CN1391560A - 喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其盐、酯或酰胺；其中X为O，或S，S(O)或S(O)2或者为NR10，其中R10为氢或C1－6烷基，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9为各种不同的特定有机基团。这些化合物为aurora2激酶抑制剂，并且可用于癌症的治疗。

Description

喹唑啉衍生物
本发明涉及一些可用于治疗某些疾病(特别是增殖性疾病(proliferative disease)如癌症)以及用于制备治疗增殖性疾病用药物的喹唑啉衍生物、新的喹唑啉化合物及其制备方法、以及含有它们作为活性成分的药物组合物。
癌症(以及其他增殖过多性疾病(hyperproliferativedisease))的特点是细胞不受控制地增殖。这种细胞增殖正常调节的丧失通常是由于控制细胞周期进展的细胞途径的基因受损而致。
在真核生物中，细胞周期主要受蛋白质磷酸化的顺序级联反应控制。现已鉴定出一些在这种级联反应中起重要作用的蛋白激酶家族。多种这些激酶在人肿瘤细胞中的活性与在正常组织中相比是增高的。这种情况可能是由蛋白表达水平的增高(例如基因扩增导致的增高)或者根据辅激活蛋白或抑制性蛋白的表达变化而引起的。
在这些细胞周期调节蛋白中，最早被鉴定出并且研究也最为广泛的是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)。特异性CDKs在特定时期的活性对于细胞周期的启动和协调过程是必需的。例如，CDK4蛋白通过磷酸化成视网膜细胞瘤基因产物pRb似乎能控制进入细胞周期(G0-G1-S转变)，从而促进pRb释放转录因子E2F，后者随后增加进入S期所必需的基因转录。CDK4的催化活性通过与配对蛋白细胞周期蛋白D结合而被激活。最早论证癌症与细胞周期之间直接连接关系的实验之一就是观察到在多种人肿瘤中细胞周期蛋白D1基因被扩增，而且细胞周期D蛋白水平增加(因此CDK4的活性增高)(Reviewed in Sherr，1996，Science 274：1672-1677；Pines，1995，Seminars in CancerBiology 6：63-72)。其他研究(Loda等，1997，Nature Medicine 3(2)：231-234；Gemma等，1996，International Journal of Cancer 68(5)：605-11；Elledge等，1996，Trends in Cell Biology 6：388-392)已经证明CDK功能的负性调控因子在人体肿瘤中通常被下调或者消除，从而再次导致这些激酶不适当激活。
最近已经鉴定出一些结构不同于CDK家族的蛋白激酶，它们在细胞周期的调控中起重要作用，而且在癌发生过程中也似乎是重要的。这些激酶包括最近鉴定的果蝇aurora和啤酒糖酵母(S.cerevisiae)Ip11蛋白的人类同源物。在氨基酸序列水平上具有高同源性的果蝇aurora和啤酒糖酵母Ip11编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。已知aurora和Ip11都涉及通过有丝分裂、中心体作用、有丝分裂纺锤体的形成和适当染色体分离到子代细胞内控制始于细胞周期G2期进行的转变。这些基因的两种人类同源物(称为aurora1和aurora2)编码细胞周期调节蛋白激酶。它们在G2/M界面处(aurora2)和其有丝分裂中(aurora1)显示出表达峰和激酶活性。一些观察结果暗示人aurora蛋白，特别是aurora2与癌症有关。aurora2基因定位于染色体20q13，即通常在包括乳腺和结肠肿瘤在内的人肿瘤中扩增的区域。由于在大于50％的原发性人结肠直肠癌中存在aurora2 DNA扩增和aurora2 mRNA超表达，因此aurora2可能是此区域的主要靶基因。在这些肿瘤中，aurora2蛋白水平与相邻正常组织相比显著升高。另外，用人类aurora2转染啮齿动物成纤维细胞导致能带来在软琼脂中生长和在裸鼠中形成肿瘤能力的转化(Bischoff等，1998，The EMBO Journal.17(11)：3052-3065)。其他工作(Zhou等，1998，Nature Genetics.20(2)：189-93)已经表明人为过度表达aurora2能够导致中心体数量增多和非整倍性的增加。
重要的是，人们还已经证明通过反义寡核苷酸处理人肿瘤细胞系消除aurora2表达与功能(WO97/22702和WO99/37788)，可以导致细胞周期停滞在细胞周期的G2期，并且在这些肿瘤细胞系中产生抗增殖作用。这表明抑制aurora2的功能将会产生抗增殖作用，从而可以用于治疗人体肿瘤以及其他增殖过多性疾病。
迄今已经有多种喹唑啉衍生物被建议用于抑制各种不同的激酶。这些建议的实例包括在美国专利5646153之内。
本申请人已经发现一系列能够抑制aurora2激酶作用的化合物，因而它们可用于治疗增殖性疾病如癌症，特别是其中已知aurora2激酶呈活性的这些疾病如结肠直肠或乳腺癌。
本发明提供了式(I)化合物或其盐、酯、酰胺或前药：其中
X为O，或S，S(O)或S(O)2，或者为NR10，其中的R10为氢或C1-6烷基；
R5为基团OR11，NR12R13或SR11，其中R11、R12和R13独立选自任选取代的烃基或任选取代的杂环基，并且R12和R13还可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的芳族或非芳族杂环，其中所述杂环还可含有其它杂原子；
R6和R7独立选自氢或烃基，特别是C1-4烷基；
R8和R9独立选自氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基甲基，二(C1-4烷氧基)甲基，C1-4链烷酰基，三氟甲基，氰基，氨基，C2-5链烯基，C2-5炔基，苯基，苄基或含有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元杂环基，该杂环基可以是芳香或非芳香性的，并且可以是饱和(经环碳或氮原子连接)或不饱和的(经环碳原子连接)，而且所述苯基、苄基或杂环基可以在一个或多个环碳原子上带有多至5个选自以下的取代基：羟基，卤素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3链烷酰氧基，三氟甲基，氰基，氨基，硝基，C2-4链烷酰基，C1-4链烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基硫烷基(alkylsulphanyl)，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基氨基，以及选自吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基，其中饱和杂环基可以带有1或2个选自氧代(oxo)、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C1-4烷氧基羰基的取代基，以及
R1，R2，R3，R4独立选自卤素，氰基，硝基，C1-3烷硫基，-N(OH)R14(其中R14为氢，或C1-3烷基)，或R16X1-(其中X1代表直接键，-O-，-CH2-，-OC(O)-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR17C(O)-，-C(O)NR18-，-SO2NR19-，-NR20SO2-或-NR21-(其中R17，R18，R19，R20和R21各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R16选自氢，任选取代的烃基，任选取代的杂环基或任选取代的烷氧基。
这些化合物具有作为aurora2激酶抑制剂的活性。
在本说明书中，单独使用或者作为后缀使用的术语“烷基”包括直链、支链结构。除另有说明外，这些基团可以含有多至10个碳原子，优选多至6个碳原子，且更优选多至4个碳原子。类似地，术语“链烯基”和“炔基”则指含有例如2-10个碳原子，优选2-6个碳原子的直链或支链不饱和结构。环状基团如环烷基、环烯基和环炔基的性质是相似的，但至少具有3个碳原子。正如本领域技术人员所能理解的那样，象“烷氧基”之类的术语包含烷基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。芳基包括芳香性碳环基团如苯基和萘基。术语“杂环基”包括芳香性或非芳香性环，例如含有4-20个，适宜为5-8个环原子，其中至少一个环原子为杂原子，如氧、硫或氮。此类基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。非芳香性杂环基的实例包括吗啉代、哌啶子基、氮杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢吡啶基。在二环情形下，这些基团可以包括芳香性和非芳香性部分。
“杂芳基”是指上文所述的具有芳香特性的基团。术语“芳烷基”是指芳基取代的烷基基团，如苄基。
本说明书中使用的其它术语包括“烃基”，它是指含有碳和氢原子的任何结构。该基团可以是饱和或不饱和的。例如，这些基团可以为烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基，或它们的组合。
这样的组合的实例为被芳基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基取代的烷基、链烯基或炔基，或者为被烷基、链烯基、炔基或烷氧基取代的芳基、杂环基、烷氧基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基，但还可以预见其它实例。
特别是，烃基包括烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基。
术语“官能团”是指活性取代基，如硝基、氰基、卤素，氧代，＝CR78R79，C(O)xR77，OR77，S(O)yR77，NR78R79，C(O)NR78R79，OC(O)NR78R79，＝NOR77，-NR77C(O)xR78，-NR77CONR78R79，-N＝CR78R79，S(O)yNR78R79或-NR77S(O)yR78，其中R77，R78和R79独立选自氢，任选取代的烃基，任选取代的杂环基或任选取代的烷氧基，或者R78和R79一起形成任选取代的环，该环任选含有其它杂原子，如氧、氮、S、S(O)或S(O)2，其中x为整数1或2，y为0或整数1-3。
对于烃基、杂环基或烷氧基基团R77、R78和R79以及R78和R79形成的环而言，适宜的任选取代基包括卤素，全卤代烷基如三氟甲基，巯基，硫代烷基(thioalkyl)，羟基，羧基，烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，环烷基，环烯基，环炔基，链烯氧基，炔氧基，烷氧基烷氧基，芳氧基(其中的芳基基团可被卤素、硝基或羟基取代)，氰基，硝基，氨基，单-或二-烷基氨基，肟基或S(O)yR90，其中y如上定义，且R90为烃基如烷基。
烃基、杂环基或烷氧基基团R77，R78和R79的任选取代基尤其包括卤素，全卤代烷基如三氟甲基，巯基，羟基，羧基，烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，链烯氧基，炔氧基，烷氧基烷氧基，芳氧基(其中的芳基基团可被卤素、硝基、或羟基取代)，氰基，硝基，氨基，单-或二-烷基氨基，肟基或S(O)yR90，其中y如上定义，且R90为烃基如烷基。
一些式(I)化合物可能包含手性中心，因此本发明包括其所有对映体及它们的混合物(包括外消旋混合物在内)。
在特定实施方案中，在式(I)化合物中，R1、R2、R3和R4中至少一个为基团R16X1-，其中X1如权利要求1中定义，且R16选自下列22组基团之一：
1)氢或C1-5烷基，该烷基可以是未取代的或者可以被一个或多个官能团所取代；
2)-RaX2C(O)R22(其中X2代表-O-或-NR23-(其中R23代表氢，或被官能团任选取代的烷基)，并且R22代表C1-3烷基，-NR24R25或-OR26(其中R24，R25和R26可以相同或不同，各自代表氢，或任选被官能团取代的烷基)；
3)-RbX3R27(其中X3代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR28C(O)-，-NR28C(O)O-，-C(O)NR29-，-C(O)ONR29-，-SO2NR30-，-NR31SO2-或-NR32-(其中R28，R29，R30，R31和R32各自独立代表氢，或任选被官能团取代的烷基)，并且R27代表氢，烃基(如上定义)或饱和杂环基，其中所述烃基或杂环基可任选地被一个或多个官能团取代，并且杂环基另外还可以被烃基取代；
4)-RcX4Rc′X5R35(其中X4和X5可以相同或不同，并且各自为-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR36C(O)-，-NR36C(O)O-，-C(O)NR37-，-C(O)ONR37-，-SO2NR38-，-NR39SO2-或-NR40-(其中R36，R37，R38，R39和R40各自独立地代表氢或任选被官能团取代的烷基)，并且R35代表氢，或任选被官能团取代的烷基；
5)R41，其中R41为C3-6环烷基或饱和杂环(经碳或氮连接)，该环烷基或杂环基团可以被一个或多个官能团取代或者被烃基或杂环基取代，所述的烃基或杂环基可任选地被1个或多个官能团取代；
6)-RdR41(其中R41如上定义)；
7)-ReR41(其中R41如上定义)；
8)-RfR41(其中R41如上定义)；
9)R42(其中R42代表吡啶酮基，芳基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、芳基或芳族杂环基可以被一个或多个官能团取代或者被任选被一个或多个官能团或杂环基取代的烃基所取代，或者被任选被一个或多个官能团或烃基取代的杂环基所取代；
10)-RgR42(其中R42如上定义)；
11)-RhR42(其中R42如上定义)；
12)-RiR42(其中R42如上定义)；
13)-RjX6R42(其中X6代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR47C(O)-，-C(O)NR48-，-C(O)ONR48-，-SO2NR49-，-NR50SO2-或-NR51-(其中R47，R48，R49，R50和R51各自独立代表氢，或任选被官能团取代的烷基)，并且R42如上定义)；
14)-RkX7R42(其中X7代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR52C(O)-，-C(O)NR53-，-C(O)ONR53-，-SO2NR54-，-NR55SO2-或-NR56-(其中R52，R53，R54，R55和R56各自独立代表氢，或任选被官能团取代的烷基)，并且R42如上定义)；
15)-RmX8R42(其中X8代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR57C(O)-，-C(O)NR58-，-C(O)ONR58-，-SO2NR59-，-NR60SO2-或-NR61-(其中R57，R58，R59，R60和R61各自独立代表氢，或任选被官能团取代的烷基)，并且R42如上定义)；
16)-RnX9Rn′R42(其中X9代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR62C(O)-，-C(O)NR63-，-C(O)ONR63-，-SO2NR64-，-NR65SO2-或-NR66-(其中R61，R62，R64，R65和R66各自独立代表氢，或任选被官能团取代的烷基)，并且R42如上定义)；
17)-RpX9-Rp′R41(其中X9和R41如上定义)；
18)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个官能团所取代；
19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个官能团所取代；
20)-RtX9Rt′R41(其中X9和R41如上定义)；
21)-RuX9Ru′R41(其中X9和R41如上定义)；和
22)-RvR67(Rv′)q(X9)rR68(其中X9如上定义，q为0或1，r为0或1，R67为C1-3亚烷基或选自二价环烷基或杂环基的环状基团，其中所述C1-3亚烷基可以被一个或多个官能团取代，而所述环状基团则可以被一个或多个官能团取代，或者被任选被一个或多个官能团或杂环基取代的烃基所取代，或者被任选被一个或多个官能团或烃基取代的杂环基所取代；并且R68为氢，C1-3烷基，或选自环烷基或杂环基的环状基团，其中所述C1-3烷基可以被一个或多个官能团取代，而所述环状基团则可以被一个或多个官能团取代，或者被任选被一个或多个官能团或杂环基取代的烃基所取代，或者被任选被一个或多个官能团或烃基取代的杂环基所取代；以及，其中的Ra，Rb，Rc，Rc′，Rd，Rg，Rj，Rn，Rn′，Rp，Rp′，Rt′，Ru′，Rv和Rv′独立选自任选被一个或多个官能团取代的C1-8亚烷基，Re，Rh，Rk和Rt独立选自任选被一个或多个官能团取代的C2-8亚烯基，和Rf，Ri，Rm和Ru独立选自任选被一个或多个官能团取代的C2-8亚炔基。
例如，R16选自下列22组基团之一：
1)氢或C1-5烷基，该烷基可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、环氧乙烷基、氟、氯、溴和氨基的基团所取代(包括C1-3烷基和三氟甲基)；
2)-RaX2C(O)R22(其中X2代表-O-或-NR23-(其中R23代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R22代表C1-3烷基，-NR24R25或-OR26(其中R24，R25和R26可以相同或不同，各自代表氢，C1-5烷基，羟基C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3)-RbX3R27(其中X3代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR28C(O)-，-NR28C(O)O-，-C(O)NR29-，-C(O)ONR29-，-SO2NR30-，-NR31SO2-或-NR32-(其中R28，R29，R30，R31和R32各自独立地代表氢，C1-3烷基，羟基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R27代表氢，C1-6烷基，C2-6链烯基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，其中所述C1-6烷基可以带有1、2或3个选自氧代、羟基、卤素、环丙基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4链烷酰基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷硫基(alkylthio)、C1-4烷氧基的取代基，并且所述环状基团可带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(Rb′)gD(其中f为0或1，g为0或1，D为选自C3-6环烷基、芳基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基的环状基团，且该环状基团可以带有1个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基)；
4)-RcX4Rc′X5R35(其中X4和X5可以相同或不同，各自为-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR36C(O)-，-NR36C(O)O-，-C(O)NR37-，-C(O)ONR37-，-SO2NR38-，-NR39SO2-或-NR40-(其中R36，R37，R38，R39和R40各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R35代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；
5)R41(其中R41为4-6元环烷基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的饱和杂环(经碳或氮连接)，并且所述环烷基或杂环基可以带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、环丙基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、酰胺基(carboxamido)、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、C1-4链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、-C(O)NR43R44、-NR45C(O)R46(其中R43、R44、R45和R46可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且D为选自C3-6环烷基、芳基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基的环状基团，且该环状基团可以带有1个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基)；
6)-RdR41(其中R41如上定义)；
7)-ReR41(其中R41如上定义)；
8)-RfR41(其中R41如上定义)；
9)R42(其中R42代表吡啶酮基，苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基可以带有多至5个选自如下的取代基：羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、氧代、氰基C1-4烷基、环丙基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、C1-4链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、羧基、酰胺基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR69R70、-NR71C(O)R72(其中R69、R70、R71和R72可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自C3-6环烷基、芳基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基的环状基团，且该环状基团可以带有1个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基)；
