KR101029281B1 - 오로라 키나제의 억제제로서 치환된 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

오로라 키나제의 억제제로서 치환된 퀴나졸린 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101029281B1
KR101029281B1 KR1020047010003A KR20047010003A KR101029281B1 KR 101029281 B1 KR101029281 B1 KR 101029281B1 KR 1020047010003 A KR1020047010003 A KR 1020047010003A KR 20047010003 A KR20047010003 A KR 20047010003A KR 101029281 B1 KR101029281 B1 KR 101029281B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
propoxy
acetamide
pyrazol
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020047010003A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040066929A (ko
Inventor
정프레데릭헨리
파스쿠에죠오지르네
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20040066929A publication Critical patent/KR20040066929A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101029281B1 publication Critical patent/KR101029281B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 오로라 키나제의 억제에 사용하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 퀴나졸린 유도체 및 또한 신규한 퀴나졸린 유도체, 그것의 제조 방법, 그것을 포함하는 약학적 조성물 및 치료에서 그것의 사용을 제공한다.

Description

오로라 키나제의 억제제로서 치환된 퀴나졸린 유도체{SUBSTITUTED QUINAZOLINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF AURORA KINASES}
화학적 화합물
본 발명은 임의의 질병 특히 암과 같은 증식성 질병의 치료 및 증식성 질병의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 임의의 퀴나졸린 유도체, 신규한 퀴나졸린 화합물 및 그것의 제조 방법, 또한 활성 성분으로서 그것을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
암 (및 기타 과증식성 질병)은 제어되지 않는 세포 증식으로 특정된다. 이 세포 증식의 정상 조절의 실패는 흔히 세포 주기를 통해 조절이 진행되는 세포 경로에 유전자적 손상의 결과로서 발생하는 것으로 보인다.
진핵 생물에서, 단백질 인산화의 순차적 캐스케이드(cascade)는 세포 주기를 조절하는 것으로 간주된다. 이 캐스케이드에서 중요한 역할을 수행하는 단백질 키나제의 몇가지 패밀리(family)가 이미 확인되었다. 정상 조직에 비교할 때 인간의 종양에서 이 많은 키나제의 활성이 증가되어 있다. 이는 단백질의 증가된 발현 수준 (예컨대 유전자 증폭의 결과로서)에 의해, 또는 공 활성제 (co activator) 또는 억제성 단백질의 발현의 변화에 의해 발생할 수 있다.
이 세포 주기 조절자(regulator)의 최초로 확인된, 그리고 가장 널리 연구된 것이 시클린 의존성 키나제 (cyclin dependent kinase 또는 CDK)이다. 특정 시간에 특정 CDK의 활성은 세포 주기를 통해 개시 및 조절되는(coordinated) 진행에 필수적이다. 예컨대, CDK4 단백질은 망막아세포종 유전자 생성물 pRb를 인산화함으로써 세포 주기 (GO-G1-S 전이) 내로의 진입을 조절하는 것으로 보인다. 이는 pRb로부터 전사 인자 E2F의 방출을 자극하고, 이후 S 기(phase) 내로 진입하기 위해 필요한 유전자의 전사를 증가시키는 데 작용한다. CDK4의 효소적 활성은 파트너(partner) 단백질, 시클린 D에 결합함으로써 자극된다. 암과 세포 주기 사이의 직접 연결에 대한 최초의 설명 중 하나는 다수의 인간의 종양에서 시클린 D1 유전자가 증폭되었으며 (및 따라서 CDK4의 활성은 증가되었고) 시클린 D 단백질 수준이 증가한 것을 관찰하여 이루어졌다 (Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72에서 연구). 다른 연구 (Loda et al., 1997, Nature Medicine 3 (2): 231-234; Gemma et al., 1996, International Journal of Cancer 68 (5): 605-11; Elledge et al., 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392)에서는 이 키나제의 부적절한 활성을 유발하는 것에 대해 인간 종양에서 CDK 기능의 음성 조절자(negative regulator)가 흔히 하향 조절되거나 또는 결실되는 것을 보여 주었다.
더 최근에는, CDK 계통으로부터 구조적으로 별개인 단백질 키나제가 확인되었으며 그것은 세포 주기를 조절하는 데 중요한 역할을 수행하며 또한 종양 신생(oncogenesis)에서 중요한 것으로 보인다. 이는 새롭게 확인된 Drosophila aurora 및 S.cerevisiae Ipl1 단백질의 인간 동족체(homologues)를 포함한다. 이 유전자 오로라-A, 오로라-B 및 오로라-C (또한 각각 오로라2, 오로라l 및 오로라3으로 공지)의 3개의 인간 동족체는 세포 주기를 조절하는 세린-트레오닌 단백질 키나제 (Adams etal., 2001, Trends in Cell Biology. 11 (2): 49-54에 요약됨)를 암호화한다. 이는 G2 및 유사 분열을 통한 발현 및 키나제 활성의 피크(peak)를 보인다. 몇가지 관찰은 암에서 인간 오로라 단백질의 개입을 관련시킨다. 이 증거는 특히 오로라-A에 대해 강하다. 오로라-A 유전자는 염색체 20q13으로 매핑(mapping)되는데, 이 영역은 유방 종양 및 결장 종양을 다 포함하는 인간 종양에서 흔히 증폭되는 영역이다. 원발성 인간 결장직장암에서 오로라-A DNA가 증폭되며 mRNA가 50% 이상으로 과발현되기 때문에, 오로라-A는 이 앰플리콘(amplicon)의 주된 타겟 유전자일 수 있다. 이 종양에서 오로라-A 단백질 수준은 인접한 정상 조직에 비해 상당히 상승된 것으로 보인다. 게다가, 인간 오로라-A로 설치류 섬유아세포의 형질 감염은, 형질 전환을 일으켜서, 연질 아가(soft agar)에서 성장하고 누드 마우스(nude mice)에서 종양을 형성할 수 있는 능력을 부여하게 된다 (Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal. 17 (11): 3052- 3065). 다른 연구 (Zhou et al., 1998, Nature Genetics. 20 (2): 189-93)는 오로라-A의 인공적 과발현이, 암의 진행에 공지된 현상인, 중심체 수의 증가 및 이수성염색체의 증가를 유발하는 것을 보여 주었다. 다른 연구는 정상 세포에 비교할 때 종양 세포에서 오로라-B (Adams et al., 2001, Chromsoma. 110 (2): 65-74) 및 오로라-C (Kimura et al., 1999, Journal of Biological Chemistry, 274 (11): 7334-40)의 과발현의 증가를 보여 주 었다.
중요하게는, 인간 종양 세포주의 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리에 의한 오로라-A 발현 및 기능의 폐지는 (WO 97/22702 및 WO 99/37788) 이 종양 세포주에서 세포 주기 저지를 유발하며 항 증식성 효과를 발휘한다는 것이 또한 설명되었다. 부가적으로, 오로라-A 및 오로라-B의 소분자 억제제가 인간 종양 세포에서 항증식성 효과를 갖는다는 것이 설명되었다 (Keen et al. 2001, Poster #2455, American Association of Cancer research annual meeting). 이는 오로라-A (및 아마도 오로라-B)의 기능의 억제가 인간 종양 및 다른 과증식성 질병의 치료에 유용할 수 있는 항증식성 효과를 가질 것임을 의미한다. 나아가, 이런 질병에 대한 치료적 접근으로서 오로라 키나제의 억제는 세포 주기의 신호 전달 경로 업스트림(upstream)을 타겟하는 것에 대해 명백한 장점을 가질 수 있다 (예컨대, 성장 인자 수용체 타이로신 키나제 예컨대 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 또는 다른 수용체에 의해 활성화되는 것). 세포 주기는 이런 분화된 신호 전달 현상 모두의 궁극적인 다운스트림(downstream)이므로, 오로라 키나제의 억제와 같은 세포 주기 지향 치료는 모든 증식하는 종양 세포에 대해 활성이 될 것으로 예상할 수 있지만, 한편 특정 신호 전달 분자 (예컨대 EGFR)에 대한 접근이 그런 수용체를 발현하는 종양 세포의 단지 부분 집합에 대해서만 활성이 예상된다. 한 성분의 억제가 다른 것에 의해 보상될 수 있다는 것을 의미하는 이런 신호 전달 경로 사이에 명백한 "교차 대화 (cross talk)"가 존재한다는 것으로 또한 여겨진다.
다양한 키나제의 억제에 사용하기 위한 다수의 퀴나졸린 유도체가 이제까지 제안되었다. 예컨대, WO 96/09294, WO 96/15118 및 WO 99/06378은 수용체 타이로신 키나제 억제제로서 임의의 퀴나졸린 화합물의 사용을 기재하며, 그것은 증식성 질병의 체료에 유용할 수 있으며, WO 00/21955는 VEGF의 효과의 억제제로서 임의의 퀴나졸린 유도체를 개시한다.
오로라-A 키나제의 억제에 사용하기 위한 퀴나졸린 유도체가 또한 개시되었다. WO 02/00649는 5-원 헤테로 방향족 고리를 포함하는 퀴나졸린 유도체를 개시하며 여기서 그 고리는, 특히, 치환된 티아졸 또는 치환된 티오펜이다. 그러나 WO 02/00649의 화합물에도 불구하고 거기에는 오로라 키나제 억제 성질을 갖는 다른 화합물에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명자들은, 오로라 키나제 및 특히 오로라-A 키나제의 효과를 억제하며 따라서 암과 같은 증식성 질병, 특히 오로라 키나제가 활성으로 공지된 결장직장암 또는 유방암과 같은 그런 질병의 치료에 사용되는 신규한 일련의 화합물을 발견하는 데 성공하였다.
본 발명의 하나의 양태에 따라 오로라 키나제의 억제에 사용하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 염, 에스테르 또는 아미드의 사용이 제공된다:
Figure 112004027322868-pct00001
여기서 X는 O 또는 S, S(O) 또는 S(O)2, 또는 NR6이고 여기서 R6는 수소 또는 C1-6알킬이며;
R5은 화학식 (a) 또는 (b)의 기이다:
Figure 112004027322868-pct00002
여기서 *는 화학식 (I)에서 X기에 결합한 지점을 가리키고;
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, -NR7R8 또는 -X1R9로부터 선택되며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이고;
X1은 직접 결합, -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO-, -SO2-, -NR 10CO-, -CONR11-, -SO2NR12-, -NR13SO2- 또는 -NR14 -이며;
R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬이고;
R9는 다음 기의 하나로부터 선택된다:
1) 수소 또는 치환되지 않을 수 있는 또는 히드록시, 플루오로 또는 아미노로부터 선택된 1 또는 그 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-5알킬;
2) C1-5알킬X2COR15 (여기서 X2는 -O- 또는 -NR16-를 나타내며 (R15는 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄) 그리고 R16은 C1-3 알킬, -NR17R18 또는 -OR19를 나타낸다 (여기서 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 R17, R18 및 R19는 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다));
3) C1-5알킬X3R20 (여기서 X3은 -O-, -S-, -SO-, -SO2 -, -OCO-, -NR21CO-, -CONR22-, -SO2NR23-, -NR24SO2- 또는 -NR25 -를 나타내며 (여기서 R21, R22, R23, R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다), 그리고 R20은 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로 원자의 5- 또는 6-원 포화된 헤테로 고리 기를 나타내며, 여기서 C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2 치환기를 포함할 수 있으며, 고리 기는 옥소, 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2 치환기를 내포할 수 있다);
4) C1-5알킬X4C1-5알킬X5R26 (여기서 동일하거나 또는 상이할 수 있는 X4 및 X5는 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR27CO-, -CONR28-, -SO2 NR29-, -NR30SO2- 또는 -NR31-이며 (여기서 R27, R28, R29, R30 및 R31 은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다) 그리고 R26은 수소 또는 C1-3알킬을 나타낸다);
5) R32 (여기서 R32는 0, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로 원자의 5- 또는 6-원 포화된 헤테로 고리 기 (탄소 또는 질소로 연결됨)이며, 그 헤테로 고리 기는 옥소, 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C1-4알킬설포닐C1-4알킬로부터 선택된 1 또는 2 치환기를 내포할 수 있다);
6) C1-5알킬R32 (여기서 R32는 상기에 정의됨);
7) C2-5알케닐R32 (여기서 R32는 상기에 정의됨);
8) C2-5알키닐R32 (여기서 R32는 상기에 정의됨);
9) R33 (여기서 R33은 피리돈기, 페닐기 또는 0, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 헤테로 원자의 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리 기 (탄소 또는 질소를 통해 연결됨)를 나타내며, 피리돈, 페닐 또는 방향족 헤테로 고리 기는 히드록시, 할로, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시아노, -CONR34R35 및 -NR36COR37로부터 선택된, 가능한 탄소 원자상에 5 치환기 이하를 운반할 수 있다 (여기서, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 R34, R35, R36 및 R37는 각각 수소, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다));
10) C1-5알킬R33 (여기서 R33은 상기에 정의됨);
11) C2-5알케닐R33 (여기서 R33은 상기에 정의됨);
12) C2-5알키닐R33 (여기서 R33은 상기에 정의됨);
13) C1-5알킬X6R33 (여기서 X6은 -O-, -S-, -SO, -SO2 -, -NR38CO-, -CONR39-, -SO2NR40, -NR41SO2- 또는 -NR42-를 나타내며 (여기서 R38, R39, R40, R41 및 R42는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다), R33 은 상기에 정의됨);
14) C2-5알케닐X7R33 (여기서 X7은 -O-, -S-, -SO-, -SO2 -, -NR43CO-, -CONR44-, -SO2NR45-, -NR46SO2- 또는 -NR47-을 나타내며 (여기서 R43, R44, R45, R46 및 R47은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다), R33 은 상기에 정의됨);
15) C2-5알키닐X8R33 (여기서 X8은 -O-, -S-, -SO-, -S02 -, -NR48CO-, -CONR49-, -SO2NR50-, -NR51SO2- 또는 -NR52-를 나타내며 (여기서 R48, R49, R50, R51 및 R52는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다), R33 은 상기에 정의됨);
16) C1-3알킬X9C1-3알킬R33 (여기서 X9는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR53CO-, - CONR54-, -SO2NR55-, -NR56SO2- 또는 -NR57 -을 나타내며 (여기서 R53, R54, R55, R56 및 R57은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다), R33은 상기에 정의됨);
17) C1-3알킬X9C1-3알킬R32 (여기서 X9 및 R28 은 상기에 정의됨);
18) 필요에 따라 1, 2 또는 3 할로로 치환된 C1-5알킬;
19) C1-5알킬X10C1-5알킬X11R90 (여기서, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 X10 및 X11은 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR91CO-, -CONR92-, -SO 2NR93-, -NR94SO2- 또는 -NR95-이며 (여기서 R91, R92, R93, R94 및 R95 는 각각 독립적으로 C1-5알킬, C1-3알킬 (1, 2 또는 3 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시기 (및 여기에 2개의 C1-4알콕시기가 있고 알콕시의 C1-4알킬기는 2개의 산소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화된 헤테로 고리 기를 함께 형성할 수 있다)에 의해 치환된), C2-5알케닐, C2-5알키닐, C3-6시클로알킬 (할로, 히드록시, C1-3알킬 또는 C1-4히드록시알킬에 의해 필요에 따라 치환된), C3-6 시클로알킬C1-3알킬 (할로, 히드록시, C1-3알킬 또는 C1-4히드록시알킬에 의해 필요에 따라 치환된) 또는 C1-3알콕시C2-3알킬)을 나타내며 R90은 수소 또는 C1-3 알킬을 나타낸 다);
20) C3-6시클로알킬
21) R96 (여기서, R96은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로 원자의, 포화되거나 또는 포화되지 않을 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로 고리 기이며 (탄소 또는 질소로 연결됨), 헤테로 고리 기는 C1-4히드록시알킬, C1-4알킬, 히드록시 및 C1-4알콕시C1-4알킬로부터 선택된 1 또는 2 치환기를 포함할 수 있다);
22) C1-5알킬R96 (여기서 R96은 상기에 정의됨);
그리고 여기서,
R60, R61 및 R62는 독립적으로 수소, 니트로, 시아노, 할로, 옥소, 아미노, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시메틸, 디(C1-4알콕시)메틸 또는 C1-6알카노일 또는 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 헤테로시클일, 헤테로시클일C1-10알킬, C1-10알콕시, 아릴C1-10알킬, 아릴, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알케닐 및 C3-10 시클로알키닐로부터 선택된 기 (그 기는 필요에 따라 할로, C1-4알킬 (필요에 따라 1, 2 또는 3 할로에 의해 치환된), 머캅토, 히드록시, 카르복시, C1-10알콕시, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, C2-10알케닐옥시, C2-10알키닐옥시, C1-4알콕시C 1-4알콕시, 아릴옥시 (여기서 아릴기는 할로, 니트로, 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있다), 아미노, 시아노, 니트로, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 옥시미노 또는 S(O)y로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기에 의해 치환되며, 여기서 y는 0, 1, 2 또는 3이다), 또는 =CR78R79, C(O)xR77, OR77, S(O) yR77, NR78R79, C(O)NR78R79, OC(O)NR78R79, =NOR77, -NR77C(O)xR78, -NR77CONR78R79, -N=CR78R79, S(O)yNR 78R79 또는 -NR77S(O)yR78로부터 선택된 기 또는 페닐, 벤질 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 헤테로 원자의 5- 내지 6-원 헤테로 고리 기로부터 선택된 기이고, 여기서 헤테로 고리 기는 방향족 또는 비-방향족일 수 있으며 포화되거나 (고리 탄소 또는 질소 원자로 연결됨) 또는 포화되지 않을 수 있으며 (고리 탄소 원자로 연결됨), 여기서 페닐, 벤질 또는 헤테로 고리 기는 히드록시, 할로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로, C 2-4알카노일, C1-4알카노일아미노, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬설파닐, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 카르바모일, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, 아미노설포닐, N-C1-4알킬아미노설포닐, N,N-디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설포닐아미노, 및 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐 및 피라졸리디닐로부터 선택된 포화된 헤테로 고리 기로부터 선택된 5 치환기 이하까지 1 또는 그 이상의 탄소 고리 원자상에 포함할 수 있으며, 여기 서 포화된 헤테로 고리 기는 옥소, 히드록시, 할로, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3 알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로 및 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 치환기를 포함할 수 있으며,
또는 부분-화학식 (k)의 기:
Figure 112004027322868-pct00003
또는 부분-화학식 (II)의 기:
Figure 112004027322868-pct00004
또는 부분-화학식 (VI)의 기:
Figure 112004027322868-pct00005
여기서,
p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이고;
r은 O, 1, 2, 3 또는 4이며;
R1' 및 R1"는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 시아노, C1-10알킬, C3-10시클로알킬, C2-10알케닐 또는 C2-10알키닐이고 (여기서 C1-10알킬, C3-10 시클로알킬, C2-10알 케닐 및 C2-10알키닐은 필요에 따라 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C 2-4알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-4알콕시, C1-4 알카노일, C1-4알카노일옥시, C1-4알카노일아미노, N,N-디(C1-4알카노일)아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알킬S, C1-4알킬S(O), C1-4알킬S(O) 2, C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-디(C1-4알킬)설파모일, C1-4알킬설포닐아미노 또는 헤테로시클일에 의해 치환된다);
또는 R1' 및 R1"는 포화되거나 또는 포화되지 않을 수 있는 3- 내지 6-원 고리를 함께 형성할 수 있다;
T는 C=O, SOn (여기서 n은 0, 1 또는 2), C(=NOR)CO, C(O)C(O), C=NCN 또는 CV=NO이고;
V는 독립적으로 R63 또는 N(R63)R64이고;
R63 및 R64는 독립적으로 수소, -(CH2)q'R70 (q'는 0 또는 1), 아릴 (1, 2 또는 3의 C1-6알킬 (1, 2 또는 3 히드록시기에 의해 필요에 따라 치환됨)에 의해 필요에 따라 치환됨), C1-10알킬 (아릴 또는 헤테로 고리 기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 기에 의해 필요에 따라 치환되며 여기서 아릴 및 헤테로 고리 기는 C1-6알 킬, 니트로, 시아노, 할로, 옥소, =CR78R79, C(O)xR77, OR77 , S(O)yR77, NR78R79, C(O)NR78R79, OC(O)NR78R79, =NOR77, -NR77 C(O)xR78, -NR77CONR78R79, -N=CR78R79 , S(O)yNR78R79, -NR77S(O)yR78로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 기에 의해 필요에 따라 치환된다) 또는 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 헤테로시클일, C1-10알콕시, C1-10알킬, 아릴, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알케닐 및 C3-10시클로알키닐로부터 선택된 기 (그 기는 C1-6알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 니트로, 시아노, 할로, 옥소, =CR78R79, C(O)x R77, OR77, S(O)yR77, NR78R79, C(O)NR78R 79, OC(O)NR78R79, =NOR77, -NR77C(O)xR 78, -NR77CONR78R79, -N=CR78R79, S(O)yNR 78R79, -NR77S(O)yR78로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 기에 의해 필요에 따라 치환된다)로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R63 및 R64는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하며 그 고리는 방향족 또는 비-방향족이고 그리고 히드록시, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬 (필요에 따라 히드록시에 의해 치환됨)에 의해 필요에 따라 치환되며;
R70은 수소, 히드록시 (q가 0인 때를 제외함), C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, C2-6히드록시알콕시, C1-6 알콕시C2-6알콕시, 아미노C2-6알콕시, N-C1-6알킬아미노C2-6알콕시, N,N-디(C1-6알킬)아미노C 2-6알콕시, C3-7시클로알킬 (1 또는 2 옥소 또는 티옥소 치환기에 의해 필요에 따라 치환됨) 또는 화학식 (III)이다:
-K-J
(III)
K는 하나의 결합, 옥시, 이미노, N-(C1-6알킬)이미노, 옥시C1-6알킬렌, 이미노C1-6알킬렌, N-(C1-6알킬)이미노C1-6알킬렌, -NHC(O)-, -S02 NH-, -NHS02-, -NHC(O)-C1-6알킬렌-, -OCO- 또는 C2-4알케닐렌이며;
J는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클일이며 (여기서 헤테로시클일은 필요에 따라 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 치환기에 의해 치환된다);
그리고 여기서 R70기에서 어떤 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클일 기는 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 아미노설포닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C 1-6알콕시, -0-(C1-3알킬)-O-, C1-6알킬S(O)n- (여기서 n은 0, 1 또는 2), N-C1-6 알킬아미노, N,N-디(C1-6알킬)아미노, C1-6알콕시카르보닐, N-C1-6알킬카르바모일, N,N-디(C 1-6알킬) 카르바모일, C2-6알카노일, C1-6알카노일옥시, C1-6알카노일아미노, N-C 1-6알킬아미노설포닐, N,N-디(C1-6알킬) 아미노설포닐, C1-6알킬설포닐아미노 및 C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 기 또는 다음으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 기에 의해 필요에 따라 치환된다:
화학식(IV)의 기
Figure 112004027322868-pct00006
(여기서 A1은 할로, 히드록시, C1-6알콕시, 시아노, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-C1-6알킬카르바모일 또는 N,N-디(C1-6알킬)카르바모일이며; p'은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; 그리고 B1은 하나의 결합, 옥시, 이미노, N-(C1-6알킬)이미노 또는 -NHC(O)-이며; 만약 B1 가 하나의 결합 또는 -NHC(O)-가 아니라면 p가 2 또는 그 이상인 것을 조건으로 함.);
및 화학식 (V)의 기
Figure 112004027322868-pct00007
(여기서 D1은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클일이며 (여기서 헤테로시클일은 1 또는 2 옥소 또는 티옥소 치환기에 의해 필요에 따라 치환된다), E1은 하나 의 결합, C1-6알킬렌, 옥시C1-6알킬렌, 옥시, 이미노, N-(C1-6알킬)이미노, 이미노C1-6알킬렌, N-(C1-6알킬)이미노C1-6알킬렌, C1-6알킬렌-옥시C1-6 알킬렌, C1-6알킬렌-이미노C1-6알킬렌, C1-6알킬렌-N-(C1-6알킬)-이미노C 1-6알킬렌, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH- 또는 -NHC(O)-C1-6알킬렌-이며, 그리고 D1의 치환기에서 어떤 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클일 기는 히드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-C1-6알킬카르바모일, N,N-디(C1-6알킬)카르바모일, C2-6알카노일, 아미노, C1-6알킬아미노 및 디(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 기로 필요에 따라 치환된다);
그리고 탄소 원자에 결합된 CH3기 또는 2개의 탄소 원자에 결합된 CH2기를 포함하는, 상기에 정의된 R70기의 어떤 것도 필요에 따라 각각 상기 CH2 또는 CH3 기에 히드록시, 아미노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노 및 헤테로시클일로부터 선택된 치환기를 포함하며;
R71 및 R72는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며 또는 R71 및 R72는 함께 하나의 결합을 형성하며;
R73은 OR74 또는 NR75R76이며;
R74, R75 및 R76은 독립적으로 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 아릴, 헤테로시클일, C1-10알콕시, 아릴C1-10알킬, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알케닐, C3-10시클로알키닐이며, 각각은 니트로, 시아노, 할로, 옥소, =CR78R79, C(O)xR77 , OR77, S(O)yR77, NR78R79, C(O)NR78R79, OC(O)NR78R79, =NOR77, -NR77C(O)xR78, -NR77CONR78R 79, -N=CR78R79, S(O)yNR78R79 또는 -NR77S(O)yR78로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 기에 의해 필요에 따라 치환되며 여기서 y는 0, 1, 2 또는 3이며; 또는 R74, R75 및 R76은 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C3-6시클로알킬에 의해 필요에 따라 치환된 헤테로시클일이며;
또는 R75 및 R76은 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 또다른 헤테로 원자 1, 2 또는 3개를 필요에 따라 포함하는 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며;
R77, R78 및 R79는 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬, C2-10 알케닐, C2-10알키닐, 아릴, 헤테로시클일, C1-10알콕시, 아릴C1-10알킬, C3-10시클로알킬, C 3-10시클로알케닐, C3-10시클로알키닐로부터 선택된 기로부터 선택되며 여기서 그 기는 할로, C1-4퍼할로 알킬 예컨대 트리플루오로메틸, 머캅토, 히드록시, 카르복시, C1-10알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, C2-10알케닐옥시, C2-10알키닐옥시, C1-6알콕시C 1-6알콕시, 아릴옥시 (여기서 아릴기는 할로, 니트로, 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있다), 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 옥시미노 또는 S(O)y에 의해 필요에 따라 치환되며 여기서 y는 0, 1, 2 또는 3이며;
또는 R78 및 R79는 함께 또다른 헤테로 원자 예컨대 S(O)y 산소 및 질소를 필요에 따라 포함하는 고리를 형성하며, x는 1 또는 2의 정수이며, y는 0, 1, 2 또는 3이며 그 고리는 할로, C1-4퍼할로알킬 예컨대 트리플루오로메틸, 머캅토, 히드록시, 카르복시, C1-10알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, C2-10알케닐옥시, C2-10알키닐옥시, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아릴옥시 (여기서 아릴기는 할로, 니트로, 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있다), 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 옥시미노 또는 S(O)y로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 기에 의해 필요에 따라 치환되며 여기서 y는 0, 1, 2 또는 3이다.
또한 제공되는 것은 오로라-A 키나제의 억제에 사용하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물의 사용이다.
또한 제공되는 것은 오로라-B 키나제의 억제에 사용하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물의 사용이다.
특히, 본 발명의 화합물을 포함하는 의약은 증식성 질병 예컨대 암, 및 특히 오로라-A가 상향 조절되는 예컨대 결장암 또는 유방암과 같은 암의 치료에 유용하다.
본 발명의 다른 양태에서 오로라 2 키나제의 억제에 사용하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 염, 에스테르 또는 아미드의 사용이 제공된다:
Figure 112004027322868-pct00008
여기서 X는 O, 또는 S, S(O) 또는 S(O)2, 또는 NR6이고 여기서 R6는 수소 또는 C1-6알킬이며;
R5은 화학식 (a) 또는 (b)의 기이며:
Figure 112004027322868-pct00009
R60, R61 및 R62는 수소 또는 치환기로부터 독립적으로 선택되며 *는 화학식 (I)에서 X기에 결합된 지점을 의미하며;
R1, R2, R3, R4는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, -NR7R8 (여기서 동일하거나 상이할 수 있는 R7 및 R8은 각각 수소 또는 C1-3알킬을 나타낸다), 또는 -X1R9로부터 독립적으로 선택되며 (여기서 X1은 직접 결합, -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10CO-, -CONR11-, SO2NR 12, -NR13SO2- 또는 -NR14-를 나타냄 (여기서 R10, R11, R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄), R9는 다음 기의 하나로부터 선택된다:
1) 수소 또는 히드록시, 플루오로 또는 아미노로부터 선택된 1 또는 그 이상의 기로 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수 있는 C1-5알킬,
2) C1-5알킬X2COR15 (여기서 X2는 -O- 또는 -NR16-를 나타내며 (여기서 R15는 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄) 그리고 R16은 C1-3알킬, -NR17R18 또는 -OR19를 나타내며 (여기서 동일하거나 또는 상이할 수 있는 R17, R18 및 R19는 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄));
3) C1-5알킬X3R20 (여기서 X3은 -O-, -S-, -SO-, -SO2 -, -OCO-, -NR21CO-, -CONR22-, -SO2NR23-, -NR24SO2- 또는 -NR25 -를 나타냄 (여기서 R21, R22, R23, R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄) 그리고 R20은 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1-2 헤테로 원자의 5-6-원 포화된 헤테로 고리 기를 나타내며, 여기서 C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2 치환기를 내포할 수 있으며, 고리 기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2 치환기를 내포할 수 있다);
4) C1-5알킬X4C1-5알킬X5R26 (여기서 동일하거나 또는 상이할 수 있는 X4 및 X5는 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR27CO-, -CONR28-, -SO2 NR29-, -NR30SO2- 또는 -NR31-이며 (여기서 R27, R28, R29, R30 및 R31 은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄) 그리고 R26은 수소 또는 C1-3알킬을 나타내며);
5) R32 (여기서 R32는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1-2 헤테로 원자의 5-6-원 포화된 헤테로 고리 기이며 (탄소 또는 질소로 연결된), 그 헤테로 고리 기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C1-4알킬설포닐C1-4알킬로부터 선택된 1 또는 2 치환기를 내포할 수 있다);
6) C1-5알킬R32 (여기서 R32는 상기에 정의됨);
7) C2-5알케닐R32 (여기서 R32는 상기에 정의됨);
8) C2-5알키닐R32 (여기서 R32는 상기에 정의됨);
9) R33 (여기서 R33은 피리돈기, 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1-3 헤테로 원자의 5-6-원 방향족 헤테로 고리 기 (탄소 또는 질소를 통해 연결된)를 나타내며, 그 피리돈, 페닐 또는 방향족 헤테로 고리 기는 히드록시, 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시아노, -CONR34R35 및 -NR36COR 37로부터 선택된 5 치환기 이하를 가능한 탄소 원자상에 운반할 수 있다 (여기서, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 R34, R35, R36 및 R37는 각각 수소, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄);
10) C1-5알킬R33 (여기서 R33는 상기에 정의됨);
11) C2-5알케닐R33 (여기서 R33는 상기에 정의됨);
12) C2-5알키닐R33 (여기서 R33는 상기에 정의됨);
13) C1-5알킬X6R33 (여기서 X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2 -, -NR38CO-, -CONR39-, -SO2NR40-, -NR41SO2- 또는 -NR42-를 나타내며 (여기서 R38, R39, R40, R41 및 R42는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄) 그리고 R33는 상기에 정의됨);
14) C2-5알케닐X7R33 (여기서 X7은 -O-, -S-, -SO-, -SO2 -, -NR43CO-, -CONR44-, -SO2NR45-, -NR46SO2- 또는 -NR47-을 나타내며 (여기서 R43, R44, R45, R46 및 R47은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄) 그리고 R33는 상기에 정의됨);
15) C2-5알키닐X8R33 (여기서 X8은 -O-, -S-, -SO-, -SO2 -, -NR48CO-, -CONR49-, -SO2NR50-, -NR51SO2- 또는 -NR52-을 나타내며 (여기서 R48, R49, R50, R51 및 R52는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄) 그리고 R33는 상기에 정의됨);
16) C1-3알킬X9C1-3알킬R33 (여기서 X9는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR53CO-, -CONR54-, -SO2NR55-, -NR56SO2- 또는 -NR57 -을 나타내며 (여기서 R53, R54, R55, R56 및 R57은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄) 그리고 R33는 상기에 정의됨); 및
17) C1-3알킬X9C1-3알킬R32 (여기서 X9 및 R28 은 상기에 정의됨).
본 명세서에서 용어 알킬은 단독으로 또는 접미어 또는 접두어로서 사용될 때 탄소 및 수소 원자를 포함하는 직쇄(straight-chain) 및 분지쇄(branched-chain) 포화된 구조를 포함한다. 달리 언급하지 않는다면, 이들 기는 10 탄소 원자(C1-10알킬) 이하, 바람직하게는 6 탄소 원자(C1-6알킬) 이하 및 더 바람직하게는 4 탄소 원자(C1-4알킬) 이하를 포함할 수 있다. 개별 알킬기에 대한 참고는 단지 직쇄 버전(version)에만 특이적이며 t-부틸과 같은 개별 분지쇄 알킬기에 대한 참고는 단지 분지쇄 버전에만 특이적이다. 예컨대 C1-4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 t-부틸의 예를 포함하며 여기서 에틸, 프로필 및 부틸기는 1 또는 2 위치 (예컨대 프로프-1-일 및 프로프-2-일)에 결합될 수 있다. 상이한 범위의 탄소 원자를 갖는 알킬기의 유사한 분석이 수행될 수 있다.
유사한 방식으로, 용어 알케닐 및 알키닐은 예컨대 2 내지 10 탄소 원자 (C2-10알케닐 및 C2-10알키닐) 및 바람직하게는 2 내지 6 탄소 원자 (C2-6알케닐 및 C2-6알키닐) 및 더 바람직하게는 2 내지 4 탄소 원자 (C2-4알케닐 및 C2-4알키닐)을 포함하는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 구조를 의미한다. 또, 개별 기에 대한 참고는 단지 직쇄 버전에만 특이적이며 개별 분지쇄 기에 대한 참고는 단지 분지쇄 버전에만 특이적이다. 알킬의 결합 위치에 관련된 상기 언급은 알케닐 및 알키닐기에 대해서도 적용될 수 있다.
고리 부 예컨대 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐은 성질이 유사하지만 3 이상의 탄소 원자를 가지며, 하기의 용어는 따라서 본 명세서에서 고리에서 탄소 원자의 최소 및 최대수를 의미하는 데 사용되었다: C3-10시클로알킬, C3-10시클로알케닐 및 C3-10시클로알키닐 및 바람직하게는 C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐 및 C3-6시클로알키닐 및 가장 바람직하게는 C3-4시클로알킬.
알콕시와 같은 용어는 본 기술 분야에서 이해되는 것으로서 알킬기를 포함하며 따라서 10 탄소 원자 (C1-10알콕시) 이하, 바람직하게는 6 탄소 원자 (C1-6알콕시) 이하 및 더 바람직하게는 4 탄소 원자 (C1-4알콕시) 이하를 포함한다.
용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
아릴기에 대한 참고는 페닐 및 나프틸과 같은 방향족 카르보시클릭기를 포함한다.
용어 헤테로시클일 및 헤테로 고리기는 (특별한 언급이 없다면) 방향족 또는 비-방향족 고리를 포함하며 1 이상의 고리 (예컨대 그들은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭이며 바람직하게는 그들은 모노시클릭 및 비시클릭이다)를 포함할 수 있으며, 예컨대 4 내지 20, 적절하게는 5 내지 8 고리 원자를 포함하며, 그것의 1 이상은 헤테로 원자 예컨대 산소, 황 또는 질소이다. 그런 기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤일, 피롤리디닐, 이미다졸일, 트리아졸일, 티아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조티에닐 또는 벤조푸릴을 포함한다.
헤테로아릴은 방향족 특성을 갖는 전술한 헤테로시클일기를 의미한다.
