PT1578755E - Derivados de fosfonooxiquinazolina e sua utilização farmacêutica - Google Patents

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PT1578755E
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Georges Rene Pasquet
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE FOSFONOOXIQUINAZOLINA E SUA UTILIZAÇÃO FARMACÊUTICA" A presente invenção refere-se a determinados derivados de quinazolina para serem utilizados no tratamento de determinadas doenças, em particular em doenças proliferativas tal como cancro, e na preparação de medicamentos para serem utilizados no tratamento de doenças proliferativas, a novos compostos de quinazolina e a processos para a sua preparação, assim como a composições farmacêuticas que os contêm como ingrediente activo. 0 cancro (e outras doenças hiperproliferativas) é caracterizado por proliferação celular não controlada. Esta perda da regulação normal da proliferação celular parece que ocorre frequentemente como resultado de lesão genética nos percursos celulares que controlam o progresso através do ciclo celular.
Nos eucariotas, considera-se que uma cascata ordenada de fosforilação de proteínas controla o ciclo celular. Foram agora identificadas várias famílias de proteína cinases que desempenham funções críticas nesta cascata. A actividade de muitas destas cinases está aumentada em tumores humanos em comparação com o tecido normal. Isto pode ocorrer devido a níveis mais elevados de expressão da proteína (por exemplo, em resultado de amplificação de genes) ou a alterações na expressão de co-activadores ou proteínas inibidoras. 1
Os primeiros reguladores do ciclo celular identificados e mais extensamente estudados foram as cinases dependentes de ciclina (ou CDK). A actividade de CDK específicas em momentos específicos é essencial tanto para o começo como para o progresso coordenado através do ciclo celular. Por exemplo, a proteína CDK4 parece controlar a entrada no ciclo celular (a transição G0-G1-S) ao fosforilar o produto do gene de retinoblastoma, pRb. Este estimula a libertação do factor de
transcrição E2F de pRb, o qual actua depois para aumentar a transcrição de genes necessários para a entrada na fase S. A actividade catalítica da CDK4 é estimulada ao ligar-se a uma proteína associada, a Ciclina D. Uma das primeiras demonstrações de uma ligação directa entre o cancro e o ciclo celular foi feita com a observação de que o gene da Ciclina Dl estava amplificado e os níveis de proteína da ciclina D aumentados (e portanto, actividade de CDK4 aumentada) em muitos tumores humanos (Revisto em Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Câncer Biology 6: 63-72). Outros estudos (Loda et al., 1997, Nature Medicine 3(2): 231-234; Gemma et al., 1996, International Journal of Câncer 68(5): 605-11; Elledge et al. 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392) demonstraram que os reguladores negativos da função da CDK estão frequentemente regulados negativamente ou eliminados em tumores humanos levando, mais uma vez, à activação inapropriada destas cinases.
Mais recentemente foram identificadas proteína cinases que são estruturalmente distintas da família CDK, as quais desempenham funções críticas na regulação do ciclo celular e as quais parecem ser também importantes na oncogénese. Estas incluem os homólogos recentemente identificados das proteínas Ipll da Drosophila aurora e S. cerevisiae Ipll. Os três homólogos humanos destes genes Aurora-A, Aurora-B e Aurora-C 2 (também conhecidos como aurora2, aurorai e aurora3, respectivamente) codificam proteína cinases de serina-treonina reguladas pelo ciclo celular (resumido em Adams et al., 2001, Trends in Cell Biology. 11(2): 49-54). Estas mostram um pico de expressão e actividade cinase através da G2 e da mitose. Várias observações implicam o envolvimento de proteínas de aurora humana no cancro. O gene Aurora-A está mapeado no cromossoma 20ql3, uma região que está frequentemente amplificada em tumores humanos, incluindo tanto os tumores da mama como do cólon. A Aurora-A pode ser o gene alvo principal deste produto de amplificação, uma vez que o ADN da Aurora-A está amplificado e o ARNm sobre-expresso em mais do que 50% dos cancros colorrectais humanos primários. Nestes tumores, os níveis da proteína Aurora-A surgem muito elevados em comparação com o tecido normal adjacente. Além disso, a transfecção de fibroblastos de roedores com a Aurora-A humana conduz à transformação, conferindo a capacidade de crescer em agar suave e formar tumores em ratinhos nude (Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065). Outro trabalho (Zhou et al., 1998, Nature Genetics. 20(2): 189-93) demonstrou que a sobre-expressão artificial da Aurora-A conduz a um aumento no número de centrossomas e a um aumento na aneuploidia, um evento conhecido no desenvolvimento do cancro. Outros trabalhos demonstraram um aumento na expressão de Aurora-B (Adams et al., 2001, Chromsoma. 110(2):65-74) e Aurora-C (Kimura et al., 1999, Journal of Biological Chemistry, 274 (11) : 7334-40) em células tumorais em comparação com células normais.
Com uma certa importância, foi também demonstrado que a abrrogação da expressão e função de Aurora-A por tratamento com oligonucleótido anti-sentido de linhas de células de tumores humanos (documentos WO 97/22702 e WO 99/37788) conduz à paragem 3 do ciclo celular e exerce um efeito antiproliferativo nestas linhas celulares tumorais. Adicionalmente foi demonstrado que os inibidores de molécula pequena de Aurora-A e Aurora-B têm um efeito antiproliferativo em células tumorais humanas (Keen et al. 2001, Póster n° 2455, American Association of Câncer research annual meeting), como o tem a abrrogação selectiva da expressão de Aurora-B isolada por tratamento com ARNsi (Ditchfield et al. 2003, Journal of Cell Biology, 161(2): 267— 280). Isto indica que a inibição da função da Aurora-A e/ou Aurora-B terá um efeito antiproliferativo que pode ser útil no tratamento de tumores humanos e outras doenças hiperproliferativas. Além disso, a inibição das Aurora cinases como uma abordagem terapêutica a estas doenças pode ter vantagens significativas sobre a selecção de percursos de sinalização alvo a montante do ciclo celular (e. g., aqueles activados por tirosinas-cinases do factor de crescimento tal como o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) ou outros receptores). Uma vez que o ciclo celular se encontra localizado no fundo a jusante de todos estes vários eventos de sinalização, prognostica-se que as terapias orientadas para o ciclo celular, tal como a inibição de Aurora cinases, serão activas em todas as células tumorais em proliferação, enquanto se prognostica que as abordagens orientadas para moléculas de sinalização especificas (e. g.r EGFR) serão activas apenas no subconjunto de células tumorais que expressam esses receptores. Julga-se também que existe uma "interferência" significativa entre estes percursos de sinalização, o que significa que a inibição de um componente pode ser compensado por outro.
Até à data foi proposto um número de derivados de quinazolina para serem utilizados na inibição de várias cinases. Por exemplo, os documentos WO 96/09294, WO 96/15118 e 4 WO 99/06378 descrevem a utilização de determinados compostos de quinazolina como inibidores da tirosina-cinase de receptor, os quais podem ser úteis no tratamento de doenças proliferativas e o documento WO 00/21955 divulga determinados derivados de quinazolina como inibidores dos efeitos de VEGF.
Também foram divulgados derivados de quinazolina para serem utilizados na inibição da Aurora-A cinase. O documento WO 02/00649 divulga o derivado de quinazolina possuindo um anel heteroaromático de 5 membros em que o anel é, em particular, tiazole substituído ou tiofeno substituído e o pedido de patente co-pendente WO 03/055491 divulga derivados de quinazolina possuindo um anel de pirazole opcionalmente substituído. No entanto, apesar dos compostos dos documentos WO 02/00649 e WO 03/055491, continua a existir a necessidade de compostos adicionais possuindo propriedades inibidoras da Aurora cinase.
Os requerentes tiveram sucesso na invenção de uma nova série de compostos, os quais inibem os efeitos das Aurora cinases e em particular da Aurora-A e/ou Aurora-B cinase e os quais têm determinadas propriedades que os fazem particularmente úteis na formulação de medicamentos para o tratamento de doença. Em particular os compostos são de utilidade no tratamento de doenças proliferativas tal como cancro que ocorre como tumores sólidos e tumores hematológicos onde se sabe estarem activas as Aurora cinases, e especialmente em doenças, tais como cancro colorrectal, mama, pulmão, próstata, pancreático ou bexiga e renal, assim como leucemias e linfomas.
De acordo com um aspecto da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I): 5
em que A é heteroarilo de 5 membros contendo um átomo de azoto e contendo, opcionalmente, um ou dois átomos de azoto adicionais; X é 0, S, S (0) , S (0)2 ou NR14; m é 0, 1, 2 ou 3; Z é um grupo seleccionado de -NR2R2, fosfonooxilo, cicloalquiloC3-6, cicloalquiloC3-6 esse que está substituído com fosfonooxilo ou alquiloCi-4 substituído com fosfonooxilo e um anel de 4 até 7 membros ligado via um átomo de carbono contendo um átomo de azoto e contendo opcionalmente, um átomo de azoto adicional, anel esse que pode ser saturado, parcialmente saturado ou insaturado em que o anel está substituído no carbono ou azoto com fosfonooxilo ou alquiloCi-4 substituído com fosfonooxilo, e em que o anel está ainda, opcionalmente, substituído no carbono ou azoto com 1, 2 ou 3 grupos halo ou alquiloCi-4; 6 R1 é um grupo seleccionado de -COR8, -CONR8R9 e alquiloCi-6, alquiloCi-6 esse que está substituído com fosfonooxilo e ainda opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos halo ou metoxilo; R2 é um grupo seleccionado de hidrogénio, -COR10, -CONR10Ri;l e alquiloCi-6, alquiloCi-6 esse que está opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos halo ou alcoxiloCi-4, -S(0)pR11 (em que p é 0, 1 ou 2) ou fosfonooxilo, ou R2 é um grupo seleccionado de alceniloC2_6, alciniloC2-6, cicloalquiloC3-6 e cicloalquilC3-6-alquiloCi-4; ou R1 e R2, em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 até 7 membros contendo opcionalmente um átomo de azoto adicional, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou parcialmente saturado, em que o anel está substituído no carbono ou azoto com um grupo seleccionado de fosfonooxilo e alquiloCi-4, alquiloCi-4 esse que está substituído com fosfonooxilo ou NR8R9, e em que o anel está ainda opcionalmente substituído no carbono ou azoto com 1, 2 ou 3 grupos halo ou alquiloCi-4; R3 é um grupo seleccionado de hidrogénio, halo, ciano, nitro, alcoxiloCi-6, alquiloCi-6, -OR12, -CHR12R13, -0C(0)R12, -C (O) R12, -NR12C (O)R13, -C (0)NR12R13, -NR12S02R13 e -NR12R13; R4 é hidrogénio ou um grupo seleccionado de alquiloCi-4, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-4, arilo e arilalquiloCi_4, grupo esse que está, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de halo, metilo, etilo, ciclopropilo e etinilo; 7 alceniloC2-4, R5 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-4, alciniloC2-4, cicloalquiloC3-6 e cicloalquilC3-6-alquiloCi-4; R6 e R7 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, alquiloCi-4, cicloalquiloC3-6, hidroxilo e alcoxiloCi-4; R8 é alquiloCi-4 substituído com fosfonooxilo e ainda opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos halo ou metoxilo; R9 é seleccionado de hidrogénio e alquiloCi-4; R10 é seleccionado de hidrogénio e alquiloCi_4, opcionalmente, substituído com halo, alcoxiloCi-4, S(0)q (em que q é 0, 1 ou 2) ou fosfonooxilo; R11, R12, R13 e R14 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4 e heterociclilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Na presente invenção, entender-se-á que, dado que determinados compostos de fórmula (I) aqui definidos podem existir em formas opticamente activas ou racémicas devido a um ou mais átomos de carbono ou enxofre assimétricos, a invenção inclui na sua definição qualquer dessas formas opticamente activas ou racémicas que possua actividade inibidora da Aurora cinase e, em particular, actividade inibidora da Aurora-A e/ou Aurora-B cinase. A síntese de formas opticamente activas pode ser realizada por técnicas correntes de química orgânica bem conhecidas na matéria, por exemplo, por síntese a partir de materiais de partida opticamente activos ou por resolução de uma forma racémica. De modo semelhante, a actividade supramencionada pode ser avaliada utilizando as técnicas correntes de laboratório descritas mais à frente.
Na presente invenção entender-se-á que um composto de fórmula (I) ou um seu sal pode apresentar o fenómeno de tautomerismo e que as fórmulas desta especificação podem representar apenas uma das formas tautoméricas possíveis. Entender-se-á que a invenção abrange qualquer forma tautomérica que possua actividade inibidora da Aurora cinase e, em particular, actividade inibidora da Aurora-A e/ou Aurora-B cinase e não se limita apenas a qualquer forma tautomérica utilizada nos desenhos de fórmulas.
Entender-se-á também que determinados compostos de fórmula (I) e seus os sais podem existir em formas solvatadas assim como em formas não solvatadas, tal como, por exemplo, formas hidratadas. Entender-se-á que a invenção abrange todas essas formas solvatadas que possuam actividade inibidora da Aurora cinase e em particular actividade inibidora da Aurora-A e/ou Aurora-B cinase. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) como aqui definidos assim como aos seus sais. Os sais utilizados nas composições farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, mas poderão ser úteis outros sais na produção dos compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção podem, por exemplo, incluir sais de adição de ácido de compostos de fórmula (I) como aqui definidos que sejam suficientemente básicos para formar tais sais. Tais sais de adição de ácido incluem mas não se limitam aos sais de fumarato, metanossulfonato, cloridrato, bromidrato, citrato e maleato e 9 sais preparados com ácido fosfórico e sulfúrico. Além disso quando os compostos de fórmula (I) são suficientemente ácidos, os sais são sais de base e os exemplos incluem mas não se limitam a um sal de metal alcalino, por exemplo, sódio ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo, cálcio ou magnésio, ou sal de amina orgânica, por exemplo, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, dibenzilamina ou aminoácidos tal como lisina.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser proporcionados como ésteres hidrolisáveis in vivo. Um éster hidrolisável in vivo de um composto de fórmula (I) contendo o grupo carboxilo ou hidroxilo é, por exemplo um éster farmaceuticamente aceitável que é clivado no organismo humano ou animal para produzir o ácido ou álcool parental. Tais ésteres podem ser identificados administrando, por exemplo, por via intravenosa a um animal de ensaio, o composto a ser testado e examinando subsequentemente o fluido orgânico do animal de ensaio.
Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carboxilo incluem os ésteres de alcoxiCi-6-metilo, por exemplo, metoximetilo, ésteres de alcanoíloxiCi-6-metilo, por exemplo, pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxiC3-8carboniloxialquiloCi-6, por exemplo, 1-ciclo-hexilcarboniloxietilo, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, por exemplo, 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetilo, e ésteres de alcoxiCi-6-carboniloxietilo por exemplo 1-metoxicarboniloxietilo; e podem formar-se em qualquer grupo carboxilo nos compostos desta invenção. 10
Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para hidroxilo incluem ésteres inorgânicos, tais como ésteres de fosfato (incluindo ésteres cíclicos fosforamídicos) e éteres de α-aciloxialquilo e compostos relacionados, os quais em consequência da hidrólise in vivo do éster fragmentam-se para dar o(s) grupo (s) hidroxilo parental (ais). Exemplos de éteres de α-aciloxialquilo incluem acetoximetoxilo e 2,2-dimetilpropioniloximetoxilo. Uma selecção de grupos que formam éster hidrolisáveis in vivo para hidroxilo incluem alcanoíloCi-io, por exemplo, formilo, acetilo, benzoílo, fenilacetilo, benzoílo substituído e fenilacetilo; alcoxiCi-io-carbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), por exemplo etoxicarbonilo; di-alquilCi-4-carbamoílo e W-(di-alquilCi-4-aminoetil)-W-alquilCi-4-carbamoílo (para dar carbamatos); di-alquilCi-4-aminoacetilo e carboxiacetilo. Exemplos de substituintes de anéis em fenilacetilo e benzoílo incluem aminometilo, alquilCi-4-aminometilo e di-(alquilCi-4)aminometilo e morfolino ou piperazino ligado a partir de um átomo de azoto endocíclico via um grupo de ligação metileno à posição 3 ou 4 do anel de benzoílo. Outros ésteres hidrolisáveis in vivo interessantes incluem, por exemplo, RaC (0) 0alquilCi-6-C0-, em que RA é por exemplo, benziloxi-alquiloCi-4 ou fenilo. Os substituintes adequados num grupo fenilo nesses ésteres incluem, por exemplo, 4-Ci-4piperazino-alquiloCi-4, piperazino-alquiloCi-4 e morfolino-alquiloCi-4.
Nesta descrição o termo genérico "alquilo" inclui tanto os grupos alquilo de cadeia linear como de cadeia ramificada. No entanto, as referências a grupos alquilo individuais tais como "propilo" são específicas apenas para a versão de cadeia linear e as referências a grupos alquilo de cadeia ramificada individuais tal como "terc-butilo" são específicas apenas para a 11 versão de cadeia ramificada. Aplica-se uma convenção análoga a outros termos genéricos, por exemplo "alcenilo" e "alcinilo". "Cicloalquilo" é um anel de alquilo, monociclico, saturado e "arilo" é um anel aromático monociclico ou biciclico. A menos que especificado de outro modo "heteroarilo" é um anel aromático monociclico ou biciclico contendo 5 até 10 átomos endociclicos dos quais 1, 2, 3 ou 4 átomos endociclicos são escolhidos de azoto, enxofre ou oxigénio em que o azoto ou enxofre endocíclico pode estar oxidado. "Heterociclilo" é um anel monociclico ou biciclico, saturado, insaturado ou parcialmente saturado contendo 4 até 12 átomos dos quais 1, 2, 3 ou 4 átomos endociclicos são escolhidos de azoto, enxofre ou oxigénio, anel esse que pode estar ligado através de carbono ou azoto, em que um grupo -CH2- pode estar opcionalmente substituído por um -C(0)-; em que um átomo de azoto ou enxofre endocíclico está opcionalmente oxidado para formar o N-óxido ou S-óxido(s); em que um -NH endocíclico está opcionalmente substituído com acetilo, formilo, metilo ou mesilo; e em que um anel está opcionalmente substituído com um ou mais halo. "Fosfonooxilo" é num aspecto um grupo de fórmula -0P(0)(OH)2. No entanto o termo "fosfonooxilo" também inclui sais deste grupo, tais como os preparados com iões de metais alcalinos tais como iões sódio ou potássio ou iões de metais alcalino-terrosos, por exemplo, iões cálcio ou magnésio.
Quando os substituintes opcionais são escolhidos de "1 ou 2", de "1, 2 ou 3" ou de "1, 2, 3 ou 4" grupos de substituintes 12 entender-se-á que esta definição inclui todos os substituintes de um dos grupos especificados, i. e. sendo os substituintes todos iguais ou sendo os substituintes escolhidos de dois ou mais dos grupos especificados, i. e. não sendo os substituintes iguais.
Os compostos da presente invenção foram designados com o recurso a um software para computador (ACD/Name version 6.6 ou ACD Name Batch version 6.0) .
Os valores adequados para qualquer grupo R (R ate R ) ou qualquer parte ou substituinte desses grupos incluem: para alquiloCi-4: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2- metilpropilo e terc-butilo; para alquiloCi-6: alquiloCi-4, pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3- metilbutilo e hexilo; para alceniloC2-4 para alceniloC2-6 vinilo, alilo e 1-propenilo; alceniloC2-4, 1-butenilo, 2-butenilo, 3- butenilo, 2-metilbut-2-enilo, 3-metilbut- 1-enilo, 1-pentenilo, 3-pentenilo e 4- hexenilo; para alciniloC2-4: para alciniloC2-6: etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo e 3-butinilo; alciniloC2-4, 2-pentinilo, hexinilo e l-metilpent-2-inilo; para cicloalquiloC3-6: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo; para cicloalquilC3-6_alquiloCi-4: ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo e ciclo-hexilmetilo; para arilo: fenilo e naftilo; 13 para arilalquiloCi-4: benzilo, naftiletilo; fenetilo, naftilmetilo e para halo: fluoro, cloro, bromo e iodo; para alcoxiloCi-4: metoxilo, etoxilo, propoxilo e isopropoxilo; para alcoxiloCi-6: alcoxiloCi-4, pentiloxilo, 1-etilpropoxilo e hexiloxilo; para heteroarilo: piridilo, imidazolilo, quinolinilo, cinolilo, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo e pirazinilo e de um modo preferido tiazolilo, piridilo, imidazolilo e pirimidinilo; para heteroarilalquiloCi-4: piridilmetilo, piridiletilo, pirimidiniletilo, pirimidinilpropilo, para heterociclilo: pirimidinilbutilo, imidazolilpropilo, imidazolilbutilo, quinolinilpropilo, 1,3,4-triazolilpropilo e oxazolilmetilo; furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzofurilo, piperidinilo, 2V-acetilpiperidinilo, IV-metilpiperidinilo, N-formilpiperazinilo, N-mesilpiperazinilo, homopiperazinilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, morfolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, tetra-hidroquinolinilo, indolinilo, piranilo, di-hidro-2fí-piranilo, tetra-hidrofuranilo, 14 2,5-dioximidazolidinilo, 2,2-dimetil-l,3-dioxolanilo e 3,4-dimetilenodioxibenzilo.
Deverá notar-se que os exemplos dados para os termos utilizados na descrição não são limitativos.
Os valores preferidos de A, X, m, Z, R3, R4, R5, R6 e R7 são como se segue. Tais valores podem ser utilizados onde apropriado com qualquer das definições, reivindicações ou formas de realização aqui definidas.
Num aspecto da invenção A é pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo ou triazolilo. Num outro aspecto A é um grupo de fórmula (a) , (b) , (c) , (d) ou (e) :
(a) (b) (c)
(d) (e) em que * é o ponto de ligação ao grupo X de fórmula (I) e ** é o ponto de ligação ao grupo (CR6R7) de fórmula (I) . Num aspecto preferido A é pirazolilo. Num aspecto mais preferido A é um grupo de fórmula (a) como definido acima.
Num aspecto da invenção X é NR14, 0 ou S. Noutro aspecto X é NR14. Ainda noutro aspecto X é NH. 15
Num aspecto da invenção m é 1, 2 ou 3. Num aspecto m é 1 ou 2. Noutro aspecto m é 0, 2 ou 3. Noutro aspecto m é 0, 1 ou 2. Ainda noutro aspecto m é 1. Num outro aspecto m é 2.
Num aspecto da invenção Z é -Ní^R2 ou um anel saturado de 5 até 6 membros ligado via um átomo de carbono contendo um átomo de azoto e contendo opcionalmente um átomo de azoto adicional, anel esse que está substituído no carbono ou azoto com fosfonooxilo ou alquiloCi-4 substituído com fosfonooxilo. Noutro aspecto Z é -NR1R2.
Num aspecto da invenção R1 é alquiloCi-5 substituído com fosfonooxilo. Noutro aspecto R1 é alquiloCi-5 substituído com fosfonooxilo e ainda substituído com 1 ou 2 halo. Num outro aspecto R1 é 2-fosfonooxietilo, 2-fosfonooxi-l,1-dimetiletilo, 2- fosfonooxi-2-metiletilo, 3-fosfonooxi-l,1-dimetilpropilo, 3- fosfonooxipropilo e 4-fosfonooxibutilo. Ainda noutro aspecto R1 é 2-fosfonooxietilo, 2-fosfonooxi-l,1-dimetiletilo, 3-fosfonooxi-l,1-dimetilpropilo ou 3-fosfonooxipropilo. Ainda noutro aspecto R1 é 2-fosfonooxietilo.
Num aspecto da invenção R2 é seleccionado de hidrogénio e alquiloCi-6, alquiloCi-6esse que está opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos halo ou alcoxiloCi-4, ou R2 é seleccionado de alceniloC2-6i alciniloC2-6, cicloalquiloC3-6 e cicloalquilC3-6-alquiloCi-4. Noutro aspecto R2 é hidrogénio, alilo, 2-propinilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metilpropilo, butilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, 3,3,3-trifluoropropilo ou 2-metoxietilo. 16
Num aspecto da invenção R1 e R2 em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam um anel saturado de 5 até 6 membros contendo opcionalmente um átomo de azoto adicional em que o anel está substituído no carbono ou azoto com um grupo seleccionado de fosfonooxilo e alquiloCi-4, alquiloCi-4 esse que está substituído com fosfonooxilo ou -NR8R9, e em que o anel está ainda opcionalmente substituído no carbono ou azoto com 1 ou 2 grupo alquiloCi-4. Noutro aspecto da invenção R1 e R2 em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam uma piperidina, pirrolidina ou piperazina, anel esse que está substituído com um grupo seleccionado de fosfonooxilo, fosfonooximetilo, 2-fosfonooxietilo, N-etil-N-(2-fosfonooxietil)aminometilo e N-(2-fosfonooxietil)aminometilo e em que o anel está ainda opcionalmente substituído com 1 ou 2 metilo. Num outro aspecto da invenção R1 e R2 em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam 4-(fosfonooximetil)piperidinilo, 2- (fosfonooximetil)pirrolidinilo, 4- (2-fosfonooxietil)piperazinilo, 3- (fosfonooxi)pirrolidinilo, 3- (fosfonooxi)piperidinilo, 2-[N-etil-N-(2-fosfonooxietil)aminometil]pirrolidinilo, 4- (fosfonooxi)piperidinilo, 2- [N- (2- fosfonooxietil)aminometil]pirrolidinilo, 4-(2-fosfonooxietil)piperidinilo, 2-(2-fosfonooxietil)pirrolidinilo e 2-(2-fosfonooxietil)piperidinilo. Ainda noutro aspecto R1 e R2 em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam 4-(fosfonooximetil)piperidinilo, 2-(fosfonooximetil)pirrolidinilo, 2-(2-fosfonooxietil)pirrolidinilo e 3-(fosfonooxi)piperidinilo. Num outro aspecto R1 e R2 em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam 2-(fosfonooximetil)pirrolidinilo. 17
Num aspecto da invenção R3 é alcoxiloCi-4, halo ou hidrogénio. Num outro aspecto R3 é alcoxiloCi-4 ou hidrogénio. Noutro aspecto R3 é metoxilo. Noutro aspecto R3 é hidrogénio. Ainda noutro aspecto R3 é fluoro.
Num aspecto R4 é fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 de fluoro ou cloro. Noutro aspecto R4 é 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 2- fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo e 2.5- difluorofenilo. Num outro aspecto R4 é 3-fluorofenilo, 3.5- difluorofenilo e 2,3-difluorofenilo. Num aspecto R4 é 3- fluorofenilo. Num outro aspecto R4 é 3,5-difluorofenilo. Ainda noutro aspecto R4 é 2,3-difluorofenilo.
Num aspecto da invenção R5 é hidrogénio ou metilo. Noutro aspecto R5 é hidrogénio.
Num aspecto da invenção R6 é hidrogénio, fluoro, cloro ou metilo. Noutro aspecto R6 é hidrogénio.
Num aspecto da invenção R7 é hidrogénio, fluoro, cloro ou metilo. Noutro aspecto R7 é hidrogénio.
Num aspecto R8 é 2-fosfonooxietilo.
Num aspecto da invenção R9 é hidrogénio, metilo ou etilo.
Num aspecto da invenção R10 é hidrogénio, metilo ou etilo.
Num aspecto da invenção R11 é hidrogénio, metilo ou etilo.
Num aspecto da invenção R12 é hidrogénio ou metilo. 18
Num aspecto da invenção R13 é hidrogénio ou metilo.
Num aspecto da invenção R14 é hidrogénio ou metilo.
Uma classe preferida de compostos é de fórmula (I) em que: A é um grupo de fórmula (a) , (b) , (c) , (d) ou (e) como definida acima; X é NH; m é 0, 1, 2 ou 3; Z é -NR1R2 ou um anel saturado de 5 até 6 membros ligado via um átomo de carbono contendo um átomo de azoto e contendo opcionalmente um átomo de azoto adicional, anel esse que está substituído no carbono ou azoto com fosfonooxilo ou alquiloCi-4 substituído com fosfonooxilo; R1 é alquiloCi-5 substituído com fosfonooxilo; R2 é seleccionado de hidrogénio e alquiloCi-6, alquiloCi-6esse que está opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos halo ou alcoxiloCi-4 ou R2 é seleccionado de alceniloC2-6r alciniloC2-6, cicloalquiloC3-6 e cicloalquilC3-6-alquiloCi-4; ou R1 e R2 em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam um anel saturado de 5 até 6 membros contendo opcionalmente um átomo de azoto adicional em que o anel está substituído no carbono ou azoto com um grupo seleccionado de fosfonooxilo e alquiloCi-4, alquiloCi-4 esse 19 que está substituído com fosfonooxilo ou -NR8R9, e em que o anel está ainda opcionalmente substituído no carbono ou azoto com 1 ou 2 grupo alquiloCi-4; R3 é alcoxiloCi-4, halo ou hidrogénio; R4 é fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 de fluoro ou cloro; R5 é hidrogénio ou metilo; e R6 e R7 são independentemente hidrogénio, fluoro, cloro ou metilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma classe preferida de compostos é de fórmula (I) em que: A é um grupo de fórmula (a) , (b) , (c), (d) ou (e) como definida acima; X é NH; m é 1, 2 ou 3; Z é -NR1R2; R1 é alquiloCi-5 substituído com fosfonooxilo; R2 é seleccionado de hidrogénio e alquiloCi-6, alquiloCi_êesse que está opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos 20 halo ou alcoxiloCi-4, ou R2 é seleccionado de alceniloC2-6, alciniloC2-6^ cicloalquiloC3-6 e cicloalquilC3-6-alquiloCi-4,· R3 é alcoxiloCi-4, halo ou hidrogénio; R4 é fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 de fluoro ou cloro; R5 é hidrogénio ou metilo; e R6 e R7 são independentemente hidrogénio, fluoro, cloro ou metilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outra classe preferida de compostos é de fórmula (I) em que: A é um grupo de fórmula (a) como definida acima; X é NH; m é 1, 2 ou 3; Z é -NR1R2; R1 é alquiloCi-5 substituído com fosfonooxilo; R2 é seleccionado de hidrogénio e alquiloCi-6, alquiloCi-6esse que está opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos halo ou alcoxiloCi-4, ou R2 é seleccionado de alceniloC2-6> alciniloC2-6^ cicloalquiloC3-ê e cicloalquilC3-ê-alquiloCi-4; 21 R3 é alcoxiloCi-4, halo ou hidrogénio; R4 é fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 de fluoro ou cloro; R5 é hidrogénio; e R6 e R7 são, cada um, hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ainda outra classe preferida de compostos é de fórmula (I) em que: A é um grupo de fórmula (a) como definido acima; X é NH; m é 1 ou 2; Z é -NR1R2; R1 é alquiloCi-5 substituído com fosfonooxilo; R2 é seleccionado de hidrogénio e alquiloCi-6, alquiloCi-6esse que está opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos halo ou alcoxiloCi-4, ou R2 é seleccionado de alceniloC2.6, alciniloC2-6, cicloalquiloC3-6 e cicloalquilC3-6-alquiloCi-4,· R3 é alcoxiloCi-4,· 22 R4 é fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 de fluoro ou cloro; R5 é hidrogénio; e R6 e R7 são, cada um, hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma outra classe preferida de compostos é de fórmula (I) em que: A é um grupo de fórmula (a) como definida acima; X é NH; m é 1, 2 ou 3; Z é -NrV; R1 é alquiloCi-5 substituído com fosfonooxilo; R2 é seleccionado de hidrogénio e alquiloCi-6, alquiloCi-6esse que está opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos halo ou alcoxiloCi-4, ou R2 é seleccionado de alceniloC2_6, alciniloC2-6, cicloalquiloC3-6 e cicloalquilC3-6-alquiloCi-4; R3 é hidrogénio; R4 é fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 de fluoro ou cloro; 23 R5 é hidrogénio; e R6 e R7 são, cada um, hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma outra classe preferida de compostos é de fórmula (I) em que: A é um grupo de fórmula (a) como definido acima; X é NH; m é 1 ou 2; Z é -NR1R2; R1 é alquiloCi-5 substituído com fosfonooxilo; R2 é seleccionado de hidrogénio e alquiloCi-6, alquiloCi-êesse que está opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos halo ou alcoxiloCi-4, ou R2 é seleccionado de alceniloC2-6, alciniloC2-6, cicloalquiloC3-6 e cicloalquilC3-6-alquiloCi-4,· R3 é fluoro; R4 é fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 de fluoro ou cloro; R5 é hidrogénio; e R6 e R7 são, cada um, hidrogénio; 24 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outra classe preferida de compostos é de fórmula (I) em que: A é um grupo de fórmula (a), (b), (c), (d) ou (e) como definida acima; X é NH; m é 0, 1 ou 2; Z é -NÍ^R2; R1 e R2 em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam um anel saturado de 5 até 6 membros contendo opcionalmente um átomo de azoto adicional, anel esse que está substituído com um grupo seleccionado de fosfonooxilo e alquiloCi-4, alquiloCi-4 esse que está substituído com fosfonooxilo ou -NR8R9, e em que o anel está ainda opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos alquiloCi-4; R3 é alcoxiloCi-4, halo ou hidrogénio; R4 é fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 de fluoro ou cloro; R5 é hidrogénio ou metilo; e Rê e R7 são independentemente hidrogénio, fluoro, cloro ou metilo; R8 é 2-fosfonooxietilo; e 25 R9 é hidrogénio, metilo ou etilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma outra classe preferida de compostos é de fórmula (I) em que: A é um grupo de fórmula (a) como definida acima; X é NH; m é 0, 1 ou 2; Z é -NR1R2; R1 e R2 em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam um anel saturado de 5 até 6 membros contendo opcionalmente um átomo de azoto adicional em que o anel está substituído no carbono ou azoto com um grupo seleccionado de fosfonooxilo e alquiloCi-4, alquiloCi-4 esse que está substituído com fosfonooxilo ou -NR8R9, e em que o anel está ainda opcionalmente substituído no carbono ou azoto com 1 ou 2 grupos alquiloCi-4; R3 é alcoxiloCi-4, halo ou hidrogénio; R4 é fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 de fluoro ou cloro; R5 é hidrogénio ou metilo; e 26 R6 e R7 são independentemente hidrogénio, fluoro, cloro ou metilo; R8 é 2-fosfonooxietilo; e R9 é hidrogénio, metilo ou etilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma outra classe preferida de compostos é de fórmula (I) em que: A é um grupo de fórmula (a) como definida acima; X é NH; m é 0, 1 ou 2; Z é -NR1R2 ; R1 e R2 em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam um anel saturado de 5 até 6 membros contendo opcionalmente um átomo de azoto adicional em que o anel está substituído no carbono ou azoto com um grupo seleccionado de fosfonooxilo e alquiloCi-4, alquiloCi-4 esse que está substituído com fosfonooxilo ou -NR8R9, e em que o anel está ainda opcionalmente substituído no carbono ou azoto com 1 ou 2 grupos alquiloCi-4; R3 é alcoxiloCi-4; 27 R4 é fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 de fluoro ou cloro; R5 é hidrogénio; e R6 e R7 são, cada um, hidrogénio; R8 é 2-fosfonooxietilo; e R9 é hidrogénio, metilo ou etilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma outra classe preferida de compostos é de fórmula (I) em que: A é um grupo de fórmula (a) como definida acima; X é NH; m é 0, 1 ou 2; Z é -NR4R2 R1 e R2 em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam um anel saturado de 5 até 6 membros contendo opcionalmente um átomo de azoto adicional em que o anel está substituído no carbono ou azoto com um grupo seleccionado de fosfonooxilo e alquiloCi-4, alquiloCi-4 esse que está substituído com fosfonooxilo ou -NR8R9, e em que o anel está ainda opcionalmente substituído no carbono ou azoto com 1 ou 2 grupos alquiloCi-4; 28 R3 é hidrogénio; R4 é fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 de fluoro ou cloro; R5 é hidrogénio; e R6 e R7 são, cada um, hidrogénio; R8 é 2-fosfonooxietilo; e R9 é hidrogénio, metilo ou etilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto da invenção, um composto preferido da invenção é qualquer composto seleccionado de: di-hidrogenofosfato de {1—[3— ({4—[ (5—{2— [ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil](etil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de {(2S)—1—[3—({4—[(5—{2—[(3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il-}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(5—{2 —[(3,5- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; 29 {(2S)—1—[3—({4—[(5—{2 —[(3- di-hidrogenofosfato de fluorofenil)amino]-2-oxoetil]-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-l#-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil](propil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil }-li7-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (3,5— difluorofenil) amino] -2-oxoetil }-lf/-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2 — [ [3— ({4 — [ (5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{(2,2-dimetilpropil) [3- ({4-[ (5—{2 — [ (3-fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de 1—[3— ({4-[(5—{2—[ (3- fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-3-ilo; di-hidrogenofosfato de { (2J?)—1— [3— ({4 — [ (5—{2 — [ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-l-il)amino]etilo; 30 2 - [ [3— ({4—[(5—{2 —[(2,3- di-hidrogenofosfato de difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-líí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (2,3 — difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lí/-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-l-il)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (2,3 — difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil)(2-metoxietil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—{[3— ({4—[ (5—{2—[(3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil]-ltf-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{(ciclobutilmetil)[3-({4-[(5—{2— [ (2,3-difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lií-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[ (5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](3,3,3-trifluoropropil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—{alil[3— ({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil]amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5-{2-[(2,3- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil]aminojetilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(2,3- difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil]amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{(ciclopropil)[3-({4-[(5-{2-[(3- f luorofenil) amino] -2-oxoetil} -lif-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil]amino]etilo; 31 di-hidrogenofosfato de 2-{(ciclopropilmetil) [3- ({4-[ (5—{2 — [(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo e di-hidrogenofosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um composto mais preferido da invenção é qualquer composto seleccionado de: di-hidrogenofosfato de 2 — {4—[({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]piperidin-l-il}etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3— ({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il]oxi)propil](etil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3— ({4—[(5—{2 — [ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il]oxi)propil](isopropil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 3—{[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-li7-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il]oxi)propil]amino}-3-metilbutilo; di-hidrogenofosfato de 2—{(2S)—1—[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7—il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}etilo ; di-hidrogenofosfato de { (2iR)—1— [3— ({4 — [ (5—{2 — [ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il]oxi)propil]pirrolidin-2-iljmetilo; 32 di-hidrogenofosfato de difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3— ({4—[ (5—{2—[ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](butil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lií-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil]amino]etilo; di-hidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(5—{2—[(2,3- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-líf-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il]oxi)propil]pirrolidin-2-ilJmetilo; di-hidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(5{2—[ (3- fluorofenil)amino]-2-oxoetil]-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-i1]oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[ (3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il]oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3— ({4 — [ (5—{2 — [ (3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il]oxi)propil](etil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—{[3— ({4—[ (5—{2 — [ (3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-líí-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il]oxi)propil]amino]-2-metilpropilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3— ({4—[ (5—{2—[ (3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il]oxi)propil](propil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de { (2i7)—1— [3— ({4 — [ (5—{2 — [ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il]oxi)propil]pirrolidin-2-ilJmetilo; 33 3- [ [3- ({4 - [ (5— {2 — [ (3- di-hidrogenofosfato de fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]propilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3— ({4—[ (5—{2—[ (3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[4—({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lí/-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)butil](propil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[4 — ({4—[ (5—{2—[ (2,3— di fluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lí/-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)butil](etil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de {(2R)-1-[4-({4-[(5—{2—[ (2,3- difluorofenil) amino] -2-oxoetil }-lií-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 2-[[4-({4-[(5—{2—[(2,3- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)butil](metil)amino]etilo; e di-hidrogenofosfato de {(2S)—1—[4—({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-l#-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
Um outro composto preferido composto é: di-hidrogenofosfato de 2-{etil [3-({β-fluoro-4-[(5-{2-[(3- fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3- il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 34
Um composto mais preferido é qualquer composto seleccionado de: di-hidrogenofosfato de {1—[3— ({4—[ (5—{2— [ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4-il}metilo; di-hidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(5—{2—[(3- fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-ilJmetilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[(3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-l#-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{(2,2-dimetilpropil) [3- ({4-[ (5—{2— [ (3-fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de 1— [3— ({4— [ (5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-3-ilo; di-hidrogenofosfato de 2—{ [3— ({4—[ (5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo; di-hidrogenofosfato de 2 — [ [3— ({4—[ (5—{2—[ (3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil] (3,3,3-trifluoropropil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclopropil[3-({4-[(5-{2-[(3- fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5-{2-[(3- fluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; 35 { (2S)-l-[3-({4-[ (5-{2-[ (3- di-hidrogenofosfato de fluorofenil)amino]-2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil]amino} etilo; di-hidrogenofosfato de 2 — [ [3— ({4 — [ (5—{2—[ (3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—{[3—({4—[(5—{2—[ (3 — fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il]oxi)propil]amino}-2-metilpropilo; di-hidrogenofosfato de 2 — [ [3— ({4 — [ (5—{2—[ (3 — fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de { (2/?)—1— [3— ({4 — [ (5—{2 — [ (3 — fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 3— [ [3— ({4 — [ (5—{2—[ (3 — fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]propilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2 — [ (3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-líí-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il]oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo; e di-hidrogenofosfato de 2-{etil[3-({6-fluoro-4-[(5-{2-[ (3- fluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3- il)amino]quinazolin-7-il]oxi)propil]amino}etilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 36