10)-RgR42(其中R42如上定义)；
11)-RhR42(其中R42如上定义)；
12)-RiR42(其中R42如上定义)；
13)-RjX6R42(其中X6代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR47C(O)-，-C(O)NR48-，-C(O)ONR48-，-SO2NR49-，-NR50SO2-或-NR51-(其中R47，R48，R49，R50和R51各自独立代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R42如上定义)；
14)-RkX7R42(其中X7代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR73C(O)-，-C(O)NR74-，-C(O)ONR74-，-SO2NR75-，-NR76SO2-或-NR77-(其中R73，R74，R75，R76和R77各自独立代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R42如上定义)；
15)-RmX8R42(其中X8代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR57C(O)-，-C(O)NR58-，-C(O)ONR58-，-SO2NR59-，-NR60SO2-或-NR61-(其中R57，R58，R59，R60和R61各自独立代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R42如上定义)；
16)-RnX9Rn′R42(其中X9代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR62C(O)-，-C(O)NR63-，-C(O)ONR63-，-SO2NR64-，-NR65SO2-或-NR66-(其中R62，R63，R64，R65和R66各自独立代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R42如上定义)；
17)-RpX9-Rp′R41(其中X9和R41如上定义)；
18)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自如下的基团所取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自如下的基团所取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
20)-RtX9Rt′R41(其中X9和R41如上定义)；
21)-RuX9Ru′R41(其中X9和R41如上定义)；和
22)-RvR67(Rv′)q(X9)rR68(其中X9如上定义，q为0或1，r为0或1，R67为C1-3亚烷基或选自环丙基、环丁基、亚环戊基、亚环己基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基的环状基团，其中所述C1-3亚烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，并且其中的环状基团可带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自C3-6环烷基、芳基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基的环状基团，且该环状基团可以带有1个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基)；并且R68为氢，C1-3烷基，或选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基的环状基团，其中所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，且所述环状基团可带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自C3-6环烷基、芳基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基的环状基团，且该环状基团可以带有1个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基)；以及，其中的Ra，Rb，Rb′，Rc，Rc′，Rd，Rg，Rj，Rn，Rn′，Rp，Rp′，Rt′，Ru′，Rv和Rv′独立选自C1-8亚烷基，该C1-8亚烷基任选被一个或多个选自羟基、卤素、氨基的取代基取代，Re，Rh，Rk和Rt独立选自C2-8亚烯基，该C2-8亚烯基任选被一个或多个选自羟基、卤素、氨基的取代基取代，另外Rt还可以为价键；和Rf，Ri，Rm和Ru独立选自C2-8亚炔基，该C2-8亚炔基任选被一个或多个选自羟基、卤素、氨基的取代基取代。
特别的式(I)化合物为式(IA)化合物或其盐、酯或酰胺：其中X为O，或S，S(O)或S(O)2，NH或NR10，其中的R10为氢或C1-6烷基；R5为基团OR11，NR12R13或SR11，其中R11、R12和R13独立选自任选取代的烃基或任选取代的杂环基，并且R12和R13还可以与它们所连接的氮原子一起形成可另外含有杂原子的芳族或非芳族杂环，
R8和R9独立选自氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基甲基，二(C1-4烷氧基)甲基，C1-4链烷酰基，三氟甲基，氰基，氨基，C2-5链烯基，C2-5炔基，苯基，苄基或含有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元杂环基，该杂环基可以是芳香或非芳香性的，并且可以是饱和(经环碳或氮原子连接)或不饱和的(经环碳原子连接)，而且所述苯基、苄基或杂环基可以在一个或多个环碳原子上带有多至5个选自以下的取代基：羟基，卤素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3链烷酰氧基，三氟甲基，氰基，氨基，硝基，C2-4链烷酰基，C1-4链烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基氨基，以及选自吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基，这种饱和杂环基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C1-4烷氧基羰基的取代基，以及
R1，R2，R3，R4独立选自卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，-NR14R15(其中R14和R15可以相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)，或-X1R16(其中X1代表直接键，-O-，-CH2-，-OCO-，羰基，-S-，-SO-，-SO2-，-NR17CO-，-CONR18-，-SO2NR19-，-NR20SO2-或-NR21-(其中R17，R18，R19，R20和R21各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R16选自下列十八组基团之一：
1’)氢或C1-5烷基，该烷基可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟和氨基的基团所取代；
2’)C1-5烷基X2COR22(其中X2代表-O-或-NR23-(其中R23代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R22代表C1-3烷基，-NR24R25或-OR26(其中R24，R25和R26可以相同或不同，各自代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3’)C1-5烷基X3R27(其中X3代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-OCO-，-NR28CO-，-CONR29-，-SO2NR30-，-NR31SO2-或-NR32-(其中R28，R29，R30，R31和R32各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R27代表氢，C1-3烷基，环戊基，环己基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，并且所述环状基团可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；
4’)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R35(其中X4和X5可以相同或不同，并且各自为-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR36CO-，-CONR37-，-SO2NR38-，-NR39SO2-或-NR40-(其中R36，R37，R38，R39和R40各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R35代表氢或C1-3烷基)；
5’)R41(其中R41为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基(经碳或氮连接)，该杂环基可以带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)；
6’)C1-5烷基R41(其中R41如上定义)；
7’)C2-5链烯基R41(其中R41如上定义)；
8’)C2-5炔基R41(其中R41如上定义)；
9’) R42(其中R42代表吡啶酮基，苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6-元芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基可以在碳原子上带有多至5个选自如下的取代基：羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR43R44和-NR45COR46(其中R43，R44，R45和R46可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
10’)C1-5烷基R42(其中R42如上定义)；
11’)C2-5链烯基R42(其中R42如上定义)；
12’)C2-5炔基R42(其中R42如上定义)；
13’)C1-5烷基X6R42(其中X6代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR47CO-，-CONR48-，-SO2NR49-，-NR50SO2-或-NR51-(其中R47，R48，R49，R50和R51各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R42如上定义)；
14’)C2-5链烯基X7R42(其中X7代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR52CO-，-CONR53-，-SO2NR54-，-NR55SO2-或-NR56-(其中R52，R53，R54，R55和R56各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R42如上定义)；
15’)C2-5炔基X8R42(其中X8代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR57CO-，-CONR58-，-SO2NR59-，-NR60SO2-或-NR61-(其中R57，R58，R59，R60和R61各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R42如上定义)；
16’)C1-3烷基X9C1-3烷基R42(其中X9代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR62CO-，-CONR63-，-SO2NR64-，-NR65SO2-或-NR66-(其中R62，R63，R64，R65和R66各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R42如上定义)；和
17’)C1-3烷基X9C1-3烷基R41(其中X9和R41如上定义)。
特别是，R6和R7为氢或C1-4烷基如甲基，并且优选均为氢。
式(I)中定义的烃基基团R11，R12或R13的适当任选取代基包括官能团，而杂环基基团R11、R12和/或R13的适当任选取代基则包括官能团和烃基。
R5的特例为基团OR11，其中R11为氢或C1-4烷基，特别是C1-4烷基。
R5的其它实例为式NR12R13基团，其中R12或R13之一为氢，而另一个为任选取代的烃基，特别是任选取代的C1-6烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂环基。
R5的特例包括式NR12R13基团，其中特别是R12或R13之一为氢，而另一个为任选被一个或多个选自羟基、三氟甲基、C1-3烷氧基如甲氧基、氰基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、C1-4烷硫基如甲硫基、C3-6环烷基取代的C1-6烷基或任选被烃基取代的杂环基，如2，3-二氢化茚、呋喃、四氢呋喃、噻吩基，这些杂环基中的任何一个都可以任选地被C1-4烷基如甲基取代。
特别是，R12或R13之一为氢，而另一个为任选被三氟甲基、C1-3烷氧基如甲氧基、氰基、C1-4烷硫基如甲硫基取代的C1-6烷基，或任选被烃基取代的杂环基，如任选地被C1-4烷基如甲基取代的2，3-二氢化茚、呋喃。
在另一实施方案中，R12或R13之一为氢，而另一个为杂环基如吡啶、四氢吡啶、2，3-二氢化茚噻吩基、四氢噻吩基及其二氧化物，C3-6环烷基或苯基；这些基团中的任何一个都可任选地被例如一个或多个选自卤素、硝基、烷基如甲基、或烷氧基如甲氧基的基团取代。
特别是，R12或R13之一为氢，而另一个为任选取代的杂环基如吡啶，或任选被例如一个或多个选自卤素、硝基、烷基如甲基、或烷氧基如甲氧基的基团取代的苯基。
在另一实施方案中，R5为基团NR12R13，其中R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环，特别是非芳香性环如吗啉或哌啶。
优选R1为氢。适宜的R4为氢或小型取代基如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基如甲氧基。
优选R1和R4都为氢。
优选R2和R3独立选自基团-X1R16，其中X1为氧且R16如上定义。特别的R16基团为上述(1)组中的基团，尤其是烷基，如甲基或卤代烷基。
在优选实施方案中，基团R2或R3至少一个(优选为R3)包括由至少3个(优选至少4个)任选取代的碳原子或杂原子如氧、氮或硫组成的链。最优选的是所述链被有助于溶解的极性基团所取代。
在这种情况下，优选X1为氧，且R16包括直接与X1相邻的亚甲基。当存在桥连亚烷基、亚烯基或亚炔基基团Ra，Rb，Rb′，Rc，Rc′，Rd，Rg，Rj，Rn，Rn′，Rp，Rp′，Rt′，Ru′，Rv，Rv′，Re，Rh，Rk，Rt，Rf，Ri，Rm和Ru时，优选至少一个这种基团包括取代基，特别是羟基取代基。
适宜的R3为基团XR16。在这种情形下优选X1为氧，R16选自前述式(1)，(3)，(6)或(10)的基团，且优选选自前述(1)或(10)组。特别的基团R16为前述(1)组中的基团，尤其是烷基，如甲基或卤代烷基，或者为前述(10)组中的基团。在一个优选实施方案中，R2或R3至少一个为基团OC1-5烷基R42且R42为杂环，如N-连接的吗啉环，例如3-吗啉代丙氧基。
R3的其它优选基团为前述式(3)的基团，特别是其中X3为-NR32-的那些基团。
适宜的R2选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR14R15(其中R14和R15可以相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)、或基团-X1R16。对于R2而言，-X1R16的优选实例包括上面R3所列的那些基团。
R2和R3的其它实例包括甲氧基或3，3，3-三氟乙氧基。
优选X为NH或O，且最优选NH。
基团R8或R9的特别实例包括氢，卤素，C1-4烷氧基如甲氧基、或乙氧基，氰基，三氟甲基，或苯基。优选R8和R9都为氢。
适宜的是，至少一个取代基位于苯基的4-位。因此在优选实施方案中，本发明提供了式(IB)化合物：其中所有可变基团均如式(I)或(IA)中定义。
式(I)化合物的适宜前药是一组能增强溶解性的化合物，包括磷酸酯(盐)和硫酸酯(盐)，特别是磷酸酯(盐)及其烷基、芳基或芳烷基衍生物，如二苄基磷酸酯(盐)。前药部分可以连接在分子的任何适当位置，例如作为羟基的衍生物，但尤为有利的是位于一个或多个基团R1、R2、R3或R4上，优选位于R2或R3上。
式(I)化合物的适当可药用盐包括酸加成盐如甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐以及与磷酸和硫酸所形成的盐。依据荷电官能团的数目和阳离子或阴离子的价数，可以存在多于一个的阳离子或阴离子。当式(I)化合物包含酸官能团时，盐可以是碱盐，如碱金属盐(例如钠盐)，碱土金属盐(例如钙或镁盐)，有机胺盐例如与三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺或氨基酸，如赖氨酸形成的盐。优选的可药用盐为钠盐。
含有羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解酯为，例如在人或动物体中能水解产生母体酸或醇的可药用酯。
对于羧基而言，合适的可药用酯包括C1-6烷基酯例如甲基或乙基酯，C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基，C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基，2-苯并[c]呋喃酮基酯，C3-8环烷氧基-羰氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基；1，3-二氧杂戊环烯(dioxolen)-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧杂戊环烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰氧基乙基酯例如1-甲氧基羰氧基乙基，并且可以在本发明化合物的任何羧基基团上成酯。
包含羟基的式(I)化合物的体内可水解酯包括无机酯，如磷酸酯和(-酰氧基烷基醚以及能通过体内水解酯而产生母体羟基的有关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对羟基而言，可选择的能形成体内可水解酯的基团包括链烷酰基，苯甲酰基，苯基乙酰基和取代的苯甲酰基与苯乙酰基，烷氧基羰基(形成碳酸烷基酯)，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(形成氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
合适的酰胺衍生自含有羧基的式(I)化合物，羧基可衍生成酰胺如N-C1-6烷基和N，N-二(C1-6烷基)酰胺如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
体内不能水解的酯可以用作制备式(I)化合物的中间体。式(I)化合物的特别实例列于表1。
                        表1
No  R2  R3  X   R5
1  OCH3  OCH3  NH  乙氧基
2  OCH3  OCH3  O  乙氧基
3  OCH3  OCH3  NH  NH-苯基
4  OCH3  OCH3  NH  NH-乙基
5  OCH3  OCH3  NH  4-吗啉代
6  OCH3  OCH3  NH  NH-(4-甲基苯基)
7  OCH3  OCH3  NH  NH-(4-甲基-2-戊基)
8  OCH3  OCH3  NH  NHCH2-(2-氯苯基)
9  OCH3  OCH3  NH  NH-(2，3-二羟基-1-丙基)
10  OCH3  OCH3  NH  NH-(2-甲基-1-丙基)
11  OCH3  OCH3  NH  NH-(2-甲基-1-戊基)
12  OCH3  OCH3 NH  NH-(2-甲氧基乙基)
13  OCH3  OCH3  NH  NH-(氰基甲基)
14  OCH3  OCH3  NH  NH-(3-二甲氨基)-1-丙基)
15  OCH3  OCH3  NH  NH-(1-正丁基)
16  OCH3  OCH3  NH  NH-(3-甲氧基-2-丙基)
17  OCH3  OCH3  NH  NH-(3-甲基苯基)
18  OCH3  OCH3  NH  NH-(3-甲基环己基)
19  OCH3  OCH3  NH  NH-(2，3-二氢化茚-2-基)
   序号   R2 R3   X R5
    20  OCH3 OCH3   NH NH-(3-氯-4-(四氢噻吩-1，1′-二氧化物)
    21  OCH3 OCH3   NH NHCH2-(5-甲基-2-呋喃基)
    22  OCH3 OCH3   NH NH-环丙基
    23  OCH3 OCH3   NH NH-环丁基
    24  OCH3 OCH3   NH NH-环戊基
    25  OCH3 OCH3   NH NH-环己基
    26  OCH3 OCH3   NH 1-哌啶子基
    27  OCH3 OCH3   NH NH-(3-吡啶基)
    28  OCH3 OCH3   NH NH-(2-甲氧基苯基)
    29  OCH3 OCH3   NH NH-(2-甲基苯基)
    30  OCH3 OCH3   NH NH-(3-甲氧基苯基)
    31  OCH3 OCH3   NH NH-(4-氯苯基)
    32  OCH3 O-(3-(4-吗啉代)丙基)   NH OH
    33  OCH3 O-(3-(4-吗啉代)丙基)   NH NHCH2-环己基
    34  OCH3 O-(3-(4-吗啉代)丙基)   NH NH-(6-氯-3-吡啶基)
