MX2014009235A - Triterpenoides de c-3 cicloalquenilo con actividad inhibidora de la maduracion del virus de la inmunodeficiencia humana. - Google Patents

Abstract

En la presente se indican compuestos que tienen propiedades farmacológicas y que afectan el aspecto biológico, sus composiciones farmacéuticas y métodos de uso. En particular, los triterpenoides de C-3 cicloalquenilo que tienen una actividad antiviral única se proveen como inhibidores de la maduración del VIH, como se representa mediante los compuestos de las Fórmulas I, II, III y IV: (ver Fórmulas) en donde X puede ser un anillo de C4-8 cicloalquilo, C4-8 cicloalquenilo, C4-9 spirocicloalquilo, C4-9 spirocicloalquenilo, C4-8 oxacicloalquilo, C4-8 dioxacicloalquilo, O2-8 oxacicloalquenilo, O2-8 dioxacicloalquenilo, O2-9 oxaspirocicloalquilo o O2-9 oxaspirocicloalquenilo Estos compuestos son útiles para el tratamiento del VIH y del SIDA.

Description

TRITERPENOIDES DE C-3 CICLOALQUENILO CON ACTIVIDAD INHIBIDORA DE LA MADURACION DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos útiles contra el VIH y, más en particular, a compuestos derivados del ácido betulinico y otros compuestos relacionados estructuralmente que son útiles como inhibidores de la maduración del VIH, y a composiciones farmacéuticas que los contienen, asi como a métodos para su preparación.

Antecedentes de la Invención La infección por el VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana 1) sigue siendo un problema médico de grandes magnitudes, y los cálculos indican que hacia fines de 2010 había 45-50 millones de personas infectadas a nivel mundial. La cantidad de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) aumentó rápidamente. En 2005, se informaron aproximadamente 5.0 millones de nuevas infecciones y 3.1 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos que se encuentran actualmente disponibles para el tratamiento de VIH incluyen inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósido (RT) o combinaciones de pildoras únicas aprobadas: zidovudina (o AZT o Retrovir18) , didanosina (o Videxs) , stavudina (o Zerit®) , lamivudina (o 3TC o Epivir®) , zalcitabina (o DDC o Hivid"9) , succinato de abacavir (o Ref. 250089 Ziagen ) , sal de fumarato de disoproxilo de Tenofovir (o Viread°) , emtricitabina (o FTC - Emtriva°) , Combivir° (contiene -3TC más AZT) , Trizivir° (contiene abacavir, lamivudina y zidovudina) , Epzicom (contiene abacavir y lamivudina) , Truvada° (contiene Viread° y Emtriva°) ; inhibidores de transcriptasa inversa de no nucleósido: nevirapina (o Viramune°) , delavirdina (o Rescriptor°) y ® ® ® ® . efavirenz (o Sustiva ) , Atripla (Truvada + Sustiva ) y etravirine, inhibidores de proteasa peptidomimética o formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra° (lopinavir y ® Ritonavir) , darunavir, atazanavir (Reyataz ) y tipranavir (Aptivus*) y cobicistat, inhibidores de integrasa, tales como raltegravir (Isentress*) , e inhibidores de entrada, tales como enfuvirtide (T-20) (Fuzeon°) y maraviroc (Selzentry°) .

Cada uno de estos fármacos solo puede restringir transitoriamente la replicación viral si se usan solos. Sin embargo, cuando se usan combinados, estos fármacos tienen un gran efecto en el avance de enfermedades y viremia. De hecho, recientemente se documentaron reducciones considerables de las tasas de mortalidad entre pacientes con SIDA como consecuencia de la extensa aplicación de la terapia combinada. Sin embargo, a pesar de estos impresionantes resultados, las terapias de fármacos combinados pueden finalmente fallar en el 30 al 50% de los pacientes. Una insuficiente potencia de los fármacos, la falta de cumplimiento, una penetración restringida al tejido y limitaciones específicas de los fármacos en ciertos tipos de células (por ejemplo, la mayoría de los análogos de nucleósidos no se pueden fosforilar en las células en reposo) pueden ser la causa de la supresión incompleta de virus sensibles. Además, la alta tasa de replicación y la rápida producción de VIH-1, combinados con la frecuente incorporación de mutaciones, produce la aparición de variantes resistentes a los fármacos y fallas en el tratamiento cuando hay concentraciones subóptimas de fármacos. Por lo tanto, se necesitan nuevos agentes contra el VIH que exhiben diferentes patrones de resistencia y una farmacocinética favorable así como perfiles de seguridad para proveer más opciones de tratamiento. Los inhibidores de la fusión de VIH y los antagonistas de correceptores de la entrada de VIH mejorados son dos ejemplos de nuevas clases de agentes contra el VIH estudiados por varios investigadores.

Los inhibidores de la unión del VIH son otra subclase de compuestos antivirales que se unen a la glicoproteína superficial gpl20 del VIH e interfieren con la interacción entre la proteína superficial gpl20 y el receptor de la célula huésped CD4. Por ello, evitan que el VIH se una a la célula humana CD4 T y bloquean la replicación del VIH en la primera etapa del ciclo de vida del VIH. Las propiedades de los inhibidores de la unión del VIH se mejoraron en un intento por obtener compuestos con máxima utilidad y eficacia como agentes antivirales. En particular, los documentos US 7,354,924 y US 7,745,625 son ilustrativos de los inhibidores de la unión al VIH.

Otra clase emergente de compuestos para el tratamiento del VIH se denomina inhibidores de la maduración del VIH. La maduración es la última de 10 o más etapas de la replicación del VIH o del ciclo de vida del VIH, en donde el VIH se vuelve infeccioso como consecuencia de varios eventos de corte mediados por la proteasa del VIH en la proteína gag que, en última instancia, genera la liberación de la proteína de la cápside (CA) . Los inhibidores de la maduración evitan que la cápside del VIH se ensamble y madure de manera adecuada, que forme una cubierta externa protectora o que surja de células humanas. En cambio, se producen virus no infecciosos que evitan ciclos posteriores de la infección por VIH.

Ahora se ha demostrado que ciertos derivados del ácido betulínico exhiben una potente actividad contra el VIH como inhibidores de la maduración del VIH. Por ejemplo, US 7,365,221 describe derivados de dihidrobetulina y betulina monoacilados y su uso como agentes contra el VIH. Como se analiza en la referencia (221, la esterificación del ácido betulínico (1) con ciertos grupos acilo sustituidos, tales como grupos 3 ' , 3 ' -dimetilglutarilo y 3 ' , 31 -dimetilsuccinilo produce derivados que tienen mejor actividad (Kashi ada, Y., et al., J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996)). Los derivados del ácido dihidrobetulínico y del ácido betulínico acilados que son potentes agentes contra el VIH también se describen en la patente estadounidense N.° 5,679,828. La esterificación del hidroxilo en el carbono 3 de betulina con ácido succínico también produjo un compuesto capaz de inhibir la actividad del VIH-1 (Pokrovskii, A. G., et al., Gos . Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol . "Vector", Koltsovo, Rusia. Khimiya v Interesakh Ustoichivogo Razvitiya, 9:485-491 (2001) ) .

Otras referencias al tratamiento de la infección por VIH con compuestos derivados del ácido betulínico incluyen los documentos US 2005/0239748 y US 2008/0207573, así como WO2006/053255 , WO2009/100532 y WO2011/007230.

Un compuesto de la maduración del VIH en proceso de desarrollo se identificó como Bevirimat o PA-457, con la fórmula química de C26R5606 y el nombre IUPAC ácido 3ß- (3-carboxi-3 -metil-butanoiloxi) lup-20 (29) -en-28-oico.

En la presente, también se hace referencia a las solicitudes de Bristol-Myers Squibb tituladas "MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS" USSN 13/151,706, presentada el 2 de junio de 2011 (US 2012-0142707) , y "C-28 AMIDES OF MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS" USSN 13/151,722, presentada el 2 de junio de 2011 (US 2012-0142653) . También se hace referencia a la solicitud titulada "C-28 AMINES OF C-3 MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS" USSN 13/359,680, presentada el 27 de enero de 2012. Además, se hace referencia a la solicitud titulada "C-17 AND C-3 MODIFIED TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY" USSN 13/359.727, presentada el 27 de enero de 2012.

En la actualidad se necesitan nuevos compuestos que sean útiles como inhibidores de la maduración del VIH así como nuevas composiciones farmacéuticas que contengan estos compuestos .

Breve Descripción de la Invención La presente invención provee compuestos de las siguientes Fórmulas I, II, III y IV, que incluyen sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en pacientes que padecen o que son susceptibles de padecer un virus, tal como VIH. Los compuestos de las Fórmulas I - IV son eficaces como agentes antivirales, en particular, como inhibidores del VIH. Son útiles para el tratamiento del VIH y del SIDA.

Una modalidad de la presente invención se refiere a un compuesto, que incluye sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que se selecciona del siguiente grupo: un compuesto de la Fórmula I Fórmula I un compuesto de la Fórmula II Fórmula II un compuesto de la Fórmula III Fórmula III · y un compuesto de la Fórmula Fórmula IV en donde Ri es isopropenilo o isopropilo; J y E son independientemente -H o -CH3, y E está ausente cuando el enlace doble está presente; X se selecciona del grupo del anillo de C4-8 cicloalquilo, C4_8 cicloalquenilo , C4-9 spirocicloalquilo, C4-9 spirocicloalquenilo, C4-8 oxacicloalquilo, C4-8 dioxacicloalquilo, 02-8 oxacicloalquenilo, 02-B dioxacicloalquenilo, 02 ciclodialquenilo, 02 oxaciclodialquenilo, 02-9 oxaspirocicloalquilo y 02-9 oxaspirocicloalquenilo, en donde X se sustituye con A, en donde A es al menos un miembro seleccionado del grupo de -H, -halo, -hidroxilo, -Ci-e alquilo, -Ci-6 alcoxi, -Ci-6 alquil-Q, C1-6 alquil-Q sustituido con -alquilo, -CN, -CF2Q, -NR8R9, -COOR2 y -CONR2R2; X también se puede seleccionar del grupo que consiste en: en donde Q se selecciona del grupo de arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -0R2, -COOR3, -NR2R2, S02R7, -CONHS02R3 y -CONHS02NR2R2 ; R2 es -H, -C1-6 alquilo, Ci-6 alquilo sustituido con -alquilo o Ci_6 alquilo sustituido con -arilo; Y se selecciona del grupo de -C00R2, -C (O) NR2S02R3 , C(0)NHS02NR2R2, NR2S02R2, -S02NR2R2, -C3-6 cicloalquil-COOR2 , -C2 6 alquenil-COOR2, -C2-6 alquinil-C00R2 , -Ci-6 alquil-COOR2 , Ci-6 alquilo sustituido con -alquilo, -C00R2, CF2-COOR2, NHC(O) (CH2)n-COOR2, -S02NR2C (O) R2 , tetrazol y -CONHOH, en donde n=l-6; W está ausente, o es CH2 o CO; R3 es -Ci-6 alquilo o Ci-6 alquilo sustituido con -alquilo; R4 se selecciona del grupo de -H, -Ci-6 alquilo, -0._6 alquil- C(OR3)2-C3-6 cicloalquilo, -Ci-6 alquilo sustituido, -Ci-6 alquil-C3-6 cicloalquilo, -Ci-6 alquil -Qi, -Ci-6 alquil -C3-6 cicloalquil-Qi, arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -CORg, -OOCORe, -S02R7, -S02NR2R2, siempre que R o R5 no puedan ser COR5 ni COCOR6 cuando sea CO; en donde Qi se selecciona del grupo de heteroarilo, heteroarilo sustituido, halógeno, -CF3, -0R2, -COOR2, -NR8R9, -CONR10R11 y -S02R7; R5 se selecciona del grupo de -H, -Ci-6 alquilo, -C3- 6 cicloalquilo, -Ci-6 alquilo sustituido con alquilo, -C1-6 alquil-NR8R9, -COR10, -COR6, -COCOR6, -S02R7 y -S02NR2R2; siempre que solo uno de R4 o R5 se pueda seleccionar del grupo de -C0R6, COCOR6, -S02R7 y -S02NR2R2; o cuando W esté ausente o sea CH2 , entonces R4 y R5 se puedan tomar junto con el N adyacente para formar J . R6 se selecciona del grupo de -H, -Ci-6 alquilo, -Ci- 6 alquilo sustituido con alquilo, -C3-6 cicloalquilo, -C3-6 cicloalquilo sustituido con Q2, -Ci-6 alquil-Q2, -C1-6 alquilo sustituido con alquil-Q2, -C3-6 cicloalquil -Q2 , aril-Q2, -NR13R14 y -OR15; en donde Q2 se selecciona del grupo de arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -0R2, -COOR2, -NR8R9, S02R7, -C0NHS02R3 y -CONHS02NR2R2 ; R7 se selecciona del grupo de -Ci-6 alquilo, -Ci-6 alquilo sustituido, -C3_6 cicloalquilo, -CF3, arilo y heteroarilo; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo de -H, -C -6 alquilo, -Ci-6 alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -C1-6 alquil -Q2 y -COOR3, y R8 y Rg también se pueden seleccionar independientemente del siguiente grupo: o R8 y R9 se toman en forma conjunta con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del siguiente grupo : siempre que solo uno de R3 o R9 pueda ser -COOR3; Rio y R-ii se seleccionan independientemente del grupo de -H, -Ci-6 alquilo, -C1-6 alquilo sustituido y -C3-6 cicloalquilo, o R10 y Rn se toman en forma conjunta con el N adyacente para formar un ciclo, tal como R12 se selecciona del grupo de -Ci-6 alquilo, alquil-OH; -Ci-6 alquilo, -C1-6 alquilo sustituido, -C3-6 cicloalquilo, -C0R7, - COONR22R23 , -SOR7 y - SONR24R25 ; R13 y R1 se seleccionan independientemente del grupo de -H, -Ci-6 alquilo, -C3-6 cicloalquilo, -Ci-6 alquilo sustituido, -Ci-6 alquil-Q3, -<-?_6 alquil-C3_s cicloalquil-Q3 , Ci_6 alquilo sustituido con Q3 y o R13 y R14 se toman en forma conjunta con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del siguiente grupo : Q3 se selecciona del grupo de heteroarilo, heteroarilo sustituido, -NR20R2i/ -CONR2R2, -COOR2, -OR2 y -S02R3; R15 se selecciona del grupo de -Ci-6 alquilo, -C3-6 cicloalquilo, -Ci-6 alquilo sustituido, -Ci-6 alquil-Q3, -Ci-6 alquil-C3-6 cicloalquil-Q3 y -C1-6 alquilo sustituido con Q3; Ri6 se selecciona del grupo de -H, -Ci-6 alquilo, -NR2R2 y -COOR3; R17 se selecciona del grupo de -H, -Ci-6 alquilo, - COOR3 y arilo; Ríe se selecciona del grupo de -COOR2 y -Ci-6 alquil- COOR2 ; Ri9 se selecciona del grupo de -H, -C1-6 alquilo, -Ci-6 alquil-Q4, -COR3, -COOR3, en donde Q4 se selecciona del grupo de - R2 2 y -0R2; R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo de -H, -Ci-6 alquilo, -Ci-6 alquilo sustituido, -C1-6 alquilo sustituido con 0R2 y -COR3, o R2o y R21 se toman en forma conjunta con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del siguiente grupo : siempre que solo uno de R2o o R2i pueda ser -COR3; R22 y R23 se seleccionan independientemente del grupo de H, -C1-6 alquilo, -Ci-6 alquilo sustituido y -Ci_6 cicloalquilo, o R22 y R23 se toman en forma conjunta con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del siguiente grupo : R24 y R25 se seleccionan independientemente del grupo de H, -Ci-S alquilo, -Ci-6 alquilo sustituido, -Ci-6 alquil-Q5, -Ci-6 cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, y Q5 se selecciona del grupo de halógeno y SO2R3.

En otra modalidad, se provee un método para tratar mamíferos infectados con un virus, en especial cuando el virus es VIH, que comprende administrarle al mamífero una cantidad eficaz antiviral de un compuesto que se selecciona del grupo de compuestos de las Fórmulas I, II, III y IV anteriores y uno o más portadores, excipientes o diluyentes aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Opcionalmente, el compuesto de las Fórmulas I, II, III y/o IV se puede administrar en combinación con una cantidad eficaz antiviral de otro agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en: (a) un agente antiviral del SIDA; (b) un agente antiinfeccioso; (c) un inmunomodulador; y (d) otros inhibidores de la entrada del VIH.

Otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz antiviral de un compuesto que se selecciona del grupo de los compuestos de las Fórmulas I, II, III y IV, y uno o más portadores, excipientes y diluyentes aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y, opcionalmente, en combinación con una cantidad eficaz antiviral de otro agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en: (a) un agente antiviral del SIDA; (b) un agente antiinfeccioso; (c) un inmunomodulador; y (d) otros inhibidores de la entrada del VIH.

En otra modalidad de la invención se provee uno o más métodos para obtener los compuestos de las Fórmulas I, II, III y IV de la presente.

En la presente, también se proveen compuestos intermediarios útiles para obtener los compuestos de las Fórmulas I, II, III y IV de la presente.

La presente invención se refiere a ellos así como a otros extremos importantes, que se describen a continuación.

Descripción Detallada de la Invención Debido a que los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y, por ello, producirse como mezclas de diastereómeros y enantiómeros , la presente descripción incluye las formas diastereoisoméricas y enantioméricas individuales de los compuestos de las Fórmulas I, II y III además de sus mezclas.

Definiciones A menos que se indique específicamente de otro modo en la solicitud, se pueden usar uno o más de los siguientes términos en la presente y tendrán los siguientes significados : "H" se refiere a hidrógeno, incluso sus isótopos, tales como deuterio.

Como se usa en la presente y en las reivindicaciones (a menos que se especifique de otro modo) , el término "Ci-6 alquilo" significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares .

"C1-C4 fluoroalquilo" se refiere a C1-C4 alquilo sustituido con F, en donde al menos un átomo H se sustituye con el átomo F y cada átomo H se puede sustituir independientemente con el átomo F; "Halógeno" se refiere a cloro, bromo, yodo o flúor.

Un grupo "arilo" o "Ar" se refiere a grupos de carbono monocíclicos o policíclicos de anillo fusionado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) que tienen un sistema de electrones pi completamente conjugados. Los ejemplos de grupos arilo son, entre otros, fenilo, naptalenilo y antracenilo. El grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido. Cuando se sustituyen, los grupos sustituidos son, preferentemente, uno o más seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heteroalicicloxi , tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi , tioheteroalicicloxi , ciano, halógeno, nitro, carbonilo, 0-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, 0-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NRxRy, en donde R y RY se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carboxi, sulfonilo, trihalometilo y un anillo heteroalicíclico de 5 o 6 miembros combinado.

Como se usa en la presente, un grupo "heteroarilo" se refiere a un grupo de anillos monocíclicos o fusionados (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos) que tiene, en los anillos, uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste nitrógeno, oxígeno y azufre, y que tiene, además, un sistema de electrones pi completamente conjugado. A menos que se indique de otro modo, el grupo heteroarilo se puede unir a un átomo de carbono o de nitrógeno dentro del grupo heteroarilo. Se debe tener en cuenta que el término "heteroarilo" pretende abarcar un N-óxido del heteroarilo de origen si el N-óxido es químicamente viable como se conoce en el estado de la técnica. Los ejemplos de grupos heteroarilo son, entre otros, furilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, diazinilo, pirazina, triazinilo, tetrazinilo y tetrazolilo. Cuando se sustituyen, los grupos sustituidos son, preferentemente, uno o más seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heteroalicicloxi , tioalcoxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi , tioheteroalicicloxi , ciano, halógeno, nitro, carbonilo, 0-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, 0-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NRxRy, en donde Rx y Ry son como se definieron anteriormente.

Como se usa en la presente, un grupo "heteroalicíclico" se refiere a un grupo de anillos monocíclicos o fusionados que tienen, en los anillos, uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos se seleccionan de aquellos que proveen disposiciones de uniones estables y no pretenden abarcar sistemas que no existen. Los anillos también pueden tener uno o más enlaces dobles. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugados. Los ejemplos de grupos heteroalicíclicos son, entre otros, azetidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, 3-pirrolidin-l-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo . Cuando se sustituyen, los grupos sustituidos son, preferentemente, uno o más seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, hidroxi , alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heteroalicicloxi , tiohidroxi, tioalkoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi , tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, 0-carbamilo, N-carbamilo, 0-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometansulfonamido, trihalometansulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRRy, en donde Rx y Ry son como se definieron anteriormente.

Un grupo "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena lineal y ramificada. Preferentemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que en la presente se indique un rango numérico, por ejemplo, "1-20", significa que el grupo, en este caso el grupo alquilo, puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta 20 átomos de carbono inclusive) . Con mayor preferencia, es un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Con máxima preferencia, es un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser sustituido o no sustituido. Cuando se sustituyen, los grupos sustituidos son, preferentemente, uno o más seleccionados individualmente de trihaloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heteroalicicloxi , tiohidroxi, tioalkoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi , tioheteroalicicloxi , ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometansulfonamido, trihalometansulfonilo y un anillo heteroalicíclico de 5 o 6 miembros combinado.

Un grupo "cicloalquilo" se refiere a un grupo de anillos de carbono monocíclico o fusionado (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos de carbono) , en donde uno o más anillos no tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos de grupos cicloalquilo son, entre otros, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano, ciclohepteno y adamantano . Un grupo cicloalquilo puede ser sustituido o no sustituido. Cuando se sustituyen, los grupos sustituidos son, preferentemente, uno o más seleccionados individualmente de alquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heteroalicicloxi , tiohidroxi, tioalkoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi , tioheteroalicicloxi , ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometansulfonamido, trihalometansulfonilo, sililo, amidino, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRXRY, en donde Rx y RY son como se definieron anteriormente.

Un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace doble de carbono-carbono .

Un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace triple de carbono-carbono .

Un grupo "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.

Un grupo "alcoxi" se refiere tanto a un grupo -0-alquilo como a un grupo -O-cicloalquilo, como se definen en la presente .

Un grupo "ariloxi" se refiere tanto a un grupo -0-arilo como a un grupo -0-heteroarilo, como se definen en la presente .

Un grupo "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril -O- con heteroarilo como se define en la presente.

Un grupo "heteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroaliciclil -O- con heteroaliciclilo como se define en la presente .

Un grupo "tiohidroxi" se refiere a un grupo -SH.

Un grupo "tioalcoxi" se refiere tanto a un grupo S-alquilo como a un grupo S-cicloalquilo, como se definen en la presente .

Un grupo "tioariloxi" se refiere tanto a un grupo -S-arilo como a un grupo -S-heteroarilo, como se definen en la presente .

Un grupo "tioheteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril -S- con heteroarilo como se define en la presente.

Un grupo "tioheteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroaliciclil-S- con heteroaliciclilo como se define en la presente.

Un grupo "carbonilo" se refiere a un grupo -C(=0)-R" , en donde R" se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido por un carbono del anillo) y heteroaliciclilo (unido por un carbono del anillo) , como se define cada uno en la presente.

Un grupo "aldehido" se refiere a un grupo carbonilo, en donde R" es hidrógeno.

Un grupo "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(=S)-R'' con R1 ' como se define en la presente.

Un grupo "ceto" se refiere a un grupo -CC(=0)C-, en donde el carbono en uno o ambos lados de C=0 puede ser alquilo, cicloalquilo, arilo o un carbono de un grupo heteroarilo o heteroaliciclilo.

Un grupo "trihalometancarbonilo" se refiere a un grupo Z3CC(=0)-, en donde dicho Z es un halógeno.

Un grupo "C-carboxi" se refiere a un grupo -C(=0)0-R' 1 con R' ' como se define en la presente.

Un grupo "0-carboxi" se refiere a un grupo R"C(-0)0-, en donde R" es como se define en la presente.

Un grupo de "ácido carboxílico" se refiere a un grupo C-carboxi, en donde R" es hidrógeno.

Un grupo "trihalometilo" se refiere a un grupo - CZ3, en donde Z es un grupo halógeno como se define en la presente .

Un grupo "trihalometansulfonilo" se refiere a un grupo Z3CS(=0)2-, en donde Z es como se define en la presente .

Un grupo "trihalometansulfonamido" se refiere a un grupo Z3CS (=0) 2NRX- , en donde Z es como se definió anteriormente y Rx es H o (Ci-6) alquilo .

Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo -S(=0)-R" , en donde R" es (Ci-6) alquilo .

Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo S(=0)2R", en donde R" es (Ci_6) alquilo .

Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a -S (=0) 2NRXRY, en donde Rx y RY son, independientemente, H o (Ci_6) alquilo.

Un grupo "N-sulfonamido" se refiere a un grupo R"S (=0) 2NRX- , en donde Rx es H o (Ci-6) alquilo .

Un grupo "0-carbamilo" se refiere a un grupo -0C(=0)NRxRy, en donde Rx y RY son, independientemente, H o (Ci_ s) alquilo .

Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo Rx0C (=0) NRy, en donde Rx y Ry son, independientemente, H o (Ci-6) alquilo .

Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -0C(=S)NRxRY, en donde Rx y Ry son, independientemente, H o (Ci-6) alquilo.

Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo RxOC(=S)NRY, en donde Rx y Ry son, independientemente, H o (Ci-6) alquilo .

Un grupo "amino" se refiere a un grupo -NH2.

Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo C(=0)NRxRy, en donde Rx y Ry son, independientemente, H o (Ci-6) alquilo .

Un grupo "C-tioamido" se refiere a un grupo -C(=S)NRxRy, en donde Rx y Ry son, independientemente, H o (Ci-6) alquilo.

Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo RxC(=0)NRy, en donde Rx y Ry son, independientemente, son H o (Ci-6) alquilo.

Un grupo "ureido" se refiere a un grupo NRXC (=0 ) RyRy2 , en donde R , Ry y Ry2 son, independientemente, H o (Ci_6) alquilo.

Un grupo "guanidino" se refiere a un grupo RxNC ( =N) NRyRy2 , en donde Rx, Ry y Ry2 son, independientemente, H o (Ci_6) alquilo .

Un grupo "amidino" se refiere a un grupo RxRyNC ( =N) - , en donde Rx y Ry son, independientemente, H o (Ci-6) alquilo .

Un grupo "ciano" se refiere a un grupo -CN. Un grupo "sililo" se refiere a -Si(R")3, en donde R" es (Ci-6) alquilo o fenilo.

Un grupo "fosfonilo" se refiere a P(=0) (0RX)2, en donde Rx es (Ci_6) alquilo .

Un grupo "hidrazino" se refiere a un grupo NRxNRyRy2, en donde Rx, Ry y Ry2 son, independientemente, H o (Ci_6) alquilo .

Un grupo "N-lactam cíclico del anillo de 4 , 5 o 6 miembros" se refiere a Un grupo "spiro" es un grupo orgánico bicíclico con anillos conectados mediante un solo átomo. Los anillos pueden ser diferentes en naturaleza o idénticos. El átomo conector también se denomina spiroátomo, con frecuencia un carbono cuaternario ("carbono spiro").

Un grupo "oxospiro" u "oxaspiro" es un grupo spiro que tiene un oxígeno contenido en la estructura del anillo bicíclico. Un grupo "dioxospiro" o "dioxaspiro" tiene dos oxígenos en la estructura del anillo bicíclico.

Dos grupos R adyacentes se pueden combinar para formar un anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroalicíclico adicional fusionado al anillo que inicialmente tiene esos grupos R.

Se sabe en el estado de la técnica que los átomos de nitrógeno en los sistemas de heteroarilo pueden "participar en enlace doble del anillo de heteroarilo", y esto se refiere a la forma de los enlaces dobles en las dos estructuras tautoméricas que comprenden grupos heteroarilo de 5 miembros. Esto indica si los nitrógenos se pueden sustituir, como lo comprenden los químicos en el estado de la técnica. La descripción y las reivindicaciones de la presente descripción se basan en los principios generales conocidos de la unión química. Se entiende que las reivindicaciones no abarcan estructuras que se sabe son inestables y que no pueden existir sobre la base de la literatura .

Los profármacos y las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los compuestos descritos en la presente se encuentran dentro del alcance de la invención. Como se usa en la presente y en las reivindicaciones, la expresión "sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico" pretende incluir sales de adición básica no tóxicas. Las sales adecuadas incluyen aquellas que derivan de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulf nico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico y similares. La expresión "sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico" como se usa en la presente también pretende incluir sales de grupos ácidos, tales como carboxilato, con contraiones, tales como sales de amonio, sales de metal álcali, en particular, sodio o potasio, sales de metal alcalinotérreo, en particular, calcio o magnesio, y sales con bases orgánicas adecuadas, tales como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina y similares) o con alquilaminas inferiores sustituidas (por ejemplo, alquilaminas sustituidas con hidroxilo, tales como dietanolamina , trietanolamina o tris (hidroximetil) - aminometano) , o con bases, tales como piperidina o morfolina.

Como se indicó anteriormente, los compuestos de la invención también incluyen "prof rmacos" . Como se usa en la presente, el término "profármaco" abarca tanto el término "ésteres de profármacos" como el término "éteres de profármacos" .

Como se indicó anteriormente, la invención se refiere a un compuesto, que incluye sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que se selecciona del siguiente grupo: un compuesto de la Fórmula I Fórmula I un compuesto de la Fórmul Fórmula III - y y un compuesto de la Fórmula Fórmula IV en donde Ri es isopropenilo o isopropilo; J y E son independientemente -H o -CH3, y E está ausente cuando el enlace doble está presente; X se selecciona del grupo del anillo de C4-8 cicloalquilo, C4-8 cicloalquenilo, C4-9 spirocicloalquilo, C4_9 spirocicloalquenilo, C4-8 oxacicloalquilo, C4-8 dioxacicloalquilo, 02-8 oxacicloalquenilo, 02-s dioxacicloalquenilo, 02 ciclodialquenilo, 02 oxaciclodialquenilo, 02_9 oxaspirocicloalquilo y 02-9 oxaspirocicloalquenilo, en donde X se sustituye con A, en donde A es al menos un miembro seleccionado del grupo de -H, -halo, -hidroxilo, -Ci-6 alquilo, -Ci-6 alcoxi, -Ci-S alquil-Q, Ci-6 alquil-Q sustituido con -alquilo, -CN, -CF2Q, -NR8R9, COOR2 y -CONR2R2; X también se puede seleccionar del grupo que consiste en: en donde Q se selecciona del grupo de arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -OR2, -COOR3, -NR2R2, S02R7, -CONHSO2R3 y -CONHS02NR2R2 R2 es -H, -C1-6 alquilo, Ci_6 alquilo sustituido con -alquilo o Ci-6 alquilo sustituido con -arilo; Y se selecciona del grupo de -COOR2, -C (O) NR2S02R3 , -C (0)NHS02NR2R2, -NR2S02R2, -S02NR2R2, -C3-6 cicloalquil-C00R2, -C2-6 alquenil-C00R2, -C2-6 alquinil-COOR2, -Ci_6 alquil-COOR2, C1-6 alquilo sustituido con -alquilo, -COOR2, CF2-COOR2, NHC (O) (CH2)n-COOR2, -S02NR2C (O) R2 , tetrazol y -CONHOH, en donde n=l-6; W está ausente, o es CH2 o CO; R3 es -C1-6 alquilo o Ci-6 alquilo sustituido con -alquilo; R4 se selecciona del grupo de -H, -C1-6 alquilo, -Ci-6 alquil-C (OR3) 2-C3-6 cicloalquilo, -Ci_6 alquilo sustituido, - Ci-6 alquil-C3-6 cicloalquilo, -Ci-6 alquil-Qi, -Ci-6 alquil-C3-6 cicloalquil-Qi, arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, - C0R6, -C0C0R6, -S02R7, -S02NR2R2, siempre que R4 o R5 no puedan ser COR6 ni COCOR6 cuando W sea CO; en donde Qi se selecciona del grupo de heteroarilo, heteroarilo sustituido, halógeno, -CF3, -OR2, -COOR2, -NR8R9, -CONR10Rn y -S02R7; R5 se selecciona del grupo de -H, -Ci_6 alquilo, -C3- 6 cicloalquilo, -Ci-6 alquilo sustituido con alquilo, -Ci-6 alquil-NR8R9/ -CORio, -COR6, -C0C0R6, -S02R7 y -S02NR2R2; siempre que solo uno de R4 o R5 se pueda seleccionar del grupo de -COR6, COCOR6, -S02R7 y -S02NR2R2; o cuando W esté ausente o sea CH2, entonces R4 y R5 se puedan tomar junto con el N adyacente para formar R6 se selecciona del grupo de -H, -Ci-6 alquilo, -Ci- 6 alquilo sustituido con alquilo, -C3-6 cicloalquilo, -C3_s cicloalquilo sustituido con Q2, -Ci-6 alquil-Q2, -Ci-6 alquilo sustituido con alquil-Q2, -C3-6 cicloalquil-Q2 , aril-Q2, Ri3Ri4 y -ORis; en donde Q2 se selecciona del grupo de arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -0R2, -COOR2, -NR8R9, S02R7, -CONHSO2R3 y -CONHS02NR2R2; R7 se selecciona del grupo de -Ci-6 alquilo, -Ci_6 alquilo sustituido, -C3-6 cicloalquilo, -CF3, arilo y heteroarilo; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo de -H, -Ci-6 alquilo, -Ci-6 alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -Ci_6 alquil-Q2 y -C00R3, y R8 y R9 también se pueden seleccionar independientemente del siguiente grupo: o R8 y R9 se toman en forma conjunta con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del siguiente grupo : siempre que solo uno de R8 o R9 pueda ser -COOR3; Rio y n se seleccionan independientemente del grupo de -H, -C1.6 alquilo, -C1-6 alquilo sustituido y -C3-6 cicloalquilo, o Rio y Rn se toman en forma conjunta con el N adyacente para formar un ciclo, tal como RX2 se selecciona del grupo de -Ci-6 alquilo, -Ci-6 alquil-OH; -C1-6 alquilo, -Ci-6 alquilo sustituido, -C3_6 cicloalquilo, -C0R7, -COO R22 23 -SOR7 y -SONR24R25; R13 y 14 se seleccionan independientemente del grupo de -H, -Ci-6 alquilo, -C3_s cicloalquilo, -Ci-6 alquilo sustituido, -Cx_6 alquil-Q3, -Ci-6 alquil-C3_6 cicloalquil-Q3 , Ci-6 alquilo sustituido con Q3 y o R13 y R14 se toman en forma conjunta con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del siguiente grupo : Q3 se selecciona del grupo de heteroarilo, heteroarilo sustituido, -NR20R2i, CONR2R2, -C00R2, -OR2 y -S02R3 ; Ri5 se selecciona del grupo de -Ci-6 alquilo, -C3-6 cicloalquilo, -Ci-6 alquilo sustituido, Ci-6 alquil-Q3, -Ci-6 alquil-C3-6 cicloalquil-Q3 y -C1-6 alquilo sustituido con Q3; Ri6 se selecciona del grupo de -H, -C1-6 alquilo, -NR2R2 y -C00R3; Ri7 se selecciona del grupo de -H, -Ci-6 alquilo, -COOR3 y arilo; Ris se selecciona del grupo de -COOR2 y -Ci_6 alquil- COOR2 ; Ri9 se selecciona del grupo de -H, -C1-6 alquilo, -Ci-e alquil-Q4, -C0R3, -C00R3, en donde Q se selecciona del grupo de -NR2R2 y -OR2; R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo de -H, -C1-6 alquilo, -Ci_6 alquilo sustituido, -C1-s alquilo sustituido con 0R2 y -COR3, o 2o y R21 se toman en forma conjunta con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del siguiente grupo : siempre que solo uno de R20 o R2i pueda ser -COR3; R22 y ¾3 se seleccionan independientemente del grupo de H, -Ci-6 alquilo, -Ci_6 alquilo sustituido y -Ci-6 cicloalquilo, o R22 y R-23 se toman en forma conjunta con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del siguiente grupo : R24 y R25 se seleccionan independientemente del grupo de H, -Ci-6 alquilo, -Ci_6 alquilo sustituido, -Ci-6 alquil-Q5í -C1-6 cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, y Q5 se selecciona del grupo de halógeno y SO2R3.

Los compuestos aun más preferidos incluyen aquellos en los que Ri es isopropenilo .

También se prefieren los compuestos en los que W está ausente .

Los compuestos preferidos también incluyen los que abarca la Fórmula I. De estos, se prefieren aún más aquellos en los que X es un grupo C4-8 cicloalquenilo, C4-9 spirocicloalquilo o C -9 spirocicloalquenilo .

También se prefieren los compuestos de la Fórmula I, en donde Y está en la posición para.

También se prefieren los compuestos de la Fórmula I, en donde A es al menos un miembro seleccionado del grupo de -H, -OH, -halo, -C1-3 alquilo y -Ci-3 alcoxi, en donde -halo se selecciona del grupo de -Cl , -F y -Br; -F el de mayor preferencia. Es aun de mayor preferencia que A sea -H.

También se prefieren los compuestos de la Fórmula, en donde Y es -COOR2, y con mayor preferencia, -COOH.

Una clase de compuestos preferida, que incluye las sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, incluye las siguientes estructuras : Otros compuestos, incluso las sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que se prefieren como parte de la invención incluyen los siguientes: ?? De acuerdo con las varias modalidades antes descritas, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (incluso inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intrasternales o técnicas de infusión) , atomizador para inhalaciones o por vía rectal, y por otros medios, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen portadores, excipientes y diluyentes aceptables desde el punto de vista farmacéutico no tóxicos disponibles para la persona del oficio de nivel medio. También se pueden incluir uno o más adyuvantes.

Por ello, de acuerdo con la presente invención, también se provee un método de tratamiento y una composición farmacéutica para tratar infecciones virales, tales como infección por VIH y SIDA. El tratamiento incluye administrarle a un paciente que necesita el tratamiento una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz antiviral de uno o más de los compuestos de las Fórmulas I, II y/o III, junto con uno o más portadores, excipientes o diluyentes aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

Como se usa en la presente, la expresión "cantidad eficaz antiviral" significa la cantidad total de cada componente activo de la composición y método que es suficiente para generar un beneficio considerable para el paciente, es decir, inhibir, mejorar o curar las afecciones agudas caracterizadas por la inhibición de la infección por VIH. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado solo, la expresión se refiere a ese ingrediente solo. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de ingredientes activos que producen el efecto terapéutico, ya sea que se administren de manera combinada, serial o simultánea. Como se usan en la presente y en las reivindicaciones, los términos "tratar, que trata, tratamiento" significan prevenir, mejorar o curar enfermedades asociadas con la infección por VIH.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de suspensiones o comprimidos de administración oral, así como pulverizadores nasales, preparaciones estériles inyectables, por ejemplo, como supositorios o suspensiones oleaginosas o acuosas estériles inyectables. Los portadores, excipientes o diluyentes aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden usar en las composiciones farmacéuticas y son los que se usan en la industria de las preparaciones farmacéuticas.

Cuando se administran de forma oral como una 4 suspensión, estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas generalmente conocidas en la industria de las formulaciones f rmacéuticas y pueden contener celulosa microcristalina para generar volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como me orador de la viscosidad y agentes saborizantes/endulzantes conocidos en el estado de la técnica. Como comprimidos de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes conocidos en el estado de la técnica.

Las soluciones o suspensiones inyectables se pueden formular de acuerdo con el estado de la técnica conocido, usando diluyentes o solventes parenteralmente aceptables no tóxicos, tales como manitol, 1 , 3 -butandiol , agua, solución de Ringer o solución isotonica de cloruro de sodio, o agentes de dispersión, humectación o suspensión adecuados, tales como aceites estériles, blandos y fijos, que incluyen monoglicéridos o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, que incluyen ácido oleico.

Los compuestos indicados en la presente se pueden administrar oralmente a humanos, en un rango de alrededor de l a 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas, usualmente durante un período extendido de tiempo, por ejemplo, durante, días, semanas, meses o incluso años. Un rango de dosificación preferido es de alrededor de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis divididas. Otro rango de dosificación preferido es de alrededor de 1 a 20 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Sin embargo, se comprenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente en particular pueden variar y dependerán de varios factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la alimentación, la forma y el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y el huésped que se somete a terapia.