Um composto ainda mais preferido é qualquer composto seleccionado de: di-hidrogenofosfato de {1—[3—({4—[(5—{2—[(3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4-il}metilo; di-hidrogenofosfato de {(2S)—1—[3—({4—[(5—{2—[(3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-iljmetilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2 — [ (3 — fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{(2,2-dimetilpropil) [3- ({4-[ (5—{2 — [ (3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo; di-hidrogenofosfato de 1—[3— ({4—[ (5—{2— [ (3 — fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-3-ilo; di-hidrogenofosfato de 2—{[3— ({4—[ (5—{2 — [ (3 — fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-líí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil] (3,3,3-trifluoropropil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclopropil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo; e di-hidrogenofosfato de 2—{ciclobutil[3—({4—[(5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo; 37 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro composto preferido é qualquer composto seleccionado de: di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4[ (5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-li7-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{(2,2-dimetilpropil) [3- ({4-[(5—{2— [(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil]-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo; di-hidrogenofosfato de 2—{ [3— ({4 — [ (5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil]-ltf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[ (5—{2—[ (3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-líí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil] (3,3,3-trifluoropropil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclopropil[3-({4-[(5-{2-[ (3-fluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lí/-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino)etilo; e di-hidrogenofosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um composto particularmente preferido é qualquer composto seleccionado de: 38 { (2S)-l-[3-({4-[ (5-{2-[ (3- di-hidrogenofosfato de fluorofenil)amino]-2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclopentil[3'-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de 2 — [ [3— ({4 — [ (5—{2—[ (3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—{[3— ({4—[ (5—{2 — [ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-2-metilpropilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3— ({4—[ (5—{2 — [ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(5—{2—[ (3- fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-ilJmetilo; di-hidrogenofosfato de 3—[[3— ({4—[(5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]propilo; e di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[ (5—{2—[ (3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil) -líí-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um composto especialmente preferido da invenção é qualquer composto seleccionado de: 39 di-hidrogenofosfato de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5—{2—[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4[ (5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—{[3— ({4—[ (5—{2—[ (3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-li7-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il]oxi)propil]amino]-2-metilpropilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[ (5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 3—[[3— ({4—[(5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]propilo; e di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[ (5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um outro composto preferido é qualquer composto seleccionado de: di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-l#-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[ (3,5- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-l#-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; 40 {(2Κ)—1—[3—({4—[(5—{2 —[(3,5- di-hidrogenofosfato de difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 2— [ [3— ({4—[(5—{2—[ (3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil](isobutil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3— ({4—[(5—{2—[ (3,5— difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lií-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil](propil)amino]etilo; e di-hidrogenofosfato de 2—[[3— ({4—[(5—{2—[ (3,5— difluorofenil) amino] -2-oxoetil }-lií-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-l-il)amino]etilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um outro composto preferido é qualquer composto seleccionado de: di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[ [3— ({4—[(5—{2—[ (3,5— difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[ [3— ({4—[ (5—{2—[ (3,5— difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; e di-hidrogenofosfato de 2—[[3— ({4—[(5—{2 — [ (3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-l-il)amino]etilo; 41 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um outro composto mais preferido é qualquer composto seleccionado de: di-hidrogenofosfato de 2— [ [3— ({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil }-lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-líf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(5—{2—[ (2,3- difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2 — [ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-l-il)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3— ({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-líí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{(ciclobutilmetil)[3-({4-[(5—{2— [(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo; di-hidrogenofosfato de 2-{alil[3-({4-[(5—{2—[(2,3- difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-líf-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo; 42 di-hidrogenofosfato de 2-{ciclobutil[3- ({4-[ (5—{2 — [ (2, difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclopentil[3- ({4-[ (5—{2 — [ (2, difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{(ciclopropilmetil) [3-({4-[ (5-{ [ (2,3-difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de 2—{4—[ ({4—[ (5—{2—[ (2, difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]piperidin-l-il}etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (2, difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[ (5—{2—[ (2, difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 3—{[3—({4—[ (5—{2—[ (2, difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo; di-hidrogenofosfato de 2-{(2S)-1-[3-({4[(5—{2 —[ (2, difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il)amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}etilo ; di-hidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(5—{2—[(2, difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7—il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3— ({4—[ (5—{2—[ (2, difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; 43 di-hidrogenofosfato de difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](butil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[ (2,3- difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[4—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil](propil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[4—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil](etil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de {(2R)-1-[4-({4-[(5—{2—[(2,3- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[4—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)butil](metil)amino]etilo; e di-hidrogenofosfato de {(2S)1-[4-({4-[(5—{2 —[(2,3- difluorofenil) amino] -2-oxoetil }-li7-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um composto particularmente preferido é qualquer composto seleccionado de: 44 di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[(2, difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3— ({4—[ (5—{2—[ (2, difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de {(22)-1-[3-({4-[ (5-{2-[ (2, difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[(2, difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3— ({4—[ (5—{2—[ (2, difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-l-il)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2, difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo di-hidrogenofosfato de 2-{(ciclobutilmetil)[3-({4-[(5-{ [ (2,3-difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-líí-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{alil[3-({4-[ (5—{2— [ (2, difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5—{2 —[(2, difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5—{2 —[ (2, difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; e 45 di-hidrogenofosfato de 2-{(ciclopropilmetil) [3- ({4-[ (5—{2 — [(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3- il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino]etilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ainda um outro composto preferido é qualquer composto seleccionado de: di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-líí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil](isobutil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—(2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-l-il)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -líí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{(ciclobutilmetil) [3- ({4-[ (5—{2 — [ (2,3-difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2 — {alil[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo; 46 di-hidrogenofosfato de 2 —{cic1obutil[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo; e di-hidrogenofosfato de 2-{(ciclopropilmetil)[3-({4-[(5—{2— [ (2,3-difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-líí-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um outro composto preferido é qualquer composto seleccionado de: di-hidrogenofosfato de 2—{4—[({4—[(5—(2—[(2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]piperidin-l-il}etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[ [3— ({4—[ (5—{2—[ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3-({4—[(5-{2—[ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -líí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 3—{[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo; di-hidrogenofosfato de 2—{(2S)—1—[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-i1}oxi)propil]pirrolidin-2-il}etilo; 47 di-hidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(5—{2 —[ (2, difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3— ({4 — [ (5—{2 — [ (2, difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il]oxi)propil](propil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3— ({4 — [ (5—{2 — [ (2, difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](butil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclopentil[3- ({4-[ (5—{2 — [ (2, difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(5—{2 —[ (2, difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-iljoxi)propil]pirrolidin-2-iljmetilo; di-hidrogenofosfato de 2-[[4-({4-[(5—{2—[ (2, difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-i1}oxi)butil](propil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2-[[4-({4-[ (5-{2-[ (2, difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-i1}oxi)butil](etil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de {(2R)-1-[4-({4-[(5— {2 —[(2, difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -líí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-i1}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[4 — ({4 — [ (5—{2 — [ (2, difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)butil](metil)amino]etilo; e di-hidrogenofosfato de {(2S)-1-[4-({4-[(5—{2 —[ (2, difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino] -quinazolin-7-il}oxi)butil]pirrolidin-2-iljmetilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 48
Ainda um outro composto preferido é qualquer composto seleccionado de: di-hidrogenofosfato de 2—[[3— ({4—[ (5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lí/-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 3—{[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lH-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3— ({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3— ({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](butil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5—{2 —[ (2,3-difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil]amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2-[ [4-({4-[(5-{2-[(2,3- difluorofenil) amino] -2-oxoetil }-li7-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il]oxi)butil](propil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[4—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino] -quinazolin-7-il]oxi)butil](etil)amino]etilo; e di-hidrogenofosfato de 2—[[4—({4—[(5—{2 — [ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil }-lií-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il]oxi)butil](metil)amino]etilo; 49 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um outro composto particularmente preferido é qualquer composto seleccionado de: di-hidrogenofosfato de {1— [3— ({4 — [ (5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4-il}metilo; di-hidrogenofosfato de {(2S)—1—[3—({4—[(5—{2—[ (3,5— difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de { (2i^)—1— [3— ({4 — [ (5—{2 — [ (3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(5—{2—[(3- fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-líí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7—il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 1—[3— ({4— [ (5—{2—[ (3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-3-ilo; di-hidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(5—{2—[(2,3- difluorofenil) amino] -2-oxoetil }-lH-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 2-{(2S)-1-[3-({4-[(5—{2—[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}etilo; di-hidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(5—{2—[(2,3- difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-líí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-i1}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de {(2S)—1—[3—({4—[(5—{2—[(2,3— di fluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lí/-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-i1}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; 50 {(2S)—1—[3—({4—[(5—{2 —[ (3 di-hidrogenofosfato de fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3 fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-iljoxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de {(2R)-1-[4-({4-[(5—{2 —[(2,3 difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-i1}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo; e di-hidrogenofosfato de {(2S)-1-[4-({4-[(5—{2—[(2,3 difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização da invenção compreende qualque um de: N-{2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{ [ 1- (2- hidroxietil)piperidin-4-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida; N-(2,3-difluorofenil)—2—{3—[(7 — {3—[(3-hidroxi-l,1-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida; N-(2,3-difluorofenil)— 2 —{3 —[(7 — {3—[(2S)-2- (2-hidroxietil)pirrolidin-l-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida; N-(2,3-difluorofenil)—2—{3—[ (7 — {3— [ (2- hidroxietil)(butil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida; 51 2—{3—[ (7—{3—[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida; N-(2,3-difluorofenil)—2—{3—[(7—{3—[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida; N- (3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(25)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}-quinazolin-4-il) amino] -líf-pirazol-5-il}acetamida; 2—{3— [ (7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida; N- (3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[etil(2- hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H- pirazol-5-il}acetamida; N-(3-fluorofenil)—2—{3—[(7 — {3—[(2-hidroxi-l, 1-dimetiletil) amino] propoxi} quinazolin-4-il) amino] — 1 i7— pirazol-5-il}acetamida; N- (3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2- hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino lH-pirazol-5-il}acetamida; N- (3-fluorofenil)—2—{3—[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}-quinazolin-4-il) amino] -lfí-pirazol-5-il}acetamida; N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{4- [ (2- hidroxietil)(propil)amino]butoxi}-quinazolin-4-il)amino] lfí-pirazol-5-il} acetamida; N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[etil (2-hidroxietil)amino]butoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida; 52 Ν-(2, 3-difluorofenil)—2 — {3—[(7-{4-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]butoxi}-quinazolin-4-il) amino] -ltf-pirazol-5-il]acetamida; N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{4- [ (2- hidroxietil) (metil)amino]butoxi]quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida; N- (2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]butoxi}-quinazolin-4-il) amino] -líf-pirazol-5-il] acetamida; 2—{3—[ (7-{3-[etil(3-hidroxipropil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}-W-(3-fluorofenil)acetamida; N- (3-fluorofenil)— 2 —{3 —[(7 — {3—[(2-hidroxietil) (2-metoxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida; e 2—{3— [ (7 — {3— [etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il) amino] -li7-pirazol-5-il}-W- (3-fluorofenil)acetamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
As vias de síntese para qualquer dos compostos podem ser encontradas nos exemplos.
Um composto preferido desta forma de realização é qualquer composto seleccionado de: N-(3-fluorofenil)—2—{3—[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida; 2-{3-[ (7—{3—[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il) amino] -lií-pirazol-5-il}-N- (3-fluorofenil)acetamida; 53 Ν-(3—fluorofenil)— 2 —{3 —[(7 — {3—[etil (2- hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H- pirazol-5-il}acetamida; N-(3—fluorofenil)—2—{3—[(7—{3—[(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida; N-(3-fluorofenil)-2-{3- [ (7-{3- [ (2- hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lfí-pirazol-5-il} acetamida; N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}-quinazolin-4-il) amino] -lí/-pirazol-5-il}acetamida; N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[etil (2-hidroxietil)amino]butoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida; 2—{3—[(7—{3—[etil(3-hidroxipropil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida; N- (3-fluorofenil)—2—{3—[(7—{3—[(2-hidroxietil) (2-metoxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-ltf-pirazol-5—il}acetamida; e 2-{3-[(7—{3—[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il) amino] -lJí-pirazol-5-il}-N- (3-fluorofenil)acetamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro composto preferido é qualquer composto seleccionado de: 54 Ν-(2,3-difluorofenil)—2—{3—[(7—{[1- (2- hidroxietil)piperidin-4-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-ltf-pirazol-5-il}acetamida; N-(2,3-difluorofenil)— 2 —{3 —[(7 — {3 —[(3-hidroxi-l,1- dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida; N-(2,3-difluorofenil)— 2 —{3 —[(7 — {3—[(25)-2-(2-hidroxietil)pirrolidin-l-il]propoxi}-quinazolin-4-il) amino] -lfí-pirazol-5-il} acetamida; N-(2,3-difluorofenil)—2—{3—[(7 — {3— [ (2- hidroxietil)(butil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lí/-pirazol-5-il} acetamida; 2—{3— [ (7-{3- [ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}-W-(2,3-difluorofenil)acetamida; N-(2,3-difluorofenil)— 2 —{3 —[(7 — {3—[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida; N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[ (7-{4- [ (2- hidroxietil)(propil)amino]butoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida; N- (2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]butoxi}-quinazolin-4-il) amino] -líí-pirazol-5-il} acetamida; N-(2,3-difluorofenil)— 2 —{3 —[(7 — {4 — [ (2- hidroxietil)(metil)amino]butoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida; e N- (2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2S) -2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]butoxi}-quinazolin-4-il) amino] -lií-pirazol-5-il} acetamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 55
Noutro aspecto a presente invenção proporciona um processo de preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo esse que compreende converter um composto de fórmula (II) num composto de fórmula (I) por fosforilação de um grupo hidroxilo apropriado:
/N \ R4R5 em que A, X, m, R3, R4, R5, R6, R7 e R9 são como definidos para a fórmula (I); e V é um grupo seleccionado de -NR1 R2 , hidroxilo, cicloalquiloC3-6, cicloalquiloC3-6 esse que está substituído com hidroxilo ou alquiloCi-4 substituído com hidroxilo, e um anel de 4 até 7 membros ligado via um átomo de carbono contendo um átomo de azoto e contendo opcionalmente um átomo de azoto adicional, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou parcialmente saturado em que o anel está substituído no carbono ou azoto com hidroxilo ou alquiloCi-4 substituído com hidroxilo e em que o anel está ainda opcionalmente substituído no carbono ou azoto com 1, 2 ou 3 grupos halo ou alquiloCi-4; Rr é um grupo seleccionado de -COR8’, -CONR8'r9 e alquiloCi-6, alquiloCi-6esse que está substituído com hidroxilo e ainda opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos halo ou metoxilo; R2, é um grupo seleccionado de hidrogénio, -COR10, -CONR10Ri;l e alquiloCi-6, alquiloCi-6esse que 56 está opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos halo ou alcoxiloCi-4 ou -S(0)pRn (em que p é 0, 1 ou 2) ou hidroxilo, ou R2 é seleccionado de alceniloC2-6, alciniloC2-6, cicloalquiloC3-6 e cicloalquilC3-6_alquiloCi-4; ou R1' e R2’ em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 até 7 membros contendo opcionalmente um átomo de azoto adicional o qual pode ser saturado, insaturado ou parcialmente saturado em que o anel está substituído no carbono ou azoto com um grupo seleccionado de hidroxilo e alquiloCi-4 substituído com hidroxilo ou -NR8 R9 e em que o anel está ainda opcionalmente substituído no carbono ou azoto com 1, 2 ou 3 grupos halo ou alquiloCi-4; e em que R8’ é alquiloCi_4 substituído com hidroxilo e ainda opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos halo ou metoxilo: e, depois, disso se necessário: i) converter um composto da fórmula (I) noutro composto da fórmula (I); e/ou ii) eliminar quaisquer grupos de protecção; e/ou iii) preparar um seu sal farmaceuticamente aceitável. A fosforilação pode ser adequadamente realizada por tratamento com ΙΗ-tetrazole (ou um substituto adequado tal como S-etil-tetrazole ou cloridrato de piridínio) e dietilfosforamidito de di-terc-butilo ou dietilfosforamidito de dibenzilo a 5 até 35 °C sob uma atmosfera inerte durante 30 minutos até 4 horas seguido de tratamento com um agente oxidante tal como ácido meta-cloroperbenzóico (mCPBA) ou 57 peróxido de hidrogénio aquoso a 30% a -10 até 25 °C durante 2 até 18 horas. A desprotecção dos grupos terc-butilo para produzir o grupo fosfato é necessária como um passo final com estes reagentes e pode ser facilmente conseguida por tratamento com ácido clorídrico 4,0 N em 1,4-dioxano a 10 até 35 °C durante 12 até 18 horas.
Este processo pode compreender ainda um método de preparação de um composto de fórmula (II) em que Z' é -ΝΚ1^2', método esse que compreende a reacção de um composto de fórmula (III) em que L é um grupo de saida tal como halo (e. g., cloro):
fórmula (III) com uma amina de fórmula (IV):
R2* fórmula (IV)
As condições reaccionais adequadas para este método incluem o aquecimento de um composto de fórmula (III) com um excesso de amina de fórmula (IV) num solvente inerte tal como 58 dimetilacetamida, com ou sem a adição de um catalisador adequado (tal como iodeto de tetra-n-butilamónio ou iodeto de potássio) a uma temperatura de 50 até 100 °C durante 12 até 72 horas. Num procedimento alternativo, o grupo de saida L na fórmula (III) pode ser um carboxaldeido e a reacção com a amina (IV) pode ser realizada em condições redutoras utilizando um agente de redução tal como cianoboro-hidreto de sódio.
As aminas de fórmula (IV) são conhecidas na técnica ou podem ser preparadas pelo especialista utilizando métodos conhecidos na técnica. O processo pode compreender ainda um método de preparação de um composto de fórmula (III) em que X é NR14, método esse que compreende a reacção de um composto de fórmula (V) em que R' e R'' são grupos alquilo tais como metilo e etilo e L é como definido em relação à fórmula (III) :
R3 fórmula (V) com um composto de fórmula (VI) em que R pode ser hidrogénio ou um grupo tal como terc-butoxicarbonilo (Boc) ou tritilo: 59 ο.
Ν fórmula (VI)
\ R5
Uma tal reacção pode ser conseguida numa gama de condições descritas na literatura, tal como aquecimento de um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (VI) num solvente tal como ácido acético a uma temperatura de 100 até 130 °C durante 2 até 18 horas.
Alternativamente, o processo pode compreender ainda um método de preparação de um composto de fórmula (III) em que X é NR14, O ou S, método esse que compreende a reacção de um composto de fórmula (VII) em que R* é um grupo de saida tal como halo (e. g., cloro):
R3 fórmula (VII) com um composto de fórmula (VI) em que R é hidrogénio ou terc-butoxicarbonilo (Boc) ou tritilo. Uma tal reacção pode ser conseguida numa gama de condições descritas na literatura, tal como aquecimento de um composto de fórmula (VII), com um composto de fórmula (VI) num solvente tais como isopropanol ou 60 dimetilacetamida, na presença de um catalisador ácido, tal como ácido clorídrico, a uma temperatura de 80 até 100 °C durante 2 até 6 horas. Alternativamente, a reacção pode ser efectuada utilizando uma base, tal como hidreto de sódio, realizando a reacção num solvente inerte, tal como dimetilformamida, a uma temperatura de 50 até 80 °C durante 2 até 6 horas.
Os compostos de fórmula (V) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (VIII) em que P é um grupo de protecção de hidroxilo tal como benzilo:
fórmula (VIII) por reacção com um composto de fórmula (IX) em que 1/ é um grupo de saída tal como halo (e. g. bromo) e L é como definido em relação à fórmula (III) :
fórmula (IX)
Uma tal reacção pode ser conseguida (após remoção do grupo de protecção utilizando um método seleccionado daqueles já descritos na literatura) numa gama de condições descritas na literatura tal como aquecimento de um composto de fórmula (VIII) 61 com um composto de fórmula (IX) na presença de um catalisador tal como carbonato de césio num solvente tal como acetonitrilo a uma temperatura de 80 até 100 °C durante 1 até 4 horas.
Um método de preparação de um composto de fórmula (VIII) compreende a reacção de um composto de fórmula (X) em que P é como definido em relação à fórmula (VIII):
fórmula (X) com um acetal apropriado tal como dimetilacetal de W,N-dimetilformamida. A reacção é adequadamente efectuada num solvente orgânico tal como tolueno ou benzeno, a temperatura elevada, convenientemente à temperatura de refluxo do solvente.
Os compostos de fórmula (X) são compostos conhecidos ou eles podem ser preparados pelo especialista utilizando métodos convencionais. Em particular, os compostos de fórmula (X) podem ser preparados por redução do composto nitro de fórmula (XI) correspondente em que P é como descrito em relação à fórmula (VIII): 62
PO R3 fórmula (XI)
As condições reaccionais adequadas são ilustradas a seguir.
Os compostos de fórmula (XI) podem ser obtidos por nitração de um composto de fórmula (XII) em que P é como definido em relação à fórmula (VIII)
PO R3 fórmula (XII) por exemplo, utilizando ácido nítrico como o agente de nitração. Mais uma vez, as condições reaccionais adequadas são ilustradas a seguir. 0 nitrilo de fórmula (XII) pode ser obtido por reacção do aldeído de fórmula (XIII) correspondente com hidroxilamina como se ilustra a seguir: 63
R3 fórmula (XIII)
PO 0 processo pode compreender ainda um método de preparação de um composto de acordo com a fórmula (VII) , método esse que compreende a reacção de um composto de fórmula (XIV)
fórmula (XIV) em que L* é um grupo hidroxilo, com um agente de cloração adequado tal como cloreto de tionilo, cloreto de fosforilo ou pentacloreto de fósforo. Mais uma vez, as condições reaccionais adequadas são ilustradas a seguir.
Os compostos de fórmula (XIV) são compostos conhecidos ou eles podem ser preparados pelo especialista utilizando métodos convencionais. Em particular, os compostos de fórmula (XIV) podem ser preparadas por reacção de um composto de fórmula (XV) em que 1/' é um grupo de saida tal como halo (fluoro) 64 L"
OH R3 fórmula (XV) com um composto de fórmula (XVI) em que L* é um grupo hidroxilo:
fórmula (XVI)
As condições reaccionais adequadas são ilustradas a seguir.
Os compostos de fórmula (XV) são compostos conhecidos ou eles podem ser preparados pelo especialista utilizando métodos convencionais. Em particular, os compostos de fórmula (XV) podem ser preparadas por reacção de um composto de fórmula (XVII) (em que 1/' é um grupo de saida tal como halo (fluoro) e 1/'' é um grupo alcoxilo ou hidroxilo) por reacção com formamida pura a uma temperatura de 140 até 200 °C durante 3 até 6 horas. nh2 l,m
0 R3 fórmula (XVII) 65
As condições reaccionais adequadas são ilustradas a seguir.
Os compostos de fórmula (XVII) são compostos conhecidos ou podem ser preparados pelo especialista utilizando métodos convencionais. Em particular, os compostos de fórmula (XVII) podem ser preparadas por redução de um composto de fórmula (XVIII) (em que 1/' é um grupo de saida, tal como halo (fluoro), e L''' é um grupo alcoxilo ou hidroxilo) utilizando um agente de redução tal como ditionito de sódio, num sistema solvente de água: diclorometano à temperatura ambiente, durante 1 até 3 horas.
fórmula (XVIII)
Os compostos de fórmula (XVIII) podem ser obtidos por nitração de um composto de fórmula (XIX) em que 1/' e 1/'' são como definidos em relação à fórmula (XVIII)
fórmula (XIX) 66 por exemplo, utilizando ácido nítrico como agente de nitração. Mais uma vez, as condições reaccionais adequadas são ilustradas a seguir. 0 processo pode compreender ainda um método de preparação de um composto de acordo com a fórmula (VI) em que X é NR14, 0 ou S, método esse que compreende a reacção de um composto de fórmula (XX), em que P é um grupo de protecção adequado:
fórmula (XX) com uma amina de fórmula HNR4R5 na presença de um reagente de condensação (tal como hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurónio) e diisopropiletilamina num solvente (tal como dimetilacetamida) em condições inertes e anidras.
Um composto de fórmula (XX) em que X é NR14 e P é COOR pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XXI):
fórmula (XXI) 67 com um composto de fórmula (XXII) em que L é um grupo de saída apropriado: 0
fórmula (XXII) 0 reagente e as condições adequadas para esta reacção incluem a utilização de dicarbonato de di(terc-butilo) e trietilamina em tetra-hidrofurano a 0 °C sob uma atmosfera de azoto.
Um composto de fórmula (III) também pode ser preparado (após desprotecção) a partir de um composto de fórmula (XX) fazendo-o reagir com um composto de fórmula (V) numa gama de condições descritas na literatura, tal como aquecimento da mistura reaccional num solvente tal como ácido acético a uma temperatura de 100 até 130 °C durante 2 até 18 horas. O produto, um composto de fórmula (XXIII) :
Fórmula (XXIII) pode ser depois feito reagir com uma amina de fórmula HNR4R5 na presença de um agente de condensação (tal como hexafluorofosfato 68 de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν' ,Ν'-tetrametilurónio) e diisopropiletilamina num solvente (tal como dimetilacetamida) em condições inertes e anidras.
Além disso, um composto de fórmula (XXIII) também pode ser preparado fazendo reagir um composto de fórmula (XX) desprotegido com um composto de fórmula (VII) numa gama de condições descritas na literatura, tal como aquecimento da mistura reaccional num solvente tal como isopropanol ou dimetilacetamida, na presença de um catalisador ácido tal como ácido clorídrico, a uma temperatura de 80 até 100 °C durante 2 até 6 horas. Alternativamente, a reacção pode ser efectuada utilizando uma base tal como hidreto de sódio; realizando a reacção num solvente inerte tal como dimetilformamida a uma temperatura de 50 até 80 °C durante 2 até 6 horas.
Os compostos de fórmula (XXI) que compreendem um anel heteroaromático são preparados d acordo com a literatura. No entanto, para efeitos ilustrativos, quando A é um anel de pirazole, um composto de fórmula (XXI) pode ser preparado de acordo com o esquema seguinte:
NaOH 10N refluxo 92 h, 98% nh2nh2
EtOH 15 min recristalização 20%
Entender-se-á que determinados dos vários substituintes do anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos por reacções correntes de substituição aromática ou produzidos por modificações convencionais do grupo funcional quer antes ou imediatamente após os processos mencionados acima, e como tal 69 estão incluídas no aspecto de processo da invenção. Tais reacções e modificações incluem, por exemplo, introdução de um substituinte por meio de uma reacção de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e as condições reaccionais para tais processos são bem conhecidos na técnica química. Exemplos particulares de reacções de substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acilo utilizando, por exemplo, um halogeneto de acilo e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquilo utilizando um halogeneto de alquilo e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halogéneo. Exemplos particulares de modificações incluem a redução de um grupo nitro num grupo amino, por exemplo, por hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico sob aquecimento; oxidação de alquiltio a alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo.
Entender-se-á também que em algumas das reacções aqui mencionadas pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os casos onde a protecção é necessária ou desejada e os métodos de protecção adequados são conhecidos do especialista na técnica. Pode utilizar-se grupos de protecção convencionais de acordo com a prática corrente (para ilustração ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Assim, se os reagentes incluírem grupos, tais como amino, carboxilo ou hidroxilo pode ser desejável proteger o grupo nalgumas das reacções aqui mencionadas. 70
Um grupo de protecção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo um grupo alcanoílo tal como acetilo, um grupo alcoxicarbonilo, por exemplo um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou terc-butoxicarbonilo, um grupo arilmetoxicarbonilo, por exemplo benziloxicarbonilo, ou um grupo aroílo, por exemplo, benzoílo. As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variam necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo acilo tal como um grupo alcanoilo ou alcoxicarbonilo ou um grupo aroilo pode ser eliminado, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou sódio. Alternativamente, um grupo acilo tal como um grupo terc-butoxicarbonilo pode ser eliminado, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonilo tal como um grupo benziloxicarbonilo pode ser eliminado, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio sobre carvão ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de protecção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloilo o qual pode ser eliminado por tratamento com uma alquilamina, por exemplo, dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.
Um grupo de protecção adequado para um grupo hidroxilo é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoílo tal como acetilo, um grupo aroílo, por exemplo, benzoílo, ou um grupo arilmetilo, por exemplo, benzilo. As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variarão necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por 71 exemplo, um grupo acilo tal como um grupo alcanoílo ou um grupo aroílo pode ser eliminado, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de litio ou sódio. Alternativamente, um grupo arilmetilo tal como um grupo benzilo pode ser eliminado, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador tal como paládio sobre carvão.
Um grupo de protecção adequado para um grupo carboxilo é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo, um grupo metilo ou um grupo etilo o qual pode ser eliminado, por exemplo, por hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio ou por exemplo, um grupo terc-butilo pode ser eliminado, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético ou, por exemplo um grupo benzilo o qual pode ser eliminado, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador tal como paládio sobre carvão.
Os grupos de protecção podem ser eliminados em qualquer etapa conveniente da síntese utilizando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química.
De acordo com um outro aspecto da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica a qual compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido associado a um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
As composições da invenção podem estar numa forma adequada para utilização oral (por exemplo, como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou granulados dispersáveis, xaropes ou elixires), 72 para utilização tópica (por exemplo, como cremes, pomadas, geles, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parentérica (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estéril para administração intravenosa, subcutânea, intramuscular ou como um supositório para administração rectal).
As composições da invenção podem ser obtidas por procedimentos convencionais utilizando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições destinadas para utilização oral podem conter, por exemplo, um ou mais corantes, adoçantes, aromatizantes e/ou conservantes.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de comprimido incluem, por exemplo, diluentes inertes, tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegrantes tais como amido de milho ou ácido algínico; aglutinantes tais como amido; lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; conservantes tais como p-hidroxibenzoato de etilo ou propilo, e antioxidantes, tal como ácido ascórbico. As formulação de comprimido podem ser não revestidas ou revestidas quer para modificar a sua desintegração e absorção subsequente do ingrediente activo no aparelho gastrointestinal, quer para melhorar a sua estabilidade e/ou aspecto, em quaisquer dos casos, utilizando agentes de revestimento e procedimentos convencionais bem conhecidos na técnica. 73
As composições para utilização oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina dura nas quais o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina mole nas quais o ingrediente activo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida, óleo de soja, óleo de coco ou, de um modo preferido, azeite, ou qualquer outro veículo aceitável.
As suspensões aquosas contêm geralmente o ingrediente activo na forma de pó fino em conjunto com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanta e goma-arábica; dispersantes ou humectantes, tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos (por exemplo estearato de polioxietileno) ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol, tais como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes (tais como p-hidroxibenzoato de etilo ou propilo), antioxidantes (tal como 74 ácido ascórbico), corantes, aromatizantes e/ou adoçantes (tal como sacarose, sacarina ou aspartamo).
As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente activo num óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou num óleo mineral (tal como parafina líquida). As suspensões oleosas também podem conter um espessante, tais como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Pode adicionar-se adoçantes como os descritos acima e aromatizantes para proporcionar uma preparação oral de paladar agradável. Estas composições podem ser conservadas através da adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Os pós e granulados dispersáveis ou liofilizados adequados para a preparação de uma suspensão ou solução aquosa através da adição de água contêm geralmente o ingrediente activo em conjunto com um dispersante ou humectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados pelos já mencionados acima. Também podem estar presentes excipientes adicionais tais como adoçantes, aromatizantes e corantes.
As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tais como azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida ou uma mistura de quaisquer uns destes. Os emulsionantes adequados podem ser, por exemplo, gomas naturais, tais como, goma-arábica ou goma de tragacanta, fosfatídeos naturais, tais como de soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol (por exemplo, monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido 75 de etileno, tal como monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter adoçantes, aromatizantes e conservantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com adoçantes tais como glicerol, propilenoglicol, sorbitol, aspartamo ou sacarose, e também podem conter um demulcente, conservante, aromatizante e/ou corante.
As composições farmacêuticas também podem estar na forma de suspensão, solução, emulsão ou sistemas particulares aquosos ou oleosos injectáveis estéreis, os quais podem ser formulados segundo procedimentos conhecidos utilizando um ou mais dos dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão apropriados, os quais foram mencionados acima. Uma preparação injectável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente parentericamente não tóxico, por exemplo, uma solução em polietilenoglicol.
As formulações de supositório podem ser preparadas misturando o ingrediente activo com um excipiente não irritante adequado o qual é sólido às temperaturas usuais mas liquido à temperatura rectal, fundindo assim no recto para libertar o fármaco. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietilenoglicóis.
As formulações tópicas, tais como cremes, pomadas, geles e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, podem ser geralmente obtidas formulando um ingrediente activo com um veículo ou diluente topicamente aceitável, convencional utilizando processos convencionais bem conhecidos na técnica. 76
As composições para administração por insuflação podem estar na forma de um pó finamente dividido contendo partículas com diâmetro médio, por exemplo, de 30 μΜ ou muito menos, de um modo preferido 5 μΜ ou menos e de um modo mais preferido entre 5 μΜ e 1 μΜ, compreendendo o pó em si mesmo o ingrediente activo sozinho ou diluído com um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis tal como lactose. O pó para insuflação é depois convenientemente retido numa cápsula contendo, por exemplo, 1 até 50 mg de substância activa para ser utilizada com um dispositivo turbo-inalador, tal como é utilizado para insuflação do agente conhecido cromoglicato de sódio.
As composições para administração por inalação podem estar na forma de um aerossol pressurizado convencional planeado para distribuir o ingrediente activo como um aerossol contendo sólido finamente dividido ou gotas de líquido. Pode utilizar-se propulsores convencionais de aerossol, tais como hidrocarbonetos fluorados ou hidrocarbonetos voláteis, e o dispositivo de aerossol é convenientemente planeado para distribuir uma quantidade medida de ingrediente activo.
Para informação adicional sobre a formulação o leitor é remetido para o Capítulo 25.2 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Portanto, num outro aspecto da invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado em terapia. É ainda proporcionado um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado como um medicamento. É também proporcionado um composto de fórmula (I), ou um seu sal 77 farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado no tratamento de uma doença em que é benéfica a inibição de uma ou mais Aurora cinases. Em particular é considerado que a inibição da Aurora-A cinase e/ou Aurora-B cinase pode ser benéfica. De um modo preferido, a inibição da Aurora-B cinase é benéfica. Um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tem ainda utilidade no tratamento de doenças hiperproliferativas tal como cancro e em particular cancro colorrectal, da mama, do pulmão, da próstata, pancreático ou da bexiga e renal, ou leucemias ou linfomas.
Adicionalmente, é proporcionado um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para ser utilizado num método de tratamento de um animal de sangue quente tal como o homem por terapia. De acordo com este aspecto, é proporcionado um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para ser utilizado no método de tratamento de um humano que sofra de uma doença na qual é benéfica a inibição de uma ou mais Aurora cinases, compreendendo os passos de administrar, a uma pessoa necessitado daquele, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em particular é considerado que a inibição da Aurora-A cinase e/ou Aurora-B cinase pode ser benéfica. De um modo preferido, a inibição de Aurora-B cinase é benéfica. É ainda proporcionado um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para ser utilizado no método de tratamento de um humano que sofra de uma doença hiperproliferativa tal como cancro e em particular cancro colorrectal, da mama, do pulmão, da próstata, pancreático ou da bexiga e renal, ou leucemias ou linfomas, compreendendo os passos de administrar, a uma pessoa necessitada daquele, uma 78 quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença em que é benéfica a inibição de uma ou mais Aurora cinases. Em particular é considerado que a inibição da Aurora-A cinase e/ou Aurora-B cinase pode ser benéfica. De um modo preferido a inibição de Aurora-B cinase é benéfica. Noutro aspecto da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças hiperproliferativas tal como cancro e em particular cancro colorrectal, da mama, do pulmão, da próstata, pancreático ou da bexiga e renal, ou leucemias ou linfomas.
Para as utilizações terapêuticas supramencionadas, a dose administrada variará com o composto empregue, o modo de administração, o tratamento desejado, o distúrbio indicado e a idade e género do animal ou doente. 0 tamanho da dose seria assim calculado segundo princípios bem conhecidos da medicina.