용어 아르알킬은 벤질과 같이 아릴 치환된 알킬기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 다른 표현은 탄소 및 수소 원자를 포함하는 모든 구조를 의미하는 히드로카르빌을 포함한다. 예컨대, 이들은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클일, 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐일 수 있다.
용어 작용기는 반응성 치환기 예컨대 니트로, 시아노, 할로, 옥소, =CR78R79, C(O)xR77, OR77, S(O)yR77, NR78R79 , C(O)NR78R79, OC(O)NR78R79, =NOR77, -NR 77C(O)xR78, -NR77CONR78R79, -N=CR78R79, S(O)yNR 78R79 또는 -NR77S(O)yR78을 의미하며 여기서 R 77, R78 및 R79는 독립적으로 수소 또는 필요에 따라 치환된 히드로카르빌로부터 선택되며, 또는 R78 및 R79는 함께 다른 헤테로 원자 예컨대 S(O)y 산소 및 질소를 필요에 따라 포함하는 필요에 따라 치환된 고리를 형성하며, x는 1 또는 2의 정수이며, y는 0, 1, 2 또는 3이다.
히드로카르빌기 R77, R78 및 R79에 대한 적절한 임의의 치환기는 할로, 퍼할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 머캅토, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시알콕시, 아릴옥시 (여기서 아릴기는 할로, 니트로, 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있음), 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-알킬 아미노, 옥시미노 또는 S(O)y를 포함하며 여기서 y는 상기에 정의되었다.
어떤 히드로카르빌기, 헤테로시클일기 또는 C1-10알콕시기에 대한 적절한 임의의 치환기는 (특별한 언급이 없다면) 할로, 퍼할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 머캅토, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시알콕시, 아릴옥시 (여기서 아릴기는 할로, 니트로, 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있음), 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-알킬 아미노, 옥시미노 또는 S(O)y를 포함하며 여기서 y는 상기에 정의되었다.
임의의 치환기가 1 이상의 기 또는 치환기로부터 선택되는 경우, 이 정의는 하나의 규정된 기로부터 선택된 모든 치환기 즉 동일한 모든 치환기, 또는 2 또는 그 이상의 규정된 기로부터 선택된 치환기 즉 동일하지 않은 치환기를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직하게는 1 또는 그 이상은 1, 2, 3 또는 4를 의미하지만 1 또는 그 이상은 1, 2 또는 3 또는 1 또는 2를 또한 의미할 수 있다.
화학식 (I), 화학식 (IA) 또는 화학식(IB)의 화합물이 1 이상의 특정 R기를 포함하는 경우, 그러한 기를 이루기 위한 각각의 선택은 동일한 기를 이루기 위한 어떤 다른 선택으로부터 독립적인 것으로 이해되어야 하며, 예컨대 화학식(I)의 화합물이 1 이상의 R77기를 포함할 때, 각각의 R77기는 다른 R77기와 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있다.
본 명세서 내에서 복합 용어는 C1-3알콕시C2-3알킬과 같이 1 이상의 작용성을 포함하는 기를 기재하는 데 사용된다. 그런 용어는 본 기술 분야에서 이해되는 것으로 해석되어야 한다.
특별한 언급이 없다면 하나의 기의 결합 원자는 그 기의 어떤 원자일 수 있으며 따라서 예컨대 프로필은 프로프-1-일 및 프로프-2-일을 포함한다.
R기 (R1 내지 R96)의 어느 것 또는 어느 부분 또는 그런 기에 대한 치환기에 대한 적절한 값은 다음을 포함한다:-
C1-3알킬: 메틸, 에틸 및 프로필
C1-4알킬: C1-3알킬, 부틸 및 t-부틸
C1-5알킬: C1-4알킬, 펜틸 및 2,2-디메틸프로필
C1-6알킬: C1-5알킬, 헥실 및 2,3-디메틸부틸
C1-10알킬: C1-6알킬, 옥타닐 및 데카닐
C2-4알케닐: 비닐, 알릴 및 부트-2-에닐
C2-4알케닐렌: -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2- 및 -CH2-CH=CH-CH 2-
C2-5알케닐: C2-4알케닐 및 3-메틸부트-2-에닐
C2-6알케닐: C2-5알케닐 및 3-메틸펜트-2-에닐
C2-10알케닐: C2-6알케닐 및 옥테닐
C2-4알키닐: 에티닐, 프로파르길 및 프로프-1-이닐
C2-5알키닐: C2-4알키닐 및 펜트-4-이닐
C2-6알키닐: C2-5알키닐 및 2-메틸펜트-4-이닐
C2-10알키닐: C2-6알키닐 및 옥트-4-이닐
C3-6시클로알킬: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실
C3-7시클로알킬: C3-6시클로알킬 및 시클로펜틸
C3-10시클로알킬: C3-7시클로알킬 및 시클로노닐
C3-6시클로알케닐: 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헥스-1,4-디에닐
C3-10시클로알케닐: C3-6시클로알케닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐
C3-10시클로알키닐: 시클로데시닐
C3-6시클로알킬C1-3알킬: 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로프로필에틸 및 시클로부틸에틸
C1-3알콕시: 메톡시, 에톡시 및 프로폭시
C1-4알콕시: C1-3알콕시, 부톡시 및 t-부톡시
C1-6알콕시: C1-4알콕시, 3,3-디메틸펜톡시 및 헥실옥시
C1-10알콕시: C1-6알콕시, 2,2,4,4-테트라메틸펜톡시
C2-10알케닐옥시: 알릴옥시, 부트-2-에닐옥시, 3-메틸부트-2-에닐옥시, 3-메틸펜트-2-에닐옥시 및 옥테닐옥시
C2-10알키닐옥시: 프로파르길옥시, 펜트-4-이닐옥시 및 옥트-4-이닐옥시
아릴: 페닐 및 나프틸
아릴C1-1O알킬: 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 및 나프틸에틸
아릴C1-6알킬: 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 및 나프틸에틸
아릴옥시: 페녹시 및 나프틸옥시
헤테로아릴: 푸릴, 티에닐, 피롤일, 피라졸일, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 퀴놀리닐
헤테로아릴옥시: 피리딜옥시 및 퀴놀리닐옥시
헤테로시클일: 푸릴, 티에닐, 피롤일, 피롤리디닐, 이미다졸일, 트리아졸일, 티아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살린일, 벤조티아졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조티에닐 또는 벤조푸릴
헤테로시클일C1-6알킬: 푸릴메틸, 티에닐에틸, 피롤일에틸, 피리딜메틸 및 피리미디닐에틸
C1-4히드록시알킬: 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 1-히드록시프로프-2-일 및 1-히드록시-2- 메틸프로프-2-일
C1-3알콕시C2-3알킬: 메톡시에틸, 에톡시에틸 및 메톡시프로필
C1-4알콕시C1-4알킬: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필 및 에톡시부틸
C1-4알콕시메틸: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸 및 프로프-2-옥시메틸
디(C1-4알콕시)메틸: 디메톡시메틸 및 디에톡시메틸
C1-4히드록시알콕시: 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시 및 2-히드록시프로폭시
C2-6히드록시알콕시: 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시 및 4-히드록시부 톡시
C1-4알콕시C1-4알콕시: 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 프로폭시메톡시 및 프로폭시에톡시
C1-6알콕시C2-6알콕시: 메톡시에톡시 및 에톡시부톡시
C1-4아미노알킬: 아미노메틸, 아미노에틸, 3-아미노프로필 및 2-아미노프로필
C1-4알킬아미노: 메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아미노
C1-6알킬아미노: C1-4알킬아미노 및 2-메틸부틸아미노
디(C1-4알킬)아미노: 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 및 디에틸아미노
디(C1-6알킬)아미노: N-메틸-N-펜틸아미노
아미노C2-6알콕시: 아미노에톡시 및 3-아미노프로폭시
N-C1-6알킬아미노C2-6알콕시: N-에틸아미노에톡시
N,N-디(C1-6알킬)아미노C2-6알콕시: N,N-디메틸아미노에톡시
C2-4알카노일: 아세틸 및 프로피오닐
C1-4알카노일: 아세틸 및 프로피오닐
C2-6알카노일: C2-4알카노일 및 펜타노일
C1-6알카노일: C1-4알카노일 및 헥사노일
C1-3알카노일옥시: 아세틸옥시 및 프로피오닐옥시
C1-4알카노일옥시: C1-3알카노일옥시 및 부타노일옥시
C1-6알카노일옥시: C1-4알카노일옥시 및 헥사노일옥시
C1-4알카노일아미노: 아세틸아미노 및 프로피오닐아미노
C1-6알카노일아미노: C1-4알카노일아미노 및 펜타노일아미노
N,N-디(C1-4알카노일)아미노: N,N-디아세틸아미노
C1-4알콕시카르보닐: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐
C1-6알콕시카르보닐: C1-4알콕시카르보닐 및 펜톡시카르보닐
N-C1-6알킬카르바모일: N-메틸카르바모일 및 N-에틸카르바모일
N,N-디(C1-6알킬)카르바모일: N,N-디메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일
C1-4알킬설포닐C1-4알킬: 메틸설포닐메틸 및 메틸설포닐에틸
C1-4알킬설파닐: 메틸설파닐 및 에틸설파닐
C1-4알킬설피닐: 메틸설피닐 및 에틸설피닐
C1-4알킬설포닐: 메틸설포닐 및 에틸설포닐
N-C1-4알킬카르바모일: N-메틸카르바모일 및 N-에틸카르바모일
N,N-디(C1-4알킬)카르바모일: N,N-디메틸카르바모일 및 N-에틸-N-메틸카르바 모일
N-(C1-4알킬)아미노설포닐: N-메틸아미노설포닐 및 N-에틸아미노설포닐
N-(C1-6알킬)아미노설포닐: N-(C1-4알킬)아미노설포닐 및 N-헥실아미노설포닐
N,N-디(C1-4알킬)아미노설포닐: N,N-디메틸아미노설포닐
N,N-디(C1-6알킬)아미노설포닐: N,N-디(C1-4알킬)아미노설포닐 및 N-헥실-N-메틸아미노설포닐
C1-4알킬설포닐아미노: 메틸설포닐아미노 및 에틸설포닐아미노
C1-6알킬설포닐아미노: C1-4알킬설포닐아미노 및 헥실설포닐아미노
C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노: 메틸설포닐-N-에틸아미노
N-(C1-6알킬)이미노: N-메틸이미노 및 N-에틸이미노
이미노C1-6알킬렌: 이미노메틸렌 및 이미노에틸렌
C1-6알킬렌-이미노C1-6알킬렌: 메틸렌이미노메틸렌
N-(C1-6알킬)이미노C1-6알킬렌: N-에틸이미노메틸렌
C1-6알킬렌-N-(C1-6알킬)이미노C1-6알킬렌: 에틸렌-N-메틸이미노메틸렌
C1-6알킬렌: 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌
옥시C1-6알킬렌: 옥시메틸렌, 옥시에틸렌 및 옥시프로필렌
C1-6알킬렌옥시C1-6알킬렌: 메틸렌옥시에틸렌.
본 발명 내에서 화학식(I), 화학식 (IA) 또는 화학식(IB)의 화합물 또는 그것의 염, 에스테르 또는 아미드는 호변이성(tautomerism) 현상을 나타낼 수 있으며 본 명세서 내에서 화학식 도면은 가능한 단지 하나의 호변이성체를 나타낼 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명은 오로라 키나제 억제 활성 및 특히 오로라-A 키나제 또는 오로라-B 키나제 억제 활성을 가지는 어떤 호변이성체라도 포함하며 화학식 도면 내에서 사용된 단지 하나의 호변이성체만으로 제한하는 것은 아닌 것으로 이해된다. 본 명세서 내에서 화학식 도면은 가능한 호변이성체의 단지 하나를 나타낼 수 있으며 본 명세서는 본원에 도안적으로 보이는 것이 가능한 형태 만이 아니라 도안화된 화합물의 모든 가능한 호변이성체를 포함하는 것으로 이해된다. 호변이성체의 가능성은 R62가 수소인 때 특히 R5에 관련된다.
본 발명의 임의의 화합물이 더 많은 라세미체의 탄소 또는 황 원자 중 하나의 덕택으로 광학적 활성으로 또는 라세미체로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 그것의 정의에, 오로라 키나제 억제 활성 및 특히 오로라-A 키나제 억제 활성을 포함하는 그런 어떤 광학적 활성이거나 또는 라세미체를 포함하는 것으로 또한 이해된다. 광학적 활성형의 합성은 본 기술 분야에서 공지된 유기 화학의 표준 기술, 예컨대 광학적 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해 또는 라세미체의 분리에 의해 수행될 수 있다.
화학식 (I), 화학식 (IA) 또는 화학식 (IB)의 임의의 화합물 및 그것의 염은 용매화된 형태 뿐 아니라 용매화되지 않은 형태, 예컨대, 수화된 형태로도 존재할 수 있는 것으로 또한 이해된다. 본 발명은 오로라 키나제 억제 활성 및 특히 오로라-A 키나제 억제 활성을 갖는 모든 그런 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 컴퓨터 소프트웨어 (ACD/Name version 6.6 또는 ACD/Name batch version 6.0)을 이용하여 명명되었다.
X, R1, R2, R3, R4 및 R5의 바람직한 값은 다음과 같다. 그런 값들은 전술하거나 또는 후술하는 정의, 청구항 또는 구체예의 어느 것과도 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서 X는 NR6 또는 O이다. 다른 양태에서 X는 NH이다.
본 발명의 하나의 양태에서 R6는 수소 또는 C1-3알킬이다. 다른 양태에서 R6는 수소이다.
본 발명의 하나의 양태에서 R1은 수소 또는 -X1R9이다. 다른 양태에서 R 1는 수소 또는 -X1R9이며 여기서 X1은 직접 결합, -O-, -NH- 또는 -NMe-이며 R9는 상기에 정의된 1), 3), 5), 9) 또는 20) 기로부터 선택된다. 다른 양태에서 R1은 수소 또는 -X1R9이며 여기서 X1은 직접 결합, -O- 또는 -NH-이며 R9는 수소, C1-5알킬, C3-6시클 로알킬, -C1-5알킬-O-C1-3알킬 또는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로 원자의 5- 내지 6-원 포화된 헤테로 고리 기 (탄소 또는 질소로 연결된)이며, 그 헤테로 고리 기는 C1-4알킬 또는 1, 2 또는 3 헤테로 원자의 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리 기 (탄소 또는 질소로 연결된)에 의해 필요에 따라 치환된다. 또다른 양태에서 R1은 수소, 메톡시, N-(C1-5알킬)피페리딘-4-일옥시, 프로프-2-일옥시 또는 메톡시에톡시이다. 더 다른 양태에서 R1은 수소이다.
본 발명의 하나의 양태에서 R2는 수소, 할로 또는 -X1R9이다. 본 발명의 또다른 양태에서 R2는 수소, 할로 또는 -X1R9이며 X1은 직접 결합 또는 -O-이며 R9는 상기에 정의된 1)기이다. 다른 양태에서 R2는 수소, 할로, 히드록시, 메톡시 또는 -OC1-3알킬 (1 또는 2 히드록시 또는 할로에 의해 필요에 따라 치환됨)이다. 또다른 양태에서 R2는 수소 또는 메톡시이다.
하나의 양태에서 R3는 -X1R9이다. 다른 양태에서 R3는 -X1 R9이며 여기서 X1은 -O-이며 R9는 상기에 정의된 3), 4), 6), 18), 19) 또는 22) 기로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서 R3는 -X1R9이며 여기서 X1은 -O-이며 R9 는 -C1-5알킬R32, -C1-5알킬R96, C1-5알킬 (할로에 의해 필요에 따라 치환됨), -C1-5알킬-OR20, -C1-5 알킬-NHR20, -C1-5알 킬-N(C1-3알킬)-R20, -C1-5알킬-NH-C1-5알킬-OH, -C1-5 알킬-N(C1-3알킬)-C1-5알킬-OH 및 -C1-5알킬-NR95-C1-5알킬-OH이다. 또 다른 양태에서 R3는 -X 1R9이며 여기서 X1은 -O-이며 R9는 -C1-5알킬R32 (여기서 R32는 각각 히드록시, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메틸 또는 2-(t-부톡시)에틸에 의해 필요에 따라 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐), -C1-5알킬-NHR20, -C1-5알킬-NH-C1-5알킬-OH, -C1-5알킬-N(C1-3알킬)-C1-5알킬-OH 및 -C1-5알킬-NR95-C1-5알킬-OH이다. 또 다른 양태에서 R 3는 3-모르폴리노프로폭시, 3-클로로프로폭시, 3-[N-에틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로폭시, 3-(피페리딘-1-일)프로폭시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 3-(N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노}프로폭시, 3-[N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(1-히드록시메틸-2-메틸프로필)아미노]프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-[N-(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(4-히드록시부틸)아미노]프로폭시, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 3-[N-2-(히드록시부틸)아미노]프로폭시, 3-(4-히드록시메틸피페리긴-1-일)프로폭시, 3-[N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]프로폭시,3-[N-(1-히드록시메틸시클로펜트-1-일) 아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시프로필)아미노]프로폭시, 3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시, 3-[N-(2-플루오로에틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]에톡시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-프로필아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-(프로프-2-일)아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-이소부틸아미노]프로폭시, 2-[N-(2-히드록시에틸)-N-네오펜틸아미노]프로폭시, 3-[N-알릴-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시, 3-[N-시클로프로필-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-시클로프로필메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-시클로펜틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(2,2-디메톡시에틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(2,2-디플루오로에틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로폭시, 3-[N-시클로부틸메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(1,3-디옥소란-2-일메틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 4-클로로부톡시, 4-[(2-히드록시메틸)피롤리딘-1-일]부톡시, 4-[N-(2-히드록시에틸)-N-이소부틸아미노]부톡시, 1-(2-t-부톡시에틸)피롤리딘-2-일메톡시, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일메톡시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-(네오펜틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-(t-부틸)아미노]프로폭시, 메톡시 및 메톡시에톡시이다.
본 발명의 하나의 양태에서 R32는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로 원자의 5- 또는 6-원 포화된 헤테로 고리 기 (탄소 또는 질소로 연 결된)이며, 그 기는 C1-4히드록시알킬, C1-4알킬, 히드록시 및 C1-4알콕시C 1-4알킬로부터 선택된 1 또는 2 치환기에 의해 필요에 따라 치환된다. 다른 양태에서 R32는 각각 히드록시, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메틸 또는 2-(t-부톡시)에틸에 의해 필요에 따라 치환된 모르콜리노, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다. 또다른 양태에서 R32는 2-히드록시메틸피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 4-히드록시메틸피페리딘-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일, 1-(2-t-부톡시에틸)피롤리딘-2-일 및 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일이다.
본 발명의 하나의 양태에서 R20은 C1-3알킬 (히드록시에 의해 필요에 따라 치환된) 또는 시클로펜틸 (C1-4히드록시알킬에 의해 필요에 따라 치환된)이다. 또다른 구체예에서 R20은 2-히드록시에틸, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시프로프-1-일 및 1-히드록시메틸시클로펜틸이다.
본 발명의 하나의 양태에서 R95는 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 이소부틸, 네오펜틸, 알릴, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 시클로부틸메틸, 메톡시에틸, 1,3-디옥소란-2-일메틸 및 2,2-디메톡시에틸이다.
본 발명의 하나의 양태에서 R96은 히드록시 또는 C1-4히드록시알킬에 의해 필요에 따라 치환된 4,5-디히드로-1H-이미다조일이다.
본 발명의 하나의 양태에서 R4는 수소이다.
본 발명의 하나의 양태에서 X1은 직접 결합, -O- 또는 -N(C1-3알킬)-이다. 다른 양태에서 X1은 -O-이다.
본 발명의 하나의 양태에서 R9는 1), 3), 4), 5), 6), 9), 18), 19), 20) 및 22) 기로부터 선택된 기이다. 다른 양태에서 R9는 수소, C3-6시클로알킬, -C1-5 알킬-O-C1-3알킬 또는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로 원자의 5- 내지 6-원 포화된 헤테로 고리 기 (탄소 또는 질소로 연결된)이며, 그 헤테로 고리 기는 C1-4알킬에 의해 필요에 따라 치환되며 또는 R9는 1, 2 또는 3 헤테로 원자의 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리 기 (탄소 또는 질소로 연결된)이며 또는 R9는 -C1-5알킬R32, -C1-5알킬R96, C1-5알킬 (할로에 의해 필요에 따라 치환된), -C1-5알킬-OR20, -C1-5알킬-NHR20, -C1-5알킬-N(C 1-3알킬)-R20, -C1-5알킬-NH-C1-5알킬-OH, -C1-5알킬-N(C1-3알킬)-C1-5알킬-OH 및 -C1-5알킬-NR95 -C1-5알킬-OH이다.
본 발명의 하나의 양태에서 R60은 수소, 니트로, 할로, 시아노, 옥소 또는 C1-3알킬이다. 다른 양태에서 R60은 상기에 정의된 부분-화학식 (k)의 군이다. 또다른 양태에서 R60은 수소이다.
본 발명의 하나의 양태에서 R61은 수소, 시아노, 니트로 할로, C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일C1-6알킬 (여기서 후자 4개의 아릴 및 헤테로시클일기는 할로, 히드록시, 머캅토, 카르복시, C1-4알킬 (1, 2 또는 3 할로에 의해 필요에 따라 치환된), 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 시아노, 니트로, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노 및 S(O)y로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기에 의해 필요에 따라 치환되며 여기서 y는 0, 1 또는 2이다), 상기 정의된 부분-화학식 (k), 상기 정의된 부분-화학식(II) 및 상기 정의된 화학식 (VI)의 군으로부터 선택된 기이다. 다른 양태에서 R61은 상기 정의된 부분-화학식 (k)이다. 본 발명의 또다른 양태에서 R61은 J, (CH2)-J, -(CH2)2-J, -O-J, -(CH2)-O-J, -O-(CH2)-J, -(CH2)O-(CH2)-J, -CO-J, -(CH2)-CO-J, -CO-(CH2)-J, -(CH2 )-CO-(CH2)-J, -S-J, - (CH2)-S-J, -S-(CH2)-J, -(CH2)-S-(CH2)-J, -SO-J, -(CH2 )-SO-J, -SO-(CH2)-J, -(CH2)-SO-(CH2)-J, -SO2-J, -(CH2)-SO2-J, -SO2 -(CH2)-J, -(CH2)-SO2-(CH2)-J, -(NR1')CO-J, -(CH2)-(NR1')CO-J, -(NR1')CO-(CH2)-J, -(CH2)-(NR1')CO-(CH2)-J, -(NR1')SO2-J, -(CH2)-(NR1')SO2-J, -(NR1')SO 2-(CH2)-J,- (CH2)-(NR1')SO2-(CH2)-J, -NR64-J, -(CH2)-NR64-J, -NR64-(CH2)-J, -(CH2 )-NR64-(CH2)-J, -CONR64-J, - (CH2)-CONR64-J, -CONR64-(CH2)-J, -(CH2)-CONR4-(CH2)-J, -S02NR64-J, -(CH2)-S02NR64-J, -S02NR64-(CH2)-J, -(CH2)-SO2NR64-(CH 2)-J, -NR1'CO-NH-J, -(CH2)-NR1'CO-NH-J, -NR1'CO-NH-(CH2)-J, -(CH2)-NR1'CO-NH-(CH2)-J, -NR1'CO-N(C1-4알킬)-J, -(CH2)-NR1'CO-N(C1-4알킬)-J, -NR1'CO-N(C1-4알킬)-(CH2)-J, -(CH2)-NR1'CO-N(C1-4알킬)-(CH2)-J, -NR1'CO-O-J, -(CH2)-NR1'CO-O-J, -NR1'CO-O-(CH2)-J, -(CH2)-NR1'CO-O-(CH2)-J, -OCO-J, -CH2-OCO-J, -CH=CH-J, -CH2-CH=CH-J, -CH=CH-CH2-J 및 -CH2 -CH=CH-CH2-J이다. 또다른 양태에서 R61은 -CONR64-J 또는 -(CH2)-CONR64-J이다. 또다른 양태에서 R61은 -(CH2)-CONR64-J이다.
본 발명의 하나의 양태에서 R62는 수소, 시아노, 니트로 할로, C1-6알킬, 아 릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일C1-6알킬 (여기서 후자 4개의 아릴 및 헤테로시클일기는 할로, 히드록시, 머캅토, 카르복시, C1-4알킬 (1, 2 또는 3 할로에 의해 필요에 따라 치환된), 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 시아노, 니트로, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노 및 S(O)y로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기에 의해 필요에 따라 치환되며 여기서 y는 0, 1 또는 2이다), 상기 정의된 부분-화학식 (K), 상기 정의된 부분-화학식(II) 및 상기 정의된 화학식 (VI)의 군으로부터 선택된 기이다. 다른 양태에서 R62는 상기 정의된 부분-화학식 (k)이다. 본 발명의 또다른 양태에서 R62는 수소, 할로 또는 C1-3알킬이다. 또다른 양태에서 R62 는 수소이다.
R1', R1", p, T, V, r 및 R70의 바람직한 값은 다음과 같다. 그런 값들은 전술하거나 또는 후술하는 정의, 청구항 또는 구체예의 어느 것과도 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서 R1'은 수소 또는 C1-3알킬이다.
본 발명의 하나의 양태에서 R1"은 수소 또는 C1-3알킬이다.
본 발명의 하나의 양태에서 p는 1이다.
본 발명의 하나의 양태에서 T는 C=O, SOn (여기서 n은 0, 1 또는 2), C(=NOR)CO, C(O)C(O) 또는 C=NCN이다. 다른 양태에서 T는 C=O이다.
본 발명의 하나의 양태에서 q는 1이다.
본 발명의 하나의 양태에서 V는 N(R63)R64이다.
본 발명의 하나의 양태에서 R63은 -(CH2)q'R70 또는 아릴 또는 헤테로아릴이며 여기서 후자 2개의 기는 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 니트로, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기에 의해 필요에 따라 치환된다. 다른 양태에서 R63은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 니트로, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기에 의해 필요에 따라 치환된 아릴이다.
본 발명의 하나의 양태에서 R64는 수소 또는 C1-3알킬이다. 다른 양태에서 R64는 수소이다.
본 발명의 하나의 양태에서 R70은 화학식 (III) -K-J의 기이다.
본 발명의 하나의 양태에서 K는 하나의 결합, 옥시, 이미노, N-(C1-4알킬)이미노, 옥시C1-4알킬렌, 이미노C1-4알킬렌 및 N-(C1-4알킬)이미노C1-4 알킬렌이다. 다른 양태에서 K는 하나의 결합이다.
본 발명의 하나의 양태에서 J는 아릴 또는 헤테로아릴이며 그것은 둘 다 할로, C1-3알킬, C3-4시클로알킬, C3-4시클로알킬C1-3알킬, 시아노 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의헤 필요에 따라 치환된다. 다른 양태에서 J는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 및 피롤일로부터 선택된 기이며 그 기는 할로, 메틸, 에틸, 메톡시, 시아노, 시클로프로필 및 시클로프로필메틸로부터 선택된 1 또는 2 치환기에 의한 필요에 따른 치환기이다. 또다른 구체예에서 J는 1 또는 2 할로에 의해 필요에 따라 치환된 페닐이다. 본 발명의 또다른 양태에서 J는 3-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 페닐, 4-플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 5-클로로-2-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-히드록시페닐, 3-니트로페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-디플루오로메톡시페닐, 3-시아노페닐, 3-브로모페닐, 5-인단졸일 및 5-메틸피리딘-2-일이다.
바람직하게는 R4는 수소이다.
적절하게는 R1은 수소 또는 이하에서 R2 또는 R3에 대해 기술한 기이다. 흔히, R1은 수소이다.
바람직한 구체예에서, 1 이상의 기 R1, R2 또는 R3, 바람직하게는 R3 는, 3 이상 및 바람직하게는 4 이상 필요에 따라 치환된 탄소 원자 또는 헤테로 원자 예컨 대 산소, 질소 또는 황의 사슬을 포함한다. 가장 바람직하게는 그 사슬은 용해도를 보조하는 극성 기에 의해 치환된다.
적절하게는 R3는 X1R9 기이다. 바람직하게는 이 경우, X1은 산소이며 R9는 상기 화학식 (1) 또는 (10)의 기로부터 선택된다. 특정 기 R9는 상기 (1)기의 것, 특히 알킬 예컨대 메틸 또는 할로 치환된 알킬, 또는 상기 (10)기의 것이다. 하나의 바람직한 구체예에서, 1 이상의 R2 또는 R3는 -OC1-5알킬R33이며 R33은 헤테로시클릭 고리 예컨대 N-연결 모르폴린 고리 예컨대 3- 모르폴리노프로폭시이다.
적절하게는 R2는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, -NR9R 10 (여기서 동일하거나 또는 상이할 수 있는 R9 및 R10은, 각각 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄), 또는 -X1R11 기로부터 선택된다. R2에 대한 -X1R11 의 바람직한 예는 R3와의 관계에서 상기 나열한 것을 포함한다.
R2 및 R3에 대한 다른 예는 메톡시 또는 3,3,3-트리플루오로에톡시를 포함한다.
바람직하게는 X는 NH 또는 O이며 가장 바람직하게는 NH이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R60, R61 또는 R62 중 하나는 치환기이며 나머지 는 수소 또는 작은 치환기 예컨대 C1-3알킬, 예를 들면 메틸이다. 적절하게는 R62는 수소이다. 바람직하게는 R61은 수소가 아닌 다른 것이다.
R5에 대한 적절한 치환기는 필요에 따라 치환된 히드로카르빌, 필요에 따라 치환된 헤테로시클일 또는 상기에 정의된 작용기를 포함한다.
특히, R60, R61 또는 R62는 부분-화학식 (k)의 기이다.
Figure 112004027322868-pct00010
여기서 p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며 여기서 R1' 및 R1"는 독립적으로 수소, 히드록시, 필요에 따라 치환된 알킬, 필요에 따라 치환된 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 필요에 따라 치환된 알킬, 필요에 따라 치환된 알케닐이다. 필요에 따라 치환된 알킬 또는 알키닐은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4 알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C1-4알카노일아미노, (C1-4 알카노일)2아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4)2카르바모일, C1-4)S, C1-4S(O), (C 1-4알킬)S(O)2, (C1-4)알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-C1-4알킬)설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 또는 헤테로시클일로 치환될 수 있다. R은 바람직하게는 C1-4 알킬, C2-4알케닐, 또는 C 2-4알키닐이며 R1'는 R1"와 함께 3 내지 6 원 고리를 형성할 수 있다.
T는 C=O, SOn, C(=NOR)CO, C(O)C(O), C=NCN, CV=NO 또는 여기서 n = 0, 1 또는 2이며 V는 독립적으로 R63 또는 N(R63)R64이며 여기서 R63 및 R64는 수소, 필요에 따라 치환된 히드로카르빌 또는 필요에 따라 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택되며, 또는 R63 및 R64는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 필요에 따라 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
R63 및 R64에 대한 기의 예는 -(CH2)qR70 기를 포함하며 여기서 q 및 R70은 화학식(II)와의 관계에서 이하에 정의되었다.
적절하게는 R63 또는 R64 중 하나는 수소, 또는 메틸, 에틸 또는 프로필인데 이들은 히드록시로 필요에 따라 치환되며 바람직하게는 R63 또는 R64 중 하나는 수소이다. 이 경우, 나머지는 적절하게는 더 큰 치환기 예컨대 4 이상의 탄소 또는 헤테로 원자이며, 필요에 따라 치환된 히드로카르빌 또는 필요에 따라 치환된 헤테로시클일이다. 특히 R63 또는 R64에 대해 필요에 따라 치환된 히드로카르빌기는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 아릴을 포함하며 그 중 어느 것은 상기에 정의된 작용기로, 또는 아릴기의 경우, 알킬기로 및 알킬기의 경우, 아릴 또는 헤테로 고리 기로 필요에 따라 치환되며, 그것의 각각은 그들 자체가 알킬 또는 하나의 작용기로 필요에 따라 치환될 수 있다. 필요에 따라 치환된 아릴기 R63 또는 R64의 예는 C1-6 알킬기 예컨대 메틸 또는 에틸 (그것의 각각은 히드록시와 같은 작용기로 필요에 따라 치환될 수 있는), 또는 상기에 정의된 작용기 (에컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 할로, 히드록시, 알콕시 예컨대 메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시, CONH2, C(O)CH3, 아미노, 또는 디메틸아미노)로부터 선택된 1 또는 그 이상의 기로 필요에 따라 치환된 페닐을 포함한다.
R63 또는 R64가 필요에 따라 치환된 알킬기인 때, 그것은 적합하게는 1 또는 그 이상의 작용기 (예컨대 시아노, 히드록시, 알콕시, 특히 메톡시, COO알킬 예컨대 COOCH3)로 필요에 따라 치환된 C1-6알킬기, 또는 상기에 정의된 작용기 (특히 R 63 또는 R64와의 관계에서 그들 자체, 또는 필요에 따라 치환된 헤테로 고리 기 예컨대 N-메틸 피롤)로 필요에 따라 치환된 아릴이다.
R63 및 R64가 필요에 따라 치환된 시클로알킬인 때, 그것은 히드록시와 같은 작용기로 필요에 따라 치환된 적합한 시클로헥실이다.
R63 및 R64가 필요에 따라 치환된 알케닐인 때, 그것은 적합하게는 프로프-2-엔일이다.
R63 또는 R64가 필요에 따라 치환된 헤테로시클일인 때, 또는 R63 및 R 64가 함께 헤테로 고리 기를 형성한 때, 이후 이는 방향족 또는 비-방향족일수 있으며 특히, 피페리딘, 피페라진, 모르폴리노, 피롤리딘 또는 피리딘을 포함하며 그 중 어느 것은 히드록시, 알콕시 에컨대 메톡시, 또는 알킬 예컨대 메틸과 같은 작용기로 필요에 따라 치환될 수 있으며 그 작용기는 자체가 예컨대 히드록시기로 치환 될 수 있다.
대안적으로 1 이상의 R60, R61 또는 R62는 하나의 작용기이며, 특히, 하나의 R60, R61 또는 R62는 하나의 작용기 화학식(CR2)pC(O) xR77의 작용기이며 여기서 R, p, x 및 R77은 상기에 정의되었으며, 특히 x는 2이며 R77은 수소 또는 알킬 예컨대 메틸이다.
대안적으로, R5는 니트로, 할로, C1-6알킬, 필요에 따라 치환된 C1-6 알콕시, C1-4알콕시메틸, 디(C1-4알콕시)메틸, C1-6알카노일, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 페닐기, 벤질기 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원자의 5-6-원 헤테로 고리 기로부터 선택된 1 또는 그 이상의 기에 의해 치환되며, 그 헤테로 고리 기는 방향족 또는 비-방향족일 수 있으며 포화되거나 (고리 탄소 또는 질소 원자로 연결된) 또는 불포화될 수 있으며 (고리 탄소 원자로 연결된), 그 페닐, 벤질 또는 헤테로 고리 기는 히드록시, 할로게노, C1-3알 킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로, C 2-4알카노일, C1-4알카노일아미노, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬설파닐, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 카르바모일, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, 아미노설포닐, N-C1-4알킬아미노설포닐, N,N-디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설포닐아미노로부터 선택된 5 이하의 치환기를 1 또는 그 이상의 고리 탄소 원자상에 내포할 수 있으며, 포화된 헤테로 고리 기는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 이미다졸리디닐 및 피라졸리디닐로부터 선택되며, 그 포화된 헤테로 고리 기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3 알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로 및 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2 치환기를 내포할 수 있다.
적절하게는 R5는 1 이상의 기로 치환되며 그것은 4 원자 이상을 가지며 그것은 사슬을 형성하는 탄소 또는 헤테로 원자일 수 있다. 그런 치환기의 특정 예는 필요에 따라 치환된 알콕시 또는 알콕시 메틸이다. 알콕시기에 대한 적절한 치환기는 R77, R78 및 R79와의 관계에서 상기에 나열한 것을 포함한다.
