CZ20021007A3 - Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20021007A3
CZ20021007A3 CZ20021007A CZ20021007A CZ20021007A3 CZ 20021007 A3 CZ20021007 A3 CZ 20021007A3 CZ 20021007 A CZ20021007 A CZ 20021007A CZ 20021007 A CZ20021007 A CZ 20021007A CZ 20021007 A3 CZ20021007 A3 CZ 20021007A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
alkoxy
moiety
Prior art date
Application number
CZ20021007A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Austen Mortlock
Nicholas John Keen
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20021007A3 publication Critical patent/CZ20021007A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catching Or Destruction (AREA)
  • Ropes Or Cables (AREA)
  • Earth Drilling (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká určitých derivátů chinazolinu pro použití při léčení určitých onemocnění, zejména proliferativních onemocnění, jako je rakovina a při přípravě léčiv pro použití při léčení proliferativních onemocnění, dále se vynález týká nových chinazolinových sloučenin a způsobů jejich přípravy a také farmaceutických kompozic, které je obsahují jako aktivní složku.
f»· “•Λ
Dosavadní stav techniky
Rakovina (a další hyperproliferativní onemocnění) se vyznačuje nekontrolovanou buněčnou proliferací. Tento nedostatek normální regulace buněčné proliferace se často vyskytuje jako důsledek genetického poškození buněčných drah, které kontrolují průběh buněčného cyklu.
U eukaryotů je buněčný cyklus do zančné míry kontrolován pomotrí postupné kasltády fosfory láce proteinu. Nyní byly obje vény některé skupiny proteinových kináz, které hrají rozhodující úlohu v této kaskádě. Aktivita mnoha těchto kináz je zvýšená u člověka u nádorů v porovnání s normální tkání. K tomu může docházet buď prostřednictvím zvýšené hladiny exprimace proteinu (jako například důsledku amplifikace genu) nebo pomocí změn exprimace koaktivátorů nebo inhibičních proteinů.
Jako první byly z těchto regulátorů buněčného cyklu identifikovány a nejpodrobněji studovány kinázy závislé na cyklinu (nebo CDK). Aktivita specifických CDK ve specifickém čase je nezbytná pro iniciaci a koordinovaný průběh buněčného cyklu, kdy se například ukázalo, že protein CDK4 kontroluje vstup do buněčného cyklu (G0-G1-S translace) prostřednictvím fosforyla-
ce retinoblastomového genového produktu pRb. Tak se stimuluje uvolnění transkripčního faktoru E2F z pRb, který potom působí za zvýšení transkripce genů potřebných pro vstup do S fáze. Katalytická aktivita CDK4 se stimuluje vazbou k partnerskému proteinu, Cyklinu D. Jedna z prvních demonstrací přímé vazby mezi rakovinou a buněčným cyklem byla provedena při zjištění, že se amplifikuje gen Cyklin Dl a zvyšuje se hladina proteinu cyklinu D (a zvyšuje se tedy aktivita CDK4) .u,mnoha humánních nádorů (shrnuto v Sherr, 1996, Science '274: 1672-1677; Pines,
1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72). Další studie (Loda a kol., 1997, Nátuře Medicine 3(2): 231-234; Gemma a kol.,
1996, -International Journal of Cancer 68 (S): 605-11; Elledge a kol. 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392) ukázaly, že negativní regulátory funkce CDK jsou často potlačovány nebo vypuštěny u humánních nádorů, což znovu vede k nežádoucí aktivaci těchto kináz.
V nedávné době byly identifikovány proteinové kinázy, které jsou strukturně odlišné od skupiny CDK, které hrají klíčovou úlohu při regulaci buněčného cyklu a které se často objevují, jako složky důležité při onkogenezi. Zahrnují nově identifikovaná humánní homologa proteinů Drosophila aurora a S. cerevisiáe lpi 1. Drosophila aurora a S.cerevisiae lpi 1, které jsou vysoce homologní ns ύχονηχ srnínokyselxricve sekvence/ 'kóduj x proteinovou kinázu serin/threonin. Jak o aurora, tak o lpi 1 je známo, že jsou zahrnuty do kontroly přenosu z G2 fáze buněčného cyklu prostřednictvím mitózy, centrosomové funkce, vzniku mitotické vřeténko a vhodné separace/segregace chromozomu do dceřinných buněk. Dva humánní homology těchto genů, nazývané jako auroral a aurora2, kódují proteinové kinázy regulované buněčným cyklem. Vykazují maximum exprese a aktivity kinázy na G2/M hranici (aurora2) a při mitóze samotné (auroral) . Některé výzkumy naznačují účast humánních aurora proteinů, a zejména aurora2, při rakovině. Genové mapy aurora2 na chromozom 20ql3, je oblastí, která je často amplifikována u nádoků člověka, včetně rakoviny prsu a rakoviny tlustého střeva. Aurora2 může být hlavním cílovým genem tohoto amplikonu, protože aurora2 DNA je amplifikuje a aurora2 mRNA se nadměrně exprimuje u více, než 50 % primárních humánních kolorektálních nádorů. Ukázalo se, že v těchto nádorech hladina proteinu aurora2 je značně zvýšená v porovnání s okolní .normální tkání. Kromě toho, transfekce fibroblastů . hlodavců humánním aurora2 vede k transformaci propůjčující schopnost růst na měkkém agaru a tvoři nádory u nahých myší (Bischoff a kol., 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065). Další práce (Zhou a kol.,
1998, Nátuře Genetics. 20(2): 189-93) ukázala, že umělá nadměrná exprimace aurora2 vede ke zvýšení počtu centrosomů a zvýšení aneuploidie.
Důležité je, že bylo prokázáno, že zrušení exprese a funkce *. aurora2 pomocí antisense .oligonukleotidové léčby humánních ; nádorových buněčných linií (WO 97/22702 and WO 99/37788) vede k zastavení buněčného cyklu v G2 fázi buněčného cyklu a má antiproliferativní účinek na tyto nádorové buněčné linie. To znamená, že inhibice funkce aurora2 bude mít antiproliferativ—ní účinek,—který může být vhodný při—léčení humánních nádorů a dalších hyperproliferativních onemocnění.
Dosud bylo navrženo mnoho chinazolinových derivátů pro použití při inhibici různých kináz. Příklady těchto návrhů jsou uvedeny v americkém patentu 5646153.
Nyní byla překvapivě objevena skupina sloučenin, které inhibují účinek kinázy aurora2 a které jsou tedy vhodné pro použití při léčení proliferativních onemocnění, jako je rakovina, zejména takových onemocnění, jako je rakovina tlustého střeva nebo prsu, kde je aktivní kináza aurora2.
• · ·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin vzorce I
(D nebo jejich solí, esterů, amidů nebo předléčiv;
: kde X je atom kyslíku, atom síry, skupina S(O) nebo skupina : S(0)2 nebo skupina NR10, kde R10 je atom 'vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R5 je skupina OR11, skupina NR12R13 nebo skupina SR11, kde R11, R12 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituované heterocyklické skupiny, a R12 a R13 spolu mohou dále tvořit spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, popřípadě substituovaný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatomy,
R6 a R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a uhlovodíkové skupiny, zejména alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxyčásti 1 až 4 atomy
uhlíku, di(alkoxy)methylová skupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová,· skupina, benzylová skupina nebo pětičlenná až. šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kdy heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a může být nasycená (vázaná přes kruhový atom uhlíku nebo atom dusíku) nebo nenasycená (vázaná přes kruhový atom uhlíku), a kde fenylová .skupina, benzylová skupina nebo heterocyklická skupina může nést na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina- obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylamino skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a nasycená heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupi6 • · na, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina a každá tato nasycená heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxy .skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a
R1, R2, R3, R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy· uhlíku,: skupina · -N(OH)R14 (kde R14 je atom vodíku, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) , nebo skupina R16X1- (kde X1- je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C(0)-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR17C(0)-, skupina -C(0)NR18-, skupina -SO2NR19-, skupina -NR20SO2- nebo skupina -NR21- (kde, R17, R18, R19, R20 a R21 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 aťomy-uhrbí-ku avalkylovéčásti 2 až 3 atomy-uh^ líku) a R16 je atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo popřípadě substituovaná alkoxyskupina.
Tyto sloučeniny jsou aktivní jako inhibitory kinázy aurora 2.
V tomto popise znamená termín alkylová skupina, pokud se použije samostatně nebo jako přípona, strukturu s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Pokud není uvedeno jinak, tyto skupiny obsahují až 10, s výhodou až 6 a výhodněji až 4 atomy uhlíku. Podobně termíny alkenylová skupina a alkynylová skupina znamenají nenasycené přímé nebo rozvětvené struktury obsahující například 2 až 10, s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku. Cyk7
lické skupiny, jako je cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkynylová skupina mají podobnou povahu, ale obsahují nejméně 3 atomy uhlíku. Termíny, jako je alkoxyskupina, obsahují alkylové skupiny, které jsou odborníkům odborníkům v této oblasti známé.
Termín atom halogenu zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Odkazy na arylové skupiny se týkáj i .aromatických karbocyklických skupin, jako je fenylová skupina a naftylová skupina. Termín heterocyklylová skupina zahrnuje aromatické a nearomatické kruhy, obsahující například 4 až 20, vhodně 5 až 8 atomů v kruhu, kdy nejméně jeden z nich je heteroatom, jako je atom kyslíku, síry nebo dusíku. Mezi příklady takových skupin patří furylová skupina, thienylová .skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, triazolylová skupina, thiazolylová skupina, tet.razolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, triazinylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzothienylová skupina nebo benzofurylová skupina. Mezi příklady nearomatických heterocyklylových skupin patří morfolinoskupina, piperidinoskupina, azetidinová skupina, tetrahydrofurylová skupina, tetrahydropyridylová skupina. V případě se jedná o bicyklické kruhy, mohou obsahovat aromatickou a nearomatickou část.
Heteroarylová skupina zahrnuje skupiny popsané výše, které mají aromatický charakter. Termín arylalkylová skupina znamená arylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou, jako je benzylová skupina.
···· ·· ·· »· ·· ····
Mezi další výrazy používané v popise patří uhlovodíková skupina, což je jakákoli struktura obsahující atomy uhlíku a vodíku. Skupina může být nasycená nebo nenasycená. Může to být například alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina nebo jejich kombinace.
Příklady takových kombinací jsou alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina substituovaná arylovou skupinou, arylalkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou nebo cykloalkynylovou skupinou, nebo arylová' skupina, heterocyklylová skupina,, alkoxyskupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina.substituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou nebo alkoxyskupinou, může se však jedna také o další skupiny.
Mezi uhlovodíkové skupiny patří zejména alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina.___ '_
Termín funkční skupina znamená reaktivní substituenty, jako je nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, oxoskupina, skupina -CR78R79, skupina C(O)XR77, skupina OR77, skupina S(O)yR77, skupina NR78R79, skupina C(O)NR78R79, skupina OC (0) NR78R79, skupina =NOR77, skupina -NR77C (0) XR78, skupina -NR77CONR78R79, skupina -N=CR78R79, skupina S(O)yNR78R79 nebo skupina -NR77S (0) yR78, kde R , R a R jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo popřípadě substituovaná alkoxyskupina, nebo R78 a R79 společně tvoří popřípadě substituovaný kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatomy, jako je atom kyslíku, dusíku, síry, skupinu ,J · ' ' « 4 4 4 ;'4 ♦ 4 4 ?
444« · » '· · 4 «
Q 444444 4 »44 J 4444 44 44 44 44 4444
S(0) nebo skupinu S(0)2, kde x je celé číslo 1 nebo 2, y je 0 nebo celé číslo 1 až 3.
Vhodnými případnými substituenty uhlovodíkové skupiny, heterocyklylové skupiny nebo alkoxyskupiny R77, R78 a R79 a také kruhů tvořených skupinami R78 a R79 jsou atom halogenu, perhalogenalkylová skupina, jako je trifluormethylová skupina, merkaptoskupina, thioalkylová skupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, alkoxyskupina, heteroarylová skupina, . heteroaryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina, alkenyloxyskupina, alkynyloxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, aryloxyskupina (kde arylová skupina může fe-ýt substituovaná, atomem halogenu, nitroskupino.u nebo hydroxylovou skupinou), kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo di-alkylaminoskupina, oximinoskupina nebo skupina S(O)yR90, kde y je stejné, jako bylo definováno výše a R90 je uhlovodíková skupina, jako je alkylová skupina.
Vhodnými případnými substituenty uhlovodíkové skupiny, hetero*7 *7 7 Q 7 Q i cyklylove skupiny· nebo alkoxyskupiny R , R a R jsou atom halogenu, perhalogenalkylová skupina, jako je trifluormethy,l?ová skupina, merkaptoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, alkoxyskupina, heteroarylová skupina, heterparyloxyskupina, alkenyloxyskupina, alkynyloxyskupina, alkoxyalkoxvskuD·’ na arulnvuílninina I Vdo srulnvá sknni na může bvt substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou nebo hydroxylovou skupinou), kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo di-alkylaminoskupina, oximinoskupina nebo skupina S(O)yR90, kde y je stejné, jako bylo definováno výše, a R90 je uhlovodíková skupina, jako je alkylová skupina.
Určité sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat chirální centrum a předkládaný vynález' zahrnuje všechny jejich enantiomerní formy a také jejich směsi, včetně racemických směsí.
• ·
•· · ··
V jednom provedení předkládaného vynálezu je ve sloučenině vzorce I alespoň jedna skupina R1, R2, R3 a R4 skupinou R16X7kde X1 je definováno v nároku 1 a skupina R16 je vybrána z následujících dvacetidvou skupin:
1) atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být.. nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
2) skupina -RaX2C(O)R22 (kde X2 je skupina v-O-vnebo skupina NR23- (kde R23 je atom vodíku, nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou) a R22 je alkylová skupina obsahující 1 až .3 atomy uhlíku, skupina -NR24R25 nebo skupina -OR26 (kde R24, R25 a R26, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou);
3) skupina -RbX3R27 (kde X3 je .skupina -0-, . skupina -C(O)-, skupina -S-, skupina·-S0-, skupina -SO2-, skupina -OC(O)-, skupina -NR28C(O)-, skupina -NR28C(O)O-, skupina -C(O)NR29-, skupina C(O)ONR29-, skupina -SO2NR30-, skupina -NR31SO2- nebo Skupina NR32- (kde R28, R29, R30, R31 a R32 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou) a R27 je atom vodíku, uhlovodíková skupina (jak je definovaná výše) nebo nasycená heterocyklická skupina, kde uhlovodíková nebo heterocyklická skupina mohou být popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami a heterocyklické skupiny mohou být dále substituovány uhlovodíkovou skupinou;
4) skupina -RCX4RC X5R35 (kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -0C(0)-, skupina NR36C(O)-, skupina -NR36C(O)O-, skupina -C(O)NR37-, skupina C(O)ONR37-, skupina -SO2NR38-, skupina -NR39SO2- nebo skupina NR40- (kde R36, R37, R38, R39 a R40 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová ^kupina popřípadě substituovaná funkční skupinou) a R35 je atom vodíku, alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou;
5) skupina R41, kde R41 je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo nasycená heterocyklická kruhová skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku), kdy cykloalkylová skupina nebo heterocyklická skupina mohou být substituované jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovou skupinou' nebo heterocyklylovou skupinou, kde uhlovodíková skupina nebo heterocyklylová skupina může být popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
6) skupina -RdR41 (kde R41
7) skupina -ReR41 (kde R41
8) skupina -RfR41 (kde R41
je definovaná výše);
je definovaná výše);
je definovaná výše);
9) skupina R42 (kde R42 je pýridonová skupina, arylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku) obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;
kdy pýridonová skupina, arylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami, které jsou popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami nebo heterocyklylovými skupinami nebo heterocyklylovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami;
10) skupina -R9R42 (kde R42 je stejná, jako bylo definováno výše);
11) skupina -RhR42 (kde R42 je stejná, jako bylo definováno výše);
···« «··« · · · · · · <···*·· ·· ·* ·« ····
12) skupina -F^R42 (kde R42 je stejná, jako bylo definováno výše);
13) skupina -RjX6R42 (kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)~, skupina -NR47C(O)-, skupina -C(O)NR48-, skupina -C(O)ONR48-, skupina -SO2NR49-, skupina -NR50SO2- nebo skupina -NR51- (kde R47, R48, R49, R50 a R51 jsou každá nezávisle atom vodíku, nebo . alkylová skupina popřípadě , substituovaná funkční skupinou) . a R42 je stejná,, jako bylo definováno výše);
14) skupina -RkX7R42 (kde X7 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR52C(O)-, skupina -C(O)NR53-, skupina -C(O)ONR53-, skupina -SO2NR54-, skupina -NR55SC>2- nebo skupina -NR56 (kde R52, ’R53, R54, R55 a R56 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou) a R42 je stejná, jako bylo definováno výše);
15) skupina -RmX8R42 (kde X8 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR57C(O)-, skupina -C(O)NR58-, skupina -C(O)ONR58-, -S02NR59-, skupina -NR60SO2- nebo skupina -NR61- (kde R57, R58, R59?
R60 a R61 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou) a R42 je definovaná výše);
16) skupina -RnX9Rn R42 (kde X9 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR62C(O)-, skupina -C(O)NR63-, skupina -C (0) ONR63-, skupina -SO2NR64-, skupina -NR65SO2- nebo skupina -NR66- (kde R62, R63, R64, R65 a R66 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou) a R42 je definovaná výše) ; 17
17) skupina -RPX9-RP R41 (kde X9 a R41 jsou definovány výše);
mu ze být jednou nebo
20) skupina
21) skupina
22) skupina nebo 1, r
18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo která může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
19) alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která ssubstituovaná nebo která může být substituovaná více funkčními skupinami;
-R^IŮR41 (kde X9 a R41 jsou definovány výše) ;
-RuX9Ru R41 (kde X9 a R41 jsou definovány výše) ; a
-RVR67 (Rv ) q (X9) rR68 (kde X9 je definovaná výše, q je je 0 nebo 1, a R67 je alkylenová skupina obsahující až 3 atomy uhlíku nebo cyklická skupina vybraná z dvouvazné cykloalkylové skupiny nebo heterocyklické skupiny, kdy alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami a kdy cyklická skupina může být.. substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo heterocyklylovými skupinami, nebo heterocyklylovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více· funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami; a R68 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cyklická skupina vybraná z cykloalkyiové skupiny nebo heterocyklické skupiny, kdy alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami a kde cyklická skupina může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo heterocyklickými skupinami nebo heterocyklylovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami;
a kde Ra, Rb, Rc, Rc', Rd, R9, R3, Rn, Rn', Rp, Rp', Rť', Ru', Rv a Rv jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterout voří al-
·« ·« ·· ·*·* ·· ·* «·«· ·· · · · ··
Ί Λ ·*·· ··♦· ···'
-L ···· ·· ·· ·· ·9 ···· kylenové skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami;
Re Rh, Rk a Rť jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkenylenové skupiny obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami a
Rf, R1, Rm a Ru jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkynylenové skupiny obsahující 2 až 8 .atomů uhlíku popřípadě substituované jednou nebo víc.erfunkčními . skupinami.
R16 je například vybraná z následujících dvaceti dvou skupin:
1) atom vodíku nebo alkylová -skupina .obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která.může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, oxiranylová skupina, atom fluoru, chloru, bromu a aminoskupina (včetně alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a trifluormethylové skupiny);
2) skupina -RaX2C(O)R22 (kde X2 je skupina -0- nebo skupina NR23- (kde R23 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R22 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR24R25 nebo skupina -OR26 (kde R24, R25 a R26, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
3) skupina -RbX3R27 (kde X3 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR28C(O)~, skupina -NR28C(O)O-, skupina -C(O)NR29-, skupina C (0) ONR29-, - skupina -SO2NR30-, skupina -NR31SO2- nebo skupina NR32- (kde R28, R29, R30, R31 a R32 jsou každá nezávisle na sobě • « 4
44 ·· ·44
4 4 · » • · · · 4 · ·
Λ 4 4 4 4 · « 4 4 4 4 · ••4444 44 44
4 4 4“ ·
atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylová části 2 až 3 atomy uhlíku a s je 1 nebo 2) a R27 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklonpnťvl cyvá ςΙτηηιηΛ. rvkl nbpvvl rrvá clrnnina. fpnvl nvá sknnins nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, síry a dusíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku může nést 1, 2 nebo 3 . substituenty vybraně ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, cyklopropylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyldialkylaminoskupina obsahující v každé, alkylové části 1 až 4 atomy .uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří· oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující laž 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di (alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující
4« 44 • · · ···
4444
4 ·»·· »4 4* • · · 4
4 4 · 4 4 4 4
94 44 4444 v alkylové i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a skupina - (-0-) f (Rb') gD (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kde cyklická skupina ..může. nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
4) skupina -RCX4RC X5R35 (kde X4 a X5,' .které mohou být stejné nebo různé, jsou každá skupina -0-, skupina -C(O)-, skupina S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR36C(O)-, skupina NR36C(O)O-, skupina -C(O)NR37-, skupina -C(O)ONR37-, skupina SO2NR38-, skupina -NR39SO2- nebo skupina -NR40- (kde R36, R37, R38, R39 a R40 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, .alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R35 je atom vodíku, al-kylOvá skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
5) skupina R41 (kde R41 je čtyřčlenná až šestičlenná cykloalkylová skupina nebo nasycený heterocyklický kruh (vázaný prostřednictvím atomu uhlíku nebo atomu dusíku) obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kdy cykloalkylová skupina nebo heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahu17
44
4 »
• 9 · « • * · · 4 · 4 • 4 · · · 4 ·· ··
4·»« · 4 4
9 4 «
4
4
44*4 jící v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová 'skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v·každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, skupina -C (0) NR43R44, skupina -NR45C (0) R46 (kde R43, R44, R45 a R46, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hyďroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy . uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a skupina -(-0-)f(alkyl)gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (kde f je O nebo 1, g je O nebo 1 a kruh D je Cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nenasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané nezávisle z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
6) skupina -RdR41 (kde R41 je definovaná výše) ;
7) skupina -ReR41 (kde Rqi je definovaná výše);
8) skupina -RfR41 (kde R’* 1 je definovaná výše);
9) skupina R42 (kde R42 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku) obsahující 1 až heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy pyridonová skupina, fenylová skupina nebo. aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 subs.tituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina· obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové čisti 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy i ik 1 í lztn /34 «ϊ Κι Λ -» Ί ν τ Ί x-s ▼▼ X ι-« Ί «·* -s 1 ύ 4 cii i -l. -L jv U* f cx-l \ (3. _u jv_y _i_ / aiiixuca j. Λγ v Q OJ\u(JXiia unjOQii.....