Ao utilizar um composto de fórmula (I) para fins terapêuticos ou profilácticos, ele será geralmente administrado de modo a ser recebida uma dose diária na gama, por exemplo, de 0,05 mg/kg até 50 mg/kg de peso corporal, dada se necessário em doses divididas. Em geral serão administradas doses mais pequenas quando é empregue a via parentérica. Assim, por exemplo, para administração intravenosa será geralmente utilizada uma dose na gama, por exemplo, 0,05 mg/kg até 25 mg/kg de peso corporal. De modo semelhante, para administração por 79 inalação será utilizada uma dose na gama, por exemplo, 0,05 mg/kg até 25 mg/kg de peso corporal. O tratamento anteriormente definido pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia convencional. Esta quimioterapia pode incluir uma ou mais das categorias seguintes de agentes antitumorais:- (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e suas combinações, como utilizados em oncologia clinica, tais como agentes alquilantes (por exemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de azoto, melfalan, clorambucil, bussulfan e nitrosoureias); antimetabolitos (por exemplo antifolatos, tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina-arabinosídeo e hidroxiureia; antibióticos antitumorais (por exemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo alcaloides de vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxóides como taxol e taxotere); e inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como etoposido e teniposido, amsacrina, topotecano e camptotecina) ; (ii) agentes citostáticos tais como antiestrogénios (por exemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno) , antiandrogénios (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonsitas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo 80 goserelina, leuprorelina e buserelina) , progestogénios (por exemplo acetato de megestrol) , inibidores da aromatase (por exemplo como anastrozole, letrozole, vorazole e exemestano) e inibidores de 5a-redutase tal como finasteride; (iii) agentes que inibem a invasão por células cancerosas (por exemplo inibidores da metaloproteinase como marimastat e inibidores da função receptora do activador de plasminogénio de uroquinase); (iv) inibidores da função do factor de crescimento, por exemplo tais inibidores incluem anticorpos para o factor de crescimento, anticorpos para o receptor do factor de crescimento (por exemplo o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inibidores da farnesilo-transferase, inibidores da tirosina-cinase e inibidores da serine-treonina cinase, por exemplo inibidores da família do factor de crescimento epidémico (por exemplo inibidores da tirosina-cinase da família EGFR tais como N- (3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N- (3-etinilfenil)-6,7-bis (2- metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e β-acrilamido-W-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por exemplo inibidores da família do factor de crescimento derivados de plaquetas e por exemplo inibidores da família do factor de crescimento de hepatócitos; (v) agentes antiangiogénicos tais como aqueles que inibem os efeitos do factor de crescimento endotelial vascular, (por exemplo, o anticorpo anti-factor de crescimento de células 81 endotaliais vasculares bevacizumab [Avastin™], compostos tais como os divulgados nos Pedidos Internacionais de Patente WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que actuam por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função integrina ανβ3 e angiostatina); (vi) agentes de deterioração vascular tais como Combretastatina A4 e os compostos divulgados nos Pedidos Internacionais de Patente WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WOOl/92224, W002/04434 e W002/08213; (vii) terapias antimensageiras, por exemplo, aquelas que são dirigidas para os alvos enumerados acima, tal como ISIS 2503, um antimensageiro anti-ras; (viii) abordagens de terapia génica, incluindo por exemplo abordagens para substituir genes aberrantes tal como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante, abordagens GDEPT (terapia de pró-fármaco de enzima dirigida para genes) tais como aquelas que utilizam citosina-desaminase, timidina-cinase ou uma enzima nitroredutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do doente à quimioterapia ou radioterapia tal como terapia génica de resistência a múltiplos fármacos; e (ix) abordagens imunoterapêuticas, incluindo por exemplo abordagens ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do doente, tal como transfecção com citocinas tal como interleucina 2, interleucina 4 ou factor estimulador de colónias de granulócito-macrófagos, abordagens para diminuir a anergia 82 de células T, abordagens utilizando células imunes tgransfectadas, tais como células dendríticas transfectadas com citocinas, abordagens utilizando linhas de células tumorais transfectadas com citocinas e abordagens utilizando anticorpos anti-idiotipicos.
Além do mais um composto da invenção pode ser utilizado associado a um ou mais inibidores do ciclo celular. Em particular com inibidores do ciclo celular que inibem a bubl, bubRl ou CDK. Este tratamento associado pode ser conseguido por meio de administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Estes produtos de associação empregam os compostos desta invenção na gama de dosagem anteriormente descrita e o outro agente farmaceuticamente activo na sua gama de dosagem aprovada.
Além da sua utilização em medicina terapêutica, os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são também úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de ensaio in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores da actividade do ciclo celular em animais de laboratório, tais como cães, gatos, coelhos, macacos, ratos e ratinhos, como parte da pesquisa de novos agentes terapêuticos.
Nas outras particularidades acima no que se refere à composição farmacêutica, processo, método, utilização e fabrico de medicamentos também se aplicam as formas de realização alternativas e preferidas dos compostos da invenção aqui descritos. 83
Os compostos da invenção inibem a actividade serina-treonina cinase das Aurora cinases, em particular Aurora-A e/ou Aurora-B, e inibem deste modo o ciclo celular e a proliferação celular. Estas propriedades podem ser avaliadas, por exemplo, utilizando um ou mais dos processos descritos abaixo. Embora não se pretenda ficar limitado por quaisquer constrangimentos teóricos, julga-se que os compostos de fórmula (I) aqui descritos possam actuar como pró-fármacos. Nos processos (c) e (d) descritos abaixo julga-se que um grupo fosfonooxilo presente no composto de fórmula (I) seja clivado in situ para produzir um grupo hidroxilo e que essa clivagem seja necessária para actividade nestes ensaios. (a) Ensaio de inibição in vitro da Aurora-A cinase
Este ensaio determina a aptidão de um composto de ensaio para inibir a actividade serina-treonina cinase. 0 ADN que codifica a Aurora-A pode ser obtido por síntese total de genes ou por clonagem. Este ADN pode ser depois expressado num sistema de expressão adequado para se obter o polipéptido com actividade serina-treonina cinase. No caso de Aurora-A, a sequência de codificação foi isolada de ADNc por reacção em cadeia da polimerase (PCR) e clonada nos sítios da endonuclease de restrição BamHl e Notl do vector de expressão de baculovírus pFastBac HTc (GibcoBRL/Life technologies). 0 iniciador 5' de PCR continha uma sequência de reconhecimento para a endonuclease de restrição BamHl 5' relativamente à sequência de codificação da Aurora-A. Isto permitiu a inserção do gene da Aurora-A em grelha com os 6 resíduos de histidina, região espaçadora e sítio de clivagem da protease rTEV codificado pelo vector pFastBac HTc. 0 iniciador 3' de PCR substituiu o codão de paragem da Aurora-A 84 com mais sequência de codificação seguido de um codão de paragem e uma sequência de reconhecimento para a endonuclease de restrição Notl. Esta sequência de codificação adicional (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') codificava a sequência polipeptidica YPYDVPDYAS. Esta sequência, proveniente da proteína hemaglutina da influenza, é frequentemente utilizada como uma sequência determinante antigénica marcadora que pode ser identificada utilizando anticorpos monoclonais específicos. 0 vector pFastBac recombinante codificava desse modo uma proteína Aurora-A marcada na extremidade C com o determinante antigénico hemaglutina da influenza e marcada na extremidade N com 6 his. Os pormenores dos métodos para a preparação de moléculas de ADN recombinante podem ser encontrados em textos clássicos, por exemplo Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2° Edição, Cold Spring Harbor Laboratory press e Ausubel et al., 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc. A produção de vírus recombinante pode ser realizada seguindo o protocolo do fabricante de GibcoBRL. Abreviadamente, o vector pFastBac-Ι portador do gene da Aurora-A foi transformado em células de E. coli DHIOBac contendo o genoma do baculovírus (ADN de bacmid) e via um evento de transposição nas células, uma região do vector pFastBac contendo o gene de resistência à gentamicina e o gene da Aurora-A incluindo o promotor da poliedrina do baculovírus foi transposto directamente para o ADN de bacmid. Ao seleccionar sobre gentamicina, canamicina, tetraciclina e X-gal, as colónias brancas resultantes deveriam conter ADN de bacmid recombinante que codifica a Aurora-A. 0 ADN de bacmid foi extraído de uma cultura de pequena escala de várias colónias brancas de BHIOBac e transfectado em células de Spodoptera frugiperda Sf21 multiplicadas em meio TC100 85 (GibcoBRL) contendo 10% de soro utilizando o reagente CellFECTIN (GibcoBRL) seguindo as instruções do fabricante. Colheu-se as partículas de vírus recolhendo o meio de cultura celular 72 h após transfecção. Utilizou-se 0,5 mL de meio para infectar 100 mL de cultura em suspensão de Sf21s contendo 1 x 107 células/mL. O meio de cultura celular foi colhido 48 h após infecção e determinou-se o teor de vírus utilizando um procedimento de ensaio em placa corrente. Utilizou-se culturas-mãe de vírus para infectar células Sf9 e "High 5" a uma multiplicidade de infecção (MOI) de 3 para verificar quanto à expressão da proteína Aurora-A recombinante.
Para a expressão em grande escala da actividade cinase da Aurora-A, multiplicou-se células de insecto Sf21 a 28 °C em meio TC100 suplementado com 10% de soro fetal de vitelo (Viralex) e 0,2% de F68 Pluronic (Sigma) numa plataforma rolante Wheaton a 3 r.p.m. Quando a densidade celular atingiu l,2xl06 células mL"1 elas foram infectadas com vírus recombinante de Aurora-A puro a uma multiplicidade de infecção de 1 e colheu-se 48 horas mais tarde. Todos os passos subsequentes de purificação foram realizados a 4 °C. Os sedimentos congelados de células de insecto contendo um total de 2,0xl08 células foram descongelados e diluídos com tampão de lise (HEPES 25 mM (N-[2-hidroxietil]piperazina-N'- [2-ácido etanossulfónico]) pH 7,4 a 4 °C, KC1 100 mM, NaF 25 mM, Na3V04 1 mM, PMSF 1 mM (fluoreto de fenilmetilsulfonilo), 2-mercaptoetanol 2 mM, imidazole 2 mM, aprotinina 1 pg/mL, pepstatina 1 pg/mL, leupeptina 1 pg/mL), utilizando 1,0 mL por 3xl07 células. A lise foi realizada utilizando um homogeneizador Dounce, após o que o lisado foi centrifugado a 41.000 g durante 35 minutos. O sobrenadante aspirado foi bombeado para uma coluna 86 cromatográfica com 5 mm de diâmetro contendo 500 pL de Ni NTA (ácido nitrilo-tri-acético) agarose (Qiagen, n° de produto 30250) que foi equilibrada com tampão de lise. Alcançou-se um nivel de base da absorvância no UV para o eluente depois de lavar a coluna com 12 mL de tampão de lise seguido de 7 mL de tampão de lavagem (HEPES 25 mM pH 7,4 a 4 °C, KC1 100 mM,
imidazole 20 mM, 2-mercaptoetanol 2 mM). A proteína Aurora-A ligada foi eluída da coluna utilizando tampão de eluição (HEPES 25 mM pH7,4 a 4 °C, KC1 100 mM, imidazole 400 mM, 2-mercaptoetanol 2 mM). Recolheu-se uma fracçâo de eluição (2,5 mL) correspondente ao pico na absorvância no UV. A fracção de eluição, contendo Aurora-A cinase activa, foi submetida a diálise exaustiva contra tampão de diálise (HEPES 25 mM pH 7,4 a 4 °C, 45% de glicerol (v/v) , KC1 100 mM, 0,25% de Nonidet P40 (v/v), ditiotreitol 1 mM).
Cada novo lote de enzima Aurora-A foi doseado no ensaio por diluição com diluente de enzima (Tris-HCl 25 mM pH7,5, KCl 12,5 mM, DTT 0, 6 mM) . Para um lote típico a enzima é diluída 1 para 666 com diluente de enzima e utiliza-se 20 μΐ de enzima diluída para cada poço do ensaio. Os compostos de ensaio (a 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) foram diluídos com água e 10 μΐ de composto diluído foram transferidos para os poços nas placas de ensaio. Os poços "total" e "branco" continham 2,5% de DMSO em vez do composto. Adicionou-se a todos os poços vinte microlitros de enzima diluída de fresco, à parte dos poços "brancos". Adicionou-se vinte microlitros de diluente de enzima aos poços "brancos". Adicionou-se então vinte microlitros de mistura reaccional (Tris-HCl 25 mM, KCl 78,4 mM, NaF 2,5 mM, ditiotreitol 0,6 mM, MnCl2 6, 25 mM, ATP 6,25 mM, 7,5 μΜ de substrato peptídico [biotina-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) contendo 0,2 pCi de [γ33Ρ]ΑΤΡ (Amersham Pharmacia, actividade 87 específica >2500 Ci/mmol) a todos os poços de ensaio para iniciar a reacção. Incubou-se as placas à temperatura ambiente durante 60 minutos. Para parar a reacção adicionou-se 100 μΐ de ácido ortofosfórico a 20% v/v a todos os poços. Capturou-se o substrato peptídico num tapete de filtração em nitrocelulose P30 carregado positivamente (Whatman) utilizando um colector de placas de 96 poços (TomTek) e analisou-se em seguida quanto à incorporação de 33P com um contador Beta de placas. Os valores de controlo de "branco" (sem enzima) e "total" (em composto) foram utilizados para determinar a gama de diluição do composto de ensaio que originou 50% de inibição da actividade da enzima.
Neste ensaio, os compostos da invenção originam 50% de inibição da actividade da enzima a concentrações de 0,3 nM até 1000 nM e, em particular, o composto 5 no Quadro 1 originou 50% de inibição da actividade da enzima a uma concentração de 5,5 nM. (b) Ensaio de inibição in vitro da Aurora-B cinase
Este ensaio determina a aptidão de um composto de ensaio para inibir a actividade serina-treonina cinase. O ADN que codifica a Aurora-B pode ser obtido por síntese total de genes ou por clonagem. Este ADN pode ser depois expressado num sistema de expressão adequado para se obter o polipéptido com actividade serina-treonina cinase. No caso de Aurora-B, a sequência de codificação foi isolada de ADNc por reacção em cadeia da polimerase (PCR) e clonada no sistema pFastBac de um modo semelhante ao descrito acima para a Aurora-A (i. e., para dirigir a expressão de uma proteína Aurora-B marcada com 6 histidinas).
Para expressão em grande escala da actividade Aurora-B cinase, células de insecto Sf21 foram multiplicadas a 28 °C em meio TC100 suplementado com 10% de soro fetal de vitelo (Viralex) e 0,2% de F68 Pluronic (Sigma) numa plataforma rolante Wheaton a 3 r.p.m. Quando a densidade celular atingiu I,2xl06 células mL-1 elas foram infectadas com virus recombinante de Aurora-B pura a uma multiplicidade de infecção de 1 e colhidas 48 horas mais tarde. Todos os passos subsequentes de purificação foram realizados a 4 °C. Descongelou-se sedimentos de células de insectos congelados contendo um total de 2,0xl08 células e diluiu-se com tampão de lise (HEPES 50 mM (N-[2-hidroxietil]piperazina-W'-[2-ácido etanossulfónico]) pH 7,5 a 4 °C, Na3V04 1 mM, PMSF 1 mM (fluoreto de fenilmetilsulfonilo) , ditiotreitol 1 mM, 1 pg/mL de aprotinina, 1 pg/mL de pepstatina, 1 pg/mL de leupeptina), utilizando 1,0 mL por 2xl07 células. A lise foi conseguida utilizando um homogeneizador de ultra-sons, após o que se centrifugou o lisado a 41.000 g durante 35 minutos. O sobrenadante aspirado foi bombeado para uma coluna cromatográfica com 5 mm de diâmetro contendo 1,0 mL de CM sepharose Fast Flow (Amersham Pharmacia Biotech) que foi equilibrada em tampão de lise. Atingiu-se um nível de base de absorvância no UV para o eluente depois de lavar a coluna com 12 mL de tampão de lise seguido de 7 mL de tampão de lavagem (HEPES 50 mM pH 7,4 a 4 °C, ditiotreitol 1 mM). Eluiu-se a proteína Aurora-B da coluna utilizando um gradiente de tampão de eluição (HEPES 50 mM pH 7,4 a 4 °C, NaCl 0,6 M, ditiotreitol 1 mM, correndo de 0% de tampão de eluição até 100% de tampão de eluição ao longo de 15 minutos a um caudal de 0,5 mL/min). Recolheu-se as fracções de eluição (1,0 mL) correspondentes ao pico de absorvância no UV. As fracções de 89 eluição foram submetidas a diálise exaustiva contra tampão de diálise (HEPES 25 mM pH 7,4 a 4 °C, 45% de glicerol (v/v) , KC1 100 mM, 0,05% (v/v) de IGEPAL CA630 (Sigma Aldrich), ditiotreitol 1 mM) . As fracções de diálise foram doseadas quanto à actividade Aurora-B cinase.
Cada novo lote de enzima Aurora-B foi doseado no ensaio por diluição com diluente de enzima (Tris-HCl 25 mM pH 7,5, KC1 12,5 mM, DTT 0,6 mM) . Para um lote tipico, diluiu-se a enzima a 1 para 40 com diluente de enzima e utiliza-se 20 pL de enzima diluida para cada poço de ensaio. Diluiu-se os compostos de ensaio a 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) com água e transferiu-se 10 pL de composto diluido para poços nas placas de ensaio. Os poços de controlo "total" e "branco" continham 2,5% de DMSO em vez de composto. Adicionou-se vinte microlitros de enzima diluida de fresco a todos os poços, à parte dos poços "brancos". Adicionou-se vinte microlitros de diluente de enzima aos poços "brancos". Adicionou-se em seguida vinte microlitros de mistura reaccional (Tris-HCl 25 mM, KC1 78,4 mM, NaF 2,5 mM, ditiotreitol 0,6 mM, MnCl2 6,25 mM, ATP 37,5 mM, 25 pM de substrato peptidico [biotina-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) contendo 0,2 pCi de [γ33Ρ]ΑΤΡ (Amersham Pharmacia, actividade especifica >2500 Ci/mmol) a todos os poços de ensaio para iniciar a reacção. Incubou-se as placas à temperatura ambiente durante 60 minutos. Para parar a reacção adicionou-se 100 pL de ácido ortofosfórico a 20% v/v a todos os poços. Capturou-se o substrato peptidico num tapete de filtração de nitrocelulose P30 carregado positivamente (Whatman) utilizando um colector de placas de 96 poços (TomTek) e analisou-se em seguida quanto à incorporação de 33P com um contador Beta de placas. Os valores de controlo do "branco" (sem enzima) e "total" (sem composto) foram 90 utilizados para determinar a gama de diluição de composto de ensaio que originou 50% de inibição da actividade da enzima.
Neste ensaio, os compostos da invenção originaram 50% de inibição da actividade da enzima a concentrações de 0,3 nM até 1000 nM e, em particular, o composto 5 no Quadro 1 originou 50% de inibição da actividade da enzima a uma concentração de 1,6 nM. (c) Ensaio de proliferação celular in vitro
Pode utilizar-se este e outros ensaios para determinar a aptidão de um composto de ensaio para inibir o crescimento de linhas celulares aderentes de mamiferos, por exemplo a linha de células de tumor humano SW620 (ATCC CCL-227). Este ensaio determina a aptidão de um composto de ensaio para inibir a incorporação do análogo de timidina, 5'-bromo-2'-desoxi-uridina (BrdU) no ADN celular. As SW620 ou outras células aderentes foram tipicamente aplicadas a lxlO5 células por poço em meio L-15 (GIBCO) com 5% de soro fetal de vitelo, 1% de L-glutamina (100 pL/poço) em placas de 96 poços tratadas para cultura de tecidos (Costar) e deixou-se aderir dum dia para o outro. No dia seguinte as células foram suplementadas com composto (diluído a partir de uma solução-mãe 10 mM em DMSO utilizando L-15 (com 5% de FCS, 1% de L-glutamina) . Incluiu-se em cada placa poços de controlo não tratados e poços contendo um composto conhecido para dar 100% de inibição da incorporação de BrdU. Após 48 horas na presença/ausência de composto de ensaio determinou-se a aptidão das células para incorporar BrdU ao longo de um período de marcação de 2 horas utilizando um estojo ELISA BrdU de proliferação celular da Boehringer (Roche) (N° cat. 1 647 229) 91 segundo as instruções do fabricante. Abreviadamente, adicionou-se 15 μΐ de reagente de marcação BrdU (diluído a 1:100 em meio L-15, 5% de FCS, 1% de L-glutamina) a cada poço e recolocou-se a placa num incubador humidificado (+5% de C02) a 37 °C durante 2 horas. Após 2 horas eliminou-se o reagente de marcação por decantação e batendo suavemente com placa numa toalha de papel. Adicionou-se solução FixDenat (50 pL por poço) e incubou-se as placas à temperatura ambiente durante 45 minutos sob agitação. Eliminou-se a solução FixDenat por decantação e batendo suavemente a placa invertida numa toalha de papel. Lavou-se então a placa uma vez com soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS) e adicionou-se 100 pL/poço de solução de anticorpo Anti-BrdU-POD (diluído a 1:100 em tampão de diluição de anticorpo). Incubou-se então a placa à temperatura ambiente sob agitação durante 90 minutos. Eliminou-se o anticorpo Anti-BrdU-POD não ligado por decantação e lavagem da placa 4 vezes com PBS antes de se secar. Adicionou-se solução do substrato TMB (100 pL/poço) e incubou-se durante, aproximadamente, 10 minutos à temperatura ambiente sob agitação até se tornar evidente uma alteração de cor. Determinou-se então a densidade óptica dos poços ao comprimento de onda de 690 nm utilizando um leitor de placas Titertek Multiscan. Utilizou-se os valores dos poços tratados com composto, dos controlos não tratados e dos poços de 100% de inibição para determinar a gama de diluição de um composto de ensaio que originava 50% de inibição da incorporação de BrdU. Os compostos da invenção são activos a 0,3 nM até 10000 nM neste ensaio e, em particular, o composto 5 no Quadro 1 foi activo a 0,1 nM. 92 (d) Ensaio de análise do ciclo celular in vitro
Este ensaio determina a aptidão de um composto de ensaio para parar as células em fases especificas do ciclo celular. Poderia ter-se utilizado muitas linhas diferentes de células de mamíferos neste ensaio e as células SW620 são aqui incluídas como um exemplo. Aplicou-se células SW620 a 7xl05 células por balão T25 (Costar) em 5 mL de L-15 (5% de FCS, 1% de L-glutamina). Incubou-se então os balões dum dia para outro num incubador humidificado a 37 °C com 5% de CO2. No dia seguinte, adicionou-se ao balão 5 pL de L-15 (5% de FCS, 1% de L-glutamina) com a concentração apropriada de composto de ensaio solubilizado em DMSO. Incluiu-se também tratamentos de controlo sem composto (0,5% de DMSO). Incubou-se então as células durante um período de tempo definido (24 horas) com composto. Após este tempo, aspirou-se os meios das células e lavou-se com 5 mL de PBSA estéril pré-aquecido (37 °C), separou-se então do balão por incubação breve com tripsina e ressuspendeu-se em seguida em 5 mL de Albumina de Soro de Bovino a 1% (BSA, Sigma-Aldrich Co.) em PBSA estéril. Centrifugou-se então as amostras a 2200 rpm durante 10 minutos. Aspirou-se o sobrenadante para deixar 200 pL da solução de PBS/BSA. Ressuspendeu-se o sedimento nestes 200 pL de solução pipetando 10 vezes para criar uma suspensão de células homogénea. Adicionou-se lentamente um mL de etanol a 80% gelado a cada suspensão de células e conservou-se as amostras a -20 °C dum dia para outro ou o tempo necessário para revelação. Sedimentou-se as células por centrifugação, retirou-se o etanol por aspiração e ressuspendeu-se os sedimentos em 200 pL de PBS contendo 100 pg/mL de RNAse (Sigma Aldrich) e 10 pg/mL de Iodeto de Propídio (Sigma Aldrich). Incubou-se as suspensões de células a 37 °C durante 30 min, adicionou-se mais 200 pL de PBS e conservou-se as amostras no escuro a 4 °C dum dia para outro. 93
Cada amostra foi depois aspirada e expelida 10 vezes de uma seringa utilizando uma agulha de calibre 21. Transferiu-se então as amostras para tubos de LPS e analisou-se o conteúdo de ADN por célula por classificação celular activada por Fluorescência (FACS) utilizando um citómetro de fluxo FACScan (Becton Dickinson) . Tipicamente contou-se 30.000 eventos e registou-se utilizando o software CellQuest vl.l (Verity Software). Calculou-se a distribuição do ciclo celular da população utilizando o software Modfit (Verity Software) e exprimiu-se as percentagens de células com conteúdo de ADN em 2N (G0/G1), 2 N-4 N (fase S) e 4N (G2/M).
Os compostos da invenção são activos neste ensaio a 0,3 nM até 10000 nM. A invenção será agora ilustrada nos seguintes exemplos não restritivos, nos quais podem ser utilizadas, quando apropriado, técnicas correntes conhecidas do especialista em química e técnicas análogas às descritas nestes Exemplos, e nos quais, a menos que indicado de outro modo: (i) as evaporações foram realizadas por evaporação rotativa in vacuo e os procedimentos de processamento foram realizados após remoção dos sólidos residuais, tais como agentes de secagem, por filtração; (ii) as operações foram realizadas à temperatura ambiente, tipicamente na gama de 18-25 °C e ao ar excepto se indicado em contrário, ou excepto se o especialista trabalhasse sob uma atmosfera de um gás inerte tal como árgon; 94 (iii) a cromatografia em coluna (pelo processo flash) e a cromatografia liquida de média pressão (MPLC) foram realizadas em silica Kieselgel da Merck (Art. 9385); (iv) os rendimentos são dados apenas para efeitos ilustrativos e não são necessariamente os máximos obteníveis; (v) as estruturas dos produtos finais da fórmula (I) foram geralmente confirmadas por ressonância magnética nuclear (RMN) (em geral protão) e técnicas de espectrometria de massa; os valores de desvio químico de ressonância magnética de protão foram medidos em dimetilsulfóxido deuterado (DMSO d6) (a menos que indicado de outro modo) na escala delta (ppm a campo mais baixo do tetrametilsilano) utilizando um dos quatro instrumentos seguintes
Espectrómetro Varian Gemini 2000 a trabalhar a uma força de campo de 300 MHz
Espectrómetro Bruker DPX300 a trabalhar a uma força de campo de 300 MHz
Espectrómetro JEOL EX 400 a trabalhar a uma força de campo de 400 MHz
Espectrómetro Bruker Avance 500 a trabalhar a uma força de campo de 500 MHz
As multiplicidades de pico são mostradas como se segue: s, singuleto; d, dupleto; dd, dupleto duplo; t, tripleto; q, quarteto; qu, quinteto; m, multipleto; s 1, singuleto largo. (vi) a síntese robótica foi realizada utilizando um robot Zymate XP, com adições de solução via uma Zymate Master Laboratory Station e agitação via uma Stem RS5000 Reacto-Station a 25 °C; 95 (vii) o processamento e purificação das misturas reaccionais da sintese robótica foram realizados como se segue: as evaporações foram realizadas in vacuo utilizando um Genevac HT 4; a coluna cromatográfica foi realizada utilizando um sistema de MPLC Anachem Sympur sobre sílica utilizando colunas de 27 mm de diâmetro cheias com sílica da Merck (60 pm, 25 g); as estruturas dos produtos finais foram confirmadas por LCMS num sistema Waters 2890/ZMD utilizando as condições seguintes e são citados em termos de tempo de retenção (Tr) em minutos:
Coluna: Solvente A: Solvente B: Solvente C: Caudal: Tempo de ensaio: Comprimento onda: Detector de massa: Volume de injecção
Waters symmetry C18 3,5 pm 4,6x50 mm H20 ch3cn metanol + 5% de HCOOH 2,5 mL/min 5 minutos com um gradiente de 4,5
minutos de 0-100% de C 254 nm, largura de banda 10 nm ZMD Micromass 0,005 mL (viii) A LCMS analítica para compostos que não foram preparados por síntese robótica foi realizada num sistema Waters Alliance HT utilizando as condições seguintes e são citados em termos de tempo de retenção (Tr) em minutos:
Coluna: Solvente A: Solvente B: 2,0 mm X 5 cm Fenomenex Max-RP 80A Água
Acetonitrilo 96
Solvente C: Caudal: Metanol/1% de ácido fórmico ou Água/1% de ácido fórmico 1,1 mL/min Tempo de ensaio: 5 minutos com um gradiente de 4,5 minutos desde 0-95% de B + 5% de solvente C constante Comprimento onda: 254 nm, largura de banda 10 nm
Solvente C:
Volume de injecção: 0,005 mL
Detector de massa: Micromass ZMD (ix) A cromatografia liquida de alta eficiência preparativa (HPLC) foi realizada quer num instrumento preparativo de LCMS da Waters LCMS, com os tempos de retenção (Tr) medidos em minutos:
Coluna: β-basic Hypercil (21 x 100 mm) 5 μιη Solvente A: Água/0,1% de Carbonato de amónio Solvente B: Acetonitrilo Caudal: 25 mL/min Tempo de ensaio: 10 minutos com um gradiente de 7,5 minutos de 0-100% de B Comprimento onda: 254 nm, largura de banda 10 nm
Volume de injecção: 1-1,5 mL
Detector de massa: Micromass ZMD -quer num instrumento preparativo de HPLC da Gilson, com os tempos de retenção (Tr) medidos em minutos: Coluna: 21 mm X 15 cm Fenomenex Luna2 C18 Solvente A: Água + 0,2% de ácido trifluoroacético, Solvente B: Acetonitrilo + 0,2% de ácido trifluoroacético 97
Caudal: 21 mL/min
Tempo de ensaio: 20 minutos com vários gradientes de 10
minutos de 5-100% de B
Comprimento onda: 254 nm, largura de banda 10 nm
Volume de injecção: 0,1-4,0 mL (x) os intermediários não foram em geral totalmente caracterizados e a pureza foi avaliada através de análise por cromatografia em camada fina (TLC), HPLC, infravermelho (IV), MS ou RMN.
Os exemplos particulares de compostos de fórmula (I) são indicados nos quadros seguintes, nos quais * representa o ponto de ligação dos grupos em cada quadro ao composto de fórmula (I) no início de cada quadro:
98 3 Qw°>^ HO' Όη </ 3,5-difluorofenilo 4 * HO Oh ^ 3,5-difluorofenilo 5 Ho' Oh 3-fluorofenilo 6 ;νλ 0 ,_/ \ HO-P-O / OH 2,3-difluorofenilo 7 %.Οχ^ H0 OH 2,3-difluorofenilo 8 °VOH HO "°v^.N-* V 3,5-difluorofenilo 9 .OH ho'F\ ò0v^isr‘ 3,5-difluorofenilo 10 V^. ΗΟχ /—' \— 0'ΡΓ° 7 OH 3-fluorofenilo 11 "0> ^ fl " “ y. 3-fluorofenilo 99 12 Λ OH ay __ ho' o-\) * 3-fluorofenilo 13 * y* ÒH 2,3-difluorofenilo 14 OH 0=R /-H HO 0—* ^—= 3,5-difluorofenilo 15 ?> , 0=P /-N 0-2 y- 2,3-difluorofenilo 16 N-\ HVo^ V á OH 2,3-difluorofenilo 17 HOn /OH * 0=P/ /~N O-' ) O—' / 2,3-difluorofenilo 18 !H 3-fluorofenilo 19 OH 0=P /“N HÓ O-' 2,3-difluorofenilo 20 * N-\ F /—/ ^--F HO o n«P. o OH 3-fluorofenilo 100 21 H9 OH \ / · 0=Ρ /—Ν °Ό 2,3-difluorofenilo 22 ν-Λ Ρ-0 ΗΟ 2,3-difluorofenilo 23 ν-ΓΊ ΗΟ ,-/ ^ 0 ΟΗ 2,3-difluorofenilo 24 >ο ΗΟ y—7 ,Ρ-ο' °7 ΟΗ 3-fluorofenilo 25 * η ΡΗ /“Ν' °'Ρ-0-2 Ν ΗΟ 2,3-difluorofenilo 26 ♦ Λ >-ο ΗΟ 0 \ / 0^Ρ'θΗ 3-fluorofenilo 101
Quadro 2
Composto Rx Ry 27 HO.-P HO ^ 2,3-difluorofenilo Quadro 3 TVn h rr^N 0 Composto Rx Ry 28 HO.P HO 2,3-difluorofenilo 29 <P*t>H * 0=p' /—N o—' y— 2,3-difluorofenilo 30 H01 K 2,3-difluorofenilo 102 31 hckp-o HO'P 2,3-difluorofenilo 32 * HOPbH O 2,3-difluorofenilo 33 "V 0=0—0 1 O X 2,3-difluorofenilo 34 * N—v 9 /—/ HO-P-O —/ OH 2,3-difluorofenilo 35 & 2,3-difluorofenilo 36 VV> HO Oh <2 2,3-difluorofenilo 37 cro-yií HO' 'OH d/ 3-fluorofenilo 38 N-/^) Hq f-° 0 OH 3-fluorofenilo 39 H°,P HO 0n^^N'* J 3-fluorofenilo 103 40 HQP-o^Ar* ° ÒH h 3-fluorofenilo 41 * N—v 0 /—/ ^ H0-fj>-0 / OH 3-fluorofenilo 42 V""r^ HO 'OH 3-fluorofenilo 43 /-N M /-^ ) HO-P-O / OH 3-fluorofenilo 44 H0'P° Ho 0—^n'·* MeO^^J 3-fluorofenilo
104 46 Η0'ρ° HO J 2,3-difluorofenilo 41 HoCÓ 2,3-difluorofenilo 48 }- o _y II / HO-P-O OH 2,3-difluorofenilo 49 * HO'P'OH 2,3-difluorofenilo
105
Exemplo 1-Preparação do composto 1 no quadro 1- di-hidrogenofosfato de {1-[3-({4-[ (5-{2-[ (3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4-il}metilo
Suspendeu-se fosfato de di(terc-butilo) e {1—[3— ({4— [ (5—{2— [ (3-fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-líf-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4-il}metilo (400 mg, 0,53 mmol) em dioxano (20 mL) e tratou-se com uma solução de ácido clorídrico (4,0 N) em dioxano (795 yL, 3,18 mmol) à temperatura ambiente durante 15 horas. Recuperou-se o sólido por filtração, lavou-se com dioxano, secou-se in vacuo a 50 °C para produzir o composto 1 no quadro 1 (360 mg, 94% de rendimento): RMN de ΧΗ (DMSO d6, AcOD) : 8,88 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 7,61 (m, 1H) , 7,35 (m, 3H) , 6,84 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,28 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,83 (s, 2H) , 3,75 (t, 2H) , 3,58 (d, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 2,32 (m, 2H) , 1,85 (m, 3H) , 1,54 (m, 2H) : MS (ESI +vo): 644,5 (M+H)+. O fosfato de di(terc-butilo) e {1— [3— ({4-[(5—{2—[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4-ilJmetilo, utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Aqueceu-se, a refluxo durante 21 horas, uma mistura de 4-benziloxi-3-metoxibenzaldeído (157 g, 649 mmol), acetato de sódio (106 g, 1,29 mol), cloridrato de hidroxilamina (90 g, 1,29 mol) e ácido acético (500 mL). Evaporou-se o solvente e adicionou-se gelo/água (1000 mL) ao resíduo que formou um sólido pegajoso. Neutralizou-se a mistura com 106 solução aquosa de hidróxido de sódio, extraiu-se então com diclorometano (2 x 500 mL) . Lavou-se a solução orgânica com hidróxido de sódio 1,0 N (100 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e secou-se sem seguida sobre sulfato de magnésio. A evaporação do solvente, trituração do resíduo com hexano: acetato de etilo (3:1) e recolha do sólido por filtração sob vácuo produziu 4-benziloxi-3-metoxibenzonitrilo (123 g, 80% de rendimento) como um sólido castanho: RMN de ΧΗ (DMSO d6) : 7,38 (m, 7H) , 7,19 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) : MS (ESI -vo): 238 (M-H) b) Adicionou-se lentamente ácido acético (17 mL) a ácido nítrico (40 mL, 4,40 mmol) a 5 °C. Adicionou-se 4-benziloxi-3-metoxibenzonitrilo em pó (10 g, 42 mmol) e aqueceu-se a mistura até 23 °C ao longo de 10 minutos.