En la presente también se contemplan combinaciones de los compuestos de las Fórmulas I, II, III y/o IV indicadas en la presente, junto con uno o más de otros agentes útiles para el tratamiento del SIDA. Por ejemplo, los compuestos de la presente descripción se pueden administrar de manera eficaz, ya sea en períodos de preexposición y/o posexposición, en combinación con cantidades eficaces de los antivirales, inmunomoduladores, antiinfecciosos o vacunas contra el SIDA, tales como los que se indican de manera no limitativa en la siguiente tabla: ANTIVIRALES Nombre del fármaco Fabricante Indicación 097 Hoechst/Bayer Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de transcriptasa inversa de no nucleósido (RT)) Amprenavir Glaxo Wellcome Infección por VIH, 141 W94 SIDA, ARC GW 141 (inhibidor de proteasa) Abacavir (1592U89) Glaxo Wellcome Infección por VIH, GW 1592 SIDA, ARC (inhibidor de RT) Acemannan Carrington Labs ARC (Irving, TX) Áciclovir Burroughs Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC AD-439 Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, ARC AD-519 Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, ARC Adefovir dipivoxil Gilead Sciences Infección por VIH AL-721 Ethigen ARC, PGL (Los Angeles, CA) VIH positivo, SIDA Alfa Interferón Glaxo Wellcome Sarcoma de Kaposi, VIH en combinación con Retrovir Ansamicina Adria Laboratories ARC LM 427 (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) Anticuerpo que Advanced Biotherapy SIDA, ARC neutraliza pH Concepts Aberrante alfa lábil (Rockville, MD) Interferón AR177 Aronex Pharm Infección por VIH, SIDA, ARC Beta-fluoro-ddA Nat'l Cáncer Institute Enfermedades asociadas al SIDA BMS-234475 Bristol-Myers Squibb/ Infección por VIH, (CGP-61755) Novartis SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) CI-1012 Warner-Lambert Infección por VIH-1 Cidofovir Gilead Science Retinitis por CMV, herpes, papillomavirus Sulfato de curdlan AJI Pharma USA Infección por VIH Inmunoglobina Medlmmune Retinitis por CMV anti citomegalovirus Cytovene Syntex Riesgo de pérdida de visión Ganciclovir CMV retinitis periférica por CMV Darunavir Tibotec- J & J Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) Delaviridina Pharmacia-Upjohn Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de RT) Sulfato de dextrano Ueno Fine Chem. SIDA, ARC, VIH Ind. Ltd. (Osaka, positivo Japón) asintomático ddC Hoffman-La Roche Infección por VIH, SIDA, Dideoxicitidina ARC ddl Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, Dideoxicitidina ARC; combinación con AZT/d4T D P-450 AVID Infección por VIH, (Camden, NJ) SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) Efavirenz Bristol Myers Squibb Infección por VIH, (DMP 266, Sustiva®) SIDA, ARC (-)6-Cloro-4-(S)- (inhibidor de ciclopropiletinil- RT no nudeósido) 4(S)-trifluoro- metil- 1 ,4-dihidro-2H-3, 1 -benzoxazin-2-ona, STOCRINE EL10 Elan Corp, PLC Infección por VIH (Gainesville, GA) Etravirina Tibotec J & J Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de transcriptasa inversa de no nucleósido) Famciclovir Smith Kline herpes zoster, herpes simplex GS 840 Gilead Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de transcriptasa inversa) HBY097 Hoechst Marión Infección por VIH, Roussel SIDA, ARC (inhibidor de transcriptasa inversa de no nucleósido) Hipericina VIMRx Pharm. Infección por VIH, SIDA, ARC Interferón beta Tritón Biosciences SIDA, sarcoma de humano recombinante (Almeda, CA) Kaposi, ARC Interferón alfa-n3 Interferón Sciences ARC, SIDA Indinavir Merck Infección por VIH, SIDA, ARC, VIH positivo asintomático, también combinación con AZT/ddl/ddC ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals Retinitis por CMV KNI-272 Nat'l Cáncer Institute Enfermedades asociadas con VIH Lamivudina, 3TC Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de transcriptasa inversa); también con AZT Lobucavir Bristol-Myers Squibb Infección por CMV Nelfinavir Agouron Infección por VIH, Pharmaceuticals SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) Nevirapina Boeheringer Infección por VIH, Ingleheim SIDA, ARC (inhibidor de RT) Novapren Novaferon Labs, Inc. Inhibidor de VIH (Akron, OH) Péptido T Península Labs SIDA Secuencia de (Belmont, CA) octapéptidos Fosfonoformiato Astra Pharm. Retinitis por CMV, infección de trisodio Products, Inc. por VIH, otras infecciones por CMV PNU-140690 Pharmacia Upjohn Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) Probucol Vyrex Infección por VIH, SIDA RBC-CD4 Sheffield Med. Infección por VIH Tech (Houston, TX) SIDA, ARC Ritonavir Abbott Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) Saquinavir Hoffmann- Infección por VIH, LaRoche SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) Stavudine; d4T Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, Didehidrodeoxi- ARC Timidina Tipranavir Boehringer Ingelheim Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) Valaciclovir Glaxo Wellcome Infecciones genitales de HSV y CMV Virazole Viratek/ICN HlV asintomático Ribavirin (Costa Mesa, CA) positivo, LAS, ARC VX-478 Vértex Infección por VIH, SIDA, ARC Zalcitabina Hoffmann-LaRoche Infección por VIH, SIDA, ARC, con AZT Zidovudina Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC, sarcoma de Kaposi, en combinación otras terapias Tenofovir disoproxil, Gilead Infección por VIH, sal de fumarato (Viread®) SIDA (inhibidor de transcriptasa inversa) Emtriva® (Emtricitabina) Gilead Infección por VIH, (FTC) SIDA (inhibidor de transcriptasa inversa) Combivir® GSK Infección por VIH, SIDA (inhibidor de transcriptasa inversa) Succinato de abacavir GSK Infección por VIH, (o Ziagen®) SIDA, (inhibidor de transcriptasa inversa) Reyataz® Bristol-Myers Squibb Infección por VIH (o atazanavir) SIDA, inhibidor de proteasa Fuzeon® Roche / Trimeris Infección por VIH (Enfuvirtide o T-20) SIDA, inhibidor de fusión viral Lexiva® GSK Vertex Infección por VIH (o Fosamprenavir calcico) SIDA, inhibidor de proteasa viral Selzentry Maraviroc; (UK 427857) Pfizer Infección por VIH SIDA, (antagonista de CCR5, en desarrollo) Trizivir® GSK Infección por VIH SIDA, (combinación de tres fármacos) Sch-417690 (vicriviroc) Schering-Plough Infección por VIH SIDA, (antagonista de CCR5, en desarrollo) TAK-652 Takeda Infección por VIH SIDA, (antagonista de CCR5, en desarrollo) GSK 873140 GSK/ONO Infección por VIH (ONO-4128) SIDA, (antagonista de CCR5, en desarrollo) Inhibidor de integrasa Merck Infección por VIH MK-0518 SIDA Raltegravir Truvada® Gilead Combinación de Tenofovir sal de fumarato de disoproxilo (Viread®) y Emtriva® (Emtricitabine) Inhibidor de integrasa Gilead Japan Tobacco Infección por VIH GS917/JTK-303 SIDA Elvitegravir en desarrollo Combinación de tres Gilead/Bristol-Myers Squibb Combinación de Tenofovir fármacos Atripla® sal de fumarato de disoproxilo (Viread®), Emtriva® (Emtricitabine), y Sustiva® (Efavirenz) Festinavir® Oncolys BioPharma Infección por VIH 4'-etinil-d4T BMS SIDA en desarrollo CMX-157 Chimerix Infección por VIH Conjugado de lípido de SIDA nucleótido tenofovir GSK1349572 GSK Infección por VIH Inhibidor de integrasa SIDA INMUNOMODULADORES Nombre del fármaco Fabricante Indicación AS-101 Wyeth-Ayerst SIDA Bropirimina Pharmacia Upjohn SIDA avanzado Acemanano Carríngton Labs, Inc. SIDA, ARC (Irving, TX) CL246.738 Wyeth SIDA, sarcoma de Lederle Labs Kaposi FP-21399 Fuki ImmunoPharm Bloquea fusión de VIH con células CD4+ Interferón gamma Genentech ARC, en combinación con TNF (factor de necrosis tumoral) Factor estimulante Genetics Institute SIDA de colonia de granulocitos Sandoz macrófagos Factor estimulante Hoechst-Roussel SIDA de colonia de granulocitos Immunex macrófagos Factor estimulante Schering-Plough SIDA de colonia de granulocitos combinación macrófagos con AZT In mu noesti mulante de Rorer VIH seropositivo de partícula nuclear de VIH IL-2 Cetus SIDA, en combinación lnteríeucina-2 con AZT IL-2 Hoffman-LaRoche SIDA, ARC, VIH, en lnterieucina-2 Immunex combinación con /AZT IL-2 Chiron SIDA, aumento del lnteríeucina-2 recuento de células CD4 (aldeslukin) Inmunoglobulina Cutter Biological SIDA pediátrico, en Intravenosa (Berkeley, CA) combinación con AZT (humano) IMREG-1 Imreg SIDA, sarcoma de (Nueva Orleans, LA) Kaposi, ARC, PGL IMREG-2 Imreg SIDA, sarcoma de (Nueva Orleans, LA) Kaposi, ARC, PGL Imutioldietilo erieux Institute SIDA, ARC Ditiocarbamato Interferón Schering Plough Sarcoma de Kaposi alfa 2 con AZT, SIDA Metionina- TNI Pharmaceutical SIDA, ARC Encefalina (Chicago, IL) MTP-PE Ciba-Geigy Corp. Sarcoma de Kaposi uramil-Tripéptido Factor Amgen SIDA, en combinación estimulante de colonias con AZT de granulocitos Remune Immune Response Inmunoterapéutico Corp. rCD4 Genentech SIDA, ARC Recombinante CD4 humano soluble rCD4-lgG SIDA, ARC híbridos Recombinante Biogen SIDA, ARC CD4 humano soluble Interferón Hoffman-La Roche Sarcoma de Kaposi alfa 2a SIDA, ARC, en combinación con AZT SK&F106528 Smith Kline Infección por VIH T4 soluble Dideoxicitidina Immunobiology Infección por VIH Research Instituto (Annandale, NJ) Factor de necrosis Genentech ARC, en combinación tu moral; TNF d interferón gamma ANTIINFECCIOSOS Nombre del fármaco Fabricante Indicación Clindamicinacon Pharmacia Upjohn PCP Primaquine Fluconazole Pfizer Meningitis criptocócica candidiasis Pastille Squibb Corp. Prevención de Pastilla de nistatina candidiasis oral Ornidyl Merrell Dow PCP Eflornitina Pentamidina de LyphoMed Tratamiento de PCP Isentionato (IM elV (Rosemont, IL) Trimetoprim Antibacteriano Trimetoprim/sulfa Antibacteriano Piritrexim Burroughs Wellcome Tratamiento de PCP Pentamidina de Fisons Corporation Profilaxis de PCP Isetionato para inhalación Espiramicina Rhone-Poulenc Diarrea criptosporidial Intraconazol - Janssen-Pharm. Histoplasmosis; R51211 meningitis criptocócica Timetrexato Warner-Lambert PCP Daunorrubicina NeXstar, Sequus Sarcoma de Kaposi Eritropoyetina Ortho Pharm. Corp. Anemia severa humana recombinante asoc. con terapia de AZT Hormona del crecimiento Enfermedad debilitadora humana recombinante relacionada con el SIDA, caquexia Acetato de Megestrol Bristol-Myers Squibb Tratamiento de anorexia asoc. con SIDA Testosterona Alza, Smith Kline Enfermedad debilitadora relacionada con el SIDA Nutrición enteral Norwich Eaton Diarrea y total Pharmaceuticals malabsorción relacionada con SIDA Además, los compuestos de la descripción indicados se pueden usar en combinación con inhibidores de la entrada de VIH. Los ejemplos de dichos inhibidores de la entrada del VIH se analizan en DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), p . 1355-1362; CELL, Vol . 9, pp. 243-246, 29 de octubre de 1999; y DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, mayo de 2000, pp. 183-194 e Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell, Nicholas A.; adow, John F. Current Opinión in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461. En especial, los compuestos se pueden utilizar en combinación con inhibidores de la unión, inhibidores de la fusión y antagonistas del receptor de quimiocina dirigidos hacia el correceptor CCR5 o CXCR4. Los inhibidores de unión al VIH también se describen en US 7,354,924 y US 7,745,625.

Cabe destacar que el alcance de las combinaciones de los compuestos de esta aplicación con antivirales para el tratamiento del SIDA, inmunomoduladores , fármacos antiinfecciosos, inhibidores de la entrada del VIH o vacunas no se limita a la lista de la Tabla anterior, sino que incluye, en principio, cualquier combinación con una composición farmacéutica útil para el tratamiento del SIDA.

Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternativos con un compuesto de la presente descripción y un inhibidor de la proteasa del VIH y/o un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, tales como AZT, 3TC, ddC o ddl . Un inhibidor preferido de la proteasa del VIH es Reyataz (ingrediente activo atazanavir) . Por lo general, una dosis de 300 a 600 mg se administra una vez al día. Esto se puede coadministrar con una dosis baja de ritonavir (50 a 500 mg) . Otro inhibidor preferido de la proteasa del VIH es Kaletra°. Otro inhibidor útil de la proteasa del VIH es indinavir, que es la sal de sulfato de etanolato de N- (2 (R) -hidroxi-1- (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-piridil-metil) -2 (S) - 1 - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, y se sintetiza de acuerdo con U.S. 5,413,999. Por lo general, indinavir se administra en una dosis de 800 mg tres veces por día. Otros inhibidores de proteasa preferidos son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido de la proteasa de VIH es saquinavir, que se administra en una dosis de 600 o 1200 mg tid. Los inhibidores no nucleósidos preferidos de la transcriptasa inversa del VIH incluyen efavirenz . Estas combinaciones pueden tener efectos no previstos en cuanto a que limitan la expansión y el grado de infección del VIH. Las combinaciones preferidas incluyen las siguientes (1) indinavir con efavirenz y, opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddl y/o ddC; (2) indinavir y cualquiera de AZT y/o ddl y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) stavudine y 3TC y/o zidovudina; (4) sal de tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina .

En esas combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros agentes activos se pueden administrar de manera separada o conjunta. Además, la administración de un elemento se puede realizar antes, durante o después de la administración de otros agentes.

QUÍMICA GENERAL (MÉTODOS DE SÍNTESIS) La presente invención comprende compuestos de las Fórmulas I, II, III y IV, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en pacientes que padecen o que son susceptibles de padecer la infección por VIH. Los compuestos de las Fórmulas I, II, III y IV también incluyen sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Los procedimientos generales para la construcción de los compuestos de las Fórmulas I, II, III y IV e intermediarios útiles para su síntesis se describen en los siguientes Esquemas (después de las Abreviaturas) .

Abreviaturas : Una o más de las siguientes abreviaturas, la mayoría de las cuales son abreviaturas habituales conocidas por las personas del oficio de nivel medio, se pueden usar a lo largo de la descripción y los ejemplos: Bz20 = anhídrido benzoico TBTU = tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol - 1 - il ) -?,?,?' ,N' -tetrametiluronio HATU 2- (??-7-azabenzotriazol-l-il) -1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio DCE = dicloroetano DCM = diclorometano CDI = carbonildiimidazol HPLC pre . = cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento rt = temperatura ambiente DIPEA = diisopropiletilamina DMAP = 4 -dimetilaminopiridina DMSO = dimetilsulfóxido THF = tetrahidrofurano KHMDS = potasio bis (trimetilsilil) amida min = minuto (s) h = hora(s) sat . = saturado TEA = trietilamina EtOAc = acetato de etilo TFA = ácido trifluoroacético PCC = clorocromato de piridinio TLC = cromatografía de capa delgada Tf2NPh = (trifluorometilsulfonil) metansulfonamida dioxano = 1,4-dioxano PG = grupo protector atm = atmósfera (s) mol = mol (es) mmol = milimol (es) mg = miligramo (s) µ9 = microgramo (s) µ? = microlitro (s) µp\= micrómetro (s) mm= milímetro (s) HOAc = ácido acético MeOH= metanol DMF = N, N-dimetilformamida TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio TBDMSC1= cloruro de ter-butildimetilsililo RBF = matraz de fondo redondo DI= desionizado Los términos "C-3" y "C-28" se refieren a ciertas posiciones de un núcleo de triterpeno enumerado de acuerdo con las normas IUPAC (las posiciones se representan a continuación con respecto a un triterpeno ilustrativo: betulina) : misma numeración se mantiene con referencia a de compuestos en los esquemas y descripciones C-17 ureas C-I7amidas C-17 aminas Preparación de compuestos de las Fórmulas I, II, III y IV - Esquemas de química general: Preparación de compuestos de las Fórmulas I, II, III y IV - Esquemas de química general: Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar de ácido betulínico disponible en el comercio (Aldrich, otros) mediante la química descrita en los siguientes esquemas. Los compuestos de las Fórmulas II, III y IV se describen más adelante.

Los esquemas de reacción general se indican de la siguiente manera: 5 Esquema de reacción 1 Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar de ácido betulínico como se describe en el Esquema de reacción 1. La redisposición de Curtís del ácido betulínico se puede lograr sin la protección del grupo hidroxilo C-3 para obtener el isocianato C-17 que, luego de la hidrólisis del ácido, produce la amina C-17. La amina C-17 luego se protege selectivamente con un grupo protector amina (es decir, F-moc, Boc) para realizar la oxidación del grupo hidroxi C-3 en una cetona en condiciones estándares (es decir, PCC, reactivo de Dess-Martin, etc.) . La conversión de la cetona en su triflato se puede lograr mediante métodos conocidos por las personas del oficio de nivel medio. Luego, el grupo protector en el grupo amino se retira para producir la amina C-17 no sustituida. La instalación de la porción C-3 se logra mediante el acoplamiento de Suzuki del triflato con el ácido borónico correspondiente descrito con anterioridad. De manera alternativa, el acoplamiento del triflato con el ácido borónico correspondiente se puede realizar antes de la desprotección de la amina C-17. Una vez desprotegida, el grupo amino C-17 se puede derivatizar aún más mediante los métodos conocidos por las personas del oficio de nivel medio, tales como alquilación, aminación reductora, acilación, etc. Varios de estos métodos se describen en los siguientes Esquemas de reacción (Esquemas de reacción 2-7) . En algunos casos, se requiere una etapa adicional para desenmascarar cualquier grupo funcional que se pueda funcionalizar con el grupo protector (es decir, cuando Y es COOH, siempre se oculta como el éster COOR correspondiente hasta esta última etapa) .

La amina primaria C-17 también se puede modificar con métodos estándares conocidos por las personas del oficio de nivel medio. Algunos ejemplos se muestran en los siguientes esquemas de reacción.

Esquema de reacción 2 Las amidas C-17 se pueden preparar mediante la reacción de un ácido carboxílico con la amina primaria C-17 en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como HATU, DCC y otros conocidos por las personas del oficio de nivel medio, en presencia de una base, tal como base de Hunig, TEA, etc., en el solvente adecuado (DCM, THF, DMF, etc.). La hidrólisis del éster carboxílico produce el ácido benzoico. Alternativamente, algunas amidas se pueden preparar tratando la amina primaria C-17 con el cloruro de ácido carboxílico correspondiente en lugar de un ácido. De modo similar, las sulfonaminas y sulfonamidas se pueden preparar de la amina primaria C-17 usando un cloruro de sulfonilo como agente de sulfonilación.

Esquema de reacción 3 Las C-17 ureas se pueden preparar haciendo reaccionar el isocianato o cloruro de carbamoílo correspondiente en presencia de una base, tal como la base de Hunig, TEA, etc., en el solvente adecuado (DCM, THF, DMF, etc.). Los carbamatos C-17 se pueden preparar de manera similar usando cloroformiato en lugar de cloruro de carbamoílo .

Esquema de reacción 4 La amina primaria C-17 se puede tratar con un aldehido en condiciones de aminación reductora (por ejemplo, NaBH(OAc)3) en presencia de AcOH/NaOAc o Ti(OPr) en un solvente, tal como THF, 1,4-dioxano, DCE o DCM) para obtener aminas secundarias C-17.

Esquema de reacción 5 Algunas aminas C-17 se pueden preparar mediante la alquilación de la amina primaria C-17 con un agente alquilante (R-LG), en donde LG es un grupo saliente, por ejemplo, Br, Cl , I, mesilato, tosilato o triflato, en presencia de una base. En algunos casos puede ser necesario el calentamiento. La hidrólisis del éster carboxílico genera el producto de ácido benzoico.

Esquema de reacción 6 En algunos casos, al prolongar los tiempos de reacción y calentar la mezcla de reacción, también se puede formar el producto dialquilado.

Esquema de reacción 7 Alternativamente, algunas aminas C-17 se pueden preparar mediante la 1,4 -adición a los aceptores de Michael .

Los sustituyentes R, R' y R" pueden contener grupos funcionales (es decir, COOH, COOR, OH, NHR) que también se pueden modificar mediante métodos conocidos por las personas del oficio de nivel medio. La modificación se puede realizar antes o después de la desprotección final del ácido carboxílico, según la naturaleza del grupo funcional.

Alternativamente, la amina secundaria C-17 también se puede modificar (es decir, alquilar, acilar, sulfonilar, etc.) usando algunos de los métodos descritos anteriormente u otros métodos estándares conocidos por las personas del oficio de nivel medio.

Los compuestos de la Fórmula II se pueden preparar usando los métodos de química descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I, con una etapa adicional que consiste en la saturación de los enlaces dobles, como se muestra en el Esquema de reacción 8.

Esquema de reacción 8 manera alternativa, la hidrogenación de olefinas se puede controlar para conservar la insaturación del anillo A, como se indica en el Esquema de reacción 9.

Esquema de reacción 9 Los compuestos de la Fórmula III se pueden preparar de la misma manera que se describió anteriormente para los compuestos de las Fórmulas I y II usando ácido oleanoico o ursólico como materiales de inicio, en lugar de ácido betul ínico .

Los compuestos de la Fórmula IV se pueden preparar de betulina o ácido betulínico como se scribe en el siguiente Esquema de reacción oxidación Ácido betulfnico X=0 Betulina X=HH EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran síntesis típicas de los compuestos de las Fórmulas I, II, III y IV antes descritos en términos generales. Estos ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden limitar la descripción de ninguna manera. Las personas del oficio de nivel medio pueden acceder con facilidad a los reactivos y los materiales de inicio .

Química Procedimientos típicos y caracterización de ejemplos seleccionados: A menos que se indique de otro modo, los solventes y los reactivos se usaron directamente como se obtuvieron de fuentes comerciales, y las reacciones se realizaron en una atmósfera de nitrógeno. La cromatografía flash se realizó en gel de sílice 60 (tamaño de partícula 0.040-0.063; suministro EM Science) . Los espectros de RMN 1H se registraron en Bruker DRX-500Í a 500 MHz (o Bruker AV 400 MHz, Bruker DPX-300B o Varían Gemini 300 a 300 MHz como se indicó) . Los cambios químicos se informaron en ppm en la escala d con respecto a 5TMS = 0. Se usaron las siguientes referencias internas para los protones residuales en los siguientes solventes: CDC13 (d? 7.26), CD3OD (d? 3.30), d4 acético (ácido acético d4) (d? 11.6, 2.07), mezcla DMSO o DMSO-D6_CDC13 ( (H 2.50 y 8.25) (relación 75 %:25 %) y DMSO-D6 (d? 2.50) . Se usaron acrónimos estándar para describir los patrones de multiplicidad: s (singulete), br. s (singulete amplio) , d (doblete) , t (triplete) , q (cuarteto) , m (multiplete) , b (amplio) , app (aparente) . La constante de acoplamiento (J") es en Hertz. Todos los datos de cromatografía líquida (LC) se registraron en un cromatografo de líquidos Shimadzu LC-10AS con un detector SPD-10AV UV-Vis y los datos de espectrometría de masa (MS) se determinaron con Micromass Platform LC en modo electrospray .

Métodos LC/MS: Método 1 Inicio % B = 0, final % B = 100 durante 2 minutos de gradiente, retención a 100 % B Velocidad de flujo = 1 mi / min Longitud de onda = 220 nm Solvente A = 90 % de agua, 10 % de acetonitrilo, 0.1 % de TFA Solvente B = 10 % de agua, 90 % de acetonitrilo, 0.1 % de TFA Columna = Phenomenex Luna C18, 3 µp?, 2.0 x 30 mm Método 2 Inicio % B = 0, Final % B = 100 durante 2 minutos de gradiente, retención a 100 % de B Velocidad de flujo = 4 ml/min Longitud de onda = 220 nm Solvente A = 90 % de agua, 10 % de metanol / 0.1 % de TFA Solvente B = 10 % de agua, 90 % de metanol / 0.1 % de TFA Columna = Phenomenex Luna C18, 3 µ??, 2.0 x 30 mm Método 3 : Inicio % B = 0, Final % B = 100 durante 2 minutos de gradiente, retención a 100 % de B Velocidad de flujo = 4 ml/min Longitud de onda = 220 nm Solvente A = 95 % de agua, 5 % de metanol / 10 mM de acetato de amonio Solvente B = 5 % de agua, 95 % de metanol / 10 mM de acetato de amonio Columna = Phenomenex Luna C18, 3 µ??, 2.0 x 30 mm Método 4 : Inicio % B = 30, Final % B = 100, tiempo de gradiente = 2 min Velocidad de flujo = 0.8 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H20 (0.1 % de TFA) Solvente B = 90 % de MeOH - 10 % de H20 (0.1 % de TFA) Columna = Xbridge fenilo 2.1 x 50 mm 2.5 im Método 5 : Inicio % B = 30, Final % B = 100, tiempo de gradiente = 2 min Velocidad de flujo = 1 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 5 % de MeOH - 95 % de H20 - 10 mM de NH4OAc Solvente B = 95 % de MeOH - 5 % de HzO - 10 mM de NH4OAc Columna = Phenomenex LUNA C18 2.0 x 30 mm 3 ym Método 6 : Inicio % B = 0, Final % B = 100, tiempo de gradiente = 4 min Velocidad de flujo = 0.8 ml/min Longitud de onda = 220 Par de solventes = MeOH: H20 : ( 0.1 % de TFA) Solvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H20 (0.1 % de TFA) Solvente B = 90 % de MeOH - 10 % de H20 (0.1 % de TFA) Columna = Xbridge fenilo 2.1 x 50 rara 2.5 µt? Método 7 : Inicio % B = 10, Final % B = 100, tiempo de gradiente = 3 min Velocidad de flujo = 0.8 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 5 % de MeOH - 95 % de H20 - 10 mM de NH4OAc Solvente B = 95 % de MeOH - 5 % de H20 - 10 mM de NH4O C Columna = Phenomenex LUNA C18 2.0 x 50 mm 3 pm Método 8 : Inicio % B = 20, Final % B = 100, tiempo de gradiente = 2 min Velocidad de flujo = 0.8 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H20 (0.1 % de TFA) Solvente B = 90 % de MeOH - 10 % de H20 (0.1 % de TFA) Columna = Xbridge Phenyl 2.1 x 50 mtn 2.5 µp\ Método 9 : Inicio % B = 50, Final % B = 100, tiempo de gradiente = 6 min Velocidad de flujo = 0.8 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H20 (0.1 % de TFA) Solvente B = 90 % de MeOH - 10 % de H20 (0.1 % de TFA) Columna = PHENOMENEX-LUNA 2.0 x 50 mm 3µt? Método 10: Inicio % B = 30, Final % B = 100, tiempo de gradiente = 3 min Velocidad de flujo = 0.8 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H20 (0.1 % de TFA) Solvente B = 90 % de MeOH - 10 % de H20 (0.1 % de TFA) Columna = PHENOMENEX-C18 2.0 x 50 mm 3 µp? Método 11 : Inicio % B = 0, Final % B = 100, tiempo de gradiente = 4 min Velocidad de flujo = 0.8 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H20 (0.1 % de TFA) Solvente B = 90 % de MeOH - 10 % de H20 (0.1 % de TFA) Columna = PHENOMENEX-Cl8 2.0 x 50 mm 3 ym Método 12 : Inicio % B = 40, Final % B = 100, tiempo de gradiente = 4 min Velocidad de flujo = 0.8 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H20 (0.1 % de TFA) Solvente B = 90 % de MeOH - 10 % de H20 (0.1 % de TFA) Columna = PHENOMENEX-Cl8 2.0 x 50 mm 3 µp? Método 13 : Inicio % B = 50, Final % B = 100, tiempo de gradiente = 4 min Velocidad de flujo = 0.8 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H20 (0.1 % de TFA) Solvente B = 90 % de MeOH - 10 % de H20 (0.1 % de TFA) Columna = PHENOMENEX-C18 2.0 x 50 mm 3 ym Método 14 : Inicio % B = 75, Final % B = 100, tiempo de gradiente = 2 min Velocidad de flujo = 0.8 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H20 (0.1 % de TFA) Solvente B = 90 % de MeOH - 10 % de H20 (0.1 % de TFA) Columna = PHENOMENEX-C18 2.0 x 30 mm 3 ym Método 15 : Inicio % B = 50, Final % B = 90, tiempo de gradiente = 4 min Velocidad de flujo = 0.8 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H20 (0.1 % de TFA) Solvente B = 90 % de MeOH - 10 % de H20 (0.1 % de TFA) Columna = PHENOMENEX-C18 2.0 x 50 mm 3 µ?? Método 16 : Inicio % B = 50, Final % B = 100, tiempo de gradiente = 3 min Velocidad de flujo = 0.8 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H20 (0.1 % de TFA) Solvente B = 90 % de MeOH - 10 % de H20 (0.1 % de TFA) Columna = PHENOMENEX-Cl8 2.0 x 50 mm 3 ym Método 17: Inicio % B = 25, Final % B = 100, tiempo de gradiente = 2 min Velocidad de flujo = 1.0 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H20 (0.1 % de TFA) Solvente B = 90 % de MeOH - 10 % de H20 (0.1 % de TFA) Columna = PHENOMENEX-C18 2.0 x 30 mm 3 ym Método 18: Inicio % B = 50, Final % B = 100, tiempo de gradiente = 4 min Velocidad de flujo = 0.8 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H20 (0.1 % de TFA) Solvente B = 90 % de MeOH - 10 % de H20 (0.1 % de TFA) Columna = PHENOMENEX-C18 2.0 x 30 mm 3 µt? Método 19: Inicio % B = 50, Final % B = 100, tiempo de gradiente = 4 min Velocidad de flujo = 0.8 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H20 (0.1 % de TFA) Solvente B = 90 % de MeOH - 10 % de H20 (0.1 % de TFA) Columna = PHENOMENEX-C18 2.0 x 50 mm 3 µp? Método 20: Inicio % B = 0, Final % B = 80, tiempo de gradiente = 4 min Velocidad de flujo = 0.8 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H20 (0.1 % de TFA) Solvente B = 90 % de MeOH - 10 % de H20 (0.1 % de TFA) Columna = PHENOMENEX- C18 2.0 x 50 mm 3 µp? Método 21: Inicio % B = 0, Final % B = 100, tiempo de gradiente = 3 min Velocidad de flujo = 0.8 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H20 (0.1 % de TFA) Solvente B = 90 % de MeOH - 10 % de H20 (0.1 % de TFA) Columna = PHENOMENEX-Cl8 2.0 x 50 mm 3 µta HPLC preparativa Método 1 Inicio % B = 25, Final % B = 100 durante 10 minutos de gradiente, retención a 100 % de B Velocidad de flujo = 25 ml/min Solvente A = 10 % de ACN - 90 ¾ de H20 - 0.1 I de TFA Solvente B = 90 % de ACN - 10 % de H20 - 0.1 % de TFA Columna = X-bridge Phenyl 19 x 100 mm 5 µt? Método 2 Inicio % B = 25, Final % B = 100 durante 12 minutos de gradiente, retención a 100 % de B 6 Velocidad de flujo = 25 ml/min Solvente A = 10 % de ACN - 90 % de H20 - 0.1 % de TFA Solvente B = 90 % de ACN - 10 % de H20 - 0.1 % de TFA Columna = X-bridge Phenyl 19 x 100 mm 5 pm Método 3 Inicio % B = 30, Final % B = 100 durante 12 minutos de gradiente, retención a 100 % de B Velocidad de flujo = 25 ml/min Solvente A = 10 % de ACN - 90 % de H20 - 0.1 % de TFA Solvente B = 90% de ACN - 10% de H20 - 0.1 % de TFA Columna = X-bridge Phenyl 19 x 100 mm 5 µt? Método 4 Inicio % B = 15, Final % B = 100 durante 20 minutos de gradiente, retención a 100 % de B Velocidad de flujo = 40 ml/min Solvente A = 10 % de ACN - 90 I de H20 - 0.1 ¾ de TFA Solvente B = 90% de ACN - 10% de H20 - 0.1 % de TFA Columna = Waters Sunfire 30 x 100 mm 5 µ?? Método 5 Inicio % B = 15, Final % B = 100 durante 15 minutos de gradiente, retención a 100 % de B Velocidad de flujo = 40 ml/min Solvente A = 10 % de ACN - 90 % de H20 - 0.1 % de TFA Solvente B = 90% de ACN - 10% de H20 - 0.1 % de TFA Columna = Waters Sunfire 30 x 100 mm 5 µp\ Método 6 Inicio %B = 20, Final %B = 80 durante 20 minutos de gradiente Velocidad de flujo = 40 ml/min Solvente A = 10 % de ACN - 90 % de H20 - 0.1 % de TFA Solvente B = 90% de ACN - 10% de H20 - 0.1 % de TFA Columna = Waters Sunfire 30 x 100 mm 5 µp? Método 7 Inicio %B = 20, Final %B = 75 durante 25 minutos de gradiente Velocidad de flujo = 40 ml/min Solvente A = 10 % de ACN - 90 % de H20 - 0.1 % de TFA Solvente B = 90% de ACN - 10% de H20 - 0.1 % de TFA Columna = Waters Sunfire 30 x 100 mm 5 m Método 8 Inicio %B = 25, Final %B = 90 durante 15 minutos de gradiente Velocidad de flujo = 40 ml/min Solvente A = 10 % de ACN - 90 % de H20 - 0.1 % de TFA Solvente B = 90% de ACN - 10% de H20 - 0.1 % de TFA Columna = Waters Sunfire 30 x 100 mm 5 µp? Método 9 Inicio %B = 25, Final %B = 80 durante 20 minutos de gradiente Velocidad de flujo = 40 ml/min Solvente A = 10 % de ACN - 90 % de H20 - 0.1 % de TFA Solvente B = 90% de ACN - 10% de H20 - 0.1 % de TFA Columna = Waters Sunfire 30 x 100 mm 5 µt? Método 10 Inicio %B = 20, Final %B = 100 durante 15 minutos de gradiente Velocidad de flujo = 40 ml/min Solvente A = 10 % de ACN - 90 % de H20 - 0.1 % de TFA Solvente B = 90% de ACN - 10% de H20 - 0.1 % de TFA Columna = Waters Sunfire 30 x 100 mm 5 m Método 11 Inicio %B = 10, Final %B = 85 durante 12 minutos de gradiente Velocidad de flujo = 40 ml/min Solvente A = 10 % de ACN - 90 % de H20 - 0.1 % de TFA Solvente B = 90% de ACN - 10% de H20 - 0.1 % de TFA Columna = Waters Sunfire 30 x 100 mm 5 µ?t? Método 12 Inicio % B = 40, Final % B = 100 durante 12 minutos de gradiente, retención a 100 % de B Velocidad de flujo = 25 ml/min Solvente A = 5 % de MeOH - 95 % de H20 - 10 mM de acetato de amonio Solvente B = 95 % de MeOH - 5 % de H20 - 10 mM de acetato de amonio Columna = X-bridge Phenyl 19 x 100 mm 5 ym Método 13 : Inicio % B = 10, Final % B = 100, tiempo de gradiente = 10 min Velocidad de flujo = 25 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 5 % de MeCN - 95 % de H20 - 10 mM de NH40Ac Solvente B = 95 % de MeCN - 5 % de H20 - 10 mM de NH4OAC Columna = Xbridge OBD Prep Shield RP-18 19 x 100 mm 5 µ?? Método 14 : Inicio % B = 10, Final % B = 100, tiempo de gradiente = 10 min Velocidad de flujo = 25 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 5 % de MeCN - 95 % de H20 - 10 mM de NH4OAc Solvente B = 95 % de MeCN - 5 % de H20 - 10 mM de NH4OAC Columna = Xbridge Prep C18 19 x 100 mm 5 µt? Método 15 : Inicio % B = 10, Final % B = 100, tiempo de gradiente = 10 min Velocidad de flujo = 40 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 10 % de MeCN - 90 % de H20 (0.1 % de TFA) Solvente B = 90 % de MeCN - 10 % de H20 (0.1 % de TFA) Columna = WATERS-Sunf iré 30 x 100 mm S5 Método 16: Inicio % B = 10, Final % B = 90, tiempo de gradiente Velocidad de flujo = 40 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 10 % de MeCN - 90 % de H20 (0.1 % de TFA) Solvente B = 90 % de MeCN - 10 % de H20 (0.1 % de TFA) Columna = Waters-Sunfire 30 x 100 mm S5 Método 1 de SFC quiral: Columna: ChiralCel OJ-H, 30 x 250 mm, 5ym Fase móvil: 10 % de EtOH (p/15 mM de NH3) / 90 % de C02 Presión: 120 bar Temperatura: 35 °C Velocidad de flujo: 70 ml/min UV: 205 nm Inyección: 0.5 mi (-10 mg/ml en CH3Cl:EtOH (9:1)) apilados en intervalos de 6.5' Recolección de la fracción: Pico 1:14.25' - 15.50' Pico 2 : 15.70' - 17.80' Método 2 de SFC quiral Columna: ChiralCel OJ-H, 30 x 250 mm, 5µp? Fase móvil: 30 % de MeOH / 70 % de C02 Presión: 100 bar Temperatura: 35 °C Velocidad de flujo: 70 ml/min UV: 210 nm Inyección: 0.4 mi (-500 mg/ml en MeOH) en intervalos de 7.70' Recolección de la fracción: Pico 1:4.45' - 5.65' Pico 2:5.90' - 9.40' El intermediario clave 1 se preparó de acuerdo con los siguientes métodos: Método 1: Intermediario 1 Preparación de trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino- 5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-l- (prop-l-en-2-il) - 2 , 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7 , 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo Intermediario 1 Etapa 1: Preparación de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-isocianato- 5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2 -il) icosahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ol A una suspensión de ácido betulínico (10 g, 21,90 mmol) en 1,4-dioxano (100 mL) se agregaron trietilamina (9.16 mL, 65.7 mmol) y fosforazidato de difenilo (7.08 mL, 32.8 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo. Después del calentamiento, se disolvieron todos los sólidos. Después de calentar la mezcla durante 26 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 100 mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. El agente de secado se retiró mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 0-15% de EtOAc en hexanos y una columna de gel de sílice Thomson de 240 g. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida. Un segundo lote de producto menos puro se concentró y se volvió a purificar mediante una columna Thomson de 240 g y el mismo gradiente. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron con el primer lote para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (7.76 g, 17.10 mmol, 78 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz , cloroformo-d) d = 4.75 (s, 1H) , 4.67 - 4.62 (m, 1H) , 3.20 (dt, J"=11.3, 5.6 Hz , 1H) , 2.55 (td, «7=10.9, 5.9 Hz, 1H) , 2.17 - 2.03 (m, 1H) , 1.92 - 1.76 (m, 4H) , 1.69 (s, 3H) , 1.06 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H) , 0.95 (s, 3H) , 0.85 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) , 1.74 - 0.66 (m, 20H) .

Etapa 2 : Preparación de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino- 5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) icosahidro- 1H- ciclopenta [a] crisen-9-ol, HCl A una solución de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- isocianato- 5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) icosahidro- 1H- ciclopenta [a] crisen-9-ol (7.76 g, 17.10 mmol) en 1,4-dioxano (100 mL) , se agregó HCl (37 %) (21.07 mL, 257 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C durante 15 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y metanol, y se concentró dos veces más para obtener (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) icosahidro- 1H-ciclopenta [a] crisen-9-ol, HC1 (7.75 g, 16.7 mmol , 98 % de rendimiento) como una espuma blancuzca. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación.

Etapa 3 : Preparación de ( (lR,3aS, 5aR,5bR,7aR, 9S, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -9-hidroxi-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) icosahidro- 1H-ciclopenta [a] crisen-3a-il) carbamato de terc-butilo A una solución de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2 -il) icosahidro- 1H-ciclopenta [a] crisen-9-ol , HC1 (7.75 g, 16.7 mmol) en 1,4-dioxano (100 mL) , se agregaron agua (25 mL) , bicarbonato de sodio (4.21 g, 50.2 mmol) y anhídrido de Boc (5.82 mL, 25.08 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se diluyó con 100 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, S, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -9-hidroxi-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) icosahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-3a-il) carbamato de terc-butilo como una espuma blancuzca. RMN 1H (500MHz, cloroformo-d) d = 4.74 (d, J=l .6 Hz, 1H) , 4.64 - 4.62 (m, 1H) , 4.34 (br. s., 1H) , 3.24 - 3.18 (m, 1H) , 2.63 - 2.35 (m, 3H) , 2.06 - 1.93 (m, 1H) , 1.71 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.04 (s, 3H) , 0.99 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H) , 0.86 (s, 3H) , 0.79 (s, 3H) , 1.77 - 0.68 (m, 22H) .

Etapa 4 : Preparación de ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-9-oxo-l- (prop-l-en-2 -il) icosahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-3a-il) carbamato de terc-butilo A una solución de ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -9-hidroxi- 5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) icosahidro- 1H-ciclopenta [a] crisen-3a-il) carbamato de terc-butilo resultante en diclorometano (100 mL) , se agregó clorocromato de piridinio (4.69 g, 21.74 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, luego se agregó 1.0 g más de PCC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró a través de un tapón de gel de sílice y Celite que se lavó con una solución de 25 % de acetato de etilo en hexanos. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-9-oxo-l- (prop-l-en-2-il) icosahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-3a-il) carbamato de tere-butilo como una espuma amarillo claro. RM XH (500MHz, cloroformo-d) d = 4.74 (d, J=l.l Hz, 1H) , 4.63 (t, .7=1.7 Hz , 1H) , 4.34 (br. s., 1H) , 2.65 - 2.34 (m, 5H) , 2.05 - 1.88 (m, 2H) , 1.71 (s, 3H) , 1.47 (s, 9H) , 1.10 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 1.05 (s, 3H) , 0.99 (s, 3H) , 0.96 (s, 3H) , 1.76 - 0.93 (m, 18H) .

Etapa 5: Preparación de trifluorometansulfonato de (IR, 3aS,5aR,5bR,7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (ter-butoxicarbonil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4 ,5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11,11a, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo Una solución de ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8 ,8, 11a-pentametil-9-oxo-l- (prop-l-en-2-il) icosahidro- 1H- ciclopenta [a] crisen-3a-il) carbamato de tere-butilo resultante en THF (100 mL) se enfrió a -78 °C. A la solución se agregó KHMDS (0.91 M en THF) (40.4 mL, 36.8 mmol). La mezcla se agitó durante 20 minutos a -78 °C, y luego se agregó una solución de 1 , 1 , 1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometil) sulfonilmetansulfonamida (7.47 g, 20.90 mmol) en THF (100 mL) mediante una cánula. La mezcla se agitó a -78 °C durante 5 h, luego se inactivo con 100 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio. El agente de secado se retiró mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se absorbió en una pequeña cantidad de DCM y metanol, y los sólidos amarillos que se habían formado se retiraron mediante filtración. El filtrado se volvió a concentrar y se trató con metanol, y los sólidos que se habían formado se retiraron nuevamente mediante filtración. El filtrado se concentró, se adsorbió en gel de sílice y luego se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 0-50% de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice Thomson de 240 g. Las fracciones que contenían el producto desprotegido se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener una mezcla de productos. Esta mezcla se volvió a purificar mediante cromatografía flash usando un gradiente de 0-10 % de EtOAc en hexanos y una columna de gel de sílice Thomson de 240 g. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (ter-butoxicarbonil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2 - l) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo (l,31g, 1,99 mmol, 11,9 % en 3 etapas). RMN H (500MHz, Cloroformo-d) d = 5.57 (dd, J=6.7, 1.8 Hz, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.62 (s, 1H) , 4.32 (br. s., 1H) , 2.64 - 2.31 (m, 3H) , 2.16 (dd, J"=17.0, 6.8 Hz, 1H) , 2.04 - 1.94 (m, 1H) , 1.70 (s, 3H) , 1.45 (s, 9H) , 1.13 (s, 3H) , 1.06 (s, 3H) , 1.03 (s, 3H) , 0.97 (s, 3H) , 0.93 (s, 3H) , 1.82 - 0.86 (m, 18H) .

Etapa 6: Preparación de trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo A una solución de trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (ter-butoxicarbonil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en- 2-il) - 2 , 3,3a, 4,5,5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-oc t adecahidro- 1H- c iclopent a [a] cr i sen- 9 - ilo (0.2 g, 0.304 mmol) en diclorometano (2 mL) , se agregó ácido trif luoroacético (0.5 mL, 6.49 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. El agente de secado se retiró mediante filtración. El filtrado se concentró, se adsorbió en gel de sílice y se purificó usando un gradiente de 12-100 % de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice Thomson de 12 g. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener tri f luorometansul fonato de (IR, 3aS , 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a , 5 , 8 , 8 , 11 a - pent ame t i 1-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12,13, 13a, 13b-oct adecahidro - 1H - c i c lopent a [ a ] cr i sen- 9 - i lo (0,109 g, 0,195 mmol, 64,3 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. RMN H (500MHz, cloroformo - d) d = 5.57 (dd, J"=6.8, 1.9 Hz, 1H) , 4.73 (d, ,7=1.6 Hz , 1H) , 4.63 - 4.60 (m, 1H) , 2.54 (td, J=10.9, 5.3 Hz, 1H) , 2.17 (dd, .7=17.1, 6.9 Hz, 1H) , 2.08 - 1.99 (m, 1H) , 1.70 (s, 3H) , 1.13 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 1.03 (s, 3H) , 0.97 (s, 3H) , 0.93 (s, 3H) , 1.82 - 0.91 (m, 20H) .

Método 2 : Intermediario 1 Preparación de trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3 ,3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 ,13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo Intermediorío 1 Etapa 1: Preparación (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-9-oxo-l- (prop-l-en-2-il) icosahidro- 1H-ciclopenta [a] crisen-3a-carbaldehído A una suspensión de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- (hidroximetil) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) icosahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-ol (20 g, 45,2 mmol) en acetonitrilo (200 mL) y DC (300 mL) , se agregaron tamices moleculares de 4 angstrom (5 g) , y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla, se agregaron NMO (15.88 g, 136 mmol) y TPAP (0.794 g, 2.259 mmol). La mezcla de color verde oscuro se agitó en nitrógeno durante la noche. Se agregaron más NMO (2.0 g) y TPAP (0.08 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y Celite que se lavó con diclorometano y luego con 25 % de EtOAc en hexanos . El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante una columna de gel de sílice Thomson de 240 g y un gradiente de 15-20 % de acetato de etilo en hexanos. El producto del título se aisló como una espuma blanca (17.6 g, 40.1 mmol, 89 %) . R N ¾ (400 MHz, cloroformo-d) d = 9.68 (d, J=l .5 Hz, 1H) , 4.77 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 4.66 - 4.63 (m, 1H) , 2.89 (td, J"=11.2, 5.8 Hz , 1H) , 2.56 - 2.36 (m, 2H) , 2.16 - 2.03 (m, 2H) , 1.97 - 1.84 (m, 2H) , 1.71 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 1.03 (s, 3H) , 1.00 (s, 3H) , 0.97 (s, 3H) , 0.94 (s, 3H) , 1.83 - 0.87 (m, 18H) .

