 5% MeOH -95% H2O -acetato amónico 10 mM Disolvente B = 95% MeOH -5% H2O -acetato amónico 10 mM Columna = X-bridge Fenil 19x100 mm 5 µm
Procedimiento 13:
%B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo gradiente = 10 min
45 Caudal = 25 ml/min Longitud de onda = 220 Disolvente A = 5% MeCN -95% H2O -NH4OAc 10 mM Disolvente B = 95% MeCN -5% H2O -NH4OAc 10 mM Columna = Xbridge OBD Prep Shield RP-18 19 X 100 mm 5 µm
50 Procedimiento 14:
%B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo gradiente = 10 min Caudal = 25 ml/min Longitud de onda = 220 Disolvente A = 5% MeCN -95% H2O -NH4OAc 10 mM
Disolvente B = 95% MeCN -5% H2O -NH4OAc 10 mM Columna = Xbridge Prep C18 19 X 100 mm 5 µm
Procedimiento 15:
%B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo gradiente = 10 min
5 Caudal = 40 ml/min Longitud de onda = 220 Disolvente A = 10% MeCN -90% H2O (TFA al 0,1%) Disolvente B = 90% MeCN -10% H2O (TFA al 0,1%) Columna = WATERS-Sunfire 30 X 100 mm S5
10 Procedimiento 16:
%B inicial = 10, %B final = 90, Tiempo gradiente = 15 min Caudal = 40 ml/min Longitud de onda = 220 Disolvente A = 10% MeCN -90% H2O (TFA al 0,1%)
15 Disolvente B = 90% MeCN -10% H2O (TFA al 0,1%) Columna = Waters-Sunfire 30 X 100 mm S5
SFC quiral Procedimiento 1
Columna: ChiralCel OJ-H, 30 x 250 mm, 5 µm Fase móvil: 10% EtOH (w/15mM NH3)/90% CO2 Presión: 120 bar (10 MPa) Temperatura: 35ºC Caudal: 70 ml/min UV: 205 nm Inyección: 0,5 ml (~ 10 mg/ ml en CH3Cl:EtOH (9:1)) en intervalos de 6,5’ Recogida de fracciones: Pico 1:14,25’ -15,50’
Pico 2:15,70’ -17,80’
SFC quiral Procedimiento 2
Columna: ChiralCel OJ-H, 30 x 250 mm, 5 µm Fase móvil: 30% MeOH / 70% CO2 Presión: 100 bar (10 MPa) Temperatura: 35ºC Caudal: 70 ml/min UV: 210 nm Inyección: 0,4 ml (~ 500 mg/ ml en MeOH) en intervalos de 7,70’ Recogida de fracciones: Pico 1: 4,45’ -5,65’
Pico 2: 5,90’ -9,40’ El intermedio clave 1 se preparó según los siguientes procedimientos:
20 Procedimiento 1: Intermedio 1
Preparación de trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro1H-ciclopenta [a] crisen-9-ilo
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blanco (7,76 g, 17,10 mmol, 78% de rendimiento). RMN H1H (400 MHz, cloroformo-d) δ = 4,75 (s, 1H), 4,67 -4,62 (m, 1H), 3,20 (dt, J = 11,3, 5,6 Hz, 1H), 2,55 (td, J=10,9, 5,9 Hz, 1H), 2,17-2,03 (m, 1H), 1,92 -1,76 (m, 4H), 1,69 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,78 (s, 3H), 1,74 -0,66 (m, 20H).
Etapa 2: Preparación de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ol, HCl
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A una solución de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-isocianato-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ol (7,76 g, 17,10 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se añadió HCl (37%) (21,07 ml, 257 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C durante 15 h, después se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y metanol y se concentró dos veces más para dar (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)icosahidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-ol, HCl (7,75 g, 16,7 mmol, 98% de rendimiento) en forma de una espuma de color blanquecino. El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3: Preparación de ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hidroxi-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-3a-il)carbamato de terc-butilo
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A una solución de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1en-2-il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ol, HCl (7,75 g, 16,7 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se añadió agua (25 ml), bicarbonato sódico (4,21 g, 50,2 mmol) y Boc anhídrido (5,82 ml, 25,08 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 16 h a continuación la mezcla se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hidroxi-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-3a-il)carbamato de terc-butilo en forma de una espuma de color blanquecino. RMN H1H (500 MHz, cloroformo-d) δ = 4,74 (d, J=1,6 Hz, 1H), 4,64 -4,62 (m, 1H), 4,34 (s a, 1H), 3,24 3,18 (m, 1H), 2,63 -2,35 (m, 3H), 2,06 -1,93 (m, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,04 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 0,79 (s, 3H), 1,77 -0,68 (m, 22H).
Etapa 4: Preparación de ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-9-oxo-1(prop-1-en-2-il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-3a-il)carbamato de terc-butilo
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A una solución del ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hidroxi-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)icosahidro1H-ciclopenta[a]crisen-3a-il)carbamato de terc-butilo resultante en diclorometano (100 ml) se añadió cromato de piridinio (4,69 g, 21,74 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 5 h, a continuación se añadió 1,0 g más de PCC y la
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mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice y celite que se lavó con una solución de acetato de etilo al 25% en hexanos. El filtrado se concentró a presión reducida para dar ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-9-oxo-1-(prop-1-en-2-il)icosahidro-1Hciclopenta[a]crisen-3a-il)carbamato de terc-butilo en forma de una espuma de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ = 4,74 (d, J=1,7 Hz, 1H), 4,63 (t, J=1,7 Hz, 1H), 4,34 (s a, 1H), 2,65 -2,34 (m, 5H), 2,05 -1,88 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,10 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 1,76 -0,93 (m, 18H).
Etapa 5: Preparación de trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((tercbutoxicarbonil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta [a] crisen-9-ilo
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Una solución del ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-9-oxo-1-(prop-1-en-2il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-3a-il)carbamato de terc-butilo en THF (100 ml) se enfrió a -78 °C. A la solución se añadió KHMDS (0,91 M en THF) (40,4 ml, 36,8 mmol). La mezcla se agitó durante 20 minutos a -78 °C a continuación se añadió una solución de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometil)sulfonil metanosulfonamida (7,47 g, 20,90 mmol) en THF (100 ml) mediante una cánula. La mezcla se agitó a -78 °C durante 5 h, a continuación se inactivó con 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio. El agente desecante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en una pequeña cantidad de DCM y metanol y los sólidos de color amarillo que se formaron se retiraron por filtración. El filtrado se concentró de nuevo y se trató con metanol, y el sólido formado se volvió a eliminar por filtración. El filtrado se concentró y se adsorbió en gel de sílice y a continuación se purificó a continuación mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo 0-50% en hexanos y una columna Thomson de 240 g de gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto desprotegido se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar una mezcla de productos. Esta mezcla se volvió a purificar por cromatografía ultrarrápida usando a un gradiente de EtOAc 0-10% en hexanos y una columna Thomson de 240 g de gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((tercbutoxicarbonil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a, 11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ilo (1,31 g, 1,99 mmol, 11,9% en 3 etapas). RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ = 5,57 (dd, J=6,7, 1,8 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,32 (s a, 1H), 2,64 -2,31 (m, 3H), 2,16 (dd, J=17,0, 6,8 Hz, 1H), 2,04 -1,94 (m, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,13 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 1,82 -0,86 (m, 18H).
Etapa 6: Preparación de trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro1H-ciclopenta [a] crisen-9-ilo
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A una solución de trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((tercbutoxicarbonil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ilo (0,2 g, 0,304 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml, 6,49 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1,5 h después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico. El agente desecante se retiró por filtración. El filtrado se concentró y se adsorbió en gel de sílice y se purificó usando un gradiente de acetato de etilo 12-100% en hexanos y una columna Thomson de 12 g de gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar
trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-ilo (0,109 g, 0,195 mmol, 64,3% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ = 5,57 (dd, J=6,8, 1,9 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,63 -4,60 (m, 1H), 2,54 (td, J=10,9, 5,3 Hz,
5 1H), 2,17 (dd, J=17,1, 6,9 Hz, 1H), 2,08 -1,99 (m, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 1,82 -0,91 (m, 20H).
Procedimiento 2: Intermedio 1
Preparación de trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro10 1H-ciclopenta [a] crisen-9-ilo
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Etapa 1: Preparación de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-9-oxo-1-(prop1-en-2-il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]criseno-3a-carbaldehído
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15 A una suspensión de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(hidroximetil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ol (20 g, 45,2 mmol) en acetonitrilo (200 ml) y DCM (300 ml) se
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añadieron tamices moleculares de 4 angstrom (5 g) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a ta. A la mezcla se añadió a continuación NMO (15,88 g, 136 mmol) y TPAP (0,794 g, 2,259 mmol). La mezcla de color verde oscuro se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se añadió más cantidad de NMO (2,0 g) y TPAP (0,08 g) y la mezcla se agitó a ta durante 7 h. La mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice y celite que se lavó con diclorometano después EtOAc al 25% en hexanos. El filtrado se concentró a presión reducida and se purificó usando una columna Thomson de 240 g de gel de sílice y un gradiente de acetato de etilo al 15-20% en hexanos. El producto del título se aisló en forma de una espuma de color blanco (17,6 g, 40,1 mmol, 89%). RMN 1H (400MHz, cloroformo-d) δ = 9,68 (d, J=1,5 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,66 -4,63 (m, 1H), 2,89 (td, J=11,2, 5,8 Hz, 1H), 2,56 -2,36 (m, 2H), 2,16 -2,03 (m, 2H), 1,97 -1,84 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 1,83 -0,87 (m, 18H).
Etapa 2: Preparación de ácido (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-9-oxo-1(prop-1-en-2-il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxílico
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A una solución de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-9-oxo-1-(prop-1-en-2il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]criseno-3a-carbaldehído (17,6 g, 36,1 mmol) en t-BuOH (100 ml) se añadió 2-metil-2buteno (40 ml, 476 mmol). Una solución de clorito de sodio (15 g, 133 mmol) y fosfato de sodio monobásico monohidrato (25 g, 181 mmol) en agua (200 ml) se añadió gota a gota durante 1,25 h y la mezcla se agitó a ta durante 45 minutos más. La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 125 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato sódico. El agente desecante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando una columna Thomson de 300 g de gel de sílice y un gradiente de acetato de etilo 10-50% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar ácido (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-9-oxo-1-(prop-1-en-2il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxílico en forma de una espuma de color blanco (16,4 g, 36,1 mmol, 100%). CLEM: m/e 453,2 (M-H)-, 2,61 min (procedimiento 3). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ = 10,02 (s a, 1H), 4,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,64 -4,61 (m, 1H), 3,02 (td, J=10,8, 4,8 Hz, 1H), 2,55 -2,36 (m, 3H), 2,33 -2,19 (m, 2H), 2,08 -1,86 (m, 4H), 1,70 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 1,82 -0,90 (m, 15H).
Etapa 3: Preparación de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-isocianato-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)octadecahidro-1H-ciclopenta [a]crisen-9(5bH)-ona
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A una solución de ácido (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-9-oxo-1-(prop-1en-2-il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxílico (16,41 g, 36,1 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) se añadió trietilamina (15,09 ml, 108 mmol) y fosforazidato de difenilo (11,67 ml, 54,2 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 18,5 h, después se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El residuo se dividió en dos porciones y se purificó usando un gradiente de acetato de etilo 0-15% en hexanos y una columna Thomson de 240 g de gel de sílice para purificar cada porción. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-isocianato5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9(5bH)-ona (10,3 g, 22,80 mmol, 63,2% de rendimiento) en forma de una espuma de color blanquecino. RMN 1H (400MHz, cloroformo-d) δ = 4,75 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,66 -4,63 (m, 1H), 2,60 -2,36 (m, 4H), 2,17 -2,04 (m, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,95 (s, 6H), 2,01 -0,71 (m, 20H).
Etapa 4: Preparación de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9(5bH)-ona, HCl
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Preparación de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2-carboxilato de metilo
Asymmetry. 2008, 19, 2924-2930) (0,599 g, 3,56 mmol) en THF (6 ml) se enfrió a -78 °C. A la solución se añadió KHMDS (0.91 M en THF) (4,89 ml, 4,45 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78 °C a continuación se añadió una solución de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometil)sulfonil metanosulfonamida (1,527 g, 4,27 mmol) en THF (6 ml) mediante una cánula. Después de 4 h de agitación a -78 °C, la reacción se diluyó con agua (20 ml), se calentó a ta y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente 0-10% EtOAc en hexanos y una columna Thomson de gel de sílice de 40 g. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 6(((trifluorometil)sulfonil)oxi)spiro[3.3]hept-5-eno-2-carboxilato de metilo (0,242 g, 0,806 mmol, 22,6% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. El RMN 1H mostró una mezcla de los dos diastereómeros (relación 0,4:1) que no se separaron y se usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional. Isómero 1 (minoritario): RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ = 5,58 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,14 -3,05 (m, 1H), 2,90 (s, 2H), 2,60 -2,52 (m, 2H), 2,47 -2,40 (m, 2H). Isómero 2 (mayoritario): RMN 1H (500MHz, cloroformo-d) δ = 5,48 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,14 3,05 (m, 1H), 2,94 (s, 2H), 2,60 -2,52 (m, 2H), 2,47 -2,40 (m, 2H).
Etapa 2: Preparación de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2-carboxilato de metilo
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A un vial que contiene 6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)spiro[3.3]hept-5-eno-2-carboxilato de metilo (0,242 g, 0,806 mmol) (mezcla de diastereómeros 0,4:1) se añadió bis(binacolato)diboro (0,225 g, 0,887 mmol), acetato potásico (0,198 g, 2,015 mmol) y Aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,020 g, 0,024 mmol). La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (5 ml), se lavó con nitrógeno y el vial se cerró herméticamente y se calentó a 70 °C durante 23 h. La mezcla se enfrió a ta y se filtró a través de un lecho de gel de sílice y celite (se lavó con EtOAc al 25% en hexanos). El filtrado se concentró a presión reducida para dar 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2-carboxilato de metilo (0,224 g, 0,806 mmol, 100% de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H mostró una mezcla de los dos diastereómeros (relación 0,8:1) que no se separaron, sino que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Isómero 1 (minoritario): RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ = 7,02 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,05 (dc, J= 17,6, 8,7 Hz, 1H), 2,55 (s, 2H), 2,53 -2,46 (m, 2H), 2,41 -2,32 (m, 2H), 1,29 -1,26 (m, 12H). Isómero 2 (mayoritario): RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ = 6,81 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,05 (dc, J= 17,6, 8,7 Hz, 1H), 2,66 (s, 2H), 2,53 -2,46 (m, 2H), 2,41 -2,32 (m, 2H), 1,28 -1,26 (m, 12H). (Nota: también se observó un exceso de bis(binacolato)diboro en el multiplete a 1,29-1,26 ppm y se eliminó después de la etapa posterior).
Ejemplo 1
Preparación de ácido 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2,2-dicarboxílico, HCl
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Etapa 2: Preparación de 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta [a] crisen-9-il)spiro [3.3] hept5-eno-2,2-dicarboxilato de diisopropilo yd 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,11b,12,13,13a-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9(5bH,11aH,13bH)ilideno)spiro[3.3]heptano-2,2-dicarboxilato de diisopropilo
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A un matraz precintable se añadió 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2,2-dicarboxilato de diisopropilo (0,05 g, 0,074 mmol), 1,1-dióxido de 4(2-cloroetil)tiomorfolina, HCl (0,052 g, 0,223 mmol), yoduro potásico (0,032 g, 0,193 mmol) y ácido fosfórico, sal potásica (0,079 g, 0,371 mmol). La mezcla se diluyó con acetonitrilo (1 ml), se purgó con nitrógeno, se precintó y se calentó a 120 °C durante 18,5 h. La mezcla se enfrió a ta, se concentró a presión reducida y se purificó usando un gradiente de acetato de etilo 0-50% en hexanos y una columna Thomson de 12 g de gel de sílice. Las fracciones que contenían los productos se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 24 mg de una mezcla de dos compuestos en forma de una espuma de color blanquecino. Los dos compuestos se separaron mediante cromatografía de fluidos supercríticos para dar dos productos regioisoméricos: El 6((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9il)spiro[3.3]hept-5-eno-2,2-dicarboxilato de diisopropilo (6,6 mg, 0,0079 mmol, 10,7% de rendimiento) y 6((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,11b,12,13,13a-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9(5bH,11aH,13bH)ilideno)spiro[3.3]heptano-2,2-dicarboxilato de diisopropilo (9,1 mg, 0,0109 mmol, 14,7% de rendimiento). Para el 6((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9il)spiro[3.3]hept-5-eno-2,2-dicarboxilato de diisopropilo CLEM: m/e 835,7 (M+H)+, 2,24 min (procedimiento 1). RMN 1H (500MHz, cloroformo-d) δ = 5,87 (s, 1H), 5,54 -5,49 (m, 1H), 5,13 -5,01 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,12 2,99 (m, 9H), 2,75 -2,43 (m, 12H), 2,10 (dd, J=17,9, 6,5 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,25 (t, J= 6,1 Hz, 12H), 1,15 (s, 3H), 1,07 (s, 6H), 0,97 (s, 3H), 0,82 (s, 3H), 2,02 -0,77 (m, 20H).
Para el 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino) etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,11b,12,13,13a-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen9(5bH,11aH,13bH)-ilideno)spiro[3.3]heptano-2,2-dicarboxilato de diisopropilo CLEM: m/e 835,7 (M+H)+, 2,23 min (procedimiento 1). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ = 5,87 (d, J=10,1 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,10 -5,01 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,13 -2,94 (m, 10H), 2,87 -2,73 (m, 2H), 2,71 -2,43 (m, 9H), 1,69 (s, 3H), 1,24 (dd, J=6,2, 2,4 Hz, 12H), 1,10 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 2,01 -0,80 (m, 21H).
Etapa 3: A una solución de 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno2,2-dicarboxilato de diisopropilo (6,6 mg, 7,90 µmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadió NaOH ((10 N)) (0,05 ml, 0,500 mmol) y la mezcla se calentó a 85 °C durante 23.25 h. La mezcla se enfrió a ta después se diluyó con 1,4-dioxano (0,5 ml) y metanol (1 ml). La mezcla se acidificó a continuación mediante la adición de HCl 1 N y se diluyó con agua adicionalmente (2 ml). Los sólidos formados se recogieron por filtración para dar ácido 6((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9il)spiro[3.3]hept-5-eno-2,2-dicarboxílico, HCl (4,0 mg, 5,0 µmol, 63% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CLEM: m/e 751,6 (M+H)+, 1,62 min (procedimiento 1). RMN 1H (500 MHz, ácido acético-d4,) δ = 5,98 (s, 1H), 5,61 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,45 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,34 -3,01 (m, 12H), 2,98 -2,91 (m, 1H), 2,84 (s, 4H), 2,71 -2,63 (m, 2H), 1,77 -1,74 (m, 3H), 1,27 -1,25 (m, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 2,32 -0,87 (m, 21H).