Ocorreu uma exotérmica e a temperatura foi controlada a < 30 °C utilizando um banho de gelo. Agitou-se a mistura a 23 °C durante 20 horas, verteu-se então para gelo/água (1000 mL) . Depois de agitar durante duas horas recolheu-se o sólido amarelo por filtração sob sucção, lavou-se com água e secou-se para produzir 4-benziloxi-3-metoxi-6-nitrobenzonitrilo (10,1 g, 85% de rendimento) como um sólido amarelo: RMN de ΧΗ (DMSO d6) : 7,95 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,40 (m, 5H) , 5,30 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H) : MS (ESI -vo) : 283 (M-H)'. c) Agitou-se rapidamente uma mistura de 4-benziloxi-3-
metoxi-6-nitrobenzonitrilo (46 g, 162 mmol), bicarbonato de sódio (95 g, 1,13 mol) , água (750 mL) , diclorometano (550 mL) e cloreto de tetrabutilamónio (30 g, 108 mmol) a 20 °C 107 e tratou-se com ditionito de sódio (66 g, 379 mmol) em porções ao longo de 2 horas. Agitou-se a mistura durante mais uma hora e separou-se em seguida as fases. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (2 x 200 mL) e lavou-se a solução orgânica reunida com água (300 mL) e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se a solução até 250 mL e adicionou-se ácido clorídrico 4,0 M em 1,4-dioxano (150 mL, 0,6 mol), diluiu-se então com éter dietílico (1000 mL) e arrefeceu-se em gelo. Recolheu-se o sólido resultante por filtração sob vácuo e lavou-se com éter dietílico. Agitou-se o sólido em metanol (1000 mL) e adicionou-se solução de bicarbonato de sódio (800 mL) até pH 8 e agitou-se durante 1 hora. Recolheu-se o sólido por filtração sob vácuo, lavou-se com água, depois com metanol e secou-se in vacuo para produzir 2-amino-4-(benziloxi)-5-metoxibenzonitrilo (34 g, 82% de rendimento) como um sólido castanho claro: RMN de (DMSO d6) : 7,40 (m, 5H) , 6,90 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H), 5,60 (s 1, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,65 (s, 3H): MS (ESI +vo): 254 (M+H)+. d) Tratou-se 2-amino-4-(benziloxi)-5-metoxibenzonitrilo (100 g, 394 mmol) em tolueno (1400 mL) com dimetilacetal de dimetilformamida (100 mL, 940 mmol) a refluxo com destilação lenta de solvente para manter a temperatura interna a 105 °C Após 3 horas arrefeceu-se a solução e filtrou-se para eliminar uma pequena quantidade de sólido. Evaporou-se o filtrado in vacuo e triturou-se o resíduo com éter dietílico e recolheu-se o sólido por filtração sob vácuo e secou-se in vacuo para produzir Ν'-(5-(benziloxi)-2-ciano-4-metoxifenil) -17,17-dimetilimidoformamida (110 g, 90% de rendimento) como um sólido castanho: 108 RMN de (DMSO d6): 7,90 (s, 1H) , 7,40 (m, 5H) , 7,10 (s, 1H), 6,88 (s, 1H) , 5,15 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 3,02 (s, 3H) , 2,95 (s, 3H): MS (ESI +vo): 310 (M+H)+ MS (ESI -vo) : 308 (M-H)\ e) Aqueceu-se, a refluxo em conjunto durante 15 min, Ν'- {5- (benziloxi)-2-ciano-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (110 g, 356 mmol) e ácido trifluoroacético (600 mL). A evaporação e co-evaporação com tolueno, trituração com éter dietilico e recolha do sólido por filtração sob vácuo e secagem in vacuo produziu Ν'-(2-ciano-5-hidroxi-4-metoxifenil)-N,N- dimetilimidoformamida (112 g, 95% de rendimento) como um sal de trifluoroacetato castanho claro: RMN de (DMSO d6): 8,39 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,17 (s, 3H): MS (ESI +vo): 220 (M+H)+ MS (ESI -vo) : 218 (M-H) f) Aqueceu-se, a refluxo durante 1 hora, uma mistura de Ν'- (2-ciano-5-hidroxi-4-metoxifenil)-N,N- dimetilimidoformamida (21,9 g, 66 mmol), carbonato de césio (998 g, 300 mmol) e l-bromo-3-cloropropano (11 mL, 110 mmol) em acetonitrilo (300 mL). Arrefeceu-se a mistura reaccional e evaporou-se o solvente in vacuo. Extraiu-se o resíduo em água (200 mL) com diclorometano (2 X 150 mL) . Lavou-se a solução orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo e triturou-se o resíduo com éter dietilico. Recolheu-se o sólido por filtração sob vácuo e secou-se in vacuo para produzir 109 Ν'-(5-(3-cloropropoxi)-2-ciano-4-metoxifenil)-Ν,Ν-dimetilimidoformamida (17,7 g, 91% de rendimento) como um sólido branco: RMN de (DMSO d6) : 8,89 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H), 4,15 (t, 2H) , 3,77 (t, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,18 (m, 2H): MS (ESI +vo): 296,4 (M+H)+. g) Fez-se reagir Ν'-(5-(3-cloropropoxi)-2-ciano-4- metoxifenil)-i\J,i\J-dimetilimidoformamida (230 mg, 0,78 mmol) em ácido acético (0,7 mL) com (5-amino-lH-pirazol-3-il)acetato de metilo (CAS 174891-10-2; WO 95/33724) (110 mg, 0,74 mmol) a refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura, evaporou-se o ácido acético e purificou-se o residuo por cromatografia sobre sílica gel, eluindo com diclorometano/1% de amónia metanólico (90:10), para dar (5-((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-3-il)acetato de metilo (219 mg, 69% de rendimento) como um sólido de cor creme: RMN de ΧΗ (DMSO d6, TFA) : 8,93 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 7,32 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,02 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,75- 3,85 (m, s, 4H), 3,65 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (s, 3H): MS (ESI +vo): 406,5 (M+H)+. h) Fez-se reagir (5-((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin- 4-il)amino)-lH-pirazol-3-il)acetato de metilo (100 mg, 0,247 mmol) em tetra-hidrofurano (1,2 mL)/água (0,6 mL), com hidróxido de lítio (21 mg, 0,493 mmol) à temperatura ambiente dum dia para o outro. Acidificou-se a mistura com ácido clorídrico 6,0 N até pH 4 e recuperou-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se para dar ácido (5-((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino)-1H- 110 pirazol-3-il) acético (72 mg, 75% de rendimento) como um sólido bege: RMN de ΧΗ (DMSO d6, TFA) : 8,95 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) , 7,32 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,00 (s, 3H) , 3,83 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H): MS (ESI +vo): 392,5, 394,5 (M+H)+. i) Fez-se reagir o ácido (5-( (7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il) amino) -ltf-pirazol-3-il) acético (7,83 g, 20 mmol) em dimetilformamida (78 mL) com 3-fluoroanilina (2,44 g, 22 mmol) na presença de cloridrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (4,2 g, 22 mmol), 1-óxido de 2-hidroxipiridina (2,22 g, 20 mmol) e diisopropiletilamina (2,8 g, 22 mmol) a 50 °C durante 1,7 horas. Eliminou-se o solvente por evaporação sob vácuo, triturou-se o resíduo com água (duas vezes) e purificou-se por cromatografia sobre sílica gel, eluindo com diclorometano:metanol (95:3 até 85:15) para dar 2-(5-((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino)-lfí-pirazol-3-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (4,5 g, 46% de rendimento) como um sólido bege: RMN de 1H (DMSO d6) : 8, - 47 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7, 60- -7,68 (m, 1H), 7,30-7 ,41 (m, - 2H) , O CM Γ-- (s, 1H) , 6,88 (m, 1H) , oo (s, 1H), 4 ,27 (m , 2H), 3,96 (s, 3H) , 3,84 (m, 2H) , 3, 78 (s, 2H), 2, 26 (m, 2H) : MS (ESI +vo) : 485, 6 (M+H) + . j) Adicionou-se piperidin-4-ilmetanol (115 mg, 1 mmol) a uma solução de 2-(5-( (7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino)-lH-pirazol-3-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (121 mg, 0,25 mmol) em dimetilacetamida (1 mL) e aqueceu-se a reacção a 90 °C durante 9 horas. Arrefeceu-se a reacção até à temperatura ambiente e eliminou-se as substâncias 111 voláteis in vácuo. A purificação por hplc de fase inversa produziu N-(3-fluorofenil) —2 — {3—[(7—{3— [4(hidroximetil)piperidin-l-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino]-lfí-pirazol-5-il}acetamida (80 mg, 57% de rendimento) como um sólido esbranquiçado: RMN de 'h (DMSO d6 , TFA): 8,96 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) f 7, 63 (m, 1H) , 7 , 36 (m, 3H) , 6, 90 (m, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 4, 30 (t, 2H) , • 4, 01 (s, 3H) , 3, 85 (s, 2H) , 3, 62 (d, 2H) , 3, 32 (d, 2H) , 3, 27 (m, 2H) , 2, 98 (t, 2H), 2,29 (m, 2H) , 1, 90 (d, 2H) , 1, 67 (m, 1H) , 1,42 0 τι, 2H) : MS (ESI +vo): 564,6 (M+H)+. k) Dissolveu-se N- (3-fluorofenil)—2 — {3—[(7—{3—[4- (hidroximetil)piperidin-l-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida (450 mg, 1 mmol) em dimetilformamida (2 mL) , adicionou-se tetrazole (224 mg, 4 mmol) e dietilfosforamidito de di-terc-butilo (479 pL, 2 mmol) à mistura à temperatura ambiente, e prosseguiu-se a agitação durante 3 horas sob árgon. Arrefeceu-se então a mistura reaccional até -60 °C e adicionou-se lentamente uma solução de sal de magnésio do ácido monoperoxiftálico (297 mg, 0,6 mmol) em dimetilformamida (1,5 mL) à mistura reaccional. Agitou-se então esta mistura durante 1,5 horas a -60 °C, adicionou-se em seguida metabissulfito de sódio (1,5 g, 10 mmol) em solução em água (2 mL) e deixou-se a mistura reaccional aquecer lentamente até à temperatura ambiente, evaporou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel, eluindo com diclorometano: amoníaco metanólico 3,0 N (100:0 até 92:8), para dar fosfato de di(terc-butilo) e {1—[3—({4—[ (5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-6- 112 metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4-il}metilo (420 mg, 70% de rendimento) como um sólido de cor creme: RMN de 1H (DMSO d6) : 8,46 (s, 1H) , 7, 99 (s, 1H) , 7, 63 (d, 1H) , 7,36 (m, 2H) , 7,35 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 6, 90 (m, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 4,17 (t, 2H) , 3, 95 (s, 3H) , 3, 77 (s, 2H), 3,72 (t, 2H) , 2,91 (d, 2H) , 2,46 (t, 2H) , 1, 96 (m, 4H) , 1,65 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,41 (S, 18H) , 1,25 (m, 2H) : MS (ESI +vo) : 756, 6 (M+H)\
Exemplo 2 - Preparação do composto 2 no quadro 1 di-hidrogenofosfato_de_2- [ [3- ({4- [ (5-{2- [ (3,5- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di(terc-butilo) e 2—[[3—({4—[(5—{2— [ (3,5— difluorofenil)amino-]-2-oxoetil}-li7-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil](etil)amino]etilo (320 mg, 0,428 mmol) produziu o composto 2 no quadro 1 (260 mg, 86% de rendimento) como um sólido esbranquiçado: RMN de 2H (DMSO d6, CD3COOD) : 8,92 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,41 (m, 3H), 6,88 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,32 (m, 4H), 3,97 (s, 3H) , 3,89 (s, 2H), 3,42 (m, 6H) , 2,32 (m, 2H) , 1,31 (t, 3H) : MS (ESI +vo): 636,4 (M+H)+. O fosfato de di (terc-butilo) e 2—[ [3—({4—[(5—{2—[(3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo, utilizado 113 como material de partida, foi obtido como se segue: a) Fez-se reagir uma suspensão de ácido 3—{[7— (3— cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino }-li7-pirazol-5-il)acético (3,91 g, 10 mmol) em dimetilformamida (20 mL) com 3,5-difluoroanilina (1,42 g, 11 mmol) na presença de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida (2,01 g, 10,5 mmol) e 1-óxido de 2-hidroxipiridina (1,11 g, 10 mmol) a 60 °C durante 1,75 horas. Evaporou-se o solvente in vacuo e triturou-se o resíduo duas vezes com água. Dissolveu-se a pasta húmida resultante numa mistura de diclorometano:água (80:20), adsorveu-se em sílica gel e purificou-se por cromatografia sobre sílica gel, eluindo com diclorometano:metanol (95:5 até 85:15) para dar 2-(5-((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino)-lfí-pirazol-3-il) -N- (3, 5-difluorofenil) acetamida (2,45 g, 49% de rendimento) como um sólido bege: RMN de 1H (DMSO d6) : : 8,47 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H), 7,36 (m, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 6, 94 (t, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 4,27 (m, 2H) , 3, 96 (s, 3H) , 3,83 (m, 2H) , 3,79 (s, 2H), 2,27 (m, 2H) : MS (ESI +vo): 503,5, 505,5 (M+H)+. b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo lj, mas começando com 2-(etilamino)etanol (89 mg, 1 mmol) e 2—(5— ((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-3-il)-N-(3,5-difluorofenil)acetamida (130 mg, 0,26 mmol) produziu N-(3,5-difluorofenil)—2—{3—[(7—{3—[etil (2-hidroxietil)amino]propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida (124 mg, 86% de rendimento) como um sólido esbranquiçado: 114 RMN de ΧΗ (DMSO d6, TFA) : 8,96 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7,33 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H) , 3,86 (s, 2H) , 3,78 (t, 2H), 3,30 (m, 6H), 2,29 (m, 2H), 1,27 (t, 3H): MS (ESI +vo): 556,5 (M+H)+. c) Uma reacção análoga à descrita no exemplo lk, mas começando com N-(3,5-difluorofenil)—2 — {3—[(7—{3—[etil (2- hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-lfí-pirazol-5-il]acetamida (400 mg, 0,72 mmol) produziu fosfato de di(terc-butilo) e 2—[[3—({4—[(5—{2—[(3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil](etil)amino]etilo (320 mg, 60% de rendimento) como um sólido esbranquiçado: RMN de 1H (DMSO d6) : 8,36 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,26 (m, 2H) , 7,04 co CD kD 1—1 CO (t, 2H), 6,73 (s, 1H) , 4,07 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H), 3,77 (q, 2H) , 2,68 (s, 2H), 2, 55 (m, 4H) , 2,43 (m, 2H), 1,81 (m , 2H) -P co co o 3H) : MS (ESI +vo) : 748, 5 (M+H)\
Exemplo 3 - Preparação do composto 3 no quadro 1 - di-hidrogenofosfato_de_{ (2S) -1- [3- ({4- [ (5-{2- [ (3,5- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di(terc-butilo) e { (2S) —1—[3—({4—[(5—{2—[ (3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil]-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-iljoxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo (130 mg, 0,171 mmol) produziu o composto 3 no quadro 1 (91 mg, 74% de rendimento): 115 RMN de 2H (DMSO d6, CD3COOD) : 8,91 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 7,40 (m, 3H), 6,89 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,20 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 2H) , 3,80 (m, 1H) , 3,70 (m, 1H) , 3,60 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,30 (m, 2H) , 2,20 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,95 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H) : MS (ESI +vo): 648,3 (M+H)+. O fosfato de di(terc-butilo) e { (2S)-1-[3-({4-[(5—{2—[(3, 5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo, utilizado como material de partida, foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 2b, mas começando com L-prolinol (101 mg, 1 mmol) produziu N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(25)-2- (hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino]-lfí-pirazol-5-il}acetamida (85 mg, 57% de rendimento) como um sólido esbranquiçado: RMN de 1H (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7 ',30- 7,40 (m, 3H) , 6,8! 5-6,95 (m, 1H), 6,84 (s, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 1—1 O 'RT1 (s , 3H) , 3,86 ( s, 2H), 3, 72- 3,82 (m, 1H) , 3, 50 -3,70 (m, 4H) , 3,15-3,30 (m, 2H), 2,25 -2,40 (m, 2H) , 1, 95 -2,20 (m, 2H) , 1,85-1, 95 (: m, 1H), 1, 70-1, 85 (m, 1H) : MS (ESI +vo): 568,6 (M+H)+. b) Dissolveu-se N- (3,5-difluorofenil)—2—{3—[(7 — {3—[(25)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino]-lií-pirazol-5-il} acetamida (650 mg, 1,14 mmol) em dimetilacetamida (4 mL). Adicionou-se tetrazole (160 mg, 2,3 mmol) e dietilfosforamidito de di-terc-butilo (637 yL, 116 2,3 mmol) à mistura e prosseguiu-se a agitação à temperatura ambiente sob árgon durante 3 horas. Diluiu-se então a mistura reaccional com diclorometano (50 mL) e lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Recuperou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o produto em bruto em tetra-hidrofurano (18 mL) a 0 °C e adicionou-se peróxido de hidrogénio (30%, 335 pL) à solução, a qual foi agitada durante 15 horas à temperatura ambiente. Arrefeceu-se então a mistura até 0 °C e adicionou-se metabissulfito de sódio (1,08 g) em água (5 mL) a 0 °C, e deixou-se a reacção aquecer até à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo (50 mL), lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Recuperou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia sobre sílica gel, eluindo com diclorometano: metanol: amónia metanólico 3,0 N (95:5:0 até 95:0:5), para dar fosfato de di(terc-butilo) e { (2S) -1-[3-({4-[(5—{2—[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo (133 mg, 15% de rendimento) como um sólido esbranquiçado: RMN de (DMSO d6) : : 8 ,44 (s, 1H) , 7 ,96 (s, 1H), 7, 35 (m, 2H) , 7, 13 (s, 1H) , 6, 92 (m, 1H) , 6, 82 (s, 1H) , 4, 18 (m, 2H) , 3, 93 (s, 3H) , 3, 75 (m, 3H) , 3, 56 (m, 1H) , 3, 08 (m, 1H), 2, 92 (m, 1H) , 2, 67 (m, 1H) , 2, 46 (m, 1H), 2, 20 (q> 1H), 1, 95 (m, 2H) , 1, 83 (m, 1H) , 1, 68 (m, 2H), 1, 59 (m, 1H), 1,38 (s, 18H): MS (ESI +vo): 760,5 (M+H)+. 117
Exemplo 4 - Preparação do composto 4 no quadro 1 di-hidroqenofosfato_de_{ (2R) —1— [3— ({4— [ (5—{2 — [ (3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di (terc-butilo) e { (2í?) —1— [3— ({4 — [ (5—{2— [ (3, 5— difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-li7-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo (350 mg, 0,46 mmol) produziu o composto 4 no quadro 1 (305 mg, 92% de rendimento) como um sólido esbranquiçado: RMN de (DMSO d6) : 8,90 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,40 (m, 3H) , 6,87 (t, 1H) , 6, 81 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,20 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,80 (m , 1H), , 3,70 (m, 1H), 3,60 (m, 1H) , 3,28 (m, 1H) , 3, 23 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,20 (m, 1H) , 2,04 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,84 (m, 1H) : MS (ESI +vo): 648,4 (M+H)+. 0 fosfato de di(terc-butilo) e { (2R)-1-[3-({4-[(5—{2—[(3, 5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo, utilizado como material de partida, foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 2b, mas começando com D-prolinol (101 mg, 1 mmol) produziu 17-(3,5-difluorofenil)—2—{3—[(7—{3—[(2R)-2- (hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida (85 mg, 57% de rendimento) como um sólido esbranquiçado: 118 RMN de 1H (DMSO dg r TFA) : 8,96 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) f 7,35 (m, 2H), 7 , 33 (s, 1H), 6, 91 (m, 1H), , 6,84 (s, 1H), 4, 31 (m, 2H) , 4,01 (s, 3H) f 3,86 (s, 2H), 3,78 (m, 1H) , 3, 63 (m, 4H) , 3,22 (m, 2H) r 2,30 (m, 2H), 2,13 (m, 1H) , 2, 03 (m, 1H) , 1,80 (m, 1H) , 1 ,78 (m, 1H): MS (ESI +vo): 568,5 (M+H)+. b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 3b, mas começando com W-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2í?)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida (600 mg, 1,06 mmol) produziu fosfato de di (terc-butilo) e {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2- [ (3,5-difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil]pirrolidin-2-iljmetilo (361 mg, 45% de rendimento) como um sólido esbranquiçado: RMN i de 1H (DMSO d6) : : 8 ,45 (s, 1H) , 7 , 96 (s, 1H), 7, 35 (m, 2H) , 7,13 (s, 1H) , 6, 93 (m, 1H) , 6, 82 (s, 1H) , 4, 18 (m, 2H) , 3, 95 (s, 3H) , 3, 75 (m, 3H) , 3, 58 (m, 1H) , 3, 08 (m, 1H) , 2,93 (m, 1H) , 2, 67 (m, 1H) , 2, 46 (m, 1H) , 2, 22 (q, 1H) , 1,96 (m, 2H) , 1, 86 (m, 1H) , 1, 69 (m, 2H) , 1, 61 (m, 1H) , 1,38 (s, 18H) : MS (ESI +vo) : 760,5 (M+H)\
Exemplo 5 - Preparação do composto 5 no quadro 1 di-hidrogenofosfato_de_{ (2S) -1- [3- ({4- [ (5-{2- [ (3- fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di(terc-butilo) e {(25)-1-[3-({4-[ (5—{2— [ (3- 119 fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo (282 mg, 0,38 mmol) produziu o composto 5 no quadro 1 (265 mg, 97% de rendimento) como um sólido esbranquiçado: RMN de ΧΗ (DMSO d6) : 8, . 90 (: 3, 1H), 8,30 (s, 1H), 7, 66 (d, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7, 40 (m , 2H) , 6,90 (m, 1H) , 6,81 (s r 1H) , 4,31 (m, 2H), 4,20 (m, 2H) / 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 2H) , 3, 80 (m, 1H) , 3,70 (m, 1H), 3, 60 (m , 1H) , 3,28 (m, 1H), 3,22 (m r 1H) , 2,32 (m, 2H), 2,20 (m, 1H) r 2,04 (m, 1H), 1,95 (m, 1H) , 1, 84 (m, 1H) : MS (ESI +vo) : 630, 6 (M+H) + . O fosfato de di(terc-butilo) e { (2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-iljmetilo, utilizado como material de partida, foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo lj, mas começando com L-prolinol (121 mg, 0,25 mmol) produziu N-(3-fluorofenil)—2—{3—[(7-{3-[(2S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino]-li7-pirazol-5-il} acetamida (86 mg, 62% de rendimento) como um sólido esbranquiçado: RMN de 1H (DMSO d6, TFA) : 8,95 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 7, 60- 7, 70 (m, 1H) , 7,28 -7,40 (m, 3H) , 6,85 -6, 92 (m, 1H) , 6 ,82 (s, 1H) , 4,31 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,84 (s, 2H) , 3, 70- 3, 80 (m, 1H) , 3,50- -3, 70 (m, 4H) , 3,ΙΟ 3, 30 (m, 2H) , 2, 20- 2,40 (m, 2H) , 2,05- -2,20 (m, 1H) , Ι,95- 2,10 (m, 1H) , 1, 85- 1,95 (m, 1H), 1,70-7,85 (m, 1H): MS (ESI +vo): 549,6 (M+H)+. 120 b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo lk, mas começando com N-(3-fluorofenil)-2-{3- [ (7-{3- [ (25) -2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino]-lfí-pirazol-5-il} acetamida (275 mg, 0,5 mmol) produziu fosfato de di(terc-butilo) e { (2S)-1-[3-({4-[ (5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-iljmetilo (255 mg, 69% de rendimento) como um sólido esbranquiçado: RMN de 1H (DMSO d6) : 8,46 (s, 1H) , 7 ,98 (s, 1H), 7, 64 (d, 1H) , 7,36 (m, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 6, 89 (m, 1H) , 6, 81 (s, 1H) , 4,18 (m, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3, 75 (m, 3H), 3, 58 (m, 1H) , 3,11 (m, 1H) , 2,97 (m, 1H) , 2, 67 (m, 1H), 2, 46 (m, 1H) , 2,22 (m, 1H) , 1,98 (m, 2H) , 1, 82 (m, 1H) , 1, 71 (m, 2H) , 1,62 (m, 1H), 1 ,38 (s , 18H): MS (ESI +vo): 742,7 (M+H)+.
Exemplo 6 - Preparação do composto 6 no quadro 1 - di-hidrogenofosfato_de_2— [ [3— ({4— [ (5—{2— [ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3— ({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo (316 mg, 0,41 mmol) produziu o composto 6 no quadro 1 (300 mg, 100% de rendimento): 121 RMN de (DMSO d6, TFA) : 8,96 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,75 (m, 1H), 7,36 (s, 1H) , 7,20 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,38 (m, 2H) , 3,19 (m, 2H) , 2,32 (m, 2H) , 1,74 (m, 2H) , 0,95 (t, 3H) : MS (ESI +vo): 650,3 (M+H)+. O fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3 — ({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lí/-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Suspendeu-se ácido 5-{ [7-(3-cloropropoxi)-6- metoxiquinazolin-4-il]amino}-li7-pirazol-3-il)acético (3, 91 g, 10 mmol) em piridina (20 mL) na presença de 2,3-difluoroanilina (1,55 g, 12 mmol) sob árgon a 0 °C.
Adicionou-se lentamente oxicloreto de fósforo (1,53 g, 10 mmol) em acetato de etilo (2 mL) a 0 °C e deixou-se a mistura resultante aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 1,5 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (150 mL) e éter dietílico (50 mL) resultando na precipitação de um sólido vermelho. Recuperou-se o sólido por filtração sob sucção, secou-se e ressuspendeu-se em água (100 mL) . Arrefeceu-se a mistura até 0 °C e acertou-se o pH até 7 pela adição de solução aquosa de hidróxido de amónio 1,5 N. Após 15 minutos de agitação, recuperou-se o sólido, secou-se, e purificou-se por cromatografia sobre sílica gel, eluindo com diclorometano:metanol (95/5) e aumentou-se a polaridade para diclorometano:amónia metanólico (95:2) para produzir 2- (3-{ [7- (3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}- 122 lfí-pirazol-5-il) -Ν- (2,3-difluorofenil) acetamida como um sólido cor de rosa (2,55 g, 50% de rendimento): de 1H (DMSO d6, TFA) : 8,94 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 7,73 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,15-7,22 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), (m, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,84 (m, 2H) , 2, 30 (m, 2H): MS (ESI +vo): 503,9 (M+H)+. b) Adicionou-se 2-(propilamino)etanol (700 mg, 68 mmol) e iodeto de potássio (564 mg, 34 mmol) a uma solução de 2— (3— { [7- (3-cloropropoxi) -6-metoxiquinazolin-4-il] amino}-li7-pirazol-5-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (855 mg, 17 mmol) em dimetilacetamida (8 mL) e aqueceu-se a reacção a 85 °C durante 5 horas. Evaporou-se o solvente in vácuo, triturou-se o resíduo com éter dietílico e recolheu- •se o sólido por filtração sob sucção. A purificação por cromatografia sobre sílica gel, eluindo com, diclorometano/metanol (90:10) até diclorometano/metanol/amónia (7,0 N) para dar N-(2,3-difluorofenil)— 2 —{3 —[ (7 — {3 — [ (2- hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4- il)amino]- -lH-pirazol -5-il}acetamida (650 mg, 67% de rendimento): RMN de (DMSO d6, TFA) : 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H) , 7, 75 (m, 1H), 7,33 (s, 1H) , 7,18-7,22 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H) , 4,00 (S, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,78 (m, 2H) , 3,30-3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,15-3,20 (m, 2H) , 2,28 (m, 2H), 1,73 (m, 2H) , 0,95 (t, 3H) : MS (ESI +vo): 570,3 (M+H)+. c) Adicionou-se lentamente dietilfosforamidito de di-terc-butilo (417 ym, 1,5 mmol) a uma solução de N-{2,3- 123 difluorofenil)— 2 —{3 —[(7 —{3 —[(2-hidroxietil) (propil) amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida (569 mg, 1 mmol) em dimetilformamida (2,5 mL) na presença de tetrazole (210 mg, 3 mmol) à temperatura ambiente sob árgon. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas, arrefeceu-se até -10 °C e adicionou-se lentamente peróxido de hidrogénio (134 μηι de uma solução 9,0 N, 1,2 mmol). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se então metabissulfito de sódio (570 mg, 3 mmol) em água (2 mL) a 0 °C e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Concentrou-se a mistura, adicionou-se diclorometano/metanol (8:2) antes de se filtrar o sólido e lavar com diclorometano/metanol. A concentração do filtrado in vácuo seguida de cromatografia sobre sílica gel, eluindo com diclorometano/metanol (90:10) até diclorometano/metanol/amónia (7,0 N) (90:10:1), produziu fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[ (5—{2— [ (2,3-difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-líí-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo como um sólido esbranquiçado (319 mg, 42% de rendimento): RMN de 1H (DMSO d6, TFA) : 8,95 1 !s, 1H) , , 8,29 ( s, 1H), 7, 72 (m, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,18 (m, f 2H) , 6,84 (s , 1H), [\7 O 1 4,35 (m, 4H) , 4,00 (S, 3H) , 3, 94 (s, 2H) , 3 ,53 (m, 2H) , 3, 39 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H) , 2, 30 (m, 2H) , 1 ,73 (m, 2H) , 1—1 (s, 18H) , 0, 95 (t, 3H) : MS (ESI +vo): 762,5 (M+H)+. O composto 6, sintetizado acima como o sal de dicloridrato, também poderia ser preparado como a base livre segundo o método seguinte: 124 d) Solubilizou-se dicloridrato de di-hidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(5—{2—[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7- il}oxi)propil](propil)amino]etilo (10 g, 13 mmol) em metanol (300 mL) e adicionou-se óxido de ciclo-hexano (12,7 g, 130 mmol) à solução. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 48 horas, no decorrer das quais precipitou um sólido branco. Diluiu-se a mistura com éter dietilico (100 mL) e recuperou-se o sólido por filtração, lavou-se com éter e secou-se in vacuo para dar di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-6- metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil](propil)amino]etilo (7,65 g, 88% de rendimento) como um pó amarelo claro: RMN de (DMSO d6, TFA) : 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7 ,74 (m, 1H) , 7,34 (s, 1H), 7, 19 (m, 2H) , 6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 2H) , 4,24 (m, 2H) , 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,51 (m, 2H) , 3,38 (m, 2H) , 3,18 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,96 (t, 3H) : MS (ESI +vo): 650 (M+H)+. C28H34F2N7O7P + 1,04 H20 4 0,03 Et20 requer C, 50,37%; H, 5,47%; N, 14 ,62%; Encontrado: C, 50,02%; H, 5,54%; N, 14,48%.
Exemplo 7 - Preparação do composto 7 no quadro 1 di-hidrogenofosfato_de_2— [ [3— ({4— [ (5—{2 — [ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo 125
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3 — ({4 — [ (5 — {2 — [ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo (465 mg, 0,6 mmol) produziu o composto 7 no quadro 1 (480 mg, 100% de rendimento): RMN de (DMSO 44, TFA) : 8,95 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 7,76 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,33 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,40 (m, 2H) , 3,12 (d, 2H) , 2,35 (m, 2H) , 2,17 (m, 1H) , 1,05 (d, 6H) . O fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Adicionou-se lentamente uma solução arrefecida (-60 °C) de óxido de etileno (5,28 g, 120 mmol) em metanol (14 mL) a uma solução de isobutilamina (30,7 g, 420 mmol) em metanol (100 mL) a -65 °C sob árgon. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 14 horas, concentrou-se in vácuo e purificou-se o óleo residual por destilação (p.e. 130 °C/0,5 mmHg) para produzir 2-(isobutilamino)etanol (11 g, 78% de rendimento): RMN de 2Η (DMSO d6) : 4,40 (m, 1H) , 3,42 (m, 2H) , 2,50 (m, 2H), 2,30 (d, 2H), 1,63 (m, 1H), 0,85 (d, 6H). b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6b, mas começando com 2-(isobutilamino)etanol (936 mg, 80 mmol) e aquecendo-se a 90 °C durante 3,5 horas, produziu 17-(2,3-difluorofenil)—2 — {3—[(7 —{3 —[(2- 126 hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino]-líí-pirazol-5-il} acetamida como um sólido esbranquiçado (810 mg, 69% de rendimento): RMN de 2Η (DMSO d6 , TFA): 8,96 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7 ,34 (s, 1H), 7, 21 (m , 2H) , 6,84 1 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4, 00 (s, 3H) , 3,95 (s, 2H) , 3,81 (m, 2H), 3,36 (m, 2H) , 3, 30 (m, 2H) , 3,12 (m, 1H) , 3,06 (m, 1H), 2,31 (m, 2H) , 2, 13 (m, 1H) , 1,01 (d, 6H) | MS (ESI +vo) : 584,3 (M+H)\ c) Uma reacção análoga a descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(2,3-difluorofenil)-2-{3- [ (7-{3- [ (2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida (4,96 mg, 8,5 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2—[ [3— ({4—[ (5—{2— [(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo (4,7 g, 71% de rendimento): RMN de ΧΗ (DMSO d6 , TFA): 8, 96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H) t 7, 74 (m, 1H) , 7, ,34 (s, 1H) , 7, 19 (m, 2H) cr> > 00 (s, 1H), 4, 30 (m, 4H), 4, 00 (s, 3H) , 3, 94 (s , 2H) , 3,54 (m, 2H), 3, 39 (m, 2H) , 3, 12 (d, 2H) , 2, 32 (m , 2H), 2,14 (m, 1H), 1, 45 (s, 18H) , 1 ,02 (d, 6H) MS (ESI +vo): 776,8 (M+H)+. 127
Exemplo 8 Preparação do composto 8 no quadro 1 di-hidroqenofosfato_de_2- [ [3- ({4- [ (5-{2- [ (3,5- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2—[(3,5— difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-li7-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil](isobutil)amino]etilo (325 mg, 0,42 mmol) produziu o composto 8 no quadro 1 (315 mg, 98% de rendimento): RMN de ΧΗ (DMSO d6, TFA) : 8,95 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,39 (d, 1H), 7,38 (s, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 6,91 (t, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,11 (d, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,02 (d, 6H): MS (ESI +vo): 664,3 (M+H)+. 0 fosfato de di-terc-butilo e 2 — [ [3 — ({4—[ (5 — {2—[(3,5— dif luorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Fez-se reagir 2-(3-{ [7-(3-cloropropoxi)-6- metoxiquinazolin-4-il] amino}-líí-pirazol-5-il) -N- (3,5-difluorofenil)acetamida (2,0 g, 4,0 mmol) em l-metil-2- pirrolidinona (20 mL) , iodeto de potássio (1,33 g, 8,0 mmol) com 2-(isobutilamino)etanol (1,88 g, 16 mmol) sob árgon, a 60 °C durante 8 horas. Evaporou-se o solvente in vácuo e purificou-se o residuo por cromatografia sobre sílica gel, eluindo com diclorometano/metanol (95:5) até diclorometano/metanol/amoníaco (7,0 N) (95:5:1) para 128 produzir N-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7 —{3 —[(2- hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida (1,05 g, 45% de rendimento): RMN de (DMSO d6, TFA) : 8,95 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 7,35 (d, 2H) , 7,34 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H) , 3,86 (s, 2H) , 3,82 (t, 2H) , 3,89 (m, 2H), 3,29 (m, 2H) , 2,17-2,98 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H) , 2,13 (m, 1H), 1,01 (d, 6H): MS (ESI +vo): 584,3 (M+H)+. b) Adicionou-se lentamente dietilfosforamidito de di-terc-butilo (1,25 mL, 4,18 mmol) a uma solução de N-(3,5-difluorofenil)— 2 —{3 — [ (7 — {3— [ (2-
hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino]-líí-pirazol-5-il}acetamida (1,03 g, 1,73 mmol) em dimetilformamida (6 mL) na presença de tetrazole (431 mg, 6,16 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas antes de se adicionar diclorometano (30 mL). Lavou-se a mistura resultante com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (15 mL), extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (3 x 25 mL) , secou-se e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se o produto em bruto em tetra-hidrofurano (25 mL), arrefeceu-se até 0 °C e adicionou-se lentamente peróxido de hidrogénio (30% p/p, 0,40 mL, 3,9 mmol) à solução. Agitou-se a reacção durante 2 horas à temperatura ambiente, arrefeceu-se até 0 °C e tratou-se com uma solução de metabissulfito de sódio (1,08 g, 5,7 mmol) em água (2 mL) . Agitou-se a mistura durante 0,5 horas à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo (30 mL), lavou-se com solução aquosa de bicarbonato de sódio (15 mL) e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo (20 mL) . A 129 evaporação do solvente in vacuo seguida de purificação por cromatografia sobre sílica gel, eluindo com diclorometano/metanol (98:2) até diclorometano/metanol/amónia (7,0 N) (95:5:1) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo (335 mg, 25% de rendimento): RMN de (DMSO d6, TFA) : 12,35 (s, 1H) , 10,64 (s, 1H) , 10,16 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,13 (s, 1H) , 6, 94 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,19 (t, 2H), 3, 95 (S, 3H) , 3,87 (q, 2H), 3,79 (s, 2H), 2, 65 (m, 4H) , 2,21 (d, 2H) , 1,91 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,39 (s, 18H), 0, 83 (d, 6H): MS (ESI +vo): 776,4 (M+H)+.
Exemplo 9 - Preparação do composto 9 no quadro 1 di-hidrogenofosfato_de_2- [ [3- ({4- [ (5-{2- [ (3,5- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil) amino]etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1 mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil]-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo (510 mg, 0,67 mmol) produziu o composto 9 no quadro 1 (503 mg, 42% de rendimento): RMN de (DMSO (16, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,37 (s, 2H) , 7,36 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,83 (s, 1H) , 4,30 (t, 2H), 4,24 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,49 (t, 130 2Η) , 3,36 (t, 2H), 3,18 (t, 2H) , 2,26-2,36 (m, 2H) , 1,68-1,79 (m, 2H) , 0,94 (t, 3H) : MS (ESI +vo) : 649, 9 (M+H)\ O fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5 — {2—[ (3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 8a, mas começando com 2-(propilamino)etanol (1,83 mL, 16 mmol) produziu N-(3,5-difluorofenil)—2 — {3—[(7—{3—[(2- hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4- il) amino]-líf-pirazol-5-il}acetamida (900 mg, 39% de rendimento): RMN de ΧΗ (DMSO d6) : 10, 63 (s, 1H) , 10,17 (s, 1H) , 8, ,46 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,36 (d, 2H) , 7,14 (s, 1H), 6, 94 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,35 ( s 1, , 1H), 4,20 (t, 2H) , 3, 95 (s, 3H) , 3,79 (s, 2H) , 3,46 (m, 2H) , 2,63 (m, 2H) , 2, 52 (m, 2H) , 2,42 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H) , 1,42 (m, 2H), o, 83 (t, 3H) : MS (ESI +vo): 570,3 (M+H)+. b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 8b, mas começando com N-(3,5-difluorofenil)—2—{3—[(7—{3— [ (2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida (880 mg, 1,54 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2— [(3, 5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7- il}oxi)propil](propil)amino]etilo (525 mg, 45% de rendimento): 131 RMN de 1 H (DMSO d6, TFA): 12 ,35 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), \—1 o \—1 (s , 1H), 8,45 (s , 1H), 7 ,99 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (d, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 6, 94 (t, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 4,17 (t, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3, 87 (q, 2H) , 3,79 (s, 2H) , 2, 67 (t, 2H) , 2,63 (t, 2H) , 2, 43 (t, 2H), 1,91 (t, 2H) , 1,39 (s, 18H) , 0,83 (t, 3H) : MS (ESI +vo): 762,6 (M+H)+.