Etapa 2 : Preparación de ácido (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-9-oxo-l- (prop-l-en-2-il) icosahidro-lH-ciclopenta ta] crisen-3a-carboxílico A una solución de ( IR, 3aS , 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5 a, 5b, 8 , 8 , 1 la-pentamet i 1 - -oxo - 1 - (prop - 1 - en- 2 -il) icosahidro- 1H- ciclopenta [a] cri sen- 3 a - carbaldehído (17,6 g, 36,1 mmol) en t-BuOH (100 mL) , se agregó 2-met il - 2 -buteno (40 mL , 476 mmol) . Se agregó por goteo una solución de clorito de sodio (15 g, 133 mmol) y fosfato de sodio monobásico monohidrato (25 g, 181 mmol) en agua (200 mL) durante 1,25 h, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos más.

La mezcla se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 125 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron en sulfato de sodio. El agente de secado se retiró mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice Thomson de 300 g y un gradiente de 10-50 % de acetato de etilo en hexanos . Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener ácido (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a , 5b , 8 , 8 , lla-pentametil - 9 -oxo- 1 - (prop- 1 -en- 2 -il) icosahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-3a-carboxílico como una espuma blanca (16.4g, 36.1 mmol , 100 %) . LCMS: m/e 453.2 (M-H)-, 2.61 min (método 3) . RMN 1K (400 MHz, cloroformo-d) d = 10.02 (br. s., 1H) , 4.75 (d, J=l .8 Hz, 1H) , 4.64 - 4.61 (m, 1H) , 3.02 (td, J=10.8, 4.8 Hz, 1H) , 2.55 - 2.36 (m, 3H) , 2.33 - 2.19 (m, 2H) , 2.08 - 1.86 (m, 4H) , 1.70 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 1.02 (s, 3H) , 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H) , 0.93 (s, 3H) , 1.82 - 0.90 (m, 15H).

Etapa 3 : Preparación de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-isocianato-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-l- (prop-l-en-2-il) octadecahidro- 1H- ciclopenta [a] crisen- 9 (5bH) -ona A una solución de ácido (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-9-oxo-l- (prop-l-en-2-il) icosahidro- 1H-ciclopenta [a] crisen-3a-carbox£lico (16.41 g, 36.1 mmol) en 1,4-dioxano (200 mL) , se agregaron trietilamina (15.09 mL, 108 mmol) y fosforazidato de difenilo (11.67 mL, 54.2 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 18.5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se dividió en dos porciones y se purificó usando un gradiente de 0-15 % de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice Thomson de 240 g para purificar cada porción. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- isocianato-5a, 5b, 8, 8 , lla-pentametil - 1- (prop-l-en-2-il) octadecahidro- 1H-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH) -ona (10,3 g, 22,80 mmol, 63,2 % de rendimiento) como una espuma blancuzca. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) d = 4.75 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 4.66 - 4.63 (m, 1H) , 2.60 - 2.36 (m, 4H) , 2.17 - 2.04 (m, 1H) , 1.69 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 1.04 (s, 3H) , 0.95 (s, 6H) , 2.01 - 0.71 (ra, 20H) .

Etapa 4 : Preparación de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino- 5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) octadecahidro- 1H- ciclopenta [a] crisen-9 (5bH) -ona, HC1 A una solución de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-isocianato- 5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2 -il) octadecahidro- 1H- ciclopenta [a] crisen-9 (5bH) -ona (10.3 g, 22.80 mmol) en 1,4- dioxano (100 mL) , se agregó HCl (37 %) (28.1 mL, 342 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C durante 15.5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 20-60 % de acetato de etilo en hexanos, con la adición de 0.1 % de trietilamina a la mezcla. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil - 1 - (prop- 1 -en- 2 - il ) octadecahidro- 1H-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH) -ona, HC1 (5.4 g, 11.68 mmol, 51.2 % de rendimiento) como una espuma amarilla. LCMS : m/e 426.5 (M+H)+, 1.59 min (método 1) . RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 4.73 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 4.60 (dd, J=2.4 , 1.4 Hz, 1H) , 2.58 - 2.37 (m, 3H) , 2.11 - 1.98 (m, 1H) , 1.94 - 1.87 (m, 1H) , 1.69 (d, J"=0.5 Hz, 3H) , 1.09 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 1.03 (s, 3H) , 0.97 (s, 3H) , 0.94 (s, 3H) , 1.79 - 0.91 (m, 20H) .

Etapa 5 : Preparación de ( (lR,3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-9-oxo-l- (prop-l-en-2-il) icosahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-3a-il) carbamato de terc-butilo A una solución de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH) -ona (5.25 g, 12.33 mmol) en 1,4- dioxano (50 mL) , se agregó hidróxido de sodio (1 N) (24.67 mL, 24.67 mmol) y luego dicarbonato de di-tere-butilo (3.15 mL, 13.57 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y luego se agregaron 30 mL de metanol, 50 mL de diclorometano y 20 mL de agua para ayudar a solubilizar la mezcla. Después de agitarla durante 1.5 h a temperatura ambiente, la reacción no se completó, por lo que se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (0.3 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se volvió a agregar dicarbonato de di-terc-butilo (0.3 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Debido a que aún había rastros del material de inicio, se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (1 g) a la mezcla, y la agitación continuó durante 6 h, en cuyo momento la TLC mostró que no había material de inicio restante. La mezcla se diluyó con agua (75 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL) , se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando un gradiente de 0-10 % de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice de 240 g. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-9-oxo-l- (prop-l-en-2-il) icosahidro-??-ciclopenta [a] crisen-3a- il ) carbamato de tere-butilo (5.85 g, 11.13 mmol, 90 % de rendimiento) como una espuma blanca. RMN ¾ (400 MHz , cloroformo-d) d = 4.72 (s, 1H) , 4.62 (s, 1H) , 4.33 (br. s., 1H) , 2.64 - 2.32 (m, 5H) , 2.06 - 1.84 (m, 2H) , 1.69 (s, 3H) , 1.45 (s, 9H) , 1.08 (s, 3H) , 1.06 (s, 3H) , 1.03 (s, 3H) , 0.97 (s, 3H) , 0.94 (s, 3H) , 1.74 - 0.86 (m, 18H) .

Etapa 6: Preparación de trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (ter- butoxicarbonil) amino) -5a, 5b, 8 , 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en- 2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo Un matraz que contenía una solución de ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8 , 8 , 11a- pentametil-9-oxo-l- (prop-l-en-2-il) icosahidro- 1H- ciclopenta [a] crisen-3a-il) carbamato de tere-butilo (1.2 g, 2.282 mmol) y 1 , 1 , 1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometil) sulfonilmetansulfonamida (1.019 g, 2.85 mmol) en THF (20 mL) se enfrió a -78 °C. A la solución se agregó KHMDS (0.91 M en THF) (5.52 mL, 5.02 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se inactivo con cloruro de amonio acuoso saturado (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron en sulfato de magnesio. El agente de secado se retiró mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó usando un gradiente de 0-12 % de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice Thomson de 80 g. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (ter-butoxicarbonil ) amíno) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b , 12 , 13 , 13a , 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo (0.9 g, 1.368 mmol , 59.9 % de rendimiento) como una espuma blanca. RMN XH (500MHz, cloroformo-d) d = 5.57 (dd, J=6.7, 1.8 Hz, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.62 (s, 1H) , 4.32 (br. s., 1H) , 2.64 - 2.31 (m, 3H) , 2.16 (dd, J=17.0, 6.8 Hz , 1H) , 2.04 - 1.94 (m, 1H) , 1.70 (s, 3H) , 1.45 (s, 9H) , 1.13 (s, 3H) , 1.06 (s, 3H) , 1.03 (s, 3H) , 0.97 (s, 3H) , 0.93 (s, 3H) , 1.82 - 0.86 (m, 18H) .

Etapa 7: Se utilizó el mismo procedimiento experimental que se describió para la etapa 6 del método 1 anterior .

De manera alternativa, el Intermediario 01 (IR, 3aS, 5aR, 5bR,7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-isocianato-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH) -ona se puede preparar de ácido betulínico de acuerdo con el siguiente esquema: Etapa 1: Preparación de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-isocianato-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) icosahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ol El compuesto del título se preparó en las mismas condiciones descritas anteriormente en la etapa 1 del método 1 usando ácido betulínico como material de inicio.

Etapa 2: A una solución de 24 g de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-isocianato-5a, 5b, 8,8, lla-pentame il-1- (prop- 1 -en- 2 - il ) icosahidro- 1H-ciclopenta [a] crisen-9-ol crudo en diclorometano (200 mL) , se agregó PCC (11.80 g, 54.8 mmol) en tres porciones durante 45 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego se agregó 1 g adicional de PCC, y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró a través de un tapón de gel de sílice y Celite, que se lavó con una solución 1:1 de acetato de etilo : hexanos . El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN XH (500MHz, cloroformo-d) d = 4.76 - 4.74 (m, 1H) , 4.65 - 4.63 (m, 1H) , 2.62 - 2.36 (m, 3H) , 2.16 - 2.03 (m, 1H) , 1.69 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 1.04 (s, 3H) , 0.96 (s, 6H) , 1.95 - 0.91 (m, 21H) .

Preparación de 6- (4,4, 5, 5- tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)spiro[3.3]hept-5-en-2,2-dicarboxilato de diisopropilo Etapa 1: Preparación de ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2¦ dicarboxilato de diisopropilo Una solución de 6 -oxospiro [3.3] heptan-2 , 2- dicarboxilato de diisopropilo (preparada como se describe en Tetrahedron: Asymmetry. 2008, 19, 2924-293) (5.36 g, 18.98 mmol) en THF (40 mL) se enfrió a -78 °C. A la solución se agregó KHMDS (0.91 M en THF) (31.3 mL, 28.5 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78 °C, y luego se agregó una solución de 1 , 1 , 1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometil) sulfonilmetansulfonamida (8.48 g, 23.73 mmol) en THF (40 mL) mediante una cánula. Después de 4.5 h de agitación a -78 °C, se agregaron 2.0 g más de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- ( (trifluorometil ) sulfonil) metansulfonamida a la mezcla y se volvió a agitar a -78 °C. Después de 1 h de agitación, la mezcla se diluyó con agua (100 mL) , se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se adsorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía flash usando una columna de gel de sílice Thomson de 240 g y un gradiente de 0-12 % de acetato de etilo en hexanos . Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 6- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) spiro [3.3] hept-5 -en-2 , 2-dicarboxilato de diisopropilo (1.16 g, 2.80 mmol, 14.74 % de rendimiento) como un aceite incoloro transparente que se solidificó parcialmente al vacío a temperatura ambiente. RMN ? (500MHz, Cloroformo-d) d = 5.53 (s, 1H) , 5.14 - 5.03 (m, 2H) , 2.95 (s, 2H) , 2.77 (s, 4H) , 1.27 (d, J=6.3 Hz , 6H) , 1.26 (d, J=6.3 Hz, 6H) . Nota: También había una pequeña cantidad de impurezas en la muestra, las cuales eran visibles en la región aromática de los espectros. El producto se usó en la siguiente etapa de la secuencia de reacción con la impureza presente .

Etapa 2 : Preparación de 6- (4, 4, 5, 5- tetrametil-1/ 3 , 2-dioxaborolan-2-il) spiro [3.3] hept-5 -en-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo matraz de fondo redondo que contenía ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) spiro [3.3] hept-5 -en-2 , 2-dicarboxilato de diisopropilo (1.16 g, 2.80 mmol), se agregaron bis (binacolato) diboro (0.782 g, 3.08 mmol), acetato de potasio (0.687 g, 7.00 mmol) y aducto de PdCl2 (dppf ) -CH2C12 (0.069 g, 0.084 mmol). La mezcla se diluyó con dioxano (10 mL) , se purgó con N2 y se calentó a 70 °C durante 22 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 0-10 % de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice Thomson de 40 g. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 6 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il ) spiro [3.3] hept- 5 -en-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo (1.044 g, 2.66 mmol , 95 % de rendimiento) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) d = 6.86 (s, 1H) , 5.05 (dd, J"=11.8, 6.3 Hz, 2H) , 2.70 (s, 4H) , 2.61 (s, 2H) , 1.26 (s, 12H) , 1.23 (d, J=6.3 Hz, 1H) , 1.23 (d, J=6.3 Hz, 1H) .

Preparación de 6 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) spiro [3.3] hept- 5 -en- 2 -carboxilato de metilo Etapa 1: Preparación de 6 ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) spiro [3.3] hept-5-en-2 -carboxilato de metilo Una solución de 6-oxospiro [3.3] heptan-2 -carboxilat de metilo (preparada como se describe en Tetrahedron Asymmetry. 2008, 19, 2924-2930) (0.599 g, 3.56 mmol) en THF (6 mL) se enfrió a -78 °C. A la solución se agregó KHMDS (0.91 M en THF) (4.89 mL, 4.45 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78 °C, y luego se agregó una solución de 1, 1, 1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometil) sulfonilmetansulfonamida (1.527 g, 4.27 mmol) en THF (6 mL) mediante una cánula. Después de 4 h de agitación a -78 °C, la reacción se diluyó con agua (20 mL) , se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 0-10 % de EtOAc en hexanos y una columna de gel de sílice Thomson de 40 g. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 6- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) spiro [3.3] hept-5-en-2-carboxilato de metilo (0.242 g, 0.806 mmol, 22.6 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro transparente. RMN ""? mostró una mezcla de los dos diastereómeros (relación de 0.4:1) que no se separaron y se usaron en al siguiente etapa sin purificación adicional. Isómero 1 (secundario): RMN 1H (500MHz, CLOROFORMO-d) d = 5.58 (s, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.14 -3.05 (m, 1H) , 2.90 (s, 2H) , 2.60 - 2.52 (m, 2H) , 2.47 - 2.40 (m, 2H) . Isómero 2 (principal) : RMN XH (500MHz, cloroformo- d) d = 5.48 (s, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.14 - 3.05 (m, 1H) , 2.94 (s, 2H) , 2.60 - 2.52 (m, 2H) , 2.47 - 2.40 (m, 2H) .

Etapa 2: Preparación de 6- (4, 4 , 5 , 5- tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) spiro [3.3] hept-5-en-2-carboxilato de metilo A un vial que contenía 6- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) spiro [3.3] hept-5-en-2-carboxilato de metilo (0.242 g, 0.806 mmol) (0.4:1 mezcla de diastereómeros) , se agregaron bis (binacolato) diboro (0.225 g, 0.887 mmol), acetato de potasio (0.198 g, 2.015 mmol) y aducto de PdCl2 (dppf ) -CH2C12 (0.020 g, 0.024 mmol) . La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (5 mL) , se purgó con nitrógeno, y el vial se selló y se calentó a 70 °C durante 23 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de gel de sílice y Celite (se lavó con 25 % de EtOAc en hexanos) . El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 6- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2 -il ) spiro [3.3] hept-5-en-2-carboxilato de metilo (0.224 g, 0.806 mmol, 100 % de rendimiento) como un aceite marrón. RM ? mostró una mezcla de los dos diastereómeros (relación de 0.8:1) que no se separaron, pero se usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional. Isómero 1 (secundario): RMN 1H (500MHz, CLOROF0RM0-d) d = 7.02 (s, 1H) , 3.68 (s, 3H), 3.05 (dq, J=17.6, 8.7 Hz, 1H) , 2.55 (s, 2H) , 2.53 - 2.46 (m, 2H) , 2.41 - 2.32 (m, 2H) , 1.29 - 1.26 (m, 12H) . Isómero 2 (principal): RMN XH (500MHz, CLOROPORMO-d) d = 6.81 (s, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 3.05 (dq, J=17.6, 8.7 Hz, 1H), 2.66 (s, 2H) , 2.53 - 2.46 (m, 2H) , 2.41 - 2.32 (m, 2H) , 1.28 - 1.26 (m, 12H) . (Nota: también se observa un exceso de bis (binacolato) diboro en el multiplete a 1.29-1.26 ppm y se retirará después de la etapa subsiguiente) .

Ejemplo 1 Preparación de ácido 6- ( (IR,3aS, 5aR, 5bR,7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1- dioxidoticroorfolino) etil) amino) -5a,5b, 8,8, lla-pentametil-l- (prop-l-en- 2-il) -2, 3,3a, 4, 5,5a, 5b, 6,7,7a, 8,11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro- H-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2,2- dicarboxílico, HCl Etapa 1: Acoplamiento de Suzuki - Preparación de ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7 ,7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo A un vial que contenía trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo (1.54 g, 2.76 mmol), se agregaron 6- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il ) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo (1.044 g, 2.66 mmol), carbonato de sodio monohidrato (0.856 g, 6.90 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0) (0.096 g, 0.083 mmol) . La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (12 mL) y agua (3 mL) , se purgó con nitrógeno, y el vial se selló y se calentó a 85 °C. Después de 5.5 h de calentamiento, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (40 inL) y se extrajo con diclorómetaño (3 x 40 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio. El agente de secado se retiró mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 0-50 % de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice Thomson de 80 g. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 6-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2 , 3 , 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2-dicarboxilato de diisopropilo (1.19 g, 1.766 mmol, 63.9 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. LCMS : m/e 674.7 (M+H)+, 2.30 min (método 1). RMN XH (500MHz, cloroformo-d) d = 5.87 (s, 1H) , 5.52 (dd, J=6.4 , 1.8 Hz, 1H) , 5.13 - 5.01 (m, 2H) , 4.73 (br. s., 1H) , 4.61 (br. s., 1H) , 2.74 - 2.66 (m, 4H) , 2.63 - 2.51 (m, 3H) , 2.14 - 1.99 (m, 2H) , 1.70 (s, 3H) , 1.27 - 1.23 (m, 12H) , 1.15 (s, 3H) , 1.07 (br. s., 3H) , 1.06 (s, 3H) , 0.97 (s, 3H) , 0.83 (s, 3H) , 1.76 - 0.80 (m, 20H) .

Etapa 2: Preparación de 6- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo y 6- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2-(1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 6, 7, 7a, 8, 11b, 12 , 13 , 13a- tetradecahidro- 1H-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH, llaH, 13bH) -iliden) spiro [3.3] heptan-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo A un matraz sellable, se agregaron 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3 , 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo (0.05 g, 0.074 mmol) , 1,1-dióxido de 4- (2 -cloroetil ) tiomorfolina, HCl (0.052 g, 0.223 mmol) , yoduro de potasio (0.032 g, 0.193 mmol) y ácido fosfórico, sal de potasio (0.079 g, 0.371 mmol) . La mezcla se diluyó con acetonitrilo (1 mL) , se purgó con nitrógeno, se selló y se calentó a 120 °C durante 18.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se purificó usando un gradiente de 0-50 % de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice Thomson de 12 g. Las fracciones que contenían los productos se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 24 mg de una mezcla de dos compuestos como una espuma blancuzca. Los dos compuestos se separaron mediante cromatografía de fluido supercrítico para obtener dos productos regioisoméricos : 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil -1-(prop-l-en-2-il) -2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo (6.6 mg, 0.0079 mmol, 10.7 % de rendimiento) y 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 5a, 6 , 7 , 7a, 8 , 11b, 12 , 13 , 13a-tetradecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH, llaH, 13bH) -iliden) spiro [3.3] heptan-2 , 2-dicarboxilato de diisopropilo (9.1 mg, 0.0109 mmol, 14.7 % de rendimiento). Para 6-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1- dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil- 1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11, 11a, 11b, 12, 13,13a, 13b-octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2-dicarboxilato de diisopropilo LCMS : m/e 835.7 (M+H)+, 2.24 min (método 1). RMN 1H (500MHz, cloroformo-d) d = 5.87 (s, 1H) , 5.54 - 5.49 (m, 1H) , 5.13 - 5.01 (m, 2H) , 4.72 (s, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 3.12 - 2.99 (m, 9H) , 2.75 - 2.43 (m, 12H) , 2.10 (dd, J"=17.9, 6.5 Hz, 1H) , 1.69 (s, 3H) , 1.25 (t, «7-6.1 Hz, 12H) , 1.15 (s, 3H) , 1.07 (s, 6H) , 0.97 (s, 3H) , 0.82 (s, 3H) , 2.02 - 0.77 (m, 20H) .

Para 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2 - ( 1 , 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, , 5, 5a, 6, 7, 7a, 8,1Ib, 12, 13, 13a-tetradecahidro- 1H-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH, llaH, 13bH) -iliden) spiro [3.3] heptan-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo LCMS : m/e 835.7 (M+H)+, 2.23 min (método 1). RMN XH (500MHz, cloroformo-d) d = 5.87 (d, J=10.1 Hz, 1H) , 5.73 (d, J=9.9 Hz, 1H) , 5.10 - 5.01 (m, 2H) , 4.72 (s, 1H) , 4.61 (s, 1H) , 3.13 - 2.94 (m, 10H) , 2.87 -2.73 (m, 2H) , 2.71 - 2.43 (m, 9H) , 1.69 (s, 3H) , 1.24 (dd, J=6.2, 2.4 Hz, 12H) , 1.10 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 1.04 (s, 3H) , 0.94 (s, 3H) , 0.93 (s, 3H) , 2.01 - 0.80 (m, 21H) .

Etapa 3: A una solución de 6-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-((2-(l,l- dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6 , 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12 , 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo (6.6 mg, 7.90 µt???) en 1,4-dioxano (1 mL) , se agregó NaOH (10 N) (0.05 mL, 0.500 mmol) , y la mezcla se agitó a 85 °C durante 23.25 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con 1,4-dioxano (0.5 mL) y metanol (1 mL) . Luego, la mezcla se acidificó mediante la adición de HCI 1 N y se diluyó en forma adicional con agua (2 mL) . Los sólidos formados se recolectaron mediante filtración para obtener ácido 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2 , 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2-dicarboxílico, HCI (4.0 mg, 5.0 µp??? , 63 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS : m/e 751.6 ( +H)+, 1.62 min (método 1). RMN ¾ (500MHz, ácido acético-d4) d = 5.98 (s, 1H) , 5.61 (d, J"=4.4 Hz, 1H) , 4.83 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 3.45 (d, .7=11.8 Hz , 1H) , 3.34 - 3.01 (m, 12H) , 2.98 -2.91 (m, 1H) , 2.84 (s, 4H) , 2.71 - 2.63 (m, 2H) , 1.77 - 1.74 (m, 3H) , 1.27 - 1.25 (m, 3H) , 1.21 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) , 1.11 (s, 3H) , 0.93 (s, 3H) , 2.32 - 0.87 (m, 21H) .

Ejemplo 2 Preparación de ácido ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-(prop-l-en-2-il) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 5a, 6 , 7 , 7a, 8 , 11b, 12 , 13 , 13a-tetradecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH, llaH, 13bH) -iliden) spiro [3.3] heptan-2 , 2 -dicarboxílico, HC1 ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiotnorfolino) etil ) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil- 1-(prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 6, 7, 7a, 8, 11b, 12, 13, 13a-tetradecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH, llaH, 13bH) -iliden) spiro [3.3] heptan-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo (9.1 mg, 10.90 µ????) en 1,4-dioxano (1 mL) , se agregó NaOH (10 N) (0.05 mL, 0.500 mmol), y la mezcla se calentó a 85 °C. Después de calentarla durante 23.25 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 1,4-dioxano (0.5 mL) y metanol (1 mL) . La mezcla se acidificó mediante la adición de HCI 1 N y se diluyó en forma adicional con agua (2 mL) . Los sólidos formados se recolectaron mediante filtración para obtener ácido 6- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2 , 3 , 3a, , 5 , 5a, 6 , 7, 7a, 8 , 11b, 12 , 13, 13a-tetradecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH, llaH, 13bH) -iliden) spiro [3.3] heptan-2, 2-dicarboxílico, HCl (6 mg, 7.6 umol, 70 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: m/e 751.6 (M+H)+, 1.98 min (método 1). RMN U (500MHz, ácido acético-d d = 5.92 (d, J=9.9 Hz, 1H) , 5.81 (d, J=9.8 Hz, 1H) , 4.84 (br. s., 1H) , 4.74 (s, 1H) , 3.45 (br. s., 1H) , 3.36 -3.00 (m, 13H) , 2.98 - 2.79 (m, 3H) , 2.74 (d, -7=7.7 Hz, 4H) , 1.76 (s, 3H), 1.26 (£3, 3H), 1.17 (s, 3H) , 1.12 (s, 3H) , 1.09 (s, 3H) , 1.02 (s, 3H) , 2.32 - 0.87 (m, 20H) .

E em lo 3 Preparación de ácido 6- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7,7a, 8, 11, lia, 11b, 12,13,13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 -carboxílico, HCl 7 Etapa 1: Acoplamiento de Suzuki - Preparación de ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2 -il) -2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 -carboxilato de metilo A un vial que contenía trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3 , 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen- - ilo (0.418 g, 0.749 ramol) , se agregaron 6- (4 , , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) spiro [3.3] hept-5 -en-2 -carboxilato metilo (0.250 g, 0.899 mmol) , carbonato de sodio monohidrato (0.232 g, 1.874 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (0.026 g, 0.022 mmol) . La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (4 mL) y agua (1 mL) , luego se purgó con nitrógeno, y el vial se selló y se calentó a 85 °C. Después de calentarla durante 5.5 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, se adsorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía usando un gradiente de 0-45 % de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice Thomson de 40 g. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, UbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil -1 - (prop-l-en-2 -il) -2,3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a , 8 , 11 , lia , 11b, 12,13,13a, 13b-octadecahidro- IH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2-carboxilato de metilo (0.31 g, 0.554 mmol, 73.9 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. RMN 1H mostró una mezcla de los dos diastereómeros (relación de 0.8:1) que no se separaron y se usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS : m/e 560.47 (M+H)+, 2.46 min (método 2). Mezcla de diastereómeros: RMN XK (500MHz, cloroformo-d) d = 6.00 (s, 0.45H, diastereómero secundario), 5.84 (s, 0.55H, diastereómero principal), 5.54 (td, J=G.l, 2.2 Hz, 1H) , 4.75 (d, J=2.0 Hz , 1H) , 4.62 (dd, J=2.3 , 1.3 Hz, 1H) , 3.71 (m, 3H) , 3.13 - 2.99 (m, 1H) , 2.70 - 2.31 (m, 7H) , 2.18 - 1.84 (m, 4H) , 1.72 (s, 3H) , 1.18 (d, J=3.5 Hz, 3H) , 1.10 - 1.08 (m, 6H) , 0.99 (s, 3H) , 0.85 (s, 3H) , 1.68 - 0.83 (m, 19H) .

Etapa 2: Preparación de 6- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1, 1- dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop- l-en-2 -il) - 2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5- en-2 -carboxilato de metilo A un vial sellable, se agregaron 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino- 5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2 -il ) - 2,3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12,13,13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5- en-2 -carboxilato de metilo (0.25 g, 0.447 mmol) , 1,1-dióxido de 4- (2-cloroetil) tiomorfolina , HC1 (0.25 g, 1.068 mmol), yoduro de potasio (0.222 g, 1.340 mmol) y ácido fosfórico, sal de potasio (0.474 g, 2.233 mmol). La mezcla se diluyó con acetonitrilo (4 mL) , se purgó con nitrógeno, luego se selló y se calentó a 100 °C durante 15.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía usando una columna de gel de sílice Thomson de 40 g y un gradiente de 6-50 % de acetato de etilo en hexanos . Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 6-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2-carboxilato de metilo (0.20 g, 0.277 mmol , 62.1 % de rendimiento) como una espuma blancuzca. RMN 1H mostró una mezcla de los dos diastereómeros (relación de 0,8:1) que no se separaron y se usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS : m/e 721.7 (M+H)+, 2.04 min (método 1) .

Etapa 3: A una solución de 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2,3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13, 13a, 13b- 21 octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2-carboxilato de metilo (0.025 g, 0.035 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) , se agregó NaOH (10 N) (0.2 mL, 2.000 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante 15 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó mediante la adición de una solución de HC1 (0.2 mL de HC1 conc . en 2 mL de agua) . A esta solución, se agregó lentamente agua hasta que se volvió turbia. Luego, la mezcla se apartó, y los sólidos se precipitaron de la solución. Los sólidos se recolectaron mediante filtración y se lavaron primero con agua y luego con dietiléter para obtener ácido 6-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) -2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2-carboxílico, HCl (22,8 mg, 0,031 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. RMN 1H mostró una mezcla de diastereómeros en una relación de 0,8:1. LCMS : m/e 707.7 ( +H)+, 1.90 min (método 1). Mezcla de diastereómeros: RMN 2H (500MHz, ácido acético-d4) d = 6.08 (s, 0.45H), 5.90 (s, 0.55H), 5.63 - 5.56 (m, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 3.53 - 3.08 (m, 16H) , 2.72 - 2.34 (m, 7H) , 1.76 (s, 3H) , 1.28 (s, 3H) , 1.22 (d, J=4.6 Hz , 3H) , 1.14 (s, 3H) , 1.12 (s, 3H) , 0.92 (s, 3H) , 2.24 - 0.87 (m, 17H) .

Ejemplo 4 Preparación de ácido ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico, TFA Etapa 1. Preparación de 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3- encarboxilato de metilo A un vial sellable que contenía trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino- 5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2 - il ) - 2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo (0.109 g, 0.195 mmol) , se agregaron 4- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2 -dioxaborolan- 2-il) ciclohex-3-encarboxilato de metilo (0.078 g, 0.293 mmol), hidrato de carbonato de sodio (0.073 g, 0.586 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (6.77 mg, 5.86 µp???) . La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (2 mL) y agua (0.5 mL) , luego se purgó con nitrógeno, se selló y se calentó a 85 °C en un baño de aceite. Después de 20.5 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. El agente de secado se retiró mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se adsorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía usando una columna de gel de sílice Thomson de 12 g y un gradiente de 10 %-80 % de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 4- ( (IR, 3aS, 5aR,5bR, 7aR, llaS, llbR, 13a , 13bR) -3a-amino- 5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de metilo (0,035 g, 0,064 mmol, 32,7 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) d = 5.35 (br. s., 1H) , 5.19 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.60 (br. s., 1H) , 3.69 (s, 3H) , 2.55 (td, J=10.7, 5.1 Hz, 2H), 2.31 (d, J"=2.3 Hz, 2H) , 2.22 - 1.94 (m, 6H) , 1.70 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.79 - 0.81 (m, 34H) .

Etapa 2. Preparación de 4-( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de metilo A un vial sellable, se agregaron 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3 -encarboxilato de metilo (0.035 g, 0.064 mmol) , 1,1-dióxido de 4- (2-cloroetil) ioraorfolina, HC1 (0.045 g, 0.192 mmol), yoduro de potasio (0.032 g, 0.192 mmol) y ácido fosfórico, sal de potasio (0.068 g, 0.319 mmol). La mezcla se diluyó con acetonitrilo (1 mL) , se purgó con nitrógeno, se selló y se calentó a 110 °C. Después de calentarla durante 21.75 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla cruda se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. El agente de secado se retiró mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se adsorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía usando una columna de gel de sílice Thomson de 12 g y un gradiente de 10-80 % de EtOAc en hexanos. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3- encarboxilato de metilo (0.0295 g, 0.042 mmol , 65.1% de rendimiento) como una película transparente. LCMS : m/e 709.7 (M+H)+, 1.90 min (método 1).

Etapa 3: A una solución de 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llb , 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil- 1-(prop-l-en-2-il) - 2, , 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia , 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de metilo (0.029 g, 0.041 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) , se agregó hidróxido de sodio (1 N) (0.204 mL, 0.204 mmol) . La mezcla se calentó a 70 °C. Después de calentarla durante 16 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó mediante la adición de 1 mL de HCI 1 N. Luego, se agregó agua hasta que se formaron sólidos. Los sólidos se recolectaron mediante filtración, se disolvieron en 1,4-dioxano y metanol, y se purificaron mediante HPLC preparativa (método 2, tiempo de retención: 6.6 minutos) . Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener ácido 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2 , 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3- encarboxílico, TFA (0.014 g, 0.02 mmol, 41 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS : m/e 695.6 (M+H)+, 1.75 min (método 1). RMN ? (400 MHz, ácido acético, d4) d = 5.37 (br. s., 1H) , 5.22 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 4.80 (s, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 3.50 - 3.42 (m, 1H) , 3.32 - 3.03 (m, 11H) , 2.93 - 2.84 (m, 1H) , 2.63 - 2.54 (m, 1H) , 1.72 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) , 1.08 (£3, 3H) , 1.02 - 0.92 (m, 9H) , 2.37 - 0.79 (m, 28H) .

Ejemplo 5 Preparación de ácido 6-( (lS,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -l-isopropil-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] heptan- 2, 2-dicarboxílico, TFA ( (lS,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -l-isopropil-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil- 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] heptan-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo A una solución de 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3 , 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-1H-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2, 2-dicarboxilato de diisoprqpilo (0.057 g, 0.085 mmol) en etanol (2 mL) , 1,4-dioxano (2 mL) y ácido acético (0.02 mL, 0.349 mmol), se agregó hidróxido de paladio (20 % sobre carbón) (0.072 g, 0.103 mmol). La mezcla se agitó en 1 atm de hidrógeno durante la noche. Después de agitarla durante 15 h, la mezcla se filtró a través de un tapón de Celite (se lavó con MeOH) , y luego el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 15 mL de NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con diclorometano (3 X 15 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. El agente de secado se retiró mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 6- ( (lS,3aS,5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-l-isopropil-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-2 , 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6 , 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] heptan-2, 2-dicarboxilato de diisopropilo (0.057 g, 0.085 tpt???, 100 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. RMN K (500MHz, cloroformo-d) d = 5.33 (d, J=S.l Hz, 1H) , 5.11 - 5.02 (m, 2H) , 3.80 - 3.72 (m, 1H) , 3.68 - 3.60 (m, 1H) , 2.66 (s, 2H) , 2.44 (s, 2H) , 2.99 - 0.64 (m, 62H) .

Etapa 2. Preparación de 6- ( (lS,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -l-isopropil-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-2 , 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] heptan-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo A un vial sellable, se agregaron ( (1S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-l- isopropil-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13,13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] heptan-2 , 2-dicarboxilato de diisopropilo (0.057 g, 0.085 mmol) , 1,1-dióxido de 4- (2-cloroetil) tiomorfolina, HCl (0.060 g, 0.255 mmol) , yoduro de potasio (0.028 g, 0.170 mmol) y ácido fosfórico, sal de potasio (0.090 g, 0.425 mmol). La mezcla se diluyó con acetonitrilo (1.5 mL) , se purgó con nitrógeno, se selló y se calentó a 100 °C. Después de calentarla durante 15 h, la mezcla se adsorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía flash usando una columna de gel de sílice Thomson de 12 g y un gradiente de 12-100 % de acetato de etilo en hexanos . Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 6- ( (1S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -l-isopropil-5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil - 2,3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a , 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] heptan- 2 , 2-dicarboxilato de diisopropilo (0.04 g, 0.048 mmol, 56.1 % de rendimiento) como una espuma blancuzca. LCMS : m/e 839.8 (M+H)+, 2.33 min (método 1).

Etapa 3. A una solución de 6- ( (1S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1- dioxidotiomorfolino) etil) amino) -l-isopropil-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil- 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a , 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] heptan-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo (0.04 g, 0.048 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) , se agregó hidróxido de sodio (10 N) (0.095 mL, 0.953 mmol), y la mezcla se agitó a 85 °C. Después de calentarla durante 15 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó mediante la adición de HCI 1 N. Luego, la mezcla se diluyó con metanol y dioxano, se filtró a través de un tapón de lana de vidrio y se purificó mediante HPLC preparativa (método 1, tiempo de retención: 5.1 minutos) . Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener ácido 6- ( (lS,3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -l-isopropil-5a, 5b, 8 , 8 , 11a-pentametil- 2, 3, 3a, ,5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] heptan- 2,2-dicarboxílico, TFA (0.025 g, 0.029 mmol, 60 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. LCMS : m/e 755.6 (M+H)+, 1.67 min (método 1). RMN ñ (400 MHz, ácido acético-d4) d = 5.38 (d, J=5.8 Hz , 1H) , 2.76 (s, 2H) , 2.53 (s, 2H) , 1.21 (s, 3H) , 1.05 (s, 3H) , 0.96 (s, 3H) , 0.89 (d, J=6.0 Hz, 6H) , 0.81 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 3.47 - 0.67 (m, 44H) .

Ejemplo 6 Preparación de ácido ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-carboxi-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-l- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept en-2 , 2 -dicarboxílico Etapa 1: Preparación de ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-( (benciloxi) carbonil) -5a, 5b, 8, 8 , lla-pentametil-l- (prop-1 2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2,2-dicarboxilato de diisopropilo El siguiente procedimiento se modificó de J". A . Chem. Soc. 2002, 124, 8001-8006. A un matraz de fondo redondo que contenía 6- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2-dicarboxilato de diisopropilo (0.095 g, 0.229 mmol) , se agregaron bis (pinacolato) diboro (0.064 g, 0.252 mmol), fenolato, K+ (0.045 g, 0.344 mmol), trifenilfosfina (3.61 mg, 0.014 mmol) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (4.83 mg, 6.88 µp???) . La mezcla se diluyó con tolueno (2 mli) , se purgó con nitrógeno y luego se calentó a 50 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y la TLC mostró que se había consumido todo el material de inicio. A la mezcla, se agregaron 5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -9- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-3a-carboxilato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -bencilo (0.149 g, 0.220 mmol), ácido fosfórico, sal de potasio (0.146 g, 0.688 mmol) y aducto de PdCl2 (dppf) -CH2C12 (5.62 mg, 6.88 µt???) . La mezcla se diluyó con DMF (2.000 mL) , se purgó con nitrógeno y luego se calentó a 80 °C. Después de calentarla durante 90 h más, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, luego se disolvió en DCM y eOH, y se filtró a través de un tapón de gel de sílice y Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 0-25 % de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice de 12 g. El aislado principal de la purificación contenía una mezcla de productos; por lo tanto, se volvió a purificar mediante cromatografía flash usando un gradiente de 0-5, 5-5, 5-10 % de acetato de etilo/hexanos más lento y una columna de gel de sílice de 12 g. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-( (benciloxi ) carbonil) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil - 1- (prop-l-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2-dicarboxilato de diisopropilo (0.053 g, 0.047 mmol (en función del 70 % de pureza), 20.4 % de rendimiento) como una espuma incolora. RM 1H (500MHz, cloroformo-d) d = 7.40 -7.30 (m, 5H) , 5.86 (s, 1H) , 5.51 (dd, J=6.4, 1.8 Hz, 1H) , 5.19 - 5.02 (m, 4H) , 4.73 (d, J=l .5 Hz, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 3.08 - 2.98 (m, 1H) , 2.73 - 2.66 (m, 4H) , 2.62 - 2.54 (m, 2H) , 1.69 (s, 3H) , 2.53 - 0.74 (m, 49H) . El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 2: Preparación de 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR,7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( ( (ter- butildimetilsilil) oxi) carbonil) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo.

A un matraz de fondo redondo que contenía una solución de 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (benciloxi) carbonil) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,ll,lla, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo (0.053 g, 0.047 mmol (en función del 70 % de pureza) ) en DCE (2 mL) , se agregaron trietilamina (10.43 µ?, 0.075 mmol), t-butildimetilsilano (0.016 mL, 0.094 mmol) y acetato de paladio(II) (2.63 mg, 0.012 mmol) . La mezcla se purgó con nitrógeno y luego se calentó a 60 °C durante 4.5 h. Se agregaron 3 mg adicionales de acetato de paladio (II) y 16 µ? de t-butildimetilsilano. La mezcla se purgó con nitrógeno y luego se calentó a 60 °C durante 2.5 h más. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de Celite y gel de sílice, y luego se lavó con 25 % de EtOAc en hexanos . El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR,7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( ( (ter-butildimetilsilil) oxi) carbonil) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , 11a, 11b, 12, 13,13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2-dicarboxilato de diisopropilo (0.026 g, 0.021 mmol (en función del 65 % de pureza), 44.2 % de rendimiento) como una espuma transparente e incolora. RMN 1H (500MHz, cloroformo-d) d = 5.86 (s, 1H) , 5.51 (dd, J=6.3 , 1.7 Hz, 1H) , 5.13 -5.01 (m, 2H) , 4.73 (s, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 3.06 (td, J=10.8, 4.1 Hz, 1H) , 2.73 - 2.66 (m, 4H) , 2.62 - 2.55 (m, 2H) , 1.69 (s, 3H) , 0.96 (s, 9H) , 2.54 - 0.76 (m, 49H) , 0.30 - 0.28 (m, 6H) . El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 3 : Preparación de ácido (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -9- (6, 6-bis (isopropoxicarbonil) spiro [3.3] hept-l-en-2-il) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13 ,13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopen a [a] crisen-3a-carboxílico .

A una solución de 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( ( (ter-butildimetilsilil) oxi) carbonil) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2-dicarboxilato de diisopropilo (0.026 g, 0.021 mmol (en función del 65 % de pureza) ) en THF (2 mL) , se agregó TBAF (75 % en agua) (10.81 mg, 0.031 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutes, luego se diluyó con 15 mL de HCI 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener ácido (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -9- (6, 6-bis ( isopropoxicarbonil ) spiro [3.3] hept-l-en-2-il) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2 -il ) -2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-3a-carboxílico (0.024 g, 0.021 mmol (en función del 60 % de pureza), 100 % de rendimiento) . El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS : m/e 701.5 (M-H)-, 3.35 min (método 3). RMN ? (400 MHz, cloroformo-d) d = 10.58 (br. s., 1H) , 5.87 (s, 1H) , 5.52 (d, J=4.8 Hz, 1H) , 5.13 - 5.02 (m, 2H) , 4.75 (s, 1H) , 4.62 (br. s., 1H) , 3.07 - 2.97 (m, 1H) , 2.70 (s, 4H) , 2.63 - 2.55 (m, 2H) , 1.70 (s, 3H) , 2.54 -0.77 (m, 49H) . El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 4: A una solución de ácido (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -9- (6, 6-bis (isopropoxicarbonil) spiro [3.3] hept-l-en-2-il) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2 , 3 , 3a, , 5, 5a, 5b, 6 , 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13 , 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-3a-carboxílico (0.025 g, 0.021 mmol (en función del 60 % de pureza)) en 1,4-dioxano (2 mL) , se agregó NaOH (1 N) (0.25 mL, 0.250 mmol). La mezcla se calentó a 75 °C durante 66 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La LC/MS quedó inconclusa. A la mezcla, se agregaron 5 mL de HCI 1 N, luego la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL) y se secó con sulfato de sodio. El agente de secado se retiró mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se volvió a disolver en 1,4 dioxano (3 mL) , y se agregaron 0.1 mL de NaOH 10 N. La mezcla se calentó a 75 °C durante 16.5 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla, se agregaron 10 mL de HCI 1 N, luego la mezcla se volvió a diluir con 10 mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC preparativa (método 12, tiempo de retención: 10.2 minutos) . Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener ácido 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-carboxi-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2,3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a , 13b-octadecahidro- IH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5- en-2 , 2-dicarboxílico (0.015 g, 0.021 mmol (en función del 86 % de pureza) , 99 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: m/e 617.4 (M-H) - , 2.42 min (método 3). RMN XH (500MHz, ácido acético-d4) d = 5.93 (s, 1H) , 5.58 (d, J=4.6 Hz, 1H) , 4.76 (br. s., 1H) , 4.62 (br. s., 1H) , 3.08 - 2.99 (m, 1H) , 2.81 (s, 4H) , 2.69 - 2.59 (m, 2H) , 1.71 (s, 3H) , 2.40 - 0.80 (m, 37H) .