kýlové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, karboxamidoskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -C (O) NR69R70, skupina NR71C(O)R72 (kde R69, R70, R71 a R72, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové • 9 části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a skupina -(-0-)f(alkyl)gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující. 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy ηο72νΐ cl o whranó 7 aErumi Vvol η V·π atAmn ct r^7 ra aťnmii Hnei Vn
X X- IX V U. kX -L. , V y U XI IX X4. X XUX j X X Jk W IX kX X. 4- jř X4 - X* k. ViHX X*. IX X. J-k Xk f kdy cyklická skupina může nést jeden, nebo „v.íce .substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
10) skupina -R9R42 (kde R42 je definovaná výše) ;
11) skupina -RhR42 (kde R42 je definovaná výše) ;
12) skupina -R1R42 (kde R42 je definovaná výše);
13) skupina -RjX6R42 (kde X6 je skupina -O-, skupina -C(O)-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S02-, skupina -OC(O)-, skupina -NR47C(O)-, skupina -C(O)NR48-, skupina -C(O)ONR48-, skupina -SO2NR49-, skupina -NR50SO2- nebo skupina -NR51- (kde R47,
R48,_R49,_R50 a_R—_jsou__každá nezávisle_atom_vodíku-,_alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, _ hydroxyalkýlová
skupina obsahuj ící 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová
skupina obsahuj ící v alkoxylové části í až 3 atomy uhlíku a
v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R42 je definovaná
výše);
14) skupina -RkX7R42 (kde X7 je skupina -0-; skupina -C(O)-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR73C(O)-, skupina -C(O)NR74-, skupina -C(O)ONR74-, skupina -SO2NR75-, skupina -NR76SO2- nebo skupina -NR77- (kde R73, R74, R75, R76 a R77 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R42 je definovaná výše);
15) skupina -RmX8R42 (kde XH je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR57C(O) skupina -C(O)NR58-, skupina -C(O)ONR58-, skupina -NR60SO2- nebo -NR61- (kde R57, R58 každá nezávisle na sobě atom .vodíku,; alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová .skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R42 je definovaná výše);
skupina -SO2NR59-,
R59,
R60 a R61 jsou
16) skupina -RnX9Rn R42 (kde X9 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR62C(O)-, skupina -C(O)NR63-, skupina -C(O)ONR63-, skupina -SO2NR64-, skupina -NR65SO2- nebo skupina -NR66- (kde R62, R63, R64, R65 a R66 jsou každá nezávisle na sobě atom. vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R42 je definovaná výše); __
17) skupina' -RPX9-RP R41 (kde X9 a R41 jsou definovány výše);
18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomu uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo která může být substituovaná jednou'nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v akždé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
19) alkynylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 a N, N—di (alkyl) ammosulf ony lova *. s kupina obsahuj ιοί v každé alkylové části 1 až 4 atomy .uhlíku;
20) skupina -RtX9Rt R41 (kde X9 a R41 jsou definovány výše) ;
.21) skupina -RUX9RU R41 (kde X9 a R41 jsou .definovány výše); a
22) skupina -RVR67 (Rv') q (X9) rR68 (kde X9 je definovaná výše, q je nebo 1, r je 0 nebo 1, a R67 je alkylenová skupina obsahující až 3 atomy uhlíku nebo cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylenová skupina, cyklohexylenová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kde alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří'oxoskupina, hydroxylová skupina, 'atom halogenů a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 • · • · · · atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až. 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkočásti vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di (alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části ..i v „alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a skupina - (-0-) f (alkyl) gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná z cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo pětičlenné nebo šestičlenné, nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku); a R68 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cyklická skupina vybraná ze.skupiny, kterou tvoří c y k 1 opropylová skupina, cyklobut ylová skupina,_c yklope_n±ylojvá____ skupina, cyklohexylová skupina a pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující ···· ·« v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, . aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až . 4 atomy uhlíku, di (alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová . elznr\i r o nho οΗιτΐ τ r-í
V O 7 Á 2 1 1/ττΙ /Λττό ζ~· o o 4“ 4 .1 *3^ A -»4- iAm t r ιί1-\Ί 4 V π
JVUi-OtO - -L . a .*3 .. O. VV11 di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové. části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a skupina -(-0-)f(alkyl)gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a· kruh D je .cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina .nebo pětičlenná nebo šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kde cyklická skupina může nést. jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
a kde Ra, Rb, Rb' , Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rb', Ru', Rv a Rv jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu a aminoskupina,
Re Rh, Rk a Rb jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkenylenová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, atomu halogenu a aminoskupiny a Rb může být dále vazba; a '· ·
Rf, R1, R“ a Ru jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkynylenová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, atomu halogenu a aminoskupiny.
Zvláštními sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny vzorce IA
(IA) nebo jejich sůl, ester nebo amid;
-k-de—X—je atom—k-y-sií-k-u—nebo atom—síry—nebo—skupina—S-(-0)—nebo skupina Sí0)2, nebo, NR10, kde . R10. je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R5 je skupina OR11, skupina NR12R13 nebo skupina SR11, kde R11, R12 a R13 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina, a R12 a R13 mohou dále společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvořit aromatickou nebo nearomatickou heterocyklickou kruhovou skupinu, která může obsahovat další heteroatomy,
R8 a R9 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
alkoxymethylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkoxy)methylová skupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku,..... fenylová skupina, benzylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až .3:.heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry a dusíku, kdy heterocyklická. skupina může být aromatická nebo nearomatická a může být nasycená (vázaná přes kruhový atom uhlíku nebo dusíku) nebo nenasycená (vázaná přes kruhový atom uhlíku) a kde fenylová skupina, <ř— benzylová skupina nebo heterocyklická skupina mohou nést na .jednom nebo ‘více kruhových, atomech .uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou' tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy, uhlíku, alkoxyskupina obsahující .1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahuj -í-e-í—1—až—4—atomy_uhlí ku,_aXkoxy karbony lová s kupina ob- sáhu j.í.c.í......v., alkoxylové části _1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a nasycená, heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina, φ φ
piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina, kdy nasycená heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, ttrifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové. části 1 až 4 atomy uh, 1í ku, a
R1, R2, R3, . R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří'* atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR14R15 (kde R14 a R15, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá .atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), nebo skupina -X1R16 (kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, .skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR17C0-, skupina -CONRX8-, skupina -SO2NR19-, skupina NR20SO2 nebo skupina -NR21- (kde R17, R18, R19, R20 a R21 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahu-— jící 1 až 3 atomy uhliku nebo alkoxyalkylová- skupina obsahu-— jící v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku), a R16 je vybraná z jedné z následujících skupin:
’ V) atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru nebo aminoskupina,
2') skupina alkyl-X2COR22 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X2 je skupina -0- nebo skupina -NR23-, kde R23 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy
• · uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylová části 2 až 3 atomy uhlíku) a R22 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR24R25 nebo skupina -OR26 (kde R24, R25 a R26 mohou být stejné nebo různé a každý z nich je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku));
3') skupina alkyl-X3R27 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C0-, skupina -NR28CO-, skupina -CONR29-,skupina -SO2NR30-, skupina -NR31SO2- nebo skupina -NR32(kde R28, R29, R30, R31 a R32 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R27 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až ,3 atomy uhlíku, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku/kde TaTkyldvá skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 -nebo - 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atomy halogenů a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
4') skupina alkyl-X4-alkyl-X5R35 obsahující v každé alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR36CO-, skupina -CONR37-, skupina • ·
-SO2NR38-, skupina -NR39SO2- nebo skupina NR40 (kde skupiny R36, R37, R38, R39 a R40 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R35 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku);
5') skupina R41 (kde R41 je pětičlenná .až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina (vázaná přes atom.uhlíku.nebo dusíku) s 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, síry a dusíku, kde heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří-oxoskupiha, hydroxylová skupina, atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku);
6') skupina alkyl-R41 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů ŤJhTtku~~(±de—skupina—R^—^-e_de-fÍ45OV-á.na_výš_el_;_____
7') skupina alkenyl-R41 obsahující v álkěnýlové části ‘2 až -5atomů uhlíku (kde skupina R41 je definována výše);
8') skupina alkynyl-R41 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde skupina R41 je definována výše);
9'} skupina R42 (kde R42 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku) obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atomy kyslíku, dusíku a síry, kde pyridonová, fenylová nebo aromatická heterocyklická skupina může nést na dostupném atomu uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová • « ·· ···· • · · skupina, atomy halogenů, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, trif luormethylová skupina, kyanoskupina, .skupina -CONR43R44 a skupina -NR45COR46 (kde zbytky R43, R44, R45 a R46, .které mohou být stejné nebo různé, jsou každý atom „vodíku,. .alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
10') skupina alkyl-R42 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde je R42 definována výše) ;
11') skupina alkenyl-R42 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde je zbytek R42 definován výše);
12') skupina alkynyl-R42 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde je R42 definována výše);
' j skupina arkyPrX6R42 obaahuj±cr—v—ai-kyiové—části—1—až__5 atomů uhlíku - (kde X6 je skupina. -0-,.skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR47CO-, skupina -CONR48-, skupina -SO2NR49-, skupina -NR50SO2- nebo skupina -NR04- (kde jsou skupiny R47, R48, R49, R50 a R51 každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a skupina R42 je definována výše);
14') skupina alkenyl-X7R42 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR52C0-, skupina -CONR53-, skupina -SO2NR54-, skupina -NR55SO2- nebo skupina -NR56- (kde jsou sku4 ·· ····
piny R52, R53, R54, R55 a R56 každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R42 je definován výše);
15') skupina alkynyl-X8R42 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR57CO-, skupina -CONR58-, .skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2- nebo skupina -NR61- (kde jsou skupiny R57, R58, R59, R60 a R61 každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová- skupina obsahující v alkoxylové -části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R42 je definován výše);
16') skupina alkyl-X9-alkyl-R42 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku (kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR62CO-, skupina -CONR63-, skupina -SO2NR64-, skupina, -NR65SO2- nebo skupina -NR66- (kde každý zbytek R62, R63, R64, R65 a R66 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahu júrcí—i—až—3—atomy—uhlíku . nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R42 je definován výše); a
17') skupina alkyl-X9-alkyl-R41 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku'(kde X9 a R41 jsou definovány výše).
R6 a R7 jsou jsou zejména atom vodíku, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, a vhodně jsou oběma těmito skupinami atomy vodíku.
Vhodné případné substituenty uhlovodíkových skupin R11, R12 nebo
R13 definovaných v souvislosti se vzorcem I jsou funkční skupí·· ···· ·· 99
9 9 9 ·· ♦ · ny, a vhodné případné substituenty heterocyklických skupin R11, R12 a/nebo R13 jsou funkční skupiny a uhlovodíkové skupiny.
Konkrétní příklady R5 jsou skupiny OR11, kde R11 je atom vodíku alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a zejména alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Dalšími příklady R5 jsou skupiny vzorce NR12R13, kde jedna ze skupin R12 nebo R13 je atom vodíku a druhá je popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina, zejména .popřípadě substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina.
Konkrétní příklady R5 zahrnují skupiny vzorce NR12R13, kde zejména jedna ze skupin R12 nebo R13 je atom vodíku a druhá je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, 'trifluormethylové skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, mono- nebo di-al-ky-lamino.S-kup.ina_obsahující v každé alkylové části 1 až 4__ atomy juhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylthioskupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo heterocyklylová skupina popřípadě subs^ tituovaná uhlovodíkovou skupinou, jako je indanová skupina, furanová skupina, tetrahydrofuranová skupina, thiofenylová skupina, z těchto heterocyklylových skupin může být libovolná skupina popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina.
Zejména je jednou ze skupin R12 nebo R13 atom vodíku a druhá je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří trifluormethylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, kyanoskupina, thioalkylová
skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylthioskupina, nebo heterocyklylová skupina popřípadě substituovaná uhlovodíkovou skupinou, jako je indanová skupina, furanová skupina popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina.
V dalším provedení předkládaného vynálezu je jedna ze skupin R12 nebo R13 atom vodíku a druhá je heterocyklické skupina, jako je pyridinová skupina, tetrahydropyridinová .skupina, indanová skupina, thiofenylová skupina, tetrahydrothiofenylová skupina a jejich dioxidy, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina; z nichž libovolná skupina může být popřípadě substituovaná například jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, nitroskupina, alkylová skupina jako je methylová skupina nebo alkoxyskupina jako je methoxyskupina.
Zejména je pak jedna ze skupin R12 nebo R13 atomem vodíku a druhá je popřípadě substituovaná heterocyklické skupina, jako je pyridinová nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná například jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, ~Tcterdu tvoři atomy-haTogenů^—nitroskupina, - alkyl ová skupina, jako- je- methylová skupina, ..nebo . alkoxyskupina, jako je methoxyskupina.
V dalším provedení předkládaného vynálezu je R5 skupina vzorce NR12R13, kde R12 a R13 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří popřípadě substituovaný heterocylický kruh, zejména nearomatický kruh, jako je morfolin nebo piperidin.
Vhodná skupina R1 je atom vodíku. Vhodná skupina R4 je atom vodíku nebo malý substituent, jako je atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina.
R1 a R4 jsou vhodně oba atomy vodíku.
·· ·· · ·*·· • · · * « • ··· · . · · ······ · • · · · · · · ··· *· *· *·
Vhodné skupiny R2 a R3 jsou nezávisle vybrané ze skupin -X1R16, kde X1 je atom kyslíku a R16 je skupina definovaná výše. Konkrétní skupiny R16 jsou definovány výše ve skupině (1) a zejména to jsou alkylové skupiny, jako je methylová skupina, nebo halogenem subsitutované alkylové skupiny.
Ve výhodném provedení je alespoň jedna .ze skupin R2 nebo R3, vhodně skupina R3, řetězec alepoň 3 a vhodně alepoň 4 popřípadě substituovaných atomů uhlíku nebo heteroatomů, jako je atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry. Nejvýhodněji je řetězec substituovaný polární skupinou, která zvyšuje rozpustnost.
V tomto případě je vhodně X1 atom kyslíku a R16 je ..methylenová skupina přímo sousedící se skupinou X1. Pokud jsou přítomny můstkové alkylenové, alkenylenové nebo alkynylenové skupiny Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rb', Ru', Rv, Rv', Re, Rh, Rk, Rb, Rf, R1, Rm a Ru, obsahuje vhodně alespoň jedna tato skupina substituent, zejména hydroxyskupinu.
Vhodný zbytek R3 je skupina XR16. V tomto případě je vhodně X1 atom kyslíku a R16 je vybrán ze skupina vzorce (1), (3), (6) ,nebo-J.lOJ uvedeného výše a.vhodně je vybrán ze skupin (1) nebo (10) uvedených výše. Konkrétní skupiny R16 jsou uvedeny výše ve skupině (1), zejména je to alkylová skupina, jako je~ methylová skupina nebo halogenem subsituovaná alkylová,skupina; nebo je vybrána ze skupiny (10) uvedené výše. V jednom výhodném provedení je alespoň jeden ze zbytků R2 nebo R3 skupina 0alkyl-R42 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku a R42 je heterocyklický kruh, jako je N-připojený morfolinový kruh, jako je 3-morfolinopropoxyskupina.
Další vhodné skupiny R3 jsou skupiny vzorce (3) uvedeného výše, zejména ty, kde X3 je skupina -NR32-.
Vhodný skupina R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupi• r · • · » • · ·· ·· ··>· » · * « • 4 *· na, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR14R15 (kde je každý zbytek z R14 a R15, které mohou být stejné nebo různé, atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) nebo skupina vzorce -X1R16. Vhodné příklady skupin -X1R16 tj. zbytku R2 jsou uvedeny výše v souvislosti se zbytkem R3.
Dalšími příklady R2 a R3 jsou methoxyskupina nebo 3,3,3-trifluorethoxyskupina.
Výhodný zbytek X je skupina NH nebo atom kyslíku, nejvhodnější je skupina NH.
Konkrétními příklady skupin R8 nebo R9 .jsou .atom vodíku, atomy halogenů, alkoxyskupina obsahující 1 áž 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina nebo fenylová skupina. Vhodně jsou zbytky R8 a R9 atomy vodíku.
Fenylová skupina vhodně obsahuje v poloze 4 alespoň jeden substituent. Proto ve vhodném provedení vynález poskytuje sloučeniny vzorce IB
(IB) kde jsou všechny proměnné definovány v souvislosti se vzorcem I nebo IA.
♦ · · * • · · ···· ·«
Vhodnými předléčivy sloučenin vzorce I jsou skupiny, které zlepšují rozpustnost a zahrnují fosfáty a sulfáty, zejména fosfáty a jejich alkylové, arylové nebo arylalkylové deriváty, jako je dibenzylfosfát. Skupina předléčiva může být připojena v libovolné vhodné poloze molekuly, například jako derivát hydroxylové skupiny, ale zejména výhodně může být přítomna na jedné nebo několika skupinách R1, R2, R3 nebo R4, vhodně na skupině R2 nebo R3.
Vhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin vzorce I jsou kyselé adiční soli, jako je methansulfonát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, citrát, maleát a soli tvořené fosforečnou a sírovou kyselinou. Podle -počtu ..skupin -s nábojem a velikosti náboje kationtů nebo aniontů může být přítomen více .než jeden kation nebo anion. Pokud .sloučenina vzorce I obsahuje kyselou skupinu, soli mohou být bazické, jako jsou soli alkylických kovů například sodíku, soli kovů alkalických zemin například vápníku nebo hořčíku, solí organických aminů například triethylaminu, morfolinu, N-methylpiperidinu, N-ethylpiperidinu, prokainu, dibenzylaminu, N,N-dibenzylethylaminu e-nebo aminokyselin, například lysinu. Vhodné farmaceuticky přiAjatelne solT.—jsou sodné soliA :
In vivo hydrolyzovatelným esterem sloučenin vzorce I obsahujících karboxylové nebo hydroxylové^ skupiny—je“ například— farmaceuticky přijatelný ester, který se v těle člověka nebo živočicha hydrolyzuje za vzniku původní kyseliny nebo alkoholu .
Vhodnými farmaceuticky přijatelnými estery karboxylových kyselin jsou alkylestery obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako jsou methylestery nebo ethylestery, alkoxymethylestery obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku například methoxymethylestery, alkanoyloxymethylestery obsahující v alkanoylové části 1 až 6 atomů uhlíku například piva-
loyloxymethylestery, ftalidylestery, cykloalkoxykarbonyloxyalkylestery obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku například 1-cyklohexylkarbonyloxyethylestery; 1,3-dioxolen-2-onylmethylestery například 5-methyl-l,3-dioxolen-2-onylmethylestery; a alkoxykarbonyloxyethylestery obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku například 1-methoxykarbonyloxyethylestery, a mohou být tvořeny libovolnou karboxylovou ..skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Mezi in vivo hydrolyzovatelné estery sloučenin vzorce I obsahující hydroxyskupiny patří i anorganické estery, jako jsou , fosfátové estery a α-acyloxyalkylethery a jejich -příbuzné sloučeniny, které in vivo hydrolýzou uvolňují původní hydroxyskupiny. Příklady α-acyloxyalkyletherů jsou acetoxymethoxyethery a · 2,2-dimethylpropionyloxymethoxyethery. Vhodné skupiny tvořící in vivo hydrolyzovatelné estery hydroxyskupin jsou alkanoylové, benzoylové, fenylacetylové :a substituované benzoylové skupiny a fenylacetylové, alkoxykarbonylové (za získání alkylkarbonátových esterů) skupiny, dialkylkarbamoylové skupiny a N-(diálkylaminoethyl)-N-alkylkarbamoylové skupiny (za získání karbamátů), dialkylaminoacetylové skupiny a karboxyačetylové skupiny. ~ ~
Vhodné amidy vznikají ' ze sloučenin’*vzorce—Ιτ—které—obsahují ť karboxyskupiny, které se derivatizují na amidy, jako je Nalkylamid a N,N-di(alkyl)amid obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je N-methylamid, N-ethylamid, , N-propylamid, N,N-dimethylamid, N-ethyl-N-methylamid nebo N,Ndiethylamid.
Estery, které nejsou in vivo hydrolyzovatelné, mohou být vhodné jako meziprodukty přípravy sloučenin vzorce I.
Konkrétní příklady sloučenin vzorce I jsou uvedeny v tabulce
1.