Ejemplo ilustrativo 2
Preparación de ácido 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino) etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,11b,12,13,13a-tetradecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9(5bH,11aH,13bH)-ilideno)spiro[3.3]heptano-2,2-dicarboxílico, HCl
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A una solución de 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,11b,12,13,13a-tetradecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9(5bH,11aH,13bH)-ilideno)spiro[3.3]heptano-2,2-dicarboxilato de isopropilo (9,1 mg, 10,90 µmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadió NaOH (10 N) (0,05 ml, 0,500 mmol) y la mezcla se calentó a 85 °C. Después de
10 23,25 h de calentamiento, la mezcla se enfrió a ta después se diluyó con 1,4-dioxano(0,5 ml) y metanol (1 ml). La mezcla se acidificó mediante la adición de HCl 1 N y se diluyó con agua adicionalmente (2 ml). Los sólidos formados se recogieron por filtración para dar ácido 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,11b,12,13,13atetradecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9(5bH,11aH,13bH)-ilideno)spiro[3.3]heptano-2,2-dicarboxílico, HCl (6 mg, 7,6
15 µmol, 70 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CLEM: m/e 751,6 (M+H)+, 1,98 min (procedimiento 1). RMN 1H (500 MHz, ácido acético-d4) δ = 5,92 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,84 (s a, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,45 (s a, 1H), 3,36 -3,00 (m, 13H), 2,98 -2,79 (m, 3H), 2,74 (d, J= 7,7 Hz, 4H), 1,76 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 2,32 -0,87 (m, 20H).
Ejemplo 3
20 Preparación de ácido 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino) etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2-carboxílico, HCl
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Etapa 1: Acoplamiento de Suzuki -Preparación de 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2-carboxilato de metilo
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A un vial que contiene (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il trifluorometanosulfonato (0,418 g, 0,749 mmol) se añadió 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)spiro[3.3]hept5-eno-2-carboxilato de metilo (0,250 g, 0,899 mmol), carbonato sódico monohidrato (0,232 g, 1,874 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,026 g, 0,022 mmol). La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (4 ml) y agua (1 ml), después se lavó abundantemente con nitrógeno y el vial se cerró herméticamente y se calentó a 85 °C. Después de 5,5 h de calentamiento, la mezcla se enfrió a ta, se concentró a presión reducida, se adsorbió en gel de sílice, y se purificó por cromatografía usando un gradiente de acetato de etilo 0-45% en hexanos y una columna Thomson de 40 g de gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept5-eno-2-carboxilato de metilo (0,31 g, 0,554 mmol, 73,9% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. El RMN 1H mostró una mezcla de los dos diastereómeros (relación 0,8:1) que no se separaron y se usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: m/e 560,47 (M+H)+, 2,46 min (procedimiento 2). Mezcla de diastereómeros: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ = 6,00 (s, 0,45H, diastereómero minoritario), 5,84 (s, 0.55H, diastereómero mayoritario), 5,54 (td, J=6,1, 2,2 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,62 (dd, J=2,3, 1,3 Hz, 1H), 3,71 (m, 3H), 3,13 -2,99 (m, 1H), 2,70 -2,31 (m, 7H), 2,18 -1,84 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 1,18 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 1,10 -1,08 (m, 6H), 0,99 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 1,68 -0,83 (m, 19H).
Etapa 2: Preparación de 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta [a] crisen-9-il)spiro [3.3] hept5-eno-2-carboxilato de metilo
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A un vial precintable se añadió 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2-carboxilato de metilo (0,25 g, 0,447 mmol), 1,1-dióxido de 4-(2cloroetil)tiomorfolina, HCl (0,25 g, 1,068 mmol), yoduro potásico (0,222 g, 1,340 mmol) y ácido fosfórico, sal potásica (0,474 g, 2,233 mmol). La mezcla se diluyó con acetonitrilo (4 ml), se lavó abundantemente con nitrógeno, a continuación se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante 15.5 h. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía usando una columna Thomson de 40 g de gel de sílice y un gradiente de acetato de etilo 6-50% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 6((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS, 11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a
pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2-carboxilato de metilo (0,20 g, 0,277 mmol, 62,1% de rendimiento) en forma de una espuma de color blanquecino. El RMN 1H mostró una mezcla de los dos diastereómeros (relación 0,8:1) que no se separaron y se usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: m/e 721,7 (M+H)+,
5 2,04 min (procedimiento 1).
Etapa 3: A una solución de 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno2-carboxilato de metilo (0,025 g, 0,035 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió NaOH (10 N) (0,2 ml, 2,000 mmol). La
10 mezcla se calentó a 65 °C durante 15 h después se enfrió a ta. La mezcla se acidificó añadiendo una solución de HCl (0,2 ml de HCl conc. en 2 ml de agua). Se añadió agua lentamente a esta solución hasta que se volvió turbia. Después, la mezcla se dejó reposar, y los sólidos precipitaron de la solución. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron primero con agua y después con éter dietílico para dar ácido 6((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil
15 1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9il)spiro[3.3]hept-5-eno-2-carboxílico, HCl (22,8 mg, 0,031 mmol, 89% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. El RMN 1H mostró una mezcla de diastereómeros en una relación 0,8:1. CLEM: m/e 707,7 (M+H)+, 1,90 min (procedimiento 1). Mezcla de diastereómeros: RMN 1H (500 MHz, ácido acético-d4) δ = 6,08 (s, 0,45H), 5,90 (s, 0,55H), 5,63 -5,56 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,53 -3,08 (m, 16H), 2,72 -2,34 (m, 7H), 1,76 (s, 3H),
20 1,28 (s, 3H), 1,22 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 2,24 -0,87 (m, 17H).
Ejemplo 4
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3
25 enocarboxílico, TFA
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Etapa 1. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta [a] crisen-9il)ciclohex-3-enocarboxilato de metilo
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A un vial precintable que contiene (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-il trifluorometanosulfonato (0,109 g, 0,195 mmol) se añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro-lan-2il)ciclohex-3-enocarboxilato de metilo (0,078 g, 0,293 mmol), carbonato sódico hidrato (0,073 g, 0,586 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (6,77 mg, 5,86 µmol). La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (2 ml) y agua (0,5 ml) después se lavó abundantemente con nitrógeno, se precintó y se calentó a 85 °C en un baño de aceite. Después de 20,5 h, la mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico. El agente desecante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se adsorbió to gel de sílice y se purificó por cromatografía usando una columna Thomson de 12 g de gel de sílice y un gradiente de acetato de etilo 10%-80% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de metilo (0,035 g, 0,064 mmol, 32,7% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ = 5,35 (s a, 1H), 5,19 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,60 (s a, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,55 (td, J=10,7, 5,1 Hz, 2H), 2,31 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 2,22 -1,94 (m, 6H), 1,70 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,79 -0,81 (m, 34H).
Etapa 2. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta [a] crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de metilo
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A un vial precintable se añadió 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de metilo (0,035 g, 0,064 mmol), 1,1-dióxido de 4-(2cloroetil)tiomorfolina, HCl (0,045 g, 0,192 mmol), yoduro potásico (0,032 g, 0,192 mmol) y ácido fosfórico, sal potásica (0,068 g, 0,319 mmol). La mezcla se diluyó con acetonitrilo (1 ml), se purgó con nitrógeno, se precintó y se calentó a 110 °C. Después de 21,75 h de calentamiento, la mezcla se enfrió a ta. La mezcla en bruto se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico. El agente desecante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía usando una columna Thomson de 12 g de gel de sílice y un gradiente de EtOAc 10-80% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de metilo (0,0295 g, 0,042 mmol, 65,1% de rendimiento) en forma de película trasparente. CLEM: m/e 709,7 (M+H)+, 1,90 min (procedimiento 1).
Etapa 3: A una solución de metil 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enecarboxilato (0,029 g, 0,041 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió hidróxido sódico (1 N) (0,204 ml, 0,204 mmol).
5 La mezcla se calentó a 70 °C. Después de calentar la mezcla durante 16 h, se enfrió a ta y se acidificó añadiendo 1 ml de HCl 1 N. A continuación se añadió agua hasta que se formaron sólidos. Los sólidos se recogieron por filtración, se disolvieron en 1,4-dioxano y metanol y se purificaron mediante HPLC prep (procedimiento 2, tiempo de retención: 6,6 minutos). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1
10 dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxílico, TFA (0,014 g, 0,02 mmol, 41% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CLEM: m/e 695,6 (M+H)+, 1,75 min (procedimiento 1). RMN 1H (400 MHz, ácido acético, d4) δ = 5,37 (s a, 1H), 5,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,50 -3,42 (m, 1H), 3,32 -3,03 (m, 11H), 2,93 -2,84 (m, 1H), 2,63 -2,54 (m, 1H),
15 1,72 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,02 -0,92 (m, 9H), 2,37 -0,79 (m, 28H).
Ejemplo 5
Preparación de ácido 6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9
20 il)spiro[3.3]heptano-2,2-dicarboxílico, TFA
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Etapa 1. Preparación de 6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil
25 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta [a] crisen-9-il)spiro [3.3]heptano-2,2-dicarboxilato de diisopropilo
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A una solución de 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9il)spiro[3.3]hept-5-eno-2,2-dicarboxilato de diisopropilo (0,057 g, 0,085 mmol) en etanol (2 ml), 1,4-dioxano (2 ml) y ácido acético (0,02 ml, 0,349 mmol) se añadió hidróxido de paladio (20% sobre carbón activo) (0,072 g, 0,103 mmol). La mezcla se agitó bajo 1 atm of hidrógeno durante una noche. Después de agitar la mezcla durante 15 h, se filtró a través de un lecho de celite (se lavó con MeOH) después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 15 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico. El agente desecante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-1-isopropil5a,5b,8,8,11a-pentametil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen9-il)spiro[3.3]heptano-2,2-dicarboxilato de diisopropilo (0,057 g, 0,085 mmol, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ = 5,33 (d, J=5,7 Hz, 1H), 5,11 -5,02 (m, 2H), 3,80 3,72 (m, 1H), 3,68 -3,60 (m, 1H), 2,66 (s, 2H), 2,44 (s, 2H), 2,99 -0,64 (m, 62H).
Etapa 2. Preparación de 6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta [a] crisen-9-il)spiro [3.3]heptano-2,2-dicarboxilato de diisopropilo
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A un vial precintable se añadió 6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-1-iso-propil5a,5b,8,8,11a-pentametil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen9-il)spiro[3.3]heptano-2,2-dicarboxilato de diisopropilo (0,057 g, 0,085 mmol), 1,1-dióxido de 4-(2cloroetil)tiomorfolina, HCl (0,060 g, 0,255 mmol), yoduro potásico (0,028 g, 0,170 mmol) y ácido fosfórico, sal potásica (0,090 g, 0,425 mmol). La mezcla se diluyó con acetonitrilo (1,5 ml), se purgó con nitrógeno, se precintó y se calentó a 100 °C. Después de 15 h de calentamiento, la mezcla se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una columna Thomson de 12 g de gel de sílice y un gradiente de acetato de etilo 12-100% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-il)spiro[3.3]heptano-2,2dicarboxilato de diisopropilo (0,04 g, 0,048 mmol, 56,1% de rendimiento) en forma de una espuma de color blanquecino. CLEM: m/e 839,8 (M+H)+, 2,33 min (procedimiento 1).
Etapa 3. A una solución de 6-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]heptano-2,2
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dicarboxilato de diisopropilo (0,04 g, 0,048 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió hidróxido sódico ((10 N)) (0,095 ml, 0,953 mmol) y la mezcla se calentó a 85 °C. Después de calentar la mezcla durante 15 h, se enfrió a ta y se acidificó añadiendo HCl 1 N. Después, la mezcla se diluyó con metanol y dioxano, se filtró a través de un lecho de lana de vidrio y se purificó mediante HPLC prep (procedimiento 1, tiempo de retención: 5,1 minutos). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar ácido 6((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-1-isopropil-5a,5b,8,8,11apentametil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9il)spiro[3.3]heptano-2,2-dicarboxílico, TFA (0,025 g, 0,029 mmol, 60% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM: m/e 755,6 (M+H)+, 1,67 min (procedimiento 1). RMN 1H (400MHz, ácido acético-d4) δ = 5,38 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,89 (d, J= 6,0 Hz, 6H), 0,81 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,47 -0,67 (m, 44H).
Ejemplo ilustrativo 6
Preparación de ácido 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-carboxi-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9il)spiro[3.3]hept-5-eno-2,2-dicarboxílico
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Etapa 1: Preparación de 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((benciloxi)carbonil)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro1H-ciclopenta [a] crisen-9-il)spiro [3.3]hept-5-eno-2,2-dicarboxilato de diisopropilo
el siguiente procedimiento se modificó de J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 8001-8006. A un rbf que contenía 6(((trifluorometil)sulfonil)oxi)spiro[3.3]hept-5-eno-2,2-dicarboxilato de diisopropilo (0,095 g, 0,229 mmol) se añadió bis(pinacolato)dibororo (0,064 g, 0,252 mmol), fenolato, K+ (0,045 g, 0,344 mmol), trifenilfosfina (3,61 mg, 0,014 mmol) y bis(trifenilfosfina)cloruro de paladio (II) (4,83 mg, 6,88 µmol). La mezcla se diluyó con tolueno (2 ml), se purgó con nitrógeno, después se calentó a 50 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a ta y la TLC mostró que todo el material de partida se había consumido. A la mezcla se añadió (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-9-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato de bencilo (0,149 g, 0,220 mmol), ácido fosfórico, sal de potasio (0,146 g, 0,688 mmol) y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (5,62 mg, 6,88 µmol). La mezcla se diluyó con DMF (2,000 ml), se purgó con nitrógeno, después se calentó a 80 °C. Después de calentar la mezcla durante 90 h más, se enfrió a ta y se concentró a presión reducida, después se disolvió en DCM and MeOH y se filtró a través de un lecho de gel de sílice y celite. El filtrado se concentró a presión reducida, y
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octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2,2-dicarboxílico (0,015 g, 0,021 mmol (basado en una pureza del 86%), 99% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CLEM: m/e 617,4 (M-H)-, 2,42 min (procedimiento 3). RMN 1H (500 MHz, ácido acético-d4) δ = 5,93 (s, 1H), 5,58 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,76 (s a, 1H), 4,62 (s a, 1H), 3,08 -2,99 (m, 1H), 2,81 (s, 4H), 2,69 -2,59 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 2,40 -0,80 (m, 37H).
Preparación de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-eno-1,1-dicarboxilato de dietilo
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Etapa 1: Preparación de 4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-eno-1,1-dicarboxilato de dietilo
Un matraz que contenía una solución de 4-oxociclohexano-1,1-dicarboxilato de dietilo (0,505 g, 2,084 mmol) y 1,1,1Trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometil)sulfonil metanosulfonamida (0,819 g, 2,293 mmol) en THF (10 ml) se enfrió a -78 °C. A la solución se añadió KHMDS (0,5 M en tolueno) (6,25 ml, 3,13 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1,5 h después se calentó a ta y se agitó durante 1 h. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo 0-20% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar el producto que seguía conteniendo impurezas. El residuo se volvió a purificar usando un gradiente de tolueno 0-50% en hexanos gradiente seguido de acetato de etilo 0-10% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar el producto esperado en forma de un aceite transparente incoloro (0,417 g, 1,114 mmol, 53,4% de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ = 5,82 -5,75 (m, 1H), 4,29 -4,18 (m, 4H), 2,84 -2,75 (m, 2H), 2,50 -2,41 (m, 2H), 2,35 -2,30 (m, 2H), 1,31 -1,26 (m, 6H).
Etapa 2. Preparación de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-eno-1,1-dicarboxilato de dietilo
A un matraz que contenía 4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-eno-1,1-dicarboxilato de dietilo (0,4 g, 1,069 mmol) se añadió bis(pinacolato)diboro (0,285 g, 1,122 mmol), acetato potásico (0,262 g, 2,67 mmol) y dicloruro de 1,1’bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) (0,026 g, 0,032 mmol). La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (10 ml), se purgó con nitrógeno, y se calentó a 70 °C durante 5 h. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua (25 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una columna de gel de sílice de 40 g y un gradiente de acetato de etilo 0-20% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 7
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino) etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1,1-dicarboxílico, TFA
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Etapa 1: Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9il)ciclohex-3-eno-1,1-dicarboxilato de dietilo
A un vial precintable que contiene (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-il trifluorometanosulfonato (0,25 g, 0,448 mmol) se añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro-lan-2il)ciclohex-3-eno-1,1-dicarboxilato de dietilo (0,374 g, 0,531 mmol), carbonato sódico hidrato (0,167 g, 1,345 mmol) y tetraquis paladio (0,016 g, 0,013 mmol). La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (4 ml) y agua (1 ml), después se lavó abundantemente con nitrógeno y se cerró herméticamente y se calentó a 85 °C en un baño de aceite. Después de 5 h de calentamiento, la mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo 10-50% en hexanos. Se obtuvo el 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1,1-dicarboxilato de dietilo, un sólido de color blanco, como el aislado minoritario (0,032 g, 0,05 mmol, 11,3% de rendimiento). CLEM: m/e 634,6 (M+H)+, 2,10 min (procedimiento 1).
Etapa 2: Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno1,1-dicarboxilato de dietilo
A un vial precintable se añadió 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1,1-dicarboxilato de dietilo (0,032 g, 0,050 mmol), 1,1-dióxido de 4-(2cloroetil)tiomorfolina, HCl (0,035 g, 0,151 mmol), yoduro potásico (0,025 g, 0,151 mmol) y ácido fosfórico, sal potásica (0,078 g, 0,367 mmol). La mezcla se diluyó con acetonitrilo (1 ml), se purgó con nitrógeno, y se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C. Después de 15,5 h de calentamiento, la mezcla se enfrió a ta la mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo 10-85% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1,1dicarboxilato de dietilo (0,031 g, 0,039 mmol, 77% de rendimiento) en forma de una película transparente incolora. CLEM: m/e 795,7 (M+H)+, 2,21 min (procedimiento 1).