R5에 대한 또다른 특정 치환기는 부분-화학식(II)의 기이며
Figure 112004027322868-pct00011
여기서 p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, R1', R1" 및 T는 상기에 정의된 것이며;
R70은 수소, 히드록시 (q가 0인 경우가 아님), C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, 히드록시C2-6알콕시, C1-6알콕시C2-6알콕시, 아미노C2-6알콕시, N-C1-6알킬아미노C2-6알콕시, N,N-(C1-6알킬) 2아미노C2-6알콕시 또는 C3-7시클로알킬이며,
또는 R70은 화학식 (III)이다:
-K-J (III)
여기서 J는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클일이며 K는 하나의 결합, 옥시, 이미노, N-(C1-6알킬)이미노, 옥시C1-6알킬렌, 이미노C1-6알킬렌, N-(C 1-6알킬)이미노C1-6알킬렌, -NHC(O)-, -SO2-NH-, -NHSO2- 또는 -NHC(O)-C1-6알킬렌-이며,
R70기에서 어떤 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클일기는 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, -O-(C1-3알킬)-O-, C1-6알킬S(O)n- (여기서 n은 0-2), N-C1-6알킬아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐, N-C1-6알킬카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C2-6 알카노일, C1-6알카노 일옥시, C1-6알카노일아미노, N-C1-6알킬설파모일, N,N-(C1-6알킬)2 설파모일, C1-6알킬설포닐아미노 및 C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 또는 그 이상의 기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있으며,
또는 R70기에서 어떤 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클일기는 1 또는 그 이상의 화학식 (IV)의 기로 필요에 따라 치환될 수 있다:
Figure 112004027322868-pct00012
여기서 A1은 할로, 히드록시, C1-6알콕시, 시아노, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-C 1-6알킬카르바모일 또는 N,N-(C1-6알킬)2카르바모일이며, p는 1-6이며, B1은 하나의 결합, 옥시, 이미노, N-(C1-6알킬)이미노 또는 -NHC(O)-이며, B1이 하나의 결합 또는 -NHC(O)-가 아니라면 p가 2 또는 그 이상을 조건으로 하며;
또는 R70기에서 어떤 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클일기는 1 또는 그 이상의 화학식 (V)의 기로 필요에 따라 치환될 수 있다:
Figure 112004027322868-pct00013
여기서 D1은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클일이며 E1은 하나의 결합, C1-6알킬렌, 옥시C1-6알킬렌, 옥시, 이미노, N-(C1-6알킬)-이미노, 이미노C1-6 알킬렌, N-(C1-6알킬)이미노C1-6알킬렌, C1-6알킬렌-옥시C1-6알킬렌, C 1-6알킬렌-이미노C1-6알킬렌, C1-6알킬렌-N-(C1-6알킬)-이미노C1-6알킬렌, -NHC(O)-, -NHSO2-, -S02NH- 또는 -NHC(O)-C1-6알킬렌-이며, D1 상의 치환기에서 어떤 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클일기는 히드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-C1-6알킬카르바모일, N-(C1-6알킬)2카르바모일, C2-6알카노일, 아미노, N-C1-6알킬아미노 및 N,N-디(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 또는 그 이상의 기로 필요에 따라 치환될 수 있으며,
R70기에서 C3-7시클로알킬 또는 헤테로시클일기는 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기로 필요에 따라 치환될 수 있으며,
2개의 탄소 원자에 결합된 CH2기 또는 하나의 탄소 원자에 결합된 CH3기를 포함하는 상기에 정의된 R70기의 어떤 것도 각각 상기 CH2 또는 CH3기 상에 히드록시, 아미노, C1-6알콕시, N-C1-6알킬아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노 및 헤테로시클일로부터 선택된 치환기를 선택적으로 내포할 수 있다.
화학식 (II)의 치환기의 바람직한 예는 q가 0인 기이다.
화학식 (II)에서 R70기의 바람직한 예는 페닐이다.
R5에 대한 다른 바람직한 치환기는 화학식 (VI)의 기이며
Figure 112004027322868-pct00014
여기서 R71 및 R72는 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며, 또는 R71 및 R72는 함께 하나의 결합을 형성하며, R73은 OR74기, NR75R 76이며 여기서 R74, R75 및 R76은 필요에 따라 치환된 히드로카르빌 또는 필요에 따라 피환된 헤테로고리 기로부터 독립적으로 선택되며, R75 및 R76은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 부가적으로, 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며 그것은 또다른 헤테로 원자를 포함할 수 있다.
히드로카르빌 또는 헤테로 고리기 R74, R75 및 R76에 대한 적절한 필요에 따른 치환기는 상기에 정의된 작용기를 포함한다. 헤테로 고리 기 R74, R75 및 R76 은 히드로카르빌기에 의해 더 치환될 수 있다.
특히, 부분-화학식 (VI)에서 R71 및 R72는 수소이다.
R73의 특정 예는 OR74기이며 여기서 R74는 C1-4알킬이다.
R73의 또다른 예는 화학식 NR75R76기이며 여기서 R75 또는 R 76 중 하나는 수소이며 나머지는 필요에 따라 치환된 C1-6알킬, 필요에 따라 치환된 아릴 또는 필요에 따라 치환된 헤테로시클일이다.
특히, R75 또는 R76 중 하나는 수소이며 나머지는 트리플루오로메틸로 필요에 따라 치환된 C1-6알킬, 메톡시와 같은 C1-3알콕시, 시아노, 메틸티오와 같은 티오C 1-4알킬, 또는 인단과 같은 히드로카르빌로 필요에 따라 치환된 헤테로시클일, 메틸과 같은 C1-4 알킬로 필요에 따라 치환된 푸란이다.
다른 구체에에서, R75 또는 R76 중 하나는 수소이며 나머지는 피리딘과 같이 필요에 따라 치환된 헤테로 고리 기, 또는 예컨대 할로, 니트로, 알킬 예컨대 메틸, 또는 알콕시 예컨대 메톡시로부터 선택된 1 또는 그 이상의 기로 필요에 따라 치환된 페닐기이다.
화합물의 바람직한 군(class)은 화학식 (I)이며 여기서,
X는 NH이며;
R1은 수소, 메톡시, N-(C1-5알킬)피페리딘-4-일옥시, 프로프-2-일옥시 또는 메톡시에톡시이며;
R2는 수소 또는 메톡시이며;
R3는 3-모르폴리노프로폭시, 3-클로로프로폭시, 3-[N-에틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로폭시, 3-(피페리딘-1-일)프로폭시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 3-(N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노}프로폭시, 3-[N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(1-히드록시메틸-2-메틸프로필)아미노]프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-[N-(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(4-히드록시부틸)아미노]프로폭시, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 3-[N-(2-히드록시부틸)아미노]프로폭시, 3-(4-히드록시메틸피페리딘-1-일)프로폭시, 3-[N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]프로폭시, 3-[N-(1-히드록시메틸시클로펜트-1-일)아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시프로필)아미노]프로폭시, 3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시, 3-[N-(2-플루오로에틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 2-[l-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]에톡시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-프로필아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-(프로프-2-일)아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-이소부틸아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-네오펜틸아미노]프로폭시, 3-[N-알릴-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시, 3-[N-시클로프 로필-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-시클로프로필메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-시클로부틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-시클로펜틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(2,2-디메톡시에틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(2,2-디플루오로에틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로폭시, 3-[N-시클로부틸메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(1,3-디옥소란-2-일메틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 4-클로로부톡시, 4-[(2-히드록시메틸)피롤리딘-1-일]부톡시, 4-[N-(2-히드록시에틸)-N-이소부틸아미노]부톡시, 1-(2-t-부톡시에틸)피롤리딘-2-일메톡시, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일메톡시, 3-[N-2-(히드록시에틸)-N-(이소부틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(2-(히드록시에틸)-N-(네오펜틸)아미노]프로폭시, 3-[N-2-(히드록시에틸)-N-(t-부틸)아미노]프로폭시, 메톡시 및 메톡시에톡시이며;
R4는 수소이며;
R60은 수소이며;
R61은 상기에 정의된 부분-화학식 (k) 기이며;
R62는 수소이며;
R1'은 수소 또는 C1-3알킬이며;
R1"는 수소 또는 C1-3알킬이며;
p는 1이며;
T는 C=O이며;
q는 1이며;
V는 N(R63)R64이며;
R63은 -(CH2)qR7 또는 아릴 또는 헤테로아릴이며 여기서 후자의 2개의 기는 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 니트로, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기에 의해 필요에 따라 치환되며;
R64는 수소이며;
R70은 화학식 (III)의 기 -K-J이며;
K는 하나의 결합이며;
J는 3-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 페닐, 4-플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 5-클로로-2-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-히드록시페닐, 3-니트로페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-디플루오로메톡시페닐, 3-시아노페닐, 3-브로모페닐, 5-인단졸일 및 5-메틸피리딘-2- 일이다.
화합물의 또다른 바람직한 군은 화학식(I)이며 여기서,
X는 NR6 또는 O이며;
R6은 수소 또는 C1-3알킬이며;
R1은 수소 또는 -X1R9이며 여기서 X1은 직접 결합, -O- 또는 -NH-이며 R9는 수소, C1-5알킬, C3-6시클로알킬, -C1-5알킬-O-C1-3알킬 또는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로 원자의 5- 내지 6-원 포화된 헤테로 고리 기 (탄소 또는 질소로 연결된)이며 그 헤테로 고리 기는 C1-4알킬에 의해 필요에 따라 치환되며 또는 1, 2 또는 3 헤테로 원자의 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리 기 (탄소 또는 질소로 연결된)이며;
R2는 수소, 히드록시, 할로, 메톡시 또는 -OC1-3알킬 (1 또는 2 히드록시 또는 할로로 필요에 따라 치환된)이며;
R3은 -X1R9이며 여기서 X1은 -O-이며 R9는 -C1-5 알킬R32, -C1-5알킬R96, C1-5알킬 (할로로 필요에 따라 치환된), -C1-5알킬-OR20, -C1-5알킬-NHR20, -C1-5알킬-N(C1-3알킬)-R20, -C1-5알킬-NH-C1-5알킬-OH, -C1-5알킬-N(C1-3알킬)-C1-5알킬-OH 및 -C1-5알킬-NR95-C1-5알킬-OH이며;
R32는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐로서 이들은 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메틸, 히드록시 또는 2-(t-부톡시)에틸에 의해 필요에 따라 치환되며;
R20은 히드록시로 필요에 따라 치환된 C1-3알킬 또는 (C1-4히드록시알킬로 필요에 따라 치환된) 시클로펜틸이며;
R95는 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 이소부틸, 네오펜틸, 알릴, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 시클로부틸메틸, 메톡시에틸, 1,3-디옥소란-2-일메틸 및 2,2-디메톡시에틸이며;
R96은 C1-4히드록시알킬로 필요에 따라 치환된 4,5-디히드로-1H-이미다조일이며;
R4는 수소이며;
R60은 수소이며;
R61은 J, -(CH2)-J, -(CH2)2-J, -0-J, -(CH2)-O-J, -0-(CH2)-J, -(CH2)-O- (CH2)-J, -CO-J, -(CH2)-CO-J, -CO-(CH2)-J, -(CH2)-CO-(CH 2)-J, -S-J, -(CH2)-S-J, -S-(CH2)-J, -(CH2)-S-(CH2)-J, -SO-J, -(CH2)-SO-J, -SO-(CH 2)-J, -(CH2)-SO-(CH2)-J, -S02-J, -(CH2)-SO2-J, -SO2-(CH2)-J, -(CH2)-SO 2-(CH2)-J, -(NR1')CO-J, -(CH2)-(NR1')CO-J, -(NR1')CO-(CH2)-J-(CH2)-(NR1')CO-(CH 2)-J, -(NR1')SO2-J, -(CH2)-(NR1')SO2-J, -(NR1')SO2-(CH2)-J, -(CH2)-(NR 1')SO2-(CH2)-J, -NR64-J, -(CH2)-NR64-J, -NR64-(CH2)-J, -(CH2)-NR64-(CH2)-J, -CONR64 -J, -(CH2)-CONR64-J, -CONR64-(CH2)-J, -(CH2)-CONR64-(CH2)-J, -S02NR4-J, -(CH2)-SO2NRG4-J, -S02NR64-(CH2)-J, -(CH2)-SO2NR64-(CH2)-J, -NR1'CO-NH-J, -(CH2)-NR1 'CO-NH-J, -NR1'CO-NH-(CH2)-J, -(CH2)-NR1'CO-NH-(CH2)-J, -NR1'CO-N(C1-4알킬)-J, -(CH2)-NR 1'CO-N(C1-4알킬)-J, -NR1'CO-N(C1-4알킬)-(CH2)-J, -(CH2)-NR1'CO-N(C1-4알킬)-(CH 2)-J, -NR1'CO-O-J, -(CH2)-NR1'CO-O-J, -NR1'CO-O-(CH2)-J, -(CH2)-NR1'CO-O-(CH 2)-J, -OCO-J, -CH2-OCO-J, -CH=CH-J, -CH2-CH=CH-J, -CH=CH-CH2-J 및 -CH2-CH=CH-CH2-J이며;
R62는 수소, 할로 또는 C1-3알킬이며;
R1'는 수소 또는 C1-3알킬이며;
R64는 수소 또는 C1-3알킬이며; 그리고
J는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 및 피롤일로부터 선택된 기이며 그 기는 할로, 메틸, 에틸, 메톡시, 시아노, 시클로프로필 및 시클로프로필메틸로부터 선택된 1 또는 2 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, 바람직한 화합물은 다음 중 하나이다:
2-(3-{[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-페닐아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-클로로페닐)-2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[7-(3-{[1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노}프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[3-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(4-히드록시부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[3-({7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[3-({7-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[7-(3-{[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노}프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-히드록시프로필]아미노}프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[7-(3-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[(2-플루오로에틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[7-(3-[(2-히드록시에틸)프로필)아미노}프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메톡시에틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[(2,2-디플루오로에틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[(시클로부틸메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시 퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[(1,3-디옥소란-2-일메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6- 메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-(3-{[7-(4-클로로부톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]부톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[(2히드록시에틸)(이소부틸)아미노]부톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-t-부톡시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3-{[6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노] 프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-({7-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일] 프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-히드록시프로필]아미노}프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노] 프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-[3-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일] 프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[(시클로부틸메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메톡시에틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[3-({7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(1,3-디옥소란-2-일메틸)(2-히드록시 에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-클로로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-클로로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-클로로페닐)-2-[3-({7-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
N-(3-클로로페닐)-2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-페닐아세트아미드;
N-(4-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3,5-디클로로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-히드록시페닐)아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-니트로페닐)아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-1H-인다졸-5-일아세트아미드;
N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-클로로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3,5-디메톡시페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(5-메틸피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3,4-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,4-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일] 프로폭시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-시아노페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-브로모페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸) 아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[3-({5-{[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[5-({7-메톡시-5-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-3-일]아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-(3-{[5,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-{[5-이소프로폭시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[5-이소프로폭시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(5-{[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-(3-{[5,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-카르복스아미드; 그리고
N-(2,3-디플루오로페닐)-3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-카르복스아미드.
본 발명의 또다른 양태에서, 더욱 더 바람직한 화합물은 다음 중 하나이다:
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일) 아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[(시클로부틸메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메톡시에틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[3-({7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
2-{3-[(7-{3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(1,3-디옥소란-2-일메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드; 그리고
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드.
본 발명은 본원에 정의된 화학식(I), 화학식 (IA) 또는 화학식(IB)의 화합물 게다가 그것의 염에 관한 것이다. 약학적 조성물에 사용하기 위한 염은 약학적으로 허용되는 염이지만, 다른 염도 화학식(I), 화학식 (IA) 또는 화학식(IB)의 화합물 및 그것의 약학적 허용 염의 제조에 유용할 수 있다. 화학식 (I), 화학식 (IA) 또는 화학식(IB)의 화합물의 적절한 약학적 허용 염은 산 부가 염 예컨대 메탄설폰산염, 푸마르산염, 염산염, 브롬산염, 시트르산염, 말레산염 및 인산 및 황산으로 형성된 염을 포함한다. 여기에는 하전된 작용기의 수 및 양이온 또는 음이온의 전자가에 의존하는 1 이상의 양이온 또는 음이온이 있을 수 있다. 화학식 (I), 화학식 (IA) 또는 화학식(IB)의 화합물이 산 작용기를 포함하는 경우, 염은 염기 염, 예컨대 알칼리 금속염 예컨대 나트륨, 알칼리 토금속염 예컨대 칼슘 또는 마그네슘, 유기 아민염 예컨대 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 또는 아미노산 예컨대 라이신일 수 있다. 바람직한 약학적 허용 염은 나트륨 염이다.
본 발명은 카르복시 또는 히드록시기를 포함하는 화학식(I), 화학식 (IA) 또는 화학식(IB)의 화합물의 생체내 가수분해될 수 있는 에스테르를 또한 제공한다. 그런 에스테르는, 예컨대, 인간 또는 동물에서 가수분해되어 본래의 산 (parent acid) 또는 알콜을 생성하는 약학적 허용 에스테르이다.
카르복시에 대한 적절한 약학적 허용 에스테르는 C1-6알킬 에스테르 예컨대 메틸 또는 에틸 에스테르, C1-6알콕시메틸 에스테르 예컨대 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르 예컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시-카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥소렌-2-온일메틸 에스테르 예컨대 5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온일메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하며 본 발명의 화합물에서 어떤 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시기를 포함하는 화학식(I), 화학식 (IA) 또는 화학식(IB)의 화합물의 생체내 가수분해될 수 있는 에스테르는 무기 에스테르 예컨대 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르가 생체내 가수분해의 결과로서 파괴되어 본래의 히드록시기를 제공하는 관련된 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해될 수 있는 에스테르 형성 기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 탄산염 에스테르 제공), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르밤산염 제공), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다.
적절한 아미드는 카르복시기를 가지는 화학식 (I), 화학식(IA) 또는 화학식 (IB)의 화합물로부터 유도되며 이는 아미드 예컨대 N-C1-6알킬 및 N,N-디-(C1-6알킬)아미드 예컨대 N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸아미드로 파생된다.
바람직한 화학식(I), 화학식 (IA) 또는 화학식(IB)의 화합물은 마우스, 래트, 또는 인간 혈청에서 안정한 것이며, 바람직하게는 인간 혈청에서 안정한 것이다.
생체내 가수분해될 수 없는 에스테르는 화학식(I), 화학식 (IA) 또는 화학식 (IB)의 화합물의 제조에서 중간체로 유용할 수 있다.
화학식(I), 화학식(IA) 또는 화학식(IB)의 화합물은 문헌으로부터 명백한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예컨대 화학식(I), 화학식 (IA) 또는 화학식(IB)의 화합물은, X가 NH인 경우, 화학식(VII)의 화합물을 화학식(VIII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112004027322868-pct00015
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 화학식(I) 또는 화학식 (IB)와의 관계에서 정의된 것으로서 R1, R2, R3 및 R4, 또는 화학식 (IA)와의 관계에서 정의된 것으로서 R1', R2', R3' 및 R4'이며 R85는 NR86R87 기이며 여기서 R86 및 R87은 알킬 예컨대 메틸로부터 독립적으로 선택되며,
Figure 112004027322868-pct00016
여기서 R5'은 화학식(I)과의 관계에서 정의된 것으로서 R5'기 또는 화학식 (IA)와의 관계에서 정의된 것으로서 R5a기 또는 그것의 전구체 기이며; 및 만약 목적하거나 또는 필요하다면 이후에, 전구체 R5'기는 R5 또는 R5a로 전환되거나 및/또는 R5 또는 R5a기 상의 치환기로 변형된다. 반응은 유기 용매 예컨대 아세트산에서 상승된 온도, 용이하게는 용매의 환류 온도에서 적절하게 수행된다.
전구체 R5'기가 R5 또는 R5a기로 전환되거나 및/또는 R5 또는 R5a기 상의 치환기가 변형되는 반응의 예는 에스테르가 산으로, 및 이후, 만약 필요하다면 바람직하게는 아미드까지 전환되는 것과 같은 표준 화학 반응이다. 그런 반응의 예는 하기에 제공된다.
화학식 (VII)의 화합물은 화학식(IX)의 화합물을 적절한 아세탈 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시킴으로써 적절하게 제조된다.
Figure 112004027322868-pct00017
그 반응은 유기 용매 예컨대 벤젠에서, 상승된 온도, 용이하게는 용매의 환류 온도에서 적절하게 수행된다.
대안적으로 화학식 (I), 화학식 (IA) 또는 화학식(IB)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물을 화학식 (XI)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며,
Figure 112004027322868-pct00018
여기서 R1', R2", R3" 및 R4'는 화학식(I) 또는 화학식 (IB)와의 관계에서 정의된 것으로서 R1, R2, R3 및 R4기와 동일한 것, 또는 화학식 (IA)와의 관계에서 정의된 것으로서 R1', R2', R3' 및 R4' 또는 그것의 전구체이며, R85는 이탈기이며,
H-X-R5 (XI)
여기서 X는 화학식(I) 또는 화학식 (IA)와의 관계에서 정의된 것으로서 또는 화학식 (IA)와의 관계에서 정의된 것으로서 R5a기이며; 및 만약 목적하거나 또는 필 요하다면 이후에, R1', R2", R3" 및 R4'기는 각각 R1, R2, R3 및 R4기로 또는 각각 R1', R2', R3' 및 R4'기로 또는 상이한 그런 기로 각각 전환된다.
R85에 대한 적절한 이탈기는 할로 예컨대 클로로, 메실산염 및 토실산염을 포함한다. 그 반응은 유기 용매 예컨대 이소프로판올과 같은 알콜에서, 상승된 온도, 용이하게는 용매의 환류 온도에서 적절하게 수행된다.
R1', R2", R3" 또는 R4'기가 각각 R1, R2, R3 및 R4기로 또는 각각 R1', R2', R3' 및 R4'기로 또는 상이한 그런 기로의 전환은, 화학식(1), 화학식 (IA) 또는 화학식(IB)의 화합물의 제조와의 관계에서 이런 기들이 사실상 복잡한 경우에 특히 유용할 수 있으며 이 제조법의 예는 하기에 제공된다.
특정 구체예에서, R1', R2", R3" 또는 R4'는 각각 R1, R2, R3 및 R4 기이다.
화학식 (X) 및 (XI)의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 문헌으로부터 명백한 종래의 방법에 의해 공지된 화합물로부터 유도될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (I), 화학식 (IA) 또는 화학식(IB)의 화합물은, X가 NH인 경우, 화학식 (XII)의 화합물을 재배열함으로써 제조될 수 있으며
Figure 112004027322868-pct00019
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 화학식(I) 또는 화학식(IB)와의 관계에서 정의된 R1, R2, R3 및 R4 또는 화학식 (IA)와의 관계에서 정의된 R 1', R2', R3' 및 R4'이며 R5'은 상기 화학식 (VIII)과의 관계에서 정의된 것이며, 만약 목적하거나 또는 필요하다면, 이후에, 전구체 R5'기는 R5 또는 R5a로 전환되거나 및/또는 R5 또는 R5a기 상의 치환기, 예컨대 상기에 일반적으로 언급한 것으로 변형된다.
전위 (rearrangement) 반응은 적절하게는 유기 용매 예컨대 알킬 알콜, 특히 메탄올, 에탄올 또는 시클로헥산올, 아세트산, 또는 디메틸포름아미드에서 수행되며, 강염기 예컨대 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 아세트산 나트륨, 메틸산 나트륨 또는 디메틸아민에서 수행된다. 상승온도 20-120℃ 및 바람직하게는 약 75℃에서 수행된다.
화학식 (XII)의 화합물은 화학식 (XIII)의 화합물을 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시킴으로써 적절하게 얻어지며
Figure 112004027322868-pct00020
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 화학식(I) 또는 화학식(IB)와의 관계에서 정의된 R1, R2, R3 및 R4 또는 화학식 (IA)와의 관계에서 정의된 R 1', R2', R3' 및 R4'이며 R86 은 알킬기 예컨대 메틸이며;
Figure 112004027322868-pct00021
여기서 R5'은 화학식 (VIII)과의 관계에서 정의된 것이다. 반응은 적절하게는 유기 용매 예컨대 메틸렌 클로리드에서, 염 예컨대 피리디늄 염산염의 존재하에서 수행된다. 중간 온도 예컨대 0˚- 50℃에서 및 용이하게는 상온에서 수행된다.
화학식 (XIII)의 화합물은 적절하게는 상기 정의된 화학식 (IX)의 화합물을, 트리알킬오르토포르메이트 예컨대 트리메틸오르토포르메이트와 반응시킴으로써 제조된다. 그 반응은 적절하게는 상승 온도, 예컨대 50℃ 내지 120℃, 및 바람직하게는 약 100℃에서, 산 예컨대 p-톨루엔 설폰산의 촉매량의 존재하에서 수행된다.
화학식 (IX)의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히, 화학식 (IX)의 화합물은 대응하는 화학식 (XV)의 니트로 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있으며
Figure 112004027322868-pct00022
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 화학식(I) 또는 화학식(IB)와의 관계에서 정의된 R1, R2, R3 및 R4 또는 화학식 (IA)와의 관계에서 정의된 R 1', R2', R3' 및 R4'이다. 적 절한 반응 조건은 하기에 기술하였다.
화학식 (XV)의 화합물은 니트로화제로서 예컨대, 질산을 이용하여 화학식 (XVI)의 화합물의 니트로화에 의해 얻어질 수 있다. 반복하여, 적절한 반응 조건은 하기에 기술하였다.
Figure 112004027322868-pct00023
화학식 (XVI)의 니트릴은 대응하는 포름아미드와 히드록실아민을 반응시킴으로써 유도될 수 있으며 하기에 기술하였다.
본 발명의 화합물에서 다양한 고리 치환기중 임의의 것은, 상기 언급한 방법에 앞서 또는 실시 직후에, 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입될 수 있거나 또는 종래의 작용기 변형에 의하여 생성될 수 있으며 및 그와 같은 것은 본 발명의 방법 태양에 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 그런 반응 및 변형은, 예컨대, 방향족 치환 반응을 수단으로 하는 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화를 포함한다. 그런 방법에 대한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에서 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특정 예는 진한 질산을 이용한 니트로기의 도입, 프리델 크래프트 (Friedel Crafts) 조건하에서, 예컨대, 아실 할리드 및 루이스산 (예컨대 알루미늄 트리클로리드)을 이용한 아실기의 도입; 프리델 크래프트 조건하에서, 알킬 할리드 및 루이스산 (예컨대 알루미늄 트리클로리드)을 이용한 알킬기 의 도입; 및 할로겐기의 도입을 포함한다. 변형의 특정 예는 니트로기의 아미노기로의 환원, 예컨대, 염산의 존재하에서 가열하면서 니켈 촉매를 이용한 촉매적 수소화 또는 철 처리; 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로 알킬티오의 산화를 포함한다.
본원에 언급한 몇가지 반응에서 화합물에서 필요에 의해/바람직하게는 어떤 민감한 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다/바람직하다는 것이 또한 이해되어야 한다. 포호가 필요하거나 또는 바람직한 경우 및 보호하기 위한 적절한 방법은 본 기술 분야에서 당업자에게 공지되어 있다. 종래의 보호기는 표준 실시법에 따라 사용될 수 있다 (그 설명은 T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons, 1991 참조). 따라서, 만약 반응물이 예컨대 아미노, 카르복시 또는 히드록시기를 포함한다면 그 기는 본원에 언급된 몇가지 반응에서 보호되는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노기에 대한 적절한 보호기는, 예컨대, 아실기, 예컨대 알카노일기 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예컨대 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 다양하다. 따라서, 예컨대, 아실기 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는 예컨대, 적절한 염기 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화 리튬 또는 나트륨을 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로 아실기 예컨대 t-부톡시카르보닐기는, 예컨대, 적절한 산 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거될 수 있으며 아릴메톡시카 르보닐기 예컨대 벤질옥시카르보닐기는, 예컨대, 촉매 예컨대 탄소상 팔라듐 (palladium-on-carbon) 상에서 수소화에 의해, 또는 루이스산 예컨대 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리함으로써 제거될 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적절한 대안적 보호기는, 예컨대, 프탈로일기이며 그것은 알킬아민, 예컨대 디메틸아미노프로필아민으로, 또는 히드라진으로의 처리에 의해 제거될 수 있다.
히드록시기에 대한 적절한 보호기는, 예컨대, 아실기, 예컨대 알카노일기 예컨대 아세틸, 아로일기, 예컨대 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 다양하다. 따라서, 예컨대, 아실기 예컨대 알카노일 또는 아로일기는 예컨대, 적절한 염기 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화 리튬 또는 나트륨을 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로 아릴메틸기 예컨대 벤질기는, 예컨대, 촉매 예컨대 탄소상 팔라듐 상에서 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카르복시기에 대한 적절한 보호기는, 예컨대, 에스테르화기, 예컨대 메틸 또는 에틸기 (예컨대, 염기 예컨대 수산화 나트륨을 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있는), 또는 예컨대 t-부틸기 (예컨대, 산, 예컨대 유기산 예컨대 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 제거될 수 있는), 또는 예컨대 벤질기 (예컨대, 촉매 예컨대 탄소상 팔라듐 상에서 수소화에 의해 제거될 수 있는)이다.
화학 분야에서 공지된 종래의 기술을 이용하여, 보호기는 합성에서 어떤 용이한 단계에서도 제거될 수 있다.
화학식(I) 및 화학식 (IA)의 화합물은 오로라 키나제 및 특히 오로라 A 키나 제의 억제제이다. 결과적으로, 이들 화합물은 이들 약제에 의해 매개된 질병, 특히 증식성 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 양태에 따라 온혈 동물, 예컨대, 그런 치료가 필요한 인간에서 오로라 키나제를 억제하기 위한 방법이 제공되며, 그것은 화학식(I), 화학식 (IA) 또는 화학식(IB)의 화합물, 또는 그것의 약학적 허용 염, 또는 생체내 가수분해될 수 있는 에스테르의 유효량을 상기 동물에 투여하는 것을 포함한다. 전술한 오로라-A 키나제를 억제하는 방법 및 전술한 오로라-B 키나제를 억제하는 방법이 더 제공된다.
본 발명의 또다른 양태는 오로라 키나제의 억제가 유익한 질병으로부터 고통받는 인간을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 화학식(I), 화학식 (IA) 또는 화학식(IB)의 화합물의 약학적 유효량이 필요한 사람에게 투여하는 단계를 포함한다. 특히 오로라-A 키나제의 억제는 유익할 것으로 기대되지만 오로라-B 키나제의 억제 역시 유익할 수 있다.
화학식(I)의 임의의 화합물은 신규하며 이들은 본 발명의 또다른 양태를 형성한다. 따라서 본 발명은 화학식 (IA)의 화합물 또는 그것의 염, 에스테르 또는 아미드를 더 포함하며;
Figure 112004027322868-pct00024
여기서 X는 화학식 (I)과의 관계에서 정의된 것이며;
R1', R2', R3', R4'는 화학식(I)과의 관계에서 정의된 R1 , R2, R3, R4와 동일하며 R5a는 화학식(I)과의 관계에서 정의된 R5와 동일하다.
화학식 (IA)의 화합물 또는 그것의 염, 에스테르 또는 아미드가 또한 제공되며;
여기서 X는 화학식 (I)과의 관계에서 정의된 것이며;
R1', R2', R3', R4'는 화학식(I)과의 관계에서 정의된 R1 , R2, R3, R4와 동일하며; 그리고
R5a는 화학식(I)과의 관계에서 정의된 R5와 동일하며;
R5a의 R60, R61 및 R62 중 하나는 수소가 아니며 만약 R61 이 수소가 아니라면, 그것은 다음으로부터 선택된 기가 아니다:
·페닐C1-3알킬, 헤테로아릴 또는 필요에 따라 치환된 페닐; 및
·C3-5시클로알킬, C3-5시클로알킬C1-3알킬, C2-5알케닐 또는 필요에 따라 치환 된 C1-4알킬; 여기서 페닐 및 C1-4알킬에 대한 필요에 따른 치환기는 C1-4알킬, 할로, 메톡시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 특정 양태에서 화학식 (IA)의 화합물의 R61은 -O-J, -(CH2)-O-J, -O-(CH2)-J, -(CH2)-O-(CH2)-J, -CO-J, -(CH2)-CO-J, -CO-(CH 2)-J, -(CH2)-CO-(CH2)-J, -S-J, -(CH2)-S-J, -S-(CH2)-J, -(CH2)-S-(CH2)-J, -SO-J, -(CH 2)-SO-J, -SO-(CH2)-J, -(CH2)-SO-(CH2)-J, -SO2-J, -(CH2)-SO2-J, -SO 2-(CH2)-J, -(CH2)-SO2-(CH2)-J, -(NR1')CO-J, -(CH2)-(NR1')CO-J, -(NR1')CO-(CH2)-J-(CH 2)-(NR1')CO-(CH2)-J, -(NR1')SO2-J, -(CH2)-(NR1')SO2-J, -(NR1')SO 2-(CH2)-J, -(CH2)-(NR1')SO2-(CH2)-J, -NR64-J, -(CH2)-NR64-J, -NR64-(CH2)-J, -(CH2 )-NR64-(CH2)-J, -CONR64-J, -(CH2)-CONR64-J, -CONR64-(CH2)-J, -(CH2)-CONR64-(CH2)-J, -SO 2NR64-J, -(CH2)-S02NR64-J, -S02NR64-(CH2)-J, -(CH2)-S02NR64-(CH2)-J, -NR1'CO-NH-J, -(CH2)-NR1'CO-NH-J, -NR1'CO-NH-(CH2)-J, -(CH2)-NR1'CO-NH-(CH2)-J, -NR1'CO-N(C 1-4알킬)-J, -(CH2)-NR1'CO-N(C1-4알킬)-J, -NR1'CO-N(C1-4알킬-(CH2)-J, -(CH2)-NR1'CO-N(C 1-4알킬)-(CH2)-J, -NR1'CO-O-J, -(CH2)-NR1'CO-O-J, -NR1'CO-O-(CH2)-J, -(CH2)-NR 1'CO-O-(CH2)-J, -OCO-J, -CH2-OCO-J, -CH=CH-J, -CH2-CH=CH-J, -CH=CH-CH2-J 및 -CH2-CH=CH-CH2-J이다. 화학식 (IA)의 화합물에 관련된 본 발명의 다른 양태는 전술한 X, R1, R2, R3, R4 및 R5의 바람직한 값이다.
R5a가 피라졸기인 경우, 그것은 상기 (VI)의 화학식 (k), (II) 치환기를 전달하며,
(ii) x가 NH이며 R5a가 치환된 피라졸론 또는 테트라졸일기인 경우, 1 이상의 R1', R2', R3' 및 R4'은 수소가 아니며; 또는
(iii) X가 O이며 R5a가 1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸-5-일인 경우, 1 이상의 R1', R2', R3' 및 R4'은 수소가 아니다. 바람직하게는 1 이상의 R1', R2', R3' 및 R4'은 수소가 아니다.
특히, R5a는 상기 (VI)의 1 이상의 화학식 (k), (II)의 기에 의해 치환된다.
화학식 (IA)에서 다른 바람직한 또는 특정 기 및 치환기는 상기 화학식(I)에서와 동일한 기에 대해 출발한다.
부가적으로 화학식(IB)의 화합물이 제공된다:
Figure 112004027322868-pct00025
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 화학식(I)과의 관계에서 정의된 것이며; 그리고
Ar은 인다졸 또는 피리딘 (필요에 따라 메틸로 치환된) 또는 아릴 (할로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 니트로, 시아노 및 디플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기에 의해 필요에 따라 치환된)이다.
R1, R2, R3 및 R4의 바람직한 값은 다음에 기재하였다.
또한 제공된 것은 화학식 (XVa)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 아미드이다:
Figure 112004027322868-pct00026
여기서 R은 페닐, 3-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 또는 3-클로로페닐이며; 그리고 R'은 모르폴린-4-일, 에틸(2-히드록시에틸)아미노, (2S)-2(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, (2-히드록시에틸)아미노, (2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노, 메틸(2-히드록시에틸)아미노, (1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필)아미노, 4-메틸피페라진-1-일, (2-히드록시-1-메틸에틸)아미노, (4-히드록시부틸)아미노, 4-히드록시피페리딘-1-일-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 3-히드록시피페리딘-1-일, (2-히드록시부틸)아미노, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, (3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노, (1-(히드록시메틸)시클로펜틸)아미노, (2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, ((2R)-2-히드록시프로필)아미노, ((2S)-2-히드록시프로필)아미노, (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일, (3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, (2-히드록시에틸)아미노, (2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노, 4-메틸피페라진-1-일, 에틸(2-히드록시에틸)아미노, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 3-히드록시피페리딘-1-일, (2-히드록시부틸)아미노, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, (3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노, (2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, ((2R)-2-히드록시프로필)아미노, ((2S)-2-히드록시프로필)아미노, (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일, (3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일, (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일, 3-히드록시피페리딘-1-일, (2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일이다.