č. R2 R3 X Rb
1 och3 och3 NH ethoxy
2 och3 och3 0 ethoxy
3 och3 och3 NH NH-fenyl
4 och3 OCH NH N.H-ethyl
5 och3 och3 NH 4-morfolino
6 och3 och3 NH NH—(4-methýlfenyl)
7 och3 och3 NH NH-(4-methyl-2-pentyl)
8 och3 och3 NH NHCH2- (2-chlorfenyl)
9 och3 och3 NH NH-(2,3-dihydroxy1-propyl)
10 och3 och3 NH NH-(2-methyl-l-propyl)
11 och3 och3 NH NH-(2-methyl-l-pentyl)
12 och3 och3 NH NH-(2-methoxyethyl)
13 och3 och3 NH NH-(kyanomethyl)
14 och3 och3 NH NH-(3-(dimethylamino)1-propyl)
15 och3 OCH 3 NH NH-(1-n-butyl)
16 OCÍH och3 NH NH-(3-methoxy-2-propyl)
17 och3 och3 NH NH-(3-methylfenyl)
i P -θ&η3— PiCTl ..... -NH-------- NH-(3-methylcyklohexyl) -
J. 0
19 och3 och3 NH NH-(2-indanyl)
20 och3 och3 NH NH-(3-chlor-4-(tetrahydrothiofen-1,1'-ďioxid))
21 och3 och3 NH NHCH2-(5-methyl-2-furyl)
22 och3 och3 NH NH-cyklopropyl
23 och3 och3 NH NH-cyklobutyl
24 och3 och3 NH NH-cyklopentyl
25 och3 och3 NH NH-cyklohexyl
26 och3 och3 NH 1-piperidino
27 och3 och3 NH NH-(3-pyridyl)
28 och3 och3 NH NH-(2-methoxyfenyl)
29 och3 och3 NH NH-(2-methylfenyl)
30 och3 och3 NH NH-(3-methoxyfenyl)
31 och3 och3 NH NH-(4-chlorfenyl)
32 och3 0-(3-(4-morfolino)propyl) NH OH
33 och3 0-(3-(4-morfoli- NH NHCH2-cyklohexyl
• ·
v c. R2 RJ X R5
no)propyl)
34 och3 0- (3-(4-morfolino)propyl) NH NH-(6-chlor-3-pyridyl)
35 och3 0- (3-(4-morfolino)propyl) NH NHCH2-(2-furyl)
36 och3 0-(3-(4-morfolino)propyl) NH NHCH2-(2-tetrahydrofuryl)
37 och3 0- (3-(4-morfolino)propyl) NH NH-(2-pyridyl)
38 och3 0- (3-(4-morfolino)propyl) NH NH-(3-pyridyl)
39 och3 0-(3-(4-morfolino)propyl) NH NH-(2-methylfenyl)
40 och3 0-(3-(4-morfolino)propyl) NH NH-(4-methyl-2-pentyl)
41 och3 0-(3-(4-morfolino)propyl) NH NHCH2CF3
42 och3 0- (3-(4-morfolino)propyl) NH NH-(2-methyl-l-propyl)
43 och3 0-(3-(4-morfo- lino)propyl) NH NH-(2-methyl-l-pentyl)
'4 4 och3 och2c6h5 NH ethoxy
.4 5 och3 0-(3-(4-morfolino)propyl) NH NH-(2-indanyl)
46 och3 0-(3-(4-morfolino)propyl NH NHCH2CH2- (2-thiofen)
4 7 och3 0-(3-(4-morfolino)propyl NH NHCH2-(5-methyl-2-furyl)
4.8 och3 0-(3-(4-morfolino)propyl) - NH NH-(3-(tetrahydrothiofen1,1'-d i ox i d))---------------------
49 OCH3 0-(3-(4-morfolino)propyl) NH NH-(2-(thiomethyl)ethyl)
50 och3 0-(3-(4-morfolino) propyl) —— NH ethoxy
51 och3 OCH2CF3 NH NH-(2-(thiomethyl)ethyl)
52 och3 och2cf3 NH NH-cyklopentyl
53 och3 och2cf3 NH NH-cyklohexyl
54 och3 ochcf3 NH NHCH2-(cyklohexyl)
55 och3 och2cf3 NH NH-(6-chlor-3-pyridyl)
56 och3 och2cf3 NH NHCH2-(2-furyl)
57 och3 och2cf3 NH NHCH2-(2-tetrahydrofuryl)
58 och3 ochcf3 NH NH-(3-pyridyl)
59 och3 och2cf3 NH NH-(2-methylfenyl)
60 och3 och2cf3 NH NH-CH2CF3
61 och3 och2cf3 NH NH-(2,3-dihydroxy1-propyl)
62 bCH3 OCHCF3 NH NH-(2-methyl-l-pentyl)
63 och3 OCH2CF3 NH NH-(3-methylcyklohexyl)
• · · ·
v c. R2 RJ X Rb
64 och3 och2cf3 NH NH-(2-indanyl)
65 och3 och2cf3 NH NHCH,CH,-(2-thiofene)
66 och3 ochcf3 NH NH-(3-(tetrahydrothiofen1,1'-dioxid))
67 och3 och2cf3 NH NH-benzyl
68* och3 och3 NH ethoxy
*konfigurace na dvojné vazbě je cis (Z), nikoliv trans (E)
Sloučeniny vzorce I lze připravit různými postupy, vkteré lze nalézt v literatuře. Například lze sloučeninyrvzorce I připravit reakcí sloučeniny vzorce II
(Π) •kde—Xr~R8— a R9 jsou- definovány -·v-souvislosti ·se—vzorcem-1, . R1 ,---------R2 , R3' a R4’ jsou skupiny R1, R2, R3 a R4 definované v souvislosti se vzorcem I nebo jejich prekuřžořy; “a“'R85' je^o'dstupúj’í'cí~' skupina; se sloučeninou vzorce III
kde R6 a R7 jsou definovány v souvislosti se vzorcem I, R5 je skupina R5 definovaná v souvislovisti se vzorcem I nebo její prekurz; a v případě potřeby nebo nutnosti převedením libovol• ·
..·· ·· ·· ·· ·· ·· něho prekurzoru skupin R1 , R2 , R3 , R4 nebo R5 na skupiny R1, R2, R3, R4 nebo R5, nebo záměnou skupiny R5 za jinou takovou skupinu.
Vhodné odstupující skupiny R85 jsou atomy halogenů, jako je atom chloru nebo jodu, mesylátová a tosylátová skupina. Reakce se vhodně provádí v přítomnosti báze, jako je triethylamin, v organickém rozpouštědle, jako je acetonitril nebo alkohol jako isopropanol, při zvýšených teplotách, vhodně,,;při teplotě varu rozpouštědla.
Sloučenina vzorce III se vhodně připraví in šitu, například redukcí sloučeniny vzorce IV
(IV) kde R5, R6 a R7 jsou definovány v souvislosti se vzorcem I, redukčním činidlem, jako je tri(o-tolyl)fosfin v přítomnosti katalyzátoru, jako_je palladiový katalyzátor, například octan_ palladnatý.
Sloučeniny vzorce II a IV jsou buď známé sloučeniny, nebo je lze od známých sloučenin odvodit běžnými postupy.
Převedení jedné skupiny R5 na jinou takovou skupinu lze snadno uskutečnit běžnými chemickými technikami. Například sloučeniny vzorce I, kde R5 je hydroxylová skupina, lze za použití známých postupů převést na amidy (kde R5 je skupina NR12R13) , konkrétně reakcí sloučenin vzorce I, kde R5 je hydroxylová skupina s aminem vzorce HNR12R13 v přítomnosti báze, jako je karbodiimid.
Převedení prekurzorových skupin R1 , R2 , R3 , R4 nebo R5 na skupiny R1, R2, R3, R4 nebo R5 lze uskutečnit známými chemickými ·* ···· technikami. Skupiny R1 , R2 , R3 , R4 a R5 jsou ale vhodně totožné se skupinami R1, R2, R3, R4 a R5, takže žádné převádění není nutné.
Sloučeniny vzorce I jsou inhibitory kinázy/aurora 2. Výsledkem toho je, že tyto sloučeniny lze použít pro . léčení chorob ovlivněných těmito činidly,.zejména.proliferativních chorob.
• Dalším - předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí sloučenin sloučenin vzorce I ..definovaného výše nebo jejich olí, esterů, amidů nebo předléčiv a zejména jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo in vivo hydrolyzovatelných esterů pro použití při terapeutickém způsobu léčení lidí nebo zvířat. Zejména se tyto sloučeniny ; používaj i . ve-způsobech ...léčení .proliferativních chorob, jako je rakovina,'.zejména kolorektální rakovina nebo rakovina prsu, kde dochází k deregeluci aurora 2.
Dalším předmětem podle předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu inhibice kinázy aurora 2 u teplokrevných živočichů, jako je člověk, kteří takové léčení potřebují, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I, nebo její soli, esteru, amidu nebo předléčiva a zejména její farmaceuticky ^príjjatělřTé šbTi““něbcT in vivo’ hydrolyzovatelného esteru uvedeným živočichům.
Tento vynález také poskytuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny I definované výše nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Sloučeniny vzorce I vhodné pro použití v kompozicích podle předkládaného vynálezu jsou popsány výše.
Kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě vhodné pro perorální použití (například tablety, pastilky, tvrdé nebo měkké tobolky, vodné nebo olejové suspenze, emulze, ·
dispergovatelné prášky nebo granule, sirupy nebo elixíry), pro topické použití (například krémy, masti, gely nebo vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze), pro inhalační podávání (například jemné práškové nebo kapalinové aerosoly), pro podávání insuflací (nafoukání; například jako jemný prášek) nebo pro parenterální podávání (například sterilní vodné · nebo olejové roztoky pro intravenózní, podkožní nebo svalové .injekce nebo čípky pro rektální podávání).
Kompozice podle předkládaného vynálezu .lze získát •běžnými postupy za použití běžných farmaceutických přísad, které jsou v této oblasti dobře známé. Proto kompozice určené pro pero'rální«-..použití mohou obsahovat -například 'jedno,.unebo několik barviv, sladidel, příchutí a/nebo konzervačních Látek.
Vhodné farmaceuticky přijatelné přísady pro tabletové kompozice obsahují například inertní ředidla, jako je laktosa, uhličitan, sodný, fosforečnan vápenatý nebo uhličitan· vápenatý, granulační činidla a rozvolňovadla, jako je kukuřičný škrob nebo algenová kyselina; pojivá, jako je škrob; lubrikanty, jako je stearan horečnatý, stearová kyselina nebo mastek; konzervační látky,_jako je ethyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát a anti-oxidanty, jako je askorbová kyselina. Tabletové kompozice mohou být bez potahu nebo potahované, a to za účelem buď modifikace jejich rozpadu „a. „následné., absorpce· aktivní složky v trávicí soustavě, nebo zlepšení jejich stability a/nebo vzhledu, v obou případech za použití běžných potahovacích činidel a postupů, které jsou v této oblasti dobře známé.
Kompozice pro perorální použití mohou být ve formě tvrdých želatinových tobolek, ve kterých je aktivní složka smíchána s inertním pevným ředidlem, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo ve formě měkkých želatinových tobolek, ve kterých je aktivní složka smíchána s • 4
4*6 vodou nebo olejem, jako je podzemnicový olej, tekutý parafin nebo olivový olej.
fc.
Vodné suspenze mohou obecně obsahovat aktivní složku ve formě jemného prášku spolu s jedním nebo .několika 'suspendujícími činidly, jako je karboxymethylcelulosa sodná, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, .alginan sodný, upolyvinylpyrrolidon, tragantová guma a arabská guma·; -.disperguj ícími nebo zvlhčujícími činidly, jako je lecithin nebo -kondenzační produkty alkylenoxidů s mastnými kyselinami ’' (například polyoxyethylenstearát), nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadeka.ethylenOxycetanolem, ·. .nebo .kondenzační .'-•.produkty .ethylenoxidu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako je •polyoxyethylens.orbitolmonooleát, 'nebo' kondenzační produkty ethylenoxidu s.'čás.tečnými estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů.hexitolu, například .polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou'také obsahovat.jednu nebo několik konzervačních látek (jako je ethyl nebo propyl-p-hydroxybenzoát), antioxidantů (jako je askorbová kyselina), barviv, příchutí a/nebo sladidel (jako je sacharosa, sacharin nebo a spartam)'. “
Éí
Olejové suspenze lze vyrobit suspendováním aktivní složky v,..IOStl.innéui oleji .(jako, jc .αΓα51^07ν^Υ^θ1_β3^»_θ1ΐ7ν,θνγ^θ1θ3.Λ„.3Θ=. zamový olej nebo kokosový olej) nebo v minerálním oleji (jako je kapalný parafin). Olejové suspenze mohou také obsahovat zahušťovadla, jako je včelí vosk, tvrdý parafín nebo cetylalkohol. Sladidla jsou uvedena výše. Za účelem získání chutných perorálních kompozic lze přidat příchuti. Tyto kompozice lze konzervovat přidáním antioxidantů, jako je askorbová kyselina.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody obecně obsahují aktivní složku spolu s dispergujícím nebo zvlhčujícím činidlem, suspendujícím či.i, « nidlem a jednou nebo několika konzervačními látkami. Příklady vhodných dispergujících nebo zvlhčujících činidel a suspendujících činidel jsou uvedeny výše. Dále mohou být přítomny i další přísady, jako je sladidlo, příchuť a barvivo.
Farmaceutické ..kompozice podle . předkládaného .vynálezu mohou být i ve formě emulzí „olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, jako je .olivový olej-nebo .arašídový olej, nebo minerální olej-, jako ;je .například kapalný parafin·nebo jejich směsi. Vhodným emulgujícím činidlem může· například být přírodní klovatina, jako je arabská guma nebo tragantová guma, přírodní fosfatid, jako je sójový lecithin, estery nebo částečné '.^estery- 'odvozené od mastných; kyselin:ra^ffnhyďrxcJy ..vhexitolu (například.-sorbitanmonooleát) a kondenzačníprodukty uvedených částečných esterů s ethylenoxidem, jako je polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla, příchuti a konzervační látky.
Sirupy a nápoje lze připravit za použití sladidel, jako je glycerol, propylenglykol, sorbitol, aspartam nebo sacharosa a mohou také obsahovat rozrážeč emulze, konzervační látky, příchuti a/nebo barviva______.---F^řmáčěutTcke kompozice mohou být také ve formě sterilních injekčních vodných nebo olejových suspenzí, které lze připravit známými postupy za použití jednoho nebo několika vhodných dispergujících nebo zvlhčujících činidel a suspendujících činidel, která jsou uvedena výše. Sterilní injekční prostředky mohou být také sterilní injekční roztoky nebo suspenze v netoxických parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například roztok v 1,3-butandiolu.
Čípky lze připravit smícháním aktivní složky s vhodnou nedráždivou přísadou, která je při teplotě místnosti pevná, ale taje při teplotě rekta za uvolnění léčiva. Vhodné přísady jsou například kakaové máslo a polyethylenglykoly.
» · ···· ·· ·· ·· ·* ··
Topické prostředky, jako jsou krémy, masti, gely a vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze, lze obecně získat formulací aktivní složky s konvenčním topicky přijatelným nosičem nebo ředidlem za použití běžných postupů, které jsou v této oblasti techniky dobře známé.
..Kompozice pro podávání .insuflací (nafoukáním) 'mohou být ve formě jemného prášku, který . obsahuje částice ..se .středním prů«· .'měrem: například 30 pm. nebo o hodně , menším. -Samotný.„prášek obsahuje buď samotnou aktivní složku nebo také·jeden· nebo několik fyziologicky přijatelných nosičů, jako je laktosa. Prášek , pro insuflaci se pak vhodně dávkuje do tobolek pro použití v turÍ5b inhalačním zařízení, 'které se:-používá .pro -insuflaci .známých činidel, například .kromoglykátu-sodného,, .obsahujících například 1 až 50 mg aktivní složky.
Kompozice pro podávání inhalací mohou 'být ve formě běžných tlakových aerosolů pro .aplikaci aktivní-složky.buď .jako aerosolu obsahujícího jemnou pevnou látku nebo kapičky kapaliny. K tomu lze použít běžné hnací plyny, jako jsou těkavé fluorované uhlovodíky nebo uhlovodíky, a aerosolové zařízení je
-:--vhodně- upraveno—t-a-k-,—že—dá-v-k-uj-e-Mrrěi-té—množství—a-k-tiv-n-í—si-ož—
..................... ky._____________________________________,______,__.______________________ ____________________ * Další informace o dávkovačích formách viz. Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990, kapitola 25.2 v dílu 5.
Množství aktivní složky, které se spojí s jednou nebo několika přísadami usnadňujícími podávání za získání jednotkové dávkové formy, nezbytně závisí na stavu léčeného pacienta a konkrétním způsobu podávání. Například kompozice určená pro perorální podávání lidem obecně obsahuje 0,5 mg až 2 g aktivní sloučeniny a vhodné množství přísad, které může tvořit 5 až 98 % z celkové hmotnosti kompozice. Jednotková dávka obecně obsahuje 1 mg až 500 mg aktivní složky. Další informace o způsobech podávání a dávkovačích režimech viz. Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, kapitola 25.3 v dílu 5.
Velikost dávky sloučenin vzorce I.pro.terapeutickénebo.profyTaktické účely . se .přirozeně liší podle povahy a „závažnosti léčeného .istavu,. věku a pohlaví živočicha .nebo.pacienta a způsobu podávání,. což je- v souladu s ;dobře . známými medicínskými „principy. .; Jak .· je '.uvedeno: výše, jsou: sloučeniny .vzorce : 11 vhodné pro léčení chorob nebo zdravotních stavů, 'které jsou zcela nebo částečně následkem účinků kinázy aurora 2.
Při používání sloučenin vzorce I pro .terapeutické nebo profylaktické účely se . obecné podává denní dávka v. rozmezí ,například 0,5 mg až '7.5 mg na .kg tělesné hmotnosti. Tato.dávka může být v případě potřeby, rozdělena. Při parenterálnímpodávání se .obecně podává nižší dávka. Tak například při nitrožilním podávání se. obecně použije dávka v rozmezí 0, 5. mg .až .30 mg na kg tělesné hmotnosti. Podobně při inhalačním podávání se použije dávka například 0,5 mg až 25 mg na kg tělesné hmotnosti. Vhodné je ale perorální podávání.
Dalším předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I def i no vaně* Yřy šě“ nebo“j*ej ích^olT] estery, amidy nebo předléčeiva a zejména farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery pro použití při přípravě léčiv pro léčení proliferativních chorob. Sloučeniny vzorce I, které jsou pro tento účel vhodné, jsou popsány výše..
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále ilustrován následujícími neomezujícími příklady, ve kterých se používají standardní a analogické techniky, které jsou chemikům známé. Při nich jsou použity, pokud není uvedeno jinak, následující postupy:
(i) odpaření na rotační vakuové odparce a další zpracování se provádí po odstranění pevných podílů, jako je sušidlo, filtrací;
(ii) operace se provádí při teplotě místnosti typicky v rozmezí 18 až 25 °C a v atmosféře vzduchu (pokud není .uvedeno jinak nebo pokud běžná praxe není jiná, jako například atmosféra inertního plynu, jako je argon);
* (iii) kolonová chromatografie (flash /varianta) ../a í/střednětláká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu od firmy Merck (č. 9385) nebo na reverzní fázi Merck Lichroprep
RP-18 (č.. 9303) firmy E. Merck, Darmstadt, Německo; patronové chromatografie se provádí na patrone. Varian1 Mega Bond (10 g, .objednávací .'číslo 1225-6034) od firmy Varian Sample Preparat.ion Products,. .Kalifornie, USA;
(iv) výtěžky jsou .uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou nutně maximálními dosažitelnými výtěžky;
(v) struktura koncových produktů vzorce I se obecně potvrzuje jadernou (obecně protonovou) magnetickou rezonancí (NMR) a
-----.----hmotnostními spektry; Hodnoty chemTckého posunu protonové mag___—_______*-------netické .rezonance - se měří, pokud-není uvedeno- j inak, v deuterovaném dimethylsulfoxidu (DMSOd6) na stupnici delta (ppm vzhledem' k tetřarheťhylsilanu) za použití spektrometru Varian *, Gemini 2000 při frekvenci 300 MHz nebo spektrometru Bruker DPX
300 při frekvenci 300 MHz; multiplicita píků je označena nái sledujícím způsobem: s singlet; d dublet; dd dublet dubletu; t , triplet; q kvadruplet; qu kvintet; m multiplet; šs široký singlet; hmotnostní spektra (MS) se měří v módu elektronsprej na VG platformě;
(vi) robotizované syntézy se provádí pomocí robotu Zymate XP za přidávání roztoků pomocí laboratorní stanice Zymate Master a za míchání pomocí stanice Stem RS5000 Reacto při 25 °C;
(vii) zpracování a čištění reakční směsi z robotizované syntézy se provádí následovně: odpaření se provádí ve vakuu za použití zařízení Savant AES 2000; kolonová chromatografie na silikagelu se provádí za použití buď zařízení Anachem Sympur MPLC nebo systému Jones Flashmaster MPLC za použití patron Varian Mega Bond Elut; struktury finálních produktů se potvrzují pomocí LCMS na systému Micromass OpenLynx za použití následujících nastavení a jsou uváděna jako: retenční časy (RT)
v minutách:
kolona: 4,6 mm x 3 cm Hichrom RPB
rozpouštědlo A: 5 % methanolu ve vodě + 0,1 % kyseliny
mravenčí
rozpouštědlo B: 5 % methanolu v acetonitrilu + 0,1 %
kyseliny mravenčí
průtok: 1,4 ml/min
čas: 5 minut s 4,5minutovým gradientem
0-100 % B
vlnová délka: 254 nm, šířka pásma 10 nm
hmotnostní detektor: Micromass Platform LC
objem nástřiku: 0,002 ml
(vii) Analytická LCMS sloučenin, které se nepřipraví robotizovanou syntézou se provádí na zařízení Waters Aliance HT za použití následujícího nastavení a zaznamená—Se .jako. retenční l
čas (RT) v minutách:
kolona:
rozpouštědlo A rozpouštědlo B rozpouštědlo C průtok: čas:
vlnová délka
2,0 mm x 5 cm Phenomenex Max-RP 80A voda acetonitril methanol + 1 % kyseliny mravenčí
1,1 ml/min minut s 4,5minutovým gradientem 0 až 95 % B + konst. 5 % rozpouštědla C 254 nm, šířka pásma 10 nm
objem nástřiku: 0,005 ml mmotostní detektor: Micromass ZMD (viii) Preparativní kapalinová chromatografie s vysokým rozlišením (HPLC) se provádí na zařízení Gilson za použití následujícího nastavení a zaznamená se jako retenční čas (RT) v minutách:
kolona:
rozpouštědlo Ά rozpouštědlo B průtok: čas:
vlnová délka: objem nástřiku mm x 10 cm Hichrom RPB voda ’+ 0,1 % trifluoroctová'kyselina acetonitril + 0,1 % trifluoroctové kyseliny 18 ml/min minut s lOminutovým gradientem 5 až 100 % B
254 nm, šířka pásma 10 nm
2,0 až 4,0 ml (ix) Meziprodukty nebyly obecně zcela charakterizovány a čistota se stanoví tenkovrstvou chromatografií (TLC), HPLC, infračerveným spektrem (IČ) ; hmotnostním spektrem nebo NMR analýzou;
Vynález ilustrují následující příklady.
Přikladl ~ ‘ — __
Příprava sloučeniny 1 z tabulky 1
Do roztoku 6,00 g (13,5 mmol) 4-(4-jodanilino)-6,7-dimethoxychinazolinu, 1,35 g (13,5 mmol) ethylakrylátu a 821 mg (2,70 mmol) tri(o-tolyl)fosfinu ve směsi 60 ml triethylaminu a 200 ml acetonitrilu se přidá 303 mg (1,35 mmol) octanu palladnatého a reakční směs se zahřívá 20 hodin k varu v inertní atmosféře. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, nalije se do 600 ml vody, zředí se 200 ml ethylacetátu a filtruje se přes křemelinu. Organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se dvakrát extrahuje 200 ml ethylacetátu a spojené organické ·'·--------··-—·'··· -·»<• · · · · · · ·· · · · · · · ···· · · , · · • · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ···· vrstvy se vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografíčky čistí na silikagelu za eluce ethylacetátem, získá se 4,36 g (výtěžek 85 %) 4(4(2-karboethoxy)ethenyl)anilino)-6,7-dimethoxychinazolinu ve formě žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,60 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H), 7,90 (d, 2H) ,
7,85 (s , 1H), 7,75 (d, 2H) , 7,65 (d, 1H), 7,20 (s, 1H) , 6,50
(d, 1H) , 4,20 (q, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s., 3H) , .1,25 (t,
3H) .
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 378 (M-H)~, (+ve ESI) : 380 (M+H)+.
—(4-Jodanilino)-6, 7-dimethoxychinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím postupem:
a) Směs 19,7 g (100 mmol) 4,5-dimethoxyanthranilové kyseliny a 1Ό ml formamidu se 5 hodin zahřívá na 190 °C. Směs se nechá ochladnout na 80 °C a přidá se 50 ml vody. Směs se pak nechá 3 hodiny stát při teplotě místnosti. Vzniklá pevná látka se oddělí vakuovou filtrací, promyje se dvakrát 50 ml vody a vysuší
-Sj5_jve_vakuu_,__zí.s_ká_s_e_J3_,_6.5_g_(výtěžek 18 %)__6, 7-dimethoxy-3, 4dihydrochinazolin-4-onu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO d6): 12,10 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H.) , 7,42 (s, 1H) ,
7,11 (s, 1H), 3,88 (s, 3 Η), 3,84 (s, 3 H) .