Etapa 3: A una solución de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1,1dicarboxilato de dietilo (0,031 g, 0,039 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió NaOH (IN) (0,312 ml, 0,312 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 23 h, a continuación se enfrió a ta. La CL/EM mostró la presencia de un producto
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monohidrolizado, por lo que se añadió NaOH ((10 N)) (0,05 ml, 0,500 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 18,5 h más. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con metanol, dioxano, y agua, a continuación se purificó mediante HPLC prep (procedimiento 3, tiempo de retención: 4,8 minutos). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9il)ciclohex-3-eno-1,1-dicarboxílico, TFA (12,4 mg, 0,014 mmol, 35% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CLEM: m/e 739,6 (M+H)+, 1,50 min (procedimiento 1). RMN 1H (400 MHz, ácido acético, d4) δ = 5,37 (s a, 1H), 5,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 3,47 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,32 -3,01 (m, 11H), 2,86 (s a, 1H), 2,64 (s a, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,93 (s a, 3H), 2,29 -0,87 (m, 26H).
Ejemplo 8
Preparación de ácido 4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino) etil)amino)-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA
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Etapa 1: Preparación de 4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-1-isopropil-5a,5b,8,8,11apentametil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta [a] crisen-9il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo
A una solución de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de etilo (0,1 g, 0,178 mmol) en etanol (5 ml), 1,4-dioxano (2 ml) y ácido acético (0,051 ml, 0,890 mmol) se añadió paladio al 10% sobre carbono (0,095 g, 0,089 mmol). La mezcla se evacuó y rellenó con nitrógeno tres veces, después la mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno gaseoso durante 16 h. La mezcla se evacuó y se lavó abundantemente con nitrógeno, después se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida para dar el producto esperado (0,100 g, 0,178 mmol, 100% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ = 5,36 (s a, 1H), 5,19 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,19 -4,11 (m, 2H), 2,57 -2,47 (m, 1H), 2,31 (dd, J=2,9, 2,1 Hz, 2H), 2,17 (dd, J=4,6, 2,6 Hz, 2H), 2,12 -0,70 (m, 52H).
Etapa 2: Preparación de 4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta [a] crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de etilo
A un vial precintable se añadió 4-((lS,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-1-isopropil-5a,5b,8,8,11apentametil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de etilo (0,1 g, 0,177 mmol), 1,1-dióxido de 4-(2-cloroetil)tiomorfolina, HCl (0,125 g, 0,532 mmol), yoduro potásico (0,088 g, 0,532 mmol) y ácido fosfórico, sal potásica (0,188 g, 0,887 mmol). La mezcla se diluyó con acetonitrilo (2 ml) y se purgó con nitrógeno, a continuación, el vial se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante 15,5 h. La mezcla se enfrió a ta y se diluyó con agua (20 ml) después se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se adsorbió en gel de sílice, después se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un
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los sólidos se disolvieron completamente. Después de 4,5 h de calentamiento, la mezcla se enfrió a ta. La CL/EM mostró una mezcla de materiales de partida y producto presente. Puesto que el precinto del vial comenzó a fallar, se añadió 1 ml de 1,4-dioxano y la mezcla se volvió a calentar a 70 °C. Después de calentar la mezcla durante 21 h (total), la mezcla se enfrió a ta. La CL/EM seguía mostrando material de partida, por lo que se añadieron 30 mg más de N,N’-diisopropilcarbamimidato de (Z)-2-(trimetilsilil)etilo, y la mezcla se calentó adicionalmente a 70 °C. Después de 7 h de calentamiento, la mezcla se enfrió a ta. La mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo 0-50% en hexanos y una columna de gel de sílice de 12 g. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9il)ciclohex-3-enocarboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo (0,02 g, 0,025 mmol, 69,9% de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. La mezcla de diastereómeros se separó por SFC (SFC quiral Procedimiento 1) y las fracciones que contenían cada aislado se concentraron a presión reducida para dar 4,7 mg de isómero 1 y 6,1 mg de isómero 2. Isómero 1: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ = 5,35 (s a, 1H), 5,18 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,71 (s a, 1H), 4,59 (s a, 1H), 4,21 -4,14 (m, 2H), 3,16 -2,95 (m, 8H), 2,75 -2,39 (m, 6H), 2,30 (s a, 2H), 2,17 (s a, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,98 (s a, 3H), 0,96 (s a, 3H), 0,90 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 2,04 -0,83 (m, 27H), 0,065 -0,04 (m, 9H). Isómero 2: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ = 5,35 (s a, 1H), 5,21 -5,16 (m, 1H), 4,71 (s a, 1H), 4,60 (s a, 1H), 4,21 -4,14 (m, 2H), 3,14 -2,97 (m, 8H), 2,74 -2,42 (m, 6H), 2,30 (s a, 2H), 2,25 -2,08 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,96 (s a, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 2,03 -0,83 (m, 27H), 0,065 -0,04 (m, 9H).
Etapa 2. A una solución de cada uno de los dos isómeros de la etapa anterior en 1,4-dioxano (0,25 ml) se añadió TBAF (75% en agua) (50 mg, 0,143 mmol). Las mezclas se calentaron a 60 °C. Después de 4,5 h las mezclas se enfriaron a ta después se diluyeron con metanol y dioxano y se purificaron mediante HPLC prep (procedimiento 5, tiempo de retención: isómero 1: 9,7 minutos, isómero 2: 9,6 minutos). Las fracciones que contenían cada producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar el ácido carboxílico libre del isómero 1 (2,4 mg, 2,9 µmol, 49% de rendimiento) e isómero 2 (4,5 mg, 5,5 µmol, 93% de rendimiento) en forma de sólidos de color blanquecino. Ejemplo 9: Ácido (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxílico, TFA: CLEM: m/e 695,6 (M+H)+, 1,65 min (procedimiento 1). RMN 1H (400 MHz, Acético) δ = 5,38 (s a, 1H), 5,23 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,50 -3,43 (m, 1H), 3,35 -3,02 (m, 11H), 2,96 -2,88 (m, 1H), 2,64 -2,54 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,96 (s a, 3H), 0,95 (s a, 3H), 2,42 0,90 (m, 28H). Ejemplo 10: Ácido (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxílico, TFA: CLEM: m/e 695,6 (M+H)+, 1,63 min (procedimiento 1). RMN 1H (400 MHz, Acético) δ = 5,38 (s a, 1H), 5,23 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,48 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,36 -3,04 (m, 11H), 2,95 -2,83 (m, 1H), 2,66 -2,55 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,99 (s, 6H), 0,95 (s, 3H), 2,41 -0,92 (m, 28H).
Preparación y purificación de (R)-y (S)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de bencilo
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Etapa 2. Preparación de 1-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de bencilo
A un matraz que contenía 1-hidroxi-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de bencilo (0,1 g, 0,263 mmol) se añadió bis(pinacolato)diboro (0,070 g, 0,276 mmol), acetato potásico (0,065 g, 0,657 mmol) y dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) (6,49 mg, 7,89 µmol). La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (2 ml), se purgó con nitrógeno, y se calentó a 70 °C durante 16h. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el 1-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)ciclohex-3-enocarboxilato de bencilo en bruto. 113 mg de producto en bruto se llevaron a la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: m/e 359,3 (M+H)+, 1,79 min (procedimiento 1).
Ejemplo 11
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-Sa,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1hidroxiciclohex-3-enocarboxílico, TFA
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Etapa 1: Preparación de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9il)-1-hidroxiciclohex-3-enocarboxilato de bencilo
Un matraz que contenía 1-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de bencilo(0,113 g, 0,221 mmol) y trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3aamino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ilo (0,082 g, 0,147 mmol) se diluyó con 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,25 ml). A la mezcla se añadió carbonato sódico hidrato (0,075 g, 0,605 mmol) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante cinco minutos. A la mezcla se añadió tetraquis paladio (5,10 mg, 4,41 µmol), a continuación, el matraz se purgó y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla se calentó a 85 °C durante 4 h, después se enfrió a ta y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo 20-80% en hexanos y una columna de gel de sílice de 25 g. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1hidroxiciclohex-3-enocarboxilato de bencilo (0,053 g, 0,083 mmol, 56,3% de rendimiento) en forma de una espuma de color blanquecino. CLEM: m/e 640,6 (M+H)+, 1,91 min (procedimiento 1).
Etapa 2: Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1hidroxiciclohex-3-enocarboxilato de bencilo
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hexanos y una columna de gel de sílice de 80 g. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,Sb,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (806 mg, 1,434 mmol, 65,6% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM: m/e 562,7 (M+H)+, 2,17 min (procedimiento 1).
Etapa 2. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(aziridin-1-il)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta
[a] crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo
A un vial precintable se añadió 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (0,1 g, 0,178 mmol), 1-bromo-2-cloroetano (0,148 ml, 1,780 mmol) y ácido fosfórico, sal potásica (0,189 g, 0,890 mmol). La mezcla se diluyó con acetonitrilo (1,5 ml), se lavó abundantemente con nitrógeno, después se cerró herméticamente y se calentó a 120 °C. Después de 17,5 h de calentamiento, la mezcla se enfrió a ta y parte de los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(aziridin-1-il)-5a,5b,8,8,11 apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como el producto en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: m/e 588,7 (M+H)+, 2,30 min (procedimiento 1).
Etapa 3. Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4(metilsulfonil)piperazrn-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo
A un matraz que contenía el 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(aziridin-1-il)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo en bruto (0,094 g, 0,16 mmol), se añadió 1-Metanosulfonilpiperazina (0,131 g, 0,800 mmol). La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (2 ml) y se añadió base de Hunig (0,168 ml, 0,960 mmol). La mezcla se conectó a un condensador de reflujo, y se calentó a 100 °C durante 24h después se enfrió a ta, se concentró a presión reducida, y se adsorbió en gel de sílice. La mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una columna de gel de sílice de 12 g y un gradiente de acetato de etilo 20-80% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM: m/e 752,8 (M+H)+, 2,22 min (procedimiento 1).
Etapa 4. A una solución de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4(metilsulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (75 mg, 0,100 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió hidróxido sódico (1 N) (0,499 ml, 0,499 mmol). La mezcla se calentó a 75 °C durante 3 h después se enfrió a ta, y se purificó mediante HPLC prep (procedimiento 8, tiempo de retención: 9,2 minutos). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (51 mg, 0,061 mmol, 61% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CLEM: m/e 724,7 (M+H)+, 1,72 min (procedimiento 1). RMN 1H (500MHz, ácido acético-d4) δ = 5,38 (s a, 1H), 5,25 -5,21 (m, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,69 -3,49 (m, 8H), 3,36 (s a, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,87 2,78 (m, 1H), 2,64 -2,56 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 2,39 -0,84 (m, 37H)
Ejemplo 13
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA
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Las etapas 1 y 2 son las mismas que se han descrito durante la preparación de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,Sb,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA.
Etapa 3: Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo
A un matraz que contenía una suspensión del 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(aziridin-1-il)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo en bruto (0,055 g, 0,094 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió base de Hunig (0,098 ml, 0,561 mmol) seguido de 4-(metilsulfonil)piperidina (0,076 g, 0,468 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 20,5 h después se enfrió a ta y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo 20-80% en hexanos y una columna de gel de sílice de 12 g. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (0,036 g, 0,048 mmol, 51,2% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM: m/e 751,7 (M+H)+, 2,29 min (procedimiento 1).
Etapa 4: A una solución de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (0,036 g, 0,048 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió hidróxido sódico (1 N) (0,240 ml, 0,240 mmol) y la mezcla se calentó a 75 °C. Después de 24 h de calentamiento la mezcla se enfrió a ta y se agitó durante 24 h más, después se diluyó con metanol y dioxano y se purificó mediante HPLC prep (procedimiento 9, tiempo de retención: 10,96
minutos). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar ácido 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA (0,026 g, 0,031 mmol, 65 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CLEM: m/e 723,7 (M+H)+, 1,65 min (procedimiento 1).
Ejemplo 14
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2morfolinoetil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA
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Las etapas 1 y 2 son las mismas que se han descrito anteriormente durante la preparación de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA.
Etapa 3: Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2morfolinoetil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo
A un matraz que contenía una suspensión de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(aziridin-1-il)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (0,202 g, 0,344 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió base de Hunig (0,421 ml, 2,408 mmol) seguido de morfolina (0,150 ml, 1,720 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 15,5 h después se enfrió a ta. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo 0-40% en hexanos y una columna de gel de sílice de 25 g. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-morfolinoetil)amino)-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3
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enocarboxilato de etilo (0,148 g, 0,219 mmol, 63,7% de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. CLEM: m/e 675,8 (M+H)+, 2,06 min (procedimiento 1).
Etapa 4: A una solución de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-Sa,Sb,8,8,11a-pentametil-3a-((2morfolinoetil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (0,02 g, 0,030 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadió hidróxido sódico (1 N) (0,148 ml, 0,148 mmol) y la mezcla se calentó a 75 °C. Después de calentar la mezcla durante 17,5 h, se enfrió a ta y se purificó mediante HPLC prep (procedimiento 8, tiempo de retención: 8,6 minutos). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-morfolinoetil)amino)-1-(prop1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxílico, TFA (19 mg, 0,025 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CLEM: m/e 647,7 (M+H)+, 1,69 min (procedimiento 1). RMN 1H (500MHz, ácido acético-d4) δ = 5,41 (s a, 1H), 5,28 -5,23 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,97 (s a, 4H), 3,80 -3,67 (m, 4H), 3,41 (s a, 4H), 2,87 -2,77 (m, 1H), 2,66 -2,59 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,06 -0,93 (m, 9H), 2,44 -0,74 (m, 28H).
Ejemplo 15
Preparación de ácido (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4(metilsulfonil) piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA
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Etapa 1. Preparación de (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de bencilo
A un vial que contiene (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il trifluorometanosulfonato (0,65 g, 1,165 mmol) se añadió ácido fosfórico, sal potásica (0,742 g, 3,50 mmol), (R)-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de bencilo (0,8 g, 2,338 mmol) (enantiómero 1 anteriormente preparado), 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo (S-phos) (0,072 g, 0,175 mmol) y acetato de paladio (II) (0,026 g, 0,117 mmol). La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1 ml), se purgó con nitrógeno, a continuación, el vial se cerró herméticamente y se calentó a 75 °C. Después de 6 h de calentamiento, la mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), y se extrajo con diclorometano (5 x 40 ml). Las capas orgánicas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo 10-60% en hexanos y una columna de gel de sílice de 40g. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de bencilo (0,488 g, 0,782 mmol, 67,1% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM: m/e 624,65 (M+H)+, 2,18 min (procedimiento 1). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ = 7,40 -7,30 (m, 5H), 5,35 (s a, 1H), 5,18 (dd, J=6,2, 1,8 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 2,65 -2,50 (m, 2H), 2,38 -2,30 (m, 2H), 2,25 -1,94 (m, 5H), 1,70 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 1,80 -0,83 (m, 23H).
Etapa 2. Preparación de (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(aziridin-1-il)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta
[a] crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de bencilo
A un vial precintable se añadió (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de bencilo (0,075 g, 0,120 mmol), 1-promo-2-cloroetano (0,100 ml, 1,202 mmol) y ácido fosfórico, sal potásica (0,128 g, 0,601 mmol). La mezcla se diluyó con acetonitrilo (1,5 ml), se purgó con nitrógeno, a continuación, el vial se cerró herméticamente y se calentó a 120 °C. Después de 24 h de calentamiento, la mezcla se enfrió a ta y se filtró para retirar los sólidos. Los sólidos se lavaron con diclorometano y el filtrado se concentró a presión reducida para dar (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a(aziridin-1-il)-5 a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de bencilo en forma de un sólido de color
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ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo 10-60% en hexanos y una columna de gel de sílice de 12g. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar (S)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de bencilo (0,042 g, 0,067 mmol, 75% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ = 7,42 -7,31 (m, 5H), 5,37 (s a, 1H), 5,21 -5,17 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,75 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 2,65 -2,52 (m, 2H), 2,39 -2,32 (m, 2H), 2,22 -2,15 (m, 2H), 2,10 -1,96 (m, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,98 (s, 6H), 0,91 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 1,82 -0,83 (m, 23H).
Etapa 2. Preparación de (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(aziridin-1-il)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-yl)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de bencilo
A un vial precintable se añadió (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de bencilo (0,042 g, 0,067 mmol), 1-bromo-2-cloroetano (0,056 ml, 0,673 mmol) y ácido fosfórico, sal potásica (0,071 g, 0,337 mmol). La mezcla se diluyó con acetonitrilo (1 ml), se lavó abundantemente con nitrógeno, después se cerró herméticamente y se calentó a 120 °C. Después de 23 h de calentamiento, la mezcla se enfrió a ta y la mezcla de reacción se filtró para retirar los sólidos. Los sólidos se lavaron con diclorometano y el filtrado se concentró a presión reducida para dar (S)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(aziridin-1-il)-5 a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a, 11b, 12,13,13a, 13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de bencilo en forma de un sólido de color blanquecino. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: m/e 650,8 (M+H)+, 2,26 min (procedimiento 1).
Etapa 3. Preparación de (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2(4-(metilsulfonil)piperidm-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de bencilo
A un matraz que contenía una suspensión de (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(aziridin-1-il)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de bencilo (0,044 g, 0,067 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió base de Hunig (0,070 ml, 0,402 mmol) seguido de 4-(metilsulfonil)piperidina, HCl (0,067 g, 0,335 mmol). El matraz se conectó a un condensador de reflujo y se calentó a 95 °C durante 15 h, a continuación se enfrió a ta. La mezcla en bruto se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo 10-75% en hexanos y una columna de gel de sílice de 12 g. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)pip eridin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de bencilo (0,033 g, 0,041 mmol, 60,6% de rendimiento) en forma de una película transparente incolora. CLEM: m/e 813,8 (M+H)+, 2,17 min (procedimiento 1). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) δ = 7,40 -7,29 (m, 5H), 5,37 -5,33 (m, 1H), 5,16 (dd, J=6,1, 1,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,17 -3,06 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,86 -2,78 (m, 1H), 2,65 -2,53 (m, 4H), 2,49 -2,42 (m, 2H), 2,38 -2,30 (m, 2H), 2,19 -2,12 (m, 4H), 1,69 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,96 (s, 6H), 0,89 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 2,12 -0,82 (m, 29H).