    35  OCH3 O-(3-(4-吗啉代)丙基)   NH NHCH2-(2-呋喃基)
    36  OCH3 O-(3-(4-吗啉代)丙基)   NH NHCH2-(2-四氢呋喃基)
    37  OCH3 O-(3-(4-吗啉代)丙基)   NH NH-(2-吡啶基)
    38  OCH3 O-(3-(4-吗啉代)丙基)   NH NH-(3-吡啶基)
    39  OCH3 O-(3-(4-吗啉代)丙基)   NH NH-(2-甲基苯基)
    40  OCH3 O-(3-(4-吗啉代)丙基)   NH NH-(4-甲基-2-戊基)
    41  OCH3 O-(3-(4-吗啉代)丙基)   NH NHCH2CF3
    42  OCH3 O-(3-(4-吗啉代)丙基)   NH NH-(2-甲基-1-丙基)
    43  OCH3 O-(3-(4-吗啉代)丙基)   NH NH-(2-甲基-1-戊基)
    44  OCH3 OCH2C6H5   NH 乙氧基
    45  OCH3 O-(3-(4-吗啉代)丙基)   NH NH-(2，3-二氢化茚-2-基)
    46  OCH3 O-(3-(4-吗啉代)丙基)   NH NHCH2CH2-(2-噻吩)
    47  OCH3 O-(3-(4-吗啉代)丙基)   NH NHCH2-(5-甲基-2-呋喃基)
  序号   R2 R3   X R5
    48  OCH3 O-(3-(4-吗啉代)丙基)   NH NH-(3-(四氢噻吩-1，1′-二氧化物)
    49  OCH3 O-(3-(4-吗啉代)丙基)   NH NH-(2-(硫代甲基(thiomethyl))乙基)
    50  OCH3 O-(3-(4-吗啉代)丙基)   NH 乙氧基
    51  OCH3 OCH2CF3   NH NH-(2-硫代甲基(thiomethyl)乙基)
    52  OCH3 OCH2CF3   NH NH-环戊基
    53  OCH3 OCH2CF3   NH NH-环己基
    54  OCH3 OCH2CF3   NH NHCH2-(环己基)
    55  OCH3 OCH2CF3   NH NH-(6-氯-3-吡啶基)
    56  OCH3 OCH2CF3   NH NHCH2-(2-呋喃基)
    57  OCH3 OCH2CF3   NH NHCH2-(2-四氢呋喃基)
    58  OCH3 OCH2CF3   NH NH-(3-吡啶基)
    59  OCH3 OCH2CF3   NH NH-(2-甲基苯基)
    60  OCH3 OCH2CF3   NH NH-CH2CF3
    61  OCH3 OCH2CF3   NH NH-(2，3-二羟基-1-丙基)
    62  OCH3 OCH2CF3   NH NH-(2-甲基-1-戊基)
    63  OCH3 OCH2CF3   NH NH-(3-甲基环己基)
    64  OCH3 OCH2CF3   NH NH-(2，3-二氢化茚-2-基)
    65  OCH3 OCH2CF3   NH NHCH2CH2-(2-噻吩)
    66  OCH3 OCH2CF3   NH NH-(3-(四氢噻吩-1，1′-二氧化物))
    67  OCH3 OCH2CF3   NH NH-苄基
    68*  OCH3 OCH2CF3   NH 乙氧基
*双键的几何结构为顺式(Z)而非反式(E)
式(I)化合物可以用文献中显而易见的多种方法制备。例如，式(I)化合物的制备可通过下述方法：使式(II)化合物：其中X，R8，R9如式(I)中定义，R1′，R2′，R3′，R4′分别为式(I)中定义的基团R1，R2，R3，R4，或者它们的前体；且R85为离去基团，与式(III)化合物反应：其中R6和R7如式(I)中定义，R5’为式(I)中定义的基团R5或其前体基团；随后如果期望或者必要的话，将任何前体基团R1′，R2′，R3′，R4′或R5’相应地转化为基团R1，R2，R3，R4或R5，或者将基团R5转化为不同的这种基团。
对于R85，适宜的离去基团包括卤素，如氯或碘，甲磺酸基(mesylate)和甲苯磺酸基(tosylate)。反应宜在碱如三乙胺存在下在有机溶剂如乙腈或醇(如异丙醇)中加热进行，较方便的是在溶剂的回流温度下进行。
式(III)化合物宜就地制备，例如在催化剂如钯催化剂(例如乙酸钯)存在下利用还原剂如三(邻甲苯基)膦还原式(IV)化合物就地制备：其中R5，R6和R7如式(I)中定义。
式(II)和(IV)化合物或者为已知化合物，或者它们可以用常规方法衍生自已知化合物。
应用常规化学方法，可以很容易地将一种基团R5转化为另一种此类基团。例如，应用已知方法，特别是在碱如碳二亚胺存在下使其中R5为羟基的式(I)化合物与式HNR12R13的胺反应，可以将其中R5为羟基的式(I)化合物转化为酰胺(其中R5为基团NR12R13)。
前体基团R1′，R2′，R3′，R4′或R5’相应地转化为基团R1，R2，R3，R4或R5的反应可以通过常规化学方法进行。优选R1′，R2′，R3′和R4′分别等同于基团R1，R2，R3和R4，因而无需进行转化。
式(I)化合物为aurora 2激酶抑制剂。因此这些化合物可用于治疗这些因子介导的疾病，特别是增殖性疾病。
本发明的另一方面提供了用于人或动物体治疗方法中供治疗用的本文所述式(I)化合物，或其盐、酯、酰胺或前药，特别是其可药用盐或体内可水解酯。尤其是，这些化合物用于治疗aurora 2受正调节的增殖性疾病，如癌症(特别是诸如结肠直肠癌和乳腺癌之类癌症)的方法中。
本发明的再一方面提供了在需要这种治疗的温血动物(如人)体中抑制aurora 2激酶的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物，或其盐、酯、酰胺或前药，特别是其可药用盐或体内可水解酯。
本发明还提供了药物组合物，它包括本文所定义的式(I)化合物，或其盐、酯、酰胺或前药，特别是其可药用盐或体内可水解酯，以及可药用的载体。用于本发明组合物的优选式(I)化合物如上所述。
本发明组合物可以为适合口服给药形式(例如片剂，锭剂，硬或软胶囊，水性或油性悬浮液，乳液，可分散粉剂或颗粒剂，糖浆剂或酏剂)，局部施用形式(例如霜剂、软膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液或悬浮液)，吸入给药形式(例如细碎粉末或液体气雾剂)，吹入给药形式(例如细碎粉末)或非肠道给药形式(例如用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的水性或油性无菌溶液，或直肠给药的栓剂)。
本发明组合物可以按照常规方法用本领域公知的常规药物赋形剂制得。因此，口服使用的组合物可以包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
对于片剂而言，适宜的可药用赋形剂包括例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，造粒和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石；防腐剂如对羟基苯甲酸的乙酯或丙酯，以及抗氧剂，如抗坏血酸。片剂可以是未包衣的，或者加以包衣，以改善它们的崩解及随后活性成分在胃肠道中的吸收，或者提高其稳定性和/或外观，这两种情况下都采用常规包衣剂和本领域公知的方法。
口服组合物可以为硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者还可以为软明胶胶囊形式，其中的活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液通常含有细碎粉末形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如硬脂酸聚氧化乙烯酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七烷基乙烯氧鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七烷基乙烯氧鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与脂肪酸和脱水己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸的乙酯或丙酯)、抗氧剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂、和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)内，可以配得油悬浮液。油悬浮液还可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。为了获得可口的口服制剂，可以加入甜味剂(如上文所述的那些)和调味剂。这些组合物的防腐可以通过加入抗氧剂如抗坏血酸实现。
适合于加水制备水悬浮液用的可分散粉剂和颗粒剂通常含有活性成分以及分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适宜的分散或湿润剂以及悬浮剂的实例见上文所述。其中还可以存在有其它赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，或为矿物油，例如液体石蜡或这些油的任何混合物。适宜的乳化剂例如可以为天然存在的树胶如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂如大豆，卵磷脂，衍生自脂肪酸和脱水己糖醇的酯或偏酯(例如脱水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖配制，并且还可以含有缓和剂(demulcent)、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水性或油性无菌注射悬浮液，其制备可以按照已知方法利用一种或多种上文所述的适当分散剂或湿润剂和悬浮剂来进行。无菌注射剂还可以是在非肠道可以接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
栓剂可以通过将活性成分与适当的非刺激性赋形剂混合制得，赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下会变为液体，因此能够在直肠中熔化释出药物。适宜的赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。
局部制剂，如霜剂、软膏剂、凝胶剂以及水性或油性溶液或悬浮液，通常可以应用本领域公知的常规方法配制活性成分与局部给药可接受的常规赋形剂或稀释剂而制成。
通过吹入法给药的组合物可以是含有平均直径为例如30μ或更小颗粒的细碎粉末形式，粉末本身可以只包括活性成分，或者可以被一种或多种生理可接受的载体如乳糖稀释。然后将吹入用粉末方便地装入胶囊中，含例如1-50mg活性成分，与涡轮吸入器装置一起配合使用，例如象吹入已知药物色甘氨酸钠用的那样装置。
通过吸入法给药的组合物可以为常规的加压气雾剂形式，这种形式能够使活性成分以含细碎固体的气雾剂或液体微滴的形式给药。可以使用常规气雾剂推进剂如挥发性氟化烃或烃类，而且气雾剂装置能很方便地计量给出活性成分。
有关制剂的进一步资料，读者可参见《综合药物化学》(Comprehensive Medicinal Chemistry)第5卷第25.2章节(CorwinHansch；Chairman of Editorial Board，Pergamon Press 1990)。
与一种或多种赋形剂混合制备单剂量形式的活性成分的量须随受治疗对象和具体给药途径而变。例如，欲用于人口服给药的制剂通常含有例如0.5mg-2g活性物质以及与之混合的适当和常规量的赋形剂，后者的量可以为组合物总重量的大约5-大约98％。剂量单位形式通常含有约1mg-约500mg活性成分。关于给药途径(Routes ofAdministration)与剂量方案(Dosage Regimes)的进一步资料，读者可参见《综合药物化学》(Comprehensive Medicinal Chemistry)第5卷第25.3章节(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board，Pergamon Press 1990)。
对于治疗或预防目的而论，式I化合物的剂量大小必然随疾病的性质与严重程度、动物或病人的年龄与性别以及给药途径按照公知的用药原则而变。如上所述，式I化合物可用于治疗完全或部分由aurora2激酶的作用而引起的疾病或医学症状。
式I化合物用于治疗或预防目的时，每日剂量范围通常为例如每千克体重0.5mg-75mg，需要时可以以分剂量形式给予。一般来讲，通过非肠道途径给药时给药剂量较低。例如，对于静脉给药，通常使用的剂量例如为每千克体重0.5mg-30mg。类似地，对于吸入给药，所用剂量范围是例如每千克体重0.5mg-25mg。不过优选口服给药。
本发明的再一方面包括用于制备治疗增殖性疾病的药物的上述式(I)化合物，或其盐、酯、酰胺或前药，特别是其可药用盐或体内可水解酯。
本发明在此用下列非限制性实施例加以说明，其中适当时可以使用专业化学人员公知的标准方法和这些实施例中所述的类似方法，除非另有说明：
(i)蒸发是通过真空旋转蒸发进行的，而且后处理步骤是在滤除残留固体(如干燥剂)后进行；
(ii)操作是在室温下，即典型的是在18-25℃的温度下于空气中进行，但另有说明除外，或者除非是本领域技术人员另外在惰性气氛如氩气氛围中进行；
(iii)(快速)柱色谱和中压液相色谱(MPLC)在购自E.Merck，Darmstadt，Germany的Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反相硅石上进行；键洗脱色谱法采用得自Varian Sample Preparation Products(California，USA)的Varian Mega Bond Elut筒(10g，序列码1225-6034)进行；
(iv)所给出的收率仅为说明性的，而且未必是所能获得的最大收率；
(v)式I最终产物的结构一般都通过核(通常为质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认；质子磁共振化学位移值是在氘代DMSOd6(另有说明除外)中以δ值(距四甲基硅烷的ppm低磁场)测量，测量使用Varian Gemini 2000光谱仪在300MHz磁场强度下进行，或者使用Bruker DPX300光谱仪在300MHz磁场强度下进行；而且峰形表示如下：s，单峰；d，双峰；dd，双二重峰；t，三重峰；q，四重峰；qu，五重峰；m，多峰；bs，宽单峰；质谱(MS)是在VG平台上通过电喷射(electrospray)进行；
(vi)自动合成采用Zymate XP自动仪25℃进行，溶液的加入由Zymate Master Laboratory Station完成，并且用Stem RS5000Reacto-Station搅拌；
(vii)自动合成得到反应混合物按下所述进行后处理与纯化：使用Savant AES 2000真空蒸发；柱色谱使用Anachem Sympur MPLC或Jones Flashmaster MPLC系统在硅石上利用Varian Mega Bond Elut筒进行；最终产物结构的确认是在Micromass OpenLynx系统上利用下述条件通过LCMS进行，并且结果以保留时间(RT，分钟)标出：柱：   4.6mm×3cm Hichrom RPB溶剂A：5％甲醇/水+0.1％甲酸溶剂B：5％甲醇/乙腈+0.1％甲酸流速： 1.4ml/min运行时间：  5分钟，其中4.5分钟为0-100％B梯度洗脱波长：      254nm，带宽10nm质量检测器：Micromass Platform LC注射体积：  0.002ml
(vii)非自动合成法制备的化合物的分析LCMS是在WatersAlliance HT系统上利用下述条件进行，并且结果以保留时间(RT，分钟)标出：柱：        2.0mm×5cm Phenomenex Max-RP 80A溶剂A：     水溶剂B：     乙腈溶剂C：     甲醇+1％甲酸流速：      1.1ml/min运行时间：  5分钟，其中4.5分钟为0-100％B梯度+恒定5％溶剂C洗脱波长：      254nm，带宽10nm注射体积：  0.005ml质量检测器：Micromass ZMD
(viii)制备高效液相色谱(HPLC)采用下述条件在Gilson仪上进行，并且结果以保留时间(RT，分钟)标出：柱：      21mm×10cm Hichrom RPB溶剂A：   水+0.1％三氟乙酸溶剂B：   乙腈+0.1％三氟乙酸流速：    18ml/min运行时间：15分钟，其中10分钟为5-100％B梯度洗脱波长：    254nm，带宽10nm注射体积：2.0-4.0ml
(ix)中间体通常没有完全检定，其纯度根据薄层色谱(TLC)，HPLC，红外(IR)，MS或NMR分析确定；
本发明用下列实施例说明。实施例1-表1中化合物1的制备
向4-(4-碘代苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(6.00g，13.5mmol)、丙烯酸乙酯(1.35g，13.5mmol)和三(邻甲苯基)膦(821mg，2.70mmol)在三乙胺(60ml)与乙腈(200ml)混合液中的溶液内加入乙酸钯(II)(303mg，1.35mmol)，然后在惰性氛围中加热回流反应物20小时。冷却反应物至室温，倒入水中(600ml)，加乙酸乙酯(200ml)稀释并且通过硅藻土过滤。分出有机层，水层进而用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，并将合并的有机层用硫酸镁干燥，之后真空蒸发溶剂。用硅胶快速色谱纯化，以乙酸乙酯洗脱，得黄色固体4-(4-(2-乙氧基羰基)乙烯基)苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(4.36g，85％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.60(s，1H)，8.50(s，1H)，7.90(d，2H)，7.85(s，1H)，7.75(d，2H)，7.65(d，1H)，7.20(s，1H)，6.50(d，1H)，4.20(q，2H)，4.00(s，3H)，3.90(s，3H)，1.25(t，3H)：MS(-ve ESI)：378(M-H)-，MS(+ve ESI)：380(M+H)+.
原料4-(4-碘代苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉的制备如下：a)  190℃加热4，5-二甲氧基邻氨基苯甲酸(19.7g，100mmol)与甲酰胺(10ml)的混合物5小时。放冷混合物到大约80℃，加入50ml水。混合物然后在室温下放置3小时。通过抽吸过滤收集固体物，接着用水(2×50ml)洗涤和真空干燥，从而得到白色固体6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(3.65g，18％收率).1H-NMR(DMSO d6)：12.10(s，1H)，7.95(s，1H)，7.42(s，1H)，7.11(s，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)：MS(-ve ESI)：205(M-H)-.b)向6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(10.0g，48.5mmol)的亚硫酰氯(200ml)溶液中逐滴加入二甲基甲酰胺(0.2ml)，加热回流反应6小时。冷却反应物，真空除去过量的亚硫酰氯，然后将残留物与甲苯(2×50ml)一起共沸以除去最后残余的亚硫酰氯。残留物随后溶于二氯甲烷(550ml)，并用i)碳酸氢钠饱和水溶液(2×250ml)和ii)盐水洗涤所得溶液，之后以硫酸镁干燥有机相。真空蒸发溶剂得到白色固体4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(10.7g，98％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：8.86(s，1H)，7.42(s，1H)，7.37(s，1H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)：MS(+ve ESI)：225(M-H)+.c)在异丙醇(200ml)中加热回流4-碘苯胺(4.89g，22.3mmol)与4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(5.00g，22.3mmol)3小时，随后放冷反应物至室温。抽吸过滤收集沉淀出的固体物，用乙醚(2×50ml)洗涤。干燥该物料得到白色固体4-(4-碘代苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(9.38g，95％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.33(s，1H)，8.81(s，1H)，8.30(s，1H)，7.80(s，1H)，7.55(d，2H)，7.30(s，1H)，4.02(s，3H)，3.93(s，3H)：MS(-ve ESI)：406(M-H)-，MS(+ve ESI)：408(M+H)+.实施例2-表1中化合物2的制备
向4-(4-碘苯氧基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(205mg，0.50mmol)、丙烯酸乙酯(50mg，0.50mmol)和三(邻甲苯基)膦(30mg，0.10mmol)在三乙胺(3ml)与乙腈(9ml)混合液中的溶液内加入乙酸钯(II)(11mg，0.05mmol)，在惰性氛围中加热回流反应物16小时。冷却反应物至室温，倒入水中(30ml)，加乙酸乙酯(25ml)稀释并通过硅藻土过滤。分出有机层，水层用乙酸乙酯(2×25ml)萃取，并将合并的有机层用硫酸镁干燥，之后真空蒸发溶剂。用硅胶快速色谱纯化，以乙酸乙酯/异己烷(1∶1)洗脱，得到奶油色固体4-(4-(2-乙氧基羰基)乙烯基)苯氧基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(130g，68％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：8.55(s，1H)，7.83(d，2H，J＝8Hz)，7.70(d，1H，J＝19Hz)，7.55(s，1H)，7.35(d，3H)，7.20(s，1H)，6.65(d，1H，J＝19Hz)，4.20(q，2H)，4.02(s，3H)，3.95(s，3H)，1.25(t，3H)：MS(+ve ESI)：381(M+H)+.