더 제공된 것은 본원에서 정의된 것으로서 의약에 사용하기 위한 화학식 (IA)의 화합물이다.
본 발명의 또다른 양태에 따라 요법에 의해 인간 또는 동물의 치료 방법에 사용되기 위한 본원에 정의된 화학식 (IA)의 화합물, 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해될 수 있는 에스테르가 제공된다. 특히, 그 화합물은 암과 같은 증식성 질병 및 특히 오로라-A 키나제가 상향 조절되는 결장직장암 또는 유방암과 같은 암의 치료 방법에 사용된다. 그 화합물은 오로라-B 키나제 억제가 유익한 질병의 치료에도 또한 유용하다.
화학식 (IA)의 화합물은 오로라 키나제의 억제에 사용하기 위한 의약 및 특히 오로라 키나제 억제가 유익한 질병의 치료를 위한 의약의 제조에 대한 용도를 또한 갖는다. 바람직하게는 오로라-A 키나제가 억제되지만 본 발명은 오로라-B 키나제가 억제되는 그런 용도를 또한 제공한다.
본 발명은 본원에 정의된 화학식 (IA)의 화합물, 또는 그것의 약학적 허용 염, 또는 생체내 가수분해될 수 있는 에스테르를 포함하는 약학적 조성물로서 약학적 허용 담체와 조합된 것을 또한 제공한다. 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 화학식 (IA)의 바람직한 또는 특정 화합물은 화학식 (I)의 바람직한 화합물과의 관계에서 전술되었다.
화학식 (IB)의 화합물은 의약으로서의 용도, 증식성 질병의 치료 방법에서의 용도 및 오로라 키나제의 억제에 사용하기 위한 의약의 제조에서 용도를 또한 가지며, 각각의 용도는 별개이며 화학식 (IA)의 화합물에 대해 전술한 것이다.
본 발명의 조성물은 경구적 사용 (예컨대 정제, 로젠지(lozenges), 경질 또는 연질 캅셀, 수계 또는 오일계 현탁액, 유제, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서(elixir)), 국소적 사용 (예컨대 크림, 연고, 젤, 또는 수계 또는 오일계 용액 또는 현탁액), 흡입에 의한 투여 (예컨대 미세하게 분쇄된 분말 또는 액체 에어 로졸), 인서플레이션(insufflation)에 의한 투여 (예컨대 미세하게 분쇄된 분말) 또는 장관외 투여 (예컨대 정맥내, 피하, 근육내 또는 직장 투여하기 위한 무균 수용액 또는 오일용액, 또는 직장 투여를 위한 좌제 또는 분산 제형)에 적절한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 기술 분야에 공지된 종래의 약학적 부형제를 이용하는 종래의 방법에 의해 얻어질 수 있다. 따라서, 경구적 사용하기 위한 것으로 의도되는 조성물은, 예컨대, 1 또는 그 이상의 착색제, 감미제, 방향제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다.
정제 제제를 위한 적절한 약학적 허용 부형제는, 예컨대, 비활성 희석제 예컨대 락토즈, 탄산 나트륨, 인산 칼슘 또는 탄산 칼슘, 과립화제 및 붕해제 예컨대 옥수수 전분 또는 알젠산; 결합제 예컨대 전분; 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석; 보존제 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 포함한다. 정제 제제는 그것의 붕해 및 이어지는 위장관 내에서 활성 성분의 흡수를 변형하거나, 또는 그것의 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위해 피복되지 않거나 또는 피복될 수 있으며, 각 경우, 본 기술 분야에 공지된 피복제 및 방법을 사용한다.
경구적 사용을 위한 조성물은 활성 성분이 비활성의 고체 희석제, 예컨대, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 조합되는 경질 젤라틴 캅셀, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀, 대두유, 코코넛유, 또는 바람직하게는 올리브유, 또는 어떤 다른 가능한 비이클(vehicle)과 혼합되는 연질 캅셀의 형 태일 수 있다.
수계 현탁액은 일반적으로 1 또는 그 이상의 현탁제와 함께 미세한 분말형의 활성 성분, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 (tragacanth) 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 긴 사슬 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 긴 사슬 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트를 포함한다. 수계 현탁액은 1 또는 그 이상의 보존제 (예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제 (예컨대 아스코르브산), 착색제, 방향제, 및/또는 감미제 (예컨대 수크로즈, 사카린 또는 아스파르탐)을 또한 포함할 수 있다.
오일계 현탁액은 활성 성분을 식물유 (예컨대 아라키스유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유)에서 또는 광물유 (예컨대 액체 파라핀)에서 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 오일계 현탁액은 농후제 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 또한 포함할 수 있다. 상기에 언급한 것과 같은 감미제 및 방향제는 맛이 좋은 경 구용 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수계 현탁액 또는 수용액의 제제에 적절한 분산되거나 또는 동결 건조된 분말 및 과립은 일반적으로 활성 성분과 함께 분산제, 습윤제, 현탁제 및 1 또는 그 이상의 보존제를 포함한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 전술한 것에 의해 예시되었다. 추가적 부형제 예컨대 감미제, 방향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 수중유(oil-in-water) 유제의 형태일 수 있다. 오일상은, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광물유, 예컨대 액체 파라핀 또는 이들 어느것의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는, 예컨대, 천연 검 예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 천연 포스파티드 예컨대 대두, 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르 (예컨대 소르비탄 모노올리에이트) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트일 수 있다. 유제는 감미제, 방향제 및 보존제를 또한 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로즈로 제제화될 수 있으며, 완화제, 보존제, 방향제 및/또는 착색제를 또한 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 무균 주사용 수계 또는 오일계 현탁액, 용액, 유제 또는 특정 시스템일 수 있으며, 이는 상기 언급되었던 1 또는 그 이상의 적당한 분산제 또 는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 공지의 방법에 따라 제제화될 수 있다. 무균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구로-허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액에서의 무균 주사용액 또는 현탁액일 수 있다.
좌제는 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이며 따라서 직장내에서 용융되어 약물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제와 활성 성분을 혼합함으로써 제제화될 수 있다. 적절한 부형제는, 예컨대, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
국소용 제제, 예컨대 크림, 연고, 젤 및 수계 또는 오일계 용액 또는 현탁액은, 일반적으로 본 기술 분야에서 공지된 종래의 방법을 사용하여 활성 성분을 종래의, 국소용으로 허용되는, 비이클 또는 희석제와 제제화함으로써 얻어질 수 있다.
인서플레이션에 의해 투여하기 위한 조성물은 평균 직경이, 예컨대, 30㎛ 또는 더 이하 바람직하게는 5㎛ 또는 이하 및 더 바람직하게는 5㎛와 1㎛ 사이인 입자를 포함하는 미세하게 분쇄된 분말의 형태일 수 있으며, 그 분말 자체는 단독으로 또는 1 또는 그 이상의 생리적 허용 담체 예컨대 락토즈로 희석된 활성 성분을 포함한다. 인서플레이션하기 위한 분말은 이후, 예컨대, 터보-흡입기 장치에 사용하기 위한 1 내지 50mg의 활성 성분을 포함하는 캅셀 내에서 용이하게 유지되며, 공지된 인서플레이션제로서 나트륨 크로모글리케이트와 같은 것이 사용된다.
흡입에 의해 투여하기 위한 조성물은 미세하게 분쇄된 고체 또는 액적을 포함하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 종래의 압축된 에어로졸의 형 태일 수 있다. 종래의 에어로졸 추진제(propellants) 예컨대 휘발성 불소화 탄화수소 또는 탄화수소가 사용될 수 있으며 에어로졸 장치는 활성 성분의 계량된 양을 분배하도록 용이하게 배열된다.
제제에 대한 또다른 정보에 대해 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990의 Volume 5, Chapter 25.2에 언급되었다.
단일 제형을 제조하기 위한 1 또는 그 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 투여 경로에 의존하여 당연히 다양할 것이다. 예컨대, 인간에게 경구 투여하도록 고안된 제제는 일반적으로, 부형제의 적절한 및 용이한 함량과 조합된, 예컨대, 0.5 mg 내지 2 g의 활성 약제를 포함할 것이며, 그 함량은 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%로 다양할 수 있다. 투약 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 포함할 것이다. 투여 경로 및 투약 요법의 또다른 정보는 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990의 Volume 5, Chapter 25.3에 언급되었다.
화학식(I), 화학식 (IA) 또는 화학식(IB)의 화합물의 치료적 또는 예방적 목적을 위한 투약의 크기는 성질 및 증상의 심각성, 동물 또는 환자의 연령 및 성 및 투여의 경로에 따라, 공지된 의학 원칙에 따라 당연히 다양할 것이다. 전술한 바와 같이, 화학식 (I), 화학식 (IB) 또는 화학식 (IA)의 화합물은 오로라-A 키나제의 효과에 대해 단독 또는 부분으로 및 또한 오로라-B 키나제의 효과에 대해 단독 또 는 부분으로 질병 또는 의료적 증상의 치료에 유용하다.
치료적 또는 예방적 목적을 위한 화학식(I), 화학식 (IA) 또는 화학식 (IB)의 화합물의 사용에서 1일 투약량은, 예컨대, 체중 kg당 0.5 mg 내지 75 mg의 범위가 받아들여지도록 일반적으로 투여될 것이지만 0.1 mg 내지 75 mg의 범위 또한 받아들여질 수 있으며, 만약 필요하다면 나누어 투여할 수 있다. 비경구적 경로로 투여될 때 일반적으로 더 낮은 투약량이 투여될 것이다. 따라서, 예컨대, 정맥 내 투여를 위해, 예컨대, 체중 kg당 0.5 mg 내지 30 mg의 범위의 투약량이 일반적으로 사용될 것이지만 0.1 mg 내지 25 mg의 범위 또한 받아들여진다. 유사하게, 흡입에 의해 투여하기 위해, 예컨대, 체중 kg당 0.5 mg 내지 25 mg의 범위의 투약량이 일반적으로 사용될 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 증식성 질병의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 상기에 정의된 화학식 (I), 화학식 (IA) 또는 화학식 (IB)의 화합물, 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해될 수 있는 에스테르를 포함한다. 이 목적에 대한 화학식(I), 화학식 (IA) 또는 화학식 (IB)의 바람직한 화합물은 전술하였다.
치료적 의학에서 그것의 사용에 덧붙여, 화학식(I) 또는 화학식 (IA)의 화합물 및 약학적 허용 염은, 실험실 동물 예컨대 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서 세포 주기 활성의 억제제의 효과의 평가를 위해, 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에 대한 약리학적 도구로서, 신규한 치료제 검색의 일부로서, 또한 유용하다.
상기에 정의된 치료는 단독 치료로서 적용될 수 있으며 또는 본 발명의 화합물에 부가하여 종래의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 그런 화학요법은 항종양제로서 하기의 카테고리를 1 또는 그 이상 포함할 수 있다:
(i) 항증식성/항신생물성 약물 및 그것의 조합물, 의학 종양학에서 사용되는 것으로서, 예컨대 알킬화제 (예컨대 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜파란, 클로람부실, 부설판 및 니트로소우레아); 항대사제 (예컨대 플루오로피리미딘 유사 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노시드 및 히드록시우레아와 같은 항엽산제; 항종양 항생제 (예컨대 안트라시클린 유사 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 마이토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항세포분열제 (예컨대 빈카 알칼로이드 유사 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드 유사 탁솔 및 탁소테레); 및 토포이소머라제 억제제 (예컨대 에피포도필로톡신 유사 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포증식 억제제 예컨대 항에스트로젠 (예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로젠 (예컨대 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예컨대 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스테론 (예컨대 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예컨대 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제 예컨대 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침입 억제제 (예컨대 메탈로프로티나제 억제제 유사 마리마스타트 및 우로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예컨대 그런 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예컨대 항-erbb2 항체 트라스투주마브 [HerceptinTM] 및 항-erbb1 항체 세툭시마브 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 타이로신 키나제 억제제 및 세린-트레오닌 키나제 억제제, 예컨대 상피 성장 인자 패밀리의 억제제 (예컨대 EGFR 패밀리 타이로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티니브, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티니브, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예컨대 혈소판-유도 성장 인자 패밀리의 억제제 및 예컨대 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제를 포함한다;
(v) 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것과 같은 항맥관신생제, (예컨대 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브 [AvastinTM], 국제특허출원 WO 97/22596. WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물) 및 다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물 (예컨대 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제특허출원 WO 99/02166, WO00/40529, WO00/41669, WO01/92224, WO02/04434 및 WO02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 치료법, 예컨대 상기 나열된, 항-ras 안티센스, 예컨대 ISIS 2503을 타겟으로 하는 것;
(viii) 유전자 치료 접근, 예컨대 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT와 같은 비정상 유전자를 대신하기 위한 접근, 사이토신 데아미나제, 타이미딘 키나제 또는 박테리아니트로리덕타제 효소를 사용하는 것과 같은 접근 및 다중-약물 내성 유전자 치료와 같은 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자의 내성을 증가시키기 위한 접근을 포함하는 것: 및
(ix) 면역요법 접근, 예컨대 환자의 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-마크로파지 콜로니 자극 인자와 같은 사이토킨으로의 형질감염, T-세포 아네르기(anergy)를 감소시키기 위한 접근, 사이토킨-형질감염된 수상돌기 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 이용하는 접근, 사이토킨-형질감염된 종양 세포주를 이용하는 접근 및 항-이디오타이픽(idiotypic) 항체를 이용하는 접근을 포함하는 것.
그런 합동 치료는 그 치료의 개별 성분을 동시적, 연속적 또는 분리적으로 투약하는 방식에 의해 얻어질 수 있다. 그런 조합 생성물은 상기 기재된 투약 범위 내에서 본 발명의 화합물 및 다른 약학적 활성제를 그것의 승인된 투약 범위 내에서 사용한다.
전술한 바와 같이 본 발명의 화합물은 오로라 키나제 및 특히 오로라-A 키나제 및/또는 오로라-B 키나제의 세린-트레오닌 키나제 활성을 억제하며 따라서 세포 주기 및 세포 증식을 억제한다. 이런 성질은 예컨대 1 또는 그 이상의 하기에 기재 된 방법을 사용하여 평가될 수 있다:
(a) 시험관내 오로라-A 키나제 억제 시험
이 평가는 세린-트레오닌 키나제 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정한다. 오로라-A를 암호화하는 DNA는 총 유전자 합성 (total gene synthesis) 또는 클로닝에 의해 얻어질 수 있다. 이 DNA는 이후 적절한 발현 시스템에서 발현될 수 있으며 세린-트레오닌 키나제 활성을 갖는 폴리펩티드를 얻게 된다. 오로라-A의 경우, 코딩 서열이 폴리머라제 체인 반응 (PCR)에 의해 cDNA로부터 분리되었으며 바큘로바이러스 발현 벡터 pFastBac HTc (GibcoBRL/Life technologies)의 BamH1 및 Not1 제한 엔도뉴클레아제 부위 내로 클론되었다. 5' PCR 프라이머(primer)는 오로라-A 코딩 서열에서 제한 엔도뉴클레아제 BamH1 5'에 대한 인식 서열에 포함되었다. 이는 6 히스티딘 잔기, 스페이서(spacer) 영역 및 pFastBac HTc 벡터에 의해 암호화되는 rTEV 프로테아제 절단 부위로 된 프레임에서 오로라-A 유전자의 삽입을 허용한다. 3' PCR 프라이머는 부가적 코딩 서열로 제한 엔도뉴클레아제 Not1에 대한 스탑 코돈 및 인식 서열에 의해 이어지는 오로라-A 스탑 코돈으로 대치된다. 이 부가적 코딩 서열 (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3')은 폴리펩티드 서열 YPYDVPDYAS이 되도록 암호화된다. 인플루엔자 헤마클루틴 단백질로주터 유도된 이 서열은, 특정 모노클로날 항체를 이용하여 동정될 수 있는 태그(tag) 에피토프 서열로 흔히 사용된다. 재조합 pFastBac 벡터는 이후 N-말단으로 6 his 태그된, C 말단으로 인플루엔자 헤마클루틴 에피토프 태그된 오로라-A 단백질이 되도록 암호화된다. 재조합 DNA 분자 어셈블리를 위한 방법의 상세한 설명은 표준 텍스 트, 예컨대 Sambrook et al. 1989, Molecular Cloning-A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory press 및 Ausubel et al. 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley 및 Sons Inc.에서 찾을 수 있다.
재조합 바이러스의 제조는 GibcoBRL로부터 제조업자의 프로토콜에 따라 수행될 수 있다. 요약하면, 오로라-A 유전자를 운반하는 pFastBac-1 벡터는 바큘로바이러스 게놈(genome) (바크미드 DNA)을 포함하는 대장균 (E.coli) DH1OBac 세포 내로 형질 전환되며 세포에서 형질 전이 (transposition) 이벤트를 경유하여, 겐타마이신 내성 유전자를 포함하는 pFastBac 벡터의 영역 및 바큘로바이러스 폴리헤드린 프로모터를 포함하는 오로라-A 유전자가 직접 바크미드 DNA 내로 형질 전이된다. 겐타마이신, 카나마이신, 테트라사이클린 및 X-gal에 대한 선택에 의해, 제조된 백색 콜로니는 재조합 바크미드 DNA 암호화 오로라-A를 포함하여야 한다. 바크미드 DNA는 몇가지 BH1OBac 백색 콜로니의 소규모 배양으로부터 추출되었으며 제조업자의 지시에 따라 10% 혈청을 포함하는 TC100 배지 (GibcoBRL)에서 성장된 Spodoptera frugiperda Sf21 세포 내로 CellFECTIN 시약 (GibcoBRL)을 이용하여 형질 감염되었다. 형질 감염 72시간 후에 바이러스 입자는 세포 배양 배지를 수집함으로써 수확되었다. 1 × 107 cells/ml를 포함하는 Sf21의 현탁액 배양물 100 ml를 감염시키는데 배지 0.5 ml가 사용되었다. 세포 배양 배지는 감염 48시간 후에 수확되었으며 표준 플라크(plaque) 평가 방법을 사용하여 바이러스 역가가 측정되었다. 재조합 오로라-A 단백질의 발현을 확인하기 위해 Sf9 및 "High 5" 세포를 감염 다중도 (MOI) 3으로 감염시키는 데 바이러스 스탁이 사용되었다.
오로라-A 키나제 활성의 대규모 발현을 위해서, Sf21 곤충 세포가 28℃에서 Wheaton 롤러 리그 (roller rig)에서 3 r.p.m으로 10% 송아지 태아 혈청 (Viralex) 및 0.2% F68 Pluronic (Sigma)으로 공급된 TC100 배지에서 성장되었다. 세포 밀도가 1.2 × 106 cells㎖-1인 때 그것은 플라크-순수 오로라-A 재조합 바이러스로 감염 다중도 1로 감염되었으며 48시간 후에 수확되었다. 이후의 모든 정제 단계는 4℃에서 수행되었다. 총 2.0 × 108 세포를 포함하는 냉동된 곤충 세포 펠렛이 해동되었으며 4℃에서 pH 7.4 용혈 완충액 (25 mM HEPES (N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄설폰산]), 100 mM KCl, 25 mM NaF, 1 mM Na3VO4, 1 mM PMSF (페닐메틸설포닐 플루오리드), 2 mM 2-머캅토에탄올, 2 mM 이미다졸, 1㎍/ml 아프로티닌, 1㎍/ml 펩스타틴, 1㎍/ml 류펩틴)으로 3 × 107 세포당 1.0 ml를 사용하여 희석되었다. 다운스 호모게나이저 (dounce homogeniser)를 사용하여 용혈이 얻어졌으며, 이어서 용혈물을 41,000g에서 35분 동안 원심분리하였다. 흡인된 상청액을 용혈 완충액에서 평형되었던 500 ㎕ Ni NTA (니트릴로-트리-아세트산) 아가로스 (Qiagen, product no. 30250)를 포함하는 5 mm 직경 크로마토그래피 칼럼 상에 펌핑시켰다. 칼럼을 12 ml의 용혈 완충액으로 이어서 7 ml의 세척 완충액 (4℃에서 25 mM HEPES pH7.4, 100 mM KCl, 20 mM 이미다졸, 2 mM 2-머캅토에탄올)으로 세척한 후에 용리물에 대한 UV 흡광도가 기저 수준에 도달하였다. 용리 완충액 (4℃에서 25 mM HEPES pH7.4, 100 mM KCl, 400 mM 이미다졸, 2 mM 2-머캅토에탄올)을 이용하여 결 합된 오로라-A 단백질이 칼럼으로부터 용리되었다. UV 흡광도 피크에 대응하는 용리 분율 (2.5 ml)을 수집하였다. 활성 오로라-A 키나제를 포함하는 용리 분율은, 투석 완충액 (4℃에서 25 mM HEPES pH7.4, 45% 글리세롤 (v/v), 100 mM KCl, 0.25% Nonidet P40 (v/v), 1 mM 디티오트레이톨)에 대하여 격렬하게 투석시켰다.
평가에서 오로라-A 효소의 각각 새로운 배치(batch)가 효소 희석제 (25mM 트리스-HCl pH7.5, 12.5mM KCl, 0.6mM DTT)로 희석에 의하여 적정되었다. 통상의 배치에 대해, 스탁 효소가 효소 희석제로 666에서 1로 희석되었으며 & 희석 효소의 20 ㎕가 각각의 평가 웰에 대해 사용되었다. 시험 화합물 (디메틸설폭시드 (DMSO)에서 lOmM)이 물로 희석되었으며 & 평가 플레이트에서 lO㎕의 희석된 화합물이 웰로 전달되었다. "토탈" & "블랭크" 대조군 웰은 화합물 대신에 2.5% DMSO를 포함한다. 신선하게 희석된 효소 20 ㎕가 "블랭크" 웰을 제외한 모든 웰에 첨가되었다. 효소 희석제 20 ㎕가 "블랭크" 웰에 첨가되었다. 0.2μCi [γ33P] ATP (Amersham Pharmacia, 특이 활성 > 2500Ci/mmol)를 포함하는 반응 혼합물 (25mM 트리스-HCl, 78.4mM KCl, 2.5mM NaF, 0.6mM 디티오트레이톨, 6.25mM MnCl2, 6.25mM ATP, 7.5μM 펩티드 기질 [비오틴-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) 20㎕가 이후 모든 시험 웰에 첨가되어 반응이 시작되었다. 플레이트는 실온에서 60분 동안 배양되었다 (incubated). 반응을 정지시키기 위해 lOO㎕ 20% v/v 오르소 인산이 모든 웰에 첨가되었다. 양-하전된 니트로셀룰로스 P30 필터매트 (Whatman) 상에서 96-웰 플레이트 하비스터(harvester) (TomTek)를 사용하여 펩티드 기질이 캡쳐되었으며 & 이후 베타 플레이트 카운터로 33P의 도입에 대해 평가하였다. 효소 활성의 50% 억제를 제공하는 시험 화합물의 희석 범위를 측정하는 데 "블랭크" (효소가 없는) 및 "토탈" (화합물이 없는) 대조군 값이 사용되었다.
이 시험에서, 본 발명의 화합물은 0.0001μM 내지 1.5μM의 농도에서 효소 활성의 50% 억제를 제공하였으며 특히 표 3의 화합물 8은 O.O1μM의 농도에서 효소 활성의 50% 억제를 제공하였으며 표 3의 화합물 13은 0.001μM의 농도에서 효소 활성의 50% 억제를 제공하였다.
(b) 시험관내 오로라-B 키나제 억제 시험
이 평가는 시험 화합물의 세린-트레오닌 키나제 활성을 억제하는 능력을 측정한다. 오로라-B를 암호화하는 DNA는 총 유전자 합성에 의해 또는 클로닝에 의해 얻어질 수 있다. 이 DNA는 이후 적절한 발현 시스템에서 발현되어 세린-트레오닌 키나제 활성을 갖는 폴리펩티드를 얻게 된다. 오로라-B의 경우, 코딩 서열니 cDNA로부터 폴리머라제 체인 반응 (PCR)에 의해서 분리되었으며 오로라-A (즉, 6-히스티딘 태그된 오로라-B 단백질의 직접 발현)에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 pFastBac 시스템 내로 클론되었다.
오로라-B 키나제 활성의 대규모 발현을 위해, Sf21 곤충 세포가 28℃에서 Wheaton 롤러 리그에서 3 r.p.m으로 10% 송아지 태아 혈청 (Viralex) 및 0.2% F68 Pluronic (Sigma)으로 공급된 TC100 배지에서 성장되었다. 세포 밀도가 1.2 × 106 cells㎖-1인 때 그것은 플라크-순수 오로라-A 재조합 바이러스로 감염 다중도 1로 감염되었으며 48시간 후에 수확되었다. 모든 이후의 정제 단계는 4℃에서 수행되었다. 총 2.0 × 108 세포를 포함하는 냉동된 곤충 세포 펠렛이 해동되었으며 4℃에서 pH 7.4 용혈 완충액 (25 mM HEPES (N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2- 에탄설폰산]), 1 mM Na3VO4, 1 mM PMSF (페닐메틸설포닐 플루오리드), 1 mM 디티오트레이톨, 1㎍/ml 아프로티닌, 1㎍/ml 펩스타틴, 1㎍/ml 류펩틴)으로 2 × 107 세포당 1.0 ml를 사용하여 희석되었다. 초음파 호모게나이저 (homogeniser)를 사용하여 용혈이 얻어졌으며, 이어서 용혈물을 41,000g에서 35분 동안 원심분리하였다. 흡인된 상청액을 용혈 완충액에서 평형되었던 1.0 ml CM 세파로스 패스트 플로우 (Fast Flow) (Amersham Pharmacia Biotech)를 포함하는 5 mm 직경 크로마토그래피 칼럼 상에 펌핑시켰다. 칼럼을 12 ml의 용혈 완충액으로 이어서 7 ml의 세척 완충액 (50 mM HEPES pH7.4 at 4℃, 100 mM KCl, 1 mM 디티오트레이톨)으로 세척한 후에 용리물에 대한 UV 흡광도가 기저 수준에 도달하였다. 용리 완충액 (4℃에서 50 mM HEPES pH7.4, 0.6 M NaCl, 1 mM 디티오트레이톨, 0% 용리 완충액으로부터 100% 용리 완충액까지 유속 0.5 ml/분으로 15분에 걸쳐 작동)의 기울기를 이용하여 결합된 오로라-B B 단백질이 칼럼으로부터 용리되었다. UV 흡광도 피크에 대응하는 용리 분율 (1.0 ml)을 수집하였다. 용리 분율은 투석 완충액 (4℃에서 25 mM HEPES pH7.4, 45% 글리세롤 (v/v), 100 mM KCl, 0.05% IGEPAL CA630 (Sigma Aldrich), 1 mM 디티오트레이톨)에 대하여 격렬하게 투석시켰다. 투석된 분율은 오로라-B 키나제 활성에 대해 평가되었다.
평가에서 오로라-B 효소의 각각 새로운 배치가 효소 희석제 (25mM 트리스-HCl pH7.5, 12.5mM KCl, 0.6mM DTT)로 희석에 의하여 적정되었다. 통상의 배치에 대해, 스탁 효소가 효소 희석제로 40에서 1로 희석되었으며 & 희석 효소의 20 ㎕가 각각의 평가 웰에 대해 사용되었다. 시험 화합물 (디메틸설폭시드 (DMSO)에서 lOmM)이 물로 희석되었으며 & 평가 플레이트에서 lO㎕의 희석된 화합물이 웰로 전달되었다. "토탈" & "블랭크" 대조군 웰은 화합물 대신에 2.5% DMSO를 포함한다. 신선하게 희석된 효소 20 ㎕가 "블랭크" 웰을 제외한 모든 웰에 첨가되었다. 효소 희석제 20 ㎕가 "블랭크" 웰에 첨가되었다. 0.2μCi [γ33P] ATP (Amersham Pharmacia, 특이 활성 > 2500Ci/mmol)를 포함하는 반응 혼합물 (25mM 트리스-HCl, 78.4mM KCl, 2.5mM NaF, 0.6mM 디티오트레이톨, 6.25mM MnCl2, 37.5mM ATP, 25μM 펩티드 기질 [비오틴-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) 20㎕가 이후 모든 시험 웰에 첨가되어 반응이 시작되었다. 플레이트는 실온에서 60분 동안 배양되었다. 반응을 정지시키기 위해 lOO㎕ 20% v/v 오르소 인산이 모든 웰에 첨가되었다. 양-하전된 니트로셀룰로스 P30 필터매트 (Whatman) 상에서 96-웰 플레이트 하비스터 (TomTek)를 사용하여 펩티드 기질이 캡쳐되었으며 & 이후 베타 플레이트 카운터로 33P의 도입에 대해 평가하였다. 효소 활성의 50% 억제를 제공하는 시험 화합물의 희석 범위를 측정하는 데 "블랭크" (효소가 없는) 및 "토탈" (화합물이 없는) 대조군 값이 사용되었다.
(c) 시험관내 세포 증식 평가
점착성의 포유 동물 세포주, 예컨대 인간 종양 세포주 SW620 (ATCC CCL-227)의 성장을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하는 데 이것 및 다른 평가가 사용될 수 있다. 이 평가는 세포성 DNA 내로 타이미딘 유사, 5'-브로모-2'-데옥시-유리딘 (BrdU)의 도입을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정한다. 96 웰 조직 배양 처리된 96 웰 플레이트 (Costar)에서, 5% 송아지 태아 혈청, 1% L-글루타민 (100㎕/웰)이 첨가된 L-15 배지 (GIBCO)에서 웰 당 1 × 105 세포로 SW620 또는 다른 점착성 세포가 통상적으로 접종되었으며 밤새 점착이 허용되었다. 다음 날 세포에 화합물 (DMSO에서 lOmM 스탁으로부터 L-15 (5% FCS, 1% L-글루타민)를 이용하여 희석된)을 투약하였다. 처리되지 않은 대조군 웰 및 BrdU 도입의 100% 억제를 제공하는 것으로 공지된 화합물을 포함하는 웰이 각 플레이트 상에 포함되었다. 48시간 후에 시험 화합물의 존재/부재에서 BrdU를 도입하는 세포의 능력이 2시간 라벨링 기간에 걸쳐 베링거 (Roche) 세포 증식 BrdU ELISA 킷트 (cat. No. 1 647 229)를 사용하여 제조업자의 지시에 따라 측정되었다. 요약하면, 15㎕의 BrdU 라벨링 시약 (배지- L-15, 5% FCS, 1% L-글루타민에서 1:100 희석된)이 각 웰에 첨가되었으며 플레이트를 가습된 (＋ 5% C02) 37℃ 인큐베이터로 2시간 동안 반환시켰다. 2시간 후에 디캔팅 (decanting) 및 종이 타올 상에 플레이트를 탭핑 (tapping) 함으로써 라벨링 시약을 제거하였다. FixDenat 용액 (웰 당 50㎕)을 첨가하였으며 플레이트를 실온에서 45분 동안 진동시키면서 배양시켰다. FixDenat 용액을 디캔팅 및 종이 타올 상에 반전된 플레이트를 탭핑함으로써 라벨링 시약을 제거하였다. 이후 플레 이트를 인산염 완충된 식염수 (PBS)로 1회 세척하였으며 항-BrdU-POD 항체 용액 (항체 희석 완충액에서 1:100 희석된)의 100㎕/웰이 첨가되었다. 이후 플레이트를 실온에서 90분 동안 진동시키면서 배양시켰다. 건조 블로팅되기 이전에 디캔팅 및 PBS로 플레이트를 4회 세척함으로써 결합되지 않은 항-BrdU-POD 항체가 제거되었다. TMB 기질 용액이 첨가되었으며 (100㎕/웰) 실온에서 대략 10분 동안 색 변화가 명백할 때까지 진동시키면서 배양되었다. 이후 Titertek 멀티스캔 (Multiscan) 플레이트 판독기를 사용하여 690nm 파장에서 웰의 광학 밀도가 측정되었다. BrdU 도입의 50% 억제를 제공하는 시험 화합물의 희석 범위를 측정하는 데, 화합물 처리된, 처리되지 않은 및 100% 억제 대조군으로부터의 값이 사용되었다. 이 시험에서 본 발명의 화합물은 0.001μM 내지 10μM에서 활성이며 특히 표 3의 화합물 8은 0.086μM에서 활성이며 표 3의 화합물 13은 0.079μM에서 활성이었다.
(d) 시험관내 세포 주기 분석 평가
이 평가는 세포 주기의 특정 기에서 시험 화합물이 세포를 공격하는 능력을 측정한다. 이 평가에서 많은 상이한 포유 동물의 세포주가 사용되었으며 SW620 세포가 예로서 여기에 포함된다. SW620 세포가 5 ml L-15 (5% FCS, 1% L-글루타민)에서 T25 플라스크 (Costar)당 7 ×105 세포로 접종되었다. 이후 플라스크는 5% CO2로 가습된 37℃ 인큐베이터에서 배양되었다. 다음 날, DMSO에 용해화된 시험 화합물의 적정 농도를 운반하는 5㎕의 L-15 (5% FCS, 1% L-글루타민)가 플라스크에 첨가되었다. 화합물이 없는 대조군 처리가 또한 포함되었다 (0.5% DMSO). 이후 세포는 지정 된 시간 (24 시간) 동안 화합물로 배양되었다. 이 시간 후에 배지가 세포로부터 흡인되었으며 그것은 예열된(37℃) 무균 PBSA로 세척하였으며, 이후 트립신으로 간단한 배양에 의해 이어서 무균 PBSA에서 5ml의 1% 소 혈청 알부민 (BSA, Sigma-Aldrich Co.)으로 재현탁함으로써 플라스크로부터 고립시켰다. 이후 시료를 2200rpm으로 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 흡인시켜 200㎕의 PBS/BSA 용액을 남겼다. 이 200㎕의 용액에서 10배 피펫팅 함으로써 펠렛을 재현탁시켜서 단일 세포 현탁액을 생성하였다. 1 ml의 얼음-냉각된 80% 에탄올이 천천히 각 세포 현탁액에 첨가되었으며 시료를 -20℃에서 밤새 또는 스테이닝(staining)이 요구될 때까지 저장하였다. 세포는 원심분리에 의해 펠렛화되었으며, 에탄올 흡인되었으며 펠렛은 100㎍/ml RNAse (Sigma Aldrich) & 10㎍/ml 프로피듐 요오드 (Sigma Aldrich)를 포함하는 200㎕ PBS에서 재현탁되었다. 세포 현탁액을 37℃에서 30분 동안 배양하였으며, 추가 200㎕ PBS를 첨가하였으며 시료를 어두운 곳에서 4℃로 밤새 저장하였다.
이후 각 시료를 21-게이지 니들을 사용하여 10회 시린징하였다(syringed). 이후 시료를 LPS 튜브로 전달하였으며 FACScan 플로우 사이토미터 (flow cytometer) (Becton dickinson)를 사용하여 형광 활성화 세포 선별 (fluorescence activated cell sorting, FACS)에 의해 세포 당 DNA 함량이 분석되었다. 통상적으로 30,000 이벤트가 계수되었으며 CellQuest v1.1 소프트웨어 (Verity Software)를 이용하여 기록되었다. 그 파퓰레이션(population)의 세포 주기 분포가 Modfit 소프트웨어 (Verity Software)를 사용하여 계산되었으며 2N (GO/G1), 2N-4N (S 기) 및 4N (G2/M) DNA 함량으로 세포의 퍼센트로 표현되었다.
다음의 반응식은 본 발명의 화합물의 일반적 제조 방법을 예시하였다.