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 205 (M-H)”.
b) Do roztoku 10,0 g (48,5 mmol) 6,7-dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve 200 ml thionylchloridu se po kapkách přidá 0,2 ml dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá 6 hodin k varu. Reakční směs se ochladí, přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu a zbytek se azeotropicky dvakrát odpaří s 50 ml toluenu za odstranění zbytku thionylchloridu. Zbytek se převede do 550 ml dichlormethanu, roztok se promyje i) dvakrát
- ' ·ιι· ·’« ·♦ .··.. · · · ♦ : · :
···· · · * * · · ··· · ··· · · · ··«· »· ·<· ·· ** ··♦·
250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ii) nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, získá se 10,7 g (výtěžek 98 %) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,86 (s, 1H) , 7,42 (s, ,1H) , 7,37 (s, 1H) ,
4,00 (s, 3H), 3,98 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 225 (M-H)+.
c) Směs 4,89 g (22,3 mmol) 4-jodanilinu a 5,00 g (22,3 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu ve 200 ml isopropanolu se 3 hodiny zahřívá k varu a pak se nechá ochladnout; na ^teplotu místnosti. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou .filtrací a .promyje dvakrát 50 ml diethyletheru. Vysušení této látky posv kytne 9,38 g (výtěžek 95 %) 4-(4-jodanilino)-6,7-dimethoxychi-
nazolinu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,33 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,30 (s, 1H),
7,80 (s, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,30 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,93
(s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 406 (M-H)~, (+ve ESI): 408 (M+H)+.
Příklad 2
Pnprava Sloučenin C. 2 v tabulce 1 «·
Do roztoku 205 mg (0,50 mmol) 4-(4-jodfenoxy)-6,7-dimethoxy• * chinazolinu, 50 mg (0,50 mmol) ethylakrylátu a 30 mg tri(o-tolyl)fosfinu ve směsi 3 ml triethylarninu a 9 ml acetonitrilu se přidá 11 mg (0,05 mmol) octanu palladnatého a reakčni směs se zahřívá 16 hodin k varu v inertní atmosféře. Reakčni směs se ochladí na teplotu místnosti, nalije do 30 ml vody a zředí se 25 ml ethylacetátu. Pak se filtruje přes křemelinu, orga«9 • · • ··· • · • · • 6· ·· ·*«*· • · · · · · · • · · · ·· >· ·· »· • · · · • · * • · · • · · ·· ··*· nická vrstva se oddělí, vodná se extrahuje dvakrát 25 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/isohexan (1:1), získá se 130 mg (výtěžek-68 %) 4-(4-(2karboethoxy)ethenyl)fenoxy)-6,7-dimethoxychinazolinu ve formě krémově zbarvené pevné látky.
1H-NMR (DMSO dg) : . 8,55 (s, 1H) , 7,83 ., (d, 2H, ,J = 8 Hz) , 7,70 (d, 1H, J = 19 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,35 (d, 3H), 7,20 (s, 1H) , 6,65 (d, 1H, J = 19 Hz), 4,20 (q, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H), 1,25 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 381 (M+H)+.
4-(4-Jodfenoxy)-6,7-dimethoxýchinazolin použitý /jako výchozí látka' se získá následujícím postupem:
fc
Roztok 224 mg (1,00 mmol) 4-chlor-6,7-dime.thoxychinazolinu, 152 mg (1,10 mmol) uhličitanu draselného a 244 mg (1,10 mmol) 4-jodfenolu ve 4 ml dimethylformamidu se 2 hodiny zahřívá na 110 °C. Reakční směs se pak nechá ochladnout na teplotu míst__n.as±.i_a—nali-j-e—se-do—v-od-y-___V-zn-i-k-l-á—sraženina - se—oddě-l-í—vakuovou filtrací a promyje směsí 10 ml diethyletheru, 10 ml ethylacetátu a 10 ml isohexanu. Vysušení této látky poskytne 340 mg (výtěžek 83 %) 4-(4-jodfenoxy)-6,7-dimethoxychinazolinu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,55 (s, 1H) , 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8 Hz), 3,95 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 409 (M-H)+.
Příklad 3
Příprava sloučeniny 3 z tabulky 1 « ·
Směs 150 mg (0,39 mmol) 4-(4-(2-karboxy)ethenyl)anilino)-6,7dimethoxychinazolinu, 104 mg (0,85 mmol) 4-(dimethylamino)pyridinu, 39 mg (0,43 mmol) anilinu a 81 mg (0,43 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCI) ve 3,0 ml dimethylacetamidu se 16 hodin míchá, při teplotě místnosti a pak se 4 hodiny zahřívá na. 100 °C. Reakční směs se ochladí, okyselí přidáním 7 ml 2,ON (14,0 mmol) .chlorovodíkové kyseliny a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou .filtrací. Vysušení ve vakuu poskytne 144 mg (výtěžek 87 %) .-sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,42 (s, 1H) , 11,30 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,30 <s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,70 (dd, 4H) , 7,60 (d, 1H) , 7,3 (t, 3H), 7,05 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,95 (s, 3H);
.hmotnostní spektrum (-ve ESI): 425 (M-H)-, í(+ve ESI) : 427 (M+H)*.
4-(4-(2-Karboxy)ethenyl)anilino)-6,7-dimethoxychinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
-a) Do roztoku 6,00 g (13,5 mmol) 4-(4-jodanilino)-6,7-dimethoxychinazolinu (viz. příklad lc) , 1,35 g (13,5 mmol) ethylakrylátu a 821 mg (2,70 mmol) tri(o-tolyl)fosfinu ve směsi 60 ml triethylaminu a 200 ml acetonitrilu se přidá 303 mg (1,35 mmol) octanu palladnatého a reakční směs se zahřívá 20 hodin k “varu**v**i'n'erťn i* atmošféřě*'**Reakcní^^^ěš^e^^chlaciíTna teploťu“**“ místnosti, nalije do 600 ml vody a zředí se 200 ml ethylacetátu a filtruje se přes křemelinu. Organická vrstva se oddělí, vodná se extrahuje dvakrát 200 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce ethylacetátem, získá se 4,36 g (výtěžek 85 %) 4-(4-(2-karboethoxy)ethenyl)anilino)-6,7-dimethoxychinazolinu ve formě žluté pevné látky.
• · · · • 3 XH-NMR (DMSO d6) : 9,6 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 7,9 (d, 2H) , 7,85 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 4,2 (q, 2H), 4,0 (s, 3H) , 3,9 (s, 3H), 1,25 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 378 (M-H), (+ve ESI): 380 (M+H)+.
b) Do roztoku 8,38 g (22,1 mmol) 4-(4-(2-karboethoxy)ethenyl)anilino)-6,7-dimethoxychinazolinu ve 200 ml. ethanolu se přidá 20,0 ml 3,3N (66,3 mmol) vodného roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se zahřívá 16 hodin k varu. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, přidá se 200 ml diethyletheru a pevná látka se oddělí vakuovou filtrací :.a pak se ^převede do 200 ml ethanolu, roztok se okyselí přidáním 100 ml l,0N (100 mmol) chlorovodíkové kyseliny a pevná .látka .se ‘ oddělí vakuovou 'filtrací. Vysušení ve vakuu poskytne 8,25 g (výtěžek 97 %) ,4- (4- (2-karboxy) ethenyl) anilino) -6, 7-dimethoxychinazolinu ve formě žluté pevné látky;
J.H-NMR (DMSO d6) : 10,73 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H) ,
7,95 (d, 2H), 7,70 (d, 2H) , 7,55 (d, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 6,4 5 (d, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) ; -----hmotnostní spektrum (-ve ESI): 350 (M-H)”, (+ve ESI) : 352 , (M+H) + .
c) Při alternativním postupu se zahřívá roztok 199 mg (1,00 mmol) 4-aminoskořicové kyseliny a 224 mg (1,00 mmol) 4-chlor6,7-dimethoxychinazolinu ve 200 ml isopropanolu 3 hodiny k varu. pak se nechá ochladnout na teplotu místnosti a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje dvakrát 50 ml diethyletheru. Vysušení této látky poskytne 350 mg (výtěžek 90 %) 4-(4-(2-karboxy)ethenyl)anilino)-6,7-dimethoxychinazolinu ve formě žluté pevné látky.
• · · · · · ···· ·· ·· >« ·· ··
Příklad 4
Příprava sloučeniny 4 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 3, ale vychází se z 35 mg (0,43 mmol) hydrochloridu .ethylaminu (místo anilinu). Získá se 109 mg (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,50 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H), .7,91-8,00 (m,
3H), 7,85 (s, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,20 (s,
1H), 6,50 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,50-3,80 (m,
8H), 3,30 (m, 2H), 1,05 (m, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 377 (M-H), (+ve ESI): 379 (M+H)+.
Příklad 5
Příprava sloučeniny 5 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 3, ale vychází se z 37 mg (0,43 mmol) morfolinu. Získá se 125 mg f'(výtěžek 77 %)_sloučeniny—uvedené v-ná-z-vu—ve—formě—pevné bílé- látky.
^-NMR (DMSO d6) : 11,17 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 7,80 (s, 4H) , 7,50 (d, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 4,00 ,(s,^3H)5A>>95-*('S>’'-3H)-,—3^50-378 0Πΐΰ7θΗ)Τ hmotnostní spektrum (-ve ESI): 419 (M-H)-.
Příklad 6
Příprava sloučeniny 6 z tabulky 1
Roztok 63 mg (0,33 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidu (EDCI) a 73 mg (0,60 mmol) 4-(dimethylamino)pyridinu ve 3,0 ml dimethylacetamidu se přidá do • · směsi 35 mg (0,33 mmol) 4-methylanilinu a 116 mg (0,30 mmol) 4-(4-(2-karboxy)ethenyl)anilino)-6,7-dimethoxychinazolinu. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti a pak se 4 hodiny zahřívá na 100 °C. Pak se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 10.ml nasyceného roztoku chloridu sodného a reakční směs se nechá stát 16 hodin. Pak se sraženina *oddělí vakuovou filtrací (při _analogických.· reakcích,, kdy, .-sraženina z roztoku nevypadne, se směs extrahuje dvakrát 5 .ml dichlormethanu a dichlormethanová vrstva se . odpaří ve vakuu ... za ..získání -.pevného produktu). Vysušení ve vakuu poskytne 77,4 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky;
1H-NMRr :(DMSO d6) : 10,10 (s, 1H) , 9,65 (s, ' 1H) , 8,65 (s, 1H),
8,00 (d, 2H), 7,90 (s, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H), 7,55
(d, 1H); 7,25 (s, 1H) , 7,15 (d, 2H) , , 6, 80 (d, 1H) , 4,02 (s,
•3H), 3,95 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 441 (M+H)+.
Příklad 7
Příprava sloučeniny 7 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 6, ale vychází se z 33 mg (0,33 mmol) 1,3-dimethylbutylaminu. Získá se 97,2 mg (výtěžek 75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
jiinu' l/-Mim-·—“Λ—.. ;·?»<·*··^ XOW»· iwiiiiiií- 1.'»u nwwmf -UŽU . .*· -w **
1H-NMR (DMSO d6) : 9,65 (s, 1H), 8,65 (s, 1H) , 7, 90-7,95 (m,
3H), 7,85 (d, 1H) , 7,60 (d, 2H) , 7,40 (d, 1H) , 7, 25 (s, 1H) ,
6,55 (d, 1H), 4,02 (s, 4H) , 3, 95 (s, 3H) , 1,60 -i, 70 (m, 1H) ,
1,40-1,50 (m, 1H), 1,20- -1,30 (m, 1H) , 1,10 (d, 3H) , 0,85- 0, 90
(m, 6H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI) :435 (M+H)+.
• · ··· ·
Příklad 8
Příprava sloučeniny 8 z tabulky 1
Postupuje se analogickým, postupem kcpopsanému v. příkladu 6, ale vychází se ze 47 mg (0,33 mmol) 2-chlorbenzylaminu (47 mg, 0,33 mmol). Získá se 97,1 mg (výtěžek 68 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
AH-NMR (DMSO d6): 9,70 (s, 1H) , 8,60-8,65 • (m, .1H), 8,55 (s,
1H), 7,95 (d, 2H), 7,90 (s, 1H) , 7,60 (d, 2H) , 7,45-7,50 (m,
2H), 7,30-7,42 (m, 3H) , 7,25 (s, 1H) , 6,70 (d, 1H), 4,50 (d,
2H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 475 (M+H)+.
Příklad 9
Příprava sloučeniny 9 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 6, ale vychází se z 30 mg (0,33 mmol) 3-amino-l,2-propandiolu. Získá se 72,7 mg (výtěžek 57 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky----------------------------- -
1H-NMR (DMSO d6) : 9, 62 (S, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,10-8,05 (m,
1H), 7, 95 (d, 2H) , 7,90 (s, 1H) , 7,60 (d. 2H1 . — - “ / ř 7,45
7,25 (s T u \ £ 7 y J. M / / U t / 0 (d, 1H) , 4,85 (d, 1H) , 4,60 (t, 1H), 4,02
.^-.Cs,-«3H·)..·,* 3r95«(s·? -3H) ,^3740-3730^7^43)7 * hmotnostní spektrum (+ve ESI): 425 (M+H)+.
Příklad 10
Příprava sloučeniny 10 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 6, ale vychází se z 24 mg (0,33 mmol) isobutylaminu. Získá se • · ··
87,5 mg sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 72 %) ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,62 (s, 1H) , 8,55 (s, . 1H) , 8,05-8,10 (m,
1H), 7,95 (d, 2H), 7,90 (s, 1H) , 7,60 (d, 2H) , 7,45 (d, 1H),
7,25 (s, 1H), 6,65 (d, 1H) ,. 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,00-
3,10 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 0, 88 (s, 3H) ;
hmotnostní.spektrum (+ve.ESI): 407,(M+H)+.
Příklad 11
Příprava sloučeniny 11 z tabulky 1
Postupuje , se analogickým postupem k. popsanému v příkladu 6, ale vychází se z 33 mg (0,33 mmol) 2-methyl-l-amylaminu. Získá se 88,4 mg (výtěžek 75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky; 1
ΧΗ-ΝΜ R (DMSO.dg): 9,65 (s, 1H), 8,55 (s, • 1H)., 8, 00-8,05 (m,
1H) , 7,97 (d, 2H), 7,95 (s, 1H) , 7,60 (d, 2H) , 7, 45 (d, 1H),
7,25 (s, 1H), 6,65 (d, 1H) , 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,10-
3,20 (m, 1H), 2,95-3,07 (m, 1H) , 1,60-1,70 (m, 1H) , 1,20-1,40
(m, 3Ή) , Γ,03-1,15 (m, 1H) , 0,85-0, 90 (m, 6H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 435 (M+H)+.
Příklad 12 v
Příprava sloučeniny 12 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 6, ale vychází se z 25 mg (0,33 mmol) 2-methoxyethylaminu. Získá se 87 mg (výtěžek 71 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky;
1H-NMR (DMSO d6) : 9,68 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,10-8,20 . (m, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 2H) , 7,45 (d, 1H) , ···· ·· ·· »· ·· ·
7,25 (s, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 3,353,50 (m, 4H), 3,30 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 409 (M+H)+.
Příklad 13
Příprava sloučeniny 13 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k-popsanému v příkladu 6, ale vychází se z 18 mg (0,33 - mmol) ‘propargylaminu. .-Získá se 8,4 mg (výtěžek 7 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR_ (DMSO d6) : 9,60 (s, 1Ή) , 8,52 (s, 1Ή) , 8,45-8,50 (m,
1H), 7,95 (d, 2H), 7,90 (s, IH), 7,62 (d, 2H), 7,50 (d, 1H) ,
7,25 . (s, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 4,00-4,05 (m, 2H), 3,98 (s, 3H) ,
3, 95 (s, 3H), 3,15 (s, I H)
(+ve ESI):.389 (M+H) +.
Příklad 14
Příprava sloučeniny 14 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 6, ale vychází se z 34 mg (0,33 mmol) 3-(dimethylamino)-n-propylaminu. Získá* ~s*e'“*58,“7 mg (výtěžek 45 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
^-NMR (DMSO d6) : 9,60 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,05 (t, 1H) ,
7,96 (d, 2H), 7,88 (s, 1H) , 7,60 (d, 2H) , 7,40 (d, 1H), 7,25
(s, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,00 (s, 3H) , 3, 95 (s, 3H), 3,20-3,25
(m, 2H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 1, 55-1, 65 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 436 (M+H)+.
Příklad 15
Příprava sloučeniny 15 z tabulky 1 ·· ·· ·· ···· ·· ·· « · · · ♦ · * · · · ···· · · * · · « • · · *' · · · · .· · * ··»· »· ·· ·· ·· ···»
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 6, ale vychází se z 24 mg (0,33 mmol) n-butylaminu. Získá se 96,4 mg (výtěžek 79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
^H-NMR (DMSO d6) : 9,65 (s, 1H), 8,52 (s, 1H) , 8,05 (t, 1H) ,
7,95 (s, 1H), 7,92 (d, 2H) , 7,60 (d, 2H) , 7,42 (d, 1H), 7,23
(s, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 4,00 (s, 3H), .3, 95 (s, 3H), 3,15-3,25
(m, 2H), 1,42-1/52 (m, 2H) , 1,30-1,38 ,(m,. 2H) , .0, 90-0, 95 (m,
3H) :
hmotnostní spektrum (+ve ESI):‘407 (M+H)+.
Příklád 16
Příprava sloučeniny 16 z tabulky 1
Postupuje se. /analogickým postupem ..k:popsanému v .příkladu 6, ale vychází se z 29. mg (0,33 mmol) 2-amino-l-methOxypropanu. Získá se 52,6 mg (výtěžek 42 %) - sloučeniny'-uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,70 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,00-7, 95 (m,
-3H-)-^-7-r9-5—(-S-?—M-)—60~'Cd7“2H')T-771O“(cl~lHT7““772l (s,lH),
6,70 (d, 1H), 4,02-4,12 (m, 1H) , 4,00 (s, 3H), 3,98 (s, 3H),
3,22-3,40 (m, SH), 1,11 (d, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 423 (M+H)+.
Příklad 17
Příprava sloučeniny.17 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 6, ale vychází se z 35 mg (0,33 mmol) 3-methylanilinu. Získá se 88,8 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
* « ·' · φ · XH-NMR (DMSO d6) :.10,10 (s, 1H) , 9,65 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) ,
8,00 (d, 2H), 7,90 (s, 1H) , 7,67 (d, 2H) , 7,60 (s, 1H), 7,507,55 (m, 2H) , 7,20-7,30 (m, 2H) , 6, 90-6, 95 (m, 1H) , 6,80 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s,,3H), 2,35 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 441 · (M+H)+.
Příklad 18
Příprava sloučeniny 18 z tabulky 1
Postupuje, se analogickým postupem k popsanému v příkladu 6, ale vychází se z 37 mg (0,33 mmol) 3-methylcyklohexylaminu. Získá ^_se 111 mg (výtěžek 83 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
xh- NMR (DMSO d6) : 9 ,60 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,84-7,96 (m,
4Ή) , 7, 5.7 (d,.2H , J = 8 Hz), 7,40 (d, : IH, J =16 ,Ήζ) , 7,21 (s,
1H) , 6/ 55 (d, 1H , J = .16 Hz) , 4,00 (s, 3H).., .3,96 (s, 3H), 3,65
(m, 1H) r 1,40-1, 84 (m, 7H), 1,20-1,37 (m, ' 1H), 1,00-1,15 (m,
1H) , o, 93 (d, 3H, , J = 7 Hz), 0,77-0,91 (m, 1H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 447 (M+H)+.
Příklad 19
Příprava sloučeniny 19 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 6, ale vychází se z 44 mg (0,33 mmol) hydrochloridu 2-aminoindanu. Získá se 117,8 mg (výtěžek 84 %) sloučeniny uvedené v náz-
vu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,75 (s, 1H), 8,50 (s, 1H) , 8,40 (d, 1H),
7,90-8,00 (m, 3H) , 7,60 (d, 2H) , 7,45 (d, 1H), 7,25-7,30 (m,
2H), 7,20 (s, 1H) , 7,10-7,15 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 4,65-4,75
(m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 2H), 2,80-
2,90 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 467 (M+H)+.
Příklad 20
Příprava sloučeniny 20 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k·popsanému v příkladu 6, ale-vychází se z 55 mg (0,33 mmol) hydrochloridu '4-chlortetrahydro-3-thiofenamin-l,1-dioxidu. Získá .se .88,2 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
^-NMR (DMSO d6) : 9,61 (s, 1H) , 8,77 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,52
(S, 1H); 7,94 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,62 (d, 2H, J
= 8. H2), 7,50 (d, IH; J = 1.6 Hz), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,2.5 (s,
1H) , 6,91 (m, 1H), 6,57 (d, IH, J = 16. Hz) , .5,27-5,33 (m, IH),
4,00 (s, ,-3H) , 3,97 (s, 3H) , 3,78 (dd, IH, J = 5,8 Hz), 3,11
/(dd, IH, J = 5 ,8 Hz);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 504 (M+H)+.
Příklad 21
Příprava sloučeniny 21 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 6, ale vychází se z 37 mg (0,33 mmol) 5-methyl-2-(aminomethyl)furanu. Získá se 99,2 mg (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,60 (s, IH) , 8,55 (s, IH), 8,55 (t, IH) ,
7,90 (d, 2H) , 7,88 (s, IH), 7,6.0 (d, 2H), 7,45 (d, IH) , 7,25
(s, IH), 6,63 (d, IH), 6,20 (d, IH), 6,00 (d, IH) , 4,35 (d,
2H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,25 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 445 (M+H)+.
Příklad 22
Příprava sloučeniny 22 z tabulky 1 »» ♦· ··' ···* ·· ·» • · · * * * * · ♦
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 6, ale vychází se z 18 mg (0,33 mmol) cyklopropylaminu. Získá se 79,4 mg (výtěžek 68 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR , (DMSO d6) : 9,60 (s, .1H), 8,55
7,95 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, .(s, 1H) , 6, 55 (d, 1H), 4,02 (s, 3H) , (m, 1H), 0,70-0,75 (m, 2H) , 0,50-0,55 .(s, .1H), 8,15
-2H), 7,40 (d, ,3, 95 .· (s, ... 3H) , (m, 2H);
(d, 1Ή) ,
1H), 7,22
2,80-2,90 hmotnostní spektrum (+ve ESI): 391 (M+H)+.
Příklad 23
Příprava sloučeniny 23 z tabulky 1
Postupuje se analogickým /postupem k popsanému v příkladu 6, ale· vychází se z 23 mg (0,33 mmol) cyklobutylaminu. Získá se
81,6 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny ‘uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,58 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,30 (.cl, 1H),
7,95 (d, 2H) , 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 2H) , 7,40 (d, 1H) , 7,22 (s, lH) , 6,55 (d, lH) , 4,30-4,4 0 (m, ’ 1H) , 4,02 (£b~ 3H) , 3,95 (s, 3H) , 2,20-2,30 (m, 2H) , 1,90-2,00 (m, 2H) , 1,65-1,75 (m,
2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 445 (M+H)+.
Příklad 24
Příprava sloučeniny 24 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 6, ale vychází se z 28 mg (0,33 mmol) cyklopentylaminu. Získá se
81,6 mg (výtěžek 65 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
* · * ·
XH-NMR (DMSO d6) : 9,60 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,00 (d, 1H),
7,92 (d , 2H), 7,90 (s, 1H) , 7,60 (d, 2H) , 7,40 (d, 1H) , 7,22
(S, 1H) , 6,55 (d, 1H), 4,10 -4,20 (m, 1H) , 4,02 (s, 3H) , 3, 95
(s, 3H) , 1,85-1,95 (m, 2H) , 1,75 -1,85 (m, 2H) , 1,50 -1,60 (m,
2H), 1,40-1,50 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 419 (M+H)+.