原料4-(4-碘苯氧基)-6，7-二甲氧基喹唑啉的制备如下：
110℃加热4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(224mg，1.00mmol)、碳酸钾(152mg，1.10mmol)和4-碘苯酚(244mg，1.10mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液2小时，之后放冷反应物到室温。将反应物倒入水中，抽吸过滤收集沉淀出的固体物，用乙醚(10ml)、乙酸乙酯(10ml)和异己烷(10ml)的混合液洗涤。干燥此物料，得到白色固体4-(4-碘苯氧基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(340mg，83％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：8.55(s，1H)，7.80(d，2H，J＝8Hz)，7.50(s，1H)，7.35(s，1H)，7.15(d，2H，J＝8Hz)，3.95(s，3H)，3.90(s，3H)：MS(+ve ESI)：409(M-H)+.实施例3-表1中化合物3的制备
室温搅拌4-(4-(2-羧基)乙烯基)苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(150mg，0.39mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(104mg，0.85mmol)、苯胺(39mg，0.43mmol)与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(81mg，0.43mmol)在二甲基乙酰胺(3.0ml)中的混合物共计16小时，然后在100℃加热4小时。冷却反应物，加2.0N盐酸(7.0ml，14.0mmol)进行酸化，抽吸过滤收集沉淀固体。真空干燥后得到白色固体标题化合物(144mg，87％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.42(s，1H)，11.30(s，1H)，8.85(s，1H)，8.30(s，1H)，7.80(d，2H)，7.70(dd，4H)，7.60(d，1H)，7.3(t，3H)，7.05(t，1H)，6.9(d，1H)，4.05(s，3H)，3.95(s，3H)：MS(-ve ESI)：425(M-H)-，MS(+ve ESI)：427(M+H)+.原料4-(4-(2-羧基)乙烯基)苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉制备如下：a)向4-(4-碘代苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(见实施例1c)(6.00g，13.5mmol)、丙烯酸乙酯(1.35g，13.5mmol)和三(邻甲苯基)膦(821mg，2.70mmol)在三乙胺(60ml)与乙腈(200ml)混合液中的溶液内加入乙酸钯(II)(303mg，1.35mmol)，在惰性气氛下加热回流反应物20小时。冷却反应物到室温，倒入水(600ml)中，加乙酸乙酯(200ml)稀释并通过硅藻土过滤。分离有机层，水层进一步用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，并将合并的有机层用硫酸镁干燥，然后真空蒸发溶剂。硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯洗脱)得黄色固体4-(4-(2-乙氧基羰基)乙烯基)苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(4.36g，85％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.6(s，1H)，8.5(s，1H)，7.9(d，2H)，7.85(s，1H)，7.75(d，2H)，7.65(d，1H)，7.2(s，1H)，6.5(d，1H)，4.2(q，2H)，4.0(s，3H)，3.9(s，3H)，1.25(t，3H)：MS(-ve ESI)：378(M-H)-，MS(+ve ESI)：380(M+H)+.b)向4-(4-(2-乙氧基羰基)乙烯基)苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(8.38g，22.1mmol)的乙醇(200ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(3.3N，20.0ml，66.3mmol)，加热回流反应16小时。放冷反应物至室温，加入乙醚(200ml)，通过抽吸过滤收集固体物。将固体物溶于乙醇(200ml)，加入1.0N盐酸(100ml，100mmol)酸化，并且通过抽吸过滤收集产生的固体物。真空干燥得黄色固体4-(4-(2-羧基)乙烯基)苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(8.25g，97％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.73(s，1H)，8.65(s，1H)，8.25(s，1H)，7.95(d，2H)，7.70(d，2H)，7.55(d，1H)，7.30(s，1H)，7.30(s，1H)，6.45(d，1H)，4.00(s，3H)，3.90(s，3H)：MS(-ve ESI)：350(M-H)-，MS(+ve ESI)：352(M+H)+.c)作为另一种可供选择的方法：加热回流4-氨基肉桂酸(199mg，1.00mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(224mg，1.00mmol)在异丙醇(200ml)中的溶液3小时，然后放冷反应物至室温。通过抽吸过滤收集沉淀出的固体物，并用乙醚(2×50ml)洗涤。干燥该物料得到黄色固体4-(4-(2-羧基)乙烯基)苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(350mg，90％收率).实施例4-表1中化合物4的制备
类似实施例3所述反应，但以乙胺盐酸盐(35mg，0.43mmol)为原料(替代苯胺)，制得浅黄色固体标题化合物(109mg，74％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.50(s，1H)，8.50(s，1H)，7.91-8.00(m，3H)，7.85(s，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.40(d，1H)，7.20(s，1H)，6.50(d，1H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)，3.50-3.80(m，8H)，3.30(m，2H)，1.05(m，3H)：MS(-ve ESI)：377(M-H)-，MS(+ve ESI)：379(M+H)+.实施例5-表1中化合物5的制备
类似实施例3所述反应，但以吗啉(37mg，0.43mmol)为原料，制得白色固体标题化合物(125mg，77％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.17(s，1H)，8.80(s，1H)，8.25(s，1H)，7.80(s，4H)，7.50(d，1H)，7.30(s，1H)，7.20(s，1H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)，3.50-3.80(m，8H)：MS(-ve ESI)：419(M-H)-.实施例6-表1中化合物6的制备
向4-甲基苯胺(35mg，0.33mmol)和4-(4-(2-羧基)乙烯基)苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(116mg，0.30mmol)中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(63mg，0.33mmol)与4-(二甲氨基)吡啶(73mg，0.60mmol)在二甲基乙酰胺(3.0ml)中的溶液。室温搅拌反应48小时，然后100℃加热4小时，之后冷却到室温。加入盐水(10ml)，静置反应物16小时，随后通过抽吸过滤收集固体(不产生固体沉淀物的类似反应是用二氯甲烷(2×5ml)萃取，进而真空蒸发二氯甲烷层得到固体产物)。真空干燥得到白色固体标题化合物(77.4mg，59％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.10(s，1H)，9.65(s，1H)，8.65(s，1H)，8.00(d，2H)，7.90(s，1H)，7.70(d，2H)，7.65(d，2H)，7.55(d，1H)；7.25(s，1H)，7.15(d，2H)，6.80(d，1H)，4.02(s，3H)，3.95(s，3H)，2.30(s，3H)：MS(+ve ESI)：441(M+H)+.实施例7-表1中化合物7的制备
类似实施例6所述反应，但以1，3-二甲基丁胺(33mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(97.2mg，75％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.65(s，1H)，8.65(s，1H)，7.90-7.95(m，3H)，7.85(d，1H)，7.60(d，2H)，7.40(d，1H)，7.25(s，1H)，6.55(d，1H)，4.02(s，4H)，3.95(s，3H)，1.60-1.70(m，1H)，1.40-1.50(m，1H)，1.20-1.30(m，1H)，1.10(d，3H)，0.85-0.90(m，6H)：MS(+ve ESI)：435(M+H)+.实施例8-表1中化合物8的制备
类似实施例6所述反应，但以2-氯苄胺(47mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(97.1mg，68％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.70(s，1H)，8.60-8.65(m，1H)，8.55(s，1H)，7.95(d，2H)，7.90(s，1H)，7.60(d，2H)，7.45-7.50(m，2H)，7.30-7.42(m，3H)，7.25(s，1H)，6.70(d，1H)，4.50(d，2H)，4.02(s，3H)，3.95(s，3H)：MS(+ve ESI)：475(M+H)+.实施例9-表1中化合物9的制备
类似实施例6所述反应，但以3-氨基-1，2-丙二醇(30mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(72.7mg，57％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.62(s，1H)，8.55(s，1H)，8.10-8.05(m，1H)，7.95(d，2H)，7.90(s，1H)，7.60(d，2H)，7.45(d，2H)，7.25(s，1H)，6.70(d，1H)，4.85(d，1H)，4.60(t，1H)，4.02(s，3H)，3.95(s，3H)，3.40-3.30(m，4H)：MS(+ve ESI)：425(M+H)+.实施例10-表1中化合物10的制备
类似实施例6所述反应，但以异丁胺(24mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(87.5mg，72％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.62(s，1H)，8.55(s.1H)，8.05-8.10(m，1H)，7.95(d，2H)，7.90(s.1H)，7.60(d，2H)，7.45(d，1H)，7.25(s，1H)，6.65(d，1H)，4.02(s，3H)，3.95(s，3H)，3.00-3.10(m，2H)，1.70-1.80(m，1H)，0.92(s，3H)，0.88(s，3H)：MS(+ve ESI)：407(M+H)+.实施例11-表1中化合物11的制备
类似实施例6所述反应，但以2-甲基-1-戊胺(33mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(88.4mg，75％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.65(s，1H)，8.55(s，1H)，8.00-8.05(m，1H)，7.97(d，2H)，7.95(s，1H)，7.60(d，2H)，7.45(d，1H)，7.25(s，1H)，6.65(d，1H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)，3.10-3.20(m，1H)，2.95-3.07(m，1H)，1.60-1.70(m，1H)，1.20-1.40(m，3H)，1.05-1.15(m，1H)，0.85-0.90(m，6H)：MS(+ve ESI)：435(M+H)+.实施例12-表1中化合物12的制备
类似实施例6所述反应，但以2-甲氧基乙胺(25mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(87mg，71％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.55(s，1H)，8.10-8.20(m，1H)，7.95(d，2H)，7.90(s，1H)，7.60(d，2H)，7.45(d，1H)，7.25(s，1H)，6.65(d，1H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)，3.35-3.50(m，4H)，3.30(s，3H)：MS(+ve ESI)：409(M+H)+.实施例13-表1中化合物13的制备
类似实施例6所述反应，但以炔丙胺(18mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(8.4mg，7％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.60(s，1H)，8.52(s，1H)，8.45-8.50(m，1H)，7.95(d，2H)，7.90(s，1H)，7.62(d，2H)，7.50(d，1H)，7.25(s，1H)，6.70(d，1H)，4.00-4.05(m，2H)，3.98(s，3H)，3.95(s，3H)，3.15(s，1H)：MS(+ve ESI)：389(M+H)+.实施例14-表1中化合物14的制备
类似实施例6所述反应，但以3-(二甲氨基)正丙胺(34mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(58.7mg，45％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.60(s，1H)，8.55(s，1H)，8.05(t，1H)，7.96(d，2H)，7.88(s，1H)，7.60(d，2H)，7.40(d，1H)，7.25(s，1H)，6.70(d，1H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)，3.20-3.25(m，2H)，2.20-2.30(m，2H)，2.15(s，6H)，1.55-1.65(m，2H)：MS(+ve ESI)：436(M+H)+.实施例15-表1中化合物15的制备
类似实施例6所述反应，但以正丁胺(24mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(96.4mg，79％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.65(s，1H)，8.52(s，1H)，8.05(t，1H)，7.95(s，1H)，7.92(d，2H)，7.60(d，2H)，7.42(d，1H)，7.23(s，1H)，6.70(d，1H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)，3.15-3.25(m，2H)，1.42-1.52(m，2H)，1.30-1.38(m，2H)，0.90-0.95(m，3H)：MS(+ve ESI)：407(M+H)+.实施例16-表1中化合物16的制备
类似实施例6所述反应，但以2-氨基-1-甲氧基丙烷(29mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(52.6mg，42％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.70(s，1H)，8.55(s，1H)，8.00-7.95(m，3H)，7.95(s，1H)，7.60(d，2H)，7.40(d，1H)，7.21(s，1H)，6.70(d，1H)，4.02-4.12(m，1H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)，3.22-3.40(m，5H)，1.11(d，3H)：MS(+ve ESI)：423(M+H)+.实施例17-表1中化合物17的制备
类似实施例6所述反应，但以3-甲基苯胺(35mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(88.8mg，67％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.10(s，1H)，9.65(s，1H)，8.55(s，1H)，8.00(d，2H)，7.90(s，1H)，7.67(d，2H)，7.60(s，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.20-7.30(m，2H)，6.90-6.95(m，1H)，6.80(d，1H)，4.02(s，3H)，3.95(s，3H)，2.35(s，3H)：MS(+ve ESI)：441(M+H)+.实施例18-表1中化合物18的制备
类似实施例6所述反应，但以3-甲基环己胺(37mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(111mg，83％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.60(s，1H)，8.51(s，1H)，7.84-7.96(m，4H)，7.57(d，2H，J＝8Hz)，7.40(d，1H，J＝16Hz)，7.21(s，1H)，6.55(d，1H，J＝16Hz)，4.00(s，3H)，3.96(s，3H)，3.65(m，1H)，1.40-1.84(m，7H)，1.20-1.37(m，1H)，1.00-1.15(m，1H)，0.93(d，3H，J＝7Hz)，0.77-0.91(m，1H)：MS(+ve ESI)：447(M+H)+.实施例19-表1中化合物19的制备
类似实施例6所述反应，但以2-氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(44mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(117.8mg，84％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.75(s，1H)，8.50(s，1H)，8.40(d，1H)，7.90-8.00(m，3H)，7.60(d，2H)，7.45(d，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.20(s，1H)，7.10-7.15(m，2H)，6.60(d，1H)，4.65-4.75(m，1H)，4.02(s，3H)，3.95(s，3H)，3.20-3.30(m，2H)，2.80-2.90(m，2H)：MS(+ve ESI)：467(M+H)+.实施例20-表1中化合物20的制备
类似实施例6所述反应，但以4-氯四氢-3-噻吩胺-1，1-二氧化物盐酸盐(55mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(88.2mg，58％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.61(s，1H)，8.77(d，1H，J＝6Hz)，8.52(s，1H)，7.94(d，2H，J＝8Hz)，7.87(s，1H)，7.62(d，2H，J＝8Hz)，7.50(d，1H，J＝16Hz)，7.21-7.28(m，2H)，7.25(s，1H)，6.91(m，1H)，6.57(d，1H，J＝16Hz)，5.27-5.33(m，1H)，4.00(s，3H)，3.97(s，3H)，3.78(dd，1H，J＝5，8Hz)，3.11(dd，1H，J＝5，8Hz)：MS(+ve ESI)：504(M+H)+.实施例21-表1中化合物21的制备
类似实施例6所述反应，但以5-甲基-2-(氨基甲基)呋喃(37mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(99.2mg，74％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.60(s，1H)，8.55(s，1H)，8.55(t，1H)，7.90(d，2H)，7.88(s，1H)，7.60(d，2H)，7.45(d，1H)，7.25(s，1H)，6.63(d，1H)，6.20(d，1H)，6.00(d，1H)，4.35(d，2H)，4.02(s，3H)，3.95(s，3H)，2.25(s，3H)：MS(+ve ESI)：445(M+H)+.实施例22-表1中化合物22的制备
类似实施例6所述反应，但以环丙胺(18mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(79.4mg，68％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.60(s，1H)，8.55(s，1H)，8.15(d，1H)，7.95(d，2H)，7.90(s，1H)，7.60(d，2H)，7.40(d，1H)，7.22(s，1H)，6.55(d，1H)，4.02(s，3H)，3.95(s，3H)，2.80-2.90(m，1H)，0.70-0.75(m，2H)，0.50-0.55(m，2H)：MS(+ve ESI)：391(M+H)+ 实施例23-表1中化合物23的制备
类似实施例6所述反应，但以环丁胺(23mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(81.6mg，67％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.58(s，1H)，8.50(s，1H)，8.30(d，1H)，7.95(d，2H)，7.90(s，1H)，7.60(d，2H)，7.40(d，1H)，7.22(s，1H)，6.55(d，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.02(s，3H)，3.95(s，3H)，2.20-2.30(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)：MS(+ve ESI)：405(M+H)+.实施例24-表1中化合物24的制备
类似实施例6所述反应，但以环戊胺(28mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(81.6mg，65％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.60(s，1H)，8.55(s，1H)，8.00(d，1H)，7.92(d，2H)，7.90(s，1H)，7.60(d，2H)，7.40(d，1H)，7.22(s，1H)，6.55(d，1H)，4.10-4.20(m，1H)，4.02(s，3H)，3.95(s，3H)，1.85-1.95(m，2H)，1.75-1.85(m，2H)，1.50-1.60(m，2H)，1.40-1.50(m，2H)：MS(+ve ESI)：419(M+H)+.实施例25-表1中化合物25的制备
类似实施例6所述反应，但以环己胺(36mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(94.7mg，73％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.60(s，1H)，8.55(s，1H)，7.93(m，3H)，7.90(s，1H)，7.60(d，2H)，7.40(d，1H)，7.22(s，1H)，6.60(d，1H)，4.02(s，3H)，3.95(s，3H)，3.55-3.70(m，1H)，1.78-1.85(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.50-1.60(m，1H)，1.15-1.40(m，5H)：MS(+ve ESI)：433(M+H)+.实施例26-表1中化合物26的制备
类似实施例6所述反应，但以哌啶(28mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(89.9mg，72％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.55(s，1H)，8.50(s，1H)，7.90(d，2H)，7.85(s，1H)，7.70(d，2H)，7.45(d，1H，J＝16Hz)，7.20(s，1H)，7.15(d，1H，J＝16Hz)，3.98(s，3H)，3.93(s，3H)，3.65(m，2H)，3.55(m，2H)，1.63(m，2H)，1.50(m，4H)：MS(+ve ESI)：419(M+H)+.实施例27-表1中化合物27的制备
类似实施例6所述反应，但以3-氨基吡啶(31mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(41.5mg，32％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.39(s，1H)，9.60(s，1H)，8.85(m，1H)，8.55(s，1H)，8.30(m，1H)，8.15(m，1H)，8.00(d，2H)，7.88(s，1H)，7.7(d，2H)，7.65(d，1H，J＝16Hz)，7.40(m，1H)，7.25(s，1H)，6.80(d，1H J＝16Hz)，3.99(s，3H)，3.95(s，3H)：MS(+ve ESI)：428(M+H)+.实施例28-表1中化合物28的制备
类似实施例6所述反应，但以2-甲氧基苯胺(41mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(36.9mg，27％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.65(s，1H)，9.28(s，1H)，8.55(s，1H)，8.20(m，1H)，7.95(d，2H)，7.90(s，1H)，7.65(d，2H)，7.55(d，1H，J＝16Hz)，7.23(s，1H)，7.13(d，1H，J＝16Hz)，7.08(m，2H)，6.95(m，1H)，4.0(s，3H)，3.98(s，3H)，3.9(s，3H)：MS(+ve ESI)：457(M+H)+.实施例29-表1中化合物29的制备
类似实施例6所述反应，但以2-甲基苯胺(35mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(90.2mg，68％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.65(s，1H)，9.50(s，1H)，8.55(s，1H)，7.95(d，2H)，7.88(s，1H)，7.68(d，2H)，7.60(m，1H)，7.55(d，1H，J＝16Hz)，7.20(m，3H)，7.10(m，1H)，6.95(d，1H，J＝16Hz)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)，2.30(s，3H)：MS(+ve ESI)：441(M+H)+.实施例30-表1中化合物30的制备
类似实施例6所述反应，但以3-甲氧基苯胺(41mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(75.1mg，55％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.15(s，1H)，9.65(s，1H)，8.55(s，1H)，7.95(d，2H)，7.90(s，1H)，7.65(d，2H)，7.60(d，1H，J＝16Hz)，7.43(s，1H)，7.20(m，3H)，6.78(d，1H，J＝16Hz)，6.65(m，1H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)，3.78(s，3H)：MS(+ve ESI)：457(M+H)+.实施例31-表1中化合物31的制备
类似实施例6所述反应，但以4-氯苯胺(42mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(76.7mg，56％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.35(s，1H)，9.70(s，1H)，8.55(s，1H)，8.00(d，2H)，7.90(s，1H)，7.75(d，2H)，7.65(d，2H)，7.60(d，1H，J＝16Hz)，7.40(d，2H)，7.25(s，1H)，6.80(d，1H，J＝16Hz)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)：MS(+ve ESI)：461(M+H)+.实施例32-表1中化合物32的制备
加热回流4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(6.90g，20.0mmol)与4-氨基肉桂酸盐酸盐(4.16g，20.8mmol)在异丙醇(100ml)中的溶液3小时，随后放冷至室温。通过抽吸过滤收集沉淀出的固体物，以乙醚(2×50ml)洗涤。干燥该产物得到白色固体标题化合物(7.28g，68％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.58(s，1H)，11.14(s，1H)，8.85(s，1H)，8.45(s，1H)，7.80(dd，4H)，7.60(d，1H，J＝16Hz)，7.45(s，1H)，6.55(d，1H，J＝16Hz)，4.30(t，2H)，4.05(s，3H)，3.95(m，2H)，3.80(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)，3.10(m，2H)，2.30(m，2H)：MS(+ve ESI)：465(M+H)+.