Figure 112004027322868-pct00027
Figure 112004027322868-pct00028
본 발명은 이제, 숙련된 화학자에게 공지된 표준 기술인 하기의 제한 없는 실시예를 설명할 것이며, 그리고 이들 실시예에 기재된 것과 유사한 기술은 적절한 경우 및 달리 언급이 없는 경우에 사용될 수 있다:
(i) 증발은 진공에서 회전 증발에 의해 수행되었으며 워크업 방법은 잔류 고체 예컨대 여과에 의한 건조제를 제거한 후에 수행되었다;
(ii) 작동은 실온, 통상적으로 18-25℃의 범위에서, 달리 언급이 없다면 또는 만약 숙련된 사람이 비활성 기체 예컨대 아르곤의 대기 하에서 작동하는 경우가 아니라면 공기중에서 수행되었다;
(iii) 칼럼 크로마토그래피 (플래시(flash) 방법에 의한) 및 매질 압력 액체 크로마토그래피 (MPLC)가 Merck Kieselgel 실리카 (Art. 9385)상에서 수행되었다;
(iv) 수율은 단지 설명을 위한 것이며 반드시 최대값을 얻을 수 있어야 하는 것은 아니다;
(v) 화학식(I)의 최종 생성물의 구조는 핵 (일반적으로 양성자) 자기 공명 (NMR) 및 질량 스펙트럼 기술에 의하여 일반적으로 확인되었다; 양성자 자기 공명 화학적 변위 (shift) 값은 중수소화된 디메틸 설폭시드 (DMSO d6)에서 (달리 언급이 없다면) 델타 스케일 (테트라메틸실란으로부터 ppm 다운필드)로 다음 4 장비의 하나를 이용하여 측정되었다
- 300 MHz의 장력(field strength)으로 작동되는 Varian Gemini 2000 스펙트로미터
- 300 MHz의 장력으로 작동되는 Bruker DPX300 스펙트로미터
- 400 MHz의 장력으로 작동되는 JEOL EX 400 스펙트로미터
- 500 MHz의 장력으로 작동되는 Bruker Avance 500 스펙트로미터
피크 다중도는 하기에 나타내었다: s, 단일선(singlet); d, 이중선(doublet); dd, 이겹 이중선; t, 삼중선(triplet); q, 사중선(quartet); qu, 오중선(quintet); m, 다중선(multiplet); br s, 광폭 단일선(broad singlet);
(vi) Zymate XP 로봇를 사용하여, 25℃에서 Zymate Master Laboratory Station으로 용액을 첨가하면서 로봇 합성이 수행되었으며 Stem RS5000 Reacto-Station으로 교반하였다;
(vii) 로봇 합성으로부터 반응 혼합물의 워크업 및 정제는 다음과 같이 수행되었다: 증발은 진공에서 Genevac HT 4를 사용하여 수행되었다; 칼럼 크로마토그래피는 Merck 실리카 (60㎛, 25g)로 충진된 27 mm 직경 칼럼을 사용하는 Anachem Sympur MPLC 시스템을 사용하여 실리카 상에서 수행되었다; 최종 생성물의 구조는 하기의 조건을 사용하는 Waters 2890/ZMD 마이크로중량(micromass) 시스템 상에서 LCMS에 의해 확인되었으며 체류 시간 (RT)은 분으로 인용되었다:
칼럼: waters symmetry C18 3.5㎛ 4.6 ×50 mm
용매 A: H20
용매 B: CH3CN
용매 C: MeOH + 5% HCOOH
유속: 2.5 ml/min
작동 시간: 0부터 - 100% C까지 4.5 분 기울기로 5 분
파장: 254 nm, 밴드 폭 10 nm
질량 검출기: ZMD 마이크로중량
주입 부피 0.005 ml
(viii) 로봇 합성에 의해 제조되지 않은 화합물에 대한 분석적 LCMS는 하기의 조건을 사용하는 Waters Alliance HT 시스템 상에서 수행되었으며 체류 시간 (RT)은 분으로 인용되었다:
칼럼: 2.0 mm × 5 cm Phenomenex Max-RP 80A
용매 A: 물
용매 B: 아세토니트릴
용매 C: 메탄올/1% 포름산 또는 물/1% 포름산
유속: 1.1ml/분
작동 시간: 0부터 - 95% B까지 4.5 분 기울기 + 일정 5% 용매 C로 5 분
파장: 254 nm, 밴드 폭 10 nm
주입 부피 0.005 ml
질량 검출기: 마이크로중량 ZMD
(ix) 예비적 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)가 - Waters 예비적 LCMS 장비 상에서 수행되었으며, 체류 시간 (RT)은 분으로 측정되었다:
칼럼: β-basic Hypercil (21 ×100 mm) 5㎛
용매 A: 물/0.1 % 탄산 암모늄
용매 B: 아세토니트릴
유속: 25 ml/분
작동 시간: 0부터 - 100% B까지 7.5 분 기울기로 10 분
파장: 254 nm, 밴드 폭 10 nm
주입 부피 1 - 1.5 ml
질량 검출기: 마이크로중량 ZMD
- Gilson 예비적 HPLC 장비, 체류 시간 (RT)은 분으로 측정되었다:
칼럼: 21 mm × 15 cm Phenomenex Luna2 C18
용매 A: 물 + 0.1% 트리플루오르아세트산,
용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오르아세트산
유속: 21 ml/분
작동 시간: 5부터 - 100% B까지 다양한 10 분 기울기로 20분
파장: 254 nm, 밴드 폭 10 nm
주입 부피 0.1 - 4.0 ml
(x) 중간체는 일반적으로 완전히 확인되지 않았으며 박막 크로마토그래피 (TLC), HPLC, 적외선 (IR), MS 또는 NMR 분석에 의하여 순도가 조사되었다.
Figure 112004027322868-pct00029
Figure 112004027322868-pct00030
Figure 112004027322868-pct00031
Figure 112004027322868-pct00032
Figure 112004027322868-pct00033
Figure 112004027322868-pct00034
Figure 112004027322868-pct00035
Figure 112004027322868-pct00036
Figure 112004027322868-pct00037
Figure 112004027322868-pct00038
Figure 112004027322868-pct00039
실시예 1 - 표1의 화합물 1의 제조 - 2-(3-{[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일-)-N-페닐아세트아미드
디메틸포름아미드(5 ml) 중의 (5-((6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노-1H-피라졸-3-일)아세트산 (300 mg, .68 mmol)를 아닐린 (62 ㎕, 0.68 mmol)과 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일) N, N, N', N'-테트라메틸-유로늄 헥사플루오로포스포네이트 (260 mg, 0.68 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (420 ㎕, 2.38 mmol)의 존재하에 40 ℃에서 36 시간 동안 반응시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하여 혼합물을 (6.0 N 염산으로) pH 3-4까지 산성화하였다. 물을 증발시키고 잔류물을 메탄올에서 용해시키고 실리카겔에 흡착시킨 후 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 메탄올: 암모니아: 디클로로메 탄 (9:1:90)으로 용리하여 표1의 화합물 1 (216 mg, 62 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.92 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2 H), 3.97 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 518.6 (M+H)+.
(5-((6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)-1H-피라졸-3-일)아세트산은 출발물질로서 사용되며, 다음과 같이 수득된다:
a) 펜탄-3-올 (12 ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린(227 mg, 0.64 mmol) 및 6.0 N 염산 (0.25 ml, 1.5 mmol)을 120 ℃에서 2 시간 동안 메틸(5-아미노-1H-피라졸-3-일)아세테이트 (100 mg, 0.64 mmol)의 존재하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 고체를 여과하여 수집하고 건조한 후 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 메탄올: 암모니아: 디클로로메탄 (9:1:90)으로 용리하여 메틸(5-((6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)-1H-피라졸-3-일)아세테이트를 얻었다 (251 mg, 85 % 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.01-4.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.28- 2.40 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 457.6 (M+H)+.
b) 메탄올 (61 ml) 중의 메틸(5-((6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)-1H-피라졸-3-일)아세테이트 (2.44 g, 5.35 mmol) 및 2.0 N 수산화나트륨 수용액 (61 ml, 122 mmol)을 80 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 메탄올을 진공하에서 증발하고, 6.0 N 염산을 (혼합물을 pH 3-4까지 산성화하도록) 첨가하였다. 잔류 메탄올을 진공하에서 증발시키고 고체를 오아시스 공중합체(Oasis copolymer) (Waters)에서 크로마토그래피하여 정제하여 5-((6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)-1H-피라졸-3-일)아세트산을 수득하였다 (1.64 g. 36 % 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.09 (m, 2 H), 4.08 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.50-3. 60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.20-2. 38 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 443.6 (M+H)+.
실시예 2 - 표1의 화합물 2의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}1H-피라졸-5-일)아세트아미드
실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응이지만 3-플루오로아닐린 (37 ㎕, 0.41 mmol)로 출발하여 표1의 화합물 2를 수득한다 (34 mg, 19 % 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.60-7. 70 (m, 1H), 7.32-7. 42 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.85-6. 92 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00-4. 10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.50-3. 60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.25-2. 40 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 536.6 (M+H)+.
실시예 3 - 표2의 화합물 3의 제조 - 2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
디메틸포름아미드 (78 ml) 중의 (5((7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1H-피라졸-3-일)아세트산 (7.83 g, 20 mmol)을 3-플루오로아닐린 (2.44 g, 22 mmol)과 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (4.2 g, 22 mmol), 2-히드록시피리딘-1-옥시드 (2.22 g, 20 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.8 g, 22 mmol)의 존재하에 50 ℃에서 1.7 시간 동안 반응시켰다. 용매를 진공하에서 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 물로 (2회) 배산(triturate)하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 디클로로메탄: 메탄올 (95: 3 내지 85: 15)로 용리하여 표2의 화합물 3을 베이지색 고체로서 (4.5 g, 46 % 수율) 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60-7. 68 (m, 1H), 7.40 (m, 2H),7. 20-7. 30 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.26 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 485.6 (M+H)+.
(5-((7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-lH-피라졸-3-일)아세트산은 출발물질로서 사용되며, 다음과 같이 수득된다:
a) 4-벤조일옥시-3-메톡시벤즈알데히드 (157 g, 649 mmol), 아세트산나트륨 (106 g, 1.29 mol), 히드록실아민 염산 (90 g, 1.29 mol)의 혼합물을 21시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 용매를 증발시키고 얼음/물 (1000 ml)을 잔류물에 넣어 점성 고체를 형성하였다. 혼합물을 수산화나트륨 용액으로 중화한 후 디클로로메탄 (2 x 500 ml)로 추출하였다. 유기 용매를 1.0 N 수산화나트륨 (100 ml), 브라인 (100 ml)로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 헥산 : 에틸아세테이트 (3:1)로 잔류물을 배산하고, 감압 여과에 의해 고체를 수집하여 4-벤질옥시-3-메톡시벤조니트릴 (123 g, 80 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6) : 7.38 (m, 7H), 7.19 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.80 (s, 3H):
MS(-ve ESI): 238 (M-H)-.
b) 아세트산 (17 ml)을 질산 (40 ml, 440 mmol)에 5 ℃에서 천천히 첨가하였 다. 분말 4-벤질옥시-3-메톡시벤조니트릴 (10 g, 42 mmol)을 첨가하고 혼합물을 23 ℃까지 10분 동안 가온하였다. 발열작용이 일어나고 온도는 얼음 배쓰를 이용하여 < 30 ℃로 조절하였다. 혼합물을 23 ℃에서 20 시간 동안 교반한 후 얼음/물 (1000 ml)에 부었다. 2 시간 동안 교반한 후에, 황색 고체를 감압 여과에 의해 수집하고 물로 세척하고 건조하여 4-벤질옥시-3-메톡시-6-니트로벤조니트릴 (10.1 g, 85 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (m,5H), 5.30 (s, 2H), 3.95 (s, 3H):
MS (-ve ESI): 283(M-H)-.
c) 4-벤질옥시-3-메톡시-6-니트로벤조니트릴 (46 g, 162 mmol), 중탄산나트륨 (95 g, 1.13 mol), 물 (750 ml), 디클로로메탄 (550 ml ) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드 (30 g, 108 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 빠르게 교반하고 나트륨 디티오오나이트 (66 g, 379 mmol)로 부분씩 2 시간에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반한 후 상을 분리하였다. 수상을 디클로로메탄 (2 x 200 ml)으로 추출하고 배합된 유기 용액을 물(300 ml)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용액을 250 ml 까지 농축하고 1,4-디옥산 (150 ml, 0.6 mol) 중의 4.0 N 염산을 첨가하였다. 이후 반응을 디에틸에테르 (1000 ml)로 희석하고 얼음상에서 냉각하였다. 생성된 고체를 감암 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 메탄올 (1000 ml)중에서 교반하고 중탄산나트륨 용액 (800 ml)를 첨가하고(pH 8) 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 감압 여과에 의해 수집하고, 물, 메탄올로 세척하고 진공하에서 건조하여 2-아미노-4-(벤질옥시)-5-메톡시멘조니트릴 (34 g, 82 % 수율)로 연갈색 고체를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6) : 7.40 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.60 (br s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.65 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 254 (M+H)+.
d) 톨루엔(1400 ml) 중의 2-아미노-4-(벤질옥시)-5-메톡시멘조니트릴 (100 g, 394 mmol)을 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (100ml, 940 mmol)로 환류 온도에서 처리하면서 천천히 용매를 증류하여 내부 온도를 105 ℃로 유지하였다. 3 시간 후 용액을 냉각하고 여과하여 소량의 고체를 제거하였다. 여과물을 진공하에서 증발시켜, 잔류물을 디에틸 에테르로 배산한 후, 감압 여과에 의해 고체를 수집하고 진공하에서 건조하여 N'-(5-(벤질옥시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (110 g, 90 % 수율)를 갈색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6) : 7.90 (s, 1H), 7.40 (m,5H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.95 (s,3H) :
MS (+ve ESI):310 (M+H)+
MS (-ve ESI): 308 (M-H-.
e) N- (5- (벤질옥시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N, N-디메틸이미도포름아미드 (110 g, 356 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (600 ml)을 15분 동안 환류온도에서 가열하였다. 반응을 진공하에서 증발시킨 후, 톨루엔으로 공비하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 배산하고, 감압 여과에 의해 고체를 수집하였다. 고체를 진공하에서 건조하여 N'-(2-시아노-5-히드록시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(112g, 95 % 수율)를 연갈색 트리플루오로아세테이트 염으로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.39 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 220 (M+H)+
MS (-ve ESI): 218 (M-H)-.
f) 아세토니트릴 (300 ml) 중의 N'- (2-시아노-5-히드록시-4-메톡시페닐)-N, N-디메틸이미도포름아미드 (21.9 g, 66 mmol), 탄산세슘 (998 g, 300 mmol) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (11 ml, 110 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 용매를 진공하에서 증발하였다. 물 (200 ml)을 첨가하고, 이를 디클로로메탄 (2 x 150 ml)으로 추출하였다. 유기 용액을 브라인 (50 ml)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔류물을 디에틸에티르로 배산하였다. 고체를 감압 여과에 의해 수집하고, 진 공하에서 건조하여 N'- (5- (3-클로로프로폭시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N, N-디메틸이미도포름아미드 (17.7 g, 91 % 수율)로 백색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6) : 8.89 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.18 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 296.4 (M+H)+.
g) 아세트산 (0.7 ml) 중의 N'- (5- (3-클로로프로폭시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N, N-디메틸이미도포름아미드 (230 mg, 0.78 mmol)을 메틸(5-아미노-1H-피라졸-3-일)아세테이트 (110 mg, 0.74 mmol)로 1시간 동안 환류온도에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 아세트산을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메탄올: 암모니아: 디클로로메탄 (9:1:90)로 용리하여 메틸 (5-((7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1h-피라졸-3-일)아세테이트 (219 mg, 69 % 수율)를 크림색 고체로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75-3. 85 (m, s, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (s,3H) : MS (+ve ESI): 406.5 (M+H)+.
h) 테트라히드로푸란 (1.2 ML)/ 물 (0.6 ML) 중의 메틸(5- ( (7- (3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일) 아미노)-1H-피라졸-3-일)아세테이트 (100 mg, 0.247 mmol)을 수산화리튬 (21 MG, 0.493 MMOL)과 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 6.0 N 염산으로 pH 4까지 산성화하고 고체를 여과에 의해 수집하고 물로 세척한 후 건조하여 (5- ( (7- (3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-lH-피라졸-3-일)아세트산 (72 mg, 75 % 수율)을 베이지색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.40-2. 50 (m,2H) :
MS (+ve ESI) : 392.5, 394.5(M+H)+.
대안으로서, 아세트산(40 ml) 중의 N'- (5- (3-클로로프로폭시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N, N-디메틸이미도포름아미드 (14.78 g, 50 mmol)을 (5-아미노-lH-피라졸-3-일)아세트산 (8.1 g, 57.5 mmol)로 1.5 시간 동안 환류온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 상온에서 냉각하고, 물 (250 ml)을 혼합물에 첨가하여, 고체를 감압 여과에 의해 수집하였다. 고체를 i) 물, ii) 에틸아세테이트 및 iii) 디에틸에테르로 세척하여 50 ℃에서 진공하에서 건조하여 (5- ( (7- (3-클로로프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일) 아미노)-1H-피라졸-3-일)아세트산을 황색 고체로서 (13.6 g, 69 % 수율) 얻었다:
i) 메탄올(32 ml) 중의 (5-아미노-1H-피라졸-3-일) 아세트산 (3.02 g, 0.022 mmol)을 메탄올 (32 ml) 및 티오닐 클로라이드 (3.15 ml)의 혼합물에 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 교반하고 증발한 후 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토크래피에 의해 정제하고 메탄올: 암모니아: 디클로로메탄 (9:1:90)으로 용리하여 메틸 (5-아미노-1H-피라졸-3-일) 아세테이트 (1.58 g, 48 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (CDC13): 5.52 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (s, 2H).
실시예 4 - 표 2의 화합물 4의 제조 - 2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-lH-피라졸-5-일)-N-(3, 5-디플루오로페닐)아세트아미드
디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산 (3.91 g, 10 mmol)를 3, 5-디플루오로아닐린 (1.42 g, 11 mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산 (2.01 g , 10.5 mmol) 및 2-히드록시피리딘-1-옥시드 (1.11 g, 10 mmol)의 존재하에 60 ℃에서 1.75 시간 동안 반응하였다. 용매를 진공하에서 증발하고 잔류물을 물로 2회 배산하였다. 생성된 습윤 페이스트는 디클로로메탄: 메탄올 (80: 20)의 혼합물에 용해시키고 실리카겔상에 흡착시켜 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고 디클로로메탄: 메탄올 (95: 5 내지 85: 15)로 용리하여 표2의 화합물 4를 (2.45 g, 49 % 수율) 베이지색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.47 (s,1H), 8.02 (s,1H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (s,1H), 6.94 (t,1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.27 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 503.5, 505.5(M+H)+.
실시예 5 - 표 2의 화합물 5의 제조 - 2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-lH-피라졸-5-일)-N-(2, 3-디플루오로페닐)아세트아미드
3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산 (3.91 g, 10 mmol)를 2,3-디플루오로아닐린 (1.55 g, 12 mmol)존재하에서 피리딘 (20 ml) 중에 0 ℃에서 아르곤하에서 현탁하였다. 에틸아세티이트 (2 ml) 중의 포스포러스 옥시클로라이드 (1.53 g, 10 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하고 생성된 혼합물을 상온으로 1.5 시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (150 ml) 및 디에틸에티르 (50ml)로 희석하여, 적색 고체의 침전을 얻었다. 상기 고체를 감압 여과에 의해 수득하고, 건조한 후 물 (100 ml)로 재현탁하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 1.5 N 수산화암모늄 수용액을 첨가하여 pH를 7로 조절하였다. 15분의 교반 후, 고체를 수득하고, 건조하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄: 메탄올 (95/5), 이후 디클로로메탄: 메탄올성 암모니아 (95:2)까지 극성을 증가시켜 용리하여 표2의 화합물 5를 분홍색 고체 (2.55 g, 50 % 수율)로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15-7. 22 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 503.9 (M+H)+.
실시예 6 - 표 2의 화합물 6의 제조 - N-(3-클로로페닐)-2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-lH-피라졸-5-일)아세트아미드
디메틸포름아미드 (13 ml) 중의 3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산 (1.3 g, 3 mmol)를 3-클로로아닐린 (536 mg, 4.2 mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산 (919 mg, 3.9 mmol) 및 2-히드록시피리딘-1-옥시드 (433 mg, 3.9 mmol)의 존재하에 50 ℃에서 1.5 시간 동안 반응하였다. 용매를 진공하에서 증발하고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄: 메탄올 (95: 5) 이후, 디클로로메탄: 메탄올 (9:1)로 극성을 증가시켜 용리하여 표2의 화합물 6을 얻었다: (710 mg, 47 % 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 501.44 (M+H)+.
실시예 7 - 표 3의 화합물 7의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}- N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
디메틸아세트아미드 (1 ml) 중의 2-(5-((7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-3-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (97 mg, 0.2 mmol)를 2-(에틸아미노)에탄올 (53 mg, 0.6 mmol)으로 90 ℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 냉각하고, 예비적 LCMS에 의해 정제하여 표2의 화합물 7을 얻었다(36 mg, 33 % 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62-7. 65 (m, 1H), 7.25-7. 40 (m, 3H), 6.83-6. 90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.20- 3.40 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 1.26 (t,3H) :
MS (+ve ESI): 538.6 (M+H)+.
실시예 8 - 표 3의 화합물 8의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 L-프롤린올 (121 mg, 0.25 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 8을 (86 mg, 62 % 수율) 회색빛의 백색(off-white) 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.60-7. 70 (m, 1H), 7.28-7. 40 (m, 3H), 6.85-6. 92 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70-3. 80 (m, 1H), 3.50-3. 70 (m, 4H), 3.10-3. 30 (m, 2H), 2.20-2. 40 (m, 2H), 2.05-2. 20 (m, 1H), 1.95-2. 10 (m, 1H), 1.85-1. 95 (m, 1H), 1.70-1. 85 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 550.6(M+H)+.
실시예 9 - 표 3의 화합물 9의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-{[6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 피페리딘 (85 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 9를 (31 mg, 23 % 수율) 수득하였다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.54 (d, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.60-1. 80 (m, 3H), 1.42 (m,1H) : MS (+ve ESI): 534.6 (M+H)+.
실시예 10 - 표 3의 화합물 10의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-lH-피라졸-5-일)아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 피롤리딘 (71 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 10을 (58 mg, 45 % 수율) 수득하였다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.91 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 520.6(M+H)+.
실시예 11 - 표 3의 화합물 11의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 에탄올아민(61 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 11을 (80 mg, 77 % 수율) 수득하였다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.21 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 509.5 (M+H)+.
실시예 12 - 표 3의 화합물 12의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(89 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 12을 (47 mg, 35 % 수율) 수득하였다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.24 (s,6H):
MS (+ve ESI): 538.6 (M+H)+.
실시예 13 - 표 3의 화합물 13의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(메틸아미노)에탄올(75 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 13을 (88 mg, 67 % 수율) 수득하였다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.15- 3.45 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 524.6(M+H)+.
실시예 14 - 표 3의 화합물 14의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[7-(3-{[1-히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노}프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-lH-피라졸-5-일)아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-아미노-3-메틸부탄-1-올(103 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 14를 (40 mg, 29 % 수율) 수득하였다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (dd, 1H), 3.66 dd, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.02 (d, 3H), 0.97 (d, 3H):
MS (+ve ESI): 552.6(M+H)+.
실시예 15 - 표 3의 화합물 15의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-[3-({6-메톡시-7-[3-(4-메톡시피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 1-메틸피페라진 (100 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 15을 (51 mg, 37 % 수율) 수득하였다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.20-4. 10 (m, 8H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 549.6(M+H)+.
실시예 16 - 표 3의 화합물 16의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-아미노-1-프로판올(75.1 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 16을 (80 mg, 61 % 수율) 수득하였다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.23 (d, 3H):
MS (+ve ESI): 524.6 (M+H)+.
실시예 17 - 표 3의 화합물 17의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(4--히드록시부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 4-아미노부탄-1-올(89 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 17을 (56 mg, 42 % 수율) 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.50 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 538.6 (M+H)+.
실시예 18 - 표 3의 화합물 18의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-[3- ({7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 피페리딘-3-올(101 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 18을 (75 mg, 57 % 수율) 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.12-3. 35 (m, 3H), 3.00 (t, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.75-1. 95 (m, 2H), 1.60 (m, 1H) :
MS (+ve ESI): 550.6 (M+H)+.
실시예 19 - 표 3의 화합물 19의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(2-히드록시에틸)피페리딘(129 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 19을 (63 mg, 44 % 수율) 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.10-3. 70 (m, 7H), 2.20-2. 30 (m, 2H), 2.00-2. 20 (m, 1H), 1.60-1. 90 (m, 6H), 1.50 (m,1H) :
MS (+ve ESI): 578.7 (M+H)+.
실시예 20 - 표 3의 화합물 20의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-피페라진-1-일에탄올(130 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 20을 (69 mg, 48 % 수율) 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 2.70-4. 10 (m, 8H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.29 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 579.6 (M+H)+.
실시예 21 - 표 3의 화합물 21의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 4-(2-히드록시에틸)피페리딘(129 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 21을 (91 mg, 63 % 수율) 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.40 (m, 4H):
MS (+ve ESI): 578.7 (M+H)+.
실시예 22 - 표 3의 화합물 22의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-[3-({7-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-lH-피라졸-5-일]아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 피페리딘-3-올(101 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 22을 (65 mg, 47 % 수율) 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.80-3. 50 (m, 6H), 1.30-2. 40 (m, 6H):
MS (+ve ESI): 550.6 (M+H)+.
실시예 23 - 표 3의 화합물 23의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 1-아미노부탄-2-올(89 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 23을 (79 mg, 59 % 수율) 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7. 41 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.16 (t, 2H), 3.09 (d, 1H), 2.83 (t, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.92 (t,3H) :
MS (+ve ESI): 538.6 (M+H)+.
실시예 24 - 표 3의 화합물 24의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 4-(히드록시메틸)피페리딘(115 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 24을 (80 mg, 57 % 수율) 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.32 (d, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.42 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 564.6 (M+H)+.
실시예 25 - 표 3의 화합물 25의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올(103 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 25을 (63 mg, 46 % 수율) 수득하였다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31-7. 41 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 0.95 (s,6H) :
MS (+ve ESI): 552.7 (M+H)+.
실시예 26 - 표 3의 화합물 26의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[7-(3-{[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노}프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-lH-피라졸-5-일)아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 (1-아미노-시클로펜틸)메탄올(115 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 26을 (69 mg, 49 % 수율) 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7. 41 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.68-1. 83 (m, 6H), 1.59 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 564.6 (M+H)+.
실시예 27 - 표 3의 화합물 27의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-2-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 D-프롤린올(101 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 27을 (61 mg, 44 % 수율) 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.31-7. 41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.53- 3.68 (m, 4H), 3.15-3. 30 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 550.6(M+H)+.
실시예 28 - 표 3의 화합물 28의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-히드록시프로필]아미노}프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-lH-피라졸-5-일)아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 (S)-(+)-1-아미노프로판-2-올(75 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 28을 (70 mg, 53 % 수율) 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31-7. 40 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.05 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.15 (d, 3H):
MS (+ve ESI): 524.6 (M+H)+.
실시예 29 - 표 3의 화합물 29의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-lH-피라졸-5-일)아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 (R)-(-)-1-아미노프로판-2-올(75 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 29을 (80 mg, 61 % 수율) 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31-7. 40 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.06 (d, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.14 (d, 3H):
MS (+ve ESI): 524.6 (M+H)+.
실시예 30 - 표 3의 화합물 30의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 (S)-(-)-3-히드록시피롤리딘(87 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 30을 (84 mg, 63 % 수율) 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.30-7. 40 (m, 3H), 6.88 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.43-4. 51 (m,1 H), 4.29 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.02-3. 53 (m, 4H), 2.27 (m, 3H), 1.85-2. 04 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 536.6 (M+H)+.
실시예 31 - 표 3의 화합물 31의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 (R)-(+)-3-히드록시피롤리딘(87 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표3의 화합물 31을 (70 mg, 52 % 수율) 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 10.45 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32-7. 41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.83 (br s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.15-4. 24 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.41-2. 64 (m, 4H), 2.34 (dd, 1H), 1.91-2. 04 (m, 3H), 1.55 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 536.6 (M+H)+.
실시예 32 - 표 3의 화합물 32의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[(2-플루오로에닐)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-((2-플루오로에틸)아미노)에탄올 (180 mg, 1.68 mmol)으로 출발하여 N-메틸 피롤리돈에서 100 ℃에서 8시간 동안 반응을 수행하여 표3의 화합물 32을 (12 mg, 5 % 수율) 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 10.45 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.46 (dd, 2H), 2.78 (t, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 1.92 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 556.4(M+H)+.
출발 물질로 사용된 2-((2-플루오로에틸)아미노)에탄올은 다음과 같이 수득하였다:
탄산칼슘 (22g, 159 mmol)을 디옥산 100 ml) 중의 에탄올아민 (4.75 ml, 78.7 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄 (10.0 g, 78.7 mmol) 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 반응을 농축하고 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄L 메탄올 (95:5) 이후, 디클로로메탄 : 메탄올: 암모니아 (90:5:5)까지 극성을 증가시켜 용리하여 2-((2-플루오로에틸칠)아미노)에탄올 (7.94 g, 74 % 수율)로 수득하였다. 이 화합물은 감압하에서 증류에 의해 추가 정제하여 2-((2-플루오로에틸)아미노)에탄올 (3.44 g, 32 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.94 (br s, 1H), 4.79 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.37 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 3.07 (d, 2H).
실시예 33 - 표 3의 화합물 33의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
2-{3-[(7-{2-[1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (160 mg, 0.25 mmol)을 트리플루오로아세트산 (3 ml)과 디클로로메탄 (3 ml) 중에서 40 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. 용매를 증류하고, 잔류물을 디클로로메탄: 메탄올의 혼합물 중에서 용해시켰다. 염화수소 (에테르 중의 2.0 N, 0.4 ml)을 첨가하여 베이지색 고체의 침전을 얻었으며, 이를 예비 LCMS에 의해 분리 정제하여 표3의 화합물 33을 베이지색 고체 (95 mg, 58 % 수율)로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.57 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 564.2 (M+H)+.
2-{3-[(7-{2-[1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4- 일)아미노-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드를 다음과 같이 수득하였다.
a) 디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 4-(2-히드록시에틸)피페리딘 (1.94g, 15 mmol)을 2(2-브로모에톡시)-2-메틸프로판(3.13g, 17.3 mmol)과 50 ℃에서 15시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 냉각시키고 고체를 여과에 의해 제거하였다. 고체를 에틸아세테이트로 세척하고 유기물을 물로 세척하여 건조(황산마그네슘)하고 농축하여 2-(1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일)에탄올을 황색 오일 (2.35 g, 100 % 수율)로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 3.63 (m, 2H), 3.40-3. 50 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.50-1. 70 (m, 1H), 1.30-1. 45 (4H), 1.18 (s, 9H).
b) 디클로로메탄 (2 ml) 중의 N'-(2-시아노-5-히드록시-4-메톡시페닐)-N, N-디메틸이미도포름아미드(876 mg, 4 mmol)를 트리페닐포스핀 (1.2 g, 4.6 mmol)의 존재하에 디클로로메탄 (5 ml) 중의 디-t-부틸 아조디카르복실레이트 (1.058 g, 4.6 mmol)을 천천히 첨가함으로써, 2-(1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일)에탄올(916 mg, 4.4 mmol)과 함께 반응시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반하고 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄: 에틸아세테이트: 메탄올(5:4:1)로 용리하여 N'-(5-{2-[1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일]에톡시}-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미 드(720 mg, 42 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.53 (d, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.80-2. 00 (m, 2H), 1.60-1. 80 (m, 2H), 1.30-1. 60 (m, 2H), 1.18 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 431.28 (M+H)+.
c) 아세트산(1.35 ml) 중의 N-(5-{2-[l-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일]에톡시}-2-시아노-4-메톡시페닐)-N, N-디메틸이미도포름아미드(654 mg, 1.5 mmol)을 45분 동안 환류 온도에서 (3-아미노-1H-피라졸-5-일)아세트산 (214 mg, 1.52 mmol)과 함께 가열하였다. 아세트산을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄: 메탄올의 혼합물에서 취하였다. 과량의 디이소프로필에틸아민을 첨가하고 용매를 진공하에서 증발시켰다. 디클로로메탄을 고체에 첨가하고 이를 여과하고 건조하여, {3-[(7-{2-[1- (2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일] 에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트산을 백색 분말(530 mg, 66 % 수율)로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.20-3. 30 (m, 3H), 2.99 (t, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.9-1. 7 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.82 (s,9H) :
MS (+ve ESI): 527.2 (M+H)+.
d) 디메틸포름아미드 (2.1 ml) 중의 {3-[(7-{2-[1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일] 에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트산(210 mg, 0.4 mmol)을 3-플루오로아닐린 (58 mg, 0.52 mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산(107 mg, 0.56 mmol) 및 2-히드록시피리딘-1-옥시드 (53 mg, 0.48 mmol)의 존재하에서 55 ℃에서 1.5 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 디클로로메탄 (7ml)로 희석하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄: 메탄올(9:1) 이후, 디클로로메탄: 메탄올: 암모니아 (9:1:0.1까지 극성을 증가시켜 용리하여 2-{3-[(7-{2-[1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(162 mg, 65 % 수율)를 연분홍 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.32-7. 40 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.51 (d, 2H), 3.10-3. 30 (m, 3H), 2.99 (t, 2H), 1.97 (d, 2H), 1.60-1. 95 (m, 2H), 1.78 (s, 9H); 1.51 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 620.3 (M+H)+.
실시예 34 - 표 3의 화합물 34의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3- [(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(프로필아미노)에탄올 (160 mg, 1.55 mmol)로 출발하여 N-메틸 피롤리디논 (2.5 ml)에서 요오드와 칼슘(103 mg, 0.62 mmol)의 존재하에 60 ℃에서 8 시간 동안 반응을 수행하여 표3의 화합물 34 (21 mg, 12 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.98 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35-7. 41 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.73 (m,2H) :
MS (+ve ESI) : 552.2 (M+H)+.
실시예 35 - 표 3의 화합물 35의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 34에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(이소프로필아미노)에탄올 (160 mg, 1.55 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 35 (98 mg, 57 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.32-7. 41 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.33 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.17 (m,1H), 2.33 (m, 2H), 1.31 (t,6H) :
MS (+ve ESI) : 552.2 (M+H)+.
실시예 36 - 표 3의 화합물 36의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 34에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(이소부틸아미노)에탄올 (181 mg, 1.55 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 36 (101 mg, 57 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32-7. 41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.00-3. 15 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.00 (d, 6H):
MS (+ve ESI): 566.3 (M+H)+.
출발 물질로 사용된 2-(이소부틸아미노)에탄올은 다음과 같이 수득된다:
메탄올 (14 ml) 중의 에틸렌 옥시드(5.28 g, 120 mmol)을 -60 ℃까지 냉각하고, 이를 아르곤 하에서 -65 ℃에서 메탄올(100 ml) 중의 이소부틸아민(30.7 g, 420 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 14 시간 동안 교반하도록 하고, 농축한 후 잔류물 오일을 증류에 의해 정제하여 (130 ℃@ 0.5 mm Hg) 2-(이소 부틸아미노)에탄올 (11 g, 78 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 4.40 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.30 (d, 2H), 1.63 (m, 1H), 0.85 (d, 6H).
실시예 37 - 표 3의 화합물 37의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
실시예 34에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(2,2-디메틸프로필)아미노)에탄올 (203 mg, 1.55 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 37 (111 mg, 61 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7. 41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.20 (dd, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.07 (s, 9H) :
MS (+ve ESI): 580. 3 (M+H)+.
출발 물질로 사용된 2-((2,2-디메틸프로필)아미노)에탄올은 다음과 같이 수득된다:
에틸렌 옥시드(2.5 ml, 5.0 mmol)을 -20 ℃까지 냉각하고, 이를 아르곤 하에서 -30 ℃에서 메탄올(15 ml) 중의 (2,2-디메틸프로필)아민(13 g, 150 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발하고, 잔류물을 증류에 의해 정제하여 (비점 132 ℃@ 9 mm Hg) 2-((2,2-디메틸프로필)아미노)에탄올 (6.4 g, 97 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 3.70 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 0.98 (s, 9H).