Etapa 4. A una solución de (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de bencilo (0,033 g, 0,041 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió hidróxido sódico (1 N) (0,203 ml, 0,203 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C durante 4 h después se enfrió a ta. La mezcla se diluyó con metanol, se filtró a través de un lecho de lana de vidrio y se purificó mediante HPLC prep (procedimiento 8, tiempo de retención: 8,44 minutos). Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar ácido (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxílico, TFA (21,0 mg, 0,025 mmol, 61 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CLEM: m/e 723,6 (M+H)+, 1,57 min (procedimiento 1). RMN 1H (500MHz, ácido acético-d4) δ = 5,41 (s a, 1H), 5,25 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,83 -3,67 (m, 6H), 3,44 -3,37 (m, 1H), 3,22 -3,12 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,87 2,78 (m, 1H), 2,66 -2,59 (m, 1H), 2,44 -2,32 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 2,28 -0,90 (m, 29H).
Ejemplo 17
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9il)ciclohex-3-enocarboxílico, HCl
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Etapa 1: Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta [a] crisen-9il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo
A un vial precintable que contiene (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-il trifluorometanosulfonato (0,25 g, 0,448 mmol) se añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (0,138 g, 0,493 mmol), carbonato sódico hidrato (0,167 g, 1,345 mmol) y tetraquis paladio (0,016 g, 0,013 mmol). La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (4 ml) y agua (1 ml), después se lavó abundantemente con nitrógeno y se cerró herméticamente y se calentó a 85 °C en un baño de aceite. Después de 5 h de calentamiento, la mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo 6-50% en hexanos y una columna de gel de sílice de 40 g. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3aamino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,1b,12,13,13a, 13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (0,119 g, 0,212 mmol, 47,3% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM: m/e 562,6 (M+H)+, 2,13 min (procedimiento 1). RMN 1H (500MHz, cloroformo-d) δ = 5,35 (s a, 1H), 5,19 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,15 (c, J=7,1 Hz, 2H), 2,58 -2,47 (m, 2H), 2,33 -2,27 (m, 2H), 2,23 -1,94 (m, 6H), 1,70 (s, 3H), 1,27 (t, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,79 -0,82 (m, 34H).
Etapa 2: A una suspensión de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (0,02 g, 0,036 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadió hidróxido sódico (1 N) (0,2 ml, 0,200 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C. Después de calentar la mezcla durante 15,5 h, se enfrió a ta. La mezcla se diluyó con metanol y los sólidos eran evidentes. Se añadieron 2 ml de HCl 1 N y los sólidos formados se recogieron por filtración y se lavaron con agua. El producto esperado, ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxílico, HCl (0,02 g, 0,033 mmol, 94 % de rendimiento), se aisló en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM: m/e 534,6 (M+H)+, 1,74 min (procedimiento 1). RMN 1H (500 MHz, ácido acético-d4) δ = 5,41 (s a, 1H), 5,27 5,24 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 2,88 -2,79 (m, 1H), 2,67 -2,59 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 2,43 -0,92 (m, 37H).
Ejemplo 18
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-hidroxietil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA
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Etapa 1: Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-hidroxietil)amino)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro1H-ciclopenta [a] crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo
A un vial precintable se añadió 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,Sb,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (0,156 g, 0,278 mmol), etileno bromohidrin (0,059 ml, 0,833 mmol), yoduro potásico (0,138 g, 0,833 mmol) y ácido fosfórico, sal potásica (0,295 g, 1,388 mmol). La mezcla se diluyó con acetonitrilo (2 ml), se lavó abundantemente con nitrógeno, después se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C. Después de 15 h de calentamiento, la mezcla se enfrió a ta. La CL/EM seguía mostrando material de partida, de forma que se añadieron 0,059 ml más de bromohidrina de etileno, la mezcla se diluyó con 1 ml de acetonitrilo, y se cerró herméticamente y se calentó a 120 °C. Después de calentar la mezcla durante 20 h más, se enfrió a ta, y se diluyó con 10 ml de agua. Los sólidos formados se recogieron por filtración y se lavaron con agua para dar 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-hidroxietil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (0,145 g, 0,239 mmol, 86 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM: m/e 606,7 (M+H)+, 2,18 min (procedimiento 1).
Etapa 2. A una solución de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-hidroxietil)amino)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (0,013 g, 0,022 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadió NaOH (1 N) (0,2 ml, 0,200 mmol). La mezcla se calentó a 75 °C durante 15 h después se enfrió a ta. La mezcla se purificó mediante HPLC prep (procedimiento 6, tiempo de retención: 14,0 minutos) y las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó una segunda vez mediante HPLC prep (procedimiento 7, tiempo de retención: 16,9 minutos) para conseguir un elevado nivel de pureza. Las fracciones que contenían cada producto se concentraron a presión reducida para dar ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-hidroxietil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxílico, TFA (4,6 mg, 6,6 µmol, 30% de rendimiento). CLEM: m/e 578,6 (M+H)+, 1,71 min (procedimiento 1). RMN 1H (500MHz, ácido acético-d4) δ = 5,38 (s a, 1H), 5,25 -5,21 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,05 -3,93 (m, 2H), 3,42 -3,36 (m, 1H), 3,32 -3,24 (m, 1H), 2,85 (td, J=10,9, 5,3 Hz, 1H), 2,64 -2,56 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,03 -0,90 (m, 9H), 2,40 -0,89 (m, 29H).
Los diastereómeros puros se prepararon según este método, usando solamente usando (R)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de bencilo como material de partida de la etapa 1 del Ejemplo 19 y (S)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de bencilo como material de partida en la etapa 1 del Ejemplo 20. Como alternativa, se pueden separar de la mezcla anteriormente descrita.
Ejemplo 19
Preparación de ácido (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-hidroxietil)amino)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA
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CLEM: m/e 578,7 (M+H)+, 1,75 min (procedimiento 1). RMN 1H (500MHz, ácido acético-d4) δ = 5,38 (s a, 1H), 5,22 (dd, J=6,1, 1,6 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,06 -3,94 (m, 2H), 3,42 -3,37 (m, 1H), 3,32 -3,25 (m, 1H), 2,86 (td, J=11,0, 5,5 Hz, 1H), 2,63 -2,56 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 2,41 -0,85 (m, 29H).
10 Ejemplo 20
Preparación de ácido (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-hidroxietil)amino)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico, TFA
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15 CLEM: m/e 578,6 (M+H)+, 1,67 min (procedimiento 1). RMN 1H (500 MHz, ácido acético-d4) δ = 5,38 (s a, 1H), 5,23 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,05 -3,91 (m, 2H), 3,39 -3,33 (m, 1H), 3,30 -3,24 (m, 1H), 2,92 -2,83 (m, 1H), 2,64 -2,56 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 2,41 0,83 (m, 29H).
Ejemplo 21
20 Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-N-(metilsulfonil)ciclohex-3-enocarboxamida, TFA
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Etapa 1. Preparación de cloruro de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enecarbonilo.
A una suspensión de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxílico (0,1 g, 0,144 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,105 ml, 1,439 mmol). La mezcla se conectó a un condensador de reflujo y se calentó a reflujo. Los sólidos no se disolvieron completamente, por lo que se añadió DCE (3 ml) y la mezcla se calentó a 60 °C con un condensador de reflujo conectado. Seguían quedando sólidos, por lo que se añadió THF (2 ml) y la mezcla se calentó adicionalmente a 70 °C. Los sólidos no llegaron a disolverse completamente, pero la reacción se dejó a temperatura de reflujo independientemente. Después de 4 h de calentamiento, la mezcla se enfrió a ta. La CL/EM mostró el éster de metilo, por lo que se añadió metanol a una muestra analítica para ayudar a solubilizar el producto para su análisis. La mezcla se concentró a presión reducida, a continuación se diluyó con diclorometano y se concentró dos veces más. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: m/e 709,7 (M+MeOH)+, 2,08 min (procedimiento 1).
Etapa 2. A una suspensión de cloruro de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarbonilo (103 mg, 0,144 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 ml) se añadió base de Hunig (0,252 ml, 1,440 mmol). A la solución se añadió una solución de metanosulfonamida (68,5 mg, 0,720 mmol) (secado mediante destilación azeotrópica con tolueno antes del uso ) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml) y DMF (2 ml). se añadió DMAP (3,52 mg, 0,029 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 40 h. La mezcla se diluyó con etanol y dioxano y se purificó mediante HPLC prep (procedimiento 5, tiempo de retención: 9,2 minutos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar el producto esperado aún contaminado con una pequeña cantidad del ácido carboxílico precursor. El producto se volvió a purificar mediante HPLC prep (procedimiento 16, tiempo de retención: 10,6 minutos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-N(metilsulfonil)ciclohex-3-enocarboxamida, TFA (10,4 mg, 0,011 mmol, 7,74 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CLEM: m/e 772,5 (M+H)+, 1,70 min (procedimiento 1). RMN 1H (400 MHz, ácido acético-d4) δ = 5,39 (s a, 1H), 5,24 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,52 -3,44 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,34 -3,03 (m, 12H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,61 -2,48 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,05 -0,92 (m, 9H), 2,39 -0,88 (m, 27H).
Ejemplo A1
Preparación de ácido 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((terc-butoxicarbonil) amino)5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2,2-dicarboxílico
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Etapa 1: Preparación de ácido (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-9-oxo-1(prop-1-en-2-il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxílico.
A una solución enfriada de ácido (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hidroxi-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxílico (2,35 g, 5,15 mmol) en DMF (45 ml) a ~4 °C en una atmósfera de nitrógeno se añadió dicromato de piridinio (PDC 3,87 g, 10,29 mmol) en una sola porción. La suspensión se agitó rápidamente, formando una solución de color naranja, pero rápidamente cambió a un color marrón oscuro con todo el PDC disuelto en la mezcla de reacción. La reacción se mantuvo en un baño de hielo, y se dejó calentar a TA lentamente durante 8 horas. La agitación continuó durante 48 h a TA posteriormente. La mezcla de reacción con PDC tomó un aspecto parduzco oscuro intenso, pero no se observó PPT. La reacción de solución de DMF en bruto se vertió en acetato de etilo (400 ml) intensamente agitado produciendo un PPT de un sólido parduzco claro. La suspensión se filtró a través de un lecho pequeño (-1" pulgada (2,54 espesor)) de gel de sílice de tipo H en un embudo de filtración de diámetro grande. El filtrado transparente se lavó con HCl 0,1 N (200 ml), a continuación con agua (3 x 200 ml). Todos los disolventes volátiles se retiraron, dando 2,1 g (88%) en forma de un sólido de color blanco. EM: m/e 477,21 (M+Na)+, 6,2 min (procedimiento 9). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 4.76 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,06 -2,98 (m, 1H), 2,55 -2,37 (m, 2H), 2,28 (s, 2H), 1,99 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,95 -1,87 (m, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,64 (t, J=11,4 Hz, 2H), 1,59 -1,20 (m, 16H), 1,08 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
Etapa 2: Preparación de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-isocianato-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9(5bH)-ona.
A una solución de ácido (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-9-oxo-1-(prop-1en-2-il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxílico (2,1 g, 4,62 mmol) en dioxano (20 ml) se añadió difenilfosforil azida (DPPA 1,294 ml, 6,00 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,092 ml, 12,01 mmol) formando una solución trasparente. La mezcla se agitó a TA durante 40 minutos antes de sumergirla en un baño de aceite a 102 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla en bruto se evaporó a sequedad, se redisolvió en 100 ml de DCM, se lavó 3 veces con agua. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezcla de 20% acetato de etilo en hexanos para dar 1,91 g (92% de rendimiento) del producto del título. EM: m/e 452,35 (M+H)+, 5,58 min (procedimiento 10). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 4.76 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 4,66 -4,64 (m, 1H), 2,60 -2,47 (m, 2H), 2,43 (dd, J=7,5, 4,5 Hz, 1H), 2,11 (s a, 1H), 1,96 -1,77 (m, 5H), 1,76 -1,70 (m, 1H), 1,69 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 1,64 -1,42 (m, 10H), 1,42 -1,29 (m, 4H), 1,23 -1,15 (m, 1H), 1,10 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,96 (s, 6H).
Etapa 3: Preparación de cloruro de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-9oxo-1-(prop-1-en-2-il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-3a-aminio.
A una solución de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-isocianato-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1en-2-il)octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9(5bH)-ona (2,1 g, 4,65 mmol) en dioxano (30 ml) a TA se añadió 7 ml
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formado se recogió por filtración para dar el producto deseado con un 88% de rendimiento. EM: m/e 688,6 (M-H)-, 2,72 min (procedimiento 5). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 5,88 (s, 1H), 5,57 -5,52 (m, 1H), 4,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 2,69 (s, 2H), 2,68 -2,48 (m, 4H), 2,33 -2,25 (m, 1H), 2,14 (dd, J=17,9, 6,7 Hz, 1H), 1,99 -1,83 (m, 2H), 1,77-0,81 (m, 19H), 1,70 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,16 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
Ejemplo A2 y Ejemplo A3
Preparación de ácido 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2il)-3a-((2-(1,1,1-trifluoro-N-fenilmetilsulfonamido)etil)amino)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3] hept-5-eno-2,2-dicarboxílico y ácido 6((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(N-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1trifluorometilsulfonamido)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3] hept-5eno-2,2-dicarboxílico
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Etapa 1: Preparación de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(aziridin-1-il)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9(5bH)-ona.
Una mezcla de cloruro de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-9-oxo-1-(prop-1en-2-il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-3a-aminio (1,09 g, 2,359 mmol) y trifosfato potásico (2,7 g, 12,72 mmol) en 1,2-dicloroetano (12 ml) y acetonitrilo (24 ml) se introdujo en un matraz de paredes gruesas que se podía precintar. El recipiente de reacción con su contenido se purgó con nitrógeno, se precintó y se calentó a 130 °C durante 36 horas. La mezcla de reacción en bruto se enfrió a TA, se filtró a través de un lecho pequeño (-1" pulgada (2,54 espesor)) de gel de sílice de tipo H, se lavó con acetato de etilo (150 ml). El filtrado se concentró para dar un sólido fluido (1,1 g, cuantitativo) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: m/e 452,35 (M+H)+, 3,12 min (procedimiento 21). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 4.77 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 4,62 (dd, J=2,5, 1,5 Hz, 1H), 2,74 -2,56 (m, 2H), 2,55 -2,36 (m, 3H), 2,10 -2,00 (m, 1H), 1,96 -1,86 (m, 1H), 1,85 -1,75 (m, 1H), 1,74 -1,67 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,55 -1,24 (m, 16H), 1,16 -1,10 (m, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,96 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 0,94 (s, 3H).
Etapa 2: Preparación de trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(N(5-cloropiridm-2-il)-1,1,1-trifluorometilsulfonamido)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ilo.
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aR,11bR, 13aR, 13bR)-3a-(aziridin-1-il)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2il)octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9(5bH)-ona (353 mg, 0,781 mmol) se mezcló con N-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (338 mg, 0,860 mmol) en THF (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución madre 0,5 M de bis(trimetilsilil)amida de potasio (1,875 ml, 0,938 mmol), y la mezcla se agitó a -78 °C durante una hora. El producto deseado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezcla de acetato de etilo y hexanos (230 mg, 35%). EM: m/e 844,3/846,3 (M+H)+, 6,47 min (procedimiento 15). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ (señales de la huella dactilar clave) 8,45 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,80 -4,57 (m, 3H), 3,71 -3,65 (m, 1H), 2,80 -2,73 (m, 1H), 2,73 -2,49 (m, 2H), 2,45 -2,29 (m, 1H), 2,26 -2,12 (m, 2H), 2,08 -1,94 (m, 2H), 1,93 -1,80 (m, 2H), 1,80 -1,72 (m, 3H), 1,71 -1,65 (m, 6H). RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) δ -74,84 (s), -74,85 (s).
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Etapa 3: Preparación de 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(N-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1trifluorometilsulfonamido)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3] hept-5eno-2,2-dicarboxilato de diisopropilo.
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR, 11bR, 13aR,13bR)-3a-((2-(N-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1trifluorometilsulfonamido)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a, 8,11,11 a,11 b, 12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il trifluorometanosulfonato (226 mg, 0,268 mmol) se acopló mediante acoplamiento de Suzuki con 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2,2dicarboxilato de diisopropilo(126 mg, 0,321 mmol) como se ha descrito anteriormente para dar el producto deseado en 77 mg (30%). EM: m/e 960,45/962,45 (M+H)+, 4,41 min (procedimiento 16). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMOd) δ 8.45 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,52 (dd, J=6,4, 1,9 Hz, 1H), 5,14 -5,01 (m, 2H), 4,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,29 -4,13 (m, 2H), 2,70 (s, 4H), 2,59 (d, J= 2,8 Hz, 4H), 2,44 -2,06 (m, 2H), 1,91 -1,74 (m, 2H), 1,72 -1,34 (m, 19H), 1,30 -1,21 (m, 16H), 1,15 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,84 (s, 3H). RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) δ -73,66 (s).
El 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-((2-(1,1,1trifluoro-N-fenilmetilsulfonamido)etil)amino)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2,2-dicarboxilato de diisopropilo análogo se preparó de una forma similar usando 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida en la Etapa 2 para dar en primer lugar el intermedio trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-3a-((2-(1,1,1-trifluoro-N-fenilmetilsulfonamido)etil)amino)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a, 8,11,11 a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ilo que se sometió al acoplamiento de Suzuki tal como se ha descrito anteriormente. EM: m/e 925,5 (M+H)+, 2,84 min (procedimiento 17). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,48 -7,38 (m, 3H), 7,37 -7,28 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,52 (dd, J=6,4, 1,9 Hz, 1H), 5,14 -5,01 (m, 2H), 4,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,89 (s a, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,59 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 2,54 (dd, J=12,5, 6,0 Hz, 4H), 2,15 -2,06 (m, 1H), 1,96 -1,70 (m, 4H), 1,68 (s, 4H), 1,65 -1,29 (m, 13H), 1,25 (dd, J=6,3, 5,0 Hz, 11H), 1,15 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,84 (s, 3H).
Etapa 4: A una solución de 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1en-2-il)-3a-((2-(1,1,1-trifluoro-N-fenilmetilsulfonamido)etil)amino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno2,2-dicarboxilato de diisopropilo (15 mg, 0,016 mmol) en dioxano (2 ml) y MeOH (1 ml) se añadió NaOH 1 N (1 ml, 1 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h. La mezcla se neutralizó mediante HCl 1 N (1 ml) a pH ~ 6 y los sólidos formados se recogieron por filtración. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa usando el procedimiento 14 para dar el ácido 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-3a-((2-(1,1,1-trifluoro-N-fenilmetilsulfonamido)etil)amino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno2,2-dicarboxílico con un 42% de rendimiento en forma de un sólido. EM: m/e 841,5 (M+H)+, 2,52 min (procedimiento 4). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 7,52 -7,43 (m, 5H), 5,93 (s, 1H), 5,56 -5,52 (m, 1H), 4,72 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,77 -2,65 (m, 4H), 2,63 -2,51 (m, 5H), 2,15 (dd, J=17,8, 6,5 Hz, 1H), 1,92 -1,83 (m, 2H), 1,78-0,94 (m, 19H), 1,69 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,87 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, METANOL-d4) δ -75,37 (s, 3F).