原料4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉制备如下：a)室温搅拌吗啉(261ml，3.00mol)与1-溴-3-氯丙烷(148ml，1.50mol)在甲苯(900ml)中的混合物18小时。加入另一份1-溴-3-氯丙烷(25ml，0.25mol)，进一步搅拌反应1小时，然后滤除沉淀固体，真空浓缩滤液。蒸馏油状粗品得到N-(3-氯丙基)-吗啉(119.3g，49％收率)馏分，沸点70-80℃/2.6mmHg。1H-NMR(DMSO d6)：3.65(t，2H)，3.55(m，4H)，2.40(t，2H)，2.39(m，4H)，1.85(m，2H)：MS(+ve ESI)：164(M+H)+.b)80℃下用30分钟以上时间向香草酸乙酯(98g，0.50mol)与碳酸钾粉末(104mg，0.75mol)在二甲基甲酰胺(300ml)中的溶液内逐滴加入N-(3-氯丙基)吗啉(90g，0.55mol)。80℃加热反应90分钟，冷却到室温，过滤并且真空浓缩滤液。粗产物中加入乙醚(1000ml)，过滤并且用水(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤。真空蒸发溶剂得到浅黄色油状物3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)苯甲酸乙酯(161.5g，100％收率)，随后静置结晶得到一浅黄色固体：1H-NMR(DMSO d6)：7.55(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.05(d，1H)，4.30(q，2H)，4.05(t，2H)，3.80(s，3H)，3.55(m，4H)，2.40(t，2H)，2.35(m，4H)，1.90(m，2H)，1.30(t，3H)：MS(-ve ESI)：324(M-H)-，c)用50分钟以上时间，于5℃下向3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)苯甲酸乙酯(76.5g，0.237mol)在二氯甲烷(600ml)、乙酸(300ml)和水(70ml)中的搅拌溶液构成的两相体系内小心加入浓硫酸(110ml)和浓硝酸(19.0ml，0.289mol)。用18小时以上时间温热反应液至室温，分出水相，并通过加40％氢氧化钠水溶液(775ml)调节水相的pH至9。用二氯甲烷(3×600ml)萃取水相，随后真空蒸发溶剂，得到黄色胶状物3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-硝基苯甲酸乙酯(141.3g，86％收率)：1H-NMR(CDCl3)：7.50(s，1H)，7.10(s，1H)，4.40(q，2H)，4.20(t，2H)，4.00(s，3H)，3.70(m，4H)，2.50(t，2H)，2.45(m，4H)，2.05(m，2H)，1.40(t，3H)：MS(+ve ESI)：369(M+H)+.d)在氢气氛中搅拌3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-硝基苯甲酸乙酯(132.2g，359mmol)和10％钯-碳(3.0g)在乙醇(200ml)与乙酸乙酯(2000ml)混合液中形成的悬浮液共计18小时。滤除催化剂，进而真空蒸发溶剂，从而得到棕色油状物3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-氨基苯甲酸乙酯(122g，100％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：7.15(s，1H)，6.40(s，2H)，6.35(s，1H)，4.20(q，2H)，3.95(t，2H)，3.65(s，3H)，3.55(m，4H)，2.40(t，2H)，2.35(m，4H)，1.85(m，2H)，1.25(t，3H)：MS(-ve ESI)：337(M-H)-，MS(+ve ESI)：339(M+H)+.e)180℃加热3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-氨基苯甲酸乙酯(130g，384mmol)的甲酰胺(280ml)溶液3小时，期间从反应物中馏出少量(25ml)液体。冷却反应到125℃，真空蒸发过量的甲酰胺。残留固体用异丙醇(100ml)研制，之后真空干燥，得到浅棕色固体物6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(83.0g，68％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：12.0(s，1H)，7.95(s，1H)，7.45(s，1H)，7.10(s，1H)，4.15(t，2H)，3.85(s，3H)，3.60(m，4H)，2.45(t，2H)，2.35(m，4H)，1.90(m，2H)：MS(-ve ESI)：318(M-H)-，MS(+ve ESI)：320(M+H)+.f)向6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-3，4-二氢-喹唑啉-4-酮(83.0g，261mmol)的亚硫酰氯(700ml)溶液内逐滴加入二甲基甲酰胺(2.0ml)，加热回流反应3.5小时。冷却反应物，真空除去过量的亚硫酰氯，向残留物加入水(500ml)，进而加碳酸氢钠饱和水溶液(300ml)调节此水溶液的pH至9。水相用二氯甲烷(2×400ml)萃取，用盐水(400ml)洗涤有机溶液，然后真空除去溶剂。用乙酸乙酯(150ml)研制固体残留物，之后真空干燥，得到浅棕色固体4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(53g，60％收率)：1H-NMR(CDCl3)：8.85(s，1H)，7.39(s，1H)，7.38(s，1H)，4.30(t，2H)，4.05(s，3H)，3.70(m，4H)，2.60(t，2H)，2.50(m，4H)，2.10(m，2H)：MS(+ve ESI)：338(M+H)+.实施例33-表1中化合物33的制备
向4-(4-(2-羧基乙烯基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(232mg，0.50mmol)在二甲基甲酰胺(4.5ml)中的悬浮液内加入六氟磷酸0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓盐(HATU)(192mg，0.50mmol)。5分钟后，加入环己基甲胺(56.9g，0.50mmol)，并于50℃加热反应16小时。冷却反应物，倒入水(10ml)中，加入乙醚(5ml)。通过抽吸过滤收集沉淀出的固体物，并用水(10ml)和乙醚(10ml)洗涤。真空干燥固体物得到白色固体标题化合物(149.9mg，59％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.55(s，1H)，8.45(s，1H)，8.00(t，1H)，7.90(d，2H)，7.85(s，1H)，7.65(d，2H)，7.40(d，1H，J＝16Hz)，7.20(s，1H)，6.60(d，1H，J＝16Hz)，4.20(t，2H)，4.00(s，3H)，3.60(m，4H)，3.05(t，2H)，2.45(t，2H)，2.40(m，4H)，1.95(t，2H)，1.70(m，4H)，1.20(m，4H)，0.90(m，2H)：MS(+ve ESI)：560(M+H)+.实施例34-表1中化合物34的制备
类似实施例33所述反应，但以5-氨基-2-氯吡啶(64.6mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(188.2mg，72％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.51(s，1H)，9.60(s，1H)，8.70(d，1H)，8.80(s，1H)，8.20(dd，1H)，7.95(d，2H)，7.85(s，1H)，7.65(d，2H)，7.65(d，1H，J＝16Hz)，7.50(d，1H)，7.20(s，1H)，6.75(d，1H，J＝16Hz)，4.20(t，2H)，3.99(s，3H)，3.60(m，4H)，2.45(t，2H)，2.40(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：575(M+H)+.实施例35-表1中化合物35的制备
类似实施例33所述反应，但以糠胺(48.8mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(200mg，81％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.55(s，1H)，8.45(m，2H)，7.9(d，2H)，7.85(s，1H)，7.60(m，3H)，7.45(d，1H，J＝16Hz)，7.20(s，1H)，6.60(d，1H，J＝16Hz)，6.40(m，1H)，6.25(m，1H)，4.40(d，2H)，4.20(t，2H)，3.99(s，3H)，3.60(m，4H)，2.45(t，2H)，2.40(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：544(M+H)+.实施例36-表1中化合物36的制备
类似实施例33所述反应，但以四氢糠胺(50.8mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(61.6mg，25％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.60(s，1H)，8.50(s，1H)，8.05(t，1H)，7.90(d，2H)，8.85(s，1H)，7.59(d，2H)，7.40(d，1H，J＝16Hz)，7.20(s，1H)，6.60(d，1H，J＝16Hz)，4.20(t，2H)，3.99(s，3H)，3.90(m，1H)，3.80(m，1H)，3.60(m，1H)，3.59(m，4H)，3.25(m，2H)，2.45(t，2H)，2.40(m，4H)，1.95(m，2H)，1.80(m，2H)，1.60(m，2H)：MS(+ve ESI)：548(M+H)+.实施例37-表1中化合物37的制备
类似实施例33所述反应，但以2-氨基吡啶(47.3mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(42.4mg，17％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.60(s，1H)，9.60(s，1H)，8.50(s，1H)，8.30(m，1H)，8.25(d，1H)，7.95(d，2H)，7.80(m，2H)，7.60(m，3H)，7.20(s，1H)，7.10(m，1H)，6.99(d，1H，J＝16Hz)，4.20(t，2H)，3.99(s，3H)，3.60(m，4H)，2.45(t，2H)，2.40(m，4H)，1.99(m，2H)：MS(+ve ESI)：541(M+H)+.实施例38-表1中化合物38的制备
类似实施例33所述反应，但以3-氨基吡啶(47.3mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(138.9mg，57％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.35(s，1H)，9.60(s，1H)，8.85(m，1H)，8.50(s，1H)，8.25(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.99(d，2H)，7.85(s，1H)，7.65(d，2H)，7.60(d，1H，J＝16Hz)，7.40(m，1H)，6.80(d，1H，J＝16Hz)，4.20(t，2H)，3.99(s，3H)，3.60(m，4H)，2.45(t，2H)，2.40(m，4H)，1.99(m，2H)：MS(+ve ESI)：541(M+H)+.实施例39-表1中化合物39的制备
类似实施例33所述反应，但以2-氨基甲苯(53.9mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(239mg，95％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.60(s，1H)，9.40(s，1H)，8.50(s，1H)，8.95(d，2H)，8.85(s，1H)，7.60(m，4H)，7.20(m，3H)，7.05(m，1H)，6.90(d，1H，J＝16Hz)，4.20(t，2H)，3.99(s，3H)，3.60(m，4H)，2.45(t，2H)，2.40(m，4H)，2.25(s，3H)，1.99(m，2H)：MS(+ve ESI)：554(M+H)+.实施例40-表1中化合物40的制备
类似实施例33所述反应，但以1，3-二甲基丁胺(50.9mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(61.8mg，25％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.55(s，1H)，8.50(s，1H)，7.90(d，2H)，7.85(s，1H)，7.80(m，1H)，7.59(d，2H)，7.40(d，1H，J＝16Hz)，7.20(s，1H)，6.50(d，1H，J＝16Hz)，4.20(t，2H)，3.99(s，3H)，3.99(m，1H)，3.60(m，4H)，2.45(t，2H)，2.40(m，4H)，1.95(m，2H)，1.60(m，1H)，1.40(m，1H)，1.20(m，1H)，1.05(d，3H)，0.85(d，6H)：MS(+ve ESI)：548(M+H)+.实施例41-表1中化合物41的制备
类似实施例33所述反应，但以2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(67.8mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(7.8mg，3％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.59(s，1H)，8.65(t，1H)，8.50(s，1H)，7.90(d，2H)，7.85(s，1H)，7.60(d，2H)，7.50(d，1H，J＝16Hz)，7.20(s，1H)，6.60(d，1H，J＝16Hz)，4.20(t，2H)，4.05(m，2H)，3.99(s，3H)，3.60(m，4H)，2.45(t，2H)，2.40(m，4H)，1.99(m，2H)：MS(+ve ESI)：546(M+H)+.实施例42-表1中化合物42的制备
类似实施例33所述反应，但以异丁胺(36.8mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(39.1mg，17％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.52(s，1H)，8.50(s，1H)，7.95(m，1H)，7.90(d，2H)，7.85(s，1H)，7.58(d，2H)，7.38(d，1H，J＝16Hz)，7.20(s，1H)，6.60(d，1H，J＝16Hz)，4.18(t，2H)，3.97(s，3H)，3.58(m，4H)，3.00(t，2H)，2.48(t，2H)，2.35(m，4H)，1.95(m，2H)，1.75(m，1H)，0.89(d，6H)：MS(+ve ESI)：520(M+H)+.实施例43-表1中化合物43的制备
类似实施例33所述反应，但以2-甲基戊胺(50.9mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(33.5mg，13％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.54(s，1H)，8.49(s，1H)，7.98(t，1H)，7.90(d，2H)，7.84(s，1H)，7.56(d，2H)，7.39(d，1H)，7.19(s，1H)，6.59(d，1H)，4.18(t，2H)，3.96(s，3H)3.53-3.61(m，4H)，2.93-3.16(m，2H)，2.45(t，2H)，2.32-2.41(m，4H)，1.87-2.02(m，2H)，0.95-1.68(m，5H)，0.85(t，3H)，0.84(d，3H)：MS(+ve ESI)：548(M+H)+.实施例44-表1中化合物44的制备
类似实施例33c所述反应，但以4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(150mg，0.50mmol)和4-氨基肉桂酸乙酯(96mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(226mg，92％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.25(s，1H)，8.83(s，1H)，8.28(s，1H)，7.81(m，4H)，7.66(d，1H，J＝15Hz)，7.5(d，2H)，7.38-7.45(m，4H)，6.63(d，1H，J＝16Hz)，5.34(s，2H)，4.21(q，2H)，4.02(s，3H)，1.26(t，3H)：MS(+ve ESI)：456(M+H)+.原料4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉的制备如下：a)搅拌下，加热回流2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(10g，0.04mol)[按照J.Med.Chem.1977，20，146-149所述制得]与Gold氏试剂(7.4g，0.05mol)在二噁烷(100ml)中的混合物24小时。向反应混合物中加入乙酸钠(3.02g，0.037mol)和乙酸(1.65ml，0.029mol)，进一步加热3小时。蒸发除去挥发物，向残留物中加入水，过滤收集固体物，水洗并且干燥。以乙酸重结晶得到白色固体7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.7g，84％收率).b)向6-甲氧基-7-苄氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(5.00g，17.9mmol)的亚硫酰氯(100ml)溶液中逐滴加入二甲基甲酰胺(0.2ml)，加热回流反应1小时。冷却反应物，真空除去过量的亚硫酰氯，进而将残留物与甲苯(3×50ml)共沸以除去最后残余的亚硫酰氯。将残留物溶于二氯甲烷(550ml)，所得溶液用碳酸氢钠饱和水溶液(100ml)和水(100ml)洗涤，并用硫酸镁干燥有机相。真空蒸发溶剂得到浅棕色固体4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(4.80g，90％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：8.85(s，1H)，7.58(s，1H)，7.50(d，2H)，7.40(m，4H)，5.35(s，2H)，4.00(s，3H)：MS(+ve ESI)：301(M+H)+.实施例45-表1中化合物45的制备
类似实施例33所述反应，但以2-氨基-2，3-二氢化茚(66.9mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(189mg，72％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.54(s，1H)，8.47(s，1H)，8.33(d，1H)，7.89(d，2H)，7.83(s，1H)，7.55(d，2H)，7.42(d，1H)，7.10-7.27(m，5H)，6.55(d，1H)，4.51-4.63(m，1H)，4.18(t，2H)，3.96(s，3H)，3.53-3.60(m，4H)，3.15-3.25(m，2H)，2.75-2.87(m，2H)，2.44(t，2H)，2.33-2.40(m，4H)，1.87-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：580(M+H)+.实施例46-表1中化合物46的制备