Preparación de 4- (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-l, 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) ciclohex-3 -en-1, 1-dicarboxilato de dietilo Etapa 1: Preparación de 4- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclohex-3-en-l, 1-dicarboxilato de dietilo Un matraz que contenía una solución de 4-oxociclohexan-1, 1-dicarboxilato de dietilo (0.505 g, 2.084 mmol) y 1 , 1 , 1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometil) sulfonilmetansulfonamida (0.819 g, 2.293 mmol) en THF (10 mL) se enfrió a -78 °C. A la solución, se agregó KHMDS (0.5 M en tolueno) (6.25 mL, 3.13 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1.5 h, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 0-20 % de acetato de etilo en hexanos . Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto que aun contenía impurezas. El residuo se volvió a purificar usando un gradiente de 0-50 % de tolueno en hexanos y luego de 0-10 % de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto previsto como un aceite transparente e incoloro (0.417 g, 1.114 mmol, 53.4 % de rendimiento). RMN XH (500MHz, cloroformo-d) d = 5.82 - 5.75 (m, 1H) , 4.29 - 4.18 (m, 4H) , 2.84 - 2.75 (m, 2H) , 2.50 - 2.41 (m, 2H) , 2.35 - 2.30 (m, 2H) , 1.31 - 1.26 (m, 6H) .

Etapa 2. Preparación de 4- (4 , 4, 5 , 5- tetrametil-1,3 , 2-dioxaborolan-2-il) ciclohex-3 -en-1, 1-dicarboxilato de dietilo A un matraz que contenía 4- ( ( ( t ri f luoromet i 1) sulfonil) oxi) ciclohex-3-en-l, 1 -dicarboxilato de dietilo (0.4 g, 1.069 mmol), se agregaron de bis (pinacolato) diboro (0.285 g, 1.122 mmol), acetato de potasio (0.262 g, 2.67 mmol) y dicloruro de 1,1'-bi s ( di feni 1 fos f ino ) ferrocenpal adió ( I I ) (0.026 g, 0.032 mmol) . La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (10 mL) , se purgó con nitrógeno y se calentó a 70 °C durante 5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando una columna de gel de sílice de 40 g y un gradiente de 0-20 % de acetato de etilo en hexanos . Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título como un aceite transparente e incoloro. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .

Ejemplo 7 Preparación de ácido 4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-en-l, 1- dicarboxílico, TFA Etapa 1: Preparación de 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2,3,3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3 -en-1, 1-dicarboxilato de dietilo A un vial sellable que contenía trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prcp-l-en-2-il) -2, 3, 3a,4, 5, 5a, 5b,6, 7, 7a, 8, 11, lia, llb, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ilo (0.25 g, 0.448 mmol) , se agregaron 4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) ciclohex-3-en-1, 1-dicarboxilato de dietilo (0.374 g, 0.531 mmol), hidrato de carbonato de sodio (0.167 g, 1.345 mmol) y tetrakis paladio (0.016 g, 0.013 mmol) . La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (4 mL) y agua (1 mL) , luego se purgó con nitrógeno, y se selló y calentó a 85 °C en un baño de aceite. Después de calentarla durante 5 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 10-50% de acetato de etilo en hexanos. 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen- 9- il) ciclohex-3 -en- 1 , 1-dicarboxilato de dietilo, un sólido blanco, se recuperó como el asilado secundario (0.032 g, 0.05 mmol, 11.3 % de rendimiento). LCMS : m/e 634.6 (M+H)+, 2.10 min (método 1).

Etapa 2: Preparación de 4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil- 1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3 -en- 1, 1-dicarboxilato de dietilo A un vial sellable, se agregaron 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino- 5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3 , 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-en-l, 1-dicarboxilato de dietilo (0.032 g, 0.050 mmol) , 1,1-dióxido de 4- (2-cloroetil) tiomorfolina, HCl (0.035 g, 0.151 mmol) , yoduro de potasio (0.025 g, 0.151 mmol) y ácido fosfórico, sal de potasio (0.078 g, 0.367 mmol) . La mezcla se diluyó con acetonitrilo (1 mL) , se purgó con nitrógeno, se selló y se calentó a 100 °C. Después de calentarla durante 15.5 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 10-85% de acetato de etilo en hexanos . Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2,3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-en-l , 1-dicarboxilato de dietilo (0.031 g, 0.039 mmol, 77 % de rendimiento) como una película transparente e incolora. LCMS: m/e 795.7 (M+H)+, 2.21 min (método 1).

Etapa 3: A una solución de 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) -2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-en-l, 1-dicarboxilato de dietilo (0.031 g, 0.039 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) , se agregó NaOH (1 N) (0.312 mL, 0.312 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 23 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La LC/MS mostró la presencia de un producto monohidrolizado; por lo tanto, se agregó NaOH (10 N) (0.05 mL, 0.500 mmol), y la mezcla se calentó a 70 °C durante 18.5 h más. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con metanol, dioxano y agua, y luego se purificó mediante HPLC preparativa (método 3, tiempo de retención: 4.8 minutos) . Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener ácido 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3 -en-1 , 1-dicarboxílico, TFA (12.4 mg, 0.014 mmol, 35 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS : m/e 739.6 (M+H)+, 1.50 min (método 1). RMN ?? (400 MHz, ácido acético, d4) d = 5.37 (br. s., 1H) , 5.20 (d, J"=5.3 Hz, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 4.69 (s, 1H) , 3.47 (d, J=12.3 Hz, 1H) , 3.32 - 3.01 (m, 11H) , 2.86 (br. S., 1H) , 2.64 (br. s., 2H) , 1.71 (s, 3H) , 1.21 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 0.96 (s, 3H) , 0.93 (s, 3H) , 0.93 (br. s., 3H) , 2.29 - 0.87 (m, 26H) .

Ejemplo 8 Preparación de ácido 4- ( (lS,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -l-isopropil-5a, 5b, 8 , 8, 11a-pentametil- 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3 -encarboxílico, TFA Etapa 1: Preparación de ( (1S, 3aS, 5aR, 5bR,7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-l-isopropil-5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil- 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3 -encarboxilato de etilo A una solución de 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a , 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop- l-en-2 - il ) -2,3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo (0.1 g, 0.178 mmol) en etanol (5 mL) , 1,4-dioxano (2 mL) y ácido acético (0.051 mL, 0.890 mmol), se agregó paladio al 10 % sobre carbón (0.095 g, 0.089 mmol). La mezcla se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces, y luego se agitó en 1 atmósfera de gas de hidrógeno durante 16 h. La mezcla se evacuó y se purgó con nitrógeno, luego se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida para obtener el producto previsto (0.100 g, 0.178 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. RM 1H (400 MHz, cloroformo-d) d = 5.36 (br. s., 1H) , 5.19 (d, J"=5.8 Hz, 1H) , 4.19 - 4.11 (m, 2H) , 2.57 - 2.47 (m, 1H) , 2.31 (dd, J-=2.9, 2.1 Hz, 2H) , 2.17 (dd, J"=4.6 , 2.6 Hz , 2H) , 2.12 -0.70 (m, 52H) .

Etapa 2: Preparación de 4- ( (lS,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -l-isopropil-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil- 2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11 ,11a, 11b, 12 ,13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo A un vial sellable, se agregaron 4-( (1S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-l-isopropil-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil- 2, , a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7, 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13,13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo (0.1 g, 0.177 mmol) , 1,1-dióxido de 4-(2-cloroetil) tiomorfolina, HCl (0.125 g, 0.532 mmol), yoduro de potasio (0.088 g, 0.532 mmol) y ácido fosfórico, sal de potasio (0.188 g, 0.887 mmol) . La mezcla se diluyó con acetonitrilo (2 mL) y se purgó con nitrógeno, luego el vial se selló y se calentó a 100 °C durante 15.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se adsorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 20-50 % de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice de 25 g. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 4- ( (1S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -l-isopropil-5a, 5b, 8 , 8 , lia- pentametil- 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a , 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo (0.059 g, 0.081 mmol, 45.9 % de rendimiento) como una espuma blancuzca. LCMS : m/e 725.6 (M+H)+, 2.24 min (método 1) .

Etapa 3: A una solución de 4- ( (1S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -l-isopropil-5a, 5b, 8 , 8 , 11a-pentametil- 2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo (0.059 g, 0.081 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) , se agregó hidróxido de sodio (1 N) (0.407 mL, 0.407 mmol) . La mezcla se calentó a 70 °C durante 16 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (método 3, tiempo de retención: 5.7 minutos) . Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto previsto. Se detectó la presencia de impurezas secundarias; por lo tanto, se realizó una segunda purificación mediante HPLC preparativa (método 4, tiempo de retención: 12.7 minutos) . Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener ácido 4- ( (1S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -l-isopropil-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil- 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , 11a, 11b, 12 , 13 , 13a , 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico, TFA (0.012 g, 0.015 mmol, 18.5 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC S : m/e 697.6 (M+H)+, 1.92 min (método 1) . RMN 1H (400 MHz, ácido acético-d4) d = 5.37 (br. s., 1H) , 5.23 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 3.41 (d, J=12.3 Hz, 1H) , 3.35 - 3.02 (m, 11H) , 2.63 - 2.54 (m, 1H) , 1.22 (s, 3H) , 1.06 (s, 3H) , 0.89 (d, J=6.8 Hz , 3H) , 0.81 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 2.40 - 0.76 (m, 39H) .

Ejemplos 9 y 10 Preparación de ácido (R)-4-( (lR^aS^aR^bR^aR^laS^lbR.lSaR^bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil -1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico, TFA y ácido (S) -4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopent [a] crisen-9-il) ciclohex-3 - encarboxílico, TFA Etapa 1: Preparación y separación de los diastereómeros de 4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen- 9 -il) ciclohex-3 -encarboxilato de 2 - (trimetilsilil) etilo A un vial que contenía una suspensión de ácido 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2,3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13,13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico (0.025 g, 0.036 mmol) en THF (1 mL) , se agregó ?,?' -diisopropilcarbamimidato de (Z) -2- (trimetilsilil) etilo (0.017 g, 0.070 mmol) . El vial se selló y se calentó a 70 °C, y al calentarse, los sólidos se disolvieron completamente. Después de calentarla durante 4.5 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La LC/MS mostró la presencia de una mezcla de material de inicio y producto. Dado que el sello en el vial comenzó a fallar, se agregó 1 mL de 1,4-dioxano, y la mezcla se volvió a calentar a 70 °C. Después de calentarla durante 21 h (total) , la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La LC/MS aún mostraba la presencia del material de inicio; por lo tanto, se agregaron 30 mg más de N, ' -diisopropilcarbamimidato de (Z)-2- (trimetilsilil ) etilo, y la mezcla se volvió a calentar a 70 °C. Después de calentarla durante 7 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 0-50 % de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice de 12 g. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de 2 - (trimetilsilil ) etilo (0.02 g, 0.025 mmol, 69.9 % de rendimiento) como una espuma blanca. La mezcla de diastereómeros se separó mediante SFC (SFC quiral, método 1) , y las fracciones que contenían cada aislado se concentraron a presión reducida para obtener 4.7 mg del isómero 1 y 6.1 mg del isómero 2. Isómero 1: RMN ""? (400 MHz , cloroformo-d) d = 5.35 (br. s., 1H) , 5.18 (d, J=4.5 Hz , 1H) , 4.71 (br. s., 1H) , 4.59 (br. s., 1H) , 4.21 - 4.14 (m, 2H) , 3.16 - 2.95 (m, 8H) , 2.75 - 2.39 (m, 6H) , 2.30 (br. s., 2H) , 2.17 (br. s.; 2H) , 1.69 (s, 3H) , 1.06 (s, 3H) , 0.98 (br. s., 3H) , 0.96 (br. s., 3H) , 0.90 (s, 3H) , 0.86 (s, 3H) , 2.04 - 0.83 (m, 27H) , 0.065 - 0.04 (m, 9H) . Isómero 2: RMN XH (400 MHz , cloroformo-d) d = 5.35 (br. s., 1H) , 5.21 - 5.16 (m, 1H) , 4.71 (br. s., 1H) , 4.60 (br. s., 1H) , 4.21 - 4.14 (m, 2H) , 3.14 - 2.97 (m, 8H) , 2.74 - 2.42 (m, 6H) , 2.30 (br. s., 2H) , 2.25 - 2.08 (m, 2H) , 1.69 (s( 3H) , 1.06 (s, 3H) , 0.96 (br. s., 3H) , 0.95 (s, 3H) , 0.94 (s, 3H) , 0.86 (s, 3H) , 2.03 -0.83 (m, 27H) , 0.065 - 0.04 (m, 9H) .

Etapa 2. A una solución de cada uno de los dos isómeros en la etapa previa en 1,4-dioxano (0.25 mL) , se agregó TBAF (75 % en agua) (50 mg, 0.143 mmol) . Las mezclas se calentaron a 60 °C. Después de 4.5 h, las mezclas se enfriaron a temperatura ambiente, luego se diluyeron con metanol y dioxano, y se purificaron mediante HPLC preparativa (método 5, tiempo de retención: isómero 1: 9.7 minutos, isómero 2: 9.6 minutos) . Las fracciones que contenían cada producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener el ácido carboxílico libre del isómero 1 (2.4 mg, 2.9 µt???, 49 % de rendimiento) y del isómero 2 (4.5 mg, 5.5 umol, 93 % de rendimiento) como sólidos blancuzcos. Ejemplo 9: Ácido (R) -4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico, TFA: LCMS : m/e 695.6 (M+H)+, 1.65 min (método 1). RMN XH (400 MHz, acético) d = 5.38 (br. s., 1H) , 5.23 (d, J"=4.5 Hz, 1H) , 4.82 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 3.50 - 3.43 (m, 1H) , 3.35 - 3.02 (m, 11H) , 2.96 - 2.88 (m, 1H) , 2.64 -2.54 (m, 1H) , 1.73 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 1.09 (s, 3H) , 1.02 (s, 3H) , 0.96 (br. s., 3H) , 0.95 (br. s., 3H) , 2.42 - 0.90 (m, 28H) . Ejemplo 10: Ácido (S)-4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3 -encarboxílico, TFA: LCMS: m/e 695.6 (M+H)+, 1.63 min (método 1). RMN ?? (400 MHz, acético) d = 5.38 (br. s., 1H) , 5.23 (d, J=5.5 Hz, 1H) , 4.81 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 3.48 (d, J"=11.8 Hz, 1H) , 3.36 - 3.04 (m, 11H) , 2.95 - 2.83 (m, 1H) 2.66 - 2.55 (m, 1H) , 1.73 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 1.09 (s 3H) , 0.99 (s, 6H) , 0.95 (s, 3H) , 2.41 - 0.92 (m, 28H) .

Preparación y purificación de 4- (4,4,5,5 tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) ciclohex-3 -encarboxilate- de (R) - y (S) -bencilo Etapa 1. Preparación de 4- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclohex-3 -encarboxilato de bencilo Un matraz de fondo redondo que contenía 4- oxociclohexancarboxilato de bencilo (6.0 g, 25.8 mmol) (véase Bioorg. Med. Chem. Lett . 2008, 18, 5107-5110, para la preparación) y 1 , 1 , 1-trifluoro-N-fenil-N- ( (trifluorometil) sulfonil) metansulfonamida (10.15 g, 28.4 mmol) se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. La mezcla se diluyó con THF (100 mL) y se enfrió a -78 °C. A la mezcla, se agregó lentamente KHMDS (0.5 M en tolueno) (64.6 mL, 32.3 mmol) durante 20 minutos. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos, luego se retiró el baño de hielo y se agitó durante 1.5 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 4- (( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclohex-3-encarboxilato de bencilo crudo como un aceite rojo claro. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN XH (500MHz, CL0R0F0RM0-d) d = 7.42 - 7.29 (m, 5H) , 5.79 -5.76 (m, 1H) , 5.18 - 5.13 (m, 2H) , 2.70 - 2.61 (m, 1H) , 2.52 - 2.34 (m, 4H) , 2.20 - 2.13 (m, 1H) , 1.99 - 1.90 (m, 1H) .

Etapa 2. Preparación de 4- (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) ciclohex-3 -encarboxilato de bencilo A un matraz que contenía 4- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclohex-3 -encarboxilato de bencilo crudo (9.40 g, 25.8 mmol), se agregaron bis (pinacolato) diboro (6.88 g, 27.1 mmol), acetato de potasio (6.33 g, 64.5 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenopaladio (II) (0.637 g, 0.774 mmol) . La mezcla se evacuó y se llenó con nitrógeno 3 veces, se diluyó con 1,4-dioxano (100 mL) y se calentó a 70 °C durante 21.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 0-30 % de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice 300 g. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 4.26 g del producto como un aceite transparente e incoloro. La muestra se dividió, y se purificó una porción (1.0 g) por segunda vez mediante cromatografía flash usando un gradiente de 0-7 % de acetona en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 0.7 g de 4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) ciclohex-3 -encarboxilato de bencilo como un aceite transparente e incoloro. Se purificó una segunda porción (2.9 g) mediante SFC quiral (SFC quiral método 2) para obtener los dos enantiómeros separados: enantiómero 1: 4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) ciclohex-3 -encarboxilato de (R) -bencilo: 0.883 g; y enantiómero 2: 4- (4,4,5, 5 -tetrametil -1 , 3 , 2-dioxaborolan-2- il ) ciclohex-3 -encarboxilato de (S) -bencilo: 0,932 g. RMN K (500MHz, cloroformo-d) d = 7.42 - 7.32 (m, 5H) , 6.59 - 6.55 (m, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 2.65 - 2.58 (m, 1H) , 2.42 - 2.37 (m, 2H) , 2.34 - 2.26 (m, 1H) , 2.20 - 2.03 (m, 2H) , 1.71 - 1.59 (m, 1H) , 1.28 (s, 12H) .

Preparación de l-hidroxi-4- ( , 4 , 5 , 5- tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) ciclohex-3 -encarboxilato de bencilo Etapa 1 Etapa 2 Etapa 1: Preparación de l-hidroxi-4-(( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclohex-3 -encarboxilato de bencilo Un matraz de fondo redondo que contenía una solución de 4 -oxociclohexancarboxilato de bencilo (0.25 g, 1.076 mmol) y 1 , 1 , 1-trifluoro-N-fenil-N- ( (trifluorometil) sulfonil) metansulfonamida (0.481 g, 1.345 mmol) en THF (10 mL) se enfrió a -78 °C. A la solución, se agregó KHMDS (0.5 M en tolueno) (4.74 mL, 2.368 mmol) (si bien el matraz tenía un tabique, no se prestó especial atención a excluir el aire de la reacción) . La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 h. La TLC aún mostraba la presencia de material de inicio; por lo tanto, se agregaron 0.1 g más de 1 , 1 , 1-trifluoro-N-fenil-N- ( (trifluorometil) sulfonil) metansulfonamida, y la mezcla se volvió a agitar a temperatura ambiente durante 1 h, luego se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 0-40 % de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice 25 g. Las fracciones que contenían el producto principal se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener l-hidroxi-4- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclohex-3-encarboxilato de bencilo (0.101 g, 0.266 mmol, 24.7 % de rendimiento) como una película transparente. RMN 1H (500MHz, cloroformo-d) d = 7.43 - 7.32 (m, 5H) , 5.70 (dt, «J=5.0, 2.2 Hz, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 3.17 (s, 1H) , 2.82 - 2.75 (m, 1H) , 2.72 - 2.63 (m, 1H) , 2.40 - 2.28 (m, 2H) , 2.13 (ddd, J=13.3, 10.9, 6.2 Hz, 1H) , 1.96 (ddt, «J=13.3, 6.0, 2.6 Hz, 1H) .

Etapa 2. Preparación de l-hidroxi-4- (4,4,5, 5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il) ciclohex-3-encarboxilato de bencilo A un matraz que contenía l-hidroxi-4- (( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclohex-3-encarboxilato de bencilo (0.1 g, 0.263 mmol), se agregaron bis (pinacolato) diboro (0.070 g, 0.276 mmol), acetato de potasio (0.065 g, 0.657 mmol) y dicloruro de 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferrocenopaladio(II) (6.49 mg, 7.89 umol) . La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (2 mL) , se purgó con nitrógeno y se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener l-hidroxi-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il) ciclohex-3-encarboxilato de bencilo crudo. Se usaron 113 mg de producto crudo en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: m/e 359.3 (M+H)+, 1.79 min (método 1).

Ejemplo 11 Preparación de ácido 4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1- dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) -1-hidroxiciclohex- 3 -encarboxílico, TPA Etapa 1: Preparación ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) -1-hidroxiciclohex-3 -encarboxilato de bencilo Un matraz que contenía l-hidroxi-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il ) ciclohex-3-encarboxilato de bencilo (0.113 g, 0.221 mmol) y trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13,13a, 13b-octadecahidro - 1H - c i el openta [ a ] cri sen - 9 - i lo (0.082 g, 0.147 mmol) se diluyó con 1,4-dioxano (1 mL) y agua (0.25 mL) . A la mezcla, se agregó hidrato de carbonato de sodio (0.075 g, 0.605 mmol) , y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. A la mezcla, se agregó tetrakis paladio (5.10 mg , 4.41 µt???) , luego el matraz se purgó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. La mezcla se calentó a 85 °C durante 4 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 20-80 % de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice de 25 g. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 4- ((lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3 a - amino -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) - 1 -hidroxi c ic lohex - 3 - encarboxi 1 ato de bencilo (0.053 g, 0.083 mmol, 56.3% de rendimiento) como una espuma blancuzca. LCMS : m/e 640.6 (M+H)+, 1.91 min (método 1) · Etapa 2: Preparación de 4-( (IR, 3 aS , 5aR, 5bR , 7aR, llaS, llbR,13aR, 13 bR) -3a- ( (2- (1,1- di o ido t i ornor fol ino ) etil) amino ) -5a, 5b, 8, 8, 11a- en ame i 1 - 1 - ( ro - 1 - en - 2 - i 1 ) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-oc tadecahidro - 1H- ciclope ta [a] crisen-9-il) - 1 -hidroxi c i c lohex - 3 - encarboxi 1 ato de bencilo A un vial sellable, se agregaron 4-( (lR,3aS,5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) - 3a- amino -5a , 5b , 8 , 8 , lla-pentamet i 1 -1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- ??-c iclopenta [a] crisen-9-il) - 1 -hidroxiciclohex- 3 -encarboxilato de bencilo (0.053 g, 0.083 mmol), 1,1-dióxido de 4-(2-cloroetil) tiomorfolina, HC1 (0.078 g, 0.331 mmol), yoduro de potasio (0.041 g, 0.248 mmol) y ácido fosfórico, sal de potasio (0.088 g, 0.414 mmol) . La mezcla se diluyó con acetonitrilo (1.5 mL) y se purgó con nitrógeno, luego se selló y se calentó a 100 °C durante 15.25 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para retirar los sólidos que se lavaron con diclorometano . El filtrado se concentró a presión reducida, se adsorbió en gel de sílice y luego se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 20-80 % de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice de 12 g. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 4 - ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidoti omorfol ino) etil) amino) -5a , 5b , 8 , 8 , 11 a- pent ame t i 1 - 1 - ( rop -l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) - 1 -hidroxi c i c lohex- 3 - encarboxi 1 ato de bencilo (0.029 g, 0.036 mmol, 43.7 % de rendimiento) como una película transparente e incolora. LCMS : m/e 801.7 (M+H)+, 1.92 min (método 1) .

Etapa 3: A una solución de 4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1 - dioxidot i omor fol ino ) etil) amino ) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pent ame t i 1-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) - 1 -hidroxiciclohex-3 - encarboxi lato de bencilo (28.8 mg, 0.036 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) , se agregó NaOH (1 N) (0.2 mL, 0.200 mmol) . La mezcla se calentó a 75 °C durante 4.5 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener ácido 4-( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1 - dioxidot i omorfol ino) etil) amino ) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentamet i 1 - 1 - ( prop - 1 - en - 2 - i 1 ) - 2, 3, 3a, 4, 5,5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen- 9 -il) - 1-hidroxicic lohex- 3 - encarboxí 1 ico , TFA (16 mg , 0.018 mmol, 51.2 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS : m/e 711.6 (M+H) + , 1.54 min (método 1) RMN XH (500MHz, ácido acético-d4) d = 5.33 (br. s., 1H), 5.32 - 5.28 (m, 1H) , 4.84 (s, 1H), 4.74 (s, 1H) , 3.50 (dt, J=12.8, 3.3 Hz, 1H) , 3.36 - 3.06 (m, 11H), 2.93 - 2.86 (m, 1H) , 2.75 - 2.69 (m, 1H) , 2.52 - 2.39 (m, 1H) , 1.76 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 2.34 -0.93 (m, 35H) .

Procedimiento general para la formación de C-3 ciclohexeno, C-17 amina (Ejemplos 12-16) Enantiómero solo o mezcla racémica Diastereómero solo o mezcla diastereoisomérica Ejemplo 12 Preparación de ácido ( (lR,3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperazin- 1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9 -il) ciclohex-3 - encarboxílico, TFA Etapa 1. Preparación de 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxllato de etilo A un matraz que contenía trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo (1.22 g, 2.187 mmol) , se agregaron ácido fosfórico, sal de potasio (1.393 g, 6.56 mmol), 4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil -1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo (0.613 g, 2.187 mmol), 2-diciclohexilfosfino-21 , 61 -dimethoxi-1 , 1 ' -bifenilo (S-phos) (0.067 g, 0.164 mmol) y acetato de paladio(II) (0.025 g, 0.109 mmol) . La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (10 mL) y agua (1 mL) , se purgó con nitrógeno, luego se selló y se calentó a 75 °C. Después de calentarla durante 15 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 10-70 % de EtOAc en hexanos y una columna de gel de sílice de 80 g. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8 , 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo (806 mg, 1.434 mmol, 65.6 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. LCMS : m/e 562.7 (M+H)+, 2.17 min (método 1).

Etapa 2. Preparación de 4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- (aziridin-l-il) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopent [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo A un vial sellable, se agregaron 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo (0.1 g, 0.178 mmol) , l-bromo-2-cloroetano (0.148 mL, 1.780 mmol) y ácido fosfórico, sal de potasio (0.189 g, 0.890 mmol) . La mezcla se diluyó con acetonitrilo (1.5 mL) , se purgó con nitrógeno, luego se selló y se calentó a 120 °C. Después de calentarla durante 17.5 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y algunos de los sólidos se retiraron mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- (aziridin-l-il) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3 , 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo como producto crudo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS : m/e 588.7 (M+H)+, 2.30 min (método 1).

Etapa 3. Preparación de 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperazin- 1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8 ,11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9 -il) ciclohex-3 -encarboxilato de etilo A un matraz que contenía 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- (aziridin-l-il) - 5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3 , 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo crudo (0.094 g, 0.16 mmol) , se agregó 1-metanesulfonil-piperazina (0.131 g, 0.800 mmol) . La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (2 rtiL) , y se agregó base de Hunig (0.168 mL, 0.960 mmol) . La mezcla se sujetó a un condensador de reflujo y se calentó a 100 °C durante 24 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se adsorbió en gel de sílice. La mezcla se purificó mediante cromatografía flash usando una columna de gel de sílice de 12 g y un gradiente de 20-80 % de acetato de etilo en hexanos . Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) - 5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil ) piperazin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo como un sólido blancuzco. LCMS : m/e 752.8 (M+H)+, 2.22 min (método 1).

Etapa 4. A una solución de 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a , 5b, 8 , 8 , 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperazin- 1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13,13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo (75 mg, 0.100 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) , se agregó hidróxido de sodio (1 N) (0.499 mL, 0.499 mmol) . La mezcla se calentó a 75 °C durante 3 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa (método 8, tiempo de retención: 9,2 minutos). Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener ácido 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) - 5a, 5b, 8,8, lla-pentametil -3a- ( (2- (4- (metilsulfonil ) piperazin-l-il)etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico, TFA (51 mg, 0.061 mmol, 61 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS : m/e 724.7 (M+H)+, 1.72 min (método 1). RM XH (500MHz, ácido acético-d4) d = 5.38 (br. s., 1H) , 5.25 - 5.21 (m, 1H) , 4.83 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 3.69 - 3.49 (m, 8H) , 3.36 (br. s., 4H) , 2.92 (s, 3H) , 2.87 -2.78 (m, 1H) , 2.64 - 2.56 (m, 1H) , 1.73 (s, 3H) , 1.17 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 2.39 - 0.84 (m, 37H) Ejemplo 13 Preparación de ácido 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR,7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) iperidin-1- il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico, TFA Las etapas 1 y 2 son las mismas que se describieron en la preparación anterior de ácido 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico, TFA.

Etapa 3: Preparación de 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo A un matraz que contenía una suspensión de 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- (aziridin-l-il) - 5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2,3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12 , 13 , 13a , 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo crudo (0.055 g, 0.094 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) , se agregó base de Hunig (0.098 mL, 0.561 mmol) y luego 4- (metilsulfonil) piperidina (0.076 g, 0.468 mmol) . La mezcla se calentó a 100 °C durante 20.5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 20-80 % de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice de 12 g. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2 , 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6 , 7, 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12,13, 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo (0.036 g, 0.048 mmol, 51.2 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. LCMS : m/e 751.7 (M+H) + , 2.29 min (método 1) .

Etapa 4: A una solución de 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil)piperidin-l-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) -2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo (0.036 g, 0.048 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) , se agregó hidróxido de sodio (1 N) (0.240 mL, 0.240 mmol), y la mezcla se agitó a 75 °C. Después de calentarla durante 24 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h más, luego se diluyó con metanol y dioxano, y se purificó mediante HPLC preparativa (método 9, tiempo de retención: 10.96 minutos). Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener ácido 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-3a-( (2- (4- (metilsulfonil)piperidin-l-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) -2 , 3 , 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico, TFA (0.026 g, 0.031 mmol, 65 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: m/e 723.7 (M+H)+, 1.65 min (método 1).

Ej emplo 14 Preparación de ácido 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8 , 11a-pentametil-3a- ( (2 -morfolinoetil) amino) -1- (prop- l-en-2 -il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico, TFA Las etapas 1 y 2 son las mismas que se describieron en la preparación anterior de ácido 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8 , 8 , 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilico, TFA.

Etapa 3: Preparación de 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8 , 11a-pentametil-3a- ( (2 -morfolinoetil) amino) -1- (prop-l-en-2 -il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8 ,11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo A un matraz que contenía una suspensión de 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- (aziridin-l-il) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2 , 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo (0.202 g, 0.344 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) , se agregó base de Hunig (0.421 mL, 2.408 mmol) y luego morfolina (0.150 mL, 1.720 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 15.5 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía flash usando un gradiente de 0-40 % de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice de 25 g.

Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8 , 8 , 11a-pentametil-3a- ( (2-morfolinoetil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo (0.48 g, 0.219 mmol, 63.7 % de rendimiento) como una espuma blanca. LCMS : m/e 675.8 (M+H)+, 2.06 min (método 1) .

Etapa 4: A una solución de 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8 , 8 , 11a-pentametil-3a- ( (2-morfolinoetil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo (0.02 g, 0.030 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) , se agregó hidróxido de sodio (1 N) (0.148 mL, 0.148 mmol) , y la mezcla se agitó a 75 °C. Después de calentarla durante 17.5 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa (método 8, tiempo de retención: 8.6 minutos) . Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener ácido 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2-morfolinoetil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) -2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13 , 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3- encarboxílico, TFA (19 mg, 0.025 mmol , 83 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS : m/e 647.7 (M+H)+, 1.69 min (método 1). RM 2? (500MHz, ácido acético-d4) d = 5.41 (br. s., 1H) , 5.28 - 5.23 (m, 1H) , 4.85 (s, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 3.97 (br. s., 4H) , 3.80 - 3.67 (m, 4H) , 3.41 (br. s., 4H) , 2.87 - 2.77 (m, 1H) , 2.66 - 2.59 (m, 1H) , 1.76 (s, 3H) , 1.16 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 1.06 - 0.93 (m, 9H) , 2.44 - 0.74 (m, 28H) .

Ejemplo 15 Preparación de ácido (R) -4- ( (lR,3aS, 5aR, 5bR,7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a- pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin-1- il) etil) amino) -1- (prop- l-en-2 -il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3- encarboxílico, TFA Etapa 1. Preparación ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino 5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3 -encarboxilato de (R) -bencilo A un vial que contenía trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a,4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13,13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo (0.65 g, 1.165 mmol) , se agregaron ácido fosfórico, sal de potasio (0.742 g, 3.50 mmol), 4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2-dioxaborolan-2 -il ) ciclohex-3 -encarboxilato de (R) -bencilo (0,8 g, 2.338 mmol) (enantiómero 1, preparado anteriormente) , 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimethoxi-1, 1 ' -bifenilo (S-phos) (0.072 g, 0.175 mmol) y acetato de paladio(II) (0.026 g, 0.117 mmol) . La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (10 mL) y agua (1 mL) , se purgó con nitrógeno, y luego el vial se selló y se calentó a 75 °C. Después de calentarla durante 6 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) , y se extrajo con diclorometano (5 x 40 mL) . Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 10-60 % de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice 40 g. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 4- ( (IR, 3aS, 5aR( 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de (R) -bencilo (0.488 g, 0.782 mmol , 67.1 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. LCMS: m/e 624.65 (M+H)+, 2.18 min (método 1) . R N ½ (500MHz, cloroformo-d) d = 7.40 - 7.30 (m, 5H) , 5.35 (br. s., 1H) , 5.18 (dd, J=6.2, 1.8 Hz, 1H) , 5.14 (s, 2H) , 4.73 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 2.65 - 2.50 (m, 2H) , 2.38 - 2.30 (m, 2H) , 2.25 - 1.94 (m, 5H) , 1.70 (s, 3H) , 1.07 (s, 3H) , 0.96 (s, 3H) , 0.94 (s, 3H) , 0.92 (s, 3H) , 0.86 (s, 3H) , 1.80 - 0.83 (m, 23H) .

Etapa 2. Preparación de 4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- (aziridin-l-il) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de (R) -bencilo A un vial sellable, se agregaron 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de (R) -bencilo (0.075 g, 0.120 mmol) , 1-bromo-2-cloroetano (0.100 mL, 1.202 mmol) y ácido fosfórico, sal de potasio (0.128 g, 0.601 mmol) . La mezcla se diluyó con acetonitrilo (1.5 mL) , se purgó con nitrógeno, y luego el vial se selló y se calentó a 120 °C. Después de calentarla durante 24 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para retirar los sólidos. Los sólidos se lavaron con diclorometano, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13a , 13bR) -3a-(aziridin-1- il ) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2 - il) -2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de (R) -bencilo como un sólido blancuzco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS : m/e 650.7 (M+H)+, 2.22 min (método 1).

Etapa 3. Preparación de 4-( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -5a, 5b, 8 , 8 , 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de (R) -bencilo, TFA A un matraz que contenía una suspensión de 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- (aziridin-l-il) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12 , 13 , 13a , 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3- encarboxilato de (R) -bencilo (78 mg, 0.12 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) , se agregaron base de Hunig (0.126 mL, 0.720 mmol) y 4- (metilsulfonil) iperidina (98 mg, 0.600 mmol) . El matraz se calentó a 100 °C con un condensador de reflujo sujeto durante 23 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (método 10) . Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron en un flujo de nitrógeno para obtener 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) - 5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de (R) -bencilo, TFA (44.5 mg, 0.048 mmol, 40,0 % de rendimiento) como una espuma blanca. LCMS : m/e 813.75 (M+H)+, 2.09 min (método 1). RMN ¾ (500MHz, cloroformo-d) d = 7.39 - 7.30 (m, 5H) , 5.35 (br. s., 1H) , 5.17 (d, J=4.6 Hz, 1H) , 5.14 (s, 2H) , 4.78 (s, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 3.45 - 3.21 (m, 5H) , 3.19 - 3.09 (m, 1H) , 3.07 - 2.98 (m, 1H) , 2.90 (s, 3H) , 2.81 - 2.54 (m, 4H) , 1.69 (s, 3H) , 1.11 (s, 3H) , 1.02 (s, 3H) , 0.93 (s, 3H) , 0.93 (s, 3H) , 0.87 (s, 3H) , 2.40 -0.82 (m, 32H) .

Etapa 4. A una solución de 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5,5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13,13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de (R) -bencilo (0.04 g, 0.049 ramol) en 1,4-dioxano (2 mL) , se agregó hidróxido de sodio (1 N) (0.246 mL, 0.246 mmol) . La mezcla se calentó a 60 °C durante 5 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con metanol y dioxano, y se purificó mediante HPLC preparativa (método 11, tiempo de retención: 8.89 minutos). Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener ácido (R) -4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) - 5a, 5b, 8,8, lla-pentametil -3a- ( (2- (4- (metilsulfonil ) iperidin-l-il)etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12,13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico, TFA (27 mg, 0.032 mmol, 65 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS : m/e 723.8 (M+H)+, 2.02 min (método 1). R N K (500MHz, ácido acético-d4) d = 5.41 (br. s., 1H) , 5.26 (d, J-=4.6 Hz, 1H) , 4.86 (s, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 3.87 - 3.68 (m, 6H) , 3.47 - 3.39 (m, 1H) , 3.23 (q, J=9.8 Hz, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 2.86 - 2.78 (m, 1H) , 2.67 - 2.59 (m, 1H) , 1.76 (s, 3H) , 1.16 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 1.02 (s, 3H) , 1.01 (s, 3H) , 0.96 (s, 3H) , 2.49 - 0.87 (m, 32H) . La estructura de este compuesto se confirmó mediante cristalografía de rayos X.

Ejemplo 16 Preparación de ácido (S)-4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8 , 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) iperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico, TFA Etapa 1. Preparación de 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR,7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de (S)-bencilo.

A un vial que contenía trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , 11a, 11b, 12, 13,13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo (0.05 g, 0.090 mmol) , se agregaron ácido fosfórico, sal de potasio (0.057 g, 0.269 mmol), 4 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) ciclohex-3-encarboxilato de (S) -bencilo (0.062 g, 0.181 mmol) (enantiómero 2, preparado anteriormente), 2-diciclohexilfosfino-21 , 61 -dimethoxi - 1 , 11 -bifenilo (S-phos) (5.52 mg, 0.013 mmol) y acetato de paladio(II) (2.013 mg, 8.96 µ????) . La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (1 mL) y agua (0,1 mL) , se purgó con nitrógeno, luego se selló y se calentó a 75 °C. Después de calentarla durante 6 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se secó con sulfato de sodio. El agente de secado se retiró mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 10-60% de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice 12 g. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2 , 3 , 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de (S) -bencilo (0.042 g, 0.067 mmol, 75 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. RMN 1H (500MHz, cloroformo-d) d = 7.42 - 7.31 (m, 5H) , 5.37 (br. s., 1H) , 5.21 - 5.17 (m, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.75 (d, J=l .9 Hz, 1H) , 4.62 (s, 1H) , 2.65 - 2.52 (m, 2H) , 2.39 - 2.32 (m, 2H) , 2.22 - 2.15 (m, 2H) , 2.10 - 1.96 (m, 3H) , 1.71 (s, 3H) , 1.09 (s, 3H) , 0.98 (s, 6H) , 0.91 (s, 3H) , 0.88 (s, 3H) , 1.82 - 0.83 (m, 23H) .

Etapa 2. Preparación de 4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- (aziridin-l-il) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop- l-en-2 -il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de (S) -bencilo A un vial sellable, se agregaron 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop- 1-en-2 -il ) - 2,3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12,13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a]crisen-9-il) ciclohex-3 -encarboxilato de (S) -bencilo (0.042 g, 0.067 mmol) , 1-bromo-2-cloroetano (0.056 mL, 0.673 mmol) y ácido fosfórico, sal de potasio (0.071 g, 0.337 mmol) . La mezcla se diluyó con acetonitrilo (1 mL) , se purgó con nitrógeno, luego se selló y se calentó a 120 °C. Después de calentarla durante 23 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se filtró para retirar los sólidos. Los sólidos se lavaron con diclorometano, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 4- ( (lR,3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- (aziridin-l-il) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12,13, 13a, 13b-octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de (S) -bencilo como un sólido blancuzco. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC S : m/e 650.8 (M+H)+, 2.26 min (método 1).

Etapa 3. Preparación de 4-( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -5a, 5b, 8 , 8 , 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) iperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de (S) -bencilo A un matraz que contenía una suspensión de 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- (aziridin-l-il) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de (S) -bencilo (0.044 g, 0.067 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) , se agregó base de Hunig (0.070 mL, 0.402 mmol) y luego 4- (metilsulfonil) iperidina, HCl (0.067 g, 0.335 mmol) . El matraz se sujetó al condensador de reflujo y se calentó a 95 °C durantel5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla cruda se adsorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 10-75 % de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice de 12 g. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a , 5b, 8, 8, lla-pentamet il -3a- ( (2- (4- (metilsulfonil ) piperidin-l-il)etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2 , 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de (S) -bencilo (0.033 g, 0.041 mmol, 60.6 % de rendimiento) como una película transparente e incolora. LCMS: m/e 813.8 (M+H)+, 2.17 min (método 1) . RMN XH (500MHz, cloroformo-d) d = 7.40 - 7.29 (m, 5H) , 5.37 - 5.33 (m, 1H) , 5.16 (dd, i7=6.1, 1.7 Hz, 1H) , 5.14 (s, 2H) , 4.71 (d, .7=1.7 Hz, 1H) , 4.59 (s, 1H) , 3.17 - 3.06 (ra, 2H) , 2.83 (s, 3H) , 2.86 - 2.78 (m, 1H) , 2.65 - 2.53 (m, 4H) , 2.49 - 2.42 (m, 2H) , 2.38 - 2.30 (m, 2H) , 2.19 - 2.12 (m, 4H) , 1.69 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 0.96 (s, 6H) , 0.89 (s, 3H) , 0.85 (s, 3H) , 2.12 - 0.82 (m, 29H) .

Etapa 4. A una solución de 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13 R, 13bR) -5a, 5b, 8,8, lla-pentamet il - 3a- ( (2- (4- (metilsulfonil)piperidin-l-il) etil) amino) -1- (prop- 1 -en- 2 - il ) -2, 3, 3a, , 5,5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 1 Ib, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3 -encarboxilato de (S) -bencilo (0.033 g, 0.041 mmol) en 1,4-dioxano (2 raL) , se agregó hidróxido de sodio (1 N) (0.203 mL, 0.203 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C durante 4 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con metanol , se filtró a través de un tapón de lana de vidrio y se purificó mediante HPLC preparativa (método 8, tiempo de retención: 8.44 minutos) . Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener ácido (S)-4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8 , 8 , 11a-pentametil -3a- ( (2- (4- (metilsulfonil ) piperidin- 1 -il) etil) amino) -1- (prop- l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8,11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico, TFA (21.0 mg, 0.025 mmol, 61 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS : m/e 723.6 (M+H)+, 1.57 min (método 1) . RMN 1H (500MHz, ácido acético-d4) d = 5.41 (br. s., 1H) , 5.25 (d, J=4.7 Hz, 1H) , 4.86 (s, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 3.83 - 3.67 (m, 6H) , 3.44 - 3.37 (m, 1H) , 3.22 - 3.12 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 2.87 - 2.78 (m, 1H) , 2.66 - 2.59 (m, 1H) , 2.44 - 2.32 (m, 3H) , 1.76 (s, 3H) , 1.17 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 1.04 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H) , 0.96 (s, 3H) , 2.28 - 0.90 (m, 29H).