Exemplo 10 - Preparação do composto 10 no quadro 1 - di-hidrogenofosfato de 2-[[3-({4[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[ (5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo (450 mg, 0,59 mmol) produziu o composto 10 no quadro 1 (420 mg, 99% de rendimento): RMN de ΧΗ (DMSO d6, TFA) : 8,90 (S, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 7,36 (m, 3H), 6,85 (m, 2H), 4,30 (m, 4H), 4,00 (s, 3H) , 3,86 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,05 (m, 6H): MS (ESI +vo): 646,6 (M+H)+. 0 fosfato de di-terc-butilo e 2 — [ [3- ({4 — [ (5-{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: 132 a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 5a, mas começando com 2-(isobutilamino)etanol (181 mg, 1,55 mmol) produziu N-(3-fluorofenil)—2 — {3—[(7—{3—[(2- hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4- il) amino]-líf-pirazol-5-il}acetamida (101 mg, 57% de rendimento): RMN de 1H (DMSO d6, TFA) : 8,96 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 7, 63 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H) , 7,34 (s, 1H) , 6, 90 (t, 1H) , 6, 83 (s, 1H) , 4,30 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,84 (s, 2H) , 3,80 (t, 2H), 3,37 (t, 2H) , 3,28 (t, 2H) , 3,15 -3,00 (m, 2H) , 2,29 (m, 2H), 2 ,12 (m, 2H) , 1, 00 (d, , 6H) : MS (ESI +vo): 566,3 (M+H)+. b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 5b, mas começando com N-(3-fluorofenil)—2 — {3—[(7—{3—[ (2- hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino]-lfí-pirazol-5-il}acetamida (565 mg, 1 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (3— f luorofenil) amino] -2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo (420 mg, 55% de rendimento): RMN de 1H (DMSO d6, TFA): 8,37 (s, 1H), 7,88 (s, 1H) , 7,55 (m, 1H), 7 ,26 (m, 2H) , 7,04 (s , 1H), 6,81 (m, 2H) , 4,09 (t, 2H) , 3,82 (s, 3H), 3,76 (m, 2H) , 3,67 (m, 2H) , 2,57 (m, 4H) , 2,11 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H) , 1,60 (m, 1H), 1,29 (s, 18H) , 0,74 (d, 6H) : MS (ESI +vo): 758,5 (M+H)+. 133
Exemplo 11 - Preparação do composto 11 no quadro 1 - di-hidrogenofosfato de 2-{(2,2-dimetilpropil)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2-{(2,2-dimetilpropil) [3-({4-[ (5 - {2 - [ (3-fluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo (350 mg, 0,45 mmol) produziu o composto 11 no quadro 1 (325 mg, 100% de rendimento): (s, 1H) , 7,63 6,82 (s, 1H), 2H), 3,38 (m, RMN de (DMSO d6, TFA) : 8,94 (s, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,34 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 4,30 (m, 4H) , 3,99 (s, 3H) , 3,84 (s, 2H), 3,54 (m, 2H) , 3,19 (m, 2H) , 2,37 (m, 2H) , 1,09 (s, 9H) : MS (ESI +vo): 660,4 (M+H)+. O fosfato de di-terc-butilo e 2-{ (2,2-dimetilpropil) [3-({4-[ (5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Adicionou-se lentamente óxido de etileno (2,5 mL, 5,0 mmol) arrefecido até -20 °C a uma solução de (2,2-dimetilpropil)amina (13 g, 150 mmol) em metanol (15 mL) a -30 °C sob árgon. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Evaporou-se o solvente in vacuo, e purificou-se o resíduo por destilação (p.e. 132 °C/9 mmHg) para produzir 2-((2,2- dimetilpropil)amino)etanol (6,4 g, 97% de rendimento): 134 RMN de (DMSO d6, TFA) : 3,70 (m, 2H) , 3,02 (m, 2H) , 2,81 (m, 2H), 0,98 (s, 9H). b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 5a, mas começando com 2-(2,2-dimetilpropil)amino)etanol (203 mg, 1,55 mmol) produziu 2—{3—[(7—{3—[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-lií-pirazol-5-il}-N- (3-fluorofenil) acetamida (111 mg, 61% de rendimento): RMN de ΧΗ (DMSO d6, TFA) : 8, ,96 (s, 1H) , , 8,30 (s, 1H), 7, 64 (d, 1H), 7,32-7, ,41 (m, 2H) , 7, ,34 (s, 1H) , 6,90 (t, 1H) , 6,83 (s, 1H), 4 ,31 (t, 2H) , 3 ,99 (s, 3H) , 3,84 (s, 2H) , 3,83 (t, 2H) , 3 ,42 (t, 2H) , 3, 32 (t, 2H), 3,20 (dd, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,07 (s, 9H): MS (ESI +vo): 580,3 (M+H)+. c) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 5b, mas começando com 2-{3—[(7—{3—[(2,2-dimetilpropil) (2- hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-líí-pirazol-5-il} -N- (3-fluorofenil) acetamida (1,33 g, 2,3 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2—{(2,2— dimetilpropil) [3- ({4- [(5— {2—[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo (620 mg, 40% de rendimento): RMN de 1H (DMSO d6, TFA) : 8, 95 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,28-7, 40 (m, 2H), 7, 34 (S, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 6,84 (s, 1H), 4 ,31 (m, 4H), 4, 00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 3 ,39 (m, 2H), 3, 21 (m, 2H), 2,32 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H), 1,10 (s, 9H): MS (ESI +vo): 716,4 (M+H)+. 135
Exemplo 12 - Preparação do composto 12 no quadro 1 - di-hidroqenofosfato de 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-3-ilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 1— [3— ({4—[ (5—{2—[(3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-3-ilo (540 mg, 0,72 mmol) produziu o composto 12 no quadro 1 (500 mg, 98% de rendimento): RMN de (DMSO d6, TFA) : 8,92 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 7,62 (d, 1H), 7,32 (m, 3H), 6,82 (m, 2H), 4,45-4,66 (m, 2H), 4,27 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,55 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 3,00 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,65 (m, 2H): MS (ESI +vo): 630,2 (M+H)+. O fosfato de di-terc-butilo e 1—[3— ({4— [ (5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-3-ilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 5a, mas começando com piperidin-3-ol (101 mg, 1 mmol) produziu N- (3-fluorofenil)—2—[3—({7—[3—(3-hidroxipiperidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il]amino)-lH-pirazol-5-il]acetamida (65 mg, 47% de rendimento): RMN de ΧΗ (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 7,62 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (m, 136 1Η), 6,84 (s, 1H) , 4,28 (m, 2H) , 4,10 (m, 1H) , 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 2,80-3,50 (m, 6H), 1,30-2,40 (m, 6H): MS (ESI +vo): 550,6 (M+H)+. b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 5b, mas começando com N-(3-fluorofenil)-2-[3-({7-[3- (3- hidroxipiperidin-l-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-lfí-pirazol-5-il] acetamida (604 mg, 1,11 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 1—[3—({4—[(5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-3-ilo (550 mg, 67% de rendimento): RMN de 1H (DMSO d6, TFA) : 8,38 (s, 1H) , 7, 90 (s, 1H) r 7,55 (d, 1H), 7 1,30 (m, 2H) , 7,1 06 (s , 1H), , 6,80 (m, 2H) , 4, 09 (m, 3H) , 3,86 (S, 3H) , 3,68 (s, 2H) , 2,80 (m, 1H) , 2, 55 (m, 1H) , 2,03 (m, 2H), 1,87 (m, 3H) , 1,60 (m, 1H), 1, 35 (m, 22H) : MS (ESI +vo): 742,5 (M+H)+.
Exemplo 13 - Preparação do composto 13 no quadro 1 - di-hidrogenofosfato_de_{ (21¾) —1— [3— ({4— [ (5—{2 — [ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lff-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e {{2R)-1-[3-({4-[(5—{2—[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo (445 mg, 0,59 mmol) produziu o composto 13 no quadro 1 (440 mg, 94% de rendimento) : 137 RMN de (DMSO d6, TFA) : 8,94 (s, 1H), 8,31 (s, 1H) , 7, 73 (m, 1H) , 7,40 (S, 1H), 7,19 (m, 2H), 6, 83 (s, 1H) , 4,31 (t, 2H) , 4,20 (m, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 3,94 (s, 2H) , 3,82 (m, 1H) , 3,70 (m, 1H) , 3,60 (m, 1H) , 3, 31 (m ., 1H), 3 1,23 (m, 1H), 2,32 (m, 2H) , \—1 cm (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,95 (m, 1H) , 1,85 (m, 1H) : MS (ESI +vo): 648,3 (M+H)+. 0 fosfato de di-terc-butilo e de {(2R)-1-[3-({4-[(5—{2— [(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo, utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6b, mas começando com (2R)-pirrolidin-2-ilmetanol (101 mg, 1 mmol) produziu N-(2,3-difluorofenil)—2—{3—[(7—{3—[(2R)-2- (hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino]-lfí-pirazol-5-il}acetamida (134 mg, 79% de rendimento): RMN de 1H (DMSO d6, TFA) : 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,75 (m, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,16 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,70-3,85 (m, 1H), 3,52- 3, 70 (m, 4H) , 3,15-3,30 (m, 2H) , 2,25-2,35 (m, 2H), 1,75- 2,20 (m, 4H) : MS ES+ : 568,2 (M+H)+ MS (ESI +vo): 568,2 (M+H)+. b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[ (7-{3-[ (2R) -2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino]-líf-pirazol-5-il}acetamida (1,1 g, 1,9 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e {(2R)-1-[3-({4-[ (5—{2 — 138 [ (2,3-difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3- il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2- iljmetilo (453 mg, 31% de rendimento): RMN de (DMSO d6, TFA) : 10,24 (s, 1H), 10,15 (s, 1H) , i 3,44 (s, 1H) , 7 ,98 (s, 1H), 7, 72 (t , 1H) , 7,19 (m, 2H) , 7, 13 (s, 1H) , 6, 83 (s, 1H) , 4,17 (s 1, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3, 85 (s, 1H) , 3, 77 (m, 1H) , 3,56 (t, 1H) , 3, 54 (t, 1H) , 3, 08 (t, 1H) , 2, 94 (m, 1H) , 2,66 (m, 1H) , 2,47 (m, 1H) , 2, 20 (q, 1H) , 1, 94 (m, 2H) , 1,86 (m, 1H) , 1,69 (m, 2H) , 1, 60 (m, 1H) , 1, 37 (s, 9H) , 1,36 ( s, 9H) : MS (ESI +vo): 758,5 (M+H)+. 0 composto 13, sintetizado acima como sal de dicloridrato, também poderia ser preparado como a base livre de acordo com o método seguinte: c) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6d, mas começando com composto 13 produziu a base livre do composto 13 como um sólido amarelo pálido: RMN de (DMSO d6) : 10,30 1 (s, 1H) , 10, 20 (s, 1H) , 8, 50 (s, 1H) , 8, 00 (s, 1H) , 7,70- 7, 80 (m, 1H) , 7,20- 7,30 (m 1 3H) , 6, 70 (s F 1H) , 4, SO- -4,40 (m, 2H) , 4,10 -4,20 (m, 1H) F 3,90 (s, 3H) F 3,80 ís, 2H) , 3, 70- -3,75 (m, 1H) , 3, 40· -3, 50 (m, 1H) , 3, 30· -3, 35 (m, 1H) , 3,20 -3,25 (m, 1H) , 3, 05 -3, 15 (m, 1H) , 2, 90· -3,00 (m, 1H) , 2,10 -2,20 (m, 2H) , 1, 90 -2, 00 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 3H): MS (ESI +vo): 648 (M+H)+. C28H32F2N7O7P + 2,3 H20 requer C, 48,8%; H, 5,35%; N, 14,23%; Encontrado C, 48,95%; H, 5,03%; N, 14,15% 139
Exemplo 14 - Preparação do composto 14 no quadro 1 - di-hidrogenofosfato_de_2— [ [3— ({4— [ (5—{2 — [ (3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil](prop-2-in-l-il)amino]etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5 — {2—[(3, 5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-l-il)amino]etilo (400 mg, 0,53 mmol) produziu o composto 14 no quadro 1 (290 mg, 77% de rendimento): RMN de (DMSO d6, TFA) : 8,94 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 7,42 (m, 3H), 6,89 (m, 2H) , 4,37 (m, 6H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,87 (s, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,39 (m, 2H): MS (ESI +vo): 646,4 (M+H)+. O fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-l-il)amino]etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Adicionou-se lentamente uma solução arrefecida (-40 °C) de óxido de etileno (3,3 g, 75 mmol) em metanol (10 mL) a uma solução de propargilamina (16,5 g, 300 mmol) em metanol (60 mL) arrefecida a -65 °C sob árgon. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 16 horas, evaporou-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por destilação para produzir 2-(prop-2-in-l-ilamino)etanol (5,0 g, 67% de rendimento): 140 RMN de ΧΗ (DMSO d6, TFA) : 3,91 (m, 2H) , 3,65 (m, 3H) , 3,06 (m, 2H). b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 8a, mas começando com 2-(prop-2-in-l-ilamino)etanol (99 mg, 1 mmol) e aquecendo-se a 105 °C durante 12 horas produziu 1/-(3,5-difluorofenil)—2 — {3—[(7—{3—[(2-hidroxietil) (prop-2-in-l- il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida (50 mg, 31% de rendimento): RMN de ΧΗ (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 7,34 (m, 2H) , 7,31 (s, 1H) , 6,91 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (m, 4H) , 4,00 (s, 3H), 3,89 (m, 1H) , 3,86 (s, 2H) , 3,80 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,30 (m, 2H): MS (ESI +vo): 566,2 (M+H)+. c) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 8b, mas começando com N-(3,5-difluorofenil)—2—{3—[(7—{3— [ (2-hidroxietil)(prop-2-in-l-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lí/-pirazol-5-il}acetamida (734 mg, 1,3 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2-[[3-({4-[(5—{2—[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil]-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7- il}oxi)propil](prop-2-in-l-il)amino]etilo (400 mg, 41% de rendimento): RMN de 1H (DMSO d6, TFA): 8,51 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7,28 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,95 (m, 5H), 3,75 (m, 2H) , 3,60 (m, 2H), 3,28 (s, 1H), 2,85 (m, 2H) , 2,79 (m, 2H) , 1,97 (m, 2H) , 1,37 (s, 9H) . 141
Exemplo 15 - Preparação do composto 15 no quadro 1 - di-hidroqenofosfato_de_2- [ [3- ({4- [ (5-{2- [ (2,3- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-li7-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo (450 mg, 0,59 mmol) produziu o composto 15 no quadro 1 (405 mg, 95% de rendimento): RMN de (DMSO d6) : 8,90 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,69 (m, 1H) , 7,51 (s, 1H), 7,21 (m, 2H) , 6,81 (s, 1H) , 4,33 (m, 2H) , 4,26 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,40 (m, 2H) , 3,29 (m, 2H), 2,32 (m, 2H) , 1,31 (m, 6H) : MS (ESI +vo) : 650,3 (M+H)\ 0 fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— dif luorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6b, mas começando com 2-(isopropilamino)etanol (103 mg, 1 mmol) produziu N-(2,3-difluorofenil)—2—{3—[(7—{3—[(2- hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino]-li7-pirazol-5-il]acetamida (84 mg, 49% de rendimento): RMN de ΧΗ (DMSO d6, TFA) : 8,97 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,79 (m, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,18 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 4,34 (t, 142 2Η), 4,03 (s, 3H), 3,98 (s, 2H) , 3,81 (m, 3H) , 3,40 (m, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,33 (m, 6H): MS (ESI +vo): 570,2 (M+H)+. b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3- [ (2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino]-lí/-pirazol-5-il}acetamida (650 mg, 1,14 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3— ({4—[ (5—{2— [(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil]-ltf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7- il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo (520 mg, 60% de rendimento): RMN de XH (DMSO d6) 00 a^ a^ (s, 1H) , 7,98 (s, 1H), 7,73 (m, 1H) , 7, 19 (m, 2H) , 7,12 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 4,16 (t, 2H) , 3, 93 (s, 3H) , 3,85 (S, 2H) , 3,77 (m, 2H), 2, 90 (m, 1H) , 2, 60 (m, 4H) , 1,86 (m, 2H) , 1,36 (s, 18H) , 0, 94 (m, 6H) : MS (ESI +vo): 762,7 (M+H)+.
Exemplo 16 - Preparação do composto 16 no quadro 1 - di-hidrogenofosfato_de_2— [ [3— ({4— [ (5—{2 — [ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil-lg-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-l-il)amino]etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-l-il)amino]etilo (630 mg, 0,84 mmol) produziu o composto 16 no quadro 1 ((540 mg, 86% de rendimento): 143 8,89 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,70 2H), 6,81 (m, 1H), 4,29 (m, 6H), (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,43 (m, RMN de 2H (DMSO d6, AcOD) : (m, 1H) , 7,37 (m, 1H), 7,16 (m, 3,99 (m, 3H) , 3,92 (m, 2H) , 3,82 2H) , 2,32 (m, 2H) : MS (ESI +vo) : 646, 3 (M+H) + . O fosfato de di-terc-butilo e 2 — [ [3 — ({4—[ (5 — {2—[(2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-l-il)amino]etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6b, mas começando com 2-(prop-2-in-l-ilamino)etanol (99 mg, 1 mmol) produziu N-(2,3-difluorofenil)—2 — {3—[(7—{3—[(2- hidroxietil)(prop-2-in-l-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida (128 mg, 75% de rendimento): RMN de (DMSO d6, TFA) : 8,95 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 7,74 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 4H) , 4,00 (s, 3H) , 3,94 (s, 2H) , 3,87 (m, 1H) , 3,80 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,30 (m, 2H): MS (ESI +vo) : 566, 2 (M+H)\ b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[ (7-{3- [ (2-hidroxietil)(prop-2-in-l-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida (680 mg, 1,2 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2-[[3-({4-[ (5—{2 —[ (2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7- 144 il}oxi)propil](prop-2-in-l-il)amino]etilo (630 mg, 70% de rendimento): RMN de 1H (DMSO d6) : : 8,45 (s 1H) , 7,17 (m, 3H) , 6,83 (s, 7H) , 3, 45 (m, 2H) , 3,13 (m, 2H) , 1,35 (m, 18H) : MS (ESI +vo): 758,5 (M+H)+. 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,72 (m, 1H), 4,16 (m, 2H) , 3, 85 (m, 1H) , 2,69 (m, 4H) , 1, 90 (m,
Exemplo 17 - Preparação do composto 17 no quadro 1 - di-hidrogenofosfato_de_2— [ [3— ({4— [ (5—{2— [ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil]-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo (500 mg, 0,64 mmol) produziu o composto 17 no quadro 1 (450 mg, 94% de rendimento): RMN de ΧΗ (DMSO d6, AcOD) : 8,91 (S, 1H) , 8,33 (S, 1H) , 7,74 (m, 1H), 7,43 (s, 1H) , 7,18 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,32 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,49 (m, 2H) , 3,44 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 2,34 (m, 2H) : MS (ESI +vo) : 666, 2 (M+H)\ 0 fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: 145 a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6b, mas começando com 2-((2-metoxietil)amino)etanol (119 mg, 1 mmol- preparado de acordo com A.A. Santilli et al, J. Heterocycl. Chem. 1972, 9, 309-13) produziu N-(2,3- difluorofenil)—2—{3-[(7-{3—[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-li7-pirazol-5-il}acetamida (124 mg, 71% de rendimento) : RMN de (DMSO d6, TFA) : 8,97 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,76 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,02 (s, 3H) , 3,95 (s, 2H) , 3,80 (t, 2H) , 3,73 (t, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,36 (m, 5H), 2,31 (m, 2H): MS (ESI +vo): 586,2 (M+H)+. b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[ (7-{3- [ (2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida (800 mg, 1,4 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2-[[3- ({4 —[(5 —{2 —[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo (560 mg, 53% de rendimento): RMN de 1H (DMSO d6) : 'vt1 co (s, 1H) , 7, 99 (s, 1H) , 7,72 (m, 1H) , 7,20 (m, 2H) , 7,12 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 4,16 (t, 2H) , 3, 93 (t, 3H) , 3,85 (m, 4H) , 3,38 (m, 2H) , 3,20 (s, 3H) , 2,74 (m, 2H) , 2,67 (m, 4H) , 1, 90 (m, 2H) , 1,39 (m, 18H) : MS (ESI +vo): 778,6 (M+H)+. 146
Exemplo 18 - Preparação do composto 18 no quadro 1 - di-hidrogenofosfato de 2-{ [3-({4-[ (5-{2-[ (3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2 — {[3—({4—[(5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo (729 mg, 1,04 mmol) produziu o composto 18 no quadro 1 (505 mg, 72% de rendimento): RMN de (DMSO d6, AcOD) : 8,85 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H), 7,33 (m, 3H), 6,83 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,27 (m, 2H) , 4,15 (m, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 3,83 (s, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,15 (m, 2H) , 2,24 (m, 2H) : MS (ESI +vo): 590,1 (M+H)+. O fosfato de di-terc-butilo e 2—{[3—({4—[(5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 5a, mas começando com 2-(ciclopropilamino)etanol (156 mg, 1,55 mmol) produziu 2—{3—[(7—{3—[ciclopropil(2- hidroxietil)amino]propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida (22 mg, 13% de rendimento): RMN de 1H (DMSO d6, TFA) : 8,97 (s, 1H), . 8,31 (s, 1H), 7, 65 (d, 1H), 7,33-7 ,42 (m, 2H), 7, ,37 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6, 85 (s, 1H), 4 ,33 (m, 2H) , 4 ,02 (s, 3H), 3,86 (s, 2H) , 147 3,79 (t, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,42 (t, 2H) , 2,97 (m, 1H) , 2,36 (m, 2H), 1,04 (m, 2H) , 0,94 (m, 2H) : MS (ESI +vo): 550,2 (M+H)+. b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 5b, mas começando com 2-{3-[(7-{3-[ciclopropil (2- hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-lfí-pirazol-5-il}-N- (3-fluorofenil) acetamida (1,1 g, 2,0 mmol) produziu uma mistura de fosfato de di-terc-butilo e 2-{ciclopropil[3—({4 —[(5—{2 —[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo (150 mg, 10% de rendimento) em conjunto com fosfato de di-terc-butilo e 2—{[3—({4—[(5—{2— [(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo (730 mg, 52% de rendimento) a qual foi utilizada no passo seguinte: RMN de (DMSO d6, TFA) : 8,97 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,78 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,16 (m, 2H) , 4,03 (s, 3H) , 3,88 (s, 2H) , 3,33 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,47 (s, 18H): MS (ESI +vo): 702,5 (M+H)+.
Exemplo 19 - Preparação do composto 19 no quadro 1 - di-hidrogenofosfato de 2-{(ciclobutilmetil)[3-({4-[(5—{2 —[ (2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil)-lfl-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e de 2-{(ciclobutilmetil) [3-({4-[(5—{2—[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo 148 (400 mg, 0,508 mmol) produziu o composto 19 no quadro 1 (365 mg, 96% de rendimento): RMN de 2H (DMSO d6, AcOD) : 8,92 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,71 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,30 (m, 4H) , 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,82 (m, 1H) , 2,31 (m, 2H), 2,13 (m, 2H) , 1,87 (m, 4H) : MS (ESI +vo): 676,4 (M+H)+. O fosfato de di-terc-butilo e 2-{ (ciclobutilmetil)[3-({4- [ (5 - {2- [ (2,3-difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -líf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Adicionou-se lentamente cloreto de ciclobutanocarbonilo (5 mL, 43,8 mmol) a uma solução de glicinato de etilo (5,86 g, 42 mmol) em diclorometano (100 mL) e trietilamina (14,6 mL, 105 mmol) a 0 °C. Agitou-se então a mistura à temperatura ambiente durante 14 horas. Lavou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico diluído (1,0 N), separou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se in vácuo para dar um sólido amarelo. A recristalização de diclorometano/éter de petróleo produziu N- (ciclobutilcarbonil)glicinato de etilo como um sólido branco (7,78 g, 100% de rendimento): RMN de ΧΗ (DMSO d6) : 8,08 (t, 1H) , 4,09 (q, 2H) , 3,79 (s, 2H), 3,07 (m, 1H) , 2,00-2,18 (m, 4H) , 1,89 (m, 1H) , 1,78 (m, 1H), 1,20 (t, 3H). b) Adicionou-se N- (ciclobutilcarbonil)glicinato de etilo (7,6 g, 41 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) a uma solução de diborano (100 mL de uma solução 1,0 N em tetra- 149 hidrofurano, 100 mmol) e aqueceu-se a 60 °C durante 24 horas. Adicionou-se mais diborano (20 mL de uma solução 1.0 N em tetra-hidrofurano, 20 mmol) à mistura e prosseguiu-se o aquecimento durante mais 8 horas. Adicionou-se cuidadosamente metanol (20 mL) e agitou-se a reacção durante 30 minutos à temperatura ambiente antes da adição lenta de ácido clorídrico (6 mL de uma solução 6.0 N) . Concentrou-se a reacção in vácuo, adicionou-se diclorometano e eliminou-se o material sólido por filtração sob sucção. Secou-se o filtrado orgânico, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia sobre sílica gel, eluindo com diclorometano/metanol (96:4) até diclorometano/metanol/amónia (7,0 N) (94:5:1) para produzir 2-((ciclobutilmetil)amino)etanol (4,16 g, 78% de rendimento): RMN de (DMSO dg, TFA) : 8,38 (s 1, 1H) , 3,65 (t, 2H) , 2,98 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,72-1,94 (m, 4H). c) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6b, mas começando com 2-((ciclobutilmetil)amino)etanol (129 mg, 1 mmol) produziu 2-{3-[(7-{3-[(ciclobutilmetil)(2- hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-ltf-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (134 mg, 75% de rendimento): RMN de 1R (DMSO d6) CO (s, 1H) , 8,00 (s, 1H), 7,74 (m, 1H) , 7,15- -7,30 (m, 3H) , 6,75 (m, 1H) , 4,25 (m, 2H) , 3,96 (S, 3H) , 3,86 (s, 2H) , 3, 60- 3,80 (m, 2H) , 3,30-3,40 (m, 4H) , 2,50-2,80 (m, 4H) , 1, 60-2,40 (m, 7H) : MS (ESI +vo): 596,2 (M+H)+. d) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com 2-{3-[(7-{3-[(ciclobutilmetil) (2- 150 hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (773 mg, 1,3 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2-{(ciclobutilmetil) [3—({4—[(5—{2—[ (2,3 — difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo (400 mg, 40% de rendimento): RMN de 1H (DMSO d6) : 8,45 (s, 1H), 7,99 (s, 1H) , 7,72 (m, 1H) , 7,20 (m, 3H) , 6,83 (s, 1H), 4,15 (s, 2H) , 3, 94 (s, 3H) , 3,85 (m, 4H) , 2,60 (m, 4H), 2,47 (m, 3H) , 1, 88 (m, 4H) , 1,75 (m, 2H) , 1,60 (m, . 2H), 1,36 (s, 18H) * MS (ESI +vo): 788,8 (M+H)+.
Exemplo 20 - Preparação do composto 20 no quadro 1 -di-hidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](3,3,3-trifluoropropil)aminojetilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](3,3,3- trifluoropropil)amino]etilo (450 mg, 0,56 mmol) produziu o composto 20 no quadro 1 (405 mg, 46% de rendimento): RMN de (DMSO d6, TFA) : 8,95 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H), 7,39 (s, 1H) , 7,36 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,86 (s, 2H) , 3,57 (s 1, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,33 (m, 2H): MS (ESI +vo): 686,4 (M+H)+. 151 0 fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](3,3,3- trifluoropropil)amino]etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Aqueceu-se uma solução de 3-bromo-l,1,1-trifluoropropano (5,5 mL, 51,6 mmol) e dioxano (50 mL) com etanolamina (3 mL, 51,25 mmol) a 60 °C durante 36 horas na presença de carbonato de potássio (14,2 g, 102 mmol). Evaporou-se o solvente in vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel, eluindo com diclorometano/metanol (95:5) até diclorometano/metanol/amónia (7,0 N) (95:5:1) para produzir 2- ( (3,3,3-trifluoropropil)amino)etanol (4,47 g, 55% de rendimento): RMN de ΧΗ (DMSO d6, TFA) : 3,56 (t, 2H) , 2,97 (t, 2H) , 2,82 (t, 2H), 2,57 (m, 2H). b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 5a, mas começando com 2-((3, 3, 3-trifluoropropil)amino)etanol (221 mg, 1,55 mmol) produziu N-(3-fluorofenil)—2—{3—[(7—{3— [(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi}-6- metoxiquinazolin-4-il)amino]-lií-pirazol-5-il}acetamida (77 mg, 41% de rendimento): RMN de 1H (DMSC ) d6, TFA) : 8,96 (S, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 7, 63 (d, 1H), 7,31- 7,40 (m, 2H) , 7,33 (s, 1H) , 6,89 (t, 1H), 6, 83 (s, 1H) , 4,29 (t, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,84 (s, 2H) , 3, 79 (t, 2H) , 3,51 (m, 2H) , 3,38 (m, 2H) , 2,91 (m, 2H) , 2,29 (m, 2H) : MS (ESI +vo): 606,2 (M+H)+. 152 c) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 5b, mas começando com N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[ (2- hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lií-pirazol-5-il} acetamida (651 mg, 1,07 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2—[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](3,3,3-trifluoropropil)amino]etilo (455 mg, 53% de rendimento): RMN de (DMSC 1 de) : 10,45 (s, 1H) , 10,15 (s, 1H) , oo (s, 1H) , 7, 98 (s, 1H) , 7, 62 (d, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7, 13 (s, 1H) , co (t, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 4,16 (t, 2H) , 3, 93 (s, 3H) , 3,87 (q, 2H) , 3,76 (s, 2H), 2,73 (m, 4H) , 2, 66 (t, 2H) , 2,42 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H), 1,37 (s, 18H) : MS (ESI +vo): 797,9 (M+H)+.
Exemplo 21 - Preparação do composto 21 no quadro 1 - di-hidrogenofosfato_de_2-{alil [3- ({4- [ (5-{2- [ (2,3- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il) amino]-metoxiguinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de 2-{alil[3-({4-[(5—{2—[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-li7-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-iljoxi)propil]aminojetilo e di-terc-butilo (310 mg, 0,408 mmol) produziu o composto 21 no quadro 1 (293 mg, 100% de rendimento): RMN de (DMSO d6, AcOD) : 8,92 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,70 (m, 1H), 7,43 (s, 1H) , 7,19 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,05 (m, 1H) , 153 5,63 (m, 1H), 5,56 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,00 (s, 3H) , 3,93 (m, 4H) , 3,45 (m, 2H) , 3,33 (m, 2H) , 2,33 (m, 2H) : MS (ESI +vo): 648,3 (M+H)+. O fosfato de 2-{alil[3-({4-[(5-{2-[(2, 3- difluorofenil)amino]-2-oxoetil]-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil)aminojetilo e di-terc-butilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Adicionou-se óxido de etileno (2,5 mL, 50 mmol arrefecido até -20 °C) a uma solução de alilamina (14 g, 250 mmol) em metanol (20 mL) a -20 °C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 14 horas, evaporou-se o solvente in vacuo e purificou-se o óleo residual por destilação (p.e. 140 °C/14 mmHg) para produzir 2-(alilamino)etanol (4,2 g, 84% de rendimento): RMN de XH (DMSO d6) : 5,83 (m, 1H) , 5,14 (m, 1H) , 5,02 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,50 (m, 2H) . b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6b, mas começando com 2-(alilamino)etanol (101 mg, 1 mmol) produziu 2-{3-[(7—{3—[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -17í-pirazol-5-il}-W- (2,3-difluorofenil)acetamida (99 mg, 58% de rendimento): RMN de (DMSO d6, TFA) : 8,97 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,77 (m, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,18 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,60 (m, 2H), 4,31 (t, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 3,94 (m, 4H), 3,82 (t, 2H), 3,35 (m, 4H), 2,34 (m, 2H): MS (ESI +vo) : 568,2 (M+H)\ 154 c) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com 2—{3—[(7—{3—[alil (2- hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (1,0 g, 1,76 mmol) produziu o fosfato de 2—{alil[3—({4—[ (5—{2 — [(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil]amino}etilo e di-terc-butilo (310 mg, 23% de rendimento): RMN de (DMSO d6, TFA) : 8,97 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7,32 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,74 (m, 2H) , 4,30 (m, 4H) , 4,01 (s, 3H) , 3,95 (m, 4H) , 3,50 (m, 2H) , 3,37 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H) , 1,45 (s, 18H) : MS (ESI +vo): 760,5 (M+H)+.
Exemplo 22 - Preparação do composto 22 no quadro 1 - di-hidrogenofosfato_de_2-{ciclobutil [3- ({4- [ (5— {2 — [(2,3- dif luorofenil) amino] -2-oxoetil} 1_fl-pirazol-3-il) amino] -6- metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2-{ciclobutil[3-({4-[ (5—{2— [(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-li7-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo (450 mg, 0,58 mmol) produziu o composto 22 no quadro 1 (420 mg, 98% de rendimento): RMN de aH (DMSO d6, AcOD) : 8,91 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,72 (m, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,20 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,28 (m, 4H) , 4,00 (s, 3H) , 3,94 (s, 3H) , 3,35 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 2,41 (m, 2H), 2,25 (m, 4H), 1,70 (m, 2H): 155 MS (ESI +vo) : 662,5 (M+H)\ 0 fosfato de di-terc-butilo e 2-{ciclobutil[3-({4-[(5—{2— [ (2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6b, mas começando com 2-(ciclobutilamino)etanol (117 mg, 1 mmol -preparado segundo D.F. Morrow et al, J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9.) e iodeto de potássio (103 mg, 0,62 mmol) em dimetilacetamida (2 mL) a 95 °C durante 4 horas sob árgon produziu 2—{3—[(7 — {3—[ciclobutil (2- hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}-IV- (2,3-difluorofenil) acetamida (97 mg, 56% de rendimento): RMN de 1H (DMSO d6, TFA) : 8,92 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H), 7, 74 (m, 1H), 7,29 (s, 1H) , 7,15- 7,20 (m, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 3, 98 (s, 3H) , 3, 98 (m, 3H) , 3, 68 -3, 80 (m, 2H) , 3,20' -3,30 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H) , 2,22 (m, 4H) , 1,65-1,82 (m, 2H): MS (ESI +vo): 582,2 (M+H)+. b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com 2 — {3—[(7—{3—[ciclobutil (2- hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-ltf-pirazol-5-il}-N-(2, 3-difluorofenil)acetamida (668 mg, 1,15 mmol) produziu o fosfato de di-terc-butilo e 2-[ciclobutil[3-({4-[(5—{2 —[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo (450 mg, 51% de rendimento): 156
RMN de 1H (DMSO d6) co (s, 1H) , 7, 98 (s, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7,18 (m, 3H) , 6,83 (s, 1H) , 4,15 (t, 2H) , 3, 90 (s, 3H) , 3,85 (m, 4H) , 3,15 (m, 1H) , 2,62 (m, 4H) , 1, 90 (m, 4H) , 1,75 (m, 2H), 1,53 (m , 2H ), 1,39 (s, 18H) J MS (ESI +vo): 774,8 (M+H)+.
Exemplo 23 - Preparação do composto 23 no quadro 1 - di-hidrogenofosfato_de_2-{ciclopentil [3— ({4— [ (5—{2 — [ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2-{ciclopentil[3-({4-[(5—{2— [ (2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo (360 mg, 0,46 mmol) produziu o composto 23 no quadro 1 (330 mg, 95% de rendimento): RMN de (DMSO d6, AcOD) : 8,91 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,70 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,31 (m, 4H) , 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,36 (m, 2H) , 2,33 (m, 2H), 2,08 (m, 2H) , 1,75 (m, 4H), 1,58 (m, 2H) : MS (ESI +vo) : 676, 5 (M+H)\ 0 fosfato de di-terc-butilo e 2-{ciclopentil[3-({4-[ (5—{2 — [ (2,3-difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6b, mas começando com 2-(ciclopentilamino)etanol (129 mg, 1 mmol - 157 preparado de acordo com D.F. Morrow et al. J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9.) produziu 2-{3-[ (7-{3-[ciclopentil(2- hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-lfí-pirazol-5-il}-i7- (2,3-difluorofenil) acetamida (86 mg, 48% de rendimento): RMN de 1H (DMSO d6, TFA) : 8,93 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) f 7, 73 (m, 1H) , 7,30 (s, 1H), 7, 14 (m , 2H), , 6,83 (s, 1H) , 4, 29 (m, 2H) , 3, 98 (s, 3H) , 3, 93 (s, 2 H) , 3,78 (m, 3H) , 3, 37 (m, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H) , 2,09 (m, 2H), 1, 74 (m, 4H) , 1,72 (m, 2H) : MS (ESI +vo): 596,2 (M+H)+. b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com 2—{3—[(7—{3—[ciclopentil (2- hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-lfí-pirazol-5-il}-N- (2,3-difluorofenil) acetamida (654 mg, 1,1 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2-{ciclopentil[3—({4 —[(5—{2—[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo (364 mg, 42% de rendimento): RMN de 1H (DMSO d6) : : 8,44 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7, 70 (m, 1H) , 7,18 (m, 3H) , 6,83 (s, 1H) , 4,15 (m, 2H) , 3, 90 (s, 3H) , 3,83 (m, 4H) , 3,07 (m, 1H) , 2,68 (m, 4H) , 1, 90 (m, 2H), 1,72 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,48 (m, 2H) , 1, 35 (m, 20H) : MS (ESI +vo): 789,0 (M+H)+. 158
Exemplo 24 - Preparação do composto 24 no quadro 1 - di-hidroqenofosfato_de_2-{ciclopropil [3- ({4- [ (5— {2— [ (3- fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
Adicionou-se ácido clorídrico (1,05 mL de uma solução 4,0 N em dioxano, 4,2 mmol) a uma suspensão, mantida sob agitação, de fosfato de di-terc-butilo e 2-{ciclopropil[3-({4-[(5—{2—[ (3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo (519 mg, 0,7 mmol) em diclorometano (15 mL) e dioxano (30 mL) e agitou-se a reacção durante 7 horas a 45 °C. Recuperou-se o precipitado por filtração sob sucção, refez-se o resíduo em diclorometano/metanol (8:2) e eliminou-se o sólido material por filtração. Evaporou-se o filtrado orgânico in vacuo e triturou-se o resíduo com éter dietílico para produzir o composto 24 no quadro 1 (430 mg, 88% de rendimento): RMN de (DMSO d6, ACOH) : 8,91 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,64 (m, 1H), 7,39 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,32 (m, 4H) , 4,00 (s, 3H) , 3,87 (s, 2H) , 3,57 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,95 (m, 1H) , 2,40 (m, 2H) , 1,18 (m, 2H) , 0,92 (m, 2H) : MS (ESI +vo) : 630,4 (M+H)\ O fosfato de di-terc-butilo e 2-{ciclopropil[3-({4-[(5—{2— [(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Adicionou-se dietilfosforamidito de di-terc-butilo (523 pL, 2,1 mmol) em 5 minutos a uma solução de 2— {3— [ (7— 159 {3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lií-pirazol-5-il}-N- (3-fluorofenil)acetamida (793 mg, 1,4 mmol) em dimetilformamida (8 mL) na presença de tetrazole (245 mg, 3,5 mmol) à temperatura ambiente sob árgon e agitou-se a mistura durante 1,5 horas. Arrefeceu-se a solução até 5 °C, adicionou-se lentamente hidroperóxido de cumeno (426 mg, 2,8 mmol) e agitou-se a mistura a 50 °C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante mais 1 hora. Arrefeceu-se a mistura até 5 °C e adicionou-se fosfito de trietilo (415 mg, 2,5 mmol) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Diluiu-se a solução com água, extraiu-se com acetato de etilo e separou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o óleo resultante por cromatografia sobre sílica gel, eluindo com diclorometano/metanol (98:2) até diclorometano/metanol/amoníaco (7,0 N) (95:5:1), para dar fosfato de di-terc-butilo e 2-{ciclopropil[3-({4-[(5—{2— [(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino]etilo como um sólido esbranquiçado (630 mg, 59% de rendimento): RMN de XH (DMSO d6, TFA) : 8,97 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H), 7, 35 (m, 3H), 6, 86 (m, 2H) , 4,33 (m, 4H) , 4, ,03 (s, 3H) , . 3,87 (s, 2H) , 3,66 (m, , 2H) , 3,53 (m, 2H), 3, 00 (m, 1H) , . 2,38 (m, 2H) , 1,45 (s, 18H), 1, 07 (m, 2H) , o, .96 (m, 2H) : MS (ESI +vo): 759,7 (M+H)+. 160
Exemplo 25 - Preparação do composto 25 no quadro 1 di-hidrogenofosfato de 2-[(ciclopropilmetil)[3-({4-[(5—{2 —[ (2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2-{(ciclopropilmetil) [3-({4-[ (5-{2 - [ (2,3-difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo (725 mg, 0,94 mmol) produziu o composto 25 no quadro 1 (661 mg, 90% de rendimento) : RMN de 1H (DMSO d, δ, TFA) : 8,95 (s, 1H), 8,32 (s r 1H), 7, 74 (m, 1H) , 7,39 (s, 1H), 7,21 (m, 2H) , 6, 84 (s, 1H) , 4, 32 (t, 2H) , 4,28 (m, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 3, 95 (s , 2H), 3, 56 (s 1 f 2H) , 3,46 (t, 2H) , 3,19 (d, 2H), 2,32 (m, 2H) , 1,18 (m, 1H) , 0, 68 (m, 2H) , 0,47 (m, 2H): MS (ESI +vo) : 662,4 (M+H)\ 0 fosfato de di-terc-butilo e 2-{(ciclopropilmetil) [3- ({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Adicionou-se cloroformato de etilo (4,2 mL, 37 mmol) a uma solução, mantida sob agitação, de ciclopropilmetilamina (3,00 mL, 34,6 mmol) e trietilamina (7 mL) em diclorometano (35 mL) a 0 °C ao longo de 30 minutos. Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 2 horas, adicionou-se água (20 mL) à mistura, e acertou-se o pH até 3 pela adição de ácido clorídrico 2,0 N. Separou-se a fase orgânica, secou- 161 se e concentrou-se in vacuo para produzir (ciclopropilmetil) carbamato de etilo (5,9 g, 100% de rendimento): RMN de (CDC13) : 7,24 (s 1, 1H) , 3,24 (m, 2H) , 1,43 (t, 3H), 1,04 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,29 (m, 2H): MS (ESI +vo): 172 (M+H)+. b) Adicionou-se uma solução de (ciclopropilmetil)carbamato de etilo (5,90 g, 34,6 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) à temperatura ambiente a uma solução de diborano (130 mL de uma solução 1,0 N em tetra-hidrofurano, 130 mmol) e clorotrimetilsilano (34 mL, 268 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 48 horas. Adicionou-se metanol (20 mL) e agitou-se a reacção durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se diclorometano (25 mL), seguido de ácido clorídrico (4 mL de uma solução 6,0 N, 24 mmol) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se amoníaco metanólico (7,0 N), recolheu-se o sólido branco por filtração sob sucção e evaporou-se o filtrado orgânico in vacuo. A purificação por cromatografia sobre sílica gel, eluindo com diclorometano até diclorometano/metanol (95:5) até diclorometano/metanol/amónia (7,0 N) (90:9:1), produziu 2-((ciclopropilmetil)amino)etanol como um líquido amarelo pálido (2,99 g, 75% de rendimento): RMN de ΧΗ (DMSO d6, TFA) : 3,66 (t, 2H) , 3,02 (t, 2H) , 2,84 (d, 2H), 1,06 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,35 (m, 2H). c) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6b, mas começando com 2-(ciclopropilmetil)amino)etanol (115 mg, 1 mmol) produziu 2—{3—[(7—{3—[(ciclopropilmetil)(2- hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]- 162 ltf-pirazol-5-il}-N-(2, 3-difluorofenil)acetamida (6 mg, 3% de rendimento): RMN de 1H (DMSO d6) : 10,23 ! (S, 1H) , 10,16 (s, 1H) , 8, . 44 (s, 1H) , 7,98 (S, 1H) , 7,72 (m, 1H) , 7,18 (m, 2H) , 7, 14 (s, 1H), 6,84 (s, 1H) , 4,32 (s, 1H) , 4,18 (t, 2H) , 3, 93 (s, 3H), 3,85 (s, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 2,69 (t, 2H) , 2, 58 (t, 2H) , 2,35 (d, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 0,83 (m, 1H) , 0, 41 (m, 2H) , 0,08 (m, 2H) : MS (ESI +vo) : 582,2 (M+H)\ d) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com 2 — { 3 —[(7 —{3 —[(ciclopropilmetil) (2- hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (673 mg, 1,16 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2-{(ciclopropilmetil) [3—({4 —[(5—{2 — [ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6- metoxiquinazolin-7-: il}oxi)propil]amino} etilo (110 mg, 12% de rendimento): RMN i de (DMSO d6) : : 10, 23 (s, 1H) , 10, 15 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 7, 98 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7, 19 (m 2H), 7,13 (s, 1H) , 6, 83 (s, 1H), 4,17 (t, 2H) , 3,93 (s, 3H), 3,88 (q, 2H) , 3, 85 (s, 2H), 2,76 (t, 2H) , 2,72 (t, 2H) , 2,38 (d, 2H) , 1, 91 (m, 2H), 1,37 (s, 18H) , 0,83 (m, , 1H), 0,42 (m, 2H) , 0, 09 (m, 2H) : MS (ESI +vo): 774,7 (M+H)+. 163
Exemplo 26 - Preparação do composto 26 no quadro 1 - di-hidrogenofosfato_de_2-{ciclobutil [3- ({4- [ (5— {2— [ (3- fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2-{ciclobutil[3-({4-[(5-{2-[ (3-fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo (416 mg, 0,55 mmol) produziu o composto 26 no quadro 1 (455 mg, 100% de rendimento): RMN de (DMSO d6, TFA) : 8,94 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,36 (s, 1H) , 6,90 (m, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 4,30 (t, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 3,86 (s, 2H) , 3,37 (s, 2H), 3,27 (s 1, 2H) , 2,35 (t, 2H) , 2,26 (m, 4H), 1,77 (m, 1H), 1,68 (m, 1H): MS (ESI +vo): 644,2 (M+H)+. O fosfato de di-terc-butilo e 2-{ciclobutil[3-({4-[(5—{2— [ (3-fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-li7-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 5a, mas começando com 2-(ciclobutilamino)etanol (178 mg, 1,55 mmol) produziu 2 — {3—[(7—{3—[ciclobutil (2- hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-lfí-pirazol-5-il}-N- (3-fluorofenil) acetamida (42 mg, 24% de rendimento): RMN de (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,36 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 164 1H) , 4,29 (t, 2H), 4, ,00 (s, 3H) , 3,94 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3, 25 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,08-2,39 (m, 6H), 1, ,76 (m, 1H), 1, 69 (m , 1H) : MS (ESI +vo): 564,2 (M+H)+. b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 5b, mas começando com 2—{3—[(7—{3—[ciclobutil (2- hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-lfí-pirazol-5-il}-N- (3-fluorofenil) acetamida (474 mg, 0,84 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2-{ciclobutil[3—({4—[(5—{2—[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lff-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7- il}oxi)propil]aminojetilo (109 mg, 17% de rendimento): RMN de 1H (DMSO d6) : 10,46 (s, 1H) , 10,16 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 7, 98 (s, 1H) , 7, 62 (d, 1H) , 7,34 (m, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,13 (s, 1H) , co (t, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 4,15 (t, 2H) , 3, 93 (s, 3H) , 3,84 (q* 2H) , 3,76 (s, 2H), 3,16 (m, 1H) , 2,64 (t, 2H) , 2,59 (t, 2H) , 1,96 (m, 2H) , 1,88 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1 ,55 (m , 2H) i, 1, 38 (s, 18H) l MS (ESI +vo): 756,7 (M+H)+.