类似实施例33所述反应，但以2-噻吩乙胺(63.9mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(272mg，100％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.55(s，1H)，8.48(s，1H)，8.18(t，1H)，7.90(d，2H)，7.84(s，1H)，7.57(d，2H)，7.41(d，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.19(s，1H)，6.87-6.97(m，2H)，6.55(d，1H)，4.19(t，2H)，3.96(s，3H)，3.53-3.62(m，4H)，3.38-3.47(m，2H)，3.00(t，2H)，2.46(t，2H)，2.33-2.42(m，4H)，1.89-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：574(M+H)+.实施例47-表1中化合物47的制备
类似实施例33所述反应，但以5-甲基-2-(氨基甲基)呋喃(55.9mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(191mg，76％收率)：1H-NMR(300MHz，DMSO d6)：9.54(s，1H)，8.48(s，1H)，8.43(t，1H)，7.90(d，2H)，7.84(s，1H)，7.56(d，2H)，7.43(d，1H)，7.20(s，1H)，6.59(d，1H)，6.13(d，1H)，5.98(d，1H)，4.33(d，2H)，4.19(t，2H)，3.97(s，3H)，3.52-3.61(m，4H)，2.45(t，2H)，2.31-2.41(m，4H)，2.23(s，3H)，1.88-2.02(m，2H)：MS(+ve ESI)：558(M+H)+.实施例48-表1中化合物48的制备
类似实施例33所述反应，但以3-氨基四氢噻吩-1，1’-二氧化物二盐酸盐(104.5mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(253mg，96％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.55(s，1H)，8.50(s，1H)，8.49(d，1H)，7.92(d，2H)，7.84(s，1H)，7.59(d，2H)，7.45(d，1H)，7.18(s，1H)，6.52(d，1H)，4.50-4.65(m，1H)，4.19(t，2H)，3.96(s，3H)，3.53-3.61(m，4H)，3.40-3.50(m，1H)，3.10-3.35(m，2H)，2.89-2.98(m，1H)，2.32-2.53(m，1H)，2.45(t，2H)，2.32-2.41(m，4H)，2.01-2.18(m，1H)，1.88-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：582(M+H)+.实施例49-表1中化合物49的制备
类似实施例33所述反应，但以2-(甲硫基)乙胺(45.8mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(166.6mg，68％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.56(s，1H)，8.49(s，1H)，7.89(d，2H，J＝8Hz)，7.85(s，1H)，7.59(d，2H，J＝8Hz)，7.41(d，1H，J＝16Hz)，7.19(s，1H)，6.56(d，1H，J＝16Hz)，4.19(t，2H，J＝7Hz)，3.97(s，3H)，3.53-3.61(m，4H)，3.31-3.40(m，2H)，2.59(t，2H，J＝7Hz)，2.45(t，2H，J＝7Hz)，2.32-2.41(m，4H)，2.09(s，3H)，1.88-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：538(M+H)+.实施例50-表1中化合物50的制备
向4-氨基肉桂酸乙酯(96mg，0.50mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(168mg，0.50mmol)在异丙醇(5.0ml)中的溶液内加入1.0N氢氯酸/乙醚溶液(0.50ml，0.50mmol)。40℃加热反应30分钟，然后再于83℃反应12小时。放冷反应物到室温，抽吸过滤收集沉淀出的固体物，并用乙醚(2×10ml)洗涤。干燥该产物得到白色固体标题化合物(248mg，94％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.55(s，1H)，11.10(s，1H)，8.88(s，1H)，8.50(s，1H)7.85(m，4H)，7.68(d，1H，J＝16Hz)，7.45(s，1H)，6.63(d，1H，J＝16Hz)，4.30(t，2H)，4.20(q，2H)，4.05(s，3H)，3.98(m，2H)，3.82(m，2H)，3.45(m，2H)，3.30(m，2H)，3.10(m，2H)，2.35(m，2H)，1.25(t，3H)：MS(+ve ESI)：493(M+H)+.实施例51-表1中化合物51的制备
向4-(二甲氨基)吡啶(98mg，0.8mmol)和1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(84mg，0.44mmol)在二甲基乙酰胺(5ml)中的溶液内加入4-(4-(2-羧基)乙烯基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉盐酸盐(132mg，0.40mmol)和2-(甲硫基)乙胺(40mg，0.44mmol)。室温搅拌反应24小时，之后再于70℃反应2小时。冷却反应物，加入水(10ml)，并且静置反应物过夜。抽吸过滤沉淀固体，进而通过闪式硅胶色谱纯化，以0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱。真空蒸发溶剂，得到灰白色固体标题化合物(84mg，43％)：HPLC/LCMS(RT)：2.18min：MS(+ve ESI)：493(M+H)+.原料4-(4-(2-羧基)乙烯基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉盐酸盐制备如下：a)向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸乙酯(58.9g，300mmol)的二甲基甲酰胺(400ml)溶液中加入碳酸钾(62.2g，450mmol)，加热反应物至120℃。用15分钟以上时间加入甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(63.4g，360mmol)，之后于120℃加热反应15小时。冷却反应物至室温，加入乙醚(400ml)，过滤反应物。真空蒸发滤液，将残留物溶于乙醚(375ml)与异己烷(375ml)混合液。真空浓缩有机层至250ml总体积，然后抽吸过滤收集结晶出的固体物。真空干燥此固体物得到白色结晶固体4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(43.0g，52％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：7.57(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.49(d，lH，J＝2Hz)，7.18(d，1H，J＝8Hz)，5.81(q，2H，J＝7Hz)，5.29(q，2H，J＝7Hz)，3.82(s，3H)，1.30(t，3H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：279(M+H)+.b)用1小时以上时间，于5℃向4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(35.3g，0.127mol)在二氯甲烷(340ml)、乙酸(173ml)和水(40ml)中的搅拌溶液构成的两相体系内小心加入浓硫酸(64ml)和浓硝酸(10.0ml，0.152mol)。用60小时以上时间温热反应至室温(期间进行剧烈的机械搅拌)，分出水相，将有机相用水(6×250ml)洗涤。浓缩有机相至～200ml总体积，加入异己烷(150ml)，将沉淀出的固体物通过抽吸过滤加以收集。真空干燥此固体物得到黄色固体3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-硝基苯甲酸乙酯(21.7g，52％收率)。母液含有产物(28％)与原料(72％)的混合物，于是再循环到后面的反应中：1H-NMR(DMSO d6)：7.80(s，1H)，7.42(s，1H)，4.90(q，2H，J＝7Hz)，4.20-4.35(m，2H)，4.00(s，3H)，1.32(t，3H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：324(M+H)+.c)在氢气氛中搅拌3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-硝基苯甲酸乙酯(24.0g，74.3mmol)和10％钯-碳(3.0g)在乙醇(100ml)与乙酸乙酯(750ml)混合液中形成的悬浮液共计18小时。滤除催化剂，接着真空蒸发溶剂，从而得到浅棕色固体3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-氨基苯甲酸乙酯(20.2g，93％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：7.20(s，1H)，6.45(s，1H)，6.40(s，2H)，5.70(q，2H，J＝7Hz)，4.20(q，2H，J＝7Hz)，3.65(s，3H)，1.32(t，3H，J＝7Hz)：MS(-ve ESI)：292(M-H)-，MS(+ve ESI)：294(M+H)+.d)175℃加热2-氨基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸乙酯(20.2g，69.1mmol)和甲酰胺(50ml)混合物6小时，放冷混合物到室温，加入乙醇(150ml)，接着静置反应物18小时。抽吸过滤收集沉淀出的固体，进而用乙醇(2×50ml)洗涤，并在真空下加以干燥，从而得到浅棕色结晶固体6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(15.8g，84％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：12.10(s，1H)，8.00(s，1H)，7.5 1(s，1H)，7.30(s，1H)，4.90(q，2H，J＝7Hz)，3.90(s，3H)：MS(-ve ESI)：273(M-H)-，MS(+ve ESI)：275(M+H)+.e)向6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-3，4-二氢-喹唑啉-4-酮(15.8g，57.7mmol)的亚硫酰氯(200ml)溶液内逐滴加入二甲基甲酰胺(0.1ml)，加热回流反应6小时。冷却反应物，真空除去过量的亚硫酰氯，残留物与甲苯(2×50ml)一起共沸以除去最后残余的亚硫酰氯。然后将残留物溶于二氯甲烷(550ml)，用碳酸氢钠饱和水溶液(2×250ml)洗涤所得溶液，并将有机相用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂得到奶油色固体4-氯-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉(16.3g，97％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：8.95(s，1H)，7.65(s，1H)，7.25(s，1H)，5.05(q，2H，J＝7Hz)，4.00(s，3H)：MS(+ve ESI)：293，295(M+H)+.f)类似实施例3c所述反应，但以4-氯-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉(4.50g，15.4mmol)和4-氨基肉桂酸盐酸盐(3.07g，15.4mmol)为原料，从而制得白色固体4-(4-(2-羧基)乙烯基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉盐酸盐(5.17g，74％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.42(s，1H)，8.85(s，1H)，8.40(s，1H)，7.75-7.85(m，4H)，7.60(d，1H)，7.40(s，1H)，6.55(d，1H)，5.00-5.15(m，2H)，4.05(s，3H)：MS(+ve ESI)：293，295(M+H)+，MS(-ve ESI)：293，295(M-H)-.实施例52-表1中化合物52的制备
类似实施例51所述反应，但以环戊胺(37mg，0.44mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(39mg，20％收率)：HPLC/LCMS(RT)：2.32min：MS(+ve ESI)：487(M+H)+.实施例53-表1中化合物53的制备
类似实施例51所述反应，但以环己胺(44mg，0.44mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(90mg，45％收率)：HPLC/LCMS(RT)：2.45min：MS(+ve ESI)：501(M+H)+.实施例54-表1中化合物54的制备
类似实施例51所述反应，但以氨甲基环己烷(50mg，0.44mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(137mg，67％收率)：HPLC/LCMS(RT)：2.62min：MS(+ve ESI)：515(M+H)+.实施例55-表1中化合物55的制备
类似实施例51所述反应，但以5-氨基-2-氯吡啶(56mg，0.44mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(40mg，19％收率)：HPLC/LCMS(RT)：2.47min：MS(+ve ESI)：530(M+H)+.实施例56-表1中化合物56的制备
类似实施例51所述反应，但以糠胺(43mg，0.44mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(43mg，22％收率)：HPLC/LCMS(RT)：2.31min：MS(+ve ESI)：499(M+H)+.实施例57-表1中化合物57的制备
类似实施例51所述反应，但以四氢糠胺(44mg，0.44mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(138mg，69％收率)：HPLC/LCMS(RT)：2.11min：MS(+ve ESI)：503(M+H)+.实施例58-表1中化合物58的制备
类似实施例51所述反应，但以3-氨基吡啶(41mg，0.44mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(172mg，87％收率)：HPLC/LCMS(RT)：1.87min：MS(+ve ESI)：496(M+H)+.实施例59-表1中化合物59的制备
类似实施例51所述反应，但以邻-甲苯胺(47mg，0.44mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(188mg，93％收率)：HPLC/LCMS(RT)：2.61min：MS(+ve ESI)：509(M+H)+.实施例60-表1中化合物60的制备
类似实施例51所述反应，但以2，2，2-三氟乙胺(44mg，0.44mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(181mg，91％收率)：HPLC/LCMS(RT)：2.61min：MS(+ve ESI)：501(M+H)+.实施例61-表1中化合物61的制备
类似实施例51所述反应，但以3-氨基-1，2-丙二醇(40mg，0.44mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(171mg，87％收率)：HPLC/LCMS(RT)：2.61min：MS(+ve ESI)：493(M+H)+.实施例62-表1中化合物62的制备
类似实施例51所述反应，但以2-甲基-1-戊胺(44mg，0.44mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(83mg，41％收率)：HPLC/LCMS(RT)：2.61min：MS(+ve ESI)：503(M+H)+.实施例63-表1中化合物63的制备
类似实施例51所述反应，但以3-甲基环己胺(50mg，0.44mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(128mg，62％收率)：HPLC/LCMS(RT)：2.66min：MS(+ve ESI)：515(M+H)+.实施例64-表1中化合物64的制备
类似实施例51所述反应，但以2-氨基-2，3-二氢化茚(59mg，0.44mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(104mg，49％收率)：HPLC/LCMS(RT)：2.56min：MS(+ve ESI)：535(M+H)+.实施例65-表1中化合物65的制备
类似实施例51所述反应，但以2-噻吩乙胺(56mg，0.44mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(113mg，54％收率)：HPLC/LCMS(RT)：2.44min：MS(+ve ESI)：529(M+H)+.实施例66-表1中化合物66的制备
类似实施例51所述反应，但以3-氨基四氢噻吩-1，1’-二氧化物(59mg，0.44mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(162mg，76％收率)：HPLC/LCMS(RT)：2.09min：MS(+ve ESI)：537(M+H)+.实施例67-表1中化合物67的制备
类似实施例51所述反应，但以苄胺(47mg，0.44mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(137mg，67％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.65(s，1H)，8.55(t，1H，J＝7Hz)，8.50(t，1H，J＝7Hz)，7.95(m，2H)，7.90(s，1H)，7.68(d，1H，J＝16Hz)，7.45(s，1H)，7.40(s，1H)，7.22-7.35(m，5H)，6.63(d，1H，J＝16Hz)，4.95(q，2H，J＝7Hz)，4.40(d，2H，J＝7Hz)，3.99(s，3H)：MS(+ve ESI)：509(M+H)+.实施例68-表1中化合物68的制备
类似实施例3c所述反应，但以4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(30mg，0.13mmol)和顺式-4-氨基肉桂酸乙酯(50mg，0.26mmol)为原料，并且使用乙醇作为溶剂(2ml)，从而制得黄色固体标题化合物(36mg，65％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.35(s，1H)，8.83(s，1H)，8.32(s，1H)，7.71-7.83(m，4H)，7.35(s，1H)，7.03(d，1H，J＝12.6Hz)，6.01(d，1H，J＝12.6Hz)，4.15(q，2H，J＝7Hz)，4.05(s，3H)，4.00(s，3H)，1.20(t，3H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：380(M+H)+.