Ejemplo 17 Preparación de ácido ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico, HCl Etapa 1: Preparación de 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8 , 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo A un vial sellable que contenía trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo (0.25 g, 0.448 mmol) , se agregaron 4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) ciclohex-3 -encarboxilato de etilo (0.138 g, 0.493 mmol), hidrato de carbonato de sodio (0.167 g, 1.345 mmol) y tetrakis paladio (0.016 g, 0.013 mmol) . La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (4 mL) y agua (1 mL) , luego se purgó con nitrógeno, y se selló y calentó a 85 °C en un baño de aceite. Después de calentarla durante 5 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de 6-50 % de acetato de etilo en hexanos y una columna de gel de sílice de 40 g. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2í3,3a,4,5,5a,5b,6í7,7a,8,ll, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo (0.119 g, 0.212 mmol, 47.3 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. LCMS : m/e 562.6 (M+H)+, 2.13 min (método 1). RMN XH (500MHz, cloroformo-d) d = 5.35 (br. s., 1H) , 5.19 (d, J=6.1 Hz, 1H) , 4.73 (d, J=l .9 Hz, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 4.15 (q, J=l .1 Hz , 2H) , 2.58 - 2.47 (m, 2H) , 2.33 - 2.27 (m, 2H) , 2.23 - 1.94 (m, 6H) , 1.70 (s, 3H) , 1.27 (t, 3H) , 1.07 (s, 3H) , 1.79 - 0.82 (m, 34H) .

Etapa 2: A una suspensión de 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo (0.02 g, 0.036 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) , se agregó hidróxido de sodio (1 N) (0.2 inL, 0.200 mmol) , y la mezcla se agitó a 70 °C. Después de calentarla durante 15.5 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con metanol, y no hubo evidencia de sólidos. Se agregaron 2 mL de HCI 1 N, y los sólidos que se formaron se recolectaron mediante filtración y se lavaron con agua. El producto previsto, ácido 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico, HCI (0.02 g, 0.033 mmol, 94 % de rendimiento) , se aisló como un sólido blancuzco. LCMS : xa/e 534.6 (M+H)+, 1.74 min (método 1) . RMN 1H (500MHz, ácido acético-d4) d = 5.41 (br. s., 1H) , 5.27 - 5.24 (m, 1H) , 4.88 (s, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 2.88 - 2.79 (m, 1H) , 2.67 - 2.59 (m, 1H) , 1.77 (s, 3H) , 1.18 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 2.43 - 0.92 (m, 37H) .

Ejemplo 18 Preparación de ácido 4-( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- hidroxietil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2- il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3- encarboxílico, TPA Ejemplo 18 Etapa 1: Preparación de 4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- hidroxietil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2- il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 ,7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopent [a] crisen-9-il) ciclohex-3- encarboxilato de etilo A un vial sellable, se agregaron 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino- 5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a , 8 , 11 , lia , 11b, 12 , 13 , 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3- encarboxilato de etilo (0.156 g, 0.278 mmol) , bromohidrina de etileno (0.059 mL, 0.833 mmol) , yoduro de potasio (0.138 g, 0.833 mmol) y ácido fosfórico, sal de potasio (0.295 g, 1.388 mmol) . La mezcla se diluyó con acetonitrilo (2 mL) , se purgó con nitrógeno, luego se selló y se calentó a 100 °C. Después de calentarla durante 15 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La LC/MS aún mostraba la presencia de material de inicio; por lo tanto, se agregaron 0.059 mL más de bromohidrina de etileno, y la mezcla se diluyó con 1 mL de acetonitrilo, se selló y se calentó a 120 °C. Después de calentarla durante 20 h más, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 10 mL de agua. Los sólidos que se formaron se recolectaron mediante filtración y se lavaron con agua para obtener 4- ( (lR,3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2-hidroxietil) araino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil - 1- (prop- l-en-2 -il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo (0.145 g, 0.239 mmol, 86 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. LCMS : m/e 606.7 ( +H)+, 2.18 min (método 1).

Etapa 2. A una solución de 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2-hidroxietil) amino) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12 , 13 , 13a , 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3- encarboxilato de etilo (0.013 g, 0.022 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) , se agregó NaOH (1 N) (0.2 mL, 0.200 mmol). La mezcla se calentó a 75 °C durante 15 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (método 6, tiempo de retención: 14.0 minutos), y las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó por segunda vez mediante HPLC preparativa (método 7, tiempo de retención: 16.9 minutos) para alcanzar un nivel más alto de pureza. Las fracciones que contenían cada producto se concentraron a presión reducida para obtener ácido 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2-hidroxietil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopent [a] crisen- 9 - il ) ciclohex- 3 -encarboxílico, TFA (4.6 mg, 6.6 µt???, 30 % de rendimiento) . LCMS: m/e 578.6 (M+H)+, 1.71 min (método 1). RMN ? (500MHz, ácido acético-d ) d = 5.38 (br. s., 1H) , 5.25 - 5.21 (m, 1H) , 4.82 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.05 - 3.93 (m, 2H) , 3.42 -3.36 (m, 1H) , 3.32 - 3.24 (m, 1H) , 2.85 (td, J=10.9, 5.3 Hz, 1H) , 2.64 - 2.56 (ra, 1H) , 1.74 (s, 3H) , 1.13 (s, 3H) , 1.09 (s, 3H) , 1.03 - 0.90 (m, 9H) , 2.40 - 0.89 (m, 29H) .

Los diastereómeros puros se prepararon mediante este método solo usando 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino- 5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3- encarboxilato de (R) -bencilo como material de inicio en la etapa 1 del Ejemplo 19 y 4- ( (lR,3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino- 5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a , 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3- encarboxilato de (S) -bencilo como material de inicio en la etapa 1 del Ejemplo 20. De manera alternativa, se pueden separar de la mezcla descrita anteriormente.

Ejemplo 19 Preparación de ácido (R)-4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- hidroxietil) amino) -5a, 5b/ 8,8, lla-pentametil-1- (prop- l-en-2 - il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3- encarboxílico, TFA LCMS: m/e 578.7 (M+H)+, 1.75 min (método 1) . RMN XH (500MHz, ácido acético-d4) d = 5.38 (br. s., 1H) , 5.22 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1H) , 4.82 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.06 -3.94 (m, 2H) , 3.42 - 3.37 (m, 1H) , 3.32 - 3.25 (m, 1H) , 2.86 (td, J=11.0. 5.5 Hz, 1H) , 2.63 - 2.56 (m, 1H) , 1.74 (s, 3H) , 1.13 (s, 3H) , 1.09 (s, 3H) , 1.01 (s, 3H) , 0.95 (s, 3H) , 0.92 (s, 3H) , 2.41 - 0.85 (m, 29H) .

Ejemplo 20 Preparación de ácido (S) -4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2-hidroxietil) mino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-l- (prop-l-en-2 -il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3 -encarboxílico, TFA LCMS: m/e 578.6 (M+)+, 1.67 min (método 1). RMN 1H (500MHz, ácido acético-d4) d = 5.38 (br. s., 1H) , 5.23 (d, J=4.9 Hz, 1H) , 4.82 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.05 - 3.91 (m, 2H) , 3.39 - 3.33 (m, 1H) , 3.30 - 3.24 (m, 1H) , 2.92 -2.83 (m, 1H) , 2.64 - 2.56 (m, 1H) , 1.74 (s, 3H) , 1.13 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 0.99 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H) , 0.93 (s, 3H) , 2.41 - 0.83 (m, 29H) .

Ejemplo 21 Preparación de ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1- dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil- (prop-l-en-2 -il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahldro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) -N- (metilsulfonil) ciclohex-3-enecarboxamida, TFA Etapa 1. Preparación de cloruro de 4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1- dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2 , 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3- encarbonilo .

A una suspensión de ácido 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) - 3a-((2-(l,l- dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3 , 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico (0.1 g, 0.144 mmol) en diclorometano (4 mL) , se agregó cloruro de tionilo (0.105 mL, 1.439 mmol). La mezcla se sujetó a un condensador de reflujo y se calentó a reflujo. Los sólidos no se disolvieron por completo; por lo tanto, se agregó DCE (3 mL) , y la mezcla se calentó a 60 °C con un condensador de reflujo sujeto. Se detectó que aún había sólidos presentes; por lo tanto, se agregó THF (2 mL) , y la mezcla se volvió a calentar a 70 °C. A pesar de que los sólidos no se disolvieron por completo, la reacción se sometió a reflujo. Después de calentarla durante 4 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La LC/MS mostró la presencia de metiléster, dado que se agregó metanol a la muestra analítica a fin de ayudar a solubilizar el producto para el análisis. La mezcla se concentró a presión reducida, luego se diluyó con diclorometano y se concentró dos veces más. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS : m/e 709.7 (M+MeOH)+, 2.08 min (método 1) .

Etapa 2. A una suspensión de cloruro de 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , 11a, 11b, 12, 13,13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarbonilo (103 mg, 0.144 mmol) en 1, 2-dicloroetano (3 mL) , se agregó base de Hunig (0.252 mL, 1.440 mmol) . A la solución, se agregó una solución de metansulfonamida (68.5 mg, 0.720 mmol) (secada mediante azeotropado con tolueno antes del uso) en 1 , 2 -dicloroetano (1.5 mL) y DMF (2 mL) . Se agregó DMAP (3.52 mg, 0.029 mmol), y la mezcla se calentó a 50 °C durante 40 h. La mezcla se diluyó con etanol y dioxano, y se purificó mediante HPLC preparativa (método 5, tiempo de retención: 9.2 minutos) . Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto previsto que aún estaba contaminado con una pequeña cantidad del ácido carboxílico de origen. El producto se volvió a purificar mediante HPLC preparativa (método 16, tiempo de retención: 10.6 minutos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop- l-en-2 - il) - 2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) -N- (metilsulfonil) ciclohex-3-encarboxamida, TFA (10.4 mg, 0.011 mmol, 7.74 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS : m/e 772.5 (M+H)+, 1.70 min (método 1) . RMN XH (400 MHz , ácido acético-d4) d = 5.39 (br. s., 1H) , 5.24 (d, J=5.8 Hz, 1H) , 4.81 (S, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 3.52 - 3.44 (m, 1H) , 3.30 (s, 3H) , 3.34 - 3.03 (m, 12H) , 2.86 (d, J=4.8 Hz, 1H) , 2.61 -2.48 (m, 1H) , 1.73 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 1.05 - 0.92 (m, 9H) , 2.39 - 0.88 (m, 27H) .

Ejemplo Al Preparación de ácido 6-( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (ter-butoxicarbonil) amino) -5a, 5b, 8, 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxílico Etapa 1: Preparación de ácido (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentameti1-9 -oxo-1- (pro -l-en-2-il) icosahidro-1H-ciclopenta [a] crisen-3a-carboxílico.

A una solución enfriada de ácido (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -9-hidroxi-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) icosahidro- 1H-ciclopenta [a] crisen-3a-carboxílico (2.35 g, 5.15 mmol) en DMF (45 mL) a ~4 °C en nitrógeno, se agregó dicromato de piridinio (PDC 3.87 g, 10.29 mmol) en una sola porción. La suspensión se agitó con velocidad, y se formó una solución naranja que se tornó rápidamente en marrón oscuro; en la mezcla de reacción se disolvió todo el PDC. La reacción se mantuvo en un baño de hielo y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 8 horas. A partir de ese momento, la agitación continuó durante 48 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción de PDC adquirió un color marrón oscuro pálido, pero no se observó PPT. La solución de reacción de DMF cruda se vertió en acetato de etilo (400 mL) agitado vigorosamente, lo que provocó un PPT de un sólido de color amarronado claro. La suspensión se filtró a través de una almohadilla corta (~1" de espesor) de gel de sílice tipo H en un embudo de filtración de diámetro grande. El filtrado transparente se lavó con HCl 0.1 N (200 mL) y luego con agua (3 x 200 mL) . Se retiraron todos los solventes volátiles, lo que produjo 2.1 gm (88 %) como un sólido blanco. MS : m/e 477.21 (M+Na)+, 6.2 min (método 9) . RM K (400 MHz, CL0R0F0RM0-d) d 4.76 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 4.63 (s, 1H) , 3.06 -2.98 (m, 1H) , 2.55 - 2.37 (m, 2H) , 2.28 (s, 2H) , 1.99 (d, J=6.5 Hz, 2H) , 1.95 - 1.87 (m, 1H) , 1.71 (s, 3H) , 1.64 (t, J=11.4 Hz, 2H) , 1.59 - 1.20 (m, 16H) , 1.08 (s, 3H) , 1.03 (s, 3H) , 1.00 (s, 3H) , 0.99 (s, 3H) , 0.94 (s, 3H) .

Etapa 2 : Preparación de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-isocianato-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH) -ona.

A una solución de ácido (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-9-oxo-l- (prop-l-en-2-il) icosahidro- 1H-ciclopenta [a] crisen-3a-carboxílico (2.1 g, 4.62 mmol) en dioxano (20 mL) , se agregaron azida de difenilfosforilo (DPPA 1.294 mL, 6.00 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (2.092 mL, 12.01 mmol) , lo que produjo la formación de una solución transparente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de sumergirla en un baño de aceite a 102 °C, en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla cruda se evaporó hasta secarse, se volvió a disolver en 100 mL de DCM y se lavó tres veces con agua. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con una mezcla de 20 % de acetato de etilo en hexanos para obtener 1.91 gm (92 % de rendimiento) del producto del título. MS: m/e 452.35 (M+H)+, 5.58 min (método 10) . RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 4.76 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 4.66 - 4.64 (m, 1H) , 2.60 - 2.47 (m, 2H) , 2.43 (dd, «7=7.5, 4.5 Hz, 1H) , 2.11 (br. s., 1H) , 1.96 - 1.77 (m, 5H) , 1.76 - 1.70 (m, 1H) , 1.69 (d, J=0.5 Hz, 3H) , 1.64 - 1.42 (m, 10H) , 1.42 - 1.29 (m, 4H) , 1.23 - 1.15 (m, 1H) , 1.10 (s, 3H) , 1.09 (s, 3H) , 1.04 (s, 3H) , 0.96 (s, 6H) .

Etapa 3 : Preparación de cloruro de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-9-oxo-l- (prop-l-en-2-il) icosahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-3a-amonio .

A una solución de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-isocianato-5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2 - il) octadecahidro- 1H-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH) -ona (2.1 g, 4.65 mmol) en dioxano (30 mL) a temperatura ambiente, se agregaron 7 mL de HC1 conc . durante 5 minutos. La solución transparente se agitó durante 10 minutos, lo que produjo la formación de una mezcla levemente turbia. La agitación continuó durante un total de 6 horas, y la mezcla de reacción se convirtió en una mezcla de dos capas. Se retiraron todos los solventes volátiles en alto vacío. El material seco crudo se disolvió en DCM (15 mL) , se vertió en una almohadilla corta (~1" de espesor) de gel de sílice tipo H, se lavó con 500 mL, 20 % de acetato de etilo en hexanos y luego con una mezcla 2:1 de DCM: acetato de etilo (0.5 L) . Después de la concentración, se obtuvo una goma pálida. El material se secó en alto vacío para obtener 1.55 gm (72 % de rendimiento). MS : m/e 426.40 M+, 4.11 min (método 11). RM 1H (400 MHz , Cloroformo-d) d 8.24 (br. s., 3H) , 4.83 (br. s., 1H) , 4.66 (br. s., 1H) , 2.62 - 2.17 (m, 4H) , 2.16 - 1.78 (m, 5H) , 1.77 - 1.31 (m, 17H) , 1.30 - 1.16 (m, 5H) , 1.09 (s, 3H) , 1.03 (s, 3H) , 0.99 (br. s., 3H) , 0.93 (s, 3H) .

Etapa 4: Preparación de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop- l-en-2 -il) octadecahidro- 1H-clclopenta ta] crisen-9 (5bH) -ona.

A una solución de cloruro de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-9-oxo-l- (prop-l-en-2-il) icosahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-3a-amonio (462 mg, 1.000 mmol) en DCM (6 mL) , se agregó una solución saturada de 10 mL de bicarbonato de sodio. La mezcla bifásica se agitó vigorosamente, la capa de DCM se separó y se lavó con otra porción de 6 mL de solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo tres veces con 10 mL de DCM. Las fracciones combinadas de DCM se lavaron finalmente con 5 mL de agua DI. Después de la evaporación y el secado, se aisló un semisólido espeso. Este material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 5: Preparación de ( (lR,3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-9-oxo-l- (prop-l-en-2 -il) icosahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-3a-il) carbamato de tere-butilo A la base libre, (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil -1- (prop- l-en-2 -il) octadecahidro- 1H-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH) -ona (394 mg, 0.926 mmol) en 2 mL de THF, se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (400 mg, 2 mmol) , y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción se preparó mediante la adición de 8 mL de una mezcla de 4 mL de HC1 0.5 M y 4 mL de una solución de cloruro de amonio semisaturada . Los residuos orgánicos se extrajeron en acetato de etilo (25 mL x 3) , y el extracto orgánico combinado se lavó una vez con agua DI (25 mL) . La evaporación de los solventes produjo 455 mg (93 %) del producto deseado adecuado para la siguiente preparación sin purificación adicional. MS: m/e 548.45 (M+Na)+, 5.87 min (método 12). RMN ¾ (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 4.76 - 4.70 (m, 1H) , 4.65 - 4.59 (m, 1H) , 4.39 - 4.27 (m, 1H) , 2.68 - 2.30 (m, 5H) , 2.06 - 1.84 (m, 2H) , 1.69 (s, 5H) , 1.54 (s, 9H) , 1.45 (s, 16H) , 1.08 (s, 3H) , 1.06 (s, 3H) , 1.04 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H) , 0.94 (s, 3H) .

Etapa 6: Preparación de trifluorometansulfonato de (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaR,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (ter-butoxicarbonil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo.

El compuesto del título se preparó como se describió anteriormente en el método 2 para la preparación del Intermediario 1, etapa 6 en 72.3 % de rendimiento.

Etapa 7: Preparación de 6- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (ter-butoxicarbonil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo .

A una mezcla de trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (ter-butoxicarbonil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo (517 mg, 0.786 mmol) , 6- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo (364 mg, 0.928 mmol), hidrato de carbonato de sodio (292 mg, 2.358 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) aladio (27.2 mg, 0.024 mmol) en nitrógeno, se agregaron dioxano (4 mL) y agua (1 mL) , lo que produjo la formación de una suspensión de color amarillo muy pálido. La mezcla se enfrió a -78 °C, y los ciclos de evacuación/purgación (N2) se repitieron tres veces. La mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite a 85 °C y permaneció allí durante 2 horas. La reacción se inactivo con 8 mL de una mezcla 1:1 de HC1 0.5 N y una solución de cloruro de amonio semisaturada. Los residuos orgánicos se extrajeron en acetato de etilo (3 x 25 mL) . El producto deseado se aisló mediante HPLC preparativa usando el método 14 para obtener el compuesto del título (101 mg ,17 %) . MS: m/e 774.6 (M+H)+, 7.9 min (método 14) . RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 5.87 (br. s, 1H) , 5.52 (dd, J=6.4 , 1.9 Hz, 1H) , 5.08 (dt, «7=10.5, 6.2 Hz, 2H) , 4.72 (s, 1H) , 4.62 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 4.45 - 4.22 (m, 1H) , 2.70 (s, 3H) , 2.59 (d, J=2.3 Hz, 2H) , 2.50 - 2.31 (m, 2H) , 2.14 - 2.06 (m, 1H) , 2.05 - 1.91 (m, 1H) , 1.69 (s, 3H) , 1.67 - 1.52 (m, 7H) , 1.45 (s, 9H) , 1.47 - 1.42 (m, 2H) , 1.25 (m, 12H) , 1.15 (s, 3H) , 1.06 (s, 3H) , 1.05 (s, 3H) , 0.97 (s, 3H) , 0.82 (s, 3H) .

Etapa 8: A una solución de 6-( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS, llbR, 13aR,13bR) -3a- ( (ter-butoxi carbón i 1 ) amino) -5a, 5b, 8, 8, 1 la - ent ame t i 1 - 1 -(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il)spiro[3.3]hept-5-en-2,2 - di carboxi 1 a t o de diisopropilo (15 mg , 0.019 mmol) en dioxano (2 mL) y MeOH (1 mL) , se agregó NaOH 1 N (1 mL, 1 mmol) . La mezcla se agitó a 50 °C durante 4 h . El solvente se retiró al vacío. El producto crudo se disolvió en dioxano (1 mL) y MeOH (1 mL) . Se agregó H20 por goteo, y el sólido formado se recolectó mediante filtración para obtener el producto deseado en 88 % de rendimiento. MS : m/e 688.6 (M-H)~, 2.72 min (método 5) . RMN XH (400 MH z , METANOL - d4 ) d 5.88 (s, 1H) , 5.57 - 5.52 (m, 1H) , 4.74 (d, J=l .8 Hz , 1H) , 4.61 (s, 1H) , 2.69 (s, 2H) , 2.68 - 2.48 (m, 4H) , 2.33 - 2.25 (m, 1H) , 2.14 (dd, .7=17.9, 6.7 Hz , 1H) , 1.99 -1.83 (m, 2H) , 1.77-0.81 (m, 19H) , 1.70 (s, 3H) , 1.45 (s, 9H) , 1.16 (s, 3H) , 1.09 (s, 3H) , 1.08 ( s., 3H) , 1.00 (s , 3H) , 0.86 (s , 3H) .

Ejemplos A2 y A3 Preparación de ácido 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8 , 8 , 11a-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -3a- ( (2- (1,1, 1- trifluoro-N-fenilmetilsulfonamido) etil) amino) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2,2-dicarboxílico y ácido 6- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (N- (5-cloropiridin-2 -il) -1, 1, 1-trifluorometilsulfonamido) etil) amino) -5a, 5b, 8, 8 , 11a-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxilico Etapa 1 : Preparación de (IR, 3aS,5aR,5bR,7aR, llaR, llbR, 13aR,13bR) -3a- (aziridin-l-il) -5a, 5b, 8 , 8, lla-pentametil-1- (prop- l-en-2 -il) octadecahidro- 1H-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH) -ona.

Una mezcla de cloruro de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-9-oxo-l- (prop-l-en-2-il) icosahidro- 1H-ciclopenta [a] crisen-3a-amonio (1.09 g, 2.359 mmol) y trifosfato de potasio (2.7 g, 12.72 mmol) en 1 , 2 -dicloroetano (12 mL) y acetonitrilo (24 mL) se colocó en un recipiente resellable de paredes gruesas. El recipiente de reacción y su contenido se purgaron con nitrógeno, se sellaron y se calentaron a 130 °C durante 36 horas. La mezcla de reacción cruda se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla corta de espesor) de gel de sílice tipo H y se lavó con acetato de etilo (150 mL) . El filtrado se concentró para formar un sólido de flujo libre (1.1 g, cuantitativo) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS : m/e 452.35 (M+H) + , 3.12 min (método 21). RMN XH (400 MHz , CL0R0F0RM0-d) d 4.77 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 4.62 (dd, J=2.5 , 1.5 Hz, 1H) , 2.74 - 2.56 (m, 2H) , 2.55 - 2.36 (m, 3H) , 2.10 - 2.00 (m, 1H) , 1.96 - 1.86 (m, 1H) , 1.85 - 1.75 (m, 1H) , 1.74 - 1.67 (m, 2H) , 1.68 (s, 3H) , 1.55 - 1.24 (m, 16H) , 1.16 - 1.10 (m, 1H) , 1.08 (s, 3H) , 1.07 (s, 3H) , 1.04 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H) , 0.96 (d, J=2.8 Hz, 2H) , 0.94 (s, 3H) .

Etapa 2: Preparación de trifluorometansulfonato de (lR,3aS,5aR,5bR,7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (N- (5-cloropiridin-2 -il) -1, 1, 1-trifluorometilsulfonamido) etil) amino) -5a, 5b, 8, 8,1la-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo.

Se mezcló (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) - 3a- (aziridin-l-il) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH) -ona (353 mg, 0.781 mmol) con N- (5-cloropiridin-2-il) -1,1, 1-trifluoro-N-( (trifluorometil) sulfonil) metansulfonamida (338 mg, 0.860 mmol) en THF (2 mL) , en nitrógeno. La solución se agitó a - 78 °C en nitrógeno. Se agregó una solución de reserva de bis (trimetilsilil) amida de potasio 0.5 M (1.875 mL, 0.938 mmol) , y la mezcla se agitó a -78 °C durante una hora. El producto deseado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con una mezcla de acetato de etilo y hexanos (230 mg, 35 %) . MS : m/e 844.3/846.3 (M+H)+, 6.47 min (método 15) . RM K (400 MHz , CL0R0F0RM0-d) d (señales de huella clave) 8.45 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.76 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H) , 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 5.57 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 4.80 - 4.57 (m, 3H) , 3.71 - 3.65 (m, 1H) , 2.80 - 2.73 (m, 1H) , 2.73 - 2.49 (m, 2H) , 2.45 - 2.29 (m, 1H) , 2.26 - 2.12 (m, 2H) , 2.08 - 1.94 (m, 2H) , 1.93 - 1.80 (m, 2H) , 1.80 - 1.72 (m, 3H) , 1.71 - 1.65 (m, 6H) . RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) d -74.84 (s) , -74.85 (s) .

Etapa 3: Preparación de 6- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (N- (5-cloropiridin-2-il) -1,1,1-trifluorometilsulfonamido) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo .

Se acopló trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (N- (5-cloropiridin-2-il) -1, 1, 1- trifluorometilsulfonamido) etil) amino) -5a, 5b, 8, 8,1la-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo (226 mg, 0.268 mmol) mediante acoplamiento de Suzuki con 6- (4, 4,5,5 -tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) spiro [3.3] hept-5 -en- 2 , 2-dicarboxilato de diisopropilo (126 mg, 0.321 mmol), como se describió previamente para obtener el producto deseado en 77 mg (30 %) . MS: m/e 960.45/962.45 (M+H)+, 4.41 min (método 16). RMN Hí (400 MHz, CLOROFOR O-d) d 8.45 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 7.75 (dd, J=8.7 , 2.6 Hz, 1H) , 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 5.87 (s, 1H) , 5.52 (dd, J=6.4 , 1.9 Hz , 1H) , 5.14 - 5.01 (m, 2H) , 4.68 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 4.59 (d, J=l .3 Hz, 1H) , 4.29 -4.13 (m, 2H) , 2.70 (s, 4H) , 2.59 (d, J=2.8 Hz , 4H) , 2.44 -2.06 (m, 2H) , 1.91 - 1.74 (m, 2H) , 1.72 - 1.34 (m, 19H) , 1.30 - 1.21 (m, 16H) , 1.15 (s, 3H) , 1.07 (s, 3H) , 1.03 (s, 3H) , 0.92 (s, 3H) , 0.84 (s, 3H) . RMN 19F (376MHz, CLOR0F0RM0-d) d -73.66 (s) .

Se preparó 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -3a- ( (2- (1, 1, 1-trifluoro-N-fenilmetilsulfonamido) etil) amino) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo análogo de manera similar usando 1 , 1 , 1-trifluoro-N-fenil-N- ( (trifluorometil) sulfonil) metansulfonamida en la etapa 2 para obtener primero el intermediario trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a , 5b, 8 , 8 , 11a-pentametil-l- (prop-l-en-2-il) -3a- ( (2- (1,1, 1-trifluoro-N-fenilmetilsulfonamido) etil) amino) - 2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7 , 7a , 8 , 11 , lia , 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo, que se usó en el acoplamiento de Suzuki como se describió anteriormente. MS : m/e 925.5 (M+H)+, 2.84 min (método 17). RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 7.48 - 7.38 (m, 3H) , 7.37 - 7.28 (m, 1H) , 5.87 (s, 1H) , 5.52 (dd, J=6.4 , 1.9 Hz, 1H) , 5.14 - 5.01 (m, 2H) , 4.71 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 4.60 (d, J"=l .3 Hz, 1H) , 3.89 (br. s., 2H) , 2.70 (s, 3H) , 2.59 (d, J=2.5 Hz, 2H) , 2.54 (dd, J=12.5, 6.0 Hz, 4H) , 2.15 - 2.06 (m, 1H) , 1.96 - 1.70 (m, 4H) , 1.68 (s, 4H) , 1.65 - 1.29 (m, 13H) , 1.25 (dd, J=6.3 , 5.0 Hz, 11H) , 1.15 (s, 3H) , 1.07 (s, 3H) , 1.06 (s, 3H) , 0.93 (s, 3H) , 0.84 (s, 3H) .

Etapa 4: A una solución de 6-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -3a- ( (2- (1,1, 1-trifluoro-N-fenilmetilsulfonamido) etil) amino) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo (15 mg, 0.016 mmol) en dioxano (2 mL) y MeOH (1 mL) , se agregó NaOH 1 N (1 mL, 1 mmol) . La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h, se neutralizó mediante HCI 1 N (1 mL) a H ~ 6, y los sólidos formados se recolectaron mediante filtración. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa usando el método 14 para obtener ácido 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentamet l-1- (prop-l-en-2-il) -3a-((2-(l,l,l-trifluoro-N-fenilmetilsulfonamido) etil) amino) -2 , 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxílico en 42 % de rendimiento como un sólido. MS: m/e 841.5 (M+H)+, 2.52 min (método 4). RMN ?? (400 Hz , METANOL-d4) d 7.52 - 7.43 (m, 5H) , 5.93 (s, 1H) , 5.56 - 5.52 (m, 1H) , 4.72 (d, «7=1.8 Hz , 1H) , 4.60 (s, 1H) , 3.99 (s., 2H) , 2.77 - 2.65 (m, 4H) , 2.63 - 2.51 (m, 5H) , 2.15 (dd, «7=17.8, 6.5 Hz, 1H) , 1.92 - 1.83 (m, 2H) , 1.78-0.94 (m, 19H) , 1.69 (s, 3H) , 1.16 (s, 3H) , 1.11 (s, 3H) , 1.09 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H) , 0.87 (s, 3H) . RMN 19F (376MHz, METANOL-d4) d -75.37 (s., 3F) .

La etapa 4 del Ejemplo A3 se llevó a cabo de forma similar: A una solución de 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (N- (5-cloropiridin-2-il) -1,1,1-trifluorometilsulfonamido) etil) amino) -5a, 5b, 8, 8,1la-pentametil-l- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo (32 mg, 0.033 mmol) en dioxano (2 mL) y MeOH (1 mL) , se agregó NaOH 1 N (1 mL, 1 mmol) . La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h, se neutralizó mediante HCI 1 N (1 mL) a pH ~ 6, y los sólidos formados se recolectaron mediante filtración. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa usando el método 14, para obtener ácido 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-( (2- (N- (5-cloropiridin-2-il) -1,1,1-trifluorometilsulfonamido) etil) amino) -5a, 5b ,8, 8, 11a-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxílico en 47 % de rendimiento como un sólido. MS: m/e 876.5 (M+H)+, 2.56 min (método 4) . RMN XH (400 MHz , METANOL-d4 ) d 8.53 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 8.00 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H) , 7.57 (d, J"=8.5 Hz, 1H) , 5.92 (s, 1H) , 5.54 (dd, J=6.4, 1.9 Hz, 1H) , 4.71 (d, J=l .3 Hz, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 4.34 - 4.17 (m, 2H) , 2.76 - 2.65 (m, 6H) , 2.62 - 2.53 (m, 2H) , 2.43 - 2.33 (m, 1H) , 2.15 (dd, J"=17.9, 6.7 Hz, 1H) , 1.86 (quin, J=10.6 Hz , 1H) , 1.79-0.94 (m, 20H) , 1.68 (s, 3H) , 1.16 (s, 3H) , 1.09 (s, 3H) , 1.06 (s, 3H) , 0.97 (s, 3H) , 0.88 (s, 3H) . RMN 19F (376MHz, METANOL-d4 ) d -75.55 (s., 3F) .

Ejemplo ?4 Preparación de ácido ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8 , 8, 11a-pentametil-3a- ( (2 -morfolinoetil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxílico Etapa 1: Preparación de trifl orometans lfonato de (IR, 3aS,5aR,5bR,7aR, llaR, llbR, 13aR,13bR) -3a- ( (2-cloroetil) amino) -5a, 5b, 8, 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2 -il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen- 9-ilo .

A una solución de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- (aziridin-l-il) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop- l-en-2 - il) octadecahidro- 1H-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH) -ona (357 mg, 0.790 mmol) en THF (3 mL) en nitrógeno a -78 °C, se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (0.320 mL, 1.9 mmol) y luego una solución de reserva de bis (trimetilsilil) amida de potasio 0.5 M (1.897 mL, 0.948 mmol), lo que produjo una suspensión pálida. La agitación continuó durante 60 minutos a -78 °C. La reacción se preparó mediante la adición de 8 mL de una mezcla de 4 mL de HCl 1.0 N y 4 mL de una solución de cloruro de amonio semisaturada . La mezcla inactivada se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y los materiales orgánicos se extrajeron en acetato de etilo. La mezcla cruda se separó en una columna de gel de sílice eluida con una mezcla de acetato de etilo en hexanos para obtener 73 mg (15 %) del producto deseado. MS : m/e 620.3/622.3 (M+H)+, 3.93 min (método 18). RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) d -74.85.

Etapa 2: Preparación de 6-( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2-cloroetil) amino) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] ept-5-en-2,2-dicarboxilato de diisopropilo .

Se mezcló trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2-cloroetil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2 - il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo (73 mg, 0.118 mmol), previamente secado, con 6 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil -1 , 3 , 2 - dioxaborolan-2-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo (55.4 mg, 0.141 mmol) en un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con un condensador de aire y un entorno de válvula de tres vías/globo. A esta mezcla, se agregaron hidrato de carbonato de sodio (43.8 mg, 0.353 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (4.08 mg, 3.53 µp???) y dioxano (2 mL) , seguido de agua (0.5 mL) . La mezcla se sumergió rápidamente en un baño de hielo seco hasta que se congeló por completo. Los ciclos estándares de evacuación/purgación se repitieron 4 veces. En nitrógeno, el sólido congelado se derritió a temperatura ambiente, y se formó una solución de color amarillo muy pálido. Una vez que la solución se volvió prácticamente homogénea, se sumergió en un baño de aceite a 85 °C. La reacción se mantuvo a 85 °C durante 2 horas. El análisis de LCMS mostró el producto deseado, en forma de aductos de agua y metanol . La mezcla de reacción cruda se inactivo con una mezcla de 4 mL de cloruro de amonio saturado y 4 mL de HCl 0.5 N para convertir la aziridina en la forma abierta de cloroetilo. El producto deseado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con una mezcla de acetato de etilo y hexanos para obtener 19 mg (22 %) . MS : m/e 736.5/738.5 (M+H)+, 4.53 min (método 19). RMN ?? (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 5.87 (s, 1H) , 5.52 (dd, J=6.5, 2.0 Hz, 1H) , 5.07 (dq, J=17.1, 6.3 Hz, 2H) , 4.72 (d, J"=2.0 Hz, 1H) , 4.62 - 4.57 (m, 1H) , 3.73 - 3.62 (m, 2H) , 2.86 - 2.72 (m, 2?) , 2.70 (s, 3?) , 2.59 (d, .7=2.5 Hz, 2H) , 2.17 - 1.82 (m, 4H) , 1.80 - 1.70 (m, 3H) , 1.69 (s, 3H) , 1.66 - 1.28 (m, 18H) , 1.25 (dd, t7=6.3, 5.0 Hz, 12H) , 1.15 (s, 3H) , 1.07 (s, 3H) , 1.06 (s, 3H) , 0.96 (s, 3H) , 0.82 (s, 3H) .

Etapa 3: Preparación de 6- ( (lR,3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2 -morfolinoetil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dlcarboxilato de diisopropilo .

A una solución de 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2-cloroetil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12,13,13a, 13b-octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo (18 mg, 0.024 mmol) en una solución de trifluoruro de boro eterato en benceno (BF3*Et20 2 % en volumen, 2 mL) a temperatura ambiente, se agregó morfolina (75 µ? , 0.857 mmol), y se formó una mezcla turbia. La mezcla se mantuvo a 80 °C durante 2 horas. La reacción se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio en HCl 0.5 N, y los materiales orgánicos se extrajeron en acetato de etilo (25 mL) tres veces. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con una solución de bicarbonato de sodio; los materiales orgánicos se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice eluida con una mezcla de acetato de etilo y hexanos para obtener 8.1 mg (40 %) del producto deseado. MS : m/e 787.6 (M+H) + . R N 1H (400 MHz, CL0R0F0RM0-d) d 5.87 (s, 1H) , 5.55 - 5.49 (m, 1H) , 5.15 - 5.00 (m, 2H) , 4.72 (br. s., 1H) , 4.59 (br. s., 1H) , 3.73 (t, J=4.4 Hz, 4H) , 2.70 (s, 4H) , 2.59 (d, J-2.3 Hz, 3H) , 2.56 - 2.34 (m, 6H) , 2.10 (dd, J=17.9, 6.7 Hz, 1H) , 1.92 - 1.72 (m, 4H) , 1.70 (s, 4H) , 1.67 - 1.28 (m, 14H) , 1.25 (dd, J=6.3 , 5.0 Hz, 14H) , 1.15 (m, 5H) , 1.10 (m, 5H) , 1.07 (m, 5H) , 0.97 (s, 3H) , 0.82 (s, 3H) .

Etapa 4: A una solución de 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8 , 8 , 11a-pentametil-3a- ( (2-morfolinoetil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo (9 mg, 0.011 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) y MeOH (0.5 mL) , se agregó NaOH 1 N (0.5 mL, 0.500 mmol)). La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa usando el método 14 para obtener el producto deseado en 74 % de rendimiento como un sólido. MS : m/e 703.6 (M+H)+, 2.42 min (método 4) . RMN H (400 MHz, METANOL-d4 ) d 5.96 (s, 1H) , 5.54 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1H) , 4.81 (s, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 3.80 - 3.67 (m, 4H) , 3.15 - 3.01 (m, 2H) , 2.94 - 2.76 (m, 2H) , 2.76 - 2.58 (m, 8H) , 2.52 (br. s., 2H) , 2.22 - 2.14 (m, 1H) , 2.10 - 1.87 (m, 2H) , 1.83-1.07 (m, 19H) , 1.76 (s, 1.24 (s, 3H) , 1.18 (s, 4H) , 1.09 (s, 6H) , 0.85 (s, 3H) .

Intermediario clave: Triflato 1 Preparación de trifluorometansulfonato (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaR,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1- dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil- (prop-l-en-2-il) - 2, 3 ,3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo: Etapa 1: Preparación de (IR, 3aS,5aR,5bR,7aR, llaR, llbR, 13aR,13bR) -3a- (aziridin-l-il) - 5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2 -il) octadecahidro- 1H- ciclopenta [a] crisen- 9 (5bH) -ona En un recipiente a presión, una suspensión de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino- 5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) octadecahidro- 1H- ciclopenta [a] crisen-9 (5bH) -ona (4.0 g, 9.4 mmol) , K3P04 (9.97 g, 47.0 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (300 mL) y acetonitrilo (30 mL) se purgó con nitrógeno, se selló y se agitó a 130 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se enjuagó con EtOAc . El filtrado se concentró al vacío para obtener aziridina cruda (4.0 g, 94 %) como un sólido que se usó en la siguiente etapa sin purificación. MS : m/e 452.5 (M+H)+, 2.63 min (método 4).

Etapa 2 : Preparación de (lR,3aS, 5aR,5bR,7aR,llaR,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil- 1-(prop-l-en-2-il) octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH) -ona A una solución de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- (aziridin-l-il) -5a , 5b, 8 , 8 , lla-pentametil -1- (prop-l-en-2 -il) octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH) -ona (4.0 g, 8.85 mmol) y 1,1-dióxido de tiomorfolina (4.79 g, 35.4 mmol) en tolueno (30 mL) , se agregó trifluoruro de boro dietil eterato (1 mL en 100 mL de tolueno, 10 mL) , lo que produjo una suspensión amarilla. La mezcla se sometió a ultrasonido durante 2 min y luego se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mL) , se lavó con NaHC03 (200 mL) , se secó en Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante una columna de gel de sílice (160 gm) eluida con 20-50 % de EtQAc/hexano para obtener la cetona deseada (2.95 g, 57 %) como un sólido. MS: m/e 587.5 (M+H)+, 2.39 min (método 4). RMN ?? (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 4.74 - 4.70 (m, 1H), 4.62 - 4.59 (m, 1H) , 3.11 - 2.99 (m, 7H) , 2.72 -2.36 (m, H) , 1.98 - 0.82 (m. 23H) , 1.69 (s, 3H) , 1.08 (s, 6H) , 1.04 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H) .

Etapa 3: A una solución de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il)octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9(5bH)-ona (2.95 g, 5.03 mmol) en THF (50 mL) a -78 °C, se agregó KHMDS (1 M en THF, 7.54 mL, 7.54 mmol) . La solución amarilla se agitó a -78 °C durante 30 min. Se agregó una solución de 1, 1, 1-trifluoro-N-fenil-N-( (trifluorometil) sulfoniDmetansulfonamida (1.89 g, 5.28 mmol) en THF (10 mL) . La mezcla de reacción rojiza resultante se agitó a -78 °C durante 2 h, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche (20 h) . La reacción se inactivo con H4C1 acuoso saturado (50 mL) . La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron en Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante una columna de gel de sílice (160 gm) eluida con 20-80 % de EtOAc/hexano para obtener trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3 , 3a, 4 , 5 , 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11, lia, 11b, 12, 13 , 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-ilo (triflato 1) (2.78 g, 77 %) como un sólido. MS: m/e 719.5 (M+H) +, 2.60 min (método 4). RMN XH (400 MHz, CLOROPORMO-d) d 5.57 (dd, J"=6.8, 2.0 Hz, 1H) , 4.76 - 4.71 (m, 1H), 4.64 - 4.61 (m, 1H) , 3.13 - 3.02 (m, 7H) , 2.85 - 2.75 (m, 1H) , 2.73 - 2.64 (m, 2H) , 2.62 - 2.52 (m, 2H) , 2.17 (dd, J=17.1, 6.8 Hz, 1H) , 2.00 - 0.86 (m, 22H) , 1.70 (s, 3H) , 1.13 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 1.03 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H) , 0.93 (s, 3H) . RMN 19F (376MHz, CLOROFOR O-d) d -74.84 (s, 3F) .

Intermediario clave: Triflato 2 Preparación de trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) iperidin- 1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopent [a] crisen- 9 -ilo : Etapa 1: Preparación de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8 , 8, 11 pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin-1- il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH) -ona En un recipiente a presión, una suspensión de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- (aziridin-l-il) -5a , 5b, 8 , 8 , lla-pentametil -1- (prop- l-en-2 -il ) octadecahidro- 1H-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH) -ona (5.0 g, 11.07 mmol) , clorhidrato de 4- (metilsulfonil) piperidina (4.42 g, 22.14 mmol), Nal (1.659 g, 11.07 mmol) y K3P04 (4.70 g, 22.14 mmol) en tolueno (50 mL) y CH3CN (50 mL) se purgó con nitrógeno, se selló y se agitó a 125 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se dividió en EtOAc (100 mL) y H20 (100 mL) . La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron en Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante una columna de gel de sílice (240 gm) eluida con 40-80 % de EtOAc/hexano para obtener la cetona deseada (4.26 g, 63 %) como un sólido. S: m/e 615.6 (M+H)+, 2.40 min (método 4). R N XH (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 4.67 (d, J"=2.3 Hz, 1H) , 4.54 (dd, J=2.3 , 1.5 Hz, 1H) , 3.07 (dd, J=16.7, 11.7 Hz, 2H) , 2.88 - 2.78 (m, 1H) , 2.81 (s, 3H) , 2.61 - 2.30 (m, 7H) , 2.14 - 2.02 (m, 3H) , 1.98 - 1.70 (m, 9H) , 1.69 - 0.94 (m, 16H) , 1.65 (s, 3H) , 1.06 (s, 3H) , 1.03 (s, 3H) , 0.99 (s, 3H) , 0.93 (s, 3H) , 0.90 (s, 3H) .