실시예 38 - 표 3의 화합물 38의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
실시예 34에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(알릴아미노)에탄올 (156 mg, 1.55 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 38 (33 mg, 19 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34-7. 43 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.20-3. 40(m, 4H), 2.31 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 550.2 (M+H)+.
출발 물질로 사용된 2-(알릴아미노)에탄올은 다음과 같이 수득된다:
에틸렌 옥시드(2.5 ml, 5.0 mmol)을 -20 ℃까지 냉각하고, 이를 -20 ℃에서 메탄올(20 ml) 중의 알릴아민(14 g, 250 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 14 시간 동안 교반하고, 용매를 증발한 후 잔류물 오일을 증류에 의해 정제하 여 (비점 140 ℃@ 14 mm Hg), 2-(알릴아미노)에탄올 (4.2 g, 84 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 5.80-5. 86 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.50 (m, 2H).
실시예 39 - 표 3의 화합물 38의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 34에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(프로프-2-인-1-일아미노)에탄올 (153 mg, 1.55 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 39 (48 mg, 28 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7. 41 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.30 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 548.2 (M+H)+.
출발 물질로 사용된 2-(프로프-2-인-1-일아미노)에탄올은 다음과 같이 수득된다:
메탄올(10 ml) 중의 에틸렌 옥시드(3.3 g, 75 mmol)을 -40 ℃까지 냉각하고, 이를 아르곤하에서 -65 ℃에서 메탄올(60 ml) 중의 프로파길아민(16.5 g, 300 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하고, 용매를 증발한 후 잔류물을 증류에 의해 정제하여 2-(프로프-2-인-1-일아미노)에탄올 (5 g, 67 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 3.91 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.06 (m, 2H).
실시예 40 - 표 3의 화합물 40의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
실시예 34에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(시클로프로필아미노)에탄올 (156 mg, 1.55 mmol, Morrow, D, F et al in J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9에 기재한 바와 같이 수득)로 출발하여 표3의 화합물 40 (22 mg, 13 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.33-7. 42 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.94 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 550.2 (M+H)+.
실시예 41 - 표 3의 화합물 41의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[(시클로프로필 메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
실시예 34에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-((시클로프로필메틸)아미노)에탄올 (178 mg, 1.55 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 41 (19 mg, 11 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.33-7. 42 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4. 32 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.16 (m, 1H), 0.61 (m, 2H), 0.46 (m, 2H) :
MS (+ve ESI): 564.2(M+H)+.
출발 물질로 사용된 2-((시클로프로필메틸)아미노)에탄올은 다음과 같이 수득된다:
a) 디클로로메탄 (35 ml) 중의 에틸 옥살릴 클로라이드 (4.2 ml, 37.6 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 디클로로메탄 (35 ml) 중의 시클로프로필메틸아민(3 ml, 34.6 mmol) 및 트리에틸아민 (7ml)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(20 ml)을 첨가하고 pH를 2.0 N 염산을 사용하여 3에 조정하였다. 유기상을 분리하고, 건조(황산마그네슘)한 후 농축하여 에틸[(시클로프로필메틸)아미노](옥소)아세테이트 (5.9 g, 100 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR(CDC13) : 7.24 (br s, 1H), 3.24 (m, 2H), 1.43 (t, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.29 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 172(M+H)+.
b) 테트라히드로푸란 (30 ml) 중의 에틸[(시클로프로필메틸)아미노](옥소)아세테이트 (5.9 g, 34.6 mmol)의 용액을 상온에서 보란 테트라히드로푸란 복합체 (THF 중의 1.0 N 용액 130 ml, 130 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (34 ml, 268mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 메탄올(20 ml)을 첨가하고 반응을 추가 30분 동안 디클로로메탄으로 희석하기 전에 교반하고 진한 염산 (4ml)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 메탄올성 암모니아(7N)로 염기화한 후 생성된 고체를 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기상을 회수하고 농축한 후 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄 이후 디클로로메탄: 메탄올 (95:5), 디클로로메탄: 메탄올성 암모니아 (9:1)까지 극성을 증가시켜 용리하여 2-((시클로프로필메틸)아미노)에탄올을 담황색 액체(2.99g, 75 % 수율)로서 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 3.66 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.84 (d, 2H), 1.06 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.35 (m, 2H).
실시예 42 - 표 3의 화합물 42의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸 -5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
실시예 34에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(시클로부틸아미노)에탄올 (178 mg, 1.55 mmol-D.F.Morrow et al, J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9에 기재된 대로 수득)로 출발하여 표3의 화합물 42 (42 mg, 24 % 수율)를 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.08-2. 39 (m, 6H), 1.76 (m, 1H), 1.69 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 564.2(M+H)+.
실시예 43 - 표 3의 화합물 43의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
실시예 34에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(시클로펜틸아미노)에탄올 (200 mg, 1.55 mmol-D.F.Morrow et al, J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9에 기재된 대로 수득)로 출발하여 표3의 화합물 43 (30 mg, 17 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.34-7. 42 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 1.58 (m, 3H):
MS (+ve ESI): 578.3 (M+H)+.
실시예 44 - 표 3의 화합물 44의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메톡시에틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
실시예 34에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-((2,2-디메톡시에틸)아미노)에탄올 (231 mg, 1.55)로 출발하여 표3의 화합물 44 (89 mg, 48 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.31-7. 40 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.37 (m, 6H), 2.29 (m, 2H):
MS (+ve ESI) : 598.2 (M+H)+.
출발물질로 사용된 2-((2,2-디메톡시에틸)아미노)에탄올은 다음과 같이 수득되었다:
디옥산 (50ml) 중의 에탄올아민(4ml, 66.3 mmol)을 탄산칼슘의 존재하에(6.9 g, 50 mmol) 75 ℃에서 6 시간 동안 2-브로모-1,1-디메톡시에탄(5 ml, 42.3 mmol)과 반응시켰다. 고체를 여과하고 디옥산으로 세척하였다. 회수된 유기상을 농축하 고 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로에탄, 이후 디클로로메탄: 메탄올 (97:3), 디클로로메탄:메탄올성 암모니아 (94:6)까지 증가된 극성으로 용리하여 2-((2,2-디메톡시에틸)아미노)에탄올 (2.4 g, 38 % 수율)을 담황색 액체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, AcOD) : 4.64 (t, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.99 (m, 2H), 2.93 (m, 2H).
실시예 45 - 표 3의 화합물 45의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[(2,2-디플루오로에틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
실시예 34에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)에탄올 (194 mg, 1.55 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 45 (27 mg, 15 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.33-7. 40 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.61 (t, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.34 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 574.3(M+H)+,
출발물질로 사용된 2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)에탄올은 다음과 같이 수득 하였다:
a) 아세토니트릴 (50 ml) 중의 메틸 디플루오로아세테이트(5g, 45 mmol)을 에탄올아민 (2.66ml, 45.4 mmol)와 상온에서 24시간 동안 반응시켰다. 용매를 증발시키고 잔류 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 디클로로메탄: 메탄올 (96:4) 이후, 디클로로메탄:메탄올성 암모니아 (94:6)으로 용리하여 2,2-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드(6.18g, 98 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.76 (br s, 1H), 6.21 (t, 1H), 4.78 (t, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.22 (t, 2H):
MS (+ve ESI): 140 (M+H)+.
b) 보란-테트라히드로푸란 복합체(THF 중의 1.0 N 용액 40 ml, 40 mmol)을 테트라푸란(30 ml) 중의 2,2-디클로로-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드(2.78 g, 20 mmol)의 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 상온으로 가온하고 18시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 진한 염산(6 ml)을 적가하였다. 용매를 증발시키고 조생성물을 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄: 메탄올성 암모니아 (96:4) 이후, 디클로로메탄: 메탄올성 암모니아 (94:6)로 용리하여 2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)에탄올 (0.97 g, 39 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 6.40 (m, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.11 (t, 2H).
실시예 46 - 표 3의 화합물 46의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-아세트아미드
실시예 34에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)에탄올 (221 mg, 1.55 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 46 (77 mg, 41 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.31-7. 40 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.29 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 606.2 (M+H)+.
출발물질로 사용된 2-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)에탄올은 다음과 같이 수득되었다:
탄산칼슘 (14.15 g, 102.5 mmol)의 존재하에 디옥산(50 ml) 중의 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판(5.5 ml, 51.65 mmol)을 에탄올아민 (3.0 ml, 51 mmol)과 60 ℃에서 36 시간 동안 반응시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄: 메탄올 (95:5) 이후, 디클로로메탄: 메탄올성 암모니아 (95:5)까지 증가된 극성으로 용리하여 2-((3,3,3-트리플 루오로프로필)아미노)에탄올(4.47 g, 55 % 수율)울 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 3.56 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.57 (m, 2H).
실시예 47- 표 3의 화합물 47의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[(시클로부틸메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
실시예 34에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-((시클로부틸메틸)아미노)에탄올 (200 mg, 1.55 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 47 (87 mg, 49 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7. 43 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.19- 3.34 (m, 6H), 2.75-3. 03 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (m, 6H):
MS (+ve ESI) : 578.3 (M+H)+.
출발물질로 사용된 2-((시클로부틸메틸)아미노)에탄올은 다음과 같이 수득되었다:
a) 시클로부탄 카르보닐 클로라이드(5 ml, 43.8 mmol)를 디클로로메탄(100 ml) 및 트리에틸아민(14.6 mo, 105 mmol)에서 0 ℃에서 에틸 글리시네이트(5.86 g, 42 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 이후, 혼합물을 상온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.0 N 염산으로 세척하고 유기상을 분리한 후, 건조(황산마그네슘)하고, 진공하에서 증발하여 황색 고체를 수득하였다. 디클로로메탄: 페트롤레움 에테르로부터 재결정하여 에틸 N-(시클로부틸카르보닐)글리시네이트를 백색 고체(7.78 g, 100 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.08 (t, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.00-2. 18(m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.20 (t, 3H).
b) 테트라히드로푸란 (40 ml) 중의 에틸 N-(시클로부틸카르보닐)글리시네이트 (7.6 g, 41 mmol)을 부란-테트라히드로푸란 복합체(테트라히드로푸란 중의 1.0 용액의 100 ml, 100 mol)에 첨가하고 60 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 추가의 보란-테트라히드로푸란 복합체(20 ml)를 혼합물에 첨가하고 추가의 8시간 동안 가열을 계속하였다. 이후 반응 혼합물을 메탄올 (20 ml)로 천천히 희석하고 상온에서 0.5 시간 동안 상온에서 교반하였다. 염산 (6 ml)의 농축액을 디클로로메탄으로 희석 한 이후 천천히 첨가하였다. 침전된 고체는 여과에 의해 제거되고 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기상을 (황산마그네슘) 건조하고, 농축한 후 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄: 메탄올 (96:4) 이후, 디클로로메탄:메탄올성 암모니아(94:6)로 용리하여 2-((시클로부틸메틸)아미노)에탄올 (4.16g, 78 % 수율)로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.38 (br s, 1H), 3.65 (t, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.72-1. 94 (m, 4H).
실시예 48- 표 3의 화합물 48의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-아세트아미드
실시예 34에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-((2-메톡시에틸)아미노)에탄올 (184 mg, 1.55 mmol- A.A Santilli at al, J.Heterocycl. Chem, 1972,9, 309-13에 따라 수득)로 출발하여 표3의 화합물 48 (37 mg, 21 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31-7. 42 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.78 (t, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.65 (t, 1H), 3.59 (t, 1H), 3.35-3. 53 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.02 (t, 1H), 2.29 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 568.2 (M+H)+.
실시예 49- 표 3의 화합물 49의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[(1,3-디옥솔란-2-일메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
실시예 34에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-((1,3-디옥솔란-2-일메틸)아미노)에탄올 (227 mg, 1.55 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 49 (105 mg, 57 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31-7. 41 (m, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.34-3. 55 (m, 6H), 2.31 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 596.3(M+H)+.
출발물질로 사용된 2-((1,3-디옥솔란-2-일메틸)아미노)에탄올은 다음과 같이 수득되었다:
디옥산 (60 ml) 중의 2-(브로로메틸)-1,3-디옥솔란 (4.4 ml, 42.5 mmol)을 탄산칼슘 (6.9 g, 50 mmol)의 존재하에 75 ℃에서 7 시간 동안 에탄올아민 (4 ml, 66.3 mmol)과 반응시켰다. 혼합물을 농축하고 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄: 메탄올 (97:3) 이후, 디클로로메탄: 메탄올성 암모니아 (94:6)으로 용리하여 2-((1,3-디옥솔란-2-일메틸)아미노)에탄올 (1.90 g, 24 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 5.17 (t, 1H), 3.86-4. 04 (m, 4H), 3.67 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.06 (m, 2H).
실시예 50- 표 3의 화합물 50의 제조 - 2-(3-{[7-(4-클로로부톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-lH-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
실시예 3에 기재된 것과 유사한 반응이지만 (3-{[7-(4-클로로부톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}1H-피라졸-5-일)아세트산(2.05 g, 5 mmol)로 출발하여, 표3의 화합물 50 (1.45g, 58 % 수율)을 회색빛의 백색 (1.45 g, 58 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.33-7. 40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.72-6. 88 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 1.92-1. 99 (m, 4H):
MS (+ve ESI): 499.1(M+H)+.
출발물질로 사용된 (3-{[7-(4-클로로부톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}1H-피라졸-5-일)아세트산은 다음과 같이 수득되었다:
a) 디메틸포름아미드 (33 ml) 및 탄산칼슘 (4.14 g, 30 mmol) 중의 N'-(2-시아노-5-히드록시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(3.29 g, 1.5 mmol) 의 용액을 1-브로모-4-클로로부탄 (3.86 g, 2.5 mmol)과 60 ℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조(황산마그네슘)하고, 농축한 후 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄:에틸아세테이트 (8:2) 이후, (6:4)까지 증가된 극성으로 용리하여 N'[4-(4-클로로부톡시)-2-시아노-4-메톡시페닐]-N,N-디메틸이미도포람아미드를 백색 고체로 (3.7 g, 80 % 수율)로서 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 7.97 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.73 (m,5H), 3.06 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.87 (m, 4H).
b) 아세트산(13.5 ml, 225 mmol) 중의 N'-[5-(4-클로로부톡시)-2-시아노-4-메톡시페닐]-N,N-디메틸이미도포름아미드 (454 g, 15 mmol)을 1 시간 동안 환류 온도에서 (3-아미노-1H-피라졸-5-일)아세트산 (2.22 g, 15.8 mmol)로 반응시켰다. 혼합물을 냉각하고, 에탄올 (25 ml)로 희석하여 결과 침전물을 감압 여과에 의해 회수하였다. 고체를 1 시간 동안 물에서 교반하고, 감압 여과에 의해 수집하고 건조하여 (3-{[7-(4-클로로부톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}1H-피라졸-5-일)아세트산 (4.5 g, 74 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.47 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.93 (m, 4H):
MS (+ve ESI): 406.14 (M+H)+.
실시예 51- 표 3의 화합물 51의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]부톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(3-{[7-(4-클로로부톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (125 mg, 0.25 mmol) 및 D-프롤린올 (76 mg, 0.75 mmol)로 요오드화 칼륨 (83 mg, 0.5 mmol)의 존재하에 출발하여, 3 시간 동안 가열한 후 표3의 화합물 51을 담황색 고체 (68 mg, 48 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.34-7. 40 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.58-3. 65 (m, 3H), 3.40-3. 50 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.80-1. 95 (m,5H), 1.75 (m, 1H) :
MS (+ve ESI): 564.3 (M+H)+.
실시예 52- 표 3의 화합물 52의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[(2-히드록시메틸)(이소부틸)아미노]부톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-아세트아미드
실시예 51에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(이소부틸아미노)에탄올 (117 mg, 0.75 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 52를 황색 고체(88 mg, 60 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.33-7. 38 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.23-3. 29 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 0.99 (d,6H) :
MS (+ve ESI) : 580.2 (M+H)+.
실시예 53- 표 3의 화합물 53의 제조 - 2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-t-부톡시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
실시예 3에 기재된 것과 유사한 반응이지만 3-[(7-{[(2R)-1-(2-t-부톡시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트산 (450 mg, 0.9 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 53 화합물을 (130 mg, 24 % 수율) 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 10.45 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.11 (s,9H) :
MS(+ve ESI): 592.2(M+H)+.
출발물질로 사용된 3-[(7-{[(2R)-1-(2-t-부톡시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트산은 다음과 같이 수득하였다:
a) 디클로로메탄 (30 ml) 중의 N'-(2-시아노-5-히드록시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸-이미도포름아미드의 용액을 트리페닐포스핀 (5.38 g, 20.5 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (3.23 ml, 20.5 mmol)의 존재하에 t-부틸-(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.03 g, 15 mmol)과 반응시켰다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였고, 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마 토그래피에 의해 정제하였다. 에틸아세테이트:페트롤레움 에테르 (2:8) 이후, (1:1)로 용리하여 t-부틸 (2R)-2-[(4-시아노-5-{[(1E)-(디메틸아미노)메틸렌]아미노}-2-메톡시페녹시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.4 g, 99 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 7.88-8. 00 (m, 1H), 6.92-7. 10 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.41 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 403.3 (M+H)+.
b) t-부틸 (2R)-2-[(4-시아노-5-{[(1E)-(디메틸아미노)메틸렌]아미노}-2-메톡시페녹시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.4g, 13 mmol)을 상온에서 14 시간 동안 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 (5:1)의 혼합물과 반응하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄:메탄올(9:1) 이후, 디클로로메탄L 메탄올성 암모니아 (9:1)로 용리하여 N'-{2-시아노-4-메톡시-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]페닐}-N,N-디메틸이미도포름아미드 (1.5g, 35 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.56 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.75 (m, 1H) :
MS (+ve ESI): 330.2 (M+H)+.
c) 디메틸포르아미드(13 ml) 중의 N'-{2-시아노-4-메톡시-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]페닐}-N,N-디메틸이미도포름아미드 (1.23 g, 4.06 mmol)을 탄산칼륨 (842 mg, 6.1 mmol)의 존재하에 50 ℃에서 5 시간 동안 2-(2-브로모에톡시)-2-메틸프로판 (809 mg, 4.47 mmol)과 반응시켰다. 이후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고 디클로로메탄: 메탄올 (98:2) 이후, (95:5)로 용리하여 N'-(5-{[(2R)-1-(2-t-부톡시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (908 mg, 56 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 7.91 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.57 (m,1H), 1.11 (s,9H) :
MS (+ve ESI): 403.25 (M+H)+.
d) 아세트산 중의 N'-(5-{[(2R)-1-(2-t-부톡시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (300 mg, 0.74 mmol)을 120 ℃에서 20 분간 (3-아미노-1H-피라졸-5-일)아세트산 (110 mg, 0.78 mmol)과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 배산하여, {3-[(7-{[(2R)-1-(2-t-부톡시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트산 (183 mg, 47 % 수율)울 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 10.25 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 1.75 (m, 3H),1. 11 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 499.17 (M+H)+.
실시예 54- 표 3의 화합물 54의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-아세트아미드
2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-t-부톡시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (120 mg, 0.2 mmol)을 상온에서 18시간 동안 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 (5:2)의 혼합물과 반응시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후 디클로로메탄: 메탄올 (9:1)로 용리하여 표3의 화합물 54 (40 mg, 37 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 11.00 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.65 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 536.2 (M+H)+.
실시예 55- 표 3의 화합물 55의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3-{[6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(5((7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1H-피라졸-3-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드 (130 mg, 0.26 mmol) 및 피롤리딘 (71 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 55 (24 mg, 17 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.25-7. 45 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.60-3. 75 (m, 2H), 3.30-3. 45 (m, 2H), 3.00- 3.15 (m, 2H), 2.20-2. 32 (m, 2H), 2.00-2. 15 (m, 2H), 1.80-2. 00 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 538.5 (M+H)+.
실시예 56- 표 3의 화합물 56의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 55에 기재된 것과 유사한 반응이지만 에탄올아민 (61 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 56 (50 mg, 36% 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.23 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 528.5 (M+H)+.
실시예 57- 표 3의 화합물 57의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-[(7-{3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 55에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (89 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 57 (50 mg, 35% 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.25 (s, 6H) :
MS (+ve ESI): 556.5 (M+H)+.
실시예 58- 표 3의 화합물 58의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드
실시예 55에 기재된 것과 유사한 반응이지만 1-메틸피페라진 (100 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 58 (60 mg, 41% 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.20-3. 95 (m, 8H), 3.44 (t, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.30 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 567.5(M+H)+.
실시예 59- 표 3의 화합물 59의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 55에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(에틸아미노)에탄올(89 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 59 (124 mg, 86% 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.30 (m, 6H), 2.29 (m, 2H), 1.27 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 556.5 (M+H)+
실시예 60- 표 3의 화합물 60의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 55에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(2-히드록시에틸)피페리딘 (129 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 60 (58 mg, 37% 수율)을 수득하였다:.
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.95 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.10-3. 70 (m, 7H), 2.25 (m, 2H), 1.80 (m, 6H), 1.50 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 596.6 (M+H)+.
실시예 61- 표 3의 화합물 61의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 55에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-피페라진-1-일에탄올 (130 mg, 1mmol)로 출발하여 표3의 화합물 61 (80 mg, 52% 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.95 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.30-3. 90 (m, 14H), 2.30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 597.5 (M+H)+.
실시예 62- 표 3의 화합물 62의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 55에 기재된 것과 유사한 반응이지만 4-(2-히드록시에틸)피페리딘 (129mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 62 (67 mg, 43% 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.45 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.34 (t, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.62 (d, 2H), 1.36 (m, 3H), 1.15 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 596.6 (M+H)+.
실시예 63- 표 3의 화합물 63의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-({7-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-lH-피라졸-5-일]아세트아미드
실시예 55에 기재된 것과 유사한 반응이지만 피페리딘-3-올(101 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 63 (105 mg, 71% 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.80-3. 60 (m, 6H), 1.70-2. 30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 568.5 (M+H)+.
실시예 64- 표 3의 화합물 64의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 55에 기재된 것과 유사한 반응이지만 1-아미노부탄-2-올 (89mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 64 (80 mg, 55% 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.70 (m, 1H), 2.80-3. 20 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.90 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 556.5 (M+H)+.
실시예 65- 표 3의 화합물 65의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 55에 기재된 것과 유사한 반응이지만 4-(히드록시메틸)피페리딘 (115 mg, 1mmol)로 출발하여 표3의 화합물 65 (54 mg, 35% 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 582.6 (M+H)+.
실시예 66- 표 3의 화합물 66의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 55에 기재된 것과 유사한 반응이지만 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올 (103 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 66 (53 mg, 36% 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2. 26 (m, 2H), 0.94 (s, 6H):
MS (+ve ESI): 570.6 (M+H)+.
실시예 67- 표 3의 화합물 67의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 55에 기재된 것과 유사한 반응이지만 D-프롤린올 (101 mg, 1mmol)로 출발하여 표3의 화합물 67 (83 mg, 56% 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.30-7. 40 (m, 3H), 6.85-6. 95 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.72-3. 82 (m, 1H), 3.50-3. 70 (m, 4H), 3.15-3. 30 (m, 2H), 2.25-2. 40 (m, 2H), 1.95-2. 20 (m, 2H), 1.85-1. 95 (m, 1H), 1.70-1. 85 (m,1H) :
MS (+ve ESI): 568.5 (M+H)+.
실시예 68 - 표 3의 화합물 56의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸 린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 55에 기재된 것과 유사한 반응이지만 L-프롤린올 (101 mg, 1mmol)로 출발하여 표3의 화합물 68 (85 mg, 57% 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.30-7. 40 (m, 3H), 6.85-6. 95 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.72-3. 82 (m, 1H), 3.50-3. 70 (m, 4H), 3.15-3. 30 (m,2H), 2.25-2. 40 (m, 2H), 1.95-2. 20 (m, 2H), 1.85-1. 95 (m, 1H), 1.70-1. 85 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 568.5 (M+H)+.
실시예 69- 표 3의 화합물 69의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-히드록시프로필]아미노}프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-lH-피라졸-5-일)아세트아미드
실시예 55에 기재된 것과 유사한 반응이지만 (S)-(+)-1-아미노프로판-2-올 (75 mg, 1mmol)로 출발하여 표3의 화합물 69 (67 mg, 48% 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.15 (d, 3H):
MS (+ve ESI): 542.5 (M+H)+.
실시예 70- 표 3의 화합물 70의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3- {[7-(3-{[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-lH-피라졸-5-일)아세트아미드
실시예 55에 기재된 것과 유사한 반응이지만 (R)-(-)-1-아미노프로판-2-올 (75 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 70 (52 mg, 37% 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.91 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.85 (m,1H), 2.25 (m, 2H), 1.15 (d,3H) :
MS (+ve ESI): 542.5 (M+H)+.
실시예 71- 표 3의 화합물 71의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 55에 기재된 것과 유사한 반응이지만 (S)-(-)-3-히드록시피롤리딘 (87mg, 1mmol)로 출발하여 표3의 화합물 71 (76 mg, 53% 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 6.91 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.00-3. 80 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 1.95 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 554.5 (M+H)+.
실시예 72- 표 3의 화합물 72의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3- [(7-{3-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-아세트아미드
실시예 55에 기재된 것과 유사한 반응이지만 (R)-(+)-3-히드록시피롤리딘 (87 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 72 (76 mg, 53% 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.00-3. 80 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 1.95 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 554.5 (M+H)+.
실시예 73- 표 3의 화합물 73의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
1-메틸-2-피롤리디논 (20 ml) 중의 2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노]-1H-피라졸-5-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드 (2 g, 4 mmol)을 요오드와 칼륨 (1.33 g, 8 mmol) 및 2-(이소부틸아미노)에탄올 (1.88 g, 16 mmol)과 아르곤 하에서 60 ℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후 디클로로메탄: 메탄올 (95:5) 이후, 디클로로메탄: 메탄올성 암모니아 (95:5)로 용리하여 표3의 화합물 73 (1.05 g, 45 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.17-2. 98 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H):
MS (+ve ESI):584. 3 (M+H)+.
실시예 74- 표 3의 화합물 74의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 73에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(프로필아미노)에탄올 (1.83 ml, 16 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 74 (900 mg, 39% 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 10.63 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.83 (t,3H) :
MS (+ve ESI) : 570.3 (M+H)+.
실시예 75 - 표 3의 화합물 75의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드
실시예 73에 기재된 것과 유사한 반응이지만 디메틸아세트아미드 (1.4 ml) 중의 2-(알릴아미노)에탄올 (101 mg, 1 mmol)로 출발하여 110 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하여 표3의 화합물 75 (52 mg, 33 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.90-6. 10 (m, 1H), 5.50-5. 75 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86-4. 00 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.20-3. 40 (m, 4H), 2.20-2. 40 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 568.2(M+H)+.
실시예 76 - 표 3의 화합물 76의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 73에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(프로프-2-인-1-일아미노)에탄올 (99 mg, 1 mmol)로 출발하여 105 ℃에서 12 시간 동안 가열하여 표3의 화합물 76 (50 mg, 31 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 566.2 (M+H)+.
실시예 77 - 표 3의 화합물 77의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 73에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(이소프로필아미노)에탄올 (130 mg, 1 mmol)로 출발하여 105 ℃에서 12 시간 동안, 그리고 125 ℃에서 8 시간 동안 가열하여 표3의 화합물 77 (40 mg, 25 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.30-7. 40 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.30 (m, 6H):
MS (+ve ESI) : 570.3 (M+H)+.
실시예 78 - 표 3의 화합물 78의 제조 - N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 73에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-((2,2-디메틸프로필)아미노)에탄올 (131 mg, 1 mmol)로 출발하여 130 ℃에서 2 시간 동안 가열하여 표3의 화합물 78 (42 mg, 25 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.30-7. 40 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.78-3. 85 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.30 (m, 2H):
MS (+ve ESI) : 598.2 (M+H)+.
실시예 79 - 표 3의 화합물 79의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드
실시예 73에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(시클로부틸아미노)에탄올 (115 mg, 1 mmol)로 출발하여 80 ℃에서 6 시간 동안 요오드화 칼륨 (93 mg, 0.56 mmol)의 존재하에 가열하여 표3의 화합물 79 (33 mg, 20 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87-3. 99 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 1.85 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 582.3 (M+H)+.
실시예 80 - 표 3의 화합물 80의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드
실시예 79에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-((시클로프로필메틸)아미노)에 탄올 (115 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 80 (33 mg, 20 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.20-3. 45 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.12 (m, 1H), 0.68 (m, 2H), 0.42 (m,2H) :
MS (+ve ESI):582. 3 (M+H)+.
실시예 81 - 표 3의 화합물 81의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 73에 기재된 것과 유사한 반응이지만 L-프롤린올 (1.3 ml, 13.17 mmol) 및 2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (1.63 g, 3.24 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 81 (1.64 g, 89 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (t, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.77 (q, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 568.3 (M+H)+.
실시예 82 - 표 3의 화합물 82의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 73에 기재된 것과 유사한 반응이지만 디메틸아세트아미드 중의 2-((2,2-디메틸프로필)아미노)에탄올 (131 mg, 1 mmol)로 출발하여 70 ℃에서 10 시간 동안 가열하여 표3의 화합물 82 (64 mg, 33 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.22 (d, 1H), 3.15 (d, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.09 (s, 9H):
MS (+ve ESI) : 598.3 (M+H)+.
실시예 83 - 표 3의 화합물 83의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 81에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(프로필아미노)에탄올 (700 mg 68 mmol)로 출발하여 85 ℃에서 5 시간 동안 가열하여 표3의 화합물 83을 회색빛의 백색 고체 (650 mg, 67 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18-7. 22 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.30-3. 45 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.15-3. 20 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.95 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 570.3 (M+H)+.
실시예 84 - 표 3의 화합물 84의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 81에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(이소부틸아미노)에탄올 (936 mg, 80 mmol)로 출발하여, 90 ℃에서 3.5 시간 동안 가열하여 표3의 화합물 84를 회색빛의 백색 (810 mg, 69 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.01 (d,6H) :
MS (+ve ESI):584. 3(M+H)+.
실시예 85 - 표 3의 화합물 85의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸 -5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드
실시예 81에 기재된 것과 유사한 반응이지만 디메틸아세트아미드 (2 ml) 중의 2-(시클로부틸아미노)에탄올 (117 mg, 1 mmol) 및 요오드화 칼륨 (103 mg, 0.62 mmol)으로 출발하여 95 ℃에서 4 시간 동안 가열하여 표3의 화합물 85 (97 mg, 56 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15-7. 20 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.98 (m, 3H), 3.68-3. 80 (m, 2H), 3.20-3. 30 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.65-1. 82 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 582.2 (M+H)+.
실시예 86 - 표 3의 화합물 86의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드
실시예 85에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(시클로펜틸아미노)에탄올 (129 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 86 (86 mg, 48 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.72 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 596.2 (M+H)+.
실시예 87 - 표 3의 화합물 87의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리돈-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 81에 기재된 것과 유사한 반응이지만 (2R)-피롤리딘-2-일메탄올 (101 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 87 (134 mg, 79 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.70-3. 85 (m, 1H), 3.52-3. 70 (m, 4H), 3.15-3. 30 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.75-2. 20 (m, 4H):
MS (+ve ESI): 568.2 (M+H)+.
실시예 88 - 표 3의 화합물 88의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 81에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(프로프-2-인-1-일아미노)에탄올 (99 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 88 (128 mg, 75 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d5, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 566.2 (M+H)+.
실시예 89 - 표 3의 화합물 89의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드
실시예 81에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(시클로프로필메틸)아미노)에탄올 (115 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 89 (6 mg, 3 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6) : 10.23 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.35 (d, 2H), 1.90 (m, 2H), 0.83 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.08 (m, 2H):
MS (+ve ESI):582. 2 (M+H)+.
실시예 90 - 표 3의 화합물 90의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[(시클로부틸메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드
실시예 81에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-((시클로부틸메틸)아미노)에탄 올 (129 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 90 (134 mg, 75 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70-7. 78 (m, 1H), 7.15-7. 30 (m, 3H), 6.75 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.60-3. 80 (m, 2H), 3.00-3. 40 (m, 4H), 2.50- 2.80 (m, 4H), 1.61-2. 40 (m, 7H):
MS (+ve ESI): 596.2 (M+H)+.
실시예 91 - 표 3의 화합물 91의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메톡시에틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 81에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-((2,2-디메톡시에틸)아미노)에탄올 (149 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 91 (94 mg, 51 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.70-7. 80 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.30-3. 55 (m, 10H), 2.30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 616.2 (M+H)+.
실시예 92 - 표 3의 화합물 92의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 81에 기재된 것과 유사한 반응이지만 4-(2-히드록시에틸)피페리딘 (129 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 92 (113 mg, 63 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10-7. 20 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.56 (d, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.75-1. 95 (m, 2H), 1.60-1. 75 (m, 1H), 1.30-1. 45 (m, 4H):
MS (+ve ESI): 596.2 (M+H)+.
실시예 93 - 표 3의 화합물 93의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[3-({7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-lH-피라졸-5-일]아세트아미드
실시예 81에 기재된 것과 유사한 반응이지만 피페리딘-4-올 (101 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 93 (146 mg, 86 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.70-3. 80 (m, 1H), 3.55-3. 70 (m, 2H), 3.35-3. 45 (m, 1H), 3.25-3. 35 (m, 2H), 2.95-3. 10 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.95-2. 05 (m, 1H), 1.75-1. 95 (m, 2H), 1.55-1. 70 (m, 1H) :
MS (+ve ESI): 568.2 (M+H)+.
실시예 94 - 표 3의 화합물 94의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2- {3-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 81에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-피페라진-1-일에탄올 (130 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 94 (52 mg, 29 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H),8. 30 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.45-3. 78 (m, 8H), 3.44 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 597.2 (M+H)+.
실시예 95 - 표 3의 화합물 95의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 81에 기재된 것과 유사한 반응이지만, 2-((2-메톡시에틸)아미노)에탄올 (119 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 95 (124 mg, 71 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.36 (m,5H), 2.31 (m,2H) :
MS (+ve ESI):586. 2(M+H)+.
실시예 96 - 표 3의 화합물 96의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[알릴(2-히드록 시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드
실시예 81에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(알릴아미노)에탄올 (101 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 96 (99 mg, 58 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.60 (m, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (m, 4H), 3.82 (t, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.34 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 568.2 (M+H)+.
실시예 97 - 표 3의 화합물 97의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(1,3-디옥솔란-2-일메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 81에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-((1,3-디옥솔란-2-일메틸)아미노)에탄올 (147 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 97 (126 mg, 68 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (m,5H), 3.99 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.45 (m, 6H), 2.30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 614.2 (M+H)+.
실시예 98 - 표 3의 화합물 98의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 81에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(에틸아미노)에탄올 (89 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 98 (94 mg, 56 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.30 (m, 6H), 2.26 (m, 2H), 1.25 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 556.2(M+H)+.
실시예 99 - 표 3의 화합물 99의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 81에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(이소프로필아미노)에탄올 (103 mg, 1 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 99 (84 mg, 49 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.33 (m, 6H):
MS (+ve ESI): 570.2(M+H)+.
실시예 100 - 표 3의 화합물 100의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 81에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (101 mg, 1mmol)로 출발하여 표3의 화합물 100 (165 mg, 99 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.48 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.16 (s, 6H):
MS (+ve ESI): 556.2 (M+H)+.
실시예 101 - 표 3의 화합물 101의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 54에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-t-부톡시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (67 mg, 0.11 mmol)로 출발하여, 표3의 화합물 101 (36 mg, 59 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.98 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.91 (m,1H) :
MS (+ve ESI): 554.1 (M+H)+.
출발물질로 사용된 2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-t-부톡시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드는 다음과 같이 수득되었다:
실시예 5에 기재된 것과 유사한 반응이지만 {3-[(7-{[(2R)-1-(2-t-부톡시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트산 (240 mg, 0.48 mmol)로 출발하여, 2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-t-부톡시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (72 mg, 25 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.98 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.20 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 610.2 (M+H)+.