Příklad 25
Příprava sloučeniny 25 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 6, ale vychází se z 36 mg (0,33 mmol) cy.klohexylaminu. Získá se
94,7 .mg (výtěžek 73 %) sloučeniny uvedené : v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO d6).:· 9,60 (s, 1H) , 8,55. (s, 1H) , 7..,93 (m, 3H) ,
7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 2H) , 7,40 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,60
(d, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,55-3,70 (m, 1H), 1,78-
1,85 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 2H) , 1,50-1,60 (m, 1H) , 1,15-1,40
(m, 5H) ;
hmotnostní spektrum (Tve~“EST)i 433 (M+H) +. T “
Příklad 26
Příprava sloučeniny 26 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 6, ale vychází se z 28 mg (0,33 mmol) piperidinu. Získá se 89,9 mg (výtěžek 72 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6): 9,55 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 7,90 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,45 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,98 (s, 3H) , 3,93 (s, (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 1,63 (m, 2H) , 1,50 (m, 4H) ;
3H), 3,65 hmotnostní spektrum (+ve ESI): 419 (M+H)+.
Přiklad 27
Příprava sloučeniny 27 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k/popsanému .v./příkladu 6, ale vychází se z 31 mg (0,33 mmol) 3-aminopyridinu. :Získá se 41,5· mg (výtěžek 32 %) sloučeniny uvedené '.vnázvu -ve formě pevné bílé látky.
^-NMR (DMSO d6) : 10,39 (s, 1H) r 9,60 (s, 1H) , 8,85 (m, 1H) ,
8,55 (s, 1H) , 8,30 (m, 1H) , 8, 15 (m, 1H) , 8,00 (d, 2H) , 7,88
(s, 1H-), 7,7 (d, 2H), 7,65 (d, 1H , J = .,1-6., Hz) , 7,40 (m, 1H),
7,25 (s, . 1H) , 6,80 (d, 1H J = 16 Hz) ; 3,99 (s, 3H) , 3,95 (s,
3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 428 (M+H)+.
Příklad 28
Příprava sloučeniny 28 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 6, ale vychází se z 41 mg (0,33 mmol) 2-methoxyanilinu. Získá se 36,9 mg (výtěžek.. 27 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,65 (s, 1H) , 9,28 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,20 (m, 1H), 7,95 (d, 2H) , 7,90 (s, 1H) , 7,65 (d, 2H), 7,55 (d, 1H, J = 16 Hz)., 7,23 (s, 1H) , 7,13 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,08 (m, 2H), 6,95 (m, 1H) , 4,0 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 3,9 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 457 (M+H)+.
Příklad 29
Příprava sloučeniny 29 z tabulky 1 »· ·· ·· « · · · * • · ♦ · · · ··»·
·· ··
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 6, ale vychází se z 35 mg (0,33 mmol) 2-methylanilinu. Získá se 90,2 mg (výtěžek 68 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,65 (s, 1H) , 9,50 (s, ,.1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H), 7,88 (s, 1H) , 7,68 (d, 2H) , 7,60 (m, 1H) , 7,55 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,20 (m, 3 Η) , 7,10 (m, 1H) , 6,95 (d, 1H; J = 16 Hz) , 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H) , . 2,30 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 441 (M+H)+.
Příklad 30
Příprava sloučeniny 30 z tabulky 1 .Postupuje se analogickým postupem k-.popsanému .v/pří kladu 6, •ale vychází se z 41 mg (0,33 mmol) 3-methoxyanilinu. -Získá sě '75,1 mg (výtěžek 55 %) sloučeniny uvedené v.názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,15 (s, 1H) , 9,65 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H), 7,90 (s, 1H) , 7, 65 (d, 2H) , 7,60 (d, 1H, J = 16 -H-z-)v^7^-4 3—(-s-r-Ht)—7,2 0 (m,-3 Ή) , 6,7 8 td7~1Ή ,J = ~Γ6“ΗΖ)“67·65' (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (,+Ve ESI): 457 (M+H)+.
Příklad 31
Příprava sloučeniny 31 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 6, ale vychází se z 42 mg (0,33 mmol) 4-chloranilinu. Získá se
76,7 mg (výtěžek 56 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,35 (s, 1H), 9,70 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) ,
8,00 (d, 2H), 7,90 (s, 1H) , 7,75 (d, 2H) ,
7,65 (d, 2H), 7,60
(d, 1H, J = 16 Hz), 7,40 (d, 2H) , 7,25 (s, 1H) , 6,80 (d, 1H,
J= 16 Hz), 4,00 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 461 (M+H)+
Příklad 32
Příprava sloučeniny 32 z tabulky 1
Roztok ,6,90 g (20,0 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu a 4,16 g (20,8 mmol) hydrochloridu 4-aminoskořicové kyseliny ve 100 ml isopropanolu se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Směs se pak nechá ochladnout na teplotu .místnosti, vzniklá sraženina .se .oddělí vakuovou filtrací a , promyje dvakrát 50 ml diethyletheru. Vysušení této látky.poskytne 7,28 g (výtěžek 68 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky;
2H-NMR (DMSO d6) : 11,58 (s,. 1H) , 11,14 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) ,
8,45 (s, 1H), 7,80 (dd, 4H), 7,60 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,45 (s, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 16 Hz) , 4,30 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,95 (m, 2H) , 3,80 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 3,10 (m,
2H), 2,30 (m, 2H); _ ' __ __________________ hmotnostní spektrum (+ve ESI): 465 (M+H)+.
4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Směs 261 ml (3,00 mol) morfolinu a 148 ml (1,50 mol) l-brom-3-chlorpropanu v 900 ml toluenu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá dalších 25 ml (0,25 mol) l-brom-3-chlorpropanu a reakční směs se míchá další 1 hodinu. Směs se pak filtruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Destilace surového oleje poskytne 119,3 g (výtěžek 49 %) N-(3-chlorpropyl)morfolinu ve formě frakce vroucí při 70 až 80 °C/350 Pa (2,6 mm sloupce rtuti).
♦ 1»
Ι· ♦· .·· ·«·· * '· · ♦ · * · • ··· 4» · · · £Q ·····«· ^-NMR (DMSO d6) : 3,65 (t, 2H) , 3,55 (m, 4H) , 2,40 (t, 2H) ,
2,39 (m, 4H), 1,85 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 164 (M+H)+.
b) Do roztoku 98 g (0,50/mol) ethylvanilá.tu a 104 g (0,75 mol) práškového uhličitanu draselného ve 300 ml .dimethylformamidu se při 80 °C přidá během 30 minut po kapkách 90 g (0,55 mol) N-(3-chlorpropyl)morfolinu. Reakční směs . se 90/minut zahřívá na 80 °C, pak se ochladí na teplotu/mís.tno.s.ti, .filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Surový produkt se převede do 1000 ml diethyletheru, filtruje se a promyje dvakrát 200 ml vody a 200 ml nasyceného roztoku, chloridu sodného. ..Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, získá se 161,5 g (výtěžek .100 %) ethyl-3-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy)benzoátu ve formě světle žlutého voleje, který stáním krystalizuje za získání světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 7,55 (dd, 1H) ,. 7,40 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 4,30 (q, 2H), 4,05 (t, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,55 (m, 4H) , 2,40 Xt, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,30 (t, 3H);
' hmotnostní spektrum (-veESI): 324—(M-H)--c) Do dvoufázové směsi obsahující míchaný roztok 76,5 g (0,237 mol) ethyl-3-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy)benzoátu v 600 ml dichlormethanu,· 300 ml octové kyseliny a 70 ml vody se při 5 °C opatrně během 50 minut přidá 110 ml koncentrované kyseliny sírové a 19,0 ml (0,289 mol) koncentrované kyseliny dusičné. Reakční směs se během 18 hodin vytemperuje na teplotu místnosti, vodná fáze se oddělí a její pH se zvýší na 9 přidáním 775 ml 40% vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze se pak třikrát extrahuje 600 ml dichlormethanu, rozpouštědlo se pak odpaří ve vakuu a získá se 141,3 g (výtěžek 86 %) ethyl3-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy)-6-nitrobenzoát ve formě žluté gumy.
»· ·* ·'·>'· '·* ·· ’· · · · ·'· · * · · ···« · · * · · · • « · · · · · · · · ««·· ·'· ·* ·♦ ·· ··«· 1H-NMR (CDC13) : 7,50 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 4,40 (q, 2H) , 4,20 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,70 (m, 4H) , 2,50 (t, 2H) , 2,45 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,40 (t, 3H) ;
.hmotnostní spektrum (+ve ESI).: 369 (M+H)+.
.d). Suspenze 132,2 g (359 mmol) ethyl-3-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy) -6-nitrobenzoátu a 3,0 g 10%·palladia na uhlí ve směsi 200 ml ethanolu a 2000 ml ethylacetátu .se 18 hodin míchá v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odstraní’filtrací, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, získá se 122 g (výtěžek 100 %) ethyl3-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy)-6-aminobenzoátu ve formě hnědého oleje.
1H-NMR (DMSO d6) : 7,15 (s, 1H), 6,40 (s, 2H) , 6, 35 .(s, 1H) , 4,20 (q, 2H) , 3,95 (t, 2H) , 3,65 (s, 3H), 3,55 (m, 4H) , 2,40 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,25 (t, 3H);
hmotnostní spektrum .(-ve ESI): 337 (M-H), (+ve ESI): 339 (M+H)+.
e) Roztok 130 g (384 mmol) ethyl-3-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy) -6-aminobenzoátu ve__280 ml dimethylformamidu—se—3— hodiny, zahřívá na 180 °C, během této doby se vydestiluje 25 ml kapaliny. Reakční směs se ochladí na 125 °C a přebytek formamidu se odpaří ve vakuu. Zbytek se převrství - 100 ml isopropanolu, vysuší ve vakuu, získá se 83,0 g (výtěžek 68 %) 6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve formě světle hnědé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 12,0 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,45 (s,. 1H) , 7,10 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,85 (s, 3H) , 3,60 (m, 4H) , 2,45 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,90 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 318 (M-H)~, (+ve ESI): 320 (M+H)+.
*· 4«»· ·· ♦ · » ·« • ·44 ♦ 444 44 » 4 4 1
44
4444
f) Do roztoku 83,0 g (261 mmol) 6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-3,4-dihydro-chinazolin-4-onu v 700 ml thionylchloridu se po kapkách přidají 2,0 ml dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá 3,5.hodiny k varu. Reakční .směs . se .ochladí, přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu, zbytek se převede do 500 ml vody a . pH se zvýší na 9 přidáním 300 ml·.nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se '.extrahuje dvakrát 400 ml dichlormethanu, organický roztok se .promyje '4 00 ml nasyceného roztoku , chloridu sodného a .rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Pevný zbytek se převrství 150 ml ethylacetátu, pak se vysuší ve vakuu a získá se 53 g (výtěžek 60 %) 4-chlor6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu ve .formě světle hnědé pevné látky;
1H-NMR (CDC13) : 8,85 (s, 1H) ,. 7,39 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H), .4,30 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,70 (m, 4H) , 2,60 (t, 2H) , 2,50 (m, 4H), 2,10 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 338 (M+H)+.
Příklad 33
J?-ř-íprava s 1 oučen ir.y 3 3 z—tabulky-*!
Do suspenze 232 mg (0,50 mmol) 4-(4-(2-karboxyethenyl)anilino)-6-methoxy-7-(3-mofolinopropoxy)chinazolinu- ve 4,5 ml dimethylformamidu se přidá 192 mg (0,50 mmol) 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HATU). Po 5 minutách se přidá 56,9 mg (0,50 mmol) cyklohexylmethylaminu reakční směs se 16 hodin zahřívá na 50 °C. Reakční směs se ochladí, nalije se do 10 ml vody a přidá se 5 ml diethyletheru. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje 10 ml vody a 10 ml diethyletheru. Vysušení pevné látky ve vakuu poskytne 149,9 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
• · • to « to· • ·· i • to <
• ·· « ·· · ··· »··· ·· ·< 4« ·· ···«
1H-NMR (DMSO d6) : 9, 55 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,00 (t, 1H) ,
7,90 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (d,2H), 7,40 (d, 1H, J = 16
Hz), 7,20 (s, 1H), 6, 60 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,20 (t, 2H), 4,00
(s, 3H) , 3,60 (m, 4H) , 3,05 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,40 (m,
4H), 1,95 (t, 2H), 1,70 (m, 4H), 1 ,20 (m, 4H), 0 ,90 (m, 2H) r
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 560 (M+H)+.
Příklad 34
Příprava sloučeniny 34 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 33, ale vychází se z 64,6 mg (0,50 mmol) 5-amino-2-chlorpyridinu. získá se 188,2 mg (výtěžek 72 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
Ah-NMR (DMSO d6) : 10,51 (s, : 1H) , 9,60 (s, 1H) , 8,70 (d, 1H) ,
8,80 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H) , 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,50 (d, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 6,75 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,20 (t, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,60 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,95 (m, 2H) ;
hmotnostníspektrum (+ve ESI) : 575 (Μ+H)^.
Příklad 35
Příprava sloučeniny 35 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 33, ale vychází se z 48,8 mg (0,50 mmol) furfurylaminu. Získá se 200 mg (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,55 (s, 1H) , 8,45 (m, 2H) , 7,9 (d, 2H) , 7,85 (s, 1H), 7,60 (m, 3 H), 7,45 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,20 (s, 1H), 6,60 (d, 1H, J = 16 Hz), 6,40 (m, 1H) , 6,25 (m,
1H), 4,40 (d • · · · * · · · v · ···· ·« ·· ·· ·· ··>··
2H), 4,20 (t, 2H), 3,99 (s, 3H) , 3,60 (m, 4H), 2,45 (t, 2H) ,
2,40 (m, 4H) , 1,95 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Příklad 36
Příprava sloučeniny 36 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 33, ale vychází se z 50,8 mg (0,50 mmol) tetrahydrofurfurylaminu. Získá se 61,6 mg (výtěžek 25 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
^-NMR (DMSO d6) : 9,60 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,05 (t, 1H) ,
7,90 (d, 2H),. 8,85 (s, 1H) , 7,5 9 (d, 2H), 7,40 (d, 1H , J = 16
Hz), 7,20 (s, 1H), 6,60 (d, 1H, J r =16 Hz) , 4,20 (t, 2H, 3, 99
Xs, 3H), 3,90 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3, 60 (m, 1H) , . 3,59 (m,
4H), 3,25 (m, 2H) , 2,45 (t, 2H) , 2,40 (m, 4H) , 1, 95 (m; 2H) ,
1,80 (m, 2H), 1,60 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Příklad 37
Příprava sloučeniny 37 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 33, ale vychází se z 47,3 mg (0,50 mmol) 2-aminopyridinu, Získá se 42,4 mg (výtěžek 17 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,60 (s, 1H) , 9, 60 (s, IR) , 8,50 (s, 1H) ,
8,30 (m, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 7,95 (d, 2H), 7,80 (m, 2H) , 7,60
(m, 3H), 7,20 (s, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,99 (d, 1H , J = 16 Hz) ,
4,20 (t, 2H), 3,99 (s, 3H) , 3, 60 (m, 4H), 2,45 (t, 2H) , 2,40
(m, 4H), 1,99 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 541 (M+H)+.
-—-φ-β---φ.φ— ·-· ·'·- —·'· • · · ·· · · ··· ···· ·· · ·· · ···· ·· ·· ·· ·· ····
Příklad 38
Příprava sloučeniny 38 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 33, ale vychází se z 47,3 mg (0,50 mmol) 3-aminopyridinu. Získá se 138,9 mg (výtěžek 57 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (Dl MSO d6) : 10,35 (s, 1H), 9,60. (s, 1H), 8,85 (m, 1H) ,
8,50 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 8,15 (dd, 1H), 7,99 (d, 2H) , 7,85
(s, 1H), 7,65 (d, 2H) , 7,60 (d, 1H, J = 16 Hz) , 7,4 0 (m, 1H) ,
6,80 (d, 1H, 3 = 16 Hz) ' 4' 20 (t, 2H), 3,99 (s, 3H) , 3, 60 (m,
4H) ; f, 45 (t, 2H.) ,. 2,40 (m, 4H) , 1, 99 .(m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 541 (M+H)+.
Příklad 39
Příprava sloučeniny 39 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 33, ale vychází se z 53,9 mg (0,50 mmol) 2-aminotoluenu. Získá se 239 mg (výtěžek 95 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6): 9,60 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) ,
8,95 (d, 2H) , 8,85 (s, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,20 (m, 3 H) , 7,05
(m, 1H), 6, 90 (d, 1H, J = 16 Hz), 4, 20 (t, 2H), 3, 99 (s, 3H) ,
5 3,60 (m, 4H) , 2,45 (t, 2H), 2,40 (m, , 4H), 2,25 (s , 3H), 1, 99
(m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 554 (M+H)+.
Příklad 40
Příprava sloučeniny 40 z tabulky 1
Ί4
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 33, ale vychází se z 50,9 mg (0,50 mmol) 1,3-dimethylbutylaminu. Získá se 61,8 mg (výtěžek 25 %) sloučeniny uvedené v názvu ve
formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,55 (s, 1H), 8,50 (s, 1H) , 7,90 (d, 2H) ,
7,85 (s, 1H) , 7,80 (m, 1H) , 7,59 (d, 2H), 7,40 (d, 1H, J = 16
Hz), 7,20 (s, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 16 Hz) , 4,20 (t, 2H) , 3, 99
(s, 3H) , 3,99 (m, 1H) , 3,60 (m, 4H),. 2,45 (t, 2H), 2,40 (m,
4H) , 1,95 (m, 2H) , 1,60 (m, 1H), 1,40 (m, 1H) , 1,20 (m, 1H) ,
1,05 (d, 3H), 0,85 (d, 6H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Příklad 41
Příprava sloučeniny 41 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 33, ale vychází se z 67,8 mg (0,50 mmol) hydrochloridu 2,2,2-trifluorethylaminu. Získá se 7,8 mg (výtěžek 3 . %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
—— XH-NMR—(DMSO d6) : · -9y59- -(-sy—Hlb—8-,-65—(ty—-Hl·)—-8y-5 0(-s— 1-H-) r
7,90 (d, 2H), 7,85 (S, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (d, 1H, J = 16
é» Hz), 7,20 (s, 1H), 6, 60 (d, 1Ή, J = 16 Hz), 4,20 (t, 2H), 4,05
(m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,60 (m, 4H) , 2,45 (t, 2H) , 2,40 (m,
4H), 1,99 (m, 2H);,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 546 (M+H)+.
Příklad 42
Příprava sloučeniny 42 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 33, ale vychází se z 36,8 mg (0,50 mmol) isobutylaminu. Získá se
39,1 mg (výtěžek 17 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,52 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H), 7,95 (m, 1H) ,
7,90 (d, 2H), 7,85 (s, 1H) , 7,58 (d, 2H), 7,38 (d, 1H, J = 16
Hz) , 7,20 (s, 1H) , 6, 60 (d, , 1H, J = 16 Hz), 4,18 (t, 2H), 3, 97
(s, 3H) , 3,58 (m, 4H) , 3, 00 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,35 (m,
4H) , 1,95 (m, 2H) , 1,75 (m, 1H), 0,89 (d, 6H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 520 (M+H)+.
Příklad 43
Příprava sloučeniny 43 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 33, ale vychází se z 50,9 mg (0,50 mmol) 2-methylpentylaminu. Získá se 33,5. mg (výtěžek 13 %) sloučeniny uvedené, v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,54 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,98 (t, 1H) ,
7,90 (d, 2H) , 7,84 (s, 1H) , 7,56 (d, 2H) , 7,39 (d, 1H) , 7,19 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,18 (t, 2H) , 3,96 (s, 3H) 3,53-3,61 -(-m-,—4H-)-,—2-,-93-3^-6—(m, 2H) , 2,45 (t, 2-H-)—2-^-2-2-,-4-1-(m, 4H) ,
1, 87-2,02 (m, 2H) , 0,951, 68 (m, 5H) , 0,85 (t, 3H) , 0,84 (d,
3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Příklad 44
Příprava sloučeniny 44 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 3c, ale vychází se ze 150 mg (0,50 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu a 96 mg (0,50 mmol) ethyl-4-aminocinamátu. Získá se 226 mg (výtěžek 92 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné šedobílé látky.
tu· •· · · · · ·• ··· · · » · ·
1H-NMR (DMSO d6) : 11,25 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) ,
7:81 (m, 4H), 7,66 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,5 (d, 2H), 7,38 -7,45
(m, 4H), 6,63 (d, 1H, J = 16 Hz), 5,34 (s, 2H), 4,21 (q, 2H) ,
4,02 (s, 3H), 1,2 6 (t, 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 456 (M±H)+.
4-Chlor-6-methoxy-7-benzyloxychinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Směs 10 g (0,04 mol) 2-amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamidu (připraví se podle J. Med. Chem. 1977, 20, 146-149) a 7,4 g (0,05 mol) Goldova činidla ve 100 ml dioxanu se 24 hodin míchá a zahřívá k varu. Pak se přidá 3,02 ,g (0, 037 mol) octanu sodného a 1,65 ml (0,029 mol) kyseliny octové a reakční směs se zahřívá další 3 hodiny. Těkavé podíly se odstraní odpařením, ke zbytku se přidá voda, sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a vysuší. Rekrystalizace sraženiny z octové kyseliny poskytne 8,7 g (výtěžek 84 %) 7-benzyloxy-6-methoxy3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve formě pevné bílé látky.
b) Do roztoku 5,00 g (17,9 mmol) 6-methoxý-7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve 100 ml_thionylehloridu__se___po_kapkách— přidá 0,2 ml dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá 1 hodinu k varu. Reakční směs se ochladí, přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu a zbytek se třikrát azeotropicky odpaří s 50 ml toluenu za odstranění zbytku thionylchloridu. Zbytek se převede do 550 ml dichlormethanu, roztok se promyje 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml vody a organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 4,80 g (výtěžek 90
%) 4-chlor-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu ve formě světle hnědé pevné látky:
1H-NMR (DMSO d6) : 8,85 (s,lH), 7,58 (s, 1H) , 7,50 (d, 2H) , 7,40 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 4,00 (s, 3H);
» * · Φ 4· ·· ·· hmotnostní spektrum (+ve ESI): 301 (M+H)+.
Příklad 45
Příprava sloučeniny 45 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 33, ale vychází se z 66,9 mg (0,50 mmol) 2-aminoindanu. Získá se 189 mg (výtěžek 72 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH -NM R (DMSO d6) : 9,54 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) , 8,33 (d, 1H) ,
7, 89 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,10-
7, 27 ým, 5H) , 6,55 (d, 1H), 4,51 -4,63 (m, 1H) , 4,18 (t, 2H) ,
3, 96 (s, 3H), 3,53-3,60 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 2H), 2,75 -2,87
(m, 2H), 2,44 (t, 2H), 2,33-2,40 (m, 4H), 1,87-2,01 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 580 (M+H)+.