Etapa 2 : A una solución de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil ) iperidin- 1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH) -ona (4.26 g, 6.93 mraol) en THF (80 mL) a -78 °C, se agregó KHMDS (1 M en THF) (10.39 mL, 10.39 mmol) . La suspensión naranja resultante se agitó a -78 °C durante 20 min. Se agregó una solución de 1 , 1 , 1-trifluoro-N-fenil-N- ( (trifluorometil) sulfonil) metansulfonamida (2.72 g, 7.62 mmol) en THF (20 mL) . La mezcla de reacción naranja resultante se agitó a -78 °C durante 2 h. La reacción se inactivo con NH4C1 acuoso saturado (100 mL) . La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron en Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante una columna de gel de sílice (240 gm) eluida con 40-100 % de EtOAc/hexano para obtener trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3 ,3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a , 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo (triflato 2) (3.5 g, 68 %) como un sólido. MS : m/e 747.4 (M+H) + , 2.82 min (método 4) . RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 5.56 (dd, J"=6.7, 1.9 Hz, 1H) , 4.73 (d, J=2.0 Hz , 1H) , 4.60 (dd, J=2.1 , 1.4 Hz, 1H) , 3.17 - 3.07 (m, 2H) , 2.88 - 2.79 (m, 1H) , 2.85 (s, 3H) , 2.69 - 2.54 (m, 3H) , 2.52 - 2.42 (m, 2H) , 2.19 -2.07 (m, 4H) , 2.03 - 0.88 (m, 24H) , 1.69 (s, 3H) , 1.12 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 1.02 (s, 3H) , 0.96 (s, 3H) , 0.91 (s, 3H) . RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) d -74.85 (s, 3F) .

Procedimiento general para la preparación de compuestos de C-3 a-sustituidos por ácido ciclohexencarboxílico : tolueno ^ ¦ TC00R * X,k Etapa— 1 ~ R00C x)ry- Etapa 2 Rtxv>o « '— Etapa 1: Preparación de ciclohexeniloxitrimetilsilano En un recipiente a presión, una solución de acrilato (1 eq.), (buta-1, 3 -dien-2 - iloxi ) trimetilsilano (1,1 eq) en tolueno se purgó con nitrógeno, se selló y se calentó a 150 °C durante 1-3 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para obtener el producto crudo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 2 : Preparación de cetona A una solución del producto crudo de la etapa 1 (1 eq.) en THF, se agregó HCl 0.005 N (0.005 eq) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y luego con salmuera, se secó en Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante una columna de gel de sílice eluida con 0-50 % de EtOAc/hexano para obtener la cetona deseada.

Etapa 3: Preparación de triflato A una solución de cetona de la etapa 2 (1 eq . ) y 1,1, 1- trifluoro-N-fenil-N- ( ( trifluoromet il ) sulfonil) -metansulfonamida (1,1 eq) en THF a -78 °C, se agregó KHMDS (1 M en THF) (1.3 eq.). La solución de color amarillo anaranjado resultante se agitó a -78 °C durante 2 h. La reacción se inactivo con NHC1 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó en Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante una columna de gel de sílice eluida con 0-25 % de EtOAc/hexano para obtener el triflato deseado.

Etapa 4 : Preparación de boronato En un recipiente a presión, una mezcla de triflato de la etapa 3 (1 eq.), bis (pinacolato) diboro (1.1 eq.), KOAc (2.5 eq.) y aducto de PdCl2 (dppf) -CH2C12 (0.03 eq. ) en 1,4-dioxano se purgó con nitrógeno, se selló y se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante una columna de gel de sílice eluida con 0-25 % de EtOAc/hexano para obtener el boronato deseado.

Etapa 5: Acoplamiento de Suzuki Una mezcla de triflato (1 eq.), boronato de la etapa 4 (1 eq.), Na2C03 H20 (3 eq.) y Pd(Ph3P)4 (0.06 eq.) en dioxano y H20 (4 : 1) se purgó con nitrógeno, se selló y se calentó a 65 °C durante 2 h; el color cambió a marrón oscuro. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se dividió en EtOAc y H20. La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante una columna de gel de sílice eluida con 30 - 80 % EtOAc/hexano para obtener el éster deseado.

Etapa 6: Preparación de ácido carboxilico Una solución de éster de la etapa 5 en 1,4 -dioxano, MeOH y NaOH 1 N (2 : 1 : 1) se agitó a 60 °C durante 1-2 h. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto final.

Ejemplo A5 Preparación de ácido l-ciano-4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico Etapa Preparación de l-ciano-4- ( (trimetilsilil) oxi) ciclohex-3-encarboxilato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del procedimiento general, usando 2 -cianoacrilato de etilo como reactivo y sometiendo a reflujo 1,4-dioxano como solvente. El material crudo se usó directamente en la etapa 2.

Etapa 2: Preparación de l-ciano-4-oxociclohexancarboxilato de etilo El compuesto del título se preparó en 96 % de rendimiento como un aceite de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del procedimiento general, usando 1-ciano-4- ( (trimetilsilil) oxi) ciclohex-3 -encarboxilato de etilo como reactivo. MS : m/e 196.15 (M+H)+, 2.75 min (método 20) . RMN 2H (400 MHZ, CLOROFORMO-d) d 4.33 (q, J"=7.3 Hz, 2H) , 2.76 - 2.66 (m, 2H) , 2.59 - 2.44 (m, 4H) , 2.36 - 2.27 (m, 2H) , 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H) .

Etapa 3: Preparación de l-ciano-4- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclohex-3 -encarboxilato de etilo El compuesto del título se preparó en 64 % de rendimiento como un aceite de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del procedimiento general, usando 1-ciano-4 -oxociclohexancarboxilato de etilo como reactivo. RMN 2H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 5.81 (ddt, J=4.6 , 3.1, 1.6 Hz, 1H) , 4.32 (q, J=7.0 Hz, 2H) , 2.93 - 2.85 (m, 1H) , 2.80 - 2.67 (m, 2H) , 2.58 - 2.48 (m, 1H) , 2.40 - 2.33 (m, 1H) , 2.31 -2.22 (m, 1H) , 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H) . RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) d -73.61 (s, 3F) .

Etapa 4: Preparación de l-ciano-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- 1, 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) ciclohex-3 -encarboxilato de etilo El compuesto del título se preparó en 97 % de rendimiento como un aceite de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del procedimiento general, usando l-ciano-4- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclohex-3-encarboxilato de etilo como reactivo. RMN XH (400 MHz, C3j0ROFOR 0-d) d 6.50 - 6.46 (m, 1H) , 4.29 (q, .7=7.0 Hz, 2H) , 2.78 - 2.58 (m, 2H) , 2.52 - 2.32 (m, 2H) , 2.24 -2.17 (m, 1H) , 1.95 (ddd, J=L3.2, 10.8, 5.6 Hz, 1H) , 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 1.27 (S, 12H) Etapa 5: Preparación de l-ciano-4- ( (IR,3aS, 5aR, 5bR,7aR, llaS,llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a,5b,8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2,3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato el procedimiento descrito en la etapa 5 del procedimiento general, usando trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a,4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo y l-ciano-4-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) ciclohex-3 -encarboxilato de etilo como reactivos. El producto se aisló como una mezcla de diastereoisómeros (sólido, 61 % de rendimiento). MS : m/e 748.6 (M+H)+, 2.99 min (método 4). RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 5.35 (d, J=l .8 Hz , 1H) , 5.28 - 5.23 (m, 1H) , 4.73 (d, J=l .8 Hz, 1H) , 4.61 (s, 1H) , 4.29 (q, J=7.0 Hz, 2H) , 3.13 - 3.01 (m, 8H) , 2.80 - 2.46 (m, 9H) , 2.33 - 2.15 (m, 2H) , 2.08 - 0.82 (m, 22H) , 1.70 (s, 3H) , 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 1.07 (s, 3H) , 0.97 (s, 3H) , 1.03 - 0.92 (m, 6H) , 0.86 (s, 3H) .

Etapa 6: Se preparó ácido l-ciano-4-( (lR,3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del procedimiento general, usando l-ciano-4- ( (lR,3aS,5aR,5h ,7aR,llaf3,llhR,13aR,13hR) -3a- ( (2- (1,1- dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b,8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en- 2-il) -2, 3, 3a, 4, 5,5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de etilo como reactivo. El compuesto del título se aisló como una mezcla de diastereómeros (sólido, 84 % de rendimiento) . MS: m/e 720.6 (M+H)+, 2.82 min (método 4). RMN ?? (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 5.35 (s., 1H) , 5.24 (s., 1H), 4.78 (s., 1H) , 4.66 (s, 1H) , 3.23 - 2.40 (m, 13H) , 2.29 - 0.81 (m, 34H) , 1.70 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) , 1.01 (s., 3H) , 0.88 (s, 3H).

Ejemplo A6 Preparación de ácido l-ciano-4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a- pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin-1- il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3- encarboxílico Etapa 1: Preparación de l-ciano-4- ( (trimetilsilil) oxi) ciclohex-3-encarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del procedimiento general, usando 2-cianoacrilato de metilo como reactivo y 1,4-dioxano como solvente a 90 °C.

Etapa 2: Preparación de l-ciano-4-oxociclohexancarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del procedimiento general, usando l-ciano-4- ( (trimetilsilil) oxi) ciclohex-3-encarboxilato de metilo como reactivo. El material crudo se aisló como un aceite. RMN XH (400 MHz , CL0R0F0RM0-d) d 3.90 (s, 3H) , 2.76 - 2.65 (m, 2H) , 2.59 - 2.44 (m, 4H) , 2.38 -2.26 (m, 2H) .

Etapa 3: Preparación de l-ciano-4-(( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclohex-3 -encarboxilato de metilo MeOOC »—? 0Tf NC N 1 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del procedimiento general, usando l-ciano-4 -oxociclohexancarboxilato de metilo como reactivo. El producto se aisló como un aceite en 51 % de rendimiento. RMN ?. (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 5.81 (qd, «7=3.1, 2.0 Hz, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 2.94 - 2.84 (m, 1H) , 2.82 -2.67 (m, 2H) , 2.59 - 2.47 (m, 1H) , 2.42 - 2.33 (m, 1H) , 2.31 - 2.22 (m, 1H) . RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) d -73.62 (s, 3F) .

Etapa 4: Preparación de l-ciano-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) ciclohex-3 -encarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del procedimiento general, usando l-ciano-4- ( ( (trifluoromet il ) sulfonil) oxi) ciclohex-3 -encarboxilato de metilo como reactivo. El producto se obtuvo en 62 % de rendimiento como un aceite. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 6.51 - 6.46 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 2.78 - 2.59 (m, 2H) , 2.52 - 2.33 (m, 2H) , 2.25 - 2.17 (m, 1H) , 1.96 (ddd, .7=13.1, 10;8, 5.8 Hz, 1H) , 1.27 (s, 12H) .

Etapa 5: Preparación de l-ciano-4- ( (lR,3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8 , 8 , 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin- 1-il) etil) amino) -1- (prop- l-en-2 -il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del procedimiento general, usando trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo y l-ciano-4-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) ciclohex-3 -encarboxilato de metilo como reactivos. El producto se aisló como una mezcla de diasterómeros (sólido, 61 % de rendimiento) . MS : m/e 762.6 (M+H)+, 3.01 min (método 4) . RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 5.34 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 5.28 - 5.22 (m, 1H) , 4.71 (d, J"=2.0 Hz , 1H) , 4.60 - 4.57 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.17 - 3.06 (m, 3H) , 2.87 - 2.78 (m, 2H) , 2.84 (s. 3H) , 2.74 - 2.40 (m, 10H) , 2.33 - 0.78 (m, 27H) , 1.69 (s, 3H) , 1.07 (s, 3H) , 1.01 - 0.93 (m, 6H) , 0.96 (s, 3H) , O .85 (s, 3H) .

Etapa 6: Se preparó ácido l-ciano-4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) - 5a, 5b, 8 , 8 , 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopent [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del procedimiento general, usando l-ciano-4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a , 5b, 8 , 8 , 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2,3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de metilo como reactivo. El producto se aisló como una mezcla de diastereómeros (sólido, 50 % de rendimiento) . MS : m/e 748.6 (M+H)+, 2.97 min (método 4) . RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 5.36" (s., 1H) , 5.24 (d, J=5.5 Hz, 1H) , 4.80 (s, 1H) , 4.67 (s, 1H) , 3.31 - 3.13 (m, 3H) , 3.12 - 2.89 (m, 6H) , 2.86 (s, 3H) , 2.78 - 2.45 (m, 5H) , 2.33 - 0.85 (m, 29H) , 1.70 (s, 3H) , 1.17 (s, 3H) , 1.02 - 0.94 (m, 6H) , 1.00 (s, 3H) , 0.87 (s, 3H) .

Ejemplo A7 Preparación de ácido l-cloro-4-( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1- dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1-(prop-l-en-2 -il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico Etapa 1: Preparación de l-cloro-4- ( ( trimetilsilil) oxi) ciclohex-3-encarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del procedimiento general, usando 2 -cloroacrilato de metilo como reactivo.

Etapa 2: Preparación de l-cloro-4-oxociclohexancarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del procedimiento general, usando l-cloro-4- ( (trimetilsilil) oxi) ciclohex-3-encarboxilato de metilo. El producto se aisló como un aceite en 46 % de rendimiento. MS : m/e 191.1 (M+H)+, 2.95 min (método 6). RMN K (500MHz, CLOROFORMO-d) d 3.86 (s, 3H) , 2.80 - 2.71 (m, 2H) , 2.55 - 2.39 (m, 6H) .

Etapa 3: Preparación de l-cloro-4-(( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclohex-3 -encarboxilato de metilo eOOC i— Cl >C—V' OT* El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del procedimiento general, usando l-cloro-4 -oxociclohexancarboxilato de metilo como reactivo. El producto se aisló como un aceite en 47 % de rendimiento. RMN ?? (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 5.74 - 5.70 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.07 - 2.99 (m, 1H) , 2.83 - 2.65 (m, 2H) , 2.53 - 2.29 (m, 3H) .

Etapa 4: Preparación de l-cloro-4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1, 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) ciclohex-3 -encarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del procedimiento general, usando l-cloro-4- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclohex-3 -encarboxilato de metilo como reactivo. El producto se aisló como un aceite en 28 % de rendimiento. RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 6.45 -6.41 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.00 - 2.91 (m, 1H) , 2.71 - 2.63 (m, 1H) , 2.50 - 2.10 (m, 4H) , 1.27 (s, 12H) .

Etapa 5: Preparación de l-cloro-4-( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7,7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13,13a, 13b-octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del procedimiento general, usando trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2 , 3 , 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo y l-cloro-4-(4,4,5, 5-tetrametil -1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) ciclohex-3 -encarboxilato de metilo como reactivos. El producto se aisló como una mezcla de diasteroisómeros . MS : m/e 743.5 (M+H)+, 3.01 min (método 4) .

Etapa 6: Se preparó ácido l-cloro-4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil ) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a , 8 , 11 , lia , 11b , 12, 13,13a, 13b-octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del procedimiento general, usando l-cloro-4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-((2-(l,l-dioxidotiomorfolino) etil ) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia , 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de metilo como reactivo. El producto se aisló como una mezcla de diasterómeros (sólido, 10 % de rendimiento). MS : m/e 729.5 (M+H)+, 2.96 min (método 4).

RM XH (400 MHz, CL0R0F0RM0-d) d 5.28 (s., 1H) , 5.21 (d, J"=4.3 Hz, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 4.63 (s, 1H) , 3.16 - 0.68 (m, 41H) , 1.70 (s, 3H) , 1.13 (s, 3H) , 1.00 (s, 3H) , 1.00 - 0.94 (m, 6H) , 0.87 (s, 3H) .

Ejemplo A8 Preparación de ácido l-cloro-4-( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -5a, 5b, 8, 8, lia- pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin-1-il) etil) mino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7 ,7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilico Etapa 1 - Etapa 4 - Iguales a las descritas en el Ejemplo A7.

Etapa 5: Preparación de l-cloro-4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) iperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de metilo compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en la etapa 5 del procedimiento general, usando trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a,4, 5, 5a, 5b, 6 , 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo y l-cloro-4-(4,4,5, 5 -tetrametil -1 , 3 , 2-dioxaborolan-2 - il ) ciclohex-3 -encarboxilato de metilo como reactivos. El producto se aisló como una mezcla de diastereómeros , que se usó en la siguiente etapa sin purificación. MS : m/e 771.5 (M+H)+, 3.06 min (método 4) .

Etapa 6: Se preparó ácido l-cloro-4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) iperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del procedimiento general, usando l-cloro-4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) iperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12 , 13 , 13a , 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3- encarboxilato de metilo como reactivo. El producto se aisló como una mezcla de diastereómeros (sólido, 7 % de rendimiento) . MS : m/e 757.5 (M+H)+, 2.90 min (método 4) . RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 5.31 (s, 1H) , 5.24 (d, J=5.0 Hz, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 4.65 (s, 1H) , 3.35 - 2.40 (m, 14H) , 2.87 (s, 3H) , 2.32 - 0.82 (m, 28H) , 1.71 (s, 3H) , 1.17 (s, 3H) , 1.01 (s, 6H) , 0.97 - 0.95 (m, 3H) , 0.88 (s, 3H) .

Ejemplo A9 Preparación de ácido 1-fluoro-4-( (lR,3aS,5aR, 5bR,7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metils lfonil) piperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop- l-en-2 -il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico Etapa 1: Preparación de 1- fl oro-4 - ( (trimetilsllil) oxi) ciclohex-3 -encarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del procedimiento general, usando 2-fluoroacrilato de metilo como reactivo y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 2: Preparación de 1-fluoro-4 -oxociclohexancarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del procedimiento general, usando 1-fluoro-4- ( (trimetilsilil) oxi) ciclohex-3-encarboxilato de metilo como reactivo. El producto se aisló como un aceite en 34 % de rendimiento. MS : m/e 175.1 (M+H)+, 2.04 min (método 6). RM XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 3.77 (s, 3H) , 2.68 - 2.56 (m, 2H) , 2.40 - 2.15 (m, 6H) . RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) d -168.02 (s, 1F) .

Etapa 3: Preparación de l-fluoro-4- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclohex-3 -encarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del procedimiento general, usando 1- fluoro-4 -oxociclohexancarboxilato de metilo como reactivo. El producto se aisló como un aceite en 16 % de rendimiento. RMN *H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 5.74 - 5.70 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 2.94 - 2.77 (m, 1H) , 2.73 - 2.57 (m 2H) , 2.47 - 2.38 (mf 1H) , 2.35 - 2.10 (m, 2H) . RMN 19 (376MHz, CLOROFORMO-d) d -73.77 (s, 3F) , -163.80 (s, 1F) .

Etapa 4: Preparación de 1- fluoro- - (4 , , 5 , 5 tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) ciclohex-3 -encarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del procedimiento general, usando l-cloro-4-( ( (trifluorometil) sul foni 1) oxi) ciclohex-3-encarboxi lato de metilo como reactivo. El producto se aisló como un aceite. RMN H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 6.48 - 6.44 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.81 - 2.64 (m, 1H) , 2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 1H) , 2.01 - 1.82 (m, 1H) , 1.27 (s, 12H) . RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) d -161.94 (s, 1F) Etapa 5: Preparación de 1-fluoro-4 - ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8 , 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop- l-en-2 -il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3- encarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del procedimiento general, usando trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil)piperidin-l-il)etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3 , 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo y l-cloro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) ciclohex-3-encarboxilato de metilo como reactivos. El producto se aisló como una mezcla de diastereómeros, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: m/e 755.5 (M+H)+, 2.94 min (método 4) .

Etapa 6: Se preparó ácido l-fluoro-4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-3a-( (2- (4- (metilsulfonil)piperidin-l-il)etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) -2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del procedimiento general, usando l-cloro-4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil)piperidin-l-il) etil) amino) -1- (prqp-l-en-2-il) - 2, 3, 3a ,4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12 , 13 , 13a , 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de metilo como reactivo. El producto se aisló como una mezcla de diastereómeros (sólido, 23 % de rendimiento). MS : m/e 741.6 (M+H)+, 2.77 min (método 4). MN ? (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 5.30 (s, 1H) , 5.23 (d, J=4.5 Hz, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 4.64 (s, 1H) , 3.24 - 2.73 (m, 6H) , 2.85 (s, 3H) , 2.61 - 0.80 (m, 36H) , 1.69 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) , 1.00 (S, 3H) , 1.00 - 0.92 (m, 6H) , 0.86 (s, 3H) . RMN 19F (376MHz, CL0R0F0RM0-d) d -157.26 - -158.46 (m, 1F) .

Ejemplo A10 Preparación de ácido 1- (2-hidroxietil) -4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) iperidin- 1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3- Etapa 1: Preparación de 8- ( (trimetilsilil) oxi) oxaspiro [4.5] dec-7-en-l-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del procedimiento general, usando 3-metilendihidrofuran-2 (3H) -ona como reactivo .

Etapa 2: Preparación de 2 -oxaspiro [4.5] decan- 1, 8-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del procedimiento general, usando 8- ( (trimetilsilil) oxi) -2-oxaspiro [4.5] dec-7-en-l-ona como reactivo. El producto se aisló como un sólido en 48 % de rendimiento. MS : m/e 169.1 (M+H)+, 1.43 min (método 6). RMN ¾ (400 MHz, CL0R0P0RM0-d) d 4.38 (t, J"=7.0 Hz, 2H) , 2.77 (ddd, J=15.0. 8.1, 5.8 Hz, 2H) , 2.40 - 2.31 (m, 2H) , 2.31 (t, JV7.0 Hz, 2H) , 2.26 - 2.18 (m, 2H) , 1.99 - 1.91 (m, 2H) .

Etapa 3: Preparación de trifluorometansulfonato 1-oxo-2 -oxaspiro [4.5] dec-7-en-8-ilo El compuesto preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del procedimiento general, usando 2-oxaspiro [4.5] decan-1, 8-diona como reactivo. El producto se aisló como un aceite en 83 % de rendimiento. MS: m/e 301.1 (M+H)+, 3.81 min (método 6). RMN 2H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 5.80 (dt, J=5.7 , 2.8 Hz , 1H) , 4.42 - 4.30 (m, 2H) , 2.65 - 2.57 (m, 1H) , 2.57 - 2.38 (m, 2H) , 2.27 - 2.14 (m, 3H) , 2.09 (ddd, J=13.6, 10.5, 6.5 Hz, 1H) , 1.84 (ddt, J=13.5, 5.6, 2.7 Hz, 1H) . RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) d -73.83 (s, 3F) .

Etapa 4: Preparación de 8- (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) -2-oxaspiro [4.5] dec-7 -en- 1-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del procedimiento general, usando trifluorometansulfonato de l-oxo-2-oxaspiro [4.5] dec-7-en-8-ilo como reactivo. El producto se aisló como un sólido en 52 % de rendimiento. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 6.53 (dd, J=4.6, 2.1 Hz, 1H) , 4.35 -4.23 (m, 2H) , 2.53 - 2.33 (m, 2H) , 2.18 - 2.02 (m, 4H) , 1.83 (ddd, J=13.1, 11.6, 5.6 Hz, 1H) , 1.69 - 1.62 (m, 1H) , 1.32 -1.23 (m, 12H) .

Etapa 5: Preparación de 8- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) -2- oxaspiro [4.5] dec-7 -en-l-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del procedimiento general, usando trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1- dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2 , 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo y 8- (4,4,5,5- tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -2-oxaspiro [4.5] dec-7-en- 1-ona como reactivos y a 85 °C. El producto se obtuvo como una mezcla de diastereoisómeros y se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. MS : m/e 721 (M+H)+, 2.72 min (método 4) .

Etapa 6: Se preparó ácido 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1- dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3 , 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) -1- (2-hidroxietil) ciclohex-3 -encarboxílico de acuerdo con del procedimiento descrito en la etapa 6 del procedimiento general, usando 8- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1 -dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, 11a-pentamet il- 1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) -2-oxaspiro [4.5] dec-7-en-l-ona como reactivo. El producto se obtuvo como una mezcla de diastereómeros (sólido, 13 %) . MS: m/e 739.5 (M+H)+, 2.64 min (método 4) . RMN XH (400 MHz , METANOL-d4 ) d 5.30 (s, 1H) , 5.18 (d, J=A .5 Hz, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.62 (s, 1H) , 3.65 - 3.57 (m, 2H) , 3.18 - 3.00 (m, 8H) , 2.79 - 2.64 (m, 4H) , 2.60 - 2.50 (m, 2H) , 2.37 - 0.83 (29H) , 1.71 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) , 1.03 (s, 3H) , 0.98 - 0.94 (m, 6H) , 0.90 (s, 3H) .

Ejemplo All Preparación de ácido 1- (2-hidroxietil) -4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR,7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop- l-en-2 -il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico Etapa 1 - Etapa 4 - Iguales a las descritas en el Ejemplo A10.

Etapa 5: Preparación de 8- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8 , 8 , 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) iperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2 -il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) -2-oxaspiro [4.5] dec-7-en-l-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del procedimiento general, usando trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a , 5b, 8 , 8 , 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2 -il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo y 8- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) -2-oxaspiro [4.5] dec-7-en-1-ona como reactivos. El producto se aisló como diastereómeros (sólido, 59 % de rendimiento). MS : m/e 749.7 (M+H) + , 4.10 min (método 7). RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 5.35 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 5.24 - 5.19 (m, 1H) , 4.72 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 4.59 (dd, J=2.3 , 1.5 Hz , 1H) , 4.37 - 4.25 (m, 2H) , 3.12 (dd, J=14.6, 12.0 Hz, 2H) , 2.87 - 2.78 (m, 1H) , 2.84 (s, 3H) , 2.67 - 2.53 (m, 3H) , 2.50 - 2.40 (m, 3H) , 2.33 - 0.90(m, 35H) , 1.70 (s, 3H) , 1.09 (s, 3H) , 0.98 - 0.92 (m, 6H) , 0.96 (s, 3H) , 0.86 (s, 3H) .

Etapa 6: Se preparó ácido 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b , 12 , 13 , 13a , 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) -1- (2-hidroxietil) ciclohex-3-encarboxílico de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del procedimiento general, usando 8- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil -3a- ( (2- (4- (metilsulfonil ) iperidin- l-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b , 6 , 7 , 7a , 8 , 11 , 11a , 11b , 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) -2-oxaspiro[4.5]dec-7-en-l-ona como reactivo. El producto se aisló como una mezcla de diastereómeros (sólido, 51 % de rendimiento). MS: m/e 767.6 (M+H)+, 2.35 min (método 4). RM ¾ (400 Hz, CLOROFORMO-d) d 5.32 (s, 1H) , 5.17 (d, J=5.5 Hz, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.61 (s, 1H) , 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H) , 2.89 - 2.80 (m, 1H) , 2.85 (s, 3H) , 2.78 - 2.45 (m, 6H) , 2.27 - 0.92 (m, 35H) , 1.69 (s, 3H) , 1.11 (s, 3H) , 0.97 (s, 3H), 0.95 - 0.90 (m, 6H) , 0.86 (s, 3H) .

Ejemplo A12 Preparación de ácido 4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8, lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12,13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) -1-(hidroximetil) ciclohex-3 -encarboxilico Etapa 1: Preparación de 1- (hidroximetil) ( ( trimetilsilil) oxi) ciclohex-3-encarboxilato de etilo Etooy-yj- H0_ \—/ El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del procedimiento general, usando 2- (hidroximetil) acrilato de etilo como reactivo .

Etapa 2 a: Preparación de 1- (hidroximetil) -4 -oxociclohexancarboxilato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del procedimiento general, usando 1 - (hidroximetil ) -4 - ( ( t r ime t i 1 si li 1 ) oxi ) c iclohex- 3 -encarboxi lato de etilo como reactivo. El producto se aisló como un sólido en 39 % de rendimiento. MS : m/e 201.1 (M+H) + , 1.40 min (método 2) . RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 4.28 (q, .7=7.0 Hz, 2H) , 3.74 (d, J"=6.3 Hz , 2H) , 2.54 -2.33 (m, 6H) , 2.08 (t, J=6.4 Hz, 1H) , 1.83 - 1.72 (m, 2H) , 1.32 (t, J=l .2 Hz, 3H) . b: Preparación de benzoato de (1- (etoxicarbonil) -4- oxociclohexil) metilo A una solución de 1 - ( hidroximet i 1 ) - 4 - oxociclohexancarboxilato de etilo de la etapa 2a (200 mg, 1 mmol) en piridina (5 mL) , se agregó DMAP (24.4 mg, 0.2 mmol) . La mezcla se calentó a 50 °C, y se agregó anhídrido benzoico (249 mg, 1.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2C12 (10 mL), se lavó con NaHC03 (10 mL) , se secó en Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante una columna de gel de sílice que se eluyó con 20 % de EtOAc/hexano para obtener el producto deseado (288 mg, 95 %) como un aceite. MS : m/e 305.1 (M+H)+, 3.75 min (método 6) . RMN H (400 MHz, CLOROFORMO - d ) d 8.03 - 7.99 (m, 2H) , 7.62 - 7.56 (m, 1H) , 7.49 - 7.43 (m, 2H) , 4.45 (s, 2H), 4.28 (q, J"=7.0 Hz , 2H), 2.61 - 2.38 (m, 6H) , 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.28 (t, J=l .0 Hz, 3H) .

Etapa 3: Preparación de benzoato de (1-(etoxicarbonil) -4- ( ( ( trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclohex-3-en-l-il)metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del procedimiento general, usando benzoato de (1- (etoxicarbonil) -4-oxociclohexil ) metilo como reactivo. El producto se aisló como un aceite en 89 % de rendimiento. MS : m/e 437.2 (M+H)+, 4.30 min (método 6). MN 1H (400 Hz, CLOROFO MO-d) d 8.03 -7.98 (ra, 2H) , 7.62 - 7.56 (m, 1H) , 7.48 - 7.42 (m, 2H) , 5.79 (td, J=3.3, 1.8 Hz, 1H) , 4.47 - 4.38 (m, 2H) , 4.21 (qd, J=7.2, 2.1 Hz, 2H) , 2.91 - 2.83 (m, 1H) , 2.58 - 2.27 (m, 4H) , 1.94 (ddd, .7=13.4, 8.5, 6.4 Hz, 1H) , 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H) . RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) d -73.84 (s, 3F) .

Etapa 4: Preparación de benzoato de (1-(etoxicarbonil) -4- (4,4,5, 5- tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) ciclohex-3-en-l-il)metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del procedimiento general, usando benzoato de (1- (etoxicarbonil) -4-( ( (trifluorometil ) sulfonil) oxi) ciclohex-3 -en- 1- il ) metilo como reactivo. El producto se aisló como un aceite en 90 % de rendimiento. RMN ?? (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 8.00 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 2H) , 7.59 - 7.54 (m, 1H) , 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.56 - 6.52 (m, 1H) , 4.45 - 4.36 (m, 2H) , 4.17 (q, J=7.0 Hz, 2H) , 2.76 - 2.68 (m, 1H) , 2.28 - 2.19 (m, 3H) , 2.04 -1.96 (m, 1H) , 1.91 - 1.83 (m, 1H) , 1.27 (s, 12H) , 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H) .

Etapa 5: Preparación de benzoato de (4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil- 1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) -1-(etoxicarbonil) ciclohex-3- en- 1-il) metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del procedimiento general, usando trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a , 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo y benzoato de (1-(etoxicarbonil) -4- (4,4, 5 , 5-tetrametil -1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il ) ciclohex-3 -en-1- il) metilo como reactivos a 85 °C. El producto se obtuvo como una mezcla de diastereómeros , que se usó en la siguiente etapa sin purificación. MS : m/e 857.6 (M+H) + , 2.97 min (método 4).

Etapa 6: Se preparó ácido 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) -1- (hidroximetil) ciclohex-3-encarboxílico de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del procedimiento general, usando benzoato de (4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-((2-(l,l-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil- 1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) -1-(etoxicarbonil) ciclohex-3-en-l-il) metilo como reactivo. El producto se obtuvo como una mezcla de diastereómeros (sólido, 10 %) . MS: m/e 725.6 (M+H) + , 2.61 min (método 4). RMN ¾ (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 5.30 (s, 1H) , 5.17 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 3.11 - 3.04 (m, 2H) , 2.78 - 0.83 (m, 41H) 1.70 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) , 1.06 (s, 3H) , 0.97 - 0.90 (m, 6H) , 0.85 (s. , 3H) .

Ejemplo A13 Preparación de ácido 1- (hidroximetil) -4 - ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil)piperidin-l-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico Etapa 1 - Etapa 4 - Iguales a las descritas en e Ejemplo A12.

Etapa 5: Preparación de benzoato de (1 (etoxicarbonil) -4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin- 1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2 -il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3 -en- 1-il) metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del procedimiento general, usando trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) iperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b , 6 , 7 , 7a , 8 , 11 , lia , 11b, 12 , 13 , 13a , 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo y benzoato de (1-(etoxicarbonil) -4 - (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) ciclohex- 3 -en- 1 - il ) metilo como reactivos. El producto se obtuvo como una mezcla de diastereómeros . MS : m/e 885.6 (M+H)+, 2.80 min (método 4). RMN *H (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 8.01 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 2H) , 7.58 - 7.52 (m, 1H) , 7.46 -7.40 (m, 2H) , 5.35 (s, 1H) , 5.19 (d, J=5.8 Hz, 1H) , 4.71 (d, J"=1.8 Hz, 1H) , 4.58 (s, 1H) , 4.49 - 4.38 (m, 2H) , 4.21 - 4.14 (m, 2H) , 3.11 (t, J=12.3 Hz, 2H) , 2.87 - 2.77 (m, 1H) , 2.83 (s, 3H) , 2.72 - 2.53 (m, 4H) , 2.51 - 2.41 (m, 2H) , 2.27 - 0.78 (m, 33H) , 1.69 (s, 3H) , 1.22 (t, J=l .0 Hz , 3H) , 1.07 (s, 3H) , 0.96 (s, 3H) , 0.97 - 0.90 (m, 6H) , 0.85 (s, 3H) .

Etapa 6: Se preparó ácido 1 - (hidroximetil ) -4 - ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13,13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del procedimiento general, usando benzoato de (1-(etoxicarbonil) -4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-3a- ( (2 - (4 - (metilsulfonil) piperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-en-l-il) metilo como reactivo. El producto se obtuvo como una mezcla de diastereómeros (sólido, 47 %) . MS : m/e 753.5 (M+H)+, 2.32 min (método 4). RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 5.31 (s, 1H) , 5.18 (s. 1H) , 4.74 (s, 1H) , 4.63 (s, 1H) , 3.65 (s, 2H) , 3.17 (t, J=11.3 Hz , 2H) , 2.93 - 2.66 (m, 5H) , 2.85 (s, 3H) , 2.62 - 2.49 (m, 2H) , 2.27 - 0.82 (m, 33H) . 1.69 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) , 0.99 (s, 3H) , 0.97 - 0.90 (m, 6H) , 0.86 (s, 3H) .

Ejemplo A14 Preparación de ácido ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( ( (3- (1,1- dioxidotiomorfolino) propil) amino)metil) -5a, 5b, 8,8, 11a- pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopent [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept- en-2 , 2 -dicarboxílico Etapa 1: Preparación de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11 entametil - 9 - oxo- 1 - (prop- 1 - en- 2 - l) icosahidro - 1H ciclopenta [a] crisen-3a-carbaldeh£do A una solución de cloruro de oxalilo 2 M (47.0 mL, 94 mmol) en CH2C12, se agregó por goteo una solución de DMSO (13.7 mL, 192 mmol) en CH2C12 (20 mL) a -15 °C. Después de 5 min, se agregaron una solución de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, llaR, llbR, 13bR) -3a- (hidroximetil ) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2 -il) icosahidro- 1H-ciclopenta [a] crisen-9-ol (4.43 g, 10.01 mmol) en una mezcla de DMSO (30 mL) y CH2C12 (50 mL) a -15 °C. Se agregó trietilamina (56 mL) 15 minutos más tarde, y se continuó agitando durante otros 10 min. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. La reacción se inactivo mediante la adición de agua (100 mL) , y la mezcla de reacción se extrajo con CH2C12 (70 mL X 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL X 3) , se secaron en MgS04, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purificó usando cromatografía en gel de sílice que se eluyó con una mezcla de acetato de etilo y hexanos para obtener el producto como un sólido (3.3 g, 75 %) . LCMS : m/e 461.15 (M+Na)+, 2.91 min (método 2).

Etapa 2: Preparación de trifluorometansulfonato (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-formyl-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 ,7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el método 1 para la preparación del Intermediario 1, etapa 5, usando (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13bR) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-9-oxo-l- (prop-l-en-2-il) icosahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-3a-carbaldehído como material de inicio. (71 % de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 9.69 (d, .7=1.8 Hz, 1H) , 5.58 (dd, J=6.7, 2.1 Hz, 1H) , 4.89 - 4.54 (m, 2H) , 2.90 (td, J=11.0. 5.8 Hz, 1H) , 2.28 - 2.00 (m, 3H) , 2.00 - 1.64 (m, 7H) , 1.60 - 1.55 (m, 3H) , 1.53 - 1.18 (m, 11H) , 1.14 (s, 3H) , 1.08 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 1.03 (s, 3H) , 1.00 (s, 3H) , 0.97 (s, 3H) , 0.93 (s, 3H) Etapa 3: Preparación de 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR,7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-formil-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4 ,5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5- en-2 , 2 -dlcarboxllato de diisopropilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método para la preparación del Ejemplo 1, etapa 1 descrito anteriormente, usando trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-formil- 5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop- l-en-2 -il ) - 2 , 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6 , 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b- octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo como reactivo (83 % de rendimiento). MS : m/e 687.5 (M+H)+, 4.16 min (método 8). RMN H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 9.68 (d, J=l .3 Hz, 1H) , 5.86 (s, 1H) , 5.51 (dd, J=6.1, 1.9 Hz, 1H) , 5.16 - 4.97 (m, 2H) , 4.77 (d, .7=1.5 Hz, 1H) , 4.64 (s, 1H) , 2.89 (td, J=ll.l, 5.9 Hz, 1H) , 2.74 - 2.66 (m, 4H) , 2.61 - 2.49 (m, 2H) , 2.21 - 2.01 (m, 3H) , 1.96 - 1.18 (m, 33H) , 1.17 (s, 3H) , 1.05 (m, 4H) , 0.98 (s, 3H) , 0.94 (s, 3H) , 0.81 (s, 3H) Etapa 4: Preparación de 6- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( ( (3- (1,1- dioxidotiomorfolino) ropil) amino)metil) -5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil- 1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5 ,5a, 5b, 6, 7 ,7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-en-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo A una solución de 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-formil-5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil -1- (prop- l-en-2 -il ) - 2,3,33, ,5,53, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13, 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxilato de diisopropilo (100 mg, 0.146 mmol) de la etapa 3 en DCE (2 mL) , se agregaron ácido acético (0.017 mL, 0.291 mmol) y 1,1-dióxido de 4- (3-aminopropil ) tiomorfolina (56.0 mg, 0.291 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (154 mg, 0.728 mmol) y se agitó durante 24 horas. La mezcla se diluyó con 7 mL de NaHC03 saturado y se extrajo con diclorometano (3 x 7 mL) .

Las capas orgánicas se combinaron y se secaron con Na2S0 . El agente de secado se retiró mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice que se eluyó con una mezcla de acetato de etilo y hexanos. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (90 mg, 71.6 % de rendimiento) . MS : m/e 863.9 (M+H)+, 3.03 min (método 2) . RM XH (400 MHz , CL0R0F0RM0-d) d 5.85 (s, 1H) , 5.54 - 5.43 (m, 1H) , 5.14 - 4.96 (m, 2H) , 4.68 (d, J=2.0 Hz , 1H) , 4.57 (s, 1H) , 3.12 - 2.90 (m, 9H) , 2.83 - 2.63 (m, 7H) , 2.63 -2.50 (m, 4H) , 2.42 (td, J=11.0. 5.8 Hz, 1H) , 2.28 -2.17 (m, 1H) , 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.29 (m, 17H) , 1.27 - 1.18 (m, 16H) , 1.13 (s, 3H) , 1.09 - 1.00 (m, 10H) , 0.97 (s, 3H), 0.84 - 0.75 (m, 3H) .

Etapa 5: A una solución de 6- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS, llbR, 13aR,13bR)-3a-(((3- (1,1 - dioxi dot iomorfol ino ) prop i 1 ) amino ) me t i 1 ) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop -l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4,5, 5a,5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2, 2 - dicarboxi lato de diisopropilo (90 mg , 0.104 mmol) en dioxano (3 mL) y MeOH (2 rtiL) , se agregó NaOH 1 N (2 mL , 2 mmol) . La mezcla se agitó a 50 °C durante 12 h. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa usando el método 14. Las fracciones que contenían el producto previsto se combinaron y se concentraron para obtener ácido 6- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR,13bR) -3a-( ( ( 3 - ( 1 , 1 - dioxidot iomorfol ino ) propi 1 ) amino) met i 1 ) -5a, 5b, 8 , 8, lla-pentametil-1- ( rop -l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4,5, 5a,5b, 6,7, 7a,8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-??- c ic lo enta [a] crisen-9-i 1 ) spiro [ 3.3 ] hept - 5 -en- 2 , 2 - dicarboxí 1 ico como un sólido blanco (2 mg, 2.46 %) . MS : m/e 779.5 (M+H)+, 2.31 min (método 2) . RMN ?? (400 MHz , DMS0-d6) d 6.02 (s, 1H) , 5.48 (d, J=4.5 Hz , 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 3.12 (d, ,7=4.8 Hz, 5H) , 3.01 (br. s., 4H), 2.91 (br. s., 5H) , 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.57-2.49 (m 6H) , 2.17 - 1.96 (m, 2H), 1.82 (d, J"=5.8 Hz , 5H), 1.67 (m, 8H) , 1.53 - 1.17 (m, 12H) , 1.13 (s, 3H), 1.05 (m, 6H) , 0.97 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) .

Ejemplo A15 Preparación de ácido 2- (3- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 ,13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclopent-3-en-l-il) acético Etapa 1: Preparación de 2- (3- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclopent-3-en-l-il) acetato de metilo compuesto del título se preparó de acuerdo el procedimiento descrito en el método 2 para la preparación del Intermediario 1, etapa 6, usando 2- (3-oxociclopentil) acetato de metilo como reactivo. (50.1 % de rendimiento) . RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 5.66 (q, J=2.1 Hz, 1H) , 3.73 (br. s., 3H) , 3.29 - 3.13 (m, 1H) , 2.95 - 2.78 (m, 1H) , 2.67 - 2.57 (m, 2H) , 2.49 - 2.40 (m, 1H) , 2.40-2,28 (m, 1H) , 1.77 - 1.63 (m, 1H) . RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) d -73.53 (s, 3F) .

Etapa 2: Preparación de 2 - (3- (4 , 4 , 5 , 5- etrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) ciclopent-2 -en- 1-il) acetato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método para la preparación de 6 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) spiro [3.3] hept-5-en-2-carboxilato de metilo, etapa 2 descrito anteriormente, usando 2- (3-( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclopent-3-en-l-il) acetato de metilo como reactivo. (65.0 % de rendimiento) . RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 6.44 (q, J=2.0 Hz , 1H) , 3.72 - 3.62 (m, 3H) , 3.24 - 3.09 (m, 1H) , 2.77 - 2.65 (m, 1H) , 2.49 - 2.38 (m, 1H) , 2.38 - 2.24 (m, 1H) , 2.21 - 2.09 (m, 2H) , 1.52 -1.38 (m, 1H) , 1.29 (s, 12H) .