실시예 102 - 표 3의 화합물 102의 제조 - N-(3-클로로페닐)-2-{3- [(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(5-((7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일)아미노)-1H-피라졸-3-일)-N-(3-클로로페닐)아세트아미드 (100 mg, 0.2 mmol) 및 L-프롤린올 (71 mg, 0.7 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 102 (73 mg, 64 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.40-7. 50 (m, 1H), 7.30- 7.40 (m, 2H), 7.10-7. 15 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70- 3.80 (m, 1H), 3.47-3. 70 (m, 4H), 3.12-3. 35 (m, 2H), 2.20-2. 40 (m, 2H), 1.97-2. 20 (m, 2H), 1.85-1. 97 (m, 1H), 1.70-1. 85 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 566.5 (M+H)+.
실시예 103 - 표 3의 화합물 103의 제조 - N-(3-클로로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 102에 기재된 것과 유사한 반응이지만 D-프롤린올 (71 mg, 0.7 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 103 (75 mg, 66 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.95 (m,4H) :
MS (+ve ESI): 566.5 (M+H)+.
실시예 104 - 표 3의 화합물 104의 제조 - N-(3-클로로페닐)-2-[3-({7-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-lH-피라졸-5-일]아세트아미드
실시예 102에 기재된 것과 유사한 반응이지만 피페리딘-3-올 (71 mg, 0.7 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 104 (82 mg, 72 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.29 (s,; 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.09 (m, 0.5H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (m, 0.5H), 2.60-3. 55 (m, 6H), 1.15-3. 40 (m, 6H):
MS (+ve ESI): 566.5 (M+H)+.
실시예 105 - 표 3의 화합물 105의 제조 - N-(3-클로로페닐)-2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 102에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(에틸-아미노)에탄올 (78 mg, 0.87 mmol)로 출발하여 표3의 화합물 105 (72 mg, 52 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.45-7. 52 (m, 1H), 7.25- 7.30 (m, 2H), 7.08-7. 15 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70- 3.82 (m, 2H), 3.20-3. 45 (m, 6H), 2.20-2. 35 (m, 2H), 1.26 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 554.5 (M+H)+.
실시예 106 - 표 4의 화합물 106의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드
디메틸포름아미드 (1.2 ml) 중의 {3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트산 (118 mg, 0.25 mmol)을 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸-카르보디이미드 염산 (81 mg, 0.42 mmol), 2-히드록시피리딘-1-옥시드 (42 mg, 0.37 mmol)의 존재하에 55 ℃에서 2시간 동안 3-메톡시아닐린 (46 mg, 0.37 mmol)과 반응시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 예비적 LCMS에 의해 정제하여 표4의 화합물 106 (50 mg, 35 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.87 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 576.6(M+H)+.
출발물질로 사용된 {3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트산은 다음과 같이 수득되었다:
디메틸아세트아미드 (30 ml) 중의 (3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산 (7.83 g, 20 mmol)을 100 ℃에서 2 시간 동안 4-(히드록시메틸)피페리딘 (8.05 g, 70 mmol)과 반응시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄: 에틸아세테이트 (1:1)의 혼합물로 배산시켰다. 페이스트를 회수하고 디클로로메탄: 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. 에탄올성 HCl (7.0 N) 10ml, 70 mmol)을 혼합물에 첨가하고 용매를 증발시켰다. 메탄올 (200 ml)을 고체에 첨가하고 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부피로 감소시키고 디클로로메탄을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 회수하고 건조하여 {3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트산 (6.5 g, 60 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.24-3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.47 (m, 2H)
실시예 107 - 표 4의 화합물 107의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-페닐아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 아닐린 (35 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 107 (106 mg, 75 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.31 (t, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 546.5 (M+H)+.
실시예 108 - 표 4의 화합물 108의 제조 - N-(4-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 4-플루오로아닐린 (42 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 108 (127 mg, 88 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (t, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 564.5 (M+H)+.
실시예 109 - 표 4의 화합물 109의 제조 - N-(3,5-디클로로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 3,5-디클로로아닐린 (62 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 109 (46 mg, 28 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 614.4 (M+H)+.
실시예 110 - 표 4의 화합물 110의 제조 - N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 5-클로로-2-메톡시아닐린 (60 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 110 (65 mg, 41 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.69 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m,2H) :
MS (+ve ESI) : 610.5(M+H)+.
실시예 111 - 표 4의 화합물 111의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 3-플루오로메틸아닐린 (61 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 111 (75 mg, 47 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 614.5 (M+H)+.
실시예 112 - 표 4의 화합물 112의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(3-히드록시페닐)아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 3-히드록시아닐린 (41 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 112 (118 mg, 82 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 562.5(M+H)+.
실시예 113 - 표 4의 화합물 113의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(3-니트로페닐)아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 3-플니트로아닐린 (52 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 113 (62 mg, 40 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.30 (d, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 591.5 (M+H)+.
실시예 114 - 표 4의 화합물 114의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸- 5-일}-N-1H-인다졸-5-일아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 1H-인다졸-5-아민 (51 g, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 114 (95 mg, 63 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H) :
MS (+ve ESI): 586.5 (M+H)+
실시예 115 - 표 4의 화합물 115의 제조 - N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 4-브로모-2-플루오로아닐린 (72 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 115 (28 mg, 16 % 수율)을 수득하였다:.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 644.4 (M+H)+.
실시예 116 - 표 4의 화합물 116의 제조 - N-(3-클로로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 3-클로로아닐린 (48 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 116 (96 mg, 64 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H):
MS (+ve ESI):580. 5 (M+H)+.
실시예 117 - 표 4의 화합물 117의 제조 - N-(2-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-플루오로아닐린 (42 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 117 (74 mg, 50 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H) :
MS (+ve ESI): 564.5 (M+H) +.
실시예 118 - 표 4의 화합물 118의 제조 - N-(3,5-디메톡시페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 3,5-디메톡시아닐린 (58 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 118 (89 mg, 57 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 606.5 (M+H)+.
실시예 119 - 표 4의 화합물 119의 제조 - 2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}-N-(5-메틸피리딘-2-일)아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-아미노-5-피콜린 (41 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 119 (89 mg, 62 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (m,5H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 561.6 (M+H)+.
실시예 120 - 표 4의 화합물 120의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 81에 기재된 것과 유사한 반응이지만 4-(히드록시메틸)피페리딘 (115 mg, 1 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 120 (138 mg, 79 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.40 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 582. 2 (M+H)+.
실시예 121 - 표 4의 화합물 121의 제조 - N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 3-클로로-2-플루오로아닐린 (55 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 121 (16 mg, 9 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.40 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 598.5 (M+H)+.
실시예 122 - 표 4의 화합물 122의 제조 - N-(2,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2,5-디플루오로아닐린 (49 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 122 (15 mg, 8 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.25-7. 40 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.43 (m,2H) :
MS (+ve ESI) :582. 5 (M+H)+.
실시예 123 - 표 4의 화합물 123의 제조 - N-[2-플루오로-5-(트리플루 오로메틸)페닐]-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-플루오로-5-트리플루오로메틸아닐린 (68 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 123 (6 mg, 1 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.20- 3.35 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.42 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 632.5 (M+H)+.
실시예 124 - 표 4의 화합물 124의 제조 - N-(3,4-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 3,4-디플루오로아닐린 (49 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 124 (85 mg, 56 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.44 (m, 2H):
MS (+ve ESI):582. 5 (M+H)+.
실시예 125 - 표 4의 화합물 125의 제조 - N-(2,4-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2,4-디플루오로아닐린 (49 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 125 (62 mg, 41 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.42 (m, 2H):
MS (+ve ESI):582. 5 (M+H)+.
실시예 126 - 표 4의 화합물 126의 제조 - N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 3-클로로-4-플루오로아닐린 (55 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 126 (84 mg, 54 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.45 (m, 2H) :
MS (+ve ESI): 598.5 (M+H)+.
실시예 127 - 표 4의 화합물 127의 제조 - N-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-디플루오로메톡시아닐린 (60 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 127 (49 mg, 30 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.93 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10-7. 30 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.20-3. 30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.65 (m,1H), 1.42 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 612.5 (M+H)+.
실시예 128 - 표 4의 화합물 128의 제조 - N-(3-시아노페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 3-시아노아닐린 (45 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 128 (65 mg, 43 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.20- 3.35 (m, 4H), 2.96 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.44 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 571.6 (M+H)+.
실시예 129 - 표 4의 화합물 129의 제조 - N-(3-브로모페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 106에 기재된 것과 유사한 반응이지만 3-브로모아닐린 (65 mg, 0.37 mmol)으로 출발하여 표4의 화합물 129 (62 mg, 32 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7. 32 (s, 1H), 7.26-7. 31 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.20-3. 35 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H):
MS (+ve ESI) : 626.4 (M+H)+.
실시예 130 - 표 5의 화합물 130의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]- lH-피라졸-5-일}아세트아미드
2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.634 mmol), 요오드화칼륨 (210 mg, 1.27 mmol), 디메틸아민 (2 ml) 및 2-(에틸아미노)에탄올 (226 mg, 2.54 mmol)을 배합하여 50 ℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 반응을 디클로로메탄 (20 ml)으로 희석하고 40S 실리카 비오타지 컬럼으로 탑재하였다. 디클로로메탄, 이후 디클로로메탄: 메탄올 (9:1), 이후 디클로로메탄: 메탄올: 암모니아 (9:1:0.8)로 극성을 증가시켜 용리하여 표5의 화합물 130을 엷은 분홍색 고체 (181 mg, 54 % 수율)로서 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 12.35 (s, 1H), 10.25 (s, 2H), 8.52 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.33 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.49 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 0.96 (t, 3H):
MS (-ve ESI): 524(M-H)-,
MS (+ve ESI): 526 (M+H)+.
출발물질로 사용된 2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드는 다음과 같이 수득하였다:
a) 2-아미노-4-플루오로벤조산 (15 g, 96 mmol)을 2-메톡시에탄올 (97 ml)에 용해하였다. 포름아미딘 아세테이트 (20.13 g, 193.4 mmol)을 첨가하여 혼합물을 환류온도까지 18시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각하고, 농축한 후 잔류물을 수성 수산화암모늄 (0.01 N, 250 ml)에서 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물로 세척한 후 포스포러스 펜톡시드로 건조하여 7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온을 회색빛의 백색 고체(10.35 g, 65 % 수율)로서 수득하였다:
1H-NMR (DMSOd6) : 12.32 (br s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H) :
MS (-ve ESI): 163 (M-H)-,
MS(+ve ESI) : 165 (M+H)+.
b) 나트륨 하이드리드 (14.6 g, 365 mmol)을 디메틸포름아미드 (70 ml) 중의 1,3-프로판디올 (27.8 g, 365 mmol)의 용액에 0 ℃에 첨가하였다. 7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (10 g, 60.9 mmol)을 부분씩 첨가하여 반응 혼합물을 60 ℃에서, 이후 110 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 0 ℃로 냉각하고 물 (280 ml)로 켄칭(quenching) 하여, pH를 5.9로 조정하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 물, 이후 에테르로 세척한 후 포스포러스 펜톡시드로 건조하여 7-(3-히드록시프로폭시)퀴나졸린-4(3H)-온을 백색 분말(12.41 g, 92 % 수율)로서 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 11.90 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 1.92 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 221 (M+H)+.
c) 7-(3-히드록시프로폭시)퀴나졸린-4 (3H)-온 (10.5 g, 47.7 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (100 ml, 137 mmol)을 배합하였다. 디메틸포름아미드 (1 ml)를 첨가하고 반응 혼합물을 85 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 톨루엔으로 희석한 후 증발시켜 건조하였다. 이것을 티오닐 클로라이드가 제거될 때까지 반복하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 배합하고, 건조(황산마그네슘)한 후 농축하여 황색 고체를 남겼다. 에테르로 배산시켜 덜 가용성인 불순물을 제거하고 에테르 여과물을 농축시켜 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린을 회색빛의 백색 (8.5 g, 70 % 수율)으로 남겼다:
1H-NMR (DMSO d6) : 13.25 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.23 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 257,259(M+H)+.
d) 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린 (2.5 g, 9.72 mmol) 및 (3-아미노-lH-피라졸-5-일)아세트산 (1.37 g, 9.72 mmol)을 디메틸포름아미드 (25 ml) 중에서 배합하였다. 디옥산(1.25 ml, 4.8 mmol) 중의 4 M HCl 용액을 첨가하고 반응을 90 ℃로 40 분간 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 물 (250 ml) 으로 희석한 후 셀라이트(celite)를 통해 여과하였다. 산성 용액을 pH 4.9로 염기화하고 황색 분말을 여과하였다. (pH 3에서, 침전된 적색 고체가 분리되고, 물에서 현탁되고 pH 12로 염기화되었다. 조심스럽게 pH를 4.8로 조정하여 황색 분말의 침전을 얻었으 며, 이는 제1 산물과 배합되었다). 고체를 디에틸에테르로 세척하고 포스포러스 펜톡시드로 건조하여 (3-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산을 엷은 주황색 고체 (2.88 g, 82 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 12.60 (br s, 2H), 10.78 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.24 (m,2H) :
MS (-ve ESI): 360, 362 (M-H)-,
MS (+ve ESI): 362, 364 (M+H)+.
e) 2,3-디플루오로아닐린 (1.15 g, 8.95 mmol)을 피리딘 (30 ml) 중의 (3-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산 (2.70 g, 7.46 mmol)의 현탁액에 첨가하고 반응을 0 ℃로 냉각하였다. 포스포러스 옥시클로라이드 (1.14 g, 7.46 mmol)을 적가하고 반응을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 상온으로 가온하고 포스포러스 옥시클로라이드 (0.5 ml)를 조금 더 첨가하였다. 반응을 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트: 에테르 (100 ml: 37 ml)로 희석하고 18 시간 동안 교반하였다. 침전을 여과하고, 물에서 현탁하고 수산화암모늄(7 %, 15 ml)으로 중화하였다. 생성된 황색 현탁액을 여과하고 물로 세척한 후 건조 (포스포러스 펜톡시드)하여 2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드를 주황색 분말 (3.15 gm 89 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 10.64 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.83 (m, 4H), 2.25 (m, 2H) :
MS (-ve ESI): 471, 473 (M-H)-,
MS (+ve ESI): 473, 475 (M+H)+.
실시예 131 - 표 5의 화합물 131의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 130에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(이소프로필아미노)에탄올 (262 mg, 2.54 mmol)로 출발하여 표5의 화합물 131을 분홍색 고체 (182 mg, 53 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 12.35 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.38 (dt, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.93 (d, 6H):
MS (-ve ESI): 538 (M-H)-,
MS (+ve ESI): 540 (M+H)+.
실시예 132 - 표 5의 화합물 132의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 130에 기재된 것과 유사한 반응이지만 D-프롤린올 (257 mg, 2.54 mmol)로 출발하여, 표5의 화합물 132을 분홍색 고체 (206 mg, 60 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, AcOD) : 11.60 (br s, 7H), 10.25 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.60-1. 90 (m, 4H)
MS (-ve ESI): 536 (M-H)-,
MS (+ve ESI): 538 (M+H)+.
실시예 133 - 표 5의 화합물 133의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 130에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(n-프로필아미노)에탄올 (262 mg, 2.54 mmol)로 출발하여 표5의 화합물 133을 분홍색 고체 (168 mg, 49 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 12.35 (s, 1H), 10.22 (s, 2H), 8.51 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.82 (t,3H) :
MS (-ve ESI): 538 (M-H)-,
MS (+ve ESI): 540 (M+H)+.
실시예 134 - 표 5의 화합물 134의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 130에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(프로프-2-인-1-일아미노)에탄올 (220 mg, 2.22 mmol)로 출발하여 표5의 화합물 134을 베이지색 고체 (162 mg, 48 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 12.40 (s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.17 (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.17 (s, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.93 (m, 2H) :
MS (-ve ESI) : 534 (M-H)-,
MS (+ve ESI) : 536 (M+H)+.
실시예 135 - 표 5의 화합물 135의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2- {3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 130에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(이소부틸아미노)에탄올 (260 mg, 2.22 mmol)로 출발하여 표5의 화합물 135을 베이지색 고체 (168 mg, 48 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.35 (s, 1H), 10.28 (br s, 2H), 8.50 (s, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.57 (br s, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.16 (d, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 0.83 (d, 6H):
MS (-ve ESI) : 552 (M-H)-,
MS (+ve ESI) : 554 (M+H)+.
실시예 136 - 표 5의 화합물 136의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-lH-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 130에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-[(2,2-디메틸프로필)아미노]에탄올 (291 mg, 2.22 mmol)로 출발하여 표5의 화합물 136을 베이지색 고체 (93 mg, 26 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 12.36 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.19 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.89 (m, 2H), 0.83 (s, 9H):
MS (-ve ESI): 566(M-H)-,
MS (+ve ESI): 568 (M+H)+.
실시예 137 - 표 6의 화합물 137의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-[3-({5-{[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드
2-[3-({5-{[1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (102 mg, 0.117 mmol)을 디클로로메탄: 트리플루오로아세트산 (5:1)의 혼합물로 상온에서 16시간 동안 처리하였다. 용매를 증발하고 잔류물을 예비적 LCMS에 의해 정제하여 표6의 화합물 137 (55 mg, 71 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 10.44 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.31-7. 39 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.19-2. 47 (m, 14H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.84 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 662.3 (M+H)+.
출발물질로 사용된 2-[3-(15-{[1-(2-t-부톡시에틸) 피페리딘-4-일]옥시}-7-[3-(4-메틸피페라진-l-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]N-(3-플루오로페닐)아세트아미드를 다음과 같이 수득하였다:
a) 테트라히드로푸란 (40 ml) 중의 5,7-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (1.82 g, 10 mmol) 및 1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-올 (1.91 g, 9.5 mmol)을 칼륨 t-부톡시드 (3.36 g, 30 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 70 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄: 메탄올성 암모니아 (95: 5)로 용리하여 5-{[1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (2.88 g, 83 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 7.98 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.58 (br s, 1H), 3.43 (t, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.13 (s,9H) :
MS (+ve ESI): 364.3 (M+H)+.
b) 무수 디글림(diglyme)리 (15 ml) 중의 5-{[1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (5.45 mg, 1.5 mmol)을 칼륨 t-부톡시드 (11.77 g, 10 mmol)의 존재하에서 100 ℃에서 4시간 동안 3-(4-메틸피페라진-1-일) 프로판-1-올 (474 mg, 3 mmol)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 ml) 및 물 (10 ml)로 희석하고 pH를 7.7로 조정하였다. 혼합물을 수회 디클로로메탄으로 추출하여 유기상을 건조하고(황산 마그네슘), 증발하여 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄: 메탄올성 암모니아 (9:1)로 용리하여 5-{[1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4(3H)-온 (411 mg, 55 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 7.89 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.22-2. 43 (m, 12H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.12 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 502.4 (M+H)+.
c) 디클로로에탄 (8 ml) 중의 5-{[1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-[3- (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4(3H)-온 (400 mg, 0.8 mmol)을 트리페닐포스핀 (420 mg, 1.6 mmol) 및 사염화탄소 (0.78 ml, 8 mmol)와 70 ℃에서 1.5 시간 동안 반응시켰다. 용매를 증발하고 잔류물을 이소프로판올 (8 ml)에서 용해시켜 (3-아미노-1H-피라졸-5-일)아세트산 (124 mg, 0.88 mmol)과 80 ℃에서 아르곤하에서 2 시간 동안 반응시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 예비적 LCMS에 의해 정제하여 [3-({5-{[1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트산 (270 mg, 54 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.99 (s, 1H), 7.09-7. 15 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.08-5. 38 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.29-3. 95 (m, 21H), 3.22 (t, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.08-2. 39 (m, 6H), 1.20 (m, 9H):
MS (+ve ESI): 625.3 (M+H)+.
d) 디메틸포름아미드 (1 ml) 중의 [3-({5-{[1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트산 (140 mg, 0.22 mmol)을 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산 (48 mg, 0.25 mmol) 및 2-히드록시피리딘-1-옥시드 (27 mg, 0.24 mmol)의 존재하에 50 ℃에서 45 분 동안 3-플루오로아닐린 (24 ㎕, 0.25 mmol)과 반응시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄: 메탄올 (97:3) 이후, 디클로로메탄: 메탄올성 암모니아 (95:5)로 용리하여 2-[3-({5-{[1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (109 mg, 58 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.44 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7. 38 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.20-2. 48 (m, 12H), 2.17 (t, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.11 (s,9H) :
MS (+ve ESI): 718.1 (M+H)+.
실시예 138 - 표 6의 화합물 138의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-[5-({7-메톡시-5-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-3-일]아세트아미드
디메틸포름아미드 (1 ml) 중의 [5-({7-메톡시-5-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-3-일]아세트산 (95 mg, 0.2 mmol)을 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산 (46 mg, 0.24 mmol) 및 2-히드록시피리딘-1-옥시드 (24 mg, 0.22 mmol)의 존재하에 60 ℃에서 2.5 시간 동안 3-플루오로아닐린 (21 ㎕0.22 mmol)과 반응하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄 이후 디클로로메탄: 메탄올성 아모니아 (9:1)로 증가된 극성으로 용리하여 표6의 화합물 138 (30 mg, 30 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 8.47 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 506.2 (M+H)+.
출발물질로 사용된 [5-({7-메톡시-5-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린-4- 일}아미노)-lH-피라졸-3-일]아세트산은 다음과 같이 수득하였다:
a) 3,5-디메톡시아닐린 염산 (80 21g, 0.424 mol)을 조심스럽게 옥살릴 염산 (136 ml, 1.56 mol)에 첨가하고 용액을 환류 온도에서 3 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고 진공하에서 농축하였다. 메탄올 (300 ml)을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시키고 생성된 침전을 여과한 후 메탄올로 세척하여 4,6-디메톡시이사틴 (40.4 g, 46 %)를 황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6) : 10.86 (br s, 1H), 6.17 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
b) 4,6-디메톡시이사틴 (5.00 g, 24.0 mmol)을 33 % (w/v) 수산화나트륨 수용액 (42 ml)에 75 ℃에서 용해시켰다. 이 용액에 과산화수소 (30 %, 8 ml)를 30분간 적가하였다. 반응을 75 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 얼음을 첨가하고 반응 혼합물을 진한 염산으로 pH 1까지 산화하였다. 생성된 침전을 여과하고 물로 세척한 후 진공하에서 건조하여 2-아미노-4,6-디메톡시벤조산 염산염 (3.3 g, 59 % 수율)을 담황색 고체로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 5.92 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H): MS (+ve ESI): 198 (M+H)+.
c) 디메틸설페이트 (1.04 ml, 11.0 mmol)을 디메틸포름아미드 (70 ml) 중의 탄산칼륨 (3.34 g, 24.2 mmol) 및 2-아미노-4,6-디메톡시벤조산 (2.56 g, 11.9 mmol) 의 혼합물에 0 ℃에서 적가하였다. 반응을 1 시간 동안 교반한 후 물에 부었다. 생성된 침전을 여과하고, 물로 세척한 후 진공하에서 건조하였다. 여과물을 에틸아세테이트로 추출하고 배합된 유기 추출물을 건조하고(황산마그네슘), 진공하에서 농축하였다. 배합된 고체를 진공하에서 건조하여 메틸 2-아미노-4,6-디메톡시벤조에이트 (1.8 g, 77 % 수율)을 황색 결장상 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 6.13 (s, 2H), 5.90 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
d) 2-메톡시에탄올 (7 ml) 중의 메틸 2-아미노-4,6-디메톡시벤조에이트 (600 mg, 2.8 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (650 mg, 6.3 mmol)의 용액에 16 시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 반응을 냉각하고 진공하에서 농축한 후 잔류물을 메탄올로 배산하여 5,7-디메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4(3H)-온을 베이지색 고체 (290 mg, 58 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 11.62 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 207 (M+H)+.
e) 브롬화마그네슘 (3.83 g, 20.8 mmol)을 피리딘(60 ml) 중의 5,7-디메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-(3H)-온 (4.29 g, 20.8 mmol)에 조심스럽게 첨가하고 용액을 1 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 진공하에서 농출하여 잔류물을 물로 배산하고 여과하여 7-메톡시퀴나졸린-4,5-디올 (3.72 g, 93 % 수율)을 회색빛의 백색 고체로서 수득하였다:
MS (+ve ESI): 193(M+H)+.
f) 나트륨 하이드리드 (60 mg, 1.49 mmol)을 5 분간 디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 7-메톡시퀴나졸린-4,5-디올 (260 mg, 1.35 mmol)에 0 ℃에서 부분적으로 첨가하였다. 클로로메틸 피발레이트 (200 ㎕, 1.36 mmol)을 15분에 걸쳐 부분적으로 첨가하여 투명한 주황색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 상온까지 가온하고 추가로 18시간 동안 교반하였다. 불완전한 반응이 tlc에 의해 보여졌으므로 반응을 0 ℃로 냉각한 후 나트륨 하이드리드 (10 mg, 0.25 mmol)을 첨가한 후 클로로메틸 피발레이트 (26 ㎕, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 상온에서 교반한 후 반응을 종결하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 디클로로메탄 중의 2-10 % 메탄올로 용리하여 (5-히드록시-7-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸 피발레이트 (170 mg, 41 % 수율)을 크림색 고체로서 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 11.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.85 (s, 3H),1. 11 (s,9H) :
MS (+ve ESI): 305 (M+H)+.
g) (5-히드록시-7-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸 피발레이트 (500 mg, 1.63 mmol), 4-히드록시-N-메틸피페리딘 (280 mg, 2.45 mmol) 및 트리페닐포스핀 (640 mg, 2.45 mmol)을 무수 디클로로메탄 (8 ml)에 질소 대기하에서 0 ℃에서 용해하였다. 디클로로메탄 (1 ml) 중의 디-t-부틸 아조디카르복실레이트 (560 mg, 2.45 mmol) 용액을 5분에 걸쳐 적가하고 생성된 황색 고체를 상온까지 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 추가의 1 당량의 모든 시약을 상기와 같은 순서로 동일한 반응 조건하에서 첨가하고 추가의 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후 디클로로메탄 중의 2-8 % 메탄올로 용리하여 (7-메톡시-5-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸 피발레이트 (370 mg, 56 % 수율)을 크림색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6) : 8.16 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.11 (s,9H) :
MS (+ve ESI): 405(M+H)+.
h) 메탄올 (25 ml) 중의 7.0 N 암모니아를 (7-메톡시-5-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸 피발레이트 (370 mg, 0.92 mmol)에 첨가하고 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 오일을 얻어 이를 디에틸에테르로 배산하여 황색 고체를 수득하고 이를 감압 여과에 의해 수집하고 진공하에서 건조하여 7-메톡시-5-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴 나졸린-4(3H)-온 (200 mg, 75 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.60 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.64 (d, 2H), 6.53 (d, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.68 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 290 (M+H)+.
i) 디클로로메탄 (300 ml) 중의 7-메톡시-5-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4(3H)-온 (3.00g, 10.4 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (5 ml) 용액을 상온에서 질소 대기하에서 교반하였다. 포스포릴 클로라이드 (10 ml)를 첨가하고 생성된 주황색 용액을 20 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고 진공하에서 농축하였다. 남은 포스포릴 클로라이드를 이후 톨루엔과의 공비로 제거하고 주황색 오일로서 조생성물을 수득하였다. 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고 디클로로메탄 중의 5 % 트리에틸아민로 용리하여 주황색 고체를 생성하고, 이를 추가로 아세토니트릴하에서 배산에 의해 정제한 후 진공하에서 건조하여 4-클로로-5-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시퀴나졸린 (2.4 g, 75 % 수율)을 담황색 무정형 고체로서 얻었다:
1H-NMR(CDCI3) 8.80 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (m, 4H):
MS (+ve ESI): 308,310 (M+H)+.
j) 4-클로로-7-메톡시-5-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린 (307 mg, 0.85 mmol)을 디메틸아세트아미드 (3 ml) 중의 (3-아미노-1H-피라졸-5-일) 아세트산 (132 mg, 0.93 mmol) 및 디옥산 (4.0 N 용액, 467 ㎕)의 염산으로 90 ℃에서 1 시간 동안 농축하였다. 용매를 증발시키고 잔류 오일을 에탄올: 디에틸에테르로 배산하여 [5-({7-메톡시-5-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-3-일]아세트산을 베이지색 고체 (320 mg, 78 % 수율)로 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6) : 8.88 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.05-5. 45 (m, 1H), 3.96 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.10-3. 60 (m, 4H), 2.80 (m, 3H), 2.00-2. 50 (m,4H) :
MS (+ve ESI): 413.2 (M+H)+.
실시예 139 - 표 6의 화합물 139의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 137d에 기재된 것과 유사한 반응이지만 {3-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트산 (165 mg, 0.5 mmol) 및 2,3-디플루오로아닐린 (70 ㎕, 0.6 mmol)로 출발하여 50 ℃에서 10 시간 동안 가열하여 표6의 화합물 139 (30 mg, 14 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.82 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.09-7. 16 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 2H) :
MS (+ve ESI): 441.0 (M+H)+.
출발물질로 사용된 {3-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일) 아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트산은 다음과 같이 수득하였다:
a) 실시예 137c에 기재된 것과 유사한 반응이지만 5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (618 mg, 3 mmol-특허 WO 0194341 참조)으로 출발하여 {3-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]1H-피라졸-5-일}아세트산 (913 mg, 92 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.72 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.72 (s, 2H) :
MS (+ve ESI): 330.1 (M+H)+.
실시예 140 - 표 6의 화합물 140의 제조 - 2-{3-{[5,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드
디클로로메탄 (0.5 ml) 중의 포스포릴 클로라이드 (51 ㎕, 0.55 mmol) 용액을 0 ℃에서 천천히 피리딘 (2 ml) 중의 (3-{[5,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산 (109 mg, 0.5 mmol) 및 2,3-디플루오로아닐린 (61 ㎕, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 6 시간 동안 교반하였 다. 이후 얼음을 반응 혼합물에 0 ℃에서 첨가한 후 용매를 증발하였다. 조생성물을 예비적 LCMS에 의해 정제하여 표6의 화합물 140 (26 mg, 10 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6) : 10.22 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.14-7. 23 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.71 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 529.1 (M+H)+.
출발물질로 사용된 (3-{[5,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산은 다음과 같이 수득하였다:
a) 디글림 (15 ml) 중의 5,7-디플루오로퀴나졸린-4(3H)온 (728 mg, 4 mmol) 및 칼륨 t-부톡시드 (4.48 g, 32 mmol)을 2-메톡시에탄올 (2.52 ml, 32 mmol)과 110 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 냉각하고 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄: 메탄올 (96:4), 이후 디클로로메탄: 메탄올성 암모니아 (95:5)로 증가된 극성으로 용리하여 5,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온 (982 mg, 99 % 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.71 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.32 (s,3H) :
MS (+ve ESI): 295.1(M+H)+.
b) 실시예 137c에 기재된 것과 유사한 반응이지만 5,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온 (648 mg, 2.2 mmol)로 출발하여 (3-{[5,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산 (632 mg, 68 % 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.90 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.52 (t, 2H), 4.31 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33 (s,3H) :
MS (+ve ESI): 418.1 (M+H)+.
실시예 141 - 표 6의 화합물 141의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-{[5-이소프로폭시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드
실시예 140에 기재된 것과 유사한 반응이지만 (3-{[5-이소프로폭시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산 (230 mg, 0.5 mmol)로 출발하여 표6의 화합물 141 (68 mg, 31 % 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.92 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.17-7. 23 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.51 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 513.16 (M+H)+.
출발물질로 사용된 (3-{[5-이소프로폭시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산은 다음과 같이 수득하였다:
a) 디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 5,7-디플루오로퀴나졸린-4(3H)온 (2.73 g, 15 mmol)을 이소프로판올 (1.26 ml, 16.4 mmol) 및 나트륨 하이드리드(1.8 g, 45 mmol)과 0 ℃에서 아르곤하에서 반응시켰다. 혼합물을 상온에서 14 시간 동안 교반하고 아세트산으로 산성화하여 농축하였다. 잔류물을 물로 세척하고 건조하여 7-플루오로-5-이소프로폭시퀴나졸린-4(3H)-온 (3.17 g, 95 % 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.92 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s,3H) :
MS (+ve ESI): 223.1 (M+H)+.
b) 실시예 137b에 기재된 것과 유사한 반응이지만 7-플루오로-5-이소프로폭시퀴나졸린-4(3H)-온 (444 mg, 2 mmol) 및 2-메톡시에탄올 (0.32 ml, 4.06 mmol)로 출발하여 120 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하여 5-이소프로폭시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온 (155 g, 28 % 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.62 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s,3H):
MS (+ve ESI): 279.2(M+H)+
.c) 실시예 137c에 기재된 것과 유사한 반응이지만 5-이소프로폭시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온 (935 mg, 3.36 mmol)로 출발하여 (3-{[5-이소프로폭시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산을 베이지색 고체 (1.0 g, 74 % 수율)로서 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 11.06 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 402.1 (M+H)+.
실시예 142 - 표 6의 화합물 142의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[5-이소프로폭시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드
실시예 140에 기재된 것과 유사한 반응이지만 (3-{[5-이소프로폭시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산 (308 mg, 0.7 mmol) 및 3-플루오로아닐린 (81 ㎕, 0.84 mmol)로 출발하여 표6의 화합물 142 (62 mg, 18 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.44 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7. 39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s,3H) :
MS (+ve ESI): 495.1 (M+H)+.
실시예 143 - 표 6의 화합물 143의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(5-{[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드
실시예 137에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-{3-[(5-{[1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (39 mg, 0.066 mmol)로 출발하여 표6의 화합물 143 (26 mg, 74 % 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.29-7. 37 (m, 2H), 7.12-7. 18 (m, 1H), 6.91-6. 85 (m, 3H), 5.10-5. 35 (s,0.5H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.79 (t, 1H), 3.76 (t, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.19 (t, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.14 (m, 1H) :
MS (+ve ESI): 536.1 (M+H)+.
출발물질로 사용된 2-{3-[(5-{[1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드는 다음과 같이 수득하였다:
a) 실시예 137b에 기재된 것과 유사한 반응이지만 5-{[1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (363 mg, 1 mmol) 및 메탄올 (162 ㎕, 4 mmol)으로 출발하여 110 ℃에서 2 시간 동안 가열하여 5-{[1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (237 mg, 63 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.64 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.12 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 376.2 (M+H)+.
b) 실시예 137c에 기재된 것과 유사한 반응이지만 5-{[1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (458 mg, 1.22 mmol)로 출발하여 4 시간 동안 가열하여 5-{[1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트산 (386 mg, 63 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 8.97 (s, 1H), 7.14-7. 20 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.10-5. 35 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67-3. 80 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.27-3. 46 (m, 3H), 3.22 (t,1H), 2.52 (m,1H), 2.34 (br s, 2H), 2.15 (m,1H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s,3H) :
MS (+ve ESI): 499.1 (M+H)+.
c) 실시예 137d에 기재된 것과 유사한 반응이지만 {3-[(5-{[1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트산 (250 mg, 0.5 mmol)로 출발하여 4 시간 동안 가열하여 2-{3-[(5-{[1-(2-t-부톡시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드를 황색 고체 (44 mg, 15 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 12.36 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.31-7. 37 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.85 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.83 (m, 2H),1. 11 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 592.2 (M+H)+.
실시예 144 - 표 6의 화합물 144의 제조 - 2-{3-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
실시예 140에 기재된 것과 유사한 반응이지만 {3-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트산 (230 mg, 0.70 mmol) 및 3-플루오로아닐린 (81 ㎕, 0.84 mmol)로 출발하여 표6의 화합물 144를 엷은 주황색 고체 (43 mg, 15 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 12.39 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7. 39 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s,2H) :
MS (+ve ESI): 423(M+H)+.
실시예 145 - 표 6의 화합물 145의 제조 - 2-{3-{[5,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드
실시예 140에 기재된 것과 유사한 반응이지만 (3-{[5,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산 (222 mg, 0.70 mmol) 및 3-플루오로아닐린 (81 ㎕, 0.84 mmol)로 출발하여 표6의 화합물 145를 엷은 주황색 고체 (108 mg, 30 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.90 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7. 38 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33 (s,3H) :
MS (+ve ESI):511. 1 (M+H)+.