Etapa 4 por ejemplo A3 se realizó de una manera similar: A una solución de 6((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(N-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1trifluorometilsulfonamido)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno2,2-dicarboxilato de diisopropilo (32 mg, 0,033 mmol) en dioxano (2 ml) y MeOH (1 ml) se añadió NaOH 1 N (1 ml, 1 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h. La mezcla se neutralizó mediante HCl 1 N (1 ml) a pH ~ 6 y los sólidos formados se recogieron por filtración. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa usando el procedimiento 14 para dar el ácido 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(N-(5-cloro-piridin-2-il)1,1,1-trifluorometilsulfonamido)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-l-(prop-l-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno2,2-dicarboxílico con un 47% de rendimiento en forma de un sólido. EM: m/e 876,5 (M+H)+, 2,56 min (procedimiento 4). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,53 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,54 (dd, J=6,4, 1,9 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,34 -4,17 (m, 2H), 2,76 -2,65 (m, 6H), 2,62 -2,53 (m, 2H), 2,43 -2,33 (m, 1H), 2,15 (dd, J=17,9, 6,7 Hz, 1H), 1,86 (quin, J= 10,6 Hz, 1H), 1,79-0,94 (m, 20H), 1,68 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, METANOLd4) δ -75,55 (s, 3F).
Ejemplo A4
Preparación de ácido 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2morfolinoetil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2,2-dicarboxílico
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Etapa 1: Preparación de trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2cloroetil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ilo.
A una solución de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(aziridin-1-il)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9(5bH)-ona (357 mg, 0,790 mmol) en THF (3 ml) en atmósfera de nitrógeno a -78 °C se añadió trifluorometanosulfónico anhídrido (0,320 ml, 1,9 mmol), seguido de una solución madre 0,5 M de bis(trimetilsilil)amida de potasio (1,897 ml, 0,948 mmol) formando una solución oscura. La agitación continuó durante 60 minutos a -78 °C. La reacción se trató mediante la adición de 8 ml de una mezcla de 4 ml de HCl 1,0 N y 4 ml de una solución de cloruro de amonio semisaturada. La mezcla inactivada se agitó a TA durante 30 minutos, los materiales orgánicos se extrajeron en acetato de etilo. La mezcla en bruto se separó en una columna de gel de sílice eluyendo con mezcla de acetato de etilo en hexanos para formar 73 mg (15%) del producto deseado. EM: m/e 620,3/622,3 (M+H)+, 3,93 min (procedimiento 18). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) δ -74,85.
Etapa 2: Preparación de 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-cloroetil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2,2-dicarboxilato de diisopropilo.
Trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aR,11bR,13aR, 13bR)-3a-((2-cloroetil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-ilo (73 mg, 0,118 mmol), previamente seca, se mezcló con 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2,2-dicarboxilato de diisopropilo (55,4 mg, 0,141 mmol) en un RBF de 50 ml provisto de un condensador de aire y una configuración de llave de paso de tres vías con globo. A esta mezcla se añadió carbonato sódico hidrato (43,8 mg, 0,353 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (4,08 mg, 3,53 µmol) y dioxano (2 ml), seguido de agua (0,5 ml). La mezcla se sumergió rápidamente en un baño de hielo seco hasta que se congeló por completo. Los ciclos de evacuación/purga convencionales se repitieron 4 veces. Bajo atmósfera de nitrógeno, se dejó que el sólido congelado se fundiera a TA, formando una solución de color amarillo muy claro. Una vez que la solución se volvió casi homogénea, se sumergió en un baño de aceite a 85 °C. La reacción se dejó reposar a 85 °C durante las 2 horas. La CL-EM mostró el producto deseado, en forma de aductos de agua y metanol. La mezcla de reacción en bruto se inactivó con una mezcla de 4 ml de cloruro de amonio saturado y 4 ml de HCl 0,5 N para devolver la aziridina a la forma de cloroetilo abierta. El producto deseado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezcla de acetato de etilo y hexanos para dar 19 mg (22%). EM: m/e 736,5/738,5 (M+H)+, 4,53 min (procedimiento 19). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,87 (s, 1H), 5,52 (dd, J=6,5, 2,0 Hz, 1H), 5,07 (dc, J= 17,1, 6,3 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,62 -4,57 (m, 1H), 3,73 -3,62 (m, 2H), 2,86 -2,72 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,59 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 2,17 -1,82 (m, 4H), 1,80 -1,70 (m, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,66 -1,28 (m, 18H), 1,25 (dd, J=6,3, 5,0 Hz, 12H), 1,15 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Etapa 3: Preparación de 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2morfolinoetil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3] hept-5-eno-2,2-dicarboxilato de diisopropilo.
A una solución de 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-cloroetil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2,2-dicarboxilato de diisopropilo (18 mg, 0,024 mmol) en una solución de borotrifluoruro eterato en benceno (BF3·Et2O 2% en volumen, 2 ml) a TA, se añadió morfolina (75 µl, 0,857 mmol)
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Etapa 3: Preparación de 1-ciano-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo
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El compuesto del título se preparó en 64% de rendimiento en forma de un aceite según el procedimiento descrito en la Etapa 3 del procedimiento general, usando 1-ciano-4-oxociclohexanocarboxilato de etilo como reactivo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,81 (ddt, J= 4,6, 3,1, 1,6 Hz, 1H), 4,32 (c, J=7,0 Hz, 2H), 2,93 -2,85 (m, 1H), 2,80 2,67 (m, 2H), 2,58 -2,48 (m, 1H), 2,40 -2,33 (m, 1H), 2,31 -2,22 (m, 1H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) δ -73,61 (s, 3F).
Etapa 4: Preparación de 1-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo
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El compuesto del título se preparó en 97% de rendimiento en forma de un aceite según el procedimiento descrito en la Etapa 4 del procedimiento general, usando 1-ciano-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactivo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 6,50 -6,46 (m, 1H), 4,29 (c, J=7,0 Hz, 2H), 2,78 -2,58 (m, 2H), 2,52 -2,32 (m, 2H), 2,24 -2,17 (m, 1H), 1,95 (ddd, J= 13,2, 10,8, 5,6 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,27 (s, 12H)
Etapa 5: Preparación de 1-ciano-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de etilo
imagen94
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 5 del procedimiento general, usando trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-ilo y 1-ciano-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactivos. El producto se aisló en forma de una mezcla de diastereoisómeros (sólido, 61% de rendimiento). EM: m/e 748,6 (M+H)+, 2,99 min (procedimiento 4). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5.35 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 5,28 -5,23 (m, 1H), 4,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,29 (c, J=7,0 Hz, 2H), 3,13 -3,01 (m, 8H), 2,80 -2,46 (m, 9H), 2,33 -2,15 (m, 2H), 2,08 -0,82 (m, 22H), 1,70 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,07 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,03 -0,92 (m, 6H), 0,86 (s, 3H).
Etapa 6: El ácido 1-ciano-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino) etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 6 del procedimiento general, usando 1-ciano-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de etilo como reactivo. El compuesto del título se aisló en forma de una mezcla de diastereoisómeros (sólido, 84% de rendimiento). EM: m/e 720,6 (M+H)+, 2,82 min (procedimiento 4). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,35 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,23 -2,40 (m, 13H), 2,29 -0,81 (m, 34H), 1,70 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Ejemplo A6
Preparación de ácido 1-ciano-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a((2-(4-(metilsulfonil)piperidm-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxílico
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Etapa 1: Preparación de 1-ciano-4-((trimetilsilil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de metilo
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 1 del procedimiento general, usando 10 2-cianoacrilato de metilo como reactivo y 1,4-dioxano como disolvente a 90 °C.
Etapa 2: Preparación de 1-ciano-4-oxociclohexanocarboxilato de metilo
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 2 del procedimiento general, usando 1-ciano-4-((trimetilsilil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de metilo como reactivo. El material en bruto se aisló en forma 15 de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 3.90 (s, 3H), 2,76 -2,65 (m, 2H), 2,59 -2,44 (m, 4H), 2,38 2,26 (m, 2H).
Etapa 3: Preparación de 1-ciano-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de metilo
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 3 del procedimiento general, usando
20 1-ciano-4-oxociclohexanocarboxilato de metilo como reactivo. El producto se aisló en forma de un aceite con un 51% de rendimiento. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5.81 (cd, J= 3,1, 2,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,94 -2,84 (m, 1H), 2,82 -2,67 (m, 2H), 2,59 -2,47 (m, 1H), 2,42 -2,33 (m, 1H), 2,31 -2,22 (m, 1H). RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) δ -73,62 (s, 3F).
Etapa 4: Preparación de 1-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de 25 metilo
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 4 del procedimiento general, etil 1ciano-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de metilo como reactivo. El producto se obtuvo con un 62% de rendimiento en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 6,51 -6,46 (m, 1H), 3,85 (s, 30 3H), 2,78 -2,59 (m, 2H), 2,52 -2,33 (m, 2H), 2,25 -2,17 (m, 1H), 1,96 (ddd, J= 13,1, 10,8, 5,8 Hz, 1H), 1,27 (s, 12H).
10
15
20
25
30
Etapa 5: Preparación de 1-ciano-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta [a] crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de metilo
imagen100
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 5 del procedimiento general, usando (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il trifluorometanosulfonato y 1-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3enocarboxilato de metilo como reactivos. El producto se aisló en forma de una mezcla de diastereómeros (sólido, 61% de rendimiento). EM: m/e 762,6 (M+H)+, 3,01 min (procedimiento 4). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ
5.34 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 5,28 -5,22 (m, 1H), 4,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,60 -4,57 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,17 -3,06 (m, 3H), 2,87 -2,78 (m, 2H), 2,84 (s. 3H), 2,74 -2,40 (m, 10H), 2,33 -0,78 (m, 27H), 1,69 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,01 0,93 (m, 6H), 0,96 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).
Etapa 6: El ácido 1-ciano-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 6 del procedimiento general, usando 1-ciano-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS,11 bR,13aR,13bR)5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de metilo como reactivo. El producto se aisló en forma de una mezcla de diastereómeros (sólido, 50% de rendimiento). EM: m/e 748,6 (M+H)+, 2,97 min (procedimiento 4). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,36 (s, 1H), 5,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,31 -3,13 (m, 3H), 3,12 -2,89 (m, 6H), 2,86 (s, 3H), 2,78 -2,45 (m, 5H), 2,33 -0,85 (m, 29H), 1,70 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,02 -0,94 (m, 6H), 1,00 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
Ejemplo A7
Preparación de ácido 1-cloro-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino) etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico
imagen101
Etapa 1: Preparación de 1-cloro-4-((trimetilsilil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de metilo
imagen102
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 1 del procedimiento general, usando 2-cloroacrilato de metilo como reactivo.
imagen103
5
10
15
20
25
30
CLOROFORMO-d) δ 5,28 (s, 1H), 5,21 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,16 -0,68 (m, 41H), 1,70 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,00 -0,94 (m, 6H), 0,87 (s, 3H).
Ejemplo A8
Preparación de ácido 1-cloro-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico
imagen104
Etapa 1 -Etapa 4 -Análogas a lo descrito en el ejemplo A7.
Etapa 5: Preparación de 1-cloro-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta [a] crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de metilo
imagen105
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 5 del procedimiento general, usando trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ilo y 1-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3enocarboxilato de metilo como reactivos. El producto se aisló en forma de una mezcla de diastereómeros, que se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM: m/e 771,5 (M+H)+, 3,06 min (procedimiento 4).
Etapa 6: El ácido 1-cloro-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 6 del procedimiento general, usando 1-cloro-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS,11 bR,13aR,13bR)5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de metilo como reactivo. El producto se aisló en forma de una mezcla de diastereómeros (sólido, 7% de rendimiento). EM: m/e 757,5 (M+H)+, 2,90 min (procedimiento 4). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,31 (s, 1H), 5,24 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,35 -2,40 (m, 14H), 2,87 (s, 3H), 2,32 -0,82 (m, 28H), 1,71 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,01 (s, 6H), 0,97 -0,95 (m, 3H), 0,88 (s, 3H).
Ejemplo A9
Preparación de ácido 1-fluoro-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2(4-(metilsulfonil)piperidm-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico
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15
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30
35
Etapa 2: Preparación de 2-oxaspiro[4.5]decano-1,8-diona
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 2 del procedimiento general, usando 8-((tri-metilsilil)oxi)-2-oxaspiro[4.5]dec-7-en-1-ona como reactivo. El producto se aisló en forma de un sólido con un 48% de rendimiento. EM: m/e 169,1 (M+H)+, 1,43 min (procedimiento 6). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 4,38 (y, J= 7,0 Hz, 2H), 2,77 (ddd, J =15,0, 8,1, 5,8 Hz, 2H), 2,40 -2,31 (m, 2H), 2,31 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,26 -2,18 (m, 2H), 1,99 -1,91 (m, 2H).
Etapa 3: Preparación de trifluorometanosulfonato de 1-oxo-2-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-ilo
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 3 del procedimiento general, usando 2-oxaspiro[4.5]decano-1,8-diona como reactivo. El producto se aisló en forma de un aceite con un 83% de rendimiento. EM: m/e 301,1 (M+H)+, 3,81 min (procedimiento 6). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,80 (dt, J= 5,7, 2,8 Hz, 1H), 4,42 -4,30 (m, 2H), 2,65 -2,57 (m, 1H), 2,57 -2,38 (m, 2H), 2,27 -2,14 (m, 3H), 2,09 (ddd, J= 13,6, 10,5, 6,5 Hz, 1H), 1,84 (ddt, J= 13,5, 5,6, 2,7 Hz, 1 H). RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) δ -73,83 (s, 3F).
Etapa 4: Preparación de 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-oxaspiro[4.5]dec-7-en-1-ona
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 4 del procedimiento general, usando 1-oxo-2-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il trifluorometanosulfonato de metilo como reactivo. El producto se aisló en forma de un sólido con un 52% de rendimiento. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 6,53 (dd, J= 4,6, 2,1 Hz, 1H), 4,35 4,23 (m, 2H), 2,53 -2,33 (m, 2H), 2,18 -2,02 (m, 4H), 1,83 (ddd, J= 13,1, 11,6, 5,6 Hz, 1H), 1,69 -1,62 (m, 1H), 1,32-1,23 (m, 12H).
Etapa 5: Preparación de 8-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino) etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta [a] crisen-9-il)-2-oxaspiro [4.5]dec-7-en-1-ona
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 5 del procedimiento general, usando trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-ilo y 8-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-oxaspiro[4.5]dec-7-en-1-ona como reactivo. and 85ºC. El producto se obtuvo como una mezcla de diasteroisómeros y se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. EM: m/e 721 (M+H)+, 2,72 min (procedimiento 4).
Etapa 6: El ácido 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11 bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(2-hidroxietil)ciclohex-3-enocarboxílico se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 6 del procedimiento general, usando 8-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)
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Ejemplo A12
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino) etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)ciclohex-3-enocarboxílico
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Etapa 1: Preparación de 1-(hidroximetil)-4-((trimetilsilil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 1 del procedimiento general, usando 10 2-(hidroximetil)acrilato de etilo como reactivo.
Etapa 2
a: Preparación de 1-(hidroximetil)-4-oxociclohexanocarboxilato de etilo
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15 El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 2 del procedimiento general, usando 1-(hidroximetil)-4-((trimetilsilil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo como reactivo. El producto se aisló en forma de un sólido con un 39% de rendimiento. EM: m/e 201,1 (M+H)+, 1,40 min (procedimiento 2). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 4,28 (c, J= 7,0 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,54 -2,33 (m, 6H), 2,08 (t, J=6,4 Hz, 1H), 1,83 -1,72 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
20 b: Preparación de benzoato de (1-(etoxicarbonil)-4-oxociclohexil)metilo
imagen116
A una solución de 1-(hidroximetil)-4-oxociclohexanocarboxilato de etilo de la Etapa 2a (200 mg, 1 mmol) en piridina (5 ml) se añadió DMAP (24,4 mg, 0,2 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C y se añadió benzoico anhídrido (249 mg, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El
25 residuo se disolvió en CH2Cl2 (10 ml), se lavó con NaHCO3 (10 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20% en hexano para dar el producto deseado (288 mg, 95%) en forma de un aceite. EM: m/e 305,1 (M+H)+, 3,75 min (procedimiento 6). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8,03 -7,99 (m, 2H), 7,62 -7,56 (m, 1H), 7,49 -7,43 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,28 (c, J=7,0 Hz, 2H), 2,61 -2,38 (m, 6H), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
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Etapa 3: Preparación de benzoato de (1-(etoxicarbonil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-en-1-il)metilo
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 3 del procedimiento general, usando benzoato de (1-(etoxicarbonil)-4-oxociclohexil)metilo como reactivo. El producto se aisló en forma de un aceite con un 89% de rendimiento. EM: m/e 437,2 (M+H)+, 4,30 min (procedimiento 6). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8,03 -7,98 (m, 2H), 7,62 -7,56 (m, 1H), 7,48 -7,42 (m, 2H), 5,79 (td, J=3,3, 1,8 Hz, 1H), 4,47 -4,38 (m, 2H), 4,21 (cd, J=7,2, 2,1 Hz, 2H), 2,91 -2,83 (m, 1H), 2,58 -2,27 (m, 4H), 1,94 (ddd, J =13,4, 8,5, 6,4 Hz, 1H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3 H). RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) δ -73,84 (s, 3F).
Etapa 4: Preparación de benzoato de (1-(etoxicarbonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3en-1-il)metilo
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 4 del procedimiento general, usando benzoato de (1-(etoxicarbonil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-en-1-il)metilo como reactivo. El producto se aisló en forma de un aceite con un 90% de rendimiento. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8,00 (dd, J= 8,3, 1,3 Hz, 2H), 7,59 -7,54 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,56 -6,52 (m, 1H), 4,45 -4,36 (m, 2H), 4,17 (c, J=7,0 Hz, 2H), 2,76 -2,68 (m, 1H), 2,28 -2,19 (m, 3H), 2,04 -1,96 (m, 1H), 1,91 -1,83 (m, 1H), 1,27 (s, 12H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Etapa 5: Preparación de benzoato de (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1(etoxicarbonil)ciclohex-3-en-1-il)metilo
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 5 del procedimiento general, usando benzoato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a] crisen-9-il trifluorometanosulfonato y (1-(etoxicarbonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)ciclohex-3-en-1-il)metilo como reactivos a 85 °C. El producto se obtuvo en forma de una mezcla de diastereómeros, que se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM: m/e 857,6 (M+H)+, 2,97 min (procedimiento 4).