Etapa 3: Preparación de 2- (3- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclopent-2-en-l-il) acetato de metilo El compuesto del título se preparó como una mezcla de diastereómeros en 55.7 % de rendimiento de acuerdo con el método para la preparación del Ejemplo 1, etapa 1 descrito anteriormente, usando (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8 ,11 ,11a, 11b, 12 ,13, 13a, 13b-octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-il trifluorometansulfonato y 2 - ( 3 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) ciclopent-2-en-l-il) acetato de metilo como reactivo. S : m/e 531.5 (M-16)+, 2.69 min (método 3). RM XH (400 MHz , CL0R0F0RM0-d) d 5.54 (s, 1H) , 5.50 - 5.44 (m, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.14 (t, J"=7.0 Hz, 1H) , 2.81 - 2.61 (m, 1H) , 2.59 - 2.27 (m, 5H) , 2.16 -1.96 (m, 4H) , 1.79 - 1.18 (m, 20H) , 1.09-1.02 (m, 11H) , 0.96 (s, 3H) , 0.85 (s, 3H) .

Etapa 4: Preparación de 2- (3-( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclopent-2 -en- 1-il) acetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1, etapa 2 descrito anteriormente, usando 2- (3- ( (IR, 3aS,5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil- 1- (prop-l-en-2-il) -2, 3 , 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclopent-2-en-l-il) acetato de metilo como reactivo. El producto se aisló como una mezcla de diastereómeros en rendimiento cuantitativo. MS : m/e 709.8 (M+H)+, 3.126 min (método 3). RMN ?? (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 5.60 - 5.52 (m, 1H) , 5.50 - 5.45 (m, 1H) , 4.71 (br. s., 1H) , 4.59 (br. s., 1H) , 3.76 -3.59 (m, 3H) , 3.17 - 2.96 (m, 13H) , 2.76 - 2.52 (m, 4H) , 2.50 - 2.27 (m, 3H) , 2.22 - 1.98 (m, 3H) , 1.95 - 1.21 (m, 20H) , 1.13 - 1.01 (m, 11H) , 0.94 (s, 3H) , 0.83 (s, 3H) .

Etapa 5: Se preparó ácido 2- (3- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR( 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomor olino) e il ) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil -1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3 , 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclopent-2-en-l-il) acético de acuerdo con el método para la preparación del Ejemplo 4, etapa 3 descrito anteriormente, purificado mediante HPLC preparativa con el método 8, usando 2- (3-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxido iomorfolino) etil ) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil -1 -(prop-l-en-2-il) - 2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclopent-2 -en-l-il) acetato de metilo como reactivo. El producto se obtuvo como una mezcla de diastereómeros en 3 % de rendimiento. MS : m/e 695.8 (M+H)+, 2.542 min (método 3). RMN H (400 MHz, METANOL-d4) d 5.68 - 5.54 (m, 1H) , 5.51 - 5.38 (m, 1H) , 4.74 (br. s., 1H) , 4.64 (s, 1H) , 3.22 - 3.00 (m, 9H) , 2.98 - 2.69 (m, 5H) , 2.65 - 2.31 (m, 2H) , 2.31 - 2.18 (m, 2H) , 2.06 (m, 2H) , 1.97 - 1.83 (m, 9H) , 1.77 - 1.68 (m, 3H) , 1.66 - 1.22 (m, 12H) , 1.17 (s, 3H) , 1.09 (m, 2H) , 1.02 (m, 6H) , 0.87 (s, 3H) .

Ejemplo A16 Preparación de ácido 4-( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1-(prop-l-en-2 -il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) -2 -metilciclohexa-1, 3 -diencarboxílico Etapa 1: Preparación de 2-metil-4- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclohexa-2, 4 -diencarboxilato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el método 2 para la preparación del Intermediario 1, etapa 6, usando 2 -metil -4 -oxociclohex-2 -encarboxilato de etilo como reactivo. (62.7 % de rendimiento). RMN ?? (400 Hz, CLOROFORMO-d) d 5.93 (t, J=1.3 Hz, 1H) , 4.30 - 4.09 (m, 2H) , 2.83 - 2.68 (m, 2H) , 2.62 - 2.43 (m, 2H) , 2.18 (t, J=l .9 Hz , 3H) , 1.37 - 1.20 (m, 3H) . RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) d -73.63 (s, 3F) .

Etapa 2: Preparación de 2-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- 1, 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) ciclohexa-1, 3 -diencarboxilato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método para la preparación de 6- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) spiro [3.3] hept-5-en-2-carboxilato de metilo, etapa 2 descrito anteriormente, usando 2-metil-4- ( ( (trifluorometil ) sulfonil) oxi) ciclohexa-2 , 4 -diencarboxilato de etilo como reactivo. (57.8 % de rendimiento) . RMN ""? (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 6.64 (t, J=l .6 Hz, 1H) , 4.28 - 4.15 (m, 2H) , 2.46 - 2.32 (m, 2H) , 2.29 - 2.19 (m, 2H) , 2.18 (t, J=1.8 Hz, 3H) , 1.38 - 1.25 (m, 15H) .

Etapa 3: Preparación de 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino- 5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2 -il) - 2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) -2 -metilciclohexa- 1, 3 -diencarboxilato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método para la preparación del Ejemplo 1, etapa 1 descrito anteriormente, usando trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino- 5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen-9-ilo y 2-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) ciclohexa-1 , 3 -diencarboxilato de etilo como reactivos. MS : m/e 557.4 (M-16)+, 2.47 min (método 2). RMN H (400 MHz , CLOR0F0RM0-d) d 5.65 (s, 1H) , 5.28 (d, J=5.8 Hz, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.59 (s, 1H) , 4.25 - 4.16 (m, 2H) , 2.62 - 2.48 (m, 1H) , 2.48 - 2.34 (m, 2H) , 2.31 - 2.17 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.09 - 1.97 (m, 2H) , 1.80 - 1.35 (m, 17H) , 1.35 - 1.18 (m, 9H) , 1.18 - 1.04 (m, 6H) , 1.02 - 1.00 (s, 3H) , 0.96 (s, 3H) , 0.89 (s, 3H) .

Etapa 4: Preparación de 4-( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) -2- metilciclohexa-1, 3 -diencarboxilato de etilo el método descrito anteriormente en la etapa 2 para preparación de ácido ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( ( (3- (1, 1-dioxidotiomorfolino) propil) amino) metil ) -5a, 5b, 8, 8, lia- pentametil-l- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a , 13b-octadeca idro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) spiro [3.3] hept-5-en-2 , 2 -dicarboxílico (Ejemplo A14) , usando 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3 , 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8 , 11 , 11a, 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) -2-metilciclohexa-1 , 3 -diencarboxilato de etilo como reactivo. (rendimiento cuantitativo). MS : m/e 735.8 (M+H)+, 3.41 min (método 3). RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 5.65 (s, 1H) , 5.28 (dd, J=6.0. 1.5 Hz, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.59 (s, 1H) , 4.19 (q, J"=7.1 Hz, 2H) , 3.15 - 2.97 (m, 8H) , 2.73 - 2.51 (m, 4H) , 2.50 - 2.38 (m, 3H) , 2.22 (q, J=8.3 Hz , 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.06 -1.18 (m, 25H) , 1.11 - 1.04 (m, 6H) , 1.00 (s, 3H) , 0.98 - 0.95 (m, 6H) , 0.88 (s, 3H) .

Etapa 5: Se preparó ácido 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) - 5a , 5b, 8 , 8 , lla-pentametil- 1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12,13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) -2-metilciclohexa-1 , 3 -diencarboxílico en 5.46 % de rendimiento de acuerdo con el método descrito anteriormente en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4, usando 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) -2-metilciclohexa-l, 3-diencarboxilato de etilo corno reactivo. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa con el método 14 para obtener el compuesto del título en 83 % de rendimiento. MS: m/e 707.7 (M+H)+, 2.573 min (método 3). RMN XK (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 5.70 (s, 1H) , 5.32 (br. s., 1H) , 4.78 (br. s., 1H), 4.65 (br. s., 1H) , 3.29 - 3.00 (m, 9H) , 2.94 -2.63 (m, 4H) , 2.53 - 2.42 (m, 2H) , 2.35 - 2.24 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.15 - 2.01 (m, 6H) , 2.01 - 1.81 (m, 4H) , 1.72 (m, 3H) , 1.67 - 1.17 (m, 15H) , 1.04 - 0.96 (m, 9H) , 0.91 (s, 3H) .

Intermediario A Preparación de 2-metil-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2 -il) -4H- 1, 3 -dioxin-2 -carboxilato de (R) -etilo Intermediario A Etapa 1: Preparación de l-metil-2, 5, 7-trioxabiciclo [2.2.2] octan-6-ona . El procedimiento de Gelas y Thiallier [Carbohydrate Research, 30 (1973) 21-34] se usó para preparar una mezcla de 5-metil-3, 6, 8-trioxabiciclo [3.2.1] octan-4-ona y 1-metil -2 , 5 , 7-trioxabiciclo [2.2.2] octan-6-ona . Se logró separar aún más la mezcla isomérica mediante sublimación al vacío del material pegajoso de la mezcla a 35 micrómetros Hg a una temperatura de baño de < 56 °C. Cuanto más volátil y simétrico era, el producto deseado [2.2.2] se condensaba como un sólido duro (43 %) ; el otro isómero no simétrico [3.2.1] permaneció como una sustancia pegajosa y espesa en el frasco (45 %) . RMN 1H (400 MHz, CLO OFORMO-d) d 4.80 - 4.77 (m, 1H) , 4.14 (d, J=l .5 Hz, 4H) , 1.57 (s, 3H) .

Etapa 2: Preparación de 5-hidroxi-2-metil-l, 3-dioxan-2 -carboxilato de etilo. Una solución de etóxido de sodio se preparó disolviendo sodio metálico (0.05 g, 2.175 mmol) en etanol absoluto (15 mL) . A esto se agregó 1-metil-2 , 5 , 7-trioxabiciclo [2.2.2] octan-6-ona (1.29 g, 8.95 mmol) de la etapa 1, con lo cual se formó una solución transparente. La apertura del anillo continuó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se inactivo mediante la adición de resina ácida Dowex (50 8X-200. -equivalente con respecto a la cantidad de sodio utilizada) mientras se agitaba. La mezcla se filtró y se concentró hasta obtener un jarabe 2.1 gm (82 %) . RMN XH (400 MHz, CL0R0FORM0-d) d 4.32 (q, J=7.1 Hz, 2H) , 3.99 - 3.89 (m, 1H) , 3.57 - 3.49 (m, 2H) , 1.54 (s, 3H) , 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H) .

Etapa 3: Preparación de 2-metil-5-oxo-l, 3-dioxan-2-carboxilato de etilo. A un solvente frío (-78 °C) de DCM (10 mL) en nitrógeno, se agregó una solución de reserva de cloruro de oxalilo 2 M (6.03 mL, 12.05 mmol) , y luego se agregó lentamente sulfóxido de dimetilo (0.927 mL, 13.06 mmol). Cuando se detuvo la evolución de gases, la agitación continuó durante otros 20 minutos, con lo cual se formó una suspensión de color blanco nieve. Una solución de 5-hidroxi-2-metil-l, 3-dioxan-2-carboxilato de etilo crudo (etapa 2, 1.91 g, 10.04 mmol) en 5 mL de DCM se transfirió a la solución fría Swern durante un período de 2 minutos a través de una cánula. La reacción continuó a -78 °C durante 30 minutos, seguida de la adición lenta de trietilamina (3.36 mL, 24.10 mmol) . La suspensión pálida resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos más, luego a 4 °C (baño de hielo) durante 15 minutos. La reacción se inactivo con solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) , y luego se extrajo con DCM (5 x 25 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y se evaporaron hasta obtener un material aceitoso (1.81 gm, 96 %) . RM ?? (400 MHz, CL0ROF0RM0-d) d 4.45 - 4.37 (m, 2H) , 4.31 (q, J"=7.3 Hz, 2H) , 4.33 - 4.26 (m, 2H) , 1.58 (s, 3H) , 1.36 (t, J"=7.2 Hz, 3H) .

Etapa 4: Preparación de 2-metil-5- ( ( ( tri flúororne ti 1 ) sulfonil) oxi ) - 4H- 1 , 3 - dioxin- 2 - carboxilato de etilo. A una solución enfriada (-78 °C) de 2 - met i 1 - 5 - oxo - 1 , 3 - dioxan- 2 - carboxi 1 ato de etilo (350 mg, 1.860 mmol) y , N - dimet i lp i ridin- 4 -amina (250 mg , 2.046 mmol) en DCM (4 mL) , se agregaron - et i 1 -N - i soprop i lpropan- 2 - amina (0.356 mL, 2.046 mmol) y anhídrido trif luorometansul fónico (0.344 mL , 2.046 mmol) , con lo cual se formó una suspensión rojiza. La mezcla se agitó en un baño de hielo seco en nitrógeno, de manera tal que la temperatura del baño aumentó a -15 °C durante un período de 4 horas. La mezcla de reacción cruda se diluyó con 20 mL de DCM, con lo cual se formó una solución transparente, y luego se agregaron 20 mL de hexanos , con lo cual se formó una suspensión liviana. Se filtró rápidamente a través de una almohadilla pequeña (-½") de gel de sílice (tipo-H) , se lavó con una mezcla 1:1 v/v de DCM y hexanos, el filtrado se recolectó para la concentración al vacío a una temperatura menor a temperatura ambiente (-15 - 17 °C) para obtener un semisólido. Se secó solo por poco tiempo antes de que se almacenara a -20 °C en la heladera, y se preparó para la siguiente etapa, sin purificación adicional. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 6.93 (t, J=l .6 Hz, 1H), 4.56 (dd, J"=15.1, 1.5 Hz, 1H) , 4.35 (dd, .7=14.9, 1.9 Hz , 1H), 4.30 (q, J=l .2 Hz, 2H) , 1.68 (s, 3H) , 1.34 (t, J=l .2 Hz , 3H) . RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO - d ) d -72.61.

Etapa 5: A una muestra cruda (etapa 4) de 2-me i 1 - 5- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) -4H-1 , 3 -dioxin-2 -carboxilato de etilo (68 mg, 0.212 mmol) , se agregaron reactivos: acetato de potasio (50.0 mg, 0.510 mmol), 4,4,4' ,4' ,5,5,5' ,5' -octametil-2 , 2 ' -bi (1 , 3 , 2 -dioxaborolano) (64.7 mg, 0.255 mmol) y complejo de dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocen-paladio ( II ) y diclorometano (8.67 mg, 10.62 µ?t???), y finalmente dioxano (2 mL) . El recipiente de reacción se enfrió rápidamente a -78 °C y se purgó con nitrógeno 4 veces. La mezcla congelada se calentó hasta obtener una solución naranja brillante. Se sumergió en un baño de aceite a 60 °C durante 100 minutos. El matraz se retiró del baño de aceite, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla pequeña de gel de sílice, se lavó con una mezcla 1:1 mezcla de DCM y hexanos. Todos los solventes volátiles se evaporaron a temperatura ambiente, y el producto crudo era lo suficientemente puro para la siguiente etapa, sin purificación adicional. RMN *H (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 7.04 (t, J"=1.8 Hz, 1H) , 4.45 - 4.39 (m, 1H) , 4.30 (dd, J=15.7, 1.9 Hz, 1H) , 4.31 - 4.24 (m, 2H) , 1.64 (S, 3H) , 1.32 (t, J=7.2 Hz , 3H) , 1.27 (s, 12H) .

E emplo Al 7 Preparación de ácido ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS, llbR, 13aR,13bR) -3a- ( (2 - (1,1 - di oxido ti ornor fol ino ) etil) amino ) -5a, 5b, 8, 8,11a pentame t il - 1 - (prop- 1- en- 2 - il ) - 2, 3,3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) -2 -me til 4H-1, 3-dioxin-2 - carboxí 1 ico Ejemplo A17 Etapa 1: Preparación de 5- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR,13bR)-3a-((2- (1,1- dioxido ti ornor fol ino ) etil) amino ) -5a, 5b, 8, 8,11a- pentametil - 1 - (prop - 1 - en - 2 - i 1 ) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13 a, 13b- octadecahidro- 1H- ciclo e t [a] crisen-9-il) -2-metil- 4H- 1 , 3 - dioxin- 2 - carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en la etapa 1 para la preparación del Ejemplo 1, usando trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil ) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil - 1 -(prop-l-en-2-il) - 2,3,3a,4,5,5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo y 2-metil-5-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -4H-1, 3 -dioxin-2-carboxilato de etilo como reactivos. El producto se aisló como una mezcla de diastereómeros en 13.3 % de rendimiento. MS: m/e 741.55 (M+H)+, 2.72 min (método 8). RMN U (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 6.35 - 6.30 (m, 1H) , 5.36 (d, J=5.5 Hz, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 4.42 (ddd, J=15.4, 7.6, 1.4 Hz, 1H) , 4.33 - 4.21 (m, 2H) , 4.20 - 4.12 (m, 1H) , 3.14 - 3.00 (m, 11H) , 2.80 - 2.47 (m, 2H) , 2.12 - 1.73 (m, 2H) , 1.69 (s, 3H) , 1.62 (s, 3H) , 1.55 - 1.19 (m, 11H) , 1.10 - 1.02 (m, 12H) , 1.00 - 0.94 (m, 6H) , 0.92 - 0.87 (m, 3H) , 0.86 - 0.78 (m, 6H) .

Etapa 2: Se preparó ácido 5- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-((2-(l,l-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1 - (prop- 1 - en- 2 - i 1 ) - 2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) -2-metil-4H-1 , 3 -dioxin-2 -carboxílico de acuerdo con el método descrito en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4 usando 5 - ( ( IR, 3aS , 5aR, 5bR, 7aR, llaS , llbR, 13aR, 13bR) - 3a- ( (2- (1 , 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil - 1 - (prop-1 -en-2 - il ) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) -2-metil-4H-1 , 3 -dioxin-2 -carboxilato de etilo como reactivo. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa con el método 13 para obtener el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros en 17.8 % de rendimiento. MS : m/e 713.8 (M+H) + , 2.41 min (método 3) . RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 6.41 - 6.27 (m, 1H) , 5.41 - 5.29 (m, 1H) , 4.79 - 4.70 (m, 1H) , 4.67 - 4.61 (m, 1H) , 4.54 - 4.39 (m, 1H) , 4.29 - 4.12 (m, 1H) , 3.14 (br. s., 13H) , 2.39 -1.81 (m, 15H) , 1.71 (s, 3H) , 1.65-1.2 (m, 10H) , 1.11 (br. s., 3H) , 1.01 (br. s., 6H) , 0.90 (br. s., 3H) , 0.83 (br . s . , 3H) .

Ejemplo Al8 Preparación de ácido 3· ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-oetadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen- 9-il) biciclo [3.1.0] hex-2-en-6-carboxílico Ejemplo A18 Etapa 1: Preparación de 3- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) biciclo [3.1.0] hex-2-en- 6-carboxilato de (1S, 5S, 6R) -etilo El compuesto del título se preparó en 34.5 % de rendimiento de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 2012/003497, usando 3-oxobiciclo [3.1.0] hexan-6 -carboxilato de (+)- (IR, 5S, 6R) -etilo (fragmento racémico, a menos que se indique lo contrario) como reactivo. Se preparó 3-oxobiciclo [3.1.0] hexan-6 -carboxilato de (+)-( IR, 5S, 6R) -etilo de acuerdo con los procedimientos descritos en WO 2011/075515. MS : m/e 301.05 (M+H)+, 2.689 min (método 8) RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 5.89 (d, J=l .8 Hz, 1H) , 4.24 -4.05 (m, 2H) , 3.01 (ddd, .7=18.1, 7.2, 1.8 Hz, 1H) , 2.70 (d, .7=18.3 Hz, 1H) , 2.41 (dq, J=7.1 , 2.6 Hz , 1H) , 2.19 (td, J=7.2, 3.3 Hz, 1H) , 1.41 - 1.33 (m, 1H) , 1.30 - 1.20 (m, 3H) , RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) d -73.22 (s, 3F) .

Etapa 2: Preparación de 3- (4, 4, 5, 5- tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) biciclo [3.1.0] hex-2-en 6 -carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó en rendimiento cuantitativo de acuerdo con el método descrito en la etapa 2 para la preparación de 6 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) spiro [3.3] hept-5-en-2-carboxilato de metilo, usando 3- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) biciclo [3.1.0] hex- 2-en- 6-carboxilato de (±)- (1S, 5S, 6R) -etilo como reactivo. RMN 1H (500MHz, CLOROFORMO-d) d 6.67 (q, J=2.0 Hz, 1H) , 4.27 - 3.98 (m, 2H) , 2.89 - 2.72 (m, 1H) , 2.63 - 2.53 (m, 1H) , 2.54 -2.41 (m, 1H) , 2.28 (td, J=6.2, 3.3 Hz , 1H) , 1.33 - 1.15 (m, 16H) .

Etapa 3: Preparación de 3- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8, lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3 ,3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen- 9 - il) biciclo [3.1.0] hex-2-en-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en la etapa 1 para la preparación del Ejemplo 1, usando trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil ) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo y 3- (4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) biciclo [3.1.0] hex-2-en 6-carboxilato de etilo como reactivos. El compuesto del título se obtuvo como una mezcla de diastereómeros en 54 % de rendimiento. MS : m/e 721.55 (M+H)+, 2.901 min (método 8) . RMN H (400 MHz, CLOROFORMO -d) d 5.81 (dd, J=6.3 , 1.5 Hz, 1H) , 5.50 - 5.37 (m, 1H) , 4.72 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 4.60 (d, J-=0.8 Hz, 1H) , 4.19 - 4.05 (m, 3H) , 3.11 - 3.00 (m, 7H) , 2.97 - 2.82 (m, 1H) , 2.74 - 2.43 (m, 6H) , 2.17 (td, J=6.6 , 3.1 Hz, 1H) , 2.09 - 2.01 (m, 2H) , 2.00 - 1.73 (m, 3H) , 1.70 (s, 3H) , 1.66 - 1.18 (m, 20H) , 1.16 - 1.01 (m, 11H) , 0.97 (m, 3H) , 0.83 (m, 3H) .

Etapa 4: Se preparó ácido 3- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen- 9- il) biciclo [3.1.0] hex-2-en-6-carboxílico de acuerdo con el método descrito en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4, usando 3- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR, HaS,llbR, 13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 5a, 5b, 6 , 7, 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen- 9- il) biciclo [3.1.0] hex-2-en-6-carboxilato de etilo como reactivo. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa con el método 13 para obtener el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros en 43.1 % de rendimiento. MS: m/e 693.55 (M+H)+, 2.649 min (método 8). RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 5.86 (S, 1H) , 5.43 (d, J=4.5 Hz, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 4.65 (s, 1H) , 3.20 - 3.01 (m, 8H), 3.00 - 2.81 (ra, 3H) , 2.78 - 2.56 (m, 5H) , 2.51 (d, J"=2.3 Hz, 1H) , 2.24 - 1.74 (m, 12H) , 1.71 (s, 3H) , 1.65 - 1.19 (m, 9H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H) , 1.07 - 1.02 (m, 2H) , 1.02 - 0.99 (m, 6H) , 0.80 (s, 3H) .

Ejemplos A19 y A20 Preparación de ácido 4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1- dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2 -il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclopent-3-en-l, 2- Etapa 1 : Preparación ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclopent- 3-en-l, 2 ' dicarboxilato de dimetilo El compuesto del título se preparó en 72.3 % de rendimiento de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 2012/003497, usando dimetiléster del ácido 4 -oxo-ciclopentan-trans- 1 , 2 -dicarboxílico como reactivo. MS : m/e 301.05 (M+H)+, 2.689 min (método 8) RM XH (500MHz, CLOROFORMO-d) d 5.71 (q, .7=2.1 Hz, 1H) , 4.08 - 3.98 (m, 1H) , 3.78 (d, J=l .7 Hz, 6H) , 3.73 - 3.67 (m, 1H) , 3.06 - 2.91 (m, 2H) . RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) d -73.3 (s, 3F) .

Etapa 2: Preparación de 4- (4 , 4 , 5 , 5 - tetrametil- 1,3, 2-dioxaborolan-2-il) ciclopent-3 -en- trans- 1, 2-dicarboxilato de dimetilo El compuesto del título se preparó en 56.8 % de rendimiento de acuerdo con el método descrito en la etapa 2 para la preparación de 6 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2 - dioxaborolan-2-il) spiro [3.3] hept-5-en-2-carboxilato de metilo, usando 4- (( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclopent-3-en-trans-1, 2-dicarboxilato de dimetilo como reactivo. RM 1H (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 6.36 (q, J=2.3 Hz, 1H) , 4.13 - 4.04 (m, 1H) , 3.69 (d, J=2.5 Hz, 6H) , 3.59 - 3.47 (m, 1H) , 3.04 -2.85 (m, 1H) , 2.72 (d, J=l .3 Hz, 1H) , 1.36 - 1.15 (m, 12H) .

Etapa 3: Preparación de 4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclopent-3-en-l, 2-dicarboxilato de dimetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en la etapa 1 para la preparación del Ejemplo 1, usando trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3 , 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 1Ib, 12 , 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo y 4- (4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) ciclopent-3 -en-trans-1 , 2-dicarboxilato de dimetilo como reactivos. El compuesto del título se obtuvo como una mezcla de diastereómeros en 72,7 % de rendimiento. MS : m/e 753.6 (M+H)+, 2.96 min (método 8). RMN ¾ (400 MHz, CL0R0F0RM0-d) d 5.55 (s, 1H) , 5.53 - 5.49 (m, 1H) , 4.71 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 4.59 (s, 1H) , 4.05 - 3.99 (m, 1H) , 3.75 - 3.70 (m, 6H) , 3.57 - 3.46 (m, 1H) , 3.14 -3.00 (m, 8H) , 2.98 - 2.41 (m, 7H) , 2.08 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 2.00 - 1.71 (m, 5H) , 1.69 (s, 3H) , 1.66 - 1.29 (m, 13H) , 1.13 - 1.00 (m, 13H) , 0.96 (s, 3H) , 0.87 - 0.81 (m, 3H) .

Etapa 4: Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el método descrito en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4, usando 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-((2-(l,l-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8, 11 , lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclopent-3 -en-trans- 1 , 2 -dicarboxilato de dimetilo como reactivo. Los isómeros se purificaron y se aislaron mediante HPLC preparativa con el método 13 : Ejemplo A19: Isómero 1: (2,2 % de rendimiento), MS : m/e 725.55 (M+H) + , 2.534 min (método 8). RMN XK (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 5.66 (br. s.f 1H) , 5.44 (br. s., 1H) , 4.76 - 4.70 (m, 1H) , 4.68 (br. s., 1H) , 3.70 (br. s., 1H) , 3.23 - 3.04 (m, 9H) , 2.98 (br. s., 2H) , 2.91 - 2.76 (m, 4H) , 2.66 (br. s.( 1H) , 2.00 - 1.78 (m, 7H) , 1.71 (s, 3H) , 1.66 - 1.38 (m, 11H) , 1.29 (d, J=6.8 Hz, 4H) , 1.16 (br. s., 3H) , 1.10 (br. s.; 3H) , 1.02 (br. s., 3H) , 0.99 (br. s., 3H) , 0.86 (br. s. , 3H) .

Ejemplo A20: Isómero 2: (5 % de rendimiento), MS : m/e 725.55 (M+H) + , 2.517 min (método 8). RMN ?? (400 MHz , DICLOROMETANO-d2 ) d 5.76 (br. s., 1H) , 5.55 (br. s., 1H) , 4.75 (br. s., 1H) , 4.68 (br. s., 1H) , 3.72 - 3.59 (m, 1H) , 3.25 - 2.98 (m, 11H) , 2.91 (br. s., 4H) , 2.62 (br. s., 1H) , 2.17 - 1.86 (m, 8H) , 1.71 (s, 3H) , 1.68 - 1.24 (m, 14H) , 1.22 (s, 3H) , 1.14 - 1.07 (m, 6H) , 1.04 (br. s., 3H) , 0.88 (br. s. , 3H) .

Ejemplo A21 y Ejemplo A22 Preparación de ácido 3- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) -2 , 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclopent-2-encarboxílico y ácido 3- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopent [a] crisen-9-il) ciclopent-3-encarboxilico Etapa 1: Preparación de 3- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclopent-2 -encarboxilato de etilo y 3- (( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclopent-3-encarboxilato de etilo Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 2012/003497, usando 3- oxociclopentancarboxilato de etilo como reactivo. El producto se obtuvo como una mezcla de dos isómeros en 84 % de rendimiento. MS : m/e 289.08 (M+H)+, 2.20 min (método 3). 3-( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclopent-2 -encarboxilato de etilo: RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 5.72 (q, J=2.1 Hz, 1H) , 4.27 - 4.05 (m, 2H) , 3.67 - 3.56 (m, 1H) , 2.78 - 2.71 (m, 2H) , 2.43 - 2.17 (m, 2H) , 1.36 - 1.18 (m, 3H) . 3-( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclopent-3 -encarboxilato de etilo: RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 5.60 (quin, J=2.3 Hz, 1H) , 4.20 - 4.04 (m, 2H) , 3.35 - 3.21 (m, 1H) , 3.06 - 2.93 (m, 1H) , 2.88 - 2.79 (m, 1H) , 2.71 - 2.57 (m, 2H) , 1.31 -1.20 (m, 3H) . RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) d -73.3 (s, 3F) para ambas estructuras.

Etapa 2: Preparación de 3- (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) ciclopent-2 -encarboxilato de etilo y 3- (4,4, 5, 5- tetrametil-1, 3, 2 -dioxaborolan-2 -il) ciclopent-3 -encarboxilato de etilo Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el método descrito en la etapa 2 para la preparación de 6 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) spiro [3.3] hept-5 -en-2 -carboxilato de metilo, usando la mezcla de 3- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclopent-2-encarboxilato de etilo y 3- (( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclopent-3-encarboxilato de etilo como reactivo. El producto se obtuvo como una mezcla de dos isómeros en 69.9 % de rendimiento. 3-(4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) ciclopent-2 -encarboxilato de etilo: RM XH (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 6.53 - 6.37 (m, 1H) , 4.24 - 4.04 (m, 2H) , 3.75 - 3.55 (m, 1H) , 2.69 - 2.56 (m, 1H) , 2.52 - 2.40 (ra, 1H) , 2.28 - 2.06 (m, 2H) , 1.33 - 1.19 (m, 15H) . 3 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) ciclopent-3 -encarboxilato de etilo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 6.53 - 6.34 (m, 1H) , 4.24 - 4.04 (m, 2H) , 3.13 (tt, J=9.3 , 7.3 Hz, 1H) , 2.91 - 2.68 (m, 4H) , 1.32 - 1.24 (m, 15H) .

Etapa 3: Preparación de 3-( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclopent-2-encarboxilato de etilo y 3- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclopent-3- encarboxilato de etilo Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el método descrito en la etapa 1 para la preparación del Ejemplo 1, usando trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a , 8 , 11 , lia , 11b , 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo, y la mezcla de 3-(4,4,5, 5 -tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2- il ) ciclopent-2 -encarboxilato de etilo y 3 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) ciclopent-3 -encarboxilato de etilo como reactivos. El producto se obtuvo como una mezcla de dos isómeros en 77 % de rendimiento. MS : m/e 709.65 (M+H)+, 2.961 min (método 8) . RMN XH (400 MHz, CLOROFOR O-d) d 5.71 - 5.32 (m, 2H) , 4.73 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 4.61 (d, J=1.3 Hz, 1H) , 4.23 - 4.09 (m, 2H) , 3.71 - 2.08 (m, 19H) , 2.00 - 1.73 (m, 4H) , 1.71 (s, 3H) , 1.67 - 1.18 (m, 18H) , 1.14 - 1.04 (m, 11H) , 1.00 - 0.95 (m, 3H) , 0.89 - 0.83 (m, 3H) .

Etapa 4: Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el método descrito en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4, usando la mezcla de 3-( ( IR, 3aS , 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclopent-2-encarboxilato de etilo y 3-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3 , 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclopent-3-encarboxilato de etilo como reactivo. Los productos se purificaron y se aislaron mediante HPLC preparativa con el método 13 para obtener dos productos isoméricos: Ejemplo A21: Ácido 3- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b , 12 , 13 , 13a , 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclopent-2-encarboxílico : (1.7% de rendimiento), MS : m/e 681.55 (M+H)+, 2.63 min (método 8) . RMN t? (400 Hz , CLOROFORMO-d) d 5.71 - 5.44 (m, 2H) , 4.73 (s, 1H) , 4.62 (s, 1H) , 3.67 (br. s., 1H) , 3.19 - 3.01 (m, 8H) , 2.88 - 2.47 (m, 7H) , 2.24 - 2.06 (m, 3H) , 1.72 (s, 3H) , 1.50 - 1.21 (m, 16H) , 1.16 - 1.03 (m, 14H) , 0.99 (s, 3H) , 0.90 (br. s., 3H) .

Ejemplo A22: Ácido 3- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b , 6 , 7 , 7a , 8 , 11 , 11a , 11b , 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclopent-3-encarboxilico : (2.1 % de rendimiento) . MS : m/e 681.55 (M+H) + , 2.65 min (método 8) . RMN 1H (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 5.68 - 5.44 (m, 2H) , 4.78 - 4.69 (m, 1H) , 4.65 - 4.57 (m, 1H) , 3.09 (m, 8H) , 2.95 - 2.42 (m, 8H) , 2.30 - 1.77 (m, 3H) , 1.71 (s, 3H) , 1.67 - 1.20 (m, 17H) , 1.17 - 1.02 (m, 13H) , 1.00 - 0.97 (m, 3H), 0.87 (s, 3H) .

Ejemplo ?23 y Ejemplo A24 Preparación de ácido 2- (3- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-l- (prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,ll,lla, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclopent-2-en-l-il) -2,2-difluoroacético y ácido 2- (3- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR,7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-l- (prop-l-en- 2-il) -2,3,33,4, 5,5a, 5b, 6,7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-1H-ciclopenta ta] crisen-9-i1) ciclopent-3-en-l-il) -2,2- difluoroacético Etapa 1: Preparación de 2,2-difluoro-2- (3- ( ( (trifluorametil) sulfonil) oxi) ciclopent-2-en-l-il) acetato de etilo y 2,2-difluoro-2- (3- ( ( (trifluorametil) sulfonil) oxi) ciclopent-3-en-l- il) acetato de etilo Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 2012/003497, usando 2,2- difluoro-2- (3-oxociclopentil) acetato de etilo (preparado como se describe a continuación) como reactivo. El producto se obtuvo como una mezcla de isómeros en 36.6 % de rendimiento. Isómero 1: 2 , 2 -difluoro-2 - (3 -(( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclopent-2-en-l-il) acetato de etilo: RMN XE (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 5.71 - 5.55 (m, 1H) , 4.48 - 4.26 (m, 2H) , 3.66 - 3.43 (m, 1H) , 2.66 - 2.57 (m, 2H) , 2.32 - 2.13 (m, 2H) , 1.41 - 1.34 (m, 3H) . Isómero 2: 2 , 2 -difluoro-2 - (3 - ( ( (trifluorometil) sulfonil ) oxi ) ciclopent-3 -en-l-il) acetato de etilo: RMN *H (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 5.72 - 5.56 (m, 1H) , 4.49 - 4.28 (m, 2H) , 3.32 - 3.09 (m, 1H) , 2.92 - 2.62 (m, 4H) , 1.43 - 1.26 (m, 3H) .

RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) d -71.69 - -75.04 (m, 3F) , -108.53 - -114.83 (m, 2F) para ambas estructuras.

El método de Kumadaki et. al. [Journal of Fluorine Chemistry 125 (2004) 509-515] se adaptó a la preparación de 2 , 2-difluoro-2 - ( 3 -oxociclopentil ) acetato de etilo. En un tubo resellable de paredes gruesas, se colocó ciclopent-2 -enona (190 mg, 2.314 mmol) y 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (900 mg, 4.43 mmol) en THF (5 mL) , y luego -800 mg de un catalizador de cobre preparado de acuerdo con el método de Brewster y Groening en Org. Synthesis Coll. Vol . II (1948) 445-446. La suspensión se purgó con nitrógeno y se calentó a 75 °C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregó TMEDA (0.4 mL) , y el recipiente se purgó con nitrógeno, se volvió a sellar y se calentó a 75 °C durante otras 16 horas. Se diluyó con 5 mL de cloroformo y 5 mL de hexanos ; la suspensión se agitó y se filtró en una almohadilla pequeña de gel de sílice (tipo-H, ~ ½" de espesor) y se lavó con mezclas de acetato de etilo y hexanos. El filtrado se concentró en vacío leve (25-30 mmHg) a temperatura ambiente para obtener una sustancia de color naranja pálido. Se retiró una pequeña cantidad de ciclopent-2-enona sin reaccionar en estas condiciones de vacío. El material obtenido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (49 %) . MS: m/e 207.10 (M+H)+, 3.06 min (método 20). RMN a? (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 4.37 (q, J=7.3 Hz, 2H) , 3.10 -2.89 (m, 2H), 2.50 - 2.32 (m, 2H) , 2.31 - 2.15 (m, 2H) , 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H) . RMN 19F (376MHz, CLOROPORMO-d) d -110.90 - -111.94 (m, 1F) , -113.16 - -114.39 (m, 1F) .

Etapa 2: Preparación de 2, 2 -difluoro-2- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) ciclopent-2 -en- 1-il)acetato de etilo y 2 , 2 -difluoro-2 - (3 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) ciclopent-3-en-l-il) acetato de etilo Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el método descrito en la etapa 2 para la preparación de 6- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) spiro [3.3] hept-5-en-2-carboxilato de metilo, usando la mezcla de 2,2-difluoro-2- (3- ( ( (trifluorometil ) sulfonil) oxi) ciclopent-2 -en-l-il)acetato de etilo y 2 , 2-difluoro-2- (3- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclopent-3-en-l-il) acetato de etilo como reactivo. El producto se obtuvo como una mezcla de isómeros en 37 % de rendimiento. Isómero 1: 2 , 2 -difluoro-2- (3- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) ciclopent-2 -en-l-il) acetato de etilo: RMN XE (400 MHz, CL0ROFORM0-d) d 6.34 (q, J"=2.2 Hz, 1H) , 4.44 - 4.26 (m, 2H) , 3.50 (dddd, J"=14.2, 9.4, 4.9, 2.4 Hz, 1H) , 2.66 - 2.62 (m, 2H) , 2.13 -1.91 (m, 2H) , 1.36 (td, J=l .2 , 0.8 Hz, 3H) , 1.28 (d, <J=3.3 Hz, 12H) . Isómero 2: 2 , 2 -difluoro-2 - (3- (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan- 2 - il ) ciclopent-3-en-l-il) acetato de etilo: RMN H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 6.41 (s, 1H) , 4.42 - 4.25 (m, 2H) , 3.15 - 2.92 (m, 1H) , 2.67 - 2.41 (m, 4H) , 1.40 -1.33 (m, 3H) , 1.31 - 1.26 (m, 12H) .

Etapa 3: Preparación de 2- (3-( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclopent-2-en-l-il) -2 , 2 -difluoroacetato de etilo y 2- (3- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1 (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclopent-3-en-l il) -2 , 2 -difluoroacetato de etilo Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el método descrito en la etapa 1 para la preparación del Ejemplo 1, usando trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen- 9- ilo, y la mezcla de 2 , 2 -difluoro-2- (3- (4,4,5 , 5 -tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) ciclopent-2-en-l-il) acetato de etilo y 2 , 2 -difluoro-2 - (3 -(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) ciclopent-3-en-l-il) acetato de etilo como reactivos. El producto se obtuvo como una mezcla de isómeros en 100 % de rendimiento. MS: m/e 759.55 (M+H)+, 2.86 min (método 8) . RM XH (400 MHz , CL0R0F0RM0-d) d 5.57 - 5.51 (m, 1H) , 5.48 (dd, J=4.3 , 1.8 Hz, 1H) , 4.73 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 4.61 (s, 1H) , 4.40 - 4.26 (m, 2H) , 3.18 - 2.90 (m, 9H) , 2.81 - 2.33 (m, 9H) , 2.15 - 1.73 (m, 6H) , 1.71 (s, 3H) , 1.67 - 1.32 (m, 14H) , 1.30 - 1.18 (m, 3H) , 1.15 - 1.02 (m, 11H) , 0.98 (s, 3H) , 0.86 (s, 3H) .

Etapa 4: Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el método descrito en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4, usando la mezcla de 2- (3- ( (IR, 3aS,5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil- 1- (prop-l-en-2-il) -2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11, lia, 11b, 12 , 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclopent-2-en-l-il) -2,2-difluoroacetato de etilo y 2- (3-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-l- (prop-l-en- 2-il) -2 , 3 , 3a, 4, 5 , 5a, 5b, 6 , 7, 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclopent-3-en-l-il) -2,2-difluoroacetato de etilo como reactivo. Los productos se purificaron y se aislaron mediante HPLC preparativa con el método 13 para obtener dos isómeros. Las estructuras se asignaron en forma tentativa, de la siguiente manera: Ejenplo A23: Isómero 1: (13 % de rendimiento). MS: m/e 731.55 (M+H)+, 2,72 min (método 8). RMN XH (400 MHz, CLOROPORMO-d) d 5.72 (br. s., 1H) , 5.44 (br. s., 1H) , 4.74 (s, 1H) , 4.69 (s, 1H) , 3.31 - 2.96 (m, 11H) , 2.92 - 2.17 (m, 7H) , 2.11 - 1.88 (m, 6H) , 1.72 (s, 3H) , 1.65 - 1.26 (m, 13H) , 1.24 (br. s., 3H) , 1.19 (m, 3H) , 1.06 (d, J=11.5 Hz, 6H) , 0.82 (s, 3H) , 0.85 - 0.79 (m, 3H) .

Ejenplo A24: Isómero 2: (10.4 %) . MS: m/e 731.55 (M+H)\ 2.72 min (método 8). R N 1H (400 Hz, CLOROF0RM0-d) d 5.83 (br. s., 1H) , 5.43 (d, J=6.3 Hz, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 3.26 - 2.54 (m, 18H) , 2.24 (d, .7=7.3 Hz, 3H) , 2.14 - 1.82 (m, 9H) , 1.74 (s, 3H) , 1.68 - 1.40 (m, 10H) , 1.23 (br. s., 6H) , 1.07 (d, J=9.5 Hz, 6H) , 0.81 (s, 3H).

Ejemplo A25 Preparación de ácido 2- (4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1- dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2 -il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-en-l- Etapa 1: Preparación de 2- (4- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclohex-3-en-l-il) acetato de etilo El compuesto del título se preparó en 80.0 % de rendimiento de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 2012/003497, usando 2- (4-oxociclohexil) acetato de etilo como reactivo. R ? (400 Hz, CLOROFORMO-d) d 5.89 - 5.62 (m, 1H) , 4.24 - 4.07 (m, 2H) , 2.53 - 2.41 (m, 1H) , 2.40 - 2.34 (m, 2H) , 2.32 (d, .7=7.0 Hz , 2H) , 2.22 - 2.09 (m, 1H) , 2.01 -1.89 (ra, 2H) , 1.58 - 1.49 (m, 1H) , 1.28 (td, J=7.1 , 2.6 Hz, 3H) . RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) d -73.897 (s, 3F) .

Etapa 2: Preparación de 2 - (4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1, 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) ciclohex-3 -en-l-il) acetato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en la etapa 2 para la preparación de 6-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) spiro [3.3] hept-5- en-2-carboxilato de metilo, usando 2- (4- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclohex-3-en-l-il) acetato de etilo como reactivo. (99 % de rendimiento), MS : m/e 295.2 (M+H) + , 2.28 min (método 3). RMN 2H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 6.54 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 4.15 (q, J=l .3 Hz, 2H) , 2.41 - 1.99 (m, 7H) , 1.93 - 1.71 (m, 2H) , 1.38 - 1.22 (m, 15H) .