Exemplo 27 - Preparação do composto 27 no quadro 2 - di-hidrogenofosfato de 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]piperidin-l-il}etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2—{4—[({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3- il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]piperidin-l-il}etilo (230 mg, 165 0,32 mmol) produziu o composto 27 no quadro 2 (230 mg, 95% de rendimento) como um sólido branco: RMN de (DMSO d6) : 12,00 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H) , 8, 95 (s, 1H) , 8,80 (d, 1H) , 7,70' -7,80 (m, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7, 35 (s, 1H) , 7,15- -7,25 (m, 2H) , 6,70 (s, 1H) , 4,20-4,30 (m, 2H) , 4 , 05- 4,15 (m, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 3,50 -3,60 (m, 2H) , 3,10-3, 25 (m, 2H) , 2,27 (m, 1H) , 2,10- -2,20 (m, 2 H) , 1,70-1,90 (m, 2H) r 1,20 (t, 2H): MS (ESI +vo): 618 (M+H)+, MS (ESI -vo): 616 (M-H)'. O fosfato de di-terc-butilo e 2—{4—[({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]piperidin-l-ilJetilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Adicionou-se dimetilformamida (0,1 mL) a uma suspensão, mantida sob agitação, de 7-(benziloxi)quinazolin-4(3tf)-ona (4,00 g, 15,9 mmol) em cloreto de tionilo (25 mL) e aqueceu-se a reacção a 85 °C durante 1 hora. Arrefeceu-se a reacção, evaporou-se o excesso de cloreto de tionilo in vacuo e evaporou-se azeotropicamente o resíduo com tolueno (2 x 25 mL) antes de se refazer em dimetilacetamida (20 mL). Adicionou-se ácido 5-amino-ltf-pirazol-3-ilacético (2,27 g, 15,9 mmol) e aqueceu-se a reacção a 90 °C durante 2,5 horas. Arrefeceu-se a reacção até à temperatura ambiente, verteu-se para água gelada (200 mL) e recolheu-se o sólido que precipitou por filtração sob sucção para produzir ácido (3— { [7-(benziloxi) quinazolin-4-il] amino}-líí- 166 pirazol-5-il)acético (3,92 g, 60% de rendimento) como um sólido cor de laranja pálido: RMN de ΧΗ (DMSO d6) : 12,70 (s 1, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,57 (m, 2H) , 7, 35-7,50 (m, 4H) , 7,30 (s, 1H) , 6,70 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,70 (s, 2H): MS (ESI +vo): 376 (M+H)+, MS (ESI -vo) : 374 (M-H)\ b) Adicionou-se oxicloreto de fósforo (1,00 mL, 11,6 mmol) a uma suspensão, mantida sob agitação, de 2,3-difluoroanilina (1,44 g, 11,6 mmol), ácido (3-{[7-(benziloxi)quinazolin-4-il]amino})-ltf-pirazol-5-il)acético (3,82 g, 9,30 mmol) e piridina (40 mL) a 0 °C. Agitou-se a reacção durante 1 hora à temperatura ambiente, arrefeceu-se em seguida até 0 °C e tratou-se com mais oxicloreto de fósforo (0,5 mL) antes de se deixar aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 1 hora. Verteu-se a reacção para ácido clorídrico aquoso a 20% e recolheu-se o sólido resultante por filtração sob sucção. A secagem prolongada in vacuo, produziu 2—(3—{[7— (benziloxi) quinazolin-4-il] amino}-líf-pirazol-5-il) -N- (2,3-difluorofenil)acetamida (4,90 g, 100% de rendimento) como um sólido laranja que continha alguma água: RMN de (DMSO d6): 11,30 (s, 1H) , 10,30 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,80-7, 80 (m, 1H) , 7,50-7, 60 (m, 2H) , 7,35-7,45 (m, 5H) , 7,30 (s, 1H) , 7,10-7,20 (m, 2H) , 6,80 (s, 1H), 5,40 (s, 2H) , 3,90 (s, 2H) : MS (ESI +vo): 487 (M+H)+, MS (ESI -vo) : 485 (M-H) c) Adicionou-se 2-(3-{ [7-(benziloxi)quinazolin-4-il]amino}-lH-pirazol-5-il)-N-(2,3-difluorofenil) acetamida (4,90 g, 9,30 mmol) ao ácido trifluoroacético (75 mL) e aqueceu-se a reacção a 90 °C durante 4 horas. Arrefeceu-se a reacção, 167 eliminou-se o ácido trifluoroacético em excesso in vacuo e refez-se o resíduo em metanol (30 mL). Adicionou-se a solução metanólica gota a gota a uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL) provocando a precipitação de um sólido laranja. A recolha do sólido seguida de lavagem com água produziu N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-iljacetamida (3,60 g, 97% de rendimento) como um sólido castanho pálido após secagem in vacuo: RMN de ΧΗ (DMSO d6) : 12,50 (s 1, 1H) , 10,30 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7, 70-7,80 (m, 1H), 7, 30-7,40 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,00 (s, 1H) , 6,80 (s 1, 1H) , 3,80 (s, 2H) : MS (ESI +vo): 397 (M+H)+, MS (ESI -vo) : 395 (M-H) d) Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (864 mg, 7,58 mmol), gota a gota, a uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetanol (1,63 g, 7,58 mmol) e trietilamina (1,40 mL, 10,0 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (15 mL) a 0 °C e agitou-se a reacção a esta temperatura durante 1 hora. Filtrou-se a reacção, lavou-se o residuc i com éter dietílico e evaporou-se as fases orgânicas reunidas in vacuo para proporcionar um óleo incolor. Refez-se o óleo em dimetilacetamida (10 mL), adicionou- se N- (2,3-difluorofenil)- -2-{3 -[ (7- hidroxiquinazolin-4-il)amino]-ltf-pirazol-5-il}acetamida (2,00 g, 5,07 mmol) e carbonato de potássio (1,39 g, 10,0 mmol) e aqueceu-se a reacção a 70 °C durante 16 horas. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e purificou-se por cromatografia flash sobre sílica gel, eluindo com 0-5% de metanol em diclorometano, para produzir 4—[({4—[(5—{2— 168 [ (2,3-difluorofeml) amino] -2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]piperidin-1- ilcarboxilato de terc-butilo como um sólido amarelo: RMN de (DMSO d6) : 12,50 (s, (m, 2H) , 7,70-7,80 (m, 1H) , 1H), 4,00-4,10 (m, 4H) , 3,90 2,00-2,10 (m, 1H), 1,80-1,90 1,40 (m, 2H) : MS (ESI +vo): 594 (M+H)+, MS (ESI -vo): 592 (M-H) (1,11 g, 38% de rendimento) 1H), 10,30 (d, 2H), 8,60-8,70 7,30-7,40 (m, 4H) , 6,90 (s, (s, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H) , (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,30- e) Adicionou-se ácido trifluoroacético (5 mL) a uma solução de 4—[({4—[(5—{2—[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]piperidin-1-ilcarboxilato de terc-butilo (1,11 g, 1,897 mmol) em diclorometano (25 mL) e agitou-se a reacção durante 30 minutos à temperatura ambiente. Eliminou-se as substâncias voláteis in vacuo e purificou-se o produto por hplc de fase inversa. Concentrou-se as fracções do hplc in vacuo até 20% do seu volume original e basificou-se com carbonato de sódio, provocando a precipitação de um sólido laranja. Recolheu-se o sólido por filtração sob sucção, dissolveu-se em diclorometano : metanol (1:9) e lavou-se com água. A evaporação do solvente in vacuo produziu N-(2,3-difluorofenil)-2-(3—{[7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il] amino}-líí-pirazol-5-il) acetamida (612 mg, 66% de rendimento) como um sólido laranja pulverulento: RMN de ΧΗ (DMSO d6) : 12,40 (s, 1H) , 10,20 (s 1, 2H) , 8,50- 8,60 (m, 2H), 7, 70-7,80 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 4H) , 6,70 (s 1, 1H), 4,20 (s 1, 1H), 4,00 (d, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 3,10- 169 3,20 (m, 2H), 2,90-3, 00 (m, 2H) , 1, 90-2,00 (m, 1H) , 1, ΙΟ Ι, 80 (m, 2H), 1,20-1,30 (m, 2H): MS (ESI +vo): 494 (M+H)+, MS (ESI -vo) : 492 (M-H) f) Adicionou-se acetoxiboro-hidreto de sódio (392 mg, 1,86 mmol) a uma solução de terc-butildimetilsililoxiacetaldeído (324 mg, 1,86 mmol), N-(2,3-difluorofenil)-2-(3—{[7-(piperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-il] amino}-li7-pirazol-5-il)acetamida (612 mg, 1,24 mmol), ácido acético (0,42 mL, 7,4 mmol) em metanol (10 mL) e tetra-hidrofurano (30 mL) e agitou-se a reacção durante 18 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se mais acetoxiboro-hidreto de sódio (392 mg, 1,86 mmol) e terc-butildimetilsililoxiacetaldeido (324 mg, 1,86 mmol) e agitou-se a reacção durante 10 minutos antes de se concentrar in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash num cartucho Biotage 40M, eluindo com metanol: diclorometano (7:93) e depois amoníaco 7,0 N :metanol (1:99) para dar 2—{3—[(7—{[1-(2—{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)piperidin-4-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}-W-(2,3-difluorofenil) acetamida (410 mg, 51% de rendimento) como um sólido cor de laranja pálido após evaporação do solvente e secagem in vacuo: RMN de 1R (DMSO d6) : 12,4 0 (s, 1H) , 10,15 (s, 1H) , 10,10 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 7,60-7,70 (m, 1H), 7 ,00- 7,20 (m, 4H) , 6,70 (s, 1H) , 3,90 (d, 2H), 3,70 (s, 2H) , 3, 60 (t, 2H) , 2,80- -2,90 (m, 2H) , 2,40 (t, 2H), 1, 90- 2,00 (m, 2H) , 1,70- 1,80 (m, 3H) , 1,20· -1,30 (m, 2H) , 0,80 (s, 9H), 0,00 (s, 6H): MS (ESI +vo) : 652 (M+H)\ MS (ESI -vo): 650 (M-H)". 170 g) Adicionou-se fluoreto de tetra-n-butilamónio (0,69 mL de uma solução 1,0 N em tetra-hidrofurano, 0,69 mmol) a uma solução de 2—{3—[(7—{[1-(2—{[terc- butil(dimetil)silil]oxi]etil)piperidin-4-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (410 mg, 0,63 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL). Agitou-se a reacção durante 18 horas à temperatura ambiente, no decorrer do que se adicionou mais 2 porções adicionais de fluoreto de tetra-n-butilamónio (0,69 mmol). Concentrou-se a reacção in vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia flash num cartucho Biotage 40S, eluindo com metanol : diclorometano (25:75) e depois amónia 7,0N :metanol (1:99) para dar N-(2,3-difluorofenil)-2—{3—[(7-{[1-(2-hidroxietil)piperidin-4- il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-lif-pirazol-5-il]acetamida (258 mg, 76% de rendimento) como um sólido cor de laranja pálido: RMN de (DMSO d6) : 12,30 (s, 1H) , 10,30 (s 1, 1H) , 8,50 (s 1, 2H), 7,76 (m, 1H) , 7,10-7,40 (m, 4H) , 6,90 (s 1, 1H) , 4,40 (s 1, 1H), 4,10 (d, 2H) , 3,80 (s 1, 2H), 3, 40-3,50 (m, 2H) , 2, 90-3, 00 (m, 2H) , 2,50 (t, 2H) , 2,00-2,10 (m, 2H) , 1,70-1,80 (m, 3H), 1,30-1,40 (m, 2H): MS (ESI +vo): 538 (M+H)+, MS (ESI -vo): 536 (M-H)~. h) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com 77-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[ (7-{l-(2- hidroxietil)piperidin-4-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-lfí-pirazol-5-iljacetamida (235 mg, 0,44 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2—{4—[({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3- 171 il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]piperidin-l-il}etilo (232 mg, 73% de rendimento) como um sólido branco: RMN de XH (DMSO d6) : 12,30 (s, 1H), 10,20 (d, 2H) , 8,40 (s 1, 2H), 7, 60-7,70 (m, 1H) , 7,30-7,40 (m, 4H) , 6,80 (s 1, 1H), 4,05 (d, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,80 (s 1, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,50 (t, 2H) , 2,00-2,10 (m, 2H) , 1, 60-1,70 (m, 3H), 1,40 (s, 18H), 1,20-1,30 (m, 2H): MS (ESI +vo) : 730 (M+H)\ MS (ESI -vo) : 728 (M-H)\
Exemplo 28 - Preparação do composto 28 no quadro 3 - di-hidrogenofosfato_de_2- [ [3- ({4- [ (5- [2- [ (2,3- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il) amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di(terc-butilo) e 2—[[3—({4—[(5—{2— [ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil] (etil)amino]etilo (302 mg, 0,422 mmol) produziu o composto 28 no quadro 3 (300 mg, 100% de rendimento) como um sólido branco: RMN de (DMSO d6) : 12,00 (s, 1H) , 10,30 (s, 1H) , 8,90 (d, 1H) , 7,65-7,75 (m, 1H) , 7,50-7,60 (m, 2H) , 7,10-7,25 (m, 2H) , 6,70 (s, 1H), 4,35 (t, 2H) , 4,20-4,30 (m, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 3, 40-3, 50 (m, 2H) , 3,25-3, 35 (m, 2H) , 3,10-3,20 (m, 2H) , 2,20- 2,40 (Μ, 2H), 1,30 (t, 3H): MS (ESI +vo): 606 (M+H)+, MS (ESI -vo): 604 (M-H)". 172 0 fosfato de di (terc-butilo) e 2 — [ [3 — ({4—[(5 — {2—[(2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Dissolveu-se ácido 2-amino-4-fluorobenzóico (15 g, 96 mmol) em 2-metoxietanol (97 mL) . Adicionou-se acetato de formamidina (20,13 g, 193,4 mmol) e aqueceu-se a mistura até refluxo durante 18 horas. Arrefeceu-se a reacção, concentrou-se o residuo e agitou-se em hidróxido de amónio aquoso (0,01 N, 250 mL) durante 1 hora. Filtrou-se a suspensão, lavou-se com água e secou-se sobre pentóxido de fósforo para produzir 7-fluoroquinazolin-4(3H) -ona como um sólido esbranquiçado (10,35 g, 65% de rendimento): RMN de (DMSO de) : 12,32 (s 1, 1H) , 8,19 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,39 (m, 1H): MS (ESI -vo): 163 (M-H)", MS (ESI +vo): 165 (M+H)+. b) Adicionou-se hidreto de sódio (14,6 g, 365 mmol) a 0 °C a uma solução de 1,3-propanodiol (27,8 g, 365 mmol) em dimetilformamida (70 mL) . Adicionou-se, em porções, 7-fluoroquinazolin-4(3H) -ona (10 g, 60,9 mmol) e aqueceu-se a mistura reaccional a 60 °C, e depois a 110 °C durante 3 horas. Arrefeceu-se a reacção até 0 °C, desactivou-se com água (280 mL) e acertou-se até pH 5,9. Filtrou-se a suspensão resultante, lavou-se com água, depois com éter e secou-se sobre pentóxido de fósforo para proporcionar 7-(3-hidroxipropoxi) quinazolin-4 (3i7)-ona como um pó branco (12,41 g, 92% de rendimento): 173 RMN de (DMSO d6) : 11,90 (s 1, 1H) , 8,04 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,10 (m, 2H) , 4,17 (t, 2H) , 3,58 (t, 2H) , 1,92 (m, 2H) : MS (ESI +vo): 221 (M+H)+. c) Combinou-se 7- (3-hidroxipropoxi)quinazolin-4(3H)-ona (10,5 g, 47,7 mmol) e cloreto de tionilo (100 mL, 137 mmol). Adicionou-se dimetilformamida (1 mL) e aqueceu-se a mistura reaccional até 85 °C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com tolueno e evaporou-se à secura. Repetiu-se este processo até todo o cloreto de tionilo ter sido eliminado. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a camada aquosa com diclorometano. Reuniu-se os orgânicos, secou-se (sulfato de magnésio) e concentrou-se para deixar um sólido amarelo. A trituração com éter eliminou uma impureza menos solúvel e concentrou-se o filtrado de éter para deixar 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina como um sólido esbranquiçado (8,5 g, 70% de rendimento): RMN de ΧΗ (DMSO d6) : 13,25 (s 1, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,06 (d, 1H), 7,17 (m, 2H) , 4,21 (t, 2H) , 3,83 (t, 2H) , 2,23 (m, 2H) : MS (ESI +vo): 257, 259 (M+H)+. d) Combinou-se 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina (2,5 g, 9,72 mmol) e ácido (3-amino-ltf-pirazol-5-il)acético (1,37 g, 9,72 mmol) em dimetilformamida (25 mL). Adicionou-se uma solução de HC1 4 M em dioxano (1,25 mL, 4,8 mmol) e aqueceu-se a reacção até 90 °C durante 40 minutos. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente, diluiu-se com água (250 mL) e filtrou-se através de celite. 174
Basificou-se a solução ácida até pH 4,9 e filtrou-se o pó amarelo. (A pH 3 precipitou um sólido vermelho que foi isolado, suspendido em água e basificado até pH 12. 0 acerto cuidadoso novamente a pH 4,8 originou a precipitação de um pó amarelo, que foi combinado com a primeira colheita). Lavou-se o sólido com éter dietilico e secou-se sobre pentóxido de fósforo para produzir ácido (3—{[7— (3— cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino} -lfí-pirazol-5-il)acético como um sólido cor de laranja pálido (2,88 g, 82% de rendimento): RMN de ΧΗ (DMSO d6) : 12,60 (s 1, 2H) , 10,78 (s 1, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,60 (d, 1H) , 7,26 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,24 (m, 2H) MS (ESI -vo): 360, 362 (M-H)", MS (ESI +vo): 362, 364 (M+H)+. e) Adicionou-se 2,3-difluoroanilina (1,15 g, 8,95 mmol) a uma suspensão de ácido (3—{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il] aminoj-lfí-pirazol-5-il) acético (2,70 g, 7,46 mmol) em piridina (30 mL) e arrefeceu-se a reacção até 0 °C. Adicionou-se oxicloreto de fósforo (1,14 g, 7,46 mmol), gota a gota, e agitou-se a reacção a 0 °C durante 1 hora. Aqueceu-se a reacção até à temperatura ambiente e adicionou-se mais oxicloreto de fósforo (0,5 mL). Agitou-se a reacção durante 4,5 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo: éter (100 mL: 37 mL) e agitou-se durante 18 horas. Filtrou-se o precipitado, suspendeu-se em água e neutralizou-se com hidróxido de amónio (7%, 15 mL) . Filtrou-se a suspensão amarela resultante, lavou-se com água e secou-se (pentóxido de fósforo) para produzir 2-(3-{ [7- (3-cloropropoxi) quinazolin-4-il] amino) -lH-pirazol-5- 175 il) -N-(2,3-difluorofenil)acetamida como um pó laranja (3,15 g, 89% de rendimento): RMN de XH (DMSO d6) : 10,64 (s 1, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,60 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 6H), 6,68 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,83 (m, 4H), 2,25 (m, 2H): MS (ESI -vo): 471, 473 (M-H)", MS (ESI +vo): 473, 475 (M+H)+. f) Combinou-se 2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-ltf-pirazol-5-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (300 mg, 0,634 mmol), iodeto de potássio (210 mg, 1,27 mmol), dimetilamina (2 mL) e 2-(etilamino)etanol (226 mg, 2,54 mmol) e aqueceu-se até 50 °C durante 72 horas. Diluiu-se a reacção com diclorometano (20 mL) e transferiu-se para uma coluna Biotage 40S silica. A eluição com diclorometano seguida de aumento da polaridade para diclorometano:metanol (9:1), depois diclorometano: metanol: amónia (9:1:0,8) produziu W-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[ (7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il) amino]-lfí-pirazol-5-il] acetamida como um sólido rosa pálido (181 mg, 54% de rendimento): RMN de ΧΗ (DMSO d6) : 12,35 (s, 1H), 10,25 (s, 2H) , 8,52 (s, 2H) , 7,71 (m, 1H) , 7,16 (m, 4H) , 6,78 (s, 1H), 4,33 (t, 1H), 4,17 (t, 2H) , 3,84 (s, 2H) , 3,43 (m, 2H), 2, 60 (t, 2H) , 2,49 (m, 4H), 1,88 (m , 2H) , 0,96 (t, 3H) : MS (ESI -vo): 524 (M-H)", MS (ESI +vo): 526 (M+H)+. g) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(2,3-difluorofenil)—2—{3—[(7—{3—[etil (2- hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il]acetamida (372 mg, 0,71 mmol) produziu fosfato 176 de di(terc-butilo) e 2— [ [3-({4—[(5-{2—[(2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil }-li7-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo (304 mg, 60% de rendimento) como um sólido amarelo pálido: RMN de (DMSO d6) : 12,30 (s, 1H) , 10,20 (d, 2H) , 8,60-8,70 (m, 2H) , 7,70-7,80 (m, 1H) , 7,05-7,25 (m, 4H) , 6,80 (s 1, 1H), 4,20 (t, 2H), 3, 80-3, 90 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 4H) , 2, 40-2,50 (m, 2H) , 1, 80-1,90 (m, 2H) , 1,40 (s, 18H) , 0,95 (t, 3H) : MS (ESI +vo): 718 (M+H)+, MS (ESI -vo): 716 (M-H)".
Exemplo 29 - Preparação do composto 29 no quadro 3 - di-hidrogenofosfato_de_2- [ [3— ({4- [ (5—{2- [ (2,3- difluorofenil)amino]-2-oxoetil)-lfl-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil]-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo (372 mg, 0,51 mmol) produziu o composto 29 no quadro 3 (342 mg, 92% de rendimento) como um sólido amarelo pálido:
RMN de 1H (DMSO d6) : 12,00 (S, 1H) , 10,30 (s, 1H), 8,90 (s, 1H) , 8,80 (d, 1H) , 7,60-7,70 (m, : 1H) , 7,40-7,50 (m, 2H) , 7 ,10- 7,20 (m, 2H) , 6, 70 (s, 1H), 4,40 (t, 2H) , 4,20· -4,30 (m, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 3, 70- 3,80 (m, 1H) , 3,40- -3,50 (m, 2H), 3,20- 3,30 (m, 2H) , 2,30-: >,40 ( m, 2H) , 1,35 (d , 6H) I MS (ESI +vo): 620 (M+H)+, 177 MS (ESI -vo) : 618 (M-H) O fosfato de di-terc-butilo e 2 — [ [3 — ({4—[(5 — {2—[(2,3— dif luorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 28f, mas começando com 2-(isopropilamino)etanol (262 mg, 2,54 mmol) produziu N-(2,3-difluorofenil)— 2 —{3 —[(7 —{3 —[isopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida como um sólido esbranquiçado (182 mg, 53% de rendimento): RMN de (DMSO d6) : 12,35 (s , 1H), 10,20 (s, 1H), 8,50 (s, 2H) , 7, 71 (m, 1H) , 7,20 (m, 4H), 6 ,78 (s, 1H), 4, ,29 (s 1, 1H) , 4, 19 (t, 2H) , 3,85 (s, 2H) , 3,38 (dt, 2H) , 2,88 (m, 1H) , 2, 55 (t, 2H) , 2,45 (t, 2H) , 1,82 (m, 2H), 0,93 (d, 6H) : MS (ESI -vo): 538 (M-H)", MS (ESI +vo): 540 (M+H)+. b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(2,3-difluorofenil)—2—{3—[ (7—{3— [isopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il) amino]-lií-pirazol-5-il} acetamida (414 mg, 0,77 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[ (5—{2— [(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo (374 mg, 67% de rendimento) como um sólido branco: RMN de 1H (DMSO d6) : 12,40 (s, 1H) , 10,20 (d, 2H) , 8,50-8,60 (m, 2H), 7,60-7,80 (m, 1H) , 7,10-7,30 (m, 4H) , 6,80 (s 1, 178 1Η), 4,15-4,25 (m, 2H) , 3, 80-3, 90 (m, 4H) , 2,85-3, 00 (m, 1H), 2,50-2, 65 (m, 4H) , 1,80-1, 90 (m, 2H) , 1,40 (s, 18H) , 1,00 (s, 3H), 0,98 (s, 3H) : MS (ESI +vo): 732 (M+H)+, MS (ESI -vo): 730 (M-H)".
Exemplo 30 - Preparação do composto 30 no quadro 3 - di-hidrogenofosfato_de_3-{ [3- ({4- [ (5-{2- [ (2,3- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3- il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 3—{[3— ({4—[(5—{2— [ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lií-pirazol-3- il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo (490 mg, 0,67 mmol) produziu o composto no quadro 3 (480 mg, 99% de rendimento) como um sal de dicloridrato amarelo pálido: RMN de (DMSO d6) : 12,00 (s, 1H) , 10,35 (s, 1H) , 9,20 (s 1, 1H), 8,90 (s, 1H) , 8,80 (d, 1H) , 7,72 (m, 1H) , 7,50 (d, 2H) , 7,40 (s, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H) , 6,70 (s, 1H) , 4,30 (t, 2H) , 3, 90-4, 00 (m, 2H) , 3,85 (s, 2H) , 3,10-3,20 (m, 2H) , 2,20-2,30 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H) , 1,40 (d, 6H) : MS (ESI +vo): 620 (M+H)+. MS (ESI -vo) : 618 (M-H) O fosfato de di-terc-butilo e de 3—{[3—({4—[(5—{2—[(2,3— dif luorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3- 179 il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 28f, mas começando com 3-amino-3-metilbutan-l-ol (655 mg, 6,36 mmol) produziu N-(2,3-difluorofenil)—2 — {3—[(7-{3-[(3-hidroxi-l,1-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida como um sólido esbranquiçado (450 mg, 39% de rendimento): RMN de ΧΗ (DMSO d6) : 12,40 (s, 1H) , 10,20 (s 1, 2H) , 8,60-8,70 (m, 2H), 7, 70-7,80 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 4H) , 6,80 (s 1, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,50 (t, 2H), 1,00 (s, 6H): MS (ESI +vo): 540 (M+H)+, MS (ESI -vo): 538 (M-H) b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(2,3-difluorofenil)—2—{3—[(7—{3— [ (3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4- il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida (212 mg, 0,38 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 3—{[3—({4—[(5—{2— [(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo (204 mg, 72% de rendimento) como um sólido amarelo pálido: RMN de ΧΗ (DMSO d6) : 12,40 (s, 1H) , 10,20 (d, 2H) , 1 o LO co CO (Tá o (m, 2H), 7,65- 7,75 (m, 1H) , 7,20 -7,30 (m, 4H) , 6,80 (s, 1H) , 4,30 (t, 2H) , 3, 90- -4,00 (m, 2H), 3, 85 (s, 2H) , 2 ,70- 2,80 (m, 2H) , 1,90 -2,00 (m, 2H), 1,60-1 ,70 (m, 2H) , 1,40 (S, 18H), 1,10 (s, 6H) : MS (ESI +vo) : 732 (M+H)\ MS (ESI -vo): 730 (M-H)'. 180
Exemplo 31 - Preparação do composto 31 no quadro 3 - di-hidrogenofosfato_de_2-{ (2S) —1— [3— ({4— [ (5—{2 — [ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di(terc-butilo) e 2—{(2S)—1—[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}etilo (204 mg, 0,27 mmol) produziu o composto 31 no quadro 3 (198 mg, 97% de rendimento) como um sal de dicloridrato amarelo pálido: RMN de ΧΗ (DMSO d6) : 12,00 (s, 1H) , 10,80 (s, 1H) , 10 ,50 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 8,80 (d, 1H) , 7, 60 -7,80 (m, 1H), 7, 50 (d, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,20- -7,30 (m, 2H) , 6,70 (s, 1H), 4, 35 (t, 2H) , 3, 90- -4,00 (m, 1H) , 3,85 (s, 2H) , 3,60-3 ,70 (m, 1H), , 3, 30- 3,50 (m, 2H) , 3, 00- -3,25 (m, 2H) , 2,20- -2,40 (m, 4H) , 1, 90-2 ,10 (m, 3H), 1,70-1,80 (m, 1H): MS (ESI +vo): 632 (M+H)+, MS (ESI -vo): 630 (M-H)~. O fosfato de di(terc-butilo) e de 2—{(2S)—1—[3—({4—[(5—{2— [ (2,3-difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lií-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 28f, mas começando com (2S)-2-(2-hidroxietil)pirrolidina (731 mg, 6,36 mmol) produziu N-(2,3-difluorofenil)—2—{3—[(7—{3— 181 [(2S) - 2-(2-hidroxietil)pirrolidin-l-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida como um sólido branco (260 mg, 22% de rendimento): RMN de 2H (DMSC > d6) : 12,30 (s, 1H) , 10,2 0 (s, 2H) , 8,40 1 co o (m, 2H) , 7,70- 7,80 (m, 1H) , 7,10- 7,30 (m, 4H) , 6, 80 (s 1, 1H) , 4,30 -4,50 (m, 1H) , 4,20 (t, 2H) , 3,80' -3, 90 (m, 2H) , 3, 30 -3,50 (m, 2H) , 3,10- 3,20 (m, 1H) , 2,90- -3,00 (m. 1H) , 2,30 -2,40 (m, 1H) , 2, ΙΟ 2,20 (m, 1H) , 1,90- -2,00 (m, 1H) , 1, 75 -1,85 (m, 3H) , Ι, 68 (m, 1H) , 1,50- 1, 60 (m, 2H) , 1,30- 1,40 (m, 2H) : MS (ESI +vo): 520 (M+H)+, MS (ESI -vo): 550 (M-H) b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(2,3-difluorofenil)—2—{3—[(7 — {3— [ (2S)-2- (2-hidroxietil)pirrolidin-l-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida (212 mg, 0,38 mmol) produziu fosfato de di(terc-butilo) e 2—{(2S)—1—[3—({4—[ (5— {2 - [ (2,3-difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -líí-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il]oxi)propil]pirrolidin-2-il}etilo (204 mg, 72% de rendimento) como um sólido amarelo pálido: RMN de XH (DMSO d6, 373K) : 12,00 (s, 1H) , 9,90 (s, 2H) , 9, 80 (s, 1H), 8,50 (s, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 7,70 -7,80 (m, 1H) , 7,20 -7,30 (m, 4H) , 6,70 (s 1, 1H) , 4,30 (t, 2H) , 3, 90- 4,00 (m, 2H) , 3,80 (s, 2H) , 3, 00- -3,10 (m, 1H) , 2,40- -2,50 (m, 1H) , 2,20· -2,30 (m, 1H) , 1,80 -2,00 (m, 4H) , 1,70 -1, 80 (m, 2H) , 1, 62 (m, 1H) , 1,40- 1,50 (m, 1H) , 1 ,40 (s, 18H), C I, 90- 1, 00 (m, 1H) : MS (ESI +vo): 742 (M+H)+, MS (ESI -vo) : 740 (M-H) 182
Exemplo 32 - Preparação do composto 32 no quadro 3 di-hidroqenofosfato_de_{ (2R) —1— [3— ({4— [ (5—{2 — [ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}l-lfl-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di (terc-butilo) e { (2i?) —1— [3— ({4 — [ (5—{2— [ (2, 3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil]-li7-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-ilJmetilo (355 mg, 0,49 mmol) produziu o composto 32 no quadro 3 (355 mg, 100% de rendimento) como um sal de dicloridrato amarelo pálido (como o di-hidrato) : RMN de 1H (DMSO d6) : 12, 00 (s 1, 1H) , 10,40 (s, 1H), 8,93 (£ 1H) , 8,82 (d , 1H), 7,68 (m, 1H) , 7,40- 7,50 (m, 2H), 7,15- 7, . 25 (m, 2H) , 6, 75 (s, 1H) , 4, 35 (t, 2H) , 4,10- -4,30 (m, 1H) , 3, . 92 (s, 2H) , 3, 81 (m, 1H) , 3, 55- 3,70 (m, 2H) , 3,27 (m, 1H) , 3, .18 (m, 1H) , 2, 10-2,35 (m, 4H) , 1,85 -2,10 (m, 3H) , 1, 75 -1,85 (m, 1H): MS (ESI +vo): 618 (M+H)+. O fosfato de di (terc-butilo) e { {2R)-1-[3-({4-[(5—{2—[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 28f, mas começando com D-prolinol (257 mg, 2,54 mmol) produziu N- (2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}-quinazolin-4- 183 il)amino]- -lH-pirazol- -5-il}acetamida como um sólido cor de rosa (206 mg, 60% de rendimento): RMN de (DMSO d6) : 11,60 (s 1, 7H) , 1C ), 25 (s, 1H) , 8 ,52 (m, 2H) , 7,75 (m, 1H), 7,16 (m, 4H) , . 6,67 (s, 1H) , 4, 22 (t, 2H) , 3,84 (s, 2H) , 3,50 (d, 2H) , 3, 35 (m, 1H) , 3, 28 (m, 1H) , 3,07 (m, 1H) , 2,86 (m, 1H) , 2,72 (m, 1H) , 2, 05 (m, 2H) , 1,95 (m, 1H), 1, ,60-1,90 (m, 4H) * MS (ESI -vo): 536 (M-H)', MS (ESI +vo): 538 (M+H)+. b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[ (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lfí-pirazol-5-il} acetamida (437 mg, 0,81 mmol) produziu fosfato de di(terc-butilo) e {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2- [ (2,3-difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-líí-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-iljmetilo (355 mg, 60% de rendimento) como um sólido amarelo pálido: RMN de 2H (DMSO d6) : 12, 30 (s 1, : 1H) , 10,20 (s, 2H), 8,50 (s, 2H), 7, 68 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 4H, 6, 78 (s 1, 1H), 4,15 (t, 2H) , 3,80 (m, 3H) , 3,65 (m, 1H), 3,10 (m, 1H) , 2,93 (m, 1H) , 2,64 (m, 1H), 2,19 (m, 1H) , 1,80-1,95 (m, 3H) , 1,68 (m, 2 -H) , 1, 60 (m, 1H), 1 ,33 (s, 18H): MS (ESI -vo): 728 (M-H)', MS (ESI +vo): 730 (M+H)+. 184
Exemplo 33 - Preparação do composto 33 no quadro 3 di-hidroqenofosfato_de_2- [ [3- ({4- [ (5-{2- [ (2,3- difluorofenil)amino]-2-oxoetil)-lfl-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil]-li7-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo (271 mg, 0,37 mmol) produziu o composto 33 no quadro 3 (266 mg, 98% de rendimento) como o sal de dicloridrato: RMN de (DMSO d6) : 12,02 (s 1, 1H) , 10,40 (s, 1H) , 9,95 (s, 1H), 9,85 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,23-4,37 (m, 4H) , 3,92 (s, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H), 3,13 (η, 2H), 2,28 (m, 2H) , 1,76 (m, 2H) , 0,95 (t, 3H) : MS (ESI +vo) : 618,4 (M+H)\ MS (ESI -vo) : 620, 4 (M-H)\ O fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil]-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 28f, mas começando com 2-(propilamino)etanol (262 mg, 2,54 mmol) produziu N-(2,3-difluorofenil)—2 — {3—[(7—{3—[(2- hidroxietil)(propil)amino]propoxi]-quinazolin-4-il)amino]- 185 lfí-pira zol i—1 •H 1 LO 1 }acetamida como um sóli .do cor de rosa (168 mg , 4 9% de rendimento): RMN de (DMSO d6) : 12,35 (s, 1H) , 10,22 (s, 2H) , 8,51 (s, 2H) , 7, 71 (m, 1H) , 7,20 (m, 4H) , 6,78 (s, 1H) , 4,30 (t, 1H) , 4, 17 (t, 2H) , 3,85 (s, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 2,59 (t, 2H) , 2, 49 (m, 2H) , 2,39 (t, 2H) , 1,87 (m, 2H) , 1,39 (m, 2Η), 0,82 (t, 3H): MS (ESI -vo): 538 (M-H)', MS (ESI +vo) : 540 (M+H)\ b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[ (2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lfí-pirazol-5-il}acetamida (690 mg, 1,28 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2 — [ [3—({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo (271 mg, 29% de rendimento) como um sólido amarelo pálido: MS (ESI -vo): 730 (M-H)", MS (ESI +vo): 732 (M+H)+.