原料顺式-4-氨基肉桂酸乙酯的制备如下：a)向4-碘-硝基苯(2.49g，10.0mmol)和丙炔酸乙酯(3.92g，40mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液内加入二氯化双(三苯膦)合钯(II)(140mg，0.20mmol)、碘化铜(I)(76mg，0.40mmol)和碳酸钾(2.8g，20mmol)，并在惰性氛围中加热回流反应16小时。冷却反应物到室温，倒入水(150ml)中，加乙酸乙酯(75ml)稀释，进而通过硅藻土过滤。分出有机层，水层用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，并将合并的有机层用硫酸镁干燥，然后真空蒸除溶剂。用硅胶快速色谱纯化，以25％乙酸乙酯/异己烷洗脱，从而得到黄色固体2-(4-硝基苯基)丙炔酸乙酯(1.55g，71％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：8.25-8.30(m，2H)，7.90-7.95(m，2H)，4.25(q，2H，J＝7Hz)，1.25(t，3H)：MS(+ve ESI)：219(M+H)+.b)向2-(4-硝基苯基)丙炔酸乙酯(110mg，0.50mmol)在水(5ml)与乙醇(5ml)混合液中的溶液内加入铁粉(276mg，5.0mmol)和氯化铵(266mg，5.0mmol)，并且在惰性气氛中加热回流反应5小时。反应物通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液并将残留物分配到水与乙酸乙酯之中。分离有机层并用硫酸镁干燥。用硅胶快速色谱纯化，以33％乙酸乙酯/异己烷洗脱，从而得到棕色油状物顺式-4-氨基肉桂酸乙酯(50g，53％收率)：MS(-ev ESI)：190(M-H)-，MS(+ev ESI)：192(M+H)+.生物学数据
本发明化合物能够抑制aurora 2激酶的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，因而可以抑制细胞周期和细胞增殖。这些性能例如可以用一种或多种下述方法测定。(a)体外aurora 2激酶抑制试验
本试验测定受试化合物抑制丝氨酸/苏氨酸激酶活性的能力。编码aurora 2的DNA可以采用全基因合成法或克隆技术制备。这种DNA然后在合适的表达体系中表达以获得具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的多肽。就aurora 2来说，其编码序列是通过聚合酶链反应(PCR)由cDNA分离得到，并被克隆到杆状病毒表达载体pFastBac HTc(GibcoBRL/Life technologies)的BamH1和Not1限制性内切核酸酶位点上。5′PCR引物包含属于aurora 2编码序列的限制性内切核酸酶BamH1 5′的识别序列。从而允许在具有6个组氨酸残基、间隔区和pFastBac HTc载体编码的rTEV蛋白酶切割位点的框架内插入aurora2基因。3′PCR引物用后面连有终止密码子和限制性内切核酸酶Not1的识别序列的附加的编码序列替换aurora 2终止密码子。这种附加的编码序列(5′TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3′)编码多肽序列YPYDVPDYAS。这种衍生自流感血凝蛋白的序列通常用作标记表位序列，后者可以使用特异性单克隆抗体鉴定。重组pFastBac载体因此编码N-端标记的6his，C端流感血凝表位标记的aurora 2蛋白。组装重组DNA分子的方法详见标准教科书，例如Sambrook等，1989，Molecular Cloning-A Laboratory Manual，第二版，ColdSpring Harbor Laboratory Press和Ausubel等，1999，CurrentProtocols in Molecular Biology，John Wiley and Sons Inc.
重组病毒的生产可以按照GibcoBRL厂家说明书进行。简言之，是将携有aurora 2基因的pFastBac-1载体转入含有杆状病毒基因组(杆粒DNA)的大肠杆菌DH10Bac细胞中，并且通过细胞中的转座活动，使含有庆大霉素抗性基因和aurora 2基因(包含杆状病毒多角体蛋白启动子)的pFastBac载体区域直接转座到杆粒DNA内。通过对庆大霉素、卡那霉素、四环素和X-gal的选择，所产生的白色集落应当含有编码aurora 2的重组杆粒DNA。从一些BH10Bac白色集落的小规模培养物中提取出杆粒DNA，进而使用CellFECTIN试剂(GibcoBRL)按照厂商说明转染到在含10％血清的TC100培养基(GibcoBRL)中生长的草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)Sf21细胞中。转染72小时后通过收集细胞培养液收获病毒颗粒。使用0.5ml培养液感染含有1×107细胞/ml的100ml Sf21悬浮培养液。感染后48小时收获细胞培养物，应用标准噬斑测定方法测定病毒效价。使用病毒原种以3的感染复数(MOI)感染Sf9和“High5”细胞，以确定重组aurora 2蛋白的表达。
对于aurora 2激酶活性的大规模表达，使用Wheaton滚筒设备，在补加有10％胎牛血清(Viralex)和0.2％ F68 Pluronic(Sigma)的TC100培养基中培养Sf21昆虫细胞(28℃，3r.p.m.)。待细胞密度达到1.2×106细胞ml-1后，将它们用噬斑纯aurora 2重组病毒以1的感染复数感染，48小时后收获。所有后续纯化步骤都在4℃下进行。解冻含有2.0×108细胞总数的冷冻昆虫细胞沉淀，用裂解缓冲液(25mMHEPES(N-[2-羟基乙基]哌嗪-N’-[2-乙烷磺酸])pH7.4(4℃)，100mMKCl，25mM NaF，1mM Na3VO4，1mM PMSF(苯甲基磺酰氟)，2mM 2-巯基乙醇，2mM咪唑，1μg/ml抑蛋白酶肽，1μg/ml胃酶抑制剂，1μg/ml亮抑蛋白酶肽)稀释，每3×107细胞使用1.0ml。裂解利用dounce匀浆器完成，之后以41,000g离心裂解液35分钟。将吸出的上清液泵入到含有500μl Ni NTA(次氮基三乙酸)琼脂糖(Qiagen，产品编号30250)的5mm直径色谱柱上，色谱柱预先用裂解缓冲液平衡。色谱柱在依次用12ml裂解缓冲液和7ml洗涤缓冲液(25mM HEPES pH7.4(4℃)，100mM KCl，20mM咪唑，2mM 2-巯基乙醇)洗涤后，洗出液的UV吸收达到基线水平。使用洗脱缓冲液(25mM HEPES pH7.4(4℃)，100mM KCl，400mM咪唑，2mM 2-巯基乙醇)从柱内洗出结合aurora 2蛋白。收集对应于UV吸收峰的洗出部分(2.5ml)。将含有活性aurora 2激酶的洗出部分用透析缓冲液(25mM HEPES pH7.4(4℃)，45％甘油(v/v)，100mM KCl，0.25％ Nonidet P40(v/v)，1mM二硫苏糖醇)彻底透析。
在试验中，每一批新制的aurora2酶都通过用酶稀释剂(25mMTris-HCl pH7.5，12.5mM KCl，0.6mM DTT)稀释滴定。对于典型的一批，酶贮存物以1/666比例用酶稀释剂稀释，并且每一测定孔使用20μl稀释酶。试验化合物(10mM二甲亚砜(DMSO)溶液)用水稀释，并取10μl稀释化合物转入到测定板孔内。“总”和“空白”对照孔含有2.5％DMSO来代替化合物。除“空白”孔外，向所有孔中加入20μl新制稀释酶。向“空白”孔中加入20μl酶稀释物。然后向所有试验孔中都加入20μl含有0.2μCi[γ33P]ATP(Amersham Pharmacia，比活性≥2500Ci/mmol)的反应混合物(25mM Tris-HCl，78.4mM KCl，2.5mMNaF，0.6mM二硫苏糖醇，6.25mM MnCl2，6.25mM ATP，7.5μM肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])启动反应。将板在室温下培养60分钟。为了终止反应，向各孔中加入100μl 20％v/v正磷酸。应用96孔板收获器(TomTeK)，将肽底物捕获到阳性硝化纤维素P30滤垫(Whatman)上，然后用β-平板计数器测定33P的掺入量。“空白”(无酶)和“总”(无化合物)对照组值用于测定受试化合物产生50％的酶活性抑制需要的稀释范围。
在本试验中，表1中化合物18在0.117μM浓度下能产生50％的酶活性抑制率。(b)体外细胞增值试验
这些以及其他试验可用于测定试验化合物抑制哺乳动物贴壁细胞系(例如人类肿瘤细胞系MCF7)生长的能力。试验1
典型的是以1×103细胞/孔(外围孔除外)的浓度将MCF-7(ATCCHTB-22)或其他贴壁细胞接种于组织培养物处理过的96孔透明板(Costar)中的DMEM(Sigma Aldrich)[无酚红]+10％胎牛血清+1％L-谷氨酰胺+1％青霉素/链霉素之内。次日(第1天)，除去未处理对照板中的培养基，将板贮存于-80℃。剩余的板计量给予化合物(用DMEM(无酚红，10％FCS，1％L-谷氨酰胺，1％青霉素/链霉素)稀释其10mM的DMSO贮存液)。每一板都包含有未处理对照孔。在有/无化合物存在3天后(第4天)，除去培养基，将板-80℃贮存。24小时后，将板在室温下解冻，利用CyQYUANT细胞增殖分析试剂盒(c-7026/c-7027Molecular Probes Inc.)按照厂家说明测定细胞密度。简要地说，是向各孔中加入200μl细胞裂解/染料混合物(10μl 20X细胞裂解缓冲液B，190μl无菌水，0.25μl CYQUANT GR染料)，在室温下黑暗处温育各板5分钟。然后使用荧光微板读取器测量各孔的荧光强度(使用CytoFluor板读数器(PerSeptive Biosystems Inc.)，1个周期增加70，每孔读取2次，激发485nm，发射530nm)。使用第1天和第4天(化合物处理组)的值以及未处理细胞组的值测定受试化合物产生50％的细胞增殖抑制需要的稀释范围。在本试验中，表1中的化合物18在6.38μM浓度下是有效的。
这些值还可以用于计算细胞密度下降到低于第1天对照值需要的受试化合物稀释范围。这样可以说明化合物的细胞毒性。试验2
本试验测定受试化合物抑制胸苷类似物5’-溴-2’-脱氧-尿苷(BrdU)掺入到细胞DNA中的能力。典型的是以0.8×104细胞/孔的浓度将MCF-7或其他贴壁细胞接种于组织培养物处理过的96孔板(Costar)中的DMEM(Sigma Aldrich)[无酚红]+10％胎牛血清+1％L-谷氨酰胺+1％青霉素/链霉素(50μl/孔)之内，并且贴壁过夜。第二天对细胞计量给予化合物(用DMEM(无酚红，10％FCS，1％L-谷氨酰胺，1％青霉素/链霉素)稀释其10mM的DMSO贮存液)。每板都含有未处理对照孔和含有已知能产生100％BrdU掺入抑制率的化合物的孔。在有/无试验化合物存在48小时后，利用Boehringer(Roche)细胞增殖BrdUELISA试剂盒(cat.No.1 647 229)按照厂家说明测定2小时以上标记期细胞掺入BrdU的能力。简言之，是向各孔中加入15μl BrdU标记试剂(在培养基中以1∶100稀释，培养基为DMEM((无酚红)+10％FCS，1％L-谷氨酰胺，1％青霉素/链霉素)，并将板返回到潮湿(+5％CO2)的37℃温箱中2小时。2小时后，通过滗析和在纸巾上轻叩培养板除去标记试剂。加入FixDenat溶液(50μl/孔)，在振荡下室温温育板45分钟。通过滗析和在纸巾上轻扣倒置板除去FixDenat溶液。然后将板用磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)洗涤一次，加入100μl/孔Anti-BrdU-POD抗体溶液(以1∶100比例用抗体缓冲溶液稀释)。之后将板在振荡下室温温育90分钟。在印迹干燥之前通过滗析和用PBS洗涤板5次除去未结合的Anti-BrdU-POD抗体。加入TMB底物溶液(100μl/孔)，在振荡下室温温育大约10分钟，直至出现颜色改变。使用Titertek Multiscan平板读数器测定690nm波长处各孔的光密度。使用化合物处理组、未处理组和100％抑制对照组的值测定试验化合物产生50％的BrdU掺入抑制需要的稀释范围。在本试验中表1中的化合物18在2.47μM下是有效的。(c)体外细胞周期分析试验
本试验测定试验化合物在细胞周期的特定时期停滞细胞的能力。多种不同的哺乳动物细胞系都可以用于本试验，包括举例的MCF7。以3×105细胞/T25瓶(Costar)将MCF-7细胞接种于5ml DMEM(无酚红，10％FCS，1％L-谷氨酰胺，1％青霉素/链霉素)。然后将瓶在潮湿的37℃(5％ CO2)温箱中温育过夜。第二天向培养瓶中加入1ml含有溶于DMSO中的适当浓度试验化合物的DMEM(无酚红10％FCS，1％L-谷氨酰胺1％青霉素/链霉素)。同样还包括无化合物对照处理组(0.5％DMSO)。然后将细胞与化合物一起温育一定时间(通常为24小时)。此后从细胞中吸出培养基，将它们用5ml预温热(37℃)无菌PBSA洗涤，随后通过与胰蛋白酶一起短暂温育从培养瓶内分离出，接着再悬浮于10ml 1％牛血清白蛋白(BSA，Sigma-Aldrich Co.)的无菌PBSA中。然后以2200rpm离心液样10分钟。吸出上清液，将细胞沉淀物再悬浮于200μl 0.1％(w/v)柠檬酸三钠，0.0564％(w/v)NaCl，0.03％(v/v)Nonidet NP40，[pH7.6]。加碘化丙锭(Propridium Iodide)(Sigma Aldrich Co.)至40μg/ml和RNA酶A(Sigma Aldrich Co.)至100μg/ml。然后37℃温育细胞30分钟。以2200rpm离心样品10分钟，移去上清液，将剩余的沉淀物(细胞核)再悬浮于200μl无菌PBSA中。每一样品然后利用21规针洗涤10次。样品然后转入LPS管内，使用FACScan流式细胞仪(Becton Dickinson)通过荧光激活细胞分选法(FACS)分析各细胞中的DNA含量。通常计数25000次信号，并且应用CellQuest v1.1软件(Verity Software)进行记录。群体的细胞周期分布应用Modfit软件(Verity Software)计算，并且用细胞周期中G0/G1，S和G2/M期的细胞百分数表示。用12.76μM表1中化合物18处理MCF7细胞24小时，细胞周期分布产生下列变化：
处理物 ％细胞(G1) ％细胞(S) ％细胞(G2/M)
DMSO(对照组)     65.58     22     9.81
12.76μM化合物18     30.96     19.42     49.62

Claims (15)

1.式(I)化合物或其盐、酯、酰胺或前药：
Figure A0081600000021
其中X为O，或S，S(O)或S(O)2，或者为NR10，其中的R10为氢或C1-6烷基；R5为基团OR11，NR12R13或SR11，其中R11、R12和R13独立选自任选取代的烃基或任选取代的杂环基，并且R12和R13还可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的芳族或非芳族杂环，其中所述杂环还可以含有其它杂原子。
R6和R7独立选自氢或烃基；
R8和R9独立选自氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基甲基，二(C1-4烷氧基)甲基，C1-4链烷酰基，三氟甲基，氰基，氨基，C2-5链烯基，C2-5炔基，苯基，苄基或含有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元杂环基，该杂环基可以是芳香或非芳香性的，并且可以是饱和(经环碳或氮原子连接)或不饱和的(经环碳原子连接)，而且其中所述苯基、苄基或杂环基可以在一个或多个环碳原子上带有多至5个选自以下的取代基：羟基，卤素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3链烷酰氧基，三氟甲基，氰基，氨基，硝基，C2-4链烷酰基，C1-4链烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基硫烷基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基氨基，以及选自吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基，并且该饱和杂环基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C1-4烷氧基羰基的取代基，以及
R1，R2，R3，R4独立选自卤素，氰基，硝基，C1-3烷基硫烷基，-N(OH)R14(其中R14为氢，或C1-3烷基)，或R16X1-(其中X1代表直接键，-O-，-CH2-，-OC(O)-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR17C(O)-，-C(O)NR18-，-SO2NR19-，-NR20SO2-或-NR21-(其中R17，R18，R19，R20和R21各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R16选自氢，任选取代的烃基，任选取代的杂环基或任选取代的烷氧基。
2.根据权利要求1的化合物，其中至少一个基团R1，R2，R3，R4为基团R16X1-，且R16为氢，任选取代的烃基，该烃基选自烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基、或其组合；或为任选取代的含4-20个环原子的杂环基，其中至少一个环原子为杂原子如氧、硫或氮，而且其中的任选取代基包括至少一个选自如下的官能团：硝基、氰基、卤素、氧代、＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、＝NOR77、-NR77C(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79或-NR77S(O)yR78，其中R77，R78和R79独立选自氢，任选取代的烃基，任选取代的杂环基或任选取代的烷氧基，或者R78和R79一起形成任选取代的环，该环任选另外含有杂原子，其中x为整数1或2，y为0或整数1-3。
3.根据权利要求2的化合物，其中烃基、杂环基或烷氧基基团R77、R78和R79以及R78和R79形成的环任选被卤素，全卤代烷基，巯基，烷硫基，羟基，羧基，烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，环烷基，环烯基，环炔基，链烯氧基，炔氧基，烷氧基烷氧基，芳氧基(其中的芳基基团可以被卤素、硝基、或羟基取代)，氰基，硝基，氨基，单-或二-烷基氨基，肟基或S(O)yR90取代，其中y如权利要求2中定义，且R90为烷基。
4.根据前述任一项权利要求的化合物，其中至少一个基团R1，R2，R3，R4为基团R16X1-，且R16为氢或任选被一个或多个选自权利要求2或权利要求3中定义的官能团的基团取代的烷基，或为链烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基、环烯基或环炔基，它们中的任一个都可以被权利要求2或权利要求3中定义的官能团取代，并且其中的任何芳基、杂环基、环烷基、环烯基、环炔基都还可以任选地被烃基如烷基、链烯基或炔基取代。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中R1，R2，R3和R4中至少一个为基团R16X1-，其中X1如权利要求1中定义，且R16选自下列22组基团之一：
1)氢或C1-5烷基，该烷基可以是未取代的或者可以被一个或多个官能团所取代；
2)-RaX2C(O)R22(其中X2代表-O-或-NR23-(其中R23代表氢，或任选被官能团取代的烷基)，且R22代表C1-3烷基，-NR24R25或-OR26(其中R24，R25和R26可以相同或不同，各自代表氢，或任选被官能团取代的烷基)；
3)-RbX3R27(其中X3代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2，-OC(O)-，-NR28C(O)-，-NR28C(O)O-，-C(O)NR29-，-C(O)ONR29-，-SO2NR30-，-NR31SO2-或-NR32-(其中R28，R29，R30，R31和R32各自独立代表氢，或任选被官能团取代的烷基)，且R27代表氢，烃基(如这里所定义)或饱和杂环基，其中所述烃基或杂环基可任选地被一个或多个官能团取代，并且杂环基还可以被烃基取代；
4)-RcX4Rc′X5R35(其中X4和X5可以相同或不同，并且各自为-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR36C(O)-，-NR36C(O)O-，-C(O)NR37-，-C(O)ONR37-，-SO2NR38-，-NR39SO2-或-NR40-(其中R36，R37，R38，R39和R40各自独立地代表氢或任选被官能团取代的烷基)，且R35代表氢，或任选被官能团取代的烷基；
5)R41，其中R41为C3-6环烷基或饱和杂环(经碳或氮连接)，该环烷基或杂环基可以被一个或多个官能团取代或者被烃基或杂环基取代，其中后面所述的烃基或杂环基可任选地被一个或多个官能团取代；
6)-RdR41(其中R41如上定义)；
7)-ReR41(其中R41如上定义)；
8)-RfR41(其中R41如上定义)；
9)R42，其中R42代表吡啶酮基，芳基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、芳基或芳族杂环基可以被一个或多个官能团取代或者被任选被一个或多个官能团或杂环基取代的烃基所取代，或者被任选被一个或多个官能团或烃基取代的杂环基所取代；
10)-RgR42(其中R42如上定义)；
11)-RhR42(其中R42如上定义)；
12)-RiR42(其中R42如上定义)；
13)-RjX6R42(其中X6代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR47C(O)-，-C(O)NR48-，-C(O)ONR48-，-SO2NR49-，-NR50S2-或-NR51-(其中R47，R48，R49，R50和R51各自独立代表氢，或任选被官能团取代的烷基)，并且R42如上定义)；
14)-RkX7R42(其中X7代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR52C(O)-，-C(O)NR53-，-C(O)ONR53-，-SO2NR54-，-NR55SO2-或-NR56-(其中R52，R53，R54，R55和R56各自独立代表氢，或任选被官能团取代的烷基)，并且R42如上定义)；