Etapa 3: Preparación de 2- (4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1- dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2 -il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3 -en-1- 11) acetato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en la etapa 1 para la preparación del Ejemplo 1, usando trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR,llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1- dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo y 2- (4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) ciclohex-3-en-l-il) acetato de etilo como reactivos. El producto se obtuvo como una mezcla de diastereómeros en 42,7 % de rendimiento. MS : m/e 737.65 (M+H)+, 2.939 min (método 8). RMN ?? (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 5.32 (br. s., 1H) , 5.19 (d, J=5.8 Hz, 1H) , 4.72 (d, J=l .8 Hz, 1H) , 4.61 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 4.21 - 4.09 (m, 2H) , 3.15 - 2.96 (m, 8H) , 2.77 - 2.54 (m, 4H) , 2.52 - 2.40 (m, 1H) , 2.34 - 2.08 (m, 4H) , 2.03 - 1.72 (m, 7H) , 1.70 (s, 3H) , 1.61 - 1.39 (m, 9H) , 1.39 - 1.19 (m, 10H) , 1.12 - 1.04 (m, 7H) , 1.01 - 0.97 (m, 6H) , 0.96 - 0.91 (m, 3H) , 0.87 (s, 3H) .

Etapa 4: Se preparó ácido 2- (4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil - 1 -(prop-l-en-2-il) - 2, 3 , 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3 -en-1-il) acético de acuerdo con el método descrito en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4, usando 2- (4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil ) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- IH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-en-l- il) acetato de etilo como reactivo. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa con el método 15 para obtener el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros en 19.9 % de rendimiento. MS : m/e 709.6 (M+H) + , 2,679 min (método 8). RMN E (400 MHz , METAN0L-d4) d 5.34 (br. s., 1H) , 5.22 (d, J=6.3 Hz, 1H) , 4.87 (s, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 3.30 - 3.17 (m, 8H) , 3.16 - 3.07 (m, 3H) , 3.02 - 2.90 (m, 1H) , 2.80 (td, J=11.0. 5.4 Hz, 1H) , 2.28 (d, J=7.0 Hz, 2H) , 2.25 -2.00 (m, 9H) , 1.90 - 1.80 (m, 4H) , 1.78 (s, 3H) , 1.75 - 1.23 (m, 15H) , 1.20 (s, 3H) , 1.17 (d, J=2.8 Hz , 1H) , 1.13 (s, 3H) , 1.03 (s, 1.5H), 1.01 (s, 1.5H), 1.00 (s, 1.5H), 0.97 (s, 1.5H) , 0.95 (s, 3H) .

Ejemplo A26 Preparación de ácido (6S)-3- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen- 9 -il) biciclo [3.1.0] hex-2 -en- 6 -carboxílico Etapa 1: Preparación de ácido 3- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1- dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2 -il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) biciclo [3.1.0] hex- 2 -en- 6 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en la etapa 2 para la preparación del Ejemplo 1, usando 3- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino- 5a, 5b, 8, 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12 , 13 , 13a , 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) biciclo [3.1.0] hex- 2-en-6-carboxilato de etilo como reactivo. El producto se obtuvo en 29.9 % de rendimiento como un único isómero. MS : m/e 721.55 (M+H)+, 2.879 min (método 8). RMN Hi (400 MHz , CL0R0F0RM0-d) d 5.86 - 5.69 (m, 1H) , 5.48 - 5.32 (m, 1H) , 4.71 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 4.60 (d, J=l .5 Hz, 1H) , 4.23 - 3.99 (m, 2H) , 3.16 - 2.97 (m, 9H) , 2.96 - 2.80 (m, 1H) , 2.75 - 2.39 (m, 7H) , 2.16 (td, J=6.6 , 3.1 Hz, 1H) , 2.09 - 1.99 (m, 2H) , 1.98 - 1.72 (m, 5H) , 1.69 (s, 3H) , 1.65 - 1.30 (m, 11H) , 1.29 - 1.21 (m, 5H) , 1.11 (dd, J=5.3 , 2.5 Hz, 2H) , 1.07 (s, 1.5H), 1.06 (s, 3H) , 1.03 (d, J=l .3 Hz, 3H) , 0.97 (s, 1.5H), 0.97 (s, 3H) , 0.83 (s, 1.5H), 0.82 (s, 1.5H).

Etapa 2: Se preparó el compuesto de ácido 3-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil ) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil- 1-(prop-l-en-2-il) -2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) biciclo [3.1.0] hex-2-en-6-carboxílico de acuerdo con el método descrito en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4, usando 3-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil- 1-(prop-l-en-2-il) - 2, , 3a,4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) biciclo [3.1.0] hex-2-en-6-carboxilato de etilo como reactivo. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa con el método 15 para obtener el compuesto del título como un único isómero (este isómero se puede hallar en la mezcla de isómeros obtenida en la preparación del Ejemplo A18) . La estereoquímica se asignó en forma arbitraria. MS : m/e 693.55 (M+H)+, 2.65 min (método 8). RM XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 5.94 (s, 1H) , 5.48 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.73 (s, 1H) , 3.27 - 3.00 (m, 9H) , 2.97 - 2.84 (m, 3H), 2.80 - 2.58 (m, 3H) , 2.28 - 2.13 (m, 2H) , 2.10 - 1.87 (m, 6H) , 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.71 (s, 3H) , 1.68 - 1.25 (m, 13H) , 1.22 (s, 3H) , 1.16 (s, 3H), 1.11-1.07 (m, 2H) , 1.06 (s, 6H) , 0.99 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 0.76 (s, 3H) .

E emplo A27 y Ejemplo A28 Preparación de ácido 3- ( (IR, 3aS,5aR, 5bR,7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a,5b, 8, 8, lla-pentametil-3a-( (2- (4- (metilsulfonil)piperidin-l-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) -2,3,3a,4, 5, 5a, 5b, 6,7,7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-il)biciclo [3.1.0] hex-2-en-6-carboxílico (Isómero 1 e Isómero 2) Etapa 1: Preparación ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, , 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) biciclo [3.1.0] hex-2-en-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó en 86.6 % de rendimiento de acuerdo con el método descrito en la etapa 1 para la preparación del Ejemplo 1 descrito anteriormente, usando trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop- l-en-2 -il ) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo y 3- (4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) biciclo [3.1.0] hex-2 -en-6-carboxilato de etilo como reactivos. MS : m/e 543.5 (M-16)+, 2.87 min. RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 5.84 - 5.72 (m, 1H) , 5.47 - 5.32 (m, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.59 (s, 1H) , 4.24 -3.99 (m, 2H) , 3.09 - 2.74 (m, 1H) , 2.67 - 2.40 (m, 3H) , 2.26 - 2.10 (m, 1H) , 2.09 - 1.92 (m, 3H) , 1.69 (s, 3H) , 1.67 - 1.65 (m, 1H) , 1.64 - 1.31 (m, 9H) , 1.29 - 1.22 (m, 5H) , 1.17 - 1.05 (m, 4H) , 1.02 (s, 6H) , 0.98 - 0.93 (m, 7H) , 0.82 (m, 3H) .

Etapa 2: Preparación de 3-( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- (aziridin-l-il) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- IH-ciclopenta [a] crisen-9-il) biciclo [3.1.0] hex-2-en-6-carboxilato de etilo En un recipiente resellable de paredes gruesas de 75 mL secado al fuego se colocaron 3- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, llá, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) biciclo [3.1.0] hex-2-en-6-carboxilato de etilo (0.453 g, 0.809 mmol) y fosfato de potasio secado al fuego (0.859 g, 4.05 mmol), y luego de 1, 2-dicloroetano (24 mL) y acetonitrilo (12 mL) . La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló y se calentó a 130 °C durante 36 horas. La mezcla de reacción cruda se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla pequeña de gel de sílice, se lavó con acetato de etilo para obtener una solución de color naranja pálido y se evaporó hasta secarse. Se obtuvo un sólido blanco (0.3 g, 0.512 mmol, 63.3 %) , y se usó en las condiciones en que se encontraba. MS : m/e 586.55 (M+H)+, 2.791 min.

Etapa 3: Preparación de 3- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8 , 8 , 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) iperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen- 9 -11) biciclo [3.1.0] hex-2-en-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en la etapa 1 para la preparación de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a- (aziridin-1- il) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9 (5bH) -ona, usando 4- (metilsulfonil) piperidina y 3- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- (aziridin-l-il) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2 , 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a]crisen-9-il)biciclo[3.1.0] hex-2 -en-6 -carboxilato de etilo como reactivos. El producto se obtuvo como una mezcla de diastereómeros en 33.2 % de rendimiento. MS : m/e 749.6 (M+H)+, 2.794 min (método 8). RM XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 5.84 - 5.75 (m, 1H) , 5.49 -5.38 (m, 1H) , 4.69 (br. s., 1H) , 4.59 (br. s., 1H) , 4.19 -4.04 (m, 2H) , 3.12 (dd, J=15.6, 12.8 Hz, 1H) , 2.98 - 2.74 (m, 7H) , 2.68 - 2.51 (m, 5H) , 2.45 (d, J=l .5 Hz , 4H) , 2.22 - 2.10 (m, 3H) , 2.09 - 1.74 (m, 8H) , 1.69 (s, 3H) , 1.65 - 1.30 (m, 12H) , 1.26 (m, 6H) , 1.06 (br. s., 5.5H), 1.02 (s, 3H) , 0.98 - 0.92 (m, 4.5H), 0.85 - 0.78 (m, 3H) .

Etapa 4: Se preparará ácido 3- ( (lR,3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) iperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) biciclo [3.1.0] hex-2-en-6-carboxílico, (Isómero 1 e Isómero 2) de acuerdo con el método descrito en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4, usando 3- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) - 5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-3a- ( (2 - (4 - (metilsulfonil ) iperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a ,4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12,13,13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) biciclo [3.1.0] hex-2 -en-6 -carboxilato de etilo como reactivo. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa con el método 15 para obtener dos isómeros: Ejemplo A27: Isómero 1: (16.3%) , MS : m/e 721.6 (M+H)+, 2.613 min (método 8) . RM H (400 MHz , METANOL-d4) d 5.82 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 5.53 - 5.37 (m, 1H) , 4.85 (br. s., 1H) , 4.74 (br. s., 1H) , 3.26 - 3.16 (m, 4H) , 3.04 (t, «7=9.3 Hz, 1H) , 2.97 (s, 3H) , 2.95 - 2.82 (m, 2H) , 2.82 - 2.71 (m, 2H) , 2.67 - 2.52 (m, 2H) , 2.48 - 2.35 (m, 2H) , 2.26 - 1.98 (m, 9H) , 1.98 - 1.74 (m, 5H) , 1.76 (s, 3H) , 1.71 - 1.30 (m, 12H) , 1.20 (s, 3H) , 1.18 - 1.13 (m, 1H) , 1.09 (s, 3H) , 1.06 (s, 6H) , 1.02 (br. s., 1H) , 0.89 (s, 3H) .

Ejemplo A28: Isómero 2: (13.4 % ), MS : m/e 721.6 (M+H)+, 2.649 min (método 8) . RMN XH (400 MHz, METANOL-d4) d 5.83 (d, «7=1.8 Hz, 1H) , 5.47 (dd, «7=6.4 , 1.9 Hz, 1H) , 4.86 (s, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 3.29 - 3.17 (m, 4H) , 3.04 (d, «7=9.0 Hz, 1H) , 2.98 (s, 3H) , 2.94 - 2.71 (m, 4H) , 2.68 - 2.57 (m, 2H) , 2.44 (dq, «7=6.6, 2.2 Hz , 2H) , 2.27 - 1.97 (m, 9H) , 1.94 - 1.79 (m, 4H) , 1.78 (s, 3H) , 1.74 - 1.26 (m, 14H) , 1.22 (s, 3H) , 1.11 (s, 6H) , 1.04 - 1.00 (m, 4H) , 0.89 (s, 3H) .

Ejemplo ?29 Preparación de ácido 4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1- dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohexa-1, 3-dien ar oxilico Etapa 1: Preparación de 4- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclohexa-1, 3 -diencarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó en 53.9 % de rendimiento de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del método 2 para la preparación del Intermediario 1, usando -oxociclohex- 1-encarboxilato de metilo y 4-oxociclohex-2-encarboxilato de metilo como reactivos. Se prepararon -oxociclohex- 1-encarboxilato de metilo y 4- oxociclohex-2 -encarboxilato de metilo de acuerdo con los procedimientos descritos en Tet . Lett. Vol . 53, número 7, páginas 819-821. m/e 287.05 (M+H)+, 2.435 min (método 8). RMN H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 6.96 (dt, J=6.3 , 1.5 Hz, 1H) , 6.07 (dt, J=6.4, 1.4 Hz, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 2.81 - 2.73 (m, 2H) , 2.67 - 2.59 (m, 2H) . RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) d -73.55 (s, 3F) .

Etapa 2: Preparación de 4- (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-1,3, 2 -dioxaborolan-2-il) ciclohexa-1, 3 -diencarboxilato de El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en la etapa 2 para la preparación de 6- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) spiro [3.3] hept-5-en-2-carboxilato de metilo, usando 4- ( ( (trifluorometil ) sulfonil) oxi) ciclohexa-1, 3 -diencarboxilato de metilo como reactivo. (46.6 % de rendimiento) . RMN ""? (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 7.00 (dt, J=5.3 , 1.5 Hz, 1H) , 6.75 (dt, J"=5.3, 1.6 Hz, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 2.42 - 2.35 (m, 2H) , 2.34 - 2.27 (m, 2H) , 1.26 (s, 12H) .

Etapa 3: Preparación de 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohexa-1, 3-diencarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en la etapa 1 para la preparación del Ejemplo 1, usando trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2,3,3a,4,5,5a, 5b , 6 , 7 , 7a , 8 , 11 , lia , 11b , 12 , 13 , 13a , 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo y 4- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) ciclohexa-1, 3-diencarboxilato de metilo como reactivos. (60.8 % de rendimiento). MS : m/e 529.5 (M-16)+, 2.816 min (método 8). RMN aH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 6.99 (d, J=5.8 Hz, 1H) , 5.78 (d, J=5.8 Hz, 1H) , 5.27 (dd, J=6.0. 1.8 Hz, 1H) , 4.70 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 4.57 (d, J=l .3 Hz , 1H) , 3.72 (s, 3H) , 2.52 (td, J"=10.8, 5.3 Hz, 1H) , 2.48 - 2.39 (m, 1H) , 2.36 - 2.29 (m, 1H) , 2.09 - 1.95 (m, 2H) , 1.76 - 1.20 (m, 22H) , 1.66 3H) , 1.05 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H) , 0.94 (s, 6H) , 0.86 (s, 3H Etapa 4 : Preparación de ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1 (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohexa-1, 3-diencarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en la etapa 2 para la preparación del Ejemplo 1, usando 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4,5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohexa-1, 3-diencarboxilato de metilo como reactivo. (30.9 % de rendimiento). MS : m/e 707.7 (M+H)+, 3.20 min (método 2). RMN E (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 7.00 (d, J=5.8 Hz, 1H) , 5.78 (d, J= .8 Hz, 1H) , 5.30 - 5.23 (m, 1H) , 4.68 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 4.57 (d, J=l .3 Hz, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.11 - 2.95 (m, 9H) , 2.67 - 2.50 (m, 4H) , 2.47 - 2.39 (m, 3H) , 2.34 -2.27 (m, 1H) , 2.14 - 1.01 (ra, 22H) , 1.66 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 1.04 (s, 3H) , 0.95 (s, 3H) , 0.94 (s, 3H) , 0.86 (s, 3H) .

Etapa 5: Se preparó ácido 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil -1-(prop-l-en-2 -il) -2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6 , 7, 7a, 8, 11, lia, 11b , 12 , 13 , 13a , 13b-octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohexa-1, 3-diencarboxílico de acuerdo con el método descrito en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4, usando 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil- 1-(prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohexa-1, 3-diencarboxilato de metilo como reactivo. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa con el método 13 para obtener el compuesto del título en 34 % de rendimiento MS : m/e 693.51 (M+H)+, 2.2 min (método 2). RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 7.08 (d, J"=5.5 Hz, 1H) , 5.81 (d, J=5.5 Hz, 1H) , 5.29 (d, J=4.8 Hz, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.63 (s, 1H) , 3.19 - 2.89 (m, 10H) , 2.83 - 2.66 (m, 3H) , 2.49 - 2.27 (m, 4H) , 2.16 - 1.02 (m, 22H) , 1.69 (s, 3H) , 1.13 (s, 3H) , 1.01 (s, 3H) , 1.00 (s, 3H) , 0.97 (s, 3H) , 0.89 (s, 3H) .

Ejemplo A30 Preparación de ácido 4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -5a, 5b, 8 , 8 , 11a- pentametil-3a- ( (2- (fenilsulfonil) etil) amino) -1- (prop-l-en-2- il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohexa-1, 3- diencarboxílico ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8 , 8, 11a- pentametil-3a- ( (2- ( fenilsulfonil) etil) amino) -1- (prop-l-en-2- il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- tadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohexa-1, 3 diencarboxilato de metilo Se disolvieron 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -3a-amino-5a, 5b, 8 , 8 , lla-pentametil-1- (prop-l-en-2 -il) -2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b , 12 , 13 , 13a , 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohexa-1, 3-diencarboxilato de metilo (200 mg, 0.366 mmol) y (vinilsulfonil ) benceno (80 mg, 0.476 mmol) en tolueno (1 mL) . La solución se calentó a 90 °C durante 9 horas. La mezcla de reacción cruda se aplicó a una columna en 12 gm de gel de sílice, que se purificó con 0-10 % de acetato de etilo/hexanos como eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 0.14 mmol, 38.2 %) . MS: m/e 714.53 (M+H)+, 2.46 min (método 2) . RM XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.03 - 7.89 (m, 2H) , 7.73 - 7.66 (m, 1H) , 7.66 - 7.57 (m, 2H) , 7.08 - 7.01 (m, 1H) , 5.83 (d, J"=5.5 Hz, 1H) , 5.30 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 4.70 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 4.65 -4.55 (m, 1H) , 3.82 - 3.71 (m, 3H) , 3.42 - 3.24 (m, 2H) , 3.03 - 2.86 (m, 1H) , 2.86 - 2.70 (m, 1H) , 2.56 - 2.40 (m, 3H) , 2.40 - 2.26 (ra, 1H) , 2.09 - 2.00 (m, 1H) , 1.98 - 1.85 (m, 33 1H) , 1.85 - 1.73 (m, 2H) , 1.71 - 1.67 (m, 3H) , 1.67 - 1.38 (m, 7H) , 1.37 - 1.11 (m, 12H) , 1.10 - 1.07 (m, 3H) , 1.04 - 1.01 (m, 3H) , 0.98 (d, J=3.3 Hz, 3H) , 0.97 - 0.94 (m, 3H) , 0.92 - 0.89 (m, 3H) .

Etapa 2: Se preparó ácido 4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8 , 8 , 11a-pentametil-3a- ( (2- (fenilsulfonil) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) -2, 3 , 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13, 13a, 13b-octadecahidro- ??-ciclopenta [a] crisen- 9- il ) ciclohexa-1 , 3 -diencarboxílico de acuerdo con el método descrito en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4, usando 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8 , 8 , 11a-pentametil-3a- ( (2- (fenilsulfonil) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohexa-1, 3-diencarboxilato de metilo como reactivo. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa con el método 13 para obtener el compuesto del título en 11.3 % de rendimiento. MS: m/e 700.55 (M+H) + , 2.838 min (método 8). RMN ? (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 8.05 - 7.92 (m, 2H) , 7.78 - 7.67 (m, 1H) , 7.65 - 7.53 (m, 2H) , 7.17 (d, J=5.8 Hz, 1H) , 5.86 (d, J=5.8 Hz, 1H) , 5.47 - 5.21 (m, 1H) , 4.71 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 3.33 (td, J=6.1, 2.0 Hz, 2H) , 2.92 (dt, J"=12.7, 6.2 Hz, 1H) , 2.85 - 2.68 (m, 1H) , 2.53 - 2.29 (m, 6H) , 2.24 -1.85 (m, 5H) , 1.84 - 1.70 (m, 3H) , 1.69 (s, 3H) , 1.67 - 1.11 (m, 13H) , 1.09 (s, 3H) , 1.03 (s, 3H) , 1.00 (s, 3H) , 0.95 3H) , 0.91 (s, 3?) .

Ejemplo ?31 Preparación de ácido 1-acetamido ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-1 (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3- Etapa Preparación de l-acetamido-4- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclohex-3-encarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del método 2 para la preparación del Intermediario 1, usando l-acetamido-4 -oxociclohexancarboxilato de metilo como reactivo. Se preparó l-acetamido-4-oxociclohexancarboxilato de acuerdo con los procedimientos descritos en Journal of Chem. Soc . , Perkin Trans. I, 1999, pp. 3375-3379. (84.0 % de rendimiento), MS: m/e 346.1 (M+H)+, 2.213 min (método ?) . RMN XE (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 6.24 (s, 1H) , 5.69 (td, J=3.3 , 1.4 Hz, 1H) , 3.82 - 3.58 (m, 3H) , 2.87 - 2.67 (m, 1H) , 2.61 - 2.44 (m, 2H) , 2.42 - 2.33 (m, 2H) , 2.19 - 2.07 (m, 1H) , 2.01 - 1.94 (m, 3H) . RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) d -74.02 (s, 3F) .

Etapa 2: Preparación de l-acetamido-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) ciclohex-3-encarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en la etapa 2 para la preparación de 6-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) spiro [3.3] hept-5-en-2-carboxilato de metilo, usando l-acetamido-4 - (( (trifluorometil) sulfonil) oxi) ciclohex-3 -encarboxilato de metilo como reactivo. (48.4 % de rendimiento). MS : m/e 325.25 (M+H)+, 2.126 min (método 8). RMN ?? (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 6.42 (br. s., 1H) , 5.90 (s, 1H) , 3.83 - 3.59 (m, 3H) , 2.65 (d, .7=18.8 Hz , 1H) , 2.35 (d, J=18.1 Hz , 1H) , 2.25 (d, .7=11.0 Hz, 2H) , 2.13 - 2.03 (m, 1H) , 1.98 - 1.90 (m, 3H) , 1.88 - 1.75 (m, 1?) , 1.36 - 1.18 (m, 12H) .

Etapa 3: Preparación de 1-acetamido ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- ( (2- (1,1- dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1 (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3- encarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en la etapa 1 para la preparación del Ejemplo 1, usando (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) - 3a- ( (2- (1, 1-dioxidotiomorfolino) etil) amino) -5a, 5b, 8,8, lla- pentametil-1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il trifluorometansulfonato y l-acetamido-4- (4 , , 5 , 5 -tetrametil- 1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) ciclohex-3 -encarboxilato de metilo como reactivos. El producto se obtuvo como una mezcla de diastereómeros en 65.7 % de rendimiento. MS : m/e 766.8 (M+H)+, 2.72 min (método 3). RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 5.82 (d, J=3.0 Hz, 1H) , 5.26 (br. s., 1H) , 5.21 - 5.12 (m, 1H) , 4.70 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J=l .3 Hz, 1H) , 3.78 -3.68 (m, 3H) , 3.14 - 2.90 (m, 7H) , 2.75 - 2.42 (m, 6H) , 2.40 - 2.19 (m, 3H) , 2.13 - 2.05 (m, 1H) , 1.98 (d, J=2.0 Hz , 3H) , 1.95 - 1.69 (m, 6H) , 1.68 (s, 3H) , 1.65 - 1.30 (m, 7H) , 1.25 (m, 11H) , 1.10 - 1.01 (m, 6H) , 0.98 - 0.87 (m, 6H) , 0.87 - 0.83 (m, 3H) .

Etapa 4: Se preparó ácido 1 - ace t amido - 4 -( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR,13bR) -3a- ( (2-(1,1 - di oxido t iomorfol ino ) etil) amino ) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pent ame t i 1 - 1 - ( ro - 1 - en- 2 - i 1 ) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-oc t adecahidro- 1H - c i c lopent a [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxí 1 ico de acuerdo con el método descrito en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4, usando 1-acetamido-4- ( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS, llbR, 13aR,13bR) -3a- ( (2-(1,1 - dioxidot iomorf ol ino ) etil) amino ) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pent ame t i 1 - 1 - (pro -l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ci c lopent a [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de metilo como reactivo. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa con el método 13 para obtener el compuesto del título como una mezcla de dias tereómeros en 41.5 % de rendimiento. MS : m/e 752.55 (M+H)+, 2.53 min (método 8) . RMN 1H (500MHz, CLOROFORMO-d) d 6.38 - 6.05 (m, 1H) , 5.27 (br. s. , 1H) , 5.22 (d, J"=5.0 Hz, 1H) , 4.73 (br. s. , 1H) , 4.62 (s, 1H) , 3.26 - 2.90 (m, 9H) , 2.89 - 2.49 (m, 5H) , 2.46 - 2.23 (m, 3H) , 2.22 - 2.06 (m, 4H) , 2.00 (m, 2H) , 1.97 (s, 3H) , 1.90 (d, J=l .2 Hz , 4H) , 1.70 (s, 3H) , 1.63 - 1.15 (m, 14H) , 1.11 (br. s. , 3H) , 1.03 -0.97 (m, 6H) , 0.94 (br. s. , 3H) , 0.87 (br. s. , 3H) .

Ejemplo A32 Preparación de ácido l-acetamido-4-( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil)piperidin-l-il) etil) amino) -1-(prop-l-en-2-il) - 2,3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8 , 11, lia, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico Etapa 1: Preparación de l-acetamido-4 ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-3a-( (2- (4- (metilsulfonil)piperidin-l-il)etil)aiiiino) -1- (prqp-l-en-2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7,7a, 8,11,lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lJH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en la etapa 1 para la preparación del Ejemplo 1, usando trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3 , 3a, 4 , 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12 , 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo (triflato-2) y 1-acetamido-4 - (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2 -il) ciclohex-3-encarboxilato de metilo como reactivos. El producto se obtuvo como una mezcla de diastereómeros en 58.3 % de rendimiento. MS : m/e 794.6 (M+H) + , 2.718 min (método 8). RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 5.71 (d, J=5.5 Hz, 1H) , 5.28 (br. s., 1H) , 5.22 (s, 1H) , 4.73 (br. s., 1H) , 4.60 (br. s., 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.15 (d, .7=10.5 Hz, 2H) , 2.92 - 2.79 (m, 4H) , 2.73 - 2.53 (m, 4H) , 2.52 - 2.22 (m, 7H) , 2.20 - 2.08 (m, 5H) , 2.03 (br. s., 1H) , 2.00 (d, J=l .8 Hz, 3H) , 1.98 - 1.75 (m, 7H) , 1.70 (s, 3H) , 1.68 - 1.20 (m, 15H) , 1.14 - 1.04 (m, 6H) , 1.00 - 0.91 (m, 6H) , 0.86 (s, 3H) .

Etapa 2: Se preparó ácido l-acetamido-4 - ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil ) piperidin-1-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6 , 7 , 7a, 8 , 11 , lia, 11b, 12, 13,13a, 13b-octadecahidro- lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxílico de acuerdo con el método descrito en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4, usando l-acetamido-4 -( (lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a , 5b , 8 , 8 , lla-pentame t il -3a- ( (2 - ( 4 -(met i 1 sul foni 1 )piperidin-l-il) etil) amino ) -1- (prop-1-en-2 - il ) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-c i clopent a [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxi lato de metilo como reactivo. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa con el método 13 para obtener el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros en 41.9 % de rendimiento. MS : m/e 780.55 (M+H)+, 2.57 min (método 8) . RMN XH (400 Hz, CLOROFORMO-d) d 6.22 (br. s., 1H), 5.36 - 5.24 (m, 1H) , 5.21 (br. s., 1H), 4.85 - 4.70 (m, 1H) , 4.63 (s, 1H) , 3.30 - 3.09 (m, 2H) , 2.87 (m, 5H) , 2.81 2.50 (m, 5H) , 2.42 (br. s. , 2H) , 2.27 - 2.03 (m 10H) , 1.98 (m, 4H) , 1.92 (m, 5H) , 1.91-1.68 (m, 4H) 1.70 (s, 3H) , 1.65 - 1.19 (m, 12H) , 1.14 (s, 3H) 1.08 - 0.91 (m, 9H) , 0.86 (br. s. , 3H) .

E emplo ?33 Preparación de ácido 2- (4 ( (1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, 11a-pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil)piperidin-l-il) etil) amino) -1-(prop-l-en-2-il) - 2,3, 3a, 4,5, 5a, 5b, 6, 7 , 7a, 8,11, 11a, 11b, 12 , 13 , 13a, 13b-octadecahidro-??-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-en-l-il) acético Ejemplo A33 Etapa 1: Preparación de 2- (4 ( (IR, 3aS,5aR, 5bR,7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-3a-( (2- (4- (metilsulfonil)piperidin-l-il) etil) amino) -1- (prop-l-en-2-il) -2,3,3a,4,5, 5a, 5b, 6,7,7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a,13b-octadecahidro-Ifi-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-en-l-il) acetato de etilo compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en la etapa 1 para la preparación del Ejemplo 1, usando trifluorometansulfonato de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaR, llbR, 13aR,13bR) -5a, 5b, 8, 8,11a-pentametil - 3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin- 1-il ) etil ) amino) - 1 - (prop- 1 - en- 2 - il ) - 2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-ilo y 1-acetamido-4- (4,4,5, 5 - tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan- 2 - il ) ciclohex-3-encarboxilato de metilo como reactivos. El compuesto del título se obtuvo como una mezcla de diastereómeros en 29.3 % de rendimiento. MS : m/e 765.55 (M+H)+, 3.03 min (método 8). RMN ?? (500MHz, CLOROFORMO- d) d 5.30 (s, 1H) , 5.20 - 5.16 (m, 1H) , 4.72 (d, J=l .8 Hz, 1H) , 4.59 (d, J=l .2 Hz, 1H) , 4.17 - 4.11 (m, 2H) , 3.12 (t, J=11.9 Hz, 2H) , 2.87 - 2.78 (m, 1H) , 2.83 (s, 3H) , 2.70 - 2.55 (m, 3H) , 2.52 - 2.43 (m, 2H) , 2.32 - 0.94 (m, 40H) , 1.69 (s, 3H) , 1.07 (s, 3H) , 0.97 - 0.91 (m, 6H) , 0.96 (s, 3H) , 0.85 (s, 3H) .

Etapa 2: Se preparó ácido 2-(4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8,1 la -pentametil-3a- ( (2- (4- (metilsulfonil) piperidin-1-il ) et il ) amino ) - 1 - (prop- 1 -en- 2 - il ) - 2, 3, 3a, , 5, 5a, 5b ,6, 7, 7a, 8,11, lia, 11b ,12,13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex- 3 -en-1-il) acético de acuerdo con el método descrito en la etapa 3 para la preparación del Ejemplo 4, usando 1-acetamido-4- ( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8, 8, lla-pentametil-3a- ( (2- (4- (met ilsulfonil ) piperidin-l-il) etil) amino) - 1 - (prop- 1 -en- 2 -il)-2, 3,3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, lia, 11b, 12,13, 13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) ciclohex-3-encarboxilato de metilo como reactivo. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa con el método 13 para obtener el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros en 39.4 % de rendimiento MS : m/e 737.55 ( +H)+, 2.928 min (método 8) . RMN 1K (400 Hz, CLOROFORMO-d) d 5.31 (s, 1H) , 5.17 (d, J=S .3 Hz, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.62 (s, 1H) , 3.18 (t, J=12.4 Hz, 2H) , 2.90 - 2.68 (m, 5H) , 2.84 (s, 3H) , 2.58 - 2.50 (m, 1H) , 2.32 - 1.02 (m, 37H) . 1.69 (s, 3H) , 1.13 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H) , 0.98 - 0.90 (m, 6H) , 0.85 (s, 3H) .

Datos biológicos para los ejemplos • "µ?" significa micromolar; • "mL" significa mililitro; • "µ?" significa microlitro; • "mg" significa miligramo; • nig" significa microgramo; Los materiales y procedimientos experimentales que se usan para obtener los resultados informados en las Tablas 1-2 se describen a continuación.

Ensayo de cultivo celular con VIH - se obtuvieron células MT-2 y 293T del Programa NIH AIDS Research and Reference Reagent Program. Las células MT-2 se propagaron en un medio RPMI 1640 enriquecido con 10 % de suero bovino fetal termoinactivado , 100 µg/mL de penicilina G y hasta 100 unidades/mL de estreptomicina. Las células 293T se propagaron en un medio DMEM enriquecido con 10 % de suero bovino fetal termoinactivado (FBS) , 100 unidades/mL de penicilina G y 100 µg/mL de estreptomicina. El clon de ADN proviral de NL -3 se obtuvo del Programa NIH AIDS Research and Reference Reagent Program. Como virus de referencia se usó un virus NL4_3 recombinante , en el cual una sección del gen nef de NL4-3 se reemplazó con el gen luciferasa de Renilla. Asimismo, el Gag P373 residual se convirtió en P373S. En síntesis, el virus recombinante se preparó mediante transfección del clon proviral alterado de NL4- 3. Se realizaron transfecciones en células 293T con LipofectA INE PLUS de Invitrogen (Carlsbad, CA) , de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El virus se tituló en células MT-2 usando la actividad de la enzima luciferasa como marcador. La luciferasa se cuantificó con el kit Dual Luciferase de Promega (Madison, WI), con modificaciones al protocolo del fabricante. La solución de lisis pasiva diluida se mezcló previamente con el reactivo del ensayo de luciferasa que se volvió a suspender y el sustrato de Stop & Glo que se volvió a suspender (relación 2:1:1) . Se agregaron cincuenta (50) µL de la mezcla a cada cavidad aspirada en placas de ensayo, y se midió inmediatamente la actividad de luciferasa en Wallac TriLux (Perkin-Elmer) . Las actividades antivirales de los inhibidores con respecto al virus recombinante se cuantif icaron midiendo la actividad de luciferasa en las células infectadas durante 4-5 días con recombinantes NLRluc en presencia de diluciones en serie del inhibidor. Los datos EC50 de los compuestos se muestran en la Tabla 1.

Resultados Tabla 1 ?? 5 10 15 20 25 15 25 ?? 2.65E-03 2.46E-03 3.01 E-04 0.19 25 descripción anterior es meramente ilustrativa y no debe interpretarse como que limita de modo alguno el alcance o los principios de la invención. De hecho, varias modificaciones de la invención, además de las que se muestran y describen en la presente, serán evidentes para las personas del oficio de nivel medio, de acuerdo con los siguientes ejemplos y la descripción anterior.

También se pretende que dichas modificaciones se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones adj untas .

Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto, incluidas las sales de este aceptables desde el punto de vista farmacéutico, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: un compuesto de la Fórmula I Fórmula I un compuesto de la Fórmul Fórmula II un compuesto de la Fórmula III Fórmula III ¡ y y un compuesto de la Fórmula Fórmula IV en donde Ri es isopropenilo o isopropilo; J y E son independientemente -H o -CH3, y E está ausente cuando el enlace doble está presente; X se selecciona del grupo del anillo de C4-8 cicloalquilo, C-8 cicloalquenilo, C4-9 spirocicloalquilo, C4-9 spirocicloalquenilo, C4-8 oxacicloalquilo, C4-8 dioxacicloalquilo, 02-8 oxacicloalquenilo, 02-8 dioxacicloalquenilo, 02 ciclodialquenilo, 02 oxaciclodialquenilo, 02-9 oxaspirocicloalquilo y 0-9 oxaspirocicloalquenilo, en donde X se sustituye con A, en donde A es al menos un miembro seleccionado del grupo de -H, -halo, -hidroxilo, - C1 - 6 alquilo, - Ci-6 alcoxi, - Ci- 6 alquil-Q, Ci-6 alquil-Q sustituido con -alquilo, - CN , - CF2Q, -NR8R9 , -COOR2 y - CONR2R2 ; X también se puede seleccionar del grupo que consiste en: en donde Q se selecciona del grupo de arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -OR2, -COOR3, -NR2R2, so2R7, -CONHSO2R3 y -C0NHS02NR2R2; R2 es -H, -Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo sustituido con -alquilo o Ci-6 alquilo sustituido con -arilo; Y se selecciona del grupo de -COOR2, -C (0)NR2S02R3, -C(0)NHS02NR2R2, -NR2S02R2, -S02NR2R2, -C3-6 cicloalquil -COOR2 , -C2_6 alquenil-COOR2, -C2-6 alquinil-COOR2, -Ci_6 alquil-COOR2, Ci-6 alquilo sustituido con -alquilo, -COOR2, CF2-COOR2, NHC(O) (CH2)n-COOR2, -S02NR2C (0) R2 , tetrazol y -C0NH0H, en donde n=l-6; W está ausente, o es CH2 o CO; R3 es -Ci-6 alquilo o Ci-6 alquilo sustituido con -alquilo; R4 se selecciona del grupo de -H, -Ci-6 alquilo, -Ci-6 alquil-C (0R3) 2-C3-6 cicloalquilo, -Ci-6 alquilo sustituido, -C1-6 alquil-C3-6 cicloalquilo, -Ci-6 alquil-Qi, -Ci-6 alquil-C3-6 cicloalquil -Qi , arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -C0R6, -C0C0R6, -S02R7, -S02NR2R2, R4 o R5 no puedan ser C0R6 ni C0C0R6 cuando W sea CO; en donde Qi se selecciona del grupo de heteroarilo, heteroarilo sustituido, halógeno, -CF3, -0R2, -C00R2, -NRaR9, -CONR10R11 y -S02R7; R5 se selecciona del grupo de -H, -C1-6 alquilo, -C3 6 cicloalquilo, -Ci_6 alquilo sustituido con alquilo, -Ci_ alquil-NR8R9, -COR10, -COR6, -COCOR6, -S02R7 y -S02NR2R2; siempre que sólo uno de R4 o R5 se pued; seleccionar del grupo de -COR6, COCOR6, -S02R7 y -S02NR2R2; o cuando W esté ausente o sea CH2, entonces R4 y R se puedan tomar junto con el N adyacente para formar R6 se selecciona del grupo de -H, -Ci-6 alquilo, -C -6 alquilo sustituido con alquilo, -C3-s cicloalquilo, -C3-6 cicloalquilo sustituido con Q2, -C1-6 alquil-Q2, -Ci-6 alquilo sustituido con alquil-Q2, -C3-6 cicloalquil -Q2 , aril-Q2, -NR13Ri4 -ORi5; en donde Q2 se selecciona del grupo de arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -OR2, -COOR2/ -NR8R9, S02R7, -CONHS02R3 y - CONHS02NR2R2 ; R7 se selecciona del grupo de -Ci-6 alquilo, -Ci-6 alquilo sustituido, -C3-s cicloalquilo, -CF3, arilo y heteroarilo ; Rs y R9 se seleccionan independientemente del grupo de -H, -Ci-6 alquilo, -Ci-6 alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -Ci-6 alquil-Q2 y -COOR3, y R8 y R9 también se pueden seleccionar independientemente del siguiente grupo: o R8 y R9 se toman en forma conjunta con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del siguiente grupo : siempre que sólo uno de R8 o R9 pueda ser -COOR3; Rio y n se seleccionan independientemente del grupo de -H, -Ci-6 alquilo, -Ci-6 alquilo sustituido y -C3-6 cicloalquilo, o Rio y n se toman en forma conjunta con el N adyacente para formar un ciclo, tal como R12 se selecciona del grupo de -01-6 alquilo, -Ci-6 alquil-OH; -Ci-6 alquilo, -Ci-6 alquilo sustituido, -C3_6 cicloalquilo, -COR7, -COONR22R23, -S0R7 y -S0NR24R25; R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo de -H, -C1-6 alquilo, -C3-6 cicloalquilo, -Ci-6 alquilo sustituido, -Ci-6 alquil-Q3, -Ci-6 alquil-C3_6 cicloalquil-Q3, Ci-6 alquilo sustituido con Q3 y o R13 y R14 se toman en forma conjunta con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del siguiente grupo : Q3 se selecciona del grupo de heteroarilo, heteroarilo sustituido, -NR20R21, -CONR2R2, -COOR2, -OR2 y -S02R3; R15 se selecciona del grupo de -C1-6 alquilo, -C3-6 cicloalquilo, -C1-6 alquilo sustituido, Ci-6 alquil-Q3, -Ci-6 alqu l-C3-6 cicloalquil -Q3 y -Ci-6 alquilo sustituido con Q3; Ri6 se selecciona del grupo de -H, -Ci-6 alquilo, -NR2R2 y -COOR3; R17 se selecciona del grupo de -H, -Ci-6 alquilo, -COOR3 y arilo; Ris se selecciona del grupo de -COOR2 y -Ci-6 alquil- COOR2 ; R19 se selecciona del grupo de -H, -Ci_6 alquilo, C1-6 alquil-Q4, -COR3, -COOR3, en donde Q4 se selecciona del grupo de -NR2R2 y -OR2; R2o y R21 se seleccionan independientemente del grupo de -H, -Ci-6 alquilo, -Ci-6 alquilo sustituido, -Ci-6 alquilo sustituido -OR2 y -COR3, o R2o y R21 se toman en forma conjunta con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del grupo de siempre que sólo uno de R2o o R2i pueda ser -C0R3; R22 y R23 se seleccionan independientemente del grupo de H, -Ci-6 alquilo, -Ci-6 alquilo sustituido y -01-6 cicloalquilo, o R22 y R23 se toman en forma conjunta con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado del grupo de R24 y R25 se seleccionan independientemente del grupo de H, -C1-6 alquilo, -Ci-6 alquilo sustituido, -Ci-6 alquil-Q5, -Ci-6 cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, y Q5 se selecciona del grupo de halógeno y SO2R3.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula I.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula II.

. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula III.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ri es isopropenilo .

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque X se selecciona del grupo de C4-8 cicloalquenilo, C4-9 spirocicloalquilo y C4-9 spirocicloalquenilo .

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Y es -C00R2.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Y es -C00H.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque A es -H .

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto tiene la siguiente estructura general seleccionada del grupo de:

11. Un compuesto, incluidas sales de éste aceptables desde el punto de vista farmacéutico, caracterizado porque se selecciona del grupo de: ?66 ??

12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad eficaz antiviral de uno o más de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, junto con uno o más portadores, excipientes o diluyentes aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

13. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad eficaz antiviral de uno o más de los compuestos de conformidad con la reivindicación 10, junto con uno o más portadores, excipientes o diluyentes aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

14. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad eficaz antiviral de uno o más de los compuestos de conformidad con la reivindicación 11, junto con uno o más portadores, excipientes o diluyentes aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, útil para tratar la infección por VIH, caracterizada porque también comprende una cantidad eficaz antiviral de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en: (a) un agente antiviral para el SIDA; (b) un agente antiinfeccioso; (c) un inmunomodulador; y (d) otro inhibidor de la entrada del VIH.

16. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes aceptables desde el punto de vista farmacéutico para preparar un medicamento para el tratamiento de un mamífero infectado por el virus de VIH.

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W está ausente.

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula IV.

19. El compuesto intermediario caracterizado porque se selecciona del grupo de X H. G? 370 RESUMEN DE LA INVENCIÓN En la presente se indican compuestos que tienen propiedades farmacológicas y que afectan el aspecto biológico, sus composiciones farmacéuticas y métodos de uso. En particular, los triterpenoides de C-3 cicloalquenilo que tienen una actividad antiviral única se proveen como inhibidores de la maduración del VIH, como se representa mediante los compuestos de las Fórmulas I, II, III y IV: Fórmula IV en donde X puede ser un anillo de C4-8 cicloalquilo, C4_8 cicloalquenilo, C4-9 spirocicloalquilo, C4-9 spirocicloalquenilo, C4-8 oxacicloalquilo, C4-8 dioxacicloalquilo, 02-8 oxacicloalquenilo, 02-8 dioxacicloalquenilo, 02-9 oxaspirocicloalquilo o 02-9 oxaspirocicloalquenilo . Estos compuestos son útiles para el tratamiento del VIH y del SIDA.