실시예 146 - 표 7의 화합물 146의 제조 - N-(3-플루오로페닐)-3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-카르복스아미드
실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2-(이소부틸아미노)에탄올 (110 mg, 0.94 mmol) 및 3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-N-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (120 mg, 0.23 mmol)로 요오드화칼륨 (78 mg, 0.47 mmol)의 존재하에 출발하여 3 시간 동안 가열하여 표7의 화합물 146(96 mg, 93 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.04 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.04 (d, 6H):
MS (+ve ESI): 552.2 (M+H)+.
출발물질로 사용된 3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-N-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드는 다음과 같이 수득하였다:
a) 디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 3-니트로-1H-피라졸-5-카르복실산 (1 g, 6.36 mmol)를 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산 (1.34 g, 7 mmol) 및 2-히드록시-피리딘-1-옥시드 (778 mg, 7 mmol)의 존재하에 40 ℃에서 1.5 시간 동안 3-플루오로아닐린 (673 ㎕, 7 mmol)과 반응시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄: 메탄올 (99:1) 이후, (97:3)으로 용리하여 N-(3-플루오로페닐)-3-니트로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (668 mg, 42 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 7.86 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.01 (m, 1H).
b) 에틸아세테이트: 에탄올 (10:4) 중의 N-(3-플루오로페닐)-3-니트로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (100 mg, 0.4 mmol)을 수소 대기(70 psi)하에서 3 시간 동안 이산화백금 (10 mg)과 교반하였다. 촉매를 여과해 버리고 용매를 진공하에서 증발시켜 3-아미노-N-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (65 mg, 73 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 7.76 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.22 (s, 2H).
MS (+ve ESI): 221.2 (M+H)+.
c) 디메틸아세트아미드 (1.8 ml) 중의 3-아미노-N-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (153 mg, 0.69 mmol) 및 디옥산 중의 HCl (디옥산 중의 4 M 용액, 174 ㎕, 0.69 mmol) 을 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린 (200 mg, 0.69 mmol)과 90 ℃에서 1.5 시간 동안 반응시켰다. 디클로로메탄 (35 ml)를 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고 고체를 여과에 의해 회수하고 디클로로메탄으로 세척한 후 건조하여 3{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-N-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (286 mg, 81 % 수율)로 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.03 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 2.33 (t, 2H):
MS (+ve ESI):471. 0 (M+H)+.
4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린을 다음과 같이 그 자체를 제조하였다:
d) 디옥산 (100 ml) 중의 2-아미노-4-벤질옥시-5-메톡시벤즈아미드 (10 g, 0.04 mol), (J. Med. Chem. 1977,20, 146-149에 의해 제조) 및 골드 시약(Gold's reagent) (7.4 g, 0.05 mol)의 혼합물을 교반하고 환류온도에서 24 시간 동안 가열하였다. 아세트산나트륨(3.02 g, 0.037 mol) 및 아세트산 (1.65 ml, 0.029 mol)을 반응 혼합물에 첨가하고 추가 3시간 동안 가열하였다. 휘발물을 증발에 의해 제거하고 물을 잔류물에 첨가하고 고체를 여과에 의해 수집하고 물로 세척한 후 건조하였다.
아세트산으로부터 재결정하여 7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 (8.7 g, 84 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
e) 클로로메틸 피발레이트 (225 ml, 1.56 mol)을 디메틸아세트아미드 (5500 ml) 중의 6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸-4-온 (400 g, 1.42 mol) 및 탄산칼륨 (783 g, 5.67 mol)이 교반된 혼합물에 적가하였다. 반응을 90 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각하고 여과하여 무기염을 제거하였다. 여과물을 진공하에서 농축하 여 t-부틸 2-[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-옥소-3(4H)-퀴나졸리닐]아세테이트 조생성물 (562 g, 100 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.33 (s, 1H), 7.30-7. 50 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.10 (s,9H) :
MS (+ve ESI): 397(M+H)+.
f) 10% 탄소상 팔라듐 (56 g, 53 mmol)을 디메틸아세트아미드 (3500 ml) 중의 t-부틸-2-[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-옥소-3(4H)-퀴나졸리닐-아세테이트 (562 g, 1.42 mmol) 용액에 상온에서 첨가하고 3 시간 동안 수소 대기 (1 bar)하에서 교반하였다. 반응을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물 고체를 디클로로메탄 중의 20 % 메탄올에서 용해하고 실리카겔 패드를 통과하였다. 용매를 진공하에서 증발시킨 후 메탄올로 배산하여 t-부틸-2-[7-히드록시-6-메톡시-4-옥소-3(4H)-퀴나졸리닐]아세테이트 (188 g, 43 % 수율)을 수득하였다
1H-NMR (DMSO d6): 8.25 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.10 (s, 9H):
MS (+ve ESI) : 307(M+H)+.
g) 디메틸포름아미드 (500 ml) 중의 t-부틸-2-[7-히드록시-6-메톡시-4-옥소-3(4H)-퀴나졸리닐]-아세테이트 (100 g, 0.327 mol), 3-브로모프로판올 (49.3 g, 0.355 mol) 및 탄산칼륨 (133 g, 0.967 mol)의 혼합물을 80 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고 농축하여 진공하에서 1/4 부피로 농축하였다. 잔류물을 얼음/물 (1500 ml)에 붓고 생성된 고체를 감압 여과에 의해 수집하였다. 에탄올로부터 재결정에 의해 정제하여 t-부틸-2-[7-(3-히드록시프로폭시)-6-메톡시-4-옥소-3(4H)-퀴나졸리닐]아세테이트 조생성물 (33.8 g, 41 % 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 7.95 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.86 (m,5H), 2.08 (t, 2H), 1.12 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 365 (M+H)+.
h) 수산화나트륨 수용액 (100 ml, 0.2 mol)을 메탄올 중의 t-부틸-2-[7-(3-히드록시프로폭시)-6-메톡시-4-옥소-3(4H)-퀴나졸리닐]아세테이트 (33.8 g, 93 mmol)의 용액에 첨가하고 상기 용액을 1 시간 동안 환류온도까지 가열하였다. 메탄올을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 수성 염산으로 산성화한 후 중탄산나트륨을 첨가하고 고체를 감압 여과에 의해 수집하였다. 물로 세척하고 건조하여 7-(3-히드록시프로폭시)-6-메톡시-4-퀴나졸론 (26 g, 95 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 7.96 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 1.90 (t, 2H):
MS (+ve ESI) : 251 (M+H)+.
i) 7-(3-히드록시프로폭시)-6-메톡시-4-퀴나졸론 (25 g, 100 mmol)을 티오닐 클로라이드 (250 ml) 중의 디메틸포름아미드 (1 ml)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류온도까지 가열한 후 냉각하고 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에서 용해시키고 수성 중탄산나트륨, 브라임으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 증발하였다. 배산 및 고체의 감압 여과에 의한 수집 후 4-클로로-6-메톡시-7-(3-클로르옥시프로폭시)퀴나졸린 (19.5 g, 68 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다:
1H-NMR(CDC13) : 8.85 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.38 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 2.40 (m,2H) :
MS (+ve ESI): 287(M+H)+.
실시예 147 - 표 7의 화합물 147의 제조 - N-(2,3-디플루오로페닐)-3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-카르복스아미드
실시예 146에 기재된 것과 유사한 반응이지만 3{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-N-(2,3-디플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (120 mg, 0.23 mmol)로 출발하여 표7의 화합물 147 (59 mg, 45 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.03 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 4.33 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.03 (d, 6H) :
MS (+ve ESI): 570.2 (M+H)+.
출발물질로 사용된 3-{[7- (3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일] 아미노)-N-(2,3-디플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드는 다음과 같이 수득하였다:
a) 실시예 146a에 기재된 것과 유사한 반응이지만 2,3-디플루오로아닐린 (212 ㎕, 2.1 mmol)로 출발하여 N-(2,3-디플루오로페닐)-3-니트로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (200 mg, 0.74 mmol) (230 mg, 45 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6) : 7.86 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.29 (m, 1H).
b) 실시예 146b에 기재된 것과 유사한 반응이지만, N-(2,3-디플루오로페닐)-3-니트로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (200 mg, 0.74 mmol)로 출발하여 3-아미노-N-(2,3-디플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (161 mg, 91 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 9.50 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.28 (s, 2H).
c) 실시예 146c에 기재된 것과 유사한 반응이지만 3-아미노-N-(2,3-디플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (124 mg, 0.52 mmol)로 출발하여 3-{[7-(3-클로 로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-N-(2,3-디플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (246 mg, 89 % 수율)을 수득하였다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.02 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 2.33 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 489.0 (M+H)+.

Claims (31)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르:
    Figure 112010078722449-pct00040
    식 중,
    X는 O 또는 S, S(O) 또는 S(O)2, 또는 NR6이고, 여기서 R6는 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R5은 화학식 (a) 또는 (b)의 기임:
    Figure 112010078722449-pct00041
    여기서 *는 화학식 (I)에서 X기에 결합된 지점을 가리키고;
    R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, -NR7R8 또는 -X1R9로부터 선택되며;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이고;
    X1은 직접 결합, -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10CO-, -CONR11-, -SO2NR12-, -NR13SO2- 또는 -NR14-이며;
    R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬이고;
    R9는 다음 기 중 하나로부터 선택됨:
    1) 수소 또는 히드록시, 플루오로 또는 아미노로부터 선택된 1 이상의 기로 치환 또는 비치환되는 C1-5알킬;
    2) C1-5알킬X2COR15 (여기서 X2는 -O- 또는 -NR16-를 나타내며 (식 중, R15는 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄), R16은 C1-3알킬, -NR17R18 또는 -OR19를 나타냄 (식 중, 동일하거나 상이한 R17, R18 및 R19는 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄));
    3) C1-5알킬X3R20 (여기서 X3은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR21CO-, -CONR22-, -SO2NR23-, -NR24SO2- 또는 -NR25-를 나타내며 (식 중, R21, R22, R23, R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄), R20은 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 기를 나타내며, C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로 및 C1-4알콕시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 함유 또는 비함유하며, 시클릭 기는 옥소, 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 함유 또는 비함유함);
    4) C1-5알킬X4C1-5알킬X5R26 (여기서 동일하거나 상이한 X4 및 X5는 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR27CO-, -CONR28-, -SO2NR29-, -NR30SO2- 또는 -NR31-이며 (식 중, R27, R28, R29, R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄), R26은 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄);
    5) R32 (여기서 R32는 0, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 기이며(탄소 또는 질소로 연결됨), 헤테로시클릭 기는 옥소, 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C1-4알킬설포닐C1-4알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 함유 또는 비함유함);
    6) C1-5알킬R32 (여기서 R32는 상기 정의된 바와 같음);
    7) C2-5알케닐R32 (여기서 R32는 상기 정의된 바와 같음);
    8) C2-5알키닐R32 (여기서 R32는 상기 정의된 바와 같음);
    9) R33 (여기서 R33은 피리돈기, 페닐기, 또는 0, N 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 기 (탄소 또는 질소를 통해 연결됨)를 나타내며, 피리돈, 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭 기는 히드록시, 할로, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시아노, -CONR34R35 및 -NR36COR37로부터 선택되는 사용가능한 탄소 원자상에 5개 이하의 치환기를 보유 또는 비보유함(식 중, 동일하거나 상이한 R34, R35, R36 및 R37는 각각 수소, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄));
    10) C1-5알킬R33 (여기서 R33은 상기 정의된 바와 같음);
    11) C2-5알케닐R33 (여기서 R33은 상기 정의된 바와 같음);
    12) C2-5알키닐R33 (여기서 R33은 상기 정의된 바와 같음);
    13) C1-5알킬X6R33 (여기서 X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR38CO-, -CONR39-, -SO2NR40-, -NR41SO2- 또는 -NR42-를 나타내며 (식 중, R38, R39, R40, R41 및 R42은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄), R33은 상기 정의된 바와 같음);
    14) C2-5알케닐X7R33 (여기서 X7은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR43CO-, -CONR44-, -SO2NR45-, -NR46SO2- 또는 -NR47-을 나타내며 (식 중, R43, R44, R45, R46 및 R47은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄), R33은 상기 정의된 바와 같음);
    15) C2-5알키닐X8R33 (여기서 X8은 -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR48CO-, -CONR49-, -SO2NR50-, -NR51SO2- 또는 -NR52-를 나타내며 (식 중, R48, R49, R50, R51 및 R52는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄), R33은 상기 정의된 바와 같음);
    16) C1-3알킬X9C1-3알킬R33 (여기서 X9는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR53CO-, -CONR54-, -SO2NR55-, -NR56SO2- 또는 -NR57-을 나타내며 (식 중, R53, R54, R55, R56 및 R57은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄), R33은 상기정의된 바와 같음);
    17) C1-3알킬X9C1-3알킬R32 (여기서 X9 및 R32은 상기 정의된 바와 같음);
    18) 1, 2 또는 3개의 할로로 치환 또는 비치환된 C1-5알킬;
    19) C1-5알킬X10C1-5알킬X11R90 (여기서 동일하거나 상이한 X10 및 X11은 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR91CO-, -CONR92-, -SO2NR93-, -NR94SO2- 또는 -NR95-이며 (식 중, R91, R92, R93, R94 및 R95는 각각 독립적으로 C1-5알킬, C1-3알킬 (1, 2 또는 3개의 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시기로 치환됨 (및 2개의 C1-4알콕시기가 있는 경우, 알콕시의 C1-4알킬기는 2개의 산소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 기를 함께 형성하거나 비형성함)), C2-5알케닐, C2-5알키닐, C3-6시클로알킬 (할로, 히드록시, C1-3알킬 또는 C1-4히드록시알킬에 의해 치환 또는 비치환됨), C3-6시클로알킬C1-3알킬 (할로, 히드록시, C1-3알킬 또는 C1-4히드록시알킬에 의해 치환 또는 비치환됨) 또는 C1-3알콕시C2-3알킬)을 나타내며, R90은 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄);
    20) C3-6시클로알킬
    21) R96 (여기서 R96은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 비포화 (탄소 또는 질소로 연결됨) 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기이며, 헤테로시클릭 기는 C1-4히드록시알킬, C1-4알킬, 히드록시 및 C1-4알콕시C1-4알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 함유 또는 비함유함);
    22) C1-5알킬R96 (여기서 R96은 상기 정의된 바와 같음); 및
    식 중,
    R60은 수소, 니트로, 할로, 시아노, 옥소 또는 C1-3알킬이며;
    R61은 부분 화학식(k)의 기이며:
    Figure 112010078722449-pct00042
    식 중,
    p는 0 또는 1이고,
    q는 1이고;
    R1' 및 R1"는 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이며;
    T는 C=O이며;
    V는 N(R63)R64이고;
    R63는 -(CH2)q'R70 또는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 후자의 2개의 기는 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 니트로, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되고;
    R64는 수소 또는 C1-3알킬이며;
    q'는 0 또는 1이며;
    R70은 -K-J이며;
    K는 결합이며;
    J는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 모두 할로, C1-3알킬, C3-4시클로알킬, C3-4시클로알킬C1-3알킬, 시아노 및 C1-3알콕시에서 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되고;
    R62는 수소, 할로 또는 C1-3알킬임.
  2. 제1항에 있어서, R60 및 R62는 둘 다 수소인 것인 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R63은 독립적으로 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 니트로, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 시아노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되는 아릴인 것인 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, J는 1 또는 2개의 할로에 의해 치환 또는 비치환된 페닐인 것인 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R61는 -CH2-CONR64-J이며, J는 1 또는 2개의 할로에 의해 치환 또는 비치환된 페닐인 것인 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 NR6 또는 O인 것인 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  7. 제6항에 있어서, X는 NH인 것인 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 (IB)인 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르:
    Figure 112010025619266-pct00053
    식 중,
    Ar은 인다졸, 또는 피리딘(메틸에 의해 치환 또는 비치환됨), 또는 아릴(할로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 니트로, 시아노 및 디플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환됨)이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같음.
  9. 제8항에 있어서, R9는 제1항에서 정의된 기 1), 3), 4), 5), 6), 9), 18), 19), 20) 및 22)에서 선택되는 것인 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  10. 제8항에 있어서, R9는 수소, C3-6시클로알킬, -C1-5알킬-O-C1-3알킬 또는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 기이며(탄소 또는 질소로 연결됨), 헤테로시클릭 기는 C1-4알킬에 의해 치환 또는 비치환되거나, R9는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 기 (탄소 또는 질소로 연결됨)이거나, R9는 -C1-5알킬R32, -C1-5알킬R96, C1-5알킬 (할로에 의해 치환 또는 비치환됨), -C1-5알킬-OR20, -C1-5알킬-NHR20, -C1-5알킬-N(C1-3알킬)-R20, -C1-5알킬-NH-C1-5알킬-OH, -C1-5알킬-N(C1-3알킬)-C1-5알킬-OH 및 -C1-5알킬-NR95-C1-5알킬-OH이며, 식 중, R32, R96, R20 및 R95는 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  11. 제10항에 있어서, R4는 수소인 것인 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  12. 제11항에 있어서, R2는 수소, 할로 또는 -X1R9이며, 여기서 X1는 직접 결합 또는 -O-이며, R9는 제1항에서 정의된 바와 같은 기 1)인 것인 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  13. 제11항에 있어서, R2는 수소, 할로, 히드록시, 메톡시 또는 -OC1-3알킬(1 또는 2개의 히드록시 또는 할로에 의해 치환 또는 비치환됨)인 것인 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  14. 제13항에 있어서, R2는 수소 또는 메톡시인 것인 화합물, 이의 염, 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  15. 제1항에 있어서, R1은 수소 또는 -X1R9인 것인 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  16. 제15항에 있어서, X1 은 직접 결합, -O-, -NH-, 또는 -NMe-이며, R9는 제1항에서 정의된 기 1), 3), 5), 9) 또는 20)에서 선택되는 것인 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  17. 제16항에 있어서, R1은 수소 또는 -X1R9이며, 여기서 X1은 직접 결합, -O- 또는 -NH-이며, R9는 수소, C1-5알킬, C3-6시클로알킬, -C1-5알킬-O-C1-3알킬, 또는 O, S, 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 기(탄소 또는 질소로 연결됨)이며, 헤테로시클릭 기는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 기(탄소 또는 질소를 통해 연결됨) 또는 C1-4알킬에 의해 치환 또는 비치환되는 것인 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  18. 제17항에 있어서, R1은 수소, 메톡시, N-(C1-5알킬)피페리딘-4-일옥시, 프로프-2-일옥시 또는 메톡시에톡시인 것인 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  19. 제18항에 있어서, R1은 수소인 것인 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  20. 제19항에 있어서, R3은 -X1R9인 것인 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  21. 제20항에 있어서, R3는 -X1R9이며, 여기서 X1은 -O-이고, R9는 제1항에서 정의된 기 3), 4), 6), 18), 19) 또는 22)에서 선택되는 것인 화합물, 이의 염, 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  22. 제21항에 있어서, R3는 -X1R9이며, 여기서 X1은 -O-이고, R9는 -C1-5알킬R32, -C1-5알킬R96, C1-5알킬 (할로에 의해 치환 또는 비치환됨), -C1-5알킬-OR20, -C1-5알킬-NHR20, -C1-5알킬-N(C1-3알킬)-R20, -C1-5알킬-NH-C1-5알킬-OH, -C1-5알킬-N(C1-3알킬)-C1-5알킬-OH 및 -C1-5알킬-NR95-C1-5알킬-OH인 것인 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  23. 제22항에 있어서, R3는 -X1R9이며, 여기서 X1은 -O-이며, R9는 -C1-5알킬R32이며(식 중, R32는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며, 각각은 히드록시, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메틸 또는 2-(tert-부톡시)에틸에 의해 치환 또는 비치환됨), -C1-5알킬-NHR20, -C1-5알킬-NH-C1-5알킬-OH, -C1-5알킬-N(C1-3알킬)-C1-5알킬-OH 및 -C1-5알킬-NR95-C1-5알킬-OH인 것인 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  24. 제20항에 있어서, R3는 3-모르폴리노프로폭시, 3-클로로프로폭시, 3-[N-에틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로폭시, 3-(피페리딘-1-일)프로폭시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 3-(N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(1-히드록시메틸-2-메틸프로필)아미노]프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-[N-(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(4-히드록시부틸)아미노]프로폭시, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 3-[N-2-(히드록시부틸)아미노]프로폭시, 3-(4-히드록시메틸피페리딘-1-일)프로폭시, 3-[N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]프로폭시, 3-[N-(1-히드록시메틸시클로펜트-1-일)아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시프로필)아미노]프로폭시, 3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시, 3-[N-(2-플루오로에틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]에톡시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-프로필아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-(프로프-2-일)아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-이소부틸아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-네오펜틸아미노]프로폭시, 3-[N-알릴-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시, 3-[N-시클로프로필-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-시클로프로필메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-시클로부틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-시클로펜틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(2,2-디메톡시에틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(2,2-디플루오로에틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로폭시, 3-[N-시클로부틸메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시, 3-[N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 4-클로로부톡시, 4-[(2-히드록시메틸)피롤리딘-1-일]부톡시, 4-[N-(2-히드록시에틸)-N-이소부틸아미노]부톡시, 1-(2-tert-부톡시에틸)피롤리딘-2-일메톡시, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일메톡시, 3-[N-2-(히드록시에틸)-N-(이소-부틸)아미노]프로폭시, 3-[N-2-(히드록시에틸)-N-(네오펜틸)아미노]프로폭시, 3-[N-2-(히드록시에틸)-N-(tert-부틸)아미노]프로폭시, 메톡시 및 메톡시에톡시로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물, 이의 염 또는 이의 포스페이트 에스테르.
  25. 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    2-(3-{[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-페닐아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
    2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-클로로페닐)-2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[7-(3-{[1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노}프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-[3-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(4-히드록시부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-[3-({7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-[3-({7-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[7-(3-{[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노}프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-히드록시프로필]아미노}프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[(2-플루오로에틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메톡시에틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[(2,2-디플루오로에틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[(시클로부틸메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[(1,3-디옥솔란-2-일메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(3-{[7-(4-클로로부톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]부톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{4-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]부톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-tert-부톡시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3-{[6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-({7-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-히드록시프로필]아미노}프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[(시클로부틸메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메톡시에틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[3-({7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(1,3-디옥솔란-2-일메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-클로로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-클로로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-클로로페닐)-2-[3-({7-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
    N-(3-클로로페닐)-2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-페닐아세트아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3,5-디클로로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-히드록시페닐)아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-니트로페닐)아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-1H-인다졸-5-일아세트아미드;
    N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-클로로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(2-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3,5-디메톡시페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(5-메틸피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(2,5-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3,4-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(2,4-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-시아노페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-브로모페닐)-2-{3-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-[3-({5-{[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-[5-({7-메톡시-5-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-3-일]아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{3-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    2-(3-{[5,7- 비스 (2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-{[5-이소프로폭시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(3-{[5-이소프로폭시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{3-[(5-{[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}아세트아미드;
    2-{3-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(3-{[5,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-카르복사미드; 및
    N-(2,3-디플루오로페닐)-3-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-카르복사미드.
  26. 의약으로 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 정의된 화합물.
  27. 오로라 키나제(Aurora kinase)의 억제에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 정의된 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 오로라 키나제는 오로라 A 키나제인 것인 화합물.
  29. 제27항에 있어서, 오로라 키나제는 오로라 B 키나제인 것인 화합물.
  30. 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  31. 제1항에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 것인 제조 방법:
    a) X가 NH인 경우, 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시키는 단계:
    Figure 112010078722449-pct00049
    Figure 112010078722449-pct00050
    식 중,
    R1, R2, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같으며, R85는 NR86R87기 이며, 여기서 R86 및 R87은 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며,
    R5'은 제1항에서 정의된 R5기 또는 이의 전구체 기임; 또는
    b) X가 제1항에서 정의된 바와 같은 경우, 화학식 (X)의 화합물을 화학식 (XI)의 화합물과 반응시키는 단계:
    Figure 112010078722449-pct00051
    H-X-R5 (XI)
    식 중,
    R1', R2", R3" 및 R4'는 제1항에서 정의된 R1, R2, R3 및 R4 기와 동등하거나 이의 전구체이며, R85는 이탈기로서, 클로로, 메실산염 또는 토실산염이며,
    R5는 제1항에서 정의된 바와 같음.
KR1020047010003A 2001-12-24 2002-12-20 오로라 키나제의 억제제로서 치환된 퀴나졸린 유도체 KR101029281B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01403357.5 2001-12-24
EP01403357 2001-12-24
PCT/GB2002/005845 WO2003055491A1 (en) 2001-12-24 2002-12-20 Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040066929A KR20040066929A (ko) 2004-07-27
KR101029281B1 true KR101029281B1 (ko) 2011-04-18

Family

ID=8183051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047010003A KR101029281B1 (ko) 2001-12-24 2002-12-20 오로라 키나제의 억제제로서 치환된 퀴나졸린 유도체

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7402585B2 (ko)
EP (1) EP1463506B1 (ko)
JP (1) JP4498741B2 (ko)
KR (1) KR101029281B1 (ko)
CN (1) CN100491372C (ko)
AR (1) AR038052A1 (ko)
AT (1) ATE446093T1 (ko)
AU (1) AU2002353196B2 (ko)
BR (1) BRPI0215312B8 (ko)
CA (1) CA2471577C (ko)
CY (1) CY1109681T1 (ko)
DE (1) DE60234125D1 (ko)
DK (1) DK1463506T3 (ko)
ES (1) ES2333702T3 (ko)
HK (1) HK1076598A1 (ko)
HU (1) HU229477B1 (ko)
IL (1) IL162541A0 (ko)
IS (1) IS2758B (ko)
MX (1) MXPA04006260A (ko)
MY (1) MY141739A (ko)
NO (1) NO328159B1 (ko)
NZ (1) NZ533440A (ko)
PL (1) PL211694B1 (ko)
PT (1) PT1463506E (ko)
RU (1) RU2323215C2 (ko)
SA (1) SA03230531B1 (ko)
SI (1) SI1463506T1 (ko)
TW (1) TWI335818B (ko)
UA (1) UA82058C2 (ko)
UY (1) UY27604A1 (ko)
WO (1) WO2003055491A1 (ko)
ZA (1) ZA200404923B (ko)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60144284D1 (de) 2000-11-01 2011-05-05 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
IL162541A0 (en) * 2001-12-24 2005-11-20 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
PT1578755E (pt) * 2002-12-24 2007-10-19 Astrazeneca Ab Derivados de fosfonooxiquinazolina e sua utilização farmacêutica
ES2301981T3 (es) 2003-04-16 2008-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina para el tratamiento del cancer.
EP1635837B1 (en) * 2003-06-02 2008-07-16 AstraZeneca AB (3-((quinazolin-4-yl)amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer
TW200505452A (en) * 2003-06-17 2005-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2531142A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Cambridge University Technical Services Ltd Use of aurora kinase inhibitors for reducing the resistance of cancer cells
PL1660090T3 (pl) * 2003-08-14 2013-04-30 Array Biopharma Inc Analogi chinazoliny jako inhibitory kinaz tyrozynowych receptora
SI2213661T1 (sl) 2003-09-26 2011-11-30 Exelixis Inc c-Met modulatorji in postopki uporabe
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
JP4845736B2 (ja) * 2003-10-14 2011-12-28 アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ ザ ユニバーシティー オブ アリゾナ プロテインキナーゼ阻害剤
WO2005061519A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
JP2007533753A (ja) * 2004-04-23 2007-11-22 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド インドール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
ME01267B (me) 2004-05-06 2013-06-20 Warner Lambert Co 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi
EP1768984B1 (en) * 2004-07-16 2010-10-20 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Thienopyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
JP2008510734A (ja) * 2004-08-18 2008-04-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
TW200624431A (en) * 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AU2005293336B2 (en) 2004-10-12 2009-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2008520713A (ja) 2004-11-17 2008-06-19 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
GB0427917D0 (en) * 2004-12-21 2005-01-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2607727A1 (en) 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
GB0510963D0 (en) * 2005-05-28 2005-07-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2006272876A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
KR20140025610A (ko) * 2005-09-30 2014-03-04 미카나 테라퓨틱스, 인크. 치환된 피라졸 화합물
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
GB0601215D0 (en) * 2006-01-21 2006-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7560551B2 (en) 2006-01-23 2009-07-14 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
EP1984353B1 (en) 2006-01-23 2015-12-30 Amgen, Inc Aurora kinase modulators and method of use
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
WO2007099323A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
UY30183A1 (es) * 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
US20090221599A1 (en) * 2006-03-20 2009-09-03 Edward Boyd Phthalazinone pyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN101405001A (zh) 2006-03-20 2009-04-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抑制btk和syk蛋白质激酶的方法
GB0609621D0 (en) * 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Novel co-crystal
GB0609617D0 (en) 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Process & intermediate
EP2040711A2 (en) * 2006-05-18 2009-04-01 Amphora Discovery Corporation 2-oxo-1,2-dihydroquinoline derivatives, compositions, and uses thereof as antiproliferative agents
GB0619342D0 (en) * 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
CA2664356A1 (en) 2006-10-05 2008-04-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Gene/protein marker for prediction or diagnosis of pharmacological efficacy of aurora a inhibitor
US20100120717A1 (en) 2006-10-09 2010-05-13 Brown Jason W Kinase inhibitors
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
AU2008236670B2 (en) 2007-04-05 2011-12-01 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
JP2010529193A (ja) * 2007-06-11 2010-08-26 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド 置換ピラゾール化合物
EP2167497A2 (en) * 2007-06-29 2010-03-31 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as raf kinase inhibitors
EP2262796A1 (en) 2008-03-04 2010-12-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Aurora kinase inhibitors
EP2288611B1 (en) 2008-03-20 2013-05-15 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
US9126935B2 (en) 2008-08-14 2015-09-08 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use
US8877776B2 (en) 2009-01-16 2014-11-04 Exelixis, Inc. (L)-malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
BRPI1008325A2 (pt) 2009-02-11 2020-08-25 Merck Patent Gmbh carboxamidas azaeterocíclicas de amino
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2465842A1 (de) * 2010-12-17 2012-06-20 Sika Technology AG Amine mit sekundären aliphatischen Aminogruppen
MX341456B (es) 2011-03-04 2016-08-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amino-quinolinas como inhibidores de cinasa.
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2013138613A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
CN104024246B (zh) * 2012-03-27 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 作为欧若拉激酶抑制剂的取代嘧啶衍生物
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
ES2654100T3 (es) * 2013-02-21 2018-02-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Quinazolinas como inhibidores de quinasa
CN104098551B (zh) * 2013-04-03 2019-03-22 广东东阳光药业有限公司 作为欧若拉激酶抑制剂的取代喹唑啉类衍生物
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2922279C (en) 2013-09-16 2022-08-16 Astrazeneca Ab Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
US9771333B2 (en) 2013-11-20 2017-09-26 Signalchem Lifesciences Corp. Quinazoline derivatives as TAM family kinase inhibitors
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
SI3122358T1 (sl) 2014-03-26 2021-04-30 Astex Therapeutics Ltd. Kombinacije FGFR- in CMET-inhibitorjev za zdravljenje raka
WO2015144808A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Astex Therapeutics Ltd Combinations of an fgfr inhibitor and an igf1r inhibitor
ES2805528T3 (es) 2014-12-23 2021-02-12 Sma Therapeutics Inc Inhibidores de 3,5-diaminopirazol quinasa
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
CN108026095B (zh) 2015-09-23 2021-07-27 詹森药业有限公司 新化合物
KR20180052631A (ko) 2015-09-23 2018-05-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 비-헤테로아릴 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암의 치료를 위한 이의 용도
CN112939948B (zh) * 2019-12-11 2022-05-17 苏州美诺医药科技有限公司 新型含喹唑啉类化合物及其中间体与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996039145A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of her-2 autophosphorylation properties
WO2000021955A1 (en) * 1998-10-08 2000-04-20 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2001021596A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
WO2001021597A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Therapeutic quinazoline derivatives

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (ko) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
GB0006864D0 (en) * 2000-03-21 2000-05-10 Smithkline Beecham Plc New use
ATE394102T1 (de) * 2000-06-28 2008-05-15 Astrazeneca Ab Substituierte chinazolin-derivate und deren verwendung als aurora-2-kinase inhibitoren
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
GB0124299D0 (en) * 2001-10-10 2001-11-28 Astrazeneca Ab Crystal structure of enzyme and uses thereof
IL162541A0 (en) * 2001-12-24 2005-11-20 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases
US7105425B1 (en) * 2002-05-16 2006-09-12 Advanced Micro Devices, Inc. Single electron devices formed by laser thermal annealing
PT1578755E (pt) * 2002-12-24 2007-10-19 Astrazeneca Ab Derivados de fosfonooxiquinazolina e sua utilização farmacêutica
ES2301981T3 (es) * 2003-04-16 2008-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina para el tratamiento del cancer.
EP1635837B1 (en) * 2003-06-02 2008-07-16 AstraZeneca AB (3-((quinazolin-4-yl)amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer
EP1802608A1 (en) * 2004-10-12 2007-07-04 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives for use against cancer
GB0427917D0 (en) * 2004-12-21 2005-01-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2008542345A (ja) * 2005-05-28 2008-11-27 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン類及びオーロラキナーゼ阻害剤としてのその使用
GB0601215D0 (en) * 2006-01-21 2006-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0609621D0 (en) * 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Novel co-crystal
GB0609617D0 (en) * 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Process & intermediate
GB0609619D0 (en) * 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Combination
CN101896227A (zh) * 2007-12-12 2010-11-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 包含mek抑制剂和极光激酶抑制剂的组合

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996039145A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of her-2 autophosphorylation properties
WO2000021955A1 (en) * 1998-10-08 2000-04-20 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2001021596A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
WO2001021597A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Therapeutic quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
UY27604A1 (es) 2003-07-31
EP1463506B1 (en) 2009-10-21
ZA200404923B (en) 2005-11-30
ES2333702T3 (es) 2010-02-26
TW200410697A (en) 2004-07-01
US7402585B2 (en) 2008-07-22
BR0215312A (pt) 2004-12-07
IS7328A (is) 2004-06-21
SA03230531A (ar) 2005-12-03
RU2004122926A (ru) 2005-07-10
NZ533440A (en) 2006-08-31
AU2002353196A1 (en) 2003-07-15
CA2471577A1 (en) 2003-07-10
CY1109681T1 (el) 2014-08-13
BRPI0215312B1 (pt) 2018-03-27
ATE446093T1 (de) 2009-11-15
HUP0402454A3 (en) 2009-08-28
UA82058C2 (uk) 2008-03-11
US20090215770A1 (en) 2009-08-27
PL211694B1 (pl) 2012-06-29
JP2005525307A (ja) 2005-08-25
CN100491372C (zh) 2009-05-27
HUP0402454A2 (hu) 2005-03-29
EP1463506A1 (en) 2004-10-06
BRPI0215312B8 (pt) 2021-05-25
CN1620296A (zh) 2005-05-25
RU2323215C2 (ru) 2008-04-27
PL371253A1 (en) 2005-06-13
HU229477B1 (en) 2014-01-28
JP4498741B2 (ja) 2010-07-07
PT1463506E (pt) 2009-12-10
MY141739A (en) 2010-06-15
HK1076598A1 (en) 2006-01-20
NO328159B1 (no) 2009-12-21
CA2471577C (en) 2011-08-02
AR038052A1 (es) 2004-12-22
AU2002353196B2 (en) 2008-01-17
KR20040066929A (ko) 2004-07-27
DK1463506T3 (da) 2010-01-11
MXPA04006260A (es) 2005-03-31
IL162541A0 (en) 2005-11-20
DE60234125D1 (de) 2009-12-03
IS2758B (is) 2011-10-15
SI1463506T1 (sl) 2010-01-29
NO20043158L (no) 2004-09-16
US20050070561A1 (en) 2005-03-31
SA03230531B1 (ar) 2008-09-08
WO2003055491A1 (en) 2003-07-10
TWI335818B (en) 2011-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101029281B1 (ko) 오로라 키나제의 억제제로서 치환된 퀴나졸린 유도체
KR101010299B1 (ko) 포스포노옥시 퀴나졸린 유도체 및 이의 약학적 용도
DE602004012725T2 (de) Quinazolin-derivate für die behandling von krebs
US20030105129A1 (en) Chemical compounds
AU7432500A (en) Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
CZ20021009A3 (cs) Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv
JP2006527748A (ja) Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140320

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160318

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170317

Year of fee payment: 7