Příklad 46
Příprava sloučeniny 46 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 33, ale vychází se ž Ή3ýT Ing (0,50 mmol) 2-thiofenethylaminu. Získá se 272 mg (výtěžek 100 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NM R (d: MSO dé): , 5 i,55 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) , 8,18 (t, 1H),
7,90 (d, 2H) , 7,84 (s, 1H) , 7,57 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,30-
7,34 (m, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 6, 87-6, 97 (m, 2H) , 6,55 (d, 1H),
4,19 (t, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 3,53-3,62 (m, 4H) , 3,38-3,47 (m,
2H) , 3,00 (t, 2H) , 2,46 (t, 2H), 2,33-2,42 (m, 4H), 1,89-2,01
(m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 574 (M+H)+.
• · ·' ·
Příklad 47
Příprava sloučeniny 47 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 33, ale vychází se z 55,9 mg (0,50 mmol) 5-methyl-2-(aminomethyl)furanu. Získá se 191 mg (výtěžek 76 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (300 MHz, DMSO d6) : 9,54 (s, 1H) , 8,48 ..(s, 1H) , 8,43 (t,
1H), 7,90 (d, 2H), 7,84 (s, 1H) , 7,56 (d, 2H) , 7,43 (d, 1H) ,
7,20 (s, 1H), 6,59 (d, 1H) , 6,13 (d, 1H) , 5,98 (d, 1H) , 4,33 (d, 2H), 4,19 (t, 2H), 3,97 (s, 3H) , 3,52-3,61 (m, 4H) , 2,45 (t, 2ff), 2,31-2,41 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,88-2,02 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 558 (M+H)+.
Příklad 48
Příprava sloučeniny 48 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 33, ale vychází se ze 104,5 mg (0,50 mmol) dihydrochloridu 3-aminotetrahydrothiofen-1,1'-dioxidu. Získá se 253 mg (výtěžek 96 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,55 (s, 1H) r 8,50 (s, 1H), 8,49 (d, 1H),
7, 92 (d, 2H), 7,84 (s, 1H), 7, 59 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,18
(s, 1H), 6,52 (ď,· 1H) , 4,50-4, 65 (m, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,96
(s, 3H) , 3,53-3, 61 (m, 4Ή), 3, 40 -3,50 (m, 1H), 3,10-3,35 (m,
2H) , 2,89-2,98 (m, 1H) , 2,32-2, 53 (m, 1H), 2,45 (t, 2H), 2,32-
2,41 (m, 4H), 2,01-2,18 (m, 1H) , 1,88-2,01 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 582 (M+H)+.
Příklad 49
Příprava sloučeniny 49 z tabulky 1 («I • · « · · · · * φ · · 4
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 33, ale vychází se z 45,8 mg (0,50 mmol) 2-(methylthio)ethylaminu. Získá se 166,6 mg (výtěžek 68 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,56 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,89 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,59 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,19 (s, 1H), 6,56 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,97 (s,3H), 3,53-3,61 (m, 4H), 3,31-3,40' (m, 2H), 2,59 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,45 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,32-2,41 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,88-2,01 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 538 (M+H)+.
Příklad 50
Příprava sloučeniny 50 z tabulky 1
Do roztoku 96 mn ((V 50 rnmo 3_ xov-.Xiiania V u a 1 OP lily (0,50 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu v 5,0 ml v isopropanolu se přidá 0,50 ml l,0N roztoku (0,50 mmol) chlorovodíkové kyseliny v etheru. Reakční směs se zah.řívá 30 minut na 40 °C a pak 12 hodin na 83 °C. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a vzniklá sraženina se oddělí by vakuovou filtrací a promyje dvakrát 10 ml diethyletheru. Vysušení této látky poskytne 24.8 mg (výtěžek 94
%) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,55 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,88 (s, 1H) ,
8,50 (s, 1H) 7,85 (m, 4H) , 7,68 (d, 1H, J = 16 Hz) , 7,45 (s,
1H), 6,63 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,30 (t, 2H), 4,20 (q. 2H) , 4,05
(s, 3H), 3,98 (m, 2H) , 3,82 (m, 2H), 3,45 (m, 2H) , 3,30 (m,
2H), 3,10 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,25 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 493 (M+H)+.
·· ···« u
Příklad 51
Příprava sloučeniny 51 z tabulky 1
Do roztoku 98 mg (0,8 mmol) 4-(dimethylamino)pyridinu a 84 mg (0,44 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu v 5 ml dimethylacetamidu se přidá 132 mg (0,40 mmol) hydrochloridu 4-(4-(2-karboxy)ethenyl)anilino)-6-methoxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolinu a 40 mg (0,44 mmol) 2-(methylthio)ethylaminu. Reakční směs se . míchá 24 hodin při teplotě místnosti a pak se 2 hodiny zahřívá na 70 °C. Reakční směs se ochladí, přidá se 10 ml vody a směs se nechá stát přes noc. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtraci a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 0 až 10 % methanolu v dichlormethanu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu; získá se 84 mg (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné šedobílé látky,
HPLC/LCMS (RT): 2,18 min;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 493 (M+H)+.
Hydrochlorid 4- (4-(2-karboxy)ethenyl)anilino)-6-methoxy_7_rj( 2,2 ,_2^t rí f1 u o ret h o xy-lch-ín a-z-©-l-i-n u—p o uř-i-tý- j-ak o -vý c h o z í—iátk a~ se získá následujícím postupem:
a) .Do roztoku 58,9 g (300 mmol) ethylvanilátu ve 400 ml dimethylformamidu se přidáK-62,2 g (450 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se zahřívá na 120 °C. Pak se během 15 minut přidá 63,4 g (360 mmol) 2,2,2-trifluorethylmethansulfonátu a reakční směs se zahřívá 15 hodin na 120 °C, Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 400 ml diethyletheru a reakční směs se filtruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do směsi 375 ml diethyletheru 375 ml a 375 ml isohexanu. Organická vrstva se zahustí ve vakuu na celkový objem 250 ml a vzniklá sraženina se oddělí by vakuovou filtrací. Její vysušení ve vakuu poskytne 43,0 g (výtěžek 52 %) ·
ethyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-methoxybenzoátu ve formě pevné bílé látky;
1H-NMR (DMSO d6) : 7,57 (dd, IH, J = 2,8 Hz), 7,49 (d, IH, J = 2 Hz), 7,18 (d, IH, J = 8 Hz), 5,81 (q, 2H, J = 7 Hz) , 5,29 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,82 (s, 3H), 1,30 (t, 3H, J = 7 Hz);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 279 (M+H)+.
b) Během 1 hodiny se do dvoufázové směsi .obsahující míchaný roztok 35,3 g (0,127 mol) získaného ethyl 4-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-methoxybenzóátu v 340 ml dichlormethanu, 173 ml octové kyseliny a 40 ml vody při 5 °C opatrně přidá 64 ml koncentrované kyseliny sírové a 10,0 ml (0,152 mol) koncentrované kyseliny dusičné. Směs se za intenzivního míchání vytemperuje během 60 hodin na teplotu místnosti, vodná fáze se oddělí a organická fáze se promyje šestkrát 250 ml vody. Organická fáze se zahusti na celkový objem 200 ml, přidá se 150 mi isohexanu a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací. Její vysušení ve vakuu poskytne 21,7 g (výtěžek 52 %) ethyl3-methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)6-nitrobenzoátu ve formě žluté pevné látky._Matečné louhy obsahují směs 28 % produktu^ % výchozí látky, která se recykluje v druhé reakci.
Ř-NMR (DMSO d6) : 7,80 (s, IH) , 7,42 (s, IH) , 4,90 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,20-4,35 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 1,32 (t, 3H, J = 7 Hz) .
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 324 (M+H)+.
c) Suspenze 24,0 g (74,3 mmol) ethyl-3-methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy) -6-nitrobenzoátu a 3,0 g 10% palladia na uhlí ve směsi 100 ml ethanolu a 750 ml ethylacetátu se míchá 18 hodin v atmosféře vodíku. Odstranění katalyzátoru filtrací a odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytne 20,2 g (výtěžek 93 %) ethyl3-methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-6-aminobenzoátu ve formě světle hnědé pevné látky:
• ·
1H-NMR (DMSO d6): 7,20 (s, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 6,40 (s, 2H) , 5,70 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,20 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,65 (s, 3H) , 1,32 (t, 3H, J = 7 Hz);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 292 (M-H), í+ve ESI): 294 (M+H)+.
d) Směs 20,2 g (69,1 mmol) ethyl-2-amino-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-5-methoxybenzoátu a 50 ml formamidu se 6 hodin zahřívá na 1.75 °C. Směs se nechá ochladnout na. .teplotu/místnosti, přidá se 150 ml ethanolu a směs se nechá stát 18 hodin. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací, promyje dvakrát 50 ml ethanolu a vysuší se ve vakuu, získá se 15,8 g (výtěžek 84 %) 6-methoxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve formě světle hnědé krystalické látky.
^-NMR (DMSO d6) : 12,10 (s, 1H) , 8,0.0 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H) ,
7,30 (s, 1H), 4,90 (q, 2H, j = i Hz), 3,90 (s, .3h) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 273 (M-H), (+ve ESI: 275 (M+H)+.
e.) Do roztoku 1-5-, 8.g-—(-5-7-,-7-mmol-)—6^met hoxy—7 (-2-,-2-, 2^trif luorethoxy)-3, 4-dihydrochinazolin-4-onu ve 200 ml thionylchloridu se po kapkách přidá 0,1.ml dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá 6 hodin k varu. Reakční směs se ochladí, přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu a zbytek se azeotropicky dvakrát odpaří s 50 ml toluenu za odstranění zbytku thionylchloridu. Zbytek se převede do 550 ml dichlormethanu, roztok se promyje dvakrát 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, získá se 16,3 g (výtěžek 97 %) 4-chlor-6-methoxy-7-(2, 2,2-trifluorethoxy)chinazolinu ve formě krémově zbarvené pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6): 8,95 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) ,
5,05 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,00 (s, 3H);
• * · · 9 9' · * 9’ '9 '9 9 9
9999 9 · · • 9 9 9 9 9 · ' 9 9 9 9 9 9 9 99 • 999 99 9< 99 99 9999 hmotnostní spektrum (+ve ESI): 293, 295 (M+H)+.
f) Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 3c, ale vychází se ze 4,50 g (15,4 mmol) 4-chlor-6-methoxy7-(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolinu a 3,07 g (15,4 mmol) hydrochloridu 4-aminoskořicové kyseliny. Získá se 5,17 g (výtěžek 74 %) hydrochloridu 4-(4-(2-karboxy)ethenyl)anilino)-6-methoxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolinu ve formě pevné šedobílé látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,42 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,75-7,85 (m; 4H) , 7,60 (d, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 6,5 S (d, 1H) , 5,00-5,15 (m, 2H), 4,05 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 293, 295 (M+H)+;
(-ve ESI): 293,· 295 (M-H).
Příklad 52
Příprava sloučeniny 52 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 51, ale vychází se z 37 mg (0,44 mmol) cyklopentylaminu. Získá se 39 mg (výtěžek 20 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné šedobílé látky. ,
HPLC/LCMS (RT): 2,32 min; hmotnostní spektrum (+ve ESI): 487 (M+H)+.
Příklad 53
Příprava sloučeniny 53 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 51, ale vychází se z 44 mg (0,44 mmol) cyklohexylaminu. Získá se 90 mg (výtěžek 45 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné šedobílé látky.
• 4
HPLC/LCMS (RT): 2,45 min.; hmotnostní (M+H)+.
Příklad 54
Příprava sloučeniny 54 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 51, ale vychází se z 50 mg (0,44 mmol) aminomethylcyklohexanu. Získá se 137 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné šedobílé látky.
HPLC/LCMS (RT) : 2,62 min: hmotnostní spektrum (+ve ESI): 515 (M+H)+,
Příklad 55
Příprava sloučeniny 55 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému· v příkladu 51, ale vychází se z 56 mg (0,44 mmol) 5-amino-2-chlorpyridinu. Získá se 40 mg (výtěžek 19 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné šedobílé látky.
HPLC/LCMS (RT) : 2,47 min; hmotnostní spektrum (+ve ESI): 530 (M+H)+.
Příklad 56
Příprava sloučeniny 56 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 51, ale vychází se z 43 mg (0,44 mmol) furfurylaminu. Získá se 43 mg (výtěžek 22 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné šedobílé látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,31 min.; hmotnostní spektrum (+ve ESI): 499 (M+H)+.
»4 44 4· 44 spektrum (+ve ESI): 501 • 4 ···· ······ • 4 4 · 4 4 · · · ·
Q R » ······ ···
U «J ······ »· 44 · 4 44'4 4
Příklad 57
Příprava sloučeniny 57 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 51, ale vychází se z 44 mg (0,44 mmol) tetrahydrofurfurylaminu. Získá se 138 mg (výtěžek 69 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné šedobílé látky.
HPLC/LCMS (RT) : 2,1 I min: hmotnostní spektrum (+ve ESI): 503 (M+H)+.
Příklad 58
Příprava sloučeniny 58 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému .v příkladu 51, ale vychází se z 41 mg (0,44 mmol) 3-aminopyridinu. Získá se né šedobílé látky.
HPLC/LCMS (RT) : 7,87 min; hmotnostní spektrum (+ve ESI): 496 (M+H)+.
Příklad 59
Příprava sloučeniny 59 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 51, ale vychází se ze 47 mg (0,44 mmol) o-toluidinu. Získá se 188 mg (výtěžek 93 %) sloučeniny uvedené v názvu formě pevné šedobílé látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,61 min.; hmotnostní spektrum (+ve ESI): 509 (M+H)+.
Příklad 60
Příprava sloučeniny 60 z tabulky 1 • · · · · · ········«· ···· · · · · · 9 »*»········ ···· ·· ·· ·· ·· ····
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 51, ale vychází se ze 44 mg (0,44 mmol) 2,2,2-trifluorethylaminu. Získá se 181 mg (výtěžek 91 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné šedobílé látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,61 min; hmotnostní spektrum (+ve ESI): 541 (M+H)+.
Příklad 61
Příprava sloučeniny 61 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 51, ale vychází se ze 40 mg (0,44 mmol) 3-amino-l, 2-propapdiolu., _ Získá se 171 mg (výtěžek 87 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné šedobílé látky.
HPLC/LCMS (RT) : 2,61 min.; hmotnostní spektrum (+ve ESI): 493 (M+H)4.
Příklad 62
Příprava sloučeniny 62 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 51, ale vychází se ze 44 mg (0,44 mmol) 2-methyl-l-amylaminu. Získá se 83 mg (výtěžek 41 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné šedobílé látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,61 min.; hmotnostní spektrum (+ve ESI): 503 (M+H)+.
Příklad 63
Příprava sloučeniny 63 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 51, ale vychází se z 50 mg (0,44 mmol) 3-methylcyklohexylaminu.
|ΰ ·· ·· • · · · • · « · · ·» toto»· ·· • · · · « · to· ·· toto··
Získá se 128 mg (výtěžek 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné šedobílé látky.
HPLC/LCMS (RT) : 2,66 min.; hmotnostní spektrum (+ve ESI): 515 (M+H)+.
Příklad 64
Příprava sloučeniny 64 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k -popsanému v příkladu 51, ale vychází se z 59 mg (0,44 mmol) 2-aminoindanu. Získá se 104 mg (výtěžek 4 9 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky. .......................„......................... '... ..........t... .
HPLC/LCMS (RT) (M+H)+.
2,56..min.; hmotnostní spektrum (+.ve ESI)
535
Příklad fiR
Příprava sloučeniny 65 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 51, ale vychází se z 56 mg (0,44 mmol) 2-thiofenethylaminu. Získá ____ se 113 mg (výtěžek 54 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné šedobílé látky.
HPLC/LCMS (RT) : 2,44 min.; hmotnostní spektrum (+ve ESI): 529 (M+H)+.
Příklad 66
Příprava sloučeniny 66 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 51, ale vychází se z 59 mg (0,44 mmol) 3-aminotetrahydrothiofen1,1'-dioxidu. Získá se 162 mg (výtěžek 76 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné šedobílé látky.
• · · • ·«· • e ·ηι · 4 •444 44 • 44 · · 4 ·· 444·
HPLC/LCMS (RT): 2,09 min.; hmotnostní spektrum (+ve ESI): 537 (M+H)+.
Příklad 67
Příprava sloučeniny 67 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v.příkladu 51, ale vychází se ze 47 mg (0,44 mmol) benzylaminu. Získá se 137 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,65 (s, 1H) , 8,55 (t, 1H, J = 7 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,95 (m, 2H) , 7,90 (s, ,1H) , 7,68 = 16 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22-7,35 (m, (d, 1H, J = 16 Hz), 4,95 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,40 (d,
Hz), 3,99 (s, 3H); hmotnostní spektrum (+ve ESI): 509
Hz), 8,50 (d, 1H, J > .IWO'1 .»w . · -rfi.H· ..
SH), 6,63 2H, J = 7 (M+H)+.
Příklad 68
Příprava sloučeniny 68 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem k popsanému v příkladu 3c, -aTe -v-ych-á-zí.—se—7.—30 mg (0,13 mmol) 4-chlor-6, 7-dimethoxychinazolinu a 50 mg (0,26 mmol) cis-ethyl-4-aminocinamátu a jako rozpouštědlo se použijí 2 ml ethanolu. Získá se 36 mg (výtěžek 65 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6): 11,35 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) ,
7,71-7,83 (m, 4H) , 7,3 5 (s, 1H) , 7,03 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 6,01 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 4,15 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,05 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7 Hz);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 380 (M+H)+.
cis-Ethyl-4-aminocinamát použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
*9 9 9*9 • 9 99
9 9 <9 9
9 9
99* 99 9 • € 9 9 9 9 9
9 9 « 9 9 «
9999 99 »9 9«
9 9 9 • 9 · <· 9999
a) Do roztoku 2,49 g (10,0 mmol) 4-jodnitrobenzenu a 3,92 g (40 mmol) ethylpropiolátu v 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 140 mg (0,20 mmol) bis(trifenylfosfin)dichloridu palladnatého, mg (0,40 mmol) jodidu měďného a 2,8 g (20 mmol) uhličitanu draselného. Reakční směs se zahřívá 16 hodin k varu v inertní atmosféře, pak se ochladí na teplotu místnosti, nalije do 150 ► ml vody, zředí 75 ml ethylacetátu a filtruje přes křemelinu.
Organická vrstva se oddělí, vodná se extrahuje dvakrát 100 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy .se vysuší bezvodým , síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 25 % * ethylacetátu v isohexanu. Získá se 1,55 g (výtěžek 71 %) ethyl-2-(4-nitrofenyl)propiolátu ve formě žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,25-8,30 (m, 2H) , 7,90-7,95 (m, 2H) , 4,25 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,25 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 219 (M+H)+.
b) Do roztoku 110 mg (0,50 mmol) ethyl-2-(4-nitrofenyl)propiolátu ve směsi 5 ml vody a 5 ml ethanolu se přidá 276 mg (5,0 ________mmol) práškového železa a 266 mg (5, Ó_mmol) chloridu amonného________ a reakční směs se zahřívá 5 hodin k varu v inertní atmosféře.
Reakční směs se filtruje přes křemelinu, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se extrahuje mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 33 % * ethylacetátu v isohexanu. Získá se 50 mg (výtěžek 53 %) cisethyl-4-aminocinamátu ve formě hnědého oleje.
ř hmotnostní spektrum (-ve ESI): 190 (M-H)”, (+ve ESI): 192 (M+H)+.
Biologické testování
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují serinovou/threoninovou kinázovou aktivitu kinázy aurora 2 a tak inhibují buněčný cyklus a proliferaci buněk. Tyto vlastnosti lze měřit například za použití jedné nebo několika metod uvedených níže.
(a) In vitro test inhibice kinázy aurora 2
Tímto testem se stanoví schopnost testované .sloučeniny inhibovat aktivitu serinové/threoninové kinázy. DNA kódující aurora 2 se získá totální syntézou genu nebo klonováním. Tato DNA .^',se pak exprimuje ve vhodném expresním^systému za získání joolypeptidu s aktivitou serinové/threoninové kinázy. V případě aurora 2 se kódující sekvence izoluje z cDNA polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) a klonuje se do BamHl a Notl restrikčních endonukleasovych míst bakulovirového expresního vektoru pFastBac HTc (GibcoBRL/Life technologies). Primer 5'PCR obsahuje rozpoznávací sekvenci pro restrikční endonukleasu BamHl 5' na kódující sekvenci aurora 2. To umožňuje vložit gen aurora 2 ve shodném čtecím rámci se 6 histidinovými zbytky, spacerovým (oddělovacím) regionem a štěpícím místem rTEV proteasy kódované pFastBae HTc vektorem. Primer 3'PCR nahradí stop-kodón aurora 2 další kódující sekvencí, po které následuje stop-kodón a rozpoznávací sekvencí pro restrikční endonukleasu Notl. Tato další kódující sekvence (5' TAC CCA TAC GAT .GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') kóduje polypeptidovou sekvenci YPYDVPDYAS. Tato sekvence odvozená od hemagglutinového chřipkového proteinu se často používá jako značkovací epitopová sekvence, která může být identifikována za použití specifických monoklonálních protilátek. Rekombinantní pFastBae vektor proto kóduje protein aurora 2 na N-konci označený připojením 6 his a C-koncově označený epitopem chřipkového hemagglutinu. Podrobnosti postupu pro skládání rekombinovaných DNA molekul lze nalézt ve standardních textech, například v publikaci Sambrook a kol. 1989, • · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·«
Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2. vydání, Cold Spring Harbor Laboratory press a Ausubel a kol. 1999, Current Protocols v Molecular Biology, John Wiley and Sons lne.
Produkci rekombinovaného viru lze provést podle protokolu výrobce od firmy GibcoBRL. Stručně shrnuto: pFastBac-Ι vektor nesoucí gen aurora 2 se transformuje do E. coli DHlOBac buněk obsahujících bakulovirový genom (bacmid DNA) a přes transpozici v buňkách se region pFastBac vektoru obsahujícího gentamycinový resistenční gen a gen aurora 2 •včetně 'promotoru polyhedrinu bakuloviru transponuje přímo do bacmidové DNA. Podle výběru na gentamycinu, kanamycinu, tetracyklinu a X-gal obsahují- výsledné, bílé kolonie rekombinovanou bacmidovou DNA kódující aurora 2. Bacmidová DNA se extrahuje z malé kultury několika BHlOBac bílých kolonií a transfeku.je se do buněk Spodoptera frugiperda Sf21 kultivovaných v médiu TC100 (GibcoBRL) obsahujícím 10 % séra za použití činidla CellFECTIN (GibcoBRL) podle instrukcí výrobce. Částice viru se zpracují oddělením kultivačního média 72 hodin po transfekci. 0,5 ml média se použije pro infekci 100 ml suspenze kultury Sf21s obsahující 1 x 107 buněk/ml. Buněčné kultivační médium se zpracuje 48 hodin po “infekci. á tTt r víru se—stanoví standardním postupem plaketového testu. Zásobní roztoky viru se použijí pro infekci Sf9 a High 5 buněk při multiplicitě infekce (MOI) 3 za stanovení exprese rekombinovaného proteinu aurora 2.