Exemplo 34 - Preparação do composto 34 no quadro 3 - di-hidrogenofosfato_de_2— [ [3— ({4— [ (5—{2— [ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](butil)amino]etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di(terc-butilo) e 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](butil)amino]etilo (400 mg, 0,54 mmol) produziu o composto 34 no quadro 3 (360 mg, 95% de rendimento) como um sal de dicloridrato amarelo pálido: 186 RMN de ^ (DMSO d6): 12,00 (s, 1H) , 10,34 (s, 1H) , 8,93 (s, 1H) , 8,85 (d, 1H), 7,68 (m, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,20 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,33 (t, 2H), 4,28 (m, 2H) , 3,93 (s, 2H) , 3,44 (m, 2H) , 3,36 (m, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H) , 1,71 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,93 (t, 3H) MS (ESI +vo) : 634 (M+H)\ O fosfato de di(terc-butilo) e 2—[ [3 — ({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](butil)amino]etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 28f, mas começando com 2-(butilamino)etanol (891 mg, 7,61 mmol) produziu N-(2,3-difluorofenil)—2—{3—[(7—{3—[(2-hidroxietil)(butil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida como um sólido amarelo pálido (625 mg, 45% de rendimento): RMN de (DMSO d6): 12,65 (s, 1H) , 12,32 (s, 1H) , 10,17 (m, 2H), 8,52 (m, 2H) , 7,72 (m, 1H), 7,05-7,30 (m, 4H), 6,78 (s 1, 1H), 4,30 (m, 1H) , 4,20 (t, 2H) , 3,85 (s 1, 2H) , 3,44 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,84 (t, 3H): MS (ESI +vo): 554 (M+H)+. b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(2,3-difluorofenil)—2 — {3—[(7-{3- [ (2-hidroxietil)(butil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lfí-pirazol-5-il}acetamida (605 mg, 1,09 mmol) produziu fosfato de di(terc-butilo) e 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] - 187 quinazolin-7-il}oxi)propil](butil)amino]etilo (400 mg, 50% de rendimento) como um sólido amarelo pálido: RMN de XH (CDC13) : 12,80 (s 1, 1H) , 9,47 (s 1, 1H) , 9,40 (s 1, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,13 (d, 1H) , 8,05 (m, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 7, 03 (m, 1H), 6,86 (m, 1H) , 6,15 (s 1, 1H) , 4,15 (t, 2H) , O O 'vT1 (q, 2H) , 3,83 (s, 2H), 2,73 (t, 2H) , 2,64 (t, 2H) , 2,47 (t, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 1,48 (s, 18 H) , 'vt1 \—1 (m, 2H) , 1,29 (m, 2H), 0,89 (t, 3H): MS (ESI +vo): 746 (M+H)+.
Exemplo 35 - Preparação do composto 35 no quadro 3 - di-hidrogenofosfato_de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(2,3- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-guinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2-{ciclopentil[3-({4-[(5—{2— [(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo (405 mg, 0,53 mmol) produziu o composto no quadro 3 (388 mg, 100% de rendimento) como um sal de dicloridrato amarelo pálido: RMN de (DMSO d6) : 12,00 (s, 1H) , 10,33 (s, 1H) , 8,93 (s, 1H) , 8,83 (d, 1H), 7,69 (m, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,20 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,29 (m, 2H), 3,93 (s, 2H) , 3,77 (m, 1H) , 3,46 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 2,31 (m, 2H) , 2,08 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,57 (m, 2H): MS (ESI +vo): 646 (M+H)+. 188 0 fosfato de di-terc-butilo e 2-{ciclopentil[3-({4-[(5—{2— [(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 28f, mas começando com 2-(ciclopentilamino)etanol (1,00 g, 7,75 mmol) produziu N- (2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4- il) amino]-lfí-pirazol-5-il}acetamida como um sólido amarelo pálido (533 mg, 37% de rendimento): RMN de (DMSO d6) : 12,66 (s, 1H) , 12,30 (s, 1H), 10,16 (m, 2H), 8,52 (m, 2H) , 7,72 (m, 1H) , 7,06-7,40 (m, 4H) , 6,80 (s, 1H), 4,32 (η 1H) , 4,19 (t, 2H) , 3,85 (s 1, 2H) , 3,43 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,73 (m, 2H) , 1,58 (m, 2H) , 1,48 (m, 2H) , 1,32 (m, 2H) : MS (ESI +vo): 566 (M+H)+. b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com 2-{3-[(7-{3-[ciclopentil (2- hidroxietil) amino] propoxi}-quinazolin-4-il) amino] -1H-pirazol-5-il}-W-(2,3-difluorofenil)acetamida (482 mg, 0,85 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2-ciclopentil[3-({4-[(5—{2—[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo (411 mg, 64% de rendimento) como um sólido amarelo pálido: RMN de ΧΗ (CDC13) : 12,70 (s 1) , 1H), 9,35 (m, 2H) , 8/ ,71 (s, 1H), 8( ,05 (m, 2H), 7,20 (s, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 7, 01 (m, 1H), 6, 86 (m, 1H), 6,17 (s 1) , 1H), 4,11 (t, 2H), 3( ,98 (q> 2H), 3/ ,83 (s, 2H) , 3,08 (m, 1H) , 2,80 (t, 2H), 2, 72 (t, 189 2Η), 1,95 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) , 1,69 (m, 2H) , 1,62 (m, 2H), 1,50 (s, 18H), 1,35 (m, 2H): MS (ESI +vo): 758 (M+H)+.
Exemplo 36 - Preparação do composto 36 no quadro 3 - di-hidroqenofosfato_de_{ (2S) -1- [3- ({4- [ (5-{2- [ (2,3- difluorofenil)amino]-2-oxoetil)-lfl-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di(terc-butilo) e { (2S) —1—[3—({4—[(5—{2 — [ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-iljmetilo (425 mg, 0,58 mmol) produziu o composto 36 no quadro 3 (400 mg, 99% de rendimento) como um sólido esbranquiçado: RMN de ΧΗ (DMSO d6) : 12, 00 (s, 1H) , 10, 35 (s, 1H) , 8,94 (s, 1H) , 8,85 (d, 1H) , 7,67 (m, 1H), 7, 47 (d, 1H) , 7, 43 (s, 1H) , 7,20 (m, 2H) , 6, 74 (s, 1H), 4,34 (t, 2H) , 4,15- -4, 32 (m, 2H) , 3, 92 (s, 2H) , 3, 78 (m, 1H) , 3, 52- -3,72 (m, 2H), 3, 30 (m, 1H) , 3,19 (m, 1H) , 2,24- 2,42 (m, 2H) , 2,20 (m, 1H) , 2, 02 (m, 1H) , 1,96 (m, 1H), 1,82 (m, 1H): MS (ESI +vo): 618 (M+H)+. O fosfato de di (terc-butilo) e { (2S) —1— [3—({4—[(5—{2—[(2, 3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-ilJmetilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: 190 a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 28f, mas começando com L-prolinol (770 mg, 7,62 mmol) produziu N-(2, 3-difluorofenil)—2 — {3—[(7 — {3—[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}-quinazolin-4- il)amino]-l#-pirazol-5-il}acetamida como um sólido amarelo pálido (547 mg, 40% de rendimento): RMN de XH (DMSO d6) : 12,66 (s, 1H), 12,35 (s, 1H), 10,20 (m, 2H), 8,51 (m, 2H) , 7,72 (m, 1H) , 7,20 (m, 4H) , 6,77 (s 1, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,81 (s 1, 2H), 3,47 (m, 1H), 2,90-3,42 (m, 6H) , 2,05 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,62 (m, 1H) : MS (ESI +vo): 538 (M+H)+. b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[ (7-{3- [ (25) -2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}-quinazolin-4- il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida (485 mg, 0,90 mmol) produziu fosfato de di(terc-butilo) e {(2S)—1—[3—({4—[(5— {2 - [ (2,3-difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il]oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo (430 mg, 65% de rendimento) como um sólido amarelo pálido: RMN de (CDC13) : 12,' 70 (s 1, 1H) , 9,52 (s 1, 1H) , 9,37 ' (s 1, 1H) , 8, 10 ( s, 1H), 8, 06 (m , 1H), 7,18 (s , 1H), 7,11 (d, 1H) r 7, 02 (m, 1H) , 6, 85 (m, 1H), 6, ,22 (s i, , 1H), 4,12 (m, 2H) r 3, 92 (m, 1H) , 3, ,84 (s, 2H) , 3,68 (m, 1H) , 3,12 (m, 1H) t 2, 97 (m, 1H) , 2( ,73 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H) , 2,25 (q* 1H) t 1, 85- 2,05 (m, 3H) , i ,55-1 , 85 (m , 3H), 1, .45 (s, 18H) : MS (ESI +vo): 730 (M+H)+. 191
Exemplo 37 - Preparação do composto 37 no quadro 3 di-hidroqenofosfato_de_{ (25)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3- fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di(terc-butilo) e {(2S)—1—[3—({4—[(5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo (654 mg, 0,92 mmol) produziu o composto 37 no quadro 3 (596 mg, 97% de rendimento) como um sal de dicloridrato esbranquiçado: 8,94 (s, (m, 3H), 3,85 (s, (q, 1H), RMN de (DMSO d6) : 11,95 (s, 1H) , 10,73 (s, 1H) , 1H) , 8,82 (d, 1H), 7,65 (d, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,38 6,90 (m, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 4,32 (t, 2H), 4,21 (m, 2H), 2H) , 3,78 (m, 1H) , 3,64 (m, 2H) , 3,29 (m, 1H) , 3,19 2,31 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 1,81 (m, 1H): MS (ESI +vo): 599,8 (M+H)+. O fosfato de di(terc-butilo) e {(2S)-1-[3-({4-[(5—{2—[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-li7-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 28f, mas começando com L-prolinol (0,89 mL, 8,80 mmol) e 2— (3—{ [7— (3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-lH-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (1,00 g, 2,20 mmol) produziu N- (3-fluorofenil)—2 — {3—[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}-quinazolin-4- 192 il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida como um sólido de cor creme (795 mg, 70% de rendimento): RMN de 1H (DMSO d6) : 12 ,35 (m, 1H) , 10 ,42 (s, 1H) , 10,19 (m, 1H) , 8,50 (s, 2H) , 7, 63 (d, 1H) , 7, 35 (m, 2H) , 7,16 (m, 2H) , 6, 90 (t, 1H) , 6, 73 (m, 1H) , 4, 28 (t, 1H) , oo 1—1 (t, 2H) , 3,73 (s, 2H) , 3, 40 (m, 1H) , 3, 20 (m, 1H) , 3, 07 (m, 1H) , 2,97 (m, 1H) , 2, 43 (m, 2H) , 2, 15 (q, 1H) , 1, 94 (m, 2H) , 1,81 (m, 1H), 1,64 l (m , 2H), 1, 55 (m, 1H) * MS (ESI +vo): 520,1 (M+H)+. b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(3-fluorofenil)—2 — {3—[(7—{3—[ (2S) -2- (hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}-quinazolin-4- il) amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida (730 mg, 1,41 mmol) produziu fosfato de di(terc-butilo) e {(2S)-1-[3-({4-[ (5-{2- [ (3-fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-li7-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-ilJmetilo (654 mg, 65% de rendimento) como um sólido amarelo pálido o qual foi utilizado no passo seguinte sem qualquer caracterização adicional. A 2 - (3- { [7- (3-cloropropoxi) quinazolin-4-il] amino }-lií- pirazol-5-il)-N- (3-fluorofenil)acetamida utilizada como material de partida foi obtida como se segue: c) Adicionou-se trifluoroacetato de pentafluorofenilo (23,25 g, 83 mmol), gota a gota, a uma solução de ácido (3-{[7- (3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-lH-pirazol-5-il) acético (15,0 g, 41 mmol) e piridina (6,7 mL, 83 mmol) em dimetilformamida (150 mL) com arrefecimento para manter uma temperatura de solução a <23 °C. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de 193 3-fluoroanilina (9,22 g, 83 mmol). Agitou-se a reacção durante 2,5 horas à temperatura ambiente e adicionou-se então uma porção adicional de 3-fluoroanilina (2 mL) e aqueceu-se a mistura a 90 °C durante 3 horas. Verteu-se a mistura reaccional para ácido clorídrico diluído (0,1 M) e gelo (ca. 500 mL) e filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água e depois com éter dietílico e secou-se em seguida para dar 2-(3—{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il] amino}-líf-pirazol-5-il) -N- (3-fluorofenil) acetamida (17,7 g, 94% de rendimento) como um sólido castanho: RMN de ΧΗ (DMSO de) : 12,50 (s 1, 1H) , 10,42 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,54 (d, 1H) , 7,62 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,90 (m, 1H) , 6,67 (s 1, 1H) , 4,28 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,27 (quinteto, 2H). MS (ESI +vo): 455 (M+H)+.
Exemplo 38 - Preparação do composto 38 no quadro 3 - di-hidrogenofosfato_de_2-{ciclopentil [3- ({4- [ (5-{2- [ (3- fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2-{ciclopentil[3-({4-[(5—{2—[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lV-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo (572 mg, 0,77 mmol) produziu o composto 38 no quadro 3 (568 mg, 100% de rendimento): 8,94 (s, (m, 3H) , 3,78 (t, RMN de (DMSO d6) : 11,95 (S, 1H) , 10,73 (s, 1H) , 1H), 8,82 (d, 1H), 7,65 (d, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,38 6,89 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,30 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 194 1Η) , 3,47 (m, 2H) , 3,37 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 2,08 (m, 2H) , 1,78 (m, 4H), 1,56 (m, 2H): MS (ESI +vo): 628,4 (M+H)+. O fosfato de di-terc-butilo e 2-{ciclopentil[3-({4-[ (5—{2— [(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-li7-pirazol-3-il) amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 37a, mas começando com 2-(ciclopentilamino)etanol (1,13 mL, 8,80 mmol) produziu 2-{3-[(7-{3-[ciclopentil (2- hidroxietil)amino]propoxi]-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-17- (3-fluorofenil) acetamida como um sólido de cor creme (620 mg, 51% de rendimento): RMN de (DMSO d6) : 12,31 (m, 1H), 10 ,39 (s, 1H) , 10, ,16 (m, 1H) , 8,50 (s, 2H) , 7,62 (d, 1H) , 7, 35 (m, 2H) , 7, 16 (m, 2H) , 6, 90 (t, 1H) , 6,78 (m, 1H) , 4, 29 (m, 1H), 4, 16 (t, 2H) , 3,74 (s, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 3, 05 (t, 1H), 2, 66 (t, 2H) , 2,54 (m obs., 2H) , 1,86 (t, 2H) i , 1,72 (m, 2H) , : L, 54 (m, 2H), 1 ,45 (m, 2H), 1,31 (m, , 2H) MS (ESI +vo): 548,1 (M+H)+. b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com 2-{3-[(7-{3-[ciclopentil (2- hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida (580 mg, 1,06 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2-{ciclopentil [3— ({4 —[ (5—{2—[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-líf-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil]aminojetilo (572 mg, 72% de rendimento) como 195 um sólido amarelo pálido o qual foi utilizado no passo seguinte sem qualquer caracterização adicional.
Exemplo 39 - Preparação do composto 39 no quadro 3 - di-hidrogenofosfato de 2-[[3-{4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di(terc-butilo) e 2—[[3—({4—[ (5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo (539 mg, 0,77 mmol) produziu o composto 39 no quadro 3 (504 mg, 99% de rendimento) como um sal de dicloridrato amarelo pálido: RMN de (DMSO d6) : 11 , 98 (s, 1H) , 10, 79 (s, 1H), 8,93 (s, 1H) , 8,83 (d, 1H), 7,65 (d , 1H), 7, 47 (d, 1H) , 7,38 (m, 3H) , 6,89 (t, 1H), 6,74 (s, 1H) t 4,32 (t , 2H) , 4, 28 (m, 2H) , 3,85 (s, 2H) , 3,42 (m, 2H), 3,34 (m , 2H), 3,27 (q> 2H) , 2,29 (m, 2H) , 1,28 (t, 3H): MS (ESI +vo): 587,8 (M+H)+. O fosfato de di(terc-butilo) e 2—[[3—({4—[ (5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 37a, mas começando com N-(etilamino)etanol (1,07 mL, 11,0 mmol) produziu N-(3-fluorofenil)—2 — {3—[(7-{3-[etil(2- 196 hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida como um sólido amarelo (660 mg, 59% de rendimento): RMN de 1H (DMSO d6) : 12,31 (m, 1H) , 10,39 (s, 1H) , 10,15 (m, 1H) , 8,51 (s, 2H) , 7, 62 (d, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7,16 (m, 2H) , 6, 90 (t, 1H) , 6,78 (m, 1H) , 4,29 (m, 1H) , 4,20 (t, 2H) , 3,76 (S, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,30 (m, 4H) , 2, 61 (t, 2H), 1,89 (t, 2H), 0,95 (t, 3H): MS (ESI +vo) : 508,4 (M+H)\ b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(3-fluorofenil)-2-{3-[ (7-{3- [etil (2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida (620 mg, 1,22 mmol) produziu fosfato de di(terc-butilo) e 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo (539 mg, 63% de rendimento) como um sólido amarelo pálido o qual foi utilizado no passo seguinte sem qualquer caracterização adicional. O composto 39, sintetizado acima como sal de dicloridrato, também poderia ser preparado como a base livre e acordo com o método seguinte: c) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6d, mas começando com composto 39 produziu a base livre do composto 39 como um sólido amarelo pálido: RMN de XH (DMSO d6) : 10,53 (s, 1H), 8,57 (s, τ—1 co CJ1 (d, 1H), 7,62 (d, 1H) , 7,37 (m, 2H) , 7,27 (s, 1H) , 7,21 (d, 1H), 6,88 (m, 1H) , 6,65 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 4,05 (m, 197 2Η), 3,75 (s, 2H) , 3,24 (m, 2H) , 3,21 (t, 2H) , 3,13 (q, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,24 (t, 3H): MS (ESI +vo): 588 (M+H)+. C26H31FN7O6P + 3,0 H20 requer C, 48,7%; H, 5,8%; N, 15,3%; Encontrado C, 48,8%; H, 5,35%; N, 15,15%.
Exemplo 40 - Preparação do composto 40 no quadro 3 - di-hidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil)-lfl-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo
Uma reacção análoqa à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 3—{[3—({4—[(5—{2—[(3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]quinazolin- 7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo (247 mg, 0,35 mmol) produziu o composto 40 no quadro 3 (235 mg, 100% de rendimento) como um sal de dicloridrato amarelo pálido: RMN de (DMSO d6) : 11,98 (s, 1H) , 10,76 (s, 1H) , 8,94 (s, 1H) , 8,83 (d, 1H), 7,65 (d, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,37 (m, 3H) , 6,89 (t, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,00 (q, 2H), 3,85 (s, 2H) , 3,11 (m, 2H), 2,26 (m, 2H) , 2,05 (t, 2H) , 1,35 (s, 6H) : MS (ESI +vo): 601,8 (M+H)+. 0 fosfato de di-terc-butilo e 3—{ [3— ({4—[(5—{2—[(3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: 198 a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 37a, mas começando com 3-amino-3-metilbutan-l-ol (1,15 mL, 11,0 mmol) produziu N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3-hidroxi-1, 1-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il) amino]-lfí-pirazol-5-il} acetamida como um sólido amarelo pálido (310 mg, 27% de rendimento): RMN de ΧΗ (DMSO d6) : 12,31 (m, 1H) , 10,40 (m, 1H) , 8,50 (m, 2H) , 7, 62 (d, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7,11 (m, 2H) , 6, 89 (t, 1H) , 6,56 (m, 1H) , 4,18 (t, 2H) , 3, 71 (s, 2H) , 3, 52 (t, 2H) , 2,65 (t, 2H) , 1,86 (m, 2H) , 1,52 (t, 2H) , 1, 04 (s, 6H) : MS (ESI +vo): 522,5 (M+H)+. b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[ (3-hidroxi- 1,1-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida (310 mg, 0,59 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 3—{[3—({4—[(5—{2—[ (3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-li7-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo (247 mg, 58% de rendimento) como um sólido amarelo pálido o qual foi utilizado no passo seguinte sem qualquer caracterização adicional.
Exemplo 41 - Preparação do composto 41 no quadro 3 - di-hidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil)-lfl-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (3— 199 fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo (270 mg, 0,38 mmol) produziu o composto 41 no quadro 3 (248 mg, 96% de rendimento) como um sal de dicloridrato: RMN de (DMSO d6) : 11,98 (s, 1H) , 10, 77 (s, 1H) , 8, 96 (s, 1H) , 8,84 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,32- -7,41 (m, 3H) , 6,88 (m, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6, 73 (s, 1H) , 4,32 (t, 2H) , 4,27 (t, 2H), 3,87 ( s, 2H), 3, 43 (t, , 2H), 3, 14 (m, 2H) , 2,28 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H), 0,94 (t, 3H) : MS (ESI +vo) : 602 (M+H)\ MS (ESI -vo) : 600 (M-H) O fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 37a, mas começando com 2-(propilamino)etanol (0,89 g, 8,6 mmol) produziu N-(3-fluorofenil)—2 — {3—[(7—{3—[(2- hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida como um sólido amarelo pálido (480 mg, 32% de rendimento): RMN de (DMSO-d6) : 12,30 (s 1, 1H) , 10,38 (s, 1H) , 10,15 (s 1, 1H) , 8,50 (s, 2H) , 7,60 (d, 1H) , 7,34 (m, 2H) , 7,15 (s 1, 2H) , 6,90 (dd, 1H), 6,78 (s 1, 1H) , 4,30 (s 1, 1H) , 4,18 (t, 2H), 3,75 (s, 2H) , 3,45 (s, 2H) , 2,33-2, 75 (m, 6H), 1,90 (t, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,80 (m, 3H): MS (ESI +vo): 522 (M+H)+, 200 MS (ESI -vo): 520 (M-H)". b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3- [ (2- hidroxietil)(propil)amino]propoxi]-quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida (470 mg, 0,90 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lií-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo (271 mg, 42% de rendimento) como um sólido amarelo pálido: RMN de 2η (DMSO d6) : 12,08 (s 1, 1H), 10,00 (: 3, 1H), 9,89 (s 1, 1H), 8, 53 (s, 1H), 8,42 (d, 1H) , 7,59 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7, 17 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,56 (s 1, 1H), 4,25 (t, 2H), 3, 94 (m, 2H), 3,76 (s, 2H) , 2,79 (t, 2H), 2, 71 (t, 2H), 2, 50 (t, 2H), 1,93 (m, 2H) , 1,48 (m, 20H) , 0,89 (t, 3H) : MS (ESI +vo) : 714 (M+H)+, MS (ESI -vo) : 712 (M-H)'. Exemplo 42 Preparação do composto 42 no quadro 3 di-hidrogenofosfato_de_{ (2R) -1- [3- ({4- [ (5-{2-[ (3- fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di(terc-butilo) e {(2R)-1-[3-({4-[(5—{2—[ (3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo (280 mg, 0,39 mmol) produziu o composto 42 no quadro 3 (268 mg, 100% de rendimento) como um sal de dicloridrato amarelo pálido: 201 RMN de 2H (DMSO d6) : 11, 96 (s, 1H) , 10, 75 (s, 1H) , 8, 94 (s, 1H) , 8,82 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 7,28- 7,41 (m, 3H) , 6,91 (m, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 4,31 (t, 2H) , 4,20 (m, 2H) , 3,86 (s, 2H) , 3, 77 (m, 1H) , 3, 55- -3,69 (m, 2H) , 3,29 (m, 1H) , 3,17 (m, 1H) , 2,22- 2,37 (m, 2H) , 2,17 (m, 1H) , 2,04 (m, 1H) , 1, 90 (m, 1H), 1 ,79 (i m, 1H): MS (ESI +vo) : 600 (M+H)\ MS (ESI -vo): 598 (M-H) O fosfato de di(terc-butilo) e {(2R)-1-[3-({4-[(5—{2—[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-iljmetilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 37a, mas começando com D-prolinol (0,87 g, 8,6 mmol) produziu N- (3—fluorofenil)— 2 —{3 —[(7 — {3 —[{2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-l-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lfí-pirazol- 5-il jacetamida como um sólido amarelo pálido (530 mg , 35% de rendimento): RMN de 2H (DMSO '—de) : 12,33 (s 1, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,20 (s 1 , 1H) , 8,50 (s, 2H) , 7,60 (d, 1H) , 7,35 (m, 2H), 7,15 (s, 2H) , 6,89 (dd, 1H) , 6,75 (s 1, 1H), 4,: 30 (s 1, 1H) , 4,16 (t, 2H) , 3,73 (s, 2H), 3,39 (m, 1H) , 3,19 (m, 1H) , 3, 08 (m, 1H) , 2,98 (m, 1H), 2,17 (m, 1H) , 1, 95 (m, 2H) , 1, 80 (m, 1H), 1 ,49-1 ,73 (m, 4H) : MS (ESI +vo): 520 (M+H)+, MS (ESI -vo): 518 (M-H) 202 b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(3-fluorofenil)—2 — {3—[ (7—{3— [ (2R) -2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lfí-pirazol-5-il} acetamida (530 mg, 1,02 mmol), produziu fosfato de di(terc-butilo) e {(2R)-1-[3-({4-[ (5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo (280 mg, 39% de rendimento), como um sólido amarelo pálido: MS (ESI +vo) : 712 (M+H)\ MS (ESI -vo): 710 (M-H)".
Exemplo 43 - Preparação do composto 43 no quadro 3 - di-hidroqenofosfato de 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]propilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 3—[[3—({4—[(5—{2— [ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]propilo (45 mg, 0,06 mmol) produziu o composto 43 no quadro 3 (36 mg, 95% de rendimento) como um sal de dicloridrato amarelo pálido: RMN de ΧΗ (DMSO d6) : 10,35 (s 1, 1H) , 8,78-9,10 (m, 2H) , 7,55-7, 62 (m, 1H) , 7,42-7,50 (m, 2H) , 7,28-7, 40 (m, 2H) , 6,80- 6,87 (m, 1H), 6, 65-6, 79 (m 1, 1H) , 4,35 (t, 2H) , 3,95-4,02 (m, 2H) , 3,85 (s, 2H), 3,28 (t, 2H) , 3,15-3,25 (m, 4H) , 2,25-2,35 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H) , 1,31 (t, 3H) : MS (ESI +vo): 602 (M+H)+. 203 0 fosfato de di-terc-butilo e 3—[[3—({4—[(5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-li7-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]propilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 37a, mas começando com 3-aminopropan-l-ol (247 mg, 3,3 mmol) produziu N-(3-fluorofenil) —2 — {3—[(7— {3—[(3- hidroxipropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H- pirazol-5-il}acetamida como um sólido amarelo pálido (295 mg, 54% de rendimento): RMN de (DMSO d6 ): 10,42 (s 1, 1H) , CO co -8,54 (m, 2H) , 00 LO -7, 63 (m, 1H), 7,29-7,38 (m, 2H), 7,11- -7,18 (m, 2H) , co -6, 91 (m, 1H), 6, 56-6, 78 (m 1, , 1H), 4,18 (t, 2H), 3,72 (S, 2H) , 3,45 (t, 2H), 2,67 (t, 2H) , 2,58 (t, 2H), 1,84- LO Oh \—1 (m , 2H), 1,51- 1,61 (m, 2H): MS (ESI +vo): 494 (M+H)+. b) Adicionou-se tri(acetoxi)boro-hidreto (750 mg, 1,48 mmol) a uma solução de N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida (290 mg, 0,59 mmol) e acetaldeido (39 mg, 0,88 mmol) em dimetilformamida (3 mL) à temperatura ambiente e agitou-se a reacção durante 2 horas. Filtrou-se a mistura reaccional, diluiu-se com diclorometano (10 mL) e purificou-se por cromatografia flash sobre silica gel, eluindo com 3-12% de metanol : diclorometano. A evaporação das fracções in vacuo produziu 2-{3-[ (7-{3-[etil (3-hidroxipropil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida (105 mg, 34% de rendimento) como um sólido branco: 204 RMN de 1H (DMSO d6) : 10,41 (s 1 1H), 10, 13 -10 ,30 (s 1, 1H), 8,43 LO LO CO 1 (m, 2H), 7,57-7 ,65 (m, 1H), 7, 28- •7,39 (m, 2H), 7, 09 -7,21 (m, 2H), 6,83-6 ,92 (m, 1H) , 6, 65- •6,81 (m, 1H) , LO \—1 (t, 2H) , 3,73 (s, 2H) , 3( ,41 (t, 2H), 2, 41-2, 58 (m , 6H debaixo do DMSO), \—1 1 CM 00 1 1 93 (m, 2H), 1, 48- OO LO \—1 (m, 2H), Ο, 94 (t, 3Η): MS (ESI +vo): 522 (M+H)+. c) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com 2—{3—[(7—{3—[etil (3- hidroxipropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida (90 mg, 0,17 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 3—[[3—({4—[(5—{2—[(3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]propilo (45 mg, 37% de rendimento) como um sólido amarelo pálido: MS (ESI +vo): 714 (M+H)+, MS (ESI -vo): 712 (M-H)
Exemplo 44 - Preparação do composto 44 no quadro 3 di-hidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo
Solubilizou-se fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2— [ (3-fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lií-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo (200 mg, 0,3 mmol) em dioxano (7 mL) e tratou-se com uma mistura de dioxano/ácido clorídrico (4,0 N, 0,5 mL) a 20 °C dum dia para outro. Recuperou-se um sólido amarelo claro por filtração e secou-se in vacuo (55 °C, 12 h) para produzir 205 di-hidrogenofosfato de 2-[ [3-({4-[ (5-{2-[ (3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-líí-pirazol-3-il) amino] quinazolin-7-il}oxi)propil] (2-metoxietil)amino]etilo (200 mg, 85% de rendimento) como um sólido amarelo pálido: RMN de 1 H (DMSO d6, CH3COOD): 8, 95 (s, 1H) , 8,82 (d, 1H) , 7, 65 (d, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,37 (m, - 3H), 6, 88 (m, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 4,33 (m, 2H), 4 / ,28 (m, 2H) , 3, 86 (s, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 3,53 (m, 2H), 3,45 (m, 4H) , 3,34 (s, 3H), 2,30 (m, 2H) : MS (ESI +vo): 618 (M+H)+.
Os fosfato de di-terc-butilo e 2— [ [3— ({4—[ (5—{2—[(3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil]-lH-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Adicionou-se 2-((2-metoxietil)amino)etanol (750 mg, 6,29 mmol) a uma solução de 2— (3—{[7— (3— cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-lH-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (960 mg, 2,11 mmol) e iodeto de potássio (700 mg, 4,22 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (8 mL). Agitou-se a mistura a 80 °C durante 1,5 horas, arrefeceu-se, adicionou-se sobre uma coluna de sílica e purificou-se por cromatografia eluindo sucessivamente com diclorometano, diclorometano: metanol 96:4 até 92:8 para dar N-(3-fluorofenil)—2—{3[(7 — {3—[(2-hidroxietil) (2- metoxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5—il}acetamida (600 mg, 53% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN de (DMSO d6, TFA) : 9,0 (s, 1H) , 8,83 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 6,88 (m, 206 1H) , 6,80 (s, 1H) , 4,32 (m, 2H) , 3,86 (s, 2H) , O co ΟΠ (m, 2H) , 3,73 (m, 2H) , 3,48 (m, 4H) , 3,37 (m, 2H) , 3, 34 (s, 3H) , 2,28 (m, 2H) MS (ESI +vo): 538 (M+H)+. b) Adicionou-se lentamente dietilfosforamidito de di-terc-butilo (0,56 mL, 2 mmol) a uma mistura de N-(3 — fluorofenil)—2—{3—[(7 — {3—[(2-hidroxietil) (2-metoxietil) amino] propoxi}quinazolin-4-il) amino] -lí/-pirazol-5-il}acetamida (540 mg, 1 mmol) e tetrazole (200 mg, 3 mmol) em dimetilformamida (5 mL) a 20 °C durante 2 horas. Arrefeceu-se então a mistura a 0 °C e adicionou-se lentamente peróxido de hidrogénio (9,0 N, 0,33 mL, 2,93 mmol) e prosseguiu-se a agitação à temperatura ambiente durante 12 horas. Adicionou-se então metabissulfito de sódio (1,14 g, 6 mmol) em solução em água (12 mL) à mistura reaccional a 0 °C, a qual se deixou aquecer lentamente até à temperatura ambiente. Evaporou-se então os solventes e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre silica gel, eluindo com diclorometano: amoníaco metanólico (3,0 N) 96:4 até 94:6 para produzir fosfato de di-terc-butilo e 2—[[3—({4—[(5—{2—[ (3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil} líí-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil] (2-metoxietil)amino]etilo (220 mg, 30% de rendimento): RMN de ΧΗ (DMSO d6, TFA) : 8,98 (s, 1H) , 8,81 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,36 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,77 (s, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 4,26 (m, 2H) , 3,84 (s, 2H), 3,72 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,48 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 1,44 (s, 18H): MS (ESI +vo): 730 (M+H)+. 207
Exemplo 45 - Preparação do composto 45 no quadro 4 - di-hidroqenofosfato_de_2- [ [4- ({4- [ (5-{2- [ (2,3- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil](propil)amino]etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2—[[4—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil](propil)amino]etilo (550 mg, 0,74 mmol) produziu o composto 45 no quadro 4 (504 mg, 96% de rendimento) como o sal de dicloridrato: RMN de 2H (DMSO d6) : 11,95 (s, 1H) , 10,34 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,83 (d, 1H), 7,68 (m, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,22 (m, 2H) , 6,72 (s, 1H), 4,23 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,20 (m, 2H) , 3,08 (m, 2H) , 1,88 (m, 4H) , 1,71 (m, 2H) , 0,90 (t, 3H) : MS (ESI +vo) : 634 (M+H)\ MS (ESI -vo): 632 (M-H)'. O fosfato de di-terc-butilo e 2—[[4—({4—[ (5 — {2—[ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-li7-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)butil](propil)amino]etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Adicionou-se 1,4-di-hidroxibutano (33,0 mL, 366 mmol) ao longo de 10 minutos a uma suspensão, mantida sob agitação, de hidreto de sódio (14,6 g de uma dispersão a 60% em óleo, 366 mmol) em dimetilacetamida (200 mL) a 0 °C e agitou-se a reacção durante 15 minutos antes de se aquecer até 60 °C. 208
Adicionou-se uma solução de 7-fluoroquinazolin-4(3H) -ona (10,0 g, 61,0 mmol) em dimetilacetamida (60 mL) ao longo de 5 minutos e agitou-se a reacção a 110 °C durante mais 5 horas. Arrefeceu-se a reacção, verteu-se para gelo (500 g) e tratou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (500 mL) e ácido clorídrico 5,0 N (até pH <6) . Recolheu-se o sólido resultante por filtração sob sucção, lavou-se com água e éter dietílico e refez-se então em dimetilacetamida (100 mL) . Filtrou-se a reacção e evaporou-se o filtrado in vacuo para produzir 7-(4-hidroxi-butoxi)quinazolin-4 (3A) -ona (5,88 g, 41% de rendimento) como um sólido branco após secagem in vacuo: RMN de (DMSO d6) : 8,15 (s, 1H) , 8,10 (m, 1H) , 7,18 (m, 2H), 4,22 (m, 2H) , 3,58 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H) : MS (ESI +vo) : 235 (M+H)\ MS (ESI -vo) : 233 (M-H)\ b) Adicionou-se dimetilformamida (0,5 mL) a uma suspensão, mantida sob agitação, de 7-(4-hidroxi-butoxi)quinazolin-4(3#)-ona (4,86 g, 20,0 mmol) em cloreto de tionilo (50 mL) e aqueceu-se a reacção a refluxo durante 1 hora.