Etapa 6: El ácido 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11 bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(hidroximetil)ciclohex-3-enocarboxílico se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 6 del procedimiento general, usando benzoato de (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1(etoxicarbonil)ciclohex-3-en-1-il)metilo como reactivo. El producto se obtuvo en forma de una mezcla de diastereómeros (sólido, 10% de rendimiento). EM: m/e 725,6 (M+H)+, 2,61 min (procedimiento 4). RMN 1H (400 MHz,
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CLOROFORMO-d) δ 5,30 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,11 -3,04 (m, 2H), 2,78 -0,83 (m, 41H) 1,70 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,97 -0,90 (m, 6H), 0,85 (s, 3H).
Ejemplo A13
Preparación de ácido 1-(hidroximetil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxílico
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Etapa 1 -Etapa 4 -Análogas a lo descrito en el ejemplo A12.
Etapa 5: Preparación de benzoato de (1-(etoxicarbonil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperidm-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1il)metilo
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 5 del procedimiento general, usando (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il trifluorometanosulfonato y benzoato de (1-(etoxicarbonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il)metilo como reactivos. El producto se obtuvo en forma de una mezcla de diastereómeros. EM: m/e 885,6 (M+H)+, 2,80 min (procedimiento 4). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8,01 (dd, J= 8,3, 1,3 Hz, 2H), 7,58 -7,52 (m, 1H), 7,46 -7,40 (m, 2H), 5,35 (s, 1H), 5,19 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,49 -4,38 (m, 2H), 4,21 -4,14 (m, 2H), 3,11 (t, J=12,3 Hz, 2H), 2,87 -2,77 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,72 -2,53 (m, 4H), 2,51 -2,41 (m, 2H), 2,27 -0,78 (m, 33H), 1,69 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,07 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,97 -0,90 (m, 6H), 0,85 (s, 3H).
Etapa 6: El ácido 1-(hidroximetil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR, 13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 6 del procedimiento general, usando benzoato de (1-(etoxicarbonil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1il)metilo como reactivo. El producto se obtuvo en forma de una mezcla de diastereómeros (sólido, 47% de rendimiento). EM: m/e 753,5 (M+H)+, 2,32 min (procedimiento 4). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,31 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,17 (t, J=11,3 Hz, 2H), 2,93 -2,66 (m, 5H), 2,85 (s, 3H), 2,62 -2,49 (m, 2H), 2,27 -0,82 (m, 33H). 1,69 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,97 -0,90 (m, 6H), 0,86 (s, 3H).
Ejemplo A14
Preparación de ácido 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-dioxidotiomorfolino)propil) amino)metil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2,2-dicarboxílico
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Etapa 1: Preparación de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-9-oxo-1-(prop-1-en2-il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]criseno-3a-carbaldehído
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a una solución 2 M de cloruro de oxalilo (47,0 ml, 94 mmol) en CH2Cl2, se añadió una solución de DMSO (13,7 ml,
10 192 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) gota a gota a -15 °C. Después de 5 min, se añadió una solución de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13bR)-3a-(hidroximetil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)icosahidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-ol (4,43 g, 10,01 mmol) en una mezcla de DMSO (30 ml) y CH2Cl2 (50 ml) se añadió a 15ºC. Se añadió trietilamina (56 ml) 15 minutos después, y la agitación se continuó durante otros 10 min. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (100 ml), y la mezcla
15 de reacción se extrajo con CH2Cl2 (70 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml X 3), se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexanos, para dar el producto en forma de un sólido (3,3 g 75%). CLEM: m/e 461,15 (M+Na)+, 2,91 min (procedimiento 2).
Etapa 2: Preparación de trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-formil5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro1H-ciclopenta [a] crisen-9-ilo
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5 El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el procedimiento 1 para la preparación de intermedio 1, Etapa 5, usando (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-9-oxo-1-(prop-1en-2-il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]criseno-3a-carbaldehído como material de partida. (rendimiento 71%). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 9.69 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 5,58 (dd, J=6,7, 2,1 Hz, 1H), 4,89 -4,54 (m, 2H), 2,90 (td, J=11,0, 5,8 Hz, 1H), 2,28 -2,00 (m, 3H), 2,00 -1,64 (m, 7H), 1,60 -1,55 (m, 3H), 1,53 -1,18 (m, 11H), 1,14 (s, 3H),
10 1,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,03 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,93 (s, 3H)
Etapa 3: Preparación de 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-formil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta [a] crisen-9il)spiro [3.3]hept-5-eno-2,2-dicarboxilato de diisopropilo
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15 El compuesto del título se preparó según el procedimiento para la preparación del Ejemplo 1, Etapa 1 anteriormente descrito, usando trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-formil5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a, 8,11,11 a,11 b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-ilo como el reactivo (83% de rendimiento). EM: m/e 687,5 (M+H)+, 4,16 min (procedimiento 8). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 9,68 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,51 (dd, J=6,1, 1,9 Hz, 1H), 5,16
20 4,97 (m, 2H), 4,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 2,89 (td, J= 11,1, 5,9 Hz, 1H), 2,74 -2,66 (m, 4H), 2,61 -2,49 (m, 2H), 2,21 -2,01 (m, 3H), 1,96 -1,18 (m, 33H), 1,17 (s, 3H), 1,05 (m, 4H), 0,98 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,81 (s, 3H)
Etapa 4: Preparación de 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1dioxidotiomorfolino)propil)amino)metil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5
25 eno-2,2-dicarboxilato de diisopropilo
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A una solución de 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-formil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept5-eno-2,2-dicarboxilato de diisopropilo (100 mg, 0,146 mmol) de la Etapa 3 en DCE (2 ml) se añadió ácido acético (0,017 ml, 0,291 mmol) y 1,1-dióxido de 4-(3-aminopropil)tiomorfolina (56,0 mg, 0,291 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 h, a continuación, se añadió a la mezcla triacetoxiborohidruro sódico (154 mg, 0,728 mmol) y se agitó durante 24 horas. La mezcla se diluyó con 7 ml de solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano (3 x 7 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron con Na2SO4. El agente desecante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó con una columna de gel de sílice, eluyendo con mezcla de acetato de etilo y hexanos. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (90 mg, 71,6% de rendimiento). EM: m/e 863,9 (M+H)+, 3,03 min (procedimiento 2). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,85 (s, 1H), 5,54 -5,43 (m, 1H), 5,14 -4,96 (m, 2H), 4,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,12 -2,90 (m, 9H), 2,83 -2,63 (m, 7H), 2,63 -2,50 (m, 4H), 2,42 (td, J=11,0, 5,8 Hz, 1H), 2,28 -2,17 (m, 1H), 2,13 -2,03 (m, 1H), 1,98 -1,29 (m, 17H), 1,27 -1,18 (m, 16H), 1,13 (s, 3H), 1,09 -1,00 (m, 10H), 0,97 (s, 3H), 0,84 -0,75 (m, 3H).
Etapa 5: A una solución de 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1dioxidotiomorfolino)propil)amino)metil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno2,2-dicarboxilato de diisopropilo (90 mg, 0,104 mmol) en dioxano (3 ml) y MeOH (2 ml) se añadió NaOH 1 N (2 ml, 2 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 12 h. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa usando el procedimiento 14. Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se concentraron para dar el ácido 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11 aS,11 bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-dioxidotiomorfolino)propil)amino)metil)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2,2-dicarboxílico en forma de un sólido de color blanco (2 mg, 2,46%). EM: m/e 779,5 (M+H)+, 2,31 min (procedimiento 2). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,02 (s, 1H), 5,48 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,12 (d, J= 4,8 Hz, 5H), 3,01 (s a, 4H), 2,91 (s a, 5H), 2,72 -2,64 (m, 1H), 2,57-2,49 (m 6H), 2,17 -1,96 (m, 2H), 1,82 (d, J= 5,8 Hz, 5H), 1.67 (m, 8H), 1,53 -1,17 (m, 12H), 1,13 (s, 3H), 1,05 (m, 6H), 0,97 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).
Ejemplo A15
Preparación de ácido 2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclopent-3-en-1il)acético
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento para la preparación de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2-carboxilato de metilo, Etapa 2 anteriormente descrito en la página 65-67, usando 2-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohexa-2,4-dienocarboxilato de etilo como reactivo. (rendimiento 57,8 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 6,64 (y, J= 1,6 Hz, 1H), 4,28 -4,15 (m, 2H), 2,46 -2,32 (m, 2H), 2,29 2,19 (m, 2H), 2,18 (t, J = 1,8 Hz, 3 H), 1,38 -1,25 (m, 15H).
Etapa 3: Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)2-metilciclohexa-1,3-dienocarboxilato de etilo
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento para la preparación del Ejemplo 1, Etapa 1 anteriormente descrito, usando trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a, 8,11, 11 a, 11 b, 12,13,13a, 13b-octadecahidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-ilo y 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohexa-1,3-dienocarboxilato de
15 etilo como reactivos. EM: m/e 557.4 (M-16)+, 2,47 min (procedimiento 2). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,65 (s, 1H), 5,28 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,25 -4,16 (m, 2H), 2,62 -2,48 (m, 1H), 2,48 -2,34 (m, 2H), 2,31 -2,17 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,09 -1,97 (m, 2H), 1,80 -1,35 (m, 17H), 1,35 -1,18 (m, 9H), 1,18 -1,04 (m, 6H), 1,02 -1,00 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
Etapa 4: Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1
20 dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2metilciclohexa-1,3-dienocarboxilato de etilo
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El compuesto del título se preparó según el método anteriormente descrito en la Etapa 2 para la preparación de
25 ácido 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11 aS,11 bR, 13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-dioxidotiomorfolino)propil)amino)metil)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2,2-dicarboxílico (ejemplo A14), usando 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-metilciclohexa-1,3
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dienocarboxilato de etilo como reactivo. (rendimiento cuantitativo). EM: m/e 735,8 (M+H)+, 3,41 min (procedimiento 3). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,65 (s, 1H), 5,28 (dd, J=6,0, 1,5 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,19 (c, J=7,1 Hz, 2H), 3,15 -2,97 (m, 8H), 2,73 -2,51 (m, 4H), 2,50-2,38 (m, 3H), 2,22 (c, J=8,3 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,06 -1,18 (m, 25H), 1,11 -1,04 (m, 6H), 1,00 (s, 3H), 0,98 -0,95 (m, 6H), 0,88 (s, 3H).
Etapa 5: El ácido 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11 bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)-2-metilciclohexa-1,3-dienocarboxílico se preparó con un 5,46% de rendimiento según el procedimiento descrito anteriormente en la Etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4, usando 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-il)-2metilciclohexa-1,3-dienocarboxilato de etilo como reactivo. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa con el procedimiento 14 para proporcionar el compuesto del título con un 83% de rendimiento. EM: m/e 707,7 (M+H)+, 2,573 min (procedimiento 3). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,70 (s, 1H), 5,32 (s a, 1H), 4,78 (s a, 1H), 4,65 (s a, 1H), 3,29 -3,00 (m, 9H), 2,94 -2,63 (m, 4H), 2,53 -2,42 (m, 2H), 2,35 -2,24 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,15 2,01 (m, 6H), 2,01 -1,81 (m, 4H), 1,72 (m, 3H), 1,67 -1,17 (m, 15H), 1,04-0,96 (m, 9H), 0,91 (s, 3H).
Intermedio A
Preparación de (R)-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4H-1,3-dioxino-2-carboxilato de etilo
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Etapa 1: Preparación de 1-metil-2,5,7-trioxabiciclo[2.2.2]octan-6-ona. El procedimiento de Gelas y Tiallier [Carbohidrato Research, 30 (1973) 21-34] se usó para preparar una mezcla de 5-metil-3,6,8-trioxabiciclo[3.2.1]octan4-ona y 1-metil-2,5,7-trioxabiciclo[2.2.2]octan-6-ona. La separación adicional de la mezcla isomérica se llevó a cabo mediante sublimación al vacío del material gomoso mixto a 35 micrómetros Hg a una temperatura del baño de < 56 °C. El producto deseado, [2.2.2], más volátil y simétrico, condensó como un sólido duro (43%), el otro isómero asimétrico [3.2.1] permaneció en forma de una sustancia gomosa espesa en el recipiente (45%). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 4,80 -4,77 (m, 1H), 4,14 (d, J= 1,5 Hz, 4H), 1,57 (s, 3H).
Etapa 2: Preparación de 5-hidroxi-2-metil-1,3-dioxano-2-carboxilato de etilo. Se preparó una solución de etóxido sódico disolviendo sodio metálico (0,05 g, 2,175 mmol) en etanol absoluto (15 ml). A esto, se añadió 1-metil-2,5,7trioxabiciclo[2.2.2]octan-6-ona (1,29 g, 8,95 mmol) de la Etapa 1 formando una solución transparente. La apertura de anillo se dejó proceder a TA durante 5 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de resina Dowex ácida (50W 8X-200, -equivalente con respecto a la cantidad de sodio usada) con agitación. La mezcla se filtró y se concentró a un jarabe 2,1 g (82%). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 4,32 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 3,99 -3,89 (m, 1H), 3,57 -3,49 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Etapa 3: Preparación de 2-metil-5-oxo-1,3-dioxano-2-carboxilato de metilo. A un disolvente DCM muy frío (-78 °C) DCM (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno se añadió una solución madre 2 M de cloruro de oxalilo (6,03 ml, 12,05 mmol), seguido por la adición lenta de dimetilsulfóxido (0,927 ml, 13,06 mmol). Una vez se detuvo el desprendimiento de gases, la agitación continuó durante 20 minutos formando una suspensión blanco nieve. Una solución del 5-hidroxi-2-metil-1,3-dioxano-2-carboxilato de etilo bruto (Etapa 2, 1,91 g, 10,04 mmol) en 5 ml de DCM se transfirió a la solución Swern fría durante un periodo de 2 minutos mediante una cánula. Se dejó que la reacción continuara a -78 °C durante 30 minutos, seguido de la adición lenta de trietilamina (3,36 ml, 24,10 mmol). La suspensión pálida resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos más, después a 4 °C (baño de hielo) durante 15 minutos. El Rx se inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml), seguido de la extracción con DCM (5 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se evaporaron hasta un material oleoso (1,81 g, 96%). RMN
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1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 4,45 -4,37 (m, 2H), 4,31 (c, J=7,3 Hz, 2H), 4,33 -4,26 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Etapa 4: Preparación de 2-metil-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-4H-1,3-dioxino-2-carboxilato de etilo. A una solución muy fría (-78 °C) de 2-metil-5-oxo-1,3-dioxano-2-carboxilato de etilo (350 mg, 1,860 mmol) y N,Ndimetilpiridin-4-amina (250 mg, 2,046 mmol) en DCM (4 ml) se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,356 ml, 2,046 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (0,344 ml, 2,046 mmol) formando una suspensión rojiza. La mezcla se agitó en un baño de hielo seco bajo atmósfera de nitrógeno de tal forma que se dejó que la temperatura del baño subiera has -15 °C durante un periodo de 4 horas. La mezcla de reacción en bruto se diluyó con 20 ml de DCM formando una solución transparente, seguido de la adición de 20 ml de hexanos formando una suspensión clara. Se filtró rápidamente a través de un lecho corte (-½" (1,27 cm)) de gel de sílice (tipo H), se lavó con una mezcla 1:1 v/v de DCM y hexanos, el filtrado se recogió mediante concentración al vacío a temperatura por debajo de temperatura ambiente (-15 -17 °C) para dar un semisólido. Solo se secó un corto plazo de tiempo hasta que se almacenó a -20 °C en el frigorífico, pasando a la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 6,93 (y, J= 1,6 Hz, 1H), 4,56 (dd, J=15,1, 1,5 Hz, 1H), 4,35 (dd, J=14,9, 1,9 Hz, 1H), 4,30 (c, J=7,2 Hz, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) δ -72,61.
Etapa 5: A una muestra en bruto (Etapa 4) de 2-metil-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-4H-1,3-dioxino-2-carboxilato de etilo (68 mg, 0,212 mmol) se añadieron los reactivos: acetato de potasio (50,0 mg, 0,510 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (64,7 mg, 0,255 mmol) y complejo de dicloruro de 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) en diclorometano (8,67 mg, 10,62 µmol) y finalmente dioxano (2 ml). El recipiente de reacción se enfrió rápidamente a -78 °C, se purgó con nitrógeno 4 veces. La mezcla congelada se dejó calentar para dar una solución de color naranja brillante. Se sumergió en un baño de aceite a 60 °C durante 100 minutos. El matraz se retiró del baño de aceite, se enfrió a TA y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, se lavó con una mezcla 1:1 de DCM y hexanos. Todos los disolventes volátiles se evaporaron a TA y el producto en bruto fue lo suficientemente puro para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,04 (y, J= 1,8 Hz, 1H), 4,45 -4,39 (m, 1H), 4,30 (dd, J=15,7, 1,9 Hz, 1H), 4,31 -4,24 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,27 (s, 12H).
Ejemplo A17
Preparación de ácido 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino) etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-metil-4H-1,3-dioxino-2-carboxílico
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Etapa 1: Preparación de 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-metil-4H-1,3dioxino-2-carboxilato de etilo
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 para la preparación del Ejemplo 1, usando trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-ilo y 2-metil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4H-1,3-dioxina-2-carboxilato de etilo como reactivos. El producto se aisló en forma de una mezcla de diastereómeros con un 13,3% de rendimiento. EM: m/e 741,55 (M+H)+, 2,72 min (procedimiento 8). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 6,35 -6,30 (m, 1H), 5,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,42 (ddd, J =15,4, 7,6, 1,4 Hz, 1H), 4,33 -4,21 (m, 2H), 4,20 -4,12 (m, 1H), 3,14 -3,00 (m, 11H), 2,80 -2,47 (m, 2H), 2,12 -1,73 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,55 -1,19 (m, 11H), 1,10 -1,02 (m, 12H), 1,00 -0,94 (m, 6H), 0,92 -0,87 (m, 3H), 0,86 -0,78 (m, 6H).