15)-RmX8R42(其中X8代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR57C(O)-，-C(O)NR58-，-C(O)ONR58-，-SO2NR59-，-NR60SO2-或-NR61-(其中R57，R58，R59，R60和R61各自独立代表氢，或任选被官能团取代的烷基)，并且R42如上定义)；
16)-RnX9Rn′R42(其中X9代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR62C(O)-，-C(O)NR63-，-C(O)ONR63-，-SO2NR64-，-NR65SO2-或-NR66-(其中R62，R63，R64，R65和R66各自独立代表氢，或任选被官能团取代的烷基)，并且R42如上定义)；
17)-RpX9-Rp′R41(其中X9和R41如上定义)；
18)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个官能团所取代；
19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个官能团所取代；
20)-RtX9Rt′R41(其中X9和R41如上定义)；
21)-RuX9Ru′R41(其中X9和R41如上定义)；和
22)-RvR67(Rv′)q(X9)rR68(其中X9如上定义，q为0或1，r为0或1，且R67为C1-3亚烷基或选自二价环烷基或杂环基的环状基团，其中所述C1-3亚烷基可以被一个或多个官能团取代，而所述环状基团则可以被一个或多个官能团取代，或者被任选被一个或多个官能团或杂环基取代的烃基所取代，或者被任选被一个或多个官能团或烃基取代的杂环基所取代；并且R68为氢，C1-3烷基，或选自环烷基或杂环基的环状基团，其中所述C1-3亚烷基可以被一个或多个官能团取代，而所述环状基团则可以被一个或多个官能团取代，或者被任选被一个或多个官能团或杂环基取代的烃基所取代，或者被任选被一个或多个官能团或烃基取代的杂环基所取代；以及，其中的Ra，Rb，Rc，Rc′，Rd，Rg，Rj，Rn，Rn′，Rp，Rp′，Rt′，Ru′，Rv和Rv′独立选自任选被一个或多个官能团取代的C1-8亚烷基，Re，Rh，Rk和Rt独立选自任选被一个或多个官能团取代的C2-8亚烯基，和Rf，Ri，Rm和Ru独立选自任选被一个或多个官能团取代的C2-8亚炔基。
6.根据权利要求5的化合物，其中R16选自下列22组基团之一：
1)氢或C1-5烷基，该烷基可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、环氧乙烷基、氟、氯、溴和氨基的基团所取代；
2)-RaX2C(O)R22(其中X2代表-O-或-NR23-(其中R23代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R22代表C1-3烷基，-NR24R25或-OR26(其中R24，R25和R26可以相同或不同，各自代表氢，C1-5烷基，羟基C1-5烷基或或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3)-RbX3R27(其中X3代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR28C(O)-，-NR28C(O)O-，-C(O)NR29-，-C(O)ONR29-，-SO2NR30-，-NR31SO2-或-NR32-(其中R28，R29，R30，R31和R32各自独立地代表氢，C1-3烷基，羟基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R27代表氢，C1-6烷基，C2-6链烯基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，其中所述C1-6烷基可以带有1、2或3个选自氧代、羟基、卤素、环丙基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4链烷酰基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基的取代基，并且所述环状基团可以带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(Rb′)gD(其中f为0或1，g为0或1，D为选自C3-6环烷基、芳基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基的环状基团，且该环状基团可以带有1个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基)；
4)-RcX4Rc′X5R35(其中X4和X5可以相同或不同，各自为-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR36C(O)-，-NR36C(O)O-，-C(O)NR37-，-C(O)ONR37-，-SO2NR38-，-NR39SO2-或-NR40-(其中R36，R37，R38，R39和R40各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R35代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
5)R41(其中R41为4-6元环烷基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的饱和杂环(经碳或氮连接)，并且所述环烷基或杂环基可以带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、环丙基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、酰胺基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、C1-4链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、-C(O)NR43R44、-NR45C(O)R46(其中R43、R44、R45和R46可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且D为选自C3-6环烷基、芳基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基的环状基团，且该环状基团可以带有1个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基)；
6)-RdR41(其中R41如上定义)；
7)-ReR41(其中R41如上定义)；
8)-RfR41(其中R41如上定义)；
9)R42(其中R42代表吡啶酮基，苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基可以带有至多5个选自如下的取代基：羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、氧代、氰基C1-4烷基、环丙基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、C1-4链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、羧基、酰胺基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR69R70、-NR71C(O)R72(其中R69、R70、R71和R72可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自C3-6环烷基、芳基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基的环状基团，且该环状基团可以带有1个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基)；
10)-RgR42(其中R42如上定义)；
11)-RhR42(其中R42如上定义)；
12)-RiR42(其中R42如上定义)；
13)-RjX6R42(其中X6代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2，-OC(O)-，-NR47C(O)-，-C(O)NR48-，-C(O)ONR48-，-SO2NR49-，-NR50SO2-或-NR51-(其中R47，R48，R49，R50和R51各自独立代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R42如上定义)；
14)-RkX7R42(其中X7代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR73C(O)-，-C(O)NR74-，-C(O)ONR74-，-SO2NR75-，-NR76SO2-或-NR77-(其中R73，R74，R75，R76和R77各自独立代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R42如上定义)；
15)-RmX8R42(其中X8代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR57C(O)-，-C(O)NR58-，-SO2NR59-，-NR60SO2-或-NR61-(其中R57，R58，R59，R60和R61各自独立代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R42如上定义)；
16)-RnX9Rn′R42(其中X9代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR62C(O)-，-C(O)NR63-，-C(O)ONR63-，-SO2NR64-，-NR65SO2-或-NR66-(其中R62，R63，R64，R65和R66各自独立代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R42如上定义)；
17)-RpX9-Rp′R41(其中X9和R41如上定义)；
18)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自如下的基团所取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自如下的基团所取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
20)-RtX9Rt′R41(其中X9和R41如上定义)；
21)-RuX9Ru′R41(其中X9和R41如上定义)；和
22)-RvR67(Rv′)q(X9)rR68(其中X9如上定义，q为0或1，r为0或1，R67为C1-3亚烷基或选自环丙基、环丁基、亚环戊基、亚环己基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基的环状基团，其中所述C1-3亚烷基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，并且其中的环状基团可以带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自C3-6环烷基、芳基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基的环状基团，且该环状基团可以带有1个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基)；并且R68为氢，C1-3烷基，或选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基的环状基团，其中所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、C1-4烷氧基的取代基，且所述环状基团可带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自C3-6环烷基、芳基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基的环状基团，且该环状基团可以带有1个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基)；以及其中的Ra，Rb，Rb′，Rc，Rc′，Rd，Rg，Rj，Rn，Rn′，Rp，Rp′，Rt′，Ru′，Rv和Rv′独立选自C1-8亚烷基，该C1-8亚烷基任选被一个或多个选自羟基、卤素、氨基的取代基取代，Re，Rh，Rk和Rt独立选自C2-8亚烯基，该C2-8亚烯基任选被一个或多个选自羟基、卤素、氨基的取代基取代，另外Rt还可以为价键；和Rf，Ri，Rm和Ru独立选自C2-8亚炔基，该C2-8亚炔基任选被一个或多个选自羟基、卤素、氨基的取代基取代。
7.式(IA)化合物或其盐、酯或酰胺：
Figure A0081600000101
其中X为O，或S，S(O)或S(O)2，NH或NR10，其中的R10为氢或C1-6烷基；
R5为基团OR11，NR12R13或SR11，其中R11、R12和R13独立选自任选取代的烃基或任选取代的杂环基，并且R12和R13还可以与它们所连接的氮原子一起形成可另外含有杂原子的芳族或非芳族杂环，
R8和R9独立选自氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基甲基，二(C1-4烷氧基)甲基，C1-4链烷酰基，三氟甲基，氰基，氨基，C2-5链烯基，C2-5炔基，苯基，苄基或含有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元杂环基，该杂环基可以是芳香或非芳香性的，并且可以是饱和(经环碳或氮原子连接)或不饱和的(经环碳原子连接)，而且所述苯基、苄基或杂环基可以在一个或多个环碳原子上带有多至5个选自以下的取代基：羟基，卤素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3链烷酰氧基，三氟甲基，氰基，氨基，硝基，C2-4链烷酰基，C1-4链烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基硫烷基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1- 4烷基磺酰基氨基，以及选自吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基，这种饱和杂环基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C1-4烷氧基羰基的取代基，以及
R1，R2，R3，R4独立选自卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，-NR14R15(其中R14和R15可以相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)，或-X1R16(其中X1代表直接键，-O-，-CH2-，-OCO-，羰基，-S-，-SO-，-SO2-，-NR17CO-，-CONR18-，-SO2NR19-，-NR20SO2-或-NR21-(其中R17，R18，R19，R20和R21各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R16选自下列十八组基团之一：
1’)氢或C1-5烷基，该烷基可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟和氨基的基团所取代；
2’)C1-5烷基X2COR22(其中X2代表-O-或-NR23-(其中R23代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R22代表C1-3烷基，-NR24R25或-OR26(其中R24，R25和R26可以相同或不同，各自代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3’)C1-5烷基X3R27(其中X3代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-OCO-，-NR28CO-，-CONR29-，-SO2NR30-，-NR31SO2-或-NR32-(其中R28，R29，R30，R31和R32各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R27代表氢，C1-3烷基，环戊基，环己基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，并且所述环状基团可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；
4’)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R35(其中X4和X5可以相同或不同，并且各自为-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR36CO-，-CONR37-，-SO2NR38-，-NR39SO2-或-NR40-(其中R36，R37，R38，R39和R40各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R35代表氢或C1-3烷基)；
5’)R41(其中R41为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基(经碳或氮连接)，该杂环基可以带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)；
6’)C1-5烷基R41(其中R41如上定义)；
7’)C2-5链烯基R41(其中R41如上定义)；
8’)C2-5炔基R41(其中R41如上定义)；
9’)R42(其中R42代表吡啶酮基，苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6-元芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基可以在碳原子上带有多至5个选自如下的取代基：羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR43R44和-NR45COR46(其中R43，R44，R45和R46可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
10’)C1-5烷基R42(其中R42如上定义)；
11’)C2-5链烯基R42(其中R42如上定义)；
12’)C2-5炔基R42(其中R42如上定义)；
13’)C1-5烷基X6R42(其中X6代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR47CO-，-CONR48-，-SO2NR49-，-NR50SO2-或-NR51(其中R47，R48，R49，R50和R51各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R42如上定义)；
14’)C2-5链烯基X7R42(其中X7代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR52CO-，-CONR53-，-SO2NR54-，-NR55SO2-或-NR56-(其中R52，R53，R54，R55和R56各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R42如上定义)；
15’)C2-5炔基X8R42(其中X8代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR57CO-，-CONR58-，-SO2NR59-，-NR60SO2-或-NR61-(其中R57，R58，R59，R60和R61各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R42如上定义)；
16’)C1-3烷基X9C1-3烷基R42(其中X9代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR62CO-，-CONR63-，-SO2NR64-，-NR65SO2-或-NR66-(其中R62，R63，R64，R65和R66各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R42如上定义)；和
17’)C1-3烷基X9C1-3烷基R41(其中X9和R41如上定义)。
8.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R6和R7都为氢。
9.根据前述任一项权利要求的式(IB)化合物：其中X，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9如权利要求1或权利要求7中定义。
10.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R5选自基团OR11，其中R11为氢或C1-4烷基；或基团NR12R13，其中R12或R13之一为氢，而另一个为任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成杂环。
11.根据权利要求1-6或8-10中任一项的化合物，所述化合物为式(I)化合物的磷酸酯前药。
12.制备权利要求1中定义的式(I)化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物：其中X，R8，R9如权利要求1中定义，R1′，R2′，R3′，R4′相应地为权利要求1中定义的基团R1，R2，R3，R4，或者它们的前体；且R85为离去基团，与式(III)化合物反应：其中R6和R7如权利要求1中定义，R5’为权利要求1中定义的基团R5或其前体基团；随后如果期望或有必要，将任何前体基团R1′，R2′，R3′，R4′或R5’相应地转化为基团R1，R2，R3，R4或R5，或者将基团R5转化为不同的这种基团。
13.权利要求1中定义的式(I)化合物或其盐、酯、酰胺或前药在制备用于抑制aurora2激酶的药物中的应用。
14.在需要抑制aurora2激酶的这种治疗的温血动物如人体中抑制aurora2激酶的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物或其盐、酯、酰胺或前药。
15.一种药物组合物，其包括权利要求1中定义的式(I)化合物或其盐、酯、酰胺或前药，以及可药用的载体。
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