Pro expresi aktivity kinázy aurora 2 ve velkém měřítku se kultivují hmyzí buňky Sf21 při 28 °C v TC100 médiu doplněném 10% fetálním telecím sérem (Viralex) a 0,2% F68 Pluronic (Sigma) na zařízení pro rotaci lahví Wheaton při 3 ot/min. Když dosáhne hustota buněk koncentraci l,2xl06 ml-1, infikují se plakově čistým rekombinovaným virem aurora 2 s multiplicitou infekce 1 a po 48 hodinách se zpracují. Všechny další kroky čištění se provádí při teplotě 4 °C. Zmrazené pelety hmyzích buněk obsahující celkem 2,0 x 108 buněk se rozehřejí a zředí lysátovým pufrem (25 mM HEPES (N-[2-hydroxyethyl]piperazinN' - [2-ethansulfonová kyselina], pH 7,4 při 4 °C, 100 mM KCl, 25 mM NaF, 1 mM Na3VO4, 1 mM PMSF (fenylmethylsulfonylfluořid), mM 2-merkaptoethanol, 2 mM imidazol, 1 μς/τηΐ aprotinin, 1 μς/τηΐ pepstatin, 1 μς/ιηΐ leupeptin) za použití 1,0 ml na 3 x 107 buněk. Lýza se provede za použití homogenizátoru „Dounce, lysát se pak odstředí při 41 000 g po dobu 35. minut. Aspirovaný supernatant se pak přečerpá na chromatografickou kolonu s průměrem 5 mm obsahující 500 μΐ Ni NTA ;(nitrilotrioctová kyselina) agarosy (Qiagen, číslo produktu 30250), která byla uvedena do rovnáhy v lysátovém pufru. Základní linie UV absorbance ^eluentu se dosáhne . po promytí kolony 12 ml lysátového
........................ j ' lll.il 1,.1-¼ Wl . . a, ,;í.
pufru a pak 7 ml vymývacího pufru (25 mM HEPES pH 7,4 při 4 9C, 100 mM KCl, 20 mM imidazol, 2 mM 2-merkaptoethanol) . Navázaný protein aurora 2 se vymyje z kolony vymývacím. pufrem (25 mM HEPES pH 7,4 při 4 °C, 100 mM KCl, 400. mM imidazol, 2 mM 2-merkaptoethanol). Oddělí se frakce. (2,5. ml) špikem odpovídající UV absorbance. Frakce obsahující aktivní kinázu genu aurora 2 se důkladné dialyzují proti dialyzačnímu pufru (25 mM HEPÉS pH 7,4 při 4 °C, 45 % glycerolu (objemový poměr), 100 mM KCl,—0,25% Nonidt P40—(objemový poměr), 1 mM dithiothreitol)_____
Každá nová dávka enzymu aurora 2 se při testu titruje roztokem s ředidlem enzymu (25mM Tris-HCl pH 7,5, 12,5 mM KCl, 0,6 mM DTT) . U typické dávky se zásobní roztok enzymu zředí 1/666 ředidlem enzymu a do každé testovací jamky se nanese 20 μΐ zředěného enzymu. Testovaná sloučenina (při 10 mM v dimethylsulfoxidu; DMSO) se zředí vodou a do každé jamky testovací mikrotitrační desky se přidá 10 μΐ zředěné sloučeniny. „Totální a „slepá kontrolní jamka obsahuje místo testované sloučeniny 2,5% dimethylsulfoxid. Pak se do všech jamek kromě „slepé přidá 20 μΐ čerstvě zředěného enzymu. Do „slepé jamky se přidá pouze 20 μΐ enzymového ředidla. Do všech testovacích jamek se pak přidá 20 μΐ reakční směsi (25mM Tris-HCl, 78,4mM KCl, 2,5mM • · · · oo ········· s s ······ ·· · · ··
NaF, 0,6mM dithiothreitol, 6,25mM MnCl2, 6,25mM ATP, 7,5mM peptidový substrát [biotinLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) obsahující 0,2glCi [γ33Ρ]ΑΤΡ (Amersham Pharmacia, specifická aktivita >2500 Ci/mmol) , čímž se zahájí reakce. Desky se 60 minut inkubují při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním 100 μΐ 20% (objemově) orthofosforečné kyseliny do každé jamky. Peptidový substrát se zachytí na pozitivně. nabitý nitrocelulosový P30 filtr (Whatman) za použití zařízení pro zpracování 96jamkové desky (TomTek) a pak se měří množství ^zachyceného 33P pomocí deskového β-počítadla. „Slepý (bez enzymu) a „totální (bez sloučeniny) kontrolní pokus se použijí pro stanovení zřeďovac^Jio rozmezí testované sloučeniny, .které poskytne 50% inhibici aktivity enzymu.
V tomto -testu sloučenina 18 z tabulky 1 vykazuje 50% inhibici aktivity enzymu při koncentraci 0,117 μΜ.
(b) In vitro test inhibice proliferace buněk :Pro stanovení schopnosti testovaných sloučenin inhibovat růst adherentních kmenů savčích buněk, například nádorových buněk -MGF7-,—1-z-e—použít následující test i—dalaí—testy.— ___,__________
Test 1
Do čistých jamek 96jamkové mikrotitrační desky ošetřených pro tkáňovou kulturu (Costar) se nanesou buňky MCF-7 (ATCC HTB-22) nebo jiné adherentní buňky v množství 1 x 103 buněk/jamka (kromě periferních jamek) v DMEM (Sigma Aldrich) bez fenolové červeně, plus 10% fetální telecí sérum, 1% L-glutamin a 1% penicilin/streptomycin. Další den (den 1) se z kontrolní neošetřené desky odstraní médium a deska se skladuje při -80 °C. Zbývající desky se doplní testovanou sloučeninou zředěnou ze zásobního lOmM roztoku v dimethylsulfoxidu za použití DMEM (bez fenolové červeně, 10% fetální telecí sérum, 1% L-glutamin, 1% penicilin/streptomycin). Na každé desce jsou i neo• ·· · <» ·········· • · ·· · · · · · · 94 ···· ·· ·· ·· ·· «··· šetřené jamky. Po 3 dnech v přítomnosti/nepřítomnosti testované sloučeniny (den 4) se médium odstraní a desky se skladují při -80 °C. Po 24 hodinách \se desky rozehřejí na teplotu místnosti a hustota buněk se měří pomocí sady CyQUANT pro testování proliferace buněk (c-7026/c-7 027 Molecular Probes lne.) podle návodu výrobce. Stručně shrnuto: do každé jamky se přidá 200 μΐ směsi buněčného lysátu a barviva (10 μΐ. 20X lysátového pufru B, 190 μΐ sterilní vody, 0,25 μΐ barviva CYQUANT GR) a desky se v temnu inkubují 5 minut při .teplotě místnosti. Fluorescence jamek se pak měří za použití fluorescenční čtečky mikrotitračních desek (součet 70,2 měření na jamku, 1 cyklus s excitací při 485 nm a emisí při 530 ,nm za použití čtečky mikrotitračních CytoFluor; PerSeptive Biosystems lne.). Hodnoty získané v čase den 1 a den 4 (jamky = ošetřené sloučeninou) se spolu s hodnotami neošetřených buněk použijí pro stanovení ž-řeďovaciho rozmezí testované sloučeniny, které způsobí 50% inhibici proliferace buněk. Sloučenina 18 z tabulky 1 je v tomto testu účinná při 6,38 μΜ.
Tyto hodnoty lze rovněž použít pro výpočet zřeďovacího rozmezí testované sloučeniny,__při kterém hustota_buněk klesne pod .
kontrolní hodnotu v čase den 1. Tato hodnota určuje cytotoxicitu uvedené sloučeniny.
Test 2
Tímto testem se stanoví schopnost testované sloučeniny inhibovat vstup analogu thymidinu tj. 5'-brom-2'-deoxyuridinu (BrdU) do buněčné DNA. Do jamek 96jamkové mikrotitrační desky (Costarj ošetřené tkáňovou kulturou se nanesou buňky MCF-7 nebo jiné adherentní buňky v množství 0,8xl04 buněk/jamka v DMEM (Sigma Aldrich) bez fenolové červené, plus 10% plodové telecí sérum, 1% L-glutamin a 1% penicilin/streptomycin (50 μΐ/jamka). Buňky se nechají přes noc přilnout a následující den se přidá testovaná sloučenina (zředěná z lOmM zásobního roztoku v dime• · ···· · · · · · ·
thylsulfoxidu pomocí DMEM bez fenolové červeně, 10% FCS, 1% L-glutamin, 1% penicilin/streptomycin) . Každá deska obsahuje i neošetřené kontrolní jamky a jamky obsahující testovanou sloučeninu, o níž se ví, že 100% inhibuje vstup BrdU. Po 48 hodinách v přítomnosti/nepřítomnosti testované sloučeniny se stanoví během 2h značkovací periody schopnost buněk přijmout BrdU, přitom se použije sada Boehringer (Roche) pro stanovení proliferace buněk BrdU ELISA (katalogové číslo 1 647 229), postupuje se podle návodu výrobce. Stručně .shrnuto: .do každé jamky se přidá 15 μΐ BrdU značkovacího činidla (zředěného 1:100 v médiu - DMEM bez fenolové červeně, 10% plodové telecí sérum,
1% L-glutamin, 1% penicilin/streptomycin) a desky se na 2 hodiny vrátí do klimatizovaného (+5 % CO2) inkubátoru s teplotou 37 °C. Po 2. hodinách se značkovací činidlo odstraní dekántací a vyklepáním desky na papír. Pák. se do každé jamky přidá 50 μΐ roztoku FixDeriat a desky se za třepání 45 minut inkubují při teplotě místnosti. Roztok .FixDenat se odstraní dekantací a vyklepáním obrácené desky na papír. Deska se pak jednou promyje salinem pufrovaným fosfátem (PBS) a pak se přidá 100 μΐ/jamka roztoku anti-BrdU-POD protilátky (zředěné 1:100 ve zřeďóvacím pufrU protilátky). Desky se pak 90—minut in— kubují za třepání při teplotě místnosti. Nenavázaná protilátka anti-BrdU-POD se odstraní dekantací a promytím desek pětkrát PBS a pak osušením pijákem. Pak sě přidá 100 μΐ/jamka roztoku TMB substrátu a desky se za třepání inkubují asi 10 minut při teplotě místnosti, dokud nedojde ke změně zbarvení. Optická hustota jamek se pak stanoví při vlnové délce 690 nm za použití čtečky desek Titertek Multiscan. Pro stanovení zřeďovacího rozmezí testované sloučeniny, které poskytne 50% inhibici vstupu BrdU se použijí hodnoty jamek ošetřených testovanou sloučeninou, neošetřených testovanou sloučeninou a kontrolní vzorky, kde byla vyvolána 100% inhibice. Sloučenina 18 z tabulky 1 je v tomto testu aktivní při koncentraci 2,47 μΜ.
• ·
(c) In vitro test analýzy buněčného cyklu
Tímto testem se stanoví schopnost testovaných sloučenin zadržet buňky v určité fázi buněčného cyklu. Pro tento test lze použít řadu různých kmenů savčích buněk, my jsme použili například buňky MCF7. Buňky MCF-7 se nanesou do láhví T25 Costar v množství 3 x 105 buněk/láhev v 5 ml DMEM (bez fenolové červeně, 10% plodové telecí sérum, 1% L-glutamin 1% penicilín/ streptomycinj. Láhve se pak inkubují přes noc v klimatizovaném inkubátoru při 37 °C s 5 % CO2. Další den se do každé baňky přidá 1 ml DMEM (bez fenolové červeně, 10% plodové telecí sérum, 1% L-glutamin 1% penicilin/streptomycin) s příslušnou koncentrací testované sloučeniny*-solubilizované v.dimethylsulfoxidu. Přitom se rovněž aplikuje kontrolní vzorek bez testované sloučeniny (0,5% dimethylsulfoxid). Buňky se pak se sloučeninou inkubují po definovanou dobu (obvykle 24 hodin). Po téfn Hnbě ra 7. buněk vvfouká médium a promyií se 5 ml předehřátého (37 °C) sterilního PBSA, pak se uvolní z povrchu láhve krátkou inkubací s trypsinem a pak se suspendují v 10 ml 1% albuminu hovězího séra (BSA, Sigma-Aldrich Co.) ve sterilním PBSA. Vzorky se pak odstředí 10 minut při 2200 ot/min. Supernatant se vyfouká a buněčné pelety se suspendují, v 200 μΐ 0,1% (hmotnost/ objem) Tris citrát sodný, 0,0564% (hmotnost/objem) NaCl, 0,03% (objem/objem) Nonidet NP40, [pH 7,6]. Pak se do 40 pg/ml přidá Propridiumjodid (Sigma Aldrich Co.) a pak do 100 μg/ml RNAas A (Sigma Aldrich Co.). Buňky se pak inkubují 30 minut při 37 °C, vzorky se 10 minut odstředí při 2200 ot/min, supernatant se odstraní a zbývající pecky (jádra) se suspendují ve 200 μΐ sterilního PBSA. Každý vzorek se pak lOx natáhne do stříkačky pomocí jehly 21. Vzorky se pak převedou do LPS zkumavek a obsah DNA v buňkách se stanoví rozlišováním fluorescenčně aktivovaných buněk (FACS) za použití průtokového cytometru FACScan (firmy Becton Dickinson). Pomocí softwaru CellQuest vl.l (firmy Verity Software) se typicky naměří a • · zaznamená 25 000 bodů. Distribuce populace podle fází buněčného cyklu se vypočte pomocí softwaru Modřit (firmy Verity Software) a vyjádří se jako procento buněk v G0/G1, S a G2/M fázi buněčného cyklu.
Reakce buněk MCF7 s 12,76 μΜ sloučeniny 18 z tabulky 1 po dobu 24 hodin vyvolá následující změny v distribuci populace podle fáze buněčného cyklu:
Ošetření % buněk v G1 % buněk v S % buněk v G2/M
dimethylsulfoxid (kontrola) 65,58 22 9,81
12,76 μΜ slouč. 18 30,96 19,42 49, 62

Claims (15)

1') atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která . .může být: nesubstituovaná nebo .substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými, ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru nebo'aminoskupina,
1) atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými .ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, oxiranylová skupina, atom fluoru, chloru, bromu a aminoskupina;
—1-4)__skupina -RkX7R42, kde X7 je skupina -0-, skupina -C(0)~, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -0C(0)~, skupina -NR52C(O)-, skupina -C(O)NR53-, skupina -C(O)ONR53-, skupina -SO2NR54-, skupina -NR55SO2- nebo skupina -NR56, kde R52, R53, R54, R55 a R56 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou a R42 je stejná, jako bylo definováno výše;
15) skupina -RmXsR42, kde X8 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR57C(O)-, skupina -C(O)NR58-, skupina -C(O)ONR58-, -SO2NR59-, skupina -NR60SO2- nebo skupina -NR61-, kde R57, R58,
R59, R60 a R61 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou a R42 je definovaná výše;
• · • ·
105 ···· ·· ·· .· ·· ····
16) skupina -RnX9Rn R42, kde X9 je skupina -0-, skupina -C(O)-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -OC(O)-, skupina -NR62C(O)-, skupina -C(O)NR63-, skupina -C(O)ONR63-, skupina -SO2NR64-, skupina -NR65SO2- nebo skupina -NR66-, kde R62, R63,
R64, R65 a R66 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou a R42 je definovaná výše;
17) skupina -RPX9-RP R41, kde X9 a R41 jsou/definovány výše; .
18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo která může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
19) alkynylová skupina obsahující 2 až 5 /atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo .která může být substituovaná jednou nebo více funkčními Skupinami;
20) skupina -RtX9Rt R41, kde X9 a R41 j sou. definovány výše;
21) skupina -RUX9RU R41, kde X9 a R41 jsou definovány výše; a ,22) skupina -RVR67(RV )q(X9)rR68, kde X9 je definovaná výše, q je 0 nebo 1, r je 0 nebo, 1, a . R673e~árkylehbvá~s^kup±ne^-obsahuj-ící—-— 1 až 3 atomy uhlíku nebo cyklická skupina vybraná z dvouvazné cykloalkylové skupiny nebo heterocyklická skupiny, kdy alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může být Substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami a kdy cyklická skupina může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo heterocyklylovými skupinami, nebo heterocyklylovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami; a R68 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cyklická skupina vybraná z cykloalkylové skupiny nebo heterocyklické skupiny, kdy alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může být substituovaná ·♦ ·· ·»'—····'· --- -Γ----.---.-χ • · · · · · · « · · ····' · · · ·· ·
106 ···· ·· ·· ·· ·· ···· jednou nebo více funkčními skupinami a kde cyklická skupina může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo heterocyklickými skupinami nebo heterocyklylovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami;
a kde Ra, Rb, Rc, Rc', Rd, R9, Rj, Rn, Rn', Rp, Řp', Rť', Ru', Rv a Rv jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylenové skupiny obsahující 1 až 8 -atomů .uhlíku popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami;
Re Rh, Rk a Rb jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkenylenové skupiny obsahující 2 až 8 atomů uhlíku'-po-'— případě substituované jednou nebo více1 funkčními skupinami a
Rf, R1, Rm a Ru jsou nezávisle na sobě.1 vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkynylenové skupiny obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituované jednou.nebo více funkčními skupinami.
1) atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná, jednou nebo více funkčními skupinami;
1. Sloučenina obecného vzorce I
R< „ (I) nebo její sůl, ester, amid nebo předléčivo;
kde X je atom kyslíku, atom síry, skupina S (0) nebo skupina S(0)2 nebo skupina NR10, kde R10 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R5 je skupina OR11, skupina NR12R13 nebo skupina SR11, kde R11, R12 a R13 jsou nezávisle na sobě vybrány ze—skupiny,—kterou tvoří____ popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituované heterocyklické skupiny, a R12 a R13 mohou dále tvořit spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, popřípadě substituovaný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatomy,
R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a uhlovodíková skupina;
R8 a R9 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxyčásti 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkoxy)methylová skupina obsahující v každé alkoxy99 • · · · • · « · · • ··· · · • · · · · · • · · · · ft »« » fr · ·· * · « · • · · • · · • · · ·· ···· .?· ti lové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kdy heterocyklická skupina může být aromatické nebo nearomatická a může být nasycená - vázaná přes kruhový atom uhlíku nebo atom dusíku - nebo nenasycená - vázaná přes kruhový atom uhlíku -, a kde fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklická skupina může nést na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku až^S^substiťuentů vybraných zeskupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylové skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylo-v-é-část-i—1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové. části 1 až 4 atomy uhlíku, N,řídi (alkyl) karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,lidi (alkyl) aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a nasycená heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazoli100 «* ···· ·· ·» • · « · · · · « · · • · ·· · · * » ♦ · • ··«♦»» ··· ·*·* ·· ·· «· ·· ···· dinylová skupina, a každá tato nasycená heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxy skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, .nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a
R1, R2, R3, R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -N(OH)R14, kde rM je atom vodíku nebo-alkylová^skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupina R16Xx-, kde X1- je přímá vazba, si-kupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C(0)-, skupina -C(O)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -NR17C(O)-, skupina -C(O)NR18-, skupina .-SO2NR19-, skupina -NR20SO2- nebo skupina -NR21-, kde R17, R18, R19, R20 a R21 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R16 je atom vodíku, popřípadě substituovanáuhlovodíková.....skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo popřípadě substituovaná alkoxyskupina.
2 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová
120 skupina, atomy halogenů a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová '.skupina .obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až' 4 atomy uhlíku;
2') skupina alkyl-X* 2COR22 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X2 je.skupina -0- nebo skupina -NR23-, kde R23 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až . 3 atomy uhlíku a R22 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR24R25' nebo skupina -OR26, kde.R24, R25 a R26 mohou být stejné nebo různé a každý z. nich je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku;
2) skupina -RaX2C (O) R22, kde X2 je skupina -O- nebo skupina NR23-, kde R23 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R22 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR24R25 nebo skupina -OR26, kde R24, R25 a R26, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyalkylová sku·· ·· ·· ···< <· tt • 99 99 · · · · · ···« ·· · · · «
107 ···· ·· ·· «· ·· «··· pina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku;
2) skupina -RaX2C (0) R22, kde X2 je skupina -0- nebo skupina 1__„__NR23-,__kde R23 je atom vodíku, nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou a R22 je alkylová skupina obsá^ hující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR24R25 nebo skupina -OR26, “ kde R24, R25 a R26, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou;
2. Sloučenina podle nároku 1, kde nejméně jedna skupina R1, R2,
R3, R4 je skupina je skupina R16Xx- a R16 je atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina nebo jejich kombinace; nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina obsahující 4 až 20 atomů v kruhu, kdy nejméně jeden z nich je heteroatom, jako je atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku a kde případné substitu101 enty zahrnují nejméně jednu funkční skupinu vybranou ze skupiny, kterou tvoří nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, oxoskupina, skupina =CR78R79, skupina C(O)XR77, skupina OR77, skupina S(O)yR77, skupina NR78R79, skupina C(O)NR78R79, skupina OC (0) NR78R79, skupina =NOR77, skupina -NR77C (0) XR78, skupina NR77CONR78R79, skupina -N=CR78R79, skupina S(O)yNR78R79 nebo skupina -NR77S (0) yR78, kde R77, R78 a R79 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina, popřípadě ^substituovaná heterocyklylová skupina nebo popřípadě substituovaná alkoxyskupina, nebo R78 a R79 společně tvoří popřípadě substituovaný kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatomy, jako je atom <ř“ ; ·ηΜ·ΝΐΜ·Μ«Νη*Α«··<*^ΜΙΙΜΜ»ΜΜ«ί||Μ4· 7 ι n n__. . .........
kyslíku, dusíku, síry, skupinu S(0) nebo- skupinu S(0)2, kde xje celé číslo 1 nebo 2, y je 0 nebo celé číslo 1 až 3.