Etapa 2: El ácido 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)-2-metil-4H-1,3-dioxino-2-carboxílico se preparó según el método descrito en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4 usando 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-metil-4H-1,3dioxino-2-carboxilato de etilo como reactivo. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con el procedimiento 13 para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereómeros con un 17,8% de rendimiento. EM: m/e 713,8 (M+H)+, 2,41 min (procedimiento 3). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 6,41 -6,27 (m, 1H), 5,41 -5,29 (m, 1H), 4,79 -4,70 (m, 1H), 4,67 -4,61 (m, 1H), 4,54 -4,39 (m, 1H), 4,29 -4,12 (m, 1H), 3,14 (s a, 13H), 2,39 -1,81 (m, 15H), 1,71 (s, 3H), 1,65-1,2 (m, 10H), 1,11 (s a, 3H), 1,01 (s a, 6H), 0,90 (s a, 3H), 0,83 (s a, 3H).
Ejemplo A18
Preparación de ácido 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino) etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)biciclo[3.1.0]hex-2-eno-6-carboxílico
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Etapa 3: Preparación de 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)biciclo[3.1.0]hex2-eno-6-carboxilato de etilo
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 para la preparación del Ejemplo 1, usando trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-ilo y 3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)biciclo[3.1.0]hex-2-eno 6-carboxilato de etilo como reactivos. El compuesto del título se obtuvo en forma de una mezcla de diastereómeros con un 54 % de rendimiento. EM: m/e 721,55 (M+H)+, 2,901 min (procedimiento 8). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,81 (dd, J= 6,3, 1,5 Hz, 1H), 5,50 -5,37 (m, 1H), 4,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,19 -4,05 (m, 3H), 3,11 -3,00 (m, 7H), 2,97 -2,82 (m, 1H), 2,74 2,43 (m, 6H), 2,17 (td, J=6,6, 3,1 Hz, 1H), 2,09 -2,01 (m, 2H), 2,00 -1,73 (m, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,66 -1,18 (m, 20H), 1,16 -1,01 (m, 11H), 0,97 (m, 3H), 0,83 (m, 3H).
Etapa 4: El ácido 3-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11 bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)biciclo[3.1.0]hex-2-eno-6-carboxílico se preparó según el método descrito en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4 usando 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)biciclo[3.1.0]hex-2eno-6-carboxilato de etilo como reactivo. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con el procedimiento 13 para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereómeros con un 43,1% de rendimiento. EM: m/e 693,55 (M+H)+, 2,649 min (procedimiento 8). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,86 (s, 1H), 5,43 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,20 -3,01 (m, 8H), 3,00 -2,81 (m, 3H), 2,78 -2,56 (m, 5H), 2,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 2,24 -1,74 (m, 12H), 1,71 (s, 3H), 1,65 -1,19 (m, 9H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,07 -1,02 (m, 2H), 1,02 -0,99 (m, 6H), 0,80 (s, 3H).
Ejemplos A19 y A20
Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino) etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,2,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclopent-3-eno-1,2-dicarboxílico, Isómero 1 e Isómero 2.
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Etapa 1: Preparación de 4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclopent-3-eno-1,2-dicarboxilato de dimetilo
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El compuesto del título se preparó con un 72,3% de rendimiento según el procedimiento descrito en el documento
5 WO 2012/003497, usando el éster dimetílico del ácido 4-oxo-ciclopentano-trans-1,2-dicarboxílico, como reactivo. EM: m/e 301,05 (M+H)+, 2,689 min (método 8) RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,71 (c, J= 2,1 Hz, 1H), 4,08 -3,98 (m, 1H), 3,78 (d, J= 1,7 Hz, 6H), 3,73 3,67 (m, 1H), 3,06 -2,91 (m, 2H). RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) δ -73,3 (s, 3F).
Etapa 2: Preparación de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-3-eno-trans-1,2-dicarboxilato de 10 dimetilo
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El compuesto del título se preparó con un 56,8% de rendimiento según el método descrito en la etapa 2 para la preparación de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2-carboxilato de metilo, usando 4(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclopent-3-eno-trans-1,2-dicarboxilato de dimetilo como reactivo. RMN 1H (400 MHz,
15 CLOROFORMO-d) δ 6,36 (c, J= 2,3 Hz, 1H), 4,13 -4,04 (m, 1H), 3,69 (d, J= 2,5 Hz, 6H), 3,59 -3,47 (m, 1H), 3,04 2,85 (m, 1H), 2,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,36 -1,15 (m, 12H).
Etapa 3: Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclopent-3-eno
20 1,2-dicarboxilato de dimetilo
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Etapa 1: Preparación de 3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclopent-2-enecarboxilato and etil 3(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclopent-3-enocarboxilto de etilo
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5 Los compuestos del título se prepararon según el procedimiento descrito en el documento WO 2012/003497, usando 3-oxociclopentanocarboxilato de etilo, como reactivo. El producto se obtuvo en forma de una mezcla de dos isómeros con un 84% de rendimiento. EM: m/e 289,08 (M+H)+, 2,20 min (procedimiento 3). 3(((Trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclopent-2-enocarboxilto de etilo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,72 (c, J= 2,1 Hz, 1H), 4,27 -4,05 (m, 2H), 3,67 -3,56 (m, 1H), 2,78 -2,71 (m, 2H), 2,43 -2,17 (m, 2H), 1,36 -1,18 (m, 3H). 3
10 (((Trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclopent-3-enocarboxilto de etilo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,60 (quin, J= 2,3 Hz, 1H), 4,20 -4,04 (m, 2H), 3,35 -3,21 (m, 1H), 3,06 -2,93 (m, 1H), 2,88 -2,79 (m, 1H), 2,71 -2,57 (m, 2H), 1,31 -1,20 (m, 3H). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) δ -73,3 (s, 3F) para ambas estructuras.
Etapa 2: Preparación de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-2-enecarboxilato and etil 3(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-3-enocarboxilto de etilo
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Los compuestos del título se prepararon según el procedimiento descrito en la etapa 2 para la preparación de 6(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2-carboxilato de metilo, usando la mezcla de 3(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclopent-2-enocarboxilto de etilo y 3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclopent-3-enocarboxilto de etilo como reactivo. El producto se obtuvo en forma de una mezcla de dos isómeros con un 69,9 % de 20 rendimiento. 3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-2-enocarboxilto de etilo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 6,53 -6,37 (m, 1H), 4,24 -4,04 (m, 2H), 3,75 -3,55 (m, 1H), 2,69 -2,56 (m, 1H), 2,52 -2,40 (m, 1H), 2,28 -2,06 (m, 2H), 1,33 -1,19 (m, 15H). 3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-3-enocarboxilto
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de etilo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 6,53 -6,34 (m, 1H), 4,24 -4,04 (m, 2H), 3,13 (tt, J= 9,3, 7,3 Hz, 1H), 2,91 -2,68 (m, 4H), 1,32 -1,24 (m, 15H).
Etapa 3: Preparación de 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclopent-2enocarboxilto de etilo y 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclopent-3enocarboxilto de etilo
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Los compuestos del título se prepararon según el método descrito en la etapa 1 para la preparación del Ejemplo 1, usando trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ilo y la mezcla de 3(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro-lan-2-il)ciclopent-2-enocarboxilto de etilo y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)ciclopent-3-enocarboxilto de etilo como reactivos. El producto se obtuvo en forma de una mezcla de dos isómeros con un 77 % de rendimiento. EM: m/e 709,65 (M+H)+, 2,961 min (procedimiento 8). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,71 -5,32 (m, 2H), 4,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,23 -4,09 (m, 2H), 3,71 2,08 (m, 19H), 2,00 -1,73 (m, 4H), 1,71 (s, 3H), 1,67 -1,18 (m, 18H), 1,14 -1,04 (m, 11H), 1,00 -0,95 (m, 3H), 0,89 0,83 (m, 3H).
Etapa 4: Los compuestos del título se prepararon según el método descrito en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4, usando la mezcla de 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclopent-2enocarboxilto de etilo y 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino) etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclopent-3-enocarboxilto de etilo como reactivo. Los productos se purificaron y se aislaron mediante HPLC preparativa con el procedimiento 13 para proporcionar dos productos isoméricos:
Ejemplo A21: Ácido 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino) etil)amino)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclopent-2-enocarboxílico: (1,7% de rendimiento), EM: m/e 681,55 (M+H)+, 2,63 min (procedimiento 8). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,71 -5,44 (m, 2H), 4,73 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,67 (s a, 1H), 3,19 -3,01 (m, 8H), 2,88 -2,47 (m, 7H), 2,24 -2,06 (m, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,50 -1,21 (m, 16H), 1,16 -1,03 (m, 14H), 0,99 (s, 3H), 0,90 (s a, 3H).
Ejemplo A22: Ácido 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino) etil)amino)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclopent-3-enocarboxílico: (rendimiento 2,1%). EM: m/e 681,55 (M+H)+, 2,65 min (procedimiento 8). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,68 -5,44 (m, 2H), 4,78 -4,69 (m, 1H), 4,65 -4,57 (m, 1H), 3.09 (m, 8H), 2,95 -2,42 (m, 8H), 2,30-1,77 (m, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,67 -1,20 (m, 17H), 1,17 -1,02 (m, 13H), 1,00 -0,97 (m, 3H), 0,87 (s, 3H).
Ejemplo A23 y Ejemplo A24
Preparación de ácido 2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclopent-2-en-1il)-2,2-difluoroacético y ácido 2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclopent-3-en-1il)-2,2-difluoroacético
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Etapa 1: Preparación de 2,2-difluoro-2-(3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclopent-2-en-1-il)acetato de etilo y 2,2difluoro-2-(3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclopent-3-en-1-il)acetato de etilo
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Los compuestos del título se prepararon según el procedimiento descrito en el documento WO 2012/003497, usando 2,2-difluoro-2-(3-oxociclopentil)acetato de etilo (preparado como se describe a continuación) como reactivo. El producto se obtuvo en forma de una mezcla de isómeros con un 36,6% de rendimiento. Isómero 1: 2,2-Difluoro-2-(310 (((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclopent-2-en-1-il)acetato de etilo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,71 -5,55 (m, 1H), 4,48 -4,26 (m, 2H), 3,66 -3,43 (m, 1H), 2,66 -2,57 (m, 2H), 2,32 -2,13 (m, 2H), 1,41 -1,34 (m, 3H). Isómero 2: 2,2-Difluoro-2-(3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclopent-3-en-1-il)acetato de etilo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,72 -5,56 (m, 1H), 4,49 -4,28 (m, 2H), 3,32 -3,09 (m, 1H), 2,92 -2,62 (m, 4H), 1,43 -1,26 (m, 3H). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) δ -71,69 --75,04 (m, 3F), -108,53 --114,83 (m, 2F) para ambas
15 estructuras.
El procedimiento de Kumadaki et. al. [Journal of Fluorine Chemistry 125 (2004) 509-515] se adaptó a la preparación de 2,2-difluoro-2-(3-oxociclopentil)acetato de etilo. En un tubo reprecintable de pared gruesa se introdujo ciclopent-2enona (190 mg, 2,314 mmol) y 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (900 mg, 4,43 mmol) en THF (5 ml), seguido de 800 mg de un catalizador de cobre preparado según el procedimiento de Brewster y Groening en Org. Synthesis 20 Coll. Vol. II (1948) 445-446. La suspensión se lavó abundantemente con nitrógeno y se calentó a 75 °C durante 2 horas. Después de enfriar a TA, se añadió TMEDA (0,4 ml) y el recipiente se lavó abundantemente con nitrógeno, se reprecintó y se calentó a 75 °C durante 16 horas más. Se diluyó con 5 ml de cloroformo y 5 ml de hexanos, la suspensión se agitó y se filtró sobre un lecho corto de gel de sílice (tipo H, ~½ pulgada (1,27 cm) de espesor y se lavó con mezclas de acetato de etilo y hexanos. El filtrado se concentró con un ligero vacío (25-30 mmHg) a TA para
25 dar una sustancia de color naranja claro. Una pequeña cantidad de la ciclopent-2-enona sin reaccionar se eliminó fácilmente en estas condiciones de vacío. El material obtenido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (49%). EM: m/e 207,10 (M+H)+, 3,06 min (procedimiento 20). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 4,37 (c, J= 7,3 Hz, 2H), 3,10 -2,89 (m, 2H), 2,50 -2,32 (m, 2H), 2,31 -2,15 (m, 2H), 2,12 -1,97 (m, 1H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) δ -110,90 --111,94 (m, 1F), -113,16 --114,39 (m, 1F).
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Etapa 2: Preparación de 2,2-difluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-2-en-1-il)acetato de etilo y 2,2-difluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-3-en-1-il)acetato de etilo
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Los compuestos del título se prepararon según el procedimiento descrito en la etapa 2 para la preparación de 6(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2-carboxilato de metilo, usando la mezcla de 2,2difluoro-2-(3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclopent-2-en-1-il)acetato de etilo y 2,2-difluoro-2-(3(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclopent-3-en-1-il)acetato de etilo como reactivo. El producto se obtuvo en forma de una mezcla de isómeros con un 37% de rendimiento. Isómero 1: 2,2-Difluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)ciclopent-2-en-1-il)acetato de etilo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 6,34 (c, J= 2,2 Hz, 1H), 4,44 -4,26 (m, 2H), 3,50 (dddd, J= 14,2, 9,4, 4,9, 2,4 Hz, 1H), 2,66 -2,62 (m, 2H), 2,13 -1,91 (m, 2H), 1,36 (td, J=7,2, 0,8 Hz, 3H), 1,28 (d, J= 3,3 Hz, 12H). Isómero 2: 2,2-Difluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-3-en-1il)acetato de etilo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 6,41 (s, 1H), 4,42 -4,25 (m, 2H), 3,15 -2,92 (m, 1H), 2,67 -2,41 (m, 4H), 1,40 -1,33 (m, 3H), 1,31 -1,26 (m, 12H).
Etapa 3: Preparación de 2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclopent-2-en-1il)-2,2-difluoroacetato de etilo y 2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclopent-3-en-1il)-2,2-difluoroacetato de etilo
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Los compuestos del título se prepararon según el método descrito en la etapa 1 para la preparación del Ejemplo 1, usando trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il y la mezcla de 2,2difluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-2-en-1-il)acetato de etilo y 2,2-difluoro-2-(3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-3-en-1-il)acetato de etilo como reactivos. El producto se obtuvo en forma de una mezcla de isómeros con un 100 % de rendimiento. EM: m/e 759,55 (M+H)+, 2,86 min (procedimiento 8). RMN1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,57 -5,51 (m, 1H), 5,48 (dd, J=4,3, 1,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,40 -4,26 (m, 2H), 3,18 -2,90 (m, 9H), 2,81 -2,33 (m, 9H), 2,15-1,73 (m, 6H), 1,71 (s, 3H), 1,67 -1,32 (m, 14H), 1,30 -1,18 (m, 3H), 1,15 -1,02 (m, 11H), 0,98 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
Etapa 4: Los compuestos del título se prepararon según el método descrito en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4, usando la mezcla de 2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclopent-2-en-1-il)2,2-difluoroacetato de etilo y 2-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclopent-3-en-1-il)2,2-difluoroacetato de etilo como reactivo. Los productos se purificaron y se aislaron mediante HPLC Prep con el
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El compuesto del título se preparó según el método descrito en la etapa 2 para la preparación de 6-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2-carboxilato de metilo, usando 2-(4(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-en-1-il)acetato de etilo como reactivo. (99% de rendimiento), EM: m/e 295,2 (M+H)+, 2,28 min (procedimiento 3). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 6.54 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 4,15 (c, J=7,3 Hz, 2H), 2,41 -1,99 (m, 7H), 1,93 -1,71 (m, 2H), 1,38 -1,22 (m, 15H).
Etapa 3: Preparación de 2-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1il)acetato de etilo
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 para la preparación del Ejemplo 1, usando trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-ilo y 2-(4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il)acetato de etilo como reactivos. El producto se obtuvo en forma de una mezcla de diastereómeros en un 42,7% de rendimiento. EM: m/e 737,65 (M+H)+, 2,939 min (procedimiento 8). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,32 (s a, 1H), 5,19 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,21 -4,09 (m, 2H), 3,15-2,96 (m, 8H), 2,77 -2,54 (m, 4H), 2,52 -2,40 (m, 1H), 2,34 -2,08 (m, 4H), 2,03 -1,72 (m, 7H), 1,70 (s, 3H), 1,61 -1,39 (m, 9H), 1,39 -1,19 (m, 10H), 1,12 -1,04 (m, 7H), 1,01 -0,97 (m, 6H), 0,96 -0,91 (m, 3H), 0,87 (s, 3H).
Etapa 4: El ácido 2-(4-((1 R,3aS,5aR,5bR, 7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino) etil)amino)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)acético se preparó según el método descrito en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4, usando 2-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1il)acetato de etilo como reactivo. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con el procedimiento 15 para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereómeros con un 19,9% de rendimiento. EM: m/e 709,6 (M+H)+, 2,679 min (procedimiento 8). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 5,34 (s a, 1H), 5,22 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,30 -3,17 (m, 8H), 3,16 -3,07 (m, 3H), 3,02 -2,90 (m, 1H), 2,80 (td, J=11,0, 5,4 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,25 -2,00 (m, 9H), 1,90 -1,80 (m, 4H), 1,78 (s, 3H), 1,75 -1,23 (m, 15H), 1,20 (s, 3H), 1,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 1,13 (s, 3H), 1,03 (s, 1.5H), 1,01 (s, 1.5H), 1,00 (s, 1.5H), 0,97 (s, 1.5H), 0,95 (s, 3H).
Ejemplo A26
Preparación de (6S)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino) etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)biciclo[3.1.0] hex-2-eno-6-carboxílico
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Etapa 1: Preparación de 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9il)biciclo[3.1.0]hex-2-eno-6-carboxilato de etilo
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El compuesto del título se preparó con un 86,6% de rendimiento según el método descrito en la etapa 1 para la preparación del Ejemplo 1 anteriormente descrito, usando trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-ilo y 3-(4,4,5,5
10 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)biciclo[3.1.0]hex-2-eno-6-carboxilato de etilo como reactivos. EM: m/e 543.5 (M16)+, 2,87 min. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,84 -5,72 (m, 1H), 5,47 -5,32 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,24 -3,99 (m, 2H), 3,09 -2,74 (m, 1H), 2,67 -2,40 (m, 3H), 2,26 -2,10 (m, 1H), 2,09 -1,92 (m, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,67 -1,65 (m, 1H), 1,64 -1,31 (m, 9H), 1,29 -1,22 (m, 5H), 1,17 -1,05 (m, 4H), 1,02 (s, 6H), 0,98-0,93 (m, 7H), 0,82 (m, 3H).