Arrefeceu-se a reacção, evaporou-se o excesso de cloreto de tionilo in vacuo e evaporou-se azeotropicamente o resíduo com tolueno (2 x 50 mL) antes de se refazer em dimetilacetamida (50 mL). Adicionou-se ácido 5-amino-lH-pirazole-3-acético (2,82 g, 20 mmol) e ácido clorídrico 4,0 N em dioxano (5,0 mL, 20 mmol) e agitou-se a reacção a 90 °C durante 40 minutos. Arrefeceu-se a reacção até à temperatura ambiente, verteu-se para água gelada (500 mL) e acidificou-se até pH >12 com solução aquosa de hidróxido de sódio a 40%. Filtrou-se a reacção, acidificou-se o filtrado 209 até pH <4,8 e recolheu-se o sólido que precipitou por filtração sob sucção para produzir ácido (3—{[7— (4 — clorobutoxi)quinazolin-4-il]amino}-lH-pirazol-5-il)acético (7,07 g, 91% de rendimento) como um sólido cor de laranja pálido: RMN de (DMSO d6) : 12,45 (s 1, 2H) , 8,57 (s, 1H) , 8,50 (d, 1H), 7,17 (m, 2H) , 6,60 (s, 1H) , 4,18 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,90 (m, 4H): MS (ESI +vo): 376 (M+H)+, MS (ESI -vo) : 374 (M-H) c) Adicionou-se oxicloreto de fósforo (1,8 mL, 19,5 mmol) a uma suspensão, mantida sob agitação, de 2,3-difluoroanilina (2,88 g, 22,3 mmol), ácido (3—{[7— (4 — clorobutoxi)quinazolin-4-il]amino}-lH-pirazol-5-il)acético (6,97 g, 18,6 mmol) e piridina (100 mL) a 0 °C. Agitou-se a reacção durante 2,5 horas a 0 °C, adicionou-se mais oxicloreto de fósforo (0,3 mL) e deixou-se a reacção aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 18 horas. Adicionou-se acetato de etilo (200 mL) e éter dietílico (100 mL), agitou-se a reacção e recolheu-se o sólido pegajoso por filtração antes de se suspender em água (300 mL) . Adicionou-se amoníaco aquoso diluído até o pH ser > 7 e recolheu-se o sólido resultante por filtração sob sucção. A lavagem do sólido resultante com água e depois acetonitrilo, seguido de secagem prolongada in vacuo, produziu 2-(3-{ [7-(4-clorobutoxi)quinazolin-4-il]amino}-ltf-pirazol-5-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (7,6 g, 84% de rendimento) como um sólido castanho pálido: RMN de (DMSO d6) : 10,20 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,58 (d, 1H), 7,69 (m, 1H) , 7,23 (m, 1H) , 7,15 (m, 3H) , 6,68 (s, 210 1Η), 4,14 (m, 2H) , 3,81 (s, 2H) , 3,70 (m, 2H) , 1,88 (m, 4H) : MS (ESI +vo): 487 (M+H)+ MS (ESI -vo): 485 (M-H)". d) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 28f, mas começando com 2-(propilamino)etanol (765 mg, 7,40 mmol) e 2- (3- { [7- (4-clorobutoxi) quinazolin-4-il] amino} -li7-pirazol-5-il) -N-(2,3-difluorofenil)acetamida (1,20 g, 2,47 mmol) produziu N-(2,3-difluorofenil)—2—{3—[(7 —{4 —[propil (2-hidroxietil)amino]butoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida como um sólido castanho (625 mg, 46% de rendimento): RMN de (DMSO d6) : 10,3 (s 1, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 8,45 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,15 (m, 3H) , 7,1 (s, 1H) , 6,58 (1, s, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,33 (m, 2H) , 1,77 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,35 (m, 2H) , 0, 81 (t, 3H): MS (ESI +vo): 554 (M+H)+ MS (ESI -vo) : 552 (M-H) e) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(2,3-difluorofenil)—2—{3—[(7—{4—[ (2- hidroxietil)(propil)amino]butoxi}-quinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida (540 mg, 0,98 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2—[[4—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil](propil)amino]etilo (566 mg, 78% de rendimento) como um sólido amarelo pálido: RMN de 1H (DMSO d6) : 12,3 (s, 1H), 10,18 (m, 2H) , 8,51 (m, 2H), 7,72 (m, 1H) , 7,15 (m, 4H) , 6,77 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,85 (m, 4H) , 2,65 (m, 2H) , 2,40 (m, 2H), 1,78 (m, 211 2Η), 1,56 (m, 2H) , 1,4 (m, 2H) , 1,39 (s, 18H) , 0,85 (t, 3H) : MS (ESI +vo): 746 (M+H)+ MS (ESI -vo): 744 (M-H)".
Exemplo 46 - Preparação do composto 46 no quadro 4 di-hidrogenofosfato_de_2- [ [4- ({4- [5-{2- [ (2,3- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil](etil)amino]etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di(terc-butilo) e 2—[[4—({4—[(5—{2— [ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil](etil)amino]etilo (386 mg, 0,53 mmol) produziu o composto 46 no quadro 4 (340 mg, 93% de rendimento) como um sal de dicloridrato branco: RMN de (DMSO d6) : 11, 97 (s, 1H) , 10,35 (s, 1H) , 8, 92 (s, 1H) , 8,85 (d, 1H), 7,67 (m, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,18 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,23 (m, 4H), 3,90 (s , 2H), 3,39 (m, 2H) , 3,20 (m, 4H) , 1,87 (m, 4H), 1,25 (t, 3H): MS (ESI +vo): 619 (M+H)+ MS (ESI -vo): 617 (M-H) O fosfato de di (terc-butilo) e 2—[[4—({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino] -quinazolin-7-il}oxi)butil](etil)amino]etilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: 212 a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 45d, mas começando com 2-(etilamino)etanol (468 mg, 5,25 mmol) produziu N- (2,3-difluorofenil)—2 — {3—[(7—{4 —[etil(2- hidroxietil) amino] butoxi }-quinazolin-4-il) amino] — 1J7— pirazol-5-il}acetamida como um sólido esbranquiçado (443 mg, 47% de rendimento): RMN de ΧΗ (DMSO d6) : 10,25 (s 1, 1H) , 8,45 (m, 2H) , 7,70 (m, 1H), 7,12 (m, 4H), 6,58 (s 1, 1H), 4,25 (s 1, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,80 (s, 2H) , 3,42 (m, 2H) , 1,76 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H), 0,95 (t, 3H): MS (ESI +vo): 540 (M+H)+ MS (ESI -vo) : 538 (M-H)\ b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(2,3-difluorofenil)—2—{3—[(7—{4—[etil (2-hidroxietil)amino]butoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida (385 mg, 0,71 mmol) produziu fosfato de di(terc-butilo) e de 2—[[4—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil](etil)amino]etilo (393 mg, 75% de rendimento) como um sólido amarelo pálido: RMN de ΧΗ (DMSO d6) : 12,30 (s, 1H) , 10,18 (s 1, 1H), 8,50 (m, 2H) , 7,71 (m, 1H) , 7,15 (m, 4H) , 6,78 (s, 1H) , 4,3 (m, 2H), 3,85 (m, 4H) , 2,68 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) , 1,58 (m, 2H), 1,40 (s, 18H) , 0,97 (t, 3H): MS (ESI +vo): 732 (M+H)+ MS (ESI -vo) : 730 (M-H)\ 213
Exemplo 47 - Preparação do composto 47 no quadro 4 - di-hidrogenofosfato_de_{ (2R) -1- [4- ({4- [ (5-{2-[(2,3- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il) amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di (terc-butilo) e { (2í?) —1— [4 — ({4 — [ (5—{2— [ (2, 3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-li7-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il]oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo (464 mg, 0,62 mmol) produziu o composto 47 no quadro 4 (400 mg, 91% de rendimento) como um sal de dicloridrato esbranquiçado: RMN de (DMSO d6) : 11,95 (s, 1H) , 10,35 (s, 1H) , 8,92 (s, 1H) , 8,83 (d, 1H), 7,68 (m, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,18 (m, 2H) , 6,71 (s, 1H), 4,2 (m, 4H) , 3,92 (s, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,7-2,1 (m, 7H): MS (ESI +vo): 631 (M+H)+ MS (ESI -vo) : 630 (M-H)\ O fosfato de di(terc-butilo) e de {(2R)-1-[4-({4-[(5—{2— [ (2,3-difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-líí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)butil]pirrolidin-2-ilJmetilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 45d, mas começando com D-prolinol (530 mg, 5,25 mmol) produziu N-(2,3-difluorofenil)—2—{3—[(7 — {4—[ (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]butoxi}-quinazolin-4-il) amino]-lfí-pirazol-5-il} acetamida, como um sólido esbranquiçado (516 mg, 54% de rendimento): 214 RMN de 1H (DMSO d6) : 10,25 (s 1, 1H), 8, 45 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,15 (m, 4H) , 6,6 (s 1, 1H), 4,30 (s 1, 1H), 4,21 (m, 2H) , 3,80 (s, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (m, 1H) , 3,05 (m, 1H), 2,85 (m, 1H) , 2,40 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,77 (m, 3H) , 1,6 (m, 5H) : MS (ESI +vo) : 552 (M+H)\ MS (ESI -vo) : 550 (M-H)\ b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N- (2,3-difluorofenil)—2—{3—[(7—{4—[(2R)-2- (hidroximetil)pirrolidin-l-il]butoxi}-quinazolin-4-il) amino]-lí/-pirazol-5-il}acetamida (450 mg, 0,82 mmol) produziu fosfato de di (terc-butilo) e {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo (470 mg, 77% de rendimento) como um sólido amarelo pálido: RMN de (DMSO d6) : 12,3 (s, 1H), 10 ,18 (s, 1H), 8, ,50 (m, 2H) , 7,71 (m, 1H) , 7,18 (m, 4H) , 6, 77 (s, 1H) , 4, 15 (m, 2H) , 3,80 (m, 3H) , 3,62 (m, 1H) , 3, 05 (m, 1H) , 2, 80 (m, 1H), 2, 65 (m, 1H) , 2,37 (m, 1H) , 2, 18 (m, 1H), 1, 80 (m, 3H), 1,62 (m, 5H) , 1 ,38 (s , 18H): MS (ESI +vo): 744 (M+H)+. MS (ESI -vo): 742 (M-H)".
Exemplo 48 - Preparação do composto 48 no quadro 4 - di-hidrogenofosfato_de_2- [ [4- ({4- [ (5-{2- [ (2,3- difluorofenil)amino]-2-oxoetil-lfl-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)butil](metil)amino]etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2—[[4—({4—[ (5 — {2—[ (2,3— 215 difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3- il)amino]quinazolin-7-il}oxi)butil](metil)amino]etilo (250 mg, 0,35 mmol) produziu o composto 48 no quadro 4 (263 mg, 100% de rendimento) como um sal de dicloridrato esbranquiçado: RMN de (DMSO d6) : 11, 95 (s, 1H) , 10,35 (s, 1H) , 8, 92 (s, 1H) , 8,83 (d, 1H) , 7,69 (m, 1H) , LO r-- (m, 2H) , 7,29 (m, 2H) , 6,75 (s, 1H), 4,22 (m, 4H), 3,81 (s , 2H), 3,39 (m, 2 H) , 3,20 (m, 2H) , 2,80 (s, 3H) , 1,85 (m, 4H): MS (ESI +vo): 605 (M+H) MS (ESI -vo): 603 (M-H)". O fosfato de di-terc-butilo e 2—[[4—({4—[(5—{2—[(2,3— dif luorofenil) amino] -2-oxoetil} -líf-pirazol-3- il)amino]quinazolin-7-il}oxi)butil] (metil)amino]etilo utilizado como material de partida, foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 45d, mas começando com 2-(metilamino)etanol (394 mg, 5,25 mmol) produziu N-(2,3-difluorofenil)—2—{3—[(7—{4—[(2- hidroxietil) (metil)amino]butoxi}quinazolin-4-il)amino] -1H-pirazol-5-il}acetamida como um sólido esbranquiçado (536 mg, 58% de rendimento): RMN de ΧΗ (DMSO de) : 10,25 (s 1, 1H) , 8,45 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,15 (m, 4H) , 6,58 (s 1, 1H) , 4,3 (s 1, 1H) , 4,12 (m, 2H), 3,80 (s, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 2,39 (m, 4H) , 2,15 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,58 (m, 2H): MS (ESI +vo): 526 (M+H)+ MS (ESI -vo): 524 (M-H)". 216 b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(2,3-difluorofenil)—2—{3—[(7—{4 — [ (2- hidroxietil)(metil)amino]butoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida (460 mg, 0,88 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e de 2—[ [4—({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)butil](metil)amino]etilo (368 mg, 59% de rendimento) como um sólido amarelo pálido: RMN de ΧΗ (DMSO d6) : 12,30 (s, 1H) , 10,17 (m, 2H) , 8,50 (m, 2H) , 7,70 (m, 1H) , 7,18 (m, 4H) , 6,77 (s, 1H) , 4,15 (m, 2H), 3,9 (m, 2H) , 3,85 (s, 2H) , 2,60 (m, 2H), 2,43 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,40 (s, 18H) : MS (ESI +vo): 718 (M+H)+ MS (ESI -vo): 716 (M-H)".
Exemplo 49 - Preparação do composto 49 no quadro 4 - di-hidroqenofosfato_de_{ (2S)-1-[4-({4-[ (5-{2-[ (2,3- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di(terc-butilo) e { (25)—1—[4—({4—[(5—{2—[ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-li7-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo (386 mg, 0,53 mmol), produziu o composto 49 no quadro 4 (340 mg, 93% de rendimento) como um sal de dicloridrato esbranquiçado: RMN de (DMSO d6): 11,7 (s 1, 1H) , 10,30 (s, 1H), 8,87 (s, 1H) , 8,75 (d, 1H), 7,68 (m, 1H) , 7,40 (m, 2H) , 7,19 (m, 2H) , 6,71 (s, 1H), 4,20 (m, 2H) , 4,18 (m, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 3,7 (m, 217 1Η) , 3,58 (m, 1H) , 3,42 (m, 1H) , 3,1 (m, 2H) , 2,15 (m, 1H) , 1,75-2,1 (m, 7H) : MS (ESI +vo): 630 (M+H)+ MS (ESI -vo): 632 (M-H)". O fosfato de di(terc-butilo) e {(2S)-1-[4-({4-[(5—{2—[ (2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue: a) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 45d, mas começando com L-prolinol (530 mg, 5,25 mmol), produziu N- (2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]butoxi}-quinazolin-4- il)amino]-lH-pirazol-5-il}acetamida, como um sólido esbranquiçado (550 mg, 57% de rendimento): RMN de 2H (DMSO d6) : 12,38 (s 1, 1H) , 10,20 (s 1, 1H) , 8,47 (m, 2H), 7,70 (m, 1H) , 7,15 (m, 4H) , 6,62 (s 1, 1H) , 4,28 (s 1, 1H) , 4,15 (m, 2H) , 3,81 (s, 2H) , 3,40 (m, 1H) , 3,20 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1E1), 1,78 (m, 3H), 1,58 (m, 5H): MS (ESI +vo): 552 (M+H)+ MS (ESI -vo): 550 (M-H)'. b) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com N-(2,3-difluorofenil)-2-{3- [ (7-{4-[ (2S) -2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]butoxi}-quinazolin-4- il) amino]-lfí-pirazol-5-il} acetamida (340 mg, 0,62 mmol) produziu fosfato de di(terc-butilo) e { (25) —1—[4—({4—[(5— {2- [ (2,3-difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lff-pirazol-3- 218 il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo (328 mg, 71% de rendimento) como um sólido amarelo pálido: RMN de XH (DMSO d6) : 12,30 (s 1, 1H) , 10,15 (s, 2H) , 8,48 (m, 2H), 7,68 (m, 1H) , 7,15 (m, 4H) , 6,75 (s 1, 1H) , 4,12 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,62 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H) , 1,81 (m, 3H), 1,60 (m, 5H), 1,38 (s, 18H) : MS (ESI +vo): 744 (M+H)+ MS (ESI -vo) : 742 (M-H)
Exemplo 50 - Preparação do composto 50 no quadro 5 - di-hidrogenofosfato_de_2-{etil [3- ({6-fluoro-4- [ (5— {2— [ (3- fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lfl-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7—il]oxi)propil]amino}etilo
Uma reacção análoga à descrita no exemplo 1, mas começando com fosfato de di-terc-butilo e 2-{etil[3-({6-fluoro-4-[(5-{2-[ (3-fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-li7-pirazol-3- il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo (275 mg, 0,38 mmol) , produziu o composto 50 no quadro 5 (260 mg, 100% de rendimento) como um sal de dicloridrato esbranquiçado: RMN de (DMSO d6) : 12,0 (s 1, 1H) , 10,87 (s, 1H) , 8,96 (s, 1H) , 8,87 (d, 1H), 7,65 (m, 2H) , 7,38 (m, 2H) , 6,89 (m, 2H) , 6,77 (s, 1H), 4,42 (t, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,86 (s, 2H) , 3,44 (t, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 2,33 (m, 2H) , 1,31 (t, 3H) : MS (ESI +vo): 606 (M+H)+. O fosfato de di-terc-butilo e 2-{etil [3- ({6-fluoro-4-[ (5-{2-[ (3-fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lJí-pirazol-3- 219 il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo, utilizado como material de partida, foi obtido como se segue: a) Adicionou-se, gota a gota, álcool benzilico (4,27 g, 39,5 mmol) a uma suspensão, mantida sob agitação, de hidreto de sódio (1,6 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 40,0 mmol) em dimetilformamida (50 mL) a 0 °C. Agitou-se a reacção a 0 °C durante 1 hora antes da adição de 6,7-difluoroquinazolin-4(1H) -ona (3,60 g, 19,8 mmol) após o que se aqueceu a reacção até 60 °C durante 2 horas. Arrefeceu-se a reacção até à temperatura ambiente, verteu-se para água (200 mL) e recolheu-se o sólido resultante por filtração sob sucção. A secagem do sólido in vácuo produziu 7-(benziloxi)-6-fluoroquinazolin-4(1H)-ona (4,45 g, 83% de rendimento) como um sólido castanho pálido: RMN de (DMSO d6) : 12,24 (s 1, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,52 (m, 2H) , 7,44 (m, 3H) , 7,38 (t, 1H) , 5,35 (s, 2H) . b) Refez-se a 7-(benziloxi)-6-fluoroquinazolin-4(1H)-ona (2,00 g, 7,41 mmol) em oxicloreto de fósforo (20 mL) e aqueceu-se a reacção a refluxo durante 90 minutos.
Arrefeceu-se a reacção, evaporou-se azeotropicamente com tolueno (2 x 50 mL) e refez-se em diclorometano (5 mL) . Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se em seguida sobre sulfato de magnésio. A evaporação do solvente in vacuo seguida de secagem do sólido in vacuo produziu 7-(benziloxi)-4-cloro-6-fluoroquinazolina (1,50 g, 71% de rendimento) como um sólido amarelo pálido: RMN de 2H (CDC13) : 8,93 (s, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 7,51 (m, 3H) , 7,35-7,46 (m, 3H), 5,32 (s, 2H). 220 c) Aqueceu-se a refluxo uma mistura de 7-(benziloxi)-4-cloro-6-fluoroquinazolina (1,20 g, 4,16 mmol) e 2-(3-amino-lH-pirazol-5-il)-N-(3—fluorofenil)acetamida (0,97 g, 4,15 mmol) em 2-propanol (20 mL) durante 2 horas.
Arrefeceu-se a reacção até à temperatura ambiente, diluiu-se com éter dietilico e recolheu-se o sólido resultante por filtração sob sucção. A sec agem prolongada in vacuo produziu 2-(3-{[7-(benziloxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-lH-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (2/,00 g, 92% de rendimento) como um sólido amarelo pálido: RMN de 1H (DMSO d6) : 11/ ,72 (s 1, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,90 (s, 1H) , 8,82 (d, 1H), 7, 65 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,32- 7,50 (m, 5H) , 6,89 (m, 1H) , 6,76 (s, 1H), 5,42 (s, 2H) , 3, 84 (s, 2H): MS (ESI +vo): 487 (M+H)+. d) Aqueceu-se, a refluxo durante 7 horas, uma solução de 2- (3-{ [7 - (benziloxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-lH-pirazol-5-il)-N- (3-fluorofenil)acetamida (sal de cloridrato) (1,95 g, 3,74 mmol) em ácido trifluoroacético (20 mL). Arrefeceu-se a reacção até à temperatura ambiente, e eliminou-se o ácido trifluoroacético in vacuo. A trituração do resíduo com éter dietilico (2 X 25 mL) produziu 2— {3—[(6-fluoro-7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida (2,00 g, 100% de rendimento) como um sólido amarelo pálido: MS (ESI +vo): 397 (M+H)+. e) Adicionou-se carbonato de césio (2,67 g, 8,2 mmol) a uma solução, mantida sob agitação, de 2 — {3—[ (6-fluoro-7- hidroxiquinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}-N-(3- 221 fluorofenil)acetamida (2,09 g, 4,10 mmol) e 3-bromo-l-cloropropano (0,44 mL, 4,5 mmol) em dimetilformamida (20 mL) e aqueceu-se a reacção a 70 °C durante 1 hora. Arrefeceu-se a reacção até à temperatura ambiente, verteu-se para água (150 mL) e recolheu-se o sólido resultante por filtração sob sucção. A purificação por cromatografia flash sobre silica gel, eluindo com 3-8% de metanol: diclorometano deu 2-(3-{ [7-(3-cloropropoxi)-6- fluoroquinazolin-4-il] amino}-líí-pirazol-5-il) -N- (3-fluorofenil)acetamida (1,10 g, 57% de rendimento) como um sólido amarelo pálido, após evaporação do solvente in vacuo: MS (ESI +vo): 473 (M+H)+. f) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 45d, mas começando com 2-(etilamino)etanol (282 mg, 3,17 mmol) e 2- (3-{ [7 - (3-cloropropoxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-lH-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (500 mg, 1,06 mmol) produziu 2 — {3—[(7—{3—[etil (2— hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-lH-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida (408 mg, 73% de rendimento) como um sólido esbranquiçado: RMN de (DMSO d6): 12,40 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H) , 10,15 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,50 (s 1, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,35 (m, 3H), 6,89 (m, 1H) , 6,78 (s 1, 1H), 4,28 (m, 3H), 3,75 (s 1, 2H), 3,45 (m, 2H) , 2,62 (t, 2H) , 2,50 (m, 4H debaixo do DMSO), 1,91 (m, 2H), 0,98 (t, 3H): MS (ESI +vo): 526 (M+H)+. g) Uma reacção análoga à descrita no exemplo 6c, mas começando com 2 — {3—[(7—{3—[etil (2— hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]- 222 (266 lfí-pirazol-5-il}-N- (3-fluorofenil) acetamida (266 mg, 0,51 mmol) produziu fosfato de di-terc-butilo e 2-{etil[3-({6-fluoro-4-[ (5 —{2 —[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo (288 mg, 79% de rendimento) como um sólido amarelo pálido: RMN de ΧΗ (CDCls) : 12,70 (s 1, 1H) , 9,90 (s 1, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,60 (S, 1H), 7,98 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,15-7,30 (m, 3H) , 6,76 (m, 1H) , 6,24 (s 1, 1H) , 4,14 (t, 2H) , 4,03 (q, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,70 (t, 2H) , 2,61 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,48 (s, 18H) , 1,05 (t, 3H) : MS (ESI +vo: 718 (M+H)+. A 2-(3-amino-lH-pirazol-5-il)-N- (3-fluorofenil)acetamida utilizada no passo 50c foi preparada como se segue: h) Adicionou-se, gota a gota, trifluoroacetato de pentafluorofenilo (11,9 g, 42,5 mmol) a uma solução de ácido (3-amino-lH-pirazol-5-il)acético (3,00 g, 21,3 mmol) e piridina (3,80 mL, 46,7 mmol) em dimetilformamida (25 mL) a 0 °C. Deixou-se a reacção aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 90 minutos antes da adição de 3-fluoroanilina (4,10 mL, 42,5 mmol). Agitou-se a reacção durante 2,5 horas à temperatura ambiente e verteu-se então para ácido clorídrico 0,2 N e extraiu-se com diclorometano (3 x 50 mL). A adição de excesso de éter dietilico provocou a precipitação de 2,2,2-trifluoro-N-(5-{2-[(3- fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)acetamida (2,08 g, 30% de rendimento) que foi isolado como um sólido cor de laranja pálido: MS (ESI +vo): 331 (M+H)+. 223 i) Aqueceu-se, a 50 °C durante 2,5 horas, uma solução de 2,2,2-trifluoro-W-(5—{2—[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)acetamida (3,10 g, 9,4 mmol) em metanol (25 mL) e ácido clorídrico aquoso 2,0 N (20 mL, 40 mmol). Arrefeceu-se a reacção até à temperatura ambiente, basificou-se com hidrogenocarbonato de sódio sólido e concentrou-se em seguida in vacuo até começar a precipitar um sólido. A recolha do sólido resultante por filtração sob sucção seguida de secagem prolongada in vacuo produziu 2-(3-amino-lH-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (1,05 g, 48% de rendimento) como um sólido castanho pálido: RMN de (DMSO d6) : 11,25 (s 1, 1H) , 10,30 (s 1 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,32 (m, 2H) , 6,86 (m, 1H) , 5,31 (s, 1H) , 4,62 (s 1, 2H) , 3,48 (s, 2H) .
Lisboa, 8 de Outubro de 2007 224

Claims (35)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):
    em que A é heteroarilo de 5 membros contendo um átomo de azoto e contendo, opcionalmente um ou dois átomos de azoto adicionais; X é 0, S, S (0) , S (0) 2 ou NR14; m é 0, 1, 2 ou 3; Z é um grupo seleccionado de -NR1R2, fosfonooxilo, cicloalquiloC3-6, cicloalquiloC3-6 esse que está substituído com fosfonooxilo ou alquiloCi-4 substituído com fosfonooxilo, e um anel de 4 até 7 membros ligado via um átomo de carbono, contendo um átomo de azoto e contendo, opcionalmente, um átomo de azoto adicional, anel esse que pode ser saturado, parcialmente saturado 1 ou insaturado em que o anel está substituído no carbono ou azoto com fosfonooxilo ou alquiloCi-4 substituído com fosfonooxilo, e em que 0 anel está ainda, opcionalmente, substituído no carbono ou azoto com 1, 2 ou 3 grupos halo ou alquiloCi-4; R1 é um grupo seleccionado de -COR8, -CONR8R9 e alquiloCi-s, alquiloCi-gesse que está substituído com fosfonooxilo e ainda, opcionalmente, substituído com 1 ou 2 grupos halo ou metoxilo; R2 é um grupo seleccionado de hidrogénio, -COR10, -CONR10R11 e alquiloCi-6, alquiloCi_6esse que está, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 grupos halo ou alcoxiloCi-4 ou -S(0)PR1;L (em que p é 0, 1 ou 2) ou fosfonooxilo, ou R2 é um grupo seleccionado de alceniloC2-6, alciniloC2-6, cicloalquiloC3-6 e cicloalquilC3-6-alquiloCi-4; ou R1 e R2, em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 até 7 membros contendo, opcionalmente, um átomo de azoto adicional, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou parcialmente saturado em que o anel está substituído no carbono ou azoto com um grupo seleccionado de fosfonooxilo e alquiloCi-4, alquiloCi-4 esse que está substituído com fosfonooxilo ou -NR8R9, e em que o anel está ainda, opcionalmente, substituído no carbono ou azoto com 1, 2 ou 3 grupos halo ou alquiloCi-4; R3 é um grupo seleccionado de hidrogénio, halo, ciano, nitro, alcoxiloCi-6, alquiloCi_6, -OR12, -CHR12R13, 2 OC (O) R12, -C (O) R12, -NR12C(0)R13, -C (O) nr12r13, -nr12so2r13 e -NR12R13; R4 é hidrogénio ou um grupo seleccionado de alquiloCi-4, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-4, arilo e arilalquiloCi-4, grupo esse que está, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de halo, metilo, etilo, ciclopropilo e etinilo; R5 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4, cicloalquiloC3-6 e cicloalquilC3-6_alquiloCi-4; R6 e R7 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, alquiloCi-4, cicloalquiloC3-6, hidroxilo e alcoxiloCi-4; R8 é alquiloCi-4 substituído com fosfonooxilo e ainda, opcionalmente, substituído com 1 ou 2 grupos halo ou metoxilo; R9 é seleccionado de hidrogénio e alquiloCi-4; R10 é seleccionado de hidrogénio e alquiloCi-4 (opcionalmente substituído com halo, alcoxiloCi-4, S(0)q (em que q é 0, 1 ou 2) ou fosfonooxilo); R11, R12, R13 e R14 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4 e heterociclilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 3
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é um grupo de fórmula (a), (b), (c), (d) ou (e):
    N H J3 (d) N H(e) em que * é o ponto de ligação ao grupo X de fórmula (I) e ** é o ponto de ligação ao grupo (CR1 2R3) de fórmula (I) ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que A é um grupo de fórmula (a) como definido na reivindicação 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que X é NR14, 0 ou S; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 4 1 Composto de acordo com a reivindicação 4, em que X é NR14 e 2 R14 é hidrogénio ou metilo; ou um seu sal farmaceuticamente 3 aceitável.
  5. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que X é NH; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que m é 0, 2 ou 3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  7. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que m é 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que Z é -NR1]!2 ou um anel saturado de 5 até 6 membros ligado via um átomo de carbono, contendo um átomo de azoto e contendo, opcionalmente, um átomo de azoto adicional, em que o anel está substituído no carbono ou azoto com fosfonooxilo ou alquiloCi-4 substituído com fosfonooxilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que Z é -NR^2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  10. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R1 é alquiloCi-s substituído com fosfonooxilo e R2 é um grupo seleccionado de hidrogénio e alquiloCi-6, alquiloCi-6esse que está, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 grupos halo ou alcoxiloCi-4, ou R2 é um grupo seleccionado de alceniloC2-6, alciniloC2-6, cicloalquiloC3-6 e cicloalquilC3-6-alquiloCi-4; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
  11. 12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R1 é 2- fosfonooxietilo, 2-fosfonooxi-l,1-dimetiletilo, 5 2- fosfonooxi-2-metiletilo, 3-fosfonooxi-l,1-dimetilpropilo, 3- fosfonooxipropilo e 4-fosfonooxibutilo e R2 é hidrogénio, alilo, 2-propinilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metilpropilo, butilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, 3,3,3-trifluoropropilo ou 2-metoxietilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
  12. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R1 é 2-fosfonooxietilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  13. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 9, em que Z é -NR1R2 e R1 e R2, em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados, formam uma piperidina, pirrolidina ou piperazina, anel esse que está substituído com um grupo seleccionado de fosfonooxilo, fosfonooximetilo, 2-fosfonooxietilo, W-etil-W- (2-fosfonooxietil)aminometilo e N- (2-fosfonooxietil) aminometilo e em que o anel está ainda opcionalmente substituído com 1 ou 2 metilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  14. 15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R1 e R2 em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam 2-(fosfonooximetil)pirrolidinilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  15. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R4 é fenilo, opcionalmente substituído com 1 ou 2 de fluoro ou cloro; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 6
  16. 17. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que R4 é 3-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo ou 2,3-difluorofenilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  17. 18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que R4 é 3-fluorofenilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  18. 19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R5 é hidrogénio ou metilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  19. 20. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R5 é hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  20. 21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R3 é alcoxiloCi-4, halo ou hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  21. 22. Composto de acordo com 21, em que R3 é hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  22. 23. Composto de acordo com 21, em que R3 é metoxilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  23. 24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R6 é hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R7 é hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 7
  24. 26. Composto de acordo com a reivindicação 2 em que: A é um grupo de fórmula (a) como definido na reivindicação 2; X é NH; m é 1, 2 ou 3; Z é -NRV; R1 é alquiloCi-5 substituído com fosfonooxilo; R2 é seleccionado de hidrogénio e alquiloCi_6, alquiloCi-6 esse que está, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 grupo halo ou alcoxiloCi-4, ou R2 é seleccionado de alceniloC2-6r alciniloC2-6, cicloalquiloC3-6 e cicloalquilC3-6-alquiloCi-4; R3 é alcoxiloCi-4, halo ou hidrogénio; R4 é fenilo, opcionalmente, substituído com 1 ou 2 de fluoro ou cloro; R5 é hidrogénio; e R6 e R7 são, cada um, hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  25. 27. Composto de acordo com a reivindicação 2 em que: A é um grupo de fórmula (a) como definido na reivindicação 2; X é NH; m é 0, 1 ou 2; Z é -NR2R2 R1 e R2 em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam um anel saturado de 5 até 6 membros contendo, opcionalmente, um átomo de azoto adicional em que o anel está substituído no carbono ou azoto com um grupo seleccionado de fosfonooxilo e alquiloCi_4, alquiloCi-4 esse que está substituído com fosfonooxilo ou -NR8R9, e em que o anel está ainda, opcionalmente substituído no carbono ou azoto com 1 ou 2 grupos alquiloCi-4; R3 é alcoxiloCi-4, halo ou hidrogénio; R4 é fenilo, opcionalmente, substituído com 1 ou 2 de fluoro ou cloro; R5 é hidrogénio ou metilo; R6 e R7 são independentemente hidrogénio, fluoro, cloro ou metilo; R8 é 2-fosfonooxietilo; e R9 é hidrogénio, metilo ou etilo; 9 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  26. 28. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é seleccionado de: di-hidrogenofosfato de {1— [3— ({4—[ (5—{2—[ (3— f luorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 2 — [ [3 — ({4—[(5 — {2—[(3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de {(2S)—1—[3—({4—[(5—{2—[(3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-ilJmetilo; di-hidrogenofosfato de { (2i?) —1— [3— ({4 — [ (5—{2— [ (3, 5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(5—{2—[(3-fluorofenil) amino] -2-oxoetil]-li7-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil]pirrolidin-2-ilJmetilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2 — [ [3— ({4—[(5—{2—[(2,3— dif luorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-piraxol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil](isobutil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[(3,5— dif luorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] - 10 6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil] (isobutil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[(3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[ [3— ({4—[ (5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ (2,2-dimetilpropil) [3-({4-[ (5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)propil]amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 1—[3—({4—[(5—(2—[(3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil) -lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-3-ilo ; di-hidrogenofosfato de { (2i?)—1— [3— ({4 — [ (5—{2— [ (2,3— diffuorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-iljmetilo; di-hidrogenofosfato de 2 — [ [3 — ({4—[ (5 — {2—[ (3,5— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-l-il)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2 — [ [3 — ({4—[ (5 — {2—[ (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2 — [ [3 — ({4 — [ (5 — {2—[ (2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-l-il)amino]etilo; 11 di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil]-lff-pirazol-3-il)amino]-β-metoxiquizolin-7-i1}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2 — { [3— ({4—[ (5—{2—[(3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-i1}oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ (ciclobutilmetil) [3-({4-[ (5-{2- [ (2,3-difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[ (3— ({4—[ (5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil] (3,3,3-trifluoropropil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—{alil[3—({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5—{2—[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[ (2,3-dif luorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo ; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclopropil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-i1}oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ (ciclopropilmetil) [3- ({4-[ (5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il} oxi)propil]amino}etilo; 12 di-hidrogenofosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5-{2-[(3-f luorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de 2—{4— [ ({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]piperidin-l-il]etilo; di-hidrogenofosfato de 2 — [ [3— ({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-li7-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2 — [ [3— ({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il]oxi)propil](isopropil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 3—{[3— ({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil]-lH-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo; di-hidrogenofosfato de 2-{(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2, 3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il]oxi)propil]pirrolidin-2-il}etilo; di-hidrogenofosfato de { (2f?) —1— (3— ({4 — [ (5—{2— [ (2, 3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il]oxi)propil](propil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[3—({4—[(5—{2—[(2,3— difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il]oxi)propil](butil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5—{2— [ (2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil]-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il]oxi)propil]amino]etilo; 13 di-hidrogenofosfato de (2S)-1-[3-(4-[(5-[(2-[(2, 3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de ((2S)-1-[3-({4-[(5—{2—[(3-fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il]oxi)propil]pirrolidin-2-iljmetilo; di-hidrogenofosfato de 2-{ciclopentil[3-({4-[ (5-{2-[ (3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[ [3— ({4—[ (5—{2—[(3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2 — { [3— ({4—[ (5—{2—[(3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino-2-metilpropilo; di-hidrogenofosfato de 2—[ [3—({4—[(5—{2—[(3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(5—{2—[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 3—[[3—({4—[(5—{2—[(3— fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-li7-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]propilo; di-hidrogenofosfato de 2—[ [3—({4—[ (5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil] (2-metoxietil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de 2—[[4—({4—[(5—{2—[(2,3— diffuorofenil)amino]-2-oxoetil}-ltf-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil](propil)amino]etilo; 14 2 - [ [4— ({4— [ (5 — {2 — [ (2,3- di-hidrogenofosfato de difluorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)butil](etil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de { (2í?) —1— [4 — ({4 — [ (5—{2 — (2,3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lfí-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il]oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo; di-hidrogenofosfato de 2—[ [4—({4—[ (5 — {2—[(2,3— dif fuorofenil) amino] -2-oxoetil} -lfí-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)butil](metil)amino]etilo; di-hidrogenofosfato de {(2S)—1—[4—({4—[(5—{2—[(2, 3— difluorofenil) amino] -2-oxoetil}-li7-pirazol-3-il) amino] -quinazolin-7-il}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo; e di-hidrogenofosfato de 2-{etil[3-({6-fluoro-4-[(5-{2-[ (3-fluorofenil) amino] -2-oxoetil}-lií-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  27. 29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 13, o qual é o di-hidrogenofosfato de 2 — [ [3— ({4—[ (5—{2—[ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  28. 30. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é o di-hidrogenofosfato de 3—{[3— ({4—[ (5—{2— [ (3— fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3- il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo.
  29. 31. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 29, ou um seu sal 15 farmaceuticamente aceitável, associado a um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  30. 32. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 29, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em terapia.
  31. 33. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 29, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença em que é benéfica a inibição de uma ou mais Aurora cinases.
  32. 34. Utilização de acordo com a reivindicação 32, em que a Aurora cinase é a Aurora-A cinase ou a Aurora-B cinase.
  33. 35. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 29, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento de cancro colorrectal, da mama, do pulmão, da próstata, pancreático ou da bexiga e renal, ou leucemias ou linfomas.
  34. 36. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo esse que compreende converter um composto de fórmula (II) num composto de fórmula (I) por fosforilação de um grupo hidroxilo apropriado: 16 ο,
    fórmula (II)
    Ν \ R5 em que A, X, m, R3, R4, R5, R6, R7 e R9 são como definidos para a fórmula (I); e Z' é um grupo seleccionado de -NR^R2’, hidroxilo, cicloalquiloC3-6, cicloalquiloC3-6 esse que está substituído com hidroxilo ou alquiloCi-4 substituído com hidroxilo, e um anel de 4 até 7 membros ligado via um átomo de carbono contendo um átomo de azoto e contendo opcionalmente um átomo de azoto adicional, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou parcialmente saturado em que o anel está substituído no carbono ou azoto com hidroxilo ou alquiloCi-4 substituído com hidroxilo e em que o anel está ainda opcionalmente substituído no carbono ou azoto com 1, 2 ou 3 grupos halo ou alquiloCi-4; R1 é um grupo seleccionado de -COR8', -CONR8’r9 e alquiloCi-6, alquiloCi-6esse que está substituído com hidroxilo e ainda, opcionalmente, substituído com 1 ou 2 grupos halo ou metoxilo; R2' é um grupo seleccionado de hidrogénio, -COR10, -CONR10Rn e alquiloCi-6, alquiloCi-6esse que está opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos halo ou alcoxiloCi-4 ou -S(0)pRn (em que p é 0, 1 ou 2) ou hidroxilo, ou R2 é um grupo seleccionado de alceniloC2-6, alciniloC2-6, cicloalquiloC3-6 e cicloalquilC3-6-alquiloCi-4; 17 ou R1’ e R2 3 4 5 6 7’, em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 até 7 membros contendo opcionalmente, um átomo de azoto adicional, o qual pode ser saturado, insaturado ou parcialmente saturado, em que o anel está substituído no carbono ou azoto, com um grupo seleccionado de hidroxilo e alquiloCi-4, alquiloCi_4 esse que está substituído com hidroxilo ou -NR8,R9 e em que o anel está, ainda, opcionalmente substituído no carbono ou azoto com 1, 2 ou 3 grupos halo ou alquiloCi_4; e em que R8’ é alquiloCi-4 substituído com hidroxilo e ainda opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos halo ou metoxilo: e depois disso se necessário: i) converter um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I); e/ou ii) eliminar quaisquer grupos de protecção; e/ou iii) preparar um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  35. 37. Utilização de um composto da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 29 e um agente quimioterapêutico seleccionado de uma ou mais das categorias seguintes de agentes antitumorais: 18 1 fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e 2 combinações destes; 3 (ii) agentes citostáticos; 4 (iii) agentes que inibem a invasão por células 5 cancerosas; 6 (iv) inibidores da função do factor de crescimento; 7 (v) agentes antiangiogénicos; (vi) agentes de deterioração vascular; (vii) terapias anti-sentido; (viii) abordagens de terapia génica; e (ix) abordagens de imunoterapia; no fabrico de um medicamento para ser utilizado no tratamento de cancro. Lisboa, 8 de Outubro de 2007 19
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