3') skupina alkyl-X3R27 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C0-, skupina -NR28CO-, skupina -C0NR29-, skupina -SO2NR30-, skupina -NR31SO2- nebo skupina -NR32-, Kue' λ , κ , κ -, κ aR je kazda nezávisle na sobe atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R27 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až
3) skupina -RfcX3R27, kde X3 je skupina -0-,- skupina -C(O)-, skupina —S—, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -OC(O)-, skupina .-NR28C(O)-, skupina -NR28C(O)O-, skupina -C(O)NR29-, skupina -C(O)ONR29-, skupina -SO2NR30-, skupina -NR31SO2- nebo skupina -NR32-, kde R28, R29, R30, R31 a R32 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová. skupina obsahující 1.až 3 .atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 -.•atomy-«-uhlíku a v alkylové^části 2„až^.3 /atomy, uhlíku; a R27 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, . fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, síry a dusíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku může nést 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, cyklopropylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyldialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1
108 ···· ·· ·· *· ·· ···· až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové i v alkoxylové části vždy 1 až 4 ...atomy ;uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a skupina -(-O-)f_ (Rb')gD, kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou ťvori^cykloalkylová-skupina. obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pěticlenná až šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina ; obsahuj ící 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu ..kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kde cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující.1 až 4 atomy uhlíku;
3) skupina -RbX3R27, kde X3 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR28C(O)-, skupina -NR28C(O)O-, skupina -C(O)NR29-, skupina -C(O)ONR29-, skupina -SO2NR30-, skupina -NR31SO2- nebo skupina -NR32-, kde R28, R29, R30, R31 a R32 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou a R27 je atom vodíku, uhlovodíková skupina, jak je definovaná výše, nebo nasycená heterocyklická
103 skupina, kde uhlovodíková nebo heterocyklická skupina mohou být popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami a heterocyklické skupiny mohou být dále substituovány uhlovodíkovou skupinou;
3, Sloučenina podle nároku 2, kde uhlovodíková skupina, heterocyklylová skupina nebo alkoxyskupina R , R a R a také kruhy tvořené skupinami R78 a R79 jsou popřípadě substituovány Skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, perhalogenalkylová skupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, alkoxyskupina, heteroarylová skupina, heteřoaryloxysbupinaý cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina, alkenyloxyskupina, alkynyloxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, aryloxyskupina, kde arylová skupina může být substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou nebo hydroxylovou skupinou, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo di-alkylaminoskupina, oximinoskupina nebo skupina S(O)yR90, kde y je stejné, jako bylo definováno v nároku 2 a R90 je alkylová skupina.
'4 sk ·» ·· ·»»· • · * · * * Σ Ϊ a a a a a a a aaa · · _ aaa····· ··
125 ···♦ ·· ·· ·· ·· ···*
.4') skupina alkyl-X4-alkyl-X5R35 obsahující v každé alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X4 a X5,které mohou být stejné nebo různé, jsou každá skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR36CO-, skupina -CONR37-, skupina -SO2NR38-, skupina.-NR39SO2- nebo skupina NR40, kde skupiny R36, R37, R^8, R39 , a . R40. j sou-/každá^nezáylsle^.na^sobě^atom. ^yodlku,,.^ .
alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy.uhlíku nebo alkoxy.alkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R35 je atom vodíku nebo alkylová skupina .obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
4 4 · líh 444 444« 444
-L J-Z 4444 44 44 44 44 4444 skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R42 je definovaná výše;
4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové čisti 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé al·· ·Φ«·
111 kýlově části 1 ' až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, karboxamidoskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -C (0) NR69R70, skupina ,NR71C (0)R72, kde R69, R70, R71 a R72, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina .obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina ..obsahující .1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a skupina - (-0-) f (alkyl) gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo “l 'a.' kruh D je cyklická skupina' vybraná ze..skupiny, kterou tvoří cykloalkýlová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující .1 .až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentůvybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomyuhlíku; —'--;--__J___’___ 13 * * * * * *
4 4 4 · • 4
110 ··«· ·· ·· ·· *·« ···« uhlíku, kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nenasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané nezávisle z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
;4) skupina -RCX4RCX5R35, kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá skupina -0-, skupina -C(O)-, skupina—
S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR36C(O)-, skupina NR36C(O)O-, skupina ,-C(O)NR37-, skupina -C(O)ONR37-, skupina SO2NR38-, skupina -NR39SO2- nebo skupina -NR40-, kde R36, R37, R38, R39 a R40 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R35 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku;
··· · · · ♦ · · · • · · · · · · · · .' ·
109 ···· ·· ·· *· ·· ····
4) skupina -RCX4RC X5R35, kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá skupina -0-, skupina -C(O)-, skupina S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -OC(O)-, skupina NR36C(O)-, skupina -NR36C(O)O-, skupina -C(O)NR37-, skupina C(O)ONR37-, skupina -S02NR38-, skupina --NR39SO2- .nebo skupina NR40-, kde R36, R37, R38, R39 a R40 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční · skupinou· a R35 jea,t.om,^vodíku, .alkylová .skupina popřipádě substituovaná funkční skupinou;
4. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde nejméně jedna skupina R1, R2, R3, R4 je skupina R16-Xx a R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z funkčních skupin defino'í· • « váných v nároku 2 nebo nároku 3 nebo alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina, kdy kterákoli z těchto skupin může být substituovaná funkční skupinou definovuanou v nároku 2 nebo nároku 3, a kde kterákoli arylová skupina, heterocyklylová skupina, r cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina může být také popřípadě substituovaná uhlovodíkovou skupinou, jako je alkylová skupina,alkenylová. .skupina nebo alkynylová skupina.
5') skupina R41, kde R41 je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku s 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří — atom—kysll-ku-,—síry—a—dusíku-,_kde_heterocyklická_skupina—může____ nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
5) skupina R41 *, kde R41 je čtyřčlenná až šestičlenná cykloalkylová skupina nebo nasycený heterocyklický kruh vázaný prostřednictvím atomu uhlíku nebo atomu dusíku obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kdy cykloalkylová skupina nebo heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkýlové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina/.obsahující v alkoxylové části 1 až .4 atomy .uhlíku, karboxamidoskupina, aminoalkylová' skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v káždé alkylové ‘části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylo.vá skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupinaobsahujícívkaždé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, a1kýlaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, skupina -C (O) NR43R44, skupina -NR45C (O) R46, kde R43, R44,
R45 a R46, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a skupina
- (-O-) f (alkyl) gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy
5) skupina R41, kde R41 je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo nasycená heterocyklická ' kruhová skupina vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku, kdy cykloalkylová skupina nebo heterocyklická skupina mohou být substituované jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, kde uhlovodíková skupina neboheterocyklylová—skupina může, být popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami; 9
5. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, kde nejméně jedna
.........''lu *' skupina R1, R2, R3 ,a R^-:uj.e«^s,kupina.-,R^X1-.'.?kdé X1 je. definována v nároku 1 a skupina R16 je vybrána z následujících dvacetidvou skupin:
6') skupina alkyl-R41 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde skupina R41 je definována výše;
6) skupina -RdR41, kde R41 je definovaná výše;
6. Sloučenina podle nároku 5, kde R16 je vybraná z následujících dvaceti dvou skupin:
6) skupina -RdR41, kde R41 je definovaná výše; 7) skupina -ReR41, kde R41 je definovaná výše; 8) skupina -RfR41, kde R41 je definovaná výše;
7') skupina alkenyl-R41 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde skupina R41 je definována výše;
121 • ·
7. Sloučenina vzorce IA (IA) nebo její sůl, ester nebo amid;
kde X je atom kyslíku nebo atom síry nebo skupina S (0) nebo skupina S(0)2, nebo NR10, kde R10 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
»' *
R5 je skupina OR11, skupina NR12R13 nebo skupina SR11, kde R11, R12 a R13 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina, a R12 a R13 mohou dále společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvořit aromatickou nebo nearomatickou heterocyklickou kruhovou ‘skupinu, která může obsahovat další heteroatomy,
R8 a R9 jsou nezávisle na sobě vybrány ze .skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkoxy)methylová 1 s kup ina,,obsahu j ící li^v^ka-.ž'dé.4a-l:k.oxyi;ov<é.**část i 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trif luormethylová skupina, ..„kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku,, fenylová skupina, benzylová skupina nebo . pětičlenná .až šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry a dusíku, kdy heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a může být nasycená vázaná přes kruhový atom uhlíku nebo dusíku - nebo nenasycená - vázaná přes kruhový atom uhlíku - a kde fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklická skupina mohou nést na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsul·' ·
118 .........
fonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová.skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 4 'atomy . uhlíku, a nasycená heterocyklická skupina vybraná ze /skupiny,, .kterou tvoří morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina, kdy nasycená heterocyklická skupina .můžeTneat,l**nebo 2 substituenty vybrané* ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, ..hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy .uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,, tři,fluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, a
Ř1, R2, R3, R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormeh ttdJ_τί λ o.Vj-iruijna obo obiiSJ-ďJ. J_ a_rz w j «to v w» w j »4. Jk j i v V W kJ Xi 1W VK/U Wil J J, U. U L·
14nl5 li ku, skupina -NR R kde R14 a R15, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupina -X1R16, kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR17C0-, skupina -CONR18-, skupina -SO2NR19-, skupina NR20SO2 nebo skupina -NR21-, kde R17, R18, R19, R20 a R21 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové ··
119 ...........
části 2 až 3 atomy uhlíku, a R16 je vybraná z jedné z následujících osmnácti skupin:
7) skupina -ReR41, kde R41 je definovaná výše;
8. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R6 a R7 jsou atom vodíku.
8') skupina alkynyl-R41 obsahující v alkynylová části 2 až 5. atomů uhlíku, kde skupina R41 je definována výše;
8) skupina -RfR41, kde R41-je'*‘definovaná—výše;—- ........... .
9. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků obecného vzorce IB kde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R9 jsou definovány v nároku 1 nebo v nároku 7.
9') skupina R42, kde R42 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná aromatická, heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku nebo. dusíku :obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou ..tvoří atomy kyslíku, dusíku a síry, kde pyridonová, fenylová ..nebo . aromatická heterocyklická skupina může nést na vhodném atomu uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atomy halogenů, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy mhlí ku, hydroxya 1 kýlová s kupina -obsahuj ící 1 až 4 stomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 .atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující .1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -C0NR43R44 a skupina -NR45COR46, kde skupiny R43, R44, R45 a R46, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a valkylovéčásti'2až3áťomyuhlí ku); '.........
9;) skupina R42, . kde R42 je’pýridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná aromatická .heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku,, .atomu ^dusíku a atomu síry, kdy pýridonová skupina, fenylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, nitroskupina, a t om h a 1 ogenuj aminoskupina/' a 1 ky 1 o v á s kup i na—ob s a hu j i ci_1__až
9) skupina R42, kde R42 je pyridonová skupina, arylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry; kdy pyridonová skupina, arylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami, které jsou ♦ ·
104 ···· ·· ·· ·· ·· «··· popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami nebo heterocyklylovými skupinami nebo heterocyklylovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami;
10. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R5 j.e. vybrána. za skupiny, kterou tvoří skupina OR10 11, kde R11 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; nebo skupina NR12 R13, kde jedna ze skupin R12 nebo R13 je atom vodíku a druhá je popřípadě substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo R12 a R13 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklický kruh.
10') skupina alkyl-R42 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde je R42 definována výše; ,
10) skupina -RgR42, kde R42 je definovaná výše; 11) skupina -RhR42, kde R42 je definovaná výše; 12) skupina -R^-R42, kde R42 je definovaná výše;
10) skupina -R9R42, kde R42 je stejná, jako bylo definováno výše; 11) skupina -RhR42, kde R42 je stejná, jako bylo definováno výše; 12) skupina -R^R42, kde R42 je stejná, jako bylo definováno výše; 13) skupina -RjX6R42, kde X6 je skupina - Ό-, skupina -S-, sku- pina'-SO-, skupina - -SO2- , skupina -0C(0) -, skupina -NR47C(O)-, skupina -C(0) NR48-, skupina -C(0) ONR48- -, skupina -SO2NR49-,
skupina -NR50SC>2- nebo skupina -NR51-, kde R47, R48, R49, R50 a R51 jsou každá nezávisle atom vodíku, nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou a R42 je stejná, jako bylo definováno výše;
11. Sloučenina polde kteréhokoli z nároků 1 až 6 nebo 8 až 10, kterou je fosfátové předléčivo sloučeniny obecného vzorce I.
124 • · •4 ····
11') skupina alkenyl-R42 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde je zbytek R42 definován výše; 12') skupina alkynyl-R42 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde je R42 definována výše; 13') skupina alkyl-X6R42 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -so- “ f
skupina -SO2-, skupina -NR47CO-, skupina -CONR48-, skupina
-SO2NR49-, skupina -NR50SO2- nebo skupina -NR51-, kde jsou sku122 ·· ·· ·« ···· piny R47, R48, R49, R50 a R51 každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a. skupina R42 je definována výše;
12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I definované podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reaguje sloučenina obecného vzorce II (Π) kde X, R8 a R9 jsou definovány v nároku 1, R1 , R2 , R3 a · R4 jsou skupiny R1, R2, R3 a R4 .definované v, nároku 1 v tomto pořadí, nebo jejich prekurzory; a R85 je odstupující skupina; se sloučeninou obecného vzorce III kde R6 a R7 jsou definovány v nároku 1, . R5 je skupina R5 definovaná v nároku 1 nebo její prekurzor; a v případě potřeby nebo nutnosti se jakákoli prekurzorová skupina R1 , R2 , R3 , R4 nebo R5 převede na skupinu R1, R2, R3, R4 nebo R5 v tomto pořadí, nebo se zamění skupina R5 za jinou takovou skupinu.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její soli, esteru, amidu nebo předléčiva, pro přípravu léčiva pro inhibici kinázy aurora 2.
13) skupina -R3X6R42, kde X6 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR47C(O)-, skupina -C(O)NR48-, skupina -C(O)ONR48-, skupina -SO2NR49-, skupina -NR50SO2- nebo skupina -NR51-, kde R47,
R48, R49, R50 a R51 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová *· ·>·· «· 44 • 4 4 4
14. Způsob inhibice kinázy aurora 2 u teplokrevného živočicha, jako je člověk, který takovou léčbu potřebuje, v y z n a č u jící s e t i m , že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli,’ esteru, amidu nebo předléčiva tomuto živočichovi.
14') skupina. alkenyl-X7R42 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, .skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -NR52CO-, skupina -CONR53-, skupina -SO2NR54-, skupina -NR55SO2~’ nebo skupina -NR56-, kde jsou skupiny R52, R53, R54, R55 a R56 každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyal. kýlová-. skupina obsahující· v .alkoxylové části 1 /až 3 .atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3. atomy uhlíku a R42 je definována výše;
15') skupina alkynyl-X8R42 obsahující v/alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde X7 je skupina -0-,.skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -NR57CO-, skupina -CONR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2- nebo skupina -NR61-, kde jsou skupiny R57, R58, R59, R60 a R61 každá nezávisle atom vodíku, alky-lcvá skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R42 je definována výše;
16') skupina alkyl-X9-alkyl-R42 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR62CO-, skupina -CONR63-, skupina -SO2NR64-, skupina -NR65SO2~ nebo skupina -NR66-, kde každý zbytek R62, R63, R64, R65 a R66 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R42 je definován výše; a
17') skupina alkyl-Xs-alkyl-R41 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, kde X9 a R41 jsou definovány výše.
14) skupina -RkX7R42, kde X7 je skupina -0-; skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-,- skupina -NR73C(O)-ř skupina -C(O)NR74-, skupina -C(O)ONR74-, skupina -SO2NR75-, skupina —NR76SO2— nebo skupina -NR77-, kde R73, R74, R75, R76 a R77 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová -.skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R42 je definovaná výše;
15) skupina -RmX8R42, kde X8 je skupina -0-, skupxn^^^cTo)'-’, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR57C(O)-, skupina -C.(O)NR58-, skupina -C(O)ONR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2- nebo -NR61-, kde R57, R58, R59, R60 a R61 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R42 je definovaná výše;_______;______________________
16) skupina -RnX9Rn R42, kde X9 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR62C(O)-, skupina -C(O)NR63-, skupina -C (0) ONR63-, skupina -SO2NR64-, skupina -NR65SO2- nebo skupina -NR66-, kde R62, R63, R64, R65 a R66 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R42 je definovaná výše; 17
17) skupina -RPX9-RPR41, kde X9 a R41 jsou definovány výše;
• » · J · · · · · » · • ·«* · · « · · «
113 ··· ···· · a ·
J- i -J ···· *· ·* D· 4 · ·><·
18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo která může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v akždé alkylové části 1 až 4 atomy .uhlíku;
19) alkynylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze ~skupinykterou-*tivoř-ÍMHhyd‘roxylová-*SLupina, atom fluoru, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, \N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
20) skupina R41, kde X9 a R41 jsou definovány výše;
21) skupina -RUX9RU R41, kde X9 a R41 jsou definovány výše; a
22) skupina -RvR67(Rv’)q(X9)rR68, kde X9 je definovaná výše, q je 0 nebo 1, r je 0 nebo 1, a R67 je alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylenová skupina, cyklohexylenová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklické skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kde alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, skupina, atom halogenu, obsahující v alkylové
114 kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová kyanoskupina, kyanoalkylová skupina části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 ;atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové Části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, . di(alkyl)aminoalkylová is.kupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až. 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a skupina -(-0-)f (alkyl) gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde f je 0 nebo 1, ____g je 0 nebo 1 a kruh_D_j_e_cyklická, skupina vybraná z cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo pětičlenhé nebo šestičlenné nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a R68 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1
115 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1. až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, :kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, u alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v.alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarboriylová atomy uhlíku, atomy uhlíku, skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 'atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 .atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di (alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku,, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé, alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a skupina - (—0—) f (alkyl) gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklické skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kde cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
a kde Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, R9, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rt-, Ru', R* v a Rv jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří • «
116 alkylenové skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu a aminoskupina,
Re Rh, Rk a Rk jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkenylenová.skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, atomu halogenu.a<aminoskupiny a Rť může být dále vazba; a
Rf, R1, Rm a Ru jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkynylenová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více -substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, atomu halogenu a aminoskupiny.
15. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I .definovanou podle nároku 1 nebo její sůl, ester, amid nebo předléčivo, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
CZ20021007A 1999-09-21 2000-09-18 Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje CZ20021007A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9922173.1A GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-09-21 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021007A3 true CZ20021007A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=10861219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021007A CZ20021007A3 (cs) 1999-09-21 2000-09-18 Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7105669B1 (cs)
EP (1) EP1218357B1 (cs)
JP (1) JP2003509498A (cs)
KR (1) KR20020029136A (cs)
CN (1) CN1391560A (cs)
AT (1) ATE292628T1 (cs)
AU (1) AU7433000A (cs)
BG (1) BG106535A (cs)
BR (1) BR0014136A (cs)
CA (1) CA2384284A1 (cs)
CZ (1) CZ20021007A3 (cs)
DE (1) DE60019317T2 (cs)
EE (1) EE200200148A (cs)
GB (1) GB9922173D0 (cs)
HK (1) HK1046687A1 (cs)
HU (1) HUP0204226A3 (cs)
IL (1) IL148498A0 (cs)
IS (1) IS6309A (cs)
NO (1) NO20021395L (cs)
PL (1) PL354972A1 (cs)
SK (1) SK3842002A3 (cs)
WO (1) WO2001021595A1 (cs)
ZA (1) ZA200201831B (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
SK2142003A3 (en) 2000-08-21 2003-07-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition comprising same and their use
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
WO2002036587A2 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
EP2088141A3 (en) * 2001-06-22 2009-11-18 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives capable of inhibiting autophosphorylation of hepatocyte growth factor receptors, and pharmaceutical composition comprising the same
RS63204A (en) 2002-01-17 2006-10-27 Neurogen Corporation Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
WO2005072731A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-11 X-Ceptor Therapeutics, Inc. 3-phenyl-n- ((1, 3, 4) thiadiazol-2-yl) -acrylamide derivatives and related compounds as modulators of estrogen-related receptors for the treatment of e.g. cancer, rheumatoid arthritis or neurological disorders
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US8153643B2 (en) 2004-10-12 2012-04-10 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
JP2008527007A (ja) 2005-01-14 2008-07-24 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｒａｆ−キナーゼ阻害活性を有するシンナミドおよびヒドロシンナミド誘導体
BRPI0608178A2 (pt) 2005-04-14 2009-11-17 Hoffmann La Roche derivados de aminopirazol, sua fabricação, composição farmacêutica e uso como agentes farmacêuticos
EP1876178B1 (en) 2005-04-28 2015-05-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
GB0510963D0 (en) * 2005-05-28 2005-07-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
WO2007099323A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
CA2652341A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Senex Biotechnology, Inc. Identification of cdki pathway inhibitors
EA200970361A1 (ru) 2006-10-09 2010-02-26 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы киназы
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
KR20090116782A (ko) 2007-02-06 2009-11-11 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 바이사이클릭 헤테로사이클, 당해 화합물을 함유하는 약물, 이의 용도 및 이의 제조방법
WO2009089851A1 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulphoximine-substituted quinazoline derivatives as immunomodulators, their preparation and use as medicaments
KR20100111291A (ko) 2008-02-07 2010-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 스피로사이클릭 헤테로사이클, 상기 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법
US8088782B2 (en) 2008-05-13 2012-01-03 Astrazeneca Ab Crystalline 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7 methoxy-6-{[1-(N-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline difumarate form A
US8648191B2 (en) 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
CN105777654B (zh) * 2016-03-28 2018-03-27 贵州大学 一种含喹唑啉的阿魏酸酯类衍生物、其制备方法和用途
AU2019232437A1 (en) 2018-03-07 2020-10-08 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of ERK5 inhibitors
JP2024515204A (ja) * 2021-04-22 2024-04-05 ボロノイ インコーポレイテッド ヘテロアリール誘導体化合物およびその用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1110953B1 (en) 1995-03-30 2009-10-28 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives
GB9708265D0 (en) 1997-04-24 1997-06-18 Nycomed Imaging As Contrast agents
AU2003247141A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-23 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem 4-anilido substituted quinazolines and use thereof as inhibitors of epidermal growth factor receptor kinases

Also Published As

Publication number Publication date
AU7433000A (en) 2001-04-24
NO20021395D0 (no) 2002-03-20
BR0014136A (pt) 2002-05-21
HK1046687A1 (zh) 2003-01-24
CA2384284A1 (en) 2001-03-29
KR20020029136A (ko) 2002-04-17
HUP0204226A2 (en) 2003-05-28
DE60019317T2 (de) 2006-03-09
EP1218357A1 (en) 2002-07-03
WO2001021595A1 (en) 2001-03-29
EP1218357B1 (en) 2005-04-06
BG106535A (bg) 2002-12-29
ZA200201831B (en) 2003-08-27
ATE292628T1 (de) 2005-04-15
IL148498A0 (en) 2002-09-12
JP2003509498A (ja) 2003-03-11
IS6309A (is) 2002-03-19
HUP0204226A3 (en) 2003-07-28
EE200200148A (et) 2003-04-15
GB9922173D0 (en) 1999-11-17
NO20021395L (no) 2002-05-15
DE60019317D1 (de) 2005-05-12
US7105669B1 (en) 2006-09-12
PL354972A1 (en) 2004-03-22
CN1391560A (zh) 2003-01-15
SK3842002A3 (en) 2002-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021007A3 (cs) Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ20021008A3 (cs) Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ20021009A3 (cs) Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv
CZ20021010A3 (cs) Nové sloučeniny chinazolinu a farmaceutické kompozice, které je obsahují
KR101029281B1 (ko) 오로라 키나제의 억제제로서 치환된 퀴나졸린 유도체
JP2004501914A (ja) 置換キナゾリン誘導体及び、阻害剤としてのそれらの使用
WO2001055116A2 (en) Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors
WO2000068201A1 (en) Quinoline derivatives as inhibitors of mek enzymes
KR20020029419A (ko) 퀴나졸린 유도체