15 Etapa 2: Preparación de 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(aziridin-1-il)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)biciclo[3.1.0]hex-2-eno-6-carboxilato de etilo
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En un recipiente precintable de paredes gruesas secado a la llama de 75 ml se introdujeron 3((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)biciclo[3.1.0]hex-2eno-6-carboxilato de etilo (0,453 g, 0,809 mmol) y fosfato de potasio secado a la llama (0,859 g, 4,05 mmol), seguido de 1,2-dicloroetano (24 ml) y acetonitrilo (12 ml). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno, se precintó y se calentó a 130 °C durante 36 horas. La mezcla de reacción en bruto se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, se lavó con acetato de etilo para obtener una solución de color naranja muy claro, se evaporó a sequedad. Se obtuvo un sólido de color blanco (0,3 g, 0,512 mmoles, 63,3%), que se usó tal cual. EM: m/e 586,55 (M+H)+, 2,791 min.
Etapa 3: Preparación de 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)biciclo[3.1.0]hex-2-eno-6-carboxilato de etilo
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 para la preparación de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(aziridin-1-il)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2il)octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9(5bH)-ona usando 4-(metilsulfonil)piperidina y 3((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(aziridin-1-il)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)biciclo[3.1.0]hex-2eno-6-carboxilato de etilo como reactivos. El producto se obtuvo en forma de una mezcla de diastereómeros con un 33,2 % de rendimiento. EM: m/e 749,6 (M+H)+, 2,794 min (procedimiento 8). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,84 -5,75 (m, 1H), 5,49 -5,38 (m, 1H), 4,69 (s a, 1H), 4,59 (s a, 1H), 4,19 -4,04 (m, 2H), 3,12 (dd, J= 15,6, 12,8 Hz, 1H), 2,98 -2,74 (m, 7H), 2,68 -2,51 (m, 5H), 2,45 (d, J= 7,5 Hz, 4H), 2,22 -2,10 (m, 3H), 2,09 -1,74 (m, 8H), 1,69 (s, 3H), 1,65 -1,30 (m, 12H), 1,26 (m, 6H), 1,06 (s a, 5.5H), 1,02 (s, 3H), 0,98 -0,92 (m, 4.5H), 0,85 -0,78 (m, 3H).
Etapa 4: El ácido 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)biciclo[3.1.0]hex-2-eno-6-carboxílico, (Isómero 1 y Isómero 2) se preparó según el método descrito en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4, usando 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)biciclo[3.1.0]hex-2eno-6-carboxilato de etilo como reactivo. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con el procedimiento 15, para proporcionar dos isómeros:
Ejemplo A27: Isómero 1: (16,3%), EM: m/e 721,6 (M+H)+, 2,613 min (procedimiento 8). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 5,82 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 5,53 -5,37 (m, 1H), 4,85 (s a, 1H), 4,74 (s a, 1H), 3,26 -3,16 (m, 4H), 3,04 (t, J=9,3 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,95 -2,82 (m, 2H), 2,82 -2,71 (m, 2H), 2,67 -2,52 (m, 2H), 2,48 -2,35 (m, 2H), 2,26-1,98 (m, 9H), 1,98 -1,74 (m, 5H), 1,76 (s, 3H), 1,71 -1,30 (m, 12H), 1,20 (s, 3H), 1,18-1,13 (m, 1H), 1,09 (s, 3H), 1,06 (s, 6H), 1,02 (s a, 1H), 0,89 (s, 3H). Ejemplo A28: Isómero 2: (13,4%), EM: m/e 721,6 (M+H)+, 2,649 min (procedimiento 8). RMN 1H (400 MHz,
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El compuesto del título se preparó según el método descrito en la etapa 2 para la preparación de 6-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2-carboxilato de metilo, usando 4(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohexa-1,3-dienocarboxilato de metilo como reactivo. (46,6% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,00 (dt, J= 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,75 (dt, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,42 -2,35 (m, 2H), 2,34 -2,27 (m, 2H), 1,26 (s, 12H).
Etapa 3: Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9il)ciclohexa-1,3-dienocarboxilato de metilo
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 para la preparación del Ejemplo 1, usando trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a,11 b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-ilo y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohexa-1,3-dienocarboxilato de metilo como reactivos. (rendimiento 60,8 %). EM: m/e 529.5 (M-16)+, 2,816 min (procedimiento 8). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 6.99 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,27 (dd, J=6,0, 1,8 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,52 (td, J=10,8, 5,3 Hz, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,36 -2,29 (m, 1H), 2,09 -1,95 (m, 2H), 1,76 -1,20 (m, 22H), 1,66 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,94 (s, 6H), 0,86 (s, 3H).
Etapa 4: Preparación de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohexa-1,3dienocarboxilato de metilo
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El compuesto del título se preparó según el método descrito en la etapa 2 para la preparación del Ejemplo 1, usando 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohexa-1,3dienocarboxilato de metilo como reactivo. (rendimiento 30,9 %). EM: m/e 707,7 (M+H)+, 3,20 min (procedimiento 2). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7.00 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,30 -5,23 (m, 1H), 4,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,11 -2,95 (m, 9H), 2,67 -2,50 (m, 4H), 2,47-2,39 (m, 3H), 2,34 -2,27 (m, 1H), 2,14 -1,01 (m, 22H), 1,66 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
Etapa 5: El ácido 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11 bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohexa-1,3-dienocarboxílico se preparó según el método descrito en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4, usando 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohexa-1,3dienocarboxilato de metilo como reactivo. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con el procedimiento 13 para proporcionar el compuesto del título con un 34% de rendimiento. EM: m/e 693,51 (M+H)+, 2,2 min (procedimiento 2). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7.08 (d, J= 5,5 Hz, 1H),
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?). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 6,24 (s, 1H), 5,69 (td, J= 3,3, 1,4 Hz, 1H), 3,82 -3,58 (m, 3H), 2,87 2,67 (m, 1H), 2,61 -2,44 (m, 2H), 2,42 -2,33 (m, 2H), 2,19 -2,07 (m, 1H), 2,01 -1,94 (m, 3H). RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) δ -74,02 (s, 3F).
Etapa 2: Preparación de 1-acetamido-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de metilo
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El compuesto del título se preparó según el método descrito en la etapa 2 para la preparación de 6-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)spiro[3.3]hept-5-eno-2-carboxilato de metilo, usando 1-acetamido-4(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de metilo como reactivo. (rendimiento 48,4 %). EM: m/e 325,25 (M+H)+, 2,126 min (procedimiento 8). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 6,42 (s a, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,83 3,59 (m, 3H), 2,65 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,13 -2,03 (m, 1H), 1,98 -1,90 (m, 3H), 1,88 -1,75 (m, 1H), 1,36 -1,18 (m, 12H).
Etapa 3: Preparación de 1-acetamido-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta [a] crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de metilo
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 para la preparación del Ejemplo 1, usando trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b, 8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-ilo y 1-acetamido-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enecarboxilato de metilo como reactivos. El producto se obtuvo en forma de una mezcla de diastereómeros con un 65,7 % de rendimiento. EM: m/e 766,8 (M+H)+, 2,72 min (procedimiento 3). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5.82 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 5,26 (s a, 1H), 5,21 -5,12 (m, 1H), 4,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,78 -3,68 (m, 3H), 3,14 -2,90 (m, 7H), 2,75 -2,42 (m, 6H), 2,40 -2,19 (m, 3H), 2,13 -2,05 (m, 1H), 1,98 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,95 -1,69 (m, 6H), 1,68 (s, 3H), 1,65 -1,30 (m, 7H), 1,25 (m, 11H), 1,10 -1,01 (m, 6H), 0,98 -0,87 (m, 6H), 0,87 -0,83 (m, 3H).
Etapa 4: El ácido 1-acetamido-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino) etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico se preparó según el método descrito en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4, usando 1-acetamido-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2(1,1-dioxidotiomorfolino) etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de metilo como reactivo. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa con el procedimiento 13 para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereómeros con un 41,5% de rendimiento. EM: m/e 752,55 (M+H)+, 2,53 min (procedimiento 8). RMN 1H (500MHz, CLOROFORMO-d) δ 6,38 6,05 (m, 1H), 5,27 (s a, 1H), 5,22 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,73 (s a, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,26 -2,90 (m, 9H), 2,89 -2,49 (m, 5H), 2,46 -2,23 (m, 3H), 2,22 -2,06 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,90 (d, J= 7,2 Hz, 4H), 1,70 (s, 3H), 1,63 1,15 (m, 14H), 1,11 (s a, 3H), 1,03 -0,97 (m, 6H), 0,94 (s a, 3H), 0,87 (s a, 3H).
Preparación de ácido 1-acetamido-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxílico
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Etapa 1: Preparación de 1-acetamido-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta [a] crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de metilo
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 para la preparación del Ejemplo 1, usando trifluorometanosulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ilo (triflato-2) y 1-acetamido-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2
15 il)ciclohex-3-enocarboxilato de metilo como reactivos. El producto se obtuvo en forma de una mezcla de diastereómeros con un 58,3 % de rendimiento. EM: m/e 794,6 (M+H)+, 2,718 min (procedimiento 8). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 5,71 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 5,28 (s a, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,73 (s a, 1H), 4,60 (s a, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,15 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,92 -2,79 (m, 4H), 2,73 -2,53 (m, 4H), 2,52 -2,22 (m, 7H), 2,20 -2,08 (m, 5H), 2,03 (s a, 1H), 2,00 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 1,98 -1,75 (m, 7H), 1,70 (s, 3H), 1,68 -1,20 (m, 15H), 1,14 -1,04 (m, 6H), 1,00
20 0,91 (m, 6H), 0,86 (s, 3H).
Etapa 2: El ácido 1-acetamido-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico se preparó según el método descrito en la etapa
3 para la preparación del Ejemplo 4, usando 1-acetamido-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3enocarboxilato de metilo como reactivo. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa con el procedimiento
5 13 para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereómeros con un 41,9% de rendimiento. EM: m/e 780,55 (M+H)+, 2,57 min (procedimiento 8). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 6,22 (s a, 1H), 5,36 -5,24 (m, 1H), 5,21 (s a, 1H), 4,85 -4,70 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,30 -3,09 (m, 2H), 2,87 (m, 5H), 2,81 2,50 (m, 5H), 2,42 (s a, 2H), 2,27 -2,03 (m, 10H), 1,98 (m, 4H), 1,92 (m, 5H), 1,91-1,68 (m, 4H), 1,70 (s, 3H), 1,65 1,19 (m, 12H), 1,14 (s, 3H), 1,08 -0,91 (m, 9H), 0,86 (s a, 3H).
10 Ejemplo A33
Preparación de ácido 2-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)acético
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Etapa 1: Preparación de 2-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadecahidro-1H-ciclopenta [a] crisen-9-il)ciclohex-3-en-1-il)acetato de etilo
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Resultados
Tabla 1
Ejemplo N.º
Estructura CE50 (µM)
1
imagen169 0,01
2
imagen170 0,03
3
imagen171 1,54E-03
4
imagen172 6,59E-04
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura CE50 (µM)
5
imagen173 0,04
6
imagen174 0,03
7
imagen175 0,10
8
imagen176 1,01E-03
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura CE50 (µM)
9
imagen177 8,92E-04
10
imagen178 1,26E-03
11
imagen179 1,99E-03
12
imagen180 3,03E-03
13
imagen181 9,75E-04
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura CE50 (µM)
14
imagen182 5,61E-03
15
imagen183 1,36E-03
16
imagen184 3,05E-03
17
imagen185 8,77E-04
18
imagen186 1,38E-03
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura CE50 (µM)
19
imagen187 1,14E-03
20
imagen188 1,57E-03
21
imagen189 1,80E-03
A1
imagen190 0,57
A2
imagen191 1,07
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura CE50 (µM)
A3
imagen192 1,75
A4
imagen193 0,10
A5
imagen194 4,26E-03
A6
imagen195 6,18E-03
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura CE50 (µM)
A7
imagen196 2,91E-03
A8
imagen197 2,42E-03
A9
imagen198 2,84E-03
A10
imagen199 4,86E-03
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura CE50 (µM)
A11
imagen200 2,65E-03
A12
imagen201 2,46E-03
A13
imagen202 3,01E-04
A14
imagen203 0,19
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura CE50 (µM)
A15
imagen204 5,47E-04
A16
imagen205 2,23E-03
A17
imagen206 0,32
A18
imagen207 2,26E-03
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura CE50 (µM)
A19
imagen208 0,10
A20
imagen209 0,06
A21
imagen210 2,76E-03
A22
imagen211 3,53E-03
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura CE50 (µM)
A23
imagen212 5,63E-03
A24
imagen213 4,65E-03
A25
imagen214 1,31E-03
A26
imagen215 9,41E-04
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura CE50 (µM)
A27
imagen216 9,21E-04
A28
imagen217 6,58E-04
A29
imagen218 1,37E-03
A30
imagen219 0,09
(continuación)
Ejemplo N.º
Estructura CE50 (µM)
A31
imagen220 0,01
A32
imagen221 1,50E-03
A33
imagen222 0,57

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    143
    imagen7
    144
    imagen8
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8889854B2 (en) 2012-05-07 2014-11-18 Bristol-Myers Squibb Company C-17 bicyclic amines of triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
EP2953960A1 (en) 2013-02-06 2015-12-16 Bristol-Myers Squibb Company C-19 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
CA2944778C (en) 2014-04-11 2022-06-14 ViiV Healthcare UK (No.4) Limited Triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
WO2015195776A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Betulinic acid derivatives with hiv maturation inhibitory activity
AU2015346314B2 (en) * 2014-11-14 2018-04-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Extended betulinic acid analogs
US9969767B2 (en) 2014-11-14 2018-05-15 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Oxolupene derivatives
KR20170092581A (ko) 2014-11-14 2017-08-11 비브 헬스케어 유케이 (넘버5) 리미티드 Ｃ１７-아릴 치환된 베툴린산 유사체
AU2016248235A1 (en) * 2015-04-14 2017-10-19 Viiv Healthcare Uk (No 4) Limited Crystalline forms of modified triterpenoid hydrochloride salts with HIV maturation inhibitor activity
KR20180028534A (ko) * 2015-07-28 2018-03-16 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 Hiv 감염을 예방하거나 치료하기 위한 베투인 유도체
CN108026139A (zh) 2015-07-28 2018-05-11 葛兰素史克知识产权第二有限公司 用于预防或治疗hiv感染的白桦脂醇衍生物
KR20180054826A (ko) 2015-09-24 2018-05-24 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 Hiv 성숙 억제 활성을 갖는 화합물
EP3405474A1 (en) * 2016-01-20 2018-11-28 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Amine derivatives of lupanes with hiv maturation inhibitory activity
AR107512A1 (es) * 2016-02-04 2018-05-09 VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1
CN106905264B (zh) * 2017-04-12 2019-06-07 连云港杰瑞药业有限公司 一种合成阿扎拉韦中间体的方法
KR20200052925A (ko) * 2017-09-13 2020-05-15 엠욘 인코퍼레이티드 우르솔산 모르폴린 및 디에탄올아민 염
EP4321164A3 (en) 2018-04-24 2024-04-17 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Compounds with hiv maturation inhibitory activity
CN109705189B (zh) * 2018-12-29 2020-06-05 中国医学科学院药用植物研究所 具有式i所示结构的三萜衍生物及其制备方法和应用
EA202192111A1 (ru) 2019-02-11 2022-01-26 Хетеро Лабс Лимитед Новые тритерпеновые производные в качестве ингибиторов вич
WO2020229398A1 (de) 2019-05-14 2020-11-19 Bayer Aktiengesellschaft (1-alkenyl)-substituierte pyrazole und triazole als schädlingsbekämpfungsmittel

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5962527A (en) 1995-03-21 1999-10-05 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for treating cancers
US5869535A (en) 1995-03-21 1999-02-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for selectively inhibiting melanoma
US5679828A (en) 1995-06-05 1997-10-21 Biotech Research Labs, Inc. Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives and uses therefor
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US7365221B2 (en) 2002-09-26 2008-04-29 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Monoacylated betulin and dihydrobetulin derivatives, preparation thereof and use thereof
US20050014730A1 (en) 2003-04-02 2005-01-20 Carlson Robert M. Anti-fungal formulation of triterpene and essential oil
US7745625B2 (en) 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
US20050239748A1 (en) 2004-03-17 2005-10-27 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical salts of 3-O-(3',3'-dimethylsuccinyl) betulinic acid
TW200628161A (en) 2004-11-12 2006-08-16 Panacos Pharmaceuticals Inc Novel betulin derivatives, preparation thereof and use thereof
WO2008127364A2 (en) 2006-10-13 2008-10-23 Myriad Genetics, Inc. Antiviral compounds and use thereof
WO2008115281A2 (en) 2006-10-16 2008-09-25 Myriad Genetics, Inc. Compounds for treating viral infections
EP2178376A4 (en) 2007-08-03 2011-12-14 Advanced Life Sciences Inc LUPANIC TRITERPENOIDS MODIFIED IN 30-POSITION AND ITS ANALOG
CA2711424A1 (en) * 2008-01-03 2009-07-09 Virochem Pharma Inc. Novel lupane derivatives
JP2011511812A (ja) * 2008-02-14 2011-04-14 バイロケム ファーマ インコーポレイテッド 新規１７βルパン誘導体
US9067966B2 (en) 2009-07-14 2015-06-30 Hetero Research Foundation, Hetero Drugs Ltd. Lupeol-type triterpene derivatives as antivirals
SG181803A1 (en) 2009-12-17 2012-07-30 Merck Sharp & Dohme Aminopyrimidines as syk inhibitors
US8802661B2 (en) 2010-06-04 2014-08-12 Bristol-Myers Squibb Company C-28 amides of modified C-3 betulinic acid derivatives as HIV maturation inhibitors
CA2801487C (en) * 2010-06-04 2017-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors
AP2013006706A0 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS
CA2826113C (en) * 2011-01-31 2018-09-04 Bristol-Myers Squibb Company C-17 and c-3 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
RS54352B1 (en) 2011-01-31 2016-02-29 Bristol-Myers Squibb Company C-28 AMINES OF C-3 MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV INVESTIGATION INHIBITORS
KR20140069167A (ko) * 2011-09-21 2014-06-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항바이러스 활성을 갖는 신규 베툴린산 유도체
US8889854B2 (en) 2012-05-07 2014-11-18 Bristol-Myers Squibb Company C-17 bicyclic amines of triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
EP2953960A1 (en) * 2013-02-06 2015-12-16 Bristol-Myers Squibb Company C-19